(57)【要約】本発明はプロゲステロンを含有する医薬経口剤形及び関連する方法を提供する。経口剤形はそれぞれある量のプロゲステロンと同様に薬学上許容可能なキャリアを含むことができる。経口剤形は以下の特徴：経口剤形が約１０００ナノモル／Ｌ未満のプレグナン代謝体の平均血漿レベルを生じる；経口剤形が、プロゲステロン組成物の単回用量の投与後、１０：１未満のプレグナン代謝体レベルと元のプロゲステロンのレベルの比を生じるようなプレグナン代謝体平均血漿レベルを生じる；２．０％（ｗ／ｖ）のラウリル硫酸ナトリウム入りの９００ｍＬの脱イオン水にてＵＳＰ１型溶出装置を用いて１００ｒｐｍで測定したとき、経口剤形が最初の３０分間でプロゲステロンの少なくとも１０重量％を放出するように及び／又は最初の４時間で約４５重量％未満を放出するように試験管内での溶出速度を有する；並びに、経口剤形が、１．５×１０−６時間／ｍＬ：１を超える投与されたプロゲステロンの量に対する平均血漿プロゲステロンＡＵＣの比を生じる；の少なくとも１つを有するように製剤化することができる。【選択図】図５
2014521721.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
医薬経口剤形であって、
治療上有効な量のプロゲステロンと
薬学上許容可能なキャリアを含み、
２．０％（ｗ／ｖ）のラウリル硫酸ナトリウム入りの９００ｍＬの脱イオン水にてＵＳＰ１型溶出装置を用いて１００ｒｐｍで測定したとき、経口剤形が最初の３０分間でプロゲステロンの少なくとも１０重量％を放出するように経口剤形が試験管内での溶出速度を有する経口剤形。
【請求項２】
２．０％（ｗ／ｖ）のラウリル硫酸ナトリウム入りの９００ｍＬの脱イオン水にてＵＳＰ１型溶出装置を用いて１００ｒｐｍで測定したとき、経口剤形が最初の３０分間で８０重量％を超えるプロゲステロンを放出するように経口剤形が試験管内での溶出速度を有する請求項１の経口剤形。
【請求項３】
プロゲステロンが微粉化形態、ナノサイズ形態、非晶性形態又はそれらの組み合わせから成る群から選択される形態である請求項１の経口剤形。
【請求項４】
経口剤形が約１０ｍｇ〜約６００ｍｇのプロゲステロンを含む請求項１の経口剤形。
【請求項５】
経口剤形が約２５ｍｇ〜約２００ｍｇのプロゲステロンを含む請求項１の経口剤形。
【請求項６】
経口剤形が約２５ｍｇ〜約９５ｍｇのプロゲステロンを含む請求項１の経口剤形。
【請求項７】
経口剤形が、１２〜１８の炭素の炭素鎖長を有する食用油を実質的に含まない請求項１の経口剤形。
【請求項８】
キャリアが、セルロース、クロスカルメロースナトリウム、ポリビニルピロリドンの架橋形態、デキストリン、ゴム、脂肪酸、脂肪酸エステル、ゼラチン、ラクトース、ポリエチレングリコール、ポリソルベート、ポリビニルピロリドン、ケイ酸塩、アクリレート、ラウリル硫酸ナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、アルギン酸ナトリウム、デンプン及びそれらの組み合わせから成る群から選択される少なくとも１つの成分を含む請求項１の経口剤形。
【請求項９】
剤形が錠剤又はカプセルである請求項１の経口剤形。
【請求項１０】
摂食投与及び絶食投与の双方が単回用量投与である場合、経口剤形が約１．０５超える摂食投与と絶食投与のプロゲステロンのＡＵＣ比を提供する請求項１の経口剤形。
【請求項１１】
ヒト対象への単回投与の後、経口剤形が、１．５×１０−６時間／ｍｌを超える平均血漿プロゲステロンＡＵＣと投与されたプロゲステロンの量の比を生じる請求項９の経口剤形。
【請求項１２】
経口剤形が、男性及び／又は女性の避妊。良性の前立前肥大、二次的な無月経症、線維症、分娩後の泌乳抑制、機能不全の子宮出血、子宮内膜症、閉経後ＨＲＴの治療、呼吸低下の治療、骨粗鬆症の予防及び治療、乳癌、子宮内膜癌、腎臓癌の管理、及びそれらの組み合わせから成る群から選択される１以上の状態を有するヒト対象に投与するために製剤化される請求項１の経口剤形。
【請求項１３】
医薬経口剤形であって、
治療上有効な量のプロゲステロンと
薬学上許容可能なキャリアを含み、
経口剤形がある用量のプロゲステロンを含有し、落花生油に懸濁された微粉化形態での同一用量のプロゲステロンを含有する経口剤形に比べて高い血漿プロゲステロンＡＵＣ値を提供する経口剤形。
【請求項１４】
単回経口投与の際、剤形が、落花生油に懸濁された微粉化プロゲステロンの同等のプロゲステロン用量に比べて少なくとも１０％高い血漿プロゲステロン平均Ｃｍａｘを提供する請求項１３の経口剤形。
【請求項１５】
経口剤形が約２５ｍｇ〜約２００ｍｇのプロゲステロンを含む請求項１３の経口剤形。
【請求項１６】
経口剤形が約２５ｍｇ〜約９５ｍｇのプロゲステロンを含む請求項１３の経口剤形。
【請求項１７】
経口剤形が、１２〜１８の炭素の炭素鎖長を有する食用油を実質的に含まない請求項１３の経口剤形。
【請求項１８】
キャリアが、アクリレート、セルロース、クロスカルメロースナトリウム、ポリビニルピロリドンの架橋形態、デキストリン、ゴム、脂肪酸、脂肪酸エステル、ゼラチン、ラクトース、フタレート、ポリエチレングリコール、ポリソルベート、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ケイ酸塩、ラウリル硫酸ナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、アルギン酸ナトリウム、デンプン、トコフェロール、ワックス及びそれらの組み合わせから成る群から選択される少なくとも１つの成分を含む請求項１３の経口剤形。
【請求項１９】
剤形が錠剤又はカプセルである請求項１３の経口剤形。
【請求項２０】
２．０％（ｗ／ｖ）のラウリル硫酸ナトリウム入りの９００ｍＬの脱イオン水にてＵＳＰ１型溶出装置を用いて１００ｒｐｍで測定したとき、経口剤形が最初の３０分間でプロゲステロンの８０重量％を上回って放出するように経口剤形が試験管内での溶出速度を有する請求項１３の経口剤形。
【請求項２１】
経口剤形が、男性及び／又は女性の避妊。良性の前立前肥大、二次的な無月経症、線維症、分娩後の泌乳抑制、機能不全の子宮出血、子宮内膜症、閉経後ＨＲＴの治療、呼吸低下の治療、骨粗鬆症の予防及び治療、乳癌、子宮内膜癌、腎臓癌の管理、又はそれらの組み合わせから成る群から選択される１以上の状態を有するヒト対象に投与するために製剤化される請求項１３の経口剤形。
【請求項２２】
医薬経口剤形であって、
治療上有効な量のプロゲステロンと
薬学上許容可能なキャリアを含み、
経口剤形が、１２〜１８の炭素の炭素鎖長を有する食用油を実質的に含まず、
経口剤形が、男性及び／又は女性の避妊。良性の前立前肥大、二次的な無月経症、線維症、分娩後の泌乳抑制、機能不全の子宮出血、子宮内膜症、閉経後ＨＲＴの治療、呼吸低下の治療、骨粗鬆症の予防及び治療、乳癌、子宮内膜癌、腎臓癌の管理、又はそれらの組み合わせから成る群から選択される１以上の状態を有するヒト対象に投与するために製剤化される経口剤形。
【請求項２３】
剤形が錠剤又はカプセルである請求項２２の経口剤形。
【請求項２４】
２．０％（ｗ／ｖ）のラウリル硫酸ナトリウム入りの９００ｍＬの脱イオン水にてＵＳＰ１型溶出装置を用いて１００ｒｐｍで測定したとき、経口剤形が最初の３０分間でプロゲステロンの８０重量％を上回って放出するように経口剤形が試験管内での溶出速度を有する請求項２２の経口剤形。
【請求項２５】
請求項１〜２４のいずれかに記載の経口剤形を提供することと、前記経口剤形を対象に経口投与することを含む、対象にプロゲステロン療法を提供する方法。
【請求項２６】
対象にプロゲステロン療法を提供するための薬物の調製におけるプロゲステロンの使用であって、前記薬物が請求項１〜２４のいずれかに記載の経口剤形を含む、使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、プロゲステロン組成物、経口剤形及び関連する方法に関する。従って、本発明は、化学、薬学、医学及び他の保健科学の分野に関与する。
【背景技術】
【０００２】
Ｐ４（プレグン−４−エン−３,２０−ジオン）としても知られるプロゲステロンは、女性の月経周期、ヒトや他の種の妊娠（妊娠を支援する）及び胚発生に関与するＣ−２１ステロイドホルモンである。プロゲステロンはプロゲストゲンと呼ばれるホルモンの部類に属し、天然に存在するヒトの主なプロゲストゲンである。プロゲステロンは、結合型エストロゲン錠剤を服用している子宮摘出をしていない閉経後の女性における子宮内膜増殖症、二次的無月経症の治療、及び、たとえば、体外受精（ＩＶＦ）のような生殖補助医療（ＡＲＴ）における妊娠の支援を含む種々の治療法にて、及び排卵性出血を制御するのに使用されている。
【０００３】
経口で投与されたプロゲステロンは、消化管、腸壁及び肝臓にて幾つかの連続した代謝段階を経験する。第１の段階は、５α−還元酵素活性を有する腸内細菌との接触、次いで５α−還元酵素活性を有し、ステロイドのグルクロン酸との結合も開始する腸壁、主として上部消化管壁との接触である。第２の段階は、門脈血系における循環の後の肝臓酵素との接触である。女性における肝細胞は、主として５α−還元酵素及び２０α−水酸化酵素の活性を発現している。３α−ＯＨ−５α−プレグナン−２０−オンはアロプレグナノロンとして知られ、３α−ＯＨ−５α−プレグナン−２０−オンはプレグナノロンとして知られる。代謝体の双方はまとめて「プレグナン」代謝体として扱うことができる。
【０００４】
プレグナン代謝体は、プロゲステロンとは異なって、神経ステロイドであり、ＧＡＢＡＡ受容体にて活性のあるアゴニストである。プレグナン代謝体のようなＧＡＢＡＡ受容体アゴニストの高用量は、眩暈、鎮静、催眠及び不安緩解を誘導し、抗癲癇性である。従って、低下したレベルのプレグナン代謝体は、鎮静、眩暈及び催眠のような有意な有害事象を起こさずに許容できるプロゲステロン療法を提供する。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明は、プロゲステロンを含有する医薬経口剤形及び関連する方法を提供する。経口剤形はそれぞれ薬学上許容可能なキャリアと同様にある量のプロゲステロンを含むことができる。経口剤形は、以下の特徴：放射性免疫アッセイ及び同等の方法で測定したとき、経口剤形が、プロゲステロン組成物の単回用量の投与後、約１０００ナノモル／Ｌ未満のプレグナン代謝体の平均血漿レベルを生じる；経口剤形が約１０：１未満のプレグナン代謝体とプロゲステロンの平均血漿レベルの比を生じる；２．０％（ｗ／ｖ）のラウリル硫酸ナトリウム入りの９００ｍＬの脱イオン水にてＵＳＰ１型溶出装置を用いて１００ｒｐｍで測定したとき、試験管内にて、経口剤形が最初の３０分間でプロゲステロンの少なくとも１０重量％を放出するように又は経口剤形が最初の４時間でプロゲステロンの少なくとも約４５重量％を放出するように溶出速度を有する；及び放射性免疫アッセイ及び同等の方法で測定したとき、経口剤形が１．５×１０−６時間／ｍＬ：１を超える投与されたプロゲステロンの量に対する平均血漿プロゲステロンＡＵＣの比を生じる；の少なくとも１つを有するように製剤化することができる。経口剤形は、上部消化管での薬剤の放出を飛ばして先に進むように標的化された送達のために設計し、遅延させ、又は腸溶性にすることができる。
【０００６】
本発明は、胚の受胎及び保持のための生殖補助医療と共に早期黄体期におけるプロゲステロンの補完を含む妊娠支援における組成物の特定の使用及び関連する方法を提供する。「黄体期欠損」を治療すること又は早期妊娠損失又は臨床的な自然流産を含む流産（妊娠２３週未満の胎児の喪失）を治療することも自然の周期の間に提供することができる。本発明はまた、早産の産科既往を持つ又は第２期中期（妊娠１６〜２４週）の早期頸部開口のある妊娠の支援を必要とする無症候性及び症候性の女性を、早産（＜３７週）の予防のための及び胎児の神経保護を含む新生児転帰を改善する治療として経口プロゲステロンで補完するためのメカニズム及び／又は方法も提供する。組成物の特定の使用及び関連する方法は、妊娠以外の支援、たとえば、男性及び／又は女性の避妊、良性の前立前肥大、二次的な無月経症、線維症、分娩後の泌乳抑制、機能不全の子宮出血、子宮内膜症、閉経後ＨＲＴの治療、呼吸低下の治療、骨粗鬆症の予防及び治療、乳癌、子宮内膜癌、腎臓癌の管理、又はそれらの組み合わせに使用することもできる。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
その上さらなる実施形態では、妊娠女性の膣分泌における黄体期後の胎児性フィブロネクチンのレベルの上昇を遅らせる方法が本発明に包含される。態様の１つでは、そのような方法は、妊娠支援を必要とする女性に少なくとも５０ｍｇ／日のプロゲステロンを毎日経口で投与することによって少なくとも妊娠１６週目である女性にて少なくとも５０ｎｇ／ｍｌの膣分泌における黄体期後の胎児性フィブロネクチンのレベルの上昇を遅らせることを含み得る。
