(57)【要約】皮膚状態を処置するための、粒子に付着したカンナビノイド受容体結合剤を含む組成物。粒子はナノ粒子、たとえばナノ結晶性セルロースであってもよい。粒子はさらに官能性部分で修飾されていてもよい。粒子をコートすることにより、またはカンナビノイド受容体結合剤および粒子を送達するベシクルを用いて、薬物送達特性を改変できる。組成物を皮膚へ送達するために支持体を使用できる。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記のものを含む組成物：
ａ．組成物の約１重量％〜約５５重量％で存在するカンナビノイド受容体結合剤：その際、カンナビノイド受容体結合剤は、カンナビノイド受容体アゴニスト、カンナビノイド受容体アンタゴニスト、化学修飾されたカンナビノイド受容体アゴニスト、および化学修飾されたカンナビノイド受容体アンタゴニストからなる群から選択される；
ｂ．カンナビノイド受容体結合剤に付着した粒子：その際、粒子はそれらの最大寸法が約１０００マイクロメートルより小さく、粒子は金属、ポリマー、脂質および磁石からなる群から選択される物質を含み、粒子は官能性部分を含み、粒子は組成物の約７５重量％以下で存在する；
ｃ．カンナビノイド受容体結合剤および粒子を運搬するためのベシクル；ならびに
ｄ．ベシクル中のカンナビノイド受容体結合剤および粒子を送達するための支持体：その際、支持体は、パッチ、および適切な作用因子に曝露された際に凝固する非固体組成物からなる群から選択される。
【請求項２】
組成物がさらに約１５重量％〜約４０重量％のカンナビノイド受容体結合剤を含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
カンナビノイド受容体結合剤が、組成物の約３０重量％〜約４０重量％で存在する植物性カンナビノイドである、請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
カンナビノイド受容体結合剤が、組成物の約１０重量％以下で存在する合成カンナビノイドである、請求項１に記載の組成物。
【請求項５】
粒子が、組成物の約５重量％〜約４０重量％で存在するナノ結晶性セルロースであり、粒子はそれらの最大寸法が約１０００ナノメートルより小さい、請求項に記載のカンナビノイド組成物。
【請求項６】
下記のものを含む組成物：
ａ．組成物の約１重量％〜約５５重量％で存在するカンナビノイド受容体結合剤：その際、カンナビノイド受容体結合剤は、カンナビノイド受容体アゴニスト、カンナビノイド受容体アンタゴニスト、化学修飾されたカンナビノイド受容体アゴニスト、および化学修飾されたカンナビノイド受容体アンタゴニストからなる群から選択される；ならびに
ｂ．カンナビノイド受容体結合剤に付着した粒子：その際、粒子は組成物の約７５重量％以下で存在し、粒子はそれらの最大寸法が約１０００マイクロメートルより小さい。
【請求項７】
組成物が約１５重量％〜約４０重量％のカンナビノイド受容体結合剤を含む、請求項６に記載の組成物。
【請求項８】
カンナビノイド受容体結合剤が、組成物の約３０重量％〜約４０重量％で存在する植物性カンナビノイドである、請求項６に記載の組成物。
【請求項９】
カンナビノイド受容体結合剤が、組成物の約１０重量％以下で存在する合成カンナビノイドである、請求項６に記載の組成物。
【請求項１０】
粒子が、組成物の約５重量％〜約４０重量％で存在するナノ結晶性セルロースであり、粒子はそれらの最大寸法が約１０００ナノメートルより小さい、請求項６に記載の組成物。
【請求項１１】
さらに、組成物を患部へ送達するためのパッチを含む、請求項６に記載の組成物。
【請求項１２】
さらに、光、温度および化学的活性化剤からなる群から選択される適切な作用因子に曝露された際に凝固する非固体組成物に由来する支持体を含む、請求項６に記載の組成物。
【請求項１３】
さらに、カンナビノイド受容体結合剤および粒子を封入して組成物の特性を改変できるベシクルを含み、ベシクルがリポソーム、エトソーム、ニオソームおよびトランスフェロソームからなる群から選択される、請求項６に記載の組成物。
【請求項１４】
粒子がさらに、組成物の特性を改変するための金属、ポリマー、脂質および磁石からなる群から選択される物質を含む、請求項６に記載の組成物。
【請求項１５】
粒子はある部分で官能化されており、その部分が
ａ．トリアルコキシシラン、ホスホネート、スルホネートおよび２座配位子からなる群から選択されるアンカー基、
ｂ．アンカー基に結合したスペーサー、ならびに
