(57)【要約】  容器施栓システムは、防腐剤非含有治療薬を貯蔵するように構成された無菌の容器を含む。高分子アプリケーターが、容器に流体連結され、アプリケーターを通して、治療薬が分配される。治療薬を分配する間に汚染されやすいアプリケーターの表面は、アプリケーター表面に抗菌効果を付与する１種以上の抗菌添加物を含む。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
防腐剤非含有治療薬を分配する容器施栓システムであって、
前記防腐剤非含有治療薬を貯蔵するように構成された無菌の容器と、
前記容器に流体連結された高分子アプリケーターと、
を含み、
前記アプリケーターを通して前記治療薬が分配され、前記治療薬を分配する間に汚染されやすい前記アプリケーターの表面が、前記アプリケーター表面に抗菌効果を付与する１種以上の抗菌添加物を含む、
システム。
【請求項２】
前記容器施栓システムが、薬剤の点眼用に構成される請求項１に記載のシステム。
【請求項３】
前記容器施栓システムが、点眼用溶液、乳剤または懸濁液の形態の複数の単回用量の前記治療薬を分配するように構成される請求項１に記載のシステム。
【請求項４】
前記アプリケーターが、キャップおよびチップを有する点滴器を含み、
前記抗菌添加物が、前記治療薬を分配する間に露出される前記点滴器のチップ上、およびキャップの内面上に分布し、
前記抗菌添加物が、前記治療薬との物理接触時に、抗菌効果を有する、
請求項１に記載のシステム。
【請求項５】
前記アプリケーターが、前記容器から分離できない請求項１に記載のシステム。
【請求項６】
前記容器および前記アプリケーターの間を流体連結する一方向弁をさらに含む請求項１に記載のシステム。
【請求項７】
前記アプリケーター表面が、前記１種以上の抗菌添加物を含浸または埋め込んだ高分子材料を含む請求項１に記載のシステム。
【請求項８】
前記１種以上の抗菌添加物が、ｓｉｌｖｅｒ  ｓｅｌｅｃｔ、イオンピュアＩＰＬ、ｂｉｏｓａｆｅ、ｂｉｏｓａｆｅおよびイオンピュアＩＰＬの組み合わせ、ＩＲＧＡＧＵＡＲＤ（登録商標）Ｆ３０００、トリクロサン、亜鉛オマジン、亜鉛イオン、銅イオン、セリウムイオン、ＧＯＬＤＳＨＩＥＬＤ（登録商標）、ＡＥＧＩＳ（登録商標）抗菌剤、およびＰＥＩ−ＴＣＳポリマー、これらの単独またはいずれかの組み合わせ、からなる群より選択される請求項７に記載のシステム。
【請求項９】
前記アプリケーター表面に適用されたコーティングまたはフィルムを含み、前記コーティングまたはフィルムが、前記１種以上の抗菌添加物を含む請求項１に記載のシステム。
【請求項１０】
前記１種以上の抗菌添加物が、銀ナノ粒子、ｂｉｏｓａｆｅ、ＩＲＧＡＧＵＡＲＤ（登録商標）Ｆ３０００、トリクロサン、亜鉛オマジン、亜鉛イオン、銅イオン、セリウムイオン、ＧＯＬＤＳＨＩＥＬＤ（登録商標）、ＡＥＧＩＳ（登録商標）抗菌剤、ＰＥＩ−ＴＣＳポリマー、プロタミン硫酸塩およびクロルヘキシジン、これらの単独またはいずれかの組み合わせ、からなる群より選択される請求項９に記載のシステム。
【請求項１１】
前記１種以上の抗菌添加物が、少なくとも所定の日数の間、抗菌効果を付与する請求項１に記載のシステム。
【請求項１２】
前記１種以上の抗菌添加物が、前記治療薬を汚染することなく抗菌効果を付与する請求項１に記載のシステム。
【請求項１３】
前記アプリケーター表面が、複数の抗菌添加物を含み、前記複数の抗菌添加物の少なくとも一部が、微生物の薬効範囲の広さ、または微生物を死滅させる速度の観点で異なる請求項１に記載のシステム。
【請求項１４】
前記治療薬が、溶液、乳剤または懸濁液の形態であり、前記治療薬が、ビマトプロスト、ブリモニジン、チモロール、クロスポリン、ガチフロキサシン、オクフロキサシン、プレドニゾロン、カルニチンおよびケトロラク、からなる群より選択される請求項１に記載のシステム。
【請求項１５】
前記容器および前記アプリケーターが、低密度ポリエチレン、高密度ポリエチレン、および高衝撃ポリスチレン、からなる群より選択される１種以上のポリマーより形成される請求項１に記載のシステム。
【請求項１６】
部分防腐または防腐された治療薬を分配する容器施栓システムであって、
前記部分防腐または防腐された治療薬を貯蔵するように構成された高分子容器と、
前記容器に流体連結された高分子アプリケーターと、
を含み、
前記治療薬が前記アプリケーターを通して分配され、前記治療薬を分配する間に汚染されやすい前記アプリケーターおよび前記容器の表面が、前記アプリケーターおよび前記容器表面に抗菌効果を付与する１種以上の抗菌添加物を含む、
前記システム。
【請求項１７】
前記アプリケーターが、キャップおよびチップを有する点滴器を含み、前記抗菌添加物が、前記治療薬を分配する間に露出される前記点滴器のチップ上、およびキャップの内面上に分布し、
前記抗菌添加物が、前記治療薬との物理接触時に抗菌効果を有する請求項１６に記載のシステム。
【請求項１８】
前記抗菌添加物が、前記容器の内壁上に分布し、前記抗菌添加物が、長時間繰り返し分配することにより、前記容器内の前記治療薬の容量が低減するに従い、露出するようになる容器壁表面に抗菌効果を与える請求項１６に記載のシステム。
【請求項１９】
防腐剤非含有治療薬を分配する方法であって、
高分子アプリケーターに流体連結された高分子容器内に前記防腐剤非含有治療薬を貯蔵することと、
