(57)【要約】（ｉ）ヌクレオシド均等物、（ｉｉ）ＤＨＡ、ＤＰＡおよびＥＰＡからなる群から選ばれるω−３ポリ不飽和脂肪酸、（ｉｉｉ）ビタミンＢ、（ｉｖ）ホスホリピッド、（ｖ）抗酸化剤、および（ｖｉ）コリン−ただし、少なくとも成分（ｉ）または成分（ｉｉｉ）が存在する−から選ばれる少なくとも２種、好ましくは少なくとも３種、さらに好ましくは少なくとも４種の成分の、哺乳動物における虚弱の予防または治療に用いる組成物。虚弱は筋肉の弱さ、過度の消耗または疲労感、異常に低い身体活動、遅いまたは不安定な歩行、体重喪失および神経障害からなる群から選ばれる少なくとも２つ、好ましくは少なくとも３つの基準によって決定される。【選択図】図１【特許請求の範囲】
【請求項１】
哺乳動物の虚弱を予防または治療するために使用する組成物であって、
（ｉ）ヌクレオシド均等物、
（ｉｉ）ＤＨＡ、ＤＰＡおよびＥＰＡからなる群から選ばれるω−３ポリ不飽和脂肪酸、
（ｉｉｉ）ビタミンＢ、
（ｉｖ）ホスホリピッド、
（ｖ）抗酸化剤、および
（ｖｉ）コリン、
からなる群から選ばれる少なくとも２種の成分を含み、少なくとも成分（ｉ）、または（ｉｉｉ）が存在する組成物。
【請求項２】
哺乳動物における虚弱の予防または治療のために使用する組成物であって、
（ｉ）ヌクレオシド均等物、
（ｉｉ）ＤＨＡ、ＤＰＡおよびＥＰＡからなる群から選ばれるω−３ポリ不飽和脂肪酸、
（ｉｉｉ）ビタミンＢ、
（ｉｖ）ホスホリピッド、
（ｖ）抗酸化剤、および
（ｖｉ）コリン、
からなる群から選ばれる少なくとも３種の成分を含み、少なくとも成分（ｉ）または（ｉｉｉ）が存在する組成物。
【請求項３】
哺乳動物における虚弱の予防または治療のために使用する組成物であって、（ｉ）ヌクレオシド均等物、
（ｉｉ）ＤＨＡ、ＤＰＡおよびＥＰＡからなる群から選ばれるω−３ポリ不飽和脂肪酸、
（ｉｉｉ）ビタミンＢ、
（ｉｖ）ホスホリピッド、
（ｖ）抗酸化剤、および
（ｖｉ）コリン、
からなる群から選ばれる少なくとも４種の成分を含み、少なくとも成分（ｉ）または（ｉｉｉ）が存在する組成物。
【請求項４】
請求項１〜３のいずれか一項に記載の組成物であって、
虚弱は、筋肉の弱さ、過度の消耗または疲労感、異常に低い身体活動、遅いまたは不安定な歩行、体重喪失および神経障害からなる群から選ばれる少なくとも２つの基準、好ましくは３つの基準に一致することにより決定される組成物。
【請求項５】
請求項１〜４のいずれか一項に記載の組成物であって、
体重、体容積指数、除脂肪体質量、筋肉質量、筋肉強度または筋機能の１種以上を、特にお年寄りの人間において増加するのに用いられる組成物。
【請求項６】
請求項１〜４のいずれか一項に記載の組成物であって、
体重、体容積指数、除脂肪体質量、筋肉質量、筋肉強度または筋機能の１種以上を増加するとともに、日常生活活動を改善するのに用いられる組成物。
【請求項７】
請求項１〜６のいずれか一項に記載の組成物であって、
認知低下または認知症、特に老年性認知症、さらにアルツハイマー病の傾向があるか、または罹っている人間に投与される組成物。
【請求項８】
請求項１〜７のいずれか一項に記載の組成物であって、
前記哺乳動物は認知症の前駆症状に罹っている組成物。
【請求項９】
請求項１〜８のいずれか一項に記載の組成物であって、
前記哺乳動物はＢＭＩが２６ｋｇ／ｍ２未満、好ましくは２３．５ｋｇ／ｍ２未満である組成物。
【請求項１０】
請求項１〜９のいずれか一項に記載の組成物であって、
前記組成物は、栄養または医薬組成物である組成物。
【請求項１１】
請求項１〜１０のいずれか一項に記載の組成物であって、
ＵＭＰを含む組成物。
【請求項１２】
請求項１〜１１のいずれか一項に記載の組成物であって、
ＤＨＡおよびＥＰＡを含む組成物。
【請求項１３】
請求項１〜１２のいずれか一項に記載の組成物であって、
ビタミンＢ６、ビタミンＢ１２およびビタミンＢ９を含む組成物。
【請求項１４】
請求項１〜１３のいずれか一項に記載の組成物であって、
ホスファチジル・セリン、ホスファチジル・イノシトール、ホスファチジル・コリンおよびホスファチジル・エタノールアミンからなる群から選ばれる少なくとも２種の異なるホスホリピッドを含む組成物。
【請求項１５】
請求項１〜１４のいずれか一項に記載の組成物であって、
ビタミンＣ、ビタミンＥおよびセレンを含む組成物。
【請求項１６】
請求項１〜１５に記載の組成物であって、
塩化コリンを含む組成物。
【請求項１７】
請求項１〜１６のいずれか一項に記載の組成物であって、
（ｉ）ＵＭＰ、
（ｉｉ）ＤＨＡおよびＥＰＡ、
（ｉｉｉ）ビタミンＢ６、ビタミンＢ１２およびビタミンＢ９、
（ｉｖ）ホスファチジル・セリン、ホスファチジル・イノシトール、ホスファチジル・コリンおよびホスファチジル・エタノールアミンからなる群から選ばれる少なくとも２種の異なるホスホリピッド、
（ｖ）ビタミンＣ、ビタミンＥおよびセレン、および
（ｖｉ）塩化コリン、
を含む組成物。
【請求項１８】
哺乳動物の虚弱を予防または治療するために使用する組成物であって、
（ｉ）ヌクレオシド均等物、
（ｉｉ）ＤＨＡ、ＤＰＡおよびＥＰＡからなる群から選ばれるω−３ポリ不飽和脂肪酸、
（ｉｉｉ）ビタミンＢ、
（ｉｖ）ホスホリピッド、
（ｖ）好ましくは、ビタミンＣ、ビタミンＥおよびセレンからなる群から選ばれる抗酸化剤、および
（ｖｉ）コリン
を少なくとも含み、
前記哺乳動物はアルツハイマー病または認知症に罹っている患者であり、前記患者はＢＭＩが２６ｋｇ／ｍ２未満、好ましくは２３．５ｋｇ／ｍ２未満である組成物。
【請求項１９】
栄養組成物であって、
請求項１〜１８のいずれか一項に記載の組成物を含み、
前記栄養組成物は少なくとも乳清タンパク質、好ましくは血清アルブミンおよび任意に植物タンパク質を補強した乳清タンパク質である栄養組成物。
【請求項２０】
請求項１９に記載の栄養組成物であって、
前記栄養組成物は、組成物１００ｍｌ当たり栄養価が少なくとも５０ｋｃａｌ、特に１００〜３００ｋｃａｌである栄養組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、哺乳動物における虚弱の防止または治療に用いる、特に体重、体容積指数、除脂肪体重、筋肉質量、筋力、または筋機能の1種以上を、とりわけお年寄りの人間、さらには認識低下または認知症、特に老年性認知症、さらにはアルツハイマー病に罹りやすい、または罹っている人間において増加するのに用いる、特定成分の組み合わせに関する。
【０００２】
本発明は、また、そのような人々において達成され得る特定の臨床的に関連する利益、例えばスタミナの改善、昼間の活動の活発化、および関連した生活様式の変化のような利益に関する。本発明は、また、上記特定成分の組み合わせを含む、栄養または医薬組成物としての組成物であって、虚弱な哺乳動物、とりわけお年寄りの人間、さらに認知症、特に老年性痴呆症、さらにはアルツハイマー病に罹りやすいまたは罹っている人間において上記の効果を達成するのに好適である組成物に関する。
【背景技術】
【０００３】
人間の体重は、身体の異なる部分の重さ、例えば骨、筋肉、器官、血管、脂肪組織、等の重さによって決定される。一生の間に、各身体部分の全体重に対する寄与は変化する。人間の身体の成熟が停止した後、典型的には、筋肉の質量が時間とともに徐々にかつ着実に減少する。この減少の結果、除脂肪体質量（ＬＢＭ、すなわち体質量−脂肪組織の質量）が減少する。この減少は、例えば脂肪組織の質量の増加および身体の他の部分の質量の変化により、全体質量（または体重）は増加するにもかかわらず生じる。Ｆｅｒｒｕｃｉ  ｅｔ  ａｌ．は加齢における筋肉強度の喪失の進行について報告している（Ｆｅｒｒｕｃｉ  ｅｔ  ａｌ．（１９９６）Ｊ  Ｇｅｒｏｎｔｏｌ  Ｍｅｄ  Ｓｃｉ，  ５１ＡＭ１２３−Ｍ１３０）。筋肉の強度はその質量によって決まると考えられる。筋肉の質量は、筋繊維の数（その減少は、５５歳以降になって初めて始まり、約８０歳において約５０％に減少する）と、筋繊維の長さ（これはそれらの栄養状態によって決まる）と、筋繊維の断面積（これはトレーニングによって決まる）とによって決まる（Ｆａｕｌｋｎｅｒ  ｅｔ  ａｌ．  （２００７）  Ｐｒｏｃ  Ａｕ  Ｐ  Ｓ，  ３８；  ６９−７５）。  筋肉の強度（ハンドグリップ、または四頭筋の強度）は健常者においては３０歳以降は約０．５％／年減少することが分かった。典型的には、筋肉強度のこの減少率は年齢とともに増加する。６５歳以降、筋肉強度のこの減少は、腕の筋肉については１．５％／年、脚の筋肉については約３．５％／年の大きさに達している（Ｓｋｅｌｔｏｎ  ｅｔ  ａｌ  （１９９４）  Ａｇｅ  ａｎｄ  Ａｇｉｎｇ，  ２３，  ３７１−３７７）。同様の年齢と関連した身体組成と筋肉強度の変化もＥｖａｎｓ，Ｃｙｒ−Ｃａｍｐｂｅｌｌ（１９９７），Ｊ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｄｉｅｔｅｔｉｃ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，９７（６），６３２，およびＣａｍｐｉｏｎ（１９９８）  Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  ｍｅｄ，３３８（１５），１０６４−６６に記載されている。
【０００４】
注意することが大切なのは、これらの慢性の年齢に関連した筋肉質量と除脂肪体重の減少とは別に、それらの一時的な、たいていは可逆的な変化が起こり得ることであり、これらの変化は、たいていの場合、加えられた運動に対する努力によって決まる。例えば、Ｍｕｌｌｅｒの観察によると、長期間ベッドで安静にしていると、筋肉の強度が約１％／日の割合／速度で減少した（Ｍｕｌｌｅｒ（１９７０）Ａｒｃｈ  Ｐｈｙｓ  Ｍｅｄ  Ｒｅｈａｂｉｌ，５１，４４９−４６２）。
【０００５】
加齢におけるこれら体重、除脂肪体重、筋肉質量、筋肉強度の喪失は、望ましくないけれども、正常であり、かつ生理的であると考えられる。しかし、集団の一部分においてこれらの喪失が急速に起き、または長期間にわたって起き、危機的状況に達しているということである。この異常に大きな体重喪失は、たいていの場合、同時に生じるいくつかの健康問題と関連している。人体の複合した全身的かつ非特異的機能不全は、人間の身体が（その個体がさらされている）主要環境に適応する能力を低下させると考えられる。この全身状態は医師達により独立の健康問題として認識され、「減弱」という用語が提案された。過去において、それぞれに異なるツールを用いて虚弱（ｆｒａｉｌｔｙ）（軽度または中度）または前虚弱（ｐｒｅｆｒａｉｌｔｙ）の診断に到達している。
【０００６】
虚弱は、それを経験する個人に、環境に、および社会にとって大きな問題である。虚弱は個人生活に大きな影響を及ぼし、医療ケアのための巨額の費用を発生する。この理由で、この問題は、従来技術において、廃疾や共存症／併存疾患とは区別される老人症候群として認識されている。加えて、お年寄り、とりわけ神経学的問題を抱える人における比較的低い除脂肪体質量および体重は、一般的であり、従来技術では解決がなされていない大きな問題である。
【０００７】
個人の食物摂取、生活様式および代謝特性（エネルギー消費を含む）は年齢とともに変化する。これは、「加齢による生理的食欲減退」と呼ばれているものにつながることがある。食習慣、栄養摂取、生活様式および加齢プロセスは相互に関連している。例えば、取り入れた生活様式での活動の減少、および年齢と関連した基礎代謝率、神経内分泌機能、免疫機能および味覚・嗅覚の低下につれて、高齢者は食物の消費が減り、その結果、栄養素が少なくなる傾向がある。これは虚弱な個々のお年寄りに特異的な要求を満たさない栄養状態に導いてしまうことがある。老化しつつある個体に特異的なこれらの事柄の複合した組み合わせの結果、体重、除脂肪体質量または体容積指数（ＢＭＩ）がさらに減少することがある。これにより、上に定義されたように、虚弱を招来することにもなりかねない
【０００８】
本発明の一実施の形態においては、従って、６５歳より上、好ましくは７５歳より上の年齢と関連した特定の栄養要求を見たし、上記活性成分を、この特定医療目的のための食物中にそれらの欠乏−従来技術ですでに適用されているように、慣用の食物パターンが適用されるといつかは起きると考えられる欠乏−を補うような量で含めることが目的である。このように、本発明の栄養組成物は、好ましくは、現在欧州連合において有効な特定医療目的用食物（Ｆｏｏｄ  ｏｆ  Ｓｐｅｃｉａｌ  Ｐｕｒｐｏｓｅｓ（ＦＳＭＰ））に対する法規に従う。加えて、本発明は除脂肪体質量を増加し、または除脂肪体質量、筋肉質量、または体重の喪失速度を顕著に低下させることを目的とする。
【０００９】
６５歳より上の加齢における不随意体重喪失は、同じ患者における免疫能力の低下と、低スタミナと、合併症の罹患率の増加とに強く関連している。従って、不随意体重喪失は、一般に、臨床医にとって大きな関心事であり、Ｆｒｉｅｄ等により診断された虚弱症状リストに含まれている（Ｆｒｉｅｄ  ｅｔ  ａｌ．（２００１）Ｊ  Ｇｅｒｏｎｔｏｌ．５６，Ｍ１４６−１５６）．
【００１０】
体重喪失は、認知症の早い段階においてすでに存在しており、ＡＤの重症度および進行に伴って強まる。
【００１１】
アルツハイマー病患者と健常対照被験者との間で毎年の体重を比較する多くの研究がなされている。これらの研究の報告によると、体重喪失は、患者が通常十分なエネルギーを摂取していても、病気の第１の段階において頻繁に起る。加えて、エネルギー消費がアルツハイマー病患者の体のサイズに対して異常に高まっていることに対する説得力のある証拠はない。
【００１２】
一般に、より多くの病気を発症する、またはより重度の病気を発症する、または病気のより早い進行の見通しは、ＢＭＩが低いほど、特に２３．５ｋｇ／ｍ２を下回り始めると強まる。これは、脳機能または末梢神経の損傷のような神経系の問題を抱える患者に特に当て嵌まる。そのような神経障害の一例は、損なわれた認知機能、たとえば認知障害の一つの形、認知症であろう。
【００１３】
従来技術は、アルツハイマー病または認知症の間の除脂肪体質量の喪失の進行と、除脂肪体質量が低下したときの併存症の危険の増加について一貫性があるけれども、ＢＭＩが増加するとより早い認識低下が発症する危険については一貫性がない。例えば、ＧｏｒｏｓｐｅおよびＤａｖｅ（２００７）Ａｇｅ  ａｎｄ  Ａｇｉｎｇ，３６，２３−２９）の概説は、ＢＭＩの増加は認知症の危険の増加と独立に関連していると結論している。本発明の一実施の形態において、本発明の成分の特定の組み合わせが認知症に罹っている虚弱なお年寄りにおいてＢＭＩを増加させ、次いで、日常生活活動（ＡＤＬ）を改善するだけでなく、それに加えて認知機能を改善することが見いだされている。これは従来技術の組成物と比較して本発明組成物が虚弱減少の速さと程度について選りすぐれた効果を得るのに役立っている。その理由は、虚弱の診断に寄与する少なくとも２つの症状が同時に改善されるからである。これは、以下に説明するように、本発明組成物の、虚弱を定義する他の基準、例えば消耗または疲労に対する効果についても当てはまる。一実施の形態において、本発明組成物の効能を図１のように表すことができる。
【００１４】
虚弱なお年寄りにおいては、低スタミナ、独立を保つために通常の活動を行う気力が低いこと、および日常生活の活動を可能にする骨格筋の能力が低いことが組み合わさると、十分な品質と量の食物を購入し、調理し、または食べ尽くす能力を含む、日常生活の際の活動度が低下する結果となることがある。
【００１５】
骨格筋の機能、質量および強度もその使用によって決まる。Ｆｉａｔａｒｏｎｅ  ｅｔ  ａｌ（１９７９）Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ，３３０（２５），１７６９−７５０は、高度集中トレーニングで実際に虚弱なお年寄りの人々において筋肉の弱さが減少したが、大豆タンパク質を主成分とするビタミン添加飲料（３６０ｋｃａｌ）の投与では筋肉の弱さが減少しないことを発見した。しかし、高強度運動プログラムおよびプロトコルは、患者が高齢になるほど、またはより重度の認知障害を抱えるほど、または患者が低スタミナまたは抑鬱に悩んでおりやる気がなくなっている場合は、利用するのがより難しくなる。プロトコルの利用には、成功させるためには、特別の装置と熟練した要員が必要である。これらのプログラムが利用可能であるにもかかわらず、お年寄り層において虚弱と低すぎる体容積指数の問題が根強く持続し、日中になされる活動の量が、とりわけ傷害を有するかまたは施設に収容された高齢者および中等度乃至重度の認知症を有する人々において、減少する。このことから説明されるのは、組成物、好ましくは栄養または医薬組成物であって、虚弱および前虚弱の処置を支援し、日常生活においてなされる活動の量に対しておよび虚弱な個体が独立して生活することができる程度に対して積極的な効果を有するものを利用可能にすることが望ましいということである。
【００１６】
虚弱は、例えば脳卒中、アルツハイマー病その他の認知症、譫妄、パーキンソン病、腰部骨折、失禁、肺炎、脱水症、前死、およびいくつかの末期状態の病気を経験するリスクが高まることと関連しているけれども、虚弱は身体の独立の状態であるとみなされなければならない。従来技術において知られているように、虚弱なお年寄りにおける血（血漿）中の栄養素の濃度としての「栄養状態」は、健常なお年寄りまたは健常な中年成人の血中において一般に測定される値と一致しない。また、従来技術において知られているように、特定の栄養素の血中濃度としての栄養状態は特定の病気に関連している。ただし、たいていの場合、もしあったとしても因果関係を認めることは難しい。それにもかかわらず、過去において虚弱な人々、とりわけ虚弱なお年寄りにおける血中の栄養素の濃度を正常化し、次いでＢＭＩおよび日常生活の活動量を改善する試みがなされている。しかし、これは非常に難しいことが分かった。例えば、Ｆｉａｔａｒｏｎｅ，ｅｔ  ａｌ．は１９９４年に、１回分当たり推奨摂取量の３０％のビタミンとともにタンパク質エネルギー・サプリメントを投与した場合、これを達成することができなかったと報告している。
【００１７】
