(57)【要約】  本特許出願は、ＴＲＰＡ１アンタゴニストを使用した呼吸器疾患の治療に関する。詳細には、本特許出願は、それを必要とする対象にＴＲＰＡ１アンタゴニストを吸入経路により投与する、ＴＲＰＡ１アンタゴニストを使用した呼吸器疾患の治療に関する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
呼吸器疾患を有する対象の好酸球又は好中球数を低下させる方法であって、ＴＲＰＡ１アンタゴニストの有効量を吸入経路により前記対象に投与することを含み、ＴＲＰＡ１アンタゴニストのヒトＴＲＰＡ１受容体活性を阻害するＩＣ５０が２μＭ未満であることにより、前記対象における前記好酸球又は好中球数を低下させることを特徴とする方法。
【請求項２】
対象のＦＥＶ１を増大させることを更に含む請求項１に記載の方法。
【請求項３】
ＴＲＰＡ１アンタゴニストのヒトＴＲＰＡ１受容体活性を阻害するＩＣ５０が１μＭ未満である請求項１に記載の方法。
【請求項４】
ＴＲＰＡ１アンタゴニストのヒトＴＲＰＡ１受容体活性を阻害するＩＣ５０が７００ｎＭ未満である請求項３に記載の方法。
【請求項５】
ＴＲＰＡ１アンタゴニストのヒトＴＲＰＶ１受容体活性を阻害するＩＣ５０が、ヒトＴＲＰＡ１受容体活性を阻害するＩＣ５０の少なくとも１０倍よりも高い請求項１から４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
ＴＲＰＡ１アンタゴニストのヒトＴＲＰＶ３受容体活性を阻害するＩＣ５０が、ヒトＴＲＰＡ１受容体活性を阻害するＩＣ５０の少なくとも１０倍よりも高い請求項１から４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
ＴＲＰＡ１アンタゴニストのヒトＴＲＰＶ４受容体活性を阻害するＩＣ５０が、ヒトＴＲＰＡ１受容体活性を阻害するＩＣ５０の少なくとも１０倍よりも高い請求項１から４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
ＴＲＰＡ１アンタゴニストのヒトＴＲＰＭ８受容体活性を阻害するＩＣ５０が、ヒトＴＲＰＡ１受容体活性を阻害するＩＣ５０の少なくとも１０倍よりも高い請求項１から４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９】
ＴＲＰＡ１アンタゴニストが選択的ＴＲＰＡ１アンタゴニストである請求項１から４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０】
好酸球又は好中球数を低下させるか、ＦＥＶ１を増大させるか、又はその両方を行うことにより対象の呼吸器疾患を治療する方法であって、ヒトＴＲＰＡ１受容体活性を阻害するＩＣ５０が２μＭ未満であるＴＲＰＡ１アンタゴニストの有効量を経鼻又は経口吸入経路により前記対象に投与することを含み、前記ヒトＴＲＰＡ１受容体活性の阻害が前記ＴＲＰＡ１アンタゴニストの主な治療上の作用機序であることと、次の（ａ）〜（ｄ）：
（ａ）前記ＴＲＰＡ１アンタゴニストのヒトＴＲＰＶ１受容体活性を阻害するＩＣ５０が、ヒトＴＲＰＡ１受容体活性を阻害するＩＣ５０の少なくとも１０倍よりも高い、
（ｂ）前記ＴＲＰＡ１アンタゴニストのヒトＴＲＰＶ３受容体活性を阻害するＩＣ５０が、ヒトＴＲＰＡ１受容体活性を阻害するＩＣ５０の少なくとも１０倍よりも高い、
（ｃ）前記ＴＲＰＡ１アンタゴニストのヒトＴＲＰＶ４受容体活性を阻害するＩＣ５０が、ヒトＴＲＰＡ１受容体活性を阻害するＩＣ５０の少なくとも１０倍よりも高い、
（ｄ）前記ＴＲＰＡ１アンタゴニストのヒトＴＲＰＭ８受容体活性を阻害するＩＣ５０が、ヒトＴＲＰＡ１受容体活性を阻害するＩＣ５０の少なくとも１０倍よりも高い、
の少なくともいずれかであることとを特徴とする方法。
【請求項１１】
ＴＲＰＡ１アンタゴニストが選択的ＴＲＰＡ１アンタゴニストである請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
ＴＲＰＡ１アンタゴニストのヒトＴＲＰＡ１受容体活性を阻害するＩＣ５０が１μＭ未満である請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
ＴＲＰＡ１アンタゴニストが、下式（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）又は（Ｄ）を有する化合物：
【化１】
2014517031.tif 000080
又は薬学的に許容されるそれらの塩から選択される請求項１０から１２のいずれか１項に記載の方法。
［式中、Ｈｅｔは、下記：
【化２】
2014517031.tif 000081
からなる群から選択され、
Ｐは、下記：
【化３】
2014517031.tif 000082
から選択され、
Ｒ１、Ｒ２及びＲａは、同一又は異なっていてもよく、それぞれ独立して水素、又は（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、
Ｒｂ及びＲｃは、独立して、水素、置換若しくは非置換のアルキルアリールアルキル、アミノ酸、及び複素環から選択されるか、又は−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ３基が、グリシネート、Ｌ−アラニネート、Ｌ−バリネート、Ｌ−イソロイシネート、Ｌ−プロリネート、Ｌ−バリネート又はＬ−フェニルアラニネートであり、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、同一又は異なっていてもよく、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、置換若しくは非置換のアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルコキシ、アリール、アリールアルキル、ビアリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環及びヘテロシクリルアルキルを含む群から選択され、
Ｒ１０は、水素、アルキル、アリールアルキル、及び薬学的に許容されるカチオンから選択される。］
【請求項１４】
ＴＲＰＡ１アンタゴニストが、下式（ＸＩＩ）又は（Ｄ）を有する化合物：
【化４】
2014517031.tif 000083
又は薬学的に許容されるそれらの塩から選択される請求項１３に記載の方法。
［式中、Ｈｅｔは、下記：
【化５】
2014517031.tif 000084
からなる群から選択され、
Ｒ１、Ｒ２及びＲａは、同一又は異なっていてもよく、それぞれ独立して水素、又は（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、同一又は異なっていてもよく、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、置換若しくは非置換のアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルコキシ、アリール、アリールアルキル、ビアリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環及びヘテロシクリルアルキルを含む群から選択される。]
【請求項１５】
対象の呼吸器疾患を治療する方法であって、ＴＲＰＡ１アンタゴニストの有効量を吸入経路により前記対象に投与することを含み、ＴＲＰＡ１アンタゴニストのヒトＴＲＰＡ１受容体活性を阻害するＩＣ５０が２μＭ未満、又は１μＭ未満であることと、ＴＲＰＡ１アンタゴニストが選択的ＴＲＰＡ１アンタゴニストであることとを特徴とする方法。
【請求項１６】
ＴＲＰＡ１アンタゴニストが、下式（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）又は（Ｄ）を有する化合物：
【化６】
2014517031.tif 000085
又は薬学的に許容されるそれらの塩から選択される請求項１５に記載の方法。
［式中、Ｈｅｔは、下記：
【化７】
2014517031.tif 000086
からなる群から選択され、
Ｐは、下記：
【化８】
2014517031.tif 000087
から選択され、
Ｒ１、Ｒ２及びＲａは、同一又は異なっていてもよく、それぞれ独立して水素、又は（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、
Ｒｂ及びＲｃは、独立して、水素、置換若しくは非置換のアルキルアリールアルキル、アミノ酸、及び複素環から選択されるか、又は−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ３基が、グリシネート、Ｌ−アラニネート、Ｌ−バリネート、Ｌ−イソロイシネート、Ｌ−プロリネート、Ｌ−バリネート又はＬ−フェニルアラニネートであり、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、同一又は異なっていてもよく、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、置換若しくは非置換のアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルコキシ、アリール、アリールアルキル、ビアリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環及びヘテロシクリルアルキルを含む群から選択され、
Ｒ１０は、水素、アルキル、アリールアルキル、及び薬学的に許容されるカチオンから選択される。］
【請求項１７】
ＴＲＰＡ１アンタゴニストが、下式（ＸＩＩ）又は（Ｄ）を有する化合物：
【化９】
2014517031.tif 000088
又は薬学的に許容されるそれらの塩から選択される請求項１６に記載の方法。
［式中、Ｈｅｔは、下記：
【化１０】
2014517031.tif 000089
からなる群から選択され、
Ｒ１、Ｒ２及びＲａは、同一又は異なっていてもよく、それぞれ独立して水素、又は（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、同一又は異なっていてもよく、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、置換若しくは非置換のアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルコキシ、アリール、アリールアルキル、ビアリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環及びヘテロシクリルアルキルを含む群から選択される。]
【請求項１８】
呼吸器疾患が、気道炎症、喘息、気管支炎、及びＣＯＰＤから選択される、請求項１から１７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１９】
呼吸器疾患を有する対象の好酸球又は好中球数を低下させるか、ＦＥＶ１を増大させるか、又はその両方を行う方法であって、
下式（ＸＩＩ）又は（Ｄ）のＴＲＰＡ１アンタゴニスト：
【化１１】
2014517031.tif 000090
又は薬学的に許容されるそれらの塩の有効量を吸入経路により前記対象に投与することを含む方法。
［式中、Ｈｅｔは、下記：
【化１２】
2014517031.tif 000091
からなる群から選択され、
Ｒ１、Ｒ２及びＲａは、同一又は異なっていてもよく、それぞれ独立して水素、又は（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、同一又は異なっていてもよく、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、置換若しくは非置換のアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルコキシ、アリール、アリールアルキル、ビアリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環及びヘテロシクリルアルキルを含む群から選択される。]
【請求項２０】
ＴＲＰＡ１アンタゴニストが、下記の化合物：
【化１３】
2014517031.tif 000092
又は薬学的に許容されるそれらの塩である請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
ＴＲＰＡ１アンタゴニストが、下記の構造：
【化１４】
2014517031.tif 000093
を有するか又は薬学的に許容されるその塩であり、ＴＲＰＡ１アンタゴニストの有効量が約０．１μｇ〜約４０ｍｇの範囲である請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
ＴＲＰＡ１アンタゴニストが、下記の構造：
【化１５】
2014517031.tif 000094
を有するか又は薬学的に許容されるその塩であり、ＴＲＰＡ１アンタゴニストの有効量が約０．１μｇ〜約４０ｍｇの範囲である請求項２０に記載の方法。
【請求項２３】
ＴＲＰＡ１アンタゴニストが、下記の構造：
【化１６】
2014517031.tif 000095
を有するか又は薬学的に許容されるその塩であり、ＴＲＰＡ１アンタゴニストの有効量が約０．１μｇ〜約４０ｍｇの範囲である請求項２０に記載の方法。
【請求項２４】
ＴＲＰＡ１アンタゴニストが、下記の構造：
【化１７】
2014517031.tif 000096
を有するか又は薬学的に許容されるその塩であり、ＴＲＰＡ１アンタゴニストの有効量が約０．１μｇ〜約４０ｍｇの範囲である請求項２０に記載の方法。
【請求項２５】
ＴＲＰＡ１アンタゴニストが、下記の構造：
【化１８】
2014517031.tif 000097
を有するか又は薬学的に許容されるその塩であり、ＴＲＰＡ１アンタゴニストの有効量が約０．１μｇ〜約４０ｍｇの範囲である請求項２０に記載の方法。
【請求項２６】
対象の呼吸器疾患の治療において好酸球又は好中球数を低下させるか、ＦＥＶ１を増大させるか、又はその両方を行うための吸入投与用組成物の製造における、ヒトＴＲＰＡ１受容体活性を阻害するＩＣ５０が２μＭ未満であるＴＲＰＡ１アンタゴニストの有効量の使用。
【請求項２７】
ＴＲＰＡ１アンタゴニストのヒトＴＲＰＡ１受容体活性を阻害するＩＣ５０が１μＭ未満である請求項２６に記載の使用。
【請求項２８】
ＴＲＰＡ１アンタゴニストが、下式（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）又は（Ｄ）：
【化１９】
2014517031.tif 000098
を有するか又は薬学的に許容されるその塩である請求項２６に記載の使用。
［式中、Ｈｅｔは、下記：
【化２０】
2014517031.tif 000099
からなる群から選択され、
Ｐは、下記：
【化２１】
2014517031.tif 000100
から選択され、
Ｒ１、Ｒ２及びＲａは、同一又は異なっていてもよく、それぞれ独立して水素、又は（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、
Ｒｂ及びＲｃは、独立して、水素、置換若しくは非置換のアルキルアリールアルキル、アミノ酸、及び複素環から選択されるか、又は−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ３基が、グリシネート、Ｌ−アラニネート、Ｌ−バリネート、Ｌ−イソロイシネート、Ｌ−プロリネート、Ｌ−バリネート又はＬ−フェニルアラニネートであり、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、同一又は異なっていてもよく、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、置換若しくは非置換のアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルコキシ、アリール、アリールアルキル、ビアリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環及びヘテロシクリルアルキルを含む群から選択され、
Ｒ１０は、水素、アルキル、アリールアルキル、及び薬学的に許容されるカチオンから選択される］。
【請求項２９】
対象の呼吸器疾患の治療において好酸球又は好中球数を低下させるか、ＦＥＶ１を増大させるか、又はその両方を行うための吸入投与用組成物の製造における、ヒトＴＲＰＡ１受容体活性を阻害するＩＣ５０が２μＭ未満であるＴＲＰＡ１アンタゴニストの有効量の使用であって、前記ＴＲＰＡ１アンタゴニストのヒトＴＲＰＶ１、ＴＲＰＶ３、ＴＲＰＶ４及びＴＲＰＭ８受容体活性を阻害するＩＣ５０が、ヒトＴＲＰＡ１受容体活性を阻害するＩＣ５０の少なくとも１０倍よりも高いことを特徴とする使用。
【請求項３０】
ＴＲＰＡ１アンタゴニストが、ヒトＴＲＰＡ１受容体活性を阻害するＩＣ５０が１μＭ未満である選択的ＴＲＰＡ１アンタゴニストである請求項２９に記載の使用。
【請求項３１】
ＴＲＰＡ１アンタゴニストが、下式（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）又は（Ｄ）：
【化２２】
2014517031.tif 000101
を有するか又は薬学的に許容されるその塩である請求項２９に記載の使用。
［式中、Ｈｅｔは、下記：
【化２３】
2014517031.tif 000102
からなる群から選択され、
Ｐは、下記：
【化２４】
2014517031.tif 000103
から選択され、
Ｒ１、Ｒ２及びＲａは、同一又は異なっていてもよく、それぞれ独立して水素、又は（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、
Ｒｂ及びＲｃは、独立して、水素、置換若しくは非置換のアルキルアリールアルキル、アミノ酸、及び複素環から選択されるか、又は−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ３基が、グリシネート、Ｌ−アラニネート、Ｌ−バリネート、Ｌ−イソロイシネート、Ｌ−プロリネート、Ｌ−バリネート又はＬ−フェニルアラニネートであり、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、同一又は異なっていてもよく、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、置換若しくは非置換のアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルコキシ、アリール、アリールアルキル、ビアリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環及びヘテロシクリルアルキルを含む群から選択され、
Ｒ１０は、水素、アルキル、アリールアルキル、及び薬学的に許容されるカチオンから選択される。］
【請求項３２】
対象の呼吸器疾患の治療において好酸球又は好中球数を低下させるか、ＦＥＶ１を増大させるか、又はその両方を行うための吸入投与用組成物の製造における、下式（ＸＩＩ）又は（Ｄ）のＴＲＰＡ１アンタゴニスト：
【化２５】
2014517031.tif 000104
又は薬学的に許容されるそれらの塩の有効量の使用。
［式中、Ｈｅｔは、下記：
【化２６】
2014517031.tif 000105
からなる群から選択され、
Ｒ１、Ｒ２及びＲａは、同一又は異なっていてもよく、それぞれ独立して水素、又は（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、同一又は異なっていてもよく、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、置換若しくは非置換のアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルコキシ、アリール、アリールアルキル、ビアリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環及びヘテロシクリルアルキルを含む群から選択される。]
【請求項３３】
ＴＲＰＡ１アンタゴニストが、下記の化合物：
【化２７】
2014517031.tif 000106
であるか又は薬学的に許容されるその塩である請求項３２に記載の使用。
【請求項３４】
対象の呼吸器疾患の治療において好酸球又は好中球数を低下させるか、ＦＥＶ１を増大させるか、又はその両方を行うための、ヒトＴＲＰＡ１受容体活性を阻害するＩＣ５０が２μＭ未満であるＴＲＰＡ１アンタゴニストであって、ＴＲＰＡ１アンタゴニストの有効量が吸入経路により前記対象に投与されることを特徴とするＴＲＰＡ１アンタゴニスト。
【請求項３５】
ヒトＴＲＰＡ１受容体活性を阻害するＩＣ５０が１μＭ未満、又は７００ｎＭ未満である請求項３４に記載のＴＲＰＡ１アンタゴニスト。
【請求項３６】
対象の呼吸器疾患の治療において好酸球又は好中球数を低下させるか、ＦＥＶ１を増大させるか、又はその両方を行うための、下記の化合物５２：
【化２８】
2014517031.tif 000107
又は薬学的に許容されるその塩であって、その有効量が吸入経路により前記対象に投与されることを特徴とする化合物５２又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項３７】
対象の呼吸器疾患の治療において好酸球又は好中球数を低下させるか、ＦＥＶ１を増大させるか、又はその両方を行うための、下記の化合物７３：
【化２９】
2014517031.tif 000108
又は薬学的に許容されるその塩であって、その有効量が吸入経路により前記対象に投与されることを特徴とする化合物７３又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項３８】
