(57)【要約】  Ｓ−ｔ−ブチル保護システインジペプチド類似体および関連化合物、ならびに中枢神経系（ＣＮＳ）の疾患および／または状態を含むがこれらに限定されない疾患および／または状態を治療するための、これらの化合物の使用方法。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物
【化１】
2014502958.tif 000030
（式中、
Ｒ１は、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２−フェニルおよびフェニルからなる群から選択され、
Ｒ４は、Ｈ；Ｃ（Ｏ）Ｒ２；
【化２】
2014502958.tif 000031
からなる群から選択され、
Ｒ２は、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２−フェニルおよびフェニルからなる群から選択され、ならびに
Ｒ３は、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２−フェニル、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＯＨ、
【化３】
2014502958.tif 000032
からなる群から選択される。）
またはその医薬的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグ。
【請求項２】
式ＩＩの化合物
【化４】
2014502958.tif 000033
（式中、
Ｒ１は、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２−フェニルおよびフェニルからなる群から選択され、
Ｒ４は、Ｈおよび
【化５】
2014502958.tif 000034
からなる群から選択され、
Ｒ２は、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２−フェニルおよびフェニルからなる群から選択され、ならびに
Ｒ３は、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２−フェニル、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＯＨ、
【化６】
2014502958.tif 000035
からなる群から選択される。）
またはその医薬的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグ。
【請求項３】
【化７】
2014502958.tif 000036
2014502958.tif 000037
2014502958.tif 000038
2014502958.tif 000039
2014502958.tif 000040
からなる群から選択される化合物またはその医薬的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグ。
【請求項４】
請求項１から３のいずれか一項に記載の少なくとも１つの化合物および医薬的に許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項５】
統合失調症、薬物渇望、薬物中毒、双極性障害、不安症、うつ病、パーキンソン病、アルツハイマー病、認知機能障害、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、虚血性脳卒中、ＨＩＶ認知症およびハンチントン病からなる群から選択される中枢神経系（ＣＮＳ）の疾患または状態を治療する方法であって、治療有効量の請求項１から３に記載の化合物を、必要とする対象に投与することを含む方法。
【請求項６】
中枢神経系の疾患または状態が統合失調症である、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
ａ）クロルプロマジン、チオリダジン、メソリダジン、ロキサピン、モリンドン、パーフェナジン、チオチキセン、トリフルオペラジン、ハロペリドール、フルフェナジン、ドロペリドール、ズクロペンチキソールおよびプロクロルペラジンパーフェナジンからなる群から選択される第一世代抗精神病薬、ならびに／または
ｂ）アミスルプリド、アリピプラゾール、アセナピン、ブロナンセリン、クロチアピン、クロザピン、イロペリドン、ルラシドン、モサプラミン、オランザピン、パリペリドン、ペロスピロン、クエチアピン、レモキシプリド、リスペリドン、セルチンドール、スルピリド、ジプラシドン、ゾテピン、ビフェプルノックス（ＤＵ−１２７，０９０）、ピマバンセリン（ＡＣＰ−１０３）およびバビカセリン（ＳＣＡ−１３６）からなる群から選択される第二世代抗精神病薬を、
必要とする対象に投与することをさらに含む、請求項５に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規のＳ−ｔ−ブチル保護システインジペプチド類似体および関連化合物、ならびに中枢神経系（ＣＮＳ）の疾患および／または状態を含むがこれらに限定されない疾患および／または状態を治療するための、これらの化合物の使用方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
中枢神経系（ＣＮＳ）の疾患および／または状態は、多数の人々に発症する。ＣＮＳ障害の一つである統合失調症は、世界の人口の１％が患っている衰弱性障害である。統合失調症の治療に効果のある医薬品の開発は、その根本的病態生理学的特徴付けにおける進展にかかっている。
【０００３】
統合失調症および他のＣＮＳ障害を治療するための従来の手法には、不十分な効果および／またはそれらの使用に伴う副作用を含む著しい不都合があった。例えば、既存の第一および第二世代の抗精神病薬には、いくつかの欠点や、例えば、錐体外路の副作用、内分泌効果、肥満、トリグリセリド、血圧およびグルコースレベルの上昇、２型糖尿病、心臓血管疾患、腎臓毒性ならびに無顆粒球症などの著しい副作用がある。したがって、治療結果および安全性を改善することができる新規の薬剤を開発することが望まれている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
したがって、ＣＮＳの障害を治療する新しい治療剤への強い必要性がある。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
（発明の要旨）
一態様において、本発明は、式Ｉの化合物
【０００６】
【化１】
2014502958.tif 000002
（式中、
Ｒ１は、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２−フェニルおよびフェニルからなる群から選択され、
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｒ２および
【０００７】
【化２】
2014502958.tif 000003
からなる群から選択され、
Ｒ２は、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２−フェニルおよびフェニルからなる群から選択され、
Ｒ３は、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２−フェニル、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＯＨ、
【０００８】
【化３】
2014502958.tif 000004
からなる群から選択される。）
を対象とする。
【０００９】
別の態様において、本発明は、式ＩＩの化合物
【００１０】
【化４】
2014502958.tif 000005
（式中、
Ｒ１は、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２−フェニルおよびフェニルからなる群から選択され、
Ｒ４は、Ｈおよび
【００１１】
【化５】
2014502958.tif 000006
からなる群から選択され、
Ｒ２は、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２−フェニルおよびフェニルからなる群から選択され、
Ｒ３は、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２−フェニル、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＯＨ、
【００１２】
【化６】
2014502958.tif 000007
からなる群から選択される。）
を対象とする。
【００１３】
本発明は、提供される化合物の医薬的に許容される塩、エステルおよびプロドラッグも包含する。
【００１４】
別の態様において、本発明は、治療有効量の式Ｉもしくは式ＩＩのいずれかの化合物またはその医薬的に許容される塩を対象に投与するステップを含む、対象における疾患または状態を治療する方法を対象とする。対象に投与する好ましい経路は、経口送達によってである。好ましくは、本発明の化合物で治療可能な疾患または状態は、中枢神経系（ＣＮＳ）に関する。
【００１５】
別の態様において、本発明は、統合失調症、薬物渇望、薬物中毒、双極性障害、不安症、うつ病、パーキンソン病、アルツハイマー病、認知機能障害、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、虚血性脳卒中、ＨＩＶ認知症およびハンチントン病を含むが、これらに限定されない中枢神経系（ＣＮＳ）の疾患または状態を治療する方法であって、治療有効量の本発明の化合物のいずれかを、それを必要とする対象に投与するステップを含む方法を提供する。
【００１６】
好ましい実施形態において、疾患は統合失調症である。
【００１７】
いくつかの態様において、本発明の方法および組成物は、従来の第一世代抗精神病薬と第二世代抗精神病薬とを組み合わせて使用されてもよい。
【００１８】
したがって、一実施形態において、本発明は、統合失調症、薬物渇望、薬物中毒、双極性障害、不安症、うつ病、パーキンソン病、アルツハイマー病、認知機能障害、多発性硬化症、ＡＬＳ、虚血性脳卒中、ＨＩＶ認知症およびハンチントン病を含むが、これらに限定されないＣＮＳの疾患または状態の治療に対する、１）式Ｉ−ＩＩのいずれかの化合物と、２）既存の第一世代抗精神病薬（クロルプロマジン、チオリダジン、メソリダジン、ロキサピン、モリンドン、パーフェナジン、チオチキセン、トリフルオペラジン、ハロペリドール、フルフェナジン、ドロペリドール、ズクロペンチキソールおよびプロクロルペラジンパーフェナジンを含むが、これらに限定されない）および／または第二世代抗精神病薬（アミスルプリド、アリピプラゾール、アセナピン、ブロナンセリン、クロチアピン、クロザピン、イロペリドン、ルラシドン、モサプラミン、オランザピン、パリペリドン、ペロスピロン、クエチアピン、レモキシプリド、リスペリドン、セルチンドール、スルピリド、ジプラシドン、ゾテピン、ビフェプルノックス（ＤＵ−１２７，０９０）、ピマバンセリン（ＡＣＰ−１０３）およびバビカセリン（ＳＣＡ−１３６）を含むが、これらに限定されない）との組合せ使用を対象とする。