【０００８】
別の実施形態では、本発明の剤形をアンドロゲンとの併用で投与することができる。一実施形態では、アンドロゲンはテストステロン又はテストステロンエステルであることができる。別の実施形態では、テストステロンエステルはテストステロンウンデカノエートであることができる。アンドロゲンは同一剤形に組み入れることができ、又は同時投与用の別の経口剤形にあることができる。
【０００９】
本発明にはまた、プロゲステロンの経口投与に関連する眩暈又は鎮静を含む有害な副作用を軽減する又は予防する方法も含まれる。方法は、対象に本明細書で言及されるような経口剤形を投与することを含むことができる。眩暈の軽減は、落花生油に懸濁された同等のプロゲステロンＡＵＣ値を提供する微粉化プロゲステロンを含有する剤形と比較して測定することができる。
【００１０】
その上さらなる実施形態では、胎児性フィブロネクチンの上昇によって完全に又は部分的に特徴づけられる事象を含む、早産児、早期陣痛、又は流産の可能性を治療する又は予防する又は軽減する又はできるだけ抑える方法が提供される。一部の態様では、そのような方法は、その対象に本明細書で言及されるような経口剤形を投与することを含むことができる。
【図面の簡単な説明】
【００１１】
【図１】食用油に懸濁された１００ｍｇの微粉化プロゲステロンを含有する剤形（プロメトリウム（登録商標）と比べた本発明の特定の実施形態に係るプロゲステロン含有の経口剤形の試験管内放出特性のプロットを示す図である。
【図２】本発明の特定の実施形態に係るプロゲステロン含有の経口剤形の試験管内放出特性のプロットを示す図である。
【図３】摂食状態と絶食状態の双方における本発明の特定の実施形態に係るプロゲステロン経口剤形の経口投与を受けた数人の対象の血漿濃度のプロットを示す図である。
【図４】本発明の特定の実施形態を用いて様々なレベルの経口プロゲステロン投与を受けた妊娠支援を必要とする無症候性の女性における胎児性フィブロネクチンのレベルのプロットを示す図である。プロゲステロン投与を行わなかった対照も示す。
【図５】本発明の特定の実施形態に係るプロゲステロン含有の経口剤形の試験管内放出特性のプロットを示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
本発明の経口剤形及びプロゲステロンの送達と使用の方法を開示し、説明するまえに、本発明は本明細書で開示される特定の方法工程及び物質に限定されないが、当業者によって認識されるようにその同等物に拡大されることが理解されるべきである。本明細書で採用される用語は特定の実施形態を説明することのみを目的として使用され、限定を意図するものではないことも理解されるべきである。
【００１３】
単数形態、「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」は文脈が明瞭に指示しない限り、複数の参照を含むことが言及されるべきである。従って、「ａｎ賦形剤」は１以上のそのような賦形剤への参照を含み、「ｔｈｅキャリア」への参照は１以上のそのようなキャリアへの参照を含む。
定義
【００１４】
本明細書で使用されるとき、「薬剤」、「活性剤」、「生体活性剤」、「医薬活性剤」、「治療活性剤」及び「医薬」は相互交換可能に使用されて、十分量又は有効量で対象に投与された際、測定可能な特定された又は選択された生理活性を有する剤又は物質を指し得る。用語「薬剤」は、多数の薬剤及びプロドラッグが特定の生理活性を有することが知られているので明らかに本定義によって包含されることが理解されるべきである。これらの専門用語は薬学及び医学の技術で周知である。さらに、これらの用語が使用される場合、又は特定の活性剤が名称若しくはカテゴリーによって具体的に特定される場合、そのような言及は、文脈又は科学的な原理が明瞭に指示しない限り、活性剤自体を含むと同様に、プロドラッグ、活性代謝体、異性体等を含むが、これらに限定されないそれに有意に関連する薬学上許容可能な塩、エステル又は化合物も含むように意図されることが理解される。
【００１５】
本明細書で使用されるとき、用語「再発性の」は、同一相手に関して又はそれに無関係に、以前の生児出生に関して又はそれに無関係に「流産」、「早産」等のような少なくとも１つの事象の反復又は再発を指すのに使用される。
【００１６】
本明細書で使用されるとき、用語「治療」は、プロゲステロンの投与と併せて使用される場合、無症候性又は症候性のいずれかである対象へのプロゲステロンの投与を指す。言い換えれば、「治療」は、状態に関連する症状を軽減する又は排除することの双方であることができ、又はそれは、予防的治療、すなわち、症状の発生を防ぐことであることができる。そのような予防的治療は、状態の予防とも呼ばれ得る。
【００１７】
本明細書で使用されるとき、用語「製剤」及び「組成物」は相互交換可能に使用され、２以上の化合物、要素又は分子の混合物を指す。一部の態様では、用語「製剤」及び「組成物」を用いて１以上の活性剤のキャリア又は他の賦形剤との混合物を指してもよい。さらに、用語「剤形」は、対象への投与のための構成で提供される１以上の製剤又は組成物を含むことができる。上記の用語のいずれかが用語「経口」によって修飾される場合、そのような用語は対象への経口投与のために製剤化される及びそれが意図される組成物、製剤又は剤形を指す。
【００１８】
本明細書で使用されるとき、「キャリア」又は「薬学上許容可能なキャリア」は、薬剤が組み合せられて対象への送達のための特定の投与製剤を達成し得る物質を指す。本発明の一部の態様では、使用されるキャリアは薬剤送達を向上させてもよいし、向上させなくてもよい。さらに、キャリア又は少なくともその一部は薬剤と共に対象への投与に好適でなければならない。
【００１９】
本明細書で使用されるとき、「対象」は薬剤組成物の投与又は本発明の方法から利益を与えられ得る哺乳類を指す。対象の例にはヒトが挙げられ、また、たとえば、ウマ、ブタ、ウシ、イヌ、ネコ、ウサギ及び水生哺乳類のような他の哺乳類も挙げられる。特定の態様の１つでは、対象はヒトである。別の態様では、対象は女性である。さらに別の態様では本発明の経口剤形は妊娠の支援を必要とする女性のためのものである。別の態様では、女性は３０歳以上の年齢であり得る。
【００２０】
用語「経口投与」は、経口剤形を飲み込む、噛む、又は吸引する又は飲むことによって活性剤を投与することができる投与の方法を表す。そのような固体又は液体の経口剤形は従来、口及び／又は口腔を越えて消化管にて活性剤を実質的に放出する及び／又は送達するように意図される。固体剤形の例には、口又は口腔にて薬剤を実質的に放出しない従来の錠剤、多層錠剤、カプセル、カプレット等が挙げられる。
【００２１】
本明細書で使用されるとき、用語「放出」、「放出速度」は相互交換可能に使用されて、薬剤を含むが、それに限定されない物質の剤形からの周辺環境、たとえば、試験管内又は生体内の水性媒体への放出又は遊離を指す。用語「制御放出」、「徐放性放出」、「特注放出」、「拍動性放出」、「標的放出」、「調節放出」、「遅延放出」及び「持続放出」は相互交換可能に使用され、最初の３０分間で少なくとも９５％の薬剤を放出する等用量の即時放出（ＩＲ）型剤形からの最初の２５％の活性剤の放出よりも最初の２５％の活性剤の放出に関して少なくとも１０％遅い時間で標的環境又は標的媒体への剤形又はその成分（製剤及び／又は組成物）の少なくとも１つからの活性剤（単数）又は活性剤（複数）の放出を指す。遅延放出が遅延即時放出又は遅延徐放性放出であり得ることは注目に値する。一実施形態では、「制御放出」、「徐放性放出」、「特注放出」、「拍動性放出」、「標的放出」、「調節放出」、「遅延放出」及び「持続放出」の方式又は組成物は、最初の３０分間で少なくとも９５％の薬剤を放出する等用量の即時放出（ＩＲ）型剤形からの最初の２５％の活性剤の放出よりも最初の２５％の活性剤の放出に関して少なくとも２０％遅い時間で標的環境又は標的媒体への剤形からの活性剤（単数）又は活性剤（複数）の放出を提供することができる。
【００２２】
本明細書で使用されるとき、精神測定法である「衝動眼球速度（ＳＥＶ）」は以下の試験方法：対象の頭部を動かないようにし、眼の前に置いた発光物体を眼の前で左又は右に特定の角度で動かし、眼球が動いて光を追う速度を時間の関数として測定する；を用いて測定することができる。
【００２３】
本明細書で使用されるとき、用語「妊娠支援」は、本発明の経口剤形の機能性を説明するのに使用される場合、早産、早期陣痛及び流産を含むが、これらには限定されない、発端から出生までの間での望ましくない妊娠の状態の発生を遅らせること又は防ぐことを指すことができる。妊娠支援は妊娠女性、胎児又はその双方にとって改善された妊娠の質を提供することができる。さらに、妊娠支援はまた妊娠を目指す女性にとっての高い受精率を含むこともできる。
【００２４】
本明細書で使用されるとき、所与の製剤にて特定の組成物又は成分又は構成成分の存在又は欠如を指すとき、用語「実質的に含まない」は、存在するならば、成分が製剤の軽微な構成成分又は不純物のみを形成するように、製剤からの成分の完全な又は完全に近い欠如を指す。たとえば、食用油を実質的に含まない組成物は市販の界面活性剤又は他の市販の非食用油組成物に存在し得る食用油不純物を少量含有してもよい。態様の１つでは、食用油を実質的に含まない製剤は、製剤にて存在する１０重量％未満の食用油を有し得る。別の態様では、油を実質的に含まない製剤は、製剤にて存在する５重量％未満の食用油を有し得る。さらに別の態様では、食用油を実質的に含まない製剤は、製剤にて存在する２．５重量％未満の食用油を有し得る。
【００２５】
本明細書で使用されるとき、「食用油」は哺乳類によって安全に消費され得る任意の油である。これらの油は一般に、医薬用途又は料理用途に安全であると一般にみなされる油から選択されるであろう。本発明に好適な油には、ベニバナ油、亜麻仁油、大豆油、コーン油、ヒマワリ油、ゴマ油、オリーブ油、綿実油、アマニ油、ニシン油が挙げられるが、これらに限定されない。本発明の目的で、「食用油」の主要な特徴は、それらが１２〜１８の炭素鎖長を持つ長鎖脂肪酸のトリグリセリドであること、及びオメガ脂肪酸を含有する油、たとえば、魚油、アマニ油、藻油等のような２０を超える炭素鎖長を有する油を含まないことである。
【００２６】
用語「放出修正剤」、「放出調節剤」及び「放出調整剤」は相互交換可能に使用され、水性の使用環境に暴露された際、組成物又は剤形の内容物の少なくとも１つの放出速度を変える、遅らせる、標的化する、高める又は低下させる又はさもなければ特注することができる薬学上許容可能な剤又は用具を指す。
【００２７】
「浸透圧剤」によって使用の環境から剤形のコアの中への水の輸送についての駆動力を創る剤を意味する。
【００２８】
本明細書で使用されるとき、薬剤の「有効量」又は「治療上有効な量」は、薬剤が有効であることが分かっている状態を治療することにおいて治療成績を達成するのに非毒性で、しかし、十分な薬剤の量を指す。種々の生物因子が意図される課題を実施する物質の能力に影響を及ぼし得ることが理解される。従って、「有効量」又は「治療上有効な量」は、場合によってはそのような生物因子に左右され得る。さらに、治療効果の達成が当該技術で既知の評価を用いて医師又は資格のある医療関係者によって測定され得る一方で、個々の変異及び治療への応答が治療効果の達成を幾分主観的な判断にしていることが認識される。有効量の決定は薬学及び医学の当業者の十分な範囲内にある。たとえば、参照によって本明細書に組み入れられるＭｅｉｎｅｒ及びＴｏｎａｓｃｉａの「Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｔｒｉａｌｓ：Ｄｅｓｉｇｎ、Ｃｏｎｄｕｃｔ  ａｎｄ  Ａｎａｌｙｓｉｓ」、Ｍｏｎｏｇｒａｐｈｓ  ｉｎ  Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｂｉｏｓｔａｔｉｓｔｉｃｓ、第８巻、（１９８６年）を参照のこと。
【００２９】
