(57)【要約】  本発明は、インスリン依存型糖尿病、非インスリン依存型糖尿病、肥満、および／または糖尿病性腎障害である疾患または状態の治療に使用するための、膵島上のＮＭＤＡ受容体を標的化し、一般式（Ｉ）を有するモルフィナン誘導体またはその生理学的に許容される塩および／もしくは立体異性体（あらゆる比でのその混合物を含む）に関する［式中、Ｒ１は、−ＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、−Ｒ０、−ＯＲ０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ０、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ０、または−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ０から選択され、Ｒ２は、−Ｈ、−Ｒ０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ０、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ０、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ０、または−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２から選択され、ここで、Ｒ０は、それぞれの場合に独立して非置換または置換の−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、−アリール、−ヘテロアリール、−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル−アリール、または−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル−ヘテロアリールからそれぞれの場合に独立して選択される］。
2014525413.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
インスリン依存型糖尿病、非インスリン依存型糖尿病、肥満、および／または糖尿病性腎障害である疾患または状態の治療に使用するための、一般式（Ｉ）
【化１】
2014525413.tif 000010
［式中、
Ｒ１は、−ＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、−Ｒ０、−ＯＲ０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ０、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ０、または−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ０から選択され、
Ｒ２は、−Ｈ、−Ｒ０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ０、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ０、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ０、または−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２から選択され、
ここで、
Ｒ０は、それぞれの場合に独立して非置換または置換の、−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、−アリール、−ヘテロアリール、−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル−アリール、または−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル−ヘテロアリールから、それぞれの場合に独立して選択される］
によるモルフィナン誘導体またはその生理学的に許容される塩および／もしくは立体異性体（あらゆる比でのその混合物を含む）。
【請求項２】
Ｒ１が−ＯＨ、−ＣＨ３、または−ＯＣＨ３である、請求項１に記載の使用のためのモルフィナン誘導体。
【請求項３】
Ｒ２が−Ｈまたは−ＣＨ３である、請求項１または２に記載の使用のためのモルフィナン誘導体。
【請求項４】
Ｒ１が−ＯＣＨ３であり、Ｒ２が−ＣＨ３であるか、またはＲ１が−ＯＨであり、Ｒ２が−ＣＨ３であるか、またはＲ１が−ＯＣＨ３であり、Ｒ２が−Ｈであるか、またはＲ１が−ＯＨであり、Ｒ２が−ＣＨ３であるか、またはＲ１が−ＣＨ３であり、Ｒ２が−ＣＨ３であるか、またはＲ１が−ＣＯ２Ｈであり、Ｒ２が−ＣＨ３であるか、またはＲ１が−ＣＨ２−ＣＯ２Ｈであり、Ｒ２が−ＣＨ３であるか、またはＲ１が−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＯ２Ｈであり、Ｒ２が−ＣＨ３であるか、またはＲ１が−ＯＣＨ３であり、Ｒ２が−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ−Ｃ（Ｎ＝Ｈ）−ＮＨ２である、請求項１〜３のいずれかに記載の使用のためのモルフィナン誘導体。
【請求項５】
一般式（ＩＩ）
【化２】
2014525413.tif 000011
による右旋性（＋）立体化学を有する、請求項１〜４のいずれかに記載のモルフィナン誘導体。
【請求項６】
（＋）−１７−メチル−（９ａ−１３ａ−１４ａ）−モルフィナン−３−オール（デキストロルファン）、
（＋）−３−メトキシ−１７−メチル−（９ａ−１３ａ−１４ａ）−モルフィナン（デキストロメトルファン）、
３−ヒドロキシ−（９ａ−１３ａ−１４ａ）−モルフィナン、
３−メトキシ−（９ａ−１３ａ−１４ａ）−モルフィナン、
３，１７−ジメチル−（９ａ−１３ａ−１４ａ）−モルフィナン（ジメモルファン）、および
ＧＣＣ  １２９０Ｋ
または生理学的に許容されるそれらの塩および／もしくは立体異性体（あらゆる比でのその混合物を含む）
からなる群から選択される、請求項１〜５のいずれかに記載の使用のためのモルフィナン誘導体。
【請求項７】
医薬剤形の形態で提供される、請求項１〜６のいずれかに記載の使用のためのモルフィナン誘導体。
【請求項８】
前記医薬剤形が経口投与のためのものである、請求項７に記載の使用のためのモルフィナン誘導体。
【請求項９】
前記医薬剤形が、カプセル剤、錠剤、散剤、顆粒剤、液剤、水性液体または非水液体中の懸濁剤、食用泡、泡状食品、水中油型液体乳剤、または油中水型液体乳剤からなる群から選択される、請求項８に記載の使用のためのモルフィナン誘導体。
【請求項１０】
ヒト対象に投与される、請求項１〜９のいずれかに記載の使用のためのモルフィナン誘導体。
【請求項１１】
医薬品がメトホルミンを追加的に含む、請求項７〜９のいずれかに記載の使用のためのモルフィナン誘導体。
【請求項１２】
インスリン依存型糖尿病または非インスリン依存型糖尿病の治療に使用するための、デキストロルファン、デキストロメトルファン、３−ヒドロキシ−（９ａ−１３ａ−１４ａ）−モルフィナン、３−メトキシ−（９ａ−１３ａ−１４ａ）−モルフィナン、およびジメモルファンからなる群から選択される、請求項１〜１１のいずれかに記載のモルフィナン誘導体。
【請求項１３】
食事管理および運動だけでは適正な血糖コントロールが得られない場合の、過体重の患者における、請求項１２に記載のモルフィナン誘導体。
【請求項１４】
一般式（ＩＩ）
【化３】
2014525413.tif 000012
［式中、
（ｉ）Ｒ１が−ＣｎＨ２ｎ−ＣＯ２Ｈであり（式中、ｎは０〜１２の整数である）、Ｒ２が−Ｈまたは−Ｒ０であるか、または
（ｉｉ）Ｒ１が−ＯＨ、−ＯＲ０、または−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ０から選択され、Ｒ２が−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２であるかのいずれかであり、
ここで、Ｒ０は上記のとおり定義される］
によるモルフィナン誘導体またはその生理学的に許容される塩（あらゆる比でのその混合物を含む）。
【請求項１５】
右旋性（＋）立体化学を有し、
【化４】
2014525413.tif 000013
またはその生理学的に許容される塩および／もしくは立体異性体（あらゆる比でのその混合物を含む）から選択される、請求項１４に記載のモルフィナン誘導体。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、モルフィナン誘導体、そのようなモルフィナン誘導体を含有する医薬組成物、ならびにヒトおよび他の哺乳動物において、疾患および状態を治療するための、単独、または他の抗糖尿病治療と組み合わせてのそれらのモルフィナン誘導体および／または組成物の使用に関し、ここで、該疾患および状態は、インスリン依存型糖尿病、非インスリン依存型糖尿病、肥満、神経障害、および／または腎障害、好ましくは糖尿病性腎障害である。
【背景技術】
【０００２】
糖尿病は、最も頻度の高い代謝性疾患である。２０１０年には、全世界で約２億８千５百万人が糖尿病に罹患しており、発病率は高まり続けている。２０３０年には、全世界で約４億３千９百万人が糖尿病に罹患するであろうことが推定されている。ドイツでは、約６百万人から７百万人が糖尿病を抱えながら生活しており、９０〜９５％は２型糖尿病を抱えている。
【０００３】
糖尿病は最も費用のかかる慢性障害であり、ドイツでは２００５年に、約２５０億ユーロの費用がかかった。この費用は増え続けており、２０１０年には約４００億ユーロであった。これらの経費のうちの３／４超は、二次障害の治療に関連しており、慢性高血糖症は、血管合併症に関する独立した危険因子であると考えられ、網膜障害、心筋梗塞、卒中、神経障害、腎障害、さらには腎不全の原因であり得る。
【０００４】
２型糖尿病は、グルコースに応答しての不十分なインスリン放出、肝臓、脂肪、および筋肉細胞によるインスリンに対する不十分な応答、グルコース血中濃度の上昇、耐糖能の低下、インスリン血中濃度の上昇、トリグリセリドの上昇、ならびに脂肪組織の増大を特徴とする。炎症性サイトカインが、糖尿病患者では増大する。過体重は、２型糖尿病についての主要な鍵となる予測因子の１つであり、肥満と異常な耐糖能との良好な相関作用が、いくつかの研究において記載されている。グルコースに応答しての不十分なインスリン放出が、２型糖尿病における主な異常である。
【０００５】
２型糖尿病の療法は、慢性的に上昇している血中グルコースレベルを低下させ、さらに、既存のインスリン耐性を改善することを目的としている。
【０００６】
いま現在利用可能な経口抗糖尿病薬には問題があり、いずれの点においても満足なものではない。
【０００７】
血中グルコースレベルは、スルホニル尿素およびインスリンを投与することによって有効に低下し得る。しかしながら、そのような治療は低血糖の高いリスクに関連していて、特に高齢者においては、外来または定常治療の結果を招く。２型糖尿病に罹患している患者における３回以上の重篤な低血糖は、認知症発症のリスクをかなり上昇させることが見出されている。加えて、スルホニル尿素は、とりわけメトホルミンと組み合わされている場合、死亡リスクの上昇と関連している。
【０００８】
ＤＤＰ−４阻害薬は、低い低血糖リスクを有するが、メトホルミンと比較してＨｂＡ１ｃ値の僅かな改善をもたらすにすぎない。さらに、耐容性、死亡率、および糖尿病合併症に関して長期的な証拠は存在しない。
【０００９】
広く投与されている抗糖尿病薬であるメトホルミンについては、最も長期的な経験を利用することができる。これは、過体重の糖尿病患者において特に有効であり、糖尿病合併症および死亡率を約３０％低下させている。しかしながら、単剤療法は典型的には、治療の開始時においてしか有効ではなく、β細胞の機能が悪化し、インスリン分離が低下することを考慮すると、第２の経口抗糖尿病薬、典型的にはスルホニル尿素またはインスリンを、長期治療の過程において通常は投与する必要がある。
【００１０】
現在利用可能な糖尿病薬物療法は、β細胞の進行性の破壊を抑制するか、または少なくとも減速させることができない。
【００１１】
モルフィナン誘導体は、多年にわたって医薬品として知られている。その化合物は、長期投与において軽度の有害事象しか示してなく、したがって、一般によく許容される。
【００１２】
Ｄ．Ｋｏｎｒａｄら、Ｄｉａｂｅｔｏｌｏｇｉａ  ２０００、４３（２）：２６１〜２は、重篤な細菌性髄膜炎の小児において高用量デキストロメトルファンが、予期せずにＩ型（インスリン依存型）糖尿病の発症の原因となったことを重篤な有害事象として報告している。この研究は、３６ｍｇｋｇ−１日−１のデキストロメトルファンを摂取しながらインスリン依存型糖尿病を発症した重篤な細菌性髄膜炎に罹患している小児２人について報告している。これらの患者は、糖尿病性代謝状態を誘発することが知られているグルココルチコイドの他にも、集中治療処置を受けたことが言及されるべきである。重要なことであるが、細菌性髄膜炎についての治療が停止された後に、糖尿病は完全に消失した。これら２人の細菌性髄膜炎患者は、Ｉ型またはＩＩ型糖尿病性患者の個体群ではないので、この参照文献は、糖尿病の治療におけるデキストロメトルファンの有用性については関係がない。