ｃ．アンカー基にスペーサーを介して結合した官能基
を含む、請求項６に記載の組成物。
【請求項１６】
粒子が、アルブミンおよびシリコーンからなる群から選択されるコーティングを含む、請求項１５に記載の組成物。
【請求項１７】
その必要がある患者において皮膚状態を処置する方法であって、粒子に付着したカンナビノイド受容体結合剤を含む療法有効量の組成物を患部に適用することを含み、その際、粒子はそれの最大寸法が約１０００マイクロメートルより小さく、これにより皮膚状態を処置する方法。
【請求項１８】
カンナビノイド受容体結合剤が組成物の約１重量％〜約５５重量％で存在する、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
粒子が、組成物の約７５重量％以下で存在するナノ結晶性セルロースである、請求項１７に記載の方法。
【請求項２０】
粒子が組成物の約５重量％〜４０重量％で存在するナノ結晶性セルロースであり、カンナビノイド受容体結合剤が組成物の約１５重量％〜約４０重量％で存在する、請求項１７に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
[0001]  本発明は一般に、カンナビノイド受容体結合剤を投与するための組成物および方法に関する。特定の観点において、本発明はカンナビノイド受容体結合剤を局部送達するための組成物および方法、ならびに関連の療法における使用、製造方法、キット、診断剤、ならびに他の製品およびプロセスに関する。
【背景技術】
【０００２】
[0002]  カンナビノイド系は多くの進行中の研究の対象となっている。完全には解明されていないが、哺乳動物系は少なくとも２種類のカンナビノイド受容体、すなわちカンナビノイド受容体１および２（“ＣＢ１”および“ＣＢ２”）を伴なう；参照：総説、Oesch, S. and J. Gertsch, “Cannabinoid receptor ligands as potential anticancer agents - high hopes for new therapies?” Journal of Pharmacy and Pharmacology 61: 839-853 (2009)。カンナビノイド受容体は真皮および臓器表面の細胞全体に見出されている；参照：総説、Kupczyk, P. et al, “Cannabinoid system in the skin - a possible target for future therapies in dermatology,” Experimental Dermatology 18: 669-679 (2009)。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００３】
【非特許文献１】Oesch, S. and J. Gertsch, “Cannabinoid receptor ligands as potential anticancer agents - high hopes for new therapies?” Journal of Pharmacy and Pharmacology 61: 839-853 (2009)
【非特許文献２】Kupczyk, P. et al, “Cannabinoid system in the skin - a possible target for future therapies in dermatology,” Experimental Dermatology 18: 669-679 (2009)
【発明の概要】
【０００４】
[0003]  カンナビノイド受容体結合剤を投与するための、特定の観点においては局所投与するための、組成物および方法を開示する。そのような投与には局部投与するための組成物および方法を含めることができ、これにはカンナビノイド受容体結合剤の経皮送達および粘膜送達が含まれる。特定の観点には、粒子を含むカンナビノイド受容体結合剤の、特定の態様においてはナノ粒子に付着したカンナビノイド受容体結合剤の、局所投与が含まれる。組成物、方法および関連の観点をさらに本明細書に記載する。
【図面の簡単な説明】
【０００５】
【図１】[0004]  図１は、国立癌研究所(National Cancer Institute)、http://training.seer.cancer.gov/melanoma/anatomy/から翻案した、哺乳動物、特にヒトの皮膚の構造の図式である。
