(57)【要約】  本発明は、式I(式中、Rは、水素又はOH保護基、例えば、Si(Ra)3基である)のオキソビニルイオノール及びそのO保護誘導体の製造であって、式II(式中、Rは、式Iについて先に示した意味を有する)の化合物、すなわち、β-ビニルイオノール(式II、R=水素)又はそのO保護誘導体(式II、R=OH保護基)を少なくとも1種の遷移金属の存在下で酸化剤（該酸化剤は、過酸化水素及び有機ヒドロペルオキシドから選択される少なくとも1種の酸素含有化合物を含む）と反応させることによる、前記製造に関する。2014532745.tif 000036【選択図】なし
2014532745.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式I
【化１】
2014532745.tif 000026
(式中、Rは、水素又はOH保護基である)
のオキソビニルイオノール及びそのO保護誘導体を製造するための方法であって、式II(式中、Rは上述の意味を有する)のβ-ビニルイオノール又はそのO保護誘導体を少なくとも1種の遷移金属の存在下で酸化剤と反応させ、酸化剤が、過酸化水素及び有機ヒドロペルオキシドから選択される少なくとも1種の酸素含有化合物を含む、前記方法。
【請求項２】
酸化剤が、アルキルヒドロペルオキシド及びアリールアルキルヒドロペルオキシドから選択される有機ヒドロペルオキシドを含む、請求項1に記載の方法。
【請求項３】
有機ヒドロペルオキシドが、三級C4〜C8アルキルヒドロペルオキシドから選択される、請求項2に記載の方法。
【請求項４】
酸化剤が、式IIの化合物1モルあたり1〜10molの量で用いられる、請求項1から3のいずれかに記載の方法。
【請求項５】
遷移金属が、遷移金属化合物の形態で用いられる、請求項1から4のいずれかに記載の方法。
【請求項６】
遷移金属が、Cu、Co、Fe及びMn並びにそれらの混合物から選択される、請求項1から5のいずれかに記載の方法。
【請求項７】
遷移金属が、CuCl、CuCl2、CuI、CoCl2、Cu(II)オキサラート、有機モノカルボン酸のCo(II)塩、例えば、Co(アセタート)2、Co(2-エチルヘキサノアート)2又はCo(ナフテナート)2、Co(II)オキサラート、Co(acac)2、Co(acac)3、Co(サレン)、Co(サレン)Cl、Mn(サレン)及びMn(サレン)Cl並びにMn(acac)2(acacはアセチルアセトナートであり、サレンはN,N'-ビス(サリチリデン)エチレンジアミノ配位子である)から選択される少なくとも1種の化合物の形態で用いられる、請求項6に記載の方法。
【請求項８】
少なくとも1種の遷移金属が、式IIの化合物1モルあたり5×10-6〜0.5molの総量で用いられる、請求項1から7のいずれかに記載の方法。
【請求項９】
酸化剤との反応が、遷移金属との配位に適した少なくとも1個の窒素原子を有する錯体配位子の存在下で行われる、請求項1から8のいずれかに記載の方法。
【請求項１０】
配位子が、オキサゾール、2,2-ビピリジン及び1,10-フェナントロリン基から選択される、遷移金属との配位に適した少なくとも1つの基を有する、請求項9に記載の方法。
【請求項１１】
配位子が、遷移金属1モルあたり0.5〜2molの量で使用される、請求項9又は10に記載の方法。
【請求項１２】
反応が、有機溶媒又は有機溶媒と水との混合物中で行われる、請求項1から11のいずれかに記載の方法。
【請求項１３】
式I及び式II中の可変のRが水素である、請求項1から12のいずれかに記載の方法。
【請求項１４】
酸化剤との反応の間に、一般式III
【化２】
2014532745.tif 000027
(式中、Rは、水素又はOH保護基であり、R'は、水素又は有機ヒドロペルオキシドから誘導された基であり、特に水素、アルキル又はアリールアルキルである)
の化合物がまず調製され、次いで式(III)の化合物が分解されて、式Iの化合物が得られる、請求項1から13のいずれかに記載の方法。
【請求項１５】
式IIIの化合物が、熱的に又は塩基を用いた処理により分解される、請求項13に記載の方法。
【請求項１６】
一般式III
【化３】
2014532745.tif 000028
(式中、Rは、水素又はOH保護基であり、R'は、水素、アルキル又はアリールアルキルである)
の化合物。
【請求項１７】
R'が、三級C4〜C8アルキルである、請求項16に記載の化合物。
【請求項１８】
R'が、フェニル-C1〜C8アルキルであり、フェニルが、置換されていないか又は1、2若しくは3つのC1〜C4アルキル基を有する、請求項16に記載の化合物。
【請求項１９】
式IV
【化４】
2014532745.tif 000029
(式中、Xは、水素、OH又はOR"であり、Phは、フェニルであり、Z-は、ハロゲン化物アニオンであり、R"は、水素又はOH保護基である)
のホスホニウム塩を製造するための方法であって、
i)請求項1から10のいずれかに記載の方法により、式Iのオキソビニルイオノール又はそのO保護誘導体を用意するステップと、
ii)式Iのオキソビニルイオノール又はそのO保護誘導体をそれ自体公知の方法で転化させて、式IVの化合物を生成するステップと
を含む方法。
【請求項２０】
XがOHである式IVのホスホニウム化合物を製造するための、請求項19に記載の方法であって、ステップii)が、
a)式Iの化合物を式V
【化５】
2014532745.tif 000030
(式中、Si(Ra)3基中のRaは、同一である又は異なっていることができ、互いに独立にC1〜C4アルキルであり、RSは、酸開裂性のOH保護基である)
のシリルエノールエーテルに転化させる段階と、
b)逐次的に、ペルオキソカルボン酸で式Vの化合物を転化させ、場合により、その後に、得られた式VI(式中、Ra及びRSは上述の意味を有する)の化合物を加水分解して、式VIIの化合物
【化６】
2014532745.tif 000031
を生成する段階と、
c)逐次的に、式VIIの化合物をハロゲン化剤と、その後にトリフェニルホスファンと反応させて、XがOHである式IVの化合物を生成する段階と
を含むか、又は
a')式Iの化合物(式中、Rは、酸開裂性のOH保護基RSである)をそのエノラートに転化させる段階と、
b')そのエノラートをN-アリールスルホニルオキサジリジンと反応させて、式VIa
【化７】
2014532745.tif 000032
の化合物を生成する段階と、
c)式VIaの化合物を加水分解し、逐次的に、加水分解物をハロゲン化剤と、その後にトリフェニルホスファンと反応させて、XがOHである式IVの化合物を生成する段階と
を含む、前記方法。
【請求項２１】
XがHである式IIIのホスホニウム化合物を製造するための、請求項19又は20に記載の方法であって、ステップii)が、
c')逐次的に、Rが水素である式Iの化合物をハロゲン化水素HZと、その後にトリフェニルホスファンと反応させて、式IVの化合物を生成する段階
を含む、前記方法。
【請求項２２】
式IVa
【化８】
2014532745.tif 000033
(式中、Phは、フェニルである)
のホスホニウム塩を製造するための方法であって、
a")式V
【化９】
2014532745.tif 000034
(式中、Si(Ra)3基中のRaは、同一である又は異なっていることができ、互いに独立にC1〜C4アルキルであり、RSは、酸開裂性のOH保護基である)
のシリルエノールエーテルを用意するステップと、
b")逐次的に、式Vの化合物をペロオキソカルボン酸と反応させ、酸化生成物を臭化水素酸と反応させて、式VIa
【化１０】
2014532745.tif 000035
の化合物を生成するステップと、
c')式VIaの化合物をトリフェニルホスファンと反応させて、式IVaの化合物を生成するステップと
を含む方法。
【請求項２３】
式Vの化合物を用意することが、
i)請求項1から10のいずれかに記載の方法により、式Iのオキソビニルイオノール又はそのO保護誘導体を用意するステップと、
ii')式Iの化合物を、式Vのシリルエノールエーテルに転化させるステップと
を含む、請求項22に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式I
【化１】
2014532745.tif 000003
【０００２】
[式中、Rは、水素又はOH保護基、例えば、Si(Ra)3基(ここで、Ra基は、同一である又は異なることができ、互いに独立にC1〜C4アルキルである)である]
のオキソビニルイオノール及びそのO保護誘導体の製造に関する。本発明はまた、アスタキサンチン又はカンタキサンチン及びそれらの前駆体、特に式IV
【化２】
2014532745.tif 000004
【０００３】
(式中、Xは、水素、OH又はOR"であり、Phは、フェニルであり、Z-は、ハロゲン化物アニオン、特に臭化物アニオンであり、R"は、水素又はOH保護基である)
のホスホニウム塩の製造における、式Iの化合物の使用に関する。
【背景技術】
【０００４】
アスタキサンチン及びカンタキサンチンなどのキサントフィルは、有益な飼料添加物である。例えば、アスタキサンチンは、サケ特有の肉色を得るために、養殖サケ用の魚粉に添加される。カンタキサンチンは、シロイトダラを色揚げするために直接使用されたり、卵黄の色をより濃くするためにニワトリの餌に混合されたりする。この化合物の技術的合成の中心的ステップは、ダブルWittigオレフィン化での、式IVのホスホニウム塩とC10-ジアルデヒド(2E,4E,6E)-2,7-ジメチル-オクタ-2,4,6-トリエンジアールとの反応である(Pure Appl. Chem.、74 (2002) 2213 ff.を参照されたい)。
【０００５】
文献は、基礎石油化学製品から出発する式IVのホスホニウム塩を調製するための種々の方法を記載している。大要は、例えば、「Carotenoids」、第2巻 - Synthesis、p. 281-284、Birkhauser、1996及びPure Appl. Chem.、74 (2002) 2213 ff.において見つけることができる。これらの方法は、多くのステップを含み、そのことは、低い全収率及び供給源の高消費、最終的には、高い生産コストにつながる。
【０００６】
WO2007/072529は、式IV(式中、Xは、OHであり、Z-は、臭化物イオンである)のホスホニウム塩の調製法を記載しており、その調製法は、11ステップを含み、容易に入手できるβ-イオノンから出発し、ヨウ素又はアルカリ金属ヨウ化物若しくはアルカリ土類金属ヨウ化物の存在下の、アルカリ金属臭化物又はアルカリ土類金属臭化物を酸性反応媒体において使用して、β-イオノンを酸化して、4-オキソ-β-イオノンを生成することを含む。
【０００７】
EP101597は、式IVのホスホニウム塩の調製法を記載しており、その調製法は、式I(R=水素)のオキソビニルイオノールから出発し、4つのステップだけで、化合物IVをもたらす。しかし、前記方法の欠点は、オキソビニルイオノールが、今までのところ、多段階の合成により得ることができているにすぎないことである。したがって、J. Org. Chem.、47 (1982)、2130-2134及びUS4,098,827は、容易に入手できるα-イオノンから、連続する4つのステップで、オキソビニルイオノールを調製することを記載している。したがって、化合物IVを得るこの方法は、結局、連続する多段階の反応を意味し、その多段階の反応は、低い全収率、供給源の高消費及び高い生産コストと関連する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】WO2007/072529
【特許文献２】EP101597
【特許文献３】US4,098,827
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】Pure Appl. Chem.、74 (2002) 2213 ff.
【非特許文献２】「Carotenoids」、第2巻 - Synthesis、p. 281-284、Birkhauser、1996
【非特許文献３】Pure Appl. Chem.、74 (2002) 2213 ff.
