(57)【要約】  本発明は、結晶状ＡＰＩを実質的に非晶質で安定な形態、すなわち結晶度が５％未満の形態に変換する手段として、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムなどの無機マトリックスと二次ポリマーの存在下で、難水溶性の医薬品有効物質を処理する方法に関する。本発明の方法によって、典型的な非晶質化法または文献の方法に比べ、より完全な非晶質化、溶解度、薬剤負荷および安定性の向上が得られる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
最終製剤の結晶含有量が５％未満になるような条件下で、無機マトリックスおよび二次
ポリマーの存在下で、医薬品有効成分（ＡＰＩ）の非晶質分散体を調製することを含む、
実質的に非晶質の安定した製剤を製造する方法。
【請求項２】
前記調製が、噴霧乾燥、押出または粉砕による、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記調製が粉砕による、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記無機マトリックスが、ケイ酸塩、リン酸カルシウムまたは無機粘土である、請求項
１に記載の方法。
【請求項５】
前記ケイ酸塩がケイ酸アルミン酸マグネシウムである、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記ケイ酸塩がメタケイ酸アルミン酸マグネシウムである、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記二次ポリマーが、セルロース、アクリルレート、ポロキサマー、ポリビニルピロリ
ドン（ｐｏｌｙｖｉｎｙｌｐｙｒｏｌｌｉｄｉｎｅ）、ポリエチレングリコール、アミノ
糖またはポリエチレンオキシドである、請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
前記セルロースが、１つもしくは複数の疎水基／親水基もしくはメタクリル酸共重合体
で修飾されていてもよいエチル（ヒドロキシエチル）セルロース、ヒドロキシプロピルメ
チルセルロース、またはヒドロキシエチルセルロースである、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記二次ポリマーが、カルボン酸で官能化されたヒドロキシプロピルメチルセルロース
である、請求項７に記載の方法。
【請求項１０】
前記二次ポリマーが、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースまたはフタル
酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースである、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記製剤の結晶含有量が２％未満である、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の方法
。
【請求項１２】
前記製剤の結晶含有量が１％未満である、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記製剤が、酢酸メゲストロール、シプロフロキサシン、イトラコナゾール、ロバスタ
チン、シンバスタチン、オメプラゾール、フェニトイン、シプロフロキサシン、シクロス
ポリン、リトナビル、カルバマゼピン、カルベジロール、クラリスロマイシン、ジクロフ
ェナク、エトポシド、ブデソニド、プロゲステロン、酢酸メゲストロール、トピラマート
、ナプロキセン、フルルビプロフェン、ケトプロフェン、デシプラミン、ジクロフェナク
、イトラコナゾール、ピロキシカム、カルバマゼピン、フェニトイン、ベラパミル、硫酸
インジナビル、ラミブジン、スタブジン、メシル酸ネルフィナビル、ラミブジンとジドブ
ジンの組み合わせ、メシル酸サキナビル、リトナビル、ジドブジン、ジダノシン、ネビラ
ピン、ガンシクロビル、ザルシタビン、塩酸フルオキセチン、塩酸セルトラリン、塩酸パ
ロキセチン、塩酸ブプロピオン、塩酸ネファゾドン、ミルタザピン、オーロリックス、塩
酸ミアンセリン、ザナミビル、オランザピン、リスペリドン、フマル酸クエチアピン、塩
酸ブスピロン、アルプラゾラム、ロラゼパム、レキソタン、クロラゼプ酸二カリウム、ク
ロザピン、スルピリド、アミスルプリド、塩酸メチルフェニデートまたはペモリンである
、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
前記製剤が、酢酸メゲストロール、シプロフロキサシン、イトラコナゾール、ロバスタ
チン、シンバスタチン、オメプラゾール、フェニトイン、シプロフロキサシン、シクロス
ポリン、リトナビル、カルバマゼピン、カルベジロール、クラリスロマイシン、ジクロフ
ェナク、エトポシドまたはブデソニドである、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記製剤が、５”−クロロ−Ｎ−［（５，６−ジメトキシピリジン−２−イル）メチル
］−２，２’：５’，３”−テルピリジン−３’−カルボキサミド、Ｎ１−（１−シアノ
シクロプロピル）−４−フルオロ−Ｎ２−｛（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−
［４’−メチルスルホニル］−１，１’−ビフェニル−４−イル｝エチル｝−Ｌ−ロイシ
ンアミド、または３−クロロ−５−｛［５−クロロ−１−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ
］ピリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］オキシ｝ベンゾニトリ
ルである、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６】
請求項１〜１５のいずれか一項に記載の方法によって製造された非晶質製剤。
【請求項１７】
１％未満の結晶含有量を含む、請求項１６に記載の非晶質製剤。
【請求項１８】
ＡＰＩ、無機マトリックスおよび二次ポリマーを含む非晶質製剤。
【請求項１９】
１％未満の結晶含有量を含む、請求項１８に記載の非晶質製剤。
