(57)【要約】本明細書には、本明細書に記載する式Ｉのアゼチジニル化合物、アゼチジニル化合物を含む医薬組成物、およびアゼチジニル化合物をメラニン濃縮ホルモン関連の疾患または状態の治療または予防に使用する方法を開示する。2014520839.tif 000069【選択図】なし
2014520839.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物
【化１】
2014520839.tif 000056
またはその医薬的に許容できる塩
［式中：
Ｒ１は、Ｈ、１個以上のフルオロにより置換されていてもよいＣ１−３アルコキシ、または１個以上のフルオロにより置換されていてもよいＣ１−３アルキル基を表わし；
Ｒ２およびＲ３は、独立して、Ｈ、フルオロ、クロロ、ブロモ、１個以上のフルオロにより置換されていてもよいＣ１−３アルキル基、または１個以上のフルオロにより置換されていてもよいＣ１−３アルコキシ基を表わし、ただし、Ｒ２とＲ３は互いにメタ位に存在せず；
Ａ１は、結合、ＣＨ２またはＣＨ２−ＣＨ２を表わし；
Ａ２は、結合、ＣＨ２、ＣＨ２−ＣＨ２またはＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２を表わし；ただし、Ａ１およびＡ２中の炭素の総数は合わせて２または３であり；
Ｘは、結合、ＣＨ２またはＯを表わし；
Ｙは、結合、ＣＨ２またはＯを表わし；
ただし、１）ＸおよびＹのうちの一方、そして一方だけが常にＯであり、かつ２）Ａ１およびＡ２がそれぞれＣＨ２を表わす場合、ＸおよびＹのうち一方はＣＨ２である］。
【請求項２】
式ＩＡ
【化２】
2014520839.tif 000057
により表わされる、請求項１に記載の式Ｉの化合物またはその医薬的に許容できる塩
［式中：
Ｒ１は、Ｈ、１個以上のフルオロにより置換されていてもよいＣ１−３アルコキシ、または１個以上のフルオロにより置換されていてもよいＣ１−３アルキル基を表わし；
Ｒ２およびＲ３は、独立して、Ｈ、フルオロ、クロロ、ブロモ、１個以上のフルオロにより置換されていてもよいＣ１−３アルキル基、または１個以上のフルオロにより置換されていてもよいＣ１−３アルコキシ基を表わし；
Ａは、ＣＨ２またはＣＨ２−ＣＨ２を表わし；
Ｘは、結合、ＣＨ２またはＯを表わし；
Ｙは、結合、ＣＨ２またはＯを表わし；
ただし、１）ＸおよびＹのうちの一方、そして一方だけが常にＯであり、かつ２）ＡがＣＨ２であり、かつＸおよびＹのうちの一方がＯである場合、ＸおよびＹのうち他方はＣＨ２である］。
【請求項３】
式ＩＩ
【化３】
2014520839.tif 000058
により表わされる、請求項１に記載の式Ｉの化合物またはその医薬的に許容できる塩
［式中：
Ｒ１は、Ｈ、メトキシまたはジフルオロメチルを表わし；
Ｒ２は、Ｈ、メチルまたはメトキシを表わす］。
【請求項４】
式ＩＩＡ
【化４】
2014520839.tif 000059
により表わされる、請求項１に記載の式Ｉの化合物またはその医薬的に許容できる塩
［式中：
Ｒ１は、Ｈ、メトキシまたはジフルオロメチルを表わし；
Ｒ２は、Ｈ、メチルまたはメトキシを表わす］。
【請求項５】
式ＩＩＢ
【化５】
2014520839.tif 000060
により表わされる、請求項１に記載の式Ｉの化合物またはその医薬的に許容できる塩
［式中：
Ｒ１は、Ｈ、メトキシまたはジフルオロメチルを表わし；
Ｒ２は、Ｈ、メチルまたはメトキシを表わす］。
【請求項６】
式ＩＩＣ
【化６】
2014520839.tif 000061
により表わされる、請求項１に記載の式Ｉの化合物またはその医薬的に許容できる塩
［式中：
Ｒ１は、Ｈ、メトキシまたはジフルオロメチルを表わし；
Ｒ２は、Ｈ、メチルまたはメトキシを表わす］。
【請求項７】
式ＩＩＤ
【化７】
2014520839.tif 000062
により表わされる、請求項１に記載の式Ｉの化合物またはその医薬的に許容できる塩
［式中：
Ｒ１は、Ｈ、メトキシまたはジフルオロメチルを表わし；
Ｒ２は、Ｈ、メチルまたはメトキシを表わす］。
【請求項８】
式ＩＩＥ
【化８】
2014520839.tif 000063
により表わされる、請求項１に記載の式Ｉの化合物またはその医薬的に許容できる塩
［式中：
Ｒ１は、Ｈ、メトキシまたはジフルオロメチルを表わし；
Ｒ２は、Ｈ、メチルまたはメトキシを表わす］。
【請求項９】
下記の化合物のうち１以上から選択される、請求項１に記載の化合物：
（３−（４−（２−オキサ−７−アザスピロ［４．４］ノナン−７−イルメチル）フェノキシ）アゼチジン−１−イル）（５−（４−メトキシフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノン；
（＋）−（３−（４−（２−オキサ−７−アザスピロ［４．４］ノナン−７−イルメチル）フェノキシ）アゼチジン−１−イル）（５−（４−メトキシフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノン；
（−）−（３−（４−（２−オキサ−７−アザスピロ［４．４］ノナン−７−イルメチル）フェノキシ）アゼチジン−１−イル）（５−（４−メトキシフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノン；
（３−（４−（５−オキサ−２−アザスピロ［３．４］オクタン−２−イルメチル）フェノキシ）アゼチジン−１−イル）（５−（４−メトキシフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノン；
（３−（４−（６−オキサ−２−アザスピロ［３．４］オクタン−２−イルメチル）フェノキシ）アゼチジン−１−イル）（５−（４−メトキシフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノン；
（３−（４−（２−オキサ−７−アザスピロ［４．４］ノナン−７−イルメチル）フェノキシ）アゼチジン−１−イル）（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノン；
（＋）−（３−（４−（２−オキサ−７−アザスピロ［４．４］ノナン−７−イルメチル）フェノキシ）アゼチジン−１−イル）（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノン；
（−）−（３−（４−（２−オキサ−７−アザスピロ［４．４］ノナン−７−イルメチル）フェノキシ）アゼチジン−１−イル）（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノン；
（３−（４−（６−オキサ−２−アザスピロ［３．４］オクタン−２−イルメチル）フェノキシ）アゼチジン−１−イル）（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノン；
（３−（４−（５−オキサ−２−アザスピロ［３．４］オクタン−２−イルメチル）フェノキシ）アゼチジン−１−イル）（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノン；
（３−（４−（６−オキサ−２−アザスピロ［３．４］オクタン−２−イルメチル）−３−メチルフェノキシ）アゼチジン−１−イル）（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノン；
（３−（４−（２−オキサ−７−アザスピロ［４．４］ノナン−７−イルメチル）−３−メチルフェノキシ）アゼチジン−１−イル）（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノン；
（＋）−（３−（４−（２−オキサ−７−アザスピロ［４．４］ノナン−７−イルメチル）−３−メチルフェノキシ）アゼチジン−１−イル）（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノン；
（−）−（３−（４−（２−オキサ−７−アザスピロ［４．４］ノナン−７−イルメチル）−３−メチルフェノキシ）アゼチジン−１−イル）（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノン；
（３−（４−（５−オキサ−２−アザスピロ［３．４］オクタン−２−イルメチル）−３−メチルフェノキシ）アゼチジン−１−イル）（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノン；
（３−（４−（２−オキサ−５−アザスピロ［３．４］オクタン−５−イルメチル）フェノキシ）アゼチジン−１−イル）（５−（４−メトキシフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノン；
（３−（４−（２−オキサ−５−アザスピロ［３．４］オクタン−５−イルメチル）フェノキシ）アゼチジン−１−イル）（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノン；
（３−（４−（７−オキサ−１−アザスピロ［４．４］ノナン−１−イルメチル）フェノキシ）アゼチジン−１−イル）（５−（４−メトキシフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノン；
（＋）−（３−（４−（７−オキサ−１−アザスピロ［４．４］ノナン−１−イルメチル）フェノキシ）アゼチジン−１−イル）（５−（４−メトキシフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノン；
（−）−（３−（４−（７−オキサ−１−アザスピロ［４．４］ノナン−１−イルメチル）フェノキシ）アゼチジン−１−イル）（５−（４−メトキシフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノン；
（３−（４−（７−オキサ−１−アザスピロ［４．４］ノナン−１−イルメチル）フェノキシ）アゼチジン−１−イル）（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノン；
（＋）−（３−（４−（７−オキサ−１−アザスピロ［４．４］ノナン−１−イルメチル）フェノキシ）アゼチジン−１−イル）（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノン；
（−）−（３−（４−（７−オキサ−１−アザスピロ［４．４］ノナン−１−イルメチル）フェノキシ）アゼチジン−１−イル）（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノン；
（３−（４−（２−オキサ−５−アザスピロ［３．４］オクタン−５−イルメチル）−３−メトキシフェノキシ）アゼチジン−１−イル）（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノン；
（３−（４−（２−オキサ−５−アザスピロ［３．４］オクタン−５−イルメチル）−２−メトキシフェノキシ）アゼチジン−１−イル）（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノン；
（３−（４−（２−オキサ−５−アザスピロ［３．４］オクタン−５−イルメチル）−２−メトキシフェノキシ）アゼチジン−１−イル）（５−（４−（ジフルオロメチル）フェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノン；
（３−（４−（２−オキサ−５−アザスピロ［３．４］オクタン−５−イルメチル）−３−メトキシフェノキシ）アゼチジン−１−イル）（５−（４−（ジフルオロメチル）フェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノン；
（３−（４−（１−オキサ−７−アザスピロ［４．４］ノナン−７−イルメチル）フェノキシ）アゼチジン−１−イル）（５−（４−メトキシフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノン；および
（３−（４−（１−オキサ−７−アザスピロ［４．４］ノナン−７−イルメチル）フェノキシ）アゼチジン−１−イル）（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノン；
またはその医薬的に許容できる塩。
【請求項１０】
請求項１〜９のいずれか１項に記載の少なくとも１種類の化合物ならびに医薬的に許容できるキャリヤーおよび／または希釈剤を含む医薬組成物。
【請求項１１】
ＭＣＨ１受容体の調節が有益である疾患または状態を治療または予防するための方法であって、そのような治療または予防を必要とする温血動物に療法有効量の請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項１２】
ＭＣＨ１受容体の調節が有益である疾患または状態の治療または予防に使用するための、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
疾患または状態が肥満症である、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
請求項１に記載の式Ｉの化合物を製造するための方法であって、
ａ）式ＩＩＩの化合物
【化９】
2014520839.tif 000064
［式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は前記に定めたものである］と式ＩＶの化合物
【化１０】
2014520839.tif 000065
またはその塩［式中、Ａ１、Ａ２、ＸおよびＹは前記に定めたものである］を、還元剤の存在下に、適切な溶媒中で、ＩＶの塩を使用するならば場合により塩基の存在下に、０〜１５０℃の範囲の温度において反応させる；または
ｂ）式Ｖの化合物
【化１１】
2014520839.tif 000066
［式中、Ｒ２、Ｒ３、Ａ１、Ａ２、ＸおよびＹは前記に定めたものである］と式ＶＩの化合物
【化１２】
2014520839.tif 000067
［式中、Ｒ１は前記に定めたものであり、Ｌ１は脱離基を表わす］を、適切な溶媒中で、０〜１５０℃の範囲の温度において反応させる
ことを含む方法。
【請求項１５】
式Ｖの中間化合物
【化１３】
2014520839.tif 000068
［式中、Ｒ２、Ｒ３、Ａ１、Ａ２、ＸおよびＹは請求項１に定めたものである］。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式Ｉの特定の（３−（４−（スピロヘテロサイクリック）メチル）フェノキシ）アゼチジン−１−イル）（５−（フェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノン化合物、そのような化合物を製造するための方法、メラニン濃縮ホルモン関連の疾患または状態、たとえば肥満症、肥満症関連状態、不安およびうつ病の処置におけるそれらの使用、ならびにそれらを含有する医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
メラニン濃縮ホルモン（ＭＣＨ）の作用は、不安、うつ病、肥満症、および肥満症関連状態に関係すると考えられる。ＭＣＨは、摂食行動およびエネルギー恒常性の主要な調節物質であることが見出され、ＳＬＣ−１と命名されている３５３アミノ酸のオーファンＧタンパク質共役型受容体（ＧＰＣＲ）（ＧＰＲ２４としても知られる）に対する天然リガンドである。ＳＬＣ−１はソマトスタチン受容体に対して配列相同性であり、しばしば“メラニン濃縮ホルモン受容体”（ＭＣＨ受容体１型、ＭＣＨ１受容体、またはＭＣＨＲ１）と呼ばれる。
【０００３】
ＭＣＨ１受容体を欠如するマウスでは、ＭＣＨに対する摂食応答増大がなく、やせ形表現型がみられ、これらはこの受容体がＭＣＨの摂食作用の媒介に関与することを示唆する。ＭＣＨ受容体アンタゴニストは、食事誘導肥満症マウスにおいてＭＣＨの摂食作用を遮断し、体重および脂肪蓄積を低下させることも示された。ヒトとげっ歯動物種においてＭＣＨ１受容体の分布および配列が保存されていることは、この受容体の役割が類似することを示唆する。したがって、ＭＣＨ受容体アンタゴニストは過度の摂食および体重を特徴とする肥満症および他の障害に対する処置として提唱された。
【０００４】
明らかになりつつある証拠は、ＭＣＨＲ１が気分およびストレスの調節において役割を果たすことも示唆する。中枢神経系内で、ＭＣＨＲ１のｍＲＮＡおよびタンパク質は、たとえば傍室核（ＰＶＮ）および側坐核外殻を含めたさまざまな下垂体核；ならびにたとえば海馬、中隔、扁桃体、青斑核および背部縫線核を含めた辺縁構造体に分布する；これらはすべて情動およびストレスの調節に関係すると考えられる。
【０００５】
ＭＣＨを内側視索前領域に導入すると不安を誘発すると報告されたが、逆にＭＣＨ注射の不安緩解薬様作用も報告された。ＭＣＨＲ１が多量に存在する側坐核外殻にＭＣＨを注射すると、ラットの強制遊泳試験における運動性が低下し、これは抑うつ作用を示唆する。ＭＣＨＲ１アンタゴニストがげっ歯動物試験で抗うつ薬および不安緩解薬様の作用を示すことも報告され、これは抑うつおよび不安におけるＭＣＨＲ１の役割を示唆する。
【０００６】
したがって、ＭＣＨアンタゴニストは多くの人々に対して有益性をもたらし、不安およびうつ病を軽減する効力をもち、かつ肥満症および肥満症関連状態の処置に有用な可能性があると考えられる。
【０００７】
二環式の中心コアをもつＭＣＨ受容体アンタゴニストがWO 2006/066173（ベンゾチアゾールまたはベンゾオキサゾール中心コア）およびUS 2005/0222161（ベンゾイミダゾールコア）に開示されている。
【０００８】
本出願人による出願中のWO 2010/125390に、式Ａの化合物
【０００９】
【化１】
2014520839.tif 000003
【００１０】
またはその医薬的に許容できる塩
［式中：
Ｒ１は、Ｈ、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、１個以上のフルオロにより置換されていてもよいＣ１−３アルキル基、または１個以上のフルオロにより置換されていてもよいＣ１−２アルコキシ基を表わし；
Ａは、ＯまたはＳを表わし；
Ｒ２およびＲ３は、独立して、Ｈ、フルオロ、クロロ、ブロモ、１個以上のフルオロにより置換されていてもよいＣ１−４アルキル基、または１個以上のフルオロにより置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ基を表わし、ただし、Ｒ２とＲ３は互いにメタ位に存在せず；
Ｒ４およびＲ５は、独立して、Ｈ、またはＣ１−４アルキル基を表わし；
ＸおよびＹは、独立して、ＯまたはＣＨ２を表わし；ただしＸとＹは異なる］；
ならびにメラニン濃縮ホルモン関連の疾患または状態、たとえば肥満症、肥満症関連状態、不安およびうつ病の処置におけるそのような化合物の使用が開示されている。WO 2010/125390に開示される化合物は、互いに縮合した２つの４員環をもつスピロ化合物である。本出願はそのような化合物を含まない；本出願は少なくとも１つの５員環をもつスピロ化合物を目的とするからである。
【００１１】
本出願人による出願中のWO 2012/004588に、式Ｂの化合物
【００１２】
【化２】
2014520839.tif 000004
【００１３】
またはその医薬的に許容できる塩
［式中：
Ｒ１は、Ｈ、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、１個以上のフルオロにより置換されていてもよいＣ１−４アルキル基、１個以上のフルオロにより置換されていてもよいＣ１−２アルコキシ基、または１個以上のフルオロにより置換されていてもよいＣ１−３アルキルチオ基を表わし；
Ｒ２は、Ｈまたはフルオロを表わし；
Ｒ４は、式−ＮＲａＲｂの基を表わし、ここで
ａ）ＲａおよびＲｂは、独立して下記のものを表わす：１）Ｈ；２）１個以上の下記のものにより置換されていてもよいＣ１−４アルキル基：フルオロ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ基、またはＣ３−６シクロアルキル基；その際、Ｃ３−６シクロアルキル基は１個以上の下記のものにより置換されていてもよい：ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ基またはフルオロ；３）１個以上の下記のものにより置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル基：ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ基またはフルオロ；４）Ｃ１−４アルコキシＣ２−４アルキレン基；その際、アルキレン鎖は１個以上のＣ１−４アルキル基により置換されていてもよい；あるいは５）Ｒａは、Ｈ、Ｃ１−４アルキル基またはＣ３−６シクロアルキル基を表わし、Ｒｂは、基−Ｌ−Ｒ８を表わし、ここでＬは結合、または１個以上のＣ１−４アルキル基により置換されていてもよいＣ１−４アルキレン鎖を表わし、Ｒ８は、酸素および窒素から選択される１または２個のヘテロ原子を含む炭素連結した４〜７員飽和単環式複素環を表わし、１個以上の下記のものにより置換されていてもよい：ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基またはＣ１−４アルカノイル基；あるいは
