(57)【要約】  神経機能に影響を及ぼす薬剤、方法、およびデバイスを記載する。薬剤の一実施形態は、強心配糖体、ＡＣＥ阻害剤およびＮＳＡＩＤを含む。薬剤を、標的となる神経または神経の一部に部位特異的に局所送達することができる。例えば、薬剤を腎神経に局所送達して、その機能を障害し、高血圧症を治療することができる。送達デバイスの一実施形態は、バルーンにより支持された１つまたは複数の針ハウジングを備える。送達針は、各針ハウジングの針ルーメン内に摺動可能に配置されている。【特許請求の範囲】
【請求項１】
患者の高血圧症を治療する方法において、
強心配糖体を腎神経の一部に、前記腎神経の機能を障害し、前記患者の血圧を低下させるのに十分な量で局所送達すること、
を含むことを特徴とする方法。
【請求項２】
請求項１に記載の方法において、前記送達される強心配糖体の量が、前記腎神経の一部の神経コンダクタンスを低下させるのに十分であることを特徴とする方法。
【請求項３】
請求項１に記載の方法において、前記送達される強心配糖体の量が、前記腎神経の一部の神経細胞の死を誘導するのに十分であることを特徴とする方法。
【請求項４】
請求項１に記載の方法において、前記送達される強心配糖体の量が、前記腎神経の一部の神経細胞の死を誘導し、神経細胞の再生を防止するのに十分であることを特徴とする方法。
【請求項５】
請求項１に記載の方法において、前記送達される強心配糖体の量が、前記腎神経の一部の神経細胞の軸索部分に作用することにより神経機能を障害するのに十分であることを特徴とする方法。
【請求項６】
請求項１に記載の方法において、前記送達される強心配糖体の量が、神経筋ブロック、感覚神経ブロックまたは臨床神経ブロックを誘導することにより神経機能を障害するのに十分であることを特徴とする方法。
【請求項７】
請求項１に記載の方法において、前記送達される強心配糖体の量が、前記腎神経の周囲の組織の損傷を引き起こさないことを特徴とする方法。
【請求項８】
請求項１に記載の方法において、前記腎神経の機能を一時的に障害することを特徴とする方法。
【請求項９】
請求項１に記載の方法において、前記腎神経の機能を長時間障害することを特徴とする方法。
【請求項１０】
請求項１に記載の方法において、前記強心配糖体を徐放性製剤として送達することを特徴とする方法。
【請求項１１】
請求項１に記載の方法において、前記強心配糖体がジゴキシンであることを特徴とする方法。
【請求項１２】
請求項１に記載の方法において、前記送達される強心配糖体の量が、約０．２〜１ｍｇ／ｋｇであることを特徴とする方法。
【請求項１３】
請求項１に記載の方法において、前記送達される強心配糖体の容量が、投与当たり約０．０５〜５ｃｃであることを特徴とする方法。
【請求項１４】
請求項１に記載の方法において、前記送達される強心配糖体の量が、十分少なく、実質的に体循環に入らないまたは器官損傷を引き起こさないことを特徴とする方法。
【請求項１５】
請求項１に記載の方法において、前記送達される強心配糖体の量が、シュワン細胞に作用することにより神経機能を障害するのに十分であることを特徴とする方法。
【請求項１６】
患者の高血圧症を治療する方法において、
強心配糖体、ＡＣＥ阻害剤、およびＮＳＡＩＤの混合物を腎神経の一部に、前記腎神経の機能を障害し、前記患者の血圧を低下させるのに十分な量で局所送達すること、
を含むことを特徴とする方法。
【請求項１７】
請求項１６に記載の方法において、前記送達される混合物の量が、前記腎神経の一部の神経コンダクタンスを低下させるのに十分であることを特徴とする方法。
【請求項１８】
請求項１６に記載の方法において、前記送達される混合物の量が、前記腎神経の一部の神経細胞の死を誘導するのに十分であることを特徴とする方法。
【請求項１９】
請求項１６に記載の方法において、前記送達される混合物の量が、前記腎神経の一部の神経細胞の死を誘導し、神経細胞の再生を防止するのに十分であることを特徴とする方法。
【請求項２０】
請求項１６に記載の方法において、前記送達される混合物の量が、前記腎神経の周囲の組織の損傷を引き起こさないことを特徴とする方法。
【請求項２１】
請求項１６に記載の方法において、前記腎神経の機能を一時的に障害することを特徴とする方法。
【請求項２２】
請求項１６に記載の方法において、前記腎神経の機能を長時間障害することを特徴とする方法。
【請求項２３】
請求項１６に記載の方法において、前記混合物を徐放性製剤として送達することを特徴とする方法。
【請求項２４】
請求項１６に記載の方法において、前記強心配糖体がジゴキシンであることを特徴とする方法。
【請求項２５】
請求項１６に記載の方法において、前記ＡＣＥ阻害剤がカプトプリルであることを特徴とする方法。
【請求項２６】
請求項１６に記載の方法において、前記非ステロイド系抗炎症薬がインドメタシンであることを特徴とする方法。
【請求項２７】
請求項１６に記載の方法において、前記送達される混合物の量が、前記強心配糖体約０．２〜２ｍｇ／ｋｇ、前記ＡＣＥ阻害剤約２〜２０ｍｇ／ｋｇ、および前記ＮＳＡＩＤ約０．２〜２ｍｇ／ｋｇであることを特徴とする方法。
【請求項２８】
患者の自律神経系の病状を治療する方法において、
薬剤を標的となる神経の一部に、前記標的となる神経の機能に影響を及ぼし、前記患者の病状の１つまたは複数の症状を緩和するのに十分な量で送達すること、
を含むことを特徴とする方法。
【請求項２９】
請求項２８に記載の方法において、前記病状が高血圧症であり、前記症状が高血圧を含むことを特徴とする方法。
【請求項３０】
請求項２８に記載の方法において、前記病状が喘息であり、前記症状が呼吸困難を含むことを特徴とする方法。
【請求項３１】
請求項２８に記載の方法において、前記病状が鬱病、線維筋痛症、認知症、注意欠陥多動障害、および片頭痛であり、前記症状が注意力低下、不快感および過剰刺激、うっ血性心不全を含み、前記症状が息切れ、脚の腫脹、および心臓が体循環に十分な血液を拍出できない状態を含むことを特徴とする方法。
【請求項３２】
請求項２８に記載の方法において、前記病状が肥満であり、前記症状が制御不能な体重増加を含むことを特徴とする方法。
【請求項３３】
請求項２８に記載の方法において、前記病状が心房細動であり、前記症状が心臓動悸、眩暈、エネルギー不足および胸部不快感を含むことを特徴とする方法。
【請求項３４】
請求項２８に記載の方法において、前記薬剤が強心配糖体であることを特徴とする方法。
【請求項３５】
請求項３４に記載の方法において、前記強心配糖体がジゴキシンであることを特徴とする方法。
【請求項３６】
請求項２８に記載の方法において、前記薬剤がイオンチャネルブロッカーであることを特徴とする方法。
【請求項３７】
請求項３６に記載の方法において、前記イオンチャネルブロッカーがフェニトインであることを特徴とする方法。
【請求項３８】
請求項３６に記載の方法において、前記イオンチャネルブロッカーが、カルバマゼピンまたは塩化リチウムであることを特徴とする方法。
【請求項３９】
請求項２８に記載の方法において、前記薬剤がＡＣＥ阻害剤であることを特徴とする方法。
【請求項４０】
請求項２８に記載の方法において、前記薬剤が抗生物質であることを特徴とする方法。
【請求項４１】
請求項２８に記載の方法において、前記薬剤が興奮性グルタミン酸受容体であることを特徴とする方法。
【請求項４２】
請求項２８に記載の方法において、前記薬剤が２種類以上の構成成分を含むことを特徴とする方法。
【請求項４３】
請求項２８に記載の方法において、前記薬剤が、強心配糖体、ＡＣＥ阻害剤、およびＮＳＡＩＤの混合物であることを特徴とする方法。
【請求項４４】
請求項２８に記載の方法において、前記標的となる神経の一部が血管壁内に存在することを特徴とする方法。
【請求項４５】
請求項２８に記載の方法において、前記標的となる神経が腎神経であることを特徴とする方法。
【請求項４６】
請求項２８に記載の方法において、前記薬剤を局所送達することを特徴とする方法。
【請求項４７】
請求項２８に記載の方法において、前記薬剤を経口送達することを特徴とする方法。
【請求項４８】
請求項２８に記載の方法において、一時的または持続的神経筋ブロックにより、前記標的となる神経に影響を及ぼすことを特徴とする方法。
【請求項４９】
請求項２８に記載の方法において、感覚神経ブロックまたは臨床神経ブロックにより、前記標的となる神経に影響を及ぼすことを特徴とする方法。
【請求項５０】
請求項２８に記載の方法において、神経コンダクタンスの低下または遮断により、前記標的となる神経に影響を及ぼすことを特徴とする方法。
【請求項５１】
請求項２８に記載の方法において、神経細胞死により、前記標的となる神経に影響を及ぼすことを特徴とする方法。
【請求項５２】
請求項２８に記載の方法において、ニューロンの軸索部分の損傷により、前記標的となる神経に影響を及ぼすことを特徴とする方法。
【請求項５３】
請求項２８に記載の方法において、前記薬剤が、以下：神経細胞内のナトリウム−カリウムポンプ、カルシウムチャネルおよびナトリウムチャネル；アンジオテンシン変換酵素；グルタミン酸受容体；神経細胞内のＣＯＸ−１およびＣＯＸ−２受容体；を阻害する薬剤の１種または複数種から選択されることを特徴とする方法。
【請求項５４】
請求項２８に記載の方法において、前記送達される薬剤の量が十分少なく、実質的に体循環に入らないまたは器官損傷を引き起こさないことを特徴とする方法。
【請求項５５】
請求項２８に記載の方法において、前記送達される薬剤の量が、シュワン細胞に作用することにより神経機能を障害するのに十分であることを特徴とする方法。
【請求項５６】
請求項２８に記載の方法において、鎮静薬を使用することなく前記臨床処置中の痛みを最小限に抑えて、前記療法を送達することを特徴とする方法。
【請求項５７】
近位部と遠位部とを有するバルーンと；
前記バルーンの近位部に連結された近位キャップと；
前記バルーンの遠位部に摺動可能に連結された遠位キャップと；
近位部と遠位部とを有する複数の針ハウジングであって、前記近位部が前記近位キャップに連結されており、前記遠位部が前記遠位キャップに連結されており、実質的に螺旋状の形状を有する針ハウジングと；
前記針ハウジングのそれぞれの中に形成された針ルーメン内に摺動可能に配置された送達針であって、各針ハウジングの外向きの側面に形成された針ポートを通って前進および後退することができる送達針と；
を備えることを特徴とする、送達カテーテル。
【請求項５８】
近位部と遠位部とを有するバルーンと；
前記バルーンの近位部に連結された近位キャップと；
前記バルーンの遠位部に連結された遠位キャップと；