【００１９】
本発明は、式Ｉもしくは式ＩＩのいずれかの化合物またはその医薬的に許容される塩を、医薬的に許容される担体と組み合わせて含有する医薬組成物をさらに包含する。
【００２０】
対象において疾患または状態を治療するための、そのような医薬組成物（あるいは、「医薬」と称する。）を製剤／製造する方法も、本発明の範囲内である。
【発明を実施するための形態】
【００２１】
別の記載がない限り、次の定義が使用される。
【００２２】
用語「ｔ−ブチル」は、ｔｅｒｔ−ブチルアルキル基を指す。
【００２３】
用語「ＤＢＵ」は、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンを指す。
【００２４】
用語「ＣＤＩ」は、１，１’−カルボニルジイミダゾールを指す。
【００２５】
用語「ＨＯＢｔ」は、ヒドロキシベンゾトリアゾールを指す。
【００２６】
用語「ＥＤＣＩ」は、カップリング剤である１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドを指す。
【００２７】
用語「プロドラッグ」は、生理学的条件下で本発明の化合物または本発明の化合物の活性部分になる、本発明の化合物のモノマーおよび二量体を含むが、これらに限定されない化合物を指す。
【００２８】
用語「活性部分」は、本発明の化合物であってもなくても、インビボで医薬的に活性である化合物を指す。
【００２９】
用語「エステル」は、ＲおよびＲ’がそれぞれカルボン酸およびアルコールの有機部分である、ＲＣＯ２Ｒ’の一般構造を有する化合物を指す。
【００３０】
用語「二量体」は、本明細書に記載された２つの同一のプロドラッグまたは保護システイン類似体のジスルフィド結合によって形成された化学実体を指す。
【００３１】
用語「対象」は、ヒトを含む。用語「ヒト」、「患者」および「対象」は、交換可能に使用される。
【００３２】
一般に、別の記載がない限り、本明細書のあらゆる箇所で言及される化学基は、場合によって置換され得る。
【００３３】
用語「治療有効量」は、疾患または障害を治療するために対象に投与されるときに、そのような疾患または障害の治療を達成するのに十分である化合物の量を意味する。「治療有効量」は、化合物、疾患または障害およびその重症度、ならびに治療される対象の年齢、体重などによって変化させることができる。
【００３４】
一実施形態において、用語「治療する」または「治療」は、疾患または障害を改善する（すなわち、疾患の発症またはそれらの臨床症状の少なくとも１つの発症を食い止めるまたは弱める。）ことを指す。別の実施形態において、「治療する」または「治療」は、対象によって認められないことがあるが、少なくとも１つの物理的パラメーターを改善することを指す。さらに別の実施形態において、「治療する」または「治療」は、疾患または障害を、物理的に（例えば、認められる症状の安定化）、または生理学的に（例えば、物理的パラメーターの安定化）、または両方調節することを指す。さらに別の実施形態において、「治療する」または「治療」は、疾患または障害の発症を遅延させること、または予防することまでも指す。
【００３５】
一態様において、本発明は、式Ｉの化合物
【００３６】
【化７】
2014502958.tif 000008
（式中、
Ｒ１は、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２−フェニルおよびフェニルからなる群から選択され、
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｒ２および
【００３７】
【化８】
2014502958.tif 000009
からなる群から選択され、
Ｒ２は、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２−フェニルおよびフェニルからなる群から選択され、ならびに
Ｒ３は、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２−フェニル、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＯＨ、
【００３８】
【化９】
2014502958.tif 000010
からなる群から選択される。）
を対象とする。
【００３９】
別の態様において、本発明は、式ＩＩの化合物
【００４０】
【化１０】
2014502958.tif 000011
（式中、
Ｒ１は、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２−フェニルおよびフェニルからなる群から選択され、
Ｒ４は、Ｈおよび
【００４１】
【化１１】
2014502958.tif 000012
からなる群から選択され、
Ｒ２は、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２−フェニルおよびフェニルからなる群から選択され、ならびに
Ｒ３は、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２−フェニル、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＯＨ、
【００４２】
【化１２】
2014502958.tif 000013
からなる群から選択される。）
を対象とする。
【００４３】
現在好ましい化合物は、
【００４４】
【化１３】
2014502958.tif 000014
2014502958.tif 000015
2014502958.tif 000016
2014502958.tif 000017
を含む。
【００４５】
本明細書に記載された特定の化合物は、１つまたは複数のキラル原子を含有し得る、またはそうでなければ、２つの光学異性体または２つ以上のジアステレオマーとして存在可能である。したがって、本発明の化合物は、光学異性体／ジアステレオマーの混合物および精製された光学異性体／ジアステレオマーまたは光学異性体／ジアステレオマー富化混合物を含む。上記式によって表される化合物の個々の異性体、および全体的にまたは部分的に平衡化された任意のそれらの混合物も、本発明の範囲内に含まれる。本発明は、１つまたは複数のキラル中心が反転される、それらの異性体との混合物としての上記式によって表される化合物の個々の異性体にも及ぶ。また、すべての互変異性体および互変異性体の混合物は、上記式の化合物の範囲内に含まれることが理解される。
【００４６】
本発明の化合物は、水和形態、例えば、ヘミ水和物を含む、非溶媒和および溶媒和形態で存在できる。一般に、医薬的に許容される溶媒、例えば水、エタノールなどとの溶媒和形態は、本発明の目的のための非溶媒和形態と同等である。
【００４７】
本発明の特定の化合物は、医薬的に許容される塩、例えば、酸付加塩も形成する。例えば、窒素原子は、酸によって塩を形成し得る。塩形成のために適切な酸の例としては、塩酸、硫酸、リン酸、酢酸、クエン酸、シュウ酸、マロン酸、サリチル酸、リンゴ酸、フマル酸、コハク酸、アスコルビン酸、マレイン酸、メタンスルホン酸および当業者に周知である他の鉱物カルボン酸が挙げられる。従来の方法で塩を生成するために、塩は、遊離塩基形態を十分量の所望の酸と接触させることによって調製される。遊離塩基形態は、適切な希釈水性塩基溶液、例えば希釈水性水酸化物炭酸カリウム、アンモニアおよび重炭酸ナトリウムで塩を処理することによって再生され得る。遊離塩基形態は、ある物理的特性、例えば極性溶媒への溶解度においてそれらのそれぞれの塩形態とはいくらか異なるが、酸性塩は、本発明の目的のためのそれらのそれぞれの遊離塩基形態と同等である。（例えば、参照により本明細書に組み込むＳ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅら、「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ」、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．、６６：１−１９頁（１９７７年）を参照）。
【００４８】
本明細書で使用される場合、用語「組成物」は、特定量の特定成分を含む生成物、および直接または間接的に、特定量の特定成分の組合せの結果として、任意の生成物を包含することが意図される。
【００４９】
本発明の化合物は、無機または有機酸から誘導される医薬的に許容される塩の形態で使用され得る。句「医薬的に許容される塩」は、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などを示さず、正当な医学的判断の範囲内で、ヒトおよび下等動物の組織と接触させる使用に適切であり、妥当な利益／危険比に見合う塩を意味する。医薬的に許容される塩は、当技術分野で周知である。例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅらは、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、１９７７年、６６：１頁以下参照において、医薬的に許容される塩を詳細に記載している。塩は、遊離塩基官能基と適切な有機酸とを反応させることによって、本発明の化合物の最終単離および精製の間に、または別々にインサイチュで調製され得る。代表的な酸付加塩としては、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、二グルコン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩（イセチオン酸塩（ｉｓｏｔｈｉｏｎａｔｅ））、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩（ｐａｌｍｉｔｏａｔｅ）、ペクチン酸塩（ｐｅｃｔｉｎａｔｅ）、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、リン酸塩、グルタミン酸塩、重炭酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩およびウンデカン酸塩が挙げられるが、これらに限定されない。また、塩基性窒素含有基は、低級ハロゲン化アルキル、例えばメチル、エチル、プロピルおよびブチルの塩化物、臭化物およびヨウ化物；硫酸ジメチル、硫酸ジエチル、硫酸ジブチルおよび硫酸ジアミルなどの硫酸ジアルキル；長鎖ハロゲン化物、例えばデシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリルの塩化物、臭化物およびヨウ化物；臭化ベンジルおよび臭化フェネチルなどのハロゲン化アリールアルキルならびにその他の薬剤で四級化され得る。水溶性もしくは油溶性または分散性生成物は、こうして得られる。医薬的に許容される酸付加塩を形成するために用いられ得る酸の例としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸およびリン酸などの無機酸、ならびにシュウ酸、マレイン酸、コハク酸およびクエン酸などの有機酸が挙げられる。
