(57)【要約】本発明は、金属酵素調整活性を有する化合物、及びそのような金属酵素に介在されるその病気、疾患、または病状を記載する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物
【化１】
2014504287.tif 000041
、またはその塩、溶媒和物、水和物、若しくはプロドラッグであって、
式中、Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立して、任意に置換されるアリール基、任意に置換されるナフチル基、任意に置換されるヘテロアリール基、任意に置換されるアルキル基、任意に置換されるアラルキル基、任意に置換されるシクロアルキル基、任意に置換されるヘテロシクロアルキル基、任意に置換されるヘテロアリール−アルキル基、または任意に置換されるヘテロアリール−（ジ）フルオロアルキル基であり、
Ｒ３は、独立して、任意に、Ｈ、置換アルキル基、または置換シクロアルキル基であり、
前記化合物は、
【化２】
2014504287.tif 000042
2014504287.tif 000043
2014504287.tif 000044
2014504287.tif 000045
2014504287.tif 000046
2014504287.tif 000047
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2014504287.tif 000049
2014504287.tif 000050
2014504287.tif 000051
2014504287.tif 000052
2014504287.tif 000053
及び、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または水和物でないことを特徴とする化合物。
【請求項２】
Ｒ３は、Ｈである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ２は、任意に置換されるアルキル基であり、Ｒ３は、Ｈである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１は、任意に置換されるアリール基であり、Ｒ２は、アルキル基であり、Ｒ３は、Ｈである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１は、任意に置換されるヘテロアリール基であり、Ｒ２は、アルキル基であり、Ｒ３は、Ｈである、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１は、置換アリール基であり、Ｒ２は、アルキル基であり、Ｒ３は、Ｈである、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１は、任意に置換されるナフチル基であり、Ｒ２は、アルキル基であり、Ｒ３は、Ｈである、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１は、置換ナフチル基であり、Ｒ２は、アルキル基であり、Ｒ３は、Ｈである、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１は、アルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、シアノ基、ハロ基、アミノ基、モノ−アルキルアミノ基、ジ−アルキルアミノ基、またはヘテロアリール基から独立して選択される１、２、３または４の置換体で置換されるナフチル基である、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
式（ＩＩＩ）
【化３】
2014504287.tif 000054
（式中、Ｘは、ＣＨまたはＮであり、Ｙは、ＣＨまたはＮであり、Ｒ４及びＲ５は、独立して、Ｈ、ハロゲン、アルコキシ基、１〜５のフッ素を含有するフルオロアルコキシ基、シアノ基、カルボキサミド基、任意に置換されるアリール基、または任意に置換されるヘテロアリール基であり、Ｒ６は、独立して、Ｈ、ハロゲン、アルコキシ基、アリールオキシ基、チオアルコキシ基、シクロアルコキシ基、ハロアルコキシ基、１〜５のフッ素を含有するフルオロアルコキシ基、シアノ基、カルボキサミド基、任意に置換されるアリール基、または任意に置換されるヘテロアリール基である）の構造を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｘ＝ＣＨ及びＹ＝ＣＨである、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｘ＝ＣＨ及びＹ＝Ｎである、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｘ＝Ｎ及びＹ＝ＣＨである、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１４】
１−（１−（６，７−ジメトキシナフタレン−２−イル）−２−メチルプロピル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール（１）、
１−（１−（６，７−ビス（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ナフタレン−２−イル）−２−メチルプロピル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール（２）、
２−（２−メチル−１−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）プロピル）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）キノリン（３）、または
６−（４−フルオロフェニル）−２−（２−メチル−１−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）プロピル）キノリン（４）
１−（２−メチル−１−（６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ナフタレン−２−イル）プロピル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール（５）
１−（１−（６−イソプロポキシナフタレン−２−イル）−２−メチルプロピル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール（６）
１−（１−（６−メトキシナフタレン−２−イル）−２−メチルプロピル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール（７）
１−（１−（６−エトキシナフタレン−２−イル）−２−メチルプロピル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール（８）
１−（１−（６，７−ビス（ジフルオロメトキシ）ナフタレン−２−イル）−２−メチルプロピル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール（９）
１−（１−（６−（ジフルオロメトキシ）ナフタレン−２−イル）−２−メチルプロピル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール（１０）
６−メトキシ−２−（２−メチル−１−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）プロピル）キノリン（１１）
６−（２−メチル−１−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）プロピル）−２−ナフトニトリル（１２）
６−（ジフルオロメトキシ）−２−（２−メチル−１−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）プロピル）キノリン（１３）
６，７−ジクロロ−２−（２−メチル−１−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）プロピル）キノリン（１４）
２−（２−メチル−１−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）プロピル）−６−（トリフルオロメトキシ）キノリン（１５）
６，７−ジフルオロ−２−（２−メチル−１−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）プロピル）キノリン（１６）
５−フルオロ−２−（２−メチル−１−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）プロピル）−６−（チオフェン−２−イル）キノリン（１７）
５−クロロ−２−（２−メチル−１−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）プロピル）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）キノリン（１８）
６，７−ビス（ジフルオロメトキシ）−２−（２−メチル−１−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）プロピル）キノリン（１９）
５−クロロ−６−（ジフルオロメトキシ）−２−（２−メチル−１−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）プロピル）キノリン（２０）
５，６−ジクロロ−２−（２−メチル−１−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）プロピル）キノリン（２１）
５−クロロ−２−（２−メチル−１−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）プロピル）−６−（トリフルオロメトキシ）キノリン（２２）
２−（２−メチル−１−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）プロピル）キノリン−６−カルボニトリル（２３）
である請求項１に記載の化合物、またはその塩、溶媒和物、水和物、若しくはプロドラッグ。
【請求項１５】
前記化合物は、金属との化学的相互作用や結合、シグマ結合、共有結合、配位共有結合、イオン結合、π結合、δ結合、または逆供与結合相互作用の種類のうち１つまたは複数の構成により金属酵素への親和性を得る、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１６】
前記化合物は、金属と結合する、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１７】
前記化合物は、鉄、亜鉛、ヘム鉄、マンガン、マグネシウム、硫化鉄クラスタ、ニッケル、モリブデン、または銅と結合する、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１８】
前記化合物は、シトクロムＰ４５０ファミリー、ヒストンデアセチラーゼ、マトリックスメタロプロテアーゼ、ホスホジエステラーゼ、シクロオキシゲナーゼ、炭酸脱水酵素、及び一酸化窒素合成酵素から選択される種の酵素を阻害する、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１９】
前記化合物は、４−ヒドロキシフェニルピルビン酸ジオキシゲナーゼ、５−リポキシゲナーゼ、アデノシンデアミナーゼ、アルコール脱水素酵素、アミノペプチダーゼ  ｎ、アンジオテンシン変換酵素、芳香化酵素（ＣＹＰ１９）、カルシニューリン、カルバモイルリン酸合成酵素、炭酸脱水酵素ファミリー、カテコール  ｏ−メチル転移酵素、シクロオキシゲナーゼファミリー、ジヒドロピリミジンデヒドロゲナーゼ−１、ＤＮＡポリメラーゼ、ファルネシル二リン酸合成酵素、ファルネシルトランスフェラーゼ、フマル酸レダクターゼ、ＧＡＢＡアミノ基転移酵素、ＨＩＦ−プロリン水酸化酵素、ヒストン脱アセチル化酵素ファミリー、ＨＩＶインテグラーゼ、ＨＩＶ−１逆転写酵素、イソロイシンｔＲＮＡリガーゼ、ラノステロールデメチラ−ゼ（ＣＹＰ５１）、マトリックスメタロプロテアーゼファミリー、メチオニンアミノペプチダーゼ、中性エンドペプチダーゼ、一酸化窒素合成酵素ファミリー、ホスホジエステラーゼＩＩＩ、ホスホジエステラーゼＩＶ、ホスホジエステラーゼＶ、ピルビン酸フェレドキシン酸化還元酵素、腎ペプチダーゼ、リボヌクレオシド二リン酸レダクターゼ、トロンボキサン合成酵素（ＣＹＰ５ａ）、甲状腺ペルオキシダーゼ、チロシナーゼ、ウレアーゼ、及びキサンチンオキシダーゼから選択される酵素を阻害する、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２０】
前記化合物は、１−デオキシ−ｄ−キシルロース−５−リン酸レダクトイソメラーゼ（ＤＸＲ）、１７−αヒドロキシラーゼ（ＣＹＰ１７）、アルドステロン合成酵素（ＣＹＰ１１Ｂ２）、アミノペプチダーゼ  ｐ、炭疽菌致死因子、アルギナーゼ、β−ラクタマーゼ、シトクロムＰ４５０  ２Ａ６、ｄ−ａｌａ  ｄ−ａｌａリガーゼ、ドーパミンβヒドロキシラーゼ、エンドセリン変換酵素−１、グルタミン酸カルボキシペプチダーゼＩＩ、グルタミニルシクラーゼ、グリオキサラーゼ、ヘムオキシゲナーゼ、ＨＰＶ／ＨＳＶ  Ｅ１ヘリカーゼ、インドールアミン２，３−ジオキシゲナーゼ、ロイコトリエンＡ４加水分解酵素、メチオニンアミノペプチダーゼ  ２、ペプチドデホルミラーゼ、ホスホジエステラーゼＶＩＩ、リラクセーズ、レチノイン酸ヒドロキシラーゼ（ＣＹＰ２６）、ＴＮＦ−α変換酵素（ＴＡＣＥ）、ＵＤＰ−（３−Ｏ−（Ｒ−３−ヒドロキシミリストイル））−Ｎ−アセチルグルコサミンデアセチラーゼ（ＬｐｘＣ）、血管接着タンパク質−１（ＶＡＰ−１）、及びビタミンＤヒドロキシラーゼ（ＣＹＰ２４）から選択される酵素を阻害する、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２１】
前記化合物は、金属と結合するものと特定される、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２２】
前記化合物は、鉄、亜鉛、ヘム鉄、マンガン、マグネシウム、硫化鉄クラスタ、ニッケル、モリブデン、または銅と結合するものと特定される、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２３】
前記化合物は、シトクロムＰ４５０ファミリー、ヒストンデアセチラーゼ、マトリックスメタロプロテアーゼ、ホスホジエステラーゼ、シクロオキシゲナーゼ、炭酸脱水酵素、及び一酸化窒素合成酵素から選択される種の酵素を阻害するものとして特定される、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２４】
前記化合物は、４−ヒドロキシフェニルピルビン酸ジオキシゲナーゼ、５−リポキシゲナーゼ、アデノシンデアミナーゼ、アルコール脱水素酵素、アミノペプチダーゼ  ｎ、アンジオテンシン変換酵素、芳香化酵素（ＣＹＰ１９）、カルシニューリン、カルバモイルリン酸合成酵素、炭酸脱水酵素ファミリー、カテコール  ｏ−メチル転移酵素、シクロオキシゲナーゼファミリー、ジヒドロピリミジンデヒドロゲナーゼ−１、ＤＮＡポリメラーゼ、ファルネシル二リン酸合成酵素、ファルネシルトランスフェラーゼ、フマル酸レダクターゼ、ＧＡＢＡアミノ基転移酵素、ＨＩＦ−プロリン水酸化酵素、ヒストン脱アセチル化酵素ファミリー、ＨＩＶインテグラーゼ、ＨＩＶ−１逆転写酵素、イソロイシンｔＲＮＡリガーゼ、ラノステロールデメチラ−ゼ（ＣＹＰ５１）、マトリックスメタロプロテアーゼファミリー、メチオニンアミノペプチダーゼ、中性エンドペプチダーゼ、一酸化窒素合成酵素ファミリー、ホスホジエステラーゼＩＩＩ、ホスホジエステラーゼＩＶ、ホスホジエステラーゼＶ、ピルビン酸フェレドキシン酸化還元酵素、腎ペプチダーゼ、リボヌクレオシド二リン酸レダクターゼ、トロンボキサン合成酵素（ＣＹＰ５ａ）、甲状腺ペルオキシダーゼ、チロシナーゼ、ウレアーゼ、及びキサンチンオキシダーゼから選択される酵素を阻害するものとして特定される、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２５】
前記化合物は、ＣＹＰ１７の阻害剤として特定される、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２６】
前記化合物は、ターゲット酵素に対する活性範囲と、オフターゲット酵素に対する活性範囲を有するものとして特定される（例えば、ＣＹＰ１７  ＩＣ５０＜０．４８ｕＭ、及びＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１９、及びＣＹＰ３Ａ４に対しＩＣ５０＞２．９μＭ）、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２７】
金属酵素と、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物を接触させることを含む、金属酵素活性を阻害する方法。
【請求項２８】
前記接触は、ｉｎ  ｖｉｖｏで行われる、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
前記接触は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏで行われる、請求項２７に記載の方法。
【請求項３０】
前記金属酵素は、鉄、亜鉛、ヘム鉄、マンガン、マグネシウム、硫化鉄クラスタ、ニッケル、モリブデン、または銅である金属原子を含む、請求項２７に記載の方法。
【請求項３１】
前記金属酵素は、シトクロムシトクロムＰ４５０ファミリー、ヒストンデアセチラーゼ、マトリックスメタロプロテアーゼ、ホスホジエステラーゼ、シクロオキシゲナーゼ、炭酸脱水酵素、及び一酸化窒素合成酵素から選択される種の酵素に属し、前記金属酵素は、芳香化酵素（ＣＹＰ１９）、シクロオキシゲナーゼ、ラノステロールデメチラ−ゼ（ＣＹＰ５１）、一酸化窒素合成酵素、トロンボキサン合成酵素（ＣＹＰ５ａ）、甲状腺ペルオキシダーゼ、１７−αヒドロキシラーゼ／１７，２０−リアーゼ（ＣＹＰ１７）、アルドステロン合成酵素（ＣＹＰ１１Ｂ２）、シトクロムＰ４５０  ２Ａ６、ヘムオキシゲナーゼ、インドールアミン２，３−ジオキシゲナーゼ、レチノイン酸ヒドロキシラーゼ（ＣＹＰ２６）、またはビタミンＤヒドロキシラーゼ（ＣＹＰ２４）である、請求項２７に記載の方法。
【請求項３２】
前記金属酵素は、１７−αヒドロキシラーゼ／１７，２０−リアーゼ（ＣＹＰ１７）である、請求項２７に記載の方法。
【請求項３３】
前記金属酵素は、４−ヒドロキシフェニルピルビン酸ジオキシゲナーゼ、５−リポキシゲナーゼ、アデノシンデアミナーゼ、アルコール脱水素酵素、アミノペプチダーゼ  ｎ、アンジオテンシン変換酵素、芳香化酵素（ＣＹＰ１９）、カルシニューリン、カルバモイルリン酸合成酵素、炭酸脱水酵素ファミリー、カテコール  ｏ−メチル転移酵素、シクロオキシゲナーゼファミリー、ジヒドロピリミジンデヒドロゲナーゼ−１、ＤＮＡポリメラーゼ、ファルネシル二リン酸合成酵素、ファルネシルトランスフェラーゼ、フマル酸レダクターゼ、ＧＡＢＡアミノ基転移酵素、ＨＩＦ−プロリン水酸化酵素、ヒストン脱アセチル化酵素ファミリー、ＨＩＶインテグラーゼ、ＨＩＶ−１逆転写酵素、イソロイシンｔＲＮＡリガーゼ、ラノステロールデメチラ−ゼ（ＣＹＰ５１）、マトリックスメタロプロテアーゼファミリー、メチオニンアミノペプチダーゼ、中性エンドペプチダーゼ、一酸化窒素合成酵素ファミリー、ホスホジエステラーゼＩＩＩ、ホスホジエステラーゼＩＶ、ホスホジエステラーゼＶ、ピルビン酸フェレドキシン酸化還元酵素、腎ペプチダーゼ、リボヌクレオシド二リン酸レダクターゼ、トロンボキサン合成酵素（ＣＹＰ５ａ）、甲状腺ペルオキシダーゼ、チロシナーゼ、ウレアーゼ、及びキサンチンオキシダーゼである、請求項２７に記載の方法。
【請求項３４】
前記金属酵素は、１−デオキシ−ｄ−キシルロース−５−リン酸レダクトイソメラーゼ（ＤＸＲ）、１７−αヒドロキシラーゼ（ＣＹＰ１７）、アルドステロン合成酵素（ＣＹＰ１１Ｂ２）、アミノペプチダーゼ  ｐ、炭疽菌致死因子、アルギナーゼ、β−ラクタマーゼ、シトクロムＰ４５０  ２Ａ６、ｄ−ａｌａ  ｄ−ａｌａリガーゼ、ドーパミンβヒドロキシラーゼ、エンドセリン変換酵素−１、グルタミン酸カルボキシペプチダーゼＩＩ、グルタミニルシクラーゼ、グリオキサラーゼ、ヘムオキシゲナーゼ、ＨＰＶ／ＨＳＶ  Ｅ１  ヘリカーゼ、インドールアミン２，３−ジオキシゲナーゼ、ロイコトリエンＡ４加水分解酵素、メチオニンアミノペプチダーゼ２、ペプチドデホルミラーゼ、ホスホジエステラーゼＶＩＩ、リラクセーズ、レチノイン酸ヒドロキシラーゼ（ＣＹＰ２６）、ＴＮＦ−α変換酵素（ＴＡＣＥ）、ＵＤＰ−（３−Ｏ−（Ｒ−３−ヒドロキシミリストイル））−Ｎ−アセチルグルコサミンデアセチラーゼ（ＬｐｘＣ）、血管接着タンパク質−１（ＶＡＰ−１）、またはビタミンＤヒドロキシラーゼ（ＣＹＰ２４）である、請求項２７に記載の方法。
