(57)【要約】  イメージング法はカーボンナノチューブの複数のセットを用いる。セット内でカーボンナノチューブはセットに特異的な各受容体に対するマーカを持ち、カーボンナノチューブは例えばセットに特異的な波長において電磁吸収ピークを生じさせるカイラル指数を特徴とするジオメトリを持つ。画像は実質的に例えば互いに時間多重化されるセットの吸収ピークの波長において、物体へ電磁放射を伝送し、例えば伝送される電磁放射の吸収への超音波応答を検出することによって形成される。電磁吸収の異なる画像が物体中の位置の関数として異なる波長に対して形成される。
2014521974.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
カーボンナノチューブの複数のセットを用いるイメージング法であって、上記セットの各自が各々、上記セットのその他におけるカーボンナノチューブのマーカと異なる、又は上記セットのその他においてと異なるマーカの濃度の組み合わせで、物体中の各受容体に選択的に結合するためのマーカを持つカーボンナノチューブを有し、前記セットの各自のカーボンナノチューブは前記セットのその他におけるカーボンナノチューブのジオメトリに対応する吸収ピークの波長と異なる波長において電磁放射に対する吸収ピークを生じさせる各自のジオメトリを持ち、前記方法は、
互いに多重化される、実質的に前記セットの吸収ピークの波長において、前記物体へ電磁放射を伝送するステップと、
前記伝送される電磁放射の吸収への応答を検出するステップと、
前記複数の波長の各自に対して前記物体中の位置の関数として前記吸収の画像を、及び／又は前記複数の波長の選択される組み合わせに対して前記物体中の位置の関数として前記吸収に依存する画像を形成するステップとを有する、イメージング法。
【請求項２】
前記セットの異なるもののマーカを持つカーボンナノチューブが相互に異なるカイラル指数を持つ、請求項１に記載のイメージング法。
【請求項３】
前記セットの各々からのカーボンナノチューブの組み合わせを前記物体へ投与するステップを有する、請求項１乃至２のいずれか一項に記載のイメージング法。
【請求項４】
前記検出される応答が前記伝送される電磁放射の吸収によって励起される超音波の振幅を有する、請求項１乃至３のいずれか一項に記載のイメージング方法。
【請求項５】
前記電磁放射がパルスで伝送され、前記波長が相互に異なる時点において実質的に前記セットの各自のカーボンナノチューブの波長における電磁放射でパルスを伝送することによって多重化される、請求項１乃至４のいずれか一項に記載のイメージング法。
【請求項６】
前記吸収への応答の検出が少なくとも前記セットの少なくとも一つの波長において実行されるパルスよりも高いエネルギーで、前記セットの少なくとも一つの波長において追加パルスを伝送するステップを有する、請求項５に記載のイメージング法。
【請求項７】
カーボンナノチューブの追加セットの使用を有し、前記追加セットの各自が各々、各自の異なる放出可能物質を持つカーボンナノチューブを有し、前記追加セットの各自のカーボンナノチューブが前記追加セットのその他におけるカーボンナノチューブのカイラル指数に対応する吸収ピークの波長と異なる波長において電磁放射に対する吸収ピークを生じさせる各自のジオメトリを持ち、前記方法が、
前記追加セットの各々からのカーボンナノチューブの組み合わせと組み合わせて、前記セットの各々からのカーボンナノチューブの組み合わせを前記物体へ投与するステップと、
実質的に前記追加セットの選択される一つ若しくは複数のものの吸収ピークの波長において、前記物体へ電磁放射を伝送することによって前記追加セットの選択される一つ若しくは複数のものからのカーボンナノチューブから前記物質を選択的に放出するステップとを有する、請求項１乃至６のいずれか一項に記載のイメージング法。
【請求項８】
前記追加セットの異なるものの放出可能物質を持つカーボンナノチューブが相互に異なるカイラル指数を持つ、請求項７に記載のイメージング法。
【請求項９】
前記放出可能物質が抗がん剤、プラスミドＤＮＡ、低分子干渉ＲＮＡ、ヌクレオチド配列及びペプチド配列を含む小分子薬剤から成る群から選択される、請求項７又は８に記載のイメージング法。
【請求項１０】
前記伝送される電磁放射の波長が０．７マイクロメートルと１．１マイクロメートルの間にある、請求項１乃至９のいずれか一項に記載のイメージング法。
【請求項１１】
前記マーカがモノクローナル抗体、ペプチド、ビタミン、アプタマーから成る群から選択されるマーカを含む、請求項１乃至１０のいずれか一項に記載のイメージング法。
【請求項１２】
イメージングシステムであって、
電磁放射源と、
超音波検出器のアレイと、