【００５０】
塩基付加塩は、カルボン酸含有部分と、適切な塩基、例えば医薬的に許容される金属カチオンの水酸化物、炭酸塩もしくは重炭酸塩と、あるいはアンモニアまたは有機第１級、第２級もしくは第３級アミンとを反応させることによって、本発明の化合物の最終単離および精製の間に、インサイチュで調製されうる。医薬的に許容される塩としては、とりわけアルカリ金属またはアルカリ土類金属に基づくカチオン、例えばリチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムおよびアルミニウムの塩など、ならびにアンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアンモニウム、ジメチルアンモニウム、トリメチルアンモニウム、トリエチルアンモニウム、ジエチルアンモニウムおよびエチルアンモニウムを含む非毒性の第４級アンモニアおよびアミンカチオンが挙げられるが、これらに限定されない。塩基付加塩を形成するために有用な他の代表的な有機アミンとしては、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペリジン、ピペラジンなどが挙げられる。
【００５１】
本発明の化合物の局所投与の剤形は、散剤、スプレー、軟膏および吸入剤を含む。活性化合物は、滅菌条件下で、医薬的に許容される担体および要求され得る任意の必要とされる保存剤、緩衝剤または推進剤と混合される。眼科製剤（ｏｐｔｈａｌｍｉｃ  ｆｏｒｍｌａｔｉｏｎ）、眼軟膏剤、散剤および溶液も、本発明の範囲内であると企図される。
【００５２】
本発明の医薬組成物における活性成分の実際の用量レベルは、特定の患者、組成物および投与様式において所望の治療反応を達成するために有効である、一定量の活性化合物を得るために変更され得る。選択された用量レベルは、特定の化合物の活性、投与の経路、治療される状態の重症度、ならびに治療される患者の状態および以前の病歴による。しかし、所望の治療効果の達成に要求される用量レベルよりも低いレベルで化合物投与を開始し、所望の効果が達成されるまで用量を徐々に増加していくことは、当業者の技術の範囲内である。
【００５３】
上記または他の治療に使われる場合、本発明の化合物の１つの治療有効量は、純粋形態、または存在する場合、医薬的に許容される塩、エステルまたはプロドラッグ形態で用いられ得る。あるいは、化合物は、目的の化合物を１種または複数の医薬的に許容される添加剤と組み合わせて含有する医薬組成物として投与され得る。
【００５４】
本発明の化合物の句「治療有効量」は、任意の医療処置に適用可能な妥当な利益／危険比で障害を治療するための化合物の十分量を意味する。しかし、本発明の化合物および組成物の一日総使用量は、正当な医学的判断の範囲内で主治医によって決定されることが理解される。任意の特定の患者に対する、特定の治療有効投与量レベルは、治療される障害および障害の重症度；用いられる特定の化合物の活性；用いられる特定の組成物；患者の年齢、体重、全体的な健康状態、性別および食事；用いられる特定の化合物の投与の時間、投与の経路および排せつ率；治療の期間；用いられる特定の化合物と組み合わせて、または同時に使用される薬物；ならびに医学分野で周知の同様の要因を含む様々な要因による。例えば、所望の治療効果の達成に要求される用量レベルよりも低いレベルで化合物投与を開始し、所望の効果が達成されるまで用量を徐々に増加していくことは、当業者によく知られている。
【００５５】
ヒトまたは下等動物に投与する本発明の化合物の一日総投与量は、約０．０００１から約１０００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲であってよい。所望の場合、効果的な一日投与量は、投与目的のために複数回投与に分割され得るので、その結果として、単回投与組成物は、一日投与量に達するような量またはその約量を含有し得る。
【００５６】
本発明は、１種または複数の非毒性の医薬的に許容される担体と共に製剤される本発明の化合物を含む医薬組成物も提供する。医薬組成物は、固体または液体形態で経口投与用に、注射用または直腸投与用に特別に製剤され得る。
【００５７】
本発明の医薬組成物は、経口で、直腸で、非経口で、嚢内で、膣内で、経皮で（例えばパッチを使用して）、経粘膜で、舌下で、肺内で、腹腔内で、局所で（散剤、軟膏またはドロップによってのように）、頬側でまたは経口もしくは鼻腔用スプレーとしてヒトおよび他のほ乳類に投与され得る。用語「非経口で」は、本明細書で使用される場合、静脈内、筋肉内、腹腔内、胸骨内、皮下ならびに関節内注射および注入を含む投与様式を指す。
【００５８】
別の態様において、本発明は、本発明の構成要素および生理学的に耐容される賦形剤を含む医薬組成物を提供する。本発明は、本明細書において、とりわけ注射用、鼻腔内投与用、固体または液体形態での経口投与用、直腸または局所投与用の賦形剤と総称される、１種または複数の非毒性の生理学的に忍容されるまたは許容される賦形剤、担体、アジュバントまたはビヒクルと共に組成物に製剤した、上記したような１つまたは複数の化合物を含む。
【００５９】
注射に適切した組成物は、滅菌注射溶液またはディスパーションに再構成するために、生理学的に許容される、滅菌水性または非水性溶液、ディスパーション、懸濁液またはエマルションおよび滅菌散剤を含み得る。適切な水性および非水性担体、賦形剤、溶媒またはビヒクルの例としては、水、エタノール、ポリオール（プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロールなど）、植物油（オリーブ油など）、注射用有機エステル、例えばオレイン酸エチルおよびそれらの適切な混合物が挙げられる。
【００６０】
これらの組成物は、アジュバント、例えば保存剤、湿潤剤、乳化剤および分配剤（ｄｉｓｐｅｎｓｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）も含有することができる。微生物の作用の防止は、様々な抗菌剤および抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸などによって確保され得る。例えば砂糖、塩化ナトリウムなどの等張剤を含むことが望ましいこともある。注射用医薬品形態の持続的吸収は、吸収を遅延させる薬剤、例えば、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンの使用によってもたらされ得る。
【００６１】
活性化合物に加えて、懸濁液は、懸濁化剤、例えば、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶性セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天ならびにトラガカントまたはこれらの物質の混合物などを含有し得る。
【００６２】
注射用デポー形態は、ポリラクチド−ポリグリコライドなどの生分解性ポリマーにおいて、薬物のマイクロカプセルマトリックス（ｍｉｃｒｏｅｎｃａｐｓｕｌｅ  ｍａｔｒｉｃｅｓ）を形成することによって作製される。薬物とポリマーとの比および用いられる特定のポリマーの性質に応じて、薬物放出率が制御され得る。他の生分解性ポリマーの例としては、ポリ（オルトエステル）およびポリ（無水物）が挙げられる。デポー注射用製剤は、体内組織と適合性があるリポソームまたはマイクロエマルション中への薬物封入によっても調製される。
【００６３】
注射用製剤は、例えば、細菌保持フィルターによるろ過によって、または使用直前に、滅菌水または他の滅菌注射用媒体中に溶解または分散され得る滅菌固体組成物の形態の滅菌剤を組み込むことによって、滅菌され得る。
【００６４】
経口投与用の固体剤形は、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤および顆粒剤を含む。そのような固体剤形において、活性化合物は、少なくとも１つの不活性な医薬的に許容される添加剤または担体、例えばクエン酸ナトリウムもしくは第二リン酸カルシウムならびに／またはａ）充填剤もしくは増量剤、例えばデンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトールおよびケイ酸；ｂ）結合剤、例えばカルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロースおよびアカシア；ｃ）保湿剤、例えばグリセロール；ｄ）崩壊剤、例えば寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモデンプンまたはタピオカデンプン、アルギン酸、ある種のシリケートおよび炭酸ナトリウム；ｅ）溶解遅延剤、例えばパラフィン；ｆ）吸収促進剤、例えば第４級アンモニウム化合物；ｇ）湿潤剤、例えばセチルアルコールおよびグリセロールモノステアレート；ｈ）吸収剤、例えばカオリンおよびベントナイト粘土、ならびにｉ）潤滑剤、例えばタルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムならびにそれらの混合物と混合され得る。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合、剤形は緩衝剤も含み得る。
【００６５】
同様のタイプの固体組成物は、ラクトースまたは乳糖などの添加剤および高分子量ポリエチレングリコールなどを使用して、軟質および硬質の充填ゼラチンカプセル剤中の充填剤としても用いられ得る。
【００６６】
錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤および顆粒剤の固体剤形は、コーティングおよびシェル、例えば腸溶コーティングおよび医薬製剤分野において周知である他のコーティングと共に調製され得る。これらは乳白剤を場合によって含有することができ、また、場合によって遅延した様式で、腸管のある一部分において活性成分のみを、または活性成分を優先的に放出するような組成物でよい。使用され得る埋込み組成物の例としては、ポリマー物質およびワックスが挙げられる。
【００６７】
活性化合物はマイクロカプセル形態であってもよく、適切な場合、上記添加剤の１種または複数を伴う。
【００６８】
経口投与用の液体剤形は、医薬的に許容されるエマルション、溶液、懸濁液、シロップおよびエリキシル剤を含む。活性化合物に加えて、液体剤形は、当技術分野で通常使用する不活性賦形剤を含んでもよく、例えば、水または他の溶媒、可溶化剤および乳化剤、例えばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、エチルカーボネート、エチルアセテート、ベンジルアルコール、ベンジルベンゾエート、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（特に、綿実油、落花生油、コーン油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステルならびにそれらの混合物などである。
