(57)【要約】  本発明は、薬剤の用量を投与するための薬物送達デバイスであって：−  第１のハウジング構成部材（１２；６６）と；−  ロック構成の第１のハウジング構成部材（１２；６６）と解放可能に相互連結可能であり、デバイスの投薬端を覆う第２のハウジング構成部材（１４；６８）と；−  第１のハウジング構成部材および第２のハウジング構成部材（１２、１４；６６、６８）の意図しない解放を妨げるために第１のハウジング構成部材と、および第２のハウジング構成部材（１２、１４；６６、６８）と機械的に係合する安全ロック部材（２０；５０）とを備える薬物送達デバイスに関する。【選択図】  図２
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
薬剤の用量を投与するための薬物送達デバイスであって、
第１のハウジング構成部材（１２；６６）と、
ロック構成で第１のハウジング構成部材（１２；６６）と解放可能に相互連結可能であり、デバイスの投薬端を覆う第２のハウジング構成部材（１４；６８）と、
第１のハウジング構成部材および第２のハウジング構成部材（１２、１４；６６、６８）の意図しない解放を妨げるために第１のハウジング構成部材および第２のハウジング構成部材（１２、１４；６６、６８）と機械的に係合する安全ロック部材（２０；５０）と
を備える上記薬物送達デバイス。
【請求項２】
安全ロック部材（２０；５０）は、ロッキング構成にあるとき、第１のハウジング構成部材および第２のハウジング構成部材（１２、１４；６６、６８）の外周を少なくとも部分的に囲む、請求項１に記載の薬物送達デバイス。
【請求項３】
安全ロック部材（２０；５０）は、第１のハウジング構成部材および第２のハウジング構成部材（１２、１４；６６、６８）を受けるように適合された上部クランピング部材および下部クランピング部材（３４、３６；５６、５８）を備える、請求項１または２に記載の薬物送達デバイス。
【請求項４】
上部クランピング部材および下部クランピング部材（３４、３６；５６、５８）は、互いに対して旋回式にされ、ピボット軸（３８；６４）は、第１のハウジング構成部材および／または第２のハウジング構成部材（１２、１４；６６、６８）の長手方向に延びる、請求項３に記載の薬物送達デバイス。
【請求項５】
上部クランピング部材および下部クランピング部材（３４、３６；５６、５８）は、ロッキング構成で解放可能に相互連結可能である、請求項３または４に記載の薬物送達デバイス。
【請求項６】
上部クランピング部材および／または下部クランピング部材（３４、３６）は、インタロック構成のとき、第１のハウジング構成部材（１２）と、および第２のハウジング構成部材（１４）と強制的に係合する、請求項３〜５のいずれか１項に記載の薬物送達デバイス。
【請求項７】
上部クランピング部材および／または下部クランピング部材（３４、３６）は、第１のハウジング構成部材および／または第２のハウジング構成部材（１２、１４）の対応する凹部（２６、２８）および／または突出部と係合するように適合された少なくとも２つの内向に突出する突出部（２２、２４）および／または外向に延びる凹部を備える、請求項６に記載の薬物送達デバイス。
【請求項８】
上部クランピング部材および／または下部クランピング部材（５６、５８）は、インタロック構成のとき、第１のハウジング構成部材（６６）と、および第２のハウジング構成部材（６８）と摩擦係合可能である、請求項３〜７のいずれか１項に記載の薬物送達デバイス。
【請求項９】
内側を向いた面にある上部クランピング部材および／または下部クランピング部材（５６、５８）は、第１のハウジング構成部材および／または第２のハウジング構成部材（６６、６８）の外面と摩擦接触するように適合されたエラストマーまたはゴム・タイプの材料の少なくとも１つの面部分（５２、５４）を備える、請求項８に記載の薬物送達デバイス。
【請求項１０】
第１のハウジング構成部材および／または第２のハウジング構成部材（１２、１４、６６、６８）は実質的に円筒形状を備え、安全ロック部材（２０；５０）は、第１のハウジング構成部材および第２のハウジング構成部材（１２、１４；６６、６８）の周囲を円周方向に少なくとも部分的に留めるように適合される、請求項１〜９のいずれか１項に記載の薬物送達デバイス。
【請求項１１】
安全ロック部材（２０）は、第１のハウジング部材および／または第２のハウジング部材（１２、１４；６６、６８）に解放可能に取り付けられる、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の薬物送達デバイス。
【請求項１２】
上部クランピング部材および下部クランピング部材（３４、３６；５６、５８）は、上部クランピング部材および下部クランピング部材（３４、３６；５６、５８）の対向する円周端部に配置された相互に対応するクリップ部材（３０、３２；６０、６２）によって解放可能に相互連結可能である、請求項５〜１１のいずれか１項に記載の薬物送達デバイス。
【請求項１３】
−薬剤で充填され、変位可能なピストンによって密封されるカートリッジと、
−薬剤の所定の用量をカートリッジから排出するためにピストンと動作可能に係合するピストン・ロッドを備える駆動機構と
をさらに備える、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の薬物送達デバイス。
【請求項１４】
請求項１〜１３のいずれか１項に記載の薬物送達デバイスのための安全ロック部材であって、