近位部と遠位部とを有する複数の針ハウジングであって、前記近位部が前記近位キャップに連結されており、前記遠位部が前記遠位キャップの１つまたは複数の開口部内に摺動可能に配置されている針ハウジングと；
前記針ハウジングのそれぞれの中に形成された針ルーメン内に摺動可能に配置された送達針であって、各針ハウジングの外向きの側面に形成された針ポートを通って前進および後退することができる送達針と；
を備えることを特徴とする、送達カテーテル。
【請求項５９】
近位部と遠位部とを有するバルーンと；
前記バルーンの近位部に連結された近位キャップと；
前記バルーンの遠位部に連結された遠位キャップと；
近位部と遠位部とを有する複数の針支持体であって、前記近位部が前記近位キャップに連結されており、前記遠位部が前記遠位キャップに連結されており、それぞれが送達ルーメンを有する針支持体と；
各針支持体に連結された送達針であって、外側に付勢されており、それぞれが各針支持体の前記送達ルーメンと流体連通している送達ルーメンを有する送達針と；
前記送達針の周囲に摺動可能に連結されたシースであって、前記送達針を拘束することができるシースと；
を備えることを特徴とする、送達カテーテル。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本願は、２０１１年１０月２６日に出願された米国仮特許出願第６１／５５１，９２１号明細書の利益を主張し、参照によりその内容全体が援用される。
【背景技術】
【０００２】
腎除神経は、腎神経を除神経して高血圧症を治療することを含む。腎臓からの交感神経フィードバックが少なくとも部分的に高血圧症の原因となっており、腎神経の除神経には血圧を低下させる効果があることが分かった。
【０００３】
腎除神経の方法の１つは、高周波（ＲＦ）エネルギーを使用して、腎神経を焼灼することを含む。ＲＦカテーテルを腎動脈内に位置決めし、腎動脈壁と接触するように配置した後、血管組織および腎神経にＲＦエネルギーを印加する。この方法の欠点には、腎動脈壁およびその他の周囲組織の損傷が含まれる。さらに、ＲＦアブレーションの長期的効果は十分理解されていない。例えば、ＲＦアブレーションにより死んだ組織に対する身体の反応により、食細胞による清掃を誘発する静かな細胞死であるプログラムされたアポトーシス反応ではなく、望ましくない壊死、即ち「泥状（ｄｉｒｔｙ）」反応が起こる可能性がある。最後に、ＲＦアブレーションによる腎神経の破壊は十分に制御される（全か無かの）過程ではなく、神経細胞を特異的に標的化し、隣接細胞に生じる損傷を低減することに関して、調節が容易ではない。
【０００４】
別の腎除神経方法は、グアネチジンまたはボツリヌス毒素などの薬剤を使用して、腎神経を除神経することを含む。送達カテーテルを腎動脈内に位置決めし、針を腎動脈壁を通過させた後、グアネチジンまたはボツリヌス毒素を腎神経内または腎神経周囲に注入する。しかし、これらの薬剤は、交感神経のシナプスで作用する。腎神経は、脊髄もしくはその近傍からまたは腎動脈の大動脈口近傍の腎神経叢もしくはその近傍から始まり、腎臓内で終端する長い神経細胞からなるため、腎臓のかなり内部にあるシナプスへの到達が局所送達を困難にする。これは身体内で長距離にわたり多量の薬剤を送達することを必要とし、腎組織、周囲組織、および腎臓がこれらの薬剤に暴露される可能性が増加する。
【０００５】
神経の機能に影響を及ぼすと共に、周囲血管および腎臓組織に損傷を与える可能性を低減し得る薬剤が必要とされている。腎神経の機能を障害すると共に、腎動脈および周囲のその他の組織に損傷を与える可能性を低減し、腎臓に損傷を与える可能性を低減し得る薬剤が必要とされている。神経シグナル伝達を永久的に防止し、長期間にわたり腎臓へのおよび腎臓からの交感神経の電気的活動から腎臓を遮断することができる薬剤が必要とされている。影響を受ける神経機能の量が制御されるように調整できる薬剤も必要とされている。神経または神経細胞の一部に対して少量且つ低濃度で有効であり、体循環への漏出が最小限に留まり、中枢神経系（ＣＮＳ）に影響を及ぼさない薬剤も必要とされている。
【０００６】
周囲組織の損傷を低減し、全身投与に伴う副作用を低減するように、これらの薬剤を少量、神経および神経細胞に、標的化して部位特異的に局所送達することができるデバイスも必要とされている。
【発明の概要】
【０００７】
患者の高血圧症を治療する方法を記載する。本方法は、強心配糖体、ＡＣＥ阻害剤、およびＮＳＡＩＤの混合物を腎神経の一部に、腎神経の機能を障害し、患者の血圧を低下させるのに十分な量で局所送達することを含む。
【０００８】
患者の自律神経系の病状を治療する方法も記載する。本方法は、薬剤を標的となる神経の一部に、標的となる神経の機能に影響を及ぼし、患者の病状の１つまたは複数の症状を緩和するのに十分な量で送達することを含む。
【図面の簡単な説明】
【０００９】
【図１Ａ】図１Ａは、末梢神経系の神経細胞１００を示す図である。
【図１Ｂ】図１Ｂは、軸索１３０の拡大図である。
【図１Ｃ】図１Ｃは、シナプス３００の拡大図である。
【図２Ａ】図２Ａは、ナトリウム−カリウムポンプ２１０により細胞膜１５０内外の電圧電位を維持する方法を示す図である。
【図２Ｂ】図２Ｂは、ナトリウム−カリウムポンプ２１０により細胞膜１５０内外の電圧電位を維持する方法を示す図である。
【図２Ｃ】図２Ｃは、ナトリウム−カリウムポンプ２１０により細胞膜１５０内外の電圧電位を維持する方法を示す図である。
【図２Ｄ】図２Ｄは、ナトリウム−カリウムポンプ２１０により細胞膜１５０内外の電圧電位を維持する方法を示す図である。
【図２Ｅ】図２Ｅは、ナトリウム−カリウムポンプ２１０により細胞膜１５０内外の電圧電位を維持する方法を示す図である。
【図３Ａ】図３Ａは、ナトリウムチャネル２２０およびカリウムチャネル２３０により軸索１３０に沿って活動電位が伝播される方法を示す図である。
【図３Ｂ】図３Ｂは、ナトリウムチャネル２２０およびカリウムチャネル２３０により軸索１３０に沿って活動電位が伝播される方法を示す図である。
【図Ｃ３】図Ｃ３は、ナトリウムチャネル２２０およびカリウムチャネル２３０により軸索１３０に沿って活動電位が伝播される方法を示す図である。
【図３Ｄ】図３Ｄは、ナトリウムチャネル２２０およびカリウムチャネル２３０により軸索１３０に沿って活動電位が伝播される方法を示す図である。
【図３Ｅ】図３Ｅは、ナトリウムチャネル２２０およびカリウムチャネル２３０により軸索１３０に沿って活動電位が伝播される方法を示す図である。
【図４Ａ】図４Ａは、シナプス３００を介して神経シグナルが伝播される方法を示す図である。
【図４Ｂ】図４Ｂは、シナプス３００を介して神経シグナルが伝播される方法を示す図である。
【図４Ｃ】図４Ｃは、シナプス３００を介して神経シグナルが伝播される方法を示す図である。
【図４Ｄ】図４Ｄは、シナプス３００を介して神経シグナルが伝播される方法を示す図である。
【図５】図５は、強心配糖体が神経機能に影響を及ぼし得る方法を示す図である。
【図６】図６は、カルシウムチャネルブロッカーが神経機能に影響を及ぼし得る方法を示す図である。
【図７】図７は、ナトリウムチャネルブロッカーが神経機能に影響を及ぼし得る方法を示す図である。
【図８】図８は、アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤が神経機能に影響を及ぼし得る方法を示す図である。
【図９】図９は、抗生物質が神経機能に影響を及ぼし得る方法を示す図である。
【図１０】図１０は、過剰量の興奮性アミノ酸が神経機能に影響を及ぼし得る方法を示す図である。
【図１１】図１１は、非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）が神経機能に影響を及ぼす方法を示す図である。
【図１２Ａ】図１２Ａは、ラットの坐骨神経に対する幾つかの異なる薬剤の結果を示す図である。
【図１２Ｂ】図１２Ｂは、ラットの坐骨神経に対する幾つかの異なる薬剤の結果を示す図である。
【図１２Ｃ】図１２Ｃは、ラットの坐骨神経に対する幾つかの異なる薬剤の結果を示す図である。
【図１２Ｄ】図１２Ｄは、ラットの坐骨神経に対する幾つかの異なる薬剤の結果を示す図である。
【図１３Ａ】図１３Ａは、ジゴキシンを注射したラットの後脚の７２時間の時点における組織構造を示す図である。
【図１３Ｂ】図１３Ｂは、ジゴキシンを注射したラットの後脚の３０日の時点における組織構造を示す図である。
【図１４Ａ】図１４Ａは、送達カテーテル４００の一実施形態を示す図である。
【図１４Ｂ】図１４Ｂは、送達カテーテル４００の一実施形態を示す図である。
【図１４Ｃ】図１４Ｃは、送達カテーテル４００の一実施形態を示す図である。
【図１４Ｄ】図１４Ｄは、送達カテーテル４００の一実施形態を示す図である。
【図１４Ｅ】図１４Ｅは、送達カテーテル４００の一実施形態を示す図である。
【図１４Ｆ】図１４Ｆは、送達カテーテル４００の一実施形態を示す図である。
【図１４Ｇ】図１４Ｇは、送達カテーテル４００の一実施形態を示す図である。
【図１５Ａ】図１５Ａは、送達カテーテル４００の使用方法の一実施形態を示す図である。
【図１５Ｂ】図１５Ｂは、送達カテーテル４００の使用方法の一実施形態を示す図である。
【図１５Ｃ】図１５Ｃは、送達カテーテル４００の使用方法の一実施形態を示す図である。
【図１５Ｄ】図１５Ｄは、送達カテーテル４００の使用方法の一実施形態を示す図である。
【図１６Ａ】図１６Ａは、送達デバイス５００の別の実施形態を示す図である。
【図１６Ｂ】図１６Ｂは、送達デバイス５００の別の実施形態を示す図である。
【図１６Ｃ】図１６Ｃは、送達デバイス５００の別の実施形態を示す図である。
【図１６Ｄ】図１６Ｄは、送達デバイス５００の別の実施形態を示す図である。
【図１６Ｅ】図１６Ｅは、送達デバイス５００の別の実施形態を示す図である。
【図１６Ｆ】図１６Ｆは、送達デバイス５００の別の実施形態を示す図である。
【図１６Ｇ】図１６Ｇは、送達デバイス５００の別の実施形態を示す図である。
【図１６Ｈ】図１６Ｈは、送達デバイス５００の別の実施形態を示す図である。
【図１７Ａ】図１７Ａは、送達デバイス５００の使用方法の一実施形態を示す図である。
【図１７Ｂ】図１７Ｂは、送達デバイス５００の使用方法の一実施形態を示す図である。
【図１７Ｃ】図１７Ｃは、送達デバイス５００の使用方法の一実施形態を示す図である。
【図１７Ｄ】図１７Ｄは、送達デバイス５００の使用方法の一実施形態を示す図である。
【図１８Ａ】図１８Ａは、送達デバイス６００のさらに別の実施形態を示す図である。
【図１８Ｂ】図１８Ｂは、送達デバイス６００のさらに別の実施形態を示す図である。
【図１８Ｃ】図１８Ｃは、送達デバイス６００のさらに別の実施形態を示す図である。
【図１８Ｄ】図１８Ｄは、送達デバイス６００のさらに別の実施形態を示す図である。