【図２】[0005]  図２は、下記から同定した主な内因性カンナビノイドの図式である: Hiley, R.C., “Endocannabinoids and the Heart,” Journal of Cardiovascular Pharmacology, Author manuscript; PMC 2009 October 1中にあり、最終編集形態でJournal of Cardiovascular Pharmacology 53: 267-275 (2009)として発表。
【図３】[0006]  図３は、主要クラスの天然カンナビノイドの図式を含む表である。
【図４】[0007]  図４は、特定の大麻関連組成物の化学構造の図式を示す。
【図５Ａ】[0008]  図５Ａ〜Ｈは、特定のカンナビノイド受容体結合剤の図式を示す表を含む。
【図５Ｂ】図５Ａ〜Ｈは、特定のカンナビノイド受容体結合剤の図式を示す表を含む。
【図５Ｃ】図５Ａ〜Ｈは、特定のカンナビノイド受容体結合剤の図式を示す表を含む。
【図５Ｄ】図５Ａ〜Ｈは、特定のカンナビノイド受容体結合剤の図式を示す表を含む。
【図５Ｅ】図５Ａ〜Ｈは、特定のカンナビノイド受容体結合剤の図式を示す表を含む。
【図５Ｆ】図５Ａ〜Ｈは、特定のカンナビノイド受容体結合剤の図式を示す表を含む。
【図５Ｇ】図５Ａ〜Ｈは、特定のカンナビノイド受容体結合剤の図式を示す表を含む。
【図５Ｈ】図５Ａ〜Ｈは、特定のカンナビノイド受容体結合剤の図式を示す表を含む。
【図６】[0009]  図６Ａ〜Ｃは、乾癬を伴なう患者の写真である。
【図７Ａ】[0010]  図７Ａおよび７Ｂは、対照パッチによる処置の前と後における、患者の皮膚の患部の分光光度分析データのグラフである。
【図７Ｂ】図７Ａおよび７Ｂは、対照パッチによる処置の前と後における、患者の皮膚の患部の分光光度分析データのグラフである。
【図８Ａ】[0011]  図８Ａおよび８Ｂは、他の患部を処置する前と後における、患者の皮膚の患部の分光光度分析データのグラフである。
【図８Ｂ】図８Ａおよび８Ｂは、他の患部を処置する前と後における、患者の皮膚の患部の分光光度分析データのグラフである。
【図９Ａ】[0012]  図９Ａおよび９Ｂは、標準パッチによる処置の前と後における、患者の皮膚の患部の分光光度分析データのグラフである。
【図９Ｂ】図９Ａおよび９Ｂは、標準パッチによる処置の前と後における、患者の皮膚の患部の分光光度分析データのグラフである。
【図１０Ａ】[0013]  図１０Ａおよび１０Ｂは、ナノ増強パッチによる処置の前と後における、患者の皮膚の患部の分光光度分析データのグラフである。
【図１０Ｂ】図１０Ａおよび１０Ｂは、ナノ増強パッチによる処置の前と後における、患者の皮膚の患部の分光光度分析データのグラフである。
【図１１Ａ】[0014]  図１１Ａおよび１１Ｂは、患部を処置する前と後における、患者の皮膚の非患部の分光光度分析データのグラフである。
【図１１Ｂ】図１１Ａおよび１１Ｂは、患部を処置する前と後における、患者の皮膚の非患部の分光光度分析データのグラフである。
【図１２】[0015]  図１２Ａおよび１２Ｂは、２度熱傷を伴なう患者の処置の前と後における写真である。
【図１３Ａ】[0016]  図１３Ａおよび１３Ｂは、標準パッチによる処置の前と後における非熱傷部の分光光度分析データのグラフである。
【図１３Ｂ】図１３Ａおよび１３Ｂは、標準パッチによる処置の前と後における非熱傷部の分光光度分析データのグラフである。
【図１４Ａ】[0017]  図１４Ａおよび１４Ｂは、標準パッチによる処置の前と後における熱傷部の分光光度分析データのグラフである。
【図１４Ｂ】図１４Ａおよび１４Ｂは、標準パッチによる処置の前と後における熱傷部の分光光度分析データのグラフである。
【図１５Ａ】[0018]  図１５Ａおよび１５Ｂは、ナノ増強パッチによる処置の前と後における熱傷部の分光光度分析データのグラフである。
【図１５Ｂ】図１５Ａおよび１５Ｂは、ナノ増強パッチによる処置の前と後における熱傷部の分光光度分析データのグラフである。
【発明を実施するための形態】
【０００６】
定義および関連事項
[0019]  添付の図面と関係づけて以下に述べる詳細な記載は、現時点で好ましい本発明の態様を記載するためのものであり、本発明を構築または利用できる唯一の形態を提示するためのものではない。この記載は、本発明を構築および操作するための工程の機能およびシーケンスを、具体的に示した態様と関連づけて述べる。ただし、異なる態様によって同一または同等の機能およびシーケンスを達成でき、それらも同様に本発明の精神および範囲に包含されるものとすることを理解すべきである。