前記治療薬を分配する間に汚染される可能性のある前記アプリケーターの表面に抗菌効果を付与することと、
を含み、
前記アプリケーターを通して前記治療薬が分配される、
前記方法。
【請求項２０】
前記治療薬を汚染することなく、少なくとも所定の日数の間、前記アプリケーター表面に抗菌効果を付与することを含む抗菌効果を付与する請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
部分防腐または防腐された治療薬を分配する方法であって、
高分子アプリケーターに流体連結された高分子容器内に前記部分防腐または防腐された治療薬を貯蔵することと、
前記治療薬を分配する間に汚染される可能性のある前記アプリケーターおよび前記容器の表面に抗菌効果を付与することと、
を含み、
前記アプリケーターを通して前記治療薬が分配される、
前記方法。
【請求項２２】
前記治療薬を汚染することなく、少なくとも所定の日数の間、前記アプリケーター表面に抗菌効果を付与することを含む抗菌効果を付与する請求項２１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連特許文書
本出願は、３５Ｕ．Ｓ．Ｃ．§１１９（ｅ）に従って、２０１１年５月１３日出願の米国特許仮出願第６１／４８６，０５６号の優先権の利益を主張する。同出願は参照により本明細書に組み込まれる。
【発明の概要】
【０００２】
本開示の実施形態は、繰り返し使用される間に微生物に汚染されやすい表面に抗菌添加物を組み込むか、またはその表面を抗菌添加物でコートした高分子材料から作製された容器施栓システムおよび薬物送達システムに関する。一部の実施形態では、防腐剤非含有治療薬を分配するための容器施栓システムは、防腐剤非含有治療薬を貯蔵するように構成された無菌容器、およびその容器に流体連結された高分子アプリケーターを含み、そのアプリケーターを通して治療薬が分配される。治療薬を分配する間に汚染されやすいアプリケーターの表面は、アプリケーター表面に抗菌効果を付与する１種以上の抗菌添加物を含む。
【０００３】
一部の実施形態は、部分防腐または防腐された治療薬を分配するための容器施栓システムに関する。このような実施形態は、部分防腐または防腐された治療薬を貯蔵するように構成された高分子容器、およびその容器に流体連結された高分子アプリケーターを含み、そのアプリケーターを通して治療薬が分配される。治療薬を分配する間に汚染されやすいアプリケーターおよび容器の表面は、アプリケーターおよび容器表面に抗菌効果を付与する１種以上の抗菌添加物を含む。
【０００４】
他の実施形態では、防腐剤非含有治療薬を分配する方法は、高分子容器内に防腐剤非含有治療薬を貯蔵することを含み、その容器は、治療薬を分配する高分子アプリケーターに流体連結されている。その方法は、また、治療薬の分配の間に汚染する可能性のあるアプリケーターの表面に抗菌効果を付与することを含む。抗菌効果の付与は、少なくとも所定の日数の間、治療薬を汚染することなく、アプリケーター表面に抗菌効果を付与することであってもよい。
【０００５】
さらなる実施形態では、部分防腐または防腐された治療薬を分配する方法は、部分防腐または防腐された治療薬を高分子容器内に貯蔵することを含む。その容器は、治療薬を分配する高分子アプリケーターに流体連結されている。その方法は、また、治療薬を分配する間に汚染される可能性のあるアプリケーターおよび容器の表面に抗菌効果を付与することを含む。抗菌効果の付与は、少なくとも所定の日数の間、治療薬を汚染することなく、アプリケーター表面に抗菌効果を付与することであってもよい。
【０００６】
本発明の一部の実施形態は、下記を含む：
１．防腐剤非含有治療薬を貯蔵するように構成された無菌容器と、容器に流体連結された、治療薬を分配する高分子アプリケーターとを含み、治療薬を分配する間に汚染されやすいアプリケーターの表面が、アプリケーター表面に抗菌効果を付与する１種以上の抗菌添加物を含む防腐剤非含有治療薬を分配する容器施栓システム。
【０００７】
２．容器施栓システムが、薬剤点眼投与用に構成されているパラグラフ１に記載のシステム。
【０００８】
３．容器施栓システムが、点眼用溶液、乳剤または懸濁液の形態の複数の単回用量の治療薬を分配するように構成されているパラグラフ１に記載のシステム。
【０００９】
４．アプリケーターが、キャップおよびチップを有する点滴器を含み、抗菌添加物が、治療薬を分配する間に露出する点滴器のチップおよびキャップの内面に分布し、治療薬と物理的に接触時に、抗菌効果を発揮するパラグラフ１〜３に記載のシステム。
【００１０】
５．アプリケーターが、容器から分離できないパラグラフ１〜４に記載のシステム。
【００１１】
６．容器およびアプリケーターの間を流体連結する一方向弁をさらに含むパラグラフ１〜５に記載のシステム。
【００１２】
７．アプリケーター表面が、１種以上の抗菌添加物を含浸または埋め込んだ高分子材料を含むパラグラフ１〜６に記載のシステム。
【００１３】
８．１種以上の抗菌添加物が、シルバーセレクト（ｓｉｌｖｅｒ  ｓｅｌｅｃｔ）、イオンピュアＩＰＬ、バイオセーフ（ｂｉｏｓａｆｅ）、バイオセーフ（ｂｉｏｓａｆｅ）およびイオンピュアＩＰＬの組み合わせ、ＩＲＧＡＧＵＡＲＤ（登録商標）Ｆ３０００、トリクロサン、亜鉛オマジン、亜鉛イオン、銅イオン、セリウムイオン、ＧＯＬＤＳＨＩＥＬＤ（登録商標）、ＡＥＧＩＳ（登録商標）抗菌剤、ならびにＰＥＩ−ＴＣＳポリマー、それらの単独またはいずれかの組み合わせからなる群より選択されるパラグラフ７に記載のシステム。
