(57)【要約】  本発明は、Ｒ１〜Ｒ５及びＬが本明細書で定義されている、式（Ｉ）の化合物を提供する。本発明はまた、式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物及び組合せ並びにタンキラーゼ阻害剤としての、また、癌を含むが、これに限定されないＷｎｔシグナル伝達並びにタンキラーゼ１及び２シグナル伝達関連障害の治療におけるそのような化合物の使用を提供する。【化２７３】2014520858.tif 000281 【選択図】  なし
2014520858.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式（Ｉ）
【化２７１】
2014520858.tif 000279
［式中、
Ｘは、ＮＨ又はＯであり、
Ｙは、Ｎ又はＣＨであり、
Ｒ１ａ及びＲ１ｂは、それぞれ独立にＣ１〜３アルキルであり、或いは
Ｒ１ａ及びＲ１ｂは、それらが結合している原子と一緒になって、任意に置換されたＣ５〜７シクロアルケニル環、任意に置換された３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル環、又は任意に置換された１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル環を形成しており、
前記Ｃ５〜７シクロアルケニル、３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル及び１，２，３，６−テトラヒドロピリジニルは、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜３アルキル及びベンジルからなる群からそれぞれ独立に選択される１〜３個の置換基でそれぞれ任意に置換されており、
Ｒ２は、Ｈ又はＣ１〜３アルキルであり、
Ｒ３は、水素、Ｃ１〜３ハロアルキル、Ｃ３〜６アルキニル又はＣ１〜６アルキル（メトキシ、シアノ、Ｃ３〜５シクロアルキル、任意に置換されたフェニル、任意に置換された５〜１０員ヘテロアリール及び５〜６員ヘテロシクリルからなる群から選択される１つの置換基で任意に置換されている）であり、
前記フェニル、５〜１０員ヘテロアリール及び５〜６員ヘテロシクロアルキルは、ハロ、Ｃ１〜３アルコキシ、シアノ及びモルホリニル−Ｓ（Ｏ）２−からなる群からそれぞれ独立に選択される１つ又は２つの置換基でそれぞれ任意に置換されており、
Ｒ４は、水素であり、Ｌは、Ｃ（Ｏ）、
【化２７２】
2014520858.tif 000280
であり、
Ｒ５は、任意に置換されたフェニル、任意に置換された５〜６員ヘテロアリール、任意に置換された２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル、任意に置換されたベンジル［１，３］ジオキソール−５−イル、任意に置換された１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−１−イル又は任意に置換された１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−２−イルであり、
各Ｒ５は、
（ａ）ハロ、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）Ｃ１〜６アルキル、
（ｄ）Ｃ１〜３ハロアルキル、
（ｅ）１つのメトキシ、Ｃ３〜５シクロアルキル又はフェニルで任意に置換されたＣ１〜３アルコキシ、
（ｆ）Ｃ１〜３ハロアルコキシ、
（ｇ）Ｃ３〜６アルキニルオキシ、
（ｈ）テトラヒドロピラニル−Ｏ−、及び
（ｉ）Ｃ１〜３アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−
からなる群からそれぞれ独立に選択される１つ又は２つの置換基で任意に置換されており、
或いは
Ｒ４は、水素であり、Ｌは存在せず、Ｒ５は、任意に置換されたベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル、任意に置換された１Ｈ−インダゾール−３−イル又は任意に置換された１，３−ジヒドロ−ベンズイミダゾール−２−オン−１−イルであり、各Ｒ５は、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル及びＣ１〜３アルコキシからなる群からそれぞれ独立に選択される１つ又は２つの置換基で任意に置換されており、
或いは
Ｒ４及びＬ−Ｒ５（ＬはＣ（Ｏ）である）は、それらが結合している原子と一緒になって、任意に置換されたインダン−１−オン−２−イル基又は任意に置換された３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オン−２−イルを形成しており、それらのそれぞれは、スピロ炭素４を介して式（Ｉ）のピペリジン環に結合しており、ハロ及びＣ１〜６アルコキシからなる群からそれぞれ独立に選択される１〜３個の置換基で任意に置換されている］による化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項２】
ＸがＮＨであり、ＹがＮである、請求項１に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項３】
Ｒ１ａ及びＲ１ｂが両方ともメチルである、請求項１又は２に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項４】
Ｒ１ａ及びＲ１ｂが、それらが結合している原子と一緒になって、任意に置換されたＣ５〜７シクロアルケニル環、任意に置換された３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル環又は任意に置換された１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル環を形成している、請求項１又は２に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項５】
Ｒ１ａ及びＲ１ｂがそれらが結合している原子と一緒になって、任意に置換された３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル環を形成している、請求項１、２及び４のいずれか一項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項６】
Ｒ２がＨ又はメチルである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項７】
Ｒ３がＨ、Ｃ１〜３ハロアルキル、Ｃ３〜６アルキニル又は非置換Ｃ１〜６アルキルである、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項８】
Ｒ３が任意に置換されたＣ１〜６アルキルである、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項９】
Ｒ４がＨであり、ＬがＣ（Ｏ）であり、Ｒ５が任意に置換されたフェニル、任意に置換された５〜６員ヘテロアリール、任意に置換された２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル、任意に置換されたベンジル［１，３］ジオキソール−５−イル、任意に置換された１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−１−イル又は任意に置換された１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−２−イルである、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項１０】
Ｒ５が任意に置換されたフェニルである、請求項９に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項１１】
Ｒ４及びＬ−Ｒ５（ＬはＣ（Ｏ）である）が、それらが結合している原子と一緒になって、任意に置換されたインダン−１−オン−２−イル基又は任意に置換された３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オン−２−イルを形成しており、それらの両方がスピロ炭素４を介して式（Ｉ）のピペリジン環に結合しており、ハロ及びＣ１〜６アルコキシからなる群からそれぞれ独立に選択される１〜３個の置換基で任意に置換されている、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項１２】
２−（４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（（４−オキソ−４，５，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）メチル）アセトアミド；
２−［４−（４−クロロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−Ｎ−（４−オキソ−３，５，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］−ピリミジン−２−イルメチル）−アセトアミド；
２−［４−（４−イソプロポキシ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−Ｎ−（４−オキソ−３，５，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル）−アセトアミド；
２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−Ｎ−（４−オキソ−３，５，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル）−Ｎ−（（Ｒ）−１−フェニル−エチル）−アセトアミド；
Ｎ−シクロプロピルメチル−２−［４−（４−メトキシ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−Ｎ−（４−オキソ−３，５，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル）−アセトアミド；
２−（４−（４−メトキシベンゾイル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（（４−オキソ−４，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−３Ｈ−シクロヘプタ［ｄ］ピリミジン−２−イル）メチル）アセトアミド；
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−（４−（４−メトキシベンゾイル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（（４−オキソ−４，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−３Ｈ−シクロヘプタ［ｄ］ピリミジン−２−イル）メチル）アセトアミド；
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−（４−（４−メトキシベンゾイル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（（４−オキソ−３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロキナゾリン−２−イル）メチル）アセトアミド；
２−（４−（４−メトキシベンゾイル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（（４−オキソ−３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロキナゾリン−２−イル）メチル）アセトアミド；
２−（４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（（４−オキソ−３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロキナゾリン−２−イル）メチル）アセトアミド；
２−（４−（４−メトキシベンゾイル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（（４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−２−イル）メチル）アセトアミド；
Ｎ−（（４，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル）メチル）−２−（４−（４−メトキシベンゾイル）ピペリジン−１−イル）アセトアミド；
２−（４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（（４−オキソ−４，５，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）メチル）−Ｎ−（チオフェン−２−イルメチル）アセトアミド；
２−（４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−ネオペンチル−Ｎ−（（４−オキソ−４，５，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）メチル）アセトアミド；
２−（４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−（（４−オキソ−４，５，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）メチル）アセトアミド；
２−（４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−Ｎ−（（４−オキソ−４，５，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）メチル）アセトアミド；
Ｎ−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルメチル）−２−（４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（（４−オキソ−４，５，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）メチル）アセトアミド；
２−（４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（３−メトキシベンジル）−Ｎ−（（４−オキソ−４，５，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）メチル）アセトアミド；
２−（４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（３−フルオロベンジル）−Ｎ−（（４−オキソ−４，５，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）メチル）アセトアミド；
２−（４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（（４−オキソ−４，５，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）メチル）−Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）アセトアミド；
２−（４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（（４−オキソ−４，５，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）メチル）−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）アセトアミド；
２−（４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（（４−オキソ−４，５，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）メチル）−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）アセトアミド；
２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−Ｎ−（４−オキソ−３，５，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−フェニル−エチル）−アセトアミド；
Ｎ−シクロプロピルメチル−２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−Ｎ−（４−オキソ−３，５，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル）−アセトアミド；
２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−Ｎ−（（Ｓ）−２−メチル−ブチル）−Ｎ−（４−オキソ−３，５，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル）−アセトアミド；
２−（４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−イソブチル−Ｎ−（（４−オキソ−４，５，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）メチル）アセトアミド；
２−（４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（（４−オキソ−４，５，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）メチル）−Ｎ−（プロパ−２−イニル）アセトアミド；
（Ｓ）−２−（４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（（４−オキソ−４，５，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）メチル）−Ｎ−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）アセトアミド；
（Ｒ）−２−（４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（（４−オキソ−４，５，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）メチル）−Ｎ−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）アセトアミド；
２−（４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（４−オキソ−４，５，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）メチル）アセトアミド；
（Ｓ）−Ｎ−ｓｅｃ−ブチル−２−（４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（（４−オキソ−４，５，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）メチル）アセトアミド；
（Ｒ）−Ｎ−ｓｅｃ−ブチル−２−（４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（（４−オキソ−４，５，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）メチル）アセトアミド；
２−（４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−（（４−オキソ−４，５，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）メチル）アセトアミド；
２−（４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（（４−オキソ−４，５，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）メチル）−Ｎ−プロピルアセトアミド；
（Ｓ）−２−（４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１−（４−フルオロフェニル）エチル）−Ｎ−（（４−オキソ−４，５，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）メチル）アセトアミド；
（Ｒ）−２−（４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１−（４−フルオロフェニル）エチル）−Ｎ−（（４−オキソ−４，５，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）メチル）アセトアミド；
Ｎ−（１−（２，４−ジフルオロフェニル）エチル）−２−（４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（（４−オキソ−４，５，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）メチル）アセトアミド；
Ｎ−ベンジル−２−（４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（（４−オキソ−４，５，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）メチル）アセトアミド；
２−（４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（２−フルオロベンジル）−Ｎ−（（４−オキソ−４，５，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）メチル）アセトアミド；
Ｎ−（２，４−ジフルオロベンジル）−２−（４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（（４−オキソ−４，５，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）メチル）アセトアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−シクロプロピルエチル）−２−（４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（（４−オキソ−４，５，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）メチル）アセトアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（１−シクロプロピルエチル）−２−（４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（（４−オキソ−４，５，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）メチル）アセトアミド；
Ｎ−シアノメチル−２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−Ｎ−（４−オキソ−３，５，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル）−アセトアミド；
２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−Ｎ−（２−フルオロ−エチル）−Ｎ−（４−オキソ−３，５，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル）−アセトアミド；
Ｎ−（２，２−ジフルオロ−エチル）−２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−Ｎ−（４−オキソ−３，５，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル）−アセトアミド；
Ｎ−（５−シアノ−チオフェン−２−イルメチル）−２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−Ｎ−（４−オキソ−３，５，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル）−アセトアミド；
２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−Ｎ−［５−（モルホリン−４−スルホニル）−チオフェン−２−イルメチル］−Ｎ−（４−オキソ−３，５，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル）−アセトアミド；
２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−Ｎ−（４−オキソ−３，５，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アセトアミド；
２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−Ｎ−（４−オキソ−３，５，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル）−Ｎ−（１−チオフェン−２−イル−エチル）−アセトアミド；
Ｎ−（２，２−ジフルオロ−エチル）−２−［４−（４−メトキシ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−Ｎ−（４−オキソ−３，５，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル）−アセトアミド；
２−（４−（６−フルオロベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（（４−オキソ−４，５，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）メチル）アセトアミド；
Ｎ−（４−オキソ−３，５，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル）−２−［４−（５−フェニル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−ピペリジン−１−イル］−アセトアミド；
２−（４−ベンゾイル−ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（２−メトキシ−エチル）−Ｎ−（４−オキソ−３，５，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル）−アセトアミド；
２−［４−（４−メトキシ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−Ｎ−（２−メトキシ−エチル）−Ｎ−（４−オキソ−３，５，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル）−アセトアミド；
２−｛４−［５−（４−フルオロ−フェニル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−Ｎ−（４−オキソ−３，５，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル）−アセトアミド；
２−｛４−［５−（４−メトキシ−フェニル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−Ｎ−（４−オキソ−３，５，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル）−アセトアミド；
２−［４−（６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−Ｎ−（４−オキソ−３，５，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル）アセトアミド；
２−［４−（６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−Ｎ−（４−オキソ−３，５，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル）−アセトアミド；
Ｎ−（４−オキソ−３，５，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル）−２−［４−（４−フェニル−ピラゾール−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−アセトアミド；
２−｛４−［４−（４−メトキシ−フェニル）−ピラゾール−１−イル］−ピペリジン−１−イル｝−Ｎ−（４−オキソ−３，５，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル）−アセトアミド；
２−（５−フルオロ−１−オキソ−１，３−ジヒドロスピロ［インデン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル）−Ｎ−（（４−オキソ−４，５，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）メチル）アセトアミド；
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−（５−フルオロ−１−オキソ−１，３−ジヒドロスピロ［インデン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル）−Ｎ−（（４−オキソ−４，５，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）メチル）アセトアミド；
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−（５−メトキシ−１−オキソ−１，３−ジヒドロスピロ［インデン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル）−Ｎ−（（４−オキソ−４，５，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）メチル）アセトアミド；
Ｎ−（２，２−ジフルオロ−エチル）−２−（５−メトキシ−１−オキソ−１，３−ジヒドロスピロ［インデン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル）−Ｎ−（（４−オキソ−４，５，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）メチル）アセトアミド；
２−（１−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［ナフタレン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル）−Ｎ−（（４−オキソ−４，５，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）メチル）アセトアミド；
２−（４−（４−エトキシベンゾイル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（（４−オキソ−４，５，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）メチル）アセトアミド；
２−（４−（４−メトキシベンゾイル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（（４−オキソ−４，５，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）メチル）アセトアミド；
２−（４−ベンゾイル−ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（２，２−ジフルオロ−エチル）−Ｎ−（４−オキソ−３，５，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル）−アセトアミド；
２−［４−（４−クロロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−Ｎ−（２，２−ジフルオロ−エチル）−Ｎ−（４−オキソ−３，５，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル）−アセトアミド；
Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｎ−（４−オキソ−３，５，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル）−２−［４−（４−トリフルオロメトキシ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−アセトアミド；
Ｎ−（２，２−ジフルオロ−エチル）−Ｎ−（４−オキソ−３，５，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル）−２−［４−（４−トリフルオロメトキシ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−アセトアミド；
Ｎ−（２，２−ジフルオロ−エチル）−２−［４−（２−メトキシ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−Ｎ−（４−オキソ−３，５，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル）−アセトアミド；
Ｎ−（２，２−ジフルオロ−エチル）−２−［４−（３−メトキシ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−Ｎ−（４−オキソ−３，５，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル）−アセトアミド；
Ｎ−（２，２−ジフルオロ−エチル）−Ｎ−（４−オキソ−３，５，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル）−２−［４−（３−トリフルオロメトキシ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−アセトアミド；
Ｎ−（２，２−ジフルオロ−エチル）−Ｎ−（４−オキソ−３，５，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル）−２−［４−（４−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−アセトアミド；
Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｎ−（４−オキソ−３，５，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル）−２−［４−（ピリジン−２−カルボニル）−ピペリジン−１−イル］−アセトアミド；
Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｎ−（４−オキソ−３，５，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル）−２−［４−（４−フェノキシ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−アセトアミド；
２−［４−（４−ブタ−２−イニルオキシ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｎ−（４−オキソ−３，５，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル）−アセトアミド；
Ｎ−（（４−オキソ−４，５，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）メチル）−２−（４−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）ピペリジン−１−イル）アセトアミド；
２−（４−（６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（（４−オキソ−４，５，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）メチル）アセトアミド；
２−（４−（５−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（（４−オキソ−４，５，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）メチル）アセトアミド；
２−（４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（（４−オキソ−４，５，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）メチル）アセトアミド；
２−［４−（４−メチル−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−Ｎ−（４−オキソ−３，５，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル）−アセトアミド；
Ｎ−（４−オキソ−３，５，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル）２−［４−（４−プロポキシ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−アセトアミド；
２−［４−（４−シクロプロピルメトキシ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−Ｎ−（４−オキソ−３，５，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル）−アセトアミド；
２−［４−（４−シクロブチルメトキシ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−Ｎ−（４−オキソ−３，５，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル）−アセトアミド；
Ｎ−（４−オキソ−３，５，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル）−２−｛４−［４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−ベンゾイル］−ピペリジン−１−イル｝−アセトアミド；
２−｛４−［４−（２−メトキシ−エトキシ）−ベンゾイル］−ピペリジン−１−イル｝−Ｎ−（４−オキソ−３，５，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル）−アセトアミド；
２−｛４−［４−（２−シクロプロピル−エトキシ）−ベンゾイル］−ピペリジン−１−イル｝−Ｎ−（４−オキソ−３，５，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル）−アセトアミド；
２−［４−（３，４−ジメトキシ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−Ｎ−（４−オキソ−３，５，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル）−アセトアミド；
２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−カルボニル）−ピペリジン−１−イル］−Ｎ−（４−オキソ−３，５，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル）−アセトアミド；
２−［４−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−カルボニル）−ピペリジン−１−イル］−Ｎ−（４−オキソ−３，５，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル）−アセトアミド；
２−［４−（４−メトキシ−３−メチル−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−Ｎ−（４−オキソ−３，５，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル）−アセトアミド；
２−［４−（３−クロロ−４−メトキシ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−Ｎ−（４−オキソ−３，５，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル）−アセトアミド；
２−［４−（４−エトキシ−３−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−Ｎ−（４−オキソ−３，５，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル）−アセトアミド；
２−［４−（４−メトキシ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−Ｎ−（１−オキソ−５，８−ジヒドロ−１Ｈ，６Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピラン−３−イルメチル）−アセトアミド；
２−［４−（４−メトキシ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−Ｎ−（８−オキソ−３，４，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−６−イルメチル）−アセトアミド；又は
２−（４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（４−オキソ−４，５，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）エチル）アセトアミドである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩及び薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項１４】
有効量の請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩を、それを必要とする対象へ投与することを含む癌の治療方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規な２−ピペリジン−１−イル−アセトアミド化合物、それらを含む医薬組成物、並びにタンキラーゼ阻害剤としての、また、癌を含むが、これに限定されないＷｎｔシグナル伝達並びにタンキラーゼ１及び２シグナル伝達関連障害の治療におけるそのような化合物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
進化的に保存されたカノニカルＷｎｔ／βカテニンシグナル伝達カスケードは、後生動物の発生の多くの側面を制御する。該経路の状況依存的な活性化は、胚細胞の運命決定、幹細胞の調節及び組織の恒常性に関与する（Clevers H.、Cell、2006年、127巻、469〜80頁）。
【０００３】
Ｗｎｔ／βカテニン経路の重要な特徴は、βカテニン分解複合体による下流エフェクターβカテニンの制御されたタンパク質分解である。βカテニン分解複合体の主要な構成要素は、大腸腺腫性ポリープ（ＡＰＣ）、アキシン及びＧＳＫ３α／βである。Ｗｎｔ経路の活性化が存在しない場合、細胞質ゾルβカテニンが構成的にリン酸化され、分解の標的となる。Ｗｎｔ刺激により、βカテニン分解複合体が解離し、これが核βカテニンの蓄積及びＷｎｔ経路応答性遺伝子の転写をもたらす。
【０００４】
βカテニン分解複合体の構成要素に影響を及ぼし、ひいてはβカテニンの安定化をもたらすＷｎｔタンパク質の過剰発現又は突然変異によって媒介された、該経路の不適切な活性化は、多くの癌において観測された。特に、癌抑制ＡＰＣの短縮型突然変異が直腸結腸癌における最も一般的な遺伝子変異である（Miyaki M.ら、Cancer Res、1994年、54巻、3011〜20頁、Miyoshi Y.ら、Hum Mol Genet、1992年、1巻、229〜33頁及びPowell S. M.ら、Nature、1992年、359巻、235〜7頁）。さらに、アキシン１及びアキシン２突然変異がそれぞれ肝細胞癌及び直腸結腸癌を有する患者において確認された（Taniguchi K.ら、Oncogene、2002年、21巻、4863〜71頁、Liu W.ら、Nat Genet、2000年、146〜7頁、Lammi L.ら、Am J Hum Genet、2004年、74巻、1043〜50頁）。これらの体細胞突然変異は、βカテニンのＷｎｔ非依存性安定化及びβカテニン媒介性転写の構成的活性化をもたらす。
【０００５】
脱調節Ｗｎｔ経路の活性は、結腸直腸、黒色腫、乳、肝、肺及び胃癌を含む多くの他の癌にも関連付けられた（Polakis P.、Curr Opin Genet Dev、2007年、17巻、45〜51頁及びBarker N.ら、Nat Rev Drug Discov、2006年、5巻、997〜1014頁）。異常なＷｎｔシグナル伝達に関連する他の障害は、骨粗鬆症、変形性関節炎、多発性嚢胞腎疾患、肺線維症、糖尿病、統合失調症、血管疾患、心疾患、非発癌性増殖性疾患及びアルツハイマー病などの神経変性疾患などである。
【０００６】
多タンパク質βカテニン分解複合体の効率的なアセンブリは、その主要な構成要素の定常状態レベルに依存する。アキシンは、βカテニン分解複合体の効率の調節における濃度制限因子であることが報告され（Salic A.ら、Mol Cell、2000年、5巻、523〜32頁及びLee E.ら、PLoS Biol、2003年、1巻、E10頁）、アキシンの発現の増大は、短縮型ＡＰＣを発現する細胞系におけるβカテニンの分解を促進し得る（Behrens J.ら、Science、1998年、280巻、596〜9頁、Kishida M.ら、Oncogene、1999年、18巻、979〜85頁及びHart M. J.ら、Curr Biol、1998年、8巻、573〜81頁）。したがって、適切なＷｎｔ経路シグナル伝達を保証するためにアキシンタンパク質レベルを厳密に調節する必要があることは、あり得ることである。
【０００７】
ＷＯ２００９／０５９９９４及びHuangら（Huang S. M.ら、Nature、2009年、461巻、614〜620頁）に説明されているように、ポリＡＤＰリボースポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）酵素タンキラーゼ１及びタンキラーゼ２の阻害によりアキシンを安定化させることによってβカテニンの分解を促進することができることが最近見いだされた。いずれのタンキラーゼのアイソフォームも、アキシンの高度に保存されたドメインと相互作用し、ユビキチン−プロテアソーム経路を介してその分解を刺激する。それによってβカテニンの分解を促進するアキシンタンパク質を安定化するこの以前には未知であったメカニズムは、Ｗｎｔシグナル伝達関連障害を治療するために活用することができる。アキシンタンパク質は、髄鞘再生のための脳希突起神経膠細胞前駆細胞分化（Fancy S.ら、Nature Neuro Sci、2011年、14巻、1009〜1017頁）及び肺線維症時の上皮間葉転換（Ulsamer A.ら、J Bio Chem、2012年、287巻、5164〜5172頁）を含む多様な生理的過程の必須の調節因子である。したがって、アキシンタンパク質を安定化することにより、タンキラーゼ阻害剤は、脳損傷後の髄鞘再生及び肺線維症に対する療法として用いることができる可能性がある。
【０００８】
タンキラーゼは、二本鎖テロメア反復結合タンパク質であるＴＲＦ１（Smith S.ら、Science、1998年、282年、1484〜1487頁）、紡錘体形成における必須タンパク質であるＮｕＭＡ（Chang W.ら、Biochem J、2005年、391巻、177〜184頁）、インスリンに反応したグルコース取込みに関与する膜内在性タンパク質であるＩＲＡＰ（Chi N. W.ら、J Biol Chem、2000年、275巻、38437〜38444頁）及びアポトーシス促進タンパク質であるＭｃｌ−１（Bae J.ら、J Biol Chem、2003年、278巻、5195〜5204頁）を含むいくつかの結合タンパク質パートナーを有する。
【０００９】
その様々な相互作用タンパク質により、タンキラーゼタンパク質は、種々の生物学的機能に関連付けられた。タンキラーゼは、ＴＲＦ１をポリＡＤＰ−リボシル化し、それをテロメアから遊離させ、テロメラーゼへのテロメアのアクセスを促進する。このように、タンキラーゼは、テロメラーゼによるテロメアの伸長の正の調節因子として作用する。これは、タンキラーゼの長期過剰発現がテロメアの伸長をもたらすという知見により裏付けられている（Cook B. D.ら、Mol Cell Biol、2002年、22巻、332〜242頁）。テロメラーゼによるテロメアの維持は、癌細胞の無制限増殖に帰せられた（Hahn W. C.ら、Nat Med、1999年、5巻、1164〜1169頁）。テロメラーゼに対するテロメアのアクセスしやすさを抑制することによって、タンキラーゼを癌療法の標的とし得る。タンキラーゼ阻害は、白血病、リンパ腫、多発性骨髄腫、肺及び乳癌を含む広範囲に及ぶ癌を有する患者を治療するための有効な癌療法として用いることができると思われる。
【００１０】
タンキラーゼはまた、１）有糸分裂時にＮｕＭＡをポリＡＤＰ−リボシル化し、紡錘体極においてその機能を調節する（Chang W.ら、Biochem J、2005年、391巻、177〜184頁）ことによって、２）紡錘体の形成及び構造を調節する（Chang P.ら、Nature、2004年、432巻、645〜649頁）ことによって、且つ３）テロメアにおける姉妹染色分体の分割を維持する（Dynek J.ら、Science、2004年、304巻、97〜100頁）ことによって細胞有糸分裂における役割を果たす。タンキラーゼの阻害は、細胞の有糸分裂停止又は老化をもたらし、したがって、癌などの異常な有糸分裂を有する疾患を治療するために利用することができると思われる。例としては、乳腺、肺、卵巣、白血病、リンパ腫及び黒色腫などがある。さらに、タンキラーゼ１は、過剰中心体を有する癌細胞が多極性有糸分裂を抑制し、双極性有糸分裂を可能にするために用いる機構である、中心体クラスタリングに必要な遺伝子として同定された（Kwon M.ら、Genes Dev、2008年、22巻、2189〜2203頁）。したがって、タンキラーゼの阻害は、固形及び血液癌の両方を含む、例として、乳腺、膀胱、肺、大腸及び白血病を含む、中心体増幅を有する癌を治療するために利用することができると思われる。
【００１１】
さらに、タンキラーゼの細胞局在化の１つは、タンキラーゼがＩＲＡＰと会合している場合にグルコース輸送体ＧＬＵＴ４小胞と共局在化するゴルジ装置におけるものであり、タンキラーゼは、脂肪細胞におけるＧＬＵＴ４輸送の調節に関与する（Chi N. W.ら、J Biol Chem、2000年、275巻、38437〜38444頁）。タンキラーゼ欠乏マウスは、脂肪酸酸化とインスリン刺激性グルコース利用の両方の増加による脂肪過多症の低減及びエネルギー消費の増大を示す（Yeh T.ら、Diabetes、2009年）。これは、哺乳動物におけるエネルギー恒常性へのタンキラーゼの関与を裏付けるものであり、タンキラーゼの阻害を肥満などの代謝性疾患を治療するのに利用することができる。
【００１２】
タンキラーゼは、単純疱疹ウイルス（ＨＳＶ）により標的にされ、過剰リン酸化、核輸送及びプロテアソーム分解によりＨＳＶにより調節される宿主タンパク質であると報告された（Li Z.ら、J of Virol、2012年、86巻、492〜503頁）。より重要なことに、効率的なＨＳＶウイルス複製にはタンキラーゼタンパク質の酵素活性を必要とする。阻害剤ＸＡＶ９３９によるタンキラーゼ活性の阻害（ＷＯ２００９／０５９９９４、Huang S. M.ら、Nature、2009年、461巻、614〜620頁）は、ＨＳＶウイルスタンパク質の発現を抑制し、ウイルスの増殖を低下させた。したがって、タンキラーゼの阻害をＨＳＶ感染の治療を含むが、これに限定されない抗ウイルス療法として利用することができる。
【００１３】
したがって、タンキラーゼ（ＴＮＫＳ）及び／又はＷｎｔシグナル伝達を阻害する化合物は、そのような阻害によって媒介される疾患の治療に有用であり得る。
【発明の概要】
【００１４】
本発明は、式（Ｉ）
【００１５】
【化１】
2014520858.tif 000003
［式中、Ｒ１〜Ｒ５及びＬは、本明細書で定義する］の化合物を提供する。本発明はまた、式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物及び組合せ並びにタンキラーゼ阻害剤としての、また癌を含むが、これに限定されないＷｎｔシグナル伝達並びにタンキラーゼ１及び２シグナル伝達関連疾患の治療におけるそのような化合物の使用を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
本発明は、式（Ｉ）
【００１７】
【化２】
2014520858.tif 000004
［式中、
Ｘは、ＮＨ又はＯであり、
Ｙは、Ｎ又はＣＨであり、
Ｒ１ａ及びＲ１ｂは、それぞれ独立にＣ１〜３アルキルであり、或いは
Ｒ１ａ及びＲ１ｂは、それらが結合している原子と一緒になって、任意に置換されたＣ５〜７シクロアルケニル環、任意に置換された３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル環、又は任意に置換された１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル環を形成しており、
前記Ｃ５〜７シクロアルケニル、３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル及び１，２，３，６−テトラヒドロピリジニルは、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜３アルキル及びベンジルからなる群からそれぞれ独立に選択される１〜３個の置換基でそれぞれ任意に置換されており、
Ｒ２は、Ｈ又はＣ１〜３アルキルであり、
Ｒ３は、水素、Ｃ１〜３ハロアルキル、Ｃ３〜６アルキニル又はＣ１〜６アルキル（メトキシ、シアノ、Ｃ３〜５シクロアルキル、任意に置換されたフェニル、任意に置換された５〜１０員ヘテロアリール及び５〜６員ヘテロシクリルからなる群から選択される１つの置換基で任意に置換されている）であり、
前記フェニル、５〜１０員ヘテロアリール及び５〜６員ヘテロシクリルは、ハロ、Ｃ１〜３アルコキシ、シアノ及びモルホリニル−Ｓ（Ｏ）２−からなる群からそれぞれ独立に選択される１つ又は２つの置換基でそれぞれ任意に置換されており、
Ｒ４は、水素であり、Ｌは、Ｃ（Ｏ）、
【００１８】
【化３】
2014520858.tif 000005
であり、
Ｒ５は、任意に置換されたフェニル、任意に置換された５〜６員ヘテロアリール、任意に置換された２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル、任意に置換されたベンジル［１，３］ジオキソール−５−イル、任意に置換された１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−１−イル又は任意に置換された１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−２−イルであり、
各Ｒ５は、
（ａ）ハロ、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）Ｃ１〜６アルキル、
（ｄ）Ｃ１〜３ハロアルキル、
（ｅ）１つのメトキシ、Ｃ３〜５シクロアルキル又はフェニルで任意に置換されたＣ１〜３アルコキシ、
（ｆ）Ｃ１〜３ハロアルコキシ、
（ｇ）Ｃ３〜６アルキニルオキシ、
（ｈ）テトラヒドロピラニル−Ｏ−、及び
（ｉ）Ｃ１〜３アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−
からなる群からそれぞれ独立に選択される１つ又は２つの置換基で任意に置換されており、
或いは
Ｒ４は、水素であり、Ｌは存在せず、Ｒ５は、任意に置換されたベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル、任意に置換された１Ｈ−インダゾール−３−イル又は任意に置換された１，３−ジヒドロ−ベンズイミダゾール−２−オン−１−イルであり、各Ｒ５は、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル及びＣ１〜３アルコキシからなる群からそれぞれ独立に選択される１つ又は２つの置換基で任意に置換されており、
或いは
Ｒ４及びＬ−Ｒ５（ＬはＣ（Ｏ）である）は、それらが結合している原子と一緒になって、任意に置換されたインダン−１−オン−２−イル基又は任意に置換された３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オン−２−イルを形成しており、それらのそれぞれは、スピロ炭素４を介して式（Ｉ）のピペリジン環に結合しており、ハロ及びＣ１〜６アルコキシからなる群からそれぞれ独立に選択される１〜３個の置換基で任意に置換されている］の化合物を提供する。
【００１９】
本明細書で用いている「アルキル」という用語は、最大６個の炭素原子を有する完全に飽和した分枝又は非分枝炭化水素部分を意味する。アルキル基は、定義される１つ以上の置換基で任意に置換されていてもよい。別段の記載がない限り、アルキルは、１〜６個の炭素原子を有する炭化水素部分を意味する。アルキルの代表的な例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル及びｎ−ヘキシルを含むが、これに限定されない。
【００２０】
本明細書で用いている「アルコキシ」という用語は、酸素橋を介して結合しているアルキル部分（すなわち、アルキルが本明細書で定義されている−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル）を意味する。アルコキシ基は、定義される１つ以上の置換基で任意に置換されていてもよい。一般的に、アルコキシ基は、１〜６個の炭素原子を有する。アルコキシの代表的な例は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、２−プロポキシ、ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシを含むが、これに限定されない。
【００２１】
本明細書で用いている「アルキニル」という用語は、指定の炭素原子数を有し、鎖内に１つ以上の炭素−炭素三重結合を有する不飽和分枝又は非分枝炭化水素鎖を意味する。例えば、Ｃ３〜６アルキニルは、３〜６個の炭素原子を有するアルキニル基を意味する。アルキニル基は、１つ以上の三重結合を有し得る。アルキニル基の代表的な例は、プロピニル、ブチニル、ペンチニル及びヘキシニルを含むが、これに限定されない。
【００２２】
本明細書で用いている「アルキニルオキシ」という用語は、酸素橋を介して結合しているアルキル部分（すなわち、アルキニルが本明細書で定義されている−Ｏ−Ｃ３〜６アルキニル）を意味する。一般的に、アルキニルオキシ基は、３〜６個の炭素原子を有する。アルキニルオキシの代表的な例は、プロピニルオキシ、ブチニルオキシ、ペンチニルオキシ及びヘキシニルオキシを含むが、これに限定されない。
【００２３】
本明細書で用いている「シクロアルキル」という用語は、３〜５員単環式飽和炭化水素環系を意味する。シクロアルキル基は、本明細書で定義した１つ以上の置換基で任意に置換されていてもよい。シクロアルキルは、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルを含む。
【００２４】
本明細書で用いている「シクロアルケニル」という用語は、５〜７員単環式の不飽和であるが、芳香族でない炭化水素環系を意味する。シクロアルケニル基は、本明細書で定義した１つ以上の置換基で任意に置換されていてもよい。シクロアルケニルは、シクロペンテニル、シクロヘキセニル及びシクロヘプテニルを含む。
【００２５】
本明細書で用いている「ハロ」という用語は、フッ素、臭素、塩素又はヨウ素、特に、フッ素又は塩素を意味する。ハロゲンにより置換されたアルキル（ハロアルキル）などの、ハロゲン置換基及び部分は、モノ、ポリ又はペルハロゲン化され得る。
【００２６】
本明細書で用いている「ハロアルキル」という用語は、本明細書で定義した１つ以上のハロ基により置換されている、本明細書で定義したアルキルを意味する。ハロアルキルは、モノハロアルキル、ジハロアルキル又はペルハロアルキルを含むポリハロアルキルであり得る。モノハロアルキルは、アルキル基内に１つのヨード、ブロモ、クロロ又はフルオロを有し得る。ジハロアルキル及びポリハロアルキル基は、アルキル内に２つ以上の同じハロ原子又は異なるハロ基の組合せを有し得る。一般的に、ポリハロアルキルは、最大１２、又は１０、又は８、又は６、又は４、又は３、又は２ハロ基を含む。ハロアルキルの非限定的な例は、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、ジフルオロクロロメチル、ジクロロフルオロメチル、ジフルオロエチル、ジフルオロプロピル、ジクロロエチル及びジクロロプロピルを含む。ペルハロアルキルは、すべての水素原子がハロ原子で置換されたアルキルを意味する。
【００２７】
本明細書で用いている「ヘテロ原子」という用語は、窒素（Ｎ）、酸素（Ｏ）又は硫黄（Ｓ）原子、特に窒素又は酸素を意味する。
【００２８】
本明細書で用いている「ヘテロアリール」という用語は、Ｎ、Ｏ又はＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜１０員単環式又は二環式芳香族環系を意味する。複数のヘテロ原子を含むヘテロアリール基は、特段の記載のない限り、異なるヘテロ原子を含み得る。ヘテロアリール基は、本明細書で定義した１つ以上の置換基で任意に置換されていてもよい。代表的なヘテロアリール基は、２−又は３−チエニル、２−又は３−フリル、２−又は３−ピロリル、２−、４−又は５−イミダゾリル、３−、４−又は５−ピラゾリル、２−、４−又は５−チアゾリル、３−、４−又は５−イソチアゾリル、２−、４−又は５−オキサゾリル、３−、４−又は５−イソオキサゾリル、３−又は５−１，２，４−トリアゾリル、４−又は５−１，２，３−トリアゾリル、テトラゾリル、２，３−又は４−ピリジル、３−又は４−ピリダジニル、３−、４−又は５−ピラジニル、２−ピラジニル及び２−、４−又は５−ピリミジニルを含む。「ヘテロアリール」という用語は、ヘテロ芳香環が１つ以上のアリール、脂環式又はヘテロシクリル環と縮合していて、ラジカル又は結合点がヘテロ芳香環上にある基も意味する。非限定的な例は、１−、２−、３−、５−、６−、７−又は８−インドリジニル、１−、３−、４−、５−、６−又は７−イソインドリル、２−、３−、４−、５−、６−又は７−インドリル、２−、３−、４−、５−、６−又は７−インダゾリル、２−、４−、５−、６−、７−又は８−プリニル、１−、２−、３−、４−、６−、７−、８−又は９−キノリジニル、２−、３−、４−、５−、６−、７−又は８−キノリイル、１−、３−、４−、５−、６−、７−又は８−イソキノリイル、１−、４−、５−、６−、７−又は８−フタラジニル、２−、３−、４−、５−又は６−ナフチリジニル、２−、３−、５−、６−、７−又は８−キナゾリニル、３−、４−、５−、６−、７−又は８−シンノリニル、２−、４−、６−又は７−プテリジニル、１−、２−、３−、４−、５−、６−、７−又は８−４ａＨカルバゾリル、１−、２−、３−、４−、５−、６−、７−又は８−カルブザオリル、１−、３−、４−、５−、６−、７−、８−又は９−カルボリニル、１−、２−、３−、４−、６−、７−、８−、９−又は１０−フェナントリジニル、１−、２−、３−、４−、５−、６−、７−、８−又は９−アクリジニル、１−、２−、４−、５−、６−、７−、８−又は９−ペリミジニル、２−、３−、４−、５−、６−、８−、９−又は１０−フェナトロリニル、１−、２−、３−、４−、６−、７−、８−又は９−フェナジニル、１−、２−、３−、４−、６−、７−、８−、９−又は１０−フェノチアジニル、１−、２−、３−、４−、６−、７−、８−、９−又は１０−フェノキサジニル、２−、３−、４−、５−、６−又はｌ−、３−、４−、５−、６−、７−、８−、９−又は１０−ベンゾイソキノリニル、２−、３−、４−又はチエノ［２，３−ｂ］フラニル、２−、３−、５−、６−、７−、８−、９−、１０−又は１１−７Ｈ−ピラジノ［２，３−ｃ］カルバゾリル、２−、３−、５−、６−又は７−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］−ピラニル、２−、３−、４−、５−、７−又は８−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］−ｏ−オキサジニル、１−、３−又は５−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］−オキサゾリル、２−、４−又は５４Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］チアゾリル、３−、５−又は８−ピラジノ［２，３−ｄ］ピリダジニル、２−、３−、５−又は６−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、１−、３−、６−、７−、８−又は９−フロ［３，４−ｃ］シンノリニル、１−、２−、３−、４−、５−、６−、８−、９−、１０又は１１−４Ｈ−ピリド［２，３−ｃ］カルバゾリル、２−、３−、６−又は７−イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジニル、７−ベンゾ［ｂ］チエニル、２−、４−、５−、６−又は７−ベンゾオキサゾリル、２−、４−、５−、６−又は７−ベンゾイミダゾリル、２−、４−、４−、５−、６−又は７−ベンゾチアゾリル、１−、２−、４−、５−、６−、７−、８−又は９−ベンゾオキサピニル、２−、４−、５−、６−、７−又は８−ベンゾオキサジニル、１−、２−、３−、５−、６−、７−、８−、９−、１０−又は１１−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［２］ベンゾアザピニルを含む。代表的な縮合ヘテロアリール基は、２−、３−、４−、５−、６−、７−又は８−キノリニル、１−、３−、４−、５−、６−、７−又は８−イソキノリニル、２−、３−、４−、５−、６−又は７−インドリル、２−、３−、４−、５−、６−又は７−ベンゾ［ｂ］チエニル、２−、４−、５−、６−又は７−ベンゾオキサゾリル、２−、４−、５−、６−又は７−ベンズイミダゾリル及び２−、４−、５−、６−又は７−ベンゾチアゾリルを含むが、これらに限定されない。
【００２９】
本明細書で用いている「ヘテロシクリル」という用語は、１〜３個のヘテロ原子を含む５〜７員単環式飽和又は不飽和環を意味する。ヘテロシクリル環は、芳香族ではない。複数のヘテロ原子を含むヘテロシクリルは、異なるヘテロ原子を含み得る。ヘテロシクリル基は、本明細書で定義した１つ以上の置換基で任意に置換されていてもよい。ヘテロシクリルの例は、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジヒドロフラン、１，４−ジオキサン、モルホリン、１，４−ジチアン、ピペラジン、ピペリジン、１，３−ジオキソラン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ピロリン、ピロリジン、テトラヒドロピラン、ジヒドロピラン、オキサチオラン、ジチオラン、１，３−ジオキサン、１，３−ジチアン、オキサチアン、チオモルホリンなどを含む。
【００３０】
アルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル又はフェニルなどの任意の基又は部分を、「からなる群からそれぞれ独立に選択される１つ、１つ若しくは２つ、又は１〜３個の置換基で任意に置換されている」と本明細書で定義する場合、基又は部分が非置換であるか、或いは１つ、１つ若しくは２つ、又は１〜３個の置換基で置換されていて、各置換基が置換基の列挙された群から独立に選択されると理解される。
【００３１】
当業者は、式（Ｉ）による化合物の薬学的に許容される塩を含む塩を調製することができることを十分に理解する。これらの塩は、化合物の最終的な単離及び精製時にｉｎ  ｓｉｔｕで、又はその遊離酸若しくは遊離塩基の形の精製化合物を適切な塩基若しくは酸とそれぞれ別個に反応させることにより調製することができる。
【００３２】
薬学的に許容される酸付加塩は、無機酸及び有機酸を用いて生成させることができ、例えば、酢酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、臭素酸／臭化水素酸塩、重炭酸塩／炭酸塩、重硫酸塩／硫酸塩、カンファースルホン酸塩、塩素酸塩／塩化水素酸塩、クロルテオフィリン酸塩、クエン酸塩、エタンジスルホン酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、馬尿酸塩、ヨウ化水素酸／ヨウ素酸塩、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナフトエ酸塩、ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オクタデカン酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸／リン酸水素／リン酸二水素塩、ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、スルホサリチル酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩及びトリフルオロ酢酸塩などである。
【００３３】
塩を得ることができる無機酸は、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などを含む。
【００３４】
塩を得ることができる有機酸は、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、スルホサリチル酸などを含む。薬学的に許容される塩基付加塩は、無機及び有機塩基を用いて生成させることができる。
【００３５】
塩を得ることができる無機塩基は、例えば、アンモニウム塩及び周期表のＩ〜ＸＩＩ列の金属を含む。ある特定の実施形態において、塩は、ナトリウム、カリウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、銀、亜鉛及び銅から得られ、特に適切な塩は、アンモニウム、カリウム、ナトリウム、カルシウム及びマグネシウム塩を含む。
【００３６】
塩を得ることができる有機塩基は、例えば、第一級、第二級及び第三級アミン、天然に存在する置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、塩基性イオン交換樹脂などを含む。ある特定の有機アミンは、イソプロピルアミン、ベンザチン、コリネート、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、リシン、メグルミン、ピペラジン及びトロメタミンを含む。
【００３７】
本発明の薬学的に許容される塩は、慣用の化学的方法により塩基性又は酸性部分から合成することができる。一般的に、そのような塩は、これらの化合物の遊離酸形を化学量論量の適切な塩基（Ｎａ、Ｃａ、Ｍｇ若しくはＫ水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩など）と反応させることにより、又はこれらの化合物の遊離塩基形を化学量論量の適切な酸と反応させることにより調製することができる。そのような反応は、一般的に水中又は有機溶媒中又は２つの混合物中で行わせる。一般的に、実施可能な場合、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール又はアセトニトリルのような非水媒体の使用が望ましい。さらなる適切な塩の一覧は、例えば、「Remington’s Pharmaceutical Sciences」、第20版、Mack Publishing Company、Easton、Pa. (1985年)並びにStahl及びWermuth (Wiley-VCH、Weinheim、Germany、2002年)による「Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use」に見いだすことができる。
【００３８】
式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される溶媒和物を含む溶媒和物も調製することができる。「溶媒和物」は、溶質と溶媒により形成される可変化学量論の複合体を意味する。本発明の目的のためのそのような溶媒は、溶質の生物学的活性を妨げる可能性がない。適切な溶媒の例は、水、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ及びＡｃＯＨを含むが、これらに限定されない。水が溶媒分子である溶媒和物は、一般的に水和物と呼ばれる。水和物は、化学量論量の水を含む組成物並びに可変量の水を含む組成物を含む。
【００３９】
本明細書で用いている「薬学的に許容される」という用語は、薬学的使用に適する化合物を意味する。医薬に使用するのに適する本発明の化合物の塩及び溶媒和物（例えば、水和物及び塩の水和物）は、対イオン又は結合溶媒が薬学的に許容されるものである。しかし、薬学的に許容されない対イオン又は結合溶媒を有する塩及び溶媒和物は、例えば、本発明の他の化合物並びにそれらの薬学的に許容される塩及び溶媒和物の調製における中間体としての使用については、本発明の範囲内にある。
【００４０】
その塩及び溶媒和物を含む、式（Ｉ）の化合物は、結晶形、非結晶形又はそれらの混合物の形で存在し得る。化合物又はそれらの塩若しくは溶媒和物は、多形性、すなわち、異なる結晶形で存在する能力も示し得る。これらの異なる結晶形は、一般的に「多形体」として公知である。多形体は、同じ化学組成を有するが、充填、幾何学的配置及び結晶性固体状態の他の記述的特性が異なっている。したがって、多形体は、形状、密度、硬度、変形能、安定性及び溶解特性などの異なる物理的特性を有し得る。多形体は、一般的に異なる融点、ＩＲスペクトル及びＸ線粉末回折パターンを示すものであり、それらのすべてを同定のために用いることができる。当業者は、例えば、式（Ｉ）の化合物を結晶化／再結晶化する際に用いる条件を変更又は調整することによって異なる多形体を生成させることができることを十分に理解する。
【００４１】
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物の様々な異性体を含む。「異性体」は、同じ組成及び分子量を有するが、物理的及び／又は化学的特性が異なっている化合物を意味する。構成の差異は、構造（幾何異性体）又は偏光面を回転させる能力（立体異性体）にあり得る。立体異性体に関しては、式（Ｉ）の化合物は、１つ以上の不斉炭素原子を有する可能性があり、ラセミ体、ラセミ混合物として及び個別の鏡像異性体又はジアステレオ異性体として存在する可能性がある。それらの混合物を含む、そのようなすべての異性体形態は、本発明の範囲内に含まれる。化合物が二重結合を含む場合、置換基は、Ｅ又はＺ配置であり得る。化合物が二置換シクロアルキルを含む場合、シクロアルキル置換基は、シス又はトランス配置を有し得る。すべての互変異性体も含まれるものとする。
【００４２】
式（Ｉ）の化合物の不斉原子（例えば、炭素など）はいずれも、ラセミ又は鏡像異性体的に富化された、例えば、（Ｒ）−、（Ｓ）−又は（Ｒ，Ｓ）−配置で存在し得る。ある特定の実施形態において、各不斉原子は、（Ｒ）−又は（Ｓ）−配置において少なくとも５０％の鏡像体過剰率、少なくとも６０％の鏡像体過剰率、少なくとも７０％の鏡像体過剰率、少なくとも８０％の鏡像体過剰率、少なくとも９０％の鏡像体過剰率、少なくとも９５％の鏡像体過剰率又は少なくとも９９％の鏡像体過剰率を有する。不飽和二重結合を有する原子における置換基は、可能な場合、シス−（Ｚ）又はトランス−（Ｅ）体で存在し得る。
【００４３】
したがって、本明細書で用いている式（Ｉ）の化合物は、可能な異性体、回転異性体、アトロプ異性体、互変異性体又はそれらの混合物の１つの形態で、例えば、実質的に純粋な幾何（シス又はトランス）異性体、ジアステレオ異性体、光学異性体（対掌体）、ラセミ体又はそれらの混合物として存在し得る。
【００４４】
異性体の得られる混合物はいずれも、成分の物理化学的差に基づいて、例えば、クロマトグラフィー及び／又は分別晶出により、純粋又は実質的に純粋な幾何又は光学異性体、ジアステレオ異性体、ラセミ体に分離することができる。
【００４５】
最終生成物又は中間体の得られるラセミ体はいずれも、公知の方法により、例えば、光学的に活性な酸又は塩基を用いて得られたそのジアステレオ異性体塩の分離により光学的対掌体に分割し、光学的に活性な酸性又は塩基性化合物を遊離させることができる。特に、塩基性部分は、例えば、光学的に活性な酸、例えば、酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジ−Ｏ，Ｏ’−ｐ−トルオイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸又はカンファー−１０−スルホン酸を用いて生成させた塩の分別晶出によって本発明の化合物をそれらの光学的対掌体に分割するためにこのように用いることができる。ラセミ生成物もキラルクロマトグラフィー、例えば、キラル吸着剤を用いた高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により分割することができる。
【００４６】
本発明は、式（Ｉ）の化合物の非標識体並びに同位体標識体を含む。同位体標識化合物は、１つ以上の原子が選択される原子質量又は質量数を有する原子により置換されていることを除いて、本明細書に示した式により表現される構造を有する。本発明の化合物に組み込むことができる同位体の例は、それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｆ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、３６Ｃｌ、１２５Ｉなどの水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素及び塩素の同位体を含む。本発明は、本明細書で定義する様々な同位体標識化合物、例えば、３Ｈ及び１４Ｃなどの放射性同位体がその中に又は２Ｈ及び１３Ｃなどの非放射性同位体がその中に存在するものを含む。そのような同位体標識化合物は、代謝研究（１４Ｃを用いる）、反応速度論研究（例えば、２Ｈ又は３Ｈを用いる）、薬物若しくは基質組織分布アッセイを含む陽電子放射断層撮影法（ＰＥＴ）若しくは単光子放射コンピュータ断層撮影法（ＳＰＥＣＴ）などの検出若しくは撮像技術、又は患者の放射線治療に有用である。特に、１８Ｆ又は標識化合物はＰＥＴ又はＳＰＥＣＴ研究のために特に望ましい可能性がある。式（Ｉ）の同位体標識化合物は、一般的に当業者に公知の従来の技術により、又は以前に用いられた非標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を用いて添付の実施例及び調製の項で述べるものと同様の方法により調製することができる。
【００４７】
さらに、より重い同位体、特に重水素（すなわち、２Ｈ又はＤ）による置換は、より大きい代謝安定性に起因するある特定の治療上の利点、例えば、ｉｎ  ｖｉｖｏ半減期の延長又は必要用量の低減又は治療指数の改善をもたらし得る。この状況における重水素は、式（Ｉ）の化合物の置換基とみなされることが理解される。そのようなより重い同位体、特に重水素の濃度は、同位体濃縮係数により定義することができる。「同位体濃縮係数」という用語は、本明細書で用いているように同位体の存在率と指定の同位体の自然存在率との比を意味する。本発明の化合物における置換基が重水素を意味する場合、そのような化合物は、少なくとも３５００（各指定の重水素原子における５２．５％の重水素組込み）、少なくとも４０００（６０％の重水素組込み）、少なくとも４５００（６７．５％の重水素の組込み）、少なくとも５０００（７５％の重水素の組込み）、少なくとも５５００（８２．５％の重水素の組込み）、少なくとも６０００（９０％の重水素の組込み）、少なくとも６３３３．３（９５％の重水素の組込み）、少なくとも６４６６．７（９７％の重水素の組込み）、少なくとも６６００（９９％の重水素の組込み）又は少なくとも６６３３．３（９９．５％の重水素の組込み）の各指定の重水素原子についての同位体濃縮係数を有する。
【００４８】
代表的な実施形態
本発明の様々な実施形態を本明細書で述べる。各実施形態について明記する特徴を他の明記する特徴と組み合わせて、さらなる実施形態を得ることができることは、認識されよう。
【００４９】
本発明の１つの実施形態において、Ｘは、ＮＨであり、Ｙは、Ｎである。
【００５０】
本発明の他の実施形態において、Ｒ１ａ及びＲ１ｂは、両方ともメチルである。
【００５１】
他の実施形態において、Ｒ１ａ及びＲ１ｂは、それらが結合している原子と一緒になって、任意に置換されたＣ５〜７シクロアルケニル環、任意に置換された３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル環又は任意に置換された１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル環を形成している。適切にはＲ１ａ及びＲ１ｂは、それらが結合している原子と一緒になってＣ５〜７シクロアルケニル環、３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル環又は１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル環を形成している。
【００５２】
本発明の他の実施形態において、Ｘは、ＮＨであり、Ｙは、Ｎであり、Ｒ１ａ及びＲ１ｂは、それらが結合している原子と一緒になって、任意に置換された３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル環、好ましくは非置換の３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル環を形成している。他の実施形態において、Ｘは、ＮＨであり、Ｙは、Ｎであり、Ｒ１ａ及びＲ１ｂは、以下の式
【００５３】
【化４】
2014520858.tif 000006
の任意に置換された、好ましくは非置換の４−オキソ−４，５，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル基を形成している。
【００５４】
他の実施形態において、Ｒ２は、Ｈ又はメチルである。適切にはＲ２は、Ｈである。
【００５５】
他の実施形態において、Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１〜３ハロアルキル、Ｃ３〜６アルキニル又は非置換のＣ１〜６アルキルである。例えば、Ｒ３は、Ｈ、メチル、ネオペンチル、２−メチル−ブチル、イソブチル、プロパ−２−イニル、ｎ−プロピル、２−フルオロ−エチル、２，２−ジフルオロエチル又は２，２，２−トリフルオロエチルである。適切にはＲ３は、Ｈ又は非置換のＣ１〜６アルキルである。
【００５６】
他の実施形態において、Ｒ３は、任意に置換されたＣ１〜６アルキルである。適切にはＲ３は、１−フェニル−エチル、シクロプロピルメチル、４−フルオロベンジル、４−メトキシベンジル、ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルメチル、３−メトキシベンジル、３−フルオロベンジル、ピリジン−４−イルメチル、ピリジン−３−イルメチル、テトラヒドロフラニル−２−イルメチル、４−フルオロフェニルエチル、２，４−ジフルオロフェニルエチル、ベンジル、シクロプロピルエチル、シアノメチル、５−シアノ−チオフェン−２−イルメチル、５−（モルホリン−４−スルホニル）−チオフェン−２−イルメチル、１−チオフェン−２−イル−エチル又は２−メトキシエチルである。
【００５７】
他の実施形態において、Ｒ４は、Ｈであり、Ｌは、Ｃ（Ｏ）であり、Ｒ５は、任意に置換されたフェニル、任意に置換された５〜６員ヘテロアリール、任意に置換された２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル、任意に置換されたベンジル［１，３］ジオキソール−５−イル、任意に置換された１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−１−イル又は任意に置換された１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−２−イルである。適切にはＲ５は、ピリジニル、２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル、ベンジル［１，３］ジオキソール−５−イル、１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−１−イル又は１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−２−イルである。適切にはＲ５は、任意に置換されたフェニルである。より適切にはＲ５は、ハロ、適切にはフルオロ若しくはクロロ又はＣ１〜３アルコキシからなる群から選択される１つの置換基で任意に置換されたフェニルである。さらにより適切にはＲ５は、４−フルオロフェニル、４−クロロフェニル、４−イソプロポキシフェニル、４−メトキシフェニル、４−エトキシフェニル、４−トリフルオロメトキシフェニル、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、３−トリフルオロメトキシフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、４−フェノキシ−ベンゾイル、４−ブタ−２−イニルオキシ−ベンゾイル、４−メチルフェニル、４−プロポキシフェニル、４−シクロプロピルメトキシフェニル、４−シクロブチルメトキシフェニル、４−テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシフェニル、（２−シクロプロピル−エトキシ）フェニル、２−メトキシ−エトキシフェニル、３，４−ジメトキシフェニル、４−メトキシ−３−メチルフェニル、３−クロロ−４−メトキシフェニル又は４−エトキシ−３−フルオロフェニルである。
【００５８】
他の実施形態において、Ｒ４及びＬ−Ｒ５（式中、ＬはＣ（Ｏ）である）は、それらが結合している原子と一緒になって、その両方がスピロ炭素４を介して式（Ｉ）のピペリジン環に結合し、それぞれがハロ、例えば、フルオロ及びＣ１〜６アルコキシ、例えば、メトキシからなる群から独立に選択される、１〜３個の置換基、適切には１つの置換基で任意に置換されている、任意に置換されたインダン−１−オン−２−イル基又は任意に置換された３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オン−２−イルを形成している。
【００５９】
本発明の特定の化合物は、以下を含む：
２−（４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（（４−オキソ−４，５，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）メチル）アセトアミド；
２−［４−（４−クロロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−Ｎ−（４−オキソ−３，５，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］−ピリミジン−２−イルメチル）−アセトアミド；