【請求項３５】
前記化合物を被験者に投与することをさらに含む、請求項２７に記載の方法。
【請求項３６】
前記式（Ｉ）の化合物は、ＣＹＰ１７に対して、ＩＣ５０＜０．４８ｕＭ、ＣＹＰ２Ｃ９，  ＣＹＰ２Ｃ１９及びＣＹＰ３Ａ４に対し、ＩＣ５０＞２．８μＭの活性範囲を有するものとして特定される、請求項２７に記載の方法。
【請求項３７】
金属酵素活性を調整するのに十分な量、及び状況下で、請求項１に記載の化合物と、被験者を接触させることを含む、前記被験者における金属酵素活性を調整する方法。
【請求項３８】
請求項１に記載の有効量の化合物を被験者に投与することを含む、金属酵素に関する病気または疾患に苦しむまたは罹りやすい被験者を治療する方法。
【請求項３９】
金属酵素に関する病気または疾患に苦しむまたは罹りやすい被験者を治療する方法であって、
前記患者は、金属酵素に関する病気または疾患の治療の必要があると特定されており、
前記方法は、前記疾患のために前記被験者を治療するような、有効量の請求項１に記載の化合物を、その必要に応じて、前記被験者に投与することを含む、方法。
【請求項４０】
金属酵素を介する疾患または病気に苦しむ、または罹りやすい被験者を治療する方法であって、
前記被験者は、金属酵素を介する疾患または病気を治療する必要があると特定されており、
前記方法は、前記被験者における金属酵素活性は、調整（例えば、下降調整、阻害）されるような、有効量の請求項１に記載の化合物を、その必要に応じて、前記被験者に投与することを含む、方法。
【請求項４１】
前記病気または疾患は、４−ヒドロキシフェニルピルビン酸ジオキシゲナーゼ、５−リポキシゲナーゼ、アデノシンデアミナーゼ、アルコール脱水素酵素、アミノペプチダーゼ  ｎ、アンジオテンシン変換酵素、芳香化酵素（ＣＹＰ１９）、カルシニューリン、カルバモイルリン酸合成酵素、炭酸脱水酵素ファミリー、カテコール  ｏ−メチル転移酵素、シクロオキシゲナーゼファミリー、ジヒドロピリミジンデヒドロゲナーゼ−１、ＤＮＡポリメラーゼ、ファルネシル二リン酸合成酵素、ファルネシルトランスフェラーゼ、フマル酸レダクターゼ、ＧＡＢＡアミノ基転移酵素、ＨＩＦ−プロリン水酸化酵素、ヒストン脱アセチル化酵素ファミリー、ＨＩＶインテグラーゼ、ＨＩＶ−１逆転写酵素、イソロイシンｔＲＮＡリガーゼ、ラノステロールデメチラ−ゼ（ＣＹＰ５１）、マトリックスメタロプロテアーゼファミリー、メチオニンアミノペプチダーゼ、中性エンドペプチダーゼ、一酸化窒素合成酵素ファミリー、ホスホジエステラーゼＩＩＩ、ホスホジエステラーゼＩＶ、ホスホジエステラーゼＶ、ピルビン酸フェレドキシン酸化還元酵素、腎ペプチダーゼ、リボヌクレオシド二リン酸レダクターゼ、トロンボキサン合成酵素（ＣＹＰ５ａ）、甲状腺ペルオキシダーゼ、チロシナーゼ、ウレアーゼ、またはキサンチンオキシダーゼのうちいずれかにより介在される、請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
前記病気または疾患は、１−デオキシ−ｄ−キシルロース−５−リン酸レダクトイソメラーゼ（ＤＸＲ）、１７−αヒドロキシラーゼ（ＣＹＰ１７）、アルドステロン合成酵素（ＣＹＰ１１Ｂ２）、アミノペプチダーゼ  ｐ、炭疽菌致死因子、アルギナーゼ、β−ラクタマーゼ、シトクロムＰ４５０  ２Ａ６、ｄ−ａｌａ  ｄ−ａｌａリガーゼ、ドーパミンβヒドロキシラーゼ、エンドセリン変換酵素−１、グルタミン酸カルボキシペプチダーゼＩＩ、グルタミニルシクラーゼ、グリオキサラーゼ、ヘムオキシゲナーゼ、ＨＰＶ／ＨＳＶ  Ｅ１  ヘリカーゼ、インドールアミン２，３−ジオキシゲナーゼ、ロイコトリエンＡ４加水分解酵素、メチオニンアミノペプチダーゼ  ２、ペプチドデホルミラーゼ、ホスホジエステラーゼＶＩＩ、リラクセーズ、レチノイン酸ヒドロキシラーゼ（ＣＹＰ２６）、ＴＮＦ−α変換酵素（ＴＡＣＥ）、ＵＤＰ−（３−Ｏ−（Ｒ−３−ヒドロキシミリストイル））−Ｎ−アセチルグルコサミンデアセチラーゼ（ＬｐｘＣ）、血管接着タンパク質−１（ＶＡＰ−１）、またはビタミンＤヒドロキシラーゼ（ＣＹＰ２４）のうちいずれかにより介在される、請求項４０に記載の方法。
【請求項４３】
前記病気または疾患は、癌、循環器疾患、炎症性疾患、感染症、代謝疾患、眼科疾患、中枢神経系中枢神経系（ＣＮＳ）疾患、泌尿器疾患、または胃腸障害である、請求項４０に記載の方法。
【請求項４４】
前記病気または疾患は、前立腺癌、乳癌、アンドロゲン依存性癌、エストロゲン依存性癌、副腎過形成、前立腺肥大、男性化症、多毛症、男性型脱毛症、思春期早発症、子宮内膜症、子宮筋腫（ｕｔｅｒｕｓ  ｍｙｏｍａ）、子宮癌、乳腺症、多嚢胞性卵巣症候群、不妊症、ざ瘡、機能性アンドロゲン過剰症、慢性無排卵症、高アンドロゲン血症、早発副腎皮質性第２次性徴、副腎またはアンドロゲン過剰、子宮筋腫（ｕｔｅｒｉｎｅ  ｆｉｂｒｏｉｄｓ）、炎症性腸疾患、乾癬、深在性真菌症、爪真菌症、または循環器疾患である、請求項４０に記載の方法。
【請求項４５】
請求項１に記載の化合物、及び農学的に許容可能な担体を含む、組成物。
【請求項４６】
植物において、または植物で、金属酵素を介する病気または疾患を治療するまたは予防する方法であって、
請求項１に記載の化合物を、前記植物と接触させることを含む、方法。
【請求項４７】
植物にいる微生物の金属酵素活性を阻害する方法であって、
請求項１〜２６のいずれか１項に記載の化合物を、前記植物と接触させることを含む、方法。
【請求項４８】
植物において、または植物で真菌病または真菌疾患を治療する、または予防する方法であって、
請求項１〜２６のいずれか１項に記載の化合物を前記植物と接触させることを含む、方法。
【請求項４９】
植物において、または植物で、真菌増殖を治療するまたは予防する方法であって、
前記植物を請求項１〜２６のいずれか１項に記載の化合物と接触させることを含む、方法。
【請求項５０】
植物において、または植物で、微生物を阻害する方法であって、
前記植物と、請求項１〜２６のいずれか１項に記載の化合物を接触させることを含む、方法。
【請求項５１】
エポキシコナゾール、テブコナゾール、フルキンコナゾール、フルトリアホール、メトコナゾール、ミクロブタニル、シプロコナゾール（ｃｙｃｐｒｏｃｏｎａｚｏｌｅ）、プロチオコナゾール、及びプロピコナゾールから選択されるアゾール殺菌剤をさらに含む、請求項４５に記載の組成物。
【請求項５２】
トリフロキシストロビン、ピラクロストロビン、オリサストロビン、フルオキサストロビン、及びアゾキシストロビンからなる群より選択されるストロビルリン系殺菌剤をさらに含む、請求項４５に記載の組成物。
【請求項５３】
請求項１に記載の化合物、及び薬学的に許容可能な担体を含む組成物。
【請求項５４】
付加的な治療薬をさらに含む、請求項５３に記載の組成物。
【請求項５５】
抗癌剤、抗真菌剤、心血管薬、抗炎症剤、化学療法薬、抗血管新生薬、細胞毒性薬、抗細胞増殖薬、代謝疾患薬、眼科疾患薬、中枢神経系（ＣＮＳ）疾患薬、泌尿器疾患薬、または胃腸障害薬である、付加的な治療薬をさらに含む、請求項５３に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１０年１２月１３日に出願された、米国仮特許出願第６１／４２２，５２８に基づく優先権を主張し、その全ての内容が参照により本明細書に組み込まれる。
【背景技術】
【０００２】
生体は、特に、金属を運び入れ、それを細胞内貯蔵部位に輸送し、最後に、それを使用する部位へ輸送するしっかりと調節された工程を発展させている。亜鉛及び鉄のような金属の生命システムにおける主要な機能の１つとしては、金属酵素の活性を可能にすることがある。金属酵素は、金属イオンを酵素活性部位へ取り込み、金属を触媒プロセスの一部として利用する酵素である。全ての特性ある酵素のうち１／３超は、金属酵素である。
【０００３】
金属酵素の機能は、酵素の活性部位での金属イオンの存在に大きく依存する。活性部位の金属イオンを結合し、不活性化する薬剤が、酵素の活性を劇的に減少させることは周知である。自然界は、酵素活性を望まない期間、特定の金属酵素の活性を減少させるため、これと同一の手順を採用する。例えば、タンパク質ＴＩＭＰ（メタロプロテアーゼの組織阻害剤）は、様々なマトリックスメタロプロテアーゼ酵素活性部位に亜鉛イオンを結合し、これにより、酵素活性を抑える。製薬業界は、治療薬の設計に、同一の手順を使用している。例えば、前立腺抗癌剤ケトコナゾールは、１−イミダゾール基を含有し、ターゲット酵素ＣＹＰ１７（１７−α−ヒドロキシラーゼ、１７，２０−リアーゼ）の活性部位に存在するヘム鉄に結合し、これにより、酵素を不活性化する。別の例としては、マトリックスメタロプロテアーゼ及びヒストンデアセチラーゼの最も有名な阻害剤を取り込む亜鉛結合ヒドロキサム酸基を含む。別の例としては、最も有名なアンジオテンシン変換酵素阻害剤に取り込まれる亜鉛結合カルボン酸基がある。
【０００４】
臨床的に安全で、効果的な金属酵素阻害剤の設計において、特定のターゲット及び臨床的な兆候に、最も適切な金属結合基を使用することは、重要である。結合の弱い金属結合基を利用した場合、効力は最適以下となり得る。一方、非常に密接に結合する金属結合基を利用した場合、関連する金属酵素に対するターゲット酵素の選択性は、最適以下となり得る。最適な選択性が失われると、そのオフターゲットの金属酵素の意図していない阻害により、臨床毒の原因となり得る。そのような臨床毒の一例としては、現在利用できる、前立腺抗癌剤ケトコナゾールによるＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１９及びＣＹＰ３Ａ４のような酵素を代謝するヒト用医薬品の意図していない阻害がある。このオフターゲット阻害は、主に、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１９及びＣＹＰ３Ａ４の活性部位での現在利用される１−イミダゾールの鉄との無差別な結合により生じると思われる。この別の例としては、マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤の多くの臨床試験において、観察されている関節痛がある。この毒性は、ヒドロキサム酸基のオフターゲット活性部位における亜鉛との無差別な結合によるオフターゲット金属酵素の阻害に関すると考えられる。
【０００５】
従って、より良い割合の効力及び選択性を得ることができる金属結合基の探索は、重要な最終目標を残しており、治療薬、及びその病気、疾患、及び症状を治療及び予防することにおいて、現在まだ対処されていない必要性を対処する方法の実現が重要であろう。
【発明の概要】
【０００６】
本発明は、化合物（例えば、本明細書に描写されるもののいずれか）、金属酵素活性を調整する方法、病気、疾患、またはその症状を治療する方法に関する。方法は、本明細書の化合物を含み得る。
【０００７】
式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物
【化１】
2014504287.tif 000002
、またはその塩、溶媒和物、水和物、若しくはプロドラッグであって、
式中、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ、独立して、任意に置換されるアリール基、任意に置換されるナフチル基、任意に置換されるヘテロアリール基、任意に置換されるアルキル基、任意に置換されるアラルキル基、任意に置換されるシクロアルキル基、任意に置換される、任意に置換されるヘテロシクロアルキル基、任意に置換されるヘテロアリール−アルキル基、または任意に置換されるヘテロアリール−（ジ）フルオロアルキル基であり、
Ｒ３は、任意に独立して、Ｈ、置換アルキル基、または置換シクロアルキル基である。
【０００８】
別の態様において、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物、または、その塩、溶媒和物、水和物、またはプロドラッグであって、（Ｉ）または（ＩＩ）は、
【化２】
2014504287.tif 000003
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及びその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または水和物ではない。
【０００９】
一態様において、式ＩまたはＩＩの化合物は、式中、Ｒ３がＨであるものである。
【００１０】
一態様において、式ＩまたはＩＩの化合物は、式中、Ｒ２は任意に置換されるアルキル基であり、かつＲ３は、Ｈであるものである。
【００１１】
一態様において、化合物ＩまたはＩＩの化合物は、式中、Ｒ１は任意に置換されるアリール基であり、Ｒ２は、アルキル基であり、かつ、Ｒ３は、Ｈであるものである。
【００１２】
一態様において、式ＩまたはＩＩの化合物は、式中、Ｒ１は任意に置換されるヘテロアリール基であり、Ｒ２は、アルキル基であり、かつ、Ｒ３は、Ｈであるものである。
【００１３】
一態様において、式ＩまたはＩＩの化合物は、式中、Ｒ１は、置換アリール基であり、Ｒ２は、アルキル基であり、かつＲ３は、Ｈであるものである。
【００１４】
一態様において、式ＩまたはＩＩの化合物は、式中、Ｒ１は、任意に置換されるナフチル基であり、Ｒ２は、アルキル基であり、かつ、Ｒ３は、Ｈであるものである。
【００１５】
一態様において、式ＩまたはＩＩの化合物は、式中、Ｒ１は、置換ナフチル基であり、Ｒ２は、アルキル基であり、かつ、Ｒ３は、Ｈであるものである。
【００１６】
一態様において、式ＩまたはＩＩの化合物は、式中、Ｒ１が、独立して、アルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、シアノ基、ハロ基、アミノ基、モノアミノ−アルキルアミノ基、ジ−アルキルアミノ基、またはヘテロアリール基から独立して選択される１、２、３または４の置換基により置換されるナフチル基であるものである。
一態様において、式ＩまたはＩＩの化合物は、式中、Ｒ１が、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アラルキル基、ヘテロアラルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、ハロゲン、ハロアルキル基、シアノ基、ニトロ基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、アリールオキシ基、チオアルコキシ基、シクロアルコキシ基、ヒドロキシル基、ヒドロキシアルキル基、オキソ基（すなわち、カルボニル基）、カルボキシル基、ホルミル基、アルキルカルボニル基、アルキルカルボニルアルキル基、アルコキシカルボニル基、アルキルカルボニルオキシ基、アリールカルボニルオキシ基、ヘテロアリールオキシ基、ヘテロアリールオキシカルボニル基、チオ、メルカプト基、メルカプトアルキル基、アリールスルホニル基、アミノ基、アミノアルキル基、ジアルキルアミノ基、アルキルカルボニルアミノ基、アルキルアミノカルボニル基、アルコキシカルボニルアミノ基、アルキルアミノ基、アリールアミノ、ジアリールアミノ基、アルキルカルボニル基、またはアリールアミノ基置換アリール基、アリールアルキルアミノ基、アラルキルアミノカルボニル基、アミド基、アルキルアミノスルホニル基、アリールアミノスルホニル基、ジアルキルアミノスルホニル基、アルキルスルホニルアミノ基、アリールスルホニルアミノ基、イミノ基、カルボキサミド基、カルバミド基、カルバミル基、チオウレイド基、チオシアネート基、スルホンアミド基、スルホニルアルキル基、スルホニルアリール基、メルカプトアルコキシ基、Ｎ−ヒドロキシアミジニル基、またはＮ’−アリール基、Ｎ’’−ヒドロキシアミジニル基から選択される１、２、３、または４つの独立置換基により任意に置換されるアリール基であるものである。
【００１７】
一態様において、式Ｉの化合物は、式（ＩＩＩ）
【化３】
2014504287.tif 000015
（式中、Ｒ２及びＲ３は、上述の定義を有し、Ｘは、ＣＨまたはＮであり、Ｙは、ＣＨまたはＮであり、Ｒ４及びＲ５は、独立して、Ｈ、ハロゲン、アルコキシ基、１〜５のフッ素を含有するフルオロアルコキシ基、シアノ基、カルボキサミド基、任意に置換されるアリール基、または任意に置換されるヘテロアリール基であり、かつ、Ｒ６は、独立して、Ｈ、ハロゲン、アルコキシ基、アリールオキシ基、チオアルコキシ基、シクロアルコキシ基、ハロアルコキシ基、１〜５のフッ素を含有するフルオロアルコキシ基、シアノ基、カルボキサミド基、任意に置換されるアリール基、または任意に置換されるヘテロアリール基）の構造を有するものである。
【００１８】
一態様において、式Ｉの化合物（例えば、式（ＩＩＩ））は、式中、Ｘ＝ＣＨであるものである。
【００１９】
一態様において、式Ｉの化合物（例えば、式（ＩＩＩ））は、式中、Ｘ＝Ｎであるものである。
【００２０】
一態様において、式Ｉの化合物（例えば、式（ＩＩＩ））は、式中、Ｙ＝ＣＨであるものである。
【００２１】
一態様において、式Ｉの化合物（例えば、式（ＩＩＩ））は、式中、Ｙ＝Ｎであるものである。
【００２２】
一態様において、式Ｉの化合物（例えば、式（ＩＩＩ））は、式中、Ｘ＝ＣＨ及びＹ＝Ｎであるものである。
【００２３】
一態様において、式Ｉの化合物（例えば、式（ＩＩＩ））は、式中、Ｘ＝Ｎ及びＹ＝ＣＨであるものである。
【００２４】
一態様において、式Ｉの化合物（例えば、式（ＩＩＩ））は、式中、Ｘ＝Ｙ＝ＣＨであるものである。
【００２５】
一態様において、式Ｉの化合物（例えば、式（ＩＩＩ））は、式中、Ｘ＝Ｙ＝Ｎであるものである。
【００２６】
一態様において、式ＩまたはＩＩの化合物は、金属との化学的相互作用や結合、シグマ結合、共有結合、配位共有結合、イオン結合、π結合、δ結合、または逆供与結合相互作用の種類のうち１つまたは複数の構成により化合物が金属酵素への親和性を得るものである。
【００２７】
一態様において、式ＩまたはＩＩの化合物は、化合物が金属と結合するものである。
【００２８】
一態様において、式ＩまたはＩＩの化合物は、化合物が鉄、亜鉛、ヘム鉄、マンガン、マグネシウム、硫化鉄クラスタ、ニッケル、モリブデン、または銅と結合するものである。
【００２９】
一態様において、式ＩまたはＩＩの化合物は、化合物がシトクロムＰ４５０ファミリー、ヒストンデアセチラーゼ、マトリックスメタロプロテアーゼ、ホスホジエステラーゼ、シクロオキシゲナーゼ、炭酸脱水酵素、及び一酸化窒素合成酵素から選択される種の酵素を阻害するものである。
【００３０】
一態様において、式ＩまたはＩＩの化合物は、化合物が、４−ヒドロキシフェニルピルビン酸ジオキシゲナーゼ、５−リポキシゲナーゼ、アデノシンデアミナーゼ、アルコール脱水素酵素、アミノペプチダーゼ  ｎ、アンジオテンシン変換酵素、芳香化酵素（ＣＹＰ１９）、カルシニューリン、カルバモイルリン酸合成酵素、炭酸脱水酵素ファミリー、カテコール  ｏ−メチル転移酵素、シクロオキシゲナーゼｄファミリー、ジヒドロピリミジンデヒドロゲナーゼ−１、ＤＮＡポリメラーゼ、ファルネシル二リン酸合成酵素、ファルネシルトランスフェラーゼ、フマル酸レダクターゼ、ＧＡＢＡアミノ基転移酵素、ＨＩＦ−プロリン水酸化酵素、ヒストン脱アセチル化酵素ファミリー、ＨＩＶインテグラーゼ、ＨＩＶ−１逆転写酵素、イソロイシンｔＲＮＡリガーゼ、ラノステロールデメチラ−ゼ（ＣＹＰ５１）、マトリックスメタロプロテアーゼファミリー、メチオニンアミノペプチダーゼ、中性エンドペプチダーゼ、一酸化窒素合成酵素ファミリー、ホスホジエステラーゼＩＩＩ、ホスホジエステラーゼＩＶ、ホスホジエステラーゼＶ、ピルビン酸フェレドキシン酸化還元酵素、腎ペプチダーゼ、リボヌクレオシド二リン酸レダクターゼ、トロンボキサン合成酵素（ＣＹＰ５ａ）、甲状腺ペルオキシダーゼ、チロシナーゼ、ウレアーゼ、及びキサンチンオキシダーゼから選択される酵素を阻害するものである。
【００３１】
一態様において、式ＩまたはＩＩの化合物は、化合物が、１−デオキシ−ｄ−キシルロース−５−リン酸レダクトイソメラーゼ（ＤＸＲ）、１７−αヒドロキシラーゼ（ＣＹＰ１７）、アルドステロン合成酵素（ＣＹＰ１１Ｂ２）、アミノペプチダーゼ  ｐ、炭疽菌致死因子、アルギナーゼ、β−ラクタマーゼ、シトクロムＰ４５０  ２Ａ６、ｄ−ａｌａ  ｄ−ａｌａリガーゼ、ドーパミンβヒドロキシラーゼ、エンドセリン変換酵素−１、グルタミン酸カルボキシペプチダーゼＩＩ、グルタミニルシクラーゼ、グリオキサラーゼ、ヘムオキシゲナーゼ、ＨＰＶ／ＨＳＶ  Ｅ１  ヘリカーゼ、インドールアミン２，３−ジオキシゲナーゼ、ロイコトリエンＡ４加水分解酵素、メチオニンアミノペプチダーゼ  ２、ペプチドデホルミラーゼ、ホスホジエステラーゼＶＩＩ、リラクセーズ、レチノイン酸ヒドロキシラーゼ（ＣＹＰ２６）、ＴＮＦ−α変換酵素（ＴＡＣＥ）、ＵＤＰ−（３−Ｏ−（Ｒ−３−ヒドロキシミリストイル））−Ｎ−アセチルグルコサミンデアセチラーゼ（ＬｐｘＣ）、血管接着タンパク質−１（ＶＡＰ−１）、及びビタミンＤヒドロキシラーゼ（ＣＹＰ２４）から選択される酵素を阻害するものである。
【００３２】
一態様において、式ＩまたはＩＩの化合物は、化合物が、金属と結合するものとして特定されるものである。
【００３３】