【００１３】
Ｋ．Ａ．Ｎｅｌｓｏｎら、Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ、４８（５）、１９９７、１２１２〜８は、デキストロメトルファンが有痛性糖尿病性神経障害を治療する際に有効であることを開示している。
【００１４】
Ｈ．Ｍｏｎｙｅｒら、Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、４４６（１）、１９８８、１４４〜８は、モルフィナンが、グルコース欠乏によって誘発される神経損傷を和らげることを開示している。
【００１５】
Ｅ．Ｓ．Ｔｅｃｏｍｅら、Ｎｅｕｒｏｎ、２（６）、１９８９、１５４１〜５は、デキストロルファンが神経損傷に対して有用な神経保護薬であることを報告している。
【００１６】
ＷＯ２００８／１３７４７４号は、糖尿病性神経障害、神経疾患、脳損傷、および神経障害性疼痛を治療するために有用であると言われる化合物を開示している。
【００１７】
Ｊ．Ｒ．Ｈａｄｃｏｃｋら、Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｔｏｄａｙ：Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ、２（２）、２００５、１７１〜５は、ブトルファノールおよび他のオピオイドアゴニストは、ヒトにおいて食欲促進性である一方で、オピオイドアンタゴニストは、抗食欲促進性であることを開示している。
【００１８】
Ａ．  Ｇｏｌｄｓｔｅｉｎら、Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．  ＵＳＡ  １９９０、１６２９〜３２は、デキストロルファンをμ受容体アンタゴニストとして開示している。
【００１９】
Ｌ．Ｂａｒｃｌａｙ、２００３、ＸＰ５５０１２４４０、Ｉｎｔｅｒｎｅｔは、レボルファノール、デキストロルファンの鏡像異性体は、神経障害性疼痛を治療する際に有用なμ受容体アゴニストであることを開示している。
【００２０】
ＷＯ０２／１３７５９は、２型糖尿病を治療する際に使用するためのレボルファノールなどのμアゴニストを開示している。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２１】
先行技術の欠点を克服する、糖尿病および関連障害の別の治療が必要とされている。したがって、本発明の目的は、先行技術と比較して利点を有する、インスリン依存型糖尿病、非インスリン依存型糖尿病、肥満、神経障害、および／または腎障害から選択される疾患または状態を治療するために有用な医薬品を提供することである。
【００２２】
この目的は、特許請求の範囲に記載されている対象によって達成されている。
【課題を解決するための手段】
【００２３】
本発明は、インスリン依存型糖尿病、非インスリン依存型糖尿病、肥満、神経障害、および／または腎障害、好ましくは糖尿病性腎障害である疾患または状態を治療する際に使用するための、膵島上のＮＭＤＡ受容体を標的化し、一般式（Ｉ）
【化１】
2014525413.tif 000003
［式中、
Ｒ１は、−ＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、−Ｒ０、−ＯＲ０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ０、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ０、または−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ０から選択され、
Ｒ２は、−Ｈ、−Ｒ０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ０、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ０、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ０、または−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２から選択され、
ここで、
Ｒ０は、それぞれの場合に独立して非置換または置換の、−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、−アリール、−ヘテロアリール、−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル−アリール、または−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル−ヘテロアリールから、それぞれの場合に独立して選択される］
を有するモルフィナン誘導体またはその生理学的に許容される塩および／もしくは立体異性体（あらゆる比でのその混合物を含む）に関する。
【００２４】
好ましい実施形態では、Ｒ１は−ＣＯ２Ｈであるか、またはＲ１は−Ｒ０であり、ここで、Ｒ０は、１個または複数の基−ＣＯ２Ｈ、例えば−ＣＨ２−ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２ＣＨ２−ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ（ＣＯ２Ｈ）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−ＣＯ２Ｈで置換されている−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルである。とりわけ好ましくは、Ｒ１は、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２−ＣＯ２Ｈ、または−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＯ２Ｈである。
【００２５】
数種のモルフィナン誘導体は、薬理学的活性物質として知られている（Ｂ．Ｙ．Ｗｏｎｇら、Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  １９８８、８５（２）：２６１〜６；Ｊ．Ｃｈｕｒｃｈら、Ｃａｎａｄｉａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、１９８９、６７（６）：５６１〜７；Ｉ．Ｒ．Ｋａｍｅｌら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇｉｃａｌ  Ａｎｅｓｔｈｅｓｉｏｌｏｇｙ、２００８、２０（４）：２４１〜８を参照されたい）。
【００２６】
本発明によるモルフィナン誘導体は、グルコース濃度が上昇した場合にのみ、インスリンの分泌を増大させることが意外にも見出された。なお、グルコース濃度が生理学的に正常な範囲内にある場合、インスリン分泌は誘発されない。
【００２７】
したがって、本発明によるモルフィナン誘導体は意外にも、認知症を包含する長期合併症および死亡を伴う低血糖を発症するリスクを有さない。このことは、先行技術を上回る本発明の本質的な利点である。
【００２８】
さらに、モルフィナン誘導体と類似の作用機序を有することが知られている特定の物質は神経保護活性を示すことが分かっている（Ｇ．Ｃ．Ｐａｌｍｅｒ、Ｃｕｒｒ  Ｄｒｕｇ  Ｔａｒｇｅｔｓ  ２００１、２：２４１〜７１）。β細胞は神経細胞と多くの点で共通しているので（Ｉ．Ｋｏｎｓｔａｎｔｉｎｏｖａら、Ｃｅｌｌ  ２００７、１２９：３５９〜７０；Ｄ．Ｅｂｅｒｈａｒｄら、Ｃｕｒｒ  Ｏｐｉｎ  Ｇｅｎｅｔ  Ｄｅｖ．  ２００９、１９：４６９〜７５）、モルフィナン誘導体もβ細胞を保護して、２型糖尿病の進行を有意に減速させ得るという兆候が存在する。
【００２９】
オピオイド受容体アンタゴニストは、肥満を治療するために有用であり得るということが報告されている。このことは、本発明とは関連がない。それは、本発明によるモルフィナン誘導体は、はっきりとしたオピオイド受容体アゴニスト活性もオピオイド受容体アンタゴニスト活性も示さないためである。代わりに、本発明によるモルフィナン誘導体は、それらのＮＭＤＡ受容体阻害およびシグマ１受容体活性化によって、肥満を治療するために有用である。重要なことに、シグマ１受容体は以前に一度は、オピオイド受容体であると判断されたが、それらは今日では、もはやオピオイド受容体に分類されていない。これは、機能および遺伝子配列の両方においてそれらが異なるためである（例えば、Ｃｏｂｏｓら、Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．、２００８、６（４）、３４４を参照されたい）。とりわけ、ラットでの薬理学的試験によって、デキストロルファンの効果はオピオイド受容体によって媒介されるのではないと結論付けされている（Ｐｅｃｈｎｉｃｋら、Ｊ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  Ｅｘｐ．  Ｔｈｅｒ．  ２００４、３０９（２）、５１５を参照されたい）。
【００３０】
本発明によるモルフィナン誘導体を単剤療法の形態で、または別法では、メトホルミンと組み合わせて投与し、それによって、後に必要になるスルホニル尿素またはインスリンの投与を防止または遅延させることができる。
【図面の簡単な説明】
【００３１】
【図１】デキストロルファンの存在下および不在下でのマウス膵島からのインスリン分泌を示すグラフである。低グルコース（２．５ｍＭ）。高グルコース（２５ｍＭ）。ｐ＜０．０５（スチューデントｔ検定）。Ｎ＝３。
【図２】デキストロメトルファン（Ｄｅｘ）、３−ヒドロキシ−モルフィナン（ＨＭ）、および３−メトキシ−モルフィナン（ＭＭ）の存在下および不在下でのマウス膵島からのインスリン分泌を示すグラフである。低グルコース（２．５ｍＭ）。高グルコース（２５ｍＭ）。ｐ＜０．０５（スチューデントｔ検定）。Ｎ＝３。
【図３】健康なＣ５７ＢＬ／６マウスにデキストロルファンを投与した後の糖負荷試験の結果を示すグラフである。
【図４】２型糖尿病ｄｂ／ｄｂマウスにデキストロルファンを投与した後の糖負荷試験の結果を示すグラフである。
【図５】ジメモルファン１μＭおよび１０μＭの不在下および存在下でのマウス膵島からのインスリン分泌を示すグラフである。低グルコース（２．５ｍＭ）。高グルコース（２５ｍＭ）。
【図６】１μＭのデキストロルファンおよび１μＭのグリベンクラミドの存在下および不在下でのヒト膵島からのインスリン分泌を示すグラフである。低グルコース（２ｍＭ）。高グルコース（２０ｍＭ）。アステリスク（＊）は、スチューデントｔ検定における０．０５未満のｐ値を示している。グラフは、グリベンクラミドとは対照的に、デキストロルファンは、ヒト膵島からのインスリン分泌を高グルコース濃度の場合でのみ増大させているが、低グルコース濃度の場合には増大させていないことを示している。低グルコース濃度の場合のインスリン分泌の増大は、グリベンクラミド治療下で観察されるような生命を脅かす低血糖に関連している。
【図７】ジメモルファン１０μＭの存在下および不在下でのヒト膵島からのインスリン分泌を示すグラフである。低グルコース（２ｍＭ）。高グルコース（２０ｍＭ）。アステリスク（＊）は、スチューデントｔ検定における０．０５未満のｐ値を示している。
【図８】デキストロルファン（ＤＸＯ）、デキストロメトルファン（ＤＸＭ）、レボルファノール（ＬＥＶ）、ＮＭＤＡ受容体よりもむしろオピオイド受容体を主に標的化するＤＸＯの左旋性（−）立体異性体、および陰性対照の存在下でのマウス膵島からのインスリン分泌を示すグラフである。グラフは、ＬＥＶと比較して、ＤＸＯおよびＤＸＭが、膵島からのグルコース依存性インスリン分泌を有意により大規模に増大させることを示している。アステリスク（＊）は、スチューデントｔ検定における０．０５未満のｐ値を示している。
【図９】ｄｂ／ｄｂマウス（ヒト２型糖尿病のための動物モデル）を飲料水中の、効果がない低用量の１ｍｇ／ｍｌのデキストロメトルファンおよび有効用量の３ｍｇ／ｍｌのデキストロメトルファンで長期治療した結果を示すグラフである。ｄｂ／ｄｂマウスを有効用量のデキストロメトルファンで８週間治療すると、有意に、かつ継続的に、より低い血糖値またはより良好な血糖対照（Ａ）が生じる。さらに、有効用量で８週間治療されたｄｂ／ｄｂマウスからの膵島のインスリン含有率は、低用量のデキストロメトルファン（Ｃ）で治療されたｄｂ／ｄｂマウスと比較すると、有意に多いインスリン（Ｂ）を含有し、β細胞面積は有意により広くなった。
【図１０】経口単回用量のデキストロメトルファン（ＤＸＭ）２７０ｍｇのグルコース低下効果をプラセボと比較して調査するために設計された、２型糖尿病を有するヒト対象における治験の結果を示すグラフである。グラフは、高用量のデキストロメトルファン（２７０ｍｇ）が、プラセボと比較して、２型糖尿病患者においてグルコース摂取後の血糖値を有意に低下させることを示している。