２−［４−（４−イソプロポキシ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−Ｎ−（４−オキソ−３，５，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル）−アセトアミド；
２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−Ｎ−（４−オキソ−３，５，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル）−Ｎ−（（Ｒ）−１−フェニル−エチル）−アセトアミド；
Ｎ−シクロプロピルメチル−２−［４−（４−メトキシ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−Ｎ−（４−オキソ−３，５，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル）−アセトアミド；
２−（４−（４−メトキシベンゾイル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（（４−オキソ−４，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−３Ｈ−シクロヘプタ［ｄ］ピリミジン−２−イル）メチル）アセトアミド；
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−（４−（４−メトキシベンゾイル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（（４−オキソ−４，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−３Ｈ−シクロヘプタ［ｄ］ピリミジン−２−イル）メチル）アセトアミド；
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−（４−（４−メトキシベンゾイル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（（４−オキソ−３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロキナゾリン−２−イル）メチル）アセトアミド；
２−（４−（４−メトキシベンゾイル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（（４−オキソ−３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロキナゾリン−２−イル）メチル）アセトアミド；
２−（４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（（４−オキソ−３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロキナゾリン−２−イル）メチル）アセトアミド；
２−（４−（４−メトキシベンゾイル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（（４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−２−イル）メチル）アセトアミド；
Ｎ−（（４，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル）メチル）−２−（４−（４−メトキシベンゾイル）ピペリジン−１−イル）アセトアミド；
２−（４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（（４−オキソ−４，５，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）メチル）−Ｎ−（チオフェン−２−イルメチル）アセトアミド；
２−（４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−ネオペンチル−Ｎ−（（４−オキソ−４，５，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）メチル）アセトアミド；
２−（４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−（（４−オキソ−４，５，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）メチル）アセトアミド；
２−（４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−Ｎ−（（４−オキソ−４，５，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）メチル）アセトアミド；
Ｎ−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルメチル）−２−（４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（（４−オキソ−４，５，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）メチル）アセトアミド；
２−（４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（３−メトキシベンジル）−Ｎ−（（４−オキソ−４，５，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）メチル）アセトアミド；
２−（４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（３−フルオロベンジル）−Ｎ−（（４−オキソ−４，５，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）メチル）アセトアミド；
２−（４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（（４−オキソ−４，５，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）メチル）−Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）アセトアミド；
２−（４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（（４−オキソ−４，５，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）メチル）−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）アセトアミド；
２−（４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（（４−オキソ−４，５，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）メチル）−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）アセトアミド；
２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−Ｎ−（４−オキソ−３，５，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−フェニル−エチル）−アセトアミド；
Ｎ−シクロプロピルメチル−２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−Ｎ−（４−オキソ−３，５，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル）−アセトアミド；
２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−Ｎ−（（Ｓ）−２−メチル−ブチル）−Ｎ−（４−オキソ−３，５，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル）−アセトアミド；
２−（４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−イソブチル−Ｎ−（（４−オキソ−４，５，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）メチル）アセトアミド；
２−（４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（（４−オキソ−４，５，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）メチル）−Ｎ−（プロパ−２−イニル）アセトアミド；
（Ｓ）−２−（４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（（４−オキソ−４，５，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）メチル）−Ｎ−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）アセトアミド；
（Ｒ）−２−（４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（（４−オキソ−４，５，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）メチル）−Ｎ−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）アセトアミド；
２−（４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（４−オキソ−４，５，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）メチル）アセトアミド；
（Ｓ）−Ｎ−ｓｅｃ−ブチル−２−（４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（（４−オキソ−４，５，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）メチル）アセトアミド；
（Ｒ）−Ｎ−ｓｅｃ−ブチル−２−（４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（（４−オキソ−４，５，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）メチル）アセトアミド；
２−（４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−（（４−オキソ−４，５，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）メチル）アセトアミド；
２−（４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（（４−オキソ−４，５，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）メチル）−Ｎ−プロピルアセトアミド；
（Ｓ）−２−（４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１−（４−フルオロフェニル）エチル）−Ｎ−（（４−オキソ−４，５，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）メチル）アセトアミド；
（Ｒ）−２−（４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１−（４−フルオロフェニル）エチル）−Ｎ−（（４−オキソ−４，５，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）メチル）アセトアミド；
Ｎ−（１−（２，４−ジフルオロフェニル）エチル）−２−（４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（（４−オキソ−４，５，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）メチル）アセトアミド；
Ｎ−ベンジル−２−（４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（（４−オキソ−４，５，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）メチル）アセトアミド；
２−（４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（２−フルオロベンジル）−Ｎ−（（４−オキソ−４，５，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）メチル）アセトアミド；
Ｎ−（２，４−ジフルオロベンジル）−２−（４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（（４−オキソ−４，５，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）メチル）アセトアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−シクロプロピルエチル）−２−（４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（（４−オキソ−４，５，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）メチル）アセトアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（１−シクロプロピルエチル）−２−（４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（（４−オキソ−４，５，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）メチル）アセトアミド；
Ｎ−シアノメチル−２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−Ｎ−（４−オキソ−３，５，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル）−アセトアミド；
２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−Ｎ−（２−フルオロ−エチル）−Ｎ−（４−オキソ−３，５，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル）−アセトアミド；
Ｎ−（２，２−ジフルオロ−エチル）−２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−Ｎ−（４−オキソ−３，５，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル）−アセトアミド；
Ｎ−（５−シアノ−チオフェン−２−イルメチル）−２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−Ｎ−（４−オキソ−３，５，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル）−アセトアミド；
２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−Ｎ−［５−（モルホリン−４−スルホニル）−チオフェン−２−イルメチル］−Ｎ−（４−オキソ−３，５，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル）−アセトアミド；
２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−Ｎ−（４−オキソ−３，５，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アセトアミド；
２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−Ｎ−（４−オキソ−３，５，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル）−Ｎ−（１−チオフェン−２−イル−エチル）−アセトアミド；
Ｎ−（２，２−ジフルオロ−エチル）−２−［４−（４−メトキシ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−Ｎ−（４−オキソ−３，５，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル）−アセトアミド；
２−（４−（６−フルオロベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（（４−オキソ−４，５，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）メチル）アセトアミド；
Ｎ−（４−オキソ−３，５，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル）−２−［４−（５−フェニル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−ピペリジン−１−イル］−アセトアミド；
２−（４−ベンゾイル−ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（２−メトキシ−エチル）−Ｎ−（４−オキソ−３，５，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル）−アセトアミド；
２−［４−（４−メトキシ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−Ｎ−（２−メトキシ−エチル）−Ｎ−（４−オキソ−３，５，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル）−アセトアミド；
２−｛４−［５−（４−フルオロ−フェニル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−Ｎ−（４−オキソ−３，５，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル）−アセトアミド；
２−｛４−［５−（４−メトキシ−フェニル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−Ｎ−（４−オキソ−３，５，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル）−アセトアミド；
２−［４−（６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−Ｎ−（４−オキソ−３，５，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル）アセトアミド；
２−［４−（６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−Ｎ−（４−オキソ−３，５，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル）−アセトアミド；
Ｎ−（４−オキソ−３，５，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル）−２−［４−（４−フェニル−ピラゾール−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−アセトアミド；
２−｛４−［４−（４−メトキシ−フェニル）−ピラゾール−１−イル］−ピペリジン−１−イル｝−Ｎ−（４−オキソ−３，５，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル）−アセトアミド；
２−（５−フルオロ−１−オキソ−１，３−ジヒドロスピロ［インデン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル）−Ｎ−（（４−オキソ−４，５，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）メチル）アセトアミド；
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−（５−フルオロ−１−オキソ−１，３−ジヒドロスピロ［インデン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル）−Ｎ−（（４−オキソ−４，５，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）メチル）アセトアミド；
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−（５−メトキシ−１−オキソ−１，３−ジヒドロスピロ［インデン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル）−Ｎ−（（４−オキソ−４，５，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）メチル）アセトアミド；
Ｎ−（２，２−ジフルオロ−エチル）−２−（５−メトキシ−１−オキソ−１，３−ジヒドロスピロ［インデン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル）−Ｎ−（（４−オキソ−４，５，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）メチル）アセトアミド；
２−（１−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［ナフタレン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル）−Ｎ−（（４−オキソ−４，５，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）メチル）アセトアミド；
２−（４−（４−エトキシベンゾイル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（（４−オキソ−４，５，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）メチル）アセトアミド；
２−（４−（４−メトキシベンゾイル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（（４−オキソ−４，５，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）メチル）アセトアミド；
２−（４−ベンゾイル−ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（２，２−ジフルオロ−エチル）−Ｎ−（４−オキソ−３，５，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル）−アセトアミド；
２−［４−（４−クロロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−Ｎ−（２，２−ジフルオロ−エチル）−Ｎ−（４−オキソ−３，５，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル）−アセトアミド；
Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｎ−（４−オキソ−３，５，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル）−２−［４−（４−トリフルオロメトキシ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−アセトアミド；
Ｎ−（２，２−ジフルオロ−エチル）−Ｎ−（４−オキソ−３，５，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル）−２−［４−（４−トリフルオロメトキシ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−アセトアミド；
Ｎ−（２，２−ジフルオロ−エチル）−２−［４−（２−メトキシ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−Ｎ−（４−オキソ−３，５，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル）−アセトアミド；
Ｎ−（２，２−ジフルオロ−エチル）−２−［４−（３−メトキシ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−Ｎ−（４−オキソ−３，５，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル）−アセトアミド；
Ｎ−（２，２−ジフルオロ−エチル）−Ｎ−（４−オキソ−３，５，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル）−２−［４−（３−トリフルオロメトキシ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−アセトアミド；
Ｎ−（２，２−ジフルオロ−エチル）−Ｎ−（４−オキソ−３，５，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル）−２−［４−（４−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−アセトアミド；
Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｎ−（４−オキソ−３，５，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル）−２−［４−（ピリジン−２−カルボニル）−ピペリジン−１−イル］−アセトアミド；
Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｎ−（４−オキソ−３，５，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル）−２−［４−（４−フェノキシ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−アセトアミド；
２−［４−（４−ブタ−２−イニルオキシ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｎ−（４−オキソ−３，５，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル）−アセトアミド；
Ｎ−（（４−オキソ−４，５，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）メチル）−２−（４−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）ピペリジン−１−イル）アセトアミド；
２−（４−（６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（（４−オキソ−４，５，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）メチル）アセトアミド；
２−（４−（５−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（（４−オキソ−４，５，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）メチル）アセトアミド；
２−（４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（（４−オキソ−４，５，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）メチル）アセトアミド；
２−［４−（４−メチル−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−Ｎ−（４−オキソ−３，５，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル）−アセトアミド；
Ｎ−（４−オキソ−３，５，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル）２−［４−（４−プロポキシ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−アセトアミド；
２−［４−（４−シクロプロピルメトキシ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−Ｎ−（４−オキソ−３，５，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル）−アセトアミド；
２−［４−（４−シクロブチルメトキシ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−Ｎ−（４−オキソ−３，５，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル）−アセトアミド；
Ｎ−（４−オキソ−３，５，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル）−２−｛４−［４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−ベンゾイル］−ピペリジン−１−イル｝−アセトアミド；
２−｛４−［４−（２−メトキシ−エトキシ）−ベンゾイル］−ピペリジン−１−イル｝−Ｎ−（４−オキソ−３，５，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル）−アセトアミド；
２−｛４−［４−（２−シクロプロピル−エトキシ）−ベンゾイル］−ピペリジン−１−イル｝−Ｎ−（４−オキソ−３，５，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル）−アセトアミド；
２−［４−（３，４−ジメトキシ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−Ｎ−（４−オキソ−３，５，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル）−アセトアミド；
２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−カルボニル）−ピペリジン−１−イル］−Ｎ−（４−オキソ−３，５，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル）−アセトアミド；
２−［４−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−カルボニル）−ピペリジン−１−イル］−Ｎ−（４−オキソ−３，５，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル）−アセトアミド；
２−［４−（４−メトキシ−３−メチル−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−Ｎ−（４−オキソ−３，５，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル）−アセトアミド；
２−［４−（３−クロロ−４−メトキシ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−Ｎ−（４−オキソ−３，５，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル）−アセトアミド；
２−［４−（４−エトキシ−３−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−Ｎ−（４−オキソ−３，５，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル）−アセトアミド；
２−［４−（４−メトキシ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−Ｎ−（１−オキソ−５，８−ジヒドロ−１Ｈ，６Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピラン−３−イルメチル）−アセトアミド；
２−［４−（４−メトキシ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−Ｎ−（８−オキソ−３，４，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−６−イルメチル）−アセトアミド；及び
２−（４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（４−オキソ−４，５，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）エチル）アセトアミド。
【００６０】
実施形態の列挙
実施形態１．以下の式（Ｉ）
【００６１】
【化５】
2014520858.tif 000007
［式中、
Ｘは、ＮＨ又はＯであり、
Ｙは、Ｎ又はＣＨであり、
Ｒ１ａ及びＲ１ｂは、それぞれ独立にＣ１〜３アルキルであり、或いは
Ｒ１ａ及びＲ１ｂは、それらが結合している原子と一緒になって、任意に置換されたＣ５〜７シクロアルケニル環、任意に置換された３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル環、又は任意に置換された１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル環を形成しており、
前記Ｃ５〜７シクロアルケニル、３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル及び１，２，３，６−テトラヒドロピリジニルは、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜３アルキル及びベンジルからなる群からそれぞれ独立に選択される１〜３個の置換基でそれぞれ任意に置換されており、
Ｒ２は、Ｈ又はＣ１〜３アルキルであり、
Ｒ３は、水素、Ｃ１〜３ハロアルキル、Ｃ３〜６アルキニル又はＣ１〜６アルキル（メトキシ、シアノ、Ｃ３〜５シクロアルキル、任意に置換されたフェニル、任意に置換された５〜１０員ヘテロアリール及び５〜６員ヘテロシクリルからなる群から選択される１つの置換基で任意に置換されている）であり、
前記フェニル、５〜１０員ヘテロアリール及び５〜６員ヘテロシクロアルキルは、ハロ、Ｃ１〜３アルコキシ、シアノ及びモルホリニル−Ｓ（Ｏ）２−からなる群からそれぞれ独立に選択される１つ又は２つの置換基でそれぞれ任意に置換されており、
Ｒ４は、水素であり、Ｌは、Ｃ（Ｏ）、
【００６２】
【化６】
2014520858.tif 000008
であり、
Ｒ５は、任意に置換されたフェニル、任意に置換された５〜６員ヘテロアリール、任意に置換された２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル、任意に置換されたベンジル［１，３］ジオキソール−５−イル、任意に置換された１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−１−イル又は任意に置換された１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−２−イルであり、
各Ｒ５は、
（ａ）ハロ、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）Ｃ１〜６アルキル、
（ｄ）Ｃ１〜３ハロアルキル、
（ｅ）１つのメトキシ、Ｃ３〜５シクロアルキル又はフェニルで任意に置換されたＣ１〜３アルコキシ、
（ｆ）Ｃ１〜３ハロアルコキシ、
（ｇ）Ｃ３〜６アルキニルオキシ、
（ｈ）テトラヒドロピラニル−Ｏ−、及び
（ｉ）Ｃ１〜３アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−
からなる群からそれぞれ独立に選択される１つ又は２つの置換基で任意に置換されており、
或いは
Ｒ４は、水素であり、Ｌは存在せず、Ｒ５は、任意に置換されたベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル、任意に置換された１Ｈ−インダゾール−３−イル又は任意に置換された１，３−ジヒドロ−ベンズイミダゾール−２−オン−１−イルであり、各Ｒ５は、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル及びＣ１〜３アルコキシからなる群からそれぞれ独立に選択される１つ又は２つの置換基で任意に置換されており、
或いは
Ｒ４及びＬ−Ｒ５（ＬはＣ（Ｏ）である）は、それらが結合している原子と一緒になって、任意に置換されたインダン−１−オン−２−イル基又は任意に置換された３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オン−２−イルを形成しており、それらのそれぞれは、スピロ炭素４を介して式（Ｉ）のピペリジン環に結合しており、ハロ及びＣ１〜６アルコキシからなる群からそれぞれ独立に選択される１〜３個の置換基で任意に置換されている］による化合物又は薬学的に許容されるその塩。
実施形態２．ＸがＮＨであり、ＹがＮである、実施形態１に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
実施形態３．Ｒ１ａ及びＲ１ｂが両方ともメチルである、実施形態１又は２に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
実施形態４．Ｒ１ａ及びＲ１ｂがそれらが結合している原子と一緒になって、任意に置換されたＣ５〜７シクロアルケニル環、任意に置換された３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル環又は任意に置換された１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル環を形成している、実施形態１又は２に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
実施形態５．Ｒ１ａ及びＲ１ｂがそれらが結合している原子と一緒になって、任意に置換された３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル環を形成している、実施形態１、２及び４のいずれか一つに記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
実施形態６．Ｒ２がＨ又はメチルである、実施形態１〜５のいずれか一つに記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
実施形態７．Ｒ３がＨ、Ｃ１〜３ハロアルキル、Ｃ３〜６アルキニル又は非置換Ｃ１〜６アルキルである、実施形態１〜６のいずれか一つに記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
実施形態８．Ｒ３が任意に置換されたＣ１〜６アルキルである、実施形態１〜７のいずれか一つに記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
実施形態９．Ｒ４がＨであり、ＬがＣ（Ｏ）であり、Ｒ５が任意に置換されたフェニル、任意に置換された５〜６員ヘテロアリール、任意に置換された２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル、任意に置換されたベンジル［１，３］ジオキソール−５−イル、任意に置換された１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−１−イル又は任意に置換された１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−２−イルである、実施形態１〜８のいずれか一つに記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
実施形態１０．Ｒ５が任意に置換されたフェニルである、実施形態９に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
実施形態１１．Ｒ４及びＬ−Ｒ５（ＬはＣ（Ｏ）である）が、それらが結合している原子と一緒になって、任意に置換されたインダン−１−オン−２−イル基又は任意に置換された３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オン−２−イルを形成しており、それらの両方がスピロ炭素４を介して式（Ｉ）のピペリジン環に結合しており、ハロ及びＣ１〜６アルコキシからなる群からそれぞれ独立に選択される１〜３個の置換基で任意に置換されている、実施形態１〜８のいずれか一つに記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【００６３】
一般的合成手順
本発明の化合物は、標準的化学を含む様々な方法により調製することができる。実例となる一般的な合成方法を下文に示し、調製された本発明の特定の化合物を実施例で示す。
【００６４】
式（Ｉ）の化合物は、以下の合成スキームにより一部分示すような有機合成の技術分野で公知の方法により調製することができる。下記のスキームにおいて、一般的原理又は化学に従って必要な場合、感受性又は反応性基の保護基が用いられることは、十分に理解される。保護基は、有機合成の標準的方法により取り扱われる（T. W. Greene及びP. G. M. Wuts、「Protective Groups in Organic Synthesis」、第3版、Wiley、New York、1999年）。これらの基は、当業者に容易に明らかである方法を用いて化合物の合成の好都合な段階で除去される。選択方法並びに反応条件及びそれらの遂行の順序は、式（Ｉ）の化合物の調製と調和するものとする。
【００６５】
当業者は、式（Ｉ）の化合物に立体中心が存在するかどうかを認識する。したがって、本発明は、両方の可能な立体異性体を含み、ラセミ化合物だけでなく、個別の鏡像異性体も含む。化合物を単一鏡像異性体として望む場合、立体特異的合成又は最終生成物若しくは任意の好都合な中間体の分割により得ることができる。最終生成物、中間体又は出発物質の分割は、当技術分野で公知の適切な方法により達成することができる。例えば、E. L. Eliel、S. H. Wilen及びL. N. Manderによる「Stereochemistry of Organic Compounds」（Wiley-interscience、1994年）を参照のこと。
【００６６】
本明細書で述べる化合物は、市販の出発物質から調製或いは公知の有機、無機及び／又は酵素法を用いて合成することができる。
【００６７】
スキーム１：２−アミノメチル−３Ｈ−ピリミジノンの合成
【００６８】
【化７】
2014520858.tif 000009
ａ）ＫＯｔＢｕ、ＣＯ（ＯＭｅ）２、ｂ）ｉ．２−アミノ−２−イミノエチルカルバミン酸ベンジル塩酸塩、ＮａＯＥｔ、ＥｔＯＨ  ｉｉ．Ｈ２、Ｐｄ／Ｃ、ＭｅＯＨ
【００６９】
中間体ＩＩは、商業的供給元から得ることができる適切に置換されたβ−ケトエステルから調製され又は炭酸メチル中カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドとの反応により適切なケトンから調製される。ピリミジノンの形成は、エタノールなどの極性プロトン性溶媒などの極性溶媒中でのβ−ケトエステルと２−アミノ−２−イミノエチルカルバミン酸ベンジル塩酸塩及びナトリウムエトキシドなどのアルコキシド塩基などの塩基との反応により達成される。メタノールなどの適切な溶媒中での炭素上パラジウム又は水酸化パラジウムなどの適切な触媒により達成される、Ｃｂｚ保護基の水素化分解は、第一級アミンをもたらす。
【００７０】
スキーム２：２−アミノメチル−３Ｈ−ピリミジノンの代替合成
【００７１】
【化８】
2014520858.tif 000010
ａ）ＴＥＡ、２−クロロアセトアミジン、ＭｅＯＨ、ｂ）ｉ．ＮａＮ３、Ｈ２Ｏ／アセトン  ｉｉ．Ｐｈ３Ｐ、ＴＨＦ
【００７２】
メタノールなどの適切な溶媒中でのトリエチルアミンなどの適切な塩基の存在下での２−クロロメチルアセトアミドを経るβ−ケトエステルのクロロメチルピリミジノンへの変換を含むアミノメチルピリミジノンを調製する他の方法が存在する。アジドの形成は、水及びアセトン共溶媒系などの適切な溶媒中でクロロメチルピリミジノンをアジ化ナトリウムなどのアジド源と反応させることによって達成することができる。ＴＨＦなどの適切な溶媒中でのトリフェニルホスフィンによる処理などの適切な反応条件下でのアジドの還元によっても２−アミノメチル−３Ｈ−ピリミジノンを得ることができる。
【００７３】
スキーム３：
【００７４】
【化９】
2014520858.tif 000011
ａ）Ｒ３−ＣＨＯ、ＳｉＣＮＢＨ３、ＡｃＯＨ、ＥｔＯＨ、ｂ）Ｒ３ＣＨ２Ｂｒ、ＴＥＡ、ＤＭＦ又はＲ３ＣＨ２Ｘ、１２０℃５分間
【００７５】
第二級アミン（ＩＩＩ）は、適切なアルデヒドによる還元的アミノ化により又は標準的有機化学法を用いた適切なハロゲン化アルキルによるアルキル化により調製することができる。
【００７６】
スキーム４：２−アルキルアミノメチル−３，４ａ，５，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オンの合成
【００７７】
【化１０】
2014520858.tif 000012
ａ）Ｒ３ＮＨ２、ＴＥＡ  １２０℃、５分、又はＲ３ＮＨ２、ＴＥＡ若しくはＤＩＥＡ、ＥｔＯＨ、６５℃１５時間
【００７８】
２−アルキルアミノメチル−３，４ａ，５，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オンの生成は、０〜１５０℃の温度でエタノールなどの適切な溶媒中での過剰なアミンにより又はトリエチルアミンなどの適切な塩基の使用により促進された適切なアルキル化剤による適切に置換されたアミンのアルキル化を含む様々な方法により達成することができる。
【００７９】
スキーム５：２−アルキルアミノメチル−３，４ａ，５，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オンの合成
【００８０】
【化１１】
2014520858.tif 000013
ａ）ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート、ＴＥＡ、ＤＣＭ又はジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート、β−シクロデキストリン、水、ｂ）ｉ．ＢｏｃＮＨＲ２、ＮａＨ、ＴＨＦ又はＤＭＦ  ｉｉ．ＨＣｌ、ジオキサン、ＭｅＯＨ
【００８１】
２−アルキルアミノメチル−３，４ａ，５，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オンの生成は、−７８〜５０℃の温度でＴＨＦ又はＤＭＦなどの適切な溶媒中での水素化ナトリウム又はＫＨＭＤＳなどの適切な塩基の存在下での適切なアルキル化剤による適切に置換されたＢｏｃ保護アミンのアルキル化を含む様々な方法により達成することができる。
【００８２】
スキーム６：スピロ［インデン−２，４’−ピペリジン］−１（３Ｈ）−オンの合成
【００８３】
【化１２】
2014520858.tif 000014
ａ）ＮａＯＨ、Ｈ２Ｏ、ｂ）ＮａＨ、ＤＭＦ、５０℃、ｃ）６Ｎ  ＨＣｌ、還流
【００８４】
置換スピロ［インデン−２，４’−ピペリジン］−１（３Ｈ）−オンの生成は、以下に述べるものを含む様々な方法により達成することができる。ビス−（２−ブロモ−エチル）−カルバミン酸エチルエステルなどの適切なビス−（２−ブロモ−エチル）−カルバミン酸アルキルエステルは、−４０℃〜４０℃の温度でＮａＯＨなどの塩基の存在下での水などの適切な溶媒中でのクロロギ酸エチルなどのクロロギ酸アルキルなどのカルバモイル化剤との反応による、カルバミン酸エチルなどのカルバミン酸エステルなどの適切な保護基によるビス−（２−ブロモ−エチル）−アミンの保護により合成することができる。保護スピロ［インデン−２，４’−ピペリジン］−１（３Ｈ）−オンの生成は、０℃〜１００℃の温度でＤＭＦなどの極性溶媒中で置換インダノンなどの適切なケトンを水素化ナトリウムなどの強塩基と反応させることによって達成することができる。ピペリジニル窒素の脱保護は、０℃〜１００℃の温度で６Ｎ  ＨＣｌなどの強酸又は塩基による処理などの様々な方法により達成することができる。
【００８５】
スキーム７：４−（５−アリール−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−ピペリジン類似体の合成
【００８６】
【化１３】
2014520858.tif 000015
ａ）ＮＨ２ＮＨ２、ＥｔＯＨ、還流、ｂ）ＡｒＣ（ＮＨ）ＯＥｔ、ＥｔＯＨ、還流、ｃ）ＴＦＡ、ＤＣＭ
【００８７】
４−（５−フェニル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−ピペリジンなどの４−（５−アリール−ヘテロアリール）−ピペリジン類似体の合成は、様々な手段により達成することができる。オキサジアゾールなどのヘテロ環は、２０℃から還流までの温度でエタノールなどの適切な溶媒中でのヒドラジン水和物などの適切な試薬による処理により、１−ｔｅｒｔ−ブチル４−エチルピペリジン−１，４−ジカルボキシレートなどの適切に保護されたピペリジニル中間体をヒドラジドなどのヘテロ環前駆体に変換することによって生成させることができる。このヘテロ環は、エタノールなどの適切な溶媒中で加熱還流などの適切な条件下でベンズイミド酸エチルエステル塩酸塩などのイミド酸アルキルエステルなどの適切な試薬との反応によってこのヘテロ環前駆体から生成させることができる。もしあるとすれば、ピペリジニル中間体上の保護基の選択によって、ＤＣＭなどの適切な溶媒中でのＴＦＡなどの酸などの適切な試薬によるＢｏｃ基の除去などのさらなる脱保護ステップが必要であり得る。
【００８８】
スキーム８：フリーデル−クラフト反応による４−ベンゾイル−ピペリジニロンの合成
【００８９】
【化１４】
2014520858.tif 000016
ａ）ＡｌＣｌ３又はＭｅＡｌＣｌ２、−２０℃〜１５０℃、未希釈又はＤＣＭ若しくは１，２−ジクロロエタン中
【００９０】
−２０〜１５０℃の温度で未希釈で又は１，２−ジクロロエタンなどの適切な溶媒中でアルキルアルミニウムクロリド又はＡｌＣｌ３などのルイス酸触媒を用いて、１−アセチルピペリジン−４−カルボニルクロリドなどの適切な酸塩化物を１，３−ジフルオロベンゼンなどの適切に置換されたベンゼン誘導体と反応させるなどのフリーデル−クラフトアシル化条件を含む、４−ベンゾイル−ピペリジニロンを調製するための様々な方法が存在する。
【００９１】
スキーム９：ワインレブアミドからの４−アリール−ピペリジニロンの合成
【００９２】
【化１５】
2014520858.tif 000017
ａ）Ａｒ−Ｂｒ、ｎＢｕＬｉ、ＴＨＦ、−７８℃又はＡｒ−ＭｇＢｒ、ＴＨＦ、０℃、ｂ）ＴＦＡ、ＤＣＭ
【００９３】
７の合成は、スキーム９に示すようにワインレブケトン合成により達成することができる。このスキームにおいて、ワインレブアミド８をＲ５−Ｂｒの存在下でグリニャール試薬又はｎ−ブチルリチウムなどの有機金属試薬で処理して、ケトン９を生成させる。９のｔｅｒｔ−ブチル保護基をジクロロメタン中トリフルオロ酢酸の添加により除去して、第二級アミン７を得る。
【００９４】
スキーム１０：チオールエステル−ボロン酸クロスカップリングによるアリール−ピペリジン−４−イル−メタノンの合成
【００９５】
【化１６】
2014520858.tif 000018
ａ）ＡｒＳＨ（Ａｒ＝Ｐｈ又は４−ＭｅＰｈ）、ＨＡＴＵ、ＤＩＥＡ、ＤＭＦ、ｂ）Ｒ−Ｂ（ＯＨ）２）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、配位子ＴＦＰ、銅（Ｉ）チオフェン−２−カルボキシレート、ＤＭＥ、５０℃、ｃ）ＴＦＡ、ＤＣＭ又は４Ｎ  ＨＣｌ、ジオキサン
【００９６】
７の合成は、スキーム１０に示すようにチオエステルボロン酸クロスカップリング反応によっても達成することができる。チオエステル１１は、ＨＡＴＵ、ＤＩＥＡ及びＤＭＦの存在下での適切なアリールチオールによる１０の処理により得られる。ジメトキシエタン（ＤＭＥ）中トリス（２−フリル）ホスフィン及び銅（Ｉ）チオフェン−２−カルボキシレートの存在下でのＰｄ２（ｄｂａ）３などのパラジウム金属触媒の存在下で適切なボロン酸の添加により、１１をケトン１２に変換する。９のｔｅｒｔ−ブチル保護基をジクロロメタン中トリフルオロ酢酸の添加により除去して、第二級アミン７を得る。
【００９７】
スキーム１１：ピペリジン−１−イル酢酸の合成
【００９８】
【化１７】
2014520858.tif 000019
ａ）ｉ．ＴＥＡ、ＭｅＣＮ、還流、ｉｉ．（任意）ＮａＯＨ又はＬｉＯＨ、ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ
【００９９】
適切に置換されたピペリジンからの置換ピペリジン−１−イル酢酸の合成は、還流などの適切な温度でのアセトニトリルなどの適切な溶媒中トリエチルアミンなどのアミン塩基などの塩基の存在下での２−ブロモ酢酸エチル又はブロモ酢酸などのハロ酢酸のエステル又はハロ酢酸などの酢酸シントンによるピペリジンのアルキル化を含む様々な方法により達成することができる。このアルキル化の後に、０℃〜１００℃の温度でエタノールなどの極性溶媒中で水性ＮａＯＨなどのアルカリ塩基などの適切な試薬を用いて酢酸エステルを加水分解する。
【０１００】
スキーム１２：４−（４−アルコキシ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−酢酸類似体の合成
【０１０１】
【化１８】
2014520858.tif 000020
ａ）ＲＯＨ、ＮａＯＨ、Ｈ２Ｏ
【０１０２】
４−（４−アルコキシ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−酢酸類似体の合成は、０℃〜１００℃の温度で水酸化ナトリウムなどのアルカリ塩基などの適切な塩基により、エタノール−水などのアルコール又はアルコール水混合物などの適切な溶媒中で一般的にｉｎ  ｓｉｔｕで生成するアルコキシドなどの適切な求核剤にとの［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−酢酸などの適切な基質上の置換反応を含む様々な方法により達成することができる。
【０１０３】
スキーム１３：
【０１０４】
【化１９】
2014520858.tif 000021
ａ）ＥＤＣｌ、ＨＯＢｔ又はＨＡＴＵ、ＴＥＡ又はＤＩＰＥＡ、ＤＣＭ又はＤＭＦ
【０１０５】
式（Ｉ）の化合物は、アミド結合の形成を含む様々な方法により合成することができる。アミド結合は、ＤＣＭ又はＤＭＦなどの適切な溶媒中でのトリエチルアミン又はＤＩＥＡなどの塩基の存在下でのＨＯＢｔ又はＨＡＴＵなどの適切な試薬による、活性化エステルなどの反応性中間体を形成する助けとなる試薬と、ＥＤＣＩなどのカルボジイミドなどの適切な活性化剤の使用を含む様々な方法により形成させることができる。
【０１０６】
組成物
他の態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。医薬組成物は、経口投与、非経口投与及び直腸投与などの特定の投与経路用に処方することができる。さらに、本発明の医薬組成物は、固体形態（制限なしにカプセル剤、錠剤、丸剤、顆粒剤、散剤若しくは坐剤を含む）に又は液体形態（制限なしに水剤、懸濁剤若しくは乳剤を含む）に調合することができる。医薬組成物は、滅菌などの慣用の製薬工程にかけることができ、且つ／又は慣用の不活性希釈剤、滑沢剤若しくは緩衝化剤並びに保存剤、安定化剤、湿潤剤、乳化剤及び緩衝剤などの佐剤を含んでいてよい。
【０１０７】
一般的に、該医薬組成物は、有効成分並びに以下のものを含む錠剤又はゼラチンカプセル剤である。
ａ）希釈剤、例えば、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロース及び／又はグリシン；
ｂ）滑沢剤、例えば、シリカ、タルカム、ステアリン酸、そのマグネシウム若しくはカルシウム塩及び／又はポリエチレングリコール；また錠剤用に
ｃ）結合剤、例えば、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、デンプンペースト、ゼラチン、トラガント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム及び／又はポリビニルピロリドン；所望の場合
ｄ）崩壊剤、例えば、デンプン、寒天、アルギン酸若しくはそのナトリウム塩、又は発泡混合物；及び／又は
ｅ）吸収剤、着色剤、着香料及び甘味料。
錠剤は、当技術分野で公知の方法によりフィルムコーティング又は腸溶コーティングを施すことができる。
【０１０８】
経口投与用の適切な組成物は、錠剤、トローチ剤、水性若しくは油性懸濁剤、分散性散剤若しくは顆粒剤、乳剤、硬若しくは軟カプセル剤、又はシロップ剤若しくはエリキシル剤の形態の有効量の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を含む。経口用に意図された組成物は、医薬組成物の製造の技術分野で公知の任意の方法により調製され、薬学的に洗練され、味の良い製剤になるようにするために甘味料、着香料、着色剤及び保存剤からなる群から選択される１つ以上の作用剤を含み得る。錠剤は、錠剤の製造に適する薬学的に許容される非毒性賦形剤と混合された有効成分を含み得る。これらの賦形剤は、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム又はリン酸ナトリウムなどの不活性希釈剤、造粒及び崩壊剤、例えば、トウモロコシデンプン又はアルギン酸、結合剤、例えば、デンプン、ゼラチン又はアラビアゴム並びに滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルクである。錠剤は、被覆されていないか、又は消化管における崩壊及び吸収を遅らせ、それにより、より長期にわたり持続する作用をもたらすために公知の技術により被覆されている。例えば、モノステアリン酸グリセリル又はジステアリン酸グリセリルなどの遅延材（time delay material）を用いることができる。経口用製剤は、有効成分が不活性固体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はカオリンと混合されている硬ゼラチンカプセル剤として、或いは有効成分が水又は油媒体、例えば、落花生油、流動パラフィン若しくはオリーブ油と混合されている軟ゼラチンカプセル剤として提供することができる。
【０１０９】
ある特定の注射用組成物は、水性の等張性溶液又は懸濁液であり、坐剤は、脂肪性乳濁液又は懸濁液から有利に調製される。前記組成物は、滅菌することができ、且つ／又は保存、安定化、湿潤若しくは乳化剤、溶解促進剤、浸透圧を調整するための塩及び／若しくは緩衝剤などの佐剤を含んでいてもよい。さらに、それらは、他の治療上有用な物質も含んでいてもよい。前記組成物は、それぞれ、慣用の混合、造粒又はコーティング法により調製され、約０．１〜７５％又は１〜５０％の有効成分を含む。
【０１１０】
本発明はさらに、水がある特定の化合物の分解を促進する可能性があるので、本発明の化合物を有効成分として含む無水医薬組成物及び剤形を提供する。
【０１１１】
本発明の無水医薬組成物及び剤形は、無水又は低水分含有成分及び低水分又は低湿度条件を用いて調製することができる。無水医薬組成物は、その無水性が維持されるように調製し、保存することができる。したがって、無水組成物は、適切な製剤キット（formulary kits）に含めることができるように水への曝露を防ぐことが公知の材料を用いて包装される。適切な包装の例は、密封フォイル、プラスチック、単位用量容器（例えば、バイアル）、ブリスターパック及びストリップパックを含むが、これらに限定されない。
【０１１２】
本発明はさらに、有効成分としての本発明の化合物が分解する速度を低下させる１つ以上の作用剤を含む医薬組成物及び剤形を提供する。本明細書で「安定化剤」と呼ぶ、そのような作用剤は、アスコルビン酸などの抗酸化剤、ｐＨ緩衝剤又は塩緩衝剤などを含むが、これらに限定されない。
【０１１３】
本発明の医薬組成物又は組合せは、約５０〜７０ｋｇの対象に対する約１〜１０００ｍｇの有効成分（単数又は複数）、又は約１〜５００ｍｇ又は約１〜２５０ｍｇ又は約１〜１５０ｍｇ又は約０．５〜１００ｍｇ又は約１〜５０ｍｇの有効成分の単位用量であり得る。化合物、医薬組成物又はその組合せの治療上有効量は、対象の種、体重、年齢及び個々の状態、障害若しくは疾患又は治療されるそれらの重症度に依存する。通常の技量の医師、臨床医又は獣医は、障害又は疾患を予防、治療又はその進行を抑制するのに必要な有効成分のそれぞれの有効量を容易に決定することができる。
【０１１４】
使用の方法
式（Ｉ）の化合物は、タンキラーゼ阻害剤であり、したがって、Ｗｎｔシグナル伝達関連障害並びにタンキラーゼ１及び２（ＴＮＫＳ／ＴＮＫＳ２）シグナル伝達関連障害を含む、タンキラーゼにより媒介される疾患の治療に有用であり得る。
【０１１５】
Ｗｎｔシグナル伝達関連障害は、Ｗｎｔシグナル伝達に関連する癌（例えば、直腸結腸癌、悪性髄芽腫及び他の原発性ＣＮＳ悪性神経外胚葉腫瘍、横紋筋肉腫、肺癌、特に小細胞肺癌、食道、胃、膵臓及び胆管系の癌を含むが、これらに限定されない腸由来腫瘍、前立腺及び膀胱癌並びに肝臓癌）；増殖性皮膚障害（例えば、乾癬、皮膚炎）などの他の非発癌性増殖性疾患；骨粗鬆症；変形性関節症；線維症；統合失調症；血管疾患；心疾患；アルツハイマー病などの神経変性疾患；脳及び／又は脊髄損傷後の再ミエリン化を含む再ミエリン化；並びに肺線維症を含むが、これらに限定されない異常なＷｎｔシグナル伝達に関連する疾患及び状態を含む。Ｗｎｔシグナル伝達の異常な上方制御は、癌、変形性関節症及び多発性嚢胞腎疾患に関連するが、Ｗｎｔシグナル伝達の異常な下方制御は、骨粗鬆症、肥満及び神経変性疾患に関連付けられた。
【０１１６】
タンキラーゼシグナル伝達関連障害は、癌（例えば、白血病、リンパ腫、黒色腫、多発性骨髄腫、肺、卵巣及び乳癌）、代謝性疾患及びウイルス感染（例えば、単純疱疹ウイルス感染）を含むが、これらに限定されない、異常なタンキラーゼ１及び２シグナル伝達に関連する疾患及び状態を含む。
【０１１７】
本発明の化合物の「治療上有効量」という用語は、対象の生物学的又は医学的反応、例えば、酵素若しくはタンパク質活性の低下若しくは阻害を引き起こす、又は症状を改善する、状態を軽減する、疾患の進行を遅くする若しくは遅延させる、又は疾患を予防する等の式（Ｉ）の化合物の量を意味する。１つの非限定的な実施形態において、「治療上有効量」という用語は、対象に投与した場合に、（１）（ｉ）タンキラーゼにより媒介される、若しくは（ｉｉ）タンキラーゼ活性に関連する、若しくは（ｉｉｉ）タンキラーゼの活性（正常若しくは異常）によって特徴付けられる状態若しくは障害若しくは疾患を少なくとも部分的に軽減し、抑制し、予防し、且つ／又は改善する、或いは（２）タンキラーゼの活性を低下若しくは阻害する又は（３）タンキラーゼの発現を低下若しくは抑制するのに有効である式（Ｉ）の化合物の量を意味する。他の非限定的な実施形態において、「治療上有効量」という用語は、細胞、若しくは組織、若しくは非細胞性生体物質、若しくは培地に投与した場合に、タンキラーゼの活性を少なくとも部分的に低下若しくは阻害する、又はタンキラーゼの発現を少なくとも部分的に低下若しくは抑制するのに有効である式（Ｉ）の化合物の量を意味する。
【０１１８】
本明細書で用いている「対象」という用語は、動物を意味する。一般的に、動物は、哺乳動物である。対象は、例えば、霊長類（例えば、ヒト、男性又は女性）、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウス、魚、鳥なども意味する。ある特定の実施形態において、対象は、霊長類である。さらに他の実施形態において、対象は、ヒトである。
【０１１９】
本明細書で用いている「阻害する」、「阻害」又は「阻害すること」という用語は、所定の状態、症状若しくは障害若しくは疾患の低減若しくは抑制、又は生物学的活性若しくは過程のベースライン活性の有意な低下を意味する。
【０１２０】
本明細書で用いている任意の疾患又は障害についての「治療する」、「治療すること」又は「治療」という用語は、１つの実施形態において、疾患又は障害を改善すること（すなわち、疾患又はその臨床症状の少なくとも１つの発現を遅くすること若しくは停止させること若しくは低減すること）を意味する。他の実施形態において、「治療する」、「治療すること」又は「治療」は、患者が認識できる可能性がないものを含む少なくとも１つの身体的パラメーターを軽減又は改善することを意味する。さらに他の実施形態において、「治療する」、「治療すること」又は「治療」は、身体的に（例えば、認識できる症状の安定化）、生理学的に（例えば、身体的パラメーターの安定化）又は両面で疾患又は障害を調節することを意味する。さらに他の実施形態において、「治療する」、「治療すること」又は「治療」は、疾患又は障害の発症又は発現又は進行を予防又は遅延させることを意味する。
【０１２１】
本明細書で用いているように、対象がそのような治療により生物学的に、医学的に又は生活の質の面で恩恵を受ける場合、そのような対象は、治療「を必要とする」。
【０１２２】
したがって、さらなる実施形態として、本発明は、療法における式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用を提供する。さらなる実施形態において、療法は、タンキラーゼの阻害により治療することができる疾患から選択される。１つの実施形態において、疾患は、Ｗｎｔシグナル伝達に関連する障害である。他の実施形態において、疾患は、タンキラーゼシグナル伝達に関連する障害である。他の実施形態において、疾患は、癌、特に、白血病、黒色腫、多発性骨髄腫、リンパ腫、肺癌、食道癌、胃癌、膵臓癌、胆管系癌、卵巣癌、乳癌、前立腺癌、膀胱癌、結腸癌及び肝臓癌からなる群から選択される癌である。他の実施形態において、疾患は、癌、特に、白血病、肺癌、膵臓癌、乳癌及び結腸癌からなる群から選択される癌である。他の実施形態において、疾患は、結腸、膵臓及び乳腺からなる群から選択される癌である。
【０１２３】
他の実施形態において、本発明は、タンキラーゼ阻害によって媒介される疾患の治療用の薬剤の製造における、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用を提供する。１つの実施形態において、疾患は、Ｗｎｔシグナル伝達に関連する障害である。他の実施形態において、疾患は、タンキラーゼシグナル伝達に関連する障害である。他の実施形態において、疾患は、癌、特に、白血病、黒色腫、多発性骨髄腫、リンパ腫、肺癌、食道癌、胃癌、膵臓癌、胆管系癌、卵巣癌、乳癌、前立腺癌、膀胱癌、結腸癌及び肝臓癌からなる群から選択される癌である。他の実施形態において、疾患は、癌、特に、白血病、肺癌、膵臓癌、乳癌及び結腸癌からなる群から選択される癌である。他の実施形態において、疾患は、結腸、膵臓及び乳腺からなる群から選択される癌である。
【０１２４】
他の実施形態において、本発明は、治療上有効量の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を、それを必要とする対象に投与することを含む、タンキラーゼの阻害によって媒介される疾患の治療方法を提供する。１つの実施形態において、疾患は、Ｗｎｔシグナル伝達に関連する障害である。他の実施形態において、疾患は、タンキラーゼシグナル伝達に関連する障害である。さらなる実施形態において、疾患は、癌、特に、白血病、黒色腫、多発性骨髄腫、リンパ腫、肺癌、食道癌、胃癌、膵臓癌、胆管系癌、卵巣癌、乳癌、前立腺癌、膀胱癌、結腸癌及び肝臓癌からなる群から選択される癌である。他の実施形態において、疾患は、癌、特に、白血病、肺癌、膵臓癌、乳癌及び結腸癌からなる群から選択される癌である。他の実施形態において、疾患は、結腸、膵臓及び乳腺からなる群から選択される癌である。
【０１２５】
併用
本発明の化合物は、１つ以上の他の治療薬（単数又は複数）と同時に、又はその前若しくは後に投与することができる。本発明の化合物は、他の薬剤と同じ若しくは異なる投与経路により別個に、又は同じ医薬組成物で一緒に投与することができる。
【０１２６】
１つの実施形態において、本発明は、療法における同時、個別又は逐次使用のための組合せ製剤（combined preparation）としての式（Ｉ）の化合物及び少なくとも１つの他の治療薬を含む製品を提供する。１つの実施形態において、療法は、ＴＮＫＳ阻害によって媒介される疾患又は状態の治療である。組合せ製剤として提供される製品は、同じ医薬組成物に一緒に式（Ｉ）の化合物及び他の治療薬（単数又は複数）を含む組成物、又は別個の形、例えば、キットの形で式（Ｉ）の化合物及び他の治療薬（単数又は複数）を含む。
【０１２７】
１つの実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物及び他の治療薬（単数又は複数）を含む医薬組成物を提供する。任意に、医薬組成物は、上述のような薬学的に許容される賦形剤を含んでいてもよい。
【０１２８】
１つの実施形態において、本発明は、２つ以上の別個の医薬組成物を含み、その少なくとも１つが式（Ｉ）の化合物を含む、キットを提供する。１つの実施形態において、該キットは、容器、分割されたビン又は分割されたフォイルパケットなどの前記組成物を別個に保持するための手段を含む。そのようなキットの例は、錠剤、カプセル剤などの包装のために一般的に用いられるブリスターパックである。
【０１２９】
本発明のキットは、例えば、経口及び非経口用の異なる剤形を投与するために、別個の組成物を異なる投与間隔で投与するために、又は別個の組成物について互いの用量を調節するために用いることができる。服薬遵守を支援するために、本発明のキットは、一般的に投与指示書を含む。
【０１３０】
本発明の併用療法において、本発明の化合物及び他の治療薬は、同じ又は異なる製造業者により製造され、且つ／又は製剤化され得る。さらに、本発明の化合物及び他の治療薬は、（ｉ）医師への併用製品の引き渡しの前に（例えば、本発明の化合物及び他の治療薬を含むキットの場合）、（ｉｉ）投与直前に医師自身により（又は医師の指導のもとで）、（ｉｉｉ）例えば、本発明の化合物及び他の治療薬の逐次投与時に患者自身で、併用療法に一緒に組み入れることができる。
【０１３１】
したがって、本発明は、薬剤が他の治療薬とともに投与するために調製されている場合に、タンキラーゼ阻害によって媒介される疾患又は状態の治療のための式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。本発明はまた、薬剤を式（Ｉ）の化合物とともに投与する場合に、タンキラーゼ阻害によって媒介される疾患又は状態の治療のための他の治療薬の使用を提供する。
【０１３２】
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物が他の治療薬とともに投与するために調製されている場合のタンキラーゼ阻害によって媒介される疾患又は状態の治療方法に使用するための式（Ｉ）の化合物を提供する。本発明はまた、他の治療薬が式（Ｉ）の化合物とともに投与するために調製されている場合のタンキラーゼ阻害によって媒介される疾患又は状態の治療方法に使用するための他の治療薬を提供する。本発明はまた、式（Ｉ）の化合物を他の治療薬とともに投与する場合のタンキラーゼ阻害によって媒介される疾患又は状態の治療方法に使用するための式（Ｉ）の化合物を提供する。本発明はまた、他の治療薬を式（Ｉ）の化合物とともに投与する場合に、タンキラーゼ阻害によって媒介される疾患又は状態の治療方法に使用するための他の治療薬を提供する。
【０１３３】
本発明はまた、患者が以前に（例えば、２４時間以内に）他の治療薬による治療を受けた場合のタンキラーゼ阻害によって媒介される疾患又は状態の治療のための式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。本発明はまた、患者が以前に（例えば、２４時間以内に）式（Ｉ）の化合物による治療を受けた場合のタンキラーゼ阻害によって媒介される疾患又は状態の治療のための他の治療薬の使用を提供する。
【０１３４】
１つの実施形態において、他の治療薬は、ヘッジホッグアンタゴニスト、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤、ＩＡＰ（アポトーシスタンパク質の阻害剤）阻害剤、アルキル化剤、代謝拮抗薬、微小管阻害剤、テロメラーゼ阻害剤、ＰＡＲＰ阻害剤及びＲＡＦ阻害剤の群から選択されるが、これらに限定されない。
【０１３５】
ヘッジホッグアンタゴニストの例は、２−クロロ−Ｎ−［４−クロロ−３−（２−ピリジニル）フェニル］−４−（メチルスルホニル）ベンズアミド（ＧＤＣ−０４４９としても公知、ＰＣＴ公開番号ＷＯ０６／０２８９５８に記載）及びエリスモデギブ（Erismodegib）（ＬＤＥ２２５としても公知）である。
【０１３６】
ＰＩ３Ｋ阻害剤のいくつかの例は、４−［２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−６−［［４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル］メチル］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］モルホリン（ＧＤＣ０９４１としても公知、ＰＣＴ公開番号ＷＯ０９／０３６０８２及びＷＯ０９／０５５７３０に記載）及び２−メチル−２−［４−［３−メチル−２−オキソ−８−（キノリン−３−イル）−２，３−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］フェニル］プロピオニトリル（ＢＥＺ２３５又はＮＶＰ−ＢＥＺ２３５としても公知、ＰＣＴ公開番号ＷＯ０６／１２２８０６に記載）を含む。
【０１３７】
マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＥＫ）阻害剤は、ＸＬ−５１８（Ｃａｓ  Ｎｏ．１０２９８７２−２９−４、ＡＣＣ  Ｃｏｒｐ．から入手可能）である。
【０１３８】
チロシンキナーゼ阻害剤のいくつかの例は、エルロチニブ塩酸塩（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｒｏｃｈｅにより商標Ｔａｒｃｅｖａ（登録商標）のもとに販売）、リニファニブ（Ｎ−［４−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）尿素、ＡＢＴ８６９としても公知、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈから入手可能）、スニチニブマレート（Ｐｆｉｚｅｒにより商品名Ｓｕｔｅｎｔ（登録商標）のもとに販売）、ボスチニブ（４−［（２，４−ジクロロ−５−メトキシフェニル）アミノ］−６−メトキシ−７−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ］キノリン−３−カルボニトリル、ＳＫＩ−６０６としても公知、米国特許第６，７８０，９９６号に記載）、ダサチニブ（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂにより商品名Ｓｐｒｙｃｅｌ（登録商標）のもとに販売）、パゾパニブ（Ａｒｍａｌａ（商標）としても公知、ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅにより商品名Ｖｏｔｒｉｅｎｔ（登録商標）のもとに販売）並びにイマチニブ及びイマチニブメシレート（Ｎｏｖａｒｔｉｓにより商品名Ｇｉｌｖｅｃ（登録商標）及びＧｌｅｅｖｅｃ（登録商標）のもとに販売）を含む。
【０１３９】
ＩＡＰ（アポトーシスタンパク質の阻害剤）阻害剤の例は、（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−｛（Ｓ）−２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−チアゾール−２−イル］−ピロリジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−２−メチルアミノ−プロピオンアミド（ＬＣＬ１６１としても公知、ＰＣＴ公開番号ＷＯ２００８／０１６８９３に記載）である。
【０１４０】
アルキル化剤のいくつかの例は、テモゾロミド（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ／Ｍｅｒｃｋにより商品名Ｔｅｍｏｄａｒ（登録商標）及びＴｅｍｏｄａｌ（登録商標）のもとに販売）、ダクチノマイシン（アクチノマイシン−Ｄとしても公知、商品名Ｃｏｓｍｅｇｅｎ（登録商標）のもとに販売）、メルファラン（Ｌ−ＰＡＭ、Ｌ−サルコリシン及びフェニルアラニンマスタードとしても公知、商品名Ａｌｋｅｒａｎ（登録商標）のもとに販売）、アルトレタミン（ヘキサメチルメラミン（ＨＭＭ）としても公知、商品名Ｈｅｘａｌｅｎ（登録商標）のもとに販売）、カルムスチン（商品名ＢｉＣＮＵ（登録商標）のもとに販売）、ベンダムスチン（商品名Ｔｒｅａｎｄａ（登録商標）のもとに販売）、ブスルファン（商品名Ｂｕｓｕｌｆｅｘ（登録商標）及びＭｙｌｅｒａｎ（登録商標）のもとに販売）、カルボプラチン（商品名Ｐａｒａｐｌａｔｉｎ（登録商標）のもとに販売）、ロムスチン（ＣＣＮＵとしても公知、商品名ＣｅｅＮＵ（登録商標）のもとに販売）、シスプラチン（ＣＤＤＰとしても公知、商品名Ｐｌａｔｉｎｏｌ（登録商標）及びＰｌａｔｉｎｏｌ（登録商標）−ＡＱのもとに販売）、クロラムブシル（商品名Ｌｅｕｋｅｒａｎ（登録商標）のもとに販売）、シクロホスファミド（商品名Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標）及びＮｅｏｓａｒ（登録商標）のもとに販売）、デカルバジン（ＤＴＩＣ、ＤＩＣ及びイミダゾールカルボキサミドとしても公知、商品名ＤＴＩＣ−Ｄｏｍｅ（登録商標）のもとに販売）、アルトレタミン（ヘキサメチルメラミン（ＨＭＭ）としても公知、商品名Ｈｅｘａｌｅｎ（登録商標）のもとに販売）、イフォスファミド（商品名Ｉｆｅｘ（登録商標）のもとに販売）、プロカルバジン（商品名Ｍａｔｕｌａｎｅ（登録商標）のもとに販売）、メクロレタミン（窒素マスタード、ムスチン及びメクロロエタミン塩酸塩としても公知、商品名Ｍｕｓｔａｒｇｅｎ（登録商標）のもとに販売）、ストレプトゾシン（商品名Ｚａｎｏｓａｒ（登録商標）のもとに販売）、チオテパ（チオホスホアミド及びＴＥＳＰＡ及びＴＳＰＡとしても公知、商品名Ｔｈｉｏｐｌｅｘ（登録商標）のもとに販売）を含む。
【０１４１】
代謝拮抗薬のいくつかの例は、クラリビン（２−クロロデオキシアデノシン、商品名ｌｅｕｓｔａｔｉｎ（登録商標）のもとに販売）、５−フルオロウラシル（商品名Ａｄｒｕｃｉｌ（登録商標）のもとに販売）、６−チオグアニン（商品名Ｐｕｒｉｎｅｔｈｏｌ（登録商標）のもとに販売）、ペメトレキセド（商品名Ａｌｉｍｔａ（登録商標）のもとに販売）、シタラビン（アラビノシルシトシン（Ａｒａ−Ｃ）としても公知、商品名Ｃｙｔｏｓａｒ−Ｕ（登録商標）のもとに販売）、シタラビンリポソーム（リポソームＡｒａ−Ｃとしても公知、商品名ＤｅｐｏＣｙｔ（商標）のもとに販売）、デシタビン（商品名Ｄａｃｏｇｅｎ（登録商標）のもとに販売）、ヒドロキシ尿素（商品名Ｈｙｄｒｅａ（登録商標）、Ｄｒｏｘｉａ（商標）及びＭｙｌｏｃｅｌ（商標）のもとに販売）、フルダラビン（商品名Ｆｌｕｄａｒａ（登録商標）のもとに販売）、フロクスウリジン（商品名ＦＵＤＲ（登録商標）のもとに販売）、クラドリビン（２−クロロデオキシアデノシン（２−ＣｄＡ）としても公知、商品名Ｌｅｕｓｔａｔｉｎ（商標）のもとに販売）、メトトレキセート（アメトプテリン、メトトレキセートナトリウム（ＭＴＸ）としても公知、商品名Ｒｈｅｕｍａｔｒｅｘ（登録商標）及びＴｒｅｘａｌｌ（商標）のもとに販売）及びペントスタチン（商品名Ｎｉｐｅｎｔ（登録商標）のもとに販売）を含む。
【０１４２】
微小管阻害剤のいくつかの例は、ビノレルビン（商品名Ｎａｖｅｌｂｉｎｅ（登録商標）のもとに販売）、ビンデシン（商品名Ｅｌｄｉｓｉｎｅ（登録商標）のもとに販売）、エストラムスチン（商品名Ｅｍｃｙｔ（登録商標）のもとに販売）、ビンクリスチン（Ｏｎｃｏｖｉｎ（登録商標））、トリクラベンダゾール（Ｅｇａｔｅｎ（登録商標））、セクニダゾール、キンファミド、ポドフィロトキシン、メベンダゾール、グリセオフルビン、フルベンダゾール、エリブリン、コルヒチン、シクロベンダゾール、カルバジタキセル、アルベンダゾール及びビノレルビンである。
【０１４３】
テロメラーゼ阻害剤の例は、イメテルスタットである。
【０１４４】
ＰＡＲＰ阻害剤のいくつかの例は、オラパリブ（Ａｓｔｒａｚｅｎｅｃａ製）、イニパリブ（ＢＳＩ−２０１としても公知）、ＡＧＯ１４６９９（Ｐｆｉｚｅｒ）、ベリパリブ（ＡＢＴ−８８８としても公知、Ｅｎｚｏ製）及びＭＫ４８２７（Ｍｅｒｃｋ）を含む。
【０１４５】
ＲＡＦ阻害剤のいくつかの例は、２−クロロ−５−［２−フェニル−５−（４−ピリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］フェノール（Ｌ−７７９４５０としても公知）、３−（ジメチルアミノ）−Ｎ−［３−［（４−ヒドロキシベンゾイル）アミノ］−４−メチルフェニル］−ベンズアミド（ＺＭ−３３６３７２としても公知）及びソラフェニブ（ＢａｙｅｒによりＮｅｘａｖａｒ（登録商標）として市販）を含む。
【０１４６】
中間体及び実施例
以下の実施例は、実例となるものを意図しているにすぎず、決して限定的なものではない。
【０１４７】
用いる略語は、当技術分野で慣用されているもの又は下記のものである。
ＡｃＯＨ  酢酸
ＢＯＣ  第三級ブチルカルボキシ
Ｃ  セルシウス
ｄ  二重線
ｄｄ  二重線の二重線
ＤＣＭ  ジクロロメタン
ＤＩＥＡ  ジエチルイソプロピルアミン
ＤＭＥ  １，４−ジメトキシエタン
ＤＭＦ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ  ジメチルスルホキシド
ＥｔＯＡｃ  酢酸エチル
ＥｔＯＨ  エタノール
ＥＤＣＬ  １−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド
ｇ  グラム
ｈ  時間（単数又は複数）
ＨＢＴＵ  １−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−ベンゾトリアゾリウムヘキサフルオロホスフェート（１−）３−オキシド
ＨＯＢｔ  １−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール
ＨＰＬＣ  高圧液体クロマトグラフィー
ＩＲ  赤外分光法
ｋｇ  キログラム
Ｌ  リットル
ＬＣＭＳ  液体クロマトグラフィー及び質量分析
ＭＴＢＥ  メチル第三級ブチルエーテル
ＭｅＯＨ  メタノール
ＭＳ  質量分析
ＭＷ  マイクロ波
ｍ  多重線
ｍｉｎ  分
ｍＬ  ミリリットル（単数又は複数）
μＭ  マイクロモル
ｍ／ｚ  質量電荷比
ｎｍ  ナノメートル
ｎＭ  ナノモル
Ｎ  規定
ＮＭＲ  核磁気共鳴
Ｐａ  パスカル
Ｐｄ／Ｃ  パラジウム上炭素
ｒａｃ  ラセミ体
ＲＰ−ＨＰＬＣ  逆相高圧液体クロマトグラフィー
ｓ  一重線
ｔ  三重線
ＴＥＡ  トリエチルアミン
ＴＬＣ  薄層クロマトグラフィー
ＴＦＡ  トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ  テトラヒドロフラン
【０１４８】
中間体１：  ４−オキソ−テトラヒドロ−ピラン−３−カルボン酸メチルエステル
【０１４９】
【化２０】
2014520858.tif 000022
テトラヒドロ−ピラン−４−オン（１．３ｋｇ、１２．９８ｍｏｌ）及びカルボン酸ジメチルエステル（１１．６９ｋｇ、１２９．８ｍｏｌ）の溶液に固体カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．８９ｋｇ、１６．０８ｍｏｌ）を窒素保護下で−１０℃で２時間にわたり少しずつ加えた。懸濁液を室温で添加後１０時間撹拌した。ＬＣＭＳ（２１５ｎｍ）によりテトラヒドロ−ピラン−４−オンが完全に消費されたことが示された。反応物をＨＣｌ（２Ｎ）によりｐＨ６〜７に酸性化し、次いで、相を分離した。有機相を水（３Ｌ×２）で洗浄し、合わせた水相をＭＴＢＥ（２．５Ｌ×２）で抽出した。合わせた有機相を減圧下で２５℃で濃縮して、大部分のＭＴＢＥを除去した。残留物をオイルポンプ（約２００Ｐａ）により７４℃で留出させて、表題化合物を無色油（５４５ｇ、２６．３％）として得た。ＣＨＮ分析：計算（結果）、Ｃ５３．１６（５３．１０）、Ｈ６．３７（６．２４５）、Ｎ０．００（０．００）。
【０１５０】
中間体２：  ２−アミノ−２−イミノエチルカルバミン酸ベンジル塩酸塩
【０１５１】
【化２１】
2014520858.tif 000023
メタノール中シアノメチルカルバミン酸ベンジル（６５．４ｇ、３４４ｍｍｏｌ）の溶液にナトリウムメトキシド（７．８６ｍＬ、３４．４ｍｍｏｌ、メタノール中２５％）を加えた。混合物を周囲温度で２４時間撹拌した。次いで、塩化アンモニウム（１８．４ｇ、３４４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を周囲温度でさらに２４時間撹拌し、減圧下で濃縮した。得られた物質をヘキサン／酢酸エチル（１：１）（２４０ｍＬ）及びエーテル（５０ｍＬ）に加え、周囲温度で１．５時間撹拌し、次いで、ろ過して、表題化合物を浅色の固体（７８．８ｇ、収率９４％）として得た。1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 8.79(br. s., 4H), 7.78(t, J=5.5Hz, 1H), 7.24-7.47(m, 5H), 5.07(s, 2H), 3.98(d, J=5.5Hz, 2H).ＭＳ  ｍ／ｚ  ２０８．２（Ｍ＋１）、保持時間＝０．６４分。
【０１５２】
中間体３：  （４−オキソ−４，５，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）メチルカルバミン酸ベンジル
【０１５３】
【化２２】
2014520858.tif 000024
無水エタノール中４−オキソテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−カルボン酸メチル（５１．１ｇ、３２３ｍｍｏｌ）及び２−アミノ−２−イミノエチルカルバミン酸ベンジル塩酸塩（７８．８ｇ、３２３ｍｍｏｌ）の溶液にナトリウムエトキシド（１２２ｍＬ、３２３ｍｍｏｌ、エタノール中２１％）を加えた。混合物を機械的に撹拌し、２４時間加熱還流し、周囲温度に冷却し、ろ過して、表題化合物（５５．６ｇ、収率５５％）を得た。1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 12.40(br. s., 1H), 7.69(t, J=5.8Hz, 1H), 7.15-7.44(m, 5H), 4.99-5.08(m, 2H), 4.35(s, 2H), 4.04-4.11(m, 2H), 3.84(t, J=5.3Hz, 2H), 2.48-2.57(m, 2H).ＭＳ  ｍ／ｚ  ３１６．２（Ｍ＋１）、保持時間＝１．１０分。
【０１５４】
代替手順
メタノール（６７．５ｍＬ）中２−アミノ−２−イミノエチルカルバミン酸ベンジル（１．７７ｇ、８．５４ｍｍｏｌ）に４−オキソテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−カルボン酸メチル（１．３５ｇ、８．５４ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（３．５４ｇ、２５．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１５時間撹拌した。溶液をろ過し、真空下で濃縮した。１００ｇ  Ｉｓｃｏカラムでジクロロメタン中０％〜１０％メタノールを用いて２０カラム容積で精製を遂行して、表題化合物（１．６３ｇ、収率５９％）を得た。Ｃ１６Ｈ１７Ｎ３Ｏ４について計算した正確な質量３１５．３、実測値３１６．２（ＥＳＩ、Ｍ＋Ｈ）；1H NMR(400MHz, MeOD) δ ppm 7.17-7.46(m, 5H) 5.11(s, 2H) 4.47(br. s., 2H) 4.22(s, 2H) 3.92(t, J=5.31Hz, 2H) 2.65(br. s., 2H).