カーボンナノチューブの複数のセットからのカーボンナノチューブの組み合わせであって、前記セットの各自が各々、前記セットのその他におけるカーボンナノチューブのマーカと異なる、若しくは前記セットのその他においてと異なるマーカの濃度の組み合わせで、物体中の各受容体に選択的に結合するためのマーカを持つカーボンナノチューブを有し、前記セットの各自のカーボンナノチューブが前記セットのその他におけるカーボンナノチューブのジオメトリに対応する吸収ピークの波長と異なる波長において電磁放射に対する吸収ピークを生じさせる各自のジオメトリを持つ、カーボンナノチューブの組み合わせと、
互いに多重化される、実質的に前記セットの吸収ピークの波長において、前記電磁放射源に電磁放射を伝送させて、前記超音波検出器から検出信号を受信し、前記周波数の各自における前記伝送される電磁放射の吸収に応答して検出される超音波の振幅を用いて前記複数の波長の各自に対して位置の関数として前記吸収の画像を、及び／又は前記複数の波長の選択される組み合わせに対して前記物体中の位置の関数として前記吸収に依存する画像を形成する、処理システムとを有する、イメージングシステム。
【請求項１３】
前記セットの異なるもののマーカを持つカーボンナノチューブが相互に異なるカイラル指数を持つ、請求項１２に記載のイメージングシステム。
【請求項１４】
カーボンナノチューブの複数のセットからのカーボンナノチューブの組み合わせを有する組成物であって、前記セットの各自が各々、前記セットのその他におけるカーボンナノチューブのマーカと異なる、若しくは前記セットのその他においてと異なるマーカの濃度の組み合わせで、物体中の各受容体に選択的に結合するためのマーカを持つカーボンナノチューブを有し、前記セットの各自のカーボンナノチューブが前記セットのその他におけるカーボンナノチューブのカイラル指数に対応する吸収ピークの波長と異なる波長において電磁放射に対する吸収ピークを生じさせる各自のジオメトリを持つ、組成物。
【請求項１５】
各溶液が各自の異なる受容体に選択的に結合するためのマーカ、又はマーカの濃度の各自の異なる組み合わせを持つカーボンナノチューブを有する複数の溶液を有する、パーツのキットであって、前記セットの各自のカーボンナノチューブが各自の異なる波長において電磁放射に対する吸収ピークを生じさせる各自の異なるジオメトリを持つ、パーツのキット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はカーボンナノチューブのセットを用いるイメージング法及びシステム、イメージング用の造影剤成分、並びに造影剤を形成するためのパーツのキットに関する。
【背景技術】
【０００２】
米国特許番号７，５００，９５３は光音響イメージングのための造影剤を記載する。光音響イメージングは光パルスの照射を用いる物体中の音波（超音波）の励起を伴う。光パルスは局所光吸収特性の関数として、位置依存性の加熱をもたらす。そしてこれは位置に依存する励起振幅を持つ音波の励起をもたらす。波が物体中を移動した後、音の振幅は時間と位置の関数として検出され、これから吸収画像が位置の関数として再構成される。
【０００３】
米国７，５００，９５３は光パルスからエネルギーを吸収するための造影剤としてナノ粒子の使用を記載する。ナノ粒子はそれらが同じ照射光の波長に同調されるようなサイズ若しくは形状に基づいて選択される。選択されたナノ粒子は例えば患者に適用され、その後患者の体中のナノ粒子の分布の画像がナノ粒子の波長における光のパルスを用いる光音響イメージングによって取得され得る。米国７，５００，９５３は任意の金属、金属合金、若しくは金属と非金属の組み合わせを含む、広範な考えられるナノ粒子を記載する。金、銀、パラジウム、白金、及びカーボンナノチューブが言及され、粒子は水、窒素、アルゴン、若しくはネオン、水性ゲル、及び有機物で充填され得る。
【０００４】
米国７，５００，９５３はこの技術の様々なさらなる実施形態を記載する。かかる実施形態の一つは体内の特異的受容体分子に対するマーカへナノ粒子を結合することを伴う。このようにしてナノ粒子は受容体分子が存在する体内領域で濃縮される。従って得られる画像は受容体分子の濃度を位置の関数として示す。
【０００５】
異なる実施形態において、米国７，５００，９５３は異なる形状、組成及び寸法のナノ粒子の混合物を用いることによって、二つの異なる照射波長に感受性のある造影剤の使用を記載する。ナノ粒子の第１のセットの形状、組成及び寸法は低酸素血に富む血管腫瘍を検出するために特に有用な波長に対応して選ばれる。ナノ粒子の第２のセットの形状、組成及び寸法は高透過性であり、脱酸素化血を含む腫瘍及び他の組織に特に感受性のある波長に対応して選ばれる。これらの異なる波長で取得される画像の比較は病変組織と正常組織若しくは異常であるが無害の組織との区別をもたらす。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