【００６９】
不活性賦形剤の他に、経口組成物は、アジュバント、例えば湿潤剤、乳化剤および懸濁化剤、甘味料、香料および芳香剤を含んでもよい。
【００７０】
直腸または膣内投与用の組成物は、好ましくは、本発明の化合物と、室温では固体であるが体温では液体であるので、直腸または膣腔内で融解して活性化合物を放出する適切な非刺激性の添加剤または担体、例えばココアバター、ポリエチレングリコールまたは坐薬ワックスとを混合して調製され得る坐薬である。
【００７１】
本発明の化合物は、リポソームの形態でも投与され得る。当技術分野で知られているように、リポソームは、リン脂質または他の脂質物質から一般に誘導される。リポソームは、水性媒体中に分散される単層または多層水和液晶によって形成される。リポソームを形成することが可能である、非毒性であり、生理学的に許容され、代謝可能な任意の脂質が使用され得る。リポソーム形態の本発明の組成物は、本発明の化合物に加えて、安定剤、保存剤、添加剤などを含有することができる。好ましい脂質は、別々にまたは一緒に使用される天然リン脂質および合成リン脂質ならびにホスファチジルコリン（レシチン）である。
【００７２】
リポソームを形成するための方法は、当技術分野で知られている。例えば、Ｐｒｅｓｃｏｔｔ編、Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ、ＸＩＶ巻、Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、Ｎ．Ｙ．（１９７６年）、３３頁以下参照を参照。
【００７３】
別の態様において、本発明は、治療有効量の式Ｉもしくは式ＩＩのいずれかの化合物またはその医薬的に許容される塩を対象に投与するステップを含む、対象において疾患または状態を治療する方法を対象とする。対象に投与する好ましい経路は、経口送達による。
【００７４】
特に、本発明は、統合失調症、薬物渇望、薬物中毒、双極性障害、不安症、うつ病、パーキンソン病、アルツハイマー病、認知機能障害、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、虚血性脳卒中、ＨＩＶ認知症およびハンチントン病を含むが、これらに限定されない中枢神経系（ＣＮＳ）の疾患または状態を治療する方法であって、治療有効量の本発明の化合物のいずれかをそれを必要とする対象に投与するステップを含む方法を提供する。
【００７５】
しかし、提供される化合物が、グルタチオンレベルおよび／またはグルタミン酸シグナル伝達の低下、ならびに／または酸化的ストレス、ならびに／またはシスチン−グルタミン酸対向輸送体活性、グルタミン酸神経伝達、シナプス結合および遺伝子発現の障害に関連する他の疾患または状態を治療するために使用され得るということは、当業者に知られている。
【００７６】
一般に、本発明は、任意の特定の疾患または状態の治療に限定されないが、そのメカニズムが本発明の化合物によって作用され得る任意の疾患または状態の治療を包含する。
【００７７】
いくつかの態様において、本発明の方法および組成物は、従来の第一世代抗精神病薬と第二世代抗精神病薬とを組み合わせて使用され得る。
【００７８】
したがって、一実施形態において、本発明は、統合失調症、薬物渇望、薬物中毒、双極性障害、不安症、うつ病、パーキンソン病、アルツハイマー病、認知機能障害、多発性硬化症、ＡＬＳ、虚血性脳卒中、ＨＩＶ認知症およびハンチントン病を含むが、これらに限定されないＣＮＳの疾患または状態の治療のための、１）式Ｉ−式ＩＩのいずれかの化合物と、２）既存の第一世代抗精神病薬（クロルプロマジン、チオリダジン、メソリダジン、ロキサピン、モリンドン、パーフェナジン、チオチキセン、トリフルオペラジン、ハロペリドール、フルフェナジン、ドロペリドール、ズクロペンチキソールおよびプロクロルペラジンパーフェナジンを含むが、これらに限定されない）および／または第二世代抗精神病薬（アミスルプリド、アリピプラゾール、アセナピン、ブロナンセリン、クロチアピン、クロザピン、イロペリドン、ルラシドン、モサプラミン、オランザピン、パリペリドン、ペロスピロン、クエチアピン、レモキシプリド、リスペリドン、セルチンドール、スルピリド、ジプラシドン、ゾテピン、ビフェプルノックス（ＤＵ−１２７，０９０）、ピマバンセリン（ＡＣＰ−１０３）およびバビカセリン（ＳＣＡ−１３６）を含むが、これらに限定されない）との組合せ使用を対象とする。
【００７９】
本発明は、式Ｉもしくは式ＩＩのいずれかの化合物またはその医薬的に許容される塩を、医薬的に許容される担体と組み合わせて含有する医薬組成物をさらに包含する。
【００８０】
対象において疾患または状態を治療するための、そのような医薬組成物（あるいは、「医薬」と称する。）を製剤／製造する方法も、本発明の範囲内である。
【００８１】
本発明をより理解しやすくするために、以下に詳細が提供される。これらは単に説明であり、決して本発明の範囲を限定するものと理解されてはならない。実際、本明細書に示され記載されたものに加えて、本発明の様々な変更形態は、以下の実施例および先の記載から当業者に明らかとなる。そのような変更形態もまた、添付した特許請求の範囲の範囲内にあると意図される。
【実施例】
【００８２】
本発明によるＳ−ｔ−ブチル保護システインジペプチド類似体を得る例示的な合成方法が、スキーム１−３において概説される。スキーム１−３に従う実際の合成を行ったという表明はしない。しかし、当業者は、特許請求する化合物の合成方法を、提供するスキーム１−３に部分的に基づいて知ると考えられる。
【００８３】
スキーム４−１０は、本発明の化合物をいくらか作製するために行った実際の合成を例示する。
【００８４】
【化１４】
2014502958.tif 000018
（式中、
ｔＢｕＯＨはｔｅｒｔ−ブタノールであり、
Ｒ１およびＲ２は、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２−フェニルおよびフェニルからなる群から独立に選択される。）
【００８５】
スキーム１における反応の説明
システイン（１）を大過剰の濃（１２Ｎ）塩酸に溶解し、撹拌しながら室温で、ｔｅｒｔ−ブタノール溶液（１２Ｎ塩酸に溶解）で処理する。ｔｅｒｔ−ブタノールの添加後、混合物を撹拌しながら６時間加熱還流する。反応が完了すると、混合物を０℃まで冷却し、沈殿固体、Ｓ−ｔ−ブチルシステイン（２）を残った溶液からろ過する。
【００８６】
Ｓ−ｔ−ブチル保護システイン（２）を無水濃硫酸に溶解し、撹拌しながら１．５モル当量の対応するアルコール（Ｒ１ＯＨ）で滴下処理する。アルコールの添加後、混合物をアルゴン雰囲気下で８−１２時間撹拌し、反応を確実に完了させる。次いで混合物を氷水浴に添加し、反応を停止して反応物を冷却する。得られる混合物を塩化メチレン（ｘ３）で抽出し、所望の化合物（３）を水層から取り出す。有機レベルを硫酸マグネシウム（または炭酸カリウム）で脱水し、ろ過する。得られる有機溶液を真空下で濃縮し、溶媒を所望の化合物（３）から除去する。さらなる精製をすることなく、所望の化合物（３）を次の反応に送る。
【００８７】
新たに得た化合物（３）をトリエチルアミンとクロロホルムとの混合物（１：２）に添加し、氷浴で０℃まで冷却する。得られる混合物を、撹拌しながらアルゴン雰囲気下で４−６時間、１．１モル当量の対応する塩化アシル（Ｒ２Ｃ（Ｏ）Ｃｌ）で処理し、所望の化合物（４）を生成する。反応が完了した後、氷水を混合物に添加し、塩化メチレン（ｘ３）で所望の化合物（４）を抽出し、硫酸マグネシウム（炭酸カリウム）で脱水する。溶媒を真空下で除去することによって最終生成物を得、化合物（４）を得る。
【００８８】
Ｒ１およびＲ２がメチルである化合物４の合成
Ｒ１およびＲ２がメチルである化合物４は、例えば、以下のように調製することができる。
【００８９】
システイン（１）を大過剰の濃（１２Ｎ）塩酸に溶解し、撹拌しながら室温で、ｔｅｒｔ−ブタノール溶液（１２Ｎ塩酸に溶解）で処理する。ｔｅｒｔ−ブタノールの添加後、混合物を撹拌しながら６時間加熱還流する。反応が完了すると、混合物を０℃まで冷却し、沈殿固体、Ｓ−ｔ−ブチルシステイン（２）を残った溶液からろ過する。
【００９０】
Ｓ−ｔ−ブチル保護システイン（２）を無水濃硫酸に溶解し、撹拌しながら１．５モル当量のメチルアルコール（ＣＨ３ＯＨ）で滴下処理する。アルコールの添加後、混合物をアルゴン雰囲気下で８−１２時間撹拌し、反応を確実に完了させる。次いで混合物を氷水浴に添加し、反応を停止して反応物を冷却する。得られる混合物を塩化メチレン（ｘ３）で抽出し、所望の化合物（３）を水層から取り出す。有機レベルを硫酸マグネシウム（または炭酸カリウム）で脱水し、ろ過する。得られる有機溶液を真空下で濃縮し、溶媒を所望の化合物（３）から除去する。さらなる精製をすることなく、所望の化合物（３）を次の反応に送る。
【００９１】
新たに得た化合物（３）をトリエチルアミンとクロロホルムとの混合物（１：２）に添加し、氷浴で０℃まで冷却する。得られる混合物を、撹拌しながらアルゴン雰囲気下で４−６時間、１．１モル当量塩化アセチルで処理し、所望の化合物（４）を生成する。反応が完了した後、氷水を混合物に添加し、塩化メチレン（ｘ３）で所望の化合物（４）を抽出し、硫酸マグネシウム（炭酸カリウム）で脱水する。溶媒を真空下で除去することによって最終生成物を得、化合物（４）を得る。
【００９２】
【化１５】
2014502958.tif 000019
（式中、
Ｒ１およびＲ２は、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２−フェニルおよびフェニルからなる群から独立に選択され、
Ｒ３は、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２−フェニル、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＯＨ、
【００９３】
【化１６】
2014502958.tif 000020
からなる群から独立に選択される。）
【００９４】
スキーム２における反応の説明
システイン（１）を大過剰の濃（１２Ｎ）塩酸に溶解し、撹拌しながら室温で、ｔｅｒｔ−ブタノール溶液（１２Ｎ塩酸に溶解）で処理する。ｔｅｒｔ−ブタノールの添加後、混合物を撹拌しながら６時間加熱還流する。反応が完了すると、混合物を０℃まで冷却し、沈殿固体、Ｓ−ｔ−ブチルシステイン（２）を残った溶液からろ過する。
【００９５】
Ｓ−ｔ−ブチル保護システイン（２）を無水濃硫酸に溶解し、撹拌しながら１．５モル当量の対応するアルコール（Ｒ１ＯＨ）で滴下処理する。アルコールの添加後、混合物をアルゴン雰囲気下で８−１２時間撹拌し、反応を確実に完了させる。次いで混合物を氷水浴に添加し、反応を停止し、反応物を冷却する。得られる混合物を塩化メチレン（ｘ３）で抽出し、所望の化合物（３）を水層から取り出す。有機レベルを硫酸マグネシウム（または炭酸カリウム）で脱水し、ろ過する。得られる有機溶液を真空下で濃縮し、溶媒を所望の化合物（３）から除去する。さらなる精製をすることなく、所望の化合物（３）を次の反応に送る。
【００９６】