【非特許文献４】J. Org. Chem.、47 (1982)
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
したがって、本発明は、オキソビニルイオノール(式I、R=水素)又はそのO保護誘導体(式I、R=OH保護基)を製造するための方法であって、容易に入手できる出発材料から出発して、簡単に且つ少ないステップにより化合物Iを製造できる方法を提供するという課題に基づく。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
驚いたことに、この課題は、少なくとも1種の遷移金属の存在下で、容易に入手できる式II
【化３】
2014532745.tif 000005
【００１２】
[式中、Rは、式Iについて先に特定した意味を有する]
の化合物、すなわち、β-ビニルイオノール(式II、R=水素)又はそのO保護誘導体(式II、R=OH保護基)を、過酸化水素及び有機ヒドロペルオキシドから選択される少なくとも1種の酸素含有化合物を含む酸化剤と反応させることにより解決することが判明した。
【００１３】
したがって、本発明は、先に定義した式Iのオキソビニルイオノール及びそのO保護誘導体を製造するための方法であって、1種以上の遷移金属の存在下で、式IIのβ-ビニルイオノール又はそのO保護誘導体(式中、Rは、上述の意味を有する)を、過酸化水素及び有機ヒドロペルオキシドから選択される少なくとも1種の酸素含有化合物を含む酸化剤と反応させることを含む方法に関する。
【００１４】
既存のビタミンA前駆体であり、大量に容易に入手できるβ-ビニルイオノール及びそのO保護誘導体から出発して、本発明による方法は、1つの反応ステップだけで、良好な収率で、オキソビニルイオノール又はそのO保護誘導体をもたらす。
【００１５】
この方法において、特に、単純化された式IVの化合物の利用可能性、特に、XがOHであり、Z-が臭化物イオンである式IVの化合物の利用可能性もある。したがって、本発明はまた、式IV
【化４】
2014532745.tif 000006
【００１６】
(式中、Xは、水素、OH又はOR"であり、Phは、フェニルであり、Z-は、ハロゲン化物アニオンであり、R"は、水素又はOH保護基である)
の化合物を製造するための方法であって、
i)ここ及び以下に記述する本発明による方法により、式Iのオキソビニルイオノール又はそのO保護誘導体を用意するステップと、
ii)式Iのオキソビニルイオノール又はそのO保護誘導体をそれ自体公知の方法で、例えば、EP101597の方法又はここ及び以下に記述する方法により、転化させて、式IVの化合物を生成するステップと
を含む方法に関する。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
式I及び式IIにおいて、Rは、水素又はOH保護基である。適切なOH保護基は、例えば、P. J. Kocienski、Protecting Groups、第2章、Georg-Thieme-Verlag、Stuttgart 2000又はP.G.M. Wuts らGreene's Protecting groups in Organic Synthesis、第4版、John Wiley & Sons、2006により、当業者に既知である。これらのOH保護基としては、例えば、OR基が、エーテル基、シリルエーテル基、アセタール保護基、カルボン酸エステル基又はカーボネート基の一部である基が挙げられる。適切なエーテル基ORは、特にベンジルエーテル基、トリチルエーテル基、アルキルエーテル基及びアリルエーテル基である。すなわち、Rが、場合により置換されたベンジル、例えば、ベンジル、4-メトキシベンジル若しくは3,4-ジメトキシベンジル、トリフェニルメチル(トリチル)、C1〜C4アルキル、例えば、メチル、エチル若しくはtert-ブチル、アリル(2-プロペニル)又は2-メトキシ-2-プロペニルである。適切なシリルエーテル基ORは、特に、Rが式SiRaRbRcの基であるものであり、ここで、Raは、C1〜C4アルキル、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n-ブチル又はtert-ブチルであり、Rb及びRcは、同一であるか異なり、互いに独立に、先に規定したC1〜C4アルキル、シクロアルキル、例えば、シクロペンチル若しくはシクロヘキシル又はフェニルである。式SiRaRbRcの基の例は、特にトリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、tert-ブチルジメチルシリル、tert-ブチルジフェニルシリル及びジエチルイソプロピルである。適切なアセタール保護基は、特に、OR基がホルムアルデヒドアセタールの一部であるもの、例えば、Rが、メトキシメチル、1-メトキシ-1-メチルエチル、1-エトキシエチル、メチルチオメチル、(2-メトキシエトキシ)メチル、ベンジルオキシメチル、β-(トリメチルシリル)エトキシメチルである基である。さらに、アセタール保護基の例は、2-テトラヒドロピラニル基である。すなわち、Rが、2-テトラヒドロピラニルである。適切なカルボン酸エステル基ORは、特に、Rが、アセチル、クロロアセチル、ピバロイル又はベンゾイルであるものである。適切なカーボネート基ORは、特に、Rが式C(O)-ORxの基であるものであり、ここで、Rxは、C1〜C4アルキル、例えば、tert-ブチル又はアリル、ベンジル若しくはフルオレン-9-イルメチルである。
【００１８】
式I及びIIにおいて、Rは、好ましくは、水素である。Rが、水素以外の基である場合、Rは、好ましくは、式SiRaRbRcの基であり、ここで、Ra、Rb及びRcは、上述の意味を有し、Rb及びRcは、特にC1〜C4アルキルである。
【００１９】
本発明によれば、式II(式中、Rは、上述の意味を有し、特に水素である)の化合物は、遷移金属の存在下で、過酸化水素及び有機ヒドロペルオキシドから選択される少なくとも1種の酸素含有化合物を含む酸化剤と反応させる。
【００２０】
酸化剤は、好ましくは、少なくとも1種の有機ヒドロペルオキシドを含む。有機ヒドロペルオキシドの例は、アルキルヒドロペルオキシド及びアラルキルヒドロペルオキシド、特に三級C4〜C8アルキルヒドロペルオキシド、例えば、tert-ブチルヒドロペルオキシド及びtert-アミルペルオキシド、並びにフェニル環上で1、2又は3つのC1〜C4アルキル基によって場合により置換されている三級フェニルC3〜C8アルキルヒドロペルオキシド、例えば、クメンヒドロペルオキシドである。好ましい有機ヒドロペルオキシドは、アルキルヒドロペルオキシド、特に三級C4〜C8アルキルヒドロペルオキシド、具体的にはtert-ブチルヒドロペルオキシド及びtert-アミルペルオキシド、並びにそれらの混合物である。
【００２１】
酸素含有化合物は、酸化剤として使用される場合、単独で、又はさらなる酸化剤と組み合わせて用いることができ、ここで、さらなる酸化剤は、アルカリ金属又はアルカリ土類金属の亜ハロゲン酸塩(halite)又は次亜ハロゲン酸塩(hypohalite)の群から、特に亜塩素酸ナトリウム又は次亜塩素酸ナトリウムなどのアルカリ金属及びアルカリ土類金属の亜塩素酸塩及び次亜塩素酸塩の群から好ましくは選択される。
【００２２】
本発明の一実施形態では、過酸化水素及び有機ヒドロペルオキシドから選択される酸素含有化合物は、唯一の酸化剤として用いられる。本発明の好ましい実施形態では、アルキルヒドロペルオキシド及びアラルキルヒドロペルオキシドから、特にtert-ブチルヒドロペルオキシド及びtert-アミルペルオキシドなどの三級C4〜C8アルキルヒドロペルオキシド、並びに、クメンヒドロペルオキシドなどの三級フェニルC3〜C8アルキルヒドロペルオキシドから選択される少なくとも1種の有機ヒドロペルオキシドが、唯一の酸化剤として選択される。
【００２３】
一般に、酸化剤は、少なくとも等モル量で、すなわち、式IIの化合物1モルあたり少なくとも1molの量で、好ましくは、式Iの化合物1モルあたり少なくとも2molの量で、例えば、式IIの化合物1モルあたり1〜10molの量、特に2〜7mol、具体的には2〜4molで用いられることになる。これは、特に過酸化水素及び有機ヒドロペルオキシドから選択される酸素含有化合物が唯一の酸化剤である場合に適用される。酸素含有化合物とさらなる酸化剤との組合せが用いられる場合、これらの列挙したものは、酸化剤の用いられる当量の総量に適用され、1molの亜ハロゲン酸塩は、2molの酸素含有化合物に対応し、1molの次亜ハロゲン酸塩は、1molの酸素含有化合物に対応する。
【００２４】
本発明によれば、式II(式中、Rは、上述の意味を有し、特に水素である)の化合物は、少なくとも1種の遷移金属の存在下で、例えば、1種の遷移金属の存在下で又は2種若しくは3種の異なる遷移金属の組合せの存在下で、酸化剤と反応させる。この文脈において、少なくとも1種の遷移金属は、元素の形態又は化学化合物の形態、例えば、塩の形態、酸化物の形態若しくは錯化合物の形態又はこれらの混合物の形態で用いることができる。少なくとも1種の遷移金属は、好ましくは、1種以上の遷移金属化合物の形態、特に1種以上の塩及び/又は1種以上の錯化合物の形態で用いられる。
【００２５】
典型的には、少なくとも1種の遷移金属は、式IIの化合物1モルあたり5×10-6〜0.5molの総量で、特に5×10-5〜0.3molの量で、具体的には5×10-4〜0.3molの量で用いられる。
【００２６】
適切な遷移金属は、はっきり言えば、周期表(IUPAC命名法)の第5、6、7、8、9、10又は11族の遷移金属、例えば、V、Cr、Mn、Fe、Ru、Co、Rh、Pd、Pt又はCu、特に第7、8、9、10又は11族の遷移金属、例えば、Mn、Fe、Ru、Co、Pt又はCu、具体的には第7、9又は11族の遷移金属、非常に特定的には、Cu、Fe、Co又はMnである。
【００２７】
遷移金属が塩形態で用いられる場合、適切な対イオンは、例えば、ハロゲン化物、例えば、塩化物、臭化物又はヨウ化物、擬ハロゲン化物、例えば、シアン化物、テトラフルオロボラート、テトラフルオロホスファート、有機モノカルボン酸のアニオン、例えば、塩素化又はフッ素化されていてもよい、及び/又はCH2-CH2基がC3〜C6シクロアルカンジイル基に置きかえられ得るC1〜C18アルカノアート(=C1〜C18アルカンカルボキシラート)、例えば、ホルマート、アセタート、プロピオナート、オクタノアート、ヘキサン酸エチルの異性体、ナフテナート(=ナフテン酸:アルキル化シクロアルカンカルボン酸の混合物(CAS No.1338-24-5)のアニオン)、クロロアセタート、ジクロロアセタート、トリクロロアセタート、トリフルオロアセタート、ジカルボン酸のアニオン、例えば、オキサラート、塩素化又はフッ素化されていてもよいC1〜C4アルキルスルホナート、例えば、メタンスルホナート又はトリフルオロメタンスルホナート、アリールスルホナート、例えば、フェニルスルホナート又はトルエンスルホナート、スルファート、ヒドロゲンスルファート及びトリフラートである。
【００２８】
遷移金属が錯化合物として用いられる場合、適切な配位子は、例えば、アセチルアセトナート(acac)、ピリジン、アルキルピリジン、ピラゾール、アルキルピラゾール、イミダゾール、式A
【化５】
2014532745.tif 000007
【００２９】
のトリスピリジルメチルアミン、及び以下の式B(プロトン化された遊離配位子の形態で示す)
【化６】
2014532745.tif 000008
【００３０】