とりわけ、より詳細な画像情報を得ることを可能にするイメージング法とシステム及び造影剤を提供することが目的である。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
請求項１にかかるイメージング法が提供される。この方法はカーボンナノチューブの複数のセットを使用し、セットの各自は各々、セットのその他におけるカーボンナノチューブのマーカと異なる、又はセットのその他においてと異なるマーカの濃度の組み合わせで、物体中の各受容体に対するマーカを持つカーボンナノチューブを有し、セットの各自のカーボンナノチューブは、セットのその他におけるカーボンナノチューブのジオメトリに対応する吸収ピークの波長と異なる波長において電磁放射に対する吸収ピークを生じさせる各自のジオメトリ、例えば各自のカイラル指数を持つ。方法は例えば、カーボンナノチューブの一組成として、物体へのこれらのセットの各々からのカーボンナノチューブの組み合わせの投与後、及び／又は個々のセットからのカーボンナノチューブをそれらが物体中に同時に存在し得るように別々に投与することによって組み合わせの投与を実現することによって、適用され得る。物体中に既に存在するカーボンナノチューブもまた利用され得る。カーボンナノチューブの使用は広範な異なるジオメトリ、例えば異なるカイラル指数を提供し、これは異なる波長を用いることによって電磁放射を吸収するように選択的に作られ得る相当数（少なくとも三つ若しくはそれ以上）の異なるカーボンナノチューブを提供する。
【０００８】
電磁放射は実質的に互いに多重化されるセットの吸収ピークの波長において物体へ伝送される。伝送される電磁放射は例えば０．７‐１．１マイクロメートルの範囲の波長を持つ赤外線放射であり得るが、他の波長が使用され得る。波長は例えば時分割多重化によって多重化され、異なる波長の電磁放射が異なる時点において伝送されるが、変調周波数多重化などの他の多重化技術が使用され得る。
【０００９】
伝送される電磁放射の吸収に対する応答は例えば超音波の形で検出される。非弾性散乱放射などの他の応答が代わりに使用され得る（例えばラマン分光法）。
【００１０】
検出される放射への応答から、一つ以上の吸収画像が物体中の位置の関数として形成され得る。電磁放射が可視光であり、超音波振幅が時間の関数として検出されるとき、一つ以上の画像は光音響画像になるが、同様の画像形成技術が他の波長における電磁放射とともに使用され得る。
【００１１】
各々波長の各自における電磁放射の吸収への応答から、複数の波長の各自に対して複数の画像が形成され得る。異なるセットのカーボンナノチューブが相互に異なるマーカを持つとき、各画像は異なるマーカの結合の効果を示す。これらの画像はセットの選択されたものに対する組み合わせ画像を形成するように組み合わされ得る。選択される波長の組み合わせに対する検出を組み合わせ、組み合わされる検出から画像を形成することによって、個々の波長からの画像なしに直接、選択される波長の組み合わせに対する組み合わせ画像も形成され得る。セットカーボンナノチューブが異なるセットにおけるカーボンナノチューブのマーカと同じである、相互に異なるマーカを持つカーボンナノチューブを含むとしても、他のセットにおける濃度の組み合わせと比較して、異なるマーカを持つカーボンナノチューブの濃度の組み合わせにおける差が、やはり異なる情報を持つ画像をもたらし得る。
【００１２】
一実施形態においてパルスはイメージングのために使用される電磁放射よりも高いエネルギーで、セットの少なくとも一つの波長において伝送される。高エネルギーパルスはカーボンナノチューブからマーカを分離するために使用され得る。これは他のナノチューブの追加の前の"リセット"として、若しくは時間依存応答を測定するためのトリガとして使用され得る。
【００１３】
一実施形態においてマーカを持つカーボンナノチューブのセットに類似するが、マーカの代わりに若しくは加えて薬剤などの放出可能な物質を持つカーボンナノチューブの追加セットが使用される。追加セットにおけるカーボンナノチューブは先に述べたセットにおけるものと同じ関連吸収波長若しくは異なる吸収波長を持ち得る。これらは実質的に追加セットの選択される一つ若しくは複数のものの吸収ピークの波長において、物体への電磁放射の伝送によって選択物質の放出をトリガするために使用され得る。従って例えば画像に基づいて選択される治療がイメージング後直ちに適用され得る。
【００１４】
これらの及び他の目的と有利な態様は以下の図面を参照して実施形態例の説明から明らかとなる。
【図面の簡単な説明】
【００１５】
【図１】イメージングシステムを示す。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
