(57)【要約】  本発明は、平均分子量が２０００から３０００ダルトン、抗ＦＸａ活性が約１６０Ｕ／ｍｇで、抗ＦＩＩａ活性が約２Ｕ／ｍｇの超低分子量ヘパリン（特にセムロパリン）であって、局所進行性または転移性の固形腫瘍に対する化学療法を受けている癌患者において、より具体的には、局所進行性もしくは転移性の膵臓癌もしくは肺癌、またはＶＴＥリスクスコアが３以上の局所進行性もしくは転移性の固形腫瘍に対する化学療法を受けている患者において、静脈血栓塞栓症を予防するための抗血栓剤として使用される、超低分子量ヘパリンに関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
平均分子量が２０００から３０００ダルトン、抗ＦＸａ活性が約１６０Ｕ／ｍｇで、抗ＩＩａ活性が約２Ｕ／ｍｇの超低分子量ヘパリンであって、局所進行性または転移性の固形腫瘍に対する化学療法を受けている癌患者において、静脈血栓塞栓症を予防するために、安全であり、また有効な抗血栓剤として使用するための、超低分子量ヘパリン。
【請求項２】
請求項１に記載の使用のための超低分子量ヘパリンであって、セムロパリンまたはこの医薬として許容される任意の塩である、超低分子量ヘパリン。
【請求項３】
請求項１または２に記載の使用のための超低分子量ヘパリンであって、患者が肺癌、膵臓癌、胃癌、大腸癌、直腸癌、膀胱癌または卵巣癌に罹患している、超低分子量ヘパリン。
【請求項４】
請求項１または２に記載の使用のための超低分子量ヘパリンであって、患者が肺癌、胃癌、大腸癌、直腸癌、膀胱癌または卵巣癌に罹患している、超低分子量ヘパリン。
【請求項５】
請求項１から４のいずれかに記載の使用のための超低分子量ヘパリンであって、患者が高いＶＴＥリスクに曝されている、超低分子量ヘパリン。
【請求項６】
局所進行性または転移性の膵臓癌もしくは肺癌、またはＶＴＥリスクスコアが３以上の局所進行性もしくは転移性の固形腫瘍に対する化学療法を受けている患者における、請求項１から５のいずれかに記載の使用のための、超低分子量ヘパリン。
【請求項７】
請求項６に記載の使用のための超低分子量ヘパリンであって、ＶＴＥリスクスコアが３以上の患者が、
−血小板数が３５０×１０９／Ｌ以上；ヘモグロビンが１００ｇ／Ｌ未満であるか赤血球成長因子を要する；白血球数が１１×１０９／Ｌを超える；肥満度指数が３５ｋｇ／ｍ２以上から選択される１つ以上のリスク因子を化学療法の開始前に有する胃癌患者；
−上に定義された２つ以上のリスク因子を化学療法の開始前に有する膀胱癌または卵巣癌患者；
−上に定義された３つ以上のリスク因子を化学療法の開始前に有する、大腸癌および／または直腸癌患者
から選択される、超低分子量ヘパリン。
【請求項８】
請求項１から７のいずれかに記載の使用のための超低分子量ヘパリンであって、患者が外来患者である、超低分子量ヘパリン。
【請求項９】
請求項１から８のいずれかに記載の使用のための超低分子量ヘパリンであって、患者が、サリドマイドまたはレナリドマイドとの併用治療なしに化学療法を受けている、超低分子量ヘパリン。
【請求項１０】
請求項１から９のいずれかに記載の使用のための超低分子量ヘパリンであって、静脈血栓塞栓症および静脈血栓塞栓症関連の死を予防するための、超低分子量ヘパリン。
【請求項１１】
請求項１０に記載の使用のための超低分子量ヘパリンであって、使用が、静脈血栓塞栓症および静脈血栓塞栓症関連の死が発生するリスクをプラセボと比較して６４％低減させることを伴う、超低分子量ヘパリン。
【請求項１２】
請求項１から１０のいずれかに記載の使用のための超低分子量ヘパリンであって、深部静脈血栓を予防するための、超低分子量ヘパリン。
【請求項１３】
請求項１２に記載の使用のための超低分子量ヘパリンであって、使用が、深部静脈血栓が発生するリスクをプラセボと比較して６８％低減させることを伴う、超低分子量ヘパリン。
【請求項１４】
請求項１から１２のいずれかに記載の使用のための超低分子量ヘパリンであって、上肢の深部静脈血栓を予防するための、超低分子量ヘパリン。
【請求項１５】
請求項１４に記載の使用のための超低分子量ヘパリンであって、使用が、上肢の深部静脈血栓が発生するリスクをプラセボと比較して６７％低減させることを伴う、超低分子量ヘパリン。
【請求項１６】
請求項１から１２のいずれかに記載の使用のための超低分子量ヘパリンであって、下肢の深部静脈血栓を予防するための、超低分子量ヘパリン。
【請求項１７】
請求項１６に記載の使用のための超低分子量ヘパリンであって、使用が、下肢の深部静脈血栓が発生するリスクをプラセボと比較して６８％低減させることを伴う、超低分子量ヘパリン。
【請求項１８】
請求項１から１１のいずれかに記載の使用のための超低分子量ヘパリンであって、肺塞栓症を予防するための、超低分子量ヘパリン。
【請求項１９】
請求項１８に記載の使用のための超低分子量ヘパリンであって、使用が、肺塞栓症が発生するリスクをプラセボと比較して５９％低減させることを伴う、超低分子量ヘパリン。
【請求項２０】
請求項１から１９のいずれかに記載の使用のための超低分子量ヘパリンであって、この有効性および安全性が癌患者における第３相臨床試験により立証される、超低分子量ヘパリン。
【請求項２１】
請求項１から２０のいずれかに記載の使用のための超低分子量ヘパリンであって、1日量２０ｍｇで投与される、超低分子量ヘパリン。
【請求項２２】
請求項１から２１のいずれかに記載の使用のための超低分子量ヘパリンであって、化学療法治療の開始時に開始して３か月間投与される、超低分子量ヘパリン。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、化学療法を受けている癌患者における静脈血栓塞栓症の予防のためのセムロパリンまたはこの医薬として許容される塩の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
セムロパリン、即ちＡＶＥ５０２６（ｓａｎｏｆｉ−ａｖｅｎｔｉｓラボコード）は、新世代の半合成ヘパリンに属する。セムロパリンは、新規な超低分子量ヘパリンであり、平均分子量２０００から３０００ダルトン、および高抗Ｘａ因子活性（約１６０Ｕ／ｍｇ）および残留抗ＩＩａ因子活性（約２Ｕ／ｍｇ）に起因する新規な抗血栓プロファイルを有し、例えば、Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ  ａｎｄ  Ｈａｅｍｏｓｔａｓｉｓ，２００９，ｖｏｌ．７，１１４３−１１５１のジャーナル記述されているように、ヘパリンをホスファゼン塩基で選択的および制御的に解重合することによって得られる。セムロパリンは、ナトリウム塩の形で静脈血栓塞栓症を予防するため臨床的な開発が施されている。
【０００３】
肺塞栓症（致死性、つまり生命に危険を及ぼす可能性のある、肺に流入する血餅）を含む静脈血栓塞栓症（ＶＴＥ）は、癌患者に懸念される合併症である。一部の研究によって、癌に苦しむ患者においては他の疾病を有する患者と比較してＶＴＥのリスクが４から７倍高いことが強調された（Ｆａｌａｎｇａ  Ａ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｖｅｓｔ．，２００９，２７，１０５−１１５）。
【０００４】
このようにＶＴＥリスクが高い原因としては、腫瘍細胞による止血系との直接的相互作用、および凝固カスケードの活性化、癌患者における異常な血流動態を含めた複数の機序のほか、抗癌剤のプロトロンビン特性も挙げられる。事実上、化学療法は、直接的な血管破損、更には損傷を受けた腫瘍細胞から凝血原およびサイトカインの放出を誘発させ、ＶＴＥの発病率を更に上昇させることがあり得る（Ｈａｄｄａｄ  Ｔ．ｅｔ  ａｌ．，Ｔｈｒｏｍｂ．Ｒｅｓ．，２００６，１１８，５５５−５６８）。
【０００５】
ＶＴＥは実際に、癌患者における主な死亡原因の１つとなっている（Ｋｈｏｒａｎａ  Ａ．Ａ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｔｈｒｏｍｂ．Ｈａｅｍｏｓｔ．，２００７，５，６３２−６３４）。この病理は、肺、大腸／直腸、黒色腫、胸部、子宮、卵巣、前立腺、および非ホジキンリンパ腫を含めた様々な癌において死亡率１年の有意な予測手段として記述されてきた（Ｃｈｅｗ  Ｈ．Ｋ．ｅｔ  ａｌ．，Ａｒｃｈ．Ｉｎｔｅｒｎ．Ｍｅｄ．，２００６，１６６，４５８−４６４）。ＶＴＥはまた、再発性ＶＴＥ、およびＶＴＥの治療に必要とされる高用量の抗凝固剤に関連した出血合併症を含む罹患率増加をも伴う（Ｐｒａｎｄｏｎｉ  Ｐ．ｅｔ  ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ，２００２，１００，３４８４−３４８８）。
