(57)【要約】  本発明は、多発性硬化症に罹患した患者、あるいは臨床的に摘出された症候群を呈する患者を治療する方法であって、酢酸グラチラマーに対する追加療法として、あるいは酢酸グラチラマーと組み合わせて、患者にラキニモドを投与することを具備する方法を提供する。本発明はまた、多発性硬化症罹患した患者、あるいは臨床的に摘出された症候群を呈する患者を治療するための、ラキニモドと酢酸グラチラマーとを具備するパッケージおよび医薬組成物をも提供する。本発明はまた、多発性硬化症に罹患した患者、あるいは臨床的に摘出された症候群を呈する患者を治療する際に、酢酸グラチラマーに対する追加療法として、あるいは酢酸グラチラマーと組み合わせて使用されるラキニモドをも提供する。本発明はさらに、多発性硬化症に罹患した患者、あるいは臨床的に摘出された症候群を呈する患者を治療するための組み合わせの調製における、ラキニモドおよび酢酸グラチラマーの使用を提供する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
多発性硬化症に罹患したヒト患者または臨床的に摘出された症候群を呈するヒト患者を治療する方法であって、前記患者に対して、１日量０．６ｍｇのラキニモドを経口投与することと、１日量２０ｍｇの酢酸グラチラマーを前記患者に皮下注射することを含んでなり、前記量は、一緒に摂取したときには各々の薬剤を単独で投与したときよりも、ヒト患者を治療するためにより有効であり、好ましくは、前記ラキニモドはラキニモドナトリウムである方法。
【請求項２】
多発性硬化症に罹患したヒト患者または臨床的に摘出された症候群を呈するヒト患者を治療する方法であって、ある量のラキニモドとある量の酢酸グラチラマーとを前記患者に定期的に投与することを含んでなり、前記量は、一緒に摂取したときにはヒト患者を治療するのに有効であり、好ましくは、ラキニモドはラキニモドナトリウムであり、また好ましくは、一緒に摂取したときには、前記ラキニモドの量および前記量の酢酸グラチラマー量は、各薬剤が単独で投与される時よりも前記ヒト患者を治療するのに効果的である方法。
【請求項３】
請求項１または２に記載の方法であって、前記多発性硬化症は再発性多発性硬化症、好ましくは、再発寛解型多発性硬化症である方法。
【請求項４】
請求項１〜２の何れか１項に記載の方法であって、前記量のラキニモドおよび前記量の酢酸グラチラマーは、ヒト患者における多発性硬化症の症状を緩和させるのに効果的であり、好ましくは、前記症状は、ＭＲＩでモニターされた多発性硬化症の疾患活動性、再発率、身体障害の蓄積、再発頻度、確認された疾患進行までの時間の減少、確認された再発までの時間の減少、臨床症状悪化の頻度、脳萎縮、神経機能障害、ニューロン損傷、神経変性、神経細胞アポトーシス、進行確認の危険性、視覚機能、疲労、運動障害、認識機能障害、脳容積の減少、全脳磁気転写比ヒストグラムで観測された異常、一般健康状態の悪化、機能的状態、生活の質、および／または作業時の症状の重症度であり、
ａ）前記症状が脳容積の減少であれば、前記方法は脳容積の低下を減少または阻害するのに有効であり、好ましくは、脳容積はパーセント脳容積変化（ＰＢＶＣ）により測定され、
ｂ）前記症状が確認される疾患進行までの時間減少であれば、前記方法は確認される疾患進行までの時間を増大させるために有効であり、好ましくは、前記増大は２０〜６０％または少なくとも５０％であり、
ｃ）前記症状が全脳ＭＴＲヒストグラムで観察された異常であれば、前記方法は、全脳ＭＴＲヒストグラムで観察された異常を減少させるために有効であり、
ｄ）前記症状が身体的機能不全の蓄積であれば、好ましくは、それはクルツケの拡大された能力障害状態スケール（ＥＤＳＳ）スコアにより測定され、またはＥＤＳＳスコアにより測定される確認される疾患進行までの時間により評価され、
ｅ）前記症状が可動性障害であれば、好ましくは、それは時限２５フィート歩行試験、１２項目多発性硬化症歩行スケール（ＭＳＷＳ−１２）自己評価アンケート、歩行運動指数（ＡＩ）、６分間歩行（６ＭＷ）試験、または下肢マニュアル筋肉試験（ＬＥＭＭＴ）により評価され、
ｆ）前記症状が認識障害であれば、前記方法は認識障害を低減するために有効であり、好ましくは、認識障害は記号数字モダリティー試験（Digit Modalities Test；SDMT）スコアによって評価され、
ｇ）前記症状が一般健康状態であれば、好ましくは、それはＥｕｒｏＱｏＬ（ＥＱ５Ｄ）アンケート、患者の全般的印象（ＳＧＩ）または臨床医による変化の全般的印象（ＣＧＩＣ）により評価され、
ｈ）前記症状が機能的状態であれば、好ましくは、それは患者の短縮形一般健康調査（ＳＦ−３６）患者報告アンケートスコアにより評価され、
ｉ）前記症状が生活の質であれば、好ましくは、それはＳＦ−３６、ＥＱ５Ｄ、患者の全般的印象（ＳＧＩ）または臨床医による変化の全般的印象（ＣＧＩＣ）により評価され、
ｊ）前記症状が疲労であれば、好ましくは、それはＥＱ５Ｄ、患者の修正疲労衝撃スケール（ＭＦＩＳ）スコア、または疲労衝撃スケール（ＥＭＩＦ−ＳＥＰ）スコアのフランス語批准版によって評価され、また
ｋ）前記症状が作業時の重篤度であれば、好ましくは、それは作業の生産性および活動障害一般的健康［ＷＰＡＩ−ＧＨ］アンケートによって測定される方法。
【請求項５】
請求項４に記載の方法であって、前記患者は、ラキニモドの投与前に０〜５．５のＥＤＳＳスコア、１．５〜４．５のＥＤＳＳスコア、または５．５以上のＥＤＳＳスコアを有し、および／または、前記確認された疾患進行は、ＥＤＳＳスコアの１ポイント増加またはＥＤＳＳスコアの０．５ポイント増加である方法。
【請求項６】
請求項４または５に記載の方法であって、前記患者のＳＦ−３６精神成分簡易スコア（patient’s SF-36 mental component summary score；ＭＳＣ）が改善され、および／または、前記患者のＳＦ−３６肉体成分簡易スコア（patient’s SF-36 physical component summary score；ＰＳＣ）が改善される方法。
【請求項７】
請求項２〜６の何れか１項に記載の方法であって、前記ラキニモドは経口投与を介して投与される方法。
【請求項８】
請求項２〜７の何れか１項に記載の方法であって、前記ラキニモドは毎日、１日１回よりも頻繁に、または１日１回よりも少ない回数で投与される方法。
【請求項９】
請求項２〜８の何れか１項に記載の方法であって、前記ラキニモドの投与量は、０．６ｍｇ／日未満、あるいは０．１〜４０．０ｍｇ／日、好ましくは、０．１〜２．５ｍｇ／日、０．２５〜２．０ｍｇ／日または０．５〜１．２ｍｇ／日である方法。
【請求項１０】
請求項９に記載の方法であって、投与されるラキニモドの量が、０．２５ｍｇ／日、０．３ｍｇ／日、０．５ｍｇ／日、０．６ｍｇ／日、１．０ｍｇ／日、１．２ｍｇ／日、１．５ｍｇ／日、または２．０  ｍｇ／日である方法。
【請求項１１】
請求項２〜１０の何れか１項に記載の方法であって、前記酢酸グラチラマーの投与量は０．１〜１０００ｍｇ／日、好ましくは、５０〜１５０ｍｇ／日、０．１〜７０ｍｇ／日または１０〜８０ｍｇ／日である方法。
【請求項１２】
請求項１１に記載の方法であって、前記酢酸グラチラマーの投与量は、１ｍｇ／日、５ｍｇ／日、１５ｍｇ／日、２０ｍｇ／日、３０ｍｇ／日、４０ｍｇ／日、５０ｍｇ／日または１００ｍｇ／日である方法。
【請求項１３】
請求項２〜１２の何れか１項に記載の方法であって、前記酢酸グラチラマーの投与量は、１０〜６００ｍｇ／週、好ましくは、３００ｍｇ／週である方法。
【請求項１４】
請求項２〜１３の何れか１項に記載の方法であって、前記酢酸グラチラマーの投与は、毎日、半分量で１日２回、または５〜９日に１回実施される方法。
【請求項１５】
請求項２から１４の何れか１項に記載の方法であって、前記酢酸グラチラマーは経口投与され、経鼻投与され、吸入により投与され、皮下注射により投与され、または静脈内、腹腔内、筋肉内、鼻腔内、頬、膣、直腸、眼球内、鞘内、局部、あるいは皮内の各経路を通じて投与される方法。
【請求項１６】
請求項１５に記載の方法であって、前記酢酸グラチラマーは、皮下注射をするたびに少なくとも１日空けて７日の期間に亘って投与される方法。
【請求項１７】
請求項１〜１６の何れか１項に記載の方法であって、前記患者は、溶液中に２０ｍｇの酢酸グラチラマーおよび２０ｍｇのマンニトールを含む０．５ｍＬの医薬水溶液を皮下注射される方法。
【請求項１８】
請求項１〜１７の何れか１項に記載の方法であって、所望の用量とは異なる量の負荷用量が、前記定期的投与の開始時点である期間だけ投与され、好ましくは、前記負荷用量は前記所望の用量の２倍であり、および／または、前記負荷用量は定期的投与の開始時に２日間投与される方法。
【請求項１９】
請求項１〜１８の何れか１項に記載の方法であって、前記ラキニモドの投与は実質的に前記酢酸グラチラマーの投与に先行し、前記酢酸グラチラマーの投与は、実質的に前記ラキニモドの投与に先行し、または前記ヒト患者はラキニモド療法を開始する前に酢酸グラチラマー療法を受け、好ましくは、前記ヒト患者は、ラキニモド療法を開始する前に、少なくとも２４週間、少なくとも２８週間、少なくとも４８週間、または少なくとも５２週間酢酸グラチラマー療法を受ける方法。
【請求項２０】
請求項１〜１９の何れか１項に記載の方法であって、更に、非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、サリチル酸塩、遅効性薬物、金化合物、ヒドロキシクロロキン、スルファサラジン、遅効性薬物の組み合わせ、副腎皮質ステロイド、細胞毒性薬、免疫抑制薬、および／または抗体の投与を含んでなる方法。
【請求項２１】
請求項１〜２０の何れか１項に記載の方法であって、前記ラキニモドおよび前記酢酸グラチラマーの定期的投与は、少なくとも３日間、３０日間より多く、４２日間より多く、少なくとも８週間以上、少なくとも１２週間、少なくとも２４週間、２４週間より多く、または６ヶ月以上継続される方法。
【請求項２２】
請求項１〜２１の何れか１項に記載の方法であって、前記ラキニモドおよび前記酢酸グラチラマーの投与は、再発性多発性硬化症の症状を少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも５０％、少なくとも７０％、１００％を超えて、３００％を超えて、または１０００％超えて抑制する方法。
【請求項２３】
請求項１〜２２の何れか１項に記載の方法であって、単独で摂取される時の前記ラキニモドの量および単独で摂取される時の前記酢酸グラチラマーの量のそれぞれは、前記ヒト患者を治療するのに効果的であり、或いは、単独で摂取される時の前記ラキニモドの量、単独で摂取される時の前記酢酸グラチラマーの量、または単独で摂取される時の各々のそのような量は何れも、前記ヒト患者を治療するのに効果的ではない方法。
【請求項２４】
請求項１〜２３の何れか１項に記載の方法であって、前記患者は既にグラチラマー治療への応答者または非応答者として識別されている方法。
【請求項２５】
免疫疾患に罹患したヒト患者を治療する方法であって、ある量のラキニモドおよびある量の酢酸グラチラマー（ＧＡ）を前記患者に定期的に投与することを含んでなり、一緒に摂取される時の前記量は、前記ヒト患者を治療するのに効果的であり、前記免疫疾患は、自己免疫疾患、関節炎状態、脱髄疾患、炎症性疾患、多発性硬化症、再発寛解型多発性硬化症、糖尿病、乾癬、関節リウマチ、炎症性大腸炎、クローン病、または全身性エリテマトーデスである方法。
【請求項２６】
ａ）ある量のラキニモドおよび薬学的に許容可能な担体を具備する第１の医薬組成物と、
ｂ）ある量の酢酸グラチラマーおよび薬学的に許容可能な担体を具備する第２の医薬組成物と、
ｃ）再発性多発性硬化症に罹患したヒト患者または臨床的に摘出された症候群を呈するヒト患者を治療するように、前記第１および第２の医薬組成物を一緒に使用するための指示書を含んでなるパッケージ。
【請求項２７】
請求項２６に記載のパッケージであって、前記第１の医薬組成物は、エアロゾルもしくは吸入可能な粉末の形態、液体の形態、固形の形態、カプセルの形態、または錠剤の形態をしているパッケージ。
【請求項２８】
請求項２７に記載のパッケージであって、前記錠剤は、そのコアに酸素を接触させないようにするコーティングで覆われ、好ましくは、前記コーティングは、セルロース系ポリマー、脱粘着剤、光沢エンハンサー、および／または色素を具備するパッケージ。
【請求項２９】
請求項２６〜２８の何れか１項に記載のパッケージであって、前記第１の医薬組成物はさらに、マンニトール、アルカリ化剤、酸化還元剤、潤滑剤、および／または充填剤を具備し、
ａ）前記第１の医薬組成物がさらにアルカリ化剤を具備する場合、それは、好ましくは、メグルミンであり、
ｂ）前記第１の医薬組成物がさらに潤滑剤を具備する場合、
ｉ）それは、好ましくは、固形微粒子として前記組成物の中にあり、および／または 
ｉｉ）それは、好ましくは、フマル酸ステアリルナトリウム、またはステアリン酸マグネシウムであり、
ｃ）前記第１の医薬組成物がさらに充填剤を具備する場合、
ｉ）それは、好ましくは、固形微粒子として前記組成物の中にあり、および／または
ｉｉ）それは、好ましくは、ラクトース、ラクトース一水和物、澱粉、イソマルト、マンニトール、澱粉グリコール酸ナトリウム、ソルビトール、噴霧乾燥型ラクトース、無水ラクトース、またはその組み合わせであり、好ましくは、前記充填剤は、マンニトール、またはラクトース一水和物であるパッケージ。
【請求項３０】
請求項２６〜２９の何れか１項に記載のパッケージであって、前記第１の医薬組成物は安定しており、アルカリ化剤または酸化還元剤を含まず、好ましくは、前記第１の医薬組成物はアルカリ化剤を含まず、且つ酸化還元剤を含まないパッケージ。
【請求項３１】
請求項２６〜３０の何れか１項に記載のパッケージであって、前記第１の医薬組成物は安定しており、且つ崩壊剤を含まないパッケージ。
【請求項３２】
請求項２６〜３１の何れか１項に記載のパッケージであって、乾燥剤をさらに具備し、好ましくは、該乾燥剤はシリカ・ゲルであるパッケージ。
【請求項３３】
請求項２６〜３２の何れか１項に記載のパッケージであって、前記第１の医薬組成物は安定しており、且つ４％以下の含水率を有するパッケージ。
【請求項３４】
請求項２６〜３３の何れか１項に記載のパッケージであって、前記ラキニモドは固形微粒子として前記組成物の中に存在するパッケージ。
【請求項３５】
請求項２６〜３４の何れか１項に記載のパッケージであって、前記パッケージは、１リットル当たり１５ｍｇ／日以下の透湿性を有する密閉包装であり、好ましくは、該密閉パッケージは最大透湿性が０．００５ｍｇ／日以下であるブリスター包装である、請求項２６から３４の何れか１項に記載のパッケージ。
【請求項３６】
請求項３５に記載のパッケージであって、前記密閉パッケージはボトルであり、該ボトルは、好ましくは熱誘導ライナーで閉じられているパッケージ。
【請求項３７】
請求項３５または３６の何れか１項に記載のパッケージであって、前記密閉パッケージはＨＤＰＥボトルを具備するパッケージ。
【請求項３８】
請求項３５〜３７の何れか１項に記載のパッケージであって、前記密閉パッケージは酸素吸収剤を具備し、好ましくは、該酸素吸収剤は鉄であるパッケージ。
【請求項３９】
請求項２６〜３８の何れか１項に記載のパッケージであって、前記第１の組成物中の前記ラキニモド量が０．６ｍｇ未満、または０．１〜４０．０ｍｇ未満であり、好ましくは、０．１〜２．５ｍｇ、０．２５〜２．０ｍｇまたは０．５〜１．２ｍｇであるパッケージ。
【請求項４０】
請求項３９に記載のパッケージであって、前記第１の組成物中の前記ラキニモド量が、０．２５ｍｇ、０．３ｍｇ、０．５ｍｇ、０．６ｍｇ、１．０ｍｇ、１．２ｍｇ、１．５ｍｇまたは２．０ｍｇであるパッケージ。
【請求項４１】
請求項２６〜４０の何れか１項に記載のパッケージであって、前記第２の組成物中の前記酢酸グラチラマー量が、０．１〜１０００ｍｇ、好ましくは、５０〜１５０ｍｇ、１０〜６００ｍｇ、０．１〜７０ｍｇまたは１０〜８０ｍｇであるパッケージ。
【請求項４２】
請求項４１に記載のパッケージであって、前記第２の組成物中の前記酢酸グラチラマー量が、１ｍｇ、５ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、３０ｍｇ、４０ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇまたは３００ｍｇであるパッケージ。
【請求項４３】
請求項４２に記載のパッケージであって、前記第２の組成物は、２０ｍｇの酢酸グラチラマーを含む単位用量０．５ｍＬの水溶液、好ましくは、２０ｍｇの酢酸グラチラマーおよび２０ｍｇのマンニトールを含む単位用量０．５ｍＬの水溶液、あるいは、溶液中に２０ｍｇの酢酸グラチラマーおよび４０ｍｇのマンニトールを含む単位用量１ｍＬの薬剤水溶液、あるいは、溶液中に４０ｍｇの酢酸グラチラマーを含む単位用量１ｍＬの薬剤水溶液であるパッケージ。
【請求項４４】
請求項２６〜４３の何れか１項に記載のパッケージであって、前記第２の組成物がエンテリックコーティングされた形態であるパッケージ。
【請求項４５】
多発性硬化症に罹患したヒト患者または臨床的に摘出された症候群を呈するヒト患者を治療する際に、酢酸グラチラマーに対する追加療法として、あるいは酢酸グラチラマーと組み合わせて使用されるラキニモド。
【請求項４６】
多発性硬化症に罹患したヒト患者または臨床的に摘出された症候群を呈するヒト患者を治療するのに使用される医薬組成物であって、ある量のラキニモドおよびある量の酢酸グラチラマーを含んでなり、前記ラキニモドおよび前記酢酸グラチラマーは同時に、または同時存在的に投与される医薬組成物。
【請求項４７】
免疫疾患に罹患したヒト患者を治療するのに使用される医薬組成物であって、ある量のラキニモドおよびある量の酢酸グラチラマーを含んでなり、前記ラキニモドおよび前記酢酸グラチラマーは、同時に、または同時存在的に投与され、また前記免疫疾患は、自己免疫疾患、関節炎状態、脱髄疾患、炎症性疾患、多発性硬化症、再発寛解型多発性硬化症、糖尿病、乾癬、関節リウマチ、炎症性大腸炎、クローン病、または全身性エリテマトーデスである医薬組成物。
【請求項４８】
ある量のラキニモドおよびある量の酢酸グラチラマーを含有する医薬組成物。
【請求項４９】
請求項４６または４７に記載の医薬組成物であって、前記医薬組成物は、エアロゾルまたは吸入可能な粉末の形態、液体形態、固体形態、カプセル形態、または錠剤の形態である医薬組成物。
【請求項５０】
請求項４９に記載の医薬組成物であって、前記錠剤は、そのコアに酸素を接触させないようにするコーティングで覆われ、好ましくは、前記コーティングはセルロース系ポリマー、脱粘着剤、光沢エンハンサー、および／または色素を含有する医薬組成物。
【請求項５１】
請求項４６〜５０の何れか１項に記載の医薬組成物であって、マンニトール、アルカリ化剤、酸化還元剤、潤滑剤、および／または充填剤をさらに含有し、
ａ）前記医薬組成物がさらにアルカリ化剤を具備する場合、それは、好ましくは、メグルミンであり、
ｂ）前記医薬組成物がさらに潤滑剤を具備する場合、
ｉ）それは、好ましくは、固形微粒子として前記組成物の中に存在し、および／または
ｉｉ）それは、好ましくは、フマル酸ステアリルナトリウムまたはステアリン酸マグネシウムであり、
ｃ）前記医薬組成物がさらに充填剤を含有する場合、
ｉ）それは、好ましくは、固形微粒子として前記組成物の中に存在し、および／または
ｉｉ）それは、好ましくは、ラクトース、ラクトース一水和物、澱粉、イソマルト、マンニトール、澱粉グリコール酸ナトリウム、ソルビトール、噴霧乾燥型ラクトース、無水ラクトース、またはその組み合わせであり、好ましくは、前記充填剤は、マンニトール、またはラクトース一水和物である医薬組成物。
【請求項５２】
請求項４６〜５１の何れか１項に記載の医薬組成物であって、アルカリ化剤または酸化還元剤を含まず、好ましくは、アルカリ化剤を含まず且つ酸化還元剤を含まない医薬組成物。
【請求項５３】
請求項４６〜５２の何れか１項に記載の医薬組成物であって、安定しており、且つ崩壊剤を含まない医薬組成物。
【請求項５４】
請求項４６〜５３の何れか１項に記載の医薬組成物であって、前記組成物中の前記ラキニモドの量は、０．６ｍｇ未満、または０．１〜４０．０ｍｇであり、好ましくは、０．１〜２．５ｍｇ、０．２５〜２．０ｍｇまたは０．５〜１．２ｍｇである医薬組成物。
【請求項５５】
請求項５４に記載の医薬組成物であって、前記組成物中の前記ラキニモドの量は、０．２５ｍｇ、０．３ｍｇ、０．５ｍｇ、０．６ｍｇ、１．０ｍｇ、１．２ｍｇ、１．５ｍｇまたは２．０ｍｇであ医薬組成物。
【請求項５６】
請求項４６〜５５の何れか１項に記載の医薬組成物であって、前記組成物中の前記酢酸グラチラマーの量は、０．１〜１０００ｍｇ、好ましくは、５０〜１５０ｍｇ、１０〜６００ｍｇ、０．１〜７０ｍｇまたは１０〜８０ｍｇである医薬組成物。
【請求項５７】
請求項５６に記載の医薬組成物であって、前記組成物中の前記酢酸グラチラマー量は、１ｍｇ、５ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、３０ｍｇ、４０ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇまたは３００ｍｇである医薬組成物。
【請求項５８】
請求項５７に記載の医薬組成物であって、該組成物は、２０ｍｇの酢酸グラチラマーを含む単位用量０．５ｍＬの水溶液、好ましくは、２０ｍｇの酢酸グラチラマーおよび２０ｍｇのマンニトールを含む単位用量０．５ｍＬの水溶液、あるいは、溶液中に２０ｍｇの酢酸グラチラマーおよび４０ｍｇのマンニトールを含む単位用量１ｍＬの薬剤水溶液、または、溶液中に４０ｍｇの酢酸グラチラマーを含む単位用量１ｍＬの薬剤水溶液である医薬組成物。
【請求項５９】
多発性硬化症に罹患したヒト患者または臨床的に摘出された症候群を呈するヒト患者を治療するための組み合わせの作成における、ある量のラキニモドおよびある量の酢酸グラチラマーの使用であって、前記ラキニモドまたはその薬学的に許容可能な塩と、前記酢酸グラチラマーは同時に、または同時存在的に投与される使用。
【請求項６０】
多発性硬化症に罹患した患者または臨床的に摘出された症候群を呈する患者の治療において使用するための、ある量のラキニモドを含有する医薬組成物であって、該医薬組成物および酢酸グラチラマーを患者に定期的に投与することによって、酢酸グラチラマーに対する追加療法として、またはそれとの併用療法として使用される医薬組成物。
【請求項６１】
多発性硬化症に罹患した患者または臨床的に摘出された症候群を呈する患者の治療において使用するための、ある量の酢酸グラチラマーを含有する医薬組成物であって、該医薬組成物およびラキニモドを患者に定期的に投与することによって、ラキニモドに対する追加療法として、またはそれとの併用療法として使用される医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は２０１１年７月２８日付提出の米国仮出願番号６１／５１２，８０８の利益を主張するものであり、その全ての内容を本明細書の一部として援用する。
【０００２】
本出願を通して、種々の刊行物がその筆頭著者および発行年によって引用される。これら刊行物の正式名称の列挙は、特許請求の範囲の前に設けられた引用例一覧において開示されている。引用された文書と刊行物の開示内容は、ここに記載する発明がなされた日の技術水準をより十分に説明する目的のために、その全内容がこの言及により本願にも援用されるものとする。
【背景技術】
【０００３】
多発性硬化症（ＭＳ）は、全世界で百万人以上が罹患している神経性の疾病である。この疾病は、若年そして中年期の成人の神経性障害のもっとも一般的な要因であり、大きな物理的、心理的、社会的そして経済的打撃を患者やその家族のみならず、支援者や保健医療団体にも及ぼすものである（ＥＭＥＡガイドライン、２００６）。
【０００４】
一般的には、ＭＳは、おそらく感染症などが引き金となり遺伝的素因に付加される何らかの自己免疫プロセスによりもたらされるものとみなされている。中枢神経系（ＣＮＳ）のミエリンは慢性的炎症状態によって損傷を受ける。ＭＳの発症においては、ミエリン抗原に対する自己反応性Ｔ細胞が循環系から中枢神経系に入り込むことが特徴的である（Bjartmar、２００２）。ＭＳは炎症段階に加えて、病気の初期に軸索の喪失が起こり、これが時間の経過とともに広範にわたることもあり、結果としてその後の進行性あるいは恒久的神経機能障害、さらには多くの場合重度の障害を引き起こすこととなる（Neuhaus、２００３）。本疾病に関連する症状としては、疲労、痙攣、運動失調、脱力感、膀胱と腸の障害、性的不能、痛み、震え、発作発現、視覚障害、心理的問題、そして認知障害があげられる（ＥＭＥＡガイドライン、２００６）。
【０００５】
