(57)【要約】４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［４−クロロ−２−（１−オキシ−ピリジン−４−カルボニル）−フェニル］ベンゼンスルホンアミドのナトリウム塩の新規多形溶媒和及び脱溶媒和形を開示する。本発明の一態様は、結晶形がＣｕ  Ｋα放射線を用いて測定した場合に、約４．０、８．１、１０．１、１４．２、１６．２、１８．６、２０．３、２４．７、２５．０、及び２６．５の回折角（°２θ）を含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［４−クロロ−２−（１−オキシ−ピリジン−４−カルボニル）−フェニル］ベンゼンスルホンアミドの結晶ナトリウム塩（以後、“化合物Ａ−１，４−ジオキサン／水溶媒和物”）に向けられる。【選択図】図１
2014521646.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
結晶形が、Ｃｕ  Ｋα放射線を用いて測定した場合に、約４．０、８．１、１０．１、１４．２、１６．２、１８．６、２０．３、２４．７、２５．０、及び２６．５°２θの回折角を含有するＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［４−クロロ−２−（１−オキシ−ピリジン−４−カルボニル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミドのナトリウム塩の結晶形。
【請求項２】
結晶形が、実質的に図１に従うＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［４−クロロ−２−（１−オキシ−ピリジン−４−カルボニル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミドのナトリウム塩の結晶形。
【請求項３】
結晶形が、約６６８、７４３、８０４、１１２５、１１５４、１１６２、１２８６、１５４４、１５８７、１５９７、１６１１、１６５７、及び１６７２ｃｍ−１におけるピークを含有するラマンスペクトルを提供する４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［４−クロロ−２−（１−オキシ−ピリジン−４−カルボニル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミドのナトリウム塩の結晶形。
【請求項４】
結晶形が、実質的に図６に従うラマンスペクトルを提供する４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［４−クロロ−２−（１−オキシ−ピリジン−４−カルボニル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミドのナトリウム塩の結晶形。
【請求項５】
請求項１〜４のいずれか１項に記載の結晶形と薬学的に許容可能な担体とを含む医薬組成物。
【請求項６】
請求項１〜４のいずれか１項に記載の結晶形と薬学的に許容可能な担体とを混合することを含む医薬組成物の製造法。
【請求項７】
結晶形が、Ｃｕ  Ｋα放射線を用いて測定した場合に、約５．９、８．６、１２．１、１２．７、１６．１、１６．９、１７．４、１７．８、１８．０、２０．４、２０．６、２１．７、２２．６、２３．７、２３．９、２４．３、２５．９、２６．３、２６．５、２６．９、２７．９、３０．９、及び３８．６°２θの回折角を含有するＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［４−クロロ−２−（１−オキシ−ピリジン−４−カルボニル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミドのナトリウム塩の結晶形。
【請求項８】
結晶形が、実質的に図２に従うＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［４−クロロ−２−（１−オキシ−ピリジン−４−カルボニル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミドのナトリウム塩の結晶形。
【請求項９】
結晶形が、約６５５、６６８、７３７、８０４、１０７９、１０９９、１１２３、１１６１、１２２９、１３０３、１４６５、１５３７、１５９５、１６１１、及び１６５４ｃｍ−１におけるピークを含有するラマンスペクトルを提供する４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［４−クロロ−２−（１−オキシ−ピリジン−４−カルボニル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミドのナトリウム塩の結晶形。
【請求項１０】
結晶形が、実質的に図７に従うラマンスペクトルを提供する４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［４−クロロ−２−（１−オキシ−ピリジン−４−カルボニル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミドのナトリウム塩の結晶形。
【請求項１１】
請求項７〜１０のいずれか１項に記載の結晶形と薬学的に許容可能な担体とを含む医薬組成物。
【請求項１２】
請求項７〜１０のいずれか１項に記載の結晶形と薬学的に許容可能な担体とを混合することを含む医薬組成物の製造法。
【請求項１３】
結晶形が、Ｃｕ  Ｋα放射線を用いて測定した場合に、約５．６、８．０、１０．８、１５．７、１７．０、１７．７、１８．０、１８．１、１８．４、２１．２、２１．８、２２．５、２２．８、２４．３、２８．６、２９．７、及び３４．５°２θの回折角を含有するＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［４−クロロ−２−（１−オキシ−ピリジン−４−カルボニル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミドのナトリウム塩の結晶形。
【請求項１４】
結晶形が、実質的に図３に従うＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［４−クロロ−２−（１−オキシ−ピリジン−４−カルボニル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミドのナトリウム塩の結晶形。
【請求項１５】
結晶形が、約６６２、６７２、７１８、７２９、７５０、７９９、１０７８、１１０９、１１５８、１２３６、１３０２、１５３６、１５８８、１５９６、及び１６３６ｃｍ−１におけるピークを含有するラマンスペクトルを提供する４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［４−クロロ−２−（１−オキシ−ピリジン−４−カルボニル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミドのナトリウム塩の結晶形。
【請求項１６】
結晶形が、実質的に図８に従うラマンスペクトルを提供する４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［４−クロロ−２−（１−オキシ−ピリジン−４−カルボニル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミドのナトリウム塩の結晶形。