【０００６】
幾つかの国際的な腫瘍（ｏｎｃｏｌｏｇｉｃ）および血栓群は、癌患者におけるＶＴＥ予防のためのガイドラインを策定した（例えばＡＣＣＰガイドライン、Ｇｅｅｒｔｓ  Ｗ．Ｈ．ｅｔ  ａｌ．ｉｎ  Ｃｈｅｓｔ，２００８，１３３，３８１Ｓ−４５３Ｓ；ＡＳＣＯ  ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ，Ｌｙｍａｎ  Ｇ．ｅｔ  ａｌ．ｉｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，２００７，２５，ｎｏ．３４，５４９０−５５０５；ＥＳＭＯ  ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ，Ｍａｎｄａｌａ  Ｍ．ｅｔ  ａｌ．ｉｎ  Ａｎｎａｌｓ  ｏｆ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，２０１０，２１，ｓｕｐｐｌ．５，ｖ２７４−ｖ２７６を参照）。これら全部が入院した癌患者、および手術を受ける癌患者におけるＶＴＥの予防を推奨したが、ガイドラインの勧告は、手術を受ける通院の癌患者におけるＶＴＥの第一次予防のため、血栓予防の日常的な使用に反するものとなっている。
【０００７】
化学療法を受けている通院の癌患者（デキサメタゾンまたは化学療法に関連するサリドマイドまたはレナリドマイドを投与されている患者、特にミエローマ患者）のために、血栓形成抗血管新生治療をよく受けている選択された患者に対してのみ、ガイドラインは血栓予防を考慮または推奨している。最近改正された腫瘍学ガイドラインは、ＶＴＥリスクのベースライン評価に基づいて外来患者におけるＶＴＥ予防に対する「考慮」（ＮＣＣＮ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ  ｉｎ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ：Ｖｅｎｏｕｓ  Ｔｈｒｏｍｂｏｅｍｂｏｌｉｃ  Ｄｉｓｅａｓｅ，Ｖ．２．２０１１−ＥＳＭＯ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ  ｉｎ  Ａｎｎａｌｓ  ｏｆ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，２０１１，ｖｏｌ．２２，ｓｕｐｐｌ．６，ｖｉ８５−ｖｉ９２）を含めるように更新された。にもかかわらず、前向き無作為化データの必要を強調して、癌外来患者のルーチン的なＶＴＥ予防の臨床的利益を評価している。
【０００８】
ガイドラインは、化学療法を受ける通院の癌患者のため、最終的な無作為臨床試験の不足に起因するルーチン的な血栓予防を推奨せずに、この凝血における抗凝血の有利なリスク対利益比を実証している。実際に、癌外来患者における低分子量ヘパリン（ＬＭＷＨｓ）に関する７回のＶＴＥ予防試験のうち最近のメタ分析は、血栓予防がＶＴＥの発生率を有意に低下させたが、大出血の８５％増と関連していたことを示している（Ｋｕｄｅｒｅｒ  Ｎ．Ｍ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ２７：１５ｓ，２００９（ｓｕｐｐｌ；ａｂｓｔｒ９５３７））。メタ分析に含まれる研究の１つは、局所進行性または転移性の固形癌を有し、また化学療法を受けている癌患者における血栓予防を目的に、プラセボに対するＬＭＷＨ  ナドロパリンを調査したＰＲＯＴＥＣＨＴ研究であった：（下肢もしくは上肢の症候性深在静脈血栓、肺塞栓症、内臓静脈血栓もしくは脳静脈血栓、急性心筋梗塞、虚血発作、急性末梢動脈血栓塞栓症、および研究治療日数に１０日間を加えた期間に血栓塞栓性の原因で発生した可能性のある未解明の死を総合して一次有効性結果として使用したときの）血栓塞栓性事象の発生は、プラセボ群において３．９％で、ナドロパリン群において２．０％であった。一方、ナドロパリン群において大出血を被った患者は５人（０．７％）であったのに対し、プラセボ治療患者は誰も大出血を経験しなかった（Ｇ．Ａｇｎｅｌｌｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｌａｎｃｅｔ  Ｏｎｃｏｌ  ２００９；１０：９４３−４９）。
【０００９】
目下のところ、化学療法を受けている癌患者においてＶＴＥの主第一次予防のために必要とされる公認の（ｒｅｇｉｓｔｅｒｅｄ）治療は存在しない。
【００１０】
少数の膵臓癌患者においてエノキサパリンが血栓を予防するかどうかを試験した（Ｕ．Ｐｅｌｚｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃａｎｃｅｒ，Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ，２００９，ｖｏｌ．７，Ｎｏ．２，ｐ．３６５）。しかしながら、この試験の結果はより大きい試験においてこれまで確証されたことがなく、どんな場合でも他の種類の固形癌に罹患した患者に置き換えることはできない。この試験の出血事象に関するデータに関しては、十分な統計的有意性を被らない。更に、エノキサパリンが最初の３か月間の試験で治療上高用量（１ｍｇ／体重ｋｇ）で投与されたため、予防的用量のエノキサパリンを用いた有効性および安全性の結果を評価するためのデータが欠落している。
【００１１】
フェーズＩＩｂ試験では、膵臓癌患者におけるダルテパリンもまた試験された（Ａ．Ｍａｒａｖｅｙａｓ  ｅｔ  ａｌ．ｉｎ  Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔｓ，Ｓｅｐｔ．２００９，ｖｏｌ．７，Ｎｏ．２，ｐａｇｅ  ３６２  ａｎｄ  ｉｎ  Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ  ｒｅｓｅａｒｃｈ，２０１０，ｖｏｌ．１２５，ｓｕｐｐｌ．２，Ｓ１６１）。全体的なＶＴＥの有意な減少が観測されたが、ここで再び、抗血栓による生成物が治療用量（最初の１か月間は１日につき２００Ｕ／ｋｇ、以後５か月間は初期用量の８０％）で投与されたため、臨床的な利益を評価するためのデータ（安全性パラメータを含む。）は欠落している。
【００１２】
別の患者（新たに診断を受け、深部静脈血栓および／または肺塞栓が客観的に確認された癌患者）集団に焦点を絞り、癌患者におけるこの種のイベントの再発を低減するためには、症候性ＶＴＥの集中的な治療用にＬＭＷＨダルテパリンが必要とされている。同様な患者（急性症候性ＶＴＥを伴う癌患者）群においてもまた、エノキサパリンが６か月間の投与後にＶＴＥ再発を予防するかどうかを研究した（Ｄｅｉｔｃｈｅｒ  Ｓ．Ｒ．ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ａｐｐｌ．Ｔｈｒｏｍｂ．Ｈｅｍｏｓｔ．，２００６，１２，３８９−３９６）。
【００１３】
患者（癌手術を受けている患者）の更に別のカテゴリにおいて、腹部または骨盤癌手術後４週間にわたって投与されたときに、エノキサパリンがＶＴＥを予防するかどうかを試験した（Ｂｅｒｇｖｉｓｔ  Ｄ．ｅｔ  ａｌ．，Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．，２００２，ｖｏｌ．３４６，Ｎｏ．１３，９７５−９８０）。
【００１４】
従って、化学療法を受けている故にＶＴＥのリスクに曝されている特定の母集団の癌患者においては、ＶＴＥ予防に対する極めて重大な医療ニーズがあるが、応じられていない。しかし、このようなカテゴリの患者に有効であり、また安全な抗血栓薬は、これまで実証されなかった。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００１５】
【非特許文献１】Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ  ａｎｄ  Ｈａｅｍｏｓｔａｓｉｓ，２００９，ｖｏｌ．７，１１４３−１１５１
【非特許文献２】Ｆａｌａｎｇａ  Ａ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｖｅｓｔ．，２００９，２７，１０５−１１５
【非特許文献３】Ｈａｄｄａｄ  Ｔ．ｅｔ  ａｌ．，Ｔｈｒｏｍｂ．Ｒｅｓ．，２００６，１１８，５５５−５６８
【非特許文献４】Ｋｈｏｒａｎａ  Ａ．Ａ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｔｈｒｏｍｂ．Ｈａｅｍｏｓｔ．，２００７，５，６３２−６３４
