(57)【要約】本発明は、必要がある患者に、ナノ粒子組成物の治療上有効量を投与することを含む胆管癌又はへんとう癌を治療する方法に部分的に関連し、ナノ粒子組成物の治療上の有効量を患者に投与することを含み、そのナノ粒子組成物は、ナノ粒子を含む。【特許請求の範囲】
【請求項１】
必要がある患者に、ナノ粒子組成物の治療上有効量を投与することを含む胆管癌又はへんとう癌の治療方法であって、
前記ナノ粒子組成物は、約６０ｎｍから約１５０ｎｍの流体力学直径を有するナノ粒子を含み、
前記ナノ粒子は、ドセタキセルと、約１０重量％から約９７重量％のポリ（乳酸）−ポリ（エチレン）グリコール−ジブロックコポリマーとを含み、
前記ポリ（乳酸）ブロックは、約１５ｋＤａから約２０ｋＤａの数平均分子量を有し、
前記ポリ（エチレン）グリコールブロックは、約４ｋＤａから約６ｋＤａの数平均分子量を有する、胆管癌又はへんとう癌の治療方法。
【請求項２】
前記ナノ粒子組成物の治療上有効量は、ドセタキセルに対して約５０から約７５ｍｇ／ｍ2である、請求項１の方法。
【請求項３】
前記ナノ粒子組成物の治療上有効量は、ドセタキセルに対して約６０から約７５ｍｇ／ｍ2である、請求項２の方法。
【請求項４】
前記ナノ粒子組成物の治療上有効量は、ドセタキセルに対して約６０ｍｇ／ｍ2である、請求項２の方法。
【請求項５】
前記患者に約３週間ごとに前記組成物を投与することを含む、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
前記組成物を約１時間以上静脈注射によって投与することを含む、請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
前記胆管癌又はへんとう癌は、他の化学療法薬又は化学療法剤の組合せで安定化しない、請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
必要がある患者に、ナノ粒子組成物の治療上有効量を投与することを含む前立腺癌の治療方法であって、
前記ナノ粒子組成物は、約６０ｎｍから約１５０ｎｍの直径を有するナノ粒子を含み、
前記ナノ粒子は、ドセタキセルと、約１０重量％から約９７重量％のポリ（乳酸）−ポリ（エチレン）グリコール−ジブロックコポリマーとを含み、
前記ポリ（乳酸）ブロックは、約１５ｋＤａから約２０ｋＤａの数平均分子量を有し、
前記ポリ（エチレン）グリコールブロックは、約４ｋＤａから約６ｋＤａの数平均分子量を有し、
前記ナノ粒子組成物の治療上有効量は、ドセタキセルに対して約５０から約７５ｍｇ／ｍ2である、前立腺癌の治療方法。
【請求項９】
前記ナノ粒子組成物の治療上有効量は、ドセタキセルに対して約６０から約７５ｍｇ／ｍ2である、請求項８の方法。
【請求項１０】
前記ナノ粒子組成物の治療上有効量は、ドセタキセルに対して約６０ｍｇ／ｍ2である、請求項８の方法。
【請求項１１】
前記患者に約３週間ごとに前記組成物を投与することを含む、請求項８〜１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
必要がある患者に、ナノ粒子組成物の治療上有効量を投与することを含む膀胱癌の治療方法であって、
前記ナノ粒子組成物は、約６０ｎｍから約１５０ｎｍの直径を有するナノ粒子を含み、
前記ナノ粒子は、ドセタキセルと、約１０重量％から約９７重量％のポリ（乳酸）−ポリ（エチレン）グリコール−ジブロックコポリマーとを含み、
前記ポリ（乳酸）ブロックは、約１５ｋＤａから約２０ｋＤａの数平均分子量を有し、
前記ポリ（エチレン）グリコールブロックは、約４ｋＤａから約６ｋＤａの数平均分子量を有する、膀胱癌の治療方法。
【請求項１３】
前記ナノ粒子組成物の治療上有効量は、ドセタキセルに対して約６０から約７５ｍｇ／ｍ2である、請求項１２の方法。
【請求項１４】
前記ナノ粒子組成物の治療上有効量は、ドセタキセルに対して約６０ｍｇ／ｍ2である、請求項１２の方法。
【請求項１５】
前記患者に約３週間ごとに前記組成物を投与することを含む、請求項１２〜１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６】
必要がある患者に、ナノ粒子組成物の治療上有効量を投与することを含む肺癌の治療方法であって、
前記ナノ粒子組成物は、約６０ｎｍから約１５０ｎｍの直径を有するナノ粒子を含み、
前記ナノ粒子は、ドセタキセルと、約１０重量％から約９７重量％のポリ（乳酸）−ポリ（エチレン）グリコール−ジブロックコポリマーとを含み、
前記ポリ（乳酸）ブロックは、約１５ｋＤａから約２０ｋＤａの数平均分子量を有し、
前記ポリ（エチレン）グリコールブロックは、約４ｋＤａから約６ｋＤａの数平均分子量を有し、
前記ナノ粒子組成物の治療上有効量は、ドセタキセルに対して約５０から約７５ｍｇ／ｍ2である、肺癌の治療方法。
【請求項１７】
前記ナノ粒子組成物の治療上有効量は、ドセタキセルに対して約６０から約７５ｍｇ／ｍ2である、請求項１６の方法。
【請求項１８】
前記ナノ粒子組成物の治療上有効量は、ドセタキセルに対して約６０ｍｇ／ｍ2である、請求項１６の方法。
【請求項１９】
前記患者に約３週間ごとに前記組成物を投与することを含む、請求項１６〜１８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２０】
必要がある患者に、ナノ粒子組成物の治療上有効量を投与することを含む難治性癌の治療方法であって、
前記ナノ粒子組成物は、約６０ｎｍから約１５０ｎｍの直径を有するナノ粒子を含み、
前記ナノ粒子は、化学療法薬と、約１０重量％から約９７重量％のポリ（乳酸）−ポリ（エチレン）グリコール−ジブロックコポリマーとを含み、
前記ポリ（乳酸）ブロックは、約１５ｋＤａから約２０ｋＤａの数平均分子量を有し、
前記ポリ（エチレン）グリコールブロックは、約４ｋＤａから約６ｋＤａの数平均分子量を有し、
前記難治性癌は、他の化学療法及び／又は放射線治療単独で奏功しない、難治性癌の治療方法。
【請求項２１】
前記難治性癌は、消化管癌又は口腔喉頭癌から選択される、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記難治性癌は、へんとう癌、肛門癌、膵臓癌、胆管癌、大腸癌、子宮頸癌、膀胱癌、肺癌、前立腺癌又は胆嚢癌から選択される、請求項２０又は２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記治療薬は、タキサン、ビンカ・アルカロイド、又はｍＴｏｒ阻害剤である、請求項２０に記載の方法。
【請求項２４】
前記治療薬は、ドセタキセルである、請求項２０〜２３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２５】
前記ナノ粒子は、ドセタキセルに対して約１０から約２０質量％である、請求項２０〜２４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２６】
前記ナノ粒子は、約９０質量％のポリマー混合物を含み、
前記ポリマー混合物は、約９７．５質量％のポリ（乳酸）−ポリ（エチレン）グリコール−ジブロックコポリマーと、約２．５質量％の
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で表される共役高分子とを含み、
ｙは約２２２であり、ｚは約１１４である、請求項２０〜２５のいずれか一項の方法。
【請求項２７】
前記患者は、化学療法及び／又は放射線を以前に投与されたことがあった、請求項２０〜２６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２８】
前記ナノ粒子組成物の治療上有効量は、ドセタキセルに対して約５０から約７５ｍｇ／ｍ2である、請求項２４〜２７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２９】
前記ナノ粒子組成物の治療上有効量は、ドセタキセルに対して約６０から約７５ｍｇ／ｍ2である、請求項２８の方法。
【請求項３０】
前記ナノ粒子組成物の治療上有効量は、ドセタキセルに対して約６０ｍｇ／ｍ2である、請求項１６の方法。
【請求項３１】
必要がある患者の難治性頸癌の治療方法であって、
前記患者は、シスプラチン又は放射線治療に反応性がなく、
治療用ナノ粒子を含む組成物の治療上有効量を投与することを含み、
前記ナノ粒子は、約１０質量％のドセタキセルと、ポリ（乳酸）−ポリ（エチレン）グリコール−ジブロックコポリマーとを含む、難治性頸癌の治療方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本出願は、２０１１年９月２２日に出願された米国特許出願第６１/５３７，９８０の優先権を享有し、その全ての開示内容全体を参照により本明細書に取り込む。