ＭＳの病状は、脳の磁気共鳴撮像法（ＭＲＩ）検査を含む頭蓋スキャン、障害の蓄積度、さらに再発の度合いとその程度によって観察可能である。ポーザー判定基準（Poser、１９８３）により定められているように、臨床的に明確なＭＳだという診断を下すには、中枢神経系においてミエリン減少を示唆する少なくとも２つの神経学的事象が時と場所を違えて起きる必要がある。臨床的に摘出された症候群（Clinically Isolated Syndrome；ＣＩＳ）はＭＳを示唆する唯一の単一症状の発作であり、例えば視神経炎、脳幹症状、そして部分的脊髄炎などがあげられる。ＣＩＳをおこした患者が二度目の臨床的発作を経験すると、一般的に臨床的に明確な多発性硬化症（clinically definite multiple sclerosis；ＣＤＭＳ）であるとみなされる。ＣＩＳを起こした、またはＭＲＩにより病変が見つかった患者の８０％以上でＭＳが進行し、いっぽう約２０％の患者において自己寛解のプロセスをたどることとなる（Brex、２００２；Frohman、２００３）。
【０００６】
ＭＳの症状の段階および／または種別が、「多発性硬化症の治療」（Duntiz、１９９９）に多数記載されている。なかでも、再発寛解型多発性硬化症（ＲＲＭＳ）が初期診断においてもっとも一般的な形態である。多くのＲＲＭＳ患者が５年から１５年続く最初の再発寛解過程を経験し、その後二次性進行型ＭＳ（Secondary Progressive MS；ＳＰＭＳ）過程に進んでいく。炎症とミエリン減少が再発を招く一方で、炎症の解消、ミエリンの減少した軸索に対するナトリウムチャンネルの再分布、そして再ミエリン化に伴って神経伝達の回復と症状の緩和が起きる（Neuhaus、２００３およびNoseworthy、２０００）。
【０００７】
２００１年の４月に、アメリカ国際ＭＳ学会の協力のもと、国際委員会が多発性硬化症の診断判定基準を提案した。この判定基準はマクドナルド基準と呼ばれる。マクドナルド基準はＭＲＩ技術を活用するもので、ポーザー基準や、それ以前のシュマッハー基準に取って代わるものとされている（McDonald、２００１）。このマクドナルド基準は２００５年３月に国際委員会（Polman、２００５）によって改訂され、２０１０年に再び更新された（Polman、２０１１）。
【０００８】
ＭＳの再発段階における疾患改変療法を用いた処置が蓄積型の神経変性の減少および／または防止に効果があるとされている（Hohlfeld、２０００；De Stefano、１９９９）。現在では、再発性のＭＳ（ＲＭＳ）に対して使用を許可された数多くの疾患改変薬があり、それはＲＲＭＳやＳＰＭＳを含む（疾患改変薬パンフレット（The Disease Modifying Drug Brochure）、２００６）。これら薬剤は、インターフェロン・ベータ１−ａ（Avonex［登録商標］およびRebif［登録商標］）、インターフェロン・ベータ１−ｂ（Betaseron［登録商標］）、酢酸グラチラマー（コパキソン［登録商標］）、ミトキサントロン（Novantrone［登録商標］）、ナタリズマブ（Tysabri［登録商標］）、そしてフィンゴリモッド（Gilenya［登録商標］）を含んでいる。これらの多くは免疫調整薬として働くとされている。ミトキサントロンとナタリズマブは免疫抑制薬として働くとされている。しかし、各成分の働きのメカニズムについては部分的にしか解明されていない。免疫抑制薬もしくは細胞毒性剤は従来療法が効かなかった患者の一部に対して使用される。しかし、これら薬剤によって誘導される免疫反応の変化とＭＳに対する臨床的効果の因果関係は解明にはほど遠い、というのが現状である（EMEA Guideline、２００６）。
【０００９】
その他の治療の仕方としては、病気によって引き起こされる諸症状を改善するのに使用される全治療法を適用する対症療法（EMEA Guideline、２００６）と、副腎皮質ステロイドを用いた急性再発症の治療とが含まれる。ステロイドは、長い目で見ればＭＳの進行に影響は及ぼさないが、一部の患者においては発作の期間と重篤さを軽減することができる。
【００１０】
＜ラキニモド＞
ラキニモドは高い経口生体利用効率をもった新合成化合物であり、多発性硬化症（ＭＳ）に対する経口処方剤として期待がもたれている（Polman、２００５およびSandberg-Wollheim、２００５）。ラキニモドとそのナトリウム塩形態については、米国特許番号６，０７７，８５１に記載されている。
【００１１】
ラキニモドの働きのメカニズムについてはよく分かっていない。動物試験では、ラキニモドが抗炎症特性をもちつつ、Ｔｈ１（Ｔヘルパー１細胞、炎症促進性サイトカインを生産する）をＴｈ２（Ｔヘルパー２細胞、抗炎症性サイトカインを生産する）へとシフトさせることを示している（Yang、２００４およびBrueck、２０１１）。別の研究では、ラキニモドが抗原提示にかかわる遺伝子とそれに対応する炎症経路の抑制を誘発したことが実証された（主にＮＦｋＢ経路による）（Gurevich、２０１０）。その他、可能性のあるラキニモドの働きのメカニズムとして、ＣＮＳ内への白血球の移入の抑止、無傷の軸索の増加、サイトカイン生産の調整、脳由来の神経栄養因子の濃度の増加（ＢＤＮＦ）などがあげられる（Runstroem、２００６およびBrueck、２０１１）。
【００１２】
ラキニモドは、二つの第ＩＩＩ相試験において好適な安全性および耐容性プロファイルを示した（Results of Phase III BRAVO Trial Reinforce Unique Profile of Laquinimod for Multiple Sclerosis Treatment; Teva Pharma, Active Biotech Post Positive Laquinimod Phase 3 ALLEGRO Results）。
【００１３】
＜酢酸グラチラマー（ＧＡ）＞
コポリマー−１としても知られる酢酸グラチラマー（ＧＡ）は、多発性硬化症（ＭＳ）を治療するのに効果的であることが示された（Ｌａｍｐｅｒｔ、１９７８）。酢酸グラチラマーを毎日皮下注射することで（１回の注射につき２０ｍｇ）、再発率、身体障害の進行、磁気共鳴撮像法（ＭＲＩ）による新たな損傷の出現（Johnson、１９９５）および「ブラックホール」の出現（Filippi、２００１）がいずれも減少する。
【００１４】
コパキソン（COPAXONE）［登録商標］は、有効成分として酢酸グラチラマーを含む処方剤の商標である。酢酸グラチラマーは再発寛解型多発性硬化症（ＲＲＭＳ）における再発の頻度を減らす目的で認可されている。酢酸グラチラマーは、４つの天然に存在するアミノ酸、すなわち、Ｌ−グルタミン酸、Ｌ−アラニン、Ｌ−チロシン、およびＬ−リジンを含む合成ポリペプチドの酢酸塩からなり、コパキソン［登録商標］における平均モル分率はそれぞれ、０．１４１、０．４２７、０．０９５および０．３３８である。コパキソン［登録商標］において、酢酸グラチラマーの平均分子量は４，７００〜１１，０００ダルトンである。化学的に、酢酸グラチラマーは、Ｌ−アラニン、Ｌ−リジンおよびＬ−チロシンの各アセテート（塩）をともなった指定されたＬ−グルタミン酸ポリマーである。その構造式は以下の通りである。
【化１】
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【００１５】
再発寛解型多発性硬化症のためのコパキソン［登録商標］の推奨される服薬スケジュールは１日に２０ｍｇの皮下注射である（Physician’s Desk Reference、米国特許第３，８４９，５５０号、第５，８００，８０８号、第５，８５８，９６４号、第５，９８１，５８９号、第６，０４８，８９８号、６，０５４，４３０号、第６，２１４，７９１号、第６，３４２，４７６号、および第６，３６２，１６１号も参照。この全部を本願に援用する）。
【００１６】
作用メカニズムは完全には解明されていないが、ＧＡは主要組織適合性遺伝子複合体（ＭＨＣ）分子の溝の中で抗原に結合し、かつ抗原として表示されると考えられている。あるいは、ＧＡは抗原提示細胞（ＡＰＣ）に囲まれ、その時に断片が提示されると考えられる。いずれにしても、ＧＡの提示によりＧＡ特異的なＴ細胞が発生する。まだ明らかでないメカニズムを通して、ＧＡ特異的Ｔ細胞は、圧倒的にＴヘルパー２（Ｔｈ２）に偏っている。Ｔｈ２細胞は、Ｔｈ１細胞またはマクロファージによるサイトカインの生産を抑制するＴｈ２サイトカインを生成し、抗炎症性である傾向がある。血液脳関門（ＢＢＢ）で強力な活性を明白に有し、かつ炎症細胞のＣＮＳへの輸送を害するインターフェロン−βとは異なり、ＧＡはＢＢＢにおいてほとんど影響がなく、ＧＡ特異的Ｔｈ２リンパ球がＣＮＳに入るのを可能にする傍観者抑制を通して炎症を減らす（Yong、２００２）。
【００１７】
＜追加または併用療法＞
ＭＳ患者に対して、ラキニモドおよび酢酸グラチラマーを使った追加または併用療法の効果は報告されていない。
【００１８】
多発性硬化症のような所定の症状を治療するための二種類の薬物の投与は、多くの潜在的な問題を呈示する。二種類の薬物の間の生体内相互作用は複雑である。何れか一つの薬物の効果は、その吸収、分布、および排泄に関連する。二つの薬物が身体内に導入されると、各薬物は他の薬物の吸収、分布、および排泄に影響し、従って当該他の薬物の効果を変化させる可能性がある。例えば、一つの薬物は、他の薬物の排泄代謝経路に関与する酵素の産生を阻害、活性化または誘導するかもしれない（Guidance for Industry, 1999）。一例において、ＧＡおよびインターフェロン（ＩＦＮ）の併用投与は、何れかの療法の臨床効果を抑制することが実験的に示されている（Brod 2000）。もう一つの実験では、ＩＦＮ−βとの併用療法において、プレドニゾンの追加はそのアップレギュレーション効果と拮抗することが報告された。従って、ヒト患者において、同じ症状を治療するために二つの薬物が投与されるときは、各々が他方の治療活性に対して補完的であるか、影響を持たないか、または妨げるかどうかが予測できない。
【００１９】
二つの薬物の間の相互作用は、各薬物の意図した治療活性に悪影響を及ぼす可能性があるだけでなく、該相互作用は毒性代謝物のレベルを増大させる可能性がある（Guidance for Industry, 1999）。該相互作用はまた、各薬物の副作用を高め、または低減するかもしれない。従って、ある疾患を治療する二つの薬物の投与に際して、各薬物の負の側面に如何なる変化が生じるかは予測できない。一例において、ナタリズマブおよびインターフェロンβ−１ａの併用は、予期しない副作用のリスクを増大することが観察された（Vollmer, 2008; Rudick 2006; Kleinschmidt-DeMasters, 2005; Langer-Gould 2005）。
【００２０】
加えて、二つの薬物間での相互作用の効果が何時現れるようになるかを、正確に予測するのは困難である。例えば、薬物間の代謝的相互作用は、第二の薬物の最初に投与したときに、この二つの薬物が定常状態濃度に達した後に、またはこれら薬物の一方を中断したときに顕在化するかも知れない（Guidance for Industry, 1999）。
【００２１】
従って、出願時の技術水準では、二種類の薬、特にラキニモドとＧＡとの追加または併用療法の効果は、正式の併用研究が入手可能になるまでは予測できない。
【発明の概要】
【００２２】
本発明は、多発性硬化症に罹患したヒト患者または臨床的に摘出された症候群を呈するヒト患者を治療する方法であって、患者に１日量０．６ｍｇのラキニモドを経口投与し、１日量２０ｍｇの酢酸グラチラマーを皮下注射することを具備し、これらの投与量を一緒に摂取したときには、各薬剤を単独で投与したときよりも、ヒト患者を治療するために更に効果的である方法を提供する。
【００２３】
本発明は、多発性硬化症に罹患したヒト患者または臨床的に摘出された症候群を呈するヒト患者を治療する方法であって、該患者に対してある量のラキニモドおよびある量の酢酸グラチラマーを定期的に投与することを含み、これらの量は、一緒に摂取したときにはヒト患者を治療するために有効である方法を提供する。
【００２４】
本発明はまた、免疫疾患に罹患したヒト患者を治療する方法であって、該患者に対してある量のラキニモドおよびある量の酢酸グラチラマー（ＧＡ）を定期的に投与することを具備し、一緒に摂取される時の前記量がヒト患者を治療するのに効果的であり、また前記免疫疾患は、自己免疫疾患、関節炎状態、脱髄疾患、炎症性疾患、多発性硬化症、再発寛解型多発性硬化症、糖尿病、乾癬、関節リウマチ、炎症性大腸炎、クローン病、または全身性エリテマトーデスである方法を提供する。
【００２５】
本発明は、ａ）ある量のラキニモドおよび薬学的に許容可能な担体を具備する第１の医薬組成物と、ｂ）ある量の酢酸グラチラマーおよび薬学的に許容可能な担体を具備する第２の医薬組成物と、ｃ）再発性多発性硬化症に罹患したヒト患者または臨床的に摘出された症候群を示すヒト患者を治療するために、前記第１および第２の医薬組成物を一緒に使用するための指示書を備えるパッケージをも提供する。
【００２６】
本発明は、多発性硬化症に罹患したヒト患者または臨床的に摘出された症候群を呈するヒト患者を治療する際に、追加療法として、あるいは酢酸グラチラマーと併用して使用されるラキニモドをも提供する。
【００２７】
本発明は、多発性硬化症に罹患したヒト患者または臨床的に摘出された症候群を呈するヒト患者を治療するのに使用される医薬組成物であって、ある量のラキニモドおよびある量の酢酸グラチラマーを具備し、これらラキニモドおよび酢酸グラチラマーは、同時に、または同時存在的に投与される医薬組成物をも提供する。
【００２８】
本発明はまた、免疫疾患に罹患したヒト患者を治療するのに使用される医薬組成物であって、ある量のラキニモドおよびある量の酢酸グラチラマーを含有し、これらラキニモドおよび酢酸グラチラマーは、同時に、または同時存在的に投与され、また前記免疫疾患は、自己免疫疾患、関節炎状態、脱髄疾患、炎症性疾患、多発性硬化症、再発寛解型多発性硬化症、糖尿病、乾癬、関節リウマチ、炎症性大腸炎、クローン病、または全身性エリテマトーデスである医薬組成物を提供する。
【００２９】
本発明はまた、ある量のラキニモドおよびある量の酢酸グラチラマーを具備する医薬組成物を提供する。
【００３０】
本発明はまた、多発性硬化症に罹患したヒト患者または臨床的に摘出された症候群を呈するヒト患者を治療するための組み合わせの調製における、ある量のラキニモドおよびある量の酢酸グラチラマーの使用であって、これらラキニモドおよび酢酸グラチラマーは、同時に、または同時存在的に投与される使用を提供する。
【００３１】
本発明はまた、多発性硬化症に罹患した患者または臨床的に摘出された症候群を呈する患者の治療において使用するための、ある量のラキニモドを含有する医薬組成物であって、該医薬組成物および酢酸グラチラマーを患者に定期的に投与することによって、酢酸グラチラマーに対する追加療法として、またはそれとの併用療法として使用される医薬組成物を提供する。
【００３２】
本発明は更に、多発性硬化症に罹患した患者または臨床的に摘出された症候群を呈する患者の治療において使用するための、ある量の酢酸グラチラマーを含有する医薬組成物であって、該医薬組成物およびラキニモドを患者に定期的に投与することによって、ラキニモドに対する追加療法として、またはそれとの併用療法として使用される医薬組成物を提供する。
【図面の簡単な説明】
【００３３】
【図１Ａ】図１Ａは例２．１による実験結果をグラフで示したものである。このグラフは、疾患誘導後日数（Ｘ軸）に対する各群のＥＡＥネズミ（Ｙ軸）の臨床スコアを示す。
【図１Ｂ】図１Ｂは例２．１による実験結果をグラフで示したものである。
【図２】図２は例２．２による実験結果をグラフで示したものである。このグラフは、疾患誘導後日数（Ｘ軸）に対する各群のＥＡＥネズミ（Ｙ軸）の臨床スコアを示す。
【図３】図３は例２．３による実験結果をグラフで示したものである。このグラフは、疾患誘導後日数（Ｘ軸）に対する各群のＥＡＥネズミ（Ｙ軸）の臨床スコアを示す。
【図４Ａ】図４は例２．１〜２．３による実験結果を要約してグラフで示したものである。図４Ａは疾患誘導後日数（Ｘ軸）に対する各群のＥＡＥネズミ（Ｙ軸）の臨床スコアを示す。
【図４Ｂ】図４Ｂは各群のＥＡＥネズミの抑制率（パーセント）を示す。
【図５】図５は例２．８による実験結果をグラフで示したものである。このグラフは、観測日数（Ｘ軸）に対する各群のＥＡＥネズミ（Ｙ軸）の日平均臨床スコアを示す。
【発明を実施するための形態】
【００３４】
本発明は多発性硬化症に罹患したヒト患者または臨床的に摘出された症候群を呈するヒト患者を治療する方法であって、患者に１日量０．６ｍｇのラキニモド、あるいはその薬学的に許容可能な塩を経口投与することと、１日量２０ｍｇの酢酸グラチラマーを皮下注射することとを具備し、これらの投与量を一緒に摂取したときには、各薬剤を単独で投与したときよりも、ヒト患者を治療するために更に効果的である方法を提供する。
【００３５】
１つの実施形態では、多発性硬化症は再発性多発性硬化症である。別の実施形態では、再発性多発性硬化症は再発寛解型多発性硬化症である。
【００３６】
１つの実施形態では、前記ラキニモドの量および前記酢酸グラチラマーの量は、一緒に摂取したときに、ヒト患者における多発性硬化症の症状を低減するために有効なものである。別の実施形態では、その症状は、ＭＲＩでモニターされた多発性硬化症の疾患活動性、再発率、身体的能力障害の蓄積、再発頻度、臨床症状悪化の頻度、脳萎縮、進行確認の危険性、または確認された疾患進行までの時間である。
【００３７】
１つの実施形態では、身体的能力障害の蓄積はクルツケの拡張された能力障害状態スケール（Kurtzke Expanded Disability Status Scale；ＥＤＳＳ）スコアで測定されるような、確認された疾患進行までの時間によって判定される。別の実施形態では、患者のＥＤＳＳスコアは、ラキニモドの投与前に、０〜５であった。別の実施形態では、患者のＥＤＳＳスコアは、ラキニモドの投与前に、１〜５．５であった。別の実施形態では、患者のＥＤＳＳスコアは、ラキニモドの投与前に、０〜５．５であった。別の実施形態では、患者のＥＤＳＳスコアは、ラキニモドの投与前に、５．５以上であった。別の実施形態では、確認された疾患進行はＥＤＳＳスコアの１ポイント増加である。さらに別の実施形態では、確認された疾患進行はＥＤＳＳスコアの０．５ポイント増加である。
【００３８】
１つの実施形態では、確認された疾患進行までの時間は１０〜１００％増加する。別の実施形態では、確認された疾患進行までの時間は２０〜８０％増加する。別の実施形態では、確認された疾患進行までの時間は２０〜６０％増加する。別の実施形態では、確認された疾患進行までの時間は３０〜５０％増加する。さらに別の実施形態では、確認された疾患進行までの時間は少なくとも５０％増加する。
【００３９】
１つの実施形態では、ラキニモドはラキニモドナトリウムである。
【００４０】
１つの実施形態では、患者は、溶液中で２０ｍｇの酢酸グラチラマーと２０ｍｇのマンニトールとを含む０．５ｍｌの薬剤水溶液を皮下注射される。別の実施形態では、患者は、溶液中で２０ｍｇの酢酸グラチラマーと４０ｍｇのマンニトールとを含む１．０ｍｌの薬剤水溶液を皮下注射される。１つの実施形態では、酢酸グラチラマーの投薬量は準最適である。
【００４１】
１つの実施形態では、酢酸グラチラマーは筋肉内に投与される。別の実施形態では、酢酸グラチラマーは皮下に投与される。別の実施形態では、酢酸グラチラマーは１ヶ月に１〜５回投与される。別の実施形態では、酢酸グラチラマーは１ヶ月に１〜３回投与される。別の実施形態では、酢酸グラチラマーは１週間に１〜５回投与される。別の実施形態では、酢酸グラチラマーは１週間に１〜３回投与される。別の実施形態では、酢酸グラチラマーは１日に１〜５回投与される。別の実施形態では、酢酸グラチラマーは１日に１〜３回投与される。別の実施形態では、酢酸グラチラマーは１日おきに投与される。さらに別の実施形態では、酢酸グラチラマーは毎日投与される。
【００４２】
１つの実施形態では、ラキニモドの投与は実質的に酢酸グラチラマーの投与に先行する。別の実施形態では、酢酸グラチラマーの投与は実質的にラキニモドの投与に先行する。
【００４３】
ある実施形態では、ヒト患者は、ラキニモド療法を開始する前に酢酸グラチラマー療法を受ける。別の実施形態では、ヒト患者は、ラキニモド療法を開始する前に少なくとも２４週間、酢酸グラチラマー療法を受ける。別の実施形態では、ヒト患者は、ラキニモド療法を開始する前に約２４週間、酢酸グラチラマー療法を受ける。別の実施形態では、ヒト患者は、ラキニモド療法を開始する前に少なくとも２８週間、酢酸グラチラマー療法を受ける。別の実施形態では、ヒト患者は、ラキニモド療法を開始する前に約２８週間、酢酸グラチラマー療法を受ける。別の実施形態では、ヒト患者は、ラキニモド療法を開始する前に少なくとも４８週間、酢酸グラチラマー療法を受ける。別の実施形態では、ヒト患者は、ラキニモド療法を開始する前に約４８週間、酢酸グラチラマー療法を受ける。別の実施形態では、ヒト患者は、ラキニモド療法を開始する前に少なくとも５２週間、酢酸グラチラマー療法を受ける。さらに別の実施形態では、ヒト患者は、ラキニモド療法を開始する前に約５２週間、酢酸グラチラマー療法を受ける。
【００４４】
１つの実施形態では、ラキニモドは朝に投与される。別の実施形態では、ラキニモドは夜に投与される。１つの実施形態では、ラキニモドは食物とともに投与される。別の実施形態では、ラキニモドは食物なしで投与される。
【００４５】
１つの実施形態では、酢酸グラチラマーは朝に投与される。別の実施形態では、酢酸グラチラマーは夜に投与される。１つの実施形態では、酢酸グラチラマーは食物とともに投与される。別の実施形態では、酢酸グラチラマーは食物なしで投与される。
【００４６】
１つの実施形態では、ラキニモドは酢酸グラチラマーと同時に投与される。別の実施形態では、ラキニモドは酢酸グラチラマーと同時存在的に投与される。別の実施形態では、ラキニモドは酢酸グラチラマーの直前または直後に投与される。別の実施形態では、ラキニモドは酢酸グラチラマーの前後１時間以内に投与される。別の実施形態ではラキニモドは酢酸グラチラマーの前後３時間以内に投与される。別の実施形態では、ラキニモドは酢酸グラチラマーの前後６時間以内に投与される。別の実施形態では、ラキニモドは酢酸グラチラマーの前後１２時間以内に投与される。別の実施形態では、ラキニモドは酢酸グラチラマーの前後２４時間以内に投与される。
【００４７】
１つの実施形態では、前記方法は、非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、サリチル酸塩、遅効性薬物、金化合物、ヒドロキシクロロキン、スルファサラジン、遅効性薬物の組み合わせ、副腎皮質ステロイド、細胞毒性薬、免疫抑制薬、および／または抗体の投与をさらに具備する。
【００４８】
ある実施形態では、ラキニモドと酢酸グラチラマーの定期的投与は３０日間より多く続く。別の実施形態では、ラキニモドと酢酸グラチラマーの定期的投与は４２日間より多く続く。さらに別の実施形態では、ラキニモドと酢酸グラチラマーの定期的投与は６ヶ月以上続く。
【００４９】
１つの実施形態では、ラキニモドと酢酸グラチラマーの投与により、再発性多発性硬化症の症状が少なくとも２０％抑制される。別の実施形態では、ラキニモドと酢酸グラチラマーの投与により、再発性多発性硬化症の症状が少なくとも３０％抑制される。別の実施形態では、ラキニモドと酢酸グラチラマーの投与により、再発性多発性硬化症の症状が少なくとも４０％抑制される。別の実施形態では、ラキニモドと酢酸グラチラマーの投与により、再発性多発性硬化症の症状が少なくとも５０％抑制される。別の実施形態では、ラキニモドと酢酸グラチラマーの投与により、再発性多発性硬化症の症状が１００％より多く抑制される。別の実施形態では、ラキニモドと酢酸グラチラマーの投与により、再発性多発性硬化症の症状が３００％より多く抑制される。さらに別の実施形態では、ラキニモドと酢酸グラチラマーの投与により、再発性多発性硬化症の症状が１０００％より多く抑制される。
【００５０】
１つの実施形態では、単独で摂取される時のラキニモドの量、および単独で摂取される時の酢酸グラチラマーの量のそれぞれが、ヒト患者を治療するのに効果的である。別の実施形態では、単独で摂取される時のラキニモドの量、単独で摂取される時の酢酸グラチラマーの量、または単独で摂取される時の各々のそのような量はいずれも、ヒト患者を治療するのに効果的ではない。
【００５１】
本発明はまた、多発性硬化症に罹患したヒト患者または臨床的に摘出された症候群を呈するヒト患者を治療する方法であって、患者にある量のラキニモドおよびある量の酢酸グラチラマーを定期的に投与することを具備し、それらが一緒に摂取される時の量は、ヒト患者を治療するのに効果的である。１つの実施形態では、前記ラキニモドの量および前記酢酸グラチラマーの量は、一緒に摂取される時に、各薬剤が単独で投与される時よりもヒト患者を治療するためにより効果的である方法を提供する。
【００５２】
１つの実施形態では、多発性硬化症は再発性多発性硬化症である。別の実施形態では、再発性多発性硬化症は再発寛解型多発性硬化症である。
【００５３】