【請求項２０】
懸濁液の形態または固体剤形である請求項１６または１８に記載の非晶質製剤含む調合
物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
適用なし
本発明は、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムなどの無機マトリックスと二次ポリマー
で処理することによって難溶性の医薬品有効成分（ＡＰＩ）の非常に安定した非晶質分散
体を調製する方法、およびそれにより製造された組成物に関する。本発明の方法によって
、無機マトリックス単独での処理に比べ、より完全な非晶質化、溶解度、薬物負荷および
安定性の向上が得られる。
【背景技術】
【０００２】
難水溶解性は、適切な薬物生物学的利用能を達成するには深刻な問題となり得る。特に
、難溶性は消化管からの経口吸収を制限することが多い。溶解度／溶解速度が最適な薬剤
固体状態の形態は消化管からの吸収が優れている。また、その結果、最適な溶解度を有す
る薬物形態を使用することで、溶解しにくい形態を大量に投与するのと同様の血漿中濃度
を得ることができる。従って、難溶性薬物の溶解、溶解度および生物学的利用能を促進す
ることが当該技術分野において重要である。
【０００３】
一般的に、非晶質形の物質は同じ物質の結晶形より高い溶解度および／または溶解速度
を示す。非晶相の高い溶解速度／溶解度および得られる可能性のある過飽和溶液は、関連
した結晶形と比較して優れた生物学的利用能をもたらすことができる。より溶解しやすい
非晶相が、ヒト用固体剤形と、前臨床毒性試験用の調合物（懸濁液）での使用の双方に望
ましく、そこでは大きな暴露マージンが必要とされることが多い。
【０００４】
しばしば、非晶質薬物は低エネルギーの結晶相に変化し、溶解度の低下が生じる。Ｈａ
ｎｃｏｃｋおよびＺｏｇｒａｆｉ、１９９７年、Ｊ．Ｐｈａｒｍ  Ｓｃｉ．８６：１〜１
２を参照のこと。非晶質ポリマーに薬物を溶解することにより結晶化を抑え、安定した「
非晶質固体分散体」を形成することがよく知られている。薬剤−ポリマー固体分散体は、
溶融押出および噴霧乾燥などのいつくかの手段によって調製することができる。
【０００５】
所望レベルの薬物の溶解度および溶解速度を達成するために多くの他の手法が採られて
きた。これらの手法は、表面積が増加した調製物（微粉化粉末）、分子包接複合体（シク
ロデキストリン（ｃｙｃｌｏｄｅｘｔｒｉｎｅ）および誘導体）、水溶性ポリマー（ＰＥ
Ｇ、ポロキサマー（ｐｏｌｏｚａｍｅｒ）、ＰＶＰ、ＨＰＭＣ）および非電解質（尿素、
マンニトール、砂糖など）を用いた共沈殿、界面活性剤系（クレモホール（Ｃｒｅｍｏｐ
ｈｏｒ）（商標）、ツイーン（Ｔｗｅｅｎ）（商標）、ゲルシア（Ｇｅｌｌｕｃｉｒｅｓ
）（商標））のミセル溶液、および多層小胞（リポソームおよびニオソーム）に基づいて
いる。分散したコロイド状媒体、例えば水中油型エマルション、油中水型エマルション、
および複合（Ｏ／Ｗ／ＯまたはＷ／Ｏ／Ｗ）エマルション、マイクロエマルションおよび
自己乳化組成物（ｓｅｌｆ−ｅｍｕｌｓｉｆｙｉｎｇ  ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ）もまた
難溶性分子の生物学的利用能を向上させるために使用されている。粒子径の減少が表面積
の増加と相関しているため、物質の粒子径を減少させることも医薬品有効成分（ＡＰＩ）
の溶解速度を増加させるのに有用であり得る。特に、ナノメートルサイズの範囲に粒子径
を減少させることが非常に望まれる。
【０００６】
薬物をメタケイ酸アルミン酸マグネシウムと共に粉砕処理して非晶質薬物相を生成する
、非晶質固体分散体を調製する別の方法が報告されている（Ｇｕｐｔａ、２００３年、Ｊ
．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．９２：５３６〜５５１を参照のこと）。しかしながら、完全な非
晶質化が常に初めから得られるとは限らず、薬物が短時間でマトリックスから結晶化する
場合もあることが示されている。これは、インビボ性能が最適ではないことを示唆してい
る。これらが観察されるために、この手法は前臨床または臨床用の調合物での使用に不適
切とされている。これらの観察を回避できるより安定した組成物を生成する手段が非常に
有用であろう。
【０００７】
本章または本願の他の章において、いかなる参考文献の引用または特定も、その文献が
本発明の先行技術として利用可能であることを示すものとして解釈されるべきではない。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】ＨａｎｃｏｃｋおよびＺｏｇｒａｆｉ、１９９７年、Ｊ．Ｐｈａｒｍ  Ｓｃｉ．８６：１〜１２
【非特許文献２】Ｇｕｐｔａ、２００３年、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．９２：５３６〜５５１
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明は、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムなどの無機マトリックスと二次ポリマー
の存在下で処理することによって、水溶解度が改善された医薬品有効物質の安定な非晶質
分散体を調製する方法、およびそれにより製造された組成物に関する。無機マトリックス
を単独で使用する報告された文献の方法と比較して、本発明の重要な構成成分（二次ポリ
マーの添加）により、より完全な非晶質化、優れた物理的安定性および溶解度／溶解の増
加が得られる。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明によれば、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムなどの無機マトリックスと二次ポ
リマーの存在下で、例えば粉砕により、医薬品有効成分（ＡＰＩ）の非晶質分散体を調製
することを含む、実質的に非晶質の安定な製剤を製造する方法が開示される。クロマトグ
ラフ分析による製剤の純度（化学的純度）が少なくとも９５％、９８％または９９％であ
り、製剤がいかなる結晶性物質も実質的に含まない、すなわち、約５％未満、約２％未満