【図１１】経口単回用量のデキストロメトルファン（ＤＸＭ）６０ｍｇのグルコース低下効果をプラセボと比較して調査するために設計された、２型糖尿病を有するヒト対象における治験の結果を示すグラフである。
【図１２】デキストロルファン（ＤＸＯ）、右旋性（＋）−モルフィナンは、ＮＭＤＡ受容体を標的化することによって、膵島からのグルコース依存性インスリン分泌を増大させることを示すグラフである。これは、ＤＸＯが、ＮＭＤＡ受容体が欠失しているマウス膵島（Ｐｄｘ１−Ｃｒｅ  ×  ＮＲ１  ｌｏｘＰ／ｌｏｘＰと称されるマウスにおけるＮＭＤＡ受容体サブユニットＮＲ１のホモ接合型欠失による）からはグルコース依存性インスリン分泌を増大させ得ないことによる（後の２つの黒色カラムを比較）。さらに、グルコース依存性インスリン分泌に対するＤＸＯの効果は、膵島におけるＮＲ１の遺伝子欠失の効果に類似している。このことは、一部のＮＭＤＡ受容体を有する対照膵島（Ｐｄｘ１−Ｃｒｅ  ×  ＮＲ１  ｌｏｘＰ／ｗｔと称される；前の２つの黒色カラム）に対するＤＸＯの効果を、ＮＭＤＡ受容体が欠失している膵島（Ｐｄｘ１−Ｃｒｅ  ×  ＮＲ１  ｌｏｘＰ／ｌｏｘＰと称される；後の２つの黒色カラム）に対するＤＸＯの効果と比較することによって示される。
【発明を実施するための形態】
【００３２】
本発明は、インスリン依存型糖尿病、非インスリン依存型糖尿病、肥満、神経障害、および／または腎障害、好ましくは糖尿病性腎障害である疾患または状態の治療に使用するための、膵島上のＮＭＤＡ受容体を標的化し、一般式（Ｉ）
【化２】
2014525413.tif 000004
［式中、
Ｒ１は、−ＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、−Ｒ０、−ＯＲ０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ０、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ０、または−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ０から選択され、
Ｒ２は、−Ｈ、−Ｒ０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ０、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ０、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ０、または−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２から選択され、
ここで、
Ｒ０は、それぞれの場合に独立して非置換または置換の−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、−アリール、−ヘテロアリール、−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル−アリール、または−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル−ヘテロアリールからそれぞれの場合に独立して選択される］
を有するモルフィナン誘導体またはその生理学的に許容される塩および／もしくは立体異性体（あらゆる比でのその混合物を含む）に関する。
【００３３】
好ましい実施形態では、Ｒ１は、−ＯＨ、−ＣＨ３、または−ＯＣＨ３であり、かつ／またはＲ２は、−Ｈまたは−ＣＨ３である。
【００３４】
好ましい実施形態では、Ｒ１は−ＯＣＨ３であり、Ｒ２は−ＯＣＨ３であるか；またはＲ１は−ＯＣＨ３であり、Ｒ２は−ＣＨ３であるか；またはＲ１は−ＯＨであり、Ｒ２は−ＣＨ３であるか；またはＲ１は−ＯＣＨ３であり、Ｒ２は−Ｈであるか；またはＲ１は−ＯＨであり、Ｒ２は−ＣＨ３であるか；またはＲ１は−ＣＨ３であり、Ｒ２は−ＣＨ３であるか；またはＲ１は−ＣＯ２Ｈであり、Ｒ２は−ＣＨ３であるか、またはＲ１は−ＣＨ２−ＣＯ２Ｈであり、Ｒ２は−ＣＨ３であるか、またはＲ１は−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＯ２Ｈであり、Ｒ２は−ＣＨ３であるか；またはＲ１は−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＯ２Ｈであり、Ｒ２は−ＣＨ３であるか；またはＲ１は−ＯＣＨ３であり、Ｒ２は−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ−Ｃ（Ｎ＝Ｈ）−ＮＨ２である。
【００３５】
好ましい実施形態では、Ｒ１は−ＣｎＨ２ｎ−ＣＯ２Ｈ（ここで、ｎは０〜１２の整数、好ましくは０、１、２、または３である）である一方で、Ｒ２は好ましくは、−Ｈまたは−ＣＨ３である。好ましくは、Ｒ１は、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２−ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２ＣＨ２−ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ（ＣＯ２Ｈ）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−ＣＯ２Ｈなどである。とりわけ好ましくは、Ｒ１は−ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２−ＣＯ２Ｈ、または−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＯ２Ｈである。
【００３６】
別の好ましい実施形態では、Ｒ２は−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ−Ｃ（Ｎ＝Ｈ）−ＮＨ２である一方で、Ｒ１は好ましくは−Ｈまたは−ＣＨ３である。
【００３７】
とりわけ好ましい実施形態では、本発明によるモルフィナン誘導体は、一般式（ＩＩ）
【化３】
2014525413.tif 000005
による立体化学を有する。
【００３８】
好ましい代表化合物を、ここで以下に示す。
【化４】
2014525413.tif 000006
【００３９】
上記の化合物は通常、偏光を（＋）方向（右旋性）に回転させ、キラル中心は通常、ＣＩＰ命名法によるとＳ配置を有するが、これは勿論、置換基に応じて変化し得る。
【００４０】
上記化合物は市販されているか、または市販の構成単位の標準的な誘導体化によって合成することができる。とりわけ、デキストロメトルファン（すなわち、（＋）−３−メトキシ−１７−メチル−（９α，１３α，１４α）−モルフィナン、式中、Ｒ１＝−ＯＣＨ３、Ｒ２＝−ＣＨ３）、デキストロルファン（すなわち、（＋）−１７−メチル−９ａ，１３ａ，１４ａ−モルフィナン−３−オール、式中、Ｒ１＝−ＯＨ、Ｒ２＝−ＣＨ３）、３−ヒドロキシモルフィナン（すなわち、（＋）−９ａ，１３ａ，１４ａ−モルフィナン−３−オール、式中、Ｒ１＝−ＯＨ、Ｒ２＝−Ｈ）、および３−メトキシモルフィナン（すなわち、（＋）−３−メトキシ−（９α，１３α，１４α）−モルフィナン、式中、Ｒ１＝−ＯＣＨ３、Ｒ２＝−Ｈ）は市販されている。標準的な誘導体化によって、カルボキシル化デキストロルファン（すなわち、（＋）−３−カルボキシ−１７−メチル−９ａ，１３ａ，１４ａ−モルフィナン、式中、Ｒ１＝−ＣＯＯＨ、Ｒ２＝−ＣＨ３）、デキストロルファン−プロピオン酸（すなわち、（＋）−１７−メチル−９ａ，１３ａ，１４ａ−モルフィナン−３−プロピオナート、式中、Ｒ１＝−ＣＨ−（ＣＨ３）−ＣＯＯＨ、Ｒ２＝−ＣＨ３）、デキストロルファン−アセタート（すなわち、（＋）−１７−メチル−９ａ，１３ａ，１４ａ−モルフィナン−３−アセタート、式中、Ｒ１＝−ＣＨ２−ＣＯＯＨ、Ｒ２＝−ＣＨ３）、またはメトホルミン−デキストロメトルファン（すなわち、（＋）−３−メトキシ−１７−メトホルミン−（９α，１３α，１４α）−モルフィナン、式中、Ｒ１＝−ＯＣＨ３、Ｒ２＝メトホルミン）など、これらのモルフィナンの誘導体を得ることができる。標準的な誘導体化反応に関する限り、例えば、Ｒ．Ｌａｒｏｃｋ、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ：Ａ  Ｇｕｉｄｅ  ｔｏ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ、Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；およびＨｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｔｈｉｅｍｅ、Ｓｔｕｔｔｇａｒｔを参照することができる。
【００４１】
したがってとりわけ好ましくは、モルフィナン誘導体は、
（＋）−１７−メチル−（９ａ−１３ａ−１４ａ）−モルフィナン−３−オール（デキストロルファン）、
（＋）−３−メトキシ−１７−メチル−（９ａ−１３ａ−１４ａ）−モルフィナン（デキストロメトルファン）、
（＋）−３−ヒドロキシ−（９ａ−１３ａ−１４ａ）−モルフィナン、
（＋）−３−メトキシ−（９ａ−１３ａ−１４ａ）−モルフィナン、
（＋）−３，１７−ジメチル−（９ａ−１３ａ−１４ａ）−モルフィナン（ジメモルファン）、および
ＧＣＣ  １２９０Ｋ、３−ヒドロキシ−（９ａ−１３ａ−１４ａ）−モルフィナンのプロドラッグ、または
その生理学的に許容される塩および／もしくは立体異性体（あらゆる比でのその混合物を包含）
からなる群から選択される（＋）−モルフィナン誘導体である。
【００４２】
ＧＣＣ  １２９０Ｋ、イソプロピル−［（９ａ−１３ａ−１４ａ）−モルフィナン−３−イルオキシ］メチルカルボナートは、例えば米国特許出願公開第２０１０／０１１３５００号から知られており、次の構造： 
【化５】
2014525413.tif 000007
を有する。
【００４３】
本発明は、インスリン依存型糖尿病、非インスリン依存型糖尿病、肥満、神経障害、および／または腎障害、好ましくは糖尿病性腎障害から選択される疾患または状態を治療および／または予防する際の医薬品および／または医薬品活性成分としての本発明によるモルフィナン誘導体に関し、また、前記疾患を治療および／または予防するための医薬組成物または医薬剤形を調製するための本発明によるモルフィナン誘導体の使用に関し、また、有効量の１種または複数の本発明によるモルフィナン誘導体を、そのような投与を必要とする対象に投与することを含む、前記疾患を治療するための方法にも関する。
【００４４】
本発明はまた、下記のとおりの一般式（ＩＩ）
【化６】
2014525413.tif 000008
［式中、
（ｉ）Ｒ１は−ＣｎＨ２ｎ−ＣＯ２Ｈ（式中、ｎは０〜１２の整数、好ましくは０、１、２、または３である）であり、Ｒ２は−Ｈまたは−Ｒ０、好ましくは−Ｈまたは−ＣＨ３であるか、または
（ｉｉ）Ｒ１は、−ＯＨ、−ＯＲ０、または−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ０から選択され、Ｒ２は−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２であるかのいずれかであり、
ここで、Ｒ０は上記のとおり定義される］
によるモルフィナン誘導体、好ましくは（＋）−モルフィナン誘導体、またはその生理学的に許容される塩および／もしくは立体異性体（あらゆる比でのその混合物を含む）に関する。
【００４５】
これらの本発明による（＋）−モルフィナン誘導体のうちの好ましい代表的化合物には、これらに限られないが、下記が包含される
カルボキシル化デキストロルファン（すなわち、（＋）−３−カルボキシ−１７−メチル−９ａ，１３ａ，１４ａ−モルフィナン、式中、Ｒ１＝−ＣＯＯＨ、Ｒ２＝−ＣＨ３）、
デキストロルファン−プロピオン酸（すなわち、（＋）−１７−メチル−９ａ，１３ａ，１４ａ−モルフィナン−３−プロピオナート、式中、Ｒ１＝−ＣＨ−（ＣＨ３）−ＣＯＯＨ、Ｒ２＝−ＣＨ３）、
デキストロルファン−アセタート（すなわち、（＋）−１７−メチル−９ａ，１３ａ，１４ａ−モルフィナン−３−アセタート、式中、Ｒ１＝−ＣＨ２−ＣＯＯＨ、Ｒ２＝−ＣＨ３）、および
メトホルミン−デキストロメトルファン（すなわち、（＋）−３−メトキシ−１７−メトホルミン−（９α，１３α，１４α）−モルフィナン、式中、Ｒ１＝−ＯＣＨ３、Ｒ２＝メトホルミン）：
【化７】
2014525413.tif 000009
【００４６】