１つの実施形態では、前記ラキニモドの量および前記酢酸グラチラマーの量は、一緒に摂取される時に、ヒト患者において多発性硬化症の症状を緩和させるのに効果的である。別の実施形態では、その症状はＭＲＩでモニターされた多発性硬化症の疾患活動性、再発率、身体障害の蓄積、再発頻度、確認された疾患進行までの時間の減少、確認された再発までの時間の減少、臨床症状悪化の頻度、脳萎縮、神経機能障害、ニューロン損傷、神経変性、神経細胞アポトーシス、確認される進行のリスク、視覚機能の悪化、疲労、運動障害、認識機能障害、脳容積の減少、全体の脳ＭＴＲヒストグラムで観測された異常、一般の健康状態、機能的状態、生活の質、および／または作業時の症状の重症度の悪化である。
【００５４】
１つの実施形態では、一緒に摂取される時のラキニモドの量および酢酸グラチラマーの量は、脳容積の減少を低下させる、あるいは抑制するのに効果的である。別の実施形態では、脳容積は脳容積変化率（％）（percent brain volume change、ＰＢＶＣ）により測定される。
【００５５】
１つの実施形態では、一緒に摂取される時のラキニモドの量および酢酸グラチラマーの量は、確認された疾患進行までの時間を増加させるのに効果的である。別の実施形態では、確認された疾患進行までの時間は２０〜６０％増加する。さらに別の実施形態では、確認された疾患進行までの時間は少なくとも５０％増加する。
【００５６】
１つの実施形態では、一緒に摂取される時のラキニモドの量および酢酸グラチラマーの量は、全脳ＭＴＲヒストグラムで観測される異常を低下させるのに効果的である。別の実施形態では、身体障害の蓄積は、クルツケの拡張された能力障害状態スケール（Kurtzke Expanded Disability Status Scale；ＥＤＳＳ）スコアによって測定される。別の実施形態では、身体能力障害の蓄積は、クルツケの拡張された能力障害状態スケール（ＥＤＳＳ）スコアで測定されるような、確認された疾患進行までの時間によって判定される。別の実施形態では、患者はラキニモドの投与前に０〜５．５のＥＤＳＳスコアを有する。別の実施形態では、患者はラキニモドの投与前に１．５〜４．５のＥＤＳＳスコアを有する。別の実施形態では、患者はラキニモドの投与前に５．５以上のＥＤＳＳスコアを有する。別の実施形態では、確認された疾患進行はＥＤＳＳスコアの１ポイント増加である。別の実施形態では、確認された疾患進行はＥＤＳＳスコアの０．５ポイント増加である。
【００５７】
１つの実施形態では、運動障害は時限２５フィート歩行（Timed-25 Foot Walk）検査によって判定される。別の実施形態では、運動障害は１２項目多発性硬化症歩行スケール（12-Item Multiple Sclerosis Walking Scale；ＭＳＷＳ−１２）自己評価質問表によって判定される。別の実施形態では、運動障害は歩行運動指標（Ambulation Index；ＡＩ）によって判定される。別の実施形態では、運動障害は６分間歩行（Six-Minute Walk；６ＭＷ）検査によって判定される。別の実施形態では、運動障害は下肢マニュアル筋力検査（Lower Extremity Manual Muscle Test；ＬＥＭＭＴ)によって判定される。
【００５８】
１つの実施形態では、ともに取り入れられる時のラキニモドの量と酢酸グラチラマーの量は、認識機能障害を減少させるのに効果的である。別の実施形態では、認識機能障害は記号数字様相検査（Symbol Digit Modalities Test；ＳＤＭＴ）スコアによって判定される。
【００５９】
１つの実施形態では、一般健康状態はＥｕｒｏＱｏＬ（ＥＱ５Ｄ）質問表、被験者の全体的印象（Subject Global impression；ＳＧＩ）または臨床医の全体的印象変化（Clinician Global impression of Change；ＣＧＩＣ）によって判定される。別の実施形態では、機能的状態は患者の短文式一般健康調査（patient’s Short-Form General Health survey；ＳＦ−３６）被験者報告質問表スコアによって測定される。別の実施形態では、生活の質はＳＦ−３６、ＥＱ５Ｄ、被験者の全体的印象（Subject Global impression；ＳＧＩ）または臨床医の全体的印象変化（Clinician Global impression of Change；ＣＧＩＣ）によって判定される。別の実施形態では、患者のＳＦ−３６精神成分簡易スコア（patient’s SF-36 mental component summary score；ＭＳＣ）は改善される。別の実施形態では、患者のＳＦ−３６肉体成分簡易スコア（patient’s SF-36 physical component summary score；ＰＳＣ）は改善される。
【００６０】
１つの実施形態では、疲労はＥＱ５Ｄ、患者の修正疲労衝撃スケール（patient’s Modified fatigue Impact Scale；ＭＦＩＳ）スコア、またはフランス語批准版疲労衝撃スケール（French valid versions of the Fatigue Impact Scale；ＥＭＩＦ−ＳＥＰ）スコアによって判定される。別の実施形態では、作業時の症状の重症度は、作業生産性および活動障害一般健康（work productivity and activities impairment General Health；ＷＰＡＩ−ＧＨ）質問表によって測定される。
【００６１】
ある実施形態では、ラキニモドはラキニモドナトリウムである。別の実施形態では、ラキニモドは経口投与される。別の実施形態では、ラキニモドは毎日投与される。別の実施形態では、ラキニモドは１日１回よりも多く投与される。別の実施形態では、ラキニモドは１日１回よりも少なく投与される。
【００６２】
１つの実施形態では、ラキニモドの投与量は０．６ｍｇ／日より少ない。別の実施形態では、ラキニモドの投与量は０．１〜４０．０ｍｇ／日である。別の実施形態では、ラキニモドの投与量は０．１〜２．５ｍｇ／日である。別の実施形態では、ラキニモドの投与量は０．２５〜２．０ｍｇ／日である。別の実施形態では、ラキニモドの投与量は０．５〜１．２ｍｇ／日である。別の実施形態では、ラキニモドの投与量は０．２５ｍｇ／日である。別の実施形態では、ラキニモドの投与量は０．３ｍｇ／日である。別の実施形態では、ラキニモドの投与量は０．５ｍｇ／日である。別の実施形態では、ラキニモドの投与量は０．６ｍｇ／日である。別の実施形態では、ラキニモドの投与量は１．０ｍｇ／日である。別の実施形態では、ラキニモドの投与量は１．２ｍｇ／日である。別の実施形態では、ラキニモドの投与量は１．５ｍｇ／日である。さらに別の実施形態では、ラキニモドの投与量は２．０ｍｇ／日である。
【００６３】
１つの実施形態では、酢酸グラチラマーの投与量は０．１〜１０００ｍｇ／日である。別の実施形態では、酢酸グラチラマーの投与量は５０〜１５０ｍｇ／日である。別の実施形態では、酢酸グラチラマーの投与量は０．１〜７０ｍｇ／日である。別の実施形態では、酢酸グラチラマーの投与量は１０〜８０ｍｇ／日である。別の実施形態では、酢酸グラチラマーの投与量は１ｍｇ／日である。別の実施形態では、酢酸グラチラマーの投与量は５ｍｇ／日である。別の実施形態では、酢酸グラチラマーの投与量は１５ｍｇ／日である。別の実施形態では、酢酸グラチラマーの投与量は２０ｍｇ／日である。別の実施形態では、酢酸グラチラマーの投与量は３０ｍｇ／日である。別の実施形態では、酢酸グラチラマーの投与量は４０ｍｇ／日である。別の実施形態では、酢酸グラチラマーの投与量は５０ｍｇ／日である。別の実施形態では、酢酸グラチラマーの投与量は１００ｍｇ／日である。別の実施形態では、酢酸グラチラマーの投与量は１０〜６００ｍｇ／週である。別の実施形態では、酢酸グラチラマーの投与量は３００ｍｇ／週である。
【００６４】
１つの実施形態では、酢酸グラチラマーの投与は毎日実施される。別の実施形態では、酢酸グラチラマーの投与は半分量で１日２回実施される。別の実施形態では、酢酸グラチラマーの投与は５〜９日に１回実施される。
【００６５】
１つの実施形態では、酢酸グラチラマーは経口投与される。別の実施形態では、酢酸グラチラマーは経鼻投与される。別の実施形態では、酢酸グラチラマーは吸入される。別の実施形態では、酢酸グラチラマーは皮下注射により投与される。別の実施形態では、酢酸グラチラマーは、皮下注射毎に少なくとも１日空けて７日の期間に渡って投与される。別の実施形態では、酢酸グラチラマーは静脈内、腹腔内、筋肉内、鼻腔内、頬、膣、直腸、眼球内、鞘内、局部、あるいは皮内の各経路を通じて投与される。
【００６６】
１つの実施形態では、患者は、溶液中で２０ｍｇの酢酸グラチラマーと２０ｍｇのマンニトールとを含む０．５ｍｌの薬剤水溶液を皮下注射される。別の実施形態では、所望の用量とは異なる量の負荷用量が定期的投与の開始時に、ある期間の間投与される。別の実施形態では、負荷用量は所望の用量の２倍である。別の実施形態では、負荷用量は定期的投与の開始時に２日間投与される。
【００６７】
１つの実施形態では、ラキニモドの投与は、実質的に酢酸グラチラマーの投与に先行する。別の実施形態では、酢酸グラチラマーの投与は、実質的にラキニモドの投与に先行する。
【００６８】
１つの実施形態では、ヒト患者はラキニモド療法を開始する前に、酢酸グラチラマー療法を受ける。別の実施形態では、ヒト患者はラキニモド療法を開始する前に少なくとも２４週間、酢酸グラチラマー療法を受ける。別の実施形態では、ヒト患者はラキニモド療法を開始する前に少なくとも２８週間、酢酸グラチラマー療法を受ける。別の実施形態では、ヒト患者はラキニモド療法を開始する前に少なくとも４８週間、酢酸グラチラマー療法を受ける。別の実施形態では、ヒト患者はラキニモド療法を開始する前に少なくとも５２週間、酢酸グラチラマー療法を受ける。
【００６９】
ある実施形態では、前記方法は、非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、サリチル酸塩、遅効性薬物、金化合物、ヒドロキシクロロキン、スルファサラジン、遅効性薬物の組み合わせ、副腎皮質ステロイド、細胞毒性薬、免疫抑制薬および／または抗体の投与をさらに具備する。
【００７０】
１つの実施形態では、ラキニモドと酢酸グラチラマーの定期的投与は少なくとも３日間続く。別の実施形態では、ラキニモドと酢酸グラチラマーの定期的投与は３０日間より多く続く。別の実施形態では、ラキニモドと酢酸グラチラマーの定期的投与は４２日間より多く続く。別の実施形態では、ラキニモドと酢酸グラチラマーの定期的投与は８週間以上続く。別の実施形態では、ラキニモドと酢酸グラチラマーの定期的投与は少なくとも１２週間続く。別の実施形態では、ラキニモドと酢酸グラチラマーの定期的投与は少なくとも２４週間続く。別の実施形態では、ラキニモドと酢酸グラチラマーの定期的投与は２４週間より多く続く。別の実施形態では、ラキニモドと酢酸グラチラマーの定期的投与は６ヶ月間以上続く。
【００７１】
１つの実施形態では、ラキニモドと酢酸グラチラマーを投与することにより、再発性多発性硬化症の症状は少なくとも２０％抑制される。別の実施形態では、ラキニモドと酢酸グラチラマーを投与することにより、再発性多発性硬化症の症状は少なくとも３０％抑制される。別の実施形態では、ラキニモドと酢酸グラチラマーを投与することにより、再発性多発性硬化症の症状は少なくとも５０％抑制される。別の実施形態では、ラキニモドと酢酸グラチラマーを投与することにより、再発性多発性硬化症の症状は少なくとも７０％抑制される。別の実施形態では、ラキニモドと酢酸グラチラマーを投与することにより、再発性多発性硬化症の症状は１００％より大きく抑制される。別の実施形態では、ラキニモドと酢酸グラチラマーを投与することにより、再発性多発性硬化症の症状は３００％より大きく抑制される。別の実施形態では、ラキニモドと酢酸グラチラマーを投与することにより、再発性多発性硬化症の症状は１０００％より大きく抑制される。
【００７２】
１つの実施形態では、単独で摂取される時のラキニモドの量と、単独で摂取される時の酢酸グラチラマーの量とはそれぞれ、ヒト患者を治療するのに効果的である。別の実施形態では、単独で摂取される時のラキニモドの量、単独で摂取される時の酢酸グラチラマーの量、または単独で摂取される時のそれぞれのそのような量は何れも、ヒト患者を治療するのに効果的ではない。
【００７３】
１つの実施形態では、患者はグラチラマー治療への応答者として識別された。別の実施形態では、患者はグラチラマー治療への非応答者として識別された。
【００７４】
本発明はまた、免疫疾患に罹患したヒト患者を治療する方法であって、ある量のラキニモドおよびある量の酢酸グラチラマー（ＧＡ）を患者に定期的に投与することを具備し、一緒に摂取される時の量はヒト患者を治療するのに効果的であり、前記免疫疾患は、自己免疫疾患、関節炎状態、脱髄疾患、炎症性疾患、多発性硬化症、再発寛解型多発性硬化症、糖尿病、乾癬、関節リウマチ、炎症性大腸炎、クローン病、または全身性エリテマトーデスである方法を提供する。
【００７５】
本発明はまた、ａ）ある量のラキニモドおよび薬学的に許容可能な担体を具備する第１の医薬組成物と、ｂ）ある量の酢酸グラチラマーおよび薬学的に許容可能な担体とを具備する第２の医薬組成物と、ｃ）再発性多発性硬化症に罹患したヒト患者または臨床的に摘出された症候群を呈するヒト患者を治療するように前記第１および第２の医薬組成物を一緒に使用するための指示書とを備えるパッケージを提供する。
【００７６】
１つの実施形態では、第１の医薬組成物はエアロゾルまたは吸入可能な粉末の形をしている。別の実施形態では、第１の医薬組成物は液体である。別の実施形態では、第１の医薬組成物は固形である。別の実施形態では、第１の医薬組成物はカプセルの形をしている。別の実施形態では、第１の医薬組成物は錠剤の形をしている。別の実施形態では、錠剤は、そのコアに酸素を接触させないようにするコーティングで覆われる。さらに別の実施形態では、該コーティングはセルロース系ポリマー、脱粘着剤、光沢エンハンサー、および色素を具備する。
【００７７】
１つの実施形態では、第１の医薬組成物はマンニトールをさらに具備する。別の実施形態では、第１の医薬組成物はアルカリ化剤をさらに具備する。別の実施形態では、アルカリ化剤はメグルミンである。別の実施形態では、第１の医薬組成物は酸化還元剤をさらに具備する。
【００７８】
ある実施形態では、第１の医薬組成物は安定しており、アルカリ化剤または酸化還元剤がない。別の実施形態では、第１の医薬組成物はアルカリ化剤がなく、かつ酸化還元剤がない。
【００７９】
１つの実施形態では、第１の医薬組成物は安定しており、崩壊剤がない。別の実施形態では、第１の医薬組成物は潤滑剤をさらに含有する。別の実施形態では、潤滑剤は固形微粒子として組成物の中にある。別の実施形態では、潤滑剤はフマル酸ステアリルナトリウムまたはステアリン酸マグネシウムである。
【００８０】
ある実施形態では、第１の医薬組成物は充填剤をさらに含有する。別の実施形態では、充填剤は固形微粒子として組成物の中にある。別の実施形態では、充填剤は、ラクトース、ラクトース一水和物、澱粉、イソマルト、マンニトール、澱粉グリコール酸ナトリウム、ソルビトール、噴霧乾燥型ラクトース、無水ラクトース、またはその組み合わせである。別の実施形態では、充填剤は、マンニトール、またはラクトース一水和物である。
【００８１】
１つの実施形態では、パッケージは乾燥剤をさらに具備する。別の実施形態では、乾燥剤はシリカ・ゲルである。
【００８２】
１つの実施形態では、第１の医薬組成物は安定しており、僅か４％の含水率を有する。別の実施形態では、ラキニモドは固形微粒子として組成物の中にある。
【００８３】
１つの実施形態では、パッケージは１リットル当たりに多くて１５ｍｇ／日の透湿性を有する密閉包装である。別の実施形態では、密閉パッケージは、最大透湿性がわずか０．００５ｍｇ／日であるブリスター包装である。別の実施形態では、密閉パッケージはボトルである。別の実施形態では、ボトルは熱誘導ライナーで閉じられている。別の実施形態では、密閉パッケージはＨＤＰＥボトルを具備する。別の実施形態では、密閉パッケージは酸素吸収剤を具備する。別の実施形態では、酸素吸収剤は鉄である。
【００８４】
１つの実施形態では、第１の組成物中のラキニモド量は０．６ｍｇより少ない。別の実施形態では、組成物中のラキニモド量は０．１〜４０．０ｍｇである。別の実施形態では、第１の組成物中のラキニモド量は０．１〜２．５ｍｇである。別の実施形態では、第１の組成物中のラキニモド量は０．２５〜２．０ｍｇである。別の実施形態では、第１の組成物中のラキニモド量は０．５〜１．２ｍｇである。別の実施形態では、第１の組成物中のラキニモド量は０．２５ｍｇである。別の実施形態では、第１の組成物中のラキニモド量は０．３ｍｇである。別の実施形態では、第１の組成物中のラキニモド量は０．５ｍｇである。別の実施形態では、第１の組成物中のラキニモド量は０．６ｍｇである。別の実施形態では、第１の組成物中のラキニモド量は１．０ｍｇである。別の実施形態では、第１の組成物中のラキニモド量は１．２ｍｇである。別の実施形態では、第１の組成物中のラキニモド量は１．５ｍｇである。別の実施形態では、第１の組成物中のラキニモド量は２．０ｍｇである。
【００８５】
ある実施形態では、第２の組成物中の酢酸グラチラマー量は０．１〜１０００ｍｇである。別の実施形態では、第２の組成物中の酢酸グラチラマー量は５０〜１５０ｍｇである。別の実施形態では、第２の組成物中の酢酸グラチラマー量は１０〜６００ｍｇである。別の実施形態では、第２の組成物中の酢酸グラチラマー量は０．１〜７０ｍｇである。別の実施形態では、第２の組成物中の酢酸グラチラマー量は１０〜８０ｍｇである。別の実施形態では、第２の組成物中の酢酸グラチラマー量は１ｍｇである。別の実施形態では、第２の組成物中の酢酸グラチラマー量は５ｍｇである。別の実施形態では、第２の組成物中の酢酸グラチラマー量は１５ｍｇである。別の実施形態では、第２の組成物中の酢酸グラチラマー量は２０ｍｇである。別の実施形態では、第２の組成物中の酢酸グラチラマー量は３０ｍｇである。別の実施形態では、第２の組成物中の酢酸グラチラマー量は４０ｍｇである。別の実施形態では、第２の組成物中の酢酸グラチラマー量は５０ｍｇである。別の実施形態では、第２の組成物中の酢酸グラチラマー量は１００ｍｇである。別の実施形態では、第２の組成物中の酢酸グラチラマー量は３００ｍｇである。
【００８６】
１つの実施形態では、第２の組成物は、２０ｍｇの酢酸グラチラマーを含む単位用量０．５ｍｌの水溶液である。別の実施形態では、第２の組成物は、２０ｍｇの酢酸グラチラマーと２０ｍｇのマンニトールを含む単位用量０．５ｍｌの水溶液である。別の実施形態では、第２の組成物は、溶液中で２０ｍｇの酢酸グラチラマーと４０ｍｇのマンニトールを含む単位用量１ｍｌの薬剤水溶液である。別の実施形態では、第２の組成物は、溶液中で４０ｍｇの酢酸グラチラマーを含む単位用量１ｍｌの薬剤水溶液である。別の実施形態では、第２の組成物は経腸的に被覆された形をしている。
【００８７】
本発明はまた、多発性硬化症に罹患したヒト患者または臨床的に摘出された症候群を呈するヒト患者を治療する際に、酢酸グラチラマー療法に対する追加療法として、あるいは酢酸グラチラマーと組み合わせて使用（併用）されるラキニモドを提供する。
【００８８】
本発明はまた、多発性硬化症に罹患したヒト患者または臨床的に摘出された症候群を呈するヒト患者を治療する際に使用される、ある量のラキニモドおよびある量の酢酸グラチラマーを含有する医薬組成物であって、ラキニモドと酢酸グラチラマーとは同時または同時存在的に投与される医薬組成物を提供する。
【００８９】
本発明はまた、免疫疾患に罹患したヒト患者を治療する際に使用される、ある量のラキニモドおよびある量の酢酸グラチラマーを含有する医薬組成物であって、ラキニモドおよび酢酸グラチラマーは同時または同時存在的に投与され、前記免疫疾患は、自己免疫疾患、関節炎状態、脱髄疾患、炎症性疾患、多発性硬化症、再発寛解型多発性硬化症、糖尿病、乾癬、関節リウマチ、炎症性大腸炎、クローン病、または全身性エリテマトーデスである医薬組成物を提供する。
【００９０】
本発明はまた、ある量のラキニモドおよびある量の酢酸グラチラマーを具備する医薬組成物を提供する。
【００９１】
ある実施形態では、医薬組成物はエアロゾルまたは吸入可能な粉末の形をしている。別の実施形態では、医薬組成物は液体である。別の実施形態では、医薬組成物は固形である。別の実施形態では、医薬組成物はカプセルの形をしている。別の実施形態では、医薬組成物は錠剤の形をしている。別の実施形態では、錠剤はそのコアに酸素を接触させないようにするコーティングで覆われる。別の実施形態では、該コーティングはセルロース系ポリマー、脱粘着剤、光沢エンハンサー、および色素を含有する。
【００９２】
ある実施形態では、医薬組成物はマンニトールをさらに含有する。別の実施形態では、医薬組成物はアルカリ化剤をさらに含有する。ある実施形態では、該アルカリ化剤はメグルミンである。別の実施形態では、医薬組成物は酸化還元剤をさらに含有する。
【００９３】
１つの実施形態では、医薬組成物はアルカリ化剤または酸化還元剤がない。別の実施形態では、医薬組成物はアルカリ化剤がなく、かつ酸化還元剤がない。
【００９４】
ある実施形態では、医薬組成物は安定しており、崩壊剤がない。別の実施形態では、医薬組成物は潤滑剤をさらに含有する。１つの実施形態では、潤滑剤は固形微粒子として組成物の中にある。別の実施形態では、潤滑剤はフマル酸ステアリルナトリウムまたはステアリン酸マグネシウムである。
【００９５】
ある実施形態では、医薬組成物は充填剤をさらに含有する。別の実施形態では、充填剤は固形微粒子として組成物の中にある。別の実施形態では、充填剤は、ラクトース、ラクトース一水和物、澱粉、イソマルト、マンニトール、澱粉グリコール酸ナトリウム、ソルビトール、噴霧乾燥型ラクトース、無水ラクトース、またはその組み合わせである。別の実施形態では、充填剤はマンニトールまたはラクトース一水和物である。
【００９６】
１つの実施形態では、組成物中のラキニモド量は０．６ｍｇより少ない。別の実施形態では、組成物中のラキニモド量は０．１〜４０．０ｍｇである。別の実施形態では、組成物中のラキニモド量は０．１〜２．５ｍｇである。別の実施形態では、組成物中のラキニモド量は０．２５〜２．０ｍｇである。別の実施形態では、組成物中のラキニモド量は０．５〜１．２ｍｇである。別の実施形態では、組成物中のラキニモド量は０．２５ｍｇである。別の実施形態では、組成物中のラキニモド量は０．３ｍｇである。別の実施形態では、組成物中のラキニモド量は０．５ｍｇである。別の実施形態では、組成物中のラキニモド量は０．６ｍｇである。別の実施形態では、組成物中のラキニモド量は１．０ｍｇである。別の実施形態では、組成物中のラキニモド量は１．２ｍｇである。別の実施形態では、組成物中のラキニモド量は１．５ｍｇである。別の実施形態では、組成物中のラキニモドの量は２．０ｍｇである。
【００９７】
１つの実施形態では、組成物中の酢酸グラチラマー量は０．１〜１０００ｍｇである。別の実施形態では、組成物中の酢酸グラチラマー量は５０〜１５０ｍｇである。別の実施形態では、組成物中の酢酸グラチラマー量は１０〜６００ｍｇである。別の実施形態では、組成物中の酢酸グラチラマー量は０．１〜７０ｍｇである。別の実施形態では、組成物中の酢酸グラチラマー量は１０〜８０ｍｇである。別の実施形態では、組成物中の酢酸グラチラマー量は１ｍｇである。別の実施形態では、組成物中の酢酸グラチラマー量は５ｍｇである。別の実施形態では、組成物中の酢酸グラチラマー量は１５ｍｇである。別の実施形態では、組成物中の酢酸グラチラマー量は２０ｍｇである。別の実施形態では、組成物中の酢酸グラチラマー量は３０ｍｇである。別の実施形態では、組成物中の酢酸グラチラマー量は４０ｍｇである。別の実施形態では、組成物中の酢酸グラチラマー量は５０ｍｇである。別の実施形態では、組成物中の酢酸グラチラマー量は１００ｍｇである。さらに別の実施形態では、組成物中の酢酸グラチラマー量は３００ｍｇである。
【００９８】
１つの実施形態では、該組成物は、２０ｍｇの酢酸グラチラマーを含む単位用量０．５ｍｌの水溶液である。別の実施形態では、該組成物は、２０ｍｇの酢酸グラチラマーと２０ｍｇのマンニトールとを含む単位用量０．５ｍｌの水溶液である。別の実施形態では、該組成物は、溶液中で２０ｍｇの酢酸グラチラマーと４０ｍｇのマンニトールとを含む単位用量１ｍｌの薬剤水溶液である。別の実施形態では、該組成物は、溶液中で４０ｍｇの酢酸グラチラマーを含む単位用量１ｍｌの薬剤水溶液である。
【００９９】
本発明はまた、多発性硬化症に罹患したヒト患者または臨床的に摘出された症候群を呈するヒト患者を治療するための組み合わせの調製における、ある量のラキニモドおよびある量の酢酸グラチラマーの使用であって、ラキニモドおよび酢酸グラチラマーは同時または同時存在的に投与される使用を提供する。
【０１００】
多発性硬化症に罹患したヒト患者または臨床的に摘出された症候群を呈するヒト患者を治療する方法であって、患者に、１日量０．６ｍｇのラキニモドを経口投与し、１日量２０ｍｇの酢酸グラチラマーを皮下注射することを具備し、これらの量は、一緒に摂取される時に、各薬剤が単独で投与される時よりも、ヒト患者を治療するのに効果的である方法も開示される。