【非特許文献５】Ｃｈｅｗ  Ｈ．Ｋ．ｅｔ  ａｌ．，Ａｒｃｈ．Ｉｎｔｅｒｎ．Ｍｅｄ．，２００６，１６６，４５８−４６４
【非特許文献６】Ｐｒａｎｄｏｎｉ  Ｐ．ｅｔ  ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ，２００２，１００，３４８４−３４８８
【非特許文献７】Ｇｅｅｒｔｓ  Ｗ．Ｈ．ｅｔ  ａｌ．ｉｎ  Ｃｈｅｓｔ，２００８，１３３，３８１Ｓ−４５３Ｓ
【非特許文献８】ＡＳＣＯ  ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ，Ｌｙｍａｎ  Ｇ．ｅｔ  ａｌ．ｉｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，２００７，２５，ｎｏ．３４，５４９０−５５０５
【非特許文献９】ＥＳＭＯ  ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ，Ｍａｎｄａｌａ  Ｍ．ｅｔ  ａｌ．ｉｎ  Ａｎｎａｌｓ  ｏｆ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，２０１０，２１，ｓｕｐｐｌ．５，ｖ２７４−ｖ２７６
【非特許文献１０】ＮＣＣＮ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ  ｉｎ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ：Ｖｅｎｏｕｓ  Ｔｈｒｏｍｂｏｅｍｂｏｌｉｃ  Ｄｉｓｅａｓｅ，Ｖ．２．２０１１−ＥＳＭＯ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ  ｉｎ  Ａｎｎａｌｓ  ｏｆ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，２０１１，ｖｏｌ．２２，ｓｕｐｐｌ．６，ｖｉ８５−ｖｉ９２
【非特許文献１１】Ｋｕｄｅｒｅｒ  Ｎ．Ｍ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ２７：１５ｓ，２００９（ｓｕｐｐｌ；ａｂｓｔｒ９５３７）
【非特許文献１２】Ｇ．Ａｇｎｅｌｌｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｌａｎｃｅｔ  Ｏｎｃｏｌ  ２００９；１０：９４３−４９
【非特許文献１３】Ｕ．Ｐｅｌｚｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃａｎｃｅｒ，Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ，２００９，ｖｏｌ．７，Ｎｏ．２，ｐ．３６５
【非特許文献１４】Ａ．Ｍａｒａｖｅｙａｓ  ｅｔ  ａｌ．ｉｎ  Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔｓ，Ｓｅｐｔ．２００９，ｖｏｌ．７，Ｎｏ．２，ｐａｇｅ  ３６２  ａｎｄ  ｉｎ  Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ  ｒｅｓｅａｒｃｈ，２０１０，ｖｏｌ．１２５，ｓｕｐｐｌ．２，Ｓ１６１
【非特許文献１５】Ｄｅｉｔｃｈｅｒ  Ｓ．Ｒ．ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ａｐｐｌ．Ｔｈｒｏｍｂ．Ｈｅｍｏｓｔ．，２００６，１２，３８９−３９６
【非特許文献１６】Ｂｅｒｇｖｉｓｔ  Ｄ．ｅｔ  ａｌ．，Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．，２００２，ｖｏｌ．３４６，Ｎｏ．１３，９７５−９８０
【発明の概要】
【００１６】
ここに、大型フェーズＩＩＩ試験に基づき、ＬＭＷＨクラス外の生成物、即ち、超低分子量ヘパリン（ＵＬＭＷＨ）、セムロパリンが、化学療法を受けている癌患者においてＶＴＥおよびＶＴＥ関連死の予防に有効であり、また安全であることが、出願人によって実証された。
【００１７】
故に、本発明の主題は、平均分子量が２０００から３０００ダルトン、抗因子Ｘａ（抗ＦＸａ）活性が約１６０Ｕ／ｍｇで、抗因子ＩＩａ（抗ＦＩＩａ）活性が約２Ｕ／ｍｇの超低分子量ヘパリン（ＵＬＭＷＨ）であって、局所進行性または転移性の固形腫瘍に対する化学療法を受けている癌患者において、安全であり、また有効な抗血栓剤として静脈血栓塞栓症（ＶＴＥ）を予防するための超低分子量ヘパリンである。
【００１８】
上述した抗ＦＸａ活性および抗ＦＩＩａ活性は、施行中の欧州薬局方のＬＭＷＨに関する学術論文を改造して調整された色原体基質にアミド分解方法を利用し、アルブミンの代用とされたＰＥＧ６０００（ポリエチレングリコール６０００）と、抗ＦＸａ活性が１５９Ｕ／ｍｇで抗ＦＩＩａ活性が２．９Ｕ／ｍｇのＵＬＭＷＨ標準物質と、を含有してなるトリス塩酸（ｐＨ  ７．４）緩衝液を再構成緩衝液として用いて測定される。内部ＵＬＭＷＨを参照標準として使用することから、作用強度はｍｇ当たりの単位で表される。実際に、ＵＬＭＷＨがＬＭＷＨ標準に対して較正されている場合、抗ＦＩＩａ活性の日常試験については、平行度の欠如が濃度／希釈度の関数として観測され得る。上述したＵＬＭＷＨ標準物質の抗ＦＸａ活性および抗ＦＩＩａ活性は、平行度が得られた希釈度の範囲で国際的なＬＭＷＨ標準と比較して定量された。施行中の欧州薬局方の§５．３（「Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  ａｎａｌｙｓｅｓ  ｏｆ  ｄｏｓａｇｅｓ  ａｎｄ  ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  ａｓｓａｙｓ  ｒｅｓｕｌｔｓ」）に従い、投薬の結果を活用した。
【００１９】
より具体的には、上述のＵＬＭＷＨはセムロパリンであり、これ故、本発明の主題は、局所進行性または転移性の固形腫瘍に対する化学療法を受けている癌患者において安全であり、また有効な抗血栓剤としてＶＴＥを予防するためのセムロパリンである。
【図面の簡単な説明】
【００２０】
【図１】一次有効性エンドポイントに対する生存曲線を表す。
【発明を実施するための形態】
【００２１】
本発明において用語「セムロパリン」は、この医薬として許容される任意の塩、特にこのナトリウム塩を包含する。これ故、本明細書において用語「セムロパリン」は、「セムロパリン、またはこの医薬として許容される任意の塩」として理解されるべきである。
【００２２】
本発明によれば、「癌患者」とは、癌に罹患し化学療法の治療を受けている患者として定義される。本発明において、前記「癌患者」は、通院の患者（外来患者）または入院患者であり得る。
【００２３】
本発明の実施形態における癌患者からは、可動性が高度に制限された患者（即ち、寝たきりの患者）が除外される。
【００２４】
別の実施形態において、本発明における癌患者は、外来患者である（即ち、癌手術のために入院した患者、および可動性が高度に制限された医療患者は除外される。）。
【００２５】
更に別の実施形態において、本発明における癌患者は、サリドマイドまたはレナリドマイドとの併用治療なしに化学療法を受ける。
【００２６】
癌に関して、これは、例えば、肺、膵臓、胃、大腸、直腸、膀胱または卵巣に位置し得る。
【００２７】
本発明の実施形態において癌患者は、肺、胃、大腸、直腸、膀胱または卵巣における局所進行性または転移性の固形腫瘍に対する化学療法を受ける。
【００２８】
本発明の別の実施形態において癌患者は、局所進行性または転移性の固形腫瘍に対する化学療法を受けていて、ＶＴＥのリスクが高い。本発明において、以下の患者はＶＴＥのリスクが高いと見なされる：
−膵臓癌患者；および／または
−肺癌患者；および／または
−ＶＴＥリスクスコアが３以上の患者。
【００２９】
前記「ＶＴＥリスクスコア」は、Ｋｈｏｒａｎａ  Ａ．Ａ．ｅｔ  ａｌ．ｉｎ  Ｂｌｏｏｄ，２００８，ｖｏｌ．１１１，４９０２−７による化学療法を受けている癌患者について策定、検証された。このようなリスクスコアに従って、３以上のリスクスコアが以下の患者に割り当てられる：
−１つ以上のリスク因子を化学療法の開始前に有する膵臓癌または胃癌患者；
−２つ以上のリスク因子を化学療法の開始前に有する肺癌、膀胱癌または卵巣癌患者；
−３つ以上のリスク因子を化学療法の開始前に有する大腸／直腸癌患者。
【００３０】
リスク因子は次のとおりである：
・血小板数が３５０×１０９／Ｌ以上；
・ヘモグロビンが１００ｇ／Ｌ未満であるか赤血球成長因子を要する；
