(57)【要約】  本発明は、新規なフッ素含有化合物、その調製方法、合成中間体、特に血栓を造影するための、診断薬としてのそれらの使用に関する。本発明は、陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）剤、関連前駆体試薬、及び哺乳動物体内の血栓造影のための放射性標識剤の製造方法に関する。より特別には、本発明は、血栓造影のための、小さな、非ペプチド性、高親和性、特異的結合糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩＩａ拮抗物質に関する。
2014525924.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ｅ異性体、Ｚ異性体及びジアステレオマー、その混合物、並びに任意の医薬的に許容され得るその塩又は複合体を含めた、次の式（ＩＩＩ）：
【化１】
2014525924.tif 000370
｛式中、
Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、ＣＦ３、ＣＯＲ９、ＣＯＯＲ１０、ＳＯＲ１０、ＳＯ２Ｒ１０、ＣＮ、及びＮＯ２から成る群から選択され；
Ｒ７は、Ｙ、−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−Ｙ、−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｍ−Ｙ、Ｚ、−ＯＣＨ２−Ｚ；−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｚ、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｚ、及び−Ｃ≡Ｃ−Ｚから成る群から選択され；
Ｘは、ＣＨ又はＮから選択され；
Ｙは、１８Ｆ又はＦから選択され；
Ｒ９は、水素又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ１０は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり； 
Ｚは、次の基：
【化２】
2014525924.tif 000371
（式中、★は、Ｚの接続部の原子を示し；
Ｒ５は、Ｈ、ＣＦ３、ＣＯＲ９、ＣＯＯＲ１０、ＳＯＲ１０、ＳＯ２Ｒ１０、ＣＮ、及びＮＯ２から成る群から選択され；
Ｒ８は、Ｙ、−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−Ｙ、及び−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｍ−Ｙから成る群から選択される）であり；
ｎは、１〜３であり；そして、
ｍは、２〜３であり；
但し、Ｒ７がＹを意味する場合には、Ｒ３は、ＣＦ３、ＣＯＲ９、ＣＯＯＲ１０、ＳＯＲ１０、ＳＯ２Ｒ１０、ＣＮ又はＮＯ２を意味し、且つ、
但し、Ｒ８がＹを意味する場合には、Ｒ５は、ＣＦ３、ＣＯＲ９、ＣＯＯＲ１０、ＳＯＲ１０、ＳＯ２Ｒ１０、ＣＮ又はＮＯ２を意味する｝の化合物。
【請求項２】
Ｅ異性体、Ｚ異性体及びジアステレオマー、その混合物、並びに任意の医薬的に許容され得るその塩又は複合体を含めた、
前記式中、
Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、ＣＦ３、ＣＮ又はＮＯ２であり；
Ｒ７は、Ｙ、−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−Ｙ、−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｍ−Ｙ、Ｚ、−ＯＣＨ２−Ｚ；−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｚ、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｚ又は−Ｃ≡Ｃ−Ｚであり；
Ｘは、ＣＨ又はＮであり；
Ｙは、１８Ｆ又はＦであり；
Ｚは、次の基：
【化３】
2014525924.tif 000372
（式中、★は、Ｚの接続部の原子を示し；
Ｒ５は、Ｈ、ＣＦ３、ＣＮ又はＮＯ２であり；
Ｒ８は、Ｙ、−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−Ｙ又は−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｍ−Ｙである）であり；
ｎは、１〜３であり；そして、
ｍは、２〜３である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｅ異性体、Ｚ異性体及びジアステレオマー、その混合物、並びに任意の医薬的に許容され得るその塩又は複合体を含めた、
前記式中、
Ｒ３は、Ｈであり；
Ｒ７は、−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−Ｙであり；
Ｘは、Ｎであり；
Ｙは、１８Ｆ又はＦであり；
Ｚは、次の基：
【化４】
2014525924.tif 000373
（式中、★は、Ｚの接続部の原子を示し；
Ｒ５は、Ｈ、ＣＦ３、ＣＮ又はＮＯ２であり；
Ｒ８は、Ｙ、−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−Ｙ又は−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｍ−Ｙである）であり；
ｎは、１〜３であり；そして、
ｍは、２〜３である、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項４】
次の式（ＩＩＩ）の化合物：
（３Ｓ）−３−［３−（２−フルオロエトキシ）フェニル］−３−［（｛（３Ｒ）−１−［３−（ピペリジン−４−イル）プロパノイル］ピペリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］プロパン酸、
（３Ｓ）−３−［４−（２−フルオロエトキシ）フェニル］−３−［（｛（３Ｒ）−１−［３−（ピペリジン−４−イル）プロパノイル］ピペリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］プロパン酸、
（３Ｓ）−３−［５−（２−フルオロエトキシ）ピリジン−３−イル］−３−［（｛（３Ｒ）−１−［３−（ピペリジン−４−イル）プロパノイル］ピペリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］プロパン酸、
（３Ｓ）−３−（３−｛２−［２−（２−フルオロエトキシ）エトキシ］エトキシ｝フェニル）−３−［（｛（３Ｒ）−１−［３−（ピペリジン−４−イル）プロパノイル］ピペリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］プロパン酸、
（３Ｓ）−３−（５−｛２−［２−（２−フルオロエトキシ）エトキシ］エトキシ｝ピリジン−３−イル）−３−［（｛（３Ｒ）−１−［３−（ピペリジン−４−イル）プロパノイル］ピペリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］プロパン酸、
（３Ｓ）−３−｛５−［３−（２−フルオロエトキシ）フェニル］ピリジン−３−イル｝−３−［（｛（３Ｒ）−１−［３−（ピペリジン−４−イル）プロパノイル］ピペリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］プロパン酸、
（３Ｓ）−３−｛５−［４−（２−フルオロエトキシ）フェニル］ピリジン−３−イル｝−３−［（｛（３Ｒ）−１−［３−（ピペリジン−４−イル）プロパノイル］ピペリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］プロパン酸、
（３Ｓ）−３−｛５−［２−（２−フルオロエトキシ）フェニル］ピリジン−３−イル｝−３−［（｛（３Ｒ）−１−［３−（ピペリジン−４−イル）プロパノイル］ピペリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］プロパン酸、
（３Ｓ）−３−［５−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）ピリジン−３−イル］−３−［（｛（３Ｒ）−１−［３−（ピペリジン−４−イル）プロパノイル］ピペリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］プロパン酸、
（３Ｓ）−３−［５−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）ピリジン−３−イル］−３−［（｛（３Ｒ）−１−［３−（ピペリジン−４−イル）プロパノイル］ピペリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］プロパン酸、
（３Ｓ）−３−［５−（４−フルオロ−３−ニトロフェニル）ピリジン−３−イル］−３−［（｛（３Ｒ）−１−［３−（ピペリジン−４−イル）プロパノイル］ピペリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］プロパン酸、
（３Ｒ）−３−｛５−［（３−シアノ−４−フルオロベンジル）オキシ］ピリジン−３−イル｝−３−［（｛（３Ｓ）−１−［３−（ピペリジン−４−イル）プロパノイル］ピペリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］プロパン酸、
（３Ｓ）−３−｛５−［（４−シアノ−３−フルオロベンジル）オキシ］ピリジン−３−イル｝−３−［（｛（３Ｒ）−１−［３−（ピペリジン−４−イル）プロパノイル］ピペリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］プロパン酸、
（３Ｓ）−３−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）−３−［（｛（３Ｒ）−１−［３−（ピペリジン−４−イル）プロパノイル］ピペリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］プロパン酸、
（３Ｓ）−３−（５−｛［４−（２−フルオロエトキシ）フェニル］エチニル｝ピリジン−３−イル）−３−［（｛（３Ｒ）−１−［３−（ピペリジン−４−イル）プロパノイル］ピペリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］プロパン酸、
（３Ｓ）−３−（５−｛［３−（２−フルオロエトキシ）フェニル］エチニル｝ピリジン−３−イル）−３−［（｛（３Ｒ）−１−［３−（ピペリジン−４−イル）プロパノイル］ピペリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］プロパン酸、
（３Ｓ）−３−［５−フルオロ−４’−（２−フルオロエトキシ）ビフェニル−３−イル］−３−［（｛（３Ｒ）−１−［３−（ピペリジン−４−イル）プロパノイル］ピペリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］プロパン酸、
（３Ｓ）−３−（５−｛２−［４−（２−フルオロエトキシ）フェニル］エチル｝ピリジン−３−イル）−３−［（｛（３Ｒ）−１−［３−（ピペリジン−４−イル）プロパノイル］ピペリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］プロパン酸、
（３Ｓ）−３−（５−｛２−［４−（２−フルオロエトキシ）フェニル］エチル｝ピリジン−３−イル）−３−［（｛（３Ｒ）−１−［３−（ピペリジン−４−イル）プロパノイル］ピペリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］プロパン酸、
（３Ｓ）−３−（５−｛２−［３−（２−フルオロエトキシ）フェニル］エチル｝ピリジン−３−イル）−３−［（｛（３Ｒ）−１−［３−（ピペリジン−４−イル）プロパノイル］ピペリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］プロパン酸、
（Ｅ／Ｚ）（３Ｓ）−３−（５−｛２−［３−（２−フルオロエトキシ）フェニル］エテニル｝ピリジン−３−イル）−３−［（｛（３Ｒ）−１−［３−（ピペリジン−４−イル）プロパノイル］ピペリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］プロパン酸、
（３Ｓ）−３−［３−（２−［１８Ｆ］フルオロエトキシ）フェニル］−３−［（｛（３Ｒ）−１−［３−（ピペリジン−４−イル）プロパノイル］ピペリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］プロパン酸、
（３Ｓ）−３−［４−（２−［１８Ｆ］フルオロエトキシ）フェニル］−３−［（｛（３Ｒ）−１−［３−（ピペリジン−４−イル）プロパノイル］ピペリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］プロパン酸、
（３Ｓ）−３−［５−（２−［１８Ｆ］フルオロエトキシ）ピリジン−３−イル］−３−［（｛（３Ｒ）−１−［３−（ピペリジン−４−イル）プロパノイル］ピペリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］プロパン酸、
（３Ｓ）−３−｛５−［４−（２−［１８Ｆ］フルオロエトキシ）フェニル］ピリジン−３−イル｝−３−［（｛（３Ｒ）−１−［３−（ピペリジン−４−イル）プロパノイル］ピペリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］プロパン酸、
（３Ｓ）−３−［５−（３−シアノ−４−［１８Ｆ］フルオロフェニル）ピリジン−３−イル］−３−［（｛（３Ｒ）−１−［３−（ピペリジン−４−イル）プロパノイル］ピペリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］プロパン酸、
（３Ｓ）−３−［５−（４−シアノ−３−［１８Ｆ］フルオロフェニル）ピリジン−３−イル］−３−［（｛（３Ｒ）−１−［３−（ピペリジン−４−イル）プロパノイル］ピペリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］プロパン酸、
（３Ｓ）−３−（５−｛［４−（２−［１８Ｆ］フルオロエトキシ）フェニル］エチニル｝ピリジン−３−イル）−３−［（｛（３Ｒ）−１−［３−（ピペリジン−４−イル）プロパノイル］ピペリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］プロパン酸、
（３Ｓ）−３−（５−｛［３−（２−［１８Ｆ］フルオロエトキシ）フェニル］エチニル｝ピリジン−３−イル）−３−［（｛（３Ｒ）−１−［３−（ピペリジン−４−イル）プロパノイル］ピペリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］プロパン酸、
（３Ｓ）−３−（５−｛２−［４−（２−［１８Ｆ］フルオロエトキシ）フェニル］エチル｝ピリジン−３−イル）−３−［（｛（３Ｒ）−１−［３−（ピペリジン−４−イル）プロパノイル］ピペリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］プロパン酸、
（３Ｓ）−３−（５−｛２−［３−（２−［１８Ｆ］フルオロエトキシ）フェニル］エチル｝ピリジン−３−イル）−３−［（｛（３Ｒ）−１−［３−（ピペリジン−４−イル）プロパノイル］ピペリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］プロパン酸、
（３Ｓ）−３−（３−｛２−［２−（２−［１８Ｆ］フルオロエトキシ）エトキシ］エトキシ｝フェニル）−３−［（｛（３Ｒ）−１−［３−（ピペリジン−４−イル）プロパノイル］ピペリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］プロパン酸。
【請求項５】
次の式（ＩＩＩ）：
【化５】
2014525924.tif 000374
｛式中、
Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、ＣＦ３、ＣＯＲ９、ＣＯＯＲ１０、ＳＯＲ１０、ＳＯ２Ｒ１０、ＣＮ、及びＮＯ２から成る群から選択され；好ましくはＲ３は、Ｈ、Ｆ、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２から成る群から選択され；
Ｒ７は、Ｙ、−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−Ｙ、−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｍ−Ｙ、Ｚ、−ＯＣＨ２−Ｚ；−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｚ、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｚ、及び−Ｃ≡Ｃ−Ｚから成る群から選択され；
Ｘは、ＣＨ又はＮから選択され；
Ｙは、１８Ｆ又はＦから選択され；
Ｒ９は、水素又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；好ましくは水素又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；より好ましくは水素、メチル、エチル又はｔｅｒｔ−ブチルであり；
Ｒ１０は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；好ましくは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；より好ましくはメチル、エチル又はｔｅｒｔ−ブチルであり；
Ｚは、次の基：
【化６】
2014525924.tif 000375
（式中、★は、Ｚの接続部の原子を示し；
Ｒ５は、Ｈ、ＣＦ３、ＣＯＲ９、ＣＯＯＲ１０、ＳＯＲ１０、ＳＯ２Ｒ１０、ＣＮ、及びＮＯ２から成る群から選択され；好ましくはＲ５は、Ｈ、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２から成る群から選択され；
Ｒ８は、Ｙ、−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−Ｙ、及び−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｍ−Ｙから成る群から選択される）であり；
ｎは、１〜３であり；そして、
ｍは、２〜３であり；
但し、Ｒ７がＹを意味する場合には、Ｒ３は、ＣＦ３、ＣＯＲ９、ＣＯＯＲ１０、ＳＯＲ１０、ＳＯ２Ｒ１０、ＣＮ又はＮＯ２を意味し、且つ、
但し、Ｒ８がＹを意味する場合には、Ｒ５は、ＣＦ３、ＣＯＲ９、ＣＯＯＲ１０、ＳＯＲ１０、ＳＯ２Ｒ１０、ＣＮ又はＮＯ２を意味する｝の化合物の製造方法であって、
次の式（Ｉ）：
【化７】
2014525924.tif 000376
｛式中、
Ｒ１は、水素又はアミン保護基であり；
Ｒ２は、水素又はカルボキシル保護基であり；
式中の少なくとも１つのＲ１及びＲ２が、Ｈでなく；
Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、ＣＦ３、ＣＯＲ９、ＣＯＯＲ１０、ＳＯＲ１０、ＳＯ２Ｒ１０、ＣＮ及びＮＯ２から成る群から選択され；好ましくはＲ３は、Ｈ、Ｆ、ＣＦ３、ＣＮ及びＮＯ２から成る群から選択され；
Ｒ４は、ＯＨ、ハロゲン、−ＮＯ２、−Ｎ＋（Ｍｅ）３（Ｗ−）、−Ｉ＋Ｒ１１（Ｗ−）−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−ＬＧ、−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｍ−ＬＧ、Ｑ、−ＯＣＨ２−Ｑ；−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｑ、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｑ及び−Ｃ≡Ｃ−Ｑから成る群から選択され；好ましくはＲ４は、ＯＨ、ハロゲン、−Ｎ＋（Ｍｅ）３（Ｗ−）、−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−ＬＧ、−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｍ−ＬＧ、Ｑ、−ＯＣＨ２−Ｑ；−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｑ、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｑ及び−Ｃ≡Ｃ−Ｑから成る群から選択され；
Ｘは、ＣＨ又はＮから選択され；
ＬＧは、脱離基であり；
Ｒ９は、水素又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；好ましくは水素又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、より好ましくは水素、メチル、エチル又はｔｅｒｔ−ブチルであり；
Ｒ１０は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；好ましくは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、より好ましくはメチル、エチル又はｔｅｒｔ−ブチルであり；
Ｒ１１は、フェニル、（４−メチル）フェニル、（４−メトキシ）フェニル、２−フラニル及び２−チエニルから成る群から選択され；好ましくはＲ１１は、（４−メトキシ）フェニル及び２−チエニルから成る群から選択され；
Ｗ−は、ＣＦ３（Ｓ（Ｏ）２Ｏ−、ヨウ化物陰イオン、臭化物陰イオン及びＣＦ３Ｃ（Ｏ）Ｏ−を含む群から選択され；好ましくはＷ−は、群ＣＦ３（Ｓ（Ｏ）２Ｏ−、臭化物陰イオン及びＣＦ３Ｃ（Ｏ）Ｏ−から選択され；
Ｑは、次の基：
【化８】
2014525924.tif 000377
（式中、★は、Ｑの接続部の原子を示し；
Ｒ５は、Ｈ、ＣＦ３、ＣＯＲ９、ＣＯＯＲ１０、ＳＯＲ１０、ＳＯ２Ｒ１０、ＣＮ、及びＮＯ２から成る群から選択され；好ましくはＲ５は、Ｈ、ＣＦ３、ＣＮ、及びＮＯ２から成る群から選択され；
Ｒ６は、ＯＨ、ハロゲン、−ＮＯ２、−Ｎ＋（Ｍｅ）３（Ｗ−）、−Ｉ＋Ｒ１１（Ｗ−）、−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−ＬＧ、及び−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｍ−ＬＧから成る群から選択され；好ましくはＲ６は、ＯＨ、ハロゲン、−Ｎ＋（Ｍｅ）３（Ｗ−）、−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−ＬＧ、及び−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｍ−ＬＧから成る群から選択される）であり；
ｎは、１〜３であり；そして、
ｍは、２〜３である；
但し、Ｒ４が、ハロゲン、−ＮＯ２、−Ｎ＋（Ｍｅ）３（Ｗ−）又は−Ｉ＋Ｒ１１（Ｗ−）を意味する場合には、Ｒ３は、ＣＦ３、ＣＯＲ９、ＣＯＯＲ１０、ＳＯＲ１０、ＳＯ２Ｒ１０、ＣＮ又はＮＯ２を意味し、且つ、
但し、Ｒ６が、ハロゲン、−ＮＯ２、−Ｎ＋（Ｍｅ）３（Ｗ−）又は−Ｉ＋Ｒ１１（Ｗ−）を意味する場合には、Ｒ５は、ＣＦ３、ＣＯＲ９、ＣＯＯＲ１０、ＳＯＲ１０、ＳＯ２Ｒ１０、ＣＮ又はＮＯ２を意味する｝の化合物から始めて；
フッ素化反応させて、次の式（ＩＩ）：
【化９】
2014525924.tif 000378
｛式中、
Ｒ１は、水素又はアミン保護基であり；
Ｒ２は、水素又はカルボキシル保護基であり；
式中のＲ１及びＲ２の少なくとも１は、水素ではなく；
Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、ＣＦ３、ＣＯＲ９、ＣＯＯＲ１０、ＳＯＲ１０、ＳＯ２Ｒ１０、ＣＮ、及びＮＯ２から成る群から選択され；好ましくはＲ３は、Ｈ、Ｆ、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２から成る群から選択され；
Ｒ７は、Ｙ、−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−Ｙ、−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｍ−Ｙ、Ｚ、−ＯＣＨ２−Ｚ；−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｚ、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｚ、及び−Ｃ≡Ｃ−Ｚから成る群から選択され；
Ｘは、ＣＨ又はＮから選択され；
Ｙは、１８Ｆ又はＦから選択され；
Ｒ９は、水素又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；好ましくは水素又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；より好ましくは水素、メチル、エチル又はｔｅｒｔ−ブチルであり；
Ｒ１０は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；好ましくは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；より好ましくはメチル、エチル又はｔｅｒｔ−ブチルであり；
Ｚは、次の基：
【化１０】
2014525924.tif 000379
（式中、★は、Ｚの接続部の原子を示し；
Ｒ５は、Ｈ、ＣＦ３、ＣＯＲ９、ＣＯＯＲ１０、ＳＯＲ１０、ＳＯ２Ｒ１０、ＣＮ、及びＮＯ２から成る群から選択され；好ましくはＲ５は、Ｈ、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２から成る群から選択され；
Ｒ８は、Ｙ、−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−Ｙ、及び−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｍ−Ｙから成る群から選択される）であり；
ｎは、１〜３であり；そして、
ｍは、２〜３であり；
但し、Ｒ７がＹを意味する場合には、Ｒ３は、ＣＦ３、ＣＯＲ９、ＣＯＯＲ１０、ＳＯＲ１０、ＳＯ２Ｒ１０、ＣＮ又はＮＯ２を意味し、且つ、
但し、Ｒ８がＹを意味する場合には、Ｒ５は、ＣＦ３、ＣＯＲ９、ＣＯＯＲ１０、ＳＯＲ１０、ＳＯ２Ｒ１０、ＣＮ又はＮＯ２を意味する｝の化合物を得；そして、
前記保護基を切り離して、或いは
式（Ｉ）の化合物を、１８Ｆ若しくはＦ試薬又は１８Ｆ若しくはＦビルディングブロックと反応させ、そして、保護基を切り離して、式（ＩＩＩ）の化合物を得る、前記方法。
【請求項６】
請求項５に記載の次の式（ＩＩＩ）：
【化１１】
2014525924.tif 000380
｛式中、
Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、ＣＦ３、ＣＮ又はＮＯ２であり；
Ｒ７は、Ｙ、−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−Ｙ、−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｍ−Ｙ、Ｚ、−ＯＣＨ２−Ｚ；−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｚ、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｚ又は−Ｃ≡Ｃ−Ｚであり；
Ｘは、ＣＨ又はＮから選択され；
Ｙは、１８Ｆ又はＦであり；
Ｚは、次の基：
【化１２】
2014525924.tif 000381
（式中、★は、Ｚの接続部の原子を示し；
Ｒ５は、Ｈ、ＣＦ３、ＣＮ又はＮＯ２であり；
Ｒ８は、Ｙ、−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−Ｙ又は−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｍ−Ｙである）であり；
ｎは、１〜３であり；そして、
ｍは、２〜３である｝の化合物の製造方法であって、
次の式（Ｉ）：
【化１３】
2014525924.tif 000382
｛式中、
Ｒ１は、水素又はアミン保護基であり；
Ｒ２は、水素又はカルボキシル保護基であり；
式中の少なくとも１つのＲ１及びＲ２が、Ｈでなく；
Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、ＣＦ３、ＣＮ又はＮＯ２であり；
Ｒ４は、ＯＨ、ハロゲン、−Ｎ＋（Ｍｅ）３（Ｗ−）、−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−ＬＧ、−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｍ−ＬＧ、Ｑ、−ＯＣＨ２−Ｑ；−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｑ、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｑ及び−Ｃ≡Ｃ−Ｑから成る群から選択され；
Ｘは、ＣＨ又はＮであり；
ＬＧは、脱離基であり；
Ｗ−は、ＣＦ３（Ｓ（Ｏ）２Ｏ−、臭化物陰イオン又はＣＦ３Ｃ（Ｏ）Ｏ−であり；
Ｑは、次の基：
【化１４】
2014525924.tif 000383
（式中、★は、Ｑの接続部の原子を示し；
Ｒ５は、Ｈ、ＣＦ３、ＣＮ又はＮＯ２であり；
Ｒ６は、ＯＨ、ハロゲン、−Ｎ＋（Ｍｅ）３（Ｗ−）、−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−ＬＧ又は−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｍ−ＬＧである）であり；
ｎは、１〜３であり；そして、
ｍは、２〜３である；
但し、Ｒ４が、ハロゲン又は−Ｎ＋（Ｍｅ）３（Ｗ−）を意味する場合には、Ｒ３は、ＣＦ３、ＣＮ又はＮＯ２を意味し、且つ、
但し、Ｒ６が、ハロゲン又は−Ｎ＋（Ｍｅ）３（Ｗ−）を意味する場合には、Ｒ５は、ＣＦ３、ＣＮ又はＮＯ２を意味する｝の化合物から始めて；
フッ素化反応させて、次の式（ＩＩ）：
【化１５】
2014525924.tif 000384
｛式中、
Ｒ１は、水素又はアミン保護基であり；
Ｒ２は、水素又はカルボキシル保護基であり；
式中のＲ１及びＲ２の少なくとも１は、水素ではなく；
Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、ＣＦ３、ＣＮ又はＮＯ２であり；
Ｒ７は、Ｙ、−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−Ｙ、−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｍ−Ｙ、Ｚ、−ＯＣＨ２−Ｚ；−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｚ、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｚ又は−Ｃ≡Ｃ−Ｚであり；
Ｘは、ＣＨ又はＮであり；
Ｙは、１８Ｆ又はＦであり；
Ｚは、次の基：
【化１６】
2014525924.tif 000385
（式中、★は、Ｚの接続部の原子を示し；
Ｒ５は、Ｈ、ＣＦ３、ＣＮ又はＮＯ２であり；
Ｒ８は、Ｙ、−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−Ｙ又は−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｍ−Ｙである）であり；
ｎは、１〜３であり；そして、
ｍは、２〜３であり；
但し、Ｒ７がＹを意味する場合には、Ｒ３は、ＣＦ３、ＣＮ又はＮＯ２を意味し、且つ、
但し、Ｒ８がＹを意味する場合には、Ｒ５は、ＣＦ３、ＣＮ又はＮＯ２を意味する｝の化合物を得；そして、
前記保護基を切り離して、或いは
式（Ｉ）の化合物を、１８Ｆ若しくはＦ試薬、又は１８Ｆ若しくはＦビルディングブロックと反応させ、そして、保護基を切り離して、式（ＩＩＩ）の化合物を得る、前記方法。
【請求項７】
Ｅ異性体、Ｚ異性体及びジアステレオマー、その混合物、並びに任意の医薬的に許容され得るその塩又は複合体を含めた、次の式（Ｉ）：
【化１７】
2014525924.tif 000386
｛式中、
Ｒ１は、水素又はアミン保護基であり；
Ｒ２は、水素又はカルボキシル保護基であり；
式中の少なくとも１つのＲ１及びＲ２が、Ｈでなく；
Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、ＣＦ３、ＣＯＲ９、ＣＯＯＲ１０、ＳＯＲ１０、ＳＯ２Ｒ１０、ＣＮ及びＮＯ２から成る群から選択され；好ましくはＲ３は、Ｈ、Ｆ、ＣＦ３、ＣＮ及びＮＯ２から成る群から選択され；
Ｒ４は、ＯＨ、ハロゲン、−ＮＯ２、−Ｎ＋（Ｍｅ）３（Ｗ−）、−Ｉ＋Ｒ１１（Ｗ−）−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−ＬＧ、−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｍ−ＬＧ、Ｑ、−ＯＣＨ２−Ｑ；−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｑ、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｑ及び−Ｃ≡Ｃ−Ｑから成る群から選択され；好ましくはＲ４は、ＯＨ、ハロゲン、−Ｎ＋（Ｍｅ）３（Ｗ−）、−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−ＬＧ、−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｍ−ＬＧ、Ｑ、−ＯＣＨ２−Ｑ；−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｑ、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｑ及び−Ｃ≡Ｃ−Ｑから成る群から選択され；
Ｘは、ＣＨ又はＮから選択され；
ＬＧは、脱離基であり；
Ｒ９は、水素又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；好ましくは水素又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、より好ましくは水素、メチル、エチル又はｔｅｒｔ−ブチルであり；
Ｒ１０は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；好ましくは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、より好ましくはメチル、エチル又はｔｅｒｔ−ブチルであり；
Ｒ１１は、フェニル、（４−メチル）フェニル、（４−メトキシ）フェニル、２−フラニル及び２−チエニルから成る群から選択され；好ましくはＲ１１は、（４−メトキシ）フェニル及び２−チエニルから成る群から選択され；
Ｗ−は、ＣＦ３（Ｓ（Ｏ）２Ｏ−、ヨウ化物陰イオン、臭化物陰イオン及びＣＦ３Ｃ（Ｏ）Ｏ−を含む群から選択され；好ましくはＷ−は、群ＣＦ３（Ｓ（Ｏ）２Ｏ−、臭化物陰イオン及びＣＦ３Ｃ（Ｏ）Ｏ−から選択され；
Ｑは、次の基：
【化１８】
2014525924.tif 000387
（式中、★は、Ｑの接続部の原子を示し；
Ｒ５は、Ｈ、ＣＦ３、ＣＯＲ９、ＣＯＯＲ１０、ＳＯＲ１０、ＳＯ２Ｒ１０、ＣＮ、及びＮＯ２から成る群から選択され；好ましくはＲ５は、Ｈ、ＣＦ３、ＣＮ、及びＮＯ２から成る群から選択され；
Ｒ６は、ＯＨ、ハロゲン、−ＮＯ２、−Ｎ＋（Ｍｅ）３（Ｗ−）、−Ｉ＋Ｒ１１（Ｗ−）、−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−ＬＧ、及び−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｍ−ＬＧから成る群から選択され；好ましくはＲ６は、ＯＨ、ハロゲン、−Ｎ＋（Ｍｅ）３（Ｗ−）、−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−ＬＧ、及び−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｍ−ＬＧから成る群から選択される）であり；
ｎは、１〜３であり；そして、
ｍは、２〜３である；
但し、Ｒ４が、ハロゲン、−ＮＯ２、−Ｎ＋（Ｍｅ）３（Ｗ−）又は−Ｉ＋Ｒ１１（Ｗ−）を意味する場合には、Ｒ３は、ＣＦ３、ＣＯＲ９、ＣＯＯＲ１０、ＳＯＲ１０、ＳＯ２Ｒ１０、ＣＮ又はＮＯ２を意味し、且つ、
但し、Ｒ６が、ハロゲン、−ＮＯ２、−Ｎ＋（Ｍｅ）３（Ｗ−）又は−Ｉ＋Ｒ１１（Ｗ−）を意味する場合には、Ｒ５は、ＣＦ３、ＣＯＲ９、ＣＯＯＲ１０、ＳＯＲ１０、ＳＯ２Ｒ１０、ＣＮ又はＮＯ２を意味する｝の化合物。
【請求項８】
Ｅ異性体、Ｚ異性体及びジアステレオマー、並びにその混合物を含めた、
前記式中、
Ｒ１は、水素又はアミン保護基であり；
Ｒ２は、水素又はカルボキシル保護基であり；
式中の少なくとも１つのＲ１及びＲ２が、Ｈでなく；
Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、ＣＦ３、ＣＮ又はＮＯ２であり；
Ｒ４は、ＯＨ、ハロゲン、−Ｎ＋（Ｍｅ）３（Ｗ−）、−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−ＬＧ、−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｍ−ＬＧ、Ｑ、−ＯＣＨ２−Ｑ；−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｑ、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｑ及び−Ｃ≡Ｃ−Ｑから成る群から選択され；
Ｘは、ＣＨ又はＮであり；
ＬＧは、脱離基であり；
Ｗ−は、ＣＦ３（Ｓ（Ｏ）２Ｏ−、臭化物陰イオン又はＣＦ３Ｃ（Ｏ）Ｏ−であり；
Ｑは、次の基：
【化１９】
2014525924.tif 000388
（式中、★は、Ｑの接続部の原子を示し；
Ｒ５は、Ｈ、ＣＦ３、ＣＮ又はＮＯ２であり；
Ｒ６は、ＯＨ、ハロゲン、−Ｎ＋（Ｍｅ）３（Ｗ−）、−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−ＬＧ又は−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｍ−ＬＧである）であり；
ｎは、１〜３であり；そして、
ｍは、２〜３である；
但し、Ｒ４が、ハロゲン又は−Ｎ＋（Ｍｅ）３（Ｗ−）を意味する場合には、Ｒ３は、ＣＦ３、ＣＮ又はＮＯ２を意味し、且つ、
但し、Ｒ６が、ハロゲン又は−Ｎ＋（Ｍｅ）３（Ｗ−）を意味する場合には、Ｒ５は、ＣＦ３、ＣＮ又はＮＯ２を意味する、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｅ異性体、Ｚ異性体及びジアステレオマー、並びにその混合物を含めた、
前記式中、
Ｒ１は、水素であるか、又はｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）、カルボベンジルオキシ（Ｃｂｚ）、及び９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（ＦＭＯＣ）を含む群から選択されるアミン保護基であり；
Ｒ２は、水素であるか、又はメチル、エチル、プロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ベンジル、及びｐ−メトキシベンジルを含む群から選択されるカルボキシル保護基であり；
式中の少なくとも１つのＲ１及びＲ２が、Ｈでなく；
Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、ＣＦ３、ＣＮ又はＮＯ２であり；
Ｒ４は、ＯＨ、ハロゲン、−Ｎ＋（Ｍｅ）３（Ｗ−）、−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−ＬＧ、−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｍ−ＬＧ、Ｑ、−ＯＣＨ２−Ｑ；−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｑ、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｑ又は−Ｃ≡Ｃ−Ｑであり；
Ｘは、ＣＨ又はＮであり；
ＬＧは、メチルスルホニルオキシ及び（４−メチルフェニル）スルホニルオキシを含む群から選択される脱離基であり；
Ｗ−は、ＣＦ３（Ｓ（Ｏ）２Ｏ−、臭化物陰イオン又はＣＦ３Ｃ（Ｏ）Ｏ−であり；
Ｑは、次の基：
【化２０】
2014525924.tif 000389
（式中、★は、Ｑの接続部の原子を示し；
Ｒ５は、Ｈ、ＣＦ３、ＣＮ又はＮＯ２であり；
Ｒ６は、ＯＨ、ハロゲン、−Ｎ＋（Ｍｅ）３（Ｗ−）、−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−ＬＧ又は−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｍ−ＬＧである）であり；
ｎは、１〜３であり；そして、
ｍは、２〜３である；
但し、Ｒ４が、ハロゲン又は−Ｎ＋（Ｍｅ）３（Ｗ−）を意味する場合には、Ｒ３は、ＣＦ３、ＣＮ又はＮＯ２を意味し、且つ、
但し、Ｒ６が、ハロゲン又は−Ｎ＋（Ｍｅ）３（Ｗ−）を意味する場合には、Ｒ５は、ＣＦ３、ＣＮ又はＮＯ２を意味する、請求項７又は８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｅ異性体、Ｚ異性体及びジアステレオマー、並びにその混合物を含めた、
前記式中、
Ｒ１は、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）であり；
Ｒ２は、メチル又はｔｅｒｔ−ブチルであり；
式中の少なくとも１つのＲ１及びＲ２が、Ｈでなく；
Ｒ３は、Ｈであり；
Ｒ４は、−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−ＬＧであり；
Ｘは、Ｎであり；
ＬＧは、メチルスルホニルオキシ又は（４−メチルフェニル）スルホニルオキシであり；
Ｗ−は、ＣＦ３（Ｓ（Ｏ）２Ｏ−、臭化物陰イオン又はＣＦ３Ｃ（Ｏ）Ｏ−であり；
Ｑは、次の基：
【化２１】
2014525924.tif 000390
（式中、★は、Ｑの接続部の原子を示し；
Ｒ５は、Ｈ、ＣＦ３、ＣＮ又はＮＯ２であり；
Ｒ６は、ＯＨ、ハロゲン、−Ｎ＋（Ｍｅ）３（Ｗ−）、−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−ＬＧ又は−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｍ−ＬＧである）であり；
ｎは、１〜３であり；そして、
ｍは、２〜３である；
但し、Ｒ４が、ハロゲン又は−Ｎ＋（Ｍｅ）３（Ｗ−）を意味する場合には、Ｒ３は、ＣＦ３ＣＮ又はＮＯ２を意味し、且つ、
但し、Ｒ６が、ハロゲン又は−Ｎ＋（Ｍｅ）３（Ｗ−）を意味する場合には、Ｒ５は、ＣＦ３、ＣＮ又はＮＯ２を意味する、請求項７〜９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
次の式（Ｉ）の化合物：
ｔｅｒｔ−ブチル ４−｛３−［（３Ｒ）−３−（｛（１Ｓ）−３−メトキシ−１−［３−（２−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝エトキシ）−フェニル］−３−オキソプロピル｝カルバモイル）ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラート、
ｔｅｒｔ−ブチル ４−｛３−［（３Ｒ）−３−（｛３−メトキシ−１−［４−（２−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝エトキシ）フェニル］−３−オキソプロピル｝カルバモイル）ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラート、
ｔｅｒｔ−ブチル ４−｛３−［（３Ｒ）−３−（｛（１Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−［４−（２−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝エトキシ）フェニル］−３−オキソプロピル｝カルバモイル）ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラート、
ｔｅｒｔ−ブチル ４−｛３−［（３Ｒ）−３−（｛（１Ｓ）−３−メトキシ−１−［５−（２−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝エトキシ）ピリジン−３−イル］−３−オキソプロピル｝カルバモイル）ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラート、
ｔｅｒｔ−ブチル ４−｛３−［（３Ｒ）−３−（｛（１Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−［５−（２−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝エトキシ）ピリジン−３−イル］−３−オキソプロピル｝カルバモイル）ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラート、
ｔｅｒｔ−ブチル ４−｛３−［（３Ｒ）−３−｛［３−メトキシ−１−｛５−［４−（２−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝エトキシ）フェニル］ピリジン−３−イル｝−３−オキソプロピル］カルバモイル｝ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラート、
ｔｅｒｔ−ブチル ４−｛３−［（３Ｒ）−３−｛［（１Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−｛５−［４−（２−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝エトキシ）フェニル］ピリジン−３−イル｝−３−オキソプロピル］カルバモイル｝ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラート；
ｔｅｒｔ−ブチル ４−｛３−［（３Ｒ）−３−（｛１−［５−（４−クロロ−３−シアノフェニル）ピリジン−３−イル］−３−メトキシ−３−オキソプロピル｝カルバモイル）ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラート、
ｔｅｒｔ−ブチル−４−｛３−［（３Ｒ）−３−｛［（１Ｓ）−１−｛５−［（３−ブロモ−４−シアノベンジル）オキシ］ピリジン−３−イル｝−３−メトキシ−３−オキソプロピル］カルバモイル｝ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラート、
ｔｅｒｔ−ブチル ４−｛３−［（３Ｒ）−３−｛［３−メトキシ−１−｛５−［３−（２−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝エトキシ）フェニル］ピリジン−３−イル｝−３−オキソプロピル］カルバモイル｝ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラート、
ｔｅｒｔ−ブチル ４−｛３−［（３Ｒ）−３−｛［３−メトキシ−１−｛５−［２−（２−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝エトキシ）フェニル］ピリジン−３−イル｝−３−オキソプロピル］カルバモイル｝ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラート、
ｔｅｒｔ−ブチル ４−｛３−［（３Ｒ）−３−（｛１−［５−（４−クロロ−３−ニトロフェニル）ピリジン−３−イル］−３−メトキシ−３−オキソプロピル｝カルバモイル）ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラート、
ｔｅｒｔ−ブチル ４−｛３−［（３Ｒ）−３−（｛１−［５−フルオロ−４’−（２−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝エトキシ）ビフェニル−３−イル］−３−メトキシ−３−オキソプロピル｝カルバモイル）ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラート、
ｔｅｒｔ−ブチル ４−｛３−［（３Ｒ）−３−｛［（１Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−（５−｛［４−（２−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝エトキシ）フェニル］エチニル｝ピリジン−３−イル）−３−オキソプロピル］カルバモイル｝ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラート、
ｔｅｒｔ−ブチル ４−｛３−［（３Ｒ）−３−｛［（１Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−（５−｛［３−（２−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝エトキシ）フェニル］エチニル｝ピリジン−３−イル）−３−オキソプロピル］カルバモイル｝ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラート、
ｔｅｒｔ−ブチル ４−｛３−［（３Ｒ）−３−｛［（１Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−（５−｛２−［４−（２−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝エトキシ）フェニル］エチル｝ピリジン−３−イル）−３−オキソプロピル］カルバモイル｝ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラート、
ｔｅｒｔ−ブチル ４−｛３−［（３Ｒ）−３−｛［（１Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−（５−｛２−［３−（２−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝エトキシ）フェニル］エチル｝ピリジン−３−イル）−３−オキソプロピル］カルバモイル｝ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラート、
ｔｅｒｔ−ブチル ４−［３−（（３Ｒ）−３−｛［１−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メトキシ−３−オキソプロピル］カルバモイル｝ピペリジン−１−イル）−３−オキソプロピル］ピペリジン−１−カルボキシラート、
ｔｅｒｔ−ブチル ４−｛３−［（３Ｒ）−３−（｛（１Ｓ）−１−［３−ヒドロキシフェニル］−３−メトキシ−３−オキソプロピル｝カルバモイル）ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラート、
ｔｅｒｔ−ブチル ４−｛３−［（３Ｒ）−３−（｛（１Ｓ）−１−［５−（ヒドロキシ）ピリジン−３−イル］−３−メトキシ−３−オキソプロピル｝カルバモイル）ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラート、
ｔｅｒｔ−ブチル ４−｛３−［（３Ｒ）−３−（｛１−［５−（３−ヒドロキシフェニル）ピリジン−３−イル］−３−メトキシ−３−オキソプロピル｝カルバモイル）ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラート、
ｔｅｒｔ−ブチル ４−｛３−［（３Ｒ）−３−（｛１−［５−（４−ヒドロキシフェニル）ピリジン−３−イル］−３−メトキシ−３−オキソプロピル｝カルバモイル）ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラート、
ｔｅｒｔ−ブチル ４−｛３−［（３Ｒ）−３−（｛１−［５−（２−ヒドロキシフェニル）ピリジン−３−イル］−３−メトキシ−３−オキソプロピル｝カルバモイル）ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラート、
ｔｅｒｔ−ブチル ４−｛３−［（３Ｒ）−３−｛［（１−（５−フルオロ−４’−ヒドロキシビフェニル−３−イル）−３−メトキシ−３−オキソプロピル］カルバモイル｝ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラート、
ｔｅｒｔ−ブチル ４−｛３−［（３Ｒ）−３−｛［（１Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−（４−ヒドロキシフェニル）−３−オキソプロピル］カルバモイル｝ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラート、
ｔｅｒｔ−ブチル ４−｛３−［（３Ｒ）−３−｛［（１Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−（５−ヒドロキシピリジン−３−イル）−３−オキソプロピル］カルバモイル｝ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラート、
ｔｅｒｔ−ブチル ４−｛３−［（３Ｒ）−３−（｛（１Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−［５−（４−ヒドロキシフェニル）ピリジン−３−イル］−３−オキソプロピル｝カルバモイル）ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラート、
ｔｅｒｔ−ブチル ４−（３−｛（３Ｒ）−３−［（３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−｛５−［（４−ヒドロキシフェニル）エチニル］ピリジン−３−イル｝−３−オキソプロピル）カルバモイル］ピペリジン−１−イル｝−３−オキソプロピル）ピペリジン−１−カルボキシラート、
ｔｅｒｔ−ブチル ４−｛３−［（３Ｒ）−３−｛［（１Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−｛５−［（３−ヒドロキシフェニル）エチニル］ピリジン−３−イル｝−３−オキソプロピル］カルバモイル｝ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラート、
ｔｅｒｔ−ブチル ４−（３−｛（３Ｒ）−３−［（３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−｛５−［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］ピリジン−３−イル｝−３−オキソプロピル）カルバモイル］ピペリジン−１−イル｝−３−オキソプロピル）ピペリジン−１−カルボキシラート、
ｔｅｒｔ−ブチル ４−（３−｛（３Ｒ）−３−［（３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−｛５−［２−（３−ヒドロキシフェニル）エチル］ピリジン−３−イル｝−３−オキソプロピル）カルバモイル］ピペリジン−１−イル｝−３−オキソプロピル）ピペリジン−１−カルボキシラート。
【請求項１２】
Ｅ異性体、Ｚ異性体及びジアステレオマー、その混合物、並びに任意の医薬的に許容され得るその塩又は複合体を含めた、次の式（ＩＩ）：
【化２２】
2014525924.tif 000391
｛式中、
Ｒ１は、水素又はアミン保護基であり；
Ｒ２は、水素又はカルボキシル保護基であり；
式中のＲ１及びＲ２の少なくとも１は、水素ではなく；
Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、ＣＦ３、ＣＯＲ９、ＣＯＯＲ１０、ＳＯＲ１０、ＳＯ２Ｒ１０、ＣＮ、及びＮＯ２から成る群から選択され；好ましくはＲ３は、Ｈ、Ｆ、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２から成る群から選択され；
Ｒ７は、Ｙ、−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−Ｙ、−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｍ−Ｙ、Ｚ、−ＯＣＨ２−Ｚ；−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｚ、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｚ、及び−Ｃ≡Ｃ−Ｚから成る群から選択され；
Ｘは、ＣＨ又はＮから選択され；
Ｙは、１８Ｆ又はＦから選択され；
Ｒ９は、水素又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；好ましくは水素又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；より好ましくは水素、メチル、エチル又はｔｅｒｔ−ブチルであり；
Ｒ１０は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；好ましくは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；より好ましくはメチル、エチル又はｔｅｒｔ−ブチルであり；
Ｚは、次の基：
【化２３】
2014525924.tif 000392
（式中、★は、Ｚの接続部の原子を示し；
Ｒ５は、Ｈ、ＣＦ３、ＣＯＲ９、ＣＯＯＲ１０、ＳＯＲ１０、ＳＯ２Ｒ１０、ＣＮ、及びＮＯ２から成る群から選択され；好ましくはＲ５は、Ｈ、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２から成る群から選択され；
Ｒ８は、Ｙ、−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−Ｙ、及び−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｍ−Ｙから成る群から選択される）であり；
ｎは、１〜３であり；そして、
ｍは、２〜３であり；
但し、Ｒ７がＹを意味する場合には、Ｒ３は、ＣＦ３、ＣＯＲ９、ＣＯＯＲ１０、ＳＯＲ１０、ＳＯ２Ｒ１０、ＣＮ又はＮＯ２を意味し、且つ、
但し、Ｒ８がＹを意味する場合には、Ｒ５は、ＣＦ３、ＣＯＲ９、ＣＯＯＲ１０、ＳＯＲ１０、ＳＯ２Ｒ１０、ＣＮ又はＮＯ２を意味する｝の化合物。
【請求項１３】
Ｅ異性体、Ｚ異性体及びジアステレオマー、並びにその混合物を含めた、
前記式中、
Ｒ１は、水素又はアミン保護基であり；
Ｒ２は、水素又はカルボキシル保護基であり；
式中のＲ１及びＲ２の少なくとも１は、水素ではなく；
Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、ＣＦ３、ＣＮ、又はＮＯ２であり；
Ｒ７は、Ｙ、−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−Ｙ、−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｍ−Ｙ、Ｚ、−ＯＣＨ２−Ｚ；−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｚ、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｚ、又は−Ｃ≡Ｃ−Ｚであり；
Ｘは、ＣＨ又はＮであり；
Ｙは、１８Ｆ又はＦであり；
Ｚは、次の基：
【化２４】
2014525924.tif 000393
（式中、★は、Ｚの接続部の原子を示し；
Ｒ５は、Ｈ、ＣＦ３、ＣＮ、又はＮＯ２であり；
Ｒ８は、Ｙ、−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−Ｙ、又は−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｍ−Ｙである）であり；
ｎは、１〜３であり；そして、
ｍは、２〜３であり；
但し、Ｒ７がＹを意味する場合には、Ｒ３は、ＣＦ３、ＣＮ又はＮＯ２を意味し、且つ、
但し、Ｒ８がＹを意味する場合には、Ｒ５は、ＣＦ３、ＣＮ又はＮＯ２を意味する、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｅ異性体、Ｚ異性体及びジアステレオマー、並びにその混合物を含めた、
前記式中、
Ｒ１は、水素であるか、又はｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）、カルボベンジルオキシ（Ｃｂｚ）、及び９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（ＦＭＯＣ）を含む群から選択されるアミン保護基であり；
Ｒ２は、水素であるか、又はメチル、エチル、プロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ベンジル、及びｐ−メトキシベンジルを含む群から選択されるカルボキシル保護基であり；
式中のＲ１及びＲ２の少なくとも１は、水素ではなく；
Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、ＣＦ３、ＣＮ、又はＮＯ２であり；
Ｒ７は、Ｙ、−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−Ｙ、−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｍ−Ｙ、Ｚ、−ＯＣＨ２−Ｚ；−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｚ、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｚ、又は−Ｃ≡Ｃ−Ｚであり；
Ｘは、Ｎであり；
Ｙは、１８Ｆ又はＦであり；
Ｚは、次の基：
【化２５】
2014525924.tif 000394
（式中、★は、Ｚの接続部の原子を示し；
Ｒ５は、Ｈ、ＣＦ３、ＣＮ、又はＮＯ２であり；
Ｒ８は、Ｙ、−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−Ｙ、又は−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｍ−Ｙである）であり；
ｎは、１〜３であり；そして、
ｍは、２〜３であり；
但し、Ｒ７がＹを意味する場合には、Ｒ３は、ＣＦ３、ＣＮ又はＮＯ２を意味し、且つ、
但し、Ｒ８がＹを意味する場合には、Ｒ５は、ＣＦ３、ＣＮ又はＮＯ２を意味する、請求項１２又は１３に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｅ異性体、Ｚ異性体及びジアステレオマー、並びにその混合物を含めた、
前記式中、
Ｒ１は、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）であり；
Ｒ２は、エチル又はｔｅｒｔ−ブチルであり；
式中のＲ１及びＲ２の少なくとも１は、水素ではなく；
Ｒ３は、Ｈであり；
Ｒ７は、−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−Ｙであり；
Ｘは、Ｎであり；
Ｙは、１８Ｆ又はＦであり；
Ｚは、次の基：
【化２６】
2014525924.tif 000395
（式中、★は、Ｚの接続部の原子を示し；
Ｒ５は、Ｈ、ＣＦ３、ＣＮ、又はＮＯ２であり；
Ｒ８は、Ｙ、−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−Ｙ、又は−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｍ−Ｙである）であり；
ｎは、１〜３であり；そして、
ｍは、２〜３であり；
但し、Ｒ７がＹを意味する場合には、Ｒ３は、ＣＦ３、ＣＮ又はＮＯ２を意味し、且つ、
但し、Ｒ８がＹを意味する場合には、Ｒ５は、ＣＦ３、ＣＮ又はＮＯ２を意味する、請求項１２〜１４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１６】
次の式（ＩＩ）の化合物：
３−（｛［（３Ｒ）−１−｛３−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］プロパノイル｝ピペリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）−３−［３−（２−フルオロエトキシ）フェニル］プロパン酸、
３−（｛［（３Ｒ）−１−｛３−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］プロパノイル｝ピペリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）−３−［４−（２−フルオロエトキシ）フェニル］プロパン酸、
ｔｅｒｔ−ブチル ４−｛３−［（３Ｒ）−３−（｛（１Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−［５−（２−フルオロエトキシ）ピリジン−３−イル］−３−オキソプロピル｝カルバモイル）ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラート、
ｔｅｒｔ−ブチル−４−｛３−［（３Ｒ）−３−｛［（１Ｓ）−１−（３−｛２−［２−（２−フルオロエトキシ）エトキシ］エトキシ｝フェニル）−３−メトキシ−３−オキソプロピル］カルバモイル｝ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラート、
ｔｅｒｔ−ブチル−４−｛３−［（３Ｒ）−３−｛［（１Ｓ）−１−（５−｛２−［２−（２−フルオロエトキシ）エトキシ］エトキシ｝ピリジン−３−イル）−３−メトキシ−３−オキソプロピル］カルバモイル｝ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラート、
ｔｅｒｔ−ブチル ４−｛３−［（３Ｒ）−３−｛［１−｛５−［３−（２−フルオロエトキシ）フェニル］ピリジン−３−イル｝−３−メトキシ−３−オキソプロピル］カルバモイル｝ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラート、
３−（｛［（３Ｒ）−１−｛３−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］プロパノイル｝ピペリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）−３−｛５−［３−（２−フルオロエトキシ）フェニル］ピリジン−３−イル｝プロパン酸、
ｔｅｒｔ−ブチル ４−（３−｛（３Ｒ）−３−［（１−｛５−［４−（２−フルオロエトキシ）フェニル］ピリジン−３−イル｝−３−メトキシ−３−オキソプロピル）カルバモイル］ピペリジン−１−イル｝−３−オキソプロピル）ピペリジン−１−カルボキシラート、
３−（｛［（３Ｒ）−１−｛３−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］プロパノイル｝ピペリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）−３−｛５−［４−（２−フルオロエトキシ）フェニル］ピリジン−３−イル｝プロパン酸、
ｔｅｒｔ−ブチル ４−（３−｛（３Ｒ）−３−［（１−｛５−［２−（２−フルオロエトキシ）フェニル］ピリジン−３−イル｝−３−メトキシ−３−オキソプロピル）カルバモイル］ピペリジン−１−イル｝−３−オキソプロピル）ピペリジン−１−カルボキシラート、
３−（｛［（３Ｒ）−１−｛３−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］プロパノイル｝ピペリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）−３−｛５−［２−（２−フルオロエトキシ）フェニル］ピリジン−３−イル｝プロパン酸、
ｔｅｒｔ−ブチル ４−｛３−［（３Ｒ）−３−（｛１−［５−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）ピリジン−３−イル］−３−メトキシ−３−オキソプロピル｝カルバモイル）ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラート、
３−（｛［（３Ｒ）−１−｛３−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］プロパノイル｝ピペリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）−３−［５−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）ピリジン−３−イル］プロパン酸、
ｔｅｒｔ−ブチル ４−｛３−［（３Ｒ）−３−（｛１−［５−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）ピリジン−３−イル］−３−メトキシ−３−オキソプロピル｝カルバモイル）ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラート、
３−（｛［（３Ｒ）−１−｛３−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］プロパノイル｝ピペリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）−３−［５−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）ピリジン−３−イル］プロパン酸、
ｔｅｒｔ−ブチル ４−｛３−［（３Ｒ）−３−（｛１−［５−（４−フルオロ−３−ニトロフェニル）ピリジン−３−イル］−３−メトキシ−３−オキソプロピル｝カルバモイル）ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラート、
３−（｛［（３Ｒ）−１−｛３−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］プロパノイル｝ピペリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）−３−［５−（４−フルオロ−３−ニトロフェニル）ピリジン−３−イル］プロパン酸、
ｔｅｒｔ−ブチル ４−｛３−［（３Ｒ）−３−｛［（１Ｓ）−１−｛５−［（３−シアノ−４−フルオロベンジル）オキシ］ピリジン−３−イル｝−３−メトキシ−３−オキソプロピル］カルバモイル｝ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラート、
ｔｅｒｔ−ブチル ４−｛３−［（３Ｒ）−３−｛［（１Ｓ）−１−｛５−［（４−シアノ−３−フルオロベンジル）オキシ］ピリジン−３−イル｝−３−メトキシ−３−オキソプロピル］カルバモイル｝ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラート、
ｔｅｒｔ−ブチル ４−｛３−［（３Ｒ）−３−｛［（１Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−（５−｛［４−（２−フルオロエトキシ）フェニル］エチニル｝ピリジン−３−イル）−３−オキソプロピル］カルバモイル｝ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラート、
ｔｅｒｔ−ブチル ４−｛３−［（３Ｒ）−３−｛［（１Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−（５−｛［３−（２−フルオロエトキシ）フェニル］エチニル｝ピリジン−３−イル）３−オキソプロピル］カルバモイル｝ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラート、
ｔｅｒｔ−ブチル ４−｛３−［（３Ｒ）−３−（｛１−［５−フルオロ−４’−（２−フルオロエトキシ）ビフェニル−３−イル］−３−メトキシ−３−オキソプロピル｝カルバモイル）ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラート、
３−（｛［（３Ｒ）−１−｛３−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］プロパノイル｝ピペリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）−３−［５−フルオロ−４’−（２−フルオロエトキシ）ビフェニル−３−イル］プロパン酸、
ｔｅｒｔ−ブチル ４−｛３−［（３Ｒ）−３−｛［（１Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−（｛［４−（２−フルオロエトキシ）フェニル］エチル｝ピリジン−３−イル）−３−オキソプロピル］カルバモイル｝ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラート、
ｔｅｒｔ−ブチル ４−｛３−［（３Ｒ）−３−｛［（１Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−（｛［３−（２−フルオロエトキシ）フェニル］エチル｝ピリジン−３−イル）−３−オキソプロピル］カルバモイル｝ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラート、
（Ｅ／Ｚ）ｔｅｒｔ−ブチル ４−｛３−［（３Ｒ）−３−｛［（１Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−（｛［３−（２−フルオロエトキシ）フェニル］エテニル｝ピリジン−３−イル）３−オキソプロピル］カルバモイル｝ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラート、
ｔｅｒｔ−ブチル ４−｛３−［（３Ｒ）−３−｛［（１Ｓ）−１−｛３−［２−［１８Ｆ］フルオロエトキシ］フェニル｝−３−メトキシ−３−オキソプロピル］カルバモイル｝ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラート、
（３Ｓ）−３−（｛［（３Ｒ）−１−｛３−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］プロパノイル｝ピペリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）−３−｛３−［２−［１８Ｆ］フルオロエトキシ］フェニル｝プロパン酸、
ｔｅｒｔ−ブチル ４−｛３−［（３Ｒ）−３−（｛１−［４−（２−［１８Ｆ］フルオロエトキシ）フェニル］−３−メトキシ−３−オキソプロピル｝カルバモイル）ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラート、
３−（｛［（３Ｒ）−１−｛３−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］プロパノイル｝ピペリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）−３−｛４−［２−［１８Ｆ］フルオロエトキシ］フェニル｝プロパン酸、
ｔｅｒｔ−ブチル ４−｛３−［（３Ｒ）−３−（｛（１Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−［５−（２−［１８Ｆ］フルオロエトキシ）ピリジン−３−イル］−３−オキソプロピル｝カルバモイル）ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラート、
ｔｅｒｔ−ブチル ４−｛３−［（３Ｒ）−３−（｛（１Ｓ）−１−［５−（２−［１８Ｆ］フルオロエトキシ）ピリジン−３−イル］−３−メトキシ−３−オキソプロピル｝カルバモイル）ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラート、
（３Ｓ）−３−（｛［（３Ｒ）−１−｛３−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］プロパノイル｝ピペリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）−３−｛５−［２−［１８Ｆ］フルオロエトキシ］ピリジン−３−イル｝プロパン酸、
ｔｅｒｔ−ブチル ４−（３−｛（３Ｒ）−３−［（１−｛５−［２−［１８Ｆ］フルオロエトキシ］ピリジン−３−イル｝−３−メトキシ−３−オキソプロピル）カルバモイル］ピペリジン−１−イル｝−３−オキソプロピル）ピペリジン−１−カルボキシラート、
３−（｛［（３Ｒ）−１−｛３−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］プロパノイル｝ピペリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）−３−｛５−［２−［１８Ｆ］フルオロエトキシ］ピリジン−３−イル｝プロパン酸、
ｔｅｒｔ−ブチル ４−｛３−［（３Ｒ）−３−｛［（１Ｓ）−１−（５−｛４−［２−［１８Ｆ］フルオロエトキシ］フェニル｝ピリジン−３−イル）−３−メトキシ−３−オキソプロピル］カルバモイル｝ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラート、
（３Ｓ）−３−（｛［（３Ｒ）−１−｛３−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］プロパノイル｝ピペリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）−３−（５−｛４−［２−［１８Ｆ］フルオロエトキシ］フェニル｝ピリジン−３−イル）プロパン酸、
ｔｅｒｔ−ブチル ４−｛３−［（３Ｒ）−３−｛［（１Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−（５−｛４−［２−［１８Ｆ］フルオロエトキシ］フェニル｝ピリジン−３−イル）−３−オキソプロピル］カルバモイル｝ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラート、
ｔｅｒｔ−ブチル ４−（３−｛（３Ｒ）−３−［（１−｛５−［３−シアノ−４−［１８Ｆ］フルオロフェニル］ピリジン−３−イル｝−３−メトキシ−３−オキソプロピル）カルバモイル］ピペリジン−１−イル｝−３−オキソプロピル）ピペリジン−１−カルボキシラート、