【０１０１】
多発性硬化症に罹患したヒト患者または多発性硬化症を示唆する臨床的に摘出された症候群を示すヒト患者を治療する方法であって、ある量のラキニモドおよびある量の酢酸グラチラマーをヒト患者に定期的に投与することを具備し、これらの量は一緒に摂取されるときに、各薬剤が単独で投与される時よりもヒト患者を治療するのに効果的である方法も開示される。１つの実施形態では、患者は多発性硬化症を示唆する単一の臨床的発病を経験し、多発性硬化症を示唆する少なくとも１つの病巣を有していた。別の実施形態では、前記ラキニモドの量および前記酢酸グラチラマーの量は、一緒に摂取されるときに、各薬剤が単独で投与される時よりも、患者における臨床的に明確な多発性硬化症への転化を遅らせるのに効果的である。
【０１０２】
本発明はまた、多発性硬化症に罹患したヒト患者または臨床的に摘出された症候群を呈するヒト患者の治療に使用するためのある量のラキニモドを含有する医薬組成物であって、該医薬組成物および酢酸グラチラマーを患者に定期的に投与することによって、酢酸グラチラマーに対する追加療法として、または酢酸グラチラマーとの併用療法として、多発性硬化症に罹患したヒト患者または臨床的に摘出された症候群を呈するヒト患者を治療するのに使用される医薬組成物を提供する。
【０１０３】
本発明はまた、多発性硬化症に罹患したヒト患者または臨床的に摘出された症候群を呈するヒト患者の治療に使用するためのある量のグラチラマーを含有する医薬組成物であって、該医薬組成物および酢酸ラキニモドを患者に定期的に投与することによって、ラキニモドに対する追加療法として、またはラキニモドとの併用療法として、多発性硬化症に罹患したヒト患者または臨床的に摘出された症候群を呈するヒト患者を治療するのに使用される医薬組成物を提供する。
【０１０４】
上述の実施形態について、ここに開示された各実施形態は、開示された他の各実施形態に適用可能であると考えられる。加えて、包装や医薬組成物の実施形態に記載された要素は、ここに記載された方法の実施形態において使用することができる。
【０１０５】
＜酢酸グラチラマー＞
酢酸グラチラマーの混合物、組成物、その製造方法、各種症状を治療するためのその使用、および関連する投薬量と養生法は、例えば、ＰＣＴ国際出願公開番号ＷＯ１９９８／３０２２７、ＷＯ２０００／０５２５０、ＷＯ２０００／１８７９４、ＷＯ２００４／１０３２９７、ＷＯ２００６／０２９３９３、ＷＯ２００６／０２９４１１、ＷＯ２００６／０８３６０８、ＷＯ２００６／０８９１６４、ＷＯ２００６／１１６６０２、ＷＯ２００９／０７０２９８、ＷＯ２０１１／０２２０６３、ＷＯ２０１２／０５１１０６、ＷＯ２００３／０４８７３５、およびＷＯ２０１１／００８２７４、米国特許出願公開番号２０１１−０２３０４１３、および２００８−０２７５２６、および米国特許番号８，００８，２５８、および７，５５６，７６７に記載されており、その各々の全体を本願明細書の一部として援用する。
【０１０６】
＜ラキニモド＞
ラキニモドの混合物、組成物、およびその製造方法は、例えば、米国特許番号６，０７７，８５１、米国特許番号７，８８４，２０８、米国特許番号７，９８９，４７３、米国特許番号８，１７８，１２７、米国出願公開番号２０１０−００５５０７２、米国出願公開番号２０１２−００１０２３８、米国出願公開番号２０１２−００１０２３９に記載されており、その各々の全体を本願明細書の一部として援用する。
【０１０７】
各種症状を治療するためのラキニモドの使用、および関連する投薬量と養生法は、米国特許番号６，０７７，８５１（多発性硬化症、インスリン依存性糖尿病、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、炎症性大腸炎、乾癬、炎症性呼吸器疾患、アテローム硬化症、発作、およびアルツハイマー病）、米国出願公開番号２０１１−００２７２１９（クローン病）、米国出願公開番号２０１０−０３２２９００（再発寛解型多発性硬化症）、米国出願公開番号２０１１−００３４５０８（脳由来神経栄養因子（ＢＤＮＦ）関連疾患）、米国出願公開番号２０１１−０２１８１７９（活動性ループス腎炎）、米国出願公開番号２０１１−０２１８２０３（関節リウマチ）、米国出願公開番号２０１１−０２１７２９５（活動性ループス関節炎）、および米国出願公開番号２０１２−０１４２７３０（疲労の減少、生活の質の改善、およびＭＳ患者の神経防護作用供給）に記載されており、その各々の全体を本願明細書の一部として援用する。
【０１０８】
本願で使用されるようなラキニモドの薬学的に許容可能な塩は、リチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、マンガン、銅、亜鉛、アルミニウムおよび鉄を含む。ラキニモドの塩製剤およびそれを作成するための方法は、例えば、米国特許番号７，５８９，２０８およびＰＣＴ国際出願公開番号ＷＯ２００５／０７４８９９に記載されており、これらを本願明細書の一部として援用する。
【０１０９】
ラキニモドは、意図された投与形態に関して適切に選択された適切な医薬的な希釈剤、増量剤、添加剤または担体（一括して薬学的に許容可能な担体と呼ぶ）と混合した状態で、従来の薬学の実践に適合するように投与することができる。その単位は経口投与に適した形態をとる。ラキニモドは単独で投与され得るが、一般的に薬学的に許容可能な担体と混合され、錠剤またはカプセル、リポソームの形態で、または凝集粉末として一緒に投与される。適切な固体担体の例として、ラクトース、スクロース、ゼラチンおよび寒天が含まれる。カプセルまたは錠剤は容易に処方でき、飲み込んだり噛んだりし易いようにすることができる。他の固形剤には、顆粒および原末が含まれる。
【０１１０】
錠剤は適切な結合剤、潤滑剤、崩壊剤（崩壊剤）、着色剤、着香料、流動化剤、および溶融剤を含んでよい。例えば、錠剤またはカプセルの投薬単位の形態での経口投与のために、活性薬剤成分は、ラクトース、ゼラチン、寒天、澱粉、スクロース、グルコース、メチルセルロース、第二リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、マンニトール、ソルビトール、微結晶性セルロースのような経口の、毒性のない、薬学的に許容可能な、不活性の担体と結合され得る。適切な結合剤としては、澱粉、ゼラチン、グルコースまたはベータラクトースのような天然糖、コーンスターチ、アカシア、トラガカントまたはアルギン酸ナトリウムのような天然および合成ゴム、ポビドン、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、蝋等がある。これらの投薬形態で使われる潤滑剤としては、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ステアリン酸、フマル酸ステアリルナトリウム、タルク等がある。崩壊剤には、澱粉、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタン・ガム、クロスカルメロースナトリウム、澱粉グリコール酸ナトリウム等が含まれるが、これらに限定されない。
【０１１１】
本発明の経口投薬形態を処方するのに使用されうる技術、薬学的に許容可能な担体、および添加剤の具体例は、例えば、米国特許番号７，５８９，２０８、ＰＣＴ国際出願公開番号ＷＯ２００５／０７４８９９、ＷＯ２００７／０４７８６３、および２００７／１４６２４８に記載されている。
【０１１２】
本発明において、投薬形態を有効にするための一般的方法および組成物は、現代の薬学（Modern Pharmaceutics）、第９、１０章（Banker & Rhodes、Editors、１９７９年）、医薬投与形態（Pharmaceutical dosage forms:Tablets）（Lieberman et al.、１９８１年）、アンセルの医薬投与量形態への序文（Ansel，Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms）第２版（１９７６年）、レミングトンの医薬サイエンス第１７版（Mack Publishing Company,Easton,Pa.、１９８５年）、医薬サイエンスの進歩（David Ganderton,Trevor Jones,Eds.、１９９２年）、医薬サイエンスの進歩、第７巻（David Ganderton,Trevor Jones,James McGinity,Eds.、１９９５年）、医薬投与量形態のための水性ポリマーコーティング（Drugs and the Pharmaceutical Sciences,Series 36（James McGinity,Ed.、１９８９年）、医薬粒子状キャリア（Pharmaceutical Particulate Carriers：Therapeutic Applications:Drugs and the Pharmaceutical Sciences第６１巻（Alain Rolland、Ed.、１９９３年）、胃腸管への薬物送達（Ellis Horwood Books in the Biological Sciences.Series in Pharmaceutical Technology，J.G.Hardy，S.S.Davis，Clive G.Wilson，Eds）、現代の薬学、薬物および医薬サイエンス第４０巻（Gilbert S.Banker,Christopher T.Rhodes，Eds）に記載されている。これらの引用文献は本願にそのまま援用される。
【０１１３】
各薬剤単独よりも効果的な治療を提供する、酢酸グラチラマーとともにラキニモドを使用して再発性多発性硬化症に罹患した患者を治療する方法が開示されている。再発性多発性硬化症のためにラキニモドを使用することは、以前に、例えば、米国特許番号６，０７７，８５１で示唆された。しかし、本願発明者は意外にも、ラキニモドと酢酸グラチラマー（ＧＡ）との組み合わせが、それぞれの単独の薬剤に比べて、再発性多発性硬化症の治療に特に効果的であることを発見した。
【０１１４】
＜用語＞
本明細書で使用される以下の各用語は、別に指示のない限り、下に説明するように定義される。
【０１１５】
本明細書で使用される「ラキニモド」とは、ラキニモド酸、またはその薬学的に許容可能な塩を意味する。
【０１１６】
本明細書で使用される、ミリグラムで測定されるラキニモドの「量」または「服用量」とは、調剤薬の形態に関わらず、調剤薬内にあるラキニモド酸のミリグラム量のことをいう。「０．６ｍｇのラキニモドの服用量」とは、調剤薬の形態に関わらず、調剤薬内のラキニモド酸の量が０．６ｍｇであることを意味する。よって、例えば、ラキニモドナトリウム塩のように塩の形をしている時、０．６ｍｇのラキニモドの服用量を提供するのに必要な塩形態の重さは、追加的な塩イオンがあるため、０．６ｍｇより大きくなる（例えば、０．６４ｍｇ）。
【０１１７】
本明細書で使用される、数値または範囲の文脈における「約」とは、記載または請求された数値または範囲の±１０％を意味する。
【０１１８】
本明細書で使用される、化学物質を「含まない」組成物とは、仮にあったとしても、該化学物質が処方の一部でなく、いかなる製造工程の部分の間に肯定的には付加されなかったが避けることのできない量の化学物質を含むことを意味する。例えば、アルカリ化物質を「含まない」組成物とは、仮にあったとしても、アルカリ化物質が、重量で該組成物の微量成分であることを意味する。好ましくは、組成物がある化学成分を「含まない」時、該組成物は０．１ｗｔ％、０．０５ｗｔ％、０．０２ｗｔ％、または０．０１ｗｔ％より少ない化学成分を含有する。
【０１１９】
本明細書で使用される「アルカリ化物質」とは、「アルカリ反応成分」または「アルカリ化剤」という用語と交換可能に使用され、それが使用される医薬組成物内のプロトンを中和させ、該医薬組成物のｐＨを上昇させる何れかの薬学的に許容可能な添加剤のことをいう。
【０１２０】
本明細書で使用される「酸化還元剤」とは「酸化防止剤」、「還元剤」および「キレート剤」を含む化学物質の集合のことをいう。
【０１２１】
本明細書で使用される「酸化防止剤」とは、トコフェロール、メチオニン、グルタチオン、トコトリエノール、ジメチルグリシン、ベタイン、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、テルメリン、ビタミンＥ、アスコルビン酸パルミテート、トコフェロール、デターオキシムメシレート、メチルパラベン、エチルパラベン、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、没食子酸プロピル、ナトリウムまたはカリウム・メタ重亜硫酸塩、ナトリウムまたはカリウム亜硫酸塩剤、アルファトコフェロールまたはその誘導体、アスコルビン酸ナトリウム、エデト酸二ナトリウム、ＢＨＡ（ブチル化ヒドロキシアニソール）、薬学的に許容可能な塩、または言及された化合物のエステル、およびその混合物からなる集合から選択された化合物のことをいう。
【０１２２】
本明細書で使用される用語「酸化防止剤」はまた、ケルセチン、モリン、ナリンゲニンおよびヘスペレチン、タキシフォリン、アフゼリン、クエルシトリン、ミリシトリン、ゲニステイン、アピゲニンおよびバイオカニンＡ、フラボン、フラボピリドール、大豆イソフラボノイドのようなイソフラボノイド、ゲニステイン、茶カテキンのようなカテキン、エピガロカテキン没食子酸塩、フラボノール、エピカテキン、ヘスペレチン、クリシン、ジオスミン、ヘスペレチン、ルテオリン、およびルチンの集合から選択されたフラボノイドのことをもいう。
【０１２３】
本明細書で使用される「還元剤」とは、チオール含有化合物、チオグリセロール、メルカプトエタノール、チオグリコール、チオジグリコール、システイン、チオ糖、ジチオスレイトール（ＤＴＴ）、ジシオビスマレイミドエタン（dithio-bis-maleimidoethane；ＤＴＭＥ）、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルフェノール（2,6-di-tert-butyl-4-methylphenol；ＢＨＴ）、亜ジチオン酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、ホルムアミジンメタ重亜硫酸ナトリウム、および重亜硫酸アンモニウムからなる集合から選択された化合物のことをいう。
【０１２４】
本明細書で使用される「キレート剤」とは、ペニシラミン、トリエンチン、Ｎ，Ｎ’−ジエチルジチオカリバミン酸（N,N’-diethyldithiocarbamate；ＤＤＣ）、２，３，２’−テトラアミン（２，３，２’−ｔｅｔｒａａｍｉｎｅ、２，３，２’−ｔｅｔ）、ネオクプロイン、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラキス（２−ピリジルメチル）エチレンジアミン（N,N,N’,N’-tetrakis(2-pyridylmethyl)ethylenediamine；ＴＰＥＮ）、１，１０−フェナントロリン（1,10-phenanthroline；ＰＨＥ）、テトラエチレンペンタミン、トリエチレンテトラミンおよびトリス（２−カルボキシエチル）ホスフィン（tris(2-carboxyethyl)phosphine、ＴＣＥＰ）、フェリオキサミン、ＣＰ９４、ＥＤＴＡ、メタンスルホン酸塩としてのデフェロキサミンＢ（deferoxainine B；ＤＦＯ）（別名デスフェロキサミンＢメシラート（desferrioxanilne B mesylate；ＤＦＯＭ））、ノバルティス社のデスフェラール（以前のチバガイギー）およびアポフェリチンからなる集合から選択された化合物のことをいう。
【０１２５】
本明細書で使用されるように、医薬組成物は、保管中に有効薬剤成分の物理的安定性／一体性および／または化学的安定性／一体性を保っている時に、「安定」している。さらに、「安定した医薬組成物」とは、時間ゼロの水準と比較して、６ヶ月後に４０℃／７５％ＲＨで５％、あるいは２週間後に５５℃／７５％ＲＨで３％を超えない分解産物の水準によって特徴づけられる。
【０１２６】
本明細書で使用される「組み合わせ（併用）」とは、同時または同時存在的な投与による療法で使用される薬剤の集合を意味する。同時投与は、（真の混合物、懸濁液、エマルジョン、あるいは他の物理的な組み合わせであれ）ラキニモドおよびＧＡを混合して投与することをいう。この場合、その組み合わせは混合物であってもよく、または別容器のラキニモドおよびＧＡが投与の直前に組み合わされるものであってもよい。同時存在的投与は、ラキニモドおよびＧＡを別々に同時に投与すること、または単独のラキニモドまたはＧＡの何れかの活性に関する相乗作用が見られるような、両者が十分に接近した時間に投与することをいう。
【０１２７】
本明細書で使用される「追加」または「追加療法」とは、治療において使用される薬剤の集合を意味し、当該療法を受けている患者は、この療法で使用される薬剤の全てが同時には開始されないように、１以上の薬剤の第１の治療計画を始めた後に、第１の治療計画に加えて１以上の異なる薬剤の第２の治療計画を始める。例えば、すでにＧＡ療法を受けている患者にラキニモド療法を追加する。
【０１２８】
ラキニモドおよび／または酢酸グラチラマー（ＧＡ）の量のことをいう際の、本明細書で使用される「効果的」とは、本発明の方法で使用される時に、合理的な有益性／リスク率に釣り合った過度の有害な副作用（毒性、炎症、アレルギー反応のような）なく、望まれた治療反応を生み出すのに十分なラキニモドおよび／または酢酸グラチラマー（ＧＡ）の量のことをいう。
【０１２９】
「被験者に投与する」または「（ヒト）患者に投与する」とは、状態、例えば、病態に関連した症状を取り除く、治す、または回復させるために、被験者／患者に薬剤、薬、または医薬品を与え、調剤し、または利用することを意味する。
【０１３０】
本明細書で使用される「治療する」とは、例えば、ＲＭＳといった疾患または不調の抑制、復帰、または停滞を誘導すること、または疾患または不調の症状を減少させる、抑止する、抑制する、重症度を減らす、取り除く、実質的に取り除く、または改善することを含む。ＣＩＳを示す患者に適用されるような「治療する」という用語は、臨床的に明確な多発性硬化症（clinically definite multiple sclerosis；ＣＤＭＳ）の発病を遅らせること、ＣＤＭＳの進行を遅らせること、ＣＤＭＳへの転化の危険性を減らすこと、または、多発性硬化症と一致する第１の臨床症状を経験し、ＣＤＭＳを発病する高い危険性を有する患者における再発頻度を減らすことを意味することができる。
【０１３１】
患者における疾患進行または合併症の「抑制」とは、患者における疾患進行および／または合併症を回避すること、または減らすことを意味する。
【０１３２】
ＲＭＳに関連した「症状」とは、ＲＭＳに関連した臨床的または実験室的なあらゆる兆候を含み、患者が感じられることや観察できることに限定されない。
【０１３３】
本明細書で使用される「再発性多発性硬化症に罹患した患者」とは、再発寛解型多発性硬化症（ＲＲＭＳ）と二次性進行型多発性硬化症（ＳＰＭＳ）とを含む、再発性多発性硬化症（ＲＭＳ）であると臨床的に診断された患者を意味する。
【０１３４】
本明細書で使用されるＧＡ治療への「応答者」とは、積極的に反応する被験者、すなわち、ＧＡ療法で状態が改善する患者のことをいう。本明細書で使用される、ＧＡ治療への「非応答者」とは、ＧＡ療法に十分に反応しない被験者と定義される。ＧＡ治療への「応答者」と「非応答者」とは、本願に援用されるＰＣＴ国際出願番号ＷＯ２００６／１１６６０２、ＷＯ２０１２／０５１１０６、および米国出願公開番号２０１１−０２３０４１３に開示された技術に知られるいかなる方法でも測定され得る。
【０１３５】
本明細書で使用される、「ベースライン」にいる被験者とは、ラキニモドの投与の前の被験者である。
【０１３６】
本明細書で使用される「ＭＳを発症するリスクのある患者」（すなわち臨床的に明確なＭＳ）とは、ＭＳの知られた危険因子の何れかを示す患者のことである。ＭＳについての既知のリスク因子には、臨床的に摘出された症候群（ＣＩＳ）、病巣を伴わないＭＳを示唆する一回の発作、臨床的発作を伴わない病巣の存在（ＣＮＳ、ＰＮＳ、またはミエリン鞘の何れかにおけるもの）、環境因子（地理学的位置、気候、食事、毒素、日光）、遺伝的性質（ＨＬＡ−ＤＲＢ１、ＩＬ７Ｒ−α、およびＩＬ２Ｒ−αをコードする遺伝子の変化）、および免疫学的成分（エプスタイン・バーウイルスのようなウイルス感染、高アビディーのＣＤ４＋Ｔ細胞、ＣＤ８＋Ｔ細胞、抗ＮＦ−Ｌ、抗ＣＳＦ・１１４（Ｇｌｃ））の何れか一つが含まれる。
【０１３７】
ここで使用する「臨床的に摘出された症候群（ＣＩＳ）」とは、１）例えば下記症状の発作として現れる、ＭＳを示唆する一回の臨床的発作（ここでは「最初の臨床的事象」および「最初の脱髄事象」と互換的に使用される）：視神経炎、視野のぶれ、複視、不随意急速眼球運動、失明、平衡感覚喪失（loss of balance）、震顫、運動失調、眩暈、手足不器用症（clumsiness of a limb）、協調運動障害（lack of co-ordination）、一以上の四肢の虚弱（weakness of one or more extremity）、筋緊張変化、筋硬直、痙攣、刺痛、感覚異常、灼熱感、筋肉痛（muscle pains）、顔面痛、三叉神経痛、穿刺痛（stabbing sharp pains）、灼熱性刺痛（burning tingling pain）、口重（slowing of speech）、言葉の不明瞭化、発声リズムの変化（changes in rhythm of speech）、嚥下障害、疲労、膀胱トラブル（尿意逼迫、頻尿、残尿および失禁を含む）、腸トラブル（便秘、腸制御の喪失を含む）、性交不能、性的覚醒減退、感覚喪失、熱過敏症（sensitivity to heat）、短期記憶の喪失（loss of short term memory）、集中力の喪失、または判断力または推理力の喪失；および２）ＭＳを示唆する少なくとも一つの病巣を意味する。特別な例において、ＣＩＳ診断は一回の臨床的発作、およびＭＳを示唆する直径６ｍｍ以上の少なくとも二つの病巣に基づくであろう。
【０１３８】
「再発率」とは、単位時間当たりの確認された再発数である。「年間再発率」とは、各患者の確認された再発数に３６５を掛けて、患者が治験薬を受けている日数で割った平均値である。
【０１３９】
「拡大された能力障害状態スケール（Expanded Disability Status Scale）」または「ＥＤＳＳ」は、多発性硬化症の状態を分類および標準化するために屡々使用される評価システムである。このスコアは正常な神経学的検査を表す０．０から、ＭＳによる死亡を表す１０．０に亘る。このスコアは、身体的機能を制御する中枢神経系の領域である機能的システム（ＦＳ）の、神経学的試験および検査に基づいている。これらの機能的システムは：錘体路（歩行する能力）、小脳（協調）、脳幹（言語能力および嚥下）、感覚（接触および痛み）、腸および膀胱機能、視覚、精神、その他（ＭＳによる何れか他の神経学的所見）である（Kurtzke JF, 1983）。
【０１４０】
ＥＤＳＳの「確認された進行」またはＥＤＳＳスコアで測定されるような「確認された疾患進行」とは、少なくとも３ヶ月間持続するベースラインＥＤＳＳからの１ポイント増加として定義される。加えて、進行は再発中に確認できない。
【０１４１】
「有害事象」または「ＡＥ」とは、医薬品が投与された臨床試験の被験者における、治療との因果関係を持たない何らかの有害な医学的事態を意味する。従って、有害事象は治験薬に関連するとみなされていてもいなくても、治験薬の使用に一時的に関連した異常な実験結果、症状または疾患を含む、好ましくなく、かつ意図されていないあらゆる兆候でありうる。
【０１４２】
「Ｇｄ増強損傷」とは、ガドリニウム造影剤を使用した造影検査で現れる、血液脳関門の機能停止に起因する病巣のことをいう。Ｇｄ増強損傷は通常は損傷情報の６週以内に起きるので、ガドリニウム増強は病巣の年齢に関する情報を提供する。
【０１４３】
「磁化移動イメージング（Magnetization Transfer Imaging)」または「ＭＴＩ」とは、バルク水プロトンと高分子プロトンとの間における（双極性および／または化学的交換を通じた）磁化相互作用に基づく。高分子プロトンにオフ共鳴無線周波数パルス（off resonance radio frequency pulse）を適用することによって、これらのプロトンの飽和がバルク水プロトンに移動される。その結果は、組織マクロ分子とバルク水の間でのＭＴの大きさに依存した、信号における減少である（可視プロトンの正味の磁化が低下される）。「ＭＴ」または「磁化移動」とは、拘束された運動を有する水の水素核から多くの自由度で移動する水の水素核への、縦方向磁化の移動を言う。ＭＴＩでは、マクロ分子の存在または不存在（例えば膜または脳組織における）を見ることができる（Mehta, 1996; Grossman, 1994）。
【０１４４】