【請求項１７】
請求項１３〜１６のいずれか１項に記載の結晶形と薬学的に許容可能な担体とを含む医薬組成物。
【請求項１８】
請求項１３〜１６のいずれか１項に記載の結晶形と薬学的に許容可能な担体とを混合することを含む医薬組成物の製造法。
【請求項１９】
結晶形が、Ｃｕ  Ｋα放射線を用いて測定した場合に、約６．５、９．６、１０．６、１１．９、１４．４、１６．１、１７．７、１７．９、１９．３、２１．１、２２．０、２２．２、２３．４、２３．６、２４．４、２６．３、２７．７、２８．５、及び２９．５°２θの回折角を含有するＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［４−クロロ−２−（１−オキシ−ピリジン−４−カルボニル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミドのナトリウム塩の結晶形。
【請求項２０】
結晶形が、実質的に図４に従うＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［４−クロロ−２−（１−オキシ−ピリジン−４−カルボニル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミドのナトリウム塩の結晶形。
【請求項２１】
結晶形が、約６５４、６６７、７３７、８０３、８５５、１０７７、１１２２、１１６０、１３１１、１４６１、１５３６、１５９２、１６０９、及び１６４８ｃｍ−１におけるピークを含有するラマンスペクトルを提供する４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［４−クロロ−２−（１−オキシ−ピリジン−４−カルボニル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミドのナトリウム塩の結晶形。
【請求項２２】
結晶形が、実質的に図９に従うラマンスペクトルを提供する４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［４−クロロ−２−（１−オキシ−ピリジン−４−カルボニル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミドのナトリウム塩の結晶形。
【請求項２３】
請求項１９〜２２のいずれか１項に記載の結晶形と薬学的に許容可能な担体とを含む医薬組成物。
【請求項２４】
請求項１９〜２２のいずれか１項に記載の結晶形と薬学的に許容可能な担体とを混合することを含む医薬組成物の製造法。
【請求項２５】
結晶形が、Ｃｕ  Ｋα放射線を用いて測定した場合に、約６．１、１２．４、１５．９、１６．４、１６．９、１７．８、１８．０、１９．１、２３．４、及び２５．０°２θの回折角を含有するＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［４−クロロ−２−（１−オキシ−ピリジン−４−カルボニル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミドのナトリウム塩の結晶形。
【請求項２６】
結晶形が、実質的に図５に従うＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［４−クロロ−２−（１−オキシ−ピリジン−４−カルボニル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミドのナトリウム塩の結晶形。
【請求項２７】
請求項２５又は２６に記載の結晶形と薬学的に許容可能な担体とを含む医薬組成物。
【請求項２８】
請求項２５又は２６に記載の結晶形と薬学的に許容可能な担体とを混合することを含む医薬組成物の製造法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［４−クロロ−２−（１−オキシ−ピリジン−４−カルボニル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミドのナトリウム塩の新規多形溶媒和又は脱溶媒和形に関する。
【背景技術】
【０００２】
固体の経口投与医薬化合物の開発可能な形態を模索する中では、いくつかの具体的特徴が追求されている。非晶質形の医薬化合物も開発できるが、高結晶性を有する化合物が一般的に好適である。多くの場合、そうした高結晶性化合物は塩である。
【０００３】
国際公開第ＷＯ２００４／０４６０９２号に、ＣＣＲ９受容体のアンタゴニストとして適応され、そしてまたＣＣＲ９媒介性障害の治療に有用であることが示されている一連の化合物が記載されている。該出願に具体的に開示されているのは、化合物４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［４−クロロ−２−（１−オキシ−ピリジン−４−カルボニル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミドである。経口投与用に適切な性質を有するそのような化合物の安定な結晶形の同定は、ＣＣＲ９媒介性疾患の治療に非常に望ましいであろう。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】国際公開第ＷＯ２００４／０４６０９２号明細書
【発明の概要】
【０００５】
本発明は、４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［４−クロロ−２−（１−オキシ−ピリジン−４−カルボニル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミドのナトリウム塩の新規多形溶媒和又は脱溶媒和形（以後、“化合物Ａ”）に関する。本発明の化合物は、構造（Ｉ）：
【０００６】
【化１】
2014521646.tif 000003
【０００７】
によって表される。
具体的には、Ｘが１，４−ジオキサン／水、ホルムアミド、ジメチルスルホキシド、又は水のような溶媒又は溶媒混合物である化合物、又はＸが存在しない化合物。本発明の化合物は、ＣＣＣＲ９受容体を拮抗するのに有用であり、クローン病及び潰瘍性大腸炎を含む炎症性腸疾患のような疾患を治療するのに有用である。
【図面の簡単な説明】
【０００８】
【図１】図１は、化合物Ａ−１，４−ジオキサン／水溶媒和物のＸ線粉末回折パターンを示す。
【図２】図２は、化合物Ａ−ホルムアミド溶媒和物のＸ線粉末回折パターンを示す。
【図３】図３は、化合物Ａ−ジメチルスルホキシド溶媒和物のＸ線粉末回折パターンを示す。
【図４】図４は、化合物Ａ−脱溶媒和結晶形のＸ線粉末回折パターンを示す。
【図５】図５は、化合物Ａ−水和物のＸ線粉末回折パターンを示す。
【図６】図６は、化合物Ａ−１，４−ジオキサン／水溶媒和物のラマンスペクトルを示す。
【図７】図７は、化合物Ａ−ホルムアミド溶媒和物のラマンスペクトルを示す。
【図８】図８は、化合物Ａ−ジメチルスルホキシド溶媒和物のラマンスペクトルを示す。
【図９】図９は、化合物Ａ−脱溶媒和結晶形のラマンスペクトルを示す。
【図１０】図１０は、化合物Ａ−１，４−ジオキサン／水溶媒和物の示差走査熱量測定トレースを示す。
【図１１】図１１は、化合物Ａ−ホルムアミド溶媒和物の示差走査熱量測定トレースを示す。