−互いに対して旋回式にされ、第１のハウジング構成部材および第２のハウジング構成部材（１２、１４；６６、６８）と機械的に係合して該ハウジング構成部材（１２、１４；６６、６８）の意図しない解放を妨げるように適合された上部クランピング部材（３４；５６）と下部クランピング部材（３６；５８）
を備える上記安全ロック部材。
【請求項１５】
請求項１〜１３のいずれか１項に記載の薬物送達デバイスの第１のハウジング構成部材および第２のハウジング構成部材の意図しない解放を妨げる方法であって、
−安全ロック部材（２０；５０）の上部クランピング部材または下部クランピング部材（３４、３６；５６、５８）を第１のハウジング構成部材および第２のハウジング構成部材（１２、１４；６６、６８）に取り付ける工程と、
−上部クランピング部材および下部クランピング部材（２０；５０）を、安全ロック部材が第１のハウジング構成部材および第２のハウジング構成部材（１２、１４；６６、６８）と強制的におよび／または摩擦して係合するインタロック構成へと動かす工程と
を含む前記方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は薬物送達デバイスの分野に関し、より詳細には、薬剤の所定の用量を投与するためのペン型注射器のような注射デバイスに関する。具体的には、本発明は、たとえば子供による、デバイスの許可されていないまたは意図しない使用を妨げるように適合された安全ロック部材に関する。
【背景技術】
【０００２】
液体薬物などの液体薬剤の必要な投与量の複数回投与を可能にし、さらにその液体を患者に投与する薬物送達デバイスは、それ自体、当技術分野でよく知られている。一般に、このようなデバイスは、通常のシリンジの目的とほぼ同じ目的を有する。
【０００３】
この種類の薬物送達デバイスは、いくつかの使用者固有の要件を満たさなければならない。たとえば、糖尿病患者の場合、多数の使用者は物理的に虚弱であり、また、視力も損なわれていることがある。したがって、これらのデバイスは、部材の操作と、使用者がその動作を理解することの両方の観点から、構造が堅牢で、しかも使いやすいことが必要である。さらに、用量設定は簡単かつ明確でなければならず、デバイスが再使用可能ではなく使い捨て可能である場合、デバイスは、製造費がかからず、廃棄しやすくあるべきである。これらの要件を満たすために、デバイスを組み立てるのに必要な部材および工程の数、ならびにデバイスを作る材料のタイプの総数を最小限に抑えなければならない。
【０００４】
一般的に、投与するべき医薬品すなわち薬剤は、薬物送達デバイスの駆動機構のピストン・ロッドと機械的に相互作用する可動のピストンまたは栓を有するカートリッジの形で提供される。ピストンに対して遠位方向に推力を加えることによって、所定の量の薬用流体をカートリッジから排出することができる。
【０００５】
一般的に、薬物送達デバイス、特にペン型注射器は、複数の構成部材からなるハウジングを備える。ニードル・アセンブリと解放可能に連結するように適合された遠位端部は、一般的に、保護キャップによって保護される。
【０００６】
デバイスの使用前に、デバイスの遠位薬物投薬端にアクセスするために、保護キャップを緩めてデバイスの本体から除去しなければならない。デバイスを使用した後、薬物送達の投薬用遠位端部に解放可能に連結されたニードル・アセンブリは廃棄されることになり、保護キャップは、たとえばカートリッジ・ホルダ部に再び取り付けられることになる。そこで、キャップは、ハウジング構成部材のロック構成を確立するために、薬物送達デバイスの近位ハウジング構成部材と連動することになる。
【０００７】
しかし、薬物送達デバイスは薬剤を含むので、許可されていない者、特に子供の触れられないものとするべきである。しかし、ペン型注射器は、一般に、自宅での薬物投与環境で定期的に、さらには毎日数回使用されるので、このようなデバイスを子供の手の届かない所に置いておくことはかなり難しい。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】Ｒｏｔｅ  Ｌｉｓｔｅ、２００８年版、５０章
【非特許文献２】「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」１７編、Ａｌｆｏｎｓｏ  Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ（編集）、Ｍａｒｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｏｎ、Ｐａ．、Ｕ．Ｓ．Ａ．、１９８５
【非特許文献３】Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
したがって、本発明の目的は、患者の安全性を高めること、およびこのような薬物送達デバイスの意図しないまたは許可されていない使用を妨げることである。特に、本発明は、薬物送達デバイスを不適切に使用しないように子供を保護することを目的とする。したがって、本発明は、このようなデバイスにより負傷したり縫合したりしないように子供を保護する働きをする。このような状況において、本発明のさらなる目的は、既存の薬物送達デバイスに合わせて後付けすることさえ可能な、費用効果の高いチャイルド・ロック機能を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明による薬物送達デバイスは、これにのみ限定されるものではないが好ましくは注射によって、薬剤の用量を投与するように設計される。このデバイスは、第１のハウジング構成部材と第２のハウジング構成部材とを備え、この２つのハウジング構成部材は、ロック構成で互いと解放可能に相互連結可能である。前記ロック構成では、第２のハウジング構成部材は、デバイスの投薬端または遠位端を実質的に覆う。一般的に、第２のハウジング構成部材は、薬剤の用量を設定および／または投薬する前に薬物送達デバイスから分離および／または取り外される保護キャップとして設計される。