図１は電磁放射源１０、超音波受信器のアレイ１２、処理システム１４及び画像表示装置１６を有するイメージングシステムを示す。処理システム１４は電磁放射源１０、超音波受信器１２、及び画像表示装置１６に結合する。イメージングシステムは随意に処理システム１４に結合する制御入力とともに造影剤供給装置１８も有し得る。
【００１７】
動作中、電磁放射源１０と超音波受信器のアレイ１２は造影剤を含む物体１９に向けられる。造影剤は例えば造影剤供給装置１８から物体１９へ供給され得る。処理システム１４は電磁放射源１０に複数の連続的に異なる波長において物体１９へ電磁放射のパルスを放出させる。これは例えば造影剤の供給が停止した後になされ得る。例えば０．７‐１．１マイクロメートルの範囲の波長における赤外線放射が使用され得る。超音波受信器１２は物体１９から超音波を受信し、得られる検出信号を処理システム１４へ供給する。
【００１８】
処理システム１４は検出信号を用いて、各々波長の各自に対し、例えばパルスの各自に対し、物体１９の電磁音響（例えば光音響）画像を計算する。好適には、それぞれ少なくとも三つの画像を計算するために少なくとも三つの異なる波長が使用される。光音響画像を計算する方法はそれ自体知られている。各波長に対し、パルスは時間依存振幅を持つ超音波の受信をもたらす。パルスに対して各時間遅延において受信される振幅は振幅を受信する超音波受信器１２に対する各仮想面におけるパルス吸収に対応する。異なる位置における超音波受信器１２は異なる（交差）仮想面を規定する。吸収の完全位置依存性が例えば逆投影を用いて異なる位置における超音波受信器１２によって受信される振幅を組み合わせることによって再構成され得る。
【００１９】
随意に、同じ波長における複数のパルスが画像を形成するために使用され得る。異なるパルスで得られる結果は例えば信号対ノイズ比を改善するために平均化され得る。また、超音波受信器１２の位置はより多くの位置において超音波応答を検出するように異なるパルス間で変更され得る。さらに、吸収の位置依存性を解くのを助けるために電磁放射源１０が物体１９の異なる仮想面において連続的にパルスのエネルギーを集中させるスキャンが実行され得る。
【００２０】
同じ波長における複数のパルスが画像を形成するために使用され得るとき、これらのパルスは他の画像を形成するために使用される他の波長におけるパルスとインターリーブされ得る。従って例えば、より多くの位置において超音波応答を検出するために超音波受信器１２の位置が変更されるとき、ある波長におけるパルスは他の波長におけるパルスとインターリーブされ得る。従って、他の波長におけるパルスで測定を実行するために追加動作が必要ない。同様に、複数の波長における連続パルスが放射源１０のスキャンにおける各ステップで使用され得る。
【００２１】
一実施形態において、処理システム１４は個々の波長（例えば少なくとも三つの異なる波長）に対する検出画像を表示させるように構成され得る。画像は記憶装置（不図示）に記憶され得る。別の実施形態において処理システム１４は各異なる波長に対する検出画像を組み合わせ画像に組み合わせ、画像表示装置１６に組み合わせ画像を表示させる。少なくとも三つの異なる波長において組み合わさる組み合わせ画像は個々の波長に対して画像を追加すること、個々の波長に対して画像を閾値化すること（ピクセル値が閾値を超えるかどうかのはい／いいえ値を決定すること）、及び結果に対し論理操作を実行すること、個々の波長に対する画像を、類似値を持つピクセルが常に相互の最大距離未満であるセグメントへセグメント化し、かかるセグメントを組み合わせる（横断面、接点などをとる）ことによって実現され得る。
【００２２】
造影剤は物体１９内の特異的反射体に選択的に結合するマーカが付随したカーボンナノチューブを有する。それ自体周知の通り、カーボンナノチューブは金網に似た六角形炭素環の平面格子構造であるグラフェンシートの折り畳みから生じると考えられ得る。かかるナノチューブのカイラルベクトルＣｈはナノチューブの１周に沿った格子の各単位ベクトルの整数ｎ，ｍの組み合わせ（ｎ，ｍ）によってあらわされる。カーボンナノチューブは数ｎ，ｍに依存して異なる周波数（波長）において電磁放射に対する鋭い電磁吸収ピークを持つことがわかっている。単層及び／又は二層カーボンナノチューブが使用され得る。
【００２３】
造影剤はカーボンナノチューブのセットの混合物を有する。各セットにおけるカーボンナノチューブは全てそのセットに関連するカイラルベクトル（ｎ，ｍ）を持つ。異なるセットに関連するカイラルベクトルは互いに異なる。異なるセットのカーボンナノチューブは相互に異なる周波数において吸収ピークを持つ。異なるカイラルベクトルを持つカーボンナノチューブの使用は相互に異なる関連波長を持つが同様のサイズ、形状及び寸法を持つかなりの数のセット（少なくとも三つ）を実現することを可能にする。１００ｎｍの吸収波長帯域幅が実現され得る。
【００２４】
