(57)【要約】  本開示は、チロシンキナーゼ、特にＢＬＫ、ＢＭＸ、ＥＧＦＲ、ＨＥＲ２、ＨＥＲ４、ＩＴＫ、ＪＡＫ３、ＴＥＣ、Ｂｔｋ、およびＴＸＫ阻害剤であり、したがってチロシンキナーゼの阻害により治療可能な疾患、例えば癌および炎症疾患、例えば関節炎などの治療に有用である化合物および薬学的に許容可能な塩を提供する。そのような化合物および薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物ならびにそのような化合物および薬学的に許容可能な塩を調製する方法も提供される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ’）の化合物または薬学的に許容可能なその塩：
【化１】
2014513728.tif 000113
（式中：
Ｚ1は、ＮまたはＣＲ3であり；
Ｚ2は、ＮまたはＣＲ4であり、但し、Ｚ1およびＺ2の少なくとも一方は、Ｎであり、Ｚ1およびＺ2の両方は、同時にＮでなく；
Ｒ1は、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノまたはシクロアルキルであり；
（ｉ）Ｚ1がＣＲ3であり、Ｒ3は、式（Ａ）：
【化２】
2014513728.tif 000114
の環である場合、Ｒ2は、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、またはシクロアルキルであり；
（ｉｉ）Ｚ2がＣＲ4であり、Ｒ4は、式（Ｃ）：
【化３】
2014513728.tif 000115
の環である場合、Ｒ2は、水素、アルキル、シクロアルキル、ハロ、シアノ、アシル、またはアミノカルボニルであり；
ＬおよびＬ1は、独立して結合、ＣＨ2、−ＮＲ−、−Ｏ−、ＣＯ、−Ｓ（Ｏ）ｎ−（式中、ｎは、０〜２である）、−ＮＲＣＯ−、−ＣＯＮＲ−、またはヘテロアルキレン（式中、Ｒは、水素、アルキルまたはシクロアルキルである）であり；
Ａｒ1およびＡｒ3は、独立してアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリルであり；
Ｒ5およびＲ9は、独立して水素、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアル
コキシ、シアノ、シクロアルキルであり；
Ｒ6およびＲ10は、独立して水素、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、シクロアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルコキシ、アミノアルコキシ、またはアルキルスルホニルアルコキシであり；
ＥおよびＥ2は、独立して：
（ｉ）−Ｐ−ＣＨ＝Ｃ（Ｒb）（ＥＷＧ）（Ｐは、結合、ＮＲa（式中、Ｒaは、水素またはアルキルである）、−Ｏ−、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、アルキレンまたはヘテロアルキレンであり、Ｒbは、シアノ、ニトロ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルチオ、またはアルキルスルホニルである）；または
（ｉｉ）式（ａ）もしくは（ｂ）；
【化４】
2014513728.tif 000116
の基（式中、Ｐ’は、結合、アルキレンまたはヘテロアルキレンであり、Ｘaは、ＯまたはＮ（Ｈまたはアルキル）であり、Ｒcは、水素、アルキル、置換アルキル、ハロアルコキシ、シクロアルキル、またはシクロアルキレンＮＲdＲeであり、ＲdおよびＲeは、独立して水素、アルキル、またはシクロアルキルである）であり；
ＥＷＧは、−Ｓ（Ｏ2）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲg、−Ｃ（Ｏ）ＮＲfＲg、−Ｓ（Ｏ2）ＮＨ2、−ＳＯ2ＮＨＲi'、−ＳＯ2ＮＲhＲi、−ＰＯ（ＯＲ’）2、−ＰＯ3Ｈ2、−ＰＯ（ＮＲ’2）2、−ＣＮ、−ＣＨ（ハロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｘ’、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）ＯＲ’’、ハロ、ヘテロアリール、またはアリールであり；Ｘ’は、独立してハロゲンであり、Ｒ’、Ｒ’’、Ｒf、Ｒg、Ｒh、およびＲiは、独立して水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、シクロアルキレンＮＲdＲe（式中、ＲdおよびＲeは、独立して水素、アルキル、またはシクロアルキルである）であり、またはＲfおよびＲgならびに／もしくはＲhおよびＲiは、それらが付着している窒素原子と一緒にヘテロシクロアミノを形成しており；ヘテロシクロアミノ、アリールおよびヘテロアリールは、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニルまたはアミノスルホニルから独立して選択される１、２または３つの置換基により場合により置換されている）。
【請求項２】
前記式（Ｉ’）の化合物は、構造（Ｉｄ）：
【化５】
2014513728.tif 000117
（式中、Ｌ1は、結合、ＯまたはＮＨであり、Ａｒ3は、フェニルまたはヘテロアリールで
あり、Ｅ2は、−Ｐ−ＣＨ＝Ｃ（Ｒb）（ＥＷＧ）または式（ａ）；
【化６】
2014513728.tif 000118
の基である）を有する、請求項１に記載の化合物または塩。
【請求項３】
前記式（Ｉ’）の化合物は、構造（Ｉｆ）：
【化７】
2014513728.tif 000119
（式中、Ｌ1は、結合、ＯまたはＮＨであり、Ａｒは、フェニルまたはヘテロアリールであり、Ｅは、−ＣＨ＝Ｃ（Ｒb）（ＥＷＧ）である）を有する、請求項１に記載の化合物または塩。
【請求項４】
Ｅ2は、式（ａ）の基である、請求項２に記載の化合物または塩。
【請求項５】
Ｅ2は、−Ｐ−ＣＨ＝Ｃ（Ｒb）（ＥＷＧ）であり、Ｐは、結合であり、ＥＷＧは、−ＣＯ−ＮＲfＲg、−ＳＯ2ＮＲhＲi（式中、ＲfおよびＲhは、独立して水素、アルキル、またはシクロアルキルであり、ＲgおよびＲiは、独立して水素、アルキル、置換アルキル、またはシクロアルキレンＮＲdＲe（式中、ＲdおよびＲeは、独立して水素、アルキル、またはシクロアルキルである）であり；またはＲfおよびＲgならびに／もしくはＲhおよびＲiは、それらが付着している窒素原子と一緒にヘテロシクロアミノを形成している）、アリールまたはヘテロアリールであり、前記ヘテロシクロアミノ、アリールおよびヘテロアリールは、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニルまたはアミノスルホニルから独立して選択される１、２または３つの置換基により場合により置換されている、請求項２に記載の化合物または塩。
【請求項６】
Ｅ2は、−Ｐ−ＣＨ＝Ｃ（Ｒb）（ＥＷＧ）であり、Ｐは、結合であり、ＥＷＧは、−Ｃ（Ｏ）ＮＲfＲg、−ＳＯ2ＮＲhＲi、−ＣＯＯＲ’、−ＳＯ2Ｒ’または５員ヘテロアリールであり；Ｒ’は、アルキルであり、ＲfおよびＲiは、独立して水素またはアルキルであり、ＲgおよびＲhは、独立してアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノまたはジアルキルアミノにより置換されているアルキルであり、またはＲfおよびＲg
は、それらが付着している窒素原子と一緒にヘテロシクロアミノを形成しており；前記ヘテロシクロアミノおよび５員ヘテロアリールは、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、シアノ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルスルホニル、カルボキシ、またはアルコキシカルボニルから独立して選択される１、２または３つの置換基により場合により置換されている、請求項２に記載の化合物または塩。
【請求項７】
Ｅは、−Ｐ−ＣＨ＝Ｃ（Ｒb）（ＥＷＧ）であり、Ｐは、結合であり、ＥＷＧは、−ＣＯ−ＮＲfＲg、−ＳＯ2ＮＲhＲi（式中、ＲfおよびＲhは、独立して水素、アルキル、またはシクロアルキルであり、ＲgおよびＲiは、独立して水素、アルキル、置換アルキル、またはシクロアルキレンＮＲdＲe（式中、ＲdおよびＲeは、独立して水素、アルキル、またはシクロアルキルである）であり；またはＲfおよびＲgならびに／もしくはＲhおよびＲiは、それらが付着している窒素原子と一緒にヘテロシクロアミノを形成している）、アリールまたはヘテロアリールであり、前記ヘテロシクロアミノ、アリールおよびヘテロアリールは、水素、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニルまたはアミノスルホニルから独立して選択される１、２または３つの置換基により場合により置換されている、請求項３に記載の化合物または塩。
【請求項８】
Ｐ’は、結合であり、Ｒcは、水素、メチル、エチル、２−ジメチルアミノエチルまたはアミノエチルである、請求項４に記載の化合物または塩。
【請求項９】
Ｒ2は、アシルである、請求項２、４、５、６、または８のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【請求項１０】
Ｒ2は、−ＣＯＲであり、Ｒは、イソプロピル、イソブチル、またはｔｅｒｔ−ブチルである、請求項９に記載の化合物または塩。
【請求項１１】
Ｒ2は、アミノカルボニルである、請求項２、４、５、６または８のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【請求項１２】
Ｒ2は、−ＣＯＮＨＲ’であり、Ｒ’は、イソプロピル、イソブチル、またはｔｅｒｔ−ブチルである、請求項１１に記載の化合物または塩。
【請求項１３】
Ｒ6およびＲ10は、独立して水素、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、またはシクロアルキルであり、Ｒbは、シアノである、請求項２〜１２のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【請求項１４】
Ｒbは、シアノであり、Ｌ1は、ＮＨであり、Ａｒ3は：
【化８】
2014513728.tif 000120
であり、Ｒ9は、水素、アルキル、アルコキシ、ハロ、シアノ、ハロアルキル、またはハロアルコキシであり、Ｒ10は、水素、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロ
アルコキシ、シアノ、シクロアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルコキシ、アミノアルコキシ、またはアルキルスルホニルアルコキシである、請求項２、４、５、６、および８〜１２のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【請求項１５】
Ａｒ3は：
【化９】
2014513728.tif 000121
である、請求項１４に記載の化合物または塩。
【請求項１６】
Ｒ9は、水素であり、Ｒ10は、水素、メチル、メトキシ、クロロ、フルオロ、トリフルオロメチル、シアノ、２−メトキシエチルオキシ、３−メトキシプロピルオキシ、２−アミノエチルオキシ、３−アミノプロピルオキシ、２−メチルアミノエチルオキシ、３−メチルアミノプロピルオキシ、２−ジメチルアミノエチルオキシ、３−ジメチルアミノプロピルオキシ、２−ジエチルアミノエチルオキシ、３−ジエチルアミノプロピルオキシ、２−ピペリジン−１−イルエチルオキシ、３−ピペリジン−１−イルプロピルオキシ、２−ピペラジン−１−イルエチルオキシ、３−ピペラジン−１−イルプロピルオキシ、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチルオキシ、３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピルオキシ、２−（４−エチルピペラジン−１−イル）エチルオキシ、３−（４−エチルピペラジン−１−イル）プロピルオキシ、２−モルホリン−４−イルエチルオキシ、３−モルホリン−４−イルプロピルオキシ、２−メチルスルホニルエチルオキシ、３−メチルスルホニルプロピルオキシ、２−ヒドロキシエチルオキシ、または３−ヒドロキシプロピルオキシであり、Ｅ2により置換されている炭素に対してオルトの炭素に位置している、請求項２、４、５、６、８〜１２、１４および１５のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【請求項１７】
Ｌは、ＮＨであり、Ｒbは、シアノであり、Ａｒ1は、
【化１０】
2014513728.tif 000122
であり、Ｒ5は、水素、メチル、メトキシ、クロロ、フルオロ、トリフルオロメチルまたはシアノであり、Ｒ6は、水素、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、シクロアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルコキシ、アミノアルコキシ、またはアルキルスルホニルアルコキシである、請求項３または７に記載の化合物または塩。
【請求項１８】
Ａｒ1は、
【化１１】
2014513728.tif 000123
である、請求項１７に記載の化合物または塩。
【請求項１９】
Ｒ5は、水素であり、Ｒ6は、水素、メチル、メトキシ、クロロ、フルオロ、トリフルオロメチル、シアノ、２−メトキシエチルオキシ、３−メトキシプロピルオキシ、２−アミノエチルオキシ、３−アミノプロピルオキシ、２−メチルアミノエチルオキシ、３−メチルアミノプロピルオキシ、２−ジメチルアミノエチルオキシ、３−ジメチルアミノプロピルオキシ、２−ジエチルアミノエチルオキシ、３−ジエチルアミノプロピルオキシ、２−ピペリジン−１−イルエチルオキシ、３−ピペリジン−１−イルプロピルオキシ、２−ピペラジン−１−イルエチルオキシ、３−ピペラジン−１−イルプロピルオキシ、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチルオキシ、３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピルオキシ、２−（４−エチルピペラジン−１−イル）エチルオキシ、３−（４−エチルピペラジン−１−イル）プロピルオキシ、２−モルホリン−４−イルエチルオキシ、３−モルホリン−４−イルプロピルオキシ、２−メチルスルホニルエチルオキシ、３−メチルスルホニルプロピルオキシ、２−ヒドロキシエチルオキシ、または３−ヒドロキシプロピルオキシであり、Ｅにより置換されている炭素に対してオルトの炭素に位置している、請求項１７または１８に記載の化合物または塩。
【請求項２０】
ＥＷＧは、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、ピロール−１−イル、ピラゾール−１−イル、チアゾール−２−イル、ジメチルアミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、イソプロピルアミノカルボニル、ｔｅｒｔ−ブチルアミノカルボニル、３−ヒドロキシ−１−メチルプロピルアミノカルボニル、アゼチジン−１−イルカルボニル、４−ヒドロキシアゼチジン−１−イルカルボニル、ピロリジン−１−イルカルボニル、４−エチルピペラジン−１−イルカルボニル、または２，６−ジメチルモルホリン−４−イルカルボニルである、請求項２、３、５、７、および９〜１６のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【請求項２１】
ＥＷＧは、−ＣＯＮＨ2、−ＣＯＮＨメチル、−ＣＯＮＨエチル、−ＣＯＮ（ＣＨ3）2、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、メチルスルホニル、アゼチジン−１イルカルボニル、モルホリン−４−イルカルボニル、ピペラジン−１−イルカルボニル、４−メチルピペラジン−１−イルカルボニル、ピペリジン−１−イルカルボニル、チアゾール−２−イル、オキサゾール−２−イル、１，２，４−トリアゾール−１−イル、ジメチルアミノスルホニル、またはイソオキサゾール−５−イルである、請求項２、３、６、９〜１２および１４〜１８のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【請求項２２】
以下の群から選択される化合物：
３−（３−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）フェニル）−２−シアノ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアクリルアミド；
３−（４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）フェニル）−２−シアノ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアクリルアミド；
３−（３−（（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−フェニル）−２−シアノ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アクリルアミド；
２−シアノ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（３−（メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）−アクリルアミド；
２−シアノ−３−（３−（イソプロピル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−
イル）アミノ）フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アクリルアミド；
３−（４−（（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−フェニル）−２−シアノ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アクリルアミド；
２−シアノ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（４−（メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）−アクリルアミド；
２−シアノ−３−（４−（イソプロピル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アクリルアミド；
３−（３−（（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）−２−シアノ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアクリルアミド；
３−（４−（（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）−２−シアノ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアクリルアミド；
３−（３−（（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−メトキシフェニル）−２−シアノ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアクリルアミド；
３−（３−（（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−メチルフェニル）−２−シアノ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアクリルアミド；
３−（５−（（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−クロロフェニル）−２−シアノ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアクリルアミド；
３−（５−（（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−フルオロフェニル）−２−シアノ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアクリルアミド；
３−（５−（（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−メチルフェニル）−２−シアノ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アクリルアミド；
３−（５−（（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−メトキシフェニル）−２−シアノ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アクリルアミド；
２−（５−（（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−ピリジン−２−イル）−３−シクロプロピルアクリロニトリル；
３−（３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）フェニル）−２−シアノ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアクリルアミド；
３−（４−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）フェニル）−２−シアノ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアクリルアミド；
３−（３−（（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）アミノ）フェニル）−２−シアノ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアクリルアミド；
３−（４−（（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）アミノ）フェニル）−２−シアノ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアクリルアミド；
３−（３−（（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）オキシ）フェニル）−２−シアノ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアクリルアミド；
３−（４−（（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）オキシ）フェニル）−２−シアノ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアクリルアミド；
２−シアノ−３−（３−（７−イソブチリル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アクリルアミド；
２−シアノ−３−（４−（７−イソブチリル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アクリルアミド；
２−シアノ−３−（３−（（７−イソブチリル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）アミノ）フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアクリルアミド；
２−シアノ−３−（４−（（７−イソブチリル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）アミノ）フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアクリルアミド；
２−シアノ−３−（３−（（７−イソブチリル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）オキシ）フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アクリルアミド；
２−シアノ−３−（４−（（７−イソブチリル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）オキシ）フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アクリルアミド；
２−（３−（２−シアノ−３−（ジメチルアミノ）−３−オキソプロプ−１−エン−１−
イル）フェニル）−Ｎ−イソプロピル−５Ｈ−ピロロ−［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボキサミド；
２−（４−（２−シアノ−３−（ジメチルアミノ）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）フェニル）−Ｎ−イソプロピル−５Ｈ−ピロロ−［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボキサミド；
２−（（３−（２−シアノ−３−（ジメチルアミノ）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）フェニル）アミノ）−Ｎ−イソプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボキサミド；
２−（（４−（２−シアノ−３−（ジメチルアミノ）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）フェニル）アミノ）−Ｎ−イソプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボキサミド；
２−（３−（２−シアノ−３−（ジメチルアミノ）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）フェノキシ）−Ｎ−イソプロピル−５Ｈ−ピロロ−［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボキサミド；
２−（４−（２−シアノ−３−（ジメチルアミノ）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）フェノキシ）−Ｎ−イソプロピル−５Ｈ−ピロロ−［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボキサミド；
２−シアノ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（４−（（７−ピバロイル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）アミノ）フェニル）−アクリルアミド；
２−シアノ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（３−（（７−ピバロイル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）アミノ）フェニル）−アクリルアミド；
２−シアノ−３−（４−（（７−ピバロイル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］−ピラジン−２−イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド；
２−シアノ−Ｎ−メチル−３−（４−（（７−ピバロイル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）アミノ）−フェニル）−アクリルアミド；
２−（アゼチジン−１−カルボニル）−３−（４−（（７−ピバロイル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）アミノ）フェニル）−アクリロニトリル；
２−（モルホリン−４−カルボニル）−３−（４−（（７−ピバロイル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）アミノ）−フェニル）アクリロニトリル；
２−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）−３−（４−（７−ピバロイル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル−アミノ）−フェニル）アクリロニトリル；
５−（４−（７−ピバロイル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イルアミノ）ベンジリデン）チアゾリジン−２，４−ジオン；
２−シアノ−３−（２−フルオロ−４−（（７−ピバロイル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）アミノ）フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアクリルアミド；
２−シアノ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（６−（（７−ピバロイル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）アクリルアミド；
３−（２−クロロ−４−（７−ピバロイル−５Ｈ−ピロロ−［２，３−ｂ］ピラジン−２−イルアミノ）フェニル）−２−シアノ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアクリルアミド；
２−シアノ−３−（３−フルオロ−４−（（７−ピバロイル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）アミノ）フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアクリルアミド；
２−シアノ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（５−（（７−ピバロイル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）アクリルアミド；
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−（（４−（２−シアノ−３−（ジメチルアミノ）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）フェニル）アミノ）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボキサミド；
２−（（４−（２−シアノ−３−（ジメチルアミノ）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）フェニル）アミノ）−Ｎ−イソプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボキサミド；
２−シアノ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（５−（（７−ピバロイル−５Ｈ−ピロロ［２，３
−ｂ］ピラジン−２−イル）アミノ）チオフェン−２−イル）アクリルアミド；
２−シアノ−Ｎ−イソプロピル−３−（４−（（７−ピバロイル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）アミノ）フェニル）−アクリルアミド；
２−シアノ−３−（４−（（７−ピバロイル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）アミノ）フェニル）−Ｎ−プロピルアクリルアミド；
２−（ピペリジン−１−カルボニル）−３−（４−（（７−ピバロイル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）アミノ）−フェニル）−アクリロニトリル；
２−シアノ−３−（４−（（７−ピバロイル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）アミノ）フェニル）−Ｎ−エチル−アクリルアミド；
３−エチル−５−（４−（（７−ピバロイル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）アミノ）ベンジリデン）チアゾリジン−２，４−ジオン；
エチル２−シアノ−３−（４−（（７−ピバロイル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］−ピラジン−２−イル）アミノ）フェニル）アクリレート；
Ｎ−（イソプロピル）−２−（（４−（２−シアノ−３−モルホリノ−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）フェニル）アミノ）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボキサミド；
２−（メチルスルホニル）−３−（４−（（７−ピバロイル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）アミノ）フェニル）−アクリロニトリル；
３−（４−（（７−ピバロイル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）アミノ）フェニル）−２−（チアゾール−２−イル）−アクリロニトリル；
２−（（４−（２−シアノ−３−オキソ−３−（ピペラジン−１−イル）プロプ−１−エン−１−イル）フェニル）アミノ）−Ｎ−イソプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボキサミド；
３−メチル−５−（４−（（７−ピバロイル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）アミノ）ベンジリデン）−チアゾリジン−２，４−ジオン；
２−シアノ−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル−３−（４−（（７−ピバロイル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）アミノ）−フェニル）−アクリルアミド；
２−（イソオキサゾール−５−イル）−３−（４−（（７−ピバロイル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）アミノ）フェニル）−アクリロニトリル；
２−（ピペラジン−１−カルボニル）−３−（４−（（７−ピバロイル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）アミノ）−フェニル）アクリロニトリル；
３−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−５−（４−（（７−ピバロイル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）アミノ）−ベンジリデン）チアゾリジン−２，４−ジオン；
３−（２−アミノエチル）−５−（４−（（７−ピバロイル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）アミノ）ベンジリデン）−チアゾリジン−２，４−ジオン；
２−（オキサゾール−２−イル）−３−（４−（（７−ピバロイル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）アミノ）フェニル）−アクリロニトリル；
３−（４−（（７−ピバロイル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）アミノ）フェニル）−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アクリロニトリル；
１−シアノ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（４−（（７−ピバロイル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）アミノ）フェニル）−エテンスルホンアミド；
２−（（４−（２−シアノ−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）フェニル）アミノ）−Ｎ−イソプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボキサミド；
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−（（４−（２−シアノ−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）フェニル）−アミノ）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボキサミド；
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−（（４−（２−シアノ−３−モルホリノ−３−オキソプ
ロプ−１−エン−１−イル）フェニル）アミノ）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボキサミド；
２−シアノ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（４−（７−ピバロイル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）フェニル）−アクリルアミド；
２−シアノ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（３−（７−ピバロイル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）フェニル）−アクリルアミド；
２−シアノ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（３−（（７−ピバロイル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）オキシ）フェニル）−アクリルアミド；
２−シアノ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（４−（（７−ピバロイル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）オキシ）フェニル）−アクリルアミド；またはその（Ｅ）もしくは（Ｚ）異性体；または
薬学的に許容可能のその塩。
【請求項２３】
請求項１〜２１のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容可能なその塩；および薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項２４】
患者におけるキナーゼの阻害により治療可能な疾患を治療する方法であって、その治療が必要とされる患者に、請求項１〜２２のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容可能なその塩、および薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物を投与することを含む方法。
【請求項２５】
前記キナーゼは、ＪＡＫ３である、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
前記疾患は、自己免疫疾患、炎症疾患または癌であり、請求項１〜２２のいずれか一項に記載の化合物または塩を場合により１つ以上の抗癌剤または抗炎症剤との組合せにおいて投与する、請求項２４または２５に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本開示は、チロシンキナーゼ、特にＢＬＫ、ＢＭＸ、ＥＧＦＲ、ＨＥＲ２、ＨＥＲ４、ＩＴＫ、ＪＡＫ３、ＴＥＣ、ＢＴｋ、およびＴＸＫ阻害剤であり、したがってチロシンキナーゼの阻害により治療可能な疾患、例えば癌および炎症疾患、例えば関節炎などの治療に有用である化合物および薬学的に許容可能なその塩を提供する。そのような化合物を含む医薬組成物ならびにそのような化合物を調製する方法も提供される。
【背景技術】
【０００２】
ヒトゲノムは、少なくとも５００個のタンパク質キナーゼをコードする遺伝子を含有する。これらのキナーゼの多くは、ヒト疾患に関与し、それ自体潜在的に魅力的な治療標的である。例えば、ＥＧＦＲは乳癌、頭頸部癌において過剰発現され、過剰発現は、不十分な生存率と相関する（Ｄｏ  Ｎ．Ｙ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ｃ−ｅｒｂＢ  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ，ＭＭＰｓ  ａｎｄ  ＶＥＧＦ  ｉｎ  ｓｑｕａｍｏｕｓ  ｃｅｌｌ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｈｅａｄ  ａｎｄ  ｎｅｃｋ．Ｏｎｃｏｌ  Ｒｅｐ．Ａｕｇ．１２：２２９−３７．２００４およびＦｏｌｅｙ  Ｊ．，ｅｔ
ａｌ．，ＥＧＦＲ  ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  ｉｎ  ｂｒｅａｓｔ  ｃａｎｃｅｒ：ｂａｄ
ｔｏ  ｔｈｅ  ｂｏｎｅ．Ｓｅｍｉｎ  Ｃｅｌｌ  Ｄｅｖ  Ｂｉｏｌ．２１：９５１−６０．２０１０参照）。別のＥＧＦＲファミリーメンバーのＨｅｒ２も、乳癌の最大３０％において増幅または過剰発現され、このことも不十分な生存率と相関する（Ｍｕｒｐｈｙ  Ｃ．ｇ，Ｍｏｄｉ  Ｓ．ＨＥＲ２  ｂｒｅａｓｔ  ｃａｎｃｅｒ  ｔｈｅｒａｐｉｅｓ：ａ  ｒｅｖｉｅｗ．Ｂｉｏｌｏｇｉｃｓ  ３：２８９−３０１．２００９参照）。同様に、ＥＧＦＲファミリーのＨＥＲ４は、頭頸部扁平上皮癌において過剰発現される（４）。他の研究は、ある癌におけるＨＥＲ４の発現の減少を示し、腫瘍抑制活性を示唆している（Ｔｈｏｍａｓｓｏｎ  Ｍ，ｅｔ  ａｌ．，ＥｒｂＢ４  ｉｓ  ｄｏｗｎｒｅｇｕｌａｔｅｄ  ｉｎ  ｒｅｎａｌ  ｃｅｌｌ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ−−ａ  ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ  ＲＴ−ＰＣＲ  ａｎｄ  ｉｍｍｕｎｏｈｉｓｔｏｃｈｅｍｉｃａｌ  ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｅｐｉｄｅｒｍａｌｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｆａｍｉｌｙ．Ａｃｔａ  Ｏｎｃｏｌ．４３：４５３−９．２００４参照）。概して、データは、癌におけるＥＧＦＲファミリーのメンバーについての役割を支持する。ＴＥＣキナーゼファミリーのメンバーのＩＴＫは、Ｔ細胞およびマスト細胞の活性化に関与し（Ｉｙｅｒ  Ａ．Ｓ．ｅｔ  ａｌ．．Ａｂｓｅｎｃｅ  ｏｆ  Ｔｅｃ  Ｆａｍｉｌｙ
Ｋｉｎａｓｅｓ  Ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−２  Ｉｎｄｕｃｉｂｌｅ  Ｔ  ｃｅｌｌ  Ｋｉｎａｓｅ（Ｉｔｋ）ａｎｄ  Ｂｒｕｔｏｎ’ｓ  Ｔｙｒｏｓｉｎｅ  Ｋｉｎａｓｅ（Ｂｔｋ）Ｓｅｖｅｒｅｌｙ  Ｉｍｐａｉｒｓ  Ｆｃ｛ｅｐｓｉｌｏｎ｝ＲＩ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  Ｍａｓｔ  Ｃｅｌｌ  Ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ．Ｊ．Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ．；２８６：９５０３−１３．２０１１参照）、炎症免疫疾患、例えば喘息における潜在的な標的である。ＩＴＫを欠損するマウスは、アレルギー性喘息の発現に耐性である（Ｓａｈｕ  Ｎ，  ｅｔ  ａｌ．，Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ  ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ  ｔｏ  Ｉｔｋ  ｋｉｎａｓｅ  ｓｉｇｎａｌｓ  ｆｏｒ  Ｔ  ｈｅｌｐｅｒ  ２  ｃｙｔｏｋｉｎｅ
ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｃｈｅｍｏｋｉｎｅ−ｍｅｄｉａｔｅｄ  ｍｉｇｒａｔｉｏｎ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１８０：３８３３−８．２００８参照）。別のファミリーメンバーＢＭＸは、腫瘍血管内皮におけるその役割を介して腫瘍血管新生の支持に関与し（Ｔｕ  Ｔ，ｅｔ  ａｌ．，Ｂｏｎｅ  ｍａｒｒｏｗ  Ｘ  ｋｉｎａｓｅ−ｍｅｄｉａｔｅｄ  ｓｉｇｎａｌ  ｔｒａｎｓｄｕｃｔｉｏｎ  ｉｎ  ｉｒｒａｄｉａｔｅｄ  ｖａｓｃｕｌａｒ  ｅｎｄｏｔｈｅｌｉｕｍ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．６８：２８６１−９．２００８参照）、これも膀胱癌進行の間に徐々に上方調節され（Ｇｕｏ  Ｓ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｔｙｒｏｓｉｎｅ  Ｋｉｎａｓｅ  ＥＴＫ／ＢＭＸ  Ｉｓ  Ｕｐ−Ｒｅｇｕｌａｔ
ｅｄ  ｉｎ  Ｂｌａｄｄｅｒ  Ｃａｎｃｅｒ  ａｎｄ  Ｐｒｅｄｉｃｔｓ  Ｐｏｏｒ  Ｐｒｏｇｎｏｓｉｓ  ｉｎ  Ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  Ｃｙｓｔｅｃｔｏｍｙ．ＰＬｏＳ  Ｏｎｅ．６：ｅ１７７７８．２０１１参照）、このことはこのタイプの癌における潜在的な治療標的を示唆する。ブルートンチロシンキナーゼ（ＢＴＫ）は、関節リウマチ（ＲＡ）、全身性エリテマトーデスおよびリンパ腫において強力な前臨床評価を有する（Ｈｏｎｉｇｂｅｒｇ  ＬＡ，ｅｔａｌ．Ｔｈｅ  Ｂｒｕｔｏｎ  ｔｙｒｏｓｉｎｅ  ｋｉｎａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ＰＣＩ−３２７６５  ｂｌｏｃｋｓ  Ｂ−ｃｅｌｌ  ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｉｓ  ｅｆｆｉｃａｃｉｏｕｓ  ｉｎ  ｍｏｄｅｌｓ  ｏｆ
ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ  ｄｉｓｅａｓｅおよびＢ−ｃｅｌｌ  ｍａｌｉｇｎａｎｃｙ．Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ．１０７：１３０７５−８０．２０１０参照）。Ｂリンパ球キナーゼ（ＢＬＫ）は、種々のリウマチ疾患、例として全身性エリテマトーデスおよび全身性硬化症との遺伝的関連を介して関わる（Ｉｔｏ  Ｉ，ｅｔ  ａｌ．，Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ＦＡＭ１６７Ａ−ＢＬＫ  ｒｅｇｉｏｎ  ｗｉｔｈ  ｓｙｓｔｅｍｉｃ  ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ．Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｒｈｅｕｍ．６２：８９０−５．２０１０参照）。
【０００３】
ＪＡＫ３は、サイトカインシグナリングのために共通のガンマ鎖受容体サブユニットの下流で機能する細胞質チロシンキナーゼである。これは、ＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−５、Ｉｌ−７、ＩＬ−９、およびＩＬ−２１による刺激に応答するシグナル伝達に重要である（Ｓｈｕａｉ  Ｋ  ａｎｄ  Ｌｉｕ  Ｂ．Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ＪＡＫ−ＳＴＡＴ  ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｉｍｍｕｎｅ  ｓｙｓｔｅｍ．Ｎａｔ  Ｒｅｖ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．３：９００−１１．２００３およびＯ’Ｓｈｅａ  ＪＪ，ｅｔ  ａｌ．Ａｎｅｗ  ｍｏｄａｌｉｔｙ  ｆｏｒ  ｉｍｍｕｎｏｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ：ｔａｒｇｅｔｉｎｇ  ｔｈｅ  ＪＡＫ／ＳＴＡＴ  ｐａｔｈｗａｙ．Ｎａｔ  Ｒｅｖ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖ．３：５５５−６４．２００４参照）。ＪＡＫ３の発現は、他のＪＡＫファミリーメンバーとは対照的に、主にリンパおよび骨髄細胞に制限され、それはよりユビキタスに発現される（Ｊｏｈｎｓｔｏｎ  ＪＡ，ｅｔ  ａｌ．Ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｊａｋ−３  Ｊａｎｕｓ  ｋｉｎａｓｅ  ｉｎ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ  ｔｏ  ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−２．Ｎａｔｕｒｅ．３７０：１５１−３．１９９４参照）。このことにより、ＪＡＫ３が免疫抑制のための魅力的な標的となる。ＪＡＫ３を欠損するヒトは、重症複合免疫不全症（ＳＣＩＤ）を有する。これらの個体は、正常数のＢ細胞でＴおよびＮＫ細胞の循環の欠落を示す（Ｐｅｓｕ  Ｍ，ｅｔ  ａｌ．ＪＡＫ３，ｓｅｖｅｒｅ  ｃｏｍｂｉｎｅｄ  ｉｍｍｕｎｏｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ，ａｎｄ  ａ  ｎｅｗ  ｃｌａｓｓ  ｏｆ  ｉｍｍｕｎｏｓｕｐｐｒｅｓｓｉｖｅ  ｄｒｕｇｓ．Ｉｍｍｕｎｏｌ  Ｒｅｖ．２０３：１２７−４２．２００５参照）。マウスにおいて、ＪＡＫ３欠損は、ＴおよびＮＫ細胞枯渇だけでなく、Ｎ細胞枯渇ももたらす（Ｐｅｓｕ  Ｍ，ｅｔ  ａｌ．ＪＡＫ３，ｓｅｖｅｒｅ  ｃｏｍｂｉｎｅｄ  ｉｍｍｕｎｏｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ，ａｎｄ  ａ  ｎｅｗ  ｃｌａｓｓ  ｏｆ  ｉｍｍｕｎｏｓｕｐｐｒｅｓｓｉｖｅ  ｄｒｕｇｓ．Ｉｍｍｕｎｏｌ  Ｒｅｖ．２０３：１２７−４２．２００５参照）。ｐａｎＪａｋ阻害剤ＣＰ−６９０−５５０は、混合リンパ球反応（ＭＬＲ）（Ｋｕｄｌａｃｚ  Ｅ，ｅｔ  ａｌ．Ｔｈｅ  ｎｏｖｅｌ  ＪＡＫ−３  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ＣＰ−６９０５５０  ｉｓ  ａ  ｐｏｔｅｎｔ  ｉｍｍｕｎｏｓｕｐｐｒｅｓｓｉｖｅ  ａｇｅｎｔ  ｉｎ  ｖａｒｉｏｕｓ  ｍｕｒｉｎｅ  ｍｏｄｅｌｓ．Ａｍ  Ｊ  Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ．４：５１−７．２００４参照）、遅延型過敏応答（ＤＴＨ）（Ｋｕｄｌａｃｚ  Ｅ，ｅｔ  ａｌ．Ｔｈｅ  ｎｏｖｅｌ  ＪＡＫ−３  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ＣＰ−６９０５５０ｉｓ  ａ  ｐｏｔｅｎｔ  ｉｍｍｕｎｏｓｕｐｐｒｅｓｓｉｖｅ  ａｇｅｎｔ  ｉｎ  ｖａｒｉｏｕｓｍｕｒｉｎｅ  ｍｏｄｅｌｓ．Ａｍ  Ｊ  Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ．４：５１−７．２００４参照）ならびにコラーゲン誘導性関節炎モデル（Ｍｉｌｉｃｉ  ＡＪ，ｅｔ  ａｌ．Ｃａｒｔｉｌａｇｅ  ｐｒｅｓｅｒｖａｔｉｏｎ  ｂｙ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｊａｎｕｓ  ｋｉｎａｓｅ３  ｉｎ  ｔｗｏ  
ｒｏｄｅｎｔ  ｍｏｄｅｌｓ  ｏｆ  ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ  ａｒｔｈｒｉｔｉｓ．Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｒｅｓ  Ｔｈｅｒ．１０：Ｒ１４１−９．２００８参照）を遮断する。他のＪａｋファミリーメンバーには、造血成長因子シグナリングに関与するＪａｋ２が含まれ、Ｊａｋ２との組合せのＪａｋ１およびＴｙｋ２はインターフェロンシグナリングに重要であり、宿主耐性の一因である（Ｓｈｕａｉ  Ｋ  ａｎｄ  Ｌｉｕ  Ｂ．Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ＪＡＫ−ＳＴＡＴ  ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｉｍｍｕｎｅ  ｓｙｓｔｅｍ．Ｎａｔ  Ｒｅｖ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．３：９００−１１．２００３参照）。
【０００４】