【背景技術】
【０００２】
特定の薬物を患者に送達する、又は薬物の放出を制御する（例えば、特定の組織又は特定の細胞型に標的化される、又は特異的な患部組織には標的化されるが、正常な組織には標的化されない）システムは長い間、有益と認識されている。
【０００３】
例えば、作用薬を含み、かつ例えば特定の組織又は細胞種を標的にする治療法、又は、正常な組織ではなく、例えば特異的な患部組織を標的にする治療法は、標的としていない体の組織での薬物の量を低減することができる。これは、薬物の細胞毒性用量が、周囲の非癌性組織を死滅させることなく癌細胞に送達されることが望まれる癌などの状態を治療する場合に特に重要である。効果的な薬物の標的化は、抗癌治療で一般的な、望ましくなく、時には生命を脅かす副作用を低減し得る。さらに、このような治療法は、そうしなければ到達し得ないような特定の組織に薬物を到達させるかもしれない。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
放出制御及び／又は標的療法を提供する治療法は、有効量の薬物をも送達できなければならず、これは、他のナノ粒子送達システムで公知の制限である。例えば、有利な送達特性を有するのに、ナノ粒子のサイズを十分に小さく維持しながら、各ナノ粒子と結合した適切な量の薬物を有するナノ粒子システムを製造することが課題である。しかしながら、多量の治療薬をナノ粒子にロードすることが望まれると同時に、薬物ローディングが多量すぎるナノ粒子製剤は、実際の治療に使用するにはナノ粒子が大きすぎるだろう。
【０００５】
したがって、癌などの疾患を治療するために、患者の副作用も低減しながら、治療的レベルの薬物を送達することができる、新規なナノ粒子治療法、並びにかかるナノ粒子及び組成物を製造する方法が必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
ある側面において、本明細書は、リンパ又は胆管の癌（例えば胆管癌、膵臓癌、胆嚢癌、及び／又はファーター膨大部癌）のような特定の癌を治療する方法を提供するものであり、その治療方法は、開示の治療用ナノ粒子（例えば、治療薬（例えばドセタキセル）及び生体適合性ポリマーを含むナノ粒子）を含む組成物を、それを必要とする患者に投与することを含む。別の側面において、本発明は、中咽頭癌又は喉の癌、例えばへんとう癌のような特定の癌を治療する方法を提供するものであり、その治療方法は、開示の治療用ナノ粒子（例えば、ドセタキセル）及び生体適合性ポリマーを含むナノ粒子）を含む組成物を、それを必要とする患者に投与することを含む。例えば、開示のナノ粒子は、活性剤又は治療薬、例えばタキサン（例えばドセタキセル）及び生体適合性ポリマーを含んでもよい。例えば、本明細書で開示するものは、約０．２から約３５重量％の治療薬；約１０から約９９重量％のポリ（乳酸）ブロック−ポリ（エチレン）グリコールコポリマー又はポリ（乳酸）-co-ポリ（グリコール酸）−ブロック−ポリエチレングリコールコポリマーを含むナノ粒子である。開示のナノ粒子の流体力学直径は、例えば、約６０から約１５０ｎｍ、又は約７０から約１２０ｎｍであってもよい。このようなポリ（乳酸）ブロック−ポリ（エチレン）グリコールコポリマーは、約１５ｋＤａから約２０ｋＤａの数平均分子量を有するポリ（乳酸）と約４ｋＤａから約６ｋＤａの数平均分子量を有するポリ（エチレン）グリコールとを含む。いくつかの実施形態において、開示のナノ粒子は、約０．２から約１０質量％の標的配位子で官能基化されたＰＬＡ−ＰＥＧをさらに含んでいてもよい、及び／又は、約０．２から約１０質量％の標的配位子で官能基化されたポリ（乳酸）-co-ポリグリコール酸ブロック−ＰＥＧを含んでいてもよい。このような標的配位子は、いくつかの実施形態において、ＰＲＧに共有結合し、例えば、アルキレン鎖を通じてＰＥＧに結合する。ここで、アルキレン鎖はＣ1からＣ20、例えば（ＣＨ2）5であり、ＰＥＧをＧＬ２に結合している。
【０００７】
例えば、本明細書で提供するものは、必要とする患者に、胆管癌又はへんとう癌を治療する方法であり、ナノ粒子組成物の治療上の有効量（例えば、開示のナノ粒子を含む、薬学的に許容される組成物）を患者に投与することを含み、ナノ粒子組成物は、約６０ｎｍから約１５０ｎｍの流体力学直径を有するナノ粒子を含み、当該ナノ粒子は、ドセタキセルと、約１０重量％から約９７重量％のポリ（乳酸）−ポリ（エチレン）グリコール−ジブロックコポリマーとを含み、ポリ（乳酸）ブロックは、約１５ｋＤａから約２０ｋＤａの数平均分子量を有し、ポリ（エチレン）グリコールブロックは、約４ｋＤａから約６ｋＤａの数平均分子量を有する。
【０００８】
いくつかの実施形態において、開示の方法は、開示のナノ粒子組成物の治療上有効量を投与することを含み、ナノ粒子組成物は、ドセタキセルに対して約５０から約７５ｍｇ／ｍ2であるか、又はドセタキセルに対して約６０から約７５ｍｇ／ｍ2であるか、又はドセタキセルに対して約６０ｍｇ／ｍ2である。
【０００９】
開示の方法は、例えば、患者に約３週間ごとに組成物を投与することを含んでいてもよいし、投与は、約１時間以上静脈注射によって投与されることを含む。
【００１０】
いくつかの実施形態において、開示の方法は、胆管癌又はへんとう癌のような癌を治療することを目的とするものであり、その癌は、前に患者に投与した後に、他の化学療法薬又は化学療法剤の組合せで安定化しなかったものである。
【００１１】
本明細書で提供するものは、必要がある患者の難治性癌の治療方法であって、ナノ粒子組成物の治療上の有効量を患者に投与する工程を含み、当該ナノ粒子組成物は、約６０から１３０ｎｍの流体力学直径を有するナノ粒子を含み、当該ナノ粒子は、化学療法薬及び約１０から約９７質量％のポリ（乳酸）−ポリ（エチレン）グリコール−ジブロックコポリマーを含み、ポリ（乳酸）ブロックは、約１５ｋＤａから約２０ｋＤａの数平均分子量を有し、ポリ（エチレン）グリコールブロックは、約４ｋＤａから約６ｋＤａの数平均分子量を有し、難治性癌は、他の化学療法及び／又は放射線治療単独で奏功しない。考慮した難治性癌は、消化管癌又は口腔喉頭癌、つまり例えば、へんとう癌、肛門癌、膵臓癌、胆管癌を含む。本明細書で考慮した難治性癌は、子宮頸癌、肺癌及び前立腺癌を含む。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
【図１】図１は、開示のナノ粒子組成物を含む組成物で治療する前と治療後約４０日の胆管癌患者の基準スキャン（左パネル）と治療後のスキャン（右パネル）を示す。
【００１３】
【図２】図２は、開示のナノ粒子組成物を含む組成物で治療する前と治療後約４０日の胆管癌患者の基準スキャン（左パネル）と治療後のスキャン（右パネル）を示す。
【００１４】
【図３】図３は、開示のナノ粒子組成物を含む組成物で治療する前と治療後約４０日のへんとう癌患者の基準スキャン（左パネル）と治療後のスキャン（右パネル）を示す。
【００１５】
【図４】図４は、開示のナノ粒子組成物を用いた薬物動態（ＰＫ）実験の結果を示す。
【００１６】
【図５】図５は、ＰＫ線形性を示すプロットを示す。
【００１７】
【図６】図６は、約７５ｍｇ／ｍ2のドセタキセルを患者に供給する開示のナノ粒子組成物を投与した後の維持されるドセタキセル放出量と、同一量のドセタキセル単体を投与した後の維持されるドセタキセル放出量を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
詳細な説明
本発明は、一般に活性剤又は治療剤若しくは活性薬又は治療薬を含む高分子ナノ粒子を投与することによって、様々な癌を治療する方法に関する。一般に、「ナノ粒子」とは、１０００ｎｍ未満の直径、例えば約１０〜約２００ｎｍの直径の粒子を意味する。開示の治療用ナノ粒子は、約６０〜約１２０ｎｍの直径、約７０〜約１２０ｎｍの直径、又は約７０〜約１３０ｎｍの直径、又は約６０〜約１４０ｎｍの直径のナノ粒子を含んでもよい。
【００１９】
開示のナノ粒子は、抗腫瘍薬、例えばタキサン薬（例えばドセタキセル）などの治療薬を約０．２から約３５質量％、約３から約４０質量％、約５から約３０質量％、約１０から約３０質量％、約１５から約２５質量％、又は約４から２５質量％含んでいてもよい。ある実施形態において、活性剤又は治療剤は、例えば、開示のナノ粒子の部分を形成する開示のポリマーに接合するかもしれない（しないかもしれない）。例えば活性剤は、（例えば共有結合、例えば直接又は結合基を通して）ＰＬＡ若しくはＰＧＬＡ、又はＰＬＡ−ＰＥＧ又はＰＧＬＡ−ＰＥＦのようなＰＬＡ若しくはＰＧＬＡの部分に結合してもよい。他の実施形態において、開示のナノ粒子は、２以上の活性剤を含んでいてもよい。