または約１％未満の結晶性物質を含む、組成物が得られる。本発明の方法は、噴霧乾燥、
押出または粉砕を含むがこれらに限定されない、ＡＰＩの非晶質分散体を調製するあらゆ
る方法に適している。
【００１１】
ある実施形態では、無機マトリックスは、ケイ酸塩、リン酸カルシウムまたは無機粘土
（例えばカオリン）である。一態様では、無機マトリックスは、メタケイ酸アルミン酸マ
グネシウムなどのケイ酸アルミン酸マグネシウムである。ある実施形態では、二次ポリマ
ーは、セルロース、アクリレート、ポロキサマー、ビニルホモポリマーまたはビニル共重
合体、ポリエチレングリコール、アミノ糖またはポリエチレンオキシドである。セルロー
スの例として、エチル（ヒドロキシエチル）セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセル
ロース、ヒドロキシエチルセルロースが挙げられるが、これらに限定されない。セルロー
スは１つまたは複数の疎水基／親水基（例えばカルボン酸）またはメタクリル酸共重合体
で修飾されていてもよい。アクリレートの例としてメタクリル酸共重合体が挙げられるが
、これに限定されない。一態様では、二次ポリマーは、カルボン酸で官能化されたヒドロ
キシプロピルメチルセルロース（例えば酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロー
スまたはフタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース）である。
【００１２】
製剤／ＡＰＩの例として、酢酸メゲストロール、シプロフロキサシン（ｃｉｐｒｏｆｌ
ｏｘａｎ）、イトラコナゾール（ｉｔｒｏｃｏｎａｚｏｌｅ）、ロバスタチン、シンバス
タチン、オメプラゾール、フェニトイン、シプロフロキサシン、シクロスポリン、リトナ
ビル、カルバマゼピン、カルベジロール（ｃａｒｖｅｎｄｉｌｏｌ）、クラリスロマイシ
ン、ジクロフェナク、エトポシド、ブデソニド（ｂｕｄｅｓｎｏｎｉｄｅ）、プロゲステ
ロン、酢酸メゲストロール、トピラマート、ナプロキセン、フルルビプロフェン、ケトプ
ロフェン、デシプラミン、ジクロフェナク、イトラコナゾール、ピロキシカム、カルバマ
ゼピン、フェニトイン、ベラパミル、硫酸インジナビル、ラミブジン、スタブジン、メシ
ル酸ネルフィナビル、ラミブジンとジドブジンの組み合わせ、メシル酸サキナビル、リト
ナビル、ジドブジン、ジダノシン、ネビラピン、ガンシクロビル、ザルシタビン、塩酸フ
ルオキセチン（ｆｌｕｏｅｘｅｔｉｎｅ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、塩酸セルトラ
リン、塩酸パロキセチン、塩酸ブプロピオン、塩酸ネファゾドン、ミルタザピン（ｍｉｒ
ｔａｚｐｉｎｅ）、オーロリックス（ａｕｒｏｉｘ）、塩酸ミアンセリン、ザナミビル、
オランザピン、リスペリドン、フマル酸クエチアピン（ｑｕｅｔｉａｐｉｎｅ  ｆｕｍｕ
ｒａｔｅ）、塩酸ブスピロン、アルプラゾラム、ロラゼパム、レキソタン（ｌｅｏｔａｎ
）、クロラゼプ酸二カリウム、クロザピン、スルピリド、アミスルプリド、塩酸メチルフ
ェニデートおよびペモリンが挙げられるが、これらに限定されない。ある態様では、製剤
は、酢酸メゲストロール、シプロフロキサシン、イトラコナゾール、ロバスタチン、シン
バスタチン、オメプラゾール、フェニトイン、シプロフロキサシン、シクロスポリン、リ
トナビル、カルバマゼピン、カルベジロール、クラリスロマイシン、ジクロフェナク、エ
トポシドまたはブデソニドである。別の態様では、製剤は、５”−クロロ−Ｎ−［（５，
６−ジメトキシピリジン−２−イル）メチル］−２，２’：５’，３”−テルピリジン−
３’−カルボキサミド、Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−４−フルオロ−Ｎ２−｛
（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−［４’−メチルスルホニル］−１，１’−ビ
フェニル−４−イル｝エチル｝−Ｌ−ロイシンアミド、または３−クロロ−５−｛［５−
クロロ−１−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−イン
ダゾール−４−イル］オキシ｝ベンゾニトリルである。
【００１３】
本発明はまた、本発明の方法によって製造された非晶質製剤に関する。ある実施形態で
は、非晶質製剤は結晶含有量を実質的に含まない（例えば、５％未満、２％未満または１
％未満）。
【００１４】
本発明はまた、ＡＰＩ、無機マトリックスおよび二次ポリマーを含む非晶質製剤に関す
る。ＡＰＩ、無機マトリックスおよび二次ポリマーは上記の方法の実施形態で定義された
通りである。ある実施形態では、非晶質製剤は結晶含有量を実質的に含まない（例えば、
５％未満、２％未満または１％未満）。
【００１５】
本発明また、懸濁液の形態または固体剤形である非晶質製剤含む調合物に関する。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
本発明は、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムなどの無機マトリックスおよび二次ポリ
マーの存在下で、例えば粉砕することによって医薬品有効成分（ＡＰＩ）を処理する方法
、本発明の方法を用いて得られた最終非晶質製剤、および非晶質製剤を含む調合物に関す
る。本発明の方法により、文献で報告された合成メタケイ酸アルミン酸マグネシウムのノ
イシリン（Ｎｅｕｓｉｌｉｎ）（登録商標）を用いる他の方法と比較して、より完全な非
晶質化、溶解度の増加および物理的安定性の向上が得られる。実施例で示すように、二次
ポリマーの非存在下で作成された非晶質インドメタシン−ノイシリン（登録商標）分散体
は、人工腸液（ｓｉｍｕｌａｔｅｄ  ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ  ｆｌｕｉｄ）に分散させる
と迅速に結晶化する。噴霧乾燥などの古典的な非晶質化法と比較して、本発明は効率がよ
く、溶媒が不要である。
【００１７】
本発明によると、実質的に非晶質の製剤は、無機マトリックスおよび二次ポリマーと共
に結晶状ＡＰＩを、混合物がいかなる結晶性物質も実質的に含まなくなるまで処理するこ