ｂ）ＲａとＲｂは、それらが結合している窒素原子と一緒に、追加の酸素、硫黄、ＳＯまたはＳＯ２を含んでいてもよい４〜７員飽和単環式複素環を表わし、ただし、この追加の原子または基は常に少なくとも２個の炭素原子により窒素原子から分離されており、環は１個以上の下記のものにより置換されていてもよい：フルオロ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ１−４アルコキシカルボニル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、またはＣ１−４アルキル基；これらはヒドロキシにより、またはＣ１−４アルコキシ基により、または１個以上のフルオロにより置換されていてもよい；ただし、環にヘテロ原子により結合した置換基は、いずれかの環ヘテロ原子に隣接する炭素原子には位置しない；あるいは
ｃ）ＲａとＲｂは、それらが結合している窒素原子と一緒に、追加の窒素を含む４〜７員飽和単環式複素環を表わし、この追加の窒素原子においてＣ１−４アルカノイル基、ベンゾイル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル基、Ｃ１−４アルキルスルホニル基；カルバモイル、Ｎ−Ｃ１−４アルキルカルバモイル、Ｎ、Ｎ−ジＣ１−４アルキルカルバモイルまたはＣ１−４アルキル基により置換されていてもよい；
Ｒ５は、Ｈ、または１個以上のフルオロもしくは下記のうちの１つ：ヒドロキシもしくはＣ１−４アルコキシ基により置換されていてもよいＣ１−３アルキル基、；
Ｒ６およびＲ７は、独立して、Ｈ、フルオロ、クロロ、ブロモ、１個以上のフルオロにより置換されていてもよいＣ１−４アルキル基、１個以上のフルオロにより置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ基を表わし；ただし、Ｒ６とＲ７は互いにメタ位に存在せず；
Ａは、ＯまたはＳを表わす］；
ならびにメラニン濃縮ホルモン関連の疾患または状態、たとえば肥満症、肥満症関連状態、不安およびうつ病の処置におけるそのような化合物の使用が開示されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１４】
【特許文献１】WO 2006/066173
【特許文献２】US 2005/0222161
【特許文献３】WO 2010/125390
【特許文献４】WO 2012/004588
【発明の概要】
【００１５】
本発明は、ＭＣＨ受容体アンタゴニストであり、したがって不安、うつ病、肥満症および肥満症関連状態の処置に有用となりうる化合物を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
本発明は、式Ｉの化合物
【００１７】
【化３】
2014520839.tif 000005
【００１８】
またはその医薬的に許容できる塩を提供する
［式中：
Ｒ１は、Ｈ、１個以上のフルオロにより置換されていてもよいＣ１−３アルコキシ、または１個以上のフルオロにより置換されていてもよいＣ１−３アルキル基を表わし；
Ｒ２およびＲ３は、独立して、Ｈ、フルオロ、クロロ、ブロモ、１個以上のフルオロにより置換されていてもよいＣ１−３アルキル基、または１個以上のフルオロにより置換されていてもよいＣ１−３アルコキシ基を表わし、ただし、Ｒ２とＲ３は互いにメタ位に存在せず；
Ａ１は、結合、ＣＨ２またはＣＨ２−ＣＨ２を表わし；
Ａ２は、結合、ＣＨ２、ＣＨ２−ＣＨ２またはＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２を表わし；ただし、Ａ１およびＡ２中の炭素の総数は合わせて２または３であり；
Ｘは、結合、ＣＨ２またはＯを表わし；
Ｙは、結合、ＣＨ２またはＯを表わし；
ただし、１）ＸおよびＹのうちの一方、そして一方だけが常にＯであり、かつ２）Ａ１およびＡ２がそれぞれＣＨ２を表わす場合、ＸおよびＹのうち一方はＣＨ２である］。
【００１９】
本発明は、式ＩＡの化合物
【００２０】
【化４】
2014520839.tif 000006
【００２１】
またはその医薬的に許容できる塩を提供する
［式中：
Ｒ１は、Ｈ、１個以上のフルオロにより置換されていてもよいＣ１−３アルコキシ、または１個以上のフルオロにより置換されていてもよいＣ１−３アルキル基を表わし；
Ｒ２およびＲ３は、独立して、Ｈ、フルオロ、クロロ、ブロモ、１個以上のフルオロにより置換されていてもよいＣ１−３アルキル基、または１個以上のフルオロにより置換されていてもよいＣ１−３アルコキシ基を表わし；
Ａは、ＣＨ２またはＣＨ２−ＣＨ２を表わし；
Ｘは、結合、ＣＨ２またはＯを表わし；
Ｙは、結合、ＣＨ２またはＯを表わし；
ただし、１）ＸおよびＹのうちの一方、そして一方だけが常にＯであり、かつ２）ＡがＣＨ２であり、かつＸおよびＹのうちの一方がＯである場合、ＸおよびＹのうち他方はＣＨ２である］。
【００２２】
別の観点において、本発明は、式ＩＩ
【００２３】
【化５】
2014520839.tif 000007
【００２４】
により表わされる式Ｉの化合物またはその医薬的に許容できる塩を提供する
［式中：
Ｒ１は、Ｈ、メトキシまたはジフルオロメチルを表わし；
Ｒ２は、Ｈ、メチルまたはメトキシを表わす］。
【００２５】
別の観点において、本発明は、式ＩＩＡ
【００２６】
【化６】
2014520839.tif 000008
【００２７】
により表わされる式Ｉの化合物またはその医薬的に許容できる塩を提供する
［式中：
Ｒ１は、Ｈ、メトキシまたはジフルオロメチルを表わし；
Ｒ２は、Ｈ、メチルまたはメトキシを表わす］。
【００２８】
さらなる態様において、本発明は、式ＩＩＢの化合物
【００２９】
【化７】
2014520839.tif 000009
【００３０】
またはその医薬的に許容できる塩を提供する
［式中：
Ｒ１は、Ｈ、メトキシまたはジフルオロメチルを表わし；
Ｒ２は、Ｈ、メチルまたはメトキシを表わす］。
【００３１】
さらなる態様において、本発明は、式ＩＩＣの化合物
【００３２】
【化８】
2014520839.tif 000010
【００３３】
またはその医薬的に許容できる塩を提供する
［式中：
Ｒ１は、Ｈ、メトキシまたはジフルオロメチルを表わし；
Ｒ２は、Ｈ、メチルまたはメトキシを表わす］。
【００３４】
さらなる態様において、本発明は、式ＩＩＤの化合物
【００３５】
【化９】
2014520839.tif 000011
【００３６】
またはその医薬的に許容できる塩を提供する
［式中：
Ｒ１は、Ｈ、メトキシまたはジフルオロメチルを表わし；
Ｒ２は、Ｈ、メチルまたはメトキシを表わす］。
【００３７】
さらなる態様において、本発明は、式ＩＩＥの化合物
【００３８】
【化１０】
2014520839.tif 000012
【００３９】
またはその医薬的に許容できる塩を提供する
［式中：
Ｒ１は、Ｈ、メトキシまたはジフルオロメチルを表わし；
Ｒ２は、Ｈ、メチルまたはメトキシを表わす］。
【００４０】
それぞれの可変基の好ましい意味は下記のものである。そのような意味は、適切な場合には前記または後記のいずれかの意味、定義、観点または態様について使用できる。特に、それぞれを式（Ｉ）（式ＩＩ、ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＩＩＣ、ＩＩＤおよびＩＩＥを含む）の最も広い定義に対する個々の限定として使用できる。さらに、下記のそれぞれの意味を下記のうち他の１以上の意味と組み合わせて用いて、式（Ｉ）（式ＩＩ、ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＩＩＣ、ＩＩＤおよびＩＩＥを含む）の最も広い定義またはいずれかの下位定義を限定することができる。しかし、これらの組合わせを適用する際にはただし書きの限定があることを理解すべきである。
【００４１】
１）Ｒ１は、１個以上のフルオロにより置換されていてもよいＣ１−２アルコキシを表わす；
２）Ｒ１は、１個以上のフルオロにより置換されていてもよいＣ１−２アルキルを表わす；
３）Ｒ１は、Ｈ、メトキシまたはジフルオロメチルを表わす；
４）Ｒ１は、Ｈまたはメトキシを表わす；
５）Ｒ１は、Ｈを表わす；
６）Ｒ１は、メトキシを表わす；
７）Ｒ２は、Ｈを表わす；
８）Ｒ２は、メチルを表わす；
９）Ｒ２は、メトキシを表わす。
【００４２】
１０）Ｒ２およびＲ３は、独立して、Ｈ、フルオロ、１個以上のフルオロにより置換されていてもよいＣ１−２アルキル基、または１個以上のフルオロにより置換されていてもよいＣ１−２アルコキシ基を表わす；
１１）ａ）Ｒ２およびＲ３は、独立して、フルオロ、クロロ、ブロモ、１個以上のフルオロにより置換されていてもよいＣ１−３アルキル基、または１個以上のフルオロにより置換されていてもよいＣ１−３アルコキシ基を表わし；あるいは特にｂ）Ｒ２およびＲ３は、独立して、フルオロ、１個以上のフルオロにより置換されていてもよいＣ１−２アルキル基、または１個以上のフルオロにより置換されていてもよいＣ１−２アルコキシ基を表わし、ａ）またはｂ）のいずれの場合もＲ２とＲ３は互いにメタ位に存在しない；
１２）ａ）Ｒ２およびＲ３は、独立して、フルオロ、クロロ、ブロモ、１個以上のフルオロにより置換されていてもよいＣ１−３アルキル基、または１個以上のフルオロまたは以上のフルオロにより置換されていてもよいＣ１−３アルコキシ基を表わし；あるいは特にｂ）Ｒ２およびＲ３は、独立して、フルオロ、１個以上のフルオロにより置換されていてもよいＣ１−２アルキル基、または１個以上のフルオロにより置換されていてもよいＣ１−２アルコキシ基を表わし、ａ）またはｂ）のいずれの場合もＲ２とＲ３は互いにオルト位に存在する；
１３）ａ）Ｒ２とＲ３は同一である；
１４）Ａ１は、ＣＨ２を表わす；
１５）Ａ１は、ＣＨ２−ＣＨ２を表わす；
１６）Ａ２は、ＣＨ２を表わす；
１７）Ａ２は、ＣＨ２−ＣＨ２を表わす；
１８）Ａ２は、ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２を表わす；
１９）Ａは、ＣＨ２を表わす；
２０）Ａは、ＣＨ２−ＣＨ２を表わす；
２１）Ｘは、結合を表わす；
２２）Ｘは、ＣＨ２を表わす；
２３）Ｘは、Ｏを表わす；
２４）Ｙは、結合を表わす；
２５）Ｙは、ＣＨ２を表わす；
２６）Ｙは、Ｏを表わす。
【００４３】
用語“Ｃ１−３アルキル”は、１個から３個までの炭素原子を含む直鎖または分岐鎖アルカン基を表わす。代表的な基には、メチル；エチル；およびプロピル；イソプロピルが含まれる。
【００４４】
用語“Ｃ１−３アルコキシ”は、一般式−ＯＲａの基を表わし、ここでＲａはＣ１−３アルキルから選択される。代表的な基には、メトキシ、エトキシ、プロポキシおよびイソプロポキシが含まれる。
【００４５】
さらなる観点において、本発明は、下記の化合物のうち１以上を提供する：
（３−（４−（２−オキサ−７−アザスピロ［４．４］ノナン−７−イルメチル）フェノキシ）アゼチジン−１−イル）（５−（４−メトキシフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノン；
（＋）−（３−（４−（２−オキサ−７−アザスピロ［４．４］ノナン−７−イルメチル）フェノキシ）アゼチジン−１−イル）（５−（４−メトキシフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノン；
（−）−（３−（４−（２−オキサ−７−アザスピロ［４．４］ノナン−７−イルメチル）フェノキシ）アゼチジン−１−イル）（５−（４−メトキシフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノン；
（３−（４−（５−オキサ−２−アザスピロ［３．４］オクタン−２−イルメチル）フェノキシ）アゼチジン−１−イル）（５−（４−メトキシフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノン；
（３−（４−（６−オキサ−２−アザスピロ［３．４］オクタン−２−イルメチル）フェノキシ）アゼチジン−１−イル）（５−（４−メトキシフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノン；
（３−（４−（２−オキサ−７−アザスピロ［４．４］ノナン−７−イルメチル）フェノキシ）アゼチジン−１−イル）（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノン；
（＋）−（３−（４−（２−オキサ−７−アザスピロ［４．４］ノナン−７−イルメチル）フェノキシ）アゼチジン−１−イル）（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノン；
（−）−（３−（４−（２−オキサ−７−アザスピロ［４．４］ノナン−７−イルメチル）フェノキシ）アゼチジン−１−イル）（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノン；
（３−（４−（６−オキサ−２−アザスピロ［３．４］オクタン−２−イルメチル）フェノキシ）アゼチジン−１−イル）（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノン；
（３−（４−（５−オキサ−２−アザスピロ［３．４］オクタン−２−イルメチル）フェノキシ）アゼチジン−１−イル）（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノン；
（３−（４−（６−オキサ−２−アザスピロ［３．４］オクタン−２−イルメチル）−３−メチルフェノキシ）アゼチジン−１−イル）（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノン；
（３−（４−（２−オキサ−７−アザスピロ［４．４］ノナン−７−イルメチル）−３−メチルフェノキシ）アゼチジン−１−イル）（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノン；
（＋）−（３−（４−（２−オキサ−７−アザスピロ［４．４］ノナン−７−イルメチル）−３−メチルフェノキシ）アゼチジン−１−イル）（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノン；
（−）−（３−（４−（２−オキサ−７−アザスピロ［４．４］ノナン−７−イルメチル）−３−メチルフェノキシ）アゼチジン−１−イル）（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノン；
（３−（４−（５−オキサ−２−アザスピロ［３．４］オクタン−２−イルメチル）−３−メチルフェノキシ）アゼチジン−１−イル）（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノン；
（３−（４−（２−オキサ−５−アザスピロ［３．４］オクタン−５−イルメチル）フェノキシ）アゼチジン−１−イル）（５−（４−メトキシフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノン；
（３−（４−（２−オキサ−５−アザスピロ［３．４］オクタン−５−イルメチル）フェノキシ）アゼチジン−１−イル）（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノン；
（３−（４−（７−オキサ−１−アザスピロ［４．４］ノナン−１−イルメチル）フェノキシ）アゼチジン−１−イル）（５−（４−メトキシフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノン；
（＋）−（３−（４−（７−オキサ−１−アザスピロ［４．４］ノナン−１−イルメチル）フェノキシ）アゼチジン−１−イル）（５−（４−メトキシフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノン；
（−）−（３−（４−（７−オキサ−１−アザスピロ［４．４］ノナン−１−イルメチル）フェノキシ）アゼチジン−１−イル）（５−（４−メトキシフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノン；
（３−（４−（７−オキサ−１−アザスピロ［４．４］ノナン−１−イルメチル）フェノキシ）アゼチジン−１−イル）（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノン；
（＋）−（３−（４−（７−オキサ−１−アザスピロ［４．４］ノナン−１−イルメチル）フェノキシ）アゼチジン−１−イル）（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノン；
（−）−（３−（４−（７−オキサ−１−アザスピロ［４．４］ノナン−１−イルメチル）フェノキシ）アゼチジン−１−イル）（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノン；
（３−（４−（２−オキサ−５−アザスピロ［３．４］オクタン−５−イルメチル）−３−メトキシフェノキシ）アゼチジン−１−イル）（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノン；
（３−（４−（２−オキサ−５−アザスピロ［３．４］オクタン−５−イルメチル）−２−メトキシフェノキシ）アゼチジン−１−イル）（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノン；
（３−（４−（２−オキサ−５−アザスピロ［３．４］オクタン−５−イルメチル）−２−メトキシフェノキシ）アゼチジン−１−イル）（５−（４−（ジフルオロメチル）フェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノン；
（３−（４−（２−オキサ−５−アザスピロ［３．４］オクタン−５−イルメチル）−３−メトキシフェノキシ）アゼチジン−１−イル）（５−（４−（ジフルオロメチル）フェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノン；
（３−（４−（１−オキサ−７−アザスピロ［４．４］ノナン−７−イルメチル）フェノキシ）アゼチジン−１−イル）（５−（４−メトキシフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノン；および
（３−（４−（１−オキサ−７−アザスピロ［４．４］ノナン−７−イルメチル）フェノキシ）アゼチジン−１−イル）（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノン；
またはその医薬的に許容できる塩。
【００４６】
本発明はまた、上記リストからの１以上の化合物、または１〜２９の任意数の上記化合物を提供する。別の観点において、本発明は、前記のいずれかの定義に定めた式Ｉ（式ＩＩ、ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＩＩＣ、ＩＩＤおよびＩＩＥを含む）の化合物であって、ただし、上記の化合物リスト中のいずれか１以上の化合物を除外したものを提供する。
【００４７】
本明細書のこの時点以後、式Ｉの化合物は別形態として次式のそれぞれの化合物を含む：ＩＩ、ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＩＩＣ、ＩＩＤおよびＩＩＥ。
【００４８】
さらに本明細書には、式Ｉの化合物またはその医薬的に許容できる塩、ならびに医薬的に許容できるキャリヤーおよび／または希釈剤を含む、医薬組成物を記載する。
【００４９】
なお、さらに本明細書には、ＭＣＨ１受容体の調節が有益である疾患または状態を治療または予防するための方法であって、そのような治療または予防を必要とする温血動物に療法有効量の式Ｉの化合物またはその医薬的に許容できる塩を投与することを含む方法を記載する。
【００５０】
なお、またさらに本明細書には、ＭＣＨ１受容体の調節が有益である疾患または状態の治療または予防のための、式Ｉによる化合物もしくはその医薬的に許容できる塩またはその混合物の使用を記載する。
【００５１】
いっそうさらに本明細書には、ＭＣＨ１受容体の調節が有益である疾患または状態の治療または予防のための医薬の製造における、式Ｉによる化合物もしくはその医薬的に許容できる塩またはその混合物の使用を記載する。
【００５２】
またさらに本明細書には、医薬としての、式Ｉの化合物またはその医薬的に許容できる塩の使用を記載する。
【００５３】
本明細書中で用いる用語“ＭＣＨＲ”は、別途記載しない限り、メラニン濃縮ホルモン受容体タンパク質１（ＭＣＨＲ１）を表わす。
【００５４】
用語“治療(treat、treating、およびtreatment)”は、疾患および／またはそれに付随する症状の調節を表わす。
【００５５】