一態様において、式ＩまたはＩＩの化合物は、化合物が、鉄、亜鉛、ヘム鉄、マンガン、マグネシウム、硫化鉄クラスタ、ニッケル、モリブデン、または銅と結合するものとして特定されるものである。
【００３４】
一態様において、式ＩまたはＩＩの化合物は、化合物が、シトクロムＰ４５０ファミリー、ヒストンデアセチラーゼ、マトリックスメタロプロテアーゼ、ホスホジエステラーゼ、シクロオキシゲナーゼ、炭酸脱水酵素、及び一酸化窒素合成酵素から選択される種の酵素を阻害するものとして特定されるものである。
【００３５】
一態様において、式ＩまたはＩＩの化合物は、化合物が、４−ヒドロキシフェニルピルビン酸ジオキシゲナーゼ、５−リポキシゲナーゼ、アデノシンデアミナーゼ、アルコール脱水素酵素、アミノペプチダーゼ  ｎ、アンジオテンシン変換酵素、芳香化酵素（ＣＹＰ１９）、カルシニューリン、カルバモイルリン酸合成酵素、炭酸脱水酵素ファミリー、カテコール  ｏ−メチル転移酵素、シクロオキシゲナーゼファミリー、ジヒドロピリミジンデヒドロゲナーゼ−１、ＤＮＡポリメラーゼ、ファルネシル二リン酸合成酵素、ファルネシルトランスフェラーゼ、フマル酸レダクターゼ、ＧＡＢＡアミノ基転移酵素、ＨＩＦ−プロリン水酸化酵素、ヒストン脱アセチル化酵素ファミリー、ＨＩＶインテグラーゼ、ＨＩＶ−１逆転写酵素、イソロイシンｔＲＮＡリガーゼ、ラノステロールデメチラ−ゼ（ＣＹＰ５１）、マトリックスメタロプロテアーゼファミリー、メチオニンアミノペプチダーゼ、中性エンドペプチダーゼ、一酸化窒素合成酵素ファミリー、ホスホジエステラーゼＩＩＩ、ホスホジエステラーゼＩＶ、ホスホジエステラーゼＶ、ピルビン酸フェレドキシン酸化還元酵素、腎ペプチダーゼ、リボヌクレオシド二リン酸レダクターゼ、トロンボキサン合成酵素（ＣＹＰ５ａ）、甲状腺ペルオキシダーゼ、チロシナーゼ、ウレアーゼ、及びキサンチンオキシダーゼから選択される酵素を阻害するものとして特定されるものである。
【００３６】
一態様において、本明細書に記載の化合物は、化合物がＣＹＰ１７の阻害剤として特定されるものである。
【００３７】
一態様において、本明細書に記載の化合物は、化合物が、ターゲット酵素に対する活性範囲及びオフターゲット酵素に対する活性範囲（例えば、ＣＹＰ１７  ＩＣ５０＜１．０μＭ、及びＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１９及びＣＹＰ３Ａ４に対し、ＩＣ５０＞３．０μＭ；ＣＹＰ１７  ＩＣ５０＜０．５μＭ、及びＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１９及びＣＹＰ３Ａ４に対し、ＩＣ５０＞１．０μＭ；ＣＹＰ１７  ＩＣ５０＜０．４８μＭ、及びＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１９、及びＣＹＰ３Ａ４に対し、ＩＣ５０＞２．８μＭ；ＣＹＰ１７  ＩＣ５０＜ＸＸμＭ、及び  ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１９及びＣＹＰ３Ａ４に対し、ＩＣ５０＞ＹＹμＭ（式中、ＸＸは、独立した数であり、ＹＹは、独立した数である；一態様において、ＸＸは、ＹＹより少ない数である）。特定の態様において、例えば、ＸＸは、ＹＹよりも２倍、５倍、１０倍、５０倍、１００倍、または１０００倍少ない。
【００３８】
別の態様としては、金属酵素と、本明細書に記載の化合物を接触させることを含む、金属酵素活性を阻害する方法がある。一態様において、接触は、ｉｎ  ｖｉｖｏで行われる。別の態様において、接触は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏで行われる。
【００３９】
方法は、さらに、
金属酵素が、鉄、亜鉛、ヘム鉄、マンガン、マグネシウム、硫化鉄クラスタ、ニッケル、モリブデン、または銅である金属原子を含む、
金属酵素は、シトクロムＰ４５０ファミリー、ヒストンデアセチラーゼ、マトリックスメタロプロテアーゼ、ホスホジエステラーゼ、シクロオキシゲナーゼ、炭酸脱水酵素、及び一酸化窒素合成酵素から選択される種の酵素に属する、
金属酵素は、芳香化酵素（ＣＹＰ１９）、シクロオキシゲナーゼ、ラノステロールデメチラ−ゼ（ＣＹＰ５１）、一酸化窒素合成酵素、トロンボキサン合成酵素（ＣＹＰ５ａ）、甲状腺ペルオキシダーゼ、１７−αヒドロキシラーゼ／１７，２０−リアーゼ（ＣＹＰ１７）、アルドステロン合成酵素（ＣＹＰ１１Ｂ２）、シトクロムＰ４５０  ２Ａ６、ヘムオキシゲナーゼ、インドールアミン２，３−ジオキシゲナーゼ、レチノイン酸ヒドロキシラーゼ（ＣＹＰ２６）、またはビタミンＤヒドロキシラーゼ（ＣＹＰ２４）である、
金属酵素は、１７−αヒドロキシラーゼ／１７，２０−リアーゼ（ＣＹＰ１７）である、
金属酵素は、４−ヒドロキシフェニルピルビン酸ジオキシゲナーゼ、５−リポキシゲナーゼ、アデノシンデアミナーゼ、アルコール脱水素酵素、アミノペプチダーゼ  ｎ、アンジオテンシン変換酵素、芳香化酵素（ＣＹＰ１９）、カルシニューリン、カルバモイルリン酸合成酵素、炭酸脱水酵素ファミリー、カテコール  ｏ−メチル転移酵素、シクロオキシゲナーゼファミリー、ジヒドロピリミジンデヒドロゲナーゼ−１、ＤＮＡポリメラーゼ、ファルネシル二リン酸合成酵素、ファルネシルトランスフェラーゼ、フマル酸レダクターゼ、ＧＡＢＡアミノ基転移酵素、ＨＩＦ−プロリン水酸化酵素、ヒストン脱アセチル化酵素ファミリー、ＨＩＶインテグラーゼ、ＨＩＶ−１逆転写酵素、イソロイシンｔＲＮＡリガーゼ、ラノステロールデメチラ−ゼ（ＣＹＰ５１）、マトリックスメタロプロテアーゼファミリー、メチオニンアミノペプチダーゼ、中性エンドペプチダーゼ、一酸化窒素合成酵素ファミリー、ホスホジエステラーゼＩＩＩ、ホスホジエステラーゼＩＶ、ホスホジエステラーゼＶ、ピルビン酸フェレドキシン酸化還元酵素、腎ペプチダーゼ、リボヌクレオシド二リン酸レダクターゼ、トロンボキサン合成酵素（ＣＹＰ５ａ）、甲状腺ペルオキシダーゼ、チロシナーゼ、ウレアーゼ、及びキサンチンオキシダーゼである、または
金属酵素は、１−デオキシ−ｄ−キシルロース−５−リン酸レダクトイソメラーゼ（ＤＸＲ）、１７−αヒドロキシラーゼ（ＣＹＰ１７）、アルドステロン合成酵素（ＣＹＰ１１Ｂ２）、アミノペプチダーゼ  ｐ、炭疽菌致死因子、アルギナーゼ、β−ラクタマーゼ、シトクロムＰ４５０  ２Ａ６、ｄ−ａｌａ  ｄ−ａｌａリガーゼ、ドーパミンβヒドロキシラーゼ、エンドセリン変換酵素−１、グルタミン酸カルボキシペプチダーゼＩＩ、グルタミニルシクラーゼ、グリオキサラーゼ、ヘムオキシゲナーゼ、ＨＰＶ／ＨＳＶ  Ｅ１  ヘリカーゼ、インドールアミン２，３−ジオキシゲナーゼ、ロイコトリエンＡ４加水分解酵素、メチオニンアミノペプチダーゼ２、ペプチドデホルミラーゼ、ホスホジエステラーゼＶＩＩ、リラクセーズ、レチノイン酸ヒドロキシラーゼ（ＣＹＰ２６）、ＴＮＦ−α変換酵素（ＴＡＣＥ）、ＵＤＰ−（３−Ｏ−（Ｒ−３−ヒドロキシミリストイル））−Ｎ−アセチルグルコサミンデアセチラーゼ（ＬｐｘＣ）、血管接着タンパク質−１（ＶＡＰ−１）、またはビタミンＤヒドロキシラーゼ（ＣＹＰ２４）である。
【００４０】
本明細書に記載の方法は、被験者に化合物を投与することをさらに含み得る。
【００４１】
本明細書に記載の方法は、本明細書に記載のものを含み、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物は、ターゲット酵素に対する活性範囲とオフターゲット酵素に対しての活性範囲（例えば、ＣＹＰ１７  ＩＣ５０＜１．０μＭ、及びＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１９及びＣＹＰ３Ａ４に対しＩＣ５０＞３．０μＭ；ＣＹＰ１７  ＩＣ５０＜０．５μＭ、及びＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１９及びＣＹＰ３Ａ４に対しＩＣ５０＞１．０μＭ；ＣＹＰ１７  ＩＣ５０＜０．４８μＭ、及びＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１９及びＣＹＰ３Ａ４に対しＩＣ５０＞２．８μＭ；ＣＹＰ１７  ＩＣ５０＜ＸＸμＭ、及びＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１９及びＣＹＰ３Ａ４に対しＩＣ５０＞ＹＹμＭ（式中、ＸＸは、独立した数であり、ＹＹは、独立した数である）、一態様において、ＸＸは、ＹＹよりも少ない数である）を有するものとして特定される。
【００４２】
本明細書に記載の化合物は、シグマ結合、共有結合、配位共有結合、イオン結合、π結合、δ結合、または逆供与結合相互作用のような金属との化学的相互作用や結合のような金属との化学的相互作用や結合のうち１つまたは複数の種類の構成により少なくとも一部が、金属酵素への親和性を得るものとして特定されるものを含む。化合物は、また、ファンデルワールス相互作用、カチオンπ相互作用、アニオンπ相互作用、双極子−双極子相互作用、イオン−双極子相互作用のような金属との弱い相互作用を通して親和性を得ることができる。一態様において、化合物は、１−（１，２，３−トリアゾール）分子を介して、金属との結合相互作用を有するものとして特定される。別の態様において、化合物は、１−（１，２，３−トリアゾール）分子のＮを介して、金属との結合相互作用を有するものとして特定される。
【００４３】
金属−配位子結合相互作用を評価する方法は、例えば、Lippard及びBergによる「Principles of Bioinorganic Chemistry」、University Science Books, (1994); Basolo及びPearson John Wiley & Sons Incによる「Mechanisms of Inorganic Reactions」;第２版(1967年9月);Ivano Bertini, Harry Gray、Ed Stiefel、Joan Valentineによる「Biological Inorganic Chemistry」、University Science Books (2007); Xueらの「Nature Chemical Biology」、vol. 4, no. 2, 107-109 (2008)を含む文献に例示されるように、当技術分野において既知である。
【００４４】
特定の例において、本発明の化合物（及び、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または水和物）は、式（Ｉ）または（ＩＩ）の
１−（１−（６，７−ジメトキシナフタレン−２−イル）−２−メチルプロピル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール（１）；
１−（１−（６，７−ビス（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ナフタレン−２−イル）−２−メチルプロピル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール（２）；
２−（２−メチル−１−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）プロピル）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）キノリン（３）；または６−（４−フルオロフェニル）−２−（２−メチル−１−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）プロピル）キノリン（４）
１−（２−メチル−１−（６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ナフタレン−２−イル）プロピル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール（５）
１−（１−（６−イソプロポキシナフタレン−２−イル）−２−メチルプロピル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール（６）
１−（１−（６−メトキシナフタレン−２−イル）−２−メチルプロピル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール（７）
１−（１−（６−エトキシナフタレン−２−イル）−２−メチルプロピル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール（８）
１−（１−（６，７−ビス（ジフルオロメトキシ）ナフタレン−２−イル）−２−メチルプロピル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール（９）
１−（１−（６−（ジフルオロメトキシ）ナフタレン−２−イル）−２−メチルプロピル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール（１０）
６−メトキシ−２−（２−メチル−１−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）プロピル）キノリン（１１）
６−（２−メチル−１−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）プロピル）−２−ナフトニトリル（１２）
６−（ジフルオロメトキシ）−２−（２−メチル−１−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）プロピル）キノリン（１３）
６，７−ジクロロ−２−（２−メチル−１−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）プロピル）キノリン（１４）
２−（２−メチル−１−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）プロピル）−６−（トリフルオロメトキシ）キノリン（１５）
６，７−ジフルオロ−２−（２−メチル−１−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）プロピル）キノリン（１６）
５−フルオロ−２−（２−メチル−１−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）プロピル）−６−（チオフェン−２−イル）キノリン（１７）
５−クロロ−２−（２−メチル−１−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）プロピル）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）キノリン（１８）
６，７−ビス（ジフルオロメトキシ）−２−（２−メチル−１−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）プロピル）キノリン（１９）
５−クロロ−６−（ジフルオロメトキシ）−２−（２−メチル−１−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）プロピル）キノリン（２０）
５，６−ジクロロ−２−（２−メチル−１−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）プロピル）キノリン（２１）
５−クロロ−２−（２−メチル−１−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）プロピル）−６−（トリフルオロメトキシ）キノリン（２２）
２−（２−メチル−１−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）プロピル）キノリン−６−カルボニトリル（２３）
から選択される。
【００４５】
別の態様において、本発明は、式ＩまたはＩＩの化合物および薬学的に許容可能な担体を含む医薬組成物を提供する。
【００４６】
他の態様において、本発明は、被験者において、金属酵素活性を調整する方法を提供し、方法は、金属酵素活性を調整するために十分な量及び状況下で、式ＩまたはＩＩの化合物と、被験者を接触されることを含む。
【００４７】
一態様において、本発明は、本明細書に描写される疾患または病気に苦しむまたは罹りやすい被験者を治療する方法を提供し、方法は、式ＩまたはＩＩの有効量の化合物または医薬組成物を被験者に投与することを含む。
【００４８】
一態様において、本発明は、金属酵素に関する疾患または病気に苦しむまたは罹りやすい被験者を治療する方法を提供し、方法は、式ＩまたはＩＩの有効量の化合物または医薬組成物を被験者に投与することを含む。
【００４９】
別の態様において、本発明は、金属酵素に関する疾患または病気に苦しむまたは罹りやすい被験者を治療する方法を提供し、被験者は、金属既往そに関する疾患または病気の治療を必要とするとして特定されており、方法は、その被験者がそのような疾患で治療されるために、有効な量の式ＩまたはＩＩの化合物または医薬組成物を、その必要に応じて、被験者に投与することを含む。
【００５０】
別の態様において、本発明は、金属酵素を介する疾患または病気ｂに苦しむまたは罹りやすい被験者を治療する方法を提供し、被験者は、金属酵素を介する疾患または病気の治療が必要であるとして特定されており、方法は、その被験者において、金属酵素活性を調整する（例えば、下降調整する、阻害する）ために、有効な量の式ＩまたはＩＩの化合物または医薬組成物を、その必要に応じて、被験者に投与することを含む。別の態様において、本明細書に描写される化合物は、非形質転換細胞に対して、癌細胞を優先的にターゲットとする。
【００５１】
本明細書に記載の方法は、４−ヒドロキシフェニルピルビン酸ジオキシゲナーゼ、５−リポキシゲナーゼ、アデノシンデアミナーゼ、アルコール脱水素酵素、アミノペプチダーゼ  ｎ、アンジオテンシン変換酵素、芳香化酵素（ＣＹＰ１９）、カルシニューリン、カルバモイルリン酸合成酵素、炭酸脱水酵素ファミリー、カテコール  ｏ  メチル転移酵素、シクロオキシゲナーゼファミリー、ジヒドロピリミジンデヒドロゲナーゼ−１、ＤＮＡポリメラーゼ、ファルネシル二リン酸合成酵素、ファルネシルトランスフェラーゼ、フマル酸レダクターゼ、ＧＡＢＡアミノ基転移酵素、ＨＩＦ−プロリン水酸化酵素、ヒストン脱アセチル化酵素ファミリー、ＨＩＶインテグラーゼ、ＨＩＶ−１逆転写酵素、イソロイシンｔＲＮＡリガーゼ、ラノステロールデメチラ−ゼ（ＣＹＰ５１）、マトリックスメタロプロテアーゼファミリー、メチオニンアミノペプチダーゼ、中性エンドペプチダーゼ、一酸化窒素合成酵素ファミリー、ホスホジエステラーゼＩＩＩ、ホスホジエステラーゼＩＶ、ホスホジエステラーゼＶ、ピルビン酸フェレドキシン酸化還元酵素、腎ペプチダーゼ、リボヌクレオシド二リン酸レダクターゼ、トロンボキサン合成酵素（ＣＹＰ５ａ）、甲状腺ペルオキシダーゼ、チロシナーゼ、ウレアーゼ、またはキサンチンオキシダーゼのうちいすれかが、病気または疾患を介在することを含む。
【００５２】
本明細書に記載の方法は、１−デオキシ−ｄ−キシルロース−５−リン酸レダクトイソメラーゼ（ＤＸＲ）、１７−αヒドロキシラーゼ（ＣＹＰ１７）、アルドステロン合成酵素（ＣＹＰ１１Ｂ２）、アミノペプチダーゼ  ｐ、炭疽菌致死因子、アルギナーゼ、β−ラクタマーゼ、シトクロムＰ４５０  ２Ａ６、ｄ−ａｌａ  ｄ−ａｌａリガーゼ、ドーパミンβヒドロキシラーゼ、エンドセリン変換酵素−１、グルタミン酸カルボキシペプチダーゼＩＩ、グルタミニルシクラーゼ、グリオキサラーゼ、ヘムオキシゲナーゼ、ＨＰＶ／ＨＳＶ  Ｅ１  ヘリカーゼ、インドールアミン２，３−ジオキシゲナーゼ、ロイコトリエンＡ４加水分解酵素、メチオニンアミノペプチダーゼ  ２、ペプチドデホルミラーゼ、ホスホジエステラーゼＶＩＩ、リラクセーズ、レチノイン酸ヒドロキシラーゼ（ＣＹＰ２６）、ＴＮＦ−α変換酵素（ＴＡＣＥ）、ＵＤＰ−（３−Ｏ−（Ｒ−３−ヒドロキシミリストイル））−Ｎ−アセチルグルコサミンデアセチラーゼ（ＬｐｘＣ）、血管接着タンパク質−１（ＶＡＰ−１）、またはビタミンＤヒドロキシラーゼ（ＣＹＰ２４）のうちいずれかが、病気または疾患を介在することを含む。
【００５３】
本明細書に記載の方法は、病気または疾患が、癌、循環器疾患、炎症性疾患、感染症、代謝疾患、眼科疾患、中枢神経系（ＣＮＳ）疾患、泌尿器疾患、または胃腸障害であることを含む。
【００５４】
本明細書に記載の方法は、病気または疾患が、前立腺癌、乳癌、子宮内膜症、子宮筋腫（ｕｔｅｒｉｎｅ  ｆｉｂｒｏｉｄｓ）、炎症性腸疾患、乾癬、深在性真菌症、爪真菌症、または循環器疾患であることを含む。
【００５５】
本明細書に描写される方法は、被験者が、特定の状態の治療が必要であることにより特定される。そのような治療の必要がある被験者を特定することは、被験者または医療専門家の判断であり得る、かつ主観的（例えば、意見）または客観的（例えば、検査または診断法により測定）であり得る。
【００５６】
本発明の別の態様は、本明細書に記載の式のうちいずれかの化合物及び農学的に許容可能な担体を含む組成物である。
【００５７】