対象の呼吸器疾患の治療において好酸球又は好中球数を低下させるか、ＦＥＶ１を増大させるか、又はその両方を行うための、下記の化合物８４：
【化３０】
2014517031.tif 000109
又は薬学的に許容されるその塩であって、その有効量が吸入経路により前記対象に投与されることを特徴とする化合物８４又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項３９】
対象の呼吸器疾患の治療において好酸球又は好中球数を低下させるか、ＦＥＶ１を増大させるか、又はその両方を行うための、下記の化合物９０：
【化３１】
2014517031.tif 000110
又は薬学的に許容されるその塩であって、その有効量が吸入経路により前記対象に投与されることを特徴とする化合物９０又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項４０】
対象の呼吸器疾患の治療において好酸球又は好中球数を低下させるか、ＦＥＶ１を増大させるか、又はその両方を行うための、下記の化合物９２：
【化３２】
2014517031.tif 000111
又は薬学的に許容されるその塩であって、その有効量が吸入経路により前記対象に投与されることを特徴とする化合物９２又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項４１】
対象に吸入投与することにより呼吸器疾患を治療するのに有用なＴＲＰＡ１アンタゴニストを特定する方法であって、
（ａ）複数の化合物のそれぞれについてヒトＴＲＰＡ１受容体活性を阻害するＩＣ５０を測定することと、
（ｂ）ヒトＴＲＰＡ１受容体活性を阻害するＩＣ５０が２μＭ未満である化合物を選択することと、
（ｃ）前記化合物の、ヒトＴＲＰＶ１、ＴＲＰＶ３、ＴＲＰＶ４及びＴＲＰＭ８の少なくともいずれかの受容体活性を阻害するＩＣ５０を測定することと、
（ｄ）ヒトＴＲＰＶ１、ＴＲＰＶ３、ＴＲＰＶ４及びＴＲＰＭ８の少なくともいずれかの受容体活性を阻害するＩＣ５０が、ヒトＴＲＰＡ１受容体活性を阻害するＩＣ５０の少なくとも１０倍よりも高い前記化合物を特定することと、
（ｅ）前記特定された化合物が吸入経路により投与される呼吸器疾患モデルにおいて、前記化合物のインビボ活性を評価することと、
（ｆ）前記化合物を前記呼吸器疾患の治療に有効であるものとして特定することとを含む方法。
【請求項４２】
ＴＲＰＡ１アンタゴニストのヒトＴＲＰＡ１受容体活性を阻害するＩＣ５０が、１μＭ未満、又は７００ｎＭ未満である請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
呼吸器疾患を有する対象の好酸球又は好中球数を低下させるためのヒトＴＲＰＡ１受容体活性を阻害するＩＣ５０が２μＭ未満であるＴＲＰＡ１アンタゴニストを含む吸入投与用の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
優先権文書
本特許出願は、本明細書に参照によりそれぞれ内容を援用するところの印国仮特許出願第１７２２／ＭＵＭ／２０１１号（２０１１年６月１３日出願）及び同第６３５／ＭＵＭ／２０１２号（２０１２年３月９日出願）、並びに米国仮特許出願第６１／４９８７４０号明細書（２０１１年６月２０日出願）に基づく優先権を主張するものである。
【０００２】
本特許出願は、一過性受容器電位アンキリン１受容体（ｔｒａｎｓｉｅｎｔ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ａｎｋｙｒｉｎ−１  ｒｅｃｅｐｔｏｒ）（ＴＲＰＡ１）アンタゴニストを使用した呼吸器疾患の治療に関する。詳細には本特許出願は、ＴＲＰＡ１アンタゴニストを使用した呼吸器疾患の治療であって、それを必要とする対象にＴＲＰＡ１アンタゴニストを吸入経路により投与する治療法に関する。
【背景技術】
【０００３】
一過性受容器電位（ＴＲＰ）イオンチャネル又は受容体は、幅広い生理学的機能を有する２８種のメンバーからなるカチオンチャネルのスーパーファミリーを構成している。ＴＲＰ受容体は、ＴＲＰＣ（カノニカル）、ＴＲＰＶ（バニロイド）、ＴＲＰＭ（メラスタチン）、ＴＲＰＰ（ポリシスチン）、ＴＲＰＭＬ（ムコリピン）、ＴＲＰＡ（アンキリン）及びＴＲＰＮ（ＮＯＭＰＣ）ファミリーの７つのサブファミリーに分類されている。
【０００４】
ＡＮＫＴＭ１としても知られるＴＲＰＡ１は、６つの予想される膜貫通領域及び他のすべてのＴＲＰ受容体タンパク質に固有の１個のポアループを有する、１１１９個のアミノ酸からなるヒトにおける大きな膜貫通タンパク質である。ＴＲＰＡ１は、最大で１８個の予想されるアンキリン反復配列を含む長いＮ末端領域を有している。ＴＲＰＡ１は、ＴＲＰＶ３に最も密接に関連していると考えられており、ＴＲＰＶ５及びＴＲＰＶ６よりもＴＲＰＶ１及びＴＲＰＶ２により密接に関連している。
【０００５】
ＴＲＰＡ１は、末梢の損傷を感知して痛みの信号を伝達する気管支肺領域のＣ繊維上の侵害受容ニューロンにおいて発現されると考えられている。ＴＲＰＡ１は、膜に結合しており、恐らくはヘテロ二量体の電圧依存性チャネルとして機能している。ＴＲＰＡ１は、刺激性化学物質及び寒冷のセンサーとして様々な病態生理学的な役割を担っており、気道炎症及び気道過敏性の両方に関与している。
【０００６】
低温（一般的に約１７℃未満）、刺激性の天然化合物（例えばカラシ、シナモン、及びニンニク）、たばこの煙、催涙ガス及び環境刺激物質などの侵害性刺激による気道のＴＲＰＡ１受容体の活性化は、気道における神経原性炎症の機序の１つと考えられている。神経原性炎症は、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）及び喘息のような慢性気道疾患の重要な要素の１つである。
【０００７】
ＴＲＰＡ１受容体のアゴニストによる活性化により、疼痛、神経ペプチドの放出、並びに神経原性炎症及び気道感覚反応が引き起こされることが報告されている。ＴＲＰＡ１活性化の下流のシグナル伝達事象としては、細胞内Ｃａ＋２調節、炎症性サイトカインの放出及び神経ペプチドの放出、一般的には特に呼吸器疾患状態における血漿の浸出、気管支収縮、及び呼吸抑制などがある。ＴＲＰＡ１アンタゴニストは、ＴＲＰＡ１受容体により媒介される下流のシグナル伝達事象を抑制すると考えられる。ＴＲＰＡ１受容体を遮断することは、疼痛及び呼吸器疾患の治療的介入の新規な方策となるものと考えられる。
【０００８】
気道炎症に関連した呼吸器疾患には、喘息及びＣＯＰＤなどの多くの重症肺疾患がある。喘息患者の気道には炎症性白血球が浸潤しており、そのうち、好酸球が最も顕著な成分であると考えられる。気道ニューロンの炎症感作は、鼻の感受性を昂進させ、刺激の感覚を高め、体液分泌、気道狭窄及び気管支収縮を促進するものと考えられる。
【０００９】
酸化的ストレスは、ウイルス感染、喘息、鼻炎、及びＣＯＰＤを含む多くの急性及び慢性の炎症性気道症状の特徴の１つである。たばこの煙、塩素、アルデヒド及び香水などのＴＲＰＡ１を活性化する刺激は、喘息及びＣＯＰＤの誘引因子の中でも最も一般的なものである。活性酸素（ＲＯＳ）及び脂質過酸化生成物などの内因性のＴＲＰＡ１アゴニストは、喘息におけるアレルゲン誘導気道炎症の強力な誘発因子である。炎症においては、浸潤したマクロファージ及び好中球によってＲＯＳが生成される。
【００１０】
特許文献１〜１５は、様々な一過性受容器電位（ＴＲＰ）受容体調節物質について述べている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１１】
【特許文献１】国際公開第２００４／０５５０５４号パンフレット
【特許文献２】国際公開第２００５／０８９２０６号パンフレット
【特許文献３】国際公開第２００７／０７３５０５号パンフレット
【特許文献４】国際公開第２００８／０９４９０９９号パンフレット
【特許文献５】国際公開第２００９／０８９０８２号パンフレット
【特許文献６】国際公開第２００９／００２９３３号パンフレット
【特許文献７】国際公開第２００９／１５８７１９号パンフレット
【特許文献８】国際公開第２０１０／１０９３３４号パンフレット
【特許文献９】国際公開第２００９／１４４５４８号パンフレット
【特許文献１０】国際公開第２０１０／００４３９０号パンフレット
【特許文献１１】国際公開第２０１０／１０９２８７号パンフレット
【特許文献１２】国際公開第２０１０／１０９３２９号パンフレット
【特許文献１３】国際公開第２０１０／１０９３２８号パンフレット
【特許文献１４】国際公開第２０１０／１２５４６９号パンフレット
【特許文献１５】国際公開第２０１１／１１４１８４号パンフレット
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
本発明は、ＴＲＰＡ１アンタゴニストを使用した呼吸器疾患の治療であって、それを必要とする対象にＴＲＰＡ１アンタゴニストを吸入経路により投与することを特徴とする治療法に関する。
【００１３】
本発明者らは、高い有効性（例えばヒトＴＲＰＡ１受容体活性を阻害するＩＣ５０が２μＭ未満である）と併せて他の種類のＴＲＰ受容体と比較してＴＲＰＡ１受容体に高い選択性を有するＴＲＰＡ１アンタゴニストが、吸入経路（例えば経口及び鼻腔内投与の少なくともいずれか）によって対象に投与される場合に呼吸器疾患の治療に有効であることを期せずして見出したものである。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
したがって、１つの実施形態では、本発明は、呼吸器疾患を有する対象の好酸球又は好中球数を低下させる方法であって、ＴＲＰＡ１アンタゴニストの有効量を吸入経路により対象に投与することを含み、ヒトＴＲＰＡ１受容体活性を阻害するＩＣ５０が２μＭ未満であることにより、前記対象における前記好酸球又は好中球数を低下させることを特徴とする方法に関する。１つの態様では、本方法は更に、対象のＦＥＶ１を増大させることを更に含む。
【００１５】
好ましい１つの実施形態では、ＴＲＰＡ１アンタゴニストは、ヒトＴＲＰＡ１受容体活性を阻害するＩＣ５０が１μＭ未満、又は７００ｎＭ未満、より好ましくは５００ｎＭ未満である。
【００１６】
好ましい１つの実施形態では、呼吸器疾患として気道炎症、喘息、鼻炎、咳嗽、気管支炎、又はＣＯＰＤが挙げられる。より好ましくは、呼吸器疾患は喘息又はＣＯＰＤである。
【００１７】
１つの実施形態においては特に、高い有効性（例えばヒトＴＲＰＡ１受容体活性を阻害するＩＣ５０が２μＭ未満である）と併せて他の種類のＴＲＰ受容体と比較してＴＲＰＡ１受容体に顕著な選択性を有するＴＲＰＡ１アンタゴニストを、喘息又はＣＯＰＤを治療するために吸入経路によって投与することが考えられ、これらはいずれも別々に検討される。
【００１８】
好ましい１つの実施形態では、本発明は、対象の喘息又はＣＯＰＤを治療する方法であって、ヒトＴＲＰＡ１受容体活性を阻害するＩＣ５０が２μＭ未満又は１μＭ未満、好ましくは７００ｎＭ未満又は５００ｎＭ未満であるＴＲＰＡ１アンタゴニストの有効量を吸入経路により対象に投与することを含む方法に関する。
【００１９】
別の実施形態では、本発明は、対象の好酸球又は好中球数及び気道過剰反応性／過敏性の少なくともいずれかを低下させることにより呼吸器疾患（喘息又はＣＯＰＤなど）を治療する方法であって、ヒトＴＲＰＡ１受容体活性を阻害するＩＣ５０が２μＭ未満、又は１μＭ未満、好ましくは７００ｎＭ未満、より好ましくは５００ｎＭ未満であるＴＲＰＡ１アンタゴニストの有効量を吸入経路により対象に投与することを含む方法に関する。
【００２０】
更なる別の実施形態では、本発明は、呼吸器疾患（喘息又はＣＯＰＤなど）を有する対象の好酸球又は好中球数を低下させるか、ＦＥＶ１を増大させるか、又はその両方を行う方法であって、ヒトＴＲＰＶ１、ＴＲＰＶ３、ＴＲＰＶ４及びＴＲＰＭ８受容体活性を阻害するＩＣ５０が、ヒトＴＲＰＡ１受容体活性を阻害するＩＣ５０の少なくとも１０倍よりも高いＴＲＰＡ１アンタゴニストの有効量を吸入経路により対象に投与することを含む方法に関する。好ましくは、ＴＲＰＡ１アンタゴニストのヒトＴＲＰＶ１、ＴＲＰＶ３、ＴＲＰＶ４及びＴＲＰＭ８受容体活性を阻害するＩＣ５０は、ヒトＴＲＰＡ１受容体活性を阻害するＩＣ５０の少なくとも１００倍よりも高い。１つの態様では、ＴＲＰＡ１アンタゴニストは選択的ＴＲＰＡ１アンタゴニストである。１つの態様では、本発明において有用なＴＲＰＡ１アンタゴニストは、下式（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）及び（Ｄ）の１つ：
【化１】
2014517031.tif 000002
又は薬学的に許容されるそれらの塩から選択される［式中、Ｈｅｔは、下記：
【化２】
2014517031.tif 000003
からなる群から選択され、
Ｐは、下記：
【化３】
2014517031.tif 000004
から選択され、
Ｒ１、Ｒ２及びＲａは、同一又は異なっていてもよく、それぞれ独立して水素、又は（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、
Ｒｂ及びＲｃは、独立して、水素、置換若しくは非置換のアルキルアリールアルキル、アミノ酸、及び複素環から選択されるか、又は−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ３基が、グリシネート、Ｌ−アラニネート、Ｌ−バリネート、Ｌ−イソロイシネート、Ｌ−プロリネート、Ｌ−バリネート又はＬ−フェニルアラニネートであり、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、同一又は異なっていてもよく、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、置換若しくは非置換のアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルコキシ、アリール、アリールアルキル、ビアリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環及びヘテロシクリルアルキルを含む群から選択され、
Ｒ１０は、水素、アルキル、アリールアルキル、及び薬学的に許容されるカチオンから選択される］。
【００２１】
１つの実施形態では、本発明は、呼吸器疾患を有する対象の好酸球又は好中球数を低下させるか、ＦＥＶ１を増大させるか、又はその両方を行う方法であって、下式（ＸＩＩ）又は（Ｄ）のＴＲＰＡ１アンタゴニスト：
【化４】
2014517031.tif 000005
又は薬学的に許容されるそれらの塩の有効量を吸入経路により対象に投与することを含む方法に関する［式中、Ｈｅｔは、下記：
【化５】
2014517031.tif 000006
からなる群から選択され、
Ｒ１、Ｒ２及びＲａは、同一又は異なっていてもよく、それぞれ独立して水素、又は（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、同一又は異なっていてもよく、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、置換若しくは非置換のアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルコキシ、アリール、アリールアルキル、ビアリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環及びヘテロシクリルアルキルを含む群から選択される]。
【００２２】
１つの実施形態では、本発明は、呼吸器疾患を有する対象の好酸球又は好中球数を低下させるか、ＦＥＶ１を増大させるか、又はその両方を行う方法であって、下式のＴＲＰＡ１アンタゴニスト：
【化６】
2014517031.tif 000007
又は薬学的に許容されるそれらの塩の有効量を吸入経路により対象に投与することを含む方法に関する。
【００２３】
本発明において、吸入経路は、鼻腔内、経口吸入、又はその両方を含み、特にＴＲＰＡ１アンタゴニストは対象の鼻、肺、又は肺領域に投与される。
【００２４】
本発明は更に、ヒトＴＲＰＡ１受容体活性を阻害するＩＣ５０が２μＭ未満、又は１μＭ未満、好ましくは７００ｎＭ未満、より好ましくは５００ｎＭ未満であるＴＲＰＡ１アンタゴニストを含むことを特徴とする吸入投与用の医薬組成物を提供する。吸入経路による投与に適した医薬組成物としては一般的に、乾燥粉末吸入（ＤＰＩ）製剤、定用量吸入（ＭＤＩ）製剤、鼻内スプレー、インサフレーション、及び噴霧（ネブライゼーション）に適した製剤が挙げられる。
【００２５】
別の実施形態では、本発明は、呼吸器疾患を有する対象の好酸球又は好中球数を低下させるか、ＦＥＶ１を増大させるか、又はその両方を行う方法であって、ヒトＴＲＰＡ１受容体活性を阻害するＩＣ５０が２μＭ未満であるＴＲＰＡ１アンタゴニストの有効量を吸入経路により対象に投与することを含む方法に関する。ヒトＴＲＰＡ１受容体活性の阻害は、ＴＲＰＡ１アンタゴニストの主な治療上の作用機序であることが具体的に考えられる（但し、これに限らない）。
【００２６】
本明細書において検討されるように、本発明のＴＲＰＡ１アンタゴニストは、他のＴＲＰ受容体ファミリーのメンバーの同じ化合物又は生体分子の阻害作用と比較してヒトＴＲＰＡ１受容体活性の阻害に対する顕著な選択性（例えば、少なくとも１０倍）を示す。具体的には、ヒトＴＲＰＶ１、ＴＲＰＶ３、ＴＲＰＶ４及びＴＲＰＭ８受容体の同じ化合物又は生体分子の阻害作用をそれぞれ別に検討した場合と比較してヒトＴＲＰＡ１受容体活性の阻害に対して少なくとも１０倍の選択性を示すＴＲＰＡ１アンタゴニストが考えられる。
【００２７】
具体的には、好酸球又は好中球数を低下させるか、ＦＥＶ１を増大させるか、又はその両方を行うことにより呼吸器疾患（喘息又はＣＯＰＤなど）を治療する方法であって、ヒトＴＲＰＶ１、ＴＲＰＶ３、ＴＲＰＶ４及びＴＲＰＭ８受容体の同じ化合物又は生体分子の阻害作用をそれぞれ別に検討した場合と比較してヒトＴＲＰＡ１受容体活性の阻害に対して少なくとも１０倍の選択性を示すＴＲＰＡ１アンタゴニストを投与することを含む方法が考えられる。
【００２８】
１つの実施形態では、本発明は、対象の好酸球又は好中球数を低下させるか、ＦＥＶ１を増大させるか、又はその両方を行うことにより呼吸器疾患（喘息又はＣＯＰＤなど）を治療する方法であって、ヒトＴＲＰＡ１受容体活性を阻害するＩＣ５０が２μＭ未満、又は１μＭ未満、好ましくは７００ｎＭ未満、更により好ましくは５００ｎＭ未満であるＴＲＰＡ１アンタゴニストの有効量を吸入経路により対象に投与することを含み、前記ＴＲＰＡ１アンタゴニストのヒトＴＲＰＶ１受容体活性を阻害するＩＣ５０が、ヒトＴＲＰＡ１受容体活性を阻害するＩＣ５０の少なくとも１０倍よりも高いことを特徴とする方法に関する。好ましくは、ＴＲＰＡ１アンタゴニストのヒトＴＲＰＶ１受容体活性を阻害するＩＣ５０は、ヒトＴＲＰＡ１受容体活性を阻害するＩＣ５０の少なくとも１００倍よりも高い。
【００２９】
別の実施形態では、本発明は、対象の好酸球又は好中球数を低下させるか、ＦＥＶ１を増大させるか、又はその両方を行うことにより呼吸器疾患（喘息又はＣＯＰＤなど）を治療する方法であって、ヒトＴＲＰＡ１受容体活性を阻害するＩＣ５０が２μＭ未満、又は１μＭ未満、好ましくは７００ｎＭ未満、更により好ましくは５００ｎＭ未満であるＴＲＰＡ１アンタゴニストの有効量を吸入経路により対象に投与することを含み、前記ＴＲＰＡ１アンタゴニストのヒトＴＲＰＶ３受容体活性を阻害するＩＣ５０が、ヒトＴＲＰＡ１受容体活性を阻害するＩＣ５０の少なくとも１０倍よりも高いことを特徴とする方法に関する。好ましくは、ＴＲＰＡ１アンタゴニストのヒトＴＲＰＶ３受容体活性を阻害するＩＣ５０は、ヒトＴＲＰＡ１受容体活性を阻害するＩＣ５０の少なくとも１００倍よりも高い。
【００３０】
更なる別の実施形態では、本発明は、対象の好酸球又は好中球数を低下させるか、ＦＥＶ１を増大させるか、又はその両方を行うことにより喘息又はＣＯＰＤなどの呼吸器疾患を治療する方法であって、ヒトＴＲＰＡ１受容体活性を阻害するＩＣ５０が２μＭ未満、又は１μＭ未満、好ましくは７００ｎＭ未満、更により好ましくは５００ｎＭ未満であるＴＲＰＡ１アンタゴニストの有効量を吸入経路により対象に投与することを含み、前記ＴＲＰＡ１アンタゴニストのヒトＴＲＰＶ４受容体活性を阻害するＩＣ５０が、ヒトＴＲＰＡ１受容体活性を阻害するＩＣ５０の少なくとも１０倍よりも高いことを特徴とする方法に関する。好ましくは、ＴＲＰＡ１アンタゴニストのヒトＴＲＰＶ４受容体活性を阻害するＩＣ５０は、ヒトＴＲＰＡ１受容体活性を阻害するＩＣ５０の少なくとも１００倍よりも高い。
【００３１】
更なる別の実施形態では、本発明は、対象の好酸球又は好中球数を低下させるか、ＦＥＶ１を増大させるか、又はその両方を行うことにより喘息又はＣＯＰＤなどの呼吸器疾患を治療する方法であって、ヒトＴＲＰＡ１受容体活性を阻害するＩＣ５０が２μＭ未満、又は１μＭ未満、好ましくは７００ｎＭ未満、更により好ましくは５００ｎＭ未満であるＴＲＰＡ１アンタゴニストの有効量を吸入経路により対象に投与することを含み、前記ＴＲＰＡ１アンタゴニストのヒトＴＲＰＭ８受容体活性を阻害するＩＣ５０が、ヒトＴＲＰＡ１受容体活性を阻害するＩＣ５０の少なくとも１０倍よりも高いことを特徴とする方法に関する。好ましくは、ＴＲＰＡ１アンタゴニストのヒトＴＲＰＭ８受容体活性を阻害するＩＣ５０は、ヒトＴＲＰＡ１受容体活性を阻害するＩＣ５０の少なくとも１００倍よりも高い。
【００３２】
１つの実施形態では、本発明は、好酸球又は好中球数を低下させるか、ＦＥＶ１を増大させるか、又はその両方を行うことにより対象の呼吸器疾患を治療する方法であって、ヒトＴＲＰＡ１受容体活性を阻害するＩＣ５０が２μＭ未満、又は１μＭ未満であるＴＲＰＡ１アンタゴニストの有効量を経鼻又は経口吸入経路により対象に投与することを含み、前記ヒトＴＲＰＡ１受容体活性の阻害が前記ＴＲＰＡ１アンタゴニストの主な治療上の作用機序であることと、次の（ａ）〜（ｄ）：