本発明によるモルフィナン誘導体は、インスリン依存型糖尿病を治療するために有用なだけではなく、非インスリン依存型糖尿病を治療するためにも有用である。これは、非インスリン依存型糖尿病の患者も、β細胞刺激療法から利益を受けるためである。実際のところ、世界保健機関（ＷＨＯ）は、経口抗糖尿病薬であるグリベンクラミドを、そのＥｓｓｅｎｔｉａｌ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅの第１７版において、カテゴリー１８．５のＩｎｓｕｌｉｎ  ａｎｄ  ｏｔｈｅｒ  ｍｅｄｉｃｉｎｅｓ  ｕｓｅｄ  ｆｏｒ  ｄｉａｂｅｔｅｓ（糖尿病のために使用されるインスリンおよび他の医薬品）に入れていた。グリベンクラミドは、非インスリン依存型糖尿病性患者、とりわけＩＩ型糖尿病患者の膵島からのインスリン分泌を刺激する。しかしながら、グリベンクラミドは、膵島からの基礎インスリン分泌を大規模に刺激するので、この薬物によって、血糖降下有害事象が発生する。しかしながら、グリベンクラミドとは対照的に、デキストロルファンなどの本発明によるモルフィナン誘導体は、膵島からの基礎インスリン分泌を小規模に刺激する。したがって、本発明によるモルフィナン誘導体は、グリベンクラミドと比較して、血糖降下有害作用の可能性が低い。
【００４７】
本発明によるモルフィナン誘導体は、とりわけ過体重の患者において、食事管理および運動だけでは適正な血糖コントロールが得られない場合に、２型糖尿病を治療するために有用である。モルフィナン誘導体は、単剤療法として、またはメトホルミンなどの他の経口抗糖尿病薬もしくはインスリンと組み合わせて使用することができる。
【００４８】
受容者または患者は、任意の哺乳動物種、例えば霊長類種、とりわけヒト；マウス、ラット、およびハムスターを含むげっ歯類；ウサギ；ウマ、ウシ、イヌ、ネコなどに属していてよい。動物モデルは、それらがヒトの疾患を治療するためのモデルとなる実験調査のために重要である。
【００４９】
本発明によるモルフィナン誘導体は、生理学的に許容される誘導体および溶媒和物も意味する。
【００５０】
本発明はまた、これらのモルフィナン誘導体の立体異性体ならびに水和物および溶媒和物に関する。モルフィナン誘導体の溶媒和物には、それらの相互引力によって生じる、モルフィナン誘導体上の不活性溶媒分子の付加物が包含される。溶媒和物は例えば、一水和物もしくは二水和物、またはアルコラートである。
【００５１】
モルフィナン誘導体には、本発明によるモルフィナン誘導体の生理学的に許容される塩、およびそのプロドラッグが包含される。例えば、ＧＣＣ  １２９０Ｋは、３−ヒドロキシ−（９ａ−１３ａ−１４ａ）−モルフィナンの好ましいプロドラッグであり、ここでは、３−ヒドロキシ基が、カルボナート残基−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）２によってエーテル化されていて、これは場合によって、酒石酸塩の形態で提供される。
【００５２】
プロドラッグは、例えば、アルキル基もしくはアシル基、糖、またはオリゴペプチドで修飾されており、生体内で迅速に切断されて、活性な本発明によるモルフィナン誘導体を形成するモルフィナン誘導体を意味する。これらには、本発明によるモルフィナン誘導体の生分解性ポリマー誘導体も包含される。
【００５３】
表現「有効量」は、例えば研究者または医師によって、組織、系、動物、またはヒトにおいて求められているか、または目的とされている生物学的応答または医学的応答をもたらす医薬品または医薬活性成分の量を意味する。
【００５４】
加えて、表現「治療有効量」は、この量を投与されていない対応する対象と比較して、次の結果、すなわち、疾患、症候群、状態、愁訴、障害の治療の改善、治癒、予防、もしくは除去、または副作用の予防、または、疾患、状態、障害、もしくは副作用の進行の縮小、または、疾患、状態、または障害の進行の縮小、をもたらす量を意味する。表現「治療有効量」はまた、正常な生理学的機能を増大させるために有効な量を包含する。
【００５５】
本発明はまた、本発明によるモルフィナン誘導体の混合物、例えば、比１：１、１：２、１：３、１：４、１：５、１：１０、１：１００、または１：１０００での例えば２種のジアステレオマーの混合物に関する。これらは、とりわけ好ましくは、立体異性化合物の混合物である。
【００５６】
１回よりも多く存在する全てのラジカルについて、それらの意味は、互いに独立している。
【００５７】
一般式（Ｉ）によるモルフィナン誘導体では、Ｒ０は、それぞれの場合に独立して非置換または置換の−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、−アリール、−ヘテロアリール、−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル−アリール、または−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル−ヘテロアリールからそれぞれの場合に独立して選択される。Ｒ０のとりわけ好ましい置換基は−ＣＯ２Ｈであり、したがって、置換された残基Ｒ０の好ましい代表的なものには、これらに限られないが、−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル−ＣＯ２Ｈ、−アリール−ＣＯ２Ｈ、−ヘテロアリール−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル−アリール−ＣＯ２Ｈ、および−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル−ヘテロアリール−ＣＯ２Ｈが包含される。Ｒ０の別のとりわけ好ましい置換基は−ＯＨであり、したがって、置換された残基Ｒ０の好ましい代表的なものには、これらに限られないが、−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル−ＯＨ、−アリール−ＯＨ、−ヘテロアリール−ＯＨ、−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル−アリール−ＯＨ、および−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル−ヘテロアリール−ＯＨが包含される。
【００５８】
本明細書の目的では、−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルは、非分枝（直鎖）または分枝であり、１個、２個、３個、４個、５個、または６個のＣ原子を有するアルキル、好ましくは、−メチル、−エチル、−プロピル、−イソプロピル、−ブチル、−イソブチル、−ｓｅｃ−ブチル、−ｔｅｒｔ−ブチル、−ペンチル、１−、２−、または３−メチルブチル、１，１−、１，２−、または２，２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、ヘキシル、１−、２−、３−、または４−メチルペンチル、１，１−、１，２−、１，３−、２，２−、２，３−、または３，３−ジメチルブチル、１−または２−エチルブチル、１−エチル−１−メチルプロピル、１−エチル−２−メチルプロピル、１，１，２−または１，２，２−トリメチルプロピルを意味する。置換−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルには、これらに限られないが、−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−Ｆ、−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル−Ｃｌ、−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル−ＯＨ、−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルなどが包含される。
【００５９】
本明細書の目的では、アリールは、−フェニル、−ナフチル、または−ビフェニルを示す。
【００６０】
本明細書の目的では、ヘテロアリールは、各基が５〜１１の環員と、窒素、酸素、および硫黄から選択される１〜５個のヘテロ原子とを含有する芳香族単環式基、または環のうちの少なくとも一方が芳香族である二環式基を示す。
【００６１】
本明細書の目的では、−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、−アリール、−ヘテロアリール、−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル−アリール、または−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル−ヘテロアリールの置換基には、−ハロゲン、−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、ヒドロキシ、メルカプト、−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルチオ、−シアノ、−アミノ（１個または２個の−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルによって場合によって置換されている）、−ニトロ、−カルボキシ、−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシカルボニル、−アミノカルボニル（１個または２個の−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルによって場合によって置換されている）もしくは−カルバモイル、または−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、その鏡像異性体およびジアステレオ異性体、ならびに薬学的に許容される酸もしくは塩基を含むその付加塩から互いに独立に選択される１個または複数の置換基が包含される。−カルボキシなどの極性置換基が、とりわけ好ましい。カルボキシ基はプロトン化されていてよいか、またはナトリウム、カリウム、アンモニウムなどの適切な対カチオンとの塩として存在してよい。
【００６２】
モルフィナン誘導体はキラル中心を有し、したがって、様々な立体異性体型で存在し得る。一般式（Ｉ）は、これらの型を全て包含する。
【００６３】
本発明によるモルフィナン誘導体を、またそれらを調製するための出発物質は、文献（例えばＨｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ、Ｍｅｔｈｏｄｅｎ  ｄｅｒ  ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ  Ｃｈｅｍｉｅ  ［Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ］、Ｇｅｏｒｇ−Ｔｈｉｅｍｅ−Ｖｅｒｌａｇ、Ｓｔｕｔｔｇａｒｔなどの標準的な著作）に記載されているように、それ自体は知られている方法によって、前述の反応のために知られている適切な反応条件下で調製される。本明細書においてより詳細に述べることはないが、それ自体知られている変法を本発明において使用することもできる。
【００６４】
所望の場合には、出発物質をその場で形成して、それによってそれらを反応混合物から単離せずに、代わりに直接、本発明によるモルフィナン誘導体にさらに変換することもできる。
【００６５】
出発化合物は、一般に知られている。しかし、それらが新規な場合には、それ自体知られている方法によって調製することができる。
【００６６】
本発明によるモルフィナン誘導体を、その最終的な非塩形態で使用することができる。他方で、本発明は、当技術分野で知られている手順によって様々な有機酸および無機酸、ならびに有機塩基および無機塩基に由来し得るその薬学的に許容される塩の形態でのこれらのモルフィナン誘導体の使用も包含する。モルフィナン誘導体の薬学的に許容される塩形態は大部分が、従来の方法によって調製される。モルフィナン誘導体がカルボキシル基を含有する場合、その適切な塩のうちの一部は、化合物を適切な塩基と反応させて、対応する塩基付加塩を得ることによって形成することができる。そのような塩基は例えば、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、および水酸化リチウムを包含するアルカリ金属水酸化物；水酸化バリウムおよび水酸化カルシウムなどのアルカリ土類金属水酸化物；アルカリ金属アルコキシド、例えばカリウムエトキシドおよびナトリウムプロポキシド；ならびにピペリジン、ジエタノールアミン、およびＮ−メチルグルタミンなどの様々な有機塩基である。モルフィナン誘導体のアルミニウム塩も同様に包含される。
【００６７】