本発明の別の態様は、植物において、または植物で、金属酵素を介する病気または疾患を治療するまたは予防する方法であって、本明細書に記載の式のうちいずれかの化合物を植物と接触させることを含む方法である。
【００５８】
本発明の別の態様は、植物にいる微生物において、金属酵素活性を阻害する方法であって、本明細書に記載の式のうちいずれかの化合物を植物と接触させることを含む方法である。
【００５９】
本発明の別の態様は、植物において、または植物で、真菌病または真菌疾患を理恵陽するまたは予防する方法であって、本明細書に記載の式のうちいずれかの化合物を植物と接触させることを含む方法である。
【００６０】
本発明の別の態様は、植物において、または植物で、真菌増殖を治療するまたは予防する方法であって、本明細書に記載の式のうちいずれかの化合物を植物と接触させることを含む方法である。
【００６１】
本発明の別の態様は、植物において、または植物で、微生物を阻害する方法であって、本明細書に記載の式のうちいずれかの化合物を植物と接触させることを含む方法である。
【発明を実施するための形態】
【００６２】
定義
本発明をより容易に理解することができるようにするために、便宜上、特定の用語をまずこれから定義する。
【００６３】
本明細書で使用される場合、疾患を「治療する」という用語は、疾患及び／または疾患を生じ得る状態を予防、改善、軽減及び／または管理することを包含する。用語「治療する」及び「治療」は、病気及び／またはそれに付随する症状を緩和するまたは和らげることに関する。本発明によれば、「治療する」は、例えば、疾患の有害な効果の発生を予防する、防ぐ、阻害する、弱毒化する、それに対して保護する、調整する、その効果を反転させる、及び減少させることを含む。
【００６４】
本明細書で使用される場合、「阻害する」は、進行を予防する、減少させる、停止させることを包含する。なお、「酵素阻害」（例えば、金属酵素阻害）は、以下に定義、及び記載する。
【００６５】
用語「調整する」は、本発明の化合物を触れさせることに対し、酵素の活性が、増加または減少することに関する。
【００６６】
用語「単離された」、「精製された」または「生物学的に純粋な」は、その天然状態で発見された際に通常伴う、成分を実質的にまたは本質的に含まない物質に関する。純度及び均質性は、通常、ポリアクリルアミドゲル電気泳動または高速液体クロマトグラフィーのような分析化学技術を使用して決定される。特に、実施形態において、化合物は、少なくとも純度８５％、より好ましくは、少なくとも純度９０％、さらに好ましくは少なくとも純度９５％、最も好ましくは、純度９９％である。
【００６７】
用語「投与」または「投与する」は、それらに関する機能を実行するため、被験者に化合物（複数可）を導入する経路を含む。使用され得る経路の例としては、注射（皮下、静脈内、非経口、腹腔内、髄腔内）、局所、経口、吸入、直腸および経皮を含む。
【００６８】
用語「有効量」は、所望の結果を得るために必要な、用量及び時間で、有効量を含む。化合物の有効量は、被験者の病気の状態、年齢、及び体重、並びに被験者における所望の反応を引き出すための化合物の性能のような因子により変化し得る。投与計画は、最適な治療反応を提供するために調整され得る。有効量は、阻害化合物のうち任意の有毒なまたは有害な影響（例えば、副作用）を治療上有効な効果が上回るものであり得る。
【００６９】
本明細書で使用される場合、句「全身投与」、「全身に投与される」、「末梢投与」及び「末梢に投与される」は、被験者の器官に入り、代謝及び他の工程を目的とする、化合物（複数可）、医薬品、または他の物質の投与を意味する。
【００７０】
用語「治療上の有効量」は、治療される病状または疾患の１つまたは複数をある程度まで、発展を防ぐ、または緩和するために十分な投与される化合物の量に関する。
【００７１】
化合物の治療上の有効量（すなわち、有効用量）は、体重の約０．００５μｇ／ｋｇ〜約２００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約２００ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは、約０．０１５ｍｇ／ｋｇ〜約３０ｍｇ／ｋｇの範囲であり得る。他の実施形態において、治療上の有効量は、約１．０ｐＭ〜約１０μＭの範囲であり得る。当業者であれば、限定する訳ではないが、病気または疾患の重症度、治療歴、被験者の通常の健康状態及び／または年齢、及び他の病気の存在を含む特定の因子が、被験者を効果的に治療するために必要とされる用量に影響を与え得ることを理解するであろう。さらに、治療上の有効量の化合物を用いた被験者の治療は、単一の治療を含み得り、好ましくは、一連の治療を含み得る。一実施例において、被験者は、体重の約０．００５μｇ／ｋｇ〜約２００ｍｇ／ｋｇの範囲の化合物を用いて、一日に一度、約１〜１０週にかけて、好ましくは、２〜８週にかけて、より好ましくは、約３〜７週にかけて、さらに好ましくは、約４、５、または６週にかけて治療される。別の実施例において、被験者は、慢性的な状態または病に併せれ、数年間、毎日治療され得る。治療に使用される化合物の有効用量は、特定の治療の過程で、増加または減少し得る。
【００７２】
用語「キラル」は、鏡像体と重ねることができない特性を有する分子に関し、一方、用語「アキラル」は、鏡像体と重ねることができる分子に関する。
【００７３】
用語「ジアステレオマー」は、２つ以上の非対称中心を有し、その分子が、互いに鏡像でない立体異性体に関する。
【００７４】
用語「エナンチオマー」は、互いの鏡像を重ね合わせることができない加豪ｂ通の２つの立体異性体に関する。２つのエナンチオマーの等モルの混合物は、「ラセミ混合物」または「ラセミ体」と呼ばれる。
【００７５】
用語「異性体」または「立体異性体」は、同一の化学構成を有するが、空間の原子または基の配置が異なる化合物に関する。
【００７６】
用語「プロドラッグ」は、ｉｎ  ｖｉｖｏで代謝することができる分子を有する化合物を含む。一般的に、プロドラッグは、エステラーゼにより、または他の薬物を得る機構により、ｉｎ  ｖｉｖｏで代謝される。プロドラック及びその使用の例は、当技術分野において、周知である（例えば、 Bergeら 、(1977) 「Pharmaceutical Salts」、 J. Pharm. Sci. 66:1-19、参照)。プロドラッグは、化合物の最終の単離、及び精製の間に、ｉｎ  ｓｉｔｕで、またはその遊離酸の形態の精製された化合物またはヒドロキシル基を適切なエステル化剤と反応させることにより、調製することができる。ヒドロキシル基は、カルボン酸を用いた処理を介して、エステルに変換され得る。プロドラッグ分子の例としては、置換及び非置換、分岐または非分岐の、低級アルキルエステル分子（例えば、プロピオン酸エステル）、低級アルケニルエステル、ジ低級アルキル−アミノ低級−アルキルエステル（例えば、ジメチルアミノエチルエステル）、アシルアミノ低級アルキルエステル（例えば、アセチルオキシメチルエステル）、アシルオキシ低級アルキルエステル（例えば、ピバロイルオキシメチルエステル）、アリールエステル（フェニルエステル）、アリール−低級アルキルエステル（例えば、ベンジルエステル）、置換（例えば、メチル、ハロ、またはメトキシ置換体での）アリール及びアリール−低級アルキルエステル、アミド、低級−アルキルアミド、ジ低級アルキルアミド、ヒドロキシアミドを含む。好ましいプロドラッグ分子は、プロピオン酸エステル及びアシルエステルである。ｉｎ  ｖｉｖｏで他の機構を通る携帯を得るために変換されるプロドラッグはも含まれる。態様において、本発明の化合物は、本明細書に記載される式のうちいずれかのプロドラッグである。
【００７７】
用語「被験者」は、限定する訳ではないが、霊長類（例えば、ヒト）、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、及びマウスなどを含む哺乳類のような動物に関する。特定の実施形態において、被験者はヒトである。
【００７８】
用語「ａ」「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」は、特許請求の範囲を含む本願で使用される場合、「１つまたは複数の」に関する。従って、例えば、文脈が明らかに反していない限り（例えば、複数のサンプル）などは、「サンプル（ａ  ｓａｍｐｌｅ）」の言及は、「複数のサンプル」を含む。
【００７９】
本明細書及び特許請求の範囲の全体にわたり、単語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ、ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ、及びｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」は、文脈上別の解釈をする必要のある場合を除き、非限定の用語として使用される。
【００８０】
本明細書で使用される場合、値に使用される場合の用語「約」は、特定の量から、いくつかの実施形態において、±２０％、いくつかの実施形態において、±１０％、いくつかの実施形態において、±５％、いくつかの実施形態において、±１％いくつかの実施形態において、±０．５％、及びいくつかの実施形態において、±０．１％のうち様々な変化形を包含する意味を持ち、そのような変化形は、開示される方法を実行する、または開示される組成物を採用するのに適している。
【００８１】
本明細書に記載される単語「阻害剤」を使用する場合、それは、金属酵素を阻害する活性を有する分子を意味する。本明細書に記載される「阻害」は、阻害剤のない金属酵素の活性と比較して、金属酵素活性が減少することを意味する。いくつかの実施形態において、用語「阻害」は、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、または少なくとも約９５％、金属酵素活性が減少することを意味する。他の実施形態において、阻害は、約５％〜約２５％、約２５％〜約５０％、約５０％〜約７５％、約７５％〜約１００％、金属酵素活性が減少することを意味する。いくつかの実施形態において、阻害は、約９５％〜１００％、金属酵素活性が減少する、例えば、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の活性の減少を意味する。そのような減少は、当業者であれば理解するであろう様々な技術を使用して計測することができる。個別の活性を計測する特定の分析を、以下に記載する。
【００８２】
さらに、本発明の化合物は、いずれかの幾何学配置を有するオレフィンを含む。「Ｚ」は、「シス」（同側）構造を示すものに関し、一方「Ｅ」は、「トランス」（反対側）構造を示すものに関する。キラル中心の命名法に関しては、用語「ｄ」及び「ｌ」（または、プラス及びマイナス）構造が、ＩＵＰＡＣ勧告により定義される通りである。用語、ジアステレオマー、ラセミ体、エピマー、及び鏡像異性体を使用する場合、調製物の立体構造を説明するためにそれらは通常の文脈で使用されるであろう。
【００８３】
本明細書で使用される場合、用語「アルキル」は、１〜１２個の炭素原子を含有する、直鎖または分岐炭化水素基に関する。用語「低級アルキル」は、Ｃ１−Ｃ６アルキル鎖に関する。アルキル基の例としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、及びｎ−ペンチル基を含む。アルキル基は、１つまたは複数の置換体で任意に置換され得る。
【００８４】
用語「アルケニル」は、直鎖または分岐鎖であり得り、２〜１２個の炭素原子、及び少なくとも１つの炭素間二重結合を含有する、不飽和炭化水素鎖に関する。アルケニル基は、１つまたは複数の置換体で任意に置換され得る。
【００８５】
用語「アルキニル」は、直鎖または分岐鎖であり得り、２〜１２個の炭素原子、及び少なくとも１つの炭素間三重結合を含有する、不飽和炭化水素鎖に関する。アルキニル基は、１つまたは複数の置換体で任意に置換され得る。
【００８６】
アルケニル基及びアルキニル基のｓｐ２またはｓｐ炭素は、それぞれ任意にアルケニル基またはアルキニル基の接続点となり得る。
【００８７】
用語「アルコキシ」は、−Ｏ−アルキル基に関する。
【００８８】
用語「アリールオキシ」は、−Ｏ−アリール基に関する。
【００８９】
用語「シクロアルコキシ」は、−Ｏ−シクロアルキル基に関する。
【００９０】
用語「ハロアルキル」は、１つまたは複数のハロ置換体により置換されるアルキル基に関する。ハロアルキル基の例としては、トリフルオロメチル基、及び２，２，２−トリフルオロエチ基を含む。
【００９１】
用語「ハロアルコキシ」は、１つまたは複数のハロ置換体により置換される−Ｏ−アルキル基に関する。ハロアルコキシ基の例としては、トリフルオロメトキシ基、及び２，２，２−トリフルオロエトキシ基を含む。
【００９２】
本明細書で使用される場合、用語「ハロゲン」、「ｈａｌ」または「ハロ」は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｉを意味する。
【００９３】
用語「シクロアルキル」は、少なくとも１つの飽和環を有する、または、少なくとも１つの非芳香環（いくつかの不飽和度を有してもよい）を有する、３〜８員の単環式炭化水素、または７〜１４員の二環式炭化水素に関する。シクロアルキル基は、１つまたは複数の置換体で任意に置換され得る。一実施形態において、シクロアルキル基の各環の０、１、２、３、または４個の原子は、置換体により置換され得る。シクロアルキル基の代表例としては、シクロプロピル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロブチル基、シクロヘプチル基、シクロペンテニル基、シクロペンタジエニル基、シクロヘキサニル基、及びシクロヘキサジエニル基などがある。
【００９４】
用語「アリール」は、単環式炭化水素、二環式炭化水素、三環式芳香環に関する。アリール基は、１つまたは複数の置換体で任意に置換され得る。一実施形態において、アリール基の各環の０、１、２、３、４、５または６個の原子は、置換体により置換され得る。アリール基の例としては、フェニル基、ナフチル基、アントラセニル基、フルオレニル基、インデニル基、及びアズレニル基などを含む。
【００９５】
用語「ヘテロアリール」は、単環式であれば、１〜４環のヘテロ原子、二環式であれば、１〜６のヘテロ原子、三環式であれば、１〜９のヘテロ原子（ヘテロ原子は、Ｏ、ＮまたはＳから選択され、残りの環の原子は炭素である（明記しない限り、適切な水素原子を有する））を有する、５〜８員単環式、８〜１２員二環式、または１１〜１４員三環式構造の芳香族に関する。ヘテロアリール基は、１つまたは複数の置換体で任意に置換され得る。一実施形態において、ヘテロアリール基の各環の０、１、２、３、または４個の原子は、置換体により置換され得る。ヘテロアリール基の例としては、ピリジル基、フラニル基、チエニル基、ピロリル基、オキサゾリル基、オキサジアゾリル基、イミダゾリル基、チアゾリル基、イソオキサゾリル基、キノリニル基、ピラゾリル基、イソチアゾリル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、トリアジニル基、イソキノリニル基、及びインダゾリル基などを含む。
【００９６】
用語「窒素含有ヘテロアリール」は、単環式の場合、１〜４環窒素ヘテロ原子、二環式の場合、１〜６環窒素ヘテロ原子、三環式の場合、１〜９の窒素ヘテロ原子を有するヘテロアリール基に関する。
【００９７】
用語「ヘテロシクロアルキル」は、非芳香３〜８員単環式、７〜１２員二環式、または１０〜１４員三環式構造の非芳香族に関し、単環式の場合、１〜３のヘテロ原子、二環式の場合、１〜６のヘテロ原子、三環式の場合、１〜９のヘテロ原子を含み、そのヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｂ、Ｐ、またはＳｉから選択され、非芳香環は、完全に飽和である。ヘテロシクロアルキル基は、１つまたは複数の置換体で任意に置換され得る。一実施形態において、ヘテロシクロアルキル基の各環の０、１、２、３、または４個の原子は、置換体で置換され得る。代表的なヘテロシクロアルキル基は、ピペリジニル基、ピペラジニル基、テトラヒドロピラニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、１，３−ジオキソラニル基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロチエニル基、及びチエニル基などを含む。
【００９８】
用語「アルキルアミノ」は、さらに１つまたは複数のアルキル基で置換されたアミノ置換体に関する。用語「アミノアルキル」は、さらに、１つまたは複数のアミノ基で置換されたアルキル置換体に関する。用語「ヒドロキシアルキル」または「ヒドロキシルアルキル」は、さらに１つまたは複数のヒドロキシル基で置換されたアルキル置換体に関する。アルキルアミノ、アミノアルキル、メルカプトアルキル、ヒドロキシアルキル、メルカプトアルコキシ、スルホニルアルキル、スルホニルアリール、アルキルカルボニル、及びアルキルカルボニルアルキルのアルキルまたはアリール部は、１つまたは複数の置換体で任意に置換され得る。
【００９９】
本明細書に記載される方法に有用な酸及び塩基は、当技術分野において既知である。酸触媒は任意の酸性化学薬品であり、天然の無機物（例えば、塩酸、硫酸、硝酸、塩化アルミニウム）または有機物（例えば、カンファースルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、酢酸、イッテルビウムトリフラート）であってもよい。酸は、化学反応を促進するために、触媒量としても化学量としても有用である。塩基は、塩基性化学薬品であり得り、天然の無機物（例えば、炭酸水素ナトリウム、水酸化カリウム）または有機物（例えば、トリメチルアミン、ピリジン）であってもよい。塩基は、化学反応を促進するために、触媒量としても、化学量としても有用である。
【０１００】
アルキル化剤は、当の官能基（例えば、アルコールの酸素原子、アミノ基の窒素原子）のアルキル化を効果的にする試薬である。アルキル化剤は、当技術分野において既知であり、本明細書で引用している文献に含まれ、ハロゲン化アルキル（例えば、ヨウ化メチル、臭化ベンジル、または塩化ベンジル）、アルキル硫酸（例えば、硫酸メチル）、または当業者に既知の他のアルキル基脱離基の組み合わせを含む。脱離基は、反応（例えば、脱離反応、置換反応）の間、分子から分離することができる任意の安定種であり、当技術分野において既知であり、本明細書に引用される文献に含まれ、ハロゲン化合物（例えば、Ｉ−、Ｃｌ−、Ｂｒ−、Ｆ−）、ヒドロキシ基、アルコキシ基（例えば、−ＯＭｅ、−Ｏ−ｔ−Ｂｕ）、アシルオキシアニオン（例えば、−ＯＡｃ、−ＯＣ（Ｏ）ＣＦ３）、スルホン酸塩（例えば、メシル基、トシル基）、アセトアミド基（例えば、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｍｅ）、カルボン酸塩（例えば、Ｎ（Ｍｅ）Ｃ（Ｏ）Ｏｔ−Ｂｕ）、ホスホン酸塩（例えば、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＥｔ）２）、及び水またはアルコール（プロトン性）などを含む。
【０１０１】
特定の実施形態において、任意の基（例えば、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、アラルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアラルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基など）の置換体は、その基の任意の原子にあり得り、置換され得る任意の基（例えば、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、アラルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアラルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基など）は、１つまたは複数の置換体（同じであっても異なってもよい）で任意に置換され得り、それぞれ、ハロゲン原子を配置する。適切な置換体の例としては、限定するわけではないが、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アラルキル基、ヘテロアラルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、ハロゲン、ハロアルキル基、シアノ基、ニトロ基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、チオアルコキシ基、シクロアルコキシ基、アリールオキシ基、ヒドロキシル基、ヒドロキシアルキル基、オキソ基（すなわち、カルボニル基）、カルボキシル基、ホルミル基、アルキルカルボニル基、アルキルカルボニルアルキル基、アルコキシカルボニル基、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ基、ヘテロアリールオキシ基、ヘテロアリールオキシカルボニル基、チオ基、メルカプト基、メルカプトアルキル基、アリールスルホニル基、アミノ基、アミノアルキル基、ジアルキルアミノ基、ヒドロキシアルキルアミノ基、アルキルカルボニルアミノ基、アルキルアミノカルボニル基、アルコキシカルボニルアミノ基、アルキルアミノ基、アリールアミノ基、ジアリールアミノ基、アルキルカルボニル基、またはアリールアミノ置換アリール基；アリールアルキルアミノ基、アラルキルアミノカルボニル基、アミド基、アルキルアミノスルホニル基、アリールアミノスルホニル基、ジアルキルアミノスルホニル基、アルキルスルホニルアミノ基、アリールスルホニルアミノ基、イミノ基、カルボキサミド基、カルバミド基、カルバミル基、チオウレイド基、チオシアネート基、スルホンアミド基、スルホニルアルキル基、スルホニルアリール基、メルカプトアルコキシ基、Ｎ−ヒドロキシアミジニル基、またはＮ’−アリール基、Ｎ’’−ヒドロキシアミジニル基を含む。