Ｂｏｒｓｈｅｉｍ  ｅｔ  ａｌ．の報告によると、除脂肪体質量、筋肉質量、および筋力の改善が見られたが、この研究はプラセボの対照をとっておらず、12人のグルコース不耐症のお年寄りの被験者であって体重が７４ｋｇと比較的高いものにおいてなされた。陽性の効果が観察されたのは、１６週間毎日２回１１ｇの遊離アミノ酸（８種の必須アミノ酸およびアルギニン、この内１／３はロイシンである）が投与されたときである。これらは口当たりが悪く、一般に有効量のアミノ酸を用いた治療プロトコルに対する服薬順守は低く、従って臨床診療における効能は得られない（Ｂｏｒｓｈｅｉｍ  ｅｔ  ａｌ．（２００８）  Ｃｌｉｎ  Ｎｕｔｒ．  ２７，  １８９−１９５)。
【００１８】
小規模の研究（5人の健常な、活動的な非虚弱なお年寄り）において、Ｖｏｌｐｉ  Ｅ、ｅｔ  ａｌ．は、結晶性アミノ酸４０ｇを少ない割合のグルコースとともに１０分毎に３時間の間経口投与したところ、脚の筋肉の異化速度が少し低下したことを見いだした（Ｖｏｌｐｉ  ｅｔ  ａｌ．（２００７）Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ  Ｍｅｔａｂ  ８５（１２），４４８１−９０）。Ｄｅ  Ｊｏｎｇとその共同研究者はミネラルとビタミンとを補強した食物製品（果物製品および乳製品）と、補強していない食品の効果を虚弱なお年寄りにおいて比較し、除脂肪体質量には差がないことを見いだした（ｄｅ  Ｊｏｎｇ  ｅｔ  ａｌ．（２０００）Ａｍ  Ｊ  Ｐｕｂｌｉｃ  ｈｅａｌｔｈ，９０（６），９４７−９５４）。より多量に、またはより健康的な、規則正しい食物製品を摂食することを促進・刺激しても体重、ＢＭＩまたは虚弱特性を改善することに役立たない。
【００１９】
従って、虚弱な患者、ＢＭＩの低いお年寄り、特に虚弱なお年寄りにおける栄養状態を効果的に改善することが必要である。しかし、この改善は、除脂肪体質量、健康な体重、筋肉の能力を向上し、虚弱スコアを低下させることにより認識することができるように健康が改善される方法で行われる必要がある。好ましくは、これらの効果は、虚弱または前虚弱な人々、虚弱または前虚弱なお年寄り、またはＢＭＩが２６、特に２３．５ｋｇ／ｍ２より低いお年寄りにおいて達成される。さらに好ましくは、これらの健康における改善の結果、日中、特に覚醒時の活動量が高まり、一般に生活がよりよく機能し、生活の質が向上する。
【００２０】
虚弱または前虚弱の人または比較的低体重の人の栄養状態のこの特定の改善は、（虚弱または前虚弱の）消費者の栄養管理であると定義される。病気に特異的な要求、特に虚弱に特異的な要求は，本発明組成物を投与することにより満たされる。一実施の形態において、本発明組成物は虚弱および前虚弱の栄養管理を達成する。これは従来技術において試みられ、失敗、もしくは大きな不利益があったように栄養素一般を提供することによってではなく、なされる。
【００２１】
虚弱な人、とりわけ虚弱なお年寄りの栄養管理においては一般的または食事中の口腔乾燥症または口渇の問題と、低塩酸症、すなわち、通常または食物摂取後、または食物を嗅いだり見たりした後の胃による塩酸の分泌の減少の問題とを認識することが重要である。本発明の一実施の形態において、消費されたときに、口腔乾燥症または低塩酸症を患う人が耐えられるものであり、さらには良さを認める栄養または医薬組成物を提供することが目的である。
【００２２】
従来技術において、タンパク質とエネルギーを栄養不良の危険に瀕しているお年寄りに補給すると小さいが着実な体重増加が生じることが知られている（Ｍｉｌｎｅ  ｅｔ  ａｌ．（２００９）  Ｃｏｃｈｒａｎｅ  ｒｅｖｉｅｗ）。運動選手のような健常者は、非常に多量の特定のタンパク質、ペプチドまたはアミノ酸を摂取すると、特にこれが運動計画と組み合わされると、自身のＢＭＩを増加させることができる。追加のタンパク質とエネルギーを補給する既知のアプローチは、大量の食事のタンパク質（すなわち、窒素）を取り扱うために、日常食に上乗せした食物の摂取と、正常な器官の機能とが必要である。上述のように、お年寄り、とりわけ認知機能障害を持つお年寄りおよび一般に特に大量または大容量の食物を摂取することが困難な虚弱なお年寄りは、身体および器官の機能が悪化しているか、または早期の満腹感と食欲減退を患っているかもしれないし、食物製品を調理し消費することに実践的な問題を抱えており、かつ運動プログラムを利用することに熱心でないか、その能力がない（Ｈｏｌｍｅｓ（２００８）Ｎｕｒｓｉｎｇ  ｓｔａｎｄａｒｄ，２２（２６），４７−５７）。
【００２３】
従って、体重、肥満度指数、除脂肪体重、筋肉質量または筋力の増加を必要とするお年寄りの栄養管理を適切に行う代替方法であって、とりわけ虚弱なお年寄り、特に認知低下または認知症を経験する虚弱なお年寄りに適切に実施する方法に対する需要が存在する。従って、この虚弱の基準がもはや満たされないほど体重が増加した場合、これは虚弱の処置の一つの方法となる。
【００２４】
好ましくは、本発明組成物は上記の利点のすべてをほぼ同時に達成する。これは、お年寄り一般（６５歳超）において観察されるが、そのサブグループにおいても最高齢（７５歳超の人々）において観察される。好ましい一実施の形態において、本発明による栄養または医薬組成物は、とりわけ５０歳超、さらに６５歳超（お年寄り）および特に７５歳超（最高齢）の人々において、虚弱の少なくとも２つの症状、すなわち低い体重またはＢＭＩを増加させる処置をするために、および日常生活（ＡＤＬ）の活動を改善するために用いられる。本発明による組成物は、また、消耗または疲労のような他の虚弱の症状に対して、上述のように、その筋力、旺盛さまたはスタミナへの効果、および神経の性能、特に認知への効果により対抗するのに用いてもよい。従って、本発明組成物は、これらの症状を解消するだけでなく、虚弱に対して、従来技術の組成物と比べて優れた効果を提供し、しかも副作用がない組成物を構成する。
【００２５】
ＷＯ２００９／００２１４６（ニュートリシア社）に開示されている組成物は、ＤＨＡまたはＥＰＡを含み、これと組み合わせてウリジンまたはその均等物と、選択自由な日常生活の活動を支援する範囲の他の成分とを含む。この組成物はお年寄りに投与することができ、これらの成分を投与することにより歩行機能が改善されることが分かった。また、本発明の組成物にタンパク質を含有させて、虚弱なお年寄りに投与されたときに筋肉強度を改善することが可能である。これを達成するために、特に、液体組成物１００ｍｌ当たりタンパク質１〜５ｇが添加された。このタンパク質は８０重量％より多い乳製品由来のタンパク質を含む。
【００２６】
ＷＯ２０１０／００２２５７（ニュートリシア社）は、１８エネルギー・パーセント（ｅｎ％）より多いタンパク質（好ましくは２２〜３２ｅｎ％）と，乳清タンパク質と、タンパク質様物質１００ｇ当たり少なくとも１２ｇのロイシンと、ＥＰＡ，（ｎ−３）ＤＰＡ，ＤＨＡおよび（ｎ−３）ＥＴＡの内の少なくとも１種を含むリピッド分とを含む栄養調製品を哺乳動物における筋肉機能を改善するために使用することを開示している。筋肉機能の改善は、最大限の力、最高収縮速度および最高弛緩速度に関してなされ、すべて筋肉質量について補正されている。この改善は、患者が特定の病気、特に癌に罹患しているとき、または“加齢中”に起きると主張されており、かつ日常活動、身体能力、生活の質を改善すると主張されている。虚弱な個体自体については言及されておらず、いずれも低ＢＭＩのお年寄りでも、虚弱なお年寄りでもない。開示されている組成物は、好ましくは、上述の成分に加えて特定の消化しにくいオリゴサッカライド、グルタミン、システイン、オリゴサッカライド、カルニチンおよびタウリンを含む。大豆タンパク質と小麦タンパク質が言及されているけれども、植物タンパク質ではなくカゼインを含んでいるのが好適である。ヌクレオチド源およびウリジン源は言及されていない。
【００２７】
ＷＯ２００５／０６０９５２（ニュートリシア社）は日用量の形態においてパントテン酸（ビタミンＢ５）１４〜１０００ｍｇを含み食欲を促進する組成物に関し、それにより、特定のグループの病気にかかった人において体重と筋肉の質量が増加される。これは予想外であった。その理由は、パントテン酸はこれまで空腹感抑制剤として報告されていたからである。この組成物は、さらに葉酸、ビタミンＣ（抗酸化剤として）、およびビタミンＢ６およびＢ１２を、一般的なビタミン予混合物の一部分として含んでいてもよい。
【００２８】
ＷＯ２００７／０７３１７８（ニュートリシア社）の開示するアルツハイマー患者用の飲料用液体（実施例３）は、ヌクレオシド均等物（ＵＭＰ）、魚油（ＤＨＡおよびＥＰＡを含む）、ビタミンＢ６、葉酸およびビタミンＢ１２、ホスホリピッド、ビタミンＣ（抗酸化剤として）、並びにコリンを含む。本主張に係る効果は開示されていない。
【００２９】
ＷＯ２００４／０２６２９４（ネステック社）の開示する栄養組成物は、ロイシンと、イソロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、スレオニン、トリプトファン、バリンまたはヒスチジンの内の少なくとも１種とを遊離または塩の形態において含み、遊離ロイシンがアミノ酸の全重量の１０〜３５重量％の量において存在するものである。かかる組成物は、腫瘍により引き起こされた体重喪失の調節、タンパク質合成の促進、人間の筋肉の喪失の改善、または栄養不良の食餌管理に有効であると主張されている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００３０】
除脂肪体質量（ＬＢＷ）または体容積指数（ＢＭＩ）は、虚弱な哺乳動物においては、増加できること、すなわち虚弱は治療的にまたは予防的に効果的に処置でき、それは特定の組み合わせの活性成分を含む栄養または医薬組成物を提供することにより行われることが見いだされた。  従って、本発明は、下記の群
（ｉ）ヌクレオシド均等物、
（ｉｉ）ＤＨＡ、ＤＰＡおよびＥＰＡからなる群より選ばれるω−３ポリ不飽和脂肪酸、
（ｉｉｉ）ビタミンＢ、
（ｉｖ）ホスホリピッド、
（ｖ）抗酸化剤、および
（ｖｉ）コリン
から選ばれる少なくとも２種の、好ましくは３種、さらに好ましくは４種の成分を（活性成分として）を含む組成物−ただし、少なくとも成分（ｉ）または（ｉｉｉ）が存在する−を哺乳動物における（病理的）虚弱の予防または治療に使用するための、とりわけ人間、特にお年寄りの人間において体重、肥満度指数および除脂肪体質量の１つ以上を増加するための組成物に関する。
【００３１】
好ましくは、ビタミンＢはビタミンＢ６，ビタミン９およびビタミンＢ１２からなる群から選ばれる。さらに好ましくは、抗酸化剤はビタミンＣ、ビタミンＥ、およびセレン（セレン化合物を含む）からなる群から選ばれる。
【００３２】
さらに好ましくは、ＬＢＷまたはＢＭＩが増加できることが見いだされた。従って、本発明は、特に、
（ｉ）ヌクレオシド均等物、
（ｉｉ）ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）、ドコサペンタエン酸（ＤＰＡ）およびエイコサペンタエン（ＥＰＡ）からなる群より選ばれるω−３ポリ不飽和脂肪酸、
（ｉｉｉ）好ましくはビタミンＢ６、ビタミンＢ９およびビタミンＢ１２からなる群から選ばれるビタミンＢ、
（ｉｖ）ホスホリピッド、
（ｖ）好ましくはビタミンＣ、ビタミンＥおよびセレン（セレン化合物を含む）からなる群から選ばれる抗酸化剤、および
（ｖｉ）コリン
から選ばれる少なくとも２種の、好ましくは３種、さらに好ましくは４種の成分を（活性成分として）含む組成物−ただし、少なくとも成分（ｉ）または（ｉｉｉ）が存在する−であって、下記：体重、肥満度指数および除脂肪体質量の１つ以上を、とりわけ人間、とくにお年寄りの人間において増加させるのに使用するための組成物に関する。
【００３３】
本発明による使用は、本発明により使用される成分を投与することにより達成される。ここで、これらの成分は哺乳動物または患者に、毎日のカロリー摂取量を本質的に増加させることがない食餌中に投与される。この組み合わせは、医療的理由から体重を増加するために使用することができる。特に体重不足であり、その結果医療上の問題を抱えているか、または健康上の問題を抱える危険性が増している被験者に投与することができる。例えば、被験者は拒食症患者であってもよく、あるいは虚弱または前虚弱の、体重が不所望に低い人であってもよい。
【００３４】
特に、６５歳を超えた、好ましくは歳の、お年寄りが本発明による使用から利益を受けることができる。
【００３５】
特に、体重の増加または維持は、（ｉ）除脂肪体質量を増加または維持すること、および（ｉｉ）筋肉質量を増加または維持することの１つ以上を含む。対象が人間である場合、上記使用は、好ましくは体容積指数を増加または維持することを含む。
【００３６】
本発明の具体的な実施の形態において、
（ｉ）ヌクレオシド均等物類、
（ｉｉ）ＤＨＡ、ＤＰＡおよびＥＰＡからなる群より選ばれるｎ−３ポリ不飽和脂肪酸類、
（ｉｉｉ）ビタミンＢ類、
（ｉｖ）ホスホリピッド類、
（ｖ）抗酸化剤類、および
（ｖｉ）コリン類
から選ばれる少なくとも２つの成分−ただし、少なくとも１種の（ｉ）ヌクレオシド、または少なくとも１種の（ｉｉｉ）ビタミンＢが存在する−を哺乳動物の日常生活の活動を行う能力を改善するため、哺乳動物の日常生活の活動を行う能力を維持するため、または哺乳動物の日常生活の活動（ＡＤＬ）を行う能力の低下を減少させるために使用される。
【００３７】
対象のＡＤＬ状態や対象のＡＤＬの変化はＫａｔｚスコアまたはＰＡＳＥスコアのようなスコア−テストを用いて決定することができる。
【００３８】
日常生活の活動における独立性のＫａｔｚ指数−一般にＫａｔｚ  ＡＤＬと呼ばれる−は日常生活の活動を独立して行う顧客の能力の測定として機能状態を評価するのにもっとも適切な手段である。臨床医は、一般に、このツールを使用して日常生活活動を行う際の問題を検出し、それに従ってケアの計画を立てる。この指数は入浴、身支度、排泄、移動、自制（ｃｏｎｔｉｎｅｎｃｅ）および摂食の６つの機能における行動の適合性を順位付けする。顧客はこれら６つの機能のそれぞれにおいて独立性について、はい／いいえを採点される。スコア６は完全な機能を示し、４は中等度の障害を示し、２以下は重度の機能障害を示す。Ｍ．  Ｗａｌｌａｃｅ  ｅｔ  ａｌ．‘Ｔｒｙ  Ｔｈｉｓ：  Ｂｅｓｔ  Ｐｒａｃｔｉｃｅｓ  ｉｎ  Ｎｕｒｓｉｎｇ  Ｃａｒｅ  ｔｏ  Ｏｌｄｅｒ  Ａｄｕｌｔｓ，Ｉｓｓｕｅ  Ｎｕｍｂｅｒ  ２，ｒｅｖｉｓｅｄ  ２００７，ｆｒｏｍ  ｔｈｅ  Ｈａｒｔｆｏｒｄ  Ｉｎｓｔｉｔｕｅ  ｆｏｒ  Ｇｅｒｉａｔｒｉｃ  Ｎｕｒｓｉｎｇ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｃｏｌｌｅｇｅ  ｏｆ  Ｎｕｒｓｉｎｇ’．（ｈｔｔｐ：／／ｃｏｎｓｕｌｔｇｅｒｉｒｎ．ｏｒｇ／ｕｐｌｏａｄｓ／Ｆｉｌｅ／ｔｒｙｔｈｉｓ／ｔｒｙ＿ｔｈｉｓ＿２．ｐｄｆ）参照。
【００３９】
一般に、ＡＤＬに関する医用上の使用は、重度の機能障害を持つ患者の治療を含む。重度の機能障害の共通原因は、運動機能障害であり、例えば関節の問題（例えば、関節症または関節リウマチによる）、重度の血管の問題（例えば、糖尿病足）または重度の肥満（Ｑｕｅｔｅｌｅｔ  Ｉｎｄｅｘ＞４０）のせいである。特に、本発明により、哺乳動物の日常生活の活動を行う能力を改善するため、哺乳動物の日常生活の活動を行う能力を維持するため、または哺乳動物の日常生活の活動（ＡＤＬ）を行う能力の低下を減少させるための医療上の使用の対象はＫａｔｚスケール上のスコアが２以下、またはＰＡＳＥスコアが３０未満、特に２７．５未満（女性について）または３０未満（男性について）であってもよい。
【００４０】
さらに、本発明は、（ｉ）ウリジンおよびウリジン・モノホスフェートからなる群より選ばれる少なくとも２種の成分、（ｉｉ）ＤＨＡおよびＥＰＡ、（ｉｉｉ）ビタミンＢ、（ｉｖ）ホスホリピッド、ｖ）抗酸化剤および（ｖｉ）コリンを含む栄養組成物に関する
【００４１】
用語「活性成分」（ａｃｔｉｖｅ  ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔ）または「活性成分」（ａｃｔｉｖｅ  ｃｏｍｐｏｎｅｎｔ）は、本明細書においては、特に、（ｉ）ヌクレオシド均等物、（ｉｉ）ＤＨＡ、ＤＰＡおよびＥＰＡからなる群から選ばれるｎ−３ポリ不飽和脂肪酸類、（ｉｉｉ）ビタミンＢ類、（ｉｖ）ホスホリピッド類、（ｖ）抗酸化剤類および（ｖｉ）コリン類（これらは特許請求の範囲に記載されている使用の１つ以上において有効である）について使用される。
【００４２】
特定の化合物がこれらの活性成分の群（ｉ）〜（ｖｉ）の２以上に該当する場合は、一般にそれは両方の群の活性成分を提供する。各群について規定された実際の用量または濃度は、投与後にその化合物がどのように使用／代謝されるかに基づいて決定される。例えば、ホスファチジル・コリン（ＰＣ）は、ホスホリピッドとコリンの両方に該当する。ホスホリピッドとしては、ＰＣはリピッドの分布／乳濁化に活性であるが、その後ＰＣは代謝されてコリンを放出することが可能である。コリンは哺乳動物、例えば人間にとって必須の成分である。このように、ＰＣを含む組成物は、ホスホリピッドの群の活性成分とコリンの群の活性成分との両方を含む。２つ以上のタイプの活性成分を提供する化合物のもう１つの例はシチコリン（ｃｉｔｉｃｏｌｉｎｅ）（シチジン・ジホスフェート−コリン）である。シチコリンはコリンとヌクレオシド源の両方を提供する。
【００４３】
有利な一実施の形態において、本発明による使用のための栄養または医薬組成物（以下、本発明組成物ともいう）は、（虚弱な）お年寄りにおいてＬＢＷまたはＢＭＩに効果を有し、またはとりわけ年老いた哺乳動物における虚弱を処置するのに使用することができるだけでなく、本発明の栄養または医薬組成物であってウリジン源とω−３型ポリ不飽和脂肪酸（ω−３ＰＵＦＡｓ）が存在するものを投与すると、行うことができる日常生活の活動の量がさらに改善され、筋肉質量、筋肉強度または筋肉機能が増加する。これは、本発明による組成物中に特定のタンパク質量も含まれている場合である。特に、本発明による組成物は、スタミナを改善する、よりエネルギッシュに感ずる度合いと頻度を増す、疲れたまたは消耗した感じあるいは疲労感の持続時間、重篤度または頻度を減らす、または率先性を示したりより積極的になろうとする熱望を増すために使用してもよい。加えて、本発明による組成物は歩行を改善する。
【００４４】