ある種のモルフィナン誘導体の場合には、酸付加塩は、モルフィナン誘導体を薬学的に許容される有機酸および無機酸、例えば、塩化水素、臭化水素、またはヨウ化水素などの水素ハロゲン化物、他の鉱酸、および硫酸塩、硝酸塩、またはリン酸塩などの対応するその塩、ならびにエタンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、およびベンゼンスルホン酸塩などのアルキル−およびモノアリールスルホン酸塩、ならびに酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、アスコルビン酸塩などの他の有機酸および対応するその塩で処理することによって形成することができる。したがって、モルフィナン誘導体の薬学的に許容される酸付加塩には、これらに限られないが、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アルギニン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩（ベシル酸塩）、重硫酸塩、重亜硫酸塩、臭化物、酪酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、カプリル酸塩、塩化物、クロロ安息香酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、二水素リン酸塩、二ニトロ安息香酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、ガラクタル酸塩（粘液酸由来）、ガラクツロン酸塩、グルコヘプタン酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリセロリン酸塩、半コハク酸塩、半硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヒプル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ヨウ化物、イセチオン酸塩、イソ酪酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メタリン酸塩、メタンスルホン酸塩、メチル安息香酸塩、一水素リン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、オレイン酸塩、パモ酸塩（ｐａｌｍｏａｔｅ）、ペクチン酸塩、過硫酸塩、フェニル酢酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ホスホン酸塩、およびフタル酸塩が包含される。
【００６８】
さらに、本発明によるモルフィナン誘導体の塩基塩には、これらに限られないが、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、鉄（ＩＩＩ）、鉄（ＩＩ）、リチウム、マグネシウム、マンガン（ＩＩＩ）、マンガン（ＩＩ）、カリウム、ナトリウム、および亜鉛の塩が包含されるが、これは、限定を示すことを意図したものではない。薬学的に許容される有機非毒性塩基に由来するモルフィナン誘導体の塩には、これらに限られないが、第一級アミン、第二級アミン、および第三級アミン、天然に存在する置換アミンも包含する置換アミン、環式アミン、ならびに塩基性イオン交換体樹脂、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、クロロプロカイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン（ベンザチン）、ジシクロヘキシルアミン、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リドカイン、リシン、メグルミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエタノールアミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、ならびにトリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン（トロメタミン）の塩が包含される。
【００６９】
本発明のモルフィナン誘導体は典型的には、−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルハライド、例えば−メチル−、−エチル−、−イソプロピル−、および−ｔｅｒｔ−ブチル−クロリド、−ブロミド、および−ヨージド；−ジ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルスルファート、例えば−ジメチル−、−ジエチル−、および−ジアミル−スルファート；−（Ｃ１０〜Ｃ１８）アルキルハライド、例えば−デシル−、−ドデシル−、−ラウリル−、−ミリスチル−、および−ステアリル−クロリド、−ブロミド、および−ヨージド；ならびに−アリール（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルハライド、例えば−ベンジルクロリド、および−フェネチルブロミドなどの作用物質を使用して、第四級化され得る塩基性窒素含有基を含有する。本発明による水溶性および油溶性モルフィナン誘導体は両方とも、そのような塩を使用して調製することができる。
【００７０】
好ましい前述の薬学的塩には、これらに限られないが、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、ベシル酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、半コハク酸塩、ヒプル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、イセチオン酸塩、マンデル酸塩、メグルミン、硝酸塩、オレイン酸塩、ホスホン酸塩、ピバル酸塩、ナトリウムリン酸塩、ステアリン酸塩、硫酸塩、スルホサリチル酸塩、酒石酸塩、チオリンゴ酸塩、トシル酸塩、およびトロメタミンが包含される。
【００７１】
従来の手法で遊離塩基形態を十分な量の所望の酸と接触させて、塩を形成させることによって、塩基性モルフィナン誘導体の酸付加塩を調製する。従来の手法で、塩形態を塩基と接触させ、遊離塩基を単離することによって、遊離塩基を再び生じさせることができる。遊離塩基形態は、極性溶媒への溶解性などのある種の物理的特性について、対応するその塩形態とは一定の点において異なるが、しかし、本発明の目的について、塩は、その他の点では、その個々の遊離塩基形態に対応する。
【００７２】
モルフィナン誘導体の薬学的に許容される塩基付加塩は、好ましくは、アルカリ金属およびアルカリ土類金属、または有機アミンなどの金属またはアミンと共に形成される。好ましい金属は、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、およびカルシウムである。好ましい有機アミンは、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、およびプロカインである。
【００７３】
従来の手法で、遊離酸形態を十分な量の所望の塩基と接触させて、塩を形成させることによって、本発明による酸性モルフィナン誘導体の塩基付加塩を調製する。従来の手法で、塩形態を酸と接触させ、遊離酸を単離することによって、遊離酸を再び生じさせることができる。遊離酸形態は、極性溶媒への溶解性などのある種の物理的特性について、対応するその塩形態とは一定の点において異なる。しかし、本発明の目的について、塩は、その他の点では、その個々の遊離酸形態に対応する。
【００７４】
本発明によるモルフィナン誘導体が、この種の薬学的に許容される塩を形成し得る１個超の基を含有する場合、本発明は複塩も包含する。典型的な複塩形態には、これらに限られないが、酒石酸水素塩、二酢酸塩、二フマル酸塩、ジメグルミン、二リン酸塩、二ナトリウム、および三塩酸塩が包含される。
【００７５】
したがって、とりわけ活性成分の遊離形態、または先に使用された活性成分の任意の他の塩形態と比較して、その塩形態が薬物動態特性の改善を活性成分に付与する場合に、表現「薬学的に許容される塩」は本明細書の目的では、モルフィナン誘導体をその塩の１つの形態で含む活性成分を意味する。活性成分の薬学的に許容される塩形態は、この活性成分に、以前には持っていなかった所望の薬物動態特性を初めて提供することもでき、この活性成分の薬力学に対して、身体へのその治療効力についてプラスの影響さえも有し得る。
【００７６】
本発明によるモルフィナン誘導体は、その分子構造によってキラルであり、したがって、様々な鏡像異性体型で存在し得る。したがってそれらは、ラセミ体で、または光学的に活性な形態で存在する。本発明によるモルフィナン誘導体のラセミ化合物または立体異性体の薬学的活性は異なることがあるので、鏡像異性体を使用することが望ましいことがある。これらの場合において、最終生成物は、またはさらには中間体も、当業者に知られている化学的手段または物理的手段によって鏡像異性化合物に分離することができ、または、そのまま合成において使用することさえもできる。
【００７７】
ラセミのアミンの場合には、光学的に活性な分割剤と反応させることによって、ジアステレオマーを混合物から形成する。適切な分割剤の例は、酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸、乳酸、適切にＮ−保護されたアミノ酸（例えば、Ｎ−ベンゾイルプロリンまたはＮ−ベンゼンスルホニルプロリン）、または様々な光学的に活性なカンファースルホン酸のＲ型およびＳ型などの光学的に活性な酸である。また、光学的に活性な分割剤（例えば、ジニトロベンゾイルフェニルグリシン、三酢酸セルロースもしくは他の炭水化物の誘導体、またはシリカゲル上に固定化されたキラル誘導体化メタクリラートポリマー）を用いる、クロマトグラフィーによる鏡像異性体の分割が有利である。この目的に適した溶離剤は、例えば比８２：１５：３での例えばヘキサン／イソプロパノール／アセトニトリルなどの水性またはアルコール性溶媒混合物である。
【００７８】
本発明はさらに、とりわけ非化学的方法によって、医薬品（医薬組成物）を調製するための、モルフィナン誘導体および／または生理学的に許容されるその塩の使用に関する。これらはここでは、少なくとも１種の固体、液体、および／または半液体の賦形剤またはアジュバントと一緒に、かつ所望の場合には、１種または複数のさらなる活性成分と組み合わせて、適切な剤形に変換することができる。
【００７９】
本発明はさらに、少なくとも１種の本発明によるモルフィナン誘導体ならびに／または生理学的に許容されるその塩および立体異性体（あらゆる比でのその混合物を包含）と、場合によって賦形剤および／またはアジュバントとを含む医薬品に関する。
【００８０】
医薬製剤を、医薬剤形１個当たり予め決定された量の活性成分を含む医薬剤形の形態で投与することができる。そのような単位は例えば、治療を受ける疾患状態、投与方法、ならびに患者の年齢、体重、および状態に応じて本発明によるモルフィナン誘導体１ｍｇ〜２ｇ、好ましくは５０ｍｇ〜１．５ｇ、とりわけ好ましくは１００ｍｇ〜１ｇを含んでよく、または医薬製剤を医薬剤形１個当たり予め決定された量のモルフィナン誘導体を含む医薬剤形の形態で投与することができる。好ましい医薬剤形製剤は、上記で示したとおりの１日用量または部分用量か、または対応するその分率の活性成分を含むものである。さらに、医薬分野において一般に知られているプロセスを使用して、この種の医薬製剤を調製することができる。比較のために、抗糖尿病薬であるメトホルミンは現在、５００ｍｇ〜１ｇの単位で投与されている。
【００８１】
任意の所望の適切な方法を介する投与、例えば、経口（頬側または舌下を含む）、直腸、経鼻、局所（頬側、舌下、または経皮を含む）、膣、または非経口（皮下、筋肉内、静脈内、または皮内を含む）方法による投与に、医薬製剤を適合させることができる。例えば、活性成分を賦形剤（複数可）またはアジュバント（複数可）と組み合わせることによって、医薬分野において知られているあらゆるプロセスを使用して、そのような製剤を調製することができる。
【００８２】
経口投与に適合させた医薬製剤は例えば、カプセル剤もしくは錠剤；散剤もしくは顆粒剤；水性液体もしくは非水液体中の液剤もしくは懸濁剤；食用泡状物もしくは泡状食品；または水中油型液体乳剤もしくは油中水型液体乳剤などの別々の単位として投与することができる。
【００８３】
したがって例えば、錠剤またはカプセル剤の形態で経口投与する場合には、モルフィナン誘導体を例えば、エタノール、グリセロール、水などの経口用の非毒性で、かつ薬学的に許容される不活性賦形剤と組み合わせることができる。化合物を適切な微細なサイズまで微粉砕し、これを類似の手法で微粉砕された、例えばデンプンまたはマンニトールなどの例えば食用炭水化物などの薬学的賦形剤と混合することによって、散剤を調製する。香料、保存剤、分散剤、および染料も同様に存在してよい。
【００８４】
上記のとおりに散剤混合物を調製し、それを造形されたゼラチンシェルに充填することによって、カプセル剤を生産する。充填操作の前に、例えば、固体の形態の高分散性ケイ酸、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、またはポリエチレングリコールなどの流動促進剤および滑沢剤を散剤混合物に加えることができる。カプセル剤を服用した後の医薬品の利用能を改善するために、例えば、寒天、炭酸カルシウム、または炭酸ナトリウムなどの崩壊剤または溶解補助剤も同様に加えてよい。
【００８５】