用語“阻止(prevent、preventing、およびprevention)”は、疾患および／またはそれに付随する症状の軽減または排除を表わす。
【００５６】
本明細書中で用いる用語“調節(modulate、modulates、modulating、またはmodulation)”は、たとえば少なくとも１種類のＭＣＨＲの活性化（たとえば、アゴニスト活性）または阻害（たとえば、アンタゴニスト活性）を表わす。
【００５７】
本明細書中で用いる用語“医薬的に許容できる”は、“医薬的に許容できる”と同定された目的物質が患者／対象への投与のために適切でありかつ生理的に許容できることを示す。たとえば用語“医薬的に許容できる塩（類）”は、適切でありかつ生理的に許容できる塩（類）を意味する。
【００５８】
本明細書中で用いる用語“予防(prophylaxis)”は、（ｉ）疾患および／または状態の発症を阻止すること；ならびに／あるいは（ｉｉ）疾患および／または状態が発症した状況ではその疾患および／または状態の悪化を防ぐことを表わす。
【００５９】
本明細書中で用いる用語“ＭＣＨＲ媒介による状態または疾患”は、ＭＣＨＲ活性物質による調節を受けやすい状態または疾患を表わす。
【００６０】
用語“療法有効量”は、処置される状態または疾患の１以上の症状を調節するのに十分な化合物量を表わす。
【００６１】
さらなる態様は、本明細書に記載する化合物において１個以上の原子が同じ元素の同位体、たとえば１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃまたはジュウテリウムである化合物に関する。特定の態様において、化合物はトリチウムで標識されている。そのような同位体標識化合物は、標識した出発物質を取り込ませることにより、あるいはトリチウムの場合は水素をトリチウムに交換することにより、既知の方法で合成される。既知の方法には、（１）求電子ハロゲン化、続いてトリチウム源の存在下でのハロゲンの還元、たとえばパラジウム触媒の存在下でトリチウムガスを用いる水素化、あるいは（２）トリチウムガスおよび適切な有機金属（たとえばパラジウム）触媒の存在下で実施して水素をトリチウムに交換する方法が含まれる。
【００６２】
トリチウムで標識した化合物は、ＭＣＨ１受容体に結合して、アゴニズム、部分アゴニズムまたはアンタゴニズムによりその活性を調節できる、新規な医薬化合物の同定に使用できる。そのようなトリチウム標識化合物は、そのような化合物の排除を測定するアッセイに用いて、ＭＣＨ１受容体に結合するリガンドの結合を評価することができる。
【００６３】
いっそうさらなる態様において、本明細書に開示する化合物は１個以上の同位体原子を追加して含むことができる。この態様の特別な形態において、化合物は同位体ハロゲンを含む。そのような標識化合物は、標識した出発物質を取り込ませることにより既知の方法で合成される。特別な態様において、同位体は１８Ｆ、１２３Ｉ、１２５Ｉ、１３１Ｉ、７５Ｂｒ、７６Ｂｒ、７７Ｂｒまたは８２Ｂｒから選択される。より特別な態様において、同位体は１８Ｆである。
【００６４】
本発明の化合物、たとえば式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＣの化合物が１以上のキラル中心をもつ場合、本発明の化合物が鏡像異性体またはジアステレオマーの形態で存在し、その形態またはラセミ混合物として分離される可能性があることは理解されるであろう。本発明は、可能性がある式Ｉの化合物の鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、またはその混合物をいずれも含む。光学活性形態の本発明化合物は、たとえば下記により製造できる：たとえばＣｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）ＩＡカラム（Ｃｈｉｒａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  Ｅｕｒｏｐｅにより供給）もしくはＣｈｉｒａｌｃｅｌ（登録商標）ＯＪカラム（Ｃｈｉｒａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  Ｅｕｒｏｐｅにより供給）を用いるラセミ体のキラルクロマトグラフィー分離、光学活性出発物質からの合成、または後記の方法に基づく不斉合成。
【００６５】
さらに、本発明が式Ｉの化合物の互変異性体を含むことは理解されるであろう。
【００６６】
本発明の特定の化合物が、溶媒和、たとえば水和した形態、および溶媒和物していない形態で存在する可能性があることは理解されるであろう。さらに、本発明が式Ｉの化合物のそのような溶媒和形態をすべて含むことは理解されるであろう。さらに、本発明がそのような溶媒和物のすべての結晶形態を含むことは理解されるであろう。
【００６７】
式Ｉの化合物は塩類を形成することもできる。その結果、本明細書中で式Ｉの化合物と表記する場合、そのような表記は別途指示しない限り、その塩類を含む。１態様において、式Ｉの化合物は医薬的に許容できる塩類を形成する。別の態様において、式Ｉの化合物は、たとえば式Ｉの化合物を単離および／または精製するために使用できる塩類を形成する。そのような塩類およびそのような塩類のいずれかの溶媒和物のすべての結晶形態、ならびにこれらの塩類のいずれかの溶媒和物のいずれかの結晶形態を本発明が含むことは理解されるであろう。
【００６８】
一般に、式Ｉによる化合物の医薬的に許容できる塩類は、当技術分野で周知の標準法を用いて得ることができる。これらの標準法には、たとえば、十分に塩基性である化合物、たとえばアルキルアミンを、適切な酸、たとえば塩酸または酢酸と反応させて、生理的に許容できるアニオンにすることが含まれるが、これらに限定されない。
【００６９】
１態様において、式Ｉによる化合物を医薬的に許容できる塩またはその溶媒和物、特に酸付加塩、たとえば塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩（メシレート）、およびｐ−トルエンスルホン酸塩に変換できる。特に好ましい塩類は塩酸塩およびメシレート塩である。
【００７０】
一般に、式Ｉの化合物は、下記の方法および当業者に一般的な知識に従って、ならびに／あるいは後記の実施例に述べる方法に従って製造できる。溶媒、温度、圧力、および他の反応条件は、当業者が容易に選択できる。出発物質は市販されているか、あるいは当業者が容易に製造できる。たとえば中間体がコンビナトリアル手法に適した基をもつ場合、これらの手法を化合物の製造に使用できる。
【００７１】
式Ｉの化合物は、下記により製造できる：
ａ）式ＩＩＩの化合物
【００７２】
【化１１】
2014520839.tif 000013
【００７３】
［式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は前記に定めたものである］と式ＩＶの化合物
【００７４】
【化１２】
2014520839.tif 000014
【００７５】
またはその塩［式中、Ａ１、Ａ２、ＸおよびＹは前記に定めたものである］を、還元剤、たとえばナトリウムトリアセトキシボロヒドリドの存在下に、適切な溶媒、たとえばジクロロメタン中で、ＩＶの塩を使用するならば場合により塩基、たとえばトリエチルアミンまたはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの存在下に、０〜１５０℃の範囲、特に５〜３０℃の範囲の温度において反応させる；または
ｂ）式Ｖの化合物
【００７６】
【化１３】
2014520839.tif 000015
【００７７】
［式中、Ｒ２、Ｒ３、Ａ１、Ａ２、ＸおよびＹは前記に定めたものである］と式ＶＩの化合物
【００７８】
【化１４】
2014520839.tif 000016
【００７９】
［式中、Ｒ１は前記に定めたものであり、Ｌ１は脱離基、たとえばＣ１−４アルコキシ基を表わす］を、適切な溶媒、たとえばアルコール類、たとえばメタノール中で、０〜１５０℃の範囲、特に５〜３０℃の範囲の温度において、場合により触媒、たとえばシアン化ナトリウムの存在下に反応させる。
【００８０】
式ＩＩＩの化合物は、式ＶＩＩの化合物
【００８１】
【化１５】
2014520839.tif 000017
【００８２】
［式中、Ｒ２およびＲ３は前記に定めたものである］と式ＶＩＩＩの化合物
【００８３】
【化１６】
2014520839.tif 000018
【００８４】
［式中、Ｒ１は前記に定めたものであり、Ｌ２は脱離基、たとえばメシルオキシまたはトシルオキシを表わす］を、塩基、たとえば、Ｃｓ２ＣＯ３の存在下に、場合により溶媒、たとえばＤＭＦまたは好ましくはＤＭＡの存在下で、０〜１５０℃の範囲、特に５０〜１２０℃の範囲の温度において反応させることにより製造できる。
【００８５】
式Ｖの化合物は、式ＩＸの化合物
【００８６】
【化１７】
2014520839.tif 000019
【００８７】
［式中、Ｒ２、Ｒ３、Ａ１、Ａ２、ＸおよびＹは前記に定めたものであり、ＰＧはアミン保護基、たとえばアルコキシカルボニル基、たとえばｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルを表わす］と、脱保護剤、たとえば酸、たとえばトリフルオロ酢酸を、０〜１５０℃の範囲、特に５〜３０℃の範囲の温度で反応させることにより製造できる。
【００８８】
式ＩＸの化合物は、式Ｘの化合物
【００８９】
【化１８】
2014520839.tif 000020
【００９０】
［式中、Ａ１、Ａ２、ＸおよびＹは前記に定めたものである］と式ＸＩの化合物
【００９１】
【化１９】
2014520839.tif 000021
【００９２】
［式中、Ｒ２、Ｒ３、Ａ１およびＡ２は前記に定めたものであり、ＰＧはアミン保護基、たとえばアルコキシカルボニル基、たとえばｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルを表わす］を反応させることにより製造できる。
【００９３】
式ＩＩＩ、ＩＶ、ＶおよびＩＸの化合物は新規であると考えられ、本発明において本発明のさらなる観点として権利請求される。本発明の好ましい観点において、これらの化合物は実質的に純粋な形態、たとえば５０％を超える純度、特に９５％を超える純度、より特別には９９％を超える純度である。
【００９４】
さらなる態様は、ＭＣＨ１受容体の調節が有益である疾患または状態を治療または予防するための方法であって、そのような治療または予防を必要とする温血動物に療法有効量の式Ｉの化合物またはその医薬的に許容できる塩を投与することを含む方法に関する。
【００９５】
より特別な態様は、ＭＣＨ１受容体の調節が有益である疾患または状態を治療または予防するための方法であって、そのような治療または予防を必要とする温血動物に療法有効量の式Ｉの拮抗作用化合物を投与することを含む方法に関する。
【００９６】
さらなる態様は、ＭＣＨ１受容体の調節が有益である疾患または状態の治療または予防のための、式Ｉによる化合物もしくはその医薬的に許容できる塩またはその混合物の使用に関する。
【００９７】
より特別な態様は、ＭＣＨ１受容体の調節が有益である疾患または状態の治療または予防のための、式Ｉの拮抗作用性化合物またはその医薬的に許容できる塩の使用に関する。
【００９８】
なお、さらなる態様は、ＭＣＨ１受容体の調節が有益である疾患または状態の治療または予防のための医薬の製造における、式Ｉによる化合物またはその医薬的に許容できる塩の使用に関する。
【００９９】
またなお、さらなる態様は、医薬として使用するための、式Ｉによる化合物またはその医薬的に許容できる塩に関する。
【０１００】
別の態様は、式Ｉによる化合物またはその医薬的に許容できる塩、ならびに医薬的に許容できるキャリヤーおよび／または希釈剤を含む、医薬組成物に関する。
【０１０１】
さらなる態様は、温血動物において本明細書中に述べるＭＣＨ１受容体の機能障害から生じる疾患または状態を治療または予防するのに有用な医薬組成物であって、そのような疾患または状態の治療または予防のための療法有効量の式Ｉの化合物またはその医薬的に許容できる塩、ならびに少なくとも１種類の医薬的に許容できるキャリヤーおよび／または希釈剤を含む、医薬組成物に関する。
【０１０２】
１態様において、温血動物は哺乳動物種であり、たとえばヒト、ならびに家畜、たとえばイヌ、ネコおよびウマを含むが、これらに限定されない。
【０１０３】
さらなる態様において、温血動物はヒトである。
【０１０４】
１態様において、式Ｉによる化合物を治療または予防に使用できる疾患および／または状態には、たとえば気分障害、不安障害、および摂食障害が含まれるが、これらに限定されない。
【０１０５】
代表的な気分障害にはたとえば下記のものが含まれるが、それらに限定されない：抑うつ障害（単数または複数）、たとえば大抑うつ障害（単数または複数）および気分変調障害（単数または複数）；双極性うつ病および／または双極性躁病、たとえば双極性障害Ｉ型（躁病性、うつ病性または混合型のエピソードが含まれるが、これらに限定されない）および双極性障害ＩＩ型；循環気質性障害（単数または複数）；不安性うつ病；ならびに一般病状に起因する気分障害（単数または複数）。
【０１０６】
代表的な不安障害（単数または複数）にはたとえば下記のものが含まれるが、それらに限定されない：広場恐怖症を伴なわないパニック障害（単数または複数）；広場恐怖症を伴なうパニック障害（単数または複数）；パニック障害（単数または複数）の病歴を伴なわない広場恐怖症；特異的恐怖症；社会的恐怖症；強迫性障害（単数または複数）；ストレス関連障害（単数または複数）；心的外傷後ストレス障害（単数または複数）；急性ストレス障害（単数または複数）；汎発性不安障害（単数または複数）；ならびに一般病状に起因する汎発性不安障害（単数または複数）。
【０１０７】
代表的な摂食障害にはたとえば肥満症が含まれるが、これに限定されない。
【０１０８】
上記の状態および障害（単数または複数）の多くは、たとえばAmerican Psychiatric Association: Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fourth Edition, Text Revision, Washington, DC, American Psychiatric Association, 2000に定義されている。
【０１０９】
別の態様は、気分障害、不安障害または摂食障害を治療または予防するための方法であって、そのような治療または予防を必要とする温血動物に療法有効量の式Ｉによる化合物またはその医薬的に許容できる塩を投与することを含む方法に関する。
【０１１０】
なお別の態様は、少なくとも１つの気分障害を治療または予防するための方法であって、そのような治療または予防を必要とする温血動物に療法有効量の式Ｉによる化合物またはその医薬的に許容できる塩を投与することを含む方法に関する。
【０１１１】
またなお別の態様は、少なくとも１つの不安障害を治療または予防するための方法であって、そのような治療または予防を必要とする温血動物に療法有効量の式Ｉによる化合物またはその医薬的に許容できる塩を投与することを含む方法に関する。
【０１１２】
またいっそうさらなる態様は、少なくとも１つの摂食障害を治療または予防するための方法であって、そのような治療または予防を必要とする温血動物に療法有効量の式Ｉによる化合物またはその医薬的に許容できる塩を投与することを含む方法に関する。
【０１１３】
別の態様は、温血動物において不安、うつ病および肥満症から選択される少なくとも１つの疾患または状態を治療または予防するための方法であって、そのような治療または予防を必要とする動物に療法有効量の式Ｉによる化合物を投与することを含む方法を提供する。
【０１１４】
なお別の態様は、温血動物において不安を治療または予防するための方法であって、そのような治療または予防を必要とする動物に療法有効量の式Ｉによる化合物を投与することを含む方法を提供する。
【０１１５】
さらなる態様は、温血動物において全般的不安障害を治療または予防するための方法であって、そのような治療または予防を必要とする動物に療法有効量の式Ｉによる化合物を投与することを含む方法を提供する。
【０１１６】
またなお別の態様は、温血動物においてうつ病を治療または予防するための方法であって、そのような治療または予防を必要とする動物に療法有効量の式Ｉによる化合物を投与することを含む方法を提供する。
【０１１７】
またなおいっそうさらなる態様は、温血動物において肥満症を治療または予防するための方法であって、そのような治療または予防を必要とする動物に療法有効量の式Ｉによる化合物を投与することを含む方法を提供する。
【０１１８】
より特別な態様は、ＭＣＨ１受容体の調節が有益である疾患または状態を治療または予防するための方法であって、そのような治療または予防を必要とする温血動物に療法有効量の式Ｉの拮抗作用性化合物を投与することを含む方法に関する。
【０１１９】
さらなる態様は、温血動物において不安、うつ病および肥満症から選択される疾患または状態を治療または予防するための方法であって、そのような治療または予防を必要とする動物に療法有効量の式Ｉの化合物またはその医薬的に許容できる塩を投与することを含む方法に関する。
【０１２０】
さらなる態様は、温血動物において不安を治療または予防するための方法であって、そのような治療または予防を必要とする動物に療法有効量の式Ｉの化合物またはその医薬的に許容できる塩を投与することを含む方法に関する。
【０１２１】
なお、さらなる態様は、温血動物において全般的不安障害を治療または予防するための方法であって、そのような治療または予防を必要とする動物に療法有効量の式Ｉの化合物またはその医薬的に許容できる塩を投与することを含む方法に関する。
【０１２２】
さらなる態様は、温血動物においてうつ病を治療または予防するための方法であって、そのような治療または予防を必要とする動物に療法有効量の式Ｉの化合物またはその医薬的に許容できる塩を投与することを含む方法に関する。
【０１２３】
さらなる態様は、温血動物において肥満症を治療または予防するための方法であって、そのような治療または予防を必要とする動物に療法有効量の式Ｉの化合物またはその医薬的に許容できる塩を投与することを含む方法に関する。
【０１２４】
いっそうまたさらなる態様は、ＭＣＨ１受容体の調節が有益である疾患または状態の治療または予防に使用するための、式Ｉの化合物またはその医薬的に許容できる塩に関する。
【０１２５】
より特別な態様は、ＭＣＨ１受容体の調節が有益である疾患または状態の治療または予防に使用するための、式Ｉの拮抗作用性化合物またはその医薬的に許容できる塩に関する。
【０１２６】
さらなる態様は、気分障害、不安障害または摂食障害から選択される疾患または状態の治療または予防に使用するための、式Ｉの化合物またはその医薬的に許容できる塩に関する。
【０１２７】
またさらなる態様は、気分障害の治療または予防に使用するための、式Ｉの化合物またはその医薬的に許容できる塩に関する。
【０１２８】
いっそうさらなる態様は、不安障害の治療または予防に使用するための、式Ｉの化合物またはその医薬的に許容できる塩に関する。
【０１２９】
いっそうまたさらなる態様は、摂食障害の治療または予防に使用するための、式Ｉの化合物またはその医薬的に許容できる塩に関する。
【０１３０】
なおまたさらなる態様は、不安、うつ病および肥満症から選択される疾患または状態の治療または予防に使用するための、式Ｉの化合物またはその医薬的に許容できる塩に関する。
【０１３１】
またなお、さらなる態様は、不安の治療または予防に使用するための、式Ｉの化合物またはその医薬的に許容できる塩に関する。
【０１３２】
なおまたさらなる態様は、全般的不安障害の治療または予防に使用するための、式Ｉの化合物またはその医薬的に許容できる塩に関する。
【０１３３】
いっそうまたなお、さらなる態様は、うつ病の治療または予防に使用するための、式Ｉの化合物もしくはその医薬的に許容できる塩またはその混合物に関する。
【０１３４】
なお別の態様は、肥満症の治療または予防に使用するための、式Ｉの化合物またはその医薬的に許容できる塩に関する。
【０１３５】
なお、さらなる態様は、ＭＣＨ１受容体の調節が有益である疾患または状態の治療または予防のための医薬の製造における、式Ｉの化合物またはその医薬的に許容できる塩の使用に関する。
【０１３６】
さらなる態様は、気分障害、不安障害または摂食障害から選択される疾患または状態の治療または予防のための医薬の製造における、式Ｉの化合物またはその医薬的に許容できる塩の使用に関する。
【０１３７】
なお、さらなる態様は、気分障害の治療または予防のための医薬の製造における、式Ｉの化合物またはその医薬的に許容できる塩の使用に関する。
【０１３８】
またさらなる態様は、不安障害の治療または予防のための医薬の製造における、式Ｉの化合物またはその医薬的に許容できる塩の使用に関する。
【０１３９】
またなお、さらなる態様は、摂食障害の治療または予防のための医薬の製造における、式Ｉの化合物またはその医薬的に許容できる塩の使用に関する。
【０１４０】
いっそうさらなる態様は、不安、うつ病および肥満症から選択される疾患または状態の治療または予防のための医薬の製造における、式Ｉの化合物またはその医薬的に許容できる塩の使用に関する。