【００１１】
典型的な実施形態では、第２のハウジング構成部材は、薬剤で充填されたカートリッジを受けるように、およびこのカートリッジを保持するように適合されたペン型注射器の遠位部分を覆う。
【００１２】
特に、カートリッジ・ホルダが薬物送達デバイスの近位の第１のハウジング構成部材と連結する構成では、第２のハウジング構成部材は、第２のハウジング構成部材によりロック構成になるためにカートリッジ・ホルダと機械的に相互作用および係合することができる。
【００１３】
本発明によれば、互いに対する第１のハウジング構成部材および第２のハウジング構成部材の意図しない解放を妨げるために、前記第１のハウジング構成部材と、および前記第２のハウジング構成部材と機械的に係合するように適合された安全ロック部材がさらに提供される。この安全ロック部材は、好ましくは第１のハウジング構成部材および第２のハウジング構成部材の外側を向いた（ｏｕｔｓｉｄｅ  ｆａｃｉｎｇ）面部分において、第１のハウジング構成部材と第２のハウジング構成部材の両方に取り付けられることが好ましい。さらに、安全ロック部材は、第１のハウジング構成部材と第２のハウジング構成部材の間に位置し第１のハウジング構成部材および第２のハウジング構成部材によって形成される接合部（ｉｎｔｅｒｆａｃｅ  ｓｅｃｔｉｏｎ）を横切る。安全ロック部材は第１のハウジング構成部材および第２のハウジング構成部材と機械的および／または動作可能に係合するので、第２のハウジング構成部材の取り外しには、まず、安全ロック部材を解放構成へと移行することが必要であり、この解放構成では、安全ロック部材が、第１のハウジング構成部材に対して第２のハウジング構成部材を取り外し除去することを可能にする。
【００１４】
好ましくは、安全ロック部材それ自体は子供がそれぞれの解放構成に移行させることができないので、安全ロック部材は、チャイルド・ロック機能を提供する。安全ロック部材を解放構成に移行するために安全ロック部材に及ぼされる力は、一般的に、子供が加えることのできる最大限の力のレベルを超える。
【００１５】
したがって、安全ロック部材それ自体は、安全ロック部材が第２のハウジング構成部材を薬物送達デバイスおよびその第１のハウジング構成部材に取り付けた状態に保つロック構成と、第２のハウジング構成部材を薬物送達デバイスから脱離または取り外し可能な解放構成との間を交互に移行することができる。
【００１６】
好ましい一実施形態によれば、安全ロック部材は、ロッキング構成のとき、第１のハウジング構成部材および第２のハウジング構成部材の外周を少なくとも部分的に囲む。前記ロッキング構成では、安全ロック部材は、第１のハウジング構成部材と第２のハウジング構成部材の接合部を、たとえば薬物送達デバイスの長手方向すなわち軸方向に横切る。
【００１７】
別の好ましい態様によれば、安全ロック部材それ自体は、それぞれ薬物送達デバイスの第１のハウジング構成部材および第２のハウジング構成部材を受けるように適合された上部クランピング部材および下部クランピング部材を備える。一般的に、上部部材と下部部材は共に、ロッキング構成のとき、第１のハウジング構成部材および第２のハウジング構成部材と機械的に係合する。しかし、解放構成では、上部クランピング部材または下部クランピング部材の一方のみが第１のハウジング構成部材および第２のハウジング構成部材との接触を保つ場合があり、どちらのクランピング部材もハウジング構成部材との接触を保てないこともある。
【００１８】
さらなる態様によれば、安全ロック部材の上部クランピング部材および下部クランピング部材は、互いに対して旋回式にされ、ピボット軸は、第１のハウジング構成部材および／または第２のハウジング構成部材の長手方向すなわち軸方向に延びる。このように、クランピング部材は、上部クランピング部材および下部クランピング部材を互いに対して枢動するだけで、ロッキング構成と解放構成の間を移行することができる。
【００１９】
これは、上部クランピング部材および下部クランピング部材がロッキング構成で解放可能に相互連結可能であるときに、さらに有益である。上部クランピング部材および下部クランピング部材は、一般的に、薬物送達デバイスの第１のハウジング構成部材および第２のハウジング構成部材の外側形態（ｏｕｔｅｒ  ｇｅｏｍｅｔｒｙ）と合致する形態を備える。インタロック構成または閉鎖された構成のとき、上部クランピング部材および下部クランピング部材は、第１のハウジング構成部材および第２のハウジング構成部材の円周の周囲にしっかり締めることができる。一般的に、第１のクランピング部材および第２のクランピング部材によって形成されるクランプは、インタロック構成のとき、第１のハウジング部材と第２のハウジング部材の接合部の周囲に留める。
【００２０】
さらなる好ましい実施形態によれば、上部クランピング部材および／または下部クランピング部材は、インタロック構成のとき、第１のハウジング構成部材と、および第２のハウジング構成部材と強制的に（ｐｏｓｉｔｉｖｅｌｙ）係合する。安全ロック部材と第１のハウジング構成部材と第２のハウジング構成部材の確実な係合は、安全ロック部材およびその上部クランピング部材および／または下部クランピング部材に対する第１のハウジング構成部材および第２のハウジング構成部材ならびに第１のハウジング構成部材および／または第２のハウジング構成部材の軸方向の相対的な変位を妨げる働きをする。