【０００７】
[0020]  記載する本発明の組成物および方法は記載する特定の態様に限定されず、したがってもちろん変更できる。本発明の範囲は特許請求の範囲によってのみ限定されるので、本明細書中で用いる技術用語は特定の態様を記載する目的のためのものにすぎず、限定するためのものではないことも理解すべきである。
【０００８】
[0021]  本明細書および特許請求の範囲で用いる単数形“a”、“an”および“the”は、そうではないことが状況から明らかに指示されない限り、複数の表記物を含む。したがって、たとえば“ポリマー”という表記には複数のそのようなポリマーが含まれ、“接着剤”という表記には当業者に既知である１種類以上の接着剤およびその均等物の表記が含まれる、など。
【０００９】
[0022]  別途指示しない限り、時には明白に述べた場合、本明細書および特許請求の範囲で用いる成分の量、分子量などの特性、反応条件などを表わすすべての数値は、すべての場合に用語“約”で修飾されていると理解すべきである。
【００１０】
[0023]  本明細書に記載するすべての方法は、状況によりそうではないことが示されない限り、あるいは明らかに矛盾しない限り、いずれか適切な順序で実施できる。ありとあらゆる例または例示用語（一例として、“たとえば”）の使用は、本発明をより良く説明するためのものにすぎず、特許請求の範囲に記載されない限り本発明の範囲を限定することはない。
【００１１】
[0024]  開示する本発明の別要素または別態様のグループ分けを限定とみなすべきではない。各グループメンバーを個別に、またはそのグループの他のメンバー類もしくは見出される他の要素類とのいずれかの組合わせで、言及または権利主張することができる。あるグループの１以上のメンバーをグループに包含し、またはグループから排除することができるものとする。そのようないずれかの包含または排除が行なわれる場合、具体的に明記しない限り、本明細書はそのグループを改変されたものとして含むとみなされる。
【００１２】
[0025]  別途定義しない限り、本明細書中で用いるすべての技術用語および科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者が一般的に理解しているものと同じ意味をもつ。
材料および方法、全般
カンナビノイド受容体結合剤
[0026]  “カンナビノイド受容体結合剤”は、後記にさらに記載するように、ヒトまたはヒト以外のカンナビノイド受容体に完全または部分的に結合する部分を表わす。簡単に述べると、ヒトの内因性カンナビノイド(endocannabinoid)受容体には、カンナビノイド受容体１および２、ならびに推定カンナビノイド受容体ＧＰＲ５５およびＧＰＲ１１９が含まれる。カンナビノイド受容体結合剤は、特定の領域に、選択された親和性および解離速度で結合することができ、後記にさらに定めるような多数の特性をもつ。多様なカンナビノイド受容体結合剤の使用が本発明において考慮され、それには図２、３、４、および５Ａ〜Ｄに示すものが含まれるが、それらに限定されない。カンナビノイド受容体結合剤を単一のカンナビノイド受容体結合剤送達ビヒクル（本明細書に記載するもの）中に組み合わせ、さらに、目的特性、たとえば製造における実用性、目的とする生理学的特性もしくは療法特性、または放出プロフィールを得るために、配合することができる。
【００１３】
[0027]  たとえば、大麻(Cannabis sativa)からの天然抽出物であって、この植物が自然状態で産生した植物性カンナビノイド(phytocannabinoid)受容体結合剤を含有するものを使用できる。そのような組成は比較的不定な場合があるが、そのような抽出物は一般にＣＢ１、ＣＢ２に結合する部分、および他の部分の混合物を含有する。そのような抽出物が歴史的に用いられており、成果の程度はさまざまであった。参照：総説、“Cannabis and Cannabis Extracts: Greater Than the Sum of Their Parts?” McPartland, John M., and Ethan B. Russo；下記に同時発表：Journal of Cannabis Therapeutics (The Haworth Integrative Healing Press, an imprint of The Haworth Press, Inc.) Vol. 1, No. 3/4, 2001, pp. 103-132;およびCannabis Therapeutics in HIV/AIDS (ed: Ethan Russo) The Haworth Integrative Healing Press, an imprint of The Haworth Press, Inc., 2001, pp. 103-132。若干の抽出物の性質は比較的不定であるにもかかわらず、この形態は投与の容易さおよび実用性において製造者および消費者の双方にとって特に有利な可能性がある。