血清のプロゲステロンは、ＬＣ／ＭＳのような特定の方法によって、又はさほど特定ではない放射性免疫アッセイ（ＲＩＡ）、たとえば、Ａｄｖｉａ  Ｃｅｎｔａｕｒ（登録商標）システムによって分析することができる。言及されない限り、本発明のデータはＲＩＡに基づく。Ａｄｖｉａ  Ｃｅｎｔａｕｒ（登録商標）プロゲステロンアッセイは、直接化学発光法を用いた競合免疫アッセイである。対象試料におけるプロゲステロンは「Ｌｉｔｅ試薬」におけるアクリジニウムエステル標識したマウスの抗プロゲステロンモノクローナル抗体に結合する。未結合の抗体は、「固相」にて常磁性粒子に共有結合したプロゲステロン誘導体に結合する。酸又は塩基の試薬が化学発光反応を開始する。対象の試料に存在するプロゲステロンの量とシステムによって検出される相対的光単位（ＲＬＵ）の量の間に反比例関係が存在する。対象の検体及び試薬すべては機器によって自動的にピペッティングされる。結果は、プロゲステロンの既知の濃度の曲線（較正曲線）で算出される。アッセイ全体を通して既知の濃度の対照を使用する。同様に、クロマトグラフィのような特定の方法によって血清におけるプレグナン代謝体を分析することができる。安定な同位元素の希釈を伴ったガスクロマトグラフィ／質量分光法によって５α−及び５β−プレグナノロンの測定を実施することができる。手短には、重水素標識した既知の量の類似体を血漿試料に加え、次いで平衡化し、抽出する。ＳｅｐｈａｄｅｘＬＨ−２０を用いた液体クロマトグラフィによって抽出物を精製し、誘導体化し、それぞれ天然の及び標識したプレグナノロンのヘプタフルオロブチレートの特徴的なイオンに相当する名目上の質量ｍ／ｚ４９６及び５００にて、選択されたイオンのモニタリングを実施する。
【００３０】
任意の化合物の血漿レベルの相対的な比較は同一アッセイ法にて行われるべきであり、アッセイの特異性についての矛盾を調整するように補正が行われなければならないことが理解されなければならない。
【００３１】
本明細書で使用されるとき、用語「約」は、所与の値が端点を「少し上回る」又は「少し下回る」ことを提供することによって数的範囲の端点に柔軟性を提供するのに使用される。
【００３２】
本明細書で使用されるとき、複数の品目、構造要素、組成要素及び／又は物質は都合上共通のリストにて提示され得る。しかしながら、これらのリストはリストの各メンバーが別々の且つ独特のメンバーとして個々に特定されるかのように解釈されるべきである。従って、そのようなリストの個々のメンバーは、それとは反対の指示なしで共通する群におけるその提示に単に基づいて同一リストの他のメンバーの事実上の同等物として解釈されるべきではない。
【００３３】
濃度、量、レベル及び他の数的データは本明細書では範囲形式で表され得る又は提示され得る。単に都合上及び簡潔さのためにそのような範囲形式を使用するので、範囲の限界として明白に言及される数値を含むだけでなく、各数値及び部分範囲が明白に言及されるかのようにその範囲内に包含される個々の数値又は部分範囲すべても含むように柔軟に解釈されるべきである。説明のように、「約１〜約５」の数的範囲は、約１〜約５の明白に言及される値だけを含むのではなく、指示された範囲の中での個々の値及び部分範囲も含むように解釈されるべきである。従って、この数的範囲に含まれるのは、たとえば、２、３及び４のような個々の数値並びに個々に１、２、３、4、及び５と同様に１〜３、２〜４及び３〜５のような部分範囲である。この同様の原理は最低又は最高としてたった１つの数値が言及される範囲に適用される。さらに、そのような解釈は範囲の広がり又は記載される特徴にかかわりなく適用されるべきである。
発明
【００３４】
今や本発明の好まれる実施形態が詳細に参照される。本発明が好まれる実施形態と併せて記載される一方で、本発明をそれら好まれる実施形態に限定するように意図されないことが理解されるであろう。それとは反対に、添付の特許請求の範囲によって定義されるような本発明の精神と範囲の中に含まれ得るように代替、変異、改変及び同等物を網羅することが意図される。
【００３５】
プロゲステロンの補完が一部の高リスクの女性にて早産（ＰＴＢ）を防ぐことができることが発見されているが、その作用機序はよく分かっていない。ＰＴＢの３分の１は早産児の早期破水（ＰＰＲＯＭ）に関連している。理論に制限されないで、プロゲステロンは本質的な免疫調節剤であるという仮説が立てられている。それは、種々の増殖因子、サイトカイン、細胞接着分子及び脱落膜タンパク質の調節、発現及び阻害に重要な役割を担っている。それは、胎膜の炎症誘発性サイトカインが誘導するアポトーシスを阻止し、それによってＰＰＲＯＭ及びＰＴＢを防ぎ得る。プロゲステロンは胎膜にて基本的な及びＴＮＦα誘導のアポトーシスを阻害する。このことは、プロゲステロンの補完が一部の高リスクの女性でＰＰＲＯＭ及びＰＴＢを防ぐメカニズムを部分的に説明し得る。女性では、典型的なプロゲステロンのレベルは、月経周期の排卵前期の間は相対的に低く、排卵後上昇し、黄体期の間上昇する。プロゲステロンのレベルは排卵前では＜２ｎｇ／ｍｌ及び排卵後では＞５ｎｇ／ｍｌとなる傾向がある。妊娠のプロゲステロン支援における黄体／胎盤シフトの開始と共に、レベルはさらに上昇し始め、臨月では１００〜２００ｎｇ／ｍｌに達し得る。胎盤の分娩後及び授乳中、プロゲステロンのレベルは非常に低い。
【００３６】
妊娠中、血清プロゲステロンのレベルは、子宮内死、早期陣痛、切迫早期陣痛、早期破水、羊膜炎及び胎盤早期剥離にて低下することが示されている。プロゲステロンは、以下の状態又は事象：自然流産歴、自然流産の再発歴、死産歴、早産歴（＜３７週）、以前の早期破水（＜３７週）又はＰＲＯＭの既往、妊娠に関連した高血圧症又は妊娠中毒症の既往歴、胎盤早期剥離の既往歴を有する女性における自然流産、切迫早期陣痛又は子宮頸部縫合術、多胎妊娠、一次的又は二次的な不妊、先天的な子宮異常又は内因性プロゲステロンのレベルが正常の妊娠よりも低い他の状態を治療する又は予防するために妊娠中に使用する可能性を有する。
【００３７】
主要な及び二次的な評価基準を用いて特定の対象についてプロゲステロン補完療法の必要性及び／又は有効性を判定することができる。早産及び早期陣痛についての典型的な主要な及び二次的な評価基準には、限定しないで
主要評価基準（母体）
１．周産期死亡率
２．早産（妊娠３２週未満）
３．早産（妊娠３４週未満）
４．早産（妊娠３７週未満）
５．幼児期の経過観察での主要な神経／発達のハンディキャップ
二次的評価基準（母体）
１．切迫早産
２．自然前期破水
３．有害な薬剤反応
４．妊娠延長（無作為化と出生の間の間隔）
５．出生の方式
６．妊娠中の入院回数
７．治療法による満足
８．子宮収縮抑制剤の使用
二次的評価基準（乳児）
１．満３７週前の出生
２．満３４週前の出生
３．満３２週前の出生
４．満２８週前の出生
５．在胎月齢について３％より少ない出生体重
６．２５００グラムより少ない出生体重
７．５分間で７より低いＡｐｇａｒスコア
８．呼吸窮迫症候群
９．呼吸器の使用
１０．呼吸器の持続時間
１１．脳室内出血−等級ＩＩＩ又はＩＶ
１２．脳室周囲白質軟化症
１３．未熟児網膜症
１４．未熟児網膜症−等級ＩＩＩ又はＩＶ
１５．慢性肺疾患
１６．壊死性腸炎
１７．新生児敗血症
１８．胎児死亡
１９．新生児死亡
２０．新生児集中治療室への入院
２１．新生児の入院の長さ
２２．催奇形性効果（女児乳児における男性化含む）
二次的評価基準（小児）
１．主な感覚神経障害（法的盲目、補聴器必要とする感覚神経的な難聴、中程度又は重度の脳性麻痺、又は発達麻痺又は知的障害のいずれかとして定義される）
２．発達遅延
３．知的障害
４．運動障害
５．視覚障害
６．盲目
７．難聴
８．聴覚障害
９．脳性麻痺
１０．小児の行動
１１．小児の気質
１２．学習困難
１３．幼児期の経過観察での成長評価（体重、頭周、身長、皮膚のひだの厚さ）
体外受精
１．主要評価基準
１．１．妊娠率
１．２．生存出生
１．３．進行中の妊娠率
１．４．妊娠６〜８週目での胎児の心臓の活動の超音波による証拠として定義される臨床的妊娠
１．５．心拍によって測定される胎児の生命力
１．６．早期の妊娠不調について医学的治療を受けた２４〜４８時間後の完全流産の比率
２．二次的評価基準
２．１．臨床的な妊娠
２．２．周期取り消し比率
２．３．生成された卵母細胞の数
２．４．生成された胎児の数
２．５．血清ホルモンの上昇
２．６．卵胞液の評価
２．７．エストラジオールのピークレベル
２．８．卵巣刺激の間に必要とされる性腺刺激ホルモンのアンプル
２．９．卵巣刺激の日数
２．１０．回収された卵母細胞の数
２．１１．移された胎児の数
２．１２．凍結された胎児の数
２．１３．胎児の等級
２．１４．着床率
２．１５．流産率
２．１６．妊娠の転帰
２．１７．受胎産物の排出までの時間である１週間目での完全流産比率、流産率と血清プロゲステロン及び妊娠不調との相関、出血日数及び患者の満足
２．１８．卵巣の応答［制御された卵巣の刺激及び卵の採取手順の完了の際に評価される］
流産
１．主要評価
１．１．流産
１．２．１２週までの早期流産
１．３．１２週以降、２３週未満での流産
１．４．サイトカインの比率、ＩＦＮ／ＩＬ−１０
１．５．妊娠８週及び１２週での臨床的妊娠率
２．二次的評価
２．１．母体
ａ．疼痛緩和（切迫流産）
ｂ．「つわり」−激しい頭痛の重症度
ｃ．吐き気、乳房の圧痛
ｄ．報告された血栓塞栓事象
ｅ．血栓溶解事象
ｆ．鬱病
ｇ．特別治療室への入院
ｈ．その後の受精率
ｉ．ＰＩＢＦレベル
ｊ．子宮収縮頻度
２．２．小児
ａ．早産
ｂ．死産
ｃ．新生児死亡
ｄ．２５００ｇ未満の低体重出生
ｅ．胎児の生殖器異常
ｆ．催奇形性効果（正常な胎児の発達を損傷する）
ｇ．特別治療室への入院
２．３．一般
ａ．子宮内胎児死亡
ｂ．死産
ｃ．胎児の
ｄ．生化学的で臨床的な妊娠パラメータをモニタリングし、血清プロゲステロンを毎週評価することによる妊娠転帰の予備解析
ｅ．生存出生率、周期取り消し率、自然流産の比率、生化学的な妊娠の比率、子宮外妊娠の比率。
【００３８】
幾つかの生体マーカーが早産（ＰＴＢ）を予測することに関与している。症候性の女性の間では、ＰＴＢの予測について尤度比（ＬＲ＋）は、羊水（ＡＦ）インターロイキン−６（ＩＬ−６）、ＡＦウレアプラズマウレアリチカム、同様に子宮頸部ＩＬ−６、子宮頸部ＩＬ−８及び子宮頸部長（ＣＬ）から成る複合マーカーを用いて１０より大きいことが知られている。ＬＲ＋はまた血清Ｃ反応性タンパク質（ＣＲＰ）については５〜１０の間であることも知られている。２．５〜５の間のＬＲ＋は、血清のコルチコトロピンが放出するホルモン（ＣＲＨ）、子宮頸部ＩＬ−６、血清レラキシンについて報告された。無症候性の女性では、ＡＦＵウレアリチカム並びに５つの個々のマーカーであるｆＦＮ、ＣＬ、血清α−フェトタンパク質（ＡＦＰ）、血清アルカリホスファターゼ及び血清顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）から成る多重マーカーが１０超えるＬＲ＋でＰＴＢを予測する。血清レラキシン及びＣＬについてはＬＲ＋は５〜１０の間だった。血清アルカリホスファターゼ、唾液エストリオール、血清ＣＲＨ、血清Ｇ−ＣＳＦ、子宮頸部ＩＬ−６、ＡＦのＩＬ−６、子宮頸部ｆＦＮ、ＡＦＰ及びクラミジアについて報告されたＬＲ＋はすべて２．５〜５の間の範囲だった。最終的に２．５を下回るＬＲ＋は血清フェリチン、血清ＣＲＰ、ＢＶ及び子宮頸部フェリチンについて記録されている。
【００３９】
流産及び流産の可能性は、幾つかの考え方：（Ａ）２０週前に子宮からの出血が起きるが、子宮頸部は閉じており、胎児は生存している場合の切迫流産又は流産の可能性；（Ｂ）不可避の堕胎又は流産（不可避−特に、２０週になる前に子宮からの出血があり、子宮頸部が開いているが、胎児も胎盤も女性の体外に出ていないのであれば、それを止めることができないことを意味する）−胎児の周りの膜は破裂（破壊）していてもよく、していなくてもよい；（Ｃ）不完全な堕胎又は流産−妊娠２０週になる前に胎盤又は胎児の一部が体外に出ているが、胎盤又は胎児の一部は子宮内に残る場合；（Ｄ）完全な流産−胎児及び胎盤の周りの膜すべての完全な排出及び２０週前の子宮頸部の閉鎖；（Ｅ）稽留流産又は流産−胎児も胎盤も子宮から放出されていない妊娠２０週以前の胎児の死；（Ｆ）再発流産−連続して２回以上すでに流産した後で女性が再発流産であると言われる；（Ｇ）枯死卵又は胚性妊娠−胎嚢が子宮の内部で形成するが、７週後、胎児が存在しない場合に起きる；に分類することができる。
【００４０】
受胎２６週の範囲内で異常な痛みと共に又はそれを伴わずに膣出血で示されるような切迫流産は、妊娠の一般的な合併症である。それは認識された妊娠の約２０％で生じる。流産のリスクは高齢の女性及び流産の既往歴のある女性で高まる。
【００４１】
血清における低レベルのプロゲステロン又はヒト絨毛性性腺刺激ホルモン（ｈＣＧ）は流産のリスク因子である。切迫流産は妊娠女性にとって相当なストレス及び不安の原因となる。診断基準の１つは低い血清プロゲステロンであるが、レベルは早期妊娠の間広く変化し、後期の低下は機能不全である胎盤に起因し得る。それにもかかわらず、黄体の支援は切迫流産の管理に広く使用される。最初の３ヵ月の妊娠は低下する血清プロゲステロンのレベルによって流産のリスクを示す。＜５ｎｇ／ｍｌのレベルは２０〜２５ｎｇ／ｍｌのレベルでたった８％であることに比べて８６％の症例で自然流産に関連していた。１４ｎｇ／ｍｌの閾値が生存可能な妊娠と継続しない妊娠の間を識別すると報告されている。たとえば、腫瘍マーカーＣＡ−１２５、インヒビンＡ、アナンダミド及びプロゲステロン誘導の遮断因子（ＰＩＢＦ）のような他の母体の血清生体マーカーも流産のリスクの良好な指標である。