【００２１】
薬物送達デバイスの第１のハウジング構成部材および第２のハウジング構成部材との安全ロック部材の確実な係合は、上部クランピング部材および／もしくは下部クランピング部材に少なくとも２つの内側に突出する突出部を提供すること、ならびに／または外側に延びる凹部によって達成することができる。クランピング部材がたとえば径方向内側に突出する突出部または径方向外側に延びる凹部を備えるかどうかに応じて、薬物送達デバイスの第１のハウジング構成部材および／または第２のハウジング構成部材は、第１のハウジング構成部材および第２のハウジング構成部材との安全ロック部材およびそのクランピング部材の確実な係合を達成するために、対応する凹部および／または突出部を備える。
【００２２】
代替実施形態では、上部クランピング部材および／または下部クランピング部材はまた、インタロック構成のとき、第１のハウジング構成部材と、および第２のハウジング構成部材と摩擦係合する。安全ロック部材との第１のハウジング構成部材および／または第２のハウジング構成部材の摩擦係合は、相互に対応する突出部および凹部により提供される確実な係合の代わりに、またこの係合と組み合わせて、提供されることができる。
【００２３】
この状況では、第２のハウジング構成部材と安全ロック部材の機械的係合は確実な係合として達成されるが、安全ロック部材と第１のハウジング構成部材の機械的係合は摩擦によって生じるタイプであることも考えられ得る。
【００２４】
特に、安全ロック部材と第１のハウジング構成部材および／または第２のハウジング構成部材の摩擦係合の場合、安全ロック部材と係合するためにハウジング構成部材を修正する必要がないことは有益である。したがって、摩擦係合手段は、安全ロック部材と共に、特にその上部クランピング部材および／または下部クランピング部材と共に排他的に実施することができる。このように、必要に応じて、既存の薬物送達デバイスも安全ロック部材と容易に後付けすることができる。
【００２５】
安全ロック部材およびハウジング構成部材の摩擦インタロックを特徴とする実施形態では、これは、内側を向いた（ｉｎｓｉｄｅ  ｆａｃｉｎｇ）面にある上部クランピング部材および／または下部クランピング部材が、第１のハウジング構成部材および／または第２のハウジング構成部材の外面と摩擦接触するように適合されたエラストマーまたはゴム・タイプの材料を有する少なくとも１つの面部分を備えるとき、さらに有益である。この場合、これは、エラストマーまたはゴム・タイプの面部分が、上部クランピング部材および／または下部クランピング部材の内壁部から少なくとも僅かに突出するとき、有利である。このように、第１のハウジング構成部材および／または第２のハウジング構成部材と上部クランピング部材および／または下部クランピング部材のエラストマーまたはゴム・タイプの面部分との間の直接的な摩擦接触を達成することができる。さらに、第１のクランピング部材および／または第２のクランピング部材のロック構成への移行は、弾性材料のそれぞれの押し込みまたはクランピングを伴い、それによって、摩擦効果およびそれぞれの保持力またはクランピング力を増加させることがある。
【００２６】
さらに、安全ロック部材ならびにその上部クランピング部材および／または下部クランピング部材は、射出成形によって成形される熱可塑性材料を含むことができる。上部クランピング部材および／または下部クランピング部材が、エラストマーまたはゴム・タイプの材料からなる面部分を備えるまたは装備するとき、このような安全ロック部材を製造するための２つまたは複数の要素からなる射出成形処理を実施することができる。
【００２７】
別の好ましい態様によれば、第１のハウジング構成部材および／または第２のハウジング構成部材は実質的に円筒形状を備える。この場合、安全ロック部材は、第１のハウジング構成部材および第２のハウジング構成部材の周囲を円周方向に少なくとも部分的に留めるように適合される。これは、第１のハウジング構成部材と第２のハウジング構成部材の外側を向いた面部分が、第１のハウジング構成部材と第２のハウジング構成部材の接合部領域内でかなり一様で均一な面を実現するように軸方向に実質的に同じ高さであるとき、ハウジング構成部材が相互に相互連結またはインタロックされるとき、さらに有益である。
【００２８】
さらに別の好ましい態様では、上部クランピング部材および下部クランピング部材は、上部クランピング部材および下部クランピング部材の対向する円周端部に配置された相互に対応するクリップ部材によって解放可能に相互連結可能である。一般的に、クリップ部材は、枢動構成で上部クランピング部材および下部クランピング部材を相互連結する蝶番の共通部分（ｉｎｔｅｒｓｅｃｔｉｏｎ）に対向して配置される
【００２９】
上部クランピング部材および下部クランピング部材の相互に対応するクリップ部材は、クリップ部材の解放には、子供が加えることのできる力のレベルを十分に上回るべき所定の閾値を上回る剥離力を加えることを必要とするように設計される。このように、上部クランピング部材および下部クランピング部材の相互に対応するクリップ部材は、子供が解放されることはできない。このようにして、クリッピング部材は、保護用の第２のハウジング構成部材を薬物送達デバイスから取り外すのを効果的に防止および妨害する。
【００３０】