３−（｛［（３Ｒ）−１−｛３−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］プロパノイル｝ピペリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）−３−［５−（３−シアノ−４−［１８Ｆ］フルオロフェニル）ピリジン−３−イル］プロパン酸、
ｔｅｒｔ−ブチル ４−（３−｛（３Ｒ）−３−［（１−｛５−［４−シアノ−３−［１８Ｆ］フルオロフェニル］ピリジン−３−イル｝−３−メトキシ−３−オキソプロピル）カルバモイル］ピペリジン−１−イル｝−３−オキソプロピル）ピペリジン−１−カルボキシラート、
３−（｛［（３Ｒ）−１−｛３−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］プロパノイル｝ピペリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）−３−｛５−［４−シアノ−３−［１８Ｆ］フルオロフェニル］ピリジン−３−イル｝プロパン酸、
ｔｅｒｔ−ブチル ４−｛３−［（３Ｒ）−３−｛［（１Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−（５−｛［４−（２−［１８Ｆ］フルオロエトキシ）フェニル］エチニル｝ピリジン−３−イル）−３−オキソプロピル］カルバモイル｝ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラート、
ｔｅｒｔ−ブチル ４−｛３−［（３Ｒ）−３−｛［（１Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−（５−｛［３−（２−［１８Ｆ］フルオロエトキシ）フェニル］エチニル｝ピリジン−３−イル）−３−オキソプロピル］カルバモイル｝ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラート、
ｔｅｒｔ−ブチル ４−｛３−［（３Ｒ）−３−｛［（１Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−（｛［４−（２−［１８Ｆ］フルオロエトキシ）フェニル］エチル｝ピリジン−３−イル）−３−オキソプロピル］カルバモイル｝ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラート、
ｔｅｒｔ−ブチル ４−｛３−［（３Ｒ）−３−｛［（１Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−（｛［３−（２−［１８Ｆ］フルオロエトキシ）フェニル］エチル｝ピリジン−３−イル）３−オキソプロピル］カルバモイル｝ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラート、
ｔｅｒｔ−ブチル ４−｛３−［（３Ｒ）−３−（｛１−［３−（２−｛２−［２−［１８Ｆ］フルオロエトキシ］エトキシ｝エトキシ）フェニル］−３−メトキシ−３−オキソプロピル｝カルバモイル）ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラート、
３−（｛［（３Ｒ）−１−｛３−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］プロパノイル｝ピペリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）−３−［３−（２−｛２−［２−［１８Ｆ］フルオロエトキシ］エトキシ｝エトキシ）フェニル］プロパン酸。
【請求項１７】
特に血栓を造影するための、診断薬の製造のための式（ＩＩＩ）の化合物及びその混合物の使用。
【請求項１８】
所定の量の、請求項７〜１１のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、その立体異性体及びそれらの混合物、並びにその有機又は無機の塩基及び酸の好適な塩、その水和物、複合体、エステル、アミド、及び溶媒和物の入った密封されたバイアルを含むキット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規なフッ素含有化合物、つまり、１９Ｆ及び対応する１８Ｆ標識化合物、その調製方法、合成中間体、特に血栓を造影するための、診断薬としてのそれらの使用に関する。本願発明は、陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）剤、関連前駆体試薬、及び哺乳動物体内の血栓造影のための放射性標識剤の製造方法に関する。より特別には、本発明は、血栓造影のための、小さな、非ペプチド性、高親和性、特異的結合糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩＩａ拮抗物質に関する。
【背景技術】
【０００２】
１．序論
心筋梗塞（ＭＩ）、脳卒中、一過性脳虚血発作（ＴＩＡ）及び肺塞栓症（ＰＥ）は、世界中の罹患率及び死亡率の主な原因である。これらの命にかかわる臨床事象は、血栓によって引き起こされることがほとんどであり、そして血栓は、全身に広がる様々な血管に位置する可能性があり、且つ、様々なサイズや組成のものであり得る。例えば、脳卒中又はＴＩＡの原因は、心臓の左心房（ＬＡ）又は頚動脈のような心臓と脳の間の大きな動脈の１本における血栓であることがある。ＰＥの場合には、下腿に位置していることが多い静脈血栓が原因になることがある。
【０００３】
拡大している血栓において、血小板凝集の最終的な一般的なステップは、血小板内での架橋をもたらす活性糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩＩａの血液フィブリノゲンへの結合を特徴とする。糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩＩａ阻害剤の設計と開発（Scarborough R.M., Gretler D.D., J. Med. Chem. 2000, 43, 3453-3473）では、抗血小板及び抗血栓活性に関する薬理学的な研究に対して強い関心があった。
【０００４】
しかしながら、ヘルスケアの専門家は、急性治療状況において血栓形成を予防する化合物だけでなく、サイズが１ｍｍ３を切る血栓の造影方法で満足できるものも必要としている。より特別には、血栓溶解剤介入などの臨床適用では血栓形成部位を特定し、治療効果のモニタリングを可能にする必要があるので、血栓造影は重要である。このように、血栓造影は、不要な予防的適用と、それと共に危険（例えば、低減された凝固能力に起因する大量出血）を伴う抗凝固剤処置を避けるのに役立つ。
【０００５】
そうした診断法の利益を得る可能性がある患者集団は、巨大である。米国心臓病協会の「Heart disease and Stroke Statistics - 2010 Update」によると、米国だけで１７６０万人の人々が冠状動脈性心臓病に罹患した。毎年、推計７８５，０００人のアメリカ人に新たな冠状動脈性発作が起こり、そして、約４７０，０００人には再発性発作が起こる。毎年、約７９５，０００人の患者が、新たな又は再発性の脳卒中に見舞われる。これらのうち約６１０，０００人は最初の発作である。全ての脳卒中のうち、８７％が虚血性脳卒中であり、それらの大部分が血栓塞栓性の原因による（Lloyd-Jones, D. et al., Circulation, 2010, 121(7): p. e46-215）。米国における一過性脳虚血発作（ＴＩＡ）の発生は、年間約２００，０００〜５００，０００人にのぼっており、２．３％の集団有病率にあたり、そしてそれは、約５００万人に換算される（Easton, J.D. et al., Stroke, 2009, 40(6): p. 2276-2293）。ＴＩＡを患っている人は、３．０％〜１７．３％の９０日間に脳卒中を起こす危険度を有し、１８．８％の１０年間に脳卒中を起こす危険度を有する。心筋梗塞又は血管性死亡の危険度と組み合わせた１０年間に脳卒中を起こす危険度は、実に４２．８％であった（Clark, T.G., M.F.G. Murphy, and P.M. Rothwell, Journal of Neurology, Neurosurgery & Psychiatry, 2003. 74(5): p. 577-580）。
【０００６】
造影は血栓の識別において最先端である。現在、血栓造影は、血管領域に応じて異なったモダリティーに頼っている。頚動脈超音波は頚動脈血栓を検査するのに使用され、経食道心エコー法（ＴＥＥ）は心室腔の凝血塊を検査するのに使用され、超音波は深部静脈血栓を検査するのに使用され、そして、ＣＴはＰＥ検出の最も信頼できる基準になった。
【０００７】
２．従来技術の説明、解決しようとする課題とその方策
これらの技術の成功にもかかわらず、血栓検出及びモニタリングのための分子造影の解決策への強い必要性が存在し続けている：そもそも、十分に対応されていない特定の血管領域が存在する。例えば、最良の造影成果にもかかわらず、虚血性脳卒中の約３０％〜４０％が「原因不明の」ものである、すなわち、不明確な原因のものであり、言い換えれば、血栓塞栓の原因が決して特定されない（Guercini, F. et al., Journal of Thrombosis and Haemostasis, 2008. 6(4): p. 549-554）。原因不明の脳卒中の根本原因には、大動脈弓又は頭蓋内動脈のアテローム性動脈硬化症が含まれる。特に、大動脈級又は他の主要な血管の粥腫崩壊が原因不明の脳卒中の主な原因であると考えられるが、常法で検出するのが難しいことがある。経食道心エコー法（ＴＥＥ）試験からの最近の臨床試験データでは、大動脈弓内の厚くなった血管壁の存在は虚血性脳卒中の前兆ではなく、潰瘍性大動脈弓プラークが原因不明の脳卒中に関係していることを示した。血栓を標的とした分子造影アプローチは、動脈硬化プラークの存在下で凝血塊を識別する可能性がある。最終的には、一つのモダリティーで全身の血栓を識別するのに使用できるアプローチが必要である。例えば、ＴＩＡ又は脳卒中の経過観察において、現在の複合的な検査法では、塞栓の原因を探す必要がある（Ciesienski, K.L. and P. Caravan, Curr Cardiovasc Imaging Rep., 2010. 4(1): p. 77-84）。
【０００８】
既に言及したように、糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩＩａ阻害剤（Scarborough R.M., Gretler D.D., J. Med. Chem. 2000, 43, 3453-3473）の処置への応用は、従来、非常に興味深いものであった。その間、３種類の糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩＩａ拮抗物質：組み換え抗体（Ａｂｃｉｘｉｍａｂ）、環状ヘプタペプチド（Ｅｐｔｉｆｉｂａｔｉｄ）及び合成の非ペプチド型阻害剤（Ｔｉｒｏｆｉｂａｎ）、が市販されている。Ｔｉｒｏｆｉｂａｎ（商標名ＡＧＧＲＡＳＴＡＴ）は、スルホンアミドのクラスに属し、先に触れた医薬品の中の唯一の合成の小分子である。Dugganらによる１９９４年の米国特許第５，２９２，７５６号では、血栓形成によって引き起こされた疾患の予防及び処置のための治療薬としてのスルホンアミドフィブリノゲン受容体拮抗物質が開示されている。
【０００９】
血栓造影の必要性を実現する１つの試みが、ＳＰＥＣＴトレーサーアプチシド（apticide）（ＡｃｕＴｅｃｔ（登録商標））によって示されている。アプチシドは、ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ受容体に特異的に結合するＴｃ−９９ｍ標識ペプチドであり、哺乳動物体内の血栓造影に使用される。Deanらによる１９９６年の米国特許第５，５０８，０２０号では、Ｔｃ−９９ｍが結合する部分を介してテクネチウム−９９ｍを用いて標識した哺乳動物体内の部位を造影するための放射性標識ペプチド、そうしたペプチドを作製するための方法及びキットを開示している。Dean及びLister-Jamesは、活性化血小板の表面上のＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ受容体に特異的に結合するペプチドを記載している（米国特許第５，６４５，８１５号；同第５，８３０，８５６号及び同第６，０２８，０５６号）。
アプチシドは、深部静脈血栓の検出のために承認された。テクネチウム標識ペプチドによって得られた解像度は、非特異的結合及び高いバックグラウンドのため満足できるものではないことがわかった。
【００１０】
新規な高度に特異的な非ペプチド型糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩＩａ拮抗物質が、従来技術の中に記載されていた（Damiano et. al., Thrombosis Research 2001 104, 113-126; Hoekstra, W.J., et al., J. Med. Chem., 1999, 42, 5254-5265）。これらの化合物は、抗血小板及び抗血栓活性を有する治療薬として有効であるＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ拮抗物質であることが知られている（ＷＯ９５／０８５３６、ＷＯ９６／２９３０９、ＷＯ９７／３３８６９、ＷＯ９７０１／６０８１３、米国特許第６，５１５，１３０号を参照のこと）。造影剤として糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩＩａ拮抗物質を使用する可能性もまた提案されている（ＵＳ２００７／０１８９９７０Ａ１を参照のこと）。しかしながら、これらの化合物を用いた血栓造影は実証されなかった。
【００１１】
本願発明に記載のＦ−１８の放射性標識化合物及びそれらの前駆体は、驚いたことに、高い代謝安定性、低いタンパク質結合、及び迅速な消失を示す。１８Ｆ標識トレーサを用いた非常に小さい血栓の生体内における非侵襲的ＰＥＴ造影は、うまく実証された。
【００１２】
画像では、動脈及び静脈の血栓に強いシグナルを示す。アプチシド（米国特許第５，６４５，８１５号；同第５，８３０，８５６号及び同第６，０２８，０５６号）とは対照的に、排泄臓器である肝臓及び腎臓以外に、全身に目に見えるバックグラウンドは存在しない。最も驚いたことに、非常に小さい血栓（厚さ＜１ｍｍ）でさえ検出でき、画像中に明るいシグナルを示す。そうした小さい血栓の検出は、これまで記載されていない。アプチシドを用いて示された血栓は、８９±２６ｍｇ［平均±ＳＥＭ］のサイズを有した（Lister-James, J., et al., J Nucl Med, 1996. 37(5): p. 775-81）。
【００１３】
小さい血栓の造影は、例えば、心筋梗塞、肺塞栓症、脳卒中や一過性脳虚血発作などの血栓塞栓症に関して特に重要である。さらに、高感度血栓ＰＥＴマーカーは、心血管系リスクのある患者の定期的な健康観察、又は、例えば、大動脈の動脈瘤、慢性血栓塞栓性肺高血圧症（ＣＥＴＰＨ）、心房細動や冠動脈血栓などの生命に関わる疾患の診断に使用できる。
【００１４】
開示した化合物の生体内における凝血塊対血液比は、高く、特に望ましい範囲内にあり、それは、以前には一度も観察されたことがない特性である。実際に、それは、当該技術分野の化合物の現状を上回る明らかな利点に関与する新しい化合物の決定的な特性であり、潜在患者に対してはるかに低い放射活性線量を投与することを可能にする（サルではたった１５ＭＢｑで十分であり、そしてそれは、最近の従来技術ＵＳ２００７／０１８９９７０Ａ１において使用される線量の少なくとも１／２０未満である）。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１５】
本発明は、糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩＩａに結合し、血栓の診断造影、特に陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）の放射性トレーサーとして使用できる化合物を対象とする。開示した化合物は、これまでに一度も観察されたことがなく、１０ミリグラム未満の範囲にある最小血栓を造影するのに十分な感度で動脈及び静脈性の血栓造影を可能にする。従来技術と比較して、開示した化合物は、関連臓器及び組織において基本的にバックグラウンドがない画像を得ること、及び非常に低い範囲の放射線量の投与を可能にする。
【００１６】
説明
・本発明は、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、及び式（ＩＩＩ）の新規化合物を提供する。
【化１】
2014525924.tif 000003
【００１７】
・さらに、本発明は、式（ＩＩＩ）の化合物、或いはその無機酸若しくは有機酸又は塩基の医薬的に許容され得る塩の放射性医薬組成物、その水和物、複合体、及び溶媒和物、並びに任意に医薬的に許容し得る担体、希釈剤、アジュバント又は賦形剤を提供する。
【００１８】
・式（ＩＩＩ）の化合物は、双性イオンとして存在し得る。遊離酸、遊離塩基、及び双性イオンを含めた前記化合物のすべての形態が、本発明の範囲内にあることが企図される。アミノ基とカルボキシル基の両方を含む化合物が、それらの双性イオン型で平衡状態で存在することが多いことは、当該技術分野では周知である。これにより、例えば、アミノ基とカルボキシル基の両方を含んでいる、本明細書中に記載した化合物のいずれも、それらの対応する双性イオンに対する言及を同様に含んでいる。
【００１９】
・本発明はまた、１８Ｆを含有する式（ＩＩＩ）の化合物の製造方法を提供する：
直接法：
−式（Ｉ）の化合物を１８Ｆ放射性標識して、式（ＩＩ）の化合物を得、そして、
−式（ＩＩ）の化合物の保護基を切り離して、式（ＩＩＩ）の化合物を得る。
間接法：
−式（Ｉ）の化合物を１８Ｆの放射性標識ビルディングブロックと反応させ、そして、
−保護基を切り離して、式（ＩＩＩ）の化合物を得る。
【００２０】
・本発明はまた、１９Ｆを含有する式（ＩＩＩ）の化合物の製造方法も提供する：
方法１：
−式（Ｉ）の化合物の１９Ｆフッ素化によって、式（ＩＩ）の化合物を得、
−式（ＩＩ）の化合物の保護基を切り離して、式（ＩＩＩ）の化合物を得る。
方法２：
−式（Ｉ）の化合物を１９Ｆフッ素試薬又は１９Ｆフッ素化ビルディングブロックと反応させ、
−保護基を切り離して、式（ＩＩＩ）の化合物を得る。
【図面の簡単な説明】
【００２１】
【図１】親和性アッセイ：第１ステップでは、ヒト血小板から精製したヒトＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａを、９６ウェル固形プレート上に固定した。４８時間後に、プレートを洗浄し、非特異的結合部位をＲｏｔｉ（登録商標）−Ｂｌｏｃｋ．２でブロッキングした。次のステップでは、プレートを、高濃度の新規小分子化合物（阻害物質、１９Ｆ）と混合した、トリチウム標識した既知のＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａバインダー（３Ｈ）を用いて同時インキュベートした。阻害物質の親和性が高ければ高いほど、トリチウム化された既知のＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａバインダー（３Ｈ）の結合画分が低くなった。阻害物質によって置き換えられないトリチウム化合物（３Ｈ）の画分を、マイクロプレートシンチレーションカウンターで計測した。
【００２２】
【図２】略図は、血液対凝血塊比に対する調査した化合物のＩＣ５０値を示す。各ポイントを、付随する実施例番号で示す。親和性が高まるに従って、血液対凝血塊比は低下する。
【００２３】
【図３】マウスにおける実施例４１に記載の化合物の生体分布。化合物は、血液から急速に消失し、そしてそれは、腎臓や肝臓を上回り素早く排出された。ｐ．ｉ．の１５分後には、体の他の部分全体でバックグラウンドがほとんど存在しなかった。
【００２４】
【図４】カニクイザルにおける実施例４０に記載の化合物の血中動態。ＰＥＴ造影を、注射直前から注入後６０分まで継続的に実施した。静脈血サンプルを、ｐ．ｉ．の３、１０、３０、及び６０分後の時点で採取し、ガンマ−カウンター（Automatic Gamma Counter Wizard2 3, Perkin Elmer）で計測し、そして、ｃｐｍ／ｍｇ血液として表した。さらに、化合物の血中濃度を、全造影期間にわたってＰＥＴ画像から計測し、％ＩＤ／ｇとして表した。マウスにおいて既に示したように、化合物は血液から急速に消失した。
【００２５】
【図５】カニクイザルにおける動脈血栓のＰＥＴ造影：図は、粗面ポリエチレンカテーテルチューブ（ＰＥ５０）の表面上に生じた動脈血栓（矢印２）を示す。血栓は、最初の１５分以内に心臓（矢印１）近くの下行大動脈の内側に既に目に見えた（左の画像）。最長６０分間までシグナル損失は無かった（右の画像）。化合物は、血液から高速に消失し、そして、１５分後には、周囲組織及び臓器においてバックグラウンドは存在しなかった（右の画像）。
【００２６】
【図６】カニクイザルにおける動脈血栓のＰＥＴ造影：図は、間にギャップがある２つの部分を粗面にしたポリエチレンカテーテルチューブ（ＰＥ５０）の表面上に生じたで２つの動脈血栓（矢印２）に示す。血栓の間に目に見えるシグナルは存在せず、化合物が単独で血栓に結合し、且つ、高分子チューブ単体には結合しないことを立証した。血栓は、最初の１５分以内に心臓（矢印１）近くの下行大動脈の内側に既に目に見えた（左の画像）。最長６０分間までシグナル損失は無かった（右の画像）。化合物は、血液から高速に消失し、そして、１５分後には、周囲組織及び臓器においてバックグラウンドは存在しなかった（右の画像）。
【００２７】
【図７】サル２から取り出した動脈血栓：画像は、間にギャップ（２）がある２つの部分（１／３）を粗面にしたポリエチレンカテーテルチューブ（ＰＥ５０、外径：１ｍｍ）に示す。血栓は、チューブ表面の粗面部分にのみ発生し、そして、非常に薄かった（約１／１０ｍｍ［矢印１］又はさらに薄い［矢印３］）。これは、最も小さい血栓さえ体内のどこでも検出できることを示す。
【００２８】
【図８】動物につき１５ＭＢｑの低いトレーサー用量を用いたカニクイザルにおける動脈及び静脈血栓のＰＥＴ造影：図は、間にギャップがあるいくつかの部分で粗面にしたポリエチレンカテーテルチューブ（ＰＥ５０）の表面上に生じた動脈（矢印３）及び静脈（矢印４）血栓を示す。すべての血栓が、最初の１５分以内にすでに見ることができた。しかしながら、低いバックグラウンドのため、コントラストは１５分後に非常に良好であった。血栓形成用カテーテルは別として、別の動脈血栓が画像中に写っていたが、それは、後に右頚動脈で見つかり、おそらく準備中の血管損傷の結果として生じたと思われる。心臓（左の画像、矢印１）は、最初の１５分以内に見えるだけであるが、肝臓（右の画像、矢印５）は最長６０分まで見ることができる。
【発明を実施するための形態】
【００２９】
詳細な説明
詳細な説明の前に、主たる式（ＩＩＩ）の化合物を強調する。本発明の主たる第三の態様は、Ｅ異性体、Ｚ異性体及びジアステレオマー、その混合物、並びに任意の医薬的に許容され得るその塩又は複合体を含めた、次の式（ＩＩＩ）：
【化２】
2014525924.tif 000004
【００３０】
｛式中、
Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、ＣＦ３、ＣＮ又はＮＯ２であり；
Ｒ７は、Ｙ、−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−Ｙ、−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｍ−Ｙ、Ｚ、−ＯＣＨ２−Ｚ；−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｚ、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｚ又は−Ｃ≡Ｃ−Ｚであり；
Ｘは、ＣＨ又はＮであり；
Ｙは、１８Ｆ又はＦであり；
【００３１】
Ｚは、次の基：
【化３】
2014525924.tif 000005
【００３２】
（式中、★は、Ｚの接続部の原子を示し；
Ｒ５は、Ｈ、ＣＦ３、ＣＮ又はＮＯ２であり；
Ｒ８は、Ｙ、−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−Ｙ又は−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｍ−Ｙである）であり；
ｎは、１〜３であり；そして、
ｍは、２〜３である｝の化合物を対象とする。
【００３３】
本発明の第一の態様は、Ｅ異性体、Ｚ異性体及びジアステレオマー、その混合物、並びに任意の医薬的に許容され得るその塩又は複合体を含めた、次の式（Ｉ）：
【化４】
2014525924.tif 000006
【００３４】
｛式中、
Ｒ１は、水素又はアミン保護基であり；
Ｒ２は、水素又はカルボキシル保護基であり；
式中の少なくとも１つのＲ１及びＲ２が、Ｈでなく；
Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、ＣＦ３、ＣＯＲ９、ＣＯＯＲ１０、ＳＯＲ１０、ＳＯ２Ｒ１０、ＣＮ及びＮＯ２から成る群から選択され；好ましくはＲ３は、Ｈ、Ｆ、ＣＦ３、ＣＮ及びＮＯ２から成る群から選択され；
【００３５】
Ｒ４は、ＯＨ、ハロゲン、−ＮＯ２、−Ｎ＋（Ｍｅ）３（Ｗ−）、−Ｉ＋Ｒ１１（Ｗ−）−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−ＬＧ、−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｍ−ＬＧ、Ｑ、−ＯＣＨ２−Ｑ；−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｑ、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｑ及び−Ｃ≡Ｃ−Ｑから成る群から選択され；好ましくはＲ４は、ＯＨ、ハロゲン、−Ｎ＋（Ｍｅ）３（Ｗ−）、−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−ＬＧ、−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｍ−ＬＧ、Ｑ、−ＯＣＨ２−Ｑ；−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｑ、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｑ及び−Ｃ≡Ｃ−Ｑから成る群から選択され；
Ｘは、ＣＨ又はＮから選択され；
ＬＧは、脱離基であり；
【００３６】
Ｒ９は、水素又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；好ましくは水素又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、より好ましくは水素、メチル、エチル又はｔｅｒｔ−ブチルであり；
Ｒ１０は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；好ましくは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、より好ましくはメチル、エチル又はｔｅｒｔ−ブチルであり；
Ｒ１１は、フェニル、（４−メチル）フェニル、（４−メトキシ）フェニル、２−フラニル及び２−チエニルから成る群から選択され；好ましくはＲ１１は、（４−メトキシ）フェニル及び２−チエニルから成る群から選択され；
【００３７】
Ｗ−は、ＣＦ３（Ｓ（Ｏ）２Ｏ−、ヨウ化物陰イオン、臭化物陰イオン及びＣＦ３Ｃ（Ｏ）Ｏ−を含む群から選択され；好ましくはＷ−は、群ＣＦ３（Ｓ（Ｏ）２Ｏ−、臭化物陰イオン及びＣＦ３Ｃ（Ｏ）Ｏ−から選択され；
【００３８】
Ｑは、次の基：
【化５】
2014525924.tif 000007
【００３９】
（式中、★は、Ｑの接続部の原子を示し；
Ｒ５は、Ｈ、ＣＦ３、ＣＯＲ９、ＣＯＯＲ１０、ＳＯＲ１０、ＳＯ２Ｒ１０、ＣＮ、及びＮＯ２から成る群から選択され；好ましくはＲ５は、Ｈ、ＣＦ３、ＣＮ、及びＮＯ２から成る群から選択され；
Ｒ６は、ＯＨ、ハロゲン、−ＮＯ２、−Ｎ＋（Ｍｅ）３（Ｗ−）、−Ｉ＋Ｒ１１（Ｗ−）、−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−ＬＧ、及び−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｍ−ＬＧから成る群から選択され；好ましくはＲ６は、ＯＨ、ハロゲン、−Ｎ＋（Ｍｅ）３（Ｗ−）、−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−ＬＧ、及び−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｍ−ＬＧから成る群から選択される）であり；
【００４０】
ｎは、１〜３であり；そして、
ｍは、２〜３である；
但し、Ｒ４が、ハロゲン、−ＮＯ２、−Ｎ＋（Ｍｅ）３（Ｗ−）又は−Ｉ＋Ｒ１１（Ｗ−）を意味する場合には、Ｒ３は、ＣＦ３、ＣＯＲ９、ＣＯＯＲ１０、ＳＯＲ１０、ＳＯ２Ｒ１０、ＣＮ又はＮＯ２を意味し、且つ、
但し、Ｒ６が、ハロゲン、−ＮＯ２、−Ｎ＋（Ｍｅ）３（Ｗ−）又は−Ｉ＋Ｒ１１（Ｗ−）を意味する場合には、Ｒ５は、ＣＦ３、ＣＯＲ９、ＣＯＯＲ１０、ＳＯＲ１０、ＳＯ２Ｒ１０、ＣＮ又はＮＯ２を意味する｝の化合物を対象とする。
【００４１】
Ｒ１は、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）、カルボベンジルオキシ（Ｃｂｚ）、及び９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（ＦＭＯＣ）を含めたアミン保護基であることが好ましい。
Ｒ１は、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）又はカルボベンジルオキシ（Ｃｂｚ）であることがより好ましい。
Ｒ１は、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）であることがより一層好ましい。
【００４２】
Ｒ２は、メチル、エチル、プロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ベンジル、及びｐ−メトキシベンジルを含む群から選択されるカルボキシル保護基であることが好ましい。
Ｒ２は、メチル及びｔｅｒｔ−ブチルを含む群から選択されることがより好ましい。
Ｒ１が窒素保護基であり、且つ、Ｒ２がカルボキシル保護基であることが好ましい。
Ｒ１がｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）であり、且つ、Ｒ２がメチル又はｔｅｒｔ−ブチルであることがより好ましい。
ＸはＮであることが好ましい。
Ｒ１がｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）であり、Ｒ２がメチル又はｔｅｒｔ−ブチルであり、且つ、ＸがＮであることが好ましい。
【００４３】
ＬＧは、メチルスルホニルオキシ及び（４−メチルフェニル）スルホニルオキシを含む群から選択される脱離基であることが好ましい。
ＬＧは、（４−メチルフェニル）スルホニルオキシであることがより好ましい。
好ましい実施形態において、ＸはＮであり、Ｒ３はＨであり、且つ、Ｒ４は−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−ＬＧである。
好ましい実施形態において、ＸはＮであり、Ｒ３はＨであり、Ｒ４は−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−ＬＧであり、Ｒ１はＢｏｃであり、Ｒ２はメチル又はｔｅｒｔ−ブチルであり、且つ、ＬＧはメチルスルホニルオキシ又は（４−メチルフェニル）スルホニルオキシである。
【００４４】
式（Ｉ）の化合物は、先に規定した一般式及び／又は好ましい特徴の組み合わせによって規定される。
第一の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ−Ａ）の単一ジアステレオマーと規定される、表Ａの構造を参照のこと。
【００４５】
第二の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ−Ａ）及び式（Ｉ−Ｂ）の２種類のジアステレオマーの混合物と規定される、表Ａの構造を参照のこと。
すべての実施形態に関して、先に開示した好ましい特徴が本明細書中に盛り込まれる。
【００４６】
表Ａ：式（Ｉ）のジアステレオマー
【化６】
2014525924.tif 000008
【００４７】
さらに、式（Ｉ−Ａ）及び式（Ｉ−Ｂ）の化合物は、その無機酸若しくは有機酸又は塩基の医薬的に許容され得る塩、その水和物、複合体、及び溶媒和物、並びに任意に医薬的に許容し得る担体、希釈剤、アジュバント又は添加剤を包含する。
【００４８】
式（Ｉ）の好ましい化合物は、実施例２１のｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［（３Ｒ）−３−（｛（１Ｓ）−３−メトキシ−１−［３−（２−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝エトキシ）−フェニル］−３−オキソプロピル｝カルバモイル）ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラートである：
【化７】
2014525924.tif 000009
【００４９】
式（Ｉ）の別の好ましい化合物は、実施例２２のｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［（３Ｒ）−３−（｛３−メトキシ−１−［４−（２−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝エトキシ）フェニル］−３−オキソプロピル｝カルバモイル）ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラートである：
【化８】
2014525924.tif 000010
【００５０】
式（Ｉ）の別の好ましい化合物は、実施例２３のｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［（３Ｒ）−３−（｛（１Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−［４−（２−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝エトキシ）フェニル］−３−オキソプロピル｝カルバモイル）ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラートである：
【化９】
2014525924.tif 000011
【００５１】
式（Ｉ）の別の好ましい化合物は、実施例２４のｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［（３Ｒ）−３−（｛（１Ｓ）−３−メトキシ−１−［５−（２−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝エトキシ）ピリジン−３−イル］−３−オキソプロピル｝カルバモイル）ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラートである：
【化１０】
2014525924.tif 000012
【００５２】
式（Ｉ）の別の好ましい化合物は、実施例２５のｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［（３Ｒ）−３−（｛（１Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−［５−（２−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝エトキシ）ピリジン−３−イル］−３−オキソプロピル｝カルバモイル）ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラートである：
【化１１】
2014525924.tif 000013
【００５３】
式（Ｉ）の別の好ましい化合物は、実施例２６のｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［（３Ｒ）−３−｛［３−メトキシ−１−｛５−［４−（２−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝エトキシ）フェニル］ピリジン−３−イル｝−３−オキソプロピル］カルバモイル｝ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラートである：
【化１２】
2014525924.tif 000014
【００５４】
式（Ｉ）の別の好ましい化合物は、実施例２７のｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［（３Ｒ）−３−｛［（１Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−｛５−［４−（２−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝エトキシ）フェニル］ピリジン−３−イル｝−３−オキソプロピル］カルバモイル｝ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラートである：
【化１３】
2014525924.tif 000015
【００５５】
式（Ｉ）の別の好ましい化合物は、実施例２８のｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［（３Ｒ）−３−（｛１−［５−（４−クロロ−３−シアノフェニル）ピリジン−３−イル］−３−メトキシ−３−オキソプロピル｝カルバモイル）ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラートである：
【化１４】
2014525924.tif 000016
【００５６】
式（Ｉ）の別の好ましい化合物は、実施例２９のｔｅｒｔ−ブチル−４−｛３−［（３Ｒ）−３−｛［（１Ｓ）−１−｛５−［（３−ブロモ−４−シアノベンジル）オキシ］ピリジン−３−イル｝−３−メトキシ−３−オキソプロピル］カルバモイル｝ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラートである：
【化１５】
2014525924.tif 000017
【００５７】
式（Ｉ）の別の好ましい化合物は、実施例３０のｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［（３Ｒ）−３−｛［３−メトキシ−１−｛５−［３−（２−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝エトキシ）フェニル］ピリジン−３−イル｝−３−オキソプロピル］カルバモイル｝ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラートである：
【化１６】
2014525924.tif 000018
【００５８】
式（Ｉ）の別の好ましい化合物は、実施例３１のｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［（３Ｒ）−３−｛［３−メトキシ−１−｛５−［２−（２−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝エトキシ）フェニル］ピリジン−３−イル｝−３−オキソプロピル］カルバモイル｝ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラートである：
【化１７】
2014525924.tif 000019
【００５９】
式（Ｉ）の別の好ましい化合物は、実施例３２のｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［（３Ｒ）−３−（｛１−［５−（４−クロロ−３−ニトロフェニル）ピリジン−３−イル］−３−メトキシ−３−オキソプロピル｝カルバモイル）ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラートである：
【化１８】
2014525924.tif 000020
【００６０】
式（Ｉ）の別の好ましい化合物は、実施例３３のｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［（３Ｒ）−３−（｛１−［５−フルオロ−４’−（２−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝エトキシ）ビフェニル−３−イル］−３−メトキシ−３−オキソプロピル｝カルバモイル）ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラートである：
【化１９】
2014525924.tif 000021
【００６１】
式（Ｉ）の別の好ましい化合物は、実施例３４のｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［（３Ｒ）−３−｛［（１Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−（５−｛［４−（２−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝エトキシ）フェニル］エチニル｝ピリジン−３−イル）−３−オキソプロピル］カルバモイル｝ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラートである：
【化２０】
2014525924.tif 000022
【００６２】
式（Ｉ）の別の好ましい化合物は、実施例３５のｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［（３Ｒ）−３−｛［（１Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−（５−｛［３−（２−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝エトキシ）フェニル］エチニル｝ピリジン−３−イル）−３−オキソプロピル］カルバモイル｝ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラートである：
【化２１】
2014525924.tif 000023
【００６３】
式（Ｉ）の別の好ましい化合物は、実施例３６のｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［（３Ｒ）−３−｛［（１Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−（５−｛２−［４−（２−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝エトキシ）フェニル］エチル｝ピリジン−３−イル）−３−オキソプロピル］カルバモイル｝ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラートである：
【化２２】
2014525924.tif 000024
【００６４】
式（Ｉ）の別の好ましい化合物は、実施例３７のｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［（３Ｒ）−３−｛［（１Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−（５−｛２−［３−（２−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝エトキシ）フェニル］エチル｝ピリジン−３−イル）−３−オキソプロピル］カルバモイル｝ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラートである：
【化２３】
2014525924.tif 000025
【００６５】
式（Ｉ）の別の好ましい化合物は、実施例２ｂのｔｅｒｔ−ブチル４−［３−（（３Ｒ）−３−｛［１−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メトキシ−３−オキソプロピル］カルバモイル｝ピペリジン−１−イル）−３−オキソプロピル］ピペリジン−１−カルボキシラートである：
【化２４】
2014525924.tif 000026
【００６６】
式（Ｉ）の別の好ましい化合物は、実施例４ｅのｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［（３Ｒ）−３−（｛（１Ｓ）−１−［３−ヒドロキシフェニル］−３−メトキシ−３−オキソプロピル｝カルバモイル）ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラートである：
【化２５】
2014525924.tif 000027
【００６７】
式（Ｉ）の別の好ましい化合物は、実施例５ｅのｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［（３Ｒ）−３−（｛（１Ｓ）−１−［５−（ヒドロキシ）ピリジン−３−イル］−３−メトキシ−３−オキソプロピル｝カルバモイル）ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラートである：
【化２６】
2014525924.tif 000028
【００６８】
式（Ｉ）の別の好ましい化合物は、実施例６ａのｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［（３Ｒ）−３−（｛１−［５−（３−ヒドロキシフェニル）ピリジン−３−イル］−３−メトキシ−３−オキソプロピル｝カルバモイル）ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラートである：
【化２７】
2014525924.tif 000029
【００６９】
式（Ｉ）の別の好ましい化合物は、実施例７ａのｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［（３Ｒ）−３−（｛１−［５−（４−ヒドロキシフェニル）ピリジン−３−イル］−３−メトキシ−３−オキソプロピル｝カルバモイル）ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラートである：
【化２８】
2014525924.tif 000030
【００７０】
式（Ｉ）の別の好ましい化合物は、実施例８ｄのｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［（３Ｒ）−３−（｛１−［５−（２−ヒドロキシフェニル）ピリジン−３−イル］−３−メトキシ−３−オキソプロピル｝カルバモイル）ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラートである：
【化２９】
2014525924.tif 000031
【００７１】
式（Ｉ）の別の好ましい化合物は、実施例１７ｄのｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［（３Ｒ）−３−｛［（１−（５−フルオロ−４’−ヒドロキシビフェニル−３−イル）−３−メトキシ−３−オキソプロピル］カルバモイル｝ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラートである：
【化３０】
2014525924.tif 000032
【００７２】
式（Ｉ）の別の好ましい化合物は、実施例２３ｂのｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［（３Ｒ）−３−｛［（１Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−（４−ヒドロキシフェニル）−３−オキソプロピル］カルバモイル｝ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラートである：
【化３１】
2014525924.tif 000033
【００７３】
式（Ｉ）の別の好ましい化合物は、実施例２５ｅのｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［（３Ｒ）−３−｛［（１Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−（５−ヒドロキシピリジン−３−イル）−３−オキソプロピル］カルバモイル｝ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラートである：
【化３２】
2014525924.tif 000034
【００７４】
式（Ｉ）の別の好ましい化合物は、実施例２７ｄのｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［（３Ｒ）−３−（｛（１Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−［５−（４−ヒドロキシフェニル）ピリジン−３−イル］−３−オキソプロピル｝カルバモイル）ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラートである：
【化３３】
2014525924.tif 000035
【００７５】
式（Ｉ）の別の好ましい化合物は、実施例３４ａのｔｅｒｔ−ブチル４−（３−｛（３Ｒ）−３−［（３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−｛５−［（４−ヒドロキシフェニル）エチニル］ピリジン−３−イル｝−３−オキソプロピル）カルバモイル］ピペリジン−１−イル｝−３−オキソプロピル）ピペリジン−１−カルボキシラートである：
【化３４】
2014525924.tif 000036
【００７６】
式（Ｉ）の別の好ましい化合物は、実施例３５ａのｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［（３Ｒ）−３−｛［（１Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−｛５−［（３−ヒドロキシフェニル）エチニル］ピリジン−３−イル｝−３−オキソプロピル］カルバモイル｝ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラートである：
【化３５】
2014525924.tif 000037
【００７７】
式（Ｉ）の別の好ましい化合物は、実施例３６ａのｔｅｒｔ−ブチル４−（３−｛（３Ｒ）−３−［（３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−｛５−［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］ピリジン−３−イル｝−３−オキソプロピル）カルバモイル］ピペリジン−１−イル｝−３−オキソプロピル）ピペリジン−１−カルボキシラートである：
【化３６】
2014525924.tif 000038
【００７８】
式（Ｉ）の別の好ましい化合物は、実施例３７ａのｔｅｒｔ−ブチル４−（３−｛（３Ｒ）−３−［（３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−｛５−［２−（３−ヒドロキシフェニル）エチル］ピリジン−３−イル｝−３−オキソプロピル）カルバモイル］ピペリジン−１−イル｝−３−オキソプロピル）ピペリジン−１−カルボキシラートである：
【化３７】
2014525924.tif 000039
【００７９】
本発明の第二の態様は、Ｅ異性体、Ｚ異性体及びジアステレオマー、その混合物、並びに任意の医薬的に許容され得るその塩又は複合体を含めた、次の式（ＩＩ）：
【化３８】
2014525924.tif 000040
【００８０】
｛式中、
Ｒ１は、水素又はアミン保護基であり；
Ｒ２は、水素又はカルボキシル保護基であり；
式中のＲ１及びＲ２の少なくとも１は、水素でなはなく；
【００８１】
Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、ＣＦ３、ＣＯＲ９、ＣＯＯＲ１０、ＳＯＲ１０、ＳＯ２Ｒ１０、ＣＮ、及びＮＯ２から成る群から選択され；好ましくはＲ３は、Ｈ、Ｆ、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２から成る群から選択され；
Ｒ７は、Ｙ、−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−Ｙ、−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｍ−Ｙ、Ｚ、−ＯＣＨ２−Ｚ；−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｚ、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｚ、及び−Ｃ≡Ｃ−Ｚから成る群から選択され；
Ｘは、ＣＨ又はＮから選択され；
Ｙは、１８Ｆ又はＦから選択され；
【００８２】
Ｒ９は、水素又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；好ましくは水素又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；より好ましくは水素、メチル、エチル又はｔｅｒｔ−ブチルであり；
Ｒ１０は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；好ましくは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；より好ましくはメチル、エチル又はｔｅｒｔ−ブチルであり；
【００８３】
Ｚは、次の基：
【化３９】
2014525924.tif 000041
【００８４】
（式中、★は、Ｚの接続部の原子を示し；
Ｒ５は、Ｈ、ＣＦ３、ＣＯＲ９、ＣＯＯＲ１０、ＳＯＲ１０、ＳＯ２Ｒ１０、ＣＮ、及びＮＯ２から成る群から選択され；好ましくはＲ５は、Ｈ、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２から成る群から選択され；
Ｒ８は、Ｙ、−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−Ｙ、及び−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｍ−Ｙから成る群から選択される）であり；
【００８５】
ｎは、１〜３であり；そして、
ｍは、２〜３であり；
但し、Ｒ７がＹを意味する場合には、Ｒ３は、ＣＦ３、ＣＯＲ９、ＣＯＯＲ１０、ＳＯＲ１０、ＳＯ２Ｒ１０、ＣＮ又はＮＯ２を意味し、且つ、
但し、Ｒ８がＹを意味する場合には、Ｒ５は、ＣＦ３、ＣＯＲ９、ＣＯＯＲ１０、ＳＯＲ１０、ＳＯ２Ｒ１０、ＣＮ又はＮＯ２を意味する｝の化合物を対象とする。
【００８６】
Ｒ１は、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）、カルボベンジルオキシ（Ｃｂｚ）、及び９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（ＦＭＯＣ）を含む群から選択されるアミン保護基であることが好ましい。
Ｒ１は、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）又はカルボベンジルオキシ（Ｃｂｚ）であることがより好ましい。
Ｒ１は、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）であることがより一層好ましい。
【００８７】
Ｒ２は、メチル、エチル、プロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ベンジル、及びｐ−メトキシベンジルを含む群から選択されるカルボキシル保護基であることが好ましい。
Ｒ２は、メチル及びｔｅｒｔ−ブチルを含む群から選択されることがより好ましい。
Ｒ１が窒素保護基であり、且つ、Ｒ２がカルボキシル保護基であることが好ましい。
Ｒ１がｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）であり、且つ、Ｒ２がメチル又はｔｅｒｔ−ブチルであることがより好ましい。
ＸはＮであることが好ましい。
Ｒ１がｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）であり、Ｒ２がメチル又はｔｅｒｔ−ブチルであり、且つ、ＸがＮであることが好ましい。
【００８８】
Ｙは、１８Ｆであることが好ましい。
Ｙは、Ｆであることが好ましい。
好ましい実施形態において、ＸはＮであり、Ｒ３はＨであり、且つ、Ｒ７は−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−Ｆである。
好ましい実施形態において、ＸはＮであり、Ｒ３はＨであり、且つ、Ｒ７は−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−１８Ｆである。
好ましい実施形態において、ＸはＮであり、Ｒ３はＨであり、Ｒ７は−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−Ｆであり、Ｒ１はＢＯＣであり、且つ、Ｒ２はメチル又はｔｅｒｔ−ブチルである。
好ましい実施形態において、ＸはＮであり、Ｒ３はＨであり、Ｒ７は−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−１８Ｆであり、Ｒ１はＢＯＣであり、且つ、Ｒ２はメチル又はｔｅｒｔ−ブチルである。
【００８９】
式（ＩＩ）の化合物は、先に規定した一般式及び／又は好ましい特徴の組み合わせによって規定される。
第一の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＩ−Ａ）の単一ジアステレオマーと規定される、表Ｂの構造を参照のこと。
【００９０】
第二の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＩ−Ａ）及び式（ＩＩ−Ｂ）の２種類のジアステレオマーの混合物と規定される、表Ｂの構造を参照のこと。
すべての実施形態に関して、先に開示した好ましい特徴が本明細書中に盛り込まれる。
【００９１】
表Ｂ：式（ＩＩ）のジアステレオマー
【化４０】
2014525924.tif 000042
【００９２】
さらに、式（ＩＩ−Ａ）及び式（ＩＩ−Ｂ）の化合物は、その無機酸若しくは有機酸又は塩基の医薬的に許容され得る塩、その水和物、複合体、及び溶媒和物、並びに任意に医薬的に許容し得る担体、希釈剤、アジュバント又は添加剤を包含する。
【００９３】
式（ＩＩ）の好ましい化合物は、実施例１ｄのｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［（３Ｒ）−３−（｛（１−［３−（２−フルオロエトキシ）フェニル］−３−メトキシ−３−オキソプロピル｝カルバモイル）ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラートである：
【化４１】
2014525924.tif 000043
【００９４】
式（ＩＩ）の別の好ましい化合物は、実施例１ｅの３−（｛［（３Ｒ）−１−｛３−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］プロパノイル｝ピペリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）−３−［３−（２−フルオロエトキシ）フェニル］プロパン酸である：
【化４２】
2014525924.tif 000044
【００９５】
式（ＩＩ）の別の好ましい化合物は、実施例２ｃのｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［（３Ｒ）−３−（｛１−［４−（２−フルオロエトキシ）フェニル］−３−メトキシ−３−オキソプロピル｝カルバモイル）ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラートである：
【化４３】
2014525924.tif 000045
【００９６】
式（ＩＩ）の別の好ましい化合物は、実施例２ｄの３−（｛［（３Ｒ）−１−｛３−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］プロパノイル｝ピペリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）−３−［４−（２−フルオロエトキシ）フェニル］プロパン酸である：
【化４４】
2014525924.tif 000046
【００９７】
式（ＩＩ）の別の好ましい化合物は、実施例３ａのｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［（３Ｒ）−３−（｛（１Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−［５−（２−フルオロエトキシ）ピリジン−３−イル］−３−オキソプロピル｝カルバモイル）ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラートである：
【化４５】
2014525924.tif 000047
【００９８】
式（ＩＩ）の別の好ましい化合物は、実施例４ｆのｔｅｒｔ−ブチル−４−｛３−［（３Ｒ）−３−｛［（１Ｓ）−１−（３−｛２−［２−（２−フルオロエトキシ）エトキシ］エトキシ｝フェニル）−３−メトキシ−３−オキソプロピル］カルバモイル｝ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラートである：
【化４６】
2014525924.tif 000048
【００９９】
式（ＩＩ）の別の好ましい化合物は、実施例５ｆのｔｅｒｔ−ブチル−４−｛３−［（３Ｒ）−３−｛［（１Ｓ）−１−（５−｛２−［２−（２−フルオロエトキシ）エトキシ］エトキシ｝ピリジン−３−イル）−３−メトキシ−３−オキソプロピル］カルバモイル｝ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラートである：
【化４７】
2014525924.tif 000049
【０１００】
式（ＩＩ）の別の好ましい化合物は、実施例６ｂのｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［（３Ｒ）−３−｛［１−｛５−［３−（２−フルオロエトキシ）フェニル］ピリジン−３−イル｝−３−メトキシ−３−オキソプロピル］カルバモイル｝ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラートである：
【化４８】
2014525924.tif 000050
【０１０１】
式（ＩＩ）の別の好ましい化合物は、実施例６ｃの３−（｛［（３Ｒ）−１−｛３−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］プロパノイル｝ピペリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）−３−｛５−［３−（２−フルオロエトキシ）フェニル］ピリジン−３−イル｝プロパン酸である：
【化４９】
2014525924.tif 000051
【０１０２】
式（ＩＩ）の別の好ましい化合物は、実施例７ｂのｔｅｒｔ−ブチル４（３−｛（３Ｒ）−３−［（１−｛５−［４−（２−フルオロエトキシ）フェニル］ピリジン−３−イル｝−３−メトキシ−３−オキソプロピル）カルバモイル］ピペリジン−１−イル｝−３−オキソプロピル）ピペリジン−１−カルボキシラートである：
【化５０】
2014525924.tif 000052
【０１０３】
式（ＩＩ）の別の好ましい化合物は、実施例７ｃの３−（｛［（３Ｒ）−１−｛３−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］プロパノイル｝ピペリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）−３−｛５−［４−（２−フルオロエトキシ）フェニル］ピリジン−３−イル｝プロパン酸である：
【化５１】
2014525924.tif 000053
【０１０４】
式（ＩＩ）の別の好ましい化合物は、実施例８ｅのｔｅｒｔ−ブチル４−（３−｛（３Ｒ）−３−［（１−｛５−［２−（２−フルオロエトキシ）フェニル］ピリジン−３−イル｝−３−メトキシ−３−オキソプロピル）カルバモイル］ピペリジン−１−イル｝−３−オキソプロピル）ピペリジン−１−カルボキシラートである：
【化５２】
2014525924.tif 000054
【０１０５】
式（ＩＩ）の別の好ましい化合物は、実施例８ｆの３−（｛［（３Ｒ）−１−｛３−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］プロパノイル｝ピペリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）−３−｛５−［２−（２−フルオロエトキシ）フェニル］ピリジン−３−イル｝プロパン酸である：
【化５３】
2014525924.tif 000055
【０１０６】
式（ＩＩ）の別の好ましい化合物は、実施例９ａのｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［（３Ｒ）−３−（｛１−［５−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）ピリジン−３−イル］−３−メトキシ−３−オキソプロピル｝カルバモイル）ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラートである：
【化５４】
2014525924.tif 000056
【０１０７】
式（ＩＩ）の別の好ましい化合物は、実施例９ｂの３−（｛［（３Ｒ）−１−｛３−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］プロパノイル｝ピペリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）−３−［５−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）ピリジン−３−イル］プロパン酸である：
【化５５】
2014525924.tif 000057
【０１０８】
式（ＩＩ）の別の好ましい化合物は、実施例１０ａのｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［（３Ｒ）−３−（｛１−［５−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）ピリジン−３−イル］−３−メトキシ−３−オキソプロピル｝カルバモイル）ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラート：である：
【化５６】
2014525924.tif 000058
【０１０９】
式（ＩＩ）の別の好ましい化合物は、実施例１０ｂの３−（｛［（３Ｒ）−１−｛３−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］プロパノイル｝ピペリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）−３−［５−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）ピリジン−３−イル］プロパン酸である：
【化５７】
2014525924.tif 000059
【０１１０】
式（ＩＩ）の別の好ましい化合物は、実施例１１ａのｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［（３Ｒ）−３−（｛１−［５−（４−フルオロ−３−ニトロフェニル）ピリジン−３−イル］−３−メトキシ−３−オキソプロピル｝カルバモイル）ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラートである：
【化５８】
2014525924.tif 000060
【０１１１】
式（ＩＩ）の別の好ましい化合物は、実施例１１ｂの３−（｛［（３Ｒ）−１−｛３−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］プロパノイル｝ピペリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）−３−［５−（４−フルオロ−３−ニトロフェニル）ピリジン−３−イル］プロパン酸である：
【化５９】
2014525924.tif 000061
【０１１２】
式（ＩＩ）の別の好ましい化合物は、実施例１２ａのｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［（３Ｒ）−３−｛［（１Ｓ）−１−｛５−［（３−シアノ−４−フルオロベンジル）オキシ］ピリジン−３−イル｝−３−メトキシ−３−オキソプロピル］カルバモイル｝ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラートである：
【化６０】
2014525924.tif 000062
【０１１３】
式（ＩＩ）の別の好ましい化合物は、実施例１３ａのｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［（３Ｒ）−３−｛［（１Ｓ）−１−｛５−［（４−シアノ−３−フルオロベンジル）オキシ］ピリジン−３−イル｝−３−メトキシ−３−オキソプロピル］カルバモイル｝ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラートである：
【化６１】
2014525924.tif 000063
【０１１４】
式（ＩＩ）の別の好ましい化合物は、実施例１５ａのｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［（３Ｒ）−３−｛［（１Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−（５−｛［４−（２−フルオロエトキシ）フェニル］エチニル｝ピリジン−３−イル）−３−オキソプロピル］カルバモイル｝ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラートである：
【化６２】
2014525924.tif 000064
【０１１５】
式（ＩＩ）の別の好ましい化合物は、実施例１６ａのｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［（３Ｒ）−３−｛［（１Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−（５−｛［３−（２−フルオロエトキシ）フェニル］エチニル｝ピリジン−３−イル）３−オキソプロピル］カルバモイル｝ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラートである：
【化６３】
2014525924.tif 000065
【０１１６】
式（ＩＩ）の別の好ましい化合物は、実施例１７ｅのｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［（３Ｒ）−３−（｛１−［５−フルオロ−４’−（２−フルオロエトキシ）ビフェニル−３−イル］−３−メトキシ−３−オキソプロピル｝カルバモイル）ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラートである：
【化６４】
2014525924.tif 000066
【０１１７】
式（ＩＩ）の別の好ましい化合物は、実施例１７ｆの３−（｛［（３Ｒ）−１−｛３−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］プロパノイル｝ピペリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）−３−［５−フルオロ−４’−（２−フルオロエトキシ）ビフェニル−３−イル］プロパン酸である：
【化６５】
2014525924.tif 000067
【０１１８】
式（ＩＩ）の別の好ましい化合物は、実施例１８ａのｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［（３Ｒ）−３−｛［（１Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−（｛［４−（２−フルオロエトキシ）フェニル］エチル｝ピリジン−３−イル）３−オキソプロピル］カルバモイル｝ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラートである：
【化６６】
2014525924.tif 000068
【０１１９】
式（ＩＩ）の別の好ましい化合物は、実施例１９ａのｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［（３Ｒ）−３−｛［（１Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−（｛［３−（２−フルオロエトキシ）フェニル］エチル｝ピリジン−３−イル）３−オキソプロピル］カルバモイル｝ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラートである：
【化６７】
2014525924.tif 000069
【０１２０】
式（ＩＩ）の別の好ましい化合物は、実施例２０の（Ｅ／Ｚ）ｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［（３Ｒ）−３−｛［（１Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−（｛［３−（２−フルオロエトキシ）フェニル］エテニル｝ピリジン−３−イル）３−オキソプロピル］カルバモイル｝ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラートである：
【化６８】
2014525924.tif 000070
【０１２１】
式（ＩＩ）の別の好ましい化合物は、ｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［（３Ｒ）−３−｛［（１Ｓ）−１−｛３−［２−［１８Ｆ］フルオロエトキシ］フェニル｝−３−メトキシ−３−オキソプロピル］カルバモイル｝ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラートである：
【化６９】
2014525924.tif 000071
【０１２２】
式（ＩＩ）の別の好ましい化合物は、（３Ｓ）−３−（｛［（３Ｒ）−１−｛３−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］プロパノイル｝ピペリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）−３−｛３−［２−［１８Ｆ］フルオロエトキシ］フェニル｝プロパン酸である：
【化７０】
2014525924.tif 000072
【０１２３】
式（ＩＩ）の別の好ましい化合物は、ｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［（３Ｒ）−３−（｛１−［４−（２−［１８Ｆ］フルオロエトキシ）フェニル］−３−メトキシ−３−オキソプロピル｝カルバモイル）ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラートである：
【化７１】
2014525924.tif 000073
【０１２４】
式（ＩＩ）の別の好ましい化合物は、３−（｛［（３Ｒ）−１−｛３−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］プロパノイル｝ピペリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）−３−｛４−［２−［１８Ｆ］フルオロエトキシ］フェニル｝プロパン酸である：
【化７２】
2014525924.tif 000074
【０１２５】
式（ＩＩ）の別の好ましい化合物は、ｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［（３Ｒ）−３−（｛（１Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−［５−（２−［１８Ｆ］フルオロエトキシ）ピリジン−３−イル］−３−オキソプロピル｝カルバモイル）ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラートである：
【化７３】
2014525924.tif 000075
【０１２６】
式（ＩＩ）の別の好ましい化合物は、ｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［（３Ｒ）−３−（｛（１Ｓ）−１−［５−（２−［１８Ｆ］フルオロエトキシ）ピリジン−３−イル］−３−メトキシ−３−オキソプロピル｝カルバモイル）ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラートである：
【化７４】
2014525924.tif 000076
【０１２７】
式（ＩＩ）の別の好ましい化合物は、（３Ｓ）−３−（｛［（３Ｒ）−１−｛３−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］プロパノイル｝ピペリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）−３−｛５−［２−［１８Ｆ］フルオロエトキシ］ピリジン−３−イル｝プロパン酸である：
【化７５】
2014525924.tif 000077
【０１２８】
式（ＩＩ）の別の好ましい化合物は、ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−｛（３Ｒ）−３−［（１−｛５−［２−［１８Ｆ］フルオロエトキシ］ピリジン−３−イル｝−３−メトキシ−３−オキソプロピル）カルバモイル］ピペリジン−１−イル｝−３−オキソプロピル）ピペリジン−１−カルボキシラートである：
【化７６】
2014525924.tif 000078
【０１２９】
式（ＩＩ）の別の好ましい化合物は、３−（｛［（３Ｒ）−１−｛３−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］プロパノイル｝ピペリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）−３−｛５−［２−［１８Ｆ］フルオロエトキシ］ピリジン−３−イル｝プロパン酸である：
【化７７】
2014525924.tif 000079
【０１３０】
式（ＩＩ）の別の好ましい化合物は、ｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［（３Ｒ）−３−｛［（１Ｓ）−１−（５−｛４−［２−［１８Ｆ］フルオロエトキシ］フェニル｝ピリジン−３−イル）−３−メトキシ−３−オキソプロピル］カルバモイル｝ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラートである：