さらに、各セットは物体１９内の対応する受容体に選択的に結合する各マーカ分子と関連する。セットにおけるナノチューブはセットと関連するマーカ分子を持つ。異なるセットは異なるマーカと関連する。随意に、セットの少なくとも一つはいかなるマーカとも関連せず、そのセットにおけるナノチューブはマーカ分子を持たない。
【００２５】
マーカは、
‐モノクローナル抗体、例えば腫瘍細胞上に発現するＣＤ２０エピトープを標的とする抗体及び／又は腫瘍環境の新生血管系に存在するＶＥＧＦ，ＦＧＦ，ＨＧＦなどの標的成長因子に対する抗体を含む抗体
‐ペプチド、例えばＲＧＤ（アルギニン‐グリシン‐アスパラギン酸）ペプチド
‐ビタミン、例えば多くの腫瘍によって発現される葉酸受容体に結合する葉酸
‐アプタマー、例えばオリゴヌクレオチドのストランド
を含み得る。
【００２６】
こうしたマーカのカーボンナノチューブへの結合（機能化）それ自体はＰＮＡＳ  Ｖｏｌ  １０２  ｎｏ  ３３、ページ１１６００‐１１６０５発表のＮａｄｉｎｅ  Ｗｏｎｇ  Ｓｈｉ  Ｋａｍらによる論文、表題"Ｃａｒｂｏｎ  ｎａｎｏｔｕｂｅｓ  ａｓ  ｍｕｌｔｉｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒｓ  ａｎｄ  ｎｅａｒ‐ｉｎｆｒａｒｅｄ  ａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ｃａｎｃｅｒ  ｃｅｌｌ  ｄｅｓｔｒｕｃｔｉｏｎ"及びＮａｎｏｔｏｄａｙ，２００７年１２月，Ｖｏｌｕｍｅ  ２，ＮＵＭＢＥＲ  ６Ａ  ページ３８‐４３発表のＬａｒａ  Ｌａｃｅｒｄａ，Ｓｉｍｏｎａ  Ｒａｆｆａｂ，Ｍａｕｒｉｚｉｏ  Ｐｒａｔｏｃ，Ａｌｂｅｒｔｏ  Ｂｉａｎｃｏｄ，Ｋｏｓｔａｓ  Ｋｏｓｔａｒｅｌｏｓａによる論文、表題"Ｃｅｌｌ‐ｐｅｎｅｔｒａｔｉｎｇ  ＣＮＴｓ  ｆｏｒ  ｄｅｌｉｖｅｒｌｙ  ｏｆ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ"に記載されている。Ｋａｍ（２００５）は葉酸部分を持つＳＷＮＴ（単層カーボンナノチューブ）の機能化、葉酸受容体腫瘍マーカで標識した細胞内部のＳＷＮＴの選択的内在化を開示する。Ｋａｎｇ（２００８）は細胞の表面上に葉酸受容体を過剰発現するＨｅｐ  Ｇ２細胞内部の葉酸共役ナノチューブの取り込みを開示する。近年、ＭｃＤｅｖｉｔｔらがターゲティングリガンドとしてモノクローナル抗体を使用したＣＮＴの多重誘導体化の成功を報告している。このチームはヒトバーキットリンパ腫細胞上のＣＤ２０エピトープを特異的に標的とするＣＮＴ‐抗体複合体を構成した。
【００２７】
米国特許番号７，５００，９５３にある通り、マーカはアミノ酸、ペプチド、オリゴペプチド、ポリペプチド、タンパク質、抗体、抗体フラグメント、ホルモン、ホルモン類似体、糖タンパク質、レクチン、糖、単糖類と多糖類を含む糖類、炭水化物、ビタミン、ステロイド、ステロイド類似体、ホルモン、補因子、並びにヌクレオシド、ヌクレオチド、ヌクレオチド酸構成体及びポリヌクレオチドを含む遺伝物質、並びにこれらの物質の誘導体であり得る。
【００２８】
カーボンナノチューブへのマーカの結合はそれ自体米国２００８／２２７６８７にも開示されている。基本的に、カーボンナノチューブのセットは同じジオメトリとカイラルベクトルを持つカーボンナノチューブを特定タイプのマーカ分子を含む溶液と混合することによって形成され得る。その後、マーカを付随する異なるセットのナノチューブが混合されて物体１９へ供給されるか、若しくはそれらが物体１９内で混合するように物体１９へ供給され得る。
【００２９】
ナノチューブのセットは例えば嚥下及び／又は吸入によってヒト若しくは動物へ経口投与され得るか、並びに／或いは皮下及び／又は静脈注射によって、並びに／或いは低速投与用の装置（点滴）から投与され得る。
【００３０】
電磁放射源１０からのパルスの異なるものの波長は各々実質的にセットの各異なるもののカーボンナノチューブの吸収ピークの波長に等しい（すなわちこれらがちょうどピークにない場合、ピーク位置へのそれらの距離において吸収はピークにおけるカーボンナノチューブのセットに起因する吸収の１／４以上であり、好適には１／２以上である）。実質的に三つの異なるタイプのカーボンナノチューブのピークにおける少なくとも三つの異なる波長が好適には使用される。
【００３１】
電磁放射源１０は例えばこれら波長の異なるものに同調されるレーザのセット、又はセットの各異なるもののカーボンナノチューブの吸収ピークの波長に同調される一つ以上のモノクロメータと組み合わされる広帯域パルス源を有し得る。異なるカイラル指数を持つカーボンナノチューブの吸収波長それ自体は例えばＫａｔａｕｒａプロットから知られている。吸収波長はカーボンナノチューブの環境にも弱く依存し得る。一実施形態において複数のわずかに異なる波長においてテスト信号で物体１９を最初に照射し（計算若しくは先験的実験データに基づくものを含む）、受信信号が最も強いこれら複数の波長の一つを選択し、選択波長を画像が形成される超音波の励起のために使用することによって、最適信号が受信される。