さらに好ましい態様では、薬物送達デバイスはペン型注射器として設計される。デバイスは、薬剤で充填され、変位可能なピストンによって密封されるカートリッジをさらに備える。そのうえ、薬物送達デバイスは、薬剤の所定の用量をカートリッジから排出するためにピストンと動作可能に係合するピストン・ロッドを備える駆動機構を備える。しかし、たとえば輸送の目的で２つの構成部材からなるハウジング内に収容されるおよび／または備えられる通常のシリンジのような他の薬物送達デバイスも一般に考えられ得る。
【００３１】
別の独立した態様によれば、本発明は、上記で説明した薬物送達デバイスのための安全ロック部材をさらに提供する。この安全ロック部材は、互いに対して旋回式にされた上部クランピング部材と下部クランピング部材とを備える。そのうえ、前記上部クランピング部材および下部クランピング部材は、前記ハウジング構成部材の意図しない解放または取り外しを妨げるまたは防止するために、薬物送達デバイスの第１のハウジング構成部材および第２のハウジング構成部材と機械的に係合するように適合される。
【００３２】
一般的に、前記安全ロック部材は、薬物送達デバイスなしで、薬物送達デバイスと独立して商業的に流通させることができる。必要に応じて、既存の薬物送達デバイスでさえ、安全ロック部材と後付けすることができる。
【００３３】
さらに別の態様では、上記で説明したように薬物送達デバイスの第１のハウジング構成部材および第２のハウジング構成部材の意図しない解放または取り外しを妨げる方法が提供される。このような安全ロック機能の実施は、安全ロック部材の上部クランピング部材または下部クランピング部材を薬物送達デバイスの第１のハウジング構成部材および第２のハウジング構成部材に取り付ける工程と、その後で上部クランピング部材および下部クランピング部材を、安全ロック部材、特にその上部クランピング部材および下部クランピング部材が第１のハウジング構成部材および第２のハウジング構成部材と強制的におよび／または摩擦して係合するインタロック構成に移行する工程とを含む。
【００３４】
本明細書で使用する用語「薬剤」は、少なくとも１つの薬学的に活性な化合物を含む医薬製剤を意味し、
ここで一実施態様において、薬学的に活性な化合物は、最大１５００Ｄａまでの分子量を有し、および／または、ペプチド、蛋白質、多糖類、ワクチン、ＤＮＡ、ＲＮＡ、抗体、酵素、抗体、ホルモンもしくはオリゴヌクレオチド、または上述の薬学的に活性な化合物の混合物であり、
ここで、さらなる実施態様において、薬学的に活性な化合物は、糖尿病、または糖尿病性網膜症などの糖尿病関連の合併症、深部静脈血栓症または肺血栓塞栓症などの血栓塞栓症、急性冠症候群（ＡＣＳ）、狭心症、心筋梗塞、癌、黄斑変性症、炎症、枯草熱、アテローム性動脈硬化症および／または関節リウマチの処置および／または予防に有用であり、
ここで、さらなる実施態様において、薬学的に活性な化合物は、糖尿病または糖尿病性網膜症などの糖尿病に関連する合併症の処置および／または予防のための、少なくとも１つのペプチドを含み、
ここで、さらなる実施態様において、薬学的に活性な化合物は、少なくとも１つのヒトインスリンもしくはヒトインスリン類似体もしくは誘導体、グルカゴン様ペプチド（ＧＬＰ−１）もしくはその類似体もしくは誘導体、またはエキセンジン−３もしくはエキセンジン−４もしくはエキセンジン−３もしくはエキセンジン−４の類似体もしくは誘導体を含む。
【００３５】
インスリン類似体は、たとえば、Ｇｌｙ（Ａ２１）、Ａｒｇ（Ｂ３１）、Ａｒｇ（Ｂ３２）ヒトインスリン；Ｌｙｓ（Ｂ３）、Ｇｌｕ（Ｂ２９）ヒトインスリン；Ｌｙｓ（Ｂ２８）、Ｐｒｏ（Ｂ２９）ヒトインスリン；Ａｓｐ（Ｂ２８）ヒトインスリン；Ｂ２８位におけるプロリンが、Ａｓｐ、Ｌｙｓ、Ｌｅｕ、Ｖａｌ、またはＡｌａで置き換えられており、Ｂ２９位において、Ｌｙｓが、Ｐｒｏで置き換えられていてもよいヒトインスリン；Ａｌａ（Ｂ２６）ヒトインスリン；Ｄｅｓ（Ｂ２８−Ｂ３０）ヒトインスリン；Ｄｅｓ（Ｂ２７）ヒトインスリン、およびＤｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリンである。
【００３６】
インスリン誘導体は、たとえば、Ｂ２９−Ｎ−ミリストイル−ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン；Ｂ２９−Ｎ−パルミトイル−ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン；Ｂ２９−Ｎ−ミリストイルヒトインスリン；Ｂ２９−Ｎ−パルミトイルヒトインスリン；Ｂ２８−Ｎ−ミリストイルＬｙｓＢ２８ＰｒｏＢ２９ヒトインスリン；Ｂ２８−Ｎ−パルミトイル−ＬｙｓＢ２８ＰｒｏＢ２９ヒトインスリン；Ｂ３０−Ｎ−ミリストイル−ＴｈｒＢ２９ＬｙｓＢ３０ヒトインスリン；Ｂ３０−Ｎ−パルミトイル−ＴｈｒＢ２９ＬｙｓＢ３０ヒトインスリン；Ｂ２９−Ｎ−（Ｎ−パルミトイル−γ−グルタミル）−ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン；Ｂ２９−Ｎ−（Ｎ−リトコリル−γ−グルタミル）−ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン；Ｂ２９−Ｎ−（ω−カルボキシヘプタデカノイル）−ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン、およびＢ２９−Ｎ−（ω−カルボキシヘプタデカノイル）ヒトインスリンである。
【００３７】