【００１４】
９．アプリケーター表面に適用されたコーティングまたはフィルムを含み、そのコーティングまたはフィルムが、１種以上の抗菌添加物を含むパラグラフ１〜６に記載のシステム。
【００１５】
１０．１種以上の抗菌添加物が、銀ナノ粒子、ｂｉｏｓａｆｅ、ＩＲＧＡＧＵＡＲＤ（登録商標）Ｆ３０００、トリクロサン、亜鉛オマジン、亜鉛イオン、銅イオン、セリウムイオン、ＧＯＬＤＳＨＩＥＬＤ（登録商標）、ＡＥＧＩＳ（登録商標）抗菌剤、ＰＥＩ−ＴＣＳポリマー、プロタミン硫酸塩およびクロルヘキシジン、それらの単独またはいずれかの組み合わせ、からなる群より選択されるパラグラフ９に記載のシステム。
【００１６】
１１．１種以上の抗菌添加物が、少なくとも所定の日数の間抗菌効果を付与するパラグラフ１〜１０に記載のシステム。
【００１７】
１２．１種以上の抗菌添加物が、治療薬を汚染することなしに抗菌効果を付与するパラグラフ１〜１１に記載のシステム。
【００１８】
１３．アプリケーター表面が、複数の抗菌添加物を含み、複数の抗菌添加物の少なくとも一部が、微生物に対する薬効範囲の広さ、または微生物を死滅させる速度の観点で他の抗菌添加物とは異なるパラグラフ１〜１２に記載のシステム。
【００１９】
１４．治療薬が、溶液、乳剤または懸濁液の形態であり、治療薬が、ビマトプロスト、ブリモニジン、チモロール、クロスポリン、ガチフロキサシン、オクフロキサシン（ｏｃｕｆｌｏｘａｃｉｎ）、プレドニゾロン、カルニチンおよびケトロラク、からなる群から選択されるパラグラフ１〜１３に記載のシステム。
【００２０】
１５．容器およびアプリケーターが、低密度ポリエチレン、高密度ポリエチレン、および高衝撃ポリスチレン、からなる群より選択される１種以上のポリマーから形成されるパラグラフ１〜１４に記載のシステム。
【００２１】
１６．部分防腐または防腐された治療薬を貯蔵するように構成された高分子容器と、
容器に流体連結された、治療薬を分配する高分子アプリケーター、を含み、治療薬を分配する間に汚染されやすいアプリケーターおよび容器の表面が、アプリケーターおよび容器表面に抗菌効果を付与する１種以上の抗菌添加物を含む部分防腐または防腐された治療薬を分配する容器施栓システム。
【００２２】
１７．アプリケーターが、キャップおよびチップを有する点滴器を含み、抗菌添加物が、治療薬を分配する間に露出する点滴器のチップ表面、およびキャップの内面に分布し、、抗菌添加物が、治療薬との物理接触時に抗菌効果を示すパラグラフ１６に記載のシステム。
【００２３】
１８．抗菌添加物が、容器の内壁上に分布し、抗菌添加物が、時間をかけて繰り返し分配することにより容器内の治療薬の容積が減少するに従い、露出するようになる容器壁面に抗菌効果を付与するパラグラフ１６または１７に記載のシステム。
【００２４】
１９．防腐剤非含有治療薬を、治療薬を分配する高分子アプリケーターに流体連結された高分子容器に貯蔵することと、治療薬を分配する間に汚染される可能性があるアプリケーターの表面に抗菌効果を付与すること、を含む防腐剤非含有治療薬を分配する方法。
【００２５】
２０．抗菌効果を付与することが、少なくとも所定の日数の間、治療薬を汚染することなくアプリケーター表面に抗菌効果を付与することを含むパラグラフ１９に記載の方法。
【００２６】
２１．部分防腐または防腐された治療薬を、治療薬を分配する高分子アプリケーターに流体連結された高分子容器に貯蔵することと、治療薬を分配する間に汚染される可能性があるアプリケーターおよび容器の表面に抗菌効果を付与すること、を含む部分防腐または防腐された治療薬を分配する方法。
【００２７】
２２．抗菌効果を付与することが、少なくとも所定の日数の間、治療薬を汚染することなくアプリケーター表面に抗菌効果を付与することを含むパラグラフ２１に記載の方法。
【００２８】
これらおよびその他の特徴は、下記の詳細な考察および添付の図面により理解されよう。
【図面の簡単な説明】
【００２９】
【図１】種々の実施形態における抗菌添加物を含む高分子材料から形成される容器施栓システムまたは薬物送達システム（以下、簡潔を期するため、これらを総称して「容器施栓システム」と呼ぶ）を示す。
【図２】本開示の他の実施形態における、もう一つの抗菌添加物で処理された選択表面を有する高分子材料から形成される容器施栓システムを示す。
【図３Ａ】本開示の実施形態における図１および２に示す容器囲壁の部分断面図を示す図である。
【図３Ｂ】本開示の実施形態における図１および２に示す容器囲壁の部分断面図を示す図である。
【図３Ｃ】本開示の実施形態における図１および２に示す容器囲壁の部分断面図を示す図である。
【図３Ｄ】本開示の実施形態における図１および２に示す容器囲壁の部分断面図を示す図である。
【図４】１種以上の防腐剤を有する治療薬を貯蔵するように構成され、本開示の他の実施形態におけるもう一つの抗菌添加物で処理された選択表面を有する高分子材料から形成される別のタイプの容器施栓システムを示す。
【図５】１種以上の防腐剤を有する治療薬を貯蔵するように構成され、本開示の他の実施形態におけるもう一つの抗菌添加物で処理された選択表面を有する高分子材料から形成される別のタイプの容器施栓システムを示す。