【００４２】
妊娠におけるプロゲステロンの複雑な役割は、母体の免疫応答の調節という点でますます認識されるようになっている。正常な妊娠の間、防御的なＴヘルパー（Ｔｈ）−２が優勢なサイトカインの均衡（たとえば、インターロイキン（ＩＬ）−１及びＩＬ−１０）に向かい、且つＴｈ−１サイトカイン（たとえば、ＩＬ−１２及びインターフェロン−γ）から離れるシフトがある。Ｔｈ−１サイトカインとＴｈ−２サイトカインの比、たとえば、ＩＦＮとＩＬ−１０の比を用いて流産の可能性をモニターし、代理マーカーとして流産を治療する又は予防するためのプロゲステロン投与の利益をモニターする。Ｔｈ−２サイトカインに向かうシフトは、プロゲステロンの存在下で活性化されたリンパ球によって合成されるＰＩＢＦにより促進される。胎児に向かう炎症反応及び血栓反応をＰＩＢＦが妨げる他のメカニズムには、非対称性で非細胞障害性のブロッキング抗体の増加及びナチュラルキラー（ＮＫ）細胞の脱顆粒の阻止が挙げられる。ＰＩＢＦのレベルは流産に終わる妊娠にて上昇することができないことも分かっている。プロゲステロンはまた、プロスタグランジンの合成を抑制し、それによって子宮の平滑筋組織を弛緩させ、流産を生じ得る不適切な収縮を防ぐことによって直接的な医薬効果も有する。
【００４３】
本発明の経口剤形及び方法はほとんどの女性対象で使用することができるが、本発明の経口プロゲステロンを服用するのに最も好適な患者は、以下の状態、症状及び／又は必要性：（１）抗炎症剤を必要としている；（２）早期（第１の３ヵ月）妊娠におけるＣａｖｇ＜１４ｎｇ／ｍｌのベースラインのプロゲステロン又は後期（第２及び第３の３ヵ月）妊娠における５０ｎｇ／ｍｌ未満のＣａｖｇのベースラインのプロゲステロンレベルでプロゲステロンが欠乏している；（３）弱体化した胎膜をもたらし得る、タンパク質、コラーゲンの量を低下させるＳＥＲＰＩＮＨＩ遺伝子の遺伝的変異を有する；（４）子癇前症に関連するプロリルカルボキシペプチダーゼの遺伝的変異を有する；（５）Ｕｒｅａｐｌａｓｍａｕｒｅａｌｙｔｉｃｕｍ、Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａ  ｈｏｍｉｎｉｓ、Ｇａｒｄｎｅｒｅｌｌａ  ｖａｇｉｎａｌｉｓ、及びＰｅｐｔｏｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ及びＢａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ種を含む特定の細菌感染（細菌性膣炎）を有する；（６）早産児のリスクを示す異常な羊水メタボローム（羊水中に存在する代謝過程すべての合計）を有する；（７）平均総フタル酸暴露を越えていた；（８）異常な妊娠前の肥満度指数；（９）早期妊娠において膣の炎症性環境を有する；（１０）母体の血清で高いウロコルチンレベルを有する；（１１）家庭での子宮の活動のモニタリングによって注意されるような高い子宮の活動を示す；（１２）早期分娩を予想する唾液エストリオールのレベルに対して試験陽性；（１３）警告している胎児性フィブロネクチンのスクリーニング（ｆＦＳ）の結果を示す；（１４）Ｃｅｒｖｉｌｅｎｚ（商標）の有無にて子宮頸部超音波検査、又は経膣超音波又はデジタル検査によって測定されるような妊娠月齢に比べて異常に短い子宮頸部を示す；（１５）たとえば、腫瘍マーカーＣＡ−１２５、又はインヒビンＡ、又はアナンダミド又はプロゲステロンが誘導する阻止因子（ＰＩＢＦ）のような、母体血清での異常な生体マーカーを示す；（１６）たとえば、ＩＦＮとＩＬ−１０のようなＴｈ−１サイトカインとＴｈ−２サイトカインの不均衡な比を有する；の１以上を有する者である。
【００４４】
妊娠を維持することに加えて、本発明のプロゲステロン含有の経口製剤の他の使用の可能性には、（ａ）エストロゲン優勢を防ぐこと；（ｂ）新しい骨形成を刺激し、骨粗鬆症を防ぐ／反転すること；（ｃ）副腎皮質ホルモン（コルチコステロイド）に前駆体を提供すること；（ｄ）成人女性におけるニキビ、脂漏症、酒さ、乾癬及び角化症のような皮膚の種々の問題を治療すること；（ｅ）ミエリン鞘の産生を促進して神経線維を保護し、神経シグナルを加速すること；（ｆ）ＰＭＳ、閉経、分娩後鬱等に伴って起きる鬱病を管理すること；（ｇ）脳／脊髄の損傷、喫煙及び／又は出血から保護することが挙げられるが、これらに限定されない。
【００４５】
本発明は、プロゲステロン含有の医薬経口剤形及び関連する方法を提供する。経口剤形はそれぞれ、薬学上許容可能なキャリアと同様にある量のプロゲステロンを含むことができる。経口剤形は、以下の特徴：放射性免疫アッセイ及び同等の方法によって測定した場合、剤形が、プロゲステロンの単回用量の投与後、約１０００ナノモル／Ｌ未満のプレグナン代謝体の平均血漿レベルを生じる；剤形が、プロゲステロン組成物の単回用量の投与後、プレグナン代謝体レベルと元のプロゲステロンのレベルの比が約１０：１未満であるようなプレグナン代謝体の平均血漿レベルを生じる；２．０％（ｗ／ｖ）のラウリル硫酸ナトリウム入りの９００ｍＬの脱イオン水にてＵＳＰ１型溶出装置を用いて１００ｒｐｍで測定する場合、経口剤形が最初の３０分間で少なくとも１０％放出されるような試験管内での溶出速度を有する；２．０％（ｗ／ｖ）のラウリル硫酸ナトリウム入りの９００ｍＬの脱イオン水にてＵＳＰ１型溶出装置を用いて１００ｒｐｍで測定する場合、経口剤形が最初の４時間で少なくとも４５％放出されるような試験管内での溶出速度を有する；放射性免疫アッセイ及び同等の方法によって測定した場合、経口剤形が１．５×１０−６時間／ｍＬ：１を上回る平均血漿プロゲステロンＡＵＣと投与されたプロゲステロンの量の比を生じる；の少なくとも１つを有するように製剤化することができる。一実施形態では、経口剤形は最初の３０分間でプロゲステロンの少なくとも３０重量％を放出することができる。
【００４６】
別の実施形態では、経口剤形はプロゲステロン組成物の単回用量の投与後、プレグナン代謝体と元のプロゲステロンのレベルの比が２．５：１未満であるようにプレグナン代謝体の平均血漿レベルを生じる。別の実施形態では、経口剤形はプロゲステロン組成物の単回用量の投与後、プレグナン代謝体と元のプロゲステロンのレベルの比が１：１未満であるようにプレグナン代謝体の平均血漿レベルを生じる。
【００４７】
別の実施形態では、経口剤形は以下の特徴：放射性免疫アッセイ及び同等の方法によって測定した場合、経口剤形が、プロゲステロン組成物の単回用量の投与後、約５００ナノモル／Ｌ未満のプレグナン代謝体の平均血漿レベルを生じる；の少なくとも１つを有するように製剤化することができる。別の実施形態では、経口剤形は以下の特徴：放射性免疫アッセイ及び同等の方法によって測定した場合、経口剤形が、プロゲステロン組成物の単回用量の投与後、約２５０ナノモル／Ｌ未満のプレグナン代謝体の平均血漿レベルを生じる；の少なくとも１つを有するように製剤化することができる。
【００４８】
さらなる実施形態では、本発明の剤形の使用方法は２００ｍｇ未満の用量のプロゲステロンを１日当たり所与の２回以上使用することから成り、方法は女性に投与した後、プレグナン代謝体レベルと元のプロゲステロンのレベルの比が１０：１未満であるようなプレグナン代謝体の平均血漿レベルを生じる。
【００４９】
さらなる実施形態では、本発明の経口剤形は、単回又は複数回用量の投与に基づいて１．７〜１２．８のプロゲステロンのＣｍａｘとＣｍｉｎの比を生じるように製剤化することができる。別の実施形態では、経口剤形は、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳによって測定した場合、投与後１２時間で約０．３ｎｇ／ｍＬ〜約１．５ｎｇ／ｍＬのプロゲステロン血漿濃度、及び投与後２４時間で約０．１ｎｇ／ｍＬ〜約０．８ｎｇ／ｍＬのプロゲステロン血漿濃度を提供するように製剤化することができる。別の実施形態では、経口剤形は、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳによって測定した場合、複数回投与の際、０．３５ｎｇ／ｍＬ〜１．６５ｎｇ／ｍＬの最低プロゲステロン血漿濃度を提供するように製剤化することができる。さらに別の実施形態では、経口剤形は、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳによって測定した場合、１．０ｎｇ／ｍＬ〜９．５ｎｇ／ｍＬの最高プロゲステロン血漿濃度を提供するように製剤化することができる。
【００５０】
さらなる実施形態では、本発明の剤形の使用方法は、標準の脂肪食のような脂肪又はカロリーに富む食物と同時に与える２００ｍｇ未満の用量のプロゲステロンを使用することから成り、方法は、女性に投与した後、プレグナン代謝体レベルと元のプロゲステロンのレベルの比が１０：１未満であるようなプレグナン代謝体の平均血漿レベルを生じる。
【００５１】
その上さらなる実施形態では、少なくとも妊娠１６週である女性における少なくとも５０ｎｇ／ｍＬの黄体期後の胎児性フィブロネクチンレベルの上昇を遅らせる方法。方法は、少なくとも５０ｍｇ／日のプロゲステロンを女性に毎日経口で投与することを含む。本発明の経口剤形がこの方法の投与の手段として使用され得ることは注目に値する。さらに、治療が必要な女性は早産について無症候性又は症候性であり得る。
【００５２】
本開示はまた、プロゲステロンの経口投与に関連する眩暈を防ぐ又は軽減する方法も含む。方法は、本明細書で請求される経口剤形のいずれかを対象に投与することを含む。投与に関連する眩暈の低下は、落花生油に懸濁された微粉化プロゲステロンを含有し、同等のプロゲステロンＡＵＣ値を提供する剤形を用いてプロゲステロンの同等の用量を服用した後の対象の眼球衝動性運動速度（ＳＥＶ）と比較した場合の対象における眼球衝動性運動速度の上昇によって定量することができ、又は測定することができる。本開示の経口剤形は約１０ｍｇ〜約６００ｍｇのプロゲステロンを含むように製剤化することができる。別の実施形態では、経口剤形は約１０ｍｇ〜約４００ｍｇのプロゲステロンを含むことができる。一実施形態では、経口剤形は約２５ｍｇ〜約２００ｍｇのプロゲステロンを含むことができる。別の実施形態では、経口剤形は約２５ｍｇ〜約９５ｍｇのプロゲステロンを含むことができる。プロゲステロンは当該技術で既知の任意の形態で組成物に存在することができる。必要に応じて、本発明の組成物では、プロゲステロンの使用が微粉化され、ナノサイズ化され、及び／又は非晶性形態にすることができる。一実施形態では、プロゲステロンは、微粉化されない、粉化され、篩にかけられた形態としての経口剤形に存在することができ、又は添加することができる。別の実施形態では、経口剤形はそれらの形態の組み合わせを含むことができる。プロゲステロンは、たとえば、キャリアのような経口剤形の他の成分の１以上に可溶性であることができ、又は経口剤形の中に懸濁することができる。プロゲステロンの懸濁された部分は部分的に又は完全に微粉化されない、粉化され、篩にかけられた又は非晶性の形態又はそれらの組み合わせであることができる。
【００５３】
本発明は、本発明の経口剤形をアンドロゲンと共に使用するプロゲステロンを同時投与する方法を提供する。一実施形態では、本発明のプロゲステロン含有の経口剤形はアンドロゲンと共に同時投与することができる。同時投与によって、アンドロゲンは同一の経口剤形又は別々の経口剤形に存在してもよく、投与は同時又は統合されてもよいが、同時ではないことが理解されるべきである。一実施形態では、アンドロゲンはテストステロン又はテストステロンエステルであることができる。別の実施形態では、テストステロンエステルはテストステロンウンデカノエートであることができる。アンドロゲンは同一の経口剤形又は同時投与用の別の経口剤形に組み入れることができる。
【００５４】
本発明の組成物におけるプロゲステロンは部分的に又は完全に、粉化されない又は微粉化されない結晶形態（低エネルギー形態）の少なくとも１つに比べて、水性媒体にて溶出速度を有意に高める高エネルギー固体の形態であることができる。高エネルギー形態の例には非晶性形態等が挙げられる。一実施形態では、本発明の高エネルギー形態のプロゲステロンは物理化学的に純粋であり得る。さらに別の実施形態では、高エネルギー形態のプロゲステロンは、たとえば、アルコール、ピロリドン、セルロース、ポリオール、ポリエチレングリコール、デキストリン、シクロデキストリン等のような少なくとも１つの追加の物質と物理的に及び／又は化学的に会合する。当該技術で既知の幾つかの方法、たとえば、同時沈殿、固体−溶液、同時融解、同時粉砕、共溶媒によるスプレー乾燥、超飽和溶液、固化超飽和溶液からの制御沈殿、及びそれらの組み合わせを用いて本発明の高エネルギー形態のプロゲステロンを作出し得る。
【００５５】