さらに、所望の場合または必要な場合には、適切な結合剤、滑沢剤、および崩壊剤、さらには染料も同様に混合物に導入することができる。適切な結合剤には、デンプン、ゼラチン、例えば、グルコースまたはβ−ラクトースなどの天然糖、トウモロコシから製造される甘味剤、例えば、アラビアゴム、トラガカント、またはアルギン酸ナトリウムなどの天然ゴムおよび合成ゴム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックスなどが包含される。これらの剤形において使用される滑沢剤には、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが包含される。崩壊剤には、これらに限られないが、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、ザンサンガムなどが包含される。例えば、散剤混合物を調製し、その混合物を造粒または乾式圧縮し、滑沢剤および崩壊剤を加え、混合物全体を圧縮して、錠剤を得ることによって、錠剤を製剤化する。上記のとおり、適切な手法で微粉砕された化合物を希釈剤または基材と共に、かつ場合によって例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、またはポリビニル−ピロリドンなどの結合剤、例えば、パラフィンなどの溶解遅延剤、例えば、第四級塩などの吸収促進剤、および／または例えば、ベントナイト、カオリン、またはリン酸二カルシウムなどの吸収剤と共に混合することによって、散剤混合物を調製する。散剤混合物を、例えば、シロップ、デンプンペースト、アラビアゴム粘液（ａｃａｄｉａ  ｍｕｃｉｌａｇｅ）、またはセルロースもしくはポリマー材料の溶液などの結合剤で湿らせ、篩いに通して圧縮することによって、散剤混合物を顆粒化することができる。造粒する代わりに、散剤混合物を製錠機に流して、非均質な形状の塊を得、これを破砕して顆粒を形成することができる。錠剤注型用金型への付着を予防するために、ステアリン酸、ステアリン酸塩、タルク、または鉱油を加えることによって、顆粒剤を潤滑にすることができる。次いで、潤滑化された混合物を圧縮して、錠剤を得る。造粒または乾式圧縮ステップを実施することなく、本発明によるモルフィナン誘導体を易流動性の不活性賦形剤と組み合わせ、次いで、直接圧縮して、錠剤を得ることもできる。シェラック密閉層、糖またはポリマー材料の層、およびワックスの光沢層から成る透明または不透明の保護層が存在してもよい。種々の医薬剤形を区別することができるように、染料をこれらのコーティングに加えることができる。
【００８６】
所与の量が予め規定された量のモルフィナン誘導体を含むように、経口用液体、例えば液剤、シロップ剤、およびエリキシル剤などを医薬剤形の形態で調製することができる。モルフィナン誘導体を水溶液に適切な香料と共に溶かすことによって、シロップ剤を調製することができ、一方、非毒性のアルコール性ビヒクルを使用することで、エリキシル剤を調製する。モルフィナン誘導体を非毒性ビヒクルに分散させることによって、懸濁液剤を製剤化することができる。例えば、エトキシ化イソステアリルアルコールおよびポリオキシエチレンソルビトールエーテルなどの溶解補助剤および乳化剤、保存剤、例えばペパーミントオイルなどの香料添加剤、あるいは天然甘味料またはサッカリンもしくは他の人工甘味料なども、同様に加えることができる。
【００８７】
経口投与用の医薬剤形製剤を、所望の場合には、マイクロカプセル剤内に封入することができる。例えば、微粒子材料をポリマー、ワックスなどでコーティングするか、または包埋することなどによって、放出が持続または遅延するように、製剤を調製することもできる。
【００８８】
本発明によるモルフィナン誘導体ならびにその塩、溶媒和物、および誘導体は、例えば、小さな単一ラメラベシクル、大きな単一ラメラベシクル、および多重ラメラベシクルなどのリポソーム送達システムの形態で投与することもできる。リポソームは、例えば、コレステロール、ステアリルアミン、またはホスファチジルコリンなどの様々なリン脂質から形成することができる。
【００８９】
本発明によるモルフィナン誘導体ならびにその塩、溶媒和物、および誘導体は、モルフィナン誘導体が結合されている個別の担体としてモノクローナル抗体を使用して送達されることもできる。モルフィナン誘導体を、標的化医薬品担体としての可溶性ポリマーに結合させることもできる。そのようなポリマーには、ポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミドフェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルタミドフェノール、またはポリエチレンオキシドポリリシン（パルミトイルラジカルによって置換されている）が包含され得る。モルフィナン誘導体をさらに、医薬品の制御放出を達成するために適した一群の生分解性ポリマー、例えば、ポリ乳酸、ポリ−ε−カプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロキシピラン、ポリシアノアクリラート、およびヒドロゲルの架橋または両親媒性ブロックコポリマーに結合させることもできる。
【００９０】
経皮投与に適合させた医薬製剤を、受容者の表皮と長期間密着させるための独立した硬膏剤として投与することができる。したがって、例えば、モルフィナン誘導体を、イオン泳動によって硬膏剤から送達することができる。
【００９１】
局所投与に適合させた医薬組成物を、軟膏剤、クリーム剤、懸濁剤、ローション剤、散剤、液剤、ペースト剤、ゲル剤、噴霧剤、エアゾール剤、またはオイル剤として製剤化することができる。
【００９２】
口内への局所塗布に適合させた医薬製剤には、トローチ剤、香錠、および洗口剤が包含される。
【００９３】
直腸投与に適合させた医薬製剤は、坐剤または浣腸剤の形態で投与することができる。
【００９４】
担体物質が固体である経鼻投与に適合させた医薬製剤は、例えば２０〜５００ミクロンの範囲の粒径を有する粗い粉末を含み、これは、嗅剤を服用する手法で、すなわち、鼻道を介して、鼻の近くに保持されている、散剤を含有する容器から迅速に吸入することによって投与される。担体物質として液体を含む経鼻噴霧剤または鼻用滴剤として投与するために適した製剤には、モルフィナン誘導体の水中または油中の液剤が包含される。
【００９５】
吸入による投与に適合させた医薬製剤には、様々な種類のエアゾールを用いる加圧ディスペンサー、ネブライザー、または注入器によって生じさせることができる微細な微粒子のダスト剤（ｄｕｓｔ）またはミスト剤（ｍｉｓｔ）が包含される。
【００９６】
膣投与に適合させた医薬製剤は、膣坐剤、タンポン剤、クリーム剤、ゲル剤、ペースト剤、泡剤、またはスプレー製剤として投与することができる。
【００９７】
非経口投与に適合させた医薬製剤には、該製剤がそれによって、治療を受ける受容者の血液と等張性になる、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤、および溶質を含む水性および非水性の滅菌注射用液剤；ならびに懸濁媒体および増粘剤を含んでよい水性および非水性の滅菌懸濁剤が包含される。製剤を、単回投与用または多回投与用のコンテナ、例えば密封アンプルおよびバイアル内で管理し、使用する直前に、注射するための滅菌担体液体、例えば水を加えることだけが必要であるように、フリーズドライされた（凍結乾燥された）状態で貯蔵することができる。
【００９８】
この処方に従って調製される注射用液剤および懸濁剤は、滅菌散剤、顆粒剤、および錠剤から調製することができる。
【００９９】
上記で特に述べた成分に加えて、製剤は、特定の種類の製剤に関して当技術分野で通常の他の作用物質も含んでよい。したがって、例えば、経口投与に適した製剤は、香料を含んでよい。
【０１００】
本発明のモルフィナン誘導体の治療有効量は、例えば、ヒトまたは動物の年齢および体重、治療を必要とする正確な疾患状態およびその重症度、製剤の性質、ならびに投与方法を包含するいくつかの因子に左右され、最終的には、治療を施す医師または獣医師によって決定される。しかしながら、本発明によるモルフィナン誘導体の有効量は一般に、１日当たり０．１〜１００ｍｇ／受容者（哺乳動物）の体重ｋｇの範囲、とりわけ典型的には、１日当たり４〜４０ｍｇ／体重ｋｇの範囲である。したがって、７０ｋｇの成体哺乳動物での１日当たりの実際量は通常、５００ｍｇ〜３ｇであり、この場合、この量を、１日当たり単独の用量として、または通常は、１日用量の合計は同じであるように１日当たりの一連の部分用量（例えば、２回、３回、４回、５回、または６回など）で投与することができる。塩もしくは溶媒和物、または生理学的に機能性のその誘導体の有効量は、本発明によるモルフィナン誘導体自体の有効量の分率として決定することができる。同様の用量が、前述の他の状態を治療するために適していると想定することができる。比較のために、２型糖尿病患者で使用されるメトホルミンの１日用量は、同様に５００ｍｇ〜３ｇである。
【０１０１】
とりわけ好ましい実施形態では、本発明によるモルフィナン誘導体を１日１回、または１日２回、または１日３回、または１日４回投与し、その際、投与１回当たり個別に投与される用量は、６０±１５ｍｇ、または９０±１５ｍｇ、または１００±１５ｍｇ、または１２０±１５ｍｇ、または１５０±１５ｍｇ、または１８０±１５ｍｇ、または２１０±１５ｍｇ、または２４０±１５ｍｇ、または２７０±１５ｍｇ、または３００±１５ｍｇ、または３１０±１５ｍｇ、または３４０±１５ｍｇ、または３７０±１５ｍｇ、または４００±１５ｍｇ、または４１０±１５ｍｇ、または４４０±１５ｍｇ、または４７０±１５ｍｇ、または５００±１５ｍｇ、または７５０±１５ｍｇ、または１，０００±１５ｍｇの範囲内である。
【０１０２】
好ましい実施形態では、とりわけ、本発明によるモルフィナン誘導体を数カ月または数年などの長期間にわたって投与することが意図されている場合には、投与を比較的低い１日用量で開始し、所望の最大１日用量が達成されるまで、用量設定期間にわたって１日用量を連続して、好ましくは着実に増加すること（用量漸増法）が好ましい。最大１日用量に達したら、用量設定期間を終了し、連続投与を続行するが、これは、所望の場合には１日用量を後で減らすことを包含することもある。
【０１０３】
次の実施形態では、モルフィナン誘導体の１日用量を好ましくは毎日、互いに独立に、全て一度に（１日１回、ｓｉｄ）、２つの部分に分けて（１日２回、ｂｉｄ）、３つの部分に分けて（１日３回）、または４つの部分に分けて（１日４回）投与する。
【０１０４】
好ましい実施形態では、用量設定レジメンは二相であり、すなわち２つの異なる１日用量ｄ１およびｄ２の投与を包含し、ここで、１日用量ｄ１は、第１の投与期間ａ１の間、好ましくは毎日投与し、１日用量ｄ２は、第２の投与期間ａ２の間、好ましくは毎日投与し、この第２の投与期間ａ２は第１の投与期間ａ１の後であり、１日用量ｄ１＜１日用量ｄ２である。好ましくは、１日用量ｄ２は、最終的に投与される最大１日用量であり、１日用量ｄ１は、１日用量ｄ２の１０〜９０重量％、より好ましくは１日用量ｄ２の２０〜８０重量％、よりいっそう好ましくは３０〜７０重量％、最も好ましくは４０〜６０重量％の範囲内である。好ましくは、第１の投与期間ａ１は、少なくとも２日間、より好ましくは少なくとも４日間、よりいっそう好ましくは少なくとも７日間、まだより好ましくは少なくとも１４日間、なおより好ましくは少なくとも２１日間、最も好ましくは少なくとも２８日間、とりわけ少なくとも２カ月間を含む。好ましくは、第２の投与期間ａ２は、少なくとも２日間、より好ましくは少なくとも４日間、よりいっそう好ましくは少なくとも７日間、まだより好ましくは少なくとも１４日間、なおより好ましくは少なくとも２１日間、最も好ましくは少なくとも２８日間、とりわけ少なくとも２カ月間を含む。したがって、この実施形態では、用量設定期間は、第１の投与期間ａ１を含む。
【０１０５】
他の好ましい実施形態では、用量設定レジメンは三相であり、すなわち３つの異なる１日用量ｄ１、ｄ２、およびｄ３の投与を包含し、ここで、１日用量ｄ１は、第１の投与期間ａ１の間、好ましくは毎日投与し、１日用量ｄ２は、第２の投与期間ａ２の間、好ましくは毎日投与し、この第２の投与期間ａ２は第１の投与期間ａ１の後であり、１日用量ｄ３は、第３の投与期間ａ３の間、好ましくは毎日投与し、この第３の投与期間ａ３は第２の投与期間ａ２の後であり、１日用量ｄ１＜１日用量ｄ２＜１日用量ｄ３である。好ましくは、１日用量ｄ３は、最終的に投与される最大１日用量である。１日用量ｄ１は、１日用量ｄ３の５〜５５重量％、より好ましくは１日用量ｄ３の１０〜５０重量％、よりいっそう好ましくは１５〜４５重量％、最も好ましくは２０〜４０重量％の範囲内である。１日用量ｄ２は、１日用量ｄ３の４５〜９５重量％、より好ましくは１日用量ｄ３の５０〜９０重量％、よりいっそう好ましくは５５〜８５重量％、最も好ましくは６０〜８０重量％の範囲内である。好ましくは、第１の投与期間ａ１は、少なくとも２日間、より好ましくは少なくとも４日間、よりいっそう好ましくは少なくとも７日間、まだより好ましくは少なくとも１４日間、なおより好ましくは少なくとも２１日間、最も好ましくは少なくとも２８日間、とりわけ少なくとも２カ月間を含む。好ましくは、第２の投与期間ａ２は、少なくとも２日間、より好ましくは少なくとも４日間、よりいっそう好ましくは少なくとも７日間、まだより好ましくは少なくとも１４日間、なおより好ましくは少なくとも２１日間、最も好ましくは少なくとも２８日間、とりわけ少なくとも２カ月間を含む。好ましくは、第３の投与期間ａ３は、少なくとも２日間、より好ましくは少なくとも４日間、よりいっそう好ましくは少なくとも７日間、まだより好ましくは少なくとも１４日間、なおより好ましくは少なくとも２１日間、最も好ましくは少なくとも２８日間、とりわけ少なくとも２カ月間を含む。したがって、この実施形態では、用量設定期間は、第１の投与期間ａ１、さらには、第２の投与期間ａ２を含む。