・白血球数が１１×１０９／Ｌを超える；
・ＢＭＩ（肥満度指数）が３５ｋｇ／ｍ２以上。
【００３１】
故に、本発明の主題はまた、局所進行性または転移性の膵臓もしくは肺癌に対する、または局所進行性もしくは転移性の固形腫瘍に対する化学療法を受けていてＶＴＥリスクスコアが３以上の患者において、安全であり、また有効な抗血栓剤としてＶＴＥを予防するためのＵＬＭＷＨ、特にセムロパリンである。
【００３２】
より具体的には、本発明の主題は、局所進行性または転移性の膵臓癌に対する化学療法を受けている患者において、安全であり、また有効な抗血栓剤としてＶＴＥを予防するためのＵＬＭＷＨ、特にセムロパリンである。
【００３３】
更に、本発明の主題は、局所進行性または転移性の肺癌に対する化学療法を受けている患者において、安全であり、また有効な抗血栓剤としてＶＴＥを予防するためのＵＬＭＷＨ、特にセムロパリンである。
【００３４】
更に、本発明の主題は、局所進行性または転移性の固形腫瘍に対する化学療法を受けていて、しかもＶＴＥリスクスコアが３以上の患者、言い換えれば、局所進行性または転移性の固形腫瘍に対する化学療法を受けており、
−血小板数が３５０×１０９／Ｌ以上；ヘモグロビンが１００ｇ／Ｌ未満であるか赤血球成長因子を要する；白血球数が１１×１０９／Ｌを超える；肥満度指数が３５ｋｇ／ｍ２以上から選択される１つ以上のリスク因子を化学療法の開始前に有する胃癌患者；
−上に定義された２つ以上のリスク因子を化学療法の開始前に有する膀胱癌または卵巣癌患者；
−上に定義された３つ以上のリスク因子を化学療法の開始前に有する、大腸癌および／または直腸癌患者から選択される患者において、抗血栓剤としてＶＴＥを予防するためのＵＬＭＷＨ、特にセムロパリンである。
【００３５】
これ故、本発明はまた、局所進行性または転移性の膵臓もしくは肺癌に対する、または局所進行性もしくは転移性の胃癌、膀胱癌、大腸／直腸癌もしくは卵巣癌に対する化学療法を受けていて、ＶＴＥリスクスコアが３以上の患者において、安全であり、また有効な抗血栓剤としてＶＴＥを予防するためのＵＬＭＷＨ、特にセムロパリンにも関する。
【００３６】
別の実施形態において、本発明の主題は、局所進行性または転移性の固形腫瘍に対する化学療法を受けていて、ＶＴＥリスクが高い癌患者（即ち、膵臓癌患者、肺癌患者、および他の固形腫瘍を有し少なくとも１つの付加的なＶＴＥリスク因子を有する患者）において、安全であり、また有効な抗血栓剤としてＶＴＥを予防するためのＵＬＭＷＨ、特にセムロパリンである。
【００３７】
本発明の主題はまた、局所進行性または転移性の固形腫瘍に対する化学療法を受けていて、ＶＴＥリスクが高い癌患者（即ち、膵臓癌患者、肺癌患者、および膀胱癌、大腸癌、直腸癌、卵巣癌または胃癌に罹患する患者で、少なくとも１つの付加的なＶＴＥリスク因子を有する患者）において、安全であり、また有効な抗血栓剤としてＶＴＥを予防するためのＵＬＭＷＨ、特にセムロパリンである。
【００３８】
本発明によれば、「予防」とは、静脈血栓塞栓症（肺塞栓につながる可能性のある深部静脈血栓を含む。）などの血栓塞栓性病理のリスクに曝されていると考えられる個人（即ち、確立された静脈血栓塞栓症性状態の病徴を既に有しない個人）に対する投与の療法を指す。
【００３９】
本発明の実施形態において前記ＵＬＭＷＨは、ＶＴＥおよびＶＴＥ関連死を予防するように上述の患者に使用される。
【００４０】
別の実施形態において前記ＵＬＭＷＨは、深部静脈血栓（ＤＶＴ）を予防するように上述の患者に使用される。
【００４１】
より具体的には、前記ＵＬＭＷＨは、中心静脈カテーテルに関連した血栓症（ＣＶＣ関連の血栓症）を含む上肢のＤＶＴを予防するように、上述の患者に使用される。
【００４２】
別の実施形態において前記ＵＬＭＷＨは、近位または遠位を問わない下肢のＤＶＴを予防するように、上述の患者に使用される。
【００４３】
更に別の実施形態において前記ＵＬＭＷＨは、肺塞栓症（ＰＥ）を予防するように、上述の患者に使用される。
【００４４】
本発明において、下記の用語の意味は、下掲のとおりである：
−「静脈血栓塞栓症」（ＶＴＥ）：循環系を通して血液の流れを妨げる、血管内部での血餅（「血栓」と呼ばれる。）の形成を示す。
【００４５】
−「深部静脈血栓症」（ＤＶＴ）：深静脈内、より詳しくは、下肢（脚静脈）内または上肢（腕の静脈）内の血餅を示す。
【００４６】
−「近位ＤＶＴ」：膝より上で発生した下肢のＤＶＴ事象を指す。
【００４７】
−「遠位ＤＶＴ」：膝より下で発生した下肢のＤＶＴ事象を指す。
【００４８】
−「肺塞栓症」（ＰＥ）：身体のどこか他の所から（通常は脚の深静脈から）血流を通して移動した血栓（塞栓）によって、肺の主幹動脈またはこの分岐の１つが閉塞したことを示す。
【００４９】
本発明の実施形態において、前記ＵＬＭＷＨは、上記患者の母集団での使用に有利な臨床的な純利益を示す。臨床上の純利益とは、リスク対利益が有利である（即ち、以下に詳述するように、プラセボと比較してリスク対利益の評価が高い）プロファイルを指す。「効果」は、ＶＴＥ事象およびＶＴＥ関連死の発生における低減を指す。「リスク」は、出血事象、より詳しくは、（以下定義するような）臨床上関連性のある出血または大出血の発生を指す。
【００５０】
本発明によれば、上述した治療用途における前記ＵＬＭＷＨの有効性および安全性は、フェーズＩＩＩ臨床試験によって立証される。本発明において「フェーズＩＩＩ臨床試験」とは、保健当局、によって定義されるように、薬物の有効性および安全性の度合いを明確に評価することを目指した取締法規およびガイドラインによって定義される大規模な（以下に詳述するように、３，０００を超える）患者の群を含めた多国籍の無作為化二重盲検を指す。本発明によれば、以下の詳述するように、前記フェーズＩＩＩ臨床試験は、癌患者において、より具体的には化学療法を受けている癌患者において実施される。
【００５１】
本発明によれば、ＵＬＭＷＨは、予防的用量で、言い換えれば１日量２０ｍｇで投与される。
【００５２】
本発明によれば、ＵＬＭＷＨを投与される患者は、重篤な腎臓障害を呈さない。つまり、これらの患者の推定のクレアチニンクリアランス（ＣＬｃｒ）値は、周知のＣｏｃｋｒｏｆｔ−Ｇａｕｌｔ式を使用して計算した場合、３０ｍＬ／ｍｉｎ未満にはならないものとする。
【００５３】
本発明の実施形態において、ＵＬＭＷＨは１日に１回投与される。
【００５４】
ＵＬＭＷＨの投与は一般に、化学療法過程の開始時に開始され、以降の任意の化学療法サイクル全体を通じて３か月間以上ＶＴＥリスクの増大が続く場合は、毎日継続される。上述した癌患者におけるセムロパリンのフェーズＩＩＩ臨床試験では、治療のメジアン期間は３．５か月であった。
【００５５】
本発明の別の実施形態において、ＵＬＭＷＨの投与は化学療法過程の開始時に有利に開始され、３か月間にわたって１日に１回継続される。化学療法を確定的に中断する場合は、ＵＬＭＷＨを用いた治療もまた、中断しなければならない。
【００５６】
本明細書において用いられている用語「・・・使用のためのＵＬＭＷＨ」は、「・・・のためのＵＬＭＷＨの使用」または「・・・に用いられる薬剤を調製するためのＵＬＭＷＨの使用」という用語と同等なものとして理解すべきである。
【００５７】
これ故、上に定義されているように、発明はまた、局所進行性または転移性の固形腫瘍に対する化学療法を受けている癌患者においてＶＴＥを予防するための安全であり、また有効な抗血栓剤として役立つ薬剤製造のためのＵＬＭＷＨの使用にも関する。上述したすべての実施形態および特徴もまた、前記使用に適用される。
【００５８】
本発明はまた、以下：
−パッケージング材料と、
−平均分子量が２０００から３０００ダルトン、抗ＦＸａ活性が約１６０Ｕ／ｍｇで、抗ＦＩＩａ活性が約２Ｕ／ｍｇのＵＬＭＷＨ（特にセムロパリン）、またはこの薬理学的に許容される塩から選択される化合物と、
−前記パッケージング材料内に含まれるラベルまたは添付文書であって、局所進行性または転移性の膵臓癌または肺癌、または局所進行性または転移性の固形腫瘍に対する化学療法を受けており、上記定義のとおりＶＴＥリスクスコアが３以上の患者において前記化合物が静脈血栓塞栓症（ＶＴＥ）を予防するための抗血栓剤として有効であることを示す、ラベルまたは添付文書と
を具備する製品にも関する。
【００５９】
本発明はまた、以下：
−パッケージング材料と、
−平均分子量が２０００から３０００ダルトン、抗ＦＸａ活性が約１６０Ｕ／ｍｇで、抗ＦＩＩａ活性が約２Ｕ／ｍｇのＵＬＭＷＨ（特にセムロパリン）、またはこの薬理学的に許容される塩から選択される化合物と、