プロゲステロンの形態に応じて、本発明の組成物は、たとえば、湿潤剤、界面活性剤等のような溶出速度促進剤を含み得る。一実施形態では、組成物は、少なくとも１つの湿潤剤及び／又は親水性、親油性、両親媒性、イオン性、非イオン性の界面活性剤を含む群から選択される界面活性剤を含む。別の実施形態では、組成物は、添加された親水性の界面活性剤を実質的に含まない。
【００５６】
本発明の一実施形態では、経口剤形はオメガ脂肪酸を含有する油を含むことができる。オメガ脂肪酸を含有する油の非限定例には、リノール酸（ＡＬＡ）、エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）及びドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）を挙げることができるが、これらに限定されず、それらのすべては２０を超える炭素鎖長でポリ不飽和化されている。別の実施形態では、プロゲステロンと共にオメガ−３脂肪酸を同時に又は逐次、投与することができる。本発明の経口剤形は薬学上許容可能なキャリアを含むことができる。キャリアは単一成分又は成分の混合物であることができる。さらに、キャリアは、被包された被膜、吸収剤、コーティング物質、制御放出用具、放出調節剤又は放出制御剤、界面活性剤、又はそれらの組み合わせの形態を取ることができる。キャリアが界面活性剤を含有する場合、界面活性剤は系におけるプロゲステロン又は他の活性剤の溶解性を高め得る。一部の態様では、キャリアは系全体又は製剤の約５重量％〜約９５重量％を構成することができる。別の実施形態では、キャリアは約２０重量％〜約８０重量％を構成することができる。その上さらなる実施形態では、キャリアは約３０重量％〜約６０重量％を構成することができる。一実施形態では、キャリアはプロゲステロンと混ぜ合わせることができる。別の実施形態では、キャリアはプロゲステロンの少なくとも一部を吸収する、捕捉する又は被包することができる。さらに別の実施形態では、キャリアはプロゲステロンを可溶化するように作用することができる。
【００５７】
別の実施形態では、キャリア及びプロゲステロンは単位剤形の中にあるが、互いに別々に存在し得る。別の実施形態では、キャリア及びプロゲステロンは同時投与又は非同時投与に好適な別々の単位剤形として存在し得る。
【００５８】
キャリアの少なくとも一部として使用することができる化合物の非限定例には、限定しないで、セルロース；デキストリン；ゴム；カーボマー；メタクリレート；糖類；ラクトース；無機炭酸塩、酸化物、硫酸塩化物等；カルシウムの塩；マグネシウムの塩；脂肪酸の塩；無機及び有機の酸、塩基及び塩；プロピレングリコール；グリセロール；脂肪酸；脂肪アルコール；脂肪酸エステル；グリセロールエステル；モノ−、ジ−又はトリグリセリド；食用油；オメガ油；植物油；水素添加植物油；部分的に又は完全に水素添加された植物油；脂肪酸のグリセロールエステル；ワックス；アルコール；ゼラチン；ポリエチレングリコール；酸化ポリエチレンコポリマー；ケイ酸塩；抗酸化剤；トコフェロール、糖ステアリン酸塩、デンプン、シェラック、樹脂、タンパク質、アクリレート；メチルコポリマー；ポリビニルアルコール；フタル酸塩；及びそれらの組み合わせが挙げられる。
【００５９】
一実施形態では、キャリアは、セルロース；デキストリン；ゴム；カーボマー；メタクリレート；無機炭酸塩；カルシウムの塩；マグネシウムの塩；脂肪酸；脂肪酸エステル；ゼラチン；ラクトース；ポリエチレングリコール；酸化ポリエチレンコポリマー；ケイ酸塩；部分的に水素添加された植物油；完全に水素添加された植物油；ワックス、抗酸化剤；トコフェロール、糖ステアリン酸塩、デンプン、シェラック、樹脂、タンパク質及びそれらの組み合わせから選択される少なくとも１つの成分を含むことができる。
【００６０】
別の実施形態では、キャリアは、セルロース；デキストリン；ゴム；カーボマー；メタクリレート；糖類；ラクトース；無機炭酸塩；カルシウムの塩；マグネシウムの塩；脂肪酸の塩；無機及び有機の酸、塩基及び塩；プロピレングリコール；グリセロール；脂肪酸；脂肪アルコール；脂肪酸エステル；グリセロールエステル；脂肪酸のモノ−、ジ−グリセロールエステル；オメガ油；ワックス；アルコール；ゼラチン；ポリエチレングリコール；酸化ポリエチレンコポリマー；ケイ酸塩；抗酸化剤；トコフェロール、糖ステアリン酸塩、デンプン、シェラック、樹脂、タンパク質、アクリレート；メチルコポリマー；ポリビニルアルコール；デンプン；フタル酸塩；及びそれらの組み合わせから選択される少なくとも１つの成分を含むことができる。
【００６１】
一実施形態では、経口剤形は１２〜１８の炭素の炭素鎖長を有する油を実質的に含まない。別の実施形態では、経口剤形は親水性界面活性剤を実質的に含まない。本発明で使用されるキャリア組成物は経口剤形の中で複数の機能的目的に役立ち得ることを言及することが重要である。たとえば、キャリアは崩壊剤としても機能し得る。キャリアに含めることができるセルロース又はセルロース誘導体の非限定例には、マクロ結晶性セルロース、エチルセルロース（ＥＣ）、メチルエチルセルロース（ＭＥＣ）、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）、カルボキシメチルエチルセルロース（ＣＭＥＣ）、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、セルロースアセテート（ＣＡ）、セルロースプロピオネート（ＣＰｒ）、セルロースブチレート（ＣＢ）、セルロースアセテートブチレート（ＣＡＢ）、セルロースアセテートフタレート（ＣＡＰ）、セルロースアセテートトリメリテート（ＣＡＴ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートトリメリテート（ＨＰＭＣＡＴ）、及びエチルヒドロキシエチルセルロース（ＥＨＥＣ）を挙げることができる。そのようなセルロース誘導体の特に好まれる部類は、低粘度（５０，０００ダルトン以下のＭＷ）及び高粘度（５０，０００ダルトンを超えるＭＷ）のＨＰＭＣの様々な等級を含む。市販の低粘度ＨＰＭＣポリマーには、Ｄｏｗ  ＭＥＴＨＯＣＥＬ（登録商標）シリーズＥ５、Ｅ１５ＬＶ、Ｅ５０ＬＶ及びＫ１００ＬＹが挙げられる一方で、高粘度ＨＰＭＣポリマーには、Ｅ４ＭＣＲ、ＥＩＯＭＣＲ、Ｋ４Ｍ、１５Ｍ及びＫ１００Ｍが挙げられ；この群で特に好まれるのはＭＥＴＨＯＣＥＬ（登録商標）Ｋシリーズである。ＨＰＭＣの他の市販の種類には、Ｓｈｉｎ  Ｅｔｓｕ  ＭＥＴＯＬＯＳＥ（登録商標）９０ＳＨシリーズが挙げられる。
【００６２】
キャリアとして又はキャリアの成分として含めることができる放出調節剤の非限定例には、約１０００以上の分子量を有するポリエチレングリコール、カーボマー、メチルメタクリレートコポリマー、メタクリレートコポリマー、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、セルロースアセテートフタレート、エチルセルロース、メチルセルロース及びそれらの誘導体；イオン交換樹脂；脂肪酸とグリセロールのモノ−、ジ−、トリ−エステル；トコフェロール及びそのエステル；脂肪酸とのスクロースエステル；ポリビニルピロリドン；キサンタンゴム；セチルアルコール；ワックス；油脂、タンパク質、アルギネート、ポリビニルポリマー、ゼラチン、有機酸及びそれらの誘導体、及びそれらの組み合わせを挙げることができる。
【００６３】
本発明の剤形は異なる賦形剤を含有して性能、取扱い又は加工を改善し得る。一般に、制御剤、界面活性剤、ｐＨ調節剤、充填剤、マトリクス物質、複合化剤、安定剤、顔料、崩壊剤、潤滑剤、流動促進剤、風味剤、不活性コア剤等のような賦形剤は、制御放出又は徐放性の剤形の特性に有害な影響を及ぼすことなく普通の目的に典型的な量で使用され得る。たとえば、ＲｅｍｉｎｇｔｏｎのＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（第１８版、１９９０年）を参照のこと。
【００６４】
充填剤又は希釈剤の非限定例には、セルロース、ラクトース、マンニトール、キシリトール、二塩基リン酸カルシウム（無水及び二水和物）及びデンプンが挙げられる。崩壊剤の非限定例には、デンプングリコール酸ナトリウム、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム及びクロスカルメロースナトリウム、及び商標ＣＲＯＳＰＯＶＩＤＯＮＥ（ＢＡＳＦ社から入手可能）のもとで販売されているもののようなポリビニルピロリドンの架橋形態が挙げられる。結合剤の非限定例には、メチルセルロース、微細結晶性セルロース、デンプン及びグアーゴムやトラガカントのようなゴムを挙げることができる。潤滑剤の非限定例には、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム及びステアリン酸を挙げることができる。保存剤の非限定例には、亜硫酸塩（抗酸化剤）、塩化ベンザルコニウム、メチルパラベン、プロピルパラベン、ベンジルアルコール及び安息香酸ナトリウムを挙げることができる。
【００６５】
懸濁剤又は増粘剤の非限定例には、キサンタンゴム、デンプン、グアーゴム、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリアクリル酸、シリカゲル、ケイ酸アルミニウム、ケイ酸マグネシウム、及び二酸化チタンを挙げることができる。固化防止剤又は充填剤の非限定例には、酸化ケイ素及びラクトースが挙げられる。可溶化剤の非限定例には、エタノール、プロピレングリコール又はポリエチレングリコールを挙げることができる。
【００６６】
酸、塩基又は緩衝液のようなｐＨ調節剤の添加は、有益であってもよく、プロゲステロンの溶出を遅らせ（たとえば、酢酸ナトリウム又はアミンのような塩基）、又は代わりにプロゲステロンの溶出を高め（たとえば、クエン酸又はコハク酸のような酸）得る。当該技術で周知であるものを含めて他の従来の賦形剤が本発明の経口剤形で採用され得る。一般に、顔料、潤滑剤、風味剤等のような賦形剤は、組成物の特性に有害な影響を及ぼすことなく普通の目的で典型的な量にて使用され得る。
【００６７】
剤形は、サイズ、形状又は全体的構造に関して限定されることはなく、２片硬質ゼラチンカプセル、軟質ゼラチンカプセル、ビーズ、マト顆粒、顆粒、球形、ペレット、マイクロカプセル、ミクロスフェア、ナノスフェア、ナノカプセル、錠剤又はそれらの組み合わせを含むが、これらに限定されない様々な剤形に製剤化され得る。当業者に既知の他の経口剤形を使用してもよい。態様の１つでは、経口剤形はカプセル又は錠剤であり得る。加えて、剤形は、経口で投与される飲み物又は飲料溶液又はスプレー溶液であり得る。従って、たとえば、粉末形態又は液体形態での組成物の治療上有効な量を好適な飲料、たとえば、水又はジュースに加えることによって飲み物又は飲料の溶液を形成し得る。一実施形態では、経口剤形は固体の経口剤形である。
【００６８】
本発明の経口剤形のプロゲステロンは、浸透圧で持続する又は制御される又は遅延する放出の剤形に組み入れられ得る。そのような剤形は少なくとも２つの成分：（ａ）浸透圧剤とプロゲステロンを含有するコア；及び（ｂ）コアを取り囲む水浸透性で非溶解性及び非腐食性のコーティングを有し、コーティングは、コアの一部又はすべての使用環境への押出しによって薬剤放出を引き起こすように水性使用環境からのコアへの水の流入を制御する。この剤形のコアに含有される浸透圧剤は、水性の膨潤性ポリマーであってもよく、又はオスマゲントとして知られるオスモゲンであってもよい。コーティングは、高分子で水浸透性であることができ、その場で予備形成される又は形成される少なくとも１つの送達ポートを有することができる。そのような剤形の例は当該技術で周知である。たとえば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  及び  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，２０，ｓｕｐ．，２０００年版を参照のこと。
【００６９】