Ｊａｋ経路を標的化する化合物は臨床開発中であるが、単一のＪａｋファミリーメンバーについての選択性であるものは存在しない。しかしながら、これらの研究は、関節リウマチにおけるＪａｋ経路の臨床評価を提供する（Ｋｒｅｎｍｅｒ  Ｊ，ｅｔ  ａｌ．Ｔｈｅ  ｏｒａｌ  Ｊａｋ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ＣＰ−６９０，５５０  ｉｎ  ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ  ｗｉｔｈ  ｍｅｔｈｏｔｒｅｘａｔｅ  ｉｓ  ｅｆｆｉｃａｃｉｏｕｓ，ｓａｆｅ  ａｎｄ  ｗｅｌｌ  ｔｏｌｅｒａｔｅｄ  ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ
ａｃｔｉｖｅ  ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ  ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  ｗｉｔｈ  ａｎ  ｉｎａｄｅｑｕａｔｅ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ  ｔｏ  ｍｅｔｈｏｔｒｅｘａｔｅ  ａｌｏｎｅ．Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ＆Ｒｈｅｕｍ．５８：４０３０ａ．２００８参照）。疾患活動性の改善は、治療開始１週間後ほどの早期に観察され、４週間ほどの早期にＡＣＲ２０、ＡＣＲ５０およびＡＣＲ７０が顕著に改善される。ＪＡＫ３を選択的に標的化する現在の開示は、安全性プロファイルの改善に起因して臨床開発において他の化合物に比べて顕著な改善を有するべきである。ＪＡＫ３阻害についての他の臨床適用には、腎臓移植、クローン病、乾癬、およびＪＡＫ３依存性造血器悪性腫瘍が含まれる（Ｇｈｏｒｅｓｃｈｉ  Ｋ，ｅｔ
ａｌ．，Ｊａｎｕｓ  ｋｉｎａｓｅｓ  ｉｎ  ｉｍｍｕｎｅ  ｃｅｌｌ  ｓｉｇｎａｌｉｎｇ．Ｉｍｍｕｎｏｌ  Ｒｅｖ．２２８：２７３−８７．２００９参照）。乾癬患者に対するＣＰ−６９０，５５０による短期試験は効力を実証し、この適応症における考えられる有用性を示唆する（Ｂｏｙ  ＭＧ，ｅｔ  ａｌ．Ｄｏｕｂｌｅ−ｂｌｉｎｄ，ｐｌａｃｅｂｏ−ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ，ｄｏｓｅ−ｅｓｃａｌａｔｉｏｎ  ｓｔｕｄｙ  ｔｏ
ｅｖａｌｕａｔｅ  ｔｈｅ  ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃ  ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  ＣＰ−６９０，５５０  ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｐｓｏｒｉａｓｉｓ．Ｊ  Ｉｎｖｅｓｔ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ．１２９：２２９９−３０２．２００９参照）。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
したがって、チロシンキナーゼを阻害し、それにより疾患、例えば自己免疫疾患、血栓塞栓疾患および癌のための治療を提供する化合物が必要とされる。本開示は、この必要性および関連する必要性を充足し得る。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
一態様において、本開示は、式（ＩＡ）の化合物または薬学的に許容可能なその塩
【化１】
2014513728.tif 000002
（式中：
Ｚ1は、ＮまたはＣＲ3であり；
Ｚ2は、ＮまたはＣＲ4であり、但し、Ｚ1およびＺ2の少なくとも一方は、Ｎであり、Ｚ1
およびＺ2の両方は、同時にＮでなく；
Ｒ1は、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノまたはシクロアルキルであり；
（ｉ）Ｚ1がＣＲ3であり、Ｒ3は、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、シクロアルキル、または式（Ａ）：
【化２】
2014513728.tif 000003
の環である場合、Ｒ2は、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、シクロアルキル、または式（Ｂ）：
【化３】
2014513728.tif 000004
の環であり、但し、式（Ａ）および（Ｂ）の少なくとも一方の環が存在し、式（Ａ）および（Ｂ）の両方が同時に存在せず；
（ｉｉ）Ｚ2がＣＲ4であり、Ｒ4は、式（Ｃ）：
【化４】
2014513728.tif 000005
の環である場合、Ｒ2は、水素、アルキル、シクロアルキル、ハロ、シアノ、アシル、またはアミノカルボニルであり；
ＬおよびＬ1は、独立して結合、−ＣＨ2−、−ＮＲ−、−Ｏ−、ＣＯ、−Ｓ（Ｏ）n−（式中、ｎは、０〜２である）、−ＮＲＣＯ−、−ＣＯＮＲ−、またはヘテロアルキレン（式中、Ｒは、水素、アルキルまたはシクロアルキルである）であり；
Ａｒ1、Ａｒ2およびＡｒ3は、独立してアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリルであり；
Ｒ5、Ｒ7、Ｒ8およびＲ9は、独立して水素、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノまたはシクロアルキルであり；
Ｒ6およびＲ10は、独立して水素、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、シクロアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルコキシ、アミノアルコキシ、またはアルキルスルホニルアルコキシであり；
ＥおよびＥ2は、独立して：
（ｉ）−Ｐ−ＣＨ＝Ｃ（Ｒb）（ＥＷＧ）（Ｐは、結合、ＮＲa（式中、Ｒaは、水素またはアルキルである）、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ2）−、アルキレンまたはヘテロアルキレンであり、Ｒbは、シアノ、ニトロ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルチオ、またはアルキルスルホニルであり、ＥＷＧは、電子吸引基である）；または
（ｉｉ）−Ｚ’−（ＥＷＧ’）−Ｃ（Ｒb）＝ＣＨＲc（Ｚ’は、結合、ＮＲa（式中、Ｒaは、水素またはアルキルである）、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ2）−、アルキレン、またはヘテロアルキレンであり、ＥＷＧ’は、結合または電子吸引基であり、Ｒbは、シアノ、ニトロ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルチオ、またはアルキルスルホニルであり、Ｒcは、アルキル、置換アルキル、ハロアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキレンＮＲdＲeであり、ＲdおよびＲeは、独立して水素、アルキル、またはシクロアルキルである）；または
（ｉｉｉ）式（ａ）もしくは（ｂ）；
【化５】
2014513728.tif 000006
の基（式中、Ｐ’は、結合、アルキレンまたはヘテロアルキレンであり、Ｘaは、ＯまたはＮ（Ｈまたはアルキル）であり、Ｒcは、水素、アルキル、置換アルキル、ハロアルコキシ、シクロアルキル、またはシクロアルキレンＮＲdＲeであり、ＲdおよびＲeは、独立して水素、アルキル、またはシクロアルキルである）であり；
Ｅ1は：
（ｉ）−Ｐ−Ｑ−ＣＨ＝Ｃ（Ｒb）（ＥＷＧ）（式中、Ｐは、結合、ＮＲa（式中、Ｒaは、水素またはアルキルである）、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ2）−、アルキレンまたはヘテロアルキレンであり、Ｑは、結合、アリールまたはヘテロアリールであり、アリールまたはヘテロアリール環は、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、またはハロアルコキシから独立して選択される１または２つの置換基により置換されており、Ｒbは、シアノ、ニトロ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルチオ、またはアルキルスルホニルであり、ＥＷＧは、電子吸引基である）；または
（ｉｉ）−Ｚ−（ＥＷＧ’）−Ｃ（Ｒb）＝ＣＨＲc（式中、Ｚは、結合、ＮＲa（式中、Ｒaは、水素またはアルキルである）、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ2）−、アルキレン、シクロアルキレン、ヘテロアルキレン、−（Ｚa）n1−アリール、または−（Ｚa）n1−ヘテロアリール（式中、ｎ１は、０または１であり、Ｚaは、ＮＲa（式中、Ｒaは、水素またはアルキルである）、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ2）−、アルキレン、またはヘテロアルキレンであり、アリールまたはヘテロアリールは、水素、ハロ、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキル、またはハロアルコキシから独立して選択される１または２つの置換基により場合により置換されている）であり、ＥＷＧ’は、結合または電子吸引基であり、Ｒbは、シアノ、ニトロ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルチオ、またはアルキルスルホニルであり、Ｒcは、アルキル、置換アルキル、ハロアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキレンＮＲdＲeであり、ＲdおよびＲeは、独立して水素、アルキル、またはシクロアルキルである）；または
（ｉｉｉ）式（ｃ）もしくは（ｄ）；
【化６】
2014513728.tif 000007
の基（式中、ＰおよびＱは、上記定義のとおりであり、Ｘaは、ＯまたはＮ（Ｈまたはアルキル）であり、Ｒcは、水素、アルキル、置換アルキル、ハロアルコキシ、シクロアルキル、またはシクロアルキレンＮＲdＲeであり、ＲdおよびＲeは、独立して水素、アルキル、またはシクロアルキルである）であり；
但し、式（Ｉ）の化合物は：
【化７】
2014513728.tif 000008
でもない）を対象とする。
【０００７】
別の態様において、本開示は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容可能なその塩
【化８】
2014513728.tif 000009
（式中：
Ｚ1は、ＮまたはＣＲ3であり；
Ｚ2は、ＮまたはＣＲ4であり、但し、Ｚ1およびＺ2の少なくとも一方は、Ｎであり、Ｚ1およびＺ2の両方は、同時にＮでなく；
Ｒ1は、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノまたはシクロアルキルであり；
（ｉ）Ｚ1がＣＲ3であり、Ｒ3は、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、シクロアルキル、または式（Ａ）：
【化９】
2014513728.tif 000010
の環である場合、Ｒ2は、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、シクロアルキル、または式（Ｂ）：
【化１０】
2014513728.tif 000011
の環であり、但し、式（Ａ）および（Ｂ）の少なくとも一方の環が存在し、式（Ａ）および（Ｂ）の両方の環が同時に存在せず；
（ｉｉ）Ｚ2がＣＲ4であり、Ｒ4は、式（Ｃ）：
【化１１】
2014513728.tif 000012
の環である場合、Ｒ2は、水素、アルキル、シクロアルキル、ハロ、シアノ、アシル、またはアミノカルボニルであり；
ＬおよびＬ1は、独立して結合、−ＮＲ−、−Ｏ−、ＣＯ、−Ｓ（Ｏ）n−（式中、ｎは、０〜２である）、−ＮＲＣＯ−、−ＣＯＮＲ−、またはヘテロアルキレン（式中、Ｒは、水素、アルキルまたはシクロアルキルである）であり；
Ａｒ1、Ａｒ2およびＡｒ3は、独立してアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリルであり；
Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9およびＲ10は、独立して水素、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノまたはシクロアルキルであり；
ＥおよびＥ2は、独立して：
（ｉ）−Ｐ−ＣＨ＝Ｃ（Ｒb）（ＥＷＧ）（式中、Ｐは、結合、ＮＲa（式中、Ｒaは、水素またはアルキルである）、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ2）−、アルキレンまたはヘテロアルキレンであり、Ｒbは、シアノ、ニトロ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルチオ、またはアルキルスルホニルであり、ＥＷＧは、電子吸引基である）；または
（ｉｉ）−Ｚ’−（ＥＷＧ’）−Ｃ（Ｒb）＝ＣＨＲc（式中、Ｚ’は、結合、ＮＲa（式中、Ｒaは、水素またはアルキルである）、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ2）
−、アルキレン、またはヘテロアルキレンであり、ＥＷＧ’は、結合または電子吸引基であり、Ｒbは、シアノ、ニトロ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルチオ、またはアルキルスルホニルであり、Ｒcは、アルキル、置換アルキル、ハロアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキレンＮＲdＲeであり、ＲdおよびＲeは、独立して水素、アルキル、またはシクロアルキルである）；または
（ｉｉｉ）式（ａ）もしくは（ｂ）；
【化１２】
2014513728.tif 000013
の基（式中、Ｐ’は、結合、アルキレンまたはヘテロアルキレンであり、Ｘaは、ＯまたはＮ（Ｈまたはアルキル）であり、Ｒcは、水素、アルキル、置換アルキル、ハロアルコキシ、シクロアルキル、またはシクロアルキレンＮＲdＲeであり、ＲdおよびＲeは、独立して水素、アルキル、またはシクロアルキルである）であり；
Ｅ1は：
（ｉ）−Ｐ−Ｑ−ＣＨ＝Ｃ（Ｒb）（ＥＷＧ）（式中、Ｐは、結合、ＮＲa（式中、Ｒaは、水素またはアルキルである）、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ2）−、アルキレンまたはヘテロアルキレンであり、Ｑは、結合、アリールまたはヘテロアリールであり、アリールまたはヘテロアリール環は、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、またはハロアルコキシから独立して選択される１または２つの置換基により置換されており、Ｒbは、シアノ、ニトロ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルチオ、またはアルキルスルホニルであり、ＥＷＧは、電子吸引基である）；または
（ｉｉ）−Ｚ−（ＥＷＧ’）−Ｃ（Ｒb）＝ＣＨＲc（式中、Ｚは、結合、ＮＲa（式中、Ｒaは、水素またはアルキルである）、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ2）−、アルキレン、シクロアルキレン、ヘテロアルキレン、−（Ｚa）n1−アリール、または−（Ｚa）n1−ヘテロアリール（式中、ｎ１は、０または１であり、Ｚaは、ＮＲa（式中、Ｒaは、水素またはアルキルである）、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ2）−、アルキレン、またはヘテロアルキレンであり、アリールまたはヘテロアリールは、水素、ハロ、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキル、またはハロアルコキシから独立して選択される１または２つの置換基により場合により置換されている）であり、ＥＷＧ’は、結合または電子吸引基であり、Ｒbは、シアノ、ニトロ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルチオ、またはアルキルスルホニルであり、Ｒcは、アルキル、置換アルキル、ハロアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキレンＮＲdＲeであり、ＲdおよびＲeは、独立して水素、アルキル、またはシクロアルキルである）；または
（ｉｉｉ）式（ｃ）もしくは（ｄ）；
【化１３】
2014513728.tif 000014
の基（式中、ＰおよびＱは、上記定義のとおりであり、Ｘaは、ＯまたはＮ（Ｈまたはアルキル）であり、Ｒcは、水素、アルキル、置換アルキル、ハロアルコキシ、シクロアルキル、またはシクロアルキレンＮＲdＲeであり、ＲdおよびＲeは、独立して水素、アルキル、またはシクロアルキルである）であり；
但し、式（Ｉ）の化合物は、
【化１４】
2014513728.tif 000015
でもない）を対象とする。
【発明を実施するための形態】
【０００８】
一実施形態において、式（ＩＡ）および（Ｉ）の化合物において、Ｌ1が結合である場合、Ａｒ1は、本明細書に提供されるとおり置換されているピラゾリルでも、トリアゾリルでも、ピロリジニル環でもない。
【０００９】
第２の態様において、本開示は、式（ＩＡ）、（Ｉ’）または（Ｉ）の化合物（または本明細書に記載のその実施形態のいずれか）または薬学的に許容可能なその塩；および薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物を対象とする。
【００１０】
第３の態様において、本開示は、患者におけるチロシンキナーゼ、好ましくは、ＪＡＫ３の阻害により治療可能な疾患を治療する方法であって、その治療が必要とされる患者に、式（ＩＡ）、（Ｉ）の化合物（または本明細書に記載のその実施形態のいずれか）または薬学的に許容可能なその塩および薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物を投与することを含む方法を対象とする。
【００１１】
この態様の一実施形態において、必要とされる対象は、自己免疫疾患、例えば炎症腸疾患、関節炎、ループス、関節リウマチ、乾癬性関節炎、変形性関節症、スティル病、若年性関節炎、糖尿病、重症筋無力症、橋本甲状腺炎、オルド甲状腺炎、グレーブス病、シェーグレン症候群、多発性硬化症、、ギラン・バレー症候群、急性散在性脳脊髄炎、アジソン病、眼球クローヌス・ミオクローヌス症候群、強直性脊椎炎、抗リン脂質抗体症候群、再生不良性貧血、自己免疫性肝炎、セリアック病、グッドパスチャー症候群、特発性血小板減少性紫斑病、視神経炎、強皮症、原発性胆汁性肝硬変、ライター症候群、高安動脈炎、側頭動脈炎、温暖自己免疫性溶血性貧血、ウェゲナー肉芽腫症、乾癬、全身性脱毛症、ベーチェット病、慢性疲労、自律神経障害、子宮内膜症、間質性膀胱炎、神経性筋強直症、強皮症、または外陰部痛を罹患している。好ましくは、疾患は関節リウマチである。好
ましくは、自己免疫疾患は、ループスである。好ましくは、自己免疫疾患は、乾癬または移植である。この態様の別の実施形態において、必要とされる患者は、異種免疫病態または疾患、例えば、移植片対宿主病、移植、輸血、アナフィラキシー、アレルギー、Ｉ型過敏症、アレルギー性結膜炎、アレルギー性鼻炎、またはアトピー性皮膚炎を羅患している。
【００１２】
この態様の別の実施形態において、必要とされる患者は、炎症疾患、例えば、喘息、虫垂炎、眼瞼炎、細気管支炎、気管支炎、滑液包炎、子宮頚管炎、胆管炎、胆嚢炎、大腸炎、結膜炎、膀胱炎、涙腺炎、皮膚炎、皮膚筋炎、脳炎、心内膜炎、子宮内膜炎、腸炎、小腸結腸炎、上顆炎、精巣上体炎、筋膜炎、結合組織炎、胃炎、胃腸炎、肝炎、化膿性汗腺炎、喉頭炎、乳腺炎、髄膜炎、脊髄炎、心筋炎、筋肉炎、腎炎、卵巣炎、精巣炎、骨炎、耳炎、膵臓炎、耳下腺炎、心膜炎、腹膜炎、咽頭炎、胸膜炎、静脈炎、間質性肺炎、肺炎、直腸炎、前立腺炎、腎盂腎炎、鼻炎、卵管炎、副鼻腔炎、口内炎、滑膜炎、腱炎、扁桃炎、ブドウ膜炎、腟炎、血管炎、または外陰炎を羅患している。
【００１３】
この態様の別の実施形態において、患者は、炎症皮膚疾患、例として、例えば皮膚、関節、または他の組織もしくは器官における皮膚炎、接触性皮膚炎、湿疹、蕁麻疹、酒さ、および瘢痕乾癬病巣を罹患している。
【００１４】
この態様のさらに別の実施形態において、必要とされる対象は、癌を罹患している。一部の実施形態において、式（ＩＡ）、（Ｉ）の化合物（または本明細書に記載のその任意の実施形態）を、別の抗癌剤との組合せで投与し、例えば、抗癌剤は、マイトジェン活性化タンパク質キナーゼシグナリングの阻害剤であり、例えば、Ｕ０１２６、ＰＤ９８０５９、ＰＤ１８４３５２、ＰＤ０３２５９０１、ＡＲＲＹ−１４２８８６、ＳＢ２３９０６３、ＳＰ６００１２５、ＢＡＹ４３−９００６、ワートマニン、ＬＹ２９４００２、Ｎｅｘａｖａｒ（登録商標）、Ｔａｒｃｅｖａ（登録商標）、Ｓｕｔｅｎｔ（登録商標）、Ｔｙｋｅｒｂ（登録商標）、Ｓｐｒｙｃｅｌ（登録商標）、Ｃｒｉｚｏｔｉｎｉｂ、またはＸａｌｋｏｒｉ（登録商標）である。
【００１５】
さらに別の実施形態において、必要とされる患者は、血栓塞栓障害、例えば、心筋梗塞、狭心症、血管形成術後の再閉塞、血管形成術後の再狭窄、大動脈冠動脈バイパス術後の再閉塞、大動脈冠動脈バイパス術後の再狭窄、脳卒中、一過性虚血、末梢動脈閉塞性障害、肺塞栓症、または深部静脈血栓症を羅患している。
【００１６】
第４の態様において、本開示は、医薬品として使用される式（ＩＡ）、（Ｉ）の化合物（および本明細書に記載のその任意の実施形態）の使用を対象とする。一実施形態において、式（ＩＡ）、（Ｉ）の化合物（および本明細書に記載のその任意の実施形態）の使用は、炎症疾患または増殖疾患の治療用である。
【００１７】
第５の態様において、チロシンキナーゼ、例えばＢＬＫ、ＢＭＸ、ＥＧＦＲ、ＨＥＲ２、ＨＥＲ４、ＩＴＫ、ＪＡＫ３、ＴＥＣ、Ｂｔｋ、およびＴＸＫ、好ましくは、ＪＡＫ３の活性が疾患の病理および／または症状の一因である患者における炎症疾患を治療するための医薬品の製造における式（ＩＡ）、（Ｉ）の化合物（および本明細書に記載のその任意の実施形態）の使用が存在する。この態様の別の実施形態において、炎症疾患は、呼吸器疾患、心血管疾患、または増殖疾患である。
【００１８】
増殖障害、例として癌の治療に関する上記態様のいずれにおいても、さらなる実施形態は、式（ＩＡ）、（Ｉ）の化合物（および本明細書に記載のそれらの実施形態のいずれか）を、アレムツズマブ、亜ヒ酸、アスパラギナーゼ（ペグ化もしくは非ペグ化）、ベバシズマブ、セツキシマブ、白金系化合物、例えばシスプラチン、クラドリビン、ダウノルビ
シン／ドキソルビシン／イダルビシン、イリノテカン、フルダラビン、５−フルオロウラシル、ゲムツズマブ、メトトレキサート、パクリタキセル、ｔａｘｏｌ（商標）、テモゾロミド、チオグアニン、またはホルモン（抗エストロゲン薬、抗アンドロゲン薬、もしくはゴナドトロピン放出ホルモン類似体）を含むクラスの薬物、インターフェロン、例えばアルファインターフェロン、ナイトロジェンマスタード、例えばブスルファンもしくはメルファランもしくはメクロレタミン、レチノイド、例えばトレチノイン、トポイソメラーゼ阻害剤、例えばイリノテカンもしくはトポテカン、チロシンキナーゼ阻害剤、例えばゲフィニチブもしくはイマチニブ、またはアロプリノール、フィルグラスチム、グラニセトロン／オンダンセトロン／パロノセトロン、ドロナビノールを含む治療により誘導される徴候もしくは症状を治療するための薬剤からなる群から選択される少なくとも１つの追加の薬剤との組合せで投与することを含む。組合せ療法を使用する場合、薬剤は同時または連続的に投与することができる。
【００１９】
定義：
別記しない限り、本明細書および特許請求の範囲で使用される以下の用語は、本出願の目的のために定義され、以下の意味を有する：
【００２０】
「アルキル」は、１から６つの炭素原子を有する直鎖飽和一価炭化水素基または３から６つの炭素原子を有する分枝鎖飽和一価炭化水素基、例えばメチル、エチル、プロピル、２−プロピル、ブチル（全ての異性体型を含む）、ペンチニル（全ての異性体型を含む）などを意味する。
【００２１】
「アルキレン」は、別記しない限り、１から６つの炭素原子を有する直鎖飽和二価炭化水素基または３から６つの炭素原子を有する分枝鎖飽和二価炭化水素基、例えばメチレン、エチレン、プロピレン、１−メチルプロピレン、２−メチルプロピレン、ブチレン、ペンチレンなどを意味する。
【００２２】
「アルキルチオ」は、−ＳＲ基（式中、Ｒは、上記定義のアルキルである）、例えばメチルチオ、エチルチオなどを意味する。
【００２３】
「アルキルスルホニル」は、−ＳＯ2Ｒ基（式中、Ｒは、上記定義のアルキルである）、例えばメチルスルホニル、エチルスルホニルなどを意味する。
【００２４】
「アミノ」は、−ＮＨ2を意味する。
【００２５】
「アルキルアミノ」は、−ＮＨＲ基（式中、Ｒは、上記定義のアルキルである）、例えばメチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、または２−プロピルアミノなどを意味する。
【００２６】
「アルコキシ」は、−ＯＲ基（式中、Ｒは、上記定義のアルキルである）、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、または２−プロポキシ、ｎ−、イソ−もしくはｔｅｒｔ−ブトキシなどを意味する。
【００２７】
「アルコキシアルキル」は、少なくとも１つのアルコキシ基、好ましくは、上記定義の１または２つのアルコキシ基により置換されている１から６つの炭素原子を有する直鎖一価炭化水素基または３〜６個の炭素原子を有する分枝鎖一価炭化水素基、例えば２−メトキシエチル、１−、２−または３−メトキシプロピル、２−エトキシエチルなどを意味する。
【００２８】
「アルコキシアルキルオキシ」は、−ＯＲ基（式中、Ｒは、上記定義のアルコキシアル
キルである）を意味する。代表例には、限定されるものではないが、２−メトキシエチルオキシ、３−メトキシプロピルオキシなどが含まれる。「アルコキシカルボニル」は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ基（式中、Ｒは、上記定義のアルキルである）、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルなどを意味する。
【００２９】
「アミノカルボニル」は、−ＣＯＮＲＲ’基（式中、Ｒは、独立して水素、アルキル、または置換アルキルであり、それぞれは本明細書に定義のとおりであり、Ｒ’は、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、または置換アルキルであり、それぞれは本明細書に定義のとおりであり、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル環は、単独でまたは別の基、例えばアラルキルの一部で、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルコキシ、シアノ、カルボキシ、ヒドロキシル、−ＣＯＮＲＲ’（式中、ＲおよびＲ’は、水素またはアルキルである）アルキルカルボニル、アルキルチオ、またはアルキルスルホニルから独立して選択される１、２、または３つの置換基により場合により置換されている）、例えば、−ＣＯＮＨ2、メチルアミノカルボニル、２−ジメチルアミノカルボニルなどを意味する。
【００３０】
「アミノスルホニル」は、−ＳＯ2ＮＲＲ’基（式中、Ｒは、独立して水素、アルキル、または置換アルキルであり、それぞれは本明細書に定義のとおりであり、Ｒ’は、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、または置換アルキルであり、それぞれは本明細書に定義のとおりであり、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル環は、単独でまたは別の基、例えばアラルキルの一部で、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルコキシ、シアノ、カルボキシ、ヒドロキシル、アルキルチオ、またはアルキルスルホニルから独立して選択される１、２、または３つの置換基により場合により置換されている）、例えば、−ＳＯ2ＮＨ2、メチルアミノスルホニル、ジメチルアミノスルホニルなどを意味する。
【００３１】
「アミノアルキルオキシ」は、−Ｏ−（アルキレン）ＮＲＲ’基（式中、ＲおよびＲ’は、独立して水素またはアルキルであり、またはＲおよびＲ’は、それらが付着している窒素原子と一緒に、１つの追加の環原子が場合によりＮ、ＯまたはＳ（Ｏ）ｎ（式中、ｎは、０〜２である）であり、環が１または２つのアルキルにより場合により置換されている飽和単環式４から７員環を形成しており、アルキレンは、上記定義のとおりである）を意味する。代表例には、限定されるものではないが、２−アミノエチルオキシ、３−アミノプロピルオキシ、２−メチルアミノエチルオキシ、３−メチルアミノプロピルオキシ、２−ジメチルアミノエチルオキシ、３−ジメチルアミノプロピルオキシ、２−ジエチルアミノエチルオキシ、３−ジエチルアミノプロピルオキシ、２−ピペリジン−１−イルエチルオキシ、３−ピペリジン−１−イルプロピルオキシ、２−ピペラジン−１−イルエチルオキシ、３−ピペラジン−１−イルプロピルオキシ、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチルオキシ、３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピルオキシ、２−（４−エチルピペラジン−１−イル）エチルオキシ、３−（４−エチルピペラジン−１−イル）プロピルオキシ、２−モルホリン−４−イルエチルオキシ、３−モルホリン−４−イルプロピルオキシなどが含まれる。
【００３２】
「アルキルスルホニルアルキルオキシ」は、−Ｏ−（アルキレン）−ＳＯ2Ｒ（式中、Ｒは、アルキルであり、アルキレンおよびアルキルは、上記定義のとおりである）を意味する。代表例には、限定されるものではないが、２−メチルスルホニルエチルオキシ、３−メチルスルホニルプロピルオキシなどが含まれる。
【００３３】
「アシル」は、−ＣＯＲ基（式中、Ｒは、アルキル、置換アルキル、ハロアルキル、シ
クロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルアルキルであり、それぞれは本明細書に定義のとおりであり、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル環は、単独でまたは別の基、例えばアラルキルの一部で、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルコキシ、シアノ、カルボキシ、ヒドロキシル、−ＣＯＮＲＲ’（式中、ＲおよびＲ’は、水素またはアルキルである）、アルキルカルボニル、アルキルチオ、またはアルキルスルホニルから独立して選択される１、２、または３つの置換基により場合により置換されている）、例えば、アセチル、プロピオニル、ベンゾイル、ピリジニルカルボニルなどを意味する。Ｒがアルキルである場合、この基は、本明細書においてアルキルカルボニルとも称する。
【００３４】
「アリール」は、６から１０個の環原子を有する一価単環式または二環式芳香族炭化水素基、例えば、フェニルまたはナフチルを意味する。
【００３５】
「アラルキル」は、−（アルキレン）−Ｒ基（式中、Ｒは、上記定義のアリールである）を意味する。
【００３６】
「シクロアルキル」は、１または２つの炭素原子がオキソ基により置き換えられていてよい、３から１０個の炭素原子を有する環式飽和一価炭化水素基、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルなどを意味する。
【００３７】
「シクロアルキルアルキル」は、−（アルキレン）−Ｒ基（式中、Ｒは、上記定義のシクロアルキルである）、例えばシクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルエチル、またはシクロヘキシルメチルなどを意味する。
【００３８】
「シクロアルキレン」は、１または２つの炭素原子がオキソ基により置き換えられていてよい３から１０個の炭素原子の二価環式飽和炭化水素基、例えばシクロプロピレン、シクロブチレン、シクロペンチレン、またはシクロヘキシレンなどを意味する。
【００３９】
「カルボキシ」は、−ＣＯＯＨを意味する。
【００４０】
用語「電子吸引基」は、近隣の化学反応中心に対して作用する静電気力を、その化学反応中心から負電荷を吸引することにより改変する化学置換基を指す。したがって、電子吸引基は、反応中心から離れて電子を吸引する。結果として、反応中心は、それが電子吸引基の不存在下である場合よりも部分的に正になる。一部の実施形態において、化学反応中心は、炭素−炭素二重結合（オレフィン）を形成する２つの炭素の一方である。一部の実施形態において、化学反応中心は、ＥＷＧに付着しているオレフィン炭素である。電子吸引基は、電荷または電子をこのオレフィン炭素から離れて吸引するように機能し、それによりオレフィン炭素電子欠乏を作出する（電子吸引基の不存在時に対して）。電子欠乏オレフィン炭素は、それにより、電子リッチの化学基、例えばキナーゼ活性部位システインのスルフヒドリルに対してより反応性となる。
【００４１】
ＥＷＧの一部の非限定的な例には、限定されるものではないが、−Ｎ（Ｒ’3）+、−ＳＯ3Ｈ、−ＳＯ3Ｒ’、−Ｓ（Ｏ2）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲg、−Ｃ（Ｏ）ＮＲfＲg、−Ｓ（Ｏ2）ＮＨ2、−ＳＯ2ＮＨＲi'、−ＳＯ2ＮＲhＲi、−ＰＯ（ＯＲ’）2、−ＰＯ3Ｈ2、−ＰＯ（ＮＲ’2）2、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＨ（ハロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｘ’、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）ＯＲ’’、ハロ、ヘテロアリール、またはアリールが含まれ；Ｘ’は、独立してハロゲン（例えば、フルオロのクロロ）、Ｒ’、Ｒ’’、Ｒf、Ｒg、Ｒh、およびＲiは、独立して水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、シクロアルキ
レンＮＲdＲe（式中、ＲdおよびＲeは、独立して水素、アルキル、またはシクロアルキルである）であり、またはＲfおよびＲgならびにＲhおよびＲiは、それらが付着している窒素原子と一緒にヘテロシクロアミノを形成しており；ヘテロシクロアミノ、アリールおよびヘテロアリールは、水素、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニルまたはアミノスルホニルから独立して選択される１、２または３つの置換基により置換されている。好ましくは、ＥＷＧは、−ＣＯ−ＮＲfＲg、−ＳＯ2ＮＲhＲi（式中、ＲfおよびＲhは、独立して水素、アルキル、またはシクロアルキルであり、ＲgおよびＲiは、独立して水素、アルキル、置換アルキル、またはシクロアルキレンＮＲdＲe（式中、ＲdおよびＲeは、独立して水素、アルキル、またはシクロアルキルである）であり；またはＲfおよびＲgならびにＲhおよびＲiは、それらが付着している窒素原子と一緒にヘテロシクロアミノを形成している）、アリールまたはヘテロアリールであり、上記環のそれぞれは、水素、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニルまたはアミノスルホニルから独立して選択される１、２または３つの置換基により置換されている。好ましくは、ヘテロアリール環は、上記段落に定義のとおり場合により置換されているピリジニル、ピラゾリル、インダゾリル、インドリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、オキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、イソオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、トリアゾリル、ベンゾトリアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、ピリミジニル、またはピリジニルＮ−オキシドである。
【００４２】
ＥＷＧ’の一部の非限定的な例には、限定されるものではないが、−ＣＨ（ハロアルキル）、−ＮＲ’−、−Ｓ（Ｏ2）、−Ｓ（Ｏ）、−ＣＯ−、−ＮＲ’ＣＯ−、−ＮＲ’ＳＯ2−、−ＰＯ（ＯＲ’）−、
【化１５】
2014513728.tif 000016
、ヘテロアリール、またはアリールが含まれ；それぞれのＲ’は、独立して水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキルであり；環Ａは、ヘテロシクロアミノであり、カルボニルおよびスルホニル基は、式（Ｉ）の化合物中のＲ1およびＲ5の定義における−Ｃ（Ｒb）＝ＣＨＲcに付着しており；ヘテロシクロアミノ、アリールおよびヘテロアリールは、水素、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニルまたはアミノスルホニルから独立して選択される１、２または３つの置換基により置換されている。好ましくは、ヘテロアリール環は、上記段落に定義のとおり場合により置換されているピリジニル、ピラゾリル、インダゾリル、インドリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、オキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、イソオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、トリアゾリル、ベンゾトリアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、ピリミジニル、またはピリジニルＮ−オキシドである。
【００４３】
一部の実施形態において、本開示の組成物は、Ｅが−Ｚ−（ＥＷＧ’）−Ｃ（Ｒb）＝ＣＨＲcであり、Ｅ1またはＥ2が−Ｚ’−（ＥＷＧ’）−Ｃ（Ｒb）＝ＣＨＲc基であり、Ｚが結合であり、Ｅ、Ｅ1およびＥ2がそれぞれ付着している式（Ｉ）の化合物中の環Ａｒ1、Ａｒ2およびＡｒ3が電子欠乏π系を有する、式（Ｉ）に対応する化合物（または薬学的に許容可能なその塩）を含む。そのような実施形態において、−Ｃ（Ｒb）＝ＣＨＲc基
は、式（Ｉ）の化合物中のＡｒ1、Ａｒ2およびＡｒ3環に直接付着していてよい。一般に、環は、それが電子吸引基により置換されているかまたは環自体が電子欠乏、例えば電子陰性環原子、例えば窒素、酸素または硫黄を含有するヘテロアリール環である場合、電子欠乏π系を有する。例えば、式（Ｉ）の化合物において、Ａｒ1、Ａｒ2またはＡｒ3がフェニルである場合、フェニル環は、それが電子吸引基、例えばハロ、シアノ、またはハロアルキルにより置換されている場合、電子欠乏であり得る。さらなる例として、Ａｒ1、Ａｒ2またはＡｒ3環は、それがヘテロアリール、例えば
【化１６】
2014513728.tif 000017
である場合、電子欠乏π系でもあり得る。それぞれは、上記定義のとおり場合により置換されている。
【００４４】
「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨード、好ましくは、フルオロまたはクロロを意味する。
【００４５】
「ハロアルキル」は、１つ以上のハロゲン原子、好ましくは、１から５つのハロゲン原子、好ましくは、フッ素または塩素により置換されている上記定義のアルキル基、例として、異なるハロゲンにより置換されているもの、例えば−ＣＨ2Ｃｌ、−ＣＦ3、−ＣＨＦ2、−ＣＨ2ＣＦ3、−ＣＦ2ＣＦ3、−ＣＦ（ＣＨ3）2などを意味する。アルキルがフルオロのみにより置換されている場合、本出願においてフルオロアルキルと称する。
【００４６】
「ハロアルコキシ」は、−ＯＲ基（式中、Ｒは、上記定義のハロアルキルである）、例えば、−ＯＣＦ3、−ＯＣＨＦ2などを意味する。Ｒがハロアルキルであり、このアルキルがフルオロのみにより置換されている場合、これは本出願においてフルオロアルコキシと称する。
【００４７】
「ヒドロキシアルキル」は、１または２つのヒドロキシ基により置換されており、但し、２つのヒドロキシ基が存在する場合、それらは同一の炭素原子上に両方で存在しない、１から６つの炭素原子の直鎖一価炭化水素基または３から６つの炭素の分枝鎖一価炭化水素基を意味する。代表例には、限定されるものではないが、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシプロピル、１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロピル、２−ヒドロキシブチル、３−ヒドロキシブチル、４−ヒドロキシブチル、２，３−ジヒドロキシプロピル、１−（ヒドロキシメチル）−２−ヒドロキシエチル、２，３−ジヒドロキシブチル、３，４−ジヒドロキシブチルおよび２−（ヒドロキシメチル）−３−ヒドロキシプロピル、好ましくは、２−ヒドロキシエチル、２，
３−ジヒドロキシプロピル、および１−（ヒドロキシメチル）−２−ヒドロキシエチルが含まれる。
【００４８】
「ヒドロキシアルコキシ」または「ヒドロキシアルキルオキシ」は、−ＯＲ基（式中、Ｒは、上記定義のヒドロキシアルキルである）を意味する。代表例には、限定されるものではないが、２−ヒドロキシエチルオキシ、３−ヒドロキシプロピルオキシなどが含まれる。
【００４９】
「ヘテロシクリル」は、１または２つの環原子がＮ、Ｏ、またはＳ（Ｏ）n（式中、ｎは、０から２の整数である）から選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子がＣである、４から８つの環原子の飽和または不飽和一価単環式基を意味する。ヘテロシクリル環は、本明細書に定義の（１つの）アリールまたはヘテロアリール環に場合により縮合しており、但し、アリールおよびヘテロアリール環は単環である。単環式アリールまたはヘテロアリール環に縮合しているヘテロシクリル環は、本出願において「二環式ヘテロシクリル」環とも称する。さらに、ヘテロシクリル環中の１または２つの環炭素原子は、−ＣＯ−基により場合により置き換えられていてよい。より具体的には、ヘテロシクリルという用語には、限定されるものではないが、ピロリジノ、ピペリジノ、ホモピペリジノ、２−オキソピロリジニル、２−オキソピペリジニル、モルホリノ、ピペラジノ、テトラヒドロピラニル、チオモルホリノなどが含まれる。ヘテロシクリル環が不飽和である場合、１または２つの環二重結合を含有し得、但し、環は芳香族でない。ヘテロシクリル基が少なくとも１つの窒素原子を含有する場合、それは、本明細書においてヘテロシクロアミノとも称し、ヘテロシクリル基の下位群である。ヘテロシクリル基が飽和環であり、上記のアリールにもヘテロアリール環にも縮合していない場合、それは、本明細書において飽和単環式ヘテロシクリルとも称する。
【００５０】
「ヘテロシクリルアルキル」は、−（アルキレン）−Ｒ基（Ｒは、上記定義のヘテロシクリル環である）、例えば、テトライドロフラニルメチル（ｔｅｔｒａｙｄｒｏｆｕｒａｎｙｌｍｅｔｈｙｌ）、ピペラジニルメチル、モルホリニルエチルなどを意味する。
【００５１】
「ヘテロシクロアミノ」は、１または２つの環原子がＮ、Ｏ、またはＳ（Ｏ）n（式中、ｎは、０から２の整数である）から選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子がＣであり、但し、環原子の少なくとも１つがＮである、４から８つの環原子の飽和または不飽和一価単環式基を意味する。さらに、ヘテロシクロアミノ環中の１または２つの環炭素原子は、−ＣＯ−基により場合により置き換えられていてよい。特に記載のない限り、ヘテロシロアミノ（ｈｅｔｅｒｏｃｙｌｏａｍｉｎｏ）環は、アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、またはジアルキルアミノから独立して選択される１、２、または３つの置換基により場合により置換されていてよい。
【００５２】
「ヘテロアリール」は、１つ以上、好ましくは、１、２、または３つの環原子がＮ、Ｏ、またはＳから選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子が炭素である、５から１０個の環原子の一価単環式または二環式芳香族基を意味する。代表例には、限定されるものではないが、ピロリル、チエニル、チアゾリル、イミダゾリル、フラニル、インドリル、イソインドリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キノリニル、イソキノリニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアゾリル、テトラゾリルなどが含まれる。
【００５３】
「ヘテロアルキレン」は、−（アルキレン）−基（式中、アルキレン鎖中の１、２または３つの炭素は、−Ｏ−、Ｎ（Ｈ、アルキル、または置換アルキル）、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、またはＣＯにより置き換えられている）を意味する。
【００５４】
「ヘテロアラルキル」は、−アルキレン−Ｒ基（式中、Ｒは、上記定義のヘテロアリールである）を意味する。
【００５５】
本開示は、式（Ｉ）の化合物のプロドラッグも含む。プロドラッグという用語は、プロドラッグが哺乳動物対象に投与された場合、式（Ｉ）の活性成分を放出し得る共有結合担体を表すものとする。活性成分の放出は、インビボで生じる。プロドラッグは、当業者に公知の技術により調製することができる。これらの技術は、一般に、所与の化合物中の適切な官能基を改変する。しかしながら、これらの改変された官能基は、元の官能基をインビボで、または定型操作により再生する。式（Ｉ）の化合物のプロドラッグには、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシル、または類似の基が改変されている化合物が含まれる。プロドラッグの例には、限定されるものではないが、エステル（例えば、アセテート、ホルメート、およびベンゾエート誘導体）、式（Ｉ））の化合物中のヒドロキシまたはアミノ官能基のカルバメート（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）、アミド（例えば、トリフルオロアセチルアミノ、アセチルアミノなど）などが含まれる。式（Ｉ）の化合物のプロドラッグも、本開示の範囲内である。
【００５６】
本開示は、式（Ｉ）の化合物の保護誘導体も含む。例えば、式（Ｉ）の化合物が、ヒドロキシ、カルボキシ、チオールまたは窒素原子を含有する任意の基のような基を含有する場合、これらの基は、好適な保護基により保護することができる。好適な保護基の包括的リストは、開示が参照により全体として本明細書に組み込まれるＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．（１９９９）に見出すことができる。式（Ｉ）の化合物の保護誘導体は、当分野において周知の方法により調製することができる。
【００５７】
本開示は、式（Ｉ）の化合物の多形形態（アモルファスおよび結晶質）および変性形態も含む。
【００５８】
化合物の「薬学的に許容可能な塩」は、薬学的に許容可能であり、親化合物の所望の薬理学的活性を有する塩を意味する。そのような塩には：
無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸など；または、有機酸、例えばギ酸、酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１、２−エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、グルコヘプトン酸、４，４’−メチレンビス−（３−ヒドロキシ−２−エン−１−カルボン酸）、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、第３級ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸などと反応させることにより形成される酸付加塩；または
親化合物中に存在する酸性プロトンが金属イオン、例えばアルカリ金属イオン、アルカリ土類金属イオン、またはアルミニウムイオンにより置き換えられ；または有機塩基、例えばエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、Ｎ−メチルグルカミンなどと配位する場合に形成される塩が含まれる。薬学的に許容可能な塩は、非毒性であることが理解される。好適な薬学的に許容可能な塩の追加の情報は、参照により本明細書に組み込まれるＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ
Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１７ｔｈ  ｅｄ．，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ，１９８５に見出すことができる。
【００５９】
本開示の化合物は、不斉中心を有し得る。不斉置換原子を含有する本開示の化合物は、
光学活性またはラセミ形態で単離することができる。光学活性形態を、例えば材料の分割により調製する手法は、当分野において周知である。規定の立体化学または異性体形態が具体的に示されない限り、全てのキラル、ジアステレオマー、ラセミ形態は、本開示の範囲内である。
【００６０】
式（Ｉ）のある化合物は、互変異性体および／または幾何異性体として存在し得る。全ての考えられる互変異性体ならびにシスおよびトランス異性体は、個々の形態およびその混合物として、本開示の範囲内である。さらに、本明細書において使用される用語アルキルには、数例のみが記載されているにもかかわらず、前記アルキル基の全ての考えられる異性形態が含まれる。さらに、環式基、例えばアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルが置換されている場合、それらには、数例のみが記載されているにもかかわらず、全ての位置異性体が含まれる。さらに、式（Ｉ）の化合物の全ての多形形態および水和物が、本開示の範囲内である。
【００６１】
「オキソ」または「カルボニル」は、Ｃ＝（Ｏ）基を意味する。
【００６２】
「任意選択」または「場合により」は、続いて記載されるイベントも状況も生じる必要がないこと、ならびに記載にはイベントまたは状況が生じる例およびそれが生じない例が含まれることを意味する。例えば、「アルキル基により場合により置換されているヘテロシクリル基」は、アルキルが存在する必要はなく、記載にヘテロシクリル基がアルキル基により置換されている状況およびヘテロシクリル基がアルキルにより置換されていない状況が含まれることを意味する。
【００６３】
「薬学的に許容可能な担体または賦形剤」は、一般に安全で非毒性で、生物学的にも他の点でも不所望でなく医薬組成物の調製において有用な担体または賦形剤を意味し、獣医使用およびヒト薬学的使用に許容可能である担体または賦形剤が含まれる。本明細書および特許請求の範囲において使用される「薬学的に許容可能な担体／賦形剤」には、１つおよび２つ以上のそのような賦形剤の両方が含まれる。
【００６４】
「置換アルキル」は、ヒドロキシル、アルコキシ、カルボキシ、シアノ、アルコキシカルボニル、アルキルチオ、アルキルスルホニル、ハロ、ハロアルコキシ、−ＳＯ2−ＮＲＲ’、−ＣＯＮＲＲ’または−ＮＲＲ’（式中、それぞれのＲは、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、またはアルコキシアルキルであり、それぞれのＲ’は、水素、アルキル、またはシクロアルキルである）またはアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、ハロ、もしくは−ＣＯＮＲＲ’（式中、ＲおよびＲ’は、独立して水素またはアルキルである）から独立して選択される１または２つの基により場合により置換されているヘテロシクリル（好ましくは、ヘテロシクロアミノ）から独立して選択される１、２、または３つの置換基により置換されている本明細書に定義のアルキル基を意味する。
【００６５】
疾患を「治療する」または疾患の「治療」には：
（１）疾患の予防、すなわち、疾患に曝露され得、または罹患しやすいが、依然として疾患の症状を経験も提示もしない哺乳動物において疾患の臨床症状の発現をもたらさないこと；
（２）疾患の阻害、すなわち、疾患またはその臨床症状の発現の停止または軽減；または（３）疾患の緩和、すなわち、疾患またはその臨床症状の退行をもたらすこと
が含まれる。
【００６６】
「治療有効量」は、疾患を治療するために哺乳動物に投与した場合、疾患についてそのような治療を行うために十分な式（Ｉ）の化合物の量を意味する。「治療有効量」は、化
合物、疾患およびその重症度ならびに治療すべき哺乳動物の年齢、体重などに応じて変動する。
【００６７】
本開示の代表的な化合物を以下の表１に示す：
【００６８】
【表１−１】
2014513728.tif 000018
【００６９】
【表１−２】
2014513728.tif 000019
【００７０】
【表１−３】
2014513728.tif 000020
【００７１】
【表１−４】
2014513728.tif 000021
【００７２】
【表１−５】
2014513728.tif 000022
【００７３】
【表１−６】
2014513728.tif 000023
またはＥもしくはＺ異性体または薬学的に許容可能なそれらの塩。
