(57)【要約】式（Ｉ）：2014521595.tif 000746［式中：  Ｗは、2014521595.tif 000747であり；  ＱおよびＧは、本明細書に定義のとおりである］で示される化合物またはその医薬的に許容される塩が開示されている。癌の治療のためのＢｃｌ−２ファミリー抗アポトーシスタンパク質の阻害剤として該化合物を使用する方法；および該化合物を含む医薬組成物もまた開示されている。
2014521595.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2014521595.tif 000715
［式中：
Ｗは、
【化２】
2014521595.tif 000716
であり；
Ｑは、
（ａ）ナフタレニルもしくはイソキノリニル（各々、−ＯＨ、−ＣＮ、ハロ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−４アルキル）、−Ｓ（ＣＨ２）１−３Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｓ（ＣＨ２）１−３ＮＨ２、Ｃ１−４アルコキシ、−ＯＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−Ｏ（ＣＨ２）１−３Ｒｘ、−Ｏ（ＣＨ２）３Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｏ（ＣＨ２）１−４ＯＨ、−Ｏ（ＣＨ２）１−４Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｏ（ＣＨ２）１−４Ｏ（フェニル）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｘ、および／または−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒｘから独立して選択される、０〜３個の置換基で置換されている）；
（ｂ）
【化３】
2014521595.tif 000717
（各々、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｒｘ、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）１−３Ｒｘ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−（ＣＨ２）１−３Ｒｘ、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）１−３Ｓ（フェニル）、−（ＣＨ２）１−３Ｓ（フェニル）、Ｃ２−４アルケニル、および／またはモルホリニルから独立して選択される、０〜３個の置換基で置換されている）；または
（ｃ）Ｃ１−６アルキルもしくは−（ＣＨ２）１−３（トリメチルシリル）であり、ただし、Ｗは
【化４】
2014521595.tif 000718
であり；
Ｒｘは、各々独立して、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、クロロフェニル、ジフルオロフェニル、ジクロロフェニル、安息香酸、安息香酸メチル、メチルスルホニルフェニル、ピリジニル、クロロピリジニル、フラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、（モルホリノエトキシ）ピリジニル、Ｎ−メチルピロリジニル、Ｎ−メチルピペラジニル、Ｎ−メチル−１Ｈ−イミダゾリル、１−メチル−１Ｈ−インドリル、またはＮ−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジニルであり；
Ｇは、
（ａ）−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２；または
（ｂ）
【化５】
2014521595.tif 000719
から選択される二環式ヘテロサイクリル
であり、ここで、前記二環式ヘテロサイクリルは、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、−（ＣＨ２）０−３Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ２）１−３ＮＨ２、−（ＣＨ２）１−３Ｎ３、−（ＣＨ２）１−３Ｎ（ＣＨ３）（Ｃ１−４ヒドロキシアルキル）、−（ＣＨ２）１−３Ｎ（ＣＨ３）（（ＣＨ２）１−３ＯＣＨ３）、−（ＣＨ２）１−３Ｏ（ＣＨ２）１−３Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−（ＣＨ２）１−３Ｏ（ＣＨ２）１−３ＯＨ、−（ＣＨ２）１−３Ｏ（ＣＨ２）１−３（Ｃ１−４アルキル）、−（ＣＨ２）１−３Ｏ（ＣＨ２）１−３Ｏ（フェニル）、−（ＣＨ２）１−３Ｏ（ＣＨ２）１−３ＣＨ３、−（ＣＨ２）１−３Ｒｘ、−（ＣＨ２）０−３Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（ＣＨ３）（（ＣＨ２）１−３Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、
【化６】
2014521595.tif 000720
から独立して選択される、０〜３個の置換基で置換されており；
Ｒ１ａは、Ｈ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、−ＣＦ３、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、−（ＣＨ２）１−３Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−（ＣＨ２）１−３Ｏ（Ｃ１−４ヒドロキシアルキル）、−（ＣＨ２）０−３Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ２）０−３Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−（ＣＨ２）０−３Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−（ＣＨ２）１−３Ｒｘ、−（ＣＨ２）０−３ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）０−３Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２（Ｃ３−６シクロアルキル）、−（ＣＨ２）１−３ＯＣ（Ｏ）Ｒｘ、または−（ＣＨ２）０−３ＯＣ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）１−３Ｒｘであり；
Ｒ１ｂは、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、−ＣＦ３、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、−（ＣＨ２）１−３Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−（ＣＨ２）１−３Ｏ（Ｃ１−４ヒドロキシアルキル）、−（ＣＨ２）０−３Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ２）０−３Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−（ＣＨ２）０−３Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−（ＣＨ２）１−３Ｒｘ、−（ＣＨ２）０−３ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）０−３Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２（Ｃ３−６シクロアルキル）、−（ＣＨ２）１−３ＯＣ（Ｏ）Ｒｘ、または−（ＣＨ２）０−３ＯＣ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）１−３Ｒｘであり；
Ｒ２は、
（ａ）Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−３ヒドロキシアルキル、−（ＣＨ２）０−３Ｃ（Ｏ）ＯＨ、もしくは−（ＣＨ２）０−３Ｎ（ＣＨ３）２；または
（ｂ）Ｃ１−４アルキル、−（ＣＨ２）０−３ＯＨ、−Ｏ（ＣＨ３）０−３ＣＨ３、−Ｏ（ＣＨ２）１−３ＯＨ、−Ｏ（ＣＨ２）１−２ＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ２）１−２ＯＨ、−Ｏ（Ｃ２−４アルケニル）、−ＯＲｘ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、および／もしくはフェニルから独立して選択される、０〜２個の置換基で置換されているフェニル
であり；
Ｒ２ａは、
（ａ）Ｈ、Ｃ１−３ヒドロキシアルキル、−（ＣＨ２）０−３Ｃ（Ｏ）ＯＨ、もしくは−（ＣＨ２）０−３Ｎ（ＣＨ３）２；または
（ｂ）Ｃ１−４アルキル、−（ＣＨ２）０−３ＯＨ、−Ｏ（ＣＨ３）０−３ＣＨ３、−Ｏ（ＣＨ２）１−３ＯＨ、−Ｏ（ＣＨ２）１−２ＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ２）１−２ＯＨ、−Ｏ（Ｃ２−４アルケニル）、−ＯＲｘ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、および／もしくはフェニルから独立して選択される、０〜２個の置換基で置換されているフェニル
であり；
Ｒ２ｂおよびＲ２ｃの一方はＨであり、Ｒ２ｂおよびＲ２ｃの他方はＲ２であり；
Ｒ３は、−（ＣＨ２）１−３ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、または−ＮＲａＲｂであり；
Ｒａは、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、またはＣ１−４フルオロアルキルであり；および
Ｒｂは、
（ａ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、−（ＣＨ２）１−３Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ２）１−３Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−（ＣＨ２）１−３（Ｃ３−６シクロアルキル）、−ＣＨ２（ナフタレニル）、−（ＣＨ２）１−３Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ（Ｃ１−４ヒドロキシアルキル）２、−（ＣＨ２）１−３Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ（Ｃ１−４ヒドロキシアルキル）３、もしくは−（ＣＨ２）１−３Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）１−３Ｒｘ；
（ｂ）−（ＣＨ２）０−２（フェニル）、ここで、前記フェニルは、Ｃｌ、Ｉ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、−（ＣＨ２）０−３Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−（ＣＨ２）１−３Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、フェニル、ハロフェニル、ハロフェノキシ、フェニル酢酸、および／もしくは−（ＣＨ２）１−３Ｃ（Ｏ）Ｒｘから独立して選択される、０〜２個の置換基で置換されており；または
（ｃ）
【化７】
2014521595.tif 000721
であり；
あるいは、ＲａおよびＲｂは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、Ｃ１−４アルキルまたは−（ＣＨ２）１−３（フェニル）から選択される、０〜１個の置換基で置換されているピロリジニル環を形成する］
で示される化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項２】
Ｑが、
（ａ）−ＯＨ、−ＣＮ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＮＯ２、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ３、Ｃ１−３アルコキシ、−ＯＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｏ（ＣＨ２）３Ｎ（ＣＨ３）２、−ＯＣＨ２（フェニル）、−ＯＣＨ２（ジクロロフェニル）、−ＯＣＨ２（安息香酸）、−ＯＣＨ２（安息香酸メチル）、−ＯＣＨ２（メチルスルホニルフェニル）、−ＯＣＨ２（フラニル）、−ＯＣＨ２（Ｎ−メチル−１Ｈ−イミダゾリル）、−Ｏ（ＣＨ２）２（Ｎ−メチルピロリジニル）、−Ｏ（ＣＨ２）２−３（モルホリニル）、−Ｏ（ＣＨ２）３（ピロリジニル）、−Ｏ（ＣＨ２）３（ピペリジニル）、Ｏ（ＣＨ２）３（Ｎ−メチルピペラジニル）、−Ｏ（ＣＨ２）３（ピリジニル）、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ（Ｃ１−２アルキル）、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ（フェニル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）（Ｎ−メチルピペラジニル）、−Ｃ（Ｏ）（モルホリニル）、および／もしくは−ＮＨＣ（Ｏ）（ジクロロフェニル）から独立して選択される、０〜３個の置換基で置換されているナフタレニル；
（ｂ）−ＯＣＨ２ＣＨ２（モルホリニル）、−ＳＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、もしくは−ＳＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨで置換されているイソキノリニル；
（ｃ）
【化８】
2014521595.tif 000722
（各々、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２（シクロヘキシル）、−ＣＨ２（フェニル）、−ＣＨ２（ジフルオロフェニル）、−（ＣＨ２）１−２（ジクロロフェニル）、−ＣＨ２（クロロピリジニル）、−ＣＨ２（１−メチル−１Ｈ−インドリル）、−（ＣＨ２）１−３（モルホリニル）、−Ｃ（Ｏ）（シクロヘキシル）、−Ｃ（Ｏ）（ジクロロフェニル）、−Ｃ（Ｏ）（モルホリニル）、−Ｃ（Ｏ）（（モルホリノエトキシ）ピリジニル）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２（ジクロロフェニル）、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）１−３（モルホリニル）、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｓ（フェニル）、−ＣＨ２ＣＨ２Ｓ（フェニル）、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＣＨ３、および／もしくはモルホリニルから独立して選択される、０〜３個の置換基で置換されている）；または
（ｄ）エチル、ペンチル、もしくは−ＣＨ２ＣＨ２（トリメチルシリル）であり、ただし、Ｗは、
【化９】
2014521595.tif 000723
であり；
Ｇが、
（ａ）−Ｎ（ＣＨ３）２；または
（ｂ）
【化１０】
2014521595.tif 000724
から選択される二環式ヘテロサイクリル
であり、ここで、前記ヘテロサイクリルは、Ｂｒ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２Ｎ３、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３）、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ（フェニル）、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２（ピロリジニル）、−ＣＨ２（Ｎ−メチルピペラジニル）、−ＣＨ２（Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジニル）、−ＣＨ２（モルホリニル）、−ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ２）０−１Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３）、
【化１１】
2014521595.tif 000725
から独立して選択される、０〜２個の置換基で置換されており；
Ｒ１ａが、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＨ３、ブチル、−ＣＦ３、−（ＣＨ２）２−３ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ２）３Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、−（ＣＨ２）１−３（フェニル）、−（ＣＨ２）２−３（モルホリニル）、−（ＣＨ２）２−３（Ｎ−メチルピペラジニル）、−（ＣＨ２）２ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２（シクロプロピル）、−（ＣＨ２）２ＯＣ（Ｏ）（Ｎ−メチルピペラジニル）、または−（ＣＨ２）２ＯＣ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）２（Ｎ−メチルピペラジニル）であり；
Ｒ１ｂが、Ｈ、−ＣＨ３、ブチル、−ＣＦ３、−（ＣＨ２）２−３ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ２）３Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、−（ＣＨ２）１−３（フェニル）、−（ＣＨ２）２−３（モルホリニル）、−（ＣＨ２）２−３（Ｎ−メチルピペラジニル）、−（ＣＨ２）２ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２（シクロプロピル）、−（ＣＨ２）２ＯＣ（Ｏ）（Ｎ−メチルピペラジニル）、または−（ＣＨ２）２ＯＣ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）２（Ｎ−メチルピペラジニル）であり；
Ｒ２が、
（ａ）Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−３ヒドロキシアルキル、−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、もしくは−（ＣＨ２）３Ｎ（ＣＨ３）２；または
（ｂ）プロピル、−（ＣＨ２）０−２ＯＨ、−Ｏ（ＣＨ３）０−３ＣＨ３、−Ｏ（ＣＨ２）３ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｏ（フェニル）、−Ｏ（クロロフェニル）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、もしくはフェニルから選択される、０〜１個の置換基で置換されているフェニル
であり；
Ｒ２ａが、
（ａ）Ｈ、Ｃ１−３ヒドロキシアルキル、−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、もしくは−（ＣＨ２）３Ｎ（ＣＨ３）２；または
（ｂ）プロピル、−（ＣＨ２）０−２ＯＨ、−Ｏ（ＣＨ３）０−３ＣＨ３、−Ｏ（ＣＨ２）３ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｏ（フェニル）、−Ｏ（クロロフェニル）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、もしくはフェニルから選択される、０〜１個の置換基で置換されているフェニル
であり；
Ｒ３が、−ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、または−ＮＲａＲｂであり；
Ｒａが、Ｈ、Ｃ１−５アルキル、またはＣ１−４フルオロアルキルであり；および
Ｒｂが、
（ａ）Ｃ１−５アルキル、Ｃ３−４フルオロアルキル、−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）Ｏ（ブチル）、−ＣＨ２（シクロプロピル）、−ＣＨ２（ナフタレニル）、−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ（Ｃ１−２ヒドロキシアルキル）２、−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ（ＣＨ２ＯＨ）３、もしくは−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２（Ｎ−メチルピペラジニル）；
（ｂ）−（ＣＨ２）０−２（フェニル）、ここで、前記フェニルは、Ｃｌ、Ｉ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、−（ＣＨ２）０−２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、フェニル、クロロフェニル、フルオロフェノキシ、クロロフェノキシ、フェニル酢酸、および／もしくは−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）（ピペリジニルカルボン酸）から独立して選択される、０〜２個の置換基で置換されており；または
（ｃ）
【化１２】
2014521595.tif 000726
であり；
あるいは、ＲａおよびＲｂが、それらが結合する窒素原子と一緒になって、プロピルまたは−ＣＨ２ＣＨ２（フェニル）から選択される、０〜１個の置換基で置換されているピロリジニル環を形成する、請求項１記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項３】
Ｗが、
【化１３】
2014521595.tif 000727
である、請求項１〜２のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項４】
Ｗが、
【化１４】
2014521595.tif 000728
であり；
Ｑが、
（ａ）−ＯＨ、−ＣＮ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＮＯ２、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ３、Ｃ１−３アルコキシ、−ＯＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｏ（ＣＨ２）３Ｎ（ＣＨ３）２、−ＯＣＨ２（フェニル）、−ＯＣＨ２（ジクロロフェニル）、−ＯＣＨ２（安息香酸）、−ＯＣＨ２（安息香酸メチル）、−ＯＣＨ２（メチルスルホニルフェニル）、−ＯＣＨ２（フラニル）、−ＯＣＨ２（Ｎ−メチル−１Ｈ−イミダゾリル）、−Ｏ（ＣＨ２）２（Ｎ−メチルピロリジニル）、−Ｏ（ＣＨ２）２−３（モルホリニル）、−Ｏ（ＣＨ２）３（ピロリジニル）、−Ｏ（ＣＨ２）３（ピペリジニル）、Ｏ（ＣＨ２）３（Ｎ−メチルピペラジニル）、−Ｏ（ＣＨ２）３（ピリジニル）、−Ｏ（ＣＨ２）２ＯＨ、−Ｏ（ＣＨ２）２Ｏ（Ｃ１−２アルキル）、−Ｏ（ＣＨ２）２Ｏ（フェニル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）（Ｎ−メチルピペラジニル）、−Ｃ（Ｏ）（モルホリニル）、および／もしくは−ＮＨＣ（Ｏ）（ジクロロフェニル）から独立して選択される、０〜３個の置換基で置換されているナフタレニル；
（ｂ）−ＯＣＨ２ＣＨ２（モルホリニル）、−ＳＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、もしくは−ＳＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨで置換されているイソキノリニル；または
（ｃ）
【化１５】
2014521595.tif 000729
（各々、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２（シクロヘキシル）、−ＣＨ２（フェニル）、−ＣＨ２（ジフルオロフェニル）、−（ＣＨ２）１−２（ジクロロフェニル）、−ＣＨ２（クロロピリジニル）、−ＣＨ２（１−メチル−１Ｈ−インドリル）、−（ＣＨ２）１−３（モルホリニル）、−Ｃ（Ｏ）（シクロヘキシル）、−Ｃ（Ｏ）（ジクロロフェニル）、−Ｃ（Ｏ）（モルホリニル）、−Ｃ（Ｏ）（（モルホリノエトキシ）ピリジニル）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２（ジクロロフェニル）、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）１−３（モルホリニル）、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｓ（フェニル）、−ＣＨ２ＣＨ２Ｓ（フェニル）、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＣＨ３、および／もしくはモルホリニルから独立して選択される、０〜３個の置換基で置換されている）
であり；
Ｇが、
【化１６】
2014521595.tif 000730
から選択される二環式ヘテロサイクリルであり、ここで、前記二環式シクリルは、Ｂｒ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３）、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）２ＯＨ、−ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）２Ｏ（フェニル）、−ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）３ＯＣＨ３、−ＣＨ２（ピロリジニル）、−ＣＨ２（Ｎ−メチルピペラジニル）、−ＣＨ２（Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジニル）、−ＣＨ２（モルホリニル）、−ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ２）０−１Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３）、
【化１７】
2014521595.tif 000731
から独立して選択される、０〜２個の置換基で置換されており；
Ｒ１ａが、Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−（ＣＨ２）２ＯＨ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ２）２ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２（シクロプロピル）、−（ＣＨ２）２ＯＣ（Ｏ）（Ｎ−メチルピペラジニル）、または−（ＣＨ２）２ＯＣ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２（Ｎ−メチルピペラジニル）であり；
Ｒ２が、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−３ヒドロキシアルキル、−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ２）３Ｎ（ＣＨ３）２、または安息香酸であり；
Ｒ３が、−Ｎ（Ｃ３−４アルキル）２または−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂであり；
Ｒａが、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、またはＣ３−４フルオロアルキルであり；および
Ｒｂが、
（ａ）Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−４フルオロアルキル、−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）Ｏ（ブチル）、−ＣＨ２（ナフタレニル）、−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）２、−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ（ＣＨ２ＯＨ）３、もしくは−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２（Ｎ−メチルピペラジニル）；
（ｂ）−（ＣＨ２）０−２（フェニル）、ここで、前記フェニルは、Ｃｌ、Ｉ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ２）０−２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、フェニル、クロロフェニル、フルオロフェノキシ、クロロフェノキシ、フェニル酢酸、および／もしくは−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）（ピペリジニルカルボン酸）から独立して選択される、０〜２個の置換基で置換されており；または
（ｃ）
【化１８】
2014521595.tif 000732
である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項５】
Ｗが、
【化１９】
2014521595.tif 000733
であり；
Ｑが、エチル、ペンチル、−（ＣＨ２）２（トリメチルシリル）、または、Ｃｌおよび／もしくはＢｒから独立して選択される、０〜２個の置換基で置換されているナフタレニルであり；
Ｇが、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２Ｎ３、または−ＣＨ２ＮＨ２から選択される、０〜１個の置換基で置換されている
【化２０】
2014521595.tif 000734
であり；
Ｒ１ａが、−ＣＨ３またはブチルであり；
Ｒ２ａが、プロピル、−ＯＨ、−（ＣＨ２）２ＯＨ、−ＯＣＨ３、−Ｏ（ＣＨ２）３ＣＨ３、−Ｏ（ＣＨ２）３ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｏ（フェニル）、−Ｏ（クロロフェニル）、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、またはフェニルから選択される、０〜１個の置換基で置換されているフェニルであり；および
Ｒ３が、−ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、または−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項６】
Ｗが、
【化２１】
2014521595.tif 000735
であり；
Ｑが、ＣｌまたはＩから選択される０〜１個の置換基で置換されているナフタレニルであり；
Ｇが、−ＣＨ２ＯＨまたは−ＣＨ２ＮＨ２から選択される０〜１個の置換基で置換されている
【化２２】
2014521595.tif 000736
であり；
Ｒ１ｂが、Ｈ、−ＣＨ３、−（ＣＨ２）２−３ＯＨ、−（ＣＨ２）１−３（フェニル）、−（ＣＨ２）２−３（モルホリニル）、−（ＣＨ２）２−３（Ｎ−メチルピペラジニル）、−（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、−（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２ＯＨ、−（ＣＨ２）３Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、または−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３であり；
Ｒ２が、Ｈであり；および
Ｒ３が、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ｎ−ブチル）２である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項７】
Ｗが、
【化２３】
2014521595.tif 000737
であり；
Ｑが、ＣｌまたはＩで置換されているナフタレニルであり；
Ｇが、
【化２４】
2014521595.tif 000738
であり；
Ｒ１ｂが、−ＣＨ３であり；
Ｒ２が、Ｈであり；および
Ｒ３が、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ｎ−ブチル）２である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項８】
Ｗが、
【化２５】
2014521595.tif 000739
であり；
Ｑが、
（ａ）Ｃｌから選択される０〜１個の置換基で置換されているナフタレニル；または
（ｂ）−ＣＨ２（ジクロロフェニル）から選択される０〜１個の置換基で置換されている
【化２６】
2014521595.tif 000740
であり；
Ｇが、
【化２７】
2014521595.tif 000741
であり；
Ｒ１ａが、ＨまたはＢｒであり；
Ｒ２ｂが、Ｈであり；
Ｒ２ｃが、Ｈであり；および
Ｒ３が、−Ｎ（ｎ−ブチル）２または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ｎ−ブチル）２である、請求項１〜２のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項９】
Ｗが、
【化２８】
2014521595.tif 000742
であり；
Ｑが、
（ａ）ＣｌもしくはＩから選択される０〜１個の置換基で置換されているナフタレニル；または
（ｂ）−ＣＨ２ＣＨ３もしくは−ＣＨ２（ジクロロフェニル）から選択される０〜１個の置換基で置換されている
【化２９】
2014521595.tif 000743
であり；
Ｇが、
（ａ）−Ｎ（ＣＨ３）２；
（ｂ）−ＣＦ３、−ＣＨ２ＯＨ、もしくは−ＣＨ２ＮＨ２から選択される０〜１個の置換基で置換されている
【化３０】
2014521595.tif 000744
；または
（ｃ）
【化３１】
2014521595.tif 000745
であり；
Ｒ１ａが、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＨ３、または−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３であり；
Ｒ２が、Ｈであり；
Ｒ３が、−ＮＲａＲｂであり；
Ｒａが、Ｃ２−５アルキル；および
Ｒｂが、Ｃ２−５アルキル、−ＣＨ２（シクロプロピル）、または−ＣＨ２（ジクロロフェニル）であり；
あるいは、ＲａおよびＲｂが、それらが結合する窒素原子と一緒になって、プロピルまたは−ＣＨ２ＣＨ２（フェニル）から選択される０〜１個の置換基で置換されているピロリジニル環を形成する、請求項１〜２のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１０】
医薬的に許容される担体および請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩を含む、医薬組成物。
【請求項１１】
癌の治療のための医薬の製造における、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩の使用。
【請求項１２】
癌を治療する療法に用いる、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、抗癌剤として有用な置換スルホンアミド化合物に関する。本発明はまた、増殖性疾患および他の疾患の治療における該化合物の使用方法ならびに該化合物を含有する医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
アポトーシス、またはプログラム細胞死は、多細胞生物において細胞増殖と細胞消失の間の適正なバランスを確保する重要な役割を果たす。該経路の阻害は、多数のヒトの疾患（癌を含む）に関与している（Ｒｅｅｄ，Ｊ．Ｃ．，Ｃｅｌｌ  Ｄｅａｔｈ  ａｎｄ  Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ，１３：１３７９−１３８６（２００６））。重大なアポトーシスレギュレーターを標的とすることは、生物学的に正常に機能しないアポトーシスによって引き起こされる他のヒトの疾患についての抗癌治療および療法の開発の魅力的なアプローチである。
【０００３】
Ｂｃｌ−２（Ｂ細胞リンパ球／白血病−２）ファミリーに属するタンパク質は、アポトーシスの制御において中心的役割を果たす（Ｃｈａｎ，Ｓ．−Ｌ．ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｉｎ．ａｎｄ  Ｅｘｐｅｒ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．ａｎｄ  Ｐｈｙｓｉｏｌ．，３１：１１９−１２８（２００４））。該ファミリーは、細胞生存を促進するタンパク質（Ｂｃｌ−２、Ｂｃｌ−ｂ、Ｂｃｌ−Ｘｌ、Ｂｃｌ−ｗ、Ｍｃｌ−１、Ａ１）および細胞死を促進するタンパク質（すなわち、Ｂａｋ、Ｂａｘ、Ｂｉｍ、Ｂｉｄなど）を含有している。ファミリーメンバーは最大４つのＢｃｌ−２相同（ＢＨ）ドメインを共有し、これらのＢＨドメインを介するホモまたはヘテロ二量体の形成は、細胞死アゴニストまたはアンタゴニストとして他のそれぞれの機能を調節する。アポトーシス促進性および生存促進性ファミリーメンバーの間の細胞の割合は、細胞運命を決定する。例えば、生存促進性Ｂｃｌ−２ファミリータンパク質レベルは、腫瘍細胞がアポトーシスに対しさらに抵抗性となるようにする多数の癌において上昇する。結果的に、腫瘍細胞において生存促進性Ｂｃｌ−２ファミリータンパク質機能を遮断することは、抗癌治療の開発の有望な戦略である。概念上、該治療戦略はまた、アポトーシス促進性および生存促進性Ｂｃｌ−２ファミリータンパク質の細胞バランスの崩壊によって引き起こされる他の疾患にも適用可能である。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００４】
【非特許文献１】Ｒｅｅｄ，Ｊ．Ｃ．，Ｃｅｌｌ  Ｄｅａｔｈ  ａｎｄ  Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ，１３：１３７９−１３８６（２００６）
【非特許文献２】Ｃｈａｎ，Ｓ．−Ｌ．ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｉｎ．ａｎｄ  Ｅｘｐｅｒ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．ａｎｄ  Ｐｈｙｓｉｏｌ．，３１：１１９−１２８（２００４）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
Ｂｃｌ−２ファミリー生存促進性タンパク質アンタゴニストとして有用な化合物が依然として必要である。
本出願人らは、癌および正常に機能しないアポトーシスによって引き起こされる他の疾患の治療のための低分子Ｂｃｌ−２ファミリー生存促進性タンパク質アンタゴニストとして活性を有する強力な化合物を見出した。これらの化合物は、それらの薬物の能力に重要である所望の安定性、バイオアベイラビリティ、治療指数、および毒性値を有する医薬品として有用となるように提供される。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
（発明の要約）
本発明は、Ｂｃｌ−２ファミリー抗アポトーシスタンパク質の阻害剤として有用であり、かつ、癌の治療に有用である、式（Ｉ）で示される化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを対象とする。
【０００７】
本発明はまた、本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを製造するための方法および中間体を提供する。
【０００８】
本発明はまた、医薬的に許容される担体および本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグの少なくとも１種を含む医薬組成物を提供する。
【０００９】
本発明はまた、Ｂｃｌ−２ファミリー抗アポトーシスタンパク質の阻害方法であって、該治療を必要とする宿主に治療上有効な量の本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグの少なくとも１種を投与することを含む、方法を提供する。
【００１０】
本発明はまた、癌の治療方法であって、該治療を必要とする宿主に治療上有効な量の本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグの少なくとも１種を投与することを含む、方法を提供する。
【００１１】
本発明はまた、治療に用いる、本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを提供する。
【００１２】
本発明はまた、癌の治療のための医薬の製造のための、本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグの使用を提供する。
【００１３】
本発明のこれらの特徴および他の特徴は、以下でその開示が続いていく中で拡大した形式で示されていく。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
（発明の詳細な説明）
本発明の第１の態様は、式（Ｉ）：
【化１】
2014521595.tif 000003
［式中：
Ｗは、
【化２】
2014521595.tif 000004
であり；
Ｑは、
（ａ）ナフタレニルもしくはイソキノリニル（各々、−ＯＨ、−ＣＮ、ハロ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−４アルキル）、−Ｓ（ＣＨ２）１−３Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｓ（ＣＨ２）１−３ＮＨ２、Ｃ１−４アルコキシ、−ＯＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−Ｏ（ＣＨ２）１−３Ｒｘ、−Ｏ（ＣＨ２）３Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｏ（ＣＨ２）１−４ＯＨ、−Ｏ（ＣＨ２）１−４Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｏ（ＣＨ２）１−４Ｏ（フェニル）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｘ、および／または−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒｘから独立して選択される、０〜３個の置換基で置換されている）；
（ｂ）
【化３】
2014521595.tif 000005
（各々、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｒｘ、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）１−３Ｒｘ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−（ＣＨ２）１−３Ｒｘ、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）１−３Ｓ（フェニル）、−（ＣＨ２）１−３Ｓ（フェニル）、Ｃ２−４アルケニル、および／またはモルホリニルから独立して選択される、０〜３個の置換基で置換されている）；または
（ｃ）Ｃ１−６アルキルもしくは−（ＣＨ２）１−３（トリメチルシリル）であり、ただし、Ｗは、
【化４】
2014521595.tif 000006
であり；
Ｒｘは、各々独立して、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、クロロフェニル、ジフルオロフェニル、ジクロロフェニル、安息香酸、安息香酸メチル、メチルスルホニルフェニル、ピリジニル、クロロピリジニル、フラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、（モルホリノエトキシ）ピリジニル、Ｎ−メチルピロリジニル、Ｎ−メチルピペラジニル、Ｎ−メチル−１Ｈ−イミダゾリル、１−メチル−１Ｈ−インドリル、および／またはＮ−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジニルであり；
Ｇは、
（ａ）−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２；または
（ｂ）
【化５】
2014521595.tif 000007
から選択される二環式ヘテロサイクリル
であり、ここで、前記二環式ヘテロサイクリルは、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、−（ＣＨ２）０−３Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ２）１−３ＮＨ２、−（ＣＨ２）１−３Ｎ３、−（ＣＨ２）１−３Ｎ（ＣＨ３）（Ｃ１−４ヒドロキシアルキル）、−（ＣＨ２）１−３Ｎ（ＣＨ３）（（ＣＨ２）１−３ＯＣＨ３）、−（ＣＨ２）１−３Ｏ（ＣＨ２）１−３Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−（ＣＨ２）１−３Ｏ（ＣＨ２）１−３ＯＨ、−（ＣＨ２）１−３Ｏ（ＣＨ２）１−３（Ｃ１−４アルキル）、−（ＣＨ２）１−３Ｏ（ＣＨ２）１−３Ｏ（フェニル）、−（ＣＨ２）１−３Ｏ（ＣＨ２）１−３ＣＨ３、−（ＣＨ２）１−３Ｒｘ、−（ＣＨ２）０−３Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（ＣＨ３）（（ＣＨ２）１−３Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、
【化６】
2014521595.tif 000008
から独立して選択される、０〜３個の置換基で置換されており；
Ｒ１ａは、Ｈ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、−ＣＦ３、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、−（ＣＨ２）１−３Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−（ＣＨ２）１−３Ｏ（Ｃ１−４ヒドロキシアルキル）、−（ＣＨ２）０−３Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ２）０−３Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−（ＣＨ２）０−３Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−（ＣＨ２）１−３Ｒｘ、−（ＣＨ２）０−３ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）０−３Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２（Ｃ３−６シクロアルキル）、−（ＣＨ２）１−３ＯＣ（Ｏ）Ｒｘ、または−（ＣＨ２）０−３ＯＣ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）１−３Ｒｘであり；
Ｒ１ｂは、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、−ＣＦ３、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、−（ＣＨ２）１−３Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−（ＣＨ２）１−３Ｏ（Ｃ１−４ヒドロキシアルキル）、−（ＣＨ２）０−３Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ２）０−３Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−（ＣＨ２）０−３Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−（ＣＨ２）１−３Ｒｘ、−（ＣＨ２）０−３ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）０−３Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２（Ｃ３−６シクロアルキル）、−（ＣＨ２）１−３ＯＣ（Ｏ）Ｒｘ、または−（ＣＨ２）０−３ＯＣ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）１−３Ｒｘであり；
Ｒ２は、
（ａ）Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−３ヒドロキシアルキル、−（ＣＨ２）０−３Ｃ（Ｏ）ＯＨ、もしくは−（ＣＨ２）０−３Ｎ（ＣＨ３）２；または
（ｂ）Ｃ１−４アルキル、−（ＣＨ２）０−３ＯＨ、−Ｏ（ＣＨ３）０−３ＣＨ３、−Ｏ（ＣＨ２）１−３ＯＨ、−Ｏ（ＣＨ２）１−２ＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ２）１−２ＯＨ、−Ｏ（Ｃ２−４アルケニル）、−ＯＲｘ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、および／もしくはフェニルから独立して選択される、０〜２個の置換基で置換されているフェニル
であり；
Ｒ２ａは、
（ａ）Ｈ、Ｃ１−３ヒドロキシアルキル、−（ＣＨ２）０−３Ｃ（Ｏ）ＯＨ、もしくは−（ＣＨ２）０−３Ｎ（ＣＨ３）２；または
（ｂ）Ｃ１−４アルキル、−（ＣＨ２）０−３ＯＨ、−Ｏ（ＣＨ３）０−３ＣＨ３、−Ｏ（ＣＨ２）１−３ＯＨ、−Ｏ（ＣＨ２）１−２ＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ２）１−２ＯＨ、−Ｏ（Ｃ２−４アルケニル）、−ＯＲｘ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、および／もしくはフェニルから独立して選択される、０〜２個の置換基で置換されているフェニル
であり；
Ｒ２ｂおよびＲ２ｃの一方はＨであり、Ｒ２ｂおよびＲ２ｃの他方はＲ２であり；
Ｒ３は、−（ＣＨ２）１−３ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、または−ＮＲａＲｂであり；
Ｒａは、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、またはＣ１−４フルオロアルキルであり；および
Ｒｂは、
（ａ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、−（ＣＨ２）１−３Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ２）１−３Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−（ＣＨ２）１−３（Ｃ３−６シクロアルキル）、−ＣＨ２（ナフタレニル）、−（ＣＨ２）１−３Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ（Ｃ１−４ヒドロキシアルキル）２、−（ＣＨ２）１−３Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ（Ｃ１−４ヒドロキシアルキル）３、もしくは−（ＣＨ２）１−３Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）１−３Ｒｘ；
（ｂ）−（ＣＨ２）０−２（フェニル）、ここで、前記フェニルは、Ｃｌ、Ｉ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、−（ＣＨ２）０−３Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−（ＣＨ２）１−３Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、フェニル、ハロフェニル、ハロフェノキシ、フェニル酢酸、および／または−（ＣＨ２）１−３Ｃ（Ｏ）Ｒｘから独立して選択される、０〜２個の置換基で置換されており；または
（ｃ）
【化７】
2014521595.tif 000009
であり；
あるいは、ＲａおよびＲｂは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、Ｃ１−４アルキルまたは−（ＣＨ２）１−３（フェニル）から選択される、０〜１個の置換基で置換されているピロリジニル環を形成する］
で示される置換スルホンアミド化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグを提供する。
【００１５】
一つの実施態様は、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグを提供し、ここで、Ｗは、
【化８】
2014521595.tif 000010
であり；
Ｑは、
（ａ）−ＯＨ、−ＣＮ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＮＯ２、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ３、Ｃ１−３アルコキシ、−ＯＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｏ（ＣＨ２）３Ｎ（ＣＨ３）２、−ＯＣＨ２（フェニル）、−ＯＣＨ２（ジクロロフェニル）、−ＯＣＨ２（安息香酸）、−ＯＣＨ２（安息香酸メチル）、−ＯＣＨ２（メチルスルホニルフェニル）、−ＯＣＨ２（フラニル）、−ＯＣＨ２（Ｎ−メチル−１Ｈ−イミダゾリル）、−Ｏ（ＣＨ２）２（Ｎ−メチルピロリジニル）、−Ｏ（ＣＨ２）２−３（モルホリニル）、−Ｏ（ＣＨ２）３（ピロリジニル）、−Ｏ（ＣＨ２）３（ピペリジニル）、Ｏ（ＣＨ２）３（Ｎ−メチルピペラジニル）、−Ｏ（ＣＨ２）３（ピリジニル）、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ（Ｃ１−２アルキル）、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ（フェニル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）（Ｎ−メチルピペラジニル）、−Ｃ（Ｏ）（モルホリニル）、および／もしくは−ＮＨＣ（Ｏ）（ジクロロフェニル）から独立して選択される、０〜２個の置換基で置換されているナフタレニル；
（ｂ）−ＯＣＨ２ＣＨ２（モルホリニル）、−ＳＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、もしくは−ＳＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨで置換されているイソキノリニル；
（ｃ）
【化９】
2014521595.tif 000011
（各々、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２（シクロヘキシル）、−ＣＨ２（フェニル）、−ＣＨ２（ジフルオロフェニル）、−（ＣＨ２）１−２（ジクロロフェニル）、−ＣＨ２（クロロピリジニル）、−ＣＨ２（１−メチル−１Ｈ−インドリル）、−（ＣＨ２）１−３（モルホリニル）、−Ｃ（Ｏ）（シクロヘキシル）、−Ｃ（Ｏ）（ジクロロフェニル）、−Ｃ（Ｏ）（モルホリニル）、−Ｃ（Ｏ）（（モルホリノエトキシ）ピリジニル）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２（ジクロロフェニル）、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）１−３（モルホリニル）、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｓ（フェニル）、−ＣＨ２ＣＨ２Ｓ（フェニル）、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＣＨ３、および／またはモルホリニルから独立して選択される、０〜３個の置換基で置換されている）；または
（ｄ）エチル、ペンチル、もしくは−ＣＨ２ＣＨ２（トリメチルシリル）であり、ただし、Ｗは、
【化１０】
2014521595.tif 000012
であり；
Ｇは、
（ａ）−Ｎ（ＣＨ３）２；または
（ｂ）
【化１１】
2014521595.tif 000013
から選択される二環式ヘテロサイクリル
であり、ここで、前記二環式ヘテロサイクリルは、Ｂｒ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２Ｎ３、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３）、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ（フェニル）、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２（ピロリジニル）、−ＣＨ２（Ｎ−メチルピペラジニル）、−ＣＨ２（Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジニル）、−ＣＨ２（モルホリニル）、−ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ２）０−１Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３）、
【化１２】
2014521595.tif 000014
から独立して選択される、０〜２個の置換基で置換されており；
Ｒ１ａは、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＨ３、ブチル、−ＣＦ３、−（ＣＨ２）２−３ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ２）３Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、−（ＣＨ２）１−３（フェニル）、−（ＣＨ２）２−３（モルホリニル）、−（ＣＨ２）２−３（Ｎ−メチルピペラジニル）、−（ＣＨ２）２ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２（シクロプロピル）、−（ＣＨ２）２ＯＣ（Ｏ）（Ｎ−メチルピペラジニル）、または−（ＣＨ２）２ＯＣ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）２（Ｎ−メチルピペラジニル）であり；
Ｒ１ｂは、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＨ３、ブチル、−ＣＦ３、−（ＣＨ２）２−３ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ２）３Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、−（ＣＨ２）１−３（フェニル）、−（ＣＨ２）２−３（モルホリニル）、−（ＣＨ２）２−３（Ｎ−メチルピペラジニル）、−（ＣＨ２）２ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２（シクロプロピル）、−（ＣＨ２）２ＯＣ（Ｏ）（Ｎ−メチルピペラジニル）、または−（ＣＨ２）２ＯＣ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）２（Ｎ−メチルピペラジニル）であり；
Ｒ２は、
（ａ）Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−３ヒドロキシアルキル、−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、もしくは−（ＣＨ２）３Ｎ（ＣＨ３）２；または
（ｂ）プロピル、−（ＣＨ２）０−２ＯＨ、−Ｏ（ＣＨ３）０−３ＣＨ３、−Ｏ（ＣＨ２）３ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｏ（フェニル）、−Ｏ（クロロフェニル）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、もしくはフェニルから選択される、０〜１個の置換基で置換されているフェニル
であり；
Ｒ２ａは、
（ａ）Ｈ、Ｃ１−３ヒドロキシアルキル、−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、もしくは−（ＣＨ２）３Ｎ（ＣＨ３）２；または
（ｂ）プロピル、−（ＣＨ２）０−２ＯＨ、−Ｏ（ＣＨ３）０−３ＣＨ３、−Ｏ（ＣＨ２）３ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｏ（フェニル）、−Ｏ（クロロフェニル）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、もしくはフェニルから選択される、０〜１個の置換基で置換されているフェニル
であり；
Ｒ２ｂおよびＲ２ｃの一方はＨであり、Ｒ２ｂおよびＲ２ｃの他方はＲ２であり；
Ｒ３は、−ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、または−ＮＲａＲｂであり；
Ｒａは、Ｈ、Ｃ１−５アルキル、またはＣ１−４フルオロアルキルであり；および
Ｒｂは、
（ａ）Ｃ１−５アルキル、Ｃ３−４フルオロアルキル、−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）Ｏ（ブチル）、−ＣＨ２（シクロプロピル）、−ＣＨ２（ナフタレニル）、−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ（Ｃ１−２ヒドロキシアルキル）２、−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ（ＣＨ２ＯＨ）３、もしくは−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２（Ｎ−メチルピペラジニル）；
（ｂ）−（ＣＨ２）０−２（フェニル）、ここで、前記フェニルは、Ｃｌ、Ｉ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、−（ＣＨ２）０−２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、フェニル、クロロフェニル、フルオロフェノキシ、クロロフェノキシ、フェニル酢酸、および／または−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）（ピペリジニルカルボン酸）から独立して選択される、０〜２個の置換基で置換されており；または
（ｃ）
【化１３】
2014521595.tif 000015
であり；
あるいは、ＲａおよびＲｂは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、プロピルおよび−ＣＨ２ＣＨ２（フェニル）から選択される０〜１個の置換基で置換されているピロリジニル環を形成する。
【００１６】
一つの実施態様は、式（Ｉ）で示される化合物、その医薬的に許容される塩またはプロドラッグを提供し、ここで、Ｗは、
【化１４】
2014521595.tif 000016
であり、Ｇ、Ｑ、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２、およびＲ３は、第１の態様に定義の通りである。
【００１７】
一つの実施態様は、式（Ｉ）で示される化合物、その医薬的に許容される塩またはプロドラッグを提供し、ここで、Ｗは、
【化１５】
2014521595.tif 000017
であり、Ｇ、Ｑ、Ｒ１ａ、Ｒ２、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、およびＲ３は、第１の態様に定義の通りである。
【００１８】
一つの実施態様は、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグを提供し、ここで、Ｗは、
【化１６】
2014521595.tif 000018
である。該実施態様の化合物は、式（ＩＩ）：
【化１７】
2014521595.tif 000019
［式中：Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒ２、Ｒ３、ＧおよびＱは、第１の態様に定義の通りである］
またはその医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグによって表される。
【００１９】
一つの実施態様は、式（ＩＩ）で示される化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグを提供し、ここで、Ｑは、
（ａ）−ＯＨ、−ＣＮ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＮＯ２、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ３、Ｃ１−３アルコキシ、−ＯＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｏ（ＣＨ２）３Ｎ（ＣＨ３）２、−ＯＣＨ２（フェニル）、−ＯＣＨ２（ジクロロフェニル）、−ＯＣＨ２（安息香酸）、−ＯＣＨ２（安息香酸メチル）、−ＯＣＨ２（メチルスルホニルフェニル）、−ＯＣＨ２（フラニル）、−ＯＣＨ２（Ｎ−メチル−１Ｈ−イミダゾリル）、−Ｏ（ＣＨ２）２（Ｎ−メチルピロリジニル）、−Ｏ（ＣＨ２）２−３（モルホリニル）、−Ｏ（ＣＨ２）３（ピロリジニル）、−Ｏ（ＣＨ２）３（ピペリジニル）、Ｏ（ＣＨ２）３（Ｎ−メチルピペラジニル）、−Ｏ（ＣＨ２）３（ピリジニル）、−Ｏ（ＣＨ２）２ＯＨ、−Ｏ（ＣＨ２）２Ｏ（Ｃ１−２アルキル）、−Ｏ（ＣＨ２）２Ｏ（フェニル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）（Ｎ−メチルピペラジニル）、−Ｃ（Ｏ）（モルホリニル）、および／もしくは−ＮＨＣ（Ｏ）（ジクロロフェニル）から独立して選択される、０〜３個の置換基で置換されているナフタレニル；
（ｂ）−ＯＣＨ２ＣＨ２（モルホリニル）、−ＳＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、もしくは−ＳＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨで置換されているイソキノリニル；または
（ｃ）
【化１８】
2014521595.tif 000020
（各々、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２（シクロヘキシル）、−ＣＨ２（フェニル）、−ＣＨ２（ジフルオロフェニル）、−（ＣＨ２）１−２（ジクロロフェニル）、−ＣＨ２（クロロピリジニル）、−ＣＨ２（１−メチル−１Ｈ−インドリル）、−（ＣＨ２）１−３（モルホリニル）、−Ｃ（Ｏ）（シクロヘキシル）、−Ｃ（Ｏ）（ジクロロフェニル）、−Ｃ（Ｏ）（モルホリニル）、−Ｃ（Ｏ）（（モルホリノエトキシ）ピリジニル）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２（ジクロロフェニル）、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）１−３（モルホリニル）、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｓ（フェニル）、−ＣＨ２ＣＨ２Ｓ（フェニル）、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＣＨ３、および／またはモルホリニルから独立して選択される、０〜３個の置換基で置換されている）
であり；
Ｇは、
【化１９】
2014521595.tif 000021
から選択される二環式ヘテロサイクリル
であり、ここで、前記二環式ヘテロサイクリルは、Ｂｒ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３）、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）２ＯＨ、−ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）２Ｏ（フェニル）、−ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）３ＯＣＨ３、−ＣＨ２（ピロリジニル）、−ＣＨ２（Ｎ−メチルピペラジニル）、−ＣＨ２（Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジニル）、−ＣＨ２（モルホリニル）、−ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ２）０−１Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３）、
【化２０】
2014521595.tif 000022
から独立して選択される、０〜２個の置換基で置換されており；
Ｒ１ａは、Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−（ＣＨ２）２ＯＨ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ２）２ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２（シクロプロピル）、−（ＣＨ２）２ＯＣ（Ｏ）（Ｎ−メチルピペラジニル）、または−（ＣＨ２）２ＯＣ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２（Ｎ−メチルピペラジニル）であり；
Ｒ２は、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−３ヒドロキシアルキル、−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ２）３Ｎ（ＣＨ３）２、または安息香酸であり；
Ｒ３は、−Ｎ（Ｃ３−４アルキル）２または−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂであり；
Ｒａは、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、またはＣ３−４フルオロアルキルであり；および
Ｒｂは、
（ａ）Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−４フルオロアルキル、−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）Ｏ（ブチル）、−ＣＨ２（ナフタレニル）、−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）２、−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ（ＣＨ２ＯＨ）３、もしくは−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２（Ｎ−メチルピペラジニル）；
（ｂ）−（ＣＨ２）０−２（フェニル）、ここで、前記フェニルは、Ｃｌ、Ｉ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ２）０−２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、フェニル、クロロフェニル、フルオロフェノキシ、クロロフェノキシ、フェニル酢酸、および／または−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）（ピペリジニルカルボン酸）から独立して選択される、０〜２個の置換基で置換されており；または
（ｃ）
【化２１】
2014521595.tif 000023
である。
【００２０】
一つの実施態様は、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグを提供し、ここで、Ｗは、
【化２２】
2014521595.tif 000024
である。該実施態様の化合物は、式（ＩＩＩ）：
【化２３】
2014521595.tif 000025
［式中：Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ３、ＧおよびＱは、第１の態様に定義の通りである］
またはその医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグによって表される。
【００２１】
一つの実施態様は、式（ＩＩＩ）で示される化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグを提供し、ここで、
Ｑは、エチル、ペンチル、−（ＣＨ２）２（トリメチルシリル）、またはＣｌおよび／もしくはＢｒから独立して選択される０〜２個の置換基で置換されているナフタレニルであり；
Ｇは、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２Ｎ３、または−ＣＨ２ＮＨ２から選択される、０〜１個の置換基で置換されている
【化２４】
2014521595.tif 000026
であり；
Ｒ１ａは、−ＣＨ３またはブチルであり；
Ｒ２ａは、プロピル、−ＯＨ、−（ＣＨ２）２ＯＨ、−ＯＣＨ３、−Ｏ（ＣＨ２）３ＣＨ３、−Ｏ（ＣＨ２）３ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｏ（フェニル）、−Ｏ（クロロフェニル）、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、またはフェニルから選択される、０〜１個の置換基で置換されているフェニルであり；および
Ｒ３は、−ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、または−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３である。
【００２２】
一つの実施態様は、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグを提供し、ここで、Ｗは、
【化２５】
2014521595.tif 000027
である。該実施態様の化合物は、式（ＩＶ）：
【化２６】
2014521595.tif 000028
［式中：Ｒ１ｂ、Ｒ２、Ｒ３、ＧおよびＱは、第１の態様に定義の通りである］
またはその医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグによって表される。
【００２３】
一つの実施態様は、式（ＩＶ）で示される化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグを提供し、ここで、
Ｑは、ＣｌまたはＩから選択される０〜１個の置換基で置換されているナフタレニルであり；
Ｇは、−ＣＨ２ＯＨまたは−ＣＨ２ＮＨ２から選択される０〜１個の置換基で置換されている
【化２７】
2014521595.tif 000029
であり；
Ｒ１ｂは、Ｈ、−ＣＨ３、−（ＣＨ２）２−３ＯＨ、−（ＣＨ２）１−３（フェニル）、−（ＣＨ２）２−３（モルホリニル）、−（ＣＨ２）２−３（Ｎ−メチルピペラジニル）、−（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、−（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２ＯＨ、−（ＣＨ２）３Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、または−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３であり；
Ｒ２は、Ｈであり；および
Ｒ３は、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ｎ−ブチル）２である。
【００２４】
一つの実施態様は、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグを提供し、ここで、Ｗは、
【化２８】
2014521595.tif 000030
である。該実施態様の化合物は、式（Ｖ）：
【化２９】
2014521595.tif 000031
［式中：Ｒ１ｂ、Ｒ２、Ｒ３、ＧおよびＱは、第１の態様に定義の通りである］
またはその医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグによって表される。
【００２５】
一つの実施態様は、式（Ｖ）で示される化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグを提供し、ここで、
Ｑは、ＣｌまたはＩで置換されているナフタレニルであり；
Ｇは、
【化３０】
2014521595.tif 000032
であり；
Ｒ１ｂは、−ＣＨ３であり；
Ｒ２は、Ｈであり；および
Ｒ３は、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ｎ−ブチル）２である。
【００２６】
一つの実施態様は、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグを提供し、ここで、Ｗは、
【化３１】
2014521595.tif 000033
である。該実施態様の化合物は、式（ＶＩ）：
【化３２】
2014521595.tif 000034
［式中：Ｒ１ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ３、ＧおよびＱは、第１の態様に定義の通りである］
またはその医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグによって表される。
【００２７】
一つの実施態様は、式（ＶＩ）で示される化合物またはその医薬的に許容される塩もしｋはプロドラッグを提供し、ここで、
Ｑは、
（ａ）Ｃｌから選択される０〜１個の置換基で置換されているナフタレニル；または
（ｂ）−ＣＨ２（ジクロロフェニル）から選択される０〜１個の置換基で置換されている
【化３３】
2014521595.tif 000035
であり；
Ｇは、
【化３４】
2014521595.tif 000036
であり；
Ｒ１ａは、ＨまたはＢｒであり；
Ｒ２ｂは、Ｈであり；
Ｒ２ｃは、Ｈであり；および
Ｒ３は、−Ｎ（ｎ−ブチル）２または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ｎ−ブチル）２である。
【００２８】
一つの実施態様は、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグを提供し、ここで、Ｗは、
【化３５】
2014521595.tif 000037
である。該実施態様の化合物は、式（ＶＩＩ）：
【化３６】
2014521595.tif 000038
［式中：Ｒ１ａ、Ｒ２、Ｒ３、ＧおよびＱは、第１の態様に定義の通りである］
またはその医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグによって表される。
【００２９】
一つの実施態様は、式（ＶＩＩ）で示される化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグを提供し、ここで、
Ｑは、
（ａ）ＣｌもしくはＩから選択される０〜１個の置換基で置換されているナフタレニル；または
（ｂ）−ＣＨ２ＣＨ３もしくは−ＣＨ２（ジクロロフェニル）から選択される０〜１個の置換基で置換されている
【化３７】
2014521595.tif 000039
であり；
Ｇは、
（ａ）−Ｎ（ＣＨ３）２；
（ｂ）−ＣＦ３、−ＣＨ２ＯＨ、もしくは−ＣＨ２ＮＨ２から選択される０〜１個の置換基で置換されている
【化３８】
2014521595.tif 000040
；または
（ｃ）
【化３９】
2014521595.tif 000041
であり；
Ｒ１ａは、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＨ３、または−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３であり；
Ｒ２は、Ｈであり；
Ｒ３は、−ＮＲａＲｂであり；
Ｒａは、Ｃ２−５アルキルであり；および
Ｒｂは、Ｃ２−５アルキル、−ＣＨ２（シクロプロピル）、または−ＣＨ２（ジクロロフェニル）であり；
あるいは、ＲａおよびＲｂは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、プロピルおよび−ＣＨ２ＣＨ２（フェニル）から選択される０〜１個の置換基で置換されているピロリジニル環を形成する。
【００３０】
一つの実施態様は、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグを提供し、ここで、Ｗは、
【化４０】
2014521595.tif 000042
であり；
Ｑは、
（ａ）−ＯＨ、−ＣＮ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＮＯ２、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ３、Ｃ１−３アルコキシ、−ＯＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｏ（ＣＨ２）３Ｎ（ＣＨ３）２、−ＯＣＨ２（フェニル）、−ＯＣＨ２（ジクロロフェニル）、−ＯＣＨ２（安息香酸）、−ＯＣＨ２（安息香酸メチル）、−ＯＣＨ２（メチルスルホニルフェニル）、−ＯＣＨ２（フラニル）、−ＯＣＨ２（Ｎ−メチル−１Ｈ−イミダゾリル）、−Ｏ（ＣＨ２）２（Ｎ−メチルピロリジニル）、−Ｏ（ＣＨ２）２−３（モルホリニル）、−Ｏ（ＣＨ２）３（ピロリジニル）、−Ｏ（ＣＨ２）３（ピペリジニル）、Ｏ（ＣＨ２）３（Ｎ−メチルピペラジニル）、−Ｏ（ＣＨ２）３（ピリジニル）、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ（Ｃ１−２アルキル）、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ（フェニル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）（Ｎ−メチルピペラジニル）、−Ｃ（Ｏ）（モルホリニル）、および／もしくは−ＮＨＣ（Ｏ）（ジクロロフェニル）から独立して選択される、０〜３個の置換基で置換されているナフタレニル；
（ｂ）−ＯＣＨ２ＣＨ２（モルホリニル）、−ＳＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、もしくは−ＳＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨで置換されているイソキノリニル；または
（ｃ）
【化４１】
2014521595.tif 000043
（各々、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２（シクロヘキシル）、−ＣＨ２（フェニル）、−ＣＨ２（ジフルオロフェニル）、−（ＣＨ２）１−２（ジクロロフェニル）、−ＣＨ２（クロロピリジニル）、−ＣＨ２（１−メチル−１Ｈ−インドリル）、−（ＣＨ２）１−３（モルホリニル）、−Ｃ（Ｏ）（シクロヘキシル）、−Ｃ（Ｏ）（ジクロロフェニル）、−Ｃ（Ｏ）（モルホリニル）、−Ｃ（Ｏ）（（モルホリノエトキシ）ピリジニル）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２（ジクロロフェニル）、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）１−３（モルホリニル）、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｓ（フェニル）、−ＣＨ２ＣＨ２Ｓ（フェニル）、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＣＨ３、および／またはモルホリニルから独立して選択される、０〜３個の置換基で置換されている）
であり；
Ｇは、
（ａ）−Ｎ（ＣＨ３）２；または
（ｂ）
【化４２】
2014521595.tif 000044
から選択される二環式ヘテロサイクリル
であり、ここで、前記二環式ヘテロサイクリルは、Ｂｒ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２Ｎ３、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３）、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ（フェニル）、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２（ピロリジニル）、−ＣＨ２（Ｎ−メチルピペラジニル）、−ＣＨ２（Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジニル）、−ＣＨ２（モルホリニル）、−ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ２）０−１Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３）、
【化４３】
2014521595.tif 000045
から独立して選択される、０〜２個の置換基で置換されており；
Ｒ１ａは、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＨ３、ブチル、−ＣＦ３、−（ＣＨ２）２−３ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ２）３Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、−（ＣＨ２）１−３（フェニル）、−（ＣＨ２）２−３（モルホリニル）、−（ＣＨ２）２−３（Ｎ−メチルピペラジニル）、−（ＣＨ２）２ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２（シクロプロピル）、−（ＣＨ２）２ＯＣ（Ｏ）（Ｎ−メチルピペラジニル）、または−（ＣＨ２）２ＯＣ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）２（Ｎ−メチルピペラジニル）であり；
Ｒ１ｂは、Ｈ、−ＣＨ３、ブチル、−ＣＦ３、−（ＣＨ２）２−３ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ２）３Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、−（ＣＨ２）１−３（フェニル）、−（ＣＨ２）２−３（モルホリニル）、−（ＣＨ２）２−３（Ｎ−メチルピペラジニル）、−（ＣＨ２）２ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２（シクロプロピル）、−（ＣＨ２）２ＯＣ（Ｏ）（Ｎ−メチルピペラジニル）、または−（ＣＨ２）２ＯＣ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）２（Ｎ−メチルピペラジニル）であり；
Ｒ２は、
（ａ）Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−３ヒドロキシアルキル、−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、もしくは−（ＣＨ２）３Ｎ（ＣＨ３）２；または
（ｂ）プロピル、−（ＣＨ２）０−２ＯＨ、−Ｏ（ＣＨ３）０−３ＣＨ３、−Ｏ（ＣＨ２）３ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｏ（フェニル）、−Ｏ（クロロフェニル）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、もしくはフェニルから選択される、０〜１個の置換基で置換されているフェニルであり；
Ｒ２ｂおよびＲ２ｃの一方はＨであり、Ｒ２ｂおよびＲ２ｃの他方はＲ２であり；
Ｒ３は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂまたは−ＮＲａＲｂであり；
Ｒａは、Ｈ、Ｃ１−５アルキル、またはＣ１−４フルオロアルキルであり；および
Ｒｂは、
（ａ）Ｃ１−５アルキル、Ｃ３−４フルオロアルキル、−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）Ｏ（ブチル）、−ＣＨ２（シクロプロピル）、−ＣＨ２（ナフタレニル）、−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ（Ｃ１−２ヒドロキシアルキル）２、−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ（ＣＨ２ＯＨ）３、もしくは−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２（Ｎ−メチルピペラジニル）；
（ｂ）−（ＣＨ２）０−２（フェニル）、ここで、前記フェニルは、Ｃｌ、Ｉ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、−（ＣＨ２）０−２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、フェニル、クロロフェニル、フルオロフェノキシ、クロロフェノキシ、フェニル酢酸、および／または−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）（ピペリジニルカルボン酸）から独立して選択される、０〜２個の置換基で置換されており；または
（ｃ）
【化４４】
2014521595.tif 000046
であり；
あるいは、ＲａおよびＲｂは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、プロピルおよび−ＣＨ２ＣＨ２（フェニル）から選択される、０〜１個の置換基で置換されているピロリジニル環を形成する。
【００３１】
一つの実施態様は、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグを提供し、ここで、Ｑは、−ＯＨ、−ＣＮ、ハロ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−４アルキル）、Ｃ１−４アルコキシ、−ＯＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−Ｏ（ＣＨ２）１−３Ｒｘ、−Ｏ（ＣＨ２）３Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｏ（ＣＨ２）１−４ＯＨ、−Ｏ（ＣＨ２）１−４Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｏ（ＣＨ２）１−４Ｏ（フェニル）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｘ、および／または−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒｘから独立して選択される、０〜３個の置換基で置換されているナフタレニルであり；Ｒｘは、各々独立して、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、クロロフェニル、ジフルオロフェニル、ジクロロフェニル、安息香酸、安息香酸メチル、メチルスルホニルフェニル、ピリジニル、クロロピリジニル、フラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、（モルホリノエトキシ）ピリジニル、Ｎ−メチルピロリジニル、Ｎ−メチルピペラジニル、Ｎ−メチル−１Ｈ−イミダゾリル、１−メチル−１Ｈ−インドリル、および／またはＮ−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジニルである。例えば、本実施態様において、Ｑが、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＮＯ２、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ３、Ｃ１−３アルコキシ、−ＯＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｏ（ＣＨ２）３Ｎ（ＣＨ３）２、−ＯＣＨ２（フェニル）、−ＯＣＨ２（ジクロロフェニル）、−ＯＣＨ２（安息香酸）、−ＯＣＨ２（安息香酸メチル）、−ＯＣＨ２（メチルスルホニルフェニル）、−ＯＣＨ２（フラニル）、−ＯＣＨ２（Ｎ−メチル−１Ｈ−イミダゾリル）、−Ｏ（ＣＨ２）２（Ｎ−メチルピロリジニル）、−Ｏ（ＣＨ２）２−３（モルホリニル）、−Ｏ（ＣＨ２）３（ピロリジニル）、−Ｏ（ＣＨ２）３（ピペリジニル）、Ｏ（ＣＨ２）３（Ｎ−メチルピペラジニル）、−Ｏ（ＣＨ２）３（ピリジニル）、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ（Ｃ１−２アルキル）、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ（フェニル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）（Ｎ−メチルピペラジニル）、−Ｃ（Ｏ）（モルホリニル）、および／または−ＮＨＣ（Ｏ）（ジクロロフェニル）から独立して選択される、０〜３個の置換基で置換されている、化合物が含まれる。
【００３２】
一つの実施態様は、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグを提供し、ここで、Ｑは、−ＯＣＨ２ＣＨ２（モルホリニル）、−ＳＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、または−ＳＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨで置換されているイソキノリニルである。
【００３３】
一つの実施態様は、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグを提供し、ここで、Ｑは、
【化４５】
2014521595.tif 000047
（各々、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｒｘ、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）１−３Ｒｘ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−（ＣＨ２）１−３Ｒｘ、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）１−３Ｓ（フェニル）、−（ＣＨ２）１−３Ｓ（フェニル）、Ｃ２−４アルケニル、および／またはモルホリニルから独立して選択される、０〜３個の置換基で置換されている）
である。例えば、本実施態様において、Ｑが、
【化４６】
2014521595.tif 000048
（各々、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２（シクロヘキシル）、−ＣＨ２（フェニル）、−ＣＨ２（ジフルオロフェニル）、−（ＣＨ２）１−２（ジクロロフェニル）、−ＣＨ２（クロロピリジニル）、−ＣＨ２（１−メチル−１Ｈ−インドリル）、−（ＣＨ２）１−３（モルホリニル）、−Ｃ（Ｏ）（シクロヘキシル）、−Ｃ（Ｏ）（ジクロロフェニル）、−Ｃ（Ｏ）（モルホリニル）、−Ｃ（Ｏ）（（モルホリノエトキシ）ピリジニル）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２（ジクロロフェニル）、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）１−３（モルホリニル）、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｓ（フェニル）、−ＣＨ２ＣＨ２Ｓ（フェニル）、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＣＨ３、および／またはモルホリニルから独立して選択される、０〜３個の置換基で置換されている）
である、化合物が含まれる。
【００３４】
一つの実施態様は、式（ＩＩＩ）で示される化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグを提供し、ここで、Ｑは、Ｃ１−６アルキルまたは−（ＣＨ２）１−３（トリメチルシリル）であり、ただし、Ｗは、
【化４７】
2014521595.tif 000049
である。該実施態様において、Ｑが、エチル、ペンチル、または−ＣＨ２ＣＨ２（トリメチルシリル）である、化合物が含まれる。
【００３５】
一つの実施態様は、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグを提供し、ここで、Ｇは−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２である。該実施態様において、Ｇが−Ｎ（ＣＨ３）２である、化合物が含まれる。該実施態様において、Ｑが、ＣｌもしくはＩから選択される０〜１個の置換基で置換されているナフタレニル；−ＣＦ３、−ＣＨ２ＯＨ、もしくは−ＣＨ２ＮＨ２から選択される０〜１個の置換基で置換されている
【化４８】
2014521595.tif 000050
；または
【化４９】
2014521595.tif 000051
である、化合物も含まれる。
【００３６】
一つの実施態様は、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグを提供し、ここで、Ｇは、
【化５０】
2014521595.tif 000052
から選択される二環式ヘテロサイクリルであり、ここで、前記二環式ヘテロサイクリルは、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、−（ＣＨ２）０−３Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ２）１−３ＮＨ２、−（ＣＨ２）１−３Ｎ３、−（ＣＨ２）１−３Ｎ（ＣＨ３）（Ｃ１−４ヒドロキシアルキル）、−（ＣＨ２）１−３Ｎ（ＣＨ３）（（ＣＨ２）１−３ＯＣＨ３）、−（ＣＨ２）１−３Ｏ（ＣＨ２）１−３Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−（ＣＨ２）１−３Ｏ（ＣＨ２）１−３ＯＨ、−（ＣＨ２）１−３Ｏ（ＣＨ２）１−３（Ｃ１−４アルキル）、−（ＣＨ２）１−３Ｏ（ＣＨ２）１−３Ｏ（フェニル）、−（ＣＨ２）１−３Ｏ（ＣＨ２）１−３ＣＨ３、−（ＣＨ２）１−３Ｒｘ、−（ＣＨ２）０−３Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（ＣＨ３）（（ＣＨ２）１−３Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、
【化５１】
2014521595.tif 000053
から独立して選択される、０〜３個の置換基で置換されている。
【００３７】
一つの実施態様は、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグを提供し、ここで、Ｇは、
【化５２】
2014521595.tif 000054
から選択される二環式ヘテロサイクリルであり、ここで、前記二環式ヘテロサイクリルは、Ｂｒ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２Ｎ３、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３）、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ（フェニル）、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２（ピロリジニル）、−ＣＨ２（Ｎ−メチルピペラジニル）、−ＣＨ２（Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジニル）、−ＣＨ２（モルホリニル）、−ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ２）０−１Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３）、
【化５３】
2014521595.tif 000055
から独立して選択される、０〜２個の置換基で置換されている。
【００３８】
一つの実施態様は、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグを提供し、ここで、Ｒ１ａは、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＨ３、ブチル、−ＣＦ３、−（ＣＨ２）２−３ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ２）３Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、−（ＣＨ２）１−３（フェニル）、−（ＣＨ２）２−３（モルホリニル）、−（ＣＨ２）２−３（Ｎ−メチルピペラジニル）、−（ＣＨ２）２ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２（シクロプロピル）、−（ＣＨ２）２ＯＣ（Ｏ）（Ｎ−メチルピペラジニル）、または−（ＣＨ２）２ＯＣ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）２（Ｎ−メチルピペラジニル）である。該実施態様において、Ｒ１ａが、Ｈ、−ＣＨ３、ブチル、−ＣＦ３、−（ＣＨ２）２ＯＨ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ２）２ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２（シクロプロピル）、−（ＣＨ２）２ＯＣ（Ｏ）（Ｎ−メチルピペラジニル）、または−（ＣＨ２）２ＯＣ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２（Ｎ−メチルピペラジニル）である、化合物が含まれる。本実施態様において、Ｒ１が、Ｈ、−ＣＨ３、−（ＣＨ２）２−３ＯＨ、−（ＣＨ２）１−３（フェニル）、−（ＣＨ２）２−３（モルホリニル）、−（ＣＨ２）２−３（Ｎ−メチルピペラジニル）、−（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、−（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２ＯＨ、−（ＣＨ２）３Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、または−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３である、化合物も含まれる。
【００３９】
一つの実施態様は、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグを提供し、ここで、Ｒ１ｂは、Ｈ、−ＣＨ３、ブチル、−ＣＦ３、−（ＣＨ２）２−３ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ２）３Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、−（ＣＨ２）１−３（フェニル）、−（ＣＨ２）２−３（モルホリニル）、−（ＣＨ２）２−３（Ｎ−メチルピペラジニル）、−（ＣＨ２）２ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２（シクロプロピル）、−（ＣＨ２）２ＯＣ（Ｏ）（Ｎ−メチルピペラジニル）、または−（ＣＨ２）２ＯＣ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）２（Ｎ−メチルピペラジニル）である。本実施態様において、Ｒ１ａが、Ｈ、−ＣＨ３、ブチル、−ＣＦ３、−（ＣＨ２）２ＯＨ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ２）２ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２（シクロプロピル）、−（ＣＨ２）２ＯＣ（Ｏ）（Ｎ−メチルピペラジニル）、または−（ＣＨ２）２ＯＣ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２（Ｎ−メチルピペラジニル）である、化合物が含まれる。該実施態様において、Ｒ１が、Ｈ、−ＣＨ３、−（ＣＨ２）２−３ＯＨ、−（ＣＨ２）１−３（フェニル）、−（ＣＨ２）２−３（モルホリニル）、−（ＣＨ２）２−３（Ｎ−メチルピペラジニル）、−（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、−（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２ＯＨ、−（ＣＨ２）３Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、または−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３である、化合物も含まれる。
【００４０】
一つの実施態様は、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグを提供し、ここで、Ｒ２は、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−３ヒドロキシアルキル、−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、または−（ＣＨ２）３Ｎ（ＣＨ３）２である。該実施態様において、Ｒ２がＨである、化合物が含まれる。
【００４１】
一つの実施態様は、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグを提供し、ここで、Ｒ２は、プロピル、−（ＣＨ２）０−２ＯＨ、−Ｏ（ＣＨ３）０−３ＣＨ３、−Ｏ（ＣＨ２）３ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｏ（フェニル）、−Ｏ（クロロフェニル）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、またはフェニルから選択される、０〜１個の置換基で置換されているフェニルである。該実施態様において、Ｒ２が、プロピル、−ＯＨ、−（ＣＨ２）２ＯＨ、−ＯＣＨ３、−Ｏ（ＣＨ２）３ＣＨ３、−Ｏ（ＣＨ２）３ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｏ（フェニル）、−Ｏ（クロロフェニル）、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、およびフェニルから選択される、０〜１個の置換基で置換されているフェニルである、化合物が含まれる。
【００４２】
一つの実施態様は、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグを提供し、ここで、Ｒ３は、−ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、または−ＮＲａＲｂである。該実施態様において、Ｒ３が−Ｎ（Ｃ３−４アルキル）２または−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂである、化合物、例えば、Ｒ３が−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ｎ−ブチル）２または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ｎ−ブチル）２である、化合物が含まれる。該実施態様において、Ｒ３が、−ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、または−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３である、化合物も含まれる。
【００４３】
一つの実施態様は、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグを提供し、ここで、Ｒａは、Ｈ、Ｃ１−５アルキル、またはＣ１−４フルオロアルキルである。該実施態様において、Ｒａが、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、またはＣ３−４フルオロアルキルである、化合物が含まれる。
【００４４】
一つの実施態様は、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグを提供し、ここで、Ｒｂは、Ｃ１−５アルキル、Ｃ３−４フルオロアルキル、−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）Ｏ（ブチル）、−ＣＨ２（シクロプロピル）、−ＣＨ２（ナフタレニル）、−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ（Ｃ１−２ヒドロキシアルキル）２、−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ（ＣＨ２ＯＨ）３、または−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２（Ｎ−メチルピペラジニル）である。該実施態様において、Ｒｂが、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−４フルオロアルキル、−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）Ｏ（ブチル）、−ＣＨ２（ナフタレニル）、−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）２、−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ（ＣＨ２ＯＨ）３、または−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２（Ｎ−メチルピペラジニル）である、化合物が含まれる。該実施態様において、Ｒｂが、Ｃ２−５アルキル、−ＣＨ２（シクロプロピル）、または−ＣＨ２（ジクロロフェニル）である、化合物も含まれる。
【００４５】
一つの実施態様は、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグを提供し、ここで、Ｒｂは−（ＣＨ２）０−２（フェニル）であり、前記フェニルは、Ｃｌ、Ｉ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、−（ＣＨ２）０−２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、フェニル、クロロフェニル、フルオロフェノキシ、クロロフェノキシ、フェニル酢酸、および／または−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）（ピペリジニルカルボン酸）から独立して選択される、０〜２個の置換基で置換されている。該実施態様において、Ｒｂが−（ＣＨ２）０−２（フェニル）であり、前記フェニルが、Ｃｌ、Ｉ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ２）０−２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、フェニル、クロロフェニル、フルオロフェノキシ、クロロフェノキシ、フェニル酢酸、および／または−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）（ピペリジニルカルボン酸）から独立して選択される、０〜２個の置換基で置換されている、化合物が含まれる。
【００４６】
一つの実施態様は、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグを提供し、ここで、Ｒｂは、
【化５４】
2014521595.tif 000056
である。
【００４７】
一つの実施態様は、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグを提供し、ここで、ＲａおよびＲｂは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、プロピルまたは−ＣＨ２ＣＨ２（フェニル）から選択される、０〜１個の置換基で置換されているピロリジニル環を形成する。
【００４８】
一つの実施態様は、式（Ｉ）で示される化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグを提供し、ここで、前記化合物は、Ｎ，Ｎ−ジブチル−４−クロロ−５−メチル−１−（４−（ナフタレン−２−イルスルホニルカルバモイル）−２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（１）；Ｎ，Ｎ−ジブチル−４−クロロ−１−（４−（５−クロロナフタレン−２−イルスルホニルカルバモイル）−２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（２）；Ｎ，Ｎ−ジブチル−４−クロロ−１−（４−（６−（ジメチルアミノ）ナフタレン−２−イルスルホニルカルバモイル）−２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（３）；Ｎ，Ｎ−ジブチル−４−クロロ−１−（４−（５−（ジメチルアミノ）ナフタレン−１−イルスルホニルカルバモイル）−２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（４）；Ｎ，Ｎ−ジブチル−４−クロロ−１−（４−（８−クロロナフタレン−２−イルスルホニルカルバモイル）−２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（５）；Ｎ，Ｎ−ジブチル−４−クロロ−１−（４−（６−クロロナフタレン−２−イルスルホニルカルバモイル）−２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（６）；Ｎ，Ｎ−ジブチル−４−クロロ−１−（４−（８−ヨードナフタレン−２−イルスルホニルカルバモイル）−２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（７）；Ｎ，Ｎ−ジブチル−４−クロロ−１−（４−（８−シアノナフタレン−２−イルスルホニルカルバモイル）−２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（８）；エチル  ７−（Ｎ−（４−（４−クロロ−３−（ジブチルカルバモイル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）ベンゾイル）スルファモイル）−１−ナフトエート（９）；Ｎ，Ｎ−ジブチル−４−クロロ−１−（４−（７−クロロナフタレン−２−イルスルホニルカルバモイル）−２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（１０）；Ｎ，Ｎ−ジブチル−４−クロロ−１−（４−（７−ヨードナフタレン−２−イルスルホニルカルバモイル）−２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（１１）；Ｎ，Ｎ−ジブチル−４−クロロ−５−メチル−１−（４−（５−���トロナフタレン−１−イルスルホニルカルバモイル）−２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（１２）；Ｎ，Ｎ−ジブチル−４−クロロ−５−メチル−１−（４−（５−ニトロナフタレン−２−イルスルホニルカルバモイル）−２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（１３）；Ｎ，Ｎ−ジブチル−４−クロロ−１−（４−（６−クロロナフタレン−２−イルスルホニルカルバモイル）−２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（１４）；Ｎ，Ｎ−ジブチル−４−クロロ−１−（４−（７−シアノナフタレン−２−イルスルホニルカルバモイル）−２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（１５）；エチル  ７−（Ｎ−（４−（４−クロロ−３−（ジブチルカルバモイル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）ベンゾイル）スルファモイル）−２−ナフトエート（１６）；エチル  ７−（Ｎ−（４−（４−クロロ−３−（ジブチルカルバモイル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）ベンゾイル）スルファモイル）−２−ナフトエート（１７）；１−（４−（７−（ベンジルオキシ）ナフタレン−２−イルスルホニルカルバモイル）−２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジブチル−４−クロロ−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（１８）；Ｎ，Ｎ−ジブチル−４−クロロ−１−（４−（８−（３，４−ジクロロベンズアミド）ナフタレン−２−イルスルホニルカルバモイル）−２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（１９）；Ｎ，Ｎ−ジブチル−４−クロロ−５−メチル−１−（４−（７−（４−（メチルスルホニル）ベンジルオキシ）−ナフタレン−２−イルスルホニルカルバモイル）−２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（２０）；Ｎ，Ｎ−ジブチル−４−クロロ−１−（４−（８−（３，４−ジクロロベンジルオキシ）ナフタレン−２−イルスルホニルカルバモイル）−２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（２１）；Ｎ，Ｎ−ジブチル−４−クロロ−１−（４−（７−（３，４−ジクロロベンジルオキシ）ナフタレン−２−イルスルホニルカルバモイル）−２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（２２）；