[式中、R1及びR1'は、互いに独立に、水素又はC1〜C4アルキルであり、R2及びR2'は、互いに独立に、水素又はC1〜C4アルキルであるか、共に、ブタン-1,4-ジイルであり、Rp、Rqは、互いに独立に、ハロゲン、COOH、SO3H、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、又は場合により置換されているフェニルであり、p及びqは、互いに独立に、0、1、2、3又は4、特に0、1又は2であり、ここで、p及び/又はq=2、3又は4の場合、Rp及びRq基は、各場合において、同一である又は異なることができる]
によって表されるサレン型の配位子である。式Bの配位子の例は、N,N'-ビス(サリチリデン)エチレンジアミン(以下、サレン-B1)及びN,N'-ビス(サリチリデン)シクロヘキサン-1,2-ジアミン(以下、サレン-B2)である。
【００３１】
適切な配位子はまた、少なくとも1つのオキサゾール基、例えば、オキサゾールを有する化合物、1,10-フェナントロリン基、例えば、1,10-フェナントロリン及び置換1,10-フェナントロリンを有する化合物、置換及び非置換のフタロシアニン、並びに、2,2-ビピリジン基、例えば、2,2-ビピリジン及び置換2,2-ビピリジンを有する化合物である。1,10-フェナントロリンに関して、「場合により置換されている」は、1,10-フェナントロリンの1個以上の水素原子、例えば、1、2、3又は4個の水素原子、好ましくは、3、4、5、6、7又は8位の水素原子が、例えば、ハロゲン、COOH、SO3H、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、CN及び場合により置換されているフェニルから選択される置換基に置きかえられることを意味する。2,2-ビピリジンに関して、「場合により置換されている」は、2,2-ビピリジンの1個以上の水素原子、例えば、1、2、3又は4個の水素原子、好ましくは、4、4'、5又は5'位の水素原子が、例えば、ハロゲン、COOH、SO3H、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、CN及び場合により置換されているフェニルから選択される置換基に置きかえられることを意味する。フタロシアニンに関して、「置換されている」は、フタロシアニンの1個以上の水素原子、例えば、1〜8個の水素原子が、例えば、ハロゲン、COOH、SO3H、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、CN及び場合により置換されているフェニルから選択される置換基に置きかえられることを意味する。場合により置換されているフェニルとは、フェニル基が、例えば、ハロゲン、COOH、SO3H、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ及びCNから選択される1、2、3又は4個の置換基を有し得ることを意味する。
【００３２】
一般式C(プロトン化された遊離配位子の形態で示す)
【化７】
2014532745.tif 000009
【００３３】
[式中、p、q、Rp、Rqは、式Bについて先に示した意味を有し、rは、0、1、2又は3、特に0又は1であり、Rrは、ハロゲン、C1〜C4アルキル又はC1〜C4アルコキシであり、ここで、r=2又は3の場合、Rrは、同一である又は異なることができる]
の配位子も適切なものである。そのような配位子及び遷移金属化合物を有するそれらの錯体は、例えば、Z. Anorg. Chem、2004、630、p. 1962により既知である。式Cの好ましい配位子の一例は、式Cにおけるp、q及びrが0である化合物C1である。
【００３４】
遷移金属が錯化合物の形態で用いられる場合、錯化合物は、錯化合物の金属原子に配位する、すべての配位部位の配位子の錯化合物でのモル比が、通常、1:1から1:6になるくらい、通常、多くの配位子を有する。したがって、単座配位子(配位子内に1か所の配位部位)の場合、遷移金属と配位子とのモル比は、通常、1:1から1:6であり、二座配位子(配位子内に2か所の配位部位)の場合、通常、1:1から3:1であり、三座配位子又はより高い配座数(denticity)を有する配位子、例えば、三座又は四座配位子の場合、通常、1:1から1.1:1である。異なる配座数を有する配位子、例えば、1つ以上の単座配位子と1つ以上の二座配位子、又は1つ以上の単座配位子とより高い配座数を有する配位子(例えば、三座又は四座配位子)を有する錯化合物を用いることも可能である。
【００３５】
遷移金属の錯化合物は、塩様であり得る。すなわち、配位子(複数可)によって場合により導入される負電荷は、遷移金属の正電荷を相殺するのに十分でないであろう。これらの場合、錯化合物は、対イオンとして、1種以上の上述のアニオンを有する。
【００３６】
遷移金属は、元素の形態で用いることもできる。そのような場合、遷移金属は、例えば、アルミナ、シリカ又は炭素から選択される担体上で、担持された形態で用いられることが多いであろう。遷移金属は、酸化物又は酸化物の混合物、例えば、Cu2O、Co2O3の形態で、又は、例えば、混合酸化物、例えば、アルミニウム又はニッケルの混合酸化物の形態で用いることもできる。
【００３７】
遷移金属が、塩、錯化合物、酸化物、混合酸化物又は元素の形態で用いられる場合、本発明による方法は、遷移金属錯化合物との関連で述べた配位子のうちの1つ以上の存在下で行うこともできる。配位子が液体である場合、例えば、ピリジンの場合、反応は、溶媒又は希釈剤として働く配位子において行われてもよい。
【００３８】
好ましい実施形態では、式IIの化合物と酸化剤との反応は、遷移金属との1つ以上の配位結合を形成するのに適した少なくとも1つの配位子の存在下で行われる。この場合、配位子は、すでに配位子を含む遷移金属錯化合物の形態で使用することもできるし、遷移金属と別個に反応混合物に添加することもでき、この場合、恐らく、遷移金属と配位子とを含む錯化合物は、反応条件下で形成される。
【００３９】
この目的のために、少なくとも1個の窒素原子を含む配位子が特に好ましい。このタイプの配位子の例は、ピリジン、アルキルピリジン、ピラゾール、アルキルピラゾール、イミダゾール、式Aのトリスピリジルメチルアミン、式Bのサレン型の配位子、式Cの配位子、少なくとも1つのオキサゾール基、例えば、オキサゾールを有する化合物、1,10-フェナントロリン基、例えば、1,10-フェナントロリン及び置換1,10-フェナントロリンを有する化合物、置換及び非置換のフタロシアニン、並びに、2,2-ビピリジン基を有する化合物である。この目的のために、少なくとも1個の窒素原子が、オキサゾール、2,2-ビピリジン及び1,10-フェナントロリン基の形態に存在する配位子が特に好ましい。
【００４０】
式IIの化合物と酸化剤との反応が、遷移金属との1つ以上の配位結合を形成するのに適した少なくとも1つの配位子の存在下で、特に少なくとも1個の窒素原子を含む少なくとも1つの配位子、具体的にはピリジン、ビピリジン化合物、フェナントロリン化合物、オキサゾール化合物、並びに一般式A、B及びCの配位子の群、非常に特定的には、オキサゾール、2,2-ビピリジン及び1,10-フェナントロリン基を有する配位子の群からの少なくとも1つの配位子の存在下で行われる場合、金属と配位子とのモル比は、好ましくは、0.5:1から2:1の範囲である。
【００４１】
特に、遷移金属は、銅、コバルト又はマンガンのハロゲン化物、アセチルアセトナート、オキサラート及び有機モノカルボン酸の塩、例えば、ナフテナート又はC2〜C18アルカノアート並びに銅、コバルト又はマンガンのN,N-サリチルイミノエタン(salicyliminoethane)錯体から選択される、具体的にはCuCl、CuCl2、CuI、CoCl2、Cu(II)オキサラート、有機モノカルボン酸(例えば、ナフテナート又はC1〜C18アルカノアート)のCo(II)塩、例えば、Co(ホルマート)2、Co(アセタート)2、Co(2-エチルヘキサノアート)2又はCo(ナフテナート)2、Co(II)オキサラート、Co(acac)2、Co(acac)3、Co(サレン)、Co(サレン)Cl、Mn(サレン)及びMn(サレン)Cl並びにMn(acac)2(ここで、acacは、アセチルアセトナートであり、サレンは、N,N'-ビス(サリチリデン)エチレンジアミノ配位子B1である)から選択される、少なくとも1種の化合物の形態で使用される。前述の遷移金属化合物は、ここでは、そのままで、又はさらなる配位子の存在下で、具体的にはビピリジン化合物、フェナントロリン化合物及びオキサゾール化合物の群からの少なくとも1つの配位子の存在下で、非常に特定的には、フェナントロリン配位子の存在下で使用することができる。この非常に特定的な実施形態では、金属と配位子とのモル比は、好ましくは、0.5:1から2:1の範囲である。
【００４２】
特定的な実施形態では、コバルトの化合物、特にコバルトのアセチルアセトナート、ナフテナート及びC1〜C18アルカノアート、並びに、コバルトのN,N-サリチルイミノエタン錯体、例えば、コバルトビスアセチルアセトナート、コバルトトリスアセチルアセトナート、コバルト(II)2-エチルヘキサノアート、コバルト(II)アセタート、コバルト(II)オキサラート、コバルト(II)ナフテナート、コバルト(II)サリチルイミノエタン、クロロコバルト(III)サリチルイミノエタンから選択される少なくとも1種の遷移金属化合物が使用される。好ましくは、この特定的な実施形態では、反応は、少なくとも1つのさらなる配位子の存在下で、特にビピリジン化合物、フェナントロリン化合物及びオキサゾール化合物の群からの少なくとも1つの配位子の存在下で、非常に特定的には、フェナントロリン配位子の存在下で行われる。この非常に特定的な実施形態では、金属と配位子とのモル比は、好ましくは、0.5:1から2:1の範囲である。
【００４３】
本発明による方法のさらなる特定的な実施形態では、用いられる遷移金属は、銅、コバルト、鉄若しくはマンガンの少なくとも1種の塩又はこれらの混合物であり、塩は、特に銅、コバルト又はマンガンのハロゲン化物、アセチルアセトナート(acac)、オキサラート、有機モノカルボン酸の塩、例えば、ナフテナート又はC2〜C18アルカノアート、N,N-サリチルイミノエタン(B-1)と銅、コバルト又はマンガンとの錯体、並びに、それらの混合物から選択される。特定的な実施形態では、CuCl、CuI、CuCl2、CoCl2及びそれらの混合物から選択される少なくとも1種の塩が用いられる。本発明による方法の別の特定的な実施形態では、用いられる遷移金属は、少なくとも1種の、コバルト若しくはマンガンのアセチルアセトナート、オキサラート、ナフテナート若しくはC2〜C18アルカノアート又はコバルト若しくはマンガンとN,N-サリチルイミノエタン(配位子(B1))との錯体、例えば、コバルトビスアセチルアセトナート、コバルト(II)2-エチルヘキサノアート、コバルト(III)トリスアセチルアセトナート、コバルト(II)オキサラート、コバルト(II)アセタート、コバルト(II)ナフテナート、コバルト(II)サリチルイミノエタン、クロロコバルト(III)サリチルイミノエタン、マンガン(II)サリチルイミノエタン、クロロマンガン(III)サリチルイミノエタン、マンガントリスアセチルアセトナート若しくはマンガンビスアセチルアセトナートアルカノアートである。本発明による方法のさらに特定的な実施形態では、用いられる遷移金属は、少なくとも1種の、銅のアセチルアセトナート、ナフテナート、C2〜C18アルカノアート又はN,N-サリチルイミノエタン錯体、例えば、銅(II)アセタートである。
【００４４】