とにより得られる。得られた製剤はまた、クロマトグラフ分析による純度が高い（純度９
５％超の活性成分）。
【００１８】
本明細書中に使用される用語「非晶質」とは、長距離結晶秩序（ｌｏｎｇ−ｒａｎｇｅ
ｃｒｙｓｔａｌｌｉｎｅ  ｏｒｄｅｒ）のない固形物を意味する。そのような結晶秩序
の欠乏は、例えばＸ線回折（ＸＲＤ）、ＦＴ−ラマン分光法および示差走査熱量測定（Ｄ
ＳＣ）によって検出しモニターすることができる。
【００１９】
本明細書中に使用される語句「実質的に非晶質形態」とは、非晶質固体溶液に含まれる
形態が非晶質状態であること、例えば、非晶質固体溶液中で有効成分の最低９５％が非晶
質状態、好ましくは有効成分の９８％、より好ましくは９９％、さらに好ましくは１００
％が非晶質状態であることを意味する。語句「非晶質有効成分」もまた非結晶性の医薬品
有効成分を意味するものとする。
【００２０】
本明細書中に使用される用語「粉砕」とは、２つの表面の間を研削することを意味する
。粉砕は、乳鉢と乳棒、またはボールミル粉砕、ローラーミル粉砕もしくはグラバトリミ
ル粉砕（ｇｒａｖａｔｏｒｙ  ｍｉｌｌｉｎｇ）などの粉砕法で行うことができる。
【００２１】
本明細書中に使用される語句「難溶性活性薬剤」とは、少なくとも１種の液体分散媒に
おける溶解度が約３０ｍｇ／ｍｌ未満、好ましくは約２０ｍｇ／ｍｌ未満、好ましくは約
１０ｍｇ／ｍｌ未満、好ましくは約１ｍｇ／ｍｌ未満、または好ましくは約０．１ｍｇ／
ｍｌ未満である活性薬剤を意味する。そのような活性薬剤は、循環系に吸収される前に消
化管から排除される傾向がある。さらに、難水溶性活性薬剤は、静脈内投与技術には危険
である傾向があり、この技術は主に高水溶性活性薬剤と共に使用される。
【００２２】
本明細書中に使用される用語「非晶質分散体の調製」および「処理」とは、押出、噴霧
乾燥および粉砕を含むがこれらに限定されない、非晶質製剤の調製に適したいずれかの方
法を使用することを意味する。
【００２３】
無機マトリックス
本発明の方法に有用な無機マトリックスは一般的に表面積が大きく、多孔質性であり、
一般的にそれ自体で非晶質である。非晶質の無機マトリックスは、典型的な有機ポリマー
が医薬品有効成分を吸収する能力を有するのと同様に作用する。ある実施形態では、無機
マトリックスは、ケイ酸塩（例えば、ケイ酸カルシウム、ケイ酸マグネシウム、三ケイ酸
マグネシウム）、リン酸カルシウム（例えば、ジ−またはトリ−塩基性リン酸カルシウム
）または無機粘土（例えば、カオリン）である。一態様では、無機マトリックスは、メタ
ケイ酸アルミン酸マグネシウムなどのケイ酸アルミン酸マグネシウムである。
【００２４】
一態様では、無機マトリックスは、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム非晶質である。
メタケイ酸アルミン酸マグネシウムは一般式Ａｌ２Ｏ３・ＭｇＯ・ｘＳｉＯ２ｎＨ２Ｏで
表すことができ、式中、ｘは約１．５から約２の範囲内であり、ｎは０≦ｎ≦１０の関係
を満たす。ある実施形態では、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム非晶質は合成である。
一実施形態では、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム非晶質は、富士化学工業株式会社に
よりノイシリン（登録商標）というブランド名で販売されている合成物である。
【００２５】
本発明での使用に適した無機マトリックスの他の例として、無水ケイ酸、炭酸カルシウ
ム、硫酸カルシウム、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウムおよび共処理不溶性賦形剤が
挙げられるが、これらに限定されない。コロイド状二酸化ケイ素（例えば、シロイド（Ｓ
ｙｌｏｉｄ）（登録商標）２４４、Ｗ．Ｒ．Ｇｒａｃｅ＆Ｃｏ．、コロンビア、ＭＤ；シ
パーナト（Ｓｉｐｅｒｎａｔ）（登録商標）、Ｅｖｏｎｉｋ  Ｄｅｇｕｓｓａ  Ｃｏｒｐ
ｏｒａｔｉｏｎ、パーサイパニー（Ｐａｒｓｉｐａｎｎｙ）、ＮＪ）、ヒュームド二酸化
ケイ素（ハロゲン化ケイ素（ｓｉｌｉｃｏｎｅ  ａｌｉｄｅ）の加水分解により調製、Ｃ
ａｂ−Ｏ−Ｓｉｌ  Ｍ５（登録商標）、Ｃａｂｏｔ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、ボストン
、ＭＡ、またはエアロジル（Ａｅｒｏｓｉｌ）（登録商標）２００／３００、Ｅｖｏｎｉ
ｋ  Ｄｅｇｕｓｓａ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、パーサイパニー、ＮＪ）、ゼオライト、
タルサイト、ベントナイトなど。
【００２６】
二次ポリマー
二次ポリマーの添加は非晶質化を助け、溶解度を増加させる働きをする。いかなるメカ
ニズムにもとらわれずに、溶解度の増加の一因として、結晶化につながる種結晶の形成が
抑制されることが考えられる。本発明の方法に有用な二次ポリマーとして、セルロースポ
リマー、ビニルホモポリマーおよびビニル共重合体が挙げられるが、これらに限定されな
い。
【００２７】
ある実施形態において、二次ポリマーは、セルロース、アクリレート、ポロキサマー（
ｐｏｌｏｘａｍｅｒ）、ビニルホモポリマーまたはビニル共重合体、ポリエチレングリコ
ール、アミノ糖またはポリエチレンオキシドである。
【００２８】
１つもしくは複数の疎水基／親水基（例えばカルボン酸）またはメタクリル酸共重合体
で修飾されていてもよいセルロース（セルロースポリマー）の例として、アルキルセルロ
ース、例えばメチルセルロース；ヒドロキシアルキルセルロース、例えばヒドロキシメチ
ルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース（ナトロゾール（Ｎａｔｒｏｓｏｌ）（商標
）、Ａｓｈｌａｎｄ、コヴィントン、ＫＹ）、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキ
シブチルセルロースおよび低置換度ヒドロキシプロピルセルロース；ヒドロキシアルキル
アルキルセルロース、例えばエチル（ヒドロキシエチル）セルロース、ヒドロキシエチル
メチルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロース（例えば、メトセル（Ｍｅ