本発明の経口剤形で使用することができる例となる浸透圧剤には、水膨潤性の親水性ポリマー及びオスモゲン（又はオスマゲント）が挙げられる。従って、コアは、「オスモポリマー」及び「ヒドロゲル」と呼ばれることが多い、イオン性及び非イオン性双方である水膨潤性の親水性ポリマーを含み得る。コアに存在する水膨潤性の親水性ポリマーの量は、約５〜約８０重量％、好ましくは１０〜５０重量％の範囲であり得る。例となる物質には、 親水性のビニル及びアクリル酸ポリマー、多糖類、たとえば、アルギン酸ナトリウム、酸化ポリエチレン（ＰＥＯ）、ポリエチレングリコール（好ましくは３０重量％未満のＰＥＧ）、ポリプロピレングリコール（ＰＰＧ）、ポリ（２−ヒドロキシエチル（メタクリレート）、ポリ（アクリル）酸、ポリ（メタクリル）酸、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）及び架橋ＰＶＰ、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、メタクリル酸メチル、酢酸ビニル等のような疎水性モノマーとのＰＶＡ／ＰＶＰコポリマー及びＰＶＡ／ＰＶＰコポリマー、親水性ポリウレタン含有の大型ＰＥＯブロック、ナトリウムクロスカルメロース、カラーギーナン、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）及びカルボキシエチルセルロース（ＣＥＣ）、アルギン酸ナトリウム、ポリカルボフィル、ゼラチン、キサンタンゴム、及びデンプングリコール酸ナトリウムが挙げられる。他の物質には、付加又は縮重合によって形成され得るポリマーのテルペン化ネットワークにて構成するヒドロゲルが挙げられ、その成分は述べたばかりのもののような親水性及び疎水性のモノマーを含み得る。水膨潤性の親水性ポリマーとして使用するのに好まれるポリマーには、ＰＥＯ、ＰＥＧ、ＰＶＰ、ナトリウムクロスカルメロース、ＨＰＭＣ、デンプングリコール酸ナトリウム、ポリアクリル酸及びそれらの架橋型又は混合物が挙げられる。
【００７０】
本発明の経口剤形は、たとえば、腸溶性コーティングのようなコーティングを含むことができる。好まれるコーティング物質の部類の１つは、たとえば、遊離のカルボキシル基：メチルの１５の比、１：＞３、たとえば、１：１又は１：２前後のエステル化カルボキシル基を有し、１３５０００の平均分子量を持つ、メタクリル酸とメチルメタクリル酸に基づいた性質上アニオン性のコポリマーである薬学上許容可能なメタクリル酸コポリマーである。これらのポリマーの一部は既知であり、たとえば、オイドラギットＬ３０のような市販のオイドラギット腸溶性ポリマー、メタクリル酸ジメチルアミノエチルから合成されるカチオン性ポリマー、オイドラギットＳ及びオイドラギットＮＥのようなｐＨ５．５以上の水性媒体で溶出性を有する腸溶性ポリマーとして販売されている。コーティングには、フタル酸ジブチル、セバシン酸ジブチル、フタル酸ジエチル、フタル酸ジメチル、クエン酸トリエチル、安息香酸ベンジル、脂肪酸のブチル及びグリコールエステル、鉱物油、オレイン酸、ステアリン酸、セチルアルコール、ステアリルアルコール、ヒマシ油、コーン油、ココナッツ油、及びカンファー油を含む従来の可塑剤、並びにたとえば、粘着防止剤、流動促進剤等のような他の賦形剤が含まれ得る。可塑剤については、クエン酸トリエチル、ココナッツ油及びセバシン酸ジブチルも有用である。通常、コーティングは約０．１〜約２５重量％の可塑剤及び約０．１〜約１０重量％の粘着防止剤を含み得る。腸溶性コーティングにはまた、シェラックのような不溶性物質、エチルセルロースのようなアルキルセルロース誘導体、スチレン／ジビニルベンゼンコポリマーのような架橋ポリマー、デキストランのようなヒドロキシル基を有する多糖類、たとえば、エピクロロヒドリン、ジクロロヒドリン、１,２−、３,４−ジエポキシブタン等のような二官能性架橋剤で処理されるセルロース誘導体も含まれる。腸溶性コーティングにはまた、デンプン及び／又はデキストリンも含まれる。腸溶性コーティングを含むコーティングは、好適な溶媒に腸溶性コーティング材料を溶解する又は懸濁することによって経口剤形に適用され得る。コーティングを適用することで使用するのに好適な溶媒に例には、たとえば、メタノール、エタノール、プロパノールの異性体及びブタノールの異性体のようなアルコール；たとえば、アセトン、メチルエチルケトン及びメチルイソブチルケトンのようなケトン；たとえば、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン及びオクタンのような炭化水素；たとえば、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、エチルエーテル及びエチレングリコールモノエチルエーテルのようなエーテル；たとえば、クロロホルム、二塩化メチレン及び二塩化エチレンのようなクロロ炭素；テトラヒドロフラン；ジメチルスルホキシド；Ｎ−メチルピロリジノン；アセトニトリル；水；及びそれらの混合物が挙げられる。
【００７１】
コーティングは、従来の技法によって、たとえば、パンコーター、回転造粒機、及びたとえば、トップスプレー、接線スプレー又はボトムスプレー（Ｗｕｒｓｔｅｒコーティング）のような流動床コーターによって実施され得るが、最も好ましいのは後者である。好まれるコーティング溶液の１つは、約５７．５重量％の水における約４０重量％のオイドラギットＬ３０−Ｄ５５及び２．５重量％のクエン酸トリエチルから成る。パンコーターを用いて腸溶性コーティング溶液を経口剤形のコアに被覆し得る。上記で列記した腸溶性コーティング材料用いてプロゲステロン含有の混合物を造粒することができる。得られた顆粒をカプセルに充填する又は圧縮して錠剤若しくはカプレットを形成し得る。本開示の経口剤形又は剤形の成分（たとえば、顆粒）からのプロゲステロンの放出を制御することができ、又は遅らせることができる。１日１回又は１日２回（すなわち、１２時間ごとに１回）のプロゲステロン投与のために本発明の経口剤形を製剤化することができる。
【００７２】
本開示の経口剤形は、他の市販の剤形と同等の治療効果を提供することができる一方で、必要とされる１日の投与量を減らすことができる。本発明の系の高い治療有効性を実証する方法の１つは、同等の投与量を有する市販の経口プロゲステロンの系と比べてプロゲステロンのＡＵＣ値と投与量の比を定量することによる。例として、１００ｍｇを含有する本発明の経口剤形は、当該技術で市販されているような落花生油に懸濁された微粉化プロゲステロンの１００ｍｇ剤形に比べて高いＡＵＣ値を提供する。
【００７３】
この高い生体利用効率、それゆえ改善された治療有効性を提供する本発明の能力は、開示される経口剤形の利点の１つである。上記を念頭に置いて、本発明の系は約４０ｎｇ*時間／ｍｌ〜約１８００ｎｇ*時間／ｍｌのプロゲステロンの平均ＡＵＣ値を生じることができる。別の実施形態では、系は約４０ｎｇ*時間／ｍｌ〜約１１００ｎｇ*時間／ｍｌのプロゲステロンの平均ＡＵＣ値を生じることができる。本発明の系は、落花生油に懸濁された微粉化プロゲステロンを有する剤形の同等の用量によって提供される平均ＡＵＣ値よりも有意に高い、単回投与後の平均プロゲステロンＡＵＣ値を生じる効果を提供する。言い換えれば、本出願の系は、落花生油に懸濁された微粉化プロゲステロンを有する剤形の同等の用量よりも統計的に高い単回投与後の平均プロゲステロンＡＵＣ値を提供することができる。一実施形態では、放射性免疫アッセイ及び同等の方法によって測定した場合、経口剤形は、少なくとも１．５×１０−６時間／ｍｌの平均血漿プロゲステロンＡＵＣと投与されたプロゲステロン量の比を提供することができる。別の実施形態では、放射性免疫アッセイ及び同等の方法によって測定した場合、経口剤形は、少なくとも２．０×１０−６時間／ｍｌの平均血漿プロゲステロンＡＵＣと投与されたプロゲステロン量の比を生じることができる。さらに別の実施形態では、経口剤形は、約１．０５を超える摂食と絶食のプロゲステロン投与ＡＵＣの比を提供するように製剤化することができ、摂食時投与及び絶食時投与の双方は単回用量投与である。本発明の経口剤形は単回投与及び複数回投与の投薬計画で投与することができる。一実施形態では、放射性免疫アッセイ及び同等の方法によって測定した場合、本発明のプロゲステロン組成物は、絶食状態で２００ｍｇ、又は標準の脂肪摂食状態（２５〜３５重量％の脂肪を含有する食事）若しくは標準カロリー摂食の状態で５０ｍｇの単回用量経口投与の際、約１ｎｇ／ｍｌ〜約１７５ｎｇ／ｍｌの血漿プロゲステロンの平均Ｃｍａｘを提供することができる。一実施形態では、放射性免疫アッセイ及び同等の方法によって測定した場合、Ｃｍａｘは約１７５ｎｇ／ｍｌ以下であり得る。別の実施形態では、放射性免疫アッセイ及び同等の方法によって測定した場合、Ｃｍａｘは約１５０ｎｇ／ｍｌ以下であり得る。さらに別の実施形態では、放射性免疫アッセイ及び同等の方法によって測定した場合、Ｃｍａｘは約８５ｎｇ／ｍｌ以下であり得る。別の実施形態では、Ｃｍａｘは、約２５ｍｇ〜少なくとも約４００ｍｇのプロゲステロン用量について用量に比例する。さらに別の実施形態では、経口剤形は、約１．１５〜約６．０であるプロゲステロンの摂食と絶食の投与のＣｍａｘ比を提供するように製剤化することができ、摂食時投与及び絶食時投与の双方は単回用量投与である。
【００７４】
さらに、本プロゲステロン組成物は、絶食状態で単回経口投与した際、プロメトリウムのような市販の経口剤形の同等のプロゲステロンの絶食状態での投与に続いて得られるＣｍａｘに比べて少なくとも１０％低い血漿プロゲステロンの平均Ｃｍａｘを提供することができる。一実施形態では、本組成物から得られるＣｍａｘは、市販の経口剤形の同等のプロゲステロン用量で投与した同様の条件下で得られるＣｍａｘに比べて約１５〜約９５％低く、好ましくは約３５〜約７５％低い。
【００７５】
さらに、本プロゲステロン組成物は、単回経口投与した際、プロメトリウムのような市販のプロゲステロン経口剤形の同等のプロゲステロン用量に比べて、少なくとも１０％高い血漿プロゲステロンの平均Ｃｍａｘを提供するように製剤化することができる。一実施形態では、本組成物からのＣｍａｘの市販の剤形からのＣｍａｘに対する比は、約１．２５ｎｇ／ｍｌ以上；約２．５ｎｇ／ｍｌ以上；又は約４．０ｎｇ／ｍｌ以上であることができる。さらに、本プロゲステロン組成物は、妊娠の支援を必要とする女性に対して定常状態の血漿プロゲステロンＣａｖｇを提供するように製剤化することができる。一実施形態では、定常状態のプロゲステロンＣａｖｇは約１ｎｇ／ｍｌ〜約３００ｎｇ／ｍｌ、約２００ｎｇ／ｍｌ以下、約１５０ｎｇ／ｍｌ以下又は約８５ｎｇ／ｍｌ以下であることができる。特定の実施形態では、定常状態のプロゲステロンＣａｖｇは、特に妊娠初期、すなわち、最初の２４週では約５０ｎｇ／ｍｌ未満であることができる。別の実施形態では、定常状態のプロゲステロンＡＵＣは約４０ｎｇ＊時間／ｍｌ〜約１８００ｎｇ＊時間／ｍｌ、好ましくは約４０ｎｇ＊時間／ｍｌ〜約１１００ｎｇ＊時間／ｍｌであることができる。別の実施形態では、定常状態のプロゲステロンのＣａｖｇ又はＡＵＣ又は双方は、約２５ｍｇ〜少なくとも約４００ｍｇのプロゲステロンについて用量に比例する。
【００７６】
一実施形態では、経口剤形は、妊娠の第１の３ヵ月において妊娠の支援を必要とする女性に単回投与した後、少なくとも１１ｎｇ／ｍｌのプロゲステロンのＣｍａｘにおける内因性ベースラインからの上昇を提供するように製剤化することができる。別の実施形態では、経口剤形は、妊娠の第２の３ヵ月において妊娠の支援を必要とする女性に単回投与した後、少なくとも２５ｎｇ／ｍｌのプロゲステロンのＣｍａｘにおける内因性ベースラインからの上昇を提供するように製剤化することができる。その上さらなる実施形態では、妊娠の第３の３ヵ月において妊娠の支援を必要とする女性に単回投与した後、少なくとも５０ｎｇ／ｍｌのプロゲステロンのＣｍａｘにおける内因性ベースラインからの上昇を提供するように製剤化することができる。
【００７７】
さらに、本開示の経口剤形は、妊娠の支援を必要とする女性への定期的な毎日の経口投与に使用することができる。一実施形態では、経口剤形は、妊娠の第１の３ヵ月において妊娠の支援を必要とする女性への経口剤形の定期的な毎日の経口投与が、放射性免疫アッセイ又は同等の方法を用いて測定したとき、プロゲステロンの定常状態Ｃａｖｇにて少なくとも１１ｎｇ／ｍｌの内因性ベースラインからの上昇を生じるように、製剤化することができる。別の実施形態では、経口剤形は、妊娠の第２の３ヵ月において妊娠の支援を必要とする女性への経口剤形の定期的な毎日の経口投与が、放射性免疫アッセイ又は同等の方法を用いて測定したとき、プロゲステロンの定常状態Ｃａｖｇにて少なくとも２５ｎｇ／ｍｌの内因性ベースラインからの上昇を生じるように、製剤化することができる。その上さらなる実施形態では、経口剤形は、妊娠の第３の３ヵ月において妊娠の支援を必要とする女性への経口剤形の定期的な毎日の経口投与が、放射性免疫アッセイ又は同等の方法を用いて測定したとき、プロゲステロンの定常状態Ｃａｖｇにて少なくとも５０ｎｇ／ｍｌの内因性ベースラインからの上昇を生じるように、製剤化することができる。
【００７８】
本開示の経口剤形は、高い治療効果が得られ、治療持続時間を長くする溶出速度を提供するように製剤化することができる。本発明の一実施形態では、投与に続く最初の３０分間でプロゲステロンの少なくとも１０重量％を放出する試験管内での溶出速度（２．０％（ｗ／ｖ）のラウリル硫酸ナトリウム入りの９００ｍＬの脱イオン水にてＵＳＰ１型溶出装置を用いて１００ｒｐｍで測定する場合）を有するように経口剤形を製剤化することができる。別の実施形態では、経口剤形は、投与後４時間でプロゲステロンの４５重量％未満の放出を提供することができる。その上さらなる実施形態では、経口剤形は、投与後約８時間でプロゲステロンの少なくとも約８０重量％の放出を提供することができる。