【００７４】
実施形態Ｉ
化合物の一群において、式（Ｉ）の化合物は、構造（Ｉａ）：
【化１７】
2014513728.tif 000024
を有する。
【００７５】
実施形態Ａ
実施形態（Ｉ）の範囲内で、化合物の一群において、Ｒ3は、水素である。
【００７６】
実施形態（ａ）
（ａ）上記実施形態（Ｉ）および（Ａ）の範囲内で、化合物の一群において、Ｅ1は、−Ｐ−Ｑ−ＣＨ＝Ｃ（Ｒb）（ＥＷＧ）であり、ＥＷＧは、−Ｓ（Ｏ2）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲg、−Ｃ（Ｏ）ＮＲfＲg、−Ｓ（Ｏ2）ＮＨ2、−ＳＯ2ＮＨＲi'、−ＳＯ2ＮＲhＲi、−ＰＯ（ＯＲ’）2、−ＰＯ3Ｈ2、−ＰＯ（ＮＲ’2）2、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＨ（ハロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｘ’、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）ＯＲ’’、ハロ、ヘテロアリール、またはアリールであり；Ｘ’は、独立してハロゲン（例えば、フルオロのクロロ）、Ｒ’、Ｒ’’、Ｒf、Ｒg、Ｒh、およびＲiは、独立して水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、シクロアルキレンＮＲdＲe（式中、ＲdおよびＲeは、独立して水素、アルキル、またはシクロアルキルである）であり、またはＲfおよびＲgならびにＲhおよびＲiは、それらが付着している窒素原子と一緒にヘテロシクロアミノを形成しており；ヘテロシクロアミノ、アリールおよびヘテロアリールは、水素、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニルまたはアミノスルホニルから独立して選択される１、２または３つの置換基により置換されている。
【００７７】
実施形態（ｂ）
（ｂ）上記実施形態（Ｉ）および（Ａ）の範囲内で、化合物の一群において、Ｅ1は、−Ｐ−Ｑ−ＣＨ＝Ｃ（Ｒb）（ＥＷＧ）であり、ＥＷＧは、−ＣＯ−ＮＲfＲgまたは−ＳＯ2ＮＲhＲi（式中、ＲfおよびＲhは、独立して水素、アルキル、またはシクロアルキルであり、ＲgおよびＲiは、独立して水素、アルキル、置換アルキル、またはシクロアルキレンＮＲdＲe（式中、ＲdおよびＲeは、独立して水素、アルキル、またはシクロアルキルである）であり；またはＲfおよびＲgならびにＲhおよびＲiは、それらが付着している窒素原子と一緒にヘテロシクロアミノを形成している）、アリールまたはヘテロアリールであり、上記環のそれぞれは、水素、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニルまたはアミノスルホニルから独立して選択される１、２または３つの置換基により置換されている。好ましくは、ＥＷＧは、−ＣＯＮ（ＣＨ3）2である。
【００７８】
上記実施形態（ｂ）の群の範囲内で、化合物の一群において、ＥＷＧは、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、ピロール−１−イル、ピラゾール−１−イル、またはチアゾール−２−イルである。
【００７９】
上記実施形態（ｂ）の群の範囲内で、化合物の別の群において、ＥＷＧは、ジメチルアミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、イソプロピルアミノカルボニル、ｔｅｒｔ−ブチルアミノカルボニル、または３−ヒドロキシ−１−メチルプロピルアミノカルボニルである。
【００８０】
上記実施形態（ｂ）の群の範囲内で、化合物のさらに別の群において、ＥＷＧは、アゼチジン−１−イルカルボニル、４−ヒドロキシアゼチジン−１−イルカルボニル、ピロリジン−１−イルカルボニル、４−エチルピペラジン−１−イルカルボニル、または２，６−ジメチルモルホリン−４−イルカルボニルである。
【００８１】
実施形態（ｃ）
（ｃ）．上記実施形態（Ｉ）および（Ａ）の範囲内で、化合物の別の群において、Ｅ1は、−Ｐ−Ｑ−ＣＨ＝Ｃ（Ｒb）（ＥＷＧ）であり、ＥＷＧは、−ＣＯ−ＮＲfＲgであり、好ましくは、ＲfおよびＲgは、独立してアルキルもしくは置換アルキルであり、または一緒に
【化１８】
2014513728.tif 000025
を形成しており、Ａは、ヒドロキシル、メチル、メトキシ、アミノ、メチルアミノまたはジメチルアミノにより場合により置換されているヘテロシクロアミノ（例えばピペラジニルまたはピペリジニル）であり、好ましくは、ピペリジニルおよびピペラジニル環の３または４位において置換されている。
【００８２】
実施形態（ｉ）
（ｉ）上記実施形態（Ｉ）および（Ａ）、（ａ）、（ｂ）および（ｃ）、ならびにそれらに含有される群の範囲内で、化合物の一群において、ＰおよびＱは、一緒に結合である。
【００８３】
実施形態（ｉｉ）
（ｉｉ）上記実施形態（Ｉ）および（Ａ）、（ａ）、（ｂ）、および（ｃ）、ならびにそれらに含有される群の範囲内で、化合物の別の群において、Ｐは、結合またはメチレンであり、Ｑは、フェニルまたはヘテロアリールであり、好ましくは、−Ｑ−は、
【化１９】
2014513728.tif 000026
から選択され、それぞれは、水素、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニルまたはアミノスルホニルから独立して選択される１、２または３つの置換基により置換されており、
【化２０】
2014513728.tif 000027
の記号は、Ｐが結合以外である場合、−Ｐ−への環の付着点を示し、Ｏが結合であり、
【化２１】
2014513728.tif 000028
が環を−ＣＨ＝Ｃ（Ｒb）（ＥＷＧ）に付着させる結合である場合、分子の残部への付着を直接示す。
【００８４】
好ましくは、Ｑが６員環である場合、Ｐは、結合であり、Ｑが５員環である場合、Ｐは、メチレンである。
【００８５】
上記実施形態（Ｉ）および（Ａ）、（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｉ）および（ｉｉ）ならびにそれらに含有される群の範囲内で、化合物の一群において、Ｒbは、シアノである。
【００８６】
上記実施形態（Ｉ）、（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｉ）および（ｉｉ）ならびにそれらに含有される群の範囲内で、化合物の一群において、Ｒbは、トリフルオロメチルである。
【００８７】
実施形態（ｄ）
（ｄ）上記実施形態（Ｉ）および（Ａ）の範囲内で、化合物の別の群において、Ｅ1は、−Ｚ−（ＥＷＧ’）−Ｃ（Ｒb）＝ＣＨＲcであり、ＥＷＧ’は、−ＣＨ（ハロアルキル）、−ＮＲ’−、−Ｓ（Ｏ2）、−Ｓ（Ｏ）、−ＣＯ−、−ＮＲ’ＣＯ−、−ＮＲ’ＳＯ2、
【化２２】
2014513728.tif 000029
、ヘテロアリール、またはアリールであり；それぞれのＲ’は、独立して水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキルであり；環Ａは、ヘテロシクロアミノであり、カルボニルおよびスルホニル基は、−Ｃ（Ｒb）＝ＣＨＲcに付着しており；ヘテロシクロアミノ、アリールおよびヘテロアリールは、水素、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニルまたはアミノスルホニルから独立して選択される１、２または３つの置換基により置換されている。
【００８８】
実施形態（ｉａ）
（ｉａ）上記実施形態（Ｉ）、（Ａ）、および（ｄ）の範囲内で、化合物の一群において、ＥＷＧ’は、−ＮＲ’ＣＯ−または−ＮＲ’ＳＯ2−、好ましくは、−ＮＨＣＯ−であり、Ｚは、結合、メチレンまたはエチレン、好ましくは、結合である。
【００８９】
実施形態（ｉｉａ）
（ｉｉａ）上記実施形態（Ｉ）、（Ａ）、および（ｄ）の範囲内で、化合物の別の群において、ＥＷＧ’は、
【化２３】
2014513728.tif 000030
、好ましくは、ピロリジン−１−イルカルボニルまたはピペリジン−１−イルカルボニルである。好ましくは、化合物の一群において、ＥＷＧ’は、
【化２４】
2014513728.tif 000031
、好ましくは、
【化２５】
2014513728.tif 000032
である。
【００９０】
実施形態（ｅ）
（ｅ）上記実施形態（Ｉ）および（Ａ）の範囲内で、化合物のさらに別の群において、Ｅ1は、−Ｃ（Ｒb）＝ＣＨＲcである。好ましくは、Ａｒ2が事実上電子吸引性である場合である。
【００９１】
実施形態（ｉｉｉａ）
（ｉｉｉａ）上記実施形態（ｄ）、（ｅ）、（ｉａ）および（ｉｉａ）ならびにそれらに含有される群の範囲内で、化合物の一群において、Ｒbは、トリフルオロメチルである。
【００９２】
実施形態（ｉｖａ）
（ｉｖａ）上記実施形態（ｄ）、（ｅ）、（ｉａ）および（ｉｉａ）ならびにそれらに含有される群の範囲内で、化合物の一群において、Ｒbは、シアノである。
【００９３】
実施形態（ｖａ）
（ｖａ）上記実施形態（ｅ）、（ｄ）（ｉａ）、（ｉｉａ）、（ｉｉｉａ）および（ｉｖａ）の範囲内で、化合物の一群において、Ｒcは、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、１−メチル−１−メチルアミノエチル、１−メチル−１−ジメチルアミノエチル、１−メチル−１−アミノエチル、１−メチルアミノシクロプロプ−１−イルエン、または１−ジメチルアミノシクロプロプ−１−イルエンである。
【００９４】
実施形態（ｆ）
（ｆ）上記実施形態（Ｉ）および（Ａ）の範囲内で、化合物のさらに別の群において、Ｅ1は、式（ｃ）；
【化２６】
2014513728.tif 000033
の基であり、ＰおよびＱは、上記実施形態（ｃ）（ｉ）および（ｃ）（ｉｉ）に定義のとおりであり、Ｘaは、ＯまたはＮ（Ｈまたはアルキル）であり、Ｒcは、水素、アルキル、置換アルキル、ハロアルコキシ、シクロアルキル、またはシクロアルキレンＮＲdＲeであり、ＲdおよびＲeは、独立して水素、アルキル、またはシクロアルキルである。好ましく
は、化合物の別の群において、ＰおよびＱは、結合またはアルキレン、好ましくは、メチレンである。
【００９５】
上記（ｆ）の群の範囲内で、化合物の一群において、Ｒcは、水素、メチル、またはシクロプロピルである。
【００９６】
実施形態（ｇ）
（ｇ）化合物のさらに別の群において、Ｅ1は、式（ｄ）；
【化２７】
2014513728.tif 000034
の基であり、ＰおよびＱは、上記実施形態（ｃ）（ｉ）および（ｃ）（ｉｉ）に定義のとおりであり、Ｘaは、ＯまたはＮ（Ｈまたはアルキル）であり、Ｒcは、水素、アルキル、置換アルキル、ハロアルコキシ、シクロアルキル、またはシクロアルキレンＮＲdＲeであり、ＲdおよびＲeは、独立して水素、アルキル、またはシクロアルキルである。好ましくは、化合物の一群において、ＰおよびＱは、結合またはアルキレン、好ましくは、メチレンである。（ｆ）の群の範囲内で、化合物の一群において、Ｒcは、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、１−メチル−１−メチルアミノエチル、１−メチル−１−ジメチルアミノエチル、１−メチル−１−アミノエチル、１−メチルアミノシクロプロプ−１−イルエン、または１−ジメチルアミノシクロプロプ−１−イルエンである。
【００９７】
実施形態ＩＩ
化合物の別の群において、式（Ｉ）の化合物は、構造（Ｉｂ）：
【化２８】
2014513728.tif 000035
を有する。
【００９８】
実施形態（ｉｂ）
（ｉｂ）上記実施形態（ＩＩ）の範囲内で、化合物の一群において、Ｒ2は、水素である。
【００９９】
実施形態ＩＩＩ
化合物のさらに別の群において、式（Ｉ）の化合物は、構造（Ｉｃ）：
【化２９】
2014513728.tif 000036
を有する。
【０１００】
実施形態（ｉｃ）
（ｉｃ）上記実施形態（ＩＩＩ）の範囲内で、化合物の一群において、Ｒ2は、水素、アルキル、シクロアルキル、ハロ、シアノ、−ＣＯＲ（式中、Ｒは、アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキルまたは置換アルキル）、または−ＣＯＮＲＲ’（式中、Ｒは、水素またはアルキルであり、Ｒ’は、水素、アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、または置換アルキルである）である。
【０１０１】
実施形態（ｉｉｃ）
（ｉｉｃ）上記実施形態（ＩＩＩ）の範囲内で、化合物の一群において、Ｒ2は、水素、メチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、フルオロまたはシアノである。好ましくは、Ｒ2は、水素、メチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、フルオロまたはシアノである。
【０１０２】
実施形態（ｉｉｉｃ）
（ｉｉｉｃ）上記実施形態（ＩＩＩ）の範囲内で、化合物の一群において、Ｒ2は、アシル、好ましくは、−ＣＯＲであり、Ｒは、アルキルであり、好ましくは、−ＣＯＲであり、Ｒは、イソプロピル、イソブチル、またはｔｅｒｔ−ブチル、より好ましくは、ｔｅｒｔ−ブチルである。
【０１０３】
実施形態（ｉｖｃ）
（ｉｖｃ）上記実施形態（ＩＩＩ）の範囲内で、化合物の一群において、Ｒ2は、−ＣＯＲであり、Ｒは、シクロアルキルまたはヘテロシクリルであり、好ましくは、Ｒは、シクロプロピル、シクロヘキシル，シクロペンチル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、テトラヒドロチオピラニル、または１，１，−ジオキソ−テトラヒドロチオピラニル、より好ましくは、シクロプロピル、３−、または４−ピロリジニル、３−または４−テトラヒドロピラニル、３−または４−ピペリジニル、３−または４−テトラヒドロチオピラニル、３−または４−１，１，−ジオキソ−テトラヒドロチオピラニルであり、それらのそれぞれは、−ＣＯ−に付着している炭素においてアルキル、好ましくは、メチルにより場合により置換されており、環窒素原子を有する環は、環窒素においてアルキルカルボニル、好ましくは、アセチルにより場合により置換されている。好ましくは、Ｒは、１−メチルシクロヘキス−１−イルである。
【０１０４】
実施形態（ｖｃ）
（ｖｃ）上記実施形態（ＩＩＩ）の範囲内で、化合物の一群において、Ｒ2は、−ＣＯＲであり、Ｒは、ヘテロシクリルアルキルであり、好ましくは、ヘテロシクリル環は、ピ
ロリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、テトラヒドロチオピラニル、または１，１，−ジオキソ−テトラヒドロチオピラニルであり；好ましくは、Ｒ2は、−ＣＯＣＨ2ヘテロシクリルであり、ヘテロシクリル環は、３−、または４−ピロリジニル、３−または４−テトラヒドロピラニル、３−または４−ピペリジニル、３−または４−テトラヒドロチオピラニル、３−または４−１，１，−ジオキソ−テトラヒドロチオピラニルであり、窒素環原子を含有するそれぞれの環は、環窒素においてアルキルカルボニル、好ましくは、アセチルにより場合により置換されており、それぞれの環は、−ＣＨ2−に付着している炭素においてアルキル、好ましくは、メチルにより場合により置換されている。
【０１０５】
実施形態（ｖｉｃ）
（ｖｉｃ）上記実施形態（ＩＩＩ）の範囲内で、化合物の一群において、Ｒ2は、−ＣＯＲであり、Ｒは、置換アルキル、好ましくは、１または２つのヒドロキシル、アルコキシ、またはアミノにより置換されているアルキル、好ましくは、１，３−ジメトキシプロプ−２−イル、−Ｃ（ＣＨ3）2ＣＨ2ＮＨ2、−ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2ＯＣＨ3、１，３−ジヒドロキシプロプ−２−イル、−ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2ＯＨ、１，３−ジヒドロキシ−２−メチルプロプ−２−イル、−Ｃ（ＣＨ3）（ＯＣ2Ｈ5）2、−ＣＨ2Ｃ（ＣＨ3）2ＣＨ2ＯＨ、２−ヒドロキシプロピル、３−メトキシプロプ−２−イル、２−メトキシプロプ−１−イル、２，３−ジヒドロキシプロプ−１−イル、２−メトキシエチル、３−メトキシプロピル、−ＣＨ2Ｃ（ＣＨ3）2ＯＣＨ3、３−メトキシブチル、−Ｃ（ＣＨ3）2ＯＣＨ3，またはメトキシメチルである。
【０１０６】
実施形態（ｖｉｉｃ）
（ｖｉｉｃ）上記実施形態（ＩＩＩ）の範囲内で、化合物の一群において、Ｒ2は、アミノカルボニル、好ましくは、-ＣＯＮＨＲ’であり、Ｒ’は、アルキルであり、好ましくは、Ｒ’は、イソプロピル、イソブチル、またはｔｅｒｔ−ブチル、より好ましくは、ｔｅｒｔ−ブチルである。より好ましくは、Ｒ’は、イソプロピルである。
【０１０７】
実施形態（ｖｉｉｉｃ）
（ｖｉｉｉｃ）上記実施形態（ＩＩＩ）の範囲内で、化合物の一群において、Ｒ2は、-ＣＯＮＨＲ’であり、Ｒ’は、シクロアルキルまたはヘテロシクリルであり、好ましくは、Ｒ’は、シクロプロピル、シクロヘキシル、シクロペンチル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、テトラヒドロチオピラニル、または１，１，−ジオキソ−テトラヒドロチオピラニル、より好ましくは、シクロプロピル、３−、または４−ピロリジニル、３−または４−テトラヒドロピラニル、３−または４−ピペリジニル、３−または４−テトラヒドロチオピラニル、３−または４−１，１，−ジオキソ−テトラヒドロチオピラニルであり、それらのそれぞれは、−ＮＨ−に付着している炭素においてアルキル、好ましくは、メチルにより場合により置換されており、窒素環原子を含有する環は、環窒素においてアルキルカルボニル、好ましくは、アセチルにより場合により置換されている。好ましくは、Ｒ’は、１−メチルシクロヘキス−１−イルである。
【０１０８】
実施形態（ｉｘｃ）
（ｉｘｃ）上記実施形態（ＩＩＩ）の範囲内で、化合物の一群において、Ｒ2は、−ＣＯＮＨＲ’であり、Ｒ’は、ヘテロシクリルアルキルであり、好ましくは、ヘテロシクリル環は、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、テトラヒドロチオピラニル、または１，１，−ジオキソ−テトラヒドロチオピラニルであり；好ましくは、Ｒ2は、−ＣＯＣＨ2ヘテロシクリルであり、ヘテロシクリルは、３−、もしくは４−ピロリジニル、３−もしくは４−テトラヒドロピラニル、３−もしくは４−ピペリジニル、３−もしくは４−テトラヒドロチオピラニル、または３−もしくは４−１，１，−ジオキソ−テトラヒドロチオピラニルであり、窒素環原子を含有するそれぞれの環は、環窒素においてアルキルカルボニル、好ましくは、アセチルにより場合により置換されており、それぞれ
の環は、−ＣＨ2−に付着している炭素においてアルキル、好ましくは、メチルにより場合により置換されている。
【０１０９】
実施形態（ｘｃ）
（ｘｃ）上記実施形態（ＩＩＩ）の範囲内で、化合物の一群において、Ｒ2は、−ＣＯＮＨＲ’であり、Ｒ’は、置換アルキル、好ましくは、１または２つのヒドロキシル、アルコキシ、アミノにより置換されているアルキルであり、好ましくは、Ｒ’は、１，３−ジメトキシプロプ−２−イル、−Ｃ（ＣＨ3）2ＣＨ2ＮＨ2、−ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2ＯＣＨ3、１，３−ジヒドロキシプロプ−２−イル、−ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2ＯＨ、１，３−ジヒドロキシ−２−メチルプロプ−２−イル、−Ｃ（ＣＨ3）（ＯＣ2Ｈ5）2、−ＣＨ2Ｃ（ＣＨ3）2ＣＨ2ＯＨ、２−ヒドロキシプロピル、３−メトキシプロプ−２−イル、２−メトキシプロプ−１−イル、２，３−ジヒドロキシプロプ−１−イル、２−メトキシエチル、３−メトキシプロピル、−ＣＨ2Ｃ（ＣＨ3）2ＯＣＨ3、３−メトキシブチル、−Ｃ（ＣＨ3）2ＯＣＨ3、またはメトキシメチルである。
【０１１０】
実施形態Ｂ
上記定義の式（Ｉ）の化合物、実施形態（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、および（ｉｃ）〜（ｘｃ）、ならびにそれらに含有される群の範囲内で、化合物の一群において、ＬおよびＬ1は、結合、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｎアルキル−、−（アルキレン）ＮＨ−または−ＮＨ（アルキレン）である。実施形態（Ｂ）の群の範囲内で、化合物の一群において、ＬおよびＬ1は、結合である。実施形態（Ｂ）の群の範囲内で、化合物の別の群において、ＬおよびＬ1は、−Ｏ−である。実施形態（Ｂ）の群の範囲内で、化合物のさらに別の群において、ＬおよびＬ1は、−ＮＨ−、−Ｎメチル−、−Ｎ（イソプロピル）−、−（メチレン）ＮＨ−または−ＮＨ（メチレン）、好ましくは、ＮＨまたは−ＮＨメチレン−、好ましくは、−ＮＨ−である。
【０１１１】
実施形態（ａ１）
（ａ１）実施形態（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、上記実施形態（ＩＩＩ）の（ｉｃ）〜（ｘｃ）、および上記（Ｂ）、ならびにそれらに含有される群の範囲内で、化合物の一群において、ＥおよびＥ2は、−Ｐ−ＣＨ＝Ｃ（Ｒb）（ＥＷＧ）であり、ＥＷＧは、−Ｓ（Ｏ2）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲg、−Ｃ（Ｏ）ＮＲfＲg、−Ｓ（Ｏ2）ＮＨ2、−ＳＯ2ＮＨＲi'、−ＳＯ2ＮＲhＲi、−ＰＯ（ＯＲ’）2、−ＰＯ3Ｈ2、−ＰＯ（ＮＲ’2）2、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＨ（ハロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｘ’、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）ＯＲ’’、ハロ、ヘテロアリール、またはアリールであり；Ｘ’は、独立してハロゲン（例えば、フルオロのクロロ）、Ｒ’、Ｒ’’、Ｒf、Ｒg、Ｒhであり、Ｒiは、独立して水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、シクロアルキレンＮＲdＲe（式中、ＲdおよびＲeは、独立して水素、アルキル、またはシクロアルキルである）であり、ＲfおよびＲgならびにＲhおよびＲiは、それらが付着している窒素原子と一緒にヘテロシクロアミノを形成しており；ヘテロシクロアミノ、アリールおよびヘテロアリールは、水素、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニルまたはアミノスルホニルから独立して選択される１つ、２つまたは置換基により置換されている。
【０１１２】
実施形態（ｂ１）
（ｂ１）実施形態（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、上記実施形態（ＩＩＩ）の（ｉｃ）〜（ｘｃ）、および上記（Ｂ）、ならびにそれらに含有される群の範囲内で、化合物の一群において、ＥおよびＥ2は、−Ｐ−ＣＨ＝Ｃ（Ｒb）（ＥＷＧ）であり、ＥＷＧは、−ＣＯ−ＮＲfＲgまたは−ＳＯ2ＮＲhＲi、好ましくは、−ＣＯＮＲfＲg（式中、ＲfおよびＲhは、独
立して水素、アルキル、またはシクロアルキルであり、ＲgおよびＲiは、独立して水素、アルキル、置換アルキル、またはシクロアルキレンＮＲdＲe（式中、ＲdおよびＲeは、独立して水素、アルキル、またはシクロアルキルである）であり；またはＲfおよびＲgならびにＲhおよびＲiは、それらが付着している窒素原子と一緒にヘテロシクロアミノを形成している）、アリールまたはヘテロアリールであり、上記環のそれぞれは、水素、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニルまたはアミノスルホニルから独立して選択される１、２または３つの置換基により置換されている。好ましくは、ＥＷＧは、−ＣＯＮ（ＣＨ3）2である。実施形態（ｂ１）の群の範囲内で、化合物の一群において、ＥＷＧは、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、ピロール−１−イル、ピラゾール−１−イル、またはチアゾール−２−イルである。実施形態（ｂ）の群の範囲内で、化合物の別の群において、ＥＷＧは、ジメチルアミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、イソプロピルアミノカルボニル、ｔｅｒｔ−ブチルアミノカルボニル、または３−ヒドロキシ−１−メチルプロピルアミノカルボニルである。実施形態（ｂ１）の群の範囲内で、化合物のさらに別の群において、ＥＷＧは、アゼチジン−１−イルカルボニル、４−ヒドロキシアゼチジン−１−イルカルボニル、ピロリジン−１−イルカルボニル、４−エチルピペラジン−１−イルカルボニル、または２，６−ジメチルモルホリン−４−イルカルボニルである。
【０１１３】
実施形態（ｃ１）
（ｃ１）．実施形態（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、上記実施形態（ＩＩＩ）の（ｉｃ）〜（ｘｃ）、および上記（Ｂ）、ならびにそれらに含有される群の範囲内で、化合物の一群において、ＥおよびＥ2は、−Ｐ−ＣＨ＝Ｃ（Ｒb）（ＥＷＧ）であり、ＥＷＧは、−ＣＯ−ＮＲfＲgであり、好ましくは、ＲfおよびＲgは、独立してアルキルもしくは置換アルキルであり、または一緒に
【化３０】
2014513728.tif 000037
を形成しており、Ａは、ヒドロキシル、メチル、メトキシ、アミノ、メチルアミノまたはジメチルアミノにより場合により置換されているヘテロシクロアミノ（例えばピペラジニルまたはピペリジニル）であり、好ましくは、ピペリジニルおよびピペラジニル環の３または４位において置換されている。
【０１１４】
実施形態（ｉｄ）
（ｉｄ）上記実施形態（ａ１）、（ｂ１）および（ｃ１）、ならびにそれらに含有される群の範囲内で、化合物の一群において、Ｐは、結合である。
【０１１５】
実施形態（ｉｉｄ）
（ｉｉｄ）上記実施形態（ａ１）、（ｂ１）および（ｃ１）、ならびにそれらに含有される群の範囲内で、化合物の一群において、Ｐは、アルキレンまたはヘテロアルキレン、好ましくは、メチレンである。
【０１１６】
実施形態（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、実施形態（ＩＩＩ）の（ｉｃ）〜（ｘｃ）、（Ｂ）、（ａ１）〜（ｃ１）、（ｉｄ）および上記（ｉｉｄ）ならびにそれらに含有される群の範囲内で、化合物の一群において、Ｒbは、シアノである。
【０１１７】
群（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、上記実施形態（ＩＩＩ）の（ｉｃ）〜（ｘｃ）、（Ｂ）、（ａ１）〜（ｃ１）、（ｉｄ）および（ｉｉｄ）ならびにそれらに含有される群の範囲内で、化合物の一群において、Ｒbは、トリフルオロメチルである。
【０１１８】
実施形態（ｄ１）
（ｄ１）実施形態（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、上記実施形態（ＩＩＩ）（ｉｃ）〜（ｘｃ）、および上記（Ｂ）の範囲内で、化合物の別の群において、ＥおよびＥ2は、−Ｚ’−（ＥＷＧ’）−Ｃ（Ｒb）＝ＣＨＲcであり、ＥＷＧ’は、−ＣＨ（ハロアルキル）、−ＮＲ’−、−Ｓ（Ｏ2）、−Ｓ（Ｏ）、−ＣＯ−、−ＮＲ’ＣＯ−、−ＮＲ’ＳＯ2
【化３１】
2014513728.tif 000038
、ヘテロアリール、またはアリールであり；それぞれのＲ’は、独立して水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキルであり；環Ａは、ヘテロシクロアミノであり、カルボニルおよびスルホニル基−Ｃ（Ｒb）＝ＣＨＲcに付着しており；ヘテロシクロアミノ、アリールおよびヘテロアリールは、水素、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニルまたはアミノスルホニルから独立して選択される１、２または３つの置換基により置換されている。
【０１１９】
実施形態（ｅ１）
（ｅ１）実施形態（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、上記実施形態（ＩＩＩ）の（ｉｃ）〜（ｘｃ）、および上記（Ｂ）の範囲内で、化合物の別の群において、ＥおよびＥ2は、−Ｚ’−（ＥＷＧ’）−Ｃ（Ｒb）＝ＣＨＲcであり、ＥＷＧ’は、−ＮＲ’ＣＯ−または−ＮＲ’ＳＯ2−、好ましくは、−ＮＨＣＯ−であり、Ｚは、結合、メチレンまたはエチレン、好ましくは、結合である。
【０１２０】
実施形態（ｆ１）
（ｆ１）実施形態（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、上記実施形態（ＩＩＩ）の（ｉｃ）〜（ｘｃ）、および（Ｂ）の範囲内で、化合物の別の群において、ＥおよびＥ2は、−Ｚ’−（ＥＷＧ’）−Ｃ（Ｒb）＝ＣＨＲcであり、ＥＷＧ’は、
【化３２】
2014513728.tif 000039
、好ましくは、ピロリジン−１−イルカルボニルまたはピペリジン−１−イルカルボニルである。好ましくは、化合物の一群において、ＥＷＧ’は、
【化３３】
2014513728.tif 000040
、好ましくは、
【化３４】
2014513728.tif 000041
である。
【０１２１】
実施形態（ｇ１）
（ｇ１）実施形態（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、上記実施形態（ＩＩＩ）の（ｉｃ）〜（ｘｃ）、および上記（Ｂ）の範囲内で、化合物の別の群において、ＥおよびＥ2は、−Ｚ’−（ＣＯ’）−Ｃ（Ｒb）＝ＣＨＲcである。好ましくは、Ｚ’は、結合である。
【０１２２】
実施形態（ｈ１）
（ｈ１）実施形態（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、上記実施形態（ＩＩＩ）の（ｉｃ）〜（ｘｃ）、および上記（Ｂ）の範囲内で、化合物の別の群において、ＥおよびＥ2は、−Ｃ（Ｒb）＝ＣＨＲcである。好ましくは、Ａｒ1およびＡｒ3が事実上電子吸引性である場合、例えば、ピリジニルまたはピリミジニルである。
【０１２３】
実施形態（ｉｅ）
（ｉｅ）実施形態（ｄ１）、（ｅ１）、ｆ１）、（ｇ１）および（ｈ１）ならびにそれらに含有される群の範囲内で、化合物の一群において、Ｒbは、トリフルオロメチルである。
【０１２４】
実施形態（ｉｉｅ）
（ｉｉｅ）実施形態（ｄ１）、（ｅ１）、ｆ１）、（ｇ１）および（ｈ１）ならびにそれらに含有される群の範囲内で、化合物の一群において、Ｒbは、シアノである。
【０１２５】
実施形態（ｉｉｉｅ）
（ｉｉｉｅ）実施形態（ｄ１）、（ｅ１）、ｆ１）、（ｇ１）および（ｈ１）の範囲内で、化合物の一群において、Ｒcは、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、１−メチル−１−メチルアミノエチル、１−メチル−１−ジメチルアミノエチル、１−メチル−１−アミノエチル、１−メチルアミノシクロプロプ−１−イルエン、または１−ジメチルアミノシクロプロプ−１−イルエンである。
【０１２６】
実施形態（ｉ１）
（ｉ１）実施形態（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、上記実施形態（ＩＩＩ）の（ｉｃ）〜（ｘｃ）、および上記（Ｂ）の範囲内で、化合物のさらに別の群において、ＥおよびＥ2は、式
（ａ）；
【化３５】
2014513728.tif 000042
の基であり、Ｐ’は、上記定義のとおりであり、Ｘaは、ＯまたはＮ（Ｈまたはアルキル）であり、Ｒcは、水素、アルキル、置換アルキル、ハロアルコキシ、シクロアルキル、またはシクロアルキレンＮＲdＲeであり、ＲdおよびＲeは、独立して水素、アルキル、またはシクロアルキルである。好ましくは、化合物の別の群において、Ｐ’は、アルキレン、好ましくは、メチレンである。
【０１２７】
上記（ｉ１）の群の範囲内で、化合物の一群において、Ｒcは、水素、メチル、またはシクロプロピルである。
【０１２８】
実施形態（ｊ１）
（ｊ１）実施形態（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、上記実施形態（ＩＩＩ）の（ｉｃ）〜（ｘｃ）、および上記（Ｂ）の範囲内で、化合物の別の群において、ＥおよびＥ2は、式（ｂ）；
【化３６】
2014513728.tif 000043
の基であり、Ｐ’は、上記定義のとおりであり、Ｘaは、ＯまたはＮ（Ｈまたはアルキル）であり、Ｒcは、水素、アルキル、置換アルキル、ハロアルコキシ、シクロアルキル、またはシクロアルキレンＮＲdＲeであり、ＲdおよびＲeは、独立して水素、アルキル、またはシクロアルキルである。好ましくは、化合物の一群において、Ｐは、結合またはアルキレン、好ましくは、メチレンである。（ｊ１）の群の範囲内で、化合物の一群において、Ｒcは、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、１−メチル−１−メチルアミノエチル、１−メチル−１−ジメチルアミノエチル、１−メチル−１−アミノエチル、１−メチルアミノシクロプロプ−１−イルエン、または１−ジメチルアミノシクロプロプ−１−イルエンである。
【０１２９】
実施形態（ＩＶ）
（ＩＶ）．上記実施形態の全て、例えば、（Ｉ）、（Ａ）、（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｉ）、（ｉｉ）、（ｄ）、（ｉａ）、（ｉｉａ）、（ｅ）、（ｉｉｉａ）〜（ｖａ）、（ｆ）、（ｇ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ｉｃ）〜（ｘｃ）、（Ｂ）、（ａ１）〜（ｃ１）、（ｉｄ）、（ｉｉｄ）、（ｄ１）、（ｅ１）〜（ｈ１）、（ｉｅ）〜（ｉｉｉｅ）、（ｉ１）、および（ｊ１）、ならびにそれらに含有される群の範囲内で、化合物の一群
において、Ａｒ1、Ａｒ2およびＡｒ3は、フェニルである。（ＩＶ）の群の範囲内で、化合物の一群において、Ｅ、Ｅ1およびＥ2は、フェニル環の３または４位，好ましくは、３−位に付着しており、Ｌ、Ｌ1またはアザインドール環に付着している炭素は、Ｃ−１である。この実施形態の群の範囲内で、化合物の一群において、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9およびＲ10は、独立して水素、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル、フルオロ、クロロ、シアノ、またはシクロプロピル、好ましくは、水素、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル、シアノ、フルオロまたはクロロ、より好ましくは、水素、クロロ、フルオロ、メチルまたはメトキシである。より好ましくは、Ｒ5、Ｒ7、およびＲ9は、水素であり、Ｒ6、Ｒ8、およびＲ10は、Ｅ、Ｅ1またはＥ2によりそれぞれ置換されている炭素に対してオルトまたはパラ、好ましくは、オルトの炭素にある。
【０１３０】
実施形態（Ｖ）
（Ｖ）．上記実施形態の全て、例えば、（Ｉ）、（Ａ）、（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｉ）、（ｉｉ）、（ｄ）、（ｉａ）、（ｉｉａ）、（ｅ）、（ｉｉｉａ）〜（ｖａ）、（ｆ）、（ｇ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ｉｃ）〜（ｘｃ）、（Ｂ）、（ａ１）〜（ｃ１）、（ｉｄ）、（ｉｉｄ）、（ｄ１）、（ｅ１）〜（ｈ１）、（ｉｅ）〜（ｉｉｉｅ）、（ｉ１）、および（ｊ１）、ならびにそれらに含有される群の範囲内で、化合物の一群において、Ａｒ1、Ａｒ2およびＡｒ3は、ヘテロアリール、好ましくは、ピリジニル、ピリミジニル、またはインドリル、好ましくは、ピリミジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イルまたはインドール−６−イル、いっそうより好ましくは、ピリジン−３−イルまたはピリジン−４−イルである。（Ｖ）の群の範囲内で、化合物の一群において、Ｅ、Ｅ1およびＥ2は、ピリミジン−２−イルの４位、ピリジン−４−イルの２位、ピリジン−３−イルの６位、またはインドール−６−イルの４位に付着しており、挙げられた環の窒素原子は、１位である。この実施形態の群の範囲内で、化合物の一群において、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9およびＲ10は、独立して水素、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル、フルオロ、クロロ、シアノ、またはシクロプロピル、好ましくは、水素、メチル、トリフルオロメチル、シアノ、フルオロまたはクロロ、いっそうより好ましくは、水素、フルオロ、クロロ、またはメチルである。より好ましくは、Ｒ5、Ｒ7、およびＲ9は、水素であり、Ｒ6、Ｒ8、およびＲ10は、Ｅ、Ｅ1またはＥ2によりそれぞれ置換されている炭素に対してオルトまたはパラの炭素にある。
【０１３１】
実施形態（ＶＩ）
（ＶＩ）．上記実施形態の全て、例えば（Ｉ）、（Ａ）、（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｉ）、（ｉｉ）、（ｄ）、（ｉａ）、（ｉｉａ）、（ｅ）、（ｉｉｉａ）〜（ｖａ）、（ｆ）、（ｇ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ｉｃ）〜（ｘｃ）、（Ｂ）、（ａ１）〜（ｃ１）、（ｉｄ）、（ｉｉｄ）、（ｄ１）、（ｅ１）〜（ｈ１）、（ｉｅ）〜（ｉｉｉｅ）、（ｉ１）、および（ｊ１）、ならびにそれらに含有される群の範囲内で、化合物の一群において、Ａｒ1、Ａｒ2およびＡｒ3は、ヘテロシクリル、好ましくは、ピペリジニル、ピロリジニル、または２，３−ジヒドロインドリル、好ましくは、ピロリジン−３−イル、ピペリジン−３−イル、または２，３−ジヒドロインドール−６−イルである。（ＶＩ）の群の範囲内で、化合物の一群において、Ｅ、Ｅ1およびＥ2は、環窒素原子、ピロリジン−３−イル、ピペリジン−３−イルまたは２，３−ジヒドロインドール−６−イルの窒素に付着している。この実施形態の群の範囲内で、化合物の一群において、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9およびＲ10は、独立して水素、メチル、トリフルオロメチル、フルオロ、クロロ、シアノ、またはシクロプロピル、好ましくは、水素、メチル、トリフルオロメチル、シアノ、フルオロまたはクロロである。より好ましくは、Ｒ5、Ｒ7およびＲ9は、水素であり、Ｒ6、Ｒ8、およびＲ10は、Ｅ、Ｅ1またはＥ2によりそれぞれ置換されている炭素に対してオルトまたはパラの炭素にある。化合物の群の範囲内で、化合物の一群において、Ｅ、Ｅ1またはＥ2は、−ＣＯＣ（Ｒb）＝ＣＨＲcであり、ＲbおよびＲcは、上記定義のとおりである。
【０１３２】
実施形態（ＶＩＩ）
（ＶＩＩ）．さらなる以下の実施形態１〜３４において、本開示は、以下を含む：
【０１３３】
１．式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容可能なその塩：
【化３７】
2014513728.tif 000044
（式中：
Ｚ1は、ＮまたはＣＲ3であり；
Ｚ2は、ＮまたはＣＲ4であり、但し、Ｚ1およびＺ2の少なくとも一方は、Ｎであり、Ｚ1およびＺ2の両方は、同時にＮでなく；
Ｒ1は、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノまたはシクロアルキルであり；
（ｉ）Ｚ1がＣＲ3であり、Ｒ3は、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、シクロアルキル、または式（Ａ）：
【化３８】
2014513728.tif 000045
の環である場合、Ｒ2は、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、シクロアルキル、または式（Ｂ）：
【化３９】
2014513728.tif 000046
の環であり、但し、式（Ａ）および（Ｂ）の少なくとも一方の環が存在し、式（Ａ）および（Ｂ）の両方の環が同時に存在せず；
（ｉｉ）Ｚ2がＣＲ4であり、Ｒ4は、式（Ｃ）：
【化４０】
2014513728.tif 000047
の環である場合、Ｒ2は、水素、アルキル、シクロアルキル、ハロ、シアノ、アシル、またはアミノカルボニルであり；
ＬおよびＬ1は、独立して結合、−ＮＲ−、−Ｏ−、ＣＯ、−Ｓ（Ｏ）ｎ−（式中、ｎは、０〜２である）、−ＮＲＣＯ−、−ＣＯＮＲ−、またはヘテロアルキレン（式中、Ｒは、水素、アルキルまたはシクロアルキルである）であり；
Ａｒ1、Ａｒ2およびＡｒ3は、独立してアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリルであり；
Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9およびＲ10は、独立して水素、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノまたはシクロアルキルであり；
ＥおよびＥ2は、独立して：
（ｉ）−Ｐ−ＣＨ＝Ｃ（Ｒb）（ＥＷＧ）（式中、Ｐは、結合、ＮＲa（式中、Ｒaは、水素またはアルキルである）、−Ｏ−、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、アルキレンまたはヘテロアルキレン、Ｒbは、シアノ、ニトロ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルチオ、またはアルキルスルホニルであり、ＥＷＧは、電子吸引基である）；または
（ｉｉ）−Ｚ’−（ＥＷＧ’）−Ｃ（Ｒb）＝ＣＨＲc（式中、Ｚは、結合、ＮＲa（式中、Ｒaは、水素またはアルキルである）、−Ｏ−、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、アルキレン、またはヘテロアルキレンであり、ＥＷＧ’は、結合または電子吸引基であり、Ｒbは、シアノ、ニトロ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルチオ、またはアルキルスルホニルであり、Ｒcは、アルキル、置換アルキル、ハロアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキレンＮＲdＲeであり、ＲdおよびＲeは、独立して水素、アルキル、またはシクロアルキルである）；または
（ｉｉｉ）式（ａ）もしくは（ｂ）；
【化４１】
2014513728.tif 000048
の基（式中、Ｐ’は、結合、アルキレンまたはヘテロアルキレンであり、Ｘaは、ＯまたはＮ（Ｈまたはアルキル）であり、Ｒcは、水素、アルキル、置換アルキル、ハロアルコキシ、シクロアルキル、またはシクロアルキレンＮＲdＲeであり、ＲdおよびＲeは、独立して水素、アルキル、またはシクロアルキルである）であり；
Ｅ1は：
（ｉ）−Ｐ−Ｑ−ＣＨ＝Ｃ（Ｒb）（ＥＷＧ）（式中、Ｐは、結合、ＮＲa（式中、Ｒaは、水素またはアルキルである）、−Ｏ−、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、アルキレンまたはヘテロアルキレンであり、Ｑは、結合、アリールまたはヘテロアリールであり、アリールまたはヘテロアリール環は、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、またはハロアルコキシから独
立して選択される１または２つの置換基により置換されており、Ｒbは、シアノ、ニトロ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルチオ、またはアルキルスルホニルであり、ＥＷＧは、電子吸引基である）；または
（ｉｉ）−Ｚ−（ＥＷＧ’）−Ｃ（Ｒb）＝ＣＨＲc（式中、Ｚは、結合、ＮＲa（式中、Ｒaは、水素またはアルキルである）、−Ｏ−、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、アルキレン、シクロアルキレン、ヘテロアルキレン、−（Ｚa）n1−アリール、または−（Ｚa）n1−ヘテロアリール（式中、ｎ１は、０または１であり、Ｚaは、ＮＲa（式中、Ｒaは、水素またはアルキルである）、−Ｏ−、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、アルキレン、またはヘテロアルキレンであり、アリールまたはヘテロアリールは、水素、ハロ、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキル、またはハロアルコキシから独立して選択される１または２つの置換基により場合により置換されている）であり、ＥＷＧ’は、結合または電子吸引基であり、Ｒbは、シアノ、ニトロ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルチオ、またはアルキルスルホニルであり、Ｒcは、アルキル、置換アルキル、ハロアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキレンＮＲdＲeであり、ＲdおよびＲeは、独立して水素、アルキル、またはシクロアルキルである）；または
（ｉｉｉ）式（ｃ）もしくは（ｄ）；
【化４２】
2014513728.tif 000049
の基（式中、ＰおよびＱは、上記定義のとおりであり、Ｘaは、ＯまたはＮ（Ｈまたはアルキル）であり、Ｒcは、水素、アルキル、置換アルキル、ハロアルコキシ、シクロアルキル、またはシクロアルキレンＮＲdＲeであり、ＲdおよびＲeは、独立して水素、アルキル、またはシクロアルキルである）である）。
【０１３４】
２．式（Ｉ）の化合物は、構造（Ｉｂ）：
【化４３】
2014513728.tif 000050
を有する、上記実施形態１の化合物。
【０１３５】
３．式（Ｉ）の化合物は、構造（Ｉｃ）：
【化４４】
2014513728.tif 000051
を有する、上記実施形態１の化合物。
【０１３６】
４．Ｒ2は、水素である、上記実施形態１および２のいずれかの化合物。
【０１３７】
５．Ｒ2は、水素、アルキル、シクロアルキル、ハロ、シアノ、−ＣＯＲ（式中、Ｒは、アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキルまたは置換アルキルである）、または−ＣＯＮＲＲ’（式中、Ｒは、水素またはアルキルであり、Ｒ’は、水素、アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、または置換アルキルである）である、上記実施形態１および３のいずれかの化合物。
【０１３８】
６．Ｒ2は、アシル、好ましくは、−ＣＯＲであり、Ｒは、アルキルであり、好ましくは、−ＣＯＲであり、Ｒは、イソプロピル、イソブチル、またはｔｅｒｔ−ブチル、より好ましくは、ｔｅｒｔ−ブチルである、上記実施形態３の化合物。
【０１３９】
７．Ｒ2は、−ＣＯＲであり、Ｒは、シクロアルキルまたはヘテロシクリルであり、好ましくは、Ｒは、シクロプロピル、シクロヘキシル，シクロペンチル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、テトラヒドロチオピラニル、または１，１，−ジオキソ−テトラヒドロチオピラニル、より好ましくは、シクロプロピル、３−、または４−ピロリジニル、３−または４−テトラヒドロピラニル、３−または４−ピペリジニル、３−または４−テトラヒドロチオピラニル、３−または４−１，１，−ジオキソ−テトラヒドロチオピラニルであり、それらのそれぞれは、−ＣＯ−に付着している炭素においてアルキル、好ましくは、メチルにより場合により置換されており、環窒素原子を有する環は、環窒素においてアルキルカルボニル、好ましくは、アセチルにより場合により置換されている、上記実施形態３の化合物。好ましくは、Ｒは、１−メチルシクロヘキス−１−イルである。
【０１４０】
８．Ｒ2は、アミノカルボニル、好ましくは、−ＣＯＮＨＲ’であり、Ｒ’は、アルキル、好ましくは、Ｒ’は、イソプロピル、イソブチル、またはｔｅｒｔ−ブチル、より好ましくは、ｔｅｒｔ−ブチルである、上記実施形態３の化合物。より好ましくは、イソプロピルである。
【０１４１】
９．Ｒ2は、−ＣＯＮＨＲ’であり、Ｒ’は、シクロアルキルまたはヘテロシクリル、好ましくは、Ｒ’は、シクロプロピル、シクロヘキシル，シクロペンチル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、テトラヒドロチオピラニル、または１，１，−ジオキソ−テトラヒドロチオピラニル、より好ましくは、シクロプロピル、３−、または４−ピロリジニル、３−または４−テトラヒドロピラニル、３−または４−ピペリジニル、３−または４−テトラヒドロチオピラニル、３−または４−１，１，−ジオキソ−テトラヒドロチオピラニルであり、それらのそれぞれは、−ＮＨ−に付着している炭素においてアルキル、好ましくは、メチルにより場合により置換されており、環窒素原子を有する環は、環窒素においてアルキルカルボニル、好ましくは、アセチルにより場合により置換されている、上記実施形態３の化合物。好ましくは、Ｒ’は、１−メチルシクロヘキス−
１−イルである。
【０１４２】
１０．Ｒ2は、−ＣＯＮＨＲ’であり、Ｒ’は、置換アルキル、好ましくは、１または２つのヒドロキシル、アルコキシ、アミノにより置換されているアルキルであり、好ましくは、Ｒ’は、１，３−ジメトキシプロプ−２−イル、−Ｃ（ＣＨ3）2ＣＨ2ＮＨ2、−ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2ＯＣＨ3、１，３−ジヒドロキシプロプ−２−イル、−ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2ＯＨ、１，３−ジヒドロキシ−２−メチルプロプ−２−イル、−Ｃ（ＣＨ3）（ＯＣ2Ｈ5）2、−ＣＨ2Ｃ（ＣＨ3）2ＣＨ2ＯＨ、２−ヒドロキシプロピル、３−メトキシプロプ−２−イル、２−メトキシプロプ−１−イル、２，３−ジヒドロキシプロプ−１−イル、２−メトキシエチル、３−メトキシプロピル、−ＣＨ2Ｃ（ＣＨ3）2ＯＣＨ3、３−メトキシブチル、−Ｃ（ＣＨ3）2ＯＣＨ3、またはメトキシメチルである、上記実施形態３の化合物。
【０１４３】
１１．ＬおよびＬ1は、結合、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｎアルキル−、−（アルキレン）ＮＨ−または−ＮＨ（アルキレン）である、上記実施形態１〜１０のいずれかの化合物。好ましくは、ＬおよびＬ1は、結合である。好ましくは、ＬおよびＬ1は、−Ｏ−である。好ましくは、ＬおよびＬ1は、ＬおよびＬ1は、−ＮＨ−、−Ｎメチル−、−Ｎ（イソプロピル）−、−（メチレン）ＮＨ−または−ＮＨ（メチレン）、好ましくは、ＮＨまたは−ＮＨメチレン−、好ましくは、ＮＨである。
【０１４４】
１２．ＥおよびＥ2は、−Ｐ−ＣＨ＝Ｃ（Ｒb）（ＥＷＧ）であり、ＥＷＧは、−Ｓ（Ｏ2）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲg、−Ｃ（Ｏ）ＮＲfＲg、−Ｓ（Ｏ2）ＮＨ2、−ＳＯ2ＮＨＲi'、−ＳＯ2ＮＲhＲi、−ＰＯ（ＯＲ’）2、−ＰＯ3Ｈ2、−ＰＯ（ＮＲ’2）2、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＨ（ハロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｘ’、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）ＯＲ’’、ハロ、ヘテロアリール、またはアリールであり；Ｘ’は、独立してハロゲン（例えば、フルオロのクロロ）、Ｒ’、Ｒ’’、Ｒf、Ｒg、Ｒh、およびＲiは、独立して水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、シクロアルキレンＮＲdＲe（式中、ＲdおよびＲeは、独立して水素、アルキル、またはシクロアルキルである）であり、またはＲfおよびＲgならびにＲhおよびＲiは、それらが付着している窒素原子と一緒にヘテロシクロアミノを形成しており；ヘテロシクロアミノ、アリールおよびヘテロアリールは、水素、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニルまたはアミノスルホニルから独立して選択される１、２または３つの置換基により置換されている、上記実施形態１〜１１のいずれかの化合物。
【０１４５】
１３．ＥおよびＥ2は、−Ｐ−ＣＨ＝Ｃ（Ｒb）（ＥＷＧ）であり、ＥＷＧは、−ＣＯ−ＮＲfＲgまたは−ＳＯ2ＮＲhＲi、好ましくは、−ＣＯＮＲfＲg（式中、ＲfおよびＲhハ、独立して水素、アルキル、またはシクロアルキルであり、ＲgおよびＲiは、独立して水素、アルキル、置換アルキル、またはシクロアルキレンＮＲdＲe（式中、ＲdおよびＲeは、独立して水素、アルキル、またはシクロアルキルである）であり；またはＲfおよびＲgならびにＲhおよびＲiは、それらが付着している窒素原子と一緒にヘテロシクロアミノを形成している）、アリールまたはヘテロアリールであり、上記環のそれぞれは、水素、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニルまたはアミノスルホニルから独立して選択される１、２または３つの置換基により置換されている、上記実施形態１〜１１のいずれかの化合物。好ましくは、ＥＷＧは、−ＣＯＮ（ＣＨ3）2である。好ましくは、ＥＷＧは、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、ピロール−１−イル、ピラゾール−１−イル、またはチアゾール−２−イルである。好ましくは、ＥＷＧは、ジメチルアミノカルボニル、メチル