−前記パッケージング材料内に含まれるラベルまたは添付文書であって、局所進行性または転移性の固形腫瘍に対する化学療法を受けている癌患者において前記化合物が静脈血栓塞栓症（ＶＴＥ）を予防するための抗血栓剤として有効であることを示す、ラベルまたは添付文書と
を具備する製品にも関する。
【００６０】
本発明はまた、以下：
−パッケージング材料と、
−平均分子量が２０００から３０００ダルトン、抗ＦＸａ活性が約１６０Ｕ／ｍｇで、抗ＦＩＩａ活性が約２Ｕ／ｍｇのＵＬＭＷＨ（特にセムロパリン）、またはこの薬理学的に許容される塩から選択される化合物と、
−前記パッケージング材料内に含まれるラベルまたは添付文書であって、静脈血栓塞栓症（ＶＴＥ）局所進行性または転移性の固形腫瘍に対する化学療法を受けている癌患者において前記化合物が抗血栓剤として安全であることを示す、ラベルまたは添付文書と
を具備する製品にも関する。
【００６１】
本発明はまた、以下：
−パッケージング材料と、
−平均分子量が２０００から３０００ダルトン、抗ＦＸａ活性が約１６０Ｕ／ｍｇで、抗ＦＩＩａ活性が約２Ｕ／ｍｇのＵＬＭＷＨ（特にセムロパリン）、またはこの薬理学的に許容される塩から選択される化合物と、
−前記パッケージング材料内に含まれるラベルまたは添付文書であって、局所進行性または転移性の膵臓癌もしくは肺癌に対する、または局所進行性もしくは転移性の固形腫瘍に対する化学療法を受けていて上記定義のとおりＶＴＥリスクスコアが３以上の患者において、前記化合物が静脈血栓塞栓症（ＶＴＥ）を予防するための抗血栓剤として安全であることを示すラベルまたは添付文書と
を具備する製品にも関する。
【００６２】
本発明はまた、セムロパリンまたはこの医薬として許容される塩を提供する方法にも関する。この方法において、前記セムロパリンまたはこの医薬として許容される塩が、セムロパリンまたは医薬として許容される塩が、局所進行性または転移性の膵臓もしくは肺癌に対する、または局所進行性もしくは転移性の固形腫瘍に対する化学療法を受けていて、上記定義のとおりＶＴＥリスクスコアが３以上の患者に必要であることを記述する情報とともに提供される。
【００６３】
本発明はまた、セムロパリンまたはこの医薬として許容される塩の使用を促す方法に関する。この方法は、以下：
−セムロパリンまたはこの医薬として許容される塩を、局所進行性または転移性固形腫瘍に対する化学療法を受けている患者に対して処方すべきであることと；
−セムロパリンまたはこの医薬として許容される塩を、肺、膵臓、胃、大腸、直腸、膀胱もしくは卵巣の局所進行性または転移性固形腫瘍に対する化学療法を受けている患者に対して処方すべきであることと；
−セムロパリンまたはこの医薬として許容される塩を、局所進行性または転移性膵臓癌に対する化学療法を受けている患者に対して処方すべきであることと；
−セムロパリンまたはこの医薬として許容される塩を、局所進行性または転移性の肺癌に対する化学療法を受けている患者に対して処方すべきであることと；
−セムロパリンまたはこの医薬として許容される塩を、局所進行性または転移性の固形腫瘍に対する化学療法を受けていて、上記定義のとおりＶＴＥリスクスコアが３以上の患者に対して処方すべきであることと
から選択される少なくとも１つのメッセージを受信者に伝達する工程を備える方法。
【００６４】
ここまで本発明を記述してきたが、本発明を制限することを意図せず単に例証のみを目的に本明細書と共に含まれる本発明の下掲の実施例を参照することにより、同じことがより明確に理解されよう。
【実施例】
【００６５】
添付の図（図１）は、一次有効性エンドポイントに対する生存曲線を表す（最初のＶＴＥ事象までの時間、治療群による累積発生率（Ｃｕｍｕｌａｔｉｖｅ  ｉｎｃｉｄｅｎｃｅ）関数、治療意図（Ｉｎｔｅｎｔ−Ｔｏ−Ｔｒｅａｔ）母集団による、有効性分析期間におけるＶＴＥまたはＶＴＥ関連の死）。
【００６６】
使用する略語は、下掲のとおりとする：
ＣＩ：信頼区間
ＣＩＡＣ：Ｃｅｎｔｒａｌ  Ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  Ａｄｊｕｄｉｃａｔｉｏｎ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ
ＣＩＦｓ：累積発生率（Ｃｕｍｕｌａｔｉｖｅ  ｉｎｃｉｄｅｎｃｅ）関数
ＣＶＣ：中心静脈カテーテル
ＣＶＬ：中心静脈ライン
ＣＴ：コンピュータ断層撮影
ＤＶＴ：深部静脈血栓
ＨＲ：ハザード比
ＩＰ：臨床試験用医薬品
ＬＭＷＨ：低分子量ヘパリン
ＯＲ：オッズ比
ＰＥ：肺塞栓症
ＵＦＨ：非分画ヘパリン
ｑ．ｄ．：ｑｕａｑｕｅ  ｄｉｅ（１日に１回）
（Ｓ）ＡＥｓ：（重篤）有害事象
ｓ．ｃ．：皮下
ｖｓ．：対
ＶＴＥ：静脈血栓塞栓症
９５％（ｍｉｄ−ｐ）ＣＩ：９５％（ｍｉｄ−ｐ）信頼区間
ＳＡＶＥ−ＯＮＣＯフェーズＩＩＩ研究：ＶＴＥのリスクが高く、また化学療法を受けている癌患者の静脈血栓塞栓症（ＶＴＥ）予防におけるＡＶＥ５０２６の有効性および安全性を評価するための多国籍の無作為化二重盲検、プラセボ対照試験（ＣｌｉｎｉｃａｌＴｒｉａｌｓ．ｇｏｖ番号：ＮＣＴ００６９４３８２）。
【００６７】
１）研究目的
第１の研究目的は、ＶＴＥの予防において、ＶＴＥのリスクが高く、また化学療法を受けている癌患者における１日１回（ｑ．ｄ．）の２０ｍｇ  ＡＶＥ５０２６の皮下（ｓ．ｃ．）注射の有効性をプラセボと比較することであった。
【００６８】
第２の研究目的は、ＶＴＥのリスクが高く、また化学療法を受けている癌患者におけるＡＶＥ５０２６の安全性評価、ＡＶＥ５０２６への曝露を文書化し、この母集団の１年度における生存状態を評価することを含んだ。
【００６９】
２）研究デザイン
この研究は、２つの平行群研究を含む、多国籍、無作為化、二重盲検優位研究であった。
【００７０】
研究は、プラセボ対照であった。化学療法を受けている患者において系統的な静脈血栓予防が推奨されず、またルーチン的に使用されたこともなく、しかもこの適応症において現在までに抗凝固薬が一切承認されなかったためである。
【００７１】
ＶＴＥリスクが高い癌患者は、肺、膵臓、胃、大腸／直腸、膀胱もしくは卵巣における転移性または局所進行性の固形腫瘍に罹患して化学療法を受けている患者として定義され、
（ｉ）初期化学療法レジメンの変更（即ち、初期抗腫瘍性薬物の少なくとも１つの追加もしくは除去）研究の最初の３か月後に生じる場合は、この変更が為されるまで、または
（ｉｉ）研究の最初の３か月以内に初期化学療法レジメンの変更が生じる場合で、患者が化学療法を継続するときは、少なくとも３か月、また３か月の時点で進行中のレジメンの変更（以前のレジメンにおける抗悪性腫瘍薬の少なくとも１つの追加または除去として定義される変更）が為されるまで、または
（ｉｉｉ）化学療法を確定的に中断する決定が研究の最初の３か月以内に下される場合、この決定が為されるまで
のうちのいずれか先に到来した日付に、ＡＶＥ５０２６またはプラセボのどちらかの皮下（ｓ．ｃ．）注射を１日１回投与される。
【００７２】
対話型音声応答システム（ＩＶＲ）を使用した集中型無作為化システムを介して、無作為化された治療が適格患者に割り当てられた。予後の要因および地理的領域に関して治療群どうしの平衡を保つため、動的配分を使用した。この際に考慮した要因は、主な腫瘍部位の局在（肺、膵臓、胃、大腸／直腸、膀胱もしくは卵巣）、癌の病期（局所進行性かそれとも転移性か）、ならびに地理的領域（北アメリカ、南アメリカ、西ヨーロッパ、東ヨーロッパ、アジア、およびこれ以外の世界）の３つである。無作為化呼び出しは、化学療法の第１日目、または遅くともこれ以後、最初のＩＰ注射に先立つできるだけ近い日に発生した。
【００７３】
研究治療期間を通じて、通院が毎月±１週間行われた（この通院はスケジュールされた化学療法の通院に対応する。）。ＶＴＥの徴候および病徴、出血、有害事象、特定の同時投薬（化学療法を含む。）、ならびにコンプライアンスが評価された。臨床検査のため、薬物動力学的目的で中央から選択されたすべての患者においてに血液サンプルが採血される。
【００７４】
研究過程において任意の時点で、患者がＶＴＥを喚起する徴候または病徴を経た場合、ＶＴＥの存在を確証するか除外するため、予定外の診断試験が実施された。加えて、腫瘍評価のための肺撮像検査で、ＰＥが偶発的に見つかった場合、レビュー用のパッケージがＢｌｉｎｄｅｄ  Ａｄｊｕｄｉｃａｔｉｏｎ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅに送付された。すべての出血事象および死亡は、経過観察の通院が宣告されるまで報告された。これらすべての事例において宣告パッケージは、すべての関連フィルムなどの関連文書類（ＤＶＴの静脈造影もしくは超音波、換気／灌流肺走査、ＰＥの肺血管写像もしくは螺旋ＣＴ肺走査、または偶発的ＶＴＥ発見につながる他の任意の撮像試験）、または利用可能な場合、剖検報告からなる。
