(57)【要約】本発明は、混晶アゴメラチン（VIII型）、その調製方法及び使用、並びにこれを含有する医薬組成物を提供するが、ここで、この混晶は、主としてアゴメラチンVI型結晶を含有する。この混晶は、安定でありかつ良好な再現性を有しており、そして安定性試験により安定性に関してVI型結晶よりも優れていることが見出された。したがって、本発明のVIII型は、調製に関して有利である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
アゴメラチンの混晶形であって、そのＸ線回折図が、下記のブラッグ角２θの値：
【表６】
2014516921.tif 000009
を有する混晶形（ピーク回折角が上記の２θ±０．２°以内である結晶を包含する）。
【請求項２】
アゴメラチンの混晶形であって、そのＸ線回折図が、下記の結晶面間隔ｄ、ブラッグ角２θ及び相対強度の値：
【表７】
2014516921.tif 000010
を有する混晶形（ピーク回折角が上記の２θ±０．２°以内である結晶を包含する）。
【請求項３】
請求項１又は２に記載のアゴメラチンの混晶形であって、オンセット値範囲が９７〜９８℃であり、吸熱ピーク面積が９０％以上であり、好ましい比が９５〜９９％である、そのＤＳＣの熱吸収変化図を特徴とする混晶形。
【請求項４】
請求項１〜３のいずれか１項に記載のアゴメラチンの混晶形の調製方法であって、式（II）：
【化３】
2014516921.tif 000011
のアゴメラチン化合物を酢酸に溶解し、次いでここに酢酸ナトリウムを加え、続いてこの反応混合物に水を滴下により加え、次に結晶化をもたらすために７〜１３℃の温度で撹拌すると、結晶が溶液から分離される方法。
【請求項５】
式（II）のアゴメラチン化合物と酢酸ナトリウムとのモル比が、１：１〜１．５、最適には１：１〜１．１程度である、請求項４に記載の調製方法。
【請求項６】
酢酸対水の体積比が、１：１５〜３０である、請求項４又は５に記載の調製方法。
【請求項７】
生じた反応混合物の温度が１２〜１８℃に達するとき、そして特に１５℃のとき、結晶化をもたらすために水を滴下により加える、請求項４〜６のいずれか１項に記載の調製方法。
【請求項８】
生じた反応混合物に水を滴下により加え、次に結晶化をもたらすために１０℃の温度でこれを撹拌する、請求項４〜７のいずれか１項に記載の調製方法。
【請求項９】
酢酸ナトリウムの添加後、反応混合物を４０〜８０℃に加熱し；次に該溶液を放置して冷却させ、そして結晶化をもたらすために水を滴下により加える、請求項４〜８のいずれか１項に記載の調製方法。
【請求項１０】
請求項１〜３のいずれか１項に記載のアゴメラチンの混晶形及び薬学的に許容しうる補助剤又は賦形剤を包含する、医薬組成物。
【請求項１１】
医薬の調製に使用される、請求項１０に記載の医薬組成物であって、この医薬が、メラトニン作動系の疾患を処置するために使用される組成物。
【請求項１２】
医薬の調製に使用される、請求項１０に記載の医薬組成物であって、この医薬が、睡眠障害、ストレス、不安、季節性情動障害、重度の鬱病、心血管疾患、消化器系疾患、ジェットラグによって起こる不眠症及び疲労、統合失調症、恐怖症、又は鬱病を処置するために使用される組成物。
【請求項１３】
請求項１〜３のいずれか１項に記載のアゴメラチンの混晶形の医薬製剤であって、該医薬製剤が、メラトニン作動系の疾患の処置に関する製剤。
【請求項１４】
請求項１〜３のいずれか１項に記載のアゴメラチンの混晶形の医薬製剤であって、該医薬製剤が、睡眠障害、ストレス、不安、季節性情動障害、重度の鬱病、心血管疾患、消化器系疾患、ジェットラグによって起こる不眠症及び疲労、統合失調症、恐怖症、又は鬱病の処置に関する製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
技術分野
本発明は、アゴメラチン、Ｎ−［２−（７−メトキシ−１−ナフチル）エチル］アセトアミドの混晶形、それの調製方法、適用及び医薬組成物に関する。
【０００２】
先行技術
Ｎ−［２−（７−メトキシ−１−ナフチル）エチル］アセトアミドという化学名及びValdoxanという商品名を持つアゴメラチンは、以下の化学構造（Ｉ）：
【０００３】
【化１】
2014516921.tif 000002
を有する。
【０００４】