【図６】１種以上の防腐剤を有する治療薬を貯蔵するように構成され、本開示の他の実施形態におけるもう一つの抗菌添加物で処理された選択表面を有する高分子材料から形成される別のタイプの容器施栓システムを示す。
【図７】本開示の実施形態において、防腐剤非含有治療薬を身体の標的組織に分配する方法を示す。
【図８】本開示の実施形態において、防腐または部分防腐された治療薬を身体の標的組織に分配する方法を示す。
【発明を実施するための形態】
【００３０】
一般的に、本開示の実施形態は、高分子材料から製造され、使用中に微生物に汚染されやすい選択表面に付与される抗菌添加物を含む容器施栓および薬物送達システムに関する。一部の実施形態では、高分子容器施栓または薬物送達システムの選択表面は、抗菌添加物を含浸され、使用中に微生物に汚染されやすい選択表面での微生物の増殖を防ぐ。他の実施形態は、高分子材料から製造され、使用中に微生物に汚染されやすい選択表面に適用された抗菌添加物を含むコーティングまたはフィルムを含む容器施栓および薬物送達システムに関する。一部の実施形態では、容器施栓または薬物送達システムは、溶液、乳剤または懸濁液の形態の治療薬の複数の単回用量を分配するように構成される。１種以上の容器施栓または薬物送達システムの抗菌添加物は、所定日数（例えば、１ヶ月）等の所定の持続期間の間、繰り返し使用する間に露出されるシステムの選択表面に抗菌効果を付与するように選択される。
【００３１】
本開示の種々の実施形態は、繰り返し使用する間の微生物の汚染のリスクを減らすために、点眼用容器施栓システムおよび薬剤デリバリーシステムに適用するプラスチック樹脂、コーティング、およびフィルム中での抗菌添加物の使用に関する。種々の実施形態では、低レベルの抗菌添加物（単独で、またはそれらの組み合わせで）は、プラスチック点眼用容器施栓／薬剤デリバリーシステムの、繰り返し使用する間に微生物に汚染されやすい表面内／上に、含浸、埋め込み、表面処理、またはコートされる。
【００３２】
一部の実施形態では、抗菌添加物は、点眼用点滴器の表面（例えば、チップおよび／または点滴器キャップの内面）等の微生物に汚染されやすいプラスチック容器施栓システムまたは薬物送達システムの選択表面に付与される。種々の点眼用多重用量容器施栓システムおよび薬物送達システムは、防腐されていない、部分的に防腐された、および防腐された点眼用製品を含む本開示の実施形態における抗菌剤表面保護の組込みにより利益を受けることができる。本開示の実施形態は、多用途防腐剤非含有技術、例えば、限定されないが、繰り返し使用する間の、点滴器の主ブラダー（ｂｌａｄｄｅｒ）中への製品の再入を防ぐ一方向弁またはフィルターシステムと併せて使用可能である。
【００３３】
本開示の実施形態は、点眼用製品にとって特に重要である。理由は、容器施栓／薬物送達システムのプラスチック中への抗菌剤の含浸（または抗菌剤によるプラスチックの被覆）は、他の方法では製剤の安全性および商業上の成功を妨害する可能性がある問題点の緩和に役立ちうるからである。従来の高濃度防腐剤溶液は、これらの従来の防腐剤の角膜および眼毒性のために、製品の安全性および商業上の成功を妨害する可能性があるということは、既知の懸念である。プラスチックに対する抗菌剤の含浸、埋め込み、または表面処理によって、本開示の実施形態は、従来の防腐剤なしで抗菌剤保護を与える可能性を提供する。本開示の実施形態は、点眼用容器施栓／薬物送達システムの、繰り返し使用する間の露出表面での微生物の汚染の可能性を軽減する働きをする。
【００３４】
次に、図１を参照すると、種々の実施形態において抗菌添加物を含む高分子材料から形成された容器施栓システムまたは薬物送達システムが図示されている。単純化のために、この図に示された実施形態は、容器施栓として記載されるが、このような実施形態は、また、種々のタイプの薬物送達システムに適用可能であることは理解されよう。図１の容器施栓１００は、防腐剤非含有治療薬を分配するように構成されるのが好ましい。図１および他の図の容器施栓実施形態は、また、防腐剤を含む治療薬（代表例は下記に記載される）を分配するためにも構成できることに留意されたい。
【００３５】
容器施栓１００は、防腐剤非含有治療薬１０６を中に貯蔵するように構成される囲壁１０２を有する容器１０１を含む。容器囲壁１０２は、囲壁１０２が、防腐剤非含有治療薬１０６を貯蔵するように実装される実施形態では、無菌である。容器１０１は、高分子アプリケーター１０４に流体連結され、そのアプリケーターにより、オリフィス１０５を通して治療薬が分配される。微生物に汚染されやすいアプリケーター１０４の表面は、アプリケーター表面に抗菌効果を付与する１種以上の抗菌添加物が付与される。例えば、微生物汚染物質と接触する可能性があるアプリケーター１０４の外表面１０３は、抗菌添加物が付与される。微生物汚染要因の典型的例には、使用者の身体表面または粘液、容器施栓１００を置く構造物、および容器施栓１００の周辺環境、が含まれる。
【００３６】
一部の容器施栓構造では、チャネル１０７の内壁１０９は、微生物が増殖しやすくなるため、抗菌添加物を付与し、このような増殖を防ぐのが好ましいことが明らかになった。例えば、アプリケーター１０４の一方向弁１１０およびオリフィス１０５の間の内壁１０９の表面に抗菌添加物が含まれるのが好ましい。オリフィス１０５に隣接する一方向弁１１０の表面は、また、抗菌添加物を含むように処理されることが好ましい。
【００３７】