【図１８Ｅ】図１８Ｅは、送達デバイス６００のさらに別の実施形態を示す図である。
【図１９Ａ】図１９Ａは、送達デバイス６００の使用方法の一実施形態を示す図である。
【図１９Ｂ】図１９Ｂは、送達デバイス６００の使用方法の一実施形態を示す図である。
【図１９Ｃ】図１９Ｃは、送達デバイス６００の使用方法の一実施形態を示す図である。
【図１９Ｄ】図１９Ｄは、送達デバイス６００の使用方法の一実施形態を示す図である。
【図１９Ｅ】図１９Ｅは、送達デバイス６００の使用方法の一実施形態を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
交感神経系は、身体の電気伝導系の１つである。加齢や疾患に伴い、この電気伝導系は変性する。交感神経系の変性は、神経細胞によるシグナル伝達または発火の過剰な活動亢進（ｏｖｅｒａｃｔｉｖｉｔｙ）として表される炎症を伴うことが多い。後述の薬剤、デバイス、および方法は、この活動過剰亢進を低下させるまたは障害することにより神経細胞の機能に影響を及ぼして、高血圧症、糖尿病、心房細動、睡眠時無呼吸、慢性腎疾患、肥満、認知症、鬱病、およびその他の多くの病状などの付随する様々な病状を治療しようとするものである。
【００１１】
図１Ａは、末梢神経系の神経細胞１００を示す。神経細胞１００は、樹状突起１１０、細胞体１２０、および軸索１３０を含む。樹状突起１１０の分枝は、他の神経細胞から神経シグナルから受け取り、胞体１２０で集束する。軸索１３０は細胞体１２０から延び、軸索終末１４０で終わる。軸索終末１４０は、別の神経細胞の樹状突起に神経シグナルを伝達する。
【００１２】
神経束は、多数の神経細胞からなる。神経束中の個々の神経細胞は、神経細胞がどのようにして終端するかに応じて異なる機能を果たすことができる。これらの機能には、感覚機能、運動機能、圧力機能およびその他の機能が含まれる。
【００１３】
腎神経は、脊髄から腎臓まで延びる、長さ５〜２５ｃｍまたはそれを超える長さの軸索を有する神経細胞を含み得る。
【００１４】
図１Ｂは、細胞膜１５０を示す、軸索１３０の拡大図を示す。細胞膜１５０には、ナトリウム−カリウムポンプ２１０、ナトリウムチャネル２２０、およびカリウムチャネル２３０が埋め込まれている。ナトリウム−カリウムポンプ２１０は、細胞膜１５０内外の電圧電位を維持する。ナトリウムチャネル２２０およびカリウムチャネル２３０は、軸索１３０に沿って活動電位を伝播する。
【００１５】
図１Ｃは、シナプス３００の拡大図を示す。シナプス前神経細胞の軸索終末１４０とシナプス後神経細胞の樹状突起１１０は、シナプス間隙３１０により分離されている。軸索終末１４０は、細胞膜１５０に埋め込まれたカルシウムチャネル２４０を含む。軸索終末は、神経伝達物質１４４を含有する小胞１４２も含む。シナプス後神経細胞の樹状突起１１０は、神経伝達物質１４４により活性化されるリガンド依存性ナトリウムチャネル２５０およびリガンド依存性カルシウムチャネル２６０を含む。
【００１６】
図２Ａ〜図２Ｅは、ナトリウム−カリウムポンプ（Ｎａ＋／Ｋ＋−ＡＴＰアーゼ）２１０により細胞膜１５０内外の電圧電位を維持する方法を示す。図２Ａは、細胞膜１５０に埋め込まれたナトリウム−カリウムポンプ２１０を示す。図２Ｂは、ナトリウムイオン（Ｎａ＋）およびＡＴＰ分子が細胞膜１５０の内側でナトリウム−カリウムポンプ２１０に結合していることを示す。図２Ｃは、アデノシン三リン酸（ＡＴＰ）分子がアデノシン二リン酸（ＡＤＰ）に分解され、ナトリウム−カリウムポンプ２１０が変形し、ナトリウムイオン（Ｎａ＋）を細胞膜１５０の外側に輸送することを示す。図２Ｄは、カリウムイオン（Ｋ＋）が細胞膜１５０の外側でナトリウム−カリウムポンプ２１０に結合していることを示す。図２Ｅは、リン酸分子が放出され、ナトリウム−カリウムポンプ２１０がその元の形状に戻り、カリウムイオン（Ｋ＋）を細胞膜１５０の内側に輸送することを示す。
【００１７】
図３Ａ〜図３Ｅは、ナトリウムチャネル２２０およびカリウムチャネル２３０により軸索１３０に沿って活動電位が伝播される方法を示す。図３Ａは、細胞膜１５０に埋め込まれたナトリウムチャネル２２０およびカリウムチャネル２３０を示す。図３Ｂは、活動電位が到達し、それによりナトリウムチャネル２２０の活性化ゲート２２２が開放して、ナトリウムイオン（Ｎａ＋）の細胞膜１５０の内側への拡散が可能となることを示す。図３Ｃは、活動電位により同様にカリウムチャネル２３０が開放して、カリウムイオン（Ｋ＋）の細胞膜１５０の外側への拡散が可能となることを示す。この複合効果として、細胞膜１５０が脱分極し、それにより軸索１３０に沿って活動電位が伝播される。図３Ｄは、閉鎖したナトリウムチャネル２２０の不活性化ゲート２２４を示す。図３Ｅは、閉鎖したナトリウムチャネル２２０の活性化ゲート２２２および開放した不活性化ゲート２２４を示す。図３Ｆは、閉鎖したカリウムチャネル２３０を示す。
【００１８】
図４Ａ〜図４Ｄは、シナプス３００を介して神経シグナルが伝播される方法を示す。図４Ａは、シナプス間隙３１０により分離された、シナプス前神経細胞の軸索終末１４０とシナプス後神経細胞の樹状突起１１０を示す。図４Ｂは、活動電位が到達し、それによりカルシウムチャネル２４０が開放して、カルシウムイオン（Ｃａ２＋）の細胞膜１５０の内側への拡散が可能となることを示す。図４Ｃは、小胞１４２がシナプス間隙３１０に神経伝達物質１４４を放出することを示す。図４Ｄは、神経伝達物質１４４がリガンド依存性ナトリウムチャネル２５０およびリガンド依存性カルシウムチャネル２６０に結合し、これによりそれらが開放して、ナトリウムイオン（Ｎａ＋）およびカルシウムイオン（Ｃａ２＋）の樹状突起１１０内への拡散が可能となり、シナプス後神経細胞に活動電位が生じることを示す。
【００１９】
再び図１Ａを参照すると、軸索１３０はシュワン細胞１３２により包囲され、それにより軸索１３０を被覆する髄鞘１３４が形成されている。髄鞘１３４は、軸索１３０に沿った活動電位の伝播速度を増加させる役割を果たす絶縁体である。
【００２０】
幾つかの異なる種類の薬剤を使用して、神経機能に影響を及ぼすことができる。これらの種類の薬剤は、様々な機構で作用する。
【００２１】
図５は、強心配糖体が神経機能に影響を及ぼし得る方法を示す。強心配糖体は、ナトリウム−カリウムポンプ２１０を標的とする。強心配糖体分子１０００は、ナトリウム−カリウムポンプ２１０の細胞外表面に結合する。これは、ナトリウム−カリウムポンプ２１０を阻害し、それにより神経細胞１００からのナトリウムイオンの輸送が低下する。これにより神経細胞１００内のナトリウムイオン濃度が増加して、アポトーシスに至り、神経機能が障害される。強心配糖体は、有機アニオントランスポーター（ＯＡＴ）にも結合することができ、それによりその他の膜輸送過程が阻害され、アポトーシスに至る。強心配糖体としては、ジゴキシン、プロシラリジン、ウアバイン、ジギトキシン、ブファリン、シマリン、オレアンドリン、およびその他のものが挙げられる。
【００２２】
下記および図１３Ａ〜図１８Ｆに記載する送達デバイスなどで、強心配糖体を神経に、標的化して部位特異的に送達することができる。それらは、神経細胞の長い軸索部分に沿ったナトリウム−カリウムポンプを標的とすることができる。これにより、強心配糖体が単一の神経細胞または神経細胞束に対して非常に標的化された局所的な部位特異的効果を及ぼすことが可能となる。これにより、小さい標的領域に送達される薬剤を極少量使用することも可能となる。これにより、全身投与時より低用量で使用することも可能となり、強心配糖体の治療指数が狭いことを考慮すると、それは有利である。アポトーシスを誘導するのに必要な量を考慮すると、および、神経細胞以外の他の多くの種類の細胞もナトリウム−カリウムポンプ２１０を含有することを考慮すると、これによりその他の細胞に対する毒性も回避される。これにより、薬剤を長距離にわたり輸送してシナプス間隙に到達させる必要もなくなる（そのような輸送によりニューロン間でのカテコールアミンの伝達が阻害される可能性があり、これはグアネチジンの場合も同様である）、または、ＲＦアブレーションで起こり得るように、神経を焼灼するために周囲組織を大量に焼灼する必要もなくなる。
【００２３】
図６は、カルシウムチャネルブロッカーが神経機能に影響を及ぼし得る方法を示す。カルシウムチャネルブロッカーは、カルシウムチャネル２４０を標的とする。カルシウムチャネルブロッカー分子１１００は、特定のカルシウムチャネルブロッカーに応じて、カルシウムチャネル２４０内の幾つかの部位の１つに結合する。これにより、カルシウムチャネル２４０が遮断され、活動電位を受けたとき、神経細胞１００内へのカルシウムイオンの拡散が阻害される。神経細胞１００内のカルシウムイオン濃度が低くなると、シナプス３００で神経伝達物質１４４を放出する軸索終末１４０の能力が低下し、このようにして神経機能が障害される。カルシウムチャネルブロッカーとしては、アムロジピン、アラニジピン、アゼルニジピン、シルニジピン、フェロジピンおよびその他のものが挙げられる。
【００２４】
下記および図１３Ａ〜図１８Ｆに記載する送達デバイスなどで、カルシウムチャネルブロッカーを神経に、標的化して部位特異的に送達することができる。これにより全身投与時より低用量で使用することが可能となる。神経細胞以外の他の多くの種類の細胞もカルシウムチャネル２４０を多く含むことを考慮すると、これにより、標的となる神経細胞以外の細胞の機能を障害することも回避される。
【００２５】
図７は、ナトリウムチャネルブロッカーが神経機能に影響を及ぼし得る方法を示す。ナトリウムチャネルブロッカーは、ナトリウムチャネル２２０を標的とする。ナトリウムチャネルブロッカー分子１２００は、特定のナトリウムチャネルブロッカーに応じて、ナトリウムチャネル２２０内の幾つかの部位の１つに結合する。これにより、ナトリウムチャネル２２０が遮断され、活動電位を受けたとき、神経細胞１００内へのナトリウムイオンの拡散が阻害される。これにより神経が活動電位を伝播することが阻害され、神経機能が障害される。この効果は、過剰な刺激によって起こる活動電位の高頻度での繰り返し発火を抑制するのに有用である。ナトリウムチャネルブロッカーとしては、フェニトイン、塩化リチウム、カルバマゼピン、およびその他のものが挙げられる。
【００２６】
下記および図１３Ａ〜図１８Ｆに記載する送達デバイスなどで、ナトリウムチャネルブロッカーを神経に、標的化して部位特異的に送達することができる。これにより、低濃度の薬剤を少量、神経細胞の軸索部分に送達することが可能となり、神経機能が効果的に障害されると共に周囲組織または器官の損傷が最小限に抑えられ、薬剤が体循環に入るリスクが低減する。これにより、全身投与時より低用量で使用することも可能となる。神経細胞以外の他の多くの種類の細胞もナトリウムチャネル２２０を多く含むことを考慮すると、これにより、標的となる神経細胞以外の細胞の機能を障害することも回避される。