【００２０】
ある実施形態において、開示の治療用ナノ粒子は、それを必要とする場合、標的配位子、例えば前立腺癌のような病気や疾病に有効な低分子量ＰＳＭＡ配位子を含んでいてもよい。ある実施形態において、低分子量の配位子は、ポリマーに結合しており、ナノ粒子は、非機能性ポリマー（例えばＰＬＡ−ＰＥＧ又はＰＬＧＡ−ＰＥＧ）に対する配位子結合ポリマー（例えばＰＬＡ−ＰＥＧ配位子）の特定の割合含んでいる。ナノ粒子は、配位子の有効量が癌のような疾病又は病気を治療するためのナノ粒子に結合するように、これら２つのポリマーの最適な比率を有している。例えば、配位子密度が増加すると、標的の結合（細胞結合／標的接触）が増加し、ナノ粒子を「特定の標的」にする。あるいは、ナノ粒子中の非機能性ポリマー（例えば、非機能性ＰＬＧＡ−ＰＥＧコポリマー）の特定の濃度は、炎症及び／又は免疫原生（つまり免疫反応を呼び覚ます能力）を制御することができ、そして、ナノ粒子が病気又は疾病（例えば前立腺癌）の治療に十分な半減期を有することになる。さらに、非機能性ポリマーは、いくつかの実施形態において、循環系から細網内皮系（ＲＥＳ）を通じてクリアランスの割合を低くする。このため、非機能性ポリマーは、粒子が投与されて体内に循環する特性をナノ粒子に提供することもある。いくつかの実施形態において、非機能性ポリマーは、他の高濃度の配位子を維持することもあるし、その配位子が対象によってクリアランスを早めることもあり、結果として標的細胞に到達しにくくなる。
【００２１】
開示のナノ粒子は、ポリマーマトリックスと少なくとも１つの治療剤を含む。いくつかの実施形態において、治療剤及び／又は標的部位（例えば低分子量ＰＳＭＡ配位子）は、ポリマーマトリックスの少なくとも一部に配位され得る。例えば、いくつかの実施形態において、標的部位（例えば配位子）は、ポリマーマトリックスの表面に共有結合することができる。いくつかの実施形態において、共有結合は、結合手に仲介される。治療剤は、ポリマーマトリックスの表面に結合し、ポリマーマトリックス内にカプセル化され、取り囲まれ、及び／又は、分散されることもある。
【００２２】
本明細書で用いられる「ポリマー」の用語は、この分野で用いられる通常の意味であり、つまり、共有結合によって結合された１以上の繰り返し単位（モノマー）を含む分子構造である。繰り返し単位は、全て同一であってもよいし、いくつかの場合、１以上の繰り返し単位がポリマー中に存在してもよい。いくつかの場合、ポリマーは、生物学的に由来するもの、つまりバイオポリマーに由来するものであってもよい。非限定的な例として、ペプチド又はタンパク質を含む。いくつかの場合、ポリマー中に追加成分が存在してもよく、例えば、ポリマー中に後述するような生物学的成分が存在してもよい。もしポリマー中に１以上の繰り返し単位が存在するならば、そのポリマーは「コポリマー」と呼ばれる。ポリマーを扱ういかなる実施形態においても、扱うポリマーは、いくつかの場合にはコポリマーであるかもしれない。コポリマーを形成する繰返し単位は、いかなる形態で用いられてもよい。例えば、繰返し単位は、ランダムな順序で配置されてもよいし、交互に配置されてもよいし、ブロックポリマーとして配置されてもよい。ブロックポリマーとは、つまり、第１の繰り返し単位（例えば第１ブロック）と第２の繰返し単位（例えば第２ブロック）等を含むものである。ブロックコポリマーは、２つの異なるブロック（ジブロックコポリマー）、３つの異なるブロック（トリブロックコポリマー）、又はそれ以上の異なるブロックを有していてもよい。
【００２３】
いくつかの実施形態において、開示の粒子は、互いに結合している２以上のポリマー（本明細書に開示されるようなポリマー）、通常は２以上のポリマーがともに共有結合しているコポリマー、を含み得る。このため、コポリマーは、第１ポリマーがブロックポリマーの第１ブロックであり、第２ポリマーがブロックポリマーの第２ブロックであるようなブロックコポリマーを形成するように結合する第１ポリマー及び第２ポリマーを含んでいてもよい。もちろん、この分野の通常の技術を有する者は、いくつかの場合、ブロックコポリマーが複数のポリマーブロックを含むことを理解し、ここで用いる「ブロックポリマー」は、単一の第１ブロックと単一の第２ブロックのみを有するブロックポリマーのみに限定されるものでないことを理解するだろう。例えば、ブロックポリマーは、第１のポリマーを含む第１ブロック、第２のポリマーを含む第２ブロック、第３のポリマーを含む第３ブロック、又は第１ポリマー等を含んでいてもよい。いくつかの場合、ブロックコポリマーは、第１ポリマーの第１ブロック及び第２ポリマーの第２ブロック（特定の場合には、第３ブロック、第４ブロック等）をいくら含んでいてもよい。加えて、いくつかの例では、ブロックコポリマーは、他のブロックコポリマーから形成されてもよい。例えば、第１ブロックコポリマーは、複数の種類のブロック、及び／又は他の部位（例えば非ポリマー部位）を含む新しいブロックコポリマーを形成するように、別のポリマー（ホモポリマー、バイオポリマー、別のブロックコポリマー等）に結合してもよい。
【００２４】
実施形態の１つにおいて、本明細書で考慮されるポリマー（例えば、コポリマー、例えば、ブロックコポリマー）は、生体適合性ポリマー、つまり、生きた被験者に挿入又は注射されるとき、一般的に有害反応を引き起こすことのないポリマーを含み、例えばそれは、免疫システムによる、例えばＴ細胞反応による、当該ポリマーに対する著しい炎症反応及び／又は急性拒絶反応を伴わない。したがって、本明細書で考慮される治療用粒子は、非免疫原性のものであってもよい。本明細書で使用される非免疫原性という用語は、循環抗体、Ｔ細胞若しくは反応性免疫細胞を、通常は全く誘発しないか、又は最小限度のレベルだけ誘発し、また、個体の内に自己免疫反応を通常は誘発しない天然状態における内因性の成長因子を意味する。
【００２５】
生体適合性は一般的に、免疫システムの少なくとも一部による、物質に対する急性拒絶反応を意味する。つまり、被験者に移植された非生体適合的な物質は、当該被験者の内に、免疫システムによる当該物質に対する拒絶反応が適切に制御され得ないほどになることもあり、またしばしば、当該物質が当該被験者から除去されなければならないほどに猛烈なものになる免疫反応を引き起こす。生体適合性を測定する一つの簡単なテストは、ポリマーを試験管の中の細胞に触れさせることである。生体適合的なポリマーは、適切な濃度では、例えば５０マイクログラム／１０6細胞という濃度で、著しい細胞死という結果をもたらさないであろうポリマーである。例えば、生体適合的なポリマーは、そのような細胞に触れたときに２０％以下の細胞死しか引き起こさないかもしれない。
【００２６】
ある実施形態において、考慮される生体適合的なポリマーは生分解的なものであってもよい。つまり、当該ポリマーは、身体のような生理学的環境の内で、化学的及び／又は生物学的に分解することができる。ここで使用される「生分解的」なポリマーは、細胞の内に導入されたときに、細胞の機構によって（生物学的に分解可能）、及び／又は、加水分解のような化学的なプロセスによって（科学的に分解可能）、細胞が再利用する又は処理する、細胞に対して著しい毒性作用を及ぼすことのない構成要素へと分解されるポリマーである。一つの実施形態において、生分解的なポリマーとその分解による副産物は、生体適合的なものであり得る。
【００２７】
考慮されるナノ粒子、高分子、例えば、ポリ（乳酸−ＣＯ−グリコール酸）とポリ（ラクチド−ＣＯ−グリコリド）のような、乳酸及び／又はグリコール酸の単位を含むコポリマー及び／又はブロックコポリマーは、本明細書では集約して「ＰＬＧＡ」と呼ばれる。また、グリコール酸の単位を含むホモポリマーは、本明細書では「ＰＧＡ」と呼ばれ、また、ポリ−Ｌ−乳酸、ポリ−Ｄ−乳酸、ポリ−Ｄ、Ｌ−乳酸、ポリ−Ｌ−ラクチド、ポリ−Ｄ−ラクチド、ポリ−Ｄ、Ｌラクチドのような乳酸の単位は、本明細書では集約して「ＰＬＡ」と呼ばれる。いくつかの実施形態において、典型的な高分子は、例えばポリヒドロキシ酸、つまり、ラクチドとグリコリドのペグ化されたポリマーとコポリマー（例えば、ペグ化されたＰＬＡ（ＰＬＡ−ＰＥＧ）、ペグ化されたＰＧＡ、ペグ化されたＰＬＧＡ、またそれらの誘導体を含む。
【００２８】