エキセンジン−４は、たとえば、エキセンジン−４（１−３９）、Ｈ−Ｈｉｓ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｌｙｓ−Ｇｌｎ−Ｍｅｔ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−Ｉｌｅ−Ｇｌｕ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ａｓｎ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−ＮＨ２配列のペプチドを意味する。
【００３８】
エキセンジン−４誘導体は、たとえば、以下のリストの化合物：
Ｈ−（Ｌｙｓ）４−ｄｅｓＰｒｏ３６，ｄｅｓＰｒｏ３７エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
Ｈ−（Ｌｙｓ）５−ｄｅｓＰｒｏ３６，ｄｅｓＰｒｏ３７エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［ＩｓｏＡｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，ＩｓｏＡｓｐ２８］エキセンジン−（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，ＩｓｏＡｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，ＩｓｏＡｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）；または
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［ＩｓｏＡｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，ＩｓｏＡｓｐ２８］エキセンジン−（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，ＩｓｏＡｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，ＩｓｏＡｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ここで、基−Ｌｙｓ６−ＮＨ２は、エキセンジン−４誘導体のＣ−末端と結合してもよく；
【００３９】
または以下の配列のエキセンジン−４誘導体
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６［Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−Ｌｙｓ６−ＮＨ２、
ｄｅｓＡｓｐ２８Ｐｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３８［Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
Ｈ−Ａｓｎ−（Ｇｌｕ）５ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２、
Ｈ−Ａｓｎ−（Ｇｌｕ）５−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−Ｌｙｓ６−ＮＨ２、
Ｈ−ｄｅｓＡｓｐ２８  Ｐｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
Ｈ−Ａｓｎ−（Ｇｌｕ）５−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２、
Ｈ−Ａｓｎ−（Ｇｌｕ）５−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−Ｌｙｓ６−ＮＨ２、
ｄｅｓＭｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８Ｐｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
Ｈ−Ａｓｎ−（Ｇｌｕ）５−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２；
ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２、
Ｈ−Ａｓｎ−（Ｇｌｕ）５，ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２、
Ｈ−Ｌｙｓ６−ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−Ｌｙｓ６−ＮＨ２、
Ｈ−ｄｅｓＡｓｐ２８，Ｐｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ｔｒｐ（Ｏ２）２５］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
Ｈ−Ａｓｎ−（Ｇｌｕ）５−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（Ｓ１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２、
Ｈ−Ａｓｎ−（Ｇｌｕ）５−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２；
または前述のいずれかのエキセンジン−４誘導体の薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和化合物