【００２７】
図８は、アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤が神経機能に影響を及ぼし得る方法を示す。ＡＣＥ阻害剤は、アンジオテンシン変換酵素を標的とし、レニン−アンジオテンシン系を阻害する。ＡＣＥ阻害剤はアンジオテンシンＩをアンジオテンシンＩＩに変換するＡＣＥを阻害するが、アンジオテンシンＩＩは、交感神経を含む多くの細胞に関して、より生物学的活性の高い基質である。ＡＣＥ阻害により、アンジオテンシンＩＩの産生が減少し、それによりノルエピネフェリンの神経特異的産生が低下する。ＡＣＥ阻害剤でＡＣＥを阻害すると、交感神経活動が低下するだけでなく、副腎皮質によるアルドステロン放出も減少する。複合効果により細動脈抵抗性および腎血管抵抗性が低下し、その結果、尿中のナトリウムの排泄が増加する（ナトリウム利尿）。ＡＣＥ阻害剤としては、カプトプリル、エナラプリル、リシノプリル、ラミプリル、およびその他のものが挙げられる。
【００２８】
下記および図１３Ａ〜図１８Ｆに記載する送達デバイスなどで、ＡＣＥ阻害剤を神経に、標的化して部位特異的に送達することができる。ＡＣＥ阻害剤の部位特異的投与により、局所的な末梢神経活動が低下する。
【００２９】
図９は、抗生物質が神経機能に影響を及ぼし得る方法を示す。抗生物質は、ＲＮＡおよびチアミン拮抗作用を引き起こし得る。抗生物質は神経細胞の脱髄も引き起こす可能性があり、それによりシグナルを伝える神経細胞の能力が阻害される。フルオロキノロン系の抗生物質は、不可逆的な末梢神経障害を引き起こすことが判明した。抗生物質としては、メトロニドゾール、フルオロキノロン類（シプロフロキサシン、レボフロキサシン、モキシフロキサシン、およびその他のものなど）、クロラムフェニコール、クロリキン、クリオキノール、ダプソン、エタンブトール、グリセオフルビン、イソニアジド、リネゾリド、メフロキン、ニトロフラントイン、ポドフィリン樹脂、スラミン、およびその他のものが挙げられる。
【００３０】
下記および図１３Ａ〜図１８Ｆに記載する送達デバイスなどで、抗生物質を神経に、標的化して部位特異的に送達することができる。これにより、全身投与時より低用量で使用することも可能となり、中枢神経系に対するこれらの抗生物質の幾つかの効果を考慮すると、それは有利である。これにより、標的となる神経の近傍にあるその他の組織の損傷も最小限に抑えられる。
【００３１】
図１０は、過剰量の興奮性アミノ酸が神経機能に影響を及ぼし得る方法を示す。興奮性アミノ酸は、シナプス後神経細胞内の神経伝達物質受容体を標的とする。過剰量の興奮性アミノ酸１３００は、ナトリウムチャネル２５０およびカルシウムチャネル２６０の神経伝達物質受容体を過剰に活性化させ、その結果、多量のナトリウムイオンおよびカルシウムイオンがシナプス後神経細胞に取り込まれる。これらの高いナトリウムイオン濃度およびカルシウムイオン濃度により、細胞構成要素の破壊、アポトーシス、および神経機能障害が起こる。興奮性アミノ酸としては、グルタミン酸一ナトリウム、ドウモイ酸、およびその他のものが挙げられる。
【００３２】
下記および図１３Ａ〜図１８Ｆに記載する送達デバイスなどで、過剰量の興奮性アミノ酸を神経に、標的化して部位特異的に送達することができる。これにより、全身投与時より低用量で使用することが可能となる。神経細胞以外の他の多くの種類の細胞もカルシウムチャネル２４０を含有することを考慮すると、これにより、神経細胞以外の細胞の機能を障害することも回避される。
【００３３】
図１１は、非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）が神経機能に影響を及ぼす方法を示す。ＮＳＡＩＤは、シクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ）酵素を標的とする。ＮＳＡＩＤはＣＯＸ−１酵素およびＣＯＸ−２酵素を阻害し、それによりプロスタグランジン類およびトロンボキサン類の産生が抑制され、シナプスでのシグナル伝達が低下する。さらに、プロスタグランジン類の下位分類は修復に関与し、プロスタグランジンＥ２の投与により修復が促進される。その他の鎮痛薬と同様に、ＮＳＡＩＤは、様々な方法で末梢神経系および中枢神経系に作用することができる。ＮＳＡＩＤとしては、インドメタシン、アスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、セレコキシブ、およびその他のものが挙げられる。
【００３４】
下記および図１３Ａ〜図１８Ｆに記載する送達デバイスなどで、ＮＳＡＩＤを神経に、標的化して部位特異的に送達することができる。腎臓でＮＳＡＩＤに対して有害な薬物反応（ＡＤＲ）が起こるため、これは、全身投与と比較して有利である。プロスタグランジン類は、正常な糸球体灌流および糸球体濾過速度の維持に不可欠であるため、腎臓でのプロスタグランジンの産生を阻害することは望ましくない。
【００３５】
神経機能に影響を及ぼす薬剤としては、単一の成分を有する薬剤、および２種類以上の成分の組み合わせを有する薬剤を挙げることができる。合剤を使用して、神経細胞の機能に影響を及ぼすことには、幾つかの利点がある。第１に、異なる薬剤が神経細胞上の異なる標的に作用し、作用効率を改善する。第２に、第１の薬剤が神経細胞の発火（神経伝達物質の放出、分極および／またはチャネルの開放）を防止し、第２の薬剤が再分極を防止する相乗効果をもたらす可能性がある。第３に、２種類以上の薬剤の相乗効果により、単剤を使用する場合と比較して製剤中の成分の濃度を低くすると共に、依然として所望の有効性を達成することが可能となる。
【００３６】
神経機能に影響を及ぼす薬剤の第１の実施形態は：
（１）ジゴキシン（強心配糖体）、（２）カプトプリル（ＡＣＥ阻害剤）、および（３）インドメタシン（ＮＳＡＩＤ）を含む。ジゴキシンの用量は約０．２〜２．０ｍｇ／ｋｇであってもよい。カプトプリルの用量は約２〜２０ｍｇ／ｋｇであってもよい。インドメタシンの用量は約０．２〜２０ｍｇ／ｋｇであってもよい。
【００３７】
ジゴキシンはＦＤＡにより認可されており、注射用製剤の形態で販売されており、後発医薬品として入手可能である。ジゴキシンの薬物動態学的および薬力学的特性は、神経機能に影響を及すのに望ましい。ジゴキシンは疎水性が極めて高く、神経および神経束の周囲の脂質含有量が高いため、ジゴキシンが外側の高脂質髄鞘を透過することが可能となる。ジゴキシンは、健常な個人では半減期が３６〜４８時間であり、腎臓により排泄されるため、拡散に関連する効果が投与域の外側の部位に及ぶリスクが低減する。親油性を有するその他の強心配糖体としては、ブファリン、ウアバイン、およびその他のものが挙げられる。
【００３８】
カプトプリルはＦＤＡにより認可されており、後発医薬品として入手可能であり、効率的な合成を有し、注射用製剤の形態で販売されており、十分確立された安全性を有し、十分確立された投与計画を有する。カプトプリルは、腎臓により排泄され、１．９時間という短い半減期を有する。
【００３９】
インドメタシンはＦＤＡにより認可されており、注射用製剤の形態で販売されており、後発医薬品として入手可能である。インドメタシンの半減期は４．５時間であり、薬剤の大部分は腎臓により排泄される。
【００４０】
神経機能に影響を及ぼす薬剤の第２の実施形態は：
（１）ジゴキシン（強心配糖体）、および（２）インドメタシン（ＮＳＡＩＤ）を含む。
【００４１】
神経機能に影響を及ぼす薬剤の第３の実施形態は：
（１）ジゴキシン（強心配糖体）、および（２）塩化リチウム（ナトリウムチャネルブロッカー）を含む。
【００４２】
神経機能に影響を及ぼす薬剤の第４の実施形態は：
（１）ウアバイン（強心配糖体）、（２）カルバマゼピン（ナトリウムチャネルブロッカー）、および（３）カプトプリル（ＡＣＥ阻害剤）を含む。
【００４３】
神経機能に影響を及ぼす薬剤の第５の実施形態は：
（１）メトロジナゾール（抗生物質）、（２）カプトプリル（ＡＣＥ阻害剤）、および（３）インドメタシン（ＮＳＡＩＤ）を含む。
【００４４】
神経機能に影響を及ぼす薬剤の第６の実施形態は：
（１）ジゴキシン（強心配糖体）、（２）塩化リチウム（ナトリウムチャネルブロッカー）、および（３）アムロジピン（カルシウムチャネルブロッカー）を含む。
【実施例】
【００４５】
実施例１
神経機能に影響を及ぼすことにおける様々な薬剤の有効性を、ラット坐骨神経ブロックモデルを使用して評価した。ラット群の坐骨切痕近傍の左脚に、薬剤製剤０．３ｃｃを注射した。ラット群、薬剤、および用量を下記の表に記載する：
2014532654.tif 000002
【００４６】
図１２Ａ〜図１２Ｄは、ラットの脚の筋肉に対する異なる薬剤の結果を示す。薬剤の効果を（１）神経コンダクタンス、（２）感覚能力、（３）運動機能、および（４）印加圧力：の４つの試験に基づいて測定した。
【００４７】
図１２Ａは、神経コンダクタンス試験の結果を示す。神経コンダクタンス試験は、１つの電極から、坐骨神経を下って、第２の電極に流れ、完全な電気回路を形成する電流の能力を評価する。２種類の周波数（脚を刺激して攣縮させるための１〜１０Ｈｚ、および脚を刺激して強縮させるための５０〜１００Ｈｚ）で神経コンダクタンスを評価した。神経コンダクタンスの障害を、薬剤注射の１日後、２日後、３日後、７日後、１４日後、２１日後、および３０日後に評価した。ｙ軸スケールは、ブロックの重症度を表す（０〜３のスケールで、０＝ブロックなし、１＝軽微なブロック、２＝中程度のブロック、３＝重度のブロック）。
【００４８】
図１２Ｂは、感覚能力試験の結果を示す。感覚能力試験は、感覚神経機能を評価する。先端に針が付いた鉗子を使用してラットの後肢の足蹠をつまみ、侵害受容感覚の能力を試験した。圧力の増加に伴う音声反応または鉗子から足を機械的に引っ込める行動を監視した。１日目、２日目、３日目、７日目、１４日目、２１日目、および３０日目にラットを評価した。ｙ軸スケールは、侵害受容感覚ブロックの重症度を表す（０〜３のスケールで、０＝ブロックなし、１＝軽微なブロック、２＝中程度のブロック、３＝重度のブロック）。
【００４９】
図１２Ｃは、運動機能試験の結果を示す。運動機能試験は、段を上る、歩行する、および後肢を協調させるラットの能力を評価した。１日目、２日目、３日目、７日目、１４日目、２１日目、および３０日目に測定を行った。ｙ軸スケールは、神経筋ブロックの重症度を表す（０〜３のスケールで、０＝ブロックなし、１＝軽微なブロック、２＝中程度のブロック、３＝重度のブロック）。