【０１５５】
中間体４：  ２−アミノメチル−３，５，７，８−テトラヒドロ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
【０１５６】
【化２３】
2014520858.tif 000025
メタノール（４Ｌ）中（４−オキソ−４，５，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）メチルカルバミン酸ベンジル（５５．５ｇ、１７６ｍｍｏｌ）の溶液を窒素下で数回脱気し、次いで、パラジウム上炭素（１．８７ｇ、１．７６ｍｍｏｌ、炭素上１０％）を窒素雰囲気下で徐々に加えた。ＴＬＣにより出発物質の完全な消費が示されるまで、混合物を周囲温度で水素バルーン下で撹拌した。セライトのパッドによりろ過し、溶媒の蒸発により、表題化合物（３２ｇ、収率＞９９％）を得た。1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 4.49(s, 2H), 3.93(t, J=5.5Hz, 2H), 3.77(s, 2H), 2.66(t, J=5.5Hz, 2H).ＭＳ  ｍ／ｚ  １８２．２（Ｍ＋１）、保持時間＝０．３９分。
【０１５７】
代替手順
メタノール（７０ｍＬ）中（４−オキソ−４，５，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）メチルカルバミン酸ベンジル（１．６３ｇ、５１．７ｍｍｏｌ）に１０％水酸化パラジウム（７２６ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１気圧のＨ２下で４時間撹拌した。溶液をセライトによりろ過し、真空下で濃縮して、２−アミノメチル−３，５，７，８−テトラヒドロ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（７０７ｍｇ、収率７５％）を得た。1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 4.34(s, 2H) 3.83(t, J=5.56Hz, 2H) 3.54(s, 2H) 2.54(t, J=5.56Hz, 2H).
【０１５８】
中間体５：  ２−（アミノメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
【０１５９】
【化２４】
2014520858.tif 000026
表題化合物（３７０ｍｇ、収率３６％）は、中間体２〜４の一般的手順に従って２−オキソシクロヘキサンカルボン酸エチル（１．０ｍＬ、６．２ｍｍｏｌ）から調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ  １８０．３（Ｍ＋１）、保持時間＝０．４２分。
【０１６０】
中間体６：  ２−（アミノメチル）−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン
【０１６１】
【化２５】
2014520858.tif 000027
表題化合物（７１６ｍｇ）は、中間体２〜４の一般的手順に従って２−オキソシクロペンタンカルボン酸メチル（１．５２ｍＬ、１１．５ｍｍｏｌ）から調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ  １６５．９（Ｍ＋１）、保持時間＝０．３８分。
【０１６２】
中間体７：２−（アミノメチル）−５，６−ジメチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【０１６３】
【化２６】
2014520858.tif 000028
表題化合物（４２０ｍｇ）は、中間体２〜４の一般的手順に従って２−メチル−３−オキソブタン酸エチル（１．８４ｍＬ、１１．５ｍｍｏｌ）から調製した。
【０１６４】
中間体８：  ２−（アミノメチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−シクロヘプタ［ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン
【０１６５】
【化２７】
2014520858.tif 000029
表題化合物（２６０ｍｇ、収率２２％）は、中間体２〜４の一般的手順に従って２−オキソシクロヘプタンカルボン酸メチル（０．９７ｍＬ、６．２ｍｍｏｌ）から調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ  １９４．０（Ｍ＋１）、保持時間＝１．０６分。
【０１６６】
中間体９：  ２−クロロ−アセトアミジン
【０１６７】
【化２８】
2014520858.tif 000030
ナトリウム（１８．３ｇ、０．７９５ｍｏｌ）を２ＬのＭｅＯＨに２５℃で完全に溶解し、１時間撹拌した。次いで、溶液にクロロ−アセトニトリル（６００ｇ、７．９５ｍｏｌ）をＮ２の保護下で１滴ずつ１時間で加えた。約２０℃でさらに１時間撹拌した後、ＮＨ４Ｃｌ（５１４ｇ、８．７３ｍｏｌ）を４５分にわたって少しずつ加え（溶液が黄色に、次に赤色になり、次に黒色の液体が得られた）、反応混合物を１５〜２０℃で１６時間撹拌した。ろ過後、ろ液を濃縮して残留物を得た。これをＭＴＢＥ（１Ｌ×２）とともに摩砕して、表題化合物を黒色固体（９８８ｇ、９６％）として得た。
【０１６８】
中間体１０：  ２−クロロメチル−３，５，７，８−テトラヒドロ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
【０１６９】
【化２９】
2014520858.tif 000031
ＭｅＯＨ（３５６０ｍＬ）中粗４−オキソテトラヒドロ−ピラン−３−カルボン酸メチルエステル（１７８０ｇ、１１ｍｏｌ）及びＮＥｔ３（８３０ｇ、８．２ｍｏｌ）の混合物をＮ２下で０℃に冷却した。８９０ｍＬのＭｅＯＨ中２−クロロ−アセトアミド（５６７ｇ、４．４ｍｏｌ）の溶液を５０分にわたり１滴ずつ加えた。反応混合物を０℃で３０分間、次いで約２０℃で１６時間撹拌した。２１５ｎｍでのＬＣＭＳ及びＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）分析で４−オキソテトラヒドロ−ピラン−３−カルボン酸メチルエステルの大部分が消費されたことが示された。次いで、混合物をろ過し、濃縮して、黒色油を得た。これをその後シリカゲル上フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、ＤＣＭで溶出して、黄色固体／油混合物を得た。これをさらにＭＴＢＥ（約１２００ｍＬ）及びＨ２Ｏ：ＣＨ３ＣＮ：ＥＡ＝１：１：２（約６００ｍＬ）とともに摩砕して、表題化合物を白色固体（３１８ｇ）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２０１．２（Ｍ＋Ｈ）、ＣＨＮ分析：計算（結果）  Ｃ４７．８９（４７．９５）、Ｈ４．５２（４．４０１）、Ｎ１３．９６（１３．７６）。
【０１７０】
中間体１１：  ２−（アジドメチル）−７，８−ジヒドロ−３Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン
【０１７１】
【化３０】
2014520858.tif 000032
アセトン（５１３ｍＬ）中２−クロロメチル−３，５，７，８−テトラヒドロピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（２０．６ｇ、１０３ｍｍｏｌ）の溶液にアジ化ナトリウムの水溶液（３２ｍＬの水中７．０１ｇ、１０８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で３６時間撹拌した。混合物を３つの等容積に分割し、それぞれをジクロロメタン（５００ｍＬ）で希釈し、食塩水を加え（１００ｍＬ）、層を分離した。水性画分を合わせ、ジクロロメタン（５×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を真空中で濃縮した。得られた残留物をジクロロメタン（２００ｍＬ）に溶解し、３回蒸発乾固して、１９．２５ｇの黄白色固体を得た。1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.59(t, J=5.56Hz, 2H) 3.85(t, J=5.56Hz, 2H) 4.28(s, 2H) 4.36(s, 2H) 12.58(br. s., 1H)
【０１７２】
中間体４：  ２−アミノメチル−３，５，７，８−テトラヒドロ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
【０１７３】
【化３１】
2014520858.tif 000033
３５℃のＴＨＦ（９４５ｍＬ）中２−（アジドメチル）−７，８−ジヒドロ−３Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン（１９ｇ、９２ｍｍｏｌ）の溶液にトリフェニルホスフィン（２６．５ｇ、１０１ｍｍｏｌ）を加えた。ガスの発生が直ちに認められ、約４０分後に微細沈澱が形成した。反応物を１．５時間撹拌し、次いで、１８．１７ｍＬの水を加えた。さらに２時間後に反応混合物を室温に冷却し、２回ろ過し、最初の容積の約１／３に濃縮し、もう一度ろ過した。固体物質をＴＨＦで洗浄して、合計１５．８２ｇの表題化合物を得た。1H NMR(400MHz, MeOD) δ ppm 2.66(t, J=5.56Hz, 2H) 3.76(s, 2H) 3.94(t, J=5.56Hz, 2H) 4.49(s, 2H)
【０１７４】
中間体１２：  ２−｛［（チオフェン−２−イルメチル）アミノ］−メチル｝−３，５，７，８−テトラヒドロ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
【０１７５】
【化３２】
2014520858.tif 000034
エタノール（１ｍＬ）中チオフェン−２−カルバルデヒド（０．０２１ｍＬ、０．２２ｍｍｏｌ）、２−アミノメチル−３，５，７，８−テトラヒドロ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（４０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）及びシリア結合（siliabond）シアノ水素化ホウ素（２４０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、１ｍｍｏｌ／ｇ）の混合物を周囲温度で１０分間撹拌した。次いで、酢酸（０．０１３ｍＬ、０．２２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を周囲温度でさらに５分間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン、１０：９０〜１００：０、メタノール：ジクロロメタン、１：９９〜１０：９０）により精製して、表題化合物（３０ｍｇ、収率４９％）を得た。ｍ／ｚ  ２７８．１（Ｍ＋１）、保持時間＝０．８９分。
【０１７６】
代替手順
塩化メチレン（５ｍＬ）中２−アミノメチル−３，５，７，８−テトラヒドロ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（１００ｍｇ、０．５５２ｍｍｏｌ）にチオフェン−２−カルバルデヒド（６２ｍｇ、０．５５２ｍｍｏｌ）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３５１ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）及び酢酸滴を加えた。溶液を４時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、粗生成物をＩｓｃｏ  １２ｇカラム上に加えた。１５カラム容積にわたり塩化メチレン中０％〜１０％メタノールによる溶出により、表題化合物（９５ｍｇ、収率６１％）を得た。Ｃ１３Ｈ１５Ｎ３Ｏ２Ｓについて計算した正確な質量２７７．３、実測値２７８．２（ＥＳＩ、Ｍ＋Ｈ）；1H NMR(400MHz, MeOD) δ ppm 7.58(d, J=5.05Hz, 1H) 7.33(d, J=3.03Hz, 1H) 7.07-7.16(m, 1H) 4.63(s, 2H) 4.47(s, 2H) 4.24(s, 2H) 3.94(t, J=5.56Hz, 2H) 2.73(t, J=5.56Hz, 2H).
【０１７７】
中間体１３：  ２−（（４−フルオロベンジルアミノ）メチル）−７，８−ジヒドロ−３Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン
【０１７８】
【化３３】
2014520858.tif 000035
２−アミノメチル−３，５，７，８−テトラヒドロ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（１５０ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）及び１−（ブロモメチル）−４−フルオロベンゼン（８３μＬ、０．６６ｍｍｏｌ）の混合物をマイクロ波によりエタノール（５ｍＬ）中で１２０℃で５分間加熱した。反応混合物を真空中で濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン、２０：８０〜１００：０、次にメタノール：ジクロロメタン、１：９９〜３０：７０）により精製して、表題化合物（１６０ｍｇ、収率６７％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２９０．２（Ｍ＋１）、保持時間＝１．０４分。
【０１７９】
中間体１４：  ２−（（シクロプロピルメチルアミノ）メチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−シクロヘプタ［ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン
【０１８０】
【化３４】
2014520858.tif 000036
表題化合物は、中間体１３の一般的手順に従って（ブロモメチル）シクロプロパン（０．０４２ｍＬ、０．４４ｍｍｏｌ）から調製した。それを精製せずに次のステップに直接用いた。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２４８．０（Ｍ＋１）、保持時間＝１．３４分。
【０１８１】
中間体１５：  ２−（（ネオペンチルアミノ）メチル）−７，８−ジヒドロ−３Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン
【０１８２】
【化３５】
2014520858.tif 000037
２−（クロロメチル）−７，８−ジヒドロ−３Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン（１３０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）、２，２−ジメチルプロパン−１−アミン（７４μＬ、０．６３ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．２６４ｍＬ、１．９０ｍｍｏｌ）の混合物を１２０℃で５分間マイクロ波処理した。反応混合物を真空中で濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン、２０：８０〜１００：０、次にメタノール：ジクロロメタン、１：９９〜１０：９０）により精製して、表題化合物（５０ｍｇ、収率３２％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２５２．２（Ｍ＋１）、保持時間＝１．０２分。
【０１８３】
中間体１６：  ２−［（（Ｒ）−１−フェニル−エチルアミノ）−メチル］−３，５，７，８−テトラヒドロ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
【０１８４】
【化３６】
2014520858.tif 000038
エタノール（２ｍＬ）中２−クロロメチル−３，５，７，８−テトラヒドロ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（５０ｍｇ、０．２４９ｍｍｏｌ）に（Ｒ）−１−フェニル−エチルアミン（６６ｍｇ、０．５４５ｍｍｏｌ、２当量）を加え、溶液を６５℃で１５時間加熱した。冷却した溶液を真空下で濃縮し、得られた油をメタノールに溶解し、強陽イオン交換（ＳＣＸ）カラムに加え、メタノール（５０ｍＬ）で洗浄した。生成物をメタノール（５０ｍＬ）中１Ｎアンモニアで溶出し、真空下で濃縮した。粗生成物をシリカゲル（５００ｍｇ）上に吸収させ、Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＮＡＰ−１０ｇカラムに加え、１２カラム容積にわたりジクロロメタン中１％〜１０％メタノールにより溶出して、２−［（（Ｒ）−１−フェニル−エチルアミノ）−メチル］−３，５，７，８−テトラヒドロ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（２０ｍｇ、収率２８％）を得た。Ｃ１６Ｈ１９Ｎ３Ｏ２について計算した正確な質量２８５．１５、実測値２８６．５（ＥＳＩ、Ｍ＋Ｈ）
【０１８５】
中間体１７：  ２−［（シクロプロピルメチル−アミノ）−メチル］−３，５，７，８−テトラヒドロ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
【０１８６】
【化３７】
2014520858.tif 000039
エタノール（３０ｍＬ）中２−クロロメチル−３，５，７，８−テトラヒドロ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（１．０ｇ、４．９８ｍｍｏｌ）の溶液にシクロプロピルメチルアミン（２．１３ｇ、２９．９ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、混合物を４５℃で６０時間加熱した。次いで、反応を停止させ、混合物を高真空下で２４時間濃縮した。残存半固体をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン中０〜１０％メタノール）にかけて、２−［（シクロプロピルメチル−アミノ）−メチル］−３，５，７，８−テトラヒドロ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オンを淡褐色固体（５４０ｍｇ、２．３０ｍｍｏｌ、収率４６％）として得て、これを次のステップに直接用いた。ｍ／ｚ＝２３６．４（Ｍ＋Ｈ）。
【０１８７】
代替手順
７ｍＬのＥｔＯＨ中２−クロロメチル−３，５，７，８−テトラヒドロ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（１ｇ、５ｍｍｏｌ、１当量）及びＤＩＥＡ（４．３５ｍＬ、２４．９ｍｍｏｌ、５当量）の溶液にシクロプロピルメチルアミン（１．４ｇ、２０ｍｍｏｌ、４当量）を加えた。得られた混合物を６５℃で一夜加熱した。１８時間後に、反応混合物を減圧下で濃縮して、油を得て、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１００％ＣＨ２Ｃｌ２）にかけて、表題化合物を白色固体（０．２３ｇ、２０％）として得た。1H NMR(400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 4.37-4.42(m, 2H), 3.95(s, 1H), 3.80-3.88(m, 3H), 2.63-2.72(m, 1H), 2.54-2.63(m, 3H), 0.89-1.05(m, 1H), 0.42-0.54(m, 2H), 0.14-0.26(m, 2H).Ｃ１２Ｈ１８Ｎ３Ｏ２について計算した正確な質量２３６．１、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２３６．９（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間：０．５６分（０．１％ギ酸を含む２分にわたる５〜９５％ＣＨ３ＣN／Ｈ２Ｏ、２ｍＬ／分の流量を用いたＩｎｅｒｔｓｉｌ  ３×３ｍｍ  Ｃ−８−３カラム）。
【０１８８】
中間体１８：  シクロプロピルメチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０１８９】
【化３８】
2014520858.tif 000040
０℃の１．５Ｌの水にベータ−シクロデキストリン（０．７９８ｇ、０．７０３ｍｍｏｌ）及びシクロプロピルメタンアミン（５０ｇ、７０３ｍｍｏｌ）を加えた。これに、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１５３ｇ、７０３ｍｍｏｌ）を徐々に加えた。反応物を１６時間撹拌し、次いで、分液漏斗に移した。水層を分離し、酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、水、次に食塩水で洗浄した。有機物をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空中で透明でほぼ無色の油に濃縮した。油をヘプタンに溶解し、ドライアイス／イソプロパノールバッチで冷却して、固体懸濁液を形成させ、これをろ過し、冷ヘプタンで洗浄し、真空中で乾燥した（６８ｇ）。
【０１９０】
代替手順
シクロプロピルメチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（９１ｇ、７９％）は、シクロプロピル−メチルアミン（５０ｇ、７０３ｍｍｏｌ、１．０５当量）及び二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１４６ｇ、６７０ｍｍｏｌ、１当量）から合成した（Synlett 206、1110）。
【０１９１】
中間体１９：  シクロプロピルメチル（（４−オキソ−４，５，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０１９２】
【化３９】
2014520858.tif 000041
０℃の２６０ｍＬのＤＭＦ中ＮａＨ（１１．９６ｇ、２９９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、２−（クロロメチル）−７，８−ジヒドロ−３Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン（２０ｇ、１００ｍｍｏｌ）及びシクロプロピルメチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１７．０７ｇ、１００ｍｍｏｌ）を５℃又はそれを下回る温度に内部温度を維持するために少量ずつ連続的に加えた。反応混合物を１２時間にわたり撹拌を続けながら徐々に室温まで加温した。反応物を０℃に冷却し、水を徐々に加えた（全量約２５０ｍＬ）。反応混合物を真空中で濃縮し、酢酸エチルに溶解し、ろ過し、赤色油に濃縮した。物質を、ヘプタン中２０％酢酸エチルを加えたシリカゲルのパッド上で精製し、急な勾配を経て１００％酢酸エチルで溶出した。表題化合物は、灰色がかった白色固体（２０．７９ｇ）として得られた。
【０１９３】
中間体１７：  ２−［（シクロプロピルメチル−アミノ）−メチル］−３，５，７，８−テトラヒドロ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
【０１９４】
【化４０】
2014520858.tif 000042
シクロプロピルメチル（（４−オキソ−４，５，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５．６３９ｇ、１６．８１ｍｍｏｌ）をジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌ（４０ｍＬ）に溶解し、室温で撹拌し、約５分後に白色懸濁液が形成され、反応物を一夜撹拌した。１００ｍＬのジエチルエーテルを加え、反応混合物をろ過し、ジエチルエーテル（２×２５ｍＬ）で洗浄し真空中で乾燥して、表題化合物を白色固体（４．８１９ｇ）として得た。
【０１９５】
中間体２０：  チオフェン−２−イルメチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０１９６】
【化４１】
2014520858.tif 000043
ジクロロメタン（５０ｍＬ）中チオフェン−２−イルメタンアミン（４．７３ｇ、４１．８ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（９．１２ｇ、４１．８ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（５．５４ｍＬ、３９．７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を周囲温度で２４時間撹拌し、水で洗浄し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン、１０：９０〜１００：０）により精製して、表題化合物（８．２ｇ、収率９２％）を得た。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ ppm 7.21(d, J=6.0Hz, 1H), 6.85-7.01(m, 2H), 4.89(br. s., 1H), 4.48(d, J=5.5Hz, 2H), 1.46(s, 9H).ＭＳ  ｍ／ｚ  １５８．０（Ｍ−１００（Ｍ−Ｂｏｃ））、保持時間＝１．４１分。
【０１９７】
中間体２１：  （４−オキソ−４，５，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）メチル（チオフェン−２−イルメチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０１９８】
【化４２】
2014520858.tif 000044
テトラヒドロフラン（４０ｍＬ）中チオフェン−２−イルメチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．８ｇ、８．２ｍｍｏｌ）の溶液に水素化ナトリウム（１．５ｇ、３７ｍｍｏｌ、鉱油中６０％）を加え、周囲温度で１０分間撹拌した。次いで、２−（クロロメチル）−７，８−ジヒドロ−３Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン（１．５ｇ、７．５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を周囲温度で４８時間撹拌した。反応混合物を食塩水で洗浄し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン、１０：９０〜１００：０）により精製して、表題化合物（４５０ｍｇ、収率１６％）を得た。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 10.62(br. s., 1H), 7.13-7.36(m, 1H), 6.80-7.06(m, 2H), 4.62(br. s., 2H), 4.56(s, 2H), 4.28(s, 2H), 3.94(t, J=5.5Hz, 2H), 2.66(t, J=5.5Hz, 2H), 1.55(br. s., 6H), 1.46(s, 3H).ＭＳ  ｍ／ｚ  ３７８．２（Ｍ＋１）、保持時間＝１．３８分。
【０１９９】
中間体１２：  ２−（（チオフェン−２−イルメチルアミノ）メチル）−７，８−ジヒドロ−３Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン
【０２００】
【化４３】
2014520858.tif 000045
メタノール（５ｍＬ）中（４−オキソ−４，５，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）メチル（チオフェン−２−イルメチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．８７ｇ、２．３ｍｍｏｌ）の溶液に塩酸（２．３ｍＬ、ジオキサン中４Ｍ）を加えた。混合物を周囲温度で２４時間撹拌し、ろ過し、エーテルで洗浄して、表題化合物を白色固体（７１０ｍｇ、収率９８％）として得た。
【０２０１】
中間体２２：  ２−［（（Ｓ）−１−フェニル−エチルアミノ）−メチル］−３，５，７，８−テトラヒドロ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
【０２０２】
【化４４】
2014520858.tif 000046
中間体１６の一般的手順に従って、表題化合物を（Ｓ）−１−フェニル−エチルアミン（６６ｍｇ、０．５４８ｍｍｏｌ）から調製した（５１．４ｍｇ）。Ｃ１６Ｈ１９Ｎ３Ｏ２について計算した正確な質量２８５．１５、実測値２８６．５（ＥＳＩ、Ｍ＋Ｈ）。
【０２０３】
中間体２３：  （Ｓ）−２−（（２−メチルブチルアミノ）メチル）−７，８−ジヒドロ−３Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン
【０２０４】
【化４５】
2014520858.tif 000047
中間体１６の一般的手順に従って、表題化合物を（Ｓ）−２−メチルブタン−１−アミン（４８ｍｇ、０．５４８ｍｍｏｌ）から調製した（３６．１ｍｇ）。Ｃ１３Ｈ２１Ｎ３Ｏ２について計算した正確な質量２５１．３、実測値２５２．３（ＥＳＩ、Ｍ＋Ｈ）。
【０２０５】
中間体２４：  ２−（（イソブチルアミノ）メチル）−７，８−ジヒドロ−３Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン
【０２０６】
【化４６】
2014520858.tif 000048
中間体１６の一般的手順に従って、表題化合物を調製した（１３．７ｍｇ）（４０ｍｇ、０．５４８ｍｍｏｌ）。Ｃ１２Ｈ１９Ｎ３Ｏ２について計算した正確な質量２３７．３０、実測値２３８．４（ＥＳＩ、Ｍ＋Ｈ）。
【０２０７】
中間体２５：  ２−（（プロパ−２−イニルアミノ）メチル）−７，８−ジヒドロ−３Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン
【０２０８】
【化４７】
2014520858.tif 000049
中間体１６の一般的手順に従って、表題化合物をプロパ−２−イン−１−アミン（３０ｍｇ、０．５４８ｍｍｏｌ）から調製した（４７ｍｇ）。Ｃ１１Ｈ１３Ｎ３Ｏ２について計算した正確な質量２１９．２、実測値２２０．３（ＥＳＩ、Ｍ＋Ｈ）。
【０２０９】
中間体２６：  （Ｓ）−２−（（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチルアミノ）メチル）−７，８−ジヒドロ−３Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン
【０２１０】
【化４８】
2014520858.tif 000050
中間体１６の一般的手順に従って、表題化合物を（Ｓ）−（テトラヒドロフラン−２−イル）メタンアミン（５６ｍｇ、０．４５８ｍｍｏｌ）から調製した（４６．９ｍｇ）。Ｃ１３Ｈ１９Ｎ３Ｏ２について計算した正確な質量２６５．３、実測値２６６．３（ＥＳＩ、Ｍ＋Ｈ）。
【０２１１】
中間体２７：  （Ｒ）−２−（（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチルアミノ）メチル）−７，８−ジヒドロ−３Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン
【０２１２】
【化４９】
2014520858.tif 000051
中間体１６の一般的手順に従って、表題化合物を（Ｒ）−（テトラヒドロフラン−２−イル）メタンアミン（５６ｍｇ、０．４５８ｍｍｏｌ）から調製した（４３．６ｍｇ）。Ｃ１３Ｈ１９Ｎ３Ｏ２について計算した正確な質量２６５．３、実測値２６６．３（ＥＳＩ、Ｍ＋Ｈ）。
【０２１３】
中間体２８：  ２−（（メチルアミノ）メチル）−７，８−ジヒドロ−３Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン
【０２１４】
【化５０】
2014520858.tif 000052
中間体１６の一般的手順に従って、表題化合物を水中３０％メタンアミン（５７ｍｇ、０．５４８ｍｍｏｌ）から調製した（３０．７ｍｇ）。Ｃ９Ｈ１３Ｎ３Ｏ２について計算した正確な質量１９５．２、実測値１９６．３（ＥＳＩ、Ｍ＋Ｈ）。
【０２１５】
中間体２９：  （Ｓ）−２−（（ｓｅｃ−ブチルアミノ）メチル）−７，８−ジヒドロ−３Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン
【０２１６】
【化５１】
2014520858.tif 000053
中間体１６の一般的手順に従って、表題化合物を（Ｓ）−２−メチルブタン−１−アミン（４８ｍｇ、０．５４８ｍｍｏｌ）から調製した（３０．２ｍｇ）。Ｃ１２Ｈ１９Ｎ３Ｏ２について計算した正確な質量２３７．２、実測値２３８．４（ＥＳＩ、Ｍ＋Ｈ）。
【０２１７】
中間体３０：  （Ｒ）−２−（（ｓｅｃ−ブチルアミノ）メチル）−７，８−ジヒドロ−３Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン
【０２１８】
【化５２】
2014520858.tif 000054
中間体１６の一般的手順に従って、表題化合物を（Ｒ）−２−メチルブタン−１−アミン（４８ｍｇ、０．５４８ｍｍｏｌ）から調製した（３５．３ｍｇ）。Ｃ１２Ｈ１９Ｎ３Ｏ２について計算した正確な質量２３７．２、実測値２３８．４（ＥＳＩ、Ｍ＋Ｈ）。
【０２１９】
中間体３１：  ２−（（イソプロピルアミノ）メチル）−７，８−ジヒドロ−３Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン
【０２２０】
【化５３】
2014520858.tif 000055
中間体１６の一般的手順に従って、表題化合物をプロパン−２−アミン（３２ｍｇ、０．５４８ｍｍｏｌ）から調製した（３８ｍｇ）。Ｃ１１Ｈ１７Ｎ３Ｏ２について計算した正確な質量２２３．２、実測値２２４．３（ＥＳＩ、Ｍ＋Ｈ）。
【０２２１】
中間体３２：  ２−（（プロピルアミノ）メチル）−７，８−ジヒドロ−３Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン
【０２２２】
【化５４】
2014520858.tif 000056
中間体１６の一般的手順に従って、表題化合物をプロピルアミン（３２ｍｇ、０．５４８ｍｍｏｌ）から調製した（４１ｍｇ）。Ｃ１１Ｈ１７Ｎ３Ｏ２について計算した正確な質量２２３．２、実測値２２４．３（ＥＳＩ、Ｍ＋Ｈ）。
【０２２３】
中間体３３：  （Ｓ）−２−（（１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ）メチル）−７，８−ジヒドロ−３Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン
【０２２４】
【化５５】
2014520858.tif 000057
中間体１６の一般的手順に従って、表題化合物を（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エタンアミン（１３９ｍｇ、０．９９７ｍｍｏｌ）から調製した（５３ｍｇ）。Ｃ１６Ｈ１８ＦＮ３Ｏ２について計算した正確な質量３０３．３、実測値３０４．３（ＥＳＩ、Ｍ＋Ｈ）。
【０２２５】
中間体３４：  （Ｒ）−２−（（１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ）メチル）−７，８−ジヒドロ−３Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン
【０２２６】
【化５６】
2014520858.tif 000058
中間体１６の一般的手順に従って、表題化合物を（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）エタンアミン（１３９ｍｇ、０．９９７ｍｍｏｌ）から調製した（６０ｍｇ）。Ｃ１６Ｈ１８ＦＮ３Ｏ２について計算した正確な質量３０３．３、実測値３０４．３（ＥＳＩ、Ｍ＋Ｈ）。
【０２２７】
中間体３５：  ２−（（１−（２，４−ジフルオロフェニル）エチルアミノ）メチル）−７，８−ジヒドロ−３Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン
【０２２８】
【化５７】
2014520858.tif 000059
中間体１６の一般的手順に従って、表題化合物を１−（２，４−ジフルオロフェニル）エタンアミン（１５７ｍｇ、０．９９７ｍｍｏｌ）から調製した（６０ｍｇ）。Ｃ１６Ｈ１７Ｆ２Ｎ３Ｏ２について計算した正確な質量３２１．３、実測値３２２．３（ＥＳＩ、Ｍ＋Ｈ）。
【０２２９】
中間体３６：  ２−（（ベンジルアミノ）メチル）−７，８−ジヒドロ−３Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン
【０２３０】
【化５８】
2014520858.tif 000060
中間体１６の一般的手順に従って、表題化合物をフェニルメタンアミン（１０７ｍｇ、０．９９６ｍｍｏｌ）から調製した（３０ｍｇ）。Ｃ１５Ｈ１７Ｎ３Ｏ２について計算した正確な質量２７１．３、実測値２７２．４（ＥＳＩ、Ｍ＋Ｈ）。
【０２３１】
中間体３７：  ２−（（２−フルオロベンジルアミノ）メチル）−７，８−ジヒドロ−３Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン
【０２３２】
【化５９】
2014520858.tif 000061
中間体１６の一般的手順に従って、表題化合物を（２−フルオロフェニル）メタンアミン（１２５ｍｇ、０．９９７ｍｍｏｌ）から調製した（５０ｍｇ）。Ｃ１５Ｈ１６ＦＮ３Ｏ２について計算した正確な質量２８９．３、実測値２９０．３（ＥＳＩ、Ｍ＋Ｈ）。
【０２３３】
中間体３８：  ２−（（２，４−ジフルオロベンジルアミノ）メチル）−７，８−ジヒドロ−３Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン
【０２３４】
【化６０】
2014520858.tif 000062
中間体１６の一般的手順に従って、表題化合物を（２，４−ジフルオロフェニル）メタンアミン（１４３ｍｇ、０．９９７ｍｍｏｌ）から調製した（３３ｍｇ）。Ｃ１５Ｈ１５Ｆ２Ｎ３Ｏ２について計算した正確な質量３０７．３、実測値３０８．３（ＥＳＩ、Ｍ＋Ｈ）。
【０２３５】
中間体３９：  （Ｒ）−２−（（１−シクロプロピルエチルアミノ）メチル）−７，８−ジヒドロ−３Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン
【０２３６】
【化６１】
2014520858.tif 000063
中間体１６の一般的手順に従って、表題化合物を（Ｒ）−１−シクロプロピルエタンアミン（８５ｍｇ、０．９９７ｍｍｏｌ）から調製した（２２ｍｇ）。Ｃ１３Ｈ１９Ｎ３Ｏ２について計算した正確な質量２４９．３、実測値２５０．５（ＥＳＩ、Ｍ＋Ｈ）。
【０２３７】
中間体４０：  （Ｓ）−２−（（１−シクロプロピルエチルアミノ）メチル）−７，８−ジヒドロ−３Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン
【０２３８】
【化６２】
2014520858.tif 000064
中間体１６の一般的手順に従って、表題化合物を（Ｓ）−１−シクロプロピルエタンアミン［８５ｍｇ、０．９９７ｍｍｏｌ］から調製した（２６ｍｇ）。Ｃ１３Ｈ１９Ｎ３Ｏ２について計算した正確な質量２４９．３、実測値２５０．５（ＥＳＩ、Ｍ＋Ｈ）。
【０２３９】
中間体４１：  ［（４−オキソ−３，５，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル）−アミノ］−アセトニトリル
【０２４０】
【化６３】
2014520858.tif 000065
中間体１６の一般的手順に従って、表題化合物をアミノ−アセトニトリル（５０ｍｇ、１ｍｍｏｌ、４当量）から調製した（２５ｍｇ）。Ｃ１０Ｈ１２Ｎ４Ｏ２について計算した正確な質量２２０．３、実測値２２１．５（ＥＳＩ、Ｍ＋Ｈ）。
【０２４１】
中間体４２：  ２−［（２−フルオロ−エチルアミノ）−メチル］−３，５，７，８−テトラヒドロ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
【０２４２】
【化６４】
2014520858.tif 000066
中間体１８の一般的手順に従って、表題化合物を２−フルオロエタンアミン（０．０２４ｇ、０．２３９ｍｍｏｌ、４当量）から調製した（０．０１３ｇ）。
【０２４３】
中間体４３：  ２−（（２，２−ジフルオロエチルアミノ）メチル）−７，８−ジヒドロ−３Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン
【０２４４】
【化６５】
2014520858.tif 000067
中間体１８の一般的手順に従って、表題化合物を２，２−ジフルオロエタンアミン（０．２４ｇ、３．０ｍｍｏｌ、４当量）から調製した（０．１７ｇ）。
【０２４５】
中間体４４：  ５−（（（４−オキソ−４，５，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）メチルアミノ）メチル）チオフェン−２−カルボニトリル
【０２４６】
【化６６】
2014520858.tif 000068
中間体１８の一般的手順に従って、表題化合物を５−（アミノメチル）チオフェン−２−カルボニトリル（０．４１ｇ、３．０ｍｍｏｌ、４当量）から調製した（０．２２ｇ）。
【０２４７】
中間体４５：  ２−（（（５−（モルホリノスルホニル）チオフェン−２−イル）メチルアミノ）メチル）−７，８−ジヒドロ−３Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン
【０２４８】
【化６７】
2014520858.tif 000069
中間体１８の一般的手順に従って、表題化合物を（５−（モルホリノスルホニル）チオフェン−２−イル）メタンアミン（１．０５ｇ、４ｍｍｏｌ、４当量）から調製した（０．０７ｇ）。
【０２４９】
中間体４６：  ２−（（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）メチル）−７，８−ジヒドロ−３Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン
【０２５０】
【化６８】
2014520858.tif 000070
中間体１８の一般的手順に従って、表題化合物を２，２，２−トリフルオロエタンアミン（０．４０ｇ、４ｍｍｏｌ、４当量）から調製した（０．０２２ｇ）。
【０２５１】
中間体４７：  ２−（（１−（チオフェン−２−イル）エチルアミノ）メチル）−７，８−ジヒドロ−３Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン
【０２５２】
【化６９】
2014520858.tif 000071
中間体１８の一般的手順に従って、表題化合物を１−（チオフェン−２−イル）エタンアミン（０．２５ｇ、２．０ｍｍｏｌ、４当量）から調製した（０．０１５ｇ）。
【０２５３】
中間体４８：  ２−クロロプロパンイミドアミド塩酸塩
【０２５４】
【化７０】
2014520858.tif 000072
表題化合物（５．２ｇ）は、中間体２と同じ手順に従って２−クロロプロパンニトリル（３．５ｇ、３９ｍｍｏｌ）から調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ５００．４（Ｍ＋１）、保持時間＝１．３６分。
【０２５５】
中間体４９：  ２−（１−クロロエチル）−７，８−ジヒドロ−３Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン
【０２５６】
【化７１】
2014520858.tif 000073
４−オキソテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−カルボン酸メチル（１．０ｇ、６．３ｍｍｏｌ）、２−クロロプロパンイミドアミド塩酸塩（０．９ｇ、６．３ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３．５２ｍＬ、２５．４ｍｍｏｌ）の混合物を周囲温度で２４時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、表題化合物（１．４ｇ）を得た。これをさらに精製せずに次のステップに直接用いた。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２１５．２（Ｍ＋１）、保持時間＝１．２７分。
【０２５７】
中間体５０：  ２−（１−（メチルアミノ）エチル）−７，８−ジヒドロ−３Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン
【０２５８】
【化７２】
2014520858.tif 000074
メタノール（１ｍＬ）中２−（１−クロロエチル）−７，８−ジヒドロ−３Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン（２７０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）の溶液に水中メチルアミン（１．１ｍＬ、１３ｍｍｏｌ、４０％）を加えた。混合物をマイクロ波により１１０℃で１０分間加熱し、真空中で濃縮し、逆相クロマトグラフィー（アセトニトリル：水）により精製して、表題化合物（２６０ｍｇ）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２１０．３（Ｍ＋１）、保持時間＝０．５４分。
【０２５９】
中間体５１：  ２−（クロロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
【０２６０】
【化７３】
2014520858.tif 000075
メタノール中２−シクロヘキサノン−カルボン酸エチル（５．５ｇ、３２ｍｍｏｌ）の溶液にクロロアセトアミジン塩酸塩（４．２ｇ、３２ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１４ｍＬ、９７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を周囲温度で６０時間撹拌した。次いで、それを減圧下で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン、１０：９０〜１００：０）により精製して、表題化合物（０．８２ｇ、収率１３％）を得た。1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 4.40(s, 2H), 2.61(t, J=6.3Hz, 2H), 2.45(t, J=6.3Hz, 2H), 1.68-1.87(m, 4H).ＭＳ  ｍ／ｚ  １９９．２（Ｍ＋１）、保持時間＝０．９４分。
【０２６１】
中間体５２：  ビス−（２−ブロモ−エチル）−カルバミン酸エチルエステル
【０２６２】
【化７４】
2014520858.tif 000076
０℃の水（１０ｍＬ）中ビス−（２−ブロモ−エチル）−アミンの撹拌溶液にクロロギ酸エチル（０．２９３ｍＬ、３．０８ｍｍｏｌ）を、次にＮａＯＨ（４．０１ｍＬ、８．０２ｍｍｏｌ）を加え、０℃で１０分間撹拌した。反応混合物を２Ｎ  ＨＣｌによりｐＨ５に酸性化し、２０ｍＬの酢酸エチルで３回抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（３０分に８５：１５〜７０：３０ヘプタン／酢酸エチルの勾配）により精製して、表題化合物（２８７ｍｇ、０．９４７ｍｍｏｌ、収率２９．５％）を得た。Ｃ７Ｈ１４Ｂｒ２ＮＯ２について計算したＭＳ３０４．０、実測値（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３０４．２（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間０．５６分。
【０２６３】
中間体５３：  ５−フルオロ−１−オキソ−１，３−ジヒドロスピロ［インデン−２，４’−ピペリジン］−１’−カルボン酸エチル
【０２６４】
【化７５】
2014520858.tif 000077
５０℃のＤＭＦ（５ｍＬ）中５−フルオロ−１−インダノン（３０２ｍｇ、２．０１３ｍｍｏｌ）及びビス−（２−ブロモ−エチル）−カルバミン酸エチルエステル（１８８ｍｇ、０．６４５ｍｍｏｌ、収率３２．１％）の撹拌溶液に、ＮａＨ（１２１ｍｇ、５．０３ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。５０℃で１６時間撹拌した後、反応物を２５℃に冷却した。反応物を１５ｍＬの酢酸エチルで希釈し、１０ｍｌの水で２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラム（２０分に８５：１５〜６０：４０ヘプタン／酢酸エチルの勾配）により精製して、表題化合物（１８８ｍｇ、０．６４５ｍｍｏｌ、収率３２．１％）を得た。Ｃ１６Ｈ１９ＦＮＯ３について計算したＭＳ２９２．３、実測値（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２９２．４（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間１．４６分。
【０２６５】
中間体５４：  ５−フルオロスピロ［インデン−２，４’−ピペリジン］−１（３Ｈ）−オン
【０２６６】
【化７６】
2014520858.tif 000078
ＨＣｌ（１９．６１μＬ、０．６４５ｍｍｏｌ）中５−フルオロ−１−オキソ−１，３−ジヒドロスピロ［インデン−２，４’−ピペリジン］−１’−カルボン酸エチル（１８８ｍｇ、０．６４５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を１００℃で一夜加熱した。反応混合物をさらに精製せずに濃縮乾燥して、表題化合物（１６０ｍｇ、収率９７％）を得た。Ｃ１３Ｈ１５ＦＮＯについて計算したＭＳ２２０．３、実測値（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２２０．０（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間０．５１分。
【０２６７】
中間体５５：  ２−（５−フルオロ−１−オキソ−１，３−ジヒドロスピロ［インデン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル）酢酸
【０２６８】
【化７７】
2014520858.tif 000079
アセトニトリル（２ｍＬ）中５−フルオロスピロ［インデン−２，４’−ピペリジン］−１（３Ｈ）−オン（１６０ｍｇ、０．６２６ｍｍｏｌ）、ブロモ酢酸（１１３ｍｇ、０．８１３ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．４３６ｍＬ、３．１３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を８０℃で３時間加熱し、次いで２５℃に冷却した。反応混合物を２０ｍＬの酢酸エチルで希釈し、５ｍＬの水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、さらに精製せずに濃縮乾燥して、表題化合物（１７４ｍｇ、０．６２６ｍｍｏｌ、収率１００％）を得た。Ｃ１５Ｈ１７ＦＮＯ３について計算したＭＳ２７８．３、実測値（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２７８．４（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間０．８１分。
【０２６９】
中間体５６：  ５−メトキシ−１−オキソ−１，３−ジヒドロスピロ［インデン−２，４’−ピペリジン］−１’−カルボン酸エチル
【０２７０】
【化７８】
2014520858.tif 000080
５０℃のＤＭＦ（１０ｍＬ）中５−メトキシ−１−インダノン（１．０ｇ、６．１７ｍｍｏｌ）及びビス−（２−ブロモ−エチル）−カルバミン酸エチルエステル（１．８７ｇ、６．１７）の撹拌溶液に、ＮａＨ（０．３７０ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。５０℃で１６時間撹拌した後、反応物を周囲温度に冷却した。反応物を１５ｍＬの酢酸エチルで希釈し、１０ｍｌの水で２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラム（３０分にわたる８５：１５〜６０：４０ヘプタン／酢酸エチルの勾配）により精製して、表題化合物（５９０ｍｇ、１．９４５ｍｍｏｌ）を得た。Ｃ１７Ｈ２２ＦＮＯ４について計算したＭＳ３０４．４、実測値（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３０４．２（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間１．５６分。
【０２７１】
中間体５７：  ５−メトキシスピロ［インデン−２，４’−ピペリジン］−１（３Ｈ）−オン
【０２７２】
【化７９】
2014520858.tif 000081
ＨＣｌ（６．５ｍＬ、３８．９ｍｍｏｌ）中５−メトキシ−１−オキソ−１，３−ジヒドロスピロ［インデン−２，４’−ピペリジン］−１’−カルボン酸エチル（５９０ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を１００℃で一夜加熱した。反応混合物をさらに精製せずに濃縮乾燥して、表題化合物（５１１ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ）を得た。Ｃ１４Ｈ１７ＮＯ２について計算したＭＳ２３２．３、実測値（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２３２．４（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間０．９０分。
【０２７３】
中間体５８：  ２−（５−メトキシ−１−オキソ−１，３−ジヒドロスピロ［インデン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル）酢酸
【０２７４】
【化８０】
2014520858.tif 000082
ＤＭＦ（５ｍＬ）中５−メトキシスピロ［インデン−２，４’−ピペリジン］−１（３Ｈ）−オン（５１１ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）、ブロモ酢酸（３４９ｍｇ、２．５１ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１．０１３ｍＬ、５．８０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液をマイクロ波により１００℃で２０分間加熱した。反応混合物を２０ｍＬの酢酸エチルで希釈し、５ｍＬの水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラム（２０分にわたる５％ＮＨ４ＯＨを含む１００：０〜８５：１５ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨの勾配）により精製して、表題化合物（３６８ｍｇ、１．２７２ｍｍｏｌ）を得た。Ｃ１６Ｈ１９ＮＯ４について計算したＭＳ２９０．３、実測値（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２９０．１（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間１．１０分。
【０２７５】
中間体５９：  １−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［ナフタレン−２，４’−ピペリジン］−１’−カルボン酸エチル
【０２７６】
【化８１】
2014520858.tif 000083
５０℃のＤＭＦ（２ｍＬ）中α−テトラロン（２８９ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）及びビス−（２−ブロモ−エチル）−カルバミン酸エチルエステル（６００ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＮａＨ（１１９ｍｇ、４．９５ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。５０℃で１２時間撹拌した後、反応物を２５℃に冷却した。反応混合物を１５ｍＬの酢酸エチルで希釈し、１０ｍＬの水で２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（２０分にわたる８５：１５〜６０：４０ヘプタン／酢酸エチルの勾配）により精製して、表題化合物（８５ｍｇ、０．２９６ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。Ｃ１７Ｈ２２ＮＯ３について計算したＭＳ２８８．４、実測値（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２８８．７（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間１．５８分。
【０２７７】
中間体６０：  ３，４−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［ナフタレン−２，４’−ピペリジン］−１−オン
【０２７８】
【化８２】
2014520858.tif 000084
ＨＣｌ（６Ｎ、２．４６ｍＬ、１４．８ｍｍｏｌ）中１−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［ナフタレン−２，４’−ピペリジン］−１’−カルボン酸エチル（８５ｍｇ、０．２９６ｍｍｏｌ）の溶液を１００℃で一夜加熱した。反応混合物を２５℃に冷却し、濃縮乾燥して、表題化合物のＨＣｌ塩（７２ｍｇ、０．２８６ｍｍｏｌ）を白色物として得た。Ｃ１４Ｈ１８ＮＯについて計算したＭＳ２１６．１３、実測値（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２１６．７（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間０．６９分。
【０２７９】
中間体６１：  ２−（１−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［ナフタレン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル）酢酸エチル
【０２８０】
【化８３】
2014520858.tif 000085
アセトニトリル（５ｍＬ）中３，４−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［ナフタレン−２，４’−ピペリジン］−１−オン（７２ｍｇ、０．２８６ｍｍｏｌ）、ブロモ酢酸エチル（６２．１ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．２０ｍＬ、１．４３ｍｍｏｌ）の溶液を８０℃で３時間加熱した。反応物を２５℃に冷却し、２０ｍＬの酢酸エチルで希釈し、１０ｍＬの水で２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（２０分にわたる８５：１５〜６０：４０ヘプタン／酢酸エチルの勾配）により精製して、表題化合物を白色固体として得た。Ｃ１８Ｈ２４ＮＯ３について計算したＭＳ３０２．４、実測値（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３０２．５（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間０．８１分。
【０２８１】
中間体６２：  ２−（１−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［ナフタレン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル）酢酸
【０２８２】
【化８４】
2014520858.tif 000086
２５℃のＥｔＯＨ（２ｍＬ）中２−（１−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［ナフタレン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル）酢酸エチル（７１ｍｇ、０．２３６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＮａＯＨ（２Ｎ、１．３９ｍＬ、２．７８ｍｍｏｌ）を加えた。２５℃で１６時間撹拌した後、反応混合物を５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。水層を２Ｍ  ＨＣｌでｐＨ５に塩基性化し、１０ｍＬの酢酸エチルで３回抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（２０分にわたる１００％ＣＨ２Ｃｌ２から９０：１０ＣＨ２Ｃｌ２／酢酸エチルへの勾配）により精製して、表題化合物（３７ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）を得た。Ｃ１６Ｈ２０ＮＯ３について計算したＭＳ２７４．３、実測値（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２７１．４（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間０．９３分。
【０２８３】
中間体６３：  ４−ヒドラジノカルボニル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０２８４】
【化８５】
2014520858.tif 000087
ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中４−エチルピペリジン−１，４−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル（１０ｇ、３８．９ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液にヒドラジン水和物（１８．６７ｇ、３８９ｍｍｏｌ、１０当量）を加え、混合物を８時間還流した。反応物を室温に冷却し、溶媒の蒸発により粘性液体とし、これをＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、水（３×５０ｍＬ）次に食塩水（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、溶媒の蒸発により黄色みがかった油が残存し、これに数滴のアセトニトリルを加え、再蒸発して、表題化合物（８．６ｇ、３５．３ｍｍｏｌ）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ−）：２４２．２。
【０２８５】
中間体６４：  ４−（５−フェニル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０２８６】
【化８６】
2014520858.tif 000088
ＥｔＯＨ（１５ｍＬ）中４−ヒドラジノカルボニル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．１５ｇ、４．７３ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液にベンズイミド酸エチルエステル塩酸塩（９２１ｍｇ、４．９６ｍｍｏｌ、１．０５当量）を加え、反応混合物を４８時間還流した。無機沈澱物をろ別し、酢酸エチルで洗浄し、母液の溶媒を真空中で蒸発した。残留物をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン）により精製して、表題化合物を白色固体（３２７ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）として得た。ＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ＋）：３３０．２
【０２８７】
中間体６５：  ４−（５−フェニル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−ピペリジン
【０２８８】
【化８７】
2014520858.tif 000089
ＣＨ２Ｃｌ２中４−（５−フェニル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７９５ｍｇ、２．４１ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液にＴＦＡ（１．５ｍＬ、１９．５ｍｍｏｌ、８当量）を加えた。反応物を１時間撹拌し、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中７Ｎ  ＮＨ３をｐＨが７に達するように１滴ずつ加えた。溶媒を真空中で蒸発して、表題化合物を白色固体（５５３ｍｇ）として得た。これをさらに精製せずに次のステップに用いた。ＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ＋）：２３０．３
【０２８９】
中間体６６：  ［４−（５−フェニル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−ピペリジン−１−イル］−酢酸エチルエステル
【０２９０】
【化８８】
2014520858.tif 000090
アセトニトリル（４ｍＬ）中４−（５−フェニル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−ピペリジン（３８８ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液にＥｔ３Ｎ（０．５４２ｍＬ、３．８９ｍｍｏｌ、２．３当量）を、次に２−ブロモ酢酸メチル（０．２０３ｍＬ、２．２ｍｍｏｌ、１．３当量）を加えた。反応混合物を４時間撹拌し、酢酸エチル（１５ｍＬ）で希釈し、水（２×５０ｍＬ）及び食塩水（３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空中での溶媒の蒸発により透明な油が残存し、これを高真空下で一夜乾燥して固化して、表題化合物（３５８ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）を得た。さらなる精製は必要でなかった。ＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ＋）：３０２．０
【０２９１】
中間体６７：  ［４−（５−フェニル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−ピペリジン−１−イル］−酢酸
【０２９２】
【化８９】
2014520858.tif 000091
ＥｔＯＨ中［４−（５−フェニル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−ピペリジン−１−イル］−酢酸エチルエステルの撹拌溶液に水（０．４２１ｍＬ）中ＮａＯＨ（３６．６ｍｇ、０．９１６ｍｍｏｌ、２当量）を加えた。混合物を４時間撹拌し、混濁した懸濁液を２．３ｍＬの１Ｎ  ＨＣｌでｐＨが約７になるまで１滴ずつ加えて処理した。溶媒を真空中で蒸発して、さらなる精製なしに定量的収量で表題化合物を得た。1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.99(d, J=7.58Hz, 2H) 7.56-7.64(m, 3H) 2.92-3.08(m, 5H) 2.29-2.42(m, 2H) 2.01-2.12(m, 2H) 1.80-1.96(m, 2H).ＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ＋）：２８８．３。
【０２９３】
中間体６８：  １−［４−（２，４−ジフルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エタノン
【０２９４】
【化９０】
2014520858.tif 000092
周囲温度の塩化アルミニウム（３．３ｇ、２４．７ｍｍｏｌ）及び１，３−ジフルオロベンゼン（１０ｍＬ）の急速撹拌スラリーに塩化１−アセチルピペリジン−４−カルボニル（２．５ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１．５時間加熱還流し、次いで、３０ｍＬの氷水中に注加し、混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で抽出し、有機層を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。溶媒を減圧下で除去して、油を得た。油をペンタンとともに摩砕して、表題生成物（１．７５ｇ、６．２２ｍｍｏｌ、４７％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２６８．３（Ｍ＋Ｈ＋）；ＨＰＬＣ（Ｎｏｖａｐａｋ  １５０×３．９ｍｍ  Ｃ−１８カラム：移動相：２分にわたり２ｍＬ／分で、０．１％ＴＦＡを含む３５〜９０％アセトニトリル／水）ｔ１．０４分。
【０２９５】
中間体６９：  ４−（ピリジン−２−カルボニル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０２９６】
【化９１】
2014520858.tif 000093
−７８℃のＴＨＦ（１０ｍＬ）中２−ブロモピリジン（０．８９ｇ、５．６２ｍｍｏｌ）の溶液にｎ−ＢｕＬｉ（２．８１ｍＬ、ＴＨＦ中１．６Ｍ、５．６２ｍｍｏｌ）を加えた。４−（メトキシ−メチル−カルバモイル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．７７ｇ、２．８１ｍｍｏｌ）を５ｍＬのＴＨＦ中溶液として加える前に、反応物を３０分間撹拌した。次いで、反応物を室温で３０分間、次に６０℃で１時間撹拌した。次いで、重炭酸ナトリウムの飽和溶液を加えることにより反応を停止させ、次いで、２×５０ｍＬの酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空中で濃縮して、オレンジ色の油性固体を得た。これをシリカゲルクロマトグラフィー（勾配：酢酸エチル／ヘキサン０：１〜３：５）により精製して、表題化合物を白色固体（２９０ｍｇ）として得た。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 8.70(d, J=6.6Hz, 1H), 8.05(d, J=8.6Hz, 1H), 7.86(t, J=7.6Hz, 1H), 7.46(t, J=6.2Hz, 1H), 4.25-4.13(m, 2H), 4.09-4.00(m, 1H), 2.94(t, J=12.6Hz, 2H), 1.91(d, J=11.6Hz, 2H), 1.69-1.65(m, 2H), 1.50(s, 9H).ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ  ＥＳ＋＝２９０．８（Ｍ＋Ｈ）、保持時間１．７８。
【０２９７】
中間体７０：  ４−（４−メトキシ−３−メチル−ベンゾイル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０２９８】
【化９２】
2014520858.tif 000094
４−（メトキシ−メチル−カルバモイル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの溶液（３０ｍＬのＴＨＦ中３．０ｇ、１１．０２ｍｍｏｌ）を０℃に冷却し、次いで、臭化（４−メトキシ−３−メチルフェニル）マグネシウムをＮ２下で注射器により１滴ずつ加え、反応混合物を同じ温度で１．５時間撹拌し、次いで、ＬＣＭＳにより反応が完結したと判断された場合、１時間にわたり徐々に室温まで加温した。４０ｍＬの飽和水性ＮＨ４Ｃｌを徐々に加え、次いで、水溶液を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、溶媒を除去して、粗生成物を得た。フラッシュクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物を白色固体（１．９７ｇ、５．６２ｍｍｏｌ、収率５１％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３３４．４（Ｍ＋Ｈ＋）；ＨＰＬＣ（Ｎｏｖａｐａｋ  １５０×３．９ｍｍ  Ｃ−１８カラム：移動相：０．１％ＴＦＡを含む３５〜９０％アセトニトリル／水、２分にわたり２ｍＬ／分）ｔ１．５７分。1H NMR(400MHz, CDCL3) δ ppm 1.48(s, 9H) 1.62-1.91(m, 4H) 2.27(s, 3H) 2.78-3.02(m, 2H) 3.27-3.46(m, 1H) 3.91(s, 3H) 4.12-4.27(m, 2H) 6.87(d, J=8.59Hz, 1H) 7.77(t, 2H).