【００７９】
上記で議論したように、早産は妊娠の一般的な合併症である。通常、早産は３７週未満の妊娠週齢での新生児の分娩として定義される。米国では１分間当たり１回の早産があり、認可された治療選択肢への満たされていない大きなニーズがある。胎児性フィブロネクチンは胎児の細胞によって産生される種類のフィブロネクチンタンパク質であり、カリオン（ｃｈａｒｉｏｎ）と脱落膜の界面（胎嚢と子宮内壁の間）で見つかる。早期妊娠の間、胎児性フィブロネクチンは子宮壁に接続する羊膜嚢を保持する接着剤として役立つ。それは、妊娠約２２週までの第１の３ヵ月の間、膣液及び頸部液に存在し、次いで妊娠２２〜３５週の間、存在せず、妊娠の最後の３ヵ月に再び出現する。膣及び子宮頸部の分泌物における胎児性フィブロネクチンの存在は、特に早産のリスクがある女性では早期陣痛又は早産が生じつつあることの指標であり得る。
【００８０】
胎児性フィブロネクチンは、子宮頸部の開大の前での自然早産の良い予測因子であり得る。ｆＦＮの診断試験は、膣スワブを用いて患者から検体を採取することによって実施される。試験が子宮頸部の指診後又は性交後に実施されるのであれば、偽陽性の胎児性フィブロネクチンの成績を回避するために特別の用心が払われなければならない。試験は妊娠２２〜３５週の間の患者で継続されてもよい。妊娠２２〜３５週の間では、ｆＦＮはほとんで検出不能であるはずである。ｆＦＮは早期陣痛の他の症状、たとえば、子宮収縮及び子宮頸部長の変化の前に検出され得ることが多い。胎児性フィブロネクチンのレベルは、妊娠１０〜１２週の間でおよそ４０００ｎｇ／ｍｌのピークに達し、１８週までに５０ｎｇ／ｍｌ未満に低下し、３６〜３７週まで検出不能レベルのままである。子宮収縮及び局所の炎症による機械的なストレスは、絨毛膜／脱落膜の界面の分離及び胎児性フィブロネクチンの膣への放出をもたらす。妊娠２０〜３７週の間、胎児性フィブロネクチンは正常では子宮頸部及び膣に存在しないはずである。子宮頸部／膣分泌物における＞５０ｎｇ／ｍｌの濃度での胎児性フィブロネクチンの検出は、患者が早期陣痛及びそれに続く早産の高リスクにあることを示す。
【００８１】
上述のように、妊娠の支援を必要とする女性における胎児性フィブロネクチンのレベルの上昇は、本発明の経口剤形における経口プロゲステロンの投与を介して、妊娠の支援を必要とする女性において抑制することができ又は遅らせることができることが発見されている。特に、本開示の経口剤形を用いて少なくとも妊娠１６週である無症候性の女性にて５０ｎｇ／ｍｌの胎児性フィブロネクチンの上昇を遅らせることができる。方法は、妊娠の支援を必要とする女性に毎日ベースで少なくとも５０ｍｇ／日のプロゲステロンを経口投与することを含む。一実施形態では、経口剤形でのプロゲステロンの経口投与が、プロゲステロンの治療がない又は実質的にない場合に比べて少なくとも１週間胎児性フィブロネクチンの上昇を遅らせることができる。別の実施形態では、プロゲステロンの経口投与が妊娠の支援を必要とする無症候性の女性にて胎児性フィブロネクチンのレベルを約２００ｎｇ／ｍｌ未満に保持する又は維持することができる。さらなる実施形態では、プロゲステロンの経口投与が妊娠の支援を必要とする無症候性の女性にて胎児性フィブロネクチンのレベルを約５０ｎｇ／ｍｌ未満に維持することができる。さらに上述のように、本開示は、本発明の経口剤形を対象に投与することを含む、プロゲステロンの経口投与に関連する眩暈又は鎮静又はその双方を軽減する方法を提供する。眩暈又は鎮静又はその双方の軽減は、同等のプロゲステロンＡＵＣ値を提供する落花生油に懸濁された微粉化プロゲステロンを含有する剤形と比較して測定することができる。
【００８２】
投与に関連する眩暈の軽減は、対象の衝動性眼球速度（ＳＥＶ）の測定を含む当該技術で既知の方法によって測定することができる。衝動性眼球速度（ＳＥＶ）は眩暈の程度を測定する方法の１つである。プロゲステロンをヒト対象に経口投与した場合、代謝のためにプレグナン代謝体のレベルが上昇し、眩暈がもたらされる。ＳＥＶの低下は対象が眩暈を感じる又は鎮静されることを示す。対象が眩暈を感じる場合、衝動性眼球速度は低下する傾向がある。本発明は、妊娠後少なくとも６週間、１日１回又は２回の経口プロゲステロンを提供することによって不妊及び流産を治療する及び予防する方法を含む。一実施形態では、早期子宮収縮、＜３ｃｍの子宮頸部短縮、膣の胎児性フィブロネクチンレベルの５０ｎｇ／ｍｌの上昇、又は子宮頸部の熟化及び有意な拡張によって気付かされる症候性女性における陣痛の最早期兆候としての分娩までの経口プロゲステロンの補完を介した早期陣痛の管理、子宮収縮抑制剤の維持、誕生又は慢性子宮収縮抑制剤までの待ち時間についての方法。
【００８３】
本発明はまた、早産、子宮頸部短縮の既往歴のある高リスク妊娠の患者にて早産を予防する方法も提供する。一部の実施形態では、そのような方法は、少なくとも妊娠１６週目である女性に１日１回又は２回、本明細書で開示される経口剤形を経口投与することを含み得る。１日１回又は２回投与することは早ければ妊娠１６週で開始し、分娩まで続ける。そのような方法は、たとえば、４週ごとに分娩まで２５％用量の上昇のような妊娠が進行するにつれての強化された用量を含み得る。一実施形態では、本発明の組成物は、肝臓初回通過の不活化に比べて、特に消化管内で、及び／又は腸壁を介した輸送中にプロゲステロンの前全身性の不活化を優先的に制限する又は軽減することができる。別の実施形態では、腸の十二指腸の先の領域で実質的な量のプロゲステロン用量を放出することによってプロゲステロンの分解を制限することができる。特定の実施形態では、腸の十二指腸の先の領域で放出されるプロゲステロンの量は、約３０％以上、好ましくは約５０％〜約１００％、さらに好ましくは約７０％〜約１００％である。別の実施形態では、プロゲステロンの十二指腸の先での放出に好適な剤形は、組成物に遅延放出特性を付与する少なくとも１つのｐＨ感受性の薬学上許容可能な添加剤を含む。さらに別の実施形態では、剤形は腸溶性に被覆されたものである。
【００８４】
さらなる実施形態では、本発明の組成物は、消化管又は消化内腔にて分解酵素を制限することによってプロゲステロンの分解を十分に制限することができる。特定の一実施形態では、分解酵素を制限するのに好適な組成物は、少なくとも１つの中間放出プロゲステロン用量分画及び少なくとも１つの改質放出プロゲステロン用量分画を含む。特定の実施形態では、中間放出用量分画は、総用量の約１０％〜約９０％を構成することができる。別の実施形態では、中間放出用量分画は、プロゲステロン総用量の２５重量％〜７５重量％を構成することができる。別の特定の実施形態では、改質放出用量分画は総用量の約１０％〜約９０％を構成することができる。
【００８５】
本発明はまた、本発明の経口剤形製剤の消費及び投与で使用されるキットも提供する。態様の１つでは、そのようなキットは、（１）必要とする対象に対する即時の分配のために当業者が剤形を調製するのを可能にする指示書；（２）本発明の経口医薬剤形の１以上の成分で満たされた１以上の容器を含むが、これらに限定されない１以上の他の成分と共に本発明の経口剤形を含み得る。好適な容器には、たとえば、ビン、箱、ブリスターカード、ホイル包み又はそれらの組み合わせが挙げられる；（３）毒物混入防止の容器又は包装；（４）他の活性剤を含む他の医薬剤形；（５）医薬又は生物製品の製造、使用又は販売を規制する政府当局により指示された形態での、通知が経口プロゲステロン療法により治療され得る状態を治療するためのヒトへの投与について製造、使用又は販売の当局による認可を反映する通知書又は印刷された指示書；（６）経口剤形をモニターし、追跡する「プランナー」；（７）キットの成分を保存し、輸送するための容器；（８）妊娠検査キット；（９）胎児性フィブロネクチン検査キット；（１０）プロゲステロン検査物質；（１１）早産の高リスクを持つ患者を特定するための検査；（１２）切迫流産及び／又は早期陣痛を特定するための検査；（１３）葉酸塩やオメガ脂肪酸のようなビタミン及び／又は栄養補助食品；（１４）子宮モニタリング物質；（１５）細菌感染物質；（１６）症候性又は無症候性の女性にて早産を予測する母体の血清タンパク質又は非タンパク質の生体マーカーを特定する検査物質；（１７）羊水メタボロームのための検査物質；（１８）ＳＥＲＰＩＮＨ１又はポリカルボキシペプチダーゼキットのための遺伝検査物質；（１９）母体の血漿ウロコルチン検査のための検査物質；（２０）子宮頸部縫合術を実施するための物質；（２１）たとえば、腫瘍マーカーＣＡ−１２５、又はインヒビンＡ又はアナンダミド又はプロゲステロンが誘導する阻止因子（ＰＩＢＦ）のような血清マーカーを調べるための物質；及び（２２）たとえば、ＩＦＮとＩＬ−１０のようなＴｈ−１サイトカインとＴｈ２サイトカインの患者における比の非均衡を測定するための物質；（２３）記録前の媒体装置；（２４）症候性又は無症候性の女性にて早産を予測する羊水性／胎児性の血清タンパク質又は非タンパク質の生体マーカーを特定する検査物質；（２５）子宮頸部の長さを測定する物質。
【００８６】
本発明の組成物及び方法は、態様の１つでは、症候性又は無症候性の女性において膣出血の予防若しくは軽減、又は腹部痛の管理、又は子宮収縮の管理、胎児の生存性の持続、又はＴｈ−１とＴｈ−２のサイトカインレベルの比のような免疫機能の改善に使用することが意図される。
実施例
【００８７】
以下の実施例は、本発明の特定の実施形態のさらに明瞭な理解を促進するために提供されるのであって、決してその限定を意味するものではない。当業者によって組成物が好適に改変されて、たとえば、カプセル、錠剤、モールド（ｍｏｕｌｄ）、ビーズ、顆粒等のような剤形が得られ得る。
実施例１：経口送達用のプロゲステロン含有経口製剤
【００８８】
幾つかのプロゲステロン含有製剤を表Ｉ〜ＩＩＩで述べるように調製する。具体的には、製剤１、２、３、５−１、７、９、１０、１０−１、１０−２、１０−３及び２１は半固体又は固体形態での懸濁製剤であり、賦形剤すべてを秤量し、賦形剤をすべて一緒に約４０〜約７７℃で加熱し、次いで混合物を約３５〜６５℃に冷却することによって調製される。次いでプロゲステロンを秤量し、賦形剤混合物に加え、全体としての組み合わせを混合して均質な懸濁液を形成し、次いで硬質ゼラチンカプセルに充填する。これらの製剤は、標準の脂肪摂取条件下で投与した場合、相当する市販の懸濁製品の２分の１〜４分の１の用量にて市販の懸濁製品に匹敵するＣｍａｘ及びＡＵＣを有することが期待される。たとえば、推奨されたように投与された落花生油に懸濁された市販の微粉化プロゲステロン（プロメトリウム（登録商標））２００ｍｇは、高脂肪高カロリー食と共に投与された場合、製剤１、２、３、５−１、７、９、１０、１０−１、１０−２、１０−３及び２１の５０〜８５ｍｇに相当するはずである。製剤５、６、８及び１３〜２２は液体形態又は固化された形態でのプロゲステロン含有溶液製剤であり、賦形剤すべてを一緒に秤量し、次いで約４０〜７７℃に賦形剤を加熱することによって調製される。必要とされる量のプロゲステロンを秤量し、融解した混合物に加え、十分に混合してプロゲステロンを溶解させ、溶液を形成させる。次いでプロゲステロン含有溶液を硬質ゼラチンカプセルに充填する。
【００８９】
製剤４、４−１、１１〜１２−０２及び２３〜３７はそれぞれ錠剤製剤であり、製剤賦形剤及びプロゲステロンすべてを秤量し、乾燥混合することによって調製される。次いで必要とされる投与量を有するマトリクス錠剤又は多層錠剤に粉末混合物を圧縮する。製剤１２、２６及び２８は腸溶性錠剤であり、乾燥形態（腸溶性ポリマーを除く）での製剤賦形剤すべてをプロゲステロンと共に秤量し、乾燥混合することによって調製される。次いで必要とされる投与量のプロゲステロンを含有する錠剤に混合物を圧縮し、腸溶性ポリマー及び周知のコーティング技法を用いて錠剤を腸溶性に被覆する。当該技術で既知の打錠助剤及びコーティング助剤をこれら製剤の打錠及び／又はコーティングで使用できることは注目に値する。
【００９０】
【表１】
2014521721.tif 000003
*当該技術で既知の追加の打錠を使用することができる。
**示された賦形剤は使用することができる賦形剤の例となる部類である。
***薬剤の形態は、他の形態、たとえば、微粉化、篩にかけた、粉化、非晶性、ナノ等の形態に相互交換することができる。
****食用油は脂肪酸のトリグリセリドを含有する油を指す。
【００９１】
【表２】
2014521721.tif 000004
*当該技術で既知の追加の打錠を使用することができる。