本発明による方法の非常に特定的な実施形態では、用いられる遷移金属は、少なくとも1種の、銅、マンガン若しくはコバルトの塩、具体的には、少なくとも1種の、銅若しくはコバルトのハロゲン化物、特にCuCl、CuCl2若しくはCuI又は少なくとも1種の、銅、コバルト若しくはマンガンのアセチルアセトナート、C2〜C18アルカノアート、オキサラート、ナフテナート若しくはN,N-サリチルイミノエタン錯体、例えば、コバルトビスアセチルアセトナート、コバルト(II)2-エチルヘキサノアート、銅(II)アセタート、マンガントリスアセチルアセトナート若しくはコバルト(III)トリスアセチルアセトナート、コバルト(II)オキサラート、コバルト(II)アセタート、コバルト(II)ナフテナート、コバルト(II)サリチルイミノエタン、クロロコバルト(III)サリチルイミノエタン、マンガン(II)サリチルイミノエタン、クロロマンガン(III)サリチルイミノエタン、マンガンビスアセチルアセトナートアルカノアートであり、反応は、遷移金属錯化合物に関連して述べた配位子のうちの1つ以上の存在下で、特に、少なくとも1個の窒素原子を含む少なくとも1つの配位子、特にピリジン、ビピリジン化合物、フェナントロリン化合物、オキサゾール化合物、並びに一般式A、B及びCの配位子の群、非常に特定的には、オキサゾール、2,2-ビピリジン及び1,10-フェナントロリン基を有する配位子の群からの少なくとも1つの配位子の存在下で、特にピリジンの存在下で、又はフェナントロリン、ビピリジン若しくはオキサゾールの存在下で行われる。
【００４５】
さらに非常に特定的な実施形態では、少なくとも1種の、銅、コバルト又はマンガンのアセチルアセトナート、ナフテナート、オキサラート若しくはC2〜C18アルカノアート又は銅、コバルト若しくはマンガンのN,N-サリチルイミノエタン錯体、例えば、コバルトビスアセチルアセトナート、コバルト(II)2-エチルヘキサノアート、コバルトトリスアセチルアセトナート、銅(II)アセタート、コバルト(II)オキサラート、コバルト(II)アセタート、コバルト(II)ナフテナート、コバルト(II)サリチルイミノエタン、クロロコバルト(III)サリチルイミノエタン、マンガン(II)サリチルイミノエタン、クロロマンガン(III)サリチルイミノエタン、マンガントリスアセチルアセトナート若しくはマンガンビスアセチルアセトナートアルカノアートが用いられ、反応は、酢酸のC1〜C4アルキルエステル、例えば、酢酸エチル、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、N-メチルピロリドン又はトルエン、それらの混合物及びこれらの溶媒のうちの1種以上とピリジンとの混合物から選択される有機溶媒又は溶媒混合物中で行われる。これらの混合物中のピリジンの量は、通常、遷移金属1モルあたり1〜10molである。
【００４６】
さらに非常に特定的な実施形態では、銅、コバルト又はマンガンのアセチルアセトナート、ナフテナート、C2〜C18アルカノアート及び銅、コバルト又はマンガンのN,N-サリチルイミノエタン錯体、例えば、コバルトビスアセチルアセトナート、コバルトトリスアセチルアセトナート、銅(II)アセタート、コバルト(II)オキサラート、コバルト(II)アセタート、コバルト(II)ナフテナート、コバルト(II)2-エチルヘキサノアート、コバルト(II)サリチルイミノエタン、クロロコバルト(III)サリチルイミノエタン、マンガン(II)サリチルイミノエタン、クロロマンガン(III)サリチルイミノエタン、マンガントリスアセチルアセトナート又はマンガンビスアセチルアセトナートアルカノアートから選択される少なくとも1種の遷移金属化合物が使用され、反応は、少なくとも1つのさらなる配位子の存在下で、特に、少なくとも1個の窒素原子を含む少なくとも1つの配位子、具体的にはビピリジン化合物、フェナントロリン化合物及びオキサゾール化合物の群からの少なくとも1つの配位子の存在下で、非常に特定的には、フェナントロリン配位子の存在下で、酢酸のC1〜C4アルキルエステル、例えば、酢酸エチル、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、N-メチルピロリドン又はトルエンから選択される有機溶媒又は溶媒混合物中で行われる。この非常に特定的な実施形態では、金属と配位子とのモル比は、好ましくは、0.5:1〜2:1の範囲である。
【００４７】
さらに非常に特定的な実施形態では、銅、コバルト又はマンガンのアセチルアセトナート、ナフテナート、C2〜C18アルカノアート及び銅、コバルト又はマンガンのN,N-サリチルイミノエタン錯体、例えば、コバルトビスアセチルアセトナート、コバルトトリスアセチルアセトナート、銅(II)アセタート、コバルト(II)オキサラート、コバルト(II)アセタート、コバルト(II)2-エチルヘキサノアート、コバルト(II)ナフテナート、コバルト(II)サリチルイミノエタン、クロロコバルト(III)サリチルイミノエタン、マンガン(II)サリチルイミノエタン、クロロマンガン(III)サリチルイミノエタン、マンガントリスアセチルアセトナート又はマンガンビスアセチルアセトナートアルカノアートから選択される少なくとも1種の遷移金属化合物が使用され、反応は、有機溶媒の非存在下で行われる。この実施形態では、反応は、さらなる配位子の非存在下で、特に、少なくとも1つのさらなる配位子の存在下で、特に、少なくとも1個の窒素原子を含む少なくとも1つの配位子の存在下で、具体的にはビピリジン化合物、フェナントロリン化合物及びオキサゾール化合物の群からの少なくとも1つの配位子の存在下で、非常に特定的には、フェナントロリン配位子の存在下で行うことができる。この非常に特定的な実施形態では、金属と配位子(使用された場合)とのモル比は、好ましくは、0.5:1から2:1の範囲である。
【００４８】
さらに非常に特定的な実施形態では、コバルトの化合物、特にコバルトのアセチルアセトナート、ナフテナート及びC2〜C18アルカノアート並びにコバルトのN,N-サリチルイミノエタン錯体、例えば、コバルトビスアセチルアセトナート、コバルトトリスアセチルアセトナート、コバルト(II)2-エチルヘキサノアート、コバルト(II)アセタート、コバルト(II)オキサラート、コバルト(II)ナフテナート、コバルト(II)サリチルイミノエタン、クロロコバルト(III)サリチルイミノエタンから選択される少なくとも1種の遷移金属化合物が使用され、反応は、少なくとも1つのさらなる配位子の存在下で、特にフェナントロリン化合物の群からの少なくとも1つの配位子の存在下で、酢酸のC1〜C4アルキルエステル、例えば、酢酸エチル、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、N-メチルピロリドン又はトルエンから選択される有機溶媒又は溶媒混合物中で行われる。この非常に特定的な実施形態では、金属とフェナントロリン化合物とのモル比は、好ましくは、0.5:1から2:1の範囲である。
【００４９】
さらに非常に特定的な実施形態では、コバルトのアセチルアセトナート、ナフテナート及びC2〜C18アルカノアート及びコバルトのN,N-サリチルイミノエタン錯体、例えば、コバルトビスアセチルアセトナート、コバルトトリスアセチルアセトナート、コバルト(II)オキサラート、コバルト(II)2-エチルヘキサノアート、コバルト(II)アセタート、コバルト(II)ナフテナート、コバルト(II)サリチルイミノエタン、クロロコバルト(III)サリチルイミノエタンから選択される少なくとも1種の遷移金属化合物が使用され、反応は、少なくとも1つのさらなる配位子の存在下で、特にフェナントロリン化合物の群からの少なくとも1つの配位子の存在下で、溶媒の非存在下で行われる。この非常に特定的な実施形態では、金属とフェナントロリン化合物とのモル比は、好ましくは、0.5:1から2:1の範囲である。
【００５０】
遷移金属は、通常、式IIの化合物1モルあたり5×10-6〜0.5molの量で、特に5×10-5〜0.3molの量で、具体的には5×10-4〜0.3molの量で用いられる。銅、コバルト又はマンガンの場合、遷移金属は、一般に、式IIの化合物1モルあたり5×10-5〜0.5molの量で、特に10-4〜0.3molの量で用いられる。
【００５１】
式IIの化合物は、通常、溶媒又は希釈剤中で酸化剤と反応させる。適切な溶媒/希釈剤は、原則的には、反応条件下で不活性のすべての有機溶媒及び水である。適切な不活性有機溶媒は、ハロゲン化溶媒、例えば、ジクロロメタン(DCM)、クロロホルム、ジクロロエタン(DCE)及びクロロベンゼン、さらに、極性非プロトン性溶媒、例えば、ピリジン、アセトニトリル、N-メチルピロリドン、ジメチルホルムアミド又は酢酸のC1〜C4アルキルエステル、脂肪族及び脂環式炭化水素、例えば、ヘキサン、ヘプタン、オクタン及びそれらの異性体混合物、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン及びシクロヘプタン、芳香族炭化水素、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、さらに、上述の有機溶媒の混合物、並びに、これらと水との混合物である。他の適切な溶媒/希釈剤は、イオン性液体、例えば、(ジ)アルキルイミダゾリウム塩、例えば、それらの塩化物、臭化物、トリフルオロ酢酸塩、スルホン酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、メト硫酸塩(metosulfate)、炭酸塩、炭酸水素塩及びトリフラートである。反応を行う別の有利な方法は、水と有機溶媒の二相系で行うことである。そのように行う場合、相間移動触媒、例えば、テトラアルキルアンモニウム塩又はトリアルキルベンジルアンモニウム塩、例えば、テトラ-C1〜C4アルキルアンモニウムハロゲン化物、トリ-C1〜C4アルキルベンジルアンモニウムハロゲン化物又はトリ-C1〜C4アルキル-C6〜C20アルキルアンモニウムハロゲン化物を添加することも可能である。
【００５２】
本発明の好ましい実施形態では、溶媒又は希釈剤は、ピリジン、アセトニトリル及び酢酸エチルから選択される少なくとも1種の有機溶媒を含む。本発明のさらに好ましい実施形態では、溶媒又は希釈剤は、メチルピロリドン及びジメチルホルムアミドから選択される少なくとも1種の有機溶媒を含む。
【００５３】
化合物IIを、溶媒又は希釈剤中で酸化剤と反応させる場合、化合物IIの濃度は、通常、反応混合物の総重量に対して、5〜70重量%、しばしば、5〜60重量%、具体的には5〜50重量%の範囲で選択されることになる。
【００５４】
式IIの化合物を酸化剤と反応させるのに必要な反応温度は、日常的な手段を使用して、当業者によって決定することができる。反応温度は、通常、0〜100℃の範囲、しばしば、15〜100℃の範囲、好ましくは、20〜100℃の範囲、特に30〜95℃の範囲である。反応圧力は、反応に全く又は少ししか影響を与えず、したがって、700〜1500mbarの範囲であり、より低い又はより高い圧力も可能である。反応は、不活性雰囲気下、例えば、窒素又はアルゴンなどの不活性ガスにおいて行われ得る。式IIの化合物を酸化剤と反応させるのに必要な反応時間は、日常的な手段を使用して、当業者によって決定することができる。反応時間は、通常、10分から48時間の範囲、特に30分から24時間の範囲である。
【００５５】
反応を行うために、式IIの化合物は、通常、適切な反応容器内で、酸化剤及び少なくとも1種の遷移金属、好ましくは、少なくとも1種の遷移金属化合物に接触することになる。このために、例えば、まず、式IIの化合物を適切な反応容器に入れ、そこに、酸化剤及び少なくとも1種の遷移金属を添加することが可能である。式IIの化合物を、少なくとも1種の遷移金属と共に適切な反応容器に入れ、そこに、酸化剤を添加することも可能である。式IIの化合物を、少なくとも1種の遷移金属及び酸化剤と共に適切な反応容器に入れ、次いで、混合物を反応温度に加熱することも可能である。
【００５６】