（ａ）前記ＴＲＰＡ１アンタゴニストのヒトＴＲＰＶ１受容体活性を阻害するＩＣ５０が、ヒトＴＲＰＡ１受容体活性を阻害するＩＣ５０の少なくとも１０倍よりも高い、
（ｂ）前記ＴＲＰＡ１アンタゴニストのヒトＴＲＰＶ３受容体活性を阻害するＩＣ５０が、ヒトＴＲＰＡ１受容体活性を阻害するＩＣ５０の少なくとも１０倍よりも高い、
（ｃ）前記ＴＲＰＡ１アンタゴニストのヒトＴＲＰＶ４受容体活性を阻害するＩＣ５０が、ヒトＴＲＰＡ１受容体活性を阻害するＩＣ５０の少なくとも１０倍よりも高い、
（ｄ）前記ＴＲＰＡ１アンタゴニストのヒトＴＲＰＭ８受容体活性を阻害するＩＣ５０が、ヒトＴＲＰＡ１受容体活性を阻害するＩＣ５０の少なくとも１０倍よりも高い、の少なくともいずれかであることを特徴とする方法に関する。
【００３３】
１つの態様では、ＴＲＰＡ１アンタゴニストは、選択的ＴＲＰＡ１アンタゴニストである。
【００３４】
本発明は更に、対象に吸入投与することにより呼吸器疾患を治療するのに有用なＴＲＰＡ１アンタゴニストを特定する方法であって、
（ａ）複数の化合物のそれぞれについてヒトＴＲＰＡ１受容体活性を阻害するＩＣ５０を測定することと、
（ｂ）ヒトＴＲＰＡ１受容体活性を阻害するＩＣ５０が２μＭ未満である化合物を選択することと、
（ｃ）そのような化合物の、ヒトＴＲＰＶ１、ＴＲＰＶ３、ＴＲＰＶ４及びＴＲＰＭ８受容体活性の少なくともいずれかを阻害するＩＣ５０を測定することと、
（ｄ）ヒトＴＲＰＶ１、ＴＲＰＶ３、ＴＲＰＶ４及びＴＲＰＭ８受容体活性の少なくともいずれかを阻害するＩＣ５０が、ヒトＴＲＰＡ１受容体活性を阻害するＩＣ５０の少なくとも１０倍よりも高いそのような化合物を特定することと、
（ｅ）前記特定された化合物が吸入経路により投与される呼吸器疾患モデルにおいて、前記化合物のインビボ活性を評価することと、
（ｆ）前記化合物を前記呼吸器疾患の治療に有効であるものとして特定することとを含む方法に関する。
【００３５】
１つの実施形態では、本発明は、対象の好酸球又は好中球数を低下させるか、ＦＥＶ１を増大させるか、又はその両方を行うことにより喘息又はＣＯＰＤなどの呼吸器疾患を治療するための、ヒトＴＲＰＡ１受容体活性を阻害するＩＣ５０が２μＭ未満、又は１μＭ未満、好ましくは７００ｎＭ未満、より好ましくは５００ｎＭ未満であるＴＲＰＡ１アンタゴニストであって、ＴＲＰＡ１アンタゴニストの有効量が吸入経路により対象に投与されることと、ＴＲＰＡ１アンタゴニストのヒトＴＲＰＶ１受容体活性を阻害するＩＣ５０がヒトＴＲＰＡ１受容体活性を阻害するＩＣ５０の少なくとも１０倍よりも高いこととを特徴とするＴＲＰＡ１アンタゴニストに関する。
【００３６】
別の実施形態では、本発明は、対象の好酸球又は好中球数を低下させるか、ＦＥＶ１を増大させるか、又はその両方を行うことにより喘息又はＣＯＰＤなどの呼吸器疾患を治療するための、ヒトＴＲＰＡ１受容体活性を阻害するＩＣ５０が２μＭ未満、又は１μＭ未満、好ましくは７００ｎＭ未満、より好ましくは５００ｎＭ未満であるＴＲＰＡ１アンタゴニストであって、ＴＲＰＡ１アンタゴニストの有効量が吸入経路により対象に投与されることと、ＴＲＰＡ１アンタゴニストのヒトＴＲＰＶ３受容体活性を阻害するＩＣ５０がヒトＴＲＰＡ１受容体活性を阻害するＩＣ５０の少なくとも１０倍よりも高いこととを特徴とするＴＲＰＡ１アンタゴニストに関する。
【００３７】
更なる別の実施形態では、本発明は、対象の好酸球又は好中球数を低下させるか、ＦＥＶ１を増大させるか、又はその両方を行うことにより喘息又はＣＯＰＤなどの呼吸器疾患を治療するための、ヒトＴＲＰＡ１受容体活性を阻害するＩＣ５０が２μＭ未満、又は１μＭ未満、好ましくは７００ｎＭ未満、より好ましくは５００ｎＭ未満であるＴＲＰＡ１アンタゴニストであって、ＴＲＰＡ１アンタゴニストの有効量が吸入経路により対象に投与されることと、ＴＲＰＡ１アンタゴニストのヒトＴＲＰＶ４受容体活性を阻害するＩＣ５０がヒトＴＲＰＡ１受容体活性を阻害するＩＣ５０の少なくとも１０倍よりも高いこととを特徴とするＴＲＰＡ１アンタゴニストに関する。
【００３８】
更なる１つの実施形態では、本発明は、対象の好酸球又は好中球数を低下させるか、ＦＥＶ１を増大させるか、又はその両方を行うことにより喘息又はＣＯＰＤなどの呼吸器疾患を治療するための、ヒトＴＲＰＡ１受容体活性を阻害するＩＣ５０が２μＭ未満、又は１μＭ未満、好ましくは７００ｎＭ未満、より好ましくは５００ｎＭ未満であるＴＲＰＡ１アンタゴニストであって、ＴＲＰＡ１アンタゴニストの有効量が吸入経路により対象に投与されることと、ＴＲＰＡ１アンタゴニストのヒトＴＲＰＭ８受容体活性を阻害するＩＣ５０がヒトＴＲＰＡ１受容体活性を阻害するＩＣ５０の少なくとも１０倍よりも高いこととを特徴とするＴＲＰＡ１アンタゴニストに関する。
【００３９】
本発明は、１つの実施形態において更に、対象の呼吸器疾患の治療において好酸球又は好中球数を低下させるか、ＦＥＶ１を増大させるか、又はその両方を行うための吸入投与用組成物の製造における、ヒトＴＲＰＡ１受容体活性を阻害するＩＣ５０が２μＭ未満であるＴＲＰＡ１アンタゴニストの有効量の使用を提供する。好ましくは、ＴＲＰＡ１アンタゴニストのヒトＴＲＰＡ１受容体活性を阻害するＩＣ５０は、１μＭ未満、又は７００ｎＭ未満、又はより好ましくは５００ｎＭ未満である。
【００４０】
別の実施形態では、本発明は、対象の呼吸器疾患の治療において好酸球又は好中球数を低下させるか、ＦＥＶ１を増大させるか、又はその両方を行うための吸入投与用組成物の製造における、ヒトＴＲＰＡ１受容体活性を阻害するＩＣ５０が２μＭ未満であるＴＲＰＡ１アンタゴニストの有効量の使用であって、前記ヒトＴＲＰＡ１受容体活性の阻害が前記ＴＲＰＡ１アンタゴニストの主な治療上の作用機序であることを特徴とする使用を提供する。
【００４１】
１つの態様では、本発明は、対象の喘息又はＣＯＰＤなどの呼吸器疾患の治療において好酸球又は好中球数を低下させるか、ＦＥＶ１を増大させるか、又はその両方を行うための吸入投与用組成物の製造における、ヒトＴＲＰＡ１受容体活性を阻害するＩＣ５０が２μＭ未満、又は１μＭ未満、好ましくは７００ｎＭ未満、より好ましくは５００ｎＭ未満であるＴＲＰＡ１アンタゴニストの有効量の使用であって、前記ＴＲＰＡ１アンタゴニストのヒトＴＲＰＶ１受容体活性を阻害するＩＣ５０が、ヒトＴＲＰＡ１受容体活性を阻害するＩＣ５０の少なくとも１０倍よりも高いことを特徴とする使用に関する。
【００４２】
別の態様では、本発明は、対象の喘息又はＣＯＰＤなどの呼吸器疾患の治療において好酸球又は好中球数を低下させるか、ＦＥＶ１を増大させるか、又はその両方を行うための吸入投与用組成物の製造における、ヒトＴＲＰＡ１受容体活性を阻害するＩＣ５０が２μＭ未満、又は１μＭ未満、好ましくは７００ｎＭ未満、より好ましくは５００ｎＭ未満であるＴＲＰＡ１アンタゴニストの有効量の使用であって、前記ＴＲＰＡ１アンタゴニストのヒトＴＲＰＶ３受容体活性を阻害するＩＣ５０が、ヒトＴＲＰＡ１受容体活性を阻害するＩＣ５０の少なくとも１０倍よりも高いことを特徴とする使用に関する。
【００４３】
更なる別の態様では、本発明は、対象の喘息又はＣＯＰＤなどの呼吸器疾患の治療において好酸球又は好中球数を低下させるか、ＦＥＶ１を増大させるか、又はその両方を行うための吸入投与用組成物の製造における、ヒトＴＲＰＡ１受容体活性を阻害するＩＣ５０が２μＭ未満、又は１μＭ未満、好ましくは７００ｎＭ未満、より好ましくは５００ｎＭ未満であるＴＲＰＡ１アンタゴニストの有効量の使用であって、前記ＴＲＰＡ１アンタゴニストのヒトＴＲＰＶ４受容体活性を阻害するＩＣ５０が、ヒトＴＲＰＡ１受容体活性を阻害するＩＣ５０の少なくとも１０倍よりも高いことを特徴とする使用に関する。
【００４４】
更なる別の態様では、本発明は、対象の喘息又はＣＯＰＤなどの呼吸器疾患の治療において好酸球又は好中球数を低下させるか、ＦＥＶ１を増大させるか、又はその両方を行うための吸入投与用組成物の製造における、ヒトＴＲＰＡ１受容体活性を阻害するＩＣ５０が２μＭ未満、又は１μＭ未満、好ましくは７００ｎＭ未満、より好ましくは５００ｎＭ未満であるＴＲＰＡ１アンタゴニストの有効量の使用であって、前記ＴＲＰＡ１アンタゴニストのヒトＴＲＰＭ８受容体活性を阻害するＩＣ５０が、ヒトＴＲＰＡ１受容体活性を阻害するＩＣ５０の少なくとも１０倍よりも高いことを特徴とする使用に関する。
【００４５】
本発明は、１つの実施形態において更に、対象の呼吸器疾患の治療において好酸球又は好中球数を低下させるか、ＦＥＶ１を増大させるか、又はその両方を行うための吸入投与用組成物の製造における、下式（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）又は（Ｄ）のＴＲＰＡ１アンタゴニスト：
【化７】
2014517031.tif 000008
又はそれらの薬学的に許容される塩の有効量の使用を提供する［式中、Ｈｅｔは、下記：
【化８】
2014517031.tif 000009
からなる群から選択され、
Ｐは、下記：
【化９】
2014517031.tif 000010
から選択され、
Ｒ１、Ｒ２及びＲａは、同一又は異なっていてもよく、それぞれ独立して水素、又は（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、
Ｒｂ及びＲｃは、独立して、水素、置換若しくは非置換のアルキルアリールアルキル、アミノ酸、及び複素環から選択されるか、又は−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ３基が、グリシネート、Ｌ−アラニネート、Ｌ−バリネート、Ｌ−イソロイシネート、Ｌ−プロリネート、Ｌ−バリネート又はＬ−フェニルアラニネートであり、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、同一又は異なっていてもよく、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、置換若しくは非置換のアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルコキシ、アリール、アリールアルキル、ビアリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環及びヘテロシクリルアルキルを含む群から選択され、
Ｒ１０は、水素、アルキル、アリールアルキル、及び薬学的に許容されるカチオンから選択される］。
【００４６】
本発明は、１つの実施形態において更に、対象の呼吸器疾患の治療において好酸球又は好中球数を低下させるか、ＦＥＶ１を増大させるか、又はその両方を行うための吸入投与用組成物の製造における、下式（ＸＩＩ）又は（Ｄ）のＴＲＰＡ１アンタゴニスト：
【化１０】
2014517031.tif 000011
又は薬学的に許容されるそれらの塩の有効量の使用を提供する［式中、Ｈｅｔは、下記：
【化１１】
2014517031.tif 000012
からなる群から選択され、
Ｒ１、Ｒ２及びＲａは、同一又は異なっていてもよく、それぞれ独立して水素、又は（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、同一又は異なっていてもよく、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、置換若しくは非置換のアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルコキシ、アリール、アリールアルキル、ビアリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環及びヘテロシクリルアルキルを含む群から選択される]。
【００４７】
本発明は、１つの実施形態において更に、対象の呼吸器疾患の治療において好酸球又は好中球数を低下させるか、ＦＥＶ１を増大させるか、又はその両方を行うための吸入投与用組成物の製造における、下式のＴＲＰＡ１アンタゴニスト：
【化１２】
2014517031.tif 000013
又は薬学的に許容されるそれらの塩の有効量の使用を提供する。
【００４８】
別の実施形態では、本発明は、対象の呼吸器疾患の治療において好酸球又は好中球数を低下させるか、ＦＥＶ１を増大させるか、又はその両方を行うための、ヒトＴＲＰＡ１受容体活性を阻害するＩＣ５０が２μＭ未満、又は１μＭ未満、又は７００ｎＭ未満であるＴＲＰＡ１アンタゴニストであって、前記ＴＲＰＡ１アンタゴニストの有効量が吸入経路により対象に投与されることを特徴とするＴＲＰＡ１アンタゴニストを提供する。
【００４９】
別の実施形態において、本発明は、対象の好酸球又は好中球数を低下させ、且つＦＥＶ１を増大させることにより呼吸器疾患を治療する方法であって、ヒトＴＲＰＶ１、ＴＲＰＶ３、ＴＲＰＶ４及びＴＲＰＭ８受容体活性を阻害するＩＣ５０が、ヒトＴＲＰＡ１受容体活性を阻害するＩＣ５０の少なくとも１０倍よりも高いＴＲＰＡ１アンタゴニストを投与することを含む方法を提供する。
【００５０】
別の実施形態において、本発明は、呼吸器疾患を有する対象の好酸球又は好中球数を低下させるための、ヒトＴＲＰＡ１受容体活性を阻害するＩＣ５０が２μＭ未満であるＴＲＰＡ１アンタゴニストを含む吸入投与用医薬組成物を提供する。
【図面の簡単な説明】
【００５１】
【図１】図１は、モルモットのオボアルブミン誘発喘息モデルにおける特異的気道コンダクタンスのＡＵＣに対する化合物５２の効果を示す棒グラフである。
【図２】図２は、モルモットのオボアルブミン誘発喘息モデルにおける全細胞数に対する化合物５２の効果を示す棒グラフである。
【図３】図３は、モルモットのオボアルブミン誘発喘息モデルにおける好酸球数に対する化合物５２の効果を表す棒グラフである。
【図４】図４は、ＢＡＬｆ中の全細胞数に対する化合物５２による処理の効果を示す棒グラフである。
【図５】図５は、ＢＡＬｆ中の好酸球数に対する化合物５２による処理の効果を示す棒グラフである。
【図６】図６は、ＢＡＬｆ中の好酸球数に対する化合物８４及び化合物９２の効果を示す棒グラフである。
【図７】図７は、ＢＡＬｆ中の好酸球数に対する化合物７３の効果を示す棒グラフである。
【図８】図８は、ＢＡＬｆ中の好酸球数に対する化合物９０の効果を示す棒グラフである。
【図９】図９は、ＢＡＬｆ中の全白血球数に対する化合物５２の効果を示す棒グラフである。
【図１０】図１０は、ＢＡＬｆ中の好中球数に対する化合物５２の効果を示す棒グラフである。
【図１１】図１１は、ＢＡＬｆ中の全白血球数に対する化合物９０の効果を示す棒グラフである。
【図１２】図１２は、ＢＡＬｆ中の好中球数に対する化合物９０の効果を示す棒グラフである。
【発明を実施するための形態】
【００５２】
（用語の定義）
本明細書において使用される用語を下記に定義する。本願に記載される定義と、優先権主張の基礎となる仮出願において以前に記載されている定義とが相矛盾する場合には、本願における定義がその用語の意味を支配するものとする。
【００５３】
「有効量」又は「治療上の有効量」という用語は、ＴＲＰＡ１調節により媒介される呼吸器疾患を治療するために吸入経路により対象に投与される場合に、対象に医学的に有意な治療効果をもたらすのに充分な量を意味する。「医学的に有意な」という用語は、対象に少なくとも最小限の医療上の効果をもたらすのに充分な量を意味する。本明細書に述べられるＴＲＰＡ１アンタゴニストの有効量は、０．０１μｇ〜５０ｍｇ、好ましくは０．０５μｇ〜４０ｍｇの範囲で対象に吸入経路により投与されるが、このパラグラフの定義の範囲内に含まれるものであればこれよりも大きい又は小さい量を除外するものではない。１つの実施形態では、１日当たり投与されるＴＲＰＡ１アンタゴニストの有効量は、約１μｇ〜約２０ｍｇ、好ましくは約１０μｇ〜約１０ｍｇの範囲であってよい。
【００５４】
詳細には、化合物５２又はその薬学的に許容される塩の有効量は、約０．１μｇ〜約４０ｍｇ、好ましくは約１μｇ〜約３０ｍｇの範囲であってよい。化合物７３又はその薬学的に許容される塩の有効量は、約０．１μｇ〜約４０ｍｇ、好ましくは約１μｇ〜約３０ｍｇの範囲であってよい。化合物８４又はその薬学的に許容される塩の有効量は、約０．１μｇ〜約４０ｍｇ、好ましくは約１μｇ〜約３０ｍｇの範囲であってよい。化合物９０又はその薬学的に許容される塩の有効量は、約０．１μｇ〜約４０ｍｇ、好ましくは約１μｇ〜約３０ｍｇの範囲であってよい。化合物９２又はその薬学的に許容される塩の有効量は、約０．１μｇ〜約４０ｍｇ、好ましくは約１μｇ〜約３０ｍｇの範囲であってよい。
【００５５】
「化合物」という用語（「物質」又は「阻害剤」又は「アンタゴニスト」と互換可能に用いられる）は、例えば小有機分子などの化学的分子、及びタンパク質抗体などの生物学的分子の両方が含まれる。
【００５６】
本明細書において使用するところの「治療する」又は「治療」という用語には、対象においてＴＲＰＡ１アンタゴニストにより調節される呼吸器疾患の防止、緩和、維持、予防、改善、又は抑制も含まれる。
【００５７】
「呼吸器疾患」という用語は、呼吸又は呼吸器系に関連したあらゆる状態又は疾患を意味し、これらに限定されるものではないが、気道炎症、喘息、肺気腫、気管支炎、ＣＯＰＤ、副鼻腔炎、鼻炎、咳嗽、気管支痙攣、気道閉塞、運動誘発性気管支痙攣、増悪、気管支収縮、呼吸抑制、反応性気道機能不全症候群（ＲＡＤＳ）、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、刺激物質誘発性喘息、職業性喘息、知覚過敏症、多種化学物質過敏症、及び禁煙療法の補助薬が挙げられる。好ましくは、呼吸器疾患は、気道炎症、喘息、肺気腫、鼻炎（例えば、アレルギー性鼻炎及び関連症状）、咳嗽、気管支炎、及びＣＯＰＤである。より好ましくは呼吸器疾患は喘息又はＣＯＰＤである。
【００５８】
「ＩＣ５０」という用語は、所定の生物学的プロセスの半分を阻害するために必要とされる化合物のモル濃度のことを指す。
【００５９】
「対象」という用語には、ヒト、並びに飼育動物（例えば、イヌ及びネコなどの家庭用ペット）及び非飼育動物（野生動物など）などの他の動物のような哺乳動物が含まれる。好ましくは対象はヒトである。
【００６０】
「薬学的に許容される賦形剤」とは、有効成分以外の薬学的な組み合わせの任意の成分を意味し、規制当局により認可されているか、又はヒト又は動物における使用に安全と一般的にみなされているものである。
【００６１】
本発明において、「吸入」という用語には、経口及び経鼻吸入経路を含む吸入経路による投与が含まれる。
【００６２】
本発明において、「吸入用組成物」という用語には、乾燥粉末吸入製剤、定用量吸入製剤、噴霧、鼻内スプレー、又はインサフレーションとして投与されることを意図した製剤が含まれる。好ましくは、吸入用組成物は、乾燥粉末吸入製剤又は定用量吸入製剤である。
【００６３】
本発明において、「ＦＥＶ１」という用語は、対象による努力呼気の最初の１秒間に肺から強制的に呼出されうる空気量のことを指す。喘息では、正常で健康な人と比較して肺の中の空気がより遅い速度且つより少ない量で呼出されることから、患者がどの程度強制的に空気を呼出できるかを測定することで喘息の存在を判定する手がかりとなる。
【００６４】
本明細書において使用するところの「選択的ＴＲＰＡ１アンタゴニスト」とは、ヒトＴＲＰＶ１、ＴＲＰＶ３、ＴＲＰＶ４及びＴＲＰＭ８受容体活性を阻害するＩＣ５０が、ヒトＴＲＰＡ１受容体活性を阻害するＩＣ５０の少なくとも１０倍よりも高いＴＲＰＡ１アンタゴニストのことを指す。好ましくは、ＴＲＰＡ１アンタゴニストのヒトＴＲＰＶ１、ＴＲＰＶ３、ＴＲＰＶ４及びＴＲＰＭ８受容体活性を阻害するＩＣ５０は、ヒトＴＲＰＡ１受容体活性を阻害するＩＣ５０の少なくとも１００倍よりも高い。したがって、本明細書において意図される選択的ＴＲＰＡ１アンタゴニストは、ＴＲＰＶ１、ＴＲＰＶ３、ＴＲＰＶ４及びＴＲＰＭ８受容体と比較して少なくとも１０倍（好ましくは少なくとも１００倍）選択的である。
【００６５】
（化合物）
本発明の方法及び組成物において有用な化合物には、対象に吸入経路（例えば、経鼻、経口吸入、又はその両方）により投与することが可能なＴＲＰＡ１アンタゴニストが含まれる。ここで、本発明において吸入投与に有用な代表的なＴＲＰＡ１アンタゴニストを以下に示す。異なる式により定義される、以下に述べる化合物は幾つかの代表的な化合物であり、いかなる意味においても本発明の範囲をこれらの化合物のみに限定するものではない。
【００６６】
１つの実施形態では、本発明において有用なＴＲＰＡ１アンタゴニストは、下式（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）又は（Ｄ）：
【化１３】
2014517031.tif 000014
又は薬学的に許容されるそれらの塩から選択される［式中、Ｈｅｔは、下記：
【化１４】
2014517031.tif 000015
からなる群から選択され、
Ｐは、下記：
【化１５】
2014517031.tif 000016
から選択され、
Ｒ１、Ｒ２及びＲａは、同一又は異なっていてもよく、それぞれ独立して水素、又は（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、
Ｒｂ及びＲｃは、独立して、水素、置換若しくは非置換のアルキルアリールアルキル、アミノ酸、及び複素環から選択されるか、又は−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ３基が、グリシネート、Ｌ−アラニネート、Ｌ−バリネート、Ｌ−イソロイシネート、Ｌ−プロリネート、Ｌ−バリネート又はＬ−フェニルアラニネートであり、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、同一又は異なっていてもよく、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、置換若しくは非置換のアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルコキシ、アリール、アリールアルキル、ビアリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環及びヘテロシクリルアルキルを含む群から選択され、