から選択される。
【００４０】
ホルモンは、たとえば、ゴナドトロピン（ホリトロピン、ルトロピン、コリオンゴナドトロピン、メノトロピン）、ソマトロピン（ソマトロピン）、デスモプレッシン、テルリプレッシン、ゴナドレリン、トリプトレリン、ロイプロレリン、ブセレリン、ナファレリン、ゴセレリンなどの、非特許文献１に列挙されているような脳下垂体ホルモンまたは視床下部ホルモンまたは調節活性ペプチドおよびそれらのアンタゴニストである。
【００４１】
多糖類としては、たとえば、グルコサミノグリカン、ヒアルロン酸、ヘパリン、低分子量ヘパリン、もしくは超低分子量ヘパリン、またはそれらの誘導体、または上述の多糖類の硫酸化された、たとえば、ポリ硫酸化形態、および／または、薬学的に許容可能なそれらの塩がある。ポリ硫酸化低分子量ヘパリンの薬学的に許容される塩の例としては、エノキサパリンナトリウムがある。
【００４２】
薬学的に許容される塩は、たとえば、酸付加塩および塩基性塩がある。酸付加塩としては、たとえば、ＨＣｌまたはＨＢｒ塩がある。塩基性塩は、たとえば、アルカリまたはアルカリ土類金属から選択されるカチオン、たとえば、Ｎａ＋、もしくはＫ＋、もしくはＣａ２＋、または、アンモニウムイオンＮ＋（Ｒ１）（Ｒ２）（Ｒ３）（Ｒ４）（ここでＲ１〜Ｒ４は互いに独立して：水素、場合により置換されたＣ１−Ｃ６−アルキル基、場合により置換されたＣ２−Ｃ６−アルケニル基、場合により置換されたＣ６−Ｃ１０−アリール基、または場合により置換されたＣ６−Ｃ１０−ヘテロアリール基を意味する）を有する塩である。薬学的に許容される塩のさらなる例は、非特許文献２および非特許文献３に記載されている。
【００４３】
薬学的に許容可能な溶媒和物は、たとえば、水和物である。
【００４４】
本発明の趣旨および範囲から逸脱することなく本発明に対してさまざまな修正および変形を加えることが可能であることは、当業者にはさらに明らかであろう。さらに、添付の特許請求の範囲使用される参照符号は本発明の範囲を限定するものとして解釈するべきではないことに留意されたい。
【００４５】
以下では、図面を参照することによって、本発明の２つの好ましい実施形態をより詳細に説明する。
【図面の簡単な説明】
【００４６】
【図１】ロック構成の安全ロック部材を装備する薬物送達デバイスを概略的に示す図である。
【図２】解放構成の安全ロック部材を有する図１によるデバイスを示す図である。
【図３】図２による安全ロック部材を拡大図で示す図である。
【図４】解放構成の安全ロック部材を分離図で示す図である。
【図５】長手方向で見たロッキング構成の図１〜４による安全ロック部材を示す図である。
【図６】図５による安全ロック部材を斜視図で示す図である。
【図７】上部クランピング部材および下部クランピング部材の内側を向いた側壁部における摩擦パッドを特徴とする別の安全ロック部材を示す図である。
【図８】図７による安全ロック部材を分離図で示す図である。
【図９】その長手方向に沿ったインタロック構成の、図７および８による安全ロック部材を示す図である。
【図１０】図９による安全ロック部材を斜視図で示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００４７】
図１および２は、近位ハウジング構成部材１２と遠位に位置する第２の着脱可能なハウジング構成部材１４とを備えるペン型注射器の形態をした薬物送達デバイス１０を示す。第１のハウジング構成部材１２は用量投薬または駆動機構を受ける働きをし、着脱可能なキャップ１４は保護要素として働く。デバイス１０が使用中でないとき、薬剤で充填されたカートリッジを装備したカートリッジ・ホルダを環境の影響から効率よく保護できるように、保護用の第２のハウジング構成部材１４を薬物送達デバイスに取り付けるべきである。
【００４８】
キャップ１４を取り外すと、下側に設置されたカートリッジ・ホルダに、図示されていない穿刺アセンブリまたはニードル・アセンブリを装備することができる。次に、用量ダイヤル要素１６および用量ボタン１８を介して、所定の用量を薬物送達デバイス１０により設定および投薬することができる。
【００４９】
薬物送達デバイス１０、特にその２つのハウジング構成部材１２、１４は、上部クランピング部材３４と下部クランピング部材３６とを備える安全ロック部材２０を備える。図３に示すように、薬物送達デバイス１０と平行な長手方向の軸方向には、安全ロック部材２０が、第１のハウジング構成部材１２と第２のハウジング構成部材１４の接合部を覆うように延びる。
【００５０】
さらに図４に示すように、上部クランピング部材３４および下部クランピング部材３６は、蝶番３８によって旋回式にされる。蝶番３８およびそのピボット軸の直径方向の反対側には、相互に対応するクリップ部材３０、３２が設けられ、クリップ部材３０、３２は、図１、５、および６に示すように、解放された安全ロック部材２０’をロッキング構成で保持する働きをする。このとき、上部クリッピング材部３０は、上部クランピング部材３４の円周縁部分から下方に延びる。前記上部クリッピング部材３０は、蝶番３８に直径方向に対向する下部クランピング部材３６の軸方向に延びる対応する縁部分に配置された下部クリッピング部材３２と重なる。
【００５１】
上部クリッピング部材３０は、下部クランピング部材３６の外側を向いた面部分から径方向外側に延びる下部クリッピング部材３２の下部縁部分と係合するように適合されたラッチ・ノーズ（ｌａｔｃｈ  ｎｏｓｅ）４０を備える。
【００５２】