【０１４１】
またいっそうさらなる態様は、不安の治療または予防のための医薬の製造における、式Ｉの化合物またはその医薬的に許容できる塩の使用に関する。
【０１４２】
なおいっそうさらなる態様は、全般的不安障害の治療または予防のための医薬の製造における、式Ｉの化合物またはその医薬的に許容できる塩の使用に関する。
【０１４３】
なおまたいっそうさらなる態様は、うつ病の治療または予防のための医薬の製造における、式Ｉの化合物またはその医薬的に許容できる塩の使用に関する。
【０１４４】
別の態様は、肥満症の治療または予防のための医薬の製造における、式Ｉの化合物またはその医薬的に許容できる塩の使用に関する。
【０１４５】
さらなる態様は、インスリン抵抗性、肝脂肪症（ＮＡＳＨを含む）、脂肪肝または睡眠無呼吸の治療または予防のための、式Ｉの化合物またはその医薬的に許容できる塩の使用に関する。
【０１４６】
またなお、さらなる態様は、医薬としての、式Ｉの化合物またはその医薬的に許容できる塩の使用に関する。
【０１４７】
別の態様は、式Ｉの化合物またはその医薬的に許容できる塩、ならびに医薬的に許容できるキャリヤーおよび／または希釈剤を含む、医薬組成物に関する。
【０１４８】
さらなる態様は、温血動物において本明細書中に述べるＭＣＨ１受容体の機能障害から生じる疾患または状態を治療または予防するのに有用な医薬組成物であって、そのような疾患または状態の治療または予防に有効な療法有効量の式Ｉの化合物またはその医薬的に許容できる塩、ならびに少なくとも１種類の医薬的に許容できるキャリヤーおよび／または希釈剤を含む、医薬組成物に関する。
【０１４９】
１態様において、温血動物は哺乳動物種であり、たとえばヒト、ならびに家畜、たとえばイヌ、ネコおよびウマを含むが、これらに限定されない。
【０１５０】
さらなる態様において、温血動物はヒトである。
【０１５１】
なお別の態様は、式Ｉの化合物を製造するための少なくとも１つの方法を提供する。
【０１５２】
またなお別の態様において、式Ｉの化合物もしくはその医薬的に許容できる塩、または式Ｉの化合物もしくはその医薬的に許容できる塩を含む医薬組成物もしくは配合物を、下記のものから選択される少なくとも１種類の他の医薬有効化合物、またはその医薬的に許容できる塩、溶媒和物、そのような塩の溶媒和物、またはそのプロドラッグと並行、同時、逐次または個別に、場合により医薬的に許容できる希釈剤またはキャリヤーと共に、そのような療法処置を必要とする温血動物、たとえばヒトに投与することができる：
(i)抗うつ薬；たとえば下記のものが含まれるが、それらに限定されない：アゴメラチン(agomelatine)、アミトリプチリン(amitriptyline)、アモキサピン(amoxapine)、ブプロピオン(bupropion)、シタロプラム(citalopram)、クロミプラミン(clomipramine)、デシプラミン(desipramine)、ドキセピン(doxepin)  デュロキセチン(duloxetine)、エラザソナン(elzasonan)、エスシタロプラム(escitalopram)、フルボキサミン(fluvoxamine)、フルオキセチン(fluoxetine)、ゲピロン(gepirone)、イミプラミン(imipramine)、イプサピロン(ipsapirone)、マプロチリン(maprotiline)、ノルトリプチリン(nortriptyline)、ネファゾドン(nefazodone)、パロキセチン(paroxetine)、フェネルジン(phenelzine)、プロトリプチリン(protriptyline)、ラメルテオン(ramelteon)、レボキセチン(reboxetine)、ロバルゾタン(robalzotan)、セルトラリン(sertraline)、シブトラミン(sibutramine)、チオニソキセチン(thionisoxetine)、トラニルシプロメイン(tranylcypromaine)、トラゾドン(trazodone)、トリミプラミン(trimipramine)、ベンラファキシン(venlafaxine)、ならびにその均等物ならびに医薬活性をもつ異性体（単数または複数）および代謝産物（単数または複数）；
(ii)異型抗精神病薬；たとえば下記のものが含まれるが、それらに限定されない：ケチアピン(quetiapine)、ならびにその医薬として有効なその異性体（単数または複数）および代謝産物（単数または複数）；
(iii)抗精神病薬；たとえば下記のものが含まれるが、それらに限定されない：アミスルプリド(amisulpride)、アリピプラゾール(aripiprazole)、アセナピン(asenapine)、ベンゾイソキシジル(benzisoxidil)、ビフェプルノックス(bifeprunox)、カルバマゼピン(carbamazepine)、クロザピン(clozapine)、クロルプロマジン(chlorpromazine)、デベンザピン(debenzapine)、ジバルプレックス(divalproex)、デュロキセチン(duloxetine)、エスゾピクロン(eszopiclone)、ハロペリドール(haloperidol)、イロペリドン(iloperidone)、ラモトリギン(lamotrigine)、ロキサピン(loxapine)、メソリダジン(mesoridazine)、オランザピン(olanzapine)、パリペリドン(paliperidone)、ペルラピン(perlapine)、ペルフェナジン(perphenazine)、フェノチアジン(phenothiazine)、フェニルブチルピペリジン、ピモジド(pimozide)、プロクロルペラジン(prochlorperazine)、リスペリドン(risperidone)、セルチンドール(sertindole)、スルピリド(sulpiride)、スプロクローン(suproclone)、スリクローン(suriclone)、チオリダジン(thioridazine)、トリフルオペラジン(trifluoperazine)、トリメトジン(trimetozine)、バルプロエート(valproate)、バルプロン酸(valproic acid)、ゾピクローン(zopiclone)、ゾテピン(zotepine)、ジプラシドン(ziprasidone)、ならびにその均等物ならびに医薬活性をもつ異性体（単数または複数）および代謝産物（単数または複数）；
(iv)不安緩解薬；たとえば下記のものが含まれるが、それらに限定されない：アルネスピロン(alnespirone)、アザピロン類、ベンゾジアゼピン類、バルビツレート類、たとえばアジナゾラム(adinazolam)、アルプラゾラム(alprazolam)、バレゼパム(balezepam)、ベンタゼパム(bentazepam)、ブロマゼパム(bromazepam)、ブロチアゾラム(brotizolam)、ブスピロン(buspirone)、クロナゼパム(clonazepam)、クロラゼペート(clorazepate)、クロルジアゼポキシド(chlordiazepoxide)、シプラゼパム(cyprazepam)、ジアゼパム(diazepam)、ジフェンヒドラミン(diphenhydramine)、エスタゾラム(estazolam)、フェノバム(fenobam)、フルニトラゼパム(flunitrazepam)、フルラゼパム(flurazepam)、ホサゼパム(fosazepam)、ロラゼパム(lorazepam)、ロルメタゼパム(lormetazepam)、メプロバメート(meprobamate)、ミダゾラム(midazolam)、ニトラゼパム(nitrazepam)、オキサゼパム(oxazepam)、プラゼパム(prazepam)、キアゼパム(quazepam)、レクラゼパム(reclazepam)、トラカゾレート(tracazolate)、トレピパム(trepipam)、テマゼパム(temazepam)、トリアゾラム(triazolam)、ウルダゼパム(uldazepam)、ゾラゼパム(zolazepam)、ならびにその均等物ならびに医薬活性をもつ異性体（単数または複数）および代謝産物（単数または複数）；
(v)抗痙攣薬；たとえば下記のものが含まれるが、それらに限定されない：カルバマゼピン(carbamazepine)、バルプロエート(valproate)、ラモトロギン(lamotrogine)、ガバペンチン(gabapentin)、ならびにその均等物ならびに医薬活性をもつ異性体（単数または複数）および代謝産物（単数または複数）；
(vi)アルツハイマー病療法薬；たとえば下記のものが含まれるが、それらに限定されない：ドネペジル(donepezil)、メマンチン(memantine)、タクリン(tacrine)、ならびにその均等物ならびに医薬活性をもつ異性体（単数または複数）および代謝産物（単数または複数）；
(vii)パーキンソン病療法薬；たとえば下記のものが含まれるが、それらに限定されない：デプレニル(deprenyl)、Ｌ−ドーパ、レキップ(Requip)、ミラペックス(Mirapex)、ＭＡＯＢ阻害薬、たとえばセレゲリン(selegeline)およびラサギリン(rasagiline)、ｃｏｍＰ阻害薬、たとえばタスマル(Tasmar)、Ａ−２阻害薬、ドーパミン再取込み阻害薬、ＮＭＤＡアンタゴニスト、ニコチンアゴニスト、ドーパミンアゴニスト、神経一酸化窒素シンターゼの阻害薬、ならびにその均等物ならびに医薬活性をもつ異性体（単数または複数）および代謝産物（単数または複数）；
(viii)偏頭痛療法薬；たとえば下記のものが含まれるが、それらに限定されない：アルモトリプタン(almotriptan)、アマンタジン(amantadine)、ブロモクリプチン(bromocriptine)、ブタルビタール(butalbital)、カベルゴリン(cabergoline)、ジクロルアルフェナゾン(dichloralphenazone)、エレトリプタン(eletriptan)、フロバトリプタン(frovatriptan)、リスリド(lisuride)、ナラトリプタン(naratriptan)、ペルゴリド(pergolide)、プラミペキソール(pramipexole)、リザトリプタン(rizatriptan)、ロピニロール(ropinirole)、スマトリプタン(sumatriptan)、ゾルミトリプタン(zolmitriptan)、ゾミトリプタン(zomitriptan)、ならびにその均等物ならびに医薬活性をもつ異性体（単数または複数）および代謝産物（単数または複数）；
(ix)発作療法薬；たとえば下記のものが含まれるが、それらに限定されない：アブシキシマブ(abciximab)、アクチベース(activase)、NXY-059、シチコリン(citicoline)、クロベネチン(crobenetine)、デスモテプラーゼ(desmoteplase)、レピノタン(repinotan)、トラキソプロジル(traxoprodil)、ならびにその均等物ならびに医薬活性をもつ異性体（単数または複数）および代謝産物（単数または複数）；
(x)尿失禁療法薬；たとえば下記のものが含まれるが、それらに限定されない：ダラフェナシン(darafenacin)、ファルボキセート(falvoxate)、オキシブチニン(oxybutynin)、プロピベリン(propiverine)、ロバルゾタン(robalzotan)、ソリフェナシン(solifenacin)、トルテロジン(tolterodine)、ならびにその均等物ならびに医薬活性をもつ異性体（単数または複数）および代謝産物（単数または複数）；
(xi)神経障害性疼痛療法薬；たとえば下記のものが含まれるが、それらに限定されない：ガバペンチン(gabapentin)、リドデルム(lidoderm)、プレガブリン(pregablin)、ならびにその均等物ならびに医薬活性をもつ異性体（単数または複数）および代謝産物（単数または複数）；
(xii)侵害受容性疼痛療法薬；たとえば下記のものが含まれるが、それらに限定されない：セレコキシブ(celecoxib)、エトリコキシブ(etoricoxib)、ルミラコキシブ(lumiracoxib)、ロフェコキシブ(rofecoxib)、バルデコキシブ(valdecoxib)、ジクロフェナク(diclofenac)、ロキソプロフェン(loxoprofen)、ナプロキセン(naproxen)、パラセタモール(paracetamol)、ならびにその均等物ならびに医薬活性をもつ異性体（単数または複数）および代謝産物（単数または複数）；
(xiii)不眠症療法薬；たとえば下記のものが含まれるが、それらに限定されない：アゴメラチン(agomelatine)、アロバルビタール(allobarbital)、アロニミド(alonimid)、アモバルビタール(amobarbital)、ベンゾクタミン(benzoctamine)、ブタバルビタール(butabarbital)、カプリド(capuride)、クロラール(chloral)、クロペリドン(cloperidone)、クロレテート(clorethate)、デクスクラモール(dexclamol)、エトクロルビノール(ethchlorvynol)、エトミデート(etomidate)、グルテチミド(glutethimide)、ハラゼパム(halazepam)、ヒドロキシジン(hydroxyzine)、メクロカロン(mecloqualone)、メラトニン(melatonin)、メフォバルビタール(mephobarbital)、メタカロン(methaqualone)、ミダフルル(midaflur)、ニソバメート(nisobamate)、ペントバルビタール(pentobarbital)、フェノバルビタール(phenobarbital)、プロポフォール(propofol)、ラメルテオン(ramelteon)、ロレタミド(roletamide)、トリクロホス(triclofos)、セコバルビタール(secobarbital)、ザレプロン(zaleplon)、ゾルピデム(zolpidem)、ならびにその均等物ならびに医薬活性をもつ異性体（単数または複数）および代謝産物（単数または複数）；
(xiv)気分安定薬；たとえば下記のものが含まれるが、それらに限定されない：カルバマゼピン(carbamazepine)、ジバルプレックス(divalproex)、ガバペンチン(gabapentin)、ラモトリギン(lamotrigine)、リチウム、オランザピン(olanzapine)、ケチアピン(quetiapine)、バルプロエート(valproate)、バルプロン酸(valproic acid)、ベラパミル(verapamil)、ならびにその均等物ならびに医薬活性をもつ異性体（単数または複数）および代謝産物（単数または複数）；
(xv)インスリンまたはインスリン類似体；
(xvi)下記のものを含めたインスリン分泌促進薬：スルホニル尿素類（たとえば、グリベンクラミド(glibenclamide)、グリピジド(glipizide))、食事グルコース調節薬（たとえば、メグリチニド(meglitinde)類、たとえばレパグリニド(repaglinide)およびナテグリニド(nateglinide));
(xvii)ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害薬（たとえば、サキサグリプチン(saxagliptin)、シタグリプチン(sitagliptin)、アログリプチン(aloglitptin)またはビルダグリプチン(vildagliptin));
(xviii)下記のものを含めたインスリン増感薬：ＰＰＡＲガンマアゴニスト（たとえば、ピオグリタゾン(pioglitazone)およびロシグリタゾン(rosiglitazone))、ならびにＰＰＡＲアルファおよびガンマ活性を併せ持つ薬剤;
(xix)肝グルコースバランスを調節する薬剤（たとえば、ビグアニド類、たとえばメトホルミン(metformin)、フルクトース１，６  ビスホスファターゼ阻害薬、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害薬、グリコーゲンシンターゼキナーゼ阻害薬);
(xx)腸からのグルコース吸収を低下させるために設計された薬剤（たとえば、アルファグルコシダーゼ阻害薬、たとえばアカルボース(acarbose));
(xxi)腎臓によるグルコース再吸収を阻止する薬剤（たとえば、ＳＧＬＴ−２阻害薬、たとえばダパグリフロジン(dapagliflozin)またはカナグリフロジン(canagliflozin);
(xxii)長期高血糖症の合併症を処置するために設計された薬剤（たとえば、アルドースレダクターゼ阻害薬);
(xxiii)抗肥満症化合物、たとえばオルリスタット(orlistat) (EP 129 748)またはシブトラミン(sibutramine) (GB 2,184,122およびUS 4,929,629);
(xxiv)抗異脂肪血症薬、たとえばＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬（たとえば、スタチン類、たとえばロスバスタチン(rosuvastatin))；ＰＰＡＲαアゴニスト(フィブレート類、たとえばフェノフィブレート(fenofibrate)、クロフィブレート(clofibrate)およびゲムフィブロジル(gemfibrozil));胆汁酸捕捉薬(コレスチラミン(cholestyramine));コレステロール吸収阻害薬(植物スタノール類、合成阻害薬);胆汁酸吸収阻害薬（ＩＢＡＴｉ）ならびにニコチン酸および類似体(ナイアシンおよび徐放性配合物);
(xxv)抗高血圧症薬、たとえばβ遮断薬（たとえば、アテノロール(atenolol)、インデラール(inderal))；ＡＣＥ阻害薬（たとえば、リシノプリル(lisinopril));カルシウムアンタゴニスト（たとえば、ニフェジピン(nifedipine));アンギオテンシン受容体アンタゴニスト（たとえば、カンデサルタン(candesartan))、αアンタゴニストおよび利尿薬（たとえば、フロセミド(furosemide)、ベンゾチアジド(benzthiazide)); 
(xxvi)止血調節薬、たとえば抗血栓薬、フィブリン溶解の活性化薬;トロンビンアンタゴニスト；Ｘａ因子阻害薬；ＶＩＩａ因子阻害薬；抗血小板薬（たとえば、アスピリン、クロピドグレル(clopidogrel));抗凝固薬(ヘパリンおよび低分子量類似体、ヒルジン)およびワルファリン; 
(xxvii)グルカゴンの作用に拮抗する薬剤; 
(xxviii)抗炎症薬、たとえば非ステロイド系抗炎症薬（たとえば、アスピリン)およびステロイド系抗炎症薬（たとえば、コルチゾン(cortisone)); 
(xxix)抗高血圧症化合物、たとえばアンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害薬、アンギオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト、アドレナリン遮断薬、アルファアドレナリン遮断薬、ベータアドレナリン遮断薬、混合アルファ／ベータアドレナリン遮断薬、アドレナリン刺激薬、カルシウムチャネル遮断薬、ＡＴ−１受容体遮断薬、塩排泄利尿薬、利尿薬または血管拡張薬;
(xxx)ＰＤＫ阻害薬;
(xxxi)フィトステロール化合物;
(xxxii)１１β  ＨＳＤ−１阻害薬;
(xxxiii）ＵＣＰ−１、２または３活性化薬;
(xxxiv)ＣＢ１受容体調節薬、たとえば逆アゴニストまたはアンタゴニスト、たとえばリモナバント(rimonabant)またはタラナバント(taranabant);
(xxxv)ＮＰＹ受容体調節薬；たとえばＮＰＹアゴニストまたはＮＰＹ２アゴニストまたはＮＰＹ５アンタゴニスト;
(xxxvi)ＭＣ４ｒ調節薬、たとえばＭＣ４ｒアゴニスト;
(xxxvii)ＭＣ３ｒ調節薬、たとえばＭＣ３ｒアゴニスト;
(xxxviii)オレキシン受容体調節薬、たとえばアンタゴニスト;
(xxxix)核内受容体、たとえばＬＸＲ、ＦＸＲ、ＲＸＲ、ＧＲ、ＥＲＲα、β、ＰＰＡＲα、β、γ、δ、およびＲＯＲアルファの調節薬;
(xl)ＤＧＡＴ１阻害薬;
(xli)ＤＧＡＴ２阻害薬;
(xlii)ＤＧＡＴ２アンチセンスオリゴヌクレオチド;
(xliii)脂肪酸シンターゼ阻害薬
(xliv)ＣＥＴＰ（コレステロールエステル輸送タンパク質）阻害薬; 
(xlv)コレステロール吸収アンタゴニスト; 
(xlvi)ＭＴＰ（ミクロソーム輸送タンパク質）阻害薬 ;
(xlvii)プロブコール(probucol);
(xlviii)ＧＬＰ−１アゴニスト;
(xlix)グルコキナーゼ調節薬;
l)グレリン抗体;
li)グレリンアンタゴニスト; 
lii)ＧＰＲ１１９アゴニスト；ならびに
liii)他のメラニン濃縮ホルモン（ＭＣＨ）調節薬、たとえばＭＣＨ−１アンタゴニスト。
【０１５３】
上記の医薬活性をもつ他の化合物は、式Ｉの化合物もしくはその医薬的に許容できる塩またはその混合物と併用する場合、たとえばPhysicians’ Desk Reference（ＰＤＲ）に指示された量または当業者が他の方法で決定した量で使用できる。
【０１５４】