【図１２】図１２は、化合物Ａ−ジメチルスルホキシド溶媒和物の示差走査熱量測定トレースを示す。
【図１３】図１３は、化合物Ａ−脱溶媒和結晶形の示差走査熱量測定トレースを示す。
【図１４】図１４は、化合物Ａ−１，４−ジオキサン／水溶媒和物の熱重量分析トレースを示す。
【図１５】図１５は、化合物Ａ−ホルムアミド溶媒和物の熱重量分析トレースを示す。
【図１６】図１６は、化合物Ａ−ジメチルスルホキシド溶媒和物の熱重量分析トレースを示す。
【図１７】図１７は、化合物Ａ−脱溶媒和結晶形の熱重量分析トレースを示す。
【図１８】図１８は、化合物Ａ−水和物の熱重量分析トレースを示す。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
本発明は、４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［４−クロロ−２−（１−オキシ−ピリジン−４−カルボニル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミドのナトリウム塩の新規多形溶媒和及び脱溶媒和形に向けられる。本発明の一態様は、結晶形がＣｕ  Ｋα放射線を用いて測定した場合に、約４．０、８．１、１０．１、１４．２、１６．２、１８．６、２０．３、２４．７、２５．０、及び２６．５の回折角（°２θ）を含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［４−クロロ−２−（１−オキシ−ピリジン−４−カルボニル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミドの結晶ナトリウム塩（以後、“化合物Ａ−１，４−ジオキサン／水溶媒和物”）に向けられる。
【００１０】
本発明の別の態様は、結晶形が実質的に図１に従うＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる化合物Ａ−１，４−ジオキサン／水溶媒和物に向けられる。
本発明の別の態様は、結晶形が約６６８、７４３、８０４、１１２５、１１５４、１１６２、１２８６、１５４４、１５８７、１５９７、１６１１、１６５７、及び１６７２ｃｍ−１におけるピークを含有するラマンスペクトルを提供する化合物Ａ−１，４−ジオキサン／水溶媒和物に向けられる。
【００１１】
本発明の別の態様は、結晶形が実質的に図６に従うラマンスペクトルを提供する化合物Ａ−１，４−ジオキサン／水溶媒和物に向けられる。
本発明の別の態様は、結晶形が実質的に図１０に従う示差走査熱量測定トレース及び／又は実質的に図１４に従う熱重量分析トレースを提供する化合物Ａ−１，４−ジオキサン／水溶媒和物に向けられる。
【００１２】
本発明の別の態様は、結晶形がＣｕ  Ｋα放射線を用いて測定した場合に、約５．９、８．６、１２．１、１２．７、１６．１、１６．９、１７．４、１７．８、１８．０、２０．４、２０．６、２１．７、２２．６、２３．７、２３．９、２４．３、２５．９、２６．３、２６．５、２６．９、２７．９、３０．９、及び３８．６の回折角（°２θ）を含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［４−クロロ−２−（１−オキシ−ピリジン−４−カルボニル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミドの結晶ナトリウム塩（以後、“化合物Ａ−ホルムアミド溶媒和物”）に向けられる。
【００１３】
本発明の別の態様は、結晶形が実質的に図２に従うＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる化合物Ａ−ホルムアミド溶媒和物に向けられる。
本発明の別の態様は、結晶形が約６５５、６６８、７３７、８０４、１０７９、１０９９、１１２３、１１６１、１２２９、１３０３、１４６５、１５３７、１５９５、１６１１、及び１６５４ｃｍ−１におけるピークを含有するラマンスペクトルを提供する化合物Ａ−ホルムアミド溶媒和物に向けられる。
【００１４】
本発明の別の態様は、結晶形が実質的に図７に従うラマンスペクトルを提供する化合物Ａ−ホルムアミド溶媒和物に向けられる。
本発明の別の態様は、結晶形が実質的に図１１に従う示差走査熱量測定トレース及び／又は実質的に図１５に従う熱重量分析トレースを提供する化合物Ａ−ホルムアミド溶媒和物に向けられる。
【００１５】
本発明の別の態様は、結晶形がＣｕ  Ｋα放射線を用いて測定した場合に、約５．６、８．０、１０．８、１５．７、１７．０、１７．７、１８．０、１８．１、１８．４、２１．２、２１．８、２２．５、２２．８、２４．３、２８．６、２９．７、及び３４．５の回折角（°２θ）を含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［４−クロロ−２−（１−オキシ−ピリジン−４−カルボニル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミドの結晶ナトリウム塩（以後、“化合物Ａ−ジメチルスルホキシド溶媒和物”）に向けられる。
【００１６】
本発明の別の態様は、結晶形が実質的に図３に従うＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる化合物Ａ−ジメチルスルホキシド溶媒和物に向けられる。
本発明の別の態様は、結晶形が約６６２、６７２、７１８、７２９、７５０、７９９、１０７８、１１０９、１１５８、１２３６、１３０２、１５３６、１５８８、１５９６、及び１６３６ｃｍ−１におけるピークを含有するラマンスペクトルを提供する化合物Ａ−ジメチルスルホキシド溶媒和物に向けられる。
【００１７】
本発明の別の態様は、結晶形が実質的に図８に従うラマンスペクトルを提供する化合物Ａ−ジメチルスルホキシド溶媒和物に向けられる。
本発明の別の態様は、結晶形が実質的に図１２に従う示差走査熱量測定トレース及び／又は実質的に図１６に従う熱重量分析トレースを提供する化合物Ａ−ジメチルスルホキシド溶媒和物に向けられる。
【００１８】
本発明の別の態様は、結晶形がＣｕ  Ｋα放射線を用いて測定した場合に、約６．５、９．６、１０．６、１１．９、１４．４、１６．１、１７．７、１７．９、１９．３、２１．１、２２．０、２２．２、２３．４、２３．６、２４．４、２６．３、２７．７、２８．５、及び２９．５の回折角（°２θ）を含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［４−クロロ−２−（１−オキシ−ピリジン−４−カルボニル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミドの結晶ナトリウム塩（以後、“化合物Ａ−脱溶媒和結晶形”）に向けられる。
【００１９】
本発明の別の態様は、結晶形が実質的に図４に従うＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる化合物Ａ−脱溶媒和結晶形に向けられる。
本発明の別の態様は、結晶形が約６５４、６６７、７３７、８０３、８５５、１０７７、１１２２、１１６０、１３１１、１４６１、１５３６、１５９２、１６０９、及び１６４８ｃｍ−１におけるピークを含有するラマンスペクトルを提供する化合物Ａ−脱溶媒和結晶形に向けられる。
【００２０】
本発明の別の態様は、結晶形が実質的に図９に従うラマンスペクトルを提供する化合物Ａ−脱溶媒和結晶形に向けられる。