いくつかの実施形態において、考慮されたナノ粒子はＰＬＧＡを含む。ＰＬＧＡは乳酸とグリコール酸の生体適合的かつ生分解的なコポリマーであり、また種々の形態のＰＬＧＡは、乳酸：グリコール酸の比率によって特徴づけられる。乳酸は、Ｌ−乳酸、Ｄ−乳酸、又はＤ、Ｌ乳酸であってもよい。ＰＬＧＡの分解率は、乳酸−グリコール酸の比率を変えることで調節され得る。いくつかの実施形態において、本発明に従って使用されるべきＰＬＧＡは、以下のような乳酸：グリコール酸の比率によって、すなわち、約８５：１５、約７５：２５、約６０：４０、約５０：５０、約４０：６０、約２５：７５、又は約１５：８５という比率によって特徴づけられてもよい。いくつかの実施形態において、当該粒子のポリマー（例えば、ＰＬＧＡブロックコポリマー又はＰＬＧＡ−ＰＥＧブロックコポリマー）におけるグリコール酸モノマーに対する乳酸モノマーの比率は、さまざまなパラメータのために水分摂取などを最高に利用するために選ばれ、治療剤の放出及び／又はポリマー分解の反応速度は最高に利用されることができる。
【００２９】
ＰＥＧを含む、例えばＰＬＡ−ＰＥＧを含む開示されるナノ粒子と、ＰＥＧの一部とは、例えばＰＥＧが配位子に結合していないとき、仕切られて末端基を含むと考慮される。例えば、ＰＥＧは、ヒドロキシル基、メトキシ基、又は他のアルコキシ基、メチル基や他のアルキル基、アリール基、カルボン酸、アミン、アセチル基、グアニジノ基、又はイミダゾールになるだろう。他の考慮された末端基は、アジ化物、アルキン、マレイミド、アルデヒド、ヒドラジド、ヒドロキシルアミン、アルコキシアミン、又はチオール錯体を含む。
【００３０】
いくつかの実施形態において、ナノ粒子は、約０．６から約０．９５の数平均分子量分率のポリ（乳）酸をもったポリ（乳）酸−ポリ（エチレン）グリコールのコポリマーを含み、いくつかの実施形態では約０．７から約０．９、いくつかの実施形態では約０．６から約０．８、いくつかの実施形態では約０．７から約０．８、いくつかの実施形態では約０．７５から約０．８５、いくつかの実施形態で約０．８から約０．９、またいくつかの実施形態では約０．８５から約０．９５である。ポリ（乳）酸の数平均分子量分率は、当該コポリマーのポリ（乳）酸の成分の数平均分子量を、ポリ（乳）酸の成分の数平均分子量とポリ（エチレン）グリコールの成分の数平均分子量との総計で割ることによって計算されることが理解される。
【００３１】
本分野の通常の技術を有する者は、アミン末端のＰＥＧグループにポリマーを反応させるために、ＥＤＣ（１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩及びＮＨＳ（Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド）を用いることによって、又は開環重合技術（ＲＯＭＰ）等によって、ポリマーをペグ化する方法及び技術を知っているだろう。
【００３２】
開示される粒子は、例えば、ＰＥＧ部及びＰＬ（Ｇ）Ａ部のジブロックコポリマーを含んでいてもよく、例えば、ＰＥＧ部は、約１，０００〜２０，０００の数平均分子量、例えば、約２，０００〜２０，０００の数平均分子量、例えば、約５ｋＤａの数平均分子量を有していてもよく、ＰＬ（Ｇ）Ａ部は、約５，０００から約２０，０００の数平均分子量、又は約５，０００〜１００，０００の数平均分子量、例えば約２０，０００〜７０，０００の数平均分子量、例えば約１５，０００〜５０，０００の数平均分子量、例えば、約１５ｋＤａの数平均分子量を有していてもよい。
【００３３】
例えば、本明細書に開示されるものは、約１０から約９９質量％のポリ（乳酸）−ポリ（エチレン）グリコール−コポリマー若しくはポリ（乳酸）−co−ポリ（グリコール酸）−ポリ（エチレン）グリコールコポリマー、又は、約２０から約８０質量％、約４０から約８０質量％、約３０から約５０質量％、又は約７０から約９０質量％のポリ（乳酸）−ポリ（エチレン）グリコール−コポリマー若しくはポリ（乳酸）−co−ポリ（グリコール酸）−ポリ（エチレン）グリコールコポリマーを含む典型的な治療用ナノ粒子である。典型的なポリ（乳酸）−ポリ（エチレン）グリコール−コポリマーは、約１５から約２０ｋＤａの数平均分子量、又は約１０から約２５ｋＤａの数平均分子量のポリ（乳酸）及び約４から約６、又は約２ｋＤａから約１０ｋＤａの数平均分子量のポリ（エチレン）グリコールを含んでいてもよい。
【００３４】
開示されるナノ粒子は、約１から約５０質量％のポリ（乳酸）又はポリ（乳酸）-co-ポリ（グリコール酸）（但し、ＰＥＧを含まない）を任意に含んでいてもよいし、約１から約５０質量％又は約１０から約５０質量％、又は約３０から約５０質量％のポリ（乳酸）又はポリ（乳酸）-co-ポリ（グリコール酸）を任意に含んでいてもよい。例えば、ポリ（乳酸）又はポリ（乳酸）-co-ポリ（グリコール酸）は、約５から約１５ｋＤａの数平均分子量又は、約５から約１２ｋＤａの数平均分子量であってもよい。典型的なＰＬＡは、約５から約１０ｋＤａの数平均分子量を有していてもよい。典型的なＰＬＧＡは、約８から約１２ｋＤａの数平均分子量であってもよい。
【００３５】
開示されるナノ粒子は、任意の標的部分、つまり、生物学的存在に結合できる部位、又は結合できない場合は会合できる部位、例えば、膜成分、細胞表面レセプター、前立腺特異的膜抗原等を含んでもよい。粒子の表面に存在する標的部分によって、粒子は特定の標的部位、例えば腫瘍、疾病部位、組織、臓器、細胞種等を特定することができる。そして、このように、ナノ粒子は、特定の標的であってもよい。いくつかの場合、薬物又は他の内包物が粒子から放出されて、特定の標的部位に局所的に相互作用を示す。
【００３６】
一実施形態において、開示されるナノ粒子は、低分子量の配位子、つまり低分子量のＰＳＭＡ配位子である標的錯体を含む。本明細書で用いられる「結合」又は「結合する」という用語は、相互の親和力又は結合する能力を示す分子又はその部分の対応するペアの間の相互作用を意味するものであり、一般的に特異的又は非特異的な結合すること又は相互作用の結果であって、生化学的、生理学的、及び／又は化学的相互作用を含むが、それに制限されない。「生物学的な結合する」とは、タンパク質、核酸、糖タンパク質、炭水化物、ホルモン、又はその同類のものを含む分子のペアの間に生じる、あるタイプの相互作用を定義する。「結合相手」という用語は、特定分子との結合を受けることのできる一つの分子を意味する。「特異的な結合する」とは、他の類似した生物学的な実体に比べてより高い程度、結合相手（又は限られた数の結合相手）を結合又は認識することのできる、ポリヌクレオチドのような分子を意味する。一組の実施形態において、標的錯体は、約１マイクロモル、少なくとも約１０マイクロモルの、又は少なくとも約１００マイクロモル以下の親和力（これは解離定数によって測定される）を有する。
【００３７】
例えば、標的部分は、当該粒子が、被験者の身体内で、使用される標的錯体に依存する、腫瘍（例えば固形腫瘍）、疾患部位、組織、器官、ある種の細胞などに限局されるようになる粒子の原因となる。例えば、低分子量のＳＭＡ配位子は、固形腫瘍、例えば膵臓腫瘍又は癌細胞に限局されるようになるかもしれない。被験者は人間であってもよいし、ヒトでない動物であってもよい。被験者の例は、イヌ、ネコ、ウマ、ロバ、ウサギ、ウシ、ブタ、ヒツジ、ヤギ、ラット、モルモット、ハムスター、霊長類、ヒト等を含むが、それに制限されない。
【００３８】
例えば、標的錯体は、ＰＳＭＡペプチダーゼ抑制錯体、例えば、
2014531456.tif 000002
によって表される配位子、及びそのエナンチオマー、そのステレオアイソマー、そのロタマー、そのトートマー、そのジアステレオマー、又はそのラセミ化合物であってもよく、式中ｎは、１、２、３、４、５又は６である。この配位子に対して、ＮＨ２基はナノ粒子（例えば、−Ｎ（Ｈ）−ＰＥＧ）との共有結合点となる。
【００３９】
別の実施形態において、開示されるナノ粒子は、
2014531456.tif 000003
によって表される低分子量ＰＳＭＡに結合するＰＥＧ−ＰＬＡコポリマー、及び、そのエナンチオマー、そのステレオアイソマー、そのロタマー、そのトートマー、そのジアステレオマー、又はそのラセミ化合物を含んでもよい。
【００４０】
本明細書で開示される標的錯体は一般的に、開示されるポリマー又はコポリマー（例えば、ＰＬＡ−ＰＥＧ）に結合され、そのようなポリマー結合は開示されるナノ粒子の部分を形成してもよい。例えば、開示される治療用ナノ粒子は、約０．２から約１０重量％のＰＬＡ−ＰＥＧ又はＰＬＧＡ−ＰＥＧを任意で含んでいてもよく、そこにおいて当該ＰＥＧは標的配位子（例えば、ＰＬＡ−ＰＥＧ配位子）によって機能化する。考慮される治療用ナノ粒子は、例えば約０．２から約１０モル％のＰＬＡ−ＰＥＧ−ＧＬ２又はポリ（乳）酸−コポリ（グリコール）酸−ＰＥＧ−ＧＬ２を含んでいてもよい。例えば、ＰＬＡ−ＰＥＧ−ＧＬ２は、約１０ｋＤａから約２０ｋＤａの数平均分子量と約４，０００から約８，０００の数平均分子量を含んでいてもよい。