【００１４】
[0028]  より一般的に、カンナビノイドは内因性カンナビノイド、植物性カンナビノイドおよび合成カンナビノイドのうちから選択できる。内因性カンナビノイド化合物は、合成の方法に関係なく動物において内生製造されたものと構造的に類似する化合物を表わし、これには図２のものが含まれる。植物性カンナビノイドには下記のものが含まれる：△９−テトラヒドロカンナビノール（“△９−ＴＨＣ”−大麻の主要な向精神作用化合物）、△８−ＴＨＣ、および大麻（または他の種）から単離したものと構造的に類似する他の多数のカンナビノイド：これにはカンナビゲロール、カンナビクロメン、カンナビシクロール、カンナビバリン、テトラヒドロカンナビバリン、カンナビジバリン、カンナビクロメバリン、カンナビゲロバリン、カンナビゲロールモノエチルエーテルが含まれる。合成カンナビノイド受容体結合剤を入手できる。これらは、たとえば天然カンナビノール類の特定の異性体であってもよい。ナビロン(nabilone)およびドロナビノール(dronabinol)は、療法用として関連の政府当局が認可している合成形態である。ＨＵ−２１０（“ＨＵ”は“Ｈｅｂｒｅｗ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ”の名をとったもの）はＴＨＣの１００倍の力価をもつと報告されている。参照：Understanding the 'Spice' phenomenon, European Monitoring Center for Drugs and Drug Addiction publication, Lisbon, November 2009。代表的なカンナビノイド受容体結合剤を図２、３、４、および５Ａ〜Ｄに示す。
【００１５】
[0029]  目的とする受容体に対して経験的に試験することによって目的とする特性を備えたカンナビノイド受容体結合剤を製造することができ、カンナビノイド受容体の生物学および化学によって新規なカンナビノイド受容体結合剤を開発できると考えられる。たとえば、ＣＢ１、ＣＢ２または他の受容体の１以上の膜貫通領域を選択的に結合するカンナビノイド受容体結合剤を選択できる。参照：Shim, J-Y., “Understanding Functional Residues of the Cannabinoid CB1 Receptor for Drug Discovery,” Current Topics in Medicinal Chemistry 10: 779-798 (2010) (CB1)。ＣＢ１とＣＢ２の膜貫通ドメインはある程度相同であり、あるカンナビノイドはＣＢ１とＣＢ２の両方を結合する。そのような結合は同じ親和性または異なる親和性によるものである可能性があり、同じかまたは異なる解離定数をもつ可能性があり、そのように結合した受容体上でアゴニスト、アンタゴニスト、リバースアンタゴニストなどとして類似または異なる作用をする可能性がある。組成物をあるカンナビノイド受容体と接触させ、予め定めた選択性または親和性でその受容体に結合する組成物を選択するプロセスの産物を調製できる。合成カンナビノイド受容体（またはその領域）、たとえばＣＢ１とＣＢ２の膜貫通領域中の同一アミノ酸ならびに両者間で同一でないものを選択した非荷電（または中性）アミノ酸をもつコンセンサス受容体配列に対して試験することができる。同様に、類似するけれども同一ではない膜貫通領域をもつ多様な種間のコンセンサス配列に対して選択的な受容体結合剤を選択することができる。
【００１６】
[0030]  カンナビノイド受容体結合剤は、ＣＢ１およびＣＢ２の両方の膜貫通らせん７の最後の１１アミノ酸中に存在するコレステロール相互作用認識保存配列ＣＲＡＣ［Ｌ／Ｖ−Ｘ−Ｙ−Ｘ−Ｒ／Ｋ］に対して選択的であってもよい。高度に保存されたＣＲＡＣ領域（８２％のアミノ酸同一性）は、ＣＢ１が１残基のみについてＣＢ２と異なることを立証する：ＣＢ１のリジン４０２はＣＢ２のグリシン３０４に対応する。参照：Maccarrone, M., “Membrane environment and endocannabinoids signaling,” Frontiers in Physiology doi: 10.3389/fphys.2010.00140 (2010)。膜貫通らせん７ドメインのＫ４０２領域（ＣＢ１について）またはＧ３０４（ＣＢ２の）に対して選択的なカンナビノイド受容体結合剤を選択することができる。