所望のアミノ酸（５）をトリエチルアミンとクロロホルムとの混合物（１：２）に添加し、氷浴で０℃まで冷却する。得られる混合物を、撹拌しながらアルゴン雰囲気下で４−６時間、１．１モル当量の対応する塩化アシル（Ｒ２Ｃ（Ｏ）Ｃｌ）で処理する。反応が完了した後、混合物を０．５Ｎ  ＨＣｌで処理し、来る反応のためにカルボン酸基を遊離させ、所望の化合物（６）を生成する。得られる化合物（６）を撹拌塩化メチレンに溶解し、１．２モル当量の１，１’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）および１．１当量の１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）を用いて室温で処理し、アルゴン雰囲気下で４時間撹拌する。最初の反応が完了した後、新たに調製した化合物（３）（１．２モル当量）を、撹拌しながら室温でゆっくりと反応物に添加する。得られる混合物をさらに４時間撹拌し、所望の化合物（７）を生成する。
【００９７】
Ｒ１およびＲ２がメチルであり、Ｒ３がＨである化合物７の合成
Ｒ１およびＲ２がメチルであり、Ｒ３が水素である化合物７を作製するために、以下のステップを採用し得る：
システイン（１）を大過剰の濃（１２Ｎ）塩酸に溶解し、撹拌しながら室温で、ｔｅｒｔ−ブタノール溶液（１２Ｎ塩酸に溶解）で処理する。ｔｅｒｔ−ブタノールの添加後、混合物を撹拌しながら６時間加熱還流する。反応が完了したら、混合物を０℃まで冷却し、沈殿固体、Ｓ−ｔ−ブチルシステイン（２）を残った溶液から取り出す。
【００９８】
Ｓ−ｔ−ブチル保護システイン（２）を無水濃硫酸に溶解し、撹拌しながら１．５モル当量のメチルアルコール（ＣＨ３ＯＨ）で滴下処理する。アルコールの添加後、混合物をアルゴン雰囲気下で８−１２時間撹拌し、反応を確実に完了させる。次いで混合物を氷水浴に添加し、反応を停止して反応物を冷却する。得られる混合物を塩化メチレン（ｘ３）で抽出し、所望の化合物（３）を水層から取り出す。有機レベルを硫酸マグネシウム（または炭酸カリウム）で脱水し、ろ過する。得られる有機溶液を真空下で濃縮し、溶媒を所望の化合物（３）から除去する。さらなる精製をすることなく、所望の化合物（３）を次の反応に送る。
【００９９】
所望のアミノ酸、グリシン（５）をトリエチルアミンとクロロホルムとの混合物（１：２）に添加し、氷浴で０℃まで冷却する。得られる混合物を、撹拌しながらアルゴン雰囲気下で４−６時間、１．１モル当量の塩化アセチルで処理する。反応が完了した後、混合物を０．５Ｎ  ＨＣｌで処理し、来る反応のためにカルボン酸基を遊離させ、所望の化合物（６）を生成する。得られる化合物（６）を撹拌塩化メチレンに溶解し、１．２モル当量の１，１’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）および１．１当量の１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）を用いて室温で処理し、アルゴン雰囲気下で４時間撹拌する。最初の反応が完了した後、新たに調製した化合物（３）（１．２モル当量）を、撹拌しながら室温でゆっくりと反応物に添加する。得られる混合物をさらに４時間撹拌し、所望の化合物（７）を生成する。
【０１００】
【化１７】
2014502958.tif 000021
（式中、
Ｒ１およびＲ２は、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２−フェニルおよびフェニルからなる群から独立に選択され、
Ｒ３は、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２−フェニル、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＯＨ、
【０１０１】
【化１８】
2014502958.tif 000022
からなる群から選択される。）
【０１０２】
スキーム３における反応の説明
システイン（１）を大過剰の濃（１２Ｎ）塩酸に溶解し、撹拌しながら室温でｔｅｒｔ−ブタノール溶液（１２Ｎ塩酸に溶解）で処理する。ｔｅｒｔ−ブタノールの添加後、混合物を撹拌しながら６時間加熱還流する。反応が完了すると、混合物を０℃まで冷却し、沈殿固体、Ｓ−ｔ−ブチルシステイン（２）を残った溶液からろ過する。
【０１０３】
所望のアミノ酸（５）を無水濃硫酸に溶解し、撹拌しながら１．５モル当量の対応するアルコール（Ｒ１ＯＨ）で滴下処理する。アルコールの添加後、混合物をアルゴン雰囲気下で８−１２時間撹拌し、反応を確実に完了させる。次いで混合物を氷水浴に添加し、反応を停止し、反応物を冷却する。得られる混合物を塩化メチレン（ｘ３）で抽出し、所望の化合物（９）を水層から取り出す。有機レベルを硫酸マグネシウム（または炭酸カリウム）で脱水し、ろ過する。得られる有機溶液を真空下で濃縮し、溶媒を所望の化合物（９）から除去する。さらなる精製をすることなく、所望の化合物（９）を次の反応に送る。
【０１０４】
Ｓ−ｔ−ブチル保護システイン（２）をトリエチルアミンとクロロホルムとの混合物（１：２）に添加し、氷浴で０℃まで冷却する。得られる混合物を、撹拌しながらアルゴン雰囲気下で４−６時間、１．１モル当量の対応する塩化アシル（Ｒ２Ｃ（Ｏ）Ｃｌ）で処理する。反応が完了した後、混合物を０．５Ｎ  ＨＣｌで処理し、来る反応のためにカルボン酸基を遊離させ、所望の化合物（８）を生成する。得られる化合物（８）を撹拌塩化メチレンに溶解し、１．２モル当量の１，１’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）および１．１当量の１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）を用いて室温で処理し、アルゴン雰囲気下で４時間撹拌する。最初の反応が完了した後、新たに調製した化合物（９）（１．２モル当量）を、撹拌しながら室温でゆっくりと反応物に添加する。得られる混合物をさらに４時間撹拌し、所望の化合物（１０）を生成する。
【０１０５】
Ｒ１およびＲ２がメチルであり、Ｒ３がＨである化合物１０の合成
Ｒ１およびＲ２がメチルであり、Ｒ３がＨである化合物１０を合成するために、以下のステップを採用し得る：
システイン（１）を大過剰の濃（１２Ｎ）塩酸に溶解し、撹拌しながら室温でｔｅｒｔ−ブタノール溶液（１２Ｎ塩酸に溶解）で処理する。ｔｅｒｔ−ブタノールの添加後、混合物を撹拌しながら６時間加熱還流する。反応が完了すると、混合物を０℃まで冷却し、沈殿固体、Ｓ−ｔ−ブチルシステイン（２）を残った溶液からろ過する。
【０１０６】
所望のアミノ酸、グリシン（５）を無水濃硫酸に溶解し、撹拌しながら１．５モル当量のメチルアルコール（ＣＨ３ＯＨ）で滴下処理する。アルコールの添加後、混合物をアルゴン雰囲気下で８−１２時間撹拌し、反応を確実に完了させる。次いで混合物を氷水浴に添加し、反応を停止し、反応物を冷却する。得られる混合物を塩化メチレン（ｘ３）で抽出し、所望の化合物（９）を水層から取り出す。有機レベルを硫酸マグネシウム（または炭酸カリウム）で脱水し、ろ過する。得られる有機溶液を真空下で濃縮し、溶媒を所望の化合物（９）から除去する。さらなる精製をすることなく、所望の化合物（９）を次の反応に送る。
【０１０７】
Ｓ−ｔ−ブチル保護システイン（２）をトリエチルアミンとクロロホルムとの混合物（１：２）に添加し、氷浴で０℃まで冷却する。得られる混合物を、撹拌しながらアルゴン雰囲気下で４−６時間、１．１モル当量の塩化アセチルで処理する。反応が完了した後、混合物を０．５Ｎ  ＨＣｌで処理し、来る反応のためにカルボン酸基を遊離させ、所望の化合物（８）を生成する。得られる化合物（８）を撹拌塩化メチレンに溶解し、１．２モル当量の１，１’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）および１．１当量の１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）を用いて室温で処理し、アルゴン雰囲気下で４時間撹拌する。最初の反応が完了した後、新たに調製した化合物（９）（１．２モル当量）を、撹拌しながら室温でゆっくりと反応物に添加する。得られる混合物をさらに４時間撹拌し、所望の化合物（１０）を生成する。
【０１０８】
スキーム４−１０は、本発明の化合物をいくらか得るために行った実際の合成を明らかにする。これらのスキームおよび反応条件の記載を、以下に概説する。
【０１０９】
【化１９】
2014502958.tif 000023
【０１１０】
【化２０】
2014502958.tif 000024
【０１１１】
【化２１】
2014502958.tif 000025
【０１１２】
【化２２】
2014502958.tif 000026
【０１１３】
【化２３】
2014502958.tif 000027
【０１１４】
【化２４】
2014502958.tif 000028
【０１１５】
【化２５】
2014502958.tif 000029
【０１１６】
スキーム４−１０における反応の説明
別の記載がない限り、天然アミノ酸を使用して本発明の化合物を合成した。
２−アミノ−３−ｔｅｒｔ−ブチルスルファニル−プロピオン酸エチルエステル塩酸塩（１２）の調製
ＴＦＡ（３２０ｍＬ）中Ｌ−システインエチルエステル塩酸塩（１１）（５０．０ｇ、０．２７ｍｏｌ）にｔ−ＢｕＯＨ（２５．８ｍＬ、０．２７ｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を室温で１８時間撹拌し、次いで濃縮した。残渣に水（３００ｍＬ）を０℃で添加し、混合物をＮＨ４ＯＨ（２８％）でｐＨ８に塩基性化し、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で抽出した。有機相を飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して薄紫油状物（４６．０ｇ）を得、これをエーテル（８００ｍＬ）に溶解し、ジオキサン（１１０ｍＬ）中４Ｍ  ＨＣｌで処理した。得られたｐｐｔをろ過によって回収し、エーテルで洗浄し、空気乾燥して１２を白色固体（４９．２ｇ、７５％）として得た。1H  NMR  (400MHz,  DMSO-d6  )  δ  8.78  (br  s,  3H),  4.21  (m,  3H),  3.03  (m,  2H),  1.29  (s,  9H),  1.24  (t,  3H).
【０１１７】
２−アミノ−３−ｔｅｒｔ−ブチルスルファニル−プロピオン酸塩酸塩（１４）の調製
Ｌ−システイン（３０．３ｇ、０．２５ｍｏｌ）およびｔ−ＢｕＯＨ（６２．２ｍＬ、０．６５ｍｏｌ）の２Ｎ  ＨＣｌ（１１０ｍＬ）中溶液を密封フラスコ中で４８時間、１２０℃で加熱した。冷却後、濃縮して乾燥し、アセトンで粉砕して１４を白色固体（４５．０ｇ、８４％）として得た。1H  NMR  (400MHz,  DMSO-d6  )  δ  8.58  (br  s,  3H),  4.06  (t,  1H),  3.03  (m,  2H),  1.29  (s,  9H).