哺乳動物は、特定の組み合わせの活性成分を処置することで生理的利益を得ることが見いだされた。すなわち、哺乳動物の毎日のカロリー摂取量を増加することなく、体重、体容積指数、または除脂肪体重の１種以上がよりよく維持されるか、あるいはさらに増加しさえする。また、次のことも見いだされている。すなわち、活性成分の特定の組み合わせは、神経障害の改善または覚醒時に行われる活動の量の改善に導く長期筋肉使用の改善のような、虚弱の他の症状を同時に軽減することが可能である。これは虚弱の有効な治療に必須である。このため、活性成分の特定の組み合わせを虚弱または前虚弱の治療に用いることができ、従って、時が経つにつれて虚弱が発症する可能性が低くなる。
【００４５】
上記成分は特定のタンパク質組成物と組み合わせられてＬＢＭまたはＢＭＩに対してより強い効果を得ることができる。
【００４６】
より具体的な一実施の形態では、本発明は、少なくとも
（ｉ）ウリジン均等物、
（ｉｉ）ＤＨＡ、ＤＰＡおよびＥＰＡからなる群より選ばれるω−３ポリ不飽和脂肪酸、
（ｉｉｉ）ビタミンＢ、
（ｉｖ）ホスホリピッド、
（ｖ）好ましくはビタミンＣ、ビタミンＥおよびセレン（セレン化合物を含む）からなる群から選ばれる抗酸化剤、および
（ｖｉ）コリン
を含み、（病理的）虚弱の予防または治療に使用するための組成物であって、哺乳動物は認知症、特にアルツハイマー病に罹った患者であり、この患者のＢＭＩは２６未満、さらに好ましくは２３．５未満であるものに関する。
【００４７】
さらに具体的な一実施の形態では、本発明は、
（ｉ）ウリジン均等物、
（ｉｉ）ＤＨＡ、ＤＰＡおよびＥＰＡからなる群より選ばれるω−３ポリ不飽和脂肪酸、
（ｉｉｉ）ビタミンＢ、
（ｉｖ）ホスホリピッド、
（ｖ）好ましくはビタミンＣ、ビタミンＥおよびセレン（セレン化合物を含む）からなる群から選ばれる抗酸化剤、および
（ｖｉ）コリン
を含み、哺乳動物における（病理的）虚弱、および／または生活の質、および／または日常活動（ＡＤＬ）を改善するための組成物であって、哺乳動物は認知症、特にアルツハイマー病に罹った患者であり、この患者のＢＭＩは２６未満、さらに好ましくは２３．５未満であるものに関する。
【００４８】
本明細書において使用される用語「または」は、特にこれと異なる記載がない限り、または文脈上これと異なることが示されていない限り、「および」をも意味する。従って、オプションＡまたはＢはオプションＡ、Ｂ並びにＡおよびＢのいずれかを意味する。
【００４９】
本明細書において使用されているように、「ａ」または「ａｎ」は、特にこれと異なる記載がない限り、「少なくとも１つ」を意味する。
【００５０】
本明細書において名詞（例えば、化合物、添加物等）に言及している場合は、特にこれと異なる記載がない限り、単数形で、複数が含まれるものとする。
【００５１】
「ビタミンＢ」に言及する場合、特にこれと異なることが示されない限り、一般に、ビタミンＢ６（ピリドキシン）、ビタミン９（葉酸塩）およびビタミンＢ１２（コバラミン）からなる群から選ばれるビタミンＢを意味する。以下において「抗酸化剤」に言及する場合、特にこれと異なることが示されない限り、一般にビタミンＣ（アスコルビン酸塩）、ビタミンＥ（トコフェロール）およびセレン（セレン化合物を含む）（ｖ）を意味する。
【００５２】
本明細書において酸、例えば脂肪酸または葉酸に言及している場合、この用語は、特にこれと異なる記載がない限り、当該酸（例えば葉酸塩）の共役塩基、塩、および当該酸の誘導体であって身体がこれを当該酸に転換し得るもの（例えば、トリグリセリドのような脂肪酸エステル）をも含むものとする。
【００５３】
本明細書において、用量（ｄｏｓａｇｅ）に言及している場合は、これらは、特に成人用である。当業者は、一般常識、本明細書において開示されている情報および任意の限定された量の試験に基づいて、他の哺乳動物用の適切な容量を決定することが可能である。
【００５４】
哺乳動物に言及している場合、好ましくはこの哺乳動物は人間であり、さらに好ましくはお年寄りである。
【図面の簡単な説明】
【００５５】
【図１】虚弱および前虚弱個体における本発明組成物の使用を説明する図。
【図２】ＢＭＩ＜２６のお年寄りにおけるＡＤＬ（ＡＤＣＳ）に有効であるがＢＭＩ＞２６のお年寄りには有効ではない本発明組成物を説明する図。
【発明を実施するための形態】
【００５６】
虚弱の定義
【００５７】
本明細書のために、発明者等は虚弱について以下の定義を適用する。この定義は（Ｆｒｉｅｄ，Ｏｒｙ，およびＣｈｉｎ  Ａ  Ｐａｗのような）多くの科学者達の実践的なアプローチを含むものである。人は、最近の個体の状態が下記の（６）クラスの症状（虚弱基準）リストの少なくとも３つに該当するときに、虚弱とみなされる。
１．筋肉の弱さ
２．過度の消耗または疲労感，
３．異常に低い身体活動
４．遅いまたは不安定な歩行
５．体重喪失
６．神経系の機能障害
【００５８】
上記の症状クラスのそれぞれの機能不全の程度は従来技術において知られている一般に認められた方法を適用することにより測定することができる。本発明の目的のためには、下記の方法を提供することが好ましい。
【００５９】
基準１（筋肉の弱さ）−筋肉の弱さを決定するために、以下のリストの１つを適用することができる。
ａ）腕の筋肉について：ハンドグリップ強度または四頭筋強度
ｂ）脚について：Ｂｏｅｒｓｈｅｉｍ  ｅｔ  ａｌ．（２００８）Ｃｌｉｎ  Ｎｕｔｒ．２７，１８９−１９５に記載されている方法；またはＰｉｊｎａｐｐｅｌｓ  ｅｔ  ａｌ．（２００８）Ｅｕｒ  Ｊ  Ａｐｐｌ  Ｐｈｙｓｉｏｌ．１０２（５）：５８５−５９２に記載されている方法。
年齢と性別の一致する群の下位２０％に属する人々がこの虚弱基準を満たした。
【００６０】
基準２（消耗または疲労感）−消耗または疲労の程度を決定するために、以下の１つ以上を評価することができる。
ａ）精神的疲労、
ｂ）標準化された運動計画、筋肉能力または筋力の認識、または
ｃ）肺活量。
好ましくは、方法ａ）は、従来技術において知られている質問表、例えば、Ｒｏｂｅｒｔｓ（１９８０）Ｐｓｙｃｈｉａｔｒ  Ｒｅｓ，２，１２５−１３４に記載されているＣＥＳ−Ｄスケールを利用し、「私は出かけられない。」または「私は何をするにも努力感を伴う。」のような陳述について採点することにより行われる。この測定は、個体のスタミナの度合に強く関連している。
方法ｂ）は身体的消耗の測定であり、例えば感じられた労作を測定するためのＢｏｒｇスケール（Ｂｏｒｇ（１９９８）Ｈｕｍａｎ  ｋｉｎｅｔｉｃｓ，Ｃｈａｍｐａｉｇｎ，Ｉｌｌ；Ｎｙｂｏ（２００３）Ｍｅｄ  Ｓｃｉ  Ｓｐｏｒｔｓ  Ｅｘｅｒｃ，３５，５８９−５９４）を利用することにより行うことができる。
方法ｃ）は、身体に十分な酸素（空気）を提供する人間の能力の測定である。
それを適用する好適な方法は、努力性呼気１秒量（ＦＥＶ１）を測定している。努力性呼気１秒量は、基準を満たすには、同様の年齢と性別の個体の正常値の３０％未満でなければならない。
【００６１】
身体的消耗または疲労の度合の測定は、方法ｂ）において推奨されているように、いくつかの方法により行うことができるが、それらはすべて神経−筋肉係が労働を行い能動的である能力を反映する。例えば、身体的活動の量の測定は、被験者に装置を取り付け、通常覚醒時に自発的に適用される身体活動の量を測定することにより行うことができる。この量は、それから回復するのに必要な睡眠または休息の量に関連付けることができ、かつスコアに入れることができる。第２に、一定時間、一定の力を維持するための筋肉の能力は有用な尺度である。好ましくは、この維持されることが必要な力は、通常の生活おいて適用される活動をよりよく反映するために、筋肉が提供することができる最大限の力の１５〜８０％である。第３に、身体的消耗が高じる速度を決定することができる。例えば、筋肉が一定の時間に発揮する力の量を決定することができる。これは、例えば力に、この力が及ぼされた距離（運動における）を掛けたものを測定することにより、例えば脚を一定の速度でスイングすることにより決定することができる。これらの進化したパラメータを測定する装置は市販されている。筋肉が疲労する時間、換言すれば、一定の力を維持することができる時間は、生物が日常活動を行う能力の有益なある尺度である。被験者のこれらのパラメータの測定値が同様の年齢と性別の人々の群についてのそのような値の下位２０％に属する場合、当該被験者はこの虚弱基準に合致するものとみなされる。
【００６２】
認識することが重要なのは、筋肉強度が高いほど、筋肉の能力または筋力が高く、あるいは耐久力がよいことには、必ずしもすべての場合にそうならないことである。筋肉により提供される力が大きいほど、より多くの内生エネルギー供給を使い尽くしたことが考えられる。これにより筋肉が力を及ぼす時間または距離が減少し従って筋肉の能力または筋力が増加しない。力が大きいほど末梢関節、筋肉および腱からの負帰還信号も増加することになる。筋肉の能力または筋力も日常生活の活動をするのに必要な筋肉の努力をよりよく反映している（Ｔｈｅｏｕ  ｅｔ  ａｌ．（２００８）Ａｐｐｌ  Ｐｈｙｓｉｏｌ，Ｋａｔｓｉａｒｉｓ，ｅｔａｌ，２００５）。従って、筋肉の能力または筋力が、しかし筋肉強度ではなく、消耗と疲労の状態、とりわけ患者の身体的消耗および疲労の状態についての有益な情報を提供する。骨格筋が出すことができる力は、また、一定の運動をすることができる最大速度に影響を与える。高い移動速度は、自動的に、耐久力が大きいこと、または運動後の回復が良いことにはならない。これらは、一日の覚醒時に大量の活動を行うのにまたは高い移動度を示すのに必要とされる。
【００６３】
基準３  （身体活動）−人間の身体活動の大きさを決定するために、下記リスト１つ以上の方法を適用することができる。
ａ）日常生活の間に適用された基礎活動の量の決定（上記の通り）、および
ｂ）日常生活の際に適用される手段的活動の量の決定
とりわけ、手段的活動の測定は有益な尺度である。
これを行うための信頼性のある方法は、「お年寄りのための身体活動スケールの評価」（ＰＡＳＥ）であり、Ｗａｓｈｂｕｒｎ  ｅｔ  ａｌ．（１９９９）Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌ  ５２，６４３−６５１；「お年寄りのための身体活動スケール；有効性の証拠」に記載されている。男性については、スコアが３０未満であり、下位２０％に属する部分がこの虚弱基準を満たした。女性については、この閾値は＜２７．５であった（Ｇｒａｈａｍ  ｅｔ  ａｌ．（２００９）Ｇｅｒｏｎｔｏｌ，５５，６４４−６５１）。
【００６４】
基準４  （歩行）−歩行を決定するために、試験を適用することができる。これは、Ｂｉｎｄｅｒ  ｅｔ  ａｌ．（１９９９）Ｊ  Ｇｅｒｏｎｔｏｌ，５４，Ｍ４２８−４３２に開示されている「修正身体能力テスト」（ＰＴＴ）に記載されている試験のように、好適な、ａ）例えば虚弱な人が床からペニー硬貨を拾い上げる方法を決定することにより行われるように、「バランス」を測定、または
ｂ）５〜１５メートル歩く時間と方法、または
ｃ）椅子から立ち上がる時間と方法、のように行われる。
例えば、方法ｂ）について、虚弱の基準は、その人が必要時間に関して人々の２０％に属したときに満たされた。Ｇｒａｈａｍ  ｅｔ  ａｌ．（２００９）Ｇｅｒｏｎｔｏｌ，５５，６４４−６５１において言及されている性別毎の閾値を好適に適用することができる。
【００６５】
基準５（体重喪失）−不所望の体重喪失の存在を決定するために、（重い）病気またはトラウマあるいは原因となっている前死亡症状により引き起こされる急性の体重喪失との混同を避けることが重要である。本発明の一実施の形態において、悪液質の結果としての虚弱は本発明による組成物が有効である人々の群から除外される。本発明の一実施の形態において、この悪液質の故に虚弱になった人々を除外するのが好ましい。このようにして、上記の定義に合致する虚弱な個体は、病気の際および死亡直前の急性期に関連したこれらの診断された状態から生じた虚弱が高じた個体とは異なる。
【００６６】
「虚弱」になる懸念を与えるであろうＢＭＩの値を決定することに関して、最適のＢＭＩ値は年齢とともに変化することを知っていることは重要である。若年および中年において、もっとも健康であるためには、ＢＭＩ値は２０〜２５ｋｇ／ｍ２であると考えられるけれども、老年期、例えば６５歳超、とりわけ７５歳超においては、もっとも健康であるためには、ＢＭＩが２６未満、さらに２３．５未満は望ましくないと考えられる（Ｃｈｉｎ  Ａ  Ｐａｗ  ｅｔ  ａｌ．  （２００３）  Ｊ  Ｎｕｔｒ  Ｈｅａｌｔｈ  Ａｇｉｎｇ  ７（１），５５−６０，またはＣｈｉｎ（１９９９）Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌ  ５２（１１），１０１５−１０２１）。低すぎる体重、除脂肪体質量または筋肉質量を確立するための診断ツールの好ましいリストは高齢者層に適していることを目指している。
【００６７】
本発明の目的のために、本発明者等は、低いＢＭＩ、体重または筋肉能力に苦しむ個体の代謝状態に注意深い目を向けることが望ましいと感じている。そのような低い体重が急性のプロセスの結果である場合、患者の代謝状態は、本質的な点についてさらに一般化された代謝問題を経験している個体の代謝状態とは異なる。この差は他の者によって、例えばアルツハイマー患者についても生じている（Ｇｕｅｒｉｎ  ｅｔ  ａｌ．（２００５）Ａｍ  Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｎｕｔｒ，８２（２），４３５−４４１）。一部のアルツハイマー患者は、収容、生活様式の大きな変化、トラウマまたは主要な病気の存在のような併発イベントの結果として、突然のかつ重篤な体重喪失を経験するものと思われるが、別の一部の患者はさらに慢性の体重喪失に苦しんでいる。従って、好ましいのは、１つの虚弱基準に合致するため制限として提案されたＢＭＩ値が、急性期状態の不存在下、すなわち、癌、ＡＩＤＳ、ＣＯＰＤ、感染症、前死、さらに、食欲減退、手術、事故および類似の主要トラウマに関連した前死、から選ばれた診断された病気の不存在下において、あるいはもう一方の実施の形態において、これらの病気または状態の際の急性期の不存在下において、評価されることである。これらの病気の際の急性期の存在の決定は、従来技術において知られるように、バイオマーカー（生体指標）を測定すること、例えば、トランスサイレチン、α１−酸糖タンパク質、Ｃ−反応性タンパク質のような急性期タンパク質の血漿中濃度を測定すること、またはＩＬ−１、ＩＬ−６またはＴＮＦ−αのような、サイトカイン（これらは急性感染症または重篤になった病気の代表である）の濃度を測定することにより行われる。注意することが重要なのは、癌のような病気、慢性閉塞性肺疾患、ＡＩＤＳその他の病気、または前死亡は、ある段階において急性かつ重篤な虚弱状態を引き起こし得ることである。本発明者等が見出したのは、そのような個体の代謝状態が外界からの日常的ストレスに対抗する全身代謝不能に起因する虚弱を患う個体の代謝状態とは完全に異なることである。従って、本発明の文脈においては、虚弱（これは本発明による栄養または医薬組成物を投与することにより措置され、解決される）は、この急性の、病気またはトラウマに関連したタイプの進行した体重喪失または虚弱ではない。むしろ、以下に定義され、かつ全身性かつ複合した身体の悪化により外部のストレスを適合できないことにより引き起こされた虚弱である。この虚弱は、生活中に、悪い食習慣を含む悪い生活様式の適用、毒物への暴露、または加齢の際に生じるように、時間経過の結果、特に６５歳以降の加齢により、獲得された可能性があり、さらには適応反応の慢性的低下により引き起こされる虚弱である。
【００６８】
さらに、不随意の体重喪失を決定する方法を用いて基準５が該当するか否か評価することができる。この評価は、前年の４．５ｋｇの不所望の体重喪失、または６〜１２ヶ月以内の５〜１０％の体重喪失の基準を適用する。被験者の不随意の体重喪失は、被験者の体重を維持または増加する目的（被験者自らまたは介護者もしくはヘルス・ケア専門家の勧めに従っている）にもかかわらず生じる体重喪失である。かかる体重喪失は、規定通り、現在の体重を１〜２年以前の体重と比較し、かつ被験者に体重を維持するまたは増加することを目標としたかを質問することにより決定することができる。
【００６９】
さらに、６ｋｇの不所望のまたは説明できない体重喪失がこの２年間にあったかという基準を適用する方法を用いることができる。かかる体重喪失は、規定通り、現在の体重を２年前から現在までの期間内の体重と比較し、かつ被験者に体重を維持するまたは増加することを目標としたか、を質問することにより決定することができる。前死亡状態を医師が診断することができる。両性の血漿中のトランスサイレチンおよびα１−酸糖タンパク質の測定および男性の血液中の低アルブミンと高Ｃ−反応性タンパク質の決定は、Ｃａｒｒｉｅｒｅ（ＰＯＬＡ  Ｇｒｏｕｐ）  ｅｔ  ａｌ．（１９９８）Ａｒｃｈ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ，１１６，１０３１）により利用されているように、前死リスクを確証するために推奨される。
【００７０】
基準６  （神経系の機能障害）−神経系の機能障害の度合を決定するために、以下のリストを適用するのが好ましい。
ａ）歩行能力を測定するのに適用された平行および動作テストとは異なる振戦または運動の機能障害の確定、
ｂ）認知機能の測定（悪化）、
ｃ）発話流ちょう性の決定、
ｄ）電気信号の神経伝達速度の測定
ｅ）感覚機能の分析による、聴覚、視覚、味覚、嗅覚および触覚に関連する問題の確定、
ｆ）きわだった鬱状態、情緒異常、不安異常の存在を確立するような感情または生理状態の測定、
ｇ）失禁または日常的に生じる顕著な尿沮喪の決定、および
ｈ）慢性不眠症または睡眠無呼吸症のようなきわだった睡眠異常の存在
神経系機能障害を評価する方法は、従来技術において記載されている。これらの方法は、ＤＳＭ  ＩＶ方法と、慣用の虚弱評価方法の対応する分野において記載されている測定法を含む。これらの測定法には、Ｇｒｏｎｉｎｇｅｎ虚弱指標（Ｓｃｈｕｕｒｍａｎｓ  ｅｔ  ａｌ．（２００４）Ｊ  Ｇｅｒｏｎｔｏｌ，Ｂｉｏｌ  Ｓｃｉ，Ｍｅｄ  Ｓｃｉ，５９，Ｍ９６２−５）、総合的老人病評価（ＦＩ−ＳＧＡ：Ｇｏｇｇｉｎｓ  ｅｔ  ａｌ．（２００５）６０，１０４６；Ｊｏｎｅｓ  ｅｔ  ａｌ．（２００４）Ｊ  Ａｍ  Ｇｅｒｉａｔｒ  Ｓｏｃ，５２，１９２９−３３）または身体的虚弱の変化の全体的印象（ＣＧＩＣ−ＰＦ：Ｓｔｕｄｅｎｓｋｉ  ｅｔ  ａｌ．（２００４）Ｊ  ＡＭ  Ｇｅｒｉａｔｒ  Ｓｏｃ，５２，１５６０−６）のような方法がある。尿失禁は１０ｍｌ／日を超えると顕著であるとみなされる。