Ｎ，Ｎ−ジブチル−４−クロロ−５−メチル−１−（４−（７−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）ナフタレン−２−イルスルホニルカルバモイル）−２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（２３）；Ｎ，Ｎ−ジブチル−４−クロロ−１−（４−（７−イソプロポキシナフタレン−２−イルスルホニルカルバモイル）−２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（２４）；Ｎ，Ｎ−ジブチル−４−クロロ−５−メチル−１−（４−（７−（２−フェノキシエトキシ）ナフタレン−２−イルスルホニルカルバモイル）−２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（２５）；４−（（７−（Ｎ−（４−（４−クロロ−３−（ジブチルカルバモイル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）ベンゾイル）スルファモイル）ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）安息香酸メチル（２６）；Ｎ，Ｎ−ジブチル−４−クロロ−５−メチル−１−（４−（８−（２−モルホリノエトキシ）ナフタレン−２−イルスルホニルカルバモイル）−２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（２７）；Ｎ，Ｎ−ジブチル−４−クロロ−１−（４−（７−（２−メトキシエトキシ）ナフタレン−２−イルスルホニルカルバモイル）−２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（２８）；Ｎ，Ｎ−ジブチル−４−クロロ−１−（４−（７−メトキシナフタレン−２−イルスルホニルカルバモイル）−２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（２９）；Ｎ，Ｎ−ジブチル−４−クロロ−１−（４−（７−（２−エトキシエトキシ）ナフタレン−２−イルスルホニルカルバモイル）−２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（３０）；１−（４−（８−ブロモ−５−（ジメチルアミノ）ナフタレン−２−イルスルホニルカルバモイル）−２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジブチル−４−クロロ−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（３１）；Ｎ，Ｎ−ジブチル−４−クロロ−５−メチル−１−（４−（８−（３−モルホリノプロポキシ）ナフタレン−２−イルスルホニルカルバモイル）−２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（３２）；Ｎ，Ｎ−ジブチル−４−クロロ−５−メチル−１−（４−（７−（２−モルホリノエトキシ）ナフタレン−２−イルスルホニルカルバモイル）−２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（３３）；Ｎ，Ｎ−ジブチル−４−クロロ−５−メチル−１−（４−（７−（３−モルホリノプロポキシ）ナフタレン−２−イルスルホニルカルバモイル）−２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（３４）；Ｎ，Ｎ−ジブチル−４−クロロ−５−メチル−１−（４−（７−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ）ナフタレン−２−イルスルホニルカルバモイル）−２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（３５）；Ｎ，Ｎ−ジブチル−４−クロロ−５−メチル−１−（４−（７−（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メトキシ）ナフタレン−２−イルスルホニルカルバモイル）−２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（３６）；Ｎ，Ｎ−ジブチル−４−クロロ−１−（４−（７−（１−（ジメチルアミノ）プロパン−２−イルオキシ）ナフタレン−２−イルスルホニルカルバモイル）−２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（３７）；Ｎ，Ｎ−ジブチル−４−クロロ−５−メチル−１−（４−（（７−（２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エトキシ）ナフタレン−２−スルホンアミド）メチル）−２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（３８）；Ｎ，Ｎ−ジブチル−４−クロロ−１−（４−（７−（３−（ジメチルアミノ）プロポキシ）−ナフタレン−２−イルスルホニルカルバモイル）−２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（３９）；
Ｎ，Ｎ−ジブチル−４−クロロ−５−メチル−１−（４−（７−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）ナフタレン−２−イルスルホニルカルバモイル）−２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（４０）；Ｎ，Ｎ−ジブチル−４−クロロ−５−メチル−１−（４−（７−（３−（ピペリジン−１−イル）プロポキシ）ナフタレン−２−イルスルホニルカルバモイル）−２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（４１）；Ｎ，Ｎ−ジブチル−４−クロロ−５−メチル−１−（４−（７−（３−（ピリジン−４−イル）プロポキシ）ナフタレン−２−イルスルホニルカルバモイル）−２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（４２）；１−（４−（８−ブロモ−５−クロロナフタレン−２−イルスルホニルカルバモイル）−２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジブチル−４−クロロ−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（４３）；Ｎ，Ｎ−ジブチル−４−クロロ−１−（４−（５，８−ジクロロナフタレン−２−イルスルホニルカルバモイル）−２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（４４）；７−（Ｎ−（４−（４−クロロ−３−（ジブチルカルバモイル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）ベンゾイル）スルファモイル）−１−ナフトエ酸（４５）；Ｎ，Ｎ−ジブチル−４−クロロ−５−メチル−１−（４−（７−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）ナフタレン−２−イルスルホニルカルバモイル）−２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（４６）；Ｎ，Ｎ−ジブチル−４−クロロ−５−メチル−１−（４−（７−（モルホリン−４−カルボニル）ナフタレン−２−イルスルホニルカルバモイル）−２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（４７）；Ｎ，Ｎ−ジブチル−４−クロロ−１−（４−（７−（ジメチルカルバモイル）ナフタレン−２−イルスルホニルカルバモイル）−２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（４８）；４−（（７−（Ｎ−（４−（４−クロロ−３−（ジブチルカルバモイル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）ベンゾイル）スルファモイル）ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）安息香酸（４９）；Ｎ，Ｎ−ジブチル−４−クロロ−１−（４−（７−（２−ヒドロキシエトキシ）ナフタレン−２−イルスルホニルカルバモイル）−２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（５０）；Ｎ，Ｎ−ジブチル−４−クロロ−１−（４−（７−ヒドロキシナフタレン−２−イルスルホニルカルバモイル）−２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（５１）；Ｎ，Ｎ−ジブチル−４−クロロ−１−（４−（インドリン−５−イルスルホニルカルバモイル）−２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（５２）；Ｎ，Ｎ−ジブチル−４−クロロ−１−（４−（１−エチルインドリン−５−イルスルホニルカルバモイル）−２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（５３）；１−（４−（１Ｈ−インドール−５−イルスルホニルカルバモイル）−２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジブチル−４−クロロ−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（５４）；Ｎ，Ｎ−ジブチル−４−クロロ−１−（４−（１−（シクロヘキサンカルボニル）インドリン−５−イルスルホニルカルバモイル）−２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（５５）；Ｎ，Ｎ−ジブチル−４−クロロ−１−（４−（１−エチル−１Ｈ−インドール−５−イルスルホニルカルバモイル）−２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（５６）；Ｎ，Ｎ−ジブチル−４−クロロ−１−（４−（１−（シクロヘキシルメチル）インドリン−５−イルスルホニルカルバモイル）−２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（５７）；Ｎ，Ｎ−ジブチル−４−クロロ−１−（４−（１−（３，４−ジクロロベンゾイル）インドリン−５−イルスルホニルカルバモイル）−２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（５８）；Ｎ，Ｎ−ジブチル−４−クロロ−１−（４−（１−（３，４−ジクロロベンジル）インドリン−５−イルスルホニルカルバモイル）−２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）フェニル）−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（５９）；
１−（４−（１−アセチルインドリン−６−イルスルホニルカルバモイル）−２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジブチル−４−クロロ−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（６０）；１−（４−（１−ベンジルインドリン−５−イルスルホニルカルバモイル）−２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジブチル−４−クロロ−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（６１）；Ｎ，Ｎ−ジブチル−４−クロロ−１−（４−（１−（３，４−ジフルオロベンジル）インドリン−５−イルスルホニルカルバモイル）−２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（６２）；Ｎ，Ｎ−ジブチル−４−クロロ−１−（４−（１−エチルインドリン−６−イルスルホニルカルバモイル）−２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（６３）；Ｎ，Ｎ−ジブチル−４−クロロ−１−（４−（１−（２−（３，４−ジクロロフェニル）アセチル）インドリン−５−イルスルホニルカルバモイル）−２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（６４）；Ｎ，Ｎ−ジブチル−４−クロロ−１−（４−（１−（３，４−ジクロロフェネチル）インドリン−５−イルスルホニルカルバモイル）−２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（６５）；Ｎ，Ｎ−ジブチル−４−クロロ−５−メチル−１−（４−（１−（２−（フェニルチオ）アセチル）インドリン−５−イルスルホニルカルバモイル）−２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（６６）；Ｎ，Ｎ−ジブチル−４−クロロ−５−メチル−１−（４−（１−（２−（フェニルチオ）エチル）インドリン−５−イルスルホニルカルバモイル）−２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（６７）；Ｎ，Ｎ−ジブチル−４−クロロ−１−（４−（１−（３，４−ジクロロベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イルスルホニルカルバモイル）−２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（６８）；Ｎ，Ｎ−ジブチル−４−クロロ−１−（４−（１−（（６−クロロピリジン−２−イル）メチル）インドリン−５−イルスルホニルカルバモイル）−２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（６９）；Ｎ，Ｎ−ジブチル−４−クロロ−５−メチル−１−（４−（１−（（１−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）メチル）インドリン−５−イルスルホニルカルバモイル）−２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（７０）；１−（４−（５−ブロモ−１−エチルインドリン−６−イルスルホニルカルバモイル）−２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジブチル−４−クロロ−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（７１）；１−（４−（５−ブロモ−１−（３，４−ジクロロベンジル）インドリン−６−イルスルホニルカルバモイル）−２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジブチル−４−クロロ−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（７２）；５−（Ｎ−（４−（４−クロロ−３−（ジブチルカルバモイル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）ベンゾイル）スルファモイル）−１−（３，４−ジクロロベンジル）インドリン−２−カルボン酸メチル（７３）；Ｎ，Ｎ−ジブチル−４−クロロ−５−メチル−１−（４−（１−（モルホリン−４−カルボニル）インドリン−５−イルスルホニルカルバモイル）−２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（７４）；
Ｎ，Ｎ−ジブチル−４−クロロ−５−メチル−１−（４−（１−（２−モルホリノアセチル）インドリン−５−イルスルホニルカルバモイル）−２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（７５）；１−（４−（７−ブロモ−１−エチルインドリン−５−イルスルホニルカルバモイル）−２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジブチル−４−クロロ−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（７６）；Ｎ，Ｎ−ジブチル−４−クロロ−５−メチル−１−（４−（１−（２−モルホリノエチル）インドリン−５−イルスルホニルカルバモイル）−２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（７７）；Ｎ，Ｎ−ジブチル−４−クロロ−５−メチル−１−（４−（１−（（２−（２−モルホリノエトキシ）ピリジン−３−イル）メチル）インドリン−５−イルスルホニルカルバモイル）−２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（７８）；１−（４−（３−ブロモ−１Ｈ−インドール−５−イルスルホニルカルバモイル）−２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジブチル−４−クロロ−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（７９）；１−（４−（３−ブロモ−１−エチル−１Ｈ−インドール−５−イルスルホニルカルバモイル）−２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジブチル−４−クロロ−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（８０）；Ｎ，Ｎ−ジブチル−４−クロロ−５−メチル−１−（４−（１−（３−モルホリノプロパノイル）インドリン−５−イルスルホニルカルバモイル）−２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（８１）；Ｎ，Ｎ−ジブチル−４−クロロ−５−メチル−１−（４−（１−（３−モルホリノプロピル）−１Ｈ−インドール−５−イルスルホニルカルバモイル）−２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（８２）；Ｎ，Ｎ−ジブチル−４−クロロ−１−（４−（３−クロロ−１−エチル−１Ｈ−インドール−５−イルスルホニルカルバモイル）−２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（８３）；Ｎ，Ｎ−ジブチル−４−クロロ−１−（４−（１−エチル−３−ヨード−１Ｈ−インドール−５−イルスルホニルカルバモイル）−２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（８４）；Ｎ，Ｎ−ジブチル−４−クロロ−１−（４−（３，７−ジブロモ−１−エチル−１Ｈ−インドール−５−イルスルホニルカルバモイル）−２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（８５）；Ｎ，Ｎ−ジブチル−４−クロロ−１−（４−（インドリン−６−イルスルホニルカルバモイル）−２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（８６）；（Ｅ）−１−（４−（５−（ブタ−１−エニル）−１−エチルインドリン−６−イルスルホニルカルバモイル）−２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジブチル−４−クロロ−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（８７）；Ｎ，Ｎ−ジブチル−４−クロロ−１−（４−（１−エチル−５−モルホリノインドリン−６−イルスルホニルカルバモイル）−２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（８８）；（Ｅ）−Ｎ，Ｎ−ジブチル−４−クロロ−１−（４−（１−エチル−５−（プロプ−１−エニル）インドリン−６−イルスルホニルカルバモイル）−２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（８９）；Ｎ，Ｎ−ジブチル−４−クロロ−１−（４−（１−（３，４−ジクロロベンジル）インドリン−６−イルスルホニルカルバモイル）−２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（９０）；Ｎ，Ｎ−ジブチル−４−クロロ−１−（２−（（Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）−４−（ナフタレン−２−イルスルホニルカルバモイル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（９１）；
１−（２−（（Ｓ）−３−（アミノメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）−４−（ナフタレン−２−イルスルホニルカルバモイル）フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジブチル−４−クロロ−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（９２）；（３Ｒ）−２−（２−（４−クロロ−３−（ジブチルカルバモイル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−（ナフタレン−２−イルスルホニルカルバモイル）ベンゾイル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸（９３）；（３Ｓ）−２−（２−（４−クロロ−３−（ジブチルカルバモイル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−（ナフタレン−２−イルスルホニルカルバモイル）ベンゾイル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸（９４）；Ｎ，Ｎ−ジブチル−４−クロロ−１−（２−（（Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）−４−（ナフタレン−２−イルスルホニルカルバモイル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（９５）；Ｎ，Ｎ−ジブチル−４−クロロ−１−（２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−３−カルボニル）−４−（ナフタレン−２−イルスルホニルカルバモイル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（９６）；Ｎ，Ｎ−ジブチル−４−クロロ−５−メチル−１−（２−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）−４−（ナフタレン−２−イルスルホニルカルバモイル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（９７）；Ｎ，Ｎ−ジブチル−４−クロロ−１−（２−（４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）−４−（ナフタレン−２−イルスルホニルカルバモイル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（９８）；１−（２−（７−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）−４−（ナフタレン−２−イルスルホニルカルバモイル）フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジブチル−４−クロロ−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（９９）；２−（２−（４−クロロ−３−（ジブチルカルバモイル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−（ナフタレン−２−イルスルホニルカルバモイル）ベンゾイル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−カルボン酸（１００）；Ｎ，Ｎ−ジブチル−４−クロロ−５−メチル−１−（４−（ナフタレン−２−イルスルホニルカルバモイル）−２−（７−（トリフルオロメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（１０１）；１−（２−（３−ブロモ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６−カルボニル）−４−（ナフタレン−２−イルスルホニルカルバモイル）フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジブチル−４−クロロ−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（１０２）；Ｎ，Ｎ−ジブチル−４−クロロ−５−メチル−１−（４−（ナフタレン−２−イルスルホニルカルバモイル）−２−（１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−３−カルボニル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（１０３）；Ｎ，Ｎ−ジブチル−４−クロロ−１−（２−（１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］チアジン−３−カルボニル）−４−（ナフタレン−２−イルスルホニルカルバモイル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（１０４）；Ｎ，Ｎ−ジブチル−４−クロロ−１−（２−（（Ｓ）−３−（（３−メトキシプロポキシ）メチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）−４−（ナフタレン−２−イルスルホニルカルバモイル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（１０５）；Ｎ，Ｎ−ジブチル−４−クロロ−５−メチル−１−（２−（（Ｓ）−３−（（１−メチルピペリジン−４−イルアミノ）メチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）−４−（ナフタレン−２−イルスルホニルカルバモイル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（１０６）；Ｎ，Ｎ−ジブチル−４−クロロ−５−メチル−１−（４−（ナフタレン−２−イルスルホニルカルバモイル）−２−（（Ｓ）−３−（（ピペリジン−４−イルアミノ）メチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（１０７）；Ｎ，Ｎ−ジブチル−４−クロロ−１−（２−（（Ｓ）−３−（（ジメチルアミノ）メチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）−４−（ナフタレン−２−イルスルホニルカルバモイル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（１０８）；Ｎ，Ｎ−ジブチル−４−クロロ−５−メチル−１−（２−（（Ｓ）−３−（モルホリノメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）−４−（ナフタレン−２−イルスルホニルカルバモイル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（１０９）；Ｎ，Ｎ−ジブチル−４−クロロ−１−（２−（（Ｓ）−３−（（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）メチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）−４−（ナフタレン−２−イルスルホニルカルバモイル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（１１０）；Ｎ，Ｎ−ジブチル−４−クロロ−５−メチル−１−（４−（ナフタレン−２−イルスルホニルカルバモイル）−２−（（Ｓ）−３−（ピロリジン−１−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（１１１）；Ｎ，Ｎ−ジブチル−４−クロロ−５−メチル−１−（２−（（Ｓ）−３−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）−４−（ナフタレン−２−イルスルホニルカルバモイル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（１１２）；Ｎ，Ｎ−ジブチル−４−クロロ−１−（２−（（Ｓ）−３−（（（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ）−メチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）−４−（ナフタレン−２−イルスルホニルカルバモイル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（１１３）；Ｎ，Ｎ−ジブチル−４−クロロ−１−（２−（（Ｓ）−３−（（（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ）−メチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）−４−（ナフタレン−２−イルスルホニルカルバモイル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（１１４）；
Ｎ，Ｎ−ジブチル−４−クロロ−１−（２−（（Ｓ）−３−（（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）メチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）−４−（ナフタレン−２−イルスルホニルカルバモイル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（１１５）；Ｎ，Ｎ−ジブチル−４−クロロ−１−（２−（（Ｓ）−３−（（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）メチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）−４−（ナフタレン−２−イルスルホニルカルバモイル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（１１６）；１−（２−（（Ｓ）−３−（（２−（ベンジルオキシ）エトキシ）メチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）−４−（ナフタレン−２−イルスルホニルカルバモイル）フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジブチル−４−クロロ−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（１１７）；Ｎ，Ｎ−ジブチル−４−クロロ−５−メチル−１−（２−（３−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）−４−（ナフタレン−２−イルスルホニルカルバモイル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（１１８）；Ｎ，Ｎ−ジブチル−４−クロロ−１−（２−（（Ｓ）−３−（（２−ヒドロキシエトキシ）メチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）−４−（ナフタレン−２−イルスルホニルカルバモイル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（１１９）；Ｎ，Ｎ−ジブチル−４−クロロ−１−（２−（３−（ジメチルアミノ）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］ジアゼピン−２−カルボニル）−４−（ナフタレン−２−イルスルホニルカルバモイル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（１２０）；（Ｚ）−Ｎ，Ｎ−ジブチル−４−クロロ−１−（２−（３−（（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］ジアゼピン−２−カルボニル）−４−（ナフタレン−２−イルスルホニルカルバモイル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（１２１）；３−（４−（Ｎ−ブチル−４−クロロ−５−メチル−１−（４−（ナフタレン−２−イルスルホニルカルバモイル）−２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド）フェニル）プロパン酸（１２２）；Ｎ−ブチル−４−クロロ−Ｎ−（４−ヨードフェニル）−５−メチル−１−（４−（ナフタレン−２−イルスルホニルカルバモイル）−２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（１２３）；１−（３−（４−（Ｎ−ブチル−４−クロロ−５−メチル−１−（４−（ナフタレン−２−イルスルホニルカルバモイル）−２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド）フェニル）プロパノイル）ピペリジン−４−カルボン酸（１２４）；４−クロロ−Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）−Ｎ，５−ジメチル−１−（４−（ナフタレン−２−イルスルホニルカルバモイル）−２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（１２５）；Ｎ−ブチル−４−クロロ−Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）−５−メチル−１−（４−（ナフタレン−２−イルスルホニルカルバモイル）−２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（１２６）；Ｎ−ブチル−４−クロロ−Ｎ−（３，４−ジクロロフェネチル）−５−メチル−１−（４−（ナフタレン−２−イルスルホニルカルバモイル）−２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（１２７）；Ｎ−ブチル−４−クロロ−５−メチル−１−（４−（ナフタレン−２−イルスルホニルカルバモイル）−２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）フェニル）−Ｎ−（４，４，４−トリフルオロブチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（１２８）；４−クロロ−５−メチル−１−（４−（ナフタレン−２−イルスルホニルカルバモイル）−２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）フェニル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４，４，４−トリフルオロブチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（１２９）；４−クロロ−５−メチル−１−（４−（ナフタレン−２−イルスルホニルカルバモイル）−２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）フェニル）−Ｎ，Ｎ−ビス（３，３，３−トリフルオロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（１３０）；Ｎ−ブチル−４−クロロ−Ｎ−（３−イソプロポキシベンジル）−５−メチル−１−（４−（ナフタレン−２−イルスルホニルカルバモイル）−２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（１３１）；Ｎ−ブチル−４−クロロ−Ｎ−（３−（４−クロロフェノキシ）ベンジル）−５−メチル−１−（４−（ナフタレン−２−イルスルホニルカルバモイル）−２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（１３２）；Ｎ−（４−ブトキシベンジル）−Ｎ−ブチル−４−クロロ−５−メチル−１−（４−（ナフタレン−２−イルスルホニルカルバモイル）−２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（１３３）；Ｎ−ブチル−４−クロロ−Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１−（４−（ナフタレン−２−イルスルホニルカルバモイル）−２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（１３４）；Ｎ−ブチル−４−クロロ−Ｎ−（３−クロロベンジル）−５−メチル−１−（４−（ナフタレン−２−イルスルホニルカルバモイル）−２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（１３５）；Ｎ−ブチル−４−クロロ−Ｎ−（４−クロロベンジル）−５−メチル−１−（４−（ナフタレン−２−イルスルホニルカルバモイル）−２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（１３６）；Ｎ−ブチル−４−クロロ−Ｎ−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−５−メチル−１−（４−（ナフタレン−２−イルスルホニルカルバモイル）−２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（１３７）；Ｎ−ブチル−４−クロロ−Ｎ−（４−（４−クロロフェノキシ）フェニル）−５−メチル−１−（４−（ナフタレン−２−イルスルホニルカルバモイル）−２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（１３８）；
Ｎ−ブチル−４−クロロ−５−メチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−１−（４−（ナフタレン−２−イルスルホニルカルバモイル）−２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（１３９）；Ｎ−ブチル−４−クロロ−Ｎ−（３，４−ジメトキシフェニル）−５−メチル−１−（４−（ナフタレン−２−イルスルホニルカルバモイル）−２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（１４０）；Ｎ−ブチル−４−クロロ−Ｎ−（４−イソプロポキシフェニル）−５−メチル−１−（４−（ナフタレン−２−イルスルホニルカルバモイル）−２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（１４１）；Ｎ−ブチル−４−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−４−メチルフェニル）−５−メチル−１−（４−（ナフタレン−２−イルスルホニルカルバモイル）−２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（１４２）；Ｎ−（ビフェニル−４−イル）−Ｎ−ブチル−４−クロロ−５−メチル−１−（４−（ナフタレン−２−イルスルホニルカルバモイル）−２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（１４３）；Ｎ−ブチル−４−クロロ−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−５−メチル−１−（４−（ナフタレン−２−イルスルホニルカルバモイル）−２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（１４４）；Ｎ−ブチル−４−クロロ−Ｎ−（３−メトキシフェニル）−５−メチル−１−（４−（ナフタレン−２−イルスルホニルカルバモイル）−２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（１４５）；Ｎ−ブチル−Ｎ−（３−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−４−クロロ−５−メチル−１−（４−（ナフタレン−２−イルスルホニルカルバモイル）−２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（１４６）；Ｎ−（ビフェニル−３−イル）−Ｎ−ブチル−４−クロロ−５−メチル−１−（４−（ナフタレン−２−イルスルホニルカルバモイル）−２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（１４７）；Ｎ−ブチル−Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−４−クロロ−５−メチル−１−（４−（ナフタレン−２−イルスルホニルカルバモイル）−２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（１４８）；Ｎ−ブチル−４−クロロ−Ｎ−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）−５−メチル−１−（４−（ナフタレン−２−イルスルホニルカルバモイル）−２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（１４９）；Ｎ−ブチル−４−クロロ−Ｎ−（３−イソプロポキシフェニル）−５−メチル−１−（４−（ナフタレン−２−イルスルホニルカルバモイル）−２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（１５０）；Ｎ−ブチル−４−クロロ−５−メチル−Ｎ−（ナフタレン−２−イルメチル）−１−（４−（ナフタレン−２−イルスルホニルカルバモイル）−２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（１５１）；Ｎ−ブチル−４−クロロ−Ｎ−（３’−クロロビフェニル−３−イル）−５−メチル−１−（４−（ナフタレン−２−イルスルホニルカルバモイル）−２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（１５２）；Ｎ−ブチル−４−クロロ−Ｎ−（４’−クロロビフェニル−３−イル）−５−メチル−１−（４−（ナフタレン−２−イルスルホニルカルバモイル）−２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（１５３）；４−（Ｎ−ブチル−４−クロロ−５−メチル−１−（４−（ナフタレン−２−イルスルホニルカルバモイル）−２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド）安息香酸メチル（１５４）；４−（Ｎ−ブチル−４−クロロ−５−メチル−１−（４−（ナフタレン−２−イルスルホニルカルバモイル）−２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド）ベンジル  プロピオネート（１５５）；Ｎ−ブチル−４−クロロ−５−メチル−１−（４−（ナフタレン−２−イルスルホニルカルバモイル）−２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）フェニル）−Ｎ−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（１５６）；Ｎ−ベンジル−Ｎ−ブチル−４−クロロ−５−メチル−１−（４−（ナフタレン−２−イルスルホニルカルバモイル）−２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（１５７）；Ｎ−ブチル−４−クロロ−５−メチル−Ｎ−（３−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチルアミノ）−３−オキソプロピル）−１−（４−（ナフタレン−２−イルスルホニルカルバモイル）−２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（１５８）；Ｎ−ブチル−４−クロロ−Ｎ−（３−（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イルアミノ）−３−オキソプロピル）−５−メチル−１−（４−（ナフタレン−２−イルスルホニルカルバモイル）−２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（１５９）；Ｎ−ブチル−４−クロロ−Ｎ−（３−（１，３−ジヒド���キシ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−２−イルアミノ）−３−オキソプロピル）−５−メチル−１−（４−（ナフタレン−２−イルスルホニルカルバモイル）−２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（１６０）；４−（Ｎ−ブチル−４−クロロ−５−メチル−１−（４−（ナフタレン−２−イルスルホニルカルバモイル）−２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド）安息香酸（１６１）；２−（４−（Ｎ−ブチル−４−クロロ−５−メチル−１−（４−（ナフタレン−２−イルスルホニルカルバモイル）−２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド）フェニル）酢酸（１６２）；４−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジブチル−５−メチル−１−（４−（ナフタレン−２−イルスルホニルカルバモイル）−２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（１６３）；Ｎ，Ｎ−ジブチル−５−メチル−１−（４−（ナフタレン−２−イルスルホニルカルバモイル）−２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（１６４）；Ｎ，Ｎ−ジブチル−４−（ヒドロキシメチル）−５−メチル−１−（４−（ナフタレン−２−イルスルホニルカルバモイル）−２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（１６５）；３−（３−（ジブチルカルバモイル）−５−メチル−１−（４−（ナフタレン−２−イルスルホニルカルバモイル）−２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）プロパン酸（１６６）；Ｎ，Ｎ−ジブチル−４−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−５−メチル−１−（４−（ナフタレン−２−イルスルホニルカルバモイル）−２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（１６７）；Ｎ，Ｎ−ジブチル−１−（４−（ナフタレン−２−イルスルホニルカルバモイル）−２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（１６８）；Ｎ，Ｎ−ジブチル−４−クロロ−１−（４−（ナフタレン−２−イルスルホニルカルバモイル）−２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（１６９）；Ｎ，Ｎ−ジブチル−４−クロロ−５−（２−ヒドロキシエチル）−１−（４−（ナフタレン−２−イルスルホニルカルバモイル）−２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（１７０）；２−（４−クロロ−３−（ジブチルカルバモイル）−１−（４−（ナフタレン−２−イルスルホニルカルバモイル）−２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カル���ニル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）酢酸（１７１）；Ｎ，Ｎ−ジブチル−４−クロロ−５−（２−（シクロプロパンスルホンアミド）−２−オキソエチル）−１−（４−（ナフタレン−２−イルスルホニルカルバモイル）−２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（１７２）；２−（４−クロロ−３−（ジブチルカルバモイル）−１−（４−（ナフタレン−２−イルスルホニルカルバモイル）−２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）エチル  カルバメート（１７３）；４−メチルピペラジン−１−カルボン酸２−（４−クロロ−３−（ジブチルカルバモイル）−１−（４−（ナフタレン−２−イルスルホニルカルバモイル）−２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）エチル（１７４）；２−（４−クロロ−３−（ジブチルカルバモイル）−１−（４−（ナフタレン−２−イルスルホニルカルバモイル）−２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）エチル  ２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチルカルバメート（１７５）；３−（Ｎ−ブチル−４−クロロ−１−（４−（７−ヨードナフタレン−２−イルスルホニルカルバモイル）−２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１７６）；Ｎ，Ｎ−ジブチル−４−クロロ−１−（４−（８−クロロナフタレン−２−イルスルホニルカルバモイル）−２−（（Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（１７７）；Ｎ−ブチル−４−クロロ−Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）−１−（４−（８−（エチルスルホニル）ナフタレン−２−イルスルホニルカルバモイル）−２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（１７８）；Ｎ−ブチル−４−クロロ−Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）−１−（４−（７−ヨードナフタレン−２−イルスルホニルカル
バモイル）−２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（１７９）；Ｎ−ブチル−４−クロロ−Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）−５−メチル−１−（４−（７−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）ナフタレン−２−イルスルホニルカルバモイル）−２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（１８０）；Ｎ−ブチル−４−クロロ−１−（４−（８−クロロナフタレン−２−イルスルホニルカルバモイル）−２−（（Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）フェニル）−Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（１８１）；Ｎ−ブチル−４−クロロ−１−（４−（８−クロロナフタレン−２−イルスルホニルカルバモイル）−２−（（Ｓ）−３−（（（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ）メチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）フェニル）−Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（１８２）；Ｎ，Ｎ−ジブチル−４−クロロ−１−（２−（（Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）−４−（８−（２−モルホリノエトキシ）ナフタレン−２−イルスルホニルカルバモイル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（１８３）；
Ｎ，Ｎ−ジブチル−４−クロロ−１−（２−（（Ｓ）−３−（（ジメチルアミノ）メチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）−４−（８−（２−モルホリノエトキシ）ナフタレン−２−イルスルホニルカルバモイル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（１８４）；Ｎ，Ｎ−ジブチル−４−クロロ−５−メチル−１−（４−（８−（２−モルホリノエトキシ）ナフタレン−２−イルスルホニルカルバモイル）−２−（（Ｓ）−３−（モルホリノメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（１８５）；Ｎ−ブチル−４−クロロ−Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）−５−メチル−１−（４−（８−（２−モルホリノエトキシ）ナフタレン−２−イルスルホニルカルバモイル）−２−（（Ｓ）−３−（モルホリノメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（１８６）；Ｎ−ブチル−４−クロロ−Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）−１−（２−（（Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）−４−（８−（２−モルホリノエトキシ）ナフタレン−２−イルスルホニルカルバモイル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（１８７）；１−（２−（（Ｓ）−３−（アミノメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）−４−（８−（２−モルホリノエトキシ）ナフタレン−２−イルスルホニルカルバモイル）フェニル）−Ｎ−ブチル−４−クロロ−Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（１８８）；Ｎ，Ｎ−ジブチル−４−クロロ−１−（４−（１−（３，４−ジクロロベンジル）インドリン−５−イルスルホニルカルバモイル）−２−（（Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（１８９）；Ｎ，Ｎ−ジブチル−４−クロロ−１−（４−（１−エチルインドリン−５−イルスルホニルカルバモイル）−２−（（Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（１９０）；４−（４−クロロ−３−（ジブチルアミノ）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（ナフタレン−２−イルスルホニル）−３−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）ベンズアミド（１９１）；４−（４−クロロ−３−（ジプロピルアミノ）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−（（Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）−Ｎ−（ナフタレン−２−イルスルホニル）ベンズアミド（１９２）；４−（４−クロロ−３−（ジプロピルアミノ）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（８−クロロナフタレン−２−イルスルホニル）−３−（（Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）ベンズアミド（１９３）；３−（（Ｓ）−３−（アミノメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）−４−（４−クロロ−３−（ジプロピルアミノ）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（８−クロロナフタレン−２−イルスルホニル）ベンズアミド（１９４）；４−（４−クロロ−３−（ジプロピルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（８−クロロナフタレン−２−イルスルホニル）−３−（（Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）ベンズアミド（１９５）；４−（４−クロロ−３−（ジプロピルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（８−クロロナフタレン−２−イルスルホニル）−３−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）ベンズアミド（１９６）；３−（Ｎ−ブチル−４−クロロ−１−（４−（１−（３，４−ジクロロベンジル）インドリン−５−イルスルホニルカルバモイル）−２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド）プロパン酸（１９７）；
Ｎ，Ｎ−ジブチル−４−クロロ−１−（４−（１−（３，４−ジクロロベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イルスルホニルカルバモイル）−２−（（Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（１９８）；１−（４−（３−ブロモ−１−（３，４−ジクロロベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イルスルホニルカルバモイル）−２−（（Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジブチル−４−クロロ−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（１９９）；Ｎ−ブチル−４−クロロ−１−（４−（１−（３，４−ジクロロベンジル）インドリン−５−イルスルホニルカルバモイル）−２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）フェニル）−５−メチル−Ｎ−（３−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチルアミノ）−３−オキソプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（２００）；１−（２−（（Ｓ）−３−（アミノメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）−４−（３−ブロモ−１−（３，４−ジクロロベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イルスルホニルカルバモイル）フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジブチル−４−クロロ−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（２０１）；Ｎ，Ｎ−ジブチル−４−クロロ−１−（４−（８−クロロナフタレン−２−イルスルホニルカルバモイル）−２−（（Ｓ）−３−（（３−メトキシプロポキシ）メチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（２０２）；１−（２−（（Ｓ）−３−（アミノメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）−４−（８−クロロナフタレン−２−イルスルホニルカルバモイル）フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジブチル−４−クロロ−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（２０３）；（Ｚ）−Ｎ−（８−ブロモ−５−クロロナフタレン−２−イルスルホニル）−４−（４−クロロ−３−（ジプロピルアミノ）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−（３−（ジメチルアミノ）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］ジアゼピン−２−カルボニル）ベンズアミド（２０４）；１−（４−（７−ブロモ−１−エチルインドリン−５−イルスルホニルカルバモイル）−２−（（Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジブチル−４−クロロ−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（２０５）；４−クロロ−１−（４−（１−エチルインドリン−５−イルスルホニルカルバモイル）−２−（（Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）フェニル）−５−メチル−Ｎ，Ｎ−ジプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（２０６）；Ｎ−（８−ブロモ−５−クロロナフタレン−２−イルスルホニル）−４−（４−クロロ−３−（ジプロピルアミノ）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−（（Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）ベンズアミド（２０７）；１−（４−（７−ブロモ−１−エチル−１Ｈ−インドール−５−イルスルホニルカルバモイル）−２−（（Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジブチル−４−クロロ−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（２０８）；１−（４−（７−ブロモ−１−エチルインドリン−５−イルスルホニルカルバモイル）−２−（（Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）フェニル）−４−クロロ−５−メチル−Ｎ，Ｎ−ジプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（２０９）；Ｎ，Ｎ−ジブチル−４−クロロ−１−（４−（３，７−ジブロモ−１−エチル−１Ｈ−インドール−５−イルスルホニルカルバモイル）−２−（（Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（２１０）；１−（２−（６−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）−４−（１−（３，４−ジクロロベンジル）インドリン−５−イルスルホニルカルバモイル）フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジブチル−４−クロロ−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（２１１）；Ｎ，Ｎ−ジブチル−４−クロロ−１−（４−（１−（３，４−ジクロロベンジル）インドリン−５−イルスルホニルカルバモイル）−２−（６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（２１２）；２−（４’−（（Ｎ−ブチル−４−クロロ−１−（４−（１−（３，４−ジクロロベンジル）インドリン−５−イルスルホニルカルバモイル）−２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド）メチル）ビフェニル−４−イル）酢酸（２１３）；２−（４’−（（４−クロロ−１−（４−（１−（３，４−ジクロロベンジル）インドリン−５−イルスルホニルカルバモイル）−２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド）メチル）ビフェニル−４−イル）酢酸（２１４）；４−（３−（ジブチルカルバモイル）−１−（４−（１−（３，４−ジクロロベンジル）インドリン−５−イルスルホニルカルバモイル）−２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）安息香酸（２１５）；４−クロロ−１−（４−（１−（３，４−ジクロロベンジル）インドリン−５−イルスルホニルカルバモイル）−２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）フェニル）−５−メチル−Ｎ，Ｎ−ジプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（２１６）；１−（４−（８−ブロモ−５−クロロナフタレン−２−イルスルホニルカルバモイル）−２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）フェニル）−Ｎ−ブチル−４−クロロ−Ｎ−（４’−クロロビフェニル−３−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（２１７）；１−（４−（８−ブロモ−５−クロロナフタレン−２−イルスルホニルカルバモイル）−２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）フェニル）−Ｎ−ブチル−４−クロロ−Ｎ−（３’−クロロビフェニル−３−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（２１８）；Ｎ−ブチル−４−クロロ−Ｎ−（（４’−クロロビフェニル−４−イル）メチル）−１−（４−（１−（３，４−ジクロロベンジル）インドリン−５−イルスルホニルカルバモイル）−２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（２１９）；Ｎ−ブチル−４−クロロ−Ｎ−（４−（４−クロロフェノキシ）フェニル）−１−（４−（１−（３，４−ジクロロベンジル）インドリン−５−イルスルホニルカルバモイル）−２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（２２０）；Ｎ−ブチル−４−クロロ−Ｎ−（４’−クロロビフェニル−３−イル）−１−（４−（５，８−ジクロロナフタレン−２−イルスルホニルカルバモイル）−２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（２２１）；Ｎ−ブチル−４−クロロ−Ｎ−（３’−クロロビフェニル−３−イル）−１−（４−（５，８−ジクロロナフタレン−２−イルスルホニルカルバモイル）−２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（２２２）；１−（４−（（（１−（（２−アミノエチル）チオ）イソキノリン−６−イル）スルホニル）カルバモイル）−２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジブチル−４−クロロ−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（３３０）；および２−（（６−（Ｎ−（４−（４−クロロ−３−（ジブチルカルバモイル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）ベンゾイル）スルファモイル）イソキノリン−１−イル）チオ）酢酸（３３１）から選択される。
【００４９】
一つの実施態様は、式（Ｉ）で示される化合物、その医薬的に許容される塩またはプロドラッグを提供し、ここで、前記化合物は、５−ブチル−４−（４−（ナフタレン−２−イルスルホニルカルバモイル）−２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）フェニル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル（２２３）；５−メチル−４−（４−（ナフタレン−２−イルスルホニルカルバモイル）−２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）フェニル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル（２２４）；５−ブチル−１−（４−メトキシフェニル）−４−（４−（ナフタレン−２−イルスルホニルカルバモイル）−２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル（２２５）；５−ブチル−１−（４−イソプロピルフェニル）−４−（４−（ナフタレン−２−イルスルホニルカルバモイル）−２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル（２２６）；５−ブチル−４−（４−（ナフタレン−２−イルスルホニルカルバモイル）−２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）フェニル）−１−（３−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル（２２７）；５−ブチル−４−（４−（ナフタレン−２−イルスルホニルカルバモイル）−２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）フェニル）−１−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル（２２８）；５−ブチル−１−（４−（４−クロロフェノキシ）フェニル）−４−（４−（ナフタレン−２−イルスルホニルカルバモイル）−２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル（２２９）；５−ブチル−１−（４−（３−クロロフェノキシ）フェニル）−４−（４−（ナフタレン−２−イルスルホニルカルバモイル）−２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル（２３０）；１−（４−ブトキシフェニル）−５−ブチル−４−（４−（ナフタレン−２−イルスルホニルカルバモイル）−２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル（２３１）；５−ブチル−１−（４−（２−ヒドロキシエチル）フェニル）−４−（４−（ナフタレン−２−イルスルホニルカルバモイル）−２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル（２３２）；１−（４−（アリルオキシ）フェニル）−５−ブチル−４−（４−（ナフタレン−２−イルスルホニルカルバモイル）−２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル（２３３）；１−（ビフェニル−４−イル）−５−ブチル−４−（４−（ナフタレン−２−イルスルホニルカルバモイル）−２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル（２３４）；５−ブチル−１−（３−（メトキシカルボニル）フェニル）−４−（４−（ナフタレン−２−イルスルホニルカルバモイル）−２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル（２３５）；４−（５−ブチル−３−（ヒドロキシメチル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（ナフタレン−２−イルスルホニル）−３−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）ベンズアミド（２３６）；５−ブチル−４−（４−（ナフタレン−２−イルスルホニルカルバモイル）−２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）フェニル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２３７）；４−（５−ブチル−３−（ヒドロキシメチル）−１−（３−（ヒドロキシメチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（ナフタレン−２−イルスルホニル）−３−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）ベンズアミド（２３８）；５−ブチル−１−フェニル−４−（２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）−４−（２−（トリメチルシリル）エチルスルホニルカルバモイル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル（２３９）；４−（５−ブチル−３−（ヒドロキシメチル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）−Ｎ−（２−（トリメチルシリル）エチルスルホニル）ベンズアミド（２４０）；４−（５−ブチル−３−（ヒドロキシメチル）−１−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（ナフタレン−２−イルスルホニル）−３−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）ベンズアミド（２４１）；４−（５−ブチル−１−（４−（４−クロロフェノキシ）フェニル）−３−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（ナフタレン−２−イルスルホニル）−３−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）ベンズアミド（２４２）；４−（５−ブチル−１−（４−（３−クロロフェノキシ）フェニル）−３−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（ナフタレン−２−イルスルホニル）−３−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）ベンズアミド（２４３）；４−（５−ブチル−１−（４−ブトキシフェニル）−３−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（ナフタレン−２−イルスルホニル）−３−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）ベンズアミド（２４４）；４−（５−ブチル−１−（４−（２−ヒドロキシエチル）フェニル）−３−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（ナフタレン−２−イルスルホニル）−３−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）ベンズアミド（２４５）；４−（１−（４−（アリルオキシ）フェニル）−５−ブチル−３−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（ナフタレン−２−イルスルホニル）−３−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）ベンズアミド（２４６）；４−（１−（ビフェニル−４−イル）−５−ブチル−３−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（ナフタレン−２−イルスルホニル）−３−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）ベンズアミド（２４７）；５−ブチル−４−（４−（８−クロロナフタレン−２−イルスルホニルカルバモイル）−２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）フェニル）−１−（４−（３−クロロフェノキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル（２４８）；５−ブチル−１−（４−（３−クロロフェノキシ）フェニル）−４−（４−（エチルスルホニルカルバモイル）−２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル（２４９）；５−ブチル−１−（４−（３−クロロフェノキシ）フェニル）−４−（４−（ペンチルスルホニルカルバモイル）−２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル（２５０）；４−（４−（８−ブロモ−５−クロロナフタレン−２−イルスルホニルカルバモイル）−２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）フェニル）−５−ブチル−１−（４−（３−クロロフェノキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル（２５１）；４−（５−ブチル−１−（４−（３−クロロフェノキシ）フェニル）−３−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（８−クロロナフタレン−２−イルスルホニル）−３−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）ベンズアミド（２５２）；４−（５−ブチル−１−（４−（３−クロロフェノキシ）フェニル）−３−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（エチルスルホニル）−３−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）ベンズアミド（２５３）；４−（５−ブチル−１−（４−（３−クロロフェノキシ）フェニル）−３−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（ペンチルスルホニル）−３−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）ベンズアミド（２５４）；Ｎ−（８−ブロモ−５−クロロナフタレン−２−イルスルホニル）−４−（５−ブチル−１−（４−（３−クロロフェノキシ）フェニル）−３−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）ベンズアミド（２５５）；４−（５−ブチル−３−（ヒドロキシメチル）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（ナフタレン−２−イルスルホニル）−３−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）ベンズアミド（２５６）；４−（５−ブチル−３−（ヒドロキシメチル）−１−（４−（３−ヒドロキシプロポキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（ナフタレン−２−イルスルホニル）−３−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）ベンズアミド（２５７）；（±）−４−（５−ブチル−１−（４−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）フェニル）−３−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（ナフタレン−２−イルスルホニル）−３−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）ベンズアミド（２５８）；５−ブチル−４−（２−（（Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）−４−（ナフタレン−２−イルスルホニルカルバモイル）フェニル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル（２５９）；４−（５−ブチル−３−（ヒドロキシメチル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（（Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）−Ｎ−（ナフタレン−２−イルスルホニル）ベンズアミド（２６０）；４−（２−（（Ｓ）−３−（アジドメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）−４−（ナフタレン−２−イルスルホニルカルバモイル）フェニル）−５−ブチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル（２６１）；４−（２−（（Ｓ）−３−（アミノメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）−４−（ナフタレン−２−イルスルホニルカルバモイル）フェニル）−５−ブチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル（２６２）；または３−（（Ｓ）−３−（アミノメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）−４−（５−ブチル−３−（ヒドロキシメチル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（ナフタレン−２−イルスルホニル）ベンズアミド（２６３）から選択される。
【００５０】
一つの実施態様は、式（Ｉ）で示される化合物、その医薬的に許容される塩またはプロドラッグを提供し、ここで、前記化合物は、Ｎ，Ｎ−ジブチル−１−メチル−２−（４−（ナフタレン−２−イルスルホニルカルバモイル）−２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（２６４）；Ｎ，Ｎ−ジブチル−１−（２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−（４−（ナフタレン−２−イルスルホニルカルバモイル）−２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（２６５）；Ｎ，Ｎ−ジブチル−１−（３−ヒドロキシプロピル）−２−（４−（ナフタレン−２−イルスルホニルカルバモイル）−２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（２６６）；Ｎ，Ｎ−ジブチル−１−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−２−（４−（ナフタレン−２−イルスルホニルカルバモイル）−２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（２６７）；Ｎ，Ｎ−ジブチル−２−（４−（ナフタレン−２−イルスルホニルカルバモイル）−２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）フェニル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（２６８）；２−（４−（ジブチルカルバモイル）−２−（４−（ナフタレン−１−イルスルホニルカルバモイル）−２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）酢酸（２６９）；Ｎ，Ｎ−ジブチル−２−（４−（８−ヨードナフタレン−２−イルスルホニルカルバモイル）−２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（２７０）；Ｎ，Ｎ−ジブチル−２−（４−（８−クロロナフタレン−２−イルスルホニルカルバモイル）−２−（（Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）フェニル）−１−フェネチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（２７１）；Ｎ，Ｎ−ジブチル−２−（４−（８−クロロナフタレン−２−イルスルホニルカルバモイル）−２−（（Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）フェニル）−１−（３−フェニルプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（２７２）；１−ベンジル−Ｎ，Ｎ−ジブチル−２−（４−（８−クロロナフタレン−２−イルスルホニルカルバモイル）−２−（（Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（２７３）；Ｎ，Ｎ−ジブチル−１−（２−ヒドロキシエチル）−２−（２−（（Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）−４−（ナフタレン−２−イルスルホニルカルバモイル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（２７４）；Ｎ，Ｎ−ジブチル−２−（２−（（Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）−４−（ナフタレン−２−イルスルホニルカルバモイル）フェニル）−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（２７５）；Ｎ，Ｎ−ジブチル−１−（２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル）−２−（２−（（Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）−４−（ナフタレン−２−イルスルホニルカルバモイル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（２７６）；Ｎ，Ｎ−ジブチル−２−（２−（（Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）−４−（ナフタレン−２−イルスルホニルカルバモイル）フェニル）−１−（２−モルホリノエチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（２７７）；Ｎ，Ｎ−ジブチル−２−（２−（（Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）−４−（ナフタレン−２−イルスルホニルカルバモイル）フェニル）−１−（３−モルホリノプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（２７８）；Ｎ，Ｎ−ジブチル−２−（２−（（Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）−４−（ナフタレン−２−イルスルホニルカルバモイル）フェニル）−１−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（２７９）；Ｎ，Ｎ−ジブチル−２−（２−（（Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）−４−（ナフタレン−２−イルスルホニルカルバモイル）フェニル）−１−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（２８０）；２−（２−（（Ｓ）−３−（アミノメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）−４−（ナフタレン−２−イルスルホニルカルバモイル）フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジブチル−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（２８１）；２−（２−（（Ｓ）−３−（アミノメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）−４−（８−ヨードナフタレン−２−イルスルホニルカルバモイル）フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジブチル−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（２８２）；またはＮ，Ｎ−ジブチル−２−（４−（８−クロロナフタレン−２−イルスルホニルカルバモイル）−２−（（Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（２８３）から選択される。
【００５１】
一つの実施態様は、式（Ｉ）で示される化合物、その医薬的に許容される塩またはプロドラッグを提供し、ここで、前記化合物は、Ｎ，Ｎ−ジブチル−５−（４−（８−ヨードナフタレン−２−イルスルホニルカルバモイル）−２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（２８４）；またはＮ，Ｎ−ジブチル−５−（４−（８−クロロナフタレン−２−イルスルホニルカルバモイル）−２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（２８５）から選択される。
【００５２】
一つの実施態様は、式（Ｉ）で示される化合物、その医薬的に許容される塩またはプロドラッグを提供し、ここで、前記化合物は、Ｎ，Ｎ−ジブチル−６−（４−（ナフタレン−２−イルスルホニルカルバモイル）−２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）フェニル）ピコリンアミド（２８６）；４−（６−（ジブチルアミノ）ピリジン−２−イル）−Ｎ−（ナフタレン−２−イルスルホニル）−３−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）ベンズアミド（２８７）；４−（３−ブロモ−６−（ジブチルアミノ）ピリジン−２−イル）−Ｎ−（７−クロロナフタレン−２−イルスルホニル）−３−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）ベンズアミド（２８８）；４−（３−ブロモ−６−（ジブチルアミノ）ピリジン−２−イル）−Ｎ−（８−クロロナフタレン−２−イルスルホニル）−３−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）ベンズアミド（２８９）；または４−（３−ブロモ−６−（ジブチルアミノ）ピリジン−２−イル）−Ｎ−（１−（３，４−ジクロロベンジル）インドリン−５−イルスルホニル）−３−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）ベンズアミド（２９０）から選択される。
【００５３】
一つの実施態様は、式（Ｉ）で示される化合物、その医薬的に許容される塩またはプロドラッグを提供し、ここで、前記化合物は、４−（２−（ジブチルアミノ）ピリミジン−４−イル）−Ｎ−（ナフタレン−２−イルスルホニル）−３−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）ベンズアミド（２９１）；Ｎ−（８−クロロナフタレン−２−イルスルホニル）−４−（２−（ジブチルアミノ）ピリミジン−４−イル）−３−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）ベンズアミド（２９２）；４−（２−（ジブチルアミノ）ピリミジン−４−イル）−Ｎ−（７−ヨードナフタレン−２−イルスルホニル）−３−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）ベンズアミド（２９３）；４−（２−（ジブチルアミノ）ピリミジン−４−イル）−Ｎ−（１−エチル−１Ｈ−インドール−５−イルスルホニル）−３−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）ベンズアミド（２９４）；４−（２−（ジブチルアミノ）ピリミジン−４−イル）−Ｎ−（１−（３，４−ジクロロベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イルスルホニル）−３−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）ベンズアミド（２９５）；４−（２−（ジペンチルアミノ）ピリミジン−４−イル）−Ｎ−（ナフタレン−２−イルスルホニル）−３−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）ベンズアミド（２９６）；Ｎ−（ナフタレン−２−イルスルホニル）−４−（２−（３−プロピルピロリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）−３−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）ベンズアミド（２９７）；４−（２−（ブチル（３，４−ジクロロベンジル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−Ｎ−（ナフタレン−２−イルスルホニル）−３−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）ベンズアミド（２９８）；４−（２−（ジプロピルアミノ）ピリミジン−４−イル）−Ｎ−（ナフタレン−２−イルスルホニル）−３−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）ベンズアミド（２９９）；４−（２−（（シクロプロピルメチル）（プロピル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−Ｎ−（ナフタレン−２−イルスルホニル）−３−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）ベンズアミド（３００）；４−（２−（ジエチルアミノ）ピリミジン−４−イル）−Ｎ−（ナフタレン−２−イルスルホニル）−３−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）ベンズアミド（３０１）；Ｎ−（ナフタレン−２−イルスルホニル）−４−（２−（３−フェネチルピロリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）−３−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）ベンズアミド（３０２）；（Ｓ）−４−（２−（ジブチルアミノ）ピリミジン−４−イル）−３−（３−（ヒドロキシメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）−Ｎ−（ナフタレン−２−イルスルホニル）ベンズアミド（３０３）；（Ｓ）−３−（３−（アミノメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）−４−（２−（ジブチルアミノ）ピリミジン−４−イル）−Ｎ−（ナフタレン−２−イルスルホニル）ベンズアミド（３０４）；４−（２−（ジブチルアミノ）ピリミジン−４−イル）−３−（イソインドリン−２−カルボニル）−Ｎ−（ナフタレン−２−イルスルホニル）ベンズアミド（３０５）；４−（２−（ジブチルアミノ）ピリミジン−４−イル）−Ｎ−（ナフタレン−２−イルスルホニル）−３−（７−（トリフルオロメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）ベンズアミド（３０６）；４−（２−（ジブチルアミノ）ピリミジン−４−イル）−Ｎ３，Ｎ３−ジメチル−Ｎ１−（ナフタレン−２−イルスルホニル）イソフタルアミド（３０７）；（Ｓ）−Ｎ−（８−クロロナフタレン−２−イルスルホニル）−４−（２−（ジブチルアミノ）ピリミジン−４−イル）−３−（３−（ヒドロキシメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）ベンズアミド（３０８）；（Ｓ）−４−（２−（ジブチルアミノ）ピリミジン−４−イル）−３−（３−（ヒドロキシメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）−Ｎ−（７−ヨードナフタレン−２−イルスルホニル）ベンズアミド（３０９）；（Ｓ）−４−（２−（ジブチルアミノ）ピリミジン−４−イル）−Ｎ−（１−エチルインドリン−５−イルスルホニル）−３−（３−（ヒドロキシメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）ベンズアミド（３１０）；４−（５−クロロ−２−（ジブチルアミノ）ピリミジン−４−イル）−Ｎ−（ナフタレン−２−イルスルホニル）−３−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）ベンズアミド（３１１）；４−（２−（ジブチルアミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）−Ｎ−（ナフタレン−２−イルスルホニル）−３−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）ベンズアミド（３１２）；４−（５−クロロ−２−（ジブチルアミノ）ピリミジン−４−イル）−Ｎ−（８−クロロナフタレン−２−イルスルホニル）−３−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）ベンズアミド（３１３）；Ｎ−（８−クロロナフタレン−２−イルスルホニル）−４−（２−（ジブチルアミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）−３−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）ベンズアミド（３１４）；４−（５−クロロ−２−（ジブチルアミノ）ピリミジン−４−イル）−３−（（Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）−Ｎ−（ナフタレン−２−イルスルホニル）ベンズアミド（３１５）；４−（５−ブロモ−２−（ジブチルアミノ）ピリミジン−４−イル）−３−（（Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）−Ｎ−（ナフタレン−２−イルスルホニル）ベンズアミド（３１６）；４−（５−ブロモ−２−（ジブチルアミノ）ピリミジン−４−イル）−Ｎ−（８−クロロナフタレン−２−イルスルホニル）−３−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）ベンズアミド（３１７）；４−（５−クロロ−２−（ジブチルアミノ）ピリミジン−４−イル）−Ｎ−（７−クロロナフタレン−２−イルスルホニル）−３−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）ベンズアミド（３１８）；４−（４−（７−クロロナフタレン−２−イルスルホニルカルバモイル）−２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）フェニル）−２−（ジブチルアミノ）ピリミジン−５−カルボン酸エチル（３１９）；４−（４−（７−クロロナフタレン−２−イルスルホニルカルバモイル）−２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）フェニル）−２−（ジブチルアミノ）ピリミジン−５−カルボン酸（３２０）；４−（５−クロロ−２−（ジブチルアミノ）ピリミジン−４−イル）−Ｎ−（１−（３，４−ジクロロベンジル）インドリン−５−イルスルホニル）−３−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）ベンズアミド（３２１）；４−（２−（ブチル（３，４−ジクロロベンジル）アミノ）−５−クロロピリミジン−４−イル）−Ｎ−（８−クロロナフタレン−２−イルスルホニル）−３−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）ベンズアミド（３２２）；４−（５−クロロ−２−（ジプロピルアミノ）ピリミジン−４−イル）−Ｎ−（ナフタレン−２−イルスルホニル）−３−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）ベンズアミド（３２３）；４−（５−クロロ−２−（ジプロピルアミノ）ピリミジン−４−イル）−３−（（Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）−Ｎ−（ナフタレン−２−イルスルホニル）ベンズアミド（３２４）；４−（５−ブロモ−２−（ジプロピルアミノ）ピリミジン−４−イル）−３−（（Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）−Ｎ−（ナフタレン−２−イルスルホニル）ベンズアミド（３２５）；４−（５−クロロ−２−（（シクロプロピルメチル）（プロピル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−３−（（Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）−Ｎ−（ナフタレン−２−イルスルホニル）ベンズアミド（３２６）；３−（（Ｓ）−３−（アミノメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）−４−（５−クロロ−２−（ジプロピルアミノ）ピリミジン−４−イル）−Ｎ−（ナフタレン−２−イルスルホニル）ベンズアミド（３２７）；４−（５−クロロ−２−（ジプロピルアミノ）ピリミジン−４−イル）−Ｎ−（８−クロロナフタレン−２−イルスルホニル）−３−（（Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）ベンズアミド（３２８）；および３−（（Ｓ）−３−（アミノメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）−４−（５−クロロ−２−（ジプロピルアミノ）ピリミジン−４−イル）−Ｎ−（８−クロロナフタレン−２−イルスルホニル）ベンズアミド（３２９）から選択される。
【００５４】
本発明は、その精神または本質的特性から逸脱することなく、他の特定の形態において具体化されうる。本発明は、本明細書に記載の発明の態様および／または実施態様の全ての組合せを包含する。本発明の任意のおよび全ての実施態様が、さらなる多くの実施態様を記載するためにその他の実施態様または複数の実施態様と組み合わせられうることが理解される。実施態様の個々の要素は、さらなる実施態様を記載するために任意の実施態様からの任意のおよび他の全ての要素と組み合わせられるものであるということも理解されるべきである。
【００５５】
（定義）
本発明の特徴および利点は、以下の詳細な説明を読むことで、当業者によってさらに容易に理解されうる。当然のことながら、個別の実施態様の文脈中において、明確にするために、上記および下記の本発明の特定の特徴を組み合わせて、単独の実施態様を形成してもよい。逆に、単独の実施態様の文脈中において、簡潔にするために、記載されている本発明の種々の特徴を組み合わせて、その部分的組み合わせを形成してもよい。例としてまたは好ましいものとして本明細書において特定されている実施態様は、例示するためのものであって、限定することを意図するものではない。
【００５６】
本明細書にて明確に指示されない限り、単数形の言及はまた、複数形の言及を含みうる。例えば、「ａ」および「ａｎ」は、１または１以上のいずれかを示しうる。
【００５７】
特に明記しない限り、原子価が満たされていない任意のヘテロ原子は、原子価を満たすのに十分な水素原子を有すると見なされる。
【００５８】
本明細書に記載の定義は、本明細書によって引用される、任意の特許、特許出願、および／または特許出願公報に記載の定義に優先される。
【００５９】
本発明を記載するために用いられる種々の用語の定義は、以下に列挙されている。これらの定義は、（それらが具体例として限定されない限り）単独でまたはより大きな基の一部として本明細書全体を通して用いられる用語に適用する。
【００６０】
本明細書全体を通して、基およびその置換基は、安定な部分および化合物を提供するために、当業者によって選択されうる。
【００６１】
当該技術分野に用いられる慣習によれば、
【化５５】
2014521595.tif 000057
は、コア構造または骨格構造への部分または置換基の結合点である結合を示すために本明細書の構造式において用いられる。
【００６２】
本明細書に用いられる、用語「ハロ」および「ハロゲン」は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩを示す。
【００６３】
本明細書に用いられる、用語「アルキル」は、例えば、１〜１２個の炭素原子、１〜６個の炭素原子、および１〜４個の炭素原子を含有する、分枝鎖および直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基を示す。アルキル基の例として、限定されるものではないが、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、プロピル（例えば、ｎ−プロピルおよびｉ−プロピル）、ブチル（例えば、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、およびｔ−ブチル）、およびペンチル（例えば、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル）、ｎ−ヘキシル、２−メチルペンチル、２−エチルブチル、３−メチルペンチル、および４−メチルペンチルが挙げられる。数字が記号「Ｃ」の後ろの下付き文字で示される場合、該下付き文字は、特定の基を含有しうる炭素原子の数をより明確に定義している。例えば、「Ｃ１−６アルキル」は、１〜６個の炭素原子を有する直鎖および分枝鎖のアルキル基を示す。
【００６４】
本明細書に用いられる、用語「ハロアルキル」は、１個以上の水素原子が、ハロゲン原子（複数可）によって置き換えられているアルキル基を示し、その数は、１個から、最大で親アルキル基に他に存在しうる水素原子の総数の範囲まで及びうる。ハロアルキル基の具体例として、限定されるものではないが、クロロメチル（−ＣＨ２Ｃｌ）、トリフルオロメチル（−ＣＦ３）、および２，２，２−トリフルオロエチル（−ＣＨ２ＣＦ３）が挙げられる。数字が記号「Ｃ」の後ろの下付き文字で示される場合、該下付き文字は、特定のハロアルキル基が含有しうる炭素原子の数をより明確に定義している。例えば、「Ｃ１−４ハロアルキル」は、１〜４個の炭素原子を有する直鎖および分枝鎖のハロアルキル基を示す。
【００６５】
本明細書に用いられる、用語「フルオロアルキル」は、１個以上のフッ素原子で置換されている、分枝鎖および直鎖の両方のアルキル基を含むことを意図とする。例えば、「Ｃ１−４フルオロアルキル」は、１個以上のフッ素原子で置換されている、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、およびＣ４アルキル基を含むことを意図とする。フルオロアルキル基の具体例として、限定されるものではないが、−ＣＦ３および−ＣＨ２ＣＦ３が挙げられる。
【００６６】
用語「ヒドロキシアルキル」は、１個以上のヒドロキシル基で置換されている、分枝鎖および直鎖の両方の飽和アルキル基を含む。例えば、「ヒドロキシアルキル」には、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨおよびＣ１−４ヒドロキシアルキルが含まれる。
【００６７】
用語「シアノ」は、−ＣＮ基を示す。
【００６８】
本明細書に用いられる、用語「シクロアルキル」は、飽和環炭素原子から１個の水素原子の除外によって非芳香族の単環式または多環式炭化水素分子から生じる基を示す。シクロアルキル基の具体例には、限定されるものではないが、シクロプロピル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルが挙げられる。数字が記号「Ｃ」の後ろの下付き文字で示される場合、該下付き文字は、特定のシクロアルキル基が含有しうる炭素原子の数をより明確に定義している。例えば、「Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル」は、３〜６個の炭素原子を有するシクロアルキル基を示す。
【００６９】
本明細書に用いられる、用語「アルコキシ」は、酸素原子を介して親分子部分に結合しているアルキル基、例えば、メトキシ基（−ＯＣＨ３）を示す。
【００７０】
「フルオロアルコキシ」および「−Ｏ（フルオロアルキル）」は、酸素結合（−Ｏ−）を介して結合している上記のフルオロアルキル基を示す。例えば、「Ｃ１−４フルオロアルコキシ」は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、およびＣ４フルオロアルコキシ基を含むことを意図とする。
【００７１】
本明細書に用いられる、用語「アリール」は、芳香族環（複数可）に結合している１個の水素を除外することによって芳香族環（複数可）を含有する分子から生じる一群の原子を示す。アリール基の具体例には、限定されるものではないが、フェニル、ナフチル、インダニル、インデニル、および１，２，３，４−テトラヒドロナフト−５−イルが挙げられる。
【００７２】
本明細書に用いられる、用語「ベンジル」は、１個の水素原子がフェニル基で置換されている、メチル基を示す。
【００７３】
用語「ヘテロ原子」は、酸素（Ｏ）、硫黄（Ｓ）、および窒素（Ｎ）を示す。
【００７４】
用語「ヘテロシクロ」または「ヘテロサイクリル」は、区別せずに用いられ得、少なくとも１個の環が少なくとも１個のヘテロ原子（Ｏ、ＳまたはＮ）を有する、非芳香族の３員ないし７員の単環式基および６員ないし１１員の二環式基を示し、前記ヘテロ原子含有環は、好ましくは、Ｏ、Ｓ、および／またはＮから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する。ヘテロ原子を含有する該基の各環は、１または２個の酸素または硫黄原子および／または１〜４個の窒素原子を含有しうる、ただし、各環におけるヘテロ原子の総数は４個以下であって、さらに環は少なくとも１個の炭素原子を含有するものである。窒素および硫黄原子は、所望により酸化されてもよく、窒素原子は、所望により四級化されてもよい。二環式基を完成させる縮合環は、炭素原子のみを含有していてもよく、飽和、部分的飽和、または不飽和であってもよい。ヘテロシクロ基は、任意の利用可能な窒素または炭素原子に結合しうる。ヘテロシクロ環は、置換されていなくてもよくまたは原子価が認める限り１個以上の置換基を含有していてもよい。
【００７５】
単環式ヘテロサイクリル基の例として、オキセタニル、アゼチジニル、ピロリジニル、イミダゾリニル、オキサゾリジニル、イソキサゾリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロロジニル、２−オキソアゼピニル、アゼピニル、４−ピペリドニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン、１，３−ジオキソランおよびテトラヒドロ−１，１−ジオキソチエニルが挙げられる。二環式ヘテロシクロ基の例として、キヌクリジニルが挙げられる。
【００７６】
用語「ヘテロアリール」は、少なくとも１個の環中に少なくとも１個のヘテロ原子（Ｏ、ＳまたはＮ）を有する、置換および非置換の芳香族の５員または６員の単環式基および９員または１０員の二環式基を示し、前記ヘテロ原子含有環は、好ましくは、Ｏ、Ｓ、および／またはＮから独立して選択される１、２または３個のヘテロ原子を有する。ヘテロ原子を含有するヘテロアリール基の各環は、１または２個の酸素または硫黄原子および／または１〜４個の窒素原子を含有しうる、ただし、各環におけるヘテロ原子の総数は４個以下であって、各環は少なくとも１個の炭素原子を有する。二環式基を完成させる縮合環は、炭素原子のみを含有していてもよく、飽和、部分的飽和、または不飽和であってもよい。窒素および硫黄原子は、所望により酸化されてもよく、窒素原子は、所望により四級化されてもよい。二環式基または三環式基であるヘテロアリール基は、少なくとも１個の完全芳香族環を含んでいなければならないが、他の縮合環または複数の環は、芳香族であっても非芳香族であってもよい。ヘテロアリール基は、任意の環の任意の利用可能な窒素または炭素原子に結合しうる。ヘテロアリール環系は、非置換であってもよくまたは１個以上の置換基を含有していてもよい。
【００７７】
単環式ヘテロアリール基の例として、ピロリル、ピラゾリル、ピラゾリニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、フラニル、チオフェニル、オキサジアゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、およびトリアゾリルが挙げられる。
【００７８】
二環式ヘテロアリール基の例として、インドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾピラニル、インドリジニル、ベンゾフラニル、クロモニル、クマリニル、ベンゾピラニル、シンノリニル、キノキサリニル、インダゾリル、ピロロピリジル、フロピリジル、ジヒドロイソインドリル、およびテトラヒドロキノリニルが挙げられる。
【００７９】
語句「医薬的に許容される」は、適切な医学的判断の範囲内で、妥当な効果／リスク比に見合った、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、または他の問題もしくは合併症を伴わずにヒトおよび動物の組織と接触させて用いるのに適している、化合物、物質、組成物、および／または剤形を示すために本明細書にて用いられる。
【００８０】
本明細書に用いられる、「医薬的に許容される塩」は、親化合物がその酸または塩基塩を生成することによって修飾される、開示化合物の誘導体を示す。医薬的に許容される塩の例として、限定されるものではないが、塩基性残基、例えばアミンの鉱酸塩または有機酸塩；および酸性残基、例えばカルボン酸のアルカリ塩または有機塩が挙げられる。医薬的に許容される塩には、例えば、無毒性の無機または有機酸から形成される親化合物の通常の無毒性塩または第四級アンモニウム塩が含まれる。本発明の医薬的に許容される塩は、従来からの化学方法によって塩基性または酸性部分を含有する親化合物から合成されうる。一般的には、かかる塩は、水もしくは有機溶媒またはその２種の混合液中でこれらの化合物の遊離酸または塩基形態を化学量論量の適当な塩基または酸と反応させることによって製造されうる；一般的には、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、またはアセトニトリルのような非水性媒体が好ましい。適当な塩のリストは、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第１７版、ｐ．１４１８、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｏｎ、ＰＡ（１９８５）で見出され、その開示は本明細書によって引用される。
【００８１】