【００１７】
[0031]  特定のカンナビノイド受容体多型性が特に重要な場合がある。たとえば、カンナビノイド受容体遺伝子多型、たとえばＣＢ１／ポリＡＡＴ多型は、特定の状態で役割を果たす可能性があり、この特定の受容体形態に拮抗することはそのような状態を治療、改善または緩和する可能性がある。参照：総説、Yao, B. and Makie, K., “Endocannabinoid Receptor Pharmacology,” In: D. Kendall and S. Alexander (eds.), Behavioral Neurobiology of the Endocannabinoid System, Current Topics in Behavioral Neurosciences 1,DOI: 10.1007/978-3-540-88955-7_2, Springer-Verlag Berlin Heidelberg2009。そのような受容体またはその一部を、それに対する適切なカンナビノイド受容体結合剤をスクリーニングする標的として使用できる。
【００１８】
[0032]  カンナビノイド受容体結合剤の選択は、受容体標的（たとえば、ＣＢ１、ＣＢ２など）を考慮して、またそのカンナビノイド受容体結合剤を追加の標的、たとえばバニロイド(vanilloid)受容体（たとえば、ＴＲＰＶ１）または上皮増殖因子受容体などに結合させることも希望するかどうかを考慮して決定できる。
【００１９】
[0033]  カンナビノイド受容体結合剤は、アゴニストもしくはアンタゴニストまたはある組合わせ（たとえば、部分アゴニスト、リバースアゴニスト）であってもよく、活性が完全であっても部分的であってもよい。希望するならば、標的受容体を活性化すること、標的受容体をブロックすること（すなわち、標的受容体を不活性にする）、構成性シグナル伝達標的受容体を遮断すること、または他の生理的応答を決定するであろう。したがって、アゴニスト、アンタゴニストおよび他の種々の形態（たとえば、リバースアゴニスト）として作用するカンナビノイド受容体結合剤のうちから必要に応じて選択できる。これは経験的に、たとえば下流シグナル伝達に関する受容体結合の生理的効果を確認することにより判定できる。参照：総説、Yao, B. and Makie, K., “Endocannabinoid Receptor Pharmacology,” In: D. Kendall and S. Alexander (eds.), Behavioral Neurobiology of the Endocannabinoid System, Current Topics in Behavioral Neurosciences 1,DOI: 10.1007/978-3-540-88955-7_2, Springer-Verlag Berlin Heidelberg2009。下記により挙げられたカンナビノイド受容体リガンドを本明細書に援用する：Yao and Makie, at part 10 (10.1, Non-Selective CB1/Cb2 Receptor agonists; 10.2, CB1 Receptor antagonists; 10.3, CB2 Receptor Agonists; 10.4 CB2 Receptor Antagonists;)。
【００２０】
[0034]  標的受容体（単数または複数）に対するカンナビノイド受容体結合剤の結合親和性、および解離速度または他のリガンド特性を選択することができる。カンナビノイド受容体結合剤は対象カンナビノイド受容体に対して予め定めた親和性のものであってもよく、その受容体部分の全部または一部を結合することができる。たとえば、カンナビノイドサブタイプは選択的に１タイプのカンナビノイド受容体に対して他のものより高い親和性をもつことができる。