「磁化共鳴スペクトロスコピー（Magnetization Resonance Spectroscopy）」または「ＭＲＳ」とは、磁気共鳴撮像法（ＭＲＩ）に関連した特殊な技術である。ＭＲＳは体内組織内の異なる代謝体の水準を測定するのに利用される。ＭＲ信号は「励起された」アイソトープの異なる分子配列に対応する共鳴のスペクトルを生み出す。このサインは、腫瘍代謝の情報を与えるだけでなく（Golder、2007）、ある代謝の疾患、特に脳に影響を与える疾患を診断するのにも利用される（Rosen、2007）。
【０１４５】
本明細書で使用される「可動性」とは、歩行、歩行速度、歩き方、脚筋の強さ、脚機能、および支援なしまたは支援ありで動く能力に関するあらゆる能力のことをいう。可動性は、歩行運動指標、時限２５フィート歩行、６分間歩行（Six-Minute Walk；６ＭＷ）、下肢マニュアル筋力テスト（Lower Extremity Manual Muscle Test；ＬＥＭＭＴ）およびＥＤＳＳを含むが、それらに限定されない１以上のいくつかの検査によって判断されうる。可動性はまた、例えば１２項目多発性硬化症歩行尺度（12-Item Multiple Sclerosis Walking Scale；ＭＳＷＳ−１２）を含むがそれらに限定されない質問表によって、被験者によって報告されうる。運動障害は可動性に関わるあらゆる機能障害、困難、身体障害のことをいう。
【０１４６】
「Ｔ１加重ＭＲＩ画像」とは、それによって病巣が可視化され得るＴ１コントラストを強調するＭＲ画像のことをいう。Ｔ１加重ＭＲＩ画像の中の異常部位は「低信号」であり、ダークスポットとして現れる。これらのスポットは一般的に古い病巣である。
【０１４７】
「Ｔ２加重ＭＲＩ画像」とは、それによって病巣が可視化され得るＴ２コントラストを強調するＭＲ画像のことをいう。Ｔ２病巣は新しい炎症活動を表す。
【０１４８】
「６分間歩行（Six-Minute Walk；６ＭＷ）検査」とは、ＣＯＰＤ患者の運動能力を評価するために発展した一般的な検査である（Guyatt、１９８５）。それはまた多発性硬化症患者の可動性を測定するためにも利用されてきた（Clinical Trials Website）。
【０１４９】
「時限２５フィート歩行（Timed-25 Foot Walk）」または「Ｔ２５−ＦＷ」とは、時限２５歩行に基づいた定量的な可動性および脚機能能力の検査である。患者は、明確に示された２５フィートのコースの一端に向けられ、できるだけ早く、しかし安全に２５フィートを歩くように指示される。時間は、スタート指示の開始から計算され、患者が２５フィートのマークに達した時に終了する。この作業は、患者に同じ距離を歩いて戻らせることにより、直ちに再度執行される。患者は、この作業を行うときに補助器具を使用してもよい。Ｔ２５−ＦＷのスコアは、２回の完全なトライアルの平均である。このスコアは個別に使用することができ、或いはＭＳＦＣ複合スコア（国立ＭＳ協会ウエブサイト）の一部として使用することができる。
【０１５０】
多発性硬化症の中心的症状の一つは疲労である。疲労は、幾つかの試験により測定することができ、それにはフランス語批准版の疲労衝撃スケール（ＥＭＩＦ−ＳＥＰ）スコアの減少、およびヨーロッパ生活の質（ＥｕｒｏＱｏＬ）アンケート（ＥＱ５Ｄ）が含まれるが、これらに限定されない。ＭＳ患者の一般的健康状態および生活の質を評価するためには、臨床医による変化の全般的印象（ＣＧＩＣ）および患者の全般的印象（ＳＧＩ）、並びにＥＱ−５Ｄを含む他の試験を使用できるが、これらに限定されるものではない。
【０１５１】
「歩行運動指標（Ambulation Index)」または「ＡＩ」とは、２５フィート歩行するのに必要とされる時間と補助の程度を判断することによって可動性を評価するために、ハウザー等（Hauser et al.）によって開発された評価スケールである。スコアは０（無症状かつ十分に活発）から１０（寝たきり）に及ぶ。患者はできるだけ速くかつ安全に２５フィートのコースを歩くように求められる。検査員は、必要とされる時間と補助の種類（例えば、杖、歩行器、松葉杖）を記録する（Hauser,1983）。
【０１５２】
「ＥＱ−５Ｄ」とは、健康状態および治療の範囲に適用可能な健康成果の尺度として用いる標準化された質問表指示である。それは公衆衛生調査だけでなく、健康管理の臨床評価および経済的評価に使用できる健康状態のための簡素な記述プロファイルおよび単一の指標値を提供する。ＥＱ−５Ｄは、もともとは英国、フィンランド、オランダ、ノルウェーおよびスウェーデンにある７つのセンターの国際的、多言語的、学際的な研究者のネットワークを含んでなる「ＥｕｒｏＱｏＬ」グループによって開発された。ＥＱ−５Ｄ質問表は、公有財産の状態にあり、ＥｕｒｏＱｏＬから取得できる。
【０１５３】
「ＳＦ−３６」とは、精神測定に基づいた身体および精神健康集約尺度、および選好に基づく健康効用指数だけでなく、機能的健康および福祉スコアの８段階のプロフィールを生み出す３６の質問からなる多目的かつ短文式の健康調査である。それは、特定の年齢、疾患または治療群を対象とするものとは対照的に、包括的な基準である。この調査は、ロードアイランド州プロビデンスのＱｕａｌｉｔｙＭｅｔｒｉｃ社により発展され、またそこから取得可能である。
【０１５４】
「薬学的に許容可能な担体」とは、過度の有害な副作用（例えば、毒性、炎症、およびアレルギー反応）なしに、合理的な有益性／リスクにふさわしい、人間および／または動物への使用に適した担体または添加剤のことをいう。それは、問題の化合物を被験者に送達するための、薬学的に許容可能な溶媒、懸濁化剤、または賦形剤であってもよい。
【０１５５】
パラメータ範囲が与えられている場合、その範囲内にある全ての整数およびその１０分の１単位も、本発明によって与えられると理解される。例えば、「０．１〜２．５ｍｇ／日」とは、０．１ｍｇ／日、０．２ｍｇ／日、０．３ｍｇ／日等、２．５ｍｇ／日まで含む。
【０１５６】
本発明は、以下の実験の詳細を参照することによって更に良く理解されるであろうが、当業者は、詳述された測定の実験が、後述の特許請求の範囲においてより完全に記載された本発明の単なる例示であることを容易に理解するであろう。
【実験の詳細】
【０１５７】
例１：  酢酸グラチラマー（ＧＡ）またはインターフェロン・ベータ（ＩＦＮ−β）で治療されたマウスにおけるラキニモドの追加効果の評価
マウスは、ラキニモド（１０ｍｇ／ｋｇ）単独、あるいは、追加の酢酸グラチラマー（１２．５ｍｇ／ｋｇ）またはＩＦＮ−β（５００，０００ＩＵ／マウス）の準最適な用量で治療された。どちらの場合も、併用治療は、それぞれの単独の治療に比べた際、改善された効能をもたらした。
【０１５８】
例２：  ネズミＥＡＥモデルにおける酢酸グラチラマー（ＧＡ）と組み合わせたラキニモドの効能の評価
実験的自己免疫性脳脊髄炎（ＥＡＥ）は、ＭＳを含む人間のＣＮＳ脱髄疾患の動物モデル（大部分はネズミを使ったもの）である。
【０１５９】
例２．１：  ＭＯＧ試験
この試験は、ＭＯＧ誘発性ＥＡＥを無効にする際の、ラキニモドの効能を検証することを目的とするものである。ラキニモドは単独で（５および２５ｍｇ／ｋｇ／日）および、ＧＡブロッキングと組み合わせて検証された。
【０１６０】
＜材料と方法＞：
・ＥＡＥの誘導：
ＥＡＥは、０．２ｍｌ／マウスの量で右脇腹に脳炎誘発性のエマルジョンを皮下注射することで誘導された。誘導日に、百日咳毒素は、０．２ｍｌ／マウスの用量で腹腔内に注射された。百日咳毒素の注射は４８時間後に繰り返された。
【０１６１】
・試験手順：
０日目  右脇腹へのＭＯＧの皮下注射、百日咳毒素の腹腔内注射。毎日のラキニモド治療の開始。
【０１６２】
２日目  百日咳毒素の腹腔内注射。
【０１６３】
１０日目  ＥＡＥ臨床兆候のためのマウスのスコアリングの開始。
【０１６４】
３０日目  試験の終了。
【０１６５】
・ミエリンオリゴデンドロサイト糖タンパク質（myelin oligodendrocyte glycoprotein；ＭＯＧ）疾患誘導：
０日目に、全てのマウスは、１５０μｇのミエリンオリゴデンドロサイト糖タンパク質（myelin oligodendrocyte glycoprotein；ＭＯＧ）と５００μｇの結核菌富化ＣＦＡとを含む脳炎誘発性のエマルジョンを注射された。ＧＡブロッキングを伴う群のためのエマルジョンはＧＡ（２５０μｇ／マウス）を含んでいた。エマルジョンは、ルアーロックにより互いに繋げられた２つの注射器において、等量の油状および液状部分（１：１）を混合して製造され、インスリン注射器に移され、各マウスの右脇腹に０．２ｍｌ注射された。誘導日とその後４８時間に、マウスは百日咳毒素を注射された（腹腔内、１００ｎｇ）。
【０１６６】
・ＣＳＪＬ／Ｆ１マウスにおけるＭＳＣＨ誘発性ＥＡＥ：
ＥＡＥは、ＰＢＳ中のＭＳＣＨ、および１ｍｇ／ｍＬのヒト型結核菌（１：１の比）を含む業務用のＣＦＡからなる脳炎誘発性の混合物（エマルジョン）を注射することにより誘導された。全容積５０μｌのエマルジョンが各マウスの左足蹠に注射された。百日咳毒素が、誘導日と４８時間後に０．５ｍｌ／マウスの用量で、静脈内に注射された。
【０１６７】
・マウスにおけるラキニモド治療：
高用量（２５ｍｇ／１０ｍｌ／ｋｇ）の溶液（６０ｍｌのＤＤＷ中１５０ｍｇ）が週に１回調製され、室温で琥珀色のガラス製の薬瓶に保管された。５ｍｇ／ｋｇの用量のために、１２ｍｌのこの溶液が４８ｍｌのＤＤＷに付加された。該化合物は、０．２ｍｌ／マウスの量で全実験期間中（３０日間）１日１回、胃管栄養法により投与された。マウスは、ＥＡＥ誘導後１０日目から毎日観察され、ＥＡＥ臨床兆候が採点された。
【０１６８】
・薬剤：
ＭＯＧ（ＴＶ−４９１５）、「Ｎｏｖｅｔｉｄｅ」
ヒト型結核菌Ｈ３７ＲＡ（ＭＴ）
百日咳毒素、「Ｓｉｇｍａ」
完全フロイントアジュバント（ＣＦＡ）、「Ｓｉｇｍａ」
・試験設計：
生後８〜１０週間の９２匹の雌のＣ５７Ｂｌ／６マウスが、下記表１による６群に無作為に配置された。
【表１】
2014521658.tif 000003
【０１６９】
ＧＡブロッキングは、ＧＡを脳炎誘発性のエマルジョンに加えることにより、誘導日に１回なされた。ラキニモドは、全実験期間に渡り毎日投与された。
【０１７０】
・脳炎誘発性のエマルジョン、百日咳毒素およびラキニモドの作成
油状部分：  ＣＦＡ（１ｍｇ／ｍｌのＭＴを含む）が５ｍｇ／ｍｌの濃度にまで濃縮され、５２ｍｇ／ＭＴが１３ｍｌのＣＦＡに加えらえた。
【０１７１】
液状部分：  群１〜３について、１０．５ｍｇのＭＯＧが、７ｍｌのＰＢＳ（１．５ｍｇ／ｍｌ、１５０ｍｇ／０．１ｍｌ／マウス）で希釈された。群４〜６について、２０ｍｇのＧＡが、８ｍｌのＰＢＳ（２．５ｍｇ／ｍｌ、２５０ｍｇ／０．１ｍｌ／マウス）で希釈された。１２ｍｇのＭＯＧがこの溶液に加えられた。エマルジョンは、ルアーロックにより互いに繋げられた２つの注射器において、等量の油状および液状部分（１：１）を混合して製造され、インスリン注射器に移され、各マウスの右脇腹に０．２ｍｌ注射された。５０ｍｌの百日咳毒素（２００ｍｇ／ｍｌ）が、１９．９５ｍｌの生理食塩水に加えられ、５００ｎｇ／ｍｌ（１００ｎｇ／０．２ｍｌ／マウス）が得られた。高用量ＬＡＱ（２５ｍｇ／１０ｍｌ／ｋｇ）溶液（６０ｍｌのＤＤＷ内に１５０ｍｇ）は、週に１回調製され、室温で保管された。５ｍｇ／ｋｇのＬＡＱ用量のために、１２ｍｌのこの溶液が４８ｍｌのＤＤＷに加えられた。該化合物は、０．２ｍｌ／マウスの量で全実験期間中（３０日間）１日１回、胃管栄養法により投与された。
【０１７２】
・ＥＡＥ臨床兆候：
マウスは、ＥＡＥ誘導（ＭＯＧの初回注射）の１０日後から毎日観察され、ＥＡＥ臨床兆候は以下に示す表に記載された等級に従って採点された。
【表２】
2014521658.tif 000004
【０１７３】
＜結果＞：
実験における疾病重症度は、期待よりもきわめて厳しかった。死亡率は５６％であり、群平均値（Group Mean Score；ＧＭＳ）は３．２７に達した。
【０１７４】
それにも関わらず、ラキニモドは、用量依存的な方法で、全ての疾患パラメータをかなり減らした（表３、図１Ａ）。ＧＡとのブロッキングも、ＧＭＳ４８％（ｐ＝００１）抑制を示し、効果的だった。（ＧＡによってブロックされた）同群のマウスに両方の用量のラキニモドを追加的に経口投与することで、全ての検査されたパラメータにおいて、相当かつ高い顕著な減少を示す相乗効果が得られた。
【０１７５】
体重増加の変化は、疾病重症度、より大きな体重減少をもたらしたより強い重症度と相関性があった。その変化は、統計的に著しかった（ＭＡＮＯＶＡによる）。ペアワイズ比較により、誘導後最初の１０日間に、全ての群はかなり均等に体重が増えたことが明らかになった。しかしながら、最初の兆候が現れた時、マウスの体重が減り始めた。１６日目と２４日目に、対照マウスの体重は、ほとんど全てのほかのマウスと統計的に異なっていた（表４、図１Ｂ）。
【表３】
2014521658.tif 000005
【表４】
2014521658.tif 000006
【０１７６】
＜結論＞
単独で与えられたラキニモドは、用量依存的に、全ての疾患パラメータを著しく減らした。経口のラキニモドとＧＡブロッキングとの組み合わせは、疾患スコアの抑制が各化合物単独よりも大きいという相加的効果をもたらした。
【０１７７】
疾患はかなり深刻であるけれども、両方の投薬量におけるラキニモドは、最初の徴候の発生を遅らせ、病的症状を改善した。ＧＡブロッキングと組み合わせて与えられ、ラキニモドは、ＧＭＳの抑制を８０％まで示し、極めて効果的であった。
【０１７８】
例２．２：  ＭＯＧ試験
この試験は、単独、およびＧＡブロッキングと組み合わせて、より低用量のラキニモドを検査することを目的とするものであった。ＭＯＧは、ＣＮＳミエリン中に排他的に現れる免疫グロブリン超分子群の要素である。それは、最も脳炎誘発性の高いタンパク質の１つであり、異なる齧歯類の系統でＥＡＥを誘導するために広く使用されている。Ｃ５７ＢＬ／６マウスでは、ＣＦＡにおけるＭＯＧペプチドｐＭＯＧ３５−５５の免疫付与は、慢性進行性ＥＡＥを誘導する。この試験では、ラキニモドの降下的な服用量は、ＧＡブロックされたマウスで検査された。
【０１７９】
＜材料と方法＞：
ＥＡＥ誘導と試験手順は例２．１と同じ。薬剤は例２．１と同じ。
【０１８０】
・試験設計：
生後８〜１０週間の１０５匹の雌のＣ５７Ｂｌ／６のマウスは、下記表５による７つの群に分けられた。
【表５】
2014521658.tif 000007
【０１８１】
・脳炎誘発性のエマルジョン、百日咳毒素およびラキニモドの作成
油状部分：  ＣＦＡ（１ｍｇ／ｍＬのＭＴを含む）は、４ｍｇ／ｍＬの濃度にまで濃縮され、４５ｍｇのＭＴが１５ｍＬのＣＦＡに加えられた。 
液状部分：  ２４ｍｇのＭＯＧは、８ｍＬのＰＢＳ（３ｍｇ／ｍＬ、貯蔵液）において希釈された。群１、３および５では、３．５ｍＬの貯蔵液がＰＢＳと１：１で希釈された。群２、４、６および７では、２２．５ｍｇのＧＡが、４．５ｍＬのＰＢＳ（５ｍｇ／ｍＬ）において希釈された。４．５ｍＬのＭＯＧ貯蔵液が、この溶液に加えられた。
【０１８２】
エマルジョンは、ルアーロックにより互いに繋げられた２つの注射器において、等量の油状および液状部分（１：１）を混合することにより製造され、インスリン注射器に移され、各マウスの右脇腹に０．２ｍＬ注射された。
【０１８３】
４１μｌの百日咳毒素（２００μｇ／ｍＬ）が２１．９６ｍＬの生理食塩水に加えられ、３７５ｎｇ／ｍＬ（７５ｎｇ／０．２ｍＬ／マウス）が得られた。
【０１８４】
高用量ＬＡＱ（５ｍｇ／１０ｍＬ／ｋｇ）溶液（８０ｍＬのＤＤＷ内に４０ｍｇ）は、週に１回調製され、室温で保管された。２．５ｍｇ／ｋｇのＬＡＱの用量のために、２５ｍＬのこの溶液が２５ｍＬのＤＤＷに加えられた。１ｍｇ／ｋｇの用量のために、５ｍＬの貯蔵液（高用量）が２０ｍＬのＤＤＷに加えられた。該化合物は、０．２ｍＬ／マウスの量で、全実験期間中（３０日間）１日に１回、胃管栄養法により投与された。
【０１８５】
・ＥＡＥ臨床兆候
マウスは、ＥＡＥ誘導（ＭＯＧの初回注射）後、９日目から毎日観察され、ＥＡＥ臨床兆候が上記２に記載された等級に従って採点された。
【０１８６】
結果
この試験において、ＣＦＡ内のヒト型結核菌濃度が５から４ｍｇ／ｍＬに下がったという事実に関わらず、対照群は３．２４の高ＧＭＳに達した。それにも関わらず、全ての治療は著しくこの値を減少させた（表６）。
【表６】
2014521658.tif 000008
【０１８７】
ＧＡブロッキングは、全ての検査されたパラメータを抑制するのに大変効果的であった。単独で与えられたラキニモドは、用量依存的な効能を示した（ＧＭＳの６８％改善まで）。
【０１８８】
両化合物の組み合わせは、以前の試験に示されるように、いかなる相乗効果も示さなかった。今回の試験において、ＧＡブロックされたマウスへの経口のラキニモドの追加は、該疾患の初めに神経兆候を改善しているようである（図２）。
【０１８９】
明らかに、該疾患の発病は、用量依存的に１〜６日遅れる。しかしながら、１８〜１９日目からは、ＧＡブロックされたマウスは、回復し始めたが、併用治療をしたマウスは、進行性疾患の兆候を進展し続けた。最後の計算の後に、ＧＡブロッキングと経口のラキニモドとの併用治療は、否定的な相互作用をもたらすように見える（降下的な用量反応方法において）。
【０１９０】
単独で与えられたラキニモドは、用量依存的な効能（群平均値（Group Mean Score；ＧＭＳ）の６８％改善まで）を示した。両化合物の組み合わせは、いかなる相乗効果も示さなかったが、これはＧＡブロッキングが、併用試験のいかなる相加効果をも見ることを困難にした７７．５％の抑制をもたらしたという事実によるものかも知れない。今回の試験において、ＧＡブロックされたマウスへの経口のラキニモドの追加は、該疾患の初めに神経兆候を改善しているようである。明らかに、該疾患の発病は、用量依存的に１〜６日遅れる。
【０１９１】
＜結論＞：
これまでの試験において、ＧＡブロックされたＥＡＥを有するマウスに与えられた毎日の経口のラキニモドは、ＧＡブロッキングのみのものに比べて、著しく疾患の兆候を改善することが明らかになった。これらの試験では、比較的高用量のラキニモド（５および２５ｍｇ／ｋｇ）が検査された。
【０１９２】
今回の試験は、より少ない服用量を検査する初めのものであった。
【０１９３】
結論として、ＧＡブロッキングと組み合わせた高用量のラキニモド（２５ｍｇ／ｋｇ）は（毒性学的所見により好ましくないが）相加効果を示し、１回の中間用量（５ｍｇ／ｋｇ）は効果的で（ＧＡブロッキングに比べて４５％の改善）、今回は類似の結果であったというのが総合的な印象である。低容量のもの（２．５および１ｍｇ／ｋｇ）は、今回の試験でのみ検査され、明らかにＧＡブロッキングとの否定的な相互作用を示した。
【０１９４】
例２．３：  ＭＯＧ試験−反復試験
例２．１および２．２において、より低用量のラキニモドは、明らかにＧＡブロッキングへのいかなる相加効果をももたらさないのに対し、より高用量のものは、明白な相乗効果を有する。例２．２がここで繰り返される。結果は、表６と図３に示される。疾患誘導と治療は例２．１にあるように行われた。
【０１９５】
＜材料と方法＞：
ＥＡＥ誘導と試験手順は例２．１と同じ。薬剤は例２．１と同じ。
【０１９６】
・試験設計
生後８〜１０週間の１２０匹の雌のＣ５７Ｂ１／６マウスが、試験において使用された。マウスは、下記表７による８群に無作為に配置された。
【表７】
2014521658.tif 000009
【０１９７】
・脳炎誘発性のエマルジョンの作成：
油状部分：  ＣＦＡ（１ｍｇ／ｍＬのＭＴを含む）は、２ｍｇ／ｍＬの濃度にまで濃縮され、１６ｍｇ／ＭＴは、１６ｍＬのＣＦＡに加えられた。
【０１９８】
液状部分：  ２４ｍｇのＭＯＧは、８ｍＬのＰＢＳ（３ｍｇ／ｍＬ、貯蔵液）において希釈された。群１、３、５および７について、４ｍＬの貯蔵液は、ＰＢＳと１：１で希釈された。群２、４、６、および８について、２２．５ｍｇのＧＡは、４．５ｍＬのＰＢＳ（５ｍｇ／ｍＬ）において希釈された。この溶液は、ＭＯＧの貯蔵液と１：１で混ぜられた。
【０１９９】
エマルジョンは、ルアーロックにより互いに繋げられた２つの注射器において、等量の油状および液状部分（１：１）を混合することにより製造され、インスリン注射器に移され、各マウスの右脇腹に０．２ｍＬ注射された。
【０２００】
・百日咳毒素の作成：
３１．８７５μｌの百日咳毒素（２００μｇ／ｍＬ）が、２５．４６８ｍＬの生理食塩水に加えられ、２５０ｎｇ／ｍＬ（５０ｎｇ／０．２ｍＬ／マウス）が得られた。
【０２０１】
・ラキニモドの作成
高用量ＬＡＱ（２５ｍｇ／１０ｍＬ／ｋｇ）の溶液（６０ｍＬのＤＤＷ内に１５０ｍｇ）は、週に１回調製され、室温で琥珀色のガラスに保管された。より低用量のＬＡＱは毎日用意された。５ｍｇ／ｋｇの用量のために、１．６ｍＬの貯蔵液が６．４ｍＬのＤＤＷに加えられた。１ｍｇ／ｋｇの用量のために、１．３ｍＬの以前の溶液（中間用量）が５．２ｍＬのＤＤＷに加えられた。該化合物は、０．２ｍＬ／マウスの量で全実験期間中（３０日間）１日１回、胃管栄養法により投与された。
【０２０２】
・ＥＡＥ臨床兆候
マウスは、ＥＡＥ誘導（ＭＯＧの初回注射）の１０日後から毎日観察され、ＥＡＥ臨床兆候は、上記２に記載の等級に従って採点された。
【０２０３】
＜結果＞：
これまでの試験にあるように、ＧＡブロッキングは、疾患の全ての検査されたパラメータの抑制に効果的であった（表８）。
【０２０４】
概して、単独のラキニモドは、服用量１ｍｇ／ｋｇで効果なしから、５ｍｇ／ｋｇで７０％のＧＭＳ削減、および２５ｍｇ／ｋｇで９５％のＧＭＳ抑制まで、用量依存的な効能を示した。
【０２０５】
ＧＡブロッキングと組み合わせて与えられ、低用量のラキニモドは、相加効果を示さなかったが、２つのより高用量のものは、対照群のＧＭＳを９０％（５ｍｇ／ｋｇ）削減する、または疾患を完全に抑制する（病気のマウスなし、２５ｍｇ／ｋｇ）というＧＡの効果を上回った。
【表８】
2014521658.tif 000010
【０２０６】
単独のラキニモドは、服用量１ｍｇ／ｋｇで効果なしから、５ｍｇ／ｋｇで７０％のＧＭＳ削減、および２５ｍｇ／ｋｇで９５％のＧＭＳ抑制まで、用量依存的な効能を示した。
【０２０７】
ＧＡブロッキング単独で大きな効果が見られる（７８．９％）のにも関わらず、組み合わせて与えられたラキニモドは、服用量５ｍｇ／ｋｇ（８９．５％）および２５ｍｇ／ｋｇで相加効果を示し、より高用量のものは、疾患を完全に抑制した。
【０２０８】
ＧＡブロッキングは、この試験において著しく効果的であったので、経口のラキニモドとの併用治療で、この結果のさらに大幅な改善を得ることは難しかった。より良い組み合わせ効果を得るために、ＧＡの服用量は準最適なものに減らされる。
【０２０９】
・ＧＡブロッキング＋ラキニモドのＭＯＧ誘発性ＥＡＥにおける試験の要約（例２．１〜２．３）：
より高用量では（５および２５ｍｇ／ｋｇ）、表９に要約され、図４Ａおよび４Ｂに示されるように、ラキニモドは、ＧＡブロッキングへの相加効果を提供する。
【表９】
2014521658.tif 000011
【０２１０】
例２．４：  ＧＡブロッキングとＧＡ皮下投与を毎日した場合のＭＯＧ誘導ＥＡＥ
この研究は、Ｃ５７Ｂ１マウスにおけるＥＡＥモデルに対するラキニモドおよびＧＡの相加効果を調べる目的で行われた。よく使用されるＥＡＥモデルの系統であることから、Ｃ５７Ｂ１系統のマウスが選択された。
【０２１１】
ラキニモドは３０日間に渡り、投与濃度５．０ｍｇ／ｋｇもしくは２５．０ｍｇ／ｋｇにて毎日経口投与された。ＧＡは１０日間もしくは一度だけ、１回投与量２５０ｍｇ／ｋｇが、投与濃度１２．５ｍｇ／ｋｇの脳炎誘発物質とともに皮下投与された。
【０２１２】
ラキニモドおよびＧＡの相加効果を調べるため、１回投与量２５０ｍｇ／ｋｇのＧＡが投与濃度１２．５ｍｇ／ｋｇの脳炎誘発物質とともに皮下投与されたマウスの群に、ラキニモドが投与された。
【０２１３】
併用療法をうけた群の抑制活性が、ラキニモドまたはＧＡ単独投与を受けた群と比較された。
【０２１４】
陽性対照群として、脳炎誘発物質（ブロッキング）とともに１回投与量１２．５ｍｇ／ｋｇのＧＡを投与した群を設けた。
【０２１５】
＜全体設計＞：
マウスに脳炎誘発物質エマルジョン（ＭＯＧ／ＣＦＡ）を注入することで疾患を誘導した。ラキニモドを実験開始から３０日間連続で経口投与した。ＧＡを実験開始から１０日間連続で皮下投与した。
【０２１６】
＜材料＞：
ラキニモドナトリウム、酢酸グラチラマー、精製水、百日咳毒素：Ｓｉｇｍａ、ＭＯＧ３５−５５：ＭｎｆＮｏｖａｔｉｄｅ、完全フロイントアジュバント（ＣＦＡ）：Ｓｉｇｍａ、生理食塩水：Ｍｎｆ−ＤＥＭＯＳ．Ａ、およびヒト型結核菌Ｈ３７ＲＡ（ＭＴ）：Ｍｎｆ−Ｄｉｆｃｏ
＜実験動物＞
・種、系統および供給者
Ｃ５７Ｂ１系統の、健康で、未経産かつ妊娠していない雌のマウスで、その体重が約１５〜２２ｇで到着時に生後約７〜８週目のものが選ばれた。体重は配送された日に計測された値である。
【０２１７】
治療を始める前に、健康であることが見た目にも明らかなマウスが適宜実験群に割り当てられた。
【０２１８】
・実験の手順
・ＥＡＥ誘導：
ＥＡＥは、ＭＯＧ（１５０．０μｇ／マウス）からなる脳炎誘発物質混合物（エマルジョン）を注入することで誘導された。０．２ｍＬのエマルジョンがマウスの脇腹に皮下投与された。誘導日とその４８時間後に百日咳毒素が腹腔内に注入された（０．２ｍＬ投与量中の総量は０．３００μｇ／マウス）。