本明細書中に述べる使用、方法、医薬および組成物について、式Ｉの化合物もしくはその医薬的に許容できる塩またはその混合物の使用量および投与量は、使用する式Ｉの化合物もしくはその医薬的に許容できる塩またはその混合物、ならびに／あるいは希望する投与および／または処置の様式に応じて変更できる。しかし、一般に、式Ｉによる化合物もしくはその医薬的に許容できる塩またはその混合物を約０．１ｍｇ〜約２０ｍｇ／ｋｇ（動物の体重）の１日量で投与した場合に満足すべき結果が得られる。そのような用量を１日１〜４回の分割量で、または持続放出形態で投与してもよい。ヒトについて、全１日量は、たとえば約５ｍｇから約１，４００ｍｇまで、より特別には約１０ｍｇから約１００ｍｇまでの範囲であってもよい。経口投与に適した単位剤形は、一般にたとえば約２ｍｇから約１，４００ｍｇまでの少なくとも１種類の式Ｉによる化合物もしくはその医薬的に許容できる塩またはその混合物を、少なくとも１種類の固体および／または液体状の医薬用キャリヤー、滑沢剤および／または希釈剤と混合して含む。
【０１５５】
しかし、いずれかの特定対象についての具体的な用量レベルおよび投与頻度は異なる可能性があり、一般にさまざまな要因に依存し、これにはたとえば下記のものが含まれるが、それらに限定されない：投与剤形中の具体的な式Ｉの化合物（単数または複数）もしくはその医薬的に許容できる塩またはその混合物の生物学的利用能；具体的な式Ｉの化合物（単数または複数）もしくはその医薬的に許容できる塩またはその混合物の代謝安定性および作用期間；対象の種、年齢、体重、全般的健康状態、性別および食事；投与の様式および時間；排出速度；薬物の組合わせ；ならびにその特定の状態の重症度。
【０１５６】
式Ｉによる化合物（単数または複数）もしくはその医薬的に許容できる塩またはその混合物は、処置すべき状態、および送達すべき式Ｉもしくはその医薬的に許容できる塩またはその混合物の量に適した、いずれかの手段で投与できる。
【０１５７】
式Ｉによる化合物（単数または複数）もしくはその医薬的に許容できる塩またはその混合物は、一般的な医薬組成物の形態で、たとえば経口、筋肉内、皮下、局所、鼻腔内、硬膜外、腹腔内、胸腔内、静脈内、クモ膜下、脳室内、および関節内注射を含むいずれかの経路（これらに限定されない）により投与できる。
【０１５８】
１態様において、投与経路は経口、静脈内または筋肉内である。
【０１５９】
式Ｉの化合物もしくはその医薬的に許容できる塩またはその混合物は、それ自体で、または経腸もしくは腸管外（非経口）投与に適した医薬製剤の形で使用できる。
【０１６０】
許容できる固体医薬組成物には、たとえば散剤、錠剤、分散性顆粒剤、カプセル剤、カシェ剤および坐剤が含まれるが、これらに限定されない。
【０１６１】
固体医薬組成物において、医薬的に許容できるキャリヤーには、たとえば少なくとも１種類の固体、少なくとも１種類の液体、およびその混合物が含まれるが、これらに限定されない。固体キャリヤーは、希釈剤、矯味矯臭剤、可溶化剤、滑沢剤、懸濁化剤、結合剤、封入剤、および／または錠剤崩壊剤であってもよい。適切なキャリヤーには、たとえば炭酸マグネシウム；ステアリン酸マグネシウム；タルク；乳糖；ショ糖；ペクチン；デキストリン；デンプン；トラガント；メチルセルロース；カルボキシメチルセルロースナトリウム；低融点ろう；カカオ脂；およびその混合物が含まれるが、これらに限定されない。
【０１６２】
散剤は、たとえば微粉砕した固体を少なくとも１種類の微粉砕した式Ｉの化合物もしくはその医薬的に許容できる塩またはその混合物と混合することにより調製できる。
【０１６３】
錠剤は、たとえば少なくとも１種類の式Ｉによる化合物もしくはその医薬的に許容できる塩またはその混合物を、必要な結合特性をもつ医薬的に許容できるキャリヤーと適切な割合で混合し、そして希望する形状およびサイズに圧縮することにより調製できる。
【０１６４】
坐剤は、たとえば少なくとも１種類の式Ｉの化合物もしくはその医薬的に許容できる塩またはその混合物を、直腸温度では液体であるけれども直腸温度より低い温度では固体である少なくとも１種類の適切な非刺激性賦形剤と混合することにより調製でき、その際、非刺激性賦形剤をまず融解させ、式Ｉの化合物をそれに分散させる。融解した均質な混合物を次いで好都合なサイズの型に注入し、放冷して凝固させる。代表的な非刺激性賦形剤には、たとえばカカオ脂；グリセリンゼラチン；水素化植物油；種々の分子量のポリエチレングリコールの混合物；およびポリエチレングリコールの脂肪酸エステルが含まれるが、これらに限定されない。
【０１６５】
許容できる液体医薬組成物には、たとえば液剤、懸濁液剤および乳剤が含まれるが、これらに限定されない。
【０１６６】
非経口投与に適した代表的な液体医薬組成物には、たとえば少なくとも１種類の式Ｉによる化合物もしくはその医薬的に許容できる塩またはその混合物の無菌の水溶液または水−プロピレングリコール溶液；および少なくとも１種類の式Ｉによる化合物もしくはその医薬的に許容できる塩またはその混合物の水性ポリエチレングリコール溶液が含まれるが、これらに限定されない。
【０１６７】
経口投与用の水性液剤は、少なくとも１種類の式Ｉによる化合物もしくはその医薬的に許容できる塩またはその混合物を水に溶解し、希望に応じて適切な着色剤、矯味矯臭剤、安定剤および／または増粘剤を添加することにより調製できる。
【０１６８】
経口投与用の水性懸濁液剤は、少なくとも１種類の微粉砕した式Ｉの化合物もしくはその医薬的に許容できる塩またはその混合物を、粘稠な材料、たとえば天然  合成ゴム、樹脂、メチルセルロースおよびカルボキシメチルセルロースナトリウムと一緒に、水に分散させることにより調製できる。
【０１６９】
１態様において、医薬組成物は約０．０５％から約９９％（重量％）までの少なくとも１種類の式Ｉによる化合物もしくはその医薬的に許容できる塩またはその混合物を含有する。すべての重量％は全組成物を基準とする。
【０１７０】
別の態様において、医薬組成物は約０．１０％から約５０％（重量％）までの少なくとも１種類の式Ｉによる化合物もしくはその医薬的に許容できる塩またはその混合物を含有する。すべての重量％は全組成物を基準とする。
【０１７１】
本発明においては、成分を一緒に混合または配合し、混合した成分を錠剤または坐剤に成形し；成分をカプセルに封入し；または成分を溶解して注射液を調製することを含む、医薬組成物を調製する方法も提供される。
【０１７２】
アッセイ方法：
ＭＣＨ結合アッセイ：
メラニン濃縮ホルモン（ＭＣＨ）の結合は、［１２５Ｉ］ＭＣＨ、およびヒトメラニン濃縮ホルモン受容体１（ＭＣＨＲ１）を発現する膜を用いる、放射性リガンド結合アッセイで測定できる。ＭＣＨＲ１に結合するリガンドは、それらが［１２５Ｉ］ＭＣＨの結合と競合する能力により同定できる。
【０１７３】
［１２５Ｉ］ＭＣＨはＰｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒから購入できる（ＮＥＫ３７３０５０ＵＣ  ２５μＣｉ）。膜（２．２０ｍｇ／ｍＬ）は、ヒトＭＣＨ受容体１を発現するＣＨＯＫ１細胞、たとえばＥｕｒｏＳｃｒｅｅｎから入手できるものから調製できる。Ｔｒｉｚｍａ、ＢＳＡ、ＮａＣｌ、およびＭｇＣｌ２６Ｈ２Ｏは、Ｓｉｇｍａから購入できる。ヒトＭＣＨはＢａｃｈｅｍから購入できる（０．５ｍｇ，カタログ＃  Ｈ−１４８２）。
【０１７４】
飽和結合アッセイは、５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ，ｐＨ７．４（３ｍＭのＭｇＣｌ２および０．０５％のＢＳＡを含有）中で実施できる。アッセイを実施するために、１００μＬの２倍系列希釈した放射性リガンド［１２５Ｉ］ＭＣＨを、浅い９６ウェルプレートのウェルに添加する。これに続いて、最終タンパク質濃度２０μｇ／ｍＬの膜を含有する１００μＬのアッセイ緩衝液を添加する。この混合物を室温で１時間インキュベートした後、０．１％  ＰＥＩで処理したＷａｌｌａｃ  Ａフィルターにより、細胞ハーベスター（Ｓｋａｔｒｏｎ）を用いて濾過する。採集した膜を３００μＬ／ウェルの洗浄用緩衝液（５０ｍＭのＴｒｉｓ，ｐＨ７．４；５ｍＭのＭｇＣｌ２および５０ｍＭのＮａＣｌを含有）で３回洗浄し、次いで一夜風乾し、または６０℃で乾燥させる。１２５Ｉをシンチレーション計数により測定する。
【０１７５】
固定濃度または一連の濃度の被験化合物の存在下で実施する［１２５Ｉ］ＭＣＨ結合アッセイを、リガンド競合結合アッセイに使用できる。用量応答アッセイのために、化合物をアッセイプレート内で３倍系列希釈して、ある範囲の濃度にすることができる。一点アッセイのために、［１２５Ｉ］ＭＣＨおよび膜を予め混合し、次いで膜たんぱく質および放射性リガンドそれぞれの最終濃度２０μｇ／ｍＬおよび０．０４ｎＭでアッセイプレートに移すことができる。
【０１７６】
飽和結合からのデータの解析のために、ｃｐｍをｄｐｍに変換し、業者提供による比放射能を用いて放射性リガンド濃度ｎＭを計算する。
【０１７７】
飽和結合データは方程式（１）を用いて解析できる：
【０１７８】
【数１】
2014520839.tif 000022
【０１７９】
式中、Ｂは結合リガンドの濃度であり、Ｂｍａｘは結合リガンドの最大濃度であり、Ｋｄはリガンドの解離定数である。
【０１８０】
阻害率（％  Ｉｎｈ）は方程式（２）を用いて計算できる：
【０１８１】
【数２】
2014520839.tif 000023
【０１８２】
ＩＣ５０値は常法により非線形二乗解析を用いて計算できる。
【０１８３】
ＭＣＨＲ１受容体活性化アッセイ：
メラニン濃縮ホルモン受容体１（ＭＣＨＲ１）は、Ｇαｉ／ｏサブユニットを含むヘテロ三量体Ｇタンパク質と相互作用するＧタンパク質共役型受容体である。ＭＣＨがＭＣＨＲ１に結合すると、この活性化した受容体と会合しているＧαｉ／ｏタンパク質上のＧＤＰがＧＴＰに交換される。この活性化は、膜会合受容体に結合したＧＴＰ類似体ＧＴＰγ３５Ｓの量を測定することにより定量できる。ＧＴＰγ３５ＳはＧタンパク質の固有ＧＴＰａｓｅ活性により加水分解されず、代わりに安定な複合体を形成する。したがって、ＭＣＨ１受容体の活性化は、そのような受容体を発現する細胞から調製した膜に結合しているＧＴＰγ３５Ｓの量を測定することにより定量できる。膜を濾過により分離してもよく、あるいはＳＰＡビーズ（Ａｍｅｒｓｈａｍ）に結合させてもよい。結合したＧＴＰγ３５Ｓは、次いで３５Ｓの存在量を測定することにより定量できる。したがって、競合リガンドによるＭＣＨ結合の阻害は、そのような競合リガンドの存在下で膜に結合したＧＴＰγ３５Ｓの量の減少により評価できる。
【０１８４】
肝細胞中のタンパク質への小分子の共有結合の推定：
このアッセイは、公表された方法を改変したものに基づく(Day, S. H.; Mao, A.; White, R.; Schulz-Utermoel, T.; Miller, R.; Beconi, M. G. (2005) A semi-automated method for measuring the potential for protein covalent binding in drug discovery. J. Pharmacol. Toxicol. Methods 52, 278-285)。簡単に述べると、凍結保存したヒト肝細胞を、放射性標識した薬物候補の存在下に２４ウェルプレート内で、親化合物が十分に代謝回転できるように予め定めた期間、インキュベートする。このインキュベーション期間後に試料を採取し、タンパク質の沈殿を促進するために冷アセトンによって急冷する。沈殿したタンパク質試料をガラス繊維濾紙上にＢｒａｎｄｅｌ  Ｈａｒｖｅｓｔｅｒを用いて採集し、８０％メタノールで洗浄して、共有結合により結合していない親薬物および代謝産物を除去する。濾紙上に採集したタンパク質を可溶化した後、放射能の含量およびタンパク質の量を測定して、タンパク質ｍｇ当たり結合した薬物分子のｐｍｏｌ当量の推定値を求める。共有結合度を評価するほかに、親薬物の代謝回転を定量して、共有結合を生じる代謝産物画分の推定値を求める。
【０１８５】
ＩＣ５０値
実施例の化合物は、上記のアッセイ法で試験した場合、約５００ｎＭ未満のＩＣ５０値をもっていた。実施例の化合物のＩＣ５０値を下記の表１に示す。
【０１８６】
【表１】
2014520839.tif 000024
【０１８７】
本発明の特定の化合物は、それらのＭＣＨ活性とそれらのｈＥＲＧ活性の間で選択性を示すので有利である。本発明の特定の化合物は、インビボでそれらのインビトロ活性から予想されるものより予想外に有効であるので、および／またはそれらは有利な代謝プロフィールをもつので、特に有利である。代謝プロフィールの１観点は反応性代謝産物の形成であり、この場合、本発明の化合物は一般にそのような反応性代謝産物を形成する傾向がより少ない。反応性代謝産物の形成のインビトロ評価は、上記方法に従ってヒト肝細胞への３Ｈ−または１４Ｃ−標識化合物の結合度を測定することにより実施できる。次いでｆＣＶＢ値を計算することができる。たとえば、本発明の実施例５について、ｆＣＶＢ値は０．００６９であることが認められた；これを同じアッセイ条件下でｆＣＶＢ値が０．０２と計算されたWO 2010/125390に記載の例4と比較することができる。
【０１８８】
反応性代謝産物の存在をより完全に評価するためには、ヒトの１日量推定値も考慮に入れなければならない。計算した総合値は共有結合負荷として知られる(参考: Thompson, R. et al Chem. Res. Tox. 2012, ウェブ上で公表: dx.doi.org/10.1021/tx300091x)。本発明の特定の化合物は、ヒトの１日量推定値とヒト肝細胞への共有結合度（ｆＣＶＢ）の両方を用いた総合評価からより低い値の共有結合負荷を計算できるという点で、先にWO2010/125390に記載された化合物と異なる。
【実施例】
【０１８９】
本発明を以下の実施例中でさらに明らかにする。実施例は説明のために示すにすぎないことを理解すべきである。以上の考察および実施例から、当業者は本発明の本質的特徴を確認でき、本発明を多様な用途および条件に適合させるために、本発明の精神および範囲から逸脱することなく多様な変更および改変を行なうことができる。したがって、本発明は以下に述べる具体例によって限定されず、むしろ特許請求の範囲によって規定される。
【０１９０】
一般に、式Ｉの化合物は当業者の一般的知識に従って、ならびに／あるいは以下の実施例および／または中間体のセクションに述べる方法を用いて製造できる。溶媒、温度、圧力、および他の反応条件は、当業者が容易に選択できる。出発物質は市販されており、および／または当業者が容易に製造できる。たとえば中間体がコンビナトリアル手法に適した基をもつ場合、その手法を化合物の製造に使用できる。
【０１９１】
以下の略号を本明細書中で用いる：ＡＣＮ：アセトニトリル；ＡＰＣＩ：大気圧化学イオン化；ａｑ．：水性（水溶液）；ＢＯＣ：１，１−ジメチルエトキシカルボニル；Ｃｓ２ＣＯ３：炭酸セシウム；ＤＣＭ：ジクロロメタン；ＤＩＡＤ：アゾジカルボン酸ジイソプロピル；ＤＩＢＡＬ−Ｈ：水素化ジイソブチルアルミニウム；ＤＩＰＥＡ：Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン；ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド；ＥＤＣＩ：１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩；Ｅｔ２Ｏ：ジエチルエーテル；ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル；ＥｔＯＨ：エタノール；ｈ：時間（単数または複数）；ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー；ＨＣｌ：モル濃度を示した場合は塩酸、または水以外の溶媒を用いる場合は塩化水素ガス；Ｈ２Ｏ：水；Ｋ２ＣＯ３：炭酸カリウム；ＬＣ：液体クロマトグラフィー；ＭｅＯＨ：メタノール；ＭｇＳＯ４：硫酸マグネシウム；ｍｉｎ：分；ＭＳ：質量スペクトル；ＮａＣｌ：塩化ナトリウム；ＮＨ４Ｃｌ：アンモニア塩酸塩；ＮａＨＣＯ３：炭酸水素ナトリウム；Ｎａ２ＳＯ４：硫酸ナトリウム；ＮＨ３：アンモニア；ＮＭＲ：核磁気共鳴；ｐｓｉ：ポンド／平方インチ；ＲＴ：室温；ｓａｔ．：飽和；ＴＢＴＵ：２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルイソウロニウムテトラフルオロボレート；ＴＥＡ：トリエチルアミン；ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸；およびＴＨＦ：テトラヒドロフラン。
【０１９２】
分析用ＬＣ／ＭＳ  ＨＰＬＣ法：  Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  Ｃｏｌｕｍｎ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８，１．７ｕｍ，２．１×１００ｍｍ。炭酸アンモニウム緩衝液，ｐＨ１０（４０ｍＭのＮＨ３＋６．５ｍＭのＨ２ＣＯ３）中における勾配５−９５％のアセトニトリル、５．８分間、６０℃。流速０．８ｍＬ／分。
【０１９３】
分離用ＨＰＬＣ法：分離用ＨＰＬＣを常法により用いて例示化合物を分離した。機器：ＦｒａｃｔｉｏｎＬｙｎｘ  Ｉ  Ｍｏｂｉｌｐｈａｓｅ：０．２％  ＮＨ３，ｐＨ１０中における勾配５−９５％のＡＣＮ。カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８，５μｍ  ＯＢＤ  １９＊１５０ｍｍ。
【０１９４】
ＩＵＰＡＣ化学名は、ＣａｍｂｒｉｄｇｅＳｏｆｔ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ(Cambridge, MA 02140, USA)により提供されるソフトウェアにより作成された。
【０１９５】
式ＩＶのアミンは市販されている。
【０１９６】
実施例１
（３−（４−（２−オキサ−７−アザスピロ［４．４］ノナン−７−イルメチル）フェノキシ）アゼチジン−１−イル）（５−（４−メトキシフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノン
【０１９７】
【化２０】
2014520839.tif 000025
【０１９８】
２−オキサ−７−アザスピロ［４．４］ノナンＨＣｌ塩（０．０５７ｇ，０．３５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍｌ）に溶解した。得られた溶液にトリエチルアミン（０．０５２ｍｌ，０．３８ｍｍｏｌ）、続いて４−（１−（５−（４−メトキシフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボニル）アゼチジン−３−イルオキシ）ベンズアルデヒド（０．１１ｇ，０．２９ｍｍｏｌ）およびナトリウムトリアセトキシヒドロボレート（０．１２３ｇ，０．５８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を周囲温度で一夜撹拌した。反応混合物を次いでジクロロメタン（１０ｍｌ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３（飽和，２ｍｌ）と共に振とうした。２相を相分離器により分離した。有機相を蒸発させた。生成物を分離用逆相ＨＰＬＣによりｐＨ１０で精製して、０．０６６ｇ（４６％）の目的生成物が固体として得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.92 (ddd, 4H), 2.42 (d, 1H), 2.62 (dd, 3H), 3.58 (d, 3H), 3.71 (d, 1H), 3.84 (ddd, 2H), 3.92 (s, 3H), 4.35 (d, 1H), 4.67 (dd, 1H), 4.77 (d, 1H), 5.04 - 5.19 (m, 2H), 6.75 (d, 2H), 7.05 (d, 2H), 7.29 (d, 2H), 8.12 (d, 2H). MS (APCI+) m/z 491.3 [M+H]+, LC純度: 97 %；
表題化合物がキラルであることは当業者に認識されるであろう。個々の鏡像異性体は下記のものである：
（＋）−（３−（４−（２−オキサ−７−アザスピロ［４．４］ノナン−７−イルメチル）フェノキシ）アゼチジン−１−イル）（５−（４−メトキシフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノンおよび（−）−（３−（４−（２−オキサ−７−アザスピロ［４．４］ノナン−７−イルメチル）フェノキシ）アゼチジン−１−イル）（５−（４−メトキシフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノンが、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）  ＩＡカラム（Ｃｈｉｒａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  Ｅｕｒｏｐｅにより供給）上でのキラルクロマトグラフィーにより、ヘプタン／ＴＨＦ／トリエチルアミン  ６０／４０／０．１を含む移動相を用いて得られた。