式（Ｉ）の化合物の塩（複数可）は、例えば、新しく形成された塩を、例えば沈殿させるかまたは凍結乾燥によって単離できるようにする媒体中で式（Ｉ）の化合物と、例えば同量の酸または塩基を反応させることによって形成されうる。式（Ｉ）で示される化合物が無機および／または有機酸と形成しうる酸性塩（複数可）の例として、限定されるものではないが、例えば、アセテート、アスコルベート、ベンゾエート、ベンゼンスルホネート、ビスルフェート、ビタルトレート、酸性シトレート、シトレート、エタンスルホネート、ホルメート、フマレート、ゲンチシネート（gentisinate）、グルコネート、グルカロネート（glucaronate）、グルタメート、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、イソニコチネート、マレエート、メシレート、メタンスルホネート、ニトレート、パントテネート、ホスフェート、酸性ホスフェート、サッカラート、サリチラート、スクシネート、スルフェート、タルトレート、p−トルエンスルホネート、トリフルオロアセテート、ラクテート、およびパモエート［すなわち、１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエート）］塩が挙げられる。かかる塩は、当業者に周知の方法にしたがって形成されうる。
【００８２】
式（Ｉ）で示される化合物が無機および／または有機塩基と形成しうる塩基性塩（複数可）の例として、限定されるものではないが、例えば、アンモニウム塩；アルカリ金属塩、例えば、ナトリウム、リチウムおよびカリウム塩など；アルカリ土類金属塩、例えば、カルシウムおよびマグネシウム塩など；有機塩基、例えば、ベンザチン、ジシクロヘキシルアミン、２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−１，３−ジオール（トリスアミンまたはトリス）、ヒドラバミン（例えば、Ｎ，Ｎ−ビス（デヒドロアビエチル）エチレンジアミンなど）、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミド、およびｔ−ブチルアミンなどを用いて形成される塩；アミノ酸、例えば、アルギニンおよびリジンなどを用いて形成される塩；および、塩基性窒素含有基を四級化するための物質、例えばハロゲン化低級アルキル（例えば、塩化、臭化およびヨウ化メチル、エチル、プロピル、およびブチル）、ジアルキルスルフェート（例えば、ジメチル、ジエチル、ジブチル、およびジアミルスルフェート）、長鎖ハロゲン化物（例えば、塩化、臭化およびヨウ化デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリル）、およびハロゲン化アラルキル（例えば、臭化ベンジルおよびフェネチル）を用いて形成される塩が挙げられる。かかる塩は、当業者に周知の方法にしたがって形成されうる。
【００８３】
さらに、式（Ｉ）で示される化合物は、それらの製造の後で、好ましくは、９９重量％以上の量の式（Ｉ）で示される化合物（「実質的に純粋」）を含有する組成物を得るために単離および精製され、次いで、本明細書に記載されるように用いられるかまたは製剤化される。かかる式（Ｉ）で示される「実質的に純粋な」化合物はまた、本明細書において、本発明の一部として考えられている。
【００８４】
生物活性剤（すなわち、式（Ｉ）で示される化合物）を提供するためにインビボで変換されうる任意の化合物は、本発明の範囲および精神の範囲内のプロドラッグである。
【００８５】
本明細書に用いられる、用語「プロドラッグ」には、アミド、ウレア、カルバメートなどを生成するために当業者に周知の製法を用いて、式（Ｉ）で示される化合物の１個以上のアミノ基とアルキル、アルコキシ、またはアリール置換されたアシル化剤を反応させることによって形成されるアミドおよびカルバメートが含まれる。
【００８６】
プロドラッグの種々の形態は、当該分野にて公知であり、
ａ）Ｗｅｒｍｕｔｈ，Ｃ．Ｇ．ｅｔ  ａｌ．，Ｔｈｅ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｃｈａｐｔｅｒ  ３１，Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ（１９９６）；
ｂ）Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｈ．ｅｄ．，Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ（１９８５）；
ｃ）Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｈ．，Ｃｈａｐｔｅｒ  ５，「Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」，Ｋｒｏｓｇａａｒｄ−Ｌａｒｓｅｎ，Ｐ．ｅｔ  ａｌ．，ｅｄｓ．，Ａ  Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，ｐｐ．１１３−１９１，Ｈａｒｗｏｏｄ  Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ（１９９１）；および
ｄ）Ｔｅｓｔａ，Ｂ．ｅｔ  ａｌ．，Ｈｙｄｒｏｌｙｓｉｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  ａｎｄ  Ｐｒｏｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ，Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ（２００３）
に記載されている。
【００８７】
さらに、式（Ｉ）で示される化合物は、それらの製造の後で、好ましくは、９９重量％以上の量の式（Ｉ）の化合物（「実質的に純粋な」化合物Ｉ）を含有する組成物を得るために単離および精製され、次いで、本明細書に記載されるように用いられるかまたは製剤化される。かかる式（Ｉ）で示される「実質的に純粋な」化合物はまた、本明細書において、本発明の一部として考えられている。
【００８８】
「安定な化合物」および「安定な構造」は、反応混合物から有益な純度への単離に耐え、かつ有効な治療剤への製剤化に耐えるのに十分強力な化合物を示すものである。本発明は、安定な化合物を具体化することを意図とする。
【００８９】
「治療上有効な量」は、本発明の化合物単独の量あるいは本発明の化合物の組み合わせの量またはＢｃｌのアンタゴニストとして作用するのに有効なもしくは癌を治療するのに有用な他の活性成分と組み合わせる本発明の化合物の量を含むことを意図とする。
【００９０】
本明細書に用いられる、「治療すること」または「治療」は、哺乳類、特にヒトにおける病状の治療を包含し、そして、（ａ）特に、哺乳類が病状に罹患しやすいが、まだ罹患していると診断されていない場合において、該哺乳類が病状を発症するのを予防すること；（ｂ）病状を抑制すること、すなわち、その発症を阻むこと；および／または（ｃ）病状を軽減すること、すなわち、病状の退行をもたらすことを含む。
【００９１】
本発明の化合物は、１個以上のさらなる不斉炭素原子を含有しうるので、２種以上の立体異性体が存在しうる。本発明は、可能な個々の立体異性体、その個々の互変異性体、ならびにそれらの混合物の全てを含む。ジアステレオ異性体の分離は、従来からの技法、例えば、本発明の化合物またはその適当な塩もしくは誘導体の立体異性体混合物の分別結晶、クロマトグラフィーまたはＨＰＬＣにより達成されうる。該化合物の個々のエナンチオマーはまた、必要に応じて、対応する光学的に純粋な中間体から、または分割、例えば、適当なキラル担体を用いた対応するラセミ体のＨＰＬＣ、または対応するラセミ体と適当な光学活性な酸または塩基との反応によって形成されたジアステレオ異性体塩の分別結晶によって、製造されてもよい。本発明の化合物の全ての立体異性体は、混合形態または純粋もしくは実質的に純粋な形態のいずれかであると考えられている。
【００９２】
本発明の化合物は、本発明の化合物において出現する原子の全ての同位体を含むことを意図とする。同位体には、原子番号が同一であるが質量数が異なる原子が含まれる。一般例として、限定されるものではないが、水素の同位体には、ジュウテリウムおよびトリチウムが含まれる。炭素の同位体には、１３Ｃおよび１４Ｃが含まれる。本発明の同位体で標識した化合物は、一般的には、当業者に周知の従来からの技法によってまたは本明細書に記載されたものに類似の方法によって、他で用いられる非標識試薬の代わりに適当な同位体で標識した試薬を用いて、製造されうる。
【００９３】
１種以上の無毒性の医薬的に許容される担体および／または希釈剤および／またはアジュバント（本明細書中では「担体」物質と総称される）、そして、所望により，他の活性成分と合わせて式（Ｉ）で示される化合物、またはその医薬的に許容される塩を含む一群の医薬組成物も本発明の範囲内に包含される。式（Ｉ）で示される化合物は、任意の適当な経路によって、好ましくはかかる経路に適する医薬組成物の形態で、そして、所望の治療に有効な用量で投与されうる。本発明の化合物および組成物は、例えば、通常の医薬的に許容される担体、アジュバント、およびビヒクルを含有する投与単位処方物で、経口、粘膜、または非経口（血管内、静脈内、腹腔内、皮下、筋肉内、胸骨内および注入技法を含む）で投与されうる。例えば、医薬担体はマンニトールまたはラクトースおよび微結晶セルロースの混合物を含みうる。該混合物は、さらなる成分、例えば、滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウムおよび崩壊剤、例えばクロスポビドンを含有しうる。該担体混合物は、ゼラチンカプセルに充填されうるかまたは錠剤として圧縮されうる。
【００９４】
本発明の医薬的に活性な化合物は、ヒトおよび他の哺乳類を含む、患者への投与のための治療剤を製造するための薬学の従来からの方法にしたがって処理されうる。
【００９５】
経口投与に関して、医薬組成物は、例えば、錠剤、カプセル剤、懸濁液、または液体の形態であってもよい。医薬組成物は、好ましくは、所定量の活性成分を含有する投与単位の形態で製造される。かかる投与単位の例として、錠剤またはカプセル剤がある。例えば、これらは、約０．５〜２０００ｍｇ、好ましくは約０．５〜５００ｍｇ、より好ましくは約０．５〜１５０ｍｇの活性成分の量を含有してもよい。ヒトまたは他の哺乳類に関しての適当な１日投与量は、患者の状態および他の因子によって大きく異なりうるが、再度、常法を用いて決定されうる。
【００９６】
投与される化合物の量ならびに本発明の化合物および／または組成物で病状を治療するための投薬計画は、対象の年齢、体重、性別、医学的状態、疾患の種類、疾患の重症度、投与の経路および回数、ならびに用いられる特定の化合物を含む、種々の因子によって決まる。したがって、投薬計画は、大幅に変更してもよいが、標準的方法を用いて通常決定されうる。約０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは約０．０５〜約５０ｍｇ／ｋｇ体重、および最も好ましくは約０．０５〜２０ｍｇ／ｋｇ体重の１日投与量が、適当でありうる。１日投与量は、１日あたり１〜４回の用量で投与されうる。
【００９７】
治療を目的として、本発明の活性化合物は通常、所定の投与経路に適当な１種以上のアジュバントと組み合わせられる。経口投与の場合、化合物は、ラクトース、スクロース、デンプン粉末、アルカン酸のセルロースエステル、セルロースアルキルエステル、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、酸化マグネシウム、リン酸および硫酸のナトリウム塩およびカルシウム塩、ゼラチン、アカシアゴム、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルアルコール、および／またはポリビニルピロリドンと混合され、次いで、投与しやすいように錠剤化またはカプセル化されうる。かかるカプセル剤または錠剤は、活性化合物のヒドロキシプロピルメチルセルロース中分散液中で提供されうる、徐放性処方物を含有しうる。
【００９８】
式（Ｉ）で示される化合物を含むエマルジョンの油相は、既知の手法で既知の成分から構成されうる。該相は単なる乳化剤を含んでいてもよいが、それは、少なくとも１種の乳化剤と、脂肪もしくは油または脂肪および油の両方との混合物を含んでいてもよい。好ましくは、親水性乳化剤は、安定化剤として作用する親油性乳化剤と共に含まれる。また、油および脂肪の両方を含むことも好ましい。併せて、安定化剤（複数可）の有無にかかわらず乳化剤（複数可）は、いわゆる乳化ワックスを構成し、該ワックスは、油および脂肪と一緒になって、クリーム処方物の油性分散相を形成するいわゆる乳化軟膏基剤を構成する。本発明の処方物中に用いるのに適当な乳化剤およびエマルジョン安定化剤には、Ｔｗｅｅｎ６０、Ｓｐａｎ８０、セトステアリルアルコール、ミリスチルアルコール、モノステアリン酸グリセリル、ラウリル硫酸ナトリウム、ジステアリン酸グリセリルが、単独か、またはワックスもしくは当該技術分野にて公知の他の物質と共に含まれる。
【００９９】
医薬エマルジョン処方物に用いられる可能性があるほとんどの油中における活性化合物の溶解度は非常に低いので、処方物に適当な油または脂肪の選択は、所望の美容特性の達成に基づく。したがって、クリーム剤は、好ましくは、チューブまたは他の容器からの漏出を回避する適当な稠度を有する非油脂性、非染色性および水洗性の生成物であるべきである。直鎖または分枝鎖の一または二塩基性アルキルエステル、例えば、ジイソアジピン酸エステル、ステアリン酸イソセチル、ヤシ脂肪酸のプロピレングリコールジエステル、ミスチリン酸イソプロピル、オレイン酸デシル、パルミチン酸イソプロピル、ステアリン酸ブチル、パルミチン酸２−エチルヘキシルまたは分枝鎖エステルの混合物が用いられうる。これらは、単独でまたは所要の特性に応じて組み合わせで用いられうる。あるいは、高融点の脂質、例えば、白色軟パラフィンおよび/または流動パラフィン、または他の鉱油が用いられうる。
【０１００】
非経口投与用処方物は、水性または非水性の等張無菌注射溶液または懸濁液の形態でありうる。これらの溶液および懸濁液は、経口投与用処方物中で用いるための記載されている１種以上の担体または希釈剤を用いて、あるいは、他の適当な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を用いて、無菌粉末または顆粒から製造されうる。該化合物は、水、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、エタノール、コーン油、綿実油、ピーナッツ油、ゴマ油、ベンジルアルコール、塩化ナトリウム、トラガカントゴム、および/または種々のバッファーに溶解されうる。他のアジュバントおよび投与方法は、医薬分野において十分にかつ広く知られている。該活性成分はまた、生理食塩水、デキストロースまたは水を含む、適当な担体、またはシクロデキストリン（すなわち、ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標））、共溶媒可溶化剤（すなわち、プロピレングリコール）もしくはミセル可溶化剤（すなわち、Ｔｗｅｅｎ８０）を有する組成物として注射により投与されうる。
【０１０１】
該無菌注射用製剤はまた、無毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中無菌注射用溶液または懸濁液、例えばプロピレングリコール中溶液であってもよい。許容されるビヒクルおよび溶媒のうち、用いてもよいものは、水、リンガー液、および等張性塩化ナトリウム溶液である。さらに、無菌性の固定油は、通常、溶媒または懸濁化媒体として用いられる。該目的として、任意の無菌性の固定油（合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含む）を用いてもよい。さらに、脂肪酸、例えば、オレイン酸は、注射剤の製造における使用を見出す。
【０１０２】
医薬組成物は、従来からの医薬工程、例えば滅菌に供されてもよく、および／または、通常のアジュバント、例えば、保存剤、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、およびバッファーを含有していてもよい。錠剤およびピルは、さらに腸溶性被覆剤を用いて調製されうる。かかる組成物はまた、アジュバント、例えば、湿潤剤、甘味剤、香味剤、および芳香剤を含んでいてもよい。
【０１０３】
本発明の医薬組成物は、式（Ｉ）で示される化合物、またはその医薬的に許容される塩、および所望により任意の医薬的に許容される担体、アジュバント、またはビヒクルから選択されるさらなる物質を含む。本発明の別の組成物は、本明細書に記載の式（Ｉ）で示される化合物、またはその医薬的に許容される塩、および医薬的に許容される担体、アジュバント、またはビヒクルを含む。
【０１０４】
本発明の医薬組成物に用いられうる医薬的に許容される担体、アジュバント、およびビヒクルには、限定されるものではないが、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、自己乳化型ドラッグデリバリーシステム（ＳＥＤＤＳ）、例えばｄ−α−トコフェロールポリエチレングリコール１０００コハク酸エステル、医薬剤形に用いられる界面活性剤、例えばＴｗｅｅｎまたは他の同様のポリマー性デリバリーマトリックス、血清タンパク質、例えばヒト血清アルブミン、緩衝物質、例えばリン酸塩、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物性脂肪酸の部分的グリセリド混合物、水、塩または電解質、例えば硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロース由来物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、ポリエチレングリコールおよび羊毛脂が含まれる。シクロデキストリン、例えばα−、β−、およびγ−シクロデキストリン、または化学的に修飾されている誘導体、例えば２−および３−ヒドロキシプロピル−シクロデキストリンを含む、ヒドロキシアルキルシクロデキストリン、または他の可溶化誘導体はまた、有利なことには、本明細書に記載の式で示される化合物の供給を促進するために用いられうる。
【０１０５】
（有用性）
式（Ｉ）で示される化合物は、癌および正常に機能しないアポトーシスによって引き起こされる他の疾患の治療のための低分子Ｂｃｌ−２ファミリー生存促進性タンパク質アンタゴニストとして有用である。
【０１０６】
上記の通り、式（Ｉ）で示される化合物は、それらの抗増殖効果について関心がある。本発明のかかる化合物は、癌、乾癬、および関節リウマチを含む広範囲の病状に有用であると期待されている。
【０１０７】
したがって、本発明は、限定されるものではないが、以下：
膀胱癌（進行性および転移性膀胱癌を含む）、乳癌、大腸癌（結腸直腸癌を含む）、腎臓癌、肝臓癌、肺癌（小細胞および非小細胞肺癌および肺線癌を含む）、卵巣癌、前立腺癌、精巣癌、泌尿生殖器系の癌、リンパ系の癌、直腸癌、喉頭癌、膵臓癌（外分泌膵臓癌を含む）、食道癌、胃癌、胆嚢癌、頸癌、甲状腺癌および皮膚癌（扁平上皮癌を含む）を含む、癌；
白血病、急性リンパ性白血病、急性リンパ芽球性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、有毛細胞リンパ腫、組織球性リンパ腫、およびバーキットリンパ腫を含む、リンパ系の造血器腫瘍；
急性および慢性骨髄性白血病、骨髄異形性症候群、骨髄性白血病、および前骨髄球性白血病を含む、骨髄性の造血器腫瘍；
星細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠腫、およびシュワン腫を含む、中枢および末梢神経系の腫瘍；
線維肉腫、横紋筋肉腫、および骨肉腫を含む、間葉由来の腫瘍；および
メラノーマ、乾皮症、色素性乾皮症，角化棘細胞腫（keratoactanthoma）、精上皮腫、甲状腺濾胞性癌、および奇形癌を含む、他の腫瘍
を含む、種々の癌の治療方法を提供する。
【０１０８】
本発明は、種々の非癌性増殖性疾患の治療方法を提供する。本発明は、ＧＩＳＴ、乳癌、肝臓癌、大腸癌、ＮＳＣＬＣ、ＣＭＬ、およびＡＬＬ、肉腫、および種々の小児癌を治療するのに有用である。
【０１０９】
本発明は、中皮腫、膀胱癌、膵臓癌、皮膚癌、頭頸部の癌、皮膚または眼内黒色腫、卵巣癌、乳癌、子宮癌、卵管の癌、子宮内膜の癌、頸部の癌、膣の癌、外陰部の癌、骨肉腫、卵巣癌、子宮頸癌、大腸癌、直腸癌、肛門部の癌、胃癌、胃腸（胃、結腸直腸、および十二指腸）の癌、慢性リンパ性白血病、食道癌、小腸の癌、内分泌系の癌、甲状腺の癌、副甲状腺の癌、副腎の癌、軟組織の癌、尿道の癌、陰茎癌、精巣癌、肝細胞癌（肝臓および胆管）、原発性または二次性中枢神経系腫瘍、原発性または二次性脳腫瘍、ホジキン病、慢性または急性白血病、慢性骨髄性白血病、リンパ性リンパ腫、リンパ芽球性白血病、濾胞性リンパ腫、Ｔ細胞またはＢ細胞由来のリンパ系悪性腫瘍、メラノーマ、多発性骨髄腫、口腔癌、小細胞肺癌、腎臓および尿管の癌、腎細胞癌、腎盂の癌、中枢神経系新生物、原発性中枢神経系リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、脊髄の軸の腫瘍（spinal axis tumors）、脳幹神経膠腫、下垂体腺腫、副腎皮質癌、胆嚢癌、脾臓の癌、胆管癌、線維肉腫、神経芽細胞腫、網膜芽細胞腫、あるいはその組み合わせの治療方法を含む、種々の増殖性疾患の治療方法を提供する。
【０１１０】
一つの実施態様において、癌を治療する方法であって、それを必要とする哺乳類に式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグを投与することを含む、方法が提供される。該実施態様の方法は、限定されるものではないが、乳癌、卵巣癌、および前立腺癌を含む、種々の癌を治療するために用いられうる。好ましくは、該実施態様の方法は、前立腺癌または乳癌を治療するために用いられる。該実施態様の一つの方法において、式（Ｉ）で示される化合物は治療上有効な量で投与される。
【０１１１】
投与される式（Ｉ）で示される化合物の量および特定の癌を治療するための投薬計画は、対象の年齢、体重、性別および医学的状態、疾患の種類、疾患の重症度、投与の経路および回数、ならびに用いられる特定の化合物を含む、種々の因子によって決まる。したがって、投薬計画は、大幅に変更してもよいが、標準的方法を用いて通常決定されうる。約０．０１〜５００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは約０．０５〜約５０ｍｇ／ｋｇ体重、および最も好ましくは約０．０５〜２０ｍｇ／ｋｇ体重の１日投与量が、適当でありうる。１日投与量は、１日あたり１〜４回の用量で投与されうる。
【０１１２】
癌の治療において、化学療法剤および／または他の治療（例えば、放射線療法）の組み合わせは大抵、有効である。第２（または第３）の薬剤は、主要な治療剤と同一のまたは異なる作用機序を有していてもよい。それは、投与される２種以上の薬物が異なる手法もしくは細胞周期の異なる段階で作用する、および／または２種以上の薬物が重複する毒性もしくは副作用を有する、および／または組み合わせられる薬物が、それぞれ、患者に現れる特定の病状の治療において有効性が立証されている、細胞毒性薬物の組み合わせを用いるのに特に有用でありうる。
【０１１３】
したがって、式（Ｉ）で示される化合物は、癌または他の増殖性疾患の治療にて有用な他の抗癌治療と組み合わせて投与されうる。本発明は、癌の治療のための医薬の製造における式（Ｉ）で示される化合物の使用をさらに含み、および／または、化合物を癌の治療のための他の抗癌剤または細胞毒性剤および治療法と組み合わせて用いるための指示書と一緒に式（Ｉ）で示される化合物を包装することを含む。本発明は、キット形態の、例えば、それらが一緒に包装されるかもしくはキットとして共に販売される別個の包装中に入れられるか、またはそれらが共に製剤化されるように包装される、式（Ｉ）で示される化合物および１種以上のさらなる薬剤の組み合わせをさらに含む。
【０１１４】
式（Ｉ）で示される化合物は、前記の病態に付随する副作用の対処において特に有用なときに選択される他の治療剤と製剤化されうるかまたは共投与されうる。例えば、式（Ｉ）で示される化合物は、吐き気、過敏性および胃痛を阻止する薬剤、例えば、制吐薬、ならびにＨ１およびＨ２抗ヒスタミン薬と製剤化されうる。
【０１１５】
語句「抗癌治療」には、限定されるものではないが、例えば、放射線療法および手術が含まれる。
【０１１６】
他の抗癌剤は、以下のいずれか１種以上から選択されうる：アルキル化剤（ナイトロジェンマスタード、アルキルスルホネート、ニトロソウレア、エチレンイミン誘導体、およびトリアゼンを含む）；抗血管形成剤（マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤を含む）；代謝拮抗剤（アデノシンデアミナーゼ阻害剤、葉酸アンタゴニスト、プリン類似体、およびピリミジン類似体を含む）；抗生物質または抗体（モノクローナル抗体、ＣＴＬＡ−４抗体、アントラサイクリンを含む）；アロマターゼ阻害剤；細胞周期応答修飾物質；酵素；ファルネシル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤；ホルモンおよび抗ホルモン剤およびステロイド（合成類似体、グルココルチコイド、エストロゲン／抗エストロゲン［例えば、ＳＥＲＭ］、アンドロゲン／抗アンドロゲン、プロゲスチン、プロゲステロン受容体アゴニスト、および黄体形成ホルモン放出［ＬＨＲＨ］アゴニストおよびアンタゴニストを含む）；インスリン様成長因子（ＩＧＦ）／インスリン様成長因子受容体（ＩＧＦＲ）系修飾因子（ＩＧＦＲ１阻害剤を含む）；インテグリン−シグナル伝達阻害剤；キナーゼ阻害剤（マルチキナーゼ阻害剤および／またはＳｒｃキナーゼもしくはＳｒｃ／ａｂｌの阻害剤、サイクリン依存性キナーゼ［ＣＤＫ］阻害剤、ｐａｎＨｅｒ、Ｈｅｒ−１およびＨｅｒ−２抗体、ＶＥＧＦ阻害剤（抗ＶＥＧＦ抗体を含む）、ＥＧＦＲ阻害剤、分裂促進因子活性化タンパク質［ＭＡＰ］阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、Ａｕｒｏｒａキナーゼ阻害剤、ＰＤＧＦ阻害剤、および他のチロシンキナーゼ阻害剤またはセリン／トレオニンキナーゼ阻害剤を含む）；微小管破壊剤、例えば、エクテナサイジンまたはそれらの類似体および誘導体；微小管安定剤、例えば、タキサン、ならびに天然由来エポシロンおよびそれらの合成および半合成類似体；微小管重合阻害剤（ビンカアルカロイドを含む）；トポイソメラーゼ阻害剤；プレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤；白金配位錯体；シグナル伝達阻害剤；ならびに抗癌剤および細胞毒性剤として用いられる他の物質、例えば、生物反応修飾物質、成長因子、および免疫修飾因子。
【０１１７】
上記の他の治療剤は、式（Ｉ）で示される化合物と組み合わせて用いる場合、例えば、医師用卓上参考書（ＰＤＲ）に示される量または当業者によって別法で決定される量で用いられうる。
【０１１８】
一つの実施態様において、癌を治療する方法であって、それを必要とする哺乳類に式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグを投与すること；グルココルチコイドを投与すること；および所望により、１種以上のさらなる抗癌剤を投与することを含む、方法が提供される。適当なグルココルチコイドの例として、限定されるものではないが、デキサメタゾンおよびプレドニゾロンが挙げられる。
【０１１９】
一つの実施態様は、癌を治療する方法であって、それを必要とする哺乳類に式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグを投与すること；ミネラルコルチコイド受容体アンタゴニストを投与すること；および所望により、１種以上のさらなる抗癌剤を投与することを含む、方法が提供される。適当なミネラルコルチコイド受容体アンタゴニストの例として、限定されるものではないが、エプレレノンが挙げられる。
【０１２０】
別の実施態様において、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬的に許容される塩は、前立腺癌を治療するために用いられる。
【０１２１】
一つの実施態様において、患者は動物である。
【０１２２】
別の実施態様において、患者は、限定されるものではないが、例えば、ヒトおよび家畜、例えば、イヌ、ネコ、およびウマなどを含む、哺乳類種である。
【０１２３】
一つの実施態様において、本発明は、治療に用いる、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬的に許容される塩を提供する。
【０１２４】
一つの実施態様において、前立腺癌を含む、癌の治療のための医薬の製造における式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬的に許容される塩の使用が提供される。
【０１２５】
一つの実施態様において、乳癌を含む、癌の治療のための医薬の製造における式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬的に許容される塩の使用が提供される。
【０１２６】
（製造方法）
本発明の化合物は、特に本明細書の記載を考慮すると、化学分野において周知のものに類似の方法を含む合成経路によって製造されうる。説明するために、以下の一般的スキーム１〜１３は、本発明の化合物を製造するための一般的方法、ならびに、主要な中間体を示す。個々の反応工程のより詳細な記載に関しては、以下の実施例部分を参照のこと。当然のことながら、他の合成経路が本発明の化合物を合成するために用いられうる。特有の出発物質および試薬はスキームに示され、そして、後述されているけれども、他の出発物質および試薬は、本発明の各種化合物を得るために容易に置き換えられうる。さらに、以下の方法によって製造される多数の化合物は、本開示を考慮すると、当業者に周知の従来からの化学を用いてさらに修飾されうる。
【０１２７】
本明細書に記載の類似体の一般的経路は、スキーム１〜３４に示されている。置換されたピラゾールおよびフッ化アリールが連結しているフラグメント３および７は、スキーム１に示されるように製造されうる。商業的に入手可能なピラゾール１と、例えばＮＣＳまたはＮＢＳとのハロゲン化は、誘導体２を生成する。アミド中間体３への変換は、ｎ−ＢｕＬｉの存在下における第二級アミンでの処理またはカルボン酸への加水分解後に、カップリング試薬、例えばＥＤＣを利用する二工程の製法を経て起こりうる。カップリングパートナー７の合成は、２−フルオロ−５−ヨード安息香酸（Ａｌｄｒｉｃｈ，４）から開始し、それが酸性条件下でエチルエステル（６，Ｙ＝Ｅｔ）に変換されうるかまたは酸クロライドを経てテトラヒドロイソキノリン誘導体（６，Ｙ＝１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン）に変換されうる。パラジウム触媒カルボニル化は、アルコール、例えばエタノールまたはベンジルアルコールの存在下において、活性化フェニル中間体７を生成する。
【化５６】
2014521595.tif 000058
【０１２８】
全体に官能基を有するピラゾール類似体は、スキーム２〜４に示される合成経路を用いて製造されうる。ピラゾール３およびフッ化アリール７を塩基を介してカップリングして、中間体８を生成し、それをＲ３の性質によって決まる条件を用いて加水分解しうる。例えば、エチルエステルの加水分解は塩基性条件を用いて起こりうるのに対し、パラジウム炭素を用いる接触水素化は、ベンジルエステルを開裂する。カップリング試薬の存在下において、スルホンアミド１３または１４で処理して、アシルスルホンアミド１０を生成する。Ｙ＝ＯＥｔである誘導体に関しては、エチルエステルを加水分解し、次いで、置換されたテトラヒドロイソキノリン１５またはベンゾジアゼピン１６とカップリングして、類似体１２を生成しうる。
【化５７】
2014521595.tif 000059
【０１２９】
同様に、ピラゾール中間体２は、塩基性条件下でフッ化アリール７（Ｒ３＝Ｂｎ）とカップリングして、中間体１７を生成しうる（スキーム３）。パラジウム炭素での水素化分解およびカップリング試薬、例えばＥＤＣの存在下におけるアシルスルホンアミドへの変換に続いて、加水分解が起こり、カルボン酸２０を生成しうる。アミド２１への変換は、対応する酸クロライドが、塩基、例えばトリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミン（ヒューニッヒ塩基）の存在下において種々のアミンに供される二工程の製法を経て起こりうる。あるいは、酸クロライドは、１−クロロ−Ｎ，Ｎ−２−トリメチル−１−プロペニルアミン（Ｇｈｏｓｅｚ試薬）を用いてインサイチュで生成され、次いで、塩基性条件下にてアミンで処理され、類似体２１を生成しうる。
【化５８】
2014521595.tif 000060
【０１３０】
テトラヒドロイソキノリン誘導体、例えば２４は、スキーム４に示される合成経路を用いて製造され得、それは、既に報告されている同様の化学に基づく（Ｇｏｂｌｅ，Ｓ．Ｄ．ｅｔ  ａｌ．，ＰＣＴ国際出願番号第２００４／０８２６１６号）。カルボン酸（１１，スキーム１）は、適当なアミン２２およびカップリング試薬、例えばＥＤＣの存在下において、ベンジル型アミド２３に変換されうる。次いで、得られたアミドは、Ｙが保護基を有する場合、脱保護される。例えば、Ｙ−ＰがＳ−ｔ−Ｂｕである場合、２３は酢酸中で塩化２−ニトロベンゼンスルフェニルで処理され得、得られたジスルフィドはＮａＢＨ４で還元され、遊離チオールが生成されうる。酸触媒、例えばＴｓＯＨの存在下または不在下における、パラホルムアルデヒドへの暴露は、環化された中間体２４を生成しうる。Ｙ＝Ｓの場合におけるその後の酸化は、例えばｍ−ＣＰＢＡを用いて達成され、スルホン２５を生成しうる。
【化５９】
2014521595.tif 000061
【０１３１】
カルバメートまたはカルボン酸官能基を含有するピラゾール類似体の製造は、スキーム５に示される合成経路を用いて達成されうる。ピラゾール出発物質２６は、既に公開されている製法にしたがって利用されうる（Ｑｉ，Ｘ．ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．，４６：３２４２−３２４４（２００７））。合成された中間体２９への変換は、スキーム１に記載の化学を用いて達成され得、そして、酸性条件（例えば、ＨＣｌ）下で保護基を除去し、第一級アルコール３０を生成する。トリクロロアセチル  イソシアネートに供し、次いで、塩基（例えば、ＭｅＯＨ中炭酸カリウム）で処理するかまたはクロロギ酸４−ニトロフェニルに供し、次いで、塩基、例えばトリエチルアミンの存在下において、第一級または第二級アミンで処理すると、カルバメート、例えば３１を利用するためのさらなる官能基化が起こりうる。あるいは、第一級アルコール３０は、例えばジョーンズ試薬を用いて酸化され、カルボン酸３２を生成しうる。
【化６０】
2014521595.tif 000062
【０１３２】
ピラゾール誘導体３６および３８は、スキーム６に示される合成順序にしたがって製造されうる。スキーム１に記載の化学にしたがって製造されうる、中間体３３（８を参照のこと；Ｘ＝Ｂｒ、Ｒ３＝Ｂｎ）から、ｔ−ブチル  アクリレートとパラジウム触媒クロスカップリングして、α，β−不飽和エステル３４を生成する。ベンジルエステルのアシルスルホンアミド３５への変換は、スキーム１に示されるように、起こりうる。ｔ−ブチルエステルの脱保護は、酸性条件（例えば、ＴＦＡ）下で起こり得、触媒パラジウム炭素を用いるその後の水素化は、飽和カルボン酸類似体３６を生成する。脱保護に続いて、中間体３５はまた、アシルイミダゾールの還元およびその後の水素化に関与する二工程の製法を経て第一級アルコール３７に変換されうる。アルコールをメシル化し、次いで、塩基性条件（例えば、ジイソプロピルエチルアミン）下においてジメチルアミンで置換して、第三級アミン３６を生成しうる。
【化６１】
2014521595.tif 000063
【０１３３】
３７に関する化合物への別のアプローチでは、ヒドロキシメチルピラゾール４０は、スキーム７で示されるように、製造されうる。中間体３９は、スキーム１に示される順序にしたがって製造されうる（９を参照のこと；Ｘ＝Ｂｒ、Ｙ＝１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン）。ｎ−ＢｕＬｉでのリチウム−ハロゲン交換、例えば、ＤＭＦでクエンチして、ホルミル化ピラゾールを生成しうる。アシルスルホンアミドへの変換は、スキーム２にて既に記載されているように、カップリング試薬、例えばＥＤＣの存在下において起こりうる。最終的に、例えば、ＮａＢＨ４でのアルデヒドの還元は、第一級アルコール４０を生成する。
【化６２】
2014521595.tif 000064
【０１３４】
官能基を有するアミド誘導体、例えば４３は、スキーム８に示される合成経路にしたがって製造されうる。スキーム３に記載の順序にしたがって入手可能なエステル４１は、酸性または塩基性条件下で加水分解され、カルボン酸４２を生成しうる。カップリング試薬（例えば、ＥＤＣまたはＨＡＴＵ）および塩基（例えば、トリエチルアミンまたはヒューニッヒ塩基）の存在下において第一級または第二級アミンとカップリングして、所望のアミド４３を生成する。
【化６３】
2014521595.tif 000065
【０１３５】
テトラヒドロイソキノリン誘導体４５および４７は、スキーム９に記載の順序を用いて製造されうる。ヨウ化テトラブチルアンモニウムの存在下において、スキーム２に示される合成経路にしたがって入手可能な４４をアルキル化し、アルコキシ化合物４５を生成しうる。あるいは、官能基を有するアミノ誘導体は、例えば三アセトキシ水素化ホウ素ナトリウムの存在下において、種々のケトンで４６（スキーム２にしたがって製造）を還元的アミノ化して、製造されうる。
【化６４】
2014521595.tif 000066
【０１３６】
スキーム２に記載されるように製造される化合物４８におけるインドリンの５位での種々の置換基の導入は、スキーム１０に示されるように、達成されうる。メタリン酸カリウムの存在下において、種々のビニルボロン酸とパラジウム触媒カップリングして、誘導体、例えば４９を生成しうる。あるいは、５−アミノインドリン化合物５０は、例えば炭酸カリウムおよびＬ−プロリンの存在下において、アミンと４８とを銅触媒カップリングして入手できる。
【化６５】
2014521595.tif 000067
【０１３７】
アミノピラゾール誘導体５４および６０は、それぞれ、スキーム１１および１２に示される合成経路にしたがって入手できる。三アセトキシ水素化ホウ素ナトリウムの存在下における、３−アミノ−５−メチルピラゾール（Ａｌｄｒｉｃｈ）と種々のアルデヒドとの還元的アミノ化は、５２を生成しうる（スキーム１１）。ＮＣＳに供して、ピラゾール中間体５３を生成し、前述の全体に官能基を有する化合物５４（スキーム２，ＡおよびＢはその中の定義の通りである）に合成されうる。
【化６６】
2014521595.tif 000068
【０１３８】
同様に、化合物、例えば６０は、３−アミノ−５−トリフルオロメチルピラゾール（５６、スキーム１２）から生成されうる。，文献（Ｈｏｊｏ，Ｍ．ｅｔ  ａｌ．，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９５−１９８（１９９０））に既に記載されているように製造される、β−エトキシ−β−エナミノ（enamino）ケトン５５は、ベンジルヒドラジンと環化縮合して、位置異性体の混合物として５６を生成しうる（Ｍａｒｔｉｎｓ，Ｍ．Ａ．Ｐ．ｅｔ  ａｌ．，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１４８５−１４９３（２００６））。次いで、プロピオン酸および水素化ホウ素ナトリウムに供して、ジプロピルアミノピラゾール５７を生成しうる。例えば、ギ酸および触媒パラジウム炭素で移動水素化して、ベンジル基を除去し、５８を生成し、それを塩素化して、前述のスキーム２のように、全体に官能基を有する誘導体６０（ＡおよびＢはその中の定義の通りである）に変換されうる。
【化６７】
2014521595.tif 000069
【０１３９】
種々の官能基を有するナフタレンスルホンアミド中間体は、スキーム１３〜１６に示される合成順序を用いて合成されうる。商業的に入手可能なナフタレン、例えば６１は、クロロスルホン酸を用いて対応するスルホン酸６２に変換されうる（スキーム１３）。オキシ塩化リンで処理し、次いで、アンモニアに供し、スルホンアミド生成物６３を生成しうる。
【化６８】
2014521595.tif 000070
【０１４０】
商業的に入手可能なアミノナフタレンスルホン酸６４は、スキーム１４に示される種々の官能基を有する中間体に変換されうる。対応するハロゲン化ナフチル６５は、亜硝酸ナトリウムおよび塩化銅（Ｉ）（Ｘ＝Ｃｌ）で処理し、または、亜硝酸カリウム、水酸化カリウムおよびヨウ化カリウム（Ｘ＝Ｉ）で処理し、酸性条件下で生成されうる。スルホンアミド６６への変換は、前述のスキーム１３のように、塩化スルホニルを介して起こりうる。エタノール中における中間体６６とエタンチオール酸ナトリウム、シアン化亜鉛、または一酸化炭素とのパラジウム触媒反応は、それぞれ、スルホンアミド６７〜６９を生成しうる。６７と、例えばｍ−ＣＰＢＡとのその後の酸化は、類似のスルホネート誘導体７０を生成しうる。
【化６９】
2014521595.tif 000071
【０１４１】
アルコキシナフタレンスルホンアミド、例えば７３は、スキーム１５に示されるように製造されうる。ヨウ化ナトリウムおよびヨウ化テトラブチルアンモニウムの存在下において、ヒドロキシナフタレンスルホネート７１を塩基で処理して、種々の脱離基、例えば、限定されるものではないが、メシレート、臭化物またはヨウ化物の置換をもたらし、アルコキシナフタレンスルホン酸７２を生成しうる。既に記載されているように、対応するスルホンアミドへの変換が起こりうる（スキーム１３）。
【化７０】
2014521595.tif 000072
【０１４２】
５−アミノナフタレン−２−スルホン酸（Ａｌｄｒｉｃｈ）は、スキーム１６に示されるように、種々の官能基を有する誘導体に変換されうる。アミンをＢｏｃ保護に供し、７５を生成し、ＮＢＳまたはＮＣＳでハロゲン化し、次いで、例えばトリフルオロ酢酸で酸媒介脱保護に供して、中間体７６を生成しうる。トリエチルシランの存在下において、ホルムアルデヒドで還元的アルキル化し、次いで、スルホンアミド（スキーム２に示される）に変換して、７７を生成しうる。あるいは、中間体７８は、前述のスキーム１４の順序にしたがって合成されうる。
【化７１】
2014521595.tif 000073
【０１４３】
種々のインドールおよびインドリン中間体は、スキーム１７〜１９に示される合成順序にしたがって製造されうる。アセチルインドリン  スルホニル  クロライド、例えば７９（Ｂｏｒｒｏｒ，Ａ．Ｌ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，５３：２０４７−２０５２（１９８８））は、塩基、例えばトリエチルアミンの存在下において、アンモニアを用い、次いで、酸で処理され、スルホンアミド８０に変換されうる（スキーム１７）。次いで、塩基（例えば、炭酸カリウム）および種々の酸クロライドに供して、官能基を有するスルホンアミド８１を生成する。得られたアミドを、例えばボラン−ＴＨＦ複合体溶液で還元し、次いで、ＤＤＱで酸化して、アルキルインドール８５を生成する。あるいは、８５は、スルホンアミド８０をＤＤＱで酸化し、次いで、アシル化し、上記のようにアミドを還元して生成しうる。（スキーム１５に記載されるように）中間体８３をアルキル化し、次いで、ＮＣＳ、ＮＢＳまたはヨウ素に供して、インドールの３位でのハロゲンの導入が起こり、化合物、例えば８７を生成しうる。
【化７２】
2014521595.tif 000074
【０１４４】
官能基を有する６−インドリンスルホンアミド９３は、スキーム１８に示されるように製造されうる。前述のスキーム１７のように、商業的に入手可能なインドリン（８８）をアシル化し、次いで、酢酸の存在下において、例えば臭素で臭素化して、５−ブロモインドリン９０を生成しうる。前述のスキーム１３における二工程の製法を用いて、スルホンアミド部分の導入が起こり、化合物９１を生成しうる。水素および触媒パラジウム炭素を用いて臭素を除去し、中間体９２を生成し、次いで、それを前述のスキーム１７のように還元して、化合物、例えば９３を生成しうる。
【化７３】
2014521595.tif 000075
【０１４５】
スルホンアミド化合物９７は、スキーム１９に示される合成経路にしたがって６−クロロニコチン酸（Ａｌｄｒｉｃｈ，９４）から製造されうる。塩基、例えばカリウムｔ−ブトキシドの存在下において、２−モルホリノエタノール（Ａｌｄｒｉｃｈ，９５）とカップリングし、中間体９６を生成しうる。シュウ酸クロライドおよび触媒ＤＭＦで酸クロライドに変換して、塩基、例えば炭酸カリウムの存在下において、インドリンスルホンアミド８０（スキーム１７において製造）とカップリングし、官能基を有するスルホンアミド生成物９７を生成しうる。
【化７４】
2014521595.tif 000076
【０１４６】
テトラヒドロイソキノリン中間体１００および１０３は、スキーム２０に示される合成経路を用いて合成されうる。アルデヒド９８（Ｓｃｈｉｌｌｅｒ，Ｐ．Ｗ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３６：３１８２−３１８７（１９９３））から、上記の還元的アミノ化により化合物９９を生成し、それを（前述のように）Ｂｏｃ脱保護して、アミノ誘導体、例えば１００を生成しうる。アルコキシ誘導体１０３は、酢酸エチルおよびメタノールにおけるテトラヒドロイソキノリン１０１（Ａｌｄｒｉｃｈ）と無水酢酸との選択的アシル化、次いで、スキーム１５に記載のアルキル化から生成しうる。次いで、酸性（例えば、ＨＣｌ）または塩基性（例えば、ＫＯＨ）条件下の脱保護は、生成物、例えば１０３を生成しうる。
【化７５】
2014521595.tif 000077
【０１４７】
ベンゾジアゼピン１０５は、スキーム２１に示される二工程の製法を用いて合成されうる。その目的のために、ベンゾジアゼピノン１０４（Ｂｏｙｅｒ，Ｊ．Ｈ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．Ｉ，２１３７−２１４０（１９８８））は、オキシ塩化リンに供し、次いで、種々のアミンで処理され、化合物、例えば１０５を生成する。
【化７６】
2014521595.tif 000078
【０１４８】
ボロン酸エステル中間体１１０および１１３は、スキーム２２および２３に示される合成経路を用いて製造されうる。商業的に入手可能なジメチル  ４−ヒドロキシイソフタレート（１０６，ＴＣＩ）を選択的加水分解に供し、ピリジン中で還流して一酸１０７を生成しうる。安息香酸１０７をｔ−ブタノールでエステル化し、ビス−エステル１０８を生成し、それをトリフリック酸（ｔｒｉｆｌｉｃ）無水物と反応させて、トリフラート１０９を生成しうる。次いで、ビス（ピナコラト）ジボロンとパラジウム触媒カップリングして、中間体１１０を生成する。
【化７７】
2014521595.tif 000079
【０１４９】
あるいは、安息香酸１０７を酸クロライドに変換し、次いで、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンと反応させて、フェノール１０８を生成しうる（スキーム２３）。上記のトリフラートに変換し、ビス（ネオペンチルグリコラト）ジボロンとパラジウム触媒クロスカップリングして、官能基を有するボロン酸エステル１１３を生成しうる。
【化７８】
2014521595.tif 000080
【０１５０】
アミノピリジン類似体１２０および１２１は、スキーム２４に示される合成経路を用いて製造されうる。商業的に入手可能な２，６−ジブロモピリジン１１４を、塩基、例えば炭酸カリウムの存在下において、ジブチルアミンに供して、２−アミノピリジン１１５に変換しうる。中間体１１０（スキーム２２において製造）との鈴木カップリングは、ビアリール化合物１１６を生成する。塩基性条件下で選択的加水分解して、メチルエステルを安息香酸１１７に変換する。化合物１１７は、スルホンアミド１１８（スキーム１４にしたがって製造）と反応して、ｔ−ブチルエステルの酸介在性除外の後に、アシルスルホンアミド１１９を生成しうる。置換された種々のテトラヒドロイソキノリンとのカップリングは、所望の生成物１２０を形成する。Ｒ２＝Ｎ３の場合、アジドの還元は、例えばトリフェニルホスフィンを用いて達成され、化合物１２１を生成しうる。
【化７９】
2014521595.tif 000081
【０１５１】
アミノピリミジン類似体は、スキーム２５および２６に示される合成経路を用いて製造されうる。商業的に入手可能な三置換ピリミジン１２２は、ボロン酸エステル中間体１１３（スキーム２３にて製造）との鈴木カップリング反応を介して、ビアリール化合物、例えば１２３に変換されうる。種々のアミンでの塩素の置換、次いで、エステルの加水分解および置換スルホンアミドとのカップリングは、前述のスキーム２４の化学を用いて達成されうる。
【化８０】
2014521595.tif 000082
【０１５２】
あるいは、アミノピリミジン化合物、例えば１３０および１３１は、スキーム２６に示される経路にしたがって合成されうる。ジクロロピリミジン１２２から、ボロン酸エステル中間体１１０（スキーム２２にて製造）と鈴木カップリングして、ビアリール化合物１２８を生成しうる。次いで、ジアルキルアミンへの変換および最終生成物１３０および１３１の合成は、前述のスキーム２４の化学を用いて達成されうる。
【化８１】
2014521595.tif 000083
【０１５３】
三置換イミダゾール類似体、例えば化合物１３８は、スキーム２７〜３１に示される合成経路を用いて製造されうる。商業的に入手可能な１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチル（１３２，Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ）は、適当な塩基、例えば水素化ナトリウムを用いてＳＥＭ保護され、ラジカル臭素化方法、例えばＮＢＳを用いて選択的に臭素化され、ブロモイミダゾール１３４を生成する。水性塩基を用いて加水分解し、次いで、適当なアミド、例えばジブチルアミンとＨＡＴＵを介してアミドカップリングして、イミダゾール１３５を生成する。次いで、中間体１３６は、イミダゾール１３５と中間体１１３（スキーム２３にて製造）との鈴木カップリングを介して生成される。ＳＥＭ基を適当な試薬、例えばＴＦＡで除去し、適当な塩基、例えば炭酸カリウムを用いて所望のハロゲン化アルキル、例えばヨウ化メチルをカップリングし、化合物１３７を生成することによって、イミダゾール窒素上で種々のアルキル化が行われる。前述のスキーム２の製法にしたがって、種々のナフチルスルホンアミド１３を導入し、一般構造１３８を有する化合物が生成されうる。
【化８２】
2014521595.tif 000084
【０１５４】
さらに、イミダゾール窒素上にアミド付加物を有するイミダゾール（スキーム２８）は、スキーム２７に示される同一の方法において適当なｔ−ブチルエステルを導入し、１３９を生成することによって製造されうる。酸性媒体、例えばＴＦＡを用いて加水分解し、次いで、適当なアミド、例えばジブチルアミンでＨＡＴＵを介してアミド化して、中間体１４０を生成しうる。前述のスキーム２の製法にしたがって、種々のナフチルスルホンアミド１３を導入し、一般構造１４１の化合物を生成した。
【化８３】
2014521595.tif 000085
【０１５５】
あるいは、置換テトラヒドロイソキノリン誘導体、例えば１４５は、スキーム２９に示される経路にしたがって合成されうる。中間体１４２は、化合物１０７を臭化ベンジルおよび適当な塩基、例えば炭酸水素カリウムと反応させることによって生成される。次いで、スキーム２２に記載の方法を用いて、ボロン酸エステル１４３が生成される。スキーム２７に記載のイミダゾールカップリングの製法にしたがって、化合物、例えば１４４を生成しうる。最終的に、スキーム２における合成工程を用いて、置換テトラヒドロイソキノリンおよびナフチルスルホンアミドを適当な位置にて導入し、化合物１４５を生成した。
【化８４】
2014521595.tif 000086
【０１５６】
イミダゾール窒素上のアルコール連結鎖（ｔｅｔｈｅｒ）の導入（スキーム３０）は、スキーム２７に示される同一の方法で所望のｔ−ブチル−ジメチルシラノールを導入することによって達成され、１４６を生成しうる。スキーム２からの製法を利用して、置換テトラヒドロイソキノリンおよびナフチルスルホンアミドは、それらの適当な位置にて導入され、化合物１４７を生成しうる。化合物１４８に包含される類似体は、適当な酸、例えば濃塩酸でシリル保護基を除去することによって生成されうる。
【化８５】
2014521595.tif 000087
【０１５７】
位置異性体イミダゾールは、スキーム３１に示される合成経路を介して生成されうる。アミド１５０は、臭素化の部位がイミダゾール置換に応じて変化する場合、スキーム２７から同様のアミド形成法および臭素化法を用いて、商業的に入手可能なカルボン酸１４９から得られうる。また、スキーム２７にて用いられる方法にしたがって、中間体１５０および１１３を一緒にカップリングして、適当に処理して、構造１５１の化合物を生成した。
【化８６】
2014521595.tif 000088
【０１５８】
全体に官能基を有する立体異性体ピラゾール類似体１６０は、スキーム３２〜３４に示される合成経路を介して合成されうる。ヨウ素、酢酸パラジウム（ＩＩ）、（ジアセトキシヨード）ベンゼンおよびヨウ化テトラブチルアンモニウムの存在下において、商業的に入手可能な安息香酸１５２（Ｍａｔｒｉｘ）をヨウ素化して、ヨウ化物１５３を生成する。中間体１５３を置換テトラヒドロイソキノリン誘導体とカップリングし、次いで、必要な中間体１５４をパラジウムを介してカルボニル化し、アルデヒド１５５を生成する。中間体１５５を置換ニトロアルカン誘導体で処理して、中間体１５６を生成する。化合物１５６のアルコールを無水酢酸でアセチル化し、脱離し、アルケン１５７を生成しうる。カリウムｔ−ブトキシドの存在下において、１５７を種々の２−（２−フェニルヒドラゾノ）酢酸エチル誘導体で処理して、ピラゾール１５８を生成する。１５８のｔ−ブチルエステル部分を加水分解し、次いで、カップリング試薬、例えばＥＤＣの存在下において、置換スルホンアミド誘導体をカップリングし、所望のアシルスルホンアミド１６０を生成する。
【化８７】
2014521595.tif 000089
【０１５９】
ピラゾール１６０のエステル部分を還元または塩基を介して加水分解して、それぞれ、所望のアルコール１６１およびカルボン酸誘導体１６２を生成する（スキーム３３および３４）。
【化８８】
2014521595.tif 000090
【化８９】
2014521595.tif 000091
【実施例】
【０１６０】
（実施例）
乾燥窒素またはアルゴンの雰囲気下で電磁撹拌を継続して、全ての反応を行った。減圧下、ロータリーエバポレーターで全ての蒸発および濃縮を行った。市販試薬は、さらに精製することなく受け取った状態で用いられた。溶媒は、市販の無水グレートであり、さらに乾燥または精製することなく用いた。ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ装置のプレパックドＲＥＤＩＳＥＰ（登録商標）Ｒｆシリカゲルカラムを用いて、フラッシュクロマトグラフィーを行った。
【０１６１】
以下のカラムの一つにおいて、０．１％トリフルオロ酢酸または１０ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃで緩衝化されているＨ２Ｏ／ＭｅＯＨまたはＨ２Ｏ／ＭｅＣＮ混合物を用いて線形グラジエント溶出し、そして、２２０ｎｍで検出する、プレパラティブ逆相（ＲＰ）ＨＰＬＣを実施した：Ｓｈｉｍａｄｚｕ  Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｓ１０  ３０ｘ２５０ｍｍ（流速＝４０ｍＬ／ｍｉｎ）、またはＣ１８  ＰＨＥＮＯＭＥＮＥＸ（登録商標）Ｌｕｎａ  Ｓ５  ＯＤＳ  ２１ｘ１００ｍｍ（流速＝２０ｍＬ／分）、またはＹＭＣ  Ｓ５  ＯＤＳ  ２０ｘ１００ｍｍ（流速＝２０ｍＬ／分）もしくはＷａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  １９ｘ２５０ｍｍ（流速＝２０ｍＬ／分）。
【０１６２】
全ての最終生成物は、１Ｈ  ＮＭＲ、ＲＰ  ＨＰＬＣおよびエレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）または大気圧イオン化（ＡＰＩ）質量分析（ＭＳ）によって特徴付けられた。１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、５００ＭＨｚまたは４００ＭＨｚ  Ｂｒｕｋｅｒ装置で得られた。磁場強度は、溶媒ピークに対してδ（１００万分の１，ｐｐｍ）を単位にして表され、ピーク多重度は、以下の通りに示される：ｓ，一重線；ｄ，二重線；ｄｄ，ダブルダブレット；ｔ，三重線；ｑ，四重線；ｓｘｔ，六重線；ｂｒ  ｓ，ブロード一重線；ｍ，多重線。
略語
Ａｃ                    アセチル
ＡｃＯＨ                酢酸
Ａｃ２Ｏ                無水酢酸
ａｑ．                  水性
Ｂｎ                    ベンジル
Ｂｏｃ                  ｔ−ブチル  カルバメート
Ｂｏｃ２Ｏ              二炭酸ジ−ｔ−ブチル
Ｂｕ                    ブチル
Ｂｕ４ＮＩ              ヨウ化テトラブチルアンモニウム
ＣＤＩ                  １，１’−カルボニルジイミダゾール
ｃｏｎｃ．              濃縮された
ＤＢＵ                  １，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン
ＤＣＥ                  ジクロロエタン
ＤＣＭ                  ジクロロメタン
ＤＤＱ                  ２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン
ＤＩＡＤ                アゾジカルボン酸ジイソプロピル
ＤＩＥＡ                ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ                ４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ                  ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ                ジメチルスルホキシド
ＥＤＣ                  １−（ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド
塩酸塩
Ｅｔ                    エチル
ＥｔＯＡｃ              酢酸エチル
ＥｔＯＨ                エタノール
Ｅｔ２Ｏ                ジエチルエーテル
Ｅｔ３Ｎ                トリエチルアミン
ｈ                      時間（複数可）
ＨＡＴＵ                Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ
’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム  ヘキサフルオロホスフェ
ート
ＨＮＢｕ２              ジブチルアミン
Ｈ２ＮＮＨＢｎ          １−ベンジルヒドラジン
ＨＯＢＴ                ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＨＰＬＣ                高圧液体クロマトグラフィー
ｉ−ＰｒＯＨ            イソプロパノール
ｉ−Ｐｒ２ＥｔＮ        ジ（イソプロピル）エチルアミン
ＫＯＡｃ                酢酸カリウム
ｍ                      分（複数可）
ｍ−ＣＰＢＡ            ｍ−クロロ−３−クロロ過安息香酸
Ｍｅ                    メチル
ＭｅＣＮ                アセトニトリル
ＭｅＯＨ                メタノール
Ｍｅ２ＮＨ              ジメチルアミン
ＭＴＢＥ                メチル  ｔｅｒｔ−ブチル  エーテル
Ｎａ（ＯＡｃ）３ＢＨ    三アセトキシ水素化ホウ素ナトリウム
ＮａＳＥｔ              エタンチオール酸ナトリウム
ＮＢＳ                  Ｎ−ブロモコハク酸イミド
ｎ−ＢｕＬｉ            ｎ−ブチルリチウム
ＮＣＳ                  Ｎ−クロロコハク酸イミド
ＮＭＯ                  Ｎ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド
ＮＭＰ                  ｎ−メチルピロリジノン
ＮＭＲ                  核磁気共鳴
ＯＴＢＤＰＳ            ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ
ＯＴｆ                  トリフルオロメチルスルホニルオキシ
Ｐｄ／Ｃ                パラジウム炭素
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２  ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジ
クロロパラジウム（ＩＩ）
Ｐｄ（ＯＡｃ）２        酢酸パラジウム
Ｐｄ（ＰＰｈ３）４        テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム
Ｐｄ２（ｄｂａ）３        トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）
Ｐｈ                    フェニル
ＰｈＩ（ＯＡｃ）２      ヨード酢酸フェニル
ＰｈＭｅ                トルエン
ＰＰｈ３                トリフェニルリン
ｓａｔ．                飽和
ＳＥＭ                  （トリメチルシリル）エトキシ）メチル
ＳＥＭ−Ｃｌ            酸化（トリメチルシリル）エトキシ）メチル
ＴＢＡＦ                フッ化テトラブチルアンモニウム
ＴＢＡＩ                ヨウ化テトラブチルアンモニウム
ＴＢＳＯ                ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ
ｔ−Ｂｕ                第三級ブチル
ｔ−ＢｕＯＨ            第三級ブタノール
ｔ−ＢｕＯＫ            カリウム第三級ブトキシド
ｔｅｒｔ−ＢｕＯＨ      第三級ブタノール
ＴＦＡ                  トリフルオロ酢酸
Ｔｆ２Ｏ                トリフルオロメチルスルホン酸無水物
ＴＨＦ                  テトラヒドロフラン
ＴＭＳ                  トリメチルシリル
ＴＨＰ                  テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル
ＴＭＳ−ＯＴｆ          トリメチルシリル  トリフラート
ＴｓＯ                  ｐ−トルエンスルホニル
【０１６３】
実施例１
Ｎ，Ｎ−ジブチル−４−クロロ−５−メチル−１−（４−（ナフタレン−２−イルスルホニルカルバモイル）−２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
【化９０】
2014521595.tif 000092
中間体１Ａ：４−クロロ−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル
【化９１】
2014521595.tif 000093
５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル（Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ，４．４１ｇ，２８．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１４ｍＬ）中溶液に、Ｎ−クロロコハク酸イミド（３．８６ｇ，２８．９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を、６０℃で３時間加熱し、次いで、室温まで冷却した。白色の沈殿物を形成するまで水を加え、水で洗浄しながら濾過して固形物を回収した。固形物をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、水で洗浄し（２ｘ）、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空で濃縮し、白色の固形物として表題化合物を得た（５．１４ｇ，９０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．０３（ｓ，１Ｈ），４．４２（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），１．４２（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ１８８．９（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１６４】
中間体１Ｂ：Ｎ，Ｎ−ジブチル−４−クロロ−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
【化９２】
2014521595.tif 000094
−７８℃にて、ｎ−ブチルアミン（９００μＬ，５．３０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４．０ｍＬ）中溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（５．０ｍＬ，７．９５ｍｍｏｌ，ヘキサン中２．５Ｍ溶液）を加えた。−７８℃で３０分間撹拌した後、４−クロロ−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル（５００ｍｇ，２．６５ｍｍｏｌ）の２．０ｍＬのＴＨＦ中溶液を、シリンジで滴下した。反応混合物を終夜室温まで昇温し、飽和水性ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチした。水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し（３ｘ）、有機抽出物を合わせて、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空で濃縮し、粗油状物を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー（０％〜７％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２のグラジエント）で精製し、無色の油状物として表題化合物を得た（５８９ｍｇ，８２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ３．５１（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），３．３８−３．３２（ｍ，２Ｈ），１．６８−１．６２（ｍ，２Ｈ），１．５６−１．５０（ｍ，２Ｈ），１．４５−１．３８（ｍ，２Ｈ），１．２２−１．１５（ｍ，２Ｈ），０．９８（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ），０．８１（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ２７２．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１６５】
中間体１Ｃ：（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）（２−フルオロ−５−ヨードフェニル）メタノン
【化９３】
2014521595.tif 000095
２−フルオロ−５−ヨード安息香酸（Ａｌｄｒｉｃｈ，５．２７ｇ，１９．８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３５．０ｍＬ）中懸濁液に、シュウ酸クロライド（１４．９ｍＬ，２９．７ｍｍｏｌ，ＣＨ２Ｃｌ２中１Ｍ溶液）を加え、次いで、２滴のＤＭＦをシリンジで加えた。気体の発生が始まり、得られた混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、反応混合物を飽和水性ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（３ｘ）。有機抽出物を合わせて、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空で濃縮し、粗２−フルオロ−５−ヨード塩化ベンゾイルを得、それを次の工程にて直接用いた。
【０１６６】
上記の得られた粗生成物をＣＨ２Ｃｌ２（４９．６ｍＬ）に溶解し、０℃まで冷却した。該溶液に、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（２．７ｍＬ，２１．８ｍｍｏｌ）を加え、続けて２，６−ルチジン（４．６ｍＬ，３９．７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を１Ｎ  ＨＣｌで洗浄し（２ｘ）、有機層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（２ｘ）。有機抽出物を合わせて、飽和水性ＮａＣｌ溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空で濃縮し、粘性で黄色の油状物として表題化合物を得た（７．５５ｇ，９５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，アミド回転異性体の１．５：１混合物）δ７．７８−７．６６（ｍ，２Ｈ），７．２６−７．１２（ｍ，３．５Ｈ），６．９８−６．８６（ｍ，１．５Ｈ），４．９２（ｓ，１．５Ｈ），４．５０（ｂｒ  ｓ，０．５Ｈ），３．６５−３．５２（ｍ，１．５Ｈ），３．０４−２．９５（ｍ，１Ｈ），２．９２−２．８２（ｍ，１．５Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３８２．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１６７】
中間体１Ｄ：４−フルオロ−３−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）安息香酸エチル
【化９４】
2014521595.tif 000096
還流冷却器が装備されている二首丸底フラスコに、（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）（２−フルオロ−５−ヨードフェニル）メタノン（８．３９ｇ，２２．０ｍｍｏｌ）およびＭｅＣＮ（６５．０ｍＬ）を加えた。次いで、Ｅｔ３Ｎ（６．２ｍＬ，４４．０ｍｍｏｌ）、ＥｔＯＨ（６．４ｍＬ，１１０ｍｍｏｌ，２００プルーフ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２（１．２９ｇ，１．７６ｍｍｏｌ）を加え、３方活栓をバルーンに接続している一方の排気口とＣＯタンクに接続しているもう一方の排気口を有する還流冷却器に取り付けた。フラスコを真空にし、バルーンからＣＯを用いてパージし（３ｘ）、次いで、ＣＯ下７５℃で７時間加熱した。次いで、反応混合物を真空で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（０％〜４０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンのグラジエント）で精製し、透明な黄褐色の油状物として表題化合物を得た（５．５２ｇ，７７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，アミド回転異性体の１．５：１混合物）δ８．２０−８．０７（ｍ，１．５Ｈ），７．２６−７．１０（ｍ，５Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，０．５Ｈ），４．９５（ｓ，２Ｈ），４．５０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．４２−４．３５（ｍ，２Ｈ），３．５７（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），３．００（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），２．８８（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），１．４２−１．３６（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３２８．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１６８】
中間体１Ｅ：４−（４−クロロ−３−（ジブチルカルバモイル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）安息香酸エチル
【化９５】
2014521595.tif 000097
４−フルオロ−３−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）安息香酸エチル（６４５ｍｇ，１．９７ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジブチル−４−クロロ−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（１．０７ｇ，３．９４ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（９．９ｍＬ）中溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１．０９ｇ，７．８８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を１２５℃で３時間撹拌し、室温まで冷却し、１０％水性ＬｉＣｌ溶液でクエンチした。溶液をＥｔＯＡｃで抽出し（３ｘ）、有機抽出物を合わせて、１０％ＬｉＣｌで洗浄し（３ｘ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（２５％  ＥｔＯＡｃ／ＣＨＣｌ３）で精製し、表題化合物を得た（９３０ｍｇ，８１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，アミド回転異性体の２：１混合物）δ８．３２（ｓ，０．５Ｈ），８．２３−８．１３（ｍ，１Ｈ），８．１１−８．００（ｍ，１Ｈ），７．７６−７．８７（ｍ，０．５Ｈ），７．２８−７．０８（ｍ，３．５Ｈ），７．０３−６．９４（ｍ，０．５Ｈ），４．８７−４．５１（ｍ，２Ｈ），４．４３−４．２７（ｍ，２．５Ｈ），３．８６−３．７５（ｍ，０．５Ｈ），３．６３−３．３２（ｍ，３Ｈ），３．２３−３．０７（ｍ，１Ｈ），３．０５−２．９４（ｍ，１Ｈ），２．８５−２．６２（ｍ，２Ｈ），２．２７（ｓ，２Ｈ），２．２２（ｓ，１Ｈ），１．４８−１．０９（ｍ，９Ｈ），１．０４−０．９２（ｍ，２Ｈ），０．９０−０．８２（ｍ，３Ｈ），０．７０−０．６３（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ５７９．４（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１６９】
中間体１Ｆ：４−（４−クロロ−３−（ジブチルカルバモイル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）安息香酸
【化９６】
2014521595.tif 000098
４−（４−クロロ−３−（ジブチルカルバモイル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）安息香酸エチル（９３０ｍｇ，１．６１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５．０ｍＬ）およびＴＨＦ（５．０ｍＬ）中溶液に、２Ｎ  ＮａＯＨ（４．０ｍＬ，８．０３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を４０℃で１時間撹拌し、室温まで冷却し、６Ｎ  ＨＣｌでクエンチした。溶液をＣＨＣｌ３で抽出し（３ｘ）、有機抽出物を合わせて、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空で濃縮し、表題化合物を得た（８８５ｍｇ，９９％）、それをさらに精製することなく用いた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，アミド回転異性体の２：１混合物）δ８．３２（ｓ，０．５Ｈ），８．１４（ｄｄ，Ｊ＝８．３６，１．９８Ｈｚ，１Ｈ），８．０７−７．９８（ｍ，１Ｈ），７．８３−７．７２（ｍ，１Ｈ），７．２８−７．０６（ｍ，３Ｈ），７．０３−６．９３（ｍ，０．５Ｈ），４．８６−４．６８（ｍ，０．５Ｈ），４．６５−４．４７（ｍ，１Ｈ），４．４２−４．２４（ｍ，０．５Ｈ），３．８８−３．７０（ｍ，０．５Ｈ），３．６６−３．３４（ｍ，３．５Ｈ），３．２３−３．０６（ｍ，１Ｈ），３．０４−２．９４（ｍ，１Ｈ），２．８７−２．７０（ｍ，２Ｈ），２．２６（ｓ，２Ｈ），２．２１（ｓ，１Ｈ），１．４７−１．３４（ｍ，０．５Ｈ），１．３３−１．０６（ｍ，５．５Ｈ），１．０１−０．９１（ｍ，２Ｈ），０．８８−０．８２（ｍ，３Ｈ），０．７０−０．６２（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ５５１．３（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１７０】
実施例１：
４−（４−クロロ−３−（ジブチルカルバモイル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）安息香酸（３０ｍｇ，０．０５４ｍｍｏｌ）およびナフタレン−２−スルホンアミド（１８ｍｇ，０．０８７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．５ｍＬ）およびＴＨＦ（１．０ｍＬ）中混合物に、ＥＤＣ（２１ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）を加え、続けてＤＭＡＰ（２０ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を室温で３時間撹拌した。溶媒を真空で除去し、残渣をプレパラティブＨＰＬＣで精製し、表題化合物を得た（２７ｍｇ，６４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，アミド回転異性体の２：１混合物）δ８．７３（ｓ，１Ｈ），８．１３−８．０３（ｍ，４Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９９−７．９５（ｍ，１Ｈ），７．７６−７．６４（ｍ，３Ｈ），７．２５−７．０５（ｍ，３．５Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，０．５Ｈ），５．０３−４．８７（ｍ，１Ｈ），４．６８−４．３８（ｍ，２Ｈ），４．０９−３．９２（ｍ，０．５Ｈ），３．７８−３．３６（ｍ，２．５Ｈ），３．２６−２．５５（ｍ，４Ｈ），２．３３（ｓ，２Ｈ），２．２８（ｓ，１Ｈ），１．５５−０．８６（ｍ，１２Ｈ），０．７６（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），０．７０−０．６５（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ７４０．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１７１】
中間体２
５−クロロナフタレン−２−スルホンアミド
【化９７】
2014521595.tif 000099
塩化５−クロロナフタレン−２−スルホニル（Ｔｏｒｏｎｔｏ，５３１ｍｇ，２．０３ｍｍｏｌ）をＮＨ３（１０．２ｍＬ，５．０８ｍｍｏｌ，ジオキサン中０．５Ｍ溶液）で処理し、室温で１時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、飽和水性ＮａＨＣＯ３溶液に再溶解し、ＣＨＣｌ３で抽出した（３ｘ）。有機抽出物を合わせて、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空で濃縮し、表題化合物を得た（２００ｍｇ，３７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．５３（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７０−７．６２（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ２４０．３（Ｍ−Ｈ）−．
【０１７２】
中間体３
６−（ジメチルアミノ）ナフタレン−２−スルホンアミド
【化９８】
2014521595.tif 000100
中間体２の合成法に類似の製法にしたがって、塩化６−（ジメチルアミノ）ナフタレン−２−スルホニル（Ａｌｄｒｉｃｈ，６３ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）を表題化合物に変換した（１４ｍｇ，２５％）。ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ２４９．４（Ｍ−Ｈ）−．
【０１７３】
中間体４
５−（ジメチルアミノ）ナフタレン−１−スルホンアミド
【化９９】
2014521595.tif 000101
実施例２における中間体Ａの合成法に類似の製法にしたがって、塩化５−（ジメチルアミノ）ナフタレン−１−スルホニル（Ａｌｄｒｉｃｈ，５００ｍｇ，１．８５ｍｍｏｌ）を表題化合物に変換した（３６ｍｇ，８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３５−７．１３（ｍ，４Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），３．０１（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ２４９．４（Ｍ−Ｈ）−．
【０１７４】
中間体５
８−クロロナフタレン−２−スルホンアミド
【化１００】
2014521595.tif 000102
中間体５Ａ：８−クロロナフタレン−２−スルホン酸
【化１０１】
2014521595.tif 000103
８−アミノ−２−ナフタレンスルホン酸（Ａｌｄｒｉｃｈ，１．００ｇ，４．４８ｍｍｏｌ）の水（３．０ｍＬ）および濃ＨＣｌ（７．０ｍＬ）中溶液を、０℃まで冷却した。５℃以下の温度を保持しながら、ＮａＮＯ２（１４３μＬ，４．４８ｍｍｏｌ）の水（３．０ｍＬ）中溶液を滴下した。反応混合物を０℃で１時間撹拌した。別々のフラスコにおいて、ＣｕＣｌ（２１４μＬ，８．９６ｍｍｏｌ）を濃ＨＣｌ（７．０ｍＬ）に溶解し、溶液を０℃まで冷却した。０℃にて、銅溶液をジアゾニウム溶液に少しずつ加え、気体の発生を制御した。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、続けて室温で１２時間撹拌した。次いで、反応混合物を１０％水性ＮＨ４Ｃｌ溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３ｘ）。有機抽出物を合わせて、水性１０％ＮＨ４Ｃｌ溶液で再度洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空で濃縮し、表題化合物を得た（７４０ｍｇ，６５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．４３（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄｄ，Ｊ＝１７．１，８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．８０（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄｄ，Ｊ＝７．５，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５７−７．４５（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ２４１．２（Ｍ−Ｈ）−．
【０１７５】
中間体５：
室温にて、８−クロロナフタレン−２−スルホン酸（７４０ｍｇ，３．０５ｍｍｏｌ）および２，４，６−トリクロロ−１，３，５−トリアジン（５６２ｍｇ，３．０５ｍｍｏｌ）をアセトン（２５．０ｍＬ）中で撹拌した。次いで、Ｅｔ３Ｎ（４２５μＬ，３．０５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を還流下で終夜撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物を濾過した。濾液を真空で濃縮し、さらに精製することなく次の工程にて用いた。
【０１７６】
室温にて、上記の得られた粗生成物を、ＮＨ３（３０．３ｍＬ，ジオキサン中０．５Ｍ溶液）で処理した。濃ＮＨ４ＯＨ（１０．０ｍＬ）を加え、得られた溶液を室温で１時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、揮発物を除去し、残存スラリーを水で処理した。沈殿した固形物を濾過して回収し、水で洗浄し、高真空下で終夜乾燥し、表題化合物を得た（１４５ｍｇ，１９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．６６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１４−７．９３（ｍ，２Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．５９（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ２４０．３（Ｍ−Ｈ）−．
【０１７７】
中間体６
６−クロロナフタレン−２−スルホンアミド
【化１０２】
2014521595.tif 000104
中間体６Ａ：６−クロロナフタレン−２−スルホン酸
【化１０３】
2014521595.tif 000105
中間体５Ａの合成法に類似の製法にしたがって、６−アミノナフタレン−２−スルホン酸（Ａｌｄｒｉｃｈ，２．００ｇ，８．９６ｍｍｏｌ）を表題化合物に変換した（７６０ｍｇ，３３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１８（ｓ，１Ｈ），８．１１−７．９８（ｍ，２Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．５Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ２４１．２（Ｍ−Ｈ）−．
【０１７８】
中間体６：
中間体５の合成法に類似の製法にしたがって、６−クロロナフタレン−２−スルホン酸（７６０ｍｇ，３．１３ｍｍｏｌ）を表題化合物に変換した（６００ｍｇ，７１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．４８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．３７−８．０２（ｍ，３Ｈ），７．９４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．６８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．６０−７．３３（ｍ，２Ｈ）．
【０１７９】
中間体７
８−ヨードナフタレン−２−スルホンアミド
【化１０４】
2014521595.tif 000106
ＫＯＨ（５６０ｍｇ，９．９９ｍｍｏｌ）の水（１６．０ｍＬ）中溶液に、昇温させながら８−アミノ−２−ナフタレンスルホン酸（Ａｌｄｒｉｃｈ，２．２３ｇ，９．９９ｍｍｏｌ）を加えた。続けて、ＫＮＯ２（８５０ｍｇ，９．９９ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温まで冷却し、０℃で３５分かけて１Ｎ  Ｈ２ＳＯ４（１４．０ｍＬ，１４．０ｍｍｏｌ）に滴下し、内部温度を０℃以下で維持した。さらに１０分間撹拌した後、ＫＩ（２．００ｇ，１２．１ｍｍｏｌ）の水（１０．０ｍＬ）中溶液を５分かけて滴下した。次いで、反応混合物を室温で２時間撹拌し、続けて水蒸気浴中で１時間撹拌した。溶液を室温まで冷却し、ＥｔＯＨで処理した。反応混合物を、真空乾燥しそうになるまで濃縮し、残存スラリーを濾過し、固形物をＥｔＯＨで洗浄した。濾液を真空で濃縮し、表題化合物を得（２．４２ｇ，６５％）、それをさらに精製することなく次の工程にて用いた。ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ３３３．２（Ｍ−Ｈ）−．
【０１８０】
上記のように得られた粗生成物を、ＰＯＣｌ３（３０．０ｍＬ，３２２ｍｍｏｌ）で処理し、得られた反応混合物を還流下で２時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、真空で濃縮した。残渣をＰｈＭｅと共沸して（３ｘ）、次いで、氷浴で冷却しながらＮＨ３（ジオキサン中０．５Ｍ溶液）で処理した。濃ＮＨ４ＯＨ（１０．０ｍＬ，６０１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温まで昇温した。反応混合物を真空で濃縮し、水を加え、溶液を濃ＨＣｌで酸性化した。溶液をＮａＣｌで飽和させ、ＥｔＯＡｃで抽出した（７ｘ）。有機抽出物を合わせて、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空で濃縮し、表題化合物を得た（１．８０ｇ，７１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．５５−８．５１（ｍ，１Ｈ），８．２８（ｄｄ，Ｊ＝７．４，１．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｓ，２Ｈ），７．４８−７．４１（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ３３２．３（Ｍ−Ｈ）−．
【０１８１】
中間体８
８−シアノナフタレン−２−スルホンアミド
【化１０５】
2014521595.tif 000107
８−ヨードナフタレン−２−スルホンアミド（中間体７，１００ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）、ＺｎＣＮ（１１μＬ，０．１８０ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（１４ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．５ｍＬ）中溶液を、５分間アルゴンを用いてパージした。次いで、反応混合物を、マイクロ波反応器において３０分間１２５℃まで加熱した。さらなるＺｎＣＮ（３３μＬ，０．５４ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（２８０ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１２５℃で１２時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、１０％水性ＬｉＣｌ溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３ｘ）。有機抽出物を合わせて、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。残渣をプレパラティブＨＰＬＣで精製し、表題化合物を得た（２２ｍｇ，３０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ８．７７（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８５−７．７５（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ２５０．１（Ｍ＋ＮＨ４）＋．
【０１８２】
中間体９
エチル  ７−スルファモイル−１−ナフトエート
【化１０６】
2014521595.tif 000108
マイクロ波チューブ中で、８−ヨードナフタレン−２−スルホンアミド（中間体７，２００ｍｇ，０．６０ｍｍｏｌ）のジオキサン（２．０ｍＬ）中溶液に、ＥｔＯＨ（４００μＬ，６．００ｍｍｏｌ）、モリブテンヘキサカルボニル（８１μＬ，０．６０ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＡｃ）２（１７ｍｇ，０．０７５ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、ＤＢＵ（２７０μＬ，１．８０ｍｍｏｌ）を加え、密封したチューブをマイクロ波中に入れて、１００℃で２０分間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、１０％水性ＬｉＣｌ溶液でクエンチした。溶液をＥｔＯＡｃで抽出した（３ｘ）。有機抽出物を合わせて、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。残渣をプレパラティブＨＰＬＣで精製し、表題化合物を得た（２２ｍｇ，１３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ９．５４（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ），８．３１（ｄｄ，Ｊ＝７．４，１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｄｄ，Ｊ＝８．７，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄｄ，Ｊ＝８．２，７．４Ｈｚ，１Ｈ），４．５０（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．４８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ２７８．４（Ｍ−Ｈ）−．
【０１８３】
中間体１０
７−クロロナフタレン−２−スルホンアミド
【化１０７】
2014521595.tif 000109
中間体１０Ａ：７−クロロナフタレン−２−スルホン酸
【化１０８】
2014521595.tif 000110
ナトリウム  ７−アミノナフタレン−２−スルホネート（Ｐｆａｌｔｚ  ａｎｄ  Ｂａｕｅｒ，１．００ｇ，４．０８ｍｍｏｌ）の水（６．０ｍＬ）および濃ＨＣｌ（６．０ｍＬ）中溶液を０℃まで冷却した。温度を０℃付近で維持して、ＮａＮＯ２（２９５ｍｇ，４．２８ｍｍｏｌ）の水（３．０ｍＬ）中予混合溶液をゆっくりと加えた。得られた反応混合物を室温で３０分間撹拌した。次いで、温度を０℃付近で維持して、ＣｕＣｌ（８０７ｍｇ，８．１６ｍｍｏｌ）の水（１．０ｍＬ）および濃ＨＣｌ（４．０ｍＬ）中溶液を３０分かけて滴下した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いで、真空で濃縮し、少量の水に溶解した。固形物を濾去し、保持した。濾液を真空で濃縮し、プレパラティブＨＰＬＣで精製し、濾過した固形物と合わせて、暗灰色の固形物として表題化合物を得た（８４３ｍｇ，８５％）。ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ２４１．２（Ｍ−Ｈ）−．
【０１８４】
中間体１０：
中間体５の合成法に類似の製法にしたがって、７−クロロナフタレン−２−スルホン酸（５００ｍｇ，２．０６ｍｍｏｌ）を表題化合物に変換した（８４ｍｇ，１７％）。ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ２４０．３（Ｍ−Ｈ）−．
【０１８５】
中間体１１
７−ヨードナフタレン−２−スルホンアミド
【化１０９】
2014521595.tif 000111
中間体１１Ａ：７−ヨードナフタレン−２−スルホン酸
【化１１０】
2014521595.tif 000112
ナトリウム  ７−アミノナフタレン−２−スルホネート（Ｐｆａｌｔｚ  ａｎｄ  Ｂａｕｅｒ，１．００ｇ，４．０６ｍｍｏｌ）の水（６．０ｍＬ）および濃ＨＣｌ（２．０ｍＬ）中溶液を０℃まで冷却した。温度を０℃付近で維持して、ＮａＮＯ２（２８０ｍｇ，４．０６ｍｍｏｌ）の水（２．０ｍＬ）中予混合溶液をゆっくりと加えた。反応混合物を０℃で１時間撹拌した。次いで、温度を０℃付近で維持して、ＮａＩ（６０９ｍｇ，４．０６ｍｍｏｌ）の水（３．０ｍＬ）および濃ＨＣｌ（１．０ｍＬ）中溶液を３０分かけて滴下した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、続けて１時間９０℃まで加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＨ（１０．０ｍＬ）で処理し、真空で濃縮した。ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）を加え、混合物を濾過し、黄褐色の固形物として表題化合物を得た（１．０７ｇ，７９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．４５（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），８．７６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８０−７．６８（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ３３３．２（Ｍ−Ｈ）−．
【０１８６】
中間体１１：
７−ヨードナフタレン−２−スルホン酸（６５０ｍｇ，１．９５ｍｍｏｌ）をＰＯＣｌ３（５．０ｍＬ，５３．６ｍｍｏｌ）で処理し、得られた反応混合物を還流下で２時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、真空で濃縮した。残渣をＰｈＭｅと共沸して（３ｘ）、次いで、氷浴中で冷却しながらＮＨ３（６．０ｍＬ，２７７．０ｍｍｏｌ，ジオキサン中０．５Ｍ溶液）で処理した。濃ＮＨ４ＯＨ（６．０ｍＬ）を加え、反応混合物を室温まで昇温した。反応混合物を真空で濃縮し、水を加え、溶液を濃ＨＣｌで酸性化した（ｐＨ＝４）。溶液をＮａＣｌと飽和させ、ＥｔＯＡｃで抽出した（７ｘ）。有機抽出物を合わせて、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空で濃縮し、表題化合物を得た（３００ｍｇ，４６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．３７（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），７．９９−７．８５（ｍ，３Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ３３２．２（Ｍ−Ｈ）−．
【０１８７】
中間体１２
５−ニトロナフタレン−１−スルホンアミド
【化１１１】
2014521595.tif 000113
０℃にて、ニトロナフタレン（２．１ｇ，１２．１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５０．０ｍＬ）中溶液を、クロロスルホン酸（５．０ｍＬ，７５ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた赤色の溶液を終夜室温まで昇温し、次いで、氷上に注いだ。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（３ｘ）。有機抽出物を合わせて、飽和水性ＮａＣｌ溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し，濾過し、真空で濃縮した。残渣をＮＨ３（ジオキサン中０．５Ｍ溶液）で処理し、得られた溶液を室温で終夜撹拌した。次いで、反応混合物をＥｔＯＨで処理し、真空で濃縮した。濾過して固形物を回収し、プレパラティブＨＰＬＣで精製し、表題化合物を得た（１．００ｇ，３２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ８．７３−８．５６（ｍ，２Ｈ），８．４３（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．８Ｈｚ，２Ｈ），８．１９（ｄｄ，Ｊ＝９．４，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ２５１．３（Ｍ−Ｈ）−．
【０１８８】
中間体１３
５−ニトロナフタレン−２−スルホンアミド
【化１１２】
2014521595.tif 000114
上記からの濾液（中間体１２）を真空で濃縮し、立体異性体、５−ニトロナフタレン−２−スルホンアミドを得た（１．００ｇ，３２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ９．１２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．５９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．４３（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），８．３０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄｄ，Ｊ＝８．７，７．６Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ２５１．３（Ｍ−Ｈ）−．
【０１８９】
中間体１４
８−（エチルスルホニル）ナフタレン−２−スルホンアミド
【化１１３】
2014521595.tif 000115
中間体１４Ａ：８−（エチルチオ）ナフタレン−２−スルホンアミド
【化１１４】
2014521595.tif 000116
８−ヨードナフタレン−２−スルホンアミド（中間体７，１００ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１２ｍｇ，０．０１５ｍｍｏｌ）およびエタンチオール酸ナトリウム（５０ｍｇ，０．６０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中溶液を、アルゴンを用いてパージした。反応混合物を１２時間５０℃まで加熱した。さらなるエタンチオール酸ナトリウム（２５ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（２４０ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１２５℃で１２時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、１０％水性ＬｉＣｌ溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３ｘ）。有機抽出物を合わせて、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。残渣をプレパラティブＨＰＬＣで精製し、表題化合物を得た（２４ｍｇ，３０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ９．０２−８．９８（ｍ，１Ｈ），８．０８−８．０３（ｍ，１Ｈ），８．００−７．９５（ｍ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄｄ，Ｊ＝７．４，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６４−７．５７（ｍ，１Ｈ），３．０９（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），１．３４（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ２６６．２（Ｍ−Ｈ）−．
【０１９０】
中間体１４：
８−（エチルチオ）ナフタレン−２−スルホンアミド（２２ｍｇ，０．０８２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１．０ｍＬ）中溶液に、ｍ−ＣＰＢＡ（３７ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を、室温で終夜撹拌し、次いで、真空で濃縮した。残渣をＤＭＦに溶解し、プレパラティブＨＰＬＣで精製し、表題化合物を得た（２４ｍｇ，９７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ９．３７（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ），８．４４−８．３６（ｍ，２Ｈ），８．２９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄｄ，Ｊ＝８．３，７．４Ｈｚ，１Ｈ），３．４５（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．２４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ２９８．３（Ｍ−Ｈ）−．
【０１９１】
中間体１５
７−シアノナフタレン−２−スルホンアミド
【化１１５】
2014521595.tif 000117
中間体８の合成法に類似の製法にしたがって、７−ヨードナフタレン−２−スルホンアミド（中間体１１，７５ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）を表題化合物に変換した（３６ｍｇ，６９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．６３（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄｄｄ，Ｊ＝１５．４，８．６，１．８Ｈｚ，２Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ２３１．３（Ｍ−Ｈ）−．
【０１９２】
中間体１６
エチル  ７−スルファモイル−２−ナフトエート
【化１１６】
2014521595.tif 000118
７−ヨードナフタレン−２−スルホンアミド（中間体１１，７０ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２．０ｍＬ）およびＥｔＯＨ（２．０ｍＬ，３４．２ｍｍｏｌ）中溶液に、塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（７４ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を窒素を用いてパージした後、反応フラスコを真空にし、ＣＯを補充した。反応混合物を３時間７０℃まで加熱した。次いで、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（４７ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）を加え、反応フラスコを真空にし、ＣＯを補充した。ＣＯ下７０℃で終夜撹拌した後、反応混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃおよび水の二相性混合液中に加え、濾過した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（３ｘ）。合わせた有機フラクションをＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。残渣をプレパラティブＨＰＬＣで精製し、白色の固形物として表題化合物を得た（２０ｍｇ，３４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ８．８２（ｓ，１Ｈ），８．６３（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１７−８．１２（ｍ，２Ｈ），８．０２（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｓ，２Ｈ），４．４０（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．３８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ２７８．３（Ｍ−Ｈ）−．
【０１９３】
中間体１７
７−（エチルスルホニル）ナフタレン−２−スルホンアミド
【化１１７】
2014521595.tif 000119
中間体１４の合成法に類似の製法にしたがって、７−ヨードナフタレン−２−スルホンアミド（中間体１１，１００ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）を表題化合物に変換した（２２ｍｇ，９６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ８．５７（ｄｄ，Ｊ＝２．５，１．９Ｈｚ，２Ｈ），８．１６−８．０８（ｍ，２Ｈ），８．０５−８．０１（ｍ，１Ｈ），７．９５（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．８Ｈｚ，１Ｈ），３．２３（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．１６（Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ２９８．３（Ｍ−Ｈ）−．
【０１９４】
中間体１８
７−（ベンジルオキシ）ナフタレン−２−スルホンアミド
【化１１８】
2014521595.tif 000120
ナトリウム  ７−オキシドナフタレン−２−スルホネート（ＴＣＩ，１００ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）および（ブロモメチル）ベンゼン（８９μＬ，０．７５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．０ｍＬ）中溶液に、ＫＯＨ（２１ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）を加え、得られた反応混合物を６０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃおよび水の二相性混合液中に加え、濾過し、任意の固形物を取り除いた。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（３ｘ）。水層を真空で濃縮し、粗スルホン酸を得、それをさらに精製することなく次の工程にて用いた。
【０１９５】
中間体１１の合成法に類似の製法にしたがって、上記からの粗生成物を表題化合物に変換した（８９ｍｇ，７６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３０（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５７−７．５１（ｍ，１Ｈ），７．４７−７．２８（ｍ，６Ｈ），５．２７（ｓ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ３１２．３（Ｍ−Ｈ）−．
【０１９６】
中間体１９
３，４−ジクロロ−Ｎ−（７−スルファモイルナフタレン−１−イル）ベンズアミド
【化１１９】
2014521595.tif 000121
中間体１９Ａ：８−（３，４−ジクロロベンズアミド）ナフタレン−２−スルホン酸
【化１２０】
2014521595.tif 000122
８−アミノ−２−ナフタレンスルホン酸（Ａｌｄｒｉｃｈ，１．００ｇ，４．４８ｍｍｏｌ）および３，４−ジクロロ塩化ベンゾイル（９３８ｍｇ，４．４８ｍｍｏｌ）をピリジン（１０．０ｍＬ）に溶解し、得られた反応混合物を室温で１２時間撹拌した。次いで、反応混合物を真空で濃縮し、残渣を１Ｎ  ＨＣｌに溶解した。溶液をＥｔＯＡｃで抽出し（５ｘ）、有機抽出物を合わせて、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空で濃縮し、表題化合物を得た（１．７０ｇ，９１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．３０（ｓ，１Ｈ），８．９３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．８３（ｓ，１Ｈ），８．６５（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．５８−８．５０（ｍ，１Ｈ），８．５０−８．４３（ｍ，２Ｈ），８．３４（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１９−８．１４（ｍ，２Ｈ），６．１４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ３９４．２（Ｍ−Ｈ）−．
【０１９７】
中間体１９：
中間体１１の合成法に類似の製法にしたがって、８−（３，４−ジクロロベンズアミド）ナフタレン−２−スルホン酸を表題化合物に変換した（１．５６ｇ，９２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．４９−８．２９（ｍ，１Ｈ），８．１４−７．９７（ｍ，２Ｈ），７．９６−７．５６（ｍ，６Ｈ），７．５０−７．４４（ｍ，１Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ），６．７７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ３９２．２（Ｍ−Ｈ）−．
【０１９８】
中間体２０
７−（４−（メチルスルホニル）ベンジルオキシ）ナフタレン−２−スルホンアミド
【化１２１】
2014521595.tif 000123
中間体１８の合成法に類似の製法にしたがって、ナトリウム  ７−オキシドナフタレン−２−スルホネート（Ｐｆａｌｔｚ  ａｎｄ  Ｂａｕｅｒ，１００ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）および１−（ブロモメチル）−４−（メチルスルホニル）ベンゼン（１８６ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）を表題化合物に変換した（５２ｍｇ，４５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．２９（ｓ，１Ｈ），８．０１−７．９５（ｍ，３Ｈ），７．９０−７．８６（ｍ，２Ｈ），７．８２−７．７８（ｍ，２Ｈ），７．７４−７．６９（ｍ，１Ｈ），７．６９−７．６４（ｍ，１Ｈ），７．４４−７．３９（ｍ，２Ｈ），５．４１（ｓ，２Ｈ），２．６４（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ３９０．３（Ｍ−Ｈ）−．
【０１９９】
中間体２１
８−（３，４−ジクロロベンジルオキシ）ナフタレン−２−スルホンアミド
【化１２２】
2014521595.tif 000124
中間体１８の合成法に類似の製法にしたがって、８−ヒドロキシナフタレン−２−スルホン酸ナトリウム（１００ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）および４−（ブロモメチル）−１，２−ジクロロベンゼン（８１μＬ，０．５６ｍｍｏｌ）を表題化合物に変換した（１７ｍｇ，１０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＦ−ｄ７）δ８．８５（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７７−７．７２（ｍ，１Ｈ），７．７０−７．５９（ｍ，３Ｈ），７．４７（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），７．２７（ｄｄ，Ｊ＝７．０，１．３Ｈｚ，１Ｈ），５．４８（ｓ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ３８０．２（Ｍ−Ｈ）−．
【０２００】
中間体２２
７−（３，４−ジクロロベンジルオキシ）ナフタレン−２−スルホンアミド
【化１２３】
2014521595.tif 000125
中間体１８の合成法に類似の製法にしたがって、ナトリウム  ７−オキシドナフタレン−２−スルホネート（Ｐｆａｌｔｚ  ａｎｄ  Ｂａｕｅｒ，１００ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）および４−（ブロモメチル）−１，２−ジクロロベンゼン（１０８μＬ，０．７５ｍｍｏｌ）を表題化合物に変換した（８９ｍｇ，６２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３０（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４３−７．３８（ｍ，３Ｈ），５．２８（ｓ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ３８０．２（Ｍ−Ｈ）−．