アミノカルボニル、イソプロピルアミノカルボニル、ｔｅｒｔ−ブチルアミノカルボニル、または３−ヒドロキシ−１−メチルプロピルアミノカルボニルである。好ましくは、ＥＷＧは、アゼチジン−１−イルカルボニル、４−ヒドロキシアゼチジン−１−イルカルボニル、ピロリジン−１−イルカルボニル、４−エチルピペラジン−１−イルカルボニル、または２，６−ジメチルモルホリン−４−イルカルボニルである。
【０１４６】
１４．Ｐは、結合である、上記実施形態１３の化合物。
【０１４７】
１５．Ｐは、アルキレン、好ましくは、メチレンである、上記実施形態１３の化合物。
【０１４８】
１６．Ｒbは、シアノである、上記実施形態１〜１５のいずれかの化合物。
【０１４９】
１７．ＥおよびＥ2は、−Ｚ’−（ＥＷＧ’）−Ｃ（Ｒb）＝ＣＨＲcであり、ＥＷＧ’は、−ＣＨ（ハロアルキル）、−ＮＲ’−、−Ｓ（Ｏ2）、−Ｓ（Ｏ）、−ＣＯ−、−ＮＲ’ＣＯ−、−ＮＲ’ＳＯ2
【化４５】
2014513728.tif 000052
、ヘテロアリール、またはアリールであり；それぞれのＲ’は、独立して水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキルであり；環Ａは、ヘテロシクロアミノであり、カルボニルおよびスルホニル基は、−Ｃ（Ｒb）＝ＣＨＲcに付着しており；ヘテロシクロアミノ、アリールおよびヘテロアリールは、水素、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニルまたはアミノスルホニルから独立して選択される１、２または３つの置換基により置換されている、上記実施形態１〜１１のいずれかの化合物。
【０１５０】
１８．ＥおよびＥ2は、−Ｚ’−（ＥＷＧ’）−Ｃ（Ｒb）＝ＣＨＲcであり、ＥＷＧ’は、−ＮＲ’ＣＯ−または−ＮＲ’ＳＯ2−、好ましくは、−ＮＨＣＯ−であり、Ｚは、結合、メチレンまたはエチレン、好ましくは、結合である、上記実施形態１〜１１のいずれかの化合物。
【０１５１】
１９．ＥおよびＥ2は、−Ｃ（Ｒb）＝ＣＨＲcである、上記実施形態１〜１１のいずれかの化合物。
【０１５２】
２０．−Ｃ（Ｒb）＝ＣＨＲcは、Ａｒ1またはＡｒ3中の窒素環原子に隣接する炭素環原子に付着している、上記実施形態１９の化合物。
【０１５３】
２１．Ｒbは、シアノである、上記実施形態１７〜２０のいずれかの化合物。
【０１５４】
２２．Ｒcは、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、１−メチル−１−メチルアミノエチル、１−メチル−１−ジメチルアミノエチル、１−メチル−１−アミノエチル、１−メチルアミノシクロプロプ−１−イルエン、または１−ジメチルアミノシクロプロプ−１−イルエンである、上記実施形態１〜１１および１７〜２１のいずれかの化合物。
【０１５５】
２３．ＥおよびＥ2は、式（ａ）；
【化４６】
2014513728.tif 000053
の基である、上記実施形態１〜１１のいずれかの化合物。
【０１５６】
２４．Ｐ’は、アルキレン、好ましくは、メチレンであり、Ｒcは、水素、メチル、またはシクロプロピルである、上記実施形態２３の化合物。
【０１５７】
２５．ＥおよびＥ2は、式（ｂ）；
【化４７】
2014513728.tif 000054
の基であり、Ｐは、結合またはアルキレン、好ましくは、メチレンである、上記実施形態１〜１１のいずれかの化合物。好ましくは、Ｒcは、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、１−メチル−１−メチルアミノエチル、１−メチル−１−ジメチルアミノエチル、１−メチル−１−アミノエチル、１−メチルアミノシクロプロプ−１−イルエン、または１−ジメチルアミノシクロプロプ−１−イルエンである。
【０１５８】
２６．Ａｒ1、Ａｒ2およびＡｒ3は、フェニルである、上記実施形態１〜２５のいずれかの化合物。
【０１５９】
２７．Ｅ，Ｅ1およびＥ2は、フェニル環の３または４位，好ましくは、３位に付着しており、Ｌ、Ｌ1またはアザインドール環に付着している炭素は、Ｃ−１である、上記実施形態２６の化合物。
【０１６０】
２８．Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9およびＲ10は、独立して水素、メチル、ネトキシ（ｎｅｔｈｏｘｙ）、トリフルオロメチル、フルオロ、クロロ、シアノ、またはシクロプロピル、好ましくは、水素、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル、シアノ、フルオロまたはクロロ、より好ましくは、水素、クロロ、フルオロ、メチルまたはメトキシである、上記実施形態２６または２７のいずれかの化合物。より好ましくは、Ｒ5、Ｒ7、およびＲ9は、水素であり、Ｒ6、Ｒ8、およびＲ10は、Ｅ、Ｅ1またはＥ2によりそれぞれ置換されている炭素に対してオルトまたはパラ、好ましくは、オルトの炭素にある。
【０１６１】
２９．Ａｒ1、Ａｒ2およびＡｒ3は、ヘテロアリール、好ましくは、ピリジニル、ピリ
ミジニル、またはインドリル、好ましくは、ピリミジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イルまたはインドール−６−イル、いっそうより好ましくは、ピリジン−３−イルまたはピリジン−４−イルである、上記実施形態１〜２５のいずれかの化合物。
【０１６２】
３０．Ｅ、Ｅ1およびＥ2は、ピリミジン−２−イルの４位、ピリジン−４−イルの２位、ピリジン−３−イルの６位、またはインドール−６−イルの４位に付着しており、挙げられた環の環窒素原子は、１位である、上記実施形態２９の化合物。
【０１６３】
３１．Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9およびＲ10は、独立して水素、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル、フルオロ、クロロ、シアノ、またはシクロプロピル、好ましくは、水素、メチル、トリフルオロメチル、シアノ、フルオロまたはクロロ、いっそうより好ましくは、水素、フルオロ、クロロ、またはメチルである、上記実施形態２９または３０のいずれかの化合物。より好ましくは、Ｒ5、Ｒ7、およびＲ9は、水素であり、Ｒ6、Ｒ8、およびＲ10は、Ｅ、Ｅ1またはＥ2によりそれぞれ置換されている炭素に対してオルトまたはパラの炭素にある。
【０１６４】
３２．Ａｒ1、Ａｒ2およびＡｒ3は、ヘテロシクリル、好ましくは、ピペリジニル、ピロリジニル、または２，３−ジヒドロインドリル、好ましくは、ピロリジン−３−イル、ピペリジン−３−イル、または２，３−ジヒドロインドール−６−イルである、上記実施形態１〜２５のいずれかの化合物。
【０１６５】
３３．Ｅ、Ｅ1およびＥ2は、ピロリジン−３−イル、ピペリジン−３−イルまたは２，３−ジヒドロインドール−６−イルの環窒素原子に付着している、上記実施形態３２の化合物。
【０１６６】
３４．Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9およびＲ10は、独立して水素、メチル、トリフルオロメチル、フルオロ、クロロ、シアノ、またはシクロプロピル、好ましくは、水素、メチル、トリフルオロメチル、シアノ、フルオロまたはクロロである、上記実施形態３３の化合物。より好ましくは、Ｒ5、Ｒ7、およびＲ9は、水素であり、Ｒ6、Ｒ8、およびＲ10は、Ｅ、Ｅ1またはＥ2によりそれぞれ置換されている炭素に対してオルトまたはパラの炭素にある。化合物のこの群の範囲内で、化合物の一群において、Ｅ、Ｅ1またはＥ2は、−ＣＯＣ（Ｒb）＝ＣＨＲcであり、Ｒbは、好ましくは、シアノであり、Ｒcは、ｔｅｒｔ−ブチル、イソプロピルまたはシクロプロピルである。
【０１６７】
実施形態（ＶＩＩＩ）
ＶＩＩＩ．さらなる実施形態において、式（ＩＡ）の化合物は、構造：
【化４８】
2014513728.tif 000055
（式中：
Ｚ1は、ＮまたはＣＲ3であり；
Ｚ2は、ＮまたはＣＲ4であり、但しＺ1およびＺ2の少なくとも一方は、Ｎであり、Ｚ1およびＺ2の両方は、同時にＮでなく；
Ｒ1は、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノまたはシクロアルキルであり；
（ｉ）Ｚ1がＣＲ3であり、式（Ａ）：
【化４９】
2014513728.tif 000056
の環である場合、Ｒ2は、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、またはシクロアルキルであり；
（ｉｉ）Ｚ2がＣＲ4であり、Ｒ4は、式（Ｃ）：
【化５０】
2014513728.tif 000057
の環である場合、Ｒ2は、水素、アルキル、シクロアルキル、ハロ、シアノ、アシル、またはアミノカルボニルであり；
ＬおよびＬ1は、独立して結合、−ＣＨ2−、−ＮＲ−、−Ｏ−、ＣＯ、−Ｓ（Ｏ）ｎ−（式中、ｎは、０〜２である）、−ＮＲＣＯ−、−ＣＯＮＲ−、またはヘテロアルキレン（式中、Ｒは、水素、アルキルまたはシクロアルキルである）であり；
Ａｒ1、Ａｒ2およびＡｒ3は、独立してアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリルであり；
Ｒ5およびＲ9は、独立して水素、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、シクロアルキルであり；
Ｒ6およびＲ10は、独立して水素、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノまたはシクロアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルコキシ、アミノアルコキシ、またはアルキルスルホニルアルコキシであり；
ＥおよびＥ2は、独立して：
（ｉ）−Ｐ−ＣＨ＝Ｃ（Ｒb）（ＥＷＧ）（式中、Ｐは、結合、ＮＲa（式中、Ｒaは、水素またはアルキルである）、−Ｏ−、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、アルキレンまたはヘテロアルキレンであり、Ｒbは、シアノ、ニトロ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルチオ、またはアルキルスルホニルである）；または
（ｉｉ）−Ｚ’−（ＥＷＧ’）−Ｃ（Ｒb）＝ＣＨＲc（式中、Ｚは、結合、ＮＲa（式中、Ｒaは、水素またはアルキルである）、−Ｏ−、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、アルキレン、またはヘテロアルキレンであり、Ｒbは、シアノ、ニトロ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルチオ、またはアルキルスルホニルであり、Ｒcは、アルキル、置換アルキル、ハロアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキレンＮＲdＲeであり、ＲdおよびＲeは、独立して水素、アルキル、またはシクロアルキルである）；；または
（ｉｉｉ）式（ａ）もしくは（ｂ）；
【化５１】
2014513728.tif 000058
の基（式中、Ｐ’は、結合、アルキレンまたはヘテロアルキレンであり、Ｘaは、ＯまたはＮ（Ｈまたはアルキル）であり、Ｒcは、水素、アルキル、置換アルキル、ハロアルコキシ、シクロアルキル、またはシクロアルキレンＮＲdＲeであり、ＲdおよびＲeは、独立して水素、アルキル、またはシクロアルキルである）であり；
ＥＷＧは、−Ｓ（Ｏ2）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲg、−Ｃ（Ｏ）ＮＲfＲg、−Ｓ（Ｏ2）ＮＨ2、−ＳＯ2ＮＨＲi'、−ＳＯ2ＮＲhＲi、−ＰＯ（ＯＲ’）2、−ＰＯ3Ｈ2、−ＰＯ（ＮＲ’2）2、−ＣＮ、−ＣＨ（ハロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｘ’、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）ＯＲ’’、ハロ、ヘテロアリール、またはアリールであり；Ｘ’は、独立してハロゲン、Ｒ’、Ｒ’’、Ｒf、Ｒg、Ｒh、およびＲiは、独立して水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、シクロアルキレンＮＲdＲe（式中、ＲdおよびＲeは、独立して水素、アルキル、またはシクロアルキルである）であり、またはＲfおよびＲgならびに／もしくはＲhおよびＲiは、それらが付着している窒素原子と一緒にヘテロシクロアミノを形成しており；ヘテロシクロアミノ、アリールおよびヘテロアリールは、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニルまたはアミノスルホニルから独立して選択される１、２または３つの置換基により場合により置換されており；
ＥＷＧ’は、結合、−ＣＨ（ハロアルキル）、−ＮＲ’−、−Ｓ（Ｏ2）、−Ｓ（Ｏ）、−ＣＯ−、−ＮＲ’ＣＯ−、−ＮＲ’ＳＯ2
【化５２】
2014513728.tif 000059
、ヘテロアリール、またはアリールであり；それぞれのＲ’は、独立して水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキルであり；環Ａは、ヘテロシクロアミノであり、カルボニルおよびスルホニル基は、−Ｃ（Ｒb）＝ＣＨＲcに付着しており；ヘテロシクロアミノ、アリールおよびヘテロアリールは、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニルまたはアミノスルホニルから独立して選択される１、２または３つの置換基により場合により置換されている）を有する。
【０１６８】
実施形態（ａａ）
（ａａ）実施形態（ＶＩＩＩ）の範囲内で、化合物の一群において、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ9およびＲ10は、独立して水素、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、シクロアルキルであり；ＬおよびＬ1は、独立して結合、−ＮＲ−、−Ｏ−、ＣＯ、−Ｓ（Ｏ）ｎ−（式中、ｎは、０〜２である）、−ＮＲＣＯ−、−ＣＯＮＲ−、またはヘテロアルキレン（式中、Ｒは、水素、アルキルまたはシクロアルキル）である。
【０１６９】
実施形態（ｂｂ）
（ｂｂ）実施形態（ＶＩＩＩ）および（ａａ）の範囲内で、化合物の一群において、式（Ｉ’）の化合物は、構造（Ｉｄ）：
【化５３】
2014513728.tif 000060
（式中、Ｅ2は、−Ｐ−ＣＨ＝Ｃ（Ｒb）（ＥＷＧ）または式（ａ）もしくは（ｂ）；
【化５４】
2014513728.tif 000061
の基であり、Ｌ1は、結合、−ＮＲ−、−Ｏ−、または−Ｓ（Ｏ）ｎ−（式中、ｎは、０〜２である）、好ましくは、結合、ＯまたはＮＨ、より好ましくは、ＮＨであり、Ａｒ3は、フェニルまたはヘテロアリールである）を有する。
【０１７０】
（ｉ）実施形態（ｂｂ）、すなわち、（ＶＩＩ、ｂｂ）および（ａａ、ｂｂ）ならびにそれらに含有される群の範囲内で、化合物の一群において、Ｅ2は、−ＣＨ＝Ｃ（Ｒb）（ＥＷＧ）である。
【０１７１】
（ｉｉ）実施形態（ｂｂ）の群の範囲内で、化合物の別の群において、Ｅ2は、
【化５５】
2014513728.tif 000062
である。好ましくは、（ａ）の群において、Ｒcは、水素、アルキル、置換アルキル、またはシクロアルキルであり、好ましくは、Ｒcは、水素、アルキル、または置換アルキルであり、より好ましくは、Ｒcは、水素、メチル、エチル、２−ジメチルアミノエチル、または２−アミノエチルであり、Ｘaは、Ｏである。
【０１７２】
実施形態（ｃｃ）
（ｃｃ）上記実施形態（ｂｂ）の（ＶＩＩ、ｂｂ）および（ａａ、ｂｂ）ならびにそれらに含有される群の範囲内で、化合物の一群において、式（Ｉ’）の化合物は、構造（Ｉｅ）：
【化５６】
2014513728.tif 000063
（式中、Ｌ1は、結合、−ＮＲ−、−Ｏ−、または−Ｓ（Ｏ）ｎ−（式中、ｎは、０〜２）であり、好ましくは、Ｌ1は、結合であり、Ｅ2は、−Ｃ（Ｒb）＝ＣＨＲcであり、Ｒcは、アルキル、アルコキシ、アミノもしくはジアルキルアミノにより置換されているアルキル、またはシクロアルキル、好ましくは、ｔｅｒｔ−ブチル、イソプロピル、またはシクロプロピルである）を有する。
【０１７３】
実施形態（ｄｄ）
（ｄｄ）上記実施形態（ＶＩＩＩ）、（ａａ）、（ｂｂ）および（ｃｃ）ａｂｏｖならびにそれらに含有される群の範囲内で、化合物の一群において、Ｒ2は、アシル、好ましくは、−ＣＯＲであり、Ｒは、アルキルまたはシクロアルキルであり、シクロアルキルは、アルキルにより場合により置換されている。好ましくは、Ｒは、１−メチルシクロヘキス−１−イル、イソプロピル、イソブチルまたはｔｅｒｔ−ブチル、より好ましくは、Ｒは、イソプロピルまたはｔｅｒｔ−ブチルである。
【０１７４】
実施形態（ｅｅ）
（ｅｅ）上記実施形態（ＶＩＩＩ）、（ａａ）、（ｂｂ）および（ｃｃ）ならびにそれらに含有される群の範囲内で、化合物の一群において、Ｒ2は、アミノカルボニル、好ましくは、−ＮＨＣＯＲであり、Ｒは、アルキルまたはヒドロキシにより置換されているアルキルである。好ましくは、Ｒは、エチル、イソプロピル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、−ＣＨ（ＣＨ3）Ｃ（ＣＨ3）3、２−メチル−２−ヒドロキシメチルプロプ−１−イル、３−ヒドロキシ−３−メチルブト−２−イルであり、より好ましくは、Ｒは、イソプロピルまたはｔｅｒｔ−ブチルである。
【０１７５】
実施形態（ｆｆ）
（ｆｆ）上記実施形態（ＶＩＩＩ）の範囲内で、化合物の一群において、式（Ｉ’）の化合物の構造は、構造（Ｉｆ）：
【化５７】
2014513728.tif 000064
（式中、Ｌは、結合、−ＮＲ−、−Ｏ−、または−Ｓ（Ｏ）ｎ−（式中、ｎは、０〜２で
ある）、好ましくは、結合、ＯまたはＮＨ、より好ましくは、ＮＨであり、Ａｒは、フェニルまたはヘテロアリールである）を有する。
【０１７６】
実施形態（ｆｆ）、およびそれらに含有される群の範囲内で、化合物の一群において、Ｅは、−ＣＨ＝Ｃ（Ｒb）（ＥＷＧ）である。
【０１７７】
実施形態（ｇｇ）
（ｇｇ）実施形態（ＶＩＩＩ）、（ａａ）〜（ｆｆ）およびそれらに含有される群について、化合物の一群において、Ｒbは、シアノである。
【０１７８】
実施形態（ｈｈ）
（ｈｈ）実施形態（ＶＩＩＩ）、（ａａ）、（ｂｂ）、（ｄｄ）〜（ｇｇ）およびそれらに含有される群について、化合物の一群において、ＥＷＧは、−ＣＯ−ＮＲfＲg、−ＳＯ2ＮＲhＲi（式中、ＲfおよびＲhは、独立して水素、アルキル、またはシクロアルキルであり、ＲgおよびＲiは、独立して水素、アルキル、置換アルキル、またはシクロアルキレンＮＲdＲe（式中、ＲdおよびＲeは、独立して水素、アルキル、またはシクロアルキルである）であり；またはＲfおよびＲgならびに／もしくはＲhおよびＲiは、それらが付着している窒素原子と一緒にヘテロシクロアミノを形成している）、アリールまたはヘテロアリールであり、前記ヘテロシクロアミノ、アリールおよびヘテロアリールは、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニルまたはアミノスルホニルから独立して選択される１、２または３つの置換基に場合により置換されている。好ましくは、ＥＷＧは、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、ピロール−１−イル、ピラゾール−１−イル、チアゾール−２−イル、ジメチルアミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、イソプロピルアミノカルボニル、ｔｅｒｔ−ブチルアミノカルボニル、３−ヒドロキシ−１−メチルプロピルアミノカルボニル、アゼチジン−１−イルカルボニル、４−ヒドロキシアゼチジン−１−イルカルボニル、ピロリジン−１−イルカルボニル、４−エチルピペラジン−１−イルカルボニル、または２，６−ジメチルモルホリン−４−イルカルボニルである。
【０１７９】
実施形態（ｉｉ）
（ｉｉ）実施形態（ＶＩＩＩ）、（ａａ）、（ｂｂ）、（ｄｄ）〜（ｇｇ）およびそれらに含有される群について、化合物の一群において、ＥＷＧは、−Ｃ（Ｏ）ＮＲfＲg、−ＳＯ2ＮＲhＲi、−ＣＯＯＲ’、−ＳＯ2Ｒ’または５員ヘテロアリールであり；Ｒ’は、アルキルであり、ＲfおよびＲiは、独立して水素またはアルキルであり、ＲgおよびＲhは、独立してアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノまたはジアルキルアミノにより置換されているアルキルであり、またはＲfおよびＲgは、それらが付着している窒素原子と一緒にヘテロシクロアミノを形成しており；前記ヘテロシクロアミノおよび５員ヘテロアリールは、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、シアノ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルスルホニル、カルボキシ、またはアルコキシカルボニルから独立して選択される１、２または３つの置換基により場合により置換されている。好ましくは、ＥＷＧは、−ＣＯＮＨ2、−ＣＯＮＨｔｅｒｔ−ブチル、−ＣＯＮＨエチル、−ＣＯＮ（ＣＨ3）2、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、メチルスルホニル、アゼチジン−１イルカルボニル、モルホリン−４−イルカルボニル、ピペラジン−１−イルカルボニル、４−メチルピペラジン−１−イルカルボニル、ピペリジン−１−イルカルボニル、チアゾール−２−イル、オキサゾール−２−イル、１，２，４−トリアゾール−１−イル、ジメチルアミノスルホニル、またはイソオキサゾール−５−イル、より好ましくは、モルホリン−４−イルカルボニルである。
【０１８０】
実施形態（ｊｊ）
（ｊｊ）実施形態（ＶＩＩＩ）および（ａａ）〜（ｉｉ）、ならびにそれらに含有される群について、化合物の一群において、Ａｒ1およびＡｒ3は、独立してフェニルまたは６員ヘテロアリール、好ましくは、フェニルまたはピリジニルである。化合物のこれらの群の範囲内で、化合物の一群において、Ａｒ1は：
【化５８】
2014513728.tif 000065
である。
【０１８１】
化合物のこれらの群の範囲内で、化合物の別の群において、Ａｒ3は：
【化５９】
2014513728.tif 000066
である。
【０１８２】
実施形態（ｋｋ）
（ｋｋ）実施形態（ｊｊ）の上記群の範囲内で、化合物の一群において、Ｒ5およびＲ9は、独立して水素、アルキル、アルコキシ、ハロ、シアノ、ハロアルキル、またはハロアルコキシであり、Ｒ6およびＲ10は、独立して水素、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、シクロアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルコキシ、アミノアルコキシ、またはアルキルスルホニルアルコキシであり；好まし
くは、Ｒ5およびＲ9は、水素、メチル、メトキシ、クロロ、フルオロ、トリフルオロメチル、またはシアノであり、Ｒ6およびＲ10は、独立して水素、メチル、メトキシ、クロロ、フルオロ、トリフルオロメチル、シアノ、２−メトキシエチルオキシ、３−メトキシプロピルオキシ、２−アミノエチルオキシ、３−アミノプロピルオキシ、２−メチルアミノエチルオキシ、３−メチルアミノプロピルオキシ、２−ジメチルアミノエチルオキシ、３−ジメチルアミノプロピルオキシ、２−ジエチルアミノエチルオキシ、３−ジエチルアミノプロピルオキシ、２−ピペリジン−１−イルエチルオキシ、３−ピペリジン−１−イルプロピルオキシ、２−ピペラジン−１−イルエチルオキシ、３−ピペラジン−１−イルプロピルオキシ、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチルオキシ、３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピルオキシ、２−（４−エチルピペラジン−１−イル）エチルオキシ、３−（４−エチルピペラジン−１−イル）プロピルオキシ、２−モルホリン−４−イルエチルオキシ、３−モルホリン−４−イルプロピルオキシ、２−メチルスルホニルエチルオキシ、３−メチルスルホニルプロピルオキシ、２−ヒドロキシエチルオキシ、または３−ヒドロキシプロピルオキシであり、より好ましくは、Ｒ5およびＲ9は、水素であり、Ｒ6およびＲ10は、水素、メチル、メトキシ、クロロ、フルオロ、トリフルオロメチル、シアノ、２−メトキシエチルオキシ、３−メトキシプロピルオキシ、２−アミノエチルオキシ、３−アミノプロピルオキシ、２−メチルアミノエチルオキシ、３−メチルアミノプロピルオキシ、２−ジメチルアミノエチルオキシ、３−ジメチルアミノプロピルオキシ、２−ジエチルアミノエチルオキシ、３−ジエチルアミノプロピルオキシ、２−ピペリジン−１−イルエチルオキシ、３−ピペリジン−１−イルプロピルオキシ、２−ピペラジン−１−イルエチルオキシ、３−ピペラジン−１−イルプロピルオキシ、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチルオキシ、３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピルオキシ、２−（４−エチルピペラジン−１−イル）エチルオキシ、３−（４−エチルピペラジン−１−イル）プロピルオキシ、２−モルホリン−４−イルエチルオキシ、３−モルホリン−４−イルプロピルオキシ、２−メチルスルホニルエチルオキシ、３−メチルスルホニルプロピルオキシ、２−ヒドロキシエチルオキシ、または３−ヒドロキシプロピルオキシであり、ＥまたはＥ2により置換されている炭素に対してオルトの炭素に位置している。
【０１８３】
一般合成スキーム
本開示の化合物は、以下に示す反応スキームに示す方法により作製することができる。
【０１８４】
これらの化合物の調製において使用される出発材料および試薬は、供給業者、例えばＡｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．，（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，Ｗｉｓ．）、Ｂａｃｈｅｍ（Ｔｏｒｒａｎｃｅ，Ｃａｌｉｆ．）、もしくはＳｉｇｍａ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，Ｍｏ．）から入手可能であり、または参考文献、例えばＦｉｅｓｅｒ  ａｎｄ  Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ  Ｒｅａｇｅｎｔ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｖｏｌｕｍｅｓ  １−１７（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，１９９１）；Ｒｏｄｄ’ｓ
Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｃａｒｂｏｎ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｖｏｌｕｍｅｓ  １−５  ａｎｄ  Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔａｌｓ（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，１９８９）；Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｖｏｌｕｍｅｓ
１−４０（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，１９９１）、Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，４ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ）およびＬａｒｏｃｋ’ｓ  Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ（ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ  Ｉｎｃ．，１９８９）に記載の手順に従って当業者に公知の方法により調製する。これらのスキームは、本開示の化合物を合成することができる一部の方法の単に説明にすぎず、これらのスキームに対する種々の改変を行うことができ、本開示を参照する当業者に示唆される。出発材料および中間体、ならびに反応の最終生成物は、所望により、慣用の技術、例として、限定されるものではないが、濾過、蒸留、結晶化、クロマトグラ
フィーなどを使用して単離および精製することができる。そのような材料は、慣用の手段、例として、物理定数およびスペクトルデータを使用して特性決定することができる。
【０１８５】
逆の記載のない限り、本明細書に記載の反応は、大気圧において約−７８℃から約１５０℃、より好ましくは、約０℃から約１２５℃の範囲、最も好ましくは、約室温（または周囲）温度、例えば、約２０℃の温度にわたり行う。
【０１８６】
式（Ｉ）の化合物（Ｚ1は、ＣＲ3であり、Ｒ3は、式（Ａ）の環であり、Ｚ2は、窒素であり、Ｌは、ＮＲ、ＯまたはＳであり、Ｅ、Ａｒ1、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ5およびＲ6は、上記定義のとおりである）は、以下のスキームＡおよびＢに説明および記載のとおり調製することができる。
スキームＡ
【化６０】
2014513728.tif 000067
【０１８７】
式（Ｉ）の化合物（式中、Ｌは、ＮＲ、ＯまたはＳである）のため、第１の工程として、式１のピロロピリミジンを、式２のアミン、アルコールまたはチオール（式中、ＬＨは、それぞれＮＨ2、ＮＨＲ、ＯＨまたはＳＨであり、Ａｒ1およびＲ5、Ｒ6およびＥは、上記定義のとおりである）によるピロロピリミジンの４位の塩素の求核性芳香族置換によりカップリングすることにより、式（Ｉ）の化合物を提供する。求核性芳香族置換を、文献からの標準的な方法下で実施し、無希釈または一般的な溶媒、例えばトルエン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、Ｎ−メチルピロリン（ＮＭＰ）中などで、塩基、例えばピリジン，ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、カリウムｔ−ブトキシド（ＫＯｔＢｕ）、水素化ナトリウム、水酸化リチウム（ＬｉＯＨ）、炭酸カリウム（Ｋ2ＣＯ3）または炭酸セシウム（Ｃｓ2ＣＯ3）または酸、例えばＨＣｌまたはルイス酸、例えば塩化亜鉛（ＺｎＣｌ2）を使用して実施することができる。反応は、室温から１５０℃に実施する。カップリング反応は、標準的なマイクロ波条件下で実施することもできる。式１および式２の化合物は、市販されているかまたは当分野において周知の方法により容易に調製することができる。式１のピロロピリミジン化合物のＮＨは、トリメチルシリルエトキシメチル（ＳＥＭ）またはテトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）などの基のような保護基により場合により保護することができ、式２の化合物とのカップリング反応後に標準的な脱保護条件、例えばＴＨＦ中の酢酸またはメタノール中のトリフルオロ酢酸またはジクロロエタン中のテトラブイルアンモニウム（ｔｅｔｒａｂｙｉｌａｍｍｏｎｉｕｍ）フルオリド（ＴＢＡＦ）などの下で、室温において除去して式（Ｉ）の化合物を提供することができる。
【０１８８】
Ｌをスルホキシドまたはスルホンとして有する式（Ｉ）の化合物は、Ｌがスルフィドである式（Ｉ）の化合物の酸化により調製することができる。酸化は、標準的な条件下で酸
化剤、例えばＭＣＰＢＡまたはオキソンを使用して室温において溶媒、例えば塩化メチレン、メタノール中などで、１当量の酸化試薬を利用して行ってスルホキシドおよび２当量のスルホンを調製することができる。
【０１８９】
Ｌが結合である式（Ｉ）の化合物のため、式１のピロロピリミジンを、式２のボロン酸またはボロン酸エステル化合物（ＨＬは、Ｂ（ＯＨ）2またはＢ（ＯＲ’)2であり、Ａｒ1およびＲ5、Ｒ6は、上記定義のとおりである）により、鈴木カップリング反応条件下でカップリングすることにより、式（Ｉ）の化合物を提供する。鈴木カップリング反応は、無希釈または有機溶媒（例えば、トルエン、ベンゼン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、テトラヒドロフラン、メタノール、エタノール、アセトニトリル、ジメトキシエタン、ジオキサン、アセトンなど）または水中で、塩基（例えば、ナトリウムエチレート、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、トリエチルアミンなど）およびパラジウム触媒（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、酢酸パラジウムなど）の存在下で実施することができる。反応は、室温から１２０℃において実施する。鈴木カップリング反応は、標準的なマイクロ波条件下で実施することもできる。式２のボロン酸およびボロン酸エステルを含む式１、式２の化合物は、市販されているかまたは当分野において周知の方法により容易に調製することができる。
【０１９０】
Ｅ基の前駆体は、転換の実行可能性に基づき上記スキームＡに説明される合成手順における任意の工程において置換し、合成プロセスにおける代替段階において上記定義のＥ基に変換することができることが当業者により認識される。一部のそのような例を以下に記載する：
【０１９１】
１．式（Ｉ）の化合物（Ｅ＝−Ｐ−ＣＨ＝Ｃ（Ｒb）（ＥＷＧ）であり、Ｅは、式
【化６１】
2014513728.tif 000068
の基または式
【化６２】
2014513728.tif 000069
の基である）の合成を、以下に方法（ａ）〜（ｆ）において説明および記載する。
【化６３】
2014513728.tif 000070
【０１９２】
方法（ａ）
式１の化合物を、好適なアルデヒド等価体（ＡＥ）を担持する式３のＥ前駆体と、スキームＡに記載の種々の求核性芳香族置換条件または鈴木条件下でカップリングすることにより、式４の化合物（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ5およびＲ6、Ａｒ1ならびにＬは、上記定義のとおりである）を提供する。アルデヒド等価体（ＡＥ）は、アルデヒドに単純な転換で変換することができる官能基として提供する。例には、酸性条件下でアルデヒドを放出し得るアセタール；水銀または銀塩を使用してアルデヒドを放出し得るチオアセタール；四酸化オスミウムおよび過ヨウ素酸ナトリウムの混合物により酸化することができるアルケンの取り込み；オゾンによるアルケンの開裂；第１級アルコールの脱保護および後続のアルデヒドへの酸化が含まれる。いくつかの文献例が、アルデヒドの生成について公知であり、適切なアルデヒド前駆体の選択は、他の合成順序転換に対する安定性に依存する。式４のＡＥの、式４ａのアルデヒド化合物への変換は、上記のとおりＡＥの形態に応じて任意数の方法により達成することができる。化合物４ａ中のアルデヒド基と式ＲbＣＨ2ＥＷＧの化合物（式中、ＲbおよびＥＷＧは、上記定義のとおりである）とを、標準的な縮合反応条件下で、例えば塩基、例えばピペリジンなどを使用して、酢酸などの存在下または不存在下で、溶媒、例えばエタノール中などで、室温から還流温度の範囲の温度において縮合させることにより、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｅ＝ＣＨ＝Ｃ（Ｒb）（ＥＷＧ）である）を提供する。式ＲbＣＨ2ＥＷＧの化合物は、市販されているかまたはそれらは当分野に
おいて周知の方法により調製することができる。例えば、２−シアノ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドおよび２−トリフルオロメチル−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドが市販されている。
【０１９３】
方法（ｂ）：
あるいは、式５のヒドロキシル保護誘導体を担持するＥ前駆体を式３の化合物に代えて使用して式６の化合物を提供することができる。保護基は、ｔ−ブチルジメチルシリルおよびＴＨＰのような基からなり、標準的な脱保護条件、例えばＴＨＦ中の酢酸下などで室温において除去して式７の化合物を提供することができる。式７の化合物のアルコール基の酸化により、対応する式４ａのアルデヒドを提供する。酸化反応は、塩化オキサリル、ＤＭＳＯ、次いでトリエチルアミンにより、−７８℃から室温の範囲の温度において溶媒、例えばジクロロメタン中など（スワン酸化条件）またはデスマーチンペルヨージナン（ＤＭＰ）中などで実施することができる。化合物４ａは、上記方法（ａ）に記載のとおり式（Ｉ）の化合物（式中、Ｅは、−ＣＨ＝Ｃ（Ｒb）（ＥＷＧ）である）に変換することができる。
【０１９４】
あるいは、式４ａのアルデヒドは、２，４−チアゾリデンジオンと、酢酸アンモニウムおよび酢酸の存在下で室温から１２０℃の範囲の温度において縮合させて式（Ｉ）の化合物（式中、Ｅは、上記定義の式（ａ）の基である）を得ることができる。
【０１９５】
あるいは、式７の化合物中のヒドロキシル基は、当分野において周知の方法により脱離基（ＬＧ）、例えばハロ、トシレート、メシレートまたはトリフレートなどに変換して式８の化合物を提供することができる。例えば、式８の化合物（式中、脱離基は、トシレートまたはメシレートである）は、式８の化合物を、塩化トルエンスルホニルまたは塩化メタンスルホニルとそれぞれ塩基、例えばピリジンなどの存在下で、有機溶媒、例えばジクロロメタン中などで、−２０℃から還流温度の温度において反応させることにより調製することができる。式８の化合物を２，４−チアゾリデンジオンにより塩基、例えば水素化ナトリウムまたはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの存在下で、有機溶媒、例えばトルエンまたはジメチルホルムアミド、ＴＨＦ中などで、０℃から１０℃の温度においてアルキル化することにより、式９の化合物を提供する。化合物９を式ＲcＣＨＯのアルデヒド、例えばシクロプロピルアルデヒドまたはｔ−ブチルアルデヒドなどと、有機溶媒、例えばエタノール中で、０℃から還流温度の範囲の温度において縮合させることにより、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｅは、式（ｂ）の基である）を得る。
【化６４】
2014513728.tif 000071
【０１９６】
方法（ｃ）：
方法（ａ）のより一般的な例において、式１の化合物を、方法（ａ）に記載の好適なアルデヒド等価体（ＡＥ）を担持する式１０のＥ前駆体化合物と、スキームＡに記載の鈴木条件下でクロスカップリングすることにより、式１１の化合物（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ5、Ｒ6、Ａｒ1、ＬおよびＰは、上記定義のとおりである）を提供する。式１１のＡＥのアルデヒド１１ａへの変換は、上記のとおりＡＥの形態に応じて任意数の方法により達成することができる。方法（ａ）と同様に、式１１ａの化合物は、式１の化合物（式中、Ｅ＝−Ｐ−ＣＨ＝Ｃ（Ｒb）（ＥＷＧ）である）に変換することができる。式１のピロロピリミジン化合物のＮＨは、トリメチルシリルエトキシメチル（ＳＥＭ）またはテトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）などの基のような保護基により場合により保護することができ、上記スキーム中で適切な工程において標準的な脱保護条件、例えばＴＨＦ中の酢酸またはメタノール中のトリフルオロ酢酸またはジクロロメタン中のフッ化物アニオン、例えばテトラブイルアンモニウムフルオリド（ＴＢＡＦ）などの下で室温において除去して式（Ｉ）の化合物を提供することができる。
【０１９７】
方法（ｄ）：
方法（ｂ）のより一般的な例において、ヒドロキシル保護誘導体を担持するＥ前駆体１２を式１０の化合物に代えて使用して式１３の化合物を提供することができる。方法（ｂ）と同様に、式１３の化合物は、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｅ＝−Ｐ−ＣＨ＝Ｃ（Ｒb）（ＥＷＧ）である）および式（Ｉ）の化合物（式中、Ｅは、上記定義の式（ａ）および式（ｂ）の基である）に変換することができる。
【０１９８】
式（Ｉ）の化合物（式中、Ｅの前駆体が、Ｚ’−（ＥＷＧ’）−Ｃ（Ｒb）＝ＣＨＲcであり、Ｚ’およびＥＷＧ’は、上記定義のとおりである）の合成を、以下に方法（ｅ）および（ｆ）として説明および記載する。
【化６５】
2014513728.tif 000072
【０１９９】
方法（ｅ）
式１の化合物を式１７のＥ前駆体化合物と、スキームＡに記載の種々の求核性芳香族置換条件または鈴木条件下でカップリングすることにより、式１８の化合物（式中、Ａｒ1、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ5、−Ｒ6およびＬは、上記定義のとおりである）を提供する。化合物１８のニトロ置換基の還元は、還元剤、例えば亜鉛により、好適な溶媒、例えば酢酸中などで、または水素雰囲気下で触媒炭上パラジウムにより好適な溶媒、例えばメタノール、エタノール中などで処理することにより達成して式１９の化合物を提供することができる。式１９の化合物を、式ＲbＣＨ2ＣＯ2Ｈの化合物、例えば２−シアノ酢酸または２−トリフルオロメチル酢酸と、標準的なアミドカップリング条件、例えばカルボンジイミダゾール（ＣＤＩ）などまたはその酸誘導体の下でカップリングすることにより、式２０の化合物を提供する。続いて、式２０の化合物を式ＲcＣＨＯのアルデヒド（式中、Ｒcは、上記定義のとおりである）、例えばｔ−ブチルまたはシクロプロピルアルデヒドと、有機溶媒、例えばエタノール中などで、塩基、例えばピペラジンなどの存在下で、０℃から還流温度の範囲の温度において縮合させることにより、式（Ｉ）の化合物を提供する。ＥＷＧ’部分は、合成スキーム全体にわたり複数の箇所において組み立てることができ、標準的な保護基（ＰＧ）方針を必要により用いることができることが当業者により認識される。
【０２００】
あるいは、式１の化合物を、保護アミン（好適な窒素保護基（ＰＧ）には、ｔ−ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）、カルボベンジルオキシ（Ｃｂｚ）、または２−トリメチルシリル−エトキシメチル（ＳＥＭ）が含まれる）を含有し、アルコールを担持する式２１のＥ前駆体化合物と、スキームＡに記載の鈴木条件下でカップリングすることにより、式２２の化合物（式中、Ａｒ1、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ5、−Ｒ6およびＬは、上記定義のとおりである）を提供する。アミノ保護基の除去は、強酸（Ｂｏｃ基の場合においてはＴＦＡまたはＨＣＬ、Ｃｂｚの場合においては加水分解、またはＳＥＭを除去するためにはフッ化物アニオン）を使用して行って式１９のアミンを提供し、それを上記のとおり式（Ｉ）の化合物上に運搬させることができる。
【化６６】
2014513728.tif 000073
【０２０１】
方法（ｆ）
方法（ｅ）のより一般的な例において、式１の化合物を式２３のＥ前駆体化合物と、スキームＡに記載の鈴木条件下でクロスカップリングすることにより、式２４の化合物（式中、Ｚ’、Ａｒ1、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ5、−Ｒ6、およびＬは、上記定義のとおりである）を提供する。方法（ｅ）と同様に、式２４の化合物を式（Ｉ）の化合物（式中、Ｅは、Ｚ’−（ＥＷＧ’）−Ｃ（Ｒb）＝ＣＨＲcであり、Ｒb、ＲcおよびＥＷＧ’は、上記定義のとおりである）に変換することができる。
【０２０２】
あるいは、式２７の保護アミン誘導体を担持するＥ前駆体化合物を式２３の化合物に代えて使用して式２８の化合物（式中、Ｚ、Ａｒ1、Ｒ1Ｒ2、Ｒ5、−Ｒ6およびＬは、上記定義のとおりである）を提供することができる。式２８の化合物のアミノ保護基の除去により、式２５の化合物を提供し、それを上記のとおり式（１）の化合物上に運搬することができる。
【０２０３】
式（Ｉ）の化合物（式中、Ｌ1は、ＮＨまたはＮＲであり、Ａｒ3、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ9、Ｒ10およびＥ2は、上記定義のとおりである）は、以下のスキームＢに記載のとおり調製することができる。
スキームＢ
【化６７】
2014513728.tif 000074
【０２０４】
式（Ｉ）の化合物（式中、Ｌ1は、アミンである）のため、式２９のピロロピリミジン
を、ピロロピリミジンの５位における臭素の銅触媒カップリングにより式２のアミン（式中、Ｌ1Ｈは、それぞれＮＨ2またはＮＨＲであり、Ａｒ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ9、Ｒ10およびＥ2は、上記定義のとおりである）とカップリングすることにより、式（Ｉ）の化合物を提供する。銅触媒カップリング反応は、文献からの標準的な方法下で、溶媒、例えばジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、Ｎ−メチルピロリン（ＮＭＰ）、トルエンなどを用いてまたは用いずに、塩基、例えば炭酸カリウム（Ｋ2ＣＯ3）または炭酸セシウム（Ｃｓ2ＣＯ3）などを使用して、プロリンおよびヨウ化銅（Ｉ）の存在下で実施することができる。反応は、室温から１５０℃の温度において実施する。カップリング反応、標準的なマイクロ波条件下で実施することもできる。式１の化合物と式２のアミンとのカップリング反応は代替的に、文献に一般に報告されているパラジウム触媒ブッフバルトまたはハートウイッグ条件を使用して達成することができる。例として、式２のアミンは、塩基、例えば炭酸セシウム、炭酸カリウムなどと、パラジウム触媒、例えば酢酸パラジウムなどおよびＢＩＮＡＰなどを用いて、溶媒、例えばＴＨＦ、ジオキサン、トルエン中などで、室温から還流温度の温度において合わせることができる。あるいは、スキームＡに記載の式１の臭化物によるアミンの直接求核性芳香族置換が式（Ｉ）の化合物を形成し得る。式１および式２の化合物は、市販されているかまたは当分野において周知の方法により容易に調製することができる。式１のピロロピリミジン化合物のＮＨは、トリメチルシリルエトキシメチル（ＳＥＭ）またはテトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）などの基のような保護基により場合により保護することができ、式２の化合物とのカップリング反応後に標準的な脱保護条件、例えばＴＨＦ中の酢酸またはメタノール中のトリフルオロ酢酸またはジクロロエタン中のテトラブイルアンモニウムフルオリド（ＴＢＡＦ）下などで、室温において除去して式（Ｉ）の化合物を提供することができる。
【０２０５】
式（Ｉ）の化合物（式中、Ｌ1は、Ｏである）のため、式２９のピロロピリミジンを、ピロロピリミジンの５位における臭素の求核性芳香族置換によりスキームＡに記載の式２のアルコール（式中、Ｌ1Ｈは、ＯＨであり、Ａｒ3、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ9−Ｒ10およびＥ2は、上記定義のとおりである）とカップリングすることにより、式（Ｉ）の化合物を提供する。あるいは、式２のアルコールと式２９の臭化物とのカップリングは、パラジウム触媒カップリング反応を介してリン酸カリウムなどおよびジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニルなどおよび酢酸パラジウムなどを使用して溶媒、例えばトルエン中などで、室温から還流温度の温度において達成して式（Ｉ）の化合物を提供することができる。カップリング反応は、典型的なマイクロ波条件下で実施することもできる。
【０２０６】
式（Ｉ）の化合物（式中、Ｌ1は、Ｓである）のため、式２９のピロロピリミジンの、ピロロピリミジンの５位における臭素の求核性芳香族置換によるスキームＡに記載の式２のチオール（式中、Ｌ1Ｈは、ＳＨであり、Ａｒ3、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ9−Ｒ10およびＥ2は、上記定義のとおりである）とのカップリングを達成して式（Ｉ）の化合物を提供することができる。あるいは、式２のチオールと式１の臭化物とのカップリングは、銅触媒カップリング条件を介して達成して式（Ｉ）の化合物を提供することができる。カップリング反応は、典型的なマイクロ波条件下で実施することもできる。
【０２０７】
Ｌ1をスルホキシドまたはスルホンとして有する式（Ｉ）の化合物のため、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｌは、スルフィドである）の酸化により調製することができる。酸化は、標準的な条件下で、酸化剤、例えばＭＣＰＢＡまたはオゾンを使用して室温において、溶媒、例えば塩化メチレン、メタノール中などで、１当量の酸化試薬を利用して行ってスルホキシドおよび２当量のスルホンを調製することができる。
【０２０８】
あるいは、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｌ1は、結合である）のため、式２９のピロロピ
リミジンを、式２のボロン酸またはボロン酸エステル化合物（Ｌ1Ｈは、Ｂ（ＯＨ）2またはＢ（ＯＲ’)2であり、Ａｒ3、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ9−Ｒ10およびＥ2は、上記定義のとおりである）と、鈴木カップリング反応条件下でカップリングすることにより、式（Ｉ）の化合物を提供する。鈴木カップリング反応は、無希釈または有機溶媒（例えば、トルエン、ベンゼン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、テトラヒドロフラン、メタノール、エタノール、アセトニトリル、ジメトキシエタン、ジオキサン、アセトンなど）または水中で、塩基（例えば、ナトリウムエチレート、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、トリエチルアミンなど）およびパラジウム触媒（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、酢酸パラジウムなど）の存在下で実施することができる。反応は、室温から１２０℃において実施する。鈴木カップリング反応は、標準的なマイクロ波条件下で実施することもできる。式２のボロン酸およびボロン酸エステルを含む式１、式２の化合物は、市販されているかまたは当分野において周知の方法により容易に調製することができる。
【０２０９】
Ｅ2基の前駆体は、転換の実行可能性に基づき上記スキームＡに説明される合成手順の任意の工程において置換し、合成プロセスの代替段階において上記定義のＥ2基に変換することができることが当業者により認識される。一部のそのような例を以下に記載する：
【０２１０】
式（Ｉ）の化合物（式中、Ｅ2＝−Ｐ−ＣＨ＝Ｃ（Ｒb）（ＥＷＧ）であり、Ｅ2＝式
【化６８】
2014513728.tif 000075
の基または式
【化６９】
2014513728.tif 000076
の基である）の合成を、以下に方法（ｇ）〜（ｌ）において例としてＥ2の調製を使用して説明および記載する。
【化７０】
2014513728.tif 000077
【０２１１】
方法（ｇ）
式１の化合物を、方法（ａ）に記載の好適なアルデヒド等価体（ＡＥ）を担持する式２９のＥ2前駆体と、種々の求核性芳香族置換条件下、または銅触媒、またはパラジウム触媒条件下、例としてスキームＢに記載の鈴木条件下でカップリングすることにより、式３０の化合物（式中、Ａｒ3、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ9−Ｒ10およびＬ1は、上記定義のとおりである）を提供する。式３０のＡＥのアルデヒド３０ａへの変換は、上記のとおりＡＥの形態に応じて任意数の方法により達成することができる。化合物３０ａ中のアルデヒド基を式ＲbＣＨ2ＥＷＧの化合物（式中、ＲbおよびＥＷＧは、上記定義のとおりである）と、標準的な縮合反応条件下で、例えば塩基、例えばピペリジンなどを使用して、酢酸などの存在または不存在下で、溶媒、例えばエタノール中などで、室温から還流温度の温度において縮合させることにより、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｅ2は、ＣＨ＝Ｃ（Ｒb）（ＥＷＧ）である）を提供する。式ＲbＣＨ2ＥＷＧの化合物は、市販されているかまたはそれらは当分野において周知の方法により調製することができる。例えば、２−シアノ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドおよび２−トリフルオロメチル−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドが市販されている。
【０２１２】
方法（ｈ）：
あるいは、式３１の保護ヒドロキシル誘導体を担持するＥ2前駆体を式２９の化合物に代えて使用して式３２の化合物を提供することができる。保護基は、ｔ−ブチルジメチル
シリルおよびＴＨＰのような基からなり、標準的な脱保護条件、例えばＴＨＦ中の酢酸下などで室温において除去して式３３の化合物を提供することができる。式３３の化合物のアルコール基の酸化により、対応する式３０ａのアルデヒドを提供する。酸化反応は、塩化オキサリル、ＤＭＳＯ、次いでトリエチルアミンにより、−７８℃から室温の範囲の温度において溶媒、例えばジクロロメタン中など（スワン酸化条件）またはデスマーチンペルヨージナン（ＤＭＰ）などにより実施することができる。化合物３０は、上記方法（ａ）に記載のとおり式（Ｉ）の化合物（式中、Ｅは、−ＣＨ＝Ｃ（Ｒb）（ＥＷＧ）である）に変換することができる。