【０１１８】
２−アミノ−３−ｔｅｒｔ−ブチルスルファニル−プロピオン酸ベンジルエステルトシラート（１５）の調製
ＣＨＣ１３（３２０ｍＬ）中１４（２３．４ｇ、１０９．５ｍｍｏｌ）、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（６２．５ｇ、３２８．５ｍｍｏｌ）およびベンジルアルコール（５６．７ｍＬ、５４７．４ｍｍｏｌ）の混合物を、乾燥シリカゲルを含有するＳｏｘｈｌｅｔ抽出器を使用して４時間還流した。冷却後、ＣＨＣ１３を蒸発させ、等容量のジエチルエーテルを残渣に添加した。得られたｐｐｔをろ過によって回収し、エーテルで洗浄し、空気乾燥して１５を白色固体（３８．０ｇ、７９％）として得た。1H  NMR  (400MHz,  DMSO-d6  )  δ  8.58  (br  s,  3H),  7.45  (m,  7H),  7.11  (d,  2H),  5.24  (AB,  2H),  4.38  (t,  1H),  3.00  (d,  2H),  2.29  (s,  3H),  1.26  (s,  9H).
【０１１９】
２−アミノ−３−ｔｅｒｔ−ブチルスルファニル−プロピオン酸イソプロピルエステル塩酸塩（１６）の調製
塩化チオニル（２０ｍＬ）を、１４（２０．０ｇ、９３．６ｍｍｏｌ）のｉ−ＰｒＯＨ（１６０ｍＬ）中溶液に０℃でゆっくりと添加した。反応混合物を４時間還流し、次いで冷却し濃縮した。残渣をエーテル（２００ｍＬ）で処理した。得られたｐｐｔをろ過によって回収し、エーテルで洗浄し、空気乾燥して１６を白色固体（１９．７ｇ、８２％）として得た。1H  NMR  (400MHz,  DMSO-d6  )  δ  8.78  (br  s,  3H),  5.00  (m,  1H),  4.14  (t,  1H),  3.03  (m,  2H),  1.29  (s,  9H),  1.26  (d,  3H),  1.24  (d,  3H).
【０１２０】
一般的手順Ａ：プロピオニルアミノ−酢酸（Ａ）（０９−０３１−４１）の調製
１９（１６４ｍＬ）中１７（４６ｍＬ、３５７ｍｍｏｌ）と１８（１０．０ｇ、１３３ｍｍｏｌ）との混合物を、１５０℃で１０分間加熱した。冷却後、水（１００ｍＬ）を添加し、混合物を濃縮した。炭で処理した後、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を添加し、得られたｐｐｔをろ過によって回収し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で洗浄し、空気乾燥してＡを白色固体（１２．０ｇ、９２％）として得た。1H  NMR  (400MHz,  DMSO-d6  )  δ  12.50  (br  s,  1H),    8.08  (br  t,  1H),  3.72  (d,  2H),  2.22  (q,  2H),  0.99  (t,  3H).
【０１２１】
３−フェニル−２−プロピオニルアミノ−プロピオン酸（Ｂ）の調製
一般的手順Ａによって、１９（１６４ｍＬ）中１７（４６ｍＬ、３５７ｍｍｏｌ）および２０（２２．０ｇ、１３３ｍｍｏｌ）から出発して、２１．０ｇ（７１％）のＢを白色固体として得た。1H  NMR  (400MHz,  DMSO-d6  )  δ  12.65  (br  s,  1H),    8.08  (d,  1H),  7.26  (m,  5H),  4.40  (m,  1H),  3.04  (m,  1H),  2.84  (m,  1H),  2.06  (m,  2H),  0.90  (t,  3H).
【０１２２】
ベンゾイルアミノ−酢酸（Ｃ）の調製
化合物１８（１０ｇ、１３３ｍｍｏｌ）を１０％水酸化ナトリウム溶液（１００ｍＬ）に溶解し、１５℃まで冷却し、次いで塩化ベンゾイル２１（２１．６ｍＬ、１８６ｍｍｏｌ）をこの溶液に少しずつ添加した。添加後、混合物を室温で０．５時間撹拌した。粉砕氷（１００ｇ）をこの溶液に添加し、混合物が酸性化する（ｐＨ２−３）まで、濃ＨＣｌを滴下した。得られた化合物Ｃ（２３ｇ、９６％）を白色固体として得た。1H  NMR  (400MHz,  CD3OD)  δ  8.73  (br  s,  1H),  7.87  (d,  2H),  7.54  (m,  3H),  4.87  (br  s,  1H),  4.10  (s,  2H).
【０１２３】
一般的手順Ｂ：２−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−フェニル−プロピオニルアミノ）−３−ｔｅｒｔ−ブチルスルファニル−プロピオン酸エチルエステル（２３）の調製
ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中２２（６．６３ｇ、２５．０ｍｍｏｌ）、１２（６．０４ｇ、２５．０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（３．７２ｇ、２７．５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（４．３５ｍＬ、２５．０ｍｍｏｌ）の混合物に、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中ＤＣＣ（５．６７ｇ、２７．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１８時間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）を添加した。１Ｎ  ＨＣｌ（５０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で混合物を次々に洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ４：１）により、２３が無色の粘性塊（８．８７ｇ、７８％）として得られた。1H  NMR  (400MHz,  CDCl3  )  δ  7.26  (m,  5H),    6.60  (br  d,  1H),  4.99  (br  d,  1H),  4.75  (m,  1H),  4.40  (br  d,  1H),  4.20  (m,  2H),  3.10  (m,  2H),  2.95  (m,  2H),  1.40  (s,  9H),  1.26  (m,  12H).
【０１２４】
一般的手順Ｃ：２−（２−アミノ−３−フェニル−プロピオニルアミノ）−３−ｔｅｒｔ−ブチルスルファニル−プロピオン酸エチルエステル（Ｄ）の調製
２３（６．６３ｇ、２５．０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）中溶液にＴＦＡ（３０ｍＬ）を０℃で滴下した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで濃縮した。ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）を添加し、飽和ＮａＨＣＯ３（２×２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で次々に洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、Ｄを薄黄色油状物（６．８３ｇ、９９％）として得た。1H  NMR  (400MHz,  CDCl3  )  δ  7.94  (br  d,  1H),    7.30  (m,  5H),  4.80  (m,  1H),  4.21  (q,  2H),  3.70  (dd,  1H),  3.28  (dd,  1H),  2.99  (m,  2H),  2.74  (dd,  1H),  2.25  (br  s,  2H),  1.30  (m,  12H).
【０１２５】
２−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチル−ブチリルアミノ）−３−ｔｅｒｔ−ブチルスルファニル−プロピオン酸エチルエステル（２５）の調製
一般的手順Ｂによって、２４（５．４３ｇ、２５．０ｍｍｏｌ）および１２（６．０４ｇ、２５．０ｍｍｏｌ）から出発して、７．８６ｇ（７８％）の２５を白色固体として得た。1H  NMR  (400MHz,  CDCl3)  δ  6.59  (br  d,  1H),  5.06  (br  d,  1H),  4.82  (m,  1H),  4.23  (q,  2H),  4.00  (t,  1H),  3.01  (d,  2H),  2.18  (m,  1H),  1.45  (s,  9H),  1.30  (m,  12H),  0.98  (d,  3H),  0.93  (d,  3H).
【０１２６】
２−（２−アミノ−３−メチル−ブチリルアミノ）−３−ｔｅｒｔ−ブチルスルファニル−プロピオン酸エチルエステル（Ｅ）の調製
一般的手順Ｃによって、２５（７．８６ｇ、１９．４３ｍｍｏｌ）から出発して、６．８７ｇ（粗製）のＥを無色の粘性塊として得た。1H  NMR  (400MHz,  CDCl3)  δ  7.76  (br  d,  1H),  4.79  (m,  1H),  4.23  (q,  2H),  3.49  (d,  1H),  3.00  (d,  2H),  2.27  (m,  1H),  1.30  (m,  12H),  1.02  (d,  3H),  0.95  (d,  3H).
【０１２７】
２−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−フェニル−プロピオニルアミノ）−３−ｔｅｒｔ−ブチルスルファニル−プロピオン酸ベンジルエステル（２６）の調製
一般的手順Ｂによって、２２（６．６３ｇ、２５．０ｍｍｏｌ）および１５（１０．９９ｇ、２５．０ｍｍｏｌ）から出発して、１１．６０ｇ（９０％）の２６を白色ゴム状物質として得た。1H  NMR  (400MHz,  CDCl3)  δ  7.38-7.18  (m,  10H),    6.60  (br  d,  1H),  5.16  (AB,  2H),  5.00  (br  s,  1H),  4.80  (m,  1H),  4.40  (br  d,  1H),  3.07  (m,  2H),  2.96  (d,  2H),  1.40  (s,  9H),  1.22  (s,  9H).
【０１２８】
２−（２−アミノ−３−フェニル−プロピオニルアミノ）−３−ｔｅｒｔ−ブチルスルファニル−プロピオン酸ベンジルエステル（Ｆ）の調製
一般的手順Ｃによって、２６（５．６０ｇ、１０．８８ｍｍｏｌ）から出発して、４．５０ｇ（適量）のＦを無色の粘性塊として得た。1H  NMR  (400MHz,  CDCl3)  δ  7.26  (m,  10H),    5.15  (s,  2H),  4.75  (m,  1H),  4.00  (m,  1H),  3.09  (m,  1H),  2.92  (m,  3H),  1.22  (s,  9H).