【０１０２】
本発明の化合物は、有機合成の技術において既知な手段により、生成することができる。反応状態を最適化する方法は、生成物に競合を最適化するに必要があれば、当技術分野において既知である。反応の最適化及びスケールアップは、高速パラレル合成器具及び機械のコンピュータ制御微量反応(例えば、Design And Optimization in Organic Synthesis, 第２版, Carlson R, Ed, 2005; Elsevier Science Ltd.; Jahnisch, K ら, Angew.  Chem.  Int.  Ed.   Engl. 2004 43: 406;及び本明細書に含まれる文献)に有利に利用し得る。別の反応スキーム及びプロトコルは、市販の構造検索データベースソフトウェア、例えば、ＳｃｉＦｉｎｄｅｒ（登録商標）（米国化学会のＣＡＳ部門）及びＣｒｏｓｓＦｉｒｅ  Ｂｅｉｌｓｔｅｉｎ（登録商標）（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  ＭＤＬ）、またはＧｏｏｇｌｅ（登録商標）のようなインターネット検索エンジンを使用した適切なキーワード検索、または米国特許庁テキストデータベースのようなキーワードデータベースを使用することにより、当業者により決定され得る。
【０１０３】
当業者であれば、理解できるように、本明細書に記載のスキーム及び実施例に含まれる本明細書に記載の式の化合物を合成する方法は、当業者にとって明確であるであろう。さらに、様々な合成ステップは、所望の化合物を得るために、代替え手順で実行されてもよい。さらに、本明細書に描写される、溶媒、温度、反応持続時間などは、例示のみを目的とし、当業者は、様々な反応条件が、本発明の所望の化合物を産することができることを理解するであろう。
【０１０４】
本明細書に記載の化合物は、また、結合（例えば、炭素間結合）を含有し得り、結合回転は、特定の結合に対して制限される（例えば、環または二重結合の存在により生じる制限）。従って、全てのシストランス及びＥ／Ｚの異性体は、本発明に明らかに含まれる。本明細書に記載の化合物は、複数の互変異性体で表され得り、その場合、本発明は、単一の互変異性体が表されている場合であっても、本明細書に記載の化合物の互変異性体を明らかに含む。本明細書に記載の化合物の全ての結晶体及び多形体は、本発明に明らかに含まれる。本発明の化合物を含む抽出物及び分画も具現化され得る。用語異性体は、ジアステレオマー、鏡像異性体、位置異性体、構造異性体、回転異性体、及び互変異性体などに関する。１つまたは複数の立体中心を含有する化合物、例えば、キラル化合物では、本発明の方法は、鏡像異性的に濃縮された化合物、ラセミ体、またはジアステレオマーの混合物を用いて実行され得る。
【０１０５】
好ましい鏡像異性的に濃縮された化合物は、５０％以上の鏡像体過剰率を有し、より好ましくは、化合物は、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９８％、または９９％以上の鏡像体過剰率を有する。好ましい実施形態において、本発明のキラル化合物の１つの鏡像異性体またはジアステレオマーは、細胞または被験者に投与される。
【０１０６】
治療方法
一態様において、本発明は、金属酵素活性を調製するのに十分な量及び状況下で、式ＩまたはＩＩの化合物と被験者を接触させることを含む、被験者の細胞の金属酵素活性を調整する方法を提供する。
【０１０７】
一実施形態において、調整は阻害である。
【０１０８】
別の態様において、本発明は、金属酵素を介する疾患または病気に苦しむ、または罹りやすい被験者を治療する方法を提供し、方法は、有効量の式ＩまたはＩＩの化合物または医薬組成物を被験者に投与することを含む。
【０１０９】
他の態様において、本発明は、金属酵素を介する疾患または病気に苦しむまたは罹りやすい被験者を治療する方法を提供し、方被験者は、金属酵素を介する疾患または病気の治療を必要とすると特定されており、方法は、被験者が疾患の治療をされるために、有効な量の式ＩまたはＩＩの化合物または医薬組成物を、その必要に応じて、被験者に投与することを含む。
【０１１０】
特定の実施形態において、本発明は、病気、疾患、またはその症状を治療する方法を提供し、疾患は、癌、循環器疾患、炎症性疾患、または感染症である。他の実施形態において、病気、疾患、またはその症状は、代謝疾患、眼科疾患、中枢神経系（ＣＮＳ）疾患、泌尿器疾患、または胃腸障害である。特定の実施形態において、病気は、前立腺癌、乳癌、アンドロゲン依存性癌、エストロゲン依存性癌、炎症性腸疾患、乾癬、深在性真菌症、爪真菌症、副腎過形成、前立腺肥大、男性化症、多毛症、男性型脱毛症、思春期早発症、子宮内膜症、子宮筋腫（ｕｔｅｒｕｓ  ｍｙｏｍａ）、子宮癌、子宮筋腫（ｕｔｅｒｉｎｅ  ｆｉｂｒｏｉｄｓ）、乳腺症、多嚢胞性卵巣症候群、不妊症、ざ瘡、機能性アンドロゲン過剰症、慢性無排卵症、高アンドロゲン血症、早発副腎皮質性第２次性徴、副腎またはアンドロゲン過剰である。
【０１１１】
特定の実施形態において、被験者は、哺乳類、好ましくは、霊長類、またはヒトである。
【０１１２】
別の実施形態において、本発明は、上述のような方法を提供し、式ＩまたはＩＩの化合物の有効量は、上述の通りである。
【０１１３】
別の実施形態において、本発明は、上述のような方法を提供し、式ＩまたはＩＩは、静脈内に、筋肉内に、皮下に、脳室内に、経口的に、または局所的に投与される。
【０１１４】
別の実施形態において、本発明は、本明細書に記載されるような方法を提供し、式ＩまたはＩＩの化合物は、ターゲット酵素に対する活性範囲及びオフターゲット酵素に対する活性範囲（例えば、ＣＹＰ１７  ＩＣ５０＜１．０μＭ、及びＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１９、及びＣＹＰ３Ａ４に対しＩＣ５０＞３．０μＭ；ＣＹＰ１７  ＩＣ５０＜０．５μＭ、及びＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１９、及びＣＹＰ３Ａ４に対しＩＣ５０＞１．０μＭ４；ＣＹＰ１７  ＩＣ５０＜０．４８μＭ、及びＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１９、及びＣＹＰ３Ａ４に対しＩＣ５０＞２．８μＭ；ＣＹＰ１７  ＩＣ５０＜ＸＸμＭ、及びＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１９、及びＣＹＰ３Ａ４に対しＩＣ５０＞ＹＹμＭ（式中、ＸＸは、独立した数であり、ＹＹは独立して数である、一態様において、ＸＸは、ＹＹよりも少ない数である）の選択性を実証する。
【０１１５】
他の実施形態において、本発明は、上述の方法を提供し、式ＩまたはＩＩの化合物は、単体で、または１つまたは複数の他の治療薬と組み合わせて投与される。別の実施形態において、付加的な治療薬は、抗癌剤、抗真菌剤、心血管薬、抗炎症剤、化学療法薬、抗血管新生薬、細胞毒性薬、抗細胞増殖薬、代謝疾患薬、眼科疾患薬、中枢神経系（ＣＮＳ）疾患薬、泌尿器疾患薬、または胃腸障害薬である。
【０１１６】
本明細書で使用される場合、「ＣＹＰ１７関連疾患」は、ＣＹＰ１７の活性に依存する、生理学及び病理学的状態である。ＣＹＰ１７関連疾患の非限定の例としては、前立腺癌、乳癌、副腎過形成、前立腺肥大、男性化症、多毛症、男性型脱毛症、思春期早発症、子宮内膜症、子宮筋腫（ｕｔｅｒｕｓ  ｍｙｏｍａ）、子宮癌、乳腺症、多嚢胞性卵巣症候群、不妊症、ざ瘡、機能性アンドロゲン過剰症、慢性無排卵症、高アンドロゲン血症、早発副腎皮質性第２次性徴、副腎及びアンドロゲン過剰を含む。
【０１１７】
本発明の別の目的は、本明細書に記載の（例えば、本明細書に記載の任意の式の）化合物を、金属酵素を介する疾患または病気の治療に使用するための医薬品の製造に使用することである。本発明の別の目的は、本明細書に記載の（例えば、本明細書に記載の任意の式の）化合物を、金属酵素を介する疾患または病気の治療に使用するために使用することである。本発明の別の目的は、本明細書に記載の（例えば、本明細書に記載の任意の式の）化合物を、農学的または農業的な仕様において、金属酵素を介する疾患または病気の治療または予防に使用するための農学組成物の製造に使用することである。
【０１１８】
医薬組成物
一態様において、本発明は、式ＩまたはＩＩの化合物及び薬学的に許容可能な担体を含む医薬組成物を提供する。
【０１１９】
別の実施形態において、本発明は、付加的な治療薬をさらに含む医薬組成物を提供する。別の実施形態において、付加的な治療薬は、抗癌剤、抗真菌薬、心血管薬、抗炎症剤、化学療法薬、抗血管新生薬、細胞毒性薬、抗細胞増殖薬、代謝疾患薬、眼科疾患薬、中枢神経系（ＣＮＳ）疾患薬、泌尿器疾患薬、または胃腸障害薬である。
【０１２０】
一態様において、有効量の本発明は、式ＩまたはＩＩの化合物を単位剤形の形態で含み、癌、固形腫瘍、循環器疾患、炎症性疾患、感染症を含む、金属酵素を介する病気または疾患に苦しむまたは罹りやすい被験者に化合物を投与する指示を共に有するキットを提供する。他の実施形態において、病気、疾患、またはその症状は、代謝疾患、眼科疾患、中枢神経系（ＣＮＳ）疾患、泌尿器疾患、または胃腸障害である。
【０１２１】
用語「薬学的に許容可能な塩」または「薬学的に許容可能な担体」は、本明細書記載の化合物にある特定の置換体に応じて、相対的に非毒性な酸または塩基で調整された活性化合物の塩を含むことを意味する。本発明の化合物が、相対的に酸性な官能基を含有する場合、塩基付加塩は、そのような化合物の中性体を、必要な量の所望の塩基と、活性または不活性溶媒のいずれかで接触させることにより得ることができる。薬学的に許容可能な塩基付加塩の例としては、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム、有機アミノ、またはマグネシウム塩、または同様の塩を含む。本発明の化合物が、相対的に塩基性な官能基を含有する場合、酸付加塩は、そのような化合物の中性体を、十分な量の所望の酸と、活性または不活性溶媒のいずれかで接触させることにより得ることができる。薬学的に許容可能な酸付加塩の例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、一水素炭酸（ｍｏｎｏｈｙｄｒｏｇｅｎｃａｒｂｏｎｉｃ）、リン酸、リン酸一水素、リン酸二水素、硫酸、硫酸一水素、ヨウ化水素酸または亜リン酸などのような無機酸由来のもの、同様に、酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、乳酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トリルスルホン酸、クエン酸、酒石酸、またはメタンスルホン酸などのような比較的毒性のない有機酸を含む。また、アルギン酸などのようなアミノ酸塩、グルクロン酸またはガラクツロン酸などのような有機酸塩も含まれる（例えば、Bergeら、Journal of Pharmaceutical Science 66:1-19 (1977)参照)。本発明のある特定の化合物は、化合物を塩基性及び酸性付加塩のいずれかに変換する塩基性及び酸性官能基の両方を含有する。当業者にとって既知な他の薬学的に許容可能な担体は、本発明に適している。
【０１２２】
化合物の中性体は、塩基または酸と塩を接触し、従来の方法で元の化合物を単離することにより、再生成され得る。化合物の元の形態は、極性溶媒への溶解性など特定の物理的特性が、さまざまな塩の形態とは異なるが、本発明の目的として、塩は、元の形態の化合物と等価である。
【０１２３】
塩の形態に加え、本発明は、プロドラッグの形態の化合物を提供する。本明細書に記載される化合物のプロドラッグは、本発明の化合物を提供するため、生理的条件下で、化学変化を容易に行う化合物である。さらに、プロドラッグは、ｅｘ  ｖｉｖｏな環境で、化学的または生物学的方法により、本発明の化合物に変換され得る。例えば、プロドラッグは、適切な酵素または化学試薬と経皮パッチリザーバ内に配置された時、本発明の化合物にゆっくりと変換され得る。
【０１２４】
本発明の化合物は、非溶媒和形態ならびに水和形態を含めた溶媒和形態で存在することができる。一般に、溶媒和形態は、非溶媒和形態と同等であり、本発明の範囲に包含される。本発明の特定の化合物は、多結晶形態または非晶形態で存在し得る。一般に、すべての物理的形態は、本発明によって意図されている用途に対しては同等であり、本発明の範囲に入るはずである。
【０１２５】
本発明は、本発明に記載の有効量の化合物及び薬学的に許容可能な担体を含む医薬組成物をも提供する。一実施形態において、化合物は、薬学的に許容可能な製剤（例えば、薬学的に許容可能な製剤を被験者に投与した後、少なくとも１２時間、２４時間、３６時間、４８時間、１週間、３週間、または４週間、被験者に化合物を継続して伝達する薬学的に許容可能な製剤）を使用して、被験者に投与される。
【０１２６】
本発明の医薬組成物における活性成分の投与の実際の用量レベル及び時間経過は、被験者に対し、毒性（または容認できない毒性）を与えることなく、特定の被験者、組成物及び投与の様式に対し、所望の治療半のるを得るために効果的な量の活性成分を得るよう変化し得る。
【０１２７】
使用する際、本発明に記載の少なくとも１つの化合物は、薬学的な有効量で、その必要に応じて、薬学的な担体で、静脈内、筋肉内、皮下、または脳室内注射、または経口投与または局所アプリケーションにより被験者に投与される。
【０１２８】
本発明によれば、本発明の化合物は、単体で、または第２の異なる治療薬と組み合わせて投与され得る。「組み合わせて」とは、共に、実質的に同時に、または連続してを意味する。一実施形態において、本発明の化合物は急性的に投与される。従って、本発明の化合物は、約１日〜約１週間の短い期間の治療で投与され得る。別の実施形態において、本発明の化合物は、治療の状態に応じて、例えば、約１週間から数ヶ月の長期間にわたり、慢性疾患を改善するために、投与され得る。
【０１２９】
本明細書で使用される場合、「薬学的に有効な量」は、健全な医学的判断の範囲内で、深刻な副作用（妥当な利益／リスク比で）を避けるために十分に低く、治療する状態を十分に積極的に修正するのに十分高い化合物の量を意味する。本発明の化合物の薬学的に有効な量は、達成するべき特定の目標で、治療される被験者の年齢及び身体状態、潜在的な疾患の重症度、治療期間、併用療法及び採用される特定の化合物の性質を変化させるであろう。例えば、小児または新生児に投与される本発明の化合物の治療上の有効量は、健全な医学的判断に応じて、比例的に減少するであろう。従って、本発明の化合物の有効量は、所望の効果を提供する最小量であろう。
【０１３０】
本発明の決定した実用的な利点は、化合物を静脈内、筋肉内、皮下、経口内または脳室注射経路または、例えばクリームまたはゲルのような局所アプリケーションによるような都合のよい手段で投与し得ることである。投与経路により、本発明の化合物を含む作用成分は、酵素、酸、及び化合物を不活性化させ得る他の天然条件の作用から化合物を保護するため、物質で覆われることが必要となり得る。非経口投与以外により本発明の化合物を投与するためには、不活性化を防ぐため、化合物を、物質で覆う、または物質と共に投与することができる。
【０１３１】
化合物は、非経口または腹腔内に投与され得る。分散度は、また、例えば、グリセロール、液体ポリエチレングリコール、及びその混合物、並びに、油で、調整され得る。
【０１３２】
薬学的な担体としての役割を担うことができる物質のいくつかの例としては、ラクトース、グルコース、及びスクロースのような糖；トウモロコシデンプン及びジャガイモデンブンのようなデンブン；カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース及び酢酸セルロースなどのセルロース及びその誘導体；粉末トラｑガント；モルト；ゼラチン；タルク；ステアリン酸；ステアリン酸マグネシウム；硫酸カルシウム；ピーナッツ油、綿実油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油およびカカオ油などの植物油；プロピレングリコール、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、及びポリエチレングリコールなどのポリオール；寒天；アルギン酸；発熱物質を含まない水；等張食塩水；及び、リン酸バッファ溶液；スキムミルク粉末；同様に、例えば、ビタミンＣ、エストロゲン及びエキナセアなどの医薬製剤で使用される他の非毒性の適合物質がある。ラウリル硫酸ナトリウムのような湿潤剤及び潤滑剤、同様に、着色剤、香味剤、潤滑剤、賦形剤、錠剤化剤、安定剤、抗酸化剤、及び防腐剤も存在し得る。クレモホール及びβ−シクロデキストリンを含む可溶化剤も、本明細書に記載の医薬組成物として使用され得る。
【０１３３】
現在開示される主題の活性化合物（またはそのプロドラッグ）を含む医薬組成物は、従来の混合、溶解、顆粒化、糖衣錠化、乳化、カプセル化、封入、または凍結工程により製造することができる。組成物は、１つまたは複数の生理学的に許容可能な担体、希釈剤、賦形剤、または活性化合物の処理を容易にする助剤を使用する従来の様式で、薬学的に使用され得る製剤に配合できる。
【０１３４】
現在開示される主題の医薬組成物は、例えば、局所、眼内、経口、口腔内、全身、経鼻、注射、経皮、直腸内、及び膣内を含む実際の投与様式に適した形態、または吸入もしくは注入による投与に適した形態をとり得る。
【０１３５】
局所投与の場合、活性化合物（複数可）またはプロドラッグ（複数可）は、液剤、ゲル剤、軟膏剤、クリーム剤、及び懸濁剤等として配合され得る。
【０１３６】
全身製剤は、例えば、皮下、静脈内、筋肉内、くも膜下腔内または腹腔内注射のような注射による投与のために設計された製剤、および経皮、経粘膜、経口または経肺投与のために設計された製剤を含む。
【０１３７】
有用な注射用製剤は、水性または油性ビヒクル中の活性化合物（複数可）の無菌懸濁液、溶液またはエマルションを含む。組成物は、懸濁化剤、安定化剤および／または分散剤等の調合剤も含有し得る。注射用の製剤は、単位剤形で、例えばアンプルまたは複数回投薬容器で提示され得、添加された保存剤を含有し得る。
【０１３８】
代替として、注射用製剤は、無菌パイロジェンフリー水、緩衝液、デキストロース溶液等を含むがこれらに限定されない適切なビヒクルによる使用前の再構成用の粉末形態で提供され得る。この目的のために、活性化合物（複数可）を、凍結乾燥等の技術的に既知の任意の技術によって乾燥させ、使用前に再構成してよい。
【０１３９】
経粘膜投与の場合、障壁に浸透するのに適した浸透剤が製剤において使用される。そのような浸透剤は、当技術分野において既知である。
【０１４０】
経口投与の場合、医薬組成物は、結合剤（例えば、アルファ化トウモロコシデンプン、ポリビニルピロリドンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース）、増量剤（例えば、ラクトース、微結晶性セルロースまたはリン酸水素カルシウム）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルクまたはシリカ）、崩壊剤（例えば、ジャガイモデンプンまたはデンプングリコール酸ナトリウム）、または湿潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）等の薬学的に許容される賦形剤を用いる従来の手段によって調製された、例えばロゼンジ剤、錠剤またはカプセル剤の形態をとり得る。錠剤は、例えば糖類または腸溶コーティングを用いる当技術分野において周知の方法によってコーティングされてよい。
【０１４１】
経口投与用の液体製剤は、例えば、エリキシル剤、液剤、シロップ剤もしくは懸濁剤の形態をとってよく、または水もしくは他の適切なビヒクルによる使用前の構成用の乾燥生成物として提示されてもよい。そのような液体製剤は、懸濁化剤（例えば、ソルビトールシロップ、セルロース誘導体または水素化食用脂）、乳化剤（例えば、レシチンまたはアカシア）、非水性ビヒクル（例えば、アーモンド油、油性エステル、エチルアルコールまたは分画植物油）、および保存剤（例えば、ｐヒドロキシ安息香酸メチルもしくはプロピルまたはソルビン酸）等の薬学的に許容される添加物を用いる従来の手段によって調製できる。製剤は、必要に応じて、緩衝塩、保存剤、香味剤、着色剤および甘味剤も含有し得る。  