【０１０６】
好ましい実施形態では、用量設定レジメンは多相であり、すなわち複数の異なる１日用量ｄ１、ｄ２、ｄ３、．．．ｄｎの投与を包含し、ここで、１日用量ｄ１は、第１の投与期間ａ１の間、好ましくは毎日投与し、１日用量ｄ２は、第２の投与期間ａ２の間、好ましくは毎日投与し、この第２の投与期間ａ２は第１の投与期間ａ１の後であり、１日用量ｄ３は、第３の投与期間ａ３の間、好ましくは毎日投与し、この第３の投与期間ａ３は第２の投与期間ａ２の後であり、など、１日用量ｄｎを用量設定期間の最終投与期間ａｎの間、好ましくは毎日投与するまでであり、１日用量ｄ１＜１日用量ｄ２＜１日用量ｄ３＜．．．＜ｄｎである。例えば、１日用量ｄ１は、モルフィナン誘導体１２０ｍｇまでの量であってよい。１日用量ｄ１を、全て一度に（１日１回、ｓｉｄ）、それぞれ６０ｍｇまでの量である２つの部分に分けて（１日２回、ｂｉｄ）、それぞれ４０ｍｇまでの量である３つの部分に分けて（１日３回）、またはそれぞれ３０ｍｇまでの量である４つの部分に分けて（１日４回）投与してよい。用量設定相の間、１日用量ｄ１を例えば９６０ｍｇの最大１日用量ｄｎまで増加することができる。例えば、４週間の用量設定相の間、患者が完全な治療効果、一日の活動を妨げる副作用を報告しない限り、または最大１日用量ｄｎに達しない限り、１日用量を例えば３日毎に３０ｍｇ〜６０ｍｇ増加することができる。したがって、用量設定相の間の１日用量のさらなる増加は、患者の認識に左右される。次の投与期間（維持相）では、最も高い十分に許容された１日用量を一定レベルで維持することができる。
【０１０７】
本発明はさらに、少なくとも１種の本発明によるモルフィナン誘導体ならびに／または生理学的に許容されるその塩および立体異性体（あらゆる比でのその混合物を含む）と、少なくとも１種のさらなる医薬品活性成分とを含む医薬品に関する。
【０１０８】
本発明はまた、（ａ）有効量の本発明によるモルフィナン誘導体ならびに／または生理学的に許容されるその塩および立体異性体（あらゆる比でのその混合物を含む）と、（ｂ）有効量のさらなる医薬品活性成分との別々のパックを含むセット（キット）に関する。
【０１０９】
このセットは、ボックス、個別のボトル、バッグ、またはアンプルなどの適切な容器を含む。このセットは例えば、有効量の本発明による化合物ならびに／または生理学的に許容されるその塩および立体異性体（あらゆる比でのその混合物を含む）と、有効量のさらなる活性成分とを溶解している形態または凍結乾燥されている形態でそれぞれ含有する別々のアンプルを含んでよい。好ましくは、上述のさらなる活性成分は、メトホルミンまたは生理学的に許容されるその塩である。
【０１１０】
モルフィナン誘導体は、１型糖尿病、２型糖尿病、肥満、神経障害、および／または腎障害、好ましくは糖尿病性腎障害の治療における、哺乳動物、特にヒトのための医薬活性成分として適している。
【０１１１】
したがって本発明は、１型糖尿病、２型糖尿病、肥満、神経障害、および／または腎障害、好ましくは糖尿病性腎障害を治療するための医薬品を調製するための、モルフィナン誘導体ならびに生理学的に許容される誘導体、溶媒和物、および立体異性体（あらゆる比でのその混合物を含む）の使用に関する。
【０１１２】
本発明のモルフィナン誘導体は、これらに限られないが、糖尿病、耐糖能障害、ＩＦＧ（空腹時血糖異常）、およびＩＦＧ（空腹時高血糖）、さらには下記で検討するものなどの他の疾患および障害を包含する、不十分なＧＬＰ−１活性レベルによって媒介されるか、またはＴＧＲ５の活性化によって治療され得る疾患または障害を治療するための予防薬または治療薬として使用することができる。さらに、本発明のモルフィナン誘導体を、境界型、耐糖能障害、ＩＦＧ（空腹時血糖異常）、またはＩＦＧ（空腹時高血糖）が糖尿病に進行することを予防するために使用することもできる。
【０１１３】
本発明のモルフィナン誘導体は、これらに限られないが、神経障害、腎障害、好ましくは糖尿病性腎障害、網膜障害、白内障、大血管障害、オステオペニア、糖尿病性高浸透圧性昏睡）、感染症（例えば、呼吸器感染、尿路感染、胃腸管感染、皮膚軟部組織感染、下肢感染など）、糖尿病性壊疽、口内乾燥、聴覚低下、脳血管疾患、周辺循環障害などの糖尿病合併症の予防薬または治療薬として使用することもできる。
【０１１４】
本発明のモルフィナン誘導体は、これらに限られないが、肥満、代謝症候群（Ｘ症候群）、インスリン過剰血症、低インスリン血症、インスリン過剰血症誘発感覚不全、低インスリン血症誘発感覚不全、糖尿病性脂質異常症を包含する異常リポタンパク血症（異常な血中リポタンパク質）、高脂血症、Ｉ型、ＩＩ−ａ型（高コレステロール血症）、ＩＩ−ｂ型、ＩＩＩ型、ＩＶ型（高トリグリセリド血症）、およびＶ型（高トリグリセリド血症）を包含する高リポタンパク血症（過剰な血中リポタンパク質）、低ＨＤＬレベル、高ＬＤＬレベル、アテローム硬化症およびその続発症、血管再狭窄、神経変性疾患、うつ病、ＣＮＳ障害、肝臓脂肪症、骨粗鬆症、高血圧、腎疾患（例えば、糖尿病性腎障害、糸球体腎炎、糸球体硬化症、ネフローゼ症候群、高血圧性腎硬化症、末期腎臓障害など）、心筋梗塞、狭心症、ならびに脳血管疾患（例えば、脳梗塞、脳卒中）などの疾患および障害の治療において、予防薬または治療薬として使用することもできる。
【０１１５】
本発明のモルフィナン誘導体は、これらに限られないが、骨粗鬆症、脂肪肝、高血圧、インスリン抵抗性症候群、炎症性疾患（例えば、慢性関節リウマチ、変形性脊椎炎、変形性関節症、腰痛、通風、手術後炎症または外傷性炎症、腫脹の寛解、神経痛、咽頭喉頭炎、膀胱炎、肝炎（非アルコール性脂肪性肝炎を含む）、肺炎、炎症性大腸炎、潰瘍性大腸炎）、膵臓炎、内臓肥満症候群、悪液質（例えば、癌腫性悪液質、結核性悪液質、糖尿病性悪液質、血液疾患性（ｈｅｍｏｐａｔｈｉｃ）悪液質、内分泌障害性（ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｐａｔｈｉｃ）悪液質、感染性悪液質、後天性免疫不全症候群によって誘発される悪液質）、多嚢胞性卵巣症候群、筋ジストロフィー、腫瘍（例えば、白血病、乳癌、前立腺癌、皮膚癌など）、過敏性腸症候群、急性下痢または慢性下痢、変形性脊椎炎、変形性関節症、腫脹の寛解、神経痛、咽頭喉頭炎、膀胱炎、ＳＩＤＳなどの疾患および障害を治療する際に、予防薬または治療薬として使用することもできる。
【０１１６】
本発明のモルフィナン誘導体は、下記に記載する薬物などの１種または複数の追加の薬物と組み合わせて使用することができる。第２の薬物の用量は、臨床で使用されている用量に基づき適切に選択することができる。モルフィナン誘導体と第２の薬物との割合は、投与対象、投与経路、標的疾患、臨床状態、組合せ、および他の因子に応じて適切に決定することができる。投与対象がヒトである場合、例えば、第２の薬物を、モルフィナン誘導体１重量部当たり０．０１〜１００重量部の量で使用することができる。
【０１１７】
医薬併用製剤または投与計画の第２の化合物は好ましくは、互いに有害な影響を及ぼさないような、モルフィナン誘導体に対して相補的な活性を有する。そのような薬物は、意図されている目的に有効な量で組み合わされて適切に存在する。したがって、本発明の他の態様は、本発明によるモルフィナン誘導体、または溶媒和物、代謝産物、または薬学的に許容されるその塩もしくはプロドラッグを、本明細書において記載されている薬物などの第２の薬物と組み合わされた形で含む組成物を提供する。
【０１１８】
モルフィナン誘導体および追加の薬学的に活性な作用物質（複数可）を単一の医薬組成物において一緒に、または別々に投与することができ、別々に投与する場合には、投与を同時に、または任意の順序で順次行うことができる。そのような連続投与は、時間的に密接しているか、または時間的に離れていてよい。所望の併用治療効果が達成されるように、モルフィナン誘導体および第２の作用物質（複数可）の量ならびに投与の相対的タイミングを選択する。
【０１１９】
併用療法は、「相乗作用」をもたらし、「相乗的」と判明することもある。すなわち、活性成分を一緒に使用した場合に達成される効果は、それらの化合物を別々に使用した場合に生じる効果の合計よりも高い。活性成分を（１）複合単位用量製剤に、同時製剤化し、同時に投与または送達するか、（２）別々の製剤として交替に、または並行して送達するか、または（３）何らかの他のレジメンによって投与する場合に、相乗効果を達成することができる。交替療法で送達する場合、順次、例えば、別々のシリンジで別に注射することによって、化合物を投与または送達する場合に、相乗効果を達成することができる。一般に、交替療法の間には、有効な投薬量の各活性成分を順次、すなわち連続して投与するが、併用療法では、有効な投薬量の２種以上の活性成分を一緒に投与する。
【０１２０】
本発明のモルフィナン誘導体を、例えば、上記で定義したとおりの糖尿病のための治療薬および／または糖尿病合併症のための治療薬などの追加の薬物（複数可）と組み合わせて使用することができる。
【０１２１】
モルフィナン誘導体と組み合わせて使用することができる糖尿病のための既知の治療薬の例には、インスリン製剤（例えば、ウシまたはブタの膵臓から抽出された動物インスリン製剤、大腸菌または酵母を使用する遺伝子操作技術によって合成されたヒトインスリン製剤）、インスリンの断片またはその誘導体（例えば、ＩＮＳ−ｉ）、インスリン感受性を改善するための薬剤（例えば、塩酸ピオグリタゾン、トログリタゾン、ロシグリタゾン、またはそのマレイン酸塩、ＧＩ−２６２５７０、ＪＴＴ−５０  １、ＭＣＣ−５５５、ＹＭ−４４０、ＫＲＰ−２９７、ＣＳ−オイル、ＦＫ−６１４）、α−グルコシダーゼ阻害薬（例えば、ボグリボース、アカルボース、ミグリトール、エミグリテート）、ビグアニド（例えば、フェンホルミン、メトホルミン、ブホルミン）、インスリン分泌促進物質［スルホニル尿素（例えば、トルブタミド、グリベンクラミド、グリクラジド、クロルプロパミド、トラザミド、アセトヘキサミド、グリクロピラミド、グリメピリド、グリピジド、グリブゾール）、レパグリニド、ナテグリニド、ミチグリニド、またはそのカルシウム塩水和物、ＧＬＰ−１Ｊ、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害薬（例えば、ＮＶＰ−ＤＰＰ−２７８、ＰＴ−１００）、β−３アゴニスト（例えば、ＣＬ−３  １６２４３、ＳＲ−５８６１１−Ａ、ＵＬ−ＴＧ−３０７、ＳＢ−２２６５５２、ＡＪ−９６７７、ＢＭＳ−１９６０８５、ＡＺ−４０１４０など）、アミリンアゴニスト（例えば、プラムリンチド）、ホスホチロシンホスファターゼ阻害薬（例えば、バナジン酸）、グルコース新生阻害薬（例えば、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害薬、グルコース−６−ホスファターゼ阻害薬、グルカゴンアンタゴニスト）、ＳＧＬＴ（ナトリウム−グルコース共輸送体）阻害薬（例えば、Ｔ−１０９５）などが包含される。
【０１２２】
糖尿病合併症のための既知の治療薬の例には、アルドースレダクターゼ阻害薬（例えば、トルレスタット、エパルレスタット、ゼナレスタット、ゾポルレスタット、ミナルレスタット、フィダレスタット（ＳＮＫ−８６０）、ＣＴ−ｉ  １２）、神経栄養因子（例えば、ＮＧＦ、ＮＴ−３、ＢＤＮＦ）、神経栄養因子産生分泌プロモーター、ＰＫＣ阻害薬（例えば、ＬＹ−３３３５３１）、ＡＧＥ阻害薬（例えば、ＡＬＴ９４６、ピマゲジン、ピリドキサミン（ｐｙｒａｔｏｘａｔｈｉｎｅ）、Ｎ−フェナシルチアゾリウムブロミド（ＡＬＴ７６６）、ＥＸＯ−２２６）、活性酸素捕捉薬（例えば、チオクト酸）、および脳血管拡張薬（例えば、チアプリド、メキシレチン）が包含される。
【０１２３】
本発明のモルフィナン誘導体を、例えば抗高脂血症薬と組み合わせて使用することもできる。疫学的証拠によって、高脂血症は、アテローム硬化症によって心臓血管疾患（ＣＶＤ）を引き起こす第一の危険因子として強固に確立されている。近年では、血漿中コレステロールレベルおよび低密度リポタンパク質コレステロールを低下させることが、とりわけ、ＣＶＤを予防する際の必須のステップとして強調されている。
【０１２４】
心臓血管疾患は特に、糖尿病対象の間で蔓延しており、それというのも、少なくとも一部において、この個体群では、多数の独立した危険因子が存在するためである。したがって、一般的な個体群において、とりわけ糖尿病対象において高脂血症を成功裏に治療することは、極めて医学的に重要である。抗高脂血症薬の例には、コレステロール合成阻害薬（例えば、セリバスタチン、プラバスタチン  、シンバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、イタバスタチン、またはそれらの塩など）であるスタチン化合物、スクアレンシンターゼ阻害薬、またはトリグリセリド低下作用を有するフィブラート化合物（例えば、ベザフィブラート、クロフィブラート、シンフィブラート、クリノフィブラート）などが包含される。