【０２１９】
・群の割り当て：
マウスは表１０に示すように以下の治療群に分けられた。
【表１０】
2014521658.tif 000012
【０２２０】
・脳炎誘発物質エマルジョンの作成と投与：
油状部分  ＣＦＡ（１ｍｇ／ｍＬのＭＴを含む）が濃度２ｍｇ／ｍＬまで濃縮され、３０．０ｍｇ／ＭＴが３０．０ｍＬのＣＦＡに加えられた。
【０２２１】
液状部分  群１および４〜８については、４６．３ｍｇのＭＯＧが１５．４ｍＬの普通生理食塩水中に希釈された（３．０ｍｇ／ｍＬのＭＯＧ原液）。１１．０ｍＬの３．０ｍｇ／ｍＬ原液が１１．０ｍＬの普通生理食塩水中に希釈され、１．５ｍｇＭＯＧ／ｍＬが得られた。群２および３については、５ｍｇ／ｍＬのＧＡ原液が普通生理食塩水中に作成された。この原液の４．０ｍＬが４．０ｍＬの３ｍｇ／ｍＬＭＯＧ原液と混ぜられ、１．５ｍｇのＭＯＧ／ｍＬと２．５ｍｇのＧＡ／ｍＬが得られた。
【０２２２】
・エマルジョン（群２および３ならびに群１および４〜８について）はルアーロックにより互いに繋げられた二本の注射器内で、同量（１：１）の油状部分と液状部分とを混合することにより製造され、インスリン注射器に移された。０．２ｍＬが各マウスの右わき腹に注入された。全ての群（１〜８）においてＭＯＧの投与量は１５０μｇ／マウスであった。群２および３におけるＧＡの投与量は２５０μｇ／マウスであった。
【０２２３】
・百日咳毒素の作成と投与：
７５μＬの百日咳毒素（２００μｇ／ｍＬ）が４０ｍＬの生理食塩水に加えられ、約３７５ｎｇ／ｍＬの溶液を得た。脳炎誘発物質の注入日とその４８時間後に百日咳毒素が腹腔内に投与された（７５．０ｎｇ／０．２ｍＬ／マウス）。
【０２２４】
・試験製剤ラキニモドの作成と投与：
ラキニモドの試験用濃縮液が精製水中に作成された。高容量（２５．０ｍｇ／ｋｇ）の投与用には、２．５ｍｇ／ｍＬの原液が用意された（群３、６および８用）。２．５ｍｇ／ｍＬの原液が１：５の割合で薄められ、０．５ｍｇ／ｍＬの濃度にされ、群５および７用に５．０ｍｇ／ｋｇの投与濃度が用意された。１回投与量０．２ｍＬ／マウスのラキニモドが胃管栄養法によりそれぞれの群に投与された。
【０２２５】
・酢酸グラチラマー：
５０．０ｍｇ／ｍＬのＧＡ原液が生理食塩水中に作成された。５０．０ｍｇ／ｍＬのＧＡから８．０ｍＬを取り出し、１０本の試験管に分けて−２０℃にて保管された。毎日一本ずつが解凍され、ＲＴに供された。群４、７および８のマウスに実験開始時から１０日間にわたり毎日、一回０．１ｍＬのＧＡが皮下投与された。
【０２２６】
＜実験所見＞
・疾病状態と死亡状態
全動物に対して日に一度、何れかの個体が死亡していないか、もしくは瀕死状態でないかを知るために検査が施された。
【０２２７】
・臨床兆候
ＥＡＥの臨床兆候の評価はＥＡＥ誘導後１０日目に開始され、３０日目まで毎日続けられた。臨床兆候は下記の表１１に記載されている評価システムに従って記録された。
【表１１】
2014521658.tif 000013
【０２２８】
１もしくはそれ以上のスコアを持つ全マウスが罹患しているとみなされた。最初の臨床兆候が現れると、全マウスに対して水でふやかした餌が与えられた。餌は檻の寝床部の異なる場所に分散されて置かれた。３日間にわたってスコア４が続いた個体にはスコア５が与えられ、人道的見地に基づき犠牲にされた。計算のため、犠牲にされたもしくは死亡した動物のスコアは繰り越された。
【０２２９】
＜結果の解釈＞
疾患の発症率の計算（疾患率）：
・各群において病気にかかった動物の数を加算した。
【０２３０】
・疾患の発症率は以下の式で計算した。
【数１】
2014521658.tif 000014
【０２３１】
・発症率による抑制率（パーセント）は以下の式で計算した。
【数２】
2014521658.tif 000015
【０２３２】
死亡率／瀕死率の計算（死亡率）：
・各群において死亡したまたは瀕死の動物の数を加算した。
【０２３３】
・疾患の死亡率は以下の式で計算した。
【数３】
2014521658.tif 000016
【０２３４】
・死亡率による抑制率（パーセント）は以下の式で計算した。
【数４】
2014521658.tif 000017
【０２３５】
疾患の持続期間の計算：
・日単位で示される疾患の平均持続期間は以下の式で計算した 。
【数５】
2014521658.tif 000018
【０２３６】
疾患の発病までの平均遅延時間の計算：
・日単位で示される疾患の平均発病日は以下の式で計算した。
【数６】
2014521658.tif 000019
【０２３７】
・日単位で示される発病までの平均遅延時間は、実験群の平均発病日から対照群の平均発病日を減算することで計算した。
【０２３８】
平均極大値および抑制率（パーセント）の計算：
・各群の平均極大値（Ｍｅａｎ  Ｍａｘｉｍａｌ  Ｓｃｏｒｅ、ＭＭＳ）は以下の式で計算した。
【数７】
2014521658.tif 000020
【０２３９】
・ＭＭＳによる抑制率（パーセント）は以下の式で計算した。
【数８】
2014521658.tif 000021
【０２４０】
群平均値および抑制率（パーセント）の計算：
・実験群の各マウスの日ごとのスコアを加算し、個体平均日周値（individual mean daily score；ＩＭＳ）を以下の式で計算した。
【数９】
2014521658.tif 000022
【０２４１】
・群平均値（Group Mean Score；ＧＭＳ）を以下の式で計算した。
【数１０】
2014521658.tif 000023
【０２４２】
・抑制率（パーセント）を以下の式で計算した。
【数１１】
2014521658.tif 000024
【０２４３】
＜結果＞
発症率、ＭＭＳ、およびＧＭＳによる各群の発症率、死亡率、ＭＭＳ値、ＧＭＳ値、病気の期間、病気の発病および活性の概要がまとめ表１２に示されている。
【０２４４】
・臨床兆候と死亡率：
実験の最初の１０日間（ＥＡＥ評価の開始以前）において臨床的症状は観察されなかった。ＥＡＥ病の発病前には疾病状態あるいは死亡状態の個体はなかった。
【０２４５】
・病気の発症、発病および期間：
媒介物にて治療された陰性対照群における発症率は１７／２０であり、一方ＧＡブロッキングの陽性対照群においては８／２０であった。他の治療を施された群については死亡した個体はいなかった。
【０２４６】
・平均極大値（Mean Maximal Score；ＭＭＳ）および群平均値（Group Mean Score；ＧＭＳ）：
陰性対照群のＭＭＳは３．４、ＧＡブロッキングの陽性対照群のＭＭＳは０．５であった。
【０２４７】
２５０ｍｇ／ｋｇ（皮下投与）の投与濃度のＧＡとともに、ラキニモド（５ｍｇ／ｋｇ）を与えた群では付加効果（ＧＭＳによると８５．２％）をみせたが、ラキニモド単独で高活性をみせた（ＧＭＳによると７１．４％）ため、これは顕著な効果とはみなされなかった。ＧＡを皮下投与した群は３８．１％の活性をみせた。
【０２４８】
ＧＭＳによると、ＧＡブロッキング陽性対照群およびラキニモド（２５ｍｇ／ｋｇ）治療群はＥＡＥを陰性対照群と比べてそれぞれ７６．２％（ｐ＝０．００００１）および９５．２％（ｐ＞０．００００１）抑制した。組み合わせ療法（ＧＡブロッキングおよびラキニモド−２５ｍｇ／ｋｇ）が施された群においては１００％の活性が観察された。
【０２４９】
＜結論＞
陰性対照群のパラメータは計算すると両方とも、つまり発症率（８５％）および平均極大値（３．４）が合格基準に合うことから、試験は正当に行われたといえる。この研究では、ラキニモド（５ｍｇ／ｋｇ）を用いて治療された群は、２５０ｍｇ／ｋｇ（皮下投与）の投与濃度のＧＡとの併用で相加効果を示した。しかしながら、この相加効果は、ラキニモド単独が発揮する高活性（７１．４％）のために、顕著ではない。
【表１２】
2014521658.tif 000025
【０２５０】
例２．５：  ＧＡブロッキングとＧＡ皮下投与を毎日した場合のＭＯＧ誘導ＥＡＥ
この調査は、Ｃ５７Ｂ１マウスにおけるＥＡＥモデルに対するラキニモド単独と酢酸グラチラマーとの組み合わせの抑制効果を調べる目的で行われた。付加効果を調べるため、ラキニモドとＧＡが単独もしくは組み合わせて投与され、組み合わせ治療を施された群の抑制効果がラキニモドもしくはＧＡが単独で投与された群の抑制効果と比較された。ＧＡは１０日間に渡り１回投与量２５０ｍｇ／ｋｇが皮下投与された。ラキニモドは投与濃度２．５と５．０ｍｇ／ｋｇが経口投与された。陽性対照群として、脳炎誘発物質（ブロッキング）とともに１回投与量１２．５ｍｇ／ｋｇのＧＡを投与した群を設けた。
【０２５１】
ＥＡＥとは多発性硬化症の動物モデルである。慢性的ＥＡＥモデルの系統であることから、Ｃ５７Ｂ１系統のマウスが選択された。
【０２５２】
＜全体設計＞
マウスに脳炎誘発物質エマルジョン（ＭＯＧ／ＣＦＡ）を注入することでＥＡＥを誘導した。ラキニモドを連続３０日間経口投与した。ＧＡを実験開始時から１０日間連続で皮下投与した。
【０２５３】
＜材料＞
ラキニモドナトリウム、酢酸グラチラマー、精製水、百日咳毒素：Ｓｉｇｍａ、ＭＯＧ３５−５５：ＭｎｆＮｏｖａｔｉｄｅ、完全フロイントアジュバント（ＣＦＡ）：Ｓｉｇｍａ、生理食塩水：Ｍｎｆ−ＤＥＭＯＳ．Ａ、およびヒト型結核菌Ｈ３７ＲＡ（ＭＴ）：Ｍｎｆ−Ｄｉｆｃｏ
＜実験動物＞
Ｃ５７Ｂ１系統の、健康で、未経産かつ妊娠していない雌のマウスで、その体重が約１５〜２２ｇで到着時に生後約７〜８週目のものが選ばれた。体重は配送された日に計測された値である。治療を始める前に、健康であることが見た目にも明らかなマウスが適宜実験群に割り当てられた。
【０２５４】
＜実験の手順＞
・ＥＡＥ誘導：
ＥＡＥは、ＭＯＧ（１５０．０ｍｇ／マウス）からなる脳炎誘発物質混合物（エマルジョン）を注入することで誘導された。０．２ｍＬのエマルジョンがマウスの脇腹に皮下投与された。誘導日とその４８時間後に百日咳毒素が腹腔内に注入された（０．２ｍＬ投与量中の総量は０．１５０＋０．１５０＝０．３００μｇ／マウスとなる）。
【０２５５】
・群の割り当て
マウスは下記の治療群に分けられた（表１３）。
【表１３】
2014521658.tif 000026
【０２５６】
・脳炎誘発物質エマルジョンの作成と投与：
油状部分  ＣＦＡ（１ｍｇ／ｍＬのＭＴを含む）が濃度２ｍｇ／ｍＬまで濃縮され、３３．５ｍｇ／ＭＴが３３．５ｍＬのＣＦＡに加えられた。
【０２５７】
液状部分  群１および３〜８については、４５．９ｍｇのＭＯＧが１５．３ｍＬの普通生理食塩水で希釈された（３．０ｍｇ／ｍＬのＭＯＧ原液）。１２．５ｍＬの３．０ｍｇ／ｍＬ原液が１２．５ｍＬの普通生理食塩水で希釈され、１．５ｍｇＭＯＧ／ｍＬが得られた。群２については、５ｍｇ／ｍＬのＧＡ原液が普通生理食塩水中に作成された。この原液の２．５ｍＬが２．５ｍＬの３ｍｇ／ｍＬＭＯＧ原液と混ぜられ、１．５ｍｇのＭＯＧ／ｍＬと２．５ｍｇのＧＡ／ｍＬが得られた。乳化はルアーロックにより互いに繋げられた二本の注射器内で、同量（１：１）の油状部分と液状部分とを混ぜてなされ、インスリン注射器に移し替えられた。０．２ｍＬが各マウスの右わき腹に注入された。全ての群（１〜８）においてＭＯＧの投与量は１５０ｍｇ／マウスであった。群２におけるＧＡの投与量は２５０ｍｇ／マウスであった。
【０２５８】
・百日咳毒素の作成と投与：
６０ｍＬの百日咳毒素（２００ｍｇ／ｍＬ）が３１．９４０ｍＬの生理食塩水で希釈され、約３７５ｎｇ／ｍＬの溶液となった。脳炎誘発物質の注入日とその４８時間後に百日咳毒素が腹腔内に投与された（７５．０ｎｇ／０．２ｍＬ／マウス）。
【０２５９】
・ＬＡＱ製剤の作成と投与：
実験用濃度のラキニモドが精製水中に作成された。高容量（２５．０ｍｇ／ｋｇ）の投与用には、２．５ｍｇ／ｍＬの原液が用意された（群８）。２．５ｍｇ／ｍＬの原液が１：５と１：１０の割合で薄められ、０．５および０．２５ｍｇ／ｍＬの濃度にされ、群５および７用に５．０ｍｇ／ｋｇの投与濃度が、そして群４および６用に２．５ｍｇ／ｋｇの投与濃度がそれぞれ用意された。実験開始時から毎日、０．２ｍＬ／マウス量のラキニモドが胃管栄養法によりそれぞれの群に投与された。 
・酢酸グラチラマー：
５０．０ｍｇ／ｍＬのＧＡ原液が生理食塩水中に作成された。５０．０ｍｇ／ｍＬのＧＡから５．０ｍＬが取り出され、１０本の試験管に分けて−２０℃にて保管された。毎日１本ずつが解凍され、ＲＴに供された。群３、４および５のマウスに実験開始時から１０日間にわたり毎日、１回０．１ｍＬのＧＡが皮下投与された。
【０２６０】
＜実験所見＞
・疾病状態と死亡状態：
全動物に対して日に一度、何れかの個体が死亡していないか、もしくは瀕死状態でないかを知るために検査が施された。 
・臨床兆候：
ＥＡＥの臨床兆候の評価はＥＡＥ導入後１０日目に開始され、３０日目まで毎日続けられた。臨床兆候は上述の表２に記載されている評価システムに従って記録された。
【０２６１】
１もしくはそれ以上のスコアを持つ全マウスが罹患しているとみなされた。最初の臨床兆候が現れると、全マウスに対して水でふやかした餌が与えられた。餌は檻の寝床部の異なる場所に分散されて置かれた。３日間にわたってスコア５が続いた個体は人道的見地に基づき殺され、翌日スコア６が与えられた。計算のため、犠牲にしたもしくは死亡した動物のスコア（６）は繰り越された。 
＜結果の解釈＞ 
例２．４と同じ。
【０２６２】
＜結果＞
発症率、ＭＭＳ、およびＧＭＳによる各群の発症率、死亡率、ＭＭＳ値、ＧＭＳ値、病気の期間、病気の発病および活性の概要がまとめ表１４に示されている。
【０２６３】
・臨床兆候と死亡率：
実験の最初の１０日間（ＥＡＥ評価の開始以前）において臨床的症状は観察されなかった。ＥＡＥ病の発病前には疾病状態あるいは死亡状態の個体はなかった。発病後、２．５ｍｇ／ｋｇのラキニモドにて治療された群中の１体のマウスが死亡した。他の治療を施された群については死亡した個体はいなかった。
【０２６４】
・病気の発症、発病および期間：
媒介物にて治療された陰性対照群における発症率は１４／１５であり、一方ＧＡブロッキングの陽性対照群においては６／１５であった。発病とその持続期間は、媒介物にて治療された陰性対照群でそれぞれ１４．９±４．９および１６．１±４．９であり、一方ＧＡブロッキングの陽性対照群でそれぞれ２６．１±７．０および１２．１±５．３であった。
【０２６５】
・平均極大値（Mean Maximal Score；ＭＭＳ）および群平均値（Group Mean Score：ＧＭＳ）
陰性対照群のＭＭＳは３．４＋１．１、ＧＡブロッキングの陽性対照群のＭＭＳは１．３＋１．８であった。ＧＭＳによると、ＧＡブロッキング陽性対照群（１２．５ｍｇ／ｋｇ）およびラキニモド（２５ｍｇ／ｋｇ）治療群はＥＡＥを陰性対照群と比べてそれぞれ６６．７％（ｐ＝０．０００４）および１００．０％（ｐ＞０．０００００１）抑制した。ＧＡを皮下投与した群は抑制活性を見せず、４．８％（ｐ＝０．７）であった。２５０ｍｇ／ｋｇ（皮下投与）のＧＡ投与量とともに、ラキニモド（５ｍｇ／ｋｇ）を与えた群では付加効果がみられ、ＧＭＳによる抑制活性は８１．０％（ｐ＝０．０００００１）であったが、ラキニモド単独で、ＧＭＳによる抑制活性が７１．４％（ｐ＝０．００００１）と高活動であったため、これは顕著な効果とはみなされなかった。ＧＡを皮下投与した群は抑制活性を見せず、４．８％（ｐ＝０．７）であった。２５０ｍｇ／ｋｇ（皮下投与）のＧＡ投与量とともに、ラキニモド（２．５ｍｇ／ｋｇ）を与えた群では付加効果がみられず、ＧＭＳによる抑制活性は７６．２％であった。
【０２６６】
＜結論＞
陰性対照群のパラメータは計算すると両方とも、つまり発症率（９３．３％）および平均極大値（３．４）が許容基準に合うことから、試験は正当に行われたといえる。この研究では、ラキニモド（２．５ｍｇ／ｋｇ）を用いて治療された群は、２５０ｍｇ／ｋｇ（皮下投与）の投与量のＧＡとの併用では付加効果を示さなかった。２５０ｍｇ／ｋｇの投与量の皮下投与されたＧＡとともにラキニモド（５ｍｇ／ｋｇ）を用いて治療された群においても、付加効果は顕著ではなかった（ラキニモド（５ｍｇ／ｋｇ）単独が示した活性７１．４％に対して、８１．０％の活性）。
【表１４】
2014521658.tif 000027
【０２６７】
・ＭＯＧ併用実験における群平均値（Ｇｒｏｕｐ  Ｍｅａｎ  Ｓｃｏｒｅ、ＧＭＳ）抑制のまとめ（例２．１〜２．５）
【表１５】
2014521658.tif 000028
【０２６８】
例２．６：Ｂｉｏｚｚｉマウスにおける組み合わせ試験
この試験の目的はラキニモドの最適効果薬用量を決めること、およびラキニモドとＧＡを単体および併用した場合の抑制効果を調べることにあった。ラキニモドとＧＡは毎日一度、経口胃管栄養法により５９日間に渡り、再発寛解型（ＲＲ）ＥＡＥのＢｉｏｚｚｉマウスに対して投与された（予防モデル）。
【０２６９】
ＥＡＥとは多発性硬化症の動物モデルである。Ｂｉｏｚｚｉ  ＡＢ／Ｈ  ＥＡＥマウスに対して、ＲＲ  ＥＡＥを導入することができる。このモデルにおいては、ルイスラットモデルおよびマウスにおける他の急性ＥＡＥモデルとは異なり、マウスは単一の急性発症を伴う病気の導入に対して抵抗性を持たない。脳炎誘発物質の再注入が、慢性的な再発性の疾患を誘発できるため、即時効果よりも、その後の再発における長期的効果の計測を可能にする。
【０２７０】
＜材料＞
酢酸グラチラマー原体、ラキニモド原体、ＩＣＲマウス由来の凍結乾燥マウス脊髄ホモジネート（ＭＳＣＨ）、不完全フロイントアジュバント（ＩＣＦＡ）「Ｄｉｆｃｏ」、Ｍｉｌｌｉ−Ｑ精製水（ｐＨ２Ｏ）、ヒト型結核菌Ｈ３７Ｒａ（ＭＴ）、およびＤｉｆｃｏＰＢＳ、「Ｓｉｇｍａ」
＜実験動物＞
健康で、特に病原体に感染していない、雌のＢｉｏｚｚｉマウスが試験に使用された。マウスは誘導時に生後６〜１１週で、体重２０ｇ±１５％であった。
【０２７１】
＜実験の手順＞
・ＥＡＥ誘導：
ＥＡＥ誘導は「ＲＲ−ＥＡＥ．Ｂｉｏｚｚｉ」手順に従い行われた。Ｂｉｏｚｚｉマウスは体重を計測され、皮下注射を施され、そして１週間後に脳炎誘発物質剤（ＭＳＣＨエマルジョン）とともに再注射された。１．０ｍｇのＭＳＣＨおよび２００．０μｇのＭＴを含む０．３ｍＬの脳炎誘発物質剤が、それぞれのマウスの右わき腹の二箇所に皮下注射された（各箇所０．１５ｍＬずつ）。一週間後、二度目の注射が同様の手法で左わき腹になされた。
【０２７２】
・治療群の割り当て：
脳炎誘発物質の最初の注入時に、Ｂｉｏｚｚｉマウスは下記の８つの治療群にランダムに割り当てられた：表１６と１７を参照のこと。
【表１６】
2014521658.tif 000029
【表１７】
2014521658.tif 000030
【０２７３】
＜試験中の手順の日程＞
・薬剤の作成：
ラキニモドおよびＧＡの作業濃度が精製水中に作成された。
【０２７４】
ラキニモドの原液５．０ｍｇ／ｍＬおよびＧＡの原液１．２５ｍｇ／ｍＬが作成された。５．０ｍｇ／ｍＬのラキニモド原液を、１：２、１：４、および１：１０の割合で希釈し、２．５、１．２５、および０．５ｍｇ／ｍＬの濃度とし、投与濃度がそれぞれ２５．０ｍｇ／ｋｇ、１２．５ｍｇ／ｋｇ、および５．０ｍｇ／ｋｇのラキニモドを作成した。２．５ｍｇ／ｍＬのＧＡ原液を１：２の割合で希釈し１．２５ｍｇ／ｍＬの濃度とし、投与濃度１２．５ｍｇ／ｋｇのＧＡを作成した。２．５ｍｇ／ｍＬのＧＡ原液と５．０ｍｇ／ｍＬのラキニモドとを１：２の割合で希釈し、１．２５ｍｇ／ｍＬのＧＡと２．５ｍｇ／ｍＬのラキニモドとし、投与濃度１２．５ｍｇ／ｋｇのＧＡおよび２５ｍｇ／ｋｇのラキニモドを作成した。５．０ｍｇ／ｍＬのラキニモド原液を１：５の割合で希釈し１ｍｇ／ｍＬの濃度とした。２．５ｍｇ／ｍＬのＧＡ原液と１．０ｍｇ／ｍＬのラキニモドを１：２の割合で希釈し、１．２５ｍｇ／ｍＬのＧＡおよび０．５ｍｇ／ｍＬのラキニモドを作成し、投与濃度１２．５ｍｇ／ｋｇのＧＡおよび５．０ｍｇ／ｋｇのラキニモドを作成した。
【０２７５】
・試験物投与：
全群のマウスには、その治療群への割り当ての日（脳炎誘発物質の最初の注入）から試験終了まで連続５９日間毎日、それぞれの試験製剤を経口胃管栄養法により体積投与濃度２５０ｍＬ／マウスずつ投与した。
【０２７６】
・臨床観察および評価：
マウスは、試験終了（治療開始後６０日）まで下記表に従い検査および評価された。
【表１８】
2014521658.tif 000031
【０２７７】
※３日以上スコア５が続いたマウスは、人道的見地から犠牲にされた。スコア５は繰り越された。スコア１もしくはそれ以上のマウスは病気であるとみなされた。
【０２７８】
＜結果の解釈＞
ＲＲＥＡＥの第一と第二の段階における試験物の活性は、病気の発症、死亡率、発病日と病気の期間、群平均値、および平均極大値をコントロール群と比較することで計算された。計算は第一と第二の再発段階において個別におよびまとめて行われた。計算は例２．４のとおり。
【０２７９】
・結果：
第一の発作、第二の発作、および両発作中の発症率、平均極大値、群平均値／個体平均値、および平均持続期間の概要がまとめ表１９〜２１に示されている。
【０２８０】
観察期間中、ＧＡ（１２．５ｍｇ／ｋｇ）および水（対照群）にて治療された群のマウスがそれぞれ２体および３体死亡した。
【０２８１】
第一と第二の発作中、およびＥＡＥの第一と第二の発作の値がまとめて計算されたとき、２５．０および５．０ｍｇ／ｋｇの投与量のラキニモドとともに１２．５ｍｇ／ｋｇの投与量のＧＡにて治療された群がＥＡＥの抑制において最も効果をあげた。
【０２８２】
第一の発作中、上記二つの群の個体平均値は、水を投与された対照群に比して８２．０％および６６．３％低かった（表２０参照）。第二の発作中、上記２つの群の個体平均値は、水を投与された対照群に比して８４．６％および６４．５％低かった（表２１参照）。
【０２８３】
ＥＡＥの第一と第二の発作の値がまとめて計算されたとき、上記二つの群の個体平均値は、水を投与された対照群に比して８２．６％および６０．９％低かった（表１９参照）。
【０２８４】
ラキニモド単独で治療された群は、第二の発作中よりも第一の発作中のほうが、ＥＡＥの抑制において最も効果をあげた。
【０２８５】
第一の発作中、５、１２．５、および２５．０ｍｇ／ｋｇのラキニモドで治療された群は、水を投与された対照群に比してそれぞれ３８．２％、５３．３％、および４２．８％低かった（表２０参照）。第二の発作中、５、１２．５、および２５．０ｍｇ／ｋｇのラキニモドで治療された群は、水を投与された対照群に比してそれぞれ１８．４％、４１．４％および２９．２％低かった（表２１参照）。
【０２８６】
第一、第二の発作中、および第一と第二の発作をまとめた時のそれぞれにおいて、１２．５ｍｇ／ｋｇの投与量のＧＡを単独投与した群は、水を投与された対照群に比してそれぞれ１５．６％、３５．５％および２１．７％低かった。
【表１９】
2014521658.tif 000032
【表２０】
2014521658.tif 000033
【表２１】
2014521658.tif 000034
【０２８７】
例２．７：  ＣＳＪＬマウスにおけるＭＳＣＨ誘導ＥＡＥ
この調査の目的はラキニモドの抑制効果を調べることにあった。ラキニモドは単独およびＧＡと併用して毎日一度、経口胃管栄養法によりＥＡＥモデルのＣＳＪＬ／Ｆ１マウスに対して投与された。
【０２８８】
ＭＳはＣＮＳの免疫介在性障害の一つで、運動および感覚機能の進行性の低下につながり、永久的障害を引き起こす。ＭＳの治療用の候補分子の効率を調べるためによく使用されるＥＡＥモデルであるため、ＣＳＪＬ／ＦＩ系統のマウスが選択された。
【０２８９】
＜全体設計＞
全マウスに脳炎誘発物質エマルジョン（ＭＳＣＨ／ＣＦＡ）を注入することで病気を誘導させた。試験物と媒介物は、１日に２回経口投与された。
【０２９０】
＜材料＞
酢酸グラチラマー、ラキニモド、精製水（ＲＯ水）、百日咳毒素「Ｓｉｇｍａ」、凍結乾燥マウス脊髄ホモジネート（ＭＳＣＨ）、および完全フロイントアジュバント（ＣＦＡ）「Ｓｉｇｍａ」
＜実験動物＞
ＣＳＪＬ／ＦＩ系統の、健康で、未経産かつ妊娠していない雌のマウスで、その体重が約１７〜２０ｇで到着時に生後約１０週目のものが選ばれた。体重は配送された日に計測された値である。投薬を始める前に、健康であることが見た目にも明らかなマウスが適宜実験群に割り当てられた。
【０２９１】
＜試験手順＞
・群の割り当て
マウスは表２２の下記の８つの治療群に割り当てられた。
【表２２】
2014521658.tif 000035
【０２９２】
・脳炎誘発物質エマルジョンの作成および投与 
油状部分  ＣＦＡ（１ｍｇ／ｍＬのＭＴを含む）
液状部分  群１、および３〜６については、４．０ｍＬＰＢＳ中に１６０．２ｍｇのＭＳＣＨを懸濁し、４０ｍｇ／ｍＬＭＳＣＨ懸濁液を作成した。群２、７および８についてはＧＡをＰＢＳ中に溶解し０．４ｍｇ／ｍＬＧＡ溶液を作成する。６０．０ｍｇのＭＳＣＨが１．５ｍＬの０．４ｍｇ／ｍＬＧＡ溶液に懸濁され、０．４ｍｇ／ｍＬＧＡ溶液中に４０．０ｍｇ／ｍＬのＭＳＣＨを懸濁した。
【０２９３】
エマルジョンは、ルアーロックにより互いに繋げられた２本の注射器内で、同量の油状部分と液状部分とを混合することにより製造され、インスリン注射器に移し替えられた。
【０２９４】