【００５０】
図１２Ｄは、圧力印加試験の結果を示す。圧力印加試験は平面上で圧力を加えるまたは重力に耐えるラットの能力を評価し、それはデジタル計量器で測定された。１日目、２日目、３日目、７日目、１４日目、２１日目、および３０日目に測定を行った。ｙ軸スケールは、重力に耐える能力の障害を表す（０〜３のスケールで、０＝障害なし、１＝軽微な障害、２＝中程度の障害、３＝重度の障害）。
【００５１】
これらのデータは、強心配糖体が、単独の場合またはＡＣＥ阻害剤およびＮＳＡＩＤと併用した場合のいずれでも、末梢神経機能に影響を及ぼす能力においてグアネチジンより性能が優れていることを示唆する。さらに、強心配糖体は、侵害受容感覚を障害する能力において、エタノールを含むその他の被験薬剤より性能が優れている。
【００５２】
神経機能に影響を及ぼすのに必要なジゴキシンの量は、カプトプリルおよびインドメタシンと併用する場合、単独で使用する場合よりも少なくて済む。この相乗効果は、同じ神経細胞内での、隣接する細胞に対する、または、神経細胞、神経細胞束もしくは神経細胞結合部（ｊｕｎｃｔｉｏｎ）の周囲の局所的微小環境内でのカプトプリルおよびインドメタシンの効果による可能性がある。例えば、カプトプリルの併用投与には、アンジオテンシンＩＩ産生を阻害し、神経刺激を低減する効果があり、その結果、注射された組織の神経活動（例えば、ノルエピネフリン産生）が低下する。さらに、インドメタシンの併用投与によりＣＯＸ−２活性およびプロスタグランジン産生が阻害され、従って修復が低下し、それによりジゴキシンおよびカプトプリルの効果が持続した。
【００５３】
神経機能に影響を及ぼす薬剤の個別の成分を異なる経路を使用して投与することができる。ジゴキシン、カプトプリル、およびインドメタシンでは、ジゴキシンを部位特異的に局所投与することができると共に、カプトプリルおよびインドメタシンを経口投与または静脈内投与することができる。神経機能に影響を及ぼす３つの個別の機構の複合効果により、各成分がより低用量または局所的濃度で済むように思われるため、相乗効果が依然として認められる。
【００５４】
図１３Ａは、ジゴキシンを注射したラットの後脚の７２時間の時点での組織構造を示す。神経束９０００は、浮腫および軸索変性の徴候を示す神経軸索を含む。神経束の周囲には、神経周囲炎９００１が認められる。
【００５５】
図１３Ｂは、ジゴキシンを注射したラットの後脚の３０日の時点での組織構造を示す。神経束９００２は変性した神経を含む。また、変性神経束の周囲には炎症性病巣は認められない９００３。
【００５６】
次の表は、神経細胞に対する３種類の異なる薬剤の効果の要約である：
2014532654.tif 000003
【００５７】
透視検査下で局所送達を行うために、有効性を損うことなく製剤中に少量の放射線不透過性造影剤（Ｏｍｎｉｐａｑｕｅおよびその他のもののような市販の薬剤）を含むことができる。これらの造影剤により、臨床処置中に薬剤が標的位置に送達されることを視覚的に確認することができる。イオン性造影剤と非イオン性造影剤の両方を使用することができる。例としては、ジアトリゾエート（Ｈｙｐａｑｕｅ  ５０）、メトリゾエート（Ｉｓｏｐａｑｕｅ  ３７０）、イオキサグレート（Ｈｅｘａｂｒｉｘ）、イオパミドール（Ｉｓｏｖｕｅ  ３７０）、イオヘキソール（Ｏｍｎｉｐａｑｕｅ  ３５０）、イオキシラン（Ｏｘｉｌａｎ  ３５０）、イオプロミド（Ｕｌｔｒａｖｉｓｔ  ３７０）、およびイオジキサノール（Ｖｉｓｉｐａｑｕｅ  ３２０）が挙げられる。
【００５８】
神経機能に影響を及ぼす薬剤の局所送達は永久的でなく、数ヶ月から数年持続するものであってもよい。交感神経系は、神経細胞が再生するにつれ、その変性して活動が過剰亢進した状態に戻り、腎臓へのおよび腎臓からのシグナルを伝達し得る。長期の効果を所望する場合、中枢神経系または周囲組織に有害な作用をもたらし、永久的に神経機能を障害するまたは神経機能に影響を及ぼすことなく神経細胞の再生を局所的に防止し、神経活動の過剰亢進を防止することができる薬剤を含むことができる。これらの薬剤には様々な神経成長阻害剤が含まれ、それらを徐放性（ｔｉｍｅ−ｒｅｌｅａｓｅ）製剤として使用することができる。
【００５９】
神経成長阻害剤は、神経細胞損傷または神経細胞死後の神経の再生を防止する。神経成長阻害剤は、数ヶ月から数年まで神経機能に対する効果を持続させることができる、またはさらには神経機能に対する効果を永久的にすることができる。
【００６０】
神経成長阻害剤は、単剤であっても、または２種類以上の薬剤を含んでもよい。神経成長阻害剤としては、低分子阻害剤、キナーゼ阻害剤、中和もしくは遮断抗体、ミエリン由来分子、硫酸プロテオグリカン、および／または細胞外マトリックス成分を挙げることができる。
【００６１】
低分子阻害剤としては、環状アデノシン類似体、ならびにアルギナーゼＩ、コンドロイチナーゼＡＢＣ、β−セクレターゼＢＡＣＥ１、ウロキナーゼ型プラスミノーゲン活性化因子、および組織型プラスミノーゲン活性化因子を含む酵素を標的とする分子を挙げることができるが、これらに限定されるものではない。アルギナーゼの阻害剤としては、Ｎ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニンおよび２（Ｓ）−アミノ−６−ボロノヘキソン酸が挙げられるが、これらに限定されるものではない。β−セクレターゼ阻害剤としては、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｖａｌ−Ｌｅｕ−ロイシナール、Ｈ−Ｇｌｕ−Ｖａｌ−Ａｓｎ−スタチン−Ｖａｌ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｐｈｅ−ＮＨ２、Ｈ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ｉｌｅ−Ｓｅｒ−Ｇｌｕ−Ｖａｌ−Ａｓｎ−Ｓｔａｔ−Ｖａｌ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｐｈｅ−ＯＨが挙げられるが、これらに限定されるものではない。ウロキナーゼ型および組織型プラスミノーゲン活性化因子の阻害剤としては、セルピンＥ１、チプラクスチニン、およびプラスミノーゲン活性化因子阻害剤−２が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００６２】
キナーゼ阻害剤は、プロテインキナーゼＡ、ＰＩ３キナーゼ、ＥｒｂＢ受容体、Ｔｒｋ受容体、Ｊａｋ／ＳＴＡＴ、および線維芽細胞増殖因子受容体の標的化を標的とし得るが、これらに限定されるものではない。キナーゼ阻害剤としては、スタウロスポリン、Ｈ８９二塩酸塩、ｃＡＭＰＳ−Ｒｐ、トリエチルアンモニウム塩、ＫＴ５７２０、ワートマニン、ＬＹ２９４００２、ＩＣ４８６０６８、ＩＣ８７１１４、ＧＤＣ−０９４１、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ラパチニブ、ＡＺ６２３、Ｋ２５２ａ、ＫＴ−５５５５、シクロトラキシン−Ｂ（Ｃｙｃｌｏｔｒａｘｉｎ−Ｂ）、レスタウルチニブ、トファシチニブ、ルキソリチニブ、ＳＢ１５１８、ＣＹＴ３８７、ＬＹ３００９１０４、ＴＧ１０１３４８、ＷＰ−１０３４、ＰＤ１７３０７４、およびＳＰＲＹ４を挙げることができるが、これらに限定されるものではない。
【００６３】
中和もしくは遮断抗体は、キナーゼ、酵素、インテグリン、ニューレグリン、サイクリンＤｌ、ＣＤ４４、ガラニン、ジストログリカン、反発性ガイダンス分子、神経栄養因子、サイトカインおよびケモカインの標的化を標的とし得るが、これらに限定されるものではない。標的となる神経栄養因子としては、神経成長因子、ニューロトロフィン３、脳由来神経栄養因子、およびグリア細胞株由来神経栄養因子を挙げることができるが、これらに限定されるものではない。標的となるサイトカインおよびケモカインとしては、インターロイキン−６、白血病抑制因子、トランスフォーミング成長因子β１および単球走化性タンパク質１を挙げることができるが、これらに限定されるものではない。
【００６４】
ミエリン由来分子としては、ミエリン関連糖タンパク質、乏突起神経膠細胞ミエリン糖タンパク質、Ｎｏｇｏ−Ａ／Ｂ／Ｃ、セマフォリン４Ｄ、セマフォリン３Ａ、およびエフリン−Ｂ３を挙げることができるが、これらに限定されるものではない。
【００６５】
硫酸プロテオグリカン類としては、ケラチン硫酸プロテオグリカン類およびコンドロイチン硫酸プロテオグリカン類、例えば、ニューロカン、ブレビカン、バーシカン、ホスファカン、アグリカン、およびＮＧ２を挙げることができるが、これらに限定されるものではない。
【００６６】
細胞外マトリックス成分しては、ラミニン、フィブリノーゲン、フィブリン、およびフィブロネクチンの既知の全てのアイソフォームを挙げることができるが、これらに限定されるものではない。
【００６７】
フィブロネクチンは、シュワン細胞およびニューロン上のα５β１などのインテグリンに結合する。シュワン細胞は、移動するためにフィブロネクチンに接着し、フィブロネクチンは、これらの細胞に対して化学誘引物質およびマイトジェンとして作用する。フィブロネクチンは、再生する軸索の接着および伸長（ｏｕｔｇｒｏｗｔｈ）を助ける。従って、フィブロネクチンを標的とし、神経再生を障害する薬剤としては、（１）インテグリン信号伝達を促進するのではなく、それに拮抗するフィブロネクチンのアイソフォーム、（２）インテグリン信号伝達を促進するある特定のフィブロネクチンアイソフォームに対する遮断／中和抗体、および／または（３）フィブロネクチン／インテグリン結合、インテグリン内在化またはインテグリン群化（ｇｒｏｕｐｉｎｇ）を低減する遮断／中和抗体、を挙げることができる。フィブロネクチンを標的とするヒト化モノクローナル抗体の一例としてはラドレツマブ（Ｒａｄｒｅｔｕｍａｂ）がある。
【００６８】
ラミニンは、ニューロンおよびシュワン細胞の細胞外マトリックスへの接着を担い、それは再生のガイドおよび「進め」のシグナルの役割を果たす。α２、α４、β１およびγ１などのラミニン鎖は、末梢神経損傷後、アップレギュレートされ、α１β１インテグリン、α３β１インテグリン、α６β１インテグリンおよびα７β１インテグリンなどのβ１インテグリンを介してニューロンおよびシュワン細胞にシグナルを伝達する。従って、ラミニンを標的とし、神経再生を障害する薬剤としては、（１）ラミニンの効果を中和する抗体、（２）軸索再生を促進するのではなく、それに拮抗するラミニンアイソフォーム、および／または（３）ラミニン／インテグリン結合、インテグリン内在化またはインテグリン群化を低減する遮断／中和抗体を挙げることができる。