本発明の別の態様は、結晶形が実質的に図１３に従う示差走査熱量測定トレース及び／又は実質的に図１７に従う熱重量分析トレースを提供する化合物Ａ−脱溶媒和結晶形に向けられる。
【００２１】
本発明の別の態様は、結晶形がＣｕ  Ｋα放射線を用いて測定した場合に、約６．１、１２．４、１５．９、１６．４、１６．９、１７．８、１８．０、１９．１、２３．４、及び２５．０の回折角（°２θ）を含むＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［４−クロロ−２−（１−オキシ−ピリジン−４−カルボニル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミドの結晶ナトリウム塩（以後、“化合物Ａ−水和物”）に向けられる。
【００２２】
本発明の別の態様は、結晶形が実質的に図５に従うＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる化合物Ａ−水和物に向けられる。
本発明の別の態様は、結晶形が実質的に図１８に従う熱重量分析トレースを提供する化合物Ａ−水和物に向けられる。
【００２３】
当業者には、使用される装置、湿度、温度、粉末結晶の配向、及びＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを得るのに関与した他のパラメーターが、回折パターンのラインの外観、強度、及び位置に何らかの変動をもたらしうることは周知であり、理解されている。本明細書中に提供されている図１、２、３、４、又は５に“実質的に従う”Ｘ線粉末回折パターンとは、図１、２、３、４、又は５のＸＲＰＤパターンを提供した化合物と同じ結晶形を有する化合物を表していると当業者によって見なされるＸＲＰＤパターンである。すなわち、そのＸＲＰＤパターンは、図１、２、３、４、又は５と同一のこともあれば、又はより現実的には（ありそうなこととしては）多少異なることもある。そのようなＸＲＰＤパターンは、本明細書中に提示された回折パターンのラインの一つ一つを必ずしも示していなくてもよいし、及び／又はデータを得るのに関与した条件の差から生じた前記ラインの外観、強度にわずかな変化、又は位置のシフトを示していてもよい。当業者であれば、結晶化合物のサンプルが本明細書中に開示された形態と同じ形態、又は異なる形態を有するかどうかは、それらのＸＲＰＤパターンの比較によって決定することができる。例えば、当業者は、４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［４−クロロ−２−（１−オキシ−ピリジン−４−カルボニル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミドのナトリウム塩のサンプルのＸＲＰＤパターンを図１と重ね合わせ、当該技術分野における専門的な技術及び知識を用いて、サンプルのＸＲＰＤパターンが化合物Ａ−１，４−ジオキサン／水溶媒和物のＸＲＰＤパターンに実質的に従っているかどうかを容易に判定することができる。ＸＲＰＤパターンが実質的に図１に従っていれば、そのサンプルの形態は化合物Ａ−１，４−ジオキサン／水溶媒和物と同じ形態を有すると容易に及び正確に同定することができる。同様に、当業者は、ＸＲＰＤパターンから得られた所与の回折角（°２θで表される）が本明細書中に提示されている値とほぼ同じ位置であるかどうかを判定することができる。
【００２４】
“本発明の化合物”とは、４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［４−クロロ−２−（１−オキシ−ピリジン−４−カルボニル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミドのナトリウム塩、具体的には本明細書中で化合物Ａ−１，４−ジオキサン／水溶媒和物、化合物Ａ−ホルムアミド溶媒和物、化合物Ａ−ジメチルスルホキシド溶媒和物、化合物Ａ−脱溶媒和結晶形、及び化合物Ａ−水和物と定義される結晶形を意味する。
【００２５】
本発明は、それを必要とする対象におけるＣＣＲ９媒介性障害を治療又は改善するための治療法も含み、該方法は、それを必要とする対象に有効量の本発明の化合物、又は有効量の本発明の化合物と任意に薬学的に許容可能な担体とを含む組成物を投与することを含む。
【００２６】
本明細書中で使用されている“ＣＣＲ９媒介性障害”という語句並びに関連語句及び用語は、不適切な、すなわち正常より低い又は高いＣＣＲ９機能活性を特徴とする状態又は疾患のことを言う。不適切なＣＣＲ９機能活性は、通常ＣＣＲ９を発現しない細胞でのＣＣＲ９発現、増大したＣＣＲ９発現（例えば、炎症性及び免疫調節性の障害及び疾患を招く）、又は低減したＣＣＲ９発現の結果として生じうる。不適切なＣＣＲ９機能活性は、通常ＴＥＣＫを分泌しない細胞によるＴＥＣＫ分泌、増大したＴＥＣＫ発現（例えば、炎症性及び免疫調節性の障害及び疾患を招く）、又は低減したＴＥＣＫ発現の結果としても生じうる。ＣＣＲ９媒介性障害は、不適切なＣＣＲ９機能活性によって完全に又は部分的に媒介されうる。しかしながら、ＣＣＲ９媒介性障害は、ＣＣＲ９の調節によって基礎状態又は基礎疾患に何らかの効果がもたらされる障害である（例えば、ＣＣＲ９アンタゴニストは、少なくとも一部の患者において患者の健康に何らかの改良をもたらす）。
【００２７】
“有効量”とは、対象において所望の生物学的応答を引き出す薬物物質（すなわち本発明の化合物）の量を意味する。そのような応答は、治療される疾患又は障害の症状の緩和などである。そのような治療法における本発明の化合物の有効量は、約０．００１〜１００ｍｇ／ｋｇ患者体重／日で、これを１回に又は複数回に分けて投与できる。好ましくは、用量レベルは約０．０１〜約２５ｍｇ／ｋｇ／日；さらに好ましくは約０．０５〜約１０ｍｇ／ｋｇ／日である。適切な用量レベルは、約０．０１〜２５ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０５〜１０ｍｇ／ｋｇ／日、又は約０．１〜５ｍｇ／ｋｇ／日であろう。この範囲内で、用量は、０．００５〜０．０５、０．０５〜０．５、０．５〜５．０、又は５．０〜５０ｍｇ／ｋｇ／日でありうる。経口投与の場合、組成物は好ましくは、１．０〜１０００ミリグラムの活性成分、特に、治療される患者に対する投与を症状に応じて調整するために、１．０、５．０、１０．０、１５．０、２０．０、２５．０、５０．０、７５．０、１００．０、１５０．０、２００．０、２５０．０、３００．０、４００．０、５００．０、６００．０、７５０．０、８００．０、９００．０、及び１０００．０ミリグラムの活性成分を含有する錠剤の形態で提供される。化合物は１日１〜４回、好ましくは１日１回又は２回の計画で投与されうる。
【００２８】
しかしながら、任意の特定患者に対する特定の用量レベル及び投与の頻度は変動するであろうこと、そして年齢、体重、遺伝的特徴、全体的な健康状態、性別、食事、投与の様式及び時間、排泄速度、薬物の組合せ、及び治療される特定の状態の性質及び重症度を含む様々な因子に依存するであろうことは理解されるはずである。
【００２９】
投与法は、有効量の本発明の化合物又は組成物を治療期間中の異なる時間に又は組合せの形態で同時に投与することを含む。本発明の方法は、すべての公知治療計画を含む。