ｔｈｏｃｅｌ）（商標）、Ａ型、Ｅ型、Ｋ型、Ｆ型、Ｄｏｗ  Ｗｏｌｆｆ  Ｃｅｌｌｕｌ
ｏｓｉｃｓ  ＧｍｂＨ、ボムリッツ、ドイツ）；カルボキシアルキルセルロース、例えば
カルボキシメチルセルロース；カルボキシアルキルセルロース塩、例えばカルボキシメチ
ルセルロースナトリウム；カルボキシアルキルアルキルセルロース、例えばカルボキシメ
チルエチルセルロース；セルロース誘導体のエステル、例えばフタル酸ヒドロキシプロピ
ルメチルセルロース、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（例えばＡＱＯ
ＡＴ（登録商標）（信越化学工業株式会社、東京、日本））、酢酸フタル酸セルロース−
ヒドロキシプロピルセルロース（例えばクルセル（ＫＬＵＣＥＬ）（登録商標）（Ａｓｈ
ｌａｎｄ、コヴィントン、ＫＹ））が挙げられるが、これらに限定されない。
【００２９】
一態様では、二次ポリマーは、カルボン酸で官能化されたヒドロキシプロピルメチルセ
ルロース（例えばコハク酸（ｓｕｃｉｎａｔｅ）ヒドロキシプロピルメチルセルロースま
たはフタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース）である。
【００３０】
アクリレートの例として、メタクリル酸共重合体、ポリメタクリレート（オイドラギッ
ト（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）（登録商標）Ｌ−１００−５５およびオイドラギット（登録商標
）Ｅ−１００、Ｅｖｏｎｉｋ  Ｄｅｇｕｓｓａ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、パーサイパニ
ー、ＮＪ）、ポリアクリル酸（カーボポール（Ｃａｒｂｏｐｏｌ）（登録商標）、Ｔｈｅ
Ｌｕｂｒｉｚｏｌ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、ウィクリフ、ＯＨ）などを含むがこれら
に限定されないポリアクリレートが挙げられる。
【００３１】
ビニルホモポリマーおよびビニル共重合体の例として、Ｎ−ビニルピロリドンのポリマ
ー、特にポビドン、コポビドン、ポリビニルアルコールおよびポリビニルピロリドン（コ
リドン（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ）（商標）、ＰＶＰおよびＰＶＰ−ＶＡ、ＢＡＳＦ  ＳＥ、ル
ートウィックスハーフェン、ドイツ）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００３２】
他の種類の合成ポリマーの例として、ポリエチレンオキシド（ポリオックス（Ｐｏｌｙ
ｏｘ）（商標）、Ｄｏｗ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ、ミッドランド、ＭＩ）、
様々な分子量のポリエチレングリコール、ポリエチレンオキシド／ポリプロピレンオキシ
ド／ポリエチレンオキシドブロック共重合体および天然ゴムおよび多糖類−キサンタンガ
ム（ケルトロール（Ｋｅｌｔｒｏｌ）（商標）、ＣＰ  Ｋｅｌｃｏ、アトランタ、ＧＡ）
、カラギーナン、ローカストビーンガム、アカシアゴム、キトサン、アルギン酸、ヒアル
ロン酸、ペクチンなどが挙げられるが、これらに限定されない。適切なポリエチレングリ
コールは特にポリエチレングリコール８０００およびポリエチレングリコール６０００で
ある。適切なポリエチレンオキシド／ポリプロピレンオキシド／ポリエチレンオキシドブ
ロック共重合体は特にプルロニックＦ６８である。
【００３３】
無機マトリックス／二次ポリマーの組み合わせ
無機マトリックス／二次ポリマーの組み合わせは、全量の約２５重量％〜約９９重量％
、より好ましくは約５０重量％〜約９０重量％または約６０重量％〜約８０重量％とする
ことができる。
【００３４】
無機マトリックスと二次ポリマーの重量比は、２０：１〜１：１、１０：１〜１：１、
５：１〜１：１、１：１〜１：５、１：１〜１：１０または１：１〜１：２０とすること
ができる。
【００３５】
薬物／ＡＰＩ
本発明の方法で使用される医薬品有効成分として、水溶性が低い（例えば５０μｇ／ｍ
ｌ未満）ヒトまたは動物に効果があることが知られているあらゆる医薬品有効成分化合物
を含む。そのような化合物として、米国食品薬品局（ＦＤＡ）により規定された生物薬剤
学分類システム（ＢＣＳ）のクラス２として分類され得るあらゆる化合物を含む。
【００３６】
本発明の方法との使用に適したＡＰＩの例として、酢酸メゲストロール、シプロフロキ
サシン、イトラコナゾール、ロバスタチン、シンバスタチン、オメプラゾール、フェニト
イン、シプロフロキサシン、シクロスポリン、リトナビル、カルバマゼピン、カルベジロ
ール、クラリスロマイシン、ジクロフェナク、エトポシド、ブデソニド、プロゲステロン
、酢酸メゲストロール、トピラマート、ナプロキセン、フルルビプロフェン、ケトプロフ
ェン、デシプラミン、ジクロフェナク、イトラコナゾール、ピロキシカム、カルバマゼピ
ン、フェニトイン、ベラパミル、硫酸インジナビル、ラミブジン、スタブジン、メシル酸
ネルフィナビル、ラミブジンとジドブジンの組み合わせ、メシル酸サキナビル、リトナビ
ル、ジドブジン、ジダノシン、ネビラピン、ガンシクロビル、ザルシタビン、塩酸フルオ
キセチン、塩酸セルトラリン、塩酸パロキセチン、塩酸ブプロピオン、塩酸ネファゾドン
、ミルタザピン、オーロリックス、塩酸ミアンセリン、ザナミビル、オランザピン、リス
ペリドン、フマル酸クエチアピン、塩酸ブスピロン、アルプラゾラム、ロラゼパム、レキ
ソタン、クロラゼプ酸二カリウム、クロザピン、スルピリド、アミスルプリド、塩酸メチ
ルフェニデートおよびペモリンが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３７】
好ましくは、ＡＰＩは、酢酸メゲストロール、シプロフロキサシン、イトラコナゾール
、ロバスタチン、シンバスタチン、オメプラゾール、フェニトイン、シプロフロキサシン
、シクロスポリン、リトナビル、カルバマゼピン、カルベジロール、クラリスロマイシン
、ジクロフェナク、エトポシド、ブデソニド、プロゲステロン、酢酸メゲストロール、ト
ピラマート、ナプロキセン、フルルビプロフェン、ケトプロフェン、デシプラミン、ジク