【００４１】
このような標的配位子は、ある実施形態において、当該ＰＥＧに共有結合で結合していてもよい。それは、例えばアルキレンリンカー、例えばＰＬＡ−ＰＥＧ−アルキレン−ＧＬ２によって該当ＰＥＧに共有結合で結合していてもよい。例えば、開示されるナノ粒子は、約０．２から約１０モル％のＰＬＡ−ＰＥＧ−ＧＬ２又はポリ（乳）酸−コポリ（グリコール）酸−ＰＥＧ−ＧＬ２を含んでいてもよい。ＰＬＡ−ＰＥＧ−ＧＬ２又はＰＬＧＡ−ＰＥＧ−ＧＬ２への配位は、アルキレンリンカー（例えば、ＰＬＡ−ＰＥＧ又はＰＬＧＡ−ＰＥＧをＧＬ２にリンクさせるＣ1−Ｃ20、（ＣＨ2）5）を含んでいてもよい錯体に配位することが理解される。
【００４２】
開示されるナノ粒子は、
2014531456.tif 000004
のいずれかのような、典型的なポリマー結合を含む。
ここで、Ｒ1は、Ｈ、及び１、２、３又はそれ以上のハロゲンで任意に置換されるＣ1−Ｃ20アルキル基からなる群より選択され、
Ｒ2は、単結合、エステル結合又はアミド結合であり、
Ｒ3は、単結合又はＣ1−Ｃ10アルキレンであり、
ｘは、５０から約１５００、又は約６０から約１０００であり、
ｙは、０から約５０であり、
ｚは、約３０から約２００、又は約５０から約１８０である。
【００４３】
異なる実施形態において、ｘは０から約１モル分率を表す。またｙは約０から約０．５モル分率を表してもよい。典型的な実施形態において、ｘ＋ｙは約２０から約１７２０であってもよく、及び／又は、ｚは約２５から約４５５であってもよい。
【００４４】
例えば、開示されるナノ粒子は、
2014531456.tif 000005
式ＩＶによって表されるポリマーの標的錯体を含んでいるだろう。
ここで、ｎは約２００から約３００、例えば約２２２であり、またｍは約８０から約１３０、例えば約１１４である。開示されるナノ粒子は、ある特定の実施形態において、式ＩＶのポリマー結合約０．１から約４重量％を、又は約０．１から約２、又は約０．１から約１、又は約０．２から約０．８重量％を含んでいてもよいし、例えば約２．２５重量％の開示されるナノ粒子を含んでいてもよい。別の実施形態において、式ＩＶのポリマーの標的配位子は、約２．５重量％の、開示されるポリマーに含まれる全ポリマーであるだろう。例えば、開示されるナノ粒子は、約８０−９０重量％のポリマー成分を含んでおり、ここで、当該ポリマー成分は、約９６−９８重量％のＰＬＡ−ＰＥＧ（例えば、１６ｋＤａのＰＥＧ／５ｋＤａのＰＬＡ）を含み、また約２−３重量％のＰＬＡ−ＰＥＧ−配位子、例えばＰＬＡ−ＰＥＧ−ＧＬ２（例えば１６ｋＤａのＰＥＧ／５ｋＤａのＰＬＡ、例えば式ＩＶ）を、含む。
【００４５】
典型的な実施形態において、開示されるナノ粒子は、ＰＬＡ−ＰＥＧ−アルキレン−ＧＬ２結合を有するナノ粒子を含む。そこで例えば、ＰＬＡは約１６，０００数平均分子量のＤａを有し、ＰＥＧは約５０００分子量のＤａを有し、また例えば、アルキレンリンカーはＣ1−Ｃ20アルキレン、例えば（ＣＨ2）5である。
【００４６】
例えば、開示されるナノ粒子は、
2014531456.tif 000006
で示される結合を含んでいてもよい。ここで、ｙが約２２２であり、かつｚが約１１４である。開示されるポリマー結合は、いかなる適切な結合技術を用いて形成されてもよい。開示されるナノ粒子は、十分に球状の配列であってもよいし（すなわち、粒子は一般に球状に現われる）、又は非球状の配列であってもよい。例えば、膨張したり収縮したりするところに接した粒子は、非球状の配列になることもある。いくつかの場合、粒子はポリマーの混合物を含んでいるだろう。例えば、標的錯体（つまり、低分子量ＰＳＭＡ配位子）と生体適合的なポリマーとを含む第一のポリマーと、生体適合的なポリマーを含むが標的錯体は含まない第二のポリマーとを含むポリマーの混合物が形成される。この最後のポリマーにおける第一のポリマーと第二のポリマーの比率を制御することによって、この最後のポリマーにおける標的錯体の濃度と位置は、いかなる適切な程度にも容易に制御される。
【００４７】
開示されるナノ粒子は、約１μｍ以下という特徴的な大きさである。ここで、粒子のこの特徴的な大きさは、当該粒子と同じ容積をもつ完全な球状の直径を有する。例えば、当該粒子は、ある場合には約３００ｎｍ以下、約２００ｎｍ以下、約１５０ｎｍ以下、約１００ｎｍ以下、約５０ｎｍ以下、約３０ｎｍ以下、約１０ｎｍ以下、約３ｎｍ以下、又は約１ｎｍ以下でありうる当該粒子の特徴的な大きさを有してもよい。特定の実施形態において、本発明のナノ粒子は約８０ｎｍ−２００ｎｍ、約６０ｎｍから約１５０ｎｍ、又は約７０ｎｍから約２００ｎｍの直径を有する。
【００４８】
一実施形態において、開示されるナノ粒子は、ポリ（エチレングリコール）と当該ポリ（エチレングリコール）に結合した標的錯体とを含む第一のジブロックポリマーと、このポリ（エチレングリコール）を含むが標的錯体を含まないか、又はポリ（エチレングリコール）と標的錯体との両方を含む第二のポリマーとを含んでいてもよい。そこで第二のポリマーのポリ（エチレングリコール）は、第一のポリマーのポリ（エチレングリコール）とは異なる長さ（又は異なる数の反復単位）を有する。別の例を挙げると、ある粒子は、第一の生体適合的な部分と標的錯体とを含む第一のポリマーと、第一の生体適合的な部分とは異なる第二の生体適合的な部分（例えば、異なる組成を有する、十分に異なる数の反復単位を有する等）と標的錯体とを含む第二のポリマーとを含む。さらに別の例を挙げると、第一のポリマーは、生体適合的な部分と第一の標的錯体とを含むし、第二のポリマーは、生体適合的な部分と、第一の標的錯体とは異なる第二の標的錯体とを含む。
【００４９】
例えば、本明細書で開示されるのは、標的へと結合する能力を有し、かつ第一の非機能化ポリマー、任意的な第二の非機能化ポリマー、標的錯体を含む機能化ポリマー、及び治療剤を含む、治療用のポリマーナノ粒子である。ここで、上述のナノ粒子は、約１５から約３００の非機能化ポリマーの分子を含むか、又は約２０から約２００、又は約３から約１００の機能化ポリマーの分子を含む。
【００５０】
開示されるナノ粒子は、例えば、約３日以上、約４日以上、又は約５日以上の間、室温又は２５℃の糖質を含んだ溶液の中で、安定している（例えば、すべての活性剤を維持する）だろう。
【００５１】
いくつかの実施形態において、開示されるナノ粒子はまた、薬物放出の割合を増加させるであろう脂肪族アルコールを含む。例えば、開示されるナノ粒子は、セチルアルコール、オクタノール、ステアリルアルコール、アラキジルアルコール、ドコソナール、又はオクタソナールのような、Ｃ8−Ｃ30アルコールを含む。
【００５２】
ある特定の実施形態において、開示されるナノ粒子の組成物は、約６０から約１３０ｎｍの流体力学的径をもつナノ粒子を含む。このようなナノ粒子は、例えば、化学療法剤（例えば、約１０重量％のドセタキセル）と約９０重量％のポリマー組成物とを含んでいてもよい。このポリマー組成物は、約９７．５重量％のジブロックポリ（乳）酸−co−ポリ（エチレン）グリコール（例えば、約１５から約２０ｋＤａの数平均分子量をもつポリ（乳酸）ブロックを伴い、またポリ（エチレン）グリコールブロックは約４から約６ｋＤａの数平均分子量を有する）と、約２．５重量％のＰＬＡ−ＰＥＧ−ＧＬ２（例えば、約１５から約２０ｋＤａの数平均分子量を有するポリ（乳酸）ブロックを伴い、またポリ（エチレン）グリコールブロックは約４から約６ｋＤａの数平均分子量、例えば１５ｋＤａ／５ｋＤａのＰＬＡ／ＰＥＧ−ＧＬ２を有するを含んでいてもよい。
【００５３】
ナノ粒子は、制御された放出特性を有するだろう。例えばそれは、長期間に亘って、例えば１日、１週間、又はそれ以上に亘って、ある量の活性剤を患者に、例えば患者の特定部位に送達することができる。いくつかの実施形態において、開示されるナノ粒子は十分すぐに（例えば約１分から約３０分に亘って）、例えばリン酸塩の局所が室温及び／又は３７℃の溶液を緩衝するとき、約２％以下、約５％以下、約１０％以下の活性剤（例えばタキサン）剤を放出する。
【００５４】
いくつかの実施形態において、例えば、治療剤を含む開示されるナノ粒子は、例えば２５℃の水溶液中に入れられると治療剤を放出する。その水溶液の割合は、ａ）約１時間後に放出される治療剤の総計の約０．０１から約２０％、ｂ）約８時間後に放出される治療剤の約１０から約６０％、Ｃ）約１２時間後に放出される治療剤の総計の約３０から約８０％、Ｄ）約２４時間後に放出される総計の約７５％以上に十分対応している。
【００５５】
いくつかの実施形態において、開示されるナノ粒子又は開示されるナノ粒子を含む組成物を被験者又は患者に投与した後、当該患者における治療剤の最大血漿中濃度（Ｃmax）は、単独で（例えばナノ粒子の部分としてではなく）投与されるときの治療剤のＣmaxと比べて十分に高い。