**示された賦形剤は使用することができる賦形剤の例となる部類である。
***薬剤の形態は、他の形態、たとえば、微粉化、篩にかけた、粉化、非晶性、ナノ等の形態に相互交換することができる。
****食用油は脂肪酸のトリグリセリドを含有する油を指す。
【００９２】
【表３】
2014521721.tif 000005
*当該技術で既知の追加の打錠を使用することができる。
**示された賦形剤は使用することができる賦形剤の例となる部類である。
***薬剤の形態は、他の形態、たとえば、微粉化、篩にかけた、粉化、非晶性、ナノ等の形態に相互交換することができる。
****食用油は脂肪酸のトリグリセリドを含有する油を指す。
【００９３】
【表４】
2014521721.tif 000006
【００９４】
【表５】
2014521721.tif 000007
*当該技術で既知の追加の打錠を使用することができる。
**示された賦形剤は使用することができる賦形剤の例となる部類である。
***薬剤の形態は、他の形態、たとえば、微粉化、篩にかけた、粉化、非晶性、ナノ等の形態に相互交換することができる。
****食用油は脂肪酸のトリグリセリドを含有する油を指す。
上記剤形は、カプセルにおける単一若しくは複数の製剤単位であることができ、又は単一錠剤若しくは多層錠剤としての単一若しくは複数の製剤単位であることができる。
【００９５】
【表６】
2014521721.tif 000008
*当該技術で既知の追加の打錠を使用することができる。
**示された賦形剤は使用することができる賦形剤の例となる部類であり、当該技術で一般に既知の結合剤、崩壊剤、希釈剤、流動促進剤、潤滑剤及びコーティング助剤のような処理助剤を使用することができる。
***薬剤の形態は、他の形態、たとえば、微粉化、篩にかけた、粉化、非晶性、ナノ等の形態に相互交換することができる。
上記剤形は、カプセルにおける単一若しくは複数の製剤単位であることができ、又は単一錠剤若しくは多層錠剤としての単一若しくは複数の製剤単位であることができる。
実施例２：プロゲステロン含有組成物の試験管内での溶出
【００９６】
本発明の剤形の試験管内での溶出を実施するために、２％ｗ／ｖのラウリル硫酸ナトリウムを溶解したＤＩ水で構成される９００ｍＬの溶出媒体を含有する撹拌されたＵＳＰ１型溶出フラスコに本発明に係る剤形を入れる。腸溶性コーティング剤形が関連する、当該技術で既知の採用される溶出条件の場合。フラスコでは、剤形はバスケットに入れられるので、表面はすべて動いている溶出媒体に暴露され、溶液はヘラ用いて１００ｒｐｍの速度で撹拌される。自動試料採取システム用いて溶出媒体の試料を定期的な間隔で取り出す。次いで、ＵＶ−Ｖｉｓ検出器を用いて２４５ｎｍのＵＶ吸収にてＨＰＬＣによって溶出媒体中の溶出された薬剤の濃度を測定する。試料のＵＶ吸収を薬剤標準の吸収と比較することによって薬剤の濃度を算出する。次いで媒体中の薬剤の濃度と媒体の容積から溶出媒体にて溶出した薬剤の質量を算出し、剤形に元々存在した薬剤の質量の比率として表す。実施例２に従って、本発明の製剤及び剤形を調べたが、データは以下に記載するように図に表す。
【００９７】
図１は実施例の製剤の幾つかの放出のプロットを示す。図１に示すように、製剤１８及び１９は、製剤１７に比べて親油性固化剤及び疎水性ポリマーの量が組成物の放出特性にどのように影響しているかを明らかにしている。同様に、図２は、親水性界面活性剤の量が製剤１４−０１、１４−０４及び１６の放出特性に影響を及ぼし得ることを示す。図５は、実施例２に従って調べた、落花生油製品における市販の微粉化プロゲステロンと比較したプロゲステロン剤形及び製剤の放出特性を示す。
実施例３：プロゲステロン含有の経口製剤の薬物動態試験
【００９８】
無作為交差試験にて本開示の剤形を対象に投与する。試験は１６人の健常志願者にて実施される非盲検無作為単回投与交差試験である。合計１６人の対象が試験の臨床フェーズを完了する。各期間で、対象は２４時間の採血の後まで投与前少なくとも２０時間から収容される。試験中、各投与期間の間には７日間の洗い流し期間があり；眩暈のような副作用について対象をモニターする。放射性免疫アッセイ法を用いてプロゲステロンの分析を行った。
【００９９】
試験対象の血漿におけるプロゲステロンについてＣｍａｘ、ＡＵＣ０−ｔ及びＡＵＣ０−αを算出する。対象から得たデータにて薬物動態解析及び統計的解析を行う。データは部分的には以下の表に含まれる。薬物動態パラメータは以下のように定義される：
ＡＵＣ０−ｔ：直線台形法によって算出されるような０時間から投与された薬剤の最終測定可能な濃度までの血漿濃度対時間曲線の曲線下面積
ＡＵＣ（ＡＵＣ０−α）：０時間から無限時間までの血漿濃度対時間曲線の曲線下面積。ＡＵＣは、ＡＵＣ０−ｔに、投与された薬剤の最終測定可能な血漿濃度と消失速度定数の比をプラスした総計として算出された。
Ｃｍａｘ：投与された薬剤の測定された最高血漿濃度。
Ｔｍａｘ：投与された薬剤の測定された最高血漿濃度が達成される時間。
Ｃａｖｇ：定常状態での検体の平均血漿濃度。
平均値：個々の対象すべての測定されたパラメータの平均の値。
【０１００】
表ＶＩＩは、Ｃｍａｘと眩暈の発生の間の相関を明らかにするために製剤１４のカプセルの投与についての比較成績を示す。製剤１４−０１は、５０ｍｇのプロゲステロン総投与量のための製剤１４の単回カプセル投与を指す。実施例１４−０２は、１００ｍｇのプロゲステロン総投与量のための製剤１４の２カプセル同時投与を指す。同様に実施例１４−０３は、２００ｍｇのプロゲステロン総投与量のための製剤１４の４カプセル同時投与を指す。Ｃｍａｘ及び眩暈の報告された発生率は記録したが、表ＶＩＩにて示す。
【表７】
2014521721.tif 000009
【０１０１】
表ＶＩに示すように、Ｃｍａｘ値は眩暈の発生に直接的に関連し得る。試験を行って市販のプロゲステロン経口懸濁製品（プロメトリウム（登録商標）、Ｓｏｌｖａｙ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）を製剤１４−０３（製剤１４の４カプセル）と比較する。試験についての投与のプロファイルを表ＶＩＩＩに述べる。
【表８】
2014521721.tif 000010
【０１０２】
試験対象に剤形を投与し、血漿におけるプロゲステロンについてＣｍａｘ、Ｔｍａｘ、ＡＵＣ０−ｔ及びＡＵＣ０−αを算出する。試験の比較成績を表ＩＸにて以下に示す。
【表９】
2014521721.tif 000011
実施例４：プロゲステロン製剤による食物効果の説明
【０１０３】
本開示のプロゲステロン製剤の食物効果の低下を明らかにするために、製剤６の製剤と市販のプロゲステロン油懸濁物（プロメトリウム（登録商標）の間で比較測定を行う。対象は、摂食状態（標準の脂肪／カロリー食）及び絶食状態の双方で、製剤６の製剤又はプロゲステロン油懸濁物のいずれかを服用し、プロゲステロンの血漿レベルを測定する。図３は、摂食状態及び絶食状態の双方での各製剤についてのプロゲステロン血漿レベルのプロットを示す。図３に示すように、本開示は市販の油懸濁物に比べて有意に低下した食物効果を有する。
実施例５：妊娠の支援を必要とする女性におけるプロゲステロンの投与
【０１０４】
無作為交差試験にて本開示の剤形を対象に投与する。対象はそれぞれ少なくとも妊娠１６週である妊娠の支援を必要とする女性である。試験は非盲検複数回投与試験である。試験剤形の投与に先立って、血液試料を採取し、好適な高感度ＬＣ−ＭＳ又は放射性免疫アッセイ法を用いて血漿のプロゲステロンレベルについて測定する。
【０１０５】
対象に試験剤形を投与し、２４時間の間、定期的に所定の時点で採血し、７日目に再び採血する。血液におけるプロゲステロンのレベルについて採取した血液試料を分析する。血漿のプロゲステロンについてＣｍａｘ、Ｃａｖｇ、Ｔｍａｘ、ＡＵＣ０−ｔ及びＡＵＣ０−αを算出する。対象から得たデータにて薬物動態解析及び統計的解析を行う。投与計画は一般に以下で記載される。
（１）初期妊娠（第１の３ヵ月）（黄体期の欠損、不妊及び流産の予防に主として使用される）
（ａ）１日２回少なくとも５０ｍｇの製剤８
（ｂ）１日１回少なくとも５０ｍｇの製剤１９
（２）第２の３ヵ月の間
（ａ）１日２回少なくとも１００ｍｇの製剤０８
（ｂ）１日１回少なくとも１００ｍｇの製剤１９
（３）第３の３ヵ月の間
（ａ）１日２回少なくとも２００ｍｇの製剤０９
（ｂ）１日１回少なくとも２００ｍｇの製剤１９
プロゲステロン製剤の投与を用いて不妊、流産、早期陣痛及び／又は早産を治療する又は予防することができる。
実施例６：プロゲステロンの投与を介した胎児性フィブロネクチンの上昇の遅延
【０１０６】
妊娠１６週に入っている３群の女性が試験のために選択される。第１の群は薬物を服用せず（未治療であり）、第２の群は毎日５０ｍｇのプロゲステロン（製剤１４を１カプセル）を服用し、第３の群は毎日１００ｍｇのプロゲステロン（実施例１４を２カプセル）を服用する。試験に参加した女性それぞれの胎児性フィブロネクチンのレベルを毎日測定する。図４は、種々の群での妊娠女性の推定される胎児性フィブロネクチンのレベルのプロットを示す。図にて理解できるように、プロゲステロンの投与によって胎児性フィブロネクチンの上昇が遅らされ、プロゲステロンの量が多いほど、胎児性フィブロネクチンの上昇が長く遅延される。
実施例７：閉経前の女性へのプロゲステロンの投与
【０１０７】
市販のプロゲステロン懸濁製品（ウトロゲスタン）１００ｍｇ／カプセルの２カプセル及び製剤１９の１投与単位を食物と共に閉経前の女性に投与し、製剤２３で記載したように薬物動態試験を実施する。さらに、代謝体をモニターし、薬物動態パラメータを算出した。結果を表Ｘに示す。
【表１０】
2014521721.tif 000012
【０１０８】
プロゲステロンの治療濃度については、本発明の製剤によるＰＭ：ＰのＣｍａｘの比は市販製品に比べて有意に低い。従って、本発明の製剤は、たとえば、鎮静、眩暈及び催眠のような有害事象を減らすはずである。製剤１９の場合、十二指腸壁からの５＿還元酵素の活性及び腸内細菌からの５＿還元酵素の活性が遮断され、それは低い代謝及び高いプロゲステロン値を招き得ることが仮定される。制御放出又は遅延放出の剤形の場合、最少量のプロゲステロンが上部ＧＩＴで放出され、低い代謝をもたらす。
実施例８：閉経前の女性へのプロゲステロンの投与計画
【０１０９】
製剤１９の製剤を１日１回の投与で用いて閉経前の女性に２００ｍｇのプロゲステロンを投与する。同様に、製剤１７の製剤を１日２回の投与で用いて１００ｍｇのプロゲステロンを投与する。プロゲステロン及びプレグナン代謝体のＣｍａｘを測定し、表ＩＸに示す。
【表１１】
2014521721.tif 000013
プロゲステロンの治療濃度については、本発明の製剤によるＰＭ：ＰのＣｍａｘの比は投与計画を調整することによって有意に下げられる。従って、本発明の製剤は、たとえば、鎮静、眩暈及び催眠のような有害事象を減らすはずである。
実施例９：プロゲステロン含有の経口剤形の薬物動態試験
【０１１０】
無作為交差試験にて本開示の剤形を対象に投与する。試験は、１１人の健常志願者で実施される非盲検無作為単回投与交差試験である。合計１１人の対象が試験の臨床フェーズを完了する。各期間では、対象は２４時間の採血の後まで投与前少なくとも２０時間から収容される。試験中、各投与期間の間には７日間の洗い流し期間があり；対象は、表ＸＩＩに示されるように一晩の絶食下にあったか又は高脂肪食を摂食した。ＬＣ−ＭＳ／ＭＳによってプロゲステロンの解析を行った。薬物動態パラメータは実施例３に示したように算出した。表ＸＩＩは薬物動態パラメータと共に臨床試験における投薬又は投与量投与を示す。
【表１２】
2014521721.tif 000014
得られる検体の濃度は実施例３及び９で提示された市販の懸濁物についての結果からはっきり分かるように採用される分析方法に依存することが言及されるべきである。非特異性のために、ＲＩＡに基づく結果はＬＣ−ＭＳ／ＭＳの結果の１５倍も高くなり得る。
【０１１１】
上述の種々の種類の組成物、剤形及び／又は適用の方法は本発明の好まれる実施形態の実例となるにすぎないことが理解されなければならない。本発明の精神及び範囲から逸脱することなく当業者によって多数の改変及び代替の配置が考案され得るが、添付の特許請求の範囲はそのような改変及び配置を網羅するように意図される。従って、本発明が、本発明の最も実践的で好まれる実施形態であると現在思われるものと併せて具体的に且つ詳細に上記で記載される一方で、サイズ、材料、形状、形態、機能及び操作の方法、組立て、及び使用における変化を含むが、これらに限定されない変化が、本明細書で述べられた原理及び概念から逸脱することなく作られ得ることは当業者に明らかであろう。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【国際調査報告】
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