【００６９】
コラーゲンおよびフィブリンは、低濃度で間隙に添加され、長軸方向に配列されると、間隙の神経修復を促進する。しかし、フィブリン（およびおそらくコラーゲン）は、状況により神経再生を妨げ得る。第１に、ゲル中の組織化されていない（ｕｎｏｒｇａｎｉｚｅｄ）フィブリノーゲンは、成長経路を乱すことにより神経再生を遅延させ得る。第２に、組織プラスミノーゲン活性化因子またはプラスミノーゲンなどの線維素溶解性酵素が欠乏しているマウスは、坐骨神経圧挫後に損傷が悪化した。これは、フィブリンの欠乏によりマウスの状態が改善したことから、フィブリン堆積によるものと考えられる。Ｉｎ  ｖｉｔｒｏ実験から、フィブリンがシュワン細胞のミエリン産生をダウンレギュレートし、それらを増殖、非髄鞘形成状態に保つことが分かった。従って、少なくとも数種類の異なる薬剤を使用して神経再生を障害することができる。第１に、コラーゲンまたはフィブリノーゲンまたはその組み合わせを、損傷部位にゲル注射することにより、組織化されていない状態で、高濃度で添加することができる。第２に、組織プラスミノーゲン活性化因子またはプラスミノーゲンに対する低分子阻害剤または中和抗体を使用することができる。第３に、ヘテロ二量体インテグリン受容体結合配列であるアルギニン−グリシン−アスパラギンを有するペプチドを添加することにより、フィブリン堆積を模倣することができる。
【００７０】
神経栄養因子は、ニューロンの成長を促進する。これらには、神経成長因子、ニューロトロフィン３、脳由来神経栄養因子が挙げられる。従って、神経栄養因子を標的とし神経再生を障害する薬剤としては、神経栄養因子またはそれらの各受容体に対する中和／遮断抗体を挙げることができる。
【００７１】
グリア成長因子（ＧＧＦ）は、末梢神経再生中にニューロンにより産生され、シュワン細胞の増殖を刺激する。従って、ＧＧＦを標的とし神経再生を障害する薬剤としては、ＧＧＦに対する遮断／中和抗体を挙げることができる。
【００７２】
環状アデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）は、ニューロンの成長状態に影響を及ぼす第２のメッセンジャーである。ｃＡＭＰは、ＩＬ−６およびアルギナーゼＩの転写を誘導するプロテインキナーゼＡを活性化させる。アルギナーゼＩはポリアミンを合成し、これはｃＡＭＰが神経突起の伸長を促進する１方法であると考えられている。神経突起の伸長を促進するこの経路の知見により、神経突起の伸長を阻害する多数の標的の識別が可能となる。例えば、ｃＡＭＰおよびプロテインキナーゼＡを標的とすることができる。立体特異的ｃＡＭＰホスホロチオエート類似体はプロテインキナーゼＡを活性化させるが、拮抗性Ｒｐ−ｃＡＭＰなどのその他の立体配座はプロテインキナーゼＡ活性を阻害し、従って、それらを使用することができる。プロテインキナーゼＡを阻害する低分子、またはｃＡＭＰがプロテインキナーゼＡに結合することを防止するもしくは代替の機構によりプロテインキナーゼＡの活性化を防止する中和／遮断抗体を使用することができる。プロテインキナーゼＡの阻害剤の例としては、Ｈ８９二塩酸塩、ｃＡＭＰＳ−Ｒｐ、トリエチルアンモニウム塩、およびＫＴ５７２０が挙げられる。経路のさらに下流では、アルギナーゼＩおよびポリアミン合成の低分子阻害剤を使用して神経突起の伸長を抑制することができる。アルギナーゼＩの阻害剤としては、２（Ｓ）−アミノ−６−ボロノヘキソン酸およびその他のボロン酸阻害剤を挙げることができるが、これらに限定されるものではない。
【００７３】
ミエリン関連阻害剤は、乏突起神経膠細胞によりＣＮＳ中に発現するミエリンの成分であり、それはｉｎ  ｖｉｔｒｏおよびｉｎ  ｖｉｖｏで神経突起の伸長を障害する。ミエリン関連阻害剤としては、Ｎｏｇｏ−Ａ、ミエリン関連糖タンパク質（ＭＡＧ）、乏突起神経膠細胞ミエリン糖タンパク質（ＯＭｇｐ）、エフリン−Ｂ３、およびセマフォリン４Ｄが挙げられる。ＮｏｇｏＡ、ＭＡＧおよびＯＭｇｐは、Ｎｏｇｏ−６６受容体１およびペア型免疫グロブリン様受容体Ｂと相互作用し、軸索の成長を阻害する。さらに、シュワン細胞に、Ｎｏｇｏ  ＡのアイソフォームであるＮｏｇｏ  Ｃを遺伝子導入により発現させると、末梢神経再生が遅延する。これらのいずれかを使用して神経再生を障害することができる。
【００７４】
コンドロイチン硫酸プロテオグリカン類（ＣＳＰＧ）は、神経損傷後のグリア性瘢痕中の反応性星状膠細胞によりアップレギュレートされる。それらには、ニューロカン、バーシカン、ブレビカン、ホスファカン、アグリカンおよびＮＧ２が含まれる。ＣＳＰＧ機能を妨げると、ＣＮＳ中での神経成長が促進されることが知られている。従って、ＣＳＰＧを使用して神経再生を抑制することができる。
【００７５】
ＣＮＳ中には非ミエリン由来軸索再生阻害因子が存在するが、ミエリン由来ではない。それらには、反発性ガイダンス分子（ＲＧＭ）およびセマフォリン３Ａが含まれる。これらの分子を標的とする抗体または低分子阻害剤は、ラットで脊髄損傷後の機能回復を促進する。従って、これらの分子を使用して、神経再生を抑制することができる。さらに、これらの分子は、ＲＯＣＫ２キナーゼを活性化させるＲｈｏ  Ａを活性化させるため、ＲＯＣＫ２を活性化させる低分子または抗体を使用して神経突起の伸長を抑制できることが分かる。ＲＯＣＫ２阻害剤の例としては、環状ヌクレオチド依存性キナーゼおよびＲｈｏキナーゼを阻害するファスジル塩酸塩、細胞透過性Ｒｈｏ−キナーゼ阻害剤であるＨＡ１１００塩酸塩、選択的Ｒｈｏキナーゼ（ＲＯＣＫ）阻害剤である二塩酸塩、およびアイソフォームｐｌ６０ＲＯＣＫの選択的阻害剤である二塩酸塩が挙げられる。
【００７６】
徐放性製剤は、薬剤、生体浸食性マトリックス、および生分解性ハイドロゲルまたは流体を含有する生分解性ポリマーマトリックスから製造されるマイクロスフェアの使用を含み得、それは持続的薬剤放出速度よび分解特性を有する。ポリマーが分解するにつれ、薬剤が放出され、無毒の残留物が１週間〜数ヶ月の期間にわたり体内から除去される。標的となる部位に薬剤を持続放出するための生分解性放出制御マイクロスフェアに有用なポリマーとしては、ポリ酸無水物、ポリ乳酸−グリコール酸共重合体、およびポリオルトエステルが挙げられる。ポリ乳酸、ポリグリコール酸、および乳酸とグリコール酸との共重合体が好ましい。その他のポリマーマトリックスとしては、ポリエチレングリコールハイドロゲル、キチン、およびポリカプロラクトン共重合体が挙げられる。
【００７７】
図１４Ａ〜図１４Ｈは、送達カテーテル４００の一実施形態を示す。
【００７８】
図１４Ａ〜図１４Ｂは、送達カテーテル４００の側面図および端面図を示す。送達カテーテル４００は、バルーン４１０と、近位キャップ４２０と、遠位キャップ４３０と、複数の針ハウジング４４０と、複数の送達針４５０とを備える。
【００７９】
図１４Ｃは、送達カテーテル４００の別の端面図を示す。送達カテーテル４００は、針ルーメン４０５と膨張ルーメン４０６とを備える。送達カテーテルは、１つまたは複数のステアリングルーメン４０７とガイドワイヤルーメン４０８とを備えることもできる。
【００８０】
図１４Ｄは、送達カテーテル４００の組み立て図を示す。バルーン４１０は、近位部４１２と遠位部４１４とを備える。近位キャップ４２０は、バルーン４１０の近位部４１２に連結されている。遠位キャップ４３０は、バルーン４１０の遠位部４１４に摺動可能に連結されている。バルーン４１０の遠位部４１４は、遠位キャップ４３０が滑り落ちることを防止する止め４１３を備えてもよい。針ハウジング４４０は、実質的に螺旋状の形状を有する。各針ハウジング４４０は、近位部４４２と遠位部４４４とを備える。針ハウジング４４０の近位部４４２は、近位キャップ４２０に連結されている。針ハウジング４４０の遠位部４４４は、遠位キャップ４３０に連結されている。各針ハウジング４４０は、針ルーメン４４５を備える。送達針４５０は、各針ルーメン４４５内に摺動可能に配置されている。送達針４５０は、薬剤を送達針４５０に分配するマニホールド４５６に連結されていてもよい。
【００８１】
図１４Ｅは、遠位キャップ４３０の拡大図を示す。遠位キャップ４３０は、バルーン４１０の遠位部４１４に沿って自在に摺動し、それを中心に回転する。
【００８２】
図１４Ｆ〜図１４Ｇは、針ハウジング４４０の拡大図を示す。針ハウジング４４０は、針ポート４４６の近位に形成された針ルーメン４４５を備える。針ルーメン４４５は、針ポート４４６と連通している。針ポート４４６は、針ハウジング４４０の外向きの面に形成されている。送達針４５０は針ポート４４６を通って前進および後退することができる。針ルーメン４４５は傾斜部４４９を備えることができ、それにより送達針４５０は針ポート４４６を通して導出される。針ハウジング４４０は、画像マーカー４４８を備えてもよい。画像マーカー４４８は、放射線不透過性材料、コーティング、または針ハウジング４４０の視覚化を助けるのに好適なその他のマーカーであってもよい。送達針４５０は送達ルーメン４５５を備える。送達針４５０は、血管壁を貫通するように構成された先端部４５９を備える。図１４Ｆは、送達針４５０が後退した針ハウジング４４０を示す。図１４Ｇは、送達針４５０が針ポート４４６を通って前進した針ハウジング４４０を示す。
【００８３】
バルーン４１０は、近位キャップ４２０と遠位キャップ４３０との間の間隔を維持するのに十分な剛性があるが、９０度以上曲がるのに十分な可撓性もある。バルーン４１０と同様に、針ハウジング４４０も９０度以上曲がるのに十分な可撓性があり、それにより送達カテーテル４００を分岐した血管に、例えば、大動脈から腎動脈に誘導することが可能となる。
【００８４】
図１５Ａ〜図１５Ｄは、送達カテーテル４００の使用方法の一実施形態を示す。図１５Ａは、血管Ｖ内に進入した送達カテーテル４００と、１つまたは複数の標的部位Ｔまたはその近傍に位置決めされたバルーン４１０とを示す。図１５Ｂは、拡張したバルーン４１０と、血管Ｖの壁Ｗに接触した針ハウジング４４０とを示す。図１５Ｃは、針ハウジング４４０から出て、壁Ｗに進入した送達針４５０を示す。図１５Ｄは、１種類以上の薬剤を標的部位Ｔに送達する送達針４５０を示す。送達完了後、針４５０を後退させて針ハウジング４４０内に戻し、バルーン４１０を収縮させる。
【００８５】
図１６Ａ〜図１６Ｈは、送達カテーテル５００の別の実施形態を示す。
【００８６】
図１６Ａ〜図１６Ｂは、送達カテーテル５００の側面図および端面図を示す。送達カテーテル５００は、バルーン５１０と、近位キャップ５２０と、遠位キャップ５３０と、複数の針ハウジング５４０と、複数の送達針５５０とを備える。
【００８７】