【００３２】
画像はその各々がカーボンナノチューブの各セットによって吸収される異なる波長における電磁パルスでの励起によって取得されるので、異なる画像は異なるマーカを持つカーボンナノチューブの濃度を示す。
【００３３】
一実施形態において異なるセットが混合した造影剤が最初に適用され、適用は停止される。停止後、造影剤が物体１９内の標的領域に達し、マーカが標的領域内の受容体に結合しないときに標的領域から離れるために十分な長さの待機期間が観察される。パルスはこの待機期間後に適用される。従って得られる画像はマーカが受容体に結合したカーボンナノチューブの濃度を示す。
【００３４】
別の実施形態において異なるセットが混合した造影剤はパルスの適用中に連続的に適用され得る。従って得られる画像は各波長におけるカーボンナノチューブを示すが、これらのカーボンナノチューブが受容体に結合した領域におけるカーボンナノチューブの選択される一つ若しくは複数のセットの濃度の増加を伴う。この実施形態において、例えば各々が各マーカを持つカーボンナノチューブの各セットの波長におけるパルスを用いて形成される画像とマーカなしのカーボンナノチューブのセットの波長におけるパルスで形成される画像との間の差である、差分画像が使用され得る。代替的に差分は各々が異なるマーカを持つカーボンナノチューブの異なるセットの波長におけるパルスを用いて形成される画像間でとられ得る。
【００３５】
造影剤の混合は、他の溶液におけるマーカを持つカーボンナノチューブの吸収ピークと異なる吸収ピークにおいて電磁放射を吸収するカーボンナノチューブのみによって保持されるマーカを各々が含む個別溶液の選択を最初に混合して実現され得る。この混合の結果が物体１９へ与えられ得る。代替的に、混合物は異なる溶液からのカーボンナノチューブが物体１９内で同時に存在するように相対的タイミングで物体１９へ溶液を別々に適用することによって適用され得る。溶液のセットはそれから混合物が構成され得るパーツのキットを形成する。
【００３６】
画像は異なる方法で使用され得る。例えば、これらはカーボンナノチューブのセットが複数の所定受容体タイプの受容体に結合する画像領域を区別するために使用され得る。別の実施例として、画像はカーボンナノチューブのセットが第１の所定受容体タイプ（若しくは随意に第１の複数の所定受容体タイプ）の受容体に結合するが第２の所定受容体タイプ（若しくは随意に第２の複数の所定受容体タイプ）の受容体には結合しない画像領域を区別するために使用され得る。
【００３７】
カーボンナノチューブのセット全てについて、表示されないとしても画像が形成される実施形態が記載されたが、代わりに、組み合わせ画像のみが形成されるように画像が形成される前に異なる波長に対する検出結果が組み合わされ得ることが理解されるべきである。異なる波長における電磁照射のパルスに対する対応する遅延について検出される超音波振幅が例えば加算及び／又は減算され、加算及び／又は減算画像から画像が形成され得る。従って例えば選択されるセットの合計に対する画像が計算され得る。
【００３８】
個々のセットに対して得られる画像は、例えばオペレータから処理システム１４によって受信される選択に依存して表示され得る。代替的に例えば個々のセットに対して得られる画像を複合画像の異なるカラーチャネルにおいて用いて、又は複合画像において異なるセットに対して得られる画像間の差分を用いて、又は第２のセットに対して得られる画像値が閾値を超える若しくは閾値を下回るような第１のセットと組み合わせた画像の画像部分のみを示して、異なるセットに対して得られる画像の組み合わせに基づいて画像が生成され表示され得る。
【００３９】
パルスの振幅が増加される及び／又はその持続期間が延長される場合、これはマーカがカーボンナノチューブから分離されるほど大きなエネルギーの吸収をもたらし得る。典型的に、エネルギーは持続期間と振幅の平方の積に比例する。これが起こるときのエネルギー、若しくは振幅と持続期間の組み合わせは、パルス振幅と持続期間の異なる組み合わせでテストパルスを伝送すること、続いてより低いパルス振幅と持続期間を持つパルスを用いるイメージングによって容易に決定され得る。この場合、テストパルスによってそのマーカから分離したカーボンナノチューブはその後それらが受容体に結合していた若しくはそれらが結合していたであろう物体１９の領域から離れる。異なるエネルギー、若しくは振幅と持続期間の組み合わせを持つテストパルス後に得られる画像を比較することによって、カーボンナノチューブの濃度における相対的差分減少が、所定割合未満のカーボンナノチューブが分離される閾値エネルギーを決定するために使用され得る。一実施形態において、イメージングはこの閾値未満のエネルギーを持つパルスで実行される。これは分離によって著しく影響を受けない測定の時系列を実行することを可能にする。しかしながら勿論、例えばカーボンナノチューブのセットに対して一つの画像のみが、若しくは時間的に近接する複数の画像が必要である場合、より高いエネルギーが使用され得る。