【化７８】
2014525924.tif 000080
【０１３１】
式（ＩＩ）の別の好ましい化合物は、（３Ｓ）−３−（｛［（３Ｒ）−１−｛３−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］プロパノイル｝ピペリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）−３−（５−｛４−［２−［１８Ｆ］フルオロエトキシ］フェニル｝ピリジン−３−イル）プロパン酸である：
【化７９】
2014525924.tif 000081
【０１３２】
式（ＩＩ）の別の好ましい化合物は、ｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［（３Ｒ）−３−｛［（１Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−（５−｛４−［２−［１８Ｆ］フルオロエトキシ］フェニル｝ピリジン−３−イル）−３−オキソプロピル］カルバモイル｝ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラートである：
【化８０】
2014525924.tif 000082
【０１３３】
式（ＩＩ）の別の好ましい化合物は、ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−｛（３Ｒ）−３−［（１−｛５−［３−シアノ−４−［１８Ｆ］フルオロフェニル］ピリジン−３−イル｝−３−メトキシ−３−オキソプロピル）カルバモイル］ピペリジン−１−イル｝−３−オキソプロピル）ピペリジン−１−カルボキシラートである：
【化８１】
2014525924.tif 000083
【０１３４】
式（ＩＩ）の別の好ましい化合物は、３−（｛［（３Ｒ）−１−｛３−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］プロパノイル｝ピペリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）−３−［５−（３−シアノ−４−［１８Ｆ］フルオロフェニル）ピリジン−３−イル］プロパン酸である：
【化８２】
2014525924.tif 000084
【０１３５】
式（ＩＩ）の別の好ましい化合物は、ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−｛（３Ｒ）−３−［（１−｛５−［４−シアノ−３−［１８Ｆ］フルオロフェニル］ピリジン−３−イル｝−３−メトキシ−３−オキソプロピル）カルバモイル］ピペリジン−１−イル｝−３−オキソプロピル）ピペリジン−１−カルボキシラートである：
【化８３】
2014525924.tif 000085
【０１３６】
式（ＩＩ）の別の好ましい化合物は、３−（｛［（３Ｒ）−１−｛３−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］プロパノイル｝ピペリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）−３−｛５−［４−シアノ−３−［１８Ｆ］フルオロフェニル］ピリジン−３−イル｝プロパン酸である：
【化８４】
2014525924.tif 000086
【０１３７】
式（ＩＩ）の別の好ましい化合物は、ｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［（３Ｒ）−３−｛［（１Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−（５−｛［４−（２−［１８Ｆ］フルオロエトキシ）フェニル］エチニル｝ピリジン−３−イル）−３−オキソプロピル］カルバモイル｝ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラートである：
【化８５】
2014525924.tif 000087
【０１３８】
式（ＩＩ）の別の好ましい化合物は、ｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［（３Ｒ）−３−｛［（１Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−（５−｛［３−（２−［１８Ｆ］フルオロエトキシ）フェニル］エチニル｝ピリジン−３−イル）−３−オキソプロピル］カルバモイル｝ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラートである：
【化８６】
2014525924.tif 000088
【０１３９】
式（ＩＩ）の別の好ましい化合物は、ｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［（３Ｒ）−３−｛［（１Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−（｛［４−（２−［１８Ｆ］フルオロエトキシ）フェニル］エチル｝ピリジン−３−イル）３−オキソプロピル］カルバモイル｝ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラートである：
【化８７】
2014525924.tif 000089
【０１４０】
式（ＩＩ）の別の好ましい化合物は、ｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［（３Ｒ）−３−｛［（１Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−（｛［３−（２−［１８Ｆ］フルオロエトキシ）フェニル］エチル｝ピリジン−３−イル）３−オキソプロピル］カルバモイル｝ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラートである：
【化８８】
2014525924.tif 000090
【０１４１】
式（ＩＩ）の別の好ましい化合物は、ｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［（３Ｒ）−３−（｛１−［３−（２−｛２−［２−［１８Ｆ］フルオロエトキシ］エトキシ｝エトキシ）フェニル］−３−メトキシ−３−オキソプロピル｝カルバモイル）ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラートである：
【化８９】
2014525924.tif 000091
【０１４２】
式（ＩＩ）の別の好ましい化合物は、３−（｛［（３Ｒ）−１−｛３−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］プロパノイル｝ピペリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）−３−［３−（２−｛２−［２−［１８Ｆ］フルオロエトキシ］エトキシ｝エトキシ）フェニル］プロパン酸である：
【化９０】
2014525924.tif 000092
【０１４３】
本発明の第三の態様は、Ｅ異性体、Ｚ異性体及びジアステレオマー、その混合物、並びに任意の医薬的に許容され得るその塩又は複合体を含めた、次の式（ＩＩＩ）：
【化９１】
2014525924.tif 000093
【０１４４】
｛式中、
Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、ＣＦ３、ＣＯＲ９、ＣＯＯＲ１０、ＳＯＲ１０、ＳＯ２Ｒ１０、ＣＮ、及びＮＯ２から成る群から選択され；好ましくはＲ３は、Ｈ、Ｆ、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２から成る群から選択され；
Ｒ７は、Ｙ、−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−Ｙ、−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｍ−Ｙ、Ｚ、−ＯＣＨ２−Ｚ；−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｚ、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｚ、及び−Ｃ≡Ｃ−Ｚから成る群から選択され；
Ｘは、ＣＨ又はＮから選択され；
Ｙは、１８Ｆ又はＦから選択され；
【０１４５】
Ｒ９は、水素又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；好ましくは水素又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；より好ましくは水素、メチル、エチル又はｔｅｒｔ−ブチルであり；
Ｒ１０は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；好ましくは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；より好ましくはメチル、エチル又はｔｅｒｔ−ブチルであり；
【０１４６】
Ｚは、次の基：
【化９２】
2014525924.tif 000094
【０１４７】
（式中、★は、Ｚの接続部の原子を示し；
Ｒ５は、Ｈ、ＣＦ３、ＣＯＲ９、ＣＯＯＲ１０、ＳＯＲ１０、ＳＯ２Ｒ１０、ＣＮ、及びＮＯ２から成る群から選択され；好ましくはＲ５は、Ｈ、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２から成る群から選択され；
Ｒ８は、Ｙ、−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−Ｙ、及び−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｍ−Ｙから成る群から選択される）であり；
【０１４８】
ｎは、１〜３であり；そして、
ｍは、２〜３であり；
但し、Ｒ７がＹを意味する場合には、Ｒ３は、ＣＦ３、ＣＯＲ９、ＣＯＯＲ１０、ＳＯＲ１０、ＳＯ２Ｒ１０、ＣＮ又はＮＯ２を意味し、且つ、
但し、Ｒ８がＹを意味する場合には、Ｒ５は、ＣＦ３、ＣＯＲ９、ＣＯＯＲ１０、ＳＯＲ１０、ＳＯ２Ｒ１０、ＣＮ又はＮＯ２を意味する｝の化合物を対象とする。
【０１４９】
Ｘは、Ｎであることが好ましい。
Ｙは、１８Ｆであることが好ましくは、
Ｙは、Ｆであることが好ましい。
好ましい実施形態において、ＸはＮであり、Ｒ３はＨであり、且つ、Ｒ７は−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−Ｆである。
好ましい実施形態において、ＸはＮであり、Ｒ３はＨであり、且つ、Ｒ７は−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−１８Ｆである。
【０１５０】
式（ＩＩＩ）の化合物は、先に規定した一般式及び／又は好ましい特徴の組み合わせによって規定される。
第一の実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物は、式（ＩＩＩ−Ａ）の単一ジアステレオマーと規定される、表Ｃの構造を参照のこと。
【０１５１】
第二の実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物は、式（ＩＩＩ−Ａ）及び式（ＩＩＩ−Ｂ）の２種類のジアステレオマーの混合物と規定される、表Ｃの構造を参照のこと。
すべての実施形態に関して、先に開示した好ましい特徴が本明細書中に盛り込まれる。
【０１５２】
表Ｃ：式（ＩＩＩ）のジアステレオマー
【化９３】
2014525924.tif 000095
【０１５３】
さらに、式（ＩＩＩ−Ａ）及び式（ＩＩＩ−Ｂ）の化合物は、その無機酸若しくは有機酸又は塩基の医薬的に許容され得る塩、その水和物、複合体、及び溶媒和物、並びに任意に医薬的に許容し得る担体、希釈剤、アジュバント又は添加剤を包含する。
【０１５４】
式（ＩＩＩ）の化合物は、双性イオンとして存在し得る。遊離酸、遊離塩基、及び双性イオンを含めた前記化合物のすべての形態が、本発明の範囲内にあることが企図される。アミノ基とカルボキシル基の両方を含む化合物が、それらの双性イオン型で平衡状態で存在することが多いことは、当該技術分野では周知である。これにより、例えば、アミノ基とカルボキシル基の両方を含んでいる、本明細書中に記載した化合物のいずれも、それらの対応する双性イオンに対する言及を同様に含んでいる。
【０１５５】
式（ＩＩＩ）の好ましい化合物は、実施例１の（３Ｓ）−３−［３−（２−フルオロエトキシ）フェニル］−３−［（｛（３Ｒ）−１−［３−（ピペリジン−４−イル）プロパノイル］ピペリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］プロパン酸である：
【化９４】
2014525924.tif 000096
【０１５６】
式（ＩＩＩ）の別の好ましい化合物は、実施例２の（３Ｓ）−３−［４−（２−フルオロエトキシ）フェニル］−３−［（｛（３Ｒ）−１−［３−（ピペリジン−４−イル）プロパノイル］ピペリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］プロパン酸である：
【化９５】
2014525924.tif 000097
【０１５７】
式（ＩＩＩ）の別の好ましい化合物は、実施例３の（３Ｓ）−３−［５−（２−フルオロエトキシ）ピリジン−３−イル］−３−［（｛（３Ｒ）−１−［３−（ピペリジン−４−イル）プロパノイル］ピペリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］プロパン酸である：
【化９６】
2014525924.tif 000098
【０１５８】
式（ＩＩＩ）の別の好ましい化合物は、実施例４の（３Ｓ）−３−（３−｛２−［２−（２−フルオロエトキシ）エトキシ］エトキシ｝フェニル）−３−［（｛（３Ｒ）−１−［３−（ピペリジン−４−イル）プロパノイル］ピペリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］プロパン酸である：
【化９７】
2014525924.tif 000099
【０１５９】
式（ＩＩＩ）の別の好ましい化合物は、実施例５の（３Ｓ）−３−（５−｛２−［２−（２−フルオロエトキシ）エトキシ］エトキシ｝ピリジン−３−イル）−３−［（｛（３Ｒ）−１−［３−（ピペリジン−４−イル）プロパノイル］ピペリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］プロパン酸である：
【化９８】
2014525924.tif 000100
【０１６０】
式（ＩＩＩ）の別の好ましい化合物は、実施例６の（３Ｓ）−３−｛５−［３−（２−フルオロエトキシ）フェニル］ピリジン−３−イル｝−３−［（｛（３Ｒ）−１−［３−（ピペリジン−４−イル）プロパノイル］ピペリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］プロパン酸である：
【化９９】
2014525924.tif 000101
【０１６１】
式（ＩＩＩ）の別の好ましい化合物は、実施例７の（３Ｓ）−３−｛５−［４−（２−フルオロエトキシ）フェニル］ピリジン−３−イル｝−３−［（｛（３Ｒ）−１−［３−（ピペリジン−４−イル）プロパノイル］ピペリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］プロパン酸である：
【化１００】
2014525924.tif 000102
【０１６２】
式（ＩＩＩ）の別の好ましい化合物は、実施例８の（３Ｓ）−３−｛５−［２−（２−フルオロエトキシ）フェニル］ピリジン−３−イル｝−３−［（｛（３Ｒ）−１−［３−（ピペリジン−４−イル）プロパノイル］ピペリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］プロパン酸である：
【化１０１】
2014525924.tif 000103
【０１６３】
式（ＩＩＩ）の別の好ましい化合物は、実施例９の（３Ｓ）−３−［５−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）ピリジン−３−イル］−３−［（｛（３Ｒ）−１−［３−（ピペリジン−４−イル）プロパノイル］ピペリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］プロパン酸である：
【化１０２】
2014525924.tif 000104
【０１６４】
式（ＩＩＩ）の別の好ましい化合物は、実施例１０の（３Ｓ）−３−［５−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）ピリジン−３−イル］−３−［（｛（３Ｒ）−１−［３−（ピペリジン−４−イル）プロパノイル］ピペリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］プロパン酸である：
【化１０３】
2014525924.tif 000105
【０１６５】
式（ＩＩＩ）の別の好ましい化合物は、実施例１１の（３Ｓ）−３−［５−（４−フルオロ−３−ニトロフェニル）ピリジン−３−イル］−３−［（｛（３Ｒ）−１−［３−（ピペリジン−４−イル）プロパノイル］−ピペリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］プロパン酸である：
【化１０４】
2014525924.tif 000106
【０１６６】
式（ＩＩＩ）の別の好ましい化合物は、実施例１２の（３Ｒ）−３−｛５−［（３−シアノ−４−フルオロベンジル）オキシ］ピリジン−３−イル｝−３−［（｛（３Ｓ）−１−［３−（ピペリジン−４−イル）プロパノイル］ピペリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］プロパン酸である：
【化１０５】
2014525924.tif 000107
【０１６７】
式（ＩＩＩ）の別の好ましい化合物は、実施例１３の（３Ｓ）−３−｛５−［（４−シアノ−３−フルオロベンジル）オキシ］ピリジン−３−イル｝−３−［（｛（３Ｒ）−１−［３−（ピペリジン−４−イル）プロパノイル］ピペリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］プロパン酸である：
【化１０６】
2014525924.tif 000108
【０１６８】
式（ＩＩＩ）の別の好ましい化合物は、実施例１４の（３Ｓ）−３−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）−３−［（｛（３Ｒ）−１−［３−（ピペリジン−４−イル）プロパノイル］ピペリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］プロパン酸である：
【化１０７】
2014525924.tif 000109
【０１６９】
式（ＩＩＩ）の別の好ましい化合物は、実施例１５の（３Ｓ）−３−（５−｛［４−（２−フルオロエトキシ）フェニル］エチニル｝ピリジン−３−イル）−３−［（｛（３Ｒ）−１−［３−（ピペリジン−４−イル）プロパノイル］ピペリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］プロパン酸である：
【化１０８】
2014525924.tif 000110
【０１７０】
式（ＩＩＩ）の別の好ましい化合物は、実施例１６の（３Ｓ）−３−（５−｛［３−（２−フルオロエトキシ）フェニル］エチニル｝ピリジン−３−イル）−３−［（｛（３Ｒ）−１−［３−（ピペリジン−４−イル）プロパノイル］ピペリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］プロパン酸である：
【化１０９】
2014525924.tif 000111
【０１７１】
式（ＩＩＩ）の別の好ましい化合物は、実施例１７の（３Ｓ）−３−［５−フルオロ−４’−（２−フルオロエトキシ）ビフェニル−３−イル］−３−［（｛（３Ｒ）−１−［３−（ピペリジン−４−イル）プロパノイル］ピペリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］プロパン酸である：
【化１１０】
2014525924.tif 000112
【０１７２】
式（ＩＩＩ）の別の好ましい化合物は、実施例１８の（３Ｓ）−３−（５−｛２−［４−（２−フルオロエトキシ）フェニル］エチル｝ピリジン−３−イル）−３−［（｛（３Ｒ）−１−［３−（ピペリジン−４−イル）プロパノイル］ピペリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］プロパン酸である：
【化１１１】
2014525924.tif 000113
【０１７３】
式（ＩＩＩ）の別の好ましい化合物は、実施例１９の（３Ｓ）−３−（５−｛２−［３−（２−フルオロエトキシ）フェニル］エチル｝ピリジン−３−イル）−３−［（｛（３Ｒ）−１−［３−（ピペリジン−４−イル）プロパノイル］ピペリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］プロパン酸である：
【化１１２】
2014525924.tif 000114
【０１７４】
式（ＩＩＩ）の別の好ましい化合物は、実施例２０の（Ｅ／Ｚ）（３Ｓ）−３−（５−｛［３−（２−フルオロエトキシ）フェニル］エテニル｝ピリジン−３−イル）−３−［（｛（３Ｒ）−１−［３−（ピペリジン−４−イル）プロパノイル］ピペリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］プロパン酸である：
【化１１３】
2014525924.tif 000115
【０１７５】
式（ＩＩＩ）の別の好ましい化合物は、実施例３８の（３Ｓ）−３−［３−（２−［１８Ｆ］フルオロエトキシ）フェニル］−３−［（｛（３Ｒ）−１−［３−（ピペリジン−４−イル）プロパノイル］ピペリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］プロパン酸である：
【化１１４】
2014525924.tif 000116
【０１７６】
式（ＩＩＩ）の別の好ましい化合物は、実施例３９の（３Ｓ）−３−［４−（２−［１８Ｆ］フルオロエトキシ）フェニル］−３−［（｛（３Ｒ）−１−［３−（ピペリジン−４−イル）プロパノイル］ピペリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］プロパン酸である：
【化１１５】
2014525924.tif 000117
【０１７７】
式（ＩＩＩ）の別の好ましい化合物は、実施例４０の（３Ｓ）−３−［５−（２−［１８Ｆ］フルオロエトキシ）ピリジン−３−イル］−３−［（｛（３Ｒ）−１−［３−（ピペリジン−４−イル）プロパノイル］ピペリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］プロパン酸である：
【化１１６】
2014525924.tif 000118
【０１７８】
式（ＩＩＩ）の別の好ましい化合物は、実施例４１の（３Ｓ）−３−｛５−［４−（２−［１８Ｆ］フルオロエトキシ）フェニル］ピリジン−３−イル｝−３−［（｛（３Ｒ）−１−［３−（ピペリジン−４−イル）プロパノイル］ピペリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］プロパン酸である：
【化１１７】
2014525924.tif 000119
【０１７９】
式（ＩＩＩ）の別の好ましい化合物は、実施例４２の（３Ｓ）−３−［５−（３−シアノ−４−［１８Ｆ］フルオロフェニル）ピリジン−３−イル］−３−［（｛（３Ｒ）−１−［３−（ピペリジン−４−イル）プロパノイル］ピペリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］プロパン酸である：
【化１１８】
2014525924.tif 000120
【０１８０】
式（ＩＩＩ）の別の好ましい化合物は、実施例４３の（３Ｓ）−３−［５−（４−シアノ−３−［１８Ｆ］フルオロフェニル）ピリジン−３−イル］−３−［（｛（３Ｒ）−１−［３−（ピペリジン−４−イル）プロパノイル］ピペリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］プロパン酸である：
【化１１９】
2014525924.tif 000121
【０１８１】
式（ＩＩＩ）の別の好ましい化合物は、実施例４４の（３Ｓ）−３−（５−｛［４−（２−［１８Ｆ］フルオロエトキシ）フェニル］エチニル｝ピリジン−３−イル）−３−［（｛（３Ｒ）−１−［３−（ピペリジン−４−イル）プロパノイル］ピペリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］プロパン酸である：
【化１２０】
2014525924.tif 000122
【０１８２】
式（ＩＩＩ）の別の好ましい化合物は、実施例４５の（３Ｓ）−３−（５−｛［３−（２−［１８Ｆ］フルオロエトキシ）フェニル］エチニル｝ピリジン−３−イル）−３−［（｛（３Ｒ）−１−［３−（ピペリジン−４−イル）プロパノイル］ピペリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］プロパン酸である：
【化１２１】
2014525924.tif 000123
【０１８３】
式（ＩＩＩ）の別の好ましい化合物は、実施例４６の（３Ｓ）−３−（５−｛２−［４−（２−［１８Ｆ］フルオロエトキシ）フェニル］エチル｝ピリジン−３−イル）−３−［（｛（３Ｒ）−１−［３−（ピペリジン−４−イル）プロパノイル］ピペリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］プロパン酸である：
【化１２２】
2014525924.tif 000124
【０１８４】
式（ＩＩＩ）の別の好ましい化合物は、実施例４７の（３Ｓ）−３−（５−｛２−［３−（２−［１８Ｆ］フルオロエトキシ）フェニル］エチル｝ピリジン−３−イル）−３−［（｛（３Ｒ）−１−［３−（ピペリジン−４−イル）プロパノイル］ピペリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］プロパン酸である：
【化１２３】
2014525924.tif 000125
【０１８５】
式（ＩＩＩ）の別の好ましい化合物は、実施例４８の（３Ｓ）−３−（３−｛２−［２−（２−［１８Ｆ］フルオロエトキシ）エトキシ］エトキシ｝フェニル）−３−［（｛（３Ｒ）−１−［３−（ピペリジン−４−イル）プロパノイル］ピペリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］プロパン酸である：
【化１２４】
2014525924.tif 000126
【０１８６】
本発明の第四の態様は、次の式（ＩＩＩ）：
【化１２５】
2014525924.tif 000127
【０１８７】
｛式中、
Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、ＣＦ３、ＣＯＲ９、ＣＯＯＲ１０、ＳＯＲ１０、ＳＯ２Ｒ１０、ＣＮ、及びＮＯ２から成る群から選択され；好ましくはＲ３は、Ｈ、Ｆ、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２から成る群から選択され；
Ｒ７は、Ｙ、−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−Ｙ、−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｍ−Ｙ、Ｚ、−ＯＣＨ２−Ｚ；−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｚ、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｚ、及び−Ｃ≡Ｃ−Ｚから成る群から選択され；
Ｘは、ＣＨ又はＮから選択され；
Ｙは、１８Ｆ又はＦから選択され；
【０１８８】
Ｒ９は、水素又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；好ましくは水素又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；より好ましくは水素、メチル、エチル又はｔｅｒｔ−ブチルであり；
Ｒ１０は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；好ましくは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；より好ましくはメチル、エチル又はｔｅｒｔ−ブチルであり；
【０１８９】
Ｚは、次の基：
【化１２６】
2014525924.tif 000128
【０１９０】
（式中、★は、Ｚの接続部の原子を示し；
Ｒ５は、Ｈ、ＣＦ３、ＣＯＲ９、ＣＯＯＲ１０、ＳＯＲ１０、ＳＯ２Ｒ１０、ＣＮ、及びＮＯ２から成る群から選択され；好ましくはＲ５は、Ｈ、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２から成る群から選択され；
Ｒ８は、Ｙ、−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−Ｙ、及び−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｍ−Ｙから成る群から選択される）であり；
【０１９１】
ｎは、１〜３であり；そして、
ｍは、２〜３であり；
但し、Ｒ７がＹを意味する場合には、Ｒ３は、ＣＦ３、ＣＯＲ９、ＣＯＯＲ１０、ＳＯＲ１０、ＳＯ２Ｒ１０、ＣＮ又はＮＯ２を意味し、且つ、
但し、Ｒ８がＹを意味する場合には、Ｒ５は、ＣＦ３、ＣＯＲ９、ＣＯＯＲ１０、ＳＯＲ１０、ＳＯ２Ｒ１０、ＣＮ又はＮＯ２を意味する｝の化合物の調製方法であって、
【０１９２】
次の式（Ｉ）：
【化１２７】
2014525924.tif 000129
【０１９３】
｛式中、
Ｒ１は、水素又はアミン保護基であり；
Ｒ２は、水素又はカルボキシル保護基であり；
式中の少なくとも１つのＲ１及びＲ２が、Ｈでなく；
Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、ＣＦ３、ＣＯＲ９、ＣＯＯＲ１０、ＳＯＲ１０、ＳＯ２Ｒ１０、ＣＮ及びＮＯ２から成る群から選択され；好ましくはＲ３は、Ｈ、Ｆ、ＣＦ３、ＣＮ及びＮＯ２から成る群から選択され；
【０１９４】
Ｒ４は、ＯＨ、ハロゲン、−ＮＯ２、−Ｎ＋（Ｍｅ）３（Ｗ−）、−Ｉ＋Ｒ１１（Ｗ−）−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−ＬＧ、−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｍ−ＬＧ、Ｑ、−ＯＣＨ２−Ｑ；−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｑ、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｑ及び−Ｃ≡Ｃ−Ｑから成る群から選択され；好ましくはＲ４は、ＯＨ、ハロゲン、−Ｎ＋（Ｍｅ）３（Ｗ−）、−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−ＬＧ、−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｍ−ＬＧ、Ｑ、−ＯＣＨ２−Ｑ；−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｑ、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｑ及び−Ｃ≡Ｃ−Ｑから成る群から選択され；
Ｘは、ＣＨ又はＮから選択され；
ＬＧは、脱離基であり；
【０１９５】
Ｒ９は、水素又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；好ましくは水素又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、より好ましくは水素、メチル、エチル又はｔｅｒｔ−ブチルであり；
Ｒ１０は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；好ましくは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、より好ましくはメチル、エチル又はｔｅｒｔ−ブチルであり；
Ｒ１１は、フェニル、（４−メチル）フェニル、（４−メトキシ）フェニル、２−フラニル及び２−チエニルから成る群から選択され；好ましくはＲ１１は、（４−メトキシ）フェニル及び２−チエニルから成る群から選択され；
【０１９６】
Ｗ−は、ＣＦ３（Ｓ（Ｏ）２Ｏ−、ヨウ化物陰イオン、臭化物陰イオン及びＣＦ３Ｃ（Ｏ）Ｏ−を含む群から選択され；好ましくはＷ−は、群ＣＦ３（Ｓ（Ｏ）２Ｏ−、臭化物陰イオン及びＣＦ３Ｃ（Ｏ）Ｏ−から選択され；
【０１９７】
Ｑは、次の基：
【化１２８】
2014525924.tif 000130
【０１９８】
（式中、★は、Ｑの接続部の原子を示し；
Ｒ５は、Ｈ、ＣＦ３、ＣＯＲ９、ＣＯＯＲ１０、ＳＯＲ１０、ＳＯ２Ｒ１０、ＣＮ、及びＮＯ２から成る群から選択され；好ましくはＲ５は、Ｈ、ＣＦ３、ＣＮ、及びＮＯ２から成る群から選択され；
Ｒ６は、ＯＨ、ハロゲン、−ＮＯ２、−Ｎ＋（Ｍｅ）３（Ｗ−）、−Ｉ＋Ｒ１１（Ｗ−）、−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−ＬＧ、及び−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｍ−ＬＧから成る群から選択され；好ましくはＲ６は、ＯＨ、ハロゲン、−Ｎ＋（Ｍｅ）３（Ｗ−）、−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−ＬＧ、及び−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｍ−ＬＧから成る群から選択される）であり；
ｎは、１〜３であり；そして、
ｍは、２〜３である；
【０１９９】
但し、Ｒ４が、ハロゲン、−ＮＯ２、−Ｎ＋（Ｍｅ）３（Ｗ−）又は−Ｉ＋Ｒ１１（Ｗ−）を意味する場合には、Ｒ３は、ＣＦ３、ＣＯＲ９、ＣＯＯＲ１０、ＳＯＲ１０、ＳＯ２Ｒ１０、ＣＮ又はＮＯ２を意味し、且つ、
但し、Ｒ６が、ハロゲン、−ＮＯ２、−Ｎ＋（Ｍｅ）３（Ｗ−）又は−Ｉ＋Ｒ１１（Ｗ−）を意味する場合には、Ｒ５は、ＣＦ３、ＣＯＲ９、ＣＯＯＲ１０、ＳＯＲ１０、ＳＯ２Ｒ１０、ＣＮ又はＮＯ２を意味する｝の化合物から始めて；
【０２００】
フッ素化反応させて、次の式（ＩＩ）：
【化１２９】
2014525924.tif 000131
【０２０１】
｛式中、
Ｒ１は、水素又はアミン保護基であり；
Ｒ２は、水素又はカルボキシル保護基であり；
式中のＲ１及びＲ２の少なくとも１は、水素でなはなく；
【０２０２】
Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、ＣＦ３、ＣＯＲ９、ＣＯＯＲ１０、ＳＯＲ１０、ＳＯ２Ｒ１０、ＣＮ、及びＮＯ２から成る群から選択され；好ましくはＲ３は、Ｈ、Ｆ、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２から成る群から選択され；
Ｒ７は、Ｙ、−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−Ｙ、−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｍ−Ｙ、Ｚ、−ＯＣＨ２−Ｚ；−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｚ、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｚ、及び−Ｃ≡Ｃ−Ｚから成る群から選択され；
Ｘは、ＣＨ又はＮから選択され；
Ｙは、１８Ｆ又はＦから選択され；
【０２０３】
Ｒ９は、水素又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；好ましくは水素又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；より好ましくは水素、メチル、エチル又はｔｅｒｔ−ブチルであり；
Ｒ１０は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；好ましくは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；より好ましくはメチル、エチル又はｔｅｒｔ−ブチルであり；
【０２０４】
Ｚは、次の基：
【化１３０】
2014525924.tif 000132
【０２０５】
（式中、★は、Ｚの接続部の原子を示し；
Ｒ５は、Ｈ、ＣＦ３、ＣＯＲ９、ＣＯＯＲ１０、ＳＯＲ１０、ＳＯ２Ｒ１０、ＣＮ、及びＮＯ２から成る群から選択され；好ましくはＲ５は、Ｈ、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２から成る群から選択され；
Ｒ８は、Ｙ、−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−Ｙ、及び−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｍ−Ｙから成る群から選択される）であり；
【０２０６】
ｎは、１〜３であり；そして、
ｍは、２〜３であり；
但し、Ｒ７がＹを意味する場合には、Ｒ３は、ＣＦ３、ＣＯＲ９、ＣＯＯＲ１０、ＳＯＲ１０、ＳＯ２Ｒ１０、ＣＮ又はＮＯ２を意味し、且つ、
但し、Ｒ８がＹを意味する場合には、Ｒ５は、ＣＦ３、ＣＯＲ９、ＣＯＯＲ１０、ＳＯＲ１０、ＳＯ２Ｒ１０、ＣＮ又はＮＯ２を意味する｝の化合物を得；そして、
（単数若しくは複数の）前記保護基を切り離して、或いは
【０２０７】
式（Ｉ）の化合物を、１８Ｆ若しくはＦ試薬又は１８Ｆ若しくはＦビルディングブロックと反応させ、そして、保護基を切り離して、式（ＩＩＩ）の化合物を得る、前記調製方法を対象とする。
【０２０８】
さらに、本発明の第四の態様は、次の式（ＩＩＩ）：
【化１３１】
2014525924.tif 000133
【０２０９】
｛式中、
Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、ＣＦ３、ＣＮ又はＮＯ２であり；
Ｒ７は、Ｙ、−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−Ｙ、−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｍ−Ｙ、Ｚ、−ＯＣＨ２−Ｚ；−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｚ、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｚ又は−Ｃ≡Ｃ−Ｚであり；
Ｘは、ＣＨ又はＮから選択され；
Ｙは、１８Ｆ又はＦであり；
【０２１０】
Ｚは、次の基：
【化１３２】
2014525924.tif 000134
【０２１１】
（式中、★は、Ｚの接続部の原子を示し；
Ｒ５は、Ｈ、ＣＦ３、ＣＮ又はＮＯ２であり；
Ｒ８は、Ｙ、−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−Ｙ又は−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｍ−Ｙである）であり；
ｎは、１〜３であり；そして、
ｍは、２〜３である｝の化合物の調製方法であって、
【０２１２】
次の式（Ｉ）：
【化１３３】
2014525924.tif 000135
【０２１３】
｛式中、
Ｒ１は、水素又はアミン保護基であり；
Ｒ２は、水素又はカルボキシル保護基であり；
式中の少なくとも１つのＲ１及びＲ２が、Ｈでなく；
Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、ＣＦ３、ＣＮ及びＮＯ２から成る群から選択され；
【０２１４】
Ｒ４は、ＯＨ、ハロゲン、−Ｎ＋（Ｍｅ）３（Ｗ−）、−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−ＬＧ、−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｍ−ＬＧ、Ｑ、−ＯＣＨ２−Ｑ；−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｑ、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｑ及び−Ｃ≡Ｃ−Ｑから成る群から選択され；
Ｘは、ＣＨ又はＮから選択され；
ＬＧは、脱離基であり；
Ｗ−は、ＣＦ３（Ｓ（Ｏ）２Ｏ−、臭化物陰イオン又はＣＦ３Ｃ（Ｏ）Ｏ−であり；
【０２１５】
Ｑは、次の基：
【化１３４】
2014525924.tif 000136
【０２１６】
（式中、★は、Ｑの接続部の原子を示し；
Ｒ５は、Ｈ、ＣＦ３、ＣＮ又はＮＯ２であり；
Ｒ６は、ＯＨ、ハロゲン、−Ｎ＋（Ｍｅ）３（Ｗ−）、−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−ＬＧ又は−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｍ−ＬＧである）であり；
ｎは、１〜３であり；そして、
ｍは、２〜３である；
【０２１７】
但し、Ｒ４が、ハロゲン又は−Ｎ＋（Ｍｅ）３（Ｗ−）又は−Ｉ＋Ｒ１１（Ｗ−）を意味する場合には、Ｒ３は、ＣＦ３、ＣＯＲ９、ＣＯＯＲ１０、ＳＯＲ１０、ＳＯ２Ｒ１０、ＣＮ又はＮＯ２を意味し、且つ、
但し、Ｒ６が、ハロゲン、−ＮＯ２、−Ｎ＋（Ｍｅ）３（Ｗ−）又は−Ｉ＋Ｒ１１（Ｗ−）を意味する場合には、Ｒ５は、ＣＦ３、ＣＯＲ９、ＣＯＯＲ１０、ＳＯＲ１０、ＳＯ２Ｒ１０、ＣＮ又はＮＯ２を意味する｝の化合物から始めて；
【０２１８】
フッ素化反応させて、次の式（ＩＩ）：
【化１３５】
2014525924.tif 000137
【０２１９】
｛式中、
Ｒ１は、水素又はアミン保護基であり；
Ｒ２は、水素又はカルボキシル保護基であり；
式中のＲ１及びＲ２の少なくとも１は、水素でなはなく；
【０２２０】
Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、ＣＦ３、ＣＮ又はＮＯ２であり；
Ｒ７は、Ｙ、−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−Ｙ、−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｍ−Ｙ、Ｚ、−ＯＣＨ２−Ｚ；−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｚ、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｚ又は−Ｃ≡Ｃ−Ｚであり；
Ｘは、ＣＨ又はＮから選択され；
Ｙは、１８Ｆ又はＦから選択され；
【０２２１】
Ｚは、次の基：
【化１３６】
2014525924.tif 000138
【０２２２】
（式中、★は、Ｚの接続部の原子を示し；
Ｒ５は、Ｈ、ＣＦ３、ＣＮ又はＮＯ２であり；
Ｒ８は、Ｙ、−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−Ｙ又は−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｍ−Ｙである）であり；
【０２２３】
ｎは、１〜３であり；そして、
ｍは、２〜３であり；
但し、Ｒ７がＹを意味する場合には、Ｒ３は、ＣＦ３、ＣＮ又はＮＯ２を意味し、且つ、
但し、Ｒ８がＹを意味する場合には、Ｒ５は、ＣＦ３、ＣＮ又はＮＯ２を意味する｝の化合物を得；そして、
（単数若しくは複数の）前記保護基を切り離して、或いは
【０２２４】
式（Ｉ）の化合物を、１８Ｆ若しくはＦ試薬、又は１８Ｆ若しくはＦビルディングブロックと反応させ、そして、保護基を切り離して、式（ＩＩＩ）の化合物を得る、前記調製方法を対象とする。
【０２２５】
第一の実施形態において、本発明は、以下のステップ：
−式（Ｉ）（式中、Ｒ４はＯＨではない）の化合物の１８Ｆ放射性フッ素化、又は式（Ｉ）（式中、Ｒ６はＯＨではない）の化合物の１８Ｆ放射性フッ素化によって、式（ＩＩ）の化合物を得；その後、
−式（ＩＩ）の化合物からの保護基の切り離しによって、式（ＩＩＩ）の化合物を得る、
を含む式（ＩＩＩ）の化合物の調製方法を対象とする。
【０２２６】
任意に、前記方法には、固相抽出によるか又は分取用（semi-preparative）ＨＰＬＣによる式（ＩＩＩ）の化合物の精製が続く。好ましいＨＰＬＣカラムは、例えば、ＡＣＥ ５μ Ｃ１８−ＨＬ（１０ｘ２５０ｍｍ）、Phenomenex Gemini 5μ C18 110A（１０ｘ２５０ｍｍ）又はZorbax Bonus RP 5μm C18-HL（９．４ｘ２５０ｍｍ）などの逆相カラムである。緩衝溶液、酸、塩基、水などと、例えば、アセトニトリル、エタノールメタノールなどの有機溶媒との混合物が、移動相として使用できる。ＨＰＬＣ精製から回収したピークは、好ましくはＣ１８分離カートリッジを介して、固相抽出カートリッジ上に任意に捕捉できる。例えば、アセトニトリル、エタノールメタノールなどの純粋有機溶媒、又は水性緩衝溶液、酸、塩基、水など、又は有機溶媒と引用した水溶液との混合物は、カートリッジから精製Ｆ−１８標識生成物を溶出するのに使用できる。Ｆ−１８標識生成物は、純粋エタノール又は水との混合物を用いて溶出されるのが好ましい。
【０２２７】
一般式（Ｉ）、（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）の化合物に関して開示された好ましい特徴及び実施形態は、本明細書中に盛り込まれる。
【０２２８】
１８Ｆフッ素化方法は、当業者にとって周知である。例えば、１８Ｆ試薬は、Ｋ１８Ｆ、ＫＨ１８Ｆ２、Ｈ１８Ｆ、Ｒｂ１８Ｆ、Ｃｓ１８Ｆ、Ｎａ１８Ｆである。任意に、１８Ｆ試薬は、例えば、クリプタンド（例えば、４，７，１３，１６，２１，２４−ヘキサオキサ−１，１０−ジアザビシクロ［８．８．８］−ヘキサコサン − Ｋｒｙｐｔｏｆｉｘ（登録商標））又はクラウンエーテル（例えば、１８−クラウン−６）などのキレート剤を含む。１８Ｆ試薬はまた、当業者に知られている１８Ｆ−のテトラアルキルアンモニウム塩又は１８Ｆ−のテトラアルキルホスホニウム塩、例えば、テトラブチルアンモニウム［１８Ｆ］フッ化物、テトラブチルホスホニウム［１８Ｆ］フッ化物でもあり得る。１８Ｆ試薬は、Ｃｓ１８Ｆ、Ｋ１８Ｆ、ＫＨ１８Ｆ２、テトラブチルアンモニウム［１８Ｆ］フッ化物であって、Ｋｒｙｐｔｏｆｉｘ（登録商標）を含んでいることが好ましい。
【０２２９】
このフッ素化に使用できる試薬、溶媒及び条件は、その分野の当業者に一般的であり、周知のことである。例えば、J. Fluorine Chem., 27 (1985):177-191; Coenen, Fluorine-18 Labeling Methods: Features and Possibilities of Basic Reactions, (2006), in: Schubiger P.A., Friebe M., Lehmann L., (eds), PET-Chemistry - The Driving Force in Molecular Imaging. Springer, Berlin Heidelberg, pp.15-50を参照のこと。当該方法で使用される溶媒は、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、アセトニトリル、ＤＭＡ、又はその混合物であることが好ましく、溶媒は、アセトニトリル、ＤＭＳＯであることが好ましい。
【０２３０】
一般式（Ｉ）のアルキル−１８Ｆ化合物の前駆体（式中、Ｒ４又はＲ６は、ＯＨ、−ハロゲン、−ＮＯ２、−Ｎ＋（Ｍｅ）３（Ｗ−）、Ｉ＋Ｒ１１（Ｗ−）を意味しない）は、例えば、ハロゲン化物、又は当該技術分野で知られている方法（J. March, Advanced Organic Chemistry, 4th ed. 1992, John Wiley & Sons, pp 352ff）によりそれぞれのヒドロキシ化合物から合成できる、メチルスルホニルオキシ、（４−メチルフェニル）スルホニルオキシ、トリフルオロメチルスルホニルオキシ、ノナフルオロブチルスルホニルオキシ、（４−ブロモフェニル）スルホニルオキシ、（４−ニトロフェニル）スルホニルオキシ（Ｒ４又はＲ６が脱離基（ＬＧ）を含む式（Ｉ））などのようなスルホナートである。
【０２３１】
一般式（Ｉ）のアルキル−１８Ｆ化合物の前駆体（式中、Ｒ４又はＲ６は、−ＯＨを意味する）は、塩基性条件下で、Ｆ−１８標識基と、ハロゲン化物又はメチルスルホニルオキシ、（４−メチルフェニル）スルホニルオキシ、トリフルオロメチルスルホニルオキシ、ノナフルオロブチルスルホニルオキシ、（４−ブロモフェニル）スルホニルオキシ、（４−ニトロフェニル）スルホニルオキシなどのようなスルホナートのような適した脱離基の両方を含めた補欠分子族と結合できる。本願発明に記載したこれらの間接標識は、当該技術分野で知られている方法に従って実施できる（Schubiger P.A., Friebe M., Lehmann L., (eds), PET-Chemistry - The Driving Force in Molecular Imaging. Springer, Berlin Heidelberg, pp.15-50中）。
【０２３２】
一般式（Ｉ）のアリール−１８Ｆ化合物の前駆体（式中、Ｒ４又はＲ６は、ハロゲン、−ＮＯ２、−Ｎ＋（Ｍｅ）３（Ｗ−）、Ｉ＋Ｒ１１（Ｗ−）を意味する）は、例えば、当該技術分野で知られている方法（L. Cai, S. Lu, V. Pike, Eur. J. Org. Chem. 2008, 2853-2873）によって本願発明のそれぞれの１８Ｆ化合物に変換できる、アリールハロゲン化物、ニトロ化合物、トリメチルアンモニウム化合物、アリールヨードニウム化合物などである。これらの前駆体の出発物質は、当該技術分野で知られている方法（R.C. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers 1989）によって合成できる。
【０２３３】
任意に、前記方法には、固相抽出によるか又は分取用（semi-preparative）ＨＰＬＣによる式（ＩＩＩ）の化合物の精製が続く。好ましいＨＰＬＣカラムは、例えば、ACE 5μ C18-HL（１０ｘ２５０ｍｍ）、Phenomenex Gemini 5μ C18 110A（１０ｘ２５０ｍｍ）又はZorbax Bonus RP 5μm C18-HL（９．４ｘ２５０ｍｍ）などの逆相カラムである。緩衝溶液、酸、塩基、水などと、例えば、アセトニトリル、エタノールメタノールなどの有機溶媒との混合物が、移動相として使用できる。ＨＰＬＣ精製から回収したピークは、好ましくはＣ１８分離カートリッジを介して、固相抽出カートリッジ上に任意に捕捉できる。例えば、アセトニトリル、エタノールメタノールなどの純粋有機溶媒、又は水性緩衝溶液、酸、塩基、水など、又は有機溶媒と引用した水溶液との混合物は、カートリッジから精製Ｆ−１８標識生成物を溶出するのに使用できる。Ｆ−１８標識生成物は、純粋エタノール又は水との混合物を用いて溶出されるのが好ましい。
【０２３４】
第二の実施形態において、本発明は、以下のステップ：
−式（Ｉ）（式中、Ｒ４はＯＨである）の化合物又は式（Ｉ）（式中、Ｒ６はＯＨである）の化合物を、１８Ｆ標識ビルディングブロックと反応させ、その後、
−式（ＩＩ）の化合物から保護基を切り離し、式（ＩＩＩ）の化合物を得る、
を含む式（ＩＩＩ）の化合物の調製方法を対象とする。
【０２３５】
任意に、前記方法には、固相抽出によるか又は分取用（semi-preparative）ＨＰＬＣによる式（ＩＩＩ）の化合物の精製が続く。好ましいＨＰＬＣカラムは、例えば、ACE 5μ C18-HL（１０ｘ２５０ｍｍ）、Phenomenex Gemini 5μ C18 110A（１０ｘ２５０ｍｍ）又はZorbax Bonus RP 5μm C18-HL（９．４ｘ２５０ｍｍ）などの逆相カラムである。緩衝溶液、酸、塩基、水などと、例えば、アセトニトリル、エタノールメタノールなどの有機溶媒との混合物が、移動相として使用できる。ＨＰＬＣ精製から回収したピークは、好ましくはＣ１８分離カートリッジを介して、固相抽出カートリッジ上に任意に捕捉できる。例えば、アセトニトリル、エタノールメタノールなどの純粋有機溶媒、又は水性緩衝溶液、酸、塩基、水など、又は有機溶媒と引用した水溶液との混合物は、カートリッジから精製Ｆ−１８標識生成物を溶出するのに使用できる。Ｆ−１８標識生成物は、純粋エタノール又は水との混合物を用いて溶出されるのが好ましい。
【０２３６】
第三の実施形態において、本発明は、以下のステップ：
−式（Ｉ）（式中、Ｒ４はＯＨである）の化合物又は式（Ｉ）（式中、Ｒ６はＯＨである）の化合物を、脱離基ＬＧを含んでいるビルディングブロックと反応させ、
−得た式（Ｉ）の化合物を１８Ｆ放射性フッ素化して、式（ＩＩ）の化合物を得；その後、
−保護基を切り離して、式（ＩＩＩ）の化合物を得る、
を含む式（ＩＩＩ）の化合物の調製方法を対象とする。
【０２３７】
任意に、前記方法には、固相抽出によるか又は分取用（semi-preparative）ＨＰＬＣによる式（ＩＩＩ）の化合物の精製が続く。好ましいＨＰＬＣカラムは、例えば、ACE 5μ C18-HL（１０ｘ２５０ｍｍ）、Phenomenex Gemini 5μ C18 110A（１０ｘ２５０ｍｍ）又はZorbax Bonus RP 5μm C18-HL（９．４ｘ２５０ｍｍ）などの逆相カラムである。緩衝溶液、酸、塩基、水などと、例えば、アセトニトリル、エタノールメタノールなどの有機溶媒との混合物が、移動相として使用できる。ＨＰＬＣ精製から回収したピークは、好ましくはＣ１８分離カートリッジを介して、固相抽出カートリッジ上に任意に捕捉できる。例えば、アセトニトリル、エタノールメタノールなどの純粋有機溶媒、又は水性緩衝溶液、酸、塩基、水など、又は有機溶媒と引用した水溶液との混合物は、カートリッジから精製Ｆ−１８標識生成物を溶出するのに使用できる。Ｆ−１８標識生成物は、純粋エタノール又は水との混合物を用いて溶出されるのが好ましい。
【０２３８】
本発明の第五の態様は、式（ＩＩＩ）の化合物（非放射性標準物質）の調製方法を対象とする。
【０２３９】
第一の実施形態において、本発明は、以下のステップ：
−式（Ｉ）の化合物をフッ素化して、式（ＩＩ）の化合物を得；その後、
−式（ＩＩ）の化合物から保護基を切り離して、式（ＩＩＩ）の化合物を得る、
を含む式（ＩＩＩ）の化合物の調製方法を対象とする。
【０２４０】
任意に、前記方法には、式（ＩＩＩ）の化合物の精製が続く。好適な精製方法は、クロマトグラフィー法（例えば、ＨＰＬＣ、フラッシュクロマトグラフィー）である。
一般式（Ｉ）、（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）の化合物に関して開示された好ましい特徴及び実施形態は、本明細書中に盛り込まれる。
【０２４１】
第二の実施形態において、本発明は、以下のステップ：
−式（Ｉ）（式中、Ｒ４はＯＨである）の化合物又は式（Ｉ）（式中、Ｒ６はＯＨである）の化合物を、フッ素含有ビルディングブロックと反応させ、その後、
−保護基を切り離して、式（ＩＩＩ）の化合物を得る、
を含む式（ＩＩＩ）の化合物の調製方法を対象とする。
【０２４２】
任意に、前記方法には、式（ＩＩＩ）の化合物の精製が続く。好適な精製方法は、クロマトグラフィー法（例えば、ＨＰＬＣ、フラッシュクロマトグラフィー）である。
一般式（Ｉ）及び（ＩＩＩ）の化合物に関して開示された好ましい特徴及び実施形態は、本明細書中に盛り込まれる。
【０２４３】
第三の実施形態において、本発明は、以下のステップ：
−式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ４はＯＨである）又は式（Ｉ）、（式中、Ｒ６はＯＨである）の化合物を、脱離基ＬＧを含んでいるビルディングブロックと反応させ；その後、
−得られた式（Ｉ）の化合物をフッ素化して、式（ＩＩ）の化合物を得；その後、
−保護基を切り離して、式（ＩＩＩ）の化合物を得る、
を含む式（ＩＩＩ）の化合物の調製方法を対象とする。
【０２４４】
任意に、前記方法には、式（ＩＩＩ）の化合物の精製が続く。好適な精製方法は、クロマトグラフィー法（例えば、ＨＰＬＣ、フラッシュクロマトグラフィー）である。
一般式（Ｉ）、（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）の化合物に関して開示された好ましい特徴及び実施形態は、本明細書中に盛り込まれる。
【０２４５】
本発明の第六の態様において、式（ＩＩＩ）に従って、本発明は、血栓を造影するための造影トレーサー又は放射性医薬品の製造のための１８Ｆ標識化合物を対象とする。造影剤又は放射性医薬品は、好ましくは、ＰＥＴ適用のための造影剤として好適である。
言い換えれば、本発明は、造影トレーサー又は放射性医薬品としての一般式（ＩＩＩ）の１８Ｆ標識化合物を対象とする。
本発明は、血栓造影に使用するための一般式（ＩＩＩ）の１８Ｆ標識化合物を対象とする。
【０２４６】
本発明はまた、以下のステップ：
−式（ＩＩＩ）の１８Ｆ標識化合物の有効量を哺乳動物に投与し、
−該哺乳動物の画像を得、そして、
画像を評価する、
を含む血栓の造影方法又は診断方法を対象とする。
【０２４７】
本発明はまた、検出可能な量の式（ＩＩＩ）の１８Ｆ標識化合物を患者に導入し、そして、前述の患者を造影するステップを含む造影方法を対象とする。
本発明の別の態様は、患者、特に例えば、ヒトなどの哺乳動物において血栓を診断するための先に記載の及び本明細書中に記載の式（ＩＩＩ）の化合物の使用である。
診断における本発明の化合物の使用は、陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）を使用して実施されるのが好ましい。
本発明の別の態様は、血栓の造影方法を対象とする。そうした方法は、ａ）検出可能な標識を含んでいる先に記載の及び本明細書中に記載の化合物を哺乳動物に投与し、そして、ｂ）血栓によって特異的に溶解される化合物に起因するシグナルを検出すること、を含む。
【０２４８】
更なる態様において、本発明は、例えば、心筋梗塞、肺塞栓症、脳卒中及び一過性脳虚血発作などの血栓塞栓症を患っている患者の診断方法を対象とする。この方法は、ａ）先に記載の及び本明細書中に記載の、ヒト体内の化合物を検出するための検出可能な標識を備えた本発明の化合物を、そうした診断を必要としているヒトに投与し、そして、ｂ）好ましくは陽電子断層撮影（ＰＥＴ）によって、ヒトへの化合物の投与から生じるシグナルを計測することを含む。
【０２４９】
更なる態様において、本発明は、例えば、大動脈の動脈瘤、慢性血栓塞栓性肺高血圧症（ＣＥＴＰＨ）、心房細動及び冠動脈血栓など生命に関わる疾患を患っている患者の診断方法を対象とする。この方法は、ａ）先に記載の及び本明細書中に記載の、ヒト体内の化合物を検出するための検出可能な標識を備えた本発明の化合物を、そうした診断を必要としているヒトに投与し、そして、ｂ）好ましくは陽電子断層撮影（ＰＥＴ）によって、ヒトへの化合物の投与から生じるシグナルを計測することを含む。
【０２５０】
更なる態様において、本発明は、心血管系リスクを有する患者の診断方法及び健康観察方法を対象とする。この方法は、ａ）先に記載の及び本明細書中に記載の、ヒト体内の化合物を検出するための検出可能な標識を備えた本発明の化合物を、そうした診断を必要としているヒトに投与し、そして、ｂ）好ましくは陽電子断層撮影（ＰＥＴ）によって、ヒトへの化合物の投与から生じるシグナルを計測することを含む。
【０２５１】
診断方法及び血栓のＰＥＴ造影のための使用方法は、ジアステレオマー、その混合物、及び好適なその塩を含めた、以下で列挙した好ましい化合物：
【０２５２】
（３Ｓ）−３−［３−（２−［１８Ｆ］フルオロエトキシ）フェニル］−３−［（｛（３Ｒ）−１−［３−（ピペリジン−４−イル）プロパノイル］ピペリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］プロパン酸
【化１３７】
2014525924.tif 000139
【０２５３】
（３Ｓ）−３−［４−（２−［１８Ｆ］フルオロエトキシ）フェニル］−３−［（｛（３Ｒ）−１−［３−（ピペリジン−４−イル）プロパノイル］ピペリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］プロパン酸
【化１３８】
2014525924.tif 000140
【０２５４】
（３Ｓ）−３−［５−（２−［１８Ｆ］フルオロエトキシ）ピリジン−３−イル］−３−［（｛（３Ｒ）−１−［３−（ピペリジン−４−イル）プロパノイル］ピペリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］プロパン酸
【化１３９】
2014525924.tif 000141
【０２５５】
（３Ｓ）−３−｛５−［４−（２−［１８Ｆ］フルオロエトキシ）フェニル］ピリジン−３−イル｝−３−［（｛（３Ｒ）−１−［３−（ピペリジン−４−イル）プロパノイル］ピペリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］プロパン酸
【化１４０】
2014525924.tif 000142
【０２５６】
（３Ｓ）−３−［５−（３−シアノ−４−［１８Ｆ］フルオロフェニル）ピリジン−３−イル］−３−［（｛（３Ｒ）−１−［３−（ピペリジン−４−イル）プロパノイル］ピペリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］プロパン酸
【化１４１】
2014525924.tif 000143
【０２５７】
（３Ｓ）−３−［５−（４−シアノ−３−［１８Ｆ］フルオロフェニル）ピリジン−３−イル］−３−［（｛（３Ｒ）−１−［３−（ピペリジン−４−イル）プロパノイル］ピペリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］プロパン酸
【化１４２】
2014525924.tif 000144
【０２５８】
（３Ｓ）−３−（５−｛［４−（２−［１８Ｆ］フルオロエトキシ）フェニル］エチニル｝ピリジン−３−イル）−３−［（｛（３Ｒ）−１−［３−（ピペリジン−４−イル）プロパノイル］ピペリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］プロパン酸
【化１４３】
2014525924.tif 000145
【０２５９】
（３Ｓ）−３−（５−｛［３−（２−［１８Ｆ］フルオロエトキシ）フェニル］エチニル｝ピリジン−３−イル）−３−［（｛（３Ｒ）−１−［３−（ピペリジン−４−イル）プロパノイル］ピペリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］プロパン酸
【化１４４】
2014525924.tif 000146
【０２６０】
（３Ｓ）−３−（５−｛２−［４−（２−［１８Ｆ］フルオロエトキシ）フェニル］エチル｝ピリジン−３−イル）−３−［（｛（３Ｒ）−１−［３−（ピペリジン−４−イル）プロパノイル］ピペリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］プロパン酸
【化１４５】
2014525924.tif 000147
【０２６１】
（３Ｓ）−３−（５−｛２−［３−（２−［１８Ｆ］フルオロエトキシ）フェニル］エチル｝ピリジン−３−イル）−３−［（｛（３Ｒ）−１−［３−（ピペリジン−４−イル）プロパノイル］ピペリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］プロパン酸
【化１４６】
2014525924.tif 000148
【０２６２】
（３Ｓ）−３−（３−｛２−［２−（２−［１８Ｆ］フルオロエトキシ）エトキシ］エトキシ｝フェニル）−３−［（｛（３Ｒ）−１−［３−（ピペリジン−４−イル）プロパノイル］ピペリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］プロパン酸
【化１４７】
2014525924.tif 000149
のうちの１種類、並びに先に記載した医薬的に許容し得る担体又は希釈剤の投与を伴う。
【０２６３】
第七の態様において、本発明は、次の：
ａ）式（Ｉ）の化合物、又は、
ｂ）式（ＩＩＩ）の１９Ｆ標識化合物、
の所定の量の入った１本のバイアル又は２本以上のバイアルを含むキットを対象とする。
さらに、本発明のこの態様によると、該キットは、許容される担体、希釈剤、賦形剤、アジュバント又はその混合物と共に先に開示した一般化学式を有する化合物を含む。
該キットは、生理学的に許容されるビヒクル又は担体、並びに任意のアジュバント及び保存料、本明細書中に開示した反応を実施、及び／又は１８Ｆ標識試薬を製造するのに好適な試薬を含むことが好ましい。さらに、該キットは、その使用のための取扱説明書を含み得る。
【０２６４】
第八の態様において、本発明は、生物学的アッセイ及びクロマトグラフィー識別を実施するための一般式（ＩＩＩ）の化合物の使用を対象とする。該使用が、一般式（ＩＩＩ）の１９Ｆ標識化合物に関連していることがより好ましい。
一般式（ＩＩＩ）の１９Ｆ標識化合物は、標準物質及び／又は計測物質として有用である。
一般式（ＩＩＩ）の化合物は、上述のとおり本明細書中に規定され、すべての実施形態及び好ましい特徴を包含する。
【０２６５】
第九の態様において、本発明は、先の態様と含まれた実施形態に規定される式（Ｉ）、（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）の化合物を含んでいる組成物を対象とする。
第一の実施形態において、本発明は、式（ＩＩＩ）の１８Ｆ標識化合物及び医薬的に好適なアジュバントを含む組成物を対象とする。これらのアジュバントとしてはとりわけ、担体、溶媒、又は安定化剤が挙げられる。
当業者は、その人の専門家知識によって所望の医薬製剤、調製又は組成物に好適なアジュバントに詳しい。
【０２６６】
本発明による化合物、医薬組成物又は組み合わせの投与は、当該技術分野で利用可能な、一般に許容される投与様式のいずれかで実施される。非経口投与は、生物学的吸収ステップを回避するのに使用され得る。静脈内デリバリーが好まれる。
本発明による組成物は、造影のための活性化合物の用量が患者一人あたり３．７ＭＢｑ（０．１ｍＣｉ）〜７４０ＭＢｑ（２０ｍＣｉ）の範囲内にあるように投与されるのが好ましい。
患者一人あたり３．７ＭＢｑ〜４００ＭＢｑの範囲内の用量が使用されることが好ましい。
【０２６７】
前記組成物が、ジアステレオマー、その混合物、及び好適なその塩を含めた、以下に開示した化合物：
（３Ｓ）−３−［３−（２−［１８Ｆ］フルオロエトキシ）フェニル］−３−［（｛（３Ｒ）−１−［３−（ピペリジン−４−イル）プロパノイル］ピペリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］プロパン酸
【化１４８】
2014525924.tif 000150
【０２６８】
（３Ｓ）−３−［４−（２−［１８Ｆ］フルオロエトキシ）フェニル］−３−［（｛（３Ｒ）−１−［３−（ピペリジン−４−イル）プロパノイル］ピペリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］プロパン酸
【化１４９】
2014525924.tif 000151
【０２６９】
（３Ｓ）−３−［５−（２−［１８Ｆ］フルオロエトキシ）ピリジン−３−イル］−３−［（｛（３Ｒ）−１−［３−（ピペリジン−４−イル）プロパノイル］ピペリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］プロパン酸
【化１５０】
2014525924.tif 000152
【０２７０】
（３Ｓ）−３−｛５−［４−（２−［１８Ｆ］フルオロエトキシ）フェニル］ピリジン−３−イル｝−３−［（｛（３Ｒ）−１−［３−（ピペリジン−４−イル）プロパノイル］ピペリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］プロパン酸
【化１５１】
2014525924.tif 000153
【０２７１】
（３Ｓ）−３−［５−（３−シアノ−４−［１８Ｆ］フルオロフェニル）ピリジン−３−イル］−３−［（｛（３Ｒ）−１−［３−（ピペリジン−４−イル）プロパノイル］ピペリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］プロパン酸
【化１５２】
2014525924.tif 000154
【０２７２】
（３Ｓ）−３−［５−（４−シアノ−３−［１８Ｆ］フルオロフェニル）ピリジン−３−イル］−３−［（｛（３Ｒ）−１−［３−（ピペリジン−４−イル）プロパノイル］ピペリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］プロパン酸
【化１５３】
2014525924.tif 000155
【０２７３】
（３Ｓ）−３−（５−｛［４−（２−［１８Ｆ］フルオロエトキシ）フェニル］エチニル｝ピリジン−３−イル）−３−［（｛（３Ｒ）−１−［３−（ピペリジン−４−イル）プロパノイル］ピペリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］プロパン酸
【化１５４】
2014525924.tif 000156
【０２７４】
（３Ｓ）−３−（５−｛［３−（２−［１８Ｆ］フルオロエトキシ）フェニル］エチニル｝ピリジン−３−イル）−３−［（｛（３Ｒ）−１−［３−（ピペリジン−４−イル）プロパノイル］ピペリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］プロパン酸
【化１５５】
2014525924.tif 000157
【０２７５】
（３Ｓ）−３−（５−｛２−［４−（２−［１８Ｆ］フルオロエトキシ）フェニル］エチル｝ピリジン−３−イル）−３−［（｛（３Ｒ）−１−［３−（ピペリジン−４−イル）プロパノイル］ピペリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］プロパン酸
【化１５６】
2014525924.tif 000158
【０２７６】
（３Ｓ）−３−（５−｛２−［３−（２−［１８Ｆ］フルオロエトキシ）フェニル］エチル｝ピリジン−３−イル）−３−［（｛（３Ｒ）−１−［３−（ピペリジン−４−イル）プロパノイル］ピペリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］プロパン酸
【化１５７】
2014525924.tif 000159
【０２７７】
（３Ｓ）−３−（３−｛２−［２−（２−［１８Ｆ］フルオロエトキシ）エトキシ］エトキシ｝フェニル）−３−［（｛（３Ｒ）−１−［３−（ピペリジン−４−イル）プロパノイル］ピペリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］プロパン酸
【化１５８】
2014525924.tif 000160
のうちの１種類、並びに先に記載した医薬的に許容される担体又は希釈剤を含んでいることが好ましい。
【０２７８】
第二の実施形態において、本発明は、式（ＩＩＩ）の１９Ｆ標識化合物を含む組成物を対象とする。そうした組成物は、分析目的のために使用できる。該組成物は、Ｅ異性体、Ｚ異性体、ジアステレオマー、その混合物、及び好適なその塩を含めた、以下に開示した化合物：
【０２７９】
（３Ｓ）−３−［３−（２−フルオロエトキシ）フェニル］−３−［（｛（３Ｒ）−１−［３−（ピペリジン−４−イル）プロパノイル］ピペリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］プロパン酸
【化１５９】
2014525924.tif 000161
【０２８０】
（３Ｓ）−３−［４−（２−フルオロエトキシ）フェニル］−３−［（｛（３Ｒ）−１−［３−（ピペリジン−４−イル）プロパノイル］ピペリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］プロパン酸
【化１６０】
2014525924.tif 000162
【０２８１】
（３Ｓ）−３−［５−（２−フルオロエトキシ）ピリジン−３−イル］−３−［（｛（３Ｒ）−１−［３−（ピペリジン−４−イル）プロパノイル］ピペリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］プロパン酸
【化１６１】
2014525924.tif 000163
【０２８２】
（３Ｓ）−３−（３−｛２−［２−（２−フルオロエトキシ）エトキシ］エトキシ｝フェニル）−３−［（｛（３Ｒ）−１−［３−（ピペリジン−４−イル）プロパノイル］ピペリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］プロパン酸
【化１６２】
2014525924.tif 000164
【０２８３】
（３Ｓ）−３−（５−｛２−［２−（２−フルオロエトキシ）エトキシ］エトキシ｝ピリジン−３−イル）−３−［（｛（３Ｒ）−１−［３−（ピペリジン−４−イル）プロパノイル］ピペリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］プロパン酸
【化１６３】
2014525924.tif 000165
【０２８４】
（３Ｓ）−３−｛５−［３−（２−フルオロエトキシ）フェニル］ピリジン−３−イル｝−３−［（｛（３Ｒ）−１−［３−（ピペリジン−４−イル）プロパノイル］ピペリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］プロパン酸
【化１６４】
2014525924.tif 000166
【０２８５】
（３Ｓ）−３−｛５−［４−（２−フルオロエトキシ）フェニル］ピリジン−３−イル｝−３−［（｛（３Ｒ）−１−［３−（ピペリジン−４−イル）プロパノイル］ピペリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］プロパン酸
【化１６５】
2014525924.tif 000167
【０２８６】
（３Ｓ）−３−｛５−［２−（２−フルオロエトキシ）フェニル］ピリジン−３−イル｝−３−［（｛（３Ｒ）−１−［３−（ピペリジン−４−イル）プロパノイル］ピペリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］プロパン酸
【化１６６】
2014525924.tif 000168
【０２８７】
（３Ｓ）−３−［５−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）ピリジン−３−イル］−３−［（｛（３Ｒ）−１−［３−（ピペリジン−４−イル）プロパノイル］ピペリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］プロパン酸
【化１６７】
2014525924.tif 000169
【０２８８】
（３Ｓ）−３−［５−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）ピリジン−３−イル］−３−［（｛（３Ｒ）−１−［３−（ピペリジン−４−イル）プロパノイル］ピペリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］プロパン酸
【化１６８】
2014525924.tif 000170
【０２８９】
（３Ｓ）−３−［５−（４−フルオロ−３−ニトロフェニル）ピリジン−３−イル］−３−［（｛（３Ｒ）−１−［３−（ピペリジン−４−イル）プロパノイル］ピペリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］プロパン酸
【化１６９】
2014525924.tif 000171
【０２９０】
（３Ｒ）−３−｛５−［（３−シアノ−４−フルオロベンジル）オキシ］ピリジン−３−イル｝−３−［（｛（３Ｓ）−１−［３−（ピペリジン−４−イル）プロパノイル］ピペリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］プロパン酸
【化１７０】
2014525924.tif 000172
【０２９１】
（３Ｓ）−３−｛５−［（４−シアノ−３−フルオロベンジル）オキシ］ピリジン−３−イル｝−３−［（｛（３Ｒ）−１−［３−（ピペリジン−４−イル）プロパノイル］ピペリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］プロパン酸
【化１７１】
2014525924.tif 000173
【０２９２】
（３Ｓ）−３−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）−３−［（（３Ｒ）−１−［３−（ピペリジン−４−イル）プロパノイル］ピペリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］プロパン酸
【化１７２】
2014525924.tif 000174
【０２９３】
（３Ｓ）−３−（５−｛［４−（２−フルオロエトキシ）フェニル］エチニル｝ピリジン−３−イル）−３−［（｛（３Ｒ）−１−［３−（ピペリジン−４−イル）プロパノイル］ピペリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］プロパン酸
【化１７３】
2014525924.tif 000175
【０２９４】
（３Ｓ）−３−（５−｛［３−（２−フルオロエトキシ）フェニル］エチニル｝ピリジン−３−イル）−３−［（｛（３Ｒ）−１−［３−（ピペリジン−４−イル）プロパノイル］ピペリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］プロパン酸
【化１７４】
2014525924.tif 000176
【０２９５】
（３Ｓ）−３−［５−フルオロ−４’−（２−フルオロエトキシ）ビフェニル−３−イル］−３−［（｛（３Ｒ）−１−［３−（ピペリジン−４−イル）プロパノイル］ピペリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］プロパン酸
【化１７５】
2014525924.tif 000177
【０２９６】
（３Ｓ）−３−（５−｛２−［４−（２−フルオロエトキシ）フェニル］エチル｝ピリジン−３−イル）−３−［（｛（３Ｒ）−１−［３−（ピペリジン−４−イル）プロパノイル］ピペリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］プロパン酸
【化１７６】
2014525924.tif 000178
【０２９７】
（３Ｓ）−３−（５−｛２−［３−（２−フルオロエトキシ）フェニル］エチル｝ピリジン−３−イル）−３−［（｛（３Ｒ）−１−［３−（ピペリジン−４−イル）プロパノイル］ピペリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］プロパン酸
【化１７７】
2014525924.tif 000179
【０２９８】
（Ｅ／Ｚ）（３Ｓ）−３−（５−｛［３−（２−フルオロエトキシ）フェニル］エテニル｝ピリジン−３−イル）−３−［（｛（３Ｒ）−１−［３−（ピペリジン−４−イル）プロパノイル］ピペリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］プロパン酸
【化１７８】
2014525924.tif 000180
のうちの１種類を含んでいることが好ましい。
【０２９９】
第三の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物を含む組成物を対象とする。そういった組成物は、式（ＩＩＩ）の１８Ｆ標識化合物（放射性医薬品）及び式（ＩＩＩ）の１９Ｆ標識化合物（非放射性標準物質）の製造に使用できる。好ましくは、該組成物は、ジアステレオマー、その混合物、及び好適なその塩を含めた、以下に開示した化合物：