【０２１３】
あるいは、式３０のアルデヒドは、２，４−チアゾリデンジオンと、酢酸アンモニウムおよび酢酸の存在下で室温から１２０℃の範囲の温度において縮合させて式（Ｉ）の化合物（式中、Ｅは、上記定義の式（ａ）の基である）を得ることができる。
【０２１４】
あるいは、式３３の化合物中のヒドロキシル基は、当分野において周知の方法により脱離基（ＬＧ）、例えばハロ、トシレート、メシレートまたはトリフレートなどに変換して式３４の化合物を提供することができる。例えば、式３４の化合物（式中、脱離基は、トシレートまたはメシレートである）は、式３３の化合物を、塩化トルエンスルホニルまたは塩化メタンスルホニルとそれぞれ塩基、例えばピリジンなどの存在下で、有機溶媒、例えばジクロロメタン中などで、−２０℃から還流温度の温度において反応させることにより調製することができる。式３４の化合物を２，４−チアゾリデンジオンにより塩基、例えば水素化ナトリウムまたはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの存在下で、有機溶媒、例えばトルエンまたはジメチルホルムアミド、ＴＨＦ中などで、０℃から１０℃の温度においてアルキル化することにより、式３５の化合物を提供する。化合物３５を式ＲcＣＨＯのアルデヒド、例えばシクロプロピルアルデヒドまたはｔ−ブチルアルデヒドなどと、有機溶媒、例えばエタノール中で、０℃から還流温度の範囲の温度において縮合させることにより、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｅ2は、式（ａ）の基である）を得る。
【化７１】
2014513728.tif 000078
【０２１５】
方法（ｉ）：
方法（ｇ）のより一般的な例において、式１の化合物を、方法（ａ）に記載の好適なアルデヒド等価体（ＡＥ）を担持する式３６のＥ2前駆体化合物と、スキームＡに記載の鈴木条件下でクロスカップリングすることにより、式３７の化合物（式中、Ｐ、Ａｒ3、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ9−Ｒ10およびＬ1は、上記定義のとおりである）を提供する。式３７のＡＥのアルデヒド３７ａへの変換は、上記のとおりＡＥの形態に応じて任意数の方法により達成することができる。方法（ｇ）と同様に、式３７ａの化合物は、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｅ2＝−Ｐ−ＣＨ＝Ｃ（Ｒb）（ＥＷＧ）である）に変換することができる。式１のピロロピリミジン化合物のＮＨは、トリメチルシリルエトキシメチル（ＳＥＭ）またはテトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）などの基のような保護基により場合により保護することができ、上記スキーム中で適切な工程において標準的な脱保護条件、例えばＴＨＦ中の酢酸またはメタノール中のトリフルオロ酢酸またはジクロロメタン中のフッ化物アニオン、例えばテトラブイルアンモニウムフルオリド（ＴＢＡＦ）などの下で室温において除去して式（Ｉ）の化合物を提供することができる。
【０２１６】
方法（ｊ）：
方法（ｈ）のより一般的な例において、ヒドロキシル保護誘導体を担持するＥ2前駆体３８を式３６の化合物に代えて使用して式３９の化合物を提供することができる。方法（ｈ）と同様に、式３９の化合物は、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｅ2＝−Ｐ−ＣＨ＝Ｃ（Ｒb）（ＥＷＧ）である）および式（Ｉ）の化合物（式中、Ｅ2は、上記定義の式（ａ）および式（ｂ）の基である）に変換することができる。
【０２１７】
式（Ｉ）の化合物（式中、Ｅ2の前駆体は、Ｚ’−（ＥＷＧ’）−Ｃ（Ｒb）＝ＣＨＲcであり、Ｚ’およびＥＷＧ’は、上記定義のとおりである）の合成を、以下に方法（ｅ）および（ｆ）として、例としてＥ2の調製を使用して説明および記載する。
【化７２】
2014513728.tif 000079
【０２１８】
方法（ｋ）
式２９の化合物を、ニトロ基を担持する式４３のＥ2前駆体化合物と、２９と種々の求核性芳香族置換条件下、または銅触媒、またはパラジウム触媒条件下、例としてスキームＢに記載の鈴木条件下でカップリングすることにより、式４４の化合物（式中、Ａｒ3、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ9−Ｒ10およびＬ1は、上記定義のとおりである）を提供する。化合物４４のニトロ置換基の還元は、還元剤、例えば亜鉛により、好適な溶媒、例えば酢酸中などで、または触媒炭上パラジウムにより水素雰囲気下で溶媒、例えばメタノール、エタノール中などで処理することにより達成して式４５の化合物を提供することができる。式４５の化合物を、式ＲbＣＨ2ＣＯ2Ｈの化合物、例えば２−シアノ酢酸または２−トリフルオロメチル酢酸と、標準的なアミドカップリング条件、例えばカルボンジイミダゾール（ＣＤＩ）などまたはその酸誘導体の下でカップリングすることにより、式４６の化合物を提供する。続いて、式４６の化合物を式ＲcＣＨＯのアルデヒド（式中、Ｒcは、上記定義のとおりである）、例えばｔ−ブチルまたはシクロプロピルアルデヒドと、有機溶媒、例えばエタノール中などで、塩基、例えばピペラジンなどの存在下で、０℃から還流温度の範囲の温度において縮合させることにより、式（Ｉ）の化合物を提供する。ＥＷＧ’部分は、合成スキーム全体にわたり複数の箇所において組み立てることができ、標準的な保護基（ＰＧ）方針を必要により用いることができることが当業者により認識される。
【０２１９】
あるいは、式２９の化合物を、保護アミン（好適な窒素保護基（ＰＧ）には、ｔ−ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）、カルボベンジルオキシ（Ｃｂｚ）、または２−トリメチルシリル−エトキシメチル（ＳＥＭ）が含まれる）を含有する式４７のＥ2前駆体化合物と、スキームＢに記載の種々のカップリング条件のいずれかの下でカップリングすることにより、式４８の化合物を提供する。標準的条件、例えばＢＯＣについては酢酸エチル中のＨＣｌまたはジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸の下、０℃から室温において、ＣＢＺについてはエチルアルコール中の触媒水素化の下でアミノ保護基を除去することにより式４５の化合物を提供し、それを上記のとおり式（Ｉ）の化合物上に運搬することができ
る。
【化７３】
2014513728.tif 000080
【０２２０】
方法（ｌ）
方法（ｋ）のより一般的な例において、式２９の化合物を式４９のＥ2前駆体化合物と、スキームＢに記載の鈴木条件下でカップリングすることにより、式５０の化合物（式中、Ａｒ3、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ9−Ｒ10およびＺは、上記定義のとおりである）を提供する。方法（ｋ）と同様に、式５０の化合物を式（Ｉ）の化合物（式中、Ｅ2は、Ｚ’−（ＥＷＧ’）−Ｃ（Ｒb）＝ＣＨＲcであり、Ｒb、ＲcおよびＥＷＧ’は、上記定義のとおりである）に変換することができる。
【０２２１】
あるいは、保護アミン（好適な窒素保護基（ＰＧ）には、ｔ−ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）、カルボベンジルオキシ（Ｃｂｚ）、または２−トリメチルシリル−エトキシメチル（ＳＥＭ）が含まれる）を含有する式５３の保護アミン誘導体を担持するＥ2前駆体化合物を、式４９の化合物に代えて使用し、式５４の化合物（式中、Ａｒ3、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ9−Ｒ10およびＺは、上記定義のとおりである）を提供することができる。上記のとおり式５４の化合物のアミノ保護基の除去により、式５１の化合物を提供し、それを上記のとおり式（１）の化合物上に運搬することができる。
【０２２２】
式（Ｉ）の化合物（式中、Ａｒ2、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ7、Ｒ8およびＥ1は、上記定義のとおりである）は、以下のスキームＢに記載のとおり調製することができる。
【化７４】
2014513728.tif 000081
【０２２３】
式（Ｉ）の化合物（式中、Ａｒ2、Ｒ1は、Ｈであり、Ｒ7、Ｒ8およびＥ1は、上記定義のとおりである）の合成を、スキームＣに概説する。式５５の化合物の７位における窒素は、好適な保護基、例えばトルエンスルホニル（Ｔｓ）、２，４−ジニトロベンゼンスルホニル（Ｎｓ）、トリエチルシリルエトキシメチル（ＳＥＭ）などにより保護することができる。市販の７−トシル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−ボロン酸ピコナールエステルをスキームＡに記載の鈴木カップリング反応条件下でカップリングすることにより、式５７の化合物を提供する。鈴木カップリング反応は、標準的なマイクロ波条件下で実施することもできる。式５５のボロン酸およびボロン酸エステルを含む式５６の化合物は、市販されているかまたは当分野において周知の方法により容易に調製することができる。化合物５７のトシル保護基を、標準的条件、例としてメタノール中のナトリウムメトキシドまたは水性水酸化リチウムの下で、室温から還流温度の範囲の温度において除去することにより、式（Ｉ）の化合物を生成する。
【０２２４】
Ｅ2基の前駆体は、上記スキームＣに説明される合成手順の任意の工程において置換し、転換の実行可能性に基づき合成プロセスの代替段階において上記定義のＥ1基に変換することができることが当業者により認識される。一部のそのような例を以下に記載する：
【０２２５】
式（Ｉ）の化合物（式中、Ｅ1は、−Ｐ−Ｑ−ＣＨ＝Ｃ（Ｒb）（ＥＷＧ）または式（ｃ）および（ｄ）の基である）の合成を、以下に方法（ｍ）〜（ｎに説明および記載する。
【化７５】
2014513728.tif 000082
【０２２６】
方法（ｍ）：
スキームＣに記載の好適な窒素保護基（ＰＧ）、例えばトルエンスルホニルを有する式５８の化合物を、方法（ａ）に記載の好適なアルデヒド等価体（ＡＥ）を担持する式５９のＥ1前駆体と、スキームＢに記載の鈴木条件下でカップリングすることにより、式６０の化合物（式中、Ａｒ2、Ｒb、Ｒc、Ｒ7−Ｒ8、ＰおよびＱは、上記定義のとおりである）を提供する。式６０のＡＥのアルデヒド６１への変換は、上記のとおりＡＥの形態に応じて任意数の方法により達成することができる。化合物６１中のアルデヒド基を式ＲbＣＨ2ＥＷＧの化合物（式中、ＲbおよびＥＷＧは、上記定義のとおりである）と、標準的な縮合反応条件下で、例えば塩基、例えばピペリジンなどを使用して、酢酸などの存在または不存在下で、溶媒、例えばエタノール中などで、室温から還流温度の範囲の温度において縮合させ、次いで化合物５７の保護基を適切な条件、例としてメタノール中のナトリウムメトキシドまたは水性水酸化リチウム（トシルについて）またはＴＨＦ中の酢酸（ＴＨＰについて）またはメタノール中のトリフルオロ酢酸（Ｂｏｃについて）の下でまたはフッ化物アニオン（ＳＥＭについて）、例えばジクロロメタン中のテトラブイルアンモニウムフルオリド（ＴＢＡＦ）などにより、室温から還流温度の範囲の温度において除去することにより、式（Ｉ）の化合物を提供する。式ＲbＣＨ2ＥＷＧの化合物は、市販されているかまたはそれらは当分野において周知の方法により調製することができる。例えば、２−シアノ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドおよび２−トリフルオロメチル−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドが市販されている。
【０２２７】
方法（ｎ）：
方法（ｍ）のより一般的な例において、保護ヒドロキシル誘導体を担持するＥ1前駆体６２を式５９の化合物に代えて使用して式６３の化合物を提供することができる。方法（ｈ）と同様に、式６３の化合物を式（Ｉ）の化合物（式中、Ｅ1＝−Ｐ−ＣＨ＝Ｃ（Ｒb）（ＥＷＧ）である）および式（Ｉ）の化合物（式中、Ｅ1は、上記定義の式（ｃ）および式（ｄ）の基である）に変換することができる。
【化７６】
2014513728.tif 000083
【０２２８】
方法（ｏ）：
スキームＣに記載の好適な窒素保護基（ＰＧ）、例えばトルエンスルホニルを担持する式５８の化合物を、ニトロ基を担持する式６８のＥ1前駆体とスキームＢに記載の鈴木条件下でカップリングすることにより、式６９の化合物（式中、Ａｒ2、Ｒ7−Ｒ8、およびＺは、上記定義のとおりである）を提供する。化合物６９のニトロ置換基の還元は、還元剤、例えば亜鉛により、好適な溶媒、例えば酢酸中などで、または触媒炭上パラジウムにより水素雰囲気下で溶媒、例えばメタノール、エタノール中などで処理することにより達成して式７０の化合物を提供することができる。式７０の化合物を、式ＲbＣＨ2ＣＯ2Ｈの化合物、例えば２−シアノ酢酸または２−トリフルオロメチル酢酸と、標準的なアミドカップリング条件、例えばカルボンジイミダゾール（ＣＤＩ）などまたはその酸誘導体の下で反応させることにより、式７１の化合物を提供する。化合物７１のトシル保護基を、適切な条件、例としてメタノール中のナトリウムメトキシドまたは水性水酸化リチウム（トシルについて）またはＴＨＦ中の酢酸（ＴＨＰについて）またはメタノール中のトリフルオロ酢酸（Ｂｏｃについて）の下でまたはフッ化物アニオン（ＳＥＭについて）、例えばジクロロメタン中のテトラブイルアンモニウムフルオリド（ＴＢＡＦ）などにより、室温から還流温度の範囲の温度において除去することにより、式７２の化合物を生成する。
【０２２９】
続いて、式７２の化合物を、式ＲcＣＨＯのアルデヒド（Ｒcは、上記定義のとおりである）、例えばｔ−ブチルまたはシクロプロピルアルデヒドと、有機溶媒、例えばエタノール中などで、塩基、例えばピペラジンなどの存在下で、０℃から還流温度の範囲の温度において縮合させることにより、式（Ｉ）の化合物を提供する。ＥＷＧ’部分は、合成スキーム全体にわたり複数の箇所において組み立てることができ、標準的な保護基（ＰＧ）方針を必要により用いることができることが当業者により認識される。
【化７７】
2014513728.tif 000084
【０２３０】
方法Ｐ：
スキームＣに記載の好適な窒素保護基（ＰＧ）、例えばトルエンスルホニルを担持する式５８の化合物を、異なる窒素保護基ＰＧ’、例えばｔ−ブチルカルボネート（ｂｏｃ）を担持する式７３のＥ１前駆体（式中、Ａ’は、ヘテロシクロアミノである）とスキームＢに記載の鈴木条件下でカップリングすることにより、式７４の化合物（式中、Ａｒ2、Ｒ7−Ｒ8、およびＺは、上記定義のとおりである）を提供する。化合物７４の窒素保護基ＰＧ’、例えばＢｏｃの除去は、トリフルオロ酢酸などによりジクロロメタン中で０℃から還流温度において処理することにより達成して式７５の化合物を生成することができる。式７５の化合物を、式ＲbＣＨ2ＣＯ2Ｈの化合物、例えば２−シアノ酢酸または２−トリフルオロメチル酢酸と、標準的なアミドカップリング条件、例えばカルボンジイミダゾール（ＣＤＩ）などまたはその酸誘導体の下でカップリングすることにより、式７６の化合物を提供する。化合物７６の窒素保護基（ＰＧ）、例えばトシル保護基を、適切な条件、例としてメタノール中のナトリウムメトキシドまたは水性水酸化リチウム（トシルについて）の下で、またはフッ化物アニオン（ＳＥＭについて）、例えばジクロロメタン中のテトラブイルアンモニウムフルオリド（ＴＢＡＦ）などにより、室温から還流温度の範囲の温度において除去することにより、式７７の化合物を生成する。続いて、式７７の化合物を、式ＲcＣＨＯのアルデヒド（Ｒcは、上記定義のとおりである）、例えばｔ−ブチルまたはシクロプロピルアルデヒドと、有機溶媒、例えばエタノール中などで、塩基、例えばピペラジンなどの存在下で、０℃から還流温度の範囲の温度において縮合させることにより、式（Ｉ）の化合物を提供する。ＥＷＧ’部分は、合成スキーム全体にわたり複数の箇所において組み立てることができ、標準的な保護基（ＰＧ）方針を必要により用いることができることが当業者により認識される。
【０２３１】
有用性
式（Ｉ）の化合物はチロシンキナーゼ阻害剤、特にＪａｋ３阻害剤であり、したがって、自己免疫疾患、例えば炎症性腸疾患、関節炎、ループス、関節リウマチ、乾癬性関節炎、変形性関節症、スティル病、若年性関節炎、糖尿病、重症筋無力症、橋本甲状腺炎、オルド甲状腺炎、グレーブス病、シェーグレン症候群、多発性硬化症、ギラン・バレー症候群、急性散在性脳脊髄炎、アジソン病、眼球クローヌス・ミオクローヌス症候群、強直性
脊椎炎、抗リン脂質抗体症候群、再生不良性貧血、自己免疫性肝炎、セリアック病、グッドパスチャー症候群、特発性血小板減少性紫斑病、視神経炎、強皮症、原発性胆汁性肝硬変、ライター症候群、高安動脈炎、側頭動脈炎、温暖自己免疫性溶血性貧血、ウェゲナー肉芽腫症、乾癬、全身性脱毛症、ベーチェット病、慢性疲労、自律神経障害、子宮内膜症、間質性膀胱炎、神経性筋強直症、強皮症、または外陰部痛の治療において有用である。好ましくは、疾患は、関節リウマチである。好ましくは、自己免疫疾患は、ループスである。
【０２３２】
本開示の化合物は、異種免疫病態または疾患、例えば、移植片対宿主病、移植、輸血、アナフィラキシー、アレルギー、Ｉ型過敏症、アレルギー性結膜炎、アレルギー性鼻炎、またはアトピー性皮膚炎の治療においても有用である。
【０２３３】
本開示の化合物は、炎症疾患、例えば、喘息、虫垂炎、眼瞼炎、細気管支炎、気管支炎、滑液包炎、子宮頚管炎、胆管炎、胆嚢炎、大腸炎、結膜炎、膀胱炎、涙腺炎、皮膚炎、皮膚筋炎、脳炎、心内膜炎、子宮内膜炎、腸炎、小腸結腸炎、上顆炎、精巣上体炎、筋膜炎、結合組織炎、胃炎、胃腸炎、肝炎、化膿性汗腺炎、喉頭炎、乳腺炎、髄膜炎、脊髄炎、心筋炎、筋肉炎、腎炎、卵巣炎、精巣炎、骨炎、耳炎、膵臓炎、耳下腺炎、心膜炎、腹膜炎、咽頭炎、胸膜炎、静脈炎、間質性肺炎、肺炎、直腸炎、前立腺炎、腎盂腎炎、鼻炎、卵管炎、副鼻腔炎、口内炎、滑膜炎、腱炎、扁桃炎、ブドウ膜炎、腟炎、血管炎、または外陰炎の治療においても有用である。本開示の化合物は、皮膚、関節、または他の組織もしくは器官における皮膚炎、接触性皮膚炎、湿疹、蕁麻疹、酒さ、および瘢痕乾癬病巣の治療においても有用である。
【０２３４】
試験
本開示の化合物のキナーゼ阻害活性は、以下の生物実施例１〜４に記載のインビトロおよびインビボアッセイにおいて試験することができる。
【０２３５】
投与および医薬組成物
一般に、本開示の化合物は、同様の有用性を提供する薬剤について許容される投与方式のいずれかにより治療有効量で投与される。式（Ｉ）の化合物の治療有効量は、患者体重１ｋｇ当たり１日当たり約０．０１から約５００ｍｇの範囲であり得、それを単回または複数回用量で投与することができる。好ましくは、用量レベルは、１日当たり約０．１から約２５０ｍｇ／ｋｇ；より好ましくは、１日当たり約０．５から約１００ｍｇ／ｋｇである。好適な投与量レベルは、１日当たり約０．０１から約２５０ｍｇ／ｋｇ、１日当たり約０．０５から約１００ｍｇ／ｋｇ、または１日当たり約０．１から約５０ｍｇ／ｋｇであり得る。この範囲内で、投与量は、１日当たり約０．０５から約０．５、約０．５から約５または約５から約５０ｍｇ／ｋｇであり得る。経口投与について、組成物は、好ましくは、約１．０から約１０００ミリグラムの活性成分、特に約１．０、５．０、１０、１５、２０、２５、５０、７５、１００、１５０、２００、２５０、３００、４００、５００、６００、７５０、８００、９００、および１０００ミリグラムの活性成分を含有する錠剤の形態で提供される。本開示の化合物、すなわち、活性成分の実際量は、多数の要因、例えば治療すべき疾患の重症度、対象の年齢および相対的健康、利用される化合物の効力、投与経路および形態、ならびに他の要因に依存する。
【０２３６】
一般に、本開示の化合物は、以下の経路のいずれか１つにより医薬組成物として投与される：経口、全身（例えば、経皮、鼻腔内または坐剤による）、または非経口（例えば、筋肉内、静脈内または皮下）投与。好ましい投与様式は、簡便な１日投与量レジメンを使用する経口であり、それは苦痛の程度により調整することができる。組成物は、錠剤、ピル、カプセル剤、半固体、散剤、徐放配合物、液剤、懸濁液剤、エリキシル剤、エアロゾル剤、または任意の他の適切な組成物の形態をとり得る。
【０２３７】
配合物の選択は、種々の要因、例えば薬物投与方式（例えば、経口投与については、錠剤、ピルまたはカプセル剤の形態の配合物が好ましい）および薬物物質のバイオアベイラビリティーに依存する。近年、特に、バイオアベイラビリティーを表面積の増加、すなわち、粒子サイズの減少により増加させることができる原理に基づき不十分なバイオアベイラビリティーを示す薬物について医薬配合物が開発されている。例えば、米国特許第４，１０７，２８８号明細書は、活性材料が巨大分子の架橋マトリックス上で担持される１０から１０００ｎｍのサイズ範囲の粒子を有する医薬配合物を記載している。米国特許第５，１４５，６８４号明細書は、薬物物質を表面改質剤の存在下でナノ粒子（４００ｎｍの平均粒子サイズ）に粉末化し、次いで液体媒体中で分散させて顕著に高いバイオアベイラビリティーを示す医薬配合物を得る医薬配合物の生成を記載している。
【０２３８】
一般に、組成物は、少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤との組合せにおける式（Ｉ）の化合物からなる。許容可能な賦形剤は、非毒性であり、投与を支援し、式（Ｉ）の化合物の治療利益に悪影響を与えない。そのような賦形剤は、当業者が一般に利用可能な任意の固体、液体、半固体または、エアロゾル組成物の場合、ガス状賦形剤であり得る。
【０２３９】
固体医薬賦形剤には、デンプン、セルロース、タルク、グルコース、ラクトース、スクロース、ゼラチン、麦芽、コメ、小麦、チョーク、シリカゲル、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセロール、塩化ナトリウム、乾燥脱脂乳などが含まれる。液体および半固体賦形剤は、グリセロール、プロピレングリコール、水、エタノールおよび種々の油、例として石油、動物、植物または合成起源、例えば、ラッカセイ油、ダイズ油、鉱油、ゴマ油などから選択することができる。特に注射液剤に好ましい液体担体は水、生理食塩水、水性デキストロースおよびグリコールが含まれる。
【０２４０】
圧縮ガスを使用して本開示の化合物をエアロゾル形態に分散させることができる。この目的に好適な不活性ガスは、窒素、二酸化炭素などである。
【０２４１】
他の好適な医薬賦形剤およびその配合物はＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，ｅｄｉｔｅｄ  ｂｙ  Ｅ．Ｗ．Ｍａｒｔｉｎ（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，２０ｔｈ  ｅｄ．，２０００）に記載されている。
【０２４２】
配合物中の化合物のレベルは、当業者により用いられる全範囲内で変動し得る。典型的には、配合物は、重量パーセント（ｗｔ％）基準で、全配合物に対して約０．０１〜９９．９９ｗｔ％の式（Ｉ）の化合物を含有し、残部は１つ以上の好適な医薬賦形剤である。好ましくは、化合物は約１〜８０ｗｔ％のレベルにおいて存在する。
【０２４３】
本開示の化合物は、本開示の化合物または他の薬物が有用性を有し得る疾患または病態の治療において１つ以上の他の薬物との組合せにおいて使用することができ、薬物の一緒の組合せは、薬物単独よりも安全であるか、または有効である。したがって、そのような他の薬物は、本開示の化合物と同時に、または連続して一般に使用される経路により、量で投与することができる。本開示の化合物を１つ以上の他の薬物と同時に使用する場合、そのような他の薬物および本開示の化合物を含有する単位剤形の医薬組成物が好ましい。しかしながら、組合せ療法には、本開示の化合物および１つ以上の他の薬物を異なる重複スケジュールで投与する療法も含まれ得る。１つ以上の他の活性成分との組合せにおいて使用する場合、本開示の化合物および他の活性成分は、それぞれを単独で使用する場合よりも低い用量で使用することができることも企図される。
【０２４４】
したがって、本開示の医薬組成物には、本開示の化合物に加えて１つ以上の他の活性成分を含有するものも含まれる。
【０２４５】
上記の組合せには、１つの他の活性化合物とだけでなく、２つ以上の他の活性化合物との本開示の化合物の組合せが含まれる。同様に、本開示の化合物は、本開示の化合物が有用な疾患または病態の予防、治療、管理、改善、またはリスク軽減において使用される他の薬物との組合せで使用することができる。そのような他の薬物は、一般に使用される経路により、および量で投与することができ、したがって、本開示の化合物と同時に、または連続的に投与することができる。本開示の化合物を１つ以上の他の薬物と同時に使用する場合、本開示の化合物に加えてそのような他の薬物を含有する医薬組成物が好ましい。したがって、本開示の医薬組成物には、本開示の化合物に加えて１つ以上の他の活性成分を含有するものも含まれる。本開示の化合物と第２の活性成分との重量比は、変えることができ、それぞれの成分の有効用量に依存する。一般に、それぞれの有効用量が使用される。
【０２４６】
対象が自己免疫疾患、炎症疾患、またはアレルギー疾患を罹患しているかまたは罹患するリスクがある場合、式（Ｉ）の化合物を、以下の治療剤の１つ以上と任意の組合せで使用することができる：免疫抑制剤（例えば、タクロリムス、シクロスポリン、ラパマイシン、メトトレキサート、シクロホスファミド、アザチオプリン、メルカプトプリン、ミコフェノレート、またはＦＴＹ７２０）、グルココルチコイド（例えば、プレドニゾン、酢酸コルチゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、デキサメタゾン、ベタメタゾン、トリアムシノロン、ベクロメタゾン、酢酸フルドロコルチゾン、酢酸デオキシコルチコステロン、アルドステロン）、非ステロイド抗炎症薬（例えば、サリチレート、アリールアルカン酸、２−アリールプロピオン酸、Ｎ−アリールアントラニル酸、オキシカム、コキシブ、またはスルホンアニリド）、Ｃｏｘ−２−特異的阻害剤（例えば、バルデコキシブ、セレコキシブ、またはロフェコキシブ）、レフルノミド、金チオグルコース、金チオマレート、アウロフィン（ａｕｒｏｆｉｎ）、スルファサラジン、ヒドロキシクロロキニン、ミノサイクリン、ＴＮＦ−アルファ結合タンパク質（例えば、インフリキシマブ、エタネルセプト、またはアダリムマブ）、アバタセプト、アナキンラ、インターフェロンベータ、インターフェロンガンマ、インターロイキン−２、アレルギーワクチン、抗ヒスタミン薬、抗ロイコトリエン薬、ベータアゴニスト、テオフィリン、または抗コリン作動薬。
【０２４７】
患者がＢ細胞増殖疾患（例えば、形質細胞性骨髄腫）に羅患しているかまたは羅患するリスクがある場合、１つ以上の他の抗癌剤との任意の組合せにおける式（Ｉ）の化合物により患者を治療することができる。一部の実施形態において、抗癌剤の１つ以上はアポトーシス促進剤である。抗癌剤の例には、以下のいずれもが含まれるが、これらに限定されない：ゴシホール（ｇｏｓｓｙｐｈｏｌ）、ジェナセンス（ｇｅｎａｓｅｎｓｅ）、ポリフェノールＥ、クロロフシン、オールトランス型レチノイン酸（ＡＴＲＡ）、ブリオスタチン、腫瘍壊死因子関連アポトーシス誘導リガンド（ＴＲＡＩＬ）、５−アザ−２’−デオキシシチジン、オールトランス型レチノイン酸、ドキソルビシン、ビンクリスチン、エトポシド、ゲムシタビン、イマチニブ（Ｇｌｅｅｖｅｃ（商標））、ゲルダナマイシン、１７−Ｎ−アリールアミノ−１７−デメトキシゲルダナマイシン（１７−ＡＡＧ）、フラボピリドール、ＬＹ２９４００２、ボルテゾミブ、トラスツズマブ、ＢＡＹ１１−７０８２、ＰＫＣ４１２、またはＰＤ１８４３５２、Ｔａｘｏｌ（商標）（「パクリタキセル」とも称され、微小管形成を向上および安定化する作用をする周知の抗癌剤である）およびＴａｘｏｌ（商標）の類似体、例えばＴａｘｏｔｅｒｅ（商標）。共通の構造特徴として塩基性タキサン骨格を有する化合物は、微小管の安定化に起因してＧ２／Ｍ期の細胞を停止する能力を有することも示されており、本明細書に記載の化合物との組合せにおける癌の治療に有用であり得る。
【０２４８】
式（Ｉ）の化合物との組合せで使用される抗癌剤のさらなる例には、マイトジェン活性化タンパク質キナーゼシグナリングの阻害剤が含まれ、例えば、Ｕ０１２６、ＰＤ９８０５９、ＰＤ１８４３５２、ＰＤ０３２５９０１、ＡＲＲＹ−１４２８８６、ＳＢ２３９０６３、ＳＰ６００１２５、ＢＡＹ４３−９００６、ワートマニン、またはＬＹ２９４００２；Ｓｙｋ阻害剤；ｍＴＯＲ阻害剤；および抗体（例えば、リツキサン（ｒｉｔｕｘａｎ））。
【０２４９】
式（Ｉ）の化合物との組合せで使用することができる他の抗癌剤には、アドリアマイシン、ダクチノマイシン、ブレオマイシン、ビンブラスチン、シスプラチン、アシビシン；アクラルビシン；塩酸アコダゾール；アクロニン；アドゼレシン；アルデスロイキン；アルトレタミン；アンボマイシン；酢酸アメタントロン；アミノグルテチミド；アムサクリン；アナストロゾール；アントラマイシン；アスパラギナーゼ；アスペルリン；アザシチジン；アゼテパ；アゾトマイシン；バチマスタット；ベンゾデパ；ビカルタミド；塩酸ビスアントレン；二メシル酸ビスナフィド；ビゼレシン；硫酸ブレオマイシン；ブレキナルナトリウム；ブロピリミン；ブスルファン；カクチノマイシン；カルステロン；カラセミド；カルベチマー；カルボプラチン；カルムスチン；塩酸カルビシン；カルゼレシン；セデフィンゴール；クロラムブシル；シロレマイシン；クラドリビン；メシル酸クリスナトール；シクロホスファミド；シタラビン；ダカルバジン；塩酸ダウノルビシン；デシタビン；デキソルマプラチン；デザグアニン；メシル酸デザグアニン；ジアジクオン；ドキソルビシン；塩酸ドキソルビシン；ドロロキシフェン；クエン酸ドロロキシフェン；プロピオン酸ドロモスタノロン；デュアゾマイシン；エダトレキサート；塩酸エフロルニチン；エルサミトルシン；エンロプラチン；エンプロメート；エピプロピジン；塩酸エピルビシン；エルブロゾール；塩酸エソルビシン；エストラムスチン；エストラムスチンホスフェートナトリウム；エタニダゾール；エトポシド；リン酸エトポシド；エトプリン；塩酸ファドロゾール；ファザラビン；フェンレチニド；フロクスウリジン；リン酸フルダラビン；フルオロウラシル；フルロシタビン；ホスキドン；ホストリエシンナトリウム；ゲムシタビン；塩酸ゲムシタビン；ヒドロキシ尿素；塩酸イダルビシン；イホスファミド；イルモホシン；インターロイキンＩＩ（組換えインターロイキンＩＩ、およびｒＩＬ２を含む）、インターフェロンアルファ−２ａ；インターフェロンアルファ−２ｂ；インターフェロンアルファ−ｎ１；インターフェロンアルファ−ｎ３；インターフェロンベータ−１ａ；インターフェロンガンマ−１ｂ；イプロプラチン；塩酸イリノテカン；酢酸ランレオチド；レトロゾール；酢酸ロイプロリド；塩酸リアロゾール；ロメトレキソールナトリウム；ロムスチン；塩酸ロソキサントロン；マソプロコール；メイタンシン；塩酸メクロレタミン；酢酸メゲストロール；酢酸メレンゲストロール；メルファラン；メノガリル；メルカプトプリン；メトトレキサート；メトトレキサートナトリウム；メトプリン；メツレデパ；ミチンドミド；ミトカルシン；ミトクロミン；マイトジリン；マイトマルシン（ｍｉｔｏｍａｌｃｉｎ）；マイトマイシン；マイトスペル（ｍｉｔｏｓｐｅｒ）；ミトタン；塩酸ミトキサントロン；ミコフェノール酸；ノコダゾール；ノガラマイシン；オルマプラチン；オキシスラン；ペグアスパラガーゼ；ペリオマイシン（ｐｅｌｉｏｍｙｃｉｎ）；ペンタムスチン；硫酸ペプロマイシン；ペルホスファミド；ピポブロマン；ピポスルファン；塩酸ピロキサントロン；プリカマイシン；プロメスタン；ポルフィマーナトリウム；ポルフィロマイシン；プレドニムスチン；塩酸プロカルバジン；ピューロマイシン；塩酸ピューロマイシン；ピラゾフリン；リボプリン；ログレチミド；サフィンゴール；塩酸サフィンゴール；セムスチン；シムトラゼン；スパルホサートナトリウム；スパルソマイシン；塩酸スピロゲルマニウム；スピロムスチン；スピロプラチン；ストレプトニグリン；ストレプトゾシン；スロフェヌル；タリソマイシン；テコガランナトリウム；テガフル；塩酸テロキサントロン；テモポルフィン；テニポシド；テロキシロン；テストラクトン；チアミプリン；；チオグアニン；チオテパ；チアゾフリン；チラパザミン；クエン酸トレミフェン；酢酸トレストロン；リン酸トリシリビン；トリメトレキサート；グルクロン酸
トリメトレキサート；トリプトレリン；塩酸ツブロゾール；ウラシルマスタード；ウレデパ；バプレオチド；ベルテポルフィン；硫酸ビンブラスチン；硫酸ビンクリスチン；ビンデシン；硫酸ビンデシン；硫酸ビネピジン；硫酸ビングリシネート；硫酸ビンロイロシン；酒石酸ビノレルビン；硫酸ビンロシジン；硫酸ビンゾリジン；ボロゾール；ゼニプラチン；ジノスタチン；塩酸ゾルビシンが含まれる。
【０２５０】
式（Ｉ）の化合物との組合せで使用することができる他の抗癌剤には、以下が含まれる：２０−ｅｐｉ−１，２５ジヒドロキシビタミンＤ３；５−エチニルウラシル；アビラテロン；アクラルビシン；アシルフルベン；アデシペノール；アドゼレシン；アルデスロイキン；ＡＬＬ−ＴＫアンタゴニスト；アルトレタミン；アンバムスチン；アミドックス；アミホスチン；アミノレブリン酸；アムルビシン；アムサクリン；アナグレリド；アナストロゾール；アンドログラホリド；血管形成阻害剤；アンタゴニストＤ；アンタゴニストＧ；アンタレリクス；抗背側化形態形成タンパク質−１；抗アンドロゲン薬、前立腺癌；抗エストロゲン薬；抗ネオプラストン；アンチセンスオリゴヌクレオチド；グリシン酸アフィジコリン；アポトーシス遺伝子モジュレーター；アポトーシス調節因子；アプリン酸；ａｒａ−ＣＤＰ−ＤＬ−ＰＴＢＡ；アルギニンデアミナーゼ；アスラクリン；アタメスタン；アトリムスチン；アキシナスタチン１；アキシナスタチン２；アキシナスタチン３；アザセトロン；アザトキシン；アザチロシン；バカチンＩＩＩ誘導体；バラノール；バチマスタット；ＢＣＲ／ＡＢＬアンタゴニスト；ベンゾクロリン；ベンゾイルスタウロスポリン；ベータラクタム誘導体；ベータ−アレチン；ベタクラマイシンＢ；ベツリン酸；ｂＦＧＦ阻害剤；ビカルタミド；ビスアントレン；ビスアジリジニルスペルミン；ビスナフィド；ビストラテンＡ；ビゼレシン；ブレフレート；ブロピリミン；ブドチタン；ブチオニンスルホキシミン；カルシポトリオール；カルホスチンＣ；カンプトテシン誘導体；カナリポックスＩＬ−２；カペシタビン；カルボキサミド−アミノ−トリアゾール；カルボキシアミドトリアゾール；ＣａＲｅｓｔＭ３；ＣＡＲＮ７００；軟骨由来阻害剤；カルゼレシン；カゼインキナーゼ阻害剤（ＩＣＯＳ）；カスタノスペルミン；セクロピンＢ；セトロレリクス；クロリン；クロロキノキサリンスルホンアミド；シカプロスト；シス−ポルフィリン；クラドリビン；クロミフェン類似体；クロトリマゾール；コリスマイシンＡ；コリスマイシンＢ；コンブレタスタチンＡ４；コンブレタスタチン類似体；コナゲニン；クラムベスシジン８１６；クリスナトール；クリプトフィシン８；クリプトフィシンＡ誘導体；クラシンＡ；シクロペンタアントラキノン；シクロプラタム；シペマイシン；シタラビンオクホスファート；細胞溶解因子；サイトスタチン；ダクリキシマブ；デシタビン；デヒドロジデムニンＢ；デスロレリン；デキサメタゾン；デキシホスファミド（ｄｅｘｉｆｏｓｆａｍｉｄｅ）；デクスラゾキサン；デクスベラパミル；ジアジクオン；ジデムニンＢ；ジドックス；ジエチルノルスペルミン；ジヒドロ−５−アザシチジン；ジヒドロタキソール；ジフェニルスピロムスチン；ドコサノール；ドラステロン；ドキシフルリジン；ドロロキシフェン；ドロナビノール；デュオカルマイシンＳＡ；エブセレン；エコムスチン；エデルホシン；エドレコロマブ；エフロルニチン；エレメン；エミテフル；エピルビシン；エプリステリド；エストラムスチン類似体；エストロゲンアゴニスト；エストロゲンアンタゴニスト；エタニダゾール；リン酸エトポシド；エクセメスタン；ファドロゾール；ファザラビン；フェンレチニド；フィルグラスチン；フィナステリド；フラボピリドール；フレゼラスチン；フルアステロン；フルダラビン；塩酸フルオロダウノルニシン（ｆｌｕｏｒｏｄａｕｎｏｒｕｎｉｃｉｎ）；ホルフェニメクス；ホルメスタン；ホストリエシン；ホテムスチン；ガドリニウムテキサフィリン；硝酸ガリウム；ガロシタビン；ガニレリクス；ゼラチナーゼ阻害剤；ゲムシタビン；グルタチオン阻害剤；ヘプスルファム；ヘレグリン；ヘキサメチレンビスアセトアミド；ヒペリシン；イバンドロン酸；イバルビシン；イドキシフェン；イドラマントン；イルモホシン；イロマスタット；イミダゾアクリドン；イミキモド；免疫刺激性ペプチド；インスリン様成長因子−１受容体阻害剤；インターフェロンアゴニスト；インターフェロン；インターロイキン；ヨーベングアン；ヨードドキソルビシン；イポメアノール、４−；イロプラクト；イルソグラジン
；イソベンガゾール；イソホモハリコンドリンＢ；イタセトロン；ジャスプラキノリド；カハラリドＦ；三酢酸ラメラリン−Ｎ；ランレオチド；レイナマイシン；レノグラスチム；硫酸レンチナン；レプトルスタチン；レトロゾール；白血病阻害因子；白血球アルファインターフェロン；ロイプロリド＋エストロゲン＋プロゲステロン；ロイプロレリン；レバミゾール；リアロゾール；直鎖ポリアミン類似体；親油性二糖ペプチド；親油性白金化合物；リソクリナミド７；ロバプラチン；ロムブリシン；ロメトレキソール；ロニダミン；ロソキサントロン；ロバスタチン；ロキソリビン；ルルトテカン；ルテチウムテキサフィリン；リソフィリン；溶解ペプチド；マイタンシン（ｍａｉｔａｎｓｉｎｅ）；マンノスタチンＡ；マリマスタット；マソプロコール；マスピン；マトリリシン阻害剤；マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤；メノガリル；メルバロン；メテレリン；メチオニナーゼ；メトクロプラミド；ＭＩＦ阻害剤；ミフェプリストン；ミルテホシン；ミリモスチム；ミスマッチ二本鎖ＲＮＡ；ミトグアゾン；ミトラクトール；マイトマイシン類似体；ミトナフィド；マイトトキシン線維芽細胞成長因子−サポリン；ミトキサントロン；モファロテン；モルグラモスチム；モノクローナル抗体、ヒト絨毛性ゴナドトロピン；モノホスホリルリピドＡ＋ミオバクテリウム（ｍｙｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）細胞壁ｓｋ；モピダモール；多剤耐性遺伝子阻害剤；多腫瘍抑制因子１ベース療法；マスタード抗癌剤；ミカペルオキシドＢ；マイコバクテリア細胞壁抽出物；ミリアポロン；Ｎ−アセチルジナリン；Ｎ−置換ベンズアミド；ナファレリン；ナグレスチプ；ナロキソン＋ペンタゾシン；ナパビン；ナフトレピン；ナルトグラスチム；ネダプラチン；ネモルビシン；ネリドロン酸；中性エンドペプチダーゼ；ニルタミド；ニサマイシン；一酸化窒素モジュレーター；窒素酸化物抗酸化剤；ニトルリン；Ｏ６−ベンジルグアニン；オクトレオチド；オキセノン；オリゴヌクレオチド；オナプリストン；オンダンセトロン；オンダンセトロン；オラシン；経口サイトカイン誘導物質；オルマプラチン；オサテロン；オキサリプラチン；オキサウノマイシン；パラウアミン；パルミトイルリゾキシン；パミドロン酸；パナキシトリオール；パノミフェン；パラバクチン；パゼリプチン；ペグアスパラガーゼ；ペルデシン；ペントサン多硫酸ナトリウム；ペントスタチン；ペントロゾール；ペルフルブロン；ペルホスファミド；ペリリルアルコール；フェナジノマイシン；フェニルアセテート；ホスファターゼ阻害剤；ピシバニル；塩酸ピロカルピン；ピラルビシン；ピリトレキシム；プラセチンＡ；プラセチンＢ；プラスミノーゲンアクチベーター阻害剤；白金錯体；白金化合物；白金−トリアミン錯体；ポルフィマーナトリウム；ポルフィロマイシン；プレドニゾン；プロピルビスアクリドン；プロスタグランジンＪ２；プロテアソーム阻害剤；プロテインＡベース免疫モジュレーター；プロテインキナーゼＣ阻害剤；プロテインキナーゼＣ阻害剤、微小藻類；タンパク質チロシンホスファターゼ阻害剤；プリンヌクレオシドホスホリラーゼ阻害剤；プルプリン；ピラゾロアクリジン；ピリドキシル化ヘモグロビンポリオキシエチレンコンジュゲート；ｒａｆアンタゴニスト；ラルチトレキセド；ラモステロン；ｒａｓファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤；ｒａｓ阻害剤；ｒａｓ−ＧＡＰ阻害剤；脱メチル化レテリプチン；レニウムＲｅ１８６エチドロネート；リゾキシン；リボザイム；Ｒ．ｓｕｂ．ＩＩレチナミド；ログレチミド；ロヒツカイン；ロムルチド；ロキニメクス；ルビジノンＢ１；ルボキシル；サフィンゴール；セイントピン；ＳａｒＣＮＵ；サルコフィトールＡ；サルグラモスチム；Ｓｄｉ１模倣体；セムスチン；老化由来（ｓｅｎｅｓｃｅｎｃｅ  ｄｅｒｉｖｅｄ）Ｉ；センスオリゴヌクレオチド；シグナル伝達阻害剤；シグナル伝達モジュレーター；単鎖抗原結合タンパク質；シゾフラン（ｓｉｚｏｆｕｒａｎ）；ソブゾキサン；ナトリウムボロカプテイト；ナトリウムフェニルアセテート；ソルベロール；ソマトメジン結合タンパク質；ソネルミン；スパルホス酸；スピカマイシンＤ；スピロムスチン；スプレノペンチン；スポンジスタチン１；スクアラミン；幹細胞阻害剤；幹細胞分裂阻害剤；スチピアミド；ストロメリシン阻害剤；スルフィノシン；超活性血管作用性腸ペプチドアンタゴニスト；スラジスタ；スラミン；スワインソニン；合成グリコサミノグリカン；タリムスチン；タモキシフェンメチオジド；タウロムスチン；タザロテン；テコガランナトリウム；テガフル；テルラピリリウム；テロメラーゼ阻害剤；テモポルフィン；テモゾロミド；テニプロシド；テトラクロロデカオキシ
ド；テトラゾミン；タリブラスチン；チオコラリン；トロンボポエチン；トロンボポエチン模倣体；チマルファシン；チモポエチン受容体アゴニスト；チモトリナン；甲状腺刺激ホルモン；スズエチルエチオプルプリン；チラパザミン；二塩化チタノセン；トプセンチン；トレミフェン；全能幹細胞因子；翻訳阻害剤；トレチノイン；トリアセチルウリジン；トリシリビン；トリメトレキサート；トリプトレリン；トロピセトロン；ツロステリド；チロシンキナーゼ阻害剤；チルホスチン；ＵＢＣ阻害剤；ウベニメクス；尿生殖洞由来成長阻害因子；ウロキナーゼ受容体アンタゴニスト；バプレオチド；バリオリンＢ；ベクター系、赤血球遺伝子療法；ベラレソール；ベラミン；ベルジン；ベルテポルフィン；ビノレルビン；ビンキサルチン；ビタキシン；ボロゾール；ザノテロン；ゼニプラチン；ジラスコルブ；およびジノスタチンスチマラマーが含まれる。
【０２５１】
式（Ｉ）の化合物との組合せで用いることができるさらに他の抗癌剤には、アルキル化剤、代謝拮抗剤、天然物、またはホルモン、例えば、ナイトロジェンマスタード（例えば、メクロロエタミン、シクロホスファミド、クロラムブシルなど）、スルホン酸アルキル（例えば、ブスルファン）、ニトロソ尿素（例えば、カルムスチン、ロムスチンなど）、またはトリアゼン（ダカルバジンなど）が含まれる。代謝拮抗剤の例には、限定されるものではないが、葉酸類似体（例えば、メトトレキサート）、またはピリミジン類似体（例えば、シタラビン）、プリン類似体（例えば、メルカプトプリン、チオグアニン、ペントスタチン）が含まれる。
【０２５２】
式（Ｉ）の化合物との組合せにおいて有用な天然物の例には、限定されるものではないが、ビンカアルカロイド（例えば、ビンブラスチン、ビンクリスチン）、エピポドフィロトキシン（例えば、エトポシド）、抗生物質（例えば、ダウノルビシン、ドキソルビシン、ブレオマイシン）、酵素（例えば、Ｌ−アスパラギナーゼ）、または生物学的反応改質剤（例えば、インターフェロンアルファ）が含まれる。
【０２５３】
式（Ｉ）の化合物との組合せにおいて用いることができるアルキル化剤の例には、限定されるものではないが、ナイトロジェンマスタード（例えば、メクロロエタミン、シクロホスファミド、クロラムブシル、メルファランなど）、エチレンイミンおよびメチルメラミン（例えば、ヘキサメチルメラミン、チオテパ）、スルホン酸アルキル（例えば、ブスルファン）、ニトロソ尿素（例えば、カルムスチン、ロムスチン、セムスチン、ストレプトゾシンなど）、またはトリアゼン（ダカルバジンなど）が含まれる。代謝拮抗剤の例には、限定されるものではないが、葉酸類似体（例えば、メトトレキサート）、またはピリミジン類似体（例えば、フルオロウラシル、フロクスウリジン、シタラビン）、プリン類似体（例えば、メルカプトプリン、チオグアニン、ペントスタチンが含まれる。
【０２５４】
式（Ｉ）の化合物との組合せにおいて有用な、ホルモンおよびアンタゴニストの例には、限定されるものではないが、副腎皮質ステロイド（例えば、プレドニゾン）、プロゲスチン（例えば、ヒドロキシプロゲステロンカプロエート、酢酸メゲストロール、酢酸メドロキシプロゲステロン）、エストロゲン（例えば、ジエチルスチルベストロール、エチニルエストラジオール）、抗エストロゲン薬（例えば、タモキシフェン）、アンドロゲン（例えば、プロピオン酸テストステロン、フルオキシメステロン）、抗アンドロゲン薬（例えば、フルタミド）、ゴナドトロピンホルモン放出ホルモン類似体（例えば、ロイプロリド）が含まれる。癌の治療または予防のために、本明細書に記載の方法および組成物に使用することができる他の薬剤には、白金配位錯体（例えば、シスプラチン、カルボブラチン（ｃａｒｂｏｂｌａｔｉｎ））、アントラセンジオン（例えば、ミトキサントロン）、置換尿素（例えば、ヒドロキシ尿素）、メチルヒドラジン誘導体（例えば、プロカルバジン）、副腎皮質抑制薬（例えば、ミトタン、アミノグルテチミド）が含まれる。
【０２５５】
微小管の安定化に起因してＧ２−Ｍ期の細胞を停止することにより作用し、不可逆的Ｂ
ｔｋ阻害剤化合物との組合せにおいて使用することができる、抗癌剤の例には、限定されないが、以下の市販の薬物および開発中の薬物：エルブロゾール（Ｒ−５５１０４としても公知である）、ドラスタチン１０（ＤＬＳ−１０およびＮＳＣ−３７６１２８としても公知である）、イセチオン酸ミボブリン（ＣＩ−９８０としても知られている）、ビンクリスチン、ＮＳＣ−６３９８２９、ディスコデルモライド（ＮＶＰ−ＸＸ−Ａ−２９６としても公知である）、ＡＢＴ−７５１（Ａｂｂｏｔｔ、Ｅ−７０１０としても知られている）、アルトヒルチン（例えば、アルトヒルチンＡおよびアルトヒルチンＣ）、スポンギスタチン（例えば、スポンギスタチン１、スポンギスタチン２、スポンギスタチン３、スポンギスタチン４、スポンギスタチン５、スポンギスタチン６、スポンギスタチン７、スポンギスタチン８、およびスポンギスタチン９）、塩酸セマドチン（ＬＵ−１０３７９３およびＮＳＣ−Ｄ−６６９３５６としても公知である）、エポチロン（例えば、エポチロンＡ、エポチロンＢ、エポチロンＣ（デゾキシエポチロンＡまたはｄＥｐｏＡとしても公知である）、エポチロンＤ（ＫＯＳ−８６２、ｄＥｐｏＢ、およびデゾキシエポチロンＢとも称される）、エポチロンＥ、エポチロンＦ、エポチロンＢＮ−オキシド、エポチロンＡＮ−オキシド、１６−アザ−エポチロンＢ、２１−アミノエポチロンＢ（ＢＭＳ−３１０７０５としても公知である）、２１−ヒドロキシエポチロンＤ（デゾキシエポチロンＦおよびｄＥｐｏＦとしても公知である）、２６−フルオロエポチロン）、アウリスタチンＰＥ（ＮＳＣ−６５４６６３としても公知である）、ソブリドチン（ＴＺＴ−１０２７としても公知である）、ＬＳ−４５５９−Ｐ（Ｐｈａｒｍａｃｉａ、ＬＳ−４５７７としても公知である）、ＬＳ−４５７８（Ｐｈａｒｍａｃｉａ、ＬＳ−４７７−Ｐとしても知られている）、ＬＳ−４４７７（Ｐｈａｒｍａｃｉａ）、ＬＳ−４５５９（Ｐｈａｒｍａｃｉａ）、ＲＰＲ−１１２３７８（Ａｖｅｎｔｉｓ）、硫酸ビンクリスチン、ＤＺ−３３５８（第一製薬）、ＦＲ−１８２８７７（藤沢薬品工業、ＷＳ−９８８５Ｂとしても公知である）、ＧＳ−１６４（武田薬品）、ＧＳ−１９８（武田薬品）、ＫＡＲ−２（ハンガリー科学アカデミー（Ｈｕｎｇａｒｉａｎ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ））、ＢＳＦ−２２３６５１（ＢＡＳＦ、ＩＬＸ−６５１およびＬＵ−２２３６５１としても公知である）、ＳＡＨ−４９９６０（Ｌｉｌｌｙ／Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＳＤＺ−２６８９７０（Ｌｉｌｌｙ／Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＡＭ−９７（Ａｒｍａｄ／協和発酵）、ＡＭ−１３２（Ａｒｍａｄ）、ＡＭ−１３８（Ａｒｍａｄ／協和発酵）、ＩＤＮ−５００５（Ｉｎｄｅｎａ）、クリプトフィシン５２（ＬＹ−３５５７０３としても公知である）、ＡＣ−７７３９（味の素、ＡＶＥ−８０６３ＡおよびＣＳ−３９．ＨＣＩとしても公知である）、ＡＣ−７７００（味の素、ＡＶＥ−８０６２、ＡＶＥ−８０６２Ａ、ＣＳ−３９−Ｌ−Ｓｅｒ．ＨＣＩ、およびＲＰＲ−２５８０６２Ａとしても公知である）、ビチレブアミド（Ｖｉｔｉｌｅｖｕａｍｉｄｅ）、ツブリシンＡ、カナデンソール、センタウレイジン（ＮＳＣ−１０６９６９としても公知である）、Ｔ−１３８０６７（Ｔｕｌａｒｉｋ、Ｔ−６７、ＴＬ−１３８０６７およびＴＩ−１３８０６７としても公知である）、ＣＯＢＲＡ１（Ｐａｒｋｅｒ  Ｈｕｇｈｅｓ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ、ＤＤＥ−２６１およびＷＨＩ−２６１としても公知である）、Ｈ１０（Ｋａｎｓａｓ  Ｓｔａｔｅ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）、Ｈ１６（Ｋａｎｓａｓ  Ｓｔａｔｅ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）、オンコシジン（Ｏｎｃｏｃｉｄｉｎ）Ａ１（ＢＴＯ−９５６およびＤＩＭＥとしても公知である）、ＤＤＥ−３１３（Ｐａｒｋｅｒ  Ｈｕｇｈｅｓ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）、フィジアノリドＢ、ラウリマリド、ＳＰＡ−２（Ｐａｒｋｅｒ  Ｈｕｇｈｅｓ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）、ＳＰＡ−１（Ｐａｒｋｅｒ  Ｈｕｇｈｅｓ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ、ＳＰＩＫＥＴ−Ｐとしても公知である）、３−ＩＡＡＢＵ（Ｃｙｔｏｓｋｅｌｅｔｏｎ／Ｍｔ．Ｓｉｎａｉ  Ｓｃｈｏｏｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、ＭＦ−５６９としても公知である）、ナルコシン（ＮＳＣ−５３６６としても公知である）、ナスカピン（Ｎａｓｃａｐｉｎｅ）、Ｄ−２４８５１（Ａｓｔａ  Ｍｅｄｉｃａ）、Ａ−１０５９７２（Ａｂｂｏｔｔ）、ヘミアステルリン、３−ＢＡＡＢＵ（Ｃｙｔｏｓｋｅｌｅｔｏｎ／Ｍｔ．Ｓｉｎａｉ  Ｓｃｈｏｏｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、ＭＦ−１９１としても公知である）、ＴＭＰＮ（Ａｒｉｚｏｎａ  Ｓｔａｔｅ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）、バナドセンアセチルアセトナト、Ｔ−１３８
０２６（Ｔｕｌａｒｉｋ）、モンサトロール（Ｍｏｎｓａｔｒｏｌ）、イナノシン（ｌｎａｎｏｃｉｎｅ）（ＮＳＣ−６９８６６６としても公知である）、３−ＩＡＡＢＥ（Ｃｙｔｏｓｋｅｌｅｔｏｎ／Ｍｔ．Ｓｉｎａｉ  Ｓｃｈｏｏｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ）、Ａ−２０４１９７（Ａｂｂｏｔｔ）、Ｔ−６０７（Ｔｕｌａｒｉｋ、Ｔ−９００６０７としても公知である）、ＲＰＲ−１１５７８１（Ａｖｅｎｔｉｓ）、エレウテロビン（例えば、デスメチルエレウテロビン、デスアセチルエレウテロビン、イソエレウテロビンＡ、およびＺ−エレウテロビン）、カリベオシド、カリベオリン、ハリコンドリンＢ、Ｄ−６４１３１（Ａｓｔａ  Ｍｅｄｉｃａ）、Ｄ−６８１４４（Ａｓｔａ  Ｍｅｄｉｃａ）、ジアゾンアミドＡ、Ａ−２９３６２０（Ａｂｂｏｔｔ）、ＮＰＩ−２３５０（Ｎｅｒｅｕｓ）、タッカロノリドＡ、ＴＵＢ−２４５（Ａｖｅｎｔｉｓ）、Ａ−２５９７５４（Ａｂｂｏｔｔ）、ジオゾスタチン（ｄｉｏｚｏｓｔａｔｉｎ）、（−）−フェニルアヒスチン（ＮＳＣＬ−９６Ｆ０３７としても公知である）、Ｄ−６８８３８（Ａｓｔａ  Ｍｅｄｉｃａ）、Ｄ−６８８３６（Ａｓｔａ  Ｍｅｄｉｃａ）、ミオセベリンＢ、Ｄ−４３４１１（Ｚｅｎｔａｒｉｓ、Ｄ−８１８６２としても公知である）、Ａ−２８９０９９（Ａｂｂｏｔｔ）、Ａ−３１８３１５（Ａｂｂｏｔｔ）、ＨＴＩ−２８６（ＳＰＡ−１１０、トリフルオロ酢酸塩としても公知である）（Ｗｙｅｔｈ）、Ｄ−８２３１７（Ｚｅｎｔａｒｉｓ）、Ｄ−８２３１８（Ｚｅｎｔａｒｉｓ）、ＳＣ−１２９８３（ＮＣＩ）、リン酸レスベラスタチンナトリウム（Ｒｅｓｖｅｒａｓｔａｔｉｎ  ｐｈｏｓｐｈａｔｅ  ｓｏｄｉｕｍ）、ＢＰＲ−ＯＹ−００７（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ）、およびＳＳＲ−２５０４１１（Ｓａｎｏｆｉ）が含まれる。
【０２５６】
患者が血栓塞栓障害（例えば、脳卒中）に羅患しているか、または羅患するリスクがある場合、患者を、１つ以上の他の抗血栓塞栓剤との任意の組合せにおける式（Ｉ）の化合物により治療することができる。抗血栓塞栓剤の例には、限定されるものではないが、以下のいずれか：血栓溶解剤（例えば、アルテプラーゼ  アニストレプラーゼ、ストレプトキナーゼ、ウロキナーゼ、または組織プラスミノーゲンアクチベーター）、ヘパリン、チンザパリン、ワルファリン、ダビガトラン（例えば、ダビガトランエテキシレート）、Ｘａ因子阻害剤（例えば、フォンダパリヌクス、ドラパリヌクス（ｄｒａｐａｒｉｎｕｘ）、リバロキサバン、ＤＸ−９０６５ａ、オタミキサバン、ＬＹ５１７７１７、またはＹＭ１５０）、チクロピジン、クロピドグレル、ＣＳ−７４７（プラスグレル、ＬＹ６４０３１５）、キシメラガトラン、またはＢＩＢＲ１０４８が含まれる。
【実施例】
【０２５７】