【０２９９】
中間体７１：  ピペリジン−４−イル−ピリジン−２−イル−メタノン
【０３００】
【化９３】
2014520858.tif 000095
次いで、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中化合物４−（ピリジン−２−カルボニル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２６０ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（０．６９ｍＬ、８．９５ｍｍｏｌ）を加え、次いで、反応物を２５℃で３時間撹拌し、溶媒を真空下で除去し、粗物質をジクロロメタンとともに３回共蒸発して残存ＴＦＡの大部分を除去して、粗表題化合物をオレンジ色の油（１７０ｍｇ、１００％）として得た。粗物質を後続の精製なしに次のステップに直接用いた。ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ  ＥＳ＋＝１９０．８（Ｍ＋Ｈ）、保持時間０．６０。
【０３０１】
中間体７２：  １−［４−（６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−エタノン
【０３０２】
【化９４】
2014520858.tif 000096
１−［４−（２，４−ジフルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エタノン（１．７ｇ、６．４ｍｍｏｌ）、６ｍＬのヒドラジン水和物及び１３ｍＬのｎ−ＢｕＯＨの溶液を４８時間還流した。反応混合物を真空中で濃縮し、残留物を水（３０ｍＬ）で希釈し、次いで酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。溶媒を真空中で除去し、油として粗生成物を得た。それをヘプタンで洗浄し、溶媒をろ過して、表題生成物（０．６０ｇ、２．３ｍｍｏｌ、収率３６％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２６１．６（Ｍ＋Ｈ＋）；ＨＰＬＣ（Ｎｏｖａｐａｋ  １５０×３．９ｍｍ  Ｃ−１８カラム：移動相：２分にわたり２ｍＬ／分で、０．１％ＴＦＡを含む３５〜９０％アセトニトリル／水）ｔ１．４４分。
【０３０３】
中間体７３：  ６−フルオロ−３−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−インダゾール
【０３０４】
【化９５】
2014520858.tif 000097
４ｍＬの６Ｎ  ＨＣｌ中１−［４−（６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−エタノン（０．６０ｇ、２．３ｍｍｏｌ）の溶液を還流状態で６時間撹拌した。それを−７８℃で凍結し、２４時間凍結乾燥して、表題化合物を白色固体（０．６１ｇ、２．７ｍｍｏｌ、収率＞９９％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２１９．９（Ｍ＋Ｈ＋）；ＨＰＬＣ（Ｎｏｖａｐａｋ  １５０×３．９ｍｍ  Ｃ−１８カラム：移動相：２分にわたり２ｍＬ／分で、０．１％ＴＦＡを含む３５〜９０％アセトニトリル／水）ｔ０．９６分。
【０３０５】
中間体７４：  ４−フェニルスルファニルカルボニル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０３０６】
【化９６】
2014520858.tif 000098
４０ｍＬのＤＭＦ中ピペリジン−１，４−ジカルボン酸モノ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５．０ｇ、２１．８１ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（５．６４ｇ、４３．６ｍｍｏｌ）の溶液にＨＡＴＵ（９．２ｇ、２４．０ｍｍｏｌ）及びベンゼンチオール（２．７ｇ、２４．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を周囲温度で１５時間撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で失活させ、次いで、ＤＣＭ（５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水及び飽和水性ＮａＣｌ溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮して、粗生成物（６．８５ｇ、２０．２５ｍｍｏｌ）を黄色油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３２１．８（Ｍ＋Ｈ＋）；ＨＰＬＣ（Ｎｏｖａｐａｋ  １５０×３．９ｍｍ  Ｃ−１８カラム：移動相：２分にわたり２ｍＬ／分で、０．１％ＴＦＡを含む３５〜９０％アセトニトリル／水）保持時間＝１．６６分。
【０３０７】
中間体７５：  ４−ｐ−トリルスルファニルカルボニル−ピペリジン−１−カルボン酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０３０８】
【化９７】
2014520858.tif 000099
ＤＭＦ中ピペリジン−１，４−ジカルボン酸モノ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５ｇ、２１．８ｍｍｏｌ、１当量）及びＤＩＥＡ（７．６ｍＬ、４４ｍｍｏｌ、２当量）の溶液にＨＡＴＵ（９．１２ｇ、２４ｍｍｏｌ、１．１当量）を加え、室温で３０分間撹拌した。４５ｍＬのＤＭＦ中メチルベンゼンチオール（３ｇ、２４ｍｍｏｌ、１．１当量）を加え、得られた混合物を室温で一夜撹拌した。１８時間後に、反応混合物を真空中で濃縮して、油を得た。この油をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０〜２０％酢酸エチル／ヘプタン）により精製して、表題化合物を白色固体（６．６ｇ、収率９０％）として得た。1H NMR(400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.28(m, 4H), 4.13(m, 2H), 2.81(m, 3H), 2.39(s, 3H), 1.97(m, 2H), 1.73(m, 2H), 1.48(s, 9H),ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３３６．６（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１８Ｈ２６Ｎ１Ｏ３Ｓ１について計算した正確な質量３３６．２、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２７９．９（ｔ−ブチルを含まないＭ＋Ｈ）、保持時間：１．２７分（０．１％ギ酸を含む２分間にわたる５〜９５％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ、Ｉｎｅｒｔｓｉｌ  ３×３ｍｍ  ２ｍＬ／分の流量を用いるＣ−８−３カラム）。
【０３０９】
中間体７６：  ４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−カルボニル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０３１０】
【化９８】
2014520858.tif 000100
２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イルボロン酸（０．５６ｇ、１．５６ｍｍｏｌ）、配位子ＴＦＰ（０．０７ｇ、０．３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２ｄｂａ３（０．２８ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、チオフェン−２−カルボン酸銅（Ｉ）（０．４５ｇ、２．４ｍｍｏｌ）の混合物に１５ｍＬのＤＭＥ中４−フェニルスルファニルカルボニル−ピペリジン−１−カルボン酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．５ｇ、１．６ｍｍｏｌ）の溶液を５０℃でＮ２でパージしながら加えた。１８時間後に反応混合物を酢酸エチルで希釈し、セライトによりろ過し、次いで、真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製により表題化合物（０．５ｇ、１．４ｍｍｏｌ、収率８７％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３３１．８（Ｍ＋Ｈ＋）；ＨＰＬＣ（Ｎｏｖａｐａｋ  １５０×３．９ｍｍ  Ｃ−１８カラム：移動相：２分にわたり２ｍＬ／分で、０．１％ＴＦＡを含む３５〜９０％アセトニトリル／水、）ｔ１．５４分。
【０３１１】
中間体７７：  （２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イル）−ピペリジン−４−イル−メタノン
【０３１２】
【化９９】
2014520858.tif 000101
１０ｍＬのＤＣＭ中４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−カルボニル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．５０ｇ、１．５ｍｍｏｌ）の溶液に１ｍＬのＴＦＡを加えた。反応混合物を周囲温度で２．５時間撹拌し、次いで、溶媒を減圧により除去して、表題生成物（０．３ｇ、１．２ｍｍｏｌ、収率７７％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２３２．３（Ｍ＋Ｈ＋）；ＨＰＬＣ（Ｎｏｖａｐａｋ  １５０×３．９ｍｍ  Ｃ−１８カラム：移動相：２分にわたり２ｍＬ／分で、０．１％ＴＦＡを含む３５〜９０％アセトニトリル／水）ｔ１．１４分。
【０３１３】
中間体７８：  ４−（２−トリフルオロメトキシ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０３１４】
【化１００】
2014520858.tif 000102
２−トリフルオロメトキシ−フェニル−ボロン酸（０．３０７ｇ、２．２４ｍｍｏｌ、１．５当量）、配位子ＴＦＰ（０．０６９ｇ、０．２９８ｍｍｏｌ、０．２当量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．１５４ｇ，０．１４９ｍｍｏｌ、０．１当量）、チオフェン−２−カルボン酸銅（Ｉ）（０．４２６ｇ、２．２４ｍｍｏｌ、１．５当量）の混合物に１５ｍＬのＤＭＥ中ｐ−トリルスルファニルカルボニル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．４７９ｇ、１．４９ｍｍｏｌ、１当量）を室温でＮ２でパージしながら加えた。室温で１８時間撹拌した後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、セライトによりろ過した。ろ液を濃縮して、油を得た。この油をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０％酢酸エチル／ヘプタン）により精製して、表題化合物を白色固体（０．５ｇ、８６％）として得た。Ｃ１８Ｈ２３Ｆ３Ｎ１Ｏ４について計算した正確な質量３７４．２、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２７４．３［（Ｍ−１００）Ｈ］＋。
【０３１５】
中間体７９：  ピペリジン−４−イル−（２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−メタノン
【０３１６】
【化１０１】
2014520858.tif 000103
１ｍＬのジクロロメタン中４−（２−トリフルオロメトキシ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．５ｇ、１．３４ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に１０ｍＬのジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌを加え、室温で一夜撹拌した。１８時間後に、反応混合物を濃縮し、ジエチルエーテルとともに摩砕して、表題化合物を白色固体（０．３６５ｇ、８８％）として得た。Ｃ１３Ｈ１５Ｆ３Ｎ１Ｏ２について計算した正確な質量２７４．１、ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ２７４．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１７】
中間体８０：  ２−（４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジン−１−イル）酢酸エチル
【０３１８】
【化１０２】
2014520858.tif 000104
アセトニトリル（４００ｍＬ）中（４−フルオロフェニル）（ピペリジン−４−イル）メタノン塩酸塩（５１．８ｇ、２１３ｍｍｏｌ）の溶液に２−ブロモ酢酸エチル（３８．２ｍＬ、３４５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（７０ｍＬ、５０６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５時間加熱還流し、溶媒を減圧下で蒸発し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン、１０：９０〜１００：０）により精製して、生成物（５２．７ｇ、収率８５％）を得た。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.98(dd, J=8.5, 5.5Hz, 2H), 7.16(t, J=8.5Hz, 2H), 4.22(q, J=7.2Hz, 2H), 3.16-3.27(m, 1H), 3.03(d, J=11.5Hz, 2H), 2.43(td, J=11.2, 3.3Hz, 2H), 1.81-2.09(m, 4H), 1.51-1.73(m, 2H), 1.30(t, J=7.3Hz, 3H).ＭＳ  ｍ／ｚ  ２９４．４（Ｍ＋１）、保持時間＝１．９４分。
【０３１９】
中間体８１：  ２−（４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジン−１−イル）酢酸
【０３２０】
【化１０３】
2014520858.tif 000105
エタノール（３００ｍＬ）中２−（４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジン−１−イル）酢酸エチル（５２．７ｇ、１８０ｍｍｏｌ）の溶液に水酸化ナトリウム水溶液（１．８Ｍ、３００ｍＬ）を加えた。混合物を周囲温度で２４時間撹拌し、次いで、ｐＨ５〜７になるまでＨＣｌ（３７％）で中和した。溶媒を減圧下で蒸発し、メタノール及び塩化メチレンを用いて溶解し、ろ過した。得られた溶液を蒸発して、表題化合物を白色固体（４７．７ｇ、収率＞９９％）として得た。1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.11(dd, J=8.8, 5.3Hz, 2H), 7.26(t, J=8.8Hz, 2H), 3.57-3.85(m, 5H), 3.21(t, J=11.0Hz, 2H), 1.96-2.18(m, 4H).ＭＳ  ｍ／ｚ  ２６６．３（Ｍ＋１）、保持時間＝０．８７分。
【０３２１】
中間体８２：  ４−（４−イソプロポキシ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−酢酸
【０３２２】
【化１０４】
2014520858.tif 000106
５ｍＬの２−プロパノール中２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−酢酸（０．３０ｇ、１．１３ｍｍｏｌ）の溶液に４ｍＬの１０Ｍ  ＮａＯＨを加え、反応混合物を還流状態（９０℃）で１５時間撹拌した。有機溶媒を減圧により除去し、１Ｍ  ＨＣｌ（６ｍＬ）を用いることにより水層をｐＨ４に中和した。溶媒を減圧下で除去して、表題生成物を得た。これを、さらなる精製なしに次のステップに持ち込んだ。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ３０６．３（Ｍ＋Ｈ＋）；ＨＰＬＣ（Ｎｏｖａｐａｋ  １５０×３．９ｍｍ  Ｃ−１８カラム：移動相：２分にわたり２ｍＬ／分で、０．１％ＴＦＡを含む３５〜９０％アセトニトリル／水）ｔ１．３６分。
【０３２３】
中間体８３：  ２−（４−（４−エトキシベンゾイル）ピペリジン−１−イル）酢酸
【０３２４】
【化１０５】
2014520858.tif 000107
エタノール（２０ｍＬ）中２−（４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジン−１−イル）酢酸（６００ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）の溶液に水（２ｍＬ）中水酸化ナトリウム（４００ｍｇ、１０．０ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で２４時間加熱した。反応混合物を水性塩酸（１Ｎ）で中和し、溶媒を減圧下で蒸発し、次のステップに直接用いた。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２９２．３（Ｍ＋１）、保持時間＝０．９９分。
【０３２５】
中間体８４：  ［４−（４−メトキシ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−酢酸エチルエステル
【０３２６】
【化１０６】
2014520858.tif 000108
３１３ｍＬのアセトニトリル中４−メトキシ−フェニル−ピペリジン−４−イル−メタノン（２０ｇ、７８ｍｍｏｌ、１当量）の溶液にトリエチルアミン（２２ｍＬ、１５６ｍｍｏｌ、２当量）を加え、続いて２−ブロモ酢酸エチル（９．５ｍＬ、８６ｍｍｏｌ、１．１当量）を１滴ずつ加えた。得られた混合物を８５℃で一夜加熱した。１８時間後に、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（１５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮して、油を得た。この油をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０〜２０％アセトン／ヘプタン）により精製して、表題化合物を白色固体（１１．７ｇ、収率４９％）として得た。Ｃ１７Ｈ２４Ｎ１Ｏ４について計算した正確な質量３０６．２、ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ３０６．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２７】
中間体８５：  ［４−（４−メトキシ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−酢酸
【０３２８】
【化１０７】
2014520858.tif 000109
１５４ｍＬのＥｔＯＨ中［４−（４−メトキシ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−酢酸エチルエステル（１１．７ｇ、３８ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に１５４ｍＬの水中ＮａＯＨ（３．０７ｇ、７７ｍｍｏｌ、２当量）の溶液を加えた。得られた混合物を室温で一夜撹拌した。１８時間後に、反応混合物を濃縮し、１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ５まで処理した。得られた混合物を凍結乾燥機を用いて凍結乾燥して、Ｈ２Ｏを除去した。得られた黄色固体をジクロロメタン／メタノールで洗浄し、ＮａＣｌをろ別した。ろ液を濃縮して、表題化合物を白色固体（１１ｇ、３８ｍｍｏｌ）として得た。Ｃ１５Ｈ２０Ｎ１Ｏ４について計算した正確な質量２７８．１、ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ２７８．８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２９】
中間体８６：  ［４−（２−トリフルオロメトキシ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−酢酸エチルエステル
【０３３０】
【化１０８】
2014520858.tif 000110
５ｍＬのアセトニトリル中ピペリジン−４−イル−（２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−メタノンの溶液にＥｔ３Ｎ（０．３ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ、２当量）を加え、続いて２−ブロモ酢酸エチル（０．１４ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ、１．１当量）を１滴ずつ加え、８５℃で一夜加熱した。１８時間後に、反応混合物を真空中で濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮して、暗色の油を得た。この油をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３０〜５０％酢酸エチル／ヘプタン）により精製して、表題を淡褐色油（０．３６ｇ、８５％）として得た。Ｃ１８Ｈ２２Ｆ３Ｎ１Ｏ４について計算した正確な質量３６０．１、ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ３６０．７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３１】
中間体８７：  ［４−（２−トリフルオロメトキシ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−酢酸
【０３３２】
【化１０９】
2014520858.tif 000111
５ｍＬのＥｔＯＨ中［４−（２−トリフルオロメトキシ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−酢酸エチルエステル（０．３６ｇ、１ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に５ｍＬのＨ２Ｏ中ＮａＯＨ（０．０８ｇ、２ｍｍｏｌ、２当量）の溶液を加えた。得られた混合物を室温で一夜撹拌した。１８時間後に、反応混合物を濃縮し、１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ５となるまで処理した。得られた混合物を凍結乾燥機を用いて凍結乾燥して、Ｈ２Ｏを除去した。得られた黄色固体をジクロロメタン／メタノールで洗浄し、ＮａＣｌをろ別した。ろ液を濃縮して、表題化合物を白色固体（０．３３ｇ、９９％）として得た。Ｃ１５Ｈ１９Ｆ３Ｎ１Ｏ４について計算した正確な質量３３２．１、ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ３３２．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３３】
中間体８８：  ［４−（４−クロロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−酢酸エチルエステル
【０３３４】
【化１１０】
2014520858.tif 000112
アセトニトリル（１０ｍＬ）中（４−クロロ−フェニル）−ピペリジン−４−イル−メタノン（１．０ｇ、３．８ｍｍｏｌ）及びブロモ酢酸エチルエステル（０．７１ｇ、４．２ｍｍｏｌ）の懸濁液にトリエチルアミン（０．７８ｇ、７．７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を８５℃で１５時間撹拌した。反応混合物を周囲温度に冷却し、溶媒を除去し、残留物をＤＣＭ（２０ｍＬ）に再溶解し、水（２０ｍＬ）で洗浄し、次いで、有機層を食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物を白色固体（１．０１ｇ、３．１０ｍｍｏｌ、収率８１％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ３１０．３（Ｍ＋Ｈ＋）；ＨＰＬＣ（Ｎｏｖａｐａｋ  １５０×３．９ｍｍ  Ｃ−１８カラム：移動相：２分にわたり２ｍＬ／分で、０．１％ＴＦＡを含む３５〜９０％アセトニトリル／水）ｔ１．４５分。
【０３３５】
中間体８９：  ［４−（４−クロロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−酢酸
【０３３６】
【化１１１】
2014520858.tif 000113
１２ｍＬのＴＨＦ及び４ｍＬのＭｅＯＨ中［４−（４−クロロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−酢酸エチルエステル（１．０ｇ、３．０３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＬｉＯＨ（３ｍＬの水中０．３９ｇ、１６．１４ｍｍｏｌ）を加えた。周囲温度で３時間後に溶媒を真空中で除去し、次いで、２０ｍＬの水（ｐＨ１４）で希釈した。残留物を１２ｍＬの１Ｎ  ＨＣｌで処理し（ｐＨ４）、−７８℃で凍結し、次いで、２４時間凍結乾燥して、ＬｉＣｌ塩を含む表題生成物（１．３３ｇ、４．７０ｍｍｏｌ、収率＞９９％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ２８２．３（Ｍ＋Ｈ＋）；ＨＰＬＣ（Ｎｏｖａｐａｋ  １５０×３．９ｍｍ  Ｃ−１８カラム：移動相：２分にわたり２ｍＬ／分で、０．１％ＴＦＡを含む３５〜９０％アセトニトリル／水）ｔ１．２６分。
【０３３７】
中間体９０
［４−（６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−酢酸エチルエステル
【０３３８】
【化１１２】
2014520858.tif 000114
２−ブロモ酢酸エチル（０．５５ｇ、３．３ｍｍｏｌ）及び６−フルオロ−３−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−インダゾール（１０ｍＬのアセトニトリル中０．６０ｇ、２．７ｍｍｏｌ）の懸濁液にＥｔ３Ｎ（１．４ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を８５℃で１５時間撹拌した。反応混合物を周囲温度に冷却し、溶媒を真空中で除去した。残留物をＤＣＭ（５０ｍＬ）に再溶解し、水、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物（０．２９ｇ、０．９０ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ３０６．９（Ｍ＋Ｈ＋）；ＨＰＬＣ（Ｎｏｖａｐａｋ  １５０×３．９ｍｍ  Ｃ−１８カラム：移動相：２分にわたり２ｍＬ／分で、０．１％ＴＦＡを含む３５〜９０％アセトニトリル／水）ｔ１．５４分。
【０３３９】
中間体９１
［４−（６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−酢酸
【０３４０】
【化１１３】
2014520858.tif 000115
［４−（６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−酢酸エチルエステルの溶液（６ｍＬのＴＨＦ及び２ｍＬのメタノール中０．２９ｇ、０．９０ｍｍｏｌ）にＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（３ｍＬの水中０．２１ｇ、４．９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を周囲温度で１．５時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、次いで、２０ｍＬの水で希釈した（ｐＨ１４）。残留物を１２ｍＬの１Ｎ  ＨＣｌで処理し（ｐＨ４）、−７８℃で凍結し、２４時間凍結乾燥して、表題化合物をＬｉＣｌ塩（０．３１ｇ、１．０ｍｍｏｌ）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ２７９．０（Ｍ＋Ｈ＋）；ＨＰＬＣ（Ｎｏｖａｐａｋ  １５０×３．９ｍｍ  Ｃ−１８カラム：移動相：２分にわたり２ｍＬ／分で、０．１％ＴＦＡを含む３５〜９０％アセトニトリル／水）ｔ０．９０分。
【０３４１】
中間体９２：  ２−（４−ベンゾイルピペリジン−１−イル）酢酸エチル
【０３４２】
【化１１４】
2014520858.tif 000116
中間体８６の一般的手順に従って、表題化合物をフェニル（ピペリジン−４−イル）メタノン（２ｇ、１１ｍｍｏｌ、１当量）から調製した（１．９３ｇ）。Ｃ１６Ｈ２２Ｎ１Ｏ３について計算した正確な質量２７６．２、ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ２７６．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３４３】
中間体９３
２−（４−ベンゾイルピペリジン−１−イル）酢酸
【０３４４】
【化１１５】
2014520858.tif 000117
中間体８７の一般的手順に従って、表題化合物を２−（４−ベンゾイルピペリジン−１−イル）酢酸エチル（１．９３ｇ、７．０１ｍｍｏｌ、１当量）から調製した（１．０ｇ）。Ｃ１４Ｈ１８Ｎ１Ｏ３について計算した正確な質量２４８．１、ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ２４８．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３４５】
中間体９４：  １−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル−ピペリジン−４−カルボン酸メチルエステル
【０３４６】
【化１１６】
2014520858.tif 000118
１５０ｍＬのＴＨＦ中ピペリジン−４−カルボン酸メチルエステル（１０ｇ、７０ｍｍｏｌ、１当量）及びＥｔ３Ｎ（１９．５ｍＬ、１４０ｍｍｏｌ、２当量）の溶液に１５０ｍＬのＴＨＦ中ブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１３．６ｇ、７０ｍｍｏｌ、１当量）を加えた。得られた混合物を一夜加熱還流した。１８時間後に、得られた混合物を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（９８／１／１  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）により精製して、表題化合物を黄色油（０．８４ｇ）として得た。Ｃ１３Ｈ２４Ｎ１Ｏ４について計算した正確な質量２５８．２、ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ２５８．６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３４７】
中間体９５：  １−｛［シクロプロピルメチル−（４−オキソ−３，４ａ，５，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−４Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル）−カルバモイル］−メチル｝−ピペリジン−４−カルボン酸メチルエステル
【０３４８】
【化１１７】
2014520858.tif 000119
２．５ｍＬのジクロロメタン中１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル−ピペリジン−４−カルボン酸メチルエステル（０．６５ｇ、２．５３ｍｍｏｌ、１当量）の溶液にＴＦＡ（２．５３ｍＬ、３２．８ｍｍｏｌ、１３当量）を加えた。得られた混合物を室温で一夜撹拌した。１８時間後に、反応混合物を濃縮し、高真空下で乾燥した。この油（０．５２ｇ、２．２２ｍｍｏｌ、１当量）に５ｍＬのＤＭＦ中ＤＩＥＡ（１．１６ｍＬ、６．６６ｍｍｏｌ、３当量）を、続いてＨＡＴＵ（１．６９ｇ、４．４４ｍｍｏｌ、２当量）を加えた。得られた混合物を室温で３０分間撹拌した。５ｍＬのＤＭＦ中２−［（シクロプロピルメチル−アミノ）−メチル］−３，４ａ，５，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（０．７ｇ、２．２２ｍｍｏｌ、１当量）を加え、得られた混合物を室温で一夜撹拌した。１８時間後に、反応混合物をＨ２Ｏ（２５ｍＬ）で失活させ、ジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を濃縮し、分取ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡを含む１０分にわたる２０〜１００％ＣＨ３ＣN／Ｈ２Ｏ、６０ｍＬ／分の流量を用いたｓｕｎ  ｆｉｒｅ  Ｃ１８  ＯＢＤ  ５０×５０ｍｍカラム）により精製して、表題化合物を白色固体（０．６９ｇ）として得た。Ｃ２１Ｈ３３Ｎ４Ｏ５について計算した正確な質量４２１．２、ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ４２１．６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３４９】
中間体９６：  １−｛［シクロプロピルメチル−（４−オキソ−３，４ａ，５，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−４Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル）−カルバモイル］−メチル｝−ピペリジン−４−カルボン酸
【０３５０】
【化１１８】
2014520858.tif 000120
３ｍＬのＭｅＯＨ中１−｛［シクロプロピルメチル−（４−オキソ−３，４ａ，５，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−４Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル）−カルバモイル］−メチル｝−ピペリジン−４−カルボン酸メチルエステル（０．６ｇ、１．４３ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に３ｍＬのＨ２Ｏ中ＮａＯＨ（０．１３ｇ、５．４３ｍｍｏｌ、３．８当量）の溶液を加えた。得られた混合物を室温で一夜撹拌した。１８時間後に、反応混合物を濃縮し、１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ５まで処理した。得られた混合物を凍結乾燥機を用いて凍結乾燥して、Ｈ２Ｏを除去した。得られた白色固体をジクロロメタン／メタノールで洗浄し、ろ過してＮａＣｌを除去した。ろ液を濃縮して、表題化合物を白色固体（０．５３ｇ、９２％）として得た。Ｃ２０Ｈ３１Ｎ４Ｏ５について計算した正確な質量４０７．２、ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ４０７．６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３５１】
中間体９７：  １−｛［シクロプロピルメチル−（４−オキソ−３，４ａ，５，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−４Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル）−カルバモイル］−メチル｝−ピペリジン−４−カルボチオ酸Ｓ−フェニルエステル
【０３５２】
【化１１９】
2014520858.tif 000121
５ｍＬのＤＭＦ中１−｛［シクロプロピルメチル−（４−オキソ−３，４ａ，５，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−４Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル）−カルバモイル］−メチル｝−ピペリジン−４−カルボン酸（０．５ｇ、１．２４ｍｍｏｌ、１当量）の溶液にＤＩＥＡ（０．４３２ｍＬ、２．４７ｍｍｏｌ、２当量）、チオフェノール（０．１４ｍＬ、１．３６ｍｍｏｌ、１．１当量）、続いてＨＡＴＵ（０．５１７ｇ、１．３６ｍｍｏｌ、１．１当量）を０℃で加えた。得られた混合物を室温に加温し、一夜撹拌した。１８時間後に、反応混合物を真空中で濃縮して、油を得た。この油をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（９８／１／１〜９５／４／１ジクロロメタン／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）により精製して、表題化合物をオレンジ色の粘着性油（０．４ｇ）として得た。1H NMR(400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.48-7.58(m, 2H), 7.33-7.48(m, 3H), 4.54-4.64(m, 2H), 4.48-4.54(m, 1H), 4.34-4.46(m, 1H), 3.91-4.06(m, 2H), 3.23-3.42(m, 3H), 2.92-3.08(m, 1H), 2.80-2.89(m, 1H), 2.54-2.76(m, 2H), 2.18-2.37(m, 2H), 1.60-1.84(m, 6H), 0.92-1.01(m, 1H), 0.41-0.63(m, 2H), 0.19-0.35(m, 2H).Ｃ２６Ｈ３３Ｎ４Ｏ４Ｓ１について計算した正確な質量４９７．２、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４９７．２（Ｍ＋Ｈ）＋、（０．１％ギ酸を含む２分にわたる５〜９５％ＣＨ３ＣN／Ｈ２Ｏ、２ｍＬ／分の流量を用いたＩｎｅｒｔｓｉｌ  ３×３ｍｍ  Ｃ−８−３カラム）。
【０３５３】
中間体９８：  ４−（４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０３５４】
【化１２０】
2014520858.tif 000122
中間体７８の一般的手順に従って、表題化合物を４−（トリフルオロメトキシ）フェニルボロン酸（０．４６ｇ、２．２４ｍｍｏｌ、１．５当量）から調製した（０．３８ｇ）。Ｃ１８Ｈ２３Ｆ３Ｎ１Ｏ４について計算した正確な質量３７４．４、ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ３１７．８（ｔ−ブチルを含まないＭ＋Ｈ）。
【０３５５】
中間体９９：  ４−（２−メトキシベンゾイル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０３５６】
【化１２１】
2014520858.tif 000123
中間体７８の一般的手順に従って、表題化合物を４−（フェニルチオカルボニル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．４８ｇ、１．４９ｍｍｏｌ、１当量）から調製した（０．３８ｇ）。Ｃ１８Ｈ２６Ｎ１Ｏ４について計算した正確な質量３２０．２、ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ２６３．６（Ｍ＋Ｈ  ｔ−ブチルの損失）。
【０３５７】
中間体１００：  ４−（３−メトキシベンゾイル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０３５８】
【化１２２】
2014520858.tif 000124
中間体７８の一般的手順に従って、表題化合物を４−（フェニルチオカルボニル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．４８ｇ、１．４９ｍｍｏｌ、１当量）から調製した（０．４３ｇ）。Ｃ１８Ｈ２６Ｎ１Ｏ４について計算した正確な質量３２０．２、ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ２６４．３（ｔ−ブチルを含まないＭ＋Ｈ）。
【０３５９】
中間体１０１：  ４−（３−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０３６０】
【化１２３】
2014520858.tif 000125
中間体７８の一般的手順に従って、表題化合物を４−（フェニルチオカルボニル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．４８ｇ、１．５ｍｍｏｌ、１当量）から調製した（０．３１ｇ）。Ｃ１８Ｈ２３Ｆ３Ｎ１Ｏ４について計算した正確な質量３７４．２、ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ３１８．３（ｔ−ブチルを含まないＭ＋Ｈ）。
【０３６１】
中間体１０２：  ４−（４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０３６２】
【化１２４】
2014520858.tif 000126
中間体７８の一般的手順に従って、表題化合物を４−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸（０．４８ｇ、１．５ｍｍｏｌ、１当量）から調製した（０．３０ｇ）。Ｃ１８Ｈ２３Ｆ３Ｎ１Ｏ３について計算した正確な質量３５８．２、ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ３０２．３（ｔ−ブチルを含まないＭ＋Ｈ）。
【０３６３】
中間体１０３：  ［４−（ピリジン−２−カルボニル）−ピペリジン−１−イル］−酢酸エチルエステル
【０３６４】
【化１２５】
2014520858.tif 000127
１０ｍＬのアセトニトリル中化合物ピペリジン−４−イル−ピリジン−２−イル−メタノン（１７０ｍｇ、０．８９４ｍｍｏｌ）の溶液にブロモ酢酸エチル（０．１３ｍＬ、１．１２ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３６２ｍｇ、３．５７ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を８０℃で１６時間加熱した。合わせた有機層を真空下で濃縮して、オレンジ色の油性固体を得た。残留物をシリカ上クロマトグラフィー（勾配：メタノール／ジクロロメタン；２０分にわたって０：１〜１：９）にかけて、表題化合物を白色固体（１９８ｍｇ）を得た。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 8.68(d, J=4.0Hz, 1H), 8.06(d, J=7.6Hz, 1H), 7.89(t, J=9.0Hz, 1H), 7.52(t, J=7.6Hz, 1H), 4.33-4.27(m, 2H), 3.92(s, 2H), 3.70-3.72(m, 2H), 3.59-3.53(m, 2H), 2.34-2.28(m, 4H), 1.34(t, J=7.1Hz, 3H).ＭＳ  ｍ／ｚ  ＥＳ＋＝２７６．８（Ｍ＋Ｈ）、保持時間０．８０。
【０３６５】
中間体１０４：  ［４−（ピリジン−２−カルボニル）−ピペリジン−１−イル］−酢酸
【０３６６】
【化１２６】
2014520858.tif 000128
水（４ｍＬ）及びエタノール（４ｍＬ）中化合物［４−（ピリジン−２−カルボニル）−ピペリジン−１−イル］−酢酸エチルエステル（１９８ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）の溶液に４Ｎ水酸化ナトリウム（０．３６ｍＬ、１．４３ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を２５℃で４８時間撹拌し、次いで、４０℃で３時間加熱した。反応混合物を１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ３に酸性化し、溶媒を真空下で除去した。残留物をアセトニトリルとともに３回共蒸発して、表題化合物（１７８ｍｇ）を得た。粗生成物を後続の精製なしに次のステップに直接用いた。ＭＳ  ｍ／ｚ  ＥＳ＋＝２４８．８（Ｍ＋Ｈ）、保持時間１．６６。
【０３６７】
中間体１０５：  １−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）ピペリジン−４−カルボン酸メチル
【０３６８】
【化１２７】
2014520858.tif 000129
テトラヒドロフラン（２００ｍＬ）中イソニペコチン酸メチル（１０．０ｇ、６９．８ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１９．５ｍＬ、１４０ｍｍｏｌ）の混合物にブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（１０．３ｍＬ、６９．８ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を２４時間加熱還流し、減圧下で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン、１０：９０〜１００：０、メタノール：ジクロロメタン、１：９９〜５：９５）により精製して、表題化合物（１８ｇ）を得た。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 3.61(s, 3H), 3.04(s, 2H), 2.84(d, J=11.5Hz, 2H), 2.12-2.31(m, 3H), 1.64-1.91(m, 4H), 1.39(s, 9H).
【０３６９】
中間体１０６：  ２−（４−（メトキシカルボニル）ピペリジン−１−イル）酢酸
【０３７０】
【化１２８】
2014520858.tif 000130
ジクロロメタン（９ｍＬ）中１−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）ピペリジン−４−カルボン酸メチル（３．０ｇ、１２ｍｍｏｌ）の溶液に１，４−ジオキサン中塩酸（４Ｍ）を加え、周囲温度で２４時間撹拌した。最終生成物が白色固体として生成し、これをエーテルで洗浄し、ろ過した（２．３ｇ）。1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 4.09(s, 2H), 3.64(s, 3H), 3.46(br. s., 2H), 3.11(br. s., 2H), 2.67(br. s., 1H), 1.82-2.12(m, 4H)
【０３７１】
中間体１０７：  １−（２−オキソ−２−（（４−オキソ−４，５，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）メチルアミノ）エチル）ピペリジン−４−カルボン酸メチル
【０３７２】
【化１２９】
2014520858.tif 000131
表題化合物（１．２ｇ）は、実施例１の一般的手順に従って２−（４−（メトキシカルボニル）ピペリジン−１−イル）酢酸（２．２ｇ、１１ｍｍｏｌ）及び２−アミノメチル−３，５，７，８−テトラヒドロ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（１．５ｇ、８．３ｍｍｏｌ）から調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３６５．３（Ｍ＋１）、保持時間＝１．４６分。
【０３７３】
中間体１０８：  １−（２−オキソ−２−（（４−オキソ−４，５，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）メチルアミノ）エチル）ピペリジン−４−カルボン酸
【０３７４】
【化１３０】
2014520858.tif 000132
メタノール（５ｍＬ）中１−（２−オキソ−２−（（４−オキソ−４，５，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）メチルアミノ）エチル）ピペリジン−４−カルボン酸メチル（１．２ｇ、３．３ｍｍｏｌ）の溶液に水（５ｍＬ）中水酸化ナトリウム（０．４ｇ、１０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を周囲温度で２４時間撹拌し、ｐＨ５〜７までＨＣｌ（３７％）で中和し、溶媒を減圧下で蒸発して、白色固体を得た。これを次のステップに直接用いた。1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 4.48(s, 2H), 4.38(s, 2H), 3.95(t, J=5.8Hz, 2H), 3.24-3.36(m, 1H), 3.10(d, J=12.1Hz, 2H), 2.67(t, J=5.6Hz, 2H), 2.45(td, J=11.4, 2.5Hz, 2H), 2.25-2.39(m, 1H), 1.77-2.04(m, 5H).