これは、二重効果を有しており、メラトニン作動系受容体のアゴニストとして作用するだけでなく、５ＨＴ２Ｃ受容体のアンタゴニストとしても作用する。これの特性は、これが、中枢神経系において、特に重度の鬱病、季節性情動障害、睡眠障害、心血管疾患、消化器系疾患、ジェットラグによって起こる不眠症及び疲労、摂食障害並びに肥満症の処置において活性であることを意味する。アゴメラチンは、初めてのメラトニン作動性抗鬱薬であり、そして性機能には影響を及ぼさないが、鬱病の処置及び睡眠パラメーターの改善において有効である。
【０００５】
アゴメラチンの調製法及び治療上の使用は、欧州特許EP0447285に報告されている。
【０００６】
該化合物の薬学的有用性を考慮すると、これが、医薬製剤に有利であるよう、かつ温度、光、湿度又は酸素レベルに関して特定の要件を定めることなく、長期保存のために充分に安定であるように、良好な再現性をもって高純度で安定な結晶形を得ることは重要である。
【０００７】
中国特許CN200510071611.6、CN200610108396.7、CN200610108394.8、CN200610108395.2、CN200910047329.2、CN200910245029.5は、アゴメラチンの種々の結晶形、更には調製方法を公開している。
【０００８】
これらの中で、CN200910047329.2において、酢酸と水の再結晶の工程により得られる公表されたVI型結晶は、存在する大部分の公表された結晶形よりも優れた可溶性を有しており、ひいては医薬製剤におけるその性質に関して独自の価値を持つ。しかし、VI型結晶を過酷条件（６０℃の高温）下に１０日間置くと、少量の結晶転移が起こりうる。
【０００９】
研究者らは、可溶性に関して妥協することなく高い安定性を持つ結晶形又は混晶形の探索に焦点を合わせた。
【００１０】
有利には、種々の調製工程の調査及び安定性の比較により、本発明者らは、過酷条件下に置くときVI型結晶よりも優れた安定性を示す混晶形を見出した。該混晶は、VI型結晶の卓越した可溶性を損なうことなく、高い安定性を獲得している。これは、その調製工程において高い再現性を示し、そして過酷条件下で高い安定性を示すことにより、医薬製剤の実現可能性を大きく上昇させる。
【００１１】
発明の範囲
本発明の目的は、アゴメラチンの混晶形である、VIII型を提供することであり、その一方で調製工程を提供することである。VI型結晶と比較すると、該VIII型は、高温下で高い安定性を示す。更に、これは有用な医薬製剤の性質を示す。
【００１２】
本発明におけるアゴメラチンのVIII型混晶は、メラトニン作動系の疾患、睡眠障害、ストレス、不安、季節性情動障害、重度の鬱病、心血管疾患、消化器系疾患、ジェットラグによって起こる不眠症及び疲労、統合失調症、恐怖症、並びに鬱病の処置において使用することができる。
【００１３】
本発明はまた、その操作が単純であり、かつ良好な再現性を示す、アゴメラチンのVIII型の調製方法を提供することを目的とする。
【００１４】
本発明の更に別の目的は、本発明のアゴメラチンのVIII型混晶、更には薬学的に許容しうる補助剤又は賦形剤を包含する、医薬組成物を提供することである。
【００１５】
該医薬組成物は、特に経口投与又は注射による投与のいずれかが行われるとき、様々な適用経路で使用されるように構成することができる。
【００１６】
病気の性質及び重症度により、処置では、患者の年齢及び体重に基づき調節される用量が投与される。用量は、１日に０．１mgと１ｇの間で変化させることができ、１回だけか又は数回で投与される。
【００１７】
本発明のアゴメラチンのVIII型のＸ線回折図の下記の例では、結晶面間隔ｄ、ブラッグ角２θ及び相対強度（Ｉ％）を使用して示す：
【００１８】
【表１】
2014516921.tif 000003
【００１９】
本発明の結晶化を測定するためにＸ線回折を使用するとき、時には測定装置又は試験条件のために、測定ピークは、測定においてわずかな偏差を示す；更に具体的には、例えば、２θ値の測定におよそ±０．２の偏差が存在する場合があり；たとえ極めて正確な装置を使用しても、およそ±０．１の偏差は見られるかもしれない。結果として、それぞれの結晶構造を決定するとき、この偏差を考慮に入れる必要がある。
【００２０】
本発明の該アゴメラチンVIII型のためのＸＲＤ試験条件：
機器モデル：Bruker D8 ADVANCE Ｘ線回折計
実験パラメーター：
検出器：LynxEye検出器