【００４０】
一実施形態において、故意にカーボンナノチューブからマーカを分離するために、そのセットを用いてイメージングのために使用されるパルスのエネルギーよりも高いエネルギーを持つカーボンナノチューブのセットの波長におけるパルスが物体１９へ伝送され得る。例えば、かかる高エネルギーパルスはその波長における低エネルギーパルスを用いて一つ以上の画像を取得する前に伝送され得る。高エネルギーパルスはイメージングのために使用されるパルスの少なくとも２倍及び好適には少なくとも１０倍のエネルギーを持ち得る。これは後に供給されるセットのカーボンナノチューブを用いて画像を取得する前にカーボンナノチューブの除去を促進する"リセット"として使用され得る。別の実施形態において、これはこの波長におけるパルスで取得される画像における時間的変化を測定することによって放出速度を決定するために使用され得る。一実施形態において高エネルギーパルスは個別に波長の各々に対して上記高エネルギーを持つ複数のセットと関連する波長における放射を有し得る。
【００４１】
さらなる実施形態において、薬剤を含む若しくは薬剤に結合するカーボンナノチューブの複数の追加セットが物体１９へ供給され得る。こうしたカーボンナノチューブは米国２００８１９３４９０からそれ自体知られている。今回の場合、複数の異なる薬剤が使用され、各々がカーボンナノチューブの異なる追加セットによって供給される。薬剤として追加され得る可能な物質の実施例は、抗がん剤、プラスミドＤＮＡ、低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）、ヌクレオチド配列及びペプチド配列を含む小分子薬剤である。かかる追加セットは各々各自の関連波長と関連薬剤を持つ。追加セットにおけるカーボンナノチューブは追加セットの関連波長における吸収ピークを持つ。異なる追加セットは異なる関連波長と異なる関連薬剤を持つ。
【００４２】
動作中、実質的に追加セットと関連する波長における高エネルギーパルスを伝送することによって選択薬剤の放出が仲介される。最低限必要な高エネルギーは実験的に決定され得る。これは患者に複数の薬剤を投与し、複数の薬剤を供給後放出のためにこれら薬剤の一つ以上を選択することを可能にする。カーボンナノチューブの追加セットが物体１９内に同時に存在するとき、例えばそれらを同時に供給した後、異なるマーカを持つカーボンナノチューブのセットで取得される画像が、薬剤のどの一つ以上が高エネルギーパルスを用いることによって放出されるべきかを選択するために使用され得る。さらに、画像は高エネルギーパルスのエネルギーが集中されるべき物体中の領域を選択するために使用され、他の領域は少ないエネルギーを受ける。従って、位置依存性の放出が可能である。
【００４３】
さらなる実施形態においてセットと追加セットは一致し得る、つまり一つの波長と関連するカーボンナノチューブのセットがマーカを持つカーボンナノチューブと薬剤を供給するカーボンナノチューブの両方を含み得る。同じカーボンナノチューブがマーカと薬剤両方を持ち得るか、若しくは同じ波長と関連する異なるカーボンナノチューブがマーカと薬剤をそれぞれ持ち得る。このように一つのセットが選択的イメージングと選択的放出の両方のために使用され得る。
【００４４】
追加セットはイメージングのために使用されるセットの適用を伴わずに及びイメージングを伴わずに適用されることもできる。従ってカーボンナノチューブの追加セットが使用され、追加セットの各自が各々各自異なる放出可能物質を持つカーボンナノチューブを有し、追加セットの各自のカーボンナノチューブが追加セットのその他におけるカーボンナノチューブのカイラル指数に対応する吸収ピークの波長と異なる波長において電磁放射に対する吸収ピークを生じさせる各自のジオメトリを持つ方法が提供され、方法は以下のステップを有する。
‐上記追加セットの各々からのカーボンナノチューブの組み合わせと組み合わせて、上記セットの各々からのカーボンナノチューブの組み合わせを物体へ投与するステップ、
‐物体へ電磁放射を伝送することによって追加セットの選択される一つ若しくは複数のものからのカーボンナノチューブから上記物質を選択的に放出するステップ。
【００４５】
追加セットの混合は、他の溶液におけるマーカを持つカーボンナノチューブの吸収ピークと異なる吸収ピークにおいて電磁放射を吸収するカーボンナノチューブによって保持される放出可能物質の一つを各々が含む個別溶液の選択を最初に混合して実現され得る。この混合の結果が物体１９へ与えられ得る。代替的に、混合物は異なる溶液からのカーボンナノチューブが物体１９内に同時に存在するような相対的タイミングで物体１９へ別々に溶液を適用することによって適用され得る。溶液のセットはそれから混合物が構成され得るパーツのキットを形成する。