ロフェナク、イトラコナゾール、ピロキシカム、カルバマゼピン、フェニトインおよびベ
ラパミルである。より好ましくは、そのような化合物として、酢酸メゲストロール、シプ
ロフロキサシン、イトラコナゾール、ロバスタチン、シンバスタチン、オメプラゾール、
フェニトイン、シプロフロキサシン、シクロスポリン、リトナビル、カルバマゼピン、カ
ルベジロール、クラリスロマイシン、ジクロフェナク、エトポシドまたはブデソニドであ
る。
【００３８】
一態様では、ＡＰＩは、インドメタシンまたはイトラコナゾール（ｉｔｒａｃｏｎｉｚ
ｏｌｅ）である。別の態様では、ＡＰＩは、５”−クロロ−Ｎ−［（５，６−ジメトキシ
ピリジン−２−イル）メチル］−２，２’：５’，３”−テルピリジン−３’−カルボキ
サミド（米国特許出願公開第２０１０００３５９３１号）
【００３９】
【化１】
2014521745.tif 000002
Ｎ１−（１−シアノシクロプロピル）−４−フルオロ−Ｎ２−｛（１Ｓ）−２，２，２
−トリフルオロ−１−［４’−メチルスルホニル］−１，１’−ビフェニル−４−イル｝
エチル｝−Ｌ−ロイシンアミド（米国特許出願公開第２００３０２３２８６３号）
【００４０】
【化２】
2014521745.tif 000003
または３−クロロ−５−｛［５−クロロ−１−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン
−３−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル］オキシ｝ベンゾニトリル（米国特
許第７，７８１，４５４号）
【００４１】
【化３】
2014521745.tif 000004
である。
【００４２】
ＡＰＩは、約１重量％〜約７５重量％の範囲で存在し、より好ましくは、ＡＰＩは、約
１０重量％〜約５０重量％の範囲または約２０重量％〜約４０重量％の範囲で存在する。
【００４３】
処理
本明細書中に記載の組成物は、噴霧乾燥または押出を含むいずれかの非晶質化の方法に
よって調製されてもよいが、無溶媒法および低温を採用するため粉砕法が好ましい。
【００４４】
粉砕
粉砕は、固形物質（すなわちＡＰＩ）を小粒子に破壊するように設計された製剤単位操
作である。小粒子ほど粒度分布が均一であることが多い。本発明の方法では、非晶質ＡＰ
Ｉは、結晶状ＡＰＩが非晶質物質に変換されるまで、粉砕または微粒子化することによっ
て調製することができ、ＸＲＤ、ＦＴ−ラマン分光法またはＤＳＣにより測定することが
できる。いずれの粉砕法も本発明の方法で使用することができる。医薬品の粉砕技術は、
Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第２０版
、Ａ．Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ編、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．、２０００年に
記載されている。粉砕法は、乾燥粉砕法または湿式粉砕法としてもよい。しかしながら、
乾燥粉砕が好ましい。そのような粉砕は、従来から、乳棒と乳鉢を用いて調合することに
より調剤の際に行われてきた。粉砕の工程は、当該技術分野において公知の粉砕機により
行ってもよい。適切な粉砕機として、様々な種類のボールミル（好ましい）、ローラーミ
ル、クライオミル（ｃｒｙｏ  ｍｉｌｌ）、ジャイレートリーミル（ｇｙｒａｔｏｒｙ  
ｍｉｌｌ）などが挙げられる。あるいは、粉砕は、ジェットミルまたは回転子固定子コロ
イドミルなどの、薬物を０．１μｍ〜２５μｍの範囲の粒子径を有する粉末に製粉する市
販の粉砕機を用いて行ってもよい。米国特許第５，７９７，５５０号および第４，８４８
，６７６号に記載されるような湿式媒体ミルは一般的に、比較的大量の物質を粉砕または
製粉するために使用される。
【００４５】
本発明の方法を行うのに適切な市販の粉砕機の一例として、一般的な振動ボールミルで
あるレッチェミル（Ｒｅｔｓｃｈ  ＧＭＢＨ、ドイツ）がある。この種類のミルによって
十分なエネルギーと滞留時間が得られ、典型的な結晶状ＡＰＩ／ノイシリン（登録商標）
／二次ポリマー混合物を適切な時間枠で純粋な非晶相に変換することができる。
【００４６】
レッチェミルを用いた粉砕の時間は、ミルの寸法、主軸の回転速度、供給材料の種類お
よび供給材料の量によって変わる。これらの変数の影響は当該技術分野において周知であ
り、本発明はこれらの変数の範囲にわたり実施されてもよい。典型的には、粉砕の時間は
、約１５分から約３００分または最長１０時間までの範囲である。
【００４７】
このようにして本発明による方法の１つにより得られた固溶体は、微粉（粒子径３００
μｍ未満）が得られるように粉砕することができる。
【００４８】
噴霧乾燥
噴霧乾燥および噴霧塗装は、液滴から溶媒を蒸発するための強い駆動力がある、噴霧乾
燥装置、流動床コーターまたはパンコーターなどの容器において、液体混合物を小液滴に
分解（霧化）し、混合物から溶媒を迅速に除去することを伴う方法を広く指す。噴霧塗装
の場合、液滴が、粒子、ビーズ、ピル、タブレットまたはカプセルに衝突し、固体非晶質
分散体を含む塗膜を生じる。噴霧塗装はまた、金属、ガラスまたはプラスチックの面に施
されてもよく、被膜はその後取り除かれ、所望の粒子径に粉砕される。噴霧乾燥の場合、
液滴は一般に面に衝突する前に乾燥し、それにより、直径が１μｍ〜１００μｍ程度の固
体非晶質分散体の粒子が形成される。溶媒を蒸発させる強い駆動力は、噴霧乾燥装置中の
溶媒の分圧を、乾燥した液滴の温度で、溶媒の蒸気圧未満に十分維持することにより得ら
れる。このことは、（１）部分真空（例えば、０．０１から０．５０気圧）で噴霧乾燥装
置中の圧力を維持する；（２）液滴と温かい乾燥ガスを混合する；または（３）（１）お
よび（２）の双方により達成される。
【００４９】
適切な噴霧乾燥技術は、例えば、Ｋ．Ｍａｓｔｅｒｓ、「Ｓｐｒａｙ  Ｄｒｙｉｎｇ  
Ｈａｎｄｂｏｏｋ」、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、ニューヨーク、１９８４年、お
よびＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第２