【００５６】
別の実施形態において、治療剤を含む開示されるナノ粒子は、被験者に投与されたとき、単独で投与された治療剤のＴmaxに比べて十分に長い治療剤のＴmaxを有する。
【００５７】
治療剤
開示されるナノ粒子は、抗悪性腫瘍剤のような治療剤を、例えばｍＴoｒ抑制剤（例えばシロリムス、テムシロリムス又はエベロリムス）、ビンクリスチンのようなビンカアルロイド、ジテルペン誘導体、又はパクリタキセル（又はＤＨＡ−paclitaxelやＰＧ−paxlitaxelのようなその誘導体）やドキタキセルのようなタキサン、といったような治療剤を含んでいてもよい。
【００５８】
一組の実施形態において、開示されるナノ粒子は、一つの薬、又は一つ以上の薬の組み合わせを含む。そのような粒子は、例えば次の実施形態、つまりそこで標的錯体が、薬を含む粒子を、被験者の内の特定の局所化された位置へと導くために、例えば薬の局所化された送達が生じることを可能にするために使用される実施形態において有用である。典型的な治療剤は、ドキソルビシン（アドリアマイシン）、ゲムシタビン（ジェムザール）、ダウノルビシン、プロカルバジン、マイトマイシン、シタラビン、エトポシド、メトトレキサート、ビノレルビン、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）、ビンブラスチンやビンクリスチンのようなビンカアルカロイド、ブレオマイシン、パクリタキセル（タキソール）、ドセタキセル（タキソテール）、アルデスロイキン、アスパラギナーゼ、カルボプラチン、クラドリビン、カンプトテシン、１０−ヒドロキシ−７−エチルカンプトテシン（ＳＮ３８）、ダカルバジン、Ｓ−Ｉカペシタビン、５’デオキシフルロウリジン、エニルウラシル、デオキシシチジン、５−アザシトシン、５−アザデオキシシトシン、アロプリノール、２−クロロアデノシン、トリメトレキサート、アミノプテリン、メチレン−１０−デアザアミノプテリン（ＭＤＡＭ）、オキサプラチン、ピコプラチン、オルマプラチン、エピルビシン、リン酸エトポシド、９−アミノカンプトテシン、１０、１１−メチレンジオキシカンプトテシン、カレニテシン、９−ニトロカンプトテシン、ビンデシン、Ｌ−フェニルアラニンマスタード、イフォスファミドメフォスファミド、ペルフォスファミド、トロフォスファミドカルムスチン、セムスチン、エポチロンＡ−Ｅ、トムデックス、６−メルカプトプリン、６−チオグアニン、アムサクリン、エトポシドリン酸塩、カレニテシン、アシクロビル、バラシクロビル、ガンシクロビル、アマンタジン、リマンタジン、ラミブジン、ジドブジン、ベバシズマブ、トラスツズマブ、リツキシマブ、またその組み合わせのような化学療法剤を含む。潜在的に適切な薬の非限定的な例は、例えばドセタキセル、ミトキサントロン、ミトキサントロン塩酸塩を含む抗癌剤を含む。
【００５９】
本明細書で開示されるナノ粒子は、本発明の別の側面によると、医薬組成物を形成するために、製薬学的な許容可能な担体と組み合わせられる。この分野における技術の一つで高評価されるように、当該担体は以下に記述される投与の経路、標的流出物の位置、送達される薬、薬の送達の時間経過等に基づいて選択される。
【００６０】
本発明の医薬組成物は、当該技術分野で公知の、経口また非経口の経路を含むいかなる手段によっても患者に投与されてもよい。ここで使用される「患者」という用語は、例えば哺乳類、鳥類、爬虫類、両生類、また魚類を含む非ヒト及びヒトを意味する。例えば、非ヒトは哺乳類（例えば、齧歯動物、ネズミ、ラット、ウサギ、サル、イヌ、ネコ、霊長類、あるはブタ）であってもよい。ある実施形態において非経口経路が望ましい。なぜならそれらの実施形態は、消化管の内に見られる消化酵素との接触を避けるからである。そのような実施形態によると、発明の組成物は注射（例えば、静脈注射、皮下注射、又は筋肉注射、腹腔内注射）によって、直腸内に、膣内に、局所に（粉末、クリーム、軟膏、点滴によってのように）、又は吸入によって（スプレーによってのように）投与されてもよい。
【００６１】
特定の実施形態において、本発明のナノ粒子は患者に対してその必要に応じて、全身的に、例えばＩＶ注入又は注射によって投与される。
【００６２】
注射可能な調剤薬、例えば無菌の注射可能な水性懸濁液又は油脂性懸濁液は、適切な分散剤又ｈ湿潤剤と沈殿防止剤を使用する既知の技術によって製剤されるだろう。無菌の注射可能な調剤薬はまた、例えば１、３−ブタンジオールに溶けた溶液のような、非毒性の、非経口で受容可能な希釈剤又は溶剤に溶けた、注射可能な溶液、懸濁液、又は乳濁液であってもよい。使用される受容可能な賦形剤又は溶剤の中には、水溶液、リンガー溶液、Ｕ．Ｓ．Ｐ．及び等張塩化ナトリウム溶液がある。加えて、無菌の不揮発性油は、慣例通り溶剤又は懸濁媒として用いられる。この用途にとって、いかなる薄い不揮発性油も、合成モノグリセリド又は合成ジクリセリドを含むものとして用いられてもよい。加えて、オレイン酸のような脂肪酸は、注射可能なものの調剤において使用される。一実施形態において、本発明の共役は、１％（ｗ／ｖ）のカルボキシメチルセルロースナトリウムと０．１％（ｖ／ｖ）のＴＷＥＥＮ８０（登録商標）とを含む分散剤の内で懸濁される。当該注射可能な製剤は、例えば、バクテリア保持フィルターを通して濾過されることによって、又は殺菌剤を、使用前の無菌の水若しくは他の無菌の注射可能な媒体の内に溶解される若しくは分散されることのできる無菌の固体組成物の形へと組み入れることによって、無菌化されてもよい。
【００６３】
いくつかの実施形態において、凍結に適切な組成物は本明細書で開示されるナノ粒子を含むものとして考慮され、また凍結に適切な溶液、例えばスクロース及び／又はシクロデキストリン溶液はナノ粒子懸濁液に加えられる。スクロースは、例えば凍結保護物質として、当該粒子が集まって凝集するのを防ぐ。例えば、本明細書で提供されるのは、多数の開示されるナノ粒子、スクロース、及び水を含んだナノ粒子製剤である。
【００６４】
治療法
いくつかの実施形態において、本発明に従って標的とされる粒子は、疾病、不調及び／又は異常の一つ又はそれ以上の症状や特徴を治療し、軽減し、改善し、除去し、その発病を遅らせ、進行を妨げ、激しさを低減し、及び／又は発生を低減することに使用される。
【００６５】
一実施形態において、本明細書の開示は、リンパ癌又は胆管や胆道の癌のような一定の癌（例えば、胆管癌、膵臓癌、胆嚢癌、及び／又はファーター膨大部癌）に対する治療法を提供し、この治療法には、開示される治療用ナノ粒子（例えば、治療剤（例えばドセタキセル）と生体適合的ポリマーを含むナノ粒子）を含む組成物を必要に応じて患者に投与することが含まれる。
【００６６】
別の実施形態において、本明細書の開示は、中咽頭癌、頭頸部癌、又は咽喉癌、例えば扁桃腺癌のような一定の癌に対する治療法を提供し、この治療法は、開示される治療用ナノ粒子（例えば、治療剤（例えばドセタキセル）と生体適合的ポリマーを含むナノ粒子）を含む組成物を必要に応じて患者に投与することを含む。
【００６７】
また本明細書は、肛門癌、大腸癌、消化管間質腫瘍、食道癌、肝癌、胆嚢癌、及び／又は腸癌のような消化器癌に対する治療法を提供する。ここで開示されるのは、いくつかの実施形態における、子宮頸癌、前立腺癌、膀胱癌及び／又は肺癌（例えば肺小細胞癌若しくは肺非小細胞癌（例えば腺癌、扁平上皮癌）及び／又は乳癌に対する治療法であり、例えば治療用ナノ粒子組成物の開示される適量を使用する。
【００６８】
また本明細書は、活性剤を含むここで開示されるナノ粒子を患者に投与する方法を提供し、そこで、そのようなナノ粒子は、患者に投与されると、この活性剤が単独で（つまり、開示されるナノ粒子としてではなく）投与されるときに比して、分布容積を十分に低減する、及び／又は無制限のＣmaxを十分に低減する。
【００６９】
開示される方法は、開示されるナノ粒子組成物を投与することを含む。そこにおいて当該組成物は、３週間、１ヶ月、若しくは２ヶ月、又はそれ以上の期間に亘って投与される。例えば、本明細書で開示されるのは、癌に対する治療法であって、その治療法は、開示されるナノ粒子組成物を少なくとも２週間、３週間、１ヶ月という期間に亘って投与すること、又は約２週間から約６ヶ月若しくはそれ以上の期間に亘って投与されることを含む。この方法において各々の投与の間隔は、約１日に１度、１週間に１度、２週間に１度、３週間に１度、又は１ヶ月に１度より以下であり、またこの方法において各々の投与の活性剤（例えばドセタキセル）の服用量は、約３０ｍｇ／ｍ2から約７５ｍｇ／ｍ2、又は約５０ｍｇ／ｍ2から約７５ｍｇ／ｍ2、又は約６０ｍｇ／ｍ2から約７０ｍｇ／ｍ2、又は約５５ｍｇ／ｍ２から約６０ｍｇ／ｍ２である。