Ｒ１０は、水素、アルキル、アリールアルキル、及び薬学的に許容されるカチオンから選択される］。
【００６７】
１つの実施形態では、本発明において有用なＴＲＰＡ１アンタゴニストは、国際公開第２００９／１４４５４８号パンフレットに一般的又は具体的に開示される化合物から選択される。ここで、本発明において有用なＴＲＰＡ１アンタゴニストは下式（Ｉ）を有するか：
【化１６】
2014517031.tif 000017
又は薬学的に許容されるその塩である［式中、
Ｒ６は、水素、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルキルアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルケニル、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のアリールアルキル、置換若しくは非置換のヘテロアリール、置換若しくは非置換のヘテロアリールアルキル、置換若しくは非置換の複素環、及び置換若しくは非置換のヘテロシクリルアルキルを表し、
Ｒ７は、独立して、水素、又はアルキルを表す］。
【００６８】
本発明の方法において有用な幾つかの代表的なＴＲＰＡ１アンタゴニストを以下に示す。
【化１７】
2014517031.tif 000018
【００６９】
上記の化合物の調製については国際公開第２００９／１４４５４８号に述べられている。
【００７０】
別の実施形態では、本発明において有用なＴＲＰＡ１アンタゴニストは、国際公開第２０１０／００４３９０号に一般的又は具体的に開示される化合物から選択される。ここで、本発明において有用なＴＲＰＡ１アンタゴニストは下式（ＩＩ）を有するか：
【化１８】
2014517031.tif 000019
又は薬学的に許容されるその塩である［式中、
Ｒ１及びＲ２のそれぞれは、独立して、水素、ヒドロキシル、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のシクロアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルキルアルキル、（ＣＲｘＲｙ）ｎＯＲｘ、ＣＯＲｘ、ＣＯＯＲｘ、ＣＯＮＲｘＲｙ、ＳＯ２ＮＲｘＲｙ、ＮＲｘＲｙ、ＮＲｘ（ＣＲｘＲｙ）ｎＯＲｘ、ＮＲｘ（ＣＲｘＲｙ）ｎＣＮ（ＣＨ２）ｎＮＲｘＲｙ、（ＣＨ２）ｎＣＨＲｘＲｙ、（ＣＲｘＲｙ）ＮＲｘＲｙ、ＮＲｘ（ＣＲｘＲｙ）ｎＣＯＮＲｘＲｙ、（ＣＨ２）ｎＮＨＣＯＲｘ及び（ＣＨ２）ｎＮＨ（ＣＨ２）ｎＳＯ２Ｒｘ、（ＣＨ２）ｎＮＨＳＯ２Ｒｘから選択され、
Ｒｘ及びＲｙは、独立して、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のシクロアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルキルアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルケニル、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のアリールアルキル、置換若しくは非置換のヘテロアリール、置換若しくは非置換のヘテロアリールアルキル、置換若しくは非置換の複素環、及び置換若しくは非置換のヘテロシクリルアルキルから選択され、
Ｒｘ及びＲｙは、互いに連結されて、Ｏ、ＮＲａ又はＳから選択される少なくとも２個のヘテロ原子を場合により含みうる、場合により置換される３〜７員の飽和、不飽和、又は部分飽和環を形成してよく、
環Ａは、フェニル、ピリジニル、ピラゾリル、チアゾリル、及びチアジアゾリルから選択され、
Ｒ６のそれぞれは、独立して水素、シアノ、ニトロ、−ＮＲｘＲｙ、ハロゲン、ヒドロキシル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シクロアルキルアルコキシ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のシクロアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルキルアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルケニル、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のアリールアルキル、置換若しくは非置換のヘテロアリール、置換若しくは非置換のヘテロアリールアルキル、置換若しくは非置換の複素環、及び置換若しくは非置換のヘテロシクリルアルキルであり、
Ｒｘ及びＲｙは、独立して、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルキルアルキル、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のアリールアルキル、置換若しくは非置換のヘテロアリール、及び置換若しくは非置換のヘテロアリールアルキルから選択され、
ｎのそれぞれは、独立して１〜５から選択される］。
【００７１】
１つの実施形態によれば、具体的には、下式（ＩＩａ）の化合物：
【化１９】
2014517031.tif 000020
又は薬学的に許容されるその塩が提供される［式中、
Ｒ１及びＲ２は、式（ＩＩ）の化合物について上記に定義したとおりであり、
Ｒ６ａ及びＲ６ｂは、独立して、水素、シアノ、ニトロ、−ＮＲｘＲｙ、ハロゲン、ヒドロキシル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シクロアルキルアルコキシ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のシクロアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルキルアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルケニル、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のアリールアルキル、置換若しくは非置換のヘテロアリール、置換若しくは非置換のヘテロアリールアルキル、置換若しくは非置換の複素環、及び置換若しくは非置換のヘテロシクリルアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｘ、−ＯＲｘ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｘＲｙ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｘ、−ＳＯ２Ｒｘ、−ＳＯ２−ＮＲｘＲｙから選択される］。
【００７２】
本発明において有用な幾つかの代表的なＴＲＰＡ１アンタゴニストを以下に示す。
【化２０】
2014517031.tif 000021
【化２１】
2014517031.tif 000022
【化２２】
2014517031.tif 000023
【化２３】
2014517031.tif 000024
上記の化合物の調製については国際公開第２０１０／００４３９０号に述べられている。
【００７３】
１つの実施形態では、本発明において有用なＴＲＰＡ１アンタゴニストは、国際公開第２０１０／１０９２８７号に一般的又は具体的に開示される化合物から選択される。ここで、本発明において有用なＴＲＰＡ１アンタゴニストは下式（ＩＩＩ）を有するか：
【化２４】
2014517031.tif 000025
又は薬学的に許容されるその塩である［式中、
Ｚ１は、ＮＲａ又はＣＲａであり、
Ｚ２は、ＮＲｂ又はＣＲｂであり、
Ｚ３は、Ｎ又はＣであり、
（但し、Ｚ２がＣＲｂである場合には、Ｚ１及びＺ３が両方とも同時に窒素であることはない）
Ｒａ及びＲｂは、同一又は異なっていてもよく、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシル、シアノ、ハロゲン、置換若しくは非置換のアルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、−（ＣＲｘＲｙ）ｎＯＲｘ、−ＣＯＲｘ、−ＣＯＯＲｘ、−ＣＯＮＲｘＲｙ、−Ｓ（Ｏ）ｍＮＲｘＲｙ、−ＮＲｘＲｙ、−ＮＲｘ（ＣＲｘＲｙ）ｎＯＲｘ、−（ＣＨ２）ｎＮＲｘＲｙ、−（ＣＨ２）ｎＣＨＲｘＲｙ、−（ＣＨ２）ＮＲｘＲｙ、−ＮＲｘ（ＣＲｘＲｙ）ｎＣＯＮＲｘＲｙ、−（ＣＨ２）ｎＮＨＣＯＲｘ、−（ＣＨ２）ｎＮＨ（ＣＨ２）ｎＳＯ２Ｒｘ及び（ＣＨ２）ｎＮＨＳＯ２Ｒｘから選択されるか、
あるいはＲａ又はＲｂのいずれかが存在せず、
Ｒ１及びＲ２は、同一又は異なっていてもよく、独立して水素、ヒドロキシル、置換若しくは非置換のアルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリールアルキル、（ＣＲｘＲｙ）ｎＯＲｘ、ＣＯＲｘ、ＣＯＯＲｘ、ＣＯＮＲｘＲｙ、（ＣＨ２）ｎＮＲｘＲｙ、（ＣＨ２）ｎＣＨＲｘＲｙ、（ＣＨ２）ＮＲｘＲｙ及び（ＣＨ２）ｎＮＨＣＯＲｘから選択され、
Ｒ３は、水素、置換若しくは非置換のアルキル、アルケニル、ハロアルキル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルから選択され、
Ｌは、−（ＣＲｘＲｙ）ｎ−、−Ｏ−（ＣＲｘＲｙ）ｎ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲｘ−、−Ｓ（Ｏ）ｍＮＲｘ−、−ＮＲｘ（ＣＲｘＲｙ）ｎ−、及び−Ｓ（Ｏ）ｍＮＲｘ（ＣＲｘＲｙ）ｎから選択されるリンカーであり、
Ｕは、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、イソキサゾール、チアジアゾール、オキサジアゾール、ピラゾール、イミダゾール、フラン、チオフェン、ピロール、１，２，３−トリアゾール、及び１，２，４−トリアゾールからなる群から選択される置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換の５員複素環、並びにピリミジン、ピリジン及びピリダジンからなる群から選択される置換若しくは非置換の６員複素環から選択され、
Ｖは、水素、シアノ、ニトロ、−ＮＲｘＲｙ、ハロゲン、ヒドロキシル、置換若しくは非置換のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シクロアルキルアルコキシ、アリール、アリールアルキル、ビアリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環及びヘテロシクリルアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｘ、−ＯＲｘ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｘＲｙ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｘ及び−ＳＯ２ＮＲｘＲｙから選択されるか、又は、Ｕ及びＶは共に、Ｏ、Ｓ、及びＮから選択される１以上のヘテロ原子を場合により含みうる、場合により置換される３〜７員の飽和又は不飽和環を形成してよく、
Ｒｘ及びＲｙは、それぞれ、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、置換若しくは非置換のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環及びヘテロシクリルアルキルからなる群から独立して選択され、
ｍ及びｎは、それぞれ独立して０〜２から選択される（０及び２を含む）］。
【００７４】
本発明において有用な幾つかの代表的なＴＲＰＡ１アンタゴニストを以下に示す。
【化２５】
2014517031.tif 000026
【化２６】
2014517031.tif 000027
上記の化合物の調製については国際公開第２０１０／１０９２８７号に述べられている。
【００７５】
１つの実施形態では、本発明において有用なＴＲＰＡ１アンタゴニストは、国際公開第２０１０／１０９３３４号に一般的又は具体的に開示される化合物から選択される。ここで、本発明において有用なＴＲＰＡ１アンタゴニストは下式（ＩＶ）を有するか：
【化２７】
2014517031.tif 000028
又は薬学的に許容されるその塩である［式中、
Ｒ１、Ｒ２及びＲａは、同一又は異なっていてもよく、それぞれ独立して水素、又は（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、同一又は異なっていてもよく、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、置換若しくは非置換のアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルコキシ、アリール、アリールアルキル、ビアリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環及びヘテロシクリルアルキルを含む群から選択される]。
【００７６】
本発明において有用な幾つかの代表的なＴＲＰＡ１アンタゴニストを以下に示す。
【化２８】
2014517031.tif 000029
上記の化合物の調製については国際公開第２０１０／１０９３３４号に述べられている。
【００７７】
１つの実施形態では、本発明において有用なＴＲＰＡ１アンタゴニストは、国際公開第２０１０／１０９３２９号に一般的又は具体的に開示される化合物から選択される。ここで、本発明において有用なＴＲＰＡ１アンタゴニストは下式（Ｖ）を有するか：
【化２９】
2014517031.tif 000030
又は薬学的に許容されるその塩である［式中、
Ｒ１、Ｒ２及びＲａは、同一又は異なっていてもよく、それぞれ独立して水素、又は（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、同一又は異なっていてもよく、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、置換若しくは非置換のアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルコキシ、アリール、アリールアルキル、ビアリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環及びヘテロシクリルアルキルを含む群から選択される]。
【００７８】
本発明において有用な幾つかの代表的なＴＲＰＡ１アンタゴニストを以下に示す。
【化３０】
2014517031.tif 000031
【化３１】
2014517031.tif 000032
【化３２】
2014517031.tif 000033
上記の化合物の調製については国際公開第２０１０／１０９３２９号に述べられている。
【００７９】
１つの実施形態では、本発明において有用なＴＲＰＡ１アンタゴニストは、国際公開第２０１０／１０９３２８号に一般的又は具体的に開示される化合物から選択される。ここで、本発明において有用なＴＲＰＡ１アンタゴニストは下式（ＶＩ）を有するか：
【化３３】
2014517031.tif 000034
又は薬学的に許容されるその塩である［式中、
Ｒ１及びＲ２は、同一又は異なっていてもよく、それぞれ独立して水素、又は（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、同一又は異なっていてもよく、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、置換若しくは非置換のアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルコキシ、アリール、アリールアルキル、ビアリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環及びヘテロシクリルアルキルを含む群から選択される]。
【００８０】
本発明において有用な幾つかの代表的なＴＲＰＡ１アンタゴニストを以下に示す。
【化３４】
2014517031.tif 000035
上記の化合物の調製については国際公開第２０１０／１０９３２８号に述べられている。
【００８１】
１つの実施形態では、本発明において有用なＴＲＰＡ１アンタゴニストは、国際公開第２０１０／１２５４６９号に一般的又は具体的に開示される化合物から選択される。ここで、本発明において有用なＴＲＰＡ１アンタゴニストは下式（ＶＩＩａ、ＶＩＩｂ及びＶＩＩｃ）を有するか：
【化３５】
2014517031.tif 000036
又は薬学的に許容されるその塩である［式中、
Ｒａは、それぞれ、水素、シアノ、ハロゲン、置換若しくは非置換のアルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル及びシクロアルキルアルキルから選択され、
Ｕは、例えば、
【化３６】
2014517031.tif 000037
からなる群から選択される置換若しくは非置換の５員の複素環であり、
Ｒｂは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、置換若しくは非置換のアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルコキシ、アリール、アリールアルキル、ビアリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環及びヘテロシクリルアルキルから選択され、
Ｒｚは、それぞれ独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、置換若しくは非置換のアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルコキシ、アリール、アリールアルキル、ビアリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環、ヘテロシクリルアルキル、ＣＯＯＲｘ、ＣＯＮＲｘＲｙ、Ｓ（Ｏ）ｍＮＲｘＲｙ、ＮＲｘ（ＣＲｘＲｙ）ｎＯＲｘ、（ＣＨ２）ｎＮＲｘＲｙ、ＮＲｘ（ＣＲｘＲｙ）ｎＣＯＮＲｘＲｙ、（ＣＨ２）ｎＮＨＣＯＲｘ、（ＣＨ２）ｎＮＨ（ＣＨ２）ｎＳＯ２Ｒｘ及び（ＣＨ２）ｎＮＨＳＯ２Ｒｘから選択され、
Ｒｘ及びＲｙは、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、置換若しくは非置換のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環及びヘテロシクリルアルキルから選択され、
ｍ及びｎは、それぞれ独立して、０〜２から選択され（０及び２を含む）、
ｐは、独立して０〜５から選択される（０及び５を含む）］。
【００８２】
本発明において有用な幾つかの代表的なＴＲＰＡ１アンタゴニストを以下に示す。
【化３７】
2014517031.tif 000038
上記の化合物の調製については国際公開第２０１０／１２５４６９号に述べられている。
【００８３】
１つの実施形態では、本発明において有用なＴＲＰＡ１アンタゴニストは、化合物８９である。
【化３８】
2014517031.tif 000039
１つの実施形態では、本発明において有用なＴＲＰＡ１アンタゴニストは、化合物９０である。
【化３９】
2014517031.tif 000040
１つの実施形態では、本発明において有用なＴＲＰＡ１アンタゴニストは、下式を有するか：
【化４０】
2014517031.tif 000041
又は薬学的に許容されるその塩である［式中、
Ｒ１、Ｒ２及びＲａは、同一又は異なっていてもよく、それぞれ独立して水素、又は（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、同一又は異なっていてもよく、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、置換若しくは非置換のアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルコキシ、アリール、アリールアルキル、ビアリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環及びヘテロシクリルアルキルを含む群から選択される]。
【００８４】
本発明において有用な代表的なＴＲＰＡ１アンタゴニストの１つは、化合物９１である。
【化４１】
2014517031.tif 000042
化合物９１は、例えば、国際公開第２００７／０７３５０５号において同様の化合物の調製について与えられたプロセスにしたがって調製することができる。
【００８５】
別の実施形態では、本発明において有用なＴＲＰＡ１アンタゴニストは、国際公開第２０１１／１１４１８４号に一般的又は具体的に開示される化合物から選択される。ここで、本発明において有用なＴＲＰＡ１アンタゴニストは下式（ＩＸ）を有するか：
【化４２】
2014517031.tif 000043
又は薬学的に許容されるその塩である［式中、
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、水素、又は置換若しくは非置換のアルキルであり、
Ｒ５は、それぞれ、水素、ハロゲン、又は置換若しくは非置換のアルキルであり、