【０２０１】
中間体２３
７−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）ナフタレン−２−スルホンアミド
【化１２４】
2014521595.tif 000126
中間体１８の合成法に類似の製法にしたがって、ナトリウム  ７−オキシドナフタレン−２−スルホネート（Ｐｆａｌｔｚ  ａｎｄ  Ｂａｕｅｒ，１００ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）および２−（ブロモメチル）テトラヒドロフラン（６２ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）を、表題化合物に変換した（２１ｍｇ，１８％）。ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ３０６．３（Ｍ−Ｈ）−．
【０２０２】
中間体２４
７−イソプロポキシナフタレン−２−スルホンアミド
【化１２５】
2014521595.tif 000127
中間体１８の合成法に類似の製法にしたがって、ナトリウム  ７−オキシドナフタレン−２−スルホネート（Ｐｆａｌｔｚ  ａｎｄ  Ｂａｕｅｒ，１００ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）および２−ブロモプロパン（４６ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）を表題化合物に変換した（９８ｍｇ，９８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３０（ｓ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｓ，２Ｈ），７．２８（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．８１（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），１．３４（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ２６４．４（Ｍ−Ｈ）−．
【０２０３】
中間体２５
７−（２−フェノキシエトキシ）ナフタレン−２−スルホンアミド
【化１２６】
2014521595.tif 000128
中間体１８の合成法に類似の製法にしたがって、ナトリウム  ７−オキシドナフタレン−２−スルホネート（Ｐｆａｌｔｚ  ａｎｄ  Ｂａｕｅｒ，１００ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）および（２−ブロモエトキシ）ベンゼン（１５０ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）を表題化合物に変換した（８４ｍｇ，６６％）。ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ３４２．３（Ｍ−Ｈ）−．
【０２０４】
中間体２６
４−（（７−スルファモイルナフタレン−１−イルオキシ）メチル）安息香酸メチル
【化１２７】
2014521595.tif 000129
中間体２６Ａ：８−ヒドロキシナフタレン−２−スルホン酸
【化１２８】
2014521595.tif 000130
８−アミノ−２−ナフタレンスルホン酸（Ａｌｄｒｉｃｈ，２．４０ｇ，１０．８ｍｍｏｌ）および３．９Ｍ水性ＮａＨＳＯ３溶液（２０．０ｍＬ，７７．０ｍｍｏｌ）の水（１０．０ｍＬ）中溶液を１５時間還流した。次いで、反応混合物を３０％水性ＮａＯＨ溶液（４３０ｍｇ，１０．８ｍｍｏｌ）で塩基性化し、４時間還流した。反応混合物を濃ＨＣｌで中和し、真空で濃縮した。残った固形物を１：１  ＭｅＯＨ／ＰｈＭｅと共沸して（３ｘ）、表題化合物を得た（２．４１ｇ，９５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．４３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８８−７．７８（ｍ，２Ｈ），７．５２（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ２２２．３（Ｍ−Ｈ）−．
【０２０５】
中間体２６Ｂ：８−（４−（メトキシカルボニル）ベンジルオキシ）ナフタレン−２−スルホン酸
【化１２９】
2014521595.tif 000131
８−ヒドロキシナフタレン−２−スルホン酸（１１０ｍｇ，０．４９ｍｍｏｌ）、ＫＯＨ（１１０ｍｇ，１．９６ｍｍｏｌ）、４−（ブロモメチル）安息香酸メチル（１１２ｍｇ，０．４９ｍｍｏｌ）およびＮａＩ（７．４ｍｇ，０．４９ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１．０ｍＬ）中で室温にて１時間撹拌し、続けて６０℃にて７２時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水で希釈し、プレパラティブＨＰＬＣで精製し、表題化合物を得た（６０ｍｇ，３１％）。ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ３７１．３（Ｍ−Ｈ）−．
【０２０６】
中間体２６：
中間体１１の合成法に類似の製法にしたがって、８−（４−（メトキシカルボニル）ベンジルオキシ）ナフタレン−２−スルホン酸（６０ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）を表題化合物に変換した（４８ｍｇ，７２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ８．９５（ｔ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），８．２１−８．０８（ｍ，２Ｈ），８．０４−７．９２（ｍ，２Ｈ），７．７４（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．８Ｈｚ，２Ｈ），７．６４−７．５２（ｍ，２Ｈ），７．２３−７．０７（ｍ，１Ｈ），５．５１−５．４３（ｍ，２Ｈ），４．０１−３．９４（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ３７０．３（Ｍ−Ｈ）−．
【０２０７】
中間体２７
８−（２−モルホリノエトキシ）ナフタレン−２−スルホンアミド
【化１３０】
2014521595.tif 000132
中間体２７Ａ：８−（２−モルホリノエトキシ）ナフタレン−２−スルホン酸
【化１３１】
2014521595.tif 000133
中間体２６Ｂの合成法に類似の製法にしたがって、８−ヒドロキシナフタレン−２−スルホン酸（２００ｇ，０．８９ｍｍｏｌ）および４−（２−クロロエチル）モルホリン、ＨＣｌ（３３２ｇ，１．７８ｍｍｏｌ）を表題化合物に変換した（１００ｍｇ，３２％）。ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ３３６．３（Ｍ−Ｈ）−．
【０２０８】
中間体２７：８−（２−モルホリノエトキシ）ナフタレン−２−スルホンアミド
中間体１１の合成法に類似の製法にしたがって、８−（２−モルホリノエトキシ）ナフタレン−２−スルホン酸（１００ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）を表題化合物に変換した（２７ｍｇ，２７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ８．８２（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０５−８．０１（ｍ，１Ｈ），７．９９−７．９４（ｍ，１Ｈ），７．６３−７．６０（ｍ，２Ｈ），７．１６（ｄｄ，Ｊ＝５．３，３．３Ｈｚ，１Ｈ），４．７０−４．６５（ｍ，２Ｈ），４．００（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，４Ｈ），３．７９−３．７４（ｍ，２Ｈ），３．４９（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，２Ｈ），３．３３（ｄｄｄ，Ｊ＝３．２，１．８，１．７Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ３３５．３（Ｍ−Ｈ）−．
【０２０９】
中間体２８
７−（２−メトキシエトキシ）ナフタレン−２−スルホンアミド
【化１３２】
2014521595.tif 000134
中間体１８の合成法に類似の製法にしたがって、ナトリウム  ７−オキシドナフタレン−２−スルホネート（Ｐｆａｌｔｚ  ａｎｄ  Ｂａｕｅｒ，１００ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）および１−ブロモ−２−メトキシエタン、ＨＢｒ（１６４ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）を表題化合物に変換した（３０ｍｇ，２９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．８２−７．７５（ｍ，５Ｈ），７．２７−７．２２（ｍ，３Ｈ），４．１７（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．８０（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．４７（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ２８０．３（Ｍ−Ｈ）−．
【０２１０】
中間体２９
７−メトキシナフタレン−２−スルホンアミド
【化１３３】
2014521595.tif 000135
中間体１８の合成法に類似の製法にしたがって、ナトリウム  ７−オキシドナフタレン−２−スルホネート（Ｐｆａｌｔｚ  ａｎｄ  Ｂａｕｅｒ，１００ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）およびヨードメタン（１０６ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）を表題化合物に変換した（４７ｍｇ，５３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３１（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｓ，２Ｈ），７．３２（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ２３６．３（Ｍ−Ｈ）−．
【０２１１】
中間体３０
７−（２−エトキシエトキシ）ナフタレン−２−スルホンアミド
【化１３４】
2014521595.tif 000136
中間体１８の合成法に類似の製法にしたがって、ナトリウム  ７−オキシドナフタレン−２−スルホネート（Ｐｆａｌｔｚ  ａｎｄ  Ｂａｕｅｒ，２００ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）および１−ブロモ−２−エトキシエタン（２２８ｍｇ，１．４９ｍｍｏｌ）を７−（２−エトキシエトキシ）ナフタレン−２−スルホン酸に変換し、それを精製することなく次の工程にて用いた。
【０２１２】
中間体１１の合成法に類似の製法にしたがって、上記からの粗物質を表題化合物に変換した（１４６ｍｇ，６６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．３６（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８３−７．７９（ｍ，１Ｈ），７．７６（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３８−７．３４（ｍ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２９−４．２５（ｍ，２Ｈ），３．９０−３．８７（ｍ，２Ｈ），３．６５（ｑ，Ｊ＝７．０４Ｈｚ，２Ｈ），１．２８（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ２９４．４（Ｍ−Ｈ）−．
【０２１３】
中間体３１
８−ブロモ−５−（ジメチルアミノ）ナフタレン−２−スルホンアミド
【化１３５】
2014521595.tif 000137
中間体３１Ａ：５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ナフタレン−２−スルホン酸
【化１３６】
2014521595.tif 000138
１−ナフチルアミン−６−スルホン酸（Ａｌｄｒｉｃｈ，２．５０ｇ，１１．２ｍｍｏｌ）、炭酸−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（５．７ｍＬ，２４．６ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１．８ｍＬ，１２．９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２２．０ｍＬ）中溶液を、室温で終夜撹拌した。次いで、反応混合物を真空で濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃに溶解した。溶液を水で洗浄し、水層を固体ＮａＣｌで飽和させた。水層をＥｔＯＡｃで抽出し（２ｘ）、続けて９：１  ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ溶液で抽出した（３ｘ）。有機抽出物を合わせて、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空で濃縮し、表題化合物を得た（３．６０ｇ，９４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．２１（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ３２２．３（Ｍ−Ｈ）−．
【０２１４】
中間体３１Ｂ：５−アミノ−８−ブロモナフタレン−２−スルホン酸
【化１３７】
2014521595.tif 000139
５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ナフタレン−２−スルホン酸（２．１０ｇ，６．４９ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（５３．８ｍＬ）中溶液に、Ｎ−ブロモコハク酸イミド（１．２１ｇ，６．８２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、真空で濃縮した。残渣をＭｅＯＨに溶解し、ＰｈＭｅと共沸して（３ｘ）、それを精製することなく後の工程にて用いた。
【０２１５】
上記からの粗生成物を、ＴＦＡ（１０．０ｍＬ，１３０ｍｍｏｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２（１０．０ｍＬ）に溶解した。得られた反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いで、真空で濃縮し、表題化合物を得た（２．１７ｇ，９５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），５．２４（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ３０２．２（Ｍ−Ｈ）−．
【０２１６】
中間体３１Ｃ：８−ブロモ−５−（ジメチルアミノ）ナフタレン−２−スルホン酸
【化１３８】
2014521595.tif 000140
５−アミノ−８−ブロモナフタレン−２−スルホン酸（５００ｍｇ，１．６６ｍｍｏｌ）、ホルムアルデヒド（１．３ｍＬ，１６．６ｍｍｏｌ）、ＴＦＡ（１．３ｍＬ，１６．６ｍｍｏｌ）およびトリエチルシラン（５７７ｍｇ，４．９６ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（１０．０ｍＬ）中溶液を、４５℃で１２時間加熱した。次いで、反応混合物を真空で濃縮し、残渣をプレパラティブＨＰＬＣで精製し、表題化合物を得た（１３９ｍｇ，２５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ８．８９（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），８．２９−８．２５（ｍ，１Ｈ），８．２２−８．１７（ｍ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．４９（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ３２８．２（Ｍ−Ｈ）−．
【０２１７】
中間体３１：
中間体１１の合成法に類似の製法にしたがって、８−ブロモ−５−（ジメチルアミノ）ナフタレン−２−スルホン酸（５０ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）を、プレパラティブＨＰＬＣで精製した後に、表題化合物に変換した（２７ｍｇ，５２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．５９（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．４１−８．２９（ｍ，１Ｈ），７．９６（ｄｄ，Ｊ＝８．９，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｓ，２Ｈ），７．２４−７．１３（ｍ，１Ｈ），２．８４（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ３１２．３（Ｍ−Ｈ）−．
【０２１８】
中間体３２
８−（３−モルホリノプロポキシ）ナフタレン−２−スルホンアミド
【化１３９】
2014521595.tif 000141
中間体３２Ａ：８−（３−モルホリノプロポキシ）ナフタレン−２−スルホン酸
【化１４０】
2014521595.tif 000142
８−ヒドロキシナフタレン−２−スルホン酸（中間体２６Ａ，３００ｍｇ，１．３４ｍｍｏｌ）およびＫＯＨ粉末（３００ｍｇ，５．３５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２．０ｍＬ）中溶液に、４−（３−クロロプロピル）モルホリン（４３８ｍｇ，２．６８ｍｍｏｌ）およびＮａＩ（４０１ｍｇ，２．６８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を６０℃で１２時間撹拌した。次いで、ＴＢＡＩ（４９４ｍｇ，１．３４ｍｍｏｌ）を加え、続けて４−（３−クロロプロピル）モルホリン（４３８ｍｇ，２．６８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６０℃でさらに１２時間撹拌し、次いで、水で希釈し、濾過した。濾液をプレパラティブＨＰＬＣで直接精製し、表題化合物を得た（１５０ｍｇ，２９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．４９−８．３４（ｍ，１Ｈ），７．８０−７．７０（ｍ，１Ｈ），７．７０−７．６０（ｍ，１Ｈ），７．３６−７．１９（ｍ，２Ｈ），６．８９−６．７７（１Ｈ，ｍ），３．９５（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．６５（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），３．４８−３．３２（ｍ，２Ｈ），３．２６−３．０６（ｍ，２Ｈ），２．５７−２．４４（ｍ，２Ｈ），２．３７−２．１３（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ３５０．４（Ｍ−Ｈ）−．
【０２１９】
中間体３２：
中間体１１の合成法に類似の製法にしたがって、８−（３−モルホリノプロポキシ）ナフタレン−２−スルホン酸（１５０ｍｇ，０．４３ｍｍｏｌ）を、プレパラティブＨＰＬＣで精製した後に、表題化合物に変換した（３８ｍｇ，２５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．６５−８．５５（ｍ，１Ｈ），８．１３−８．０２（ｍ，１Ｈ），７．９３−７．８４（ｍ，１Ｈ），７．６８−７．５５（ｍ，２Ｈ），７．４９−７．３９（ｍ，２Ｈ），７．１４（ｄｄ，Ｊ＝５．３，３．５Ｈｚ，１Ｈ），４．３０（ｔ，Ｊ＝６．０５Ｈｚ，２Ｈ），３．９６（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．７４−３．６２（ｍ，２Ｈ），３．４８（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．３６（ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，２Ｈ），３．１６（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），２．３５−２．１７（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３５１．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２２０】
中間体３３
７−（２−モルホリノエトキシ）ナフタレン−２−スルホンアミド
【化１４１】
2014521595.tif 000143
中間体３３Ａ：７−（２−モルホリノエトキシ）ナフタレン−２−スルホン酸
【化１４２】
2014521595.tif 000144
中間体２６Ｂの合成法に類似の製法にしたがって、ナトリウム  ７−オキシドナフタレン−２−スルホネート（Ｐｆａｌｔｚ  ａｎｄ  Ｂａｕｅｒ，２００ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）および４−（２−クロロエチル）モルホリン（２２３ｇ，１．４９ｍｍｏｌ）を表題化合物に変換した（１１３ｍｇ，４５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．９０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．４８（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．９９（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．６５（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），３．２６（ｂｒ  ｓ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３３６．３（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２２１】
中間体３３：
中間体１１の合成法に類似の製法にしたがって、７−（２−モルホリノエトキシ）ナフタレン−２−スルホン酸（１１３ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）を表題化合物に変換した（７８ｍｇ，６９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．３７（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），４．８３（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），４．２６（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．７８−３．７６（ｍ，２Ｈ），２．９０（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），２．６４（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），１．５５（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ３３５．４（Ｍ−Ｈ）−．
【０２２２】
中間体３４
７−（３−モルホリノプロポキシ）ナフタレン−２−スルホンアミド
【化１４３】
2014521595.tif 000145
中間体３４Ａ：７−（３−モルホリノプロポキシ）ナフタレン−２−スルホン酸
【化１４４】
2014521595.tif 000146
中間体２６Ｂの合成法に類似の製法にしたがって、ナトリウム  ７−オキシドナフタレン−２−スルホネート（Ｐｆａｌｔｚ  ａｎｄ  Ｂａｕｅｒ，２００ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）および４−（３−ブロモプロピル）モルホリン（３１０ｍｇ，１．４９ｍｍｏｌ）を表題化合物に変換した（１８０ｍｇ，６９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．５３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７３−７．６８（ｍ，１Ｈ），７．５５（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２０（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），４．００（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，２Ｈ），３．６５（ｔ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，２Ｈ），３．５１（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，２Ｈ），３．３７−３．３２（ｍ，２Ｈ），３．１７−３．０７（ｍ，２Ｈ），２．２３−２．１６（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３５０．３（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２２３】
中間体３４：
中間体１１の合成法に類似の製法にしたがって、７−（３−モルホリノプロポキシ）ナフタレン−２−スルホン酸（１１３ｍｇ，０．５１ｍｍｏｌ）を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（０％〜７％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２のグラジエント）で精製した後に、表題化合物に変換した（７７ｍｇ，４３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．３７（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．８２（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），４．１７（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），３．７６−３．７４（ｍ，４Ｈ），２．５６（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．５０（ｂｒ  ｓ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ３４９．４（Ｍ−Ｈ）−．
【０２２４】
中間体３５
７−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ）ナフタレン−２−スルホンアミド
【化１４５】
2014521595.tif 000147
中間体３５Ａ：７−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ）ナフタレン−２−スルホン酸
【化１４６】
2014521595.tif 000148
中間体２６Ｂの合成法に類似の製法にしたがって、ナトリウム  ７−オキシドナフタレン−２−スルホネート（Ｐｆａｌｔｚ  ａｎｄ  Ｂａｕｅｒ，２００ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）および１−（３−ブロモプロピル）−４−メチルピペラジン、２ＨＢｒ（５７１ｍｇ，１．４９ｍｍｏｌ）を表題化合物に変換した（１９２ｍｇ，７１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．３９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．１７（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），３．５７−３．２９（ｍ，５Ｈ），３．１６−２．９４（ｍ，５Ｈ），２．７９（ｓ，３Ｈ），２．０９（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３６３．４（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２２５】
中間体３５：
中間体１１の合成法に類似の製法にしたがって、７−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ）ナフタレン−２−スルホン酸（１８０ｍｇ，０．４９ｍｍｏｌ）を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（０％〜７％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２のグラジエント）で精製した後に、表題化合物に変換した（１７５ｍｇ，９７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．３７（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．７７（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），４．１８（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．６８−３．４７（ｍ，５Ｈ），３．２６−３．０３（ｍ，５Ｈ），２．６２（ｓ，３Ｈ），２．３９（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ３６２．４（Ｍ−Ｈ）−．
【０２２６】
中間体３６
７−（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メトキシ）ナフタレン−２−スルホンアミド
【化１４７】
2014521595.tif 000149
中間体３６Ａ：７−（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メトキシ）ナフタレン−２−スルホン酸
【化１４８】
2014521595.tif 000150
中間体２６Ｂの合成法に類似の製法にしたがって、ナトリウム  ７−オキシドナフタレン−２−スルホネート（Ｐｆａｌｔｚ  ａｎｄ  Ｂａｕｅｒ，２００ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）および２−（クロロメチル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール，ＨＣｌ（１２５ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）を表題化合物に変換した（１２９ｍｇ，５４％）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３１７．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２２７】
中間体３６：
中間体１１の合成法に類似の製法にしたがって、７−（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メトキシ）ナフタレン−２−スルホン酸（１２９ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（０％〜７％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２のグラジエント）で精製した後に、表題化合物に変換した（７７ｍｇ，６０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３７（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９７−７．９５（ｍ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｓ，２Ｈ），７．３９（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），５．２９（ｓ，２Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ３１６．２（Ｍ−Ｈ）−．
【０２２８】
中間体３７
７−（１−（ジメチルアミノ）プロパン−２−イルオキシ）ナフタレン−２−スルホンアミド
【化１４９】
2014521595.tif 000151
中間体３７Ａ：７−（１−（ジメチルアミノ）プロパン−２−イルオキシ）ナフタレン−２−スルホン酸
【化１５０】
2014521595.tif 000152
中間体２６Ｂの合成法に類似の製法にしたがって、ナトリウム  ７−オキシドナフタレン−２−スルホネート（Ｐｆａｌｔｚ  ａｎｄ  Ｂａｕｅｒ，２００ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）および２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１−アミン、ＨＣｌ（１１８ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）を表題化合物に変換した（２０４ｍｇ，８８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．４８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝９．０２Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５７−７．５３（ｍ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２５−７．２１（ｍ，１Ｈ），４．４１−４．３０（ｍ，１Ｈ），３．９２−３．８１（ｍ，１Ｈ），３．５３−３．３９（ｍ，１Ｈ），２．９０−２．８１（ｍ，６Ｈ），１．３８−１．３１（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３１０．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２２９】
中間体３７：
中間体１１の合成法に類似の製法にしたがって、７−（１−（ジメチルアミノ）プロパン−２−イルオキシ）ナフタレン−２−スルホン酸（２０４ｍｇ，０．６６ｍｍｏｌ）を、プレパラティブＨＰＬＣで精製した後に、表題化合物に変換した（１１２ｍｇ，５５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３３（ｓ，１Ｈ），８．０６−８．０３（ｍ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７６−７．７３（ｍ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４３−７．４１（ｍ，２Ｈ），７．３７（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．１２−５．０７（ｍ，１Ｈ），４．４３−４．３２（ｍ，１Ｈ），３．５３−３．４１（ｍ，１Ｈ），２．９０−２．８２（ｍ，６Ｈ），１．３８−１．３３（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３０９．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２３０】
中間体３８
７−（２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エトキシ）ナフタレン−２−スルホンアミド
【化１５１】
2014521595.tif 000153
中間体３８Ａ：７−（２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エトキシ）ナフタレン−２−スルホン酸
【化１５２】
2014521595.tif 000154
中間体２６Ｂの合成法に類似の製法にしたがって、ナトリウム  ７−オキシドナフタレン−２−スルホネート（Ｐｆａｌｔｚ  ａｎｄ  Ｂａｕｅｒ，２００ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）および２−（２−クロロエチル）−１−メチルピロリジン、ＨＣｌ（１３７ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）を表題化合物に変換した（１７３ｍｇ，６９％）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３３６．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２３１】
中間体３８：
中間体１１の合成法に類似の製法にしたがって、７−（２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エトキシ）ナフタレン−２−スルホン酸（１７３ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌ）を、プレパラティブＨＰＬＣで精製した後に、オフホワイト色の固形物として表題化合物に変換した（７４ｍｇ，４３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３２（ｓ，１Ｈ），８．０６−８．０３（ｍ，１Ｈ），７．９９−７．９５（ｍ，１Ｈ），７．７６−７．７２（ｍ，１Ｈ），７．６２−７．６１（ｍ，１Ｈ），７．４４−７．４３（ｍ，２Ｈ），７．３６−７．３２（ｍ，１Ｈ），４．９６−４．８７（ｍ，１Ｈ），４．３０−４．２１（ｍ，２Ｈ），３．６７−３．６０（ｍ，１Ｈ），３．５５−３．４６（ｍ，２Ｈ），３．４３−３．３９（ｍ，１Ｈ），３．２８−３．０８（ｍ，２Ｈ），２．９１−２．８５（ｍ，３Ｈ），２．２９−２．２２（ｍ，１Ｈ），２．１７−１．８７（ｍ，４Ｈ），１．８７−１．７１（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３３５．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２３２】
中間体３９
７−（３−（ジメチルアミノ）プロポキシ）ナフタレン−２−スルホンアミド
【化１５３】
2014521595.tif 000155
中間体３９Ａ：７−（３−（ジメチルアミノ）プロポキシ）ナフタレン−２−スルホン酸
【化１５４】
2014521595.tif 000156
中間体２６Ｂの合成法に類似の製法にしたがって、ナトリウム  ７−オキシドナフタレン−２−スルホネート（Ｐｆａｌｔｚ  ａｎｄ  Ｂａｕｅｒ，２００ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）および３−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１−アミン、ＨＣｌ（１１８ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）を表題化合物に変換した（１５８ｍｇ，６８％）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３１０．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２３３】
中間体４０：
中間体１１の合成法に類似の製法にしたがって、７−（３−（ジメチルアミノ）プロポキシ）ナフタレン−２−スルホン酸（１５８ｍｇ，０．５１ｍｍｏｌ）を、プレパラティブＨＰＬＣで精製した後に、オフホワイト色の固形物として表題化合物に変換した（２３ｍｇ，１５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３３（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），７．８７−７．８４（ｍ，１Ｈ），７．７１（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｓ，２Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝２．０，１Ｈ），７．２７（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．５，１Ｈ），４．２３−４．２０（ｍ，２Ｈ），３．６６−３．５９（ｍ，２Ｈ），３．１２−３．０３（ｍ，２Ｈ），２．９５（ｓ，３Ｈ），２．８８（ｓ，３Ｈ），１．９３−１．８５（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３０９．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２３４】
中間体４０
７−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）ナフタレン−２−スルホンアミド
【化１５５】
2014521595.tif 000157
中間体４０Ａ：７−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）ナフタレン−２−スルホン酸
【化１５６】
2014521595.tif 000158
中間体２６Ｂの合成法に類似の製法にしたがって、ナトリウム  ７−オキシドナフタレン−２−スルホネート（Ｐｆａｌｔｚ  ａｎｄ  Ｂａｕｅｒ，２００ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）および１−（３−クロロプロピル）ピロリジン（１１０ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）を表題化合物に変換した（１３８ｍｇ，５５％）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３３６．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２３５】
中間体４０：
中間体１１の合成法に類似の製法にしたがって、７−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）ナフタレン−２−スルホン酸（１３８ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）を、プレパラティブＨＰＬＣで精製した後に、淡黄色の油状物として表題化合物に変換した（３４ｍｇ，２４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３３（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｓ，２Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２３−４．２０（ｍ，２Ｈ），３．６６−３．５９（ｍ，２Ｈ），３．４１−３．３４（ｍ，２Ｈ），３．１２−３．０３（ｍ，２Ｈ），２．２２−２．１９（ｍ，２Ｈ），２．１０−２．０２（ｍ，２Ｈ），１．９３−１．８５（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３３５．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２３６】
中間体４１
７−（３−（ピペリジン−１−イル）プロポキシ）ナフタレン−２−スルホンアミド
【化１５７】
2014521595.tif 000159
中間体４１Ａ：７−（３−（ピペリジン−１−イル）プロポキシ）ナフタレン−２−スルホン酸
【化１５８】
2014521595.tif 000160
中間体２６Ｂの合成法に類似の製法にしたがって、ナトリウム  ７−オキシドナフタレン−２−スルホネート（Ｐｆａｌｔｚ  ａｎｄ  Ｂａｕｅｒ，２００ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）および１−（３−クロロプロピル）ピペリジン（１２１ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）を表題化合物に変換した（７８ｍｇ，３０％）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３３６．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２３７】
中間体４１：
中間体１１の合成法に類似の製法にしたがって、７−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）ナフタレン−２−スルホン酸（１０９ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）を、オフホワイト色の固形物として表題化合物に変換した（９２ｍｇ，８５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．２９（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９４−７．９０（ｍ，１Ｈ），７．７７（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｓ，２Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．５，１Ｈ），４．２３−４．２０（ｍ，２Ｈ），３．６６−３．５９（ｍ，２Ｈ），３．４１−３．３４（ｍ，２Ｈ），３．１２−３．０３（ｍ，２Ｈ），２．２２−２．１９（ｍ，２Ｈ），２．１０−２．０２（ｍ，２Ｈ），１．９３−１．８５（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３４９．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２３８】
中間体４２
７−（３−（ピリジン−４−イル）プロポキシ）ナフタレン−２−スルホンアミド
【化１５９】
2014521595.tif 000161
中間体４２Ａ：７−（３−（ピリジン−４−イル）プロポキシ）ナフタレン−２−スルホン酸
【化１６０】
2014521595.tif 000162
中間体２６Ｂの合成法に類似の製法にしたがって、ナトリウム  ７−オキシドナフタレン−２−スルホネート（Ｐｆａｌｔｚ  ａｎｄ  Ｂａｕｅｒ，２００ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）および４−（３−クロロプロピル）ピリジン（１１６ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）を表題化合物に変換した（１０９ｍｇ，４３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．６５（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．９Ｈｚ，２Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝８．７，１Ｈ），４．２０（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），３．１０（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），２．３０−２．２１（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３４４．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２３９】
中間体４２：
中間体１１の合成法に類似の製法にしたがって、７−（３−（ピリジン−４−イル）プロポキシ）ナフタレン−２−スルホン酸（１０９ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）を表題化合物に変換した（１０９ｍｇ，１００％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．７１（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．８Ｈｚ，２Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｓ，２Ｈ），７．３０（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．１８（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），３．０２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．２５−２．１８（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３４３．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２４０】
中間体４３
８−ブロモ−５−クロロナフタレン−２−スルホンアミド
【化１６１】
2014521595.tif 000163
中間体４３Ａ：８−ブロモ−５−クロロナフタレン−２−スルホン酸
【化１６２】
2014521595.tif 000164
中間体５Ａの合成法に類似の製法にしたがって、５−アミノ−８−ブロモナフタレン−２−スルホン酸（実施例３１Ｂ，１．０４ｇ，３．４６ｍｍｏｌ）を表題化合物に変換した（７４０ｍｇ，６３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．４８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．３６−８．１２（ｍ，１Ｈ），８．１２−７．８１（ｍ，２Ｈ），７．６６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ３２１．１（Ｍ−Ｈ）−．
【０２４１】
中間体４３：
中間体１１の合成法に類似の製法にしたがって、８−ブロモ−５−クロロナフタレン−２−スルホン酸（７４０ｍｇ，２．３０ｍｍｏｌ）を表題化合物に変換した（３１９ｍｇ，４１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．７０（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．４８−８．４４（ｍ，１Ｈ），８．１５（ｄｄ，Ｊ＝９．０，１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｓ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３２１．７（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２４２】
中間体４４
５，８−ジクロロナフタレン−２−スルホンアミド
【化１６３】
2014521595.tif 000165
中間体４４Ａ：５−アミノ−８−クロロナフタレン−２−スルホン酸
【化１６４】
2014521595.tif 000166
中間体３１Ｂの合成法に類似の製法にしたがって、５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ナフタレン−２−スルホン酸（中間体３１Ａ，３．７０ｇ，１１．４４ｍｍｏｌ）およびＮ−クロロコハク酸イミド（１．６０ｇ，１２．０１ｍｍｏｌ）を表題化合物に変換した（２．９５ｇ，９０％）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ２７５．１（Ｍ＋ＮＨ４）＋．
【０２４３】
中間体４４Ｂ：５，８−ジクロロナフタレン−２−スルホンアミド
【化１６５】
2014521595.tif 000167
中間体５Ａの合成法に類似の製法にしたがって、５−アミノ−８−クロロナフタレン−２−スルホン酸（７６５ｍｇ，２．９７ｍｍｏｌ）を表題化合物に変換した（８２３ｍｇ，９０％）。ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ２７５．２（Ｍ−Ｈ）−．
【０２４４】
中間体４４：
中間体１１の合成法に類似の製法にしたがって、５，８−ジクロロナフタレン−２−スルホン酸（８２３ｍｇ，２．９７ｍｍｏｌ）を表題化合物に変換した（２２０ｍｇ，２７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．７２（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．４６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｄｄ，Ｊ＝８．９，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８８−７．８２（ｍ，１Ｈ），７．７３−７．６４（ｍ，１Ｈ），４．４９（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ２７４．３（Ｍ−Ｈ）−．
【０２４５】
実施例２〜４４
以下の実施例を、４−（４−クロロ−３−（ジブチルカルバモイル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）安息香酸（中間体１Ｆ）および上記のナフタレンスルホンアミド中間体を用いて、実施例１の合成法にしたがって製造した。
【表１−１】
2014521595.tif 000168
【表１−２】
2014521595.tif 000169
【表１−３】
2014521595.tif 000170
【表１−４】
2014521595.tif 000171
【表１−５】
2014521595.tif 000172
【表１−６】
2014521595.tif 000173
【表１−７】
2014521595.tif 000174
【０２４６】
実施例４５
７−（Ｎ−（４−（４−クロロ−３−（ジブチルカルバモイル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）ベンゾイル）スルファモイル）−１−ナフトエ酸
【化１６６】
2014521595.tif 000175
エチル  ７−（Ｎ−（４−（４−クロロ−３−（ジブチルカルバモイル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）ベンゾイル）スルファモイル）−１−ナフトエート（実施例９，９．４ｍｇ，０．０１２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（０．５ｍＬ）およびＴＨＦ（０．５ｍＬ）中溶液に、２Ｎ  ＬｉＯＨ（５８μＬ，０．１２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、続けて４０℃で２時間撹拌した。反応混合物を、６Ｎ  ＨＣｌでクエンチし、次いで、ＣＨＣｌ３で抽出した（４ｘ）。有機抽出物を合わせて、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空で濃縮し、表題化合物を得た（９．０ｍｇ，９４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，アミド回転異性体の２：１混合物）δ９．９０（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｔ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７９−７．７４（ｍ，１Ｈ），７．７１−７．６４（ｍ，１Ｈ），７．２４−７．０４（ｍ，４．５Ｈ），６．９０−６．８８（ｍ，０．５Ｈ），４．５３（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．５８−３．３９（ｍ，４Ｈ），３．１３（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），３．０５−２．９４（ｍ，１Ｈ），２．８２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），２．７９−２．６６（ｍ，１Ｈ），２．３３（ｓ，２Ｈ），２．２８（ｓ，１Ｈ），１．４９−１．２０（ｍ，６Ｈ），１．１３−０．９８（ｍ，２Ｈ），０．９６−０．８４（ｍ，３Ｈ），０．８０−０．６４（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ７８２．５（Ｍ−Ｈ）−．
【０２４７】
実施例４６
Ｎ，Ｎ−ジブチル−４−クロロ−５−メチル−１−（４−（７−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）ナフタレン−２−イルスルホニルカルバモイル）−２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
【化１６７】
2014521595.tif 000176
中間体４６Ａ：７−（Ｎ−（４−（４−クロロ−３−（ジブチルカルバモイル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）ベンゾイル）スルファモイル）−２−ナフトエ酸
【化１６８】
2014521595.tif 000177
エチル  ７−（Ｎ−（４−（４−クロロ−３−（ジブチルカルバモイル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）ベンゾイル）スルファモイル）−２−ナフトエート（実施例１６，８４ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（０．５ｍＬ）およびＴＨＦ（０．５ｍＬ）中溶液に、２Ｎ  ＬｉＯＨ（０．５ｍＬ，１．０３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を４０℃で２時間撹拌し、濃縮して揮発物を除去し、水で希釈し、１Ｎ  ＨＣｌでクエンチした。溶液を真空で濃縮し、プレパラティブＨＰＬＣで精製し、白色の固形物として表題化合物を得た（５７ｍｇ，６８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，アミド回転異性体の２：１混合物）δ８．４１（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｓ，２Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５５−７．５１（ｍ，１Ｈ），７．２０−７．０７（ｍ，３．５Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，０．５Ｈ），４．１０（ｂｒ  ｓ，６Ｈ），２．９７（ｂｒ  ｓ，１．５Ｈ），２．７４（ｂｒ  ｓ，１．５Ｈ），２．１９（ｓ，２Ｈ），２．１４（ｓ，１Ｈ），１．３８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１．２９−１．１２（ｍ，６Ｈ），１．０１−０．９１（ｍ，２Ｈ），０．８８−０．８２（ｍ，３Ｈ），０．６８−０．６１（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ７８４．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２４８】
実施例４６：
７−（Ｎ−（４−（４−クロロ−３−（ジブチルカルバモイル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）ベンゾイル）スルファモイル）−２−ナフトエ酸（１２ｍｇ，０．０１５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．０ｍＬ）中溶液に、ＨＡＴＵ（１２ｍｇ，０．０３１ｍｍｏｌ）、２，６−ルチジン（５μＬ，０．０４０ｍｍｏｌ）を加え、続けて１−メチルピペラジン（４．６ｍｇ，０．０４６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を１．５時間５０℃まで加熱し、室温まで冷却し、プレパラティブＨＰＬＣで直接精製し、表題化合物を得た（２ｍｇ，１４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，アミド回転異性体の２：１混合物）δ８．５０（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），８．０７−８．０２（ｍ，２Ｈ），７．９９−７．９８（ｍ，２Ｈ），７．９５（ｍ，１Ｈ），７．６０（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５６−７．５２（ｍ，１Ｈ），７．２０−７．０７（ｍ，３．５Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，０．５Ｈ），４．７３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．５６−４．３３（ｍ，３Ｈ），３．７３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．５９−３．４０（ｍ，３Ｈ），３．５０（ｂｒ  ｓ，３Ｈ），２．９９−２．９６（ｍ，２Ｈ），２．８９（ｓ，１Ｈ），２．７９−２．６３（ｍ，５Ｈ），２．５３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），２．１９（ｓ，２Ｈ），２．１４（ｓ，１Ｈ），１．３８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１．２９−１．１４（ｍ，６Ｈ），１．０１−０．９２（ｍ，２Ｈ），０．８８−０．８２（ｍ，３Ｈ），０．６８−０．６１（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ８６６．３（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２４９】
実施例４７
Ｎ，Ｎ−ジブチル−４−クロロ−５−メチル−１−（４−（７−（モルホリン−４−カルボニル）ナフタレン−２−イルスルホニルカルバモイル）−２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
【化１６９】
2014521595.tif 000178
実施例１２の中間体１２Ｂの合成法に類似の製法にしたがって、７−（Ｎ−（４−（４−クロロ−３−（ジブチルカルバモイル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）ベンゾイル）スルファモイル）−２−ナフトエ酸（中間体４６Ａ  １２ｍｇ，０．０１５ｍｍｏｌ）およびモルホリン（４ｍｇ，０．０４６ｍｍｏｌ）を表題化合物に変換した（３ｍｇ，２０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（１：１  ＣＤ３ＯＤ：ＣＤＣｌ３，アミド回転異性体の２：１混合物）δ８．６７（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｄｄ，Ｊ＝８．７，１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４４−７．４２（ｍ，１Ｈ），７．１９−７．０９（ｍ，３．５Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，０．５Ｈ），４．８３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．５０（ｓ，１Ｈ），４．３６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．７９（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），３．６８（ｂｒ  ｓ，３Ｈ），３．５４（ｂｒ  ｓ，３Ｈ），３．４５（ｓ，１Ｈ），３．００（ｂｒ  ｓ，１．５Ｈ），２．８３（ｂｒ  ｓ，１．５Ｈ），２．２９（ｓ，２Ｈ），２．２４（ｓ，１Ｈ），１．５０−１．４４（ｍ，１Ｈ），１．４０−１．３５（ｍ，２Ｈ），１．３２−１．１６（ｍ，４Ｈ），１．１２−０．９９（ｍ，２Ｈ），０．９２−０．８６（ｍ，３Ｈ），０．７５（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），０．６８（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ８５３．３（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２５０】
実施例４８
Ｎ，Ｎ−ジブチル−４−クロロ−１−（４−（７−（ジメチルカルバモイル）ナフタレン−２−イルスルホニルカルバモイル）−２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
【化１７０】
2014521595.tif 000179
実施例１２の中間体１２Ｂの合成法に類似の製法にしたがって、７−（Ｎ−（４−（４−クロロ−３−（ジブチルカルバモイル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）ベンゾイル）スルファモイル）−２−ナフトエ酸（中間体４６Ａ，１２ｍｇ，０．０１５ｍｍｏｌ）およびジメチルアミン（２３μＬ，０．０４６ｍｍｏｌ，ＴＨＦ中２Ｍ溶液）を、表題化合物に変換した（２ｍｇ，１９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（１：１  ＭｅＯＤ：ＣＤＣｌ３，アミド回転異性体の２：１混合物）δ８．６７（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，２Ｈ），７．６１−７．５８（ｍ，２Ｈ），７．４２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．２０−７．０６（ｍ，３．５Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，０．５Ｈ），４．８０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．２３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．８６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．６４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．５４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．１５（ｓ，３Ｈ），３．０５（ｓ，３Ｈ），２．９９（ｂｒ  ｓ，１．５Ｈ），２．８２（ｂｒ  ｓ，１．５Ｈ），２．２７（ｓ，２Ｈ），２．２３（ｓ，１Ｈ），１．５０−１．４３（ｍ，１Ｈ），１．３９−１．３５（ｍ，２Ｈ），１．３１−１．１７（ｍ，５Ｈ），１．１０−０．９８（ｍ，２Ｈ），０．９１−０．８５（ｍ，３Ｈ），０．７４（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１．５Ｈ），０．６８（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１．５Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ８１１．３（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２５１】
実施例４９
４−（（７−（Ｎ−（４−（４−クロロ−３−（ジブチルカルバモイル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）ベンゾイル）スルファモイル）ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）安息香酸
【化１７１】
2014521595.tif 000180
中間体４６Ａの合成法に類似の製法にしたがって、４−（（７−（Ｎ−（４−（４−クロロ−３−（ジブチルカルバモイル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）ベンゾイル）スルファモイル）ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）安息香酸メチル（実施例２６，１０ｍｇ，０．０１１ｍｍｏｌ）を表題化合物に変換した（５ｍｇ，４９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，アミド回転異性体の２：１混合物）δ９．１７（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２４−８．００（ｍ，６Ｈ），７．８１−７．５６（ｍ，５Ｈ），７．３５−７．０３（ｍ，４．５Ｈ），６．８９−６．８７（ｍ，０．５Ｈ），５．４８（ｓ，２Ｈ），４．５６（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．７７−３．４２（ｍ，４Ｈ），３．２４−３．１４（ｍ，１Ｈ），３．０６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），２．８９（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），２．３７（ｓ，２Ｈ），２．３２（ｓ，１Ｈ），１．６３−１．２０（ｍ，６Ｈ），１．２１−１．０３（ｍ，２Ｈ），１．０１−０．８８（ｍ，３Ｈ），０．８６−０．６３（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ８９０．４（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２５２】
実施例５０
Ｎ，Ｎ−ジブチル−４−クロロ−１−（４−（７−（２−ヒドロキシエトキシ）ナフタレン−２−イルスルホニルカルバモイル）−２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
【化１７２】
2014521595.tif 000181
中間体５０Ａ：７−ヒドロキシナフタレン−２−スルホンアミド
【化１７３】
2014521595.tif 000182
中間体１１の合成法に類似の製法にしたがって、ナトリウム  ７−オキシドナフタレン−２−スルホネート（Ｐｆａｌｔｚ  ａｎｄ  Ｂａｕｅｒ，１．００ｇ，３．７３ｍｍｏｌ）を、プレパラティブＨＰＬＣで精製した後に、表題化合物に変換した（４０ｍｇ，５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１７（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．６２（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｓ，２Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．３Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ２３６．３（Ｍ−Ｈ）−．
【０２５３】
中間体５０Ｂ：７−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エトキシ）ナフタレン−２−スルホンアミド
【化１７４】
2014521595.tif 000183
中間体１７の合成法に類似の製法にしたがって、７−ヒドロキシナフタレン−２−スルホンアミド（４０ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）および（２−ブロモエトキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシラン（４３ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（０％〜２％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２のグラジエント）で精製した後に、表題化合物に変換した（３３ｍｇ，４８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．３１（ｓ，１Ｈ），７．８４−７．８２（ｍ，１Ｈ），７．７７−７．７３（ｍ，２Ｈ），７．２６（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１３（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ），４．０２（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ），０．９０（ｓ，９Ｈ），０．１０（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ３８０．４（Ｍ−Ｈ）−．
【０２５４】
中間体５０Ｃ：Ｎ，Ｎ−ジブチル−１−（４−（７−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エトキシ）ナフタレン−２−イルスルホニルカルバモイル）−２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）フェニル）−４−クロロ−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
【化１７５】
2014521595.tif 000184
実施例１の合成法に類似の製法にしたがって、４−（４−クロロ−３−（ジブチルカルバモイル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）安息香酸（中間体１Ｆ，４０ｍｇ，０．０７３ｍｍｏｌ）および７−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エトキシ）ナフタレン−２−スルホンアミド（中間体５０Ｂ，３３ｍｇ，０．０８７ｍｍｏｌ）を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（０％〜３％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２のグラジエント）で精製した後に、表題化合物に変換した（３１ｍｇ，４７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，アミド回転異性体の２：１混合物）δ８．６２（ｓ，１Ｈ），８．１１−８．０９（ｍ，１Ｈ），７．９７−７．９６（ｍ，１Ｈ），７．８９−７．８８（ｍ，２Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５５−７．５２（ｍ，１Ｈ），７．４０−７．３８（ｍ，２Ｈ），７．２３−７．０７（ｍ，３．５Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，０．５Ｈ），４．７５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．６３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．４２（ｓ，１Ｈ），４．２７−４．２４（ｍ，２Ｈ），３．８５−３．８１（ｍ，２Ｈ），３．４６（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．１８−３．１５（ｍ，２Ｈ），３．０２（ｂｒ  ｓ，１．５Ｈ），２．８４（ｂｒ  ｓ，１．５Ｈ），２．２９（ｓ，２Ｈ），２．２４（ｓ，１Ｈ），１．５０−１．４５（ｍ，１Ｈ），１．４１−１．３６（ｍ，１Ｈ），１．３２−１．２０（ｍ，６Ｈ），１．１２−０．９９（ｍ，１Ｈ），０．９３−０．８６（ｍ，１２Ｈ），０．７４（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），０．６８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），０．１０（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ９１４．３（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２５５】
実施例５０：
Ｎ，Ｎ−ジブチル−１−（４−（７−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エトキシ）ナフタレン−２−イルスルホニルカルバモイル）−２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）フェニル）−４−クロロ−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（３１ｍｇ，０．０３４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．０ｍＬ）中溶液に、ＴＢＡＦ（６８μＬ，０．０６８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和水性ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄した。有機層を（ＭｇＳＯ４）乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（０％〜１０％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２のグラジエント）で精製し、透明な無色の油状物として表題化合物を得た（２０ｍｇ，収率７２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（１：１  ＣＤ３ＯＤ：ＣＤＣｌ３，アミド回転異性体の２：１混合物）δ８．５８（ｓ，１Ｈ），８．０７−８．０５（ｍ，１Ｈ），７．９２−７．９１（ｍ，１Ｈ），７．８７−７．８６（ｍ，２Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５０−７．４８（ｍ，１Ｈ），７．３５−７．３２（ｍ，２Ｈ），７．２１−７．０８（ｍ，３．５Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，０．５Ｈ），４．７５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．６２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．４５（ｓ，１Ｈ），４．２７−４．２４（ｍ，２Ｈ），３．８３−３．８０（ｍ，２Ｈ），３．４５（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．１６（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．０４−３．０３（ｍ，１．５Ｈ），２．８４（ｂｒ  ｓ，１．５Ｈ），２．２９（ｓ，２Ｈ），２．２４（ｓ，１Ｈ），１．５０−１．４５（ｍ，１Ｈ），１．４１−１．３６（ｍ，１Ｈ），１．３２−１．２０（ｍ，６Ｈ），１．１２−０．９９（ｍ，１Ｈ），０．９１−０．８６（ｍ，３Ｈ），０．７４（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），０．６８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ８００．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２５６】
実施例５１
Ｎ，Ｎ−ジブチル−４−クロロ−１−（４−（７−ヒドロキシナフタレン−２−イルスルホニルカルバモイル）−２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
【化１７６】
2014521595.tif 000185
１−（４−（７−（ベンジルオキシ）ナフタレン−２−イルスルホニルカルバモイル）−２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジブチル−４−クロロ−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（実施例１８，３０ｍｇ，０．０３５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５．０ｍＬ）中溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（７５ｍｇ，０．７１ｍｍｏｌ）を加えた。フラスコを真空にし、バルーンからＨ２を用いてパージし（２ｘ）、次いで、反応混合物をＨ２雰囲気下で終夜撹拌した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、ＣＥＬＩＴＥ（登録商標）パッドに通して濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。濾液を真空で濃縮し、プレパラティブＨＰＬＣで精製し、表題化合物を得た（１２ｍｇ，４３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（１：１  ＣＤ３ＯＤ：ＣＤＣｌ３，アミド回転異性体の１：１混合物）δ８．３７（ｓ，１Ｈ），８．１７−８．１３（ｍ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），７．８０−７．７６（ｍ，２Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），７．１７−７．０５（ｍ，４．５Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，０．５Ｈ），４．６６（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），４．４１（ｓ，１Ｈ），３．８８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．５１（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．０４−３．００（ｍ，１Ｈ），２．８１−２．７８（ｍ，１Ｈ），２．２４（ｓ，１．５Ｈ），２．２０（ｓ，１．５Ｈ），１．４９−１．４２（ｍ，１Ｈ），１．４０−１．３３（ｍ，２Ｈ），１．３０−１．１６（ｍ，５Ｈ），１．０９−０．９６（ｍ，２Ｈ），０．９０−０．８４（ｍ，３Ｈ），０．７２（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１．５Ｈ），０．６７（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１．５Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ７５６．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２５７】
実施例５２
Ｎ，Ｎ−ジブチル−４−クロロ−１−（４−（インドリン−５−イルスルホニルカルバモイル）−２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
【化１７７】
2014521595.tif 000186
中間体５２Ａ：１−アセチルインドリン−５−スルホンアミド
【化１７８】
2014521595.tif 000187
塩化１−アセチルインドリン−５−スルホニル（Ｂｏｒｒｏｒ，Ａ．Ｌ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，５３：２０４７−２０５２（１９８８））（２．００ｇ，７．７０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５．０ｍＬ）中溶液に、ＮＨ３（３８．５ｍＬ，１９．３ｍｍｏｌ，ジオキサン中０．５Ｍ溶液）およびＥｔ３Ｎ（２．２ｍＬ，１５．４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を室温で３時間撹拌した。次いで、反応混合物を真空で濃縮し、残渣を１Ｎ水性ＨＣｌ溶液（２ｘ）および水（１ｘ）でトリチュレートし、白色の固形物として表題化合物を得た（１．８０ｇ，９７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６４−７．６２（ｍ，２Ｈ），７．２０（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），４．１６（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），３．１９（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ２４１．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２５８】
中間体５２Ｂ：１−（４−（１−アセチルインドリン−５−イルスルホニルカルバモイル）−２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジブチル−４−クロロ−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
【化１７９】
2014521595.tif 000188
４−（４−クロロ−３−（ジブチルカルバモイル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）安息香酸（中間体１Ｆ，３０ｍｇ，０．０５４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２．０ｍＬ）中溶液に、ＨＡＴＵ（２９ｍｇ，０．０７６ｍｍｏｌ）、１−アセチルインドリン−５−スルホンアミド（２０ｍｇ，０．０８２ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（７ｍｇ，０．０５４ｍｍｏｌ）およびｉ−Ｐｒ２ＥｔＮ（０．０２９ｍＬ，０．１６３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を室温で３時間撹拌し、次いで、ＥｔＯＡｃおよび１Ｎ水性ＨＣｌ溶液で希釈した。有機層を１Ｎ水性ＮａＯＨ溶液（２ｘ）で洗浄し、続けて１Ｎ水性ＨＣｌ溶液（１ｘ）で洗浄した。合わせた水層をＥｔＯＡｃで抽出した（３ｘ）。有機抽出物を合わせて、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空で濃縮し、粗油状物を得、それをプレパラティブＨＰＬＣで精製し、表題化合物を得た（１０ｍｇ，２４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，アミド回転異性体の２：１混合物）δ８．１９−８．１６（ｍ，２Ｈ），８．０８−８．０６（ｍ，１Ｈ），７．８９−７．８６（ｍ，２Ｈ），７．５７（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２２−７．１０（ｍ，３．５Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，０．５Ｈ），４．７５−４．５０（ｍ，２Ｈ），４．２２−４．１８（ｍ，２Ｈ），３．９０−３．４０（ｍ，４Ｈ），３．１５−２．６５（ｍ，４Ｈ），２．３３（ｓ，２Ｈ），２．２８（ｓ，１Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），１．５２−１．００（ｍ，１０Ｈ），０．９５−０．８８（ｍ，３Ｈ），０．７９−０．７５（ｍ，２Ｈ），０．７１−０．６７（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ７７３．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２５９】
実施例５２：
１−（４−（１−アセチルインドリン−５−イルスルホニルカルバモイル）−２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジブチル−４−クロロ−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（７０ｍｇ，０．０９１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４．０ｍＬ）中溶液に、濃ＨＣｌ（１５１μＬ，１．８１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を７５℃で２時間加熱し、次いで、室温まで冷却し、真空で濃縮した。粗残渣をプレパラティブＨＰＬＣで精製し、表題化合物を得た（１ｍｇ，２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，アミド回転異性体の２：１混合物）δ８．１１−８．０９（ｍ，２Ｈ），８．０３−７．９９（ｍ，１Ｈ），７．７２−７．６５（ｍ，２Ｈ），７．２４−７．０７（ｍ，３．５Ｈ），６．９４−６．９２（ｍ，０．５Ｈ），６．５５−６．５２（ｍ，１Ｈ），４．７５−４．５０（ｍ，２Ｈ），４．１６−３．６５（ｍ，２Ｈ），３．３５−３．２０（ｍ，２Ｈ），３．１５−２．６５（ｍ，６Ｈ），２．３２（ｓ，２Ｈ），２．２７（ｓ，１Ｈ），１．５２−１．００（ｍ，１０Ｈ），０．９５−０．８８（ｍ，３Ｈ），０．７９−０．７５（ｍ，２Ｈ），０．７０−０．６６（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ７３１．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２６０】
中間体５３
１−エチルインドリン−５−スルホンアミド
【化１８０】
2014521595.tif 000189
１−アセチルインドリン−５−スルホンアミド（中間体５２Ａ，１２０ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２．０ｍＬ）中懸濁液に、ＢＨ３・ＴＨＦ（５．０ｍＬ，５．０ｍｍｏｌ，ＴＨＦ中１．０Ｍ溶液）を加えた。得られた反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、ＭｅＯＨで慎重にクエンチし、真空で濃縮し、白色の固形物として表題化合物を得た（１１５ｍｇ，１００％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ７．５６（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．４６−６．４４（ｍ，１Ｈ），３．５１（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），３．２４−３．２０（ｍ，２Ｈ），２．９９（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），１．１７−１．１３（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ２２７．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２６１】
中間体５４
１Ｈ−インドール−５−スルホンアミド
【化１８１】
2014521595.tif 000190
中間体５４Ａ：インドリン−５−スルホンアミド
【化１８２】
2014521595.tif 000191
１−アセチルインドリン−５−スルホンアミド（中間体５２Ａ，１．００ｇ，４．１６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１２．０ｍＬ）中懸濁液に、濃ＨＣｌ（１．７ｍＬ，２０．８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を室温で１８時間撹拌し、続けて８０℃で２時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、真空で濃縮した。褐色の残渣を水に溶解し、１Ｎ水性ＮａＯＨ溶液で７〜８のｐＨに調整した。次いで、混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（２ｘ）、有機抽出物を合わせて、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空で濃縮し、淡褐色の固形物として表題化合物を得た（７２０ｍｇ，８７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．４２−７．３８（ｍ，２Ｈ），６．８６（ｓ，２Ｈ），６．４７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．２４−６．２２（ｍ，１Ｈ），３．５３−３．５０（ｍ，２Ｈ），２．９８−２．９５（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ１９９．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２６２】
中間体５４：
インドリン−５−スルホンアミド（４００ｍｇ，２．０２ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（１２．０ｍＬ）中懸濁液に、ＤＤＱ（４５８ｍｇ，２．０２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を、７５℃で２時間撹拌し、次いで、ＣＥＬＩＴＥ（登録商標）に通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を真空で濃縮し、プレパラティブＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥後に、白色の固形物として表題化合物を得た（２２０ｍｇ，５６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ１０．９７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４１−７．３９（ｍ，１Ｈ），６．６１−６．５９（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ１９７．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２６３】
中間体５５
１−（シクロヘキサンカルボニル）インドリン−５−スルホンアミド
【化１８３】
2014521595.tif 000192
インドリン−５−スルホンアミド（中間体５４Ａ，１００ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（５．０ｍＬ）中溶液に、塩化シクロヘキサンカルボニル（０．１４ｍＬ，１．００ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１７４ｍｇ，１．２６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を室温で終夜撹拌し、次いで、ＥｔＯＡｃおよび飽和水性ＮａＨＣＯ３溶液で希釈した。有機層を１Ｎ水性ＮａＯＨ溶液で洗浄し、続けて１０％水性ＬｉＣｌ溶液で洗浄した。有機抽出物を合わせて、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２でトリチュレートし、白色の固形物として表題化合物を得た（３１ｍｇ，２０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６４−７．６０（ｍ，２Ｈ），７．１９（ｍ，２Ｈ），４．２２（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），３．２１−３．１６（ｍ，２Ｈ），２．６２−２．５５（ｍ，１Ｈ），１．９１−１．６５（ｍ，５Ｈ），１．４５−１．１６（ｍ，５Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３０９．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２６４】
中間体５６
１−エチル−１Ｈ−インドール−５−スルホンアミド
【化１８４】
2014521595.tif 000193
中間体５４の合成法に類似の製法にしたがって、１−エチルインドリン−５−スルホンアミド（中間体５３，６５ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）を表題化合物に変換した（２９ｍｇ，４５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ８．１６（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），６．６１−６．６０（ｍ，１Ｈ），４．２８（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），１．４５（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ２２５．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２６５】
中間体５７
１−（シクロヘキシルメチル）インドリン−５−スルホンアミド
【化１８５】
2014521595.tif 000194
中間体５３の合成法に類似の製法にしたがって、１−（シクロヘキサンカルボニル）インドリン−５−スルホンアミド（中間体５５，１２０ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ）を、プレパラティブＨＰＬＣで精製した後に、表題化合物に変換した（６５ｍｇ，５７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ７．５４（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），６．３８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），３．５４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），３．０４−２．９６（ｍ，４Ｈ），１．８０−１．６８（ｍ，６Ｈ），１．３１−１．２３（ｍ，３Ｈ），１．０５−０．９６（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ２９５．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２６６】
中間体５８
１−（３，４−ジクロロベンゾイル）インドリン−５−スルホンアミド
【化１８６】
2014521595.tif 000195
中間体５５の合成法に類似の製法にしたがって、インドリン−５−スルホンアミド（中間体５４Ａ，１９５ｍｇ，０．９８ｍｍｏｌ）および３，４−ジクロロ塩化ベンゾイル（４１２ｍｇ，１．９７ｍｍｏｌ）を、プレパラティブＨＰＬＣで精製した後に、表題化合物に変換した（１３２ｍｇ，３６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．９２（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７１−７．６１（ｍ，３Ｈ），７．２６（ｓ，２Ｈ），４．０７（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），３．１６（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３７０．８（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２６７】
中間体５９
１−（３，４−ジクロロベンジル）インドリン−５−スルホンアミド
【化１８７】
2014521595.tif 000196
中間体５３の合成法に類似の製法にしたがって、１−（３，４−ジクロロベンゾイル）インドリン−５−スルホンアミド（中間体５８，７０ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）を、プレパラティブＨＰＬＣで精製した後に、表題化合物に変換した（４１ｍｇ，６１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．６３−７．５８（ｍ，２Ｈ），７．４８−７．４３（ｍ，２Ｈ），７．３１（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｓ，２Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．４１（ｓ，２Ｈ），３．４６（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），３．０３−２．９８（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３５６．９（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２６８】
中間体６０
１−アセチルインドリン−６−スルホンアミド
【化１８８】
2014521595.tif 000197
中間体６０Ａ：１−アセチル−５−ブロモインドリン−６−スルホンアミド
【化１８９】
2014521595.tif 000198
塩化１−アセチル−５−ブロモインドリン−６−スルホニル（２．３０ｇ，６．７９ｍｍｏｌ）のＮＨ３（５４．３ｍＬ，２７．２ｍｍｏｌ，ジオキサン中０．５Ｍ溶液）中溶液を室温で終夜撹拌した。次いで、反応混合物を真空で濃縮し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２でトリチュレートし、褐色の固形物として表題化合物を得た（１．４０ｇ，６５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．７３（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｓ，２Ｈ），４．１５（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），３．１９（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３２１．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２６９】
中間体６０：
１−アセチル−５−ブロモインドリン−６−スルホンアミド（６５０ｍｇ，２．０４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１０．０ｍＬ）中懸濁液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（４３３ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（８５２μＬ，６．１１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を真空にし、バルーンからＨ２を用いてパージし（２ｘ）、Ｈ２下で２２時間撹拌した。次いで、反応混合物を、ＣＥＬＩＴＥ（登録商標）パッドに通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を真空で濃縮し、白色の固形物として表題化合物を得た（４５０ｍｇ，９２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．４９（ｓ，１Ｈ），７．４６−７．４４（ｍ，１Ｈ），７．３８−７．３６（ｍ，１Ｈ），７．２９（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），４．１５（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），３．１９（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ２４１．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２７０】
中間体６１
１−ベンジルインドリン−５−スルホンアミド
【化１９０】
2014521595.tif 000199
中間体６１Ａ：１−ベンゾイルインドリン−５−スルホンアミド
【化１９１】
2014521595.tif 000200
中間体５５の合成法に類似の製法にしたがって、インドリン−５−スルホンアミド（中間体５４Ａ，１００ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）および塩化ベンゾイル（６４μＬ，０．５６ｍｍｏｌ）を表題化合物に変換した（１２０ｍｇ，７９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．７０（ｓ，１Ｈ），７．６５−７．６０（ｍ，３Ｈ），７．５７−７．４９（ｍ，４Ｈ），７．２４（ｓ，２Ｈ），４．０７（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），３．１５（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３０３．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２７１】
中間体６１：
中間体４５の合成法に類似の製法にしたがって、１−ベンゾイルインドリン−５−スルホンアミド（１２０ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ）を、プレパラティブＨＰＬＣで精製した後に、表題化合物に変換した（１００ｍｇ，８７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ７．５６（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５２−７．５１（ｍ，１Ｈ），７．３５−７．２５（ｍ，５Ｈ），６．５２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３８（ｓ，２Ｈ），３．４９（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），３．０３（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ２８９．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２７２】
中間体６２
１−（３，４−ジフルオロベンジル）インドリン−５−スルホンアミド
【化１９２】
2014521595.tif 000201
中間体６２Ａ：１−（３，４−ジフルオロベンゾイル）インドリン−５−スルホンアミド
【化１９３】
2014521595.tif 000202
中間体５５の合成法に類似の製法にしたがって、インドリン−５−スルホンアミド（中間体５４Ａ，９０ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）および３，４−ジフルオロ塩化ベンゾイル（６９μＬ，０．５４ｍｍｏｌ）を表題化合物に変換した（１２０ｍｇ，７８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．６０−７．２１（ｍ，６Ｈ），７．０１（ｓ，２Ｈ），３．８５（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），２．９２（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３３８．９（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２７３】
中間体６２Ｂ：１−（３，４−ジフルオロベンジル）インドリン−５−スルホンアミド
中間体５３の合成法に類似の製法にしたがって、１−ベンゾイルインドリン−５−スルホンアミド（１００ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）を、プレパラティブＨＰＬＣで精製した後に、表題化合物に変換した（５８ｍｇ，６０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．４６−７．３５（ｍ，４Ｈ），７．１８−７．１５（ｍ，１Ｈ），６．９２（ｓ，２Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．３９（ｓ，２Ｈ），３．４６（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），３．００（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３２５．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２７４】
中間体６３
１−エチルインドリン−６−スルホンアミド
【化１９４】
2014521595.tif 000203
中間体５３の合成法に類似の製法にしたがって、１−アセチルインドリン−６−スルホンアミド（中間体６０，２００ｍｇ，０．８３ｍｍｏｌ）を、プレパラティブＨＰＬＣで精製した後に、表題化合物に変換した（５０ｍｇ，２７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．３７（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，２Ｈ），３．５９（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），３．２８（ｑ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），３．１０（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），１．２６−１．２２（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ２２７．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２７５】
中間体６４
１−（２−（３，４−ジクロロフェニル）アセチル）インドリン−５−スルホンアミド
【化１９５】
2014521595.tif 000204
２−（３，４−ジクロロフェニル）酢酸（１３７ｍｇ，０．６７ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（２．０ｍＬ）中懸濁液に、シュウ酸クロライド（９０８μＬ，１．８２ｍｍｏｌ，ＣＨ２Ｃｌ２中２．０Ｍ溶液）（０．９０８ｍＬ，１．８１６ｍｍｏｌ）を、次いで、１滴のＤＭＦを加えた。得られた反応混合物を室温で４０分間撹拌し、次いで、真空で濃縮した。粗残渣のＭｅＣＮ（４．０ｍＬ）中溶液に、インドリン−５−スルホンアミド（１２０ｍｇ，０．６１ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１６７ｍｇ，１．２１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。さらなるインドリン−５−スルホンアミド（４０ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で終夜撹拌した。次いで、反応混合物を、ＥｔＯＡｃおよび飽和水性ＮａＨＣＯ３溶液で希釈した。有機層を１０％水性ＬｉＣｌ溶液で洗浄し、次いで、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２でトリチュレートし、淡黄色の固形物として表題化合物を得た（１８０ｍｇ，７７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｍ，４Ｈ），７．２９（ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｓ，２Ｈ），４．２６（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），３．９４（ｓ，２Ｈ），３．２４（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３８５．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２７６】
中間体６５
１−（３，４−ジクロロフェネチル）インドリン−５−スルホンアミド
【化１９６】
2014521595.tif 000205
中間体５３の合成法に類似の製法にしたがって、１−（２−（３，４−ジクロロフェニル）アセチル）インドリン−５−スルホンアミド（中間体６４，１４０ｍｇ，０．３６３ｍｍｏｌ）を、プレパラティブＨＰＬＣで精製した後に、表題化合物に変換した（８９ｍｇ，６６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．６４−７．６３（ｍ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｓ，２Ｈ），６．５６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．４９（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），３．４２−３．３８（ｍ，２Ｈ），２．９５（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），２．８４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３７１．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２７７】
中間体６６
１−（２−（フェニルチオ）アセチル）インドリン−５−スルホンアミド
【化１９７】
2014521595.tif 000206
中間体６４の合成法に類似の製法にしたがって、インドリン−５−スルホンアミド（中間体５４Ａ，１２０ｍｇ，０．６０ｍｍｏｌ）および２−（フェニルチオ）酢酸（１１７ｍｇ，０．７０ｍｍｏｌ）を表題化合物に変換した（１００ｍｇ，４５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．０９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６７−７．６２（ｍ，２Ｈ），７．４３−７．４０（ｍ，２Ｈ），７．３４−７．３０（ｍ，２Ｈ），７．２２−７．１９（ｍ，３Ｈ），４．２９（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），４．１７（ｓ，２Ｈ），３．２３（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３４８．９（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２７８】
中間体６７
１−（２−（フェニルチオ）エチル）インドリン−５−スルホンアミド
【化１９８】
2014521595.tif 000207
中間体５３の合成法に類似の製法にしたがって、１−（２−（フェニルチオ）アセチル）インドリン−５−スルホンアミド（中間体６６，７４ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）を、プレパラティブＨＰＬＣで精製した後に、表題化合物に変換した（４０ｍｇ，５２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．４３−７．３３（ｍ，６Ｈ），７．２１（ｔ，Ｊ＝７．２．Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｓ，２Ｈ），６．３６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．５３（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），３．３９（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．１９（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），２．９４（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３３５．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２７９】
中間体６８
１−（３，４−ジクロロベンジル）−１Ｈ−インドール−５−スルホンアミド
【化１９９】
2014521595.tif 000208