【０１２９】
２−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチル−ブチリルアミノ）−３−ｔｅｒｔ−ブチルスルファニル−プロピオン酸ベンジルエステル（２７）の調製
一般的手順Ｂによって、２４（５．４３ｇ、２５．０ｍｍｏｌ）および１５（１０．９９ｇ、２５．０ｍｍｏｌ）から出発して、１０．０ｇ（８６％）の２７を白色粘性塊として得た。1H  NMR  (400MHz,  CDCl3)  δ  7.36  (m,  5H),    6.59  (br  d,  1H),  5.19  (s,  2H),  5.05  (br  d,  1H),  4.89  (m,  1H),  4.00  (m,  1H),  3.01  (d,  2H),  2.15  (m,  1H),  1.44  (s,  9H),  1.27  (s,  9H),  0.95  (d,  3H),  0.90  (d,  3H).
【０１３０】
２−（２−アミノ−３−メチル−ブチリルアミノ）−３−ｔｅｒｔ−ブチルスルファニル−プロピオン酸ベンジルエステル（Ｇ）の調製
一般的手順Ｃによって、２７（１０．０ｇ、２１．４ｍｍｏｌ）から出発して、８．５０ｇ（粗製）のＧを無色油状物として得た。1H  NMR  (400MHz,  CDCl3)  δ  7.77  (br  d,  1H),  7.36  (m,  5H),    5.19  (s,  2H),  4.88  (m,  1H),  3.40  (d,  1H),  3.00  (d,  2H),  2.26  (m,  1H),  1.28  (s,  9H),  0.99  (d,  3H),  0.89  (d,  3H).
【０１３１】
一般的手順Ｄ：３−ｔｅｒｔ−ブチルスルファニル−２−プロピオニルアミノ−プロピオン酸エチルエステル（３１）の調製
ジクロロメタン（１８０ｍＬ）中１２（１１．４０ｇ、４７．１５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１５ｍＬ、１０８．０ｍｍｏｌ）の混合物に、ジクロロメタン（２０ｍＬ）中２８（４．９ｍＬ、５６．２０ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。混合物を室温で１８時間撹拌し、蒸発させた。残渣を酢酸エチル（２００ｍＬ）に溶解し、１０％ＨＣｌ、水、飽和重炭酸ナトリウム、ブラインで洗浄し、乾燥し、蒸発させた。ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（１：４）を溶離液として使用したカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製し、表題化合物（７．３９ｇ、６０％）を濃厚油状物として得た。1H  NMR  (400MHz,  CDCl3)  δ  6.25  (br  s,  1H),  4.87  (m,  1H),  4.24  (q,  2H),  3.03  (d,  2H),  2.28  (q,  2H),  1.32  (m,  12H),  1.19  (t,  3H).  MS  m/z  262  (M+1).  HPLC:  96.55%  (ACQ_PA95_C_BLS;  カラム:  BEH_C18_2-1x50mm_1-7μm).
【０１３２】
３−ｔｅｒｔ−ブチルスルファニル−２−プロピオニルアミノ−プロピオン酸イソプロピルエステル（３２）の調製
一般的手順Ｄによって、２８（４．６３ｇ、５０．０ｍｍｏｌ）および１６（１０．２３ｇ、４０ｍｍｏｌ）から出発して、７．１６ｇ（６５％）の表題化合物を無色油状物として得た。1H  NMR  (400MHz,  CDCl3)  δ  6.25  (br  s,  1H),  5.06  (q,  1H),  4.85  (m,  1H),  3.03  (d,  2H),  2.30  (q,  2H),  1.29  (m,  15H),  1.17  (t,  3H).  MS  m/z  276  (M+1).  HPLC:  95.29%  (ACQ_PA95_C_BLS;  カラム:  BEH_C18_2-1x50mm_1-7μm).
【０１３３】
３−ｔｅｒｔ−ブチルスルファニル−２−プロピオニルアミノ−プロピオン酸ベンジルエステル（３３）の調製
一般的手順Ｄによって、２８（４．４３ｇ、４７．８８ｍｍｏｌ）および１５（１４．６１ｇ、３３．２４ｍｍｏｌ）から出発して、５．３７ｇ（５０％）の表題化合物を無色油状物として得た。1H  NMR  (400MHz,  CDCl3)  δ  7.38  (m,  5H),  6.27  (br  d,  1H),  5.20  (m,  2H),  4.94  (m,  1H),  3.03  (d,  2H),  2.29  (q,  2H),  1.27  (s,  9H),  1.17  (t,  3H).  MS  m/z  324  (M+1).  HPLC:  98.52%  (ACQ_PA95_C_BLS;  カラム:  BEH_C18_2-1x50mm_1-7μm).
【０１３４】
２−ベンゾイルアミノ−３−ｔｅｒｔ−ブチルスルファニル−プロピオン酸エチルエステル（３４）の調製
一般的手順Ｄによって、２１（５．９４ｇ、４２．２６ｍｍｏｌ）および１２（８．５４ｇ、３５．３６ｍｍｏｌ）から出発して、６．５６ｇ（６０％）の表題化合物を白色固体として得た。1H  NMR  (400MHz,  CDCl3)  δ  7.83  (d,  2H),  7.52  (m,  3H),  6.97  (br  d,  1H),  5.06  (m,  1H),  4.28  (q,  2H),  3.16  (m,  2H),  1.32  (m,  12H).  MS  m/z  310  (M+1).  HPLC:  98.35%  (ACQ_PA95_C_BLS;  カラム:  BEH_C18_2-1x50mm_1-7μm).
【０１３５】
２−ベンゾイルアミノ−３−ｔｅｒｔ−ブチルスルファニル−プロピオン酸イソプロピルエステル（３５）の調製
一般的手順Ｄによって、２１（５．６ｇ、４０．４ｍｍｏｌ）および１６（７．３３ｇ、２８．６５ｍｍｏｌ）から出発して、６．７２ｇ（７３％）の表題化合物を白色固体として得た。1H  NMR  (400MHz,  CDCl3)  δ  7.82  (m,  2H),  7.54-7.43  (m,  3H),    6.97  (br  d,  1H),  5.12  (m,  1H),  5.02  (m,  1H),  3.14  (dd,  2H),  1.30  (m,  15H).  MS  m/z  324  (M+1).  HPLC:  96.61%  (ACQ_PA95_C_BLS;  カラム:  BEH_C18_2-1×50mm_1-7μm).
【０１３６】
２−ベンゾイルアミノ−３−ｔｅｒｔ−ブチルスルファニル−プロピオン酸ベンジルエステル（３６）の調製
一般的手順Ｄによって、２１（４．２ｇ、３０．２ｍｍｏｌ）および１５（９．４３ｇ、２１．４５ｍｍｏｌ）から出発して、５．１８ｇ（６５％）の表題化合物を黄色固体として得た。1H  NMR  (400MHz,  CDCl3)  δ  7.82  (d,  2H),  7.50  (m,  8H),  6.98  (br  d,  1H),  5.27  (m,  2H),  5.12  (m,  1H),  3.15  (m,  2H),  1.27  (s,  9H).  MS  m/z  372  (M+1).  HPLC:  96.80%  (ACQ_PA95_C_BLS;  カラム:  BEH_C18_2-1x50mm_1-7μm).
【０１３７】
一般的手順Ｅ：３−ｔｅｒｔ−ブチルスルファニル−２−（２−プロピオニルアミノ−アセチルアミノ）−プロピオン酸エチルエステル（３７）の調製
ジクロロメタン（７００ｍＬ）中Ａ（６．５５ｇ、５０ｍｍｏｌ）、１２（１２．０９ｇ、５０ｍｍｏｌ）および１−エチル−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１５．３４ｇ、８０ｍｍｏｌ）の混合物に、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（９．１５ｇ、７５ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を４０℃で終夜撹拌した。冷却後、混合物にジクロロメタン（５００ｍＬ）を添加し、１０％ＨＣｌ（３００ｍＬ）、飽和重炭酸ナトリウム（２Ｘ３００ｍＬ）、ブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、蒸発させた。ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（７０：２８：２）を溶離液として使用したカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製し、表題化合物（６．２０ｇ、３９％）を薄黄色油状物として得た。1H  NMR  (400MHz,  CDCl3)  δ  6.66  (br  d,  1H),  6.18  (br  s,  1H),  4.81  (m,  1H),  4.23  (m,  2H),  4.00  (dd,  2H),  3.01  (d,  2H),  2.28  (q,  2H),  1.30  (m,  12H),  1.87  (t,  3H).  MS  m/z  319  (M+1).  HPLC:  95.65%  (ACQ_PA95_C_BLS;  カラム:  BEH_C18_2-1×50mm_1-7μm).
【０１３８】
２−（２−ベンゾイルアミノ−アセチルアミノ）−３−ｔｅｒｔ−ブチルスルファニル−プロピオン酸エチルエステル（３８）の調製
一般的手順Ｅによって、Ｃ（４．２０ｇ、２３．４ｍｍｏｌ）および１２（５．６６ｇ、２３．４ｍｍｏｌ）から出発して、６．０ｇ（７０％）の表題化合物を白色固体として得た。1H  NMR  (400MHz,  CDCl3)  δ  7.85  (d,  2H),  7.53  (m,  3H),  7.18  (br  s,  1H),  7.07  (br  d,  1H),  4.87  (m,  1H),  4.25  (m,  4H),  3.03  (d,  2H),  1.30  (m,  12H).  MS  m/z  367  (M+1).  HPLC:  98.57%  (ACQ_PA95_C_BLS;  カラム:  BEH_C18_2-1x50mm_1-7μm).
【０１３９】
３−ｔｅｒｔ−ブチルスルファニル−２−（３−フェニル−２−プロピオニルアミノ−プロピオニルアミノ）−プロピオン酸エチルエステル（３９）の調製
一般的手順Ｅによって、Ｂ（１３．２６ｇ、６０．０ｍｍｏｌ）および１２（１２．３２ｇ、５１．０ｍｍｏｌ）から出発して、４．１ｇ（１６．７％）の表題化合物を白色固体として得た。1H  NMR  (400MHz,  CDCl3)  δ  7.31  (m,  5H),  6.46  (br  d,  1H),  6.07  (br  d,  1H),  4.73  (q,  2H),  4.23  (m,  2H),  3.10  (d,  2H),  2.94  (d,  2H),  2.23  (q,  2H),  1.31  (m,  12H),  1.13  (t,  3H).  MS  m/z  409  (M+1).  HPLC:  95.56%  (ACQ_PA95_C_BLS;  カラム:  BEH_C18_2-1x50mm_1-7μm).