容器施栓１００は、容器１０１をアプリケーター１０４と流体連結させるチャネル１０７を含む。一部の実施形態では、チャネル１０７は、一方向弁１１０を含み、これには、任意選択で、フィルターを含んでもよい。一方向弁１１０は、容器１０１中に含まれる治療薬１０６をアプリケーター１０４まで通過させるが、治療薬１０６および他の液体または汚染物の容器１０１への再入を防ぐように構成される。種々のタイプのバルブを実装し、容器１０１からアプリケーター１０４への液体の一方向流れを提供できる。これらには、例えば、Ｒｅｘａｍから入手できるＮｏｖｅｌｉａバルブ、およびＡｐｔａｒ  Ｐｈａｒｍａから入手できるＯｐｔｈａｌｍｉｃ  Ｓｑｕｅｅｚｅ  Ｄｉｓｐｅｎｓｅｒのバルブシステムが含まれる。
【００３８】
一部の実施形態では、容器施栓１００は、単回用量の治療薬１０６を所定の期間にわたり、繰り返して分配するように構成される。例えば、容器施栓１００は、単回用量の治療薬１０６を、１ヶ月間毎日分配するように構成できる。一部の実施形態では、容器施栓１００は、所定の容量の治療薬１０６を単回用量として分配するように構成される。このような実施形態では、一方向弁１１０は、治療薬１０６の容量を調節するように構成され、それにより、適用毎に定量の治療薬１０６を分配できる。適切な正確さの計量バルブは、例えば、Ｒｅｘａｍから入手可能である。また、種々の入手可能な、単回用量の製剤を送達するように作動している間に開くスプリング式一方向弁を使用可能である。作動後、バルブは、元の位置に戻り、開口を閉じる。
【００３９】
次に図２を参照すると、本開示の他の実施形態において、もう一つの抗菌添加物で処理された選択表面を有する高分子材料から形成された容器施栓２００が図示されている。図２に示す実施形態では、容器施栓２００は、防腐剤非含有治療薬２０６を貯蔵するように構成された囲壁２０２を有する容器２０１を含む。図１に示す実施形態の場合と同様に、容器２０１は、容器施栓２００を繰り返し使用する間、治療薬を無菌状態に維持する無菌の容器であることが好ましい。容器施栓２００は、チャネル２０７を介して容器２０１と流体連通されたアプリケーター２０４を含む。このアプリケーターは、前に記載のタイプの一方向弁２１０を実装することが好ましい。一方向弁２１０は、適用毎に定量の治療薬２０６を分配するように構成できる。
【００４０】
アプリケーター２０４は、通常、使用者の眼、鼻孔、および耳、等の身体の局所に対し治療薬２０６を分配するために適宜必要な寸法に設定されたテーパー形状を有する。例えば、容器施栓２００は、防腐剤非含有点眼用治療薬を含むように実装でき、アプリケーター２０４は、１ヶ月等の長期間にわたり、使用者が、点眼用治療薬を眼に複数回分配するのを可能とするように構成できる。
【００４１】
図２の外方に延びるアプリケーター２０４は、治療薬２０６を身体の個別の部位に、相対的に正確に分配できる点滴器を規定する。図２の容器施栓２００は、点滴器２０４の遠位の部分に取り外し可能に係合されるように構成されるキャップ２１５を含む。点滴器２０４の遠位の部分に正しく配置される場合、キャップ２１５および点滴器２０４の間でシールが形成される。治療薬２０６および用途の性質に応じて、シールを行い、所望のシールの程度（例えば、流体密、気密、または機械的に密）を提供することができる。キャップ２１５は、容器施栓２００の成形の間に形成できるつなぎ綱２１３を介して容器２０１の囲壁２０２に結合されるのが好ましい。
【００４２】
容器２０１およびバルブ２１０が、治療薬２０６の無菌状態を維持するように構成された実施形態では、点滴器２０４の選択表面は、１種以上の抗菌添加物を含む。図２の代表的な例では、点滴器２０４は、使用中に微生物に汚染されやすい外表面２１１を含む。一部の実施形態では、点滴器２０４の遠位の部分（例えば、点滴器長さの末端部分２５〜５０％）のみが、抗菌添加物を含む。他の実施形態では、点滴器２０４の全体外表面が抗菌添加物を付与されうる。前述のように、チャネル２０７の内壁２０９の全部または一部に対し抗菌剤保護を付与ことは、有益であることが明らかになった。さらに、微生物に汚染されやすいキャップ２１５の表面もまた、抗菌添加物を付与される。一部の実施形態では、満足できるレベルの抗菌剤保護は、キャップ２１５の内表面２１７に抗菌添加物を付与することにより実現できる。また、外表面２１６に、抗菌添加物を含めてもよい。
【００４３】
本開示の実施形態において実装される容器施栓システムを使用して、種々の治療薬を分配できる。限定でなく全てを網羅するものもないが、このような治療薬としては、ビマトプロスト、ブリモニジン、チモロール、クロスポリン、ガチフロキサシン、オクフロキサシン、プレドニゾロン、カルニチンおよびケトロラクが挙げられる。本開示の実施形態において実装されるシステムは、防腐剤非含有治療薬のみの送達に限定されず、防腐された治療薬の送達にも適用できる。
【００４４】
次に図３Ａ〜３Ｄを参照すると、それぞれ図１および２の容器囲壁１０２／２０２の部分断面図を表す種々の図が示されている。これらの断面図は、囲壁１０２／２０２の相対的に薄い材料部分（例えば、側壁）または囲壁１０２／２０２のより厚い部分の表面近傍領域であってもよい。図３Ａは、高分子材料部分３００は、部分全体にわたり１種以上の抗菌添加物の含浸を示す。抗菌添加物を、部分３００内に実質的に均一に分布させる、または、この図に示すように、不均一に（例えば、外表面３０２近傍に、より高い濃度の抗菌剤を）分布させることができる。種々の技術を使用して、高分子材料に１種以上の抗菌添加物を含浸することができ、代表的な例は、米国特許出願公開第２００５／０１４２２００号に開示されている。同出願は、参照により本明細書に組み込まれる。