式（Ｉ）の化合物および中間体（参考）の以下の調製を、当業者がより明確に理解し、本開示を実施することができるように挙げる。これらは、本開示の範囲を限定するものとはみなすべきでなく、単にその説明および代表例にすぎない。以下の化合物中の
【化７８】
2014513728.tif 000085
の線は、化合物が（Ｅ）および（Ｚ）異性体の未規定混合物として単離されていることを示す。
【０２５８】
参照Ａ
２−ブロモ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジンの合成
【化７９】
2014513728.tif 000086
【０２５９】
工程１
５００ｍｌの３首丸底フラスコに、３，５−ジブロモピラジン−２−アミン（２５．０ｇ、０．０９８８モル）をアセトニトリル（２５０ｍｌ）中で取った。反応混合物を０℃に冷却し、トリエチルアミン（５０．０ｇ、０．４９４１モル）、ヨウ化銅（Ｉ）（２．２６ｇ、０．０１１９モル）、およびＰｄ（ＰＰｈ3）4（５．７ｇ、０．００４９モル）を窒素雰囲気下で添加した。反応混合物を０℃において１０分間撹拌し、次いでトリメチルシリルアセチレン（１０．７ｇ、０．１０８９モル）を同一温度において１５分間にわたりゆっくり添加した。添加の完了後、反応混合物を室温まで加温し、９０分間撹拌した、反応の完了は、ヘキサン：酢酸エチル（５：５）を移動相として使用するＴＬＣによりモニタリングした。反応の完了後、反応混合物を酢酸エチルにより希釈し、大流量を介して濾過した。濾液を回収し、水により洗浄した。相を分離し、水層を酢酸エチルにより再抽出した。合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗製生成物を得、それをカラム精製に供した。粗製化合物を、カラム精製を使用して化合物をヘキサン中７〜１０％の酢酸エチルにより溶出させることにより精製して２０．０ｇの５−ブロモ−３−（（トリメチルシリル）エチニル）ピラジン−２−アミンを得た。
【０２６０】
工程２
２５０ｍｌの３首丸底フラスコに、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（４．２ｇ、０．０３７モル）をＴＨＦ（５０ｍｌ）中で取った。これに、ＴＨＦ（５０ｍｌ）中の５−ブロモ−３−（（トリメチルシリル）エチニル）ピラジン−２−アミン（１０．０ｇ、０．０３７モル）を室温において２０分間にわたり窒素雰囲気下で滴加し、反応混合物を同一温度において３０分間および６５℃において６０分間撹拌した。反応の完了は、ヘキサン：酢酸エチル（８：２）を移動相として使用するＴＬＣによりモニタリングした。反応の完了後、反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチルにより希釈し、大流量を介して濾過した。濾液を回収し、水により洗浄した。層を分離し、水層を酢酸エチルにより再抽出した。合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗製生成物を得、それをカラム精製に供した。粗製化合物を、カラム精製を使用して化合物をヘキサン中１５〜２０％の酢酸エチルにより溶出させることにより精製して４．３ｇの２−ブロモ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジンを得た。
【０２６１】
参照Ｂ
４−（７−ピバロイル−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イルアミノ）ベンズアルデヒドの合成
【化８０】
2014513728.tif 000087
【０２６２】
工程１
５００ｍｌの３首丸底フラスコに、２−ブロモ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン（５．０ｇ、０．０２５２モル）をＣＨ2Ｃｌ2（１５０ｍｌ）中で取った。反応混合物を０℃に冷却し、ジエチルアルミニウムクロリド（ヘキサン中１Ｍ溶液）（９．１１ｇ、０．０７５６モル）を同一温度において窒素雰囲気下で滴加した。反応混合物を０℃において３０分間撹拌し、次いで塩化ピボロイル（ｐｉｖｏｌｏｙｌ）（２９．４５ｇ、０．２４４４モル）を１５分間にわたり同一温度においてゆっくり添加した。添加の完了後、反応混合物を室温まで加温し、次いで４０℃まで加温し、１６時間撹拌した。反応の完了は、ヘキサン：酢酸エチル（５：５）を移動相として使用するＴＬＣ上でモニタリングした。反応の完了後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ3溶液中に１０℃において撹拌しながら注ぎ、ＣＨ2Ｃｌ2により希釈し、大流量を介して濾過した。濾液を回収し、ブライン溶液により洗浄した。層を分離し、水層をＣＨ2Ｃｌ2により抽出した。合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗製生成物を得、それをカラム精製に供した。粗製化合物を、カラム精製を使用して化合物をヘキサン中１０〜２５％の酢酸エチルにより溶出させることにより精製して５．３ｇの１−（２−ブロモ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−２，２−ジメチルプロパン−１−オンを得た。
【０２６３】
工程２
１００ｍｌの３首丸底フラスコに、水素化ナトリウム（パラフィン中６０％）（０．７４４ｇ、０．０１８６モル）を、ＤＭＦ（１０．０ｍｌ）中で取った。これに、ＤＭＦ（１５ｍｌ）中の１−（２−ブロモ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−２，２−ジメチルプロパン−１−オン（５．０ｇ、０．１７７３モル）を、０℃において１５分間にわたり窒素雰囲気下で添加した。添加が完了した後、反応混合物を同一温度において１０分間撹拌し、次いで塩化ＳＥＭ（３．１ｇ、０．０１８６モル）を０℃において滴加した。添加の完了後、反応混合物を室温まで加温し、３０分間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を水中に注ぎ、水層を酢酸エチルにより抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液により洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗製生成物を得、それをカラム精製に供した。粗製化合物を、カラム精製を使用して化合物をヘキサン中１０〜１５％の酢酸エチルにより溶出させることにより精製して７．０ｇの１−（２−ブロモ−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−２，２−ジメチルプロパン−１−オンを得た。
【０２６４】
工程３
３５ｍｌの密封管に、１−（２−ブロモ−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−２，２−ジメチルプロパン−１−オン（２．０ｇ、０．００４８モル）および（４−アミノフェニル）メタノール（０．７８ｇ、０．００６３モル）をトルエン（２０．０ｍｌ）中で取った。反応混合物をアルゴンにより室温において１５分間パージし、次いでＣｓ2ＣＯ3（４．７ｇ、０．０１４４モル）を添加し、アルゴンによりさらに３０分間パージした。ＢＩＮＡＰ（０．０６ｇ、０．０００１モル）およびＰｄ（ＯＡｃ）2（０．０２１ｇ、０．０００１モル）を反応混合物に添加し、１１０℃に４時間加熱した。反応の完了後、反応混合物をセライト（ｃｅｌｉｔｅ）床に通して濾過し、酢酸エチルにより洗浄した。濾液を回収し、濃縮して粗製生成物を得、それをカラム精製に供した。反応を２回繰り返し、それぞれの反応からの粗製生成物を混合し、次いでカラム精製を使用して化合物をヘキサン中２５〜３０％の酢酸エチルにより溶出させることにより精製して４．７ｇの１−（２−（４−（ヒドロキシメチル）フェニルアミノ）−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−２，２−ジメチルプロパン−１−オンを得た。
【０２６５】
工程４
１００ｍｌの３首丸底フラスコに、１−（２−（４−（ヒドロキシメチル）フェニルアミノ）−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−２，２−ジメチルプロパン−１−オン（２．３ｇ、０．００５１モル）を、ＣＨ2Ｃｌ2（２５ｍｌ）中で取った。反応混合物を５℃に冷却し、ＰＣＣ（４．８４ｇ、０．０２２５モル）を同一温度において窒素雰囲気下で添加した。反応混合物を室温まで加温し、次いで２時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を１０℃において撹拌しながら飽和ＮａＨＣＯ3溶液（５０ｍｌ）中に注ぎ、水層をＣＨ2Ｃｌ2により抽出した。合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗製生成物を得、それをカラム精製を使用して化合物をヘキサン中１５〜２０％の酢酸エチルにより溶出させることにより精製して１．７ｇの４−（７−ピバロイル−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イルアミノ）ベンズアルデヒドを得た。
【０２６６】
実施例１
２−シアノ−３−（４−（７−ピバロイル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イルアミノ）フェニル）アクリルアミドの合成
【化８１】
2014513728.tif 000088
【０２６７】
工程１
５０ｍｌの３首丸底フラスコに、４−（７−ピバロイル−５−（（２−（トリメチルシリル）−エトキシ）−メチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イルアミノ）ベンズアルデヒド（０．２５ｇ、０．０００５モル）および２−シアノアセトアミド（０．０９４ｇ、０．００１１モル）をエタノール（２０ｍｌ）中で取った。この反応混合物に、酢酸ピペリジン（水中３．３Ｍ溶液）（１．０ｍｌ）を室温において滴加した。添加の完了後、反応混合物を２時間還流した。反応の完了後、エタノールを蒸留し、水を残留物に添加した。水層を酢酸エチルにより抽出し、有機層を合わせ、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗製生成物を得た。粗製化合物をｎ−ペンタンにより粉砕することにより精製し、ペンタン層をデカントし、固体を真空下で乾燥させて０．２５ｇの２−シアノ−３−（４−（７−ピバロイル−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）−メチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イルアミノ）フェニル）アクリルアミドを得た。
【０２６８】
工程２
２５ｍｌの１首丸底フラスコに、２−シアノ−３−（４−（７−ピバロイル−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イルアミノ）フェニル）アクリルアミド（０．１ｇ、０．０００２モル）をＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍｌ）中で取った。この反応混合物に、ＴＦＡ（２．０ｍｌ）を０℃において滴加した。添加の完了後、反応混合物を室温まで加温し、次いで１６時間撹拌した。反応
の完了後、ＣＨ2Ｃｌ2を蒸留し、５℃において飽和ＮａＨＣＯ3溶液を使用してｐＨを８から９に調整した。反応混合物を１５分間撹拌し、固体を濾過し、ｎ−ペンタンにより洗浄し、乾燥させた。２５ｍｌのＲＢＦ中で、乾燥固体をエタノールおよびＮａＯＡｃ中で取った。３Ｈ2Ｏ（０．２７ｇ、０．００２モル）を室温において添加した。反応混合物を室温において２０時間撹拌し、酢酸エチルにより希釈し、真空下で蒸留した。得られた残留固体に、水を添加し、混合物を１５分間撹拌し、濾過し、水により洗浄し、ｎ−ペンタンを添加した。生成物を濾過し、真空下で乾燥させて２０ｍｇの２−シアノ−３−（４−（７−ピバロイル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イルアミノ）フェニル）アクリルアミドを得た。
【０２６９】
実施例２
２−シアノ−Ｎ−メチル−３−（４−（７−ピバロイル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イルアミノ）フェニル）アクリルアミドの合成
【化８２】
2014513728.tif 000089
【０２７０】
５０ｍｌの３首丸底フラスコに、４−（７−ピバロイル−５−（（２−（トリメチルシリル）−エトキシ）メチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イルアミノ）ベンズアルデヒド（０．２５ｇ、０．０００５モル）および２−シアノ−Ｎ−メチルアセトアミド（０．２２ｇ、０．００２２モル）をエタノール（２０ｍｌ）中で取った。この反応混合物に、酢酸ピペリジン（１．０ｍｌ）を室温において滴加した。添加の完了後、反応混合物を２時間還流した。反応の完了後、エタノールを真空下で蒸留し、水を残留物に添加した。水層を酢酸エチルにより抽出した。合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗製生成物を得た。粗製化合物を、ｎ−ペンタンにより粉砕することにより精製し、ペンタン層をデカントし、固体を真空下で乾燥させて０．２５５ｇの２−シアノ−Ｎ−メチル−３−（４−（７−ピバロイル−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イルアミノ）フェニル）アクリルアミドを得、それを上記実施例１、工程２に記載のとおり表題化合物に変換した。
【０２７１】
実施例３
２−（アゼチジン−１−カルボニル）−３−（４−（７−ピバロイル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イルアミノ）フェニル）アクリロニトリルの合成
【化８３】
2014513728.tif 000090
【０２７２】
工程１
５０ｍｌの３首丸底フラスコに、４−（７−ピバロイル−５−（（２−（トリメチルシリル）−エトキシ）メチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イルアミノ）ベンズアルデヒド（０．１３ｇ、０．０００２９モル）および３−（アゼチジン−１−イル）−３−オキソプロパンニトリル（０．１０７ｇ、０．０００８６モル）を、エタノール（２０ｍｌ）中で取った。この反応混合物に、酢酸ピペリジン（０．０５ｍｌ）を室温において滴加した。添加の完了後、反応混合物を２時間還流した。反応の完了後、エタノールを真空下で蒸留し、水を残留物に添加した。水層を酢酸エチルにより抽出し、合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗製生成物を得た。粗製化合物をｎ−ペンタンにより粉砕することにより精製し、ペンタン層をデカントし、固体を真空下で乾燥させて０．１４ｇの２−（アゼチジン−１−カルボニル）−３−（４−（７−ピバロイル−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）−メチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イルアミノ）フェニル）アクリロニトリルを得、それを実施例１、工程２に記載のとおり表題化合物に変換した。
【０２７３】
実施例４
２−（モルホリン−４−カルボニル）−３−（４−（７−ピバロイル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イルアミノ）フェニル）アクリロニトリルの合成
【化８４】
2014513728.tif 000091
【０２７４】
工程１
５０ｍｌの３首丸底フラスコに、４−（７−ピバロイル−５−（（２−（トリメチルシリル）−エトキシ）メチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イルアミノ）ベンズアルデヒド（０．２５ｇ、０．０００５５モル）および３−モルホリノ−３−オキソプロパンニトリル（０．３４ｇ、０．００２２モル）を、エタノール（２０ｍｌ）中で取った。この反応混合物に、酢酸ピペリジン（１．０ｍｌ）を室温において滴加した。添加の完了後、反応混合物を４時間還流した。反応の完了後、エタノールを真空下で蒸留し、水を残留物に添加した。水層を酢酸エチルにより抽出し、合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗製生成物を得た。粗製化合物を、カラム精製を使用し
て化合物をヘキサン中４０〜５０％の酢酸エチルにより溶出させることにより精製して０．１８ｇの２−（モルホリン−４−カルボニル）−３−（４−（７−ピバロイル−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）−メチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イルアミノ）フェニル）アクリロニトリルを得、それを上記実施例１、工程２に記載の手順を使用して表題化合物に変換した。
【０２７５】
実施例５
２−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）−３−（４−（７−ピバロイル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イルアミノ）フェニル）アクリロニトリルの合成
【化８５】
2014513728.tif 000092
【０２７６】
３５ｍｌの反応バイアルに、４−（７−ピバロイル−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イルアミノ）ベンズアルデヒド（０．２００ｇ、０．０００４モル）および３−（４−メチルピペラジン−３−オキソプロパンニトリル（０．２１１ｇ、０．００１３モル）を、エタノール（１０ｍｌ）中で取った。これに、酢酸ピペリジン（水中３．３Ｍ溶液）（３ｍｌ、０．００９９モル）を室温において添加し、反応混合物を８０℃に１６時間加熱した。反応の完了後、エタノールを反応混合物から減圧下で蒸発させ、次いでＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）により希釈した。有機層を水により洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、蒸発させて生成物を得、それをカラム精製に供した。粗製化合物を、６０〜１２０メッシュサイズの中性シリカを使用するカラム精製を使用して化合物をＣＨ2Ｃｌ2中２％のＭｅＯＨにより溶出させることにより精製して０．２５ｇの２−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）−３−（４−（７−ピバロイル−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イルアミノ）フェニル）アクリロニトリルを得た。
【０２７７】
工程２
３５ｍｌバイアルに、２−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）−３−（４−（７−ピバロイル−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イルアミノ）フェニル）アクリロニトリル（０．１００ｇ、０．０００１モル）をＣＨ2Ｃｌ2（８ｍｌ）中で取り、Ｎ2雰囲気下で０℃に冷却した。ＴＦＡ（２ｍｌ、０．０２３８モル）を０℃において滴加し、室温において１６時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物から溶媒を減圧下で蒸発させ、飽和ＮａＨＣＯ3溶液を滴加してｐＨを塩基性とした。沈殿した固体を濾過し、水およびペンタンにより洗浄した。固体（０．０５０ｇ）をエタノール（２０ｍｌ）中で取り、ＮａＯＡｃ．３Ｈ2Ｏ（０．２２６ｇ、０．００１６モル）を添加し、反応混合物、室温において３２時間撹拌した。エタノールを反応混合物から減圧下で蒸発させ、得られた固体材料を水およびペンタンにより洗浄した。粗製化合物をペンタンにより粉砕することにより精製して０．０１７ｇの２−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）−３−（４−（７−ピバロイル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イルアミノ）フェニル）アクリロニトリルを得た。
【０２７８】
実施例６
５−（４−（７−ピバロイル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イルアミノ）ベンジリデン）チアゾリジン−２，４−ジオンの合成
【化８６】
2014513728.tif 000093
【０２７９】
工程１
３５ｍｌの反応バイアルに、４−（７−ピバロイル−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イルアミノ）ベンズアルデヒド（０．２００ｇ、０．０００４モル）およびチアゾリジン−２，４−ジオン（０．１５５ｇ、０．０１０５モル）を、エタノール（１０ｍｌ）中で取った。酢酸ピペリジン（水中３．３Ｍ溶液）（３ｍｌ）を室温において添加した。反応混合物を８０℃に１６時間加熱した。反応の完了後、エタノールを減圧下で蒸発させ、ＥｔＯＡｃにより希釈した。有機層を水により洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、蒸発させて粗製生成物を得、それをカラム精製を使用して化合物をヘキサン中１０〜２０％のＥｔＯＡｃにより溶出させることにより精製して０．１７０ｇの５−（４−（７−ピバロイル−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）−メチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イルアミノ）ベンジリデン）チアゾリジン−２，４−ジオンを得た。
【０２８０】
工程２
３５ｍｌのバイアル中で、５−（４−（７−ピバロイル−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イルアミノ）ベンジリデン）チアゾリジン−２，４−ジオン（０．１００ｇ、０．０００１モル）を、８ｍｌのＣＨ2Ｃｌ2中で取り、Ｎ2雰囲気下で０℃に冷却した。ＴＦＡ（２ｍｌ、０．０２６８モル）を０℃において滴加し、反応混合物を室温において１６時間撹拌した。反応の完了後、溶媒を反応混合物から減圧下で蒸発させ、飽和ＮａＨＣＯ3溶液を滴加してＰｈを塩基性とした。沈殿した固体を水およびペンタンにより洗浄し、０．０５０ｇの固体をエタノール（２０ｍｌ）中で溶解させ、ＮａＯＡｃ．３Ｈ2Ｏ（０．２４６ｇ、０．００１８モル）を添加した。反応混合物を室温において１６時間撹拌した。エタノールを減圧下で蒸発させ、固体を水およびペンタンにより洗浄した。粗製化合物をペンタンにより粉砕することにより精製して０．０１８ｇの表題化合物を得た。
【０２８１】
実施例７
２−シアノ−３−（２−フルオロ−４−（７−ピバロイル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イルアミノ）フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアクリルアミドの合成
【化８７】
2014513728.tif 000094
【０２８２】
工程１
２５０ｍｌの３首丸底フラスコに、メチル４−アミノ−２−フルオロベンゾエート（２．７５ｇ、０．０１６２モル）を無水ＴＨＦ（６０ｍｌ）中で窒素雰囲気下で添加し、０〜５℃に冷却した。１５分後、ＬＡＨのＴＨＦ中２．０Ｍ溶液（２４．３ｍｌ、０．０４８７モル）を滴加し、１０分間撹拌した。反応混合物を室温まで加温させ、同一温度において１時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を５℃に冷却し、飽和ＮＨ4Ｃｌ（２５ｍｌ）によりクエンチし、水（１００ｍｌ）により希釈し、次いで酢酸エチルにより抽出した。合わせた有機物を水により洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させて褐色固体（粗製）生成物を得、それをカラム精製を使用して化合物をヘキサン中２０％の酢酸エチルにより溶出させることにより精製して１．７ｇの（４−アミノ−２−フルオロフェニル）メタノールを得た。
【０２８３】
工程２
３５ｍｌの密封管に、ジオキサン（１０ｍｌ）中の１−（２−ブロモ−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−２，２−ジメチルプロパン−１−オン（１．００ｇ、０．００２４モル）、（４−アミノ−２−フルオロフェニル）メタノール（０．３４２ｇ、０．００２４モル）、Ｐｄ2（ｄｂａ）3（０．６６６ｇ、０．０００７モル）、Ｄａｖｅｐｈｏｓ（０．１９ｇ、０．０００４モル）を添加し、アルゴンガスにより１０分間パージした。Ｃｓ2ＣＯ3（２．３７ｇ、０．００７２モル）を添加し、反応混合物を１００℃において２時間加熱した。反応の完了後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ3溶液（３０ｍｌ）中に注ぎ、ＣＨ2Ｃｌ2により抽出した。合わせた有機物をブライン溶液により洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して所望の粗製生成物を得、それをカラム精製を使用して化合物をクロロホルム中１％のメタノールにより溶出させることにより精製して０．４８ｇの１−（２−（３−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）フェニルアミノ）−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−２，２−ジメチルプロパン−１−オンを得た。
【０２８４】
工程３
２５ｍｌの１首丸底フラスコに、デスマーチンペルヨージナン（１．２９ｇ、０．００３０モル）を、１−（２−（３−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）フェニルアミノ）−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−２，２−ジメチルプロパン−１−オン（０．４８ｇ、０．００１０モル）のＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍｌ）中溶液にアルゴン雰囲気下で０℃〜５℃において添加し、反応混合物を室温まで加温させ、次いでそれを室温において２時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ3溶液中に注ぎ、ＣＨ2Ｃｌ2により抽出した。合わせた有機物をブライン溶液により洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して所望の粗製生成物を得、それをカラム精製を使用して化合物をヘキサン中１５％の酢酸エチルにより溶出させることにより精製して０．２８ｇ（２つのロット、０．１５ｇ＋０．１３ｇ）の２−フルオロ−４−（７−ピバロイル−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イルアミノ）ベンズアルデヒドを得た。
【０２８５】
工程４
２５ｍｌの１首丸底フラスコに、２−フルオロ−４−（７−ピバロイル−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イルアミノ）ベンズアルデヒド（０．２８ｇ、０．０００５９４モル）、２−シアノ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（０．２０ｇ、０．００１７８４モル）およびエタノール（１０ｍｌ）を添加し、次いで酢酸ピペリジン（水中３．３Ｍ溶液）（０．０５４ｍｌ、０
．０００１７８モル）を室温において添加し、反応物を８０℃において４時間加熱した。反応の完了後、反応混合物を濃縮し、水により希釈し、ＣＨ2Ｃｌ2により抽出した。合わせた有機物を水により洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して所望の粗製生成物を得、それをカラム精製を使用して化合物をクロロホルム中０．５〜０．８％のメタノールにより溶出させることにより精製して１３０ｍｇの２−シアノ−３−（２−フルオロ−４−（７−ピバロイル−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イルアミノ）−フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアクリルアミドを得た。
【０２８６】
工程５
２５ｍｌの１首丸底フラスコに、２−シアノ−３−（２−フルオロ−４−（７−ピバロイル−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イルアミノ）フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアクリルアミド（１３０ｍｇ、０．０００２３モル）およびＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍｌ）を添加し、次いでＴＦＡ（３ｍｌ）を０〜５℃において滴加し、反応物を室温まで加温させ、同一温度において４時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を濃縮し、トルエン（２０ｍｌ）により共沸させた。得られた残留物をエタノール（１０ｍｌ）中で溶解させ；ＮａＯＡｃ．３Ｈ2Ｏ（３１３ｍｇ、０．００２３０モル）をそれに添加し、それを室温において２０時間撹拌した。反応混合物を水により希釈し、次いで酢酸エチルにより抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して所望の粗製生成物を得、それをヘキサン：ジエチルエーテル（７０：３０）（８ｍｌ）による粉砕を使用して精製し、得られた固体を乾燥させて７９ｍｇの表題化合物を得た。
【０２８７】
上記実施例７に記載のとおり進行させたが、メチル４−アミノ−２−フルオロベンゾエートに代えてメチル４−アミノ−２−クロロベンゾエートを使用し、３−（２−クロロ−４−（７−ピバロイル−５Ｈ−ピロロ−［２，３−ｂ］ピラジン−２−イルアミノ）フェニル）−２−シアノ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアクリルアミドを調製した。
【０２８８】
上記実施例７に記載のとおり進行させたが、メチル４−アミノ−２−フルオロベンゾエートに代えてメチル４−アミノ−３−フルオロベンゾエートを使用し、２−シアノ−３−（２−フルオロ−４−（７−ピバロイル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イルアミノ）フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアクリルアミドを調製した。
【０２８９】
実施例８
２−シアノ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（６−（７−ピバロイル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イルアミノ）ピリジン−３−イル）アクリルアミドの合成
【化８８】
2014513728.tif 000095
【０２９０】
工程１
３５ｍｌの密封管に、１−（２−ブロモ−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−２，２−ジメチルプロパン−１−オン（１．０ｇ、０．００２４２モル）および（６−アミノピリジン−３−イル）メタノール（０．３６ｇ、０．００２９１モル）を、トルエン（１０．０ｍｌ）中で
取った。反応混合物をアルゴンにより室温において１５分間パージし、次いでＣｓ2ＣＯ3（３．１ｇ、０．００９７モル）を添加し、アルゴンによりさらに３０分間パージした。ＢＩＮＡＰ（０．０３ｇ、０．００００４８モル）およびＰｄ（ＯＡｃ）2（０．０１ｇ、０．００００４８モル）を添加し、反応混合物を１１０℃に１６時間加熱した。反応の完了後、反応混合物をセライト床に通して濾過し、酢酸エチルにより洗浄した。濾液を回収し、濃縮して粗製生成物を得、それをカラム精製を使用して化合物をヘキサン中２０〜２５％の酢酸エチルにより溶出させることにより精製して０．５ｇの１−（２−（５−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イルアミノ）−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−２，２−ジメチルプロパン−１−オンを得た。
【０２９１】
工程２
１００ｍｌの３首丸底フラスコに、１−（２−（５−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イルアミノ）−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−２，２−ジメチルプロパン−１−オン（０．５ｇ、０．００１０９モル）を、ＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍｌ）中で取った。ＭｎＯ2（１．９ｇ、０．０２１９モル）を室温において窒素雰囲気下で１回分で添加した。反応混合物を１５分間撹拌した。反応の完了後、反応混合物をセライト床に通して濾過し、ＣＨ2Ｃｌ2により洗浄した。濾液を回収し、濃縮して粗製生成物を得、それをカラム精製に供した。粗製化合物を、カラム精製を使用して化合物をヘキサン中２５〜３０％の酢酸エチルにより溶出させることにより精製して０．３３ｇの６−（７−ピバロイル−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）−メチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イルアミノ）ニコチンアルデヒドを得た。
【０２９２】
工程３
５０ｍｌの３首丸底フラスコに、６−（７−ピバロイル−５−（（２−（トリメチルシリル）−エトキシ）メチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イルアミノ）−ニコチンアルデヒド（０．３３ｇ、０．０００７２モル）および２−シアノ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（０．２４５ｇ、０．００２１８モル）を、エタノール（１０ｍｌ）中で取った。この反応混合物に、酢酸ピペリジン（水中３．３Ｍ溶液）（０．１ｍｌ）を室温において滴加した。添加の完了後、反応混合物を４時間還流した。反応の完了後、エタノールを蒸留し、水を残留物に添加した。水層を酢酸エチルにより抽出し、有機層を合わせ、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗製生成物を得た。粗製化合物をｎ−ペンタン（１０．０ｍｌ）により粉砕することにより精製し、ペンタン層をデカントし、固体を真空下で乾燥させて０．３５ｇの２−シアノ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（６−（７−ピバロイル−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イルアミノ）ピリジン−３−イル）アクリルアミドを得た。
【０２９３】
工程４
２５ｍｌの１首丸底フラスコに、２−シアノ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（６−（７−ピバロイル−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イルアミノ）ピリジン−３−イル）アクリルアミド（０．１ｇ、０．０００１８２モル）をＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍｌ）中で取った。この反応混合物に、ＴＦＡ（２．０ｍｌ）を０℃において滴加した。添加の完了後、反応混合物を室温まで加温し、次いで１６時間撹拌した。反応の完了後、ＣＨ2Ｃｌ2を蒸留し、飽和ＮａＨＣＯ3溶液（２０．０ｍｌ）を５℃において使用してｐＨ８から９に設定した。反応混合物を１５分間撹拌した。固体を濾過し、メタノールにより洗浄し、次いでｎ−ペンタンにより洗浄し、真空下で乾燥させて４０ｍｇの２−シアノ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（６−（７−ピバロイル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イルアミノ）ピリジン−３−イル）
アクリルアミドを得た。
【０２９４】
実施例９
２−シアノ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（５−（７−ピバロイル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イルアミノ）ピリジン−２−イル）アクリルアミドの合成
【化８９】
2014513728.tif 000096
【０２９５】
工程１
２５０ｍｌの３首丸底フラスコに、ＴＨＦ（４０ｍｌ）中のメチル５−アミノピコリネート（２．０ｇ）を窒素雰囲気下で添加し、０〜５℃に冷却した。１５分後、ＬｉＡｌＨ4の２．０Ｍ溶液（１９．７ｍｌ）を窒素雰囲気下で添加し、それを室温まで加温させ、同一温度において１時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を５℃に冷却し、飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液（２５ｍｌ）によりクエンチし、水により希釈し、次いで酢酸エチルにより抽出した。合わせた有機物を水により洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、蒸発させて褐色油状生成物を得た。水層を濃縮して残留物を得、それを酢酸エチル中３０％のメタノールにより洗浄した。得られた洗浄物を濃縮して褐色油状物（粗製物）を得た。粗製材料の両方を合わせ、クロロホルム中８％のメタノールを使用するカラム精製に供して１．３ｇの（５−アミノピリジン−２−イル）メタノールを得た。
【０２９６】
工程２
３５ｍｌの密封管に、１−（２−ブロモ−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−２，２−ジメチルプロパン−１−オン（０．２５ｇ、０．０００６０６モル）および（５−アミノピリジン−２−イル）メタノール（０．０９ｇ、０．００７２８モル）を、トルエン（３．０ｍｌ）中で取った。反応混合物をアルゴンにより室温において１５分間パージし、ＮａＯｔＢｕ（０．１１ｇ、０．００１２１モル）を添加し、反応混合物をアルゴンによりさらに３０分間パージした。ＢＩＮＡＰ（０．０３７ｇ、０．００００６０モル）およびＰｄ2（ｄｂａ）3（０．０２７ｇ、０．００００３０モル）を添加し、反応混合物を１１０℃において３時間加熱した。反応の完了後、反応混合物をセライト床に通して濾過し、酢酸エチルにより洗浄した。濾液を回収し、濃縮して粗製生成物を得、それをカラム精製を使用してヘキサン中４０〜５０％の酢酸エチルにより溶出させることにより精製して０．１ｇの１−（２−（６−（ヒドロキシメチル）ピリジン−３−イルアミノ）−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−２，２−ジメチルプロパン−１−オンを得た。
【０２９７】
工程３
１００ｍｌの３首丸底フラスコに、１−（２−（６−（ヒドロキシメチル）ピリジン−３−イルアミノ）−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−２，２−ジメチルプロパン−１−オン（０．３２ｇ、０．０００７０２モル）を、ＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍｌ）中で取り、０℃に冷却した。デスマーチン試薬（１．１１ｇ、０．００２４５モル）を０℃において添加し、反応物を室温に加温し、窒素雰囲気下で２時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物をセライト床
に通して濾過し、ＣＨ2Ｃｌ2により洗浄した。濾液を水により洗浄した。有機層を合わせ、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗製生成物を得、それをカラム精製を使用してヘキサン中２５〜３０％の酢酸エチルにより溶出させることにより精製して０．１７３ｇの５−（７−ピバロイル−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル−アミノ）−ピコリンアルデヒドを得た。
【０２９８】
工程４
５０ｍｌの３首丸底フラスコに、５−（７−ピバロイル−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イルアミノ）ピコリンアルデヒド（０．１７ｇ、０．０００３７モル）および２−シアノ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（０．０８４ｇ、０．０００７５モル）を、エタノール（５ｍｌ）中で取った。酢酸ピペリジン（水中３．３Ｍ溶液）（０．２ｍｌ）を室温において滴加した。添加の完了後、反応混合物を４時間還流し、反応の完了後、エタノールを蒸留し、水を残留物に添加した。水層を酢酸エチルにより抽出し、有機層を合わせ、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗製生成物を得た。粗製化合物をｎ−ペンタンにより粉砕し、ペンタン層をデカントし、固体を真空下で乾燥させて０．１５２ｇの２−シアノ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（５−（７−ピバロイル−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）−メチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル−アミノ）ピリジン−２−イル）アクリルアミドを得、それを上記実施例８に記載のとおり表題化合物に変換した。
【０２９９】
実施例１０
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（４−（２−シアノ−３−（ジメチルアミノ）−３−オキソプロプ−１−エニル）フェニルアミノ）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボキサミドの合成
【化９０】
2014513728.tif 000097
【０３００】
工程１
反応バイアルに、２−ブロモ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン（１ｇ、０．００５０５ｍｏｌ）をＴＦＡ（１０ｍｌ）中で添加した。ヘキサミン（１．０６ｇ、０．００７５７ｍｏｌ）を添加し、反応混合物をマイクロ波中で８０℃に１５分間加熱した。反応の完了後、反応混合物を飽和Ｎａ2ＣＯ3溶液中に注いだ。得られた固体を濾過し、乾燥させ、カラム精製を使用してヘキサン中３〜５％のＥｔＯＡｃにより溶出させることにより精製して０．４５０ｇの２−ブロモ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルバルデヒドを得た。
【０３０１】
工程２
１０ｍｌの丸底フラスコに、２−ブロモ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルバルデヒド（０．４５０ｇ、０．００１９９ｍｏｌ）およびＮａＨ（０．１４３ｇ、０．００５９７ｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５ｍｌ）中で取り、１５分間冷却しながら撹拌した。ＳＥＭ−Ｃｌ（０．４９７ｇ、０．００２９８ｍｏｌ）を滴加し、室温において２時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を水中に注ぎ、酢酸エチルにより抽出した。合わせ
た有機物をブライン溶液により洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して粗製生成物を得、それをカラム精製を使用して化合物をヘキサン中１０％の酢酸エチルにより溶出させることにより精製して１５０ｍｇの２−ブロモ−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルバルデヒドを得た。
【０３０２】
工程３
２５ｍｌの丸底フラスコに、２−ブロモ−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルバルデヒド（０．１ｇ、０．０００２８ｍｏｌ）およびスルファミン酸（０．１６３ｇ、０．００１６８ｍｏｌ）を、ジオキサン（１ｍｌ）および水（０．１ｍｌ）中で取った。ＮａＣｌＯ2（０．０３２ｇ、０．０００３６ｍｏｌ）およびＫＨ2ＰＯ4（０．４５８ｇ、０．００３３６ｍｏｌ）の水（０．９ｍｌ）中溶液を０℃において添加し、反応混合物を室温において２時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を水と酢酸エチルとの間で分配した。合わせた有機物をブライン溶液により洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して０．０７ｇの２−ブロモ−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）−メチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸を得、それをそのまま次の工程において使用した。
【０３０３】
工程３
２５ｍｌの丸底フラスコに、２−ブロモ−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（２．２ｇ、０．００５９１ｍｏｌ）、ＥＤＣ．ＨＣｌ（１．３５ｇ、０．００７０９ｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．９５８ｇ、０．００７０９ｍｏｌ）、およびＤＭＡＰ（１．４４ｇ、０．０１１８ｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２０ｍｌ）中で取り、それを１５分間撹拌した。ｔｅｒｔ−Ｂｕｔｙｌアミン（０．６４７ｇ、０．００８８７ｍｏｌ）を滴加し、反応混合物を室温において一晩撹拌した。反応の完了後、反応混合物を水中に注ぎ、酢酸エチルにより抽出した。合わせた有機物をブライン溶液により洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して所望の粗製生成物を得、それをカラム精製を使用して化合物をヘキサン中１０％の酢酸エチルにより溶出させることにより精製して２．２ｇの２−ブロモ−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボキサミドを得た。
【０３０４】
工程４
１０ｍｌの密封管に、２−ブロモ−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボキサミド（０．０５ｇ、０．０００１１７ｍｏｌ）および（４−アミノフェニル）メタノール（０．０１７ｇ、０．０００１４ｍｏｌ）を、トルエン（２．０ｍｌ）中で取った。反応混合物をアルゴンにより室温において１５分間パージし、その後にＣＳ2ＣＯ3（０．１８９ｇ、０．０００５８６ｍｏｌ）を添加し、反応混合物をアルゴンによりさらに３０分間パージした。ＢＩＮＡＰ（０．００１５ｇ、０．０００００２３ｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＡｃ）2（０．０００５ｇ、０．０００００２３ｍｏｌ）を反応混合物に添加し、１１０℃に４時間加熱した。反応の完了後、反応混合物をセライト床に通して濾過し、酢酸エチルにより洗浄した。濾液を回収し、濃縮して粗製生成物を得、それをカラム精製を使用して化合物をヘキサン中２０〜２５％の酢酸エチルにより溶出させることにより精製して０．０５ｇのＮ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（４−（ヒドロキシメチル）フェニル−アミノ）−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボキサミドを得た。
【０３０５】
工程５
１０ｍｌの密封管に、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（４−ホルミルフェニルアミノ）−５−（（２−（トリメチルシリル）−エトキシ）メチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボキサミド（０．０３８ｇ、０．００００８１ｍｏｌ）を、ＣＨ2Ｃｌ2（１．０ｍｌ）中で取った。ＰＣＣ（０．０８７ｇ、０．０００４０５ｍｏｌ）を０℃において窒素雰囲気下で添加した。反応混合物を室温において２時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物をセライト床に通して濾過し、ＣＨ2Ｃｌ2により洗浄した。濾液を回収し、濃縮して粗製生成物を得、それをカラム精製を使用して化合物をヘキサン中２０〜３０％の酢酸エチルにより溶出させることにより精製して０．０２２ｇのＮ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（４−ホルミルフェニルアミノ）−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボキサミドを得た。
【０３０６】
工程６
２５ｍｌの３首丸底フラスコに、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（４−ホルミルフェニルアミノ）−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボキサミド（０．０２２ｇ、０．００００４７ｍｏｌ）および２−シアノ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（０．０２１ｇ、０．０００１８７ｍｏｌ）をエタノール（２ｍｌ）中で取った。酢酸ピペリジン（水中３．３Ｍ溶液）（０．２ｍｌ）を室温において滴加した。添加の完了後、反応混合物を一晩還流した。反応の完了後、エタノールを蒸留し、水を残留物に添加した。水性物を酢酸エチルにより抽出し、有機層を合わせ、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗製生成物を得、それをｎ−ペンタンにより粉砕することにより精製した。固体を濾過し、真空下で乾燥させて０．０１５ｇのＮ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（４−（２−シアノ−３−（ジメチルアミノ）−３−オキソプロプ−１−エニル）フェニルアミノ）−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）−メチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボキサミドを得た。
【０３０７】
工程７
２５ｍｌの１首丸底フラスコ中で、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（４−（２−シアノ−３−（ジメチルアミノ）−３−オキソプロプ−１−エニル）フェニルアミノ）−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボキサミド（０．１ｇ、０．０００１９ｍｏｌ）をＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍｌ）中で取り、次いでＴＦＡ（２．０ｍｌ）を０°〜５℃において滴加し、反応物を室温において２４時間撹拌させた。反応の完了後、溶液のｐＨを飽和重炭酸ナトリウム溶液の添加により中性に調整し、ＣＨ2Ｃｌ2により抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して粗製混合物を得、それをエタノール（１０ｍｌ）中で溶解させた。ＮａＯＡｃ．３Ｈ2Ｏ（０．２４２ｇ、０．００１７８）を添加し、反応混合物を室温において２０時間撹拌した。エタノールを蒸留し、反応混合物を水により希釈し、酢酸エチルにより抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して粗製生成物を得、それをカラム精製を使用して化合物をヘキサン中５０％の酢酸エチルにより溶出させることにより精製して１４．０ｍｇのＮ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（４−（２−シアノ−３−（ジメチルアミノ）−３−オキソプロプ−１−エニル）フェニルアミノ）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボキサミドを得た。
【０３０８】
上記のとおり進行させたが、ｔｅｒｔ−ブチルアミンに代えてイソプロピルアミンを使用し、Ｎ−イソプロピル−２−（４−（２−シアノ−３−（ジメチルアミノ）−３−オキソプロプ−１−エニル）フェニルアミノ）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボキサミドを調製した。