【０１９９】
実施例２
（＋／−）−（３−（４−（２−オキサ−７−アザスピロ［４．４］ノナン−７−イルメチル）フェノキシ）アゼチジン−１−イル）（５−（４−メトキシフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノン
【０２００】
【化２１】
2014520839.tif 000026
【０２０１】
（３−（４−（２−オキサ−７−アザスピロ［４．４］ノナン−７−イルメチル）フェノキシ）アゼチジン−１−イル）（５−（４−メトキシフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノン（異性体１，キラルＬＣ分離から）を、カラムクロマトグラフィー（ＩＳＯＬＵＴＥ  ＳＩ，１０／７０ｍｌ）によりＭｅＯＨ中のＮＨ３（２Ｍ）／ＤＣＭ（２：９８）で溶離してさらに精製し、溶媒混合物を蒸発させた後に３ｍｇ（２％）が得られた。旋光度は未知。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.77 - 1.99 (m, 4H), 2.39 (d, 1H), 2.53 - 2.69 (m, 3H), 3.5 - 3.6 (m, 3H), 3.69 (d, 1H), 3.75 - 3.87 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 4.33 (dd, 1H), 4.6 - 4.68 (m, 1H), 4.71 - 4.78 (m, 1H), 5.02 - 5.16 (m, 2H), 6.72 (d, 2H), 6.99 - 7.05 (m, 2H), 7.25 (d, 2H), 8.07 - 8.13 (m, 2H). MS (APCI+) m/z 491.3 [M+H]+, LC純度: 99 %。
【０２０２】
実施例３
（＋／−）−（３−（４−（２−オキサ−７−アザスピロ［４．４］ノナン−７−イルメチル）フェノキシ）アゼチジン−１−イル）（５−（４−メトキシフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノン
【０２０３】
【化２２】
2014520839.tif 000027
【０２０４】
（３−（４−（２−オキサ−７−アザスピロ［４．４］ノナン−７−イルメチル）フェノキシ）アゼチジン−１−イル）（５−（４−メトキシフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノン（異性体２，キラルＬＣ分離から）を、カラムクロマトグラフィー（ＩＳＯＬＵＴＥ  ＳＩ，１０／７０ｍｌ）によりＭｅＯＨ中のＮＨ３（２Ｍ）／ＤＣＭ（２：９８）で溶離してさらに精製し、溶媒混合物を蒸発させた後に３ｍｇ（２％）が得られた。旋光度は未知。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.77 - 1.98 (m, 4H), 2.39 (d, 1H), 2.52 - 2.7 (m, 3H), 3.49 - 3.6 (m, 3H), 3.68 (d, 1H), 3.75 - 3.87 (m, 2H), 3.88 (d, 3H), 4.33 (dd, 1H), 4.6 - 4.68 (m, 1H), 4.7 - 4.79 (m, 1H), 5.01 - 5.15 (m, 2H), 6.72 (d, 2H), 6.98 - 7.05 (m, 2H), 7.26 (d, 2H), 8.06 - 8.12 (m, 2H). MS (APCI+) m/z 491.3 [M+H]+, LC純度: 99 %。
【０２０５】
実施例４
（３−（４−（５−オキサ−２−アザスピロ［３．４］オクタン−２−イルメチル）フェノキシ）アゼチジン−１−イル）（５−（４−メトキシフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノン
【０２０６】
【化２３】
2014520839.tif 000028
【０２０７】
５−オキサ−２−アザスピロ［３．４］オクタンＨＣｌ塩（０．０５２ｇ，０．３５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍｌ）に溶解した。トリエチルアミン（０．０５２ｍｌ，０．３８ｍｍｏｌ）、続いて４−（１−（５−（４−メトキシフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボニル）アゼチジン−３−イルオキシ）ベンズアルデヒド（０．１１ｇ，０．２９ｍｍｏｌ）、最後にナトリウムトリアセトキシヒドロボレート（０．１２３ｇ，０．５８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を周囲温度で一夜撹拌した。反応混合物を次いでジクロロメタン（１０ｍｌ）で希釈し、続いてＮａＨＣＯ３（飽和，２ｍｌ）と共に振とうした。２相を相分離器により分離した。有機相を蒸発させた。生成物を分離用逆相ＨＰＬＣによりｐＨ１０で精製して、２３ｍｇ（１７％）の目的生成物が固体として得られた。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.90 (p, 2H), 2.13 (t, 2H), 3.16 (d, 2H), 3.37 (d, 2H), 3.62 (s, 2H), 3.80 (t, 2H), 3.91 (s, 3H), 4.33 (dd, 1H), 4.62 - 4.7 (m, 1H), 4.73 - 4.78 (m, 1H), 5.03 - 5.16 (m, 2H), 6.74 (d, 2H), 7.04 (d, 2H), 7.25 (d, 2H), 8.11 (d, 2H). MS (APCI+) m/z 477.3 [M+H]+, LC純度: 97 %。
【０２０８】
実施例５
（３−（４−（６−オキサ−２−アザスピロ［３．４］オクタン−２−イルメチル）フェノキシ）アゼチジン−１−イル）（５−（４−メトキシフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノン
【０２０９】
【化２４】
2014520839.tif 000029
【０２１０】
６−オキサ−２−アザスピロ［３．４］オクタンＨＣｌ塩（０．０５２ｇ，０．３５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍｌ）に溶解した。トリエチルアミン（０．０５２ｍｌ，０．３８ｍｍｏｌ）、続いて４−（１−（５−（４−メトキシフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボニル）アゼチジン−３−イルオキシ）ベンズアルデヒド（０．１１ｇ，０．２９ｍｍｏｌ）、次いでナトリウムトリアセトキシヒドロボレート（０．１２３ｇ，０．５８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を周囲温度で一夜撹拌した。反応混合物を次いでジクロロメタン（１０ｍｌ）で希釈した後、それをＮａＨＣＯ３（飽和，２ｍｌ）と共に振とうした。２相を相分離器の使用により分離した。ジクロロメタンの蒸発により粗製物質が得られ、それを分離用逆相ＨＰＬＣによりｐＨ１０で精製して、５９ｍｇ（４３％）の目的生成物が固体として得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 2.12 (t, 2H), 3.24 (s, 4H), 3.58 (s, 2H), 3.79 (t, 2H), 3.85 (s, 2H), 3.92 (s, 3H), 4.34 (dd, 1H), 4.66 (dd, 1H), 4.76 (d, 1H), 5.04 - 5.18 (m, 2H), 6.75 (d, 2H), 7.05 (d, 2H), 7.25 (d, 2H), 8.12 (d, 2H). MS (APCI+) m/z 477.3 [M+H]+, LC純度: 96 %。
【０２１１】
実施例６
（３−（４−（２−オキサ−７−アザスピロ［４．４］ノナン−７−イルメチル）フェノキシ）アゼチジン−１−イル）（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノン
【０２１２】
【化２５】
2014520839.tif 000030
【０２１３】
４−（１−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボニル）アゼチジン−３−イルオキシ）ベンズアルデヒド（７０ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）中における溶液に、トリエチルアミン（０．１００ｍＬ，０．７２ｍｍｏｌ）および２−オキサ−７−アザスピロ［４．４］ノナン塩酸塩（７７ｍｇ，０．４７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を周囲温度で３０分間撹拌した後、ナトリウムトリアセトキシヒドロボレート（１１４ｍｇ，０．５４ｍｍｏｌ）を添加した。撹拌を周囲温度で一夜続けた後、ＮａＨＣＯ３（水溶液，飽和，５ｍｌ）を反応混合物をに添加した。相を相分離器により分離した。水相をジクロロメタンで２回抽出し、相分離器により乾燥させた。有機相を合わせて真空濃縮して、重量１１２ｍｇの無色残留物が得られた。粗製物質を分離用逆相ＨＰＬＣによりｐＨ１０で精製して、７５ｍｇ（８１％）の目的生成物が固体として得られた。1H NMR (600 MHz, CDCl3): δ 1.75 (t, 2H), 1.79 - 1.89 (m, 2H), 2.32 (d, 1H), 2.45 - 2.49 (m, 2H), 2.59 (dd, 1H), 3.43 (d, 1H), 3.48 - 3.56 (m, 3H), 3.63 - 3.75 (m, 2H), 4.10 (dd, 1H), 4.56 (dd, 1H), 4.61 - 4.67 (m, 1H), 5.10 (dd, 1H), 5.16 (ddd, 1H), 6.86 (d, 2H), 7.26 (d, 2H), 7.63 - 7.73 (m, 3H), 8.06-8.11 (m, 2H). MS (APCI+) m/z 461.2 [M+H]+, LC純度: 97 %；
表題化合物がキラルであることは当業者に認識されるであろう。個々の鏡像異性体は下記のものである：
（＋）−（３−（４−（２−オキサ−７−アザスピロ［４．４］ノナン−７−イルメチル）フェノキシ）アゼチジン−１−イル）（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノンおよび（−）−（３−（４−（２−オキサ−７−アザスピロ［４．４］ノナン−７−イルメチル）フェノキシ）アゼチジン−１−イル）（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノンを、キラルクロマトグラフィーにより得ることができる。
【０２１４】
実施例７
（３−（４−（６−オキサ−２−アザスピロ［３．４］オクタン−２−イルメチル）フェノキシ）アゼチジン−１−イル）（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノン
【０２１５】
【化２６】
2014520839.tif 000031
【０２１６】
４−（１−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボニル）アゼチジン−３−イルオキシ）ベンズアルデヒド（７０ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）中における溶液に、６−オキサ−２−アザスピロ［３．４］オクタン塩酸塩（５６ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１００ｍＬ，０．７２ｍｍｏｌ）を添加した。周囲温度で３０分間撹拌した後、ナトリウムトリアセトキシヒドロボレート（９５ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）を添加した。撹拌を周囲温度で一夜続けた後、ＮａＨＣＯ３（水溶液，飽和，５ｍｌ）を添加した。相を相分離器により分離した。水相をジクロロメタンで２回抽出し、相分離器により乾燥させた。有機相を合わせて真空濃縮して、重量９２ｍｇの無色残留物が得られた；
粗製物質を分離用逆相ＨＰＬＣによりｐＨ１０で精製して、６３ｍｇ（７１％）の目的生成物が固体として得られた。1H NMR (600 MHz, DMSO) δ 2.00 (t, 2H), 3.11 (q, 4H), 3.49 (s, 2H), 3.64 (t, 2H), 3.69 (s, 2H), 4.07 - 4.11 (m, 1H), 4.55 (ddd, 1H), 4.63 (ddd, 1H), 5.07 - 5.17 (m, 2H), 6.82 - 6.86 (m, 2H), 7.23 (d, 2H), 7.63 - 7.72 (m, 3H), 8.06 - 8.1 (m, 2H). MS (APCI+) m/z 447.2 [M+H]+, LC純度: 98 %。
【０２１７】
実施例８
（３−（４−（５−オキサ−２−アザスピロ［３．４］オクタン−２−イルメチル）フェノキシ）アゼチジン−１−イル）（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノン
【０２１８】
【化２７】
2014520839.tif 000032
【０２１９】
４−（１−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボニル）アゼチジン−３−イルオキシ）ベンズアルデヒド（７０ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）中における溶液に、５−オキサ−２−アザスピロ［３．４］オクタン塩酸塩（８０ｍｇ，０．５３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１００ｍＬ，０．７２ｍｍｏｌ）を添加した。周囲温度で３０分間撹拌した後、ナトリウムトリアセトキシヒドロボレート（７０ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）を添加した。撹拌を周囲温度で一夜続けた後、ＮａＨＣＯ３（水溶液，飽和，５ｍｌ）を添加した。相を相分離器により分離した。水相をジクロロメタンで２回抽出し、相分離器により乾燥させた。有機相を合わせて真空濃縮して、８８ｍｇの無色残留物が得られた；
粗製物質を分離用逆相ＨＰＬＣによりｐＨ１０で精製して、６８ｍｇ（７６％）の目的生成物が固体として得られた。1H NMR (600 MHz, DMSO) δ 1.80 (p, 2H), 2.00 (t, 2H), 2.98 (d, 2H), 3.22 (dd, 2H), 3.51 (s, 2H), 3.65 (q, 2H), 4.09 (ddd, 1H), 4.53 - 4.57 (m, 1H), 4.63 (ddd, 1H), 5.10 (ddd, 1H), 5.15 (ddd, 1H), 6.84 (t, 2H), 7.23 (d, 2H), 7.68 (dtd, 3H), 8.08 (dd, 2H). MS (APCI+) m/z 447.2 [M+H]+, LC純度: 99 %。
【０２２０】
実施例９
（３−（４−（６−オキサ−２−アザスピロ［３．４］オクタン−２−イルメチル）−３−メチルフェノキシ）アゼチジン−１−イル）（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノン
【０２２１】
【化２８】
2014520839.tif 000033
【０２２２】
６−オキサ−２−アザスピロ［３．４］オクタンＨＣｌ塩（０．０６４ｇ，０．４３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍｌ）に溶解した。トリエチルアミン（０．０６４ｍｌ，０．４７ｍｍｏｌ）、続いて２−メチル−４−（１−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボニル）アゼチジン−３−イルオキシ）ベンズアルデヒド（０．１３ｇ，０．３６ｍｍｏｌ）およびナトリウムトリアセトキシヒドロボレート（０．１５２ｇ，０．７２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を周囲温度で一夜撹拌した。反応混合物をジクロロメタン（１０ｍｌ）で希釈し、次いでＮａＨＣＯ３と共に振とうした。２相を相分離器の使用により分離した。ジクロロメタンの蒸発により粗製物質が得られ、それを分離用逆相ＨＰＬＣによりｐＨ１０で精製して、６６ｍｇ（４０％）の目的生成物が固体として得られた。1H NMR (600 MHz, DMSO) δ 2.01 (t, 2H), 2.27 (s, 3H), 3.13 (q, 4H), 3.47 (s, 2H), 3.64 (t, 2H), 3.70 (d, 2H), 4.08 (dd, 1H), 4.51 - 4.56 (m, 1H), 4.63 (dd, 1H), 5.06 - 5.15 (m, 2H), 6.65 (dd, 1H), 6.71 (d, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.62 - 7.73 (m, 3H), 8.06 - 8.11 (m, 2H). MS (APCI+) m/z 461.2 [M+H]+, LC純度: 98 %。
【０２２３】
実施例１０
（３−（４−（２−オキサ−７−アザスピロ［４．４］ノナン−７−イルメチル）−３−メチルフェノキシ）アゼチジン−１−イル）（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノン
【０２２４】
【化２９】
2014520839.tif 000034
【０２２５】
２−オキサ−７−アザスピロ［４．４］ノナンＨＣｌ塩（０．０７ｇ，０．４３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍｌ）に溶解した。トリエチルアミン（０．０６４ｍｌ，０．４７ｍｍｏｌ）、続いて２−メチル−４−（１−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボニル）アゼチジン−３−イルオキシ）ベンズアルデヒド（０．１３ｇ，０．３６ｍｍｏｌ）およびナトリウムトリアセトキシヒドロボレート（０．１５２ｇ，０．７２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を周囲温度で一夜撹拌した。反応混合物をジクロロメタン（１０ｍｌ）で希釈し、次いでＮａＨＣＯ３（飽和，３ｍｌ）と共に振とうした。２相を相分離器の使用により分離した。有機相の蒸発により粗製物質が得られ、それを分離用逆相ＨＰＬＣによりｐＨ１０で精製して、８５ｍｇ（５０％）の目的生成物が固体として得られた。
1H NMR (600 MHz, DMSO) δ 1.76 (t, 2H), 1.78 - 1.89 (m, 2H), 2.32 (d, 4H), 2.47 (d, 2H), 2.57 - 2.61 (m, 1H), 3.41 (d, 1H), 3.45 - 3.54 (m, 3H), 3.65 - 3.74 (m, 2H), 4.09 (dd, 1H), 4.54 (dd, 1H), 4.61 - 4.66 (m, 1H), 5.12 (dtd, 2H), 6.66 (dd, 1H), 6.72 (d, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.63 - 7.73 (m, 3H), 8.08 (dd, 2H). MS (APCI+) m/z 475.2 [M+H]+, LC純度: 98 %。表題化合物がキラルであることは当業者に認識されるであろう。個々の鏡像異性体は下記のものである：
（＋）−（３−（４−（２−オキサ−７−アザスピロ［４．４］ノナン−７−イルメチル）−３−メチルフェノキシ）アゼチジン−１−イル）（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノンおよび（−）−（３−（４−（２−オキサ−７−アザスピロ［４．４］ノナン−７−イルメチル）−３−メチルフェノキシ）アゼチジン−１−イル）（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノンを、キラルクロマトグラフィーにより得ることができる。
【０２２６】
実施例１１
（３−（４−（５−オキサ−２−アザスピロ［３．４］オクタン−２−イルメチル）−３−メチルフェノキシ）アゼチジン−１−イル）（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノン
【０２２７】
【化３０】
2014520839.tif 000035
【０２２８】