【０１２５】
本発明のモルフィナン誘導体は、例えば、降圧薬と組み合わせて使用することもできる。高血圧は、インスリン過剰血症として知られている状態である血中インスリンレベルの上昇と関連している。その主な作用はグルコースの利用、タンパク質の合成、ならびに中性脂質の形成および貯蔵を促進することであるインスリン、ペプチドホルモンは、数ある中でも、血管細胞の増殖を促進し、かつ腎臓のナトリウム貯留を増大させる作用も有する。これら後者の機能は、グルコースレベルに影響を及ぼすことなく達成され得、高血圧の原因となることが知られている。例えば、末梢血管系の増殖は、末梢毛細血管の収縮の原因となり得る一方で、ナトリウム貯留は、血液量を増加させる。したがって、高インスリン血症においてインスリンレベルを低下させることで、高いインスリンレベルに起因する異常な血管増殖および腎臓のナトリウム貯留を予防して、それによって高血圧を緩和することができる。降圧薬の例には、アンジオテンシン変換酵素阻害薬（例えば、カプトプリル、エナラプリル、デラプリル）、アンジオテンシンＩＩアンタゴニスト（例えば、カンデサルタンシレキセチル、ロサルタン、エプロサルタン、バルサルタン、テルミサルタン、イルベサルタン、タソサルタン）、カルシウムアンタゴニスト（例えば、マニジピン、ニフェジピン、ニカルジピン、アムロジピン、エホニジピン）、およびクロニジンが包含される。
【０１２６】
本発明のモルフィナン誘導体は、抗肥満薬と組み合わせて使用することができる。用語「肥満」は、過剰な脂肪組織を意味している。肥満は、糖尿病、アテローム硬化症、および高血圧などの多くの非常に一般的な疾患を発症させるよく知られている危険因子である。ある程度までは、食欲は、視床下部にある別個の領域によって制御される：摂食中枢は視床下部腹外側核（ＶＬＨ）で、満腹中枢は視床下部腹内側部（ＶＭＨ）で制御される。大脳皮質は、摂食を刺激する摂食中枢からのプラスのシグナルを受け、満腹中枢が、抑制インパルスを摂食中枢に送ることによって、このプロセスを変調する。いくつかの調節プロセスが、これらの視床下部中枢に影響を及ぼし得る。満腹中枢は、食後の血漿中グルコースおよび／またはインスリンの上昇によって活性化され得る。抗肥満薬の例には、中枢神経系に作用する抗肥満薬（例えば、デクスフェンフルラミン、フェンフルラミン、フェンテルミン、シブトラミン、アンフェプラモン、デクスアンフェタミン、マジンドール、フェニルプロパノールアミン、クロベンゾレックス）、膵臓リパーゼ阻害薬（例えばオルリスタット）、β−３アゴニスト（例えば、ＣＬ−３  １６２４３、ＳＲ−５８６１  １−Ａ、ＵＬ−ＴＧ−３０７、ＳＢ−２２６５５２、ＡＪ−９６７７、ＢＭＳ−１９６０８５、ＡＺ−４０１４０）、食欲抑制ペプチド（例えば、レプチン、ＣＮＴＦ（毛様体神経栄養因子）、およびコレシストキニンアゴニスト（例えば、リンチトリプト、ＦＰＬ−１  ５８４９）が包含される。
【実施例】
【０１２７】
次の実施例で、本発明をさらに説明するが、これらは、本発明の範囲を限定するものとして解釈されるべきではない。
【０１２８】
（実施例１）
マウス膵島を、無刺激性低グルコース濃度（２．５ｍＭ）または刺激性高グルコース濃度（２５ｍＭ）で、１μＭまたは１０μＭのデキストロルファンの不在下または存在下において処置した。インスリン分泌を２ｍＭのグルコース対照に対する百分率として決定したが、値は平均＋／−ＳＤ（Ｎ＝３）として表す。アステリスク（＊）は、スチューデントｔ検定における０．０５未満のｐ値を示している。
【０１２９】
図１は、デキストロルファンの存在下および不在下でのマウス膵島からのインスリン分泌を示している。低グルコース（２．５ｍＭ）；高グルコース（２５ｍＭ）；ｐ＜０．０５（スチューデントｔ検定）、Ｎ＝３。
【０１３０】
見て分かるとおり、低グルコース濃度よりもむしろ高グルコース濃度の場合に、インスリン分泌が選択的に増大している。
【０１３１】
（実施例２）
マウス膵島を、無刺激性低グルコース濃度（２．５ｍＭ）または刺激性高グルコース濃度（２５ｍＭ）で、１μＭまたは１０μＭの化合物（デキストロメトルファン、３−ヒドロキシ−モルフィナン、および３−メトキシ−モルフィナン）の不在下または存在下において処置した。インスリン分泌を２ｍＭのグルコース対照に対する百分率として決定したが、値は平均＋／−ＳＤ（Ｎ＝３）として表す。アステリスク（＊）は、スチューデントｔ検定における０．０５未満のｐ値を示している。
【０１３２】
図２は、デキストロメトルファン（Ｄｅｘ）、３−ヒドロキシ−モルフィナン（ＨＭ）、および３−メトキシ−モルフィナン（ＭＭ）の存在下および不在下でのマウス膵島からのインスリン分泌を示している。低グルコース（２．５ｍＭ）；高グルコース（２５ｍＭ）；ｐ＜０．０５（スチューデントｔ検定）、Ｎ＝３。
【０１３３】
（実施例３）
（糖負荷試験）
絶食させた８週齢の雄のマウスＣ５７ＢＬ／６が、０’分時点でグルコース（１ｇ（体重）当たり２ｍｇ）（対照）か、または０分時点でデキストロルファン（１ｇ（体重）当たり４０μｇ））と一緒のグルコース（ＤＸＯ群）の腹腔内注射を投与された。血糖値を、図３に示されている時間に決定した。値は、平均±ＳＤ（１群当たりｎ＝６）として表している。ＤＸＯデキストロルファン。スチューデントｔ検定でのＰ値。
【０１３４】
（実施例４）
（糖負荷試験）
絶食させた８〜９週齢の雄のホモ接合型ＢＫＳ．ＣＧ−ｍ＋／＋Ｌｅｐｒｄｂ／ＢｏｍＴａｃ（ｄｂ／ｄｂ）マウスが、０’分時点でグルコース（１ｇ（体重）当たり１ｍｇ）（対照）か、または０分時点でデキストロルファン（１ｇ（体重）当たり５０μｇ））と一緒のグルコース（ＤＸＯ群）の腹腔内注射を投与された。血糖値を、図４に示されている時間に決定した。値は、平均±ＳＤ（１群当たりｎ＝６）として表している。２０〜６００ｍｇ／ｄｌの測定範囲を有する血糖計を用いて、グルコースレベルを決定した。６００ｍｇ／ｄｌ超のグルコースレベルは全て、６００ｍｌ／ｄｇと推定した。ＤＸＯデキストロルファン。スチューデントｔ検定でのＰ値。
【０１３５】
図３に示されるように、非糖尿病Ｃ５７ＢＬ／６マウスは、また図４に示されるように、糖尿病ｄｂ／ｄｂマウスは、薬物を投与されると、耐糖能の有意な改善を示している。
【０１３６】
（実施例５）
実施例１を繰り返したが、ただし、デキストロルファンをジメモルファンに置き換えた。
【０１３７】
図５は、ジメモルファン１μＭおよび１０μＭの存在下および不在下でのマウス膵島からのインスリン分泌を示している。低グルコース（２．５ｍＭ）；高グルコース（２５ｍＭ）；ｐ＜０．０５（スチューデントｔ検定）、Ｎ＝５。
【０１３８】
（実施例６）
実施例１を繰り返したが、ただし、マウス膵島をヒト膵島に置き換えた。
【０１３９】
図６は、１μＭのデキストロルファンおよび１μＭのグリベンクラミドの存在下および不在下でのヒト膵島からのインスリン分泌を示している。低グルコース（２ｍＭ）；高グルコース（２０ｍＭ）；アステリスク（＊）は、スチューデントｔ検定における０．０５未満のｐ値を示している。
【０１４０】
図６を見て分かるとおり、デキストロルファンは、グルコース刺激インスリン分泌をむしろ基礎インスリン分泌よりも選択的に増大させる一方で、グリベンクラミドは、ヒト膵島からの基礎（２ｍＭのグルコース）インスリン分泌およびグルコース刺激（２０ｍＭのグルコース）インスリン分泌の両方を増大させる。したがって、デキストロルファンは、グリベンクラミドで報告されているような、糖尿病患者において生命を脅かす低血糖を誘発とは予測されない。
【０１４１】
（実施例７）
実施例６を繰り返したが、ただし、デキストロルファンをジメモルファンに置き換えた。
【０１４２】
図７は、１０μＭのジメモルファンの存在下および不在下でのヒト膵島からのインスリン分泌を示している。低グルコース（２ｍＭ）；高グルコース（２０ｍＭ）；アステリスク（＊）は、スチューデントｔ検定における０．０５未満のｐ値を示している。
【０１４３】
（実施例８）
デキストロルファン、デキストロメトルファン、およびレボルファノールを互いに比較するために、実施例１を繰り返した。
【０１４４】
図８は、デキストロルファン（ＤＸＯ）、デキストロメトルファン（ＤＸＭ）、レボルファノール（ＬＥＶ）、ＮＭＤＡ受容体よりもむしろオピオイド受容体を主に標的化するＤＸＯの左旋性（−）立体異性体、および陰性対照の存在下でのマウス膵島からのインスリン分泌を示している。アステリスク（＊）は、スチューデントｔ検定における０．０５未満のｐ値を示している。
【０１４５】
これらのデータが示しているとおり、デキストロルファンおよびデキストロメトルファンは、グルコース依存性インスリン分泌を誘発する際には、レボルファノールよりも有意に有効である。この実施例は、オピオイド受容体を主に標的化する左旋性（−）立体異性体ではなく、ＮＭＤＡ受容体を標的化する右旋性（＋）立体異性体のみが、グルコース依存性インスリン分泌を大規模に増大させ、したがって、有効な抗糖尿病リード化合物として有用であることを例証している。
【０１４６】
（実施例９）
図９は、ｄｂ／ｄｂマウス（ヒト２型糖尿病のための動物モデル）での実験を示している。飲料水中３ｍｇ／ｍｌのデキストロメトルファン（ＤＸＭ）で長期治療すると、低用量のＤＸＭと比較して、空腹時血糖値が有意に改善する（Ａ）。加えて、膵島のインスリン含有率が有意に増大し（Ｂ）、低用量対照と比較して、β細胞面積が有意に広がった（Ｃ）。したがって、デキストロメトルファンでの長期治療は、ヒト２型糖尿病のためのマウスモデルにおいてβ細胞機能および血糖管理のために有益である。
【０１４７】
（実施例１０）
治験において、デキストロメトルファン（ＤＸＭ）が、２型糖尿病（Ｔ２ＤＭ）の男性対象において血糖値を低下させることが証明された。経口ブドウ糖負荷試験（ＯＧＴＴ）に従って、Ｔ２ＤＭの対象においてプラセボに対するＤＸＭ２７０ｍｇ（図１０）およびＤＸＭ６０ｍｇ（図１１）の経口単回用量のグルコース低下効果を調査するために、研究は、無作為化二重盲検プラセボ対照クロスオーバー研究として設計された。ＤＸＭ２７０ｍｇ、ＤＸＭ６０ｍｇ、またはプラセボを０分目に経口投与した。ＯＧＴＴを６０分目に開始した（グルコース７５ｇ、経口）。血糖値を示されている時間に測定した。ｎ＝Ｔ２ＤＭの男性２０人（メトホルミン単剤療法の安定なレジメン中、４５歳から７０歳、２５〜３５ｋｇ／ｍ２のＢＭＩ、７〜８％のＨｂＡ１ｃ）。スチューデントｔ検定。＊ｐ＝０．０１、＊＊ｐ＜０．００１、値は全て、平均±ＳＤである。
【０１４８】
図１０および図１１は、デキストロメトルファン（ＤＸＭ）２７０ｍｇ対プラセボ（図１０）についての結果、およびデキストロメトルファン（ＤＸＭ）６０ｍｇ対プラセボ（図１１）についての結果を示している。
【０１４９】
これらのデータが示されるように、経口ブドウ糖負荷試験の間に、デキストロメトルファン２７０ｍｇは、２型糖尿病のヒト対象において有意に血糖値を低下させる一方で、デキストロメトルファン６０ｍｇは、濃度が低すぎる。別の重要な所見は、デキストロメトルファン２７０ｍｇが空腹時血糖値に影響を及ぼさないことと、患者２０人のうちのいずれにおいても、血糖降下事象が観察されなかったことである。後者の所見は、空腹状態の多くの患者において低血糖の原因となるであろうスルホニル尿素（グリベンクラミドなど）での治療とは、全く対照的である。
【０１５０】
（実施例１１）
１０μＭのデキストロルファンの不在下または存在下での、ＮＭＤＡ受容体−１のヘテロ接合型欠失を有するマウス膵島（Ｐｄｘ１−Ｃｒｅ  ×  ＮＲ１  ｌｏｘＰ／ｗｔ＝対照膵島）およびＮＲ１のホモ接合型欠失を有する膵島（Ｐｄｘ１−Ｃｒｅ  ×  ＮＲ１  ｌｏｘＰ／ｌｏｘＰ＝ＮＲ１−欠失膵島）からのインスリン分泌を示している（図１２）。低グルコース（２ｍＭ）；高グルコース（２０ｍＭ）；アステリスク（＊）は、スチューデントｔ検定における０．０５未満のｐ値を示している；ｎ．ｓ．＝有意ではない。
【０１５１】
膵島におけるＮＭＤＡ受容体−１（ＮＲ１）の欠失は、グルコース依存性インスリン分泌を選択的に増大させ（第１および第３の黒色カラムを比較）、これは、対照膵島に対するデキストロルファン（ＤＸＯ）の効果と類似している（第１および第２の黒色カラムを比較されたい）。加えて、その薬物標的ＮＲ１が欠失している場合には、ＤＸＯはグルコース依存性インスリン分泌をさらに増大させない（第３および第４のカラムを比較されたい）。
【０１５２】
図１２は、デキストロルファン、右旋性（＋）−モルフィナンが、膵島上のＮＭＤＡ受容体を標的化することによってグルコース依存性インスリン分泌を増大させることを示している。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【国際調査報告】
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