【００４５】
図３Ｂでは、高分子材料部分３０４は、２つの層３０６，３０８を含む。層３０６は、実質的に抗菌添加物のない部分３０４の一部を表す。一部の実施形態では、層３０８は、１種以上の抗菌添加物が含浸された部分３０４の一部を表す。他の実施形態では、層３０８は、１種以上の抗菌添加物が埋め込まれている部分３０４の一部を表す。さらなる実施形態では、層３０８は、１種以上の抗菌添加物を含むコーティングまたはフィルムで処理された部分３０４の一部を表す。これらの実施形態のそれぞれにおいて、抗菌添加物は、微生物に汚染されやすい部分３０４の表面３１０上での微生物の増殖を防ぐ。
【００４６】
図３Ｃは、多数の抗菌剤保護層３１８ａ〜３１８ｎおよび実質的に抗菌添加物のない部分３１６を含む高分子材料部分３１４の実施形態を示す。層３１８ａ〜３１８ｎのそれぞれは、１種以上の抗菌添加物を含む。抗菌剤層は、所定の持続期間（例えば、１ヶ月）の間、表面３２０の全体にわたり、協調して連続的抗菌効果を提供する。典型的な例では、層３１８ａ〜３１８ｎの抗菌効果は相互に異なるが、必要な持続期間の間、部分３１４の表面３２０全体にわたり協調して持続的抗菌効果を提供する。３１８ａ〜３１８ｎの層は、種々の特性の中でも特に、厚さ、気孔率、疎水性、抗菌添加物作用、濃度、組成、有効性の割合、有効性の持続期間、および微生物に対する抗菌剤の薬効範囲、の観点から相互に異なってもよい。層３１８ａ〜３１８ｎは、含浸、埋め込み、もしくはコーティング技術、またはこれらの技術の組み合わせを使用して形成できる。例えば、ある層は、含浸技術を使用して形成でき、他方、隣接層は、コーティングまたはフィルムの適用により形成できる。
【００４７】
図３Ｄの高分子材料部分３２４は、図３Ｂに示したものと類似している。部分３２４は、実質的に抗菌添加物のない部分３２４の一部を示す層３２６と、微生物に汚染されやすい表面３３０上の微生物の増殖を防ぐ１種以上の抗菌添加物を含む層３２８とを含む。部分３２４は、表面３３０全体にわたり中等度の抗菌剤作用を果たし、高分子材料部分３２４に接触する治療薬を汚染することなく所望のレベルの抗菌効果を実現する透過性最上層３２９をさらに含む。図３Ｃの実施形態の場合のような多数の抗菌剤保護層を含む一部の実施形態では、透過性層３２９が、隣接抗菌剤保護層の間に設けられ、部分３２４の表面３３０全体にわたり抗菌剤作用の調節を支援できる。
【００４８】
前述のように、高分子容器施栓システムの選択表面は、抗菌添加物を含浸（または埋め込み）および／または抗菌添加物を含むコーティングまたはフィルムで被覆し、使用中に微生物に汚染されやすい選択表面の微生物の増殖を防ぐことができる。発明者に評価されたいくつかの抗菌添加物が、含浸技術、埋め込み技術、コーティング技術または表面処理技術、等の種々の組み込み技術を使用して高分子材料の中に、またはその上に組み入れることができるという点で、比較的汎用性であることが明らかになった。一部の抗菌添加物が、このような抗菌剤が限られた数の組み込み技術を使用して高分子材料の中に、またはその上に組み入れることができるという点で、他の抗菌添加物より汎用性が低いこともさらに明らかになった。
【００４９】
ｓｉｌｖｅｒ  ｓｅｌｅｃｔ、イオンピュアＩＰＬ、ｂｉｏｓａｆｅ、ｂｉｏｓａｆｅおよびイオンピュアＩＰＬの組み合わせ、ＩＲＧＡＧＵＡＲＤ（登録商標）Ｆ３０００、トリクロサン、亜鉛オマジン、亜鉛イオン、銅イオン、セリウムイオン、ＧＯＬＤＳＨＩＥＬＤ（登録商標）、ＡＥＧＩＳ（登録商標）抗菌剤、およびＰＥＩ−ＴＣＳポリマー、これら単独またはいずれかの組み合わせの抗菌添加物が、本開示の種々の実施形態における容器施栓システムの製造に適した高分子材料に含浸（または内部に埋め込み）できることが特定された。
【００５０】
銀ナノ粒子、ｂｉｏｓａｆｅ、ＩＲＧＡＧＵＡＲＤ（登録商標）Ｆ３０００、トリクロサン、亜鉛オマジン、亜鉛イオン、銅イオン、セリウムイオン、ＧＯＬＤＳＨＩＥＬＤ（登録商標）、ＡＥＧＩＳ（登録商標）抗菌剤、ＰＥＩ−ＴＣＳポリマー、プロタミン硫酸塩およびクロルヘキシジン、これら単独またはいずれかの組み合わせの抗菌添加物が、本開示の他の実施形態における容器施栓システムの製造に適した高分子材料に適用できるコーティングとして組み入れることができることが特定された。
【００５１】
実施例１
種々のプラスチックポリマーに含浸または表面処理される選択抗菌剤単独および組み合わせの抗菌効果は、広範囲に及ぶ微生物に対する改良Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｓｔａｎｄａｒｄｓ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ（ＡＮＳＩ）ＪＩＳ  Ｚ  ２８０１試験を使用して測定された。これらの結果の例を下表１に示す。
【００５２】