【００７０】
本明細書において提供されるのは、必要に応じて患者に施される、癌（例えば難治性癌）に対する治療法であり、治療上有効な量の開示されるナノ粒子組成物を患者に投与することを含む。そのような難治性癌は、例えば消化器癌、口腔咽頭癌、子宮頸部癌、肺癌、又は前立腺癌であってもよく、例えば、難治性癌は、扁桃腺癌、肛門癌、膵臓癌、胆管癌、結腸癌、子宮頸部癌、又は胆嚢癌であってもよい。難治性癌は、１又はそれ以上の化学療法剤及び／又は放射線によって以前から患者を治療してきたが、しかしそうした第一線の療法には反応しない癌であってもよい。
【００７１】
本明細書で考慮されるのは、例えば難治性癌のような癌に対する治療法であって、それはａ）治療剤（例えばドセタキセル）を含む開示されるナノ粒子組成物の有効量を、さらに任意で、ｂ）少なくとも一つの他の化学療法剤の有効量を、患者に投与することを含む。いくつかの実施形態において、この他の化学療法剤は、シスプラチン、カペシタビン、オキサリプラチン、ゲムシタビン、５ＦＵ、マイトマイシン、ゲムシタビン、又は他の化学療法剤の組み合わせである。そのような組み合わせ療法において、ナノ粒子を含む当該組成物とその他の化学療法剤とは同時に投与されてもよく、同一組成物か別個の組成物のいずれかを順次投与されてもよい。すなわち当該ナノ粒子組成物は、他の化学療法剤の投与前か投与後に投与されてもよい。いくつかの実施形態において、当該ナノ粒子と当該化学療法剤との投与は同時であってもよい。すなわち、ナノ粒子組成物の投与期間と当該化学療法剤の投与期間とは重なり合う。いくつかの実施形態において、ナノ粒子組成物と当該化学療法剤との投与は同時ではない。例えば、いくつかの実施形態において、当該ナノ粒子組成物の投与は、当該化学療法剤が投与される前に終わる。いくつかの実施形態において、他の化学療法剤の投与は、当該ナノ粒子組成物が投与される前に終わる。難治性癌に対する治療法において、患者は他の化学療法剤に反応していなかったであろう。
【００７２】
癌に対する治療法はまた、ａ）開示されるナノ粒子組成物を患者に投与することを含む第一の療法、またｂ）放射線療法、外科処置、又はそれらの組み合わせを含む第二の療法を考慮される。
【００７３】
本明細書で提供されるのは、いくつかの実施形態における、他の化学療法剤、例えば単独又は化学療法との組み合わせての５ＦＵや放射線治療では治りにくい癌に対する治療法である。例えば、ここで提供されるのは、必要に応じて患者に施される、難治性の子宮頸部癌に対する治療法である。ここで患者は、治療用ナノ粒子を含む組成物の治療上有効量（例えば、約５０から約７５ｍｇ／ｍ２のドセタキセル）を、シスプラチン又は放射線治療に反応しなかった患者に投与することを含む。ここで、上記のナノ粒子は、約１０重量％のドセタキセルとポリ（乳）酸−ポリ（エチレン）グリコールジブロックコポリマーを含む。
【実施例】
【００７４】
ここで、本発明が一般に説明され、本発明の特定の態様及び実施形態を単に説明する目的で含まれ、かつ決して本発明を制限することを意図するものではない、以下の実施例を参照することによって、容易に理解されよう。
【００７５】
実施例１：ナノ粒子の準備−エマルジョン工程
有機相は、ドセタキセル（ＤＴＸＬ）とポリマー（コポリマー、及び／又は配位子とのコポリマー）の混合によって構成される。当該有機相は、概ね１：５の比率（油相：水相）の水相と混合され、そこで当該水相は界面活性剤といくつかの溶解した溶剤とから構成される。高い薬物負荷を獲得するために、有機相における約３０％の固体が使用される 
【００７６】
最初の粗い乳剤は、単純な混合を受けた二つの相の組み合わせによって、又は回転子固定子ホモジナイザーの使用によって形成される。攪拌棒が目に見えるほどより大きい粗い溶液を作った一方で、回転子／固定子は等質的な乳溶液を産出した。攪拌棒を用いた方法は、給送管の側面に付着した十分な油相の液滴をもたらすことが観察されたが、このことは、粗い乳剤のサイズが質にとって決定的なプロセスパラメータではないが、それは産出の低下や相分離が起こるのを防ぐために適切に細かく作られるべきであることを示唆している。したがって、高速混合器はより大きな規模に適したものであるかもしれないが、回転子は、粗い乳剤の形成のための標準的な方法として使用される。
【００７７】
そして、最初の乳剤は、高圧ホモジナイザーの使用によって細かい乳剤へと形成される。粗い乳剤のサイズは、ホモジナイザーM−１１０−ＥＨによる連続的な工程（１０３）の後では、当該粒子に十分に効果を及ぼさない。
【００７８】
ホモジナイザーのフィード圧は、結果として生じる粒子サイズに十分な影響を及ぼすことを見出された。空気式及び電気式のM−１１０−ＥＨホモジナイザーによって、フィード圧を低減することは粒子サイズを低減することが見出された。したがって、M−１１０−ＥＨに使用される標準的な作動圧力は、相互作用チャンバにつき４０００−５０００ＰＳＩであり、それはユニットに対する最小の加工圧力である。M−１１０−ＥＨはまた、一つの相互作用チャンバか二つの相互作用チャンバかの選択肢を有する。それは限定的なY−チャンバとともに、また連続して、限定的な２００μｍ以下のＺ−チャンバとともに標準的なものになる。Y−チャンバを取り外して空のチャンバに取り替えられるとき、粒子サイズは実際に低減することが見出された。さらに、Y−チャンバを取り外すことにより、加工中の乳剤の流量を十分に増大させ得る。
【００７９】
２−３工程の後で、粒子サイズを十分に低減せず、連続的な工程は粒子サイズの増大の原因とさえなり得る。表Ａは、乳化プロセスのパラメータを纏めたものである。
【表Ａ】
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【００８０】
そして、細かい乳剤は、混合を受けている一定の温度の脱イオン水を加えることによって急冷する。この急冷単位操作において、当該乳剤は攪拌を受けている低温水のクエンチに加えられる。これは油相溶剤の十分な部分を抽出するのに役立ち、下流の濾過のためにナノ粒子を効果的に硬化させる。クエンチを冷却することは、薬物封入を十分に改善した。クエンチ：乳剤の比率はほぼ５：１である。
【００８１】
Ｔｗｅｅｎ８０の３５％（ｗｔ％）の溶液は、Ｔｗｅｅｎ８０全体のほぼ２％に達するようにクエンチに加える。当該乳剤を急冷した後で、薬の可溶化剤として作用するＴｗｅｅｎ−８０の溶液が加えられ、これは濾過の間、封入されていない薬の効果的な除去を可能にする。表Ｂは、急冷工程のパラメータの各々を表している。
表Ｂ：クエンチのプロセスパラメータの纏め
【表Ｂ】
2014531456.tif 000008
【００８２】
温度は、十分に希釈した懸濁液（十分に低濃度の溶剤）とともに、当該粒子のＴgより十分に低温であり続けなければならない。Ｑ：Ｅの比率が十分に高くなければ、そのときは、より高い濃度の溶剤が粒子を可塑化し、また薬物の漏出を可能にする。反対に、より低温であると、低いＱ：Ｅの比率（〜３：１まで）で高い薬物封入を可能にし、プロセスをより効果的に実施し得る。
【００８３】
そして、当該ナノ粒子は、接線流濾過工程で分離され、その結果ナノ粒子懸濁液を濃縮し、溶剤、遊離型薬物、薬物化溶剤をクエンチ溶液から水へとバッファー交換する。再生セルロース膜は、３００の分画分子量（ＭＷＣＯ）とともに使用される。
【００８４】
一定容積の透析濾過（ＤＦ）は、急冷溶剤、遊離型薬物、Ｔｗｅｅｎ−８０を取り除くために実施される。一定容積のＤＦを実施するために、濾過水が取り除かれるのと同割合で、濃縮水の管にバッファーを加える。表ＣにＴＦＦ操作のプロセスパラメータを纏める。直交流率とは、吸込水路を通った、また膜を通過した溶液流入の割合である。この流入により、膜を詰まらせて濾過水の流入を制限する可能性のある分子を払い除く力が加わる。膜間圧は、膜を通して透過性の分子を排出する力である。
表Ｃ：ＴＦＦパラメータ
【表Ｃ】
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【００８５】
そして、濾過したナノ粒子スラリーは、加工中高温度への熱サイクルを受ける。封入された薬物の小部分（通常は５−１０％）は、最初に２５℃に曝されるとすぐさま当該ナノ粒子から放出される。この現象により、加工全体の間冷たさが保たれる諸部分は、送達の間形成する遊離型薬物や薬物結晶、又は凍っていない貯蔵庫の全ての部分の影響を受けやすい。ナノ粒子スラリーを加工中高温度に触れることによって、この「緩く封入された」薬物は、薬物ローディングにおける小滴を犠牲にすることで、取り除かれて産出の安定性を改善する。表Ｄは、２５℃での加工の２つの実施例を纏めている。他の実験が示したところによれば、産出は、〜２−４ダイア容積の後で、それを２５℃に晒しても封入された薬物の大部分を失わないほどまで十分に安定する。５ダイア容積は、２５℃の処置より前の冷温加工の総計として使用される。