炎症、免疫障害、感染、及びがんに伴う疾患及び状態は、本化合物、組成物、及び方法を用いて治療又は予防できる。一つの態様群において、ヒト又は他の種の疾患又は状態（慢性疾患を含む）は、ＣＣＲ９機能の阻害薬を用いて治療できる。これらの疾患又は状態は、（１）アレルギー性疾患、例えば全身性アナフィラキシー又は過敏性反応、薬物アレルギー、虫刺されアレルギー及び食物アレルギー、（２）炎症性腸疾患、例えばクローン病、潰瘍性大腸炎、回腸炎及び腸炎、（３）膣炎、（４）乾癬及び炎症性皮膚疾患、例えば皮膚炎、湿疹、アトピー性皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎、蕁麻疹及び掻痒症、（５）血管炎、（６）脊椎関節症、（７）強皮症、（８）喘息及び呼吸器のアレルギー性疾患、例えばアレルギー性喘息、アレルギー性鼻炎、過敏性肺疾患など、（９）自己免疫疾患、例えば線維筋痛、強皮症、強直性脊椎炎、若年性ＲＡ、スティル病、多関節型若年性ＲＡ、少関節型若年性ＲＡ、リウマチ性多発筋痛、関節リウマチ、乾癬性関節炎、骨関節炎、多関節型関節炎、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、Ｉ型糖尿病、II型糖尿病、糸球体腎炎など、（１０）移植片拒絶（同種移植片拒絶を含む）、（１１）移植片対宿主病（急性及び慢性を含む）、（１２）望まざる炎症反応を抑制すべきその他の疾患、例えばアテローム性動脈硬化症、筋炎、神経変性疾患（例えばアルツハイマー病）、脳炎、髄膜炎、肝炎、腎炎、敗血症、サルコイドーシス、アレルギー性結膜炎、耳炎、慢性閉塞性肺疾患、副鼻腔炎、ベーチェット症候群及び痛風、（１３）肺線維症及びその他の線維症、そして（１４）過敏性腸症候群などである。
【００３０】
好ましくは、本方法は、クローン病及び潰瘍性大腸炎を含む炎症性腸疾患；乾癬、アトピー性皮膚炎、及び喘息のようなアレルギー性疾患；そして関節リウマチのような自己免疫疾患から選ばれる疾患又は状態の治療に向けられる。
【００３１】
さらに好ましくは、本方法は、クローン病及び潰瘍性大腸炎を含む炎症性腸疾患の治療に向けられる。
本発明の化合物及び組成物は、目的とする状態又は疾患、例えば炎症性腸疾患、アレルギー性疾患、乾癬、アトピー性皮膚炎及び喘息、並びに上記のような病的状態を含む炎症性の状態及び疾患を予防及び治療するのに関連した有用性を有する他の化合物及び組成物と併用することもできる。併用療法に使用するための適切な薬剤の選択は、当業者であれば行うことができる。治療薬の併用は、様々な障害の治療又は予防を実行するために相乗的に作用しうる。この手法を使用すれば、各薬剤の用量を少なくして治療効果を達成できるので、有害副作用の可能性を低減することができる。
【００３２】
本発明の化合物と第二の活性成分の重量比は変動してよく、各成分の有効用量に依存するであろう。一般的には、それぞれの有効用量が使用される。従って、例えば、本発明の化合物をＮＳＡＩＤと併用する場合、本発明の化合物対ＮＳＡＩＤの重量比は、一般的に約１０００：１〜約１：１０００、好ましくは約２００：１〜約１：２００の範囲であろう。本発明の化合物と他の活性成分との組合せも一般的に上記範囲内であろうが、各場合において、それぞれの活性成分の有効用量が使用されるべきである。
【００３３】
併用療法は、本発明の化合物と前記他の薬剤の同時投与、本発明の化合物と他の薬剤の逐次投与、本発明の化合物と他の薬剤を含有する組成物の投与、又は本発明の化合物と他の薬剤を含有する別個の組成物の同時投与などである。
【００３４】
本発明はさらに、本発明の化合物を活性治療物質として、特にＣＣＲ９媒介性障害の治療に使用することも含む。特に、本発明は、クローン病及び潰瘍性大腸炎を含む炎症性腸疾患の治療に本発明の化合物を使用することを含む。
【００３５】
別の側面において、本発明は、上記障害の治療に使用するための医薬の製造に本発明の化合物を使用することを含む。
“薬学的に許容可能な担体”とは、本発明の化合物の製剤に使用するのに十分な純度と品質を有し、ヒトに適切に投与された場合、有害反応を起こさず、薬物物質（すなわち本発明の化合物）のビヒクルとして使用されるいずれか一つ又は複数の化合物及び／又は組成物を意味する。
【００３６】
本発明はさらに、本発明の化合物と任意の薬学的に許容可能な担体とを混合することを含む組成物の製造法を含み；そしてそのような方法から得られる組成物も含む。この方法は従来の製薬学的技術を含む。例えば、本発明の化合物は製剤化の前にナノ粉砕できる。本発明の化合物は、粉砕、微粉化又は当該技術分野で公知の他の粒径縮小法によって製造することもできる。そのような方法は、米国特許第４，８２６，６８９号、５，１４５，６８４号、５，２９８，２６２号、５，３０２，４０１号、５，３３６，５０７号、５，３４０，５６４号、５，３４６，７０２号、５，３５２，４５９号、５，３５４，５６０号、５，３８４，１２４号、５，４２９，８２４号、５，５０３，７２３号、５，５１０，１１８号、５，５１８，１８７号、５，５１８，７３８号、５，５３４，２７０号、５，５３６，５０８号、５，５５２，１６０号、５，５６０，９３１号、５，５６０，９３２号、５，５６５，１８８号、５，５６９，４４８号、５，５７１，５３６号、５，５７３，７８３号、５，５８０，５７９号、５，５８５，１０８号、５，５８７，１４３号、５，５９１，４５６号、５，６２２，９３８号、５，６６２，８８３号、５，６６５，３３１号、５，７１８，９１９号、５，７４７，００１号、ＰＣＴ出願ＷＯ９３／２５１９０、ＷＯ９６／２４３３６、及びＷＯ９８／３５６６６に記載されているものなどであるが、これらに限定されない。これらはそれぞれ引用によって本明細書に援用する。本発明の医薬組成物は、当業者に公知の技術及び方法を用いて製造できる。当該技術分野で通常使用されている方法の一部は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ）に記載されており、その全教示内容は引用によって本明細書に援用する。
【００３７】
本発明の組成物は、眼用、経口用、鼻用、経皮用、局所用（密封(occlusion)あり又は無し）、静脈内用（ボーラス及び点滴）、及び注射用（腹腔内、皮下、筋肉内、腫瘍内、又は非経口）を含む。該組成物は、眼内、経口、鼻腔内、舌下、非経口、又は直腸投与、あるいは吸入又は吹入投与のために、錠剤、ピル、カプセル、散剤、顆粒、リポソーム、イオン交換樹脂、眼用無菌溶液、又は眼用送達装置（例えば即時放出、時間放出、又は持続放出を容易にするコンタクトレンズなどのようなもの）、非経口用溶液又は懸濁液、計量エアゾール又は液体スプレー、滴剤、アンプル、自動注入装置、又は坐剤のような投与単位でありうる。
【００３８】
経口投与用に適切な本発明の組成物は、ピル、錠剤、カプレット、カプセル（それぞれ即時放出、時間放出、及び持続放出製剤を含む）、顆粒及び散剤のような固体形を含む。
経口用組成物は、好ましくは、均質組成物として製剤化される。その場合、薬物物質（すなわち本発明の化合物）は混合物全体に均一に分散され、等量の本発明の化合物を含有する投与単位に容易に分割できる。好ましくは、組成物は、本発明の化合物を、一つ又は複数の任意に存在してもよい製薬用担体（例えば、デンプン、糖、希釈剤、顆粒化剤、滑沢剤、流動促進剤、結合剤、及び崩壊剤）、一つ又は複数の任意に存在してもよい不活性の製薬用賦形剤（例えば、水、グリコール、油、アルコール、フレーバー、保存剤、着色剤、及びシロップ）、一つ又は複数の任意に存在してもよい慣用の錠剤化成分（例えば、コーンスターチ、ラクトース、スクロース、ソルビトール、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム、及びあらゆる各種ゴム）、及び任意の希釈剤（例えば水）と混合することによって製造される。