【０１４２】
経口投与用の製剤は、周知のように、活性化合物またはプロドラッグの制御放出を与えるために適切に配合され得る。
【０１４３】
口腔内投与の場合、組成物は、従来の様式で配合された錠剤またはロゼンジ剤の形態をとり得る。
【０１４４】
直腸内および膣内経路の投与の場合、活性化合物（複数可）は、ココアバターまたは他のグリセリド等、従来の坐剤基剤を含有する液剤（浣腸用）坐剤または軟膏剤として配合され得る。
【０１４５】
経鼻投与または吸入もしくは注入による投与の場合、活性化合物（複数可）またはプロドラッグ（複数可）は、好都合なことに、適切な噴射剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、フッ化炭素、二酸化炭素または他の適切なガスの使用により、加圧パックまたはネブライザーからのエアゾールスプレーの形態で送達され得る。加圧エアゾールの場合において、用量単位は、定量を送達するための弁を設けることによって決定され得る。吸入器または注入器において使用するためのカプセルおよびカートリッジ（例えば、ゼラチンから構成されるカプセルおよびカートリッジ）は、化合物とラクトースまたはデンプン等の適切な粉末基剤との混合粉体を含有して配合され得る。
【０１４６】
市販の鼻スプレーデバイスを使用する経鼻投与に適した水性懸濁液製剤の具体例は、下記の原料を含む。活性化合物またはプロドラッグ（０．５−２０ｍｇ／ｍｌ）；塩化ベンザルコニウム（０．１−０．２ｍｇ／ｍＬ）；ポリソルベート８０（ＴＷＥＥＮ（登録商標）８０；０．５−５ｍｇ／ｍｌ）；カルボキシメチルセルロースナトリウムまたは微結晶性セルロース（１−１５ｍｇ／ｍｌ）；フェニルエタノール（１−４ｍｇ／ｍｌ）；及び、デキストロース（２０−５０ｍｇ／ｍｌ）。最終懸濁液のｐＨは、ｐＨ５〜ｐＨ７の範囲に調整され得、約ｐＨ５．５のｐＨが典型的である。
【０１４７】
眼内投与の場合、活性化合物（複数可）またはプロドラッグ（複数可）は、眼への投与に適した液剤、乳剤、懸濁剤等として配合され得る。化合物を眼に投与するのに適した様々なビヒクルが当技術分野において既知である特定の非限定の例は、米国特許第６，２６１，５４７号；米国特許第６，１９７，９３４号；米国特許第６，０５６，９５０号；米国特許第５，８００，８０７号；米国特許第５，７７６，４４５号；米国特許第５，６９８，２１９号；米国特許第５，５２１，２２２号；米国特許第５，４０３，８４１号；米国特許第５，０７７，０３３号；米国特許第４，８８２，１５０号；及び、米国特許第４，７３８，８５１号に記載され、それらは、参照により、その全体が本明細書に組み込まれる。
【０１４８】
持続的送達の場合、活性化合物（複数可）またはプロドラッグ（複数可）は、移植または筋肉内注射による投与のためのデボー製剤として配合され得る。活性成分は、適切なポリマー材料もしくは疎水性材料（例えば、許容される油中のエマルションとして）またはイオン交換樹脂と、あるいは難溶性誘導体として、例えば難溶性塩として配合され得る。代替として、活性化合物（複数可）をゆっくり放出する経皮吸収用の接着ディスクまたはパッチとして製造された経皮送達システムを使用してよい。この目的のために、浸透増強剤を使用して活性化合物（複数可）の経皮透過を容易にすることができる。適切な経皮経路は、例えば、米国特許第５，４０７，７１３号；米国特許第５，３５２，４５６号；米国特許第５，３３２，２１３号；米国特許第５，３３６，１６８号；米国特許第５，２９０，５６１号；米国特許第５，２５４，３４６号；米国特許第５，１６４，１８９号；米国特許第５，１６３，８９９号；米国特許第５，０８８，９７７号；米国特許第５，０８７，２４０号；米国特許第５，００８，１１０号；及び、米国特許第４，９２１，４７５に記載され、その全体が、参照により、本明細書に組み込まれる。
【０１４９】
代替として、他の医薬送達システムを用いてもよい。リポソームおよびエマルジョンは、活性化合物（複数可）またはプロドラッグ（複数可）を送達するために使用され得る送達ビヒクルの周知の例である。ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）等のいくつかの有機溶媒を用いてもよい。
【０１５０】
医薬組成物は、必要に応じて、活性化合物（複数可）を含有する１つまたは複数の単位剤形を含有することができるパックまたはディスペンサーデバイス内に提示され得る。パックは、例えば、ブリスターパック等の金属またはプラスチック箔を含み得る。パックまたはディスペンサーデバイスは、投与の説明書を伴い得る。
【０１５１】
本発明の活性化合物（複数可）もしくはプロドラッグ（複数可）またはその組成物は、概して、意図した結果を実現するのに有効な量で、例えば、治療されている特定の疾患を治療しまたは予防するのに有効な量で使用される。化合物（複数可）は、治療的利益を実現するために治療的に、または予防的利益を実現するために予防的に投与され得る。治療的利益が意味するのは、治療されている基礎的障害の根絶または寛解、および／あるいは、被験者が依然として基礎的障害を患っている恐れがあるにもかからわず、該被験者が感覚または状態の改善を報告するような、基礎的障害に関連する症状の１つまたは複数の根絶または寛解である。例えば、アレルギーに罹患している被験者への化合物の投与は、基礎的なアレルギー応答が根絶されまたは寛解される場合だけでなく、被験者が、アレルゲンへの曝露後のアレルギーに関連する症状の重症度または持続時間における低下を報告する場合にも治療的利益を提供する。別の例として、喘息の状況における治療的利益は、喘息発作の発症後の呼吸における改善、または喘息エピソードの頻度もしくは重症度における減少を含む。治療的利益は、改善が認められるか否かにかかわらず、疾患の進行を停止させることまたは遅らせることも含む。
【０１５２】
予防的投与の場合、化合物は、先述の疾患の１つを発病するリスクがある患者に投与され得る。病気を発病するリスクがある患者は、適切な医療専門家やグループにより定義されるようなリスク患者での指定されたグループに患者を置く性質を有する患者であり得る。リスクのある患者は、また、本発明に記載の金属酵素の阻害剤の投与」により治療され得る基礎的疾患の発症が起こり得る場に一般的にまたは日常的に置かれた、患者であり得る。言い換えると、リスクのある患者は、一般的にまたは日常的に、病気または病を引き起こす状態に晒されているまたは制限された時間に実際に晒され得る人である。代替として、予防的投与は、基礎的疾患と診断された患者における症状の発症を回避するために適用され得る。
【０１５３】
投与される化合物の量は、例えば、治療されている特定の適応症、投与方法、所望の利益が予防的であるか治療的であるか、治療されている適応症の重症度ならびに患者の年齢および体重、特定の活性化合物のバイオアベイラビリティー等を含む様々な要因によって決まる。有効な用量の決定は、十分に当業者の技量内にある。
【０１５４】
有効な用量は、最初にｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイから推定することができる。例えば、動物において使用するための初期用量は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏＣＨＭＣまたはＢＭＭＣ等のｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイおよび当技術分野において既知の他のｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイにおいて計測した場合に、特定化合物のＩＣ５０以上である活性化合物の循環血液または血清濃度を実現するように配合され得る。特定化合物のバイオアベイラビリティーを考慮してそのような循環血液または血清濃度を実現するための用量を算出することは、十分に当業者の技量内である。Fingl & Woodbury, “General Principles,” In: Goodman and Gilman’s The Pharmaceutical Basis of Therapeutics, Chapter 1, pp. 1-46, latest edition, Pagamonon Press、参照、本明細書に引用される文献は、参照により本明細書に組み込まれる。
【０１５５】
初期用量は、動物モデル等のインビボデータから推定することもできる。上述した種々の疾患を治療しまたは予防する化合物の有効性を試験するために有用な動物モデルは、当技術分野において周知である。
【０１５６】
投薬量は、典型的には、約０．０００１または０．００１または０．０１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲内となるが、数ある要因の中でも、化合物の活性、そのバイオアベイラビリティー、投与方法および上記で論じた種々の要因に応じて、これより高くても低くてもよい。投薬量および間隔は、治療または予防効果を維持するために十分な化合物（複数可）の血漿中レベルを提供するために、個別に調整できる。局部局所投与等、局部投与または選択的取り込みの場合において、活性化合物（複数可）の有効な局部濃度は、血漿濃度に関連し得ない。当業者であれば、必要以上の実験を行うことなく、有効な局部投薬量を最適化することができるであろう。
【０１５７】
化合物（複数可）は、数ある中でも、治療されている適応症および処方医師の判断に応じて、１日に１回、１日に１〜２回もしくは数回、または１日に多数回も投与され得る。
【０１５８】
好ましくは、化合物（複数可）は、実質的な毒性を引き起こすことなく、治療的または予防的利益を提供する。化合物（複数可）の毒性は、標準的な薬学的手順を使用して決定できる。毒性効果と治療（または予防）効果との用量比が治療指数である。高い治療指数を呈する化合物（複数可）が好ましい。
【０１５９】
本明細書に記載される変化物の任意の定義において、化学基のリストの引用は、任意の単一の基またはリストにある基の組泡汗として変化させるものの定義を含む。帆ｈん明細書に記載の変化物の実施形態の引用は、単一の実施形態または他の実施形態との組み合わせまたはその一部として実施されることを含む。本明細書に記載の実施形態の引用は、単一の実施形態または他の実施形態との組み合わせまたはその一部として実施されることを含む。
【０１６０】
農業利用  本明細書に記載の化合物及び組成物は、植物にいる金属酵素活性を調節する方法で使用することができ、方法は、本明細書に記載の化合物を植物（例えば、種子、苗、草、雑草、穀物）と接触させることを含む。本明細書に記載の化合物及び組成物は、対象植物、農場または他の農業領域に対し、化合物及び組成物を投与する（例えば、接触、塗布、散布、噴霧、霧化など）ことにより、植物、農場、または他の農業領域を治療するために、（例えば、除草剤、殺虫剤、成長調節剤などとして）使用され得る。投与は、発症前または後のいずれかにできる。投与は、治療または予防療法のいずれかとしてできる。  
【０１６１】
一態様は、植物にあるまたは植物において、真菌病または真菌疾患を治療または予防する方法であって、本明細書に記載の式のうちいずれかの化合物を植物と接触させることを含む。別の態様は、植物において、また植物で、真菌増殖を治療または予防する方法であって、本明細書に記載の式のうちいずれかの化合物を植物と接触させることを含む。別の態様は、植物において、または植物で微生物を阻害する方法であって、本明細書に記載の式のうちいずれかの化合物を植物と接触させることを含む。
【０１６２】
本明細書に記載の化合物を含む組成物を、例えば、直接噴霧可能な水溶液、粉末、懸濁液、また、高濃度溶液、油性、または、他の懸濁液、または分散液、エマルジョン、油分散液、ペースト、粉剤、スプレー用物質、顆粒、の形態で、スプレー、噴霧、散布、拡散、または注入により、採用され得る。
【０１６３】
本明細書に記載の組成物ｇは、本明細書に記載の式のうちいずれかの化合物と農学的に許容可能な担体とを含む。組成物はさらに、１つまたは複数の付加的な農薬を含んでもよい。付加的な農薬は、農業上の適用に有用な任意の薬剤、例えば、殺菌剤（例えば、アゾール類、またはストロビルリン類）、殺虫剤、及び成長剤がある。殺菌剤は、例えば、エポキシコナゾール、テブコナゾール、フルキンコナゾール、フルトリアホール、メトコナゾール、ミクロブタニル、シプロコナゾール（ｃｙｃｐｒｏｃｏｎａｚｏｌｅ）、  プロチオコナゾール、及びプロピコナゾール；またはトリフロキシストロビン、ピラクロストロビン、オリサストロビン、フルオキサストロビン、またはアゾキシストロビンを含む。
【０１６４】
水溶液の使用形態は、エマルジョン濃縮物、懸濁液、ペースト、水和剤、または水分散性顆粒から、水を添加することにより調製され得る。エマルジョン、ペーストまたは油性分散液を調製するためには、油または溶媒に可溶な物質を湿潤剤、粘着付与剤、分散剤、またはエマルジョン乳化剤を用いて水で均質化され得る。しかし、活性物質、湿潤剤、粘着付与剤、またはエマルジョン及び、適している場合、溶媒または油からなる濃縮物を調製することも可能であり、それら濃縮物は、水で希釈されることに適している。
【０１６５】
例えば、被覆顆粒、含浸顆粒及び均質顆粒のような、顆粒は、活性成分（例えば、本明細書に記載の化合物）を固体担体と混合させることにより調製され得る。固体担体は、シリカ、シリカゲル、ケイ酸塩、タルク、カオリン、石灰石、石灰、チョーク、赤土、黄土、粘土、ドロマイト、珪藻土、硫酸カルシウム、硫酸マグネシウム、酸化マグネシウム、硫酸マグネシウム、マグネシウム酸化物、地面合成材料のような鉱物土類、硫酸アンモニウム、リン酸アンモニウム、硝酸アンモニウム、尿素のような肥料、穀物粉、樹皮粉、木粉及び木実粉の生成物、セルロース粉、または他の担体である。
【０１６６】
本明細書に記載の化合物は、植物、農場、または他の農業領域に投与するのに適した通常の錠剤、カプセル剤、固体、液体、エマルジョン、スラリー、油、細粒剤又は粉末として製剤化され得る。好ましい実施形態において、調整物は、担体または希釈物中１〜９５％（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、２５％、７５％、８０％、９０％、９５％）の本明細書に記載の化合物を含む。本明細書に描写される組成物は、本明細書に描写される式の化合物と、同様に、金属酵素を介する農学的病気または疾患を制御する（例えば、調整、阻害）ために有効な量の、付加的な農薬を含む。
【０１６７】
１つのアプローチとして、本明細書に記載の化合物は、カプセル化された製剤（液体または粉末）として提供される。カプセル物質に使用するために適した特定の物質は、限定すぅるわけではないが、シリカ、パーライト、タルク、クレー、パイロフィライト、珪藻土、ゼラチンおよびゲル、ポリマー（例えば、ポリウレア、ポリウレタン、ポリアミド、ポリエステルなど）、ポリマー粒子またはセルロースのような多孔質の微粒子または物質を含む。それらは例えば、壁を通り、本明細書に特定される化合物を放出する、中空ファイバー、中空チューブまたは管、チューブの開口部の外に化合物を放出する毛細管チューブ、例えば、細片、ブロック、錠剤、ディスクのような、測定される透過膜を通り放出される異なる形状のポリマーブロック、及びそれらの組み合わせを含む。そのような調合組成物の例としては、ポリマー積層体、ポリ塩化ビニルペレット、及びマイクロキャピラリーがある。
【０１６８】
錠剤化プロセスは、通常、化学的または機械的に分類される。錠剤化のための化学的プロセスの例としては、限定するわけではないが、複合コアセルベーション、ポリマー間の非互換性、液体培地での界面重合、ｉｎ  ｓｉｔｕ重合、液中乾燥、液体培地の熱とイオン性ゲル、液体培地で脱溶媒、デンプン系化学プロセスは、シクロデキストリンでトラッピング、及びリポソームの形成を含む。錠剤化のための機械的工程の例としては、限定するわけではないが、スプレー乾燥、スプレー冷却、流動層、静電蒸着法、遠心押出、スピニングディスクまたは回転懸濁液分離、環状のジェット錠剤化、液体―ガスまたは固体−ガス界面での重合、溶媒蒸発、圧力押出又は溶媒抽出槽内へのスプレーを含む。
【０１６９】
マイクロカプセルは、また、本明細書に記載の活性化合物を長期間放出することに適している。マイクとカプセルは、被膜またはシェルに覆われたコア物質または活性物質を含有する小さな粒子である。マイクロカプセルの大きさは、通常、ナノカプセルと分類される１ミクロンよりも小さいカプセルを有し１〜１０００ミクロン、及びマイクロカプセルとして、１０００ミクロンよりも大きなカプセルまで変化する。コアのペイロードは、通常、０．１〜９８重量％変化する。マイクロカプセルは、様々な構造（例えば、連続コア／シェル、多核、またはモノリシック）を有し得り、不規則または幾何学的な形状を有し得る。
【０１７０】
別のアプローチとして、本明細書に記載の化合物は、オイル系送達システムで提供される。オイル放出物質は、植物油及び／または鉱油を含む。一実施形態において、物質は、また、組成物を水にすばやく分散させる界面活性剤を含有し、その薬剤は、湿潤剤、乳化剤、及び分散剤などを含む。
【０１７１】
本発明の化合物は、エマルジョンとしても提供され得る。エマルジョンの式は、オイル中の水（ｗ／ｏ）または水中のオイル（ｏ／ｗ）として調査され得る。水滴の大きさは、ナノメートルスケール（コロイド分散）から数百ミクロンまで変化し得る。様々な界面活性剤及び増粘剤が、通常、水滴の大きさを変化させるため、エマルジョンを安定化させるため、放出を修正するために、製剤に組み込まれる。
【０１７２】
代替えに、本発明の化合物は、また、固形錠剤で製剤化され得り、油、タンパク質／糖質材料（好ましくは、植物系）、甘味料、及び金属酵素を介する農学的病気または疾患を治療または予防するのに有用な活性成分を含む（かつ、好ましくは、本質的に含む）。一実施形態において、本発明は、固体錠剤を提供し、油、タンパク質／糖質材料（好ましくは、植物系）、甘味料、及び金属酵素を介する農学的病気または疾患を治療または予防するのに有用な活性成分（例えば、本明細書に記載の化合物、またはその組み合わせ、または誘導体）を含む（かつ、好ましくは、本質的に含む）。錠剤は、通常、油（例えば、トウモロコシ、ヒマワリ、ピーナッツ、オリーブ、グレープシード、キリ、カブ、大豆、綿実、クルミ、パーム、ヒマシ、アースアーモンド、ヘーゼルナッツ、アボカド、ゴマ、クロトンチグリウム、カカオ、亜麻仁、ナタネなどの植物油、キャノーラ油、及びそれら水素化誘導体；石油誘導油（例えば、パラフィン、及び石油ゼリー）、及び他の水非混和性炭化水素（例えば、パラフィン）を約４〜４０重量％（例えば、５％、１０％、２０％、３０％、４０％）を含有する。錠剤はさらに、約５〜４重量％（例えば、５％、１０％、２０％、３０％、４０％）の、植物系タンパク質／糖質物質を含有する。物質は、炭水化物部分（例えば、小麦、ライ麦、大麦、オート麦、トウモロコシ、米、キビ、モロコシ、ツブエ、ソバ、アルファルファ、ｍｉｅｌｇａ、コーンミール、大豆ミール、穀物粉、小麦ミドリング粉、小麦ふすま、コーングルテンミール、藻類ミール、乾燥酵母、豆、米）及びタンパク質部分の両方を含有する。
【０１７３】
任意に様々な賦形剤及び結合剤が、活性成分の送達を助成するまたは、錠剤に適切な構造を提供するために使用され得る。好ましい賦形剤及び結合剤は、無水ラクトース、微結晶性セルロース、トウモロコシデンプン、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、カルメカルボキシメチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、及びその混合物を含む。
【０１７４】
本発明は、農学的なまたは植物の病気または疾患の治療または予防のためのキットを提供する。一実施形態において、キットは、本明細書に記載の効果的な量の化合物をＭ、植物部位に送達するのに適した形態で、含有する組成物を含む。いくつかの実施形態において、キットは、式（Ｉ）の化合物を含有する容器を含み、その容器は、ボックス、アンプル、ボトル、バイアル、チューブ、バッグ、ポーチ、ブリスターパック、または当技術分野において既知の他の適切な容器形態であり得り、そのような容器は、プラスチック、ガラス、ラミネート紙、金属箔、または化合物を保持するのに適した他の材料で作製され得る。
【０１７５】
必要があれば、本発明の化合物（複数可）は、植物、農場、または他の農業領域に投与するための指示書と共に提供される。指示書は、一般的に、金属酵素を介する農学的病気または疾患の治療または予防のための組成物の使用についての情報を含むであろう。Ｌ他の実施形態において、指示書は、化合物の説明、金属酵素を介する農学的病気または疾患の治療または予防のための投与の説明、注意、警告、調査研究の説明、及び／または参照を含む。ｇ指示書は、（それが存在する場合）直接、容器に印刷されてもよく、容器に添付されるラベルとして、容器内または容器と共に供給される、別のシート、パンフレット、カードまたはフォルダーとして印刷されてもよい。
【０１７６】
実施例