酸化剤は、純粋な形態で又は水溶液、若しくは不活性有機溶媒、不活性有機溶媒の混合物若しくは水と不活性有機溶媒との混合物中の溶液として用いることができる。挙げることができる物質は、特にC6〜C20アルカン、アセトニトリル、酢酸のC1〜C4アルキルエステル、例えば、酢酸エチル又はピリジン及びこれらの混合物である。ペルオキシドの濃度は、好ましくは、10〜90重量%の範囲、特に30〜70重量%の範囲である。1つの好ましい実施形態によれば、水溶液形態でのアルキルペルオキシドは、酸化剤として使用される。水溶液中のアルキルペルオキシドの濃度は、好ましくは、10〜90重量%の範囲、特に30〜70重量%の範囲である。アルキルペルオキシドは、さらに、反応に適し且つ先に特定した1種以上の有機溶媒の画分で希釈することができる。式IIの化合物1モルあたり0.1〜10mol、特に好ましくは、1〜5molの溶媒を使用することが好ましい。ここでは、第2の溶媒を使用することもできる。しかし、アルキルペルオキシドは、有機溶媒、特に脂肪族C6〜C12炭化水素(分枝又は非分枝)に溶解して使用することもできる。好ましいC6〜C12炭化水素は、デカン又はウンデカン及びそれらの混合物である。しかし、アルキルペルオキシドは、ジアルキルペルオキシド溶液の形態で使用することもできる。ここで挙げるべき1つの例は、市販品としてのLuperox(登録商標)である。
【００５７】
酸化剤は、初期装入として1回分導入することもできるし、反応の開始時に1回分添加することもできる。酸化剤の一部又は全部を、反応過程で添加することもできる。
【００５８】
無論、少なくとも1種の遷移金属は、異なる時点で添加されてもよく、例えば、一部は、反応の開始時添加されるか、初期に反応混合物に導入されることになり、残りの量の遷移金属は、反応過程の間に、1回以上分添加されることになる。反応過程で添加される少なくとも1種のさらなる遷移金属は、反応開始時に添加される、又は反応混合物に導入される遷移金属と同一である又は異なることができる。
【００５９】
本発明の特定的な実施形態では、式IIの化合物の反応は、まず、下記の式IIIの化合物が調製され、これが場合により単離され、次いで、式IIIの化合物が分解され、式Iの化合物を生成するように行われる。
【００６０】
中間体IIIを介した、化合物IIから式Iの化合物の調製は、例えば、まず、反応開始時に少なくとも1種の遷移金属の一部のみを反応容器に添加することによって行うことができ、その結果として、式IIIの化合物がまず形成される。次いで、式IIIの化合物は、例えば、加熱すること、さらなる遷移金属を添加すること、塩基、特に窒素塩基を添加すること、具体的には二級若しくは三級アミンを添加すること、又はこれらの手段のうちの1つ以上を組み合わせることによって分解される。
【００６１】
中間体IIIを介した式Iの化合物の調製は、例えば、式IIの化合物を、遷移金属及び場合により上記の1つ以上の配位子の存在下で、低い温度で酸化剤と反応させ、まず、式IIIの化合物を形成することにより行うこともでき、式IIIの化合物は、形成後、例えば、加熱すること、塩基、特に窒素塩基を添加すること、具体的には二級若しくは三級アミンを添加すること、又はこれらの手段のうちの1つ以上を組み合わせることによって、式Iの化合物へ分解される。化合物IIから化合物IIIに転化するための好ましい温度は、0〜100℃の範囲、特に10〜60℃の範囲である。
【００６２】
一実施形態によれば、化合物IIIの化合物Iへの分解は、熱的に行われる。このために、式IIIの化合物、又は、化合物IIと酸化剤との反応による反応混合物は、通常、少なくとも40℃、しばしば、少なくとも50℃、特に少なくとも60℃、例えば、40〜100℃、特に50〜95℃、具体的には、60〜90℃の温度に加熱される。場合によっては、低沸点成分は、予め、蒸留により反応混合物から除去することができる。ここで、熱分解は、好ましくは、式IIIの化合物の少なくとも90%、特に総量が反応するまで行われる。これに必要な時間は、当然、反応混合物の種類及び温度に依存し、通常、2〜24時間の範囲である。
【００６３】
別の実施形態によれば、化合物IIIの化合物Iへの分解は、塩基を用いた処理により行われ、そこでは、反応混合物を、例えば、低沸点成分を蒸留除去することにより、化合物IIIに関して予め濃縮することができる。化合物IIIを塩基で処理するために、式IIIの化合物、又は、化合物IIの反応による反応混合物は、塩基と混合され、そこでは、塩基が、式IIIの化合物、又は、化合物IIの反応による反応混合物に添加され得るか、式IIIの化合物、又は、化合物IIと酸化剤との反応による反応混合物が、塩基に添加される。塩基の量は、通常、式IIIの化合物1モルあたり1〜10molの範囲、特に1〜5molの範囲、具体的には、1〜3molの範囲である。適切な塩基は、窒素塩基、特に二級又は三級モノ-又はジアミン、特にC1〜C10トリアルキルアミン、テトラ-C1〜C4アルキルジアミノアルカン、飽和5〜7員窒素ヘテロ環(場合により、窒素原子上に、C1〜C10アルキル基を有する)、並びに、オキソ塩基、特にアルカリ金属炭酸塩、炭酸水素塩、水酸化物及びC1〜C10アルコラート、特に、対応するナトリウム、カリウム及びリチウム化合物、アルカリ土類金属水酸化物及びC1〜C10アルコラート、特に、対応するカルシウム化合物及びマグネシウム化合物、さらに、炭酸アンモニウム、炭酸水素アンモニウム及び水酸化アンモニウムである。窒素塩基の例は、特にモルホリン、ピペリジン、N-メチルピペリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン及びトリプロピルアミン、さらに、N,N,N',N'-テトラメチル-1,2-ジアミノエタンである。オキソ塩基の例は、特にナトリウムメタノラート、カリウムメタノラート、カリウムtert-ブタノラート、水酸化リチウム、水酸化カルシウム及び水酸化マグネシウムである。塩基により開始されるIIIの分解のための反応時間は、通常、1時間から24時間の範囲である。塩基により開始されるIIIの分解のための反応温度は、通常、25℃から100℃の範囲である。
【００６４】
さらに特定的な実施形態では、少なくとも1種の遷移金属の一部は、反応の開始時に反応容器に入れるか、そこに導入される。この結果として、まず、式IIIの中間体(以下参照)が形成され、次いで、最初に添加された遷移金属と同一であっても異なってもよいさらなる遷移金属を添加すると、化合物Iに転化する。例えば、化合物Iを生成するIIの酸化は、化合物IIが、まず、少なくとも1種の遷移金属の存在下で、酸化剤によって下記の化合物IIIに転化し、好ましいものとして本明細書で特定した遷移金属であって、好ましくは、銅、コバルト、又はマンガン、具体的には、銅、好ましくは、遷移金属化合物の形態、特に錯体又は塩の形態、特に塩形態の銅、例えば、CuCl又はCuIである遷移金属のうちの少なくとも1種を添加することにより、化合物IIIがさらに反応し、化合物Iを生成するように行うことができる。具体的には、好ましくは銅であるさらなる遷移金属は、適切な遷移金属化合物の溶液の形態、特にCuCl又はCuIなどの適切な遷移金属塩の有機溶媒又は溶媒混合物(ピリジンを含有する)溶液の形態で添加される。さらなる遷移金属の量は、化合物IIの1モルあたり約5×10-4〜0.05mol、特に10-3〜0.03molの範囲である。
【００６５】
反応混合物が、例えば、撹拌すること又は再循環させることによって、反応の間に混合されることを確実にすることが好ましい。
【００６６】
反応は、良好な収率で、所望の式Iの化合物をもたらす。反応により、まず、式IIIの化合物が生じ、次いで、式IIIの化合物は、好ましくは、加熱すること及び/又はさらなる遷移金属を添加することによって、及び/又は塩基、特に窒素塩基を添加することによって、特に、二級又は三級アミン、又はオキソ塩基を添加することによって化合物Iに転化する。
【化８】
2014532745.tif 000010
【００６７】
式IIIにおいて、Rは、式Iについて与えた意味、特に、好ましいものとしてそこで述べた意味を有し、具体的には水素を表す。R'は、水素、アルキル、又はアリールである。R'は、特に、水素以外のものである。R'は、特に三級C4〜C8アルキル、例えば、tert-ブチル若しくは1,1-ジメチルプロピル(=tert-アミル)又は三級フェニル-C3〜C8アルキルであり、ここで、フェニル基は、置換されていないか、1、2又は3つのC1〜C4アルキル基を有してもよく、例えば、2-フェニル-2-プロピル(クミル)である。
【００６８】
化合物IIIは、例えば、クロマトグラフィー法を通して、例えば、酢酸エチル/C6〜C8アルカン混合物、又はテトラヒドロフラン/C6〜C8アルカン混合物を使用する、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって、最初の反応混合物から分離することができる。しかし、通常、化合物は、例えば、加熱及び/又は遷移金属のさらなる添加によって、及び/又は塩基、特に窒素塩基の添加によって、特に二級又は三級アミン、又はオキソ塩基の添加によって、さらに反応し、化合物Iを生成することになるか、化合物IIIは、例えば、長い反応時間及び/又はより高い反応温度で、自然に式Iの化合物に転化する。
【００６９】
式IIIの化合物は、新規であり、同様に本発明の目的物である。
【００７０】
IIの酸化時に生じた反応混合物は、通常の方法で後処理される。過剰の酸化剤をなくすために、酸化剤は、化合物Iが単離される前に、場合により、例えば、亜硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、硫酸鉄(II)、又はチオ硫酸ナトリウムなどの還元剤を添加することによって分解されることになる。さらなる後処理は、抽出によって又は任意の他の方法で行うことができる。その後、得られた式Iの化合物は、場合により、例えば、蒸留若しくはクロマトグラフィー、又はこれらの方法の組合せにより精製される。
【００７１】
本発明はさらに、第1のステップにおける、本発明による方法による、一般式Iの化合物の調製と、第2のステップにおける、それ自体公知の方法での、式Iの化合物の式IVの化合物への転化とを含む、式IVの化合物の製造に関する。例えば、式Iの化合物(式中、Xは、OHであり、Rは、水素、又はOH保護基、好ましくは、酸開裂性のOH保護基、例えば、式SiRaRbRcの基又はアセタール保護基である)の転化は、EP101597及びEP490326に記載されている方法によって行うことができる。
【００７２】
EP101597に記載されている方法と同様に、例えば、式Iの化合物を、式V
【化９】
2014532745.tif 000011
【００７３】
のシリルエノールエーテルに転化させることが可能である。式Vにおいて、Si(Ra)3基中の各Ra基は、同一であってもよいし、異なっていてもよく、互いに独立に、C1〜C4アルキル、特にメチル又はエチルである。RSは、OH保護基、好ましくは、酸又は酸での処理により開裂できるOH保護基、例えば、式SiRaRbRcの基又はアセタール保護基、具体的にはSi(Ra)3基である。
【００７４】
化合物Iの式Vの化合物への転化は、例えば、式Iの化合物を、トリアルキルシリルハロゲン化物、又は式HalSi(Ra)3の擬ハロゲン化物と反応させることによって首尾よく行われ、その式HalSi(Ra)3においては、Halはハロゲンであり、特に塩素又は擬ハロゲン化物、特にメシラート又はトリフラートである。特に好ましくは、式Vの化合物への転化は、式HalSi(Ra)3の化合物が使用された場合に首尾よく行われ、その式HalSi(Ra)3においては、Halは、メシラート又はトリフラートであり、Raは、好ましくは、メチル又はエチルである。HalSi(Ra)3の化合物は、通常、化学量論的に必要な量で又は過剰に、化合物I(R=H)の場合、式I(R=H)の化合物の定量に対して、好ましくは、2〜10当量の範囲で、特に5〜9当量の量で使用される。用いられる式Iの化合物において、可変のRが水素である場合、これにより、RsがSi(Ra)3基である式Vのシリルエノールエーテルがもたらされる。