【００３９】
結合剤は、デンプン、ゼラチン、天然糖（例えばグルコース及びベータ−ラクトース）、コーンシロップ(corn sweetener)並びに天然及び合成ゴム（例えばアカシア及びトラガカント）などである。崩壊剤は、デンプン、メチルセルロース、寒天、及びベントナイトなどである。
【００４０】
本発明の化合物は、遅延放出組成物によって投与することもできる。その場合、組成物は、本発明の化合物及び生分解性の緩徐放出担体（例えばポリマー性担体）又は薬学的に許容可能な非生分解性緩徐放出担体（例えばイオン交換担体）を含む。
【００４１】
生分解性及び非生分解性遅延放出担体は当該技術分野で周知である。生分解性担体は、薬物物質（すなわち本発明の化合物）を保持し、適切な環境中（例えば、水性、酸性、塩基性など）で徐々に分解／溶解して薬物物質を放出する粒子又はマトリックスを形成させるために使用される。そのような粒子は、体液中で分解／溶解して薬物物質（すなわち本発明の化合物）をその中に放出する。粒子は好ましくはナノ粒子である（例えば、直径約１〜５００ｎｍの範囲、好ましくは直径約５０〜２００ｎｍ、最も好ましくは直径約１００ｎｍ）。緩徐放出組成物の製造工程において、緩徐放出担体及び本発明の化合物はまず有機溶媒中に溶解又は分散される。得られた混合物を界面活性剤を含有していてもよい水溶液に加え、エマルジョンを生成させる。次に、有機溶媒をエマルジョンから蒸発させて、緩徐放出担体と本発明の化合物を含有する粒子のコロイド懸濁液を得る。
【００４２】
錠剤及びカプセルは、好都合な経口単位剤形の代表である。錠剤は、標準技術を用いて糖衣又はフィルムコーティングされてもよい。錠剤は、延長された制御放出治療効果を提供するために被覆されても又はそうでなければ配合されてもよい。剤形は、内部投与成分及び外部投与成分を含みうる。その場合、外部成分は内部成分の上にある外被の形態である。二つの成分はさらに、層によって分離されていてもよい。そのような層は、胃での崩壊に耐え（例えば腸溶層）、内部成分を無傷で十二指腸に通過させる層であるか、又は放出を遅延又は持続させる層である。様々な腸溶性及び非腸溶性の層又はコーティング材料（例えばポリマー酸、シェラック、アセチルアルコール、及び酢酸セルロース又はそれらの組合せ）が使用できる。
【００４３】
当業者は、更なる労苦なしに、上記の説明を用いて本発明を最大限に利用できると考えられる。従って、以下の実施例は単なる例示であって、本発明の範囲を制限するものでは決してないと解釈されるべきである。
【実施例】
【００４４】
実施例１
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［４−クロロ−２−（１−オキシ−ピリジン−４−カルボニル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミドの無水結晶ナトリウム塩の製造
反応容器に、３００ｇの４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［４−クロロ−２−（１−オキシ−ピリジン−４−カルボニル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド、４，７３７ｍＬの工業用変性アルコール(Industrial Methylated Spirits)（ＩＭＳ）、及び３０２．４ｍＬの水を入れた。２７．２４５ｇの水酸化ナトリウムペレットを２５℃でスラリーに加えた。反応混合物を周囲温度で５０分間撹拌した後、〜７８℃に加熱して全部の固体を溶解させた。次に透明溶液をろ過したが、ろ過工程全体にわたって、温度を５５℃より上に維持した。ろ過後、ろ液を７５℃に再加熱し、その後５５℃に冷却して、３．０ｇの化合物Ｂ−無水結晶形（類似の手順によって製造）を１５ｍＬのＩＭＳ中スラリーとして周囲温度で播種した。スラリーを一晩５５℃に保持し、その後４５℃に冷却した。反応器ジャケットを６５℃に加熱しつつスラリー温度は５５℃を超えないようにしながら真空蒸留を使用し、〜１５００ｍＬのスラリーを反応器に残した。スラリーを−１０℃に冷却し、一晩その温度に保持した後、フィルタードライヤーに移し、１０分間沈降させた。フィルターのジャケット温度を−１０℃に予冷した。母液を０．５〜１バールの窒素圧を用いて貫通除去した。晶析装置に１２００ｍＬのＩＭＳの第一予冷洗液を入れ、−１０℃に冷却した。洗液をフィルター内のケーキに移し、１０分間撹拌し、１０分間沈降させ、０．５〜１バールの窒素圧下で除去した。ろ過ケーキの洗浄を同じ条件下でさらに２回繰り返した。フィルターのジャケット温度を２０℃に上げ、０．５〜１バールの窒素圧下で、除去される溶媒が細流(trickle)に減少するまでケーキを吹き落とした(blown-down)。湿潤ケーキを真空下で撹拌しながら７０℃で乾燥させ、２５８．３ｇの標記化合物を黄色結晶固体として得た。
【００４５】
実施例２
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［４−クロロ−２−（１−オキシ−ピリジン−４−カルボニル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミドの結晶ナトリウム塩（化合物Ａ−１，４−ジオキサン／水溶媒和物）の製造
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［４−クロロ−２−（１−オキシ−ピリジン−４−カルボニル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミドの無水結晶ナトリウム塩１００ｍｇを撹拌棒入り１．８ｍＬバイアルに量り取った。水（４３．９μＬ）、１，４−ジオキサン（５３．０μＬ）、及び１Ｍの水酸化ナトリウム（４．３μＬ）を加え、バイアルに固く蓋をして溶液を２５℃で５日間撹拌した。得られた固体をブフナー漏斗を用いて単離し、ろ過ケーキを１時間空気乾燥させて標記化合物を黄色固体として得た。
【００４６】
この物質のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを図１に示し、回折角及びｄ−間隔の概要を表Ｉに示す。ＸＲＰＤ解析は、ＰＡＮａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｘ’Ｐｅｒｔ  Ｐｒｏ回折計、モデルＰＷ３０４０／６０、シリアル番号ＤＹ２４０７にて、Ｘ’Ｃｅｌｅｒａｔｏｒ検出器を用いて実施した。収集条件は、Ｃｕ  Ｋα放射線（λ＝１．５４０５９Å）、発生機電圧(generator tension)：４５ｋＶ、発生機電流(generator current)：４０ｍＡ、開始角：２．０°２θ、終了角：５０．０°２θ、ステップサイズ：０．０１６７°２θ、時間／ステップ：４０．００５秒であった。サンプルは、ゼロバックグラウンド（フロントフィル(front fill)）技術を用いて調製された。
【００４７】
【表１】
2014521646.tif 000004
【００４８】