Ｒ６は、水素、シアノ、ニトロ、ハロゲン、ヒドロキシル、置換若しくは非置換のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シクロアルキルアルコキシ、アリール、アリールアルキル、ビアリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環及びヘテロシクリルアルキルから選択される］。
【００８６】
本発明の方法において有用な代表的なＴＲＰＡ１アンタゴニストの１つを以下に示す。
【化４３】
2014517031.tif 000044
【００８７】
別の実施形態では、本発明において有用なＴＲＰＡ１アンタゴニストは下式（Ｘ）を有する。
【化４４】
2014517031.tif 000045
式中、Ｈｅｔは、下記：
【化４５】
2014517031.tif 000046
からなる群から選択され、
Ｐは、下記：
【化４６】
2014517031.tif 000047
から選択され、
Ｒ１、Ｒ２及びＲａは、同一又は異なっていてもよく、それぞれ独立して水素、又は（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、同一又は異なっていてもよく、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、置換若しくは非置換のアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルコキシ、アリール、アリールアルキル、ビアリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環及びヘテロシクリルアルキルを含む群から選択され、
Ｒｂ及びＲｃは、独立して、水素、置換若しくは非置換のアルキルアリールアルキル、アミノ酸、及び複素環から選択されるか、又は−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ３基が、グリシネート、Ｌ−アラニネート、Ｌ−バリネート、Ｌ−イソロイシネート、Ｌ−プロリネート、Ｌ−バリネート又はＬ−フェニルアラニネートであり、
Ｒ１０は、水素、アルキル、アリールアルキル、及び薬学的に許容されるカチオンから選択される］。
【００８８】
本発明において有用な幾つかの代表的なＴＲＰＡ１アンタゴニストを以下に示す。
【化４７】
2014517031.tif 000048
【００８９】
別の実施形態では、本発明において有用なＴＲＰＡ１アンタゴニストは、国際公開第２０１１／１１４１８４号に一般的又は具体的に開示される化合物から選択される。ここで、本発明において有用なＴＲＰＡ１アンタゴニストは下式（ＸＩ）を有するか：
【化４８】
2014517031.tif 000049
又は薬学的に許容されるその塩である［式中、
Ｒ１及びＲ２は、独立して水素、又は（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、同一又は異なっていてもよく、それぞれ独立して、ハロゲン、ハロアルキル、ジアルキルアミノ、及びハロアルコキシから選択される］。
本発明において有用な幾つかの代表的なＴＲＰＡ１アンタゴニストを以下に示す。
【化４９】
2014517031.tif 000050
上記の化合物の調製については国際公開第２０１１／１１４１８４号に述べられている。
【００９０】
１つの実施形態では、本発明において有用なＴＲＰＡ１アンタゴニストは下式（ＸＩＩ）又は（Ｄ）の１つ：
【化５０】
2014517031.tif 000051
又は薬学的に許容されるそれらの塩から選択される［式中、Ｈｅｔは、下記：
【化５１】
2014517031.tif 000052
からなる群から選択され、
Ｒ１、Ｒ２及びＲａは、同一又は異なっていてもよく、それぞれ独立して水素、又は（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、同一又は異なっていてもよく、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、置換若しくは非置換のアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルコキシ、アリール、アリールアルキル、ビアリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環及びヘテロシクリルアルキルからなる群から選択される］。
【００９１】
本発明において有用な幾つかの代表的なＴＲＰＡ１アンタゴニストとして、上記に述べたような化合物５２、化合物７３、化合物８４及び化合物９４がある。
【００９２】
（治療又は使用方法）
本発明は、ＴＲＰＡ１アンタゴニストを使用した呼吸器疾患の治療であって、それを必要とする対象にＴＲＰＡ１アンタゴニストを吸入経路により投与する治療法に関する。
【００９３】
本発明者らは、高い有効性（例えばヒトＴＲＰＡ１受容体活性を阻害するＩＣ５０が２μＭ未満である）と併せて他の種類のＴＲＰ受容体と比較してＴＲＰＡ１受容体に顕著な選択性を有するＴＲＰＡ１アンタゴニストが、吸入経路（例えば経口及び鼻腔内投与の少なくともいずれか）によって対象に投与される場合に呼吸器疾患の治療に有効であることを驚くべきことに見出した。
【００９４】
１つの実施形態では、本発明は、呼吸器疾患を有する対象の好酸球又は好中球数を低下させる方法であって、ヒトＴＲＰＡ１受容体活性を阻害するＩＣ５０が２μＭ未満であるＴＲＰＡ１アンタゴニストの有効量を吸入経路により対象に投与することを含むことにより、前記対象における前記好酸球又は好中球数を低下させることを特徴とする方法に関する。  好ましくは、本発明に基づく治療方法に使用されるＴＲＰＡ１アンタゴニストは、ヒトＴＲＰＡ１受容体活性を阻害するＩＣ５０が１μＭ未満、又は７００ｎＭ、又はより好ましくは５００ｎＭ未満である。
【００９５】
好酸球又は好中球数を低下させ、ＦＥＶ１を増大させることは、喘息及びＣＯＰＤなどの呼吸器疾患の治療の重要な要素であると考えられている。ヒトの好酸球又は好中球数と、ＦＥＶ１値との間には逆の相関関係があるとも考えられている。例えば、ウルリック（Ｕｌｒｉｋ  ＣＳ，１９９５）は、（Ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ  ｅｏｓｉｎｏｐｈｉｌ  ｃｏｕｎｔｓ  ａｓ  ａ  ｍａｒｋｅｒ  ｏｆ  ｄｉｓｅａｓｅ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｉｎ  ｉｎｔｒｉｎｓｉｃ  ａｎｄ  ｅｘｔｒｉｎｓｉｃ  ａｓｔｈｍａ（内因性及び外因性喘息における疾患活性のマーカーとしての末梢好酸球数）；Ｃｌｉｎｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ａｌｌｅｒｇｙ誌；１９９５，２５巻，８２０〜８２７頁）は、好酸球数と喘息症状の重症度との間の関係について開示している。子供及び成人対象では、好酸球の数とＦＥＶ１％との間に逆の相関関係（それぞれ、ｒ＝−０．７５，Ｐ＜０．００１，及びｒ＝−０．８０，Ｐ＜０．００１）が存在することが述べられている。
【００９６】
更に、ペールマン（Ｐｅｌｅｍａｎ  ＲＡ，１９９９）（Ｔｈｅ  ｃｅｌｌｕｌａｒ  ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ｉｎｄｕｃｅｄ  ｓｐｕｔｕｍ  ｉｎ  ｃｈｒｏｎｉｃ  ｏｂｓｔｒｕｃｔｉｖｅ  ｐｕｌｍｏｎａｒｙ  ｄｉｓｅａｓｅ（慢性閉塞性における誘発喀痰の細胞組成）；Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ  Ｊｏｕｒｎａｌ誌；１９９９，１３巻，８３９〜８４３頁）は、ＣＯＰＤの患者における好中球の比率（％）とＦＥＶ１との間の関係について開示している。この文献は、ＣＯＰＤの患者では、好中球の比率（％）とＦＥＶ１との間に逆の相関関係が認められたことを述べている（ｒ＝−０．４８，ｐ＜０．０５）。
【００９７】
１つの実施形態では、本発明は、対象の好酸球又は好中球数を低下させることにより呼吸器疾患を治療する方法であって、４−アリール−２−アミノ−チアゾール化合物のアミドであるＴＲＰＡ１アンタゴニストの有効量を吸入経路により対象に投与することを含み、アリールが置換若しくは非置換のフェニルでありうることを特徴とする方法に関する。
【００９８】
更なる別の実施形態では、本発明は、呼吸器疾患（喘息又はＣＯＰＤなど）を有する対象の好酸球又は好中球数を低下させるか、ＦＥＶ１を増大させるか、又はその両方を行う方法であって、ヒトＴＲＰＶ１、ＴＲＰＶ３、ＴＲＰＶ４及びＴＲＰＭ８受容体活性を阻害するＩＣ５０が、ヒトＴＲＰＡ１受容体活性を阻害するＩＣ５０の少なくとも１０倍よりも高いＴＲＰＡ１アンタゴニストの有効量を吸入経路により対象に投与することを含む方法に関する。好ましくは、ＴＲＰＡ１アンタゴニストのヒトＴＲＰＶ１、ＴＲＰＶ３、ＴＲＰＶ４及びＴＲＰＭ８受容体活性を阻害するＩＣ５０は、ヒトＴＲＰＡ１受容体活性を阻害するＩＣ５０の少なくとも１００倍よりも高い。１つの態様では、ＴＲＰＡ１アンタゴニストは選択的ＴＲＰＡ１アンタゴニストである。１つの態様では、本発明において有用なＴＲＰＡ１アンタゴニストは、下式（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）及び（Ｄ）の１つ：
【化５２】
2014517031.tif 000053
又は薬学的に許容されるそれらの塩から選択される［式中、Ｈｅｔは、下記：
【化５３】
2014517031.tif 000054
からなる群から選択され、
Ｐは、下記：
【化５４】
2014517031.tif 000055
から選択され、
Ｒ１、Ｒ２及びＲａは、同一又は異なっていてもよく、それぞれ独立して水素、又は（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、
Ｒｂ及びＲｃは、独立して、水素、置換若しくは非置換のアルキルアリールアルキル、アミノ酸、及び複素環から選択されるか、又は−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ３基が、グリシネート、Ｌ−アラニネート、Ｌ−バリネート、Ｌ−イソロイシネート、Ｌ−プロリネート、Ｌ−バリネート又はＬ−フェニルアラニネートであり、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、同一又は異なっていてもよく、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、置換若しくは非置換のアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルコキシ、アリール、アリールアルキル、ビアリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環及びヘテロシクリルアルキルを含む群から選択され、
Ｒ１０は、水素、アルキル、アリールアルキル、及び薬学的に許容されるカチオンから選択される］。
【００９９】
１つの実施形態では、本発明は、呼吸器疾患を有する対象の好酸球又は好中球数を低下させるか、ＦＥＶ１を増大させるか、又はその両方を行う方法であって、下式（ＸＩＩ）又は（Ｄ）のＴＲＰＡ１アンタゴニスト：
【化５５】
2014517031.tif 000056
又は薬学的に許容されるそれらの塩の有効量を吸入経路により対象に投与することを含む方法に関する［式中、Ｈｅｔは、下記：
【化５６】
2014517031.tif 000057
からなる群から選択され、
Ｒ１、Ｒ２及びＲａは、同一又は異なっていてもよく、それぞれ独立して水素、又は（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、同一又は異なっていてもよく、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、置換若しくは非置換のアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルコキシ、アリール、アリールアルキル、ビアリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環及びヘテロシクリルアルキルを含む群から選択される]。
【０１００】
１つの実施形態では、本発明は、呼吸器疾患を有する対象の好酸球又は好中球数を低下させるか、ＦＥＶ１を増大させるか、又はその両方を行う方法であって、下式のＴＲＰＡ１アンタゴニスト：
【化５７】
2014517031.tif 000058
又は薬学的に許容されるそれらの塩の有効量を吸入経路により対象に投与することを含む方法に関する。
【０１０１】
好ましくは、ＴＲＰＡ１アンタゴニストは、化合物５２、化合物７３、化合物８４、化合物９０、化合物９２、又は薬学的に許容されるそれらの塩から選択することができる。
【０１０２】
したがって、具体的な１つの実施形態では、本発明は、対象の好酸球又は好中球数を低下させるか、ＦＥＶ１を増大させるか、又はその両方を行うことによって（喘息又はＣＯＰＤなどの）呼吸器疾患を治療する方法であって、化合物５２又は薬学的に許容されるその塩の有効量を吸入経路により対象に投与することを含む方法に関する。
【０１０３】
別の具体的な１つの実施形態では、本発明は、対象の好酸球又は好中球数を低下させるか、ＦＥＶ１を増大させるか、又はその両方を行うことによって（喘息又はＣＯＰＤなどの）呼吸器疾患を治療する方法であって、化合物７３又は薬学的に許容されるその塩の有効量を吸入経路により対象に投与することを含む方法に関する。
【０１０４】
更なる別の具体的な実施形態では、本発明は、対象の好酸球又は好中球数を低下させるか、ＦＥＶ１を増大させるか、又はその両方を行うことによって（喘息又はＣＯＰＤなどの）呼吸器疾患を治療する方法であって、化合物８４又は薬学的に許容されるその塩の有効量を吸入経路により対象に投与することを含む方法に関する。
【０１０５】
別の具体的な実施形態では、本発明は、対象の好酸球又は好中球数を低下させるか、ＦＥＶ１を増大させるか、又はその両方を行うことによって（喘息又はＣＯＰＤなどの）呼吸器疾患を治療する方法であって、化合物９０又は薬学的に許容されるその塩の有効量を吸入経路により対象に投与することを含む方法に関する。
【０１０６】
更なる具体的な実施形態では、本発明は、対象の好酸球又は好中球数を低下させるか、ＦＥＶ１を増大させるか、又はその両方を行うことによって（喘息又はＣＯＰＤなどの）呼吸器疾患を治療する方法であって、化合物９２又は薬学的に許容されるその塩の有効量を吸入経路により対象に投与することを含む方法に関する。
【０１０７】
ＩＣ５０値は、生物学的又は生化学的機能を阻害する化合物の有効性の尺度になるものと考えられている。この定量的な尺度は、一般的にある生物学的プロセスの半分を阻害するのに必要とされる特定の化合物（又は物質）のモル濃度を示す。換言すれば、これはその化合物の５０％阻害濃度（ＩＣ）である。ある薬物化合物のＩＣ５０は、濃度反応曲線を作成して逆のアゴニスト活性に対する異なる濃度のアンタゴニストの作用を調べることによって測定することができる。あるアンタゴニストのＩＣ５０値は、アゴニストの最大の生物学的反応の半分を阻害するのに必要とされる濃度を測定することによって計算することができる。これらの値を用いて２種類のアンタゴニストの有効性を比較することができる。
【０１０８】
本明細書において検討されるように、ＩＣ５０値は以下の方法によって測定される。ＴＲＰＡ１受容体活性化の阻害は、アリルイソチオシアネート（ＡＩＴＣ）により誘導される放射性カルシウムの細胞への取り込みの阻害作用として測定される。適当な方法を用いて試験化合物の試験溶液を適当な溶媒中で調製する。ヒトＴＲＰＡ１を発現しているＣＨＯ細胞を適当な培地中で増殖させる。各試験化合物で細胞を処理した後、ＡＩＴＣを加える。細胞を洗浄し、溶解する。液体シンチラントを加えた後、溶解物の放射能をＰａｃｋａｒｄＴｏｐＣｏｕｎｔで測定する。各化合物の濃度応答曲線を試験アンタゴニストの非存在下で得られた最大反応の比率（％）としてプロットし、ＧｒａｐｈＰａｄ  ＰＲＩＳＭソフトウェアを使用して非線形回帰分析によりこの濃度反応曲線からＩＣ５０値を計算する。
【０１０９】
好ましい１つの実施形態では、本発明は、呼吸器疾患を有する対象の好酸球又は好中球数を低下させ、ＦＥＶ１を増大させる方法であって、ヒトＴＲＰＡ１受容体活性を阻害するＩＣ５０が２μＭ未満、又は１μＭ未満、好ましくは７００ｎＭ未満、より好ましくは５００ｎＭ未満であるＴＲＰＡ１アンタゴニストの有効量を吸入経路により対象に投与することを含む方法に関する。
【０１１０】
喘息及びＣＯＰＤは、気道閉塞に関連した主要慢性疾患である。「慢性閉塞性肺疾患に対するグローバルイニシアチブ」（Ｇｌｏｂａｌ  Ｉｎｉｔｉａｔｉｖｅ  ｆｏｒ  Ｃｈｒｏｎｉｃ  Ｏｂｓｔｒｕｃｔｉｖｅ  Ｌｕｎｇ  Ｄｉｓｅａｓｅ）は、喘息とＣＯＰＤとの違いについてのガイドラインを与えている。喘息は気流制限が概ね可逆的である慢性炎症性疾患と考えられていると考えられているのに対して、ＣＯＰＤでは気流制限は概ね不可逆的である。特に喘息は、ＣＯＰＤの場合の有害物質（粒子及び特定のガスなど）と異なり、感作物質（アレルゲンなど）の吸入によって引き起こされるものと考えられている。いずれの疾患も炎症性要素を有するものと考えられているが、喘息における炎症は大部分が好酸球性且つＣＤ４誘導性であるのに対して、ＣＯＰＤでは大部分が好中球性且つＣＤ８誘導性であると考えられている。ヒトの気道は、豊富な遠心性、コリン作動性の副交感自律神経により神経支配されている。
【０１１１】
喘息は、症状の頻度、１秒間の努力呼気量（ＦＥＶ１）、最大呼気速度、及び重症度（例えば、急性、間欠型、軽症持続型、中等症持続型、及び重症持続型）にしたがって臨床的な分類がなされている。喘息は、症状がアレルゲンによって促進されるか否かに基づいてアレルギー性（外因性）又は非アレルギー性（内因性）に分類することもできる。喘息は、以下のタイプ、すなわち、夜間性喘息、気管支喘息、運動誘発性喘息、職業性喘息、季節性喘息、無症候性喘息、及び咳型喘息にしたがって分類することもできる。
【０１１２】
ＴＲＰＡ１は、気管支肺領域の気道の化学受容性神経で発現する刺激物質感受性イオンチャネルであり、気道の化学及び免疫刺激調節性の炎症のインテグレーターとして機能しうる。環境汚染物質、たばこの煙、塩素、及びアルデヒドなどの様々な呼吸器刺激物質がＴＲＰＡ１を直接活性化すると考えられ、これらは喘息及びＣＯＰＤの誘引因子の中でも最も一般的なものである。アクロレイン及びクロトンアルデヒドなどのたばこの煙の成分は、ＴＲＰＡ１を刺激することにより、たばこの煙により引き起こされる気道の神経原性炎症反応を媒介する。このため、ＣＯＰＤなどの慢性呼吸器症状では、ＴＲＰＡ１経路は喫煙誘発性気管支炎症の媒介における主要な役割を担っている。
【０１１３】
ＣＯＰＤは、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＬＤ）、慢性閉塞性気道疾患（ＣＯＡＤ）、又は慢性閉塞性呼吸器疾患（ＣＯＲＤ）としても知られ、気道が狭窄する一般的に共存する肺疾患のペアである慢性気管支炎（粘液をともなう長期の咳により特徴付けられる）及び肺気腫（時間の経過にともなう肺の破壊により特徴付けられる）と同時発症するものと考えられている。これにより、肺への、及び肺からの空気流が制限され、息切れが生じる。ＣＯＰＤの急性増悪とは、通常、数日間にわたって持続するＣＯＰＤの諸症状（息切れ、痰の量及び色）の急激な悪化であり、細菌又はウイルスによる感染により、又は環境汚染物質によって誘発されると考えられている。ＦＥＶ１値に基づき、ＣＯＰＤは軽度、中等度、重度、及び極めて重度に分類することができる。
【０１１４】
１つの実施形態では、本発明は、対象の好酸球又は好中球数を低下させ、ＦＥＶ１を増大させることにより呼吸器疾患を治療する方法であって、ヒトＴＲＰＡ１受容体活性を阻害するＩＣ５０が２μＭ未満、又は１μＭ未満、好ましくは７００ｎＭ未満、更により好ましくは５００ｎＭ未満であるＴＲＰＡ１アンタゴニストの有効量を吸入経路により対象に投与することを含む方法に関する。好ましくは、ＴＲＰＡ１アンタゴニストは、化合物５２、化合物７３、化合物８４、化合物９０、化合物９２、又は薬学的に許容されるそれらの塩から選択される。
【０１１５】
したがって、具体的に１つの実施形態では、本発明は、対象の好酸球又は好中球数を低下させ、ＦＥＶ１を増大させることにより呼吸器疾患を治療する方法であって、化合物５２又は薬学的に許容されるその塩の有効量を吸入経路により対象に投与することを含む方法に関する。
【０１１６】
別の具体的な実施形態では、本発明は、対象の好酸球又は好中球数を低下させ、ＦＥＶ１を増大させることにより呼吸器疾患を治療する方法であって、化合物７３又は薬学的に許容されるその塩の有効量を吸入経路により対象に投与することを含む方法に関する。
【０１１７】
更なる別の具体的な実施形態では、本発明は、対象の好酸球又は好中球数を低下させ、ＦＥＶ１を増大させることにより呼吸器疾患を治療する方法であって、化合物８４又は薬学的に許容されるその塩の有効量を吸入経路により対象に投与することを含む方法に関する。
【０１１８】
別の具体的な実施形態では、本発明は、対象の好酸球又は好中球数を低下させ、ＦＥＶ１を増大させることにより呼吸器疾患を治療する方法であって、化合物９０又は薬学的に許容されるその塩の有効量を吸入経路により対象に投与することを含む方法に関する。
【０１１９】
更なる別の具体的な実施形態では、本発明は、対象の好酸球又は好中球数を低下させ、ＦＥＶ１を増大させることにより呼吸器疾患を治療する方法であって、化合物９２又は薬学的に許容されるその塩の有効量を吸入経路により対象に投与することを含む方法に関する。