【００７１】
患者が虚弱のこの神経系機能障害基準に合致していると考えられるのは、ｂ）が該当する（認識傷害）か、または他の基準の少なくとも２つの組み合わせが満たされる場合である。認知障害の評価は、従来技術において知られた方法、例えば言語記憶、空間視覚記憶および実行注意の各能力の測定に関連する領域（ドメイン）の尺度を適用することにより行うことができる。好ましい方法としては、ＡＤＡＳ−ｃｏｇ評価、ＭＭＳＥ評価、モントリオール認知評価またはＣＥＲＡＤ法が挙げられる。
【００７２】
感覚の機能の分析は、従来技術において知られている方法を用いて味、匂い、音に対する閾値を決定することにより、または異なる匂いおよび味を識別する能力を決定することにより行われる。
【００７３】
人が軽度に虚弱であると考えられるのは、上記６つの基準の３つを満たす場合であり、４つの基準を満たす場合あるいは３つの症状のスコアが悪く、その患者の状態がひどく悪化していると臨床医または医師により診断された場合は、中度に虚弱であると考えられる。
【００７４】
人が前虚弱状態または虚弱前駆状態であると考えられるのは、当該人の状態が上記６つの虚弱基準の内の２つだけが満たされる場合である。本発明による組成物を用いて前虚弱が処置される場合、虚弱の進行に対して予防的に作用すると定義される。従って、前虚弱および前駆症状的虚弱は同義であると定義される。
【００７５】
人が虚弱なお年寄りであると定義されるのは、上述の虚弱用の基準を満たし、かつそれに加えて６５歳超、好ましくは７５歳超である場合である。
【００７６】
個体が前虚弱なお年寄りであると定義されるのは、当該人の状態が前虚弱の基準を満たし、かつ当該人が６５歳超、好ましくは７５歳超である場合である。
【００７７】
本発明の文脈において、用語「虚弱」（ｆｒａｉｌｔｙ）または「虚弱な」（ｆｒａｉｌ）は病理的状態を指し、上述の前虚弱、前駆状態の虚弱、軽度の虚弱または中度の虚弱を含む。
【００７８】
若干の科学者達は、医学的、機能的、社会的、生理的、または身体的虚弱をはじめとする種々の態様の虚弱を認識しているけれども（Ｆａｂｅｒ  ｅｔ  ａｌ．（２００６）Ａｒｃｈ  Ｐｈｙｓ  Ｍｅｄ  Ｒｅ−ｈａｂｉｌ．８７，８８５−９６）本発明による組成物は上記の基準に正確に一致する被験者のみに有効であることを意図している。
【００７９】
お年寄りまたは高齢者人口は従来技術においては異なる方法で定義されている。本発明を定義する目的で、発明者等は以下の定義を適用した。お年寄りまたは高齢者人口は６５歳超のすべての人々であると定義される。「もっとも高齢の高齢者」は７５歳超の人々である。本発明に従って使用される特許請求の範囲に記載の組み合わせは哺乳動物の処置に特に好適である。好ましい一実施の形態において、この組み合わせは人間、特にお年寄りの処置のために使用される。本出願の文脈において、お年寄りとは５０歳以上、特に５５歳以上、さらには６０歳以上、さらに６５歳以上の人をいう。このどちらかというと広い定義は、平均年齢が集団が異なると、また大陸が異なると変化するという事実を考慮したためである。世界のもっとも発展した国々は、暦年齢６５歳以上の人を「お年寄り」の定義として認めている（年金の受給開始年齢と関連して）。しかし、多くの西欧化された概念と同様に、この定義は例えばアフリカにおける状況にはうまく適合していない。現時点では、国際連合（ＵＮ）標準の数値基準が存在しないが、ＵＮは、西欧世界において、高齢人口に言及するカットオフ値が６０歳超であることに合意した。より伝統的なアフリカの年長者または「お年寄り」の定義は、暦年齢５０〜６５歳と相関し、生活環境、地域および国によって決まる。
【００８０】
本発明による「虚弱な個体、前虚弱な個体およびＬＢＭまたはＢＭＩの低過ぎる個体の栄養管理」は、本出願において請求されているように、虚弱な個体、前虚弱な個体、またはＬＢＭまたはＢＭＩの低過ぎる個体に栄養成分の投与を、栄養成分の内生濃度が影響されるだけでなく、虚弱、虚弱症状に悩む人々、前虚弱の人々またはＬＢＭまたはＢＭＩの低過ぎる人々において健康に有益な効果が得られるように行なわれる。これは次のことを意味する。すなわち、本発明の組成物が誘起するその栄養素の血中濃度が、健常者例えば、普通食または通常の食餌を摂取した健常者の同じ組織において一般に観察される正常な範囲の外である。本発明の文脈において、同じことを別の言い方をすると、本発明による組成物は虚弱または前虚弱な人々またはＬＢＭまたはＢＭＩの低過ぎる人々に治療的に栄養分を与えることを意図している。
【００８１】
注意するのが重要なのは、多くのお年寄りが栄養不良、１種以上の栄養素、例えばタンパク質、エネルギーまたは微量成分の不足、またはそれらの組み合わせ状態、例えばＰＥＭ（タンパク質−エネルギー不良）になっていることである。そのような「栄養不良」は現在「ＭＵＳＴ」または「ＭＮＡ」のようなツールにより評価されている。しかし、本発明者等の予測では、代替ツールが開発される。例えば、特に栄養状態に注目したもの、およびもう一つのツールは個体の状態の一般的および迅速なスクリーニングに特に注目し、追加の栄養または他の治療が有効であり得るか否かを評価している。従って、一実施の形態において、本発明による組成物の使用は、好ましくはＭＵＳＴまたはＭＮＡを用いて哺乳動物の栄養状態の評価と組み合わせて行われる。この実施の形態では、本発明は、少なくとも以下の工程を含む。
１−哺乳動物の栄養状態の評価および
２−本発明による栄養または医薬組成物を用いた介入
【００８２】
好ましくは、栄養状態の評価は、少なくとも２回組み合わせて、かつ栄養介入に関連して行われる。さらに好ましくは、この評価は介入前に少なくとも１回と介入後に少なくとも１回行って栄養状態の変化を測定するために行われる。最初の栄養評価は、本発明による介入組成物を適合させることにより解消することができる不足を示すかも知れない。本発明によるそのような栄養管理を可能とするために、別のツールが定義されている。これは特定の栄養評価ツールと食物成分のモジュールであり、本発明による栄養介入組成物の便利な適合および強化を可能にする。
【００８３】
栄養状態を評価するための好ましいツールはいくつかの部分を備え、栄養状態を評価する適切な質問をする質問表と、質問に回答することにより記入されるデータベースと、回答を予め定義された正常値と比較するアルゴリズムとを含む。任意に、結論が作成されてアドバイスに到達する。これらの機能は、コンピュータまたはミニコンピュータのような電子装置にソフトウェア・プログラムをロードし実行することにより組み込むことができる。なすべき質問は少なくとも従来技術の臨床化学実験室に適用されるような方法を用いて栄養状態を決定するための生物指標を少なくとも含む。
【００８４】
「栄養管理」とは別に、発明者等は虚弱および前虚弱の「治療的（ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ）管理」も特定している。この「治療的管理」の定義において、処置されるべき個体の管理は、少なくとも以下の工程を含む。
ａ）虚弱の診断、虚弱の存在を評価するための上記６つの基準の評価を用いる。
ｂ）本発明による組成物を用いる介入、および
ｃ）少なくとも再び工程ａ）においてなされたのと同じ症状クラスを評価することにより進行を測定
【００８５】
好ましくは、症状の評価は、ツール、特に上述したようなフォームまたは文書あるいは適切なソフトウェアをロードした電子装置を用いて行われる。
【００８６】
任意に、虚弱と前虚弱の治療的管理において、本発明による栄養組成物を用いた介入は以下の１つ以上と組み合わせることができる。
１）運動プログラム、
２）社会的交流を改善するプログラム、
３）日光と新鮮な空気にもっとさらされるようにするプログラム
４）患者の食餌または一般の食物摂取プラクティスの適合
５）医薬を用いた介入
好ましくは、治療的管理は少なくとも日光と新鮮な空気にもっとさらされるようにするプログラムまたは運動プログラムを患者の状態の治療的管理における第４および第５の工程として含む。
【００８７】
原則として、処置されるべき哺乳動物は、上述の虚弱症状のいずれか１つを抱えているものであってもよい。特に、当該哺乳動物は、少なくとも神経系または脳の問題と体重喪失および異常に低い身体活動の群から選ばれる１つとを抱えている人間である。好ましくは、患者は３つの型の症状のすべてを経験している。患者が神経系または脳の問題を経験している場合、これは、好ましくは、認知症、特に老年性認知症の形態である。本発明の目的のために、「老年性認知症」に罹っている人々は１つ以上の認知症に罹っていると定義される。老年性認知症または認知症はアルツハイマー症（ＡＤ）を含むと考えられる。
【００８８】
認知症はどの段階であってもよい。特に哺乳動物は認知症の前駆段階であってもよい。「前駆認知症患者」は上記の老年性認知症に罹っていないが、老年性認知症を発症する蓋然性が増加している人である。同様に、「前記アルツハイマー患者」はＡＤに罹っていないが、ＡＤを発症する蓋然性が増加している人である。原則として、前駆認知症患者を決定するための任意の診断ツールを使用することができる。患者を前駆認知症患者として分類するのに使用することができるいくつかの診断ツールが以下に記載されている。これらの診断ツールは脳の病変の正確な診断、生化学的問題および基準の注意深い設定を含む。従って、本発明は、独立して、前駆認知症患者または前駆アルツハイマー患者を対照としている。
【００８９】
特に、以下の基準の内の少なくとも１つ、好ましくは、少なくとも２つ、さらに好ましくは少なくとも３つについてゼロ（０）より大きいスコアを示す人々はここに定義される前駆認知症患者であると考えられる。
−全τ  ３５０ｎｇ／リットルより高い濃度の脳脊髄液（ＣＳＦ）
−ＣＳＦ中のａｂｅｔａ−４２／Ｐｈｏｓｐｈｏ−τ−１８１の重量比が６．５未満、
−内側側頭葉（ＭＴＬ）萎縮の存在、磁気共鳴映像法（ＭＲＩ）上で証明された海馬、内嗅皮質、または扁桃体の体積喪失の存在、視覚による採点法を用いた定性的格付け（平均年齢を用いてよく特徴づけられた集団を参照した）または関心のある領域の定量的体積測定（平均年齢を用いてよく特徴づけられた集団を参照した）のいずれかを用いたもの
−ＭＲＩ上で証明された前側頭葉（ＦＴＬ）萎縮の存在、定性的格付けまたは定量的体積測定のいずれかを用いたもの
−Ｆ２−イソプロスタン（Ｆ２−ＩｓｏＰ，イソプロスタン８，１２−イソ−ｉＰＦ２α−ＶＩ）  ２５ｐｇ／ｍＬＣＳＦを超える濃度。
【００９０】
Ｔ−τ，Ｐ−τ１８１，Ａｂｅｔａ４２およびＦ２−イソプロスタンのＣＳＦ中濃度がアルツハイマー症の将来の進行に対して持つ意義のさらなる説明は、Ｈａｎｓｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．（２００６）Ｌａｎｃｅｔ  Ｎｅｕｒｏｌ  ５：２２８−２３４；およびＰｒａｔｉｃｏ  ｅｔ  ａｌ．（２００２）Ａｒｃｈ  Ｎｅｕｒｏｌ  ５９：９７２−９７６中に見いだすことができる。
【００９１】
本明細書の文脈において、アルツハイマー症（ＡＤ）の前駆状態にある患者は、ＡＤの前認知症段階にあると定義される。生物指標（バイオマーカー）の値は身体、特に中枢神経系の状態を示す。ここに、アルツハイマー症発症のおそれが顕著に増加している。これは、アルツハイマー症の最終形態が典型的アルツハイマー症、非典型的アルツハイマー症または混合アルツハイマー症のいずれであるかにかかわらない。身体のこの前認知症状態は、顕著な臨床的症状を伴わないことがあり得る。すなわち、いわゆるアルツハイマー症の前臨床状態である。この場合、患者はアルツハイマー症のおそれについて自覚症状がないか、または発症前アルツハイマー症を経験しつつある。また、注意するのが重要なことは、患者は、上述のパラメータを測定することにより決定されるアルツハイマー症の発症のおそれが高くならないで軽い認知傷害に罹ることがあることである（Ｄｕｂｏｉｓ  ｅｔ  ａｌ．（２０１０）Ｌａｎｃｅｔ  Ｎｅｕｒｏｌ，９，１１１８−１１２７）。
【００９２】
本発明による組成物は体重および虚弱に効果がある。これは、当該患者が真性アルツハイマー症患者であるか、前駆症状のアルツハイマー症患者であるか、加齢に伴う記憶障害または軽度の認知低下をするがＡＤ発症のおそれが増加していない正常なお年寄りであるか、あるいはアルツハイマー症またはそれとは異なる認知症、例えば血管性認知症の発症のおそれが高い前臨床状態にあるかを問わない。
【００９３】
好適な一実施の形態において、前駆症状アルツハイマー患者は最初の２つの基準（全τおよびａｂｅｔａ−４２／Ｐ−τ−１８１比）を満たすので、それと特定することができる。さらに好ましくは、他の３つの基準（ＭＴＬ萎縮、ＦＴＬ萎縮、Ｆ２−ＩｓｏＰ）の内の１つも該当する。
【００９４】
上述の１つ以上の基準に加えて、またはこれに替えて下記のものを有利に用いることができる。
−脳の両側性側頭頭頂領域におけるグルコース代謝の低下、陽電子放出断面撮影法（ＰＥＴ）により検知可能、
−後帯状回皮質におけるグルコース代謝の低下、ＰＥＴにより検知可能、
−脳における血流傷害、単光子放出コンピュータ断層撮影（ＳＰＥＣＴ）の適用、例えば、ラジオアイソトープ９９ｍＴｃ−ＨＭＰＡＯを利用することにより測定可能、
−脳におけるグルコース代謝傷害、ＳＰＥＣＴを利用することにより測定可能、
−内側側頭葉または下側側頭葉の組織構造における異常、ＭＲＩにより決定可能、またはグルコース利用率における異常、
−側頭頭頂皮質または後帯状回皮質における組織構造またはグルコース利用の異常。
【００９５】
脳またはその一部分の状態の異常は当該人自身の健康な環境下の状態を基準とする。あるいはこれが利用できない場合、代表的な群（例えば年齢が一致）の平均的状態を基準とする。後者がもっとも頻繁に起きる。病的状態が極度に進行したと考えられるときに患者の状態を基準状態および平均的状態と比較することにより、臨床医は前駆期を認識することができる。特に、患者が病的状態に向けてｘ％の偏差値を示す中間状態は、本発明の目的のために、前駆状態患者であるとみなされる。血流とグルコース代謝を決定するためのｘの値は、標準化された摂取と運動の下で決定された場合、２０％である。
【００９６】
注意するのが重要なのは、本発明組成物の体重への効果は、本発明組成物中に比較的に少ないエネルギーおよびタンパク質が存在する場合に生じること、およびこの体重への効果は虚弱の他の症状、例えば神経系または脳機能、または身体活動、特に手段的活動への効果と同時に生じる。これにより、本発明組成物は虚弱および前虚弱の治療に適したものとなっている。
【００９７】
本発明による組成物
【００９８】
本発明組成物は栄養または医薬組成物である。医薬組成物に言及する場合、了解されるべきことは、かかる組成物は医療的効果または利益のみを有すること、すなわち、この組成物は、活性成分以外に、実質的なエネルギー源を提供する成分を本質的に含まないことである。栄養組成物に言及する場合、了解されることは、かかる組成物は栄養的および医療的効果または利益の両方を有するということである。すなわち、本組成物は活性成分の他に実質的なエネルギー源を提供する主要栄養素、特にタンパク質様物質、脂肪、成分（ｉｉ）以外、および可消化性炭水化物を含む。栄養組成物は、好ましくは食品品質の成分を含む。これにより安全な経口摂取または腸内投与に適したものとなっている。成分は、また、マトリックス（母剤）に溶解可能である。これにより非経口投与に適したものとなっている。
【００９９】
本発明による組成物は任意の形態または物理的状態を有していても良い。好ましくは、本組成物は、滅菌組成物であるか、または酪農製品のように、定義された微生物数を含む組成物、例えば、制御された条件下で発酵されたもの、またはプロバイオティクス細菌を添加された乾燥製品である。かかる発酵製品の例はヨーグルトである。本発明による組成物は、固形物、半固形物または飲料であってもよい。かかる形態は従来技術において広く開示されている。好ましくは、本組成物は飲料である。ただし、嚥下障害のある患者には高粘度製品または半固形形状が好ましい。
【０１００】
本発明による組成物は、また、本発明成分を含み、それを必要とする人に同時または順次投与するために包装された部品のキットであってもよい。従って、各成分は別々に包装されてもよく、あるいは一部を一緒に、例えば小袋、ボトル等に詰めてもよい。
【０１０１】
本発明による組成物は、好ましくは、特定医療目的の食品または医療食品に対する規制法規に規定された基準に合致する組成物である。これらの法規は食品医薬品局により配布されているか、あるいは欧州連合または他の認められた管轄区域からの指令として配布されている。特に、本発明による組成物は、患者の特定の病状のために、患者によって必要とされる栄養素を必要とされる量提供するものである。これらの量の活性成分は通常の食餌を適合させることによっては摂取できない。
【０１０２】
一実施の形態において、本発明による組成物は体重、体容積指数、除脂肪体重、筋肉質量、筋肉強度または筋肉機能の１つ以上を治療的に改善するためのものである。この改善はお年寄り、特に虚弱なお年寄りにおいて生じることが可能である。本発明による組成物は、虚弱症状を抱える個体の栄養管理において、または虚弱（または前虚弱）の治療的管理において好適に用いることができる。これは、一日当たり、好ましくは約４時間の期間当たり、特定量の活性成分を提供することにより行われる。
【０１０３】
本明細書において記載されている日用量は、特に、本発明の組み合わせにより提供される１日投与量単位を意味する。かかる１日投与量は一回の投与量であってもよい。しかし、２回または３回あるいはそれ以上の１日分量に分割してもよい。好適な一実施形態による組み合わせが単一のユニットとしての投与を意図している場合、本明細書に記載されている日用量は、好ましくは（好ましくは包装された）組み合わせユニット中に存在する量である。
【０１０４】