【０１４０】
３−ｔｅｒｔ−ブチルスルファニル−２−（３−メチル−２−プロピオニルアミノ−ブチリルアミノ）−プロピオン酸エチルエステル（４０）の調製
一般的手順Ｄによって、２８（４．０３ｇ、４３．５５ｍｍｏｌ）およびＥ（１０．５５ｇ、３４．６５ｍｍｏｌ）から出発して、７．０５ｇ（５７％）の表題化合物を白色固体として得た。1H  NMR  (400MHz,  CDCl3)  δ  6.54  (br  d,  1H),  6.09  (br  d,  1H),  4.80  (m,  1H),  4.38  (dd,  1H),  4.22  (q,  2H),  3.00  (m,  2H),  2.26  (q,  2H),  2.11  (m,  1H),  1.29  (m,  12H),  1.17  (t,  3H),  0.97  (2d,  6H).  MS  m/z  361  (M+1).  HPLC:  97.42%  (ACQ_PA95_B_BLS;  カラム:  BEH_C18_2-1×50mm_1-7μm).
【０１４１】
２−（２−ベンゾイルアミノ−３−メチル−ブチリルアミノ）−３−ｔｅｒｔ−ブチルスルファニル−プロピオン酸エチルエステル（４１）の調製
一般的手順Ｄによって、２１（４．８ｇ、３４．１５ｍｍｏｌ）およびＥ（９．２３ｇ、３０．３２ｍｍｏｌ）から出発して、５．６０ｇ（４５％）の表題化合物を白色固体として得た。1H  NMR  (400MHz,  CDCl3)  δ  7.81  (m,  2H),  7.54-7.42  (m,  3H),    6.82  (br  d,  1H),  6.59  (br  d,  1H),  4.83  (m,  1H),  4.59  (dd,  1H),  4.23  (q,  2H),  3.01  (m,  2H),  2.24  (m,  1H),  1.30  (t,  3H),  1.27  (s,  9H),  1.06  (d,  3H),  1.04  (d,  3H).  MS  m/z  409  (M+1).  HPLC:  98.20%  (ACQ_PA95_C_BLS;  カラム:  BEH_C18_2-1×50mm_1-7μm).
【０１４２】
２−（２−ベンゾイルアミノ−３−フェニル−プロピオニルアミノ）−３−ｔｅｒｔ−ブチルスルファニル−プロピオン酸エチルエステル（４２）の調製
一般的手順Ｄによって、２１（６．７８ｇ、４８．２３ｍｍｏｌ）およびＤ（１５．０ｇ、４２．５５ｍｍｏｌ）から出発して、１０．１２ｇ（５２％）の表題化合物を白色固体として得た。1H  NMR  (400MHz,  CDCl3)  δ  7.73  (m,  2H),  7.54-7.30  (m,  3H),    7.27  (m,  5H),  6.85  (br  d,  1H),  6.56  (br  d,  1H),  4.93  (q,  1H),  4.73  (m,  1H),  4.21  (m,  2H),  3.22  (m,  2H),  2.94  (d,  2H),  1.29  (t,  3H),  1.23  (s,  9H).  MS  m/z  457  (M+1).  HPLC:  98.50%  (ACQ_PA95_C_BLS;  カラム:  BEH_C18_2-1×50mm_1-7μm).
【０１４３】
２−（２−ベンゾイルアミノ−アセチルアミノ）−３−ｔｅｒｔ−ブチルスルファニル−プロピオン酸ベンジルエステル（４３）の調製
一般的手順Ｅによって、Ｃ（４．４８ｇ、２５．０ｍｍｏｌ）および１５（１１．０ｇ、２５．０ｍｍｏｌ）から出発して、３．８５ｇ（３６％）の表題化合物を白色結晶として得た。1H  NMR  (400MHz,  CDCl3)  δ  7.82  (m,  2H),  7.54-7.41  (m,  3H),    7.35  (m,  5H),  7.01  (br  t,  1H),  6.93  (br  d,  1H),  5.19  (s,  2H),  4.90  (m,  1H),  4.21  (m,  2H),  3.02  (d,  2H),  1.26  (s,  9H).  MS  m/z  429  (M+1).  HPLC:  95.26%  (ACQ_PA95_C_BLS;  カラム:  BEH_C18_2-1×50mm_1-7μm).
【０１４４】
２−（２−ベンゾイルアミノ−３−メチル−ブチリルアミノ）−３−ｔｅｒｔ−ブチルスルファニル−プロピオン酸ベンジルエステル（４４）の調製
一般的手順Ｄによって、２１（５．６４ｇ、４０．１２ｍｍｏｌ）およびＧ（１３．０ｇ、３５．４７ｍｍｏｌ）から出発して、５．２ｇ（３１％）の表題化合物を白色固体として得た。1H  NMR  (400MHz,  CDCl3)  δ  7.81  (d,  2H),  7.52  (m,  8H),  6.83  (br  d,  1H),  6.68  (br  d,  1H),  5.19  (s,  2H),  4.91  (m,  1H),  4.61  (t,  1H),  3.06  (m,  2H),  2.23  (m,  1H),  1.24  (s,  9H),  1.02  (d,  6H).  MS  m/z  471  (M+1).  HPLC:  96.20%  (ACQ_PA95_C_BLS;  カラム:  BEH_C18_2-1x50mm_1-7μm).
【０１４５】
２−（２−ベンゾイルアミノ−３−フェニル−プロピオニルアミノ）−３−ｔｅｒｔ−ブチルスルファニル−プロピオン酸ベンジルエステル（４５）の調製
一般的手順Ｄによって、２１（３．６８ｇ、２６．１８ｍｍｏｌ）およびＦ（９．２ｇ、２２．１９ｍｍｏｌ）から出発して、５．１ｇ（４４％）の表題化合物を白色固体として得た。1H  NMR  (400MHz,  CDCl3)  δ  7.73  (d,  2H),  7.52  (m,  13H),  6.81  (br  d,  1H),  6.48  (br  d,  1H),  5.23  (q,  2H),  4.92  (q,  1H),  4.79  (m,  1H),  3.26  (m,  2H),  2.95  (d,  2H),  1.20  (s,  9H).  MS  m/z  519  (M+1).  HPLC:  96.38%  (ACQ_PA95_C_BLS;  カラム:  BEH_C18_2-1x50mm_1-7μm).
【手続補正書】
【提出日】平成25年7月11日(2013.7.11)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物
【化１】
2014502958.tif 000041
（式中、
Ｒ１は、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２−フェニルおよびフェニルからなる群から選択され、
Ｒ４は、Ｈ；Ｃ（Ｏ）Ｒ２；
【化２】
2014502958.tif 000042
からなる群から選択され、
Ｒ２は、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２−フェニルおよびフェニルからなる群から選択され、ならびに
Ｒ３は、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２−フェニル、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＯＨ、
【化３】
2014502958.tif 000043
からなる群から選択される。）
またはその医薬的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグ。
【請求項２】
式ＩＩの化合物
【化４】
2014502958.tif 000044
（式中、
Ｒ１は、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２−フェニルおよびフェニルからなる群から選択され、
Ｒ４は、Ｈおよび
【化５】
2014502958.tif 000045
からなる群から選択され、
Ｒ２は、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２−フェニルおよびフェニルからなる群から選択され、ならびに
Ｒ３は、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２−フェニル、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＯＨ、
【化６】
2014502958.tif 000046
からなる群から選択される。）
またはその医薬的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグ。
【請求項３】
【化７】
2014502958.tif 000047
2014502958.tif 000048
2014502958.tif 000049
2014502958.tif 000050
2014502958.tif 000051
からなる群から選択される化合物またはその医薬的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグ。
【請求項４】
請求項１から３のいずれか一項に記載の少なくとも１つの化合物および医薬的に許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項５】
統合失調症、薬物渇望、薬物中毒、双極性障害、不安症、うつ病、パーキンソン病、アルツハイマー病、認知機能障害、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、虚血性脳卒中、ＨＩＶ認知症およびハンチントン病からなる群から選択される中枢神経系（ＣＮＳ）の疾患または状態を治療するための、請求項４に記載の医薬組成物。
【請求項６】
中枢神経系の疾患または状態が統合失調症である、請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項７】
ａ）クロルプロマジン、チオリダジン、メソリダジン、ロキサピン、モリンドン、パーフェナジン、チオチキセン、トリフルオペラジン、ハロペリドール、フルフェナジン、ドロペリドール、ズクロペンチキソールおよびプロクロルペラジンパーフェナジンからなる群から選択される第一世代抗精神病薬、ならびに／または
ｂ）アミスルプリド、アリピプラゾール、アセナピン、ブロナンセリン、クロチアピン、クロザピン、イロペリドン、ルラシドン、モサプラミン、オランザピン、パリペリドン、ペロスピロン、クエチアピン、レモキシプリド、リスペリドン、セルチンドール、スルピリド、ジプラシドン、ゾテピン、ビフェプルノックス（ＤＵ−１２７，０９０）、ピマバンセリン（ＡＣＰ−１０３）およびバビカセリン（ＳＣＡ−１３６）からなる群から選択される第二世代抗精神病薬を、
必要とする対象に投与することをさらに含む、請求項５に記載の医薬組成物。
【国際調査報告】
2014502958.tif 000052
2014502958.tif 000053
2014502958.tif 000054