【０３７５】
中間体１０９：  ピペリジン−４−カルボチオ酸Ｓ−フェニルエステル
【０３７６】
【化１３１】
2014520858.tif 000133
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中４−フェニルスルファニルカルボニル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．１１ｇ、３．４５ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（２ｍＬ）を加え、反応物を２５℃で２．５時間撹拌し、溶媒を真空下で除去し、粗物質をジクロロメタンとともに３回共蒸発して、表題化合物（７５０ｍｇ、３．３１ｍｍｏｌ）を得た。粗物質を後続の精製なしに次のステップに直接用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ２２１．８（Ｍ＋Ｈ＋）；ＨＰＬＣ（Ｉｎｓｅｒｔｓｉｌ  ＯＤＳ３  １００×３ｍｍ  Ｃ−１８カラム：移動相：７．７５分にわたり１ｍＬ／分で、０．１％ＴＦＡを含む５〜９５％アセトニトリル／水）、ｔ＝１．２９分。
【０３７７】
中間体１１０：  （４−フェニルスルファニルカルボニル−ピペリジン−１−イル）−酢酸エチルエステル
【０３７８】
【化１３２】
2014520858.tif 000134
アセトニトリル（１０ｍＬ）中ピペリジン−４−カルボチオ酸Ｓ−フェニルエステル（０．６５ｇ、２．９４ｍｍｏｌ）の溶液に２−ブロモ酢酸エチル（０．４９ｇ、２．９４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１．４９ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８５℃で１０時間加熱し、溶媒を減圧下で蒸発し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘプタン）により精製して、生成物（０．８１ｇ、２．５ｍｍｏｌ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ３０７．８（Ｍ＋Ｈ＋）；ＨＰＬＣ（Ｉｎｓｅｒｔｓｉｌ  ＯＤＳ３  １００×３ｍｍ  Ｃ−１８カラム：移動相：７．７５分にわたり１ｍＬ／分で、０．１％ＴＦＡを含む５〜９５％アセトニトリル／水）、ｔ＝１．５０分。
【０３７９】
中間体１１１：  ［４−（４−メトキシ−３−メチル−ベンゾイル）ピペリジン−１−イル］−酢酸エチルエステル
【０３８０】
【化１３３】
2014520858.tif 000135
４−メトキシ−３−メチルフェニルボロン酸（０．３２ｇ、１．９５ｍｍｏｌ）、配位子ＴＦＰ（０．０６ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２ｄｂａ３（０．１２ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、チオフェン−２−カルボン酸銅（Ｉ）（０．３７ｇ、２．０ｍｍｏｌ）の混合物に６ｍＬのＤＭＥ中（４−フェニルスルファニルカルボニル−ピペリジン−１−イル）−酢酸エチルエステル（０．４ｇ、１．３ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。それを室温で１６時間撹拌し、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、セライトによりろ過し、次いで、真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物（０．２ｇ、０．６ｍｍｏｌ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ３１９．８（Ｍ＋Ｈ＋）；ＨＰＬＣ（Ｎｏｖａｐａｋ  １５０×３．９ｍｍ  Ｃ−１８カラム：移動相：２分にわたり２ｍＬ／分で、０．１％ＴＦＡを含む３５〜９０％アセトニトリル／水）ｔ１．３６分。
【０３８１】
中間体１１２：  ［４−（４−メトキシ−３−メチル−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−酢酸
【０３８２】
【化１３４】
2014520858.tif 000136
６ｍＬのＴＨＦ及び２ｍＬのＭｅＯＨ中［４−（４−メトキシ−３−メチル−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−酢酸エチルエステル（０．１９ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＬｉＯＨ（３ｍＬの水中０．１３ｇ、３．０ｍｍｏｌ）を加えた。周囲温度で１．５時間の後に溶媒を真空中で除去し、２０ｍＬの水で希釈した（ｐＨ１４）。残留物を１２ｍＬの１Ｎ  ＨＣｌで処理し（ｐＨ４）、−７８℃で凍結し、次いで、２４時間凍結乾燥して、ＬｉＣｌ塩を含む表題生成物（０．１７ｇ、０．５４ｍｍｏｌ、９０％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ２９１．８（Ｍ＋Ｈ＋）；ＨＰＬＣ（Ｎｏｖａｐａｋ  １５０×３．９ｍｍ  Ｃ−１８カラム：移動相：２分にわたり２ｍＬ／分で、０．１％ＴＦＡを含む３５〜９０％アセトニトリル／水）ｔ１．５８分。
【０３８３】
中間体１１３：  （８−オキソ−３，４，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−６−イルメチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０３８４】
【化１３５】
2014520858.tif 000137
２８％水酸化アンモニウム（６ｍＬ）中ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中（１−オキソ−５，８−ジヒドロ−１Ｈ，６Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピラン−３−イルメチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１６０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を９０℃で２時間加熱し、真空中で濃縮し、次いで、窒素気流中で乾燥した。残留物を５０ｍＬ酢酸エチルに溶解し、２０ｍＬの飽和塩化アンモニウム水溶液で３回、次いで食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮した。粗生成物をさらなる精製なしに用いた（７３ｍｇ）。1H NMR(400MHz, MeOD) δ ppm 7.08-7.19(br. s, 1H), 6.09(s, 1H), 4.45-4.50(m, 2H), 4.05-4.10(m, 2H), 3.86(t, J=5.6Hz, 2H), 2.61-2.67(m, 2H), 1.43(s, 9H).ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ２８０．８（Ｍ＋１）、保持時間＝０．７７分。
【０３８５】
中間体１１４：  １−［４−（３，４−ジメトキシ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エタノン
【０３８６】
【化１３６】
2014520858.tif 000138
周囲温度の塩化アルミニウム（１．１ｇ、８．２ｍｍｏｌ）及び１，２−ジメトキシベンゼン（３．５ｍＬ）の急速撹拌スラリーに塩化１−アセチルピペリジン−４−カルボニル（０．８ｇ、４．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１．５時間加熱還流し（１００℃）、次いで、３０ｍＬの氷水中に注加し、混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で抽出し、有機層を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。溶媒を真空中で除去して、油を得た。ペンタンを用いた油の摩砕により、表題生成物（０．８８ｇ、２．８７ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ２９２．４（Ｍ＋Ｈ＋）；ＨＰＬＣ（Ｎｏｖａｐａｋ  １５０×３．９ｍｍ  Ｃ−１８カラム：移動相：２分にわたり２ｍＬ／分で、０．１％ＴＦＡを含む３５〜９０％アセトニトリル／水）ｔ０．８６分。
【０３８７】
中間体１１５：  （３，４−ジメトキシ−フェニル）−ピペリジン−４−イル−メタノン
【０３８８】
【化１３７】
2014520858.tif 000139
５ｍＬの６Ｎ  ＨＣｌ中１−［４−（３，４−ジメトキシ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エタノン（０．５０ｇ、１．７ｍｍｏｌ）の溶液を還流状態で６時間撹拌し、次いで、室温で一夜撹拌した。溶媒を真空中で除去して、表題化合物（０．４１ｇ、１．６５ｍｍｏｌ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ２４９．８（Ｍ＋Ｈ＋）；ＨＰＬＣ（Ｎｏｖａｐａｋ  １５０×３．９ｍｍ  Ｃ−１８カラム：移動相：２分にわたり２ｍＬ／分で、０．１％ＴＦＡを含む３５〜９０％アセトニトリル／水）ｔ０．９１分。
【０３８９】
中間体１１６：  ［４−（３，４−ジメトキシ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−酢酸エチルエステル
【０３９０】
【化１３８】
2014520858.tif 000140
アセトニトリル（１０ｍＬ）中（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ピペリジン−４−イル−メタノン（０．５１ｇ、２．０５ｍｍｏｌ）の溶液に２−ブロモ酢酸エチル（０．４１ｇ、２．５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１．０４ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８５℃で一夜加熱し、溶媒を減圧下で蒸発し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）により精製して、生成物を白色固体（０．４５ｇ、１．２８ｍｍｏｌ）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ３３５．８（Ｍ＋Ｈ＋）；ＨＰＬＣ（Ｎｏｖａｐａｋ  １５０×３．９ｍｍ  Ｃ−１８カラム：移動相：２分にわたり２ｍＬ／分で、０．１％ＴＦＡを含む３５〜９０％アセトニトリル／水）ｔ１．０８分。
【０３９１】
中間体１１７：  ［４−（３，４−ジメトキシ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−酢酸
【０３９２】
【化１３９】
2014520858.tif 000141
［４−（３，４−ジメトキシ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−酢酸エチルエステルの溶液（６ｍＬのＴＨＦ及び２ｍＬのメタノール中０．４５ｇ、１．３４ｍｍｏｌ）にＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（３ｍＬの水中０．２８ｇ、６．７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を周囲温度で１．５時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、次いで、２０ｍＬの水で希釈した（ｐＨ１４）。残留物を１２ｍＬの１Ｎ  ＨＣｌで処理し（ｐＨ４）、−７８℃で凍結し、２４時間凍結乾燥して、表題化合物（０．４０ｇ、１．２４ｍｍｏｌ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ３０８．３（Ｍ＋Ｈ＋）；ＨＰＬＣ（Ｎｏｖａｐａｋ  １５０×３．９ｍｍ  Ｃ−１８カラム：移動相：２分にわたり２ｍＬ／分で、０．１％ＴＦＡを含む３５〜９０％アセトニトリル／水）ｔ１．１６分。
【０３９３】
中間体１１８：  ４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−カルボニル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０３９４】
【化１４０】
2014520858.tif 000142
２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イルボロン酸（０．５６ｇ、１．５６ｍｍｏｌ）、配位子ＴＦＰ（０．０７ｇ、０．３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２ｄｂａ３（０．２８ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、チオフェン−２−カルボン酸銅（Ｉ）（０．４５ｇ、２．４ｍｍｏｌ）の混合物に１５ｍＬのＤＭＥ中４−フェニルスルファニルカルボニル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．５ｇ、１．６ｍｍｏｌ）の溶液を５０℃でＮ２でパージしながら加えた。１８時間後に反応混合物を酢酸エチルで希釈し、セライトによりろ過し、次いで真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物（０．５ｇ、１．４ｍｍｏｌ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ３３１．８（Ｍ＋Ｈ＋）；ＨＰＬＣ（Ｎｏｖａｐａｋ  １５０×３．９ｍｍ  Ｃ−１８カラム：移動相：２分にわたり２ｍＬ／分で、０．１％ＴＦＡを含む３５〜９０％アセトニトリル／水）ｔ１．５４分。
【０３９５】
中間体１１９：  （２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イル）−ピペリジン−４−イル−メタノン
【０３９６】
【化１４１】
2014520858.tif 000143
１０ｍＬのＤＣＭ中４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−カルボニル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．５０ｇ、１．５ｍｍｏｌ）の溶液に１ｍＬのＴＦＡを加えた。反応混合物を周囲温度で２．５時間撹拌し、次いで、溶媒を減圧下で除去して、表題生成物（０．３ｇ、１．３ｍｍｏｌ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ２３２．３（Ｍ＋Ｈ＋）；ＨＰＬＣ（Ｎｏｖａｐａｋ  １５０×３．９ｍｍ  Ｃ−１８カラム：移動相：２分にわたり２ｍＬ／分で、０．１％ＴＦＡを含む３５〜９０％アセトニトリル／水）ｔ１．１４分。
【０３９７】
中間体１２０：  ［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−カルボニル）−ピペリジン−１−イル］−酢酸エチルエステル
【０３９８】
【化１４２】
2014520858.tif 000144
アセトニトリル（１０ｍＬ）中（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イル）−ピペリジン−４−イル−メタノン（０．３０ｇ、１．３０ｍｍｏｌ）の溶液に２−ブロモ酢酸エチル（０．２６ｇ、１．６ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．６６ｇ、６．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８５℃で一夜加熱し、溶媒を減圧下で蒸発し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘプタン）により精製して、所望の生成物を白色固体（０．１８ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ３１７．８（Ｍ＋Ｈ＋）；ＨＰＬＣ（Ｎｏｖａｐａｋ  １５０×３．９ｍｍ  Ｃ−１８カラム：移動相：２分にわたり２ｍＬ／分で、０．１％ＴＦＡを含む３５〜９０％アセトニトリル／水）ｔ１．２２分。
【０３９９】
中間体１２１：  ［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−カルボニル）−ピペリジン−１−イル］−酢酸
【０４００】
【化１４３】
2014520858.tif 000145
［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−カルボニル）−ピペリジン−１−イル］−酢酸エチルエステルの溶液（６ｍＬのＴＨＦ及び２ｍＬのメタノール中０．１８ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）にＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（３ｍＬの水中０．１２ｇ、２．８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を周囲温度で１．５時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、次いで、２０ｍＬの水で希釈した（ｐＨ１４）。残留物を１２ｍＬの１Ｎ  ＨＣｌで処理し（ｐＨ４）、−７８℃で凍結し、２４時間凍結乾燥して、表題化合物（０．１６ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ２８９．７（Ｍ＋Ｈ＋）；ＨＰＬＣ（Ｎｏｖａｐａｋ  １５０×３．９ｍｍ  Ｃ−１８カラム：移動相：２分にわたり２ｍＬ／分で、０．１％ＴＦＡを含む３５〜９０％アセトニトリル／水）ｔ１．２３分。
【０４０１】
中間体１２２：  ４−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−カルボニル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０４０２】
【化１４４】
2014520858.tif 000146
ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルボロン酸（０．３９ｇ、２．３０ｍｍｏｌ）、配位子ＴＦＰ（０．０７ｇ、０．３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２ｄｂａ３（０．１４ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、チオフェン−２−カルボン酸銅（Ｉ）（０．４５ｇ、２．４ｍｍｏｌ）の混合物に１０ｍＬのＴＨＦ中４−フェニルスルファニルカルボニル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．５ｇ、１．６ｍｍｏｌ）の溶液を５０℃でＮ２でパージしながら加えた。１８時間後に反応混合物を酢酸エチルで希釈し、セライトによりろ過し、次いで真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物（０．５２ｇ、１．４８ｍｍｏｌ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ３３３．８（Ｍ＋Ｈ＋）；ＨＰＬＣ（Ｎｏｖａｐａｋ  １５０×３．９ｍｍ  Ｃ−１８カラム：移動相：２分にわたり２ｍＬ／分で、０．１％ＴＦＡを含む３５〜９０％アセトニトリル／水）ｔ１．５２分。
【０４０３】
中間体１２３：  ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−ピペリジン−４−イル−メタノン
【０４０４】
【化１４５】
2014520858.tif 000147
１０ｍＬのＤＣＭ中４−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−カルボニル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．５０ｇ、１．５ｍｍｏｌ）の溶液に２ｍＬのＴＦＡを加えた。反応混合物を周囲温度で２．５時間撹拌し、次いで、溶媒を減圧により除去して、表題生成物（０．３５ｇ、１．３５ｍｍｏｌ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ２３４．９（Ｍ＋Ｈ＋）；ＨＰＬＣ（Ｎｏｖａｐａｋ  １５０×３．９ｍｍ  Ｃ−１８カラム：移動相：２分にわたり２ｍＬ／分で、０．１％ＴＦＡを含む３５〜９０％アセトニトリル／水）ｔ１．１１分。
【０４０５】
中間体１２４：  ［４−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−カルボニル）−ピペリジン−１−イル］−酢酸エチルエステル
【０４０６】
【化１４６】
2014520858.tif 000148
アセトニトリル（１０ｍＬ）中ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−ピペリジン−４−イル−メタノン（０．５５ｇ、２．４０ｍｍｏｌ）の溶液に２−ブロモ酢酸エチル（０．４７ｇ、２．８ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１．１９ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８５℃で一夜加熱し、溶媒を減圧下で蒸発し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘプタン）により精製して、生成物を白色固体（０．３５ｇ、１．０４ｍｍｏｌ）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ３１９．８（Ｍ＋Ｈ＋）；ＨＰＬＣ（Ｎｏｖａｐａｋ  １５０×３．９ｍｍ  Ｃ−１８カラム：移動相：２分にわたり２ｍＬ／分で、０．１％ＴＦＡを含む３５〜９０％アセトニトリル／水）ｔ１．２６分。
【０４０７】
中間体１２５：  ［４−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−カルボニル）−ピペリジン−１−イル］−酢酸
【０４０８】
【化１４７】
2014520858.tif 000149
［４−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−カルボニル）−ピペリジン−１−イル］−酢酸エチルエステルの溶液（６ｍＬのＴＨＦ及び２ｍＬのメタノール中０．３５ｇ、１．１ｍｍｏｌ）にＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（３ｍＬの水中０．２３ｇ、５．５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を周囲温度で１．５時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、次いで、２０ｍＬの水で希釈した（ｐＨ１４）。残留物を１２ｍＬの１Ｎ  ＨＣｌで処理し（ｐＨ４）、−７８℃で凍結し、２４時間凍結乾燥して、表題化合物（０．３０ｇ、０．９８ｍｍｏｌ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ２９２．９（Ｍ＋Ｈ＋）；ＨＰＬＣ（Ｎｏｖａｐａｋ  １５０×３．９ｍｍ  Ｃ−１８カラム：移動相：２分にわたり２ｍＬ／分で、０．１％ＴＦＡを含む３５〜９０％アセトニトリル／水）ｔ１．１２分。
【０４０９】
中間体１２６：  ピペリジン−４−カルボチオ酸Ｓ−フェニルエステル
【０４１０】
【化１４８】
2014520858.tif 000150
１０ｍＬのＤＣＭ中４−フェニルスルファニルカルボニル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．１１ｇ、３．４５ｍｍｏｌ）の溶液に２ｍＬのＴＦＡを加えた。反応混合物を周囲温度で２．５時間撹拌し、次いで、溶媒を減圧により除去して、表題生成物（０．７５ｇ、３．４ｍｍｏｌ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ２２１．８（Ｍ＋Ｈ＋）；ＨＰＬＣ（Ｎｏｖａｐａｋ  １５０×３．９ｍｍ  Ｃ−１８カラム：移動相：２分にわたり２ｍＬ／分で、０．１％ＴＦＡを含む３５〜９０％アセトニトリル／水）ｔ１．２９分。
【０４１１】
中間体１２７：  （４−フェニルスルファニルカルボニル−ピペリジン−１−イル）−酢酸エチルエステル
【０４１２】
【化１４９】
2014520858.tif 000151
アセトニトリル（１０ｍＬ）中ピペリジン−４−カルボチオ酸Ｓ−フェニルエステル（０．６５ｇ、２．９４ｍｍｏｌ）の溶液に２−ブロモ酢酸エチル（０．４９ｇ、２．９４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１．４９ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８５℃で一夜加熱し、溶媒を減圧下で蒸発し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘプタン）により精製して、生成物を白色固体（０．８１ｇ、２．５ｍｍｏｌ）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ３０７．８（Ｍ＋Ｈ＋）；ＨＰＬＣ（Ｎｏｖａｐａｋ  １５０×３．９ｍｍ  Ｃ−１８カラム：移動相：２分にわたり２ｍＬ／分で、０．１％ＴＦＡを含む３５〜９０％アセトニトリル／水）ｔ１．５０分。
【０４１３】
中間体１２８：  ４−（４−メトキシ−３−メチル−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−酢酸エチルエステル
【０４１４】
【化１５０】
2014520858.tif 000152
４−メトキシ−３−メチルフェニルボロン酸（０．３２ｇ、１．９５ｍｍｏｌ）、配位子ＴＦＰ（０．０６ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２ｄｂａ３（０．１２ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、チオフェン−２−カルボン酸銅（Ｉ）（０．３７ｇ、１．９５ｍｍｏｌ）の混合物に６ｍＬのＤＭＥ中（４−フェニルスルファニルカルボニル−ピペリジン−１−イル）−酢酸エチルエステル（０．４ｇ、１．３ｍｍｏｌ）の溶液を加え、それを室温で１８時間撹拌し、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、セライトによりろ過し、次いで、真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物（０．２０ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ３１９．８（Ｍ＋Ｈ＋）；ＨＰＬＣ（Ｎｏｖａｐａｋ  １５０×３．９ｍｍ  Ｃ−１８カラム：移動相：２分にわたり２ｍＬ／分で、０．１％ＴＦＡを含む３５〜９０％アセトニトリル／水）ｔ１．３６分。
【０４１５】
中間体１２９：  ［４−（４−メトキシ−３−メチル−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−酢酸
【０４１６】
【化１５１】
2014520858.tif 000153
４−（４−メトキシ−３−メチル−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−酢酸エチルエステルの溶液（６ｍＬのＴＨＦ及び２ｍＬのメタノール中０．１９ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）にＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（３ｍＬの水中０．１３ｇ、３．０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を周囲温度で１．５時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、次いで、２０ｍＬの水で希釈した（ｐＨ１４）。残留物を１２ｍＬの１Ｎ  ＨＣｌで処理し（ｐＨ４）、−７８℃で凍結し、２４時間凍結乾燥して、表題化合物（０．１７ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ２９１．８（Ｍ＋Ｈ＋）；ＨＰＬＣ（Ｎｏｖａｐａｋ  １５０×３．９ｍｍ  Ｃ−１８カラム：移動相：２分にわたり２ｍＬ／分で、０．１％ＴＦＡを含む３５〜９０％アセトニトリル／水）ｔ１．５８分。
【０４１７】
中間体１３０：  ４−（３−クロロ−４−メトキシ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０４１８】
【化１５２】
2014520858.tif 000154
３−クロロ−４−メトキシフェニルボロン酸（０．８７ｇ、４．６７ｍｍｏｌ）、配位子ＴＦＰ（０．１４ｇ、０．６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２ｄｂａ３（０．２９ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、チオフェン−２−カルボン酸銅（Ｉ）（０．８９ｇ、４．７ｍｍｏｌ）の混合物に１０ｍＬのＴＨＦ中４−フェニルスルファニルカルボニル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．０ｇ、３．１ｍｍｏｌ）の溶液を５０℃でＮ２でパージしながら加えた。１８時間後に反応混合物を酢酸エチルで希釈し、セライトによりろ過し、次いで真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物（１．０２ｇ、２．７２ｍｍｏｌ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ３５４．０（Ｍ＋Ｈ＋）；ＨＰＬＣ（Ｎｏｖａｐａｋ  １５０×３．９ｍｍ  Ｃ−１８カラム：移動相：２分にわたり２ｍＬ／分で、０．１％ＴＦＡを含む３５〜９０％アセトニトリル／水）ｔ１．４２分。
【０４１９】
中間体１３１：  （３−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−ピペリジン−４−イル−メタノン
【０４２０】
【化１５３】
2014520858.tif 000155
２０ｍＬの６Ｎ  ＨＣｌ中４−（３−クロロ−４−メトキシ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．１ｇ、３．１ｍｍｏｌ）の溶液に、反応混合物を周囲温度で１８時間撹拌し、次いで、溶媒を減圧により除去して、表題生成物（０．７５ｇ、２．８ｍｍｏｌ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ２５４．０（Ｍ＋Ｈ＋）；ＨＰＬＣ（Ｎｏｖａｐａｋ  １５０×３．９ｍｍ  Ｃ−１８カラム：移動相：２分にわたり２ｍＬ／分で、０．１％ＴＦＡを含む３５〜９０％アセトニトリル／水）ｔ１．３９分。
【０４２１】
中間体１３２：  ［４−（３−クロロ−４−メトキシ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−酢酸エチルエステル
【０４２２】
【化１５４】
2014520858.tif 000156
アセトニトリル（１０ｍＬ）中（３−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−ピペリジン−４−イル−メタノン（０．８０ｇ、３．１５ｍｍｏｌ）の溶液に２−ブロモ酢酸エチル（０．６３ｇ、３．８ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１．６０ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８５℃で一夜加熱し、溶媒を減圧下で蒸発し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘプタン）により精製して、生成物を白色固体（０．７６ｇ、２．１ｍｍｏｌ）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ３４０．０（Ｍ＋Ｈ＋）；ＨＰＬＣ（Ｎｏｖａｐａｋ  １５０×３．９ｍｍ  Ｃ−１８カラム：移動相：２分にわたり２ｍＬ／分で、０．１％ＴＦＡを含む３５〜９０％アセトニトリル／水）ｔ０．９８分。
【０４２３】
中間体１３３：  ［４−（３−クロロ−４−メトキシ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−酢酸
【０４２４】
【化１５５】
2014520858.tif 000157
［４−（３−クロロ−４−メトキシ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−酢酸エチルエステルの溶液（６ｍＬのＴＨＦ及び２ｍＬのメタノール中０．７６ｇ、２．２４ｍｍｏｌ）にＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（３ｍＬの水中０．４７ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を周囲温度で１．５時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、次いで、２０ｍＬの水で希釈した（ｐＨ１４）。残留物を１２ｍＬの１Ｎ  ＨＣｌで処理し（ｐＨ４）、−７８℃で凍結し、２４時間凍結乾燥して、表題化合物（０．７０ｇ、２．１ｍｍｏｌ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ３１２．４（Ｍ＋Ｈ＋）；ＨＰＬＣ（Ｎｏｖａｐａｋ  １５０×３．９ｍｍ  Ｃ−１８カラム：移動相：２分にわたり２ｍＬ／分で、０．１％ＴＦＡを含む３５〜９０％アセトニトリル／水）ｔ１．８１分。
【０４２５】
中間体１３４：  ４−（４−エトキシ−３−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０４２６】
【化１５６】
2014520858.tif 000158
４−エトキシ−３−フルオロフェニルボロン酸（０．８６ｇ、４．６７ｍｍｏｌ）、配位子ＴＦＰ（０．１４４ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２ｄｂａ３（０．２９ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、チオフェン−２−カルボン酸銅（Ｉ）（０．８９ｇ、４．７ｍｍｏｌ）の混合物に１０ｍＬのＴＨＦ中４−フェニルスルファニルカルボニル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．０ｇ、３．１１ｍｍｏｌ）の溶液を５０℃でＮ２でパージしながら加えた。１８時間後に反応混合物を酢酸エチルで希釈し、セライトによりろ過し、次いで真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物（０．９５ｇ、２．５７ｍｍｏｌ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ３５２．０（Ｍ＋Ｈ＋）；ＨＰＬＣ（Ｎｏｖａｐａｋ  １５０×３．９ｍｍ  Ｃ−１８カラム：移動相：２分にわたり２ｍＬ／分で、０．１％ＴＦＡを含む３５〜９０％アセトニトリル／水）ｔ１．４２分。
【０４２７】
中間体１３５：  （４−エトキシ−３−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−４−イル−メタノン
【０４２８】
【化１５７】
2014520858.tif 000159
１０ｍＬのＤＣＭ中４−（４−エトキシ−３−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．９５ｇ、２．７０ｍｍｏｌ）の溶液に２ｍＬのＴＦＡを加えた。反応混合物を周囲温度で２．５時間撹拌し、次いで、溶媒を減圧により除去して、表題生成物（０．６５ｇ、２．４６ｍｍｏｌ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ２５２．０（Ｍ＋Ｈ＋）；ＨＰＬＣ（Ｎｏｖａｐａｋ  １５０×３．９ｍｍ  Ｃ−１８カラム：移動相：２分にわたり２ｍＬ／分で、０．１％ＴＦＡを含む３５〜９０％アセトニトリル／水）ｔ１．４３分。
【０４２９】
中間体１３６：  ［４−（４−エトキシ−３−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−酢酸エチルエステル
【０４３０】
【化１５８】
2014520858.tif 000160
アセトニトリル（１０ｍＬ）中（４−エトキシ−３−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−４−イル−メタノン（０．６５ｇ、２．５９ｍｍｏｌ）の溶液に２−ブロモ酢酸エチル（０．５２ｇ、３．１０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１．３１ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８５℃で一夜加熱し、溶媒を減圧下で蒸発し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘプタン）により精製して、生成物を白色固体（０．６１ｇ、１．８ｍｍｏｌ）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ３３８．０（Ｍ＋Ｈ＋）；ＨＰＬＣ（Ｎｏｖａｐａｋ  １５０×３．９ｍｍ  Ｃ−１８カラム：移動相：２分にわたり２ｍＬ／分で、０．１％ＴＦＡを含む３５〜９０％アセトニトリル／水）ｔ１．１８分。
【０４３１】
中間体１３７：  ［４−（４−エトキシ−３−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−酢酸
【０４３２】
【化１５９】
2014520858.tif 000161
［４−（４−エトキシ−３−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−酢酸エチルエステルの溶液（６ｍＬのＴＨＦ及び２ｍＬのメタノール中０．１９ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）にＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（３ｍＬの水中０．１２ｇ、２．８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を周囲温度で１．５時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、次いで、２０ｍＬの水で希釈した（ｐＨ１４）。残留物を１２ｍＬの１Ｎ  ＨＣｌで処理し（ｐＨ４）、−７８℃で凍結し、２４時間凍結乾燥して、表題化合物（０．１７ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ３１０．４（Ｍ＋Ｈ＋）；ＨＰＬＣ（Ｎｏｖａｐａｋ  １５０×３．９ｍｍ  Ｃ−１８カラム：移動相：２分にわたり２ｍＬ／分で、０．１％ＴＦＡを含む３５〜９０％アセトニトリル／水）ｔ１．８６分。
【０４３３】
中間体１３８：  ４−（４−ベンジルオキシ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０４３４】
【化１６０】
2014520858.tif 000162
−７８℃のＴＨＦ（５０ｍＬ）中４−ベンジルオキシブロモベンゼン（３．９ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）にＴＨＦ中ｎ−ブチルリチウムの１．６Ｍ溶液（９．１８ｍＬ、１４．７ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で３０分間撹拌した。次いで、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中４−（メトキシ−メチル−カルボモイル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．０ｇ、７．３４ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。次いで、反応物を室温に加温し、次いで、６０℃で１時間撹拌した。重炭酸ナトリウムの飽和溶液（５０ｍＬ）を加えることにより反応を停止させた。次いで、有機相を酢酸エチルで３×５０ｍＬで抽出した。次いで、合わせた有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥した。次いで、粗物質を、２０分にわたるヘプタン中０〜４０％酢酸エチルの勾配を用いてシリカゲル上で精製して、表題化合物（２．１８ｇ）を得た。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ : 7.95(d, J=8.0Hz, 2H), 7.47-7.35(m, 5H), 7.04(d, J=8.0Hz, 2H), 5.16(s, 2H), 4.24-4.12(m, 2H), 3.41-3.33(m, 1H), 2.97-2.85(m, 2H), 1.89-1.68(m, 4H), 1.49(s, 9H).ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ：ＥＳ＋＝３３９．７（Ｍ−ｔｅｒｔ−ブチル＋Ｈ）及び２９５．７（Ｍ−ＢＯＣ＋Ｈ）、保持時間１．９８。
【０４３５】
中間体１３９：  （４−ベンジルオキシ−フェニル）−ピペリジン−４−イル−メタノン
【０４３６】
【化１６１】
2014520858.tif 000163
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中４−（４−ベンジルオキシベンゾイル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３１３ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（０．６１ｍＬ、７．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を３時間撹拌し、次いで、溶媒を真空下で除去し、高真空下において、表題化合物（２３４ｍｇ）を得た。ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ：ＥＳ＋＝２９５．９（Ｍ＋Ｈ）、保持時間１．１８。
【０４３７】
中間体１４０：  ［４−（４−ベンジルオキシ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−酢酸エチルエステル
【０４３８】
【化１６２】
2014520858.tif 000164
アセトニトリル（１０ｍＬ）中４−ベンジルオキシ−フェニル）−ピペリジン−４−イル−メタノン（２３４ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）の溶液にブロモ酢酸エチル（０．１１ｍＬ、０．９９ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．５５ｍＬ、３．９６ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、反応物を８０℃で１６時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、粗物質をシリカゲル上に加え、２０分にわたるジクロロメタン中０〜１０％メタノールの勾配を用いて精製して、表題化合物（１８０ｍｇ）を得た。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ: 7.94(d, J=8.0Hz, 2H), 7.47-7.34(m, 5H), 7.03(d, J=8.0Hz, 2H), 5.16(s, 2H), 4.22(q, J=7.1及び6.4Hz, 2H), 3.30(s, 2H), 3.27-3.13(m, 1H), 3.09-2.99(m, 2H), 2.52-2.39(m, 2H), 2.01-1.82(m, 4H), 1.31(t, J=7.2Hz, 3H).ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ：ＥＳ＋＝３８２．５（Ｍ＋Ｈ）、保持時間０．８６。
【０４３９】
中間体１４１：  ［４−（４−ベンジルオキシ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−酢酸
【０４４０】
【化１６３】
2014520858.tif 000165
水（２ｍＬ）及びエタノール（２ｍＬ）中［４−（４−ベンジルオキシ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−酢酸エチルエステル（１８０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＯＨの４Ｎ溶液（０．２４ｍＬ、０．９４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を最高で４０℃まで３時間加熱した。１Ｎ  ＨＣｌを用いて反応物をｐＨ３に酸性化し、次いで、溶媒を真空下で蒸発して、粗表題化合物（２６０ｍｇ）を得た。ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ：ＥＳ＋＝３５４．４（Ｍ＋Ｈ）、保持時間１．１１。
【０４４１】
中間体１４２：  ［４−（４−ブタ−２−イニルオキシ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−酢酸
【０４４２】
【化１６４】
2014520858.tif 000166
水（１０ｍＬ）中［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−酢酸（５６１ｍｇ、２．１１ｍｍｏｌ）の溶液に２−ブチン−１−オール（３．７１ｇ、５２．９ｍｍｏｌ）を、続いて４Ｎ  ＮａＯＨの溶液（３．４４ｍＬ、１３．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を最高で８０℃まで７２時間加熱した。２Ｎ  ＨＣｌを用いて反応物をｐＨ５に酸性化し、次いで、溶媒を真空下で除去して、粗表題化合物（２．０ｇ）を得た。ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ：ＥＳ＋＝３１５．９（Ｍ＋Ｈ）、保持時間１．５２。
【０４４３】
中間体１４３：  （２−メトキシ−エチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０４４４】
【化１６５】
2014520858.tif 000167
２−メトキシエタンアミン（５ｇ、６７ｍｍｏｌ）、ジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１４．６７ｇ、６７．２ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（９．３ｍＬ、６７．２ｍｍｏｌ）の混合物を室温で８時間撹拌した。溶液を真空中で最初の容積のほぼ半分に濃縮し、次いで、酢酸エチル及び水を加えた。有機層を水（２×２００ｍＬ）で、次いで食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、溶媒を真空中で蒸発して、表題化合物を黄色油（９．６ｇ）として得た。これをさらなる精製なしに用いた。1H NMR(400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 4.85-4.95(br. s., 1H) 3.41-3.49(m, 2H) 3.37(s, 3H) 3.26-3.35(m, 2H) 1.46(s, 9H).ＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ＋マイナスｔ−ブチル基）：１２０．２
【０４４５】
中間体１４４：  （２−メトキシ−エチル）−（４−オキソ−３，５，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０４４６】
【化１６６】
2014520858.tif 000168
無水テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中２−メトキシエチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１８５ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）の溶液に水素化ナトリウム（９５％、１２７ｍｇ、４．２８ｍｍｏｌ）を少しずつ徐々に、続いて２−（クロロメチル）−７，８−ジヒドロ−３Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン（２１２ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を４８時間撹拌した。水（約３ｍＬ）により反応を停止させ、溶媒を蒸発した。残留物をアセトニトリルに再溶解し、カラムクロマトグラフィー（５分間にわたり１００％ジクロロメタン、次いでジクロロメタン中１５％メタノールまでの緩やかな勾配）により精製した。得られた透明な油を０．５ｍＬのアセトニトリルを用いて溶解し、真空中で加熱して、表題化合物を白色固体（１７９ｍｇ）として得た。1H NMR(400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 4.60(s, 2H) 4.21-4.34(m, 2H) 3.91-4.01(m, 3H) 3.66-3.79(m, 2H) 3.51-3.66(m, 6H) 2.71-2.80(m, 2H) 1.48(s, 3H) 1.35(s, 6H).ＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ＋）：３４０．４
【０４４７】
中間体１４５：  ２−［（２−メトキシ−エチルアミノ）メチル］−３，５，７，８−テトラヒドロ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
【０４４８】
【化１６７】
2014520858.tif 000169
ジオキサン（５ｍＬ）中２−メトキシエチル（（４−オキソ−４，５，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２５７ｍｇ、０．５４５ｍｍｏｌ）の溶液に塩酸（ジオキサン中４Ｍ、０．８１８ｍＬ、３．３ｍｍｏｌ）を加え、溶液を８時間撹拌した。沈澱をろ過し、エーテルで洗浄した。残留物をエーテルに再溶解し、エーテル中で一夜（８時間）撹拌した。沈澱をろ過し、エーテルで洗浄して、表題化合物を塩酸塩（１０７ｍｇ）として得た。1H NMR(400MHz, MeOD) δ ppm 4.50(s, 2H) 4.27(s, 2H) 3.90-4.03(m, 3H) 3.66-3.77(m, 2H) 3.43(s, 3H) 3.35-3.41(m, 3H) 2.74(s, 2H).ＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ＋）：２３９．３
【０４４９】
中間体１４６：  ４−（ヒドラジンカルボニル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０４５０】
【化１６８】
2014520858.tif 000170
ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中４−エチルピペリジン−１，４−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル（１０ｇ、３８．９ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液にヒドラジン水和物（１８．６７ｇ、３８９ｍｍｏｌ、１０当量）を加え、混合物を８時間還流した。反応物を室温に冷却し、溶媒の蒸発により粘性液体が得られ、これをＣＨ２Ｃｌ２に再溶解し、水（３×５０ｍＬ）で、次いで食塩水（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、溶媒を蒸発し、黄色みがかった油が残存し、これに数滴のＡＣＮを加え、再蒸発して、表題化合物（８．６ｇ、３５．３ｍｍｏｌ）を得た。1H NMR(400MHz, MeOD) δ ppm 4.09(d, J=13.14Hz, 2H) 2.70-2.85(br. s., 2H) 2.23-2.43(m, 1H) 1.66-1.77(m, 2H) 1.49-1.66(m, 2H) 1.40-1.49(m, 9H).ＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ−）：２４２．２
【０４５１】
中間体１４７：  ４−（５−（４−フルオロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０４５２】
【化１６９】
2014520858.tif 000171
エタノール（２５ｍＬ）中４−（ヒドラジンカルボニル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５１２ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）及びベンズイミド酸エチルエステル塩酸塩（４７１ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）の溶液を２４時間還流した。沈澱物をろ別し、アセトニトリルで洗浄し、母液を蒸発して、油状のピンク色残留物を得た。これをカラムクロマトグラフィー（０％ヘプタン〜５０％酢酸エチル−ヘプタン勾配）により精製して、表題化合物をワックス状固体（２１０ｍｇ）として得た。1H NMR(400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.94-8.15(m, 2H) 7.22(s, 2H) 4.05-4.26(m, 2H) 3.08-3.26(m, 1H) 2.90-3.08(m, 2H) 2.06-2.22(m, 2H) 1.80-2.00(m, 2H) 1.50(s, 9H);ＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ＋）：３４８．３
【０４５３】
中間体１４８：  ４−［５−（４−フルオロ−フェニル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−ピペリジン
【０４５４】
【化１７０】
2014520858.tif 000172
ジオキサン（１ｍＬ）中４−（５−（４−フルオロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２１０ｍｇ、０．６０５ｍｍｏｌ）の溶液にジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌ（０．７５６ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を４８時間撹拌した。１Ｎ  ＮａＯＨ（２．４ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ）を加えて、混合物を中和した。溶媒を蒸発し、得られた白色沈澱物にエーテルを加え、混合物を音波処理した。この白色沈澱物をろ過し、エーテルで洗浄して、表題化合物をＮａＣｌ塩としての白色粉末（１７１ｍｇ）を得て、さらなる精製なしに用いた。1H NMR(400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.00-8.16(m, 2H) 7.24-7.41(m, 2H) 3.42-3.58(m, 3H) 3.15-3.29(m, 3H) 2.31-2.53(m, 2H) 2.11(m, 2H);ＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ＋）：２４８．３
【０４５５】
中間体１４９：  ｛４−［５−（４−フルオロ−フェニル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−酢酸メチルエステル
【０４５６】
【化１７１】
2014520858.tif 000173
アセトニトリル（１５ｍＬ）中２−（４−フルオロフェニル）−５−（ピペリジン−４−イル）−１，３，４−オキサジアゾール（１６０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）の溶液にトリエチルアミン（０．１９２ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）を、次いで２−ブロモ酢酸メチル（０．０６６ｍＬ、０．７１５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一夜８時間にわたり撹拌した。白色沈澱物をろ過し、アセトニトリル、次いでエーテルで洗浄した。所望の生成物を含んでいた母液を蒸発して、表題化合物を白色固体（１００ｍｇ）として得た。これをさらなる精製なしに用いた。1H NMR(400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.03(dd, J=9.09, 5.05Hz, 2H) 7.19(t, J=8.59Hz, 2H) 3.74(s, 3H) 3.30(s, 2H) 2.93-3.10(m, 3H) 2.35-2.54(m, 2H) 2.12(dd, 4H).ＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ＋）：３２０．５
【０４５７】
中間体１５０：  ｛４−［５−（４−フルオロ−フェニル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−酢酸
【０４５８】
【化１７２】
2014520858.tif 000174
エタノール（１ｍＬ）中２−（４−（５−（４−フルオロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル）酢酸メチル（９７．８ｍｇ、０．３０６ｍｍｏｌ）の溶液に２Ｎ  ＮａＯＨ（１ｍＬ）を加えた。ＬＣＭＳにより反応が完結したことが確認されるまで、混濁した反応懸濁液を４時間撹拌した。混合物をｐＨ７まで１滴ずつの０．７ｍＬの１Ｎ ＨＣｌで処理した。溶媒を蒸発し、残留物をエーテルとともに摩砕した。沈澱物をろ過し、エーテルで洗浄し、高真空下で乾燥して、表題化合物をＮａＣｌ塩としての白色固体（１３０ｍｇ）を得て、さらなる精製なしに用いた。1H NMR(400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.10(dd, J=9.03, 5.02Hz, 2H) 7.33(t, J=8.78Hz, 2H) 3.47(br. s., 4H) 3.30(s, 2H) 3.43-3.55(br. s., 2H) 2.28-2.45(m, 2H) 2.07-2.28(m, 2H).ＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ＋）：３０６．３
【０４５９】
実施例１：２−（４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（（４−オキソ−４，５，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）メチル）アセトアミド
【０４６０】
【化１７３】
2014520858.tif 000175
ジクロロメタン（５０ｍＬ）中２−アミノメチル−３，５，７，８−テトラヒドロ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（１．７ｇ、９．６ｍｍｏｌ）及び２−（４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジン−１−イル）酢酸（２．７ｇ、１０ｍｍｏｌ）の溶液に１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（２．２ｇ、１１ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１．５ｇ、９．６ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（４．０ｍＬ、２９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を周囲温度で２４時間撹拌した。反応混合物を塩化アンモニウム溶液で洗浄し、真空中で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン、１０：９０〜１００：０、メタノール：ジクロロメタン、１：９９〜１０：９０）により精製して、表題化合物（２．２ｇ、収率５４％）を得た。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 11.12(s, 1H), 8.07(s, 1H), 7.99(dd, J=9.0, 5.5Hz, 2H), 7.18(t, J=8.5Hz, 2H), 4.58(s, 2H), 4.41(d, J=6.0Hz, 2H), 3.97(t, J=5.5Hz, 2H), 3.22-3.35(m, 1H), 3.10-3.22(m, 2H), 2.94-3.07(m, 2H), 2.66-2.75(m, 2H), 2.31-2.48(m, 2H), 1.80-1.99(m, 4H).Ｃ２２Ｈ２５Ｎ４Ｏ４について計算したＨＲＭＳ  ４２９．１９３８、実測値（ＥＳＩ、［Ｍ＋Ｈ＋］）、４２９．１９２５、ＭＳ  ｍ／ｚ  ４２９．３（Ｍ＋１）、保持時間＝１．２８分。
【０４６１】
実施例２：  ２−［４−（４−クロロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−Ｎ−（４−オキソ−３，５，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］−ピリミジン−２−イルメチル）−アセトアミド
【０４６２】
【化１７４】
2014520858.tif 000176
２０ｍＬのＤＭＦ中［４−（４−クロロ−ベンゾイル）ピペリジン−１−イル］−酢酸（０．１ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（０．０８ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（０．０６ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．１４ｇ、１．４ｍｍｏｌ）の溶液を周囲温度で２０分間撹拌し、次いで、２−アミノメチル−３，５，７，８−テトラヒドロピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（０．０８ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を周囲温度で１５時間撹拌した。反応混合物を５０ｍＬの水で希釈し、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮して粗生成物を得た。フラッシュクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物（３７．２ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ、収率２４％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４４５．２（Ｍ＋Ｈ＋）；ＨＰＬＣ（Ｎｏｖａｐａｋ  １５０×３．９ｍｍ  Ｃ−１８カラム：移動相：２分にわたり２ｍＬ／分で、０．１％ＴＦＡを含む３５〜９０％アセトニトリル／水）ｔ１．１２分。1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.61-1.83(m, 6H), 2.21-2.30(m, 1H), 2.50(br. s., 2H), 2.94(br. s., 1H), 2.99(s, 2H), 3.32(s, 2H), 3.35-3.46,(m, 1H), 3.83(t, J=5.31Hz, 1H), 4.19(d, J=6.06Hz, 1H), 4.34(s, 2H), 7.60(d, J=8.59Hz, 2H), 8.00(d, J=8.59Hz, 2H), 8.20(s,1H) 12.40(s,1H).Ｃ２２Ｈ２６ＣｌＮ４Ｏ４について計算したＨＲＭＳ  ４４５．１６４３（Ｍ＋Ｈ）、実測値（ＥＳＩ、［Ｍ＋Ｈ］＋）：４４５．１６５８。
【０４６３】
実施例３：  ２−［４−（４−イソプロポキシ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−Ｎ−（４−オキソ−３，５，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル）−アセトアミド
【０４６４】
【化１７５】
2014520858.tif 000177
２０ｍＬのＤＭＦ中４−（４−イソプロポキシ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−酢酸（０．１ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（０．０８ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（０．０６ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．１４ｇ、１．４ｍｍｏｌ）の溶液を周囲温度で２０分間撹拌し、次いで、２−アミノメチル−３，５，７，８−テトラヒドロピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（０．０８ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を周囲温度で１５時間撹拌した。反応混合物を５０ｍＬの水で希釈し、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮して粗生成物を得た。フラッシュクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物（２３．２ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ、収率１４％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４６９．５（Ｍ＋Ｈ＋）；ＨＰＬＣ（Ｎｏｖａｐａｋ  １５０×３．９ｍｍ  Ｃ−１８カラム：移動相：２分にわたり２ｍＬ／分で、０．１％ＴＦＡを含む３５〜９０％アセトニトリル／水）ｔ１．３１分。1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.19-1.42(m, 6H), 1.61-1.87(m, 6H), 2.20-2.31(m, 2H), 2.50(br. s., 2H), 2.98(br. s., 2H), 3.13-3.21(m, 1H), 3.31(br. s., 2H), 3.83(d, 1H), 4.02-4.12(m, 1H), 4.19(br. s., 1H), 4.34(br. s., 2H), 7.02(d, 2H), 7.95(d, 2H), 8.20(s,1H), 12.40(s,1H).
【０４６５】
実施例４：  ２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−Ｎ−（４−オキソ−３，５，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル）−Ｎ−（（Ｒ）−１−フェニル−エチル）−アセトアミド
【０４６６】
【化１７６】
2014520858.tif 000178
ＤＭＦ（１ｍＬ）中２−（４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジン−１−イル）酢酸（５０ｍｇ、０．１８８ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（６１ｍｇ、０．４７１ｍｍｏｌ）にＨＡＴＵ（１０７ｍｇ、０．２８３ｍｍｏｌ）を加え、溶液を３０分間撹拌した。ＤＭＦ（１ｍＬ）中２−［（（Ｒ）−１−フェニル−エチルアミノ）−メチル］−３，５，７，８−テトラヒドロ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（２０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を１５時間撹拌した。生成物をＳｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８−５μｍ（１９×１００ｍｍ）カラム上で直接精製し、１０分にわたり水中１０％〜９０％アセトニトリル（０．１％ＴＦＡ）により溶出した。凍結乾燥により、表題化合物（５０．７ｍｇ、収率４２％）を得た。Ｃ３０Ｈ３３ＦＮ４Ｏ４について計算した正確な質量５３２．６１、実測値５３３．７（ＥＳＩ、Ｍ＋Ｈ）；1H NMR (600MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.70(br. s., 1H) 8.05-8.23(m, 2H) 7.36-7.47(m, 3H) 7.23-7.36(m, 4H) 5.76-5.94(m, 1H) 4.50-4.63(m, 1H) 4.43(dd, J=16.05, 3.21Hz, 1H) 4.22-4.39(m, 5H) 3.76-3.88(m, 3H) 3.68-3.75(m, 1H) 3.57-3.66(m, 1H) 3.54(d, J=11.71Hz, 1H) 3.45(d, J=11.33Hz, 1H) 3.05-3.19(m, 2H) 2.36-2.47(m, 1H) 1.99-2.12(m, 3H) 1.86-1.99(m, 2H) 1.59-1.67(m, 1H) 1.32-1.43(m, 2H)
【０４６７】
実施例５：  Ｎ−シクロプロピルメチル−２−［４−（４−メトキシ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−Ｎ−（４−オキソ−３，５，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル）−アセトアミド
【０４６８】
【化１７７】
2014520858.tif 000179
２ｍＬのＤＭＦ中［４−（４−メトキシ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−酢酸（０．０７１ｇ、０．２６ｍｍｏｌ、１当量）及びＤＩＥＡ（０．０８９ｍＬ、０．５１ｍｍｏｌ、２当量）の溶液にＨＡＴＵ（０．１０７ｇ、０．２８１ｍｍｏｌ、１．１当量）を加えた。得られた混合物を室温で３０分間撹拌した。１ｍＬのＤＭＦ中２−［（シクロプロピルメチル−アミノ）−メチル］−３，５，７，８−テトラヒドロ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（０．０６ｇ、０．２６ｍｍｏｌ、１当量）を加え、混合物を室温で一夜撹拌した。１８時間後に、反応混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を濃縮し、分取ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡを含む１０分にわたる２０〜１００％ＣＨ３ＣN／Ｈ２Ｏ、６０ｍＬ／分の流量を用いたｓｕｎ  ｆｉｒｅ  Ｃ１８  ＯＢＤ  ５０×５０ｍｍカラム）により精製して、表題化合物を白色固体（０．０３ｇ、２４％）として得た。1H NMR(400MHz, MeOD) δ ppm 7.94-8.07(m, 2H), 6.98-7.10(m, 2H), 4.64-4.70(m, 1H), 4.54-4.60(m, 1H), 4.44-4.52(m, 2H), 4.28-4.37(m, 1H), 3.94-3.99(m, 1H), 3.91-3.95(m, 2H), 3.88(s, 3H), 3.67-3.80(m, 2H), 3.40-3.61(m, 1H), 3.33-3.40(m, 2H), 3.09-3.27(m, 2H), 2.50-2.72(m, 2H), 1.92-2.26(m, 4H), 0.83-1.15(m, 1H), 0.12-0.67(m, 4H).Ｃ２７Ｈ３５Ｎ４Ｏ５について計算したＨＲＭＳ  ４９５．２６０７、実測値（ＥＳＩ、［Ｍ＋Ｈ］＋）４９５．２６０６、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４９５．３（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間：２．８９分（０．１％ギ酸を含む７．７５分にわたる５〜９５％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ、１．０ｍＬ／分の流量を用いたＩｎｅｒｔｓｉｌ  ＯＤＳ３  １００×３ｍｍ  Ｃ１８カラム）。
【０４６９】
代替手順１
ジクロロメタン（６００ｍＬ）中２−［（シクロプロピルメチル−アミノ）−メチル］−３，５，７，８−テトラヒドロ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（１５．６６ｇ、５７．６ｍｍｏｌ）の十分に撹拌された懸濁液に２−（４−（４−メトキシベンゾイル）ピペリジン−１−イル）酢酸（１６．４５ｇ、５９．３ｍｍｏｌ）を、続いてトリエチルアミン（２４ｍＬ、１７３ｍｍｏｌ）、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−オール水和物（２１．４１ｇ、１４０ｍｍｏｌ）及びＮ１−（（エチルイミノ）メチレン）−Ｎ３，Ｎ３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン塩酸塩（１３．２６ｇ、６９．２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた黄色懸濁液を１２時間撹拌し、ろ過し、次いで、水で３回洗浄した（２５０ｍＬ、１５０ｍＬ、次に５０ｍＬ）。有機層を食塩水（５０ｍＬ）で２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮した（３３．３４ｇ）。残留物を７５０ｍＬのジクロロメタンに溶解し、ｐＨ９のＫＨＣＯ３／Ｋ２ＣＯ３溶液（２×１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を食塩水（５０ｍＬ）で２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮した（２３．４ｇ）。粗物質を約２５ｍＬのＭｅＯＨに溶解して、オレンジ色の溶液を得た。これを冷凍庫に一夜入れて、スラリーを形成させた。混合物をろ過し、ＭｅＯＨで洗浄し、真空中で乾燥して、２１．９５９ｇの表題化合物を白色固体として得た。Ｃ２７Ｈ３４Ｎ４Ｏ５について計算したＨＲＭＳ  ４９５．２６０７、実測値（ＥＳＩ、［Ｍ＋Ｈ］＋）４９５．２６０７、保持時間＝３．７１７分。ＣＨＮ分析：計算（結果）。Ｃ６５．５７（６５．１７）、Ｈ６．９３（６．６４）、Ｎ１１．３３（１１．３９）。
【０４７０】
代替手順２
ＤＭＦ（３ｍＬ）中［４−（４−メトキシ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−酢酸（３０６ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）にＨＡＴＵ（４８５ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（０．３７ｍＬ、２７５ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）を加えた。これを音波処理し、３０分間撹拌し、次いで、１ｍＬのＤＭＦ中２−［（シクロプロピルメチル−アミノ）−メチル］−３，５，７，８−テトラヒドロ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（２００ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）を混合物に加えた。次いで、それを室温で１６時間撹拌し、混合物を濃縮乾燥した。これをシリカゲルカラムにより精製し（ジクロロメタン中０〜１０％メタノールで溶出）、続いてメタノールとともに摩砕して、白色固体を表題化合物（９３ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、収率２２％）として得た。ｍ／ｚ＝４９５．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０４７１】
実施例６：  ２−（４−（４−メトキシベンゾイル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（（４−オキソ−４，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−３Ｈ−シクロヘプタ［ｄ］ピリミジン−２−イル）メチル）アセトアミド
【０４７２】
【化１７８】
2014520858.tif 000180
表題化合物（８９ｍｇ、収率４４％）は、２−（４−（４−メトキシベンゾイル）ピペリジン−１−イル）酢酸（１２４ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）及び２−（アミノメチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−シクロヘプタ［ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン（８７ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）から実施例１の一般的手順に従って調製した。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 11.36(br. s., 1H), 8.01(br. s., 1H), 7.83-7.89(m, J=9.1Hz, 2H), 6.85-6.91(m, 2H), 4.30(d, J=5.6Hz, 2H), 3.81(s, 3H), 3.12-3.29(m, 1H), 2.97-3.12(m, 2H), 2.92(br. s., 2H), 2.55-2.83(m, 4H), 2.30(br. s., 2H), 1.67-1.94(m, 6H), 1.40-1.67(m, 4H).Ｃ２５Ｈ３２Ｎ４Ｏ４について計算したＨＲＭＳ  ４５３．２５０２、実測値（ＥＳＩ、［Ｍ＋Ｈ］＋）４５３．２５０９、保持時間＝３．０９。
【０４７３】
実施例７：  Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−（４−（４−メトキシベンゾイル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（（４−オキソ−４，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−３Ｈ−シクロヘプタ［ｄ］ピリミジン−２−イル）メチル）アセトアミド
【０４７４】
【化１７９】
2014520858.tif 000181
表題化合物（１８ｍｇ、収率８％）は、２−（４−（４−メトキシベンゾイル）ピペリジン−１−イル）酢酸（１２４ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）及び２−（（シクロプロピルメチルアミノ）メチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−３Ｈ−シクロヘプタ［ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン（１０４ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）から実施例１の一般的手順に従って調製した。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.85(d, J=8.5Hz, 2H), 6.70-6.97(m, 2H), 4.41(s, 1H), 4.34(s, 1H), 3.68-3.91(m, 3H), 3.41(s, 3H), 3.33(d, J=7.0Hz, 1H), 3.07-3.29(m, 4H), 2.91(d, J=10.5Hz, 2H), 2.57-2.79(m, 4H), 2.50(br. s., 1H), 2.12-2.37(m, 1H), 2.04(d, J=14.1Hz, 2H), 1.76(d, J=5.0Hz, 4H), 1.36-1.65(m, 1H), 0.75-1.04(m, 1H), 0.46(d, J=7.5Hz, 1H), 0.26-0.41(m, 1H), 0.15-0.26(m, 1H), 0.12(d, J=4.5Hz, 1H).Ｃ２９Ｈ３８Ｎ４Ｏ４について計算したＨＲＭＳ  ５０７．２９７１、実測値（ＥＳＩ、［Ｍ＋Ｈ］＋）５０７．２９７５、保持時間＝３．５４。
【０４７５】
実施例８：  Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−（４−（４−メトキシベンゾイル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（（４−オキソ−３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロキナゾリン−２−イル）メチル）アセトアミド
【０４７６】
【化１８０】
2014520858.tif 000182
表題化合物（２６ｍｇ、収率１％）は、２−（４−（４−メトキシベンゾイル）ピペリジン−１−イル）酢酸及び２−［（シクロプロピルメチル−アミノ）−メチル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−キナゾリン−４−オンから実施例７の一般的手順に従って調製した。1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 7.75-7.83(m, J=9.1Hz, 2H), 6.77-6.88(m, J=9.1Hz, 2H), 4.48(s, 1H), 4.26-4.44(m, 1H), 4.04-4.26(m, 2H), 3.67(s, 3H), 3.37-3.59(m, 2H), 2.93-3.19(m, 5H), 2.39(t, J=5.6Hz, 2H), 2.22(t, J=5.8Hz, 2H), 1.91(br. s., 3H), 1.75-1.86(m, 1H), 1.47-1.75(m, 4H), 0.65-0.90(m, 1H), 0.40(q, J=6.1Hz, 1H), 0.16-0.32(m, 1H), 0.06-0.16(m, 1H), -0.13-0.06(m, 1H).Ｃ２８Ｈ３６Ｎ４Ｏ４について計算したＨＲＭＳ  ４９３．２８１５、実測値（ＥＳＩ、［Ｍ＋Ｈ］＋）４９３．２８２６、保持時間＝３．５０分。
【０４７７】
実施例９：  ２−（４−（４−メトキシベンゾイル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（（４−オキソ−３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロキナゾリン−２−イル）メチル）アセトアミド
【０４７８】
【化１８１】
2014520858.tif 000183
表題化合物（１００ｍｇ）は、２−（４−（４−メトキシベンゾイル）ピペリジン−１−イル）酢酸（２６５ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ、純度７０％）及び２−（アミノメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４（３Ｈ）−オン（１２０ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）から実施例１の一般的手順に従って調製した。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 10.91(br. s., 1H), 7.91(br. s., 1H), 7.82-7.89(m, 2H), 6.85-6.91(m, J=8.6Hz, 2H), 4.29(d, J=6.1Hz, 2H), 3.81(s, 3H), 3.17(d, J=6.6Hz, 1H), 3.07(br. s., 2H), 2.90(br. s., 2H), 2.52(t, J=6.1Hz, 2H), 2.42(t, J=6.1Hz, 4H), 1.80(br. s., 4H), 1.48-1.77(m, 4H).Ｃ２４Ｈ３０Ｎ４Ｏ４について計算したＨＲＭＳ  ４３９．２３４５、実測値（ＥＳＩ、［Ｍ＋Ｈ］＋）４３９．２３５２、保持時間＝２．８４分。
【０４７９】
実施例１０：  ２−（４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（（４−オキソ−３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロキナゾリン−２−イル）メチル）アセトアミド
【０４８０】
【化１８２】
2014520858.tif 000184
表題化合物（１４ｍｇ）は、２−（（４−フルオロベンジルアミノ）メチル）−７，８−ジヒドロ−３Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン（５３ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）及び２−（アミノメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４（３Ｈ）−オン（１２０ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）から実施例１の一般的手順に従って調製した。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 11.31(br. s., 1H), 8.08(br. s., 1H), 7.99(dd, J=8.8, 5.3Hz, 2H), 7.17(t, J=8.5Hz, 2H), 4.39(d, J=6.0Hz, 2H), 3.20-3.39(m, 1H), 3.17(br. s., 2H), 3.02(d, J=10.5Hz, 2H), 2.61(t, J=6.0Hz, 2H), 2.50(t, J=5.8Hz, 2H), 2.39(br. s., 2H), 1.89(br. s., 4H), 1.57-1.87(m, 4H).Ｃ２３Ｈ２７ＦＮ４Ｏ３について計算したＨＲＭＳ  ４２７．２１４５、実測値（ＥＳＩ、［Ｍ＋Ｈ］＋）４２７．２１５２、保持時間＝２．８９分。
【０４８１】
実施例１１：  ２−（４−（４−メトキシベンゾイル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（（４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−２−イル）メチル）アセトアミド
【０４８２】
【化１８３】
2014520858.tif 000185
表題化合物（７０ｍｇ）は、２−（４−（４−メトキシベンゾイル）ピペリジン−１−イル）酢酸（３０７ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ、純度７０％）及び２−（アミノメチル）−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン（１２８ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）から実施例１の一般的手順に従って調製した。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 10.58(br. s., 1H), 8.06(br. s., 1H), 7.95(d, J=9.1Hz, 2H), 6.98(d, J=9.1Hz, 2H), 4.41(d, J=6.1Hz, 2H), 3.90(s, 3H), 3.28(br. s., 3H), 3.02(br. s., 2H), 2.70-2.95(m, 4H), 2.43(br. s., 2H), 2.09(dq, J=7.8, 7.7Hz, 2H), 1.91(br. s., 4H).Ｃ２３Ｈ２８Ｎ４Ｏ４について計算したＨＲＭＳ  ４２５．２１８９、実測値（ＥＳＩ、［Ｍ＋Ｈ］＋）４２５．２１８０、保持時間＝４．６５分。
【０４８３】
実施例１２：  Ｎ−（（４，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル）メチル）−２−（４−（４−メトキシベンゾイル）ピペリジン−１−イル）アセトアミド
【０４８４】
【化１８４】
2014520858.tif 000186
表題化合物（１８３ｍｇ）は、２−（４−（４−メトキシベンゾイル）ピペリジン−１−イル）酢酸（３５７ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ、純度７０％）及び２−（アミノメチル）−５，６−ジメチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン（１３８ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）から実施例１の一般的手順に従って調製した。1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 12.21(br. s., 1H), 8.20(s, 1H), 7.96(d, J=9.1Hz, 2H), 7.02-7.06(m, 2H), 4.14(d, J=5.6Hz, 2H), 3.84(s, 3H), 2.86-3.08(m, 4H), 2.25-2.39(m, 2H), 2.22(s, 1H), 2.16(s, 3H), 1.88(s, 3H), 1.63-1.82(m, 4H).Ｃ２２Ｈ２８Ｎ４Ｏ４について計算したＨＲＭＳ  ４１３．２１８９、実測値（ＥＳＩ、［Ｍ＋Ｈ］＋）４１３．２１９５、保持時間＝４．４４分。
【０４８５】
実施例１３：  ２−（４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（（４−オキソ−４，５，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）メチル）−Ｎ−（チオフェン−２−イルメチル）アセトアミド
【０４８６】
【化１８５】
2014520858.tif 000187
表題化合物（２９６ｍｇ）は、２−（（チオフェン−２−イルメチルアミノ）メチル）−７，８−ジヒドロ−３Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン（７１０ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）及び２−（４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジン−１−イル）酢酸（７２０ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）から実施例１の一般的手順に従って調製した。1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 11.93(s, 1H), 8.00(d, J=8.8, 575Hz, 2H), 7.38(d, J=4.4Hz, 1H), 7.28(t, J=8.8Hz, 2H), 7.00(s, 1H), 6.95(s, 1H), 4.85(s, 2H), 4.47(s, 2H), 4.38(s, 2H), 3.85(t, J=5.7Hz, 2H), 3.18-3.45(m, 2H), 2.80-3.12(m, 3H), 2.53(t, J=5.4Hz, 2H), 2.29(t, J=10.7Hz, 2H), 1.67-1.87(m, 2H), 1.42-1.63(m, 2H).Ｃ２７Ｈ２９ＦＮ４Ｏ４Ｓについて計算したＨＲＭＳ  ５２５．１９７２、実測値（ＥＳＩ、［Ｍ＋Ｈ］＋）５２５．１９６８、ＭＳ  ｍ／ｚ  ５２５．２（Ｍ＋１）、保持時間＝３．０８分。
【０４８７】
実施例１４：  ２−（４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−ネオペンチル−Ｎ−（（４−オキソ−４，５，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）メチル）アセトアミド
【０４８８】
【化１８６】
2014520858.tif 000188
表題化合物（１７ｍｇ）は、２−（（ネオペンチルアミノ）メチル）−７，８−ジヒドロ−３Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン（５０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）及び２−（４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジン−１−イル）酢酸（６２ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）から実施例１の一般的手順に従って調製した。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.98(dd, J=9.0, 5.5Hz, 2H), 7.07-7.21(m, 2H), 4.61(s, 2H), 4.49(br. s., 2H), 3.86-4.05(m, 2H), 3.30-3.50(m, 3H), 3.13-3.29(m, 2H), 2.90-3.13(m, 2H), 2.52-2.76(m, 4H), 2.01-2.27(m, 3H), 1.88(d, J=3.0Hz, 1H), 1.02(s, 3H), 0.96(s, 7H).Ｃ２７Ｈ３５ＦＮ４Ｏ４について計算したＨＲＭＳ  ４９９．２７２１、実測値（ＥＳＩ、［Ｍ＋Ｈ］＋）４９９．２７３８、ＭＳ  ｍ／ｚ  ４９９．３（Ｍ＋１）、保持時間＝３．３２分。
【０４８９】
実施例１５：  ２−（４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−（（４−オキソ−４，５，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）メチル）アセトアミド
【０４９０】
【化１８７】
2014520858.tif 000189
表題化合物（２０ｍｇ）は、２−（（４−フルオロベンジルアミノ）メチル）−７，８−ジヒドロ−３Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン（８０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）及び２（４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジン−１−イル）酢酸（８６ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、純度８５％）から実施例１の一般的手順に従って調製した。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.98(dd, J=8.0, 5.5Hz, 2H), 7.10-7.35(m, 4H), 6.90-7.10(m, 2H), 4.46-4.67(m, 3.5H), 4.29(s, 1.5H), 3.78-4.03(m, 1H), 3.42(br. s., 3H), 3.05(t, J=11.5Hz, 2H), 2.68(t, J=5.3Hz, 3H), 2.59(t, J=5.5Hz, 1H), 2.38(br. s., 1H), 2.09-2.31(m, 3H), 1.88(br. s., 1H), 1.74-1.86(m, 1H).Ｃ２９Ｈ３０Ｆ２Ｎ４Ｏ４について計算したＨＲＭＳ  ５３７．２３３１、実測値（ＥＳＩ、［Ｍ＋Ｈ］＋）５３７．２３１３、ＭＳ  ｍ／ｚ  ５３７．２（Ｍ＋１）、保持時間＝３．２５分。
【０４９１】
実施例１６：  ２−（４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−Ｎ−（（４−オキソ−４，５，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）メチル）アセトアミド
【０４９２】
【化１８８】
2014520858.tif 000190
表題化合物（１５ｍｇ）は、中間体１３の調製及び実施例１５の一般的手順に従って１−（クロロメチル）−４−メトキシベンゼン（１５０ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）から調製した。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.99(dd, J=8.8, 5.3Hz, 2H), 7.07-7.35(m, 4H), 6.71-6.95(m, 2H), 4.55(d, J=18.1Hz, 4H), 4.28(s, 1H), 3.86-4.02(m, 2H), 3.68-3.86(m, 2H), 3.34-3.46(m, 2H), 3.06(br. s., 2H), 2.67(br. s., 3H), 2.57(br. s., 1H), 2.15-2.34(m, 3H), 1.80-2.01(m, 2H), 1.73(br. s., 2H).Ｃ３０Ｈ３３ＦＮ４Ｏ５について計算したＨＲＭＳ  ５４９．２５１３、実測値（ＥＳＩ、［Ｍ＋Ｈ］＋）５４９．２５１６、ＭＳ  ｍ／ｚ  ５４９．３（Ｍ＋１）、保持時間＝３．１７分。
【０４９３】
実施例１７：  Ｎ−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルメチル）−２−（４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（（４−オキソ−４，５，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）メチル）アセトアミド
【０４９４】
【化１８９】
2014520858.tif 000191
表題化合物（４ｍｇ）は、中間体１３の調製及び実施例１５の一般的手順に従って２−（クロロメチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール（１２２ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）から調製した。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 8.46(d, J=8.0Hz, 0.5H), 8.24(d, J=8.0Hz, 0.5H), 7.75-8.04(m, 3H), 7.34-7.63(m, 2H), 7.06-7.23(m, 2H), 5.43(s, 1H), 5.01(s, 1H), 4.69(s, 1H), 4.58(d, J=5.0Hz, 2H), 4.52(s, 1H), 3.91(t, J=5.3Hz, 2H), 3.35(s, 1H), 3.20-3.31(m, 1.5H), 2.94-3.05(m, 1.5H), 2.90(d, J=11.5Hz, 1H), 2.62(d, J=4.0Hz, 2H), 2.41(t, J=9.3Hz, 1H), 2.22(t, J=11.0Hz, 1H), 1.83-2.05(m, 2H), 1.47-1.83(m, 2H).Ｃ３０Ｈ３０ＦＮ５Ｏ４Ｓについて計算したＨＲＭＳ  ５７６．２０８１、実測値（ＥＳＩ、［Ｍ＋Ｈ］＋）５７６．２１０６、ＭＳ  ｍ／ｚ  ５７６．２（Ｍ＋１）、保持時間＝３．３２分。
【０４９５】
実施例１８：  ２−（４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（３−メトキシベンジル）−Ｎ−（（４−オキソ−４，５，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）メチル）アセトアミド
【０４９６】
【化１９０】
2014520858.tif 000192
表題化合物（１１ｍｇ）は、中間体１３の調製及び実施例１５の一般的手順に従って１−（ブロモメチル）−３−メトキシベンゼンから調製した。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.89-8.08(m, 2H), 7.08-7.37(m, 3H), 6.73-6.92(m, 3H), 4.82(s, 1H), 4.48-4.65(m, 3H), 4.40(s, 1H), 4.31(s, 1H), 3.84-4.04(m, 2H), 3.72-3.84(m, 3H), 3.34-3.53(m, 2H), 2.92-3.16(m, 2H), 2.52-2.76(m, 3H), 2.39(br. s., 1H), 2.05-2.33(m, 3H), 1.67-1.96(m, 2H).Ｃ３０Ｈ３３ＦＮ４Ｏ５について計算したＨＲＭＳ  ５４９．２５１３、実測値（ＥＳＩ、［Ｍ＋Ｈ］＋）５４９．２５１２、ＭＳ  ｍ／ｚ  ５４９．３（Ｍ＋１）、保持時間＝３．２０分。
【０４９７】
実施例１９：  ２−（４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（３−フルオロベンジル）−Ｎ−（（４−オキソ−４，５，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）メチル）アセトアミド
【０４９８】
【化１９１】
2014520858.tif 000193
表題化合物（４６ｍｇ）は、中間体１３の調製及び実施例１５の一般的手順に従って１−（ブロモメチル）−３−フルオロベンゼンから調製した。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ ppm 7.87-8.05(m, 2H), 7.19-7.41(m, 1H), 7.14(t, J=8.5Hz, 2H), 6.86-7.08(m, 3H), 4.44-4.85(m, 4H), 4.33-4.38(m, 2H), 3.80-4.04(m, 2H), 3.28-3.49(m, 3H), 2.92-3.12(m, 2H), 2.58-2.66(m, 3H) 2.28(td, J=10.7, 3.8Hz, 1H), 1.96-2.22(m, 3H), 1.69-1.96(m, 1H).Ｃ２９Ｈ３０Ｆ２Ｎ４Ｏ４について計算したＨＲＭＳ  ５３７．２３１３、実測値（ＥＳＩ、［Ｍ＋Ｈ］＋）５３７．２３３１、ＭＳ  ｍ／ｚ  ５３７．２（Ｍ＋１）、保持時間＝３．２５分。
【０４９９】
実施例２０：  ２−（４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（（４−オキソ−４，５，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）メチル）−Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）アセトアミド
【０５００】
【化１９２】
2014520858.tif 000194
表題化合物（３ｍｇ）は、中間体１３の調製及び実施例１５の一般的手順に従って４−（ブロモメチル）ピリジンから調製した。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 8.55(d, J=6.0Hz, 2H), 7.83-8.10(m, 2H), 7.07-7.22(m, 4H), 4.47-4.70(m, 4H), 4.32(s, 2H), 3.85-4.09(m, 2H), 3.32-3.62(m, 3H), 3.09(d, J=2.0Hz, 1H), 2.62-2.85(m, 3H), 2.14-2.35(m, 3H), 1.62-1.92(m, 1H), 1.18-1.47(m, 2H).Ｃ２８Ｈ３０ＦＮ５Ｏ４について計算したＨＲＭＳ  ５２０．２３６０、実測値（ＥＳＩ、［Ｍ＋Ｈ］＋）５２０．２３５７、ＭＳ  ｍ／ｚ  ５２０．２（Ｍ＋１）、保持時間＝２．１５分。
【０５０１】
実施例２１：  ２−（４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（（４−オキソ−４，５，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）メチル）−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）アセトアミド
【０５０２】
【化１９３】
2014520858.tif 000195
表題化合物（２４ｍｇ）は、中間体１３の調製及び実施例１５の一般的手順に従って３−（ブロモメチル）ピリジンから調製した。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ ppm 8.45-8.65(m, 2H), 7.97(dd, J=8.8, 5.3Hz, 2H), 7.53-7.70(m, 1H), 7.07-7.37(m, 3H), 4.61(s, 2H), 4.46-4.58(m, 2H), 4.33(s, 2H), 3.77-4.06(m, 2H), 3.33-3.53(m, 2H), 2.90-3.17(m, 2H), 2.49-2.76(m, 3H), 1.97-2.26(m, 3H), 1.85(br. s., 1H), 0.77-0.97(m, 2H).Ｃ２８Ｈ３０ＦＮ５Ｏ５について計算したＨＲＭＳ  ５２０．２３６０、実測値（ＥＳＩ、［Ｍ＋Ｈ］＋）５２０．２３８５、保持時間＝４．１７分。
【０５０３】
実施例２２：  ２−（４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（（４−オキソ−４，５，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）メチル）−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）アセトアミド
【０５０４】
【化１９４】
2014520858.tif 000196
表題化合物（２０ｍｇ、収率８％）は、中間体１３の調製及び実施例１５の一般的手順に従って２−（ブロモメチル）ピリジンから調製した。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 8.75(d, J=4.5Hz, 1H), 7.70-8.00(m, 3H), 7.35-7.58(m, 1H), 7.22-7.35(m, 1H), 6.93-7.22(m, 2H), 4.74(s, 1H), 4.68(s, 3H), 4.59(s, 1H), 4.48(s, 1H), 4.09(t, J=5.5Hz, 1H), 3.96(t, J=5.5Hz, 1H), 3.03-3.30(m, 3H), 2.80(d, J=11.5Hz, 2H), 2.47-2.76(m, 2H), 2.04-2.31(m, 2H), 1.75(d, J=10.5Hz, 2H), 1.37-1.67(m, 2H).Ｃ２８Ｈ３０ＦＮ５Ｏ５について計算したＨＲＭＳ  ５２０．２３６０、実測値（ＥＳＩ、［Ｍ＋Ｈ］＋）５２０．２３６７、保持時間＝４．４４分。
【０５０５】
実施例２３：  ２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−Ｎ−（４−オキソ−３，５，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−フェニル−エチル）−アセトアミド
【０５０６】
【化１９５】
2014520858.tif 000197
実施例４の一般的手順に従って、表題化合物を２−［（（Ｓ）−１−フェニル−エチルアミノ）−メチル］−３，５，７，８−テトラヒドロピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン及び２−（４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジン−１−イル）酢酸から調製した（６１．４ｍｇ）。Ｃ３０Ｈ３３ＦＮ４Ｏ４について計算した正確な質量５３２．６１、実測値５３３．７（ＥＳＩ、Ｍ＋Ｈ）；1H NMR(600MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.00-8.17(m, 2H) 7.36-7.45(m, 3H) 7.20-7.36(m, 4H) 5.79-5.94(m, 1H) 4.29-4.49(m, 4H) 4.18-4.29(m, 2H) 3.76-3.91(m, 3H) 3.66-3.76(m, 1H) 3.57-3.66(m, 1H) 3.54(d, J=11.71Hz, 1H) 3.45(d, J=11.71Hz, 1H) 3.08-3.27(m, 2H) 2.54(br. s., 1H) 2.37-2.49(m, 1H) 1.99-2.11(m, 3H) 1.87-1.99(m, 2H) 1.59-1.69(m, 1H) 1.34-1.44(m, 2H).