標準試験のＪＩＳＺ２８０１は、抗菌剤で処理したプラスチックプラーク上に適用された微生物のｌｏｇ倍数減少を検査するために利用される。広範な微生物、細菌、酵母およびカビが、抗菌剤処理プラスチックの有効性を評価するために試験される。高濃度の微生物（１０6）がプラーク上に分配され、液滴を均一に分布させ、液滴の表面接触を確実にするために、４０ｍｍ2のカバーガラスで覆われる。所定の時点で、プラークが、適切な中和剤で中和され、充分洗浄され、洗浄水の系列希釈を行って、計数可能な範囲のコロニーを得る。その後、計数するために、細菌が、ダイズカゼインダイジェスト寒天培地（ＳＣＤＡ）プレート上に播種され、酵母およびカビが、サブローブドウ糖寒天培地（ＳＤＡ）プレート上に播種される。処理プラークから回収された微生物を、対照プラークと比較することにより、微生物のｌｏｇ倍数減少が、計算される。
【００５３】
下記の表１は、種々の抗菌剤で処理された異なるポリマータイプの微生物のｌｏｇ倍数減少に対する有効性を示す試験結果である。
【表１】
2014516690.tif 000002
aＳｉｌｖｅｒ  Ｓｅｌｅｃｔおよびイオンピュアに対しては、示した濃度は、銀の値である。
bＬＤＰＥ＝低密度ポリエチレン、ＨＤＰＥ＝高密度ポリエチレン、ＨＩＰＳ＝高衝撃ポリスチレン。
【００５４】
実施例２
試料処理
７日洗浄乾燥サイクル（７ｄＷＤＣ）：
１．ＷＤＣ試験を行い、患者の使用により発生する容器施栓部分の反復湿潤および乾燥を模倣した。ＷＤＣ試験後、ＪＩＳ試験を行い、湿潤および乾燥の、抗菌剤処理プラスチックの有効性に与える効果を評価した。
２．プラークを１日８回、７日間洗浄した。各日間に、乾燥のためにプラークを広げて並べた。合計洗浄＝５６回。
ａ．プラークをプラスチック箱中に置き、約３５０ｍＬのＳａｌｉｎｅ  Ｔｗｅｅｎ８０を加え、洗浄を行った。各洗浄の間に、その箱を振盪し、各プラークを、Ｓａｌｉｎｅ  Ｔｗｅｅｎ８０溶液中に完全に浸漬させるようにした。
ｂ．洗浄後、Ｓａｌｉｎｅ  Ｔｗｅｅｎ８０溶液を完全にデカントした。
ｃ．ステップ２ａ〜２ｂを引き続き８回繰り返し、８回目の洗浄とデカントの後に、プラークを室温で金網台上に置き、完全に乾燥させた。
ｄ．ステップ２ａ〜２ｃで記載の洗浄および乾燥サイクルを合計７日間行った。
【００５５】
３日浸漬（３ｄＩ）：
１．プラークを３日間連続して溶液中に浸漬し、厳密な、長期にわたる湿潤条件のプラークに与える効果を評価した。浸漬後、ＪＩＳ試験を行い、浸漬の、抗菌剤処理プラスチックの有効性に与える効果を評価した。
２．プラークを合計３日間完全に浸漬した。浸漬後、乾燥のためにプラークを広げて並べた。
ａ．プラークを容器に入れ、約３５０ｍＬのＳａｌｉｎｅ  Ｔｗｅｅｎ８０を加え、各プラークが溶液中に完全に沈むことを確実にした。溶液を添加後、容器を激しく振盪した。
ｂ．プラークを容器に保持し、室温で、３連続日の間完全に浸漬した。
ｃ．３日間浸漬後、Ｓａｌｉｎｅ  Ｔｗｅｅｎ８０溶液をデカントし、プラークを室温で金網台上に置き、完全に乾燥させた。
【００５６】
下記の表２は、抗菌剤処理ＨＤＰＥプラスチック上の微生物のｌｏｇ倍数減少に対する有効性を示す試験結果である。
【表２】
2014516690.tif 000003
a黄色ブドウ球菌、緑膿菌、大腸菌、カンジダ・アルビカンス、および黒コウジカビ
【００５７】
下記の表３は、洗浄乾燥サイクル、または浸漬後の、抗菌剤処理プラスチック上の微生物のｌｏｇ倍数減少に対する有効性を示す試験結果である。
【表３】
2014516690.tif 000004
a黄色ブドウ球菌、および緑膿菌に対し有効性が示された。
b７日洗浄乾燥サイクル
c３日浸漬
【００５８】
抗菌剤の性質、プラスチックの性質、製品の性質および／または微生物に対する必要な薬効範囲に応じて、本明細書で挙げられた抗菌剤は、単独または組み合わせて使用できる。抗菌剤の作用は、含浸または表面処理抗菌剤のプラスチックからの滲出が必要となるか、またはプラスチックの表面上の作用に限定されるか、または両方の機序が必要となる可能性がある。死滅させるための動力学に基づいて、急速作用性であるが狭い薬効範囲の抗菌剤、および緩慢な作用性であるが広い薬効範囲の抗菌剤を組み合わせて、抗菌剤適用範囲を広げることができる。ポリマーおよび／または製品の性質は、１つの抗菌剤または最適抗菌効果のための組み合わせを規定する。典型的な例では、グラム陽性およびグラム陰性細菌、酵母ならびにカビに対する薬効範囲を広げる必要性が、抗菌剤、単独または組み合わせの選択を規定する。
【００５９】
図４〜６は、１種以上の防腐剤を有する治療薬を貯蔵するように構成され、本開示の種々の実施形態における１種以上の抗菌添加物で処理された選択表面を有する高分子材料から形成された異なるタイプの容器施栓システムを示す。防腐または部分防腐された治療薬を分配するように構成された容器施栓システムは、防腐剤で適切に保護されていないシステム表面上で微生物の増殖により、経時的に微生物により汚染される可能性があることが明らかになった。このような容器施栓システムでの野放しの微生物の増殖は、経時的に防腐剤の有効性を減少させる可能性がある。容器施栓システムの微生物に汚染されやすい選択表面での抗菌添加物の含有により、治療薬の汚染または汚れのリスクを低減できる。
【００６０】