光源：ＣｕＫα  ４０kV  ４０mA
モノクロメータ：Ｎｉフィルターディスク 
発散スリット：１° 
DivH.L.スリット：１．０mm
プローブ： LynxEyeプローブ
走査方法：θ−θ連続走査 
走査範囲：３°〜４５°
ステップ幅：０．０２°
走査速度：８．０°/分
走査時間：５分間 
走査温度：室温 
【００２１】
本発明の該アゴメラチンVIII型のＤＳＣの熱吸収変化図の試験条件：
機器モデル：NETZSCH DSC 204F1
実験条件：
るつぼタイプ：標準的アルミニウムるつぼ（有孔）
シールドガス：高純度窒素  ２０ml/分
スイープガス：高純度窒素  ６０ml/分
昇温速度：１０℃/分
温度範囲：室温〜１４０℃
【００２２】
本発明のＤＳＣの熱吸収変化図の吸熱ピークのオンセット値は、以下を特徴とする：オンセット値範囲は９７〜９８℃であり、吸熱ピーク面積は９０％以上であり、好ましい比は９５〜９９％である。
【００２３】
本発明の結晶を測定するためにＤＳＣを使用するとき、時には測定装置又は試験条件のために、測定ピークは、測定においてわずかな偏差を示す；更に具体的には、例えば、オンセット値の測定におよそ±１℃の偏差が存在する場合があり；たとえ極めて正確な装置を使用しても、およそ±０．５℃の偏差は見られるかもしれない。結果として、それぞれの結晶構造を決定するとき、この偏差を考慮に入れる必要がある。
【００２４】
本発明のＴＧＡ試験条件：
機器モデル：NETZSCH TG 209F1 
実験条件：
るつぼタイプ：Ａｌ２Ｏ３
スイープガス：Ｎ２  ２０ml/分；シールドガス：Ｎ２  １０ml/分
温度範囲：室温〜３００℃
昇温速度：１０℃/分
【００２５】
本発明のVIII型の調製方法は、式（II）のアゴメラチン化合物（アゴメラチン−ＨＣｌ−Ｈ２Ｏ）を酢酸に溶解し、次いでここに酢酸ナトリウムを加えることを含み、次にこの反応混合物に水を滴下により加え、結晶化をもたらすために７〜１３℃の温度で撹拌すると、結晶が溶液から分離してくる。
【００２６】
【化２】
2014516921.tif 000004
【００２７】
前述の本発明において、原料を溶解するために充分な量が使用される限り、添加すべき酢酸の量には特別な要件はないが、一方加熱もまた溶解の達成を容易にするために相応に適用することができる。
【００２８】
式（II）のアゴメラチン化合物と酢酸ナトリウムとのモル比は、好ましくは１：１〜１．５、最適には１：１〜１．１程度である。
【００２９】
前述の本発明の調製方法において、酢酸対水の体積比は、１：１５〜３０である。
【００３０】
本発明のアゴメラチンVIII型の調製方法の好ましい実施態様において、生じた反応混合物の温度が１２〜１８℃に達するとき、そして特に１５℃前後で、結晶化をもたらすために水を滴下により加える。
【００３１】
更に別の好ましい実施態様において、生じた反応混合物に水を滴下により加えるとき、次に１０℃前後の温度で撹拌が行われる。これは、結晶化をもたらすために１．５時間前後の期間行うことができる。
【００３２】
別の好ましい実施態様において、酢酸ナトリウムの添加後、反応混合物を４０〜８０℃に加熱し、次に適切な非固定量の活性炭を加え、続いて撹拌及び濾過する；次に該溶液を放置して冷却させ、そして結晶化をもたらすために水を滴下により加える。
【００３３】
本発明により提供されるアゴメラチンVIII型は、医薬製剤用の薬学的に許容しうる補助剤又は賦形剤と共に使用することができる。
【００３４】
本発明により、VI型結晶と比較して高い安定性を持ち、ひいては安定性に関して生産に有利である、アゴメラチンの新しいVIII型が得られる。
【００３５】
中国特許出願CN 201010126254.Xでは、前述の式（II）のアゴメラチン化合物は、以下の調製方法を利用して製造することができるが、ここで該調製方法は、水和物を形成するために、アゴメラチンを種々の形態のＨＣｌと反応させることを含む。この２つの方法は、以下のとおりである：アゴメラチンは、最初に水含有有機溶媒に溶解し、それからＨＣｌガスを加え、固体結晶を洗浄して、次に乾燥する；あるいはアゴメラチンは、ＨＣｌを含有する溶媒に加え、次に固体結晶を洗浄して乾燥する。第１の方法が用いられるならば、ＨＣｌの過剰により収量が低下するかもしれないが、一方第２の方法では、溶媒中に存在するＨＣｌの量は容易に制御される。したがって第２の方法が好ましい。
【００３６】