【０３０９】
上記のとおり進行させたが、２−シアノ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドに代えてｔｅｒｔ−ブチル４−（２−シアノアセチル）ピペラジン−１−カルボキシレートを使用し、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−（（４−（２−シアノ−３−オキソ−３−（ピペラジン
−１−イル）プロプ−１−エン−１−イル）フェニル）アミノ）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボキサミドを調製した。
【０３１０】
上記のとおり進行させたが、２−シアノ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドに代えてｔｅｒｔ−ブチル４−（２−シアノアセチル）ピペラジン−１−カルボキシレートを、ｔｅｒｔ−ブチルアミンに代えてイソプロピルアミンを使用し、２−（（４−（２−シアノ−３−オキソ−３−（ピペラジン−１−イル）プロプ−１−エン−１−イル）フェニル）アミノ）−Ｎ−イソプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボキサミドを調製した。
【０３１１】
上記のとおり進行させたが、２−シアノ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドに代えて３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−オキソプロパンニトリルを使用し、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−（（４−（２−シアノ−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）フェニル）アミノ）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボキサミドを調製した。
【０３１２】
上記のとおり進行させたが、２−シアノ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドに代えて２−モルホリノ−２−オキソアセチルシアニドを使用し、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−（（４−（２−シアノ−３−モルホリノ−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）フェニル）アミノ）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボキサミド
【０３１３】
上記のとおり進行させたが、２−シアノ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドに代えて３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−オキソプロパンニトリルを、ｔｅｒｔ−ブチルアミンに代えてイソプロピルアミンを使用し、２−（（４−（２−シアノ−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）フェニル）アミノ）−Ｎ−イソプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボキサミドを調製した。
【０３１４】
実施例１１
２−シアノ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（５−（７−ピバロイル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イルアミノ）−チオフェン−２−イル）アクリルアミドの合成
【化９１】
2014513728.tif 000098
【０３１５】
工程１
２５０ｍｌの３首丸底フラスコに、５−ニトロ２−チオフェンカルバルデヒド（１．２５ｇ、０．００７９５ｍｏｌ）をメタノール（２６．７ｍｌ）および水（８．９ｍｌ）中で添加した。濃縮ＨＣｌ（０．８ｍｌ）を添加し、次いでＦｅ粉末（２．２２ｇ、０．０４ｍｏｌ）および塩化アンモニウム（２．１２ｇ、０．０４ｍｏｌ）を添加した。反応混合物を７０°〜８０℃に加熱した。反応の完了後、反応混合物メタノールを蒸留し、重炭酸ナトリウム溶液をｐＨが中性になるまで添加し、生成物を酢酸エチルにより抽出した。
合わせた有機層を水により洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させて褐色固体を得、それをカラム精製を使用して化合物をヘキサン中２０％の酢酸エチルにより溶出させることにより精製して０．２８ｇの５−アミノ２−チオフェンカルバルデヒドを得た。
【０３１６】
工程２
１０ｍｌの密封管に、１−（２−ブロモ−５−（（２−（トリメチルシイリル（ｓｉｉｌｙｌ））エトキシ）メチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−２，２−ジメチルプロパン−１−オン（０．４００ｇ、０．０００９６９モル）、５−アミノ２−チオフェンカルバルデヒド（０．１４７ｇ、０．００１１６２モル）をトルエン（５ｍｌ）中で添加し、反応混合物をアルゴンガスにより１０分間パージした。炭酸セシウム（０．９４７ｇ、０．００２９０７モル）を添加し、アルゴンガスにより再度１０分間によりパージした。Ｄａｖｅｐｈｏｓ（０．０５７ｇ、０．０００１４５モル）、Ｐｄ2（ｄｂａ）3（０．０６５ｇ、０．００００７２モル）を添加し、反応混合物を１００℃において４時間加熱した。反応の完了後、反応混合物を水中に注ぎ、酢酸エチルにより抽出した。合わせた有機物をブライン溶液により洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して所望の粗製生成物を得、それをカラム精製を使用して化合物をヘキサン中３５％の酢酸エチルにより溶出させることにより精製して１５０ｍｇの５−（７−ピバロイル−５−（（２−トリメチルシリル）エトキシ）−メチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イルアミノ）チオフェン−２−カルバルデヒドを得た。
【０３１７】
工程３
１０ｍｌの密封管に、５−（７−ピバロイル−５−（（２−トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イルアミノ）チオフェン−２−カルバルデヒド（０．１５０ｇ、０．０００３２７モル）、２−シアノ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（０．１８３ｇ、０．００１６３モル）およびエタノール（５ｍｌ）を添加し、次いで酢酸ピペリジン（水中３．３Ｍ溶液）（１．５ｍｌ、０．００４９５モル）を室温において添加した。管を密封し、反応混合物を８０℃において２４時間加熱した。反応の完了後、エタノールを蒸留し、反応混合物を酢酸エチルにより希釈した。有機層を分離し、水により洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して所望の粗製生成物を得、それをカラム精製を使用して化合物をヘキサン中３５％の酢酸エチルにより溶出させることにより精製して１１０ｍｇの２−シアノ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（５−（７−ピバロイル−５−（（２−トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イルアミノ）チオフェン−２−イル）アクリルアミドを得た。
【０３１８】
工程４
２５ｍｌの１首丸底フラスコに、２−シアノ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（５−（７−ピバロイル−５−（（２−トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イルアミノ）チオフェン−２−イル）アクリルアミド（１１０ｍｇ、０．０００１９モル）およびＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍｌ）を添加し、次いでＴＦＡ（２．２ｍｌ）を０°〜５℃において滴加した。反応混合物を室温において２４時間撹拌させた。反応の完了後、重炭酸ナトリウム溶液をｐＨが中性になるまで添加し、有機物を蒸留した。粗製化合物をカラム精製を使用して化合物をヘキサン中７０％の酢酸エチルにより溶出させることにより精製して赤褐色固体を得、それをエタノール（１０ｍｌ）中で溶解させた。ＮａＯＡｃ．３Ｈ2Ｏ（０．２６４ｇ、０．００１９０）を添加し、反応混合物を室温において２０時間撹拌した。エタノールを蒸発させ、反応混合物を水により希釈し、酢酸エチルにより抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して３４．０ｍｇの２−シアノ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（５−（７−ピバロイル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イルアミノ）チオフェン−２−イル）アクリルアミドを得た。
【０３１９】
実施例１２
３−エチル−５−（４−（７−ピバロイル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イルアミノ）ベンジリデン）チアゾリジン−２，４−ジオンの合成
【化９２】
2014513728.tif 000099
【０３２０】
１００ｍｌの３首丸底フラスコに、水素化ナトリウム（パラフィン中６０％）（０．１８８ｇ、０．００４７０モル）をＤＭＦ（２．０ｍｌ）中で取った。ＤＭＦ（３ｍｌ）中のチアゾリジン−２，４−ジオン（０．５ｇ、０．００４２７モル）を０℃において窒素雰囲気下で１５分間にわたりゆっくり添加した。添加が完了した後、反応混合物を５０℃において１時間撹拌した。次いで、反応物を０℃に冷却し、次いでヨウ化エチル（０．４１ｍｌ、０．００５１２モル）を０℃において滴加した。反応混合物を室温まで加温し、１時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を水中に注ぎ、水層を酢酸エチルにより抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液により洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗製生成物を得、それをカラム精製を使用して化合物をヘキサン中５％の酢酸エチルにより溶出させることにより精製して０．５ｇの３−エチルチアゾリジン−２，４−ジオンを得た。
【０３２１】
工程２
５０ｍｌの３首丸底フラスコに、４−（７−ピバロイル−５−（（２−（トリメチルシリル）−エトキシ）メチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イルアミノ）ベンズアルデヒド（０．１０４ｇ、０．０００２３モル）および３−エチルチアゾリジン−２，４−ジオン（０．０６７ｇ、０．０００４６モル）をエタノール（３ｍｌ）中で取った。酢酸ピペリジン（水中３．３Ｍ溶液）（０．１ｍｌ）を室温において滴加した。反応混合物を６時間還流した。反応の完了後、エタノールを蒸留し、水を残留物に添加した。水層を酢酸エチルにより抽出し、合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗製生成物を得、それをｎ−ペンタンにより粉砕することにより精製した。固体を濾過し、真空下で乾燥させて０．０７０ｇの３−エチル−５−（４−（７−ピバロイル−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イルアミノ）ベンジリデン）チアゾリジン−２，４−ジオンを得、それを上記実施例６に記載のとおり表題化合物に変換した。
【０３２２】
実施例１３
エチル２−シアノ−３−（４−（７−ピバロイル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イルアミノ）−フェニル）アクリレートの合成
【化９３】
2014513728.tif 000100
【０３２３】
２５ｍｌの１首丸底フラスコに、４−（７−ピバロイル−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イルアミノ）ベンズアルデヒド（１００ｍｇ、０．０００２２１モル）、エチル２−シアノアセテート（７５ｍｇ、０．０００６６３モル）およびエタノール（３ｍｌ）を添加し、次いで酢酸ピペリジン（水中３．３Ｍ溶液）（０．０３ｍｌ、０．０００６６３モル）を室温において添加し、反応物を８０℃において２時間加熱した。反応の完了後、反応混合物を濃縮し、水により希釈し、ＣＨ2Ｃｌ2により抽出した。合わせた有機物を水により洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して所望の粗製生成物を得、それを精製に供した。ヘキサン（５ｍｌ）中３０％の酢酸エチルを粗製固体に添加し、得られた懸濁液を室温において３０分間撹拌した。懸濁液を真空下で濾過し；ヘキサンにより洗浄し、真空下で乾燥させて１００ｍｇのエチル２−シアノ−３−（４−（７−ピバロイル−５−（（２−（トリメチル−シリル）エトキシ）メチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イルアミノ）フェニル）アクリレートを得、それを上記実施例８に記載のとおり表題化合物に変換した。
【０３２４】
実施例１４
２−（メチルスルホニル）−３−（４−（７−ピバロイル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イルアミノ）フェニル）アクリロニトリルの合成
【化９４】
2014513728.tif 000101
【０３２５】
１０ｍｌの密封管に、４−（７−ピバロイル−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イルアミノ）ベンズアルデヒド（０．１ｇ、０．０００２２ｍｏｌ）および２−（メチルスルホニル）アセトニトリル（０．１０５ｇ、０．０００８８ｍｏｌ）をエタノール（５ｍｌ）中で取った。酢酸ピペリジン（水中３．３Ｍ溶液）（１．０ｍｌ）を室温において滴加した。添加の完了後、反応混合物を２４時間還流した。反応の完了後、エタノールを蒸留して粗製生成物を得た。粗製生成物をカラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン中３０％の酢酸エチルを使用
して精製して０．０７８ｇの２−（メチルスルホニル）−３−（４−（７−ピバロイル−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イルアミノ）フェニル）アクリロニトリルを得、それを上記のとおり表題化合物に変換した。
【０３２６】
実施例１５
３−（４−（７−ピバロイル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イルアミノ）フェニル）−２−（チアゾール−２−イル）アクリロニトリルの合成
【化９５】
2014513728.tif 000102
【０３２７】
工程１
２５ｍｌの３首丸底フラスコに、４−（７−ピバロイル−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イルアミノ）ベンズアルデヒド（０．１ｇ、０．０００２２１ｍｏｌ）および２−（チアゾール−２−イル）アセトニトリル（０．０８２ｇ、０．０００６６３ｍｏｌ）をエタノール（５ｍｌ）中で取った。酢酸ピペリジン（水中３．３Ｍ溶液）（０．２ｍｌ）を室温において滴加した。添加の完了後、反応混合物を一晩還流し、エタノールを蒸留し、水を残留物に添加した。水層を酢酸エチルにより抽出し、有機層を合わせ、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗製生成物を得た。粗製化合物をｎ−ペンタンにより粉砕し、ペンタン層をデカントし、固体を真空下で乾燥させて０．０９０ｇの３−（４−（７−ピバロイル−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イルアミノ）フェニル）−２−（チアゾール−２−イル）アクリロニトリルを得た。
【０３２８】
工程２
２５ｍｌの１首丸底フラスコに、３−（４−（７−ピバロイル−５−（（２−（トリメチルシリル）−エトキシ）メチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イルアミノ）フェニル）−２−（チアゾール−２−イル）アクリロニトリル（０．０９ｇ、０．０００１６１ｍｏｌ）をＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍｌ）中で取り、次いでＴＦＡ（２．０ｍｌ）を０°〜５℃において滴加し、反応物を室温において２４時間撹拌させた。反応の完了後、溶液のｐＨを飽和重炭酸ナトリウム溶液の添加により中性に調整し、生成物をＣＨ2Ｃｌ2により抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して粗製混合物を得、それをエタノール（１０ｍｌ）中で溶解させ、ＮａＯＡｃ．３Ｈ2Ｏ（０．２１９ｇ、０．００１６１モル）を添加し、反応混合物をそれを室温において２０時間撹拌した。エタノールを除去し、反応混合物を水により希釈し、次いで酢酸エチルにより抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して粗製生成物を得、それをカラム精製を使用して化合物をヘキサン中５０％の酢酸エチルにより溶出させることにより精製して３５．０ｍｇの３−（４−（７−ピバロイル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イルアミノ）フェニル）−２−（チアゾール−２−イル）アクリロニトリルを得た。
【０３２９】
実施例１６
３−［４−［［７−（２，２−ジメチルプロパノイル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］アミノ］フェニル］−２−（ピペリジン−１−カルボニル）プロプ−２−エンニトリルの合成
【化９６】
2014513728.tif 000103
【０３３０】
工程１
２０ｍｌのバイアルに、４−［［７−（２，２−ジメチルプロパノイル）−５−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］アミノ］ベンズアルデヒド（３５ｍｇ、０．０８００ｍｍｏｌ）、３−オキソ−３−（１−ピペリジル）プロパンニトリル（１８．０１ｍｇ、０．１２００ｍｍｏｌ）、ピペルジン（ｐｉｐｅｒｄｉｎｅ）（０．０２ｍｌ、０．１５ｍｍｏｌ）および３−オキソ−３−（１−ピペリジル）プロパンニトリル（１８．０１ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍｌ）中で取った。この反応混合物に、ピペルジン（０．０２ｍｌ、０．１５ｍｍｏｌ）を室温において滴加した。添加の完了後、反応混合物を５時間撹拌した。エタノールを蒸発させ、残留物をシリカゲルカラム上にロードし、ＣＨ2Ｃｌ2からＭｅＯＨ０〜２、３％により溶出させることにより２８ｍｇの３−［４−［［７−（２，２−ジメチルプロパノイル）−５−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］アミノ］フェニル］−２−（ピペリジン−１−カルボニル）プロプ−２−エンニトリルを得た。
【０３３１】
工程２．
２０ｍｌのバイアルに、３−［４−［［７−（２，２−ジメチルプロパノイル）−５−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］アミノ］フェニル］−２−（ピペリジン−１−カルボニル）プロプ−２−エンニトリル（０．０４ｍｌ、０．０４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３ｍｌ）中で溶解させ、反応混合物を０℃に冷却した。ＴＦＡ（２ｍｌ、０．０２３８モル）を０℃において滴加し、反応混合物を室温において３時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をＮａＨＣＯ3によりｐＨ７〜８に中和し、水層をＥｔＯＡｃにより抽出した。有機層を蒸発させ、残留物をメタノール中で溶解させた。ＨＣｌおよび水を添加し、溶液を室温において一晩撹拌し、次いでＮａＨＣＯ3によりｐＨ７〜８に中和した。沈殿した粗製生成物を濾過し、水により洗浄し、乾燥させた。粗製生成物をＥｔＯＡＣおよびＣＨ2Ｃｌ2の混合物中で溶解させ、ＴＬＣプレート上にロードし、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝８５：１５によりフラッシュして０．０１４ｇの３−［４−［［７−（２，２−ジメチルプロパノイル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］アミノ］フェニル］−２−（ピペリジン−１−カルボニル）プロプ−２−エンニトリルを得た。
【０３３２】
実施例１７
２−シアノ−３−［４−［［７−（２，２−ジメチルプロパノイル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］アミノ］フェニル］−Ｎ−エチル−プロプ−２−エンアミドの合成
【化９７】
2014513728.tif 000104
【０３３３】
工程１
２０ｍｌのバイアルに、４−［［７−（２，２−ジメチルプロパノイル）−５−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］アミノ］ベンズアルデヒド（３０ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍｌ）中で溶解させ、２−シアノ−Ｎ−エチル−アセトアミド（１１．３８ｍｇ、０．１０００ｍｍｏｌ）およびピペルジン（０．０１ｍｌ、０．１３００ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温において５時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をシリカゲルカラム上にロードしＣＨ2Ｃｌ2からＭｅＯＨ０〜２、３％により溶出させて３７ｍｇの２−シアノ−３−［４−［［７−（２，２−ジメチルプロパノイル）−５−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］アミノ］フェニル］−Ｎ−エチル−プロプ−２−エンアミドを得た。
【０３３４】
工程２
２０ｍｌのバイアルに、２−シアノ−３−［４−［［７−（２，２−ジメチルプロパノイル）−５−（２−トリメチルシリルエトキシ−メチル）−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］アミノ］フェニル］−Ｎ−エチル−プロプ−２−エンアミド（３７ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌをＤＣＭ（３ｍｌ）中で溶解させ、ＴＦＡ（２．６３ｍｌ、１８．８８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温において３時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をＮａＨＣＯ3によりｐＨ７〜８に中和し、水層をＥｔＯＡｃにより抽出した。溶媒を蒸発させ、残留物をメタノール（５ｍｌ）中で溶解させた。ＨＣｌ（４滴）および水を添加し、反応混合物を室温において一晩撹拌した。反応物をＮａＨＣＯ3によりｐＨ７〜８に中和した。生成物を沈殿させ、濾過し、水により洗浄して２０ｍｇの２−シアノ−３−［４−［［７−（２，２−ジメチルプロパノイル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］アミノ］フェニル］−Ｎ−エチル−プロプ−２−エンアミドを暗赤褐色固体として得た。
【０３３５】
上記手順に従って、２−シアノ−Ｎ−エチル−アセトアミドに代えて２−シアノ−Ｎ−イソプロピル−アセトアミドを使用し、２−シアノ−３−［４−［［７−（２，２−ジメチルプロパノイル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］アミノ］フェニル］−Ｎ−イソプロピル−プロプ−２−エンアミドを調製した。
【０３３６】
上記手順に従って、２−シアノ−Ｎ−エチル−アセトアミドに代えて２−シアノ−Ｎ−ｎ−プロピル−アセトアミドを使用し、２−シアノ−３−［４−［［７−（２，２−ジメチルプロパノイル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］アミノ］フェニ
ル］−Ｎ−ｎ−プロピルプロプ−２−エンアミドを調製した。
【０３３７】
実施例１８
２−［４−（２−シアノ−３−モルホリノ−３−オキソ−プロプ−１−エニル）アニリノ］−Ｎ−イソプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボキサミドの合成
【化９８】
2014513728.tif 000105
【０３３８】
工程１
２０ｍｌのバイアルに、２−（４−ホルミルアニリノ）−Ｎ−イソプロピル−５−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボキサミド（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、３−モルホリノ−３−オキソ−プロパンニトリル（３３．９９ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）およびピペルジン（０．０２ｍｌ、０．２２ｍｍｏｌ）を混合し、一晩撹拌した。残留物を最少のＣＨ2Ｃｌ2中で溶解させ、シリカゲルカラム上にロードし、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン０、５０、８０、１００％により溶出させて６０ｍｇの２−［４−（２−シアノ−３−モルホリノ−３−オキソ−プロプ−１−エニル）アニリノ］−Ｎ−イソプロピル−５−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボキサミドを白色固体として得た。
【０３３９】
工程２
２０ｍｌのバイアルに、２−［４−（２−シアノ−３−モルホリノ−３−オキソ−プロプ−１−エニル）アニリノ］−Ｎ−イソプロピル−５−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボキサミド（６５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌをＤＣＭ（３ｍｌ）中で溶解させ、ＴＦＡ（３ｍｌ、０．１１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を一晩撹拌した。ＨＣｌ（１ｍｌ、０．１１ｍｍｏｌ）およびメタノール（３ｍｌ）を添加し、反応混合物を一晩撹拌し、次いでＮａＨＣＯ3によりｐＨ６〜７に中和した。有機物をＥｔＯＡｃにより中和し、水により洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4により乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させて４５ｍｇの２−［４−（２−シアノ−３−モルホリノ−３−オキソ−プロプ−１−エニル）アニリノ］−Ｎ−イソプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボキサミドを黄色固体として得た
【０３４０】
実施例１９
２−（ピペラジン−１−カルボニル）−３−（４−（（７−ピバロイル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）アミノ）フェニル）アクリロニトリルの合成
【化９９】
2014513728.tif 000106
【０３４１】
工程１
４−［［７−（２，２−ジメチルプロパノイル）−５−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］アミノ］ベンズアルデヒド（９０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−シアノアセチル）ピペラジン−１−カルボキシレート（６０．４４ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌおよびピペルジン（０．０４ｍＬ、０．４ｍｍｏｌを合わせ、一晩撹拌した。反応をＴＬＣにより完了させ、溶媒を除去し、残留物を最少のＣＨ2Ｃｌ2中で溶解させ、ＴＬＣプレート上にロードし、それをＥｔＯＨ：ＣＨ2Ｃｌ2４％によりフラッシュしてｔｅｒｔ−ブチル４−（２−シアノ−３−（４−（（７−ピバロイル−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）アミノ）フェニル）アクリロイル）ピペラジン−１−カルボキシレートを得た。
【０３４２】
工程２
ｔｅｒｔ−ブチル４−［２−シアノ−３−［４−［［７−（２，２−ジメチルプロパノイル）−５−（２−トリメチルシリルエトキシ−メチル）−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］アミノ］フェニル］プロプ−２−エノイル］ピペラジン−１−カルボキシレート（８０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３ｍＬ）中で溶解させ、氷浴中で冷却し、ＴＦＡ（３．ｍｌ、０．１２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を一晩撹拌し、次いでほとんどの溶媒を真空中で除去した。混合物をＮａ2ＨＣＯ３によりｐＨ７〜８に中和し、ＥｔＯＡｃにより抽出し、合わせた有機層を蒸発させた。残留物をメタノール（１５ｍＬ）中で溶解させ、ＨＣｌ（０．０５ｍＬ、０．１２ｍｍｏｌ、および数滴の水を添加し、混合物を一晩撹拌した。反応がＬＣＭＳ分析により完了したと判断したとき、溶媒を除去し、生成物をＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨから沈殿させて２１ｍｇの２−（ピペラジン−１−カルボニル）−３−（４−（（７−ピバロイル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）アミノ）フェニル）アクリロニトリルを得た。
【０３４３】
実施例２０
３−（４−（７−ピバロイル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イルアミノ）フェニル）−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アクリロニトリルの合成
【化１００】
2014513728.tif 000107
【０３４４】
工程１
５０ｍｌの３首丸底フラスコに、４−（７−ピバロイル−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）−メチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イルアミノ）ベンズアルデヒド（０．１ｇ、０．２２ｍモル）および２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アセトニトリル（０．０７１６ｇ、０．６６ｍモル）をエタノール（５ｍＬ）中で取った。この反応混合物に、ピペリジン（０．２ｍＬ）を室温において滴加した。添加の完了後、反応塊を１６時間還流し、反応の完了を、酢酸エチル：ヘキサン（５：５）を移動相として使用するＴＬＣ上でモニタリングした。反応の完了後、エタノールを蒸留し、水を残留物に添加した。水性物を酢酸エチルにより抽出し、有機層を合わせ、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗製生成物を得た。粗製化合物をカラム精製を使用して化合物をヘキサン中４０％の酢酸エチルにより溶出させることにより精製し、ｎ−ペンタンにより粉砕し、ペンタン層をデカントし、固体を真空下で乾燥させて０．０５２ｇの３−（４−（７−ピバロイル−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イルアミノ）フェニル）−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アクリロニトリルを得た。
【０３４５】
工程２
２５ｍｌの１首丸底フラスコに、３−（４−（７−ピバロイル−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イルアミノ）フェニル）−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アクリロニトリル（０．０５２ｇ、０．９５ｍモル）をＣＨ2Ｃｌ2（５ｍＬ）中で取った。ＴＦＡ（１．５ｍＬ）を０℃において滴加した。添加の完了後、反応塊を室温まで加温し、同一温度において１６時間撹拌した。反応の完了後、ＣＨ2Ｃｌ2を蒸留して固体を得た。固体をエタノール（１０ｍＬ）中で取り、酢酸ナトリウム三水和物（０．１３０ｇ、０．９５ｍモル）を室温において添加した。反応混合物を室温において２０時間撹拌した。反応の完了後、エタノールを真空下で蒸留した。残留物に、水（２０ｍＬ）を添加し、１５分間撹拌し、濾過し、水およびｎ−ペンタンにより洗浄した。固体を真空下で乾燥させて２１ｍｇの３−（４−（７−ピバロイル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イルアミノ）フェニル）−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アクリロニトリルを得た。
【０３４６】
実施例２１
３−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−５−（４−（７−ピバロイル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イルアミノ）ベンジリデン）−チアゾリジン−２，４−ジオンの合成
【化１０１】
2014513728.tif 000108
【０３４７】
工程１
５０ｍｌの３首フラスコに、ＮａＨ（鉱油中６０％）（０．６１４ｇ、２５．６ｍモル）をＤＭＦ（２０ｍＬ）中でＮ2雰囲気下で取り、０℃に冷却した。これに、チアゾリジン−２，４−ジオン（２．０ｇ、１．７０７ｍモル）、次いでジブロモエタン（１．６１ｍＬ、１８．７８ｍモル）を０℃において添加し、反応混合物を室温において２時間撹拌した。反応の完了後、氷を反応混合物に添加し、生成物をＥｔＯＡｃにより抽出した。合わせた有機層を水により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させて粗製生成物を得、それをカラム精製に供した。粗製化合物を、６０〜１２０メッシュサイズ中性シリカを使用するカラム精製を使用して化合物をヘキサン中２０〜２５％のＥｔＯＡｃにより溶出させることにより精製して１．５ｇの３−（２−ブロモエチル）チアゾリジン−２，４−ジオンを得た。
【０３４８】
工程２
３５ｍｌの密封管に、３−（２−ブロモエチル）チアゾリジン−２，４−ジオン（１．５ｇ、０．６．６９ｍモル）をＤＭＦ（１ｍＬ）中でＮ2雰囲気下で取り、ジメチルアミン（ＴＨＦ中２Ｍ溶液）（１１ｍＬ、２０．０ｍモル）を添加した。反応混合物を５０℃に１６時間加熱した。反応の完了後、水を反応混合物に添加し、生成物を酢酸エチルにより抽出した。合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、蒸発させて粗製生成物を得、それを６０〜１２０メッシュサイズ中性シリカを使用するカラム精製を使用して化合物をＣＨ2Ｃｌ2中２％のＭｅＯＨにより溶出させることにより精製して０．３ｇの３−（２−（ジメチルアミノ）エチル）チアゾリジン−２，４−ジオンを得、それを上記実施例６に記載のとおり３−（２−（ジメチルアミノ）−エチル）−５−（４−（７−ピバロイル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イルアミノ）ベンジリデン）−チアゾリジン−２，４−ジオンに変換した。
【０３４９】
実施例２２
３−（２−アミノエチル）−５−（４−（７−ピバロイル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イルアミノ）ベンジリデン）チアゾリジン−２，４−ジオンの合成
【化１０２】
2014513728.tif 000109
【０３５０】
工程１
１０ｍｌの密封管に、チアゾリジン−２，４−ジオン（０．２５ｇ、２．１３ｍモル）、ｔｅｒｔ−ブチル２−ブロモエチルカルバメート（０．７１５ｇ、３．１９ｍモル）をアセトン（４ｍＬ）中で取り、Ｋ2ＣＯ3（０．３５３ｇ、２．５６ｍモル）およびテトラブチルアンモニウムヨージド（ＴＢＡＩ）（０．０７８ｇ、０．２１３ｍモル）をそれに
添加した。反応混合物を還流温度において３時間加熱した。反応の完了後、反応混合物を減圧において濃縮し、水を添加し、酢酸エチルにより抽出した。合わせた有機物を水により洗浄し、次いでブライン溶液により洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して粗製生成物を得、それをカラム精製を使用して化合物をヘキサン中５％の酢酸エチルにより溶出させることにより精製して０．５５ｇのｔｅｒｔ−ブチル−２，（２，４−ジオキソチアゾリジン−３−イル）エチルカルバメートを得た。ｔｅｒｔ−ブチル−２，（２，４−ジオキソチアゾリジン−３−イル）エチルカルバメートを、上記実施例６に記載のとおり３−（２−アミノエチル）−５−（４−（７−ピバロイル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イルアミノ）ベンジリデン）チアゾリジン−２，４−ジオンに変換した。
【０３５１】
生物実施例
実施例１
ＪＡＫ３Ｃａｌｉｐｅｒペプチドリン酸化アッセイ
組換えＪＡＫ３（触媒ドメイン、アミノ酸７８１〜１１２４）による適切なペプチド基質（蛍光標識Ｓｒｃｔｉｄｅ）のリン酸化を、種々の濃度の試験化合物の存在および不存在下で計測した。試験化合物、酵素、蛍光標識基質、および補因子（ＡＴＰおよびＭｇ2+）をマイクロタイタープレートのウェル中で合わせ、２５℃において２時間インキュベートした。反応緩衝液の組成は、１００ｍＭのＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．５、５ｍＭのＭｇＣｌ2、０．０１％のＴｒｉｔｏｎ−Ｘ１００、０．１％のウシ血清アルブミン、および１％のＤＭＳＯであった。最終反応混合物中の酵素濃度は０．５ｎＭである一方、ペプチド基質は１ｕＭであった。ＡＴＰは、２ｕＭに対応する１ｘＫｍ濃度において使用した。化合物の段階希釈物（３倍工程）をＤＭＳＯ中で調製した。インキュベーションの終了時、反応を２０ｍＭのＥＤＴＡの添加により停止させた。基質および生成物（すなわち、リン酸化基質）を電気泳動により分離し、両方をＣａｌｉｐｅｒ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ製のマイクロフルイディクスベースＬａｂＣｈｉｐ３０００Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍを使用して蛍光強度により定量した。それぞれのウェルについての変換を計算し、試験化合物濃度の関数としてプロットした。ＩＣ50値は、データを４パラメータロジスティックモデルに非線形回帰によりフィットさせることにより決定した（ＸＬフィットモデル２０５）。アッセイ毎に、スタウロスポリンを同一様式で参照化合物として試験した。ＪＡＫ３についての選択性は、市販のキナーゼクロススクリーニングサービス（ＤｉｓｃｏｖｅＲｘ，ＳａｎＤｉｅｇｏ，ＣＡ）を使用して決定した。
【０３５２】
本開示の代表的な番号の化合物のＩＣ50を、以下の表に示す。
【０３５３】
【表２】
2014513728.tif 000110
【０３５４】
ＪＡＫ３ＴＲ−ＦＲＥＴアッセイ
化合物によるＪＡＫ３酵素活性の阻害は、時間分解蛍光共鳴エネルギー移動（ＴＲ−ＦＲＥＴ）を使用して計測する。ここで、シグナルは、ユウロピウム結合ホスホチロシン抗体がリン酸化ペプチドに結合した場合にのみ観察される。化合物は、最初に１００％のＤＭＳＯ中で調製し、３倍希釈を介して１０回段階希釈する。次に、最終アッセイ濃度の４倍における２．５ｕｌの阻害剤を、３８４ウェルアッセイプレートに移す（Ｃｏｒｎｉｎｇカタログ番号３６７６）。次に、ＪＡＫ３酵素（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎカタログ番号ＰＶ３８５５）およびＡｌｅｘａｆｌｕｏｒ  ６４７結合ペプチド基質（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎカタログ番号５６９３）の最終濃度の２倍の溶液を、５０ｍＭのＨｅｐｅｓ  ｐＨ７．５、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、および１ｍＭのＥＧＴＡのキナーゼ緩衝液中で予め調製する。この溶液について、ＪＡＫ３およびペプチドの最終濃度は、典型的には、それぞれ１ｎＭおよび１００ｎＭである。５ｕＬのＪＡＫ３およびペプチドの２倍混合物を、手順の第２の工程として３８４ウェルアッセイプレートに添加する。酵素反応を開始させるため、２．５ｕｌの４倍過剰のキナーゼ緩衝液中ＡＴＰ溶液を３８４ウェルアッセイプレートに添加する。最終ＡＴＰ濃度は、典型的には、ＡＴＰについてのＫｍに設定する。反応は、６０分間進行させる。キナーゼ反応の間、ＥＤＴＡおよびユウロピウム含有ホスホチロシン抗体（Ｉｎｖｔｒｏｇｅｎカタログ番号５６９２）からなる停止溶液を、ＴＲ−ＦＲＥＴ希釈緩衝液（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎカタログ番号３５７４）中で調製する。停止溶液は、２０ｍＭのＥＤＴＡ濃度および４ｎＭの抗体濃度を含有する。６０分間の反応後、１０ｕｌの停止溶液を全てのウェルに添加する。それぞれのウェルを混合し、室温において３０分間インキュベートする。プレートを、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｅｎｖｉｓｉｏ
ｎ  ＴＲ−ＦＲＥＴプレートリーダー上でＬａｎｔｈａＳｃｒｅｅｎ設定下で読取る。励起波長は３３７ｎｍであり、発光波長は６２０ｎｍおよび６６５ｎｍである。データは、６６５ｎｍにおける発光／６２０ｎｍにおける発光の比として収集し、化合物濃度の関数としてプロットして化合物効力を確認する。ＪＡＫ３の選択性は、市販のキナーゼクロススクリーニングサービス（ＤｉｓｃｏｖｅＲｘ，ＳａｎＤｉｅｇｏ，ＣＡ）を使用して決定する。
【０３５５】
実施例２
Ｒａｍｏｓ細胞におけるＳｔａｔ６レポーターアッセイにより計測される細胞ＪＡＫ３活性
ベータラクタマーゼベース選択スクリーンレポーターアッセイを使用してＪＡＫ３細胞ベース活性を計測した（３）。アッセイ培地（ＯＰＴＩ−ＭＥＭ、０．５％の透析ＦＢＳ、０．１ｍＭのＮＥＡＡ、１ｍＭのピルビン酸ナトリウム、１００Ｕ／ｍｌ／１００μｇ／ｍｌのＰｅｎ／Ｓｔｒｅｐ、５５０ｎｇ／ｍｌのＣＤ４０Ｌ）中で適切な細胞密度に希釈した３２μＬのＳＴＡＴ６−ｂｌａＲＡ１（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）細胞を、４μＬのＪＡＫ３対照化合物または試験化合物の１０×段階希釈物を含有するポリ−Ｄ−リジンアッセイプレートに添加した。加湿インキュベーター中での３７℃／５％のＣＯ２における化合物および対照阻害剤タイトレーションによるプレインキュベーションは、３０分間であった。所定ＥＣ８０濃度の４μＬの１０×対照アクチベーターＩＬ−４を、対照阻害剤または化合物を含有するウェルに添加した。プレートを加湿インキュベーター中で３７℃／５％のＣＯ２において５時間インキュベートした。８μＬの１μＭ基質ローディング溶液をそれぞれのウェルに添加し、プレートを室温において２時間インキュベートした。プレートを蛍光プレートリーダー上で読取り、データを分析した。応答比を開裂および未開裂基質の発光から計算した。化合物希釈物を有するウェルの応答比を、ＤＭＳＯのみを含有するウェルと比較してそれぞれの化合物濃度における阻害パーセントを計算した。用量応答曲線を作成し、ＩＣ50を計算した。
【０３５６】
実施例３
全血または末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）におけるＳｔａｔ５リン酸化の遮断
ＩＬ−２受容体の活性化は、ＪＡＫ３活性の増加、Ｓｔａｔ５リン酸化およびＴ細胞活性化をもたらす（Ｏ’ＳｈｅａＪ．Ｊ，ｅｔ  ａｌ．Ａ  ｎｅｗ  ｍｏｄａｌｉｔｙ  ｆｏｒ  ｉｍｍｕｎｏｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ：ｔａｒｇｅｔｉｎｇ  ｔｈｅ  ＪＡＫ／ＳＴＡＴ  ｐａｔｈｗａｙ．Ｎａｔ  Ｒｅｖ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖ．３：５５５−６４．２００４参照）。ＪＡＫ３阻害剤は、Ｓｔａｔ５リン酸化により計測されるとおりＴ細胞活性化を遮断することが示されている（Ｌｉｎ  ｅｔ  ａｌ．Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｊａｋ−３  ｉｓ  ｓｕｆｆｉｃｉｅｎｔ  ｆｏｒｅｆｆｉｃａｃｙ  ｉｎ  ｃｏｌｌａｇｅｎ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  ｉｎ  ｍｉｃｅ．Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ＆Ｒｈｅｕｍａｔｉｓｍ  ６２：２２８３−２２９３．２０１０参照）。末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）をヒト全血からフィコール勾配による遠心分離により調製した。ＰＢＭＣのアリコートを試験化合物の段階希釈物と３０分間プレインキュベートし、次いでＩＬ２（所定のＥＣ８０濃度）により活性化した。試料を１５分間インキュベートし、次いでＰＢＭＣのために２％のパラホルムアルデヒドにより固定した。固定した細胞をＡｌｅｘａ６４７標識抗ホスホＳｔａｔ５ｐＹ６９４抗体（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）により４５分間染色した。次いで、Ｓｔａｔ５リン酸化をフローサイトメトリーにより分析した。阻害パーセントを、阻害なしについてのＤＭＳＯ対照に基づき計算し、試験化合物濃度の関数としてプロットし、それからＩＣ50値を計算した。
【０３５７】
実施例４
マウスコラーゲン誘導性関節炎の阻害
マウスコラーゲン誘導性関節炎（ｍＣＩＡ）の阻害は、関節リウマチについての標準的な動物疾患モデルである。従来の研究は、ＪＡＫ３の阻害がｍＣＩＡの遮断において有効であることを実証している（Ｍｉｌｉｃｉ  Ａ．Ｊ，ｅｔ  ａｌ．Ｃａｒｔｉｌａｇｅ  ｐｒｅｓｅｒｖａｔｉｏｎ  ｂｙ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｊａｎｕｓ  ｋｉｎａｓｅ  ３  ｉｎ  ｔｗｏ  ｒｏｄｅｎｔ  ｍｏｄｅｌｓ  ｏｆ  ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ  ａｒｔｈｒｉｔｉｓ．Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｒｅｓ  Ｔｈｅｒ．１０：Ｒ１４１−９．２００８参照）。０日目開始時、ＤＢＡ／１マウスに完全フロイントアジュバント中ＩＩ型コラーゲンのエマルションを注射する。マウスを２１日後に追加免疫して疾患の発症を同調させる。軽度な疾患の発症後、動物を試験に加え、無作為化する。投与は、試験化合物または対照としてのデキサメタゾン（０．２ｍｇ／ｋｇ）による１日１回、典型的には１１日間の経口である。１つの群は、ビヒクル単独を受容する。臨床評価（０〜４）は、関節炎の膨張および重症度の程度に基づく。全ての四肢についての評価を１６の最大評価について追加する。抗コラーゲン抗体および総Ｉｇを、エライザにより試験の終了時にそれぞれの動物について計測する（Ｂｏｌｄｅｒ  ＢｉｏＰａｔｈ，Ｂｏｕｌｄｅｒ，ＣＯ）。
【０３５８】
配合物実施例
以下のものは、式（Ｉ）の化合物を含有する代表的な医薬配合物である。
【０３５９】
錠剤配合物
以下の成分を緊密に混合し、単一の分割錠に打錠する。
【０３６０】
【表３】
2014513728.tif 000111
【０３６１】
カプセル剤配合物
以下の成分を緊密に混合し、硬シェルゼラチンカプセル剤中にロードする。
【０３６２】
【表４】
2014513728.tif 000112
【０３６３】
注射配合物
ＭＳＡを有する脱イオン水中２％のＨＰＭＣ、１％のＴｗｅｅｎ８０、ｐＨ２．２中の本開示の化合物（例えば、化合物１）、少なくとも２０ｍｇ／ｍｌまで適量。
【０３６４】
上記の開示を、明確性および理解の目的のために説明および例としていくらか詳細に記載した。添付の特許請求の範囲の範囲内で変更および改変を実施することができることは当業者に明らかである。したがって、上記記載は説明であり、限定的なものでないことが理解されるべきである。したがって、本開示の範囲は、上記記載を参照してでなく、以下の添付の特許請求の範囲を参照して、そのような特許請求の範囲が付与される均等物の全範囲とともに決定されるべきである。
【０３６５】
本出願に引用される全ての特許、特許出願および刊行物は、それぞれの個々の特許、特許出願または刊行物が個々に示されるかのごとく同一の程度に全ての目的のために参照により全体として本明細書に組み込まれる。
【手続補正書】
【提出日】平成26年1月15日(2014.1.15)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ’）の化合物または薬学的に許容可能なその塩：
【化１】
2014513728.tif 000124
（式中：
Ｚ1は、ＮまたはＣＲ3であり；
Ｚ2は、ＮまたはＣＲ4であり、但し、Ｚ1およびＺ2の少なくとも一方は、Ｎであり、Ｚ1およびＺ2の両方は、同時にＮでなく；
Ｒ1は、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノまたはシクロアルキルであり；
（ｉ）Ｚ1がＣＲ3であり、Ｒ3は、式（Ａ）：
【化２】
2014513728.tif 000125
の環である場合、Ｒ2は、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、またはシクロアルキルであり；
（ｉｉ）Ｚ2がＣＲ4であり、Ｒ4は、式（Ｃ）：
【化３】
2014513728.tif 000126
の環である場合、Ｒ2は、水素、アルキル、シクロアルキル、ハロ、シアノ、アシル、またはアミノカルボニルであり；
ＬおよびＬ1は、独立して結合、ＣＨ2、−ＮＲ−、−Ｏ−、ＣＯ、−Ｓ（Ｏ）ｎ−（式中、ｎは、０〜２である）、−ＮＲＣＯ−、−ＣＯＮＲ−、またはヘテロアルキレン（式中、Ｒは、水素、アルキルまたはシクロアルキルである）であり；
Ａｒ1およびＡｒ3は、独立してアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリルであり；
Ｒ5およびＲ9は、独立して水素、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、シクロアルキルであり；
Ｒ6およびＲ10は、独立して水素、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、シクロアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルコキシ、アミノアルコキシ、またはアルキルスルホニルアルコキシであり；
ＥおよびＥ2は、独立して：
（ｉ）−Ｐ−ＣＨ＝Ｃ（Ｒb）（ＥＷＧ）（Ｐは、結合、ＮＲa（式中、Ｒaは、水素またはアルキルである）、−Ｏ−、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、アルキレンまたはヘテロアルキレンであり、Ｒbは、シアノ、ニトロ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルチオ、またはアルキルスルホニルであり；
ＥＷＧは、−Ｓ（Ｏ2）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲg、−Ｃ（Ｏ）ＮＲfＲg、−Ｓ（Ｏ2）ＮＨ2、−ＳＯ2ＮＨＲi'、−ＳＯ2ＮＲhＲi、−ＰＯ（ＯＲ’）2、−ＰＯ3Ｈ2、−ＰＯ（ＮＲ’2）2、−ＣＮ、−ＣＨ（ハロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｘ’、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）ＯＲ’’、ハロ、ヘテロアリール、またはアリールであり；Ｘ’は、独立してハロゲンであり、Ｒ’、Ｒ’’、Ｒf、Ｒg、Ｒh、およびＲiは、独立して水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、またはシクロアルキレンＮＲdＲe（式中、ＲdおよびＲeは、独立して水素、アルキル、またはシクロアルキルである）であり、またはＲfおよびＲgならびにＲhおよびＲiは、それらが付着している窒素原子と一緒にヘテロシクロアミノを形成しており；ヘテロシクロアミノ、アリールおよびヘテロアリールは、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニルまたはアミノスルホニルから独立して選択される１、２または３つの置換基により場合により置換されている）または