【００７５】
式Vの化合物を生成する化合物Iの反応は、通常、三級アミン、例えば、トリ-C1〜C4アルキルアミン若しくはジ-C1〜C4アルキル-C5〜C8シクロアルキルアミン、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリ-n-プロピルアミン、ジエチルシクロヘキシルアミン、アミジン塩基、例えば、1,5-ジアザビシクロ[4,3,0]ノン-5-エン(DBN)若しくは1,8-ジアザビシクロ[5,4,0]ウンデカ-7-エン(DBU)、又は多環式アミン、例えば、1,4-ジアザビシクロ[2,2,2]オクタン(DABCO)の存在下で行われる。トリエチルアミンが特に好ましい。三級アミンの量は、式I(R=H)の化合物の定量に対して、通常、2〜15当量の範囲、特に6〜11当量の範囲である。
【００７６】
式Vの化合物を生成する化合物Iの反応は、一般に、有機溶媒又は溶媒混合物中で行われる。適切な溶媒は、特に非プロトン性溶媒、例えば、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、テトラヒドロフラン、メチルテトラヒドロフラン、ジクロロメタン、ジクロロエタン、アセトニトリル、炭酸プロピレン及びトルエン並びにそれらの混合物である。通常、溶媒は、式Iの化合物1gあたり0.5〜10g、特に1〜3gの範囲の量で使用される。
【００７７】
場合によっては、式Vの化合物を生成する化合物Iの反応は、相間移動触媒、例えば、テトラ-C1〜C12アルキルアンモニウム塩、特にテトラ-C1〜C12アルキルアンモニウム水酸化物、塩化物、臭化物、ヨウ化物、メシラート又はトリフラート、例えば、テトラブチルアンモニウム水酸化物、テトラブチルアンモニウム塩化物、テトラブチルアンモニウム臭化物、テトラブチルアンモニウムヨウ化物、テトラブチルアンモニウムメシラート、テトラブチルアンモニウムトリフラートの存在下で及び/又はジ-C1〜C4アルキルアミノピリジン、例えば、4-ジメチルアミノピリジンの存在下で行うことができる。
【００７８】
さらなる詳細に関しては、ここでは、EP101597、特に5ページ及び6ページ、並びに実施例6及び実施例8を参照する。
【００７９】
その後、式Vのシリルエノールエーテルを、ペルオキソカルボン酸、例えば、過酢酸、過安息香酸又はモノ過フタル酸と反応させて、式VI
【化１０】
2014532745.tif 000012
【００８０】
[式中、Si(Ra)3基中の各Ra基は、同一である又は異なることができ、互いに独立に、C1〜C4アルキルであり、Rsは、式Vのシリルエノールエーテルについて上述した意味を有し、特に式Si(Ra)3の基である]
の化合物を生成する。ここで、式(VI)の化合物は、しばしば、式VIIaの化合物との混合物において、及び/又は式V中のRsが式Si(Ra)3の基である場合、式VIIの遊離アルコールとの混合物において生成される。
【化１１】
2014532745.tif 000013
【００８１】
式VIIaにおいて、Rsは、OH保護基、特に酸により開裂できるOH保護基、具体的にはアセタール保護基、非常に特定的にはSi(Ra)3基(ここで、Raは、同一であるか異なり、C1〜C4アルキルである)である。
【００８２】
化合物VI又はVIIaからの保護基Rs及び場合により化合物VIからのSi(Ra)3基を、例えば、RsがSi(Ra)3の場合、トリアルキルアンモニウムヒドロフルオリドを使用して、例えば、式VIの化合物の加水分解によって開裂することは、その後に、式VIIの化合物をもたらす。
【００８３】
さらなる詳細に関しては、EP101597、特に5ページ及び6ページ、並びに実施例7及び実施例9をここに参照する。
【００８４】
式VIIの化合物と、ハロゲン化剤、好ましくは、ハロゲン化水素HZ、特に臭化水素との逐次的な反応、その後の、トリフェニルホスファンとの反応は、XがOHである式IVの化合物を良好な収率で生成する。好ましくは、過剰のハロゲン化水素HZは、反応を行う前に、トリフェニルホスファンを使用して除去されることになる。特に、トリフェニルホスファンとの反応を行う前に、アルキレンオキシド、例えば、ブチレンオキシドを添加することによって、ハロゲン化水素のいかなる痕跡も除去することは有利であると証明された(Helv. Chim. Acta 64、2444、1981参照)。
【００８５】
ホスホニウム塩は、結晶化及び洗浄又は再結晶化によって精製することができる。特に、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロベンゼン、トルエン、ヘプタン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、THF、イソプロパノール、イソブタノール、酢酸C1〜C4アルキルエステル、アセトニトリル若しくはアセトンが別々に、又はそれらの混合物が、結晶化又は再結晶化のために用いられる。
【００８６】
或いは、化合物IVは、まず、RがOH保護基、特に、酸開裂性のOH保護基RS、特にSi(Ra)3基(ここで、Raは、同一であるか異なり、C1〜C4アルキルである)である式Iの化合物を、そのエノラートに転化させることによって調製することができる。エノラートへの転化は、EP490326に記載されている方法と同様に、Iを、強塩基、例えば、アルカリ金属アミド、例えば、リチウムジイソプロピルアミド、リチウム(ヘキサメチルジシラザン)、ナトリウム(ヘキサメチルジシラザン)又はカリウム(ヘキサメチルジシラザン)と反応させることによって首尾よく行われる。そうして得られるエノラートを、その後、N-アリールスルホニルオキサジリジン、例えば、N-フェニルスルホニル-3-フェニルオキサジリジンと反応させて、先に規定した式VIIaの化合物がもたらされる。
【００８７】
さらなる詳細に関しては、EP490326、特に、その中の実施例をここに参照する。
【００８８】
EP101597に記載されている方法と同様に、式VIIaの化合物からの保護基Rsを、例えば、酸加水分解によって開裂し、得られた生成物を、ハロゲン化剤、例えば、ハロゲン化水素と、その後、トリフェニルホスファンと反応させることは、XがOHである式IVの化合物を良好な収率で生成する。
【００８９】
類似して、RがHである式Iの化合物は、EP101597に記載されている方法と同様に、Iを、ハロゲン化剤、例えば、ハロゲン化水素又は三ハロゲン化リン、例えば、三臭化リンと、その後、トリフェニルホスファンと反応させることにより、Xが水素である式IVの化合物に転化させることができる。
【００９０】
化合物Iの化合物IV(ここで、XはOHである)への転化に対する実験の間、驚いたことに、Rsが酸開裂性のOH保護基、好ましくは、アセタール保護基、特にSi(Ra)3基である式VIの化合物であって、式Vのシリルエノールエーテルの酸化の間に形成される式VIの化合物を脱保護することは、文献の教示に反して、化合物IV(X=Br)を得るのに必要とされないことが判明した。むしろ、逐次的に、式VIのシリルエノールエーテルを、臭化水素酸、すなわち、臭化水素水溶液と、その後、トリフェニルホスファンと反応させることで十分であり、それは、式IVa の化合物を非常に良好な収率で生成する。
【化１２】
2014532745.tif 000014
【００９１】
化合物VIと臭化水素酸との反応の間に形成される式VIaの化合物を単離することは、必要でない。むしろ、化合物VIと臭化水素酸との反応の間に得られた反応混合物は、直接トリフェニルホスファンと反応させることができる。好ましくは、過剰の臭化水素は、トリフェニルホスファンと反応させる前に除去されることになる。特に、トリフェニルホスファンと反応させる前に、アルキレンオキシド、例えば、ブチレンオキシドを添加することによって、臭化水素のいかなる痕跡も除去することは有利であると証明された(Helv. Chim. Acta 64、2444、1981参照)。
【００９２】
この手順は、さらなる反応ステップによって、化合物IVaの合成を短縮する。したがって、本発明はまた、式IVaのホスホニウム塩を製造するための方法であって、以下のステップ、すなわち、
a")RSが、酸処理により開裂できるOH保護基、好ましくは、アセタール保護基、特にSi(Ra)3基(ここで、Raは、同一であるか異なり、C1〜C4アルキルである)先に規定した式Vのシリルエノールエーテルを用意するステップと、
b")逐次的に、式Vの化合物をペルオキソカルボン酸と反応させ、式VIの酸化生成物を臭化水素酸と反応させて、式VIaの化合物を生成するステップと、
c')式VIaの化合物をトリフェニルホスファンと反応させて、式IVaの化合物を生成するステップ
とを含む方法に関する。
【００９３】
式VIの酸化生成物と臭化水素酸との反応は、一般に、10〜60重量%、特に20〜50重量%の臭化水素水溶液を使用して行われることになる。一般に、臭化水素は、化学量論に対して過剰に、例えば、化合物VIの1モルあたり1.5〜2.5molの量で用いられる。VIと臭化水素酸との反応は、通常、-20℃から+25℃の範囲、特に-10℃から+10℃の範囲の温度で行われる。反応の間に生じる式VIaの化合物は、さらに反応させる前に単離することができるが、これは、ほとんどの場合、必要ではないであろう。
【実施例】
【００９４】
以下の実施例は、本発明をより詳細に例示することを意図するものである。以下の略語:
HPLC:高速液体クロマトグラフィー
GC:ガスクロマトグラフィー
THF:テトラヒドロフラン
DMF:N,N-ジメチルホルムアミド
DCM:ジクロロメタン
NMP:N-メチルピロリドン
tert-BuOOH:tert-ブチルヒドロペルオキシド
サレン:配位子B1
OAc:アセタート
OTf:トリフルオロメタンスルホナート
acac:アセチルアセトナート(ペンタン-2,4-ジオナート)
OVI:オキソビニルイオノール(式I(R=H)の化合物)
tBOOVI:tert-ブチルペルオキシビニルイオノール(式III(R=H)の化合物)
Eq:当量
TEA:トリエチルアミン
TMEDA:N,N,N',N'-テトラメチル-1,2-エタンジアミン
TBACl:テトラブチルアンモニウム塩化物
TBAOH:テトラブチルアンモニウム水酸化物
TBAB:テトラブチルアンモニウム臭化物
TBAI:テトラブチルアンモニウムヨウ化物
Triton-X:オクチルフェノールエトキシラート
TMSCl:トリメチルシリル塩化物
TMSOMs:トリメチルシリルメチルスルホナート
DMAP:4-(ジメチルアミノ)ピリジン
DBU:1,8-ジアザビシクロ[5,4,0]ウンデカ-7-エン
を使用する。
【００９５】
I.分析
すべての反応混合物を、別段の指定がない限り、以下に記述する方法を使用して、HPLCによってそれらの組成について分析した。
【００９６】
装置:Agilent 1200シリーズ
カラム:Supelco(登録商標)による、Ascentis Express RP-Amide(2.7μm、100×3mm)
検出器:UV検出器  λ=242nm、BW=4nm
溶出液:-A:0.02体積%のエチレンジアミンを含有する水
-B:アセトニトリル
【表１】
2014532745.tif 000015
【００９７】
測定条件:
注入量:5μl
温度:50℃
クロマトグラフィーの時間:12分
圧力:約160bar