【００７５】
最後の研究薬物投与後の５日以内に、治療通院が終了した。
【００７６】
治療通院終了後の１か月±１週間にわたる経過観察の通院がスケジュールされ、この通院中に有害事象（出血およびＶＴＥを含む。）に関する情報が収集された。
【００７７】
加えて、すべての患者の生存状態（生存中、死亡、または追跡不可）が、無作為化後の１年間、または研究終了時のどちらか先に到来した方の日付に、（即ち、遅くとも、最後に患者を無作為化した後の７か月目に）、収集された。
【００７８】
患者１人当たりの研究関与期間は不定で、化学療法の継続期間に依存した。所定の患者に関して、研究期間の継続期間は、治療通院終了後１か月間の追跡調査期間を伴う研究治療がどれだけ継続するかを云う。加えて、化学療法を開始する前の３週以内に、患者をスクリーニングした。
【００７９】
いかなる場合も、研究終了日付は、最後の患者の無作為化に続く最近７か月（６か月の治療期間、および１か月の追跡調査）に該当した。
【００８０】
３）患者の選択
３．１：包含基準
本研究への包含条件を満たす患者は、
−肺、膵臓、胃、大腸／直腸、膀胱もしくは卵巣における転移性または局所進行性の固形腫瘍に罹患していて、
−最小３か月の療法を意図した化学療法の（新規）治療の開始が予定されている癌患者であった。
【００８１】
本研究に包含されるようにするにはまた、患者がインフォームドコンセントに署名する必要もある。
【００８２】
本明細書において化学療法は、従来の何らかの細胞障害能治療として定義される。単独使用される生物学的薬剤は、化学療法とは見なされなかったが、細胞毒性剤に関連し得る。
【００８３】
３．２：除外基準
３．２．２：研究方法論関連の除外基準
１．法律上の弱年齢制限（国固有）。
【００８４】
２．平均余命が３か月未満である。
【００８５】
３．ＥＣＯＧ（Ｅａｓｔｅｒｎ  Ｃｏｏｐｅｒａｔｉｖｅ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ  Ｇｒｏｕｐ）パフォーマンスステータスが３または４である（Ｏｋｅｎ，Ｍ．Ｍ．ｅｔ  ａｌ．ｉｎ  Ａｍ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．，１９８２，ｖｏｌ．５，ｐｐ．６４９−６５５により公開）。
【００８６】
４．ＣｏｃｋｒｏｆｔおよびＧａｕｌｔの式（Ｎｅｐｈｒｏｎ，１９７６，ｖｏｌ．１６，ｐｐ．３１−４１）に従って計算されたクレアチニンクリアランスが３０ｍＬ／ｍｉｎ未満（即ち、重篤な腎臓障害）である。
【００８７】
５．何らかの大手術（即ち、開始から終了までの持続時間が４５分を超える開腹手術）で、過去４週以内にまたは研究治療期間中に計画されたもの。
【００８８】
６．抗凝血に対する禁忌：
−胃腸管系出血または消化性潰瘍を含む有効または最近の（＜３か月）の有意な出血；
−出血障害の病歴（先天的、後天性、未解明、反復的な出血エピソード）；
−制御不可の動脈高血圧（収縮期血圧＞１８０ｍｍＨｇまたは弛緩期血圧＞１１０ｍｍＨｇ）；
−出血性卒中または最近（過去３か月）の脳、脊髄または眼の手術；
−公知の脳出血性病変；
−原発性または転移性の腫瘍で、研究者の判断によると高い出血リスクに曝されているもの；
−公知の構造損傷、または中枢神経系が関与する他の病理過程（脳転移、血管奇形…）；
−血小板減少（血小板数が１００×１０９／ｌ未満）；
−活性化部分トロンボプラスチン時間（ａＰＴＴ）が１．５ＵＬＮ超、または国際標準比（ＩＮＲ）が１．５超である。
【００８９】
７．無作為化に先立って、または研究治療期間中に予定された２週以内に、次のような他の抗血栓剤を用いた何らかの治療：
−非経口的抗凝血剤（ＵＦＨ、ＬＭＷＨ：エノキサパリン、ダルテパリン、ナドロパリン…、またはフォンダパリヌクス、ビバリルジン、ヒルジンなどのような他の薬剤）；
−経口抗凝血剤（ビタミンＫアンタゴニスト）；
−抗ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ（エプチフィバチド、チロフィバン、アブシキシマブ）；
−血栓溶解剤。
【００９０】
注記：
・冠状動脈疾病に罹患する患者において低用量のアスピリン（最高３２５ｍｇ／日）、またはクロピドグレル（ｃｌｏｐｉｄｏｇｒｅｌ）もしくはチクロピジン（ｔｉｃｌｏｐｉｄｉｎｅ）などの抗血小板剤を用いた慢性の治療が可能にされた。
【００９１】
・中心静脈カテーテルの開存性を維持する目的から食塩フラッシング溶液が非常に推奨されたが、少量ヘパリン（最大５００単位）を有するフラッシング溶液も現地の慣行ならば許容された。
【００９２】
・万が一ＣＶＣの閉塞が発生した場合、ウロキナーゼ５０００から１００００単位（最大用量５０，０００単位まで繰り返し可能）、またはアルテプラーゼ２ｍｇを点滴することによって、ＣＶＣ開存性の復元を試みることが推奨される。
【００９３】
８．抗凝血剤もしくは治癒的な抗凝血剤、または血栓溶解剤治療による系統的な静脈血栓予防を必要とする被験者。
【００９４】
９．骨盤静脈閉塞または上大静脈症候群。
【００９５】
１０．プロトコールに準拠する可能性が低い、例えば態度が非協力的で、経過観察通院に戻ることができない、毎日注射を受けることができない（または患者の親類による、もしくはヘルスケア専門家による自己注射）、また研究を完了する見込みのない被験者。
【００９６】
１１．無作為化前の過去３０日または５半減期（適切な場合、どちらか長い方）における何らかの臨床試験用医薬品、または治験デバイスを用いた治療。
【００９７】
１２．ＡＶＥ５０２６に対する以前の何らかの曝露（例えば、以前の何らかのＡＶＥ５０２６臨床試験への関与）。
注記：研究において患者を２回以上無作為化することはできない。
【００９８】
３．２．３：ＡＶＥ５０２６関連の除外基準
１３．ヘパリン誘導血小板減少症の病歴。
【００９９】
１４．ＵＦＨまたはＬＭＷＨに対する既知の過敏性。
【０１００】
１５．妊娠中の婦人、またはインフォームドコンセント形式および／もしくは現地のプロトコール補遺において研究継続期間に避妊に関して定義される産児制限の有効性が高い避妊方法で保護されていない妊娠の可能性のある看護中の婦人、ならびに／または妊娠について自発的に試験しないかもしくは試験が不可能な婦人。妊娠中の婦人、または産児制限の有効性が高い避妊方法で保護されていない妊娠の可能性のある看護中の婦人。
【０１０１】
４）治療
２つの研究治療（ＡＶＥ５０２６、またはＡＶＥ５０２６のプラセボ）のうちの１つに患者を割り当てた。
【０１０２】
ＡＶＥ５０２６シリンジ内の２０ｍｇのＡＶＥ５０２６を、予備充填された０．５ｍｌシリンジ内の塩化ナトリウム０．９％と水、および無菌の等張溶液０．４ｍＬに溶かし、注射の目的に合うよう５０ｍｇ／ｍｌに相当する濃度にした。
【０１０３】
対応するプラセボシリンジは、活性成分を含有しないが含有容量は同じで、外観上は厳密に同一であった。
【０１０４】
皮下に投与されたのはＡＶＥ５０２６またはこのプラセボである。
【０１０５】
化学療法の開始時にできるだけ近い時点で実施すべきだったが、無作為化後にできるだけ近い時点で開始された試験投薬（ＡＶＥ５０２６またはこのプラセボ）。直接監督下にある部位にて最初の注射が為された。患者が自宅で（自己注射）もしくは親類が注射を行うことができるかどうか、またはヘルスケア専門家の支援が必要かどうかが、研究者によって判断された。
【０１０６】
試験投薬は約２４時間間隔で１日１回皮下に投与された。その日の時間は、研究者または患者の好みに応じて決められたが、研究を通じて同じタイミングを維持することが推奨された。
【０１０７】
５）臨床試験用医薬品の評価
５．１：有効性
一次有効性基準は、下掲の文書化された結果：
・下肢の何らかの症候性ＤＶＴ、
・上肢の何らかの症候性ＤＶＴ（ＣＶＣ関連の血栓症を含む。）、
・何らかの非致死的ＰＥ、
・ＶＴＥ関連の死（致命的なＰＥ、および未解明の死を含む。）
の複合エンドポイントの任意の要素が初めて発生するまでの時間であり、ＣＩＡＣ（血栓症および出血のエキスパートから構成され、試験投薬の割り当てに対して盲検化された。）によって、無作為化から最後のＩＰ注射後の最大３暦日確証された。
【０１０８】
ＶＴＥ診断を以下に記述するような客観的調査を基準に確証または除外する必要があった。
【０１０９】
・下肢のＤＶＴ：臨床上の疑いが認められてから７２時間以内に圧縮超音波（ＣＵＳ）または静脈造影法を実施することによって、臨床上の診断を確証する必要がある。ＣＵＳが異常である場合、または静脈造影法に腔内陰影欠損が存在する場合は、ＤＶＴを確証した。