（ｉｉ）式（ａ）もしくは（ｂ）；
【化４】
2014513728.tif 000127
の基（式中、Ｐ’は、結合、アルキレンまたはヘテロアルキレンであり、Ｘaは、ＯまたはＮ（Ｈまたはアルキル）であり、Ｒcは、水素、アルキル、置換アルキル、ハロアルコキシ、シクロアルキル、またはシクロアルキレンＮＲdＲeであり、ＲdおよびＲeは、独立して水素、アルキル、またはシクロアルキルである）である）。
【請求項２】
前記式（Ｉ’）の化合物は、構造（Ｉｄ）：
【化５】
2014513728.tif 000128
（式中、Ｌ1は、結合、ＯまたはＮＨであり、Ａｒ3は、フェニルまたはヘテロアリールであり、Ｅ2は、−Ｐ−ＣＨ＝Ｃ（Ｒb）（ＥＷＧ）または式（ａ）；
【化６】
2014513728.tif 000129
の基である）を有する、請求項１に記載の化合物または塩。
【請求項３】
前記式（Ｉ’）の化合物は、構造（Ｉｆ）：
【化７】
2014513728.tif 000130
（式中、Ｌ1は、結合、ＯまたはＮＨであり、Ａｒは、フェニルまたはヘテロアリールであり、Ｅは、−ＣＨ＝Ｃ（Ｒb）（ＥＷＧ）である）を有する、請求項１に記載の化合物または塩。
【請求項４】
Ｅ2は、式（ａ）の基である、請求項２に記載の化合物または塩。
【請求項５】
Ｅ2は、−Ｐ−ＣＨ＝Ｃ（Ｒb）（ＥＷＧ）であり、Ｐは、結合であり、ＥＷＧは、−ＣＯ−ＮＲfＲg、−ＳＯ2ＮＲhＲi（式中、ＲfおよびＲhは、独立して水素、アルキル、またはシクロアルキルであり、ＲgおよびＲiは、独立して水素、アルキル、置換アルキル、またはシクロアルキレンＮＲdＲe（式中、ＲdおよびＲeは、独立して水素、アルキル、またはシクロアルキルである）であり；またはＲfおよびＲgならびにＲhおよびＲiは、それらが付着している窒素原子と一緒にヘテロシクロアミノを形成している）、アリールまたはヘテロアリールであり、前記ヘテロシクロアミノ、アリールおよびヘテロアリールは、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニルまたはアミノスルホニルから独立して選択される１、２または３つの置換基により場合により置換されている、請求項２に記載の化合物または塩。
【請求項６】
Ｅ2は、−Ｐ−ＣＨ＝Ｃ（Ｒb）（ＥＷＧ）であり、Ｐは、結合であり、ＥＷＧは、−Ｃ（Ｏ）ＮＲfＲg、−ＳＯ2ＮＲhＲi、−ＣＯＯＲ’、−ＳＯ2Ｒ’または５員ヘテロアリールであり；Ｒ’は、アルキルであり、ＲfおよびＲiは、独立して水素またはアルキルであり、ＲgおよびＲhは、独立してアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノまたはジアルキルアミノにより置換されているアルキルであり、またはＲfおよびＲgは、それらが付着している窒素原子と一緒にヘテロシクロアミノを形成しており；前記ヘテロシクロアミノおよび５員ヘテロアリールは、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、シアノ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルスルホニル、カルボキシ、またはアルコキシカルボニルから独立して選択される１、２または３つの置換基により場合により置換されている、請求項２に記載の化合物または塩。
【請求項７】
Ｅは、−Ｐ−ＣＨ＝Ｃ（Ｒb）（ＥＷＧ）であり、Ｐは、結合であり、ＥＷＧは、−ＣＯ−ＮＲfＲg、−ＳＯ2ＮＲhＲi（式中、ＲfおよびＲhは、独立して水素、アルキル、またはシクロアルキルであり、ＲgおよびＲiは、独立して水素、アルキル、置換アルキル、またはシクロアルキレンＮＲdＲe（式中、ＲdおよびＲeは、独立して水素、アルキル、またはシクロアルキルである）であり；またはＲfおよびＲgならびにＲhおよびＲiは、それらが付着している窒素原子と一緒にヘテロシクロアミノを形成している）、アリールまたはヘテロアリールであり、前記ヘテロシクロアミノ、アリールおよびヘテロアリールは、水素、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、ハロ、ハロアルキル、ハ
ロアルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニルまたはアミノスルホニルから独立して選択される１、２または３つの置換基により場合により置換されている、請求項３に記載の化合物または塩。
【請求項８】
Ｐ’は、結合であり、Ｒcは、水素、メチル、エチル、２−ジメチルアミノエチルまたはアミノエチルである、請求項４に記載の化合物または塩。
【請求項９】
Ｒ2は、アシルである、請求項２、４、５、６、または８のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【請求項１０】
Ｒ2は、−ＣＯＲであり、Ｒは、イソプロピル、イソブチル、またはｔｅｒｔ−ブチルである、請求項９に記載の化合物または塩。
【請求項１１】
Ｒ2は、アミノカルボニルである、請求項２、４、５、６または８のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【請求項１２】
Ｒ2は、−ＣＯＮＨＲ’であり、Ｒ’は、イソプロピル、イソブチル、またはｔｅｒｔ−ブチルである、請求項１１に記載の化合物または塩。
【請求項１３】
Ｒ6およびＲ10は、独立して水素、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、またはシクロアルキルであり、Ｒbは、シアノである、請求項２〜１２のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【請求項１４】
Ｒbは、シアノであり、Ｌ1は、ＮＨであり、Ａｒ3は：
【化８】
2014513728.tif 000131
であり、Ｒ9は、水素、アルキル、アルコキシ、ハロ、シアノ、ハロアルキル、またはハロアルコキシであり、Ｒ10は、水素、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、シクロアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルコキシ、アミノアルコキシ、またはアルキルスルホニルアルコキシである、請求項２、４、５、６、および８〜１２のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【請求項１５】
Ａｒ3は：
【化９】
2014513728.tif 000132
である、請求項１４に記載の化合物または塩。
【請求項１６】
Ｒ9は、水素であり、Ｒ10は、水素、メチル、メトキシ、クロロ、フルオロ、トリフルオロメチル、シアノ、２−メトキシエチルオキシ、３−メトキシプロピルオキシ、２−ア
ミノエチルオキシ、３−アミノプロピルオキシ、２−メチルアミノエチルオキシ、３−メチルアミノプロピルオキシ、２−ジメチルアミノエチルオキシ、３−ジメチルアミノプロピルオキシ、２−ジエチルアミノエチルオキシ、３−ジエチルアミノプロピルオキシ、２−ピペリジン−１−イルエチルオキシ、３−ピペリジン−１−イルプロピルオキシ、２−ピペラジン−１−イルエチルオキシ、３−ピペラジン−１−イルプロピルオキシ、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチルオキシ、３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピルオキシ、２−（４−エチルピペラジン−１−イル）エチルオキシ、３−（４−エチルピペラジン−１−イル）プロピルオキシ、２−モルホリン−４−イルエチルオキシ、３−モルホリン−４−イルプロピルオキシ、２−メチルスルホニルエチルオキシ、３−メチルスルホニルプロピルオキシ、２−ヒドロキシエチルオキシ、または３−ヒドロキシプロピルオキシであり、Ｅ2により置換されている炭素に対してオルトの炭素に位置している、請求項２、４、５、６、８〜１２、１４および１５のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【請求項１７】
Ｌは、ＮＨであり、Ｒbは、シアノであり、Ａｒ1は、
【化１０】
2014513728.tif 000133
であり、Ｒ5は、水素、メチル、メトキシ、クロロ、フルオロ、トリフルオロメチルまたはシアノであり、Ｒ6は、水素、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、シクロアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルコキシ、アミノアルコキシ、またはアルキルスルホニルアルコキシである、請求項３または７に記載の化合物または塩。
【請求項１８】
Ａｒ1は、
【化１１】
2014513728.tif 000134
である、請求項１７に記載の化合物または塩。
【請求項１９】
Ｒ5は、水素であり、Ｒ6は、水素、メチル、メトキシ、クロロ、フルオロ、トリフルオロメチル、シアノ、２−メトキシエチルオキシ、３−メトキシプロピルオキシ、２−アミノエチルオキシ、３−アミノプロピルオキシ、２−メチルアミノエチルオキシ、３−メチルアミノプロピルオキシ、２−ジメチルアミノエチルオキシ、３−ジメチルアミノプロピルオキシ、２−ジエチルアミノエチルオキシ、３−ジエチルアミノプロピルオキシ、２−ピペリジン−１−イルエチルオキシ、３−ピペリジン−１−イルプロピルオキシ、２−ピペラジン−１−イルエチルオキシ、３−ピペラジン−１−イルプロピルオキシ、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチルオキシ、３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピルオキシ、２−（４−エチルピペラジン−１−イル）エチルオキシ、３−（４−エチルピペラジン−１−イル）プロピルオキシ、２−モルホリン−４−イルエチルオキシ、３−モルホリン−４−イルプロピルオキシ、２−メチルスルホニルエチルオキシ、３−メチルスルホニルプロピルオキシ、２−ヒドロキシエチルオキシ、または３−ヒドロキシプロピルオキシであり、Ｅにより置換されている炭素に対してオルトの炭素に位置してい
る、請求項１７または１８に記載の化合物または塩。
【請求項２０】
ＥＷＧは、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、ピロール−１−イル、ピラゾール−１−イル、チアゾール−２−イル、ジメチルアミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、イソプロピルアミノカルボニル、ｔｅｒｔ−ブチルアミノカルボニル、３−ヒドロキシ−１−メチルプロピルアミノカルボニル、アゼチジン−１−イルカルボニル、４−ヒドロキシアゼチジン−１−イルカルボニル、ピロリジン−１−イルカルボニル、４−エチルピペラジン−１−イルカルボニル、または２，６−ジメチルモルホリン−４−イルカルボニルである、請求項２、３、５、７、および９〜１９のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【請求項２１】
ＥＷＧは、−ＣＯＮＨ2、−ＣＯＮＨメチル、−ＣＯＮＨエチル、−ＣＯＮ（ＣＨ3）2、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、メチルスルホニル、アゼチジン−１−イルカルボニル、モルホリン−４−イルカルボニル、ピペラジン−１−イルカルボニル、４−メチルピペラジン−１−イルカルボニル、ピペリジン−１−イルカルボニル、チアゾール−２−イル、オキサゾール−２−イル、１，２，４−トリアゾール−１−イル、ジメチルアミノスルホニル、またはイソオキサゾール−５−イルである、請求項２、３、６、９〜１２および１４〜１９のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【請求項２２】
以下の群から選択される化合物：
３−（３−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）フェニル）−２−シアノ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアクリルアミド；
３−（４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）フェニル）−２−シアノ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアクリルアミド；
３−（３−（（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−フェニル）−２−シアノ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアクリルアミド；
２−シアノ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（３−（メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド；
２−シアノ−３−（３−（イソプロピル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアクリルアミド；
３−（４−（（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）−２−シアノ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアクリルアミド；
２−シアノ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（４−（メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド；
２−シアノ−３−（４−（イソプロピル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアクリルアミド；
３−（３−（（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）−２−シアノ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアクリルアミド；
３−（４−（（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）−２−シアノ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアクリルアミド；
３−（３−（（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−メトキシフェニル）−２−シアノ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアクリルアミド；
３−（３−（（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−メチルフェニル）−２−シアノ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアクリルアミド；
３−（５−（（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−クロロフェニル）−２−シアノ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアクリルアミド；
３−（５−（（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−フルオロフェニル）−２−シアノ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアクリルアミド；
３−（５−（（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−メチルフェニル）−２−シアノ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアクリルアミド；
３−（５−（（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−メトキシフェニル）−２−シアノ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアクリルアミド；
２−（５−（（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−ピリジン−２−イル）−３−シクロプロピルアクリロニトリル；
３−（３−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）フェニル）−２−シアノ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアクリルアミド；
３−（４−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）フェニル）−２−シアノ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアクリルアミド；
３−（３−（（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）アミノ）フェニル）−２−シアノ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアクリルアミド；
３−（４−（（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）アミノ）フェニル）−２−シアノ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアクリルアミド；
３−（３−（（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）オキシ）フェニル）−２−シアノ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアクリルアミド；
３−（４−（（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）オキシ）フェニル）−２−シアノ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアクリルアミド；
２−シアノ−３−（３−（７−イソブチリル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアクリルアミド；
２−シアノ−３−（４−（７−イソブチリル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアクリルアミド；
２−シアノ−３−（３−（（７−イソブチリル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）アミノ）フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアクリルアミド；
２−シアノ−３−（４−（（７−イソブチリル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）アミノ）フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアクリルアミド；
２−シアノ−３−（３−（（７−イソブチリル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）オキシ）フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアクリルアミド；
２−シアノ−３−（４−（（７−イソブチリル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）オキシ）フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアクリルアミド；
２−（３−（２−シアノ−３−（ジメチルアミノ）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）フェニル）−Ｎ−イソプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボキサミド；
２−（４−（２−シアノ−３−（ジメチルアミノ）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）フェニル）−Ｎ−イソプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボキサミド；
２−（（３−（２−シアノ−３−（ジメチルアミノ）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）フェニル）アミノ）−Ｎ−イソプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボキサミド；
２−（（４−（２−シアノ−３−（ジメチルアミノ）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）フェニル）アミノ）−Ｎ−イソプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボキサミド；
２−（３−（２−シアノ−３−（ジメチルアミノ）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）フェノキシ）−Ｎ−イソプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボキサミド；
２−（４−（２−シアノ−３−（ジメチルアミノ）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）フェノキシ）−Ｎ−イソプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボキサミド；
２−シアノ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（４−（（７−ピバロイル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド；
２−シアノ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（３−（（７−ピバロイル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド；
２−シアノ−３−（４−（（７−ピバロイル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド；
２−シアノ−Ｎ−メチル−３−（４−（（７−ピバロイル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド；
２−（アゼチジン−１−カルボニル）−３−（４−（（７−ピバロイル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）アミノ）フェニル）アクリロニトリル；
２−（モルホリン−４−カルボニル）−３−（４−（（７−ピバロイル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）アミノ）フェニル）アクリロニトリル；
２−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）−３−（４−（７−ピバロイル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル−アミノ）フェニル）アクリロニトリル；
５−（４−（７−ピバロイル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イルアミノ）ベンジリデン）チアゾリジン−２，４−ジオン；
２−シアノ−３−（２−フルオロ−４−（（７−ピバロイル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）アミノ）フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアクリルアミド；
２−シアノ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（６−（（７−ピバロイル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）アクリルアミド；
３−（２−クロロ−４−（７−ピバロイル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イルアミノ）フェニル）−２−シアノ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアクリルアミド；
２−シアノ−３−（３−フルオロ−４−（（７−ピバロイル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）アミノ）フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアクリルアミド；
２−シアノ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（５−（（７−ピバロイル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）アクリルアミド；
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−（（４−（２−シアノ−３−（ジメチルアミノ）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）フェニル）アミノ）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボキサミド；
２−（（４−（２−シアノ−３−（ジメチルアミノ）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）フェニル）アミノ）−Ｎ−イソプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボキサミド；
２−シアノ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（５−（（７−ピバロイル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）アミノ）チオフェン−２−イル）アクリルアミド；
２−シアノ−Ｎ−イソプロピル−３−（４−（（７−ピバロイル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド；
２−シアノ−３−（４−（（７−ピバロイル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）アミノ）フェニル）−Ｎ−プロピルアクリルアミド；
２−（ピペリジン−１−カルボニル）−３−（４−（（７−ピバロイル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）アミノ）フェニル）アクリロニトリル；
２−シアノ−３−（４−（（７−ピバロイル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）アミノ）フェニル）−Ｎ−エチルアクリルアミド；
３−エチル−５−（４−（（７−ピバロイル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）アミノ）ベンジリデン）チアゾリジン−２，４−ジオン；
エチル２−シアノ−３−（４−（（７−ピバロイル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］−ピラジン−２−イル）アミノ）フェニル）アクリレート；
Ｎ−（イソプロピル）−２−（（４−（２−シアノ−３−モルホリノ−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）フェニル）アミノ）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボキサミド；
２−（メチルスルホニル）−３−（４−（（７−ピバロイル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）アミノ）フェニル）アクリロニトリル；
３−（４−（（７−ピバロイル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）アミノ）フェニル）−２−（チアゾール−２−イル）アクリロニトリル；
２−（（４−（２−シアノ−３−オキソ−３−（ピペラジン−１−イル）プロプ−１−エ
ン−１−イル）フェニル）アミノ）−Ｎ−イソプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボキサミド；
３−メチル−５−（４−（（７−ピバロイル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）アミノ）ベンジリデン）チアゾリジン−２，４−ジオン；
２−シアノ−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル−３−（４−（（７−ピバロイル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド；
２−（イソオキサゾール−５−イル）−３−（４−（（７−ピバロイル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）アミノ）フェニル）アクリロニトリル；
２−（ピペラジン−１−カルボニル）−３−（４−（（７−ピバロイル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）アミノ）フェニル）アクリロニトリル；
３−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−５−（４−（（７−ピバロイル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）アミノ）ベンジリデン）チアゾリジン−２，４−ジオン；
３−（２−アミノエチル）−５−（４−（（７−ピバロイル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）アミノ）ベンジリデン）チアゾリジン−２，４−ジオン；
２−（オキサゾール−２−イル）−３−（４−（（７−ピバロイル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）アミノ）フェニル）アクリロニトリル；
３−（４−（（７−ピバロイル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）アミノ）フェニル）−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アクリロニトリル；
１−シアノ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（４−（（７−ピバロイル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）アミノ）フェニル）エテンスルホンアミド；
２−（（４−（２−シアノ−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）フェニル）アミノ）−Ｎ−イソプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボキサミド；
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−（（４−（２−シアノ−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）フェニル）−アミノ）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボキサミド；
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−（（４−（２−シアノ−３−モルホリノ−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル）フェニル）アミノ）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボキサミド；
２−シアノ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（４−（７−ピバロイル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）フェニル）アクリルアミド；
２−シアノ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（３−（７−ピバロイル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）フェニル）アクリルアミド；
２−シアノ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（３−（（７−ピバロイル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）オキシ）フェニル）アクリルアミド；
２−シアノ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（４−（（７−ピバロイル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）オキシ）フェニル）アクリルアミド；またはその（Ｅ）もしくは（Ｚ）異性体；または
薬学的に許容可能のその塩。
【請求項２３】
請求項１〜２２のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容可能なその塩；および薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項２４】
請求項１〜２２のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容可能なその塩を配合することを含む、ＪＡＫ３の阻害により治療可能な疾患の治療のための医薬品を製造する方法。
【請求項２５】
前記疾患は、自己免疫疾患または癌である、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
前記化合物または薬学的に許容可能なその塩が１つ以上の抗癌剤または抗炎症剤との組合せにおいて投与される、請求項２４または２５に記載の方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１１１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１１１】
実施形態（ａ１）
（ａ１）実施形態（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、上記実施形態（ＩＩＩ）の（ｉｃ）〜（ｘｃ）、および上記（Ｂ）、ならびにそれらに含有される群の範囲内で、化合物の一群において、ＥおよびＥ2は、−Ｐ−ＣＨ＝Ｃ（Ｒb）（ＥＷＧ）であり、ＥＷＧは、−Ｓ（Ｏ2）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲg、−Ｃ（Ｏ）ＮＲfＲg、−Ｓ（Ｏ2）ＮＨ2、−ＳＯ2ＮＨＲi'、−ＳＯ2ＮＲhＲi、−ＰＯ（ＯＲ’）2、−ＰＯ3Ｈ2、−ＰＯ（ＮＲ’2）2、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＨ（ハロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｘ’、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）ＯＲ’’、ハロ、ヘテロアリール、またはアリールであり；Ｘ’は、独立してハロゲン（例えば、フルオロまたはクロロ）、Ｒ’、Ｒ’’、Ｒf、Ｒg、Ｒhであり、Ｒiは、独立して水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、シクロアルキレンＮＲdＲe（式中、ＲdおよびＲeは、独立して水素、アルキル、またはシクロアルキルである）であり、ＲfおよびＲgならびにＲhおよびＲiは、それらが付着している窒素原子と一緒にヘテロシクロアミノを形成しており；ヘテロシクロアミノ、アリールおよびヘテロアリールは、水素、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニルまたはアミノスルホニルから独立して選択される１つ、２つまたは置換基により置換されている。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１４３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１４３】
１１．ＬおよびＬ1は、結合、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｎアルキル−、−（アルキレン）ＮＨ−または−ＮＨ（アルキレン）である、上記実施形態１〜１０のいずれかの化合物。好ましくは、ＬおよびＬ1は、結合である。好ましくは、ＬおよびＬ1は、−Ｏ−である。好ましくは、ＬおよびＬ1は、−ＮＨ−、−Ｎメチル−、−Ｎ（イソプロピル）−、−（メチレン）ＮＨ−または−ＮＨ（メチレン）、好ましくは、ＮＨまたは−ＮＨメチレン−、好ましくは、ＮＨである。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１８７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１８７】
式（Ｉ）の化合物（式中、Ｌは、ＮＲ、ＯまたはＳである）のため、第１の工程として、式１のピロロピリミジンを、式２のアミン、アルコールまたはチオール（式中、ＬＨは、それぞれＮＨ2、ＮＨＲ、ＯＨまたはＳＨであり、Ａｒ1およびＲ5、Ｒ6およびＥは、上記定義のとおりである）によるピロロピリミジンの４位の塩素の求核性芳香族置換によりカップリングすることにより、式（Ｉ）の化合物を提供する。求核性芳香族置換を、文献
からの標準的な方法下で実施し、無希釈または一般的な溶媒、例えばトルエン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、Ｎ−メチルピロリン（ＮＭＰ）中などで、塩基、例えばピリジン，ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、カリウムｔ−ブトキシド（ＫＯｔＢｕ）、水素化ナトリウム、水酸化リチウム（ＬｉＯＨ）、炭酸カリウム（Ｋ2ＣＯ3）または炭酸セシウム（Ｃｓ2ＣＯ3）または酸、例えばＨＣｌまたはルイス酸、例えば塩化亜鉛（ＺｎＣｌ2）を使用して実施することができる。反応は、室温から１５０℃に実施する。カップリング反応は、標準的なマイクロ波条件下で実施することもできる。式１および式２の化合物は、市販されているかまたは当分野において周知の方法により容易に調製することができる。式１のピロロピリミジン化合物のＮＨは、トリメチルシリルエトキシメチル（ＳＥＭ）またはテトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）などの基のような保護基により場合により保護することができ、式２の化合物とのカップリング反応後に標準的な脱保護条件、例えばＴＨＦ中の酢酸またはメタノール中のトリフルオロ酢酸またはジクロロエタン中のテトラブチルアンモニウムフルオリド（ＴＢＡＦ）などの下で、室温において除去して式（Ｉ）の化合物を提供することができる。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１９９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１９９】
方法（ｅ）
式１の化合物を式１７のＥ前駆体化合物と、スキームＡに記載の種々の求核性芳香族置換条件または鈴木条件下でカップリングすることにより、式１８の化合物（式中、Ａｒ1、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ5、−Ｒ6およびＬは、上記定義のとおりである）を提供する。化合物１８のニトロ置換基の還元は、還元剤、例えば亜鉛により、好適な溶媒、例えば酢酸中などで、または水素雰囲気下で触媒炭上パラジウムにより好適な溶媒、例えばメタノール、エタノール中などで処理することにより達成して式１９の化合物を提供することができる。式１９の化合物を、式ＲbＣＨ2ＣＯ2Ｈの化合物、例えば２−シアノ酢酸または２−トリフルオロメチル酢酸と、標準的なアミドカップリング条件、例えばカルボンジイミダゾール（ＣＤＩ）などまたはその酸誘導体の下でカップリングすることにより、式２０の化合物を提供する。続いて、式２０の化合物を式ＲcＣＨＯのアルデヒド（式中、Ｒcは、上記定義のとおりである）、例えばｔ−ブチルまたはシクロプロピルアルデヒドと、有機溶媒、例えばエタノール中などで、塩基、例えばピペリジンなどの存在下で、０℃から還流温度の範囲の温度において縮合させることにより、式（Ｉ）の化合物を提供する。ＥＷＧ’部分は、合成スキーム全体にわたり複数の箇所において組み立てることができ、標準的な保護基（ＰＧ）方針を必要により用いることができることが当業者により認識される。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２０４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２０４】
式（Ｉ）の化合物（式中、Ｌ1は、アミンである）のため、式２９のピロロピリミジンを、ピロロピリミジンの５位における臭素の銅触媒カップリングにより式２のアミン（式中、Ｌ1Ｈは、それぞれＮＨ2またはＮＨＲであり、Ａｒ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ9、Ｒ10およびＥ2は、上記定義のとおりである）とカップリングすることにより、式（Ｉ）の化合物を提供する。銅触媒カップリング反応は、文献からの標準的な方法下で、溶媒、例えばジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、Ｎ−メチルピロリン（ＮＭＰ）、トルエンなどを用いてまたは用いずに、塩基、例えば炭酸カリウム（Ｋ2ＣＯ3）または炭酸セシウム（Ｃｓ2ＣＯ3）などを使用
して、プロリンおよびヨウ化銅（Ｉ）の存在下で実施することができる。反応は、室温から１５０℃の温度において実施する。カップリング反応、標準的なマイクロ波条件下で実施することもできる。式１の化合物と式２のアミンとのカップリング反応は代替的に、文献に一般に報告されているパラジウム触媒ブッフバルトまたはハートウイッグ条件を使用して達成することができる。例として、式２のアミンは、塩基、例えば炭酸セシウム、炭酸カリウムなどと、パラジウム触媒、例えば酢酸パラジウムなどおよびＢＩＮＡＰなどを用いて、溶媒、例えばＴＨＦ、ジオキサン、トルエン中などで、室温から還流温度の温度において合わせることができる。あるいは、スキームＡに記載の式１の臭化物によるアミンの直接求核性芳香族置換が式（Ｉ）の化合物を形成し得る。式１および式２の化合物は、市販されているかまたは当分野において周知の方法により容易に調製することができる。式１のピロロピリミジン化合物のＮＨは、トリメチルシリルエトキシメチル（ＳＥＭ）またはテトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）などの基のような保護基により場合により保護することができ、式２の化合物とのカップリング反応後に標準的な脱保護条件、例えばＴＨＦ中の酢酸またはメタノール中のトリフルオロ酢酸またはジクロロエタン中のテトラブチルアンモニウムフルオリド（ＴＢＡＦ）下などで、室温において除去して式（Ｉ）の化合物を提供することができる。
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２３０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２３０】
方法Ｐ：
スキームＣに記載の好適な窒素保護基（ＰＧ）、例えばトルエンスルホニルを担持する式５８の化合物を、異なる窒素保護基ＰＧ’、例えばｔ−ブチルカルボネート（ｂｏｃ）を担持する式７３のＥ１前駆体（式中、Ａ’は、ヘテロシクロアミノである）とスキームＢに記載の鈴木条件下でカップリングすることにより、式７４の化合物（式中、Ａｒ2、Ｒ7−Ｒ8、およびＺは、上記定義のとおりである）を提供する。化合物７４の窒素保護基ＰＧ’、例えばＢｏｃの除去は、トリフルオロ酢酸などによりジクロロメタン中で０℃から還流温度において処理することにより達成して式７５の化合物を生成することができる。式７５の化合物を、式ＲbＣＨ2ＣＯ2Ｈの化合物、例えば２−シアノ酢酸または２−トリフルオロメチル酢酸と、標準的なアミドカップリング条件、例えばカルボンジイミダゾール（ＣＤＩ）などまたはその酸誘導体の下でカップリングすることにより、式７６の化合物を提供する。化合物７６の窒素保護基（ＰＧ）、例えばトシル保護基を、適切な条件、例としてメタノール中のナトリウムメトキシドまたは水性水酸化リチウム（トシルについて）の下で、またはフッ化物アニオン（ＳＥＭについて）、例えばジクロロメタン中のテトラブチルアンモニウムフルオリド（ＴＢＡＦ）などにより、室温から還流温度の範囲の温度において除去することにより、式７７の化合物を生成する。続いて、式７７の化合物を、式ＲcＣＨＯのアルデヒド（Ｒcは、上記定義のとおりである）、例えばｔ−ブチルまたはシクロプロピルアルデヒドと、有機溶媒、例えばエタノール中などで、塩基、例えばピペラジンなどの存在下で、０℃から還流温度の範囲の温度において縮合させることにより、式（Ｉ）の化合物を提供する。ＥＷＧ’部分は、合成スキーム全体にわたり複数の箇所において組み立てることができ、標準的な保護基（ＰＧ）方針を必要により用いることができることが当業者により認識される。
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２７７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２７７】
工程２
３５ｍｌバイアルに、２−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）−３−（４−（７−ピバロイル−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イルアミノ）フェニル）アクリロニトリル（０．１００ｇ、０．０００１モル）をＣＨ2Ｃｌ2（８ｍｌ）中で取り、Ｎ2雰囲気下で０℃に冷却した。ＴＦＡ（２ｍｌ、０．０２３８モル）を０℃において滴加し、室温において１６時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物から溶媒を減圧下で蒸発させ、飽和ＮａＨＣＯ3溶液を滴加してｐＨを塩基性とした。沈殿した固体を濾過し、水およびペンタンにより洗浄した。固体（０．０５０ｇ）をエタノール（２０ｍｌ）中で取り、ＮａＯＡｃ．３Ｈ2Ｏ（０．２２６ｇ、０．００１６モル）を反応混合物に添加し、室温において３２時間撹拌した。エタノールを反応混合物から減圧下で蒸発させ、得られた固体材料を水およびペンタンにより洗浄した。粗製化合物をペンタンにより粉砕することにより精製して０．０１７ｇの２−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）−３−（４−（７−ピバロイル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イルアミノ）フェニル）アクリロニトリルを得た。
【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０３１６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０３１６】
工程２
１０ｍｌの密封管に、１−（２−ブロモ−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−２，２−ジメチルプロパン−１−オン（０．４００ｇ、０．０００９６９モル）、５−アミノ２−チオフェンカルバルデヒド（０．１４７ｇ、０．００１１６２モル）をトルエン（５ｍｌ）中で添加し、反応混合物をアルゴンガスにより１０分間パージした。炭酸セシウム（０．９４７ｇ、０．００２９０７モル）を添加し、アルゴンガスにより再度１０分間によりパージした。Ｄａｖｅｐｈｏｓ（０．０５７ｇ、０．０００１４５モル）、Ｐｄ2（ｄｂａ）3（０．０６５ｇ、０．００００７２モル）を添加し、反応混合物を１００℃において４時間加熱した。反応の完了後、反応混合物を水中に注ぎ、酢酸エチルにより抽出した。合わせた有機物をブライン溶液により洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して所望の粗製生成物を得、それをカラム精製を使用して化合物をヘキサン中３５％の酢酸エチルにより溶出させることにより精製して１５０ｍｇの５−（７−ピバロイル−５−（（２−トリメチルシリル）エトキシ）−メチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イルアミノ）チオフェン−２−カルバルデヒドを得た。
【手続補正１０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０３２８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０３２８】
工程２
２５ｍｌの１首丸底フラスコに、３−（４−（７−ピバロイル−５−（（２−（トリメチルシリル）−エトキシ）メチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イルアミノ）フェニル）−２−（チアゾール−２−イル）アクリロニトリル（０．０９ｇ、０．０００１６１ｍｏｌ）をＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍｌ）中で取り、次いでＴＦＡ（２．０ｍｌ）を０°〜５℃において滴加し、反応物を室温において２４時間撹拌させた。反応の完了後、溶液のｐＨを飽和重炭酸ナトリウム溶液の添加により中性に調整し、生成物をＣＨ2Ｃｌ2により抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して粗製
混合物を得、それをエタノール（１０ｍｌ）中で溶解させ、ＮａＯＡｃ．３Ｈ2Ｏ（０．２１９ｇ、０．００１６１モル）を添加し、反応混合物を室温において２０時間撹拌した。エタノールを除去し、反応混合物を水により希釈し、次いで酢酸エチルにより抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して粗製生成物を得、それをカラム精製を使用して化合物をヘキサン中５０％の酢酸エチルにより溶出させることにより精製して３５．０ｍｇの３−（４−（７−ピバロイル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イルアミノ）フェニル）−２−（チアゾール−２−イル）アクリロニトリルを得た。
【手続補正１１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０３４４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０３４４】
工程１
５０ｍｌの３首丸底フラスコに、４−（７−ピバロイル−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）−メチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イルアミノ）ベンズアルデヒド（０．１ｇ、０．２２ｍモル）および２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アセトニトリル（０．０７１６ｇ、０．６６ｍモル）をエタノール（５ｍＬ）中で取った。この反応混合物に、ピペリジン（０．２ｍＬ）を室温において滴加した。添加の完了後、反応塊を１６時間還流し、反応の完了を、酢酸エチル：ヘキサン（５：５）を移動相として使用するＴＬＣ上でモニタリングした。反応の完了後、エタノールを蒸留し、水を残留物に添加した。水層を酢酸エチルにより抽出し、有機層を合わせ、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗製生成物を得た。粗製化合物をカラム精製を使用して化合物をヘキサン中４０％の酢酸エチルにより溶出させることにより精製し、ｎ−ペンタンにより粉砕し、ペンタン層をデカントし、固体を真空下で乾燥させて０．０５２ｇの３−（４−（７−ピバロイル−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イルアミノ）フェニル）−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アクリロニトリルを得た。
【国際調査報告】
2014513728.tif 000135
2014513728.tif 000136
2014513728.tif 000137