次に、本発明を特定の実施例を使用して実証するが、それを限定として解釈してはならない。
【０１７７】
一般的な実験手順
本明細書に記載のスキームにおける構造の変数の定義は、本明細書に描写される式の対応する位置のものに対応する。実施形態において、本発明は、本明細書に記載の化合物を１つまたは複数の試薬と、１つまたは複数の形質転換（例えば、本明細書に提供されるもの）で、反応させ、それにより本明細書に記載の式のうちいずれかの化合物、またはその中間化合物を提供することを含む、本明細書に描写される式の中間化合物と、そのような化合物を本明細書に記載の式の化合物（例えば、スキーム３では、Ｌから３へ；ＩからＪへ；またはＪから３へ）に変換する方法とを提供する。
【０１７８】
本明細書に記載の合成方法は、さらに、任意のスキームに記載されるいずれかのステップの前または後のいずれかに本明細書に記載の式の化合物の合成を最終的い可能にするため、適切な保護器を付加または除去するステップをさらに含む。本明細書に描写される方法は、一式の化合物を別の式の化合物に変換すること（例えば、スキーム３での、Ｌから３へ；ＩからＪへ；またはＪから３へ）を包含する。変換工程は、１つまたは複数の形質転換プロセスに関し、ｉｎ  ｓｉｔｕで、または中間化合物を単離して、行うことができる。形質転換は、開始物質または中間体を、当技術分野において、本明細書に引用される文献のものを含む、既知な技術及びプロトコルを使用して、付加的な試薬と反応させることを含み得る。中間体は、精製（例えば、濾過、蒸留、昇華、結晶化、磨砕、固相抽出及びクロマトグラフィー）してまたは精製することなく、使用され得る。
【０１７９】
１−（１，２，３−トリアゾール）の合成
【化４】
2014504287.tif 000016
１−置換１，２，３−トリアゾールターゲット（ＩＩＩ）を以下に示す例示的な合成（スキーム１）を使用して完成させ得る。実施例スキーム広範囲のＲ４及びＲ５−置換ナフタレンを、官能化ハロ−、及びアルコキシ−ナフタレン出発物質（例えば、Ａ）から開始して調整し得る。中間体Ａを、塩化イソブチリル／塩化アルミニウムと、２，３−ジメトキシ−ナフタレンとのフリーデル・クラフツ  アシル化により調整し得る。ケトンのアルコールへの還元後、引き続き塩化チオニル及び「１，２，３−トリアゾールとの処理を行い、１を得た。化合物ＩＩＩ（式中、Ｒ４またはＲ５がアリール基またはヘテロアリール基である）において、それら基は、スズキカップリング法を介して、Ｂｒ−ナフタレン中間体（Ｒ４またはＲ５＝Ｂｒ）に添加され得る［アリール−Ｂ（ＯＨ）２またはヘテロアリール−Ｂ（ＯＨ）２、パラジウム（ＩＩ）酢酸触媒］。
【０１８０】
【化５】
2014504287.tif 000017
【０１８１】
実施例１
１−（１−（６，７−ジメトキシナフタレン−２−イル）−２−メチルプロピル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール（１）
メタノール（５０ｍＬ）中のケトンＡ（２．０ｇ，７．７ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に０℃、不活性雰囲気下で、ＮａＢＨ４（０．５７ｇ，１５．５ｍｍｏｌ）を少しずつ添加する（実施例２に示すＡを調製するフリーデル・クラフツ反応のため）。実施例０℃で２時間攪拌した後、揮発物を減圧下で蒸発させた。得られた残渣をジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶解させ、水、塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過及び蒸発後、粗物質をｎ−ヘキサンを用いて洗浄し、対応する二級アルコール生産物（１．８ｇ，６．９ｍｍｏｌ，８３％）をシロップとして得た。1H NMR (200 MHz, CDCl3): δ7.69-7.61 (m,
2 H), 7.39-7.35 (m, 1 H), 7.15 (s, 2 H), 4.45-4.41 (m, 1 H), 4.03 (s, 6 H), 2.15-2.01 (m, 1 H), 1.09 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.81 (d, J = 7.3 Hz, 3H).
【０１８２】
アセトニトリル（１５ｍＬ）中の１，２，３−トリアゾール（０．７９ｇ，１１．５ｍｍｏｌ）の攪拌懸濁液に−１０℃、不活性雰囲気下で、塩化チオニル（０．２２ｍＬ，３．０７ｍｍｏｌ）を、ゆっくりと添加し、得られた混合物を室温で１６時間攪拌した。沈殿した固体を濾過し、濾液を−６０℃まで冷却し、その後、アセトニトリル（５ｍＬ）中のアルコール（０．２ｇ，０．７６ｍｍｏｌ）を濾液に−６０℃、５分間隔で滴下添加した。添加が完了した後、反応混合物を室温まで温め、室温で４８時間攪拌した。出発物質の完成後（ＴＬＣを用いる）、反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濾過及び蒸発させた。粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、１（０．１３ｇ，０．４１ｍｍｏｌ，５４％）を固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ7.75 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.66-7.68 (m, 2 H), 7.61 (s, 1 H), 7.41 (d, J = 10.5 Hz, 1 H), 7.11 (s,  1 H), 7.09 (s, 1 H), 5.25 (d, J = 11 Hz, 1 H), 3.99 (s, 6 H), 2.97-2.89 (m, 1 H), 0.94 (d, J = 6.5 Hz, 3 H), 0.92 (d, J = 6.5 Hz, 3 H).  HPLC: 99.68%.  
【０１８３】
【化６】
2014504287.tif 000018
【０１８４】
実施例２
１−（１−（６，７−ビス（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ナフタレン−２−イル）−２−メチルプロピル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール（２）
ＤＭＦ（３ｍＬ）中のＢ（０．４４ｇ，２．７ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、室温、Ｎ２雰囲気下で、Ｋ２ＣＯ３（１．５ｇ，１１ｍｍｏｌ）及びトリフルオロエチルトシラート（２．１ｇ，８．２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を１２０℃で６ｈ時間攪拌した。ＴＬＣを用いて、出発物資の完全な消費を確認した後、反応混合物を室温まで冷却し、氷水を用いて急冷させ、エーテル（３×５０ｍＬ）を用いて抽出した。混合有機抽出物を塩水（１００ｍＬ）を用いて洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。固体を濾過して取り除いた後、溶媒を減圧下で蒸発させ、粗物質を得た。粗物質を５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いて溶出する、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ヘキサンＣ（５００ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ，５６％）を固体として得た。1H NMR (200 MHz, CDCl3): δ 7.74-7.69 (m, 2 H), 7.44-7.40 (m, 2 H), 7.30 (s, 2 H), 4.51 (q,  J = 8.2 Hz, 4 H).  
【０１８５】
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のＣ（０．５ｇ，１．５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に塩化イソブチリル（０．２３ｍＬ，２．１ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、ＡｌＣｌ３（０．３５ｇ，２．６ｍｍｏｌ）を、０〜５℃、Ｎ２雰囲気下で少しずつ添加した。添加を終えた後、反応混合物を室温まで温め、６時間攪拌した。反応の進行をＴＬＣにより監視した。反応混合物を冷水（２５ｍＬ）を用いて急冷し、その後、水層をＤＣＭ（２×１００ｍＬ）を用いて抽出した。混合有機抽出物を塩水（５０ｍＬ）を用いて洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。固体を濾過して取り除いた後、溶媒を減圧下で蒸発させ、粗物質を得た。粗物質を５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いて溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ケトンＤ（０．５ｇ，１．２４ｍｍｏｌ，８３％）を固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3):δ8.35 (s, 1 H), 7.98 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.78 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.42 (s, 1 H), 7.30 (s, 1 H), 4.55-4.49 (m, 4 H), 3.69-3.66 (m, 1 H), 1.28 (d, J = 7 Hz, 3 H), 1.21 (d, J = 7 Hz, 3 H).  
【０１８６】
ＴＨＦ（５ｍＬ）中のケトンＤの攪拌溶液に、ＮａＢＨ４（０．０７５ｇ，２．０ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、メタノール（１ｍＬ）を、０℃の不活性雰囲気下で添加した。添加が完了した後、反応混合物を室温まで温め、３時間攪拌した。反応の経過をＴＬＣにより監視した。反応混合物を塩水（２５ｍＬ）を用いて急冷し、その後、水層をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）を用いて抽出した。混合有機抽出物を塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。固体を濾過して取り除いた後、溶媒を減圧下で蒸発させ、粗物質を得た。あら物質を、１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いて溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、アルコールＥ（０．１ｇ，０．２５ｍｍｏｌ，４９．７％）をシロップとして得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 7.71 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.65 (s, 1 H), 7.55-7.54 (m, 2 H), 7.36 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 5.18 (d, J = 2 Hz, 1 H), 4.89-4.82 (m, 4 H), 4.38-4.36 (m, 1 H), 1.89-1.86 (m, 1 H), 0.88 (d, J = 7 Hz, 3 H), 0.77 (d, J = 7 Hz, 3 H). 
【０１８７】
ＭｅＣＮ（１６ｍＬ）中の１，２，３−トリアゾール（１．０８ｇ，１５．５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＳＯＣｌ２（０．３ｍＬ，４．１ｍｍｏｌ）を、−５℃の不活性雰囲気下で滴下添加した。０℃で１時間攪拌した後、Ｋ２ＣＯ３（０．２１ｇ，１．５ｍｍｏｌ）及び、アルコールＥ（０．４１ｇ，１．０ｍｍｏｌ）の溶液を、−５℃で、ゆっくりと、反応混合物に添加した。添加が完了した後、反応混合物を室温まで温め、１６時間攪拌した。揮発物を減圧下で蒸発させ、得られた残渣を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）を用いて抽出した。混合有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗化合物を得た。粗物質を、２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いて溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、２（８０ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ，１７％）をオフホワイト色の固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.36 (s, 1 H), 7.88 (s, 1 H), 7.76 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.71 (s, 1 H), 7.60 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.55 (s, 2 H), 5.49 (d, J = 10.5 Hz, 1 H), 4.90-4.82 (m, 4 H), 2.91-2.84 (m, 1 H), 0.81 (d, J = 6.5 Hz, 3 H), 0.79 (d, J = 6.5 Hz, 3H).  Mass: m/z 448 [M++1].  HPLC: 99.39%.  
【０１８８】
【化７】
2014504287.tif 000019
【０１８９】
実施例３
２−（２−メチル−１−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）プロピル）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）キノリン（３）
ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）中のＦ（２５ｇ，０．１７ｍｏｌ）の攪拌溶液に、ｍ−ＣＰＢＡ（７４．３ｇ，０．４３ｍｏｌ）を０℃の不活性雰囲気下で、少しずつ添加した。反応混合物を段階的に室温まで温め、５時間攪拌した。反応の過程をＴＬＣにより監視した。沈殿した固体を濾過し、真空で乾燥させ、Ｇ（２３ｇ，０．１４ｍｏｌ，８３％）を固体として得た。1H NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ10.41 (s,1 H), 8.40-8.33 (m, 2 H), 7.74 (d,J = 8.4 Hz, 1 H), 7.37-7.22 (m, 3 H).
【０１９０】
ＡＣＮ（２２０ｍＬ）中のＧ（１１ｇ，０．０６ｍｏｌ）の攪拌溶液に、Ｅｔ３Ｎ（３３．５ｍＬ，０．２３ｍｏｌ）、続いて、ＴＭＳ−ＣＮ（２７．４ｍＬ，０．２１ｍｏｌ）を室温、不活性雰囲気下で添加した。反応混合物を室温で８時間攪拌した。揮発物を減圧下で蒸発させ、Ｈ（８．０ｇ，０．０４ｍｏｌ，６９％）を固体として得た。1H NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ10.67 (s, 1 H), 8.42 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 8.01 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 7.90 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.50 (dd, J = 9.0, 2.6 Hz, 1 H), 7.26 (s, 1 H).  
【０１９１】
ＤＭＦ（８０ｍＬ）中のＨ（８．０ｇ，０．０４ｍｏｌ）の攪拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２６ｇ，０．１８ｍｏｌ）、続いて、ＣＦ３ＣＨ２Ｉ（１９ｍＬ，０．１８ｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を８０℃に１８時間加熱した。（ＴＬＣを用いて）出発物質の完成後、反応混合物を室温まで温め、冷水（２００ｍＬ）を用いて急冷した。沈殿した固体を溶かし、水を用いて洗浄し、真空下で乾燥させた。粗物質をＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、Ｉ（６．０ｇ，０．０２ｍｏｌ，５０．８％）を固体として得た。
1H NMR (200 MHz, CDCl3): δ8.21-8.11 (m, 2 H), 7.70 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 7.55 (dd, J = 9.4, 2.8 Hz, 1 H), 7.16 (s, 1 H), 4.53 (q, J = 7.8 Hz, 2 H).  
【０１９２】
トルエン（１５０ｍＬ）中のＩ（６．０ｇ，０．０２ｍｏｌ）の攪拌溶液に、触媒量のＣｕＢｒを室温、Ｎ２雰囲気下で添加した。反応混合物を０℃まで冷却し、その後、イソプロピルマグネシウムブロミドイソプロピルマグネシウムブロミド（８．４ｇ，０．０５ｍｏｌ，ジエチルエーテル中１．０Ｍジエチルエーテル）を反応混合物に、滴下添加し、１０℃でさらに３０分攪拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液を用いて、急冷し、セライトを通し濾過した。濾液を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。混合有機抽出物を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質をＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、Ｊ（４．０ｇ，０．０１ｍｏｌ，５７．１％）を半固体として得た。1H NMR (200 MHz, CDCl3): δ8.18-8.09 (m, 3 H), 7.50 (dd, J = 9.2, 2.8 Hz, 1 H), 7.15 (d, J = 2.8 Hz, 1 H), 4.53 (q, J = 7.8 Hz, 2 H), 4.42-4.29 (m, 1 H), 1.26 (d, J = 7.0 Hz, 6 H).
【０１９３】
ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中のＪ（１．０ｇ，３．３６ｍｍｏｌ）の攪拌溶液にＮａＢＨ４（０．３２ｇ，８．４ｍｍｏｌ）を０℃の不活性雰囲気下でゆっくりと添加した。添加の完了後、反応混合物を１０℃まで温め、３０分間攪拌した。反応混合物を水で急冷し、ＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）を用いて抽出した。混合有機層を水、塩水を用いて洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、粗Ｋ（０．９ｇ，３．０ｍｍｏｌ，９０％）を得た。
【０１９４】
ＭｅＣＮ（５ｍＬ）中のＫ（０．３５ｇ，１．１７ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＳＯＣｌ２（０．２６ｍＬ，３．５１ｍｍｏｌ）を室温で添加し、得られた混合物を７０℃に３時間加熱した。反応混合物を冷水を用いて急冷し、ＮａＨＣＯ３溶液を用いて塩基性化した。水層をＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）を用いて抽出した。混合有機層を水、塩水を用いて洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質をカラムクロマトグラフィーにより精製し、Ｌ（０．１９ｇ，０．５９ｍｍｏｌ，５１．３％）を固体として得た。1H NMR (200 MHz, CDCl3): δ8.10-7.98 (m, 2 H), 7.60 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.44 (dd, J = 9.2, 3.0 Hz, 1 H), 7.12 (d, J = 2.8 Hz, 1 H), 4.92 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 4.54 (q, J = 8.2 Hz, 2 H), 2.56-2.39 (m, 1 H), 1.15 (d, J = 6.4 Hz, 3 H), 0.93 (d, J = 6.6 Hz, 3 H).  