それぞれのマウスの左足蹠に０．０５ｍＬが注入された。
【０２９５】
エマルジョン内のＭＳＣＨの濃度は全群において２０ｍｇ／ｍＬであった。ＭＳＣＨの投与量は、全群において１．０ｍｇ／０．０５ｍＬ／マウスであった。エマルジョン内のＭＴの濃度は全群において０．５ｍｇ／ｍＬであった。ＭＴの投与量は全群において０．０２５ｍｇ／０．０５ｍＬ／マウスであった。エマルジョン内のＧＡの濃度は全群において０．２ｍｇ／ｍＬであった。ＧＡの投与量は群２、７および８において、０．５ｍｇ／ｋｇと同等の１０ｍｇ／０．０５ｍＬ／マウスであった。これは、治療投与量である１２．５ｍｇ／ｋｇ（２５０ｍｇ／マウス）よりも２５倍低い、最適以下投与量である。
【０２９６】
・百日咳毒素の作成と投与
７０ｍＬの百日咳毒素（２００ｍｇ／ｍＬ）が６９．９３ｍＬのＰＢＳに加えられ、２００ｍｇ／ｍＬの濃度にされた。この百日咳毒素を、脳炎誘発物質の注入の日とその４８時間後に静脈注射にて投与した（１００．０ｎｇ／０．５ｍＬ／マウス）。
【０２９７】
・実験濃度のラキニモドの調製と投与
ラキニモド濃度が０．００１、０．０１、０．０３および０．１ｍｇ／ｍＬの溶液を水に溶かし、それぞれ投与濃度０．０１、０．１、０．３、および１．０ｍｇ／ｋｇのラキニモド溶液を作成した。試験薬は使用するまで摂氏２〜８度にて琥珀色の容器内で保管された。それぞれの投与濃度のラキニモドが体積投与濃度２００ｍＬ／マウスで投与された。試験薬は注射器内に注がれる前に撹拌された。試験物薬はそれぞれの群に経口胃管栄養法にて投与された。媒介物（精製水）が陰性対照群（群１）および群２に同様に投与された。異なる投与濃度のラキニモドがそれぞれの群に一日一度投与された。
【０２９８】
＜実験所見＞
・疾病状態と死亡状態
全動物に対して日に一度、何れかの個体が死亡していないかどうか、もしくは瀕死状態でないかどうかを知るために検査が施された。
【０２９９】
・臨床兆候
ＥＡＥの臨床兆候の評価はＥＡＥ導入後１０日目に開始され、３０日目まで毎日続けられた。臨床兆候は下の表２３に記載されている評価システムに従って記録された。
【表２３】
2014521658.tif 000036
【０３００】
１もしくはそれ以上のスコアを持つ全マウスが罹患しているとみなされた。３日以上にわたってスコア４が続いた個体にはスコア５が与えられ、人道的見地に基づき犠牲にした。計算のため、犠牲にしたもしくは死亡した動物のスコアは繰り越された。
【０３０１】
＜結果の解釈＞
計算は例２．４に示した通りである。
【０３０２】
＜結果＞
発症率、ＭＭＳ、およびＧＭＳによる各群の発症率、死亡率、ＭＭＳ値、ＧＭＳ値、病気の期間、病気の発病および活動の概要が表２４に示されている。
【０３０３】
・臨床兆候および死亡率
深刻なＥＡＥ臨床兆候が見られたため、対照群の全マウス１０体が実験の１６日目までに死亡する結果となった。その他の治療群において死亡したのは０から８体の間であった。症状が重篤であったため、ラキニモドの効能は以前の試験で見られたものよりも低かった。
【０３０４】
・病気の発症、発病および期間
媒介物により治療された陰性対照群における病気の発症率は１０／１０であった。異なる濃度のラキニモド単独で治療された群においては９０〜１００％の発症率が見られた。脳炎誘発物質とともに投与された最適以下投与濃度のＧＡ（０．５ｍｇ／ｋｇ）にて治療された群中の病気にかかったマウスは７／１０であった。
【０３０５】
最適以下投与濃度のＧＡ（０．５ｍｇ／ｋｇ）にて治療した群にラキニモド（０．１ｍｇ／ｋｇ）を投与した場合、発症率は６／１０（４０％の活性）であった。この群の発病とその持続期間は、それぞれ１８．８±４．９および４．１±４．５であり、一方媒介物により治療された陰性対照群にてそれぞれ１２．２±０．８および１１．８±０．８であった。
【０３０６】
・平均極大値（Mean Maximal Score；ＭＭＳ）および群平均値（Group Mean Score；ＧＭＳ）
媒介物により治療された陰性対照群のＭＭＳは、全マウスが死亡したため５．０±０．０であった。一方、最適以下投与濃度のＧＡ（０．５ｍｇ／ｋｇ）にて治療した群にラキニモド（０．１ｍｇ／ｋｇ）を投与した場合、ＭＭＳは１．７±１．６であった（ＭＭＳによると６６％の活性）。ＧＭＳによると、この群は陰性対照群に比してＥＡＥの抑制率（パーセント）が８０．９％（ｐ＜０．０００００１）であった。
【０３０７】
ＧＭＳによると、異なる投与濃度のラキニモドにて治療された群中、１．０ｍｇ／ｋｇの投与濃度が、対照群と比べて最も高い効果である３８．１％の活性率（ｐ＝０．００６）をみせた。最適以下投与濃度のＧＡ（０．５ｍｇ／ｋｇ）にて治療された群は６１．９％の活性（ｐ＝０．０００２）を見せた。ＧＭＳによると、最適以下投与濃度のＧＡにて治療した群にラキニモド（０．１ｍｇ／ｋｇ）を投与した場合、その群は陰性対照群に対して、５７．１％の活性（ｐ＝０．０００００１）を見せた。
【０３０８】
＜結論＞
この試験の条件下では、毎日胃管栄養法によって経口で投与濃度１．０ｍｇ／ｋｇのラキニモドを、最適以下投与濃度のＧＡ（０．５ｍｇ／ｋｇ）とともに投与すると、付加効果を発揮し、またＣ５７Ｂ１マウス中の慢性的ＭＯＧを誘導されたＥＡＥに対する抑制において、ラキニモド（１．０ｍｇ／ｋｇ）もしくは最適以下投与濃度のＧＡ（０．５ｍｇ／ｋｇ）単独と比べて、さらなる効果を発揮する。
【表２４】
2014521658.tif 000037
【０３０９】
例２．８：  ＣＳＪＬ／Ｆ１マウスにおけるＭＳＣＨ誘発性ＥＡＥ
この研究は、ＣＳＪＬ／Ｆ１マウスにおけるＥＡＥモデルの、経口胃管栄養法により毎日投与されるラキニモド単独の抑制効果とＧＡを伴うラキニモドの抑制効果を比較する目的で行われた。
【０３１０】
ＭＳはＣＮＳの免疫媒介性障害の一つで、運動および感覚機能の進行性の低下につながり、永久的障害を引き起こす。ＭＳの治療用の候補分子の効率を調べるためによく用いられるＥＡＥモデルであるＣＳＪＬ／ＦＩ系統のマウスが選択された。
【０３１１】
＜全体設計＞
全マウスに脳炎誘発物質エマルジョン（ＭＳＣＨ／ＣＦＡ）を注入することで病気を誘導させた。試験物と媒介物は、一日に２回経口投与された。
【０３１２】
＜材料＞
酢酸グラチラマー、ラキニモド、精製水（ＲＯ水）、百日咳毒素「Ｓｉｇｍａ」、凍結乾燥マウス脊髄ホモジネート（ＭＳＣＨ）、完全フロイントアジュバント（ＣＦＡ）「Ｓｉｇｍａ」、不完全フロイントアジュバント（ＩＣＦＡ）Ｄｉｆｃｏ、およびＰＢＳ「Ｓｉｇｍａ」
＜実験動物＞
ＣＳＪＬ／ＦＩ系統の、健康で、未経産かつ妊娠していない雌のマウスで、その体重が約１７〜２０ｇで到着時に生後約９週目のものが選ばれた。体重は配送された日に計測された値である。
【０３１３】
投薬を始める前に、健康であることが見た目にも明らかなマウスが適宜実験群に割り当てられた。
【０３１４】
＜試験手順＞
・群の割り当て
マウスは表２５の下記の８つの治療群に割り当てられた。
【表２５】
2014521658.tif 000038
【０３１５】
・脳炎誘発物質エマルジョンの作成および投与
油状部分：  ＣＦＡ（１ｍｇ／ｍＬのＭＴを含む）＋ＩＣＦＡを１：２の割合で混ぜ、０．５ｍｇ／ｍＬのヒト型結核菌を作成した。
【０３１６】
液状部分：  １および３〜６群については、３６０．０ｍｇのＭＳＣＨを３．０ｍＬのＰＢＳ内に懸濁し、１２０ｍｇ／ｍＬのＭＳＣＨ懸濁液を作成した。群２、７および８については、ＧＡをＰＢＳ中に溶解し０．４ｍｇ／ｍＬのＧＡ溶液を作成する。１．５ｍＬの０．４ｍｇ／ｍＬＧＡ溶液中に１８０．０ｍｇのＭＳＣＨを懸濁し、０．４ｍｇ／ｍＬのＧＡ溶液中に１２０ｍｇ／ｍＬのＭＳＣＨ懸濁液を作成した。
【０３１７】
エマルジョンは、ルアーロックにより互いに繋げられた二本の注射器内で、同量の油状部分と液状部分とを混合することにより製造され、インスリン注射器に移し替えられた。
【０３１８】
それぞれのマウスの左足蹠に０．０５ｍＬが注入された。エマルジョン内のＭＳＣＨの濃度は全群において６０ｍｇ／ｍＬであった。ＭＳＣＨの投与量は、全群において３．０ｍｇ／０．０５ｍＬ／マウスであった。エマルジョン内のＭＴの濃度は全群において０．２５ｍｇ／ｍＬであった。ＭＴの投与量は全群において０．０１２５ｍｇ／０．０５ｍＬ／マウスであった。エマルジョン内のＧＡの濃度は全群において０．２ｍｇ／ｍＬであった。
【０３１９】
ＧＡの投与量は群２、７および８において、０．５ｍｇ／ｋｇと同等の１０μｇ／０．０５ｍＬ／マウスであった。これは、治療投与量である１２．５ｍｇ／ｋｇ（２５０μｇ／マウス）よりも２５倍低い、最適以下投与量である。
【０３２０】
・百日咳毒素の作成と投与
３６μＬの百日咳毒素（２００μｇ／ｍＬ）が、４４．９６４ｍＬのＰＢＳに加えられ１６０ｎｇ／ｍＬの濃度とした。この百日咳毒素を、脳炎誘発物質の注入の日とその４８時間後に静脈注射にて投与した（８０．０ｎｇ／０．５ｍＬ／マウス）。
【０３２１】
・実験濃度のラキニモドの作成と投与
ラキニモド濃度が０．００１、０．０１、０．０３および０．１ｍｇ／ｍＬの溶液を水に溶かし、それぞれ投与濃度０．０１、０．１、０．３、および１．０ｍｇ／ｋｇのラキニモド溶液を作成した。試験薬は使用するまで摂氏２〜８度にて琥珀色の容器内で保管された。
【０３２２】
それぞれの投与濃度のラキニモドが体積投与濃度２００μｌ／マウスで投与された。試験薬は注射器内に注がれる前に撹拌された。
【０３２３】
試験物薬はそれぞれの群に経口胃管栄養法にて投与された。媒介物（精製水）が陰性対照群（群１）および群２に同様に投与された。
【０３２４】
異なる投与濃度のラキニモドがそれぞれの群に一日一度投与された。
【０３２５】
＜実験所見＞
・疾病状態と死亡状態
全動物に対して日に一度、何れかの個体が死亡していないか、もしくは瀕死状態でないかを知るために検査が施された。
【０３２６】
・臨床兆候
ＥＡＥの臨床兆候の評価はＥＡＥ導入後１０日目に開始され、２３日目まで毎日続けられた。臨床兆候は上記の表２３に記載されている評価システムに従って記録された。３日以上にわたってスコア４が続いた個体にはスコア５が与えられ人道的見地に基づき犠牲にされた。計算のため、犠牲にされた、もしくは死亡した動物のスコア（５）は繰り越された。
【０３２７】
＜結果の解釈＞
計算は例２．４のとおり。
【０３２８】
＜結果＞
発症率、ＭＭＳ、ＧＭＳによる各群の発症率、死亡率、ＭＭＳ値、ＧＭＳ値、病気の期間、病気の発病および活性の概要がまとめ表２６に示されている。
【０３２９】
・臨床兆候および死亡状態
重篤なＥＡＥ臨床兆候のために、媒介物によって治療された対照群のマウス７体が死亡した。その他の治療方法の群において死亡したのは０から２体の間であった。
【０３３０】
・病気の発症、発病および期間
媒介物にて治療された陰性対照群における発症率は１１／１１であった。ラキニモド（０．０１ｍｇ／ｋｇ）によって治療された群においては、９１％の発症率が観察された。
【０３３１】
活性における容量依存性を、媒介物にて治療した対照群と比較して、異なるラキニモドの投与濃度にて観察した。発症に従い、それぞれ濃度０．０１、０．１、０．３および１．０ｍｇ／ｋｇのラキニモドによって治療された群において、媒介物にて治療した対照群と比較して９．１％、２７．３％、３６．４％、および９０．９％の活性が見られた。
【０３３２】
脳炎誘発物質を併用して最適以下投与量のＧＡ（０．５ｍｇ／ｋｇ）にて治療された群における罹患したマウスは４／１１であった。
【０３３３】
最適以下投与量のＧＡ（０．５ｍｇ／ｋｇ）にて治療された群にラキニモド（０．１ｍｇ／ｋｇ）を投与すると、発症したマウスは０／１１（１００％の活性）であり、いくらかの付加効果を示した。
【０３３４】
しかしながら、最適以下投与量のＧＡ（０．５ｍｇ／ｋｇ）にて治療された群にラキニモド（０．０１ｍｇ／ｋｇ）を投与すると、発症したマウスは４／１１となり、これはＧＡ（０．５ｍｇ／ｋｇ）単独投与時の結果と同等であったため、これら２つの試験物はお互いの活性に干渉しなかったことを示した。
【０３３５】
対照群と比して、異なる投与濃度のラキニモドが発病および病気の持続期間において容量依存性の遅延効果を見せたが、ラキニモドの投与濃度が最低の場合（０．０１ｍｇ／ｋｇ）の結果は除く。これは、ラキニモドの投与濃度が最低の場合の病気の持続期間および発病がそれぞれ１３．７±３．８および９．５±３．９と、対照群の同じ項目、１１．５±２．７および１１．５±０．７に類似するためである。
【０３３６】
・平均極大値（Mean Maximal Score；ＭＭＳ）および群平均値（Group Mean Score；ＧＭＳ）
媒介物により治療された陰性対照群のＭＭＳは４．５±０．８であった。
【０３３７】
脳炎誘発物質を併用して最適以下投与量のＧＡ（０．５ｍｇ／ｋｇ）にて治療された群のＭＭＳは１．１±１５であった。
【０３３８】
ＧＭＳによると、異なる投与量のラキニモドにて治療された群においては、３５．３％、５５．９％、７３．５％および９７．１％の活性がそれぞれ投与濃度０．０１、０．１、０．３、および１．０ｍｇ／ｋｇの時に観察された。
【０３３９】
ＧＭＳによると、最適以下投与量のＧＡにて治療された群は７９．４％の活性をみせた（ｐ＝０．０００２）。最適以下投与量のＧＡにて治療された群にラキニモド（０．０１ｍｇ／ｋｇ）を投与すると、陰性対照群に対して１００．０％の活性（ｐ＜０．０００００１）が観察された。
【０３４０】
＜結論＞
この試験の条件下では、毎日、胃管栄養法により経口で投与されるラキニモドの活性における容量依存性は、投与量がそれぞれ０．０１、０．１、０．３および１．０ｍｇ／ｋｇにおいて観察された。
【０３４１】
毎日胃管栄養法によって経口で投与濃度１．０ｍｇ／ｋｇにて投与されるラキニモドは、最適以下投与濃度のＧＡ（０．５ｍｇ／ｋｇ）とともに投与すると、付加効果を発揮し、またＣ５７Ｂ１マウス中の慢性的ＭＯＧを誘導されたＥＡＥに対する抑制において、１．０ｍｇ／ｋｇのラキニモド（５５．９％）投与時、もしくは最適以下投与濃度である０．５ｍｇ／ｋｇのＧＡ単独（７９．４％）投与時と比べて、さらなる効果（１００％の活性）を発揮する。
【表２６】
2014521658.tif 000039
【０３４２】
＜結果／考察＞
重要なのは、ここでのマウスへの投与量をそのまま体重換算することで、人間への投与量を決めることは出来ないということで、これは、マウスの組織のグラムは人間の組織のグラムと等価ではないからである。このため、アメリカ国立衛生研究所（National Institutes of Health；ＮＩＨ）は下記の等価表面積投与量変換要素（Equivalent Surface Area Dosage Conversion Factors）についての表（表２７）を、異種間の表面積対体重比率を説明する変換要素として配布している。
【表２７】
2014521658.tif 000040
【０３４３】
例３：  臨床試験（フェーズＩＩ）−酢酸グラチラマー（ＧＡ）またはインターフェロン−ベータ（ＩＦＮ−β）により治療されている再発性多発性硬化症（ＲＭＳ）被験者へのラキニモドの付加効果の評価
再発性多発性硬化症（ＲＭＳ）被験者に対する、酢酸グラチラマー（ＧＡ）またはインターフェロン−ベータ（ＩＦＮ−β）−１ａ／１ｂの投与に添加される一日二回の経口ラキニモド投与（０．６ｍｇもしくは１．２ｍｇ）の安全性、耐用性および効能を評価するため、多国間多施設無作為二重盲検並行群間プラセボ対照試験を行い、その後二重盲検アクティブ延長期間を設ける。
【０３４４】
＜試験期間＞
適格な被験者それぞれの総試験期間は１９か月に及ぶ。
【０３４５】
スクリーニング期間は約１か月。
【０３４６】
二重盲検治療期間は約９か月、日に一度、０．６ｍｇ／日のラキニモド、１．２ｍｇ／日のラキニモド、もしくはプラセボを、現状の治療（即ち、２０ｍｇのＧＡの皮下投与もしくは以下のＩＦＮ−β製剤：アボネックス（Avonex）［登録商標］、ベタセロン（Betaseron）［登録商標］／ベタフェロン（Betaferon）［登録商標］、レビフ（Rebif）［登録商標］、もしくはエクスタビア（Extavia）［登録商標］の何れか）に加えて経口投与する。
【０３４７】
・二重盲検アクティブ延長（Double-Blind Active Extension；ＤＢＡＥ）期間について。ＤＢＰＣ治療期間の全９か月を終えた全被験者にＤＢＡＥ期間を続ける機会が提案される。この期間中、全被験者にＤＢＰＣ期間で使われたのと同じバックグラウンド注射治療が続けられる。
【０３４８】
・当初、活性経口治療集団のどちらか（０．６ｍｇもしくは１．２ｍｇのラキニモド）に割り当てられた被験者たちはそのままの経口治療の割り当てが続けられ、当初プラセボに割り当てられた被験者たちは、０．６ｍｇもしくは１．２ｍｇのラキニモド投与に等しく無作為化される。この期間は９か月間続く。
【０３４９】
＜試験集団＞
再発性多発性硬化症（ＲＭＳ）
＜試験設計＞
対象被験者は均等に（１：１：１）下記の治療集団のうちの一つに無作為化される。
【０３５０】
（１）．２０ｍｇのＧＡもしくは任意のＩＦＮ−β製剤＋毎日経口投与される０．６ｍｇのラキニモドのカプセル
（２）．２０ｍｇのＧＡもしくは任意のＩＦＮ−β製剤＋毎日経口投与される１．２ｍｇのラキニモドのカプセル
（３）．２０ｍｇのＧＡもしくは任意のＩＦＮ−β製剤＋毎日経口投与されるプラセボ
０．６ｍｇのラキニモドのカプセルは、２００７年１２月２１日付発行のＰＣＴ国際出願公開番号ＷＯ／２００７／１４６２４８（１０頁５行目〜１１頁３行目を参照）に記載の方法によって製造することが可能である。
【０３５１】
無作為化は、各集団においてＧＡにて治療される被験者の数がＩＦＮ−β製剤（アボネックス（Avonex）［登録商標］、ベタセロン（Betaseron）［登録商標］／ベタフェロン（Betaferon）［登録商標］、レビフ（Rebif）［登録商標］、もしくはエクスタビア（Extavia）［登録商標］）によって治療される被験者の数と同数になるように層別化された。
【０３５２】
ＤＢＡＥ期間中、被験者はＤＢＰＣ期間において使用したのと同じバックグラウンド注射治療を続ける。当初、活性経口治療集団のどちらか（０．６ｍｇのラキニモド（集団１）もしくは１．２ｍｇのラキニモド（集団２））に割り当てられた被験者たちはそのままの経口治療の割り当てが続けられる。当初プラセボに割り当てられた被験者たち（集団３）は、０．６ｍｇもしくは１．２ｍｇのラキニモド投与に等しく無作為化される。
【０３５３】
ＤＢＰＣ期間中、被験者たちは研究施設への１１回の月別予定訪問において評価を受ける。１１回の内訳は、第−１月（スクリーニング）、第０月（ベースライン）および、それ以降第９月（終了／早期終了）まで毎月である。
【０３５４】
ＤＢＡＥ期間中、被験者たちは９か月の期間中、研究施設への６回の予定訪問において評価を受ける、６回の内訳は、第９月目［ベースライン延長、ＤＢＰＣ期間の終了訪問］、ならびに第１０／１ＡＥ、１１／２ＡＥ、１２／３ＡＥ、１５／４ＡＥおよび１８／５ＡＥ（ＤＢＡＥ期間の終了／早期終了訪問時）月である。
【０３５５】
下記の試験評価が規定の時期に行われる。
【０３５６】
（１）．ＤＢＰＣおよびＤＢＡＥ期間中、試験訪問時に毎回生命兆候を計測する。
【０３５７】
（２）．ＤＢＰＣ期間中、健康診断を第−１月（スクリーニング）、並びに第０（ベースライン）、１、３、６および９（ＤＢＰＣ期の終了／早期終了訪問時）月に実施する。ＤＢＡＥ期間中、健康診断を第９（ベースライン延長、ＤＢＰＣ期間の終了訪問時）、１０／１ＡＥ、１２／３ＡＥ、および１８／５ＡＥ（ＤＢＡＥ期間の終了／早期終了訪問時）月に実施する。
【０３５８】
（３）．以下の安全臨床実験室試験が行われる。
【０３５９】
ａ．鑑別ありの完全血球計算（Complete Blood Count；ＣＢＣ）を、ＤＢＰＣおよびＤＢＡＥ両期間における予定訪問時の全てにおいて実施する。
【０３６０】
ｂ．血清化学（電解液、肝臓酵素、クレアチニン、直接および総ビリルビンおよび膵臓アミラーゼを含む）検査、および尿検査をＤＢＰＣおよびＤＢＡＥ両期間における予定訪問時の全てにおいて実施する。リパーゼは膵臓アミラーゼの検査値に異常があった場合にのみ検査される。糸球体瀘過率（Glomerular Filtration Rate；ＧＦＲ）を第−１月（スクリーニング）時および各ＭＲＩスキャンの前に計算する。
【０３６１】
ｃ．脂質プロフィール（総コレステロール、ＨＤＬ、ＬＤＬおよび中性脂肪）検査をＤＢＰＣ期間中の第−１月（スクリーニング）もしくは第０月（ベースライン）に、空腹状態のもと実施する。
【０３６２】
ｄ．ＤＢＰＣ期間中、甲状腺機能テスト（ＴＳＨ、Ｔ３および自由Ｔ４）を第０（ベースライン）、６および９（ＤＢＰＣ期間の終了・早期終了訪問時）月に実施する。ＤＢＡＥ期間中、甲状腺機能テスト（ＴＳＨ、Ｔ３および自由Ｔ４）を第９（ベースライン延長、ＤＢＰＣ期間の終了訪問時）、１５／４ＡＥおよび１８／５ＡＥ（ＤＢＡＥ期間の終了・早期終了訪問時）月に実施する。
【０３６３】
ｅ．尿検査をスクリーニング訪問時に実施する。
【０３６４】
ｆ．血清β−ｈＣＧ（ヒト絨毛性ゴナドトロピンベータ）検査を、ＤＢＰＣおよびＤＢＡＥ両期間の予定訪問時に毎回、妊娠する可能性のある女性に対して実施する。
【０３６５】
（４）．尿試験紙によるβ−ｈＣＧ検査を、妊娠する可能性のある女性に対してＤＢＰＣおよびＤＢＡＥ両期間において、スクリーニング試験訪問以降すべての訪問時および早期終了訪問時に実施する。さらに、ＤＢＡＥ期間中は、尿検査によるβ−ｈＣＧ検査を予定訪問期間の合間に二度、自宅にて実施する。
【０３６６】
ａ．第１３ＡＥ月と第１４ＡＥ月（第１２ＡＥ月訪問後のそれぞれ、３０±４日および６０±４日）。
【０３６７】
ｂ．第１６ＡＥ月と第１７ＡＥ月（第１５ＡＥ月訪問後のそれぞれ、３０±４日および６０±４日）。
【０３６８】
試験の実施日程が決まると７２時間以内に、施設の職員は被験者に電話連絡をし、試験に関する質問をする。妊娠の疑いがある（尿検査によるβ−ｈＣＧ試験結果が陽性である）場合、職員は被験者に試験薬の摂取を止めること、試験薬を全て持って施設に出来るだけ早く（１０日以内）来訪することを指示する。
【０３６９】
（５）．ＤＢＰＣ期間中、心電図検査（ＥＣＧ）を第−１月（スクリーニング）、第０（ベースライン、最初の投与前に１０分間隔で３回記録）、１、２、３、６および９（ＤＢＰＣ期の終了／早期終了訪問時）月に実施する。ＤＢＡＥ期間中、心電図検査（ＥＣＧ）を第９（ベースライン延長、ＤＢＰＣ期間の終了訪問時）、１０／１ＡＥ、１１／２ＡＥ、１２／３ＡＥ、１５／４ＡＥおよび１８／５ＡＥ（ＤＢＡＥ期間の終了／早期終了訪問時）月に実施する。
【０３７０】
（６）．胸部Ｘ線検査を第−１月（スクリーニング）に実施するが、これはスクリーニング訪問の６か月以内にＸ線検査をしていない場合に限る。
【０３７１】
（７）．試験の全行程にわたって有害事象（ＡＥ）がモニターされる。
【０３７２】
（８）．試験の全行程（両期間）にわたって薬剤の併用がないかモニターされる。
【０３７３】
（９）．ＤＢＰＣ期間中、拡張障害状態スケール（Expanded Disability Status Scale；ＥＤＳＳ）、歩行運動指標（Ambulation Index；ＡＩ）および機能系スコア（Functional system score；ＦＳ）を含む神経学的評価を第−１月（スクリーニング）、０（ベースライン）、３、６および９（ＤＢＰＣ期の終了／早期終了訪問時）月に実施する。ＤＢＡＥ期間中、ＥＤＳＳ、ＡＩおよびＦＳを含む神経学的評価を第９（ベースライン延長、ＤＢＰＣ期間の終了訪問時）、１２／３ＡＥ、１５／４ＡＥおよび１８／５ＡＥ（ＤＢＡＥ期間の終了／早期終了訪問時）月に実施する。
【０３７４】
（１０）．ＤＢＰＣ期間中、記号数字様相検査（Symbol Digit Modalities Test；ＳＤＭＴ）を第０（ベースライン）、６および９（ＤＢＰＣ期の終了／早期終了訪問時）月に実施する。ＤＢＡＥ期間中、ＳＤＭＴを第９（ベースライン延長、ＤＢＰＣ期間の終了訪問時）、１５／４ＡＥおよび１８／５ＡＥ月（ＤＢＡＥ期間の終了／早期終了訪問時）月に実施する。
【０３７５】
（１１）．ＤＢＰＣ期間中、各被験者は３度のＭＲＩスキャンを第０月（ベースライン）、３および９（ＤＢＰＣ期の終了／早期終了訪問時）月に実施する。ＤＢＡＥ期間中、各被験者は２度のＭＲＩスキャンを第９（ベースライン延長、ＤＢＰＣ期間の終了訪問時）、および１８／５ＡＥ月（ＤＢＡＥ期間の終了／早期終了訪問時）月に実施する。
【０３７６】
（１２）．ＤＢＰＣ期間中、拡張障害状態スケール（Expanded Disability Status Scale；ＥＤＳＳ）、歩行運動指標（Ambulation Index；ＡＩ）および機能系スコア（Functional system score；ＦＳ）を含む神経学的評価を第−１月（スクリーニング）、０（ベースライン）、３、６および９（ＤＢＰＣ期の終了／早期終了訪問時）月に実施する。ＤＢＡＥ期間中、ＥＤＳＳ、ＡＩおよびＦＳを含む神経学的評価を第９（ベースライン延長、ＤＢＰＣ期間の終了訪問時）、１２／３ＡＥ、１５／４ＡＥおよび１８／５ＡＥ（ＤＢＡＥ期間の終了／早期終了訪問時）月に実施する。
【０３７７】