見出されたのは、（ｉ）ヌクレオシド均等物、（ｉｉ）ＤＨＡ、ＤＰＡおよびＥＰＡからなる群から選ばれるω−３ポリ不飽和脂肪酸、（ｉｉｉ）好ましくはビタミンＢ６、Ｂ１１およびＢ１２からなる群から選ばれるビタミンＢ、（ｉｖ）ホスホリピッド、（ｖ）好ましくはビタミンＣおよびビタミンＥからなる群から選ばれる抗酸化剤、および（ｖｉ）コリン、からなる群から選ばれる少なくとも２つの成分である（ただし少なくとも成分（ｉ）または（ｉｉｉ）が存在する）。その投与は哺乳動物における虚弱の防止または処置に使用するのに好適である。一実施の形態においては、該組み合わせを含まない等カロリーの食餌と匹敵するエネルギー源（炭水化物、タンパク質、脂肪）を食餌と一緒にまたはその一部として提供する。従って、本発明による組成物はカロリー摂取の増加なしに有効であることが結論される。従って、特定の一実施の形態において、該組み合わせの有する、体重、体容積指数、または除脂肪体重の１つ以上を増加する効果はカロリー摂取の増加に起因しない。
【０１０５】
（ｉ）ヌクレオシド均等物
【０１０６】
本発明による組成物はヌクレオシド均等物を含んでいてもよい。本明細書において使用されているように、ヌクレオシドはヌクレオシド自体と、デオキシヌクレオシド自体と、ヌクレオシド自体またはデオキシヌクレオシド自体の均等物とを含む。従って、ヌクレオシドに言及する場合、この用語は対応するデオキシヌクレオシドを含むものである。
【０１０７】
均等物は、特に、モノヌクレオチド（ヌクレオシドのモノ−、ジ−またはトリホスフェート）、オリゴヌクレオチド、ポリヌクレオチドのような核酸塩基、およびイン・ビボでヌクレオシド自体またはヌクレオチド自体に転換されるそれらの生理的に許容し得る誘導体を含む化合物である。かかる誘導体の例としては種々のエステルが挙げられる。ＷＯ２００２／０８８１５９（Ｔｒｏｍｍｓｄｏｒｆｆ  ＧｍｂＨ）はウリジン・エステルに関し、ウリジン／エステルは本発明に従って使用することができる。この刊行物の（デオキシ）ウリジン・エステルに関する内容は参照により本明細書に導入される。かかる均等物は、血液、肝臓および脳のような体組織内にヌクレオシドの活性形態の内生濃度を増加させることができる。また、合成化合物、例えばヌクレオシドのアシル化誘導体、例えばトリアセチル・ウリジンをヌクレオシド源として好適に含有させることができる。
【０１０８】
本発明による組成物は、好ましくは、ピリミジンヌクレオシドまたはその均等物、例えばシチジンまたはその均等物、あるいはウリジンまたはその均等物を含む。さらに好ましくは、本発明による組成物は、ウリジンまたはその均等物、好ましくは、ウリジン（すなわち、リボシル・ウラシル）、デオキシウリジン（デオキシリボシル・ウラシル）、ウリジン・ホスフェート（ＵＭＰ、ｄＵＭＰ、ＵＤＰ、ＵＴＰ）、核酸塩基ウラシルおよびアシル化ウリジン誘導体からなる群から選ばれる少なくとも１種のウリジンまたはその均等物を含む。好ましくは、本発明による組成物は、ウリジン・モノホスフェート（ＵＭＰ）、ウリジン・ジホスフェート（ＵＤＰ）およびウリジン・トリホスフェート（ＵＴＰ）から選ばれるウリジン・ホスフェートを含む。もっとも好ましくは、本発明による組成物は、ＵＭＰ含む。これは、ＵＭＰが経口投与後に身体にもっとも効率的に摂取されるからである。従って、本発明による組成物中にＵＭＰを含有させると、最小の用量において高い効能を得ることができるか、被験者に低体積の投与が可能となるか、あるいはその両方が可能である。ウリジン誘導体は、ダイエット用のＵＭＰから容易に形成されるＵＤＰのように、とくに糖タンパク質および糖脂質の細胞内輸送、細胞質ゾル（シトソル）および原形質膜内における利用率（アベイラビリティー）に特に重要であると思われる。
【０１０９】
好ましくは、本発明による組成物中の少なくとも２０重量％、好ましくは少なくとも５０重量％、さらに好ましくは少なくとも９０重量％のウリジンまたはその均等物がＵＭＰにより提供される。
【０１１０】
好ましくは、本使用は、ウリジンまたはその均等物を毎日投与することを含み、その毎日の投与量は０．０８〜３ｇ／日、好ましくは０．１〜２ｇ／日、さらに好ましくは０．１２〜１ｇ／日である。
【０１１１】
好ましくは、本使用は、ＵＭＰを毎日投与することを含み、その毎日の投与量は処置すべき被験者体重のｋｇ当たり１．３〜３７．５ｍｇＵＭＰである。ウリジン均等物の重量に基づく必要用量は、ＵＭＰの１日用量から計算することができる。これは均等物およびＵＭＰの分子量を用いて等モル量を取得することにより行われる。後者は３２４ダルトン（Ｄａｌｔｏｎ）である。均等物の日用量は、好ましくは１日当たり３〜１１５μｍｏｌ／ｋｇ体重、好ましくは５〜３５μｍｏｌ／ｋｇ体重、または０．２５〜９ｍｍｏｌ、好ましくは０．３〜６、さらに好ましくは０．４５〜２．８ｍｍｏｌ／日である。
【０１１２】
好ましくは、本使用は、ウリジンまたはその均等物を、０．０６〜２．４ｇＵＭＰ／１００ｍｌ液体組成物、好ましくは０．０８〜１．６ｇＵＭＰ／１００ｍｌ液体組成物、さらに好ましくは０．１２〜０．８ｇ／１００ｍｌ液体組成物の量を含む組み合わせを毎日投与することを含む。代替的に、ウリジン・モノホスフェートの１００ｇ乾燥物質当たりの最適の用量は０．１８〜７．２ｇ、好ましくは０．２４〜５．４ｇ、さらに好ましくは０．３６〜２．４ｇである。
【０１１３】
好適なシチジン均等物としてはシチジンを用いることができる。例えば遊離塩基としてまたは塩として、エステルとして、ＣＭＰ、ＣＤＰまたはＣＴＰのようなリン酸誘導体として、シトシンとして、コリン誘導体、例えばシチコリンとして用いることができる。しかし、ウリジン均等物とシチジン均等物の両方が同時に本発明の組成物に含まれる場合、ウリジンとその均等物の合計の、シチジンとその均等物の合計に対する重量比が、１．０より大きく、好ましくは少なくとも２．０、もっとも好ましくは５．０より大きい。シチジンはウリジンの前駆体であるが、本発明の組成物中にウリジンを含有するとより効率が良く、有効である。その理由はシチジンが血液脳関門をより容易に通過するからである。
【０１１４】
本発明の若干の実施形態において、有用なヌクレオシド源は植物、動物、バクテリア、藻類またはイースト材料からの抽出物を含むが、これは例えば腎臓の病気のない個体用の本発明の組成物においてである。そのような抽出部の例としては、パン酵母または醸造用酵母の水抽出物を熱処理したものが挙げられる。さらに好ましい一実施の形態において、本発明組成物は好ましくは他のヌクレオチドを大量に含まない。したがって、好ましくは、本発明組成物中におけるウリジンとその均等物の合計の、アデノシンまたはその均等物に対する重量比は０．１未満、さらに好ましくは０．０１未満、もっとも好ましくは０である。好ましくは、本発明組成物中におけるウリジンとその均等物の合計の、グアノシンまたはその均等物に対する重量比は０．１未満、さらに好ましくは０．０１未満、もっとも好ましくは０である。好ましくは、本発明組成物中におけるウリジンとその均等物の合計の、イノシンに対する重量比は、０．１未満、さらに好ましくは０．０１未満、もっとも好ましくは０である。
【０１１５】
（ｉｉ）ω−３ポリ不飽和脂肪酸（ω−３ＰＵＦＡ’ｓ）
【０１１６】
本発明組成物は、ω−３ポリ不飽和脂肪酸（ω−３ＰＵＦＡ）、特にω−３長鎖ポリ不飽和脂肪酸（ＬＣＰＵＦＡ）、さらにはドコサヘキサエン酸（２２：６ω−３；ＤＨＡ）、ドコサペンタエン酸（２２：５ω３；ＤＰＡ）およびエイコサペンタエン酸（２０：５ω−３；ＥＰＡ）からなる群から選ばれるものを含んでいてもよい。有用な源としては、魚油、藻類油、鶏卵、リピッド、遺伝子改変生物が挙げられる。
【０１１７】
好ましくは、本発明組成物は少なくともＤＨＡ、好ましくはＤＨＡおよびＥＰＡを含む。さらに好ましくは、本組み合わせはＤＨＡと、ＥＰＡおよびＤＰＡから選ばれる少なくとも１つのＤＨＡ前駆体とを含む。さらに好ましくは、本発明組成物はＤＨＡとＥＰＡを含む。本発明者等の認識では、脳内に取り込まれたＤＨＡの一部分だけが経口摂取されたＤＨＡに由来している。脳内に取り込まれたＤＨＡの大部分は脳内におけるＤＰＡからＤＨＡへの転換に由来している。さらなる態様において、本発明組成物は、好ましくは顕著な量のＥＰＡを含む。ＥＰＡはＤＰＡ（ω−３）に転換され、引き続き脳内で起きるＤＰＡ（ω−３）のＤＨＡへの転換が増加する。したがって、本発明の組成物は、好ましくは、顕著な量のＥＰＡも含有するので、イン・ビボのＤＨＡ形成を促進する。
【０１１８】
ω−３ＰＵＦＡ類、具体的にはＬＣＰＵＦＡ類、特にＤＨＡ、ＤＰＡおよびＥＰＡは任意の形態において提供することができる。たとえば、限定されないが、トリグリセリド、ジグリセリド、モノグリセリド、遊離脂肪酸またはそれらの塩またはエステル、ホスホリピッド、リソホスホ・リピッド、グリセロール・エーテル、リポタンパク、セラミド、グリコリピッドまたはそれらの組み合わせの形態で提供することができる。好ましくは、本発明組成物は、少なくともトリグリセリド形態のＤＨＡを含む。
【０１１９】
好ましくは、本方法は、合計量が２００〜５０００ｍｇ、さらに好ましくは４００〜３０００ｍｇ、もっとも好ましくは８００〜２５００ｍｇのＤＨＡとＥＰＡを毎日投与することを含む。本組み合わせ（本合剤）中の脂肪酸の全量に対する（ＤＨＡ＋ＥＰＡ）の比は、好ましくは５〜５０重量％、さらに好ましくは１０〜４５重量％、もっとも好ましくは１５〜４０重量％である。好ましくは、本方法は、１００〜４０００ｍｇ、さらに好ましくは１２０〜１８００ｍｇのＤＨＡを毎日投与することを含む。
【０１２０】
好ましくは、本発明組成物は、脂肪酸の全量に基づいて１〜４０重量％のＤＨＡ、好ましくは脂肪酸の全量に基づいて３〜３６重量％のＤＨＡ、さらに好ましくは脂肪酸の全量に基づいて１０〜３０重量％のＤＨＡを含む。本発明組成物は、好ましくは脂肪酸の全量に基づいて０．５〜２０重量％のＥＰＡ、好ましくは脂肪酸の全量に基づいて２〜１０重量％のＥＰＡ、さらに好ましくは脂肪酸の全量に基づいて５〜１０重量％のＥＰＡを含む。ＥＰＡとＤＰＡの合計に対するＤＨＡの重量比は、好ましくは１．０より大きく、さらに好ましくは１．２〜１０であり、さらに好ましくは２〜８である。上述の比および量はいくつかの側面を考慮し最適化したものであり、味覚（ＬＣ−ＰＵＦＡ濃度が高すぎると味覚が減退し、コンプライアンス（服薬順守）が低下する）、最大用量に対する最適の有効性を確保するＤＨＡとその前駆との間のバランス、および液体形態、バーまたはカプセルのような製品の処方の可能性を含む。
【０１２１】
一実施の形態において、本発明組成物は小量のアラキドン酸（ＡＡ；２０：４ω−６）を含む。アラキドン酸は本発明組成物の効果に拮抗するものと考えられる。本被験者は通常十分なＡＡまたはその前駆体を摂取し、日用量が過剰であると炎症反応を促進し、日常活動を阻害する。好ましくは、本発明組成物におけるＤＨＡ／ＡＡの重量比は、少なくとも５、好ましくは少なくとも１０、さらに好ましくは少なくとも１５から例えば１００までである。好ましくは、ＥＰＡ／ＡＡの重量比は少なくとも２である。本方法は、好ましくは、脂肪酸の全量に基づいて５重量％未満、好ましくは２．５重量％未満のＡＡを含む組成物の投与を含む。本発明組成物における炭素数が少なくとも２０の長鎖ポリ不飽和脂肪酸は、０．５未満、好ましくは０．２未満であると有利である。炭素数が１８の長鎖ポリ不飽和脂肪酸もその比に含まれるならば、好ましい比、好ましいω６／ω３重量比は０．０５〜１、さらに好ましくは０．１〜０．６、もっとも好ましくは０．１５〜０．４である。
【０１２２】
（ｉｉｉ）ビタミンＢ
【０１２３】
本発明組成物は、少なくとも１種のビタミンＢを含む。このビタミンＢはビタミンＢ１（チアミン）、ビタミンＢ２（リボフラビン）、ビタミンＢ３（ナイアシンまたはナイアシンアミド）、ビタミンＢ５（パントテン酸）、ビタミンＢ６（ピリドキシン、ピリドキサールまたはピリドキサミン、あるいは塩酸ピリドキシン）、ビタミンＢ７（ビオチン）、ビタミンＢ９（葉酸または葉酸塩）およびビタミンＢ１２（種々のコバラミン）からなる群から選ばれる。好ましくは、少なくとも１種のビタミンＢがビタミンＢ６，ビタミンＢ１２およびビタミンＢ９からなる群から選ばれる。特に、ビタミンＢ６、ビタミンＢ１２およびビタミンＢ９を含む組み合わせを用いるとよい結果が得られている。ビタミンＢ１２とビタミンＢ９が含まれていると有利である。これは低いビタミンＢ１２またはビタミンＢ９の血漿中濃度はアルツハイマー症の発症の危険因子であるからである。
【０１２４】
ビタミンＢは有効な用量で投与される。この用量は用いるビタミンＢのタイプによって決まる。おおざっぱに言えば、適切な最小または最大用量は既知の食餌に関する勧告、例えば全米科学アカデミーの医学研究所（ＩＯＭ）または食品に関する科学委員会（ＥＵの科学委員会）によるもの、本明細書に開示されている情報および随意的な限られた量の通常の試験に基づいて選択することができる。最小用量は推定平均必要量（ＥＡＲ）に基づいて選択することができるが、より小さい用量でも有効であることがある。最大用量は、通常、ＩＯＭにより勧告された耐容最高摂取濃度（ＵＬ）を超えない。
【０１２５】
本発明による栄養または医薬組成物中に存在する場合は、ビタミンＢ６は、通常、日用量が０．５〜１００ｍｇの範囲内、特に０．７５〜２５ｍｇの範囲内、さらには０．９〜５ｍｇの範囲内となる量で用いられる。本発明による栄養または医薬組成物中に存在する場合は、ビタミンＢ１２は、通常、日用量が０．５〜１０００μｇの範囲内、特に１〜１００μｇの範囲内、さらには１．５〜１０の範囲内となるような量で存在する。本発明による栄養または医薬組成物中に存在する場合は、ビタミンＢ９は、通常、提供する日用量が５０〜５０００μｇの範囲内、特に１５０〜１０００μｇの範囲内、さらには２００〜１０００μｇの範囲内となるような量で存在する。
【０１２６】
本発明の好ましい一実施の形態において、活性成分は体積が約１２５ｍｌの飲料中に含まれているか、あるいは、代替的な、好適な一実施の形態において、活性成分は乾燥質量含有量が包装当たり約３０ｇの製品中に含まれており、いずれも１日１回摂取用である。これが意味しているところは、上述の日用量は、上記の値を１２５で割り算することによりｍｌ当たりの濃度、または３０で割り算することにより製品の乾燥質量ｇ当たりの濃度に再計算することができるということである。
【０１２７】
この計算方法は、日用量当たりの所望の用量が開示されている場合、他の本発明組成物の他の活性成分（ｉ）〜（ｖｉ）にも当てはまる。
【０１２８】
（ｉｖ）ホスホリピッド
【０１２９】
本発明組成物はホスホリピッドを含んでいてもよい。本明細書において使用されているように、用語「ホスホリピッド」はリゾホスホリピッド、脱アシル化ホスホリピッドおよびグリセロホスホリピッドを含む。好ましくは、お年寄りにトリグリセリド・リピッドの投与後のカイロミクロン形成を増加させることが可能であり、有用な脂肪酸を提供することができるホスホリピッドを含有するのが好ましい。特に、ホスホリピッドは、ホスファチジル・コリン（ＰＣ）、ホスファチジル・エタノールアミン（ＰＥ）、ホスファチジル・セリン（ＰＳ）、ホスファチジン酸（ホスファチデート）、ホスホイノシチド（例えばホスファチジル・イノシトール（ＰＩ）、ホスファチジル・イノシトール・ホスフェート、ホスファチジル・イノシトールビホスフェート、ホスファチジル・イノシトール・トリホスフェート）およびスフィンゴミエリンからなる群から選ばれる。特に、本発明による組み合わせは、少なくとも２種の異なるホスホリピッドを含み、これらのホスホリピッドはホスファチジル・セリン、ホスファチジル・イノシトール、ホスファチジル・コリンおよびホスファチジル・エタノールアミンからなる群から選ばれる。好ましくは、本発明による組み合わせは、ホスファチジル・コリン、ホスファチジル・エタノールアミンおよびホスファチジル・セリンを含む。ホスファチジル・コリン（ＰＣ）とホスファチジル・セリン（ＰＳ）の組み合わせを、好ましくは３：１の重量比で用いて良好な結果が得られている。
【０１３０】
例えば、レシチンをホスホリピッド源として用いてもよい。随意に、ホスホリピッドは、１種以上のホスホリピッド、例えばセラミド、スフィンゴリピッド、または特定のホスホリピッド、例えばホスファチジル・コリンを用いて補強される。
【０１３１】
ホスホリピッドは有効用量で投与される。通常、全ホスホリピッド日用量は、５０〜５０００ｍｇの範囲内、特に１００〜２０００ｍｇの範囲内、さらには１５０〜１２００ｍｇの範囲内である。
【０１３２】
ホスホリピッドを含むと、膜機能がさらに改善し有益である。それにより、前駆状態の被験者において冒されていることが考えられる脳の異なる部分の機能を改善することができる。さらに、ホスホリピッドは、本発明による組成物の安定性および保存可能期間を改善する。ホスホリピッドは、さらに、口当たりのよい組成物の製造を可能にする。また、ホスホリピッドはコリン源であり、運動後の血漿中コリン濃度の低下を防止する。コリンは、学習と記憶および筋肉の活性化に関与しているアセチルコリン、神経伝達物質、の形成に必要である。これらの利点は、比較的低いホスホリピッド濃度においてすでに達成されている。
【０１３３】
（ｖ）抗酸化剤
【０１３４】
本発明組成物は、抗酸化剤、特にビタミンＣ、ビタミンＥおよびセレンからなる群から選ばれる１種以上の抗酸化剤を含んでいてもよい。ビタミンＣは、遊離酸（アスコルビン酸）として存在してもよく、または塩として、例えばアスコルビン酸ナトリウムまたはアスコルビン酸カリウムとして存在してもよい。好適なビタミンＥ源は（α−）トコフェロールおよびトコトリエノールを含む。好適なセレン源はセレン酸塩（ｓｅｌｅｎａｔｅ）および亜セレン酸塩（ｓｅｌｅｎｉｔｅ）を含む。
【０１３５】
抗酸化剤は有効量において投与される。おおざっぱに言って、適切な最小または最大用量は既知の食餌に関する勧告、例えば全米科学アカデミーの医学研究所（ＩＯＭ）または食品に関する科学委員会（ＥＵの科学委員会）によるもの、本明細書に開示されている情報および随意的な限られた通常の試験に基づいて選択することができる。最小用量は推定平均必要量（ＥＡＲ）に基づいて選択することができるが、より小さい用量でも有効であることがある。最大用量は、通常、ＩＯＭにより勧告された耐容最高摂取濃度（ＵＬ）を超えない。組み合わせ中に存在する場合、ビタミンＣは、通常、日用量が２０〜１２００ｍｇの範囲内、特に３０〜４００ｍｇの範囲内、さらには３５〜１２０ｍｇの範囲内となるような量で存在する。本発明による栄養または医薬組成物中に存在する場合は、ビタミンＥは、通常、日用量が８〜２００ｍｇの範囲内、特に２０〜１４０ｍｇの範囲内、さらには３５〜１００ｍｇの範囲内となるような量で存在する。
【０１３６】
本発明による栄養または医薬組成物中に存在する場合、セレンは、通常、日用量が４０〜４００μｇの範囲内、特に５０〜２００μｇの範囲内、さらには５５〜８０μｇの範囲内となるような量で存在する。