【０３００】
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［（３Ｒ）−３−（｛（１Ｓ）−３−メトキシ−１−［３−（２−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝エトキシ）−フェニル］−３−オキソプロピル｝カルバモイル）ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラート
【化１７９】
2014525924.tif 000181
【０３０１】
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［（３Ｒ）−３−（｛３−メトキシ−１−［４−（２−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝エトキシ）フェニル］−３−オキソプロピル｝カルバモイル）ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラート
【化１８０】
2014525924.tif 000182
【０３０２】
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［（３Ｒ）−３−（｛（１Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−［４−（２−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝エトキシ）フェニル］−３−オキソプロピル｝カルバモイル）ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラート
【化１８１】
2014525924.tif 000183
【０３０３】
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［（３Ｒ）−３−（｛（１Ｓ）−３−メトキシ−１−［５−（２−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝エトキシ）ピリジン−３−イル］−３−オキソプロピル｝カルバモイル）ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラート
【化１８２】
2014525924.tif 000184
【０３０４】
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［（３Ｒ）−３−（｛（１Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−［５−（２−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝エトキシ）ピリジン−３−イル］−３−オキソプロピル｝カルバモイル）ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラート
【化１８３】
2014525924.tif 000185
【０３０５】
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［（３Ｒ）−３−｛［３−メトキシ−１−｛５−［４−（２−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝エトキシ）フェニル］ピリジン−３−イル｝−３−オキソプロピル］カルバモイル｝ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラート
【化１８４】
2014525924.tif 000186
【０３０６】
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［（３Ｒ）−３−｛［（１Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−｛５−［４−（２−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝エトキシ）フェニル］ピリジン−３−イル｝−３−オキソプロピル］カルバモイル｝ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラート
【化１８５】
2014525924.tif 000187
【０３０７】
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［（３Ｒ）−３−（｛１−［５−（４−クロロ−３−シアノフェニル）ピリジン−３−イル］−３−メトキシ−３−オキソプロピル｝カルバモイル）ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラート
【化１８６】
2014525924.tif 000188
【０３０８】
ｔｅｒｔ−ブチル−４−｛３−［（３Ｒ）−３−｛［（１Ｓ）−１−｛５−［（３−ブロモ−４−シアノベンジル）オキシ］ピリジン−３−イル｝−３−メトキシ−３−オキソプロピル］カルバモイル｝ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラート
【化１８７】
2014525924.tif 000189
【０３０９】
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［（３Ｒ）−３−｛［３−メトキシ−１−｛５−［３−（２−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝エトキシ）フェニル］ピリジン−３−イル｝−３−オキソプロピル］カルバモイル｝ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラート
【化１８８】
2014525924.tif 000190
【０３１０】
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［（３Ｒ）−３−｛［３−メトキシ−１−｛５−［２−（２−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝エトキシ）フェニル］ピリジン−３−イル｝−３−オキソプロピル］カルバモイル｝ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラート
【化１８９】
2014525924.tif 000191
【０３１１】
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［（３Ｒ）−３−（｛１−［５−（４−クロロ−３−ニトロフェニル）ピリジン−３−イル］−３−メトキシ−３−オキソプロピル｝カルバモイル）ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラート
【化１９０】
2014525924.tif 000192
【０３１２】
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［（３Ｒ）−３−（｛１−［５−フルオロ−４’−（２−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝エトキシ）ビフェニル−３−イル］−３−メトキシ−３−オキソプロピル｝カルバモイル）ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラート
【化１９１】
2014525924.tif 000193
【０３１３】
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［（３Ｒ）−３−｛［（１Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−（５−｛［４−（２−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝エトキシ）フェニル］エチニル｝ピリジン−３−イル）−３−オキソプロピル］カルバモイル｝ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラート
【化１９２】
2014525924.tif 000194
【０３１４】
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［（３Ｒ）−３−｛［（１Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−（５−｛［３−（２−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝エトキシ）フェニル］エチニル｝ピリジン−３−イル）−３−オキソプロピル］カルバモイル｝ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラート
【化１９３】
2014525924.tif 000195
【０３１５】
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［（３Ｒ）−３−｛［（１Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−（５−｛２−［４−（２−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝エトキシ）フェニル］エチル｝ピリジン−３−イル）−３−オキソプロピル］カルバモイル｝ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラート
【化１９４】
2014525924.tif 000196
【０３１６】
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［（３Ｒ）−３−｛［（１Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−（５−｛２−［３−（２−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝エトキシ）フェニル］エチル｝ピリジン−３−イル）−３−オキソプロピル］カルバモイル｝ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラート
のうちの１種類を含んでいる。
【化１９５】
2014525924.tif 000197
【０３１７】
定義
次の用語は、本発明の化合物の化学足場の一般的構造及び特異的構造、並びにそれに取り付けられた官能基及び置換基を説明する。それらは、化学イオン価規則に則り、且つ、好適な化学的安定性の構造、すなわち、反応混合物、及び例えば、医薬組成物中への処方などのそれらの用途のために有用な純度までの分離を乗り切るのに十分に強固な化合物、をもたらす形で組み合わることができる。
本発明の目的のために、別段の定めがない限り、用語は以下の意味を有する。
【０３１８】
単独で又は別の基の一部として本明細書中に使用される「アミン保護基」という用語は、当業者に知られているか又は明らかであり、そしてこれは、これだけに限定されるものではないが、例えば保護基のクラス、つまりカルバメート、アミド、イミド、Ｎ-アルキルアミン、Ｎ-アリールアミン、イミン、エナミン、ボラン、Ｎ-Ｐ保護基、Ｎ-スルフェニル、Ｎ-スルホニル、及びＮ-シリルから選択され、そしてこれは、これだけに限定されるものではないが、例えばテキストGreene and Wuts, Protecting groups in Organic Synthesis, third edition, page 494-653（参照により本明細書中に援用する）に記載されているものから選択される。「アミン保護基」は、好ましくはカルボベンジルオキシ（Ｃｂｚ）、ｐ−メトキシベンジルカルボニル（Ｍｏｚ又はＭｅＯＺ）、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（ＦＭＯＣ）、ベンジル（Ｂｎ）、ｐ−メトキシベンジル（ＰＭＢ）、３，４−ジメトキシベンジル（ＤＭＰＭ）、ｐ−メトキシフェニル（ＰＭＰ）、トリフェニルメチル（Ｔｒｉｔｙｌ）、メトキシフェニルジフェニルメチル（ＭＭＴ）であるか、又は保護されたアミノ基は、１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドル−２−イル（フタルイミド）又はアジド基である。
【０３１９】
単独で又は別の基の一部として本明細書中に使用される「カルボキシル保護基」という用語は、当業者に知られているか又は明らかであり、そしてこれは、これだけに限定されるものではないが、例えば保護基のクラス、つまりエステル、アミド、及びヒドラジドから選択され、そしてこれは、これだけに限定されるものではないが、例えばテキストGreene and Wuts, Protecting groups in Organic Synthesis, third edition, page 494-653（参照により本明細書中に援用する）に記載されているものから選択される。「カルボキシル保護基」は、好ましくはメチル、エチル、プロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、アリル、ベンジル、４−メトキシベンジル又は４−メトキシフェニルである。
【０３２０】
単独で又は別の基の部分として本明細書中に使用される「アルキル」という用語は、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシルなどの１〜６個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖アルキル基を指す。
「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、及び臭素を表す。
【０３２１】
単独で又は別の基の部分として本明細書中に使用される「離脱基」という用語は、当業者に知られているか又は明らかであり、原子又は原子団を求核剤によって化学物質から取り外し得ることを意味する。例えばP. Stang et al. Synthesis (1982), p. 85-125, table 2（p. 86；（このtable 2の最後の記入内容は「ｎ−Ｃ４Ｈ９Ｓ（Ｏ）２−Ｏ−ノナフレート」を「ｎ−Ｃ４Ｆ９Ｓ（Ｏ）２−Ｏ−ノナフレート」と補正する必要がある）、Carey and Sundberg, Organische Synthese, (1995), page 279-281, table 5.8；又はNetscher, Recent Res. Dev. Org. Chem., 2003, 7, 71-83, scheme 1, 2, 10 and 15など）に例が記載されている。（Coenen, Fluorine-18 Labeling Methods: Features and Possibilities of Basic Reactions, (2006), in: Schubiger P.A., Friebe M., Lehmann L., (eds), PET-Chemistry - The Driving Force in Molecular Imaging. Springer, Berlin Heidelberg, pp.15-50, explicitly: scheme 4 pp. 25, scheme 5 pp 28, table 4 pp 30, Figure 7 pp 33）。
【０３２２】
「脱離基」は、これだけに限定されるものではないが、メチルスルホニルオキシ、（４−メチルフェニル）スルホニルオキシ、トリフルオロメチルスルホニルオキシ、ノナフルオロブチルスルホニルオキシ（４−ブロモフェニル）スルホニルオキシ、（４−ニトロフェニル）スルホニルオキシ、（２−ニトロフェニル）スルホニルオキシ、（４−イソプロピルフェニル）スルホニルオキシ、（２，４，６−トリ−イソプロピル−フェニル）スルホニルオキシ、（２，４，６−トリメチルフェニル）スルホニルオキシ、（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）スルホニルオキシ、（４−メトキシフェニル）スルホニルオキシを含めたフッ化物、塩化物、臭化物、ヨウ化物又はスルホナート脱離基であることが好ましい。
【０３２３】
単独で又は別の基の一部として本明細書中に使用される「１８Ｆビルディングブロック」という用語は、当業者に知られているか又は明らかであり、そしてこれは、補欠分子族を介した間接的１８Ｆフッ素化方法に使用される化合物群から選ばれる。これは、一次１８Ｆ標識化合物が、この補欠分子族の第二の分子へのカップリングに好適な更なる官能基を含むことを意味する。この官能基は、これだけに限定されるものではないが、ハロゲン又はスルホナート脱離基を含めた脱離基である。例えば、１８Ｆ−フルオロアルキル化に関しては、Block et al. J. Label. Compd. Radiopharm. (1988), p. 201-216中に、そして、１８Ｆ−フルオロアシル化に関しては、Block et al. J. Label. Compd. Radiopharm. (1988), p. 185-200中に例が記載されている。前記官能基はまた、例えば、還元的アミノ化を介した第二の分子へのカップリングに使用されるアルデヒドのような別の親電子的部分である可能性もある（Wilson et al. J. Label. Compd. Radiopharm. (1990), p. 1189-1199）。或いは、前記官能基はまた、求核性部分、例えばShia et al. Biochem. (1989), p. 4801-4806におけるような１８Ｆフルオロアミド化に使用されるアミンである可能性もある。「１８Ｆビルディングブロック」は、ｎ−［１８Ｆ］フルオロアルキル−１−アリールスルホナートのように、ｎ−［１８Ｆ］フルオロアルコキシアルキル−１−アリールスルホナート及びｎ−［１８Ｆ］フルオロアルキル−１−ハロゲン化物のように１８Ｆフルオロアルキル化に使用される補欠分子族の群から選ばれることが好ましい。「１８Ｆビルディングブロック」は、ブロモ−［１８Ｆ］フルオロメタン、１−ブロモ−２−［１８Ｆ］フルオロエタン、１−ブロモ−２−［１８Ｆ］フルオロプロパン、２−［１８Ｆ］フルオロエチル メタンスルホナート、２−［１８Ｆ］フルオロエチル ４−メチルベンゼンスルホナート、２−［１８Ｆ］フルオロエチル ４−ニトロベンゼンスルホナート、２−［１８Ｆ］フルオロプロピル メタンスルホナート、２−［１８Ｆ］フルオロプロピル ４−メチルベンゼンスルホナート、２−［１８Ｆ］フルオロプロピル ４−ニトロベンゼンスルホナート、２−［２−（２−［１８Ｆ］フルオロエトキシ）エトキシ］エチル メタンスルホナート、２−［２−（２−［１８Ｆ］フルオロエトキシ）エトキシ］エチル ４−メチルベンゼンスルホナート、及び２−［２−（２−［１８Ｆ］フルオロエトキシ）エトキシ］エチル ４−ニトロベンゼンスルホナートであることがより好ましい。
【０３２４】
キラル中心又は他の形態の異性体中心が、本発明による化合物において別の方法で規定されないとき、Ｅ異性体、Ｚ異性体、及びジアステレオマーを含めたそうした立体異性体のすべての形態が本明細書中に網羅されることを意図する。キラル中心を含んでいる化合物は、ジアステレオマー混合物として又はジアステレオマーに富んだ（diastereomerically enriched）混合物として使用されても、これらの異性体混合物は、周知の技術を使用することで単離されてもよく、そして、個々の立体異性体は、おそらく単独で使用される。化合物が互変異性型で存在し得る場合では、平衡状態又は主に１つの形態で存在しているか否かに関係なく、各互変異性型が本願発明中に含まれていると企図される。
【０３２５】
本発明による化合物の好適な塩には、鉱物酸、カルボン酸及びスルホン酸の酸付加塩、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸、及び安息香酸の塩が含まれる。
【０３２６】
本発明による化合物の好適な塩にはまた、習慣的な塩基の塩、例えば例として及び好ましいものとして挙げるならば、アルカリ金属塩（例えばナトリウム塩及びカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えばカルシウム塩及びマグネシウム塩）、アンモニア又は炭素原子数１〜１６の有機アミン、例えば例として及び好ましいものとして挙げるならば、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジメチルアミノエタノール、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ-メチルモルホリン、アルギニン、リシン、エチレンジアミン、及びＮ-メチルピペリジンから誘導されたアンモニウム塩が含まれる。
【０３２７】
「（単数若しくは複数の）血栓」という用語は、すべての種類の凝血塊（静脈及び動脈の血栓）を説明する。「（単数若しくは複数の）血栓」という用語にはまた、「血栓沈着物」や「血栓形成部位」のような語句から成るあらゆる用語も含まれる。通例、血栓は、止血における血液凝固ステップの結果として、又は血栓疾患のような様々な原因の結果として病的に発生する。この調査において、すべての血小板含有血栓、並びに（血管樹のどこかに詰まる）循環血栓（塞栓）が含まれる。
【０３２８】
「精製」という用語は、本明細書中に用いられる場合、例えば１８Ｆフッ化物などの副産物の過剰量を除去して、反応生成物を濃縮及び捕捉する目的を有する。精製は、当業者に知られている、放射性トレーサーに好適な任意の方法、例えば、クロマトグラフィー、ＨＰＬＣ、固相抽出カートリッジ又はカラム、によって実施される。
【０３２９】
一般的合成
一般に、これらの化合物の合成は、以下の文献：
１）J. Med. Chem. 1999, 42, 5254-5265
２）Organic Progress Research & Development 2003, 7, 866-872
に記録されている。
【０３３０】
これらの方法の改変及び改良は、実施例の部分に詳細に記載する。式（Ｉ）の化合物への主要な経路は、スキーム１で例示される：
【化１９６】
2014525924.tif 000198
【０３３１】
立体化学
スキーム１に概説した合成で得られた式（Ｉ）の化合物は、２種類のジアステレオマーの混合物である。これらは、合成の最後に調製用ＨＰＬＣによって分離された。保護された３−アミノ−３−アリールプロパン酸への立体選択的なアプローチ（スキーム２〜４）を実施することが可能であった（実施例４、５、８、２５及び２７）。一般に、β−アミノ酸の合成のための立体選択的な方法は適切である（M. Liu, M.P. Sibi, Tetrahedron 2002 58, 7991-8035 or E. Juaristi, V. Soloshonok Eds. of Enantioselective Synthesis of Beta-Amino Acids, second edition, Wiley-Interscience, ISBN 0-471-46738-3）。
【０３３２】
【化１９７】
2014525924.tif 000199
【０３３３】
（Ｅ）−３−（５−ブロモピリジン−３−イル）アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルは、ＷＯ２０１０／０３８０８１、１４３ページに記載のように合成された。（Ｓ）−３−アミノ−３−（５−ブロモ−ピリジン−３−イル）−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製は、（Ｓ）−３−アミノ−３−（ピリジン−３−イル）プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１４に関してJ. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 2002, 1858-1868に記載されたように実行された。この化合物に関して、旋光度［α］Ｄ−１７．６°が規定されるが、得られたブロモ誘導体は、［α］Ｄ−１８．８°をもたらした。この純粋な鏡像異性中間体を使用した合成の最終生成物は、５３％の鏡像体過剰率を有する活性なジアステレオマーをもたらした（スキーム２）。
第二のアプローチ（スキーム３）において、３−ピリジルニトリルは、立体選択的に鏡像異性的に濃縮された３−アミノ−３−アリールプロパン酸ｔｅｒｔ．−ブチルエステルに還元される（Yi Hsiao et. al. J. Am. Chem. Soc. 2004 126,9918-9919）アリールエナミンに変換される場合がある。前記エステルは、活性化エステルを介してピペリジン断片と結合された。保護基の更なる標準的な変換又はＳｕｚｕｋｉ反応又はＳｏｎｏｇａｓｈｉｒａ反応のようなパラジウム触媒変換で、例示された化合物を提供した。
【０３３４】
【化１９８】
2014525924.tif 000200
【０３３５】
第三のアプローチ（スキーム４）において、混合マロン酸ジエステルは、立体選択的なＭａｎｎｉｃｈ反応で、キラルチオ尿素触媒の存在下、対応するＮ−ＢＯＣアミドスルホンに由来する（Y. Yamaoka et al., Synthesis 2007, 16, 2571-2575）その場で発生したＢＯＣイミン（J. Song et al., Org. Lett. 2007, 9, 603-606）と結合された。置換モノマロン酸エステルの脱炭酸を含めた保護基の更なる標準的な変換で、例示された化合物を提供した。
【０３３６】
【化１９９】
2014525924.tif 000201
【０３３７】
放射化学
以下に概説した３つの一般的合成手順のうちの１つに従って、Ｆ−１８標識を含む式（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）の化合物を得た。
直接標識によるアルキルＦ−１８化合物の一般的合成
【０３３８】
１８Ｏ（ｐ、ｎ）１８Ｆ反応のために［１８Ｏ］水で満たした銀標的物（１ｍＬ）を使用したサイクロトロンでの陽子衝撃によって、［１８Ｆ］フッ化物を生じさせた。水性［１８Ｆ］フッ化物を、カートリッジ（例えば、QMA-resin cartridge Waters, Sep Pak Light QMA Part.No.: WAT023525）に通した。そして、捕捉された［１８Ｆ］フッ化物が、Ｋｒｙｐｔｏｆｉｘ（登録商標）（Ｋｒｙｐｔｏｆｉｘ（登録商標）は４，７，１３，１６，２１，２４−ヘキサオキサ−１，１０−ジアザビシクロ［８．８．８］ヘキサコサンである）（１．５ｍｌのアセトニトリル中に５．２７ｍｇ）及び炭酸カリウム（０．５ｍｌの水中に１．０ｍｇ）の混合物を使用してカートリッジから溶出された。或いは、炭酸セシウム（０．５ｍｌの水中に２．３ｍｇ）が塩基として使用された。この１８Ｆ−フッ化物（最大１０ＧＢｑ）溶液は、１１０〜１２０℃にて２０〜３０分間、窒素気流下で加熱することによって共沸により乾燥させた。この間に、３ｘ１ｍｌのアセトニトリルが加えられ、留去された。乾燥後に、前駆体（２００〜３００μＬのアセトニトリル中に２〜４ｍｇ）の溶液が加えられた。その反応器は、１００〜１１０℃にて１０〜２０分間加熱されて、標識を生じさせた。未精製の反応混合物は、ＨＰＬＣで分析された。生成物ピークは、反応混合物と一般式（ＩＩ）のＦ−１９非放射性標準物質との混合注入によって識別された。
【０３３９】
一般式（ＩＩ）のＦ−１８中間体の保護群によって、一段階又は二段階の加水分解が行われた。一般式（ＩＩ）のメチルエステル化合物の場合では、０．５ＭのＮａＯＨ（１００μｌ）が反応混合物に加えられ、２５℃にて５〜１０分間撹拌された後に、１ＭのＨＣｌ（２００μｌ）が加えられ、そして、撹拌が１００〜１１０℃にて５〜１５分間続けられた。一般式（ＩＩ）のｔｅｒｔ−ブチルエステル化合物の場合では、１ＭのＨＣｌ（１５０〜４００μＬ）が反応混合物に加えられ、そして、撹拌が１００〜１１０℃にて５〜１５分間続けられた。
【０３４０】
完全な加水分解後に、反応混合物は、任意に１ＭのＮａＯＨで中和されたか、又は水（４ｍＬ）で直接希釈され、そして、精製のために分取用ＨＰＬＣに移された。集めた生成物ピークは、水（１５〜４０ｍｌ）で希釈され、Ｃ１８分離カートリッジ上に固定された。純粋なＦ−１８標識生成物は、純粋なエタノール（１〜２ｍｌ）でカートリッジから溶出された。８０〜９０℃におけるエタノールの完全な留去後に、最終的なＦ−１８生成物は水（１００〜３００μｌ）中に溶解された。
【０３４１】
直接標識によるアルキルＦ−１８化合物の一般的合成
１８Ｏ（ｐ、ｎ）１８Ｆ反応のために［１８Ｏ］水で満たした銀標的物（１ｍＬ）を使用したサイクロトロンでの陽子衝撃によって、［１８Ｆ］フッ化物を生じさせた。水性［１８Ｆ］フッ化物を、カートリッジ（例えば、QMA-resin cartridge Waters, Sep Pak Light QMA Part.No.: WAT023525）に通した。そして、捕捉された［１８Ｆ］フッ化物が、Ｋｒｙｐｔｏｆｉｘ（登録商標）（１．５ｍｌのアセトニトリル中に１０．４ｍｇ）及び重炭酸カリウム（０．５ｍｌの水中に２．８ｍｇ）の混合物を使用してカートリッジから溶出された。この１８Ｆ−フッ化物（最大５ＧＢｑ）溶液は、１１０〜１２０℃にて２０〜３０分間、窒素流下で加熱することによって共沸により乾燥させた。この間に、３ｘ１ｍｌのアセトニトリルが加えられ、留去された。乾燥後に、前駆体（２００〜３００μＬのＤＭＳＯ中に１〜２ｍｇ）の溶液が加えられた。その反応器は、１５０〜１６０℃にて１０〜１５分間加熱されて、標識を生じさせた。未精製の反応混合物は、ＨＰＬＣで分析された。生成物ピークは、反応混合物と一般式（ＩＩ）のＦ−１９非放射性標準物質との混合注入によって識別された。この一般式（ＩＩ）のＦ−１８中間体は、二段階手順により加水分解された。０．５ＭのＮａＯＨ（１００μｌ）が反応混合物に加えられ、２５℃にて５〜１０分間撹拌された後に、１ＭのＨＣｌ（２００μｌ）が加えられ、そして、撹拌が７０〜８０℃にて５〜１０分間続けられた。
【０３４２】
完全な加水分解後に、反応混合物は、任意に１ＭのＮａＯＨで中和されたか、又は水（４ｍＬ）で直接希釈され、そして、精製のために分取用ＨＰＬＣに移された。集めた生成物ピークは、水（１５〜４０ｍｌ）で希釈され、Ｃ１８分離カートリッジ上に固定された。純粋なＦ−１８標識生成物は、純粋なエタノール（１〜２ｍｌ）でカートリッジから溶出された。８０〜９０℃におけるエタノールの完全な留去後に、最終的なＦ−１８生成物は水（１００〜３００μｌ）中に溶解された。
【０３４３】
一般式１８Ｆ−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−ＬＧ、１８Ｆ−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｍ−ＬＧ（式中、ＬＧは、カップリングに好適な脱離基を表す）の補欠分子族を用いた間接標識によるアルキルＦ−１８化合物の一般的合成
１８Ｏ（ｐ、ｎ）１８Ｆ反応のために［１８Ｏ］水で満たした銀標的物（１ｍＬ）を使用したサイクロトロンでの陽子衝撃によって、［１８Ｆ］フッ化物を生じさせた。水性［１８Ｆ］フッ化物を、カートリッジ（例えば、QMA-resin cartridge Waters, Sep Pak Light QMA Part.No.: WAT023525）に通した。そして、捕捉された［１８Ｆ］フッ化物が、Ｋｒｙｐｔｏｆｉｘ（登録商標）（１．５ｍｌのアセトニトリル中に５．２７ｍｇ）及び炭酸カリウム（０．５ｍｌの水中に１．０ｍｇ）の混合物を使用してカートリッジから溶出された。この１８Ｆ−フッ化物（最大５ＧＢｑ）溶液は、１１０〜１２０℃にて２０〜３０分間、窒素流下で加熱することによって共沸により乾燥させた。この間に、３ｘ１ｍｌのアセトニトリルが加えられ、留去された。乾燥後に、ＤＭＦ又はオルト−ジクロルベンゼン（５００μｌ）中の補欠分子族の前駆体（１０ｍｇ）の溶液が加えられた。その反応器は、１００〜１３０℃にて１０〜１５分間加熱されて、標識を生じさせた。得られた、一般式１８Ｆ−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−ＬＧ又は１８Ｆ−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｍ−ＬＧの補欠分子族は、（例えば、２−［１８Ｆ］フルオロエチル臭素に関して）緩やかな窒素気流下での留去によって（１００〜１１０℃にて１５〜２５分間）、又は（例えば、トルエン−４−スルホン酸２−［２−（２−［１８Ｆ］フルオロエトキシ）エトキシ］エチルエステルに関して）水（４ｍＬ）での希釈後の分取用ＨＰＬＣによって精製される。分取用ＨＰＬＣによる精製の場合には、集められたピークが、水（１５〜２０ｍｌ）で希釈され、Ｃ１８分離カートリッジで固定された。純粋なＦ−１８標識生成物が、アセトニトリル（１〜２ｍｌ）によってカートリッジから溶出された。アセトニトリルは、９０〜１００℃にて留去された。
【０３４４】
補欠分子族と結合させる前駆体（２．５ｍｇ）は、ＤＭＦ（１００〜３００μｌ）中に溶解され、そして、２ＭのＮａＯＨ（２０μｌ）が脱プロトン反応のために加えられる。この混合物が、補欠分子族１８Ｆ−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−ＬＧ又は１８Ｆ−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｍ−ＬＧの入ったバイアルに加えられる。１００〜１１０℃にて２０〜２５分間加熱した後、再冷却した反応混合物は、１〜２ＭのＮａＯＨ（１００μｌ）で処理される。その溶液は、２〜４ＭのＨＣｌ（２００μｌ）が加えられた後、更に１０〜１５分間撹拌される。その混合物は、１００〜１１０℃にて１０分間加熱された。
【０３４５】
完全な加水分解後に、反応混合物は、任意に１ＭのＮａＯＨで中和されたか、又は水（４ｍＬ）で直接希釈され、そして、精製のために分取用ＨＰＬＣに移された。集めた生成物ピークは、水（１５〜４０ｍｌ）で希釈され、Ｃ１８分離カートリッジ上に固定された。純粋なＦ−１８標識生成物は、純粋なエタノール（１〜２ｍｌ）でカートリッジから溶出された。８０〜９０℃におけるエタノールの完全な留去後に、最終的なＦ−１８生成物は水（１００〜３００μｌ）中に溶解された。
【実施例】
【０３４６】
実験部分
略語
【表１】
2014525924.tif 000202
【０３４７】
実施例を、独特の保持時間及び質量スペクトルを測定するための以下の解析法によって分析し、特徴づけした：
【表２】
2014525924.tif 000203
【０３４８】
方法１：ＵＰＬＣ（ＡＣＮ−ＨＣＯＯＨ）：
機器：Waters Acquity UPLC-MS SQD 3001；カラム：Acquity UPLC BEH C18 1.7 50x2.1mm；溶出液Ａ：水＋０．１％のギ酸、溶出液Ｂ：アセトニトリル；グラジエント：０−１．６分 １−９９％のＢ、１．６−２．０分 ９９％のＢ；流速 ０．８ｍｌ／分；温度：６０℃；注入：２μｌ；ＤＡＤスキャン：２１０−４００ｎｍ；ＥＬＳＤ
方法２：ＵＰＬＣ（ＡＣＮ−ＮＨ３）：
機器：Waters Acquity UPLC-MS SQD 3001；カラム：Acquity UPLC BEH C18 1.7 50x2.1mm；溶出液Ａ：水＋０．２％のアンモニア、溶出液Ｂ：アセトニトリル；グラジエント：０−１．６分 １−９９％のＢ、１．６−２．０分 ９９％のＢ；流速 ０．８ｍｌ／分；温度：６０℃；注入：２μｌ；ＤＡＤスキャン：２１０−４００ｎｍ；ＥＬＳＤ
【０３４９】
実施例
実施例１
（３Ｓ）−３−［３−（２−フルオロエトキシ）フェニル］−３−［（｛（３Ｒ）−１−［３−（ピペリジン−４−イル）プロパノイル］ピペリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］プロパン酸
【化２００】
2014525924.tif 000204
【０３５０】
実施例１ａ
メチル３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−（３−ヒドロキシフェニル）プロパノアート
【化２０１】
2014525924.tif 000205
【０３５１】
ＴＨＦ（７０ｍＬ）及びトリエチルアミン（３ｍＬ、２１．３ｍｍｏｌ）中のメチル３−アミノ−３−（３−ヒドロキシフェニル）プロパノアート（２．７８ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（７０ｍＬ）中のジｔｅｒｔ．−ブチルジカルボナート（４．６６ｇ、２１．３ｍｍｏｌ）の溶液に加え、そして、混合物を７２時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、そして、混合物をジクロロメタンによって抽出した。有機層を、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルによるクロマトグラフィー（ヘキサン中の酢酸エチル０→３０％）によって精製して、３．２４ｇのメチル３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−（３−ヒドロキシフェニル）プロパノアートを得た。
【０３５２】
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 1.35 (s, 9 H), 2.56 - 2.75 (m, 2 H), 3.55 (s, 3 H), 4.81 (m, 1 H), 6.60 (ddd, 1 H), 6.69 (m, 2 H), 7.08 (dd, 1 H), 7.42 (d, 1 H), 9.37 (s, 1 H) ppm.
【０３５３】
実施例１ｂ
メチル３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−［３−（２−フルオロエトキシ）フェニル）プロパノアート
【化２０２】
2014525924.tif 000206
【０３５４】
ＴＨＦ中のメチル３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−（３−ヒドロキシフェニル）プロパノアート（４．４６ｇ、２０ｍｍｏｌ）に、炭酸セシウム（９．８４ｇ、３０ｍｍｏｌ）及び１−フルオロ−２−ヨードエタン（５ｇ、３０ｍｍｏｌ）を加え、そして、混合物を９時間撹拌した。濾過後に、濾液を真空中で濃縮して、５．０ｇのメチル３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−［３−（２−フルオロエトキシ）フェニル）プロパノアートを得た。
【０３５５】
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1.43 (br. s, 9 H), 2.83 (m, 2 H), 3.63 (s, 3 H), 4.23 (ddd, 2 H), 4.76 (ddd, 2 H), 5.08 (br., 1 H), 5.48 (br., 1H), 6.82 (dd, 1 H), 6.88 (s, 1 H), 6.91 (d, 1 H), 7.26 (t, 1 H) ppm.
【０３５６】
実施例１ｃ
メチル３−アミノ−３−［３−（２−フルオロエトキシ）フェニル］プロパノアート
【化２０３】
2014525924.tif 000207
【０３５７】
ジクロロメタン中のメチル３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−［３−（２−フルオロエトキシ）フェニル）プロパノアート（５．０ｇ、２０ｍｍｏｌ）に、トリフルオロ酢酸（５．６４ｍＬ、７３ｍｍｏｌ）を加えた。室温にて２４時間撹拌した後に、追加のトリフルオロ酢酸（１．１３ｍＬ）を加え、そして、撹拌を２０時間続けた。混合物を減圧下で濃縮し、そして、残渣をシリカゲルによるクロマトグラフィー（０％−４０％のジクロロメタン中のメタノール）によって精製して、４．９ｇのメチル３−アミノ−３−［３−（２−フルオロエトキシ）フェニル］プロパノアートを得た。
【０３５８】
1H-NMR (300 MHz, DMSOd6): δ = 2.86 - 3.12 (m, 2 H), 4.13 - 4.24 (m, 1 H), 4.24 - 4.34 (m, 1 H), 4.52 - 4.75 (m, 2 H), 4.75 - 4.95 (m, 1 H), 7.00 (dd, 1 H), 7.06 (d, 1 H), 7.12 (d, 1 H), 7.28 - 7.42 (m, 1 H), 8.44 (br. s., 2H) ppm.
【０３５９】
実施例１ｄ
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［（３Ｒ）−３−（｛（１−［３−（２−フルオロエトキシ）フェニル］−３−メトキシ−３−オキソプロピル｝カルバモイル）ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラート
【化２０４】
2014525924.tif 000208
【０３６０】
（３Ｒ）−１−｛３−［１−（Ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］プロパノイル｝ピペリジン−３−カルボン酸（１０５ｍｇ、２８６μｍｏｌ、Bioorg. Med. Chem. 13 (2005) 4343-4352、化合物１０）を、２ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中に懸濁し、そして、０℃に冷やした。ＨＡＴＵ（１１７ｍｇ、３０８μｍｏｌ）、３．４ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドとＮ−エチルジイソプロピルアミン（０．１１ｍｌ、６６０μｍｏｌ）中のメチル３−アミノ−３−［３−（２−フルオロエトキシ）フェニル］プロパノアートの溶液（５３ｍｇ、２２０μｍｏｌ）を加えた。混合物を、０℃にて５分間撹拌し、そして、室温にて２４時間撹拌した。水は加え、そして、混合物をジクロロメタンによって抽出し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶液は減圧下で濃縮し、そして、残渣をアミノ相カラムによるクロマトグラフィー（Ｓｅｐａｒｔｉｓ（登録商標）フラッシュ−ＮＨ２、０％−１００％へのジクロロメタン中の酢酸エチル）によって精製して、８８ｍｇのｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［（３Ｒ）−３−（｛（１−［３−（２−フルオロエトキシ）フェニル］−３−メトキシ−３−オキソプロピル｝カルバモイル）ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラートを得た。
ＵＰＬＣ（ＡＣＮ−ＨＣＯＯＨ）：Ｒｔ＝１．２２／１．２３分
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝５９２．４４（Ｍ＋Ｈ＋）
【０３６１】
実施例１ｅ
３−（｛［（３Ｒ）−１−｛３−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］プロパノイル｝ピペリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）−３−［３−（２−フルオロエトキシ）フェニル］プロパン酸
【化２０５】
2014525924.tif 000209
【０３６２】
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［（３Ｒ）−３−（｛（１−［３−（２−フルオロエトキシ）フェニル］−３−メトキシ−３−オキソプロピル｝カルバモイル）ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラート（６７ｍｇ、１０２μｍｏｌ）をメタノール（１２．４ｍＬ）中に溶解し、そして、水酸化バリウム八水和物（２．２ｇ、７．１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、室温にて１時間撹拌し、次に、塩水及びジエチルエーテルで希釈した。混合物を１Ｍの塩酸で酸性化し、そして、相を分離した。有機相の濃縮により、７０ｍｇの３−（｛［（３Ｒ）−１−｛３−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］プロパノイル｝ピペリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）−３−［３−（２−フルオロエトキシ）フェニル］プロパン酸を得た。
ＵＰＬＣ（ＡＣＮ−ＨＣＯＯＨ）：Ｒｔ＝１．１２／１．１４分
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝５７８．３（Ｍ＋Ｈ＋）
【０３６３】
1H-NMR (500 MHz, DMSOd6, at 80°C): δ = 0.82 - 1.05 (m, 2 H), 1.05 - 1.51 (m, 6 H), 1.40(s, 9 H), 1.56 - 1.70 (m, 4 H), 2.29 - 2.41 (m, 3 H), 2.58 - 2.80 (m, 5 H), 3.20 (br., 3H), 3.91 (d, 2 H), 4.25 (ddd, 2 H), 4.73 (ddd, 2 H), 5.19 (m, 1 H), 6.85 (m, 1 H), 6.94 (m, 2 H), 7.23 (td, 1 H), 8.15 (d, 1 H) ppm.
【０３６４】
実施例１ｆ
（３Ｓ）−３−［３−（２−フルオロエトキシ）フェニル］−３−［（｛（３Ｒ）−１−［３−（ピペリジン−４−イル）プロパノイル］ピペリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］プロパン酸
【０３６５】
ジオキサン中の３−（｛［（３Ｒ）−１−｛３−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］プロパノイル｝ピペリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）−３−［３−（２−フルオロエトキシ）フェニル］プロパン酸（６５ｍｇ、９０μｍｏｌ）に、ジオキサン中の４Ｍの塩酸溶液（０．２３ｍｌ、９００μｍｏｌ）を加え、そして、室温にて３時間撹拌した。溶液を減圧下で濃縮し、そして、残渣を調製用ＨＰＬＣによって精製して、８．７ｍｇの（３Ｓ）−３−［５−（２−フルオロエトキシ）フェニル］−３−［（｛（３Ｒ）−１−［３−（ピペリジン−４−イル）プロパノイル］ピペリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］プロパン酸を得た。
【０３６６】
【表３】
2014525924.tif 000210
ＵＰＬＣ（ＡＣＮ−ＨＣＯＯＨ）：Ｒｔ＝０．７６分
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝４７８．２９（Ｍ＋Ｈ＋）
【０３６７】
1H-NMR (500 MHz, DMSOd6, 80°C): δ = 1.20 - 1.70 (m, 8 H), 1.80 (m, 2 H), 2.17 (br. 1H), 2.25 - 2.50 (m, 4 H), 2.60 - 2.71 (m, 3 H), 3.05- 3.25 (m, 3 H), 3.72 (br., 3 H), 4.23 (ddd, 2 H), 4.73 (ddd, 2 H), 5.10 (m, 1 H), 6.80 (m, 1 H), 6.91 (m, 2 H), 7.21 (t, 1 H), 8.28 (br., 1 H) ppm.
【０３６８】
実施例２
（３Ｓ）−３−［４−（２−フルオロエトキシ）フェニル］−３−［（｛（３Ｒ）−１−［３−（ピペリジン−４−イル）プロパノイル］ピペリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］プロパン酸
【化２０６】
2014525924.tif 000211
【０３６９】
実施例２ａ
３−アミノ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸メチルエステル
【化２０７】
2014525924.tif 000212
【０３７０】
５．２９８ｇ（２９．２４ｍｍｏｌ）のの市販３−アミノ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸を、１３６ｍｌのメタノール中に懸濁し、混合物を０℃に冷やし、そして、３．２０ｍｌ（４３．８６ｍｍｏｌ）の塩化チオニルをゆっくり加えた。混合物を、室温にて２０時間撹拌し、そして、濃縮した。残渣を、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で処理し、そして、ジクロロメタン及びジクロロメタン／２−プロパノール８：２で抽出した。有機部分を濃縮して、５．０９ｇ（８０％）の３−アミノ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸メチルエステルを得た。
ＵＰＬＣ（ＡＣＮ−ＨＣＯＯＨ）：Ｒｔ＝０．４５分
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝１７９．０７（Ｍ＋Ｈ＋−ＮＨ３）
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｅ＝２４０．３０（Ｍ＋ＨＣＯＯ−）
【０３７１】
実施例２ｂ
ｔｅｒｔ−ブチル４−［３−（（３Ｒ）−３−｛［１−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メトキシ−３−オキソプロピル］カルバモイル｝ピペリジン−１−イル）−３−オキソプロピル］ピペリジン−１−カルボキシラート
【化２０８】
2014525924.tif 000213
【０３７２】
４９０．７５ｍｇ（１．３３ｍｍｏｌ）の（３Ｒ）−１−｛３−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］プロパノイル｝ピペリジン−３−カルボン酸（Bioorg. Med. Chem. 13 (2005) 4343-4352、化合物１０）を８ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中に懸濁し、そして、０℃に冷やした。０．５４５ｇ（１．４３ｍｍｏｌ）のＨＡＴＵ、１２ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の２００．０ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ）の３−アミノ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−プロピオン酸メチルエステルの溶液、及び０．５３ｍｌ（３．０７ｍｍｏｌ）のＮ−エチルジイソプロピルアミンを加えた。混合物を０℃にて５分間撹拌し、そして、室温にて２４時間撹拌した。２０ｍｌの水を加え、そして、混合物をジクロロメタンによって抽出し、飽和塩化ナトリウム溶液によって洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして、真空中で濃縮した。２８ｇの塩基性シリカゲルによるクロマトグラフィー（ジクロロメタン／エタノール １００／０→９５／５→９０／１０→８０／２０）で、４６５ｍｇ（８３％）のｔｅｒｔ−ブチル４−［３−（（３Ｒ）−３−｛［１−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メトキシ−３−オキソプロピル］カルバモイル｝ピペリジン−１−イル）−３−オキソプロピル］ピペリジン−１−カルボキシラートを得た。
ＵＰＬＣ（ＡＣＮ−ＨＣＯＯＨ）：Ｒｔ＝１．１１分
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝５４６．３１（Ｍ＋Ｈ＋）
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｅ＝５９０．２３（Ｍ＋ＨＣＯＯ−）
【０３７３】
実施例２ｃ
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［（３Ｒ）−３−（｛１−［４−（２−フルオロエトキシ）フェニル］−３−メトキシ−３−オキソプロピル｝カルバモイル）ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラート
【化２０９】
2014525924.tif 000214
【０３７４】
１５０ｍｇ（０．２８ｍｍｏｌ）の４−（３−｛（Ｒ）−３−［１−（４−ヒドロキシフェニル）−２−メトキシカルボニル−エチルカルバモイル］ピペリジン−１−イル｝−３−オキソプロピル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを３ｍｌのテトラヒドロフラン中に溶解した。１７９ｍｇ（０．５５ｍｍｏｌ）の炭酸セシウム及び９１ｍｇ（０．５２ｍｍｏｌ）の１−ヨード−２−フルオロエタンを加えた。混合物を室温にて６０時間撹拌し、そして、濾過した。濾液を濃縮した。１０ｇシリカゲルによるクロマトグラフィー（ジクロロメタン／エタノール １００／０→９０／１０）で、９０ｍｇ（５０％）のｔｅｒｔ−ブチル４−｛３［（３Ｒ）−３−（｛１−［４−（２−フルオロエトキシ）フェニル］−３−メトキシ−３−オキソプロピル｝カルバモイル）ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラート及び４０ｍｇの出発物質を得た。
ＵＰＬＣ（ＡＣＮ−ＨＣＯＯＨ）：Ｒｔ＝１．２４〜１．２５分
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝５９２．３１（Ｍ＋Ｈ＋）
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｅ＝５９０．２９（Ｍ−Ｈ）、６３６．２６（Ｍ＋ＨＣＯＯ−）
【０３７５】
実施例２ｄ
３−（｛［（３Ｒ）−１−｛３−［１−（Ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］プロパノイル｝ピペリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）−３−［４−（２−フルオロエトキシ）フェニル］プロパン酸
【化２１０】
2014525924.tif 000215
【０３７６】
９６ｍｇ（０．１６ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［（３Ｒ）−３−（｛１−［４−（２−フルオロエトキシ）フェニル］−３−メトキシ−３−オキソプロピル｝カルバモイル）ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラートを２０ｍｌのメタノール中に溶解した。５１２ｍｇ（１．６２ｍｍｏｌ）の水酸化バリウム八水和物を加えた。混合物を、室温にて７０時間撹拌し、次に、２０ｍｌの水で希釈した。混合物を、１Ｎの塩酸でｐＨ４に酸性化し、そして、２ｘ４０ｍｌのジクロロメタンによって抽出した。有機相の濃縮により、９３ｍｇ（９９％）の３−（｛［（３Ｒ）−１−｛３−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］プロパノイル｝ピペリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）−３−［４−（２−フルオロエトキシ）フェニル］プロパン酸を得た。
ＵＰＬＣ（ＡＣＮ−ＨＣＯＯＨ）：Ｒｔ＝１．１４〜１．１６分
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝５７８．３０（Ｍ＋Ｈ＋）
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｅ＝５７６．３０（Ｍ−Ｈ）、６２２．１６（Ｍ＋ＨＣＯＯ−）
【０３７７】
実施例２ｅ
（３Ｓ）−３−［４−（２−フルオロエトキシ）フェニル］−３−［（｛（３Ｒ）−１−［３−（ピペリジン−４−イル）プロパノイル］ピペリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］プロパン酸
【化２１１】
2014525924.tif 000216
【０３７８】
９３ｍｇ（０．１６ｍｍｏｌ）の３−（｛［（３Ｒ）−１−｛３−［１−（Ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］プロパノイル｝ピペリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）−３−［４−（２−フルオロエトキシ）フェニル］プロパン酸エステルを３．３ｍｌのジオキサン中に溶解した。０．４ｍｌ（１．６ｍｍｏｌ）の４Ｎの塩酸は加えた。混合物を、室温にて４８時間撹拌し、次に、濃縮して、１３１ｍｇを得、そしてそれを、ＨＰＬＣによって精製した：
【０３７９】
【表４】
2014525924.tif 000217
画分１２が所望の異性体を含んでいた。
ＵＰＬＣ（ＡＣＮ−ＨＣＯＯＨ）：Ｒｔ＝０．６５分
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝４７８．３７（Ｍ＋Ｈ＋）
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｅ＝４７６．４３（Ｍ−Ｈ）
【０３８０】
実施例３
（３Ｓ）−３−［５−（２−フルオロエトキシ）ピリジン−３−イル］−３−［（｛（３Ｒ）−１−［３−（ピペリジン−４−イル）プロパノイル］ピペリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］プロパン酸
【化２１２】
2014525924.tif 000218
【０３８１】
実施例３ａ
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［（３Ｒ）−３−（｛（１Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−［５−（２−フルオロエトキシ）ピリジン−３−イル］−３−オキソプロピル｝カルバモイル）ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラート
【化２１３】
2014525924.tif 000219
【０３８２】
Ｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［（３Ｒ）−３−｛［（１Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−（５−ヒドロキシピリジン−３−イル）−３−オキソプロピル］カルバモイル｝ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラート（実施例２５ｅ、８００ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５２ｍＬ）中に溶解した。炭酸セシウム（１．１ｇ、３．４ｍｍｏｌ）及び２−フルオロエチルトシラート（４４５ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温にて３．５時間撹拌し、そして、追加の炭酸セシウム（７０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）及び２−フルオロエチルトシラート（２８ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を加え、そして、撹拌を室温にて２．５時間、そして５℃にて１７時間続けた。混合物を、飽和塩化アンモニウム水溶液の添加によってクエンチし、そして、ジエチルエーテル及び酢酸エチルによって抽出した。合わせた抽出物を、塩水で洗浄し、そして、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶液を減圧下で濃縮し、そして、残渣をシリカゲルによるクロマトグラフィー（ヘキサン中の酢酸エチル２０→１００％に続いて、ジオキサン中の酢酸エチル０→５０％）によって精製して、６７０ｍｇのｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［（３Ｒ）−３−（｛（１Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−［５−（２−フルオロエトキシ）ピリジン−３−イル］−３−オキソプロピル｝カルバモイル）ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラートを得た。
ＵＰＬＣ（ＡＣＮ−ＨＣＯＯＨ）：Ｒｔ＝１．２４分
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６３３．５（Ｍ＋Ｈ＋）
【０３８３】
実施例３ｂ
（３Ｓ）−３−［５−（２−フルオロエトキシ）ピリジン−３−イル］−３−［（｛（３Ｒ）−１−［３−（ピペリジン−４−イル）プロパノイル］ピペリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］プロパン酸
【０３８４】
ギ酸（１２ｍＬ）中のＴｅｒｔ−ブチル４−｛３−［（３Ｒ）−３−（｛（１Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−［５−（２−フルオロエトキシ）ピリジン−３−イル］−３−オキソプロピル｝カルバモイル）ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラート（６６０ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）を、６０℃に３０分間、そして、１００℃に１０分間加熱した。溶液を減圧下で濃縮し、そして、残渣を調製用ＨＰＬＣによって精製して、３１１ｍｇの（３Ｓ）−３−［５−（２−フルオロエトキシ）ピリジン−３−イル］−３−［（｛（３Ｒ）−１−［３−（ピペリジン−４−イル）プロパノイル］ピペリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］プロパン酸を得た。
【０３８５】
【表５】
2014525924.tif 000220
ＵＰＬＣ（ＡＣＮ−ＨＣＯＯＨ）：Ｒｔ＝０．５０分
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝４７９．４（Ｍ＋Ｈ＋）
【０３８６】
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 1.13 - 1.29 (m, 2 H), 1.35 - 1.77 (m, 7 H), 1.88 (d, 1 H), 2.00 (m, 1 H), 2.21 - 2.43 (m, 4 H), 2.50 - 2.78 (m, 3 H), 2.96 - 3.11 (m, 1 H), 3.15 (d, 1 H), 3.28 (d, 1 H), 3.64 (br., 4 H), 4.30 (ddd, 2 H), 4.75 (ddd, 2 H), 5.09 (m, 1 H), 7.27 (s, 1 H), 8.10 (s, 1 H), 8.16 (s, 1 H), 8.53 (d, 1 H) ppm.
【０３８７】
実施例４
（３Ｓ）−３−（３−｛２−［２−（２−フルオロエトキシ）エトキシ］エトキシ｝フェニル）−３−［（｛（３Ｒ）−１−［３−（ピペリジン−４−イル）プロパノイル］ピペリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］プロパン酸
【化２１４】
2014525924.tif 000221
【０３８８】
実施例４ａ
ｔｅｒｔ−ブチル｛［３−（ベンジルオキシ）フェニル］（フェニルスルホニル）メチル｝カルバマート
【化２１５】
2014525924.tif 000222
【０３８９】
ＴＨＦ（２３ｍＬ）中の３−（ベンジルオキシ）ベンズアルデヒド（５ｇ、２３．６ｍｍｏｌ）及びベンゼンスルフィン酸ナトリウム塩（３．９ｇ、２３．６ｍｍｏｌ）に、水（５１．５ｍＬ）、ｔｅｒｔ−ブチルカルバマート（２．７６ｇ、２３．６ｍｍｏｌ）及びギ酸（２．６６ｍＬ、７０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、４日間撹拌し、そして、濾過した。沈殿物を、水で洗浄し、そして、９％ジクロロメタン含有ヘキサン中で粉砕した。濾過後に、固体を真空中で乾燥させて、７．２４ｇのｔｅｒｔ−ブチル｛［３−（ベンジルオキシ）フェニル］（フェニルスルホニル）メチル｝カルバマートを得た。
【０３９０】
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ =1.27 (s, 9 H), 5.07 (s, 2 H), 5.73 (d, 1 H), 5.90 (d, 1 H), 6.94 - 7.14 (m, 3 H), 7.30 - 7.49 (m, 6 H), 7.55 (t, 2 H), 7.65 (t, 1 H), 7.92 (d, 2 H) ppm.
【０３９１】
実施例４ｂ
ｔｅｒｔ−ブチルメチル２−｛（Ｓ）−［３−（ベンジルオキシ）フェニル］［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝プロパンジオアート
【化２１６】
2014525924.tif 000223
【０３９２】
ｔｅｒｔ−ブチル［３−（ベンジルオキシ）フェニル］（フェニルスルホニル）メチル｝カルバマート（３．０ｇ、５．９３ｍｍｏｌ）を、トルエン（２１．６ｍＬ）と水（１６ｍＬ）の混合物中に懸濁した。０℃にて、ｔｅｒｔ−ブチルマロン酸メチル（１．２ｍＬ、７．１ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１．９４ｇ、５．９ｍｍｏｌ）及び１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［（１Ｒ，２Ｒ）−（−）−２−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］チオ尿素（２４６ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を加え、そして、混合物を０℃にて７２時間撹拌した。−２０℃にて７２時間保管した後に、混合物を水及び酢酸エチルで希釈し、濾過後に、相を分離し、そして、水相を酢酸エチルによって抽出した。合わせた抽出物を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして、濃縮した。
残渣をシリカゲルによるクロマトグラフィー（ヘキサン中の酢酸エチル０→３５％）によって精製して、２．１７ｇの鏡像異性的に濃縮されたｔｅｒｔ−ブチルメチル２−｛（Ｓ）−［３−（ベンジルオキシ）フェニル］［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝プロパンジオアートを得た。
【０３９３】
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1.20 (s, 4.5 H), 1.36 (s, 9 H), 1.41 (s, 4.5 H), 3.04 (br. , 3 H), 3.47 (s, 1.5 H), 3.66 (s, 1.5 H), 3.88 (m, 1 H), 5.09 (s, 2 H), 5.06 - 5.11 (m, 1H), 6.85 - 6.93 (m, 2 H), 7.02 (m, 1 H), 7.21 (m, 1 H), 7.28 - 7.46 (m, 5 H) ppm.
【０３９４】
実施例４ｃ
ｔｅｒｔ−ブチルメチル２−［（Ｓ）−［３−（ベンジルオキシ）フェニル］（｛［（３Ｒ）−１−｛３−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］プロパノイル｝ピペリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）メチル］プロパンジオアート
【化２１７】
2014525924.tif 000224
【０３９５】
ｔｅｒｔ−ブチルメチル２−｛（Ｓ）−［３−（ベンジルオキシ）フェニル］［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝プロパンジオアート（６００ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）に、０℃にて冷やしたギ酸（１３．８ｍＬ）加え、そして、溶液を５℃にて２０時間保存した。氷を加え、そして、炭酸水素ナトリウム水溶液の添加によってｐＨを８に調整した。水相を酢酸エチルによって抽出した。合わせた抽出物を、炭酸水素ナトリウム水溶液と塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。減圧下で濃縮して、３９０ｍｇの未加工のｔｅｒｔ−ブチルメチル２−｛（Ｓ）−アミノ［３−（ベンジルオキシ）フェニル］メチル｝プロパンジオアートを得た。（３Ｒ）−１−｛３−［１−（Ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］プロパノイル｝ピペリジン−３−カルボン酸（４４７ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１４ｍＬ）中に懸濁し、０℃に冷やした。ＨＡＴＵ（６４６ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１４ｍＬ）中の未加工のｔｅｒｔ−ブチルメチル２−｛（Ｓ）−アミノ［３−（ベンジルオキシ）フェニル］メチル｝プロパンジオアート（７８０ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）の溶液及びＮ−エチルジイソプロピルアミン（３５０μＬ、３．６４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃にて２時間撹拌した。氷水と飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、混合物を、酢酸エチルで抽出し、そして、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶液を減圧下で濃縮し、そして、残渣をアミノ相カラムによるクロマトグラフィー（Ｓｅｐａｒｔｉｓ（登録商標）フラッシュ−ＮＨ２、ヘキサン中の酢酸エチル０→１００％）によって精製して、７００ｍｇのｔｅｒｔ−ブチルメチル［（Ｓ）−［３−（ベンジルオキシ）フェニル］（｛［（３Ｒ）−１−｛３−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］プロパノイル｝ピペリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）メチル］プロパンジオアートを得た。
ＵＰＬＣ（ＡＣＮ−ＨＣＯＯＨ）：Ｒｔ＝１．５３分
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝７３６．６８（Ｍ＋Ｈ＋）
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｅ＝７８０．８２（Ｍ＋ＨＣＯＯ−）
【０３９６】
実施例４ｄ
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［（３Ｒ）−３−（｛（１Ｓ）−１−［３−（ベンジルオキシ）フェニル］−３−メトキシ−３−オキソプロピル｝カルバモイル）ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラート
【化２１８】
2014525924.tif 000225
【０３９７】
ｔｅｒｔ−ブチルメチル２−［（Ｓ）−［３−（ベンジルオキシ）フェニル］｛［（３Ｒ）−１−｛３−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］プロパノイル｝ピペリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）メチル］プロパンジオアート（７００ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）をギ酸（５．４ｍＬ）中に溶解し、そして、室温にて５日間保存した。混合物を減圧下で濃縮して、６４０ｇの未加工の（３Ｓ）−３−［３−（ベンジルオキシ）フェニル］−２−（メトキシカルボニル）−３−［（｛（３Ｒ）−１−［３−（ピペリジン−４−イル）プロパノイル］ピペリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］プロパン酸を得た。ＴＨＦ（６５ｍＬ）中のメチルエステル及びトリエチルアミン（２．５ｍＬ、１８ｍｍｏｌ）を６０℃に４時間加熱した。減圧下での濃縮後に、残渣を調製用ＨＰＬＣによって精製し、１４７ｍｇのメチル（３Ｓ）−３−［３−（ベンジルオキシ）フェニル］−３−［（｛（３Ｒ）−１−［３−（ピペリジン−４−イル）プロパノイル］ピペリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］プロパノアートを得た。
【０３９８】
【表６】
2014525924.tif 000226
【０３９９】
ジクロロメタン（１．５ｍＬ）及びトリエチルアミン（０．１１ｍＬ）中の遊離ピペリジンに、二炭酸ジｔｅｒｔ−ブチル（９０μＬ、０．３８ｍｍｏｌ）を加え、そして、混合物を、２時間撹拌し、真空中で濃縮後に、１５９ｍｇのｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［（３Ｒ）−３−（｛（１Ｓ）−１−［３−（ベンジルオキシ）フェニル］−３−メトキシ−３−オキソプロピル｝カルバモイル）ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラートを得た。
ＵＰＬＣ（ＡＣＮ−ＨＣＯＯＨ）：Ｒｔ＝１．４１分
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６３６．５９（Ｍ＋Ｈ＋）
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｅ＝６８０．４４（Ｍ＋ＨＣＯＯ−）
【０４００】
実施例４ｅ
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［（３Ｒ）−３−（｛（１Ｓ）−１−［３−ヒドロキシフェニル］−３−メトキシ−３−オキソプロピル｝カルバモイル）ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラート
【化２１９】
2014525924.tif 000227
【０４０１】
Ｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［（３Ｒ）−３−（｛（１Ｓ）−１−［３−（ベンジルオキシ）フェニル］−３−メトキシ−３−オキソプロピル｝カルバモイル）ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラート（６５０ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（４５ｍＬ）及びメタノール（７．４ｍＬ）中に溶解し、パラジウム担持木炭（６５ｍｇ、１０％）を加えた。混合物を水素雰囲気下で１６時間振盪し、メタノールで洗浄したセライトを通して濾過した。濾液を濃縮し、シリカゲルによるクロマトグラフィー（メタノール中の酢酸エチル０％→２５％）で精製して、４２２ｍｇのｔｅｒｔ−ブチル−４−｛３−［（３Ｒ）−３−｛［（１Ｓ）−１−（３−ヒドロキシフェニル）−３−メトキシ−３−オキソプロピル］カルバモイル｝ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラートを得た。
【０４０２】
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6, at 80°C): δ = 1.01 (m, 2 H), 1.26 - 1.53 (m, 4 H), 1.41 (s, 9 H), 1.65 (m, 4 H), 1.83 (m, 1 H), 2.23 - 2.38 (m, 3 H), 2.65 - 2.76 (m, 5 H), 3.57 (s, 3 H), 3.92 (m, 3 H), 5.19 (q, 1 H), 6.64 (d, 1 H), 6.72 (m, 2 H), 7.09 (t, 1 H), 8.05 (d, 1 H), 9.04 (br., 1 H) ppm
ＵＰＬＣ（ＡＣＮ−ＨＣＯＯＨ）：Ｒｔ＝１．１４分
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝５４６．５３（Ｍ＋Ｈ＋）
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｅ＝５９０．４３（Ｍ＋ＨＣＯＯ−）
【０４０３】
実施例４ｆ
ｔｅｒｔ−ブチル−４−｛３−［（３Ｒ）−３−｛［（１Ｓ）−１−（３−｛２−［２−（２−フルオロエトキシ）エトキシ］エトキシ｝フェニル）−３−メトキシ−３−オキソプロピル］カルバモイル｝ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラート
【化２２０】
2014525924.tif 000228
【０４０４】
ＤＭＦ（６．６ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル−４−｛３−［（３Ｒ）−３−｛［（１Ｓ）−１−（３−ヒドロキシフェニル）−３−メトキシ−３−オキソプロピル］カルバモイル｝ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラート（２６ｍｇ、５０μｍｏｌ）に、室温にて撹拌しながら炭酸セシウム（３８．８ｍｇ、１２０μｍｏｌ）及び２−［２−（２−フルオロエトキシ）エトキシ］エチル４−メチルベンゼンスルホナート（２２ｍｇ、７０μｍｏｌ）を加えた。５時間後に、トルエンを加え、混合物を真空中で濃縮した。ＤＭＦ不含残渣をシリカゲルによる調製用薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン中の酢酸エチル３０％）によって精製して、２１ｍｇのｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［（３Ｒ）−３−｛［（１Ｓ）−１−（３−｛２−［２−（２−フルオロエトキシ）エトキシ］エトキシ｝フェニル）−３−メトキシ−３−オキソプロピル］カルバモイル｝ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラートを得た。
【０４０５】
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6, at 80°C): δ = 1.02 (m, 2 H), 1.25 - 1.51 (m, 5 H), 1.41 (s, 9 H), 1.55 - 1.70 (m, 4 H), 1.82 (m, 1 H), 2.26 - 2.38 (m, 3 H), 2.73 - 2.81 (m, 4 H), 3.40 (m, 1 H), 3.56 - 3.65 (m, 5 H), 3.58 (s, 3 H), 3.69 - 3.74 (m, 1 H), 3.74 - 3.81 (m, 2 H), 3.91 (br., 2 H), 4.06 - 4.14 (m, 2 H) 4.50 (ddd, 2 H), 5.21 (q, 1 H), 6.82 (dd, 1 H), 6.85 - 6.96 (m, 2 H), 7.21 (t, 1 H), 8.08 (d, 1 H) ppm.