較正を、以下のプロトコールに従って、外部標準を用いて行った。純粋な物質を、以下の濃度で、すなわち、
1.約0.05g/50ml
2.約0.10g/50ml
3.約0.15g/50ml
4.約0.20g/50ml
5.約0.25g/50ml
で秤量する。
【００９８】
試料をアセトニトリルに溶解した。試料を0.1mgに正確に秤量した。較正曲線を、適切なPCプログラムを使用して作成する。較正曲線は、使用する物質について一次関数である。標準偏差、相関係数及び直線方程式を計算し、それらは、較正の良好性の尺度である。このようにして、構成成分の濃度を、各外部標準との関連で決定することができる。
【００９９】
HPLCを、試料のスペクトルから溶出液のスペクトルを差し引くことによって評価した。11分までの範囲を評価して、残りの実行時間を、平衡のために使用した。出発材料の重量パーセントを、以下の式:
【数１】
2014532745.tif 000016
【０１００】
を使用して、ピーク面積から算出する。
【０１０１】
レスポンスファクターは、参照物質の試料重量と参照物質のピーク面積からの商である。
【０１０２】
[実施例1]
146gのピリジン中の15gのビニルイオノール(96%、0.068mol)を、0.22g(0.002mol)のCuClで処理し、混合物を、撹拌しながら35℃に加熱した。90分の間に、この混合物を、26.3g(0.204mol)の70重量%のtert-ブチルヒドロペルオキシド水溶液で誘発させ、得られた混合物を、35〜40℃で22時間撹拌した。反応生成物の定量HPLCは、46.4重量%の生成物を示し、出発材料の反応が完了した。
【０１０３】
水相を分離して、各場合において60gのトルエンを使用して2度再抽出した。合わせた有機相を、50gの半飽和亜硫酸ナトリウム水溶液で1度洗浄し、各場合において50mlの水を使用して、2度洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下で蒸発乾固した。38.4%の生成物(化合物I、R=H)を含む16.6gの生成物相。
【０１０４】
得られた式I(R=H)の化合物を、さらに使用するために、標準の精製操作、例えば、カラムクロマトグラフィー又は分留により精製することができる。
【０１０５】
[実施例2]
145gのピリジン中の15gのビニルイオノールを、2.24gのCo(II)アセチルアセトナート(0.009mol)で処理した。60分の間に、この混合物を、40℃で、26.3g(0.204mol)の70重量%のtert-ブチルヒドロペルオキシド水溶液で処理した。次いで、反応混合物を、60℃で16時間加熱した。反応を完了するために、加熱を、70℃で24時間継続した。HPLCによれば、混合物は、35.3重量%のペルオキシド化合物III(R=H、R'=tert-ブチル)と、22重量%の生成物(化合物I、R=H)と、8重量%の出発材料(化合物II、R=H)とを含んでいた。
【０１０６】
[実施例3]
実施例1と同様に、214gのアセトニトリル中の10gのビニルイオノールを、0.095gのCuI及び33.4gの70重量%のtert-ブチルヒドロペルオキシド水溶液の存在下で反応させた。これにより、HPLCによれば、25重量%の生成物(化合物I、R=H)を含む生成混合物が得られた。
【０１０７】
[実施例4]
20gのビニルイオノール及び1.56gのCoCl2を、65gのピリジン中で、60℃に加熱した。180分の間に、36.6g(3eq.)の70重量%のtert-ブチルヒドロペルオキシド水溶液を添加した。次いで、反応混合物を、60℃で、さらに16時間撹拌した。その後、2時間の間に、さらなる36.6g(3eq.)の70重量%のtert-ブチルヒドロペルオキシド水溶液を滴加した。HPLCによれば、混合物は、50%のペルオキシドIII(R=H、R'=tert-ブチル)と、3重量%の出発材料(化合物II、R=H)と、42重量%の生成物(化合物I、R=H)とを含んでいた。撹拌を、60℃で20時間継続し、さらなる12.2g(1eq.)の70重量%のtert-ブチルヒドロペルオキシド水溶液を、1時間の間に添加し、撹拌を、60℃で5時間継続した。HPLCによれば、混合物は、50重量%の所望の生成物及び4.8重量%のペルオキシドから成っていた。
【０１０８】
[実施例5]
実施例1と同様に、146gのピリジン中の15gのビニルイオノールを、8.2mmol(0.128eq.)のCuCl2及び24.7g(3eq.)の70重量%のtert-ブチルヒドロペルオキシド水溶液の存在下で反応させた。4時間の反応時間の後、HPLCによれば、33.2重量%の生成物(化合物I、R=H)を含む生成混合物が得られた。
【０１０９】
[実施例6]
28gの水及び0.114gのRuCl3を反応容器に導入し、19.5gのビニルイオノールのシクロヘキサン(200ml)溶液を、撹拌しながら添加した。113.9gの70重量%のtert-ブチルヒドロペルオキシド水溶液を、6時間の間に、15〜20℃でこの混合物に添加した。混合物を、18時間撹拌した。その後、有機相を分離し、2つに分けた。
【０１１０】
半分を、100mlの飽和亜硫酸ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、その次に、蒸発乾固した。HPLCによれば、残留物は、21.7重量%の生成物(化合物I、R=H)と、2.3重量%のペルオキシドIII(R=H、R'=tert-ブチル)とを含んでいた。
【０１１１】
別の方法として、残りの半分を、200mlの水及び250mlの2-ブタノンで処理した。19.5gのNa2SO3を添加し、混合物を、70℃で3時間撹拌した。冷却後、各相を分離し、有機相を乾燥し、減圧下で、50℃で蒸発乾固した。HPLCによれば、残留物は、21.3重量%の生成物(化合物I、R=H)と、2.6重量%のペルオキシドIII(R=H、R'=tert-ブチル)とを含んでいた。
【０１１２】
[実施例7]
ペルオキシドIII(R=H、R'=tert-ブチル)を、ヘプタン/THF混合物を粘性油として使用する、各場合において70gのシリカゲルでの、実施例1の反応生成物のクロマトグラフィーの繰り返しによって単離する。
【０１１３】
1H NMR (CDCl3, 400 MHz: 6.1-5.9 (m, 2 H), 5.6 (d, 1 H), 5.3 (d, 1 H), 5.1 (d, 1 H), 4.2 (br. S. 1 H), 2.1-2.0 m, 1 H), 1.8 (s, 3 H), 1.7-1.6 (m, 2 H), 1.6 (m, 1 H), 1.4 (s, 3 H), 1.4-1.3 (m, 1 H), 1.4 (s, 9 H), 1.0 (2 x s, 6 H).
[実施例8]
97gのピリジン中の30g(0.136mol)のビニルイオノールを、0.911gのCoCl2で処理し、60℃に加熱した。180分の間に、53.8gの70重量%のtert-ブチルヒドロペルオキシド水溶液を添加し、混合物を、60℃で17時間撹拌した。得られた反応混合物は、27.3%の所望の生成物(化合物I、R=H)と、4.1%の出発材料と、25.7%のペルオキシドIII(R=H、R'=tert-ブチル)とを含んでいた。
【０１１４】
その後、6時間の間に、反応混合物を、70℃に加熱した、74gのピリジン中の0.397gのCuIの混合物に滴加した。その後、HPLCは、43.5重量%の生成物1、3.5%の出発材料及びわずか1.6%のペルオキシドIIIを示す。そこで、混合物に、1eq.のtert-ブチルヒドロペルオキシドを添加し、混合物の撹拌を、60℃で16時間継続した。その後、反応混合物を、125mlのトルエンで処理し、450gの水を添加し、各相を分離した。有機相を、半濃縮NaHSO3水溶液で1度洗浄し、水で2度洗浄し、次いで、濃縮した。これは、38.7重量%の所望の生成物(化合物I、R=H)を含む17gの粗製生成物を生成した。これは、収率43%に相当する。
【０１１５】
[実施例10]
0.11molのビニルイオノール(化合物II、R=H)を、191mgの1,10-フェナントロリン及び563mgのCo(II)(2-エチルヘキサノアート)2(白い油状で、65%重量)で処理した。反応混合物を、60℃に加熱した。次いで、45gのtert-ブチルヒドロペルオキシド(水中70%)を、温度が約60℃に保たれるように添加した。次いで、混合物を、さらなる転化が観察できなくなるまで撹拌し、19.9gのピペリジンを添加し、混合物を、式III(R=H)の中間生成物の濃度がこれ以上変わらなくなるまで、70℃に加熱した。
【０１１６】
後処理のために、反応混合物を、26gのトルエン及び50gの半飽和塩化ナトリウム溶液で処理し、各相を分離した。水相を、26gのトルエンで逆抽出し、合わせた有機相を、50gの水で洗浄した。有機相の揮発成分を除去することにより、32.7%の式I(R=H)の化合物を有する30.3gの粗製生成物が得られた。
【０１１７】
[実施例11]
実施例11と同様に、556mgのCo(II)(2-エチルヘキサノアート)2及び0.184gの1,10-フェナントロリンと共に、20.7gのDMF中の0.10molのビニルイオノールを、68〜72℃で、44.54gの70%のtert-ブチルヒドロペルオキシド(水中)でゆっくり処理した。ここで、Co(II)(2-エチルヘキサノアート)2及びフェナントロリンをそれぞれ、ペルオキシドを添加する前に及びペルオキシドの半分を添加した後の、2分画で添加した。次いで、16.07gのトリエチルアミンを添加し、混合物を、生成物Iの増加が観察できなくなるまで、70℃で撹拌した。実施例10におけるような、水による後処理により、33.1重量%の化合物I(R=H)を含有する、29.6gの粗製生成物が生成された。
【０１１８】
[実施例12]
実施例10と同様に、0.8gのCo(acac)3及び0.4gの1,10-フェナントロリンの存在下の、12.3gのアセトニトリル中の0.1molのビニルイオノールを、38.6gのtert-ブチルヒドロペルオキシドと反応させ、次いで、さらなる生成物の増加が観察されなくなるまで、20.2gのトリエチルアミンと共に撹拌した。実施例10におけるような後処理により、23.9gの粗製生成物が得られ、それは、重量%に基づき、収率41%の式I(R=H)の生成物に相当した。
【０１１９】
[実施例13]
0.1molのビニルイオノールを、8.4gのピリジンに溶解した。溶液を、164mgの1,3-オキサゾール及び150mgの酸化Cu(I)と混合し、40℃に加熱し、実施例10と同様に、45.3gのtert-ブチルヒドロペルオキシドと反応させた。次いで、混合物を、式I(R=H)の生成物の増加が観察されなくなるまで、70℃に加熱した。実施例10に記述した後処理により、収率32%で、粗製混合物としての式I(R=H)の化合物が得られた。
【０１２０】
[実施例14]
0.3molのビニルイオノールを、70gのピリジン中で、0.79gのCo(II)(2-エチルヘキサノアート)2で処理し、90℃で、126gの70%のtert-ブチルヒドロペルオキシド水溶液を滴加し、tert-ブチルヒドロペルオキシド溶液の量の半分を添加した後、さらなる0.79gのCo(II)(2-エチルヘキサノアート)2を添加した。次いで、反応混合物を、中間生成物III(R=H)が検出できなくなるまで、低沸点の構成成分を留去しながら、98℃に加熱した。実施例10と同様の後処理の後、式I(R=H)の化合物が、収率33%で、粗製生成物として単離される。
【０１２１】
[実施例15aから実施例15m]
下の表に示した、1〜2mol%の金属塩/錯体を、1.5g(6.8mmol)のビニルイオノールに導入し、2.7g(34.1mmol)のピリジン中の、2.92g(22.7mmol)の70%のtert-BuOOH水溶液を、3回分の量で、各場合において1ml/分の速度で計量供給した。次いで、混合物を、40℃で10時間撹拌し、上記の方法で、化合物I(R=H)及び化合物III(R=H)の構成について分析した。結果を、下の表1にまとめる。