【０１３７】
随意に、ビタミンＣ、ビタミンＥおよびセレンからなる群から選ばれる１種以上の抗酸化剤（ｖ）以外の１種以上の抗酸化剤が存在していてもよい。
【０１３８】
（ｖｉ）コリン
【０１３９】
本発明による栄養または医薬組成物はコリンを含んでいてもよい。コリンは、トリメチルエタノールアンモニウム・カチオンを含む種々の第四アンモニウム塩をいう。さらに詳しくは、コリンは、コリン・カチオン、コリン塩またはエステル、例えば塩酸コリン、重酒石酸コリン、ステアリン酸コリン等または解離してコリンになる化合物、例えばコリン・アルフォスセレート（ａｌｆｏｓｃｅｒａｔｅ）、スフィンゴミエリン、シチジン−ジホスホ−コリンまたはシチコリンまたはＣＤＰ−コリン、アシルグリセロホスホコリン、例えばレシチン、リゾレシチン、グリセロホスファチジルコリンおよびそれらの任意の混合物から選ばれる。本発明による組成物中に、コリン塩またはコリン・アルフォスセレートを含んでいるのが好ましい。
【０１４０】
特に、コリンは、日用量が１００〜４０００ｍｇ、さらには２００〜２０００ｍｇとなる量で投与される。
【０１４１】
さらに、本発明による栄養または医薬組成物は、１種以上のさらなる微量栄養素、例えばビタミン、ミネラルおよび微量元素、タウリンおよびイノシトールなる群から選ばれる１種以上の微量栄養素を含んでいてもよい。
【０１４２】
タンパク質およびエネルギー含有量
【０１４３】
本発明による組成物、好ましくは栄養組成物は、ＢＭＩもしくはＬＢＭ、または虚弱を改善するが、これは大量のタンパク質または追加のエネルギーを消費することを必要としない。実際は、本発明による組成物中のエネルギー量は、４００ｋｃａｌ（１６８０ｋＪ）未満、好ましくは２８０ｋｃａｌ（１１７８ｋＪ）未満、より好ましくは２１０ｋｃａｌ（８８２ｋＪ）未満の値に制限することができる。上記の値はすべて成人に対する日用量で表わされている。エネルギー量は、効果を生じるためには必要ではなく（等カロリー制限をする実験から結論することができる）、単に、活性成分を少量の食品中に導入した結果であって、賦形剤として用いられている。一実施の形態において、成分（ｉ）〜（ｖ）は本発明による医薬組成物であって、一人前のエネルギー含有量が１３０ｋｃａｌ（５４６ｋＪ）未満、または好ましくは８０ｋｃａｌ（３３６ｋＪ）未満の医薬組成物中に含まれる。
【０１４４】
一実施の形態において、ＢＭＩ等に対する効果を達成するのに必要な活性成分（成分（ｉ）〜（ｖ）として定義される）の量は、請求されている組成物の全カロリー量の５０％より多く、好ましくは５８％より多く、もっとも好ましくは６２〜８８％である。エネルギーの計算のために、本発明者等はホスホリピッドのグラム（ｇ）当たり９ｋｃａｌ（３７．８ｋＪ）、ヌクレオシド、ビタミンおよびコリン均等物のグラム（ｇ）当たりゼロキロジュール（ｋＪ）、タンパク質および可消化炭水化物のグラム（ｇ）当たり４ｋｃａｌ（１６．８ｋＪ）、および繊維のグラム（ｇ）当たり２ｋｃａｌ（８．４ｋＪ）を使用する。
【０１４５】
本発明による組成物中のタンパク質量は、存在するとしても、比較的少量に留まる。これは体重喪失または虚弱症状を患う個体の大部分にとって重要な利点である。特に、好ましくは、本発明による組成物は、正常な食事パターンを損なわず、口当たりのよい製品の製造を可能にし、かつ摂取後の胸焼けまたは胃腸の不快を引き起こさない。  本発明による組成物は、本発明による組成物中のタンパク質の濃度が、本発明による組成物１００ｍｌ当たり１１ｇ未満、好ましくは９未満、さらに好ましくは３〜８．４ｇ、およびもっとも好ましくは５．２〜８．２ｇに留まるときに有効であると思われる。
【０１４６】
濃縮物、半乾燥および乾燥製品については、タンパク質の濃度を乾燥物質のグラムに基づいて表すのがより便利である。タンパク質の量はこれらの場合、通常、ｇ乾燥物質当たり、４００ｍｇ未満、好ましくは３６０ｍｇ未満、さらに好ましくは１００〜３４０、もっとも好ましくは１５０〜３３０ｍｇである。ミルクタンパク質のように、単純タンパク質をこれらの量で用いることができる。本発明による組成物がこれらの技術的特徴を有するので、結果としてそのような本発明組成物の摂取プロトコルがよく遵守されることになり、本発明組成物が勧告された使用に従って摂取された後、通常の食事をほとんど適合させなくて済む。
【０１４７】
とりわけお年寄りにおける不所望の飽満効果をなくすために、カゼイン塩の量は、好ましくは、液体処方については、４．５重量％またはｖｏｌ％以下、さらに好ましくは０．５〜４．０重量％またはｖｏｌ％、またはもっとも好ましくは０．８〜３．３重量％またはｖｏｌ％である。従って、効率の理由からも、本発明による組成物中に非カゼイン塩を含有させることが好ましい。以下に詳細にのべる。
【０１４８】
活性成分（ヌクレオシド、ＬＣ−ＰＵＦＡｓ、ホスホリピッド、ビタミン、およびコリン均等物の特定の組み合わせ）の効果により、本発明による栄養組成物を食品体積の最小量、例えば一人分当たり１５０ｍｌ未満を用いて投与することにより効能が得られる。これはまたお年寄り、とりわけ虚弱なお年寄りは、食品を摂取するとずっと早く飽満を経験するからである。本発明の一実施の形態において、活性成分はすぐに使える一人分として提供される。この一人分は本発明の有効組成物１５〜１６０ｇを提供する。
【０１４９】
従前の示唆によると、特定の品質の追加のタンパク質がお年寄りにおけるＬＢＭまたは体重の増加を改善し得る。この分野においてもっとも関連のある論文は、タンパク質の量（その量は、好ましくは、日用量当たり、追加タンパク質数十グラム（ｇ）より多い）、Ｌ−ロイシンの含有、またはタンパク質の量の中の必須アミノ酸の大部分、例えば純粋な結晶アミノ酸を１５ｇより多く含むことに注目している。そのような食事療法に従うことは多くの虚弱なお年寄りにとって要求が厳しいことが有り得る。これは、遊離アミノ酸の味が多くの場合不快なものであると考えられるからであり、あるいはそのような多量のタンパク質を摂取すると通常の食事の摂取に顕著な影響を与えるからである。
【０１５０】
従って、本発明は、不所望の量の追加のタンパク質が同化の目的のために、すなわち、お年寄りのＢＭＩの改善のために投与されなければならないという課題の解決策を提供するものであり、そして本発明による活性成分（ｉ）〜（ｖ）の１種以上の組み合わせを摂取することにより、虚弱なお年寄りにおいて観察されるように、脳機能の改善を増加するものである。
【０１５１】
タンパク質量は、好ましくは虚弱なお年寄りにおいて、本発明による組成物のＢＭＩに対する効果を支援するための非カゼイン塩タンパク質を含む。特に、リン含有量が比較的低い特定の乳清タンパク質、魚タンパク質、特にタラのタンパク質、または鶏卵由来のタンパク質、植物由来のタンパク質、例えばジャガイモ、大豆、エンドウ豆、豆類（ビーンズ）、ルピナス、キノア（ｑｕｉｎｏａ）およびハゲイトウ由来のものが好適であると思われるタンパク質は無傷（ｉｎｔａｃｔ）で熱処理され、または変性されていない、あるいは部分的に加水分解されたものであってもよい。無傷タンパク質の加水分解は溶解性を改善することを目的としているが、加水分解の程度は最低限に保たれるべきである。好ましくは、加水分解の程度は本発明のすぐに使える組成物の良好な官能特性を維持するために、２と１２の間に保たれるべきである。好ましい一実施の形態において、乳製品を含まないタンパク質の量は、タンパク質量の２１重量％より多く、さらに好ましくは２５重量％より多く、もっとも好ましくは４２重量％より多く、特に５１重量％より多い。
【０１５２】
好適な乳清タンパク質は、タンパク質１００ｇが１リットルの水に溶解されたときに、リン含有量が４００ｍｇ／ｌ未満のものを含む。好ましくは、このリン含有量は７０〜３４０ｍｇ／ｌである。タンパク質の量は、製品のラベルから計算することができる。あるいは、これが不可能であるか妥当でないときは、ケルダール窒素を、従来技術において特定の基質（マトリックス）について好ましいものとして認められている方法により測定し、この測定値にタンパク質とペプチドの混合物については６．２５を乗ずることにより計算することができる。
【０１５３】
乳製品のタンパク質が含まれている場合、乳清タンパク質を含んでいるのが好ましい。かかるタンパク質は、好ましくは血清アルブミンまたはα−ラクトアルブミンが補強されている。かかる乳製品の量は好ましくはラクトフェリンを含む。全乳清タンパク質の一部分としてのα−ラクトアルブミンの濃度は、好ましくは２５重量％より大きく、血清アルブミンの濃度は５〜１２重量％である。ラクトフェリンの濃度は、タンパク質量の好ましくは０．２５〜３重量％の範囲内、好ましくは０．２９〜１．４重量％、さらに好ましくは０．３４〜１．２重量％である。
【０１５４】
脂肪酸が、ω３のω６に対する重量比が５を超えるような量のω３脂肪酸を含む場合は、乳清タンパク質の量は、好ましくはタンパク質量の５０重量％未満である。これは本発明組成物の飽満特性をできるだけ低く保持し、しかも本発明組成物の効能を維持するためである。
【０１５５】
非必須アミノ酸またはそれらの塩もしくはエステルを含むのも有用である。適切なアミノ酸の例としてはセリンおよびアスパラギン酸が挙げられる。これらのアミノ酸はＬ−異性体または特定のアミノ酸のＬおよびＤ異性体のラセミ混合物として投与することができる。本発明組成物中のアスパラ酸塩＋アスパラギンの量は、本発明組成物中のアミノ酸１００ｇ当たり、好ましくは８．４より多く、さらに好ましくは９．０〜１６、もっとも好ましくは９．５〜１５ｇである。本発明のすぐに使える組成物中のセリンの量は、アミノ酸１００ｇ当たり、好ましくは４．１ｇよりも多い。これら２種のアミノ酸が処方中に存在することは、少なくとも部分的に、該処方の同化特性と、観察された虚弱症状の処置における効能との原因であると考えられる。好適な実施形態において、濃度を指定された量まで増加させると効果が増す。この点において、低ＢＭＩのお年寄りにおける神経系の症状に対する効果は気分、スタミナおよび日常生活の活動の低下に対する効果を含む。本発明者等の考えでは、代謝経路への効果、特にグルコース代謝および遺伝子表現への効果がこの原因であり、本発明組成物により提供されるカロリー量またはタンパク質量が原因ではない。
【０１５６】
選ばれたタイプと量のタンパク質が、虚弱または低体重を経験している人々への長期投与において予想外の効果を有し、とりわけ高年齢層において、ＢＭＩ、除脂肪体質量、または体重および筋肉機能、筋肉強度および筋肉質量の増加において、多くの高タンパク質乳製品ベースの処方であって必須アミノ酸を補強したものよりも良い結果を達成し、かつ敏感な人々において不都合な効果が少ないことが明らかである。
【０１５７】
重要なのは、好ましい一実施の形態において、タンパク質量が代謝をよりよく機能させることに寄与し、ＢＭＩおよび除脂肪体質量の維持および他の虚弱の症状、例えば消耗および疲労および神経系の機能を支援するようにしていることである。従って、タンパク質は、好ましくは乳清タンパク質を含み、さらに好ましくは乳清タンパク質と植物タンパク質とを含む。
【０１５８】
好ましい一実施の形態において、本発明組成物の浸透圧値をできるだけ低くして胃内容排出を容易にするようにしている。好適な一実施の形態において、本発明組成物のオスモル濃度は４５０ｍＥｑ／ｌ未満である。
【０１５９】
加えて、本発明組成物の緩衝強度は、好ましくは低くして、本発明組成物の摂取後の迅速な消化と消化管内移動達成するようにしている。これは、上記の量とタイプのタンパク質を用いることにより、および高塩負荷、特にクエン酸塩とリン酸塩の高負荷を避けることにより行われる。本発明組成物中のリンの量は、１００ｍｌ当たり、好ましくは１５０ｍｇ未満、さらに好ましくは２０〜１１０ｍｇ、もっとも好ましくは５０〜７２ｍｇである。一実施の形態において、本発明組成物中のヌクレオチド、例えばウリジン・ホスフェートまたはシチジン・ホスフェートはそれらの塩基により置換される。好適な一実施の形態において、本発明組成物は、核酸塩基およびヌクレオシドまたはヌクレオチドを含む。好適な一実施の形態において、核酸塩基の重量の対応するヌクレオシドとヌクレオチドの合計に対する重量比は０．０６より大きく、好ましくは０．２〜０．９である。
【０１６０】
有機酸、例えばクエン酸塩の量は、消化可能炭水化物の量の好ましくは２重量％未満、さらに好ましくは１．２重量％未満、もっとも好ましくは０．１〜０．９重量％である。これらの特徴は、お年寄りが低酸症と診断されたときに特に関連がある。これはお年寄り、特に施設に収容されたお年寄りまたはＢＭＩが２３．５ｋｇ／ｍ２を下回るお年寄りまたは虚弱なお年寄りにおいて大きな問題である。
【０１６１】
好ましい一実施の形態において、本発明組成物は液体処方であり、２０℃において測定した粘度が６０未満、さらに好ましくは２〜３０ｍＰａ．ｓである。本明細書において使用されているように、粘度は、Ａｎｔｏｎ  Ｐａａｒ  Ｐｈｙｓｉｃａ  ＭＣＲ３０１レオメータ、ＣＰ５０−１／ＰＣ錐体（直径５０ｍｍ、中間と外側の間の差１°）付きを２０℃、１００ｓ−１において使用して測定可能な粘度である。
【０１６２】
剤形
【０１６３】
さらに従来技術において一般に用いられている１種以上の追加の成分が存在していても良い。この追加成分は、この組み合わせが提供される形態−栄養または医薬組成物−によって決まる。
【０１６４】
医薬組成物の場合、この医薬組成物は従来技術において知られる１種以上の賦形剤を含み、最適な剤形の医薬組成物を提供してもよい。医薬組成物は、好ましくは腸内投与（経口または経管栄養用である。固形処方の例は、錠剤、カプセル（例えばハード−シェルまたはソフト−シェル・ゼラチンカプセル）、ピル、小袋、粉末、顆粒その他の活性成分を慣用の担体と一緒に含有するものが挙げられる。慣用の担体材料はいずれも使用できる。担体材料は有機または無機の経口投与に適した不活性の担体材料であってもよい。好適な担体は、水、ゼラチン、アラビアゴム、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、タルク、植物油等である。加えて、添加物、例えば調味料、保存料、安定化剤、乳化剤、ｐＨ緩衝液等を医薬調合の慣行に従って添加してもよい。個々の活性成分は単一の組成物において適切に投与されるが、それらは、また、個々の用量単位において投与してもよい。
【０１６５】
栄養組成物の場合、組成物は、一般に、栄養組成物に（追加の）エネルギー値を提供するための少なくとも１種の主要栄養素を含む。この主要栄養素はタンパク質様物質（タンパク質、ペプチド、アミノ酸）、成分（ｉｉ）以外の脂肪および可消化炭水化物からなる群から適切に選ばれる。
【０１６６】
好適なタンパク質様物質、リピッドおよび炭水化物並びに好適な主要栄養素の濃度は、食品製品用の既知のガイドライン、特にお年寄りのための食品製品用ガイドラインに基づいていてもよい。好適な処方は、例えば、既知の市販の臨床食品またはお年寄りの人々に提供するためにまたは認知症に罹った人々に提供するために広告されている食品に基づいていてもよい。
【０１６７】
リピッドに関しては、好ましくは１種以上のトリグリセリドが存在する。これらは植物油脂および動物油脂から選ばれてもよい。
【０１６８】
可消化性炭水化物に関しては、これらは、特に、可消化性ペントース、可消化ヘキソース、可消化オリゴサッカライド、例えば可消化性二糖類および可消化性三糖類、および可消化性多糖類（例えばデンプン）から選ばれてもよい。さらに詳しくは、１種以上の可消化炭水化物はガラクトース、マンノース、リボース、スクロース、トレハロース、パラチノース、ラクトース、マルトデキストロース、マルトース、グルコース、フラクトース、並びにこれらのオリゴマーおよびポリマーを含む群から選ばれてもよい。
【０１６９】
随意に、本発明の栄養組成物は１種以上の非消化性炭水化物（食物繊維）、例えばオリゴサッカライドを含む。本明細書において使用されているように、用語オリゴサッカライドは、特に１分子当たり３〜２５個の単糖類単位を含む糖類をいう。オリゴサッカライドは、特に、フラクト−オリゴサッカライド（ＦＯＳ）、ガラクト−オリゴサッカライド（ＧＯＳ）、トランス−ガラクト−オリゴサッカライド（ＴＯＳ）、キシロ−オリゴサッカライド（ＸＯＳ）、大豆オリゴサッカライド等からなる群から選ばれてもよい。随意に、また、高分子量化合物、例えば、イヌリン、難消化性デンプン等を本発明組成物に導入してもよい。
【０１７０】
さらに、本栄養組成物はプロビオティック微生物を含んでいても良い。
【０１７１】
さらに、本栄養組成物は、食品技術において慣用されている１種以上の添加物、例えば、調味料、安定化剤、保存料、着色剤、乳化剤、ｐＨ緩衝液等からなる群から選ばれる１種以上の添加物を含んでいてもよい。
【０１７２】
本発明に従って使用される栄養組成物は固形組成物、半固形組成物（例えば、ペーストまたはゲル）または液体組成物、例えば飲用可能な食物製品の飲料であってもよい。
【０１７３】
本発明栄養組成物は、特に腸内投与（経口または経管による）向けのものであってもよい。代替的投与形態を特に非経口投与適用してもよい。当業者は、非経口投与用の適切な製品を処方することができる。これは、特に、アレルギー反応その他の悪影響を引き起こすことがある非内因性タンパク質様物質を含有させないことにより行われる。投与は特定のタイプの栄養組成物用のそれ自体公知の方法に基づいて行ってもよい。
【０１７４】
特に、栄養組成物はスプレッド、ヨーグルト、カスタード、アイスクリーム、バターその他の乳製品、乳製品の代替製品、飲料、例えばフルーツ飲料；キャンディー・バー；クッキー、ケーキその他のベーカリー製品、および飲用可能な食品からなる群から選ばれてもよい。
【０１７５】
本組成物の全エネルギー値は広い範囲から選ばれてもよく、例えば０．２〜４ｋｃａｌ／ｇである。特に、エネルギー値は少なくとも０．４ｋｃａｌ／ｇ、さらには、少なくとも０．８ｋｃａｌ／ｇであってもよい。特に、エネルギー値は５ｋｃａｌ／ｇ以下、さらには、３ｋｃａｌ／ｇ以下であってもよい。
【０１７６】
栄養組成物が液体の場合は、通常、その栄養値は、少なくとも２０ｋｃａｌ／１００ｍｌ、好ましくは少なくとも５０ｋｃａｌ／１００ｍｌ、特に、少なくとも７５ｋｃａｌ／１００ｍｌまたは少なくとも１００ｋｃａｌ／１００ｍｌである。液体組成物については、栄養値は、通常３００ｋｃａｌ／１００ｍｌ以下、特に２００ｋｃａｌ／１００ｍｌ以下、さらには１５０ｋｃａｌ／１００ｍｌ以下である。
【０１７７】