次に図４を参照すると、種々の実施形態において、防腐剤を含む治療薬を貯蔵するように構成された容器施栓システム４００が示されている。治療薬は、高分子囲壁４０２として形成された容器４０１内に貯蔵される。アプリケーター４０４は、液体チャネルを介して容器４０１に流体連結される。図４に示す実施形態では、液体チャネルは、典型的な例では、一方向弁を含まない（しかし、種々の実施形態において、このようなバルブを含んでもよい）。液体チャネルは、フィルターを組み込んでもよい。図４に示す実施形態では、アプリケーター４０４は、通常、チップを備えた先細り点滴器４０６を有する。このチップは、眼、鼻孔、耳、または身体の他の部分等の身体の標的部位に治療薬を分配するオリフィス４０５を有する。容器施栓システム４００は、アプリケーター４０４のベース上に、または容器４０１の上部に備えられた螺合構成のねじで留め外しできる取り外し可能なキャップ４１５を含む。
【００６１】
図５の容器施栓システム５００は、種々の実施形態において、防腐剤が添加された治療薬を貯蔵するように構成される。治療薬は、高分子囲壁５０２として形成された容器５０１内に貯蔵される。容器囲壁５０２の側面に沿った垂直点線を指す矢印は、使用者に両側から押された場合に、容器５０１がどのように変形できるかを示す。本明細書記載の容器施栓システムの他の実施形態も、圧迫可能容器に実装できることに留意されたい。あるいは、または、さらに加えて、ポンプ機構を実装し、容器内に含まれる治療薬の定量または非定量分配を容易にすることができる。
【００６２】
アプリケーター５０４は、液体チャネルを介して容器５０１に流体連結され、必ずしも一方向弁を含まない。図５のアプリケーター５０４は、オリフィス５０５を有する比較的短く、先細りの注入口５０６を含む。このオリフィスを通して、眼、鼻孔、耳、または身体の他の部位、等の身体の標的部位に治療薬が分配される。容器施栓システム５００は、アプリケーター５０４のベースに繋ぎ止められている取り外し可能なキャップ５１５を含む。
【００６３】
図６は、種々の実施形態における、防腐剤が添加された治療薬を貯蔵するように構成された容器施栓システム６００を示す。治療薬は、高分子囲壁６０２として形成された容器６０１内に貯蔵される。アプリケーター６０４は、液体チャネルを介して、容器６０１に流体連結され、一方向弁を含んでも含まなくてもよい。図６のアプリケーター６０４は、オリフィス６０５を有する円錐形の点滴器６０６を含み、このオリフィスを通して、身体の標的部位に治療薬が分配される。容器施栓システム６００は、アプリケーター６０４または容器囲壁６０２に繋ぎ止められた、またはそれから分離可能な取り外し可能なキャップ（示していない）を含むのが好ましい。
【００６４】
一部の実施形態では、繰り返し使用する間に微生物に汚染されやすいアプリケーター４０４／５０４／６０４の表面のみが、１種以上の抗菌添加物を含むように製造される。これらのアプリケーター表面は、点滴器４０６／６０６または注入口５０６の少なくとも外表面を含み、任意選択で、点滴器４０６／６０６または注入口５０６の内壁を含む。他の実施形態では、繰り返し使用する間に微生物に汚染されやすいアプリケーター４０４／５０４／６０４およびキャップ４１５／５１５の表面のみが、１種以上の抗菌添加物を含むように製造される。これらの表面は、点滴器４０６／６０６または注入口５０６の外表面、任意選択で、これらの内壁、およびキャップ４１５／５１５の少なくとも内表面を含む。
【００６５】
さらなる実施形態では、容器囲壁４０２／５０２／６０２の内壁の全部または一部が、１種以上の抗菌添加物を含むように製造できる。このような実施形態では、アプリケーター４０４／５０４／６０４およびキャップ４１５／５１５（任意選択で）の上述の表面は、また、１種以上の抗菌添加物を含むように製造されるのが好ましい。長期間、繰り返し分配することにより容器内の治療薬の容量が減少する場合、容器囲壁４０２／５０２／６０２の内表面への１種以上の抗菌添加物の付与が、治療薬の防腐剤により断続的にまたは不適切に保護された容器壁表面に対する抗菌剤保護を提供する。
【００６６】
図７は、種々の実施形態において、防腐剤非含有治療薬を身体の標的組織に分配する方法を示す。図７に示す方法は、高分子容器内の防腐されていない治療薬の貯蔵（７００）を含む。高分子容器は、治療薬を分配する高分子アプリケーターに流体連結される（７１０）。図７の方法は、長期間繰り返し分配する間に微生物に汚染されやすいアプリケーターの表面に、抗菌効果を付与すること（７２０）をさらに含む。
【００６７】
図８は、種々の実施形態において、防腐または部分防腐された治療薬を身体の標的組織に分配する方法を示す。図８の方法は、高分子容器内の防腐剤を有する治療薬の貯蔵（８００）を含む。高分子容器は、治療薬を分配する高分子アプリケーターに流体連結される（８１０）。図８の方法は、長期間繰り返し分配する間に微生物に汚染されやすいアプリケーターの表面および容器の表面に、抗菌効果を付与すること（８２０）をさらに含む。
【００６８】
前述の代表的な実施形態の説明は、例示および説明の目的のために提示されている。網羅的とする、または本発明を開示された詳細な形態に限定する意図はない。上記教示を考慮すると、多くの修正および変更が可能である。開示実施形態のいずれか、または全ての特徴は、個別に、または任意の組み合わせで適用可能であり、また、制限を意味するものではなく、単に説明的なものである。本発明の範囲は、本明細書の詳細な説明に限定されるものではなく、これに添付される請求項により規定されるべきであることが意図されている。
【国際調査報告】
2014516690.tif 000005
2014516690.tif 000006