具体的には、アゴメラチンは、水含有有機溶媒に加え、続いてＨＣｌを含有する溶媒を滴下により加える。次に固体結晶を洗浄して次いで乾燥する。
【００３７】
同様に、またアゴメラチンを有機溶媒に加え、続いてＨＣｌを含有する水溶液を滴下により加えることもできる。次に固体結晶を洗浄して次いで乾燥する。本出願に引用されるか言及されるかのいずれかの参考文献は、全内容が参照されている。
【図面の簡単な説明】
【００３８】
【図１−１】本発明の実施態様１におけるVIII型のＸ線回折図を示す；
【図１−２】本発明の実施態様１におけるVIII型のＸ線回折図を示す；
【図２】本発明の実施態様１におけるVIII型のＤＳＣの熱吸収変化図を示す；
【図３−１】本発明の実施態様２におけるVIII型のＸ線回折図を示す；
【図３−２】本発明の実施態様２におけるVIII型のＸ線回折図を示す；
【図４】本発明の実施態様２におけるVIII型のＤＳＣの熱吸収変化図を示す；
【図５−１】本発明の実施態様３におけるVIII型のＸ線回折図を示す；
【図５−２】本発明の実施態様３におけるVIII型のＸ線回折図を示す；
【図６】本発明の実施態様３におけるVIII型のＤＳＣの熱吸収変化図を示す；
【図７】本発明の実施態様５における生成物の熱重量分析ＴＧＡ曲線を示す。
【００３９】
実施態様の詳細
以下の実施態様により本発明を更に説明するが、これは本発明の範囲を限定するものではない。
【００４０】
実施態様１：
式（II）のアゴメラチン化合物１４ｇを酢酸５５mlに溶解し、次いでここに酢酸ナトリウム４．５ｇを加える；次にこの混合物を６０℃に加熱し、それから活性炭０．５ｇを加える。２時間撹拌を行い、それから混合物を濾過する；次に１５℃の温度で、水１Ｌを滴下により加える。この溶液は徐々に混濁し、そして〜１０℃の温度で１．５時間にわたり撹拌を行い、続いて濾過し、次に一定重量が実現するまで４５℃で真空下、濾滓を洗浄及び乾燥することにより、白色の固体９．６ｇが得られる；
（Ｘ線回折図については図１を参照のこと；ＤＳＣの熱吸収変化図については図２を参照のこと）
【００４１】
実施態様２：
式（II）のアゴメラチン化合物１４０ｇを酢酸４９０mlに溶解し、次いでここに酢酸ナトリウム６０ｇを加える；次にこの混合物を６０℃に加熱し、それから活性炭１．４ｇを加える。１時間撹拌を行い、それから混合物を濾過する；次に１５℃の温度で、水８．８Ｌを滴下により加える。この溶液は徐々に混濁し、そして〜１０℃の温度で１．５時間にわたり撹拌を行い、続いて濾過し、次に一定重量が実現するまで４５℃で真空下、濾滓を洗浄及び乾燥することにより、白色の固体９４ｇが得られる；
（Ｘ線回折図については図３を参照のこと；ＤＳＣの熱吸収変化図については図４を参照のこと）
【００４２】
実施態様３：
式（II）のアゴメラチン化合物６６ｇを酢酸２３０mlに溶解し、次いでここに酢酸ナトリウム２１ｇを加える；次にこの混合物を６０℃に加熱し、それから活性炭１．３ｇを加える。１時間撹拌を行い、それから混合物を濾過する；次に１５℃の温度で、水６．９Ｌを滴下により加える。この溶液は徐々に混濁し、そして〜１０℃の温度で１．５時間にわたり撹拌を行い、続いて濾過し、次に一定重量が実現するまで５０℃で真空下、濾滓を洗浄及び乾燥することにより、白色の固体４９ｇが得られる；
（Ｘ線回折図については図５を参照のこと；ＤＳＣの熱吸収変化図については図６を参照のこと）
【００４３】
実施態様４：
アゴメラチンのVI型結晶及びVIII型（実施態様２により得られる）をそれぞれ４０℃の温度で温度調節容器に入れて、２０日間保存し、高速液体クロマトグラフィーの方法を用いてこれらの試料の安定性を試験する。
【００４４】
１．試料の純度測定
クロマトグラフィー条件：オクタデシルシラン化学結合シリカを充填剤として使用する；体積比２：７の１０mmol/Lリン酸緩衝液（水酸化ナトリウムでｐＨ７．０に調整）とアセトニトリルとの混合溶液は移動相の役割を果たす；カラム温度４０℃；及び検出波長２２０nm。純度は、内部標準法を用いて測定する。
【００４５】
移動相に、VI型結晶及びVIII型を分配して１mg/mL溶液とし、次にそれぞれ１０μLを液体クロマトグラフィーに通して、そのクロマトグラムを記録する。
【００４６】
２．試料のアッセイ
標準試料純度測定法を使用したが、測定は外部標準法を用いて行い、結果は表Ｉに示す。
【００４７】
【表２】