【０１２０】
１つの実施形態では、本発明は、対象の好酸球又は好中球数及び気道過剰反応性／過敏性の少なくともいずれかを低下させることにより呼吸器疾患（喘息又はＣＯＰＤなど）を治療する方法であって、ヒトＴＲＰＡ１受容体活性を阻害するＩＣ５０が２μＭ未満、又は１μＭ未満、好ましくは７００ｎＭ未満、より好ましくは５００ｎＭ未満であるＴＲＰＡ１アンタゴニストの有効量を吸入経路により対象に投与することを含む方法に関する。
【０１２１】
具体的に１つの実施形態では、本発明は、対象の好酸球又は好中球数及び気道過剰反応性／過敏性の少なくともいずれかを低下させることにより呼吸器疾患を治療する方法であって、化合物５２又は薬学的に許容されるその塩の治療上の有効量を吸入経路により対象に投与することを含む方法に関する。
【０１２２】
別の具体的な実施形態では、本発明は、対象の好酸球又は好中球数及び気道過剰反応性／過敏性の少なくともいずれかを低下させることにより呼吸器疾患を治療する方法であって、化合物７３又は薬学的に許容されるその塩の治療上の有効量を吸入経路により対象に投与することを含む方法に関する。
【０１２３】
更なる別の具体的な実施形態では、本発明は、対象の好酸球又は好中球数及び気道過剰反応性／過敏性の少なくともいずれかを低下させることにより呼吸器疾患を治療する方法であって、化合物８４又は薬学的に許容されるその塩の治療上の有効量を吸入経路により対象に投与することを含む方法に関する。
【０１２４】
更なる具体的な実施形態では、本発明は、対象の好酸球又は好中球数及び気道過剰反応性／過敏性の少なくともいずれかを低下させることにより呼吸器疾患を治療する方法であって、化合物９０又は薬学的に許容されるその塩の治療上の有効量を吸入経路により対象に投与することを含む方法に関する。
【０１２５】
別の具体的な実施形態では、本発明は、対象の好酸球又は好中球数及び気道過剰反応性／過敏性の少なくともいずれかを低下させることにより呼吸器疾患を治療する方法であって、化合物９２又は薬学的に許容されるその塩の治療上の有効量を吸入経路により対象に投与することを含む方法に関する。
【０１２６】
別の実施形態では、本発明は、対象の好酸球又は好中球数を低下させるか、ＦＥＶ１を増大させるか、又はその両方を行うことにより呼吸器疾患（喘息又はＣＯＰＤなど）を治療する方法であって、約１μｇ〜約２０ｍｇ、好ましくは約１０μｇ〜約１０ｍｇの範囲の量のＴＲＰＡ１アンタゴニストを吸入経路により対象に投与することを含む方法に関する。好ましくは、ＴＲＰＡ１アンタゴニストは、化合物５２、又は化合物７３、又は化合物８４、又は化合物９０、又は化合物９２、又は薬学的に許容されるそれらの塩から選択される。
【０１２７】
本発明において、吸入経路には、経鼻、経口吸入、又はその両方が含まれ、ＴＲＰＡ１アンタゴニストは対象の気管内領域に投与される。吸入経路による投与に適した組成物としては、乾燥粉末吸入（ＤＰＩ）製剤、定用量吸入（ＭＤＩ）製剤、鼻内スプレー、及び噴霧に適した製剤が挙げられる。
【０１２８】
本明細書において検討されるように、本発明のＴＲＰＡ１アンタゴニストは、ヒトＴＲＰＶ１、ＴＲＰＶ３、ＴＲＰＶ４及びＴＲＰＭ８受容体などの他のＴＲＰ受容体ファミリーのメンバーと比較してヒトＴＲＰＡ１受容体活性の阻害に対する顕著な選択性（少なくとも１０倍）を示す。
【０１２９】
１つの実施形態では、本発明は、対象の好酸球又は好中球数を低下させるか、ＦＥＶ１を増大させるか、又はその両方を行うことにより呼吸器疾患（喘息又はＣＯＰＤなど）を治療する方法であって、ヒトＴＲＰＡ１受容体活性を阻害するＩＣ５０が２μＭ未満、好ましくは１μＭ未満、好ましくは７００ｎＭ未満、更により好ましくは５００ｎＭ未満であるＴＲＰＡ１アンタゴニストの有効量を吸入経路により対象に投与することを含み、前記ＴＲＰＡ１アンタゴニストのヒトＴＲＰＶ１受容体活性を阻害するＩＣ５０が、ヒトＴＲＰＡ１受容体活性を阻害するＩＣ５０の少なくとも１０倍よりも高いことを特徴とする方法に関する。好ましくは、ＴＲＰＡ１アンタゴニストのヒトＴＲＰＶ１受容体活性を阻害するＩＣ５０は、ヒトＴＲＰＡ１受容体活性を阻害するＩＣ５０の少なくとも１００倍よりも高い。
【０１３０】
別の態様では、本発明は、対象の好酸球又は好中球数を低下させるか、ＦＥＶ１を増大させるか、又はその両方を行うことにより呼吸器疾患（喘息又はＣＯＰＤなど）を治療する方法であって、ヒトＴＲＰＡ１受容体活性を阻害するＩＣ５０が２μＭ未満、好ましくは１μＭ未満、好ましくは７００ｎＭ未満、又は更により好ましくは５００ｎＭ未満であるＴＲＰＡ１アンタゴニストの有効量を吸入経路により対象に投与することを含み、前記ＴＲＰＡ１アンタゴニストのヒトＴＲＰＶ３受容体活性を阻害するＩＣ５０が、ヒトＴＲＰＡ１受容体活性を阻害するＩＣ５０の少なくとも１０倍よりも高いことを特徴とする方法に関する。好ましくは、ＴＲＰＡ１アンタゴニストのヒトＴＲＰＶ３受容体活性を阻害するＩＣ５０は、ヒトＴＲＰＡ１受容体活性を阻害するＩＣ５０の少なくとも１００倍よりも高い。
【０１３１】
更なる別の態様では、本発明は、対象の好酸球又は好中球数を低下させるか、ＦＥＶ１を増大させるか、又はその両方を行うことにより呼吸器疾患（喘息又はＣＯＰＤなど）を治療する方法であって、ヒトＴＲＰＡ１受容体活性を阻害するＩＣ５０が２μＭ未満、好ましくは１μＭ未満、好ましくは７００ｎＭ未満、更により好ましくは５００ｎＭ未満であるＴＲＰＡ１アンタゴニストの有効量を吸入経路により対象に投与することを含み、前記ＴＲＰＡ１アンタゴニストのヒトＴＲＰＶ４受容体活性を阻害するＩＣ５０が、ヒトＴＲＰＡ１受容体活性を阻害するＩＣ５０の少なくとも１０倍よりも高いことを特徴とする方法に関する。好ましくは、ＴＲＰＡ１アンタゴニストのヒトＴＲＰＶ４受容体活性を阻害するＩＣ５０は、ヒトＴＲＰＡ１受容体活性を阻害するＩＣ５０の少なくとも１００倍よりも高い。
【０１３２】
更なる別の態様では、本発明は、対象の好酸球又は好中球数を低下させるか、ＦＥＶ１を増大させるか、又はその両方を行うことにより呼吸器疾患（喘息又はＣＯＰＤなど）を治療する方法であって、ヒトＴＲＰＡ１受容体活性を阻害するＩＣ５０が２μＭ未満、好ましくは１μＭ未満、好ましくは７００ｎＭ未満、更により好ましくは５００ｎＭ未満であるＴＲＰＡ１アンタゴニストの有効量を吸入経路により対象に投与することを含み、前記ＴＲＰＡ１アンタゴニストのヒトＴＲＰＭ８受容体活性を阻害するＩＣ５０が、ヒトＴＲＰＡ１受容体活性を阻害するＩＣ５０の少なくとも１０倍よりも高いことを特徴とする方法に関する。好ましくは、ＴＲＰＡ１アンタゴニストのヒトＴＲＰＭ８受容体活性を阻害するＩＣ５０は、ヒトＴＲＰＡ１受容体活性を阻害するＩＣ５０の少なくとも１００倍よりも高い。
【０１３３】
１つの実施形態では、本発明は、好酸球又は好中球数を低下させるか、ＦＥＶ１を増大させるか、又はその両方を行うことにより対象の呼吸器疾患を治療する方法であって、ヒトＴＲＰＡ１受容体活性を阻害するＩＣ５０が２μＭ未満、又は１μＭ未満であるＴＲＰＡ１アンタゴニストの有効量を経鼻又は経口吸入経路により対象に投与することを含み、前記ヒトＴＲＰＡ１受容体活性の阻害が前記ＴＲＰＡ１アンタゴニストの主な治療上の作用機序であることと、次の（ａ）〜（ｄ）：
（ａ）前記ＴＲＰＡ１アンタゴニストのヒトＴＲＰＶ１受容体活性を阻害するＩＣ５０が、ヒトＴＲＰＡ１受容体活性を阻害するＩＣ５０の少なくとも１０倍よりも高い、
（ｂ）前記ＴＲＰＡ１アンタゴニストのヒトＴＲＰＶ３受容体活性を阻害するＩＣ５０が、ヒトＴＲＰＡ１受容体活性を阻害するＩＣ５０の少なくとも１０倍よりも高い、
（ｃ）前記ＴＲＰＡ１アンタゴニストのヒトＴＲＰＶ４受容体活性を阻害するＩＣ５０が、ヒトＴＲＰＡ１受容体活性を阻害するＩＣ５０の少なくとも１０倍よりも高い、
（ｄ）前記ＴＲＰＡ１アンタゴニストのヒトＴＲＰＭ８受容体活性を阻害するＩＣ５０が、ヒトＴＲＰＡ１受容体活性を阻害するＩＣ５０の少なくとも１０倍よりも高い、の少なくともいずれかであること特徴とする方法に関する。
【０１３４】
１つの態様では、ＴＲＰＡ１アンタゴニストは、選択的ＴＲＰＡ１アンタゴニストである。
【０１３５】
本発明は更に、対象に吸入投与することにより喘息又はＣＯＰＤなどの呼吸器疾患を治療するのに有用なＴＲＰＡ１アンタゴニストを特定する方法であって、
（ａ）複数の化合物のそれぞれについてヒトＴＲＰＡ１受容体活性を阻害するＩＣ５０を測定することと、
（ｂ）ヒトＴＲＰＡ１受容体活性を阻害するＩＣ５０が２μＭ未満である化合物を選択することと、
（ｃ）そのような化合物の、ヒトＴＲＰＶ１、ＴＲＰＶ３、ＴＲＰＶ４及びＴＲＰＭ８の少なくともいずれかの受容体活性を阻害するＩＣ５０を測定することと、
（ｄ）ヒトＴＲＰＶ１、ＴＲＰＶ３、ＴＲＰＶ４及びＴＲＰＭ８の少なくともいずれかの受容体活性を阻害するＩＣ５０が、ヒトＴＲＰＡ１受容体活性を阻害するＩＣ５０の少なくとも１０倍よりも高いそのような化合物を特定することと、
（ｅ）前記特定された化合物が吸入経路により投与される呼吸器疾患モデルにおいて、前記化合物のインビボ活性を評価することと、
（ｆ）前記化合物を前記呼吸器疾患の治療に有効であるものとして特定することとを含む方法に関する。
【０１３６】
１つの実施形態では、本発明は、吸入経路によりその有効量を投与することにより対象の好酸球又は好中球数を低下させるか、ＦＥＶ１を増大させるか、又はその両方を行うことによって呼吸器疾患を治療するための、ヒトＴＲＰＡ１受容体活性を阻害するＩＣ５０が２μＭ未満であるＴＲＰＡ１アンタゴニストに関する。好ましくは、ＴＲＰＡ１アンタゴニストのヒトＴＲＰＡ１受容体活性を阻害するＩＣ５０は、１μＭ未満、又は７００ｎＭ未満、又はより好ましくは５００ｎＭ未満である。
【０１３７】
別の態様では、本発明は、吸入経路によりその有効量を投与することにより対象の好酸球又は好中球数を低下させるか、ＦＥＶ１を増大させるか、又はその両方を行うことによって喘息又はＣＯＰＤを治療するための、ヒトＴＲＰＡ１受容体活性を阻害するＩＣ５０が２μＭ未満、又は１μＭ未満、好ましくは７００ｎＭ未満、更により好ましくは５００ｎＭ未満であるＴＲＰＡ１アンタゴニストに関する。
【０１３８】
更なる別の態様では、本発明は、吸入経路によりその有効量を投与することにより対象の好酸球又は好中球数及び気道過剰反応性／過敏性の少なくともいずれかを低下させることにより呼吸器疾患を治療するための、ヒトＴＲＰＡ１受容体活性を阻害するＩＣ５０が２μＭ未満、又は１μＭ未満、好ましくは７００ｎＭ未満、更により好ましくは５００ｎＭ未満であるＴＲＰＡ１アンタゴニストに関する。
【０１３９】
別の態様では、本発明は、吸入経路によりその有効量を投与することにより対象の好酸球又は好中球数を低下させるか、ＦＥＶ１を増大させるか、又はその両方を行うことによって喘息又はＣＯＰＤなどの呼吸器疾患を治療するための、ヒトＴＲＰＡ１受容体活性を阻害するＩＣ５０が２μＭ未満、又は１μＭ未満、好ましくは７００ｎＭ未満、更により好ましくは５００ｎＭ未満であるＴＲＰＡ１アンタゴニストであって、前記ヒトＴＲＰＡ１受容体活性の阻害が前記ＴＲＰＡ１アンタゴニストの主な治療上の作用機序であることを特徴とするＴＲＰＡ１アンタゴニストに関する。ヒトＴＲＰＡ１受容体活性の阻害は、ＴＲＰＡ１アンタゴニストの主な作用機序でありうるが、限定的な作用機序ではないことは考慮される。
【０１４０】
特に考えられるものとしては、本発明のこの実施形態が化合物５２、７３、７６、８４、９０及び９２を含むものとして、ヒトＴＲＰＡ１受容体活性の阻害が主な作用機序であるが限定的な作用機序ではないＴＲＰＡ１アンタゴニストがある。やはり特に考えられるものとしては、本発明のこの実施形態が化合物２、３、７、１３、１８、１９、２０、２１、２８、５１、５９、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８７、及び８８を含むものとして、ヒトＴＲＰＡ１受容体活性の阻害が主な作用機序であるが限定的な作用機序ではないＴＲＰＡ１アンタゴニストがある。
【０１４１】
１つの実施形態では、本発明は、吸入経路によりその有効量を対象に投与することを行って対象の好酸球又は好中球数を低下させるか、ＦＥＶ１を増大させるか、又はその両方を行うことによって呼吸器疾患を治療するための化合物５２又は薬学的に許容されるその塩に関する。
【０１４２】
別の実施形態では、本発明は、吸入経路によりその有効量を対象に投与することを行って対象の好酸球又は好中球数を低下させるか、ＦＥＶ１を増大させるか、又はその両方を行うことによって呼吸器疾患を治療するための化合物７３又は薬学的に許容されるその塩に関する。
【０１４３】
更なる別の実施形態では、本発明は、吸入経路によりその有効量を対象に投与することを行って対象の好酸球又は好中球数を低下させるか、ＦＥＶ１を増大させるか、又はその両方を行うことによって呼吸器疾患を治療するための化合物８４又は薬学的に許容されるその塩に関する。
【０１４４】
別の実施形態では、本発明は、吸入経路によりその有効量を対象に投与することを行って対象の好酸球又は好中球数を低下させるか、ＦＥＶ１を増大させるか、又はその両方を行うことによって呼吸器疾患を治療するための化合物９０又は薬学的に許容されるその塩に関する。
【０１４５】
更なる実施形態では、本発明は、吸入経路によりその有効量を対象に投与することを行って対象の好酸球又は好中球数を低下させるか、ＦＥＶ１を増大させるか、又はその両方を行うことによって呼吸器疾患を治療するための化合物９２又は薬学的に許容されるその塩に関する。
【０１４６】
したがって、具体的な１つの実施形態では、本発明は、吸入経路によりその有効量を投与することにより対象の好酸球又は好中球数を低下させるか、ＦＥＶ１を増大させるか、又はその両方を行うことによって喘息又はＣＯＰＤなどの呼吸器疾患を治療するための化合物５２又は薬学的に許容されるその塩であって、ヒトＴＲＰＡ１受容体活性の阻害が、化合物５２又は薬学的に許容されるその塩の主な治療上の作用機序であることを特徴とする化合物５２又は薬学的に許容されるその塩に関する。
【０１４７】
別の具体的な実施形態では、本発明は、吸入経路によりその有効量を投与することにより対象の好酸球又は好中球数を低下させるか、ＦＥＶ１を増大させるか、又はその両方を行うことによって喘息又はＣＯＰＤなどの呼吸器疾患を治療するための化合物７３又は薬学的に許容されるその塩であって、ヒトＴＲＰＡ１受容体活性の阻害が、化合物７３又は薬学的に許容されるその塩の主な治療上の作用機序であることを特徴とする化合物７３又は薬学的に許容されるその塩に関する。
【０１４８】
更なる別の具体的な実施形態では、本発明は、吸入経路によりその有効量を投与することにより対象の好酸球又は好中球数を低下させるか、ＦＥＶ１を増大させるか、又はその両方を行うことによって喘息又はＣＯＰＤなどの呼吸器疾患を治療するための化合物８４又は薬学的に許容されるその塩であって、ヒトＴＲＰＡ１受容体活性の阻害が、化合物８４又は薬学的に許容されるその塩の主な治療上の作用機序であることを特徴とする化合物８４又は薬学的に許容されるその塩に関する。
【０１４９】
別の具体的な実施形態では、本発明は、吸入経路によりその有効量を投与することにより対象の好酸球又は好中球数を低下させるか、ＦＥＶ１を増大させるか、又はその両方を行うことによって喘息又はＣＯＰＤなどの呼吸器疾患を治療するための化合物９０又は薬学的に許容されるその塩であって、ヒトＴＲＰＡ１受容体活性の阻害が、化合物９０又は薬学的に許容されるその塩の主な治療上の作用機序であることを特徴とする化合物９０又は薬学的に許容されるその塩に関する。
【０１５０】
更なる具体的な実施形態では、本発明は、吸入経路によりその有効量を投与することにより対象の好酸球又は好中球数を低下させるか、ＦＥＶ１を増大させるか、又はその両方を行うことによって喘息又はＣＯＰＤなどの呼吸器疾患を治療するための化合物９２又は薬学的に許容されるその塩であって、ヒトＴＲＰＡ１受容体活性の阻害が、化合物９２又は薬学的に許容されるその塩の主な治療上の作用機序であることを特徴とする化合物９２又は薬学的に許容されるその塩に関する。
【０１５１】
１つの実施形態では、本発明は、吸入経路によりその有効量を投与することにより対象の好酸球又は好中球数を低下させるか、ＦＥＶ１を増大させるか、又はその両方を行うことによって喘息又はＣＯＰＤなどの呼吸器疾患を治療するための、ヒトＴＲＰＡ１受容体活性を阻害するＩＣ５０が２μＭ未満、好ましくは１μＭ未満、更により好ましくは５００ｎＭ未満であるＴＲＰＡ１アンタゴニストであって、ＴＲＰＡ１アンタゴニストのヒトＴＲＰＶ１受容体活性を阻害するＩＣ５０が、ヒトＴＲＰＡ１受容体活性を阻害するＩＣ５０の少なくとも１０倍よりも高いことを特徴とするＴＲＰＡ１アンタゴニストに関する。
【０１５２】
別の実施形態では、本発明は、吸入経路によりその有効量を投与することにより対象の好酸球又は好中球数を低下させるか、ＦＥＶ１を増大させるか、又はその両方を行うことによって喘息又はＣＯＰＤなどの呼吸器疾患を治療するための、ヒトＴＲＰＡ１受容体活性を阻害するＩＣ５０が２μＭ未満、又は１μＭ未満、好ましくは７００ｎＭ未満、更により好ましくは５００ｎＭ未満であるＴＲＰＡ１アンタゴニストであって、ＴＲＰＡ１アンタゴニストのヒトＴＲＰＶ３受容体活性を阻害するＩＣ５０が、ヒトＴＲＰＡ１受容体活性を阻害するＩＣ５０の少なくとも１０倍よりも高いことを特徴とするＴＲＰＡ１アンタゴニストに関する。
【０１５３】
更なる別の実施形態では、本発明は、吸入経路によりその有効量を投与することにより対象の好酸球又は好中球数を低下させるか、ＦＥＶ１を増大させるか、又はその両方を行うことによって喘息又はＣＯＰＤなどの呼吸器疾患を治療するための、ヒトＴＲＰＡ１受容体活性を阻害するＩＣ５０が２μＭ未満、又は１μＭ未満、好ましくは７００ｎＭ未満、更により好ましくは５００ｎＭ未満であるＴＲＰＡ１アンタゴニストであって、ＴＲＰＡ１アンタゴニストのヒトＴＲＰＶ４受容体活性を阻害するＩＣ５０が、ヒトＴＲＰＡ１受容体活性を阻害するＩＣ５０の少なくとも１０倍よりも高いことを特徴とするＴＲＰＡ１アンタゴニストに関する。
【０１５４】
更なる１つの実施形態では、本発明は、吸入経路によりその有効量を投与することにより対象の好酸球又は好中球数を低下させるか、ＦＥＶ１を増大させるか、又はその両方を行うことによって喘息又はＣＯＰＤなどの呼吸器疾患を治療するための、ヒトＴＲＰＡ１受容体活性を阻害するＩＣ５０が２μＭ未満、又は１μＭ未満、好ましくは７００ｎＭ未満、更により好ましくは５００ｎＭ未満であるＴＲＰＡ１アンタゴニストであって、ＴＲＰＡ１アンタゴニストのヒトＴＲＰＭ８受容体活性を阻害するＩＣ５０が、ヒトＴＲＰＡ１受容体活性を阻害するＩＣ５０の少なくとも１０倍よりも高いことを特徴とするＴＲＰＡ１アンタゴニストに関する。
【０１５５】
本発明は、１つの実施形態において更に、対象の呼吸器疾患の治療において好酸球又は好中球数を低下させるか、ＦＥＶ１を増大させるか、又はその両方を行うための吸入投与用組成物の製造における、４−アリール−２−アミノ−チアゾール化合物のアミドであるＴＲＰＡ１アンタゴニストの有効量の使用であって、アリールが置換若しくは非置換のフェニルでありうることを特徴とする使用を提供する。
【０１５６】
本発明は、１つの実施形態において更に、対象の呼吸器疾患の治療において好酸球又は好中球数を低下させるか、ＦＥＶ１を増大させるか、又はその両方を行うための吸入投与用組成物の製造における、下式（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）又は（Ｄ）のＴＲＰＡ１アンタゴニスト：
【化５８】
2014517031.tif 000059
又はそれらの薬学的に許容される塩の有効量の使用を提供する［式中、Ｈｅｔは、下記：
【化５９】
2014517031.tif 000060
からなる群から選択され、
Ｐは、下記：
【化６０】
2014517031.tif 000061
から選択され、
Ｒ１、Ｒ２及びＲａは、同一又は異なっていてもよく、それぞれ独立して水素、又は（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、
Ｒｂ及びＲｃは、独立して、水素、置換若しくは非置換のアルキルアリールアルキル、アミノ酸、及び複素環から選択されるか、又は−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ３基が、グリシネート、Ｌ−アラニネート、Ｌ−バリネート、Ｌ−イソロイシネート、Ｌ−プロリネート、Ｌ−バリネート又はＬ−フェニルアラニネートであり、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、同一又は異なっていてもよく、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、置換若しくは非置換のアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルコキシ、アリール、アリールアルキル、ビアリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環及びヘテロシクリルアルキルを含む群から選択され、
Ｒ１０は、水素、アルキル、アリールアルキル、及び薬学的に許容されるカチオンから選択される］。
【０１５７】
本発明は、１つの実施形態において更に、対象の呼吸器疾患の治療において好酸球又は好中球数を低下させるか、ＦＥＶ１を増大させるか、又はその両方を行うための吸入投与用組成物の製造における、下式（ＸＩＩ）又は（Ｄ）のＴＲＰＡ１アンタゴニスト：
【化６１】
2014517031.tif 000062
又は薬学的に許容されるそれらの塩の有効量の使用を提供する［式中、Ｈｅｔは、下記：
【化６２】
2014517031.tif 000063
からなる群から選択され、