【０５０７】
実施例２４：  Ｎ−シクロプロピルメチル−２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−Ｎ−（４−オキソ−３，５，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル）−アセトアミド
【０５０８】
【化１９６】
2014520858.tif 000198
実施例４の一般的手順に従って、表題化合物を２−［（シクロプロピルメチルアミノ）メチル］−３，５，７，８−テトラヒドロピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン及び２−（４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジン−１−イル）酢酸から調製した（１４．４ｍｇ）。Ｃ２６Ｈ３１ＦＮ４Ｏ４について計算した正確な質量４８２．５５、実測値４８３．３（ＥＳＩ、Ｍ＋Ｈ）；1H NMR(400MHz, ジクロロメタン-d2) δ ppm 7.98(dd, J=8.59, 5.56Hz, 2H) 7.19(t, J=8.59Hz, 2H) 4.65(s, 1H) 4.58(br. s., 1H) 4.41-4.55(m, 2H) 4.26(br. s., 1H) 4.18(br. s., 2H) 3.85-3.98(m, 3H) 3.30(d, J=7.07Hz, 1H) 3.22(d, J=6.57Hz, 2H) 2.70(br. s., 1H) 2.64(br. s., 1H) 2.22(br. s., 4H) 0.97(d, J=4.55Hz, 1H) 0.61(d, J=7.58Hz, 1H) 0.42(d, J=7.07Hz, 1H) 0.26(d, J=4.55Hz, 1H) 0.13-0.22(m, 1H).
【０５０９】
代替法
［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−酢酸（１６９ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）中ＨＡＴＵ（３６４ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）とともに加え、ＤＩＥＡ（０．２８ｍＬ、１．６０ｍｍｏｌ）を加えた。これを音波処理し、３０分間撹拌し、次いで、１ｍＬのＤＭＦ中２−［（シクロプロピルメチル−アミノ）−メチル］−３，５，７，８−テトラヒドロ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（１５０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を混合物に加えた。混合物を室温で１６時間撹拌し、濃縮乾燥し、シリカゲルカラム（ジクロロメタン中０〜１０％メタノールにより溶出）により精製し、次いで、メタノールとともに摩砕して、白色固体を表題化合物（６６ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、収率２１％）として得た。ｍ／ｚ＝４８３．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０５１０】
実施例２５：  ２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−Ｎ−（（Ｓ）−２−メチル−ブチル）−Ｎ−（４−オキソ−３，５，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル）−アセトアミド
【０５１１】
【化１９７】
2014520858.tif 000199
実施例４の一般的手順に従って、表題化合物を（Ｓ）−２−（（２−メチルブチルアミノ）メチル）−７，８−ジヒドロ−３Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン及び２−（４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジン−１−イル）酢酸から調製した（３８．２ｍｇ）。Ｃ２７Ｈ３５ＦＮ４Ｏ４について計算した正確な質量４９８．６、実測値４９９．７（ＥＳＩ、Ｍ＋Ｈ）；1H NMR(400MHz, ジクロロメタン-d2) δ ppm 7.88-8.15(m, 2H) 7.20(t, J=8.59Hz, 2H) 4.44-4.68(m, 4H) 4.09-4.25(m, 1H) 3.85-3.99(m, 2H) 3.80(d, J=11.12Hz, 2H) 3.42(d, J=7.58Hz, 2H) 3.22-3.36(m, 2H) 3.17(br. s., 1H) 2.66-2.76(m, 1H) 2.20(br. s., 3H) 1.26-1.47(m, 1H) 1.06-1.25(m, 1H) 0.93(ddd, J=6.82, 3.79, 3.54Hz, 4H) 0.78-0.90(m, 2H).
【０５１２】
実施例２６：  ２−（４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−イソブチル−Ｎ−（（４−オキソ−４，５，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）メチル）アセトアミド
【０５１３】
【化１９８】
2014520858.tif 000200
実施例４の一般的手順に従って、表題化合物を２−（（イソブチルアミノ）メチル）−７，８−ジヒドロ−３Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン及び２−（４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジン−１−イル）酢酸から調製した（３６．４ｍｇ）。Ｃ２６Ｈ３３ＦＮ４Ｏ４について計算した正確な質量４８４．６、実測値４８５．６（ＥＳＩ、Ｍ＋Ｈ）；1H NMR(400MHz, ジクロロメタン-d2) δ ppm 7.98(dd, J=8.84, 5.31Hz, 2H) 7.20(t, J=8.59Hz, 2H) 4.48-4.67(m, 4H) 4.21(br. s., 2H) 3.89-4.01(m, 2H) 3.82(br. s., 3H) 3.23(br. s., 4H) 2.62-2.83(m, 2H) 2.19(br. s., 3H) 2.13(s, 1H) 2.07(d, J=6.57Hz, 1H) 0.98(d, J=6.57Hz, 4H) 0.88(d, J=5.56Hz, 2H).
【０５１４】
実施例２７：  ２−（４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（（４−オキソ−４，５，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）メチル）−Ｎ−（プロパ−２−イニル）アセトアミド
【０５１５】
【化１９９】
2014520858.tif 000201
実施例４の一般的手順に従って、表題化合物を２−（（プロパ−２−イニルアミノ）メチル）−７，８−ジヒドロ−３Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン及び２−（４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジン−１−イル）酢酸から調製した（４４．３ｍｇ）。Ｃ２５Ｈ２７ＦＮ４Ｏ４について計算した正確な質量４６６．５、実測値４６７．７（ＥＳＩ、Ｍ＋Ｈ）；1H NMR(400MHz, ジクロロメタン-d2) δ ppm 7.98(dd, J=9.09, 5.56Hz, 2H) 7.20(t, J=8.59Hz, 2H) 4.67(d, J=9.60Hz, 2H) 4.51(d, J=15.16Hz, 2H) 4.26-4.41(m, 3H) 4.22(br. s., 2H) 3.88-4.01(m, 4H) 2.63-2.85(m, 2H) 2.32(br. s., 1H) 2.24(br. s., 4H) 1.46-1.58(s, 2H).
【０５１６】
実施例２８：  （Ｓ）−２−（４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（（４−オキソ−４，５，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）メチル）−Ｎ−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）アセトアミド
【０５１７】
【化２００】
2014520858.tif 000202
実施例４の一般的手順に従って、表題化合物を（Ｓ）−２−（（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチルアミノ）メチル）−７，８−ジヒドロ−３Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン及び２−（４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジン−１−イル）酢酸から調製した（４１．２ｍｇ）。Ｃ２７Ｈ３３ＦＮ４Ｏ４について計算した正確な質量５１２．６、実測値５１３．７（ＥＳＩ、Ｍ＋Ｈ）；1H NMR(400MHz, ジクロロメタン-d2) δ ppm 7.98(dd, J=8.84, 5.31Hz, 2H) 7.19(t, J=8.59Hz, 2H) 4.76(d, J=16.17Hz, 2H) 4.47-4.59(m, 3H) 4.44(s, 1H) 4.37(s, 2H) 4.08(d, J=7.58Hz, 2H) 3.87-4.01(m, 3H) 3.69-3.84(m, 2H) 3.36-3.53(m, 3H) 2.69-2.84(m, 2H) 2.18(br. s., 4H) 1.83-2.10(m, 4H).
【０５１８】
実施例２９：  （Ｒ）−２−（４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（（４−オキソ−４，５，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）メチル）−Ｎ−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）アセトアミド
【０５１９】
【化２０１】
2014520858.tif 000203
実施例４の一般的手順に従って、表題化合物を（Ｒ）−２−（（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチルアミノ）メチル）−７，８−ジヒドロ−３Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン及び２−（４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジン−１−イル）酢酸から調製した（２０．２ｍｇ）。Ｃ２７Ｈ３３ＦＮ４Ｏ４について計算した正確な質量５１２．６、実測値５１３．７（ＥＳＩ、Ｍ＋Ｈ）；1H NMR(400MHz, ジクロロメタン-d2) δ ppm 7.89(dd, J=8.84, 5.31Hz, 2H) 7.11(t, J=8.59Hz, 2H) 4.52-4.69(m, 1H) 4.28-4.52(m, 4H) 4.09-4.28(m, 3H) 3.77-3.95(m, 5H) 3.62-3.74(m, 2H) 3.28-3.45(m, 4H) 2.54-2.62(m, 1H) 2.19(d, J=7.07Hz, 1H) 2.12(br. s., 3H) 1.84-2.02(m, 4H).
【０５２０】
実施例３０：  ２−（４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（４−オキソ−４，５，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）メチル）アセトアミド
【０５２１】
【化２０２】
2014520858.tif 000204
実施例４の一般的手順に従って、表題化合物を２−（（メチルアミノ）メチル）−７，８−ジヒドロ−３Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン及び２−（４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジン−１−イル）酢酸から調製した（２２．５ｍｇ）。Ｃ２３Ｈ２７ＦＮ４Ｏ４について計算した正確な質量４４２．５、実測値４４３．４（ＥＳＩ、Ｍ＋Ｈ）；1H NMR(400MHz, ジクロロメタン-d2) δ ppm 7.98(dd, J=8.59, 5.56Hz, 2H) 7.10-7.25(m, 2H) 4.45-4.57(m, 2H) 4.27(s, 2H) 3.92(t, J=5.56Hz, 2H) 3.25-3.41(m, 3H) 3.18(s, 1H) 3.05-3.16(m, 2H) 2.89(s, 3H) 2.65(t, J=5.56Hz, 2H) 2.39-2.57(m, 2H) 2.22(dd, J=13.64, 2.53Hz, 2H) 2.00(br. s., 3H).
【０５２２】
実施例３１：  （Ｓ）−Ｎ−ｓｅｃ−ブチル−２−（４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（（４−オキソ−４，５，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）メチル）アセトアミド
【０５２３】
【化２０３】
2014520858.tif 000205
実施例４の一般的手順に従って、表題化合物を（Ｓ）−２−（（ｓｅｃ−ブチルアミノ）メチル）−７，８−ジヒドロ−３Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン及び２−（４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジン−１−イル）酢酸から調製した（８．７ｍｇ）。Ｃ２６Ｈ３３ＦＮ４Ｏ４について計算した正確な質量４８４．６、実測値４８５．４（ＥＳＩ、Ｍ＋Ｈ）；1H NMR(400MHz, ジクロロメタン-d2) δ ppm 7.87-8.08(m, 2H) 7.09-7.25(m, 2H) 4.41-4.57(m, 2H) 4.20-4.40(m, 3H) 4.16(d, J=8.08Hz, 1H) 3.83-3.97(m, 2H) 3.19-3.42(m, 3H) 3.11(d, J=5.56Hz, 1H) 2.93(d, J=8.59Hz, 1H) 2.43-2.71(m, 3H) 2.17-2.36(m, 2H) 2.00(br. s., 1H) 1.68-1.92(m, 3H) 1.22(d, J=6.57Hz, 2H) 1.09(d, J=7.07Hz, 1H) 0.66-0.83(m, 3H).
【０５２４】
実施例３２：  （Ｒ）−Ｎ−ｓｅｃ−ブチル−２−（４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（（４−オキソ−４，５，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）メチル）アセトアミド
【０５２５】
【化２０４】
2014520858.tif 000206
実施例４の一般的手順に従って、表題化合物を（Ｒ）−２−（（ｓｅｃ−ブチルアミノ）メチル）−７，８−ジヒドロ−３Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン及び２−（４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジン−１−イル）酢酸から調製した（１１ｍｇ）。Ｃ２６Ｈ３３ＦＮ４Ｏ４について計算した正確な質量４８４．６、実測値４８５．４（ＥＳＩ、Ｍ＋Ｈ）；1H NMR(400MHz, ジクロロメタン-d2) δ ppm 7.87-8.07(m, 2H) 7.16(t, J=8.59Hz, 2H) 4.41-4.58(m, 2H) 4.19-4.41(m, 3H) 4.13(d, J=7.07Hz, 1H) 3.82-3.99(m, 2H) 3.34(br. s., 2H) 3.25(br. s., 1H) 3.13(br. s., 1H) 2.87-3.07(m, 1H) 2.55-2.69(m, 2H) 2.25(br. s., 2H) 1.98(br. s., 1H) 1.88(br. s., 2H) 1.72(br. s., 1H) 1.16-1.28(m, 3H) 1.09(d, J=6.57Hz, 1H) 0.69-0.89(m, 3H).
【０５２６】
実施例３３：  ２−（４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−（（４−オキソ−４，５，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）メチル）アセトアミド
【０５２７】
【化２０５】
2014520858.tif 000207
実施例４の一般的手順に従って、表題化合物を２−（（イソプロピルアミノ）メチル）−７，８−ジヒドロ−３Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン及び２−（４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジン−１−イル）酢酸から調製した（２６．４ｍｇ）。Ｃ２５Ｈ３１ＦＮ４Ｏ４について計算した正確な質量４７０．５、実測値４７１．６（ＥＳＩ、Ｍ＋Ｈ）；1H NMR(400MHz, ジクロロメタン-d2) δ ppm 7.91-8.18(m, 2H) 7.19(t, J=8.59Hz, 2H) 4.53-4.69(m, 2H) 4.50(s, 1H) 4.24-4.43(m, 1H) 4.19(br. s., 1H) 3.86-4.08(m, 3H) 3.80(d, J=7.58Hz, 1H) 3.58(br. s., 2H) 3.33-3.50(m, 1H) 3.28(br. s., 1H) 2.74(t, J=5.31Hz, 2H) 2.19(d, J=10.61Hz, 2H) 2.13(s, 1H) 1.11-1.33(m, 5H) 1.07(d, J=6.06Hz, 1H).
【０５２８】
実施例３４：  ２−（４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（（４−オキソ−４，５，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）メチル）−Ｎ−プロピルアセトアミド
【０５２９】
【化２０６】
2014520858.tif 000208
実施例４の一般的手順に従って、表題化合物を２−（（プロピルアミノ）メチル）−７，８−ジヒドロ−３Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン及び２−（４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジン−１−イル）酢酸から調製した（３７．３ｍｇ）。Ｃ２５Ｈ３１ＦＮ４Ｏ４について計算した正確な質量４７０．５、実測値４７１．６（ＥＳＩ、Ｍ＋Ｈ）；1H NMR(400MHz, ジクロロメタン-d2) δ ppm 7.89-8.08(m, 2H) 7.19(t, J=8.34Hz, 2H) 4.60(s, 2H) 4.42-4.57(m, 2H) 4.27(br. s., 2H) 3.85-4.01(m, 3H) 3.81(br. s., 1H) 3.57(br. s., 1H) 3.39(br. s., 1H) 3.31(br. s., 2H) 3.12-3.28(m, 1H) 2.72(br. s., 1H) 2.13(s, 4H) 1.58-1.80(m, 1H) 1.40-1.58(m, 1H) 0.76-1.00(m, 3H).
【０５３０】
実施例３５：  （Ｓ）−２−（４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１−（４−フルオロフェニル）エチル）−Ｎ−（（４−オキソ−４，５，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）メチル）アセトアミド
【０５３１】
【化２０７】
2014520858.tif 000209
実施例４の一般的手順に従って、表題化合物を（Ｓ）−２−（（１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ）メチル）−７，８−ジヒドロ−３Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン及び２−（４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジン−１−イル）酢酸から調製した（４０．７ｍｇ）。Ｃ３０Ｈ３２ＦＮ４Ｏ４について計算した正確な質量５５０．６、実測値５５１．４（ＥＳＩ、Ｍ＋Ｈ）；1H NMR(400MHz, ジクロロメタン-d2) δ ppm 7.97(dd, J=8.84, 5.31Hz, 2H) 7.31(dd, J=8.59, 5.05Hz, 1H) 7.13-7.27(m, 3H) 6.88(t, J=7.83Hz, 1H) 6.03(q, J=7.07Hz, 1H) 4.27-4.57(m, 5H) 4.11(br. s., 2H) 3.85-4.03(m, 4H) 3.36(br. s., 1H) 3.30(br. s., 2H) 2.97(s, 1H) 2.70(br. s., 2H) 2.59(d, J=4.04Hz, 1H) 2.12(s, 4H) 1.68(d, J=7.07Hz, 1H) 1.49(d, J=7.07Hz, 2H).
【０５３２】
実施例３６：  （Ｒ）−２−（４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１−（４−フルオロフェニル）エチル）−Ｎ−（（４−オキソ−４，５，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）メチル）アセトアミド
【０５３３】
【化２０８】
2014520858.tif 000210
実施例４の一般的手順に従って、表題化合物を（Ｒ）−２−（（１−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ）メチル）−７，８−ジヒドロ−３Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン及び２−（４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジン−１−イル）酢酸から調製した（２６．９ｍｇ）。Ｃ３０Ｈ３２ＦＮ４Ｏ４について計算した正確な質量５５０．６、実測値５５１．４（ＥＳＩ、Ｍ＋Ｈ）；1H NMR(400MHz, ジクロロメタン-d2) δ ppm 7.97(dd, J=8.84, 5.31Hz, 2H) 7.31(dd, J=8.59, 5.05Hz, 1H) 7.13-7.27(m, 3H) 6.88(t, J=7.83Hz, 1H) 6.03(q, J=7.07Hz, 1H) 4.27-4.57(m, 5H) 4.11(br. s., 2H) 3.85-4.03(m, 4H) 3.36(br. s., 1H) 3.30(br. s., 2H) 2.97(s, 1H) 2.70(br. s., 2H) 2.59(d, J=4.04Hz, 1H) 2.12(s, 4H) 1.68(d, J=7.07Hz, 1H) 1.49(d, J=7.07Hz, 2H).
【０５３４】
実施例３７：  Ｎ−（１−（２，４−ジフルオロフェニル）エチル）−２−（４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（（４−オキソ−４，５，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）メチル）アセトアミド
【０５３５】
【化２０９】
2014520858.tif 000211
実施例４の一般的手順に従って、表題化合物を２−（（１−（２，４−ジフルオロフェニル）エチルアミノ）メチル）−７，８−ジヒドロ−３Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン及び２−（４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジン−１−イル）酢酸から調製した（４３．３ｍｇ）。Ｃ３０Ｈ３１Ｆ２Ｎ４Ｏ４について計算した正確な質量５６８．６、実測値５６９．４（ＥＳＩ、Ｍ＋Ｈ）；1H NMR(400MHz, ジクロロメタン-d2) δ ppm 7.80-8.00(m, 2H) 7.23-7.41(m, 1H) 7.11(t, J=8.59Hz, 3H) 6.81-6.95(m, 2H) 6.67-6.81(m, 2H) 6.41-6.61(m, 1H) 4.32-4.58(m, 4H) 4.17-4.32(m, 1H) 3.70-3.96(m, 4H) 3.47(d, J=11.12Hz, 1H) 3.15-3.37(m, 1H) 3.09(br. s., 1H) 2.62(br. s., 1H) 2.50(br. s., 1H) 2.36(br. s., 1H) 2.14(br. s., 2H) 2.04(s, 1H) 1.60(d, J=6.57Hz, 1H) 1.39(d, J=6.57Hz, 2H).
【０５３６】
実施例３８：  Ｎ−ベンジル−２−（４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（（４−オキソ−４，５，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）メチル）アセトアミド
【０５３７】
【化２１０】
2014520858.tif 000212
実施例４の一般的手順に従って、表題化合物を２−（（ベンジルアミノ）メチル）−７，８−ジヒドロ−３Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン及び２−（４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジン−１−イル）酢酸から調製した（１７．７ｍｇ）。Ｃ２９Ｈ３１ＦＮ４Ｏ４について計算した正確な質量５１８．５８、実測値５１９．４（ＥＳＩ、Ｍ＋Ｈ）；1H NMR(400MHz, ジクロロメタン-d2) δ ppm 7.98(br. s., 2H) 7.28-7.52(m, 1H) 7.21(d, J=7.58Hz, 4H) 4.66(d, J=8.08Hz, 2H) 4.60(br. s., 1H) 4.48(br. s., 2H) 3.85-4.08(m, 5H) 3.81(br. s., 2H) 3.42(d, J=7.07Hz, 2H) 3.28(br. s., 2H) 2.70(d, J=15.66Hz, 2H) 2.06-2.36(m, 3H) 1.17-1.41(m, 2H)
【０５３８】
実施例３９：  ２−（４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（２−フルオロベンジル）−Ｎ−（（４−オキソ−４，５，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）メチル）アセトアミド
【０５３９】
【化２１１】
2014520858.tif 000213
実施例４の一般的手順に従って、表題化合物を２−（（２−フルオロベンジルアミノ）メチル）−７，８−ジヒドロ−３Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン及び２−（４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジン−１−イル）酢酸から調製した（５２ｍｇ）。Ｃ２９Ｈ３０Ｆ２Ｎ４Ｏ４について計算した正確な質量５３６．６、実測値５３７．４（ＥＳＩ、Ｍ＋Ｈ）；1H NMR(400MHz, ジクロロメタン-d2) δ ppm 7.87-8.12(m, 2H) 7.16-7.45(m, 5H) 7.04-7.14(m, 1H) 4.69(br. s., 1H) 4.61(d, J=11.62Hz, 3H) 4.48(d, J=4.55Hz, 3H) 4.31(br. s., 1H) 3.84-4.08(m, 7H) 3.39(br. s., 1H) 3.28(br. s., 1H) 2.63-2.79(m, 2H) 2.28(br. s., 2H) 1.97-2.20(m, 2H).
【０５４０】
実施例４０：  Ｎ−（２，４−ジフルオロベンジル）−２−（４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（（４−オキソ−４，５，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）メチル）アセトアミド
【０５４１】
【化２１２】
2014520858.tif 000214
実施例４の一般的手順に従って、表題化合物を２−（（２，４−ジフルオロベンジルアミノ）メチル）−７，８−ジヒドロ−３Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン及び２−（４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジン−１−イル）酢酸から調製した（３３ｍｇ）。Ｃ２９Ｈ２９Ｆ３Ｎ４Ｏ４について計算した正確な質量５５４．７、実測値５５５．４（ＥＳＩ、Ｍ＋Ｈ）；1H NMR(400MHz, ジクロロメタン-d2) δ ppm 7.26-7.43(m, 1H) 7.20(t, J=8.59Hz, 2H) 6.80-6.99(m, 1H) 4.54-4.75(m, 4H) 4.49(d, J=10.61Hz, 4H) 3.86-4.00(m, 3H) 3.74(br. s., 3H) 3.43(br. s., 5H) 2.63-2.79(m, 2H) 2.44(br. s., 1H) 2.24(br. s., 2H) 2.12(s, 1H).
【０５４２】
実施例４１：  （Ｒ）−Ｎ−（１−シクロプロピルエチル）−２−（４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（（４−オキソ−４，５，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）メチル）アセトアミド
【０５４３】
【化２１３】
2014520858.tif 000215
実施例４の一般的手順に従って、表題化合物を（Ｒ）−２−（（１−シクロプロピルエチルアミノ）メチル）−７，８−ジヒドロ−３Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン及び２−（４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジン−１−イル）酢酸から調製した（９ｍｇ）。Ｃ２７Ｈ３３ＦＮ４Ｏ４について計算した正確な質量４９６．６、実測値４９７．６（ＥＳＩ、Ｍ＋Ｈ）；1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.98-8.21(m, 2H) 7.40(t, J=8.84Hz, 2H) 4.25-4.54(m, 5H) 3.84(ddd, J=17.31, 5.56, 5.43Hz, 3H) 3.70(d, J=6.06Hz, 1H) 3.56(br. s., 2H) 3.23(br. s., 1H) 2.99-3.20(m, 2H) 1.99(br. s., 4H) 1.00-1.29(m, 4H) 0.68-0.94(m, 1H) 0.46-0.68(m, 1H) 0.38(d, J=5.05Hz, 1H) 0.24-0.34(m, 1H) 0.15-0.24(m, 1H).
【０５４４】
実施例４２：  （Ｓ）−Ｎ−（１−シクロプロピルエチル）−２−（４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（（４−オキソ−４，５，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）メチル）アセトアミド
【０５４５】
【化２１４】
2014520858.tif 000216
実施例４の一般的手順に従って、表題化合物を（Ｓ）−２−（（１−シクロプロピルエチルアミノ）メチル）−７，８−ジヒドロ−３Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン及び２−（４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジン−１−イル）酢酸から調製した（２９ｍｇ）。Ｃ２７Ｈ３３ＦＮ４Ｏ４について計算した正確な質量４９６．６、実測値４９７．６（ＥＳＩ、Ｍ＋Ｈ）；1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.98-8.21(m, 2H) 7.40(t, J=8.84Hz, 2H) 4.25-4.54(m, 5H) 3.84(ddd, J=17.31, 5.56, 5.43Hz, 3H) 3.70(d, J=6.06Hz, 1H) 3.56(br. s., 2H) 3.23(br. s., 1H) 2.99-3.20(m, 2H) 1.99(br. s., 4H) 1.00-1.29(m, 4H) 0.68-0.94(m, 1H) 0.46-0.68(m, 1H) 0.38(d, J=5.05Hz, 1H) 0.24-0.34(m, 1H) 0.15-0.24(m, 1H).
【０５４６】
実施例４３：  Ｎ−シアノメチル−２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−Ｎ−（４−オキソ−３，５，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル）−アセトアミド
【０５４７】
【化２１５】
2014520858.tif 000217
実施例４の一般的手順に従って、表題化合物を［（４−オキソ−３，５，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル）−アミノ］−アセトニトリル及び２−（４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジン−１−イル）酢酸から調製した（５．４ｍｇ）。Ｃ２４Ｈ２６ＦＮ５Ｏ４について計算した正確な質量  ４６７．５、実測値４６８．５（ＥＳＩ、Ｍ＋Ｈ）；1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.61(br. s., 1H) 9.80(br. s., 1H) 7.96-8.19(m, 2H) 7.40(t, J=8.84Hz, 2H) 4.58(s, 2H) 4.50(s, 2H) 4.26-4.46(m, 4H) 3.80-3.92(m, 3H) 3.61-3.75(m, 1H) 3.52(br. s., 2H) 3.17(br. s., 1H) 3.09(br. s., 1H) 2.00(br. s., 4H).
【０５４８】
実施例４４：  ２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−Ｎ−（２−フルオロ−エチル）−Ｎ−（４−オキソ−３，５，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル）−アセトアミド
【０５４９】
【化２１６】
2014520858.tif 000218
実施例５の一般的手順に従って、表題化合物を２−（（２−フルオロエチルアミノ）メチル）−７，８−ジヒドロ−３Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン（０．１８ｇ、０．７９ｍｍｏｌ、１当量）及び２−（４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジン−１−イル）酢酸（０．１９ｇ、０．７１ｍｍｏｌ、０．９当量）から調製した（０．０９ｇ）。1H NMR(400MHz, MeOD) δ ppm 8.04-8.18(m, 2H), 7.26(m, 2H), 4.71-4.80(m, 1H), 4.60-4.67(m, 1H), 4.59(s, 2H), 4.48-4.53(m, 1H), 4.46(s, 1H), 4.37(s, 2H), 3.89-3.96(m, 2H), 3.83-3.90(m, 1H), 3.77-3.84(m, 1H), 3.66-3.78(m, 3H), 3.46-3.61(m, 1H), 3.16-3.28(m, 1H), 2.49-2.73(m, 2H), 1.91-2.25(m, 4H).Ｃ２４Ｈ２９Ｆ２Ｎ４Ｏ４について計算したＨＲＭＳ  ４７５．２１５７、実測値（ＥＳＩ、［Ｍ＋Ｈ］＋）４７５．２１７８、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４７５．２（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間：４．０８分（０．１％ギ酸を含む７．７５分にわたる５〜９５％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ、１．０ｍＬ／分の流量を用いたＩｎｅｒｔｓｉｌ  ＯＤＳ３  １００×３ｍｍ  Ｃ１８カラム）。
【０５５０】
実施例４５：  Ｎ−（２，２−ジフルオロ−エチル）−２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−Ｎ−（４−オキソ−３，５，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル）−アセトアミド
【０５５１】
【化２１７】
2014520858.tif 000219
実施例５の一般的手順に従って、表題化合物を２−（（２，２−ジフルオロエチルアミノ）メチル）−７，８−ジヒドロ−３Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン（０．１８ｇ、０．７３ｍｍｏｌ、１当量）及び２−（４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジン−１−イル）酢酸（０．２０ｇ、０．７３ｍｍｏｌ、１当量）から調製した（０．０４６ｇ）。1H NMR(400MHz, MeOD) δ ppm 8.00-8.18(m, 2H), 7.17-7.36(m, 2H), 5.83-6.44(m, 1H), 4.56-4.68(m, 2H), 4.42-4.52(m, 2H), 4.30-4.42(m, 2H), 3.80-4.08(m, 4H), 3.66-3.79(m, 3H), 3.42-3.61(m, 1H), 3.09-3.26(m, 1H), 2.56-2.71(m, 2H), 1.93-2.28(m, 4H).Ｃ２４Ｈ２９Ｆ３Ｎ４Ｏ４について計算したＨＲＭＳ  ４９３．２０６３、実測値（ＥＳＩ、［Ｍ＋Ｈ］＋）４９３．２０６２、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４９３．２（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間：４．６５分（０．１％ギ酸を含む７．７５分にわたる５〜９５％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ、１．０ｍＬ／分の流量を用いたＩｎｅｒｔｓｉｌ  ＯＤＳ３  １００×３ｍｍ  Ｃ１８カラム）。
【０５５２】
実施例４６：  Ｎ−（５−シアノ−チオフェン−２−イルメチル）−２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−Ｎ−（４−オキソ−３，５，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル）−アセトアミド
【０５５３】
【化２１８】
2014520858.tif 000220
実施例５の一般的手順に従って、表題化合物を５−（（（４−オキソ−４，５，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）メチルアミノ）メチル）チオフェン−２−カルボニトリル及び２−（４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジン−１−イル）酢酸から調製した（０．０１ｇ）。1H NMR(400MHz, MeOD) δ ppm 8.03-8.18(m, 2H), 7.50-7.79(m, 1H), 7.21-7.34(m, 2H), 7.01-7.14(m, 1H), 4.81-4.89(m, 2H), 4.51-4.62(m, 2H), 4.33-4.49(m, 4H), 3.85-4.04(m, 2H), 3.67-3.82(m, 2H), 3.38-3.65(m, 1H), 3.08-3.28(m, 2H), 2.46-2.68(m, 2H), 1.98-2.27(m, 4H).Ｃ２８Ｈ２９Ｆ１Ｎ５Ｏ４Ｓ１について計算したＨＲＭＳ  ５５０．１９２４、実測値（ＥＳＩ、［Ｍ＋Ｈ］＋）５５０．１９３３、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５５０．６（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間：３．３分（０．１％ギ酸を含む７．７５分にわたる５〜９５％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ、１．０ｍＬ／分の流量を用いたＩｎｅｒｔｓｉｌ  ＯＤＳ３  １００×３ｍｍ  Ｃ１８カラム）。
【０５５４】
実施例４７：  ２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−Ｎ−［５−（モルホリン−４−スルホニル）−チオフェン−２−イルメチル］−Ｎ−（４−オキソ−３，５，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル）−アセトアミド
【０５５５】
【化２１９】
2014520858.tif 000221
実施例５の一般的手順に従って、表題化合物を２−（（（５−（モルホリノスルホニル）チオフェン−２−イル）メチルアミノ）メチル）−７，８−ジヒドロ−３Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン及び２−（４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジン−１−イル）酢酸から調製した（０．０４４ｇ）。1H NMR(400MHz, MeOD) δ ppm 8.04-8.16(m, 2H), 7.33-7.59(m, 1H), 7.23-7.31(m, 2H), 7.05-7.15(m, 1H), 4.84-4.89(m, 2H), 4.54-4.63(m, 2H), 4.36-4.52(m, 4H), 3.85-3.98(m, 2H), 3.67-3.83(m, 6H), 3.17-3.28(m, 3H), 2.87-2.98(m, 4H), 2.47-2.67(m, 2H), 1.98-2.26(m, 4H).Ｃ３１Ｈ３７Ｆ１Ｎ５Ｏ７Ｓ２について計算したＨＲＭＳ  ６７４．２１１８、実測値（ＥＳＩ、［Ｍ＋Ｈ］＋）６７４．２１１９、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ６７４．２（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間：３．３分（０．１％ギ酸を含む７．７５分にわたる５〜９５％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ、１．０ｍＬ／分の流量を用いたＩｎｅｒｔｓｉｌ  ＯＤＳ３  １００×３ｍｍ  Ｃ１８カラム）。
【０５５６】
実施例４８：  ２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−Ｎ−（４−オキソ−３，５，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル）−Ｎ−（２，２，２，−トリフルオロ−エチル）−アセトアミド
【０５５７】
【化２２０】
2014520858.tif 000222
実施例１の一般的手順に従って、表題化合物を２−（（２，２，２，−トリフルオロエチルアミノ）メチル）−７，８−ジヒドロ−３Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン及び２−（４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジン−１−イル）酢酸から調製した（０．０１５ｇ）。1H NMR(400MHz, MeOD) δ ppm 8.04-8.18(m, 2H), 7.21-7.33(m, 2H), 4.62-4.70(m, 2H), 4.36-4.53(m, 5H), 4.17-4.30(m, 1H), 3.87-4.00(m, 2H), 3.66-3.80(m, 2H), 3.38-3.59(m, 1H), 3.08-3.26(m, 2H), 2.54-2.69(m, 2H), 1.93-2.27(m, 4H).Ｃ２４Ｈ２７Ｆ４Ｎ４Ｏ４について計算したＨＲＭＳ  ５１１．１９６８、実測値（ＥＳＩ、［Ｍ＋Ｈ］＋）５１１．１９６３、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５１１．２（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間：３．０２分（０．１％ギ酸を含む７．７５分にわたる５〜９５％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ、１．０ｍＬ／分の流量を用いたＩｎｅｒｔｓｉｌ  ＯＤＳ３  １００×３ｍｍ  Ｃ１８カラム）。
【０５５８】
実施例４９：  ２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−Ｎ−（４−オキソ−３，５，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル）−Ｎ−（１−チオフェン−２−イル−エチル）−アセトアミド
【０５５９】
【化２２１】
2014520858.tif 000223
実施例１の一般的手順に従って、表題化合物を２−（（１−（チオフェン−２−イル）エチルアミノ）メチル）−７，８−ジヒドロ−３Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン及び２−（４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジン−１−イル）酢酸から調製した（０．０２ｇ）。1H NMR(400MHz, MeOD) δ ppm 8.04-8.17(m, 2H), 7.22-7.46(m, 3H), 6.99-7.17(m, 1H), 6.86-6.95(m, 1H), 6.09-6.24(m, 1H), 5.36-5.47(m, 1H), 4.24-4.64(m, 6H), 3.85-3.95(m, 2H), 3.69-3.83(m, 2H), 3.38-3.64(m, 1H), 3.11-3.27(m, 1H), 2.49-2.68(m, 2H), 1.99-2.26(m, 4H), 1.74-1.85(m, 1H), 1.55(d, J=7.03Hz, 2H).Ｃ２９Ｈ３１Ｆ１Ｎ４Ｏ４Ｓ１について計算したＨＲＭＳ  ５３９．２１２８、実測値（ＥＳＩ、［Ｍ＋Ｈ］＋）５３９．２１２８、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５３９．２（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間：３．２１分（０．１％ギ酸を含む７．７５分にわたる５〜９５％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ、１．０ｍＬ／分の流量を用いたＩｎｅｒｔｓｉｌ  ＯＤＳ３  １００×３ｍｍ  Ｃ１８カラム）。
【０５６０】
実施例５０：  Ｎ−（２，２−ジフルオロ−エチル）−２−［４−（４−メトキシ−ベンゾイル）ピペリジン−１−イル］−Ｎ−（４−オキソ−３，５，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル）−アセトアミド
【０５６１】
【化２２２】
2014520858.tif 000224
実施例１の一般的手順に従って、表題化合物を２−（４−メトキシ−ベンゾイルピペリジン−１−イル）酢酸（０．２４ｇ、０．６９ｍｍｏｌ、１．３当量）から調製した（０．０７ｇ）。1H NMR(400MHz, MeOD) δ ppm 7.88-8.02(m, 2H), 6.91-7.07(m, 2H), 5.71-6.44(m, 1H), 4.63-4.69(m, 1H), 4.54-4.59(m, 1H), 4.42-4.52(m, 1H), 4.02-4.25(m, 1H), 3.92-3.99(m, 3H), 3.86(s, 3H), 3.34-3.51(m, 2H), 2.93-3.17(m, 1H), 2.82-2.94(m, 1H), 2.49-2.73(m, 2H), 2.11-2.35(m, 2H), 1.63-1.89(m, 3H), 1.19-1.52(m, 3H).Ｃ２５Ｈ３１Ｆ２Ｎ４Ｏ５について計算したＨＲＭＳ  ５０５．２２６３、実測値（ＥＳＩ、［Ｍ＋Ｈ］＋）５０５．２２７１、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５０４．８（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間：２．７分（０．１％ギ酸を含む７．７５分にわたる５〜９５％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ、１．０ｍＬ／分の流量を用いたＩｎｅｒｔｓｉｌ  ＯＤＳ３  １００×３ｍｍ  Ｃ１８カラム）。
【０５６２】
実施例５１：  ２−（４−（６−フルオロベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（（４−オキソ−４，５，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）メチル）アセトアミド
【０５６３】
【化２２３】
2014520858.tif 000225
表題化合物（４６ｍｇ）は、２−（４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジン−１−イル）酢酸の合成及び実施例１の手順に従って６−フルオロ−３−
（ピペリジン−４−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾールから調製した。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 11.22(s, 1H), 8.31(s, 1H), 7.69(s, 1H), 7.29(dd, J=8.0, 2.0Hz, 1H), 7.10(dt, J=8.5, 2.0Hz, 1H), 4.58(s, 2H), 4.43(d, J=6.0Hz, 2H), 3.96(t, J=5.5Hz, 2H), 2.96-3.41(m, 5H), 2.65-2.75(m, 2H), 2.37-2.63(m, 2H), 2.02-2.29(m, 4H).Ｃ２２Ｈ２４ＦＮ５Ｏ４について計算したＨＲＭＳ  ４４２．１８９１、実測値（ＥＳＩ、［Ｍ＋Ｈ］＋）４４２．１８８９、ＭＳ  ｍ／ｚ  ４４２．３（Ｍ＋１）、保持時間＝１．４０分。
【０５６４】
実施例５２：  Ｎ−（（４−オキソ−３，５，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル）−２−［４−（５−フェニル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−ピペリジン−１−イル］−アセトアミド
【０５６５】
【化２２４】
2014520858.tif 000226
ＤＭＦ中［４−（５−フェニル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−ピペリジン−１−イル］−酢酸の撹拌溶液にＨＢＴＵ（７９ｍｇ、０．２０９ｍｍｏｌ、１．５当量）及びＤＩＰＥＡ（４９μＬ、０．２７８ｍｍｏｌ、２当量）を加えた。混合物を５分間撹拌し、２−アミノメチル−３，５，７，８−テトラヒドロ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オンを加え、混合物を１時間撹拌した。反応の完結後に、酢酸エチル（３ｍＬ）を加え、反応混合物を水（２×３ｍＬ）及び食塩水（３ｍＬ）で洗浄した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、溶媒を真空中で蒸発し、黄色油が残存し、これをカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して、透明な油を得た。アセトニトリルの添加と音波処理により白色固体の沈澱が得られ、これをろ過し、アセトニトリルで洗浄して、表題化合物（２０ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ、２５％）を得た。1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.44(br s, 1H) 8.23-8.31(m, 1H) 7.98(d, J=1.52Hz, 2H) 7.57-7.64(m, 2H) 4.34(s, 2H) 4.21(d, J=5.56Hz, 2H) 3.80-3.83(m, 2H) 3.25-3.46(m, 2H) 3.06(s, 2H) 2.94-3.03(m, 3H) 2.83-2.94(m, 1H) 2.32-2.37(m, 2H) 2.10(d, J=10.61Hz, 2H) 1.92-2.02(m, 2H).ＨＲ−ＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ＋）：４５１．２１０５、４５２．２１５５、ＨＰＬＣ保持時間：７．１１分（Ａｇｉｌｅｎｔカラム３．０×１００ｍｍ  ３ｕｍ  Ｃ１８カラム；５分で２％〜２０％次に１０分で２０％〜９５％アセトニトリルの勾配、５ｍＭギ酸アンモニウムを用いた１．０ｍＬ／分の流量）
【０５６６】
実施例５３：  ２−（４−ベンゾイル−ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（２−メトキシ−エチル）−Ｎ−（４−オキソ−３，５，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル）−アセトアミド
【０５６７】
【化２２５】
2014520858.tif 000227
表題化合物（１６．７ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）は、実施例１の一般的手順に従って［４−（５−フェニル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−ピペリジン−１−イル］−酢酸（７５ｍｇ、０．１９６ｍｍｏｌ、１当量）及び２−［（２−メトキシ−エチルアミノ）−メチル］−３，５，７，８−テトラヒドロ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（５４．０ｍｇ、０．１９６ｍｍｏｌ、１．０当量）から調製した。1H NMR(400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.84-8.11(m, 2H) 7.36-7.51(m, 3H) 4.34-4.55(m, 4H) 3.77-3.96(m, 2H) 3.59-3.77(m, 1H) 3.44-3.58(m, 3H) 3.17-3.34(m, 4H) 2.95(dd, J=15.66, 12.13Hz, 3H) 2.50-2.69(m, 2H) 2.26-2.46(m, 2H) 1.94-2.20(m, 4H) 1.23-1.48(m, 2H).ＨＲ−ＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ＋）：５０９．２５１９、５１０．２５６６、５１１．２６１４、ＨＰＬＣ保持時間：２．６８分（Ａｇｉｌｅｎｔカラム３．０×１００ｍｍ  ３ｕｍ  Ｃ１８カラム；１０分で５％〜９５％アセトニトリルの勾配、０．１％ＦＡを用いた１．０ｍＬ／分の流量）。
【０５６８】
実施例５４：  ２−［４−（４−メトキシ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−Ｎ−（２−メトキシ−エチル）−Ｎ−（４−オキソ−３，５，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル）−アセトアミド
【０５６９】
【化２２６】
2014520858.tif 000228
表題化合物（２２ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）は、実施例１の一般的手順に従って［４−（４−メトキシ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−酢酸（６５ｍｇ、０．１８８ｍｍｌ、１．０当量）及び２−［（２−メトキシ−エチルアミノ）−メチル］−３，５，７，８テトラヒドロ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（５１．７ｍｇ、０．１８８ｍｍｏｌ、１．０当量）から調製した。1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.88-8.02(m, 2H) 6.98-7.10(m, 2H) 4.52(br s, 1H) 4.36(d, J=16.67Hz, 3H) 3.75-3.92(m, 5H) 3.52-3.58(m, 3H) 3.42-3.45(m, 3H) 3.27(d, J=5.05Hz, 15H) 3.17(br s, 2H).ＨＲ−ＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ＋）：４９９．２５８０、５００．２６０７、５０１．２６２８、ＨＰＬＣ保持時間：２．６２分（Ａｓｃｅｎｔｉｓカラム３．０×１００ｍｍ  ３ｕｍ  Ｃ１８カラム；１０分で５％〜９５％アセトニトリルの勾配、０．１％ＦＡを用いた１．０ｍＬ／分の流量）。
【０５７０】
実施例５５：  ２−｛４−［５−（４−フルオロ−フェニル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−Ｎ−（４−オキソ−３，５，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル）−アセトアミド
【０５７１】
【化２２７】
2014520858.tif 000229
表題化合物（１４．８ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）は、実施例１の一般的手順に従って｛４−［５−（４−フルオロ−フェニル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−酢酸（９０ｍｇ、０．２０６ｍｍｌ、１当量）及び２−アミノメチル−３，５，７，８−テトラヒドロ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（４１．１ｍｇ、０．２２７ｍｍｏｌ、１．１当量）から調製した。1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.38(br s, 1H) 8.23-8.26(m, 1H) 8.05(dd, J=8.84, 5.31Hz, 2H) 7.43-7.47(m, 2H) 4.34(s, 2H) 4.20(d, J=5.56Hz, 2H) 4.04-4.11(m, 1H) 3.80-3.83(m, 2H) 3.17(d, J=5.05Hz, 2H) 3.03-3.11(m, 1H) 3.01(s, 2H) 2.93-2.99(m, 2H) 2.27-2.33(m, 2H) 2.05-2.10(m, 2H) 1.85-2.01(m, 2H).ＨＲ−ＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ＋）：４６９．２００１、４７０．２０６１、ＨＰＬＣ保持時間：２．６６分（Ａｇｉｌｅｎｔカラム３．０×１００ｍｍ  ３ｕｍ  Ｃ１８カラム；１０分で５％〜９５％アセトニトリルの勾配、０．１％ＦＡを用いた１．０ｍＬ／分の流量）。
【０５７２】
実施例５６：  ２−｛４−［５−（４−メトキシ−フェニル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−Ｎ−（４−オキソ−３，５，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル）−アセトアミド
【０５７３】
【化２２８】
2014520858.tif 000230
表題化合物（１０ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）は、実施例１の一般的手順に従って｛４−［５−（４−メトキシ−フェニル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−酢酸（１００ｍｇ、０．２４６ｍｍｌ、１．０当量）及び２−アミノメチル−３，５，７，８−テトラヒドロ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（４６．８ｍｇ、０．２５８ｍｍｏｌ、１．０５当量）から調製した。1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.43(br s, 1H) 8.27(br s, 1H) 7.92(d, J=9.03Hz, 2H) 7.14(d, J=9.03Hz, 2H) 4.34(s, 2H) 4.20(d, J=5.52Hz, 2H) 3.73-3.92(m, 5H) 2.86-3.11(m, 5H) 2.18-2.36(m, 2H) 2.01-2.10(m, 2H) 1.87-1.98(m, 2H).ＨＲ−ＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ＋）：４８１．２２０５、４８２．２２６２、ＨＰＬＣ保持時間：２．６９分（Ａｇｉｌｅｎｔカラム３．０×１００ｍｍ  ３ｕｍ  Ｃ１８カラム；１０分で５％〜９５％アセトニトリルの勾配、０．１％ＦＡを用いた１．０ｍＬ／分の流量）。
【０５７４】
実施例５７：  ２−［４−（６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−Ｎ−（４−オキソ−３，５，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル）アセトアミド
【０５７５】
【化２２９】
2014520858.tif 000231
１０ｍＬのＤＭＦ中ＥＤＣＩ（０．２２ｇ、１．１７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（０．１６ｇ、１．１７ｍｍｏｌ）の溶液に［４−（６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−酢酸（０．２７ｇ、１．０ｍｍｏｌ）、２−アミノメチル−３，５，７，８−テトラヒドロ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（０．１９ｇ、１．１ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（０．４０ｇ、３．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を周囲温度で１５時間撹拌し、次いで、食塩水を含む分液漏斗中に注加した。分離後、水層をＤＣＭ（５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮して、油性液体を得た。フラッシュクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物（８９．０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、収率２０％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４４０．８（Ｍ＋Ｈ＋）；ＨＰＬＣ（Ｎｏｖａｐａｋ  １５０×３．９ｍｍ  Ｃ−１８カラム：移動相：２分にわたり２ｍＬ／分で、０．１％ＴＦＡを含む３５〜９０％アセトニトリル／水）ｔ０．９６分。1H NMR(400MHz, MeOD) δ ppm 1.94-2.27(m, 4H), 2.36-2.56(m, 2H), 2.64(br. s., 2H), 2.98-3.46(m, 4H), 3.90(br. s., 2H), 4.27-4.59(m, 2H), 4.72-5.01(m, 3H), 6.91(br. s., 1H), 7.14(br. s., 1H), 7.82(br. s., 1H).Ｃ２２Ｈ２６ＦＮ６Ｏ３について計算したＨＲＭＳ  ４４１．２０５０（Ｍ＋Ｈ）、実測値（ＥＳＩ、［Ｍ＋Ｈ］＋）４４１．２０６７。
【０５７６】
実施例５８：  ２−［４−（６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−Ｎ−（４−オキソ−３，５，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル）−アセトアミド
【０５７７】
【化２３０】
2014520858.tif 000232
表題化合物（２０．１ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）は、実施例１の一般的手順に従って［４−（６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−酢酸（これは［４−（６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−酢酸の合成の一般的手順に従って１−フルオロ−３−メトキシ−ベンゼン（１．７ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）から調製した）から調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ４５２．８（Ｍ＋Ｈ＋）；ＨＰＬＣ（Ｉｎｓｅｒｔｓｉｌ  ＯＤＳ３  １００×３ｍｍ  Ｃ−１８カラム：移動相：７．７５分にわたり１ｍＬ／分で、０．１％ＴＦＡを含む５〜９５％アセトニトリル／水）、ｔ＝０．９１分。1H NMR(400MHz, MeOD) δ ppm 2.05-2.29(m, 4H), 2.36-2.47(m, 2H), 2.60-2.70(m, 2H), 3.09-3.20(m, 2H), 3.30-3.33(m, 2H), 3.79(s, 3H), 3.88-3.95(m, 2H), 4.31-4.52(m, 2H), 4.83(s, 3H), 6.91(d, J=8.59Hz, 1H), 7.45(d, J=8.59Hz, 1H), 7.72-8.02(m, 1H).Ｃ２３Ｈ２９Ｎ６Ｏ４について計算したＨＲＭＳ  ４５３．２２５０（Ｍ＋Ｈ）、実測値（ＥＳＩ、［Ｍ＋Ｈ］＋）４５３．２２５１。
【０５７８】
実施例５９：  Ｎ−（４−オキソ−３，５，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル）−２−［４−（４−フェニル−ピラゾール−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−アセトアミド
【０５７９】
【化２３１】
2014520858.tif 000233
表題化合物（８４．５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）は、実施例１の一般的手順に従って４−（４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン（１．０ｇ、４．４ｍｍｏｌ）から調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ４４９．４（Ｍ＋Ｈ＋）；ＨＰＬＣ（Ｉｎｓｅｒｔｓｉｌ  ＯＤＳ３  １００×３ｍｍ  Ｃ−１８カラム：移動相：７．７５分にわたり１ｍＬ／分で、０．１％ＴＦＡを含む５〜９５％アセトニトリル／水）、ｔ＝１．１６分。1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.01-2.18(m, 4H), 2.23-2.35(m, 1H), 2.45-2.53(m, 4H), 3.00-3.08(m, 2H), 3.31(s, 1H), 3.82(t, J=5.56Hz, 2H), 4.13-4.25(m, 3H), 4.34(s, 2H), 7.18(t, J=7.33Hz, 1H), 7.34(t, J=7.83Hz, 2H), 7.57(d, J=7.07Hz, 2H), 7.89(s, 1H), 8.18-8.32(m, 2H), 12.39(br. s., 1H).Ｃ２４Ｈ２９Ｎ６Ｏ３について計算したＨＲＭＳ  ４４９．２３０１（Ｍ＋Ｈ）、実測値（ＥＳＩ、［Ｍ＋Ｈ］＋）４４９．２３２３。
【０５８０】
実施例６０：  ２−｛４−［４−（４−メトキシ−フェニル）−ピラゾール−１−イル］−ピペリジン−１−イル｝−Ｎ−（４−オキソ−３，５，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル）−アセトアミド
【０５８１】
【化２３２】
2014520858.tif 000234
表題化合物（５９．３ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）は、実施例１の一般的手順に従って４−［４−（４−メトキシ−フェニル）−ピラゾール−１−イル）−ピペリジン（０．３０ｇ、１．２ｍｍｏｌ）から調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ４７９．５（Ｍ＋Ｈ＋）；ＨＰＬＣ（Ｉｎｓｅｒｔｓｉｌ  ＯＤＳ３  １００×３ｍｍ  Ｃ−１８カラム：移動相：７．７５分にわたり１ｍＬ／分で、０．１％ＴＦＡを含む５〜９５％アセトニトリル／水）、ｔ＝１．１６分。1H NMR(400MHz, MeOD) δ ppm 2.06-2.16(m, 2H) 2.16-2.29(m, 2H) 2.35-2.48(m, 2H) 2.61-2.69(m, 2H) 3.09-3.20(m, 4H) 3.79(s, 3H) 3.87-3.95(m, 2H) 4.15-4.27(m, 1H) 4.36(s, 2H) 4.47(s, 2H) 6.91(d, J=8.59Hz, 2H) 7.46(d, J=8.59Hz, 2H) 7.76(s, 1H) 7.95(s, 1H).Ｃ２５Ｈ３１Ｎ６Ｏ４について計算したＨＲＭＳ  ４７９．２４０７（Ｍ＋Ｈ）、実測値（ＥＳＩ、［Ｍ＋Ｈ］＋）：４７９．２４１４。
【０５８２】
実施例６１：  ２−（５−フルオロ−１−オキソ−１，３−ジヒドロスピロ［インデン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル）−Ｎ−（（４−オキソ−４，５，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）メチル）アセトアミド
【０５８３】
【化２３３】
2014520858.tif 000235
２５℃のＤＭＦ（３ｍＬ）中２−（５−フルオロ−１−オキソ−１，３−ジヒドロスピロ［インデン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル）酢酸（１１８ｍｇ、０．１６６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＤＩＰＥＡ（０．０８７ｍＬ、０．４９７ｍｍｏｌ）及びＨＢＴＵ（６９．３ｍｇ、０．１８２ｍｍｏｌ）を加えた。周囲温度で１５分間撹拌した後、１ｍＬのＤＭＦ中２−アミノメチル−３，５，７，８−テトラヒドロ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（３０ｍｇ、０．１６６ｍｍｏｌ）を加えた。２５℃で１時間撹拌した後、反応混合物を２０ｍＬの水で失活させ、１５ｍＬの酢酸エチルで２回抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮した。粗生成物をＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｕｎｆｉｒｅ  ５ｕｍ  ５０×５０ｍｍ；移動相：１０分にわたりアセトニトリル２０％／Ｈ２Ｏ８０％（０．１％ＴＦＡを含む）からアセトニトリル５０％／Ｈ２Ｏ５０％（０．１％ＴＦＡを含む）まで、６０ｍＬ／分の速度の流れを用いる）により精製し、濃縮して、２８．１ｍｇの白色固体をＴＦＡ塩として得た。これを１ｍＬのＭｅＯＨに溶解し、ＰＬ−ＨＣＯ３  ＭＰ−Ｒｅｓｉｎに通すことにより中和し、濃縮して、表題化合物（１９ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）を得た。Ｃ２３Ｈ２６ＦＮ４Ｏ４について計算したＨＲＭＳ  ４４１．１８６０、実測値（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４４１．１９４４［Ｍ＋Ｈ］＋）、保持時間２．３８分。
【０５８４】
実施例６２：  Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−（５−フルオロ−１−オキソ−１，３−ジヒドロスピロ［インデン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル）−Ｎ−（（４−オキソ−４，５，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）メチル）アセトアミド
【０５８５】
【化２３４】
2014520858.tif 000236
実施例１の一般的手順に従って、表題化合物（９．０ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ、収率１１．２７％）を２−（５−フルオロ−１−オキソ−１，３−ジヒドロスピロ［インデン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル）酢酸（１１５ｍｇ、０．１６２ｍｍｏｌ）から調製した。Ｃ２７Ｈ３２ＦＮ４Ｏ４について計算したＨＲＭＳ  ４９５．２４０８、実測値（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４９５．２３８６（Ｍ＋Ｈ＋）、保持時間２．７８分。
【０５８６】
実施例６３：  Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−（５−メトキシ−１−オキソ−１，３−ジヒドロスピロ［インデン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル）−Ｎ−（（４−オキソ−４，５，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）メチル）アセトアミド
【０５８７】
【化２３５】
2014520858.tif 000237
ＤＭＦ（５ｍＬ）中２−（５−メトキシ−１−オキソ−１，３−ジヒドロスピロ［インデン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル）酢酸（９６ｍｇ、０．３３２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＤＩＰＥＡ（０．１７４ｍＬ、０．９９５ｍｍｏｌ）及びＨＢＴＵ（１３９ｍｇ、０．３６５ｍｍｏｌ）を２５℃で加えた。周囲温度で１０分間撹拌した後、２−［（シクロプロピルメチル−アミノ）−メチル］−３，５，７，８−テトラヒドロ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（９０ｍｇ、０．３３２ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、周囲温度で２時間撹拌した。反応混合物を２０ｍＬの酢酸エチルで希釈し、５ｍＬの水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮した。粗生成物をＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｕｎｆｉｒｅ  ５ｕｍ  ５０×５０ｍｍ；移動相：１０分にわたりアセトニトリル２０％／Ｈ２Ｏ８０％（０．１％ＴＦＡを含む）からアセトニトリル５０％／Ｈ２Ｏ５０％（０．１％ＴＦＡを含む）まで；流量：６０ｍＬ／分）により精製し、濃縮して、１５ｍｇの白色固体をＴＦＡ塩として得た。これを１ｍＬのＭｅＯＨに溶解し、ＰＬ−ＨＣＯ３  ＭＰ−Ｒｅｓｉｎに通すことにより中和し、濃縮して、表題化合物（６３．５ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）を得た。1H NMR(CD3OD) δ 7.67(d, J=8.6Hz, 1H), 7.07(d, J=6.5Hz, 1H), 7.01(d, J=8.0Hz, 1H), 4.69(s, 1H), 4.61(s, 1H), 4.49(s, 1H), 4.46(s, 2H), 4.40(s, 1H), 3.98(s, 1H), 3.95-3.9(m, 1H), 3.92(d, J=2.5Hz, 2H), 3.90(s, 1H), 3.78-3.75(m, 2H), 3.59(s, 1H), 3.38(d, J=7.0Hz, 2H), 3.32-3.31(m, 3H), 3.22(s, 1H), 3.19(s, 1H), 3.11(s, 1H), 2.67-2.62(m, 2H), 2.27(s, 1H), 2.11(s, 1H), 1.72(d, J=14, 1H), 0.65-0.61(m, 1H), 0.49-0.44(m, 1H), 0.35-0.31(m, 1H), 0.24-0.21(m, 1H); 13C NMR(CD3OD) δ 207.88, 168.06, 163.36, 161.18, 160.80, 158.45, 157.27, 128.85, 127.13, 119.59, 117.53, 111.03, 65.15, 63.63, 57.95, 56.44, 53.78, 52.52, 52.22, 47.81, 38.70, 31.63, 31.08, 30.85, 10.48, 10.05, 4.24.Ｃ２８Ｈ３５Ｎ４Ｏ５について計算したＨＲＭＳ  ５０７．２６０７、実測値（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５０７．２６１３（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間２．８１分。
【０５８８】
実施例６４：  Ｎ−（２，２−ジフルオロ−エチル）−２−（５−メトキシ−１−オキソ−１，３−ジヒドロスピロ［インデン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル）−Ｎ−（（４−オキソ−４，５，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）メチル）アセトアミド
【０５８９】
【化２３６】
2014520858.tif 000238
実施例１の一般的手順に従って、表題化合物（２０．０ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）を２−（５−メトキシ−１−オキソ−１，３−ジヒドロスピロ［インデン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル）酢酸（９６ｍｇ、０．３３２ｍｍｏｌ）から調製した。Ｃ２６Ｈ３０Ｆ２Ｎ４Ｏ５について計算したＨＲＭＳ  ５１７．２２６３、実測値（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５１７．２２６１（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間２．７５分。
【０５９０】
実施例６５：  ２−（１−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［ナフタレン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル）−Ｎ−（（４−オキソ−４，５，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）メチル）アセトアミド
【０５９１】
【化２３７】
2014520858.tif 000239
２５℃のＤＭＦ（３ｍＬ）中２−（１−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［ナフタレン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル）酢酸（３７ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）の溶液にＤＩＰＥＡ（０．０７１ｍＬ、０．４０６ｍｍｏｌ）及びＨＢＴＵ（５６．５ｍｇ、０．１４９ｍｍｏｌ）を加えた。２５℃で１５分間撹拌した後、１ｍＬのＤＭＦ中２−アミノメチル−３，５，７，８−テトラヒドロピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（２４．５３ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）を加えた。２５℃で２時間撹拌した後、反応混合物を２０ｍＬの水で失活させ、１５ｍＬの酢酸エチルで２回抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。粗生成物をＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｕｎｆｉｒｅ  ５ｕｍ  ５０×５０ｍｍ；移動相：１０分にわたりアセトニトリル２０％／Ｈ２Ｏ７５％（０．１％ＴＦＡを含む）からアセトニトリル５０％／Ｈ２Ｏ５０％までの勾配；流量：６０ｍＬ／分）により精製した。濃縮及び凍結乾燥の後に、表題化合物のＴＦＡ塩を白色固体（１２．８ｍｇ）として得た。Ｃ１８Ｈ２４ＮＯ４について計算したＨＲＭＳ  ４３７．２１８９、実測値（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４３７．２１８８（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間２．５４分。
【０５９２】
実施例６６：  ２−（４−（４−エトキシベンゾイル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（（４−オキソ−４，５，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）メチル）アセトアミド
【０５９３】
【化２３８】
2014520858.tif 000240
表題化合物（１５０ｍｇ）は、実施例１の一般的手順に従って２−アミノメチル−３，５，７，８−テトラヒドロ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（３００ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）及び２−（４−（４−エトキシベンゾイル）ピペリジン−１−イル）酢酸（６０３ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）から調製した。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 10.67(s, 1H), 8.07(t, J=6.0Hz, 1H), 7.92(d, J=9.0Hz, 2H), 6.94(t, J=9.0Hz, 2H), 4.56(s, 2H), 4.37(d, J=6.0Hz, 2H), 4.10(q, J=7.0Hz, 2H), 3.95(t, J=5.5Hz, 2H), 3.20-3.29(m, 1H), 2.91-3.00(m, 2H), 2.66-2.72(m, 2H), 2.30-2.40(m, 2H), 1.80-1.90(m, 4H), 1.45(t, J=7.0Hz, 3H).Ｃ２４Ｈ３０Ｎ４Ｏ５について計算したＨＲＭＳ  ４５５．２２９４、実測値（ＥＳＩ、［Ｍ＋Ｈ］＋）４５５．２３０８、ＭＳ  ｍ／ｚ  ４５５．２（Ｍ＋１）、保持時間＝２．７０分。
【０５９４】
実施例６７：  ２−（４−（４−メトキシベンゾイル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（（４−オキソ−４，５，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）メチル）アセトアミド
【０５９５】
【化２３９】
2014520858.tif 000241
表題化合物（２５ｍｇ）は、実施例１の一般的手順に従って２−（４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジン−１−イル）酢酸から調製した。1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 8.24(s, 1H), 7.97(d, J=9.0Hz, 2H), 7.04(d, J=9.0Hz, 2H), 4.27(s, 2H), 4.02(d, J=4.5Hz, 2H), 3.84(s, 3H), 3.79(q, J=6.0Hz, 2H), 3.15-3.19(m, 1H), 2.89-2.99(m, 4H), 2.40-2.47(m, 2H), 2.18-2.30(m, 2H), 1.68-1.77(m, 4H).Ｃ２３Ｈ２８Ｎ４Ｏ５について計算したＨＲＭＳ  ４４１．２１３８、実測値（ＥＳＩ、［Ｍ＋Ｈ］＋）４４１．２１４１、ＭＳ  ｍ／ｚ  ４４５．２（Ｍ＋１）、保持時間＝２．７０分。