中間体５４の合成法に類似の製法にしたがって、１−（３，４−ジクロロベンジル）インドリン−５−スルホンアミド（中間体５９，６０ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）を表題化合物に変換した（５２ｍｇ，８７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．０８（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６６−７．６４（ｍ，１Ｈ），７．７０（ｍ，１Ｈ），７．６０−７．５６（ｍ，２Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１２−７．０９（ｍ，３Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），５．５０（ｓ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３５４．８（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２８０】
中間体６９
１−（（６−クロロピリジン−２−イル）メチル）インドリン−５−スルホンアミド
【化２００】
2014521595.tif 000209
中間体６９Ａ：１−（６−クロロピコリノイル）インドリン−５−スルホンアミド
【化２０１】
2014521595.tif 000210
中間体６４の合成法に類似の製法にしたがって、インドリン−５−スルホンアミド（中間体５４Ａ，３００ｍｇ，１．５１ｍｍｏｌ）および６−クロロピコリン酸（２６２ｍｇ，１．６６ｍｍｏｌ）を表題化合物に変換した（２５０ｍｇ，４９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．６９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１５−８．１３（ｍ，２Ｈ），７．７２−７．６７（ｍ，３Ｈ），７．２７（ｓ，２Ｈ），４．１１（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），３．１７（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３３８．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２８１】
中間体６９：
中間体５３の合成法に類似の製法にしたがって、１−（６−クロロピコリノイル）−１Ｈ−インドール−５−スルホンアミド（６０ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）を、プレパラティブＨＰＬＣで精製した後に、表題化合物に変換した（２９ｍｇ，５０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．４０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５２−７．４３（ｍ，３Ｈ），６．９３（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４４（ｓ，２Ｈ），３．４５（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），２．９９（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３２４．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２８２】
中間体７０
１−（（１−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）メチル）インドリン−５−スルホンアミド
【化２０２】
2014521595.tif 000211
中間体７０Ａ：１−（１−メチル−１Ｈ−インドール−６−カルボニル）インドリン−５−スルホンアミド
【化２０３】
2014521595.tif 000212
中間体５６の合成法に類似の製法にしたがって、インドリン−５−スルホンアミド（中間体５４Ａ，１３０ｍｇ，０．６６ｍｍｏｌ）および１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（Ａｌｄｒｉｃｈ，１２６ｍｇ，０．７２１ｍｍｏｌ）を、プレパラティブＨＰＬＣで精製した後に、表題化合物に変換した（２１ｍｇ，９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．７９（ｍ，２Ｈ），７．７０（ｍ，１Ｈ），７．６５−７．６１（ｍ，２Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｓ，２Ｈ），６．５２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１７（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．１６（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３５６．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２８３】
中間体７０：
中間体５３の合成法に類似の製法にしたがって、１−（１−メチル−１Ｈ−インドール−６−カルボニル）インドリン−５−スルホンアミド（４０ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）を、プレパラティブＨＰＬＣで精製した後に、表題化合物に変換した（２０ｍｇ，５２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．５５−７．４３（ｍ，４Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｓ，２Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．４２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．４８（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），３．００（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３４１．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２８４】
中間体７１
５−ブロモ−１−エチルインドリン−６−スルホンアミド
【化２０４】
2014521595.tif 000213
中間体５３の合成法に類似の製法にしたがって、１−アセチル−５−ブロモインドリン−６−スルホンアミド（中間体６０Ａ，１１０ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）を表題化合物に変換した（５３ｍｇ，５０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．３４（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｓ，２Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），３．４１（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），３．１４（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．９５（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），１．１０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３０７．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２８５】
中間体７２
５−ブロモ−１−（３，４−ジクロロベンジル）インドリン−６−スルホンアミド
【化２０５】
2014521595.tif 000214
中間体７２Ａ：（３，４−ジクロロフェニル）（インドリン−１−イル）メタノン
【化２０６】
2014521595.tif 000215
０℃にて、インドリン（２．０ｍＬ，１７．８ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（４５．０ｍＬ）中溶液に、３，４−ジクロロ塩化ベンゾイル（４．１１ｇ，１９．６ｍｍｏｌ）を加え、続けてＥｔ３Ｎ（７．５ｍＬ，５３．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、真空で濃縮した。残渣を水でトリチュレートし、高真空下で乾燥し、淡褐色の固形物として表題化合物を得た（５．２ｇ，１００％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．８９（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｍ，１Ｈ），７．０６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．００（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），３．０９（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ２９２．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２８６】
中間体７２Ｂ：（５−ブロモインドリン−１−イル）（３，４−ジクロロフェニル）メタノン
【化２０７】
2014521595.tif 000216
０℃にて、（３，４−ジクロロフェニル）（インドリン−１−イル）メタノン（２．６ｇ，８．９０ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（８．２ｍＬ，１４２ｍｍｏｌ）中溶液に、シリンジで臭素（５０４μＬ，９．７９ｍｍｏｌ）を滴下した。さらなるＡｃＯＨ（６．０ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で１時間撹拌した。冷水を反応混合物に加え、続けて飽和水性ＮａＨＳＯ３溶液を加えた。得られた混合物を１０分間撹拌し、濾過して沈殿物を回収し、淡褐色の表題化合物を得た（３．３０ｇ，１００％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．９０（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．０２（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），３．１０（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３７１．９（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２８７】
中間体７２Ｃ：５−ブロモ−１−（３，４−ジクロロベンゾイル）インドリン−６−スルホンアミド
【化２０８】
2014521595.tif 000217
０℃にて、塩化スルホン酸（２．９ｍＬ，４３．１ｍｍｏｌ）に、（５−ブロモインドリン−１−イル）（３，４−ジクロロフェニル）メタノン（２．００ｇ，５．３９ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。反応混合物を６５℃で６時間撹拌し、続けて室温で終夜撹拌した。反応混合物を氷水にゆっくりと注ぎ、次いで、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を飽和水性ＮａＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空で濃縮し、褐色の固形物を得、それを精製することなく後の工程にて用いた。
【０２８８】
実施例５２の化合物Ａの合成法に類似の製法にしたがって、上記からの粗固形物を、プレパラティブＨＰＬＣで精製した後に、表題化合物に変換した（３１０ｍｇ，二工程かけて１６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．６５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｓ，２Ｈ），４．０７（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），３．１６（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４５０．９（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２８９】
中間体７２：
中間体５３の合成法に類似の製法にしたがって、５−ブロモ−１−（３，４−ジクロロベンゾイル）インドリン−６−スルホンアミド（２４０ｍｇ，０．５３ｍｍｏｌ）を、プレパラティブＨＰＬＣで精製した後に、表題化合物に変換した（１６０ｍｇ，６９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．６３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），７．３４−７．３１（ｍ，３Ｈ），７．０７（ｓ，１Ｈ），４．３３（ｓ，２Ｈ），３．４３（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），３．０２（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４３６．９（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２９０】
中間体７３
１−（３，４−ジクロロベンジル）−５−スルファモイルインドリン−２−カルボン酸メチル
【化２０９】
2014521595.tif 000218
中間体７３Ａ：１−（３，４−ジクロロベンゾイル）インドリン−２−カルボン酸メチル
【化２１０】
2014521595.tif 000219
中間体７２Ａの合成法に類似の製法にしたがって、インドリン−２−カルボン酸メチル（Ｌｅｅ，Ｓ．ｅｔ  ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，３８：４５９−４７１（２００３））（３．２３ｇ，１８．３ｍｍｏｌ）および３，４−ジクロロ塩化ベンゾイル（４．２１ｇ，２０．１ｍｍｏｌ）を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（０％〜５％  ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２のグラジエント）で精製した後に、表題化合物に変換した（５．３０ｇ，８３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，アミド回転異性体の１：１混合物）δ７．６７（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４１−７．３７（ｍ，１．５Ｈ），７．２３−７．２０（ｍ，１．５Ｈ），７．０４−７．０１（ｍ，２Ｈ），５．３１−５．０８（ｍ，１Ｈ），３．７７−３．７５（ｍ，３Ｈ），３．６２−３．５５（ｍ，１Ｈ），３．２４−３．１９（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３５０．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２９１】
中間体７３Ｂ：１−（３，４−ジクロロベンゾイル）−５−スルファモイルインドリン−２−カルボン酸メチル
【化２１１】
2014521595.tif 000220
中間体７２Ｃの合成法に類似の製法にしたがって、１−（３，４−ジクロロベンゾイル）インドリン−２−カルボン酸メチル（２．００ｇ，５．７１ｍｍｏｌ）を表題化合物に変換した（２００ｍｇ，二工程かけて１４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．１９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），７．７２−７．６７（ｍ，２Ｈ），７．５９−７．５６（ｍ，２Ｈ），７．４１−７．３９（ｍ，１Ｈ），５．１４−５．１１（ｍ，１Ｈ），３．７５−３．７３（ｍ，３Ｈ），３．６７−３．６０（ｍ，１Ｈ），３．２９−３．２４（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４２８．９（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２９２】
中間体７３：
中間体５３の合成法に類似の製法にしたがって、１−（３，４−ジクロロベンゾイル）−５−スルファモイルインドリン−２−カルボン酸メチル（２００ｍｇ，０．４７ｍｍｏｌ）を、プレパラティブＨＰＬＣで精製した後に、表題化合物に変換した（４４ｍｇ，２２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．６１（ｄｄ，Ｊ＝５．１，３．１Ｈｚ，２Ｈ），７．４６−７．４４（ｍ，２Ｈ），７．３２（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｓ，２Ｈ），６．４３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．６１−４．５８（ｍ，２Ｈ），４．３７（ｄ，Ｊ＝１６．３Ｈｚ，１Ｈ），３．６３−３．６２（ｍ，３Ｈ），３．５４−３．４７（ｍ，１Ｈ），３．１３（ｄｄ，Ｊ＝１６．６，６．１Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４１５．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２９３】
中間体７４
１−（モルホリン−４−カルボニル）インドリン−５−スルホンアミド
【化２１２】
2014521595.tif 000221
中間体５５の合成法に類似の製法にしたがって、インドリン−５−スルホンアミド（中間体５４Ａ，２５０ｍｇ，１．２６ｍｍｏｌ）および塩化モルホリン−４−カルボニル（２０６μＬ，１．７７ｍｍｏｌ）を、プレパラティブＨＰＬＣで精製した後に、表題化合物に変換した（２３０ｍｇ，５９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．６１−７．５８（ｍ，２Ｈ），７．１５−７．１２（ｍ，３Ｈ），３．９２（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），３．７８−３．７５（ｍ，２Ｈ），３．６６−３．６３（ｍ，４Ｈ），３．１０−３．０７（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３１２．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２９４】
中間体７５
１−（２−モルホリノアセチル）インドリン−５−スルホンアミド
【化２１３】
2014521595.tif 000222
中間体７５Ａ：１−（２−クロロアセチル）インドリン−５−スルホンアミド
【化２１４】
2014521595.tif 000223
中間体５５の合成法に類似の製法にしたがって、インドリン−５−スルホンアミド（中間体５４Ａ，５００ｍｇ，２．５２ｍｍｏｌ）および２−クロロ塩化アセチル（２２１μＬ，２．７７ｍｍｏｌ）を表題化合物に変換した（１６０ｍｇ，２３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６８−７．６６（ｍ，２Ｈ），７．２４（ｓ，２Ｈ），４．５８（ｓ，２Ｈ），４．２０（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），３．２４（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ２７５．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２９５】
中間体７５：
中間体５５の合成法に類似の製法にしたがって、１−（２−クロロアセチル）インドリン−５−スルホンアミド（１６０ｍｇ，０．５８ｍｍｏｌ）およびモルホリン（２２１μＬ，２．７７ｍｍｏｌ）を表題化合物に変換した（８６ｍｇ，４５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．６５−７．６２（ｍ，２Ｈ），７．２１（ｓ，２Ｈ），４．２３（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），３．６０−３．５８（ｍ，４Ｈ），３．３２−３．３０（ｍ，６Ｈ），３．２２−３．１６（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３２６．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２９６】
中間体７６
７−ブロモ−１−エチルインドリン−５−スルホンアミド
【化２１５】
2014521595.tif 000224
中間体７２Ｂの合成法に類似の製法にしたがって、１−エチルインドリン−５−スルホンアミド（中間体５３，２３０ｍｇ，１．０２ｍｍｏｌ）を表題化合物に変換した（２２５ｍｇ，７２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．５６（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｓ，２Ｈ），３．６５−３．５５（ｍ，４Ｈ），２．９９（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），１．０９（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３０７．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２９７】
中間体７７
１−（２−モルホリノエチル）インドリン−５−スルホンアミド
【化２１６】
2014521595.tif 000225
中間体７７Ａ：１−（２−クロロエチル）インドリン−５−スルホンアミド
【化２１７】
2014521595.tif 000226
中間体５３の合成法に類似の製法にしたがって、１−（２−クロロアセチル）インドリン−５−スルホンアミド（中間体７５Ａ，４００ｍｇ，１．４６ｍｍｏｌ）を表題化合物に変換した（３００ｍｇ，７９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．４５（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．９１（ｓ，２Ｈ），６．５６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８３−３．８０（ｍ，２Ｈ），３．６０−３．５１（ｍ，４Ｈ），２．９９（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ２６１．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２９８】
中間体７５：
１−（２−クロロエチル）インドリン−５−スルホンアミド（１００ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２．０ｍＬ）中溶液に、ＮａＩ（８６ｍｇ，０．５８ｍｍｏｌ）、ＫＯＨ（１０８ｍｇ，１．９２ｍｍｏｌ）およびモルホリン（２０１μＬ，２．３０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を７２℃で終夜撹拌した。次いで、反応混合物を濾過し、プレパラティブＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥後に、白色の固形物として表題化合物を得た（２６ｍｇ，２２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．４５−７．３８（ｍ，２Ｈ），６．９０（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），６．４９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），３．５７−３．５２（ｍ，６Ｈ），３．２８（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．４４−２．４２（ｍ，４Ｈ），２．９６（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３１２．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２９９】
中間体７８
１−（６−（２−モルホリノエトキシ）ニコチノイル）インドリン−５−スルホンアミド
【化２１８】
2014521595.tif 000227
中間体７８Ａ：６−（２−モルホリノエトキシ）ニコチン酸
【化２１９】
2014521595.tif 000228
室温にて、６−クロロニコチン酸（Ａｌｄｒｉｃｈ，１．００ｇ，６．３５ｍｍｏｌ）およびｔ−ＢｕＯＫ（１．４２ｇ，１２．７ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１０．０ｍＬ）中溶液に、２−モルホリノエタノール（１．５ｍＬ，１２．７ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、反応混合物を９５℃で１６時間加熱した。さらなるｔ−ＢｕＯＫ（１．４２ｇ，１２．７ｍｍｏｌ）、２−モルホリノエタノール（１．５４ｍＬ，１２．７ｍｍｏｌ）およびＤＭＳＯ（１０．０ｍＬ）を加え、反応混合物を９５℃でさらに２４時間加熱した。次いで、反応混合物を、室温まで冷却し、氷冷４Ｎ水性ＨＣｌ溶液に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した（３ｘ）。水層を、乾燥しそうになるまで真空で濃縮し、プレパラティブＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥後に、白色の固形物として表題化合物を得た（１５０ｍｇ，９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．７４（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），４．６９（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），３．９６（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．７５−３．７０（ｍ，２Ｈ），３．１９（ｂｒ  ｓ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ２５３．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３００】
中間体７８：
中間体６４の合成法に類似の製法にしたがって、インドリン−５−スルホンアミド（中間体５４Ａ，１１０ｍｇ，０．５６ｍｍｏｌ）および６−（２−モルホリノエトキシ）ニコチン酸（１４７ｍｇ，０．５８ｍｍｏｌ）を表題化合物に変換した（５１ｍｇ，２１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．５２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．７１−７．６６（ｍ，２Ｈ），７．２６（ｓ，２Ｈ），７．０２−６．９８（ｍ，１Ｈ），４．７４−４．６８（ｍ，２Ｈ），４．１４（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），３．９７（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．７５−３．４９（ｍ，６Ｈ），３．１７（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４３３．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３０１】
中間体７９
３−ブロモ−１Ｈ−インドール−５−スルホンアミド
【化２２０】
2014521595.tif 000229
０℃にて、１Ｈ−インドール−５−スルホンアミド（中間体５４，１００ｍｇ，０．５１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２．０ｍＬ）中溶液に、Ｎ−ブロモコハク酸イミド（９１ｍｇ，０．５１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで、飽和水性ＮａＨＳＯ３溶液およびＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を飽和水性ＮａＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。残渣を、プレパラティブＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥後に、白色の固形物として表題化合物を得た（９０ｍｇ，６１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．８８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６５−７．６３（ｍ，１Ｈ），７．５９−７．５７（ｍ，１Ｈ），７．２１（ｓ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ２７７．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３０２】
中間体８０
３−ブロモ−１−エチル−１Ｈ−インドール−５−スルホンアミド
【化２２１】
2014521595.tif 000230
中間体７７の合成法に類似の製法にしたがって、１−エチル−１Ｈ−インドール−５−スルホンアミド（中間体５６，７０ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）を表題化合物に変換した（５６ｍｇ，５９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．９３（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），７．７６−７．７４（ｍ，１Ｈ），７．６９−７．６６（ｍ，１Ｈ），７．２３（ｓ，２Ｈ），４．２８（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），１．３７（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３０５．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３０３】
中間体８１
１−（３−モルホリノプロパノイル）インドリン−５−スルホンアミド
【化２２２】
2014521595.tif 000231
中間体８１Ａ：１−（３−クロロプロパノイル）インドリン−５−スルホンアミド
【化２２３】
2014521595.tif 000232
中間体５５の合成法に類似の製法にしたがって、インドリン−５−スルホンアミド（中間体５４Ａ，３００ｍｇ，１．５１ｍｍｏｌ）および塩化３−クロロプロパノイル（１８９μＬ，１．９７ｍｍｏｌ）を表題化合物に変換した（４３０ｍｇ，９８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６６−７．６３（ｍ，２Ｈ），７．２２（ｓ，２Ｈ），４．１８（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），３．８９−３．８６（ｍ，２Ｈ），３．２１（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），３．０３（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ２８９．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３０４】
中間体８１：
１−（３−クロロプロパノイル）インドリン−５−スルホンアミド（２１０ｍｇ，０．７３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２．０ｍＬ）中溶液に、モルホリン（５０９μＬ，５．８２ｍｍｏｌ）、ＫＯＨ（８２ｍｇ，１．４６ｍｍｏｌ）およびＴＢＡＩ（１０７ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を７５℃で４時間撹拌し、次いで、ＥｔＯＡｃおよび飽和水性ＮａＨＣＯ３溶液で希釈した。有機層を飽和水性ＮａＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空で濃縮し、白色の固形物として表題化合物を得た（１８５ｍｇ，７５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６４−７．６１（ｍ，２Ｈ），７．２０（ｓ，２Ｈ），４．１８（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），３．５８−３．５３（ｍ，４Ｈ），３．２２−３．１８（ｍ，２Ｈ），２．６７−２．６２（ｍ，４Ｈ），２．４１−２．４０（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３４０．３（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３０５】
中間体８２
１−（３−モルホリノプロピル）−１Ｈ−インドール−５−スルホンアミド、ＴＦＡ
【化２２４】
2014521595.tif 000233
０℃にて、ＮａＨ（１６３ｍｇ，４．０８ｍｍｏｌ，鉱油中６０％懸濁液）のＤＭＦ（１．５ｍＬ）中溶液に、１Ｈ−インドール−５−スルホンアミド（中間体５４，８０ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）、ＴＢＡＩ（６０ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）および４−（３−クロロプロピル）モルホリン（６６７ｍｇ，４．０８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を０℃で２時間撹拌し、次いで、ＭｅＯＨでクエンチし、真空で濃縮した。残渣をプレパラティブＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨ／０．１％ＴＦＡ）で精製し、凍結乾燥後に、白色の固形物として表題化合物を得た（１７８ｍｇ，１００％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．０８（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７２−７．６７（ｍ，１Ｈ），７．６５−７．６０（ｍ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｓ，２Ｈ），６．６７（ｄｄ，Ｊ＝３．２，０．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３４（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），４．３０−４．２３（ｍ，１Ｈ），４．１２−３．０９（ｍ，９Ｈ），２．２４−２．０７（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３２４．３（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３０６】
中間体８３
３−クロロ−１−エチル−１Ｈ−インドール−５−スルホンアミド
【化２２５】
2014521595.tif 000234
中間体７７の合成法に類似の製法にしたがって、１−エチル−１Ｈ−インドール−５−スルホンアミド（中間体５６，５０ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）およびＮ−クロロコハク酸イミド（３６ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）を表題化合物に変換した（２１ｍｇ，３５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．９９（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），７．７７−７．７１（ｍ，１Ｈ），７．７０−７．６４（ｍ，１Ｈ），７．２２（ｓ，２Ｈ），４．２６（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），１．３６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ２５９．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３０７】
中間体８４
１−エチル−３−ヨード−１Ｈ−インドール−５−スルホンアミド
【化２２６】
2014521595.tif 000235
１−エチル−１Ｈ−インドール−５−スルホンアミド（中間体５６，１７５ｍｇ，０．７８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５．０ｍＬ）中溶液に、ヨウ素（２１８ｍｇ，０．８６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５．０ｍＬ）中溶液を加えた。次いで、ＫＯＨ（１０９ｍｇ，１．９５ｍｍｏｌ）を加え、得られた反応混合物を室温で２４時間撹拌した。次いで、反応混合物をＥｔＯＡｃおよび飽和水性ＮａＨＳＯ３溶液で希釈した。有機層を飽和水性ＮａＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。残渣をプレパラティブＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥後に、淡黄色の固形物として表題化合物を得た（９５ｍｇ，３５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．８６−７．７６（ｍ，２Ｈ），７．７４−７．６１（ｍ，２Ｈ），７．２１（ｓ，２Ｈ），４．２８（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．３６（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３５１．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３０８】
中間体８５
３，７−ジブロモ−１−エチル−１Ｈ−インドール−５−スルホンアミド
【化２２７】
2014521595.tif 000236
中間体８５Ａ：７−ブロモ−１−エチル−１Ｈ−インドール−５−スルホンアミド
【化２２８】
2014521595.tif 000237
中間体５４の合成法に類似の製法にしたがって、７−ブロモ−１−エチルインドリン−５−スルホンアミド（中間体７６，１４０ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ）を表題化合物に変換した（４５ｍｇ，３１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．０４（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｓ，２Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），４．６０（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．３８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３０５．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３０９】
中間体８５：
中間体７９の合成法に類似の製法にしたがって、７−ブロモ−１−エチル−１Ｈ−インドール−５−スルホンアミド（４５ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）を表題化合物に変換した（５７ｍｇ，１００％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．９４（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｓ，２Ｈ），４．６１（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．３９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
【０３１０】
実施例５３〜８５
以下の実施例を、４−（４−クロロ−３−（ジブチルカルバモイル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）安息香酸（中間体１Ｆ）および上記のインドール／インドリンスルホンアミド中間体を用いて、中間体５６の合成の一般的製法にしたがって製造した。
【表２−１】
2014521595.tif 000238
【表２−２】
2014521595.tif 000239
【表２−３】
2014521595.tif 000240
【表２−４】
2014521595.tif 000241
【表２−５】
2014521595.tif 000242
【０３１１】
実施例８６
Ｎ，Ｎ−ジブチル−４−クロロ−１−（４−（インドリン−６−イルスルホニルカルバモイル）−２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
【化２２９】
2014521595.tif 000243
実施例５２の合成法に類似の製法にしたがって、１−（４−（１−アセチルインドリン−６−イルスルホニルカルバモイル）−２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジブチル−４−クロロ−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（実施例６０，２５ｍｇ，０．０３２ｍｍｏｌ）を、プレパラティブＨＰＬＣ後に、表題化合物に変換した（１８ｍｇ，６３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，アミド回転異性体の２：１混合物）δ８．０８−８．０６（ｍ，１Ｈ），７．９７−７．９５（ｍ，１Ｈ），７．７１−７．６７（ｍ，１Ｈ），７．４９（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２６−７．０９（ｍ，３．５Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，０．５Ｈ），４．８５−４．４０（ｍ，２Ｈ），４．００−３．５０（ｍ，２Ｈ），３．６４（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），３．１４−３．１０（ｍ，２Ｈ），３．１６−２．５５（ｍ，４Ｈ），２．３４（ｓ，２Ｈ），２．２９（ｓ，１Ｈ），１．５２−１．００（ｍ，１０Ｈ），０．９５−０．８７（ｍ，３Ｈ），０．７９−０．７５（ｍ，２Ｈ），０．７０−０．６７（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ７３１．３（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３１２】
実施例８７
（Ｅ）−１−（４−（５−（ブタ−１−エニル）−１−エチルインドリン−６−イルスルホニルカルバモイル）−２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジブチル−４−クロロ−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
【化２３０】
2014521595.tif 000244
ジオキサン（１．０ｍＬ）中１−（４−（５−ブロモ−１−エチルインドリン−６−イルスルホニルカルバモイル）−２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジブチル−４−クロロ−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（実施例７１，１６ｍｇ，０．０１９ｍｍｏｌ）を含有する密封したチューブに、（Ｅ）−ブタ−１−エニルボロン酸（８ｍｇ，０．０７６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（９ｍｇ，１０μｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセン（９ｍｇ，０．０１９ｍｍｏｌ）およびメタリン酸カリウム（５ｍｇ，０．０３８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１分間窒素を用いてパージし、次いで、９０℃で１６時間加熱した。次いで、反応混合物を、ＥｔＯＡｃおよび１Ｎ水性ＨＣｌ溶液で希釈した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空で濃縮した。残渣をプレパラティブＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥後に、淡黄色の固形物として表題化合物を得た（１１ｍｇ，６４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，アミド回転異性体の２：１混合物）δ８．０６−８．０５（ｍ，１Ｈ），７．９４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．６５−７．６３（ｍ，１Ｈ），７．３０−７．１１（ｍ，６．５Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，０．５Ｈ），６．０５−５．９５（ｍ，１Ｈ），４．７５−４．５０（ｍ，２Ｈ），３．９５−３．５５（ｍ，１Ｈ），３．４９−３．４１（ｍ，２Ｈ），３．２５（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．１５−３．１０（ｍ，２Ｈ），３．００−２．９６（ｍ，３Ｈ），２．９０−２．６５（ｍ，２Ｈ），２．３３（ｓ，２Ｈ），２．２８（ｓ，１Ｈ），２．２１−２．１８（ｍ，２Ｈ），１．５８−１．０２（ｍ，１１Ｈ），１．０３−０．９５（ｍ，５Ｈ），０．９３−０．８７（ｍ，３Ｈ），０．７７（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），０．６９（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ８１３．３（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３１３】
実施例８８
Ｎ，Ｎ−ジブチル−４−クロロ−１−（４−（１−エチル−５−モルホリノインドリン−６−イルスルホニルカルバモイル）−２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
【化２３１】
2014521595.tif 000245
１−（４−（５−ブロモ−１−エチルインドリン−６−イルスルホニルカルバモイル）−２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジブチル−４−クロロ−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（実施例７１，３５ｍｇ，０．０４２ｍｍｏｌ）、Ｌ−（−）−プロリン（５ｍｇ，０．０４２ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１２ｍｇ，０．０８４ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（４ｍｇ，０．０２１ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１．５ｍＬ）中溶液を、１分間空気を用いてパージした。得られた混合物を、２０時間大気にさらして１０２℃で加熱した。次いで、反応混合物を、１Ｎ水性ＨＣｌ溶液およびＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空で濃縮した。残渣をプレパラティブＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥後に、白色の固形物として表題化合物を得た（６ｍｇ，１６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，アミド回転異性体の２：１混合物）δ８．２４（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．１３−８．１０（ｍ，１Ｈ），７．６０−７．５０（ｍ，１Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），７．２５−７．０９（ｍ，３．５Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，０．５Ｈ），４．９０−４．５０（ｍ，２Ｈ），４．２０−３．９９（ｍ，４Ｈ），３．７１−３．６０（ｍ，４Ｈ），３．５５−３．４９（ｍ，２Ｈ），３．２６−３．２０（ｍ，４Ｈ），３．０９−３．０３（ｍ，２Ｈ），２．９０−２．６０（ｍ，４Ｈ），２．３３（ｓ，２Ｈ），２．２８（ｓ，１Ｈ），１．５５−１．００（ｍ，１３Ｈ），０．９５−０．８８（ｍ，３Ｈ），０．７９−０．７５（ｍ，２Ｈ），０．７２−０．６８（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ８４４．５（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３１４】
実施例８９
（Ｅ）−Ｎ，Ｎ−ジブチル−４−クロロ−１−（４−（１−エチル−５−（プロプ−１−エニル）インドリン−６−イルスルホニルカルバモイル）−２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
【化２３２】
2014521595.tif 000246
実施例８７の合成法に類似の製法にしたがって、１−（４−（５−ブロモ−１−エチルインドリン−６−イルスルホニルカルバモイル）−２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジブチル−４−クロロ−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（実施例７１，３５ｍｇ，０．０４２ｍｍｏｌ）および（Ｅ）−プロプ−１−エニルボロン酸（１４ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）を、白色の固形物として表題化合物に変換した（８ｍｇ，２２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，アミド回転異性体の２：１混合物）δ８．０３−７．９９（ｍ，１Ｈ），７．８８−７．８７（ｍ，１Ｈ），７．７２−７．６７（ｍ，１Ｈ），７．３１−７．１２（ｍ，６．５Ｈ），６．９４−６．９３（ｍ，０．５Ｈ），６．０５−５．９０（ｍ，１Ｈ），４．７５−４．４０（ｍ，２Ｈ），３．９５−３．５５（ｍ，１Ｈ），３．４７（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），３．２７−３．１５（ｍ，２Ｈ），３．２６（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．０１（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），２．８０−２．６０（ｍ，２Ｈ），２．３４（ｓ，２Ｈ），２．３０（ｓ，１Ｈ），２．０９−２．０７（ｍ，１Ｈ），１．８５−１．８３（ｍ，２Ｈ），１．５５−０．９０（ｍ，１４Ｈ），０．９５−０．８７（ｍ，３Ｈ），０．７７（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），０．７０（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ７９９．４（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３１５】
実施例９０
Ｎ，Ｎ−ジブチル−４−クロロ−１−（４−（１−（３，４−ジクロロベンジル）インドリン−６−イルスルホニルカルバモイル）−２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
【化２３３】
2014521595.tif 000247
１−（４−（５−ブロモ−１−（３，４−ジクロロベンジル）インドリン−６−イルスルホニルカルバモイル）−２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジブチル−４−クロロ−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（実施例７２，３０ｍｇ，０．０３１ｍｍｏｌ）のｉ−ＰｒＯＨ（４．０ｍＬ）中溶液に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２３ｍｇ，０．０２５ｍｍｏｌ）、亜リン酸トリス（２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）（１０ｍｇ，０．０１５ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１３ｍｇ，０．０４０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を８０℃で２０時間加熱し、次いで、室温まで冷却し、濾過した。濾液を真空で濃縮し、残渣をプレパラティブＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥後に、淡黄色の固形物として表題化合物を得た（１５ｍｇ，５２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，アミド回転異性体の２：１混合物）δ８．０５（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９７−７．９６（ｍ，１Ｈ），７．７１−７．６７（ｍ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２５−７．１０（ｍ，５．５Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，０．５Ｈ），４．８８−４．６０（ｍ，２Ｈ），４．３６（ｓ，２Ｈ），４．１０−３．５０（ｍ，２Ｈ），３．４８（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），３．１５−３．０５（ｍ，２Ｈ），３．０８（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），２．９０−２．７０（ｍ，２Ｈ），２．３５（ｓ，２Ｈ），２．３０（ｓ，１Ｈ），１．５３−０．９８（ｍ，１０Ｈ），０．９５−０．８８（ｍ，３Ｈ），０．７９−０．７５（ｍ，２Ｈ），０．７０（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ８９１．４（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３１６】
実施例９１
Ｎ，Ｎ−ジブチル−４−クロロ−１−（２−（（Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）−４−（ナフタレン−２−イルスルホニルカルバモイル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
【化２３４】
2014521595.tif 000248
中間体９１Ａ：２−フルオロ−５−ヨード安息香酸エチル
【化２３５】
2014521595.tif 000249
２−フルオロ−５−ヨード安息香酸（Ｏａｋｗｏｏｄ，０．９９ｇ，３．７２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（７．４ｍＬ）中溶液に、Ｈ２ＳＯ４（１９８μＬ，３．７２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を、１００℃で終夜撹拌し、次いで、真空で濃縮した。粗油状物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（０％〜１０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンのグラジエント）で精製し、無色の油状物として表題化合物を得た（９１６ｍｇ，８４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．２４（ｄｄ，Ｊ＝６．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄｄｄ，Ｊ＝８．８，４．５，２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄｄ，Ｊ＝１０．３，８．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４１（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．４２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
【０３１７】
中間体９１Ｂ：１−ベンジル  ３−エチル  ４−フルオロイソフタレート
【化２３６】
2014521595.tif 000250
中間体１Ｄの合成法に類似の製法にしたがって、，２−フルオロ−５−ヨード安息香酸エチル（９１６ｍｇ，３．１１ｍｍｏｌ）およびベンジルアルコール（３８９μＬ，３．７４ｍｍｏｌ）を表題化合物に変換した（８７１ｍｇ，９２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．６５（ｄｄ，Ｊ＝６．９，２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｄｄｄ，Ｊ＝８．７，４．６，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５１−７．３２（ｍ，５Ｈ），７．２０（ｄｄ，Ｊ＝１０．１，８．６Ｈｚ，１Ｈ），５．３９（ｓ，２Ｈ），４．４２（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．４１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
【０３１８】
中間体９１Ｃ：１−ベンジル  ３−エチル  ４−（４−クロロ−３−（ジブチルカルバモイル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）イソフタレート
【化２３７】
2014521595.tif 000251
中間体１Ｅの合成法に類似の製法にしたがって、１−ベンジル  ３−エチル  ４−フルオロイソフタレート（１．５０ｇ，４．９６ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジブチル−４−クロロ−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（中間体１Ｂ，２．０２ｇ，７．４４ｍｍｏｌ）を表題化合物に変換した（２．１５ｇ，７８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．６９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３３（ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５１−７．３６（ｍ，６Ｈ），５．４３（ｓ，２Ｈ），４．１９（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．５０（ｓ，２Ｈ），３．４１（ｓ，２Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ），１．７０−１．６０（ｍ，２Ｈ），１．５８−１．５０（ｍ，２Ｈ），１．４６−１．３４（ｍ，２Ｈ），１．２５−１．１６（ｍ，５Ｈ），０．９６（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ），０．８３（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ５５４．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３１９】
中間体９１Ｄ：４−（４−クロロ−３−（ジブチルカルバモイル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−（エトキシカルボニル）安息香酸
【化２３８】
2014521595.tif 000252
１０％Ｐｄ／Ｃ（５９ｍｇ，０．０５５ｍｍｏｌ）を含有する３０ｍＬの圧力フラスコに、１−ベンジル  ３−エチル  ４−（４−クロロ−３−（ジブチルカルバモイル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）イソフタレート（１５３ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５．０ｍＬ）中溶液を加えた。反応混合物を、Ｈ２下５ｐｓｉで１時間撹拌し、次いで、ＣＥＬＩＴＥ（登録商標）栓を含有するピペットに通して濾過し、真空で濃縮し、無色の油状物として表題化合物を得た（１１０ｍｇ，８５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．７２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３５（ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．２１（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），３．５６−３．４９（ｍ，２Ｈ），３．４６−３．３８（ｍ，２Ｈ），２．２０−２．１３（ｍ，３Ｈ），１．７１−１．６０（ｍ，２Ｈ），１．５９−１．５０（ｍ，１Ｈ），１．４７−１．３３（ｍ，２Ｈ），１．３０−１．１５（ｍ，５Ｈ），０．９６（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），０．８３（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４６４．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３２０】
中間体９１Ｅ：２−（４−クロロ−３−（ジブチルカルバモイル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−（ナフタレン−２−イルスルホニルカルバモイル）安息香酸エチル
【化２３９】
2014521595.tif 000253
実施例１の合成法に類似の製法にしたがって、４−（４−クロロ−３−（ジブチルカルバモイル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−（エトキシカルボニル）安息香酸（２３０ｇ，０．５０ｍｍｏｌ）を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（２０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製した後に、表題化合物に変換した（１８８ｍｇ，５８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．６５（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２５−８．１６（ｍ，２Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７７−７．６２（ｍ，３Ｈ），４．１０（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．３８（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），３．２９（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ），１．６２−１．４０（ｍ，４Ｈ），１．３６−１．２６（ｍ，２Ｈ），１．３６−１．２２（ｍ，２Ｈ），１．１８−１．０４（ｍ，５Ｈ），０．９０（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），０．７４（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ６５３．３（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３２１】
中間体９１Ｆ：２−（４−クロロ−３−（ジブチルカルバモイル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−（ナフタレン−２−イルスルホニルカルバモイル）安息香酸
【化２４０】
2014521595.tif 000254
ＴＨＦ（１２．０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（４．０ｍＬ）中２−（４−クロロ−３−（ジブチルカルバモイル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−（ナフタレン−２−イルスルホニルカルバモイル）安息香酸エチル（１．３９ｇ，２．１３ｍｍｏｌ）に、０．５Ｎ水性ＮａＯＨ溶液（２１．３ｍＬ，１０．７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を、室温で１．５時間撹拌した。次いで、混合物を１Ｎ水性ＨＣｌ溶液で中和し（ｐＨ＝７）、ＥｔＯＡｃで抽出した（３ｘ）。有機抽出物を合わせて、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。粗油状物をＣＨ２Ｃｌ２でトリチュレートし（３ｘ）、白色の固形物として表題化合物を得た（１．０４ｇ，７８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．３６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．７１（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．２Ｈｚ，２Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄｄ，Ｊ＝８．７，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７８−７．６４（ｍ，３Ｈ），３．３８（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），３．２９（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），１．５８−１．３８（ｍ，４Ｈ），１．３６−１．２２（ｍ，２Ｈ），１．１３（ｄｑ，Ｊ＝１４．８，７．４Ｈｚ，２Ｈ），０．９０（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ），０．７４（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ６２５．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３２２】
実施例９１：
ＤＭＦ（８００μＬ）およびＴＨＦ（８００μＬ）中２−（４−クロロ−３−（ジブチルカルバモイル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−（ナフタレン−２−イルスルホニルカルバモイル）安息香酸（５０ｍｇ，０．０８０ｍｍｏｌ）に、（Ｓ）−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−イル）メタノール（Ａｌｄｒｉｃｈ，２０ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（５５ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）およびｉ−Ｐｒ２ＥｔＮ（７０μｌ，０．４０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を、室温で１．５時間撹拌し、次いで、真空で濃縮し、プレパラティブＨＰＬＣで精製し、表題化合物を得た（４４ｍｇ，７０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（１：１  ＣＤ３ＯＤ：ＣＤＣｌ３，アミド回転異性体の混合物）δ８．６３（ｓ，１Ｈ），８．３０−８．１５（ｍ，１．５Ｈ），８．１０−７．８４（ｍ，５Ｈ），７．６５−７．５２（ｍ，１Ｈ），７．５２−７．３６（ｍ，１Ｈ），７．２７−７．０４（ｍ，４Ｈ），６．９１（ｂｒ  ｓ，０．５Ｈ），５．２５（ｄ，Ｊ＝１８．０Ｈｚ，０．５Ｈ），４．４２−４．１０（ｍ，２．５Ｈ），３．７０−３．３７（ｍ，２Ｈ），３．２６（ｄｄ，Ｊ＝１６．４，５．４Ｈｚ，１Ｈ），３．１４−２．７４（ｍ，５Ｈ），２．３１−２．２２（ｍ，３Ｈ），１．６０−０．５９（ｍ，１４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ７７０．３（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３２３】
実施例９２
１−（２−（（Ｓ）−３−（アミノメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）−４−（ナフタレン−２−イルスルホニルカルバモイル）フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジブチル−４−クロロ−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
【化２４１】
2014521595.tif 000255
中間体９２Ａ：（Ｓ）−３−（アジドメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
【化２４２】
2014521595.tif 000256
（Ｓ）−３−（アジドメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｐａｇｅ，Ｄ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４４：２３８７−２３９０（２００１））（５０９ｍｇ，１．７７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（８．０ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（２．７ｍＬ，３５．３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、真空で濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、飽和水性ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄した（２ｘ）。水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し（２ｘ）、有機抽出物を合わせて、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空で濃縮し、透明な無色の油状物として表題化合物を得た（３０２ｍｇ，９１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．１７−７．１３（ｍ，２Ｈ），７．１２−７．０８（ｍ，１Ｈ），７．０７−７．０２（ｍ，１Ｈ），４．１４−４．０５（ｍ，２Ｈ），３．５５（ｄｄ，Ｊ＝１２．２，４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．４５−３．３９（ｍ，１Ｈ），３．１６−３．０９（ｍ，１Ｈ），２．８２−２．７５（ｍ，１Ｈ），２．７０−２．６０（ｍ，１Ｈ），２．０２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ１８９．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３２４】
実施例９２：
実施例９１の合成法に類似の製法にしたがって、２−（４−クロロ−３−（ジブチルカルバモイル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−（ナフタレン−２−イルスルホニルカルバモイル）安息香酸（中間体９１Ｆ，５０ｍｇ，０．０８０ｍｍｏｌ）を、（Ｓ）−３−（アジドメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（１８ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）と反応させて、粗油状物を得、それを精製することなく後の工程にて用いた。
【０３２５】
上記からの粗油状物をＴＨＦ（１．１ｍＬ）に溶解し、ＰＰｈ３（６３ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）を加え、続けて０．５Ｎ  ＮａＯＨ（２００μＬ）を加えた。得られた反応混合物を５０℃で１．５時間撹拌し、次いで、１Ｎ水性ＨＣｌ溶液（１００μＬ）で中和した。揮発物を真空で除去し、残渣をプレパラティブＨＰＬＣで精製し、表題化合物を得た（１８ｍｇ，２９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（１：１  ＣＤ３ＯＤ：ＣＤＣｌ３，アミド回転異性体の混合物）δ８．６０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．３８−８．１１（ｍ，２Ｈ），８．１１−８．０４（ｍ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９２−７．８３（ｍ，２Ｈ），７．５８−７．３６（ｍ，３Ｈ），７．３１−７．１０（ｍ，３Ｈ），７．０７−６．９２（ｍ，１Ｈ），５．１０−４．９７（ｍ，０．５Ｈ），４．８７（ｂｒ  ｓ，０．５Ｈ），４．５０−４．４４（ｍ，１．５Ｈ），４．２６（ｄ，Ｊ＝１８．６Ｈｚ，０．５Ｈ），３．４８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．３３−３．０４（ｍ，３．５Ｈ），２．９８−２．８３（ｍ，２Ｈ），２．８０−２．６０（ｍ，１Ｈ），２．４３−２．１９（ｍ，３．５Ｈ），１．２８（ｂｒ  ｓ，２．５Ｈ），１．３８−１．３０（ｍ，４．５Ｈ），１．０２−０．７２（ｍ，６Ｈ），０．６２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ７６９．４（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３２６】
実施例９３
（３Ｒ）−２−（２−（４−クロロ−３−（ジブチルカルバモイル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−（ナフタレン−２−イルスルホニルカルバモイル）ベンゾイル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸
【化２４３】
2014521595.tif 000257
中間体９３Ａ：（Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチル  塩酸塩
【化２４４】
2014521595.tif 000258
０℃にて、ＭｅＯＨ（２．８ｍＬ）中（Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸（Ａｌｄｒｉｃｈ，５００ｍｇ，２．８２ｍｍｏｌ）に、ＳＯＣｌ２（８２４μＬ，１１．３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を、５時間かけて室温まで昇温し、次いで、５０℃で終夜撹拌した。次いで、反応混合物を真空で濃縮し、白色の固形物として表題化合物を得た（４５７ｍｇ，７１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．３０−７．２３（ｍ，２Ｈ），７．２０−７．１３（ｍ，２Ｈ），４．７８−４．６９（ｍ，１Ｈ），４．５６−４．４５（ｍ，１Ｈ），４．４３−４．３５（ｍ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．４９−３．４３（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ１９２．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３２７】
中間体９３Ｂ：（３Ｒ）−２−（２−（４−クロロ−３−（ジブチルカルバモイル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−（ナフタレン−２−イルスルホニルカルバモイル）ベンゾイル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチル
【化２４５】
2014521595.tif 000259
ＣＨ２Ｃｌ２（８９０μＬ）中２−（４−クロロ−３−（ジブチルカルバモイル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−（ナフタレン−２−イルスルホニルカルバモイル）安息香酸（中間体９１Ｆ，５０ｍｇ，０．０８０ｍｍｏｌ）に、１−クロロ−Ｎ，Ｎ−２−トリメチルプロプ−１−エン−１−アミン（２１μＬ，０．１６ｍｍｏｌ）を加えた。室温で３０分間撹拌した後、ＴＨＦ（９００μＬ）中（Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチル  塩酸塩（２０ｍｇ，０．０８８ｍｍｏｌ）を、次いで、ｉ−Ｐｒ２ＥｔＮ（４２μＬ，０．２４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、飽和水性ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（１ｘ）。有機層を１Ｎ水性ＨＣｌ溶液で洗浄し、合わせた水層をＥｔＯＡｃで抽出した（２ｘ）。有機抽出物を合わせて、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。残渣をプレパラティブＨＰＬＣで精製し、表題化合物を得た（２４ｍｇ，３７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（１：１  ＣＤ３ＯＤ：ＣＤＣｌ３，アミド回転異性体の１：１混合物）δ８．６２（ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｄｄ，Ｊ＝１３．９，９．０Ｈｚ，１．５Ｈ），８．１３−７．８５（ｍ，５Ｈ），７．６３−７．５２（ｍ，１．５Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２４−７．０６（ｍ，３．５Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，０．５Ｈ），５．１７（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，０．５Ｈ），５．０２（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ，０．５Ｈ），４．７５（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），４．４９（ｄ，Ｊ＝１８．０Ｈｚ，１．５Ｈ），３．６４（ｂｒ  ｓ，１．５Ｈ），３．５５−３．４１（ｍ，２．５Ｈ），３．２７−３．０９（ｍ，４Ｈ），３．０５−２．９９（ｍ，０．５Ｈ），２．３１（ｓ，１．５Ｈ），２．２４（ｓ，１．５Ｈ），１．５０−０．９５（ｍ，８Ｈ），０．９５−０．８２（ｍ，３Ｈ），０．７４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１．５Ｈ），０．７１−０．６３（ｍ，１．５Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ７９８．３（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３２８】
実施例９３：
ＭｅＯＨ（５００μＬ）中（３Ｒ）−２−（２−（４−クロロ−３−（ジブチルカルバモイル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−（ナフタレン−２−イルスルホニルカルバモイル）ベンゾイル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチル（３８ｍｇ，０．０４８ｍｍｏｌ）を、１Ｎ水性ＮａＯＨ溶液（４８０μＬ，０．４８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を、４０℃で１時間撹拌し、次いで、１Ｎ水性ＨＣｌ溶液で酸性化し（ｐＨ＝２）、ＥｔＯＡｃで抽出した（３ｘ）。有機抽出物を合わせて、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。粗油状物をプレパラティブＨＰＬＣで精製し、表題化合物を得た（１６ｍｇ，４１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（１：１  ＣＤ３ＯＤ：ＣＤＣｌ３，アミド回転異性体の１．５：１混合物）δ８．６５−８．５４（ｍ，１Ｈ），８．２３−８．１２（ｍ，１．５Ｈ），８．０８−７．８２（ｍ，５Ｈ），７．６１−７．５０（ｍ，１Ｈ），７．４２−７．３４（ｍ，１Ｈ），７．２１−７．０４（ｍ，４Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，０．５Ｈ），５．１９（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，０．５Ｈ），４．９８（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ，０．５Ｈ），４．６９−４．６２（ｍ，１Ｈ），３．５４−３．４０（ｍ，１Ｈ），３．２５−２．８０（ｍ，５．５Ｈ），２．５８（ｄｔ，Ｊ＝１４．２，７．１Ｈｚ，０．５Ｈ），２．２７（ｓ，２Ｈ），２．２２（ｓ，１Ｈ），１．５５−０．７７（ｍ，１１Ｈ），０．７６−０．６０（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ７８４．４（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３２９】
実施例９４
（３Ｓ）−２−（２−（４−クロロ−３−（ジブチルカルバモイル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−（ナフタレン−２−イルスルホニルカルバモイル）ベンゾイル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸
【化２４６】
2014521595.tif 000260
中間体９４Ａ：（Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチル  塩酸塩
【化２４７】
2014521595.tif 000261
中間体９３Ａの合成法に類似の製法にしたがって、（Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸（Ａｌｄｒｉｃｈ，５００ｍｇ，２．８２ｍｍｏｌ）を表題化合物に変換した（５２６ｍｇ，８２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．３０−７．２３（ｍ，２Ｈ），７．２０−７．１３（ｍ，２Ｈ），４．７８−４．６９（ｍ，１Ｈ），４．５６−４．４５（ｍ，１Ｈ），４．４３−４．３５（ｍ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．４９−３．４３（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ１９２．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３３０】
実施例９４：
中間体８５の合成法に類似の製法にしたがって、２−（４−クロロ−３−（ジブチルカルバモイル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−（ナフタレン−２−イルスルホニルカルバモイル）安息香酸（中間体９１Ｆ，３０ｍｇ，０．０４８ｍｍｏｌ）を、（Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチル  塩酸塩（１２ｍｇ，０．０５３ｍｍｏｌ）と反応させて、粗油状物を得、それを精製することなく後の工程にて用いた。
【０３３１】
実施例９３の合成法に類似の製法にしたがって、上記からの粗油状物を表題化合物に変換した（１９ｍｇ，５１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（１：１  ＣＤ３ＯＤ：ＣＤＣｌ３，アミド回転異性体の１．５：１混合物）δ８．６５−８．５４（ｍ，１Ｈ），８．２３−８．１２（ｍ，１．５Ｈ），８．０８−７．８２（ｍ，５Ｈ），７．６１−７．５０（ｍ，１Ｈ），７．４２−７．３４（ｍ，１Ｈ），７．２１−７．０４（ｍ，４Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，０．５Ｈ），５．１９（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，０．５Ｈ），４．９８（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ，０．５Ｈ），４．６９−４．６２（ｍ，１Ｈ），３．５４−３．４０（ｍ，１Ｈ），３．２５−２．８０（ｍ，５．５Ｈ），２．５８（ｄｔ，Ｊ＝１４．２，７．１Ｈｚ，０．５Ｈ），２．２７（ｓ，２Ｈ），２．２２（ｓ，１Ｈ），１．５５−０．７７（ｍ，１１Ｈ），０．７６−０．６０（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ７８４．４（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３３２】
実施例９５
Ｎ，Ｎ−ジブチル−４−クロロ−１−（２−（（Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）−４−（ナフタレン−２−イルスルホニルカルバモイル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
【化２４８】
2014521595.tif 000262
（３Ｒ）−２−（２−（４−クロロ−３−（ジブチルカルバモイル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−（ナフタレン−２−イルスルホニルカルバモイル）ベンゾイル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸メチル（中間体８５，４０ｍｇ，０．０５０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８３５μＬ）およびＭｅＯＨ（１７０μＬ）中溶液に、ＮａＢＨ４（４ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を、室温で１時間撹拌した。さらなるＮａＢＨ４（２０ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間撹拌し続けた。次いで、反応混合物を水でクエンチし、飽和水性ＮＨ４Ｃｌ溶液に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した（３ｘ）。有機抽出物を合わせて、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空で濃縮し、プレパラティブＨＰＬＣで精製し、表題化合物を得た（１３ｍｇ，３４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（１：１  ＣＤ３ＯＤ：ＣＤＣｌ３，アミド回転異性体の混合物）δ８．６８−８．７７（ｍ，１Ｈ），８．２３（ｓ，０．５Ｈ），８．１３−７．９９（ｍ，４．５Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１．５Ｈ），７．７２−７．６１（ｍ，１Ｈ），７．５８−７．４５（ｍ，１Ｈ），７．２３−７．０３（ｍ，４Ｈ），６．８７（ｂｒ  ｓ，０．５Ｈ），５．２４（ｄ，Ｊ＝１８．０Ｈｚ，０．５Ｈ），４．８７（ｂｒ  ｓ，０．５Ｈ），４．４９（ｂｒ  ｓ，０．５Ｈ），４．２８（ｄ，Ｊ＝１７．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．６３−３．５２（ｍ，１Ｈ），３．５１−３．３４（ｍ，１．５Ｈ），３．２７−２．９２（ｍ，４Ｈ），２．８３−２．５３（ｍ，１Ｈ），２．２８−２．２５（ｍ，３Ｈ），１．６２−０．８３（ｍ，１１Ｈ），０．７７−０．６９（ｍ，２Ｈ），０．６４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ７７０．３（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３３３】
実施例９６
Ｎ，Ｎ−ジブチル−４−クロロ−１−（２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン−３−カルボニル）−４−（ナフタレン−２−イルスルホニルカルバモイル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
【化２４９】
2014521595.tif 000263
中間体９６Ａ：４−（４−クロロ−３−（ジブチルカルバモイル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ３−（２−ヒドロキシベンジル）−Ｎ１−（ナフタレン−２−イルスルホニル）イソフタラミド
【化２５０】
2014521595.tif 000264
中間体９３Ｂの合成法に類似の製法にしたがって、２−（４−クロロ−３−（ジブチルカルバモイル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−（ナフタレン−２−イルスルホニルカルバモイル）安息香酸（中間体９１Ｆ，２１ｍｇ，０．０３４ｍｍｏｌ）および２−（アミノメチル）フェノール、ＨＣｌ（２７ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）を、プレパラティブＨＰＬＣで精製した後に、表題化合物に変換した（１２ｍｇ，４４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．７８（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．４６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１１−８．０７（ｍ，２Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７１−７．６０（ｍ，２Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１４−７．０７（ｍ，２Ｈ），６．９８−６．９４（ｍ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），４．４０（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），３．６０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），３．３４−３．３０（ｍ，２Ｈ），１．７４−１．７０（ｍ，５Ｈ），１．５９（ｄｔ，Ｊ＝１５．０，７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．４６（ｄｑ，Ｊ＝１５．１，７．４Ｈｚ，２Ｈ），１．２５（ｄｑ，Ｊ＝１４．８，７．４Ｈｚ，２Ｈ），１．０２（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ），０．８５（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ７３０．７（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３３４】
実施例９６：
４−（４−クロロ−３−（ジブチルカルバモイル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ３−（２−ヒドロキシベンジル）−Ｎ１−（ナフタレン−２−イルスルホニル）イソフタラミド（１０ｍｇ，０．０１４ｍｍｏｌ）、パラホルムアルデヒド（４０ｍｇ）、４Åモレキュラーシーブ（１００ｍｇ）および４−メチルベンゼンスルホン酸一水和物（１０ｍｇ，０．０５８ｍｍｏｌ）のＰｈＭｅ（１．２ｍＬ）中溶液を、密封したチューブにおいて１００℃で３０分間加熱した。さらなるパラホルムアルデヒド（１４ｍｇ）を加え、反応混合物を１０５℃で５時間加熱した。次いで、溶液を濾過し、濾液を真空で濃縮し、プレパラティブＨＰＬＣで精製し、白色の固形物として表題化合物を得た（２ｍｇ，１８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，アミド回転異性体の２：１混合物）δ８．６７（ｓ，１Ｈ），８．２３−７．９２（ｍ，７Ｈ），７．７３−７．５７（ｍ，３Ｈ），７．２２−７．１０（ｍ，１．５Ｈ），７．０４−６．７１（ｍ，１．５Ｈ），５．１５（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．６０−２．９９（ｍ，６Ｈ），２．３２（ｓ，２Ｈ），２．２９（ｓ，１Ｈ），１．７２−１．０４（ｍ，７Ｈ），１．０２−０．７２（ｍ，７Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ７４２．６（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３３５】
実施例９７
Ｎ，Ｎ−ジブチル−４−クロロ−５−メチル−１−（２−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）−４−（ナフタレン−２−イルスルホニルカルバモイル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
【化２５１】
2014521595.tif 000265
中間体９３Ｂの合成法に類似の製法にしたがって、２−（４−クロロ−３−（ジブチルカルバモイル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−（ナフタレン−２−イルスルホニルカルバモイル）安息香酸（中間体９１Ｆ，３２ｍｇ，０．０５１ｍｍｏｌ）および１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（Ｐａｒｋｗａｙ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，８ｍｇ，０．０５６ｍｍｏｌ）を、プレパラティブＨＰＬＣで精製した後に、表題化合物に変換した（１２ｍｇ，３１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，アミド回転異性体の混合物）δ８．６５（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），８．１６−８．０３（ｍ，４Ｈ），８．０１−７．９４（ｍ，１．５Ｈ），７．９１（ｂｒ  ｓ，０．５Ｈ），７．７７−７．６１（ｍ，３Ｈ），７．２７−６．９３（ｍ，２Ｈ），５．４８−５．３１（ｍ，０．５Ｈ），３．６８−３．５５（ｍ，１Ｈ），３．１７−２．５７（ｍ，４．５Ｈ），２．５５（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，３Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），１．５３−１．３６（３．５Ｈ），１．２９−１．２３（ｍ，２．５Ｈ），１．２１−１．１２（ｍ，４Ｈ），０．９５−０．８２（ｍ，３．５Ｈ），０．６６（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），０．５６（ｂｒ  ｓ，０．５Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ７５４．３（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３３６】
実施例９８
Ｎ，Ｎ−ジブチル−４−クロロ−１−（２−（４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）−４−（ナフタレン−２−イルスルホニルカルバモイル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
【化２５２】
2014521595.tif 000266
中間体９３Ｂの合成法に類似の製法にしたがって、２−（４−クロロ−３−（ジブチルカルバモイル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−（ナフタレン−２−イルスルホニルカルバモイル）安息香酸（中間体９１Ｆ，３２ｍｇ，０．０５１ｍｍｏｌ）および４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（Ｍｉｌｅｓｔｏｎｅ  Ｐｈａｒｍｔｅｃｈ，９ｍｇ，０．０５６ｍｍｏｌ）を、プレパラティブＨＰＬＣで精製した後に、表題化合物に変換した（１４ｍｇ，３４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，アミド回転異性体の１：１混合物）δ８．６４（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），８．１４−７．９０（ｍ，５Ｈ），７．７８−７．５９（ｍ，３Ｈ），７．３６（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２６−７．１３（ｍ，２Ｈ），７．１１−７．０２（ｍ，０．５Ｈ），６．９９−６．８９（ｍ，０．５Ｈ），４．８５−４．２０（ｍ，２Ｈ），３．５８（ｂｒ  ｓ，０．５Ｈ），３．５１−２．９８（ｍ，５Ｈ），２．５７−２．５２（ｍ，０．５Ｈ），２．２４（ｓ，１．５Ｈ），２．１８（ｓ，１．５Ｈ），１．４３−０．９４（ｍ，１４Ｈ），０．８２（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），０．７４（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），０．６９（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１．５Ｈ），０．６４（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１．５Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ７６８．３（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３３７】
実施例９９
１−（２−（７−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）−４−（ナフタレン−２−イルスルホニルカルバモイル）フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジブチル−４−クロロ−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
【化２５３】
2014521595.tif 000267
中間体９３Ｂの合成法に類似の製法にしたがって、２−（４−クロロ−３−（ジブチルカルバモイル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−（ナフタレン−２−イルスルホニルカルバモイル）安息香酸（中間体９１Ｆ，３５ｍｇ，０．０５６ｍｍｏｌ）および７−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、ＨＣｌ（Ａｒｃｈ，１５ｍｇ，０．０６２ｍｍｏｌ）を、プレパラティブＨＰＬＣで精製した後に、表題化合物に変換した（１８ｍｇ，３９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（１：１  ＣＤ３ＯＤ：ＣＤＣｌ３，アミド回転異性体の１．５：１混合物）δ８．６４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０９−７．８２（ｍ，５．５Ｈ），７．６６−７．５２（ｍ，１．５Ｈ），７．４９−７．３５（ｍ，１Ｈ），７．３２−７．１８（ｍ，１．５Ｈ），７．０６−６．９４（ｍ，１．５Ｈ），４．７３（ｂｒ  ｓ，０．５Ｈ），４．４３（ｓ，１Ｈ），３．９９（ｂｒ  ｓ，０．５Ｈ），３．６９−３．３４（ｍ，３Ｈ），３．２４−２．６５（ｍ，５Ｈ），２．２７（ｓ，２Ｈ），２．２３（ｓ，１Ｈ），１．５８−０．９５（ｍ，８Ｈ），０．９１（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１．５Ｈ），０．８８（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１．５Ｈ），０．７６（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），０．６８（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ８２０．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３３８】
実施例１００
２−（２−（４−クロロ−３−（ジブチルカルバモイル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−（ナフタレン−２−イルスルホニルカルバモイル）ベンゾイル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−カルボン酸
【化２５４】
2014521595.tif 000268
中間体９３Ｂの合成法に類似の製法にしたがって、２−（４−クロロ−３−（ジブチルカルバモイル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−（ナフタレン−２−イルスルホニルカルバモイル）安息香酸（中間体９１Ｆ，３５ｍｇ，０．０５６ｍｍｏｌ）を、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−カルボン酸メチル、ＨＣｌ（１４ｍｇ，０．０６２ｍｍｏｌ）と反応させて、粗油状物を得、それを精製することなく後の工程にて用いた。
【０３３９】
実施例９３の合成法に類似の製法にしたがって、上記からの粗油状物を表題化合物に変換した（７ｍｇ，１６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，アミド回転異性体の１．５：１混合物）δ８．７０−８．６２（ｍ，１Ｈ），８．２６−８．１８（ｍ，１Ｈ），８．１５−８．０９（ｍ，１Ｈ），８．０９−８．０２（ｍ，３Ｈ），７．９５（ｓ，１．５Ｈ），７．８０−７．７７（ｍ，０．５Ｈ），７．７６−７．６５（ｍ，４Ｈ），７．５７−７．５４（ｍ，０．５Ｈ），７．２９−７．２１（ｍ，１Ｈ），４．８８−４．７５（ｍ，０．５Ｈ），４．６７−４．５４（ｍ，１Ｈ），４．４５−４．３１（ｍ，０．５Ｈ），３．９９−３．８８（ｍ，０．５Ｈ），３．５７−３．４４（ｍ，２Ｈ），３．２６−２．９４（ｍ，２Ｈ），２．８９（ｓ，３Ｈ），２．５９−２．５３（ｍ，０．５Ｈ），２．２２（ｓ，２Ｈ），２．１８（ｓ，１Ｈ），１．４０−１．３０（ｍ，０．５Ｈ），１．２８−０．７８（ｍ，１０Ｈ），０．６７（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），０．５８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ７８４．３（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３４０】
実施例１０１
Ｎ，Ｎ−ジブチル−４−クロロ−５−メチル−１−（４−（ナフタレン−２−イルスルホニルカルバモイル）−２−（７−（トリフルオロメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
【化２５５】
2014521595.tif 000269
中間体９３Ｂの合成法に類似の製法にしたがって、２−（４−クロロ−３−（ジブチルカルバモイル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−（ナフタレン−２−イルスルホニルカルバモイル）安息香酸（中間体９１Ｆ，２１ｍｇ，０．０３４ｍｍｏｌ）および７−（トリフルオロメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（７ｍｇ，０．０３７ｍｍｏｌ）を、プレパラティブＨＰＬＣで精製した後に、表題化合物に変換した（２０ｍｇ，７１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（１：１  ＣＤ３ＯＤ：ＣＤＣｌ３，アミド回転異性体の１．５：１混合物）δ８．６９−８．５８（ｍ，１Ｈ），８．１９−８．１３（ｍ，１Ｈ），８．０８−８．０２（ｍ，２Ｈ），８．０１−７．９７（ｍ，１Ｈ），７．９５−７．９１（ｍ，１Ｈ），７．９０−７．８６（ｍ，１Ｈ），７．６０−７．５４（ｍ，２Ｈ），７．４５−７．３４（ｍ，２．５Ｈ），７．２８−７．２３（ｍ，１Ｈ），７．１７−７．１４（ｍ，０．５Ｈ），４．８９−４．６４（ｍ，１．５Ｈ），４．５２（ｓ，１Ｈ），４．１６−４．０２（ｍ，０．５Ｈ），３．７０−３．３４（ｍ，２．５Ｈ），３．２４−２．７５（ｍ，４．５Ｈ），２．２８（ｓ，２Ｈ），２．２３（ｓ，１Ｈ），１．５１−０．９３（ｍ，８Ｈ），０．８７（ｄｔ，Ｊ＝１７．８，７．４Ｈｚ，３Ｈ），０．７５（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），０．６４（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ８０８．３（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３４１】
実施例１０２
１−（２−（３−ブロモ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６−カルボニル）−４−（ナフタレン−２−イルスルホニルカルバモイル）フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジブチル−４−クロロ−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
【化２５６】
2014521595.tif 000270
中間体９３Ｂの合成法に類似の製法にしたがって、２−（４−クロロ−３−（ジブチルカルバモイル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−（ナフタレン−２−イルスルホニルカルバモイル）安息香酸（中間体９１Ｆ，２５ｍｇ，０．０４０ｍｍｏｌ）および３−ブロモ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン（Ｄ−Ｌ  Ｃｈｉｒａｌ，９ｍｇ，０．０４４ｍｍｏｌ）を、プレパラティブＨＰＬＣで精製した後に、表題化合物に変換した（１６ｍｇ，４５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（１：１  ＣＤ３ＯＤ：ＣＤＣｌ３，アミド回転異性体の１．５：１混合物）δ  ｐｐｍ  ８．６９−８．６５（ｍ，１Ｈ），８．４７−８．４１（ｍ，１Ｈ），８．２１−８．１６（ｍ，１Ｈ），８．０９−８．０５（ｍ，２Ｈ），８．０４−８．００（ｍ，１Ｈ），７．９９−７．９５（ｍ，１．５Ｈ），７．９４−７．９０（ｍ，１Ｈ），７．７８−７．７４（ｍ，０．５Ｈ），７．６６−７．５７（ｍ，１．５Ｈ），７．５３−７．４３（ｍ，１．５Ｈ），４．７９−４．７３（ｍ，１Ｈ），４．５７−４．５１（ｍ，１Ｈ），３．７１−３．６１（ｍ，１．５Ｈ），３．５８−３．３９（ｍ，１Ｈ），３．３１−２．８５（ｍ，５．５Ｈ），２．３１（ｓ，１．５Ｈ），２．２８（ｓ，１．５Ｈ），１．５７−１．０２（ｍ，８Ｈ），０．９３（ｄｔ，Ｊ＝１４．４，７．４Ｈｚ，３Ｈ），０．７９（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１．５Ｈ），０．７４（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１．５Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ８２１．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３４２】
実施例１０３
Ｎ，Ｎ−ジブチル−４−クロロ−５−メチル−１−（４−（ナフタレン−２−イルスルホニルカルバモイル）−２−（１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−３−カルボニル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
【化２５７】
2014521595.tif 000271
中間体１０３Ａ：Ｎ３−（２−アミノベンジル）−４−（４−クロロ−３−（ジブチルカルバモイル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ１−（ナフタレン−２−イルスルホニル）イソフタラミド
【化２５８】
2014521595.tif 000272
２−（４−クロロ−３−（ジブチルカルバモイル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−（ナフタレン−２−イルスルホニルカルバモイル）安息香酸（中間体９１Ｆ，５０ｍｇ，０．０８０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１．１ｍＬ）およびＤＭＦ（０．２ｍＬ）中溶液に、２−（アミノメチル）アニリン（２０ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）を加え、続けてＥＤＣ（３４ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシ−７−アザベンゾ−トリアゾール（２９０μＬ，０．１８ｍｍｏｌ，ＤＭＦ中０．６Ｍ溶液）を加えた。得られた反応混合物を室温で終夜撹拌し、次いで、飽和水性ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（３ｘ）。有機抽出物を合わせて、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（０％〜１０％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２のグラジエント）で精製し、淡黄色の油状固形物として表題化合物を得た（３５ｍｇ，６０％）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ７２９．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３４３】
実施例１０３：
Ｎ３−（２−アミノベンジル）−４−（４−クロロ−３−（ジブチルカルバモイル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ１−（ナフタレン−２−イルスルホニル）イソフタラミド（３５ｍｇ，０．０４８ｍｍｏｌ）、オーブン乾燥した４Åモレキュラーシーブ（１００ｍｇ）およびパラホルムアルデヒド（５２ｍｇ，１．７３ｍｍｏｌ）のＰｈＭｅ（８０７μＬ）中溶液を、１１０℃で２時間加熱した。次いで、反応混合物を真空で濃縮し、プレパラティブＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥後に、白色の固形物として表題化合物を得た（８ｍｇ，２２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，アミド回転異性体の２：１混合物）δ８．６３−８．５６（ｍ，１Ｈ），８．２４−８．１５（ｍ，１Ｈ），８．１３−８．０７（ｍ，１Ｈ），８．０５−７．８９（ｍ，４Ｈ），７．６４−７．５０（ｍ，３Ｈ），７．０９−６．９８（ｍ，２Ｈ），６．８３−６．７６（ｍ，１Ｈ），６．７２−６．６５（ｍ，１Ｈ），４．９８−４．９０（ｍ，１．５Ｈ），４．７４−４．６５（ｍ，１Ｈ），４．５９−４．３９（ｍ，２Ｈ），３．５１−３．１２（ｍ，３Ｈ），２．９９−２．８６（ｍ，０．５Ｈ），２．３０（ｓ，２Ｈ），２．２３（ｓ，１Ｈ），１．５７−１．４３（ｍ，２Ｈ），１．４０−１．２０（ｍ，４Ｈ），１．１６−１．０４（ｍ，２Ｈ），０．９７−０．８６（ｍ，３Ｈ），０．７８（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），０．７５−０．７０（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ７４１．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３４４】
実施例１０４
Ｎ，Ｎ−ジブチル−４−クロロ−１−（２−（１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］チアジン−３−カルボニル）−４−（ナフタレン−２−イルスルホニルカルバモイル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
【化２５９】
2014521595.tif 000273
中間体１０４Ａ：（２−（ｔｅｒｔ−ブチルチオ）フェニル）メタンアミン
【化２６０】
2014521595.tif 000274
２−（ｔｅｒｔ−ブチルチオ）ベンゾニトリル（Ｇｕｉｕ，Ｅ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇａｎｏｍｅｔ．Ｃｈｅｍ．，６８９：１９１１−１９１８（２００４））（１．００ｇ，５．２３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０．５ｍＬ）中溶液に、シリンジでＢＨ３・ＴＨＦ（１０．５ｍＬ，１０．５ｍｍｏｌ，ＴＨＦ中１．０Ｍ溶液）を加えた。得られた透明な無色の溶液を室温で１．５時間撹拌し、続けて５０℃で２時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、ＭｅＯＨ（２．５ｍＬ）をシリンジで慎重に加え（気体発生）、次いで、１Ｎ水性ＨＣｌ溶液（１２．０ｍＬ）を加えた。混合物をＥｔＯＡｃに注ぎ、層を分離した。水層を１Ｎ水性ＮａＯＨ溶液で塩基性化し（ｐＨ＝１２）、次いで、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（５ｘ）。合わせたＣＨ２Ｃｌ２抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空で濃縮し、無色の油状物として表題化合物を得た（２８８ｍｇ，２８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．５７−７．５３（ｍ，１Ｈ），７．４４−７．４０（ｍ，１Ｈ），７．３７−７．３２（ｍ，１Ｈ），７．２５−７．１９（ｍ，１Ｈ），４．０７（ｓ，２Ｈ），１．３０（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ１９６．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３４５】