2014516921.tif 000005
【００４８】
３．水溶性の測定
水溶性を決定するためにＨＰＬＣ法を使用したが、測定は外部標準法を用いて行った。結果は表IIに示す。
【００４９】
【表３】
2014516921.tif 000006
【００５０】
４．結晶安定性の決定
局方の安定性評価法を用いて測定した：
１）  影響因子試験（１０日間曝露）：高温（６０℃）、光照射（４５００lx）、高湿度（９２．５％ＲＨ、２５℃）
２）  加速試験（６ヶ月間密閉）：温度３０℃、湿度６５％ＲＨ
３）  長期試験（１２ヶ月間密閉）：温度２５℃、湿度６０％ＲＨ
【００５１】
【表４】
2014516921.tif 000007
【００５２】
試験結果から分かるとおり、本発明のアゴメラチンVIII型は、VI型結晶と比較すると、高温下での高い安定性及び同等の可溶性を明らかに示す。その調製法は良好な再現性を示す。更に、これは有用な医薬製剤の性質を示す。
【００５３】
５．医薬組成物の調製法及び安定性に関する試験（結晶形、純度及び含量）
【００５４】
【表５】
2014516921.tif 000008
【００５５】
局方の安定性評価法に付して、影響因子試験（１０日間曝露）：高温（６０℃）、光照射（４５００lx）、高湿度（９２．５％ＲＨ、２５℃）；加速試験（６ヶ月間密閉）：温度３０℃、湿度６５％ＲＨ；長期試験（１２ヶ月間密閉）：温度２５℃、湿度６０％ＲＨを受けた。評価結果は、上記条件下で生成物の結晶形、純度又は含量のいずれも何ら変化を受けなかったことを証明している。
【００５６】
結果的に、この生成物の医薬成分及びカプセルの試験結果は、VIII型が医薬品製造において大きな可能性を有することを示している。
【００５７】
実施態様５：式（II）のアゴメラチン化合物
アゴメラチン１０ｇを酢酸エチルの１００ml溶液に加える。１０℃の温度で、ＨＣｌの水溶液（３６％）４．６ｇをゆっくり滴下により加える。次に１時間撹拌を行い、続いて濾過して、生じた固体を酢酸エチル１０ml中で２回洗浄し、次いで４０℃の温度で乾燥することにより、純度：９９．８％、収率：８８．７％で式（II）の白色固体１０．２ｇが得られる。
【００５８】
Ｃｌ元素分析：
理論計算値：Ｃｌ含量  １１．９１重量％
測定値：Ｃｌ含量  １１．８６重量％
【００５９】
式（II）のアゴメラチン化合物の結晶水含量の決定：
Ｃ１５Ｈ１７ＮＯ２・ＨＣｌ・Ｈ２Ｏの計算された理論結晶水含量は、６．０６重量％である。
【００６０】
５．１  フィッシャー法（Chinese Pharmacopoeia 2010 edition, appendix VIII M）
実施態様５により得られた生成物は、上記のフィッシャー法により測定して、記録された結晶水含量は６．１５重量％であった。
【００６１】
５．２  熱重量分析（Chinese Pharmacopoeia 2010 edition, appendix VIII Q）
実施態様５により得られた生成物は、上記の熱重量分析により測定して、記録された結晶水の減量は、６．６７重量％であった、即ち、元の生成物の結晶水含量は、６．６７重量％であった。ＴＧＡ曲線については、図７を参照のこと。
【図１−１】
2014516921.tif 000012
【図１−２】
2014516921.tif 000013
【図２】
2014516921.tif 000014
【図３−１】
2014516921.tif 000015
【図３−２】
2014516921.tif 000016
【図４】
2014516921.tif 000017
【図５−１】
2014516921.tif 000018
【図５−２】
2014516921.tif 000019
【図６】
2014516921.tif 000020
【図７】
2014516921.tif 000021
【国際調査報告】
2014516921.tif 000022
2014516921.tif 000023
2014516921.tif 000024
2014516921.tif 000025
2014516921.tif 000026
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2014516921.tif 000028
2014516921.tif 000029
2014516921.tif 000030
2014516921.tif 000031