【０５９６】
実施例６８：  ２−（４−ベンゾイル−ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（２，２−ジフルオロ−エチル）−Ｎ−（４−オキソ−３，５，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル）−アセトアミド
【０５９７】
【化２４０】
2014520858.tif 000242
表題化合物（０．０７ｇ）は、実施例１の一般的手順に従って２−（４−ベンゾイルピペリジン−１−イル）酢酸及び２−（（２，２−ジフルオロエチルアミノ）メチル）−７，８−ジヒドロ−３Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オンから調製した。1H NMR(400MHz, MeOD) δ ppm 7.89-8.03(m, 2H), 7.44-7.66(m, 3H), 5.88-6.43(m, 1H), 4.61-4.69(m, 1H), 4.53-4.60(m, 1H), 4.40-4.48(m, 1H), 3.78-4.23(m, 5H), 3.36-3.59(m, 2H), 3.02-3.18(m, 1H), 2.83-2.93(m, 1H), 2.54-2.69(m, 3H), 2.13-2.36(m, 2H), 1.65-1.97(m, 3H), 1.37-1.54(m, 1H).Ｃ２４Ｈ２９Ｆ２Ｎ４Ｏ４について計算したＨＲＭＳ  ４７５．２１５７、実測値（ＥＳＩ、［Ｍ＋Ｈ］＋）４７５．２１８０、ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ４７５．２（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間＝３．０４分（０．１％ギ酸を含む７．７５分にわたる５〜９５％ＣＨ３ＣN／Ｈ２Ｏ、１．０ｍＬ／分の流量を用いたＩｎｅｒｔｓｉｌ  ＯＤＳ３  １００×３ｍｍ  Ｃ１８カラム）。
【０５９８】
実施例６９：  ２−［４−（４−クロロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−Ｎ−（２，２−ジフルオロ−エチル）−Ｎ−（４−オキソ−３，５，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル）−アセトアミド
【０５９９】
【化２４１】
2014520858.tif 000243
表題化合物（０．０６３ｇ）は、実施例１の一般的手順に従って２−（（２，２−ジフルオロエチルアミノ）メチル）−７，８−ジヒドロ−３Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン塩酸塩（０．１ｇ、０．３６ｍｍｏｌ、１当量）及び２−（４−クロロ−ベンゾイルピペリジン−１−イル）酢酸（０．１ｇ、０．３９ｍｍｏｌ、１．１当量）から調製した。1H NMR(400MHz, MeOD) δ ppm 7.85-8.02(m, 2H), 7.50(t, 2H), 5.86-6.45(m, 1H), 4.65(s, 1H), 4.56(s, 1H), 4.42-4.52(m, 1H), 4.07-4.23(m, 1H), 3.77-3.99(m, 4H), 3.33-3.41(m, 3H), 3.21-3.28(m, 1H), 2.99-3.11(m, 1H), 2.82-2.93(m, 1H), 2.53-2.69(m, 1H), 2.11-2.34(m, 2H), 1.67-1.91(m, 2H), 1.37-1.54(m, 2H).Ｃ２４Ｈ２８Ｃｌ１Ｆ２Ｎ４Ｏ４について計算したＨＲＭＳ  ５０９．１７６７、実測値（ＥＳＩ、［Ｍ＋Ｈ］＋）５０９．１７７９、ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ５０９．２（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間：５．２９分（０．１％ギ酸を含む７．７５分にわたる５〜９５％ＣＨ３ＣN／Ｈ２Ｏ、１．０ｍＬ／分の流量を用いたＩｎｅｒｔｓｉｌ  ＯＤＳ３  １００×３ｍｍ  Ｃ１８カラム）。
【０６００】
実施例７０：  Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｎ−（４−オキソ−３，５，７，８，−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル）−２−［４−（４−トリフルオロメトキシ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−アセトアミド
【０６０１】
【化２４２】
2014520858.tif 000244
１−｛［シクロプロピルメチル−（４−オキソ−３，４ａ，５，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−４Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル）カルバモイル］−メチル｝−ピペリジン−４−カルボン酸Ｓ−フェニルエステル（０．０５ｇ、０．１０１ｍｍｏｌ、１当量）、配位子ＴＦＰ（０．００５ｇ、０．０２ｍｍｏｌ、０．２当量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．００９ｇ、０．０１０ｍｍｏｌ、０．１当量）、チオフェン−２−カルボン酸銅（Ｉ）（０．０５８ｇ、０．３ｍｍｏｌ、３当量）の混合物に１ｍＬのＤＭＥ中４−（トリフルオロメトキシ）フェニルボロン酸（０．０６２ｇ、０．３ｍｍｏｌ、３当量）の溶液を窒素でパージしながら加えた。得られた混合物を室温で一夜撹拌した。１８時間後に、反応混合物をセライトによりろ過し、ジクロロメタンで洗浄し、真空中で濃縮して、油を得た。この油をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（９８／１／１〜９５／４／１ジクロロメタン／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）により精製して、表題化合物を白色固体（０．００８ｇ）として得た。1H NMR(400MHz, MeOD) δ ppm 8.02-8.14(m, 2H), 7.35-7.46(m, 2H), 4.63-4.77(m, 1H), 4.51-4.60(m, 2H), 4.40-4.49(m, 1H), 3.86-3.99(m, 2H), 3.46-3.56(m, 1H), 3.32-3.45(m, 2H), 2.91-3.16(m, 2H), 2.55-2.69(m, 2H), 2.21-2.39(m, 2H), 1.74-1.95(m, 3H), 1.56-1.71(m, 1H), 1.24-1.41(m, 2H), 0.82-1.10(m, 1H), 0.42-0.61(m, 2H), 0.16-0.31(m, 2H).Ｃ２７Ｈ３２Ｆ３Ｎ４Ｏ５について計算したＨＲＭＳ  ５４９．２３２５、実測値（ＥＳＩ、［Ｍ＋Ｈ］＋）５４９．２３３６、ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ５４９．２（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間：３．３９分（０．１％ギ酸を含む７．７５分にわたる５〜９５％ＣＨ３ＣN／Ｈ２Ｏ、１．０ｍＬ／分の流量を用いたＩｎｅｒｔｓｉｌ  ＯＤＳ３  １００×３ｍｍ  Ｃ１８カラム）。
【０６０２】
実施例７１：  Ｎ−（２，２−ジフルオロ−エチル）−Ｎ−（４−オキソ−３，５，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル）−２−［４−（４−トリフルオロメトキシ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−アセトアミド
【０６０３】
【化２４３】
2014520858.tif 000245
４−（４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．３８ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）をピペリジン−４−イル−（２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−メタノンの合成の一般的手順に従って対応するピペリジン−１−イル酢酸に変換し、次いで、実施例１の一般的手順に従って２−（（２，２−ジフルオロエチルアミノ）メチル）−７，８−ジヒドロ−３Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オンから表題化合物（０．３０ｇ）を調製するのに用いた。1H NMR(400MHz, MeOD) δ ppm 7.98-8.17(m, 2H), 7.32-7.45(m, 2H), 4.61-4.69(m, 1H), 4.52-4.58(m, 1H), 4.40-4.52(m, 1H), 3.74-4.02(m, 4H), 3.39-3.52(m, 1H), 2.94-3.17(m, 1H), 2.81-2.95(m, 1H), 2.53-2.71(m, 1H), 2.12-2.34(m, 1H), 1.66-1.95(m, 2H), 1.40-1.58(m, 1H), 1.18-1.38(m, 5H), 0.78-0.97(m, 2H).Ｃ２５Ｈ２８Ｆ５Ｎ４Ｏ５について計算したＨＲＭＳ  ５５９．１９８０、実測値（ＥＳＩ、［Ｍ＋Ｈ］＋）５５９．１９８４、ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ５５８．５（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間：５．６８分（０．１％ギ酸を含む７．７５分にわたる５〜９５％ＣＨ３ＣN／Ｈ２Ｏ、１．０ｍＬ／分の流量を用いたＩｎｅｒｔｓｉｌ  ＯＤＳ３  １００×３ｍｍ  Ｃ１８カラム）。
【０６０４】
実施例７２：  Ｎ−（２，２−ジフルオロ−エチル）−２−［４−（２−メトキシ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−Ｎ−（４−オキソ−３，５，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル）−アセトアミド
【０６０５】
【化２４４】
2014520858.tif 000246
４−（２−メトキシベンゾイル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１６ｇ）をピペリジン−４−イル−（２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−メタノンの合成の一般的手順に従って対応するピペリジン−１−イル−酢酸に変換し、次いで、実施例１の一般的手順に従って２−（（２，２−ジフルオロエチルアミノ）メチル）−７，８−ジヒドロ−３Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オンから表題化合物（０．０７６ｇ）を調製するのに用いた。1H NMR(400MHz, MeOD) δ ppm 7.40-7.53(m, 2H), 7.05-7.14(m, 1H), 6.95-7.05(m, 1H), 5.86-6.41(m, 1H), 4.60-4.67(m, 1H), 4.53-4.57(m, 1H), 4.44-4.50(m, 1H), 4.05-4.18(m, 1H), 3.89-3.98(m, 4H), 3.88(s, 3H), 3.54-3.70(m, 2H), 3.07-3.21(m, 3H), 2.95-3.04(m, 1H), 2.77-2.88(m, 1H), 2.53-2.68(m, 2H), 2.04-2.24(m, 2H), 1.62-1.93(m, 2H).Ｃ２５Ｈ３１Ｆ２Ｎ４Ｏ５について計算したＨＲＭＳ  ５０５．２２６３、実測値（ＥＳＩ、［Ｍ＋Ｈ］＋）５０５．２２７９、ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ５０４．６（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間：４．７５分（０．１％ギ酸を含む７．７５分にわたる５〜９５％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ、１．０ｍＬ／分の流量を用いたＩｎｅｒｔｓｉｌ  ＯＤＳ３  １００×３ｍｍ  Ｃ１８カラム）。
【０６０６】
実施例７３：  Ｎ−（２，２−ジフルオロ−エチル）−２−［４−（３−メトキシ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−Ｎ−（４−オキソ−３，５，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル）−アセトアミド
【０６０７】
【化２４５】
2014520858.tif 000247
４−（３−メトキシベンゾイル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１ｇ）をピペリジン−４−イル−（２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−メタノンの合成の一般的手順に従って対応するピペリジン−１−イル−酢酸に変換し、次いで、実施例１の一般的手順に従って２−（（２，２−ジフルオロエチルアミノ）メチル）−７，８−ジヒドロ−３Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オンから表題化合物（０．０４４ｇ）を調製するのに用いた。1H NMR(400MHz, MeOD) δ ppm 7.56-7.64(m, 1H), 7.40-7.54(m, 2H), 7.15-7.27(m, 1H), 5.81-6.44(m, 1H), 4.56-4.67(m, 2H), 4.42-4.53(m, 2H), 4.31-4.42(m, 2H), 3.88-4.08(m, 4H), 3.85(s, 3H), 3.64-3.79(m, 3H), 3.38-3.63(m, 1H), 3.08-3.28(m, 1H), 2.56-2.71(m, 2H), 1.95-2.27(m, 4H).Ｃ２５Ｈ３１Ｆ２Ｎ４Ｏ５について計算したＨＲＭＳ  ５０５．２２６３、実測値（ＥＳＩ、［Ｍ＋Ｈ］＋）５０５．２２７９、ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ５０４．８（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間：３．０４分（０．１％ギ酸を含む７．７５分にわたる５〜９５％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ、１．０ｍＬ／分の流量を用いたＩｎｅｒｔｓｉｌ  ＯＤＳ３  １００×３ｍｍ  Ｃ１８カラム）。
【０６０８】
実施例７４：  Ｎ−（２，２−ジフルオロ−エチル）−Ｎ−（４−オキソ−３，５，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル）−２−［４−（３−トリフルオロメトキシ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−アセトアミド
【０６０９】
【化２４６】
2014520858.tif 000248
（４−（３−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．３１ｇ）をピペリジン−４−イル−（２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−メタノンの合成の一般的手順に従って対応するピペリジン−１−イル−酢酸に変換し、次いで、実施例１の一般的手順に従って２−（（２，２−ジフルオロエチルアミノ）メチル）−７，８−ジヒドロ−３Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オンから表題化合物（０．００６ｇ）を調製するのに用いた。1H NMR(400MHz, MeOD) δ ppm 7.99-8.09(m, 1H), 7.85-7.93(m, 1H), 7.64-7.73(m, 1H), 7.54-7.61(m, 1H), 5.78-6.43(m, 1H), 4.58-4.66(m, 2H), 4.44-4.52(m, 2H), 4.40(s, 2H), 3.79-4.06(m, 4H), 3.64-3.79(m, 3H), 3.09-3.27(m, 2H), 2.52-2.72(m, 2H), 1.90-2.27(m, 4H).Ｃ２５Ｈ２８Ｆ５Ｎ４Ｏ５について計算したＨＲＭＳ  ５５９．１９８０、実測値（ＥＳＩ、［Ｍ＋Ｈ］＋）５５９．２００８、ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ５６０．０（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間：３．５７分（０．１％ギ酸を含む７．７５分にわたる５〜９５％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ、１．０ｍＬ／分の流量を用いたＩｎｅｒｔｓｉｌ  ＯＤＳ３  １００×３ｍｍ  Ｃ１８カラム）。
【０６１０】
実施例７５：  Ｎ−（２，２−ジフルオロ−エチル）−Ｎ−（４−オキソ−３，５，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル）−２−［４−（４−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−アセトアミド
【０６１１】
【化２４７】
2014520858.tif 000249
４−（４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．３０ｇ）をピペリジン−４−イル−（２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−メタノンの合成の一般的手順に従って対応するピペリジン−１−イル−酢酸に変換し、次いで、実施例１の一般的手順に従って２−（（２，２−ジフルオロエチルアミノ）メチル）−７，８−ジヒドロ−３Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オンから表題化合物（０．０３４ｇ）を調製するのに用いた。1H NMR(400MHz, MeOD) δ ppm 8.04-8.20(m, 2H), 7.71-7.89(m, 2H), 4.61-4.69(m, 1H), 4.53-4.60(m, 1H), 4.40-4.51(m, 1H), 4.06-4.23(m, 1H), 3.75-4.02(m, 6H), 3.42-3.55(m, 1H), 2.99-3.17(m, 1H), 2.79-2.97(m, 1H), 2.51-2.70(m, 2H), 2.13-2.39(m, 2H), 1.69-1.96(m, 3H), 1.36-1.54(m, 2H).Ｃ２５Ｈ２８Ｆ５Ｎ４Ｏ４について計算したＨＲＭＳ  ５４３．２０３１、実測値（ＥＳＩ、［Ｍ＋Ｈ］＋）５４３．２０４８、ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ５４２．９（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間：３．４７分（０．１％ギ酸を含む７．７５分にわたる５〜９５％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ、１．０ｍＬ／分の流量を用いたＩｎｅｒｔｓｉｌ  ＯＤＳ３  １００×３ｍｍ  Ｃ１８カラム）。
【０６１２】
実施例７６：  Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｎ−（４−オキソ−３，５，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル）−２−［４−（ピリジン−２−カルボニル）−ピペリジン−１−イル］−アセトアミド
【０６１３】
【化２４８】
2014520858.tif 000250
０℃のＤＭＦ（５ｍＬ）及びＤＣＭ（５ｍＬ）中化合物［４−（ピリジン−２−カルボニル）−ピペリジン−１−イル］−酢酸（１７８ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）及び２−［（シクロプロピルメチル−アミノ）−メチル］−３，５，７，８−テトラヒドロ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（１６９ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）の溶液にＤＩＰＥＡ（０．５０ｍＬ、２．８７ｍｍｏｌ）を、次いでＨＡＴＵ（３１３ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、反応物を２５℃で３６時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、次いで、メタノールで可溶化し、ろ過した。次いで、化合物を、水、アセトニトリル及びＴＦＡを緩衝液として用いたｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８  ＯＤＢを用いて逆相により精製して、表題化合物（１４０ｍｇ）を得た。1H NMR(400MHz, MeOD) δ: 8.68(s, 1H), 7.99( m, 2H), 7.59(s, 1H), 4.68(s, 1H), 4.57(s, 2H), 4.49(s, 1H), 3.97(t, J=5.6Hz, 3H), 3.51(d, J=7.1Hz, 1H), 3.40(s, 2H), 3.36(s, 2H), 3.35-3.31(m, 2H), 3.30(d, J=11.6Hz, 2H), 2.68-2.58(m, 2H), 2.37-2.24(m, 2H), 1.96-1.91(m, 2H), 1.13-0.97(m, 1H), 0.62-0.45(m, 2H), 0.33-0.22(m, 2H).Ｃ２５Ｈ３１Ｎ５Ｏ４について計算したＨＲＭＳ＝４６５．２３７６、実測値（ＥＳＩ、［Ｍ＋Ｈ］＋）４６５．２３６９、ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ：ＥＳ＋＝４６６．０（Ｍ＋Ｈ）、保持時間１．０４。
【０６１４】
実施例７７：  Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｎ−（４−オキソ−３，５，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル）−２−［４−（４−フェノキシ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−アセトアミド
【０６１５】
【化２４９】
2014520858.tif 000251
表題化合物（３０ｍｇ）は、実施例１の一般的手順に従って２−［（シクロプロピルメチル−アミノ）−メチル］−３，５，７，８−テトラヒドロ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（７３ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）及び［４−（４−ベンジルオキシ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−酢酸（１１０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）から調製した。1H NMR(400MHz, MeOD) δ: 8.01(d, J=9.1Hz, 2H), 7.44(d, J=7.1Hz, 2H), 7.38(t, J=7.1Hz, 2H), 7.33(d, J=7.1Hz, 1H), 7.12(d, J=9.1Hz, 2H), 4.66(s, 1H), 4.57(s, 2H), 4.38(s, 2H), 3.91(t, J=5.6Hz, 2H), 3.78-3.66(m, 4H), 3.36(d, J=7.1Hz, 2H), 3.33-3.29(m, 5H), 2.68-2.58(m, 2H), 2.18-2.02(m 4H), 1.11-0.87(m, 1H), 0.65-0.43(m, 2H), 0.32-0.21(m, 2H).Ｃ３３Ｈ３８Ｎ４Ｏ５について計算したＨＲＭＳ＝５７１．２９２０、実測値（ＥＳＩ、［Ｍ＋Ｈ］＋）５７１．２９４９、ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ：ＥＳ＋＝５７１．１（Ｍ＋Ｈ）、保持時間１．４９。
【０６１６】
実施例７８：  ２−［４−（４−ブタ−２−イニルオキシ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｎ−（４−オキソ−３，５，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル）−アセトアミド
【０６１７】
【化２５０】
2014520858.tif 000252
表題化合物（９０ｍｇ）は、実施例１の一般的手順に従って２−［（シクロプロピルメチル−アミノ）−メチル］−３，５，７，８−テトラヒドロ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（１４０ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）及び［４−（４−ブタ−２−イニルオキシ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−酢酸（１８７ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）から調製した。1H NMR(400MHz, MeOD) δ: 8.01(d, J=8.6Hz, 2H), 7.08(d, J=9.1Hz, 2H), 4.79-4.76(m, 2H), 4.66(s, 1H), 4.57(s, 1H), 4.50-4.45(m, 2H), 4.39(s, 2H), 3.92(t, J=5.6Hz, 2H), 3.80-3.67(m, 2H), 3.36(d, J=7.1Hz, 2H), 3.33-3.28(m, 6H), 2.69-2.58(m, 2H), 2.22-2.02(m, 4H), 1.83(t, J=2.5Hz, 3H), 1.11-0.89(m, 1H), 0.66-0.43(m, 2H), 0.34-0.19(m, 2H).Ｃ３０Ｈ３８Ｎ４Ｏ５について計算したＨＲＭＳ＝５３３．２７６４、実測値（ＥＳＩ、［Ｍ＋Ｈ］＋）５３３．２７８８、ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ：ＥＳ＋＝５３３．７（Ｍ＋Ｈ）、保持時間１．０８。
【０６１８】
実施例７９：  Ｎ−（（４−オキソ−４，５，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）メチル）−２−（４−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）ピペリジン−１−イル）アセトアミド
【０６１９】
【化２５１】
2014520858.tif 000253
表題化合物（２３ｍｇ）は、実施例１の一般的手順に従って１−（２−オキソ−２−（（４−オキソ−４，５，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）メチルアミノ）エチル）ピペリジン−４−カルボン酸（２５０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）及び１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（６６ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）から調製した。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 8.19(br. s., 1H), 6.94-7.16(m, 3H), 4.66(s, 1H), 4.59(s, 1H), 4.46(s, 2H), 4.32(d, J=5.1Hz, 2H), 3.85(t, J=5.3Hz, 2H), 3.76(t, J=6.1Hz, 1H), 3.65(t, J=5.8Hz, 1H), 3.40(br. s., 1H), 3.06(br. s., 1H), 3.01(s, 2H), 2.68-2.95(m, 4H), 2.60(br. s., 2H), 2.33-2.57(m, 1H), 2.17(t, J=11.4Hz, 2H), 1.87(dq, J=11.1, 10.9Hz, 2H).Ｃ２５Ｈ３１Ｎ５Ｏ４について計算したＨＲＭＳ  ４６６．２４５４、実測値（ＥＳＩ、［Ｍ＋Ｈ］＋）４６６．２４６６、保持時間＝１．２５分。
【０６２０】
実施例８０：  ２−（４−（６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（（４−オキソ−４，５，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）メチル）アセトアミド
【０６２１】
【化２５２】
2014520858.tif 000254
表題化合物（５６ｍｇ、収率２２％）は、実施例１の一般的手順に従って１−（２−オキソ−２−（（４−オキソ−４，５，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）メチルアミノ）エチル）ピペリジン−４−カルボン酸（２５０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）及び６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（８２ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）から調製した。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 10.68(br. s., 1H), 8.12(br. s, 0.5H), 6.97(br. s., 0.5H), 6.73-6.80(m, 2H), 4.58(s, 2H), 4.38(d, J=5.6Hz, 2H), 3.97(t, J=5.6Hz, 2H), 3.63-3.89(m, 5H), 3.10(br. s., 2H), 2.89(br. s., 3H), 2.71(t, J=5.3Hz, 4H), 2.15(br. s., 2H), 1.82-2.09(m, 5H), 1.68(br. s., 1H).Ｃ２６Ｈ３３Ｎ５Ｏ５について計算したＨＲＭＳ  ４９６．２５６０、実測値（ＥＳＩ、［Ｍ＋Ｈ］＋）４９６．２５６１、保持時間＝１．２９分。
【０６２２】
実施例８１：  ２−（４−（５−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（（４−オキソ−４，５，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）メチル）アセトアミド
【０６２３】
【化２５３】
2014520858.tif 000255
表題化合物（４４ｍｇ、収率１８％）は、実施例１の一般的手順に従って１−（２−オキソ−２−（（４−オキソ−４，５，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）メチルアミノ）エチル］ピペリジン−４−カルボン酸（２５０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）及び５−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（８４ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）から調製した。1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 8.20(br. s., 1H), 7.32(d, J=6.6Hz, 1H), 7.22(d, J=8.1Hz, 2H), 4.74(br. s., 1H), 4.64(s, 1H), 4.34(s, 2H), 4.18(d, J=5.6Hz, 2H), 3.66-3.87(m, 4H), 3.09-3.20(m, 1H), 2.95(s, 4H), 2.79-2.91(m, 2H), 2.73(br. s., 1H), 2.67(br. s., 1H), 2.02-2.23(m, 2H), 1.74(br. s., 4H).Ｃ２５Ｈ３０ＣｌＮ５Ｏ４について計算したＨＲＭＳ  ５００．２０６５、実測値（ＥＳＩ、［Ｍ＋Ｈ］＋）５００．２０６６、保持時間＝１．３６分。
【０６２４】
実施例８２：  ２−（４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（（４−オキソ−４，５，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）メチル）アセトアミド
【０６２５】
【化２５４】
2014520858.tif 000256
表題化合物（２７ｍｇ）は、実施例１の一般的手順に従って１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン（２００ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）から調製した。1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 7.26(d, J=5.5Hz, 1H), 7.00-7.16(m, 3H), 4.55(s, 2H), 4.37(s, 2H), 4.23-4.34(m, 1H), 3.93(t, J=5.5Hz, 2H), 3.39(d, J=15.1Hz, 2H), 3.14-3.22(m, 2H), 3.10(d, J=9.5Hz, 2H), 2.69(br. s., 2H), 2.51-2.66(m, 2H), 2.43(t, J=11.5Hz, 2H).Ｃ２２Ｈ２６Ｎ６Ｏ４について計算したＨＲＭＳ  ４３９．２０９４、実測値（ＥＳＩ、［Ｍ＋Ｈ］＋）４３９．２０９７。
【０６２６】
実施例８３：  ２−［４−（４−メチル−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−Ｎ−（４−オキソ−３，５，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル）−アセトアミド
【０６２７】
【化２５５】
2014520858.tif 000257
実施例２の手順に従って、表題化合物は、ピペリジン−４−イル−ｐ−トリルメタノン（１５０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）から合成した。表題生成物を白色固体（８８．０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４２５．５（Ｍ＋Ｈ＋）；ＨＰＬＣ（Ｉｎｓｅｒｔｓｉｌ  ＯＤＳ３  １００×３ｍｍ  Ｃ−１８カラム：移動相：７．７５分にわたり１ｍＬ／分で、０．１％ＴＦＡを含む５〜９５％アセトニトリル／水）ｔ１．００分。1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.63-1.83(m, 6H), 2.25(br. s., 1H), 2.38(br. s., 2H), 2.50(br. s., 3H), 2.87-3.10(m, 3H), 3.31(br. s., 2H), 3.34-3.45(m, 1H),3.82(br. s., 1H), 4.19(br. s., 1H), 4.34(br. s., 2H), 7.33(d, J=2.53Hz, 2H), 7.87(br. s., 2H), 8.20(s,1H) 12.40(s,1H).Ｃ２３Ｈ２９Ｎ４Ｏ４について計算したＨＲＭＳ：４２５．２１８９（Ｍ＋Ｈ）、実測値（ＥＳＩ、［Ｍ＋Ｈ］＋）：４２５．２１９２。
【０６２８】
実施例８４：  Ｎ−（４−オキソ−３，５，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル）２−［４−（４−プロポキシ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−アセトアミド
【０６２９】
【化２５６】
2014520858.tif 000258
２−（４−（４−プロポキシベンゾイル）ピペリジン−１−イル）酢酸を、２−（４−（４−エトキシベンゾイル）ピペリジン−１−イル）酢酸の合成の一般的手順に従って２−（４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジン−１−イル）酢酸及びプロパン−１−オールから調製した。表題化合物（７６．１ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）は、実施例１の一般的手順に従って２−（４−（４−プロポキシベンゾイル）ピペリジン−１−イル）酢酸及び２−アミノメチル−３，５，７，８−テトラヒドロ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オンから調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４６９．４（Ｍ＋Ｈ＋）；ＨＰＬＣ（Ｉｎｓｅｒｔｓｉｌ  ＯＤＳ３  １００×３ｍｍ  Ｃ−１８カラム：移動相：７．７５分にわたり１ｍＬ／分で、０．１％ＴＦＡを含む５〜９５％アセトニトリル／水）ｔ＝１．３９分。1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.99(t, 3H), 1.60-1.88(m, 6H), 2.14-2.33(m, 2H), 2.43-2.65(m, 4H), 2.98(br. s., 2H), 3.23-3.42(m, 1H), 3.83(br. s., 2H), 3.95-4.10(m, 2H), 4.20(br. s., 2H), 4.34(br. s., 2H), 7.03(d, J=4.55Hz, 2H), 7.95(d, J=4.55Hz, 2H), 8.22(br. s., 1H), 12.38(br. s., 1H).Ｃ２５Ｈ３３Ｎ４Ｏ５について計算したＨＲＭＳ：４６９．２４５１（Ｍ＋Ｈ）、実測値（ＥＳＩ、［Ｍ＋Ｈ］＋）：４６９．２４５９。
【０６３０】
実施例８５：  ２−［４−（４−シクロプロピルメトキシ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−Ｎ−（４−オキソ−３，５，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル）−アセトアミド
【０６３１】
【化２５７】
2014520858.tif 000259
２−［４−（４−シクロプロピルメトキシ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル）−酢酸を、２−（４−（４−エトキシベンゾイル）ピペリジン−１−イル）酢酸の合成の一般的手順に従って２−（４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジン−１−イル）酢酸及びシクロプロピル−メタノールから調製した。表題化合物（４４．７ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）は、実施例１の一般的手順に従って２−［４−（４−シクロプロピルメトキシ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−酢酸及び２−アミノメチル−３，５，７，８−テトラヒドロ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オンから調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４８１．５（Ｍ＋Ｈ＋）；ＨＰＬＣ（Ｉｎｓｅｒｔｓｉｌ  ＯＤＳ３  １００×３ｍｍ  Ｃ−１８カラム：移動相：７．７５分にわたり１ｍＬ／分で、０．１％ＴＦＡを含む５〜９５％アセトニトリル／水）ｔ＝１．２７分。1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.26-0.41(m, 2H), 0.48-0.68(m, 2H), 1.14-1.29(m, 1H), 1.65-1.83(m, 4H), 2.18-2.33(m, 2H), 2.51(br. s., 2H), 2.84-3.08(m, 3H), 3.32(br. s., 2H), 3.83(br. s., 2H), 3.91(d, J=6.06Hz, 2H), 4.20(br. s., 2H), 4.34(br. s., 2H), 7.03(d, J=7.07Hz, 2H),7.94(d, J=7.58Hz, 2H), 8.21(br. s., 1H), 12.38(br. s., 1H).Ｃ２６Ｈ３３Ｎ４Ｏ５について計算したＨＲＭＳ：４８１．２４５１（Ｍ＋Ｈ）、実測値（ＥＳＩ、［Ｍ＋Ｈ］＋）：４８１．２４５９。
【０６３２】
実施例８６：  ２−［４−（４−シクロブチルメトキシ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−Ｎ−（４−オキソ−３，５，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル）−アセトアミド
【０６３３】
【化２５８】
2014520858.tif 000260
２−［４−（４−シクロブチルメトキシ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−酢酸を２−（４−（４−エトキシベンゾイル）ピペリジン−１−イル］酢酸の合成の一般的手順に従って２−（４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジン−１−イル）酢酸及びシクロブチル−メタノールから調製した。表題化合物（２４．７ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）は、実施例１の一般的手順に従って２−［４−（４−シクロブチルメトキシ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−酢酸及び２−アミノメチル−３，５，７，８−テトラヒドロ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オンから調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４９５．５（Ｍ＋Ｈ＋）；ＨＰＬＣ（Ｉｎｓｅｒｔｓｉｌ  ＯＤＳ３  １００×３ｍｍ  Ｃ−１８カラム：移動相：７．７５分にわたり１ｍＬ／分で、０．１％ＴＦＡを含む５〜９５％アセトニトリル／水）ｔ＝１．５３分。1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.72(d, J=2.53Hz, 2H), 1.77-1.96(m, 5H), 2.03-2.13(m, 2H), 2.19-2.32(m, 2H), 2.50(br. s., 3H), 2.66-2.82(m, 1H), 2.90-3.03(m, 3H), 3.24-3.40(m, 2H), 3.82(t, J=5.56Hz, 2H), 4.04(d, J=6.57Hz, 2H), 4.19(d, J=5.56Hz, 2H), 4.34(s, 2H), 7.03(d, J=9.09Hz, 2H), 7.94(d, J=8.59Hz, 2H), 8.21(t, J=5.81Hz, 1H), 12.37(br. s., 1H).Ｃ２７Ｈ３５Ｎ４Ｏ５について計算したＨＲＭＳ：４９５．２６０７（Ｍ＋Ｈ）、実測値（ＥＳＩ、［Ｍ＋Ｈ］＋）：４９５．２６２７。
【０６３４】
実施例８７：  Ｎ−（４−オキソ−３，５，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル）−２−｛４−［４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−ベンゾイル］−ピペリジン−１−イル｝−アセトアミド
【０６３５】
【化２５９】
2014520858.tif 000261
｛４−［４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−ベンゾイル］−ピペリジン−１−イル｝−酢酸を、２−（４−（４−エトキシベンゾイル）ピペリジン−１−イル）酢酸の合成の一般的手順に従って２−（４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジン−１−イル）酢酸及びテトラヒドロ−ピラン−４−オールから調製した。表題化合物（２１．０ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）は、実施例１の一般的手順に従って｛４−［４−テトラヒドロピラン−４−イルオキシ）−ベンゾイル］−ピペリジン−１−イル｝−酢酸及び２−アミノメチル−３，５，７，８−テトラヒドロ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オンから調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５１１．６（Ｍ＋Ｈ＋）；ＨＰＬＣ（Ｉｎｓｅｒｔｓｉｌ  ＯＤＳ３  １００×３ｍｍ  Ｃ−１８カラム：移動相：７．７５分にわたり１ｍＬ／分で、０．１％ＴＦＡを含む５〜９５％アセトニトリル／水）ｔ＝１．１３分。1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.51-1.82(m, 6H), 1.93-2.07(m, 2H), 2.17-2.32(m, 2H), 2.48-2.56(m, 5H), 3.00(br. s., 2H), 3.29-3.42(m, 4H), 3.47-3.58(m, 1H), 3.75-3.95(m, 2H), 4.19(br. s., 2H), 4.34(br. s., 2H), 7.09(d, J=6.02Hz, 2H), 7.95(d, J=6.53Hz, 2H), 8.25(br. s., 1H), 12.43(br. s., 1H).Ｃ２７Ｈ３５Ｎ４Ｏ６について計算したＨＲＭＳ：５１１．２５５７（Ｍ＋Ｈ）、実測値（ＥＳＩ、［Ｍ＋Ｈ］＋）：５１１．２５７０。
【０６３６】
実施例８８：  ２−｛４−［４−（２−メトキシ−エトキシ）−ベンゾイル］−ピペリジン−１−イル｝−Ｎ−（４−オキソ−３，５，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル）−アセトアミド
【０６３７】
【化２６０】
2014520858.tif 000262
｛４−［４−（２−メトキシ−エトキシ）−ベンゾイル］−ピペリジン−１−イル｝−酢酸を、２−（４−（４−エトキシベンゾイル）ピペリジン−１−イル）酢酸の合成の一般的手順に従って２−（４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジン−１−イル）酢酸及び２−メトキシ−エタノールから調製した。表題化合物（１９０ｍｇ、０．３７３ｍｍｏｌ）は、実施例１の一般的手順に従って｛４−［４−（２−メトキシ−エトキシ）−ベンゾイル］−ピペリジン−１−イル｝−酢酸及び２−アミノメチル−３，５，７，８−テトラヒドロ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オンから調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４８４．８（Ｍ＋Ｈ＋）；ＨＰＬＣ（Ｉｎｓｅｒｔｓｉｌ  ＯＤＳ３  １００×３ｍｍ  Ｃ−１８カラム：移動相：７．７５分にわたり１ｍＬ／分で、０．１％ＴＦＡを含む５〜９５％アセトニトリル／水）ｔ＝１．４６分。1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.51-1.83(m, 6H), 2.20-2.33(m, 2H), 2.51(br. s., 2H), 2.92-3.03(m, 4H), 3.24-3.41(m, 4H), 3.65-3.71(m, 2H), 3.82(t, J=5.31Hz, 2H), 4.16-4.24(m, 2H), 4.34(s, 2H), 7.05(d, J=8.59Hz, 2H), 7.95(d, J=8.59Hz, 2H), 8.24(br. s., 1H), 12.38(br. s., 1H).Ｃ２５Ｈ３３Ｎ４Ｏ６について計算したＨＲＭＳ：４８５．２４００（Ｍ＋Ｈ）、実測値（ＥＳＩ、［Ｍ＋Ｈ］＋）：４８５．２３９４。
【０６３８】
実施例８９：  ２−｛４−［４−（２−シクロプロピル−エトキシ）−ベンゾイル］−ピペリジン−１−イル｝−Ｎ−（４−オキソ−３，５，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル）−アセトアミド
【０６３９】
【化２６１】
2014520858.tif 000263
｛４−（４−（２−シクロプロピル−エトキシ）−ベンゾイル］−ピペリジン−１−イル｝−酢酸を、２−（４−（４−エトキシベンゾイル）ピペリジン−１−イル）酢酸の合成の一般的手順に従って２−（４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジン−１−イル）酢酸及び２−シクロプロピル−エタノールから調製した。表題化合物（７４．３ｍｇ、０．１４３ｍｍｏｌ）は、実施例１の一般的手順に従って｛４−［４−（２−シクロプロピル−エトキシ）−ベンゾイル］−ピペリジン−１−イル｝−酢酸及び２−アミノメチル−３，５，７，８−テトラヒドロ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オンから調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４９５．５（Ｍ＋Ｈ＋）；ＨＰＬＣ（Ｉｎｓｅｒｔｓｉｌ  ＯＤＳ３  １００×３ｍｍ  Ｃ−１８カラム：移動相：７．７５分にわたり１ｍＬ／分で、０．１％ＴＦＡを含む５〜９５％アセトニトリル／水）ｔ＝１．５１分。1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm -0.07-0.05(m, 2H), 0.23-0.36(m, 2H), 0.58-0.75(m, 1H), 1.47-1.65(m, 6H), 2.01-2.18(m, 2H), 2.37(br. s., 2H), 2.78-2.89(m, 3H), 3.20(dd, J=15.41, 6.32Hz, 2H), 3.69(t, J=5.56Hz, 2H), 3.98(t, J=6.57Hz, 2H), 4.05(d, J=5.56Hz, 2H), 4.20(s, 2H), 6.90(d, J=9.09Hz, 2H), 7.81(d, J=8.59Hz, 2H), 8.08(t, J=5.81Hz, 1H), 12.24(br. s., 1H).Ｃ２７Ｈ３５Ｎ４Ｏ５について計算したＨＲＭＳ：４９５．２６０７（Ｍ＋Ｈ）、実測値（ＥＳＩ、［Ｍ＋Ｈ］＋）：４９５．２６２２。
【０６４０】
実施例９０：  ２−［４−（３，４−ジメトキシ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−Ｎ−（４−オキソ−３，５，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル）−アセトアミド
【０６４１】
【化２６２】
2014520858.tif 000264
１０ｍＬのＤＭＦ中［４−（３，４−ジメトキ−シベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−酢酸（０．２５ｇ、０．８１ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（０．１９ｇ、０．９８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（０．１３ｇ、０．９８ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．３３ｇ、３．３ｍｍｏｌ）の溶液を周囲温度で２０分間撹拌し、次いで、２−アミノメチル−３，５，７，８−テトラヒドロピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（０．１５ｇ、０．８１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を周囲温度で１５時間撹拌した。反応混合物を５０ｍＬの水で希釈し、ＤＣＭ（１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。フラッシュクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物（４２．２ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４７０．８（Ｍ＋Ｈ＋）；ＨＰＬＣ（Ｉｎｓｅｒｔｓｉｌ  ＯＤＳ３  １００×３ｍｍ  Ｃ−１８カラム：移動相：７．７５分にわたり１ｍＬ／分で、０．１％ＴＦＡを含む５〜９５％アセトニトリル／水）ｔ＝０．９５分。1H NMR(400MHz, ジクロロメタン-d2) δ ppm 1.75-1.98(m, 4H), 2.24-2.48(m, 2H), 2.61-2.78(m, 2H), 3.02(d, J=10.11Hz, 2H), 3.15(br. s., 2H), 3.29(d, J=9.60Hz, 2H), 3.94(br. s., 6H), 4.39(br. s., 1H), 4.49-4.64(m, 2H), 5.36(br. s., 2H), 6.95(d, J=8.08Hz, 1H), 7.52(br. s., 1H), 7.61(d, J=7.58Hz, 1H).Ｃ２４Ｈ３１Ｎ４Ｏ６について計算したＨＲＭＳ：４７１．２２４４（Ｍ＋Ｈ）、実測値（ＥＳＩ、［Ｍ＋Ｈ］＋）：４７１．２２５０。
【０６４２】
実施例９１：  ２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−カルボニル）−ピペリジン−１−イル］−Ｎ−（４−オキソ−３，５，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル）−アセトアミド
【０６４３】
【化２６３】
2014520858.tif 000265
１０ｍＬのＤＭＦ中［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−カルボニル）−ピペリジン−１−イル］−酢酸（０．１６ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（０．１３ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（０．０９ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．２８ｇ、２．８ｍｍｏｌ）の溶液を周囲温度で２０分間撹拌し、次いで、２−アミノメチル−３，５，７，８−テトラヒドロ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（０．１０ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を周囲温度で１５時間撹拌した。反応混合物を５０ｍＬの水で希釈し、ＤＣＭ（１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮して、粗生成物を得た。フラッシュクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物（１６．９ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４５２．８（Ｍ＋Ｈ＋）；ＨＰＬＣ（Ｉｎｓｅｒｔｓｉｌ  ＯＤＳ３  １００×３ｍｍ  Ｃ−１８カラム：移動相：７．７５分にわたり１ｍＬ／分で、０．１％ＴＦＡを含む５〜９５％アセトニトリル／水）、ｔ＝１．０１分。1H NMR(400MHz, メタノール-d4) δ ppm 1.76-1.93(m, 4H), 2.28-2.43(m, 2H), 2.62-2.76(m, 2H), 2.99-3.08(m, 2H), 3.08-3.16(m, 2H), 3.30-3.34(m, 3H), 3.93(t, J=5.31Hz, 2H), 4.31-4.37(m, 1H), 4.45-4.50(m, 1H), 4.64(t, J=8.08Hz, 2H), 4.79-4.85(m, 2H), 6.80(d, J=8.08Hz, 1H), 7.78-8.00(m, 2H).Ｃ２４Ｈ２９Ｎ４Ｏ５について計算したＨＲＭＳ：４５３．２１３８（Ｍ＋Ｈ）、実測値（ＥＳＩ、［Ｍ＋Ｈ］＋）：４５３．２１５１。
【０６４４】
実施例９２：  ２−［４−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−カルボニル）−ピペリジン−１−イル］−Ｎ−（４−オキソ−３，５，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル）−アセトアミド
【０６４５】
【化２６４】
2014520858.tif 000266
１０ｍＬのＤＭＦ中［４−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−カルボニル）−ピペリジン−１−イル］−酢酸（０．３２ｇ、１．１ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（０．２５ｇ、１．３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（０．１８ｇ、１．３ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．５６ｇ、５．５ｍｍｏｌ）の溶液を周囲温度で２０分間撹拌し、次いで、２−アミノメチル−３，５，７，８−テトラヒドロ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（０．２０ｇ、１．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を周囲温度で１５時間撹拌した。反応混合物を５０ｍＬの水で希釈し、ＤＣＭ（１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮して、粗生成物を得た。フラッシュクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物（５４．９ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４５４．８（Ｍ＋Ｈ＋）；ＨＰＬＣ（Ｉｎｓｅｒｔｓｉｌ  ＯＤＳ３  １００×３ｍｍ  Ｃ−１８カラム：移動相：７．７５分にわたり１ｍＬ／分で、０．１％ＴＦＡを含む５〜９５％アセトニトリル／水）、ｔ＝１．６７分。1H NMR(400MHz, メタノール-d4) δ ppm 1.74-1.90(m, 4H), 2.22-2.41(m, 2H), 2.58-2.75(m, 2H), 2.97-3.08(m, 2H), 3.27-3.39(m, 3H), 3.86-3.99(m, 2H), 4.30-4.48(m, 2H), 4.88(s, 2H), 6.05(s, 2H), 6.91(d, J=6.57Hz, 1H), 7.38-7.44(m, 1H), 7.58-7.69(m, 1H).Ｃ２３Ｈ２７Ｎ４Ｏ６について計算したＨＲＭＳ：４５５．１９３１（Ｍ＋Ｈ）、実測値（ＥＳＩ、［Ｍ＋Ｈ］＋）：４５５．１９３９。
【０６４６】
実施例９３：  ２−［４−（４−メトキシ−３−メチル−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−Ｎ−（４−オキソ−３，５，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル）−アセトアミド
【０６４７】
【化２６５】
2014520858.tif 000267
１０ｍＬのＤＭＦ中［４−（４−メトキシ−３−メチル−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−酢酸（０．１０ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（０．０８ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（０．０６ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．１７ｇ、１．７ｍｍｏｌ）の溶液を周囲温度で２０分間撹拌し、次いで、２−アミノメチル−３，５，７，８−テトラヒドロ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（０．０６ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を周囲温度で１５時間撹拌した。反応混合物を５０ｍＬの水で希釈し、ＤＣＭ（１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮して、粗生成物を得た。フラッシュクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物（４２．８ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４５４．８（Ｍ＋Ｈ＋）；ＨＰＬＣ（Ｉｎｓｅｒｔｓｉｌ  ＯＤＳ３  １００×３ｍｍ  Ｃ−１８カラム：移動相：７．７５分にわたり１ｍＬ／分で、０．１％ＴＦＡを含む５〜９５％アセトニトリル／水）、ｔ＝１．２１分。1H NMR(400MHz, ジクロロメタン-d2) δ ppm 1.77-1.97(m, 4H), 2.28(br. s., 3H), 2.42-2.55(m, 2H), 2.64-2.77(m, 2H), 2.90-3.11(m, 3H), 3.17-3.24(m, 2H), 3.25-3.36(m, 1H), 3.93(br. s., 3H), 4.31-4.41(m, 2H), 4.48-4.65(m, 3H), 6.89-7.02(m, 1H), 7.78(br. s., 1H), 7.84(d, J=8.59Hz, 1H), 8.20(br. s., 1H), 10.84(s, 1H).Ｃ２４Ｈ３１Ｎ４Ｏ５について計算したＨＲＭＳ：４５５．２２９４（Ｍ＋Ｈ）、実測値（ＥＳＩ、［Ｍ＋Ｈ］＋）：４５５．２３１１。
【０６４８】
実施例９４：  ２−［４−（３−クロロ−４−メトキシ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−Ｎ−（４−オキソ−３，５，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル）−アセトアミド
【０６４９】
【化２６６】
2014520858.tif 000268
１０ｍＬのＤＭＦ中［４−（３−クロロ−４−メトキシ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−酢酸（０．４１ｇ、１．３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（０．２５ｇ、１．３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（０．１８ｇ、１．３ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．５６ｇ、５．５ｍｍｏｌ）の溶液を周囲温度で２０分間撹拌し、次いで、２−アミノメチル−３，５，７，８−テトラヒドロ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（０．２０ｇ、１．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を周囲温度で１５時間撹拌した。反応混合物を５０ｍＬの水で希釈し、ＤＣＭ（１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮して、粗生成物を得た。フラッシュクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物（１５５．２ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４７５．４（Ｍ＋Ｈ＋）；ＨＰＬＣ（Ｉｎｓｅｒｔｓｉｌ  ＯＤＳ３  １００×３ｍｍ  Ｃ−１８カラム：移動相：７．７５分にわたり１ｍＬ／分で、０．１％ＴＦＡを含む５〜９５％アセトニトリル／水）、ｔ＝０．９７分。1H NMR(400MHz, メタノール-d4) δ ppm 2.01-2.19(m, 6H) 2.65(t, 4H) 3.31(s, 2H) 3.63-3.80(m, 3H) 3.93(t, J=5.56Hz, 1H) 3.98(s, 3H) 4.07(s, 1H) 4.38(s, 1H) 4.47(s, 1H) 7.20(d, J=8.59Hz, 1H) 7.98-8.02(m, 1H) 8.03-8.06(m, 1H)Ｃ２３Ｈ２８ＣｌＮ４Ｏ５について計算したＨＲＭＳ：４７５．１７４８（Ｍ＋Ｈ）、実測値（ＥＳＩ、［Ｍ＋Ｈ］＋）：４７５．１７５５。
【０６５０】
実施例９５：  ２−［４−（４−エトキシ−３−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−Ｎ−（４−オキソ−３，５，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル）−アセトアミド
【０６５１】
【化２６７】
2014520858.tif 000269
１０ｍＬのＤＭＦ中［４−（４−エトキシ−３−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−酢酸（０．２０ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（０．０５ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（０．０３ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．１０ｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液を周囲温度で２０分間撹拌し、次いで、２−アミノメチル−３，５，７，８−テトラヒドロ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（０．０４ｇ、０．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を周囲温度で１５時間撹拌した。反応混合物を５０ｍＬの水で希釈し、ＤＣＭ（１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮して、粗生成物を得た。フラッシュクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物（４１．２ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４７３．５（Ｍ＋Ｈ＋）；ＨＰＬＣ（Ｉｎｓｅｒｔｓｉｌ  ＯＤＳ３  １００×３ｍｍ  Ｃ−１８カラム：移動相：７．７５分にわたり１ｍＬ／分で、０．１％ＴＦＡを含む５〜９５％アセトニトリル／水）、ｔ＝０．８８分。1H NMR(400MHz, MeOD) δ ppm 1.45(t, J=6.57Hz, 3H) 2.12(br. s., 6H) 2.65(br. s., 4H) 3.31(br. s., 2H) 3.57-3.81(m, 3H) 3.93(br. s., 2H) 4.08(br. s., 1H) 4.21(d, J=6.57Hz, 1H) 4.38(br. s., 1H) 4.47(br. s., 1H) 7.15-7.26(m, 1H) 7.71-7.81(m, 1H) 7.82-7.91(m, 1H).Ｃ２４Ｈ３０ＦＮ４Ｏ５について計算したＨＲＭＳ：４７３．２２００（Ｍ＋Ｈ）、実測値（ＥＳＩ、［Ｍ＋Ｈ］＋）：４７３．２１９０。
【０６５２】
実施例９６：  ２−［４（４−メトキシ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−Ｎ−（１−オキソ−５，８−ジヒドロ−１Ｈ，６Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピラン−３−イルメチル）−アセトアミド
【０６５３】
【化２６８】
2014520858.tif 000270
（１−オキソ−５，８−ジヒドロ−１Ｈ，６Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピラン−３−イルメチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を４Ｎ  ＨＣｌジオキサン溶液（２ｍＬ）に溶解し、２０分間撹拌した。溶液を真空中で濃縮し、精製せずに用いた。残留物をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、［４（４−メトキシ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−酢酸（４０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（３６ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１７ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０７７ｍＬ、０．５５ｍｍｏｌ）及び触媒量のＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（約１ｍｇ）を加えた。混合物を１６時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。粗残留物をＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ（登録商標）３０×１００ｍｍ  １１０Å、５μｍ、Ｃ１８；０．１％トリフルオロ酢酸中５〜４５％アセトニトリル）により精製して、表題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。ＴＦＡ塩をメタノール（２ｍＬ）に溶解し、重力下で０．５ｇのＳｔｒａｔｏｓｐｈｅｒｅｓ（登録商標）ＰＬ−ＨＣＯ３  ＳＰＥカートリッジに加え、次いで、２ｍＬのジクロロメタン中５０％メタノールで３回溶出し、次いで、真空中で濃縮して、表題化合物を白色粉末（３ｍｇ）として得た。1H NMR(400MHz, MeOD) δ ppm 7.97(d, J=9.1Hz, 2H), 7.01(d, J=9.1Hz, 2H), 6.15(s, 1H), 4.37(s, 2H), 4.24(s, 2H), 3.87(s, 3H), 3.85(t, J=5.6Hz, 2H), 3.32-3.41(m, 1H), 3.11(s, 2H), 2.91-3.02(m, 2H), 2.54-2.61(m, 2H), 2.38-2.32(m, 2H), 1.79-1.86(m, 4H).ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ４４１．５（Ｍ＋１）、保持時間＝１．３８分。
【０６５４】
実施例９７：  ２−［４（４−メトキシ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−Ｎ−（８−オキソ−３，４，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−６−イルメチル）−アセトアミド
【０６５５】
【化２６９】
2014520858.tif 000271
ジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌ溶液（４ｍＬ）に（８−オキソ−３，４，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−６−イルメチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１０９ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を加え、２０分間撹拌し、次いで、溶液を真空中で濃縮した。得られた残留物をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、これに［４（４−メトキシ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−酢酸（１４０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１２７ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（６０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．２７１ｍＬ、１．９ｍｍｏｌ）及び触媒量のＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（約１ｍｇ）を加えた。反応物を１６時間撹拌し、次いで、真空中で濃縮した。得られた残留物をＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ（登録商標）３０×１００ｍｍ  １１０Å、５μｍ、Ｃ１８；０．１％トリフルオロ酢酸中５〜４５％アセトニトリル）により精製して、表題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。次いで、これをジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解し、３つの２０ｍＬの容積の飽和水性重炭酸ナトリウムで洗浄し、次いで、真空中で濃縮して、表題化合物（１２ｍｇ）を得た。1H NMR(400MHz, MeOD) δ ppm 7.97(d, J=9.1Hz, 2H), 7.01(d, J=9.1Hz, 2H), 6.11(s, 1H), 4.47(s, 2H), 4.27(s, 2H), 3.87(s, 3H), 3.86(t, J=5.6Hz, 2H), 3.35-3.45(m, 1H), 3.14(s, 2H), 2.93-3.01(m, 2H) 2.59-2.67(m, 2H), 2.32-2.44(m, 2H), 1.78-1.92(m, 4H).ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ４４０．５（Ｍ＋１）、保持時間＝０．７０分、
Ｃ２４Ｈ２９Ｎ３Ｏ５について計算したＨＲＭＳ  ＥＳＩ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋正確な質量：４４０．２１８５、実測値４４０．２１７０。
【０６５６】
実施例９８：  ２−（４（４−フルオロベンゾイル）ピペリジン−１−イル］−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（４−オキソ−４，５，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）エチル）アセトアミド
【０６５７】
【化２７０】
2014520858.tif 000272
表題化合物（１７０ｍｇ）は、実施例１の一般的手順に従って２−（１−（メチルアミノ）エチル）−７，８−ジヒドロ−３Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−４（５Ｈ）−オン（３２０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）及び２−（４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジン−１−イル］酢酸（４５０ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）から調製した。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 12.88(br. s., 1H), 7.97(dd, J=8.8, 5.3Hz, 2H), 7.05-7.21(m, 2H), 4.48-4.70(m, 2H), 3.95(t, J=5.5Hz, 2H), 3.68(d, J=12.5Hz, 1H), 3.39(br. s., 1H), 3.16-3.36(m, 1H), 3.07-3.16(m, 1H), 2.83-3.07(m, 3H), 2.62-2.77(m, 5H), 2.56(t, J=9.8Hz, 1H), 2.27-2.47(m, 1H), 1.97-2.27(m, 2H), 1.76-1.94(m, 1H), 1.46-1.69(m, 3H).Ｃ２４Ｈ２９ＦＮ４Ｏ４について計算したＨＲＭＳ  ４５７．２２５１、実測値（ＥＳＩ、［Ｍ＋Ｈ］＋）４５７．２２５７、保持時間＝１．８３分。
【０６５８】
生物学的アッセイ及びデータ
ＴＮＫＳ酵素活性の化合物による阻害を測定するための生化学的アッセイ
ヒトタンキラーゼ１のＰＡＲＰ触媒ドメインであるＴＮＫＳ１ＰをＩｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｇａｔｅｗａｙ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙを用いてｐＤＯＮＲ２２１ベクターにクローニングした。次いで、このエントリークローンをデスティネーションベクターｐＤＥＳＴ２０にサブクローニングして、Ｎ末端グルタチオンＳ−トランスフェラーゼ（ＧＳＴ）タグ融合タンパク質を得た。次いで、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎバキュロウイルス発現システム（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ−Ｂａｃ−ｔｏ−Ｂａｃ（登録商標）  Ｂａｃｕｌｏｖｉｒｕｓ  Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  Ｓｙｓｔｅｍ、Ｖｅｒｓｉｏｎ  Ｄ）を用いてＧＳＴ−ＴＮＫＳ１ＰをＳｆ２１細胞において発現させた。タンパク質をＧＳＴｒａｐカラム（ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）により精製した。Ｎ末端ＧＳＴタグタンキラーゼ２タンパク質ＰＡＲＰドメインであるＴＮＫＳ２Ｐを同様な方法でクローニングし、発現させ、精製した。ヒトＰＡＲＰ１（カタログ番号４６６８−１００−０１）及び活性化ＤＮＡ（カタログ番号４６７１−０９６−０６）は、Ｔｒｅｖｉｇｅｎ，Ｉｎｃ．から購入した。ＰＡＲＰ２（カタログ番号ＡＬＸ−２０１−０６４−Ｃ０２０）は、Ａｌｅｘｉｓ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌから購入した。
【０６５９】
ＴＮＫＳ１／２又はＰＡＲＰ１／２酵素のオートパーシレーション（autoparsylation）活性は、リードアウトとしてのニコチンアミドの液体クロマトグラフィー−質量分析（ＬＣ／ＭＳ）により測定した。ＴＮＫＳ及びＰＡＲＰオートパーシレーションを阻害する化合物の活性は、ＩＣ５０の測定により評価した。化合物スクリーニングアッセイにおいて、反応は、０．００８６〜１８．７５μＭの濃度範囲を有する８ポイント連続希釈の５μＬの化合物、１×アッセイ緩衝液中２０ｎＭの精製酵素及び２５０μＭのβ−ＮＡＤ＋から構成されている。室温で６０分間のインキュベーションの後に、１０μＬの５×クエンチング溶液（水中２０％ギ酸及び５００ｎＭ［ｄ４］−ニコチンアミド）の添加により反応を停止させた。バックグラウンド対照ウエルについては、β−ＮＡＤ＋の添加の前に１ウエル当たり１０μＬの５×クエンチング溶液を加えた。阻害％は、（対照−試料）／（対照−バックグラウンド）＊１００として計算した。「対照」は、化合物を含まない８ウエルの平均値であり、「バックグラウンド」は、反応の開始前に測定した５×クエンチング溶液と混合した８ウエルの平均である。
【０６６０】
実施例１〜９８を上述の１つ以上の酵素アッセイにおいて試験し、その結果を表１に示す。
【０６６１】
【表１−１】
2014520858.tif 000273
【表１−２】
2014520858.tif 000274
【表１−３】
2014520858.tif 000275
【０６６２】
Ｗｎｔシグナル伝達活性の化合物による阻害を測定するための細胞リポーター遺伝子アッセイ
ＨＥＫ２９３細胞におけるＷｎｔ応答性Ｓｕｐｅｒ−ＴＯｐＦｌａｓｈ（ＳＴＦ）ルシフェラーゼリポーター遺伝子アッセイを用いて、Ｗｎｔ配位子誘導性シグナル伝達を阻害する化合物の活性を測定した。アッセイの１日目に、細胞を、３８４ウエルプレートの１ウエル当たり８０００個の密度で５％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）を含む２５μＬの培地で平板培養した。２日目に、マウスＬ細胞から産生された２０μＬのＷｎｔ３Ａ条件培地を細胞に加えてＷｎｔシグナル伝達を誘導した後、５μＬの化合物を１０ポイント連続希釈で各ウエルに加えた。３日目にＢｒｉｇｈｔ−Ｇｌｏ（商標）ルシフェラーゼアッセイシステムにより製造業者のプロトコール（Ｐｒｏｎｅｇａ、Ｅ２６２０）に従ってルシフェラーゼ活性を測定した。阻害％を（最大Ｗｎｔ誘導性シグナル伝達−試料）／（最大Ｗｎｔ誘導性シグナル伝達−バックグラウンド）＊１００として計算した。「最大Ｗｎｔ誘導性シグナル伝達」は、化合物を含まない２０％Ｗｎｔ３Ａ  ＣＭにより誘導されたＳＴＦシグナルレベルであり、「バックグラウンド」は、Ｗｎｔ３Ａ  ＣＭ又は化合物を添加しない場合のＳＴＦシグナルレベルである。
【０６６３】
アキシン２タンパク質の安定化に対する化合物の効果を測定するための細胞ＥＬＩＳＡアッセイ
結腸直腸細胞株ＳＷ４８０におけるサンドイッチ酵素結合イムノソルベント（ＥＬＩＳＡ）アッセイにより、アキシン２タンパク質を安定化する化合物の活性を測定した。９６ウエルプレートにおいて１ウエル当たり３０，０００個のＳＷ４８０細胞を播種し、化合物処理の前に一夜インキュベートした。次いで、細胞を１０μＭから始まる６ポイント希釈の化合物で２４時間処理した。次いで、細胞を１００μＬの冷リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）で洗浄し、プロテアーゼ阻害剤（Ｒｏｃｈｅ、１１８３６１７０）及びホスファターゼ阻害剤（Ｓｉｇｍａ、Ｐ２８５０、Ｐ５７２６）を添加した１２５μＬの冷１×溶解緩衝液（Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、９８０３）で溶解した。ＥＬＩＳＡアッセイのために、抗アキシン−２捕捉抗体（Ｓｔｒａｔｅｇｉｃ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ）抗体を炭酸コーティング緩衝液、ｐＨ９．２（Ｓｉｇｍａ、Ｃ３０４１−５０ＣＡＰ）で１μｇ／ｍｌの濃度（１：１０００）に希釈した。次いで、１ウエル当たり１００μの希釈抗アキシン−２捕捉抗体を用いて４℃で一夜９６ウエルＥＬＩＳＡプレート（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｅｌｅｃｔｒｏｎ  Ｃｏｒｐ．、ＭｉｃｒｏＬｉｔｅ  １平底プレート＃７５７１）をコーティングした。次いで、プレートを３００μｌ／ウエルの洗浄溶液ＰＢＳＴ２０（ＰＢＳ＋０．０５％Ｔｗｅｅｎ）で３回洗浄し、緩やかに振とうしながら３００μｌ／ウエルの１％ＢＳＡ／ＰＢＳ（ＢＳＡ、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ  Ｐｒｏｂｕｍｉｎ  ＃８２−０４５−１）で室温で１．５時間ブロッキングした。ブロッキングの後、プレートを３００μｌ／ウエルの洗浄溶液で３回洗浄した。次いで、１００μＬの調製済みＳＷ４８０細胞溶解物を各ウエルに加え、緩やかに振とうしながら室温で２時間インキュベートした。洗浄後、１００μＬのビオチニル化抗アキシン２抗体（ＣＳＴ、２１５１）を各ウエルに加え、室温で２時間インキュベートした。次いで、１％ＢＳＡ／ＰＢＳで１：２００に希釈した１００μＬのストレプトアビジン−ＨＲＰ（Ｒ＆Ｄ  ｓｙｓｔｅｍｓ、ＤＹ９９８）を各ウエルに加え、暗所でＲ／Ｔで３０分間インキュベートした。シグナルは、Ｃｈｅｍｉｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｃｅ（Ｐｉｅｒｃｅ  ＳｕｐｅｒＳｉｇｎａｌ  ＥＬＩＳＡ  Ｆｅｍｔｏ  ＃３７０４）により検出し、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  Ｗａｌｌａｃ  １４２０プレートリーダーで測定した。
【０６６４】
癌細胞の増殖の化合物による抑制を測定するための細胞増殖アッセイ