０版、Ａ．Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ編、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．、２０００
年に記載されている。一般に、噴霧乾燥の際、加熱した空気または窒素などの高温ガスか
らの熱は、連続的な液体供給を霧化にすることにより形成された液滴から溶媒を蒸発させ
るために用いられる。他の噴霧乾燥技術は当業者に周知である。好ましい実施形態では、
回転噴霧器を採用する。回転霧化を用いた適切な噴霧乾燥機の一例として、Ｎｉｒｏ（デ
ンマーク）製のＭｏｂｉｌｅ  Ｍｉｎｏｒ噴霧乾燥機がある。高温ガスは、例えば空気、
窒素またはアルゴンであってもよい。
【００５０】
通常、乾燥ガスの温度および流速は、ポリマー／薬物溶液の液滴が装置の壁に到達する
までに十分乾燥し本質的に固体になるように選択されるため、液滴は微粉となり、装置壁
に付着しない。このレベルの乾燥を達成する時間の実際の長さは、液滴のサイズによって
変わる。液滴のサイズは通常、直径が約１μｍより大きく、５μｍから１００μｍが一般
的である。液滴の表面積対体積率が大きく、溶媒を蒸発させる駆動力が大きいため、実際
の乾燥時間は数秒未満で済む。薬物／ポリマー／溶媒のある混合液では、この迅速な乾燥
は、望ましくない薬物濃度の高い相とポリマー濃度の高い相に分離されないように、比較
的均一で均質な組成物の形成に重要である。均質な組成物を有するそのような分散体は、
固溶体と考えることができ、薬物中で過飽和状態であってもよい。
【００５１】
凝固時間は、１００秒未満、好ましくは数秒未満、より好ましくは１秒未満である。通
常、薬物／ポリマー溶液のそのような急速な凝固を達成するために、噴霧乾燥処理の際に
形成される液滴の直径が１００μｍ未満、好ましくは５０μｍ未満、最も好ましくは２５
μｍ未満であるのが好適である。これらの液滴を凝固することで得られたそのように形成
された固体粒子の直径は通常２μｍ〜４０μｍである傾向がある。
【００５２】
続けて行う凝固で、固体粉末を通常５〜６０秒間噴霧乾燥塔に残し、さらに溶媒を蒸発
させる。溶媒含有量が低いと分散体での薬物分子の移動度が低減する傾向があり、それに
よって安定性が向上するので、乾燥機を出る固体分散体の最終溶媒含有量は低いはずであ
る。通常、分散体の残留溶媒含有量は、１０重量％未満、好ましくは２重量％未満である
はずである。
【００５３】
噴霧乾燥に適した溶媒は、薬物とポリマーが共通して溶解される本質的にあらゆる有機
化合物または有機化合物と水の混合液であってもよい。本発明は低水溶性薬物を利用する
ので、水単独は通常適切な溶媒ではない。しかし、水と有機化合物の混合液は適切である
場合が多い。好ましくは、溶媒は比較的揮発性であり、その沸点が１５０℃以下である。
しかしながら、揮発性溶媒中で薬物の溶解度が低い場合、薬物の溶解度を高めるために、
少量の、例えば２重量％〜２５重量％の低揮発性溶媒、例えばＮ−メチルピロリドン（Ｎ
ＭＰ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）またはジメチルアセトアミド（ＤＭＡｃ）を
含めることが望ましいことがある。好ましい溶媒として、メタノール、エタノール、ｎ−
プロパノール、イソプロパノールおよびブタノールなどのアルコール類；アセトン、メチ
ルエチルケトンおよびメチルイソブチルケトンなどのケトン類；酢酸エチルおよび酢酸プ
ロピルなどのエステル類；およびアセトニトリル、塩化メチレン、トルエンおよび１，１
，１−トリクロルエタンなどの様々な他の溶媒が挙げられる。
【００５４】
好ましくは、本発明の粒子は、入口温度が約１００℃から約４００℃の間で出口温度が
約５０℃から約１３０℃の間である噴霧乾燥により得られる。
【００５５】
押出
押出とは、製剤を強制的に医薬品押出機に通す工程を指す。例えば、Ｒｅｐｋａ、Ａｍ
ｅｒ．Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｖ．、２００９年９月、１８〜２６ページを参照のこと。溶融押
出工程は、均質な融体が得られるまで薬物とポリマーの混合物を加熱し、融体を強制的に
１つまたは複数のノズルを通し、融体が凝固するまで冷却することを含む。
【００５６】
用語「融解（ｍｅｌｔ）」および「融解する（ｍｅｌｔｉｎｇ）」は広く解釈されるべ
きである。これらの用語は固体状態から液体状態への変化を意味するだけでなく、ガラス
状態またはゴム状態への遷移を指すこともでき、混合物の１つの構成成分が別の構成成分
にいくぶんか均一に組み込まれることが可能である。特定の場合には、１つの構成成分が
融解し、別の構成成分が融体に溶解し溶液を形成し、冷却すると、有利な溶解特性を有す
る固溶体が形成され得る。
【００５７】
溶融押出の最も重要なパラメーターの１つに融体押出機が作動する温度がある。動作温
度は約１２０℃から約３００℃の範囲であり得る。
【００５８】
水溶性ポリマーは発熱体と長く接触し過ぎると比較的低温でも分解し始めることがある
ため、スループット速度もまた重要である。
【００５９】
当業者は、融体押出工程のパラメーターを上記の所定の範囲内に最適化することができ
ることが理解されよう。作業温度もまた、押出機の種類または使用される押出機内の構成
の種類により決定される。押出機内の構成成分を融解、混合および溶解するために必要な
エネルギーのほとんどは発熱体により供給することができる。しかし、押出機内の材料の
摩擦もまた混合物に実質的なエネルギー量を与え、構成成分の均質な融体の形成を助ける
こともできる。
【００６０】
調合物
無機マトリックス／薬物／二次ポリマーの分散体は、液体または固体または半固体の剤
形のいずれかの種類に調合され、経口および皮下経路などの手段によって投与される。経
口投与に適した液体調製物（例えば、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤など）は、当該
技術分野において公知の技術に従って調製することができ、水、グリコール、油、アルコ
ールなどの通常の媒質を用いることができる。例えば、分散体は、懸濁化剤として典型的
な賦形添加剤（例えば０．５％の微結晶性セルロース）によって水性媒体に容易に懸濁さ
せることができる。凝集を防ぐ賦形剤（例えばポロキサマー）を添加してもよい。この種