標記化合物のラマンスペクトルは、Ｎｉｃｏｌｅｔ  ＮＸＲ  ９６５０  ＦＴ−ラマンスペクトロメーターにて、分解能４ｃｍ−１、Ｎｄ：ＹＶＯ４レーザー（λ＝１０６４  ｎｍ）による励起を用いて記録した。この物質のラマンスペクトルを図６に示す。主ピークが、６６８、７４３、８０４、１１２５、１１５４、１１６２、１２８６、１５４４、１５８７、１５９７、１６１１、１６５７、及び１６７２ｃｍ−１に観察された。
【００４９】
標記化合物の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムをＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｑ１０００示差走査熱量計で記録し、これを図１０に示す。サンプルをアルミニウムパンに量り取り、パン蓋を上に置き、パンは密閉せず軽くクリンプした。実験は、加熱速度１５℃／分を用いて実施した。
【００５０】
標記化合物の熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラムをＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｑ５０００熱重量分析計で記録し、これを図１４に示す。実験は、加熱速度１５℃／分を用いて実施した。
【００５１】
実施例３
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［４−クロロ−２−（１−オキシ−ピリジン−４−カルボニル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミドの結晶ナトリウム塩（化合物Ａ−ホルムアミド溶媒和物）の製造
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［４−クロロ−２−（１−オキシ−ピリジン−４−カルボニル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミドの無水結晶ナトリウム塩３００ｍｇを撹拌棒入り４ｍＬバイアルに量り取った。ジクロロメタン（１，０５０μＬ）、ホルムアミド（４５０μＬ）、及び０．５Ｍのナトリウムメトキシド（３８．４μＬ）を順次加えた。懸濁液を４０℃へ加熱し、３０分間撹拌した。サンプルを１℃／分で０℃に冷却し、その後さらに３０分間撹拌した。得られた固体をブフナー漏斗を用いて単離し、ろ過ケーキを冷ジクロロメタン（４ｍＬ、１℃に予冷されている）で洗浄し、５０℃で３０分間乾燥させて標記化合物を黄色固体として得た。
【００５２】
この物質のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを図２に示し、回折角及びｄ−間隔の概要を表IIに示す。ＸＲＰＤ解析は、ＰＡＮａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｘ’Ｐｅｒｔ  Ｐｒｏ回折計、モデルＰＷ３０４０／６０、シリアル番号ＤＹ２４０７にて、Ｘ’Ｃｅｌｅｒａｔｏｒ検出器を用いて実施した。収集条件は、Ｃｕ  Ｋα放射線（λ＝１．５４０５９Å）、発生機電圧：４５ｋＶ、発生機電流：４０ｍＡ、開始角：２．０°２θ、終了角：５０．０°２θ、ステップサイズ：０．０１６７°２θ、時間／ステップ：４０．００５秒であった。サンプルは、ゼロバックグラウンド（フロントフィル）技術を用いて調製された。
【００５３】
【表２】
2014521646.tif 000005
【００５４】
標記化合物のラマンスペクトルは、Ｎｉｃｏｌｅｔ  ＮＸＲ  ９６５０  ＦＴ−ラマンスペクトロメーターにて、分解能４ｃｍ−１、Ｎｄ：ＹＶＯ４レーザー（λ＝１０６４  ｎｍ）による励起を用いて記録した。この物質のラマンスペクトルを図７に示す。主ピークが、６５５、６６８、７３７、８０４、１０７９、１０９９、１１２３、１１６１、１２２９、１３０３、１４６５、１５３７、１５９５、１６１１、及び１６５４ｃｍ−１に観察された。
【００５５】
標記化合物の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムをＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｑ１０００示差走査熱量計で記録し、これを図１１に示す。サンプルをアルミニウムパンに量り取り、パン蓋を上に置き、パンは密閉せず軽くクリンプした。実験は、加熱速度１５℃／分を用いて実施した。
【００５６】
標記化合物の熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラムをＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｑ５０００熱重量分析計で記録し、これを図１５に示す。実験は、加熱速度１５℃／分を用いて実施した。
【００５７】
実施例４
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［４−クロロ−２−（１−オキシ−ピリジン−４−カルボニル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミドの結晶ナトリウム塩（化合物Ａ−ジメチルスルホキシド溶媒和物）の製造
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［４−クロロ−２−（１−オキシ−ピリジン−４−カルボニル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミドの無水結晶ナトリウム塩１００ｍｇを撹拌棒入り２ｍＬバイアルに量り取った。クロロベンゼン（３５０μＬ）、ジメチルスルホキシド（１５０μＬ）、及び０．５Ｍのナトリウムメトキシド（１２．５μＬ）を順次加えた。懸濁液を２５℃で３週間撹拌した。得られた固体をろ紙上に単離し、ろ過ケーキを４０℃で２時間乾燥させて標記化合物を得た。
【００５８】
この物質のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを図３に示し、回折角及びｄ−間隔の概要を表IIIに示す。ＸＲＰＤ解析は、ＰＡＮａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｘ’Ｐｅｒｔ  Ｐｒｏ回折計、モデルＰＷ３０４０／６０、シリアル番号ＤＹ２４０７にて、Ｘ’Ｃｅｌｅｒａｔｏｒ検出器を用いて実施した。収集条件は、Ｃｕ  Ｋα放射線（λ＝１．５４０５９Å）、発生機電圧：４５ｋＶ、発生機電流：４０ｍＡ、開始角：２．０°２θ、終了角：５０．０°２θ、ステップサイズ：０．０１６７°２θ、時間／ステップ：４０．００５秒であった。サンプルは、ゼロバックグラウンド（フロントフィル）技術を用いて調製された。
【００５９】
【表３】
2014521646.tif 000006
【００６０】
標記化合物のラマンスペクトルは、Ｎｉｃｏｌｅｔ  ＮＸＲ  ９６５０  ＦＴ−ラマンスペクトロメーターにて、分解能４ｃｍ−１、Ｎｄ：ＹＶＯ４レーザー（λ＝１０６４  ｎｍ）による励起を用いて記録した。この物質のラマンスペクトルを図８に示す。主ピークが、６６２、６７２、７１８、７２９、７５０、７９９、１０７８、１１０９、１１５８、１２３６、１３０２、１５３６、１５８８、１５９６、及び１６３６ｃｍ−１に観察された。
【００６１】