非小細胞肺癌ＡＢＣ−１細胞を９６ウエルプレートで１ウエル当たり５０００個の細胞で平板培養し、最高濃度として１０μＭから始まる化合物の８連続希釈物で処理した。３日間の化合物処理の後にＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏアッセイ（Ｐｒｏｍｅｇａ、Ｇ７５７０）を用いて生存細胞を測定した。アッセイは、製造業者のプロトコールに従って実施した。増殖曲線のプロット及びＩＣ５０値の計算にＥｘｃｅｌ  ＸＬｆｉｔ  ４を用いた。化合物処理後の増殖％を（処理試料／（ＤＭＳＯ対照）＊１００として計算した。ＩＣ５０値は、細胞の増殖が５０％抑制される化合物の濃度である。
【０６６５】
実施例１〜９８を１つ以上の上述の細胞アッセイで試験し、その結果を表２に示す。
【０６６６】
【表２−１】
2014520858.tif 000276
【表２−２】
2014520858.tif 000277
【表２−３】
2014520858.tif 000278
【手続補正書】
【提出日】平成26年4月2日(2014.4.2)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式（Ｉ）
【化１】
2014520858.tif 000282
［式中、
Ｘは、ＮＨ又はＯであり、
Ｙは、Ｎ又はＣＨであり、
Ｒ１ａ及びＲ１ｂは、それぞれ独立にＣ１〜３アルキルであり、或いは
Ｒ１ａ及びＲ１ｂは、それらが結合している原子と一緒になって、任意に置換されたＣ５〜７シクロアルケニル環、任意に置換された３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル環、又は任意に置換された１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル環を形成しており、
前記Ｃ５〜７シクロアルケニル、３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル及び１，２，３，６−テトラヒドロピリジニルは、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜３アルキル及びベンジルからなる群からそれぞれ独立に選択される１〜３個の置換基でそれぞれ任意に置換されており、
Ｒ２は、Ｈ又はＣ１〜３アルキルであり、
Ｒ３は、水素、Ｃ１〜３ハロアルキル、Ｃ３〜６アルキニル又はＣ１〜６アルキル（メトキシ、シアノ、Ｃ３〜５シクロアルキル、任意に置換されたフェニル、任意に置換された５〜１０員ヘテロアリール及び５〜６員ヘテロシクリルからなる群から選択される１つの置換基で任意に置換されている）であり、
前記フェニル、５〜１０員ヘテロアリール及び５〜６員ヘテロシクロアルキルは、ハロ、Ｃ１〜３アルコキシ、シアノ及びモルホリニル−Ｓ（Ｏ）２−からなる群からそれぞれ独立に選択される１つ又は２つの置換基でそれぞれ任意に置換されており、
Ｒ４は、水素であり、Ｌは、Ｃ（Ｏ）、
【化２】
2014520858.tif 000283
であり、
Ｒ５は、任意に置換されたフェニル、任意に置換された５〜６員ヘテロアリール、任意に置換された２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル、任意に置換されたベンジル［１，３］ジオキソール−５−イル、任意に置換された１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−１−イル又は任意に置換された１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−２−イルであり、
各Ｒ５は、
（ａ）ハロ、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）Ｃ１〜６アルキル、
（ｄ）Ｃ１〜３ハロアルキル、
（ｅ）１つのメトキシ、Ｃ３〜５シクロアルキル又はフェニルで任意に置換されたＣ１〜３アルコキシ、
（ｆ）Ｃ１〜３ハロアルコキシ、
（ｇ）Ｃ３〜６アルキニルオキシ、
（ｈ）テトラヒドロピラニル−Ｏ−、及び
（ｉ）Ｃ１〜３アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−
からなる群からそれぞれ独立に選択される１つ又は２つの置換基で任意に置換されており、
或いは
Ｒ４は、水素であり、Ｌは存在せず、Ｒ５は、任意に置換されたベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル、任意に置換された１Ｈ−インダゾール−３−イル又は任意に置換された１，３−ジヒドロ−ベンズイミダゾール−２−オン−１−イルであり、各Ｒ５は、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル及びＣ１〜３アルコキシからなる群からそれぞれ独立に選択される１つ又は２つの置換基で任意に置換されており、
或いは
Ｒ４及びＬ−Ｒ５（ＬはＣ（Ｏ）である）は、それらが結合している原子と一緒になって、任意に置換されたインダン−１−オン−２−イル基又は任意に置換された３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オン−２−イルを形成しており、それらのそれぞれは、スピロ炭素４を介して式（Ｉ）のピペリジン環に結合しており、ハロ及びＣ１〜６アルコキシからなる群からそれぞれ独立に選択される１〜３個の置換基で任意に置換されている］による化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項２】
ＸがＮＨであり、ＹがＮである、請求項１に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項３】
Ｒ１ａ及びＲ１ｂが両方ともメチルである、請求項１又は２に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項４】
Ｒ１ａ及びＲ１ｂが、それらが結合している原子と一緒になって、任意に置換されたＣ５〜７シクロアルケニル環、任意に置換された３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル環又は任意に置換された１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル環を形成している、請求項１又は２に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項５】
Ｒ１ａ及びＲ１ｂがそれらが結合している原子と一緒になって、任意に置換された３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル環を形成している、請求項１、２及び４のいずれか一項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項６】
Ｒ２がＨ又はメチルである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項７】
Ｒ３がＨ、Ｃ１〜３ハロアルキル、Ｃ３〜６アルキニル又は非置換Ｃ１〜６アルキルである、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項８】
Ｒ３が任意に置換されたＣ１〜６アルキルである、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項９】
Ｒ４がＨであり、ＬがＣ（Ｏ）であり、Ｒ５が任意に置換されたフェニル、任意に置換された５〜６員ヘテロアリール、任意に置換された２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル、任意に置換されたベンジル［１，３］ジオキソール−５−イル、任意に置換された１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−１−イル又は任意に置換された１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−２−イルである、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項１０】
Ｒ５が任意に置換されたフェニルである、請求項９に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項１１】
Ｒ４及びＬ−Ｒ５（ＬはＣ（Ｏ）である）が、それらが結合している原子と一緒になって、任意に置換されたインダン−１−オン−２−イル基又は任意に置換された３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オン−２−イルを形成しており、それらの両方がスピロ炭素４を介して式（Ｉ）のピペリジン環に結合しており、ハロ及びＣ１〜６アルコキシからなる群からそれぞれ独立に選択される１〜３個の置換基で任意に置換されている、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項１２】
２−（４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（（４−オキソ−４，５，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）メチル）アセトアミド；
２−［４−（４−クロロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−Ｎ−（４−オキソ−３，５，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］−ピリミジン−２−イルメチル）−アセトアミド；
２−［４−（４−イソプロポキシ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−Ｎ−（４−オキソ−３，５，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル）−アセトアミド；
２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−Ｎ−（４−オキソ−３，５，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル）−Ｎ−（（Ｒ）−１−フェニル−エチル）−アセトアミド；
Ｎ−シクロプロピルメチル−２−［４−（４−メトキシ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−Ｎ−（４−オキソ−３，５，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル）−アセトアミド；
２−（４−（４−メトキシベンゾイル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（（４−オキソ−４，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−３Ｈ−シクロヘプタ［ｄ］ピリミジン−２−イル）メチル）アセトアミド；
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−（４−（４−メトキシベンゾイル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（（４−オキソ−４，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−３Ｈ−シクロヘプタ［ｄ］ピリミジン−２−イル）メチル）アセトアミド；
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−（４−（４−メトキシベンゾイル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（（４−オキソ−３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロキナゾリン−２−イル）メチル）アセトアミド；
２−（４−（４−メトキシベンゾイル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（（４−オキソ−３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロキナゾリン−２−イル）メチル）アセトアミド；
２−（４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（（４−オキソ−３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロキナゾリン−２−イル）メチル）アセトアミド；
２−（４−（４−メトキシベンゾイル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（（４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−２−イル）メチル）アセトアミド；
Ｎ−（（４，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル）メチル）−２−（４−（４−メトキシベンゾイル）ピペリジン−１−イル）アセトアミド；
２−（４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（（４−オキソ−４，５，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）メチル）−Ｎ−（チオフェン−２−イルメチル）アセトアミド；
２−（４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−ネオペンチル−Ｎ−（（４−オキソ−４，５，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）メチル）アセトアミド；
２−（４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−（（４−オキソ−４，５，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）メチル）アセトアミド；
２−（４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−Ｎ−（（４−オキソ−４，５，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）メチル）アセトアミド；
Ｎ−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルメチル）−２−（４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（（４−オキソ−４，５，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）メチル）アセトアミド；
２−（４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（３−メトキシベンジル）−Ｎ−（（４−オキソ−４，５，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）メチル）アセトアミド；
２−（４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（３−フルオロベンジル）−Ｎ−（（４−オキソ−４，５，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）メチル）アセトアミド；
２−（４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（（４−オキソ−４，５，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）メチル）−Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）アセトアミド；
２−（４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（（４−オキソ−４，５，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）メチル）−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）アセトアミド；
２−（４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（（４−オキソ−４，５，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）メチル）−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）アセトアミド；
２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−Ｎ−（４−オキソ−３，５，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−フェニル−エチル）−アセトアミド；
Ｎ−シクロプロピルメチル−２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−Ｎ−（４−オキソ−３，５，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル）−アセトアミド；
２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−Ｎ−（（Ｓ）−２−メチル−ブチル）−Ｎ−（４−オキソ−３，５，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル）−アセトアミド；
２−（４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−イソブチル−Ｎ−（（４−オキソ−４，５，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）メチル）アセトアミド；
２−（４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（（４−オキソ−４，５，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）メチル）−Ｎ−（プロパ−２−イニル）アセトアミド；
（Ｓ）−２−（４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（（４−オキソ−４，５，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）メチル）−Ｎ−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）アセトアミド；
（Ｒ）−２−（４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（（４−オキソ−４，５，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）メチル）−Ｎ−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）アセトアミド；
２−（４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（４−オキソ−４，５，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）メチル）アセトアミド；
（Ｓ）−Ｎ−ｓｅｃ−ブチル−２−（４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（（４−オキソ−４，５，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）メチル）アセトアミド；
（Ｒ）−Ｎ−ｓｅｃ−ブチル−２−（４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（（４−オキソ−４，５，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）メチル）アセトアミド；
２−（４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−（（４−オキソ−４，５，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）メチル）アセトアミド；
２−（４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（（４−オキソ−４，５，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）メチル）−Ｎ−プロピルアセトアミド；
（Ｓ）−２−（４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１−（４−フルオロフェニル）エチル）−Ｎ−（（４−オキソ−４，５，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）メチル）アセトアミド；
（Ｒ）−２−（４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１−（４−フルオロフェニル）エチル）−Ｎ−（（４−オキソ−４，５，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）メチル）アセトアミド；
Ｎ−（１−（２，４−ジフルオロフェニル）エチル）−２−（４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（（４−オキソ−４，５，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）メチル）アセトアミド；
Ｎ−ベンジル−２−（４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（（４−オキソ−４，５，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）メチル）アセトアミド；
２−（４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（２−フルオロベンジル）−Ｎ−（（４−オキソ−４，５，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）メチル）アセトアミド；
Ｎ−（２，４−ジフルオロベンジル）−２−（４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（（４−オキソ−４，５，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）メチル）アセトアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−シクロプロピルエチル）−２−（４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（（４−オキソ−４，５，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）メチル）アセトアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（１−シクロプロピルエチル）−２−（４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（（４−オキソ−４，５，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）メチル）アセトアミド；
Ｎ−シアノメチル−２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−Ｎ−（４−オキソ−３，５，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル）−アセトアミド；
２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−Ｎ−（２−フルオロ−エチル）−Ｎ−（４−オキソ−３，５，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル）−アセトアミド；
Ｎ−（２，２−ジフルオロ−エチル）−２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−Ｎ−（４−オキソ−３，５，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル）−アセトアミド；
Ｎ−（５−シアノ−チオフェン−２−イルメチル）−２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−Ｎ−（４−オキソ−３，５，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル）−アセトアミド；
２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−Ｎ−［５−（モルホリン−４−スルホニル）−チオフェン−２−イルメチル］−Ｎ−（４−オキソ−３，５，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル）−アセトアミド；
２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−Ｎ−（４−オキソ−３，５，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アセトアミド；
２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−Ｎ−（４−オキソ−３，５，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル）−Ｎ−（１−チオフェン−２−イル−エチル）−アセトアミド；
Ｎ−（２，２−ジフルオロ−エチル）−２−［４−（４−メトキシ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−Ｎ−（４−オキソ−３，５，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル）−アセトアミド；
２−（４−（６−フルオロベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（（４−オキソ−４，５，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）メチル）アセトアミド；
Ｎ−（４−オキソ−３，５，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル）−２−［４−（５−フェニル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−ピペリジン−１−イル］−アセトアミド；
２−（４−ベンゾイル−ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（２−メトキシ−エチル）−Ｎ−（４−オキソ−３，５，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル）−アセトアミド；
２−［４−（４−メトキシ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−Ｎ−（２−メトキシ−エチル）−Ｎ−（４−オキソ−３，５，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル）−アセトアミド；
２−｛４−［５−（４−フルオロ−フェニル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−Ｎ−（４−オキソ−３，５，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル）−アセトアミド；
２−｛４−［５−（４−メトキシ−フェニル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−Ｎ−（４−オキソ−３，５，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル）−アセトアミド；
２−［４−（６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−Ｎ−（４−オキソ−３，５，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル）アセトアミド；
２−［４−（６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−Ｎ−（４−オキソ−３，５，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル）−アセトアミド；
Ｎ−（４−オキソ−３，５，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル）−２−［４−（４−フェニル−ピラゾール−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−アセトアミド；
２−｛４−［４−（４−メトキシ−フェニル）−ピラゾール−１−イル］−ピペリジン−１−イル｝−Ｎ−（４−オキソ−３，５，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル）−アセトアミド；
２−（５−フルオロ−１−オキソ−１，３−ジヒドロスピロ［インデン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル）−Ｎ−（（４−オキソ−４，５，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）メチル）アセトアミド；
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−（５−フルオロ−１−オキソ−１，３−ジヒドロスピロ［インデン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル）−Ｎ−（（４−オキソ−４，５，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）メチル）アセトアミド；
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−（５−メトキシ−１−オキソ−１，３−ジヒドロスピロ［インデン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル）−Ｎ−（（４−オキソ−４，５，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）メチル）アセトアミド；
Ｎ−（２，２−ジフルオロ−エチル）−２−（５−メトキシ−１−オキソ−１，３−ジヒドロスピロ［インデン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル）−Ｎ−（（４−オキソ−４，５，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）メチル）アセトアミド；
２−（１−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［ナフタレン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル）−Ｎ−（（４−オキソ−４，５，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）メチル）アセトアミド；
２−（４−（４−エトキシベンゾイル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（（４−オキソ−４，５，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）メチル）アセトアミド；
２−（４−（４−メトキシベンゾイル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（（４−オキソ−４，５，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）メチル）アセトアミド；
２−（４−ベンゾイル−ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（２，２−ジフルオロ−エチル）−Ｎ−（４−オキソ−３，５，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル）−アセトアミド；
２−［４−（４−クロロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−Ｎ−（２，２−ジフルオロ−エチル）−Ｎ−（４−オキソ−３，５，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル）−アセトアミド；
Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｎ−（４−オキソ−３，５，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル）−２−［４−（４−トリフルオロメトキシ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−アセトアミド；
Ｎ−（２，２−ジフルオロ−エチル）−Ｎ−（４−オキソ−３，５，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル）−２−［４−（４−トリフルオロメトキシ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−アセトアミド；
Ｎ−（２，２−ジフルオロ−エチル）−２−［４−（２−メトキシ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−Ｎ−（４−オキソ−３，５，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル）−アセトアミド；
Ｎ−（２，２−ジフルオロ−エチル）−２−［４−（３−メトキシ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−Ｎ−（４−オキソ−３，５，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル）−アセトアミド；
Ｎ−（２，２−ジフルオロ−エチル）−Ｎ−（４−オキソ−３，５，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル）−２−［４−（３−トリフルオロメトキシ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−アセトアミド；
Ｎ−（２，２−ジフルオロ−エチル）−Ｎ−（４−オキソ−３，５，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル）−２−［４−（４−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−アセトアミド；
Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｎ−（４−オキソ−３，５，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル）−２−［４−（ピリジン−２−カルボニル）−ピペリジン−１−イル］−アセトアミド；
Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｎ−（４−オキソ−３，５，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル）−２−［４−（４−フェノキシ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−アセトアミド；
２−［４−（４−ブタ−２−イニルオキシ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｎ−（４−オキソ−３，５，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル）−アセトアミド；
Ｎ−（（４−オキソ−４，５，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）メチル）−２−（４−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）ピペリジン−１−イル）アセトアミド；
２−（４−（６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（（４−オキソ−４，５，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）メチル）アセトアミド；
２−（４−（５−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（（４−オキソ−４，５，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）メチル）アセトアミド；
２−（４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（（４−オキソ−４，５，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）メチル）アセトアミド；
２−［４−（４−メチル−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−Ｎ−（４−オキソ−３，５，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル）−アセトアミド；
Ｎ−（４−オキソ−３，５，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル）２−［４−（４−プロポキシ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−アセトアミド；
２−［４−（４−シクロプロピルメトキシ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−Ｎ−（４−オキソ−３，５，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル）−アセトアミド；
２−［４−（４−シクロブチルメトキシ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−Ｎ−（４−オキソ−３，５，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル）−アセトアミド；
Ｎ−（４−オキソ−３，５，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル）−２−｛４−［４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−ベンゾイル］−ピペリジン−１−イル｝−アセトアミド；
２−｛４−［４−（２−メトキシ−エトキシ）−ベンゾイル］−ピペリジン−１−イル｝−Ｎ−（４−オキソ−３，５，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル）−アセトアミド；
２−｛４−［４−（２−シクロプロピル−エトキシ）−ベンゾイル］−ピペリジン−１−イル｝−Ｎ−（４−オキソ−３，５，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル）−アセトアミド；
２−［４−（３，４−ジメトキシ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−Ｎ−（４−オキソ−３，５，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル）−アセトアミド；
２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−カルボニル）−ピペリジン−１−イル］−Ｎ−（４−オキソ−３，５，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル）−アセトアミド；
２−［４−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−カルボニル）−ピペリジン−１−イル］−Ｎ−（４−オキソ−３，５，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル）−アセトアミド；
２−［４−（４−メトキシ−３−メチル−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−Ｎ−（４−オキソ−３，５，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル）−アセトアミド；
２−［４−（３−クロロ−４−メトキシ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−Ｎ−（４−オキソ−３，５，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル）−アセトアミド；
２−［４−（４−エトキシ−３−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−Ｎ−（４−オキソ−３，５，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル）−アセトアミド；
２−［４−（４−メトキシ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−Ｎ−（１−オキソ−５，８−ジヒドロ−１Ｈ，６Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピラン−３−イルメチル）−アセトアミド；
２−［４−（４−メトキシ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−Ｎ−（８−オキソ−３，４，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−６−イルメチル）−アセトアミド；又は
２−（４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（４−オキソ−４，５，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）エチル）アセトアミドである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩及び薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項１４】
癌を治療するための、請求項１３に記載の医薬組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０６６６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０６６６】
【表２−１】
2014520858.tif 000284
【表２−２】
2014520858.tif 000285
【表２−３】
2014520858.tif 000286
以下に、本願の当初の特許請求の範囲に記載された発明を付記する。
［１］  以下の式（Ｉ） 
【化２７１】
2014520858.tif 000287
［式中、
Ｘは、ＮＨ又はＯであり、
Ｙは、Ｎ又はＣＨであり、
Ｒ１ａ及びＲ１ｂは、それぞれ独立にＣ１〜３アルキルであり、或いは
Ｒ１ａ及びＲ１ｂは、それらが結合している原子と一緒になって、任意に置換されたＣ５〜７シクロアルケニル環、任意に置換された３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル環、又は任意に置換された１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル環を形成しており、
前記Ｃ５〜７シクロアルケニル、３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル及び１，２，３，６−テトラヒドロピリジニルは、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜３アルキル及びベンジルからなる群からそれぞれ独立に選択される１〜３個の置換基でそれぞれ任意に置換されており、
Ｒ２は、Ｈ又はＣ１〜３アルキルであり、
Ｒ３は、水素、Ｃ１〜３ハロアルキル、Ｃ３〜６アルキニル又はＣ１〜６アルキル（メトキシ、シアノ、Ｃ３〜５シクロアルキル、任意に置換されたフェニル、任意に置換された５〜１０員ヘテロアリール及び５〜６員ヘテロシクリルからなる群から選択される１つの置換基で任意に置換されている）であり、
前記フェニル、５〜１０員ヘテロアリール及び５〜６員ヘテロシクロアルキルは、ハロ、Ｃ１〜３アルコキシ、シアノ及びモルホリニル−Ｓ（Ｏ）２−からなる群からそれぞれ独立に選択される１つ又は２つの置換基でそれぞれ任意に置換されており、
Ｒ４は、水素であり、Ｌは、Ｃ（Ｏ）、
【化２７２】
2014520858.tif 000288
であり、
Ｒ５は、任意に置換されたフェニル、任意に置換された５〜６員ヘテロアリール、任意に置換された２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル、任意に置換されたベンジル［１，３］ジオキソール−５−イル、任意に置換された１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−１−イル又は任意に置換された１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−２−イルであり、
各Ｒ５は、
（ａ）ハロ、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）Ｃ１〜６アルキル、
（ｄ）Ｃ１〜３ハロアルキル、
（ｅ）１つのメトキシ、Ｃ３〜５シクロアルキル又はフェニルで任意に置換されたＣ１〜３アルコキシ、
（ｆ）Ｃ１〜３ハロアルコキシ、
（ｇ）Ｃ３〜６アルキニルオキシ、
（ｈ）テトラヒドロピラニル−Ｏ−、及び
（ｉ）Ｃ１〜３アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−
からなる群からそれぞれ独立に選択される１つ又は２つの置換基で任意に置換されており、
或いは
Ｒ４は、水素であり、Ｌは存在せず、Ｒ５は、任意に置換されたベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル、任意に置換された１Ｈ−インダゾール−３−イル又は任意に置換された１，３−ジヒドロ−ベンズイミダゾール−２−オン−１−イルであり、各Ｒ５は、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル及びＣ１〜３アルコキシからなる群からそれぞれ独立に選択される１つ又は２つの置換基で任意に置換されており、
或いは
Ｒ４及びＬ−Ｒ５（ＬはＣ（Ｏ）である）は、それらが結合している原子と一緒になって、任意に置換されたインダン−１−オン−２−イル基又は任意に置換された３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オン−２−イルを形成しており、それらのそれぞれは、スピロ炭素４を介して式（Ｉ）のピペリジン環に結合しており、ハロ及びＣ１〜６アルコキシからなる群からそれぞれ独立に選択される１〜３個の置換基で任意に置換されている］による化合物又は薬学的に許容されるその塩。
［２］  ＸがＮＨであり、ＹがＮである、［１］に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
［３］  Ｒ１ａ及びＲ１ｂが両方ともメチルである、［１］又は［２］に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
［４］  Ｒ１ａ及びＲ１ｂが、それらが結合している原子と一緒になって、任意に置換されたＣ５〜７シクロアルケニル環、任意に置換された３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル環又は任意に置換された１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル環を形成している、［１］又は［２］に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
［５］  Ｒ１ａ及びＲ１ｂがそれらが結合している原子と一緒になって、任意に置換された３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル環を形成している、［１］、［２］及び［４］のいずれかに記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
［６］  Ｒ２がＨ又はメチルである、［１］〜［５］のいずれかに記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
［７］  Ｒ３がＨ、Ｃ１〜３ハロアルキル、Ｃ３〜６アルキニル又は非置換Ｃ１〜６アルキルである、［１］〜［６］のいずれかに記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
［８］  Ｒ３が任意に置換されたＣ１〜６アルキルである、［１］〜［７］のいずれかに記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
［９］  Ｒ４がＨであり、ＬがＣ（Ｏ）であり、Ｒ５が任意に置換されたフェニル、任意に置換された５〜６員ヘテロアリール、任意に置換された２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル、任意に置換されたベンジル［１，３］ジオキソール−５−イル、任意に置換された１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−１−イル又は任意に置換された１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−２−イルである、［１］〜［８］のいずれかに記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
［１０］  Ｒ５が任意に置換されたフェニルである、［９］に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
［１１］  Ｒ４及びＬ−Ｒ５（ＬはＣ（Ｏ）である）が、それらが結合している原子と一緒になって、任意に置換されたインダン−１−オン−２−イル基又は任意に置換された３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オン−２−イルを形成しており、それらの両方がスピロ炭素４を介して式（Ｉ）のピペリジン環に結合しており、ハロ及びＣ１〜６アルコキシからなる群からそれぞれ独立に選択される１〜３個の置換基で任意に置換されている、［１］〜［８］のいずれかに記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
［１２］  ２−（４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（（４−オキソ−４，５，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）メチル）アセトアミド；
２−［４−（４−クロロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−Ｎ−（４−オキソ−３，５，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］−ピリミジン−２−イルメチル）−アセトアミド；
２−［４−（４−イソプロポキシ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−Ｎ−（４−オキソ−３，５，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル）−アセトアミド；
２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−Ｎ−（４−オキソ−３，５，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル）−Ｎ−（（Ｒ）−１−フェニル−エチル）−アセトアミド；
Ｎ−シクロプロピルメチル−２−［４−（４−メトキシ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−Ｎ−（４−オキソ−３，５，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル）−アセトアミド；
２−（４−（４−メトキシベンゾイル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（（４−オキソ−４，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−３Ｈ−シクロヘプタ［ｄ］ピリミジン−２−イル）メチル）アセトアミド；
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−（４−（４−メトキシベンゾイル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（（４−オキソ−４，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−３Ｈ−シクロヘプタ［ｄ］ピリミジン−２−イル）メチル）アセトアミド；
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−（４−（４−メトキシベンゾイル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（（４−オキソ−３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロキナゾリン−２−イル）メチル）アセトアミド；
２−（４−（４−メトキシベンゾイル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（（４−オキソ−３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロキナゾリン−２−イル）メチル）アセトアミド；
２−（４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（（４−オキソ−３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロキナゾリン−２−イル）メチル）アセトアミド；
２−（４−（４−メトキシベンゾイル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（（４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−２−イル）メチル）アセトアミド；
Ｎ−（（４，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル）メチル）−２−（４−（４−メトキシベンゾイル）ピペリジン−１−イル）アセトアミド；
２−（４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（（４−オキソ−４，５，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）メチル）−Ｎ−（チオフェン−２−イルメチル）アセトアミド；
２−（４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−ネオペンチル−Ｎ−（（４−オキソ−４，５，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）メチル）アセトアミド；
２−（４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−（（４−オキソ−４，５，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）メチル）アセトアミド；
２−（４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−Ｎ−（（４−オキソ−４，５，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）メチル）アセトアミド；
Ｎ−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルメチル）−２−（４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（（４−オキソ−４，５，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）メチル）アセトアミド；
２−（４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（３−メトキシベンジル）−Ｎ−（（４−オキソ−４，５，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）メチル）アセトアミド；
２−（４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（３−フルオロベンジル）−Ｎ−（（４−オキソ−４，５，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）メチル）アセトアミド；
２−（４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（（４−オキソ−４，５，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）メチル）−Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）アセトアミド；
２−（４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（（４−オキソ−４，５，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）メチル）−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）アセトアミド；
２−（４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（（４−オキソ−４，５，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）メチル）−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）アセトアミド；
２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−Ｎ−（４−オキソ−３，５，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−フェニル−エチル）−アセトアミド；
Ｎ−シクロプロピルメチル−２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−Ｎ−（４−オキソ−３，５，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル）−アセトアミド；
２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−Ｎ−（（Ｓ）−２−メチル−ブチル）−Ｎ−（４−オキソ−３，５，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル）−アセトアミド；
２−（４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−イソブチル−Ｎ−（（４−オキソ−４，５，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）メチル）アセトアミド；
２−（４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（（４−オキソ−４，５，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）メチル）−Ｎ−（プロパ−２−イニル）アセトアミド；
（Ｓ）−２−（４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（（４−オキソ−４，５，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）メチル）−Ｎ−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）アセトアミド；
（Ｒ）−２−（４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（（４−オキソ−４，５，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）メチル）−Ｎ−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）アセトアミド；
２−（４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（４−オキソ−４，５，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）メチル）アセトアミド；
（Ｓ）−Ｎ−ｓｅｃ−ブチル−２−（４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（（４−オキソ−４，５，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）メチル）アセトアミド；
（Ｒ）−Ｎ−ｓｅｃ−ブチル−２−（４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（（４−オキソ−４，５，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）メチル）アセトアミド；
２−（４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−（（４−オキソ−４，５，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）メチル）アセトアミド；
２−（４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（（４−オキソ−４，５，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）メチル）−Ｎ−プロピルアセトアミド；
（Ｓ）−２−（４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１−（４−フルオロフェニル）エチル）−Ｎ−（（４−オキソ−４，５，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）メチル）アセトアミド；
（Ｒ）−２−（４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１−（４−フルオロフェニル）エチル）−Ｎ−（（４−オキソ−４，５，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）メチル）アセトアミド；
Ｎ−（１−（２，４−ジフルオロフェニル）エチル）−２−（４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（（４−オキソ−４，５，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）メチル）アセトアミド；
Ｎ−ベンジル−２−（４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（（４−オキソ−４，５，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）メチル）アセトアミド；
２−（４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（２−フルオロベンジル）−Ｎ−（（４−オキソ−４，５，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）メチル）アセトアミド；
Ｎ−（２，４−ジフルオロベンジル）−２−（４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（（４−オキソ−４，５，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）メチル）アセトアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−シクロプロピルエチル）−２−（４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（（４−オキソ−４，５，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）メチル）アセトアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（１−シクロプロピルエチル）−２−（４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（（４−オキソ−４，５，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）メチル）アセトアミド；
Ｎ−シアノメチル−２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−Ｎ−（４−オキソ−３，５，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル）−アセトアミド；
２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−Ｎ−（２−フルオロ−エチル）−Ｎ−（４−オキソ−３，５，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル）−アセトアミド；
Ｎ−（２，２−ジフルオロ−エチル）−２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−Ｎ−（４−オキソ−３，５，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル）−アセトアミド；
Ｎ−（５−シアノ−チオフェン−２−イルメチル）−２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−Ｎ−（４−オキソ−３，５，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル）−アセトアミド；
２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−Ｎ−［５−（モルホリン−４−スルホニル）−チオフェン−２−イルメチル］−Ｎ−（４−オキソ−３，５，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル）−アセトアミド；
２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−Ｎ−（４−オキソ−３，５，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アセトアミド；
２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−Ｎ−（４−オキソ−３，５，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル）−Ｎ−（１−チオフェン−２−イル−エチル）−アセトアミド；
Ｎ−（２，２−ジフルオロ−エチル）−２−［４−（４−メトキシ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−Ｎ−（４−オキソ−３，５，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル）−アセトアミド；
２−（４−（６−フルオロベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（（４−オキソ−４，５，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）メチル）アセトアミド；
Ｎ−（４−オキソ−３，５，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル）−２−［４−（５−フェニル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−ピペリジン−１−イル］−アセトアミド；
２−（４−ベンゾイル−ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（２−メトキシ−エチル）−Ｎ−（４−オキソ−３，５，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル）−アセトアミド；
２−［４−（４−メトキシ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−Ｎ−（２−メトキシ−エチル）−Ｎ−（４−オキソ−３，５，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル）−アセトアミド；
２−｛４−［５−（４−フルオロ−フェニル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−Ｎ−（４−オキソ−３，５，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル）−アセトアミド；
２−｛４−［５−（４−メトキシ−フェニル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−Ｎ−（４−オキソ−３，５，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル）−アセトアミド；
２−［４−（６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−Ｎ−（４−オキソ−３，５，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル）アセトアミド；
２−［４−（６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−Ｎ−（４−オキソ−３，５，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル）−アセトアミド；
Ｎ−（４−オキソ−３，５，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル）−２−［４−（４−フェニル−ピラゾール−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−アセトアミド；
２−｛４−［４−（４−メトキシ−フェニル）−ピラゾール−１−イル］−ピペリジン−１−イル｝−Ｎ−（４−オキソ−３，５，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル）−アセトアミド；
２−（５−フルオロ−１−オキソ−１，３−ジヒドロスピロ［インデン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル）−Ｎ−（（４−オキソ−４，５，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）メチル）アセトアミド；
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−（５−フルオロ−１−オキソ−１，３−ジヒドロスピロ［インデン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル）−Ｎ−（（４−オキソ−４，５，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）メチル）アセトアミド；
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−（５−メトキシ−１−オキソ−１，３−ジヒドロスピロ［インデン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル）−Ｎ−（（４−オキソ−４，５，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）メチル）アセトアミド；
Ｎ−（２，２−ジフルオロ−エチル）−２−（５−メトキシ−１−オキソ−１，３−ジヒドロスピロ［インデン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル）−Ｎ−（（４−オキソ−４，５，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）メチル）アセトアミド；
２−（１−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［ナフタレン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル）−Ｎ−（（４−オキソ−４，５，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）メチル）アセトアミド；
２−（４−（４−エトキシベンゾイル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（（４−オキソ−４，５，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）メチル）アセトアミド；
２−（４−（４−メトキシベンゾイル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（（４−オキソ−４，５，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）メチル）アセトアミド；
２−（４−ベンゾイル−ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（２，２−ジフルオロ−エチル）−Ｎ−（４−オキソ−３，５，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル）−アセトアミド；
２−［４−（４−クロロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−Ｎ−（２，２−ジフルオロ−エチル）−Ｎ−（４−オキソ−３，５，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル）−アセトアミド；
Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｎ−（４−オキソ−３，５，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル）−２−［４−（４−トリフルオロメトキシ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−アセトアミド；
Ｎ−（２，２−ジフルオロ−エチル）−Ｎ−（４−オキソ−３，５，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル）−２−［４−（４−トリフルオロメトキシ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−アセトアミド；
Ｎ−（２，２−ジフルオロ−エチル）−２−［４−（２−メトキシ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−Ｎ−（４−オキソ−３，５，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル）−アセトアミド；
Ｎ−（２，２−ジフルオロ−エチル）−２−［４−（３−メトキシ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−Ｎ−（４−オキソ−３，５，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル）−アセトアミド；
Ｎ−（２，２−ジフルオロ−エチル）−Ｎ−（４−オキソ−３，５，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル）−２−［４−（３−トリフルオロメトキシ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−アセトアミド；
Ｎ−（２，２−ジフルオロ−エチル）−Ｎ−（４−オキソ−３，５，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル）−２−［４−（４−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−アセトアミド；
Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｎ−（４−オキソ−３，５，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル）−２−［４−（ピリジン−２−カルボニル）−ピペリジン−１−イル］−アセトアミド；
Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｎ−（４−オキソ−３，５，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル）−２−［４−（４−フェノキシ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−アセトアミド；
２−［４−（４−ブタ−２−イニルオキシ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｎ−（４−オキソ−３，５，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル）−アセトアミド；
Ｎ−（（４−オキソ−４，５，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）メチル）−２−（４−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）ピペリジン−１−イル）アセトアミド；
２−（４−（６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（（４−オキソ−４，５，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）メチル）アセトアミド；
２−（４−（５−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（（４−オキソ−４，５，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）メチル）アセトアミド；
２−（４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（（４−オキソ−４，５，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）メチル）アセトアミド；
２−［４−（４−メチル−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−Ｎ−（４−オキソ−３，５，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル）−アセトアミド；
Ｎ−（４−オキソ−３，５，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル）２−［４−（４−プロポキシ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−アセトアミド；
２−［４−（４−シクロプロピルメトキシ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−Ｎ−（４−オキソ−３，５，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル）−アセトアミド；
２−［４−（４−シクロブチルメトキシ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−Ｎ−（４−オキソ−３，５，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル）−アセトアミド；
Ｎ−（４−オキソ−３，５，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル）−２−｛４−［４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−ベンゾイル］−ピペリジン−１−イル｝−アセトアミド；
２−｛４−［４−（２−メトキシ−エトキシ）−ベンゾイル］−ピペリジン−１−イル｝−Ｎ−（４−オキソ−３，５，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル）−アセトアミド；
２−｛４−［４−（２−シクロプロピル−エトキシ）−ベンゾイル］−ピペリジン−１−イル｝−Ｎ−（４−オキソ−３，５，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル）−アセトアミド；
２−［４−（３，４−ジメトキシ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−Ｎ−（４−オキソ−３，５，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル）−アセトアミド；
２−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−カルボニル）−ピペリジン−１−イル］−Ｎ−（４−オキソ−３，５，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル）−アセトアミド；
２−［４−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−カルボニル）−ピペリジン−１−イル］−Ｎ−（４−オキソ−３，５，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル）−アセトアミド；
２−［４−（４−メトキシ−３−メチル−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−Ｎ−（４−オキソ−３，５，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル）−アセトアミド；
２−［４−（３−クロロ−４−メトキシ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−Ｎ−（４−オキソ−３，５，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル）−アセトアミド；
２−［４−（４−エトキシ−３−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−Ｎ−（４−オキソ−３，５，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル）−アセトアミド；
２−［４−（４−メトキシ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−Ｎ−（１−オキソ−５，８−ジヒドロ−１Ｈ，６Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピラン−３−イルメチル）−アセトアミド；
２−［４−（４−メトキシ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−Ｎ−（８−オキソ−３，４，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピリジン−６−イルメチル）−アセトアミド；又は
２−（４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（４−オキソ−４，５，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）エチル）アセトアミドである、［１］に記載の化合物。
［１３］  ［１］〜［１２］のいずれかに記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩及び薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
［１４］  有効量の［１］〜［１２］のいずれかに記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩を、それを必要とする対象へ投与することを含む癌の治療方法。
【国際調査報告】
2014520858.tif 000289
2014520858.tif 000290