【０１１０】
・上肢のＤＶＴ：患者が例えば腕の腫脹、紅斑、痛み、遠位知覚異常、頸部膨潤、頭痛、および皮下側副静脈の欝血などの病徴を提示しない限り、中心静脈路の血栓症は演繹的にＤＶＴの疑いがあるとは考えられなかった。いかなる場合でも、臨床上の疑いが認められてから７２時間以内に超音波（ＵＳ）または静脈造影法を実施することによって、臨床上の診断を確証する必要がある。ＵＳが異常であるか、または静脈造影法に腔内陰影欠損が存在する場合、ＤＶＴを確証した。
【０１１１】
・肺塞栓症：臨床上の疑いが認められてから７２時間以内に、換気／灌流肺走査、肺血管写像、または螺旋コンピュータ断層撮影（ＣＴ）肺走査によって、臨床上の診断を確証する必要がある。ＰＥが確証されたのは、以下の場合である：
−螺旋ＣＴスキャンにて（副）区域またはより近位の分岐における腔内陰影欠損、または
−肺血管写像における腔内陰影欠損、または
−換気／灌流肺走査におけるセグメントの少なくとも７５％の灌流欠損、局所的に正常換気結果（高蓋然性）、または
−不確定な螺旋ＣＴ、肺血管写もしくは肺シンチグラフィ（下肢における圧縮超音波もしくは静脈造影法でのＤＶＴの実証を含む。）、または
−剖検に基づく致命的なＰＥ。
【０１１２】
一次有効性エンドポイントの分析において使用される患者の母集団（即ち、一次有効性母集団）は、無作為化されたすべての患者を含む治療意図（ＩＴＴ）母集団であった。ＩＶＲＳを介して割り当てられた治療群において患者が分析された（即ち、実際に受けた治療に関係なく「無作為化された」）。
【０１１３】
５．２：安全性
安全分析期間を、最初のＩＰ注射から最後のＩＰ注射までの期間に「ＯＴ（ｏｎ−ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）期間」と呼ばれる３暦日を加えた期間として定義した。安全母集団は、投与された治療薬の量に関係なく、試験投薬に曝露されて無作為化されたすべての患者として定義された。
【０１１４】
臨床上の安全性を出血（大出血、および臨床的に関連性のある非大出血）、生命徴候、輸血要件、ヘモグロビン、血小板数、肝臓および腎臓に関するラボデータ、（Ｓ）ＡＥおよび死亡（盲検化されたＡｄｊｕｄｉｃａｔｉｏｎ  ＣｏｍｍｉｔｔｅｅがＶＴＥ関連の死、致命的な出血、またはその他として分類したもの）を基準に、最後のＩＰ注射後から経過観察の通院までの最大３暦日にわたって評価した。
【０１１５】
大出血の定義は、非外科的患者において抗止血薬製品の臨床検査に関するＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｏｎ  Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ  ａｎｄ  Ｈａｅｍｏｓｔａｓｉｓ（ＩＳＴＨ）の勧告と一致していた（Ｊ．Ｔｈｒｏｍｂ．Ｈａｅｍｏｓｔ．，２００５，ｖｏｌ．３，ｐｐ．６９２−４）。即ち：
・致命的な出血、および／または
・即ち、コンパートメント症候群による臨界領域または器官（脳内、脊椎内、眼内、腹膜後腔、関節内、心臓周囲もしくは心膜、または筋内など）における致死的な出血、および／または症候性出血、ならびに／または
・２ｇ／ｄＬ（１．２４ｍｍｏｌ／ｌ）以上のヘモグロビン濃度の低下を引き起こすか、または２単位以上の全血もしくは赤血球の輸血を来す出血。
【０１１６】
医療介入を必要とし、大出血の基準のいずれも満たさない明白な出血は、「臨床的に関連のある軽度の出血」と分類された。大出血または臨床的に関連のある軽度の出血以外の出血事象は、非臨床的に関連のある出血と分類された。
【０１１７】
６）被験患者および治療に関する結果
研究において、セムロパリン群中の１６０８人、プラセボ群中の１６０４人、合計３２１２人の患者を無作為化した。無作為化された患者のうち、６８．２％は転移性の癌に罹患し、３１．８％は局所進行性の癌に罹患していた。
【０１１８】
２つの群において研究治療のメジアン継続期間は約３．５か月で、ほとんどの患者（セムロパリン群では４８．８％、プラセボ群では４８．３％）は３から６か月の研究治療を受けていた。
【０１１９】
７）有効性の結果
一次エンドポイントの一次分析は、有意水準０．０５（２＝側）にて累積発生率関数（ＣＩＦ）を比較するための２つのサンプルＧｒａｙ試験（ｓａｍｐｌｅ  ｔｅｓｔ  ｏｆ  Ｇｒａｙ）を使用した２つの治療群（ＡＶＥ５０２６およびプラセボ）の比較を含む。治療作用の推定（ハザード比および９５％ＣＩ）は、ＣＩＦ用のＦｉｎｅおよびＧｒａｙ回帰モデルを使用して行われた。
【０１２０】
δ方法を使用してバリアンスを計算し、ＫｅｉｄｉｎｇおよびＡｎｄｅｒｓｅｎ式で対応する９５％両側ＣＩを計算した。
【０１２１】
一次有効性エンドポイント（任意のＶＴＥ）および有効性分析期間中に発生したこの要素のイベント率を治療群別に要約した。
【０１２２】
ＳＡＶＥ−ＯＮＣＯ研究の一次有効性エンドポイントの発生率を表１に治療群別に記載し、この一方で、対応する生存曲線を図１に表す。一次有効性エンドポイントの各要素の結果を表２に記載し、癌病期および原発腫瘍の位置ごとの重要な副群分析を表３に記載する。
【０１２３】
【表１】
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【０１２４】
【表２】
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【０１２５】
【表３】
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【０１２６】
これらの表は、セムロパリンが一次有効性エンドポイント、ＤＶＴおよびＰＥの個々の要素に勝る一貫した治療効果（表２）によって、複合一次エンドポイント（表１）に関してプラセボに対して有意に優れていることを示す。
【０１２７】
表１および表２から明らかなように、任意のＶＴＥまたはＶＴＥ関連の死（一次エンドポイント）に関して６４％、ＤＶＴに関しては６８％（上肢のＤＶＴに関しては６７％、下肢のＤＶＴに関しては６８％）、およびＰＥに関しては５９％であり、プラセボと比較してリスクが低い。
【０１２８】
図１は、セムロパリンおよびプラセボ群に関与する事象に関する２つの曲線が、治療開始のほとんど直後に分岐したが、治療効果は治療期間全体にわたって一貫していたことを示す。
【０１２９】
治療意図母集団の副群間の付加的な分析（表３）は、癌（転移性または局所進行性）の病期全体にわたって（相互作用ｐ値＝０．３２３６）、また原発腫瘍の所在部位（肺、膵臓、胃、大腸／直腸、膀胱または卵巣）全体にわたって（相互作用ｐ値＝０．７９９４）効果が不均一でないことが検出されたことを示している。
【０１３０】
８）安全性の結果
９５％両側ＣＩと共に、２つの治療群に対し個別にＣＩＦを推定した。ＣＩＦに対しＦｉｎｅおよびＧｒａｙ回帰モデルを使用して、治療効果の推定（ハザード比および９５％  ＣＩ）を与えた。
【０１３１】
表４は、ＳＡＶＥ−ＯＮＣＯ研究の安全母集団における緊急の治療を要する臨床的に関連のある出血、大出血、および臨床的に関連のある非大出血の発生率を記載したものである。一方、表５は臨床的に関連のある出血および大出血の発生率を、原発性腫瘍の所在部位ごとに記載したものである。
【０１３２】
【表４】
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【０１３３】
この表は、臨床的に関連のある出血（臨床的に関連のある非大出血を含む。）の発生率は、セムロパリン群の方がプラセボと比較してわずかに高く、抗血栓性の製品に予期されるものと一貫性があることを示す。しかしながら、大出血の発生率は２つの研究群の間で類似している（ＯＲ＝１．０５、９５％  ｍｉｄ−ｐ  ＣＩ［０．５５から２．０４］）。
【０１３４】
【表５】
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【０１３５】
表５によれば、副群ごとの結果は、以下に詳述するセムロパリン治療のリスク対利益比の評価に有用である。
【０１３６】
９）臨床的な純利益
ＳＡＶＥ−ＯＮＣＯ研究によって、化学療法を受けている患者において大出血の発生率が増加することなくセムロパリンによる血栓予防の利益が得られることが実証された。
【０１３７】
この研究によって、セムロパリンは次のすべての有効性および安全性の結果に関して有利なリスク対利益比を呈することが実証された。
【０１３８】
−任意のＶＴＥまたはＶＴＥ関連の死対任意の大出血；
−任意のＶＴＥまたはＶＴＥ関連の死対任意の臨床的に関連のある出血；