ＵＰＬＣ（ＡＣＮ−ＨＣＯＯＨ）：Ｒｔ＝１．２６分
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６８０．５４（Ｍ＋Ｈ＋）
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｅ＝７２４．５０（Ｍ＋ＨＣＯＯ−）
【０４０６】
実施例４ｇ
（３Ｓ）−３−（３−｛２−［２−（２−フルオロエトキシ）エトキシ］エトキシ｝フェニル）−３−［（｛（３Ｒ）−１−［３−（ピペリジン−４−イル）プロパノイル］ピペリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］プロパン酸
【０４０７】
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［（３Ｒ）−３−｛［（１Ｓ）−１−（３−｛２−［２−（２−フルオロエトキシ）エトキシ］エトキシ｝フェニル）−３−メトキシ−３−オキソプロピル］カルバモイル｝ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラート（２０．３ｍｇ、２７μｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ．−ブタノール（０．７７ｍＬ）及びメタノール（０．７６ｍＬ）中に溶解し、水酸化バリウム八水和物（４２ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を加えた。室温にて６０分間撹拌した後に、溶媒を高真空によって０℃にて留去した。残渣を、水（１ｍＬ）中に溶解し、ギ酸（２ｍＬ）によって酸性化した。５℃にて１８時間後に、追加のギ酸（２ｍＬ）を加えた。室温にて３時間後に、溶媒を高真空によって０℃にて留去し、そして、残渣を調製用ＨＰＬＣによって精製して、８．４ｍｇの（３Ｓ）−３−（３−｛２−［２−（２−フルオロエトキシ）エトキシ］エトキシ｝フェニル）−３−［（｛（３Ｒ）−１−［３−（ピペリジン−４−イル）プロパノイル］ピペリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］プロパン酸を得た。
【０４０８】
【表７】
2014525924.tif 000229
ＵＰＬＣ（ＡＣＮ−ＨＣＯＯＨ）：Ｒｔ＝０．６９分
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝５６６．４１（Ｍ＋Ｈ＋）
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｅ＝５６４．３７（Ｍ−Ｈ）
【０４０９】
実施例５
（３Ｓ）−３−（５−｛２−［２−（２−フルオロエトキシ）エトキシ］エトキシ｝ピリジン−３−イル）−３−［（｛（３Ｒ）−１−［３−（ピペリジン−４−イル）プロパノイル］ピペリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］プロパン酸
【化２２１】
2014525924.tif 000230
【０４１０】
実施例５ａ
ｔｅｒｔ−ブチル｛［５−（ベンジルオキシ）ピリジン−３−イル］（フェニルスルホニル）メチル｝カルバマート
【化２２２】
2014525924.tif 000231
【０４１１】
ＴＨＦ（１６．３ｍＬ）中の５−（ベンジルオキシ）ピリジン−３−カルバルデヒド（３．６１ｇ、１６．９ｍｍｏｌ、Harrowven, D.C.et all Tetrahedron, 2001 57 p. 4447-4454）及びベンゼンスルフィン酸ナトリウム塩（２．７ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）に、水（３６．３ｍＬ）、ｔｅｒｔ−ブチルカルバマート（１．９４ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）及びギ酸（１．９ｍＬ、４９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、４日間撹拌し、そして、濾過した。濾液を、さらに２日間撹拌し、そして、再び濾過した。形成された沈殿物を、水で洗浄し、そして、９％ジクロロメタン含有ヘキサン中で粉砕した。濾過後に、固体を真空中で乾燥させて、３．１７ｇのｔｅｒｔ−ブチル｛［５−（ベンジルオキシ）ピリジン−３−イル］（フェニルスルホニル）メチル｝カルバマートを得た。
【０４１２】
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1.27 (s, 9 H), 5.13 (s, 2 H), 5.83 (d, 1 H), 5.97 (d, 1 H), 7.32 - 7.50 (m, 6 H), 7.53 - 7.63 (m, 2 H), 7.68 (t, 1 H), 7.93 (d, 2 H), 8.27 (s, 1 H), 8.44 (d, 1 H) ppm.
【０４１３】
実施例５ｂ
ｔｅｒｔ−ブチルメチル２−｛（Ｓ）−［５−（ベンジルオキシ）ピリジン−３−イル］［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝プロパンジオアート
【化２２３】
2014525924.tif 000232
【０４１４】
ｔｅｒｔ−ブチル｛［５−（ベンジルオキシ）ピリジン−３−イル］（フェニルスルホニル）メチル｝カルバマート（２．２ｇ、４．８４ｍｍｏｌ）を、トルエン（１６．５ＭＬ）と水（１３ｍＬ）の混合物中に懸濁した。０℃にてｔｅｒｔ−ブチルマロン酸メチル（１．０ｍＬ、５．８ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１．５８ｇ、４．８４ｍｍｏｌ）及び１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［（１Ｒ，２Ｒ）−（−）−２−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］チオ尿素（２００ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を加え、そして、混合物を０℃にて４８時間撹拌した。５℃にて７２時間の保管後に、混合物を水と酢酸エチルで希釈し、相を分離し、そして、水相を酢酸エチルによって抽出した。合わせた抽出物を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして、濃縮した。残渣をシリカゲルによるクロマトグラフィー（ヘキサン中の酢酸エチル０％→６０％）によって精製して、１．５４ｇの鏡像異性的に濃縮されたｔｅｒｔ−ブチルメチル２−｛（Ｓ）−［５−（ベンジルオキシ）ピリジン−３−イル］［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝プロパンジオアートを得た。
【０４１５】
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 1.36 (s, 4.5 H), 1.43 (s, 9 H), 1.48 (s, 4.5 H), 3.65 (s, 1.5 H), 3.76 - 3.87 (m, 1H), 3.77 (s, 1.5 H), 5.10 (s, 2 H), 5.48 (br., 1 H), 6.27 (br., 1 H), 7.26 (s, 1 H), 7.35 - 7.44 (m , 5 H), 8.21 (d, 1 H), 8.28 (s, 1 H) ppm.
【０４１６】
実施例５ｃ
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［（３Ｒ）−３−｛［（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）オキシ］カルボニル｝ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラート
【化２２４】
2014525924.tif 000233
【０４１７】
１，２−ジメトキシエタン（１３．５ｍＬ）中の（３Ｒ）−１−｛３−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］プロパノイル｝ピペリジン−３−カルボン酸（１．９１ｇ、５．１８ｍｍｏｌ）に、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（０．６０ｇ、５．１８ｍｍｏｌ）及び１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（１．１８ｇ、５．７ｍｍｏｌ）を加えた。沈殿物を形成させながら、溶液を室温にて４時間撹拌した。次に、混合物を０℃に冷やし、濾過し、そして、固体をジエチルエーテルで洗浄した。濾液とジエチルエーテル洗浄液を合わせ、そして、濃縮して、２．６１ｇの未加工のｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［（３Ｒ）−３−｛［（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）オキシ］カルボニル｝ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラートを得た。
ＵＰＬＣ（ＡＣＮ−ＨＣＯＯＨ）：Ｒｔ＝１．１３分
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝４６６．３１（Ｍ＋Ｈ＋）
【０４１８】
実施例５ｄ
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［（３Ｒ）−３−（｛（１Ｓ）−１−［５−（ベンジルオキシ）ピリジン−３−イル］−３−メトキシ−３−オキソプロピル｝カルバモイル）ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラート
【化２２５】
2014525924.tif 000234
【０４１９】
ジオキサン（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルメチル２−｛（Ｓ）−［５−（ベンジルオキシ）ピリジン−３−イル］［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝プロパンジオアートに、ジオキサン（１１．２ｍＬ、４５ｍｍｏｌ）中の４Ｍの塩酸溶液を加え、そして、２０時間撹拌した。混合物を、ジオキサン及びトルエンで希釈し、そして、減圧下で濃縮した。希釈と濃縮操作をトルエンとジクロロメタンを用いて繰り返して、１．６４ｇの未加工の２−［（Ｓ）−アミノ−（５−ベンジルオキシ）ピリジン−３−イル）メチル］マロン酸モノメチルエステルを得た。モノメチルエステルを、ＤＭＦ（１８ｍＬ）、並びにジクロロメタン（１８ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［（３Ｒ）−３−｛［（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）オキシ］カルボニル｝ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラート（３．０ｇ、５．１５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１．９４ｍＬ、１３．９ｍｍｏｌ）の溶液中で０℃に冷やした。混合物を、０℃にて２１時間撹拌し、次に、６０℃に１時間加熱した。室温に冷めた後に、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた。相を分離し、そして、水相をジエチルエーテルと酢酸エチルによって抽出した。合わせた抽出物を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルによるクロマトグラフィー（メタノール中の酢酸エチル０％→１５％）によって精製して、１．４ｇのｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［（３Ｒ）−３−（｛（１Ｓ）−１−［５−（ベンジルオキシ）ピリジン−３−イル］−３−メトキシ−３−オキソプロピル｝カルバモイル）ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラートを得た。
ＵＰＬＣ（ＡＣＮ−ＨＣＯＯＨ）：Ｒｔ＝１．２５分
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６３７．６（Ｍ＋Ｈ＋）
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｅ＝６８１．５（Ｍ＋ＨＣＯＯ−）
【０４２０】
実施例５ｅ
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［（３Ｒ）−３−（｛（１Ｓ）−１−［５−（ヒドロキシ）ピリジン−３−イル］−３−メトキシ−３−オキソプロピル｝カルバモイル）ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラート
【化２２６】
2014525924.tif 000235
【０４２１】
Ｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［（３Ｒ）−３−（｛（１Ｓ）−１−［５−（ベンジルオキシ）ピリジン−３−イル］−３−メトキシ−３−オキソプロピル｝カルバモイル）ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラート（６５０ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を、酢酸エチル（４５ｍＬ）及びメタノール（７．４ｍＬ）中に溶解し、パラジウム担持木炭（６５ｍｇ、１０％）を加えた。混合物を水素雰囲気下で１６時間振盪し、メタノールで洗浄したセライトを通して濾過した。濾液を濃縮し、そして、シリカゲルによるクロマトグラフィー（メタノール中の酢酸エチル０％→２５％）精製して、４２２ｍｇのｔｅｒｔ−ブチル−４−｛３−［（３Ｒ）−３−｛［（１Ｓ）−１−（５−ヒドロキシピリジン−３−イル）−３−メトキシ−３−オキソプロピル］カルバモイル｝ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラートを得た。
【０４２２】
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6,at 80°C): δ =  1.00 (m, 2 H), 1.26 - 1.55 (m, 4 H), 1.40 (s, 9 H), 1.65 (m, 4 H), 1.83 (m, 1 H), 2.17 - 2.40 (m, 3 H), 2.63 - 2.74 (m, 2 H), 2.75 - 2.90 (m, 3 H), 3.58 (s, 3 H), 3.90 (m, 3 H), 5.19 (m, 1 H), 7.08 (d, 1 H), 7.94 - 8.07 (m, 2 H), 8.16 (d, 1 H), 9.57 (br., 1 H) ppm.
ＵＰＬＣ（ＡＣＮ−ＨＣＯＯＨ）：Ｒｔ＝０．９５分
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝５４７．４（Ｍ＋Ｈ＋）
【０４２３】
実施例５ｆ
ｔｅｒｔ−ブチル−４−｛３−［（３Ｒ）−３−｛［（１Ｓ）−１−（５−｛２−［２−（２−フルオロエトキシ）エトキシ］エトキシ｝ピリジン−３−イル）−３−メトキシ−３−オキソプロピル］カルバモイル｝ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラート
【化２２７】
2014525924.tif 000236
【０４２４】
ＤＭＦ（７．６ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル−４−｛３−［（３Ｒ）−３−｛［（１Ｓ）−１−（５−ヒドロキシピリジン−３−イル）−３−メトキシ−３−オキソプロピル］カルバモイル｝ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラート（３０ｍｇ、６０μｍｏｌ）に、室温にて撹拌しながら、炭酸セシウム（４４．７ｍｇ、１４０μｍｏｌ）及び２−［２−（２−フルオロエトキシ）エトキシ］エチル４−メチルベンゼンスルホナート（２５ｍｇ、８０μｍｏｌ）を加えた。５時間後に、トルエンを加え、そして、混合物が真空中で濃縮した。ＤＭＦ不含残渣をシリカゲルによる調製用薄層クロマトグラフィー（酢酸エチル）によって精製して、１６．７ｍｇのｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［（３Ｒ）−３−｛［（１Ｓ）−１−（５−｛２−［２−（２−フルオロエトキシ）エトキシ］エトキシ｝ピリジン−３−イル）−３−メトキシ−３−オキソプロピル］カルバモイル｝ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラートを得た。
【０４２５】
1H-NMR (400 MHz, MeOD): δ = 1.00 - 1.19 (m, 2 H), 1.40 - 1.60 (m, 5 H), 1.45 (s, 9 H), 1.73 (m, 4 H), 1.94 (m, 1 H), 2.27 - 2.54 (m, 3 H), 2.73 (br.,2 H), 2.91 (m, 3 H), 3.66 (s, 3 H), 3.64 - 3.72 (m, 7 H), 3.87 (m, 2 H), 4.06 (br., 3 H), 4.23 (m, 2 H), 4.50 (ddd, 2 H), 5.36 (t, 1 H), 7.41 (dd, 1 H), 8.17 (d, 1 H), 8.13 (d, 1 H) ppm.
ＵＰＬＣ（ＡＣＮ−ＨＣＯＯＨ）：Ｒｔ＝１．１０分
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６８１．３（Ｍ＋Ｈ＋）
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｅ＝７２５．５（Ｍ＋ＨＣＯＯ−）
【０４２６】
実施例５ｇ
（３Ｓ）−３−（５−｛２−［２−（２−フルオロエトキシ）エトキシ］エトキシ｝ピリジン−３−イル）−３−［（｛（３Ｒ）−１−［３−（ピペリジン−４−イル）プロパノイル］ピペリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］プロパン酸
【０４２７】
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［（３Ｒ）−３−｛［（１Ｓ）−１−（５−｛２−［２−（２−フルオロエトキシ）エトキシ］エトキシ｝ピリジン−３−イル）−３−メトキシ−３−オキソプロピル］カルバモイル｝ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラート（１６．５ｍｇ、２２μｍｏｌ）をｔｅｒｔ．−ブタノール（０．６２ｍＬ）及びメタノール（０．６ｍＬ）中に溶解し、そして、水酸化バリウム八水和物（３４ｍｇ、３１５μｍｏｌ）を加えた。室温にて４５分間撹拌した後に、溶媒を高真空によって０℃にて留去した。残渣を、水（０．３ｍＬ）中に溶解し、ギ酸（０．９ｍＬ）によって酸性化した。５℃にて１８時間後に、溶媒を高真空によって０℃にて留去し、そして、残渣を調製用ＨＰＬＣによって精製して、１．６ｍｇの（３Ｒ）−３−（５−｛２−［２−（２−フルオロエトキシ）エトキシ］エトキシ｝ピリジン−３−イル）−３−［（｛（３Ｓ）−１−［３−（ピペリジン−４−イル）プロパノイル］ピペリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］プロパン酸を得た。
【０４２８】
【表８】
2014525924.tif 000237
ＵＰＬＣ（ＡＣＮ−ＨＣＯＯＨ）：Ｒｔ＝０．５５分
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝５６７．４（Ｍ＋Ｈ＋）
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｅ＝５６５．４（Ｍ−Ｈ）
【０４２９】
実施例６
（３Ｓ）−３−｛５−［３−（２−フルオロエトキシ）フェニル］ピリジン−３−イル｝−３−［（｛（３Ｒ）−１−［３−（ピペリジン−４−イル）プロパノイル］ピペリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］プロパン酸
【化２２８】
2014525924.tif 000238
【０４３０】
実施例６ａ
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［（３Ｒ）−３−（｛１−［５−（３−ヒドロキシフェニル）ピリジン−３−イル］−３−メトキシ−３−オキソプロピル｝カルバモイル）ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラート
【化２２９】
2014525924.tif 000239
【０４３１】
１６ｍｌのトルエン中の４００．０ｍｇ（０．６６ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［（３Ｒ）−３−｛［１−（５−ブロモピリジン−３−イル）−３−メトキシ−３−オキソプロピル］カルバモイル｝ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラート（実施例８ｃ）に、１５．１７ｍｇ（０．０１ｍｍｏｌ）のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、４．０ｍｌのエタノール中の１０８．６ｍｇ（０．７９ｍｍｏｌ）の（３−ヒドロキシフェニル）ボロン酸及び４．０ｍｌの水中の１１８．３ｍｇ（２．０４ｍｍｏｌ）のフッ化カリウムを加えた。混合物を、１００℃にて２６時間撹拌し、水で希釈し、酢酸エチルによって抽出した。有機相を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。１０ｇのシリカゲルによるクロマトグラフィー（ジクロロメタン／エタノール １００／０→９５／５→９０／１０）により、２３６ｍｇ（５８％）のｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［（３Ｒ）−３−（｛１−［５−（３−ヒドロキシフェニル）ピリジン−３−イル］−３−メトキシ−３−オキソプロピル｝カルバモイル）ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラートを得た。
ＵＰＬＣ（ＡＣＮ−ＨＣＯＯＨ）：Ｒｔ＝１．１０分
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６２４．７０（Ｍ＋Ｈ＋）
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｅ＝６２１．４６（Ｍ−Ｈ）、６６７．５７（Ｍ＋ＨＣＯＯ−）
【０４３２】
実施例６ｂ
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［（３Ｒ）−３−｛［１−｛５−［３−（２−フルオロエトキシ）フェニル］ピリジン−３−イル｝−３−メトキシ−３−オキソプロピル］カルバモイル｝ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラート
【化２３０】
2014525924.tif 000240
【０４３３】
１２８ｍｇ（０．２１ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［（３Ｒ）−３−（｛１−［５−（３−ヒドロキシフェニル）ピリジン−３−イル］−３−メトキシ−３−オキソプロピル｝カルバモイル）ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラートを、２．２５ｍｌのテトラヒドロフラン中に溶解した。１３４ｍｇ（０．４１ｍｍｏｌ）の炭酸セシウム及び６８ｍｇ（０．３９ｍｍｏｌ）の１−ヨード−２−フルオロエタンを加えた。混合物を室温にて７０時間撹拌した。６８ｍｇ（０．３９ｍｍｏｌ）の１−ヨード−２−フルオロエタンを加え、そして、混合物を室温にて４８時間撹拌した。６８ｍｇ（０．３９ｍｍｏｌ）の１−ヨード−２−フルオロエタンを加え、そして、混合物を室温にて７０時間撹拌した。６８ｍｇ（０．３９ｍｍｏｌ）の１−ヨード−２−フルオロエタンを加え、そして、混合物を室温にて２４時間撹拌した。６８ｍｇ（０．３９ｍｍｏｌ）の１−ヨード−２−フルオロエタン、２ｍｌのテトラヒドロフラン及び１３４ｍｇ（０．４１ｍｍｏｌ）炭酸セシウムを加え、そして、混合物を室温にて２４時間撹拌した。６８ｍｇ（０．３９ｍｍｏｌ）の１−ヨード−２−フルオロエタンを加え、そして、混合物を室温にて２４時間撹拌した。６８ｍｇ（０．３９ｍｍｏｌ）の１−ヨード−２−フルオロエタンを加え、そして、混合物を室温にて２４時間撹拌した。６８ｍｇ（０．３９ｍｍｏｌ）の１−ヨード−２−フルオロエタンを加え、そして、混合物を、室温にて７０時間撹拌し、水で希釈し、酢酸エチルによって抽出した。有機相を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。１０ｇのシリカゲルによるクロマトグラフィー（ジクロロメタン／エタノール １００／０→９０／１０）により、１００ｍｇ（６５％）のｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［（３Ｒ）−３−｛［１−｛５−［３−（２−フルオロエトキシ）フェニル］ピリジン−３−イル｝−３−メトキシ−３−オキソプロピル］カルバモイル｝ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラートを得た。
ＵＰＬＣ（ＡＣＮ−ＨＣＯＯＨ）：Ｒｔ＝１．２０分
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６６９．３（Ｍ＋Ｈ＋）
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｅ＝７１３．５（Ｍ＋ＨＣＯＯ−）
【０４３４】
実施例６ｃ
３−（｛［（３Ｒ）−１−｛３−［１−（Ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］プロパノイル｝ピペリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）−３−｛５−［３−（２−フルオロエトキシ）フェニル］ピリジン−３−イル｝プロパン酸
【化２３１】
2014525924.tif 000241
【０４３５】
９５ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ）のＴｅｒｔ−ブチル４−｛３−［（３Ｒ）−３−｛［１−｛５−［３−（２−フルオロエトキシ）フェニル］ピリジン−３−イル｝−３−メトキシ−３−オキソプロピル］カルバモイル｝ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラートを、１７ｍｌのメタノール中に溶解した。４４８ｍｇ（１．４２ｍｍｏｌ）の水酸化バリウム八水和物を加えた。混合物を、室温にて２０時間撹拌し、次に、濃縮して、３−（｛［（３Ｒ）−１−｛３−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］プロパノイル｝ピペリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）−３−｛５−［３−（２−フルオロエトキシ）フェニル］ピリジン−３−イル｝プロパン酸を得た。
ＵＰＬＣ（ＡＣＮ−ＨＣＯＯＨ）：Ｒｔ＝１．１２分
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６５５．５（Ｍ＋Ｈ＋）
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｅ＝６５３．６（Ｍ−Ｈ）
【０４３６】
実施例６ｄ
（３Ｓ）−３−｛５−［３−（２−フルオロエトキシ）フェニル］ピリジン−３−イル｝−３−｛［（３Ｒ）−１−（３−ピペリジン−４−イル−プロピオニル）ピペリジン−３−カルボニル］アミノ｝プロピオン酸
【化２３２】
2014525924.tif 000242
【０４３７】
９３ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ）の４−｛３−［（Ｒ）−３−（２−カルボキシ−１−｛５−［３−（２−フルオロエトキシ）−フェニル］ピリジン−３−イル｝−エチルカルバモイル）−ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを含んでいる実施例９ｃで得られた混合物を、８．７ｍｌのジオキサン中に溶解した。１．０７ｍｌ（４．２６ｍｍｏｌ）の４Ｎ 塩酸を加えた。混合物を室温にて２０時間撹拌した。０．１７８ｍｌ（０．７１ｍｍｏｌ）の４Ｎ 塩酸を加えた。混合物を室温にて２４時間撹拌した。８．０ｍｌのジオキサンお０．１７８ｍｌ（０．７１ｍｍｏｌ）の４Ｎ 塩酸を加えた。混合物を、室温にて７２時間撹拌し、次に、濃縮した。残渣に、少量の水及び飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加えて、ｐＨ＝６を得た。混合物を濃縮し、そして、酢酸エチル／エタノール ９：１及びジクロロメタン／メタノール ９：１で抽出した。有機溶液を、濾過し、合わせ、そして、濃縮して、５５ｍｇを得、そしてそれを、ＨＰＬＣによって精製した。
【０４３８】
【表９】
2014525924.tif 000243
【０４３９】
画分１３は所望の異性体を含んでいた。
ＵＰＬＣ（ＡＣＮ−ＨＣＯＯＨ）：Ｒｔ＝０．９５分
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝５５５．１２（Ｍ＋Ｈ＋）
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｅ＝５５３．１７（Ｍ−Ｈ）
【０４４０】
実施例７
（３Ｓ）−３−｛５−［４−（２−フルオロエトキシ）フェニル］ピリジン−３−イル｝−３−［（｛（３Ｒ）−１−［３−（ピペリジン−４−イル）プロパノイル］ピペリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］プロパン酸
【化２３３】
2014525924.tif 000244
【０４４１】
実施例７ａ
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［（３Ｒ）−３−（｛１−［５−（４−ヒドロキシフェニル）ピリジン−３−イル］−３−メトキシ−３−オキソプロピル｝カルバモイル）ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラート
【化２３４】
2014525924.tif 000245
【０４４２】
１２ｍｌのトルエン中の３００．０ｍｇ（０．４９ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［（３Ｒ）−３−｛［１−（５−ブロモピリジン−３−イル）−３−メトキシ−３−オキソプロピル］カルバモイル｝ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラート（実施例８ｃ）に、１１．４ｍｇ（０．０１ｍｍｏｌ）のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、３．０ｍｌのエタノール中の８１．５ｍｇ（０．５９ｍｍｏｌ）の（４−ヒドロキシフェニル）ボロン酸及び３．０ｍｌ水中の８８．７ｍｇ（１．５３ｍｍｏｌ）フッ化カリウムを加えた。混合物を、１００℃にて４時間撹拌し、水で希釈し、酢酸エチルによって抽出した。有機相を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。１０ｇのシリカゲルによるクロマトグラフィー（ジクロロメタン／エタノール １００／０→９５／５→９０／１０）により、２１８ｍｇ（７１％）のｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［（３Ｒ）−３−（｛１−［５−（４−ヒドロキシフェニル）ピリジン−３−イル］−３−メトキシ−３−オキソプロピル｝カルバモイル）ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラートを得た。
ＵＰＬＣ（ＡＣＮ−ＨＣＯＯＨ）：Ｒｔ＝１．０２分
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６２４．８（Ｍ＋Ｈ＋）
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｅ＝６２１．５（Ｍ−Ｈ）、６６７．６（Ｍ＋ＨＣＯＯ−）
【０４４３】
実施例７ｂ
ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−｛（３Ｒ）−３−［（１−｛５−［４−（２−フルオロエトキシ）フェニル］ピリジン−３−イル｝−３−メトキシ−３−オキソプロピル）カルバモイル］ピペリジン−１−イル｝−３−オキソプロピル）ピペリジン−１−カルボキシラート
【化２３５】
2014525924.tif 000246
【０４４４】
１２０ｍｇ（０．１９ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［（３Ｒ）−３−（｛１−［５−（４−ヒドロキシフェニル）ピリジン−３−イル］−３−メトキシ−３−オキソプロピル｝カルバモイル）ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラートを、２．１１ｍｌのテトラヒドロフラン中に溶解した。１２６ｍｇ（０．３９ｍｍｏｌ）の炭酸セシウム及び６４ｍｇ（０．３７ｍｍｏｌ）の１−ヨード−２−フルオロエタンを加えた。混合物を室温にて７０時間撹拌した。６４ｍｇ（０．３７ｍｍｏｌ）の１−ヨード−２−フルオロエタンを加え、そして、混合物を室温にて４８時間撹拌した。６４ｍｇ（０．３７ｍｍｏｌ）の１−ヨード−２−フルオロエタンを加え、そして、混合物を室温にて７０時間撹拌した。６４ｍｇ（０．３７ｍｍｏｌ）の１−ヨード−２−フルオロエタンを加え、そして、混合物を室温にて２４時間撹拌した。６４ｍｇ（０．３７ｍｍｏｌ）の１−ヨード−２−フルオロエタン、２ｍｌのテトラヒドロフラン及び１２６ｍｇ（０．３９ｍｍｏｌ）の炭酸セシウムを加え、そして、混合物を室温にて２４時間撹拌した。６４ｍｇ（０．３７ｍｍｏｌ）の１−ヨード−２−フルオロエタンを加え、混合物を、室温にて２４時間撹拌し、水で希釈し、酢酸エチルによって抽出した。有機相を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。１０ｇのシリカゲルによるクロマトグラフィー（ジクロロメタン／エタノール １００／０→９０／１０）により、８４ｍｇ（６２％）のｔｅｒｔ−ブチル４−（３−｛（３Ｒ）−３−［（１−｛５−［４−（２−フルオロエトキシ）フェニル］ピリジン−３−イル｝−３−メトキシ−３−オキソプロピル）カルバモイル］ピペリジン−１−イル｝−３−オキソプロピル）ピペリジン−１−カルボキシラートを得た。
ＵＰＬＣ（ＡＣＮ−ＨＣＯＯＨ）：Ｒｔ＝１．１６分
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６６９．３（Ｍ＋Ｈ＋）
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｅ＝７１３．５（Ｍ＋ＨＣＯＯ−）
【０４４５】
実施例７ｃ
３−（｛［（３Ｒ）−１−｛３−［１−（Ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］プロパノイル｝ピペリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）−３−｛５−［４−（２−フルオロエトキシ）フェニル］ピリジン−３−イル｝プロパン酸
【化２３６】
2014525924.tif 000247
【０４４６】
７６ｍｇ（０．１１ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル４−（３−｛（３Ｒ）−３−［（１−｛５−［４−（２−フルオロエトキシ）フェニル］ピリジン−３−イル｝−３−メトキシ−３−オキソプロピル）カルバモイル］ピペリジン−１−イル｝−３−オキソプロピル）ピペリジン−１−カルボキシラートを、１４ｍｌのメタノール中に溶解した。３５８．５ｍｇ（１．１４ｍｍｏｌ）の水酸化バリウム八水和物を加えた。混合物を、室温にて２０時間撹拌し、次に、濃縮して、３−（｛［（３Ｒ）−１−｛３−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］プロパノイル｝ピペリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）−３−｛５−［４−（２−フルオロエトキシ）フェニル］ピリジン−３−イル｝プロパン酸を得た。
ＵＰＬＣ（ＡＣＮ−ＨＣＯＯＨ）：Ｒｔ＝１．０８分
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６５５．５（Ｍ＋Ｈ＋）
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｅ＝６５３．５（Ｍ−Ｈ）
【０４４７】
実施例７ｄ
（３Ｓ）−３−｛５−［４−（２−フルオロエトキシ）フェニル］ピリジン−３−イル｝−３−［（｛（３Ｒ）−１−［３−（ピペリジン−４−イル）プロパノイル］ピペリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］プロパン酸
【化２３７】
2014525924.tif 000248
【０４４８】
７４ｍｇ（０．１１ｍｍｏｌ）の３−（｛［（３Ｒ）−１−｛３−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］プロパノイル｝ピペリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）−３−｛５−［４−（２−フルオロエトキシ）フェニル］ピリジン−３−イル｝プロパン酸を含んでいる実施例７ｃで得られた混合物を、６．９ｍｌのジオキサン中に溶解した。０．８５ｍｌ（３．３９ｍｍｏｌ）の４Ｎ 塩酸を加えた。混合物を室温にて４８時間撹拌した。０．１４１ｍｌ（０．５６ｍｍｏｌ）の４Ｎ 塩酸を加えた。混合物を、室温にて２４時間撹拌し、次に、濃縮した。残渣に、少量の水と飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加えてｐＨ＝６を得た。混合物を濃縮し、そして、酢酸エチル／エタノール ９：１で抽出した。有機溶液を、濾過し、そして、濃縮して、４９ｍｇを得、そしてそれを、ＨＰＬＣによって精製した。
【０４４９】
【表１０】
2014525924.tif 000249
【０４５０】
画分１２は所望の異性体を含んでいた。
ＵＰＬＣ（ＡＣＮ−ＨＣＯＯＨ）：Ｒｔ＝０．８９分
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝５５５．１１（Ｍ＋Ｈ＋）
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｅ＝５５３．１６（Ｍ−Ｈ）
【０４５１】
実施例８
（３Ｓ）−３−｛５−［２−（２−フルオロエトキシ）フェニル］ピリジン−３−イル｝−３−［（｛（３Ｒ）−１−［３−（ピペリジン−４−イル）プロパノイル］ピペリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］プロパン酸
【化２３８】
2014525924.tif 000250
【０４５２】
実施例８ａ
３−アミノ−３−（５−ヒドロキシピリジン−３−イル）プロピオン酸
【化２３９】
2014525924.tif 000251
【０４５３】
９．５０ｇ（５１．０７ｍｍｏｌ）の５−ブロモピリジン−３−カルバルデヒドを、２２ｍｌのエタノール中に懸濁した。５．３１ｇ（５１．０７ｍｍｏｌ）のプロパン二酸及び８．２７ｇ（１０７．２５ｍｍｏｌ）の酢酸アンモニウムを加えた。混合物を、４時間還流し、室温に冷ました後に、濾過した。残渣を冷エタノールで洗浄し、そして、４５℃にて真空中で乾燥させて、８．６９ｇ（６９％）の３−アミノ−３−（５−ブロモ−ピリジン−３−イル）プロピオン酸を得た。
【０４５４】
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ = 3.03 (dd, 2H), 4.71 (br., 1H), 8.24 (t, 1H), 8.68 (d, 1H), 8.75 (d, 1H) ppm.
【０４５５】
実施例８ｂ
３−アミノ−３−（５−ヒドロキシピリジン−３−イル）プロピオン酸メチルエステル
【化２４０】
2014525924.tif 000252
【０４５６】
９．５４ｇ（３８．９３ｍｍｏｌ）の３−アミノ−３−（５−ヒドロキシピリジン−３−イル）プロピオン酸を、１５８ｍｌのメタノール中に懸濁し、そして、混合物を０℃に冷やした。４．２６ｍｌ（５８．３９ｍｍｏｌ）の塩化チオニルをゆっくり加えた。混合物を、室温にて２０時間撹拌し、そして、濃縮した。残渣を、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で処理し、ジクロロメタンによって抽出した。有機部分を、硫酸ナトリウムによって乾燥させ、そして、濃縮した。シリカゲルによるクロマトグラフィー（ジクロロメタン／エタノール １００／０→５０／５０）により、５．８４ｇ（５２％）の３−アミノ−３−（５−ヒドロキシピリジン−３−イル）−プロピオン酸メチルエステルを得た。
ＵＰＬＣ（ＡＣＮ−ＮＨ３）：Ｒｔ＝０．７４分
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝２６１．２（Ｍ＋Ｈ＋）
【０４５７】
1H-NMR (300MHz, CDCl3): δ = 2.68 (d, 2H), 3.71 (s, 3H), 4.48 (t, 1H), 7.91 - 7.95 (m, 1H), 8.53 (d, 1H), 8.59 (d, 1H) ppm.
【０４５８】
実施例８ｃ
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［（３Ｒ）−３−｛［１−（５−ブロモピリジン−３−イル）−３−メトキシ−３−オキソプロピル］カルバモイル｝ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラート
【化２４１】
2014525924.tif 000253
【０４５９】
３．３２４ｇ（９．０２ｍｍｏｌ）（３Ｒ）−１−｛３−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］プロパノイル｝ピペリジン−３−カルボン酸（Bioorg. Med. Chem. 13 (2005) 4343-4352、化合物１０）を、５２ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中に懸濁し、そして、０℃に冷やした。３．６９４ｇ（９．７１ｍｍｏｌ）のＨＡＴＵ、７８ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド及び３．５６ｍｌ（２０．８２ｍｍｏｌ）のＮ−エチルジイソプロピルアミン中の１．７９８ｇ（６．９４ｍｍｏｌ）の３−アミノ−３−（５−ブロモ−ピリジン−３−イル）−プロピオン酸メチルエステルの溶液を加えた。混合物を０℃にて５分間、そして、室温にて２４時間撹拌した。１６０ｍｌの水を加え、そして、混合物を２８０ｍｌのジクロロメタンで抽出した。有機相を、水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして、真空中で濃縮した。５５ｇの塩基性シリカゲルによるクロマトグラフィー（ジクロロメタン／エタノール １００／０→９７／３→９４／６）により、４３９５ｍｇ（１０４％）のｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［（３Ｒ）−３−｛［５−ブロモピリジン−３−イル）−３−メトキシ−３−オキソプロピル］カルバモイル｝ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラートを得た。
ＵＰＬＣ（ＡＣＮ−ＨＣＯＯＨ）：Ｒｔ＝１．１８分
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝５１１．３（Ｍ＋Ｈ＋−ＢＯＣ）
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｅ＝６０９．５（Ｍ−Ｈ）
【０４６０】
実施例８ｄ
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［（３Ｒ）−３−（｛１−［５−（２−ヒドロキシフェニル）ピリジン−３−イル］−３−メトキシ−３−オキソプロピル｝カルバモイル）ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラート
【化２４２】
2014525924.tif 000254
【０４６１】
１６ｍｌのトルエン中の４００．０ｍｇ（０．６６ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［（３Ｒ）−３−｛［１−（５−ブロモピリジン−３−イル）−３−メトキシ−３−オキソプロピル］カルバモイル｝ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラートに、１５．１７ｍｇ（０．０１ｍｍｏｌ）のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、４．０ｍｌのエタノール中の１０８．６ｍｇ（０．７９ｍｍｏｌ）の（２−ヒドロキシフェニル）ボロン酸及び４．０ｍｌの水中の１１８．３ｍｇ（２．０４ｍｍｏｌ）のフッ化カリウムを加えた。混合物を、１００℃にて２０時間撹拌し、水で希釈し、酢酸エチルによって抽出した。有機相を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。１０ｇのシリカゲルによるクロマトグラフィー（ジクロロメタン／エタノール １００／０→９５／５→９０／１０）により、２４０ｍｇ（５９％）のｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［（３Ｒ）−３−（｛１−［５−（２−ヒドロキシフェニル）ピリジン−３−イル］−３−メトキシ−３−オキソプロピル｝カルバモイル）ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラートを得た。
ＵＬＣ（ＡＣＮ−ＨＣＯＯＨ）：Ｒｔ＝１．０２分
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６２４．５８（Ｍ＋Ｈ＋）
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｅ＝６２１．５５（Ｍ−Ｈ）、６６７．５７（Ｍ＋ＨＣＯＯ−）
【０４６２】
実施例８ｅ
ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−｛（３Ｒ）−３−［（１−｛５−［２−（２−フルオロエトキシ）フェニル］ピリジン−３−イル｝−３−メトキシ−３−オキソプロピル）カルバモイル］ピペリジン−１−イル｝−３−オキソプロピル）ピペリジン−１−カルボキシラート
【化２４３】
2014525924.tif 000255
【０４６３】
１２４ｍｇ（０．２０ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［（３Ｒ）−３−（｛１−［５−（２−ヒドロキシフェニル）ピリジン−３−イル］−３−メトキシ−３−オキソプロピル｝カルバモイル）ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラートを、２．２ｍｌのテトラヒドロフラン中に溶解した。１３０ｍｇ（０．４０ｍｍｏｌ）の炭酸セシウム及び６６ｍｇ（０．３８ｍｍｏｌ）の１−ヨード−２−フルオロエタンを加えた。混合物を室温にて９０時間撹拌した。６６ｍｇ（０．３８ｍｍｏｌ）の１−ヨード−２−フルオロエタンを加え、そして、混合物を室温にて２０時間撹拌した。６６ｍｇ（０．３８ｍｍｏｌ）の１−ヨード−２−フルオロエタンを加え、混合物を、室温にて６０時間撹拌し、水で希釈し、酢酸エチルによって抽出した。有機相を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。１０ｇのシリカゲルによるクロマトグラフィー（ジクロロメタン／エタノール １００／０→９０／１０）により、８０ｍｇ（５４％）のｔｅｒｔ−ブチル４−（３−｛（３Ｒ）−３−［（１−｛５−［２−（２−フルオロエトキシ）フェニル］ピリジン−３−イル｝−３−メトキシ−３−オキソプロピル）カルバモイル］ピペリジン−１−イル｝−３−オキソプロピル）ピペリジン−１−カルボキシラートを得た。
ＵＰＬＣ（ＡＣＮ−ＨＣＯＯＨ）：Ｒｔ＝１．１８分
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６６９．５７（Ｍ＋Ｈ＋）
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｅ＝６６７．５７（Ｍ−Ｈ）、７１３．６２（Ｍ＋ＨＣＯＯ−）
【０４６４】
実施例８ｆ
３−（｛［（３Ｒ）−１−｛３−［１−（Ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］プロパノイル｝ピペリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）−３−｛５−［２−（２−フルオロエトキシ）フェニル］ピリジン−３−イル｝プロパン酸
【化２４４】
2014525924.tif 000256
【０４６５】
７３ｍｇ（０．１１ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル４−（３−｛（３Ｒ）−３−［（１−｛５−［２−（２−フルオロエトキシ）フェニル］ピリジン−３−イル｝−３−メトキシ−３−オキソプロピル）カルバモイル］ピペリジン−１−イル｝−３−オキソプロピル）ピペリジン−１−カルボキシラートを、１３ｍｌのメタノール中に溶解した。３４４ｍｇ（１．０９ｍｍｏｌ）の水酸化バリウム八水和物を加えた。混合物を、室温にて２０時間撹拌し、次に、濃縮して、３−（｛［（３Ｒ）−１−｛３−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］プロパノイル｝ピペリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）−３−｛５−［２−（２−フルオロエトキシ）フェニル］ピリジン−３−イル｝プロパン酸を得た。
ＵＰＬＣ（ＡＣＮ−ＨＣＯＯＨ）：Ｒｔ＝１．０９分
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６５５．５（Ｍ＋Ｈ＋）
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｅ＝６５３．５（Ｍ−Ｈ）、６２２．１６（Ｍ＋ＨＣＯＯ−）
【０４６６】
実施例８ｇ
（３Ｓ）−３−｛５−［２−（２−フルオロエトキシ）フェニル］ピリジン−３−イル｝−３−［（｛（３Ｒ）−１−［３−（ピペリジン−４−イル）プロパノイル］ピペリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］プロパン酸
【化２４５】
2014525924.tif 000257
【０４６７】
７１ｍｇ（０．１１ｍｍｏｌ）の３−（｛［（３Ｒ）−１−｛３−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］プロパノイル｝ピペリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）−３−｛５−［２−（２−フルオロエトキシ）フェニル］ピリジン−３−イル｝プロパン酸を含有している実施例８ｆで得られた混合物を、６．６ｍｌのジオキサン中に溶解した。０．８１ｍｌ（３．２５ｍｍｏｌ）の４Ｎ 塩酸を加えた。混合物を室温にて２０時間撹拌した。０．１３６ｍｌ（０．５４ｍｍｏｌ）の４Ｎ 塩酸を加えた。混合物を室温にて２４時間撹拌した。６．０ｍｌのジオキサン及び０．１３６ｍｌ（０．５４ｍｍｏｌ）の４Ｎ 塩酸を加えた。混合物を、室温にて２４時間撹拌し、次に、濃縮した。残渣に、少量の水と飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加えて、ｐＨ＝６を得た。混合物を、濃縮し、そして、酢酸エチル／エタノール ９：１及びジクロロメタン／メタノール ９：１で抽出した。有機溶液を、濾過し、合わせ、そして、濃縮して、７６ｍｇを得、そしてそれを、ＨＰＬＣによって精製した：
【０４６８】
【表１１】
2014525924.tif 000258
【０４６９】
画分１３は所望の異性体を含んでいた。
ＵＰＬＣ（ＡＣＮ−ＨＣＯＯＨ）：Ｒｔ＝０．８８分
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝５５５．０８（Ｍ＋Ｈ＋）
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｅ＝５５３．１８（Ｍ−Ｈ）
【０４７０】
実施例９
（３Ｓ）−３−［５−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）ピリジン−３−イル］−３−［（｛（３Ｒ）−１−［３−（ピペリジン−４−イル）プロパノイル］ピペリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］プロパン酸
【化２４６】
2014525924.tif 000259
【０４７１】
実施例９ａ
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［（３Ｒ）−３−（｛１−［５−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）ピリジン−３−イル］−３−メトキシ−３−オキソプロピル｝カルバモイル）ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラート
【化２４７】
2014525924.tif 000260
【０４７２】
１２ｍｌのトルエン中の３００．０ｍｇ（０．４９ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［（３Ｒ）−３−｛［１−（５−ブロモピリジン−３−イル）−３−メトキシ−３−オキソプロピル］カルバモイル｝ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラート（実施例８ｃ）に、１１．４ｍｇ（０．０１ｍｍｏｌ）のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、３．０ｍｌのエタノール中の９７．４ｍｇ（０．５９ｍｍｏｌ）の（３−シアノ−４−フルオロフェニル）ボロン酸及び３．０ｍｌの水中の８８．７ｍｇ（１．５３ｍｍｏｌ）のフッ化カリウムを加えた。混合物を、１００℃にて３時間撹拌し、水で希釈し、酢酸エチルによって抽出した。有機相を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。１０ｇのシリカゲルによるクロマトグラフィー（ジクロロメタン／エタノール １００／０→９５／５→９０／１０）により、２０６ｍｇ（５８％）のｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［（３Ｒ）−３−（｛１−［５−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）ピリジン−３−イル］−３−メトキシ−３−オキソプロピル｝カルバモイル）ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラートを得た。
ＵＰＬＣ（ＡＣＮ−ＨＣＯＯＨ）：Ｒｔ＝１．２３分
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６５２．３（Ｍ＋Ｈ＋）
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｅ＝６４８．５（Ｍ−Ｈ）、６９４．５（Ｍ＋ＨＣＯＯ−）
【０４７３】
実施例９ｂ
３−（｛［（３Ｒ）−１−｛３−［１−（Ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］プロパノイル｝ピペリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）−３−［５−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）ピリジン−３−イル］プロパン酸
【化２４８】
2014525924.tif 000261
【０４７４】
１００ｍｇ（０．１５ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［（３Ｒ）−３−（｛１−［５−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）ピリジン−３−イル］−３−メトキシ−３−オキソプロピル｝カルバモイル）ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラートを、５ｍｌのテトラヒドロフラン中に溶解し、２．５ｍｌの０．１Ｎ 水酸化ナトリウム水溶液によって処理した。混合物を、１５分間撹拌し、濃縮して、９７ｍｇ（９９％）を得た。
ＵＰＬＣ（ＡＣＮ−ＨＣＯＯＨ）：Ｒｔ＝１．１３分
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６３６．５（Ｍ＋Ｈ＋）
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｅ＝６３４．５（Ｍ−Ｈ）
【０４７５】
実施例９ｃ
（３Ｓ）−３−［５−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）ピリジン−３−イル］−３−［（｛（３Ｒ）−１−［３−（ピペリジン−４−イル）プロパノイル］ピペリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］プロパン酸
【化２４９】
2014525924.tif 000262
【０４７６】
９７ｍｇ（０．１５ｍｍｏｌ）の３−（｛［（３Ｒ）−１−｛３−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］プロパノイル｝ピペリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）−３−［５−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）ピリジン−３−イル］プロパン酸を含有している実施例９ｂで得られた混合物を、９．６ｍｌのジオキサン中に溶解した。０．３９ｍｌ（１．５７ｍｍｏｌ）の４Ｎ 塩酸を加えた。混合物を、室温にて２０時間撹拌し、次に、濃縮した。残渣に、少量の水及び飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加えて、ｐＨ＝６を得た。混合物を、濃縮し、そして、ジクロロメタン／２−プロパノール ８：２で抽出した。有機溶液を、濾過し、そして、濃縮して、４４ｍｇを得、そしてそれを、ＨＰＬＣによって精製した：
【０４７７】
【表１２】
2014525924.tif 000263
【０４７８】
画分１２は所望の異性体を含んでいた。
ＵＰＬＣ（ＡＣＮ−ＨＣＯＯＨ）：Ｒｔ＝０．９５分
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝５３６．１１（Ｍ＋Ｈ＋）
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｅ＝５３４．１１（Ｍ−Ｈ）
【０４７９】
実施例１０
（３Ｓ）−３−［５−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）ピリジン−３−イル］−３−［（｛（３Ｒ）−１−［３−（ピペリジン−４−イル）プロパノイル］ピペリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］プロパン酸
【化２５０】
2014525924.tif 000264
【０４８０】
実施例１０ａ
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［（３Ｒ）−３−（｛１−［５−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）ピリジン−３−イル］−３−メトキシ−３−オキソプロピル｝カルバモイル）ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラート
【化２５１】
2014525924.tif 000265
【０４８１】
１２ｍｌのトルエン中の３００．０ｍｇ（０．４９ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［（３Ｒ）−３−｛［１−（５−ブロモピリジン−３−イル）−３−メトキシ−３−オキソプロピル］カルバモイル｝ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラート（実施例８ｃ）に、１１．４ｍｇ（０．０１ｍｍｏｌ）のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、３．０ｍｌのエタノール中の９７．４ｍｇ（０．５９ｍｍｏｌ）の（４−シアノ−３−フルオロフェニル）ボロン酸及び３．０ｍｌの水中の５７．２ｍｇ（０．９８ｍｍｏｌ）のフッ化カリウムを加えた。混合物を、１００℃にて１０時間、そして、６０℃にて２０時間撹拌し、水で希釈し、酢酸エチル及び炭酸水素ナトリウム溶液で抽出した。有機相を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。１０ｇのシリカゲルによるクロマトグラフィー（ジクロロメタン／エタノール １００／０→９５／５→９０／１０）により、１５７ｍｇ（４４％）のｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［（３Ｒ）−３−（｛１−［５−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）ピリジン−３−イル］−３−メトキシ−３−オキソプロピル｝カルバモイル）ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラートを得た。
ＵＰＬＣ（ＡＣＮ−ＨＣＯＯＨ）：Ｒｔ＝１．２３分
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６５２．３（Ｍ＋Ｈ＋）
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｅ＝６４８．５（Ｍ−Ｈ）、６９４．６（Ｍ＋ＨＣＯＯ−）
【０４８２】
実施例１０ｂ
３−（｛［（３Ｒ）−１−｛３−［１−（Ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］プロパノイル｝ピペリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）−３−［５−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）ピリジン−３−イル］プロパン酸
【化２５２】
2014525924.tif 000266
【０４８３】
２２０ｍｇ（０．３４ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［（３Ｒ）−３−（｛１−［５−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）ピリジン−３−イル］−３−メトキシ−３−オキソプロピル｝カルバモイル）ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラートを、１１ｍｌのテトラヒドロフラン中に溶解し、４．１ｍｌの０．１Ｎ 水酸化ナトリウム水溶液によって処理した。混合物を、１５分間撹拌し、そして、濃縮して、２１５ｍｇ（１００％）を得た。
ＵＰＬＣ（ＡＣＮ−ＨＣＯＯＨ）：Ｒｔ＝１．１４分
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６３８．２（Ｍ＋Ｈ＋）
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｅ＝６３４．５（Ｍ−Ｈ）
【０４８４】
実施例１０ｃ
（３Ｓ）−３−［５−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）ピリジン−３−イル］−３−［（｛（３Ｒ）−１−［３−（ピペリジン−４−イル）プロパノイル］ピペリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］プロパン酸
【化２５３】
2014525924.tif 000267
【０４８５】
２１５ｍｇ（０．３４ｍｍｏｌ）の３−（｛［（３Ｒ）−１−｛３−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］プロパノイル｝ピペリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）−３−［５−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）ピリジン−３−イル］プロパン酸を含有している実施例１０ｂで得られた混合物を、２０．６ｍｌのジオキサン中に溶解した。０．８５ｍｌ（３．４ｍｍｏｌ）の４Ｎ 塩酸を加えた。混合物を、室温にて２０時間撹拌し、次に、濃縮した。残渣に、少量の水及び飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加え、そして、ｐＨ＝６を得た。混合物を、濃縮し、そして、ジクロロメタン／２−プロパノール ８：２で抽出した。有機溶液を、濾過し、そして、濃縮して、２０５ｍｇを得、そして、その２０３ｍｇをＨＰＬＣによって精製した：
【０４８６】
【表１３】
2014525924.tif 000268
【０４８７】
画分１２は所望の異性体を含んでいた。
ＵＰＬＣ（ＡＣＮ−ＨＣＯＯＨ）：Ｒｔ＝０．７９分
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝５３６．４（Ｍ＋Ｈ＋）
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｅ＝５３４．４（Ｍ−Ｈ）、６８０．４（Ｍ＋ＨＣＯＯ−）
【０４８８】
実施例１１
（３Ｓ）−３−［５−（４−フルオロ−３−ニトロフェニル）ピリジン−３−イル］−３−［（｛（３Ｒ）−１−［３−（ピペリジン−４−イル）プロパノイル］ピペリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］プロパン酸
【化２５４】
2014525924.tif 000269
【０４８９】
実施例１１ａ
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［（３Ｒ）−３−（｛１−［５−（４−フルオロ−３−ニトロフェニル）ピリジン−３−イル］−３−メトキシ−３−オキソプロピル｝カルバモイル）ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラート
【化２５５】
2014525924.tif 000270
【０４９０】
１２ｍｌのトルエン中の３００．０ｍｇ（０．４９ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［（３Ｒ）−３−｛［１−（５−ブロモピリジン−３−イル）−３−メトキシ−３−オキソプロピル］カルバモイル｝ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラート（実施例８ｃ）に、１１．４ｍｇ（０．０１ｍｍｏｌ）のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、３．０ｍｌのエタノール中の１０９．２ｍｇ（０．５９ｍｍｏｌ）の（４−フルオロ−３−ニトロフェニル）ボロン酸及び３．０ｍｌの水中の８８．７ｍｇ（１．５３ｍｍｏｌ）のフッ化カリウムを加えた。混合物を、１００℃にて９時間、そして、６０℃にて２０時間撹拌し、水で希釈し、酢酸エチルによって抽出した。有機相を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。１０ｇのシリカゲルによるクロマトグラフィー（ジクロロメタン／エタノール １００／０→９５／５→９０／１０）により、１４７ｍｇ（４０％）のｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［（３Ｒ）−３−（｛１−［５−（４−フルオロ−３−ニトロフェニル）ピリジン−３−イル］−３−メトキシ−３−オキソプロピル｝カルバモイル）ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラートを得た。
ＵＰＬＣ（ＡＣＮ−ＨＣＯＯＨ）：Ｒｔ＝１．２３分
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６７０．３（Ｍ＋Ｈ＋）
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｅ＝６６８．５（Ｍ−Ｈ）、７１４．６（Ｍ＋ＨＣＯＯ−）
【０４９１】
実施例１１ｂ
３−（｛［（３Ｒ）−１−｛３−［１−（Ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］プロパノイル｝ピペリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）−３−［５−（４−フルオロ−３−ニトロフェニル）ピリジン−３−イル］プロパン酸
【化２５６】
2014525924.tif 000271
【０４９２】
２２５ｍｇ（０．３４ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［（３Ｒ）−３−（｛１−［５−（４−フルオロ−３−ニトロフェニル）ピリジン−３−イル］−３−メトキシ−３−オキソプロピル｝カルバモイル）ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラートを、１１ｍｌのテトラヒドロフラン中に溶解し、４．０ｍｌの０．１Ｎ 水酸化ナトリウム水溶液によって処理した。混合物を、１５分間撹拌し、そして、濃縮して、２２０ｍｇ（１００％）を得た。
ＵＰＬＣ（ＡＣＮ−ＨＣＯＯＨ）：Ｒｔ＝１．１５分
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６５６．４（Ｍ＋Ｈ＋）
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｅ＝６５４．５（Ｍ−Ｈ）
【０４９３】
実施例１１ｃ
（３Ｓ）−３−［５−（４−フルオロ−３−ニトロフェニル）ピリジン−３−イル］−３−［（｛（３Ｒ）−１−［３−（ピペリジン−４−イル）プロパノイル］ピペリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］プロパン酸
【化２５７】
2014525924.tif 000272
【０４９４】
２２０ｍｇ（０．３４ｍｍｏｌ）の３−（｛［（３Ｒ）−１−｛３−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］プロパノイル｝ピペリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）−３−［５−（４−フルオロ−３−ニトロフェニル）ピリジン−３−イル］プロパン酸を含有している実施例１１ｂで得られた混合物を、２０．５ｍｌのジオキサン中に溶解した。０．８４ｍｌ（３．４ｍｍｏｌ）の４Ｎ 塩酸を加えた。混合物を、室温にて２０時間撹拌し、次に、濃縮した。残渣に、少量の水及び飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加え、そして、ｐＨ＝６を得た。混合物を、濃縮し、そして、ジクロロメタン／２−プロパノール ８：２で抽出した。有機溶液を、濾過し、そして、濃縮して、２１３ｍｇを得、そして、その２１１ｍｇをＨＰＬＣによって精製した：
【０４９５】
【表１４】
2014525924.tif 000273
【０４９６】
画分１２は所望の異性体を含んでいた。
ＵＰＬＣ（ＡＣＮ−ＨＣＯＯＨ）：Ｒｔ＝０．７８分
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝５５６．４（Ｍ＋Ｈ＋）
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｅ＝５５４．４（Ｍ−Ｈ）
【０４９７】
実施例１２
（３Ｒ）−３−｛５−［（３−シアノ−４−フルオロベンジル）オキシ］ピリジン−３−イル｝−３−［（｛（３Ｓ）−１−［３−（ピペリジン−４−イル）プロパノイル］ピペリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］プロパン酸
【化２５８】
2014525924.tif 000274
【０４９８】
実施例１２ａ
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［（３Ｒ）−３−｛［（１Ｓ）−１−｛５−［（３−シアノ−４−フルオロベンジル）オキシ］ピリジン−３−イル｝−３−メトキシ−３−オキソプロピル］カルバモイル｝ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラート
【化２５９】
2014525924.tif 000275
【０４９９】
トリフェニルホスフィン（３０ｍｇ）及びｔｅｒｔ−ブチル−４−｛３−［（３Ｒ）−３−｛［（１Ｓ）−１−（５−ヒドロキシピリジン−３−イル）−３−メトキシ−３−オキソプロピル］カルバモイル｝ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラート（実施例５ｅ、３０ｍｇ、６０μｍｏｌ）を結合した重合体を、ジクロロメタン中で３０分間撹拌した。ＴＨＦ中の２−フルオロ−５−（ヒドロキシメチル）ベンゾニトリル（２６ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を加え、そして、混合物を０℃に冷やした。ジプロパン−２−イルジアゼン−１，２−ジカルボキシラート（２０μＬ、０．１１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を、室温にて３時間撹拌し、次に、５℃にて１６時間保存した。濾過後に、濾液を減圧下で濃縮し、そして、残渣をシリカゲルによる調製用薄層クロマトグラフィー（酢酸エチル１００％）によって精製して、３．２ｍｇのｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［（３Ｒ）−３−｛［（１Ｓ）−１−｛５−［（３−シアノ−４−フルオロベンジル）オキシ］ピリジン−３−イル｝−３−メトキシ−３−オキソプロピル］カルバモイル｝ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラートを得た。
ＵＰＬＣ（ＡＣＮ−ＨＣＯＯＨ）：Ｒｔ＝１．２４分
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６８０．４（Ｍ＋Ｈ＋）
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｅ＝７２４．５（Ｍ＋ＨＣＯＯ−）
【０５００】
実施例１２ｂ
（３Ｒ）−３−｛５−［（３−シアノ−４−フルオロベンジル）オキシ］ピリジン−３−イル｝−３−［（｛（３Ｓ）−１−［３−（ピペリジン−４−イル）プロパノイル］ピペリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］プロパン酸
【０５０１】
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［（３Ｒ）−３−｛［（１Ｓ）−１−｛５−［（３−シアノ−４−フルオロベンジル）オキシ］ピリジン−３−イル｝−３−メトキシ−３−オキソプロピル］カルバモイル｝ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラート（３．２ｍｇ、１０μｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ．−ブタノール（０．１５ｍＬ）及びメタノール（０．１３ｍＬ）中に溶解し、そして、水酸化バリウム八水和物（７．４ｍｇ、２０μｍｏｌ）を加えた。室温にて４５分間撹拌した後に、溶媒を、高真空によって０℃にて留去した。残渣を、水（０．３ｍＬ）中に溶解し、ギ酸（０．９ｍＬ）によって酸性化した。室温にて３時間後に、溶媒を高真空によって０℃にて留去し、そして、残渣を調製用ＨＰＬＣによって精製して、０．８ｍｇの（３Ｒ）−３−｛５−［（３−シアノ−４−フルオロベンジル）オキシ］ピリジン−３−イル｝−３−［（｛（３Ｓ）−１−［３−（ピペリジン−４−イル）プロパノイル］ピペリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］プロパン酸を得た。
【０５０２】
【表１５】
2014525924.tif 000276
【０５０３】
ＵＰＬＣ（ＡＣＮ−ＨＣＯＯＨ）：Ｒｔ＝０．７０分
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝５６７．３（Ｍ＋Ｈ＋）
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｅ＝５６５．３（Ｍ−Ｈ）。
【０５０４】
実施例１３
（３Ｓ）−３−｛５−［（４−シアノ−３−フルオロベンジル）オキシ］ピリジン−３−イル｝−３−［（｛（３Ｒ）−１−［３−（ピペリジン−４−イル）プロパノイル］ピペリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］プロパン酸
【化２６０】
2014525924.tif 000277
【０５０５】
実施例１３ａ
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［（３Ｒ）−３−｛［（１Ｓ）−１−｛５−［（４−シアノ−３−フルオロベンジル）オキシ］ピリジン−３−イル｝−３−メトキシ−３−オキソプロピル］カルバモイル｝ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラート
【化２６１】
2014525924.tif 000278
【０５０６】
ＤＭＦ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル−４−｛３−［（３Ｒ）−３−｛［（１Ｓ）−１−（５−ヒドロキシピリジン−３−イル）−３−メトキシ−３−オキソプロピル］カルバモイル｝ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラート（実施例５ｅ、２００ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）に、水素化ナトリウム（６０％、９．６ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を加え、そして、混合物を０℃に冷やした。撹拌しながらＤＭＦ（３ｍＬ）中の４−（ブロモメチル）−２−フルオロベンゾニトリル（７０．５ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を加え、そして、混合物を室温に暖めた。１時間後に、水、塩水、及び酢酸エチルを加えた。相を分離し、そして、水相を酢酸エチルによって抽出した。合わせた抽出物を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を調製用ＨＰＬＣによって精製して、１０ｍｇのｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［（３Ｒ）−３−｛［（１Ｓ）−１−｛５−［（４−シアノ−３−フルオロベンジル）オキシ］ピリジン−３−イル｝−３−メトキシ−３−オキソプロピル］カルバモイル｝ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラートを得た。
【０５０７】
【表１６】
2014525924.tif 000279
【０５０８】
ＵＰＬＣ（ＡＣＮ−ＨＣＯＯＨ）：Ｒｔ＝１．２２分
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６８０．４（Ｍ＋Ｈ＋）
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｅ＝６７８．６（Ｍ−Ｈ）、７２４．５（Ｍ＋ＨＣＯＯ−）
【０５０９】
実施例１３ｂ
（３Ｓ）−３−｛５−［（４−シアノ−３−フルオロベンジル）オキシ］ピリジン−３−イル｝−３−［（｛（３Ｒ）−１−［３−（ピペリジン−４−イル）プロパノイル］ピペリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］プロパン酸
【０５１０】
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［（３Ｒ）−３−｛［（１Ｓ）−１−（５−（４−シアノ−３−フルオロベンジルオキシ）ピリジン−３−イル）−３−メトキシ−３−オキソプロピル］カルバモイル｝ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラート（１０ｍｇ、１５μｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ．−ブタノール（０．６ｍＬ）及びメタノール（０．６ｍＬ）中に溶解し、そして、水酸化バリウム八水和物（２３ｍｇ、７４μｍｏｌ）を加えた。室温にて４５分間撹拌した後に、溶媒を高真空によって０℃にて留去した。残渣を、ギ酸（１ｍＬ）で酸性化した。５℃にて１８時間後に、溶媒を高真空によって０℃にて留去し、そして、残渣を調製用ＨＰＬＣによって精製して、４ｍｇの（３Ｒ）−３−｛５−［（４−シアノ−３−フルオロベンジル）オキシ］ピリジン−３−イル｝−３−［（｛（３Ｓ）−１−［３−（ピペリジン−４−イル）プロパノイル］ピペリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］プロパン酸を得た。
【０５１１】
【表１７】
2014525924.tif 000280
【０５１２】
ＵＰＬＣ（ＡＣＮ−ＨＣＯＯＨ）：Ｒｔ＝０．７１分
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝５６６．４（Ｍ＋Ｈ＋）
【０５１３】
実施例１４
（３Ｓ）−３−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）−３−［（｛（３Ｒ）−１−［３−（ピペリジン−４−イル）プロパノイル］ピペリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］プロパン酸
【化２６２】
2014525924.tif 000281
【０５１４】
実施例１４ａ
３−アミノ−３−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）プロピオン酸
【化２６３】
2014525924.tif 000282
【０５１５】
５００ｍｇ（３．３５ｍｍｏｌ）の２−フルオロ−４−ホルミルベンゾニトリルを、２ｍｌのエタノール中に懸濁した。３４９ｍｇ（３．３５ｍｍｏｌ）のプロパン二酸及び０．５４ｇ（７．０４ｍｍｏｌ）の酢酸アンモニウムを加えた。混合物を６時間還流し、そして、冷却した後に、濾過した。残渣をエタノールで洗浄し、そして、真空中で乾燥させて、３６０ｍｇ（５２％）の３−アミノ−３−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）プロピオン酸を得た。
【０５１６】
実施例１４ｂ
３−アミノ−３−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）プロピオン酸メチルエステル
【化２６４】
2014525924.tif 000283
【０５１７】
４３６ｍｇ（２．０９ｍｍｏｌ）の３−アミノ−３−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）プロピオン酸を、８．５ｍｌのメタノール中に懸濁し、そして、混合物を０℃に冷やした。０．２３ｍｌ（３．１４ｍｍｏｌ）の塩化チオニルをゆっくり加えた。混合物を、室温にて２０時間撹拌し、そして、濃縮した。残渣を、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で処理し、そして、ジクロロメタンによって抽出した。有機部分を、硫酸ナトリウムによって乾燥させ、そして、濃縮した。シリカゲルによるクロマトグラフィー（ジクロロメタン／エタノール １００／０→９７／３→９４／６）により、２４５ｍｇ（４７％）の３−アミノ−３−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）プロピオン酸メチルエステルを得た。
ＵＰＬＣ（ＡＣＮ−ＮＨ３）：Ｒｔ＝０．７７分
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝２２２．７４（Ｍ＋Ｈ＋）
【０５１８】
実施例１４ｃ
（３Ｓ）−３−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）−３−［（｛（３Ｒ）−１−［３−（ピペリジン−４−イル）プロパノイル］ピペリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］プロパン酸
【化２６５】
2014525924.tif 000284
【０５１９】
それを、実施例１７ｂから始めて、実施例２ｂ〜２ｅと同様に製造して、２５４ｍｇを得、そしてそれを、ＨＰＬＣによって精製した：
【０５２０】
【表１８】
2014525924.tif 000285
【０５２１】
ＵＰＬＣ（ＡＣＮ−ＨＣＯＯＨ）：Ｒｔ＝０．６３分
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝４５９．１（Ｍ＋Ｈ＋）
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｅ＝４５７．３（Ｍ−Ｈ）
【０５２２】
実施例１５
（３Ｓ）−３−（５−｛［４−（２−フルオロエトキシ）フェニル］エチニル｝ピリジン−３−イル）−３−［（｛（３Ｒ）−１−［３−（ピペリジン−４−イル）プロパノイル］ピペリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］プロパン酸
【化２６６】
2014525924.tif 000286
【０５２３】
実施例１５ａ
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［（３Ｒ）−３−｛［（１Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−（５−｛［４−（２−フルオロエトキシ）フェニル］エチニル｝ピリジン−３−イル）−３−オキソプロピル］カルバモイル｝ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラート
【化２６７】
2014525924.tif 000287
【０５２４】
１，２−ジメトキシエタン（０．９ｍＬ）及びｎ−ブチルアミン（０．２３ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−［３−（（３Ｒ）−３−｛［（１Ｓ）−１−（５−ブロモピリジン−３−イル）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−３−オキソプロピル］カルバモイル｝ピペリジン−１−イル）−３−オキソプロピルピペリジン−１−カルボキシラート（実施例２７ｃ、１００ｍｇ、１５０μｍｏｌ）、ヨウ化銅（３．５ｍｇ、２０μｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１７．７ｍｇ、２０μｍｏｌ）、及び｛４−（２−フルオロエトキシ）フェニルエチニル｝（トリメチル）シラン（７３ｍｇ、３１０μｍｏｌ）の脱気した溶液に、ＴＨＦ（２００μＬ）中の１Ｍ テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフッ化物溶液を８０℃にて１５分かけて加えた。２０分後に、８０℃にて追加分（３６ｍｇ、ｍｍｏｌ）を加え、混合物を、２０分後に水で希釈し、そして、酢酸エチルによって抽出した。有機相を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を調製用ＨＰＬＣによって精製して、４３ｍｇのｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［（３Ｒ）−３−（｛［（１Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−（｛［４−（２−フルオロエトキシ）フェニル］エチニル｝ピリジン−３−イル）３−オキソプロピル］カルバモイル｝ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラートを得た。
【０５２５】
【表１９】
2014525924.tif 000288
【０５２６】
ＵＰＬＣ（ＡＣＮ−ＨＣＯＯＨ）：Ｒｔ＝１．４３分
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝７３５．５（Ｍ＋Ｈ＋）
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｅ＝７７９．７（Ｍ＋ＨＣＯＯ−）
【０５２７】
実施例１５ｂ
（３Ｓ）−３−（５−｛［４−（２−フルオロエトキシ）フェニル］エチニル｝ピリジン−３−イル）−３−［（｛（３Ｒ）−１−［３−（ピペリジン−４−イル）プロパノイル］ピペリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］プロパン酸
【０５２８】
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［（３Ｒ）−３−｛［（１Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−（｛［４−（２−フルオロエトキシ）フェニル］エチニル｝ピリジン−３−イル）３−オキソプロピル］カルバモイル｝ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラート（１５．７ｍｇ、２０μｍｏｌ）を、ギ酸中で６０℃に４０分間加熱した。そして、溶液を、真空中で濃縮し、そして、残渣を調製用ＨＰＬＣによって精製して、８．９ｍｇの（３Ｓ）−３−（５−｛［４−（２−フルオロエトキシ）フェニル］エチニル｝ピリジン−３−イル）−３−［（｛（３Ｒ）−１−［３−（ピペリジン−４−イル）プロパノイル］ピペリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］プロパン酸を得た。
【０５２９】
【表２０】
2014525924.tif 000289
【０５３０】
ＵＰＬＣ（ＡＣＮ−ＨＣＯＯＨ）：Ｒｔ＝０．８３分
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝５７９．３（Ｍ＋Ｈ＋）
【０５３１】
実施例１６
（３Ｓ）−３−（５−｛［３−（２−フルオロエトキシ）フェニル］エチニル｝ピリジン−３−イル）−３−［（｛（３Ｒ）−１−［３−（ピペリジン−４−イル）プロパノイル］ピペリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］プロパン酸
【化２６８】
2014525924.tif 000290
【０５３２】
実施例１６ａ
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［（３Ｒ）−３−｛［（１Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−（５−｛［３−（２−フルオロエトキシ）フェニル］エチニル｝ピリジン−３−イル）３−オキソプロピル］カルバモイル｝ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラート
【化２６９】
2014525924.tif 000291
【０５３３】
ＤＭＦ（０．４ｍＬ）及びｎ−ブチルアミン（０．２３ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−［３−（（３Ｒ）−３−｛［（１Ｓ）−１−（５−ヒドロキシピリジン−３−イル）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−３−オキソプロピル］カルバモイル｝ピペリジン−１−イル）−３−オキソプロピル］ピペリジン−１−カルボキシラート（実施例２７ｃ、１００ｍｇ、１５ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（４．４ｍｇ、２３μｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１８ｍｇ、１５μｍｏｌ）の脱気した溶液に、ＤＭＦ（０．６ｍＬ）中の１−エチニル−３−（２−フルオロエトキシ）ベンゼン（５０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の溶液を１００℃にて６０分かけて加えた。１００℃にて更に２０分後に、混合物を、ＤＭＳＯで希釈し、そして、調製用ＨＰＬＣによって精製して、９０ｍｇのｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［（３Ｒ）−３−｛［（１Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−（５−｛［３−（２−フルオロエトキシ）フェニル］エチニル｝ピリジン−３−イル）−３−オキソプロピル］カルバモイル｝ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラートを得た。
【０５３４】
【表２１】
2014525924.tif 000292
【０５３５】
ＵＰＬＣ（ＡＣＮ−ＨＣＯＯＨ）：Ｒｔ＝１．４５分
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝７３５．５（Ｍ＋Ｈ＋）
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｅ＝７７９．５（Ｍ＋ＨＣＯＯ−）
【０５３６】
実施例１６ｂ
（３Ｓ）−３−（５−｛［３−（２−フルオロエトキシ）フェニル］エチニル｝ピリジン−３−イル）−３−［（｛（３Ｒ）−１−［３−（ピペリジン−４−イル）プロパノイル］ピペリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］プロパン酸
【０５３７】
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［（３Ｒ）−３−｛［（１Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−（５−｛［３−（２−フルオロエトキシ）フェニル］エチニル｝ピリジン−３−イル）−３−オキソプロピル］カルバモイル｝ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラート（１５．７ｍｇ、２０μｍｏｌ）を、ギ酸（１．５ｍＬ）中で６０℃まで４０分間加熱した。そして、溶液を真空中で濃縮し、そして、残渣を調製用ＨＰＬＣによって精製して、９．６ｍｇの（３Ｓ）−３−（５−｛［３−（２−フルオロエトキシ）フェニル］エチニル｝ピリジン−３−イル）−３−［（｛（３Ｒ）−１−［３−（ピペリジン−４−イル）プロパノイル］ピペリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］プロパン酸を得た。
【０５３８】
【表２２】
2014525924.tif 000293
【０５３９】
ＵＰＬＣ（ＡＣＮ−ＨＣＯＯＨ）：Ｒｔ＝０．９１分
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝５７９．４（Ｍ＋Ｈ＋）
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｅ＝５７７．４（Ｍ−Ｈ）
【０５４０】
実施例１７
（３Ｓ）−３−［５−フルオロ−４’−（２−フルオロエトキシ）ビフェニル−３−イル］−３−［（｛（３Ｒ）−１−［３−（ピペリジン−４−イル）プロパノイル］ピペリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］プロパン酸
【化２７０】
2014525924.tif 000294
【０５４１】
実施例１７ａ
３−アミノ−３−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）プロピオン酸
【化２７１】
2014525924.tif 000295
【０５４２】
４．７２ｇ（２３．２５ｍｍｏｌ）の３−ブロモ−５−フルオロベンズアルデヒドを１０ｍｌのエタノール中に懸濁した。２．４２ｇ（２３．２５ｍｍｏｌ）のプロパン二酸及び３．７６ｇ（４８．８２ｍｍｏｌ）の酢酸アンモニウムを加えた。混合物を、５時間還流し、室温に冷えた後に、濾過した。残渣を冷エタノールで洗浄し、そして、真空中で３０℃にて乾燥させて、８８０ｍｇ（１３％）の３−アミノ−３−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）プロピオン酸を得た。濾液を濃縮し、そして、エタノールから結晶化して、さらに７０６ｍｇ（１２％）の３−アミノ−３−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）プロピオン酸を得た。
ＵＰＬＣ（ＡＣＮ−ＨＣＯＯＨ）：Ｒｔ＝０．５８分
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝２６４．１（Ｍ＋Ｈ＋）
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｅ＝２６２．１（Ｍ−Ｈ）
【０５４３】
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 2.43 (d, 2H), 4.25 (t, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.43 (dt, 1H), 7.50 (s, 1H) ppm.