５−オキサ−２−アザスピロ［３．４］オクタンＨＣｌ塩（０．０６４ｇ，０．４３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍｌ）に溶解した。トリエチルアミン（０．０６４ｍｌ，０．４７ｍｍｏｌ）、続いて２−メチル−４−（１−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボニル）アゼチジン−３−イルオキシ）ベンズアルデヒド（０．１３ｇ，０．３６ｍｍｏｌ）、最後にナトリウムトリアセトキシヒドロボレート（０．１５２ｇ，０．７２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を周囲温度で一夜撹拌した。反応混合物をジクロロメタン（１０ｍｌ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３（飽和，３ｍｌ）と共に振とうした。２相を相分離器の使用により分離した。有機相の蒸発により固体残留物が得られ、これを再びジクロロメタン（約２０ｍｌ）に溶解し、水（２０ｍｌ）で洗浄し、相分離器により濾過し、蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＩＳＯＬＵＴＥ  ＳＩ，２０ｇ／７０ｍｌ）により、ＭｅＯＨ中のＮＨ３（２Ｍ）／ジクロロメタン（１：９９，２：９８）で溶離して精製した。溶媒混合物を蒸発させた後、１１２ｍｇ（６８％）の目的生成物が固体として得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.91 (p, 2H), 2.14 (t, 2H), 2.33 (s, 3H), 3.15 (d, 2H), 3.39 (d, 2H), 3.59 (s, 2H), 3.82 (t, 2H), 4.35 (dd, 1H), 4.67 (dd, 1H), 4.74 - 4.8 (m, 1H), 5.11 (ddt, 2H), 6.57 (dd, 1H), 6.62 (d, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.53 - 7.65 (m, 3H), 8.16 - 8.23 (m, 2H). MS (APCI+) m/z 461.3 [M+H]+, LC純度: 99 %。
【０２２９】
実施例１２
（３−（４−（２−オキサ−５−アザスピロ［３．４］オクタン−５−イルメチル）フェノキシ）アゼチジン−１−イル）（５−（４−メトキシフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノン
【０２３０】
【化３１】
2014520839.tif 000036
【０２３１】
２−オキサ−５−アザスピロ［３．４］オクタン（０．０３ｇ，０．２６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍｌ）に溶解した。トリエチルアミン（０．０４ｍｌ，０．２９ｍｍｏｌ）、続いて４−（１−（５−（４−メトキシフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボニル）アゼチジン−３−イルオキシ）ベンズアルデヒド（０．１ｇ，０．２６ｍｍｏｌ）、最後にナトリウムトリアセトキシヒドロボレート（０．１１２ｇ，０．５３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を周囲温度で一夜撹拌した。反応混合物をジクロロメタン（１０ｍｌ）で希釈し、続いてＮａＨＣＯ３（飽和，３ｍｌ）と共に振とうした。２相を相分離器の使用により分離した。有機相の蒸発により残留物が得られ、これを分離用逆相ＨＰＬＣによりｐＨ１０で精製して、０．０７５ｇ（６０％）の目的生成物が固体として得られた。1H NMR (600 MHz, DMSO) δ 1.62 (dt, 2H), 2.1 - 2.15 (m, 2H), 2.49 (t, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.91 (s, 2H), 4.09 (ddd, 1H), 4.43 (d, 2H), 4.54 (ddd, 1H), 4.63 (ddd, 1H), 4.80 (d, 2H), 5.09 (ddd, 1H), 5.16 (ddd, 1H), 6.86 (d, 2H), 7.17 - 7.21 (m, 2H), 7.30 (d, 2H), 8 - 8.04 (m, 2H). MS (APCI+) m/z 477.2 [M+H]+, LC純度: 95 %。
【０２３２】
実施例１３
（３−（４−（２−オキサ−５−アザスピロ［３．４］オクタン−５−イルメチル）フェノキシ）アゼチジン−１−イル）（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノン
【０２３３】
【化３２】
2014520839.tif 000037
【０２３４】
２−オキサ−５−アザスピロ［３．４］オクタンＴＦＡ塩（０．１６ｇ，６７％，０．４７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３ｍｌ）に溶解した。トリエチルアミン（０．１１９ｍｌ，０．８６ｍｍｏｌ）、続いて４−（１−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボニル）アゼチジン−３−イルオキシ）ベンズアルデヒド（０．１５ｇ，０．４３ｍｍｏｌ）、最後にナトリウムトリアセトキシヒドロボレート（０．１８２ｇ，０．８６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を周囲温度で一夜撹拌した。反応混合物を次いでジクロロメタン（１０ｍｌ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３（飽和，３ｍｌ）と共に振とうした。２相を相分離器の使用により分離した。有機相の蒸発により無色残留物が得られ、これを分離用逆相ＨＰＬＣによりｐＨ１０で精製して、０．１４０ｇ（７３％）の目的生成物が固体として得られた。1H NMR (600 MHz, DMSO) δ 1.62 (dt, 2H), 2.09 - 2.15 (m, 2H), 2.47 - 2.5 (m, 2H), 3.90 (d, 2H), 4.08 - 4.14 (m, 1H), 4.43 (d, 2H), 4.54 - 4.59 (m, 1H), 4.64 (ddd, 1H), 4.80 (d, 2H), 5.09 - 5.13 (m, 1H), 5.16 (ddd, 1H), 6.87 (d, 2H), 7.30 (d, 2H), 7.64 - 7.74 (m, 3H), 8.07 - 8.13 (m, 2H). MS (APCI+) m/z 447.2 [M+H]+, LC純度: 94 %。
【０２３５】
実施例１４
（３−（４−（７−オキサ−１−アザスピロ［４．４］ノナン−１−イルメチル）フェノキシ）アゼチジン−１−イル）（５−（４−メトキシフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノン
【０２３６】
【化３３】
2014520839.tif 000038
【０２３７】
７−オキサ−１−アザスピロ［４．４］ノナンＴＦＡ塩（０．０７ｇ，０．２９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍｌ）に溶解した。トリエチルアミン（０．０４４ｍｌ，０．３２ｍｍｏｌ）、続いて４−（１−（５−（４−メトキシフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボニル）アゼチジン−３−イルオキシ）ベンズアルデヒド（０．１１ｇ，０．２９ｍｍｏｌ）、最後にナトリウムトリアセトキシヒドロボレート（０．１２３ｇ，０．５８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を周囲温度で一夜撹拌した。反応混合物を次いでジクロロメタン（１０ｍｌ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３（飽和，３ｍｌ）と共に振とうした。２相を相分離器の使用により分離した。有機相の蒸発により無色残留物が得られ、これを分離用逆相ＨＰＬＣによりｐＨ１０で精製して、０．０７２ｇ（５１％）の目的生成物が固体として得られた。1H NMR (600 MHz, DMSO) δ 1.62 - 1.74 (m, 3H), 1.79 - 1.9 (m, 2H), 2.10 (dd, 1H), 2.42 (dd, 1H), 2.53 - 2.55 (m, 1H), 3.41 (d, 1H), 3.48 (d, 1H), 3.63 (d, 1H), 3.69 (q, 1H), 3.80 (d, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.91 (td, 1H), 4.09 (dd, 1H), 4.54 (dd, 1H), 4.62 (ddd, 1H), 5.08 (ddd, 1H), 5.15 (ddd, 1H), 6.84 (d, 2H), 7.17 - 7.21 (m, 2H), 7.25 (d, 2H), 8 - 8.05 (m, 2H). MS (APCI+) m/z 491.2 [M+H]+, LC純度: 96 %；
表題化合物がキラルであることは当業者に認識されるであろう。個々の鏡像異性体（＋）−（３−（４−（７−オキサ−１−アザスピロ［４．４］ノナン−１−イルメチル）フェノキシ）アゼチジン−１−イル）（５−（４−メトキシフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノンおよび（−）−（３−（４−（７−オキサ−１−アザスピロ［４．４］ノナン−１−イルメチル）フェノキシ）アゼチジン−１−イル）（５−（４−メトキシフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノンを、キラルクロマトグラフィーにより得ることができる。
【０２３８】
実施例１５
（３−（４−（７−オキサ−１−アザスピロ［４．４］ノナン−１−イルメチル）フェノキシ）アゼチジン−１−イル）（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノン
【０２３９】
【化３４】
2014520839.tif 000039
【０２４０】
７−オキサ−１−アザスピロ［４．４］ノナンＴＦＡ塩（０．０７ｇ，０．２９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍｌ）に溶解した。トリエチルアミン（０．０４４ｍｌ，０．３２ｍｍｏｌ）、続いて４−（１−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボニル）アゼチジン−３−イルオキシ）ベンズアルデヒド（０．１０１ｇ，０．２９ｍｍｏｌ）、最後にナトリウムトリアセトキシヒドロボレート（０．１２３ｇ，０．５８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を次いでジクロロメタン（１０ｍｌ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３（飽和，３ｍｌ）と共に振とうした。２相を相分離器の使用により分離した。有機相の蒸発により残留物が得られ、それを分離用逆相ＨＰＬＣによりｐＨ１０で精製して、０．０８１ｇ（６１％）の目的生成物が固体として得られた。1H NMR (600 MHz, DMSO) δ 1.62 - 1.74 (m, 3H), 1.79 - 1.9 (m, 2H), 2.10 (dt, 1H), 2.37 - 2.45 (m, 1H), 2.54 (dd, 1H), 3.41 (d, 1H), 3.48 (d, 1H), 3.63 (d, 1H), 3.69 (q, 1H), 3.80 (d, 1H), 3.91 (td, 1H), 4.10 (dd, 1H), 4.56 (dd, 1H), 4.63 (ddd, 1H), 5.07 - 5.18 (m, 2H), 6.84 (d, 2H), 7.25 (d, 2H), 7.64 - 7.73 (m, 3H), 8.08 (dd, 2H). MS (APCI+) m/z 461.2 [M+H]+, LC純度: 97%；
表題化合物がキラルであることは当業者に認識されるであろう。個々の鏡像異性体（＋）−（３−（４−（７−オキサ−１−アザスピロ［４．４］ノナン−１−イルメチル）フェノキシ）アゼチジン−１−イル）（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノンおよび（−）−（３−（４−（７−オキサ−１−アザスピロ［４．４］ノナン−１−イルメチル）フェノキシ）アゼチジン−１−イル）（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノンを、キラルクロマトグラフィーにより得ることができる。
【０２４１】
実施例１６
（３−（４−（２−オキサ−５−アザスピロ［３．４］オクタン−５−イルメチル）−３−メトキシフェノキシ）アゼチジン−１−イル）（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノン
【０２４２】
【化３５】
2014520839.tif 000040
【０２４３】
２−オキサ−５−アザスピロ［３．４］オクタンＴＦＡ塩（０．１１１ｇ，約７０％，０．３４ｍｍｏｌ）および２−メトキシ−４−（１−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボニル）アゼチジン−３−イルオキシ）ベンズアルデヒド（０．１３ｇ，０．３４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍｌ）中で混合した。トリエチルアミン（０．１ｍｌ，０．７２ｍｍｏｌ）、続いてナトリウムトリアセトキシヒドロボレート（０．１４５ｇ，０．６９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を周囲温度で一夜撹拌した。ＬＣ−ＭＳは若干の残留出発物質を示した。追加量のナトリウムトリアセトキシヒドロボレート（０．１１ｇ）を添加し、撹拌を６時間続けた。反応混合物を次いでジクロロメタン（１０ｍｌ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３（飽和，３ｍｌ）と共に振とうした。２相を相分離器の使用により分離した。有機相の蒸発により無色残留物が得られ、これを分離用逆相ＨＰＬＣによりｐＨ１０で精製して、０．１１３ｇ（６９％）の目的生成物が固体として得られた。1H NMR (600 MHz, DMSO) δ 1.58 - 1.66 (m, 2H), 2.07 - 2.12 (m, 2H), 2.55 - 2.58 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.88 (s, 2H), 4.08 - 4.12 (m, 1H), 4.44 (d, 2H), 4.54 - 4.58 (m, 1H), 4.64 (ddd, 1H), 4.79 (d, 2H), 5.10 (ddd, 1H), 5.19 (ddd, 1H), 6.42 (dd, 1H), 6.54 (d, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.64 - 7.72 (m, 3H), 8.05 - 8.11 (m, 2H). MS (APCI+) m/z 477.2 [M+H]+, LC純度: 93 %。
【０２４４】
実施例１７
（３−（４−（２−オキサ−５−アザスピロ［３．４］オクタン−５−イルメチル）−２−メトキシフェノキシ）アゼチジン−１−イル）（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノン
【０２４５】
【化３６】
2014520839.tif 000041
【０２４６】
２−オキサ−５−アザスピロ［３．４］オクタンＴＦＡ塩（０．１１１ｇ，約７０％，０．３４ｍｍｏｌ）および３−メトキシ−４−（１−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボニル）アゼチジン−３−イルオキシ）ベンズアルデヒド（０．１３ｇ，０．３４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍｌ）中で混合した。トリエチルアミン（０．１ｍｌ，０．７２ｍｍｏｌ）、続いてナトリウムトリアセトキシヒドロボレート（０．１４５ｇ，０．６９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を周囲温度で一夜撹拌した。ＬＣ−ＭＳは若干の残留出発物質を示した。追加量のナトリウムトリアセトキシヒドロボレート（０．１ｇ）を添加し、撹拌を６時間続けた。反応混合物を次いでジクロロメタン（１０ｍｌ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３（飽和，３ｍｌ）と共に振とうした。２相を相分離器の使用により分離した。有機相の蒸発により残留物が得られ、これを分離用逆相ＨＰＬＣによりｐＨ１０で精製して、０．１０７ｇの目的生成物が固体として得られた。得られた生成物をさらに自動フラッシュクロマトグラフィーにより１０ｇのカラム上で精製した。ＭｅＯＨ中のＮＨ３（２Ｍ）３％／ＥｔＯＡｃを移動相として用いた。生成物をＵＶ検出器により２７４ｎｍで検出した。溶媒混合物を蒸発させた後、０．０９ｇ（５５％）の目的生成物が固体として得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.71 (dt, 2H), 2.18 - 2.24 (m, 2H), 2.60 (t, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.97 (s, 2H), 4.39 - 4.47 (m, 1H), 4.57 (d, 2H), 4.63 (dd, 1H), 4.83 (t, 1H), 4.90 (d, 2H), 5.03 - 5.15 (m, 2H), 6.63 (d, 1H), 6.87 (d, 1H), 6.95 (s, 1H), 7.5 - 7.62 (m, 3H), 8.17 (d, 2H). MS (APCI+) m/z 477.3 [M+H]+, LC純度: 97 %。
【０２４７】
実施例１８
（３−（４−（２−オキサ−５−アザスピロ［３．４］オクタン−５−イルメチル）−２−メトキシフェノキシ）アゼチジン−１−イル）（５−（４−（ジフルオロメチル）フェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノン
【０２４８】
【化３７】
2014520839.tif 000042
【０２４９】
２−オキサ−５−アザスピロ［３．４］オクタンＴＦＡ塩（０．１１ｇ，約７０％，０．３４ｍｍｏｌ）および４−（１−（５−（４−（ジフルオロメチル）フェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボニル）アゼチジン−３−イルオキシ）−３−メトキシベンズアルデヒド（０．１４６ｇ，０．３４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍｌ）中で混合した。トリエチルアミン（０．１ｍｌ，０．７２ｍｍｏｌ）、続いてナトリウムトリアセトキシヒドロボレート（０．１４４ｇ，０．６８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を周囲温度で一夜（１６時間）撹拌した。ＬＣ−ＭＳは若干の残留出発物質を示し、追加量のナトリウムトリアセトキシヒドロボレート（０．１１３ｇ）を添加した。撹拌を６時間続けた。反応混合物を次いでジクロロメタン（１０ｍｌ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３（飽和，３ｍｌ）と共に振とうした。２相を相分離器の使用により分離した。有機相の蒸発により残留物が得られ、これを分離用逆相ＨＰＬＣによりｐＨ１０で精製して、０．１１２ｇ（６２％）の目的生成物が固体として得られた。
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 1H NMR (600 MHz, DMSO) δ 1.63 (dt, 2H), 2.13 (dd, 2H), 2.51 - 2.53 (m, 2H), 3.78 (d, 3H), 3.90 (d, 2H), 4.12 (dd, 1H), 4.43 (d, 2H), 4.60 (ddd, 2H), 4.80 (d, 2H), 5.04 - 5.12 (m, 2H), 6.78 (d, 1H), 6.87 (dd, 1H), 7.00 (d, 1H), 7.18 (t, 1H), 7.84 (d, 2H), 8.23 (d, 2H).