中間体１０４Ｂ：Ｎ，Ｎ−ジブチル−４−クロロ−１−（２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］チアジン−３−カルボニル）−４−（ナフタレン−２−イルスルホニルカルバモイル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
【化２６１】
2014521595.tif 000275
２−（４−クロロ−３−（ジブチルカルバモイル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−（ナフタレン−２−イルスルホニルカルバモイル）安息香酸（中間体９１Ｆ，５０ｍｇ，０．０８０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１．３ｍＬ）中溶液に、（２−（ｔｅｒｔ−ブチルチオ）フェニル）メタンアミン（２３ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）を加え、続けてＥＤＣ（３１ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（５ｍｇ，０．０４０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を室温で１．５時間撹拌し、次いで、飽和水性ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、１Ｎ水性ＨＣｌ溶液で洗浄し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３ｘ）。有機抽出物を合わせて、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空で濃縮し、粗油状物を得、それを精製することなく後の工程にて用いた。
【０３４６】
上記からの粗油状物（３６ｍｇ，０．０４０ｍｍｏｌ）をＡｃＯＨ（１．０ｍＬ）に溶解し、次亜塩素酸２−ニトロフェニル（８ｍｇ，０．０４４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を室温で終夜撹拌し、次いで、真空で濃縮し、粗油状物を得、それを精製することなく後の工程にて用いた。
【０３４７】
上記からの粗油状物をＥｔＯＨ（１．０ｍＬ）に溶解し、ＮａＢＨ４（３ｍｇ，０．０８９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を、５分間撹拌し、次いで、色が淡黄色に変化するまでＨＣｌ（ジオキサン中４Ｎ溶液）を加えた。反応混合物を真空で濃縮し、ＰｈＭｅ（２．０ｍＬ）に再溶解した。該溶液に、４Åモレキュラーシーブを、次いで、ＴｓＯＨ（２ｍｇ，１１μｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８１℃で４時間撹拌し、次いで、綿栓を含有するピペットで濾過した。濾液を真空で濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２に再溶解し、シリンジフィルターに通して、残ったパラホルムアミドを除去した。プレパラティブＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥後に、白色の固形物として表題化合物を得た（１０ｍｇ，３１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，アミド回転異性体の１：１混合物）δ  ｐｐｍ  ８．５６（ｓ，１Ｈ），８．３０−８．１９（ｍ，１．５Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，０．５Ｈ），８．０４−７．９７（ｍ，２Ｈ），７．９６−７．８７（ｍ，２Ｈ），７．６６−７．４９（ｍ，３Ｈ），７．２７−７．０８（ｍ，３Ｈ），７．０６−６．９９（ｍ，０．５Ｈ），６．９６−６．８８（ｍ，０．５Ｈ），４．７８−４．５５（ｍ，３Ｈ），３．６０−３．３６（ｍ，３Ｈ），３．２１−３．１７（ｍ，２Ｈ），２．３１（ｓ，１．５Ｈ），２．２４（ｓ，１．５Ｈ），１．６３−１．４７（ｍ，２．５Ｈ），１．４５−１．２５（ｍ，３Ｈ），１．２０−１．０３（ｍ，２．５Ｈ），０．９９−０．８７（ｍ，３Ｈ），０．８４−０．６８（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ７５８．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３４８】
実施例１０４：
Ｎ，Ｎ−ジブチル−４−クロロ−１−（２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］チアジン−３−カルボニル）−４−（ナフタレン−２−イルスルホニルカルバモイル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（３２ｍｇ，０．０４２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１．０ｍＬ）中溶液に、ｍ−ＣＰＢＡ（４７ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を、室温で２時間１５分撹拌した。さらなるｍ−ＣＰＢＡ（４７ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌し続けた。次いで、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、２０％水性ＮａＨＳＯ３溶液で洗浄し、続けて飽和水性ＮａＨＣＯ３溶液および飽和水性ＮａＣｌ溶液で洗浄した。有機層をＮａＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。プレパラティブＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥後に、白色の固形物として表題化合物を得た（１１．２ｍｇ，３３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，アミド回転異性体の２：１混合物）δ８．６１−８．４９（ｍ，１Ｈ），８．３６−８．２２（ｍ，１．５Ｈ），８．０８−７．８２（ｍ，５．５Ｈ），７．６８−７．４３（ｍ，５．５Ｈ），７．２５−７．１６（ｍ，０．５Ｈ），５．６３−５．５９（ｍ，０．５Ｈ），５．４０−５．０５（ｍ，１．５Ｈ），５．０２−４．９０（ｍ，１Ｈ），４．７９−４．５６（ｍ，１Ｈ），３．７１−３．５５（ｍ，０．５Ｈ），３．５５−３．３８（ｍ，２Ｈ），３．２７−３．１９（ｍ，１．５Ｈ），２．３０（ｓ，１Ｈ），２．２４（ｓ，２Ｈ），１．６６−１．５２（ｍ，２Ｈ），１．５０−１．２５（ｍ，３．５Ｈ），１．２２−１．０８（ｍ，２．５Ｈ），０．９９−０．８６（ｍ，３Ｈ），０．８５−０．７２（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ７９０．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３４９】
実施例１０５
Ｎ，Ｎ−ジブチル−４−クロロ−１−（２−（（Ｓ）−３−（（３−メトキシプロポキシ）メチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）−４−（ナフタレン−２−イルスルホニルカルバモイル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
【化２６２】
2014521595.tif 000276
（Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジブチル−４−クロロ−１−（２−（３−（ヒドロキシメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）−４−（ナフタレン−２−イルスルホニルカルバモイル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（実施例９１，２１ｍｇ，０．０２８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（９００μＬ）中溶液を０℃まで冷却し、ＮａＨ（２ｍｇ，０．０６１ｍｍｏｌ，鉱油中６０％懸濁液）を、次いで、１−ブロモ−３−メトキシプロパン（９ｍｇ，０．０６１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を、１時間かけて室温まで昇温して撹拌し、次いで、１３０℃で３時間加熱した。さらなるＮａＨ（２ｍｇ，０．０６１ｍｍｏｌ，鉱油中６０％懸濁液）および１−ブロモ−３−メトキシプロパン（９ｍｇ，０．０６１ｍｍｏｌ）を加え、１３０℃で終夜撹拌し続けた。さらなるＮａＨ（２ｍｇ，０．０６１ｍｍｏｌ，鉱油中６０％懸濁液）および１−ブロモ−３−メトキシプロパン（９ｍｇ，０．０６１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１３５℃で２４時間撹拌した。次いで、ＴＢＡＩ（１０ｍｇ，０．０２７ｍｍｏｌ）を加え、１４０℃で７２時間撹拌し続けた。飽和水性ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチした後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（３ｘ）。有機抽出物を合わせて、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。プレパラティブＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥後に、オフホワイト色の固形物として表題化合物を得た（４ｍｇ，１８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，アミド回転異性体の混合物）δ８．８２−８．６９（ｍ，１Ｈ），８．２９−８．２０（ｍ，１Ｈ），８．１６−７．９２（ｍ，５．５Ｈ），７．７８−７．５７（ｍ，３Ｈ），７．３１−７．０５（ｍ，３Ｈ），６．９４−６．８５（ｍ，０．５Ｈ），５．２４−５．３６（ｍ，１Ｈ），５．０９−４．９１（ｍ，１Ｈ），４．５３−４．４７（ｍ，０．５Ｈ），４．３０−４．１６（ｍ，１．５Ｈ），３．６４−２．７３（ｍ，１２Ｈ），２．６２−２．４９（ｍ，１Ｈ），２．３８−２．２４（ｍ，４Ｈ），１．８３−０．８６（ｍ，１３Ｈ），０．８０−０．７０（ｍ，２．５Ｈ），０．６７−０．６０（ｍ，０．５Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ８４２．３（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３５０】
実施例１０６
Ｎ，Ｎ−ジブチル−４−クロロ−５−メチル−１−（２−（（Ｓ）−３−（（１−メチルピペリジン−４−イルアミノ）メチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）−４−（ナフタレン−２−イルスルホニルカルバモイル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
【化２６３】
2014521595.tif 000277
１−（２−（（Ｓ）−３−（アミノメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）−４−（ナフタレン−２−イルスルホニルカルバモイル）フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジブチル−４−クロロ−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（実施例９２，２５ｍｇ，０．０３２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５００μＬ）およびｉ−ＰｒＯＨ（５００μＬ）中溶液に、１−メチルピペリジン−４−オン（４μＬ，０．０３２ｍｍｏｌ）を、次いで、Ｎａ（ＯＡｃ）３ＢＨ（１０ｍｇ，０．０４９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を室温で終夜撹拌し、次いで、２ｍＬのＭｅＯＨでクエンチし、続けて２ｍＬの１Ｎ水性ＮａＯＨ溶液でクエンチした。混合物を飽和水性ＮＨ４Ｃｌ溶液中に注ぎ、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（３ｘ）。有機抽出物を合わせて、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。残渣を、プレパラティブＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥後に、白色の固形物として表題化合物を得た（１０ｍｇ，３１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，アミド回転異性体の混合物）δ８．５９−８．５２（ｍ，１Ｈ），８．５１−８．４５（ｍ，０．５Ｈ），８．４０−８．３４（ｍ，０．５Ｈ），８．２６−８．１２（ｍ，１Ｈ），８．０６−７．８６（ｍ，４Ｈ），７．６９−７．４５（ｍ，３Ｈ），７．２９−７．２０（ｍ，３．５Ｈ），７．０４−６．９１（ｍ，０．５Ｈ），５．３３−５．２１（ｍ，０．５Ｈ），５．０８−４．９４（ｍ，０．５Ｈ），４．６３−４．５３（ｍ，０．５Ｈ），４．３４−４．２３（ｍ，１Ｈ），４．１７−４．０３（ｍ，０．５Ｈ），３．５４−３．３４（ｍ，３．５Ｈ），３．２２−２．５１（ｍ，１１．５Ｈ），２．４３−２．３２（ｍ，１Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），２．１８−１．９９（ｍ，１Ｈ），１．８４−１．６７（ｍ，１．５Ｈ），１．６５−０．８５（ｍ，１２Ｈ），０．８１−０．７０（ｍ，２．５Ｈ），０．６９−０．５８（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ８６６．４（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３５１】
実施例１０７
Ｎ，Ｎ−ジブチル−４−クロロ−５−メチル−１−（４−（ナフタレン−２−イルスルホニルカルバモイル）−２−（（Ｓ）−３−（（ピペリジン−４−イルアミノ）メチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
【化２６４】
2014521595.tif 000278
実施例１０６の合成法に類似の製法にしたがって、（Ｓ）−１−（２−（３−（アミノメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）−４−（ナフタレン−２−イルスルホニルカルバモイル）フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジブチル−４−クロロ−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（３０ｍｇ，０．０３９ｍｍｏｌ）を、４−オキソピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（９ｍｇ，０．０４７ｍｍｏｌ）と反応させて、粗油状物を得、それを精製することなく後の工程にて用いた。
【０３５２】
上記からの粗油状物をＣＨ２Ｃｌ２（１．０ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（２４０μＬ，３．１２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を室温で１．５時間撹拌し、次いで、真空で濃縮した。残渣をプレパラティブＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥後に、白色の固形物として表題化合物を得た（１０ｍｇ，２６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，アミド回転異性体の混合物）δ８．７９−８．６９（ｍ，１Ｈ），８．５９−８．４８（ｍ，０．５Ｈ），８．２１−７．９６（ｍ，５Ｈ），７．８５−７．５５（ｍ，４．５Ｈ），７．４３−７．０９（ｍ，２．５Ｈ），７．０４−６．９０（ｍ，０．５Ｈ），５．２６−５．１０（ｍ，０．５Ｈ），４．７３−４．３４（ｍ，２Ｈ），４．２５−４．１３（ｍ，２Ｈ），３．５２−２．７９（ｍ，１０Ｈ），２．４４−２．１４（ｍ，４．５Ｈ），２．１１−１．７４（ｍ，１．５Ｈ），１．７２−０．６９（ｍ，１５Ｈ），０．６３−０．４６（ｍ，１．５Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ８５２．５（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３５３】
中間体１０８
（Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−イル）メタンアミン  塩酸塩
【化２６５】
2014521595.tif 000279
（Ｓ）−３−（（ジメチルアミノ）メチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅｄｗａｒｄｓ，Ｐ．Ｊ．，欧州特許出願第１５９８３４１号（２００５））（６６ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２．３ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（１．４ｍＬ，１８．１ｍｍｏｌ）を加えた。室温で３時間撹拌した後、反応混合物を真空で濃縮した。次に、ＨＣｌ（Ｅｔ２Ｏ中１Ｎ溶液）を加え、混合物を真空で濃縮し（３ｘ）、粗油状物を得、それを実施例１０８の製造において精製することなく用いた。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ７９０．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３５４】
中間体１０９
（Ｓ）−４−（（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−イル）メチル）モルホリン
【化２６６】
2014521595.tif 000280
中間体１０９Ａ：（Ｓ）−３−（モルホリノメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化２６７】
2014521595.tif 000281
実施例１０６の合成法に類似の製法にしたがって、（Ｓ）−３−ホルミル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ａｕｂｒｙ，Ｓ．ｅｔ  ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，４７：１３１９−１３２３（２００６））（７１ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）およびモルホリン（２８μＬ，０．３３ｍｍｏｌ）を表題化合物に変換した（８０ｍｇ，８９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，回転異性体の混合物）δ７．２４−７．２０（ｍ，４Ｈ），４．８５−４．６６（ｍ，１Ｈ），４．５４−４．４２（ｍ，１Ｈ），４．３０−４．１７（ｍ，１Ｈ），３．６７（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），３．１３−２．９６（ｍ，１Ｈ），２．９３−２．６９（ｍ，１Ｈ），２．６２−２．２９（ｍ，５Ｈ），２．１８−２．０１（ｍ，１Ｈ），１．５１（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３３３．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３５５】
中間体１０９：
（Ｓ）−３−（モルホリノメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８０ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２．０ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（１．５ｍＬ，１９．３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いで、真空で濃縮し、それを実施例１０９の製造において精製することなく用いた。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ２３３．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３５６】
中間体１１０
（Ｓ）−１−（（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−イル）メチル）ピペリジン−４−オール
【化２６８】
2014521595.tif 000282
実施例１０７の合成法に類似の製法にしたがって、（Ｓ）−３−ホルミル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５７ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）およびピペリジン−４−オール（２６ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）は粗油状物を生成し、それを実施例１１０の製造において精製することなく用いた。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ２４７．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３５７】
中間体１１１
（Ｓ）−３−（ピロリジン−１−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
【化２６９】
2014521595.tif 000283
実施例１０７の合成法に類似の製法にしたがって、（Ｓ）−３−ホルミル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５７ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）およびピロリジン（１６ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）は粗油状物を生成し、それを実施例１１１の製造において精製することなく用いた。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ２１７．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３５８】
中間体１１２
（Ｓ）−３−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
【化２７０】
2014521595.tif 000284
実施例１０７の合成法に類似の製法にしたがって、（Ｓ）−３−ホルミル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５７ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）および１−メチルピペラジン（２６ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）は粗油状物を生成し、それを実施例１１２の製造において精製することなく用いた。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ２４６．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３５９】
中間体１１３
（Ｓ）−２−メトキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−イル）メチル）エタンアミン
【化２７１】
2014521595.tif 000285
実施例１０７の合成法に類似の製法にしたがって、（Ｓ）−３−ホルミル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５８ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）および２−（メチルアミノ）エタノール（２１μＬ，０．２７ｍｍｏｌ）は粗生成物を生成し、それを実施例１１２の製造において精製することなく用いた。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ２３５．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３６０】
中間体１１４
（Ｓ）−２−（メチル（（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−イル）メチル）アミノ）エタノール
【化２７２】
2014521595.tif 000286
実施例１０７の合成法に類似の製法にしたがって、（Ｓ）−３−ホルミル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５８ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）および２−（メチルアミノ）エタノール（２１．４μＬ，０．２７ｍｍｏｌ）は粗油状物を生成し、それを実施例１１４の製造において精製することなく用いた。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ２２１．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３６１】
中間体１１５
（Ｓ）−２−（４−（（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）エタノール
【化２７３】
2014521595.tif 000287
実施例１０７の合成法に類似の製法にしたがって、（Ｓ）−３−ホルミル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５８ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）および２−（ピペラジン−１−イル）エタノール（３３μＬ，０．２６７ｍｍｏｌ）は粗油状物を生成し、それを実施例１１５の製造において精製することなく用いた。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ２７６．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３６２】
中間体１１６
（Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−イル）メトキシ）エタンアミン
【化２７４】
2014521595.tif 000288
中間体１１６Ａ：（Ｓ）−１−（３−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）エタノン
【化２７５】
2014521595.tif 000289
ＥｔＯＡｃ（４．３ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１．１ｍＬ）中（Ｓ）−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−イル）メタノール（Ａｌｄｒｉｃｈ，３５０ｍｇ，２．１４ｍｍｏｌ）に、Ａｃ２Ｏ（２４３μＬ，２．５７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、Ｋ２ＣＯ３を加え、ＡｃＯＨを中和し、反応混合物を、ＣＥＬＩＴＥ（登録商標）パッドに通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を真空で濃縮し、白色の固形物として表題化合物を得た（３１６ｍｇ，７２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，アミド回転異性体の１．５：１混合物）δ７．２６−７．１０（ｍ，４Ｈ），５．１７（ｄ，Ｊ＝１８．０Ｈｚ，０．５Ｈ），４．９０（ｄｔ，Ｊ＝５．１，９．４Ｈｚ，０．５Ｈ），４．６６−４．４４（ｍ，１Ｈ），４．３９−４．２３（ｍ，１Ｈ），３．６６−３．５５（ｍ，１Ｈ），３．５５−３．４５（ｍ，１Ｈ），３．１４（ｄｄ，Ｊ＝５．９，１６．３Ｈｚ，０．５Ｈ），３．０２（ｄｄ，Ｊ＝６．２，１５．８Ｈｚ，０．５Ｈ），２．９２−２．７６（ｍ，１Ｈ），２．２７（ｓ，１Ｈ），２．２４（ｓ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ２０６．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３６３】
中間体１１６Ｂ：（Ｓ）−１−（３−（（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）メチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）エタノン
【化２７６】
2014521595.tif 000290
０℃にて、ＤＭＦ（１．０ｍＬ）中２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミン（６３ｍｇ，０．５９ｍｍｏｌ）に、ＮａＨ（１５６ｍｇ，３．９０ｍｍｏｌ，鉱油中６０％懸濁液）を加えた。０℃で２０分間撹拌した後、（Ｓ）−１−（３−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）エタノン（４０ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）を加え、得られた懸濁液を室温で１０分間撹拌した。次いで、ＴＢＡＩ（７ｍｇ，０．０１９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を７０℃で１．５時間加熱した。次いで、混合物を飽和水性ＮＨ４Ｃｌ溶液およびＥｔＯＡｃに注いだ。層を分離し、飽和水性ＮＨ４Ｃｌ溶液で洗浄した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し（３ｘ）、合わせた有機層を飽和水性ＮａＣｌ溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。濾過し、真空で濃縮し、粗油状物を得、それをヘキサンでトリチュレートし（３ｘ）、淡黄色の油状物として表題化合物を得た（２９ｍｇ，５４％）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ２０６．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３６４】
中間体１１６：
（Ｓ）−１−（３−（（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）メチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）エタノン（２９ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１．０ｍＬ）および水（１２５μＬ）中溶液に、濃ＨＣｌ（１６０μＬ，５．３０ｍｍｏｌ）を得た。得られた反応混合物を７０℃で終夜撹拌した。さらなるＭｅＯＨ（１．０ｍＬ）および濃ＨＣｌ（２６０μＬ，７．８５ｍｍｏｌ）を加え、溶液を１００℃で４時間加熱した。濃ＨＣｌ（１６０μＬ，５．３０ｍｍｏｌ）を再度加え、１００℃で３時間撹拌した後に、さらなる１ｍＬの濃ＨＣｌを加えた。反応混合物を１００℃で３６時間撹拌し、次いで、室温まで冷却し、真空で濃縮し、褐色の粗油状物を得、それを実施例１１６の製造において精製することなく用いた。
【０３６５】
中間体１１７
（Ｓ）−３−（（２−（ベンジルオキシ）エトキシ）メチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
【化２７７】
2014521595.tif 000291
中間体１１７Ａ：（Ｓ）−１−（３−（（２−（ベンジルオキシ）エトキシ）メチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）エタノン
【化２７８】
2014521595.tif 000292
中間体１１６Ｂの合成法に類似の製法にしたがって、（Ｓ）−１−（３−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）エタノン（中間体１１６Ａ，４０．０ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）および（（２−ブロモエトキシ）メチル）ベンゼン（９２μｌ，０．５８ｍｍｏｌ）を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（０％〜５０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンのグラジエント）で精製した後に、表題化合物に変換した（４３ｍｇ，６５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，アミド回転異性体の２：１混合物）δ７．４１−７．２５（ｍ，５Ｈ），７．２４−７．０６（ｍ，４Ｈ），５．１０（ｄ，Ｊ＝１８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６６−４．４４（ｍ，３Ｈ），４．３９（ｑ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，０．５Ｈ），４．２６（ｄ，Ｊ＝１７．８Ｈｚ，０．５Ｈ），３．６８−３．４７（ｍ，５Ｈ），３．４４−３．２７（ｍ，１．５Ｈ），３．１０（ｄｄ，Ｊ＝５．８，１６．０Ｈｚ，０．５Ｈ），３．０１−２．８０（ｍ，１Ｈ），２．２４（ｓ，２Ｈ），２．１９（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３４０．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３６６】
中間体１１７：
（Ｓ）−１−（３−（（２−（ベンジルオキシ）エトキシ）メチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）エタノン（２９ｍｇ，０．０８６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１．３ｍＬ）および水（０．４ｍＬ）中溶液に、ＫＯＨ（７７ｍｇ，１．３８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を、７８℃で４時間撹拌した。さらなるＫＯＨ（４００ｍｇ，７．１７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を９５℃で終夜撹拌した。次いで、反応混合物を圧力バイアルに移し、ＥｔＯＨ（１ｍＬ）でリンスし、さらなるＫＯＨ（４００ｍｇ，７．１７ｍｍｏｌ）を加えた。バイアルをテフロンキャップで密封し、１００℃で８時間加熱した。次いで、反応混合物を水でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（３ｘ）。有機抽出物を合わせて、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空で濃縮し、粗油状物を得、それを実施例１１７の製造にいて精製することなく用いた。
【０３６７】
中間体１１８
３−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
【化２７９】
2014521595.tif 000293
中間体１１８Ａ：３−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化２８０】
2014521595.tif 000294
実施例１０６の合成法に類似の製法にしたがって、３−ホルミル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｍｏｌａｎｄｅｒ，Ｇ．Ａ．ｅｔ  ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，６１：２６３１−２６４３（２００５））（９５ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）および１−メチルピペラジン（４４ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）を表題化合物に変換し（１１０ｍｇ，８８％）、それを精製することなく後の工程にて用いた。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３４６．３（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３６８】
中間体１１８：
中間体１０９Ｂの合成法に類似の製法にしたがって、３−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１１０ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）は粗油状物を生成し、それを実施例１１８の製造において精製することなく用いた。
【０３６９】
実施例１０８〜１１８
以下の実施例を、２−（４−クロロ−３−（ジブチルカルバモイル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−（ナフタレン−２−イルスルホニルカルバモイル）安息香酸（中間体９１Ｆ）および上記のテトラヒドロイソキノリン中間体を用いて、実施例９１の合成の一般的製法にしたがって製造した。
【表３−１】
2014521595.tif 000295
【表３−２】
2014521595.tif 000296
【０３７０】
実施例１１９
Ｎ，Ｎ−ジブチル−４−クロロ−１−（２−（（Ｓ）−３−（（２−ヒドロキシエトキシ）メチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）−４−（ナフタレン−２−イルスルホニルカルバモイル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
【化２８１】
2014521595.tif 000297
（Ｓ）−１−（２−（３−（（２−（ベンジルオキシ）エトキシ）メチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）−４−（ナフタレン−２−イルスルホニルカルバモイル）フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジブチル−４−クロロ−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（実施例１１７，３５ｍｇ，０．０３９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１．０ｍＬ）中溶液を−７８℃まで冷却し、三塩化ホウ素（２７０μＬ，０．２７ｍｍｏｌ）をシリンジで滴下した。得られた溶液を−７８℃で１時間撹拌し、続けて室温で終夜撹拌した。さらなる三塩化ホウ素（２７０μＬ，０．２７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で５時間撹拌した。飽和水性ＮＨ４Ｃｌでクエンチした後、溶液をＥｔＯＡｃで抽出した（３ｘ）。有機抽出物を合わせて、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。粗残渣をプレパラティブＨＰＬＣで精製し、表題化合物を得た（１０ｍｇ，３１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（１：１  ＣＤ３ＯＤ：ＣＤＣｌ３，アミド回転異性体の混合物）δ８．６５（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｓ，０．５Ｈ），８．１９−８．１１（ｍ，１Ｈ），８．０９−７．８３（ｍ，４Ｈ），７．６３−７．５２（ｍ，２．５Ｈ），７．４７−７．３０（ｍ，１Ｈ），７．２６−６．９８（ｍ，３．５Ｈ），６．８８（ｂｒ  ｓ，０．５Ｈ），５．２５（ｄ，Ｊ＝１８．３Ｈｚ，０．５Ｈ），４．３６−４．０７（ｍ，３Ｈ），３．７５−３．１７（ｍ，６．５Ｈ），３．１２−２．６１（ｍ，４Ｈ），２．５１（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，０．５Ｈ），２．３５−２．１７（ｍ，３．５Ｈ），１．６８−０．７９（ｍ，１１．５Ｈ），０．７５−０．５６（ｍ，２．５Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ８１４．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３７１】
実施例１２０
Ｎ，Ｎ−ジブチル−４−クロロ−１−（２−（３−（ジメチルアミノ）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］ジアゼピン−２−カルボニル）−４−（ナフタレン−２−イルスルホニルカルバモイル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
【化２８２】
2014521595.tif 000298
２−（４−クロロ−３−（ジブチルカルバモイル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−（ナフタレン−２−イルスルホニルカルバモイル）安息香酸（中間体９１Ｆ，３６ｍｇ，０．０５８ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（１．０ｍＬ）中溶液に、１−クロロ−Ｎ，Ｎ−２−トリメチルプロプ−１−エン−１−アミン（１５μＬ，０．１２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を、室温で１．５時間撹拌した。次いで、Ｎ，Ｎ−ジメチル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］ジアゼピン−３−アミン（Ｒｏｄｒｉｇｕｅｚ，Ｈ．Ｒ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，３３：６７０−６７６（１９６８））（１１ｍｇ，０．０５８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．０ｍＬ）中溶液を加え、次いで、ＤＭＡＰ（７ｍｇ，０．０５８ｍｍｏｌ）およびｉ−Ｐｒ２ＥｔＮ（５０μＬ，０．２９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を室温で１２時間撹拌し、次いで、真空で濃縮し、プレパラティブＨＰＬＣで精製し、表題化合物を得た（１１ｍｇ，２４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，アミド回転異性体の混合物）δ１０．３１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．５６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．３２−７．８７（ｍ，７Ｈ），７．７７−７．５７（ｍ，２．５Ｈ），７．３３−７．０５（ｍ，３Ｈ），６．９８（ｂｒ  ｓ，０．５Ｈ），５．０９−４．５３（ｍ，３Ｈ），４．０８（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．８６−２．８５（ｍ，９Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ），１．７１−１．４１（ｍ，３Ｈ），１．３６−１．０７（ｍ，３Ｈ），０．９９−０．８０（ｍ，４．５Ｈ），０．５４（ｂｒ  ｓ，３．５Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ７９６．８（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３７２】
実施例１２１
（Ｚ）−Ｎ，Ｎ−ジブチル−４−クロロ−１−（２−（３−（（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］ジアゼピン−２−カルボニル）−４−（ナフタレン−２−イルスルホニルカルバモイル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
【化２８３】
2014521595.tif 000299
中間体１２１Ａ：（Ｅ）−Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］ジアゼピン−３−アミン
【化２８４】
2014521595.tif 000300
４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］ジアゼピン−３（２Ｈ）−オン（Ｂｏｙｅｒ，Ｊ．Ｈ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．Ｉ，２１３７−２１４０（１９８８））（７０ｍｇ，０．４３ｍｍｏｌ）およびＰＯＣｌ３（８０５μＬ，８．６３ｍｍｏｌ）の混合物を、１０６℃で２時間加熱した。次いで、反応混合物を真空で濃縮し、ＣＨＣｌ３に溶解し、ＰｈＭｅと共沸させた。残渣をＴＨＦ（１．０ｍＬ）に溶解し、２−メトキシ−Ｎ−メチルエタンアミン（７０μｌ，０．６５ｍｍｏｌ）で処理した。得られた反応混合物を室温で終夜撹拌し、次いで、真空で濃縮した。残渣をプレパラティブＨＰＬＣで精製し、表題化合物を得た（２９ｍｇ，２８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．３８−７．３１（ｍ，２Ｈ），７．３１−７．２１（ｍ，２Ｈ），５．９５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．６１（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，２Ｈ），４．３９（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，２Ｈ），３．５６−３．５１（ｍ，２Ｈ），３．４２（ｓ，３Ｈ），３．４０−３．３６（ｍ，２Ｈ），３．１０（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ２３４．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３７３】
実施例１２１：
実施例９１の合成法に類似の製法にしたがって、２−（４−クロロ−３−（ジブチルカルバモイル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−（ナフタレン−２−イルスルホニルカルバモイル）安息香酸（中間体９１Ｆ，３０ｍｇ，０．０４８ｍｍｏｌ）および（Ｅ）−Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，３］ジアゼピン−３−アミン（１７ｍｇ，０．０７２ｍｍｏｌ）を表題化合物に変換した（１８ｍｇ，４４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，アミド回転異性体の１：１混合物）δ８．５５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．２５−８．１５（ｍ，２Ｈ），８．１２−８．０３（ｍ，２Ｈ），８．００−７．８６（ｍ，２Ｈ），７．７７−７．６１（ｍ，３Ｈ），７．３９−７．２７（ｍ，１Ｈ），７．２３−７．１１（ｍ，２Ｈ），６．９９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），５．４８（ｂｒ  ｓ，０．５Ｈ），５．３１（ｂｒ  ｓ，０．５Ｈ），５．０５−４．８１（ｍ，２Ｈ），４．７２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．４６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．１４（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．８２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．７０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．６３−３．５４（ｍ，２Ｈ），３．４８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．２４（ｔ，７．５Ｈｚ，４Ｈ），２．９９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），２．１６（ｂｒ  ｓ，３Ｈ），１．５８−１．４６（ｍ，３Ｈ），１．３５−１．０６（ｍ，６Ｈ），０．９５−０．８０（ｍ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ８４０．４（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３７４】
実施例１２２
３−（４−（Ｎ−ブチル−４−クロロ−５−メチル−１−（４−（ナフタレン−２−イルスルホニルカルバモイル）−２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド）フェニル）プロパン酸
【化２８５】
2014521595.tif 000301
中間体１２２Ａ：３−（４−（ブチルアミノ）フェニル）プロパン酸メチル
【化２８６】
2014521595.tif 000302
実施例１０６の合成法に類似の製法にしたがって、３−（４−アミノフェニル）プロパン酸メチル（Ｊａｋｏｂｓｅｎ，Ｃ．Ｍ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４４：４６９６−４７０３（２００１））（８９６ｍｇ，５．００ｍｍｏｌ）およびブチルアルデヒド（３９７ｍｇ，５．５０ｍｍｏｌ）を表題化合物に変換した（４２０ｍｇ，４４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．０１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．６０−６．４７（ｍ，２Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），３．１０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．８９−２．７７（ｍ，２Ｈ），２．６２−２．４６（ｍ，２Ｈ），１．６６−１．５３（ｍ，２Ｈ），１．４３（ｑｄ，Ｊ＝１５．０，７．３Ｈｚ，２Ｈ），０．９６（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ２３６．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３７５】
中間体１２２Ｂ：４−フルオロ−３−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）安息香酸ベンジル
【化２８７】
2014521595.tif 000303
中間体１Ｄの合成法に類似の製法にしたがって、（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）（２−フルオロ−５−ヨードフェニル）メタノン（１．２５ｇ，３．２８ｍｍｏｌ）およびベンジルアルコール（４１０μＬ，３．９４ｍｍｏｌ）を表題化合物に変換した（１．０３ｇ，８１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，アミド回転異性体の２：１混合物）δ８．２３−８．１１（ｍ，３Ｈ），７．５２−７．３４（ｍ，４．５Ｈ），７．３０−７．１１（ｍ，４Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，０．５Ｈ），４．９４（ｓ，１．５Ｈ），４．７２（ｓ，０．５Ｈ），４．４８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．０３（ｂｒ  ｓ，０．５Ｈ），３．５６（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１．５Ｈ），３．００（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），２．８７（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３９０．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３７６】
中間体１２２Ｃ：１−（４−（ベンジルオキシカルボニル）−２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）フェニル）−４−クロロ−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル
【化２８８】
2014521595.tif 000304
中間体１Ｅの合成法に類似の製法にしたがって、４−クロロ−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル（中間体１Ａ，５０９ｍｇ，２．７０ｍｍｏｌ）および４−フルオロ−３−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）安息香酸ベンジル（１．００ｇ，２．５７ｍｍｏｌ）を表題化合物に変換した（６９０ｍｇ，４８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，アミド回転異性体の１．５：１混合物）δ８．３５−８．２８（ｍ，１Ｈ），８．１８（ｔ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，０．５Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，０．５Ｈ），７．５０−７．４５（ｍ，２Ｈ），７．４３−７．３１（ｍ，３Ｈ），７．２３−７．０７（ｍ，３．５Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，０．５Ｈ），５．４２（ｓ，２Ｈ），４．７６−４．５４（ｍ，１Ｈ），４．４７（ｓ，１Ｈ），４．１６（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２．５Ｈ），３．６４（ｂｒ  ｓ，１．５Ｈ），３．１３−３．０２（ｍ，０．５Ｈ），２．８１（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），２．３４（ｓ，２Ｈ），２．２６（ｓ，１Ｈ），１．２１（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），１．１２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ５５８．４（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３７７】
中間体１２２Ｄ：４−（４−クロロ−３−（エトキシカルボニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）安息香酸
【化２８９】
2014521595.tif 000305
中間体９１Ｄの合成法に類似の製法にしたがって、１−（４−（ベンジルオキシカルボニル）−２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）フェニル）−４−クロロ−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル（６９０ｍｇ，１．２４ｍｍｏｌ）を表題化合物に変換した（５００ｍｇ，８６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，アミド回転異性体の１．５：１混合物）δ８．１７（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，０．５Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，０．５Ｈ），７．２３−７．０６（ｍ，３．５Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，０．５Ｈ），４．６７−４．３４（ｍ，２Ｈ），４．１２（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．９５（ｂｒ  ｓ，０．５Ｈ），３．５３（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１．５Ｈ），３．０１−２．６１（ｍ，２Ｈ），２．２６（ｓ，２Ｈ），２．２１（ｓ，１Ｈ），１．１１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），１．０７（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）；  ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４６８．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３７８】
中間体１２２Ｅ：４−クロロ−５−メチル−１−（４−（ナフタレン−２−イルスルホニルカルバモイル）−２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル
【化２９０】
2014521595.tif 000306
実施例１の合成法に類似の製法にしたがって、４−（４−クロロ−３−（エトキシカルボニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）安息香酸（８００ｍｇ，１．７１ｍｍｏｌ）およびナフタレン−２−スルホンアミド（３７２ｇ，１．８０ｍｍｏｌ）を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（０．１％ＡｃＯＨを有する３％  ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３）で精製した後に、表題化合物に変換した（１．１０ｇ，９３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，アミド回転異性体の２：１混合物）δ８．５７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．４２（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，０．５Ｈ），８．３０（ｓ，０．５Ｈ），８．２４−７．８５（ｍ，５Ｈ），７．７５−７．５８（ｍ，２．５Ｈ），７．４２（ｓ，１．５Ｈ），７．２２−７．０５（ｍ，２．５Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，０．５Ｈ），４．６９−３．６６（ｍ，４Ｈ），３．６０−３．１１（ｍ，２Ｈ），３．０４−２．６２（ｍ，２Ｈ），２．２３−２．１８（ｍ，２Ｈ），２．１５（ｓ，１Ｈ），１．１６−０．９８（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ６５７．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３７９】
中間体１２２Ｆ：４−クロロ−５−メチル−１−（４−（ナフタレン−２−イルスルホニルカルバモイル）−２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
【化２９１】
2014521595.tif 000307
実施例４５の合成法に類似の製法にしたがって、４−クロロ−５−メチル−１−（４−（ナフタレン−２−イルスルホニルカルバモイル）−２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル（１２５ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）を表題化合物に変換した（１２０ｇ，９７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，アミド回転異性体の２：１混合物）δ８．７０（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１１−８．０４（ｍ，３Ｈ），８．０２−７．９５（ｍ，１Ｈ），７．８４−７．６４（ｍ，３Ｈ），７．２２−７．０４（ｍ，３．５Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，０．５Ｈ），４．８２−４．１８（ｍ，２Ｈ），３．９６−３．５６（ｍ，２Ｈ），３．０５−２．６４（ｍ，２Ｈ），２．２１（ｓ，２Ｈ），２．１６（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ６２９．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３８０】
中間体１２２Ｇ：３−（４−（Ｎ−ブチル−４−クロロ−５−メチル−１−（４−（ナフタレン−２−イルスルホニルカルバモイル）−２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド）フェニル）プロパン酸メチル
【化２９２】
2014521595.tif 000308
４−クロロ−５−メチル−１−（４−（ナフタレン−２−イルスルホニルカルバモイル）−２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（１１６ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１．０ｍＬ）中溶液に、シュウ酸クロライド（４８μＬ，０．５５ｍｍｏｌ）を加え、続けて１滴のＤＭＦを加えた。得られた反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、真空で濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２（１．０ｍＬ）に溶解し、３−（４−（ブチルアミノ）フェニル）プロパン酸メチル（中間体１２２Ａ，１７ｍｇ，０．０７４ｍｍｏｌ）およびｉ−Ｐｒ２ＥｔＮ（３２μＬ，０．１８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いで、真空で濃縮した。粗油状物をプレパラティブＨＰＬＣで精製し、表題化合物を得た（３０ｍｇ，５７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，アミド回転異性体の１：１混合物）δ８．７３（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０７−８．０６（ｍ，１Ｈ），８．０４−８．００（ｍ，２Ｈ），７．９４−７．９１（ｍ，１Ｈ），７．７４−７．６６（ｍ，２Ｈ），７．４８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．３９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．２１−７．１９（ｍ，３．５Ｈ），７．０３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．９８−６．９６（ｍ，０．５Ｈ），６．９０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．４３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．７３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．４４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．２６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．１０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．９０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．６０−３．５６（ｍ，３Ｈ），３．４８（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），２．９４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），２．７９−２．７１（ｍ，２Ｈ），２．５４−２．４６（ｍ，２Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ），１．４３−１．２４（ｍ，４Ｈ），０．８９−０．８３（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ８４７．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３８１】
実施例１２２：
実施例１Ｆの合成法に類似の製法にしたがって、３−（４−（Ｎ−ブチル−４−クロロ−５−メチル−１−（４−（ナフタレン−２−イルスルホニルカルバモイル）−２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド）フェニル）プロパン酸エチル（２０ｍｇ，０．０２４ｍｍｏｌ）を表題化合物に変換した（１２ｍｇ，６４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，アミド回転異性体の１：１混合物）δ８．７２（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１．５Ｈ），８．０７−８．０３（ｍ，２Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１．５Ｈ），７．９４−７．９０（ｍ，１Ｈ），７．７３−７．６５（ｍ，２Ｈ），７．４７（ｂｒ  ｓ，０．５Ｈ），７．３６（ｂｒ  ｓ，０．５Ｈ），７．２０−７．１９（ｍ，４Ｈ），７．０５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．９６−６．９１（ｍ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．７３（ｂｒ  ｓ，０．５Ｈ），４．４５（ｂｒ  ｓ，０．５Ｈ），４．２４（ｂｒ  ｓ，０．５Ｈ），４．０９（ｂｒ  ｓ，０．５Ｈ），３．８９（ｂｒ  ｓ，０．５Ｈ），３．６４（ｂｒ  ｓ，０．５Ｈ），３．４９（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．０８（ｂｒ  ｓ，０．５Ｈ），２．９５（ｂｒ  ｓ，０．５Ｈ），２．８２−２．７１（ｍ，２Ｈ），２．５１−２．４３（ｍ，２Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ），１．４１−１．２３（ｍ，４Ｈ），０．８９−０．８３（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ８３２．８（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３８２】
実施例１２３
Ｎ−ブチル−４−クロロ−Ｎ−（４−ヨードフェニル）−５−メチル−１−（４−（ナフタレン−２−イルスルホニルカルバモイル）−２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
【化２９３】
2014521595.tif 000309
中間体１２２Ｇの合成法に類似の製法にしたがって、４−クロロ−５−メチル−１−（４−（ナフタレン−２−イルスルホニルカルバモイル）−２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（中間体１２２Ｆ，１１６ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）およびＮ−ブチル−４−ヨードアニリン（Ｏｋａｎｏ，Ｋ．ｅｔ  ａｌ．，Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．，５：４９８７−４９９０（２００３））（５９ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）を表題化合物に変換した（７ｍｇ，４１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ，アミド回転異性体の１：１混合物）δ８．６５（ｓ，１Ｈ），８．１５−８．０７（ｍ，１．５Ｈ），８．０５−８．００（ｍ，３．５Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６９−７．５４（ｍ，３Ｈ），７．４５−７．３１（ｍ，２Ｈ），７．２０−７．１７（ｍ，４Ｈ），７．０３−７．００（ｍ，０．５Ｈ），６．９７−６．９６（ｍ，０．５Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．４３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．９３（ｂｒ  ｓ，０．５Ｈ），４．６８（ｂｒ  ｓ，０．５Ｈ），４．４８（ｂｒ  ｓ，０．５Ｈ），４．３５（ｂｒ  ｓ，０．５Ｈ），３．８３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．７１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．６１−３．４５（ｍ，２Ｈ），３．１１−３．０１（ｍ，１Ｈ），２．９２−２．７８（ｍ，１Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），１．４１−１．２２（ｍ，４Ｈ），０．９１−０．８０（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ８８６．８（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３８３】
実施例１２４
１−（３−（４−（Ｎ−ブチル−４−クロロ−５−メチル−１−（４−（ナフタレン−２−イルスルホニルカルバモイル）−２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド）フェニル）プロパノイル）ピペリジン−４−カルボン酸
【化２９４】
2014521595.tif 000310
３−（４−（Ｎ−ブチル−４−クロロ−５−メチル−１−（４−（ナフタレン−２−イルスルホニルカルバモイル）−２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド）フェニル）プロパン酸（実施例１２２，５ｍｇ，０．００６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ中溶液に、ピペリジン−４−カルボン酸エチル（２ｍｇ，０．０１２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（５ｍｇ，０．０１２ｍｍｏｌ）およびｉ−Ｐｒ２ＥｔＮ（３μＬ，０．０１８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、冷水でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（３ｘ）。有機抽出物を合わせて、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空で濃縮し、粗油状物を得、それを精製することなく後の工程にて用いた。
【０３８４】
中間体１Ｆの合成法に類似の製法にしたがって、上記からの粗油状物を表題化合物に変換した（７ｍｇ，７２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，アミド回転異性体の１：１混合物）δ８．７２（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０７−８．０６（ｍ，１Ｈ），８．０４−８．００（ｍ，２Ｈ），７．９５−７．９２（ｍ，１Ｈ），７．７３−７．６５（ｍ，２Ｈ），７．４８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．３９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．２１−７．１９（ｍ，４Ｈ），７．０６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．９８（ｂｒ  ｓ，０．５Ｈ），６．９３（ｂｒ  ｓ，０．５Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．５４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．４６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．２９（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），４．０９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．８９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．７８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．６４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．４８（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．２４−３．１９（ｍ，１Ｈ），３．０５（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），２．９４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），２．８５−２．７０（ｍ，４Ｈ），２．６１−２．５１（ｍ，２Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ），１．９０−１．８２（ｍ，２Ｈ），１．５１−１．２１（ｍ，６Ｈ），０．８９−０．８３（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ９４４．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３８５】
実施例１２５
４−クロロ−Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）−Ｎ，５−ジメチル−１−（４−（ナフタレン−２−イルスルホニルカルバモイル）−２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
【化２９５】
2014521595.tif 000311
４−クロロ−５−メチル−１−（４−（ナフタレン−２−イルスルホニルカルバモイル）−２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（中間体１２２Ｆ，２５ｍｇ，０．０４０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（０．５ｍＬ）中溶液に、シリンジで１−クロロ−Ｎ，Ｎ−２−トリメチルプロプ−１−エン−１−アミン（１１μＬ，０．０７９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を室温で３０分間撹拌した。１−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチルメタンアミン（Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ，８ｍｇ，０．０４４ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（０．５ｍＬ）を加え、続けてｉ−Ｐｒ２ＥｔＮ（１４μＬ，０．０７９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１０分間撹拌し、次いで、真空で濃縮し、プレパラティブＨＰＬＣで精製し、表題化合物を得た（６ｍｇ，１９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（１：１  ＣＤ３ＯＤ：ＣＤＣｌ３，アミド回転異性体の２：１混合物）δ８．５８（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９８−７．９４（ｍ，１．５Ｈ），７．９１−７．８３（ｍ，２Ｈ），７．５９−７．４８（ｍ，２Ｈ），７．４３−７．２３（ｍ，３Ｈ），７．２１−６．９５（ｍ，４．５Ｈ），６．９０−６．７５（ｍ，１Ｈ），４．５０（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，２．５Ｈ），４．３０−４．１０（ｍ，１Ｈ），３．８２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．６３−３．４３（ｍ，１．５Ｈ），２．８４−２．６７（ｍ，３．５Ｈ），２．６０（ｓ，１Ｈ），２．５７（ｓ，０．５Ｈ），２．２８−２．２２（ｍ，２．５Ｈ），２．２０（ｓ，０．５Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ８０２．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３８６】
中間体１２６
Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）ブタン−１−アミン
【化２９６】
2014521595.tif 000312
実施例１０６の合成法に類似の製法にしたがって、３，４−ジクロロベンズアルデヒド（１０．０ｇ，５７．１ｍｍｏｌ）およびブタン−１−アミン（４．１８ｇ，５７．１ｍｍｏｌ）を表題化合物に変換した（７．０９ｇ，５３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．４５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．１Ｈｚ，１Ｈ），３．７９（ｓ，２Ｈ），２．６８−２．５９（ｍ，２Ｈ），１．５９−１．４５（ｍ，２Ｈ），１．３６（ｑｄ，Ｊ＝７．３，１５．０Ｈｚ，２Ｈ），０．９２（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ２３２．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３８７】
中間体１２７
Ｎ−（３，４−ジクロロフェネチル）ブタン−１−アミン
【化２９７】
2014521595.tif 000313
実施例１０６の合成法に類似の製法にしたがって、２−（３，４−ジクロロフェニル）エタンアミン（１．２７ｇ，６．６８ｍｍｏｌ）およびブチルアルデヒド（６００μＬ，６．６８ｍｍｏｌ）を表題化合物に変換した（３９０ｍｇ，２４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．３７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄｄ，Ｊ＝２．１，８．３Ｈｚ，１Ｈ），２．９７−２．９０（ｍ，２Ｈ），２．８８−２．８１（ｍ，２Ｈ），２．７５−２．６６（ｍ，２Ｈ），１．５３（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．３４（ｑｄ，Ｊ＝７．４，１５．０Ｈｚ，２Ｈ），０．９２（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ２４６．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３８８】
中間体１２８
Ｎ−ブチル−４，４，４−トリフルオロブタン−１−アミン
【化２９８】
2014521595.tif 000314
実施例１０６の合成法に類似の製法にしたがって、ブタン−１−アミン（２９３ｍｇ，４．００ｍｍｏｌ）および４，４，４−トリフルオロブタナール（５０４ｍｇ，４．００ｍｍｏｌ）を粗油状物に変換し、それを精製することなく用いた。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ１８４．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３８９】
中間体１２９
ビス（４，４，４−トリフルオロブチル）アミン
【化２９９】
2014521595.tif 000315
実施例１０６の合成法に類似の製法にしたがって、４，４，４−トリフルオロブタン−１−アミン、ＨＣｌ（５９８ｍｇ，４．００ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（５５０μＬ，４．００ｍｍｏｌ）および４，４，４−トリフルオロブタナール（５０４ｍｇ，４．００ｍｍｏｌ）は無色の油状物を生成し、それを実施例１２９の製造において直接用いた。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ１９２．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３９０】
中間体１３０
ビス（３，３，３−トリフルオロプロピル）アミン
【化３００】
2014521595.tif 000316
表題化合物を、ＰＣＴ国際出願ＷＯ２００８／１５６６１４に既に記載されるように製造した。
【０３９１】
中間体１３１
Ｎ−（３−イソプロポキシベンジル）ブタン−１−アミン
【化３０１】
2014521595.tif 000317
実施例１０６の合成法に類似の製法にしたがって、（３−イソプロポキシフェニル）メタンアミン（Ｍａｔｒｉｘ，２００ｍｇ，１．２１ｍｍｏｌ）およびブチルアルデヒド（１１０μＬ，１．２１ｍｍｏｌ）を表題化合物に変換した（４３ｍｇ，１６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．２９−７．１７（ｍ，１Ｈ），６．９９−６．７４（ｍ，３Ｈ），４．５７（ｔｄ，Ｊ＝６．１，１２．１Ｈｚ，１Ｈ），３．８０（ｓ，２Ｈ），２．６５（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），１．６３−１．５０（ｍ，２Ｈ），１．４０−１．２４（ｍ，８Ｈ），０．９０（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ２２２．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３９２】
中間体１３２
Ｎ−（３−（４−クロロフェノキシ）ベンジル）ブタン−１−アミン
【化３０２】
2014521595.tif 000318
実施例１０６の合成法に類似の製法にしたがって、（３−（４−クロロフェノキシ）フェニル）メタンアミン（ＡＳＤＩ，５３３ｍｇ，２．２８ｍｍｏｌ）およびブチルアルデヒド（２１０μＬ，２．２８ｍｍｏｌ）を表題化合物に変換した（２１１ｍｇ，３２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．４１−７．１９（ｍ，４Ｈ），７．１４−７．０６（ｍ，１Ｈ），６．９９−６．８７（ｍ，３Ｈ），３．９８−３．８６（ｍ，２Ｈ），２．８０−２．６６（ｍ，２Ｈ），１．６６（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．４２−１．２４（ｍ，２Ｈ），１．００−０．８１（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ２９０．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３９３】
中間体１３３
Ｎ−（４−ブトキシベンジル）ブタン−１−アミン
【化３０３】
2014521595.tif 000319
実施例１０６の合成法に類似の製法にしたがって、（４−ブトキシフェニル）メタンアミン、ＨＣｌ（５００ｍｇ，２．７９ｍｍｏｌ）、ｉ−Ｐｒ２ＥｔＮ（４９０μＬ，２．７９ｍｍｏｌ）およびブチルアルデヒド（２５０μＬ，２．７９ｍｍｏｌ）を表題化合物に変換した（４６６ｍｇ，７１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．４７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），３．９５（ｓ，２Ｈ），３．８９（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．７９−２．７０（ｍ，２Ｈ），１．８５−１．６５（ｍ，４Ｈ），１．５０−１．４０（ｍ，２Ｈ），１．３７−１．２７（ｍ，２Ｈ），０．９６（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ），０．８９（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）；  ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ２３６．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３９４】
中間体１３４
Ｎ−ブチル−３，４−ジクロロアニリン
【化３０４】
2014521595.tif 000320
実施例１０６の合成法に類似の製法にしたがって、３，４−ジクロロアニリン（１．６２ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）およびブチルアルデヒド（７２１ｍｇ，１０．０ｍｍｏｌ）を表題化合物に変換した（１．２４ｇ，５７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．１７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），６．４１（ｄｄ，Ｊ＝２．８，８．７Ｈｚ，１Ｈ），３．０５（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．６５−１．５３（ｍ，２Ｈ），１．４３（ｑｄ，Ｊ＝７．３，１５．０Ｈｚ，２Ｈ），０．９８（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ２１８．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３９５】
中間体１３５
Ｎ−（３−クロロベンジル）ブタン−１−アミン
【化３０５】
2014521595.tif 000321
実施例１０６の合成法に類似の製法にしたがって、（３−クロロフェニル）メタンアミン（７５０ｍｇ，５．３０ｍｍｏｌ）およびブチルアルデヒド（４８０μＬ，５．３０ｍｍｏｌ）を表題化合物に変換した（３３１ｍｇ，３２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．６４−７．５５（ｍ，２Ｈ），７．４４−７．３３（ｍ，２Ｈ），４．０２（ｓ，２Ｈ），２．８４−２．７２（ｍ，２Ｈ），１．８４（ｔｄ，Ｊ＝７．８，１５．８Ｈｚ，２Ｈ），１．３８（ｓｘｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），０．９１（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ１９８．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３９６】
中間体１３６
Ｎ−（４−クロロベンジル）ブタン−１−アミン
【化３０６】
2014521595.tif 000322
実施例１０６の合成法に類似の製法にしたがって、（４−クロロフェニル）メタンアミン（７５０ｍｇ，５．３０ｍｍｏｌ）およびブチルアルデヒド（４８０μＬ，５．３０ｍｍｏｌ）を表題化合物に変換した（４２１ｍｇ，４０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．５５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４１−７．３４（ｍ，２Ｈ），３．９８（ｓ，２Ｈ），２．７８−２．７０（ｍ，２Ｈ），１．７９（ｔｄ，Ｊ＝７．７，１５．６Ｈｚ，２Ｈ），１．３６（ｑｄ，Ｊ＝７．４，１５．１Ｈｚ，２Ｈ），０．９５−０．８８（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ１９８．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３９７】
中間体１３７
Ｎ−ブチル−４−（４−フルオロフェノキシ）アニリン
【化３０７】
2014521595.tif 000323
４−（４−フルオロフェノキシ）アニリン（Ａｐｏｌｌｏ，５００ｍｇ，２．４６ｍｍｏｌ）およびブチルアルデヒド（２４０μＬ，２．７１ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（５．０ｍＬ）中溶液に、４Åモレキュラーシーブを加えた。得られた反応混合物を室温で１時間撹拌した。次に、Ｎａ（ＯＡｃ）３ＢＨ（７８２ｍｇ，３．６９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で終夜撹拌した。真空で濃縮し、粗残渣を得、それをフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、表題化合物を得た（４００ｍｇ，６２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．２８−７．２１（ｍ，２Ｈ），７．２０−７．１３（ｍ，４Ｈ），６．９１−６．８５（ｍ，２Ｈ），３．８２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．３９（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．９６−１．８５（ｍ，２Ｈ），１．７９−１．６７（ｍ，２Ｈ），１．２６（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ２６０．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３９８】
中間体１３８
Ｎ−ブチル−４−（４−クロロフェノキシ）アニリン
【化３０８】
2014521595.tif 000324
中間体１３７の合成法に類似の製法にしたがって、４−（４−クロロフェノキシ）アニリン（Ａｌｄｒｉｃｈ，５００ｍｇ，２．２８ｍｍｏｌ）およびブチルアルデヒド（２３０μＬ，２．５０ｍｍｏｌ）を表題化合物に変換した（４５０ｍｇ，７１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．３４−７．１６（ｍ，２Ｈ），６．９９−６．８４（ｍ，４Ｈ），６．７２−６．６２（ｍ，２Ｈ），４．１９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．１７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．７５−１．６１（ｍ，２Ｈ），１．６０−１．４２（ｍ，２Ｈ），１．０３（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ２７５．８（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３９９】
中間体１３９
Ｎ−（（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）ブタン−１−アミン
【化３０９】
2014521595.tif 000325
中間体１３７の合成法に類似の製法にしたがって、（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）メタンアミン（５００ｍｇ，３．１２ｍｍｏｌ）およびブチルアルデヒド（３１０μＬ，３．４３ｍｍｏｌ）を表題化合物に変換した（７０ｍｇ，６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．６２−７．５４（ｍ，１Ｈ），７．３６−７．２７（ｍ，１Ｈ），７．２７−７．１６（ｍ，１Ｈ），７．１７−７．０３（ｍ，１Ｈ），６．５０（ｓ，１Ｈ），４．０５（ｓ，２Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），２．８２−２．７０（ｍ，２Ｈ），１．６０（ｄｄｄ，Ｊ＝１５．１，７．５，７．４Ｈｚ，２Ｈ），１．４５−１．１６（ｍ，２Ｈ），０．９６−０．８７（ｍ，３Ｈ）．
【０４００】
中間体１４０
Ｎ−ブチル−３，４−ジメトキシアニリン
【化３１０】
2014521595.tif 000326
中間体１３７の合成法に類似の製法にしたがって、３，４−ジメトキシアニリン（５００ｍｇ，３．２６ｍｍｏｌ）およびブチルアルデヒド（２９０μＬ，３．２６ｍｍｏｌ）を表題化合物に変換した（６００ｍｇ，８３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ６．８１−６．７０（ｍ，１Ｈ），６．２７−６．２１（ｍ，１Ｈ），６．１６（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．０８（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．５６−１．４０（ｍ，４Ｈ），０．９９−０．９３（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ２１０．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４０１】
中間体１４１
Ｎ−ブチル−４−イソプロポキシアニリン
【化３１１】
2014521595.tif 000327
中間体１３７の合成法に類似の製法にしたがって、４−イソプロポキシアニリン（５００ｍｇ，３．３１ｍｍｏｌ）およびブチルアルデヒド（３００μＬ，３．３１ｍｍｏｌ）を表題化合物に変換した（６００ｍｇ，８３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ６．８８−６．７４（ｍ，２Ｈ），６．６７−６．５１（ｍ，２Ｈ），４．４１−４．３０（ｍ，１Ｈ），３．０８（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．６６−１．３７（ｍ，４Ｈ），１．３０（ｓ，３Ｈ），１．２９（ｓ，３Ｈ），０．９９−０．８７（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ２０８．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４０２】
中間体１４２
Ｎ−ブチル−３−クロロ−４−メチルアニリン
【化３１２】
2014521595.tif 000328
中間体１３７の合成法に類似の製法にしたがって、３−クロロ−ｐ−トルイジン（Ａｌｄｒｉｃｈ，４３０μＬ，３．５３ｍｍｏｌ）およびブチルアルデヒド（３２０μＬ，３．１３ｍｍｏｌ）を表題化合物に変換した（６００ｍｇ，７９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．０６−６．９３（ｍ，１Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．４３（ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．５６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．０８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），１．６６−１．５０（ｍ，２Ｈ），１．４９−１．３３（ｍ，２Ｈ），１．００−０．８９（ｍ，３Ｈ）．
【０４０３】
中間体１４３
Ｎ−ブチルビフェニル−４−アミン
【化３１３】
2014521595.tif 000329
中間体１３７の合成法に類似の製法にしたがって、４−アミノジフェニル（５００ｍｇ，２．９５ｍｍｏｌ）およびブチルアルデヒド（２８０μＬ，３．１０ｍｍｏｌ）を表題化合物に変換した（６１０ｍｇ，８４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．６２−７．５３（ｍ，２Ｈ），７．５２−７．３５（ｍ，４Ｈ），７．３５−７．１６（ｍ，１Ｈ），６．７５−６．６０（ｍ，２Ｈ），３．７１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．１７（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．６８−１．５７（ｍ，２Ｈ），１．５２−１．３９（ｍ，２Ｈ），１．００（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）．
【０４０４】
中間体１４４
Ｎ−ブチル−４−メトキシアニリン
【化３１４】
2014521595.tif 000330
中間体１３７の合成法に類似の製法にしたがって、４−メトキシアニリン（５００ｍｇ，４．０６ｍｍｏｌ）およびブチルアルデヒド（３６０μＬ，４．０６ｍｍｏｌ）を表題化合物に変換した（７００ｍｇ，８８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ６．８９−６．７３（ｍ，２Ｈ），６．６９−６．５０（ｍ，２Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．１０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．７０−１．２８（ｍ，４Ｈ），１．０２−０．９０（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ１８０．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４０５】
中間体１４５
Ｎ−ブチル−３−メトキシアニリン
【化３１５】
2014521595.tif 000331
中間体１３７の合成法に類似の製法にしたがって、３−メトキシアニリン（４６０μｌ，４．０６ｍｍｏｌ）およびブチルアルデヒド（３６０μＬ，４．０６ｍｍｏｌ）を表題化合物に変換した（７００ｍｇ，８８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．３６−７．２０（ｍ，１Ｈ），６．５６−６．３２（ｍ，３Ｈ），４．０２−３．９５（ｍ，３Ｈ），３．８７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．３０（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．８６−１．７１（ｍ，２Ｈ），１．７１−１．５８（ｍ，２Ｈ），１．１９−１．１０（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ１７９．９（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４０６】
中間体１４６
３−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−ブチルアニリン
【化３１６】
2014521595.tif 000332
中間体１３７の合成法に類似の製法にしたがって、３−ｔｅｒｔ−ブチルアニリン（５００ｍｇ，３．３５ｍｍｏｌ）およびブチルアルデヒド（３００μＬ，３．３５ｍｍｏｌ）を表題化合物に変換した（６００ｍｇ，８０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．１５（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７９−６．７４（ｍ，１Ｈ），６．６６（ｔ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．４７（ｄｄｄ，Ｊ＝８．０，２．３，０．７Ｈｚ，１Ｈ），３．６１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．１４（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．６９−１．５５（ｍ，２Ｈ），１．５３−１．４２（ｍ，２Ｈ），１．３２（ｓ，９Ｈ），０．９９（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）．
【０４０７】
中間体１４７
Ｎ−ブチルビフェニル−３−アミン
【化３１７】
2014521595.tif 000333
中間体１３７の合成法に類似の製法にしたがって、ビフェニル−３−アミン（５００ｍｇ，２．９５ｍｍｏｌ）およびブチルアルデヒド（２６５μＬ，２．９５ｍｍｏｌ）を表題化合物に変換した（６００ｍｇ，８３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．６５−７．５７（ｍ，２Ｈ），７．５５−７．４１（ｍ，２Ｈ），７．４０−７．３２（ｍ，１Ｈ），７．３１−７．２３（ｍ，１Ｈ），６．９９−６．９０（ｍ，１Ｈ），６．８５（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６４（ｄｄｄ，Ｊ＝８．０，２．４，０．９Ｈｚ，１Ｈ），３．７８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．２１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．７５−１．５９（ｍ，２Ｈ），１．５４−１．４４（ｍ，２Ｈ），１．０１（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ２２６．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４０８】
中間体１４８
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−ブチルアニリン
【化３１８】
2014521595.tif 000334
中間体１３７の合成法に類似の製法にしたがって、４−ｔｅｒｔ−ブチルアニリン（４００ｍｇ，２．６８ｍｍｏｌ）およびブチルアルデヒド（２４０μＬ，２．６８ｍｍｏｌ）を表題化合物に変換した（５００ｍｇ，８４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．２７−７．１９（ｍ，２Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），３．６１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．１３（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．６８−１．５３（ｍ，２Ｈ），１．５０−１．４０（ｍ，２Ｈ），１．３２（ｓ，９Ｈ），０．９９（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ２０６．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４０９】
中間体１４９
Ｎ−ブチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−アミン
【化３１９】
2014521595.tif 000335
中間体１３７の合成法に類似の製法にしたがって、１，４−ベンゾジオキサン−６−アミン（４１０μＬ，３．３１ｍｍｏｌ）およびブチルアルデヒド（３００μＬ，３．３１ｍｍｏｌ）を表題化合物に変換した（６２０ｍｇ，８３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ６．７７−６．５８（ｍ，１Ｈ），６．２８−５．９６（ｍ，２Ｈ），４．３０−４．１２（ｍ，４Ｈ），３．０４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．６５−１．４９（ｍ，２Ｈ），１．４９−１．３７（ｍ，２Ｈ），０．９５（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ２０８．３（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４１０】
中間体１５０
Ｎ−ブチル−３−イソプロポキシアニリン
【化３２０】
2014521595.tif 000336
中間体１３７の合成法に類似の製法にしたがって、３−イソプロポキシアニリン（４８５μＬ，３．３１ｍｍｏｌ）およびブチルアルデヒド（３１０μＬ，３．４７ｍｍｏｌ）を表題化合物に変換した（６１０ｍｇ，８４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．１５−６．９６（ｍ，１Ｈ），６．３７−６．０１（ｍ，２Ｈ），４．６０−４．３９（ｍ，１Ｈ），３．７５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．１０（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．６８−１．５２（ｍ，２Ｈ），１．５０−１．３８（ｍ，２Ｈ），１．３４（ｓ，３Ｈ），１．３３（ｓ，３Ｈ），０．９７（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）．
【０４１１】
中間体１５１
Ｎ−（ナフタレン−２−イルメチル）ブタン−１−アミン
【化３２１】
2014521595.tif 000337
中間体１３７の合成法に類似の製法にしたがって、２−ナフタレンメタンアミン（５００ｍｇ，３．１８ｍｍｏｌ）およびブチルアルデヒド（３１５μＬ，３．５０ｍｍｏｌ）を表題化合物に変換した（１００ｍｇ，１５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．８７−７．７８（ｍ，４Ｈ），７．７８−７．６９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．５６（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５２−７．４３（ｍ，２Ｈ），４．０６（ｓ，２Ｈ），２．７８−２．６９（ｍ，２Ｈ），１．６５（ｄｔ，Ｊ＝１５．４，７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．３８−１．２３（ｍ，２Ｈ），０．８８（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）；  ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ２１４．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４１２】
中間体１５２
Ｎ−ブチル−３’−クロロビフェニル−３−アミン
【化３２２】
2014521595.tif 000338
中間体１３７の合成法に類似の製法にしたがって、３’−クロロビフェニル−３−アミン（Ｏａｋｗｏｏｄ，１５ｍｇ，０．０７４ｍｍｏｌ）およびブチルアルデヒド（７μＬ，０．０７４ｍｍｏｌ）を粗油状物に変換し、それを実施例１４３の製造において精製することなく用いた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．１７（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８６−７．４２（ｍ，３Ｈ），７．４１−７．０７（ｍ，３Ｈ），６．７８−６．５７（ｍ，１Ｈ），３．００−２．８７（ｍ，２Ｈ），１．６３−１．４６（ｍ，２Ｈ），１．４７−１．３４（ｍ，２Ｈ），１．０２（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ２６０．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４１３】
中間体１５３
Ｎ−ブチル−４’−クロロビフェニル−３−アミン
【化３２３】
2014521595.tif 000339
中間体１３７の合成法に類似の製法にしたがって、４’−クロロビフェニル−３−アミン（ＣｈｅｍＢｒｉｄｇｅ，２８５ｍｇ，１．４０ｍｍｏｌ）およびブチルアルデヒド（１２５μＬ，１．４０ｍｍｏｌ）を表題化合物に変換した（３００ｍｇ，７４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．７３−７．６２（ｍ，２Ｈ），７．５７−７．４４（ｍ，３Ｈ），７．４３−７．３４（ｍ，２Ｈ），７．２９−７．１９（ｍ，１Ｈ），３．０４−２．９６（ｍ，２Ｈ），１．６７−１．５９（ｍ，２Ｈ），１．４７（ｄｄ，Ｊ＝１５．１，７．４Ｈｚ，２Ｈ），０．９９（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ２６０．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４１４】
中間体１５４
４−（ブチルアミノ）安息香酸メチル
【化３２４】
2014521595.tif 000340
中間体１３７の合成法に類似の製法にしたがって、４−アミノ安息香酸メチルエステル（Ａｌｄｒｉｃｈ，５００ｍｇ，３．３１ｍｍｏｌ）およびブチルアルデヒド（３００μＬ，３．３１ｍｍｏｌ）を表題化合物に変換した（６００ｍｇ，８２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．９１−７．８０（ｍ，２Ｈ），６．５９−６．４６（ｍ，２Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．１８（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．６７−１．５８（ｍ，２Ｈ），１．４８−１．３７（ｍ，２Ｈ），０．９８（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ２０８．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４１５】
中間体１５５
２−（４−（ブチルアミノ）フェニル）酢酸エチル
【化３２５】
2014521595.tif 000341
中間体１３７の合成法に類似の製法にしたがって、２−（４−アミノフェニル）酢酸エチル（５００ｍｇ，２．７９ｍｍｏｌ）およびブチルアルデヒド（２５０μＬ，２．７９ｍｍｏｌ）を表題化合物に変換した（６００ｍｇ，８７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．１２−７．０４（ｍ，２Ｈ），６．６０−６．５２（ｍ，２Ｈ），４．１４（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．４９（ｓ，２Ｈ），３．１１（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．６６−１．５０（ｍ，２Ｈ），１．５０−１．３６（ｍ，２Ｈ），１．２５（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），０．９６（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ２３６．３（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４１６】
実施例１２６〜１５５
以下の実施例を、４−クロロ−５−メチル−１−（４−（ナフタレン−２−イルスルホニルカルバモイル）−２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（中間体１２２Ｆ）およびアミン中間体を用いて、実施例１２５の合成法にしたがって製造した。
【表４−１】
2014521595.tif 000342
【表４−２】
2014521595.tif 000343
【表４−３】
2014521595.tif 000344
【表４−４】
2014521595.tif 000345
【表４−５】
2014521595.tif 000346
【０４１７】
実施例１５６
Ｎ−ブチル−４−クロロ−５−メチル−１−（４−（ナフタレン−２−イルスルホニルカルバモイル）−２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）フェニル）−Ｎ−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
【化３２６】
2014521595.tif 000347
中間体１２２Ｇの合成法に類似の製法にしたがって、４−クロロ−５−メチル−１−（４−（ナフタレン−２−イルスルホニルカルバモイル）−２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（中間体１２２Ｆ，５０ｍｇ，０．０７９ｍｍｏｌ）およびＮ−ブチル−３，４−ジクロロアニリン（Ａｌｄｒｉｃｈ，１０ｍｇ，０．０４６ｍｍｏｌ）を表題化合物に変換した。１Ｈ  ＮＭＲ（１：１  ＣＤ３ＯＤ：ＣＤＣｌ３，アミド回転異性体の混合物）δ８．７３（ｓ，１Ｈ），８．１２−８．００（ｍ，４Ｈ），７．９７−７．９４（ｍ，１Ｈ），７．７４−７．６６（ｍ，２Ｈ），７．５７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．４６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．３６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．２６−７．１９（ｍ，４．５Ｈ），７．１２−７．１０（ｍ，０．５Ｈ），７．００（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．７３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．６６（ｂｒ  ｓ，０．５Ｈ），６．５０（ｂｒ  ｓ，０．５Ｈ），４．６６（ｂｒ  ｓ，０．５Ｈ），４．５１（ｂｒ  ｓ，０．５Ｈ），４．３９（ｂｒ  ｓ，０．５Ｈ），４．２５（ｂｒ  ｓ，０．５Ｈ），３．８５（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．５８（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．１３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），２．８１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），２．２０−２．１６（ｍ，３Ｈ），１．３８−１．２１（ｍ，４Ｈ），０．９３−０．８３（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ７６０．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４１８】
実施例１５７
Ｎ−ベンジル−Ｎ−ブチル−４−クロロ−５−メチル−１−（４−（ナフタレン−２−イルスルホニルカルバモイル）−２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
【化３２７】
2014521595.tif 000348
実施例１２５の合成法に類似の製法にしたがって、４−クロロ−５−メチル−１−（４−（ナフタレン−２−イルスルホニルカルバモイル）−２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（中間体１２２Ｆ，２５ｍｇ，０．０４０ｍｍｏｌ）およびＮ−ベンジルブタン−１−アミン（Ａｌｄｒｉｃｈ，１１μＬ，０．０６４ｍｍｏｌ）を表題化合物に変換した（２１ｍｇ，６８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（１：１  ＣＤ３ＯＤ：ＣＤＣｌ３）δ８．６２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），８．０７−７．８２（ｍ，５Ｈ），７．６４−７．５０（ｍ，１Ｈ），７．４６−７．３６（ｍ，１．５Ｈ），７．２８−６．９３（ｍ，９Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，０．５Ｈ），４．６２（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），４．４７−４．１１（ｍ，２．５Ｈ），３．７７−３．３６（ｍ，２．５Ｈ），３．２１−２．９４（ｍ，１．５Ｈ），２．８１−２．６５（ｍ，２．５Ｈ），２．３５−２．１４（ｍ，３Ｈ），１．７４−１．１３（ｍ，３Ｈ），１．０８−０．７７（ｍ，３Ｈ），０．７２−０．５８（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ７７４．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４１９】