Ｒ１、Ｒ２及びＲａは、同一又は異なっていてもよく、それぞれ独立して水素、又は（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、同一又は異なっていてもよく、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、置換若しくは非置換のアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルコキシ、アリール、アリールアルキル、ビアリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環及びヘテロシクリルアルキルを含む群から選択される]。
【０１５８】
本発明は、１つの実施形態において更に、対象の呼吸器疾患の治療において好酸球又は好中球数を低下させるか、ＦＥＶ１を増大させるか、又はその両方を行うための吸入投与用組成物の製造における、下式のＴＲＰＡ１アンタゴニスト：
【化６３】
2014517031.tif 000064
又は薬学的に許容されるそれらの塩の有効量の使用を提供する。
【０１５９】
本発明は、１つの実施形態において、対象の呼吸器疾患の治療において好酸球又は好中球数を低下させるか、ＦＥＶ１を増大させるか、又はその両方を行うための吸入投与用組成物の製造における、ヒトＴＲＰＡ１受容体活性を阻害するＩＣ５０が２μＭ未満、好ましくは１μＭ未満であるＴＲＰＡ１アンタゴニストの有効量の使用を提供する。好ましくは、ＴＲＰＡ１アンタゴニストのヒトＴＲＰＡ１受容体活性を阻害するＩＣ５０は、７００ｎＭ未満、又はより好ましくは５００ｎＭ未満である。
【０１６０】
具体的には、ＴＲＰＡ１アンタゴニストは、化合物５２、化合物７３、化合物８４、化合物９０、化合物９２、又は薬学的に許容されるそれらの塩から選択することができる。
【０１６１】
別の実施形態では、本発明は、対象の呼吸器疾患の治療において好酸球又は好中球数を低下させるか、ＦＥＶ１を増大させるか、又はその両方を行うための吸入投与用組成物の製造における、ヒトＴＲＰＡ１受容体活性を阻害するＩＣ５０が２μＭ未満であるＴＲＰＡ１アンタゴニストの有効量の使用であって、そのようなヒトＴＲＰＡ１受容体活性の阻害がＴＲＰＡ１アンタゴニストの主な治療上の作用機序であることを特徴とする使用を提供する。ヒトＴＲＰＡ１受容体活性の阻害は、ＴＲＰＡ１アンタゴニストの主な作用機序ではあるが、限定的な作用機序ではないことは考慮される。
【０１６２】
１つの実施形態では、本発明は、対象の喘息又はＣＯＰＤなどの呼吸器疾患の治療において好酸球又は好中球数を低下させるか、ＦＥＶ１を増大させるか、又はその両方を行うための吸入投与用組成物の製造における、ヒトＴＲＰＡ１受容体活性を阻害するＩＣ５０が２μＭ未満、又は１μＭ未満、好ましくは７００ｎＭ未満、更により好ましくは５００ｎＭ未満であるＴＲＰＡ１アンタゴニストの有効量の使用であって、ＴＲＰＡ１アンタゴニストのヒトＴＲＰＶ１受容体活性を阻害するＩＣ５０が、ヒトＴＲＰＡ１受容体活性を阻害するＩＣ５０の少なくとも１０倍よりも高いことを特徴とする使用に関する。
【０１６３】
別の実施形態では、本発明は、対象の喘息又はＣＯＰＤなどの呼吸器疾患の治療において好酸球又は好中球数を低下させるか、ＦＥＶ１を増大させるか、又はその両方を行うための吸入投与用組成物の製造における、ヒトＴＲＰＡ１受容体活性を阻害するＩＣ５０が２μＭ未満、又は１μＭ未満、好ましくは７００ｎＭ未満、更により好ましくは５００ｎＭ未満であるＴＲＰＡ１アンタゴニストの有効量の使用であって、ＴＲＰＡ１アンタゴニストのヒトＴＲＰＶ３受容体活性を阻害するＩＣ５０が、ヒトＴＲＰＡ１受容体活性を阻害するＩＣ５０の少なくとも１０倍よりも高いことを特徴とする使用に関する。
【０１６４】
更なる別の実施形態では、本発明は、対象の喘息又はＣＯＰＤなどの呼吸器疾患の治療において好酸球又は好中球数を低下させるか、ＦＥＶ１を増大させるか、又はその両方を行うための吸入投与用組成物の製造における、ヒトＴＲＰＡ１受容体活性を阻害するＩＣ５０が２μＭ未満、又は１μＭ未満、好ましくは７００ｎＭ未満、更により好ましくは５００ｎＭ未満であるＴＲＰＡ１アンタゴニストの有効量の使用であって、ＴＲＰＡ１アンタゴニストのヒトＴＲＰＶ４受容体活性を阻害するＩＣ５０が、ヒトＴＲＰＡ１受容体活性を阻害するＩＣ５０の少なくとも１０倍よりも高いことを特徴とする使用に関する。
【０１６５】
更なる実施形態では、本発明は、対象の喘息又はＣＯＰＤなどの呼吸器疾患の治療において好酸球又は好中球数を低下させるか、ＦＥＶ１を増大させるか、又はその両方を行うための吸入投与用組成物の製造における、ヒトＴＲＰＡ１受容体活性を阻害するＩＣ５０が２μＭ未満、又は１μＭ未満、好ましくは７００ｎＭ未満、更により好ましくは５００ｎＭ未満であるＴＲＰＡ１アンタゴニストの有効量の使用であって、ＴＲＰＡ１アンタゴニストのヒトＴＲＰＭ８受容体活性を阻害するＩＣ５０が、ヒトＴＲＰＡ１受容体活性を阻害するＩＣ５０の少なくとも１０倍よりも高いことを特徴とする使用に関する。
【０１６６】
具体的に１つの実施形態では、本発明は、対象の喘息又はＣＯＰＤなどの呼吸器疾患の治療において好酸球又は好中球数を低下させるか、ＦＥＶ１を増大させるか、又はその両方を行うための吸入投与用組成物の製造における、化合物５２又は薬学的に許容されるその塩の有効量の使用であって、ＴＲＰＡ１アンタゴニストのヒトＴＲＰＶ１受容体活性を阻害するＩＣ５０が、ヒトＴＲＰＡ１受容体活性を阻害するＩＣ５０の少なくとも１０倍よりも高いことを特徴とする使用に関する。
【０１６７】
別の実施形態では、本発明は、対象の喘息又はＣＯＰＤなどの呼吸器疾患の治療において好酸球又は好中球数を低下させるか、ＦＥＶ１を増大させるか、又はその両方を行うための吸入投与用組成物の製造における、化合物５２又は薬学的に許容されるその塩の有効量の使用であって、ＴＲＰＡ１アンタゴニストのヒトＴＲＰＶ３受容体活性を阻害するＩＣ５０が、ヒトＴＲＰＡ１受容体活性を阻害するＩＣ５０の少なくとも１０倍よりも高いことを特徴とする使用に関する。
【０１６８】
更なる別の実施形態では、本発明は、対象の喘息又はＣＯＰＤなどの呼吸器疾患の治療において好酸球又は好中球数を低下させるか、ＦＥＶ１を増大させるか、又はその両方を行うための吸入投与用組成物の製造における、化合物５２又は薬学的に許容されるその塩の有効量の使用であって、ＴＲＰＡ１アンタゴニストのヒトＴＲＰＶ４受容体活性を阻害するＩＣ５０が、ヒトＴＲＰＡ１受容体活性を阻害するＩＣ５０の少なくとも１０倍よりも高いことを特徴とする使用に関する。
【０１６９】
更なる１つの実施形態では、本発明は、対象の喘息又はＣＯＰＤなどの呼吸器疾患の治療において好酸球又は好中球数を低下させるか、ＦＥＶ１を増大させるか、又はその両方を行うための吸入投与用組成物の製造における、化合物５２又は薬学的に許容されるその塩の有効量の使用であって、ＴＲＰＡ１アンタゴニストのヒトＴＲＰＭ８受容体活性を阻害するＩＣ５０が、ヒトＴＲＰＡ１受容体活性を阻害するＩＣ５０の少なくとも１０倍よりも高いことを特徴とする使用に関する。
【０１７０】
具体的に１つの実施形態では、本発明は、対象の喘息又はＣＯＰＤなどの呼吸器疾患の治療において好酸球又は好中球数を低下させるか、ＦＥＶ１を増大させるか、又はその両方を行うための吸入投与用組成物の製造における、化合物７３又は薬学的に許容されるその塩の有効量の使用であって、ＴＲＰＡ１アンタゴニストのヒトＴＲＰＶ１受容体活性を阻害するＩＣ５０が、ヒトＴＲＰＡ１受容体活性を阻害するＩＣ５０の少なくとも１０倍よりも高いことを特徴とする使用に関する。
【０１７１】
別の実施形態では、本発明は、対象の喘息又はＣＯＰＤなどの呼吸器疾患の治療において好酸球又は好中球数を低下させるか、ＦＥＶ１を増大させるか、又はその両方を行うための吸入投与用組成物の製造における、化合物７３又は薬学的に許容されるその塩の有効量の使用であって、ＴＲＰＡ１アンタゴニストのヒトＴＲＰＶ３受容体活性を阻害するＩＣ５０が、ヒトＴＲＰＡ１受容体活性を阻害するＩＣ５０の少なくとも１０倍よりも高いことを特徴とする使用に関する。
【０１７２】
更なる別の実施形態では、本発明は、対象の喘息又はＣＯＰＤなどの呼吸器疾患の治療において好酸球又は好中球数を低下させるか、ＦＥＶ１を増大させるか、又はその両方を行うための吸入投与用組成物の製造における、化合物７３又は薬学的に許容されるその塩の有効量の使用であって、ＴＲＰＡ１アンタゴニストのヒトＴＲＰＶ４受容体活性を阻害するＩＣ５０が、ヒトＴＲＰＡ１受容体活性を阻害するＩＣ５０の少なくとも１０倍よりも高いことを特徴とする使用に関する。
【０１７３】
更なる１つの実施形態では、本発明は、対象の喘息又はＣＯＰＤなどの呼吸器疾患の治療において好酸球又は好中球数を低下させるか、ＦＥＶ１を増大させるか、又はその両方を行うための吸入投与用組成物の製造における、化合物７３又は薬学的に許容されるその塩の有効量の使用であって、ＴＲＰＡ１アンタゴニストのヒトＴＲＰＭ８受容体活性を阻害するＩＣ５０が、ヒトＴＲＰＡ１受容体活性を阻害するＩＣ５０の少なくとも１０倍よりも高いことを特徴とする使用に関する。
【０１７４】
具体的に１つの実施形態では、本発明は、対象の喘息又はＣＯＰＤなどの呼吸器疾患の治療において好酸球又は好中球数を低下させるか、ＦＥＶ１を増大させるか、又はその両方を行うための吸入投与用組成物の製造における、化合物８４又は薬学的に許容されるその塩の有効量の使用であって、ＴＲＰＡ１アンタゴニストのヒトＴＲＰＶ１受容体活性を阻害するＩＣ５０が、ヒトＴＲＰＡ１受容体活性を阻害するＩＣ５０の少なくとも１０倍よりも高いことを特徴とする使用に関する。
【０１７５】
別の実施形態では、本発明は、対象の喘息又はＣＯＰＤなどの呼吸器疾患の治療において好酸球又は好中球数を低下させるか、ＦＥＶ１を増大させるか、又はその両方を行うための吸入投与用組成物の製造における、化合物８４又は薬学的に許容されるその塩の有効量の使用であって、ＴＲＰＡ１アンタゴニストのヒトＴＲＰＶ３受容体活性を阻害するＩＣ５０が、ヒトＴＲＰＡ１受容体活性を阻害するＩＣ５０の少なくとも１０倍よりも高いことを特徴とする使用に関する。
【０１７６】
別の実施形態では、本発明は、対象の喘息又はＣＯＰＤなどの呼吸器疾患の治療において好酸球又は好中球数を低下させるか、ＦＥＶ１を増大させるか、又はその両方を行うための吸入投与用組成物の製造における、化合物８４又は薬学的に許容されるその塩の有効量の使用であって、ＴＲＰＡ１アンタゴニストのヒトＴＲＰＶ４受容体活性を阻害するＩＣ５０が、ヒトＴＲＰＡ１受容体活性を阻害するＩＣ５０の少なくとも１０倍よりも高いことを特徴とする使用に関する。
【０１７７】
更なる実施形態では、本発明は、対象の喘息又はＣＯＰＤなどの呼吸器疾患の治療において好酸球又は好中球数を低下させるか、ＦＥＶ１を増大させるか、又はその両方を行うための吸入投与用組成物の製造における、化合物８４又は薬学的に許容されるその塩の有効量の使用であって、ＴＲＰＡ１アンタゴニストのヒトＴＲＰＭ８受容体活性を阻害するＩＣ５０が、ヒトＴＲＰＡ１受容体活性を阻害するＩＣ５０の少なくとも１０倍よりも高いことを特徴とする使用に関する。
【０１７８】
具体的に１つの実施形態では、本発明は、対象の喘息又はＣＯＰＤなどの呼吸器疾患の治療において好酸球又は好中球数を低下させるか、ＦＥＶ１を増大させるか、又はその両方を行うための吸入投与用組成物の製造における、化合物９０又は薬学的に許容されるその塩の有効量の使用であって、ＴＲＰＡ１アンタゴニストのヒトＴＲＰＶ１受容体活性を阻害するＩＣ５０が、ヒトＴＲＰＡ１受容体活性を阻害するＩＣ５０の少なくとも１０倍よりも高いことを特徴とする使用に関する。
【０１７９】
別の実施形態では、本発明は、対象の喘息又はＣＯＰＤなどの呼吸器疾患の治療において好酸球又は好中球数を低下させるか、ＦＥＶ１を増大させるか、又はその両方を行うための吸入投与用組成物の製造における、化合物９０又は薬学的に許容されるその塩の有効量の使用であって、ＴＲＰＡ１アンタゴニストのヒトＴＲＰＶ３受容体活性を阻害するＩＣ５０が、ヒトＴＲＰＡ１受容体活性を阻害するＩＣ５０の少なくとも１０倍よりも高いことを特徴とする使用に関する。
【０１８０】
更なる別の実施形態では、本発明は、対象の喘息又はＣＯＰＤなどの呼吸器疾患の治療において好酸球又は好中球数を低下させるか、ＦＥＶ１を増大させるか、又はその両方を行うための吸入投与用組成物の製造における、化合物９０又は薬学的に許容されるその塩の有効量の使用であって、ＴＲＰＡ１アンタゴニストのヒトＴＲＰＶ４受容体活性を阻害するＩＣ５０が、ヒトＴＲＰＡ１受容体活性を阻害するＩＣ５０の少なくとも１０倍よりも高いことを特徴とする使用に関する。
【０１８１】
更なる実施形態では、本発明は、対象の喘息又はＣＯＰＤなどの呼吸器疾患の治療において好酸球又は好中球数を低下させるか、ＦＥＶ１を増大させるか、又はその両方を行うための吸入投与用組成物の製造における、化合物９０又は薬学的に許容されるその塩の有効量の使用であって、ＴＲＰＡ１アンタゴニストのヒトＴＲＰＭ８受容体活性を阻害するＩＣ５０が、ヒトＴＲＰＡ１受容体活性を阻害するＩＣ５０の少なくとも１０倍よりも高いことを特徴とする使用に関する。
【０１８２】
具体的に１つの実施形態では、本発明は、対象の喘息又はＣＯＰＤなどの呼吸器疾患の治療において好酸球又は好中球数を低下させるか、ＦＥＶ１を増大させるか、又はその両方を行うための吸入投与用組成物の製造における、化合物９２又は薬学的に許容されるその塩の有効量の使用であって、ＴＲＰＡ１アンタゴニストのヒトＴＲＰＶ１受容体活性を阻害するＩＣ５０が、ヒトＴＲＰＡ１受容体活性を阻害するＩＣ５０の少なくとも１０倍よりも高いことを特徴とする使用に関する。
【０１８３】
別の１つの実施形態では、本発明は、対象の喘息又はＣＯＰＤなどの呼吸器疾患の治療において好酸球又は好中球数を低下させるか、ＦＥＶ１を増大させるか、又はその両方を行うための吸入投与用組成物の製造における、化合物９２又は薬学的に許容されるその塩の有効量の使用であって、ＴＲＰＡ１アンタゴニストのヒトＴＲＰＶ３受容体活性を阻害するＩＣ５０が、ヒトＴＲＰＡ１受容体活性を阻害するＩＣ５０の少なくとも１０倍よりも高いことを特徴とする使用に関する。
【０１８４】
更なる別の１つの実施形態では、本発明は、対象の喘息又はＣＯＰＤなどの呼吸器疾患の治療において好酸球又は好中球数を低下させるか、ＦＥＶ１を増大させるか、又はその両方を行うための吸入投与用組成物の製造における、化合物９２又は薬学的に許容されるその塩の有効量の使用であって、ＴＲＰＡ１アンタゴニストのヒトＴＲＰＶ４受容体活性を阻害するＩＣ５０が、ヒトＴＲＰＡ１受容体活性を阻害するＩＣ５０の少なくとも１０倍よりも高いことを特徴とする使用に関する。
【０１８５】
更なる１つの実施形態では、本発明は、対象の喘息又はＣＯＰＤなどの呼吸器疾患の治療において好酸球又は好中球数を低下させるか、ＦＥＶ１を増大させるか、又はその両方を行うための吸入投与用組成物の製造における、化合物９２又は薬学的に許容されるその塩の有効量の使用であって、ＴＲＰＡ１アンタゴニストのヒトＴＲＰＭ８受容体活性を阻害するＩＣ５０が、ヒトＴＲＰＡ１受容体活性を阻害するＩＣ５０の少なくとも１０倍よりも高いことを特徴とする使用に関する。
【０１８６】
１つの実施形態では、本発明は、対象の好酸球又は好中球数及び気道過剰反応性／過敏性の少なくともいずれかを低下させることにより呼吸器疾患の治療において好酸球又は好中球数を低下させるか、ＦＥＶ１を増大させるか、又はその両方を行うための吸入投与用組成物の製造における、ヒトＴＲＰＡ１受容体活性を阻害するＩＣ５０が２μＭ未満、又は１μＭ未満、好ましくは７００ｎＭ未満、より好ましくは５００ｎＭ未満であるＴＲＰＡ１アンタゴニストの有効量の使用であって、ＴＲＰＡ１アンタゴニストのヒトＴＲＰＶ１受容体活性を阻害するＩＣ５０が、ヒトＴＲＰＡ１受容体活性を阻害するＩＣ５０の少なくとも１０倍よりも高いことを特徴とする使用に関する。
【０１８７】
別の実施形態では、本発明は、対象の好酸球又は好中球数及び気道過剰反応性／過敏性の少なくともいずれかを低下させることにより呼吸器疾患を治療するための吸入投与用組成物の製造における、ヒトＴＲＰＡ１受容体活性を阻害するＩＣ５０が２μＭ未満、又は１μＭ未満、好ましくは７００ｎＭ未満、より好ましくは５００ｎＭ未満であるＴＲＰＡ１アンタゴニストの有効量の使用であって、ＴＲＰＡ１アンタゴニストのヒトＴＲＰＶ３受容体活性を阻害するＩＣ５０が、ヒトＴＲＰＡ１受容体活性を阻害するＩＣ５０の少なくとも１０倍よりも高いことを特徴とする使用に関する。
【０１８８】
更なる別の実施形態では、本発明は、対象の好酸球又は好中球数及び気道過剰反応性／過敏性の少なくともいずれかを低下させることにより呼吸器疾患を治療するための吸入投与用組成物の製造における、ヒトＴＲＰＡ１受容体活性を阻害するＩＣ５０が２μＭ未満、又は１μＭ未満、好ましくは７００ｎＭ未満、より好ましくは５００ｎＭ未満であるＴＲＰＡ１アンタゴニストの有効量の使用であって、ＴＲＰＡ１アンタゴニストのヒトＴＲＰＶ４受容体活性を阻害するＩＣ５０が、ヒトＴＲＰＡ１受容体活性を阻害するＩＣ５０の少なくとも１０倍よりも高いことを特徴とする使用に関する。
【０１８９】
更なる実施形態では、本発明は、対象の好酸球又は好中球数及び気道過剰反応性／過敏性の少なくともいずれかを低下させることにより呼吸器疾患を治療するための吸入投与用組成物の製造における、ヒトＴＲＰＡ１受容体活性を阻害するＩＣ５０が２μＭ未満、又は１μＭ未満、好ましくは７００ｎＭ未満、より好ましくは５００ｎＭ未満であるＴＲＰＡ１アンタゴニストの有効量の使用であって、ＴＲＰＡ１アンタゴニストのヒトＴＲＰＭ８受容体活性を阻害するＩＣ５０が、ヒトＴＲＰＡ１受容体活性を阻害するＩＣ５０の少なくとも１０倍よりも高いことを特徴とする使用に関する。
【０１９０】
別の実施形態では、本発明は、対象の呼吸器疾患の治療において好酸球又は好中球数を低下させるか、ＦＥＶ１を増大させるか、又はその両方を行うための、ヒトＴＲＰＡ１受容体活性を阻害するＩＣ５０が２μＭ未満、又は１μＭ未満、又は７００ｎＭ未満であるＴＲＰＡ１アンタゴニストであって、ＴＲＰＡ１アンタゴニストの有効量が吸入経路により対象に投与されることを特徴とするＴＲＰＡ１アンタゴニストを提供する。
【０１９１】
別の実施形態では、本発明は、対象の好酸球又は好中球数を低下させ、ＦＥＶ１を増大させることにより呼吸器疾患を治療する方法であって、ヒトＴＲＰＶ１、ＴＲＰＶ３、ＴＲＰＶ４及びＴＲＰＭ８受容体活性を阻害するＩＣ５０が、ヒトＴＲＰＡ１受容体活性を阻害するＩＣ５０の少なくとも１０倍よりも高いＴＲＰＡ１アンタゴニストを投与することを含む方法を提供する。
【０１９２】
別の実施形態では、本発明は、呼吸器疾患を有する対象の好酸球又は好中球数を低下させるか、ＦＥＶ１を増大させるか、又はその両方を行う方法であって、４−アリール−２−アミノ−チアゾール化合物のアミドであるＴＲＰＡ１アンタゴニストの有効量を吸入経路により対象に投与することを含み、アリールが置換若しくは非置換のフェニルでありうることを特徴とする方法を提供する。
【０１９３】
別の実施形態では、本発明は、呼吸器疾患を有する対象の好酸球又は好中球数を低下させるための、ヒトＴＲＰＡ１受容体活性を阻害するＩＣ５０が２μＭ未満であるＴＲＰＡ１アンタゴニストを含む吸入投与用医薬組成物を提供する。
【０１９４】
（医薬組成物）
本発明はまた、ヒトＴＲＰＡ１受容体活性を阻害するＩＣ５０が２μＭ未満、好ましくは１μＭ未満、更により好ましくは５００ｎＭ未満であるＴＲＰＡ１アンタゴニストを含む吸入投与用医薬組成物を提供する。吸入経路による投与に適した医薬組成物としては一般的に、乾燥粉末吸入（ＤＰＩ）製剤、定用量吸入（ＭＤＩ）製剤、鼻内スプレー、インサフレーション、及び噴霧に適した製剤が挙げられる。好ましくは、医薬組成物は、ＤＰＩ又はＭＤＩ製剤である。
【０１９５】
組成物は、加圧された定用量吸入器、乾燥粉末吸入器、鼻内スプレー、又は噴霧用の溶液／懸濁液の形態とすることができる。吸入投与装置は、１回用量／単位用量型、又はリザーバ型のものを使用することができる。吸入組成物は、経口経路、経鼻経路、又はその両方により投与することができる。
【０１９６】
本発明の更なる１つの態様では、医薬組成物はＴＲＰＡ１アンタゴニスト以外に薬学的に許容される賦形剤を含んでもよい。
【０１９７】
上記に述べたように、医薬組成物は、これらに限定されるものではないが、以下のもの、すなわち希釈剤、流動促進剤及び潤滑剤、防腐剤、緩衝剤、キレート剤、ポリマー、界面活性剤、推進剤、溶媒などの内の１以上を含む少なくとも１種類の薬学的に許容される賦形剤を含む。
【０１９８】
本明細書に開示される実施形態には様々な改変を行いうる点は理解されるであろう。したがって、上記の説明文は限定的なものとして解釈すべきではなく、あくまで好ましい実施形態の例示として解釈すべきである。
【０１９９】
以下の実施例は、当業者に本発明の実施を可能ならしめるために示すものであり、あくまで本発明を例示するものにすぎない。これらの実施例は、本発明の範囲を限定するものとして読まれるべきではない。
【実施例】
【０２００】
実施例１  本発明の代表的なＴＲＰＡ１アンタゴニストのＩＣ５０及び選択性の測定
（プロトコール）
トス（Ｔｏｔｈ，Ａ．）らにより述べられる改変法にしたがって、本発明の例示的なＴＲＰＡ１アンタゴニストをＴＲＰＡ１活性についてスクリーニングした（Ｔｏｔｈ，Ａ．ｅｔ  ａｌ．，Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  ２００３，７３，４８７−４９８）。各化合物のスクリーニングは、当業者には周知の他の方法及び手順により行うことも可能である。
【０２０１】
４５カルシウム取り込みアッセイを用いたＴＲＰＡ１アンタゴニストのスクリーニング