【０５４４】
実施例１７ｂ
３−アミノ−３−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）プロピオン酸メチルエステル
【化２７２】
2014525924.tif 000296
【０５４５】
１．５９ｇ（６．０５ｍｍｏｌ）の３−アミノ−３−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）プロピオン酸を、２４．５ｍｌのメタノール中に懸濁し、そして、混合物を０℃に冷やした。０．６６ｍｌ（９．０８ｍｍｏｌ）の塩化チオニルをゆっくり加えた。混合物を、室温にて２０時間撹拌し、そして、濃縮した。残渣を、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で処理し、ジクロロメタンによって抽出した。有機部分を、硫酸ナトリウムによって乾燥させ、そして、濃縮した。１０ｇのシリカゲルによるクロマトグラフィー（ジクロロメタン／エタノール １００／０→９５／５→９０／１０）により、１．５５ｇ（９３％）の３−アミノ−３−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）プロピオン酸メチルエステルを得た。
ＵＰＬＣ（ＡＣＮ−ＮＨ３）：Ｒｔ＝１．０２分
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝２７８．１（Ｍ＋Ｈ＋）
【０５４６】
1H-NMR (300MHz, CHLOROFORM-d): δ = 2.55 - 2.71 (m, 2H), 3.70 (s, 3H), 4.40 (dd, 1H), 7.06 (d, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.33 (s, 1H) ppm.
【０５４７】
実施例１７ｃ
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［（３Ｒ）−３−｛［１−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）−３−メトキシ−３−オキソプロピル］カルバモイル｝ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラート
【化２７３】
2014525924.tif 000297
【０５４８】
５８７．２ｍｇ（２．１３ｍｍｏｌ）の３−アミノ−３−（３−ブロモ−５−フルオロ−フェニル）−プロピオン酸メチルエステルを、８．２ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中に溶解し、そして、０℃に冷やした。この溶液に、８．２ｍｌのジクロロメタン中の１１００ｍｇ（２．３６ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［（３Ｒ）−３−｛［（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）オキシ］カルボニル｝ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラート（実施例５ｃ）及び０．８９ｍｌ（６．３８ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンの溶液を加えた。混合物を６℃にて２０時間静置した。飽和塩化アンモニウム溶液を加え、そして、混合物をジクロロメタンによって抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして、真空中で濃縮して、８０％の純度で１．６６ｇ（１２５％）のｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［（３Ｒ）−３−｛［１−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）−３−メトキシ−３−オキソプロピル］カルバモイル｝ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラートを得た。
ＵＰＬＣ（ＡＣＮ−ＨＣＯＯＨ）：Ｒｔ＝１．３５分
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６２８．５（Ｍ＋Ｈ＋）
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｅ＝６２６．４（Ｍ−Ｈ）、６７２．４（Ｍ＋ＨＣＯＯ−）
【０５４９】
実施例１７ｄ
Ｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［（３Ｒ）−３−｛［（１−（５−フルオロ−４’−ヒドロキシビフェニル−３−イル）−３−メトキシ−３−オキソプロピル］カルバモイル｝ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラート
【化２７４】
2014525924.tif 000298
【０５５０】
１７．４ｍｌのトルエン中の５５８．０ｍｇ（０．７１ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［（３Ｒ）−３−｛［１−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）−３−メトキシ−３−オキソプロピル］カルバモイル｝ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラートに、１６．５ｍｇ（０．０１ｍｍｏｌ）のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、４．３ｍｌのエタノール中の１１７．９ｍｇ（０．８５ｍｍｏｌ）の（４−ヒドロキシフェニル）ボロン酸及び４．４ｍｌの水中の８２．８ｍｇ（１．４３ｍｍｏｌ）のフッ化カリウムを加えた。混合物を、１００℃にて４時間撹拌し、水で希釈し、酢酸エチルによって抽出した。有機相を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。１０ｇのシリカゲルによるクロマトグラフィー（ジクロロメタン／エタノール １００／０→９５／５→９０／１０）により、４１７ｍｇ（９２％）のｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［（３Ｒ）−３−｛［（１−（５−フルオロ−４’−ヒドロキシビフェニル−３−イル）−３−メトキシ−３−オキソプロピル］カルバモイル｝ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラートを得た。
ＵＰＬＣ（ＡＣＮ−ＨＣＯＯＨ）：Ｒｔ＝１．２４分
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６４０．５（Ｍ＋Ｈ＋）
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｅ＝６３８．５（Ｍ−Ｈ）、６８４．５（Ｍ＋ＨＣＯＯ−）
【０５５１】
実施例１７ｅ
Ｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［（３Ｒ）−３−（｛１−［５−フルオロ−４’−（２−フルオロエトキシ）ビフェニル−３−イル］−３−メトキシ−３−オキソプロピル｝カルバモイル）ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラート
【化２７５】
2014525924.tif 000299
【０５５２】
２３４ｍｇ（０．３７ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［（３Ｒ）−３−｛［（１−（５−フルオロ−４’−ヒドロキシビフェニル−３−イル）−３−メトキシ−３−オキソプロピル］カルバモイル｝ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラートを、４．０ｍｌのテトラヒドロフラン中に溶解した。２３８ｍｇ（０．７３ｍｍｏｌ）の炭酸セシウム及び１２０．９ｍｇ（０．７０ｍｍｏｌ）の１−ヨード−２−フルオロエタンを加えた。混合物を、室温にて２０時間撹拌した。１２０．９ｍｇ（０．７０ｍｍｏｌ）の１−ヨード−２−フルオロエタンを加え、そして、混合物を、室温にて７０時間撹拌し、水で希釈し、そして、酢酸エチルによって抽出した。有機相を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。１０ｇのシリカゲルによるクロマトグラフィー（ジクロロメタン／エタノール １００／０→９０／１０）により、２２５ｍｇ（９０％）のｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［（３Ｒ）−３−（｛１−［５−フルオロ−４’−（２−フルオロエトキシ）ビフェニル−３−イル］−３−メトキシ−３−オキソプロピル｝カルバモイル）ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラートを得た。
ＵＰＬＣ（ＡＣＮ−ＨＣＯＯＨ）：Ｒｔ＝１．３８分
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６８６．２（Ｍ＋Ｈ＋）
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｅ＝７３０．５（Ｍ＋ＨＣＯＯ−）
【０５５３】
実施例１７ｆ
３−（｛［（３Ｒ）−１−｛３−［１−（Ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］プロパノイル｝ピペリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）−３−［５−フルオロ−４’−（２−フルオロエトキシ）ビフェニル−３−イル］プロパン酸
【化２７６】
2014525924.tif 000300
【０５５４】
２２０ｍｇ（０．３２ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［（３Ｒ）−３−（｛１−［５−フルオロ−４’−（２−フルオロエトキシ）ビフェニル−３−イル］−３−メトキシ−３−オキソプロピル｝カルバモイル）ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラートを、１０．４ｍｌのテトラヒドロフラン中に溶解した。３．８５ｍｌ（０．３９ｍｍｏｌ）の０．１Ｎ 水酸化ナトリウム溶液を加えた。混合物を、室温にて２０時間撹拌し、水と少量の１Ｎ 水酸化ナトリウム溶液で希釈し、そして、酢酸エチルによって抽出した。水層を、１０％のクエン酸水溶液でｐＨ＝４．５にし、ジクロロメタン及びジクロロメタン／２−プロパノール ８／２で抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして、真空中で濃縮して、１５０ｍｇ（７０％）の３−（｛［（３Ｒ）−１−｛３−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］プロパノイル｝ピペリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）−３−［５−フルオロ−４’−（２−フルオロエトキシ）ビフェニル−３−イル］プロパン酸を得た。
ＵＰＬＣ（ＡＣＮ−ＨＣＯＯＨ）：Ｒｔ＝１．３２分
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６７２．３（Ｍ＋Ｈ＋）
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｅ＝６７０．４（Ｍ−Ｈ）
【０５５５】
実施例１７ｇ
（３Ｓ）−３−［５−フルオロ−４’−（２−フルオロエトキシ）ビフェニル−３−イル］−３−［（｛（３Ｒ）−１−［３−（ピペリジン−４−イル）プロパノイル］ピペリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］プロパン酸
【化２７７】
2014525924.tif 000301
【０５５６】
１４８ｍｇ（０．２２ｍｍｏｌ）の３−（｛［（３Ｒ）−１−｛３−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］プロパノイル｝ピペリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）−３−［５−フルオロ−４’−（２−フルオロエトキシ）ビフェニル−３−イル］プロパン酸を、１３．４ｍｌのジオキサン中に懸濁した。０．５５ｍｌ（２．２０ｍｍｏｌ）の４Ｎ 塩酸を加えた。混合物を、室温にて２０時間撹拌し、次に、濃縮して、１５０ｍｇを得、そしてそれを、ＨＰＬＣによって精製した：
【０５５７】
【表２３】
2014525924.tif 000302
【０５５８】
画分１２は所望の異性体を含んでいた。
ＵＰＬＣ（ＡＣＮ−ＨＣＯＯＨ）：Ｒｔ＝１．１２分
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝５７２．１９（Ｍ＋Ｈ＋）
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｅ＝５７０．１６（Ｍ−Ｈ）
【０５５９】
実施例１８
（３Ｓ）−３−（５−｛２−［４−（２−フルオロエトキシ）フェニル］エチル｝ピリジン−３−イル）−３−［（｛（３Ｒ）−１−［３−（ピペリジン−４−イル）プロパノイル］ピペリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］プロパン酸
【化２７８】
2014525924.tif 000303
【０５６０】
実施例１８ａ
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［（３Ｒ）−３−｛［（１Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−（５−｛２−［４−（２−フルオロエトキシ）フェニル］エチル｝ピリジン−３−イル）３−オキソプロピル］カルバモイル｝ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラート
【化２７９】
2014525924.tif 000304
【０５６１】
酢酸エチル（０．８ｍＬ）及びメタノール（０１３ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［（３Ｒ）−３−｛［（１Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−（５−｛［４−（２−フルオロエトキシ）フェニル］エチニル｝ピリジン−３−イル）−３−オキソプロピル］カルバモイル｝ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラート（２０ｍｇ、３０μｍｏｌ）を、パラジウム担持木炭（１０％、１９ｍｇ）存在下、水素雰囲気下で室温にて４．４５時間撹拌した。懸濁液を、セライトを通して濾過した。セライトをメタノールで徹底的に洗浄した。溶液を、減圧下で濃縮し、調製用ＨＰＬＣによって精製して、１３．９ｍｇのｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［（３Ｒ）−３−｛［（１Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−（５−｛２−［４−（２−フルオロエトキシ）フェニル］エチル｝ピリジン−３−イル）３−オキソプロピル］カルバモイル｝ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラートを得た。
【０５６２】
【表２４】
2014525924.tif 000305
【０５６３】
ＵＰＬＣ（ＡＣＮ−ＨＣＯＯＨ）：Ｒｔ＝１．３１分
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝７３９．５（Ｍ＋Ｈ＋）
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｅ＝７８３．４（Ｍ＋ＨＣＯＯ−）
【０５６４】
実施例１８ｂ
（３Ｓ）−３−（５−｛２−［４−（２−フルオロエトキシ）フェニル］エチル｝ピリジン−３−イル）−３−［（｛（３Ｒ）−１−［３−（ピペリジン−４−イル）プロパノイル］ピペリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］プロパン酸
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［（３Ｒ）−３−｛［（１Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−（｛［４−（２−フルオロエトキシ）フェニル］エチル｝ピリジン−３−イル）−３−オキソプロピル］カルバモイル｝ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラート（１２．５ｍｇ、２０μｍｏｌ）を、ギ酸中で６０℃まで３０分間加熱した。そして、溶液を真空中で濃縮し、そして、残渣を調製用ＨＰＬＣによって精製して、９．２ｍｇの（３Ｓ）−３−（５−｛２−［４−（２−フルオロエトキシ）フェニル］エチル｝ピリジン−３−イル）−３−［（｛（３Ｒ）−１−［３−（ピペリジン−４−イル）プロパノイル］ピペリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］プロパン酸を得た。
【０５６５】
【表２５】
2014525924.tif 000306
【０５６６】
ＵＰＬＣ（ＡＣＮ−ＨＣＯＯＨ）：Ｒｔ＝０．６９分
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝５８３．５（Ｍ＋Ｈ＋）
【０５６７】
実施例１９
（３Ｓ）−３−（５−｛２−［３−（２−フルオロエトキシ）フェニル］エチル｝ピリジン−３−イル）−３−［（｛（３Ｒ）−１−［３−（ピペリジン−４−イル）プロパノイル］ピペリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］プロパン酸
【化２８０】
2014525924.tif 000307
【０５６８】
実施例１９ａ
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［（３Ｒ）−３−｛［（１Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−（５−｛２−［３−（２−フルオロエトキシ）フェニル］エチル｝ピリジン−３−イル）−３−オキソプロピル］カルバモイル｝ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラート
【化２８１】
2014525924.tif 000308
【０５６９】
酢酸エチル（１．２ｍＬ）及びメタノール（０．２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［（３Ｒ）−３−｛［（１Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−（５−｛［３−（２−フルオロエトキシ）フェニル］エチニル｝ピリジン−３−イル）−３−オキソプロピル］カルバモイル｝ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラート（３０ｍｇ、４０μｍｏｌ）を、パラジウム担持木炭（１０％、３ｍｇ）の存在下、水素雰囲気下で室温にて２．５時間撹拌した。懸濁液をセライトを通して濾過した。セライトをメタノールで徹底的に洗浄した。溶液を、減圧下で濃縮し、そして、調製用ＨＰＬＣによって精製して、２１．９ｍｇのｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［（３Ｒ）−３−｛［（１Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−（５−｛２−［３−（２−フルオロエトキシ）フェニル］エチル｝ピリジン−３−イル）−３−オキソプロピル］カルバモイル｝ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラート
【０５７０】
【表２６】
2014525924.tif 000309
【０５７１】
ＵＰＬＣ（ＡＣＮ−ＨＣＯＯＨ）：Ｒｔ＝１．３１分
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝７３９．５（Ｍ＋Ｈ＋）
【０５７２】
及び２．４ｍｇのｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［（３Ｒ）−３−｛［（１Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−（５−｛２−［３−（２−フルオロエトキシ）フェニル］エテニル｝ピリジン−３−イル）−３−オキソプロピル］カルバモイル｝ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラートのＥ／Ｚ混合物を得た。
ＵＰＬＣ（ＡＣＮ−ＨＣＯＯＨ）：Ｒｔ＝１．３８分
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝７３７．５（Ｍ＋Ｈ＋）
【０５７３】
実施例１９ｂ
（３Ｓ）−３−（５−｛２−［３−（２−フルオロエトキシ）フェニル］エチル｝ピリジン−３−イル）−３−［（｛（３Ｒ）−１−［３−（ピペリジン−４−イル）プロパノイル］ピペリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］プロパン酸
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［（３Ｒ）−３−｛［（１Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−（５−｛２−［３−（２−フルオロエトキシ）フェニル］エチル｝ピリジン−３−イル）−３−オキソプロピル］カルバモイル｝ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラート（２０ｍｇ、３０μｍｏｌ）を、ギ酸中で６０℃まで５０分間加熱した。そして、溶液を真空中で濃縮し、残渣を調製用ＨＰＬＣによって精製して、１２ｍｇの（３Ｓ）−３−（５−｛２−［３−（２−フルオロエトキシ）フェニル］エチル｝ピリジン−３−イル）−３−［（｛（３Ｒ）−１−［３−（ピペリジン−４−イル）プロパノイル］ピペリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］プロパン酸を得た。
【０５７４】
【表２７】
2014525924.tif 000310
【０５７５】
ＵＰＬＣ（ＡＣＮ−ＨＣＯＯＨ）：Ｒｔ＝０．６９分
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝５８３．３（Ｍ＋Ｈ＋）
【０５７６】
実施例２０
（Ｅ／Ｚ）（３Ｓ）−３−（５−｛２−［３−（２−フルオロエトキシ）フェニル］エテニル｝ピリジン−３−イル）−３−［（｛（３Ｒ）−１−［３−（ピペリジン−４−イル）プロパノイル］ピペリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］プロパン酸
【化２８２】
2014525924.tif 000311
【０５７７】
Ｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［（３Ｒ）−３−｛［（１Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−（｛［３−（２−フルオロエトキシ）フェニル］エテニル｝ピリジン−３−イル）−３−オキソプロピル］カルバモイル｝ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラート（２．４ｍｇ、３．２μｍｏｌ）を、ギ酸中で６０℃まで４０分間加熱した。そして、溶液を真空中で濃縮して、１．６ｍｇの（Ｅ／Ｚ）（３Ｓ）−３−（５−｛２−［３−（２−フルオロエトキシ）フェニル］エテニル｝ピリジン−３−イル）−３−［（｛（３Ｒ）−１−［３−（ピペリジン−４−イル）プロパノイル］ピペリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］プロパン酸を得た。
ＵＰＬＣ（ＡＣＮ−ＨＣＯＯＨ）：Ｒｔ＝０．７５／０．７７分
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝５８１．５（Ｍ＋Ｈ＋）
【０５７８】
実施例２１
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［（３Ｒ）−３−（｛（１Ｓ）−３−メトキシ−１−［３−（２−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝エトキシ）フェニル］−３−オキソプロピル｝カルバモイル）ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラート
【化２８３】
2014525924.tif 000312
【０５７９】
Ｔｅｒｔ−ブチル−４−｛３−［（３Ｒ）−３−｛［（１Ｓ）−１−（５−ヒドロキシピリジン−３−イル）−３−メトキシ−３−オキソプロピル］カルバモイル｝ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラート（実施例４ｅ、８０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中に溶解した。炭酸セシウム（１２０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）及びエチレングリコールビスｐ−トルエンスルホン酸エステル（８１ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、室温にて２時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液の添加によってクエンチし、酢酸エチルによって抽出した。合わせた抽出物を、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。
溶液を減圧下で濃縮し、そして、残渣をシリカゲルによる調製用薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン中の酢酸エチル６０％）によって精製して、６７ｍｇのｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［（３Ｒ）−３−（｛（１Ｓ）−３−メトキシ−１−［３−（２−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝エトキシ）フェニル］−３−オキソプロピル｝カルバモイル）ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラートを得た。
ＵＰＬＣ（ＡＣＮ−ＨＣＯＯＨ）：Ｒｔ＝１．３９分
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝７４４．６０（Ｍ＋Ｈ＋）
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｅ＝７８８．５２（Ｍ＋ＨＣＯＯ−）
【０５８０】
実施例２２
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［（３Ｒ）−３−（｛３−メトキシ−１−［４−（２−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝エトキシ）フェニル］−３−オキソプロピル｝カルバモイル）ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラート
【化２８４】
2014525924.tif 000313
【０５８１】
１００ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル４−［３−（（３Ｒ）−３−｛［１−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メトキシ−３−オキソプロピル］カルバモイル｝ピペリジン−１−イル）−３−オキソプロピル］ピペリジン−１−カルボキシラート（実施例２ｂ）を、７ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中に溶解した。１７９ｍｇ（０．５５ｍｍｏｌ）の炭酸セシウム及び１０２ｍｇ（０．２８ｍｍｏｌ）のエチレングリコールビスｐ−トルエンスルホン酸エステルを加えた。混合物を、室温にて４８時間撹拌し、そして、濃縮した。残留物を飽和塩化アンモニウム水溶液及び酢酸エチルによって溶解した。水相を、３ｘ２０ｍｌの酢酸エチルによって抽出した。抽出物を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして、濃縮して、１９５ｍｇを得た。５ｇのシリカゲルによるクロマトグラフィー（ジクロロメタン／エタノール １００／０→９５／５）により、９５ｍｇ（６３％）のｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［（３Ｒ）−３−（｛３−メトキシ−１−［４−（２−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝エトキシ）フェニル］−３−オキソプロピル｝カルバモイル）ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラートを得た。
ＵＰＬＣ（ＡＣＮ−ＨＣＯＯＨ）：Ｒｔ＝１．３７〜１．３８分
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝７４４．３７（Ｍ＋Ｈ＋）
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｅ＝７８８．３４（Ｍ＋ＨＣＯＯ−）
【０５８２】
実施例２３
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［（３Ｒ）−３−（｛（１Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−［４−（２−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝エトキシ）フェニル］−３−オキソプロピル｝カルバモイル）ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラート
【化２８５】
2014525924.tif 000314
【０５８３】
実施例２３ａ
（Ｓ）−３−アミノ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化２８６】
2014525924.tif 000315
【０５８４】
１．００ｇの（５．５２ｍｍｏｌ）の市販の３−アミノ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸を、２０ｍｌのｔｅｒｔ−ブチルアセタート中に懸濁し、そして、混合物を１５℃に冷やした。０．９０ｍｌ（１１．１０ｍｍｏｌ）の過塩素酸をゆっくり加え、そして、混合物を２０℃にて１．５時間撹拌した。溶液を、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で抽出した。水層を、炭酸ナトリウムでｐＨ＝８にし、そして、酢酸エチルによって抽出した。有機部分を、合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして、濃縮して、１．０ｇ（６０％）のラセミ３−アミノ−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。これをＨＰＬＣによって鏡像異性体に分離した：
【０５８５】
【表２８】
2014525924.tif 000316
【０５８６】
画分１２は所望の異性体を含んでいた。
ＵＰＬＣ（ＡＣＮ−ＮＨ３）：Ｒｔ＝０．８１分
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝２３９．１８（Ｍ＋Ｈ＋）
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｅ＝２３６．１８（Ｍ−Ｈ）、２８２．１８（Ｍ＋ＨＣＯＯ−）
【０５８７】
旋光度（P2000 Polarimeter、ＣＨＣｌ３）：［］Ｄ＝−１３．６°＋／−０．１１°
文献：［］Ｄ＝−８．５°（正四面体：Tetrahedron: Asymmetry 18 (2007) 1554-1566, 3.6.72 Compound (S)-46）
【０５８８】
実施例２３ｂ
４−（３−｛（Ｒ）−３−［（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１−（４−ヒドロキシフェニル）−エチルカルバモイル］ピペリジン−１−イル｝−３−オキソプロピル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化２８７】
2014525924.tif 000317
【０５８９】
２１４．０ｍｇ（０．９０ｍｍｏｌ）の（Ｓ）−３−アミノ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを、３．５ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中に溶解し、そして、０℃に冷やした。この溶液に、３．５ｍｌのジクロロメタン中の４６６．４ｍｇ（１．００ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［（３Ｒ）−３−｛［（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）オキシ］カルボニル｝ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラート（実施例５ｃ）及び０．３８ｍｌ（２．７１ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンの溶液を加えた。混合物を６℃にて２０時間静置した。飽和塩化アンモニウム溶液を加え、そして、混合物をジクロロメタンによって抽出した。有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮して、８２０ｍｇを得た。５ｇのシリカゲルによるクロマトグラフィー（ジクロロメタン／エタノール １００／０→９５／５→９０／１０）により、５３９ｍｇ（１０２％）の４−（３−｛（Ｒ）−３−［（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１−（４−ヒドロキシフェニル）−エチルカルバモイル］ピペリジン−１−イル｝−３−オキソプロピル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。
ＵＰＬＣ（ＡＣＮ−ＨＣＯＯＨ）：Ｒｔ＝１．２４分
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝５８８．５（Ｍ＋Ｈ＋）
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｅ＝５８６．６（Ｍ−Ｈ）、６３２．６（Ｍ＋ＨＣＯＯ−）
【０５９０】
実施例２３ｃ
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［（３Ｒ）−３−（｛（１Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−［４−（２−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝エトキシ）フェニル］−３−オキソプロピル｝カルバモイル）ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラート
【化２８８】
2014525924.tif 000318
【０５９１】
２７０．０ｍｇ（０．４６ｍｍｏｌ）の４−（３−｛（Ｒ）−３−［（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１−（４−ヒドロキシフェニル）−エチルカルバモイル］ピペリジン−１−イル｝−３−オキソプロピル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを、１７．７ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中に溶解した。４４９ｍｇ（１．３８ｍｍｏｌ）の炭酸セシウム及び２５５．３ｍｇ（０．６９ｍｍｏｌ）のエチレングリコールビスｐ−トルエンスルホン酸エステルを加えた。混合物を、室温にて２０時間撹拌し、そして、濃縮した。残留物を、飽和塩化アンモニウム水溶液及び酢酸エチルによって溶解した。水相を３ｘ２０ｍｌの酢酸エチルによって抽出した。抽出物を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。１０ｇのシリカゲルによるクロマトグラフィー（ジクロロメタン／エタノール １００／０→９０／１０）により、２２７ｍｇ（６３％）のｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［（３Ｒ）−３−（｛（１Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−［４−（２−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝エトキシ）フェニル］−３−オキソプロピル｝カルバモイル）ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラートを得、そしてそれを、ＨＰＬＣによって精製した：
【０５９２】
【表２９】
2014525924.tif 000319
【０５９３】
ＵＰＬＣ（ＡＣＮ−ＮＨ３）：Ｒｔ＝１．４８分
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝７８７．８（Ｍ＋Ｈ＋）
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｅ＝７８４．６（Ｍ−Ｈ）、８３０．６（Ｍ＋ＨＣＯＯ−）
【０５９４】
実施例２４
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［（３Ｒ）−３−（｛（１Ｓ）−３−メトキシ−１−［５−（２−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝エトキシ）ピリジン−３−イル］−３−オキソプロピル｝カルバモイル）ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラート
【化２８９】
2014525924.tif 000320
【０５９５】
Ｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［（３Ｒ）−３−（｛（１Ｓ）−１−［５−（ベンジルオキシ）ピリジン−３−イル］−３−メトキシ−３−オキソプロピル｝カルバモイル）ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラート（実施例５ｅ、２００ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５．３ｍＬ）中に溶解した。炭酸セシウム（２９８ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）及びエチレングリコールビスｐ−トルエンスルホン酸エステル（２０３ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、室温にて２時間撹拌し、そして、５℃にて１７時間保存した。混合物を、飽和塩化アンモニウム水溶液の添加によってクエンチし、そして、酢酸エチルによって抽出した。合わせた抽出物を、塩水で洗浄し、そして、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶液を減圧下で濃縮し、そして、残渣をシリカゲルによる調製用薄層クロマトグラフィー（酢酸エチル１００％）によって精製して、１０９ｍｇのｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［（３Ｒ）−３−（｛（１Ｓ）−３−メトキシ−１−［５−（２−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝エトキシ）ピリジン−３−イル］−３−オキソプロピル｝カルバモイル）ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラートを得た。
ＵＰＬＣ（ＡＣＮ−ＮＨ３）：Ｒｔ＝１．２６分
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝７４５．６（Ｍ＋Ｈ＋）
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｅ＝７８９．５（Ｍ＋ＨＣＯＯ−）
【０５９６】
実施例２５
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［（３Ｒ）−３−（｛（１Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−［５−（２−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝エトキシ）ピリジン−３−イル］−３−オキソプロピル｝カルバモイル）ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラート
【化２９０】
2014525924.tif 000321
【０５９７】
実施例２５ａ
５−（ベンジルオキシ）ピリジン−３−カルボニトリル
【化２９１】
2014525924.tif 000322
【０５９８】
ＤＭＦ（３３ｍＬ）中の３−（ベンジルオキシ）−５−ブロモピリジン（５．３８ｇ、２０．４ｍｍｏｌ、Harrowven et al. Tetrahedron, 2001, 57, 4447-4454）、シアン化銅（２．９ｇ、３２．６ｍｍｏｌ）と一緒に１６０℃にて７時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び酢酸エチルを加え、そして、形成された懸濁液を、５０℃にて１５分間撹拌した。濾過後に、液相を分離した。沈殿物を、５０℃にて酢酸エチル（５００ｍＬ）及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）中で１０％のＤＭＦと共に粉砕し、濾過し、そして、相分離を行った。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び酢酸エチル中の１０％のＤＭＦを用いた沈殿物の処置を、２回繰り返し、そして、合わせた有機相を、塩水で洗浄し、そして、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶液を減圧下で濃縮し、そして、残渣をシリカゲルによるクロマトグラフィー（ヘキサン中の酢酸エチル、０→６５％）によって精製して、３．１３ｇの５−（ベンジルオキシ）ピリジン−３−カルボニトリルを得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 5.16 (s, 2 H), 7.35 - 7.55 (m, 6 H), 8.50 (d, 1 H), 8.58 (d, 1 H) ppm.
【０５９９】
実施例２５ｂ
ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノ−３−［５−（ベンジルオキシ）ピリジン−３−イル］プロパ−２−エノアート
【化２９２】
2014525924.tif 000323
【０６００】
ジイソプロピルアミン（１２．８ｍＬ、９１ｍｍｏｌ）を、０℃にてジエチルエーテル（１５ｍＬ、４５ｍｍｏｌ）中のエチルマグネシウム臭素の３Ｍ溶液、及び追加のジエチルエーテル（４０ｍＬ）に加えた。１時間後に、ｔ−ブチルアセタートを０℃にて加え、そして、撹拌を３０分間続けた。ジエチルエーテル（４０ｍＬ）中の５−（ベンジルオキシ）ピリジン−３−カルボニトリル（２．９ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）を０℃にて加えた。０℃にて２．５時間後に、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた。相を分離し、そして、水相をジエチルエーテルによって抽出した。合わせた抽出物を、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶液を減圧下で濃縮した、そして、残渣をシリカゲルによるクロマトグラフィー（ヘキサン中の酢酸エチル、０→４５％）によって精製して、１．９５ｇのｔｅｒｔ−ブチル３−アミノ−３−［５−（ベンジルオキシ）ピリジン−３−イル］プロパ−２−エノアートを得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 1.53 (s, 9 H), 4.89 (s, 1 H), 5.14 (s, 2 H), 7.33 - 7.48 (m, 6 H), 8.42 (m, 2 H) ppm.
【０６０１】
実施例２５ｃ
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−アミノ−３−［５−（ベンジルオキシ）ピリジン−３−イル］プロパノアート
【化２９３】
2014525924.tif 000324
【０６０２】
アルゴン雰囲気下、クロロ（１，５−シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）二量体（２９ｍｇ、６０μｍｏｌ）及び（Ｒ）−（−）−１−［（Ｓ）−２−ジ−ｔｅｒｔ．−ブチルホスフィノ）フェロセニル］エチルジ−（４−トリフルオロメチルフェニル）ホスフィン（８１ｍｇ、１２０μｍｏｌ）に、２，２，２−トリフルオロエタノール（４ｍＬ）を加え、そして、溶液を４０分間撹拌した。加圧容器内で脱気した２，２，２−トリフルオロエタノール（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−アミノ−３−［５−（ベンジルオキシ）ピリジン−３−イル］プロパ−２−エノアート（１．９５ｇ、５．９７ｍｍｏｌ）に、ロジウム触媒溶液を加え、そして、溶液を１０ｂａｒの水素圧力下で５０℃にて２２時間撹拌した。同様に準備した２，２，２−トリフルオロエタノール（４ｍＬ）中のロジウム触媒液の添加を繰り返し、そして、１０ｂａｒ未満の水素圧力下、５０℃にて更に１６時間撹拌し続けた。溶液を減圧下で濃縮した、そして、残渣をシリカゲルによるクロマトグラフィー（ヘキサン中の酢酸エチル１２→１００％に続いて、酢酸エチル中のメタノール０→１５％）によって精製して、１．１６ｇの鏡像異性的に濃縮されたｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−アミノ−３−［５−（ベンジルオキシ）ピリジン−３−イル］プロパノアートを得た。
【０６０３】
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1.43 (s, 9 H), 2.59 (d, 2 H), 4.42 (t, 1 H), 5.12 (s, 2 H), 7.32 - 7.50 (m, 6 H), 8.23 (s, 1 H), 8.29 (m, 1 H) ppm.
旋光度（P2000 Polarimeter、ＣＨＣｌ３）：［］Ｄ＝−１５．５°（ｃ＝１．０ｇ／１００ｍＬのＣＨＣｌ３）
【０６０４】
実施例２５ｄ
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［（３Ｒ）−３−（｛（１Ｓ）−１−［５−（ベンジルオキシ）ピリジン−３−イル］−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−３−オキソプロピル｝カルバモイル）ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラート
【化２９４】
2014525924.tif 000325
【０６０５】
ＤＭＦ（１３．４ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−アミノ−３−［５−（ベンジルオキシ）ピリジン−３−イル］プロパノアート（１．１５ｇ、３．５ｍｍｏｌ）に、０℃にてジクロロメタン（１３．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［（３Ｒ）−３−｛［（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）オキシ］カルボニル｝ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラート及びトリエチルアミン（１．４６ｍＬ、１０．５ｍｍｏｌ）を加えた。３時間後に、混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液の添加によってクエンチし、相を分離した、そして、水相をジエチルエーテルによって抽出した。合わせた有機抽出物を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、そして、残渣をシリカゲルによるクロマトグラフィー（ヘキサン中の酢酸エチル２０→１００％に続いて、酢酸エチル中のメタノール０→２０％）によって精製して、１．７６ｇのｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［（３Ｒ）−３−（｛（１Ｓ）−１−［５−（ベンジルオキシ）ピリジン−３−イル］−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−３−オキソプロピル｝カルバモイル）ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラートを得た。
【０６０６】
1H-NMR (300 MHz, DMSOd6): δ = 0.79 - 1.08 (m, 3 H), 1.38 (s, 9 H), 1.35 (s, 9 H), 1.49-1.75 (m, 9 H), 2.29 (m, 3 H), 2.59 - 2.77 (m, 5 H), 2.89 - 3.13 (m, 1 H), 3.68 - 3.83 (m, 1 H), 3.83 - 3.97 (m, 2 H), 5.07 - 5.27 (m, 1 H), 5.17 (s, 2H), 7.28 - 7.51 (m, 6 H), 8.12 (br. s, 1 H), 8.24 (br. s, 1 H), 8.39 - 8.55 (m, 1 H)
【０６０７】
実施例２５ｅ
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［（３Ｒ）−３−｛［（１Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−（５−ヒドロキシピリジン−３−イル）−３−オキソプロピル］カルバモイル｝ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラート
【化２９５】
2014525924.tif 000326
【０６０８】
酢酸エチル（７３ｍＬ）及びメタノール（１２ｍＬ）中のＴｅｒｔ−ブチル４−｛３−［（３Ｒ）−３−（｛（１Ｓ）−１−［５−（ベンジルオキシ）ピリジン−３−イル］−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−３−オキソプロピル｝カルバモイル）ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラート（１．６９ｇ、２．４９ｍｍｏｌ）を、パラジウム担持木炭（１０％、１７０ｍｇ）存在下、水素雰囲気下で室温にて２０時間撹拌した。懸濁液をセライトを通して濾過した。セライトをメタノールで徹底的に洗浄した。溶液を減圧下で濃縮し、そして、残渣をシリカゲルによるクロマトグラフィー（酢酸エチル中のメタノール０→１５％）によって精製して、１．３７ｇのＴｅｒｔ−ブチル４−｛３−［（３Ｒ）−３−｛［（１Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−（５−ヒドロキシピリジン−３−イル）−３−オキソプロピル］カルバモイル｝ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラートを得た。
【０６０９】
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6, 80°C): δ = 0.85 - 1.09 (m, 2 H), 1.36 (s, 9 H), 1.41 (s, 9 H), 1.30 - 1.47 (m, 5 H), 1.55 - 1.72 (m, 4 H), 1.77 - 1.89 (m, 1 H), 2.29 (m, 3 H), 2.59 - 2.77 (m, 5 H), 2.89 - 3.13 (m, 1 H), 3.83 - 3.97 (m, 3 H), 5.03 - 5.25 (m, 1 H), 7.09 (t, 1 H), 7.88 - 8.09 (m, 2 H), 8.14 (d, 1 H), 9.55 (br., 1 H) ppm. 
【０６１０】
実施例２５ｆ
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［（３Ｒ）−３−（｛（１Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−［５−（２−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝エトキシ）ピリジン−３−イル］−３−オキソプロピル｝カルバモイル）ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラート
【０６１１】
４−｛３−［（３Ｒ）−３−｛［（１Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−（５−ヒドロキシピリジン−３−イル）−３−オキソプロピル］カルバモイル｝ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラート（２００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３９ｍＬ）中に溶解した。炭酸セシウム（２７７ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）及びエチレングリコールビスｐ−トルエンスルホン酸エステル（１８８ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温にて４時間撹拌し、そして、炭酸セシウム（２７７ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）及びエチレングリコールビスｐ−トルエンスルホン酸エステル（１８８ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）の添加を繰り返し、そして、５℃にて撹拌を１７時間続けた。混合物を、飽和塩化アンモニウム水溶液の添加によってクエンチし、そして、ジエチルエーテル及び酢酸エチルによって抽出した。合わせた抽出物を、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶液を減圧下で濃縮し、そして、残渣をシリカゲルによるクロマトグラフィー（ヘキサン中の酢酸エチル２０％→１００％に続いて、酢酸エチル中のジオキサン０→６０％）によって精製して、２０７ｍｇのｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［（３Ｒ）−３−（｛（１Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−［５−（２−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝エトキシ）ピリジン−３−イル］−３−オキソプロピル｝カルバモイル）ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラートを得た。
ＵＰＬＣ（ＡＣＮ−ＮＨ２）：Ｒｔ＝１．３７分
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝７８７．５（Ｍ＋Ｈ＋）
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｅ＝７８５．５（Ｍ−Ｈ）、８３１．５（Ｍ＋ＨＣＯＯ−）
【０６１２】
実施例２６
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［（３Ｒ）−３−｛［３−メトキシ−１−｛５−［４−（２−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝エトキシ）フェニル］ピリジン−３−イル｝−３−オキソプロピル］カルバモイル｝ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラート
【化２９６】
2014525924.tif 000327
【０６１３】
８２．０ｍｇ（０．１３ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［（３Ｒ）−３−（｛１−［５−（４−ヒドロキシフェニル）ピリジン−３−イル］−３−メトキシ−３−オキソプロピル｝カルバモイル）ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラート（実施例７ａ）を、５．１ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中に溶解した。１２９ｍｇ（０．４０ｍｍｏｌ）の炭酸セシウム及び７３．２ｍｇ（０．２０ｍｍｏｌ）のエチレングリコールビスｐ−トルエンスルホン酸エステルを加えた。混合物を、室温にて２０時間撹拌し、そして、濃縮した。残留物を、飽和塩化アンモニウム水溶液及び酢酸エチルによって溶解した。水相を３ｘ２０ｍｌの酢酸エチルによって抽出した。抽出物を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして、濃縮した。１０ｇのシリカゲルによるクロマトグラフィー（ジクロロメタン／エタノール １００／０→９０／１０）により、６４ｍｇ（５９％）のｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［（３Ｒ）−３−｛［３−メトキシ−１−｛５−［４−（２−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝エトキシ）フェニル］ピリジン−３−イル｝−３−オキソプロピル］カルバモイル｝ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラートを得た。
ＵＰＬＣ（ＡＣＮ−ＨＣＯＯＨ）：Ｒｔ＝１．３０分
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝８２１．４（Ｍ＋Ｈ＋）
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｅ＝８１９．６（Ｍ−Ｈ）、８６５．５（Ｍ＋ＨＣＯＯ−）
【０６１４】
実施例２７
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［（３Ｒ）−３−｛［（１Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−｛５−［４−（２−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝エトキシ）フェニル］ピリジン−３−イル｝−３−オキソプロピル］カルバモイル｝ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラート
【化２９７】
2014525924.tif 000328
【０６１５】
実施例２７ａ
ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノ−３−［５−ブロモピリジン−３−イル］プロパ−２−エノアート
【化２９８】
2014525924.tif 000329
【０６１６】
ジイソプロピルアミン（９．２ｍＬ、６５ｍｍｏｌ）を、ジエチルエーテル（１０．９ｍＬ、３２．７ｍｍｏｌ）中のエチルマグネシウム臭素の３Ｍ溶液及び追加のジエチルエーテル（２０ｍＬ）に０℃にて加えた。０℃にて１時間後に、ｔｅｒｔ−ブチルアセタート（４．３ｍＬ、３２．７ｍｍｏｌ）を加え、そして、撹拌を３０分間続けた。ジエチルエーテル（４２ｍＬ）中の５−ブロモピリジン−３−カルボニトリル（２．０ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）を０℃にて加えた。０℃にて２時間後に、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた。相を分離し、そして、水相をジエチルエーテルによって抽出した。合わせた抽出物を、塩水で洗浄し、そして、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶液を減圧下で濃縮し、そして、残渣をシリカゲルによるクロマトグラフィー（ヘキサン中の酢酸エチル、０→６０％）によって精製して、１．１２ｇのｔｅｒｔ−ブチル３−アミノ−３−（５−ブロモピリジン−３−イル）プロパ−２−エノアートを得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.44 (s, 9 H), 4.77 (s, 1 H), 7.15 (br., 2 H), 8.22 (t, 1 H), 8.75 (d, 1 H), 8.76 (d, 1 H) ppm.
【０６１７】
実施例２７ｂ
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−アミノ−３−（５−ブロモピリジン−３−イル）プロパノアート
【化２９９】
2014525924.tif 000330
【０６１８】
アルゴン雰囲気下、クロロ（１，５−シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）二量体（３９ｍｇ、８０μｍｏｌ）及び（Ｒ）−（−）−１−［（Ｓ）−２−ジ−ｔｅｒｔ．−ブチルホスフィノ）フェロセニル］エチルジ−（４−トリフルオロメチルフェニル）ホスフィン（１０８ｍｇ、１６０μｍｏｌ）に、２，２，２−トリフルオロエタノール（５．８ｍＬ）を加え、そして、溶液を４０分間撹拌した。加圧容器内で、脱気した２，２，２−トリフルオロエタノール（１１．６ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−アミノ−３−（５−ブロモピリジン−３−イル）プロパ−２−エノアート（１．５９ｇ、５．３２ｍｍｏｌ）に、ロジウム触媒溶液を加え、そして、溶液を１１ｂａｒの水素圧力下で５０℃にて２２時間撹拌した。溶液を減圧下で濃縮し、そして、残渣をシリカゲルによるクロマトグラフィー（ヘキサン中の酢酸エチル、１２→１００％に続いて、酢酸エチル中のメタノール０→１５％）によって精製して、１．１６ｇの鏡像異性的に濃縮されたｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−アミノ−３−［５−（ベンジルオキシ）ピリジン−３−イル］プロパノアートを得た。
【０６１９】
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 1.43 (s, 9 H), 2.59 (d, 2 H), 4.42 (t, 1 H), 7.92 (t, 1 H), 8.58 (d, 1 H), 8.53 (d, 1 H) ppm.