適切な剤形、活性成分、一緒に投与することができるさらなる成分および投与方法は、上述の栄養または医薬組成物、特許請求の範囲、または以下の実施例に記載されている通りである。
【０１７８】
ビタミンＢ、ホスホリピッド、抗酸化剤、および（存在する場合は）さらなる活性成分が医療の専門家の監督下に投与されてもよく、あるいは自己投与される。
【０１７９】
特定の実施の形態：栄養組成物（それ自体）
【０１８０】
上述のように、本発明は、また、栄養組成物に関する。この栄養組成物は、（ｉ）ウリジンおよびウリジン・モノホスフェートからなる群から選ばれる少なくとも１つの成分、（ｉｉ）ＤＨＡおよびＥＰＡ（結合体で、例えばトリグリセライドエステルとして、存在していてもよい）、（ｉｉｉ）ビタミンＢ、（ｉｖ）ホスホリピッド、ｖ）抗酸化剤、および（ｖｉ）コリンを含む。好適な源、各群の好適な特定化合物、濃度、用量その他の製品特性は一般に上述の通りである。本発明の栄養組成物は、通常、タンパク質も含む。さらに、可消化炭水化物および繊維が通常存在する。
【０１８１】
好ましくは、栄養組成物はｉ−ａ）ヌクレオシドであるウリジンおよびｉ−ｂ）ヌクレオチドであるウリジン・モノホスフェートを含む。ｉ−ａ）ウリジンおよびｉ−ｂ）ウリジン・モノホスフェートは好ましくは重量対重量比が０．２：１〜０．７：１の範囲内で存在する。ｉ−ａ）ウリジンとｉ−ｂ）ウリジン・モノホスフェートの両方が、とりわけ上記の比において存在することは特に有利である。その理由は、経口投与後により均一なバイオアベイラビチティー（生物学的利用能）を提供するからである。これにより本発明による（により使用される）組成物に対する反応者（本発明の組成物を用いた処置によい反応をする被験者）の数が増加するが、容認できない悪影響はない。加えて、ヌクレオシドであるウリジンは腸内のＰ２Ｙ受容体の活性化を低下させる可能性がある。
【０１８２】
好ましい一実施の形態において、ウリジン＋ウリジン・モノホスフェートの全含有量は、５〜３０ｍｇ／ｇｒａｍ乾燥重量の範囲内であり、さらに好ましくは８〜２０ｍｇ／ｇｒａｍ乾燥重量の範囲内であり、特に１０〜１８ｍｇ／ｇｒａｍ乾燥重量の範囲内である。
【０１８３】
全ヌクレオシド均等物の重量％としてのウリジン＋ＵＭＰの全含有量は、好ましくは２８重量％より多く、さらに好ましくは４０〜１００重量％、もっとも好ましくは６０〜１００重量％、である。これは、本発明の製品中のヌクレオチド画分の効果を得るため、例えば、腸細胞または肝臓あるいは腸内神経系において、受容体、例えばＰ２ＸまたはＰ２Ｙ受容体のアデノシンをベースとするまたはグアノシンをベースとするヌクレオチドによる活性化により、不所望の効果を引き起こさないようにするためである。
【０１８４】
ＵＭＰのＧＭＰ（グアノシン・モノホスフェート）に対する重量対重量比は、好ましくは１０より大きい。ＵＭＰのＵＭＰ（イノシン・モノホスフェート）に対する重量対重量比は、好ましくは１０より大きい。
【０１８５】
特定の一実施の形態において、本発明の栄養組成物は、ＥＰＡ  ３〜１４ｍｇ／ｇ乾燥物質、好ましくはＥＰＡ  ５〜１０ｍｇ／ｇ乾燥物質およびＤＨＡ  １２〜５６ｍｇ／ｇ乾燥物質、好ましくはＤＨＡ  ２．５〜２０ｍｇ／ｇ乾燥物質を含む。好ましくは、ＤＨＡおよびＥＰＡの合計は、全脂肪酸に基づいて５〜５０重量％である。
【０１８６】
本発明組成物は、好ましくはアラキドン酸（ＡＡ）含有量が、存在するとしても、低く、とりわけ１種以上の成分（ｉｉ）ＥＰＡ、ＤＨＡおよびＤＰＡから選ばれたω〜３ＰＵＦＡｓが存在する実施形態においてそうである。ＡＡは、本発明による使用においてこれらの成分の有効性に対して不利益な効果を有する。それを考慮して、ＤＨＡ＋ＤＰＡ＋ＥＰＡの合計のＡＡに対する重量対重量比は、好ましくは５よりも大きく、特に６以上、さらには１２以上である。特に好適な一実施の形態において、ＤＨＡのＡＡに対する重量対重量比は５より大きい。長鎖ω−６ＰＵＦＡｓの長鎖ω−３ＰＵＦＡｓに対する比は、好ましくは０．０５〜１である。本明細書において使用されている用語「長鎖」は少なくとも炭素数２０の炭素鎖を有するＰＵＦＡ’ｓを指す。特に好適な一実施の形態においては、ＤＨＡのＡＡに対する重量対重量比は５より大きい。ω−６ＰＵＦＡｓのω−３ＰＵＦＡｓに対する比は、好ましくは、０．０５〜１である。
【０１８７】
本発明の栄養組成物の［ウリジン・モノホスフェート＋ウリジン］／［ホスホリピッド］比は通常、５．９未満、好ましくは０．１５〜４、特に０．２０〜２．４、さらには０．２５〜０．７１である。比較的低い［ウリジン・モノホスフェート＋ウリジン］／［ホスホリピッド］比は、タンパク質を含む組成物において特に好適である。特にそのような実施の形態において、それは、本発明の使用に関する、特に口当たりのよい有効な製品に関する、よりよい効能に寄与する。ウリジン濃度の減少とホスホリピッド濃度の増加により味がよくなり、しかも効能は維持される。比較的低い比は、とりわけ品質保持期間中の口当たりの改善に有益である。
【０１８８】
本発明の栄養組成物は、通常、エネルギー密度が１３ｋｃａｌ／ｇｒａｍ乾燥物質、好ましくは３〜９．３ｋｃａｌ／ｇｒａｍ乾燥物質、さらに好ましくは４．０〜７．０ｋｃａｌ／ｇｒａｍ乾燥物質である。
【０１８９】
本発明の栄養組成物は、好ましくは、ホスホリピッド含有量が３．３〜６７ｍｇ／ｇｒａｍ乾燥物質の範囲内であり、さらに好ましくは５〜３３ｍｇ／ｇｒａｍ乾燥物質の範囲内であり、特に７〜１４ｍｇ／ｇｒａｍ乾燥物質の範囲内である。
【０１９０】
特定の一実施の形態において、本発明の栄養組成物は、ホスファチジル・コリン（ＰＣ）を含む。かかる実施の形態において、ホスファチジル・コリンのコリンに対する重量対重量比は、通常、０．１より大きく、好ましくは０．２６より大きく、特に０．３０〜６、さらに好ましくは０．３６〜３である。ここに、グラムで表したコリンの量は、全コリン源（経口消化し、ＰＣを含むバイオアベイラビリティーを１００％と仮定する場合）コリンのモル寄与として計算される。ここに、ＰＣの分子量は８１０ｇｒａｍ／ｍｏｌである。従って、例えば、塩化コリン４００ｍｇと、ホスファチジル・コリン２００ｍｇおよびホスホリピッド（ＰＣ以外）２００ｍｇを含んでいると、次のＰＣのコリンに対する重量比が得られる。２００／［（１０４／１３９．６）ｘ４００＋（１０４／８１０）ｘ２００］＝２００／［２９８＋２５．７］＝０．６２  
【０１９１】
ＰＣの存在は、コリン源として特に好適である。その理由は、同じ血中コリン濃度を得るためには、等モルのコリン成分（すなわち、Ｎ、Ｎ、Ｎ−トリメチルエタールアンモニウム・カチオン）よりも少ないＰＣが必要とされるからである。これにより、コリン（塩）含有量を低下することができ、一方、依然としてコリン源を提供している。その利点は製品および／またはその製品を用いて処置された被験者の魚臭をなくし、口腔乾燥症の場合粘膜の炎症をなくすことを含む。
【０１９２】
本栄養製品は、通常、タンパク質を含む。タンパク質含有量は、好ましくは、タンパク質４００ｍｇ／ｇｒａｍ乾燥物質未満、さらに好ましくはタンパク質１００〜３４０ｍｇ／ｇｒａｍ乾燥物質である。  比較的低いタンパク質含有量は、食事摂取の影響を低減するのに好適である。特に、比較的低いタンパク質含有量は高タンパク質含有量が持つ飽満効果を考慮すると望ましい。飽満効果は被験者が栄養製品を不十分な量しか摂取しなくなるようにする可能性がある。口当たりを良くするために、および／または脳機能を改善するために、液体製品中において、タンパク質含有量は、好ましくは１１ｇ／１００ｍｌ未満、さらに好ましくは５．２〜８．２ｇ／ｌ未満である。特定の一実施の形態において、タンパク質含有量は７ｇ／１００ｍｌより大きい。
【０１９３】
有利な一実施の形態において、栄養組成物は少なくとも乳清タンパク質を含む。液体製品では、乳製品のタンパク質含有量（乳清タンパク質、カゼイン、カゼイン酸塩）は、好ましくは、４ｗｔ．／ｖｏｌ％未満である。
【０１９４】
有利な一実施の形態において、本発明の栄養組成物は、魚タンパク質（特にタラのタンパク質）、鶏卵タンパク質および植物タンパク質からなる群から選ばれるタンパク質を含む。存在する場合、乳製品を含まないタンパク質の全含有量は、通常、全タンパク質含有量に基づいて、２１重量％より大きく、好ましくは２２〜８０重量％、特に２５〜４０重量％である。乳製品を含まないタンパク質、例えば植物、魚または鶏卵タンパク質は、とりわけ有利なタンパク質源である。その理由は、それらが乳製品のタンパク質よりも飽満効果が少ないからである。そのような乳製品を含まないタンパク質を含有させる他の理由は、内分泌反応動作が改善され、その結果、乳製品のタンパク質と比較して、特にカゼイン／カゼイン塩と比較して、食後に起きるグルコース反応がよくなっているからである。
【０１９５】
植物タンパク質は、特に、馬鈴薯タンパク質、大豆タンパク質、エンドウ豆タンパク質、ビーンズ・タンパク質、ルピナス・タンパク質、キノア（ｑｕｉｎｏａ）タンパク質およびハゲイトウ・タンパク質からなる群から選ばれてもよい。
【０１９６】
乳清タンパク質およびハゲイトウまたはエンドウ豆タンパク質を含む組成物はＢＭＩを増加させるのに特に好適である。乳清タンパク質のハゲイトウおよびエンドウ豆タンパク質の合計に対する重量比は、特に、５０：５０〜９０：１０、さらには６０：４０〜８０：２０であってもよい。
【０１９７】
乳清タンパク質、大豆タンパク質および小麦タンパク質を含む組成物は、運動後の早期身体消耗に悩む被験者においてＡＤＬを増加させるのに特に好適である。本組み合わせ中に存在する場合、乳清タンパク質含有量は、好ましくはタンパク質画分の３０〜７０重量％である。エンドウ豆タンパク質画分は、好ましくは。タンパク質画分の１５〜３５重量％であり、大豆タンパク質画分は、好ましくはタンパク質画分の１５〜３５重量％である。他の源からの１種以上の他のタンパク質が、これら３つのタンパク質源からの、タンパク質、例えばカゼインを含む製品中に、通常、全濃度がタンパク質画分の４０重量％以下となるように存在していてもよい。
【０１９８】
乳製品のタンパク質または乳製品を含まないタンパク質は加水分解されていなくても、または部分的加水分解されていてもよい。加水分解度は、特に２〜１２である。
【０１９９】
特定の一実施形態において、本発明による（使用に用いる）組成物は、Ｌ−セリンおよび／またはＬ−アスパラギン酸を与える少なくとも１種のアミノ源を含む。  アミノ酸源は遊離アミノ酸から選ぶことができ、それらの塩、ペプチド（オリゴペプチド、ポリペプチド、タンパク質）を含む。ペプチドはＬ−セリン単位、および／またはＬ−アスパラギン酸単位を含む。存在する場合、Ｌ−セリン含有量は、好ましくは４．１ｇ／１００ｇｒａｍアミノ酸よりも多い。これらのアミノ酸はペプチドおよび消化されたときにアミノ酸を生じる他の化合物中のアミノ酸を含む。存在する場合、Ｌ−アスパラギン酸含有量は、好ましくは８．４〜１５ｇ／１００ｇｒａｍアミノ酸である。アミノ酸は消化されたときにアミノ酸を生じる他の化合物中のアミノ酸を含む。
【０２００】
好ましくは、本栄養組成物は、可消化炭水化物を０．１５〜０．５ｇ／ｇｒａｍ乾燥重量、特に０．２０〜０．４０ｇ／ｇｒａｍ乾燥重量の量で含む。好ましくは、可消化炭水化物画分は、グルコース、フラクトースおよびガラクトース（単糖類として、またはオリゴ／多糖類の形態中に存在する）を提供する。
【０２０１】
好ましくは、０．０１〜０．１ｇ／ｇ乾燥重量の繊維が本発明組成物中に存在する。特に、繊維含有量は、０．０２〜０．０８ｇ／ｇ乾燥重量の範囲内である。
【０２０２】
本発明の栄養組成物中のリピッド含有量は、好ましくは、０．１５〜０．３ｇリピッド／ｇｒａｍ乾燥重量の範囲内である。
【０２０３】
さらに、この組成物は追加のビタミンおよび／またはミネラルを含んでいてもよい。
【０２０４】
特に、本発明の液体組成物を用いて特に良い結果が得られている。
【０２０５】
液体組成物は、通常、乾燥物質含有量が１５〜３０ｇ／１００ｍｌである。乾燥物質含有量は、好ましくは、水のホメオスタシスを支援するために、２４ｇ／１００ｍｌ以下、特に１６〜２４ｇ／１００ｍｌ、さらには、１７〜２２ｇ／１００ｍｌである。
【０２０６】
液体組成物は、好ましくは、オスモル濃度が４５０ｍＥｑ／ｌ未満、特に１２０〜１５０ｍＥｑ／ｌである。
【０２０７】
本発明の液体栄養組成物の粘度は、通常、２００ｍＰａ．ｓ未満である。
【０２０８】
液体組成物は単位用量包装として包装されていてもよい。この単位用量包装の液体組成物含有量は、特に５０〜２５０ｍｌの範囲内、さらには１００〜１５０ｍｌの範囲内にすることができる。
【０２０９】
特定の一実施の形態において、本組成物は粉末、特に水で再構成して、本発明による液体製品を提供することが可能な粉末である。
【０２１０】
本発明は、以下の実施例および実験部により説明するが、それらに限定されない。
【０２１１】
実験
【実施例１】
【０２１２】
ＡＰＰ／ＰＳ１マウス、ＡＤ用マウスモデル、にＤＨＡおよびＵＭＰを補強した食餌（摂取量／日：ＤＨＡ＝２２．８ｍｇ；ＵＭＰ＝２３．１ｍｇ）または対照食餌を３ヶ月間与えた。これら２種類の食餌は等カロリーであり、ＤＨＡおよびＵＭＰ含有量のみが相違した。脂肪、炭水化物およびタンパク質の量は食餌間で同じであった。３ヶ月間の食餌介入の間、体重と食物摂取をモニターした。
【０２１３】
結果  補強した食餌を与えられたマウスは、３ヶ月後、体重が−平均して−１７．５％増加した。これに対して、対照群マウスでは１４％であった。食物摂取は、補強した食餌（平均２．８８ｇｒａｍ／ｄａｙ）を与えられた群は、対照群マウス（平均３．０８ｇｒａｍ／日）と比べるとわずかに低かった。
【０２１４】
結論  アルツハイマー病マウスは、本発明組成物 (ω-3ポリ不飽和脂肪酸 DHAおよびヌクレオシド UMP)を与えられたときに、カロリー性の体重増加に帰せられない体重増加を示した。
【実施例２】
【０２１５】
ＡＰＰ／ＰＳ１マウス、ＡＤ用マウスモデル、にＢ−ビタミン類（Ｂ６、Ｂ１２および葉酸；摂取量／日：Ｂ６＝０．１ｍｇ；Ｂ１２＝０．１１μｇ；葉酸＝１８．１μｇ）、ホスホリピッド（レシチン；摂取量／日：１２．４ｍｇ）および抗酸化剤（ビタミンＣ、ビタミンＥ、セレン；摂取量／日：ビタミンＣ＝４．８ｍｇ；ビタミンＥ＝４．５ｍｇ；セレン＝３．２μｇ）を補強した食餌または対照食餌を３ヶ月間与えた。これら２種類の食餌は等カロリーであり、Ｂ−ビタミン類、ホスホリピッドおよび抗酸化剤の含有量のみが相違した。脂肪、炭水化物およびタンパク質の量は食餌間で同じであった。３ヶ月間の食餌介入の間、体重と食物摂取をモニターした。
【０２１６】
結果  Ｂ−ビタミン＋ホスホリピッド＋抗酸化剤を補強した食餌を与えられたマウスは、３ヶ月後、体重が平均して１８％増加した。これに対して、対照群マウスでは１４％であった。食物摂取は、Ｂ−ビタミン類＋ホスホリピッド＋抗酸化剤を補強した群（平均２．８６ｇｒａｍ／日）は、対照群マウス（平均３．０８ｇｒａｍ／日）と比べるとわずかに低かった。
【０２１７】
結論  アルツハイマー病マウスは、本発明組成物（Ｂビタミン、ホスホリピッドおよび抗酸化剤）を与えられたときに、カロリー性の体重増加に帰せられない体重増加を示した。
【実施例３】
【０２１８】
ＡＰＰ／ＰＳ１マウス、ＡＤ用マウスモデル、にＤＨＡ＋ＵＭＰ（摂取量／日：ＤＨＡ＝２２．８ｍｇ；ＵＭＰ＝２３．１ｍｇ）（実施例１と同じ）、Ｂ−ビタミン類（Ｂ６、Ｂ１２および葉酸；摂取量／日：Ｂ６＝０．１ｍｇ；Ｂ１２＝０．１１μｇ；葉酸＝１８．１μｇ）およびホスホリピッド（レシチン；摂取量／日：１２．４ｍｇ）を補強した食餌または対照食餌を３ヶ月間与えた。これら２種類の食餌は等カロリーであり、ＤＨＡ、ＵＭＰ、Ｂ−ビタミン類およびホスホリピッドの含有量のみが相違した。脂肪、炭水化物およびタンパク質の量は食餌間で同じであった。３ヶ月間の食餌介入の間、体重と食物摂取をモニターした。
【０２１９】
結果  補強した食餌を与えられたマウスは、３ヶ月後、体重が２０％増加した。これに対して、対照群マウスでは１４％増加した。食物摂取は、ω−３ＰＵＦＡ＋ヌクレオシド＋Ｂ−ビタミン＋ホスホリピッド群（平均３．０２ｇｒａｍ／日）と対照群マウス（平均３．０８ｇｒａｍ／日）とで同じであった。
【０２２０】
結論  アルツハイマー病マウスは本発明組成物（ω−３ポリ不飽和脂肪酸、ヌクレオシド、Ｂビタミン類、およびホスホリピッド）を与えられたときに、カロリー性の体重増加に帰せられない体重増加を示した。
【実施例４】
【０２２１】
ＡＰＰ／ＰＳ１マウス、ＡＤ用マウスモデル、にウリジン−５’−モノホスフェート（摂取量／日：ＵＭＰ＝２３．１ｍｇ）；ω−３脂肪酸（ＤＨＡを含む）（摂取量／日：ＤＨＡ＝２２．８ｍｇ）；コリン（摂取量／日：１２ｍｇ）；ホスホリピッド（摂取量／日：１２．４ｍｇ）；Ｂビタミン類（摂取量／日：Ｂ６＝０．１ｍｇ；Ｂ１２＝０．１１μｇ；葉酸＝１８．１μｇ）、および抗酸化剤（摂取量／日：ビタミンＣ＝４．８ｍｇ；ビタミンＥ＝４．５ｍｇ；セレン＝３．２μｇ）を含む栄養組成物または対照食餌を３ヶ月間与えた。これら２種類の食餌は等カロリーであった。脂肪、炭水化物およびタンパク質の量は食餌間で同じであった。３ヶ月間の食餌介入の間、体重と食物摂取をモニターした。
【０２２２】
結果  栄養組成物を与えられたマウスは、３ヶ月後、体重が２５％増加した。これに対して、対照群マウスでは１４％であった。食物摂取は、栄養組成物を与えた群（平均３．１０ｇｒａｍ／日）は対照群マウス（平均３．０８ｇｒａｍ／日）と同じであった。
【０２２３】
結論  アルツハイマー病マウスは本発明組成物（ヌクレオシド：ＵＭＰ；ω−３ポリ不飽和脂肪酸（ＤＨＡを含む）；コリン；ホスホリピッド；Ｂビタミン類、および抗酸化剤）を与えられたときに、カロリー性の体重増加に帰せられない体重増加を示した。
【実施例５】
【０２２４】
６５歳より高齢で認知障害のある人間の患者に、３ヶ月間、１日１回、補強飲料（１２５ｍｌ）または対照飲料（１２５ｍｌ）を提供した。この補強飲料はＥＰＡ（３００ｍｇ）およびＤＨＡ（１２００）、ホスホリピッド（１６０ｍｇ  レシチン）、コリン（４００ｍｇ）、ＵＭＰ（６２５ｍｇ）、抗酸化剤（４０ｍｇ  ビタミンＥ、８０ｇ  ビタミンＣ、６０μｇ  セレン）、Ｂ−ビタミン類（３μｇ  Ｂ１２，１ｍｇ  Ｂ６，および４００μｇ  葉酸）を補強したものである。これら２種類の飲料は当カロリーであり、ＤＨＡ、ＵＭＰ、Ｂ−ビタミン類、ホスホリピッドおよび抗酸化剤の含有に関してのみ異なっている。脂肪、炭水化物およびタンパク質の量は両者で同じであった。