標記化合物の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムをＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｑ１０００示差走査熱量計で記録し、これを図１２に示す。サンプルをアルミニウムパンに量り取り、パン蓋を上に置き、パンは密閉せず軽くクリンプした。実験は、加熱速度１５℃／分を用いて実施した。
【００６２】
標記化合物の熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラムをＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｑ５０００熱重量分析計で記録し、これを図１６に示す。実験は、加熱速度１５℃／分を用いて実施した。
【００６３】
実施例５
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［４−クロロ−２−（１−オキシ−ピリジン−４−カルボニル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミドの結晶ナトリウム塩（化合物Ａ−脱溶媒和結晶形）の製造
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［４−クロロ−２−（１−オキシ−ピリジン−４−カルボニル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミドのナトリウム塩の結晶ホルムアミド溶媒和物（化合物Ａ−ホルムアミド溶媒和物）１００ｍｇをアルミニウムＴＧＡパンに載せ、ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｑ５０００熱重量分析計を用いて１５℃／分の速度で２６０℃に加熱し、標記化合物を得た。
【００６４】
この物質のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを図４に示し、回折角及びｄ−間隔の概要を表IVに示す。ＸＲＰＤ解析は、ＰＡＮａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｘ’Ｐｅｒｔ  Ｐｒｏ回折計、モデルＰＷ３０４０／６０、シリアル番号ＤＹ２４０７にて、Ｘ’Ｃｅｌｅｒａｔｏｒ検出器を用いて実施した。収集条件は、Ｃｕ  Ｋα放射線（λ＝１．５４０５９Å）、発生機電圧：４５ｋＶ、発生機電流：４０ｍＡ、開始角：２．０°２θ、終了角：５０．０°２θ、ステップサイズ：０．０１６７°２θ、時間／ステップ：４０．００５秒であった。サンプルは、ゼロバックグラウンド（フロントフィル）技術を用いて調製された。
【００６５】
【表４】
2014521646.tif 000007
【００６６】
標記化合物のラマンスペクトルは、Ｎｉｃｏｌｅｔ  ＮＸＲ  ９６５０  ＦＴ−ラマンスペクトロメーターにて、分解能４ｃｍ−１、Ｎｄ：ＹＶＯ４レーザー（λ＝１０６４  ｎｍ）による励起を用いて記録した。この物質のラマンスペクトルを図９に示す。主ピークが、６５４、６６７、７３７、８０３、８５５、１０７７、１１２２、１１６０、１３１１、１４６１、１５３６、１５９２、１６０９、及び１６４８ｃｍ−１に観察された。
【００６７】
標記化合物の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムをＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｑ１０００示差走査熱量計で記録し、これを図１３に示す。サンプルをアルミニウムパンに量り取り、パン蓋を上に置き、パンは密閉せず軽くクリンプした。実験は、加熱速度１５℃／分を用いて実施した。
【００６８】
標記化合物の熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラムをＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｑ５０００熱重量分析計で記録し、これを図１７に示す。実験は、加熱速度１５℃／分を用いて実施した。
【００６９】
実施例６
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［４−クロロ−２−（１−オキシ−ピリジン−４−カルボニル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミドの結晶ナトリウム塩（化合物Ａ−水和物）の製造
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［４−クロロ−２−（１−オキシ−ピリジン−４−カルボニル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミドのナトリウム塩の脱溶媒和結晶形（化合物Ａ−脱溶媒和結晶形）約３０ｍｇをフラットなＸＲＰＤサンプルホルダーに載せ、ドラフト(fume hood)内に５週間放置し、出発材料の脱溶媒和物が一部混合した標記化合物を得た。
【００７０】
この物質のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを図５に示し、回折角及びｄ−間隔の概要を表Ｖに示す。ＸＲＰＤ解析は、ＰＡＮａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｘ’Ｐｅｒｔ  Ｐｒｏ回折計、モデルＰＷ３０４０／６０、シリアル番号ＤＹ２４０７にて、Ｘ’Ｃｅｌｅｒａｔｏｒ検出器を用いて実施した。収集条件は、Ｃｕ  Ｋα放射線（λ＝１．５４０５９Å）、発生機電圧：４５ｋＶ、発生機電流：４０ｍＡ、開始角：２．０°２θ、終了角：５０．０°２θ、ステップサイズ：０．０１６７°２θ、時間／ステップ：４０．００５秒であった。サンプルは、ゼロバックグラウンド（フロントフィル）技術を用いて調製された。
【００７１】
【表５】
2014521646.tif 000008
【００７２】
標記化合物の熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラムをＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｑ５０００熱重量分析計で記録し、これを図１８に示す。実験は、加熱速度１５℃／分を用いて実施した。
【図１】
2014521646.tif 000009
【図２】
2014521646.tif 000010
【図３】
2014521646.tif 000011
【図４】
2014521646.tif 000012
【図５】
2014521646.tif 000013
【図６】
2014521646.tif 000014
【図７】
2014521646.tif 000015
【図８】
2014521646.tif 000016
【図９】
2014521646.tif 000017
【図１０】
2014521646.tif 000018
【図１１】
2014521646.tif 000019
【図１２】
2014521646.tif 000020
【図１３】
2014521646.tif 000021
【図１４】
2014521646.tif 000022
【図１５】
2014521646.tif 000023
【図１６】
2014521646.tif 000024
【図１７】
2014521646.tif 000025
【図１８】
2014521646.tif 000026
【国際調査報告】
2014521646.tif 000027