α＝−１７．６°（１．０ｇ／１００ｃ＝ｍＬ、ＣＨＣｌ３）
【０６２０】
実施例２７ｃ
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［（３Ｒ）−３−（｛（１Ｓ）−１−［５−ブロモピリジン−３−イル］−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−３−オキソプロピル｝カルバモイル）ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラート
【化３００】
2014525924.tif 000331
【０６２１】
ＤＭＦ（１７ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−アミノ−３−（５−ブロモピリジン−３−イル）プロパノアート（１．３３ｇ、４．４２ｍｍｏｌ）に、０℃にて、ジクロロメタン（１７ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［（３Ｒ）−３−｛［（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）オキシ］カルボニル｝ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラート（実施例２５ｃ ２．５４ｇ、４．９１ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１．８５ｍＬ、１３．２ｍｍｏｌ）を加えた。３時間後に、混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液の添加によってクエンチし、相を分離し、そして、水相をジエチルエーテルによって抽出した。合わせた有機抽出物を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、そして、残渣をシリカゲルによるクロマトグラフィー（ヘキサン中の酢酸エチル１２→１００％に続いて、酢酸エチル中のメタノール０→１５％）によって精製して、２．１ｇのｔｅｒｔ−ブチル４−［３−（（３Ｒ）−３−｛［（１Ｓ）−１−（５−ブロモピリジン−３−イル）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−３−オキソプロピル］カルバモイル｝ピペリジン−１−イル）−３−オキソプロピル］ピペリジン−１−カルボキシラートを得た。
ＵＰＬＣ（ＡＣＮ−ＨＣＯＯＨ）：Ｒｔ＝１．３５分
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６５１．４／６５３．４（Ｍ＋Ｈ＋）
【０６２２】
実施例２７ｄ
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［（３Ｒ）−３−｛［（１Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−｛５−［４−（２−｛［４−ヒドロキシフェニル］ピリジン−３−イル｝−３−オキソプロピル］カルバモイル｝ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラート
【化３０１】
2014525924.tif 000332
【０６２３】
トルエン（７．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−［３−（（３Ｒ）−３−｛［（１Ｓ）−１−（５−ブロモピリジン−３−イル）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−３−オキソプロピル］カルバモイル｝ピペリジン−１−イル）−３−オキソプロピル］ピペリジン−１−カルボキシラート（２００ｍｇ、３０７μｍｏｌ）に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１４ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、エタノール（１．８７ｍＬ）中の（４−ヒドロキシフェニル）ボロン酸（５５ｍｇ、３９９μｍｏｌ）及び水（１．８７ｍＬ）中のフッ化カリウム（５５ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、１００℃にて４時間撹拌し、水で希釈し、酢酸エチルによって抽出した。有機相を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルによるクロマトグラフィー（ヘキサン中の酢酸エチル１２→１００％に続いて、酢酸エチル中のメタノール０→１５％）によって精製して、１５６ｍｇのｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［（３Ｒ）−３−｛［（１Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−｛５−［４−（２−｛［４−ヒドロキシフェニル］ピリジン−３−イル｝−３−オキソプロピル］カルバモイル｝ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラートを得た。
ＵＰＬＣ（ＡＣＮ−ＨＣＯＯＨ）：Ｒｔ＝１．１７分
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６６５．５（Ｍ＋Ｈ＋）
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｅ＝６６３．５（Ｍ−Ｈ）、７０９．５（Ｍ＋ＨＣＯＯ−）
【０６２４】
実施例２７ｅ
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［（３Ｒ）−３−｛［（１Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−｛５−［４−（２−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝エトキシ）フェニル］ピリジン−３−イル｝−３−オキソプロピル］カルバモイル｝ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラート
【０６２５】
Ｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［（３Ｒ）−３−｛［（１Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−｛５−［４−（２−｛［４−ヒドロキシフェニル］ピリジン−３−イル｝−３−オキソプロピル］カルバモイル｝ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラート（１００ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１７．４ｍＬ）中に溶解した。炭酸セシウム（１２２ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）及びエチレングリコールビスｐ−トルエンスルホン酸エステル（８４ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温にて４時間撹拌し、そして、炭酸セシウム（１２２ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）及びエチレングリコールビスｐ−トルエンスルホン酸エステル（８４ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の添加を繰り返し、そして、撹拌を５℃にて１７時間続けた。混合物を、飽和塩化アンモニウム水溶液の添加によってクエンチし、そして、ジエチルエーテル及び酢酸エチルによって抽出した。合わせた抽出物を、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶液を減圧下で濃縮し、そして、残渣をシリカゲルによるクロマトグラフィー（ヘキサン中の酢酸エチル２０→１００％に続いて、酢酸エチル中のジオキサン０→６０％）によって精製して、８５ｍｇのｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［（３Ｒ）−３−｛［（１Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−｛５−［４−（２−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝エトキシ）フェニル］ピリジン−３−イル｝−３−オキソプロピル］カルバモイル｝ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラートを得た。
ＵＰＬＣ（ＡＣＮ−ＮＨ３）：Ｒｔ＝１．４４分
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝８６３．６（Ｍ＋Ｈ＋）
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｅ＝８６１．５（Ｍ−Ｈ）。
【０６２６】
実施例２８
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［（３Ｒ）−３−（｛１−［５−（４−クロロ−３−シアノフェニル）ピリジン−３−イル］−３−メトキシ−３−オキソプロピル｝カルバモイル）ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラート
【化３０２】
2014525924.tif 000333
【０６２７】
４ｍｌのトルエン中の１００．０ｍｇ（０．１６ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［（３Ｒ）−３−｛［１−（５−ブロモピリジン−３−イル）−３−メトキシ−３−オキソプロピル］カルバモイル｝ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラート（実施例８ｃ）に、３．８ｍｇのテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、１．０ｍｌのエタノール中の３５．７ｍｇ（０．２０ｍｍｏｌ）の（４−クロロ−３−シアノフェニル）ボロン酸及び１．０ｍｌの水中の２９．６ｍｇ（０．５１ｍｍｏｌ）のフッ化カリウムを加えた。混合物を、１００℃にて６時間撹拌し、水及び飽和炭酸水素ナトリウム溶液で希釈し、そして、酢酸エチルによって抽出した。有機相を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。１０ｇのシリカゲルによるクロマトグラフィー（ジクロロメタン／エタノール １００／０→９５／５→９０／１０）により、４４ｍｇ（３６％）のＴｅｒｔ−ブチル４−｛３−［（３Ｒ）−３−（｛１−［５−（４−クロロ−３−シアノフェニル）ピリジン−３−イル］−３−メトキシ−３−オキソプロピル｝カルバモイル）ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラートを得た。
ＵＰＬＣ（ＡＣＮ−ＨＣＯＯＨ）：Ｒｔ＝１．２７分
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６６８．６（Ｍ＋Ｈ＋）
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｅ＝６６４．５（Ｍ−Ｈ）、７１０．５（Ｍ＋ＨＣＯＯ−）
【０６２８】
実施例２９
ｔｅｒｔ−ブチル−４−｛３−［（３Ｒ）−３−｛［（１Ｓ）−１−｛５−［（３−ブロモ−４−シアノベンジル）オキシ］ピリジン−３−イル｝−３−メトキシ−３−オキソプロピル］カルバモイル｝ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラート
【化３０３】
2014525924.tif 000334
【０６２９】
ＤＭＦ（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル−４−｛３−［（３Ｒ）−３−｛［（１Ｓ）−１−（５−ヒドロキシピリジン−３−イル）−３−メトキシ−３−オキソプロピル］カルバモイル｝ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラート（１００ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）に、を水素化ナトリウム（８ｍｇ、６０％ ０．２ｍｍｏｌ）加えた。溶液を、０℃に冷やし、そして、撹拌しながら、２−ブロモ−４−（ブロモメチル）ベンゾニトリル（５５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、室温に暖め、そして、４５分後に、水及び酢酸エチルの添加によってクエンした。相を分離し、そして、水相を酢酸エチルによって抽出した。合わせた有機抽出物を真空中で濃縮し、そして、残渣を調製用ＨＰＬＣによって精製して、４６ｍｇのｔｅｒｔ−ブチル−４−｛３−［（３Ｒ）−３−｛［（１Ｓ）−１−｛５−［（３−ブロモ−４−シアノベンジル）オキシ］ピリジン−３−イル｝−３−メトキシ−３−オキソプロピル］カルバモイル｝ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラートを得た。
【０６３０】
【表３０】
2014525924.tif 000335
【０６３１】
ＵＰＬＣ（ＡＣＮ−ＨＣＯＯＨ）：Ｒｔ＝１．２７分
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝７４０．３／７４２．３（Ｍ＋Ｈ＋）
【０６３２】
実施例３０
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［（３Ｒ）−３−｛［３−メトキシ−１−｛５−［３−（２−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝エトキシ）フェニル］ピリジン−３−イル｝−３−オキソプロピル］カルバモイル｝ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラート
【化３０４】
2014525924.tif 000336
【０６３３】
９８．０ｍｇ（０．１６ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［（３Ｒ）−３−（｛１−［５−（３−ヒドロキシフェニル）ピリジン−３−イル］−３−メトキシ−３−オキソプロピル｝カルバモイル）ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラート（実施例６ａ）を、６．１ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中に溶解した。１５４ｍｇ（０．４７ｍｍｏｌ）の炭酸セシウム及び８７．４ｍｇ（０．２４ｍｍｏｌ）のエチレングリコールビスｐ−トルエンスルホン酸エステルを加えた。混合物を、室温にて６８時間撹拌し、そして、濃縮した。残留物を、飽和塩化アンモニウム水溶液及び酢酸エチルによって溶解した。水相を３ｘ２０ｍｌの酢酸エチルによって抽出した。抽出物を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして、濃縮した。１０ｇのシリカゲルによるクロマトグラフィー（ジクロロメタン／エタノール １００／０→９０／１０）により、７０ｍｇ（４９％）のｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［（３Ｒ）−３−｛［３−メトキシ−１−｛５−［３−（２−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝エトキシ）フェニル］ピリジン−３−イル｝−３−オキソプロピル］カルバモイル｝ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラートを得た。
ＵＰＬＣ（ＡＣＮ−ＨＣＯＯＨ）：Ｒｔ＝１．３３分
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝８２１．３（Ｍ＋Ｈ＋）
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｅ＝８６５．５（Ｍ＋ＨＣＯＯ−）
【０６３４】
実施例３１
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［（３Ｒ）−３−｛［３−メトキシ−１−｛５−［２−（２−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝エトキシ）フェニル］ピリジン−３−イル｝−３−オキソプロピル］カルバモイル｝ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラート
【化３０５】
2014525924.tif 000337
【０６３５】
１０８．０ｍｇ（０．１７ｍｍｏｌ）のＴｅｒｔ−ブチル４−｛３−［（３Ｒ）−３−（｛１−［５−（２−ヒドロキシフェニル）ピリジン−３−イル］−３−メトキシ−３−オキソプロピル｝カルバモイル）ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラート（実施例８ｄ）を、６．７ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中に溶解した。１７０ｍｇ（０．５２ｍｍｏｌ）の炭酸セシウム及び９６．４ｍｇ（０．２６ｍｍｏｌ）のエチレングリコールビスｐ−トルエンスルホン酸エステルを加えた。混合物を、室温にて６８時間撹拌し、そして、濃縮した。残留物を、飽和塩化アンモニウム水溶液及び酢酸エチルによって溶解した。水相を３ｘ２０ｍｌの酢酸エチルによって抽出した。抽出物を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして、濃縮した。１０ｇのシリカゲルによるクロマトグラフィー（ジクロロメタン／エタノール １００／０→９０／１０）により、５５ｍｇ（３７％）のｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［（３Ｒ）−３−｛［３−メトキシ−１−｛５−［２−（２−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝エトキシ）フェニル］ピリジン−３−イル｝−３−オキソプロピル］カルバモイル｝ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラートを得た。
ＵＰＬＣ（ＡＣＮ−ＨＣＯＯＨ）：Ｒｔ＝１．３０分
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝８２１．３（Ｍ＋Ｈ＋）
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｅ＝８６５．５（Ｍ＋ＨＣＯＯ−）
【０６３６】
実施例３２
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［（３Ｒ）−３−（｛１−［５−（４−クロロ−３−ニトロフェニル）ピリジン−３−イル］−３−メトキシ−３−オキソプロピル｝カルバモイル）ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラート
【化３０６】
2014525924.tif 000338
【０６３７】
７ｍｌのトルエン中の１７１．５ｍｇ（０．２８ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［（３Ｒ）−３−｛［１−（５−ブロモピリジン−３−イル）−３−メトキシ−３−オキソプロピル］カルバモイル｝ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラート（実施例８ｃ）に、６．５ｍｇ（０．０１ｍｍｏｌ）のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、１．７ｍｌのエタノール中の６８．０ｍｇ（０．３４ｍｍｏｌ）の（４−クロロ−３−ニトロフェニル）ボロン酸及び１．７ｍｌの水中の５０．７ｍｇ（０．８７ｍｍｏｌ）のフッ化カリウムを加えた。混合物を、１００℃にて６０時間撹拌し、水で希釈し、酢酸エチルによって抽出した。有機相を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。１０ｇのシリカゲルによるクロマトグラフィー（ジクロロメタン／エタノール １００／０→９５／５→９０／１０）により、１００ｍｇ（４７％）のｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［（３Ｒ）−３−（｛１−［５−（４−クロロ−３−ニトロフェニル）ピリジン−３−イル］−３−メトキシ−３−オキソプロピル｝カルバモイル）ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラートを得た。
ＵＰＬＣ（ＡＣＮ−ＨＣＯＯＨ）：Ｒｔ＝１．３０分
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６８６．２（Ｍ＋Ｈ＋）
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｅ＝７３０．４（Ｍ＋ＨＣＯＯ−）
【０６３８】
実施例３３
Ｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［（３Ｒ）−３−（｛１−［５−フルオロ−４’−（２−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝エトキシ）ビフェニル−３−イル］−３−メトキシ−３−オキソプロピル｝カルバモイル）ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラート
【化３０７】
2014525924.tif 000339
【０６３９】
１７８．０ｍｇ（０．２８ｍｍｏｌ）の４−（３−｛（Ｒ）−３−［１−（５−フルオロ−４’−ヒドロキシビフェニル−３−イル）−２−メトキシカルボニル−エチルカルバモイル］−ピペリジン−１−イル｝−３−オキソプロピル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例１７ｄ）を、１０．７ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中に溶解した。２７２ｍｇ（０．８４ｍｍｏｌ）の炭酸セシウム及び１５４．６ｍｇ（０．４２ｍｍｏｌ）のエチレングリコールビスｐ−トルエンスルホン酸エステルを加えた。混合物を、室温にて７０時間撹拌し、そして、濃縮した。残留物を、飽和塩化アンモニウム水溶液及び酢酸エチルによって溶解した。水相を３ｘ２０ｍｌの酢酸エチルによって抽出した。抽出物を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして、濃縮した。１０ｇのシリカゲルによるクロマトグラフィー（ジクロロメタン／エタノール １００／０→９５／５）により、１６７ｍｇを得、そしてそれを、ＨＰＬＣでさらに精製して、２７ｍｇ（１１％）のｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［（３Ｒ）−３−（｛１−［５−フルオロ−４’−（２−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝エトキシ）ビフェニル−３−イル］−３−メトキシ−３−オキソプロピル｝カルバモイル）ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラートを得た。
ＵＰＬＣ（ＡＣＮ−ＨＣＯＯＨ）：Ｒｔ＝１．４７分
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝８３８．４（Ｍ＋Ｈ＋）
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｅ＝８８２．４（Ｍ＋ＨＣＯＯ−）
【０６４０】
実施例３４
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［（３Ｒ）−３−｛［（１Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−（５−｛［４−（２−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝エトキシ）フェニル］エチニル｝ピリジン−３−イル）−３−オキソプロピル］カルバモイル｝ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラート
【化３０８】
2014525924.tif 000340
【０６４１】
実施例３４ａ
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［（３Ｒ）−３−｛［（１Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−｛５−［（４−ヒドロキシフェニル）エチニル］ピリジン−３−イル｝−３−オキソプロピル］カルバモイル｝ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラート
【化３０９】
2014525924.tif 000341
【０６４２】
１，２−ジメトキシエタン（３．５ｍＬ）及びｎ−ブチルアミン（０．９１ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−［３−（（３Ｒ）−３−｛［（１Ｓ）−１−（５−ブロモピリジン−３−イル）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−３−オキソプロピル］カルバモイル｝ピペリジン−１−イル）−３−オキソプロピル］ピペリジン−１−カルボキシラート（４００ｍｇ、０．６１ｍｏｌ）、ヨウ化銅（１４ｍｇ、７０μｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（７１ｍｇ、６０μｍｏｌ）、４−［（トリメチルシリル）エチニル］フェノール（２３４ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）の脱気した溶液に、８０℃にて６０分間かけてＴＨＦ（８００μＬ、０．８ｍｍｏｌ）中の１Ｍ テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフッ化物溶液を加えた。８０℃にて更に１０分後に、混合物を、水で希釈し、室温に冷えた後で、酢酸エチルによって抽出した。有機相を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を調製用ＨＰＬＣによって精製して、３３８ｍｇのｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［（３Ｒ）−３−｛［（１Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−｛５−［（４−ヒドロキシフェニル）エチニル］ピリジン−３−イル｝−３−オキソプロピル］カルバモイル｝ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラートを得た。
【０６４３】
【表３１】
2014525924.tif 000342
【０６４４】
ＵＰＬＣ（ＡＣＮ−ＨＣＯＯＨ）：Ｒｔ＝１．３１分
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６８９．５（Ｍ＋Ｈ＋）
【０６４５】
実施例３４ｂ
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［（３Ｒ）−３−｛［（１Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−（５−｛［４−（２−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝エトキシ）フェニル］エチニル｝ピリジン−３−イル）−３−オキソプロピル］カルバモイル｝ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラート
【０６４６】
Ｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［（３Ｒ）−３−｛［（１Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−｛５−［（４−ヒドロキシフェニル）エチニル］ピリジン−３−イル｝−３−オキソプロピル］カルバモイル｝ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラート（６０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中に溶解した。炭酸セシウム（７１ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）及びエタン−１，２−ジイル ビス（４−メチルベンゼンスルホナート（４８ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温にて２５時間撹拌し、さらに、４及び６時間後に、炭酸セシウム（７１ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）及びエタン−１，２−ジイル ビス（４−メチルベンゼンスルホナート（４８ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の添加を繰り返した。混合物を、飽和塩化アンモニウム水溶液の添加によってクエンチし、ジエチルエーテル及び酢酸エチルによって抽出した。合わせた抽出物を、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶液を減圧下で濃縮し、そして、残渣をシリカゲルによるクロマトグラフィー（ヘキサン中の酢酸エチル２０％→１００％に続いて、酢酸エチル中のジオキサン０→５０％）によって精製して、４８ｍｇのｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［（３Ｒ）−３−｛［（１Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−（５−｛［４−（２−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝エトキシ）フェニル］エチニル｝ピリジン−３−イル）−３−オキソプロピル］カルバモイル｝ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラートを得た。
ＵＰＬＣ（ＡＣＮ−ＨＣＯＯＨ）：Ｒｔ＝１．５１分
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝８８７．７（Ｍ＋Ｈ＋）
【０６４７】
実施例３５
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［（３Ｒ）−３−｛［（１Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−（５−｛［３−（２−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝エトキシ）フェニル］エチニル｝ピリジン−３−イル）−３−オキソプロピル］カルバモイル｝ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラート
【化３１０】
2014525924.tif 000343
【０６４８】
実施例３５ａ
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［（３Ｒ）−３−｛［（１Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−｛５−［（３−ヒドロキシフェニル）エチニル］ピリジン−３−イル｝−３−オキソプロピル］カルバモイル｝ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラート
【化３１１】
2014525924.tif 000344
【０６４９】
ＤＭＦ（１．５ｍＬ）及びｎ−ブチルアミン（０．６８ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−［３−（（３Ｒ）−３−｛［（１Ｓ）−１−（５−ブロモピリジン−３−イル）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−３−オキソプロピル］カルバモイル｝ピペリジン−１−イル）−３−オキソプロピル］ピペリジン−１−カルボキシラート（実施例２７ｃ、３００ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（１３ｍｇ、７０μｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５３ｍｇ、５０μｍｏｌ）の脱気した溶液に、１００℃にて３５分間かけてＤＭＦ（１．０ｍＬ）中の３−エチニルフェニル（１０３ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。１００℃にて更に５分後に、混合物をＤＭＳＯで希釈し、そして、調製用ＨＰＬＣによって精製して、２８９ｍｇのｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［（３Ｒ）−３−｛［（１Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−｛５−［（３−ヒドロキシフェニル）エチニル］ピリジン−３−イル｝−３−オキソプロピル］カルバモイル｝ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラートを得た。
【０６５０】
【表３２】
2014525924.tif 000345
【０６５１】
ＵＰＬＣ（ＡＣＮ−ＨＣＯＯＨ）：Ｒｔ＝１．３３分
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６８９．６（Ｍ＋Ｈ＋）
【０６５２】
実施例３５ｂ
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［（３Ｒ）−３−｛［（１Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−（５−｛［３−（２−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝エトキシ）フェニル］エチニル｝ピリジン−３−イル）−３−オキソプロピル］カルバモイル｝ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラート
【０６５３】
Ｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［（３Ｒ）−３−｛［（１Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−｛５−［（３−ヒドロキシフェニル）エチニル］ピリジン−３−イル｝−３−オキソプロピル］カルバモイル｝ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラート（４０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６．７ｍＬ）中に溶解した。炭酸セシウム（４７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）及びエタン−１，２−ジイル ビス（４−メチルベンゼンスルホナート（３２ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、室温にて４時間撹拌し、５℃にて７２時間保存した。炭酸セシウム（４７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）及びエタン−１，２−ジイル ビス（４−メチルベンゼンスルホナート（３２ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の添加を繰り返し、そして、混合物を室温にて３時間撹拌した。混合物を、飽和塩化アンモニウム水溶液の添加によってクエンチし、酢酸エチルによって抽出した。合わせた抽出物を、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶液を減圧下で濃縮し、そして、残渣をシリカゲルによるクロマトグラフィー（ヘキサン中の酢酸エチル２０％→１００％に続いて、酢酸エチル中のジオキサン０→５０％）によって精製して、２４ｍｇのｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［（３Ｒ）−３−｛［（１Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−（５−｛［３−（２−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝エトキシ）フェニル］エチニル｝ピリジン−３−イル）−３−オキソプロピル］カルバモイル｝ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラートを得た。
ＵＰＬＣ（ＡＣＮ−ＨＣＯＯＨ）：Ｒｔ．＝１．５０分
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝８８７．５（Ｍ＋Ｈ＋）
【０６５４】
実施例３６
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［（３Ｒ）−３−｛［（１Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−（５−｛２−［４−（２−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝エトキシ）フェニル］エチル｝ピリジン−３−イル）−３−オキソプロピル］カルバモイル｝ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラート
【化３１２】
2014525924.tif 000346
【０６５５】
実施例３６ａ
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［（３Ｒ）−３−｛［（１Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−｛５−［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］ピリジン−３−イル｝−３−オキソプロピル］カルバモイル｝ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラート
【化３１３】
2014525924.tif 000347
【０６５６】
酢酸エチル（８．１ｍＬ）及びメタノール（１．３４ｍＬ）中のＴｅｒｔ−ブチル４−｛３−［（３Ｒ）−３−｛［（１Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−｛５−［（４−ヒドロキシフェニル）エチニル］ピリジン−３−イル｝−３−オキソプロピル］カルバモイル｝ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラート（１９０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を、パラジウム担持木炭（１０％、１９ｍｇ）の存在下、水素雰囲気下で室温にて４．４５時間撹拌した。懸濁液をセライトを通して濾過した。セライトをメタノールで徹底的に洗浄した。溶液を減圧下で濃縮し、調製用ＨＰＬＣによって精製して、８９ｍｇのｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［（３Ｒ）−３−｛［（１Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−｛５−［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］ピリジン−３−イル｝−３−オキソプロピル］カルバモイル｝ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラートを得た。
【０６５７】
【表３３】
2014525924.tif 000348
【０６５８】
ＵＰＬＣ（ＡＣＮ−ＨＣＯＯＨ）：Ｒｔ＝１．１８分
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６９３．６（Ｍ＋Ｈ＋）
【０６５９】
実施例３６ｂ
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［（３Ｒ）−３−｛［（１Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−（５−｛２−［４−（２−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝エトキシ）フェニル］エチル｝ピリジン−３−イル）−３−オキソプロピル］カルバモイル｝ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラート
【０６６０】
Ｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［（３Ｒ）−３−｛［（１Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−｛５−［（４−ヒドロキシフェニル）エチル］ピリジン−３−イル｝−３−オキソプロピル］カルバモイル｝ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラート（６７ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（９．７ｍＬ）中に溶解した。炭酸セシウム（７９ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）及びエタン−１，２−ジイル ビス（４−メチルベンゼンスルホナート）（５４ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、室温にて４時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液の添加によってクエンチし、酢酸エチルによって抽出した。合わせた抽出物を、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶液を減圧下で濃縮し、そして、残渣をシリカゲルによるクロマトグラフィー（ヘキサン中の酢酸エチル２０％→１００％に続いて、酢酸エチル中のジオキサン０→６０％）によって精製して、６４ｍｇのｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［（３Ｒ）−３−｛［（１Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−（５−｛２−［４−（２−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝エトキシ）フェニル］エチル｝ピリジン−３−イル）−３−オキソプロピル］カルバモイル｝ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラートを得た。
ＵＰＬＣ（ＡＣＮ−ＮＨ３）：Ｒｔ＝１．４８分
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝８９１．６（Ｍ＋Ｈ＋）
【０６６１】
実施例３７
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［（３Ｒ）−３−｛［（１Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−（５−｛２−［３−（２−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝エトキシ）フェニル］エチル｝ピリジン−３−イル）−３−オキソプロピル］カルバモイル｝ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラート
【化３１４】
2014525924.tif 000349
【０６６２】
実施例３７ａ
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［（３Ｒ）−３−｛［（１Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−｛５−［（３−ヒドロキシフェニル）エチル］ピリジン−３−イル｝−３−オキソプロピル］カルバモイル｝ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラート
【化３１５】
2014525924.tif 000350
【０６６３】
酢酸エチル（８．５ｍＬ）及びメタノール（１．４ｍＬ）中のＴｅｒｔ−ブチル４−｛３−［（３Ｒ）−３−｛［（１Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−｛５−［（３−ヒドロキシフェニル）エチニル］ピリジン−３−イル｝−３−オキソプロピル］カルバモイル｝ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラート（２００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を、パラジウム担持木炭（１０％、２０ｍｇ）の存在下、水素雰囲気下で室温にて７時間撹拌し、さらに、パラジウム担持木炭（１０％、２０ｍｇ）の添加を４時間後に繰り返した。懸濁液をセライトを通して濾過した。セライトをメタノールで徹底的に洗浄した。溶液を減圧下で濃縮し、そして、残渣を調製用ＨＰＬＣによって精製して、１２５ｍｇのｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［（３Ｒ）−３−｛［（１Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−｛５−［２−（３−ヒドロキシフェニル）エチル］ピリジン−３−イル｝−３−オキソプロピル］カルバモイル｝ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラートを得た。
【０６６４】
【表３４】
2014525924.tif 000351
【０６６５】
ＵＰＬＣ（ＡＣＮ−ＨＣＯＯＨ）：Ｒｔ＝１．１９分
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝６９３．５（Ｍ＋Ｈ＋）
【０６６６】
実施例３７ｂ
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［（３Ｒ）−３−｛［（１Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−（５−｛２−［３−（２−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝エトキシ）フェニル］エチル｝ピリジン−３−イル）−３−オキソプロピル］カルバモイル｝ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラート
【０６６７】
Ｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［（３Ｒ）−３−｛［（１Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−｛５−［（３−ヒドロキシフェニル）エチル］ピリジン−３−イル｝−３−オキソプロピル］カルバモイル｝ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラート（６７ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（９．７ｍＬ）中に溶解した。炭酸セシウム（７９ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）及びエタン−１，２−ジイル ビス（４−メチルベンゼンスルホナート（５４ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、室温にて４時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液の添加によってクエンチし、そして、酢酸エチルによって抽出した。合わせた抽出物を、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶液を減圧下で濃縮し、そして、残渣をシリカゲルによるクロマトグラフィー（ヘキサン中の酢酸エチル２０％→１００％に続いて、酢酸エチル中のジオキサン０→５０％）によって精製して、４９ｍｇのｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［（３Ｒ）−３−｛［（１Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−（５−｛２−［３−（２−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝エトキシ）フェニル］エチル｝ピリジン−３−イル）−３−オキソプロピル］カルバモイル｝ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラートを得た。
ＵＰＬＣ（ＡＣＮ−ＨＣＯＯＨ）：Ｒｔ＝１．４３分
ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｅ＝８９１．５（Ｍ＋Ｈ＋）
【０６６８】
実施例３８
（３Ｓ）−３−［３−（２−［１８Ｆ］フルオロエトキシ）フェニル］−３−［（｛（３Ｒ）−１−［３−（ピペリジン−４−イル）プロパノイル］ピペリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］プロパン酸
【化３１６】
2014525924.tif 000352
【０６６９】
直接標識による放射性合成：
［１８Ｆ］フッ化物を、ＲＤＳ１１１サイクロトロンにおける１１ＭｅＶ陽子ビームを用いた９８％の１８Ｏ濃縮水標的の衝撃による１８Ｏ（ｐ、ｎ）１８Ｆ核反応によって生じさせた。［１８Ｆ］フッ化物水溶液を小さい陰イオン交換Ｓｅｐ−Ｐａｋ（商標） Ｐｌｕｓ ＱＭＡカートリッジ（Waters）（５ｍｌの０．５Ｍ Ｋ２ＣＯ３溶液及び１０ｍＬの水であらかじめ調整した）で捕捉した。放射能を、溶液混合物（０．５ｍｌの水中の１．０ｍｇのＫ２ＣＯ３及び１．５ｍｌのＭｅＣＮ中の５．２７ｍｇのＫ２２２）でＱＭＡカートリッジから５ｍＬの円錐Ｗｈｅａｔｏｎバイアルに溶出した。溶媒を１１０℃にて窒素気流下で留去した。共沸乾燥をアセトニトリル１．０ｍＬずつ用いて３回繰り返した。次に、無水ＭｅＣＮ（３００μＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［（３Ｒ）−３−｛３−メトキシ−１−［３−（２−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝エトキシ）フェニル］−３−オキソプロピル｝カルバモイル）ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラート（実施例２１、２．０ｍｇ、２．６９μｍｏｌ）のジアステレオマー混合物を、乾燥させた［１８Ｆ］ＫＦ−Ｋ２２２に加えた。密封したバイアル中で１００℃にて１０分間加熱した後に、容器を冷やし、そして、０．５ＭのＮａＯＨ（１００μＬ）を加えた。撹拌を２５℃にて１０分間続け後、１ＭのＨＣｌ（２００μＬ）を加えた。そして、再び密封したバイアルを再び１００℃にて１０分間加熱した。冷ました後に、反応混合物を４ｍＬの水で希釈し、分取用ＨＰＬＣ（Zorbax Bonus RP 5μm C18-HL（９．４ｘ２５０ｍｍ）、１７／８３／０．１−アセトニトリル／水／トリフルオロ酢酸（体積対体積対体積の比）、４ｍＬ／分、（３Ｓ）−３−［３−（２−［１８Ｆ］フルオロ−エトキシ）フェニル］−３−［（｛（３Ｒ）−１−［３−（ピペリジン−４−イル）プロパノイル］ピペリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］プロパン酸の保持時間：１８．３−１９．５分；（３Ｒ）−３−［３−（２−［１８Ｆ］フルオロ−エトキシ）フェニル］−３−［（｛（３Ｒ）−１−［３−（ピペリジン−４−イル）プロパノイル］ピペリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］プロパン酸の保持時間：１２．８−１４．０分）に供した。集めた画分を２０ｍＬの水で希釈し、あらかじめ調整したＳｅｐ−Ｐａｋ（商標） Ｌｉｇｈｔ Ｃ１８カートリッジ（５ｍｌのＥｔＯＨ及び１０ｍＬの水であらかじめ調整した）に供した。カートリッジを５ｍＬの水で洗浄し、次に、放射能を１．５ｍＬのＥｔＯＨで溶出した。９０℃にて窒素気流下でのＥｔＯＨの完全な留去後に、水（３００μＬ）で最終的なトレーサーを溶解して、７３〜２９７ＭＢｑの（３Ｓ）−３−［３−（２−［１８Ｆ］フルオロ−エトキシ）フェニル］−３−［（｛（３Ｒ）−１−［３−（ピペリジン−４−イル）プロパノイル］ピペリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］プロパン酸（放射化学的収率：１４±５．４％ ｄ．ｃ．；合成時間：１１６±９．６分）を得た。放射化学純度が＞９９％であった。Ｆ−１８標識生成物を、分析用ＨＰＬＣ（カラム：ACE, C18 RP、５０ｘ４．６ｍｍ、３μ、２ｍｌ／分（Agilent）、溶媒Ａ：Ｈ２Ｏ＋０．１％の��ＦＡ、溶媒Ｂ：ＭｅＣＮ＋０．１％のＴＦＡ、グラジエント：５％のＢから７分の間に４０％のＢへ）によるＦ−１９非放射性標準物質（実施例１）との混合注入で識別した。
【０６７０】
間接標識による放射性合成：
［１８Ｆ］フッ化物を、ＲＤＳ１１１サイクロトロンにおける１１ＭｅＶ陽子ビームを用いた９８％の１８Ｏ濃縮水標的の衝撃による１８Ｏ（ｐ、ｎ）１８Ｆ核反応によって生じさせた。［１８Ｆ］フッ化物水溶液を、小さい陰イオン交換Ｓｅｐ−Ｐａｋ（商標） Ｐｌｕｓ ＱＭＡカートリッジ（Waters）（５ｍｌの０．５Ｍ Ｋ２ＣＯ３溶液及び１０ｍＬの水であらかじめ調整した）で捕捉した。放射能を、溶液混合物（０．５ｍｌの水中の１．０ｍｇのＫ２ＣＯ３及び１．５ｍｌのＭｅＣＮ中の５．２７ｍｇのＫ２２２）でＱＭＡカートリッジから５ｍＬの円錐Ｗｈｅａｔｏｎバイアルに溶出した。溶媒を１１０℃にて窒素気流下で留去した。共沸乾燥を、アセトニトリル１．０ｍＬずつ用いて３回繰り返した。５００μＬのオルトジクロロベンゼン（ｏ−ＤＣＢ）を乾燥させた［１８Ｆ］ＫＦ−Ｋ２２２に加えた。密封したバイアル中で１００℃にて２分間加熱した後に、容器を冷やし、次に、４−ニトロ−ベンゼンスルホン酸２−ブロモ−エチルエステル（１０ｍｇ、３２．２４μｍｏｌ）を加えた。再び密封したバイアルを、再び１３０℃にて１０分間加熱した。その後、反応混合物を再び冷やし、そして、チューブが付いた２本の針を、テフロン（登録商標）膜密封反応バイアルに突き通した。一方のチューブを窒素流量調整弁に接続し、もう片方のチューブを４００μＬのＤＭＦを入れた第二のバイアルに接続した。反応混合物を通した窒素ガスの一定のわずかな流量を使用して、この混合物を１００℃にて更に２０分間加熱すると同時に、窒素が４００μＬのＤＭＦを通して絶えずバブリングされる第二のバイアルに、この窒素気流を導いた。加熱と窒素気流により、バイアル１中の形成された２−［１８Ｆ］フルオロ−１−ブロモエタンは常にバイアル２に移される。２０分後、バイアル２における放射能の更なる増加が検出できなかったので、蒸留を終了した。
【０６７１】
別々のバイアルに、ｔｅｒｔ−ブチル−４−｛３−［（３Ｒ）−３−｛［１−（５−ヒドロキシピリジン−３−イル）−３−メトキシ−３−オキソプロピル］カルバモイル｝ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラート（実施例４ｅ、２．５０ｍｇ、４．５８μｍｏｌ）を、１００μＬのＤＭＦ中に溶解した。そして、２ＭのＮａＯＨ溶液を加え（２０μＬ、４０．０μｍｏｌ）、２５℃にて１分間静置した後に、この混合物を４００μＬのＤＭＳＯ中の２−［１８Ｆ］フルオロ−１−ブロモエタンが入っているバイアル２に加えた。密封したバイアル２を１００℃にて２５分間加熱した。冷却した後に、更に１００μＬの２Ｍ ＮａＯＨを反応混合物に加え、そして、撹拌を２５℃にて１５分間続けた。溶液を２００μＬの４Ｍ ＨＣｌで酸性化し、密封したバイアル中で１００℃にて１０分間加熱した。反応混合物を４ＭのＮａＯＨで中和し、３ｍＬの水で希釈し、そして、分取用ＨＰＬＣ（Zorbax Bonus RP 5μm C18-HL（９．４ｘ２５０ｍｍ）、１７／８３／０．１−アセトニトリル／水／トリフルオロ酢酸（体積対体積対体積の比）、４ｍＬ／分、（３Ｓ）−３−［３−（２−［１８Ｆ］フルオロ−エトキシ）フェニル］−３−［（｛（３Ｒ）−１−［３−（ピペリジン−４−イル）プロパノイル］ピペリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］プロパン酸の保持時間：１３．４−１４．７分；（３Ｒ）−３−［３−（２−［１８Ｆ］フルオロ−エトキシ）フェニル］−３−［（｛（３Ｒ）−１−［３−（ピペリジン−４−イル）プロパノイル］ピペリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］プロパン酸の保持時間：８．６−９．７分）に供した。集めた画分を２０ｍＬの水で希釈し、あらかじめ調整したＳｅｐ−Ｐａｋ（商標） Ｌｉｇｈｔ Ｃ１８カートリッジに供した（５ｍｌのＥｔＯＨ及び１０ｍＬであらかじめ調整した）。カートリッジを５ｍＬの水で洗浄し、次に、放射能を１．５ｍＬのＥｔＯＨで溶出した。９０℃にて窒素気流下でのＥｔＯＨの完全な留去後に、最終的なトレーサーを水（１００μＬ）で溶解して、１０〜１５ＭＢｑの（３Ｓ）−３−［３−（２−［１８Ｆ］フルオロ−エトキシ）−フェニル］−３−［（｛（３Ｒ）−１−［３−（ピペリジン−４−イル）プロパノイル］ピペリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］プロパン酸（放射化学的収率：３±１．７％ ｄ．ｃ．；合成時間：１９５±１４．３分）を得た。放射化学純度が＞９９％あった。Ｆ−１８標識生成物を、分析用ＨＰＬＣ（カラム：ACE, C18 RP、５０ｘ４．６ｍｍ、３μ、２ｍｌ／分（Agilent）、溶媒Ａ：Ｈ２Ｏ＋０．１％のＴＦＡ、溶媒Ｂ：ＭｅＣＮ＋０．１％のＴＦＡ、グラジエント：５％のＢから７分の間に４０％のＢへ）によるＦ−１９非放射性標準物質（実施例１）との混合注入で識別した。
【０６７２】
実施例３９
（３Ｓ）−３−［４−（２−［１８Ｆ］フルオロエトキシ）フェニル］−３−［（｛（３Ｒ）−１−［３−（ピペリジン−４−イル）プロパノイル］ピペリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］プロパン酸
【化３１７】
2014525924.tif 000353
【０６７３】
［１８Ｆ］フッ化物を、ＲＤＳ１１１サイクロトロンにおける１１ＭｅＶ陽子ビームを用いた９８％の１８Ｏ濃縮水標的の衝撃による１８Ｏ（ｐ、ｎ）１８Ｆ核反応によって生じさせた。［１８Ｆ］フッ化物水溶液を、小さい陰イオン交換Ｓｅｐ−Ｐａｋ（商標） Ｐｌｕｓ ＱＭＡカートリッジ（Waters）（５ｍｌの０．５Ｍ Ｋ２ＣＯ３溶液及び１０ｍＬの水であらかじめ調整した）で捕捉した。放射能を、溶液混合物（０．５ｍｌの水中の１．０ｍｇのＫ２ＣＯ３及び１．５ｍｌのＭｅＣＮ中の５．２７ｍｇのＫ２２２）でＱＭＡカートリッジから５ｍＬの円錐Ｗｈｅａｔｏｎバイアルに溶出した。溶媒を１１０℃にて窒素気流下で留去した。共沸乾燥を、アセトニトリル１．０ｍＬずつ用いて３回繰り返した。次に、無水ＭｅＣＮ（３００μＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［（３Ｒ）−３−（｛３−メトキシ−１−［４−（２−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝エトキシ）フェニル］−３−オキソプロピル｝カルバモイル）ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラート（実施例２２、２．０ｍｇ、２．６９μｍｏｌ）のジアステレオマー混合物を、乾燥させた［１８Ｆ］ＫＦ−Ｋ２２２に加えた。密封したバイアル中で１００℃にて１０分間加熱した後に、容器を冷やし、０．５ＭのＮａＯＨ（１００μＬ）を加えた。撹拌を２５℃にて１０分間続けた後に、１ＭのＨＣｌ（２００μＬ）を加えた。次に、再び密封したバイアルを、再び１００℃にて１０分間加熱した。冷ました後、反応混合物を、４ｍＬの水で希釈し、そして、分取用ＨＰＬＣ（Zorbax Bonus RP 5μm C18-HL（９．４ｘ２５０ｍｍ）、１９／８１／０．１−アセトニトリル／水／トリフルオロ酢酸（体積対体積対体積の比）、４ｍＬ／分、（３Ｓ）−３−［４−（２−［１８Ｆ］フルオロエトキシ）フェニル］−３−［（｛（３Ｒ）−１−［３−（ピペリジン−４−イル）プロパノイル］ピペリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］プロパン酸の保持時間：１０．３−１２．４分；（３Ｒ）−３−［４−（２−［１８Ｆ］フルオロエトキシ）フェニル］−３−［（｛（３Ｒ）−１−［３−（ピペリジン−４−イル）プロパノイル］ピペリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］プロパン酸の保持時間：８．３−１０．３分）に供した。集めた画分を２０ｍＬの水で希釈し、あらかじめ調整したＳｅｐ−Ｐａｋ（商標） Ｌｉｇｈｔ Ｃ１８カートリッジに供した（５ｍｌのＥｔＯＨ及び１０ｍＬであらかじめ調整した）。カートリッジを５ｍＬの水で洗浄し、次に、放射能を１．５ｍＬのＥｔＯＨで溶出した。９０℃にて窒素気流下でのＥｔＯＨの完全な留去後に、最終的なトレーサーを水（３００μＬ）で溶解し、そして、濾過滅菌して、１１５〜１５１ＭＢｑの（３Ｓ）−３−［４−（２−［１８Ｆ］フルオロエトキシ）−フェニル］−３−［（｛（３Ｒ）−１−［３−（ピペリジン−４−イル）プロパノイル］ピペリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］プロパン酸（放射化学的収率：１１±４．０％ ｄ．ｃ．；合成時間：１０８±１０．５分）を得た。放射化学純度が＞９９％あった。Ｆ−１８標識生成物を、分析用ＨＰＬＣ（カラム：ACE, C18 RP、５０ｘ４．６ｍｍ、３μ、２ｍｌ／分（Agilent）、溶媒��：Ｈ２Ｏ＋０．１％のＴＦＡ、溶媒Ｂ：ＭｅＣＮ＋０．１％のＴＦＡ、グラジエント：５％のＢから７分の間に５０％のＢへ）によるＦ−１９非放射性標準物質（実施例２）との混合注入で識別した。
【０６７４】
実施例４０
（３Ｓ）−３−［５−（２−［１８Ｆ］フルオロエトキシ）ピリジン−３−イル］−３−［（｛（３Ｒ）−１−［３−（ピペリジン−４−イル）プロパノイル］ピペリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］プロパン酸
【化３１８】
2014525924.tif 000354
【０６７５】
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［（３Ｒ）−３−（｛３−メトキシ−１−［５−（２−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝エトキシ）ピリジン−３−イル］−３−オキソプロピル｝カルバモイル）ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラートの標識
【０６７６】
［１８Ｆ］フッ化物を、ＲＤＳ１１１サイクロトロンにおける１１ＭｅＶ陽子ビームを用いた９８％の１８Ｏ濃縮水標的の衝撃による１８Ｏ（ｐ、ｎ）１８Ｆ核反応によって生じさせた。［１８Ｆ］フッ化物水溶液を小さい陰イオン交換Ｓｅｐ−Ｐａｋ（商標） Ｐｌｕｓ ＱＭＡカートリッジ（Waters）（５ｍｌの０．５Ｍ Ｋ２ＣＯ３溶液及び１０ｍＬの水であらかじめ調整した）で捕捉した。放射能を、溶液混合物（０．５ｍｌの水中の１．０ｍｇのＫ２ＣＯ３及び１．５ｍｌのＭｅＣＮ中の５．２７ｍｇのＫ２２２）でＱＭＡカートリッジから５ｍＬの円錐Ｗｈｅａｔｏｎバイアルに溶出した。溶媒を１１０℃にて窒素気流下で留去した。共沸乾燥をアセトニトリル１．０ｍＬずつ用いて３回繰り返した。次に、無水ＭｅＣＮ（３００μＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［（３Ｒ）−３−｛３−メトキシ−１−［５−（２−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝エトキシ）ピリジン−３−イル］−３−オキソプロピル｝カルバモイル）ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラート（実施例２４、２．０ｍｇ、２．６８μｍｏｌ）のジアステレオマー混合物を、乾燥［１８Ｆ］ＫＦ−Ｋ２２２に加えた。密封したバイアル中で１００℃にて１０分間加熱した後に、容器を冷やし、そして、０．５ＭのＮａＯＨ（１００μＬ）を加えた。撹拌を２５℃にて１０分間続け後、１ＭのＨＣｌ（２００μＬ）を加えた。そして、再び密封したバイアルを再び１００℃にて１０分間加熱した。冷ました後に、反応混合物を４ｍＬの水で希釈し、分取用ＨＰＬＣ（Phenomenex Gemini5μm C18 110A（ＳＮ比：３３７１４８−３；１０．０ｘ２５０ｍｍ）、１０／９０／０．１−アセトニトリル／水／トリフルオロ酢酸（体積対体積対体積の比）、４ｍＬ／分、（３Ｓ）−３−［５−（２−［１８Ｆ］フルオロエトキシ）ピリジン−３−イル］−３−［（｛（３Ｒ）−１−［３−（ピペリジン−４−イル）プロパノイル］ピペリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］プロパン酸の保持時間：１５．１−１７．０分；（３Ｒ）−３−［５−（２−［１８Ｆ］フルオロエトキシ）ピリジン−３−イル］−３−［（｛（３Ｒ）−１−［３−（ピペリジン−４−イル）プロパノイル］ピペリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］プロパン酸の保持時間：８．０−８．４分）に供した。集めた画分を４０ｍＬの水で希釈し、あらかじめ調整したＳｅｐ−Ｐａｋ（商標） Ｐｌｕｓ Ｃ１８カートリッジ（５ｍｌのＥｔＯＨ及び１０ｍＬであらかじめ調整した）に供した。カートリッジを５ｍＬの水で洗浄し、次に、放射能を１．５ｍＬのＥｔＯＨで溶出した。９０℃にて窒素気流下でのＥｔＯＨの完全な留去後に、水（３００μＬ）で最終的なトレーサーを溶解して、１１３〜１６８ＭＢｑの（３Ｓ）−３−［５−（２−［１８Ｆ］フルオロエトキシ）ピリジン−３−イル］−３−［（｛（３Ｒ）−１−［３−（ピペリジン−４−イル）プロパノイル］ピペリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］プロパン酸（放射化学的収率：８．７±１．５％ ｄ．ｃ．；合成時間：１３２±１５．４分）を得た。放射化学純度が＞９９％であった。Ｆ−１８標識生成物を、分析用ＨＰＬＣ（カラム：Phenomenex Gemini, C18 RP、５０ｘ４．６ｍｍ、３μ、１．５ｍｌ／分（Agilent）、溶媒Ａ：Ｈ２Ｏ＋０．１％のＴＦＡ、溶媒Ｂ：ＭｅＣＮ＋０．１％のＴＦＡ、アイソクラチック１２％のＢで７分間）によるＦ−１９非放射性標準物質（実施例３）との混合注入で識別した。
【０６７７】
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［（３Ｒ）−３−（｛（１Ｓ）−３−メトキシ−１−［５−（２−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝エトキシ）ピリジン−３−イル］−３−オキソプロピル｝カルバモイル）ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラートの標識
【０６７８】