実施例１５８
Ｎ−ブチル−４−クロロ−５−メチル−Ｎ−（３−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチルアミノ）−３−オキソプロピル）−１−（４−（ナフタレン−２−イルスルホニルカルバモイル）−２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
【化３２８】
2014521595.tif 000349
中間体１５８Ａ：３−（ブチルアミノ）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化３２９】
2014521595.tif 000350
３−アミノプロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル、ＨＣｌ（Ｂａｃｈｅｍ，１．５９ｇ，８．７７ｍｍｏｌ）およびブチルアルデヒド（７９０μＬ，８．７７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０．０ｍＬ）中溶液に、ＡｃＯＨ（１．０ｍＬ，１７．５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を室温で１．５時間撹拌した。Ｎａ（ＯＡｃ）３ＢＨ（２．６０ｇ，１２．３ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で終夜撹拌し続けた。次いで、反応混合物を１Ｎ水性ＮａＯＨ（ｐＨ＝８−９）でクエンチし、水層をＣＨＣｌ３で抽出した（３ｘ）。有機抽出物を合わせて、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空で濃縮し、粗油状物を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー（０％〜１００％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンのグラジエント）で精製し、無色の油状物として表題化合物を得た（９４４ｍｇ，５３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２．８５（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．６７−２．５８（ｍ，２Ｈ），２．４５（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），１．５５−１．４２（ｍ，１１Ｈ），１．４１−１．３０（ｍ，２Ｈ），０．９２（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ２０２．３（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４２０】
中間体１５８Ｂ：３−（Ｎ−ブチル−４−クロロ−５−メチル−１−（４−（ナフタレン−２−イルスルホニルカルバモイル）−２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド）プロパン酸
【化３３０】
2014521595.tif 000351
実施例１２５の合成法に類似の製法にしたがって、４−クロロ−５−メチル−１−（４−（ナフタレン−２−イルスルホニルカルバモイル）−２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（中間体１２２Ｆ，１９９ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）および３−（ブチルアミノ）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３１８ｍｇ，１．５８ｍｍｏｌ）は黄色の油状物を生成し、それを精製することなく後の工程にて用いた。
【０４２１】
上記からの粗油状物をＣＨ２Ｃｌ２（５．０ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（４．０ｍＬ，５１．９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いで、真空で濃縮した。残渣をプレパラティブＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥後に、白色の固形物として表題化合物を得た（１０７ｍｇ，４３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，アミド回転異性体の混合物）δ８．７３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．１５−７．９４（ｍ，６．５Ｈ），７．７５−７．６３（ｍ，３Ｈ），７．２５−７．０５（ｍ，４Ｈ），６．９３−６．８７（ｍ，０．５Ｈ），５．０３−４．８６（ｍ，１Ｈ），４．７１−４．４２（ｍ，１Ｈ），４．２０−４．００（ｍ，０．５Ｈ），３．６７−３．４０（ｍ，４Ｈ），３．２８−３．０５（ｍ，１Ｈ），２．９０−２．７７（ｍ，１Ｈ），２．５８−２．３８（ｍ，１Ｈ），２．３２（ｓ，２Ｈ），２．２８−２．２４（ｍ，１Ｈ），２．１８−２．０６（ｍ，０．５Ｈ），１．２８（ｓ，４Ｈ），１．１５−０．８５（ｍ，３Ｈ），０．７６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），０．６８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ７５６．３（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４２２】
実施例１５８：
実施例１２４の合成法に類似の製法にしたがって、３−（Ｎ−ブチル−４−クロロ−５−メチル−１−（４−（ナフタレン−２−イルスルホニルカルバモイル）−２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド）プロパン酸（２０ｍｇ，０．０２６ｍｍｏｌ）および２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エチルアミン（Ａｌｄｒｉｃｈ，１２ｍｇ，０．０８４ｍｍｏｌ）を表題化合物に変換した（１０ｍｇ，３７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，アミド回転異性体の混合物）δ８．７３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．１５−７．９５（ｍ，６．５Ｈ），７．７７−７．６４（ｍ，３．５Ｈ），７．２５−７．０４（ｍ，３．５Ｈ），６．９３−６．８０（ｍ，０．５Ｈ），４．７７−４．０４（ｍ，２Ｈ），３．６２−３．５２（ｍ，２Ｈ），３．４８−３．４４（ｍ，１Ｈ），３．４２−３．３３（ｍ，３Ｈ），３．２４（ｍ，６Ｈ），２．９４−２．６１（ｍ，９．５Ｈ），２．５８−２．３９（ｍ，１．５Ｈ），２．３８−２．３１（ｍ，２．５Ｈ），２．３０−２．２０（ｍ，１．５Ｈ），１．６２−１．１３（ｍ，４Ｈ），１．１３−０．８５（ｍ，３Ｈ），０．７５（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），０．６８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ８８１．５（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４２３】
実施例１５９
Ｎ−ブチル−４−クロロ−Ｎ−（３−（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イルアミノ）−３−オキソプロピル）−５−メチル−１−（４−（ナフタレン−２−イルスルホニルカルバモイル）−２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
【化３３１】
2014521595.tif 000352
実施例１２４の合成法に類似の製法にしたがって、３−（Ｎ−ブチル−４−クロロ−５−メチル−１−（４−（ナフタレン−２−イルスルホニルカルバモイル）−２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド）プロパン酸（中間体１５８Ｂ，２０ｍｇ，０．０２６ｍｍｏｌ）および２−アミノ−１，３−プロパンジオール（Ａｌｄｒｉｃｈ，８ｍｇ，０．０８８ｍｍｏｌ）を表題化合物に変換した（５ｍｇ，２１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，アミド回転異性体の１：１混合物）δ８．７２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．１５−７．９４（ｍ，６．５Ｈ），７．７６−７．６２（ｍ，３．５Ｈ），７．２５−７．０３（ｍ，３．５Ｈ），６．９４−６．８１（ｍ，０．５Ｈ），４．７５−４．００（ｍ，２Ｈ），３．９７−３．７０（ｍ，２Ｈ），３．６５−３．４３（ｍ，７Ｈ），２．９４−２．６４（ｍ，３Ｈ），２．５８−２．１２（ｍ，５Ｈ），１．５８−１．１４（ｍ，４Ｈ），１．１３−０．８５（ｍ，３Ｈ），０．７６（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），０．６８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ８２９．４（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４２４】
実施例１６０
Ｎ−ブチル−４−クロロ−Ｎ−（３−（１，３−ジヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−２−イルアミノ）−３−オキソプロピル）−５−メチル−１−（４−（ナフタレン−２−イルスルホニルカルバモイル）−２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
【化３３２】
2014521595.tif 000353
実施例１２４の合成法に類似の製法にしたがって、３−（Ｎ−ブチル−４−クロロ−５−メチル−１−（４−（ナフタレン−２−イルスルホニルカルバモイル）−２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド）プロパン酸（中間体１５８Ｂ，２０ｍｇ，０．０２６ｍｍｏｌ）および２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−１，３−ジオール（Ｊ．Ｔ．Ｂａｋｅｒ，１０ｍｇ，０．０８３ｍｍｏｌ）を表題化合物に変換した（４ｍｇ，１８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，アミド回転異性体の１．５：１混合物）δ８．７３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．１７−７．９４（ｍ，７Ｈ），７．７５−７．６５（ｍ，３Ｈ），７．２３−７．０９（ｍ，３．５Ｈ），６．９６−６．８３（ｍ，０．５Ｈ），４．６１−４．４０（ｍ，１Ｈ），４．３８−３．９１（ｍ，３Ｈ），３．７３−３．６６（ｍ，３Ｈ），３．６６−３．４９（ｍ，４Ｈ），３．０２−２．９７（ｍ，１Ｈ），２．８９−２．７９（ｍ，２Ｈ），２．７５−２．６０（ｍ，２Ｈ），２．５６（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，０．５Ｈ），２．３８−２．３１（ｍ，２Ｈ），２．２８−２．２３（ｍ，１．５Ｈ），１．５７−１．１８（ｍ，４Ｈ），１．１４−０．８４（ｍ，３Ｈ），０．７６（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），０．６８（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ８５９．４（Ｍ＋Ｈ）．
【０４２５】
実施例１６１
４−（Ｎ−ブチル−４−クロロ−５−メチル−１−（４−（ナフタレン−２−イルスルホニルカルバモイル）−２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド）安息香酸
【化３３３】
2014521595.tif 000354
中間体９１Ｆの合成法に類似の製法にしたがって、４−（Ｎ−ブチル−４−クロロ−５−メチル−１−（４−（ナフタレン−２−イルスルホニルカルバモイル）−２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド）安息香酸メチル（実施例１５４，２ｍｇ，２．０μｍｏｌ）を表題化合物に変換した（２ｍｇ，９４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，アミド回転異性体の２：１混合物）δ８．７１（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｓ，２Ｈ），８．０４−７．９７（ｍ，２．５Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，０．５Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７５−７．６４（ｍ，３Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，０．５Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，０．５Ｈ），７．２２−７．１８（ｍ，３．５Ｈ），７．０１−６．９９（ｍ，１．５Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．６９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．５２−４．３１（ｍ，２Ｈ），４．１７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．９３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．６４−３．４３（ｍ，１Ｈ），２．９４−２．７８（ｍ，１Ｈ），２．２１−２．１７（ｍ，１Ｈ），２．１６（ｓ，２Ｈ），２．１４（ｓ，１Ｈ），２．０６−２．００（ｍ，１Ｈ），１．６４−１．５６（ｍ，１Ｈ），１．４４−１．２０（ｍ，３Ｈ），０．９３−０．８１（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ８０４．３（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４２６】
実施例１６２
２−（４−（Ｎ−ブチル−４−クロロ−５−メチル−１−（４−（ナフタレン−２−イルスルホニルカルバモイル）−２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド）フェニル）酢酸
【化３３４】
2014521595.tif 000355
中間体１Ｆの合成法に類似の製法にしたがって、２−（４−（Ｎ−ブチル−４−クロロ−５−メチル−１−（４−（ナフタレン−２−イルスルホニルカルバモイル）−２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド）フェニル）酢酸エチル（実施例１５５，１ｍｇ，９．９μｍｏｌ）を表題化合物に変換した（０．５ｍｇ，５３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，アミド回転異性体の２：１混合物）δ８．７１（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｓ，２Ｈ），８．０３−７．９７（ｍ，２．５Ｈ），７．９４−７．９１（ｍ，０．５Ｈ），７．７３−７．６５（ｍ，２Ｈ），７．４１（ｂｒ  ｓ，０．５Ｈ），７．３０（ｂｒ  ｓ，０．５Ｈ），７．２３−７．１０（ｍ，５Ｈ），７．０３−６．９６（ｍ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．７３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．４８−４．１９（ｍ，２Ｈ），４．０７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．９１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．５４−３．３９（ｍ，２Ｈ），２．９５−２．７５（ｍ，２Ｈ），２．１０（ｓ，２Ｈ），２．０１（ｓ，１Ｈ），１．６５−１．５５（ｍ，１Ｈ），１．４０−１．１８（ｍ，５Ｈ），０．９２−０．８０（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ８１８．３（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４２７】
実施例１６３
４−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジブチル−５−メチル−１−（４−（ナフタレン−２−イルスルホニルカルバモイル）−２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
【化３３５】
2014521595.tif 000356
中間体１６３Ａ：４−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジブチル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
【化３３６】
2014521595.tif 000357
中間体１Ｂの合成法に類似の製法にしたがって、４−ブロモ−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル（Ｔａｂｒｉｚｉ，Ｍ．Ａ．ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１６：２４１９−２４３０（２００８））（５．６８ｇ，２４．４ｍｍｏｌ）を表題化合物に変換した（５．７９ｇ，７５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ３．５１（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），３．３８−３．２６（ｍ，２Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），１．７３−１．３４（ｍ，６Ｈ），１．２２−１．１３（ｍ，２Ｈ），１．０３−０．７５（ｍ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３１６．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４２８】
中間体１６３Ｂ：４−（４−ブロモ−３−（ジブチルカルバモイル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）安息香酸エチル
【化３３７】
2014521595.tif 000358
中間体１Ｅの合成法に類似の製法にしたがって、４−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジブチル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（６４６ｍｇ，２．０４ｍｍｏｌ）および４−フルオロ−３−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）安息香酸エチル（中間体１Ｄ，１．０７ｇ，３．２７ｍｍｏｌ）を表題化合物に変換した（６６０ｍｇ，４８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，アミド回転異性体の２：１混合物）δ８．２４−８．１９（ｍ，１Ｈ），８．１４−８．１０（ｍ，１Ｈ），７．４５−７．３９（ｍ，１Ｈ），７．２５−７．０９（ｍ，３．５Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，０．５Ｈ），４．７８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４９−４．３６（ｍ，３Ｈ），３．７１−２．６９（ｍ，８Ｈ），２．３２（ｓ，２Ｈ），２．２８（ｓ，１Ｈ），１．５４−１．２７（ｍ，８．５Ｈ），１．１１（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），０．９２（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３．５Ｈ），０．７９（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ６２５．３（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４２９】
実施例１６３：
４−（４−ブロモ−３−（ジブチルカルバモイル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）安息香酸エチル（８９ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．４ｍＬ）中溶液に、１Ｎ水性ＮａＯＨ溶液（２．１ｍＬ，２．１４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いで、１Ｎ水性ＨＣｌ溶液で中和し（ｐＨ＝６）、ＥｔＯＡｃで抽出した（３ｘ）。有機抽出物を合わせて、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空で濃縮し、透明な無色の油状物を得、それを精製することなく後の工程にて用いた。
【０４３０】
実施例１の合成法に類似の製法にしたがって、上記からの粗油状物を表題化合物に変換した（７０ｍｇ，６１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，アミド回転異性体の２：１混合物）δ８．７３（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１２−８．０３（ｍ，３Ｈ），８．０２−７．９６（ｍ，１Ｈ），７．８２−７．６７（ｍ，３Ｈ），７．２５−７．０５（ｍ，３．５Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，０．５Ｈ），４．８０−３．３２（ｍ，７Ｈ），３．１８−２．５７（ｍ，３Ｈ），２．２３（ｓ，２Ｈ），２．１９（ｓ，１Ｈ），１．４２−０．７９（ｍ，１１Ｈ），０．７２−０．６４（ｍ，２Ｈ），０．６３−０．５８（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ８０３．４（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４３１】
実施例１６４
Ｎ，Ｎ−ジブチル−５−メチル−１−（４−（ナフタレン−２−イルスルホニルカルバモイル）−２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
【化３３８】
2014521595.tif 000359
中間体１６４Ａ：４−（４−ブロモ−３−（ジブチルカルバモイル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）安息香酸ベンジル
【化３３９】
2014521595.tif 000360
中間体１Ｅの合成法に類似の製法にしたがって、４−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジブチル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（中間体１６３Ａ，２６８ｍｇ，０．８５ｍｍｏｌ）および４−フルオロ−３−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）安息香酸ベンジル（中間体１２２Ｂ，３００ｍｇ，０．７７ｍｍｏｌ）を表題化合物に変換した（２１５ｍｇ，４１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，アミド回転異性体の２：１混合物）δ８．２１（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，０．５Ｈ），８．０８−８．０３（ｍ，０．５Ｈ），７．８５−７．７８（ｍ，１Ｈ），７．５５−７．３３（ｍ，５．５Ｈ），７．２５−７．０６（ｍ，３Ｈ），７．０５−６．９６（ｍ，０．５Ｈ），５．４７−５．３２（ｍ，２Ｈ），４．８２−４．４２（ｍ，２Ｈ），３．９２−３．７１（ｍ，０．５Ｈ），３．５８−３．３４（ｍ，３Ｈ），３．２３−２．９１（ｍ，２．５Ｈ），２．８２−２．７４（ｍ，２Ｈ），２．２７（ｓ，２Ｈ），２．２２（ｓ，１Ｈ），１．５９−１．１３（ｍ，４Ｈ），１．０７−０．８０（ｍ，７Ｈ），０．７２−０．５９（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ６８７．５（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４３２】
中間体１６４Ｂ：４−（４−ブロモ−３−（ジブチルカルバモイル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）安息香酸
【化３４０】
2014521595.tif 000361
ＴＨＦ（１．０ｍＬ）中４−（４−ブロモ−３−（ジブチルカルバモイル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）安息香酸ベンジル（５５ｍｇ，０．０８０ｍｍｏｌ）に、１Ｎ水性ＮａＯＨ溶液（８０２μＬ，０．８０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた二相性混合物を室温で２．５時間勢いよく撹拌し、次いで、１Ｎ水性ＨＣｌ溶液で酸性化し（ｐＨ＝３）、ＥｔＯＡｃで抽出した（３ｘ）。有機抽出物を合わせて、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空で濃縮し、透明な無色の油状物として表題化合物を得た（４６ｍｇ，９６％）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ５９７．３（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４３３】
実施例１６４：
−７８℃にて、４−（４−ブロモ−３−（ジブチルカルバモイル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）安息香酸（２６ｍｇ，０．０４３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．０ｍＬ）中溶液に、気密性シリンジでｔ−ＢｕＬｉ（２５μＬ，０．０４３ｍｍｏｌ，ペンタン中１．７Ｍ）を滴下した。得られた溶液を−７８℃で５分間撹拌した。さらなるｔ−ＢｕＬｉ（５０μＬ，０．０８６ｍｍｏｌ，ペンタン中１．７Ｍ）を滴下し、透明な黄色の溶液を１５分間撹拌した。次いで、濃緑色が継続するまでさらなるｔ−ＢｕＬｉ（２５μＬ，０．０４３ｍｍｏｌ，ペンタン中１．７Ｍ）を加えた。反応混合物を−７８℃で３０分間で撹拌し、続けて室温で１時間撹拌した。水でゆっくりとクエンチした後、反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３ｘ）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空で濃縮し、粗油状物を得、それを精製することなく後の工程にて用いた。
【０４３４】
実施例１の合成法に類似の製法にしたがって、上記からの粗油状物を表題化合物に変換した（９ｍｇ，２６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，アミド回転異性体の１．５：１混合物）δ８．７４（ｓ，０．５Ｈ），８．１７−７．９４（ｍ，７．５Ｈ），７．７６−７．６２（ｍ，３Ｈ），７．２９−７．０４（ｍ，３．５Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，０．５Ｈ），６．４２（ｄｄ，Ｊ＝４．８，０．９Ｈｚ，０．５Ｈ），４．８０−４．５９（ｍ，１．５Ｈ），４．５７−４．３３（ｍ，１Ｈ），４．０８（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，０．５Ｈ），３．７０−２．６６（ｍ，７．５Ｈ），２．３５（ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，１．５Ｈ），２．２９（ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，１．５Ｈ），１．６４−０．８５（ｍ，１０Ｈ），０．８０−０．７３（ｍ，２．５Ｈ），０．７１−０．６５（ｍ，１．５Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ７０６．４（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４３５】
実施例１６５
Ｎ，Ｎ−ジブチル−４−（ヒドロキシメチル）−５−メチル−１−（４−（ナフタレン−２−イルスルホニルカルバモイル）−２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
【化３４１】
2014521595.tif 000362
０℃にて、ＴＨＦ（１．０ｍＬ）中４−（４−ブロモ−３−（ジブチルカルバモイル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）安息香酸（中間体１６４Ｂ，５２ｍｇ，０．０８７ｍｍｏｌ）に、ＮａＨ（６ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ，鉱油中６０％懸濁液）を加えた。懸濁液を０℃で１５分間撹拌し、次いで、−７８℃まで冷却した。濃緑色が継続するまで、ｎ−ＢｕＬｉ（１００μＬ，０．２５ｍｍｏｌ，ヘキサン中２．５Ｍ溶液）をシリンジで滴下した。反応混合物を−７８℃で１５分間撹拌し、次いで、ＤＭＦ（６８μＬ，０．８７ｍｍｏｌ）をシリンジで加えた。得られた混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、次いで、水でクエンチし、室温まで昇温し、飽和水性ＮＨ４Ｃｌ溶液および１Ｎ  水性ＨＣｌ溶液（１：１）を含有する分液漏斗に移した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し（３ｘ）、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥した。真空で濃縮し、粗油状物を得、それを精製することなく次の工程にて用いた。
【０４３６】
上記からの粗油状物を、実施例１の合成法に類似の製法に供した。得られた粗生成物を、ＴＨＦ（８８０μＬ）およびＭｅＯＨ（１７５μＬ）に溶解した。ＮａＢＨ４（７ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で３０分間撹拌した。次いで、反応混合物を飽和水性ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、１Ｎ水性ＨＣｌ溶液で洗浄し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３ｘ）。有機抽出物を合わせて、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。残渣をプレパラティブＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥後に、白色の固形物として表題化合物を得た（６ｍｇ，１０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，アミド回転異性体の１．５：１混合物）δ８．５７（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｔｄ，Ｊ＝８．３，１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｔ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．０５−７．９８（ｍ，２Ｈ），７．９７−７．８９（ｍ，２Ｈ），７．６３−７．５４（ｍ，２Ｈ），７．４８（ｄｄ，Ｊ＝８．３，４．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２４−７．０６（ｍ，３．５Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，０．５Ｈ），４．８４−４．４１（ｍ，２．５Ｈ），４．０９（ｂｒ  ｓ，０．５Ｈ），３．７０−２．６９（ｍ，９Ｈ），２．３４（ｓ，１．５Ｈ），２．２８（ｓ，１．５Ｈ），１．５５−０．８６（ｍ，１１Ｈ），０．７８−０．７２（ｍ，２Ｈ），０．６８−０．６１（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ７３６．５（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４３７】
実施例１６６
３−（３−（ジブチルカルバモイル）−５−メチル−１−（４−（ナフタレン−２−イルスルホニルカルバモイル）−２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）プロパン酸
【化３４２】
2014521595.tif 000363
中間体１６６Ａ：（Ｅ）−４−（４−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−３−オキソプロプ−１−エニル）−３−（ジブチルカルバモイル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）安息香酸ベンジル
【化３４３】
2014521595.tif 000364
４−（４−ブロモ−３−（ジブチルカルバモイル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）安息香酸ベンジル（中間体１６４Ａ，８０ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５８０μＬ）およびＥｔ３Ｎ（５８０μＬ）中溶液に、（ＰＰｈ３）２ＰｄＣｌ２（８ｍｇ，０．０１２ｍｍｏｌ）を加え、続けてｔｅｒｔ−ブチル  アクリレート（５８μＬ，０．４０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５分間Ｎ２を用いてパージし、次いで、１４０℃で終夜加熱した。反応混合物を、１Ｎ水性ＨＣｌ溶液およびＥｔＯＡｃを含有する分液漏斗に注いだ。有機層を１Ｎ水性ＨＣｌ溶液で洗浄し（２ｘ）、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（３ｘ）。有機抽出物を合わせて、飽和水性ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（０％〜３５％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンのグラジエント）で精製し、無色の油状物として表題化合物を得た（４２ｍｇ，５０％）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ７３３．５（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４３８】
中間体１６６Ｂ：（Ｅ）−４−（４−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−３−オキソプロプ−１−エニル）−３−（ジブチルカルバモイル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）安息香酸
【化３４４】
2014521595.tif 000365
中間体９１Ｄの合成法に類似の製法にしたがって、（Ｅ）−４−（４−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−３−オキソプロプ−１−エニル）−３−（ジブチルカルバモイル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）安息香酸ベンジル（７１ｍｇ，０．０９６ｍｍｏｌ）を表題化合物に変換した（５９ｍｇ，９４％）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ６４３．４（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４３９】
中間体１６６Ｃ：（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（３−（ジブチルカルバモイル）−５−メチル−１−（４−（ナフタレン−２−イルスルホニルカルバモイル）−２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アクリレート
【化３４５】
2014521595.tif 000366
実施例１の合成法に類似の製法にしたがって、（Ｅ）−４−（４−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−３−オキソプロプ−１−エニル）−３−（ジブチルカルバモイル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）安息香酸ベンジル（８４ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）を表題化合物に変換した（４９ｍｇ，４５％）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ８３２．５（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４４０】
実施例１６６：
（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（３−（ジブチルカルバモイル）−５−メチル−１−（４−（ナフタレン−２−イルスルホニルカルバモイル）−２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アクリレート（４９ｍｇ，０．０５９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１．２ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（３４０μＬ，４．３９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を室温で３．５時間撹拌し、次いで、真空で濃縮し、粗油状物を得、それを精製することなく後の工程にて用いた。
【０４４１】
中間体例９１Ｄの合成法に類似の製法にしたがって、上記からの粗油状物を、プレパラティブＨＰＬＣで精製した後に、表題化合物に変換した（７ｍｇ，１８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，アミド回転異性体の１．５：１混合物）δ８．７７（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１１−８．０２（ｍ，２Ｈ），８．０２−７．８７（ｍ，４．５Ｈ），７．７１−７．６０（ｍ，１．５Ｈ），７．４４−７．３５（ｍ，１Ｈ），７．２４−７．０６（ｍ，３．５Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，０．５Ｈ），４．９１−４．５９（ｍ，１．５Ｈ），４．３１−４．０７（ｍ，１Ｈ），３．９０−３．６５（ｍ，１Ｈ），３．５６−２．５８（ｍ，１０．５Ｈ），２．２０（ｓ，１．５Ｈ），２．１５（ｓ，１．５Ｈ），１．５９−１．０１（ｍ，７Ｈ），０．９８−０．８１（ｍ，４Ｈ），０．８０−０．６９（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ７７８．４（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４４２】
実施例１６７
Ｎ，Ｎ−ジブチル−４−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−５−メチル−１−（４−（ナフタレン−２−イルスルホニルカルバモイル）−２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
【化３４６】
2014521595.tif 000367
中間体１６７Ａ：Ｎ，Ｎ−ジブチル−４−（３−ヒドロキシプロピル）−５−メチル−１−（４−（ナフタレン−２−イルスルホニルカルバモイル）−２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
【化３４７】
2014521595.tif 000368
（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（３−（ジブチルカルバモイル）−５−メチル−１−（４−（ナフタレン−２−イルスルホニルカルバモイル）−２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アクリレート（中間体１６６Ｃ，４９ｍｇ，０．０５９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１．２ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（３４０μＬ，４．３９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を室温で３．５時間撹拌し、次いで、真空で濃縮し、粗油状物を得、それを精製することなく後の工程にて用いた。
【０４４３】
上記からの粗油状物をＴＨＦ（２．３ｍＬ）に溶解し、ＣＤＩ（１５ｍｇ，０．０９４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を室温で２時間撹拌した。水（５７０μＬ）を加え、続けてＮａＢＨ４（１２ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を１Ｎ水性ＨＣｌ溶液（５７０μＬ，０．５７ｍｍｏｌ）で慎重にクエンチし（発熱）、ＥｔＯＡｃで抽出した（３ｘ）。有機抽出物を合わせて、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空で濃縮し、粗油状物を得、それを中間体９１Ｄの合成法に類似の製法に供して表題化合物を得た（３５ｍｇ，７２％）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ７６４．５（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４４４】
実施例１６７：
ＣＨ２Ｃｌ２（１．０ｍＬ）中Ｎ，Ｎ−ジブチル−４−（３−ヒドロキシプロピル）−５−メチル−１−（４−（ナフタレン−２−イルスルホニルカルバモイル）−２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（３５ｍｇ，０．０４５ｍｍｏｌ）に、Ｅｔ３Ｎ（２５μＬ，０．１８ｍｍｏｌ）を加え、続けてＭｓＣｌ（５μＬ，０．０６８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、飽和水性ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（３ｘ）。有機抽出物を合わせて、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、進駐で濃縮し、淡黄色の油状物を得、それを精製することなく後の工程にて用いた。
【０４４５】
上記からの粗油状物をＭｅＣＮ（１．０ｍＬ）に溶解し、Ｍｅ２ＮＨ（９１μＬ，０．１８ｍｍｏｌ，ＴＨＦ中２Ｍ溶液）を加えた。得られた反応混合物を室温で終夜撹拌した。次いで、ｉ−Ｐｒ２ＥｔＮ（１６μＬ，０．０９１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を８０℃で４時間撹拌し、続けて８０℃で３．５時間撹拌した。さらなるＭｅ２ＮＨ（９１μＬ，０．１８ｍｍｏｌ，ＴＨＦ中２Ｍ溶液）を加え、反応混合物を８０℃で２時間撹拌した。次いで、反応混合物を真空で濃縮し、プレパラティブＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥後に、黄色の固形物として表題化合物を得た（４ｍｇ，１０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，アミド回転異性体の１：１混合物）δ８．７４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．１７−７．９７（ｍ，６．５Ｈ），７．７９−７．６１（ｍ，２．５Ｈ），７．３１−７．０７（ｍ，３．５Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，０．５Ｈ），４．７４−４．４４（ｍ，１．５Ｈ），４．２９−３．３９（ｍ，６Ｈ），３．２２−２．３６（ｍ，１０．５Ｈ），２．２９（ｓ，１．５Ｈ），２．２６（ｓ，１．５Ｈ），２．０３（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），１．５９−１．１６（ｍ，６Ｈ），１．１３−０．８０（ｍ，７Ｈ），０．７７−０．７０（ｍ，１．５Ｈ），０．６３−０．５７（ｍ，１．５Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ７９１．６（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４４６】
実施例１６８
Ｎ，Ｎ−ジブチル−１−（４−（ナフタレン−２−イルスルホニルカルバモイル）−２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
【化３４８】
2014521595.tif 000369
中間体１６８Ａ：Ｎ，Ｎ−ジブチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
【化３４９】
2014521595.tif 000370
ＤＭＦ（８．７ｍＬ）中１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（Ｍａｔｒｉｘ，３５０ｍｇ，３．１２ｍｍｏｌ）に、ＥＤＣ（６５８ｍｇ，３．４３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（６２２ｍｇ，４．０６ｍｍｏｌ）、ｉ−Ｐｒ２ＥｔＮ（１．６ｍＬ，９．３７ｍｍｏｌ）およびｎ−ブチルアミン（５５０μＬ，３．２８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温で終夜撹拌した。次いで、反応混合物を飽和水性ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、１Ｎ水性ＨＣｌ溶液で洗浄し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３ｘ）。有機抽出物を合わせて、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。粗油状物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（０％〜５％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２のグラジエント）で精製し、無色の結晶性固形物として表題化合物を得た（５３０ｍｇ，７６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，アミド回転異性体の１．５：１混合物）δ７．７４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．６７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．３８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．７０−３．３９（ｍ，４Ｈ），１．６４（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，４Ｈ），１．３６（ｄｔ，Ｊ＝１４．４，７．０Ｈｚ，４Ｈ），１．０４−０．８８（ｍ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ２２４．３（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４４７】
実施例１６８：
中間体１Ｅの合成法に類似の製法にしたがって、Ｎ，Ｎ−ジブチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（１５０ｍｇ，０．６７ｍｍｏｌ）および４−フルオロ−３−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）安息香酸エチル（中間体１Ｄ，２４２ｍｇ，０．７４ｍｍｏｌ）は粗油状物を生成し、それを精製することなく後の工程にて用いた。
【０４４８】
中間体１６３Ｃの合成法に類似の製法にしたがって、上記からの粗油状物を表題化合物に変換した（２１２ｍｇ，４８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，アミド回転異性体の混合物）δ８．７６（ｓ，１Ｈ），８．１３−７．８２（ｍ，７Ｈ），７．７２−７．５７（ｍ，３Ｈ），７．２４−６．９８（ｍ，３．５Ｈ），６．８２−６．６６（ｍ，１．５Ｈ），４．９７−４．６６（ｍ，１Ｈ），４．１７（ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，０．５Ｈ），４．０５−３．６５（ｍ，２Ｈ），３．６１−３．１９（ｍ，４Ｈ），３．１４−３．０８（ｍ，０．５Ｈ），２．９４−２．７８（ｍ，１Ｈ），２．７２−２．５９（ｍ，０．５Ｈ），２．５４−２．３７（ｍ，０．５Ｈ），１．６７−１．０８（ｍ，７．５Ｈ），０．９３（ｔｄ，Ｊ＝１８．０，７．３Ｈｚ，３．５Ｈ），０．８０（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ６９２．４（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４４９】
実施例１６９
Ｎ，Ｎ−ジブチル−４−クロロ−１−（４−（ナフタレン−２−イルスルホニルカルバモイル）−２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
【化３５０】
2014521595.tif 000371
中間体１６９Ａ：Ｎ，Ｎ−ジブチル−４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
【化３５１】
2014521595.tif 000372
中間体１６８Ａの合成法に類似の製法にしたがって、４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（Ｏａｋｗｏｏｄ，２５０ｍｇ，１．７１ｍｍｏｌ）を表題化合物に変換した（４３３ｍｇ，９１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ８．００（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），３．６１−３．４７（ｍ，２Ｈ），３．３７（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），１．７４−１．６３（ｍ，２Ｈ），１．５６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．５０−１．３８（ｍ，２Ｈ），１．２９−１．１２（ｍ，２Ｈ），１．０１（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ），０．８２（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ２５８．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４５０】
中間体１６９Ｂ：４−（４−クロロ−３−（ジブチルカルバモイル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）安息香酸エチル
【化３５２】
2014521595.tif 000373
中間体１Ｅの合成法に類似の製法にしたがって、Ｎ，Ｎ−ジブチル−４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（１００ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ）および４−フルオロ−３−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）安息香酸エチル（中間体１Ｄ，１４０ｍｇ，０．４３ｍｍｏｌ）を表題化合物に変換した（１５６ｍｇ，７１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，アミド回転異性体の混合物）δ８．２３−８．１６（ｍ，１Ｈ），８．１２−８．０６（ｍ，１Ｈ），７．９８−７．８５（ｍ，１Ｈ），７．７１−７．５８（ｍ，１Ｈ），７．２６−７．０４（ｍ，３．５Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，０．５Ｈ），４．９９−４．７０（ｍ，１Ｈ），４．４５−４．２４（ｍ，２．５Ｈ），４．１７−４．０１（ｍ，１Ｈ），３．７９−３．７３（ｍ，０．５Ｈ），３．５７−３．１５（ｍ，５Ｈ），３．１１−２．８７（ｍ，１Ｈ），２．７４（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），１．６７−１．０６（ｍ，１０．５Ｈ），１．００−０．８６（ｍ，３．５Ｈ），０．８６−０．７３（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ５６５．３（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４５１】
中間体１６９Ｃ：４−（４−クロロ−３−（ジブチルカルバモイル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）安息香酸
【化３５３】
2014521595.tif 000374
中間体１Ｆの合成法に類似の製法にしたがって、４−（４−クロロ−３−（ジブチルカルバモイル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）安息香酸エチル（１５５ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）を表題化合物に変換した（１３８ｍｇ，９４％）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ５３７．３（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４５２】
実施例１６９：
実施例１の合成法に類似の製法にしたがって、４−（４−クロロ−３−（ジブチルカルバモイル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）安息香酸（３９ｍｇ，０．０７２ｍｍｏｌ）を表題化合物に変換した（２９ｍｇ，５４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，アミド回転異性体の２：１混合物）δ８．７９−８．５８（ｍ，２Ｈ），８．２９−７．９２（ｍ，６Ｈ），７．８８−７．６３（ｍ，３Ｈ），７．２８−７．０３（ｍ，３．５Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，０．５Ｈ），４．７９−４．６１（ｍ，１．５Ｈ），４．５１（ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，０．５Ｈ），４．２６（ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，０．５Ｈ），３．８９−３．８４（ｍ，０．５Ｈ），３．６７−３．６１（ｍ，０．５Ｈ），３．２１−２．６０（ｍ，６．５Ｈ），１．５１−１．３６（ｍ，０．５Ｈ），１．３０−０．８９（ｍ，７．５），０．８６（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），０．７９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），０．６８（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），０．６０（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ７２６．３（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４５３】
実施例１７０
Ｎ，Ｎ−ジブチル−４−クロロ−５−（２−ヒドロキシエチル）−１−（４−（ナフタレン−２−イルスルホニルカルバモイル）−２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
【化３５４】
2014521595.tif 000375
中間体１７０Ａ：５−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル
【化３５５】
2014521595.tif 000376
ＣｕＣＮ（１．７４ｇ，１９．４ｍｍｏｌ）およびＬｉＣｌ（４．９５ｇ，１１７．０ｍｍｏｌ）を、１６０℃で終夜撹拌しながら高真空下で乾燥し、次いで、室温まで冷却した。−７８℃にて、２−（３−ブチニルオキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（３．１ｍＬ，１９．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０．０ｍＬ）中溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（１２．２ｍＬ，１９．４ｍｍｏｌ，ヘキサン中１．６Ｍ溶液）を加えた。得られた溶液を−７８℃で１時間撹拌し、次いで、ＣｕＣＮ・６ＬｉＣｌ（６．７０ｇ，１９．５ｍｍｏｌ，上記から）のＴＨＦ（６０．０ｍＬ）中−７８℃懸濁液に移した。得られた反応混合物を−１７℃まで昇温し（ドライアイス／食塩水）、１．５時間撹拌した。次いで、ジアゾ酢酸エチル（２．０ｍＬ，１９．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０．０ｍＬ）中溶液を加え、反応混合物を−１７℃で３０分間撹拌した。氷浴を取り除き、室温で４時間撹拌し続けた。反応混合物を飽和水性ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、Ｅｔ２Ｏで抽出した（３ｘ）。有機抽出物を合わせて、飽和水性ＮａＣｌ溶液で洗浄し、次いで、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。粗油状物をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物を得た（２．７６ｇ，５３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ６．５５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．６４−４．５３（ｍ，１Ｈ），４．２４（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．８３（ｔｄ，Ｊ＝９．７，６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７２−３．５３（ｍ，２Ｈ），３．４７−３．３４（ｍ，１Ｈ），２．８８（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），１．７６−１．５２（ｍ，２Ｈ），１．５１−１．３５（ｍ，４Ｈ），１．２７（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ２６９．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４５４】
中間体１７０Ｂ：Ｎ，Ｎ−ジブチル−５−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
【化３５６】
2014521595.tif 000377
中間体１Ｂの合成法に類似の製法にしたがって、５−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル（２．１５ｇ，８．０１ｍｍｏｌ）を表題化合物に変換した（２．３５ｇ，８３％）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３５２．４（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４５５】
中間体１７０Ｃ：Ｎ，Ｎ−ジブチル−４−クロロ−５−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
【化３５７】
2014521595.tif 000378
中間体１Ａの合成法に類似の製法にしたがって、Ｎ，Ｎ−ジブチル−５−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（３５５ｍｇ，１．０１ｍｍｏｌ）を表題化合物に変換した（３２７ｍｇ，７９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ４．６０（ｔ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９４（ｔｄ，Ｊ＝９．７，６．５Ｈｚ，１Ｈ），３．７９−３．６１（ｍ，２Ｈ），３．５９−３．４１（ｍ，３Ｈ），３．３９−３．２５（ｍ，２Ｈ），３．０４−２．９１（ｍ，２Ｈ），１．８７−１．３４（ｍ，１２Ｈ），１．２７−１．０９（ｍ，２Ｈ），０．９９（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），０．８１（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３８６．３（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４５６】
中間体１７０Ｄ：４−（４−クロロ−３−（ジブチルカルバモイル）−５−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）安息香酸エチル
【化３５８】
2014521595.tif 000379
中間体１Ｅの合成法に類似の製法にしたがって、Ｎ，Ｎ−ジブチル−４−クロロ−５−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（４０７ｍｇ，１．０６ｍｍｏｌ）および４−フルオロ−３−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）安息香酸エチル（３８０ｍｇ，１．１６ｍｍｏｌ）を表題化合物に変換した（２１９ｍｇ，３０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，アミド回転異性体の混合物）δ８．２６（ｔｄ，Ｊ＝８．４，１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１９−８．１０（ｍ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２９−７．０７（ｍ，３．５Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，０．５Ｈ），４．７１−４．４８（ｍ，２Ｈ），４．４７−４．３９（ｍ，２Ｈ），４．１６−３．８６（ｍ，１Ｈ），３．８０−３．３７（ｍ，５Ｈ），３．２６−２．５８（ｍ，５Ｈ），１．８７−０．７４（ｍ，２２Ｈ），０．７２−０．６６（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ６０９．３（Ｍ＋Ｈ−ＴＨＰ）＋．
【０４５７】
中間体１７０Ｅ：Ｎ，Ｎ−ジブチル−４−クロロ−１−（４−（ナフタレン−２−イルスルホニルカルバモイル）−２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）フェニル）−５−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
【化３５９】
2014521595.tif 000380
中間体１６３Ｃの合成法に類似の製法にしたがって、４−（４−クロロ−３−（ジブチルカルバモイル）−５−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）安息香酸エチル（１４１ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）を表題化合物に変換した（１０４ｍｇ，６０％）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ７７０．３（Ｍ＋Ｈ−ＴＨＰ）＋．
【０４５８】
実施例１７０：
Ｎ，Ｎ−ジブチル−４−クロロ−１−（４−（ナフタレン−２−イルスルホニルカルバモイル）−２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）フェニル）−５−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（５１０ｍｇ，０．６０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（６．０ｍＬ）中溶液に、濃ＨＣｌ（７５μＬ，０．９０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を室温で４５分間撹拌し、次いで、真空で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（０％〜５％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２のグラジエント）で精製し、オフホワイト色の固形物として表題化合物を得た（４２２ｍｇ，８４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，アミド回転異性体の２：１混合物）δ８．７４（ｓ，１Ｈ），８．１４−８．０４（ｍ，４Ｈ），８．０３−７．９６（ｍ，２Ｈ），７．８７−７．８０（ｍ，１Ｈ），７．７５−７．６５（ｍ，２Ｈ），７．２５−７．０６（ｍ，３．５Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，０．５Ｈ），５．００−４．９２（ｍ，１Ｈ），４．６５−４．４４（ｍ，１Ｈ），４．１２−３．９５（ｍ，０．５Ｈ），３．８５−２．６９（ｍ，１１Ｈ），２．５４（ｂｒ  ｓ，０．５Ｈ），１．５２−０．８５（ｍ，１１Ｈ），０．７７（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），０．６７（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ７７０．４（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４５９】
実施例１７１
２−（４−クロロ−３−（ジブチルカルバモイル）−１−（４−（ナフタレン−２−イルスルホニルカルバモイル）−２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）酢酸
【化３６０】
2014521595.tif 000381
アセトン（６４０μＬ）中Ｎ，Ｎ−ジブチル−４−クロロ−５−（２−ヒドロキシエチル）−１−（４−（ナフタレン−２−イルスルホニルカルバモイル）−２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（実施例１７０，２７ｍｇ，０．０３５ｍｍｏｌ）に、ジョーンズ試薬（３９μＬ，０．１１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を室温で２５分間撹拌した。さらなるジョーンズ試薬（３９μＬ，０．１１ｍｍｏｌ）を加え、１．５時間撹拌し続けた。次いで、反応混合物をｉ−ＰｒＯＨでクエンチし、続けて水でクエンチした。水層をＥｔＯＡｃで抽出し（３ｘ）、合わせた有機層を飽和水性ＮａＣｌ溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。わずかなＣＥＬＩＴＥ（登録商標）パッドを含有するピペットに通して濾過した後、真空で濃縮し、黄色の油状物を得た。粗油状物をプレパラティブＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥後に、白色の固形物として表題化合物を得た（６ｍｇ，２２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，アミド回転異性体の２：１混合物）δ８．５６（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｄｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，３．２，１．９  １Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０４−７．９９（ｍ，２Ｈ），７．９６−７．９０（ｍ，２Ｈ），７．８５（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６３−７．５４（ｍ，２Ｈ），７．２５−７．０６（ｍ，３．５Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，０．５Ｈ），４．７７−４．４１（ｍ，１．５Ｈ），４．０９（ｂｒ  ｓ，０．５Ｈ），３．７９−３．３８（ｍ，５Ｈ），３．２４−２．６７（ｍ，５Ｈ），１．６０−０．８４（ｍ，１１Ｈ），０．７８（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），０．７１−０．６５（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ７８４．３（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４６０】
実施例１７２
Ｎ，Ｎ−ジブチル−４−クロロ−５−（２−（シクロプロパンスルホンアミド）−２−オキソエチル）−１−（４−（ナフタレン−２−イルスルホニルカルバモイル）−２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
【化３６１】
2014521595.tif 000382
２−（４−クロロ−３−（ジブチルカルバモイル）−１−（４−（ナフタレン−２−イルスルホニルカルバモイル）−２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）酢酸（実施例１７１，２４ｍｇ，０．０３１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６２５μＬ）中溶液に、ＣＤＩ（１６ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を３０分間加熱還流し、次いで、室温まで冷却した。次いで、シクロプロパンスルホンアミド（１４ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）を加え、続いてＤＢＵ（２４μＬ，０．１６ｍｍｏｌ）を加え、得られた反応混合物を室温で終夜撹拌した。次いで、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｎ水性ＨＣｌ溶液で洗浄し（２ｘ）、ＥｔＯＡｃで抽出した（３ｘ）。有機抽出物を合わせて、飽和水性ＮａＣｌ溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空で濃縮した。残渣をプレパラティブＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥後に、白色の固形物として表題化合物を得た（５ｍｇ，１６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，アミド回転異性体の２：１混合物）δ８．７４（ｓ，１Ｈ），８．１６−７．９６（ｍ，６Ｈ），７．８１−７．６４（ｍ，３Ｈ），７．２８−７．０５（ｍ，３．５Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，０．５Ｈ），４．７１−４．３３（ｍ，１．５Ｈ），４．１２−２．５５（ｍ，１１．５Ｈ），１．５３−０．８４（ｍ，１５Ｈ），０．７６（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），０．６７（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ８８７．５（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４６１】
実施例１７３
２−（４−クロロ−３−（ジブチルカルバモイル）−１−（４−（ナフタレン−２−イルスルホニルカルバモイル）−２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）エチル  カルバメート
【化３６２】
2014521595.tif 000383
Ｎ，Ｎ−ジブチル−４−クロロ−５−（２−ヒドロキシエチル）−１−（４−（ナフタレン−２−イルスルホニルカルバモイル）−２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（実施例１７０，２０ｍｇ，０．０２６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（０．５ｍＬ）中０℃溶液に、トリクロロアセチル  イソシアネート（４μｌ，０．０３１ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で３０分間撹拌した後、Ｋ２ＣＯ３（２ｍｇ，０．０１４ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）を加えた。氷浴を取り除き、反応混合物を室温で３時間撹拌した。次いで、反応混合物を水およびＥｔＯＡｃで希釈した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し（２ｘ）、有機抽出物を合わせて、飽和水性ＮａＣｌ溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空で濃縮し、無色の油状物を得た。油状物をＭｅＯＨ（３．０ｍＬ）および水（３．０ｍＬ）に溶解し、Ｋ２ＣＯ３（１２０ｍｇ，０．８４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで、ＥｔＯＡｃとＨ２Ｏの間に分配した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（２ｘ）。有機抽出物を合わせて、飽和水性ＮａＣｌ溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空で濃縮し、白色の固形物として表題化合物を得た（１０ｍｇ，４４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，アミド回転異性体の１．５：１混合物）δ８．７３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．１３−８．０４（ｍ，４．５Ｈ），８．０２−７．９５（ｍ，２Ｈ），７．７８−７．６４（ｍ，３Ｈ），７．２３−７．０８（ｍ，４Ｈ），７．０２−６．８８（ｍ，０．５Ｈ），４．９４−４．８９（ｍ，１Ｈ），４．６７−４．４１（ｍ，１Ｈ），４．２５（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），４．１８−４．０５（ｍ，１．５Ｈ），４．０１−３．７１（ｍ，１．５Ｈ），３．６５−３．４６（ｍ，４Ｈ），３．３７−３．３４（ｍ，２Ｈ），３．０２（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１．５Ｈ），２．９２−２．７７（ｍ，１．５Ｈ），１．６８−１．５３（ｍ，２Ｈ），１．３１−１．２５（ｍ，３Ｈ），１．２０−１．１７（ｍ，１Ｈ），０．９９（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），０．９４−０．８６（ｍ，３Ｈ），０．７８−０．７３（ｍ，２Ｈ），０．６８（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ８１３．５（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４６２】
実施例１７４
４−メチルピペラジン−１−カルボン酸２−（４−クロロ−３−（ジブチルカルバモイル）−１−（４−（ナフタレン−２−イルスルホニルカルバモイル）−２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）エチル
【化３６３】
2014521595.tif 000384
Ｎ，Ｎ−ジブチル−４−クロロ−５−（２−ヒドロキシエチル）−１−（４−（ナフタレン−２−イルスルホニルカルバモイル）−２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（実施例１７０，１１０ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３．０ｍＬ）中溶液に、Ｅｔ３Ｎ（２２μＬ，０．１６ｍｍｏｌ）を加え、続けてクロロギ酸４−ニトロフェニル（Ａｌｄｒｉｃｈ，３２ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）を加えた。室温で終夜撹拌した後、さらなるＥｔ３Ｎ（２２μＬ，０．１６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を還流温度で３時間加熱し、次いで、室温で２時間加熱した。次いで、ＤＭＡＰ（２０ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、反応混合物を、ＣＨＣｌ３および飽和水性ＮａＣｌ溶液で希釈した。水層をＣＨＣｌ３で抽出し、有機抽出物を合わせて、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空で濃縮し、粗油状物を得、それを精製することなく後の工程にて用いた。
【０４６３】
ＣＨ２Ｃｌ２（１．５ｍＬ）およびＴＨＦ（１．５ｍＬ）中上記からの粗油状物（４４ｍｇ，０．０４７ｍｍｏｌ）を含有する密封したチューブに、１−メチルピペラジン（６μＬ，０．０５２ｍｍｏｌ）を加え、続けてＥｔ３Ｎ（１０μＬ，０．０７２ｍｍｏｌ）を加えた。チューブの側面を１：１  ＣＨ２Ｃｌ２／ＴＨＦ（１．０ｍＬ）でリンスし、チューブを密封した。反応混合物を室温で３．５時間撹拌し、次いで、真空で濃縮し、プレパラティブＨＰＬＣで精製し、表題化合物を得た（９ｍｇ，２１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（１：１  ＣＤ３ＯＤ：ＣＤＣｌ３，アミド回転異性体の１．５：１混合物）δ８．５９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．２２−８．１７（ｍ，１Ｈ），８．０９−８．０６（ｍ，１Ｈ），８．０６−８．０２（ｍ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９５−７．９０（ｍ，１．５Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５９−７．５７（ｍ，１Ｈ），７．５５−７．５２（ｍ，０．５Ｈ），７．４８（ｄｄ，Ｊ＝６．７，８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２０−７．０４（ｍ，４．５Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，０．５Ｈ），４．６９−４．６４（ｍ，２Ｈ），４．４９（ｓ，１Ｈ），４．１５−４．０８（ｍ，１Ｈ），３．７４−３．７１（ｍ，０．５Ｈ），３．５４−３．４１（ｍ，４Ｈ），３．２０−３．１６（ｍ，２Ｈ），３．０３−２．９７（ｍ，４．５Ｈ），２．８６−２．８５（ｍ，０．５Ｈ），２．８２−２．７８（ｍ，４．５Ｈ），２．６３（ｓ，２Ｈ），１．４６−１．３６（ｍ，２．５Ｈ），１．３２−１．２３（ｍ，４Ｈ），１．１１−１．０３（ｍ，２Ｈ），０．９７−０．８１（ｍ，５Ｈ），０．７３（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），０．６２（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１．５Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ８９６．４（Ｍ＋Ｈ）．
【０４６４】
実施例１７５
２−（４−クロロ−３−（ジブチルカルバモイル）−１−（４−（ナフタレン−２−イルスルホニルカルバモイル）−２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）エチル  ２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチルカルバメート
【化３６４】
2014521595.tif 000385
実施例１７４の合成法に類似の製法にしたがって、Ｎ，Ｎ−ジブチル−４−クロロ−５−（２−ヒドロキシエチル）−１−（４−（ナフタレン−２−イルスルホニルカルバモイル）−２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（実施例１７０，１１０ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）および２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エタンアミン（７ｍｇ，０．０５２ｍｍｏｌ）を表題化合物に変換した（８ｍｇ，１６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（１：１  ＣＤ３ＯＤ：ＣＤＣｌ３，アミド回転異性体の混合物）δ８．５５（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），８．１３−８．１０（ｍ，１Ｈ），８．０４−８．００（ｍ，１Ｈ），７．９７−７．９４（ｍ，１．５Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６０−７．５７（ｍ，０．５Ｈ），７．５５−７．５２（ｍ，１Ｈ），７．４２−７．３７（ｍ，１Ｈ），７．２２−７．０５（ｍ，４．５Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，０．５Ｈ），４．７７−４．７０（ｍ，２Ｈ），４．５２−４．４２（ｍ，２Ｈ），４．０１−３．８０（ｍ，１Ｈ），３．７４−３．６２（ｍ，１Ｈ），３．４１−３．３６（ｍ，１Ｈ），３．２４−３．０２（ｍ，８Ｈ），３．００−２．９６（ｍ，１．５Ｈ），２．８９−２．８４（ｍ，４．５Ｈ），２．８２−２．７６（ｍ，２Ｈ），２．６４−２．６３（ｍ，２Ｈ），２．３０（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），１．４６−１．０２（ｍ，９．５Ｈ），０．９５（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），０．９０−０．８１（ｍ，３．５Ｈ），０．７２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），０．６２（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ９３９．５（Ｍ＋Ｈ）．
【０４６５】
実施例１７６
３−（Ｎ−ブチル−４−クロロ−１−（４−（７−ヨードナフタレン−２−イルスルホニルカルバモイル）−２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化３６５】
2014521595.tif 000386
中間体１７６Ａ：４−クロロ−１−（４−（７−ヨードナフタレン−２−イルスルホニルカルバモイル）−２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル
【化３６６】
2014521595.tif 000387
実施例１の合成法に類似の製法にしたがって、４−（４−クロロ−３−（エトキシカルボニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）安息香酸（中間体１２２Ｄ，６０ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）および７−ヨードナフタレン−２−スルホンアミド（中間体１１，４３ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）を、プレパラティブＨＰＬＣで精製した後に、表題化合物に変換した（２７ｍｇ，２５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，アミド回転異性体の２：１混合物）δ８．６２（ｓ，１Ｈ），８．５３（ｓ，１Ｈ），８．１５−７．９９（ｍ，４Ｈ），７．９８−７．９１（ｍ，１Ｈ），７．７９−７．６３（ｍ，２Ｈ），７．２３−７．０５（ｍ，３．５Ｈ），６．９７（ｓ，０．５Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），４．７５−４．５３（ｍ，１Ｈ），４．４７（ｓ，１Ｈ），４．４３（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１７−４．０５（ｍ，１Ｈ），３．８３−３．４５（ｍ，２Ｈ），３．１９−２．７３（ｍ，２Ｈ），２．３２（ｓ，２Ｈ），２．２４（ｓ，１Ｈ），１．１８（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），１．１０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ７８３．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４６６】
中間体１７６Ｂ：４−クロロ−１−（４−（７−ヨードナフタレン−２−イルスルホニルカルバモイル）−２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
【化３６７】
2014521595.tif 000388
実施例４５の合成法に類似の製法にしたがって、４−クロロ−１−（４−（７−ヨードナフタレン−２−イルスルホニルカルバモイル）−２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル（２６ｍｇ，０．０３３ｍｍｏｌ）を表題化合物に変換した（２５ｍｇ，９５％）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ７５５．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４６７】
実施例１７６：
実施例１２２の合成法に類似の製法にしたがって、４−クロロ−１−（４−（７−ヨードナフタレン−２−イルスルホニルカルバモイル）−２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２５ｍｇ，０．０３３ｍｍｏｌ）および３−（ブチルアミノ）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２７ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）を表題化合物に変換した（１８ｍｇ，５７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，アミド回転異性体の混合物）δ８．６４（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ），８．１５−８．０５（ｍ，１Ｈ），８．０１−７．８６（ｍ，４Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４２−７．０３（ｍ，４．５Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，０．５Ｈ），４．７２（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４０−４．２２（ｍ，１Ｈ），３．８８−２．３８（ｍ，７．５），２．３３−２．１３（ｍ，３．５Ｈ），１．６３−１．２２（ｍ，１３Ｈ），１．０７（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１．５Ｈ），０．９８−０．８４（ｍ，１．５Ｈ），０．８１−０．６３（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ９３８．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４６８】
実施例１７７
Ｎ，Ｎ−ジブチル−４−クロロ−１−（４−（８−クロロナフタレン−２−イルスルホニルカルバモイル）−２−（（Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
【化３６８】
2014521595.tif 000389
実施例１の合成法に類似の製法にしたがって、４−（４−クロロ−３−（ジブチルカルバモイル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−（エトキシカルボニル）安息香酸（中間体９１Ｄ，３５ｍｇ，０．０７５ｍｍｏｌ）および８−クロロナフタレン−２−スルホンアミド（中間体５，２７ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）は粗油状物を生成し、それを精製することなく後の工程にて用いた。
【０４６９】
上記からの粗油状物を、中間体１６４Ｂの合成法に類似の製法に供した。次いで、得られた粗生成物を実施例９１の合成法に類似の製法に供して、表題化合物を得た（１４ｍｇ，４４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（１：１  ＣＤ３ＯＤ：ＣＤＣｌ３，アミド回転異性体の混合物）δ９．００（ｓ，１Ｈ），８．２８−８．１０（ｍ，２．５Ｈ），８．０２−７．９３（ｍ，１．５Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５４−７．４６（ｍ，１Ｈ），７．４３−７．３１（ｍ，１Ｈ），７．２２−７．０３（ｍ，３．５Ｈ），６．８７（ｂｒ  ｓ，０．５Ｈ），５．２２（ｄ，Ｊ＝１８．０Ｈｚ，０．５Ｈ），４．３６−４．０６（ｍ，２Ｈ），３．６４−２．７１（ｍ，８Ｈ），２．３５−２．１７（ｍ，３．５Ｈ），１．６３−０．５４（ｍ，１４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ８０４．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４７０】
実施例１７８
Ｎ−ブチル−４−クロロ−Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）−１−（４−（８−（エチルスルホニル）ナフタレン−２−イルスルホニルカルバモイル）−２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
【化３６９】
2014521595.tif 000390
実施例１の合成法に類似の製法にしたがって、４−（４−クロロ−３−（エトキシカルボニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）安息香酸（中間体１２２Ｄ，１７ｍｇ，０．０３７ｍｍｏｌ）および８−（エチルスルホニル）ナフタレン−２−スルホンアミド（中間体１４，１１ｍｇ，０．０３７ｍｍｏｌ）は粗油状物を生成し、それを精製することなく後の工程にて用いた。
【０４７１】
上記からの粗油状物を、中間体１６４Ｂの合成法に類似の製法に供した。次いで、得られた粗油状物を実施例１２５の合成法に類似の製法に供して、表題化合物を得た（１ｍｇ，３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（１：１  ＣＤ３ＯＤ：ＣＤＣｌ３，アミド回転異性体の混合物）δ９．５９（ｓ，１Ｈ），８．４１−８．３６（ｍ，１Ｈ），８．３４−８．２９（ｍ，１Ｈ），８．２７−８．２０（ｍ，２Ｈ），８．１２−８．０５（ｍ，１Ｈ），７．９９−７．９３（ｍ，１Ｈ），７．８４（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５９−７．４９（ｍ，１Ｈ），７．４１−７．３２（ｍ，０．５Ｈ），７．３２−７．０３（ｍ，５．５Ｈ），６．９１−６．８４（ｍ，１Ｈ），４．６２−４．２０（ｍ，５Ｈ），３．６３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．５１−３．４１（ｍ，３Ｈ），３．０２（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），２．７９（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），２．３１（ｓ，１Ｈ），２．２７（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１．５Ｈ），２．１９（ｓ，０．５Ｈ），１．４９−０．７９（ｍ，８．５Ｈ），０．７１（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），０．６５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，０．５Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ９３６．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４７２】
実施例１７９
Ｎ−ブチル−４−クロロ−Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）−１−（４−（７−ヨードナフタレン−２−イルスルホニルカルバモイル）−２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
【化３７０】
2014521595.tif 000391
中間体１７９Ａ：４−クロロ−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
【化３７１】
2014521595.tif 000392
４−クロロ−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル（中間体１Ａ，２．０１ｇ，１０．７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（８．２ｍＬ）およびＴＨＦ（８．２ｍＬ）中溶液に、２Ｎ水性ＮａＯＨ溶液（２７ｍＬ，５３．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌し、次いで、０℃まで冷却し、１Ｎ水性ＨＣｌ溶液で中和した（ｐＨ＝３−４）。得られた固形物を濾過で回収し、水で洗浄し、白色の固形物として表題化合物を得た（１．５０ｇ，８７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．１９（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ１６０．９（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４７３】
中間体１７９Ｂ：Ｎ−ブチル−４−クロロ−Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
【化３７２】
2014521595.tif 000393
中間体１６８Ａの合成法に類似の製法にしたがって、４−クロロ−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（１．５０ｇ，９．３２ｍｍｏｌ）およびＮ−（３，４−ジクロロベンジル）ブタン−１−アミン（中間体１２６，２．１６ｇ，９．３２ｍｍｏｌ）は、無色の油状物として表題化合物を生成した（１．６７ｇ，４８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，アミド回転異性体の１：１混合物）δ７．５０−７．３２（ｍ，２Ｈ），７．２４−７．０６（ｍ，１Ｈ），４．７９−４．５５（ｍ，２Ｈ），３．４７−３．２６（ｍ，２Ｈ），２．３４−２．１９（ｍ，３Ｈ），１．７１−１．４６（ｍ，２Ｈ），１．３５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１．１８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），０．９３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１．５Ｈ），０．８１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１．５Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３７６．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４７４】
中間体１７９Ｃ：４−（３−（ブチル（３，４−ジクロロベンジル）カルバモイル）−４−クロロ−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）安息香酸ベンジル
【化３７３】
2014521595.tif 000394
中間体１Ｅの合成法に類似の製法にしたがって、Ｎ−ブチル−４−クロロ−Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（１．７３ｇ，４．６２ｍｍｏｌ）および４−フルオロ−３−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）安息香酸ベンジル（中間体１２２Ｂ，１．８０ｇ，４．６２ｍｍｏｌ）を表題化合物に変換した（２．２０ｇ，６４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，アミド回転異性体の混合物）δ８．２４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１６−８．０９（ｍ，１Ｈ），７．５３−７．０３（ｍ，１２Ｈ），６．９８−６．７６（ｍ，１Ｈ），５．４１（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），４．８６−４．２０（ｍ，４Ｈ），３．６４−３．０３（ｍ，４Ｈ），２．７８（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），２．３７−２．１７（ｍ，３Ｈ），１．６１−１．３８（ｍ，１Ｈ），１．３６−１．２１（ｍ，２Ｈ），１．１８−１．０１（ｍ，１Ｈ），０．９７−０．８３（ｍ，２Ｈ），０．８０−０．６７（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ７４５．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４７５】
中間体１７９Ｄ：４−（３−（ブチル（３，４−ジクロロベンジル）カルバモイル）−４−クロロ−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）安息香酸
【化３７４】
2014521595.tif 000395
中間体１６４Ｂの合成法に類似の製法にしたがって、４−（３−（ブチル（３，４−ジクロロベンジル）カルバモイル）−４−クロロ−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）安息香酸ベンジル（２．２０ｇ，２．９６ｍｍｏｌ）を表題化合物に変換した（１．９０ｇ，９８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，アミド回転異性体の混合物）δ８．１５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，０．５Ｈ），８．０１−７．９６（ｍ，０．５Ｈ），７．８８−７．６９（ｍ，１Ｈ），７．６０−７．４８（ｍ，１．５Ｈ），７．４６−７．３８（ｍ，０．５Ｈ），７．３５−７．２６（ｍ，１Ｈ），７．２４−６．９４（ｍ，３Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，０．５Ｈ），６．４５−６．３１（ｍ，０．５Ｈ），５．１３（ｂｒ  ｓ，０．５Ｈ），４．８５−４．１５（ｍ，４Ｈ），３．７４−３．３６（ｍ，２Ｈ），３．２３−２．９２（ｍ，１．５Ｈ），２．８２−２．６０（ｍ，２Ｈ），２．３１−２．１１（ｍ，３Ｈ），１．４５−１．０８（ｍ，３Ｈ），１．０５−０．９０（ｍ，１Ｈ），０．８２（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），０．７１−０．５４（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ６５５．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４７６】
実施例１７９：
実施例１の合成法に類似の製法にしたがって、４−（３−（ブチル（３，４−ジクロロベンジル）カルバモイル）−４−クロロ−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）安息香酸（３０ｍｇ，０．０４６ｍｍｏｌ）および７−ヨードナフタレン−２−スルホンアミド（中間体１１，１８ｍｇ，０．０５５ｍｍｏｌ）を表題化合物に変換した（１７ｍｇ，３７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（１：１  ＭｅＯＤ：ＣＤＣｌ３，アミド回転異性体の２：１混合物）δ８．５９（ｓ，１Ｈ），８．４４（ｓ，１Ｈ），８．０７−８．０３（ｍ，２Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９２−７．８８（ｍ，２Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５３−７．４７（ｍ，１Ｈ），７．３０−７．０３（ｍ，５．５Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，０．５Ｈ），６．８４（ｄｄ，Ｊ＝６．０，２．１Ｈｚ，１Ｈ），４．７９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．５７−４．５５（ｍ，１Ｈ），４．４２（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，０．５Ｈ），４．３２−４．２２（ｍ，１．５Ｈ），３．９１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．５８（ｍ，１Ｈ），３．４７−３．４４（ｍ，１Ｈ），３．００（ｂｒ  ｓ，１．５Ｈ），２．８０−２．７７（ｍ，１．５Ｈ），２．３０−２．１９（ｍ，３Ｈ），１．４３−１．３２（ｍ，２Ｈ），１．２９−１．１５（ｍ，２Ｈ），１．１０−０．９６（ｍ，１Ｈ），０．８５（ｄｔ，Ｊ＝１０．２，７．３Ｈｚ，１．５Ｈ），０．７１（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），０．６５（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，０．５Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ９７０．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４７７】
実施例１８０
Ｎ−ブチル−４−クロロ−Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）−５−メチル−１−（４−（７−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）ナフタレン−２−イルスルホニルカルバモイル）−２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
【化３７５】
2014521595.tif 000396
中間体１８０Ａ：エチル  ７−（Ｎ−（４−（３−（ブチル（３，４−ジクロロベンジル）カルバモイル）−４−クロロ−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）ベンゾイル）スルファモイル）−２−ナフトエート
【化３７６】
2014521595.tif 000397
実施例１の合成法に類似の製法にしたがって、４−（３−（ブチル（３，４−ジクロロベンジル）カルバモイル）−４−クロロ−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）安息香酸（中間体１７９Ｄ，１００ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）およびエチル  ７−スルファモイル−２−ナフトエート（中間体１６，６１ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）を表題化合物に変換した（８４ｍｇ，５７％）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ８１２．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４７８】
中間体１８０Ｂ：７−（Ｎ−（４−（３−（ブチル（３，４−ジクロロベンジル）カルバモイル）−４−クロロ−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）ベンゾイル）スルファモイル）−２−ナフトエ酸
【化３７７】
2014521595.tif 000398
中間体４６Ａの合成法に類似の製法にしたがって、エチル  ７−（Ｎ−（４−（３−（ブチル（３，４−ジクロロベンジル）カルバモイル）−４−クロロ−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）ベンゾイル）スルファモイル）−２−ナフトエート（９１ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）を表題化合物に変換した（７３ｍｇ，８３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，アミド回転異性体の混合物）δ８．４９（ｓ，０．５Ｈ），８．４５（ｓ，０．５Ｈ），８．３８（ｓ，０．５Ｈ），８．０９（ｄｄ，Ｊ＝１１．９，８．４Ｈｚ，１．５Ｈ），８．０１−７．７９（ｍ，３Ｈ），７．６０−７．４１（ｍ，２Ｈ），７．２９−６．９２（ｍ，３．５Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，０．５Ｈ），４．８０−４．１６（ｍ，３Ｈ），３．６８−２．９１（ｍ，１０．５Ｈ），２．８１−２．６０（ｍ，２Ｈ），２．３９−２．３０（ｍ，０．５Ｈ），２．２１−２．０６（ｍ，３Ｈ），１．４２−１．０６（ｍ，３Ｈ），１．０１−０．８８（ｍ，１．５Ｈ），０．８６−０．７６（ｍ，１Ｈ），０．７１−０．５０（ｍ，１．５Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ８０３．４（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４７９】
実施例１８０：
中間体４６Ａの合成法に類似の製法にしたがって、７−（Ｎ−（４−（３−（ブチル（３，４−ジクロロベンジル）カルバモイル）−４−クロロ−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）ベンゾイル）スルファモイル）−２−ナフトエ酸（３５ｍｇ，０．０３９ｍｍｏｌ）を表題化合物に変換した（８ｍｇ，２１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（１：１  ＣＤ３ＯＤ：ＣＤＣｌ３，アミド回転異性体の２：１混合物）δ８．６６（ｓ，１Ｈ），８．２０−８．１８（ｍ，１Ｈ），８．１４−８．１１（ｍ，１Ｈ），８．０８−８．０６（ｍ，２Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４３−７．３６（ｍ，１．５Ｈ），７．３２−７．０２（ｍ，５Ｈ），６．８８−６．８３（ｍ，１．５Ｈ），４．７９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．６５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．４５（ｓ，１Ｈ），３．９３−３．６５（ｍ，４Ｈ），３．５９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．４８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．０４−３．０１（ｍ，１．５Ｈ），２．９２（ｂｒ  ｓ，３Ｈ），２．７８−２．７６（ｍ，１．５Ｈ），２．６４（ｓ，３Ｈ），２．２８（ｓ，１Ｈ），２．２４（ｓ，１．５Ｈ），２．１７（ｓ，０．５Ｈ），１．４４−１．３４（ｍ，１．５Ｈ），１．２９−１．１８（ｍ，３Ｈ），１．０７−０．９５（ｍ，１．５Ｈ），０．８５（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１．５Ｈ），０．７１（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），０．６５（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，０．５Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ９７０．４（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４８０】
実施例１８１
Ｎ−ブチル−４−クロロ−１−（４−（８−クロロナフタレン−２−イルスルホニルカルバモイル）−２−（（Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）フェニル）−Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
【化３７８】
2014521595.tif 000399
中間体１８１Ａ：１−ベンジル  ３−エチル  ４−（３−（ブチル（３，４−ジクロロベンジル）カルバモイル）−４−クロロ−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）イソフタレート
【化３７９】
2014521595.tif 000400
中間体１Ｅの合成法に類似の製法にしたがって、１−ベンジル  ３−エチル  ４−フルオロイソフタレート（中間体９１Ｂ，２７０ｍｇ，０．８９ｍｍｏｌ）およびＮ−ブチル−４−クロロ−Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（中間体１７９Ｂ，５０２ｍｇ，１．３４ｍｍｏｌ）を表題化合物に変換した（４５８ｇ，７８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，アミド回転異性体の混合物）δ８．６８（ｄｄ，Ｊ＝１９．３，１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．３３（ｄｔ，Ｊ＝７．９，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５４−７．３４（ｍ，８Ｈ），７．２４−７．０７（ｍ，１Ｈ），５．４３（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，２Ｈ），４．７９−４．６３（ｍ，２Ｈ），４．１９（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），３．９４（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．４８−３．３３（ｍ，２Ｈ），２．１６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．６８−１．４６（ｍ，２Ｈ），１．４１−１．３１（ｍ，１Ｈ），１．２５−１．１４（ｍ，２．５Ｈ），１．０９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１．５Ｈ），０．９６−０．８８（ｍ，１．５Ｈ），０．７９（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１．５Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ６５６．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４８１】
中間体１８１Ｂ：４−（３−（ブチル（３，４−ジクロロベンジル）カルバモイル）−４−クロロ−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−（エトキシカルボニル）安息香酸
【化３８０】
2014521595.tif 000401
中間体９１Ｄの合成法に類似の製法にしたがって、１−ベンジル  ３−エチル  ４−（３−（ブチル（３，４−ジクロロベンジル）カルバモイル）−４−クロロ−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）イソフタレート（１００ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）を表題化合物に変換した（８６ｍｇ，１００％）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ５６６．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４８２】
実施例１８１：
実施例１の合成法に類似の製法にしたがって、４−（３−（ブチル（３，４−ジクロロベンジル）カルバモイル）−４−クロロ−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−（エトキシカルボニル）安息香酸（３１ｍｇ，０．０５５ｍｍｏｌ）および８−クロロナフタレン−２−スルホンアミド（中間体５，１６ｍｇ，０．０６６ｍｍｏｌ）を反応させて、粗油状物を得、それを精製することなく後の工程にて用いた。
【０４８３】
上記からの粗油状物を、中間体９１Ｆの合成法に類似の製法に供した。得られた粗油状物を実施例９１の合成法に類似の製法に供して、表題化合物を得た（２０ｍｇ，３３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（１：１  ＣＤ３ＯＤ：ＣＤＣｌ３，アミド回転異性体の混合物）δ９．０１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．３０−８．１０（ｍ，３Ｈ），８．０２−７．９１（ｍ，２Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５５−６．８４（ｍ，７．５Ｈ），６．８０−６．６１（ｍ，０．５Ｈ），５．２６−４．９８（ｍ，１Ｈ），４．８８−４．６１（ｍ，３Ｈ），４．５０−４．０３（ｍ，２Ｈ），３．６３−３．２８（ｍ，３Ｈ），３．１６−２．６４（ｍ，２Ｈ），２．３３−２．０５（ｍ，３Ｈ），１．６４−０．９５（ｍ，４Ｈ），０．９２−０．８０（ｍ，２Ｈ），０．６９−０．５０（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ９０８．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４８４】
実施例１８２