の調合物は、前臨床種（例えばラット）への経口服用に特に適切である。経口投与に適し
た固体調製物（例えば、粉末、ピル、カプセルおよびタブレット）は、当該技術分野にお
いて公知の技術に従って調製することができ、デンプン類、糖類、カオリン、希釈剤、潤
滑剤、結合剤、崩壊剤などの固体賦形剤を用いることができる。本発明の医薬組成物の調
製用に適した方法および前記組成物用に適した成分の詳細は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  
Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第２０版、Ａ．Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ
編、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．、２０００年に記載されている。
【００６１】
測定
破砕粉末の試料中の非晶質物質の量を様々な方法で評価した。示差走査熱量測定（ＤＳ
Ｃ）により、非晶質物質を含む試料中の結晶化熱が明らかになる。あるいは、制御された
温度および湿気の雰囲気に暴露した試料の重量変化によって、非晶質の含有量の変化を測
定することができる。双方の方法では、結晶含有量が既知の試料を用いて装置を較正し、
未知の試料を、既知の試料と未知の試料の測定量を比較することにより測定した。
【００６２】
表面積は、ブルナウア−エメット−テラー法を用いたガス吸収、またはブレーン法を用
いた空気透過により測定することができる。ここで得られた結果は、ｌ’Ａｓｓｏｃｉａ
ｔｉｏｎ  Ｆｒａｎｃａｉｓｅ  ｄｅ  Ｎｏｒｍａｌｉｓａｔｉｏｎ（ＡＦＮＯＲ）、１
５〜４４２ページ、１９８７年３月の標準方法に記載される後者の方法に関係している。
【００６３】
制御相対湿度下での重量変化は、ＤＶＳ１動的水蒸気吸着装置を用いて測定される。軽
量の試料を微量天秤皿に置き、２５℃の一定温度および７５％の相対湿度で保持する。重
量変化は少なくとも５時間にわたり時間の関数として測定される。重量対時間のプロット
は、存在する非晶質物質の割合に比例するピークを示す。完全結晶性物質と完全非晶質物
質を混合することにより製造される非晶質含有量が既知の試料を用いて装置を較正する。
【００６４】
ＤＳＣ測定はセイコー製のＲＤＣ２２０システムを用いて行うことができる。試料は秤
量皿に入れて計量し、乾燥窒素流下で３０分間、再結晶温度未満の温度で保持してあらゆ
る表面水分を除去する。その後、試料は毎分２０℃の定速で昇温させた。再結晶による発
熱ピークを測定する。上記のように、非晶質含有量が既知の試料を使用して方法を較正す
る。
【００６５】
本明細書中に記載の特定の実施形態が例としてのみ提示され、本発明は、添付の特許請
求の範囲と、かかる特許請求の範囲が権利化される等価物の全範囲によってのみ限定され
るべきである。本明細書中に示され記載されたものに加えて、本発明の非常に様々な変更
が前述および添付の図面から当業者に明らかとなるだろう。そのような変更は、添付の特
許請求の範囲内であることを意図する。
（実施例）
【実施例１】
【００６６】
インドメタシン（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、セントルイス、ＭＯ）、ＨＰＭＣＡＳ
−ＬＦポリマー（酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース  グレードＬＦ、信
越化学工業株式会社、東京、日本）およびノイシリン（登録商標）（富士化学工業株式会
社、中新川郡、日本）を、レッチェミル（Ｒｅｔｓｃｈ  ＧｍｂＨ、ハーン、ドイツ）の
ジルコニウム粉砕セルに入れて計量した。この分散体のインドメタシン：ノイシリン（登
録商標）：二次ポリマーの割合は１：１：１である。各粉砕セルの試料の量は、粉末の容
積密度に応じて粉砕セルの体積の約２０％を超えないようにする。ジルコニウム研削ボー
ル（１０ｍＬ粉砕セルには１０〜１２ｍｍボール、３５ｍＬセルには２０ｍｍボール）を
、各粉砕セルに入れた。粉砕セルをレッチェミルに置き、混合物を２５〜３０Ｈｚで９０
分間粉砕した（注：粉砕時間は１５〜１２０分とすることができるが、ほとんどの薬物試
料は９０分以内に非晶質化する）。９０分の後、非晶質固体を粉砕セルから取り出した。
スパチュラを用いてすべての残留固形物を慎重に取り出した。
【００６７】
得られた固体は、Ｘ線粉末回折、ＤＳＣ、顕微鏡検査などの機器技術を用いて、完全に
非晶質であることを確認した。さらに非晶質化、非晶相の溶解度および物理的安定性の向
上、非晶質固体の溶解試験を人工腸液（絶食状態、ｐＨ６．５）中で行い、４時間にわた
り溶解度／溶解を調べた。Ｄｒｅｓｓｍａｎら、２０００年、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ  
Ｓｃｉ．１１：７３〜８０を参照のこと。ＦａＳＳＩＦ中の溶解度の向上を示すために、
同じ時間経過にわたり、非晶質分散体の溶解度の結果を、結晶状薬物のＦａＳＳＩＦ溶解
度と比較した。薬物再結晶もまた上記の機器技術によってモニターした。
【００６８】
【表１】
2014521745.tif 000005
これらの実験から、マトリックスに二次ポリマーを添加することで、後に溶解度の低下
を導く種結晶を含むインドメタシン：ノイシリン（登録商標）調合物とは異なり、完全な
非晶質化を可能にすることが確認された。さらに、表１の人工腸液（絶食状態、ｐＨ６．
５）溶解度データで確認できるように、試験した時間経過にわたり溶解度が一定のままで
あることが分かった。
【実施例２】
【００６９】
２つの別の化合物（化合物２および化合物３）を、実施例１に記載の実験操作に従って
試験した。化合物２および化合物３の人工腸液（絶食状態、ｐＨ６．５）溶解度データを
それぞれ表２および表３に示す。
【００７０】
【表２】
2014521745.tif 000006
【００７１】
【表３】
2014521745.tif 000007
表２および表３から、二次ポリマーの添加により、結晶状ＡＰＩ相への結晶化を抑制す
るだけでなく、ノイシリン（登録商標）系単独より優れた初期溶解度を予想外に示すこと
が分かった。
【国際調査報告】
2014521745.tif 000008
2014521745.tif 000009