MS (APCI+) m/z 527.2 [M+H]+, LC純度: 93%。
【０２５０】
実施例１９
（３−（４−（２−オキサ−５−アザスピロ［３．４］オクタン−５−イルメチル）−３−メトキシフェノキシ）アゼチジン−１−イル）（５−（４−（ジフルオロメチル）フェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノン
【０２５１】
【化３８】
2014520839.tif 000043
【０２５２】
２−オキサ−５−アザスピロ［３．４］オクタンＴＦＡ塩（０．１１ｇ，約７０％，０．３４ｍｍｏｌ）および４−（１−（５−（４−（ジフルオロメチル）フェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボニル）アゼチジン−３−イルオキシ）−２−メトキシベンズアルデヒド（０．１４６ｇ，０．３４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍｌ）中で混合した。トリエチルアミン（０．１ｍｌ，０．７２ｍｍｏｌ）、続いてナトリウムトリアセトキシヒドロボレート（０．１４５ｇ，０．６８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を周囲温度で一夜撹拌した。ＬＣ−ＭＳは出発物質の完全な消費を示した。反応混合物を次いでジクロロメタン（１０ｍｌ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３（飽和，３ｍｌ）と共に振とうした。２相を相分離器の使用により分離した。有機相の蒸発により残留物が得られ、これを分離用逆相ＨＰＬＣによりｐＨ１０で精製して、０．１１９ｇ（６７％）の目的生成物が固体として得られた。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 1H NMR (600 MHz, DMSO) δ 1.56 - 1.68 (m, 2H), 2.06 - 2.14 (m, 2H), 2.55 - 2.58 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.88 (s, 2H), 4.11 (dd, 1H), 4.44 (d, 2H), 4.54 - 4.59 (m, 1H), 4.63 - 4.68 (m, 1H), 4.79 (d, 2H), 5.09 - 5.13 (m, 1H), 5.17 - 5.22 (m, 1H), 6.42 (dd, 1H), 6.54 (d, 1H), 7.18 (t, 1H), 7.21 (d, 1H), 7.85 (d, 2H), 8.23 (d, 2H). MS (APCI+) m/z 527.2 [M+H]+, LC純度: 97 %。
【０２５３】
実施例２０
（３−（４−（６−オキサ−２−アザスピロ［３．４］オクタン−２−イルメチル）フェノキシ）アゼチジン−１−イル）（５−（４−メトキシフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノン
【０２５４】
【化３９】
2014520839.tif 000044
【０２５５】
窒素雰囲気下に室温で、中間体ＩＩＩＥ（１６．１ｇ，５５．７ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）に溶解した。この溶液に、５−（４−メトキシフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボン酸エチル−製造についてはJournal fur Praktische Chemie, 327, 109-16 (1985)を参照−（１４．５ｇ，５８．５ｍｍｏｌ）を少量ずつ５分以内で添加した。５〜１０分以内の撹拌で溶液は生成物の沈殿のため混濁した。この懸濁液を室温で２日間撹拌し、生成物を濾過により採集した。フィルターケーキをＭｅＯＨ（５×５０ｍｌ）で洗浄し、生成物を次いで４０℃で一夜、真空乾燥した。２５．７ｇ（９７％）の目的生成物が固体として得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.88 (t, 2H), 2.99 (b, 4H), 3.37 (s, 2H), 3.54 (m, 4H), 3.76 (s, 3H), 3.92 (d, 1H), 4.44 (m, 2H), 4.99 (m, 2H), 6.72 (d, 2H), 7.09 (m, 4H), 7.90 (d, 2H). MS (APCI+) m/z 477.1 [M+H]+. LC純度: 99 %；
この化合物は常法により結晶質塩酸塩および結晶質メシレート塩を形成した。
【０２５６】
実施例２１
（３−（４−（１−オキサ−７−アザスピロ［４．４］ノナン−７−イルメチル）フェノキシ）アゼチジン−１−イル）（５−（４−メトキシフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノン
【０２５７】
【化４０】
2014520839.tif 000045
【０２５８】
１−オキサ−７−アザスピロ［４．４］ノナン塩酸塩（６５ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．０８２ｍＬ，０．５９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（４ｍＬ）と混合した。この混合物に、ＤＣＭ（１ｍＬ）に溶解した４−（１−（５−（４−メトキシフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボニル）アゼチジン−３−イルオキシ）ベンズアルデヒド（０．１５０ｇ，０．４０ｍｍｏｌ）を添加した。１０分間撹拌した後、ナトリウムトリアセトキシヒドロボレート（０．１６８ｇ，０．７９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で一夜撹拌した。ＮａＨＣＯ３水溶液（８％，１０ｍＬ）を添加し、混合物をＤＣＭ（１５ｍＬ）で２回抽出した。有機相を相分離器により乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製物質をシリカゲル（２５ｇ）上でのクロマトグラフィーにより、ＥｔＯＡｃとＭｅＯＨ中のアンモニア（２Ｍ）との混合物２０：１で溶離して精製した。プールした画分を減圧下で濃縮して、目的化合物が白色固体として得られた（９５ｍｇ，４９％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.73 (m, 5H), 1.86 (m, 1H), 2.57 (m, 3H), 2.69 (m, 1H), 3.56 (m, 2H), 3.77 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 4.32 (dd, 1H), 4.63 (m, 1H), 4.73 (dd, 1H), 5.07 (m, 2H), 6.71 (d, 2H), 7.01 (d, 2H), 7.27 (d, 2H), 8.09 (d, 2H). MS (APCI+) m/z 491.5 [M+H]+. LC純度: 94%。
【０２５９】
実施例２２
（３−（４−（１−オキサ−７−アザスピロ［４．４］ノナン−７−イルメチル）フェノキシ）アゼチジン−１−イル）（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノン
【０２６０】
【化４１】
2014520839.tif 000046
【０２６１】
実施例２１に記載したものと同様なプロトコルを用い、ただし１−オキサ−７−アザスピロ［４．４］ノナン塩酸塩（７０ｍｇ，０．４３ｍｍｏｌ）および４−（１−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボニル）アゼチジン−３−イルオキシ）ベンズアルデヒド（１５０ｍｇ，０．４３ｍｍｏｌ）を出発物質として用いて、１０３ｍｇ（５２％）の２２が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.81 (m, 6H), 2.50 (m, 4H), 3.50 (m, 2H), 3.65 (m, 2H), 4.10 (dd, 1H), 4.56 (dd, 1H), 4.63 (dd, 1H), 5.10 (dd, 1H), 5.16 (m, 1H), 6.86 (d, 2H), 7.27 (d, 2H), 7.68 (m, 3H), 8.08 (d, 2H). LC純度: 95%。
【０２６２】
中間体アルデヒド
４−（１−（５−（４−メトキシフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボニル）アゼチジン−３−イルオキシ）ベンズアルデヒドは、WO2010/125390の記載に従って製造された。
【０２６３】
中間体Ｉ
４−（１−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボニル）アゼチジン−３−イルオキシ）ベンズアルデヒド
ＩＡ．（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノン
【０２６４】
【化４２】
2014520839.tif 000047
【０２６５】
５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボン酸エチル（０．４０ｇ，１．８３ｍｍｏｌ）の乾燥メタノール（５ｍＬ）中における透明な溶液に、シアン化ナトリウム（１８ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）を添加した。３−ヒドロキシアゼチジン塩酸塩（０．４５ｇ，２．８４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．４０ｍＬ，２．８４ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）中における溶液を周囲温度で添加した。２０分間撹拌した後、水（２０ｍＬ）およびジクロロメタン（３０ｍＬ）を添加した。層を分離し、水相をジクロロメタン（３０ｍＬ）で２回抽出した。有機層を合わせて蒸発させた。粗生成物を次いでトルエン（５ｍＬ）で処理し、濾過し、トルエン（５ｍＬ）で洗浄し、真空乾燥した。０．４０ｇ（９０％）の５３Ａが固体として得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 3.84 (dd, 1H), 4.31 (m, 2H), 4.56 (m, 1H), 4.79 (dd, 1H), 5.87 (d, 1H), 7.64 (m, 3H), 8.05 (d, 2H), MS (APCI+) m/z 246 [M+H]+。
【０２６６】
ＩＢ．１−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボニル）アゼチジン−３−イル  メタンスルホネート
【０２６７】
【化４３】
2014520839.tif 000048
【０２６８】
ＩＡ（２．００ｇ，８．１６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２００ｍＬ）中における懸濁液を、氷浴内で冷却した。トリエチルアミン（１．５８ｍＬ，１１．４２ｍｍｏｌ）、続いてメタンスルホニルクロリド（０．８５ｍＬ，１１．０１ｍｍｏｌ）を添加した。添加後、冷却浴を取り除いた。混合物を一夜撹拌し、次いで分液ろうとへ移した。混合物を水、次いでＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機溶液を乾燥させ（相分離器）、蒸発させた。２．５８ｇ（９８％）の１−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボニル）アゼチジン−３−イル  メタンスルホネートが固体として得られた。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 3.13 (s, 3H), 4.43 (dd, 1H), 4.64 (dd, 1H), 4.87 (dd, 1H), 5.12 (dd, 1H), 5.40 (m, 1H), 7.54 (t, 2H), 7.59 (t, 1H), 8.15 (d, 2H), MS (APCI+) m/z 324 [M+H]+。
【０２６９】
ＩＣ．４−（１−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボニル）アゼチジン−３−イルオキシ）ベンズアルデヒド
【０２７０】
【化４４】
2014520839.tif 000049
【０２７１】
４−ヒドロキシベンズアルデヒド（１．１０ｇ，９．１７ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（３．４９ｇ，１０．７０ｍｍｏｌ）および１−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボニル）アゼチジン−３−イル  メタンスルホネート（ＩＢ）（２．７０ｇ，７．６４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（８０ｍＬ）と混合した。混合物を１１０℃で１８時間撹拌し、次いで室温にまで冷却させた。固体を濾別し、濾液を蒸発させた。残留物をメタノールで処理し、生成した固体を濾過により採集した。真空乾燥により１．８ｇ（６２％）の表題化合物がベージュ色固体として得られた。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 3.85 (s, 3H), 4.13 (dd, 1H), 4.57 (dd, 1H), 4.65 (dd, 1H), 5.12 (dd, 1H), 5.29 (m, 1H), 7.10 (d, 2H), 7.16 (d, 2H), 7.90 (d, 2H), 8.00 (d, 2H), 9.90 (s, 1H), MS (APCI+) m/z 380 [M+H]+。
【０２７２】
中間体ＩＩ
２−メチル−４−（１−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボニル）アゼチジン−３−イルオキシ）ベンズアルデヒド
【０２７３】
【化４５】
2014520839.tif 000050
【０２７４】
４−ヒドロキシ−２−メチルベンズアルデヒド（０．１１ｇ，０．７９ｍｍｏｌ）および１−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボニル）アゼチジン−３−イル  メタンスルホネート（０．２０ｇ，０．６２ｍｍｏｌ，前記の中間体ＩＢ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中における溶液に、窒素下でＣｓ２ＣＯ３（０．２４ｇ，０．７４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を９０℃で２０時間撹拌し、室温にまで冷却させ、次いでＤＣＭで希釈した。固体を濾別し、濾液を蒸発させた。生成物を、分離用ＨＰＬＣ（Ｋｒｏｍａｓｉｌ，Ｃ８）により、アセトニトリルおよび酢酸と水の混合物（０．２％）の勾配で溶離して、２回精製した。純粋な画分を合わせて濃縮した。水性残留物をＤＣＭで抽出し、有機溶液を蒸発させた。１６２ｍｇ（７２％）の表題化合物が固体として得られた。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 2.66 (s, 3H), 4.34 (d, 1H), 4.69 (dd, 1H), 4.76 (d, 1H), 5.17 (m, 2H), 6.64 (d, 1H), 6.72 (dd, 1H), 7.53 (t, 2H), 7.59 (t, 1H), 7.78 (d, 1H), 8.15 (d, 1H), 10.14 (s, 1H), MS (APCI+) m/z 364 [M+H]+；
上記のものと同様な方法により下記の化合物を製造した：
２−メトキシ−４−（１−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボニル）アゼチジン−３−イルオキシ）ベンズアルデヒド；
３−メトキシ−４−（１−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボニル）アゼチジン−３−イルオキシ）ベンズアルデヒド；および
４−（１−（５−（４−（ジフルオロメチル）フェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボニル）アゼチジン−３−イルオキシ）−３−メトキシベンズアルデヒド。
【０２７５】
中間体ＩＩＩ
ＩＩＩＡ．２−ベンジル−６−オキサ−２−アザスピロ［３．４］オクタン−１−オン
【０２７６】
【化４６】
2014520839.tif 000051
【０２７７】
温度計およびスクラバーを備え、ＮａＯＨ水溶液（５Ｍ，５００ｍＬ）を入れた、２−Ｌの丸底フラスコ内で、反応を実施した。窒素雰囲気下で、ＤＣＭ（１１００ｍＬ）およびピリジン（２．２７ｍＬ，２６．７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン−３−カルボン酸（１５５ｇ，１．３４ｍｏｌ）に添加した。混合物を外部水浴により２５℃に加熱した。二塩化硫黄（１０２ｍＬ，１．４０ｍｏｌ）を、撹拌しながら１５分間で添加した。添加に際して反応温度を２５から２７℃の間に維持した。二塩化硫黄の約１／３を添加した時点でガスの発生がみられた。添加後、混合物を２５℃で１時間撹拌し、次いで３０℃でさらに１時間撹拌した時点でさらにガスの発生がみられた。反応混合物を次いで周囲温度で２時間撹拌し、次いでドライアイス浴を用いて約１時間、混合物の温度が−７２℃になるまで冷却した。トリエチルアミン（５５５ｍＬ，４．００ｍｏｌ）を、温度が決して−５５℃を超えないように徐々に添加した。同時に別のフラスコ内において窒素下に室温で、１，３，５−トリベンジル−１，３，５−トリアジナン（１６２ｇ，０．４５ｍｏｌ）をＤＣＭ（２５０ｍＬ）に溶解し、得られた溶液に（ジエチルオキソニオ）トリフルオロボレート（１６８ｍＬ，１．３４ｍｏｌ）を５分間で徐々に添加した。室温で２０分間撹拌した後、後者の混合物を前者の混合物に徐々に添加した。添加に際して反応温度が決して−４５℃を超えないようにし、添加に約２０分間を必要とした。次いで、外部氷浴を用いて温度を徐々に０℃に到達させた。温度が−１０℃に達した時点で、約１２℃にまで急激な反応温度上昇が起き、これは混合物をさらに冷却することにより補正された。混合物が０℃に達した後、温度を０℃に２０分間維持した。水（５００ｍｌ）を添加し、混合物を一夜撹拌した。有機層をＫＨＳＯ４水溶液（２Ｍ，５００ｍｌ）、次いで水（５００ｍｌ）で洗浄した。溶媒を蒸発により除去し、残留油を次いでさらにロータベーパー(rotavapor)により一夜濃縮した。２６４ｇ（９１％）の目的中間体ＩＩＩＡが、ＮＭＲにより測定して９５％の含有量で得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.11 (m, 1H), 2.42 (m, 1H), 3.13 (d, 1H), 3.18 (d, 1H), 3.87 (m, 2H), 3.98 (m, 2H), 4.39 (m, 2H), 7.31 (m, 5H)。
【０２７８】
ＩＩＩＢ．２−ベンジル−６−オキサ−２−アザスピロ［３．４］オクタン
【０２７９】
【化４７】
2014520839.tif 000052
【０２８０】
５０℃で一夜乾燥させた３−Ｌの反応器に、無水ＴＨＦ（９００ｍＬ）を装入した。溶媒を−１０℃に冷却し、温度が決して１０℃を超えないような速度で三塩化アルミニウム（１０８ｇ，０．８１３ｍｏｌ）を少量ずつ添加した。この添加に約９０分間を必要とし、その後、外部油浴の温度を−５℃に調整した。３０分後、水素化アルミニウムリチウム溶液（ＴＨＦ中１．０Ｍ，８００ｍＬ，０．８０ｍｏｌ）を４０分間で添加した。添加に際して温度は決して１０℃を超えなかった。得られた無色溶液を１時間で徐々に１９℃にまで昇温させた。混合物をさらに１時間、１９℃に保持し、次いでそれを２５分間で１℃にまで冷却させた。ＴＨＦ（２００ｍＬ）に溶解した中間体ＩＩＩＡ（１４９ｇ，０．６７ｍｏｌ）を、温度が決して１０℃を超えないような速度で添加した。この添加を９０分以内で行ない、次いで表面をＴＨＦ（５０ｍＬ）ですすいだ。外部油浴を５℃に調整し、反応混合物を１時間撹拌した後、ＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ，０．８２ｍｏｌ）を１０５分間で滴加した。−１０℃に調整して外部冷却しながら反応混合物を一夜放置した。混合物を０℃にまで昇温させた後、さらにＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ，０．１５ｍｏｌ）を滴加した。混合物を５℃で１時間撹拌し、次いで０℃に冷却した。エタノールアミン（３００ｍＬ）を１時間で添加し、次いで油浴の温度を徐々に２０℃に調整した。混合物を１日間撹拌し、次いで濾過した。フィルターケーキをＴＨＦ（２×１Ｌ）ですすいだ。溶液を合わせてロータベーパーにより濃縮乾固した。残留油をＤＣＭ（１５００ｍＬ）および水（５００ｍＬ）により分液ろうとへ移した。１日後に相を分離した。有機溶液をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）により濾過し、次いでロータベーパーにより濃縮すると油になった。１１７ｇ（８７％）の目的中間体ＩＩＩＢが、ＮＭＲにより測定して９０％の含有量で得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.09 (t, 2H), 3.23 (m 4H), 3.61 (s, 2H), 3.76 (t, 2H), 3.83 (s, 2H), 7.27 (m, 5H), MS (APCI+) m/z 204.0 [M+H]+。
【０２８１】
ＩＩＩＣ．６−オキサ−２−アザスピロ［３．４］オクタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０２８２】
【化４８】
2014520839.tif 000053
【０２８３】
３−Ｌの反応器に、窒素下でカーボン上パラジウム（５２．４ｇ，１０％）を少量のＥｔＯＨと共に装入した。中間体ＩＩＩＢ（５０ｇ，０．２５ｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１００ｍＬ）に溶解し、得られた溶液を反応器に添加し、ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）ですすぎ、次いでさらにＥｔＯＨ（１．８Ｌ）を添加した。水（１００ｍＬ）に溶解したギ酸アンモニウム（６２ｇ，０．９８ｍｏｌ）を５分間で添加し、追加の水（４００ｍＬ）ですすいだ。温度を３０分間、５０℃に調整した後、混合物を４時間撹拌した。温度を４０分間、２０℃に調整し、次いでトリエチルアミンを数分間で添加した。二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（５６．８ｇ，０．２６ｍｏｌ）を６回に分けて２０分間で添加した。２時間撹拌した後、さらに３回に分けた二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（合計１１．５ｇ，５３ｍｍｏｌ）を添加した後に、混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）（Ｓｅｉｔｚ，Ｋ２００）により濾過した。固体物質をＥｔＯＨ（２×５００ｍＬ）ですすぎ、溶液を合わせてロータベーパーで濃縮乾固した。残留物にメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（２００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）を添加し、得られた２相混合物を周囲温度で一夜放置した。混合物を追加のメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（３００ｍＬ）および水（１５０ｍＬ）により分液ろうとへ移した。約１２ｍＬのＮａＯＨ水溶液（４Ｍ）の添加により水相をｐＨ７に中和した。相を分離した後、有機溶液をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）（Ｓｅｉｔｚ  ｆｉｌｔｅｒ，Ｋ２００）により濾過し、次いでロータベーパーにより濃縮乾固した。残留物をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルに再溶解し、得られた溶液を再び濃縮乾固した。５２．８ｇ（９０％）の目的中間体ＩＩＩＣが、ＮＭＲにより測定して８２％の含有量で油として得られた。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.43 (s, 9H), 2.10 (t, 2H), 3.81 (m, 4H), 3.87 (s, 4H)。
【０２８４】
ＩＩＩＤ．３−（４−（６−オキサ−２−アザスピロ［３．４］オクタン−２−イルメチル）フェノキシ）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０２８５】
【化４９】
2014520839.tif 000054
【０２８６】
中間体ＩＩＩＣ（２６０ｇ，０．９８ｍｏｌ）を、３０分間で徐々にＴＦＡ（５００ｍｌ）に添加した。添加に際して、外部冷却により温度を１８〜２０℃に維持した。表面をＴＦＡ（１００ｍｌ）ですすぎ、温度を次いで２５℃にまで上昇させた。２時間撹拌した後、混合物を２０−Ｌの蒸発フラスコへ移し、メタノールですすいだ。混合物を濃縮し、次いで３５℃でメタノール（３×１Ｌ）と共蒸発させた。残留物をＥｔＯＡｃ（２．５Ｌ）に溶解し、得られた溶液を１０−Ｌの反応器へ移した。ＤＩＰＥＡ（４５５ｇ，３．５ｍｏｌ）を添加し、続いて３−（４−ホルミルフェノキシ）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２７５ｇ，０．９９ｍｏｌ）を少量ずつ添加した。溶液を１７℃に冷却した後、ナトリウムトリアセトキシヒドロボレート（２５５ｇ，１．２ｍｏｌ）を添加し、混合物を次いで２７℃で２０時間撹拌した。追加分のナトリウムトリアセトキシヒドロボレート（５４ｇ，０．２５ｍｏｌ）を添加した。混合物をさらに２４時間撹拌し、水（１．３５Ｌ）で希釈し、次いで３５℃で蒸発させた。大部分の有機溶媒および若干の水が蒸発した後、酢酸水溶液（５％，３．６６Ｌ）、続いてトルエン（７５０ｍｌ）とヘプタン（７５０ｍｌ）の混合物を添加した。十分に混合した後、有機相を分離し、水溶液をトルエン（１５０ｍＬ）とヘプタン（１５０ｍＬ）の混合物で洗浄した。ＭＴＢＥ（１０００ｍｌ）を添加し、ＮａＯＨ水溶液（５０％，４０３ｇ）の添加により水相をｐＨ９．５に調整した。有機相を分離し、水相に追加分のＮａＯＨ（５０％，１２０ｇ）を添加して、ｐＨ９．７４にした。混合物をＭＴＢＥ（１０００ｍｌ）で抽出し、有機溶液を合わせて炭酸カリウムで乾燥させ、次いでｃｅｌｉｔｅにより濾過し、次いで１．５Ｌに濃縮した。ヘプタンを添加し、混合物を４５℃に加熱し、３５℃に冷却し、次いで３時間かけて５℃に冷却し、最後に５℃に一夜冷却した。混合物を濾過し、フィルターケーキをヘプタン（４００ｍＬ）で洗浄した。２５℃で真空乾燥した後、２７１ｇ（７２％）の中間体ＩＩＩＤが固体として得られた。1H NMR (400 MHz,メタノール-d4) δ 1.50 (s, 9H), 2.14 (t, 2H), 3.31 (m, 4H), 3.62 (s, 2H), 3.79 (t, 2H), 3.84 (s, 2H), 3.94 (m, 2H), 4.37 8m, 2H), 5.00 (m, 1), 6.82 (d 2H), 7.28 (d, 2H), MS (APCI+) m/z 375.2 [M+H]+。
【０２８７】
ＩＩＩＥ．２−（４−（アゼチジン−３−イルオキシ）ベンジル）−６−オキサ−２−アザスピロ［３．４］オクタン
【０２８８】
【化５０】
2014520839.tif 000055
【０２８９】
中間体ＩＩＩＤ（２３．２ｇ，５６ｍｍｏｌ）−これは前記と同様な方法で製造されたが、約１０％のエタノールが混在していた−をＤＣＭ（７０ｍＬ）に溶解した。大部分のエタノールを除去するために溶液を濃縮した。残留物に次いでＤＣＭ（７０ｍＬ）を室温で添加し、続いてＴＦＡ（１２．６ｍＬ，１６９ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を１時間撹拌し、次いで２回目のＴＦＡ（１２．６ｍＬ，１６９ｍｍｏｌ）を添加した。さらに３時間の撹拌−なお２回の追加分のＴＦＡ（２×１２．６ｍＬ，１６９ｍｍｏｌ）の添加を含む−の後、混合物を氷浴で冷却し、次いで水酸化ナトリウム水溶液（２５％，２００ｍＬ）を徐々に添加した。混合物を１０分間、激しく撹拌し、次いで２層を分離した。水層をＤＣＭ（５０ｍＬ）で３回抽出した。有機溶液を合わせて水（５０ｍｌ）で洗浄し、次いでロータベーパーにより濃縮すると油になった。１６ｇ（定量的）の目的中間体ＩＩＩＥが、ＮＭＲにより測定して９５％の含有量で得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.01 (t, 2H), 3.13 (m, 4H), 3.46 (s, 2H), 3.71 (m, 6H), 3.84 (m, 2H), 4.90 (m, 1H), 6.63 (m, 2H), 7.10 (m, 2H), MS (APCI+) m/z 275.1 [M+H]+。
【国際調査報告】
2014520839.tif 000070
2014520839.tif 000071