【００４６】
赤外領域（０．７‐１．１マイクロメートルの波長）における電磁放射のパルスが使用される実施形態が記載されたが、他の波長が使用され得ることが理解されるべきである。例えばマイクロ波領域、深赤外、光学波長における波長など。０．７‐１．１マイクロメートルの波長を持つ放射の使用はこの放射が人体を容易に貫通するため有利である。パルスの代わりに例えば超音波のものよりも著しく長い周期を持つ周期的に変調された振幅、若しくは他の変調パターンを持つ変調電磁放射が使用され得る。変調電磁放射が使用されるとき、異なるセットを区別するために異なる波長における放射に対して相互に異なる変調の使用が使用され得る。従って、異なる波長のパルスの時分割多重化の代わりに変調周波数分割多重化若しくは符号分割多重化（ＣＤＭＡ）が使用され得る。
【００４７】
カーボンナノチューブの各セット（すなわち同じ波長において吸収する全てのカーボンナノチューブ）がそのセットに特異的な同じマーカを持つ実施形態が記載されたが、一つのセットが相互に異なるマーカを持つカーボンナノチューブを含み得ることが理解されるべきである。これらのマーカが他のセットにおけるものと異なるとき、有用な異なる画像が取得される。実際には、相互に異なるマーカを持つセットにおけるカーボンナノチューブの濃度の組み合わせが他のセットにおけるカーボンナノチューブの濃度の組み合わせと異なれば十分であり得る。この場合画像はやはり異なる情報を提供するために使用され得る。
【００４８】
例えば、第１のセットのカーボンナノチューブがマーカＡを持つカーボンナノチューブの濃度Ｃａ（＝セット中の全カーボンナノチューブの割合）とマーカＢを持つカーボンナノチューブの濃度Ｃｂを含み得る。この実施例において、第２のセットのカーボンナノチューブはマーカＡを持つカーボンナノチューブの濃度Ｃａ'とマーカＢを持つカーボンナノチューブの濃度Ｃｂ'を含み、ＣａはＣａ'と同じでなくＣｂはＣｂ'と同じでない。この場合第１及び第２のセットの波長における電磁放射の照射は濃度差に起因して異なる画像を、若しくは少なくとも受容体密度に異なって依存する画像をもたらし得る。これらの画像はマーカＡとＢに対する受容体の密度について独立した情報を提供する。実質的にセット特異的なタイプのマーカを持つカーボンナノチューブのみを各々が含むセットの使用は濃度の異なる組み合わせの使用の極端な場合に過ぎない。セット特異的タイプのマーカの使用は受容体の密度についてより正確な情報を提供し得る。
【００４９】
カーボンナノチューブのセットの混合物が供給されている物体１９がヒト若しくは動物の体である実施形態が記載されたが、任意のタイプの物体が使用され得ることが理解されるべきである。例えば、植物、食物のボリューム若しくは微生物、ｂｉｏｐｔ、マシン若しくは他の産業構造体が物体として使用され、異なる受容体物質が例えば汚染などとして存在し得る。
【００５０】
電磁放射の効果の検出が超音波検出を用いて実行される実施形態が記載されたが、他の検出法が使用され得ることが理解されるべきである。カーボンナノチューブからの非弾性散乱（ラマン）が例えば検出され得る。
【００５１】
処理システム１４は単一のプログラム可能なコンピュータとして、若しくは複数のプログラム可能なコンピュータを用いて実現され得る。処理システム１４の一部若しくは全部は記載の機能を実行するように特に設計される回路を用いて実現され得る。
【００５２】
開示の実施形態への他の変更は図面、開示及び添付の請求項の考察から、請求される発明を実施する上で当業者によって理解され、もたらされ得る。請求項において、"有する"という語は他の要素若しくはステップを除外せず、不定冠詞"ａ"若しくは"ａｎ"は複数を除外しない。単一のプロセッサ若しくは他のユニットは請求項に列挙される複数の項目の機能を満たし得る。特定の手段が相互に異なる従属請求項に列挙されるという単なる事実はこれら手段の組み合わせが有利に使用されることができないことを示さない。コンピュータプログラムは他のハードウェアと一緒に若しくはその一部として供給される光記憶媒体若しくは固体媒体などの適切な媒体上に記憶／分配され得るが、インターネット又は他の有線若しくは無線通信システムなどを介して他の形式でも分配され得る。請求項における任意の参照符号は範囲を限定するものと解釈されてはならない。
【図１】
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【国際調査報告】
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