【表２】
2014532745.tif 000017
【０１２２】
[実施例16aから実施例16v]
実施例11と同様に、DMF又はNMP中のビニルイオノールを、まず、tBuOOHと反応させた。次いで、得られた反応物を、表2における詳細に従って、塩基とさらに反応させて、式I(R=H)の最終生成物を生成した。収率を表2に示す。
【表３】
2014532745.tif 000018
【０１２３】
化合物Vについての分析
Vを生成するためのすべての粗製流出物を、別段の指定がない限り、以下に記述する方法に従って、ガスクロマトグラフィー(GC)によってそれらの組成について分析した。
【０１２４】
装置の設定及びクロマトグラフィーの条件:
装置:Agilent 6890N
キャリアガス:窒素
分離カラム:Chrompack/50m CP-Sil5/ID=0.25mm、FD=0.12μm
注入システム:HPスプリット/スプリットレスインジェクター/モード  スプリット(1:109)
注入:HP-GCインジェクター7683シリーズ/量=1μl
検出:HP-FID。
【０１２５】
温度+圧力:
検出器:300℃
インジェクター:250℃
開始温度:50℃
滞留時間1:0分
速度1:10℃/分
最終温度1:300℃
滞留時間2:15分
総実行時間:40分
圧力(prgm):10.77PSI一定
セプタムパージ:0.6ml/分。
【０１２６】
試料の調製:
試料を約20%に溶解する。0〜8分の溶媒抑制。
【０１２７】
評価/ソフトウエア:
【数２】
2014532745.tif 000019
【０１２８】
保持時間:
オキソビニルイオノール(式I;R=水素)=22.461分
シリルエノールエーテル(式V;Ra=CH3、Rs=Si(CH3)3)=24.030分
[実施例17]
(化合物VI、Ra=CH3、Rs=Si(CH3)3の調製例)
シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘプタン)による精製後、実施例1の化合物を、EP101597の実施例6と同様に、式V(Ra=CH3、Rs=Si(CH3)3)のシリルエノールエーテルに転化させた。このシリルエノールエーテルを、EP101597の実施例8のステップa)と同様に、式VI(Ra=CH3、Rs=Si(CH3)3)の化合物に転化させた。
【０１２９】
[実施例18aから実施例18l]
式V(1〜5gの化合物I)のシリルエノールエーテルの調製例
式I(R=H)の化合物を、室温で、表3に示す比率(化合物Iの純粋な物質に基づく)で、アミン塩基(及び、恐らく、さらなる添加物、例えば、相間移動触媒)と共に、規定の溶媒に溶解した。次いで、対応するシリル化試薬を、表3に示す当量(化合物Iの純粋な物質に基づく)で、1〜2分間にわたって滴加し、混合物を、室温で、さらに10分間撹拌した。次いで、反応混合物を、さらなる転化が検出できなくなるまで、還流で、16時間撹拌した。分析調査(GC面積%)のために、混合物の試料(2.5ml)を取り、トルエン(2.5ml)及び氷水(2.5ml)で処理し、低温で洗浄した。相を分離した後、有機相を、Na2SO4で乾燥し、ろ液をガスクロマトグラフィーによって分析した。
【表４】
2014532745.tif 000020
【０１３０】
シリルエノールエーテル(V)の調製及びその酸化:
酸化生成物VI及びVIIaについてのHPLC分析
装置:Agilent 1100シリーズ
カラム:Agilent(登録商標)製のZorbax Eclipse XDB C18(1.8μm、50×4.6mm)
溶出液：-A:0.05体積%のトリエチルアミンを含有する水
-B:テトラヒドロフラン
【表５】
2014532745.tif 000021
【０１３１】
検出器:UV検出器  λ=250nm、BW=5nm
流量:1.2ml/分
注入量:5μl
温度:50℃
実行時間:12分
圧力:約200bar。
【０１３２】
試料の調製:
対応する量の試料を、テトラヒドロフランに溶解した。純粋な物質の場合、不純物の十分な溶解を得るために、溶媒10mlあたり15mgの初期重量を選択した。テトラヒドロフラン及び/又は水に完全に溶解しなかった試料をろ過した。
【０１３３】
評価/ソフトウエア:
溶出液のスペクトルを、試料のスペクトルから差し引いた。10分までの範囲を評価し、残りの実行時間を、系をさらに平衡化するためだけに使用した。
【数３】
2014532745.tif 000022
【０１３４】
保持時間:
式VI(Ra=CH3、Rs=Si(CH3)3)の化合物=7.474分
式VIIa(Rs=Si(CH3)3)の化合物=5.898分。
【０１３５】
[実施例19]
23.0g(136.6mmol)の臭化水素酸(48重量%)を、-5℃で、反応容器に導入した。27.3gの実施例17の式VIの化合物のジクロロメタン溶液(240ml)を、-5〜0℃で添加し、その次に、混合物を、0℃で40分間撹拌した。その後、反応混合物を氷水(36ml)で処理した。水相を分離した後、有機相を、38gのNaHCO3水溶液(1.25%)で洗浄した。有機相を、水(43ml)で再度洗浄した。その後、得られた溶液を、室温で、0.33mlの酸化ブチレン(1,2-エポキシブタン)で処理した。その後、トリフェニルホスファン(17.9g、68.3mmol)のトルエン(26ml)溶液を滴加し、混合物を、再度、酸化ブチレン(0.33ml)で処理した。室温での1時間の反応時間の後、反応溶液を加熱還流し、ジクロロメタンからトルエンへの溶媒交換を、大気圧下で行った。溶液を冷却(0〜5℃)し、生じた結晶化物(crystallisate)を、吸引ろ過し、トルエンで洗浄し、N2流中で、一晩かけて乾燥した。これは、27.4gの式IVaの臭化ホスホニウムを淡い黄土色の固体として生成した(融点167〜169℃)。
【０１３６】
[実施例20]
撹拌しながら、式Iの化合物(167.5mmol)を、室温で、アセトニトリル(80.0ml)、トリエチルアミン(177.08g)及びテトラブチルアンモニウム臭化物(4.03g)に導入した。次いで、149.38gのTMSCIを、20〜25℃で、45分にわたって混合物に滴加した。添加が完了したとき、混合物を、20〜25℃で、さらに5分間撹拌し、次いで、得られた懸濁液を、還流で24時間加熱した。混合物を、0℃に冷却し、750mlのトルエンで処理した。次いで、水(250ml)を、0〜5℃で、1時間にわたって滴加した。水の添加が完了したとき、混合物を、さらに15分間撹拌した後、各相を分離した。次いで、上部相を、0〜5℃で、各場合において250mlの水で、3度洗浄した。トルエン相を、0℃で撹拌しながら、27.08gの無水硫酸マグネシウム及び26.25gの炭酸水素ナトリウムで逐次的に処理した。次いで、0〜5℃で、合計97.5gの過酢酸(水性、39重量%)を、2時間にわたって滴加した。完全な転化(薄層クロマトグラフィー;シクロヘキサン:酢酸エチル20:1による)の後、反応混合物を、0℃で激しく撹拌しながら、合計500mlの水で処理し、10分間撹拌した。相を分離した後、上部相を、20重量%の二亜硫酸ナトリウム水溶液(各場合において250ml)で2度、250mlの水で1度、及び2.5重量%の炭酸水素ナトリウム水溶液で1度、逐次的に洗浄した。有機相を、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、真空中(50℃、10mbarまで)で濃縮した。粗製生成物(87.94g)が、淡い茶色の低粘性油としての、式VIの化合物(68.0面積%)及び式VIIaの化合物(11.6面積%)の混合物として存在した。VI及びVIIaの面積%の比率は、一般に、シリル保護基の加水分解の進行が異なるので変動し、例えば、長い滞留時間の後、1(式VIの化合物):4(式VIIaの化合物)の比率で存在し得る。得られた粗製生成物を、以下の合成において直接使用した。
【０１３７】
激しく撹拌しながら、63.22gの水性HBr(48%)を、0℃で導入し、30分にわたって、前の段階からの粗製生成物を、700mlの塩化メチレン中の式VI及び式VIIaの化合物の混合物(87.94g)として、それに滴加した。完全な転化(薄層クロマトグラフィー;シクロヘキサン:酢酸エチル20:1による)の後、反応混合物を、0℃で、120mlの水で処理した。相を分離した後、有機相を0〜5℃において2.5%の炭酸水素ナトリウム溶液(120ml)及び水(120ml)で逐次的に洗浄した。
【０１３８】
有機相を、20〜25℃で導入し、撹拌しながら、1,2-エポキシブタン(901mg)で処理した。次いで、トリフェニルホスフィン(53.77g)のトルエン(100ml)溶液を滴加した。完全な添加の後、反応混合物を、合計で1時間撹拌した。混合物を、再度、1,2-エポキシブタン(901mg)で処理した。反応混合物を、還流で加熱し、ジクロロメタンのトルエン(1500ml)との溶媒交換を、大気圧下で行った。溶液を0〜5℃に冷却し、この温度で1時間撹拌した。結晶化物を、吸引ろ過し、3×150mlのトルエンで洗浄した。残留物を、N2流中で、一晩かけて乾燥し、77gのホスホニウム臭化物IVa(84.29HPLC重量%)を、淡い黄土色の固体として生成した。
【０１３９】
ホスホニウム臭化物IVaについてのHPLC分析
ホスホニウム塩IVaを、別段の指定がない限り、以下に記述する方法に従って、HPLCによってそれらの組成について分析した。
【０１４０】
装置:Agilent 1100シリーズ
カラム:LiChrospher(登録商標)60 RP-select B(5μm、250×4mm)
溶出液:勾配モード、KH2PO4溶液及びアセトニトリル
A=アセトニトリル
B=10mmolのKH2PO4溶液、pH=2.5(85%のH3PO4で調整)
【表６】
2014532745.tif 000023
【０１４１】
検出器:DAD:λ=220nm、バンド幅4
流量:0.8ml/分
注入量:20μl
温度:30℃±0.5℃
実行時間:45分
圧力:約90bar。
【０１４２】
較正:
較正を、外部標準の助けにより行った。
【０１４３】
純粋な物質、ホスホニウム臭化物IVaを、以下の量で、すなわち、
1. 5mg
2. 10mg
3. 20mg
4. 30mg
5. 40mg
で50mlのフラスコに秤量して入れた。
【０１４４】
試料を、50体積%の溶出液B及び50体積%の水に溶解し(2分間の超音波)、次いでメスアップ（topped up）した。正確な初期重量は、0.1mgであった。適切なPCプログラムを使用して、較正曲線を作成した。上に挙げた物質について、較正曲線は、一次関数である。標準偏差、相関関数及び直線方程式を計算した。それらは、較正の質の尺度である。そうして、構成成分について、特定の外部標準に関連して、その濃度を決定することができた。
【０１４５】
試料の調製:
その物質を、50mlのフラスコ中で、対応する濃度で、50体積%の溶出液B及び50体積%の水に溶解した。このようにして調製した試料は、直接測定することができた。
【０１４６】
評価/ソフトウエア:
【数４】
2014532745.tif 000024
【数５】
2014532745.tif 000025
【０１４７】
保持時間:
式IVaの化合物:
異性体1:13.960分
異性体2:14.807分
【国際調査報告】
2014532745.tif 000037
2014532745.tif 000038
2014532745.tif 000039
2014532745.tif 000040
2014532745.tif 000041
2014532745.tif 000042