−任意のＰＥ対任意の大出血；
−任意のＰＥ対任意の致死的な出血；および
−任意のＶＴＥ関連の死対任意の致死的な出血。
【０１３９】
得られた結果から、プラセボと比較して、治療を受けた患者１０００人のごとに毎日セムロパリン２０ｍｇによって２２件のＶＴＥまたはＶＴＥ関連の死が予防され、更に１回の大出血が引き起こされることがわかる。
【０１４０】
１０）ＶＴＥリスクに従ったリスク対利益の評価
最近の腫瘍学ガイドラインは、患者におけるＶＴＥリスク評価による無作為化された研究の必要性を強調している。
【０１４１】
標準（即ち、悪性度に関係なく一般集団に適用可能な）ＶＴＥリスク因子は、以下：ＣＶＬ（中心静脈ライン）の存在、肥満、７５年以上の年齢、ＶＴＥ（過去のＤＶＴまたはＰＥ）の病歴、慢性呼吸不全、慢性心不全、ホルモン療法、および静脈不足（例えば、拡張蛇行静脈の存在）から選択される。
【０１４２】
癌特異的なＶＴＥリスク因子に関しては、特に開発されたスコアを基準に、化学療法の治療を受けている癌患者におけるベースラインＶＴＥリスクを評価し、検証した（Ｋｈｏｒａｎａ  Ａ．Ａ．ｅｔ  ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ，２００８，ｖｏｌ．１１１，４９０２−７）。この予言的モデルに従い、極めて高リスクの癌部位（膵臓または胃）にスコア２を割り当て、高リスクの癌部位（肺、卵巣、または膀胱癌）にスコア１を割り当ててから、以下のパラメータの各々に対するスコアに１を加算した：血小板数≧３５０×１０９／Ｌ、ヘモグロビン数＜１０ｇ／ｄＬ、および／またはエリトロポイエチン刺激薬の使用、白血球数＞１１×１０９／Ｌ、また肥満度指数≧３５ｋｇ／ｍ２。
【０１４３】
表６および表７は、ＶＴＥの標準リスク因子（表６）に準じ、また癌特異的なＶＴＥリスクスコア（表７）に準じて、ＳＡＶＥ―ＯＮＣＯ患者母集団の特性を示しているベースライン（即ち患者の登録簿）を記載したものである。一方、表８は、包括的な追加の（癌特異的または標準）ＶＴＥリスク因子を少なくとも１つ有する患者数の要約である。これらの表から、およそ８０％の患者は癌特異的ＶＴＥリスクスコア≧１で、４０％超の患者は標準ＶＴＥリスク因子≧１で、これに加えて、癌および化学療法によってＶＴＥリスクが引き起こされていたことが明らかである。
【０１４４】
【表６】
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【０１４５】
【表７】
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【０１４６】
【表８】
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【０１４７】
一次エンドポイント（ＶＴＥまたはＶＴＥ関連の死）による有効性の結果は、標準ＶＴＥリスク因子の数および癌特異的なＶＴＥリスクスコアに比例してＶＴＥの発生率が増加し、標準であるかそれとも癌特異的であるかを問わずセムロパリンを用いた治療効果は、各種レベルのＶＴＥリスク全体にわたって整合していたことを示している（表９および表１０を参照）。
【０１４８】
【表９】
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【０１４９】
【表１０】
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【０１５０】
表１０における結果は、ＶＴＥのリスクが高い患者においてセムロパリン関連の大出血リスク増加のパターンは一切検出されなかったことを示している。
【０１５１】
これらの結果から、セムロパリンによる血栓予防が、多様なレベルのＶＴＥリスクの全体にわたり有利なリスク対利益プロファイルと一貫して関連し、中から高リスク患者においては最大のリスク対利益プロファイル（ＶＴＥリスクスコアの範囲が１から３またはこれ以上に及ぶ）と一貫して関連していたという結論を下すことができる。
【０１５２】
包括的な追加の（癌特異的または標準）ＶＴＥリスク因子を少なくとも１つ有する患者におけるリスク対利益分析は、前記患者母集団においてセムロパリンによる血栓予防が有利なリスク対利益プロファイルと関係していたことを示している（下掲の表１１を参照）。
【０１５３】
【表１１】
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【０１５４】
故に、腫瘍位置、病期、およびＶＴＥリスク因子の数にわたってセムロパリンの有益な効果が観察された。セムロパリンによる血栓予防の最高利益が観察されたのは、ＶＴＥのリスクが高い患者において、即ち：
−膵臓癌患者（ＨＲ＝０．２２、９５％  ＣＩ＝０．０６から０．７６），
−肺癌患者（ＨＲ＝０．３６、９５％  ＣＩ＝０．１７から０．７７）、また
−標準ＶＴＥリスク因子が少なくとも１で、これに加えて、癌および化学療法によってＶＴＥリスクが引き起こされていた患者（ＨＲ＝０．３９、９５％  ＣＩ＝０．２２から０．６９）
においてであった。
【０１５５】
１１）膵臓癌もしくは肺癌患者または癌特異的ＶＴＥリスクスコア≧３である患者における有効性および安全性
特定の患者のサブグループの更なる分析によって、最高の絶対効果および最適なリスク対利益比は、ＶＴＥのリスクが最も高い患者（言い換えれば、膵臓癌患者、肺癌患者、または癌特異的ＶＴＥリスクスコアが３以上の患者）において観測されることが、更に示される。
【０１５６】
実際に、任意のＶＴＥまたはＶＴＥ関連の死の発生率は、膵臓癌患者間（表３）において、プラセボ群中の患者では１４人（１０．９％）に対し、セムロパリンで治療された群の患者では３人（２．４％）に；肺癌患者間（表３）において、プラセボ群中の患者では２５人（４．２％）に対し、セムロパリンで治療された群の患者では９人（１．５％）；ＶＴＥリスクスコア（癌特異的）≧３である患者間（表１０）において、プラセボ群の患者１５人（５．４％）に対し、セムロパリンで治療された群の患者では４人（１．５％）であった。加えて、ＶＴＥのリスクが増大した患者においてセムロパリンの腕に、癌種（肺もしくは膵臓、表５を参照）または付加的なＶＴＥリスク要因（表１０）に起因する、出血増大のパターンがないことも観測された。
【０１５７】
膵臓癌もしくは肺癌患者、または癌特異的ＶＴＥリスクスコア≧３である患者における有効性および安全性の結果は、下掲のとおりである（表１２から１６）。
【０１５８】
【表１２】
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【０１５９】
【表１３】
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【０１６０】
【表１４】
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【０１６１】
任意のＶＴＥもしくはＶＴＥ関連の死または大出血の最初の事象までの時間の分析によって、膵臓癌もしくは肺癌患者、またはＶＴＥリスクスコア≧３である患者の選択された母集団において、セムロパリン群では２５［３．０％］の事象であったのに対してプラセボ群では５４［６．５％］の事象であったことから、プラセボとの比較ではセムロパリンの方がリスク対利益が有利であり、ハザード比が０．４７［９５％  ＣＩ：０．２９から０．７５］である（表１５を参照）ことが実証された。
【０１６２】
【表１５】
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【０１６３】
表１６に、絶対リスク差（ＡＲＤ）および1つのＶＴＥを予防するための治療必要数（ＮＮＴ）  対  １つの大出血を引き起こす有害必要数（ＮＮＨ）に基づき、選択された母集団（膵臓癌もしくは肺癌患者、またはＶＴＥリスクスコア≧３の患者）におけるセムロパリン対プラセボのリスク対利益比を示す。
【０１６４】
治療を受けた標的母集団において癌患者（膵臓癌もしくは肺癌患者、またはＶＴＥリスクスコア≧３である患者）１０００人ごとに、毎日セムロパリン２０ｍｇによって：
・３３件のＶＴＥまたはＶＴＥ関連の死が予防され、また
・１件未満程度の大出血が引き起こされる。
【０１６５】
【表１６】
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【図１】
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【国際調査報告】
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