（１３）．ＤＢＰＣ期間中、記号数字様相検査（Symbol Digit Modalities Test；ＳＤＭＴ）を第０（ベースライン）、６および９（ＤＢＰＣ期の終了／早期終了訪問時）月に実施する。ＤＢＡＥ期間中、ＳＤＭＴを第９（ベースライン延長、ＤＢＰＣ期間の終了訪問時）、１５／４ＡＥおよび１８／５ＡＥ（ＤＢＡＥ期間の終了／早期終了訪問時）月に実施する。
【０３７８】
（１４）．ＤＢＰＣ期間中、各被験者は３度のＭＲＩスキャンを第０（ベースライン）、３および９（ＤＢＰＣ期の終了／早期終了訪問時）月に実施する。ＤＢＡＥ期間中、各被験者は２度のＭＲＩスキャンを第９（ベースライン延長、ＤＢＰＣ期間の終了訪問時）、および１８／５ＡＥ（ＤＢＡＥ期間の終了／早期終了訪問時）月に実施する。
【０３７９】
（１５）．試験の全行程（両期間）にわたって再発が確認／モニターされる。
【０３８０】
＜再発治療＞
再発について許容された治療として、メチルプレドニソロン静脈注射を１ｇｒ／日の割合で最大５日間連続投与する。
【０３８１】
＜経過観察＞
被験者たちは試験期間中、外部の独立したデータモニター委員会（Data Monitoring Committee；ＤＭＣ）によって注意深くモニターされる。
【０３８２】
＜ＭＲＩ活性警戒基準＞
ＭＲＩスキャンにて５またはそれ以上のＧｄＥ−Ｔ１損傷が示された場合、ＭＲＩ解析所は、スポンサー、検査官およびＤＭＣに通告書を送達する。活性に関するＭＲＩ測定値は抑止規定とはみなされず、個々の被験者の試験への参加に関する決断は担当医の裁量に任せられる。
【０３８３】
＜付随試験＞
遺伝薬理的（Pharmacogenetic：ＰＧｘ）評価。ＰＧｘ値用の血液サンプルを、（主たる試験のそれとは別の）インフォームド・コンセント書類に署名をした全被験者から、倫理委員会の承認を待って、ＤＢＰＣ期間中、好ましくは第０月（ベースライン）もしくは第０月に続く何れかの訪問時に採取する。
【０３８４】
＜被験者数＞
約６００被験者が対象。
【０３８５】
＜算入／除外の基準＞
・算入基準：
（１）被験者は、改訂版マクドナルド基準（Ann Neurol 2011: 69:292-302）を満たすＭＳの診断書を有しており、病気の再発過程をたどること。
【０３８６】
（２）無作為割当ての６０日前の時点で、被験者は病気を再発しておらず、神経学的に安定した状態にあり、副腎皮質ステロイド療法［静脈注入（ＩＶ）、筋内注入（ＩＭ）および／または経口によるもの］を受けていないこと。
【０３８７】
（３）無作為割当て前の６か月以内に、ＧＡ（コパキソン［登録商標］）もしくはＩＦＮ−β製剤（アボネックス［登録商標］、ベタセロン［登録商標］／べたフェロン［登録商標］、レビフ［登録商標］もしくはエクスタビア［登録商標］）の定期的な服用により治療を受けていること（ただし、無作為割当て前の６か月以内に使用しているＩＦＮ−β製剤を別のＩＦＮ−β製剤に変えることは許容されるが、ＩＦＮ−β製剤のどれかからＧＡへ変更すること、もしくはその逆は除外の対象となる）、および試験過程において被験者の注射治療（コパキソン［登録商標］もしくはＩＦＮ−β製剤）の変更予定がないこと。
【０３８８】
（４）無作為割当ての時点で、被験者が１．５以上４．５以下のＥＤＳＳ値を有すること。
【０３８９】
（５）被験者は１８歳以上５５歳以下であること。
【０３９０】
（６）妊娠する可能性のある女性は適格な受胎制限法をとること。ここでの適格な受胎制限法とは不妊手術、子宮内避妊器具、経口避妊薬、パッチ式避妊薬、長時間作用性注入式避妊薬、パートナーの精管切除もしくは二重障壁法（殺精子剤付きのコンドームもしくはペッサリー）を含む。
【０３９１】
（７）被験者は、試験に入る前に書面のインフォームド・コンセントに署名と日付を入れられること。
【０３９２】
（８）被験者は、試験の持続期間に亘って協定規則を順守する意思および能力があること。
【０３９３】
・除外基準：
（１）ＭＳが再発型でなく、進行性である（例えばＰＰＭＳ）（Lublin and Reingold, 1996）。
【０３９４】
（２）無作為割当ての６０日前の時点で、病気が再発している、神経学的に不安定な状態にある、または副腎皮質ステロイド療法［静脈注入（ＩＶ）、筋内注入（ＩＭ）および／または経口によるもの］もしくは副腎皮質刺激ホルモン療法を受けている（ステロイド治療の最終日が無作為化の６０日もしくはそれよりも前でなくてはならない）。
【０３９５】
（３）無作為割当て前の６か月以内に、実験薬もしくは治験薬を使用している、および／または薬品の臨床試験に参加している。
【０３９６】
（４）無作為割当て前の６か月以内に、免疫抑制剤を使用している。
【０３９７】
（５）無作為割当て前の２年以内にナタリズマブ（Ｔｙｓａｂｒｉ［登録商標］）、フィンゴリモド（Ｇｉｌｅｎｙａ［登録商標］）あるいは抗Ｂ細胞療法を使用している。
【０３９８】
（６）過去に以下の何れかを使用している。細胞毒性剤、ミトキサントロン（ノバントロン（Novantrone）［登録商標］）、クラドリビン、ラキニモド、全身放射線照射、全リンパ腺放射線照射、幹細胞療法、自己骨髄移植、もしくは同種骨髄移植。
【０３９９】
（７）無作為割当て前の２か月以内に静脈内免疫グロブリン（ＩＶＩＧ）もしくは血漿分離交換法を使用している。
【０４００】
（８）無作為割当て前の２週間以内に、ＣＹＰ３Ａ４の中度／強度抑制剤を使用している。
【０４０１】
（９）無作為割当て前の２週間以内に、ＣＹＰ３Ａ４誘導物質を使用している。
【０４０２】
（１０）妊娠している、あるいは授乳している。
【０４０３】
（１１）スクリーニング時に、アラニントランスミナーゼ（ＡＬＴ）もしくはアスパラギン酸トランスミナーゼ（ＡＳＴ）の血清上昇がＡ≧２ｘＵＬＮである。
【０４０４】
（１２）スクリーニング時に、血清直接ビリルビンの値が≧２ｘＵＬＮである。
【０４０５】
（１３）病歴、健康診断、ＥＣＧ、研究施設でのテストまたは胸部Ｘ線検査からみて、被験者が、安全かつ完全な試験への参加を妨げるであろう、潜在的な臨床的特異性、または不安定性をはらむ内科的または外科的状態にある場合。ここで、そのような状態とは以下を含む。
【０４０６】
ａ．試験プロトコルによって許容される一般的治療によって十分に制御することが不可能である心臓血管もしくは肺の疾患。
【０４０７】
ｂ．腎臓病。
【０４０８】
ｃ．急性もしくは慢性の肝臓疾患の何れかの症状。
【０４０９】
ｄ．既知のヒト免疫不全症ウイルス（ＨＩＶ）陽性状態。
【０４１０】
ｅ．薬物および／またはアルコール依存症の履歴。
【０４１１】
ｆ．不安定な精神障害。
【０４１２】
ｇ．過去５年間に、基底細胞癌（ＢＣＣ）を除く、何れかの悪性腫瘍の罹患がある。
【０４１３】
（１４）スクリーニング時に糸球体濾過速度（ＧＦＲ）が６０ｍＬ／ｍｉｎ未満。
【０４１４】
（１５）ガドリニウム（Ｇｄ）に対するの過敏症の既往歴。
【０４１５】
（１６）正常なＭＲＩスキャン診断を受けることができない状態。
【０４１６】
（１７）慢性脳脊髄静脈不全症（Chronic Cerebrospinal Venous Insufficiency；ＣＣＳＶＩ）に対する血管治療を以前受けたことがある。
【０４１７】
（１８）ラキニモドの投与を妨げるような既知の薬物超過敏症、たとえばマンニトール、メグルミンもしくはステアリルフマレートナトリウムに対する超過敏症である。
【０４１８】
・経路および剤形
（１）２０ｍｇのＧＡもしくは任意のインターフェロン−ベータ（ＩＦＮ−β）製剤＋毎日経口投与される０．６ｍｇのラキニモドのカプセル（ひとつは０．６ｍｇのラキニモドを含み、もうひとつはラキニモドのプラセボカプセル）（ＤＢＰＣおよびＤＢＡＥ両期間に適用）。
【０４１９】
（２）２０ｍｇ／１ｍＬのＧＡもしくは任意のＩＦＮ−β製剤＋毎日経口投与される１．２ｍｇのラキニモドのカプセル（ラキニモド０．６ｍｇのカプセルを２包）（ＤＢＰＣおよびＤＢＡＥ両期間に適用）。
【０４２０】
（３）２０ｍｇのＧＡもしくは任意のＩＦＮ−β製剤＋毎日経口投与されるプラセボ（ラキニモドのプラセボカプセルを２包）（ＤＢＰＣ期間にのみ適用）。
【０４２１】
＜結果計測＞
この試験の第一の目的はＲＭＳ被験者に対する、ＧＡまたはＩＦＮ−β製剤（アボネックス［登録商標］、ベタセロン［登録商標］／べたフェロン［登録商標］、レビフ［登録商標］もしくはエクスタビア［登録商標］）の投与に添加される一日二回の経口ラキニモド投与（０．６ｍｇもしくは１．２ｍｇ）の安全性、耐用性および効能を査定することである。
【０４２２】
（１）ＤＢＰＣ期間における主要な効能指標
・第０月（ベースライン）〜第９月（ＤＢＰＣ期間の第６月以降の終了／早期終了訪問時）間の脳容積変化率（percent brain volume change；ＰＢＶＣ）。
【０４２３】
（２）ＤＢＰＣ期間における重要な探索的効能指標
・第０月（ベースライン）〜第９月（ＤＢＰＣ期間の第６月以降の終了／早期終了訪問時）間の全脳磁気転写比（ＭＴＲ）ヒストグラムの変化。
【０４２４】
・確認された疾患進行（Confirmed Disease Progression；ＣＤＰ）までの時間。ＣＤＰはベースラインから少なくとも３か月間、スコア１以上のＥＤＳＳが持続的に上昇していると規定される。再発期間中は進行の確認は出来ない。
【０４２５】
（３）ＤＢＰＣ期間における探索的指標
・第０月（ベースライン）〜第９月（第６月以降の終了／早期終了訪問時）間の皮質層の厚みの変化百分率。
【０４２６】
・第３月および第９月（第６月以降の終了／早期終了訪問時）における新Ｔ１低信号病巣の累積数。
【０４２７】
・第９月（第６月以降の終了／早期終了訪問時）にはブラックホール（低信号病巣）化した第３月時点での活性な（新たなＴ２あるいはＧｄＥ−Ｔ１）病巣の数。
【０４２８】
・第３月および第９月（第６月以降の終了／早期終了訪問時）におけるＧｄＥ−Ｔ１病巣の累積数。
【０４２９】
・第０月（ベースライン）から第９月（第６月以降の終了／早期終了訪問時）までのＴ２病巣の容量の変化。
【０４３０】
・第０月（ベースライン）から第９月（第６月以降の終了／早期終了訪問時）までのＧｄＥ−Ｔ１病巣の容量の変化。
【０４３１】
・第０月（ベースライン）から第９月（第６月以降の終了／早期終了訪問時）までのＳＤＭＴスコアの変化。
【０４３２】
・ＥｕｒｏＱｏＬ（ＥＱ５Ｄ）質問表によって評価された、一般健康状態。
【０４３３】
・作業生産性および活動障害一般健康（work productivity and activities impairment General Health；ＷＰＡＩ−ＧＨ）質問表を用いた、行動における一般健康と症状の重症度が及ぼす影響の評価。
【０４３４】
・年換算再発率（ＡＲＲ）。
【０４３５】
・最初の確認された再発までの時間。
【０４３６】
・ラキニモドの薬物動態学。
【０４３７】
（４）ＤＢＡＥ期間における探索的指標
ＤＢＡＥ期間においても上記と同様の指標一式が分析される。
【０４３８】
（５）ＤＰＢＣ期間における安全性と耐用性指標
・第３および９月におけるＧｄＥ−Ｔ１病巣の累積数。
【０４３９】
・第３および９月における組み合わされた特異な活性（Combined Unique Active；ＣＵＡ）病巣の累積数。
【０４４０】
・有害事象を伴う被験者数。
【０４４１】
・試験中に、施設でのテスト、生命兆候およびＥＣＧからみて、潜在的な臨床的特異性のある異常を起こした被験者数。
【０４４２】
・試験を中途で離脱した被験者の比率（％）、離脱の理由、および離脱までの時間。
【０４４３】
・有害事象（ＡＥ）により試験を中途で離脱した被験者の比率（％）および離脱までの時間。
【０４４４】
＜結果／考察＞
この調査は再発性多発性硬化症（ＲＭＳ）被験者に対する、酢酸グラチラマー（ＧＡ）またはインターフェロン−ベータ（ＩＦＮ−β）製剤の投与に付加されるラキニモドの安全性、耐用性および効能を査定するものである。ラキニモドとＧＡの作用メカニズムが十分に解明されていないため、複合療法の効果を予想することは不可能であり、実験による評価が必要である。
【０４４５】
すでに酢酸グラチラマー（ＧＡ）（皮下注射による２０ｍｇ／日）の投与を受けている患者への、追加療法としての毎日のラキニモド投与（経口による０．６ｍｇ／日もしくは１．２ｍｇ／日）は、有害な副作用を過度に増加させることなくまた、治療の安全性に悪影響を及ぼすことなく、再発性多発性硬化症（ＲＭＳ）患者に増大した効能をもたらす。
【０４４６】
酢酸グラチラマー（ＧＡ）（皮下注射による２０ｍｇ／日）に、追加療法としての毎日のラキニモド投与（経口による０．６ｍｇ／日もしくは１．２ｍｇ／日）を加えることは、再発性多発性硬化症（ＲＭＳ）患者の治療における使用においても安全である。
【０４４７】
酢酸グラチラマー（ＧＡ）（皮下注射による２０ｍｇ／日）に、追加療法としての毎日のラキニモド投与（経口による０．６ｍｇ／日もしくは１．２ｍｇ／日）を加えることは、臨床的意義のある利点をもたらし、再発性多発性硬化症（ＲＭＳ）患者に対して、（同じ服用量の）ＧＡ単独投与時に比べて、以下のように、より効果的（相加効果もしくは相加効果以上の効果をもたらすもの）である。
【０４４８】
（１）この追加療法は、再発性多発性硬化症（ＲＭＳ）患者に対して、（脳容積変化率（ＰＢＶＣ）によって定められる）脳容量の減少を還元する点で、より効果的（相加効果もしくは相加効果以上の効果をもたらすもの）である。
【０４４９】
（２）この追加療法は、再発性多発性硬化症（ＲＭＳ）患者に対して、確認された疾患進行（Confirmed Disease Progression；ＣＤＰ）までの時間を増加させる点でより効果的（相加効果もしくは相加効果以上の効果をもたらすもの）である。ここで、ＣＤＰは、少なくとも３月に亘って、ＥＤＳＳが基底ラインから１ポイント以上持続的に増加することとして定義される。進行は、再発の間は確認することができない。
【０４５０】
（３）この追加療法は、再発性多発性硬化症（ＲＭＳ）患者に対して、全脳ＭＴＲヒストグラムにて観察される異常を減らす点で、より効果的（相加効果もしくは相加効果以上の効果をもたらすもの）である。
【０４５１】
（４）この追加療法は、再発性多発性硬化症（ＲＭＳ）患者に対して、確認された再発の数、ひいては再発率を減らす点で、より効果的（相加効果もしくは相加効果以上の効果をもたらすもの）である。
【０４５２】
（５）この追加療法はまた、再発性多発性硬化症（ＲＭＳ）の患者において、ＥＤＳＳの確認される進行までの時間により測定されるような、身体的能力障害を減少させる上でもより効果的である（付加的効果またはそれを超える効果を提供する）。
【０４５３】
（６）この追加療法は、Ｔ１重み付け画像上でのＴ１Ｇｄ増強病巣の累積数、新たなＴ１低強度病巣（T1 hypointense lesions）の累積数、新たなＴ２病巣の累積数、Ｔ１重み付け画像上での新たなＴ１低強度病巣（ブラックホール）の累積数、活性な（新たなＴ２またはＧｄＥ−Ｔ１）病巣の数、ＧｄＥ１病巣の存在または不存在、Ｔ１／Ｇｄ増強病巣の合計容積の変化、Ｔ２病巣の合計容積の変化、および／または皮質厚さによって測定されるような、再発性多発性硬化症（ＲＭＳ）の患者においてＭＲＩでモニターされる疾患活性を低減する上でより効果的である（付加的効果またはそれを超える効果を提供する）。
【０４５４】
（７）この追加療法は、再発性多発性硬化症（ＲＭＳ）患者に対して、脳萎縮を低減する点で、より効果的（相加効果もしくは相加効果以上の効果をもたらすもの）である。
【０４５５】
（８）この追加療法は、再発性多発性硬化症（ＲＭＳ）患者に対して、再発の頻度、臨床症状悪化の頻度、および進行確認の危険性を減少する点で、より効果的（相加効果もしくは相加効果以上の効果をもたらすもの）である。
【０４５６】
（９）この追加療法は、再発性多発性硬化症（ＲＭＳ）患者に対して、確認された再発までの時間を延長する点で、より効果的（相加効果もしくは相加効果以上の効果をもたらすもの）である。
【０４５７】
（１０）この追加療法は、再発性多発性硬化症（ＲＭＳ）患者において、一般的健康状態（ＥｕｒｏＱｏＬ（ＥＱ５Ｄ）アンケートにより評価されるもの）、作業時の症状の重篤度（これは作業の生産性および活動障害一般的健康［work productivity and activities impairment General Health；ＷＰＡＩ−ＧＨ］アンケートにより評価される）、および生活の質を改善する上でより効果的である（付加的効果またはそれを超える効果を提供する）。
【０４５８】
（１１）この追加療法は、再発性多発性硬化症（ＲＭＳ）患者に対して、二重盲検期間中に（記号数字様相検査（Symbol Digit Modalities Test；ＳＤＭＴ）によって評価される）大脳の機能障害／認知障害を減少する点で、より効果的（相加効果もしくは相加効果以上の効果をもたらすもの）である。
【０４５９】
酢酸グラチラマー（ＧＡ）（皮下注射による２０ｍｇ／日）に、追加療法としてのラキニモド投与（経口による０．６ｍｇ／日もしくは１．２ｍｇ／日）を加えることは、臨床的に意義のある利点をもたらし、ＣＩＳを示唆するＭＳを呈する被験者に対して、（同じ服用量の）ＧＡ単独投与時に比べて、臨床的に明確なＭＳへの転換を遅らせる点で、より効果的（相加効果もしくは相加効果以上の効果をもたらすもの）である。
【０４６０】
酢酸グラチラマー（ＧＡ）（皮下注射による２０ｍｇ／日）に、追加療法としてのラキニモド投与（経口による０．６ｍｇ／日もしくは１．２ｍｇ／日）を加えることは、臨床的意義のある利点をもたらし、進行性のＭＳへのリスクの高い人物に対して、臨床的に明確なＭＳの進行率、脳内の新ＭＲＩ発見型病巣の発現、脳内の病巣部位の累積および脳萎縮を減少する点で、より効果的（相加効果もしくは相加効果以上の効果をもたらすもの）である。さらに、こういった人物に対して、（同じ服用量の）ＧＡ単独投与時に比べて、臨床的に見て確実なＭＳを減少する点、および回復不能の脳病巣を防ぐ点で、より効果的である。
【０４６１】
上記に基づき、酢酸グラチラマー（ＧＡ）（皮下注射による２０ｍｇ／日）と組み合わせてラキニモド（経口による０．６ｍｇ／日もしくは１．２ｍｇ／日）を使う療法に対しても類似した結果が期待される。具体的には、酢酸グラチラマー（ＧＡ）（皮下注射による２０ｍｇ／日）と組み合わせての毎日のラキニモド投与（経口による０．６ｍｇ／日もしくは１．２ｍｇ／日）は、有害な副作用を過度に増加させることなくまた、治療の安全性に悪影響を及ぼすことなく、各剤単独での投与を上回って、再発性多発性硬化症（ＲＭＳ）患者に増大した効能を（相加効果もしくは相加効果以上の効果を）もたらす。
【０４６２】
酢酸グラチラマー（ＧＡ）（皮下注射による２０ｍｇ／日）と組み合わせた毎日のラキニモド投与（経口による０．６ｍｇ／日）は、再発性多発性硬化症（ＲＭＳ）患者の治療における使用においても安全である。
【０４６３】
酢酸グラチラマー（ＧＡ）（皮下注射による２０ｍｇ／日）と組み合わせた毎日のラキニモド投与（経口による０．６ｍｇ／日）は、臨床的意義のある利点をもたらし、再発性多発性硬化症（ＲＭＳ）患者に対して、（同じ服用量の）各薬剤単独投与時に比べて、以下のように、より効果的（相加効果もしくは相加効果以上の効果をもたらすもの）である。
【０４６４】
酢酸グラチラマーと組み合わせた毎日のラキニモド投与（経口による０．６ｍｇ／日もしくは１．２ｍｇ／日）は、臨床的意義のある利点をもたらし、再発性多発性硬化症（ＲＭＳ）患者の治療において、（同じ服用量の）酢酸グラチラマー単独投与時に比べて、以下のように、より効果的（相加効果もしくは相加効果以上の効果をもたらすもの）である。
【０４６５】
（１２）この組み合わせ療法は、再発性多発性硬化症（ＲＭＳ）患者に対して、（脳容積変化率（ＰＢＶＣ）によって定められる）脳容量の減少を還元する点で、より効果的（相加効果もしくは相加効果以上の効果をもたらすもの）である。
【０４６６】
（１３）この組み合わせ療法は、再発性多発性硬化症（ＲＭＳ）患者に対して、確認された疾患進行（ＣＤＰ）までの時間を増加させる点でより効果的（相加効果もしくは相加効果以上の効果をもたらすもの）である。ここで、ＣＤＰはベースラインから少なくとも３か月間、スコア１以上のＥＤＳＳが持続的に上昇していると規定される。再発期間中は進行の確認は出来ない。
【０４６７】
（１４）この組み合わせ療法は、再発性多発性硬化症（ＲＭＳ）患者に対して、全脳ＭＴＲヒストグラムにて観察される異常を減らす点で、より効果的（相加効果もしくは相加効果以上の効果をもたらすもの）である。
【０４６８】
（１５）この組み合わせ療法は、再発性多発性硬化症（ＲＭＳ）患者に対して、確認された再発の数、ひいては再発率を減らす点で、より効果的（相加効果もしくは相加効果以上の効果をもたらすもの）である。
【０４６９】
（１６）この組み合わせ療法は、再発性多発性硬化症（ＲＭＳ）患者に対して、ＥＤＳＳの確認された進行までの時間によって計測される、肉体的傷害の蓄積を減少する点で、より効果的（相加効果もしくは相加効果以上の効果をもたらすもの）である。 
（１７）この組み合わせ療法は、再発性多発性硬化症（ＲＭＳ）患者に対して、ＭＲＩによってモニターされる病気の活動を減少する点で、より効果的（相加効果もしくは相加効果以上の効果をもたらすもの）である。ここで、ＭＲＩによってモニターされる病気の活動は、Ｔ１偏重イメージ上のＴ１Ｇｄ増強病巣の累積数、新Ｔ１低信号病巣の累積数、新Ｔ２病巣の累積数、Ｔ１偏重イメージ上の新Ｔ１低信号病巣の累積数（ブラックホール）、アクティブな（新Ｔ２あるいはＧｄＥ−Ｔ１）病巣の数、ＧｄＥ病巣の有無、Ｔ１Ｇｄ増強病巣の総容量の変化、Ｔ２病巣の総容量の変化、および／または皮質層の厚みによって計測される。 
（１８）この組み合わせ療法は、再発性多発性硬化症（ＲＭＳ）患者に対して、脳萎縮を還元する点で、より効果的（相加効果もしくは相加効果以上の効果をもたらすもの）である。
【０４７０】
（１９）この組み合わせ療法は、再発性多発性硬化症（ＲＭＳ）患者に対して、再発の頻度、臨床症状悪化の頻度、および進行確認の危険性を減少する点で、より効果的（相加効果もしくは相加効果以上の効果をもたらすもの）である。
【０４７１】
（２０）この組み合わせ療法は、再発性多発性硬化症（ＲＭＳ）患者に対して、確認された再発までの時間を延長する点で、より効果的（相加効果もしくは相加効果以上の効果をもたらすもの）である。
【０４７２】
（２１）この組み合わせ療法は、再発性多発性硬化症（ＲＭＳ）患者に対して、（ＥｕｒｏＱｏＬ（ＥＱ５Ｄ）質問表によって評価された）一般健康状態、（作業生産性および活動障害一般健康（work productivity and activities impairment General Health；ＷＰＡＩ−ＧＨ）質問表によって評価された）症状の重症度、および生活の質を改善する点で、より効果的（相加効果もしくは相加効果以上の効果をもたらすもの）である。
【０４７３】
（２２）この組み合わせ療法は、再発性多発性硬化症（ＲＭＳ）患者に対して、二重盲検期間中に（記号数字様相検査（Symbol Digit Modalities Test；ＳＤＭＴ）によって評価される）大脳の機能障害／認知障害を減少する点で、より効果的（相加効果もしくは相加効果以上の効果をもたらすもの）である。
【０４７４】
酢酸グラチラマーと組み合わせたラキニモド投与（経口による０．６ｍｇ／日もしくは１．２ｍｇ／日）は、臨床的意義のある利点をもたらし、ＣＩＳを示唆するＭＳを呈している患者に対して、（同じ服用量の）酢酸グラチラマー単独投与時に比べて、臨床的にみて確実なＭＳへの転換を遅らせる点で、より効果的（相加効果もしくは相加効果以上の効果をもたらすもの）である。
【０４７５】
酢酸グラチラマーと組み合わせたラキニモド投与（経口による０．６ｍｇ／日もしくは１．２ｍｇ／日）は、臨床的意義のある利点をもたらし、進行性のＭＳへのリスクの高い人物に対して、臨床的に見て確実なＭＳの進行率、脳内の新ＭＲＩ発見型病巣の発現、脳内の損傷部位の累積および脳萎縮を減少する点で、より効果的（相加効果もしくは相加効果以上の効果をもたらすもの）である。さらに、こういった人物に対して、（同じ服用量の）酢酸グラチラマー単独投与時に比べて、臨床的に見て確実なＭＳを減少する点、および回復不能の脳損傷を防ぐ点で、より効果的である。
【参照文献】
【０４７６】
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2014521658.tif 000043
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2014521658.tif 000047
2014521658.tif 000048
2014521658.tif 000049
2014521658.tif 000050
【図１Ａ】
2014521658.tif 000051
【図１Ｂ】
2014521658.tif 000052
【図２】
2014521658.tif 000053
【図３】
2014521658.tif 000054
【図４Ａ】
2014521658.tif 000055
【図４Ｂ】
2014521658.tif 000056
【図５】
2014521658.tif 000057
【国際調査報告】
2014521658.tif 000058
2014521658.tif 000059
2014521658.tif 000060