【０２２５】
これら飲料の組成を表１に示した。
【０２２６】
結果  補強飲料を提供された患者は、対照飲料を提供されたアルツハイマー病患者と比べてＢＭＩが増加した（表２）。さらに、補強飲料は、ＢＭＩ＜２６のお年寄りにおいてＡＤＬ（ＡＤＣＳスコア）に効果があった。
【０２２７】
【表１】
2014502617.tif 000002
【０２２８】
【表２】
2014502617.tif 000003
【実施例６】
【０２２９】
本発明の組成物実施例
【０２３０】
以下の本発明組成物を、お年寄りであって１つ以上の虚弱症状を抱える人、好ましくはＢＭＩが２６ｋｇ／ｍ２未満、さらに２３．５ｋｇ／ｍ２未満のお年寄りにおける健康的な体重改善のために用いることができる。
【０２３１】
【表３】
2014502617.tif 000004
【０２３２】
【表４】
2014502617.tif 000005
【０２３３】
【表５】
2014502617.tif 000006
2014502617.tif 000007
【０２３４】
【表６】
2014502617.tif 000008
【実施例７】
【０２３５】
患者の虚弱度を評価するツール
【０２３６】
一定のセットの質問であって、虚弱の１種以上の局面にそれぞれ関連した質問に回答し、回答を正常値と比較することにより採点することからなる。
【０２３７】
質問に正確に回答するために、テキストに記載されているように、特定の測定が推奨されている。
【０２３８】
質問は専門家により問診され、口頭で回答されてもよい。代替的に、質問は紙またはフォームに記載し、回答を記入するようにしてもよい。しかし、好ましくは、質問を小さなコンピュータ、タブレットまたは中央コンピュータシステムの末端ステーションのような電子装置のスクリーンまたはモニタ上に示す。
【０２３９】
電子装置は正常値を記憶させることができ、パラメータ毎のスコアと虚弱指数を自動的に計算することが可能なソフトウェアを備えていてもよい。
【０２４０】
最終スコアを計算するアルゴリズムは、個々の医療専門知識に依存する。しかしながら、一般的なアルゴリズムを用いて診断の比較をするのが好ましい。文書のテキストにはその仕方が記載されている。好ましくは、各個体のパラメータの値を年齢をマッチさせた対照と比較することにより採点し、患者が以下のパラメータの内の２つに陽性である場合、患者は前虚弱であると定義され、本発明組成物により支援することができる。患者が少なくとも３つのパラメータについて陽性であると採点されると、個体は虚弱であると診断され、本発明組成物を使用することにより改善を受け入れ可能であると診断される。
【０２４１】
【表７】
2014502617.tif 000009
【実施例８】
【０２４２】
さらなる処方例
【０２４３】
【表８】
2014502617.tif 000010
2014502617.tif 000011
【実施例９】
【０２４４】
軽度のＡＤ患者におけるＢＭＩおよび／またはＡＤＬを改善すること
【０２４５】
方法
【０２４６】
実施例５（表１）に示す本発明組成物を、１２週間の２重盲検式、無作為化、多施設共同研究と、同様に設計された審査用の１２週間延長期間用に使用した。この研究の詳細な方法と初期結果は既に報告されている（Ｓｃｈｅｌｔｅｎｓ  Ｐ，  Ｋａｍｐｈｕｉｓ  ＰＪ，  Ｖｅｒｈｅｙ  ＦＲ，  Ｏｌｄｅ  Ｒｉｋｋｅｒｔ  ＭＧ，  Ｗｕｒｔｍａｎ  ＲＪ，  Ｗｉｌｋｉｎｓｏｎ  Ｄ，  ｅｔ  ａｌ．  Ｅｆｆｉｃａｃｙ  ｏｆ  ａ  ｍｅｄｉｃａｌ  ｆｏｏｄ  ｉｎ  ｍｉｌｄ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ：Ａ  ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ，  ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  ｔｒｉａｌ．  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒｓ  Ｄｅｍｅｎｔ．２０１０  Ｊａｎ；６（１）：１−１０  ｅ１）。つまり、軽度のＡＤ患者（ＭＭＳＥスコア２０〜２６）を募集し１：１に無作為化して本発明組成物または当カロリー対照製品のいずれかを１２５ｍｌの飲料として毎日摂取した。臨床試験に対する現行のガイドラインＡＤ（（ＣＨＭＰ）  ＣｆＭＰｆＨＵ．アルツハイマー病その他の認知症の治療用の医薬品に関するガイドライン［Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅ  ｏｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ  ａｎｄ  Ｏｔｈｅｒ  Ｄｅｍｅｎｔｉａｓ］（Ｄｏｃｕｍｅｎｔ  ＣＰＭＰ／ＥＷＰ／５５３／９５  Ｒｅｖ  １）．Ｌｏｎｄｏｎ，  ＵＫ：  Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅｓ  Ａｇｅｎｃｙ；２００９．）に従って、本研究は、認知（修正ＡＤＡＳ−ｃｏｇ、主要転帰）および機能的能力（２３項目ＡＤＣＳ−ＡＤＬ、二次転帰）（Ｍｏｈｓ  ＲＣ，  Ｋｎｏｐｍａｎ  Ｄ，  Ｐｅｔｅｒｓｅｎ  ＲＣ，  Ｆｅｒｒｉｓ  ＳＨ，  Ｅｒｎｅｓｔｏ  Ｃ，  Ｇｒｕｎｄｍａｎ  Ｍ，  ｅｔ  ａｌ．  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ｏｆ  ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ  ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  ｆｏｒ  ｕｓｅ  ｉｎ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｔｒｉａｌｓ  ｏｆ  ａｎｔｉｄｅｍｅｎｔｉａ  ｄｒｕｇｓ：  ａｄｄｉｔｉｏｎｓ  ｔｏ  ｔｈｅ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ  Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  Ｓｃａｌｅ  ｔｈａｔ  ｂｒｏａｄｅｎ  ｉｔｓ  ｓｃｏｐｅ．  Ｔｈｅ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ  Ｃｏｏｐｅｒａｔｉｖｅ  Ｓｔｕｄｙ．  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ  Ｄｉｓ  Ａｓｓｏｃ  Ｄｉｓｏｒｄ．  １９９７；１１  Ｓｕｐｐｌ  ２：Ｓ１３−２１）を含む。このＡＤＣＳ−ＡＤＬは介護者により等級化され、０（大幅な介護が必要）〜７８（独立行動）の範囲にわたっている。基準の身長および体重の測定値を用いてＢＭＩ（ｋｇ／ｍ２）を計算し、計算されたＢＭＩ（ｋｇ／ｍ２）を審査結果測定値として含めた。ＡＤＣＳ−ＡＤＬと体重は基準線、第６週、第１２週および第２４週において測定した（身長は基準線においてのみ測定した）。
【０２４７】
本研究はヘルシンキ宣言および人間用医薬品の登録のための技術的要件のハーモナイゼーションに関する国際会議／ＷＨＯ  医薬品の臨床試験の実施の基準（ＩＣＨ−ＧＣＰ）ガイドライン−関係各国の法規に則して−に従って行った。臨床試験登録番号はＩＳＲＣＴＮ７２２５４６４５である。
【０２４８】
モデル化分析
【０２４９】
主要分析集団は概念実証研究からの包括解析（ＩＴＴ）有効性集団であり、ＩＴＴ有効性集団は、研究に係る製品の少なくとも１回分を服用し、基準線後の評価を１回受けたすべての患者であると定義される。パー・プロトコル（ＰＰ）有効性集団は、本研究を主要な治験実施計画書から逸脱することなく完了したすべての患者からなる。本研究製品を期間（日数）の２５％より長く（＞２５％）摂取していない患者、および／または規定用量全体の７０％未満（＜７０％）を摂取した患者はＰＰ群から除外した。
【０２５０】
データは反復測定混合モデル（ＲＭＭＭ）を用いて分析した。この分析において、時間はカテゴリー変数として取り扱い、ダミー・コードで表した。このモデルは、活性群と対照群の間の比較を個々の時点において行うことが可能である。追加の比較（活性群対対照群）はコントラスト・ステートメントを用いて行った。例えば、基準線値とすべての基準線後の値の間の差の比較、または基準線と第６週のＡＤＣＳ−ＡＤＬ（結合）と第１２週および第２４週のＡＤＣＳ−ＡＤＬ(結合)の間の差の比較。異種複合分散（ｈｅｔｅｒｏｇｅｎｅｏｕｓ  ｃｏｍｐｏｕｎｄ  ｖａｒｉａｎｃｅ）−共分散（ｃｏｖａｒｉａｎｃｅ）構造を用いた。これはデータにもっともよく適合したからである。
【０２５１】
モデル化分析に先立って、ＡＤＣＳ−ＡＤＬデータを二次変換を用いて変換してデータの非対称性を調整した。同様に、ＢＭＩデータに平方根変換を施した。
【０２５２】
結果
【０２５３】
初期の概念実証研究では、２２５名の患者を無作為抽出して治療した。この内１１２名はＳｏｕｖｅｎａｉｄを摂取し、１１３名は対照製品を窃取した。全体で１６１名の患者が２４週間の研究を完了した。ITT有効性集団の２１２名の患者の内、１９９名が第１２週において、１６１名が第２４週においてＰＰ分析集団に含まれた。基準線における特徴についてはいずれも活性群と対照群との間に統計的に顕著な差が見られなかった（表９）。
【０２５４】
【表９】
2014502617.tif 000012
【０２５５】
ＢＭＩへの治療効果
【０２５６】
すべての研究集団において、データは第２４週において対照群に対して活性研究群のＢＭＩが増加することを示唆している（ＩＴＴ集団：ｐ＝０．０７；ＰＰ集団：ｐ＝０．０３）。しかし、第１２週ではＢＭＩの増加を示唆しない（ＩＴＴ集団：ｐ＝０．３９；ＰＰ集団：ｐ＝０．４２、表１０）。追加の分析では、この治療効果は第１義的に「低」ＢＭＩサブグループ（定義については下記参照）において観察される変化によりもたらされたものであり、ＰＰサブグループ集団におけるＢＭＩの増加傾向により示される（ＩＴＴ集団：ｐ＝０．２３；ＰＰ集団：ｐ＝０．０７）。
【０２５７】
【表１０】
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【０２５８】
ＡＤＬへの治療効果
【０２５９】
全体として、ＡＤＣＳ−ＡＤＬへの治療効果は見られなかった。しかし基準線ＢＭＩは顕著な治療効果修飾因子（ＩＴＴ集団：ｐ＝０．０３９３）であり、ＢＭＩが本発明組成物のＡＤＣＳ−ＡＤＬ応答に顕著な影響を与えることを示した。
【０２６０】
この効果が主に低または高ＢＭＩにより引き起こされるか否かを研究するために、患者を、基準線ＢＭＩが平均（２６．２ｋｇ／ｍ２）以下の患者と、ＢＭＩが平均を超える患者との２つのサブグループに分けた。ＢＭＩサブグループのいずれにおいても基準線における特徴はいずれも活性群と対照群との間に統計的に顕著な差が見られなかった（表９）。「高」または「低」基準線群にいる治療効果をモデルにおける治療＊サブグループ指標相互作用を含めることにより分析した。
【０２６１】
「高」または「低」基準線ＢＭＩの患者のサブグループ分析
【０２６２】
「高」基準線ＢＭＩ患者のサブグループにおける介入効果に傾向が認められなかった（ＩＴＴ集団：ｐ＝０．１６７５；ＰＰ集団：ｐ＝０．１７０１）。「低」基準線ＢＭＩサブグループ内で、ＲＭＭＭモデルは第１２週において治療効果を示した（ＩＴＴ集団：ｐ＝０．０１７３；ＰＰ集団：ｐ＝０．０１８４）。しかし、この差は第２４週では顕著ではなかった（ＩＴＴ集団：ｐ＝０．２０４９；ＰＰ集団：ｐ＝０．１０４２；表１１）。
【０２６３】
【表１１】
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【０２６４】
コントラスト・ステートメントを用いた審査分析を行って「低」基準線ＢＭＩの患者におけるＡＤＬへの治療効果を調べた。基準線ＡＤＣＳ−ＡＤＬをすべての基準線後の評価に対してコントラストをとると、顕著な治療効果が見られなかった（ＩＴＴ集団：ｐ＝０．０７５９；ＰＰ集団：ｐ＝０．１２８９）。しかし、基準線および第６週ＡＤＳＣ−ＡＤＬ（結合）を第１２週および第２４週のＡＤＣＳ−ＡＤＬ(結合)に対比させると、顕著な治療効果が見られた（ＩＴＴ集団：ｐ＝０．０３２６；ＰＰ集団：ｐ＝０．００７１）。これらの審査分析は、「低」ＢＭＩサブグループ内の組成物のＡＤＬ性能への効果は少なくとも６週間治療した後に観察可能であることを示唆している。
【０２６５】
感度分析では、結果は使用した変換および選択した共分散構造の型にはよらないことが示された。
【０２６６】
検討
【０２６７】
この研究例は、本発明の多栄養１食品のＢＭＩに対する効果を与える。加えて、モデル化分析では、ここに示した本組成物は「低」基準線ＢＭＩの軽度ＡＤ患者のサブグループにおいてＡＤＣＳ−ＡＤＬが顕著に改善することを示した。
【０２６８】
これは栄養素の特定の組み合わせを用いて、製品のエネルギー含有量とは無関係に、ＢＭＩが改善（向上）されることを示す最初の研究である。
【０２６９】
「低」基準線ＢＭＩサブグループについての平均ＢＭＩは約２３ｋｇ／ｍ２であり、この値は準最適とみなすことができる（Ｃｈｉｎ  ＡＰＭＪ，  Ｄｅｋｋｅｒ  ＪＭ，  Ｆｅｓｋｅｎｓ  ＥＪ，  Ｓｃｈｏｕｔｅｎ  ＥＧ，  Ｋｒｏｍｈｏｕｔ  Ｄ．  Ｈｏｗ  ｔｏ  ｓｅｌｅｃｔ  ａ  ｆｒａｉｌ  ｅｌｄｅｒｌｙ  ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ？  Ａ  ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ  ｏｆ  ｔｈｒｅｅ  ｗｏｒｋｉｎｇ  ｄｅｆｉｎｉｔｉｏｎｓ．  Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌ．１９９９  Ｎｏｖ；５２（１１）：１０１５−２１．）。これは、先の研究で、ＢＭＩ＜２３ｋｇ／ｍ２はＡＤ患者の余命が７年より短いことと関連づけられているからである（Ｆａｘｅｎ−Ｉｒｖｉｎｇ  Ｇ，  Ｂａｓｕｎ  Ｈ，  Ｃｅｄｅｒｈｏｌｍ  Ｔ．  Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎａｌ  ａｎｄ  ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ  ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｓ  ａｎｄ  ｌｏｎｇ−ｔｅｒｍ  ｍｏｒｔａｌｉｔｙ  ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｖａｒｉｏｕｓ  ｄｅｍｅｎｔｉａ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ．  Ａｇｅ  Ａｇｅｉｎｇ．２００５  Ｍａｒ；３４（２）：１３６−４１；Ｉｒｖｉｎｇ  ＧＦ，  Ｆｒｅｕｎｄ−Ｌｅｖｉ  Ｙ，  Ｅｒｉｋｓｄｏｔｔｅｒ−Ｊｏｎｈａｇｅｎ  Ｍ，  Ｂａｓｕｎ  Ｈ，  Ｂｒｉｓｍａｒ  Ｋ，  Ｈｊｏｒｔｈ  Ｅ，  ｅｔ  ａｌ．  Ｏｍｅｇａ−３  ｆａｔｔｙ  ａｃｉｄ  ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔａｔｉｏｎ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｎ  ｗｅｉｇｈｔ  ａｎｄ  ａｐｐｅｔｉｔｅ  ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ：ｔｈｅ  ｏｍｅｇａ−３  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ  ｓｔｕｄｙ．Ｊ  Ａｍ  Ｇｅｒｉａｔｒ  Ｓｏｃ．２００９  Ｊａｎ；５７（１）：１１−７．）
【実施例１０】
【０２７０】
錠剤  ウリジン・モノホスフェート、ウリジンまたはシチコリン（シチジン・ジホスフェート−コリン）５００ｍｇを、ナトリウム葉酸塩モノグルタメート３００μｇ、ビタミンＢ１２  ５μｇ、慣用の錠剤製造用補助剤、例えばバインダ、不活性充填助剤、着色剤等と混合し、約１ｇの錠剤とした。
【０２７１】
この錠剤はお年寄りの人においてＢＭＩを増加させるのに特に好適である。当業者は、本明細書中に開示された情報および慣用の一般知識に基づいて、同じまたは類似の活性成分を同じまたは他の適切な用量において提供する異なる剤形を提供することができる。
【実施例１１】
【０２７２】
錠剤  ウリジンのようなヌクレオシド均等物４００ｍｇ、ビタミンＢ６６ｍｇ、葉酸塩２００μｇと、ビタミンＢ１２  ５μｇ、およびコリン均等物４００ｍｇを慣用の錠剤製造用補助剤にも混合して、約１ｇの錠剤とした。
【０２７３】
この錠剤はお年寄りの人においてＢＭＩを増加させるのに特に好適である。当業者は、本明細書中に開示された情報および慣用の一般知識に基づいて、同じまたは類似の活性成分を同じまたは他の適切な用量において提供する異なる剤形を提供することができる。
【実施例１２】
【０２７４】
カプセルは重量が約１．９ｇであり、海産物油７００ｍｇ、大豆レシチン３００ｍｇ、ウリジン１００ｍｇ、ＵＭＰ１００ｍｇ、葉酸塩１００μｇ、ビタミンＢ６  ５ｍｇ、ビタミンＢ１２  ２０μｇ、ビタミンＥ（α−トコフェロールとして）１０ｍｇおよびビタミンＣ２０ｍｇを含み、残余はカプセル化材料、例えばゼラチンである。
【０２７５】
このカプセルは、お年寄りにおいてＢＭＩを増加させるのに特に好適である。当業者は、本明細書中に開示された情報および慣用の一般知識に基づいて、同じまたは類似の活性成分を同じまたは他の適切な用量において提供する異なる剤形を提供することができる。
【図１】
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【図２】
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【国際調査報告】
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