【０１９５】
ＤＭＦ（５ｍＬ）中のＬ（０．３５ｇ，１．１０ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に１，２，３−トリアゾール（０．１９ｇ，２．７５ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（０．６ｇ，４．４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を９０℃に１２時間加熱した。反応混合物を冷水を用いて急冷し、その後、水層をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）を用いて抽出した。混合有機抽出物を水（１０ｍＬ）、塩水（５ｍＬ）を用いて洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。減圧下での溶媒の濾過及び蒸発後、粗物質をＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するカラムクロマトグラフィーにより精製し、３（０．１ｇ，０．２８ｍｍｏｌ，２６．３％）を固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ8.04-8.00 (m, 3 H), 7.66 (s, 1 H), 7.56 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.45 (dd, J = 9.0, 2.5 Hz, 1 H), 7.09 (d, J = 2.5 Hz, 1 H), 5.51 (d, J = 10.5 Hz, 1 H), 4.49 (dd, J = 8.5 Hz, 2 H), 3.06- 2.95 (m, 1 H), 0.89 (d, J = 5.0 Hz, 6 H).  MS (ESI): m/z 351 [M+H]+.  HPLC: 99%.  
キラル分取用HPLC仕様 for (-)-3
カラム: Chiralpak AD-H, 250 x 4.6mm, 5u
移動相: A) n-ヘキサン, B) エタノール
均一溶媒: A: B (80:20)
流量: 1.00 mL/min
希釈剤: EtOH:n-ヘキサン (20:80)
旋光性 [α]D:  - 43.2° (MeOH中、c = 0.5 w/v%).
HPLC: 99.5%.
【０１９６】
【化８】
2014504287.tif 000020
【０１９７】
実施例４
６−（４−フルオロフェニル）−２−（２−メチル−１−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）プロピル）キノリン（４）
ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）中のＭ（１０．０ｇ，４０ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ｍ−ＣＰＢＡ（１６．５ｇ，９５ｍｍｏｌ）を、０℃で少しずつ添加した。反応混合物を段階的に、室温まで加熱し、１２時間攪拌した。沈殿した固体を濾過し、真空で乾燥させ、粗Ｎ（９．０ｇ）を得、次のステップで精製することなく使用した。MS (ESI): m/z 224 [M+H]+.
【０１９８】
ＭｅＣＮ（５０ｍＬ）中のＮ（９．０ｇ，粗）の攪拌溶液に、Ｅｔ３Ｎ（２０．３ｍＬ，１４１ｍｍｏｌ）、続いて、ＴＭＳＣＮ（１９．９ｍＬ，１４０ｍｍｏｌ）を室温、不活性雰囲気下で添加した。反応混合物を室温で１２時間攪拌した。揮発物を減圧下で蒸発させ、Ｏ（７．０ｇ，３０ｍｍｏｌ，７４．４％）を固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ8.23 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 8.08 (s, 1 H), 8.04 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.92 (dd, J = 9.0, 2.0 Hz,1 H), 7.72 (d, J = 9.0 Hz, 1 H). 
【０１９９】
トルエン（１５０ｍＬ）中のＯ（５．０ｇ，２１ｍｍｏｌ）に、触媒量のＣｕＢｒを室温、Ｎ２雰囲気下で添加した。反応混合物を０℃まで冷却した。その後、イソプロピルマグネシウムブロミド（５３．６ｍＬ，５０ｍｍｏｌ，ジエチルエーテル中１Ｍ）を反応混合物に滴下添加し、さらに０℃で３０分攪拌を続けた。反応混合物を冷水で急冷させ、セライトを通し濾過した。濾液を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）を用いて抽出した。混合有機抽出物を塩水を用いて洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質を２％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いて溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、Ｐ（４．０ｇ，１４．４ｍｍｏｌ，６７．４％）を固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ8.18-8.12 (m, 2 H), 8.06-8.03 (m, 2 H), 7.84 (dd, J = 9.0 Hz, 1 H), 4.36-4.31 (m, 1 H), 1.27 (d, J = 6.0 Hz, 6 H).  MS (ESI): m/z 279 [M+H]+.  
【０２００】
１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中のＰ（１．０ｇ，３．５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．１３ｇ，１ｍｍｏｌ）、及び４−フルオロフェニルボロン酸（０．５ｇ，３．５ｍｍｏｌ）をＡｒを用いて２０分清浄化し、反応混合物を９０℃で４時間攪拌した。反応物を真空で蒸発させ、得られた粗物質を５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いて溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製し、Ｑ（０．９ｇ，３．０ｍｍｏｌ，８５．７％）を固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ8.29 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 8.24 (d, J = 9.5 Hz, 1 H), 8.15 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.99-7.97 (m, 2 H), 7.71-7.68 (m, 2 H), 7.22-7.17 (m, 2 H), 4.43-4.37 (m, 1 H), 1.29 (d, J = 7.0 Hz, 6 H).  MS (ESI): m/z 294 [M+H]+.  
【０２０１】
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中のＱ（０．９ｇ，３ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＮａＢＨ４（０．２３ｇ，６ｍｍｏｌ）を０℃の不活性雰囲気下でゆっくりと添加した。添加の完了後、反応混合物を室温まで加熱させ、４時間攪拌した。揮発物を減圧下で蒸発させ、残渣を水で希釈した。水層をＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）を用いて抽出した。混合有機層を水、塩水を用いて洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。粗物質を、５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いて溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを介して精製し、Ｒ（０．８ｇ，２．７ｍｍｏｌ，８８％）を濃シロップとして得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ8.18-8.13 (m, 2 H), 7.95-7.91 (m, 2 H), 7.68-7.65 (m, 2 H), 7.35 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.20-7.17 (m, 2 H), 4.82-4.76 (m, 2 H), 2.20-2.16 (m, 1 H), 1.15 (d, J = 6.5 Hz, 3 H), 0.76 (d, J = 6.5 Hz, 3 H).  MS (ESI): m/z 296 [M+H]+.  
【０２０２】
ピリジン（３ｍＬ）中のＲ（０．１ｇ，０．３３ｍｍｏｌ）の攪拌溶液にｐ−トシルクロリド（０．１２ｇ，０．６７ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（２０ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）を不活性雰囲気下で添加し、得られた混合物をさらに室温で１２時間攪拌した。反応混合物を冷水を用いて急冷させ、ＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）を用いて抽出した。混合有機層をＣｕＳＯ４溶液を用いて洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、溶媒を減圧下で蒸発させ、粗化合物を得た。粗物質を、１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いて溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製し、Ｓ（０．０７ｇ，０．１５ｍｍｏｌ，４９．３％）を固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ8.07 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 8.02 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.91-7.89 (m, 2 H), 7.67-7.64 (m, 4 H), 7.43 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.21-7.17 (m, 2 H), 7.06 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 5.37 (d, J = 6.5 Hz,, 1 H), 2.40-2.33 (m, 1 H), 1.00 (d, J = 6.5 Hz, 3 H), 0.81 (d, J = 6.5 Hz, 3 H).  MS (ESI): m/z 450 [M+H]+.  
【０２０３】
ＤＭＦ（２ｍＬ）中のＳ（０．０７ｇ，０．１６ｍｍｏｌ）に、１，２，３−トリアゾール（０．０４ｇ，０．６６ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（０．０６ｇ，０．５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１００℃で５時間攪拌した。反応混合物を冷水を用いて急冷し、水層をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）を用いて抽出した。混合有機層を水（１０ｍＬ）、塩水（５ｍＬ）を用いて洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過及び減圧下で溶媒を蒸発させた後、粗物質を１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いて溶出するカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，１００−２００ｍｅｓｈ）により精製し、４（５０ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ，８７％）を固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3):δ8.19 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 8.14 (d, J = 9.5 Hz, 1 H), 8.09 (s, 1 H), 7.95-7.94 (m, 2 H), 7.69-7.61 (m, 4 H), 7.20 (t, J = 9.0 Hz, 2 H), 5.57 (d, J = 10 Hz, 1 H), 3.04-2.99 (m, 1 H), 0.93 (d, J = 6.0 Hz, 6 H).  MS (ESI): m/z 347 [M+H]+.  HPLC: 94.7%.  
キラル分取用HPLC仕様(-)-4
カラム: Chiralpak IC, 250 x 4.6mm, 5u
移動相: A)n-ヘキサン, B)エタノール
無勾配: A: B (90:10)
流量: 1.00 mL/分
旋光性[α]D:  - 60.9° (c = 0.5 w/v% in MeOH).
HPLC: 99.0%.
【０２０４】
実施例５〜２３は、基本的に、上記実施例１〜４に記載されるように、作製される。
【０２０５】
実施例５
１−（２−メチル−１−（６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ナフタレン−２−イル）プロピル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール（５）
【化９】
2014504287.tif 000021
MS (ESI): m/z 350 [M+H]+.  HPLC: 2.69分
【０２０６】
実施例６
１−（１−（６−イソプロポキシナフタレン−２−イル）−２−メチルプロピル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール（６）
【化１０】
2014504287.tif 000022
MS (ESI): m/z 310 [M+H]+.  HPLC: 2.79分
【０２０７】
実施例７
１−（１−（６−メトキシナフタレン−２−イル）−２−メチルプロピル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール（７）
【化１１】
2014504287.tif 000023
MS (ESI): m/z 282 [M+H]+.  HPLC: 2.53分
【０２０８】
実施例８
１−（１−（６−エトキシナフタレン−２−イル）−２−メチルプロピル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール（８）
【化１２】
2014504287.tif 000024
MS (ESI): m/z 296 [M+H]+.  HPLC: 2.71分
【０２０９】
実施例９
１−（１−（６，７−ビス（ジフルオロメトキシ）ナフタレン−２−イル）−２−メチルプロピル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール（９）
【化１３】
2014504287.tif 000025
MS (ESI): m/z 384 [M+H]+.  HPLC: 7.81分
【０２１０】
実施例１０
１−（１−（６−（ジフルオロメトキシ）ナフタレン−２−イル）−２−メチルプロピル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール（１０）
【化１４】
2014504287.tif 000026
MS (ESI): m/z 318 [M+H]+.  HPLC: 2.57分
【０２１１】
実施例１１
６−メトキシ−２−（２−メチル−１−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）プロピル）キノリン（１１）
【化１５】
2014504287.tif 000027
MS (ESI): m/z 283 [M+H]+.  HPLC: 2.26分
【０２１２】
実施例１２
６−（２−メチル−１−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）プロピル）−２−ナフトニトリル（１２）
【化１６】
2014504287.tif 000028
MS (ESI): m/z 277 [M+H]+.  HPLC: 8.37分
【０２１３】
実施例１３
６−（ジフルオロメトキシ）−２−（２−メチル−１−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）プロピル）キノリン（１３）
【化１７】
2014504287.tif 000029
MS (ESI): m/z 319 [M+H]+.  HPLC: 4.66分
【０２１４】
実施例１４
６，７−ジクロロ−２−（２−メチル−１−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）プロピル）キノリン（１４）
【化１８】
2014504287.tif 000030
MS (ESI): m/z 322 [M+H]+.  HPLC: 2.62分
【０２１５】
実施例１５
２−（２−メチル−１−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）プロピル）−６−（トリフルオロメトキシ）キノリン（１５）
【化１９】
2014504287.tif 000031
MS (ESI): m/z 337 [M+H]+.  HPLC: 2.58分
【０２１６】
実施例１６
６，７−ジフルオロ−２−（２−メチル−１−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）プロピル）キノリン（１６）
【化２０】
2014504287.tif 000032
MS (ESI): m/z 289 [M+H]+.  HPLC: 10.29分
【０２１７】
実施例１７
５−フルオロ−２−（２−メチル−１−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）プロピル）−６−（チオフェン−２−イル）キノリン（１７）
【化２１】
2014504287.tif 000033
MS (ESI): m/z 353 [M+H]+.  HPLC: 2.93分
【０２１８】
実施例１８
５−クロロ−２−（２−メチル−１−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）プロピル）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）キノリン（１８）
【化２２】
2014504287.tif 000034
MS (ESI): m/z 386 [M+H]+.  HPLC: 2.73min.
【０２１９】
実施例１９
６，７−ビス（ジフルオロメトキシ）−２−（２−メチル−１−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）プロピル）キノリン  （１９）
【化２３】
2014504287.tif 000035
MS (ESI): m/z 385 [M+H]+.  HPLC: 2.55分
【０２２０】
実施例２０
５−クロロ−６−（ジフルオロメトキシ）−２−（２−メチル−１−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）プロピル）キノリン（２０）
【化２４】
2014504287.tif 000036
MS (ESI): m/z 353 [M+H]+.  HPLC: 2.62分
【０２２１】
実施例２１
５，６−ジクロロ−２−（２−メチル−１−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）プロピル）キノリン（２１）
【化２５】
2014504287.tif 000037
MS (ESI): m/z 321 [M+H]+.  HPLC: 2.88分
【０２２２】
実施例２２
５−クロロ−２−（２−メチル−１−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）プロピル）−６−（トリフルオロメトキシ）キノリン（２２）
【化２６】
2014504287.tif 000038
MS (ESI): m/z 371 [M+H]+.  HPLC: 2.97分
【０２２３】
実施例２３
２−（２−メチル−１−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）プロピル）キノリン−６−カルボニトリル（２３）
【化２７】
2014504287.tif 000039
MS (ESI): m/z 278 [M+H]+.  HPLC: 2.25分
【０２２４】
実施例２４：金属酵素活性
Ａ．ＣＹＰ１７の阻害
ＣＹＰ１７活性は、以下の手順に従い、アッセイされた。各試験化合物及び同位酵素阻害剤（ケトコナゾール）は、ＤＭＳＯ：ＡＣＮ（５０：５０ｖ／ｖ）での段階的な希釈により、２７００、５４０、９０、１８、３、０．６及び０．１μＭの濃度で分けて調製された。個々の試験化合物及び同位酵素阻害剤溶液は、その後、イオン交換水（５０：９５０ｖ／ｖ）で２０倍に希釈され、１３５、２７、４．５、０．９、０．１５、０．０３及び０．００５μＭの濃度になった。最終反応混合物での試験化合物または阻害剤の混合物に起因する有機溶媒の割合は１％である。プールされたラット精巣ミクロソーム懸濁液（２０ｍｇ／ｍＬ）は、リン酸バッファで希釈され、１．２５ｍｇ／ｍＬの懸濁液を得た。ＮＡＤＰＨの溶液を、２．５Ｘの濃度で、リン酸バッファ中で調整した。基質の保存溶液をＤＭＳＯ：ＭｅＣＮ（５０：５０ｖ／ｖ）で調整し、混合、及びリン酸バッファで希釈し、基質５μＭを含有する単一の溶液を得た。最終反応混合物における基質混合物に起因する有機溶媒の割合は、１％である。基質溶液及びミクロソーム懸濁液を１：１体積比で組み合わせ、混合し、ＰＣＲプレートの反応ウェルに分配した。各濃度の個別の試験化合物または阻害剤溶液を、ウェルに添加し、反復的な吸引／分配サイクルにより混合した。アクティブコントロールの場合、ブランク試験化合物希釈液を試験化合物溶液の場所に添加した。反応混合物は、最初の反応物にＮＡＤＰＨ溶液を添加する前、約２分間３７℃で平衡化させ、続いて、反応混合物をピペット混合した。本開示の主題の化合物は、表１に示す範囲のＩＣ５０を呈する。
【０２２５】
実施例２５：金属酵素の選択性
Ａ．肝臓シトクロムＰ４５０酵素の阻害
各試験化合物の溶液は、ＤＭＳＯ：ＭｅＣＮ（５０：５０ｖ／ｖ）での段階的な希釈により、２００００、６０００、２０００、６００、２００、及び６０μＭの濃度で個別に調製された。個別の試験化合物溶液は、その後、ＤＭＳＯ：ＭｅＣＮ：イオン交換水（５：５：１８０ｖ／ｖ／ｖ）で２０倍に希釈され、１０００、３００、１００、３０、１０、及び３μＭの濃度となった。同位酵素阻害剤の混合物（それぞれ、同位酵素２Ｃ９、２Ｃ１９、及び３Ａ４の特定の阻害剤として、スルファフェナゾール、トラニルシプロミン及びケトコナゾール）を、ＤＭＳＯ：ＡＣＮ（５０：５０ｖ／ｖ）による段階的な希釈により、６０００、２０００、６００、２００、６０、２０、６、及び２μＭの濃度の各阻害剤を含有して調製した。混合阻害溶液を、その後、ＤＭＳＯ：ＭｅＣＮ：イオン交換水（５：５：１８０ｖ／ｖ／ｖ）で２０倍に希釈し、３００、１００、３０、１０、３、１、０．３、及び０．１μＭの濃度とした。最終反応混合物での試験化合物または阻害剤混合物に起因する有機溶媒の割合は、２％ｖ／ｖであった。
【０２２６】
プールされたヒト肝臓ミクロソーム懸濁液（２０ｍｇ／ｍＬ）を、リン酸バッファで希釈し、５ｍｇ／ｍＬ懸濁液を得た。ＮＡＤＰＨ溶液を、濃度５ｍＭで、リン酸バッファ中で調整した。各基質の個別の保存溶液を、ＤＭＳＯ：ＭｅＣＮ（５０：５０ｖ／ｖ）で調整し、混合し、リン酸バッファで希釈し、実験的にＫｍ濃度を決定された、５倍の基質をそれぞれ含有する単一の溶液を得た。最終反応混合物での基質混合物に起因する有機溶媒の割合は、１％ｖ／ｖであった。
【０２２７】
基質溶液とミクロソーム懸濁液を体積比１：１で組み合わせ、混合し、ＰＣＲプレートの反応ウェルに分配した。各濃度の個別の試験化合物または混合阻害溶液をウェルに添加し、反復的な吸引／分配サイクルにより混合した。アクティブコントロールの場合、ブランクのリン酸バッファ溶液を、試験化合物溶液の場所に添加した。反応混合物を、ＮＡＤＰＨ溶液を最初の溶液に添加する前に、約２分間、３７℃で平衡化させ、その後、反応混合物をピペット混合した。ＮＡＤＰＨの添加後１０分して、反応混合物を、冷アセトニトリルで急冷した。試料を約１分間振盪により混合し、２９００  ＲＣＦで１０分間遠心分離した。上清の一部を陽イオンモードでのエレクトロスプレーイオン化三連四重極質量分析による検出で勾配逆相ＨＰＬＣで分析した。
【０２２８】
データを、シグモイド用量反応曲線に合わせ、各試験化合物の阻害性能をそのＩＣ５０値で決定した。
【表１】
2014504287.tif 000040
【０２２９】
参照による引用
全ての文献（刊行物、特許出願、特許公開公報、及び係属中の特許出願を含む）は、本出願の全体に渡り引用され、その全体が明らかに、参照により、本明細書に組み込まれ得る。
【０２３０】
等価物
当業者であれば、本明細書に記載される本発明の特定の実施形態における多くの等価物を認識する、または日常的な実験のみを使用することで確認することができるであろう。そのような等価物は、以下の特許請求の範囲に包含されていることとする。
【国際調査報告】
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