ＴＲＰＡ１受容体活性化の阻害を、アリルイソチオシアネート（ＡＩＴＣ）により誘導される放射性カルシウムの細胞への取り込みの阻害作用として測定した。各試験化合物をＤＭＳＯに溶解して１０ｍＭのストック溶液を調製した後、０．１％ＢＳＡ及び１．８ｍＭ  ＣａＣｌ２を含むプレーン培地を用いて希釈して所望の濃度を得た。反応液中のＤＭＳＯの最終濃度は、０．５％（Ｖ／Ｖ）であった。ヒトＴＲＰＡ１を発現しているＣＨＯ細胞を、１０％ＦＢＳ、１％ペニシリン／ストレプトマイシン溶液、及び４００μｇ／ｍｌのＧ−４１８を含むＦ−１２ＤＭＥＭ培地中で増殖させた。アッセイの２４時間前に９６穴プレートに細胞を播種し、実験当日に各ウェル当たり約５０，０００細胞とした。細胞を各試験化合物で１０分間処理した後、ＡＩＴＣを３０μＭの最終濃度で加え、５μＣｉ／ｍｌ  ４５Ｃａ＋２により２５℃で３分間処理した。細胞を洗浄し、１％ＴｒｉｔｏｎＸ−１００、０．１％デオキシコレート及び０．１％ＳＤＳを含むバッファーを用いて溶解した。液体シンチラントを加えた後、溶解物の放射能を、ＰａｃｋａｒｄＴｏｐＣｏｕｎｔで測定した。
【０２０２】
濃度応答曲線を試験アンタゴニストの非存在下で得られた最大反応の比率（％）としてプロットした。ＧｒａｐｈＰａｄ  ＰＲＩＳＭソフトウェアを使用して非線形回帰分析により濃度反応曲線からＩＣ５０値を計算した。
【０２０３】
選択性のスクリーニングを行うため、ヒトＴＲＰＶ１、ヒトＴＲＰＶ３、ヒトＴＲＰＶ４、又はヒトＴＲＰＭ８を安定的に発現しているＣＨＯ細胞を実験施設で作製し、１０％ＦＢＳ及びＧ４１８を添加したＤＭＥＭ  Ｆ−１２中で維持した。すべての細胞型を、５％ＣＯ２を含む加湿空気中、３７℃で培養した。上記に述べた放射測定カルシウムアッセイに幾つかの小さな改変を加えて行った。アッセイは、３０℃（ＴＲＰＶ１）、３２℃（ＴＲＰＶ３）、及び２５℃（ＴＲＰＶ４及びＴＲＰＭ８）で、全体積２００μｌで行った。これらの異なるＴＲＰの選択性のスクリーニングに使用したアゴニストは、ＴＲＰＶ１ではカプサイシン、ＴＲＰＶ３では２−アミノエトキシジフェニルボレート、ＴＲＰＶ４では４α−ホルボール１２，１３−ジデカノエート、及びＴＲＰＭ８ではイシリンである。２〜５分間のアゴニスト処理の後、薬剤を洗い流し、上記に述べたように溶解バッファー中で溶解した。液体シンチラントを加えた後、溶解物の放射能をＰａｃｋａｒｄＴｏｐＣｏｕｎｔで測定した。
【０２０４】
表１  ヒトＴＲＰＡ１受容体活性を阻害するＩＣ５０が２μＭ未満であり、ヒトＴＲＰＶ１、ＴＲＰＶ３、ＴＲＰＶ４及びＴＲＰＭ８受容体に対するよりも高い選択性を有するＴＲＰＡ１アンタゴニスト
【表１−１】
2014517031.tif 000065
【表１−２】
2014517031.tif 000066
【表１−３】
2014517031.tif 000067
【０２０５】
実施例２  モルモットに気管内（ｉ．ｔ．）経路により投与した場合のＴＲＰＡ１アンタゴニストの有効性試験
体重３００〜４００ｇの健康な雄性ＤｕｎｋｉｎＨａｒｔｌｅｙ系モルモットに、０日目に５ｍｇ、２日目に１０ｍｇのオボアルブミン（Ｏｖａ）及び１０ｍｇの水酸化アルミニウムゲルを腹腔内（ｉ．ｐ．）投与して感作した。感作後２１日目に各モルモットに０．３％エアロゾル化オボアルブミンによりチャレンジ試験を行った。
【０２０６】
水を自由摂取させた、能動的に感作した雄のモルモットを一晩絶食させてから実験で使用した。各実験において、下記表２に示すような以下の群の１つに動物を割り振った。
【０２０７】
表２  実施例２の動物群
【表２】
2014517031.tif 000068
エアロゾル化オボアルブミンによるチャレンジに曝露する４時間前に各モルモットに化合物５２又は賦形剤を気管内投与した。コントロール動物群には溶媒（ラクトース粉末、２ｍｇ／動物、気管内）のみを投与した。
【０２０８】
オボアルブミンによるチャレンジの４８時間後に気管支肺胞洗浄（ＢＡＬ）を行った。動物をウレタンの過剰投与により麻酔し、気管を露出させ、５ｍＬのＰＢＳによりＢＡＬを５回行った。ＢＡＬの吸引物をすべてプールし、全細胞数を血球計数器を用いて求めた。ＢＡＬを遠心分離し、細胞ペレットを５０μＬのモルモット血清に再懸濁してスメアの調製に使用した。各スライドグラスをギムザ染色で染色し、標準的な形態に基づいて５００個の細胞について鑑別細胞カウントを手作業で行った。
【０２０９】
計算方法
各ＢＡＬ試料中の全好酸球数は下式により計算した。
【数１】
2014517031.tif 000069
好酸球の阻害率（％）は下式により計算した。
【数２】
2014517031.tif 000070
【０２１０】
気管支収縮部分の結果は、食塩水を抗原チャレンジのちょうど１分前に測定して食塩水のベースライン測定値からのｓＧａｗの変化率（％）として計算し、ＯＡによるチャレンジ後、全体で３０分間にわたり５分毎にピーク変化（平均±Ｓ．Ｅ．Ｍ）として報告した。ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍを用いて各動物について曲線下面積（ＡＵＣ）を求めた。溶媒群に対する処理群のＡＵＣの増加率（％）を計算した。ＡＮＯＶＡ及びダネットのポストホック検定を用いてデータを統計的に分析した。
【０２１１】
結果
抗原チャレンジに際して、食塩水で処理した動物群と比較して溶媒で処理した動物群では、肺コンプライアンスの有意な低下及び気管支収縮の増大が認められた（図１）。化合物５２（１回用量、気管内投与、４時間の前処理）による処理により、抗原誘発性気管支収縮が防止された。食塩に曝露した動物群と比較して溶媒で処理した動物群のＢＡＬｆでは、好酸球に有意な増加が認められた。好酸球は、溶媒処理群から回収された動物のＢＡＬｆ中の主要な細胞型である。化合物５２は、モルモットのオボアルブミン誘発喘息モデルにおいて全細胞数に有意な効果を与えた（図２）。更に、表３及び図３にも示されるように、化合物５２で処理した動物群では好酸球の有意な阻害が認められた（７５％）（１２５、２５０及び５００μｇ／動物の用量でそれぞれ６１％、８７％及び６８％）。
【０２１２】
表３  モルモットに気管内（ｉ．ｔ．）経路により投与された場合の化合物５２の効果
【表３】
2014517031.tif 000071
【０２１３】
結論
この実験結果は、１２５、２５０及び５００μｇ／動物の化合物５２の気管内（ｉ．ｔ．）投与が、抗原誘発性気管支収縮及び肺好酸球増加症を有意に阻害することを示している。
【０２１４】
実施例３  Ｂｒｏｗｎ  Ｎｏｒｗａｙ（ＢＮ）系ラットに気管内（ｉ．ｔ．）経路により投与した場合のＴＲＰＡ１アンタゴニストの有効性試験
雄性Ｂｒｏｗｎ  Ｎｏｒｗａｙ系ラットに、２０μｇ／ｍｌオボアルブミン及び４０ｍｇ／ｍｌ水酸化アルミニウムを含んだ０．５ｍｌの溶液を０、１４、及び２１日目に皮下投与することにより感作した。同時に、１ｍｌ当たり４×１０８個の加熱殺菌された菌を含んだＢ．ペルツシス（Ｂ．ｐｅｒｔｕｓｓｉｓ）ワクチンを０．２５ｍｌ／ラットとなるように各動物に腹腔内（ｉ．ｐ．）注射した。感作後２８日目に各ラットに１％エアロゾル化オボアルブミンによりチャレンジ試験を行った。各実験において、下記表４に示すような以下の５群の１つに動物を割り振った。
【０２１５】
表４  実施例３の動物群
【表４】
2014517031.tif 000072
【０２１６】
各試験化合物を粉砕し、生理食塩水（０．９％ＮａＣｌ）により一定体積とした。オボアルブミンチャレンジの１時間前に各動物に化合物５２を気管内投与した。オボアルブミンチャレンジの４８時間後に動物を屠殺し、実施例２に述べたのと同様にしてＢＡＬを行った。プールしたＢＡＬを用い、全細胞数を血球計数器を用いて求めた。更に実施例２にしたがって細胞分別実験を行った。
【０２１７】
各ＢＡＬ試料中の全好酸球数は下式により計算した。
【数３】
2014517031.tif 000073
好酸球の阻害率（％）は下式により計算した。
【数４】
2014517031.tif 000074
【０２１８】
データは、ＡＮＯＶＡに続いてダネットの多重比較検定を行って統計的に評価した。
【０２１９】
オボアルブミンチャレンジ溶媒（オボ溶媒）で処理した動物群では、食塩水コントロール（食塩水溶媒）と比較して炎症に有意な増大（全細胞及び全好酸球数に基づき）が認められた。図４及び５に示されるように、化合物５２は、全細胞及び好酸球を用量依存的に有意に阻害した。
【０２２０】
結論
化合物５２は、全細胞（白血球）を用量依存的に有意に阻害した（図４）。化合物５２はまた、有意且つ用量依存的な肺好酸球増加症の阻害を示し、気管内投与で２１３μｇのＥＤ５０を示した（図５）。
【０２２１】
実施例４  用量５００μｇの気管内投与を行ったモルモットモデルにおける化合物５２の薬物動態データ
モルモットに、溶媒としてラクトースを用いて化合物５２を気管内投与した。異なる時点において動物をウレタンの過剰投与により屠殺し、気管を露出させ、５ｍＬのＰＢＳによりＢＡＬを５回行った。肺組織を採取し、分析を行うまで−７０℃に維持した。ＢＡＬを遠心分離し、細胞ペレットを回収して分析を行うまで−７０℃に維持した。モルモットにおける化合物５２の薬物動態的パラメータを表５に示す。
【０２２２】
表５  モルモットモデルにおける化合物５２の薬物動態データ
【表５】
2014517031.tif 000075
＊数値は平均±ＳＤ（Ｎ＝３）
【０２２３】
実施例５  Ｂｒｏｗｎ  Ｎｏｒｗａｙ（ＢＮ）系ラットにおけるＴＲＰＡ１アンタゴニストの有効性試験
雄性Ｂｒｏｗｎ  Ｎｏｒｗａｙ系ラットに、２０μｇ／ｍｌオボアルブミン及び４０ｍｇ／ｍｌ水酸化アルミニウムを含んだ０．５ｍｌの溶液を０、１４、及び２１日目に皮下（ｓ．ｃ．）投与することにより感作した。同時に、１ｍｌ当たり４×１０８個の加熱殺菌された菌を含んだＢ．ペルツシス（Ｂ．ｐｅｒｔｕｓｓｉｓ）ワクチンを０．２５ｍｌ／ラットとなるように各動物に腹腔内（ｉ．ｐ．）注射した。感作後２８日目に各ラットに１％エアロゾル化オボアルブミンによりチャレンジ試験を行った。各実験において、下記表６に示すような以下の７群の１つに動物を割り振った。
【０２２４】
表６  実施例５の動物群
【表６】
2014517031.tif 000076
【０２２５】
各試験化合物を粉砕し、生理食塩水（０．９％ＮａＣｌ）により一定体積とした。各動物にオボアルブミンチャレンジの１時間前にＴＲＰＡ１アンタゴニスト（化合物５２、化合物７３、化合物８４、化合物９０及び化合物９２）を、２４時間及び１時間前にフルチカゾンを気管内（ｉ．ｔ．）投与した。オボアルブミンチャレンジの４８時間後に動物を屠殺した。
【０２２６】
オボアルブミンチャレンジの約４８時間後にＢＡＬを行い、プールされたＢＡＬを用いて全細胞数を求め、細胞分別実験を行った（実施例２にしたがって）。
【０２２７】
各ＢＡＬ試料中の全好酸球数及び好酸球の阻害率（％）は実施例３にしたがって計算した。
【０２２８】
データは、ＡＮＯＶＡに続いてダネットの多重比較検定を行って統計的に評価した。
【０２２９】
オボアルブミンチャレンジ溶媒（オボ溶媒）で処理した動物群では、食塩水コントロール（食塩水溶媒）と比較して炎症（好酸球）に有意な増大が認められた（図６、７及び８）。
【０２３０】
結論
ＴＲＰＡ１アンタゴニスト（化合物５２、化合物７３、化合物８４、化合物９０及び化合物９２）は、ＢＮラットの喘息モデルにおいて、用量依存的に肺好酸球増加症の有意な阻害を示した。
【０２３１】
実施例６  雄性Ｂｒｏｗｎ  Ｎｏｒｗａｙ系ラットにおけるＴＲＰＡ１アンタゴニストの有効性試験
雄性Ｂｒｏｗｎ  Ｎｏｒｗａｙ系ラットを、ネブライザー（ハドソン・レスピレトリー・ケア社（Ｈｕｄｓｏｎ  Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ  Ｃａｒｅ  Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ））を使用してエアロゾル化したリポポリ多糖類（ＬＰＳ）（１００μｇ／ｍＬ）に４０分間、１．８ｂａｒの圧力で曝露し、リン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）コントロール動物群は、ＰＢＳに加えた塩酸ヒドロキシルアミンに曝露した。
【０２３２】
ラットを異なる処理群にランダムに割り振った（表７に示す）。各試験化合物を粉砕し、蒸留水又は生理食塩水（０．９％ＮａＣｌ）により一定体積とした。各動物にＬＰＳエアロゾル曝露の４時間前に化合物５２及び化合物９０を気管内投与した。エアロゾル曝露の１２時間後に動物を屠殺した。コントロール動物群には、各動物当たり２ｍｇラクトース／１００μｌ蒸留水のみを気管内に、又は生理食塩水１００μｌ／動物を気管内に投与した。
【０２３３】
表７  実施例６の動物群
【表７】
2014517031.tif 000077
エアロゾル曝露の約１２時間後に気管支肺胞洗浄（ＢＡＬ）を行った。動物をウレタンの過剰投与により安楽死させ、気管を露出させ、２ｍＬのＰＢＳによりＢＡＬを５回行った。ＢＡＬの吸引物をすべてプールし、全細胞数を血球計数器を用いて求めた。ＢＡＬｆを遠心分離した。遠心分離後に回収された細胞ペレットを５０μＬの血清に再懸濁してスメアの調製に使用した。
【０２３４】
細胞分別を行うため、スライドグラスをライシュマン染色で染色し、５００個の細胞について鑑別細胞カウントを手作業で行った。
各ＢＡＬ試料中の全好中球数は下式により計算した。
【数５】
2014517031.tif 000078
好中球の阻害率（％）は下式により計算した。
【数６】
2014517031.tif 000079
【０２３５】
データは、ＡＮＯＶＡに続いてダネットの多重比較検定を行って統計的に評価した。
【０２３６】
結果
ＬＰＳコントロール群では、ＰＢＳコントロールと比較して炎症（全細胞及び好中球）に有意な増大が認められた。化合物５２は、全白血球及び好中球の有意な阻害を示した（図９及び図１０）。化合物９０もまた、全白血球及び好中球の有意な阻害を示した（図１１及び図１２）。
【０２３７】
結論
化合物５２及び化合物９０の気管内投与により、ＬＰＳにより誘発される白血球の浸潤及びＢＡＬｆ中の好中球の有意な阻害が示された。
【０２３８】
以上、本明細書の発明を、特定の実施例を参照しつつ述べたが、これらの実施形態は本発明の原理及び応用をあくまで説明するためのものにすぎない点は理解されるはずである。したがって、これらの例示的な実施形態には多くの改変を行いうる点は理解されるはずである。
【０２３９】
本明細書に引用されるすべての刊行物、特許、及び特許出願を、恰もそれぞれ個々の刊行物、特許、及び特許出願が具体的且つ個別に参照により本明細書に援用されているものと同様にして、参照により本明細書に援用するものである。
【図１】
2014517031.tif 000112
【図２】
2014517031.tif 000113
【図３】
2014517031.tif 000114
【図４】
2014517031.tif 000115
【図５】
2014517031.tif 000116
【図６】
2014517031.tif 000117
【図７】
2014517031.tif 000118
【図８】
2014517031.tif 000119
【図９】
2014517031.tif 000120
【図１０】
2014517031.tif 000121
【図１１】
2014517031.tif 000122
【図１２】
2014517031.tif 000123
【手続補正書】
【提出日】平成26年2月13日(2014.2.13)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
対象の喘息又はＣＯＰＤの治療における医薬の製造のための、下式（ＸＩＩ）又は（Ｄ）のＴＲＰＡ１アンタゴニスト：
【化１】
2014517031.tif 000124
又は薬学的に許容されるそれらの塩の使用であって、前記ＴＲＰＡ１アンタゴニストが吸入経路により前記対象に有効量投与されることを特徴とする使用。
［式中、Ｈｅｔは、下記：
【化２】
2014517031.tif 000125
からなる群から選択され、
Ｒ１、Ｒ２及びＲａは、同一又は異なっていてもよく、それぞれ独立して水素、又は（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、同一又は異なっていてもよく、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、置換若しくは非置換のアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルコキシ、アリール、アリールアルキル、ビアリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環及びヘテロシクリルアルキルを含む群から選択される。]
【請求項２】
対象の呼吸器疾患の治療において好酸球又は好中球数を低下させるか、ＦＥＶ１を増大させるか、又はその両方を行うための医薬の製造のための、下式（ＸＩＩ）又は（Ｄ）のＴＲＰＡ１アンタゴニスト：
【化３】
2014517031.tif 000126
又は薬学的に許容されるそれらの塩の使用であって、前記ＴＲＰＡ１アンタゴニストが吸入経路により前記対象に有効量投与されることを特徴とする使用。
［式中、Ｈｅｔは、下記：
【化４】
2014517031.tif 000127
からなる群から選択され、
Ｒ１、Ｒ２及びＲａは、同一又は異なっていてもよく、それぞれ独立して水素、又は（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、同一又は異なっていてもよく、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、置換若しくは非置換のアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルコキシ、アリール、アリールアルキル、ビアリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環及びヘテロシクリルアルキルを含む群から選択される。]
【請求項３】
ＴＲＰＡ１アンタゴニストが、下記の化合物：
【化５】
2014517031.tif 000128
であるか又は薬学的に許容されるその塩である請求項１から２のいずれかに記載の使用。
【請求項４】
ＴＲＰＡ１アンタゴニストが、下記の構造：
【化６】
2014517031.tif 000129
を有するか又は薬学的に許容されるその塩であり、前記ＴＲＰＡ１アンタゴニストの有効量が約０．１μｇ〜約４０ｍｇの範囲である請求項３に記載の使用。
【請求項５】
ＴＲＰＡ１アンタゴニストが、下記の構造：
【化７】
2014517031.tif 000130
を有するか又は薬学的に許容されるその塩であり、前記ＴＲＰＡ１アンタゴニストの有効量が約０．１μｇ〜約４０ｍｇの範囲である請求項３に記載の使用。
【請求項６】
ＴＲＰＡ１アンタゴニストが、下記の構造：
【化８】
2014517031.tif 000131
を有するか又は薬学的に許容されるその塩であり、前記ＴＲＰＡ１アンタゴニストの有効量が約０．１μｇ〜約４０ｍｇの範囲である請求項３に記載の使用。
【請求項７】
ＴＲＰＡ１アンタゴニストが、下記の構造：
【化９】
2014517031.tif 000132
を有するか又は薬学的に許容されるその塩であり、前記ＴＲＰＡ１アンタゴニストの有効量が約０．１μｇ〜約４０ｍｇの範囲である請求項３に記載の使用。
【請求項８】
ＴＲＰＡ１アンタゴニストが、下記の構造：
【化１０】
2014517031.tif 000133
を有するか又は薬学的に許容されるその塩であり、前記ＴＲＰＡ１アンタゴニストの有効量が約０．１μｇ〜約４０ｍｇの範囲である請求項３に記載の使用。
【請求項９】
対象の好酸球又は好中球数を低下させるか、気道過剰反応性／過敏性を低下させるか、又はその両方を行うことによる呼吸器疾患の治療における医薬の製造のための、下記の構造：
【化１１】
2014517031.tif 000134
を有するＴＲＰＡ１アンタゴニスト又は薬学的に許容されるその塩の使用であって、前記ＴＲＰＡ１アンタゴニストが吸入経路により前記対象に有効量投与されることを特徴とする使用。
【請求項１０】
呼吸器疾患が、喘息である請求項９に記載の使用。
【請求項１１】
呼吸器疾患が、慢性閉塞性肺疾患である請求項９に記載の使用。
【請求項１２】
ＴＲＰＡ１アンタゴニストの有効量が約０．１μｇ〜約４０ｍｇの範囲である請求項９に記載の使用。
【請求項１３】
ＴＲＰＡ１アンタゴニストの有効量が約０．１μｇ〜約３０ｍｇの範囲である請求項１２に記載の使用。
【請求項１４】
対象の呼吸器疾患の治療において好酸球又は好中球数を低下させるか、ＦＥＶ１を増大させるか、又はその両方を行うための医薬の製造のための、下記の構造：
【化１２】
2014517031.tif 000135
を有するＴＲＰＡ１アンタゴニスト又は薬学的に許容されるその塩の使用であって、前記ＴＲＰＡ１アンタゴニストが吸入経路により前記対象に有効量投与されることを特徴とする使用。
【請求項１５】
対象の好酸球又は好中球数を低下させることによる呼吸器疾患の治療における使用のための、下記の構造：
【化１３】
2014517031.tif 000136
を有するＴＲＰＡ１アンタゴニスト又は薬学的に許容されるその塩を含む吸入投与用医薬組成物。
【請求項１６】
乾燥粉末吸入で投与される請求項１５に記載の吸入投与用医薬組成物。
【請求項１７】
定用量吸入で投与される請求項１５に記載の吸入投与用医薬組成物。
【請求項１８】
噴霧で投与される請求項１５に記載の吸入投与用医薬組成物。
【請求項１９】
少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤を更に含む請求項１５に記載の吸入投与用医薬組成物。
【国際調査報告】
2014517031.tif 000137
2014517031.tif 000138
2014517031.tif 000139
2014517031.tif 000140
2014517031.tif 000141