［１８Ｆ］フッ化物を、ＲＤＳ１１１サイクロトロンにおける１１ＭｅＶ陽子ビームを用いた９８％の１８Ｏ濃縮水標的の衝撃による１８Ｏ（ｐ、ｎ）１８Ｆ核反応によって生じさせた。［１８Ｆ］フッ化物水溶液を、小さい陰イオン交換Ｓｅｐ−Ｐａｋ（商標） Ｐｌｕｓ ＱＭＡカートリッジ（Waters）（５ｍｌの０．５Ｍ Ｋ２ＣＯ３溶液及び１０ｍＬの水であらかじめ調整した）で捕捉した。放射能を、溶液混合物（０．５ｍｌの水中の１．０ｍｇのＫ２ＣＯ３及び１．５ｍｌのＭｅＣＮ中の５．２７ｍｇのＫ２２２）でＱＭＡカートリッジから５ｍＬの円錐Ｗｈｅａｔｏｎバイアルに溶出した。溶媒を１１０℃にて窒素気流下で留去した。共沸乾燥を、アセトニトリル１．０ｍＬずつ用いて３回繰り返した。次に、無水ＭｅＣＮ（３００μＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［（３Ｒ）−３−（｛（１Ｓ）−３−メトキシ−１−［５−（２−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝エトキシ）ピリジン−３−イル］−３−オキソプロピル｝カルバモイル）ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラート（実施例２４、２．０ｍｇ、２．６８μｍｏｌ）を、乾燥させた［１８Ｆ］ＫＦ−Ｋ２２２に加えた。密封したバイアル中で１００℃にて１０分間加熱した後に、容器を冷やし、次に、０．５ＭのＮａＯＨ（１００μＬ）を加えた。次に、再び密封したバイアルを、再び１００℃にて１０分間加熱した。冷ました後に、反応混合物を、４ｍＬの水で希釈し、そして、分取用ＨＰＬＣ（Phenomenex Gemini 5μm C18 110A（ＳＮ比：３３７１４８−３；１０．０ｘ２５０ｍｍ）、１０／９０／０．１−アセトニトリル／水／トリフルオロ酢酸（体積対体積対体積の比）、４ｍＬ／分、（３Ｓ）−３−［５−（２−［１８Ｆ］フルオロエトキシ）ピリジン−３−イル］−３−［（｛（３Ｒ）−１−［３−（ピペリジン−４−イル）プロパノイル］ピペリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］プロパン酸の保持時間：１５．４−１８．４分）に供した。集めた画分を４０ｍＬの水で希釈し、あらかじめ調整したＳｅｐ−Ｐａｋ（商標） Ｐｌｕｓ Ｃ１８カートリッジに供した（５ｍｌのＥｔＯＨ及び１０ｍＬであらかじめ調整した）。カートリッジを５ｍＬの水で洗浄し、次に、放射能を１．５ｍＬのＥｔＯＨで溶出した。９０℃にて窒素気流下でのＥｔＯＨの完全な留去後に、最終的なトレーサーを水（１００μＬ）で溶解して、１２７〜４３５ＭＢｑの（３Ｓ）−３−［５−（２−［１８Ｆ］フルオロエトキシ）ピリジン−３−イル］−３−［（｛（３Ｒ）−１−［３−（ピペリジン−４−イル）プロパノイル］ピペリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］プロパン酸（放射化学的収率：１９．５±４．６％ ｄ．ｃ．；合成時間：１１７±１０分）を得た。放射化学純度が＞９９％あり、そして、比放射能が３８〜１０７ＧＢｑ／μｍｏｌであった。Ｆ−１８標識生成物を、分析用ＨＰＬＣ（カラム：Phenomenex Gemini, C18 RP、５０ｘ４．６ｍｍ、３μ、１．５ｍｌ／分（Agilent）、溶媒Ａ：Ｈ２Ｏ＋０．１％のＴＦＡ、溶媒Ｂ：ＭｅＣＮ＋０．１％のＴＦＡ、アイソクラチック ７分間１２％のＢ）によるＦ−１９非放射性標準物質（実施例３）との混合注入で識別した。
【０６７９】
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［（３Ｒ）−３−（｛（１Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−［５−（２−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝エトキシ）ピリジン−３−イル］−３−オキソプロピル｝カルバモイル）ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラートの標識
【０６８０】
［１８Ｆ］フッ化物を、ＲＤＳ１１１サイクロトロンにおける１１ＭｅＶ陽子ビームを用いた９８％の１８Ｏ濃縮水標的の衝撃による１８Ｏ（ｐ、ｎ）１８Ｆ核反応によって生じさせた。［１８Ｆ］フッ化物水溶液を、小さい陰イオン交換Ｓｅｐ−Ｐａｋ（商標） Ｐｌｕｓ ＱＭＡカートリッジ（Waters）（５ｍｌの０．５Ｍ Ｋ２ＣＯ３溶液及び１０ｍＬの水であらかじめ調整した）で捕捉した。放射能を、溶液混合物（０．５ｍｌの水中の２．２８ｍｇのＫ２ＣＯ３及び１．５ｍｌのＭｅＣＮ中の５．２７ｍｇのＫ２２２）でＱＭＡカートリッジから５ｍＬの円錐Ｗｈｅａｔｏｎバイアルに溶出した。溶媒を１１０℃にて窒素気流下で留去した。共沸乾燥を、アセトニトリル１．０ｍＬずつ用いて３回繰り返した。次に、無水ＭｅＣＮ（４００μＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［（３Ｒ）−３−（｛（１Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−［５−（２−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝エトキシ）ピリジン−３−イル］−３−オキソプロピル｝カルバモイル）ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラート（実施例２５、４．０ｍｇ、５．０８μｍｏｌ）を、乾燥させた［１８Ｆ］ＣｓＦ−Ｋ２２２に加えた。密封したバイアル中で１００℃にて２分間加熱した後に、容器を冷やし、そして、１ＭのＨＣｌ（４００μＬ）を加えた。次に、再び密封したバイアルを、再び１００℃にて１２分間加熱した。冷ました後、反応混合物を４ｍＬの水で希釈し、そして、分取用ＨＰＬＣ（Phenomenex Gemini 5μm C18 110A（ＳＮ比：３３７１４８−３；１０．０ｘ２５０ｍｍ）、９／９１／０．１−アセトニトリル／水／トリフルオロ酢酸（体積対体積対体積の比）、４ｍＬ／分、（３Ｓ）−３−［３−（２−［１８Ｆ］フルオロエトキシ）ピリジン−３−イル］−３−［（｛（３Ｒ）−１−［３−（ピペリジン−４−イル）プロパノイル］ピペリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］プロパン酸の保持時間：１１．０−１７．２分）に供した。集めた画分を４０ｍＬの水で希釈し、あらかじめ調整したＳｅｐ−Ｐａｋ（商標） Ｐｌｕｓ Ｃ１８カートリッジに供した（５ｍｌのＥｔＯＨ及び１０ｍＬであらかじめ調整した）。カートリッジを５ｍＬの水で洗浄し、次に、放射能を１．０ｍＬのＥｔＯＨで溶出した。９０℃にて窒素気流下でのＥｔＯＨの完全な留去後に、最終的なトレーサーを水（１００μＬ）で溶解して、１５４〜１３５１ＭＢｑの（３Ｓ）−３−［５−（２−［１８Ｆ］フルオロエトキシ）ピリジン−３−イル］−３−［（｛（３Ｒ）−１−［３−（ピペリジン−４−イル）プロパノイル］ピペリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］プロパン酸（放射化学的収率：２１．３±５．９％ ｄ．ｃ．；合成時間：１２６±２０分）を得た。放射化学純度が＞９９％あり、そして、比放射能が２８．５〜６１．２ＧＢｑ／μｍｏｌであった。Ｆ−１８標識生成物を、分析用ＨＰＬＣ（カラム：Phenomenex Gemini, C18 RP、５０ｘ４．６ｍｍ、３μ、２ｍｌ／分（Agilent）、溶媒Ａ：Ｈ２Ｏ＋０．１％のＴＦＡ、溶媒Ｂ：ＭｅＣＮ＋０．１％のＴＦＡ、アイソクラチック ７分間１２％のＢ）によるＦ−１９非放射性標準物質（実施例３）との混合注入で識別した。
【０６８１】
実施例４１
（３Ｓ）−３−｛５−（２−［１８Ｆ］フルオロエトキシ）フェニル］ピリジン−３−イル｝−３−［（｛（３Ｒ）−１−［３−（ピペリジン−４−イル）プロパノイル］ピペリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］プロパン酸
【化３１９】
2014525924.tif 000355
【０６８２】
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［（３Ｒ）−３−｛［３−メトキシ−１−｛５−［４−（２−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝エトキシ）フェニル］ピリジン−３−イル｝−３−オキソプロピル］カルバモイル｝ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラートの標識
【０６８３】
［１８Ｆ］フッ化物を、ＲＤＳ１１１サイクロトロンにおける１１ＭｅＶ陽子ビームを用いた９８％の１８Ｏ濃縮水標的の衝撃による１８Ｏ（ｐ、ｎ）１８Ｆ核反応によって生じさせた。［１８Ｆ］フッ化物水溶液を小さい陰イオン交換Ｓｅｐ−Ｐａｋ（商標） Ｐｌｕｓ ＱＭＡカートリッジ（Waters）（５ｍｌの０．５Ｍ Ｋ２ＣＯ３溶液及び１０ｍＬの水であらかじめ調整した）で捕捉した。放射能を、溶液混合物（０．５ｍｌの水中の１．０ｍｇのＫ２ＣＯ３及び１．５ｍｌのＭｅＣＮ中の５．２７ｍｇのＫ２２２）でＱＭＡカートリッジから５ｍＬの円錐Ｗｈｅａｔｏｎバイアルに溶出した。溶媒を１１０℃にて窒素気流下で留去した。共沸乾燥をアセトニトリル１．０ｍＬずつ用いて３回繰り返した。次に、無水ＭｅＣＮ（３００μＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［（３Ｒ）−３−｛［３−メトキシ−１−｛５−［４−（２−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝エトキシ）フェニル］ピリジン−３−イル｝−３−オキソプロピル］カルバモイル｝ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラート（実施例２６、２．０ｍｇ、２．４４μｍｏｌ）のジアステレオマー混合物を、乾燥［１８Ｆ］ＫＦ−Ｋ２２２に加えた。密封したバイアル中で１００℃にて１０分間加熱した後に、容器を冷やし、そして、０．５ＭのＮａＯＨ（１００μＬ）を加えた。撹拌を２５℃にて１０分間続け後、１ＭのＨＣｌ（２００μＬ）を加えた。そして、再び密封したバイアルを再び１００℃にて１０分間加熱した。冷ました後に、反応混合物を４ｍＬの水で希釈し、分取用ＨＰＬＣ（ACE 5μm C18 HL（１０．０ｘ２５０ｍｍ）、グラジエント（２０分）：２０／８０／０．１−３５／６５／０．１ アセトニトリル／水／トリフルオロ酢酸（体積対体積対体積の比）、４ｍＬ／分、（３Ｓ）−３−｛５−［４−（２−［１８Ｆ］フルオロエトキシ）フェニル］ピリジン−３−イル｝−３−［（｛（３Ｒ）−１−［３−（ピペリジン−４−イル）プロパノイル］ピペリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］プロパン酸の保持時間：１５．５−１６．８分；（３Ｒ）−３−｛５−［４−（２−［１８Ｆ］フルオロエトキシ）フェニル］ピリジン−３−イル｝−３−［（｛（３Ｒ）−１−［３−（ピペリジン−４−イル）プロパノイル］ピペリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］プロパン酸の保持時間：１３．２−１５．４分）に供した。集めた画分を４０ｍＬの水で希釈し、あらかじめ調整したＳｅｐ−Ｐａｋ（商標） Ｐｌｕｓ Ｃ１８カートリッジ（５ｍｌのＥｔＯＨ及び１０ｍＬであらかじめ調整した）に供した。カートリッジを５ｍＬの水で洗浄し、次に、放射能を１．５ｍＬのＥｔＯＨで溶出した。９０℃にて窒素気流下でのＥｔＯＨの完全な留去後に、水（３００μＬ）で最終的なトレーサーを溶解して、６５〜１６３ＭＢｑの（３Ｓ）−３−｛５−［４−（２−［１８Ｆ］フルオロエトキシ）フェニル］ピリジン−３−イル｝−３−［（｛（３Ｒ）−１−［３−（ピペリジン−４−イル）プロパノイル］ピペリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］プロパン酸（放射化学的収率：９．０±１．０％ ｄ．ｃ．；合成時間：１２８±１０．０分）を得た。放射化学純度が＞９９％であった。Ｆ−１８標識生成物を、分析用ＨＰＬＣ（カラム：ACE, C18 RP、５０ｘ４．６ｍｍ、３μ、２ｍｌ／分（Agilent）、溶媒Ａ：Ｈ２Ｏ＋０．１％のＴＦＡ、溶媒Ｂ：ＭｅＣＮ＋０．１％のＴＦＡ、アイソクラチック ７分間１５％のＢ）によるＦ−１９非放射性標準物質（実施例７）との混合注入で識別した。
【０６８４】
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［（３Ｒ）−３−｛［（１Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−｛５−［４−（２−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝エトキシ）フェニル］ピリジン−３−イル｝−３−オキソプロピル］カルバモイル｝ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラートの標識
【０６８５】
［１８Ｆ］フッ化物を、ＲＤＳ１１１サイクロトロンにおける１１ＭｅＶ陽子ビームを用いた９８％の１８Ｏ濃縮水標的の衝撃による１８Ｏ（ｐ、ｎ）１８Ｆ核反応によって生じさせた。［１８Ｆ］フッ化物水溶液を小さい陰イオン交換Ｓｅｐ−Ｐａｋ（商標） Ｐｌｕｓ ＱＭＡカートリッジ（Waters）（５ｍｌの０．５Ｍ Ｋ２ＣＯ３溶液及び１０ｍＬの水であらかじめ調整した）で捕捉した。放射能を、溶液混合物（０．５ｍｌの水中の２．２８ｍｇのＣｓ２ＣＯ３及び１．５ｍｌのＭｅＣＮ中の５．２７ｍｇのＫ２２２）でＱＭＡカートリッジから５ｍＬの円錐Ｗｈｅａｔｏｎバイアルに溶出した。溶媒を１１０℃にて窒素気流下で留去した。共沸乾燥をアセトニトリル１．０ｍＬずつ用いて３回繰り返した。次に、無水ＭｅＣＮ（３００μＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［（３Ｒ）−３−｛［（１Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−｛５−［４−（２−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝エトキシ）フェニル］ピリジン−３−イル｝−３−オキソプロピル］カルバモイル｝ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラート（実施例２７、２．０ｍｇ、２．３１μｍｏｌ）を、乾燥［１８Ｆ］ＣｓＦ−Ｋ２２２に加えた。密封したバイアル中で１００℃にて１５分間加熱した後に、容器を冷やし、そして、１ＭのＨＣｌ（１５０μＬ）を加えた。そして、再び密封したバイアルを再び１００℃にて１０分間加熱した。冷ました後に、反応混合物を、１ＭのＮａＯＨ（１５０μＬ）で中和し、４ｍＬの水で希釈し、分取用ＨＰＬＣ（ACE 5μm C18 HL（１０．０ｘ２５０ｍｍ）、グラジエント（２０分）：２１／７９／０．１−アセトニトリル／水／トリフルオロ酢酸（体積対体積対体積の比）、４ｍＬ／分、（３Ｓ）−３−｛５−［４−（２−［１８Ｆ］フルオロエトキシ）フェニル］ピリジン−３−イル｝−３−［（｛（３Ｒ）−１−［３−（ピペリジン−４−イル）プロパノイル］ピペリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］プロパン酸の保持時間：１３．０分）に供した。集めた画分を３０ｍＬの水で希釈し、あらかじめ調整したＳｅｐ−Ｐａｋ（商標） Ｐｌｕｓ Ｃ１８カートリッジ（５ｍｌのＥｔＯＨ及び１０ｍＬであらかじめ調整した）に供した。カートリッジを５ｍＬの水で洗浄し、次に、放射能を１．０ｍＬのＥｔＯＨで溶出した。９０℃にて窒素気流下でのＥｔＯＨの完全な留去後に、水（３００μＬ）で最終的なトレーサーを溶解して、２２６ＭＢｑの（３Ｓ）−３−｛５−［４−（２−［１８Ｆ］フルオロエトキシ）フェニル］ピリジン−３−イル｝−３−［（｛（３Ｒ）−１−［３−（ピペリジン−４−イル）プロパノイル］ピペリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］プロパン酸（放射化学的収率：１１％ ｄ．ｃ．；合成時間：１１３分）を得た。放射化学純度が＞９９％であった。Ｆ−１８標識生成物を、分析用ＨＰＬＣ（カラム：ACE, C18 RP、５０ｘ４．６ｍｍ、３μ、２ｍｌ／分（Agilent）、溶媒Ａ：Ｈ２Ｏ＋０．１％のＴＦＡ、溶媒Ｂ：ＭｅＣＮ＋０．１％のＴＦＡ、アイソクラチック ７分間１５％のＢ）によるＦ−１９非放射性標準物質（実施例７）との混合注入で識別した。
【０６８６】
実施例４２
（３Ｓ）−３−［５−（３−シアノ−４−［１８Ｆ］フルオロフェニル）ピリジン−３−イル］−３−［（｛（３Ｒ）−１−［３−（ピペリジン−４−イル）プロパノイル］ピペリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］プロパン酸
【化３２０】
2014525924.tif 000356
【０６８７】
［１８Ｆ］フッ化物を、ＲＤＳ１１１サイクロトロンにおける１１ＭｅＶ陽子ビームを用いた９８％の１８Ｏ濃縮水標的の衝撃による１８Ｏ（ｐ、ｎ）１８Ｆ核反応によって生じさせた。［１８Ｆ］フッ化物水溶液を小さい陰イオン交換Ｓｅｐ−Ｐａｋ（商標） Ｐｌｕｓ ＱＭＡカートリッジ（Waters）（５ｍｌの０．５Ｍ Ｋ２ＣＯ３溶液及び１０ｍＬの水であらかじめ調整した）で捕捉した。放射能を、溶液混合物（１００μＬの水中の２．８ｍｇのＫＨＣＯ３及び１．９ｍＬのＭｅＣＮ中の１０．４ｍｇのＫ２２２）でＱＭＡカートリッジから５ｍＬの円錐Ｗｈｅａｔｏｎバイアルに溶出した。溶媒を１１０℃にて窒素気流下で留去した。共沸乾燥をアセトニトリル１．０ｍＬずつ用いて３回繰り返した。次に、無水ＤＭＳＯ（３００μＬ）中の４−［３−（（Ｒ）−３−｛１−［５−（４−クロロ−３−シアノ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−２−メトキシカルボニル−エチルカルバモイル｝−ピペリジン−１−イル）−３−オキソ−プロピル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．０ｍｇ、３．００μｍｏｌ）のジアステレオマー混合物を、乾燥させた［１８Ｆ］ＫＨＦ２−Ｋ２２２に加えた。密封したバイアル中で１６０℃にて１０分間加熱した後に、容器を冷やし、そして、０．５ＭのＮａＯＨ（１００μＬ）を加えた。撹拌を２５℃にて５分間続け後、１ＭのＨＣｌ（２００μＬ）を加えた。そして、再び密封したバイアルを再び７０℃にて５分間加熱した。冷ました後に、反応混合物を４ｍＬの水で希釈し、分取用ＨＰＬＣ（ACE 5μm C18 HL（１０．０ｘ２５０ｍｍ）、グラジエント（２０分）：２０／８０／０．１−３０／７０／０．１ アセトニトリル／水／トリフルオロ酢酸（体積対体積対体積の比）、４ｍＬ／分、（３Ｓ）−３−［５−（３−シアノ−４−［１８Ｆ］フルオロフェニル）ピリジン−３−イル］−３−［（｛（３Ｒ）−１−［３−（ピペリジン−４−イル）プロパノイル］ピペリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］プロパン酸の保持時間：１２．０−１１．８分；（３Ｒ）−３−［５−（３−シアノ−４−［１８Ｆ］フルオロフェニル）ピリジン−３−イル］−３−［（｛（３Ｒ）−１−［３−（ピペリジン−４−イル）プロパノイル］ピペリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］プロパン酸の保持時間：１０．０−１０．５分）に供した。集めた画分を３０ｍＬの水で希釈し、あらかじめ調整したＳｅｐ−Ｐａｋ（商標） Ｌｉｇｈｔ Ｃ１８カートリッジ（５ｍｌのＥｔＯＨ及び１０ｍＬであらかじめ調整した）に供した。カートリッジを５ｍＬの水で洗浄し、次に、放射能を０．７ｍＬのＥｔＯＨで溶出した。９０℃にて窒素気流下でのＥｔＯＨの完全な留去後に、水（２００μＬ）で最終的なトレーサーを溶解して、１２〜１１１ＭＢｑの（３Ｓ）−３−［５−（３−シアノ−４−［１８Ｆ］フルオロフェニル）ピリジン−３−イル］−３−［（｛（３Ｒ）−１−［３−（ピペリジン−４−イル）プロパノイル］ピペリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］プロパン酸（放射化学的収率：４．０±１．０％ ｄ．ｃ．；合成時間：１２５±１９．８分）を得た。放射化学純度が＞９９％であった。Ｆ−１８標識生成物を、分析用ＨＰＬＣ（カラム：ACE, C18 RP、��０ｘ４．６ｍｍ、３μ、２ｍｌ／分（Agilent）、溶媒Ａ：Ｈ２Ｏ＋０．１％のＴＦＡ、溶媒Ｂ：ＭｅＣＮ＋０．１％のＴＦＡ、アイソクラチック ７分間１５％のＢ）によるＦ−１９非放射性標準物質（実施例９）との混合注入で識別した。
【０６８８】
実施例４３
（３Ｓ）−３−［５−（４−シアノ−３−［１８Ｆ］フルオロフェニル）ピリジン−３−イル］−３−［（｛（３Ｒ）−１−［３−（ピペリジン−４−イル）プロパノイル］ピペリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］プロパン酸
【化３２１】
2014525924.tif 000357
【０６８９】
［１８Ｆ］フッ化物を、ＲＤＳ１１１サイクロトロンにおける１１ＭｅＶ陽子ビームを用いた９８％の１８Ｏ濃縮水標的の衝撃による１８Ｏ（ｐ、ｎ）１８Ｆ核反応によって生じさせた。［１８Ｆ］フッ化物水溶液を小さい陰イオン交換Ｓｅｐ−Ｐａｋ（商標） Ｐｌｕｓ ＱＭＡカートリッジ（Waters）（５ｍｌの０．５Ｍ Ｋ２ＣＯ３溶液及び１０ｍＬの水であらかじめ調整した）で捕捉した。放射能を、溶液混合物（１００μＬの水中の２．８ｍｇのＫＨＣＯ３及び１．９ｍＬのＭｅＣＮ中の１０．４ｍｇのＫ２２２）でＱＭＡカートリッジから５ｍＬの円錐Ｗｈｅａｔｏｎバイアルに溶出した。溶媒を１１０℃にて窒素気流下で留去した。共沸乾燥をアセトニトリル１．０ｍＬずつ用いて３回繰り返した。次に、無水ＤＭＳＯ（３００μＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［（３Ｒ）−３−（｛１−［５−（４−クロロ−３−シアノフェニル）ピリジン−３−イル］−３−メトキシ−３−オキソプロピル｝カルバモイル）ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラート（実施例２８、１．０ｍｇ、１．８７μｍｏｌ）のジアステレオマー混合物を、乾燥させた［１８Ｆ］ＫＨＦ２−Ｋ２２２に加えた。密封したバイアル中で１６０℃にて１５分間加熱した後に、容器を冷やし、そして、０．５ＭのＮａＯＨ（１００μＬ）を加えた。撹拌を２５℃にて１０分間続け後、１ＭのＨＣｌ（２００μＬ）を加えた。そして、再び密封したバイアルを再び７０℃にて１０分間加熱した。冷ました後に、反応混合物を４ｍＬの水で希釈し、分取用ＨＰＬＣ（ACE 5μm C18 HL（１０．０ｘ２５０ｍｍ）、グラジエント（２０分）：２０／８０／０．１−３０／７０／０．１ アセトニトリル／水／トリフルオロ酢酸（体積対体積対体積の比）、４ｍＬ／分、（３Ｓ）−３−［５−（４−シアノ−３−［１８Ｆ］フルオロフェニル）ピリジン−３−イル］−３−［（｛（３Ｒ）−１−［３−（ピペリジン−４−イル）プロパノイル］ピペリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］プロパン酸の保持時間：１１．５−１２．２分；（３Ｒ）−３−［５−（４−シアノ−３−［１８Ｆ］フルオロフェニル）ピリジン−３−イル］−３−［（｛（３Ｒ）−１−［３−（ピペリジン−４−イル）プロパノイル］ピペリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］プロパン酸の保持時間：９．９−１０．８分）に供した。集めた画分を１５ｍＬの水で希釈し、あらかじめ調整したＳｅｐ−Ｐａｋ（商標） Ｌｉｇｈｔ Ｃ１８カートリッジ（５ｍｌのＥｔＯＨ及び１０ｍＬであらかじめ調整した）に供した。カートリッジを５ｍＬの水で洗浄し、次に、放射能を１．０ｍＬのＥｔＯＨで溶出した。９０℃にて窒素気流下でのＥｔＯＨの完全な留去後に、水（１００μＬ）で最終的なトレーサーを溶解して、７〜３８ＭＢｑの（３Ｓ）−３−［５−（４−シアノ−３−［１８Ｆ］フルオロフェニル）ピリジン−３−イル］−３−［（｛（３Ｒ）−１−［３−（ピペリジン−４−イル）プロパノイル］ピペリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］プロパン酸（放射化学的収率：２．４±１．０％ ｄ．ｃ．；合成時間：１１１±１０．６分）を得た。放射化学純度が＞９９％であった。Ｆ−１８標識生成物を、分析用ＨＰＬＣ（カラム：ACE, C18 RP、５０ｘ４．６ｍｍ、３μ、２ｍｌ／分（Agilent）、溶媒Ａ：Ｈ２Ｏ＋０．１％のＴＦＡ、溶媒Ｂ：ＭｅＣＮ＋０．１％のＴＦＡ、アイソクラチック ７分間１５％のＢ）によるＦ−１９非放射性標準物質（実施例１０）との混合注入で識別した。
【０６９０】
実施例４４
（３Ｓ）−３−（５−｛［４−（２−［１８Ｆ］フルオロエトキシ）フェニル］エチニル｝ピリジン−３−イル）−３−［（｛（３Ｒ）−１−［３−（ピペリジン−４−イル）プロパノイル］ピペリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］プロパン酸
【化３２２】
2014525924.tif 000358
【０６９１】
［１８Ｆ］フッ化物を、ＲＤＳ１１１サイクロトロンにおける１１ＭｅＶ陽子ビームを用いた９８％の１８Ｏ濃縮水標的の衝撃による１８Ｏ（ｐ、ｎ）１８Ｆ核反応によって生じさせた。［１８Ｆ］フッ化物水溶液を小さい陰イオン交換Ｓｅｐ−Ｐａｋ（商標） Ｐｌｕｓ ＱＭＡカートリッジ（Waters）（５ｍｌの０．５Ｍ Ｋ２ＣＯ３溶液及び１０ｍＬの水であらかじめ調整した）で捕捉した。放射能を、溶液混合物（０．５ｍｌの水中の２．２８ｍｇのＣｓ２ＣＯ３と１．５ｍＬのＭｅＣＮ中の５．２５ｍｇのＫ２２２）でＱＭＡカートリッジから５ｍＬの円錐Ｗｈｅａｔｏｎバイアルに溶出した。溶媒を１１０℃にて窒素気流下で留去した。共沸乾燥をアセトニトリル１．０ｍＬずつ用いて３回繰り返した。次に、無水ＭｅＣＮ（３００μＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［（３Ｒ）−３−｛［（１Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−（５−｛［４−（２−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝エトキシ）フェニル］エチニル｝ピリジン−３−イル）−３−オキソプロピル］カルバモイル｝ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラート（実施例３４、２．０ｍｇ、２．２５μｍｏｌ）を、乾燥させた［１８Ｆ］ＣｓＦ−Ｋ２２２に加えた。密封したバイアル中で１００℃にて１５分間加熱した後に、容器を冷やし、そして、１ＭのＨＣｌ（１５０μＬ）を加えた。そして、再び密封したバイアルを再び１００℃にて１２分間加熱した。冷ました後に、反応混合物を４ｍＬの水で希釈し、分取用ＨＰＬＣ（ACE 5μm C18（１０．０ｘ２５０ｍｍ）、２８／７２／０．１−アセトニトリル／水／トリフルオロ酢酸（体積対体積対体積の比）、４ｍＬ／分、（３Ｓ）−３−（５−｛［４−（２−［１８Ｆ］フルオロエトキシ）フェニル］エチニル｝ピリジン−３−イル）−３−［（｛（３Ｒ）−１−［３−（ピペリジン−４−イル）プロパノイル］ピペリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］プロパン酸の保持時間：１７．８分）に供した。集めた画分を１５ｍＬの水で希釈し、あらかじめ調整したＳｅｐ−Ｐａｋ（商標） Ｌｉｇｈｔ Ｃ１８カートリッジ（５ｍｌのＥｔＯＨ及び１０ｍＬであらかじめ調整した）に供した。カートリッジを５ｍＬの水で洗浄し、次に、放射能を１．０ｍＬのＥｔＯＨで溶出した。９０℃にて窒素気流下でのＥｔＯＨの完全な留去後に、水（１００μＬ）で最終的なトレーサーを溶解して、４４ＭＢｑの（３Ｓ）−３−（５−｛［４−（２−［１８Ｆ］フルオロエトキシ）フェニル］エチニル｝ピリジン−３−イル）−３−［（｛（３Ｒ）−１−［３−（ピペリジン−４−イル）プロパノイル］ピペリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］プロパン酸（放射化学的収率：５．０％ ｄ．ｃ．；合成時間：１３９分）を得た。放射化学純度が＞９９％であった。Ｆ−１８標識生成物を、分析用ＨＰＬＣ（カラム：ACE, C18 RP、５０ｘ４．６ｍｍ、３μ、２ｍｌ／分（Agilent）、溶媒Ａ：Ｈ２Ｏ＋０．１％のＴＦＡ、溶媒Ｂ：ＭｅＣＮ＋０．１％のＴＦＡ、アイソクラチック７分間２０％のＢ）によるＦ−１９非放射性標準物質（実施例１５）との混合注入で識別した。
【０６９２】
実施例４５
（３Ｓ）−３−（５−｛［３−（２−［１８Ｆ］フルオロエトキシ）フェニル］エチニル｝ピリジン−３−イル）−３−［（｛（３Ｒ）−１−［３−（ピペリジン−４−イル）プロパノイル］ピペリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］プロパン酸
【化３２３】
2014525924.tif 000359
【０６９３】
［１８Ｆ］フッ化物を、ＲＤＳ１１１サイクロトロンにおける１１ＭｅＶ陽子ビームを用いた９８％の１８Ｏ濃縮水標的の衝撃による１８Ｏ（ｐ、ｎ）１８Ｆ核反応によって生じさせた。［１８Ｆ］フッ化物水溶液を小さい陰イオン交換Ｓｅｐ−Ｐａｋ（商標） Ｐｌｕｓ ＱＭＡカートリッジ（Waters）（５ｍｌの０．５Ｍ Ｋ２ＣＯ３溶液及び１０ｍＬの水であらかじめ調整した）で捕捉した。放射能を、溶液混合物（５００μｌの水中の２．２８ｍｇのＣｓ２ＣＯ３と１．５ｍＬのＭｅＣＮ中の５．２５ｍｇのＫ２２２）でＱＭＡカートリッジから５ｍＬの円錐Ｗｈｅａｔｏｎバイアルに溶出した。溶媒を１１０℃にて窒素気流下で留去した。共沸乾燥をアセトニトリル１．０ｍＬずつ用いて３回繰り返した。次に、無水ＭｅＣＮ（３００μＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［（３Ｒ）−３−｛［（１Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−（５−｛［３−（２−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝エトキシ）フェニル］エチニル｝ピリジン−３−イル）−３−オキソプロピル］カルバモイル｝ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラート（実施例３５、２．０ｍｇ、２．２５μｍｏｌ）を、乾燥させた［１８Ｆ］ＣｓＦ−Ｋ２２２に加えた。密封したバイアル中で１００℃にて１５分間加熱した後に、容器を冷やし、そして、１ＭのＨＣｌ（１５０μＬ）を加えた。そして、再び密封したバイアルを再び１００℃にて１０分間加熱した。冷ました後に、反応混合物を４ｍＬの水で希釈し、分取用ＨＰＬＣ（ACE 5μm C18 HL（１０．０ｘ２５０ｍｍ）、３１／６９／０．１−アセトニトリル／水／トリフルオロ酢酸（体積対体積対体積の比）、４ｍＬ／分、（３Ｓ）−３−（５−｛［３−（２−［１８Ｆ］フルオロエトキシ）フェニル］エチニル｝ピリジン−３−イル）−３−［（｛（３Ｒ）−１−［３−（ピペリジン−４−イル）プロパノイル］ピペリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］プロパン酸の保持時間：１４．９分）に供した。集めた画分を１５ｍＬの水で希釈し、あらかじめ調整したＳｅｐ−Ｐａｋ（商標） Ｌｉｇｈｔ Ｃ１８カートリッジ（５ｍｌのＥｔＯＨ及び１０ｍＬであらかじめ調整した）に供した。カートリッジを５ｍＬの水で洗浄し、次に、放射能を０．５ｍＬのＥｔＯＨで溶出した。９０℃にて窒素気流下でのＥｔＯＨの完全な留去後に、水（１００μＬ）で最終的なトレーサーを溶解して、６３ＭＢｑの（３Ｓ）−３−（５−｛［３−（２−［１８Ｆ］フルオロエトキシ）フェニル］エチニル｝ピリジン−３−イル）−３−［（｛（３Ｒ）−１−［３−（ピペリジン−４−イル）プロパノイル］ピペリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］プロパン酸（放射化学的収率：５．０％ ｄ．ｃ．；合成時間：１１５分）を得た。放射化学純度が＞９９％であった。Ｆ−１８標識生成物を、分析用ＨＰＬＣ（カラム：ACE, C18 RP、５０ｘ４．６ｍｍ、３μ、２ｍｌ／分（Agilent）、溶媒Ａ：Ｈ２Ｏ＋０．１％のＴＦＡ、溶媒Ｂ：ＭｅＣＮ＋０．１％のＴＦＡ、アイソクラチック７分間２３％のＢ）によるＦ−１９非放射性標準物質（実施例１６）との混合注入で識別した。
【０６９４】
実施例４６
（３Ｓ）−３−（５−｛２−［４−（２−［１８Ｆ］フルオロエトキシ）フェニル］エチル｝ピリジン−３−イル）−３−［（｛（３Ｒ）−１−［３−（ピペリジン−４−イル）プロパノイル］ピペリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］プロパン酸
【化３２４】
2014525924.tif 000360
【０６９５】
［１８Ｆ］フッ化物を、ＲＤＳ１１１サイクロトロンにおける１１ＭｅＶ陽子ビームを用いた９８％の１８Ｏ濃縮水標的の衝撃による１８Ｏ（ｐ、ｎ）１８Ｆ核反応によって生じさせた。［１８Ｆ］フッ化物水溶液を小さい陰イオン交換Ｓｅｐ−Ｐａｋ（商標） Ｐｌｕｓ ＱＭＡカートリッジ（Waters）（５ｍｌの０．５Ｍ Ｋ２ＣＯ３溶液及び１０ｍＬの水であらかじめ調整した）で捕捉した。放射能を、溶液混合物（０．５ｍｌの水中の１．０ｍｇのＫ２ＣＯ３及び１．５ｍｌのＭｅＣＮ中の５．２７ｍｇのＫ２２２）でＱＭＡカートリッジから５ｍＬの円錐Ｗｈｅａｔｏｎバイアルに溶出した。溶媒を１１０℃にて窒素気流下で留去した。共沸乾燥をアセトニトリル１．０ｍＬずつ用いて３回繰り返した。次に、無水ＭｅＣＮ（３００μＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［（３Ｒ）−３−｛［（１Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−（５−｛２−［４−（２−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝エトキシ）フェニル］エチル｝ピリジン−３−イル）−３−オキソプロピル］カルバモイル｝ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラート（実施例３６、３．０ｍｇ、３．３７μｍｏｌ）を、乾燥させた［１８Ｆ］ＫＦ−Ｋ２２２に加えた。密封したバイアル中で１００℃にて１５分間加熱した後に、容器を冷やし、そして、１ＭのＨＣｌ（１５０μＬ）を加えた。そして、再び密封したバイアルを再び１００℃にて１０分間加熱した。冷ました後に、反応混合物を４ｍＬの水で希釈し、分取用ＨＰＬＣ（Phenomenex Synergi Hydro- RP 4μm（２５０ｘ１０ｍｍ）、１８／８２／０．１−アセトニトリル／水／トリフルオロ酢酸（体積対体積対体積の比）、４ｍＬ／分、（３Ｓ）−３−（５−｛２−［４−（２−［１８Ｆ］フルオロエトキシ）フェニル］エチル｝ピリジン−３−イル）−３−［（｛（３Ｒ）−１−［３−（ピペリジン−４−イル）プロパノイル］ピペリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］プロパン酸の保持時間：１７．８分）に供した。集めた画分を１５ｍＬの水で希釈し、あらかじめ調整したＳｅｐ−Ｐａｋ（商標） Ｌｉｇｈｔ Ｃ１８カートリッジ（５ｍｌのＥｔＯＨ及び１０ｍＬであらかじめ調整した）に供した。カートリッジを５ｍＬの水で洗浄し、次に、放射能を１．０ｍＬのＥｔＯＨで溶出した。９０℃にて窒素気流下でのＥｔＯＨの完全な留去後に、水（１００μＬ）で最終的なトレーサーを溶解し、そして、濾過滅菌して、５２ＭＢｑの（３Ｓ）−３−（５−｛２−［４−（２−［１８Ｆ］フルオロエトキシ）フェニル］エチル｝ピリジン−３−イル）−３−［（｛（３Ｒ）−１−［３−（ピペリジン−４−イル）プロパノイル］ピペリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］プロパン酸（放射化学的収率：５．５％ ｄ．ｃ．；合成時間：１４５分）を得た。放射化学純度が＞９９％であった。Ｆ−１８標識生成物を、分析用ＨＰＬＣ（カラム：Phenomenex Synergi Hydro, C18 RP、５０ｘ４．６ｍｍ、４μ、２ｍｌ／分（Agilent）、溶媒Ａ：Ｈ２Ｏ＋０．１％のＴＦＡ、溶媒Ｂ：ＭｅＣＮ＋０．１％のＴＦＡ、アイソクラチック７分間１８％のＢ）によるＦ−１９非放射性標準物質との混合注入で識別した。
【０６９６】
実施例４７
（３Ｓ）−３−（５−｛２−［３−（２−［１８Ｆ］フルオロエトキシ）フェニル］エチル｝ピリジン−３−イル）−３−［（｛（３Ｒ）−１−［３−（ピペリジン−４−イル）プロパノイル］ピペリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］プロパン酸
【化３２５】
2014525924.tif 000361
【０６９７】
［１８Ｆ］フッ化物を、ＲＤＳ１１１サイクロトロンにおける１１ＭｅＶ陽子ビームを用いた９８％の１８Ｏ濃縮水標的の衝撃による１８Ｏ（ｐ、ｎ）１８Ｆ核反応によって生じさせた。［１８Ｆ］フッ化物水溶液を小さい陰イオン交換Ｓｅｐ−Ｐａｋ（商標） Ｐｌｕｓ ＱＭＡカートリッジ（Waters）（５ｍｌの０．５Ｍ Ｋ２ＣＯ３溶液及び１０ｍＬの水であらかじめ調整した）で捕捉した。放射能を、溶液混合物（０．５ｍｌの水中の２．２８ｍｇのＣｓ２ＣＯ３及び１．５ｍＬのＭｅＣＮ中の５．２７ｍｇのＫ２２２）でＱＭＡカートリッジから５ｍＬの円錐Ｗｈｅａｔｏｎバイアルに溶出した。溶媒を１１０℃にて窒素気流下で留去した。共沸乾燥をアセトニトリル１．０ｍＬずつ用いて３回繰り返した。次に、無水ＭｅＣＮ（３００μＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［（３Ｒ）−３−｛［（１Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−（５−｛２−［３−（２−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝エトキシ）フェニル］エチル｝ピリジン−３−イル）−３−オキソプロピル］カルバモイル｝ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラート（実施例３７、２．５ｍｇ、２．８１μｍｏｌ）を、乾燥させた［１８Ｆ］ＣｓＦ−Ｋ２２２に加えた。密封したバイアル中で１００℃にて１５分間加熱した後に、容器を冷やし、そして、１ＭのＨＣｌ（１５０μＬ）を加えた。そして、再び密封したバイアルを再び１００℃にて１０分間加熱した。冷ました後に、反応混合物を４ｍＬの水で希釈し、分取用ＨＰＬＣ（ACE 5μm C18 HL（１０．０ｘ２５０ｍｍ）、２５／７５／０．１−アセトニトリル／水／トリフルオロ酢酸（体積対体積対体積の比）、４ｍＬ／分、（３Ｓ）−３−（５−｛２−［３−（２−［１８Ｆ］フルオロエトキシ）フェニル］エチル｝ピリジン−３−イル）−３−［（｛（３Ｒ）−１−［３−（ピペリジン−４−イル）プロパノイル］ピペリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］プロパン酸の保持時間：１３．２分）に供した。集めた画分を１５ｍＬの水で希釈し、あらかじめ調整したＳｅｐ−Ｐａｋ（商標） Ｌｉｇｈｔ Ｃ１８カートリッジ（５ｍｌのＥｔＯＨ及び１０ｍＬであらかじめ調整した）に供した。カートリッジを５ｍＬの水で洗浄し、次に、放射能を１．０ｍＬのＥｔＯＨで溶出した。９０℃にて窒素気流下でのＥｔＯＨの完全な留去後に、水（２００μＬ）で最終的なトレーサーを溶解して、２９０ＭＢｑの（３Ｓ）−３−（５−｛２−［３−（２−［１８Ｆ］フルオロエトキシ）フェニル］エチル｝ピリジン−３−イル）−３−［（｛（３Ｒ）−１−［３−（ピペリジン−４−イル）プロパノイル］ピペリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］プロパン酸（放射化学的収率：１９．１％ ｄ．ｃ．；合成時間：８８分）を得た。放射化学純度が＞９９％であった。Ｆ−１８標識生成物を、分析用ＨＰＬＣ（カラム：ACE, C18 RP、５０ｘ４．６ｍｍ、３μ、２ｍｌ／分（Agilent）、溶媒Ａ：Ｈ２Ｏ＋０．１％のＴＦＡ、溶媒Ｂ：ＭｅＣＮ＋０．１％のＴＦＡ、グラジエント：５％のＢから７分の間に５０％のＢへ）によるＦ−１９非放射性標準物質（実施例１９）との混合注入で識別した。
【０６９８】
実施例４８
（３Ｓ）−３−（３−｛２−［２−（２−［１８Ｆ］フルオロエトキシ）エトキシ］エトキシ｝フェニル）−３−［（｛（３Ｒ）−１−［３−（ピペリジン−４−イル）プロパノイル］ピペリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］プロパン酸
【化３２６】
2014525924.tif 000362
【０６９９】
［１８Ｆ］フッ化物を、ＲＤＳ１１１サイクロトロンにおける１１ＭｅＶ陽子ビームを用いた９８％の１８Ｏ濃縮水標的の衝撃による１８Ｏ（ｐ、ｎ）１８Ｆ核反応によって生じさせた。［１８Ｆ］フッ化物水溶液を小さい陰イオン交換Ｓｅｐ−Ｐａｋ（商標） Ｐｌｕｓ ＱＭＡカートリッジ（Waters）（５ｍｌの０．５Ｍ Ｋ２ＣＯ３溶液及び１０ｍＬの水であらかじめ調整した）で捕捉した。放射能を、溶液混合物（０．５ｍｌの水中の１．０ｍｇのＫ２ＣＯ３及び１．５ｍｌのＭｅＣＮ中の５．２７ｍｇのＫ２２２）でＱＭＡカートリッジから５ｍＬの円錐Ｗｈｅａｔｏｎバイアルに溶出した。溶媒を１１０℃にて窒素気流下で留去した。共沸乾燥をアセトニトリル１．０ｍＬずつ用いて３回繰り返した。次に、無水ＭｅＣＮ（５００μＬ）中のトリ（エチレングリコール）ジ−ｐ−トルエンスルホナート（１０ｍｇ、２１．８１μｍｏｌ）を、乾燥させた［１８Ｆ］ＫＦ−Ｋ２２２に加えた。密封したバイアル中で１００℃にて１０分間加熱した後に、容器を冷やし、４ｍＬの水で希釈し、そして、分取用ＨＰＬＣ（ACE 5μm C18 HL（１０．０ｘ２５０ｍｍ）、５０／５０／０．１−アセトニトリル／水／トリフルオロ酢酸（体積対体積対体積の比）、４ｍＬ／分、トルエン−４−スルホン酸２−［２−（２−［１８Ｆ］−フルオロエトキシ）エトキシエチルエステルの保持時間：１２．５分）に供した。集めた画分を２０ｍＬの水で希釈し、あらかじめ調整したＳｅｐ−Ｐａｋ（商標） Ｌｉｇｈｔ Ｃ１８カートリッジに供した（５ｍｌのＥｔＯＨ及び１０ｍＬであらかじめ調整した）。カートリッジを５ｍＬの水で洗浄し、次に、放射能を１．０ｍＬのＭｅＣＮで溶出した。その後、ＭｅＣＮを、窒素ガスの緩やかな気流下、９０℃にて完全に留去して、純粋な補欠分子族トルエン−４−スルホン酸２−［２−（２−［１８Ｆ］フルオロエトキシ）エトキシ］エチルエステル（５７０ＭＢｑ）を得た。
【０７００】
別々のバイアルに、ｔｅｒｔ−ブチル−４−｛３−［（３Ｒ）−３−｛［１−（５−ヒドロキシピリジン−３−イル）−３−メトキシ−３−オキソプロピル］カルバモイル｝ピペリジン−１−イル］−３−オキソプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラート（実施例４ｅ、２．５０ｍｇ、４．５８μｍｏｌ）を、３００μＬのＤＭＦ中に溶解した。そして、２ＭのＮａＯＨ溶液を加え（２０μＬ、４０．０μｍｏｌ）、２５℃にて１分間静置した後に、この混合物を、無水トルエン−４−スルホン酸２−［２−（２−［１８Ｆ］フルオロエトキシ）エトキシ］エチルエステルが入っているバイアル１に加えた。密封したバイアル２を１００℃にて２０分間加熱した。冷ました後に、更に１００μＬの１Ｍ ＮａＯＨを反応混合物に加え、そして、撹拌を２５℃にて１０分間続けた。溶液を２００μＬの２Ｍ ＨＣｌで酸性化し、密封したバイアル中で１００℃にて１０分間加熱した。反応混合物を４ｍＬの水で希釈し、そして、分取用ＨＰＬＣ（ACE 5μm C18 HL（１０．０ｘ２５０ｍｍ）、グラジエント（２０分）：１５／８５／０．１−５０／５０／０．１ アセトニトリル／水／トリフルオロ酢酸（体積対体積対体積の比）、４ｍＬ／分、（３Ｓ）−３−（３−｛２−［２−［１８Ｆ］フルオロエトキシ）エトキシ］エトキシ｝フェニル）−３−［（｛（３Ｒ）−１−［３−（ピペリジン−４−イル）プロパノイル］ピペリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］プロパン酸の保持時間：２８．３７分；（３Ｒ）−３−（３−｛２−［２−（２−［１８Ｆ］フルオロエトキシ）エトキシ］エトキシ｝フェニル）−３−［（｛（３Ｒ）−１−［３−（ピペリジン−４−イル）プロパノイル］ピペリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］プロパン酸の保持時間：２９．０分）に供した。集めた画分を２０ｍＬの水で希釈し、あらかじめ調整したＳｅｐ−Ｐａｋ（商標） Ｐｌｕｓ Ｃ１８カートリッジに供した（５ｍｌのＥｔＯＨ及び１０ｍＬであらかじめ調整した）。カートリッジを５ｍＬの水で洗浄し、次に、放射能を２．０ｍＬのＥｔＯＨで溶出した。９０℃にて窒素気流下でのＥｔＯＨの完全な留去後に、最終的なトレーサーを水（１００μＬ）で溶解して、３４ＭＢｑの（３Ｓ）−３−（３−｛２−［２−（２−［１８Ｆ］フルオロエトキシ）エトキシ］エトキシ｝フェニル）−３−［（｛（３Ｒ）−１−［３−（ピペリジン−４−イル）プロパノイル］ピペリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］プロパン酸（放射化学的収率：４．５％ ｄ．ｃ．；合成時間：１７２分）を得た。放射化学純度が＞９９％あった。Ｆ−１８標識生成物を、分析用ＨＰＬＣ（カラム：ACE, C18 RP、５０ｘ４．６ｍｍ、３μ、２ｍｌ／分（Agilent）、溶媒Ａ：Ｈ２Ｏ＋０．１％のＴＦＡ、溶媒Ｂ：ＭｅＣＮ＋０．１％のＴＦＡ、グラジエント：５％のＢから７分の間に４０％のＢへ）によるＦ−１９非放射性標準物質（実施例４）との混合注入で識別した。
【０７０１】
基準化合物
（３Ｓ）−３−［（｛（３Ｒ）−１−［３−（ピペリジン−４−イル）プロパノイル］ピペリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］−３−｛６−［３Ｈ］ピリジン−３−イル｝プロパン酸
【化３２７】
2014525924.tif 000363
【０７０２】
（３Ｓ）−３−（６−ブロモピリジン−３−イル）−３−｛［（３Ｒ）−１−（３−ピペリジン−４−イル−プロパノイル）ピペリジン−３−カルボニル］アミノ｝プロパン酸（１．８５ｍｇ、３．７３μｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５００μＬ）及びＥｔ３Ｎ（２５μＬ）の混合物中に溶解した。この溶液に、パラジウム担持木炭（２０％）（６．４５ｍｇ）を加え、そして、混合物を、トリチウムマニホールドに接続して、トリチウムガスを用いて一晩トリチウム化した。その後、反応混合物を、マニホールド内で低温で（cryostatically）３回留去した。得られた未精製の生成物を、分取用ＨＰＬＣ（Kromasi l100 C8 5μm（２５０ｘ４．６ｍｍ）、溶出液：３５ｍＭのアンモニア／メタノール、流量：１ｍＬ／分）によって精製した。集めた画分には、２０６１ＭＢｑの（Ｓ）−３−｛５−３Ｈ−ピリジン−３−イル｝−３−｛［（Ｒ）−１−（３−ピペリジン−４−イル−プロパノイル）−ピペリジン−３−カルボニル］−アミノ｝プロパン酸（放射化学的収率：１２．６％；放射化学純度：９８％；比活性：７．８１Ｃｉ／ｍｍｏｌ）が含まれていた。
【０７０３】
実施例４９
ヒトＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ受容体に対するＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ拮抗物質の親和性
使用したＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａアッセイの全手順を、図１に概説した。純化ヒト糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩＩａ（２０ｍＭのＴｒｉｓ ＨＣｌ、０．１ＭのＮａＣｌ、０．１％のＴｒｉｔｏｎ Ｘ−１００、１ｍＭのＣａＣｌ２、０．０５％のＮａＮ３、５０％のグリセロール、ｐＨ７．４）を、Enzyme Research Laboratories Inc.（South Bend, IN）からを購入した。ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ受容体を、０．０１％のウシ血清アルブミン（ウシ血清由来アルブミン−凍結乾燥粉末、≧９６％、Sigma）含有リン酸緩衝食塩水（カルシウム及びマグネシウムを含んでいるDulbecco's Phosphate Buffered Saline（D-PBS (+)）、ＧＩＢＣＯ（登録商標）、Invitrogen）中に希釈した。
【０７０４】
ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ受容体を、少なくとも４８時間（１ウェルあたりの１００μＬ、４８時間〜最長９６時間）９６ウェルの無色のプレート（Immuno Plate MaxiSorp（商標）、 Nunc, Roskilde, Denmark）上に、２７７Ｋ〜２８０Ｋにて、且つ、１ウェルあたりの０．１μｇ〜１ウェルあたり１μｇの濃度にて固定した。陰性対照として、プレートの一列（ｎ＝８）を、２％のウシ血清アルブミンだけでインキュベートした（１ウェルあたり２００μＬ、ウシ血清由来アルブミン−凍結乾燥粉末、≧９６％、Sigma、Ｄ−ＰＢＳ（＋）中に希釈）。
【０７０５】
洗浄バッファー（１ウェルあたり２３０μＬ、カルシウム及びマグネシウム不含Dulbecco's Phosphate Buffered Saline（D-PBS (-)）、ＧＩＢＣＯ（登録商標）、Invitrogen）で３回洗浄した後に、未処理のむき出しのプラスチック及び非特異的結合部位を、プレートを、２％のウシ血清アルブミン（ウシ血清由来アルブミン−凍結乾燥粉末、≧９６％、Sigma）を含んでいる特別なブロッキング溶液（１ウェルあたりの２００μＬ、Ｒｏｔｉ（登録商標）−Ｂｌｏｃｋ、Carl Roth GmbH Co KG, Karlsruhe）と一緒に室温にて１時間インキュベートすることによってブロッキングした。
【０７０６】
洗浄バッファー５０μＬで３回洗浄した後に、トリチウム化基準化合物（６０ｎＭ、３Ｈ標識化合物）及び５０μＬの新規な化合物（阻害物質、１９Ｆ）を、各ウェルに同時に加え、そして、室温にて１時間インキュベートした。それぞれの新規阻害物質のいくつかの濃度（０．１、１、２、５、１０、２０、５０、１００、２００、５００、１０００、２０００、５０００、１００００、及び２００００ｎＭ）を調査した。阻害物質の各濃縮において、４回の測定を実施した。調べた阻害物質の結果を、表１中にまとめる。
【０７０７】
トリチウム化基準化合物の最大値は、阻害物質の添加なしで測定された（ｎ＝８）。３Ｈ基準化合物の非特異的結合を除くために、糖タンパク質受容体を含んでいないウェルを陰性対照として使用した（ｎ＝１２、同様に、ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ受容体以外で処理した）。
【０７０８】
１時間後に、プレートを、リン酸緩衝食塩水（１ウェルあたりの２００μＬ、Dulbecco's Phosphate Buffered Saline (D-PBS (+)), GIBCO（登録商標）, Invitrogen）で３回洗浄した。続くいて、液体シンチレーションカクテル（MicroScint（商標） 40 aqueous, Perkin Elmer）１４０μＬを各ウェルに加えた。室温にて１５分後に、プレートをマイクロプレートシンチレーションカウンター（TopCount NXT v2.13, Perkin Elmer, Packard Instrument Company）で計測した。
【０７０９】
図１は、ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａアッセイの概略図を示す。第１ステップでは、ヒト血小板から精製したヒト糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩＩａを、９６ウェルの無色プレート上に固定した。少なくとも４８時間後に、プレートを洗浄し、そして、非特異的結合部位をＲｏｔｉ（登録商標）−Ｂｌｏｃｋでブロッキングした。次のステップでは、プレートを、トリチウム標識基準化合物と新規小分子化合物（阻害物質）と共に同時にインキュベートした。阻害物質の親和性が高ければ高いほど、基準化合物の結合分画はが少なくなる。阻害物質によって置き換えられていないトリチウム化基準化合物の画分を、マイクロプレートシンチレーションカウンターで計測した。結果を、表１中にまとめる。
【０７１０】
表１：ヒトＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ受容体に対する化合物の結合親和性
【表３５】
2014525924.tif 000364
【０７１１】
阻害物質の親和性が高ければ高いほど、トリチウム標識基準化合物の結合画分は少なくなる。このアッセイによって、活性ジアステレオマーが識別され、且つ、親和性（ＩＣ５０値）が測定された。先に記載した試験は、式（Ｉ）の化合物が血栓造影のための造影剤として有用であることを示した。ＩＣ５０値と実際の血栓蓄積の間の高い相関関係は、実施例５０に記載されている。
【０７１２】
実施例５０
生体外における特徴づけ
ヒト血栓への結合
血栓への化合物の結合を、「Wakhloo, A. K. et al. Thrombus and stroke 2008, in vitro models 57-66」に記載のものに類似しているが、血栓発生に関して変更した生体外血流モデルにおいてさらに調査した。簡単に言えば、粗面糸（釣り糸：Okuma UltraMax whitefish、直径：０．１４ｍｍ、長さ：５ｃｍ；サンドペーパー：CAMI Grit指定：600, CP918a, VSM）のループを含んでいる、ｔｙｇｏｎ−チューブ（Tygon R-1000, part NO AAU00007: I.D. 3.2 mm, O.D. 6.4 mm, Saint Gobain Performance Plastics North America）、中間チューブ（IntrafixR Infusion set, B.Braun, Melsungen, Germany）、開口リザーバ（10 mL Combitip, Eppendorf）及びポリエチレンチューブの部品でできているチャンバー（INTRAMEDIC Polyethylene Tubing, Clay Adams, PE160、長さ：６．５ｃｍ）から成る開口手作りのチューブ−セットを、血栓形成に使用した。中間体のチューブと血栓チャンバーとの接続を、トリムチップ（epTIPS, 200 μL, Eppendorff, Hamburg/Germany）で作製した。リザーバと血栓チャンバーを鉗子とスタンドによって固定した。ペリスタポンプ（Minipuls 3, Gilson, Middelton/USA）を、血栓チャンバーの中央で流量を毎秒７０〜９０ｃｍに調整して周囲に血液を送り出すために使用し、そしてそれを、超音波ドップラー計測（Vevo 770 High-Resolution In Vivo Micro-Imaging System, VisualSonics, Toronto/Ontario, Canada；スキャンヘッド：RMV 704、40 MHz）によって観察した。チューブセット全体の体積は、７．５ｍＬ又は１５ｍＬであった。
【０７１３】
各実験のために、新鮮な血液を、１０ｍＬのクエン酸チューブ（Sarstedt S-Monovette 02.1067.001, 10 mL, Citrate 3.13%）を使用してボランティアから採血し、すぐに、３７℃の温度にてインキュベータのターニングデバイス（統合ローテーション及びターニングデバイスを備えたHeraeus miniTherm CTT、回転スピード：１分あたり１９回転、Heraeus Instruments GmbH, Hanau/Germany）内に置いた。必要に応じて、ターニングデバイスから２個のチューブを取り出し、そして、１５ｍＬを、２０ｍＬのシリンジ（OmnifixR, B. Braun, Melsungen/Germany）に移し、ペリスタポンプを始動する前に、０．７５ｍＬのＣａＣｌ２溶液と緩やかに混ぜ合わせ、そして、シリンジの全内容物を、細胞濾過器（BD FalconTM cell strain, 40 μm, BD, Franklin Lakes, NJ USA）を介してチューブセットのリザーバ内に移した。７分後に、１ＭＢｑ又は０．５ＭＢｑの化合物（１５ｍＬ又は７．５ｍＬ）を、ピペットによってリザーバに加え、その結果、ピペットのチップで内容物を緩やかに混ぜた。血液をもう３分間循環したままにした。その後、ポンプを止め、血液からアリコートを採取し、そして、粗面糸と一緒に血栓を血栓チャンバーから取り出し、その後、両方が計量し、そして、ガンマ−カウンター（Automatic Gamma Counter Wizard2 3, Perkin Elmer）で計測した。次に、糸と一緒に血栓を、４８時間時間プラスミン溶液（ヒト血漿由来プラスミン、Sigma Aldrich、原液：５００μＬの１５０μＭ トリスバッファー（ｐＨ７．８）中に５００μｇ、２３０μＬの食塩溶液０．９％に対して２０μＬの原液）中でインキュベートして、糸と血小板を分離し、そして、血栓の正味の重量を測定する。最終的に、血液及び血栓中の化合物の放射能、並びに両者の間の比を測定した（ｃｐｍ／重量［ｍｇ］）。調査した化合物に関する結果を、表２中にまとめる。
【０７１４】
表２：試験管内における凝血塊対血液の比と対応するＩＣ５０値
【表３６】
2014525924.tif 000365
【０７１５】
化合物の特異性について確認するために、放射性化合物と一緒に非放射性化合物をリザーバに加えた競合実験を実施した。非放射性化合物の最終的な血漿中濃度は２．８μＭであった。結果を表３中にまとめる。
【０７１６】
表３：競合実験
【表３７】
2014525924.tif 000366
【０７１７】
競合実験では、トレーサーの蓄積は、非放射性化合物の追加によって置き換えられるので、結合が特異的であることを確認できることが示された。
表２及び３（試験管内における凝血塊対血液の比）中に示された血栓に対する化合物の強い特異的結合は、先に決定したＩＣ５０値（図２及び実施例４９）との高い相関が示されている。血栓中への化合物の蓄積又は凝血塊対血液の比は、高い親和性に応じて増加する。
【０７１８】
実施例５１
血漿タンパク結合
化合物の血漿タンパク結合の測定を、９６ウェルＨＴプレートの平衡透析法によって実施した。試験化合物の溶液（０．３μＭ及び３μＭ）を、バッファー（５０ｍＭのリン酸バッファー）及び１０％の血漿中に準備した。９６ウェルＨＴ透析プレート（Teflon）を、各ウェルが半透過性セルロース膜（再生セルロース、MWCO 12-14K）によって２つの区画に分割されるように構築した。リン酸緩衝溶液（１５０μＬ）を膜の半面に加え、そして、血漿溶液（１５０μＬ）を反対側に加えた。化合物を、血漿溶液側に追加し、３７℃にてインキュベートした。化合物の非結合画分は膜を通り抜けることができるので、両側は平衡状態に達することができる（６〜８ｈ、３７℃）。両方の溶液を、ＬＣ−ＭＳによって各化合物（血漿不含及び血漿含有）について分析した。それぞれの化合物の両方の溶液を、分析のための同じマトリックス（１０％の血漿）に達するようにバッファー又は血漿で希釈し、そして、メタノールの添加によって沈殿させた。非結合画分（Ｆｕ）を、血漿不含及び血漿含有溶液中の化合物の平衡濃度の割合として計算した。
結果を表４中にまとめる。血漿タンパク結合の程度を、ヒト及びサルにおいて調査した。実施例では、調査した全ての種において１０％を超える非結合画分（Ｆｕ）を有する血漿タンパクへの有意な結合は示されなかった。
【０７１９】
表４：０．３μＭ及び３μＭの濃度におけるヒト及びサル血漿中での血漿タンパク結合
【表３８】
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【０７２０】
実施例５２
肝ミクロソーム中での試験管内代謝安定性
懸濁液状態の肝ミクロソーム（タンパク質量０．５ｍｇ／ｍＬ）を代謝安定性研究のために使用した。インキュベーション濃度は０．３μＭであった。全インキュベーション体積は３．０３ｍＬであり、その中で、リン酸バッファー（７．４ｐＨ）中のミクロソーム懸濁液２．４ｍＬを、０．６ｍＬのＮＡＤＰＨ再生システム（補因子混合物：１．２ｍｇのＮＡＤＰ、３ＩＵのグルコース−６−リン酸デヒドロゲナーゼ、１４．６ｍｇのグルコース−６−リン酸及びリン酸バッファー中の４．９ｍｇのＭｇＣｌ２、ｐＨ７．４）の添加によって活性化した。３０μＬの試験化合物の添加後に、アッセイを開始した。化合物を、有機溶媒中に溶解し、そして、推奨濃度（ジメチルスルホキシドＤＭＳＯ＜０．２％及びメタノール＜１％）を下回る有機溶媒含有量を保つように、同じ肝ミクロソーム培地で希釈した。懸濁液を、連続した撹拌（Tec Control Shaker RS 485、300UpMにて）下で３７℃にて６０分間インキュベートした。様々な時点（２、８、１６、３０、４５、及び６０分）で２５０μＬのアリコートを採取し、非放射性メタノールに混ぜた。サンプルを−２０℃にて一晩冷凍した。溶液を３０００ｇにて１５分間遠心分離した。透明な上清（１００μＬ）を、濃度測定のために使用した。分析を、ＬＣＭＳ／ＭＳ検出装置を備えたAgilent 1200 HPLCシステムで実施した。
【０７２１】
第一相の酸化代謝による分解に対する調査した化合物の感受性を、異なった種由来の肝ミクロソームを使用することで調査した。化合物１及び３は、ヒト、サル及びラットにおける非常に高い代謝安定性を明らかにした（実測ＣＬ血液＝０．０００１Ｌ／ｈ／ｋｇ）。回復は、調査した種のすべてに関して約１００％であった。試験管内クリアランスの生体内クリアランスへの外挿（Ｃｌｉｎｔ）では、ヒト、マウス、ラット及びサルにおいて非常に低い代謝クリアランスが示唆される。
【０７２２】
表５：ヒト、サル、ラット及びマウスミクロソームにおける試験管内代謝安定性
【表３９】
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【０７２３】
実施例５３
マウスにおける薬物動態
実施例４１に記載の化合物の生体分布を、ヌードマウスで測定した。簡単に言えば、マウスに、１８５ＫＢｑのそれぞれ化合物を与えた。様々な時点（ｐ．ｉ．の１、３、１０、３０、１２０分後、１群あたり３匹）にて、動物を屠殺し、着目の臓器又はそのアリコートを摘出し、計量し、そして、最後にガンマ−カウンター（Automatic Gamma Counter Wizard2 3, Perkin Elmer）で計測した。
化合物は血液から急速に消失したので、血管壁おける増強はなかった。化合物は、腎臓及び肝臓を移動して迅速に排出されたので、ｐ．ｉ．の１５分後に、体の残り部分全てでバックグラウンドが存在しなかった（図３）。
【０７２４】
実施例５４
カニクイザルにおける血液クリアランス
実施例４０に記載の化合物の血液クリアランスを、カニクイザルで測定した。雌のカニクイザルに、Ｘｙｌａｚｉｎ（Rompun（登録商標）、Bayer HealthCare, Leverkusen, Germany）、０．１２ｍＬ／ｋｇ体重及びＫｅｔａｍｉｎｅ（Ketavet（登録商標）、Pfizer）０．１２ｍＬ／ｋｇ体重の混合物のｉ．ｍ．で麻酔した。サルを、ＰＥＴスキャナ（Inveon PET/CT, Siemens Medical, Erlangen）内に置き、そして、２５ＭＢｑの化合物をｉ．ｖで注射すると同時に、ＰＥＴ造影を注射直前から注射後６０分まで継続的に実施した。静脈血サンプルをｐ．ｉの３、１０、３０、及び６０分後に採取し、そして、ガンマ−カウンター（Automatic Gamma Counter Wizard2 3, Perkin Elmer）で計測した。さらに、化合物の血中濃度を、全造影期間にわたってＰＥＴ画像から計測した（図４）。
【０７２５】
実施例４０に記載した化合物が血液から迅速に消失することがわかった。その他の組織でも目に見える最低限度のシグナルしか存在しなかった。脳は完全に造影剤を含んでいなかった。
この結果は、マウスにおける薬物動力学研究の結果と高い相関があり、化合物の有利な薬物動力学プロフィールを再び明確に示した。そのうえ、健常な内皮におけるその他の構造物（例えば、インテグリン）への交差反応も存在しないことを示している。
【０７２６】
実施例５５
カニクイザルの血栓造影
血栓造影に関して実施例４０に記載の化合物の能力を、カニクイザルを用いたＰＥＴ研究で調査した（雌２．８〜３．２ｋｇ）。
サル１：
第一のサルを、Ｘｙｌａｚｉｎ（Rompun（登録商標）、Bayer HealthCare, Leverkusen, Germany）、０．１２ｍＬ／ｋｇ及びＫｅｔａｍｉｎｅ（Ketavet（登録商標）、Pfizer）０．１２ｍＬ／ｋｇ ｂ．ｗ．の混合物のｉ．ｍ．で麻酔し、１ｋｇあたり６μｇのＢｕｐｒｅｎｏｒｐｈｉｎｅのｉ．ｍ．注射によって追加的に鎮痛した。調査の間、必要であれば、少量のＫｅｔａｍｉｎｅをｉ．ｍ．に注射した。左総頚動脈を外科的に露出し、サンドペーパー（600 - CAMI Grit指定）によって前もって粗面にしたポリエチレンチューブ（INTRAMEDIC Polyethylene Tubing, Clay Adams, PE50）を挿入し、下行大動脈に進出させ、そして、チューブの粗表面に血栓を発生させるために血管に３０分間留めた。その間、サルはＰＥＴスキャナ（Inveon PET/CT, Siemens Medical, Erlangen）内に入れておいた。そして、サルに２５ＭＢｑの化合物をｉ．ｖで与え、そして、ＰＥＴスキャンを注射直前から注射後６０分までおこなった。
【０７２７】
画像では、チューブの粗面部分と並んで下行大動脈の内側に明るいシグナルが明らかになったが（図５）、チューブの周りのどんな組織にもまばらなシグナルしかなかった。驚いたことに、動物から粗面チューブを取り出した後には、目に見える、チューブの粗面部分を覆っている血栓の非常に薄い層しかなかった。この層の厚さは１ｍｍをはるかに下回り（サル２の取り出した血栓も参照のこと、図７）、そして、約１ｍｍである画像の解像度もはるかに下回っていた。これはまた、それらのサイズが造影装置の解像度をはるかに下回っていたとしても、わずかな血栓さえ血栓の血小板上への化合物の大規模な蓄積により可視化されることを意味している。
【０７２８】
実験終了時に、チューブを血管から慎重に取り出し、その後、それを計量し、そして、ガンマ−カウンター（Automatic Gamma Counter Wizard2 3, Perkin Elmer）で計測した。そして、チューブと一緒に血栓を、プラスミン溶液（ヒト血漿由来プラスミン、Sigma Aldrich、プラスミン原液：５００μＬのトリスバッファー（１５０μＭ、ｐＨ７．８）中に５００μｇのプラスミン、２３０μＬの生理的食塩溶液０．９％に対して２０μＬのプラスミン原液）で４８時間のインキュベートして、チューブと血小板を分離し、血栓の正味の重量を測定した。最終的に、血液及び血栓中の化合物の放射能、並びに両者の間の比を測定した（ｃｐｍ／重量［ｍｇ］）。
【０７２９】
サル２：
血栓形成用チューブのわずかに異なった調製を用いて、別のサルにおいて同じ化合物で実験を繰り返した：このチューブは間にギャップがある２つの短い部分だけを粗面にした。それは別として、生体内における凝血塊対血液の比の測定を含めた実験計画は、サル１について先に記載したとおりのものであった。
第一のサルの血栓と異なって、間にギャップがある２つの別々の強いシグナルがＰＥＴ造影に現れることがここでわかった（図６）。血管から血栓形成用チューブを取り出した後に、２つの別々の血栓がチューブの粗面部分に見られ、シグナルがチューブのみからではなく、血栓から単独で発せられたことを証明した（図７）。サル１から既に知られていたとおり、これらの２つの血栓もまた、非常に薄かった（図７）。
【０７３０】
サル３、用量の低減及び静脈血栓
同じ化合物を用いて別のサルであったが、しかし、全動物について１５ＭＢｑの低減した用量を用いて、実験を繰り返した。動脈カテーテルに加えて、この動物にはまた、同じくＰＥ５０カテーテルチューブで作られ、そして、先に記載したように間にギャップがあるいくつかの部分を粗面にした静脈カテーテルを与えた。このカテーテルを、左大腿静脈に挿入し、そして、上方の大静脈に進出させた。両方のカテーテルを３０分間血管に放置し、その後に、化合物を静脈内に注射した。ＰＥＴ造影を、注射直前から注射６０分後まで実施した。
他のサルのように、すべての動脈及び静脈の血栓が画像に明るいシグナルを示した（図８）。従来のように、シグナルの大部分は、数分以内に血液及び血栓の周りの他の組織から消えた。
【０７３１】
生体内における凝血塊対血液の比：
生体内における凝血塊対血液の比を、先に記載したサルの実験のうちの５つの血栓から測定した。先に既に言及したとおり、血栓を、造影後に血管から取り出し、計量し、そして、動物から採取した血液サンプルと一緒にガンマ−カウンター（Automatic Gamma Counter Wizard2 3, Perkin Elmer）で計測した。プラスミン（ヒト血漿由来プラスミン、Sigma Aldrich、原液：５００μＬの１５０μＭ トリスバッファー（ｐＨ７．８）中に５００μｇ、２３０μＬの食塩溶液０．９％に対して２０μＬの原液）中での血栓のインキュベーション及びカテーテルチューブからの血栓の除去後に、血栓の正味の重量を計算し、そして、血栓（凝血塊）と血液中の化合物の濃度、並びにその２つの間の比を計算した。生体内における凝血塊対血液の比は、驚いたことに、高く（１２６＋／−５２、表６）、且つ、最も類似している従来技術（ＵＳ２００７／０１８９９７０Ａ１）に記載されている比を有意に上回っている。
【０７３２】
表６：生体内における凝血塊対血液の比（カニクイザル）
【表４０】
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【０７３３】
表６には、血栓（凝血塊）及び血液中の化合物濃度、そして、先に記載したサルの造影実験のうちの５つの血栓から測定した、結果として生じた凝血塊対血液の比が示されている。それは、驚いたことに、高く、且つ、最も類似している従来技術（ＵＳ２００７／０１８９９７０Ａ１）で示されているものより有意に高いことがわかった。
【０７３４】
結論：
実施例４０に記載の化合物は、驚いたことに、サルの最も細い静脈及び動脈の血栓においてさえ高い蓄積を示す。調査したサルの全てにおいてあらゆる周辺組織又は臓器において、バックグラウンドがほとんど存在していなかった。化合物は、長期間にわたり（６０分を示した）、血栓内にほぼ完全に留まっている。最も類似している従来技術（ＵＳ２００７／０１８９９７０Ａ１）とは対照的に、ここで記載した実験における所定の用量は、ほとんど１／５０であり、そして、生体内における凝血塊対血液の比は、同じ時点において、顕著に高かった。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【国際調査報告】
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