特に、上部クリッピング部材３０の材料ならびに形態および形状は、相互に対応するクリップ部材３０、３２を解放するために所定の閾値を上回る剥離力を加えなければならないように選択する。加えるべき力のレベルは、クリッピング部材３０、３２の連動を解放する最小限の力が子供の加え得る最大限の力を上回るように適切に設計するべきである。このように、有効なチャイルド・ロック機能を提供することができる。
【００５３】
特に図３および４に示すように、上部クランピング部材３４および下部クランピング部材３６は、第１のハウジング構成部材１２と第２のハウジング構成部材１４の両方と確実に係合する。このために、上部クランピング部材３４は、互いに対してアキシアル距離に位置する２つの周方向に延び径方向内側に突出する突起２２、２４を備える。それに応じて、同様に、下部クランピング部材３６も、それぞれ径方向内側に突出し周方向に延びる突起２４、２２を備える。上部クランピング部材３４および下部クランピング部材３６の径方向内側に突き出す突起２２、２４の大きさ、形状、および位置に応じて、第１のハウジング構成部材１２および第２のハウジング構成部材１４もそれぞれ、対応する形状の円周方向溝または凹部２６、２８を備える。
【００５４】
図３に示すように、第１のハウジング構成部材１２の凹部２６は、径方向内側に突き出す突出部２２を受けるように適合されるが、保護キャップ１４の円周方向溝２８は、上部クランピング部材３４および下部クランピング部材３６の突起２４と合致する。
【００５５】
このように、図５および６に示すように安全ロック部材２０がそのロッキング構成になるとすぐに、薬物送達デバイスの上部クランピング部材３４および下部クランピング部材３６と第１のハウジング構成部材１２および第２のハウジング構成部材１４の確実な係合を達成することができる。このロッキング構成では、相互に係合するクリップ部材３０、３２が、第１のハウジング構成部材１２および第２のハウジング構成部材１４の自発的な（ａｕｔｏｎｏｍｏｕｓ）、または意図されていない取り外しまたは除去を妨げる。
【００５６】
図７〜１０に示す実施形態は、図１〜６に関して図示し説明した実施形態に全体的に類似している。しかし、この実施形態では、径方向に突出する突起および対応する凹部の代わりに、薬物送達デバイスのハウジング構成部材６６、６８は平らで一様な形状をしている。したがって、ハウジング構成部材６６、６８には、円周方向のいかなる突出部または凹部もない。したがって、安全ロック部材５０ならびにその上部クランピング部材５６および下部クランピング部材５８によって提供される相互の固定およびロッキング機構は、完全に摩擦係合に基づく。摩擦係合は、上部クランピング部材５６および下部クランピング部材５８の内側を向いた面部分として設けられる円周方向に延びる摩擦パッド５２、５４によって達成することができる。
【００５７】
円周方向に延びる摩擦パッドまたは摩擦ストリップ５２、５４は、上部クランピング部材５６および／または下部クランピング部材５８の内側を向いた面部分から僅かに突出してもよい。摩擦ストリップ５２、５４は、第１のハウジング構成部材６６および第２のハウジング構成部材６８がクランピング部材５６、５８によって囲まれるときに十分な把持効果および／または摩擦効果を提供するゴムまたは類似のエラストマー材料を含むことができる。
【００５８】
図１〜６に関して説明した実施形態と同様に、ここでもまた、上部クランピング部材５６および下部クランピング部材５８は、蝶番６４によって旋回式にされる。さらに、上部クランピング部材５６は、下部クランピング部材５８の外側縁に配置された対応するクリッピング部材６０と確実に係合するように適合された下方を向くクリッピング部材６２を装備する。
【００５９】
図７〜１０に示す実施形態は、薬物送達デバイスのハウジング構成部材６６、６８のいかなる修正も必要としない。このように、ペン型注射器のような既存の薬物送達デバイスでさえ、原理上は、図７〜１０に示す摩擦係合する安全ロック部材５０と後付けすることができる。
【符号の説明】
【００６０】
１０  薬物送達デバイス
１２  第１のハウジング構成部材
１４  第２のハウジング構成部材
１６  用量ダイヤル部材
１８  用量ボタン
２０  安全ロック部材
２２  突出部
２４  突出部
２６  凹部
２８  凹部、円周方向溝
３０  クリップ部材
３２  クリップ部材
３４  上部クランピング部材
３６  下部クランピング部材
３８  蝶番
４０  ラッチ・ノーズ
５０  安全ロック部材
５２  摩擦要素
５４  摩擦要素
５６  上部クランピング部材
５８  下部クランピング部材
６０  クリッピング部材
６２  クリッピング部材
６４  蝶番
６６  第１のハウジング構成部材
６８  第２のハウジング構成部材
【図１】
2014516664.tif 000003
【図２】
2014516664.tif 000004
【図３】
2014516664.tif 000005
【図４】
2014516664.tif 000006
【図５】
2014516664.tif 000007
【図６】
2014516664.tif 000008
【図７】
2014516664.tif 000009
【図８】
2014516664.tif 000010
【図９】
2014516664.tif 000011
【図１０】
2014516664.tif 000012
【国際調査報告】
2014516664.tif 000013
2014516664.tif 000014
2014516664.tif 000015