図１６Ｃは、送達カテーテル５００の別の端面図を示す。送達カテーテル５００は、針ルーメン５０５と膨張ルーメン５０６とを備える。送達カテーテルは、１つまたは複数のステアリングルーメン５０７とガイドワイヤルーメン５０８とを備えることもできる。
【００８８】
図１６Ｄは、送達カテーテル５００の組み立て図を示す。バルーン５１０は、近位部５１２と遠位部５１４とを備える。近位キャップ５２０はバルーン５１０の近位部５１２に連結されている。遠位キャップ５３０はバルーン５１０の遠位部５１４に連結されている。各針ハウジング５４０は近位部５４２と遠位部５４４とを備える。針ハウジング５４０の近位部５４２は、近位キャップ５２０に連結固定されている。針ハウジング５４０の遠位部５４４は、遠位キャップ５３０を通って自在に摺動する。各針ハウジング５４０は針ルーメン５４５を備える。送達針５５０は各針ルーメン５４５内に摺動可能に配置されている。送達針５５０は、薬剤を送達針５５０に分配するマニホールド５５６に連結されていてもよい。
【００８９】
図１６Ｅは、遠位キャップ５３０の拡大図を示す。遠位キャップ５３０は、１つまたは複数の開口部５３５を備え、針ハウジング５４０はそれを通って自在に摺動することができる。
【００９０】
図１６Ｆ〜図１６Ｇは、針ハウジング５４０の拡大図を示す。針ハウジング５４０は、針ポート５４６の近位に形成された針ルーメン５４５を備える。針ルーメン５４５は、針ポート５４６と連通している。針ポート５４６は、針ハウジング５４０の外向きの面に形成されている。送達針５５０は、針ポート５４６を通って前進および後退することができる。針ルーメン５４５は傾斜部５４９を備えることができ、それにより送達針５５０は針ポート５４６を通して導出される。針ハウジング５４０は画像マーカー５４８を備えてもよい。画像マーカー５４８は、放射線不透過性材料、コーティング、または針ハウジング５４０の視覚化を助けるのに好適なその他のマーカーであってもよい。送達針５５０は送達ルーメン５５５を備える。送達針５５０は、血管壁を貫通するように構成された先端部５５９を備える。図１６Ｆは、送達針５５０が後退した針ハウジング５４０を示す。図１６Ｇは、送達針５５０が針ポート５４６を通って前進した針ハウジング５４０を示す。
【００９１】
図１６Ｈは、９０度の角度で曲がっている送達カテーテル５００を示す。バルーン５１０は、近位キャップ５２０と遠位キャップ５３０との間の間隔を維持するのに十分な剛性があるが、９０度以上曲がるのに十分な可撓性もある。バルーン５１０と同様に、針ハウジング５４０も９０度以上曲がるのに十分な可撓性があり、それにより送達カテーテル５００を分岐した血管に、例えば、大動脈から腎動脈に誘導することが可能となる。針ハウジング５４０は遠位キャップ５３０を通って自在に摺動し、それにより、湾曲部の内側の針ハウジング５４０は遠位キャップ５３０を通ってさらに摺動することが可能となるが、湾曲部の外側の針ハウジング５４０は遠位キャップ５３０を通ってさほど摺動しない。遠位キャップ５３０は、十分な長さであってもよく、またはさもなければ針ハウジング５４０の遠位部５４４が遠位キャップ５３０から完全に滑り出ることを防止するように構成されていてもよい。
【００９２】
図１７Ａ〜図１７Ｄは、送達カテーテル５００の使用方法の一実施形態を示す。図１７Ａは、血管Ｖに進入した送達カテーテル５００と、１つまたは複数の標的部位Ｔまたはその近傍に配置されたバルーン５１０とを示す。図１７Ｂは、拡張したバルーン５１０と、血管Ｖの壁Ｗに接触した針ハウジング５４０とを示す。図１７Ｃは、針ハウジング５４０から出て、壁Ｗに進入した送達針５５０を示す。図１７Ｄは、１種類以上の薬剤を標的部位Ｔに送達する送達針５５０を示す。送達完了後、針５５０を後退させて針ハウジング５４０内に戻し、バルーン５１０を収縮させる。
【００９３】
図１８Ａ〜図１８Ｅは、送達カテーテル６００のさらに別の実施形態を示す。
【００９４】
図１８Ａ〜図１８Ｂは、送達カテーテル６００の側面図および端面図を示す。送達カテーテル６００は、バルーン６１０と、近位キャップ６２０と、遠位キャップ６３０と、複数の針支持体６４０と、複数の送達針６５０と、シース６６０とを備える。
【００９５】
図１８Ｃは、送達カテーテル６００の別の端面図を示す。送達カテーテル６００は、針ルーメン６０５と膨張ルーメン６０６とを備える。送達カテーテルはまた、１つまたは複数のステアリングルーメン６０７とガイドワイヤルーメン６０８とを備えることもできる。
【００９６】
図１８Ｄは、送達カテーテル６００の組み立て図を示す。バルーン６１０は、近位部６１２と遠位部６１４とを備える。近位キャップ６２０は、バルーン６１０の近位部６１２に連結されている。遠位キャップ６３０はバルーン６１０の遠位部６１４に連結されている。各針支持体６４０は、近位部６４２と遠位部６４４とを備える。針支持体６４０の近位部６４２は近位キャップ６２０に連結されている。針支持体６４０の遠位部６４４は遠位キャップ６３０に連結されている。各針支持体６４０は、送達ルーメン６４５を備える。送達針６５０は各針支持体６４０の側面に連結されており、送達ルーメン６４５と流体連通している。送達針６５０は外側に付勢されており、送達針６５０の周囲に摺動可能に位置決めされたシース６６０で拘束または配備することができる。針支持体６４０は、薬剤を送達ルーメン６４５に分配するマニホールド６５６に連結されていてもよい。
【００９７】
図１８Ｅは、針支持体６４０および送達針６５０の拡大図を示す。針支持体６４０は、送達針６５０の近位に形成された送達ルーメン６４５を備える。送達針６５０は送達ルーメン６５５を備える。針支持体６４０の送達ルーメン６４５は、針６５０の送達ルーメン６５５と流体連通している。送達針６５０は、血管壁を貫通するように構成された先端部６５９を備える。針支持体６４０は、画像マーカー６４８を備えてもよい。画像マーカー６４８は、放射線不透過性材料、コーティング、または針支持体６４０の視覚化を助けるのに好適なその他のマーカーであってもよい。
【００９８】
バルーン６１０は、近位キャップ６２０と遠位キャップ６３０との間の間隔を維持するのに十分な剛性があるが、９０度以上曲がるのに十分な可撓性もある。バルーン６１０と同様に、針支持体６４０も９０度以上曲がるのに十分な可撓性があり、それにより送達カテーテル６００を分岐した血管に、例えば、大動脈から腎動脈に誘導することが可能となる。
【００９９】
図１９Ａ〜図１９Ｅは、送達カテーテル６００の使用方法の一実施形態を示す。図１９Ａは、血管Ｖに進入した送達カテーテル６００と、１つまたは複数の標的部位Ｔまたはその近傍に位置決めされたバルーン６１０とを示す。図１８Ｂは、送達針６５０から部分的に後退したシース６６０を示す。図１８Ｃは、送達針６５０から完全に後退したシース６６０を示し、送達針６５０は外側を向いている。図１８Ｄは、拡張したバルーン６１０と、壁Ｗに刺入された送達針６５０とを示す。図１８Ｅは、１種類以上の薬剤を標的部位Ｔに送達する送達針６５０を示す。送達完了後、バルーン６１０を収縮させ、シース６６０を前進させて元のように針６５０を被覆するようにする。
【０１００】
送達カテーテル４００、５００、および６００は、少量の薬剤、即ち、注入部位当たり０．００５〜０．５ｍｌもしくは０．０５〜０．３ｍｌ（または全量０．０５〜３ｍｌもしくは全量０．５〜１ｍｌ）を体内の非常に局所的な部位に注入することができる。これらの送達カテーテルは、神経細胞および神経細胞の部分を特異的に標的とし、神経機能に局所的に影響を及ぼすことができ、変性して活動が過剰亢進した交感神経系から治療効果を提供する。このような少量であるため体循環への薬剤の損失が低減し、周囲組織および器官の損傷が低減する。
【０１０１】
対照的に、高周波アブレーションおよびグアネチジン誘導除神経により生じる組織損傷域はかなり巨視的である。ＲＦアブレーションは、腎動脈に沿って５〜８の病変を形成することを必要とし；典型的な寸法は、サイズが２〜３ｍｍの範囲である。グアネチジン約６ｍｌを血管壁に注入すると、約１０ｍｍの大きい単一の損傷域が生じる。さらに、ＲＦアブレーション臨床処置にはかなりの痛みが伴い得るため、アブレーション中、患者に鎮静剤が投与されることが多い。前述の送達カテーテルは、処置中に鎮静剤投与を必要とすることなく、注入部位当たり微量の薬剤を正確に送達することにより、処置中の組織損傷および痛みを低減する。
【０１０２】
送達カテーテル４００、５００、および６００は：（ｉ）標的部位に到達するのに十分な可撓性があり（カテーテルは腎動脈に到達するのに十分な可撓性があり）、（ｉｉ）導入および送達中の損傷が最小限に抑えられるように外形が小さく、（ｉｉｉ）薬剤送達中に灌流するように構成されており、（ｉｖ）デバイスを的確に位置決めし組織内の正確な位置に薬剤を送達することを助けるように、透視検査下での視認性を向上させる材料で構成されており、および（ｖ）薬剤を標的となる部位（身体内の解剖学的位置、組織内の標的となる部位、神経細胞束内の標的となる部位、および神経細胞内の標的となる部位）に送達し、分配すると共に、体循環中への全身的損失を低減し、付随的な組織または器官の損傷を低減するのに好適な量、位置、および深さの針を有するように構成されている。
【０１０３】
バルーン４１０、５１０、および６１０は、送達カテーテル４００、５００、および６００を所定の位置に保持し、送達針４５０、５５０、および６５０が血管壁Ｗを通り外膜内の神経細胞束まで進むことを助ける位置決め部材となり得る。バルーン４１０、５１０、および６１０は、ナイロンまたはポリウレタンなどのコンプライアンスを有する材料で製造されていてもよい。バルーン４１０、５１０、および６１０は、約１〜２気圧などの非常に低い圧力で拡張し、血管壁Ｗの損傷を防止することができる。
【０１０４】
送達カテーテル４００、５００、および６００は、処置中に血液が灌流するように構成されている。針ハウジング４４０および５４０、ならびに針支持体６４０のサイズ、数、および形状は、バルーン４１０、５１０、および６１０が血管壁Ｗに接触せず、血管壁との接触が針ハウジング４４０および５４０、ならびに針支持体６４０だけに限られるように構成されていてもよい。バルーン４１０、５１０、および６１０は、送達カテーテル４００、５００、および６００を位置決めし、針ハウジング４４０、５４０、および６４０が血管壁Ｗに適合することを助け、送達針４５０、５５０および６５０が標的となる部位まで進むことを助ける。
【０１０５】
送達針４５０、５５０および６５０は、血管壁Ｗを貫通するのに十分な剛性と強度を有するように、ニチノール、ステンレス鋼、またはエルジロイ（Ｅｌｇｉｌｏｙ）で製造されてもよい。送達針４５０、５５０、および６５０は、視認性を改善し、透視検査下での送達針４５０、５５０、および６５０の進行を可視化するために、金、白金もしくは白金−イリジウム合金、タンタル、またはタングステンの放射線不透過性コーティングでコーティングされてもよい。