Ｎ−ブチル−４−クロロ−１−（４−（８−クロロナフタレン−２−イルスルホニルカルバモイル）−２−（（Ｓ）−３−（（（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ）メチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）フェニル）−Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
【化３８１】
2014521595.tif 000402
実施例９１の合成法に類似の製法にしたがって、２−（３−（ブチル−（３，４−ジクロロベンジル）カルバモイル）−４−クロロ−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−（８−クロロナフタレン−２−イルスルホニルカルバモイル）安息香酸（実施例１８１，３５ｍｇ，０．０４８ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−２−（メチル（（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−イル）メチル）アミノ）エタノール（中間体１１４，１１ｍｇ，０．０４８ｍｍｏｌ）を表題化合物に変換した（１１ｍｇ，２５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（１：１  ＣＤ３ＯＤ：ＣＤＣｌ３，アミド回転異性体の混合物）δ８．６３（ｓ，１Ｈ），８．３０−８．１９（ｍ，１．５Ｈ），８．１１−７．８２（ｍ，４．５Ｈ），７．６５−７．５４（ｍ，２．５Ｈ），７．５１−６．８７（ｍ，６．５Ｈ），５．１７（ｂｒ  ｓ，０．５Ｈ），４．７７（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），４．４６−４．０５（ｍ，０．５Ｈ），３．８８−３．４５（ｍ，２Ｈ），３．４０−２．７８（ｍ，７．５Ｈ），２．７１−２．６２（ｍ，６Ｈ），２．３５−２．１２（ｍ，２．５Ｈ），１．５４−１．０２（ｍ，４Ｈ），０．９８−０．４８（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ９３１．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４８５】
実施例１８３
Ｎ，Ｎ−ジブチル−４−クロロ−１−（２−（（Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）−４−（８−（２−モルホリノエトキシ）ナフタレン−２−イルスルホニルカルバモイル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
【化３８２】
2014521595.tif 000403
中間体１８３Ａ：２−（４−クロロ−３−（ジブチルカルバモイル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−（８−（２−モルホリノエトキシ）ナフタレン−２−イルスルホニルカルバモイル）安息香酸エチル
【化３８３】
2014521595.tif 000404
実施例１の合成法に類似の製法にしたがって、４−（４−クロロ−３−（ジブチルカルバモイル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−（エトキシカルボニル）安息香酸（中間体９１Ｄ，９０ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）および８−（２−モルホリノエトキシ）ナフタレン−２−スルホンアミド（中間体２６，６５ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）を表題化合物に変換した（１０５ｍｇ，７０％）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ７８２．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４８６】
中間体１８３Ｂ：２−（４−クロロ−３−（ジブチルカルバモイル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−（８−（２−モルホリノエトキシ）ナフタレン−２−イルスルホニルカルバモイル）安息香酸
【化３８４】
2014521595.tif 000405
中間体９１Ｆの合成法に類似の製法にしたがって、２−（４−クロロ−３−（ジブチルカルバモイル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−（８−（２−モルホリノエトキシ）ナフタレン−２−イルスルホニルカルバモイル）安息香酸エチル（１０５ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）を表題化合物に変換した（９８ｍｇ，９７％）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ７５４．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４８７】
実施例１８３：
実施例９１の合成法に類似の製法にしたがって、２−（４−クロロ−３−（ジブチルカルバモイル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−（８−（２−モルホリノエトキシ）ナフタレン−２−イルスルホニルカルバモイル）安息香酸（１５ｍｇ，０．０２０ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−イル）メタノール（Ａｌｄｒｉｃｈ，１０ｍｇ，０．０６０ｍｍｏｌ）を表題化合物に変換した（１２ｍｇ，６７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，アミド回転異性体の２：１混合物）δ９．２６−９．１２（ｍ，１Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，０．５Ｈ），８．１５−７．９４（ｍ，３．５Ｈ），７．７５−７．５９（ｍ，３Ｈ），７．３１−７．０３（ｍ，４．５Ｈ），６．９１（ｓ，０．５Ｈ），５．２６（ｄ，Ｊ＝１７．８Ｈｚ，０．５Ｈ），４．７５−４．６１（ｍ，２Ｈ），４．５１（ｂｒ  ｓ，０．５Ｈ），４．３７−２．５１（ｍ，１９．５Ｈ），２．４４−２．３４（ｍ，０．５Ｈ），２．３３−２．２４（ｍ，３Ｈ），１．６３−０．０．６３（ｍ，１１Ｈ），０．７４（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），０．６４（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ８９９．３（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４８８】
実施例１８４
Ｎ，Ｎ−ジブチル−４−クロロ−１−（２−（（Ｓ）−３−（（ジメチルアミノ）メチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）−４−（８−（２−モルホリノエトキシ）ナフタレン−２−イルスルホニルカルバモイル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
【化３８５】
2014521595.tif 000406
中間体１８４Ａ：１−（２−（（Ｓ）−３−（アジドメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）−４−（８−（２−モルホリノエトキシ）ナフタレン−２−イルスルホニルカルバモイル）フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジブチル−４−クロロ−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
【化３８６】
2014521595.tif 000407
実施例９１の合成法に類似の製法にしたがって、２−（４−クロロ−３−（ジブチルカルバモイル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−（８−（２−モルホリノエトキシ）ナフタレン−２−イルスルホニルカルバモイル）安息香酸（中間体１８３Ｂ，５０ｍｇ，０．０６６ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−３−（アジドメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（中間体９２Ａ，３７ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）を表題化合物に変換した（４５ｍｇ，７３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，アミド回転異性体の２：１混合物）δ９．２３−９．１１（ｍ，１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，０．５Ｈ），８．１３−７．９３（ｍ，３．５Ｈ），７．７６−７．５８（ｍ，３Ｈ），７．３２−７．０６（ｍ，４．５Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，０．５Ｈ），５．２８（ｄ，Ｊ＝１８．３Ｈｚ，０．５Ｈ），４．９８（ｂｒ  ｓ，０．５Ｈ），４．７３−４．６２（ｍ，２Ｈ），４．５９−３．２１（ｍ，１５．５Ｈ），３．１８−２．６９（ｍ，３．５Ｈ），２．５８（ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，０．５Ｈ），２．４８−２．４０（ｍ，０．５Ｈ），２．３４−２．２１（ｍ，３Ｈ），１．５５−０．８２（ｍ，１１Ｈ），０．７８−０．７０（ｍ，２Ｈ），０．６９−０．５５（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ９２４．３（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４８９】
中間体１８４Ｂ：１−（２−（（Ｓ）−３−（アミノメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）−４−（８−（２−モルホリノエトキシ）ナフタレン−２−イルスルホニルカルバモイル）フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジブチル−４−クロロ−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
【化３８７】
2014521595.tif 000408
（Ｓ）−１−（２−（３−（アジドメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）−４−（８−（２−モルホリノエトキシ）ナフタレン−２−イルスルホニルカルバモイル）フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジブチル−４−クロロ−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（４５ｍｇ，０．０４９ｍｍｏｌ）およびＰＰｈ３（３８ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４．０ｍＬ）および水（０．４ｍＬ）中溶液に、１Ｎ水性ＮａＯＨ溶液（０．２ｍＬ，０．２０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を５０℃で３時間加熱し、次いで、１Ｎ水性ＨＣｌ溶液で酸性化した（ｐＨ＝１）。溶媒を真空で除去し、残渣をプレパラティブＨＰＬＣで精製し、白色の固形物として表題化合物を得た（３３ｍｇ，７２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，アミド回転異性体の混合物）δ９．１６（ｓ，１Ｈ），８．２９−７．８８（ｍ，４Ｈ），７．８３−７．５８（ｍ，３Ｈ），７．４０−７．０８（ｍ，４Ｈ），６．９９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），５．０４（ｂｒ  ｓ，０．５Ｈ），４．７６−４．４１（ｍ，４Ｈ），４．２７−２．６６（ｍ，１８．５Ｈ），２．４２−２．２０（ｍ，３Ｈ），１．６４−０．７２（ｍ，１３Ｈ），０．６０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ８９８．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４９０】
実施例１８４：
（Ｓ）−１−（２−（３−（アミノメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）−４−（８−（２−モルホリノエトキシ）ナフタレン−２−イルスルホニルカルバモイル）フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジブチル−４−クロロ−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、ＴＦＡ（２０ｍｇ，０．０２２ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（２．０ｍＬ）中溶液に、Ｅｔ３Ｎ（２０μＬ，０．１４ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１０分間撹拌した後、３７％ホルマリン（１００μＬ，０．０２２ｍｍｏｌ）およびＡｃＯＨ（１００μＬ，０．０２２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、Ｎａ（ＣＮ）ＢＨ３（５０ｍｇ，０．８０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を真空で除去し、残渣をプレパラティブＨＰＬＣで精製し、白色の固形物として表題化合物を得た（１１ｍｇ，５１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，アミド回転異性体の１：１混合物）δ９．１７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．２３（ｂｒ  ｓ，０．５Ｈ），８．１６−７．８８（ｍ，３．５Ｈ），７．８３−７．５９（ｍ，３Ｈ），７．４０−７．１１（ｍ，４Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），５．２６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．７０（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），４．６３−４．３７（ｍ，２Ｈ），４．２２−２．５９（ｍ，２４Ｈ），２．４１−２．１７（ｍ，３Ｈ），１．６０−０．８５（ｍ，１１Ｈ），０．７７（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１．５Ｈ），０．６６−０．４９（ｍ，１．５Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ９２６．５（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４９１】
実施例１８５
Ｎ，Ｎ−ジブチル−４−クロロ−５−メチル−１−（４−（８−（２−モルホリノエトキシ）ナフタレン−２−イルスルホニルカルバモイル）−２−（（Ｓ）−３−（モルホリノメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
【化３８８】
2014521595.tif 000409
実施例９１の合成法に類似の製法にしたがって、２−（４−クロロ−３−（ジブチルカルバモイル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−（８−（２−モルホリノエトキシ）ナフタレン−２−イルスルホニルカルバモイル）安息香酸（中間体１８３Ｂ，１５ｍｇ，０．０２０ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−４−（（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−イル）メチル）モルホリン（中間体１０９，１８ｍｇ，０．０８０ｍｍｏｌ）を表題化合物に変換した（１４ｍｇ，６２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，アミド回転異性体の混合物）δ９．１９−９．０４（ｍ，１Ｈ），８．２６−７．９３（ｍ，４Ｈ），７．７９−７．５３（ｍ，３Ｈ），７．３６−７．０９（ｍ，４Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），５．３７−５．１６（ｍ，１Ｈ），４．７５−４．４１（ｍ，３．５Ｈ），４．２２−２．５２（ｍ，２７．５Ｈ），２．３７−２．１６（ｍ，３Ｈ），１．７５−０．４８（ｍ，１４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ９６８．３（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４９２】
実施例１８６
Ｎ−ブチル−４−クロロ−Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）−５−メチル−１−（４−（８−（２−モルホリノエトキシ）ナフタレン−２−イルスルホニルカルバモイル）−２−（（Ｓ）−３−（モルホリノメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
【化３８９】
2014521595.tif 000410
中間体１８６Ａ：２−（３−（ブチル（３，４−ジクロロベンジル）カルバモイル）−４−クロロ−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−（８−（２−モルホリノエトキシ）ナフタレン−２−イルスルホニルカルバモイル）安息香酸エチル
【化３９０】
2014521595.tif 000411
実施例１の合成法に類似の製法にしたがって、４−（３−（ブチル（３，４−ジクロロベンジル）カルバモイル）−４−クロロ−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）安息香酸（中間体１７９Ｄ，３０ｍｇ，０．０４６ｍｍｏｌ）および８−（２−モルホリノエトキシ）ナフタレン−２−スルホンアミド（中間体２７，１０ｍｇ，０．０３０ｍｍｏｌ）を表題化合物に変換した（２２ｍｇ，８４％）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ８８６．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４９３】
中間体１８６Ｂ：２−（３−（ブチル（３，４−ジクロロベンジル）カルバモイル）−４−クロロ−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−（８−（２−モルホリノエトキシ）ナフタレン−２−イルスルホニルカルバモイル）安息香酸
【化３９１】
2014521595.tif 000412
中間体９１Ｆの合成法に類似の製法にしたがって、２−（３−（ブチル（３，４−ジクロロベンジル）カルバモイル）−４−クロロ−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−（８−（２−モルホリノエトキシ）ナフタレン−２−イルスルホニルカルバモイル）安息香酸エチル（７５ｍｇ，０．０８５ｍｍｏｌ）を表題化合物に変換した（５６ｍｇ，７７％）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ８５８．５（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４９４】
実施例１８６：
実施例９１の合成法に類似の製法にしたがって、２−（３−（ブチル（３，４−ジクロロベンジル）カルバモイル）−４−クロロ−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−（８−（２−モルホリノエトキシ）ナフタレン−２−イルスルホニルカルバモイル）安息香酸（１２ｍｇ，０．０１４ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−４−（（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−イル）メチル）モルホリン（中間体１０９，１３ｍｇ，０．０５６ｍｍｏｌ）を表題化合物に変換した（１４ｍｇ，８９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，アミド回転異性体の混合物）δ９．２４−９．０７（ｍ，１Ｈ），８．２７−７．８９（ｍ，４Ｈ），７．８６−７．５７（ｍ，３Ｈ），７．５４−６．８１（ｍ，８Ｈ），５．２４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），５．０５−２．５４（ｍ，２８Ｈ），２．４１−２．０５（ｍ，４Ｈ），１．６３−０．６８（ｍ，６Ｈ），０．６５−０．４９（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ１０７０．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４９５】
実施例１８７
Ｎ−ブチル−４−クロロ−Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）−１−（２−（（Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）−４−（８−（２−モルホリノエトキシ）ナフタレン−２−イルスルホニルカルバモイル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
【化３９２】
2014521595.tif 000413
実施例９１の合成法に類似の製法にしたがって、２−（３−（ブチル（３，４−ジクロロベンジル）カルバモイル）−４−クロロ−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−（８−（２−モルホリノエトキシ）ナフタレン−２−イルスルホニルカルバモイル）安息香酸（中間体１８６Ｂ，１２ｍｇ，０．０１４ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−イル）メタノール（Ａｌｄｒｉｃｈ，９ｍｇ，０．０５６ｍｍｏｌ）を表題化合物に変換した（１０ｍｇ，７０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，アミド回転異性体の混合物）δ９．２３−９．０９（ｍ，１Ｈ），８．２４（ｄｄ，Ｊ＝１．７，８．０Ｈｚ，０．５Ｈ），８．１０−７．９４（ｍ，３．５Ｈ），７．７６−７．５９（ｍ，３Ｈ），７．５３−７．２９（ｍ，１．５Ｈ），７．２７−６．８０（ｍ，６Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，０．５Ｈ），５．２７−５．０４（ｍ，１Ｈ），４．７５−４．５９（ｍ，３Ｈ），４．５４−２．４４（ｍ，１８Ｈ），２．３９−２．２６（ｍ，３Ｈ），２．２５−２．０６（ｍ，１Ｈ），１．６５−０．８１（ｍ，５．５Ｈ），０．７５−０．６５（ｍ，１Ｈ），０．６１−０．５１（ｍ，０．５Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ１００５．３（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４９６】
実施例１８８
１−（２−（（Ｓ）−３−（アミノメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）−４−（８−（２−モルホリノエトキシ）ナフタレン−２−イルスルホニルカルバモイル）フェニル）−Ｎ−ブチル−４−クロロ−Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
【化３９３】
2014521595.tif 000414
中間体１８８Ａ：１−（２−（（Ｓ）−３−（アジドメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）−４−（８−（２−モルホリノエトキシ）ナフタレン−２−イルスルホニルカルバモイル）フェニル）−Ｎ−ブチル−４−クロロ−Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
【化３９４】
2014521595.tif 000415
実施例９１の合成法に類似の製法にしたがって、２−（３−（ブチル（３，４−ジクロロベンジル）カルバモイル）−４−クロロ−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−（８−（２−モルホリノエトキシ）ナフタレン−２−イルスルホニルカルバモイル）安息香酸（中間体１８６Ｂ，１７ｍｇ，０．０２０ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−３−（アジドメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（中間体９２Ａ，１５ｍｇ，０．０７９ｍｍｏｌ）を表題化合物に変換した（１６ｍｇ，７９％）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ１０２８．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４９７】
実施例１８８：
実施例１８２の合成法に類似の製法にしたがって、（Ｓ）−１−（２−（３−（アジドメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）−４−（８−（２−モルホリノエトキシ）ナフタレン−２−イルスルホニルカルバモイル）フェニル）−Ｎ−ブチル−４−クロロ−Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（１６ｍｇ，０．０１６ｍｍｏｌ）を表題化合物に変換した（７ｍｇ，４３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，アミド回転異性体の混合物）δ９．１４（ｓ，１Ｈ），８．３６−７．８８（ｍ，４Ｈ），７．８３−６．７６（ｍ，１１Ｈ），５．１６−２．６２（ｍ，２３Ｈ），２．４６−２．１５（ｍ，３Ｈ），１．６１−０．８２（ｍ，５．５Ｈ），０．８０−０．６５（ｍ，１Ｈ），０．５６（ｂｒ  ｓ，０．５Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ１００２．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４９８】
実施例１８９
Ｎ，Ｎ−ジブチル−４−クロロ−１−（４−（１−（３，４−ジクロロベンジル）インドリン−５−イルスルホニルカルバモイル）−２−（（Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
【化３９５】
2014521595.tif 000416
中間体１８９Ａ：２−（４−クロロ−３−（ジブチルカルバモイル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−（１−（３，４−ジクロロベンジル）インドリン−５−イルスルホニルカルバモイル）安息香酸エチル
【化３９６】
2014521595.tif 000417
実施例１の合成法に類似の製法にしたがって、４−（４−クロロ−３−（ジブチルカルバモイル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−（エトキシカルボニル）安息香酸（中間体９１Ｄ，７２７ｍｇ，１．５７ｍｍｏｌ）および１−（３，４−ジクロロベンジル）インドリン−５−スルホンアミド（中間体５９，４００ｍｇ，１．１２ｍｍｏｌ）を表題化合物に変換した（３６０ｍｇ，４０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ８．４４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝１．５４Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５０−７．４８（ｍ，２Ｈ），７．２７（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４３（ｓ，２Ｈ），４．２０（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．５９−３．４８（ｍ，４Ｈ），３．４９−３．４１（ｍ，２Ｈ），３．１４−３．１０（ｍ，２Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），１．６６−１．５４（ｍ，４Ｈ），１．４４−１．３６（ｍ，２Ｈ），１．２６−１．１８（ｍ，５Ｈ），０．９８（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ），０．８３（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ８０４．３（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４９９】
中間体１８９Ｂ：２−（４−クロロ−３−（ジブチルカルバモイル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−（１−（３，４−ジクロロベンジル）インドリン−５−イルスルホニルカルバモイル）安息香酸
【化３９７】
2014521595.tif 000418
中間体９１Ｆの合成法に類似の製法にしたがって、２−（４−クロロ−３−（ジブチルカルバモイル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−（１−（３，４−ジクロロベンジル）インドリン−５−イルスルホニルカルバモイル）安息香酸エチル（３５５ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）を表題化合物に変換した（２９０ｍｇ，８５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６９−７．５７（ｍ，５Ｈ），７．３２−７．３０（ｍ，１Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４５（ｓ，２Ｈ），３．５３（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），３．４０−３．２８（ｍ，４Ｈ），３．０５（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ），１．５６−１．４１（ｍ，４Ｈ），  １．３３−１．２７（ｍ，２Ｈ），１．１５−１．０８（ｍ，２Ｈ），０．９１（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），０．７４（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ７７６．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０５００】
実施例１８９：
実施例９１の合成法に類似の製法にしたがって、２−（４−クロロ−３−（ジブチルカルバモイル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−（１−（３，４−ジクロロベンジル）インドリン−５−イルスルホニルカルバモイル）安息香酸（６０ｍｇ，０．０７７ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−イル）メタノール（Ａｌｄｒｉｃｈ，３８ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）を表題化合物に変換した（５６ｍｇ，７２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，アミド回転異性体の２：１混合物）δ８．２３（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，０．５Ｈ），８．０８−８．０４（ｍ，１Ｈ），７．７２−７．５８（ｍ，５．５Ｈ），７．３２（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１９−７．０６（ｍ，４．５Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，０．５Ｈ），５．０８（ｄ，Ｊ＝１８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．４５（ｓ，２Ｈ），４．４０−４．１９（ｍ，１Ｈ），３．９５−３．９０（ｍ，１Ｈ），３．５４（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），３．４１−３．１６（ｍ，３Ｈ），３．０７−２．８８（ｍ，４Ｈ），２．７６−２．５４（ｍ，１Ｈ），２．３５−２．２２（ｍ，２Ｈ），２．２１（ｓ，２Ｈ），２．１８（ｓ，１Ｈ），１．２５−０．９０（ｍ，５Ｈ），０．９３−０．７９（ｍ，６Ｈ），０．６６−０．５８（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ９２１．３（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０５０１】
実施例１９０
Ｎ，Ｎ−ジブチル−４−クロロ−１−（４−（１−エチルインドリン−５−イルスルホニルカルバモイル）−２−（（Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）フェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
【化３９８】
2014521595.tif 000419
中間体１９０Ａ：２−（４−クロロ−３−（ジブチルカルバモイル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−（１−エチルインドリン−５−イルスルホニルカルバモイル）安息香酸エチル
【化３９９】
2014521595.tif 000420
実施例１の合成法に類似の製法にしたがって、４−（４−クロロ−３−（ジブチルカルバモイル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−（エトキシカルボニル）安息香酸（中間体９１Ｄ，４００ｍｇ，０．６９ｍｍｏｌ）および１−エチルインドリン−５−スルホンアミド（中間体５３，１７２ｍｇ，０．７６ｍｍｏｌ）を、プレパラティブＨＰＬＣで精製した後に、表題化合物に変換した（１８０ｍｇ，２７％）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ６７２．３（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０５０２】
中間体１９０Ｂ：２−（４−クロロ−３−（ジブチルカルバモイル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−（１−エチルインドリン−５−イルスルホニルカルバモイル）安息香酸
【化４００】
2014521595.tif 000421
中間体９１Ｆの合成法に類似の製法にしたがって、２−（４−クロロ−３−（ジブチルカルバモイル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−（１−エチルインドリン−５−イルスルホニルカルバモイル）安息香酸エチル（１８０ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）を、プレパラティブＨＰＬＣで精製した後に、表題化合物に変換した（５８ｍｇ，３２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．４１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６９−７．６４（ｍ，２Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），３．５４（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），３．２８−３．２４（ｍ，６Ｈ），３．００（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），１．５７−１．４１（ｍ，４Ｈ），１．３３−１．２６（ｍ，２Ｈ），１．１４−１．０８（ｍ，５Ｈ），０．９１（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ），０．７５（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ６４４．３（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０５０３】
実施例１９０：
実施例９１の合成法に類似の製法にしたがって、２−（４−クロロ−３−（ジブチルカルバモイル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−（１−エチルインドリン−５−イルスルホニルカルバモイル）安息香酸（５８ｍｇ，０．０９０ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−イル）メタノール（Ａｌｄｒｉｃｈ，２４ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）を表題化合物に変換した（７０ｍｇ，９４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，アミド回転異性体の２：１混合物）δ８．２４（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，０．５Ｈ），８．０７−８．０１（ｍ，１．５Ｈ），７．７７（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６６−７．６２（ｍ，２Ｈ），７．２５−７．１０（ｍ，３．５Ｈ），６．９５−６．９３（ｍ，０．５Ｈ），６．４８−６．４６（ｍ，１Ｈ），５．３０−５．２５（ｍ，１Ｈ），４．５４−４．１０（ｍ，２Ｈ），３．６２−３．５６（ｍ，４Ｈ），３．４５−３．４１（ｍ，３Ｈ），３．１４−３．０１（ｍ，６Ｈ），２．６１−２．４０（ｍ，２Ｈ），２．３２（ｓ，２Ｈ），２．２９（ｓ，１Ｈ），１．４６−１．２２（ｍ，４Ｈ），１．２０−１．１６（ｍ，４Ｈ），１．０７−０．９０（ｍ，５Ｈ），０．７７−０．６６（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ７８９．４（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０５０４】
実施例１９１
４−（４−クロロ−３−（ジブチルアミノ）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（ナフタレン−２−イルスルホニル）−３−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）ベンズアミド
【化４０１】
2014521595.tif 000422
中間体１９１Ａ：Ｎ，Ｎ−ジブチル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン
【化４０２】
2014521595.tif 000423
実施例１０６の合成法に類似の製法にしたがって、５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（Ａｌｄｒｉｃｈ，４８６ｍｇ，５．００ｍｍｏｌ）およびブチルアルデヒド（５４１ｍｇ，７．５０ｍｍｏｌ）を表題化合物に変換した（５５５ｍｇ，５３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ５．３４（ｓ，１Ｈ），３．１７（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，４Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），１．５５（ｔｄ，Ｊ＝１５．１，７．５Ｈｚ，４Ｈ），１．３４（ｑｄ，Ｊ＝１５．０，７．３Ｈｚ，４Ｈ），０．９４（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ２１０．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０５０５】
中間体１９１Ｂ：Ｎ，Ｎ−ジブチル−４−クロロ−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン
【化４０３】
2014521595.tif 000424
中間体１Ａの合成法に類似の製法にしたがって、Ｎ，Ｎ−ジブチル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（４１９ｍｇ，２．００ｍｍｏｌ）を表題化合物に変換した（２９７ｍｇ，６１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ３．２６−３．１７（ｍ，４Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），１．５７−１．４４（ｍ，４Ｈ），１．３２（ｑｄ，Ｊ＝１５．０，７．３Ｈｚ，４Ｈ），０．９１（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ２４３．９（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０５０６】
中間体１９１Ｃ：４−（４−クロロ−３−（ジブチルアミノ）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）安息香酸エチル
【化４０４】
2014521595.tif 000425
中間体１Ｅの合成法に類似の製法にしたがって、Ｎ，Ｎ−ジブチル−４−クロロ−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（１６０ｍｇ，０．６６ｍｍｏｌ）および４−フルオロ−３−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）安息香酸エチル（中間体１Ｄ，２５８ｍｇ，０．７９ｍｍｏｌ）を表題化合物に変換した（９８ｍｇ，２７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，アミド回転異性体の２：１混合物）δ８．１９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．３３Ｈｚ，１Ｈ），７．０８−７．３０（ｍ，３．５Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，０．５Ｈ），４．９５（ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ．，０．５Ｈ），４．６８（ｄ，Ｊ＝１７．１０Ｈｚ，０．５Ｈ），４．３１−４．５３（ｍ，２．５Ｈ），４．１２（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，０．５Ｈ），３．５１−３．７６（ｍ，１．５Ｈ），３．０３−３．３６（ｍ，４．５Ｈ），２．７５−３．０３（ｍ，２Ｈ），２．５８（ｓ，２Ｈ），２．４７（ｓ，１Ｈ），１．３３−１．５１（ｍ，７Ｈ），１．１３−１．３０（ｍ，４Ｈ），０．７７−０．９６（ｍ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ５５１．４（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０５０７】
実施例１９１：
実施例１６３の合成法に類似の製法にしたがって、４−（４−クロロ−３−（ジブチルアミノ）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）安息香酸エチル（１０ｍｇ，０．０１８ｍｍｏｌ）を表題化合物に変換した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，アミド回転異性体の１：１混合物）δ８．７２（ｓ，１Ｈ），８．１０−８．０５（ｍ，３Ｈ），８．０２−７．９８（ｍ，２Ｈ），７．９１−７．８９（ｍ，１Ｈ），７．７３−７．６４（ｍ，２Ｈ），７．５６−７．５１（ｍ，１Ｈ），７．２２−７．０７（ｍ，３．５Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，０．５Ｈ），４．８２−４．６６（ｍ，１Ｈ），４．４６−４．３２（ｍ，１Ｈ），３．９０−３．８４（ｍ，０．５Ｈ），３．７８−３．７２（ｍ，０．５Ｈ），３．５１−３．４５（ｍ，１Ｈ），３．１０−２．９８（ｍ，４Ｈ），２．８８（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），２．７６−２．７１（ｍ，１Ｈ），２．２７（ｓ，１．５Ｈ），２．２０（ｓ，１．５Ｈ），１．３９−１．２５（ｍ，４Ｈ），１．２２−１．１１（ｍ，４Ｈ），０．８４（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），０．８１（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ７１２．５（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０５０８】
実施例１９２
４−（４−クロロ−３−（ジプロピルアミノ）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−（（Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）−Ｎ−（ナフタレン−２−イルスルホニル）ベンズアミド
【化４０５】
2014521595.tif 000426
中間体１９２Ａ：５−メチル−Ｎ，Ｎ−ジプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン
【化４０６】
2014521595.tif 000427
実施例１０６の合成法に類似の製法にしたがって、５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（Ａｌｄｒｉｃｈ，４８６ｍｇ，５．００ｍｍｏｌ）およびプロピオンアルデヒド（４３６ｍｇ，７．５０ｍｍｏｌ）を表題化合物に変換した（４００ｍｇ，４４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ５．３４（ｓ，１Ｈ），３．２０−３．１１（ｍ，４Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），１．６０（ｓｘｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，４Ｈ），０．９１（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ１８２．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０５０９】
中間体１９２Ｂ：４−クロロ−５−メチル−Ｎ，Ｎ−ジプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン
【化４０７】
2014521595.tif 000428
中間体１Ａの合成法に類似の製法にしたがって、５−メチル−Ｎ，Ｎ−ジプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（４００ｍｇ，２．２１ｍｍｏｌ）を表題化合物に変換した（２９０ｍｇ，６１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ３．２０−３．１６（ｍ，４Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），１．５５（ｓｘｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，４Ｈ），０．８８（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ２１６．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０５１０】
中間体１９２Ｃ：１−ベンジル  ３−エチル  ４−（４−クロロ−３−（ジプロピルアミノ）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）イソフタレート
【化４０８】
2014521595.tif 000429
中間体１Ｅの合成法に類似の製法にしたがって、４−クロロ−５−メチル−Ｎ，Ｎ−ジプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（２９０ｍｇ，１．３４ｍｍｏｌ）および１−ベンジル  ３−エチル  ４−フルオロイソフタレート（中間体９１Ｂ，４４７ｍｇ，１．４８ｍｍｏｌ）を表題化合物に変換した（３１５ｍｇ，４７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．５５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２７（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５４−７．３２（ｍ，６Ｈ），５．４３（ｓ，２Ｈ），４．２０（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．３２−３．１７（ｍ，４Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），１．６９−１．５４（ｍ，６Ｈ），１．２１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），０．９２（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４９８．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０５１１】
中間体１９２Ｄ：４−（４−クロロ−３−（ジプロピルアミノ）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−（エトキシカルボニル）安息香酸
【化４０９】
2014521595.tif 000430
中間体９１Ｄの合成法に類似の製法にしたがって、１−ベンジル  ３−エチル  ４−（４−クロロ−３−（ジプロピルアミノ）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）イソフタレート（３１５ｍｇ，０．６３ｍｍｏｌ）を表題化合物に変換し、それを精製することなく後の工程にて用いた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１０．０６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．５７（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．２４（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），３．５０−３．３３（ｍ，４Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ），１．７４−１．５３（ｍ，４Ｈ），１．２８（ｓ，３Ｈ），０．９４（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４０８．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０５１２】
中間体１９２Ｅ：２−（４−クロロ−３−（ジプロピルアミノ）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−（ナフタレン−２−イルスルホニルカルバモイル）安息香酸エチル
【化４１０】
2014521595.tif 000431
実施例１の合成法に類似の製法にしたがって、４−（４−クロロ−３−（ジプロピルアミノ）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−（エトキシカルボニル）安息香酸（７０ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）およびナフタレン−２−スルホンアミド（５３ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）を表題化合物に変換した（５０ｍｇ，４９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．７６（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２１−７．９６（ｍ，４Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７６−７．５８（ｍ，２Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．２０（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．６５−３．４６（ｍ，４Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），１．７４−１．５６（ｍ，４Ｈ），１．２５（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），０．９３（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ５９７．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０５１３】
実施例１９２：
中間体９１Ｆの合成法に類似の製法にしたがって、２−（４−クロロ−３−（ジプロピルアミノ）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−（ナフタレン−２−イルスルホニルカルバモイル）安息香酸エチル（５０ｍｇ，０．０８４ｍｍｏｌ）は粗油状物を生成し、それを精製することなく後の工程に用いた。
【０５１４】
上記からの粗油状物を実施例９１の合成法に類似に製法に供して、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，アミド回転異性体の１：１混合物）δ８．８４−８．６６（ｍ，１Ｈ），８．１８（ｂｒ  ｓ，０．５Ｈ），８．１２−７．７８（ｍ，５．５Ｈ），７．７２−７．５２（ｍ，２Ｈ），７．３８−６．９５（ｍ，４．５Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，０．５Ｈ），５．３７−４．９６（ｍ，１Ｈ），４．５９−４．２１（ｍ，１．５Ｈ），４．０８（ｂｒ  ｓ，０．５Ｈ），３．８４−２．５５（ｍ，７．５Ｈ），２．３９（ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ，０．５Ｈ），２．２４−２．０２（ｍ，３Ｈ），１．６５−１．１９（ｍ，４Ｈ），０．９４−０．５５（ｍ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ７１４．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０５１５】
実施例１９３
４−（４−クロロ−３−（ジプロピルアミノ）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（８−クロロナフタレン−２−イルスルホニル）−３−（（Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）ベンズアミド
【化４１１】
2014521595.tif 000432
中間体１９３Ａ：２−（４−クロロ−３−（ジプロピルアミノ）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−（８−クロロナフタレン−２−イルスルホニルカルバモイル）安息香酸エチル
【化４１２】
2014521595.tif 000433
実施例１の合成法に類似の製法にしたがって、４−（４−クロロ−３−（ジプロピルアミノ）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−（エトキシカルボニル）安息香酸（７０ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）および８−クロロナフタレン−２−スルホンアミド（中間体５，５０ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）を表題化合物に変換した（７８ｍｇ，７２％）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ６３１．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０５１６】
中間体１９３Ｂ：２−（４−クロロ−３−（ジプロピルアミノ）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−（８−クロロナフタレン−２−イルスルホニルカルバモイル）安息香酸
【化４１３】
2014521595.tif 000434
中間体９１Ｆの合成法に類似の製法にしたがって、２−（４−クロロ−３−（ジプロピルアミノ）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−（８−クロロナフタレン−２−イルスルホニルカルバモイル）安息香酸エチル（７６ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）を表題化合物に変換し、それを精製することなく後の工程にて用いた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ９．１４（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．６７（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｔｄ，Ｊ＝８．５，２．２Ｈｚ，２Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄｄ，Ｊ＝７．４，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６２−７．５４（ｍ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．５９−３．４１（ｍ，６Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ），１．７３−１．５０（ｍ，４Ｈ），０．９１（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ６０３．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０５１７】
実施例１９３：
実施例９１の合成法に類似の製法にしたがって、２−（４−クロロ−３−（ジプロピルアミノ）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−（８−クロロナフタレン−２−イルスルホニルカルバモイル）安息香酸（２５ｍｇ，０．０４１ｍｍｏｌ）を表題化合物に変換した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，アミド回転異性体の１：１混合物）δ９．０１（ｓ，１Ｈ），８．１５−８．０５（ｍ，３Ｈ），８．０１−７．９４（ｍ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６６−７．６３（ｍ，１Ｈ），７．５４−７．５０（ｍ，１Ｈ），７．３５−７．２８（ｍ，１Ｈ），７．１９−７．０６（ｍ，３Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，０．５Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，０．５Ｈ），５．１７−５．１２（ｍ，１Ｈ），４．８７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．４４−４．３３（ｍ，１Ｈ），４．２８−４．２４（ｍ，１Ｈ），４．１７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．９２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．６１−３．４４（ｍ，１Ｈ），３．２５−３．０９（ｍ，１Ｈ），３．０１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），２．９４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），２．８３−２．７４（ｍ，１．５Ｈ），２．５２−２．４８（ｍ，０．５Ｈ），２．１８−２．１２（ｍ，３Ｈ），１．５５−１．４３（ｍ，１Ｈ），１．３１−１．１５（ｍ，３Ｈ），０．８７−０．７６（ｍ，３Ｈ），０．６８−０．６３（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ７４８．５（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０５１８】
実施例１９４
３−（（Ｓ）−３−（アミノメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）−４−（４−クロロ−３−（ジプロピルアミノ）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（８−クロロナフタレン−２−イルスルホニル）ベンズアミド
【化４１４】
2014521595.tif 000435
中間体１９４Ａ：３−（（Ｓ）−３−（アジドメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）−４−（４−クロロ−３−（ジプロピルアミノ）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（８−クロロナフタレン−２−イルスルホニル）ベンズアミド
【化４１５】
2014521595.tif 000436
実施例９１の合成法に類似の製法にしたがって、２−（４−クロロ−３−（ジプロピルアミノ）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−（８−クロロナフタレン−２−イルスルホニルカルバモイル）安息香酸（中間体１９３Ｂ，５０ｍｇ，０．０８３ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−３−（アジドメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（中間体９２Ａ，１７ｍｇ，０．０９１ｍｍｏｌ）を表題化合物に変換した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，アミド回転異性体の２：１混合物）δ９．１５（ｓ，１Ｈ），８．２７−８．１３（ｍ，１．５Ｈ），８．０７−７．８０（ｍ，２Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１．５Ｈ），７．６１−７．５１（ｍ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２８−７．１１（ｍ，３．５Ｈ），７．０８−６．９８（ｍ，１Ｈ），６．９４−６．８２（ｍ，０．５Ｈ），５．３４（ｄ，Ｊ＝１８．５Ｈｚ，１Ｈ），４．３８−３．９３（ｍ，３Ｈ），３．４８−３．３６（ｍ，２Ｈ），３．３２−２．７２（ｍ，５Ｈ），２．２４（ｓ，１Ｈ），２．１６（ｓ，２Ｈ），１．６０−１．１２（ｍ，４Ｈ），０．９４−０．６２（ｍ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ７７３．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０５１９】
実施例１９４：
中間体１８４Ｂの合成法に類似の製法にしたがって、（Ｓ）−３−（３−（アジドメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）−４−（４−クロロ−３−（ジプロピルアミノ）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（８−クロロナフタレン−２−イルスルホニル）ベンズアミド（４０ｍｇ，０．０５２ｍｍｏｌ）を表題化合物に変換した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，アミド回転異性体の１：１混合物）δ９．１５（ｓ，１Ｈ），８．２３−８．１７（ｍ，３Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２３−７．１２（ｍ，３．５Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，０．５Ｈ），６．８７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），５．３６−５．３１（ｍ，１Ｈ），４．９５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．４７−４．４３（ｍ，０．５Ｈ），４．３２−４．１８（ｍ，１．５Ｈ），４．０４−３．９９（ｍ，０．５Ｈ），３．７２−３．６９（ｍ，０．５Ｈ），３．４５−３．４０（ｍ，１Ｈ），３．２９−３．２２（ｍ，２Ｈ），３．０８（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），２．９４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），２．５０−２．４６（ｍ，１Ｈ），２．１９（ｓ，１．５Ｈ），２．１７（ｓ，１．５Ｈ），１．５７−１．４３（ｍ，２Ｈ），１．３５−１．２２（ｍ，２Ｈ），０．９０−０．８１（ｍ，３Ｈ），０．７４−０．６７（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ７４７．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０５２０】
実施例１９５
４−（４−クロロ−３−（ジプロピルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（８−クロロナフタレン−２−イルスルホニル）−３−（（Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）ベンズアミド
【化４１６】
2014521595.tif 000437
中間体１９５Ａ：１−ベンジル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン
【化４１７】
2014521595.tif 000438
（Ｅ）−４−アミノ−４−エトキシ−１，１，１−トリフルオロブタ−３−エン−２−オン（Ｍａｒｔｉｎｓ，Ｍ．Ａ．Ｐ．ｅｔ  ａｌ．，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，９：１４８５−１４９３（２００６））（１．８４ｇ，１０．１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５０．０ｍＬ）中溶液に、Ｅｔ３Ｎ（３．０ｍＬ，２１．２ｍｍｏｌ）を加え、続けてベンジルヒドラジン、２ＨＣｌ（１．９７ｇ，１０．１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を７０℃で終夜撹拌し、次いで、真空で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃに再溶解し、飽和水性ＮＨ４Ｃｌ溶液で洗浄した（２ｘ）。水層をＥｔＯＡｃで抽出し（３ｘ）、有機抽出物を合わせて、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。粗油状物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（０％〜４０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンのグラジエント）で精製し、１Ｈ  ＮＭＲによる回転異性体の４：１混合物として表題化合物を得た（１．２５ｇ，５１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，主回転異性体）δ７．４１−７．２９（ｍ，３Ｈ），７．２２−７．１４（ｍ，２Ｈ），５．８３（ｓ，１Ｈ），５．２６（ｓ，２Ｈ），３．４７（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ２４２．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０５２１】
中間体１９５Ｂ：１−ベンジル−Ｎ，Ｎ−ジプロピル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン
【化４１８】
2014521595.tif 000439
プロピオン酸（１２．４ｍＬ，１６６．０ｍｍｏｌ）のＰｈＭｅ（１５．０ｍＬ）中０℃溶液に、ＮａＢＨ４（１．９６ｇ，５１．８ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、発泡をコントロールした。Ｈ２の発生が終わるまで、混合物を０℃で撹拌した。次に、ＰｈＭｅ（１０．０ｍＬ）中１−ベンジル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（６２５ｍｇ，２．５９ｍｍｏｌ）をシリンジで滴下した。得られた反応混合物を１１０℃で終夜加熱した。さらなるプロピオン酸（５．０ｍＬ，６６．９ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ４（１．００ｇ，２５．９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１１０℃で終夜撹拌した。次いで、反応混合物を、ＥｔＯＡｃおよび０．５Ｎ水性ＮａＯＨ溶液（１：１）に注いだ。層を分離し、有機層を０．５Ｎ水性ＮａＯＨ溶液で洗浄した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し（３ｘ）、有機抽出物を合わせて、飽和水性ＮａＣｌ溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。濾過し、真空で濃縮し、粗残渣を得、それをフラッシュカラムクロマトグラフィー（０％〜２０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンのグラジエント）で精製し、１Ｈ  ＮＭＲによる回転異性体の４：１混合物として表題化合物を得た（５９７ｍｇ，６４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，主回転異性体）δ７．４１−７．２５（ｍ，３Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），６．２２（ｓ，１Ｈ），５．３４（ｓ，２Ｈ），２．８２−２．７２（ｍ，４Ｈ），１．４８−１．３３（ｍ，４Ｈ），０．７８（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３２６．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０５２２】
中間体１９５Ｃ：Ｎ，Ｎ−ジプロピル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン
【化４１９】
2014521595.tif 000440
ＥｔＯＨ（９．２ｍＬ）中１−ベンジル−Ｎ，Ｎ−ジプロピル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（５９７ｍｇ，１．８３ｍｍｏｌ）を含有する１ドラムの圧力バイアルに、１０％Ｐｄ／Ｃ（５８５ｍｇ，５．５０ｍｍｏｌ）を加え、続けてギ酸（３．９ｍＬ，１０１．０ｍｍｏｌ）を滴下した。該バイアルに蓋をし、得られた黒色の反応混合物を７８℃で１時間加熱した。反応混合物を、ＣＥＬＩＴＥ（登録商標）パッドに通して濾過し、真空で濃縮し、白色の固形物として表題化合物を得た（４０１ｍｇ，９３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ５．５８（ｓ，１Ｈ），３．１８−３．１１（ｍ，４Ｈ），１．６９−１．５０（ｍ，４Ｈ），０．９４（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ２３６．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０５２３】
中間体１９５Ｄ：４−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジプロピル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン
【化４２０】
2014521595.tif 000441
ＤＭＦ（５．３ｍＬ）中Ｎ，Ｎ−ジプロピル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（２５０ｍｇ，１．０６ｍｍｏｌ）に、ＮＣＳ（１４２ｍｇ，１．０６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を１００℃で１時間撹拌し、次いで、飽和水性ＮＨ４Ｃｌ溶液およびＥｔＯＡｃ（１：１）に注いだ。有機層を飽和水性ＮＨ４Ｃｌ溶液で洗浄し（３ｘ）、合わせた水層をＥｔＯＡｃで抽出した（３ｘ）。有機抽出物を合わせて、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空で濃縮し、表題化合物を得た（２８７ｍｇ，１００％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ３．２３−３．１４（ｍ，４Ｈ），１．５９−１．４４（ｍ，４Ｈ），０．８８（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ２７０．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０５２４】
中間体１９５Ｅ：１−ベンジル  ３−エチル  ４−（４−クロロ−３−（ジプロピルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）イソフタレート
【化４２１】
2014521595.tif 000442
中間体１Ｅの合成法に類似の製法にしたがって、４−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジプロピル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（２８７ｍｇ，１．０６ｍｍｏｌ）および１−ベンジル  ３−エチル  ４−フルオロイソフタレート（中間体９１Ｂ，２６８ｍｇ，０．８９ｍｍｏｌ）を表題化合物に変換した（２３１ｍｇ，４７％）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ５５２．３（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０５２５】
中間体１９５Ｆ：４−（４−クロロ−３−（ジプロピルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−（エトキシカルボニル）安息香酸
【化４２２】
2014521595.tif 000443
中間体９１Ｄの合成法に類似の製法にしたがって、１−ベンジル  ３−エチル  ４−（４−クロロ−３−（ジプロピルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）イソフタレート（１３１ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）を表題化合物に変換した（９７ｍｇ，８９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．６２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．１７−４．０１（ｍ，２Ｈ），２．９７−２．８１（ｍ，４Ｈ），１．５０−１．３０（ｍ，４Ｈ），１．１０（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），０．７４（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４６２．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０５２６】
中間体１９５Ｇ：２−（４−クロロ−３−（ジプロピルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−（８−クロロナフタレン−２−イルスルホニルカルバモイル）安息香酸エチル
【化４２３】
2014521595.tif 000444
実施例１の合成法に類似の製法にしたがって、４−（４−クロロ−３−（ジプロピルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−（エトキシカルボニル）安息香酸（６４ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）および８−クロロナフタレン−２−スルホンアミド（中間体５，３４ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）を表題化合物に変換した（５６ｍｇ，５８％）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ６８５．３（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０５２７】
実施例１９５：
中間体９１Ｆの合成法に類似の製法にしたがって、２−（４−クロロ−３−（ジプロピルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−（８−クロロナフタレン−２−イルスルホニルカルバモイル）安息香酸エチル（５６ｍｇ，０．０８１ｍｍｏｌ）を粗安息香酸に変換し、それを精製することなく後の工程にて用いた。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ６５７．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０５２８】
実施例９１の合成法に類似の製法にしたがって、上記からの粗安息香酸（２５ｍｇ，０．０３８ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−イル）メタノール（Ａｌｄｒｉｃｈ，７ｍｇ，０．０４６ｍｍｏｌ）を表題化合物に変換した（１３ｍｇ，４０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，アミド回転異性体の混合物）δ９．００（ｓ，１Ｈ），８．２６−７．９６（ｍ，４Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７７−７．５２（ｍ，３Ｈ），７．２８−７．０５（ｍ，３．５Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，０．５Ｈ），５．１０（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ，０．５Ｈ），４．７０−４．４２（ｍ，１Ｈ），４．３５−３．９１（ｍ，１Ｈ），３．６９−３．３４（ｍ，２Ｈ），３．２１−２．７６（ｍ，６Ｈ），２．６３（ｄ，Ｊ＝１６．３Ｈｚ，０．５Ｈ），１．５７−１．３３（ｍ，４Ｈ），０．８８−０．７２（ｍ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ８０２．４（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０５２９】
実施例１９６
４−（４−クロロ−３−（ジプロピルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（８−クロロナフタレン−２−イルスルホニル）−３−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）ベンズアミド
【化４２４】
2014521595.tif 000445
実施例９１の合成法に類似の製法にしたがって、上記からの安息香酸（実施例１９５を参照のこと，２９ｍｇ，０．０４４ｍｍｏｌ）および１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（７ｍｇ，０．０５３ｍｍｏｌ）を表題化合物に変換した（１１ｍｇ，３１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，アミド回転異性体の混合物）δ８．９８（ｓ，１Ｈ），８．２０−８．０６（ｍ，３Ｈ），８．０５−８．００（ｍ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７１−７．６０（ｍ，２Ｈ），７．５８−７．５１（ｍ，１Ｈ），７．２１−７．０４（ｍ，３．５Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，０．５Ｈ），４．８３−４．４１（ｍ，２Ｈ），４．０３−３．５１（ｍ，２Ｈ），３．２１−２．７４（ｍ，６Ｈ），１．６０−１．２６（ｍ，４Ｈ），０．８０（ｄｔ，Ｊ＝７．４，４．６Ｈｚ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ７７２．４（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０５３０】
実施例１９７〜２２２
以下の実施例を、上記の製法を用いて製造した。
【表５−１】
2014521595.tif 000446
【表５−２】
2014521595.tif 000447
【表５−３】
2014521595.tif 000448
【表５−４】
2014521595.tif 000449
【表５−５】
2014521595.tif 000450
【表５−６】
2014521595.tif 000451
【０５３１】
実施例２２３
５−ブチル−４−（４−（ナフタレン−２−イルスルホニルカルバモイル）−２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）フェニル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル
【化４２５】
2014521595.tif 000452
中間体２２３Ａ：４−ヨード−３−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化４２６】
2014521595.tif 000453
１００ｍＬフラスコに、３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）安息香酸（Ｍａｔｒｉｘ，１．７５ｇ，７．８７ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．１７７ｇ，０．７８７ｍｍｏｌ）、二酢酸ヨードベンゼン（２．５４ｇ，７．８７ｍｍｏｌ）、ヨウ素（２．００ｇ，７．８７ｍｍｏｌ）、およびヨウ化テトラブチルアンモニウム（２．９１ｇ，７．８７ｍｍｏｌ）を加えた。ＤＣＥ（３０ｍＬ）を加え、暗色の反応混合物を８０℃で６時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、２Ｍ水性炭酸ナトリウム溶液で希釈し、次いで、エーテルで抽出した（２ｘ）。水層を濃ＨＣｌで酸性化し、次いで、ＥｔＯＡｃで抽出した（２ｘ）。プールしたＥｔＯＡｃ抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、真空で濃縮し、粗５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−ヨード安息香酸を得（１．７ｇ，６２％）、それをさらに精製することなく直接用いた。２００ｍＬの丸底フラスコに、粗５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−ヨード安息香酸（１．７ｇ，４．８８ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（２．２３ｇ，５．８６ｍｍｏｌ）を加えた。ＴＨＦ（３０ｍＬ）、ＤＭＦ（３０．０ｍＬ）、および２，６−ルチジン（１．１ｍＬ，９．７７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１時間撹拌した。次に、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（０．９３ｍＬ，７．３ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１時間撹拌した後、反応混合物をＥｔＯＡｃに懸濁し、次いで、飽和水性炭酸水素ナトリウム溶液、１０％水性ＬｉＣｌ溶液で洗浄し、続けて再度飽和水性二炭酸塩溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（０〜４０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するＩｓｃｏ１２０ｇカラム）で精製し、白色の泡沫物として表題化合物を得た（１．４６ｇ，６５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．９６−７．９０（ｍ，１Ｈ），７．８１−７．８０（ｍ，１Ｈ），６．７０−６．６７（ｍ，１Ｈ），７．２７−７．１３（ｍ，４Ｈ），５．０９−４．８３（ｍ，１Ｈ），４．４５−４．３３（ｍ，１Ｈ），４．０６−４．０１（ｍ，１Ｈ），３．５０−３．４４（ｍ，１Ｈ），３．０５−２．８３（ｍ，２Ｈ），１．５８（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４６４．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０５３２】
中間体２２３Ｂ：４−ホルミル−３−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化４２７】
2014521595.tif 000454
４−ヨード−３−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．３６ｇ，２．９４ｍｍｏｌ）および二塩化１，１’−ビス−（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン）パラジウム（０．２４１ｇ，０．２９４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中溶液を介して、７０℃で１０分間一酸化炭素を発泡した。ＤＩＰＥＡ（１．２８ｍＬ，７．３４ｍｍｏｌ）およびトリオクチルシラン（２．６４ｍＬ，５．８７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、ＣＯ（バルーン）下７０℃で終夜撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和水性炭酸水素ナトリウム溶液、１０％水性ＬｉＣｌ溶液で洗浄し、続けて再度飽和水性炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（０〜４０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから溶出するＩｓｃｏ４０ｇカラム）で精製し、黄色の泡沫物として表題化合物を得た（５３７ｍｇ，５０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，アミド回転異性体の１．５：１混合物）δ１０．１９（ｓ，０．５Ｈ），１０．１４（ｓ，０．５Ｈ），８．１７−８．１３（ｍ，１Ｈ），８．０３−７．９８（ｍ，２Ｈ），７．２６−７．１０（ｍ，４Ｈ），５．００（ｓ，１Ｈ），４．３３（ｍ，１Ｈ），４．０９（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），３．４５（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），３．０４（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），２．８０（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），１．６１（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ３６６．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０５３３】
中間体２２３Ｃ：４−（１−ヒドロキシ−２−ニトロヘキシル）−３−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化４２８】
2014521595.tif 000455
０℃にて、４−ホルミル−３−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（４８０ｍｇ，１．３１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）中溶液に、１−ニトロペンタン（０．３２３ｍＬ，２．６３ｍｍｏｌ）を加え、続けてカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．１３１ｍＬ，０．１３１ｍｍｏｌ）を加えた。冷却浴を取り除き、混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和水性炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。水層をＥｔＯＡｃで逆抽出し、プールした有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で濃縮し、褐色の油状物として粗４−（１−ヒドロキシ−２−ニトロヘキシル）−３−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルを得（ＬＣ−ＭＳによるジアステレオマーの２：１混合物）、それをさらに精製することなく直接用いた。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４８３．３（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０５３４】
中間体２２３Ｄ：４−（２−ニトロヘキサ−１−エニル）−３−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化４２９】
2014521595.tif 000456
４−（１−ヒドロキシ−２−ニトロヘキシル）−３−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（６３２ｍｇ，１．３１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）中溶液に、無水酢酸（０．１３６ｍＬ，１．４４ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰの結晶（約５ｍｇ）を加えた。室温で３０分間撹拌した後、反応混合物を真空で濃縮した。残渣をＤＣＭ（３．０ｍＬ）に懸濁し、ＤＭＡＰ（１９２ｍｇ，１．５７ｍｍｏｌ）を加えた。室温で終夜撹拌した後、反応混合物をＤＣＭで希釈し、食塩水で洗浄した。水層をＤＣＭで逆抽出し、プールした有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（０〜２５％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するＩｓｃｏ４０ｇカラム）で精製し、無色の油状物として表題化合物を得た（４８５ｍｇ，８０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，アミド回転異性体の１：１混合物）δ８．１２−８．０９（ｍ，１Ｈ），８．０１−８．００（ｍ，１Ｈ），７．９７（ｓ，０．５Ｈ），７．８１（ｓ，０．５Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．５Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．５Ｈ），７．２４−６．７９（ｍ，４Ｈ），４．９４（ｓ，１Ｈ），４．３１（ｓ，１Ｈ），３．４７（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），３．００−２．４７（ｍ，５Ｈ），１．６５−１．３１（ｍ，４Ｈ），１．６３（ｓ，９Ｈ），０．９５−０．８６（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４６５．３（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０５３５】
中間体２２３Ｅ：４−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）フェニル）−５−ブチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル
【化４３０】
2014521595.tif 000457
−７８℃にて、（Ｅ）−２−（２−フェニルヒドラゾノ）酢酸エチル（３１ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）中溶液に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．１６１ｍＬ，０．１６１ｍｍｏｌ）を加えた。−７８℃で１５分間撹拌した後、４−（２−ニトロヘキサ−１−エニル）−３−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（７５ｍｇ，０．１６１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．０ｍＬ）中溶液を加えた。−７８℃で１５分間撹拌した後、ＴＦＡ（０．０２４ｍＬ，０．３２３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物は無色になった。反応混合物を−７８℃で２時間撹拌し、次いで、室温まで昇温し、室温で３０分間撹拌した。反応混合物を飽和水性炭酸水素ナトリウム溶液でクエンチし、次いで、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（０〜４０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するＩｓｃｏ４０ｇカラム）で精製し、無色の油状物として表題化合物を得た（３３ｍｇ，３４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，アミド回転異性体の１：１混合物）δ８．０９（ｄｄ，Ｊ＝８，２Ｈｚ，１Ｈ），８．０５−８．０３（ｍ，１Ｈ），７．４９−７．３７（ｍ，６Ｈ），７．２６−６．８１（ｍ，４Ｈ），５．０２−４．９８（ｍ，１Ｈ），４．４７−４．３８（ｍ，１Ｈ），４．３２−４．２７（ｍ，２Ｈ），４．１６−３．９８（ｍ，１Ｈ），３．５８−３．４０（ｍ，１Ｈ），２．８２−２．５１（ｍ，４Ｈ），１．６１（ｓ，９Ｈ），１．２８（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１．５Ｈ），１．２０（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１．５Ｈ），１．４７−０．９１（ｍ，４Ｈ），０．６０−０．５６（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ６０８．３（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０５３６】
中間体２２３Ｆ：４−（５−ブチル−３−（エトキシカルボニル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）安息香酸
【化４３１】
2014521595.tif 000458
４−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）フェニル）−５−ブチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル（３３ｍｇ，０．０５４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２．０ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（１．０ｍＬ）を加えた。室温で１時間撹拌した後、反応混合物を真空で濃縮した。残渣をさらに精製することなく次の工程にて直接用いた。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ５５２．３（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０５３７】
実施例２２３：
実施例１の合成法に類似の製法にしたがって、４−（５−ブチル−３−（エトキシカルボニル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）安息香酸（１５ｍｇ，０．０２７ｍｍｏｌ）およびナフタレン−２−スルホンアミド（１１ｍｇ，０．０５４ｍｍｏｌ）を表題化合物に変換した（４．９ｍｇ，２４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（１：１  ＣＤ３ＯＤ：ＣＤＣｌ３，アミド回転異性体の１：１混合物）δ８．７６（ｓ，１Ｈ），８．１９−８．０３（ｍ，３Ｈ），８．００−７．９７（ｍ，２Ｈ），７．９０−７．８９（ｍ，１Ｈ），７．７３−７．６４（ｍ，２Ｈ），７．５２−７．３３（ｍ，６Ｈ），７．２２−７．０６（ｍ，３．５Ｈ），６．７９−６．７８（ｍ，０．５Ｈ），４．９０−４．８５（ｍ，０．５Ｈ），４．５８−４．５０（ｍ，０．５Ｈ），４．２８−４．２１（ｍ，２Ｈ），４．０６−４．０２（ｍ，０．５Ｈ），３．９２−３．８８（ｍ，０．５Ｈ），３．５０−３．４２（ｍ，２Ｈ），２．７８−２．４８（ｍ，４Ｈ），１．３４−０．９４（ｍ，７Ｈ），０．５６（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ７４１．４（Ｍ＋Ｈ）．
【０５３８】
実施例２２４
５−メチル−４−（４−（ナフタレン−２−イルスルホニルカルバモイル）−２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）フェニル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル
【化４３２】
2014521595.tif 000459
中間体２２４Ａ：４−（１−ヒドロキシ−２−ニトロプロピル）−３−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化４３３】
2014521595.tif 000460
中間体２２３Ｃの合成法に類似の製法にしたがって、４−ホルミル−３−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（５９ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）およびニトロエタン（０．０２３ｍＬ，０．３２ｍｍｏｌ）を粗褐色の油状物として表題化合物に変換し（ＬＣ−ＭＳによるジアステレオマーの１：１混合物）、それをさらに精製することなく直接用いた。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４４１．３（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０５３９】
中間体２２４Ｂ：４−（２−ニトロプロプ−１−エニル）−３−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化４３４】
2014521595.tif 000461
中間体２２３Ｄの合成法に類似の製法にしたがって、４−（１−ヒドロキシ−２−ニトロプロピル）−３−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（７０ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）を、無色の油状物として表題化合物に変換した（４８ｍｇ，７１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，アミド回転異性体の１：１混合物）δ８．１０（ｄｄ，Ｊ＝８，４Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｓ，０．５Ｈ），８．０３−８．０１（ｍ，１Ｈ），７．８７（ｓ，０．５Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．５Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，０．５Ｈ），７．２４−６．７８（ｍ，４Ｈ），４．９４（ｓ，１Ｈ），４．３０（ｓ，１Ｈ），３．４７（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），３．００（ｔ，Ｊ＝４Ｈｚ，２Ｈ），２．８２（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），２．１４（ｓ，１．５Ｈ），２．０５（ｓ，１．５Ｈ），１．６０（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４２３．３（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０５４０】
中間体２２４Ｃ：４−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）フェニル）−５−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル
【化４３５】
2014521595.tif 00046㰲愯㰾䐯噉ਾ 궸雩鎽볯銼볯ꖼ臣袐裦閳臣麡볤꺁ꏨ閳臣鞁臣貁臣ꚁ胣袼볯覼裢銼裢袼볯銈菣Ꞃ菣ꮃ菣覃菣뺂菣覼藩뢅苣膃菣袼볯銼뷯螽볯邼볯醼볯趽뷯辽뷯覼臣袂臣钼裢袼볯銈菣袃菣鞃菣鞃裢醼裢ꢂ菣ꮃ볯銈볯銈볯醼볯銼볯鎼볯钼裢蚃菣ꦃ菣覃菣ꒂ苣궂菣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ菣讃菣覼껥꾁ꛩ뢅뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ볯钼볯趽뷯貼볯躼볯醼뷯趽뷯貽볯銂胣ꆄ觨꺁닦뚊觧ꢁ臣ꚁꇨ財賥袐觧ꮁꓥ鮏臣龁볯钼볯趽뷯貼볯閼볯覼胣㲂畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ†볯궼볯袼볯꒼볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯ꊂ菣覃鯥ꊻ闧Ꞁ뷤꺁볯骼볯랷郥ꦉ볯캉颼볯醼볯袼뷯蒽볯ꪼ볯颼볯銼볯骽볯醼볯覼볯颼볯邼볯銈볯躼볯钼볯趽볯醼볯覼볯鞼볯钼볯銈볯躼볯邼볯趽볯隼볯覼볯鞼볯銼볯銈볯躼볯醼볯趽볯钼볯覼볯閼볯邼볯銈볯躼볯隼볯趽볯醼볯覼볯钼볯钼볯銈볯躼볯颼볯趽볯鎼볯覼볯钼볯醼볯銈볯躼볯鎼볯趽볯醼볯覼볯鎼볯閼볯銈볯躼볯鎼볯趽볯醼볯覼볯銼볯颼볯銈볯躼볯鎼볯趽볯銼볯覼볯銼볯醼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯醼볯鎽볯馼볯覼볯醼볯銼볯袼뷯貼볯鶼볯ꢼ뷯貼볯躼볯ꢼ볯貼볯躼볯鎼볯钽볯ꪼ볯颼볯骽볯醼볯閼볯覼볯궼볯袼볯뎼볯㲩畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵覼뷯込뷯閼볯隼볯鎼볯궼볯ꢼ볯㲉畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵躼㰊䥄㹖胣邼볯钼볯醀⼼䥄㹖궸雩鎽볯銼볯꒼볯钼裢袼볯銈볯ꢂ菣궂苣ꮂ菣鲃菣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣銈볯銈菣Ꞃ菣ꮃ裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈볯醼볯銼볯鎼볯钼裢蚃菣ꦃ菣覃菣ꒂ苣궂菣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ菣讃菣覼껥꾁ꛩ뢅戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯鎼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔴ㄲ㤵⸵楴≦㈾㄰㔴ㄲ㤵⸵楴쉦゠〰㘴㰳愯㰾䐯噉ਾ 궸雩鎽볯銼볯ꚼ臣袐裦閳臣麡볤꺁ꏨ閳臣鞁臣貁臣ꚁ胣钼裢袼볯銈볯钽뷯銽뷯銈菣袃苣랂苣ꮃ菣讃菣覼裢銼裢袼볯貼볯貼볯貼볯銈菣袃菣銃菣궃苣붂苣躃菣뎃裢銼裢ꮂ菣鲃菣ꮃ볯閃苣讃菣覼裢閼裢ꆃ菣ꮃ裢醼裢閃苣讃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢鎼裢ꮂ菣鲃菣뢅苣膃菣袼볯銼뷯螽볯邼볯邼볯钼뷯趽뷯貽볯銂ꇨ財賥袐觧ꮁꓥ鮏臣膀臣貂苣뺲ꏨ馁苣鎁臣ꪁ臣ꆬ臣ꖷ꣧ꮁ臣뒛軦ꢔ臣龁胣궼볯袼볯뎼볯㲩畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵覼뷯込뷯閼볯邼볯銼볯궼볯ꢼ볯㲉畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵躼㰊䥄㹖胣邼볯钼볯醀⼼䥄㹖龮雦设볯銼볯骼戼㹲 龮雦设볯꺁郥邈돦ꮁꇩ벼臣붣돦ꮁ臣龁臣ꎁ臣膀볯銈볯鎼裢袼苣袃苣랂苣ꮃ菣讃菣覼裢閼裢ꆃ菣ꮃ裢醼裢閃苣讃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢钼裢ꒂ菣覼裢鎼裢袼볯貼볯貼볯貼볯銈菣袃菣銃菣궃苣붂苣躃菣뎃裢銼裢ꮂ菣鲃菣ꮃ볯覮臦馦藩袼볯馼뷯螽볯邼볯邼볯鞼뷯趽뷯貽볯誁苣뎁菣閃苣것菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃苣龃菣袼볯閼뷯螽볯邼볯邼볯钼뷯趽뷯貽볯銂ꇨ財賥袐觧ꮁꓥ鮏臣龁볯醼볯趽뷯貼볯邼볯覼胣㲂畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ†볯궼볯袼볯骼볯ₑꎼ볯㲤畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵꾼볯骼볯꒼볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯ꊂ菣覃鯥ꊻ闧Ꞁ뷤꺁볯骼볯랷郥ꦉ볯캉颼볯鞼볯銈볯躼볯醼볯趽볯醼볯覼볯颼볯邼볯銈볯躼볯钼볯趽볯隼볯覼볯鞼볯隼볯銈볯躼볯邼볯趽볯銼볯覼볯鞼볯閼볯銈볯躼볯馼볯趽볯隼볯覼볯鞼볯醼볯銈볯躼볯閼볯趽볯鎼볯閼볯覼볯隼볯颼볯銈볯躼볯颼볯趽볯邼볯閼볯覼볯钼볯馼볯銈볯躼볯閼볯趽볯邼볯閼볯覼볯钼볯閼볯銈볯躼볯邼볯趽볯邼볯閼볯覼볯钼볯銼볯銈볯躼볯銼볯趽볯銼볯覼볯钼볯邼볯銈볯躼볯邼볯趽볯邼볯閼볯覼볯鎼볯馼볯銈볯躼볯鞼볯趽볯邼볯閼볯覼볯鎼볯閼볯銈볯躼볯銼볯趽볯銼볯覼볯銼볯颼볯銈볯躼볯颼볯趽볯銼볯覼볯銼볯醼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鎼裢醼볯醼볯袼뷯貼볯ꢼ볯鮼볯뎼볯ꖼ볯ꦼ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰볯趽볯骽볯馼볯躼볯袼볯讼볯覼볯઎䐼噉邀볯閼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤銼볯閼戼㹲閼裢隃菣ꮃ裢醼裢袼볯銈菣袃苣랂菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈볯钼裢袼菣閃苣것菣銈볯銈苣ꮃ苣ꮃ菣讃菣ꮂ菣邃菣ꒂ菣覼裢銼裢袼볯貼볯貼볯貼볯銈菣袃菣銃菣궃苣붂苣躃菣뎃裢銼裢ꮂ菣鲃菣ꮃ볯閃苣讃菣覼裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃藩ꢂ菣ꮃ戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯鎼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔴ㄲ㤵⸵楴≦㈾㄰㔴ㄲ㤵⸵楴쉦゠〰㘴㰴愯㰾䐯噉ਾ궸雩鎽볯銼볯ꆼ볯钼裢袼볯銈볯钽뷯銽뷯銈菣袃苣랂苣ꮃ菣讃菣覼裢銼裢袼볯貼볯貼볯貼볯銈菣袃菣銃菣궃苣붂苣躃菣뎃裢銼裢ꮂ菣鲃菣ꮃ볯閃苣讃菣覼裢閼裢隃菣ꮃ裢醼裢袼볯銈菣袃苣랂菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢鎼裢ꮂ菣鲃菣뢅苣膃菣㲫牢ਾ䐼噉邀賥钼볯颼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㐱㈵㔱㔹琮晩㸢〲㐱㈵㔱㔹琮晩ꃂ〰㐰㔶⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†룤鎖뷤銼볯鎼볯꺁郥邈돦ꮁꇩ벼臣붣돦ꮁ臣龁臣ꎁ臣膀볯ꖼ볯銈볯銈볯銼裢袼볯銈菣袃苣랂菣Ꞃ菣ꮃ볯銃菣ꦃ苣躃볯ꊅ藩ꢂ菣ꮃ볯銼볯趽뷯貼볯躼볯邼볯趽뷯辽뷯覼臣袂臣钼裢袼볯銈菣袃菣颃苣떂裢醼裢ꢂ菣ꮃ볯銈볯銈볯醼볯銼볯鎼볯钼裢蚃菣ꦃ菣覃菣ꒂ苣궂菣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ菣讃菣覼껥꾁ꛩ뢅뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ볯閼볯趽뷯貼볯躼볯邼볯趽뷯辽뷯覼苣膀蓧늉臣릲諧ꦉ臣鞁臣ꢡꇩ隌郥ꦉ臣覤迦鞁臣袼볯醼뷯螽볯钼볯薼볯芀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯₨꺼볯늼볯ꎼ볯ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵貼苣龃菣麛믨낕胦鎽臣醼볯醼럦袐觧覼듎볯躼볯颼볯蒽뷯貼볯鶼볯貼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鎼裢颼볯邼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯銼裢隼볯颼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯銼裢钼볯馼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯隼裢钼볯鎼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯銼裢钼볯銼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯閼裢鎼볯馼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯隼볯鎽볯醼볯閼볯覼볯鎼볯颼볯袼뷯貼볯躼볯ꢼ볯貼볯躼볯钼裢鎼볯鎼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯醼裢銼볯钼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯醼볯鎽볯馼볯覼볯醼볯銼볯袼뷯貼볯鶼볯ꢼ뷯貼볯躼볯ꢼ볯貼볯躼볯銼볯钽볯ꪼ볯颼볯骽볯醼볯閼볯覼볯醼볯鎼볯銈볯躼볯閼볯趽볯钼볯覼볯邼볯隼볯銈볯躼볯鞼볯趽볯鎼볯覼볯궼볯袼볯뎼볯㲩畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵覼뷯込뷯隼볯颼볯鎼볯궼볯ꢼ볯㲉畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵躼㰊䥄㹖胣邼볯钼볯醀⼼䥄㹖궸雩鎽볯銼볯ꊼ볯钼裢袼볯銈菣膃菣銈볯銈볯ꢂ菣궂苣ꮂ菣鲃菣ꮃ볯銈볯銈볯钼裢ꆃ菣궂苣閃苣讃菣覼裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈볯醼볯銼볯鎼볯钼裢蚃菣ꦃ菣覃菣ꒂ苣궂菣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ菣讃菣覼껥꾁ꛩ뢅戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯鎼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔴ㄲ㤵⸵楴≦㈾㄰㔴ㄲ㤵⸵楴쉦゠〰㘴㰶愯㰾䐯噉ਾ 궸雩鎽볯銼볯ꚼ臣袐裦閳臣麡볤꺁ꏨ閳臣鞁臣貁臣ꚁ胣钼裢袼볯銈볯钽뷯銽뷯銈菣袃苣랂苣ꮃ菣讃菣覼裢銼裢袼볯貼볯貼볯貼볯銈菣袃菣銃菣궃苣붂苣躃菣뎃裢銼裢ꮂ菣鲃菣ꮃ볯閃苣讃菣覼裢閼裢隃菣ꮃ裢醼裢袼볯銈菣袃苣랂菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢鎼裢ꮂ菣鲃菣뢅苣膃菣袼볯醼뷯螽볯邼볯邼볯馼뷯趽뷯貽볯銂ꇨ財賥袐觧ꮁꓥ鮏臣膀臣覂臣뺲ꏨ馁苣鎁臣ꪁ臣ꆬ臣ꖷ꣧ꮁ臣뒛軦ꢔ臣龁胣궼볯袼볯뎼볯㲩畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵覼뷯込뷯閼볯銼볯鎼볯궼볯ꢼ볯㲉畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵躼㰊䥄㹖胣邼볯钼볯醀⼼䥄㹖龮雦设볯銼볯骼戼㹲 龮雦设볯꺁郥邈돦ꮁꇩ벼臣붣돦ꮁ臣龁臣ꎁ臣膀볯銈볯閼裢隃菣ꮃ裢鎼裢袼苣袃苣랂苣ꮃ菣讃菣覼裢醼裢袼볯銈菣袃苣랂菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢钼裢ꒂ菣覼裢鎼裢袼볯貼볯貼볯貼볯銈菣袃菣銃菣궃苣붂苣躃菣뎃裢銼裢ꮂ菣鲃菣ꮃ볯覮臦馦藩袼볯钼뷯螽볯邼볯邼볯钼뷯趽뷯貽볯誁苣뎁菣閃苣것菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃苣龃菣袼볯邼뷯螽볯邼볯邼볯颼뷯趽뷯貽볯銂ꇨ財賥袐觧ꮁꓥ鮏臣龁볯隼볯邼뷯螽볯鎼볯薼볯芀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯₨꺼볯늼볯꒼볯뎼볯銈뷯㲄畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲖猯扵覼듎볯躼볯鎼볯鎽볯醼볯覼볯颼볯銼볯袼뷯貼볯鶼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯醼裢鞼볯馼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯隼裢鞼볯隼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯醼裢隼볯鞼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯邼裢鎼볯颼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鎼볯鎽볯鎼볯覼볯銼볯鞼볯銈볯躼볯閼볯趽볯钼볯覼볯醼볯醼볯銈볯躼볯閼볯趽볯鞼볯覼볯邼볯閼볯袼뷯貼볯鶼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯鮼볯뎼볯ꖼ볯ꦼ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰볯趽볯骽볯鞼볯躼볯袼볯讼볯覼볯઎䐼噉邀볯閼볯隼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤銼볯隼戼㹲閼裢隃菣ꮃ裢醼裢袼볯銈苣붂菣궃菣ꮃ菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈볯钼裢袼菣閃苣것菣銈볯銈苣ꮃ苣ꮃ菣讃菣ꮂ菣邃菣ꒂ菣覼裢銼裢袼볯貼볯貼볯貼볯銈菣袃菣銃菣궃苣붂苣躃菣뎃裢銼裢ꮂ菣鲃菣ꮃ볯閃苣讃菣覼裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃藩ꢂ菣ꮃ戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯钼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔴ㄲ㤵⸵楴≦㈾㄰㔴ㄲ㤵⸵楴쉦゠〰㘴㰷愯㰾䐯噉ਾ궸雩鎽볯銼볯ꆼ볯钼裢袼볯銈볯钽뷯銽뷯銈菣袃苣랂苣ꮃ菣讃菣覼裢銼裢袼볯貼볯貼볯貼볯銈菣袃菣銃菣궃苣붂苣躃菣뎃裢銼裢ꮂ菣鲃菣ꮃ볯閃苣讃菣覼裢閼裢隃菣ꮃ裢醼裢袼볯銈苣붂菣궃菣ꮃ菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢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