【表Ｄ】
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1２５℃の加工副ロットは、少なくとも５ダイア容積の様々な期間後に、２５℃に晒される。２５℃に晒された多数の副ロットがあったので、いくつもの範囲が報告される。
2安定性のデータは、スラリーにおける結晶形成（顕微鏡検査によって目に見える）より前に、最後の産出が２５℃で、また１０−５０ｍｇ／ｍｌナノ粒子濃度で保たれることのできた時間を表している。
3体外破裂は、最初の時点で（本質的に即座に）放出された薬物を表している。
【００８６】
濾過プロセスの後、ナノ粒子懸濁液は、殺菌グレードフィルター（０．２μｍ絶対値）を通過する。前置フィルターは、当該プロセスの合理的な濾過面積／時間を使用する目的のために、殺菌グレードフィルターを保護するために使用される。表Ｅに値を纏める。
【表Ｅ】
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【００８７】
濾過列は、Ertel Alsop Micromedia XLのdepth filter M953P膜（０．２μｍ名目値）である。Seitz EKSP depth filter media（０．１−０．３μｍ名目値）を伴うPall SUPRAcap。Pall Life Sciences Supor EKVの０．６５／０．２ミクロンの殺菌グレードPES filter。
【００８８】
depth filterに対しては１ｋｇのナノ粒子につき０．２ｍ2のフィルター表面積と、殺菌グレードフィルターに対しては１ｋｇのナノ粒子につき１．３ｍ2のフィルター表面積とを使用してもよい。
【００８９】
実施例２：ヒトの胆管癌の治療
実施例１で準備したナノ粒子を使用するドセタキセル（１０ｗｔ％のドセタキセル、９０ｗｔのポリマー（〜２．５ｗｔ％のＰＬＡ−ＰＥＧ−ＧＬ２。〜９７．５％のＰＬＡ−ＰＥＧ、Ｍｎ ＰＬＡ＝１６Ｄａ。Ｍｎ ＰＥＧ＝５Ｄａ。ＢＩＮＤ−１４）を静脈投与した後に、５１歳のヒトの胆管癌患者で続く腫瘍のサイズを査定した。２周期の治療とともに、服用量１５ｍｇ／ｍ２のドセタキセルをＢＩＮＤ−１４として投与した。服用は、服用量エスカレーションプロトコルを使用して投与されることができる。
【００９０】
図１と図２が示しているのは、基準スキャン（左パネル）と、ＢＩＮＤ−１４での治療後約６週間後に撮られた治療後のスキャン（右パネル）である。当該患者は基準線より前に、カペシタビン、シスプラチン＋ゲムシタビン、オキサリプラチン＋カペシタビンによる療法を以前に受けていた。スキャンが表示するのは、損害部位（丸で囲まれた箇所）は治療から一ヶ月で回復した。この結果は、ドセタキセルが胆管癌の治療に効果がないことを見出した以前の諸研究（パズドゥル、アメリカ臨床腫瘍学雑誌、１９９９年、第２２巻（１）、７８―８１頁）と対照的である。
【００９１】
実施例３：ヒトの扁桃腺癌の治療
実施例１で準備したナノ粒子を使用するドセタキセル（１０ｗｔ％のドセタキセル、９０ｗｔのポリマー（〜２．５ｗｔ％のＰＬＡ−ＰＥＧ−ＧＬ２。〜９７．５％のＰＬＡ−ＰＥＧ、Ｍｎ ＰＬＡ＝１６ Ｄａ。Ｍｎ ＰＥＧ＝５ Ｄａ。ＢＩＮＤ−１４）を静脈投与した後に、６３歳のヒトの扁桃腺癌患者で続く腫瘍のサイズを査定した。２周期の治療とともに、服用量３０ｍｇ／ｍ2のドセタキセルをＢＩＮＤ−１４として投与した。
【００９２】
図３は、基準スキャン（左パネル）と、治療後約７週間後に撮られた治療後のスキャン（右パネル）を示している。当該患者は基準線より前に、４つの異なる治験剤とパクリタキセル＋カルボプラチンによる療法を以前受けていた。基準スキャンは５．１ｃｍ×３．０ｃｍというサイズの腫瘍を示し、治療後のスキャンは３．８ｃｍ×２．２ｃｍというサイズの腫瘍を示していたが、これにより、腫瘍のサイズが治療の後で小さくなったことが示された（腫瘍は長方形で表されている）。
【００９３】
実施例４：ヒトの患者におけるドセタキセルＢＩＮＤ−０１４の薬物動態学
実施例１で準備したドセタキセルを有するナノ粒子の薬物動態学（ＰＫ）を、ヒトの患者で確認した（患者は全部で１２人（評価可能なのは１１人）。男性／女性は８／４。中央値年齢は７０歳（２９−８２）。治療の中央値クールは１．５（１−３）。以前の治療、化学療法（１０）、以前のタキサン療法（４）、放射線療法（４）。腫瘍のタイプ、ＮＳＣＬＣ（患者２人）、卵巣（１）胃部（１）、頭頸部（１）、その他（肺小細胞癌、胆管癌、エクリン癌、扁桃腺癌、副腎皮質癌、肛門癌）。患者らには、薬物を封入している受動的に標的とされるナノ粒子（時間＝０のとき、１０ｗｔ％の薬物、９０ｗｔポリマー（ＰＬＡ−ＰＥＧ、Ｍｎ ＰＬＡ＝１６ Ｄａ、Ｍｎ ＰＥＧ＝５ Ｄａ、ＰＴＮＰ）が一服、静脈投与される。
【００９４】
図４は、ドセタキセルナノ粒子のＰＫのグラフを示している。図５は、ＰＫの直線性を表示している。左のパネルは服用量の関数としてのＣmaxのプロットを示し、右のパネルは、服用量の関数としての、Ｔ＝０からＴ＝４８時間（ＡＵＣ（０−４８ｈ））という期間の曲線下面積のプロットを示している。
【００９５】
実施例５：ヒトの進行癌患者におけるドセタキセル粒子の薬物動態学
実施例１で準備したドセタキセル（ＢＩＮＤ−０１４）を有するナノ粒子を、ヒトの患者で確認した。３週間ごとに１度１時間、静脈注射によって、主要な適格条件を満たす１８歳より高齢の患者にＢＩＮＤ−０１４を投与した。いかなる標準治療又は根治治療も存在しない進行癌又は転移癌。バージョン１．１のＲＥＣＩＳＴによって測定可能又は評価可能な疾患。０又は１のＥＯＣＧパフォーマンスステータス。１２週より長い平均余命。初期の服用量は３．５ｍｇ／ｍ２であった。それぞれの患者は３週間ごとにＢＩＮＤ−１４の注射を６０分受けた。
【００９６】
１７人の患者（女性７人と男性１０人、中央値年齢は６２歳）で、３．５、７．５、１５、３０、６０又は７５ｍｇ／ｍ2の服用量を評価した。一時的な第４級の好中球減少症が、６０ｍｇ／ｍ2の患者中２／７で、また７５ｍｇ／ｍ2の患者中２／３で観察された。発熱性好中球減少症は観察されなかった。非血液学的な毒性は深刻なものでない軽微なものでうまく処理された。（封入されて放出された）ドセタキセル全体の測定に基づいたＰＫは、ｓｂ−ドセタキセル（溶剤型ドセタキセル）とは異なっており、それは、研究された全服用量の中で均整がとれており、また血漿区画におけるナノ粒子の保持及びドセタキセルの制御された放出と一致する服用量である。平均ＣＬは０．３Ｌ／ｈ／ｍ2であり、Ｖｓｓは３．６Ｌ／ｍ2、そしてｔ1／2は６ｈである。２周期より多い治療の後でのＳＤが、１５ｍｇ／ｍ2の１人の胆管癌患者で、３０ｍｇ／ｍ2の１人の扁桃腺癌患者で、６０ｍｇ／ｍ2の１人の大腸癌患者で、６０ｍｇ／ｍ2の一人の肛門癌患者（９周期の間反応が持続した）で、７５ｍｇ／ｍ2だったが２周期で６０ｍｇ／ｍ2まで減少した一人の膵臓癌患者で、観察された。ＲＥＣＩＳＴによる慢性的な部分的反応が、一人の服用量７５ｍｇ／ｍ2の子宮頚癌患者で第１周期の間観察された。
【００９７】
下記表は、抗癌作用及び前に投与した薬剤を示している。
【表Ｆ】
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【００９８】
ＢＩＮＤ−０１４投与の後のドセタキセルのＡＵＣは、同じ服用量のｓｂ−ドセタキセルよりも１００倍以上（２桁）高い。ＰＣのグラフは、血漿区画における保持とドセタキセルの制御された放出と一致した。図６は、同じ服用量のドセタキセル単体に比べたときの、７５ｍｇ／ｍ2で維持される放出量を示している。
【００９９】
ＢＩＮＤ−０１４は大体においてよく許容性があった。ＰＫはｓｂ−ＤＴＸＬと十分に
異なっており、抗腫瘍活性の予備的な証拠が、低いＤＴＬＸ服用量で、ｓｂ−ＤＴＸＬが最小の活性をもつ腫瘍において観察された。
【０１００】
均等物
当業者は、単なる慣例の実験を用いて、本明細書に記載の発明の特定の実施形態の多くの均等物を認識し、又は確かめ得る。かかる均等物は、以下の特許請求の範囲に包含されることが意図されている。
【０１０１】
参照による援用
本明細書に記載の全ての特許、公開特許出願、ウェブサイト、及び他の参考文献の内容全体が、参照によりそれら全体が本明細書に明示的に援用される。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【国際調査報告】
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