【０１０６】
送達針４５０、５５０、および６５０は、磁場中で外部刺激に反応するように、透磁率が非常に高い磁性材料で製造されてもよい。磁性材料の例としては、炭素鋼、ニッケルおよびコバルトをベースにする合金、アルニコ（アルミニウム、ニッケルおよびコバルトの組み合わせ）、ハイパーコ（Ｈｙｐｅｒｃｏ）合金、ネオジム−鉄ボロン、およびサマリウム−コバルトが挙げられる。Ｓｔｅｒｅｏｔａｘｉｓ製のものなどの外部コンピュータ制御コンソールシステムを使用して、送達針４５０、５５０、および６５０を磁場中で血管壁Ｗに進入させることができる。血液中を進行する音波を使用する外部誘導超音波システムを使用して、送達針４５０、５５０、および６５０が血管壁Ｗに正確に貫入することを助けることができる。外部および／または内部誘導を使用して送達針４５０、５５０、および６５０を血管壁Ｗに進入させることができる血管内微小電子機械システム（ＭＥＭＳ）を使用して、送達針４５０、５５０、および６５０を操作することができる。
【０１０７】
その他の画像化モダリティを送達カテーテル４００、５００、および６００に組み込んで、体内の標的領域の位置を正確に検出し、薬剤を血管壁Ｗ内に送達することができる。これらには、血管内エコー法（ＩＶＵＳ）および光干渉断層法（ＯＣＴ）画像化が含まれ、これらは共に、血管壁の異なる層（内皮、内膜、中膜および外膜）を区別する能力を有する。小型化されたＩＶＵＳおよびＯＣＴセンサを送達カテーテル４００、５００、および６００のシャフトに沿って埋設し、それらを使用して送達針４５０、５５０、および６５０の外膜への進入を追跡することができる。ＩＶＵＳセンサで２０〜４０ＭＨｚの周波数範囲の音波を発信し；血管壁から反射した音波を外部コンピュータ化超音波装置で受信し、それによりセンサの周囲の血管の実時間超音波画像を再構成し、表示する。同様に、ＯＣＴセンサは、近赤外光を使用する干渉法を使用してコンピュータディスプレイ上に血管壁の実時間高解像度画像（数ミクロン程度）を生成する。これらのセンサは共に、送達カテーテル４００、５００、および６００の、バルーン４１０、５１０、および６１０の近位部、中央部、または遠位部にある針ポート４４６および５４６の近傍に配置することができる。送達針４５０、５５０、および６５０の位置を確認した後、薬剤を送達し、送達針４５０および５５０を後退させる。
【０１０８】
前述の説明および実施形態は、腎動脈の周囲の神経の機能に影響を及ぼし、高血圧症をコントロールすることを記載している。しかし、前述のデバイス、方法、薬剤、および送達方法を使用して、人体内の交感神経系に沿った様々な位置で神経機能に影響を及ぼす薬剤を局所送達することによりその他の疾患を治療することができる。これらには、糖尿病、刺痛、耳鳴り、線維筋痛症、衝動調節障害、睡眠障害、疼痛性障害、疼痛管理、うっ血性心不全、睡眠時無呼吸、慢性腎疾患、および肥満が挙げられるが、これらに限定されるものではない。その他の考えられる標的部位および病態を下記に記載する。
2014532654.tif 000004
【０１０９】
前述は本発明の特定の実施形態を参照してきたが、本発明の原理および精神から逸脱することなく、これらの実施形態に変更がなされ得ることが当業者には分かるであろう。
【図１Ａ】
2014532654.tif 000005
【図１Ｂ】
2014532654.tif 000006
【図１Ｃ】
2014532654.tif 000007
【図２Ａ】
2014532654.tif 000008
【図２Ｂ】
2014532654.tif 000009
【図２Ｃ】
2014532654.tif 000010
【図２Ｄ】
2014532654.tif 000011
【図２Ｅ】
2014532654.tif 000012
【図３Ａ】
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【図３Ｂ】
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【図３Ｃ】
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【図３Ｄ】
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【図３Ｅ】
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【図３Ｆ】
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【図４Ａ】
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【図４Ｂ】
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【図４Ｃ】
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【図４Ｄ】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２Ａ】
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【図１２Ｂ】
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【図１２Ｃ】
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【図１２Ｄ】
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【図１３Ａ】
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【図１３Ｂ】
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【図１４Ａ】
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【図１４Ｂ】
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【図１４Ｃ】
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【図１４Ｄ】
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【図１４Ｅ】
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【図１４Ｆ】
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【図１４Ｇ】
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【図１５Ａ】
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【図１５Ｂ】
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【図１５Ｃ】
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【図１５Ｄ】
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【図１６Ａ】
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【図１６Ｂ】
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【図１６Ｃ】
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【図１６Ｄ】
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【図１６Ｅ】
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【図１６Ｆ】
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【図１６Ｇ】
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【図１６Ｈ】
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【図１７Ａ】
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【図１７Ｂ】
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【図１７Ｃ】
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【図１７Ｄ】
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【図１８Ａ】
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【図１８Ｂ】
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【図１８Ｃ】
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【図１８Ｄ】
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【図１８Ｅ】
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【図１９Ａ】
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【図１９Ｂ】
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【図１９Ｃ】
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【図１９Ｄ】
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【図１９Ｅ】
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【国際調査報告】
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