カンナビノールは、ＣＢ２に対してＣＢ１より１０倍高い結合親和性をもつと報告されている：たとえば、Munro S, et al., “ Molecular characterization of a peripheral receptor for cannabinoids,” Nature 365:61-65 (1993)；これに対し、大麻の活性成分である△９−ＴＨＣはＣＢ１に対してアゴニストとして作用するが、ＣＢ２に対しては弱いアンタゴニストとして作用することが示された：Bayewitch M. et al., “(2)-D9-Tetrahydrocannabinol antagonizes the peripheral cannabinoid receptor mediated inhibition of adenylyl cyclase,” Journal of Biological Chemistry 271:9902-9905(1996)。カンナビノイド受容体結合剤は対象カンナビノイド受容体の一部または全部を結合できる。投与に関して、生理的応答を生じる同じ受容体活性化について、高い親和性のカンナビノイド受容体結合剤は、より低い親和性のカンナビノイド受容体結合剤と比較して相対的に低い濃度で使用できる。特定の受容体またはその一部に対して選択的なそのようなカンナビノイド受容体結合剤の混合物を調製できる。さらに、若干のカンナビノイドは他の受容体にも結合するので、１以上の非カンナビノイド受容体を結合するカンナビノイド受容体結合剤を選択することができる。これらには、カプサイシン受容体を含めたバニロイド受容体、および上皮増殖因子受容体が含まれる。
【００２１】
[0035]  “選択的カンナビノイド受容体結合剤”の場合のように、本明細書中で時に用いる用語“選択的”は、他の部分より対象カンナビノイド受容体の結合に対する優先性を意味する。特異性が含まれるが、必ずしも単一標的のみに対する完全な結合特異性が必要ではなく、特に若干の親油性カンナビノイド受容体結合剤については、結合は特定のカンナビノイド受容体に対して選択的であるけれども非特異的であってもよい。したがって、前記のように、たとえばＣＢ１に強く結合し、ＣＢ２に弱く結合し、異なるＧタンパク質共役型受容体にはよりいっそう弱く結合するカンナビノイド受容体結合剤があってもよい。
【００２２】
化学修飾されたカンナビノイド受容体結合剤
[0036]  さらに、さまざまな理由で、たとえば製造の容易さ、貯蔵安定性、支持体との適合性を得るために、あるいは目的とする放出または薬物動態のプロフィールをもつように、結合剤を化学修飾することができる。修飾には、１以上の親水性または疎水性ポリマー分子、脂肪酸分子または多糖分子の付加を含めることができる。化学修飾剤の例には、ポリエチレングリコール、アルキルポリエチレングリコール、ＤＩ−ポリ（アミノ酸）、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ピランコポリマー、酢酸／アシル化、プロピオン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、デキストラン、レシチン、カルボキシメチルセルロース、プルラン、またはアガロースが含まれる。
【００２３】
[0037]  たとえば水溶性部分を化学結合させることにより、たとえばカンナビノイド受容体結合剤の疎水性の変更を試みることができる。用語“水溶性”は、その部分が水性環境においてある程度可溶性であることを意味するが、完全な溶解性は要求されない。水溶性ポリマーの例には、（ポリ）エチレングリコール、たとえば目的長さをもつ分枝したものまたは分枝していないものが含まれる。たとえば、比較的水溶性であるポリマー、たとえばポリエチレングリコール部分を、カンナビノイド受容体結合剤に結合させることができる。その結合は直接的であってもよく（化学結合の場合のように）、あるいはリンカー部分を介したものであってもよい。
【００２４】
[0038]  そのような化学修飾されたカンナビノイド受容体結合剤は、特定の配合物のためにそのように修飾することができる。あるカンナビノイド化合物は特に親油性である。水溶性ポリマー、たとえばポリエチレングリコールを結合させて、選択性を変化させずにその分子の疎水性／親油性プロフィールを変更することができる。さらに、結合がより長期間の送達プロフィールで持続するように、化学物質部分を用いてカンナビノイド受容体への結合を立体的に妨害することができる。
【００２５】
化学修飾された形態；プロドラッグ
[0039]  他のタイプの化学修飾には、プロドラッグを構成するものが含まれる。離脱するとそのカンナビノイド受容体結合剤を活性にすることができる部分をもつプロドラッグ形態を使用できる（これに関する用語“活性”は、受容体がたとえばシグナル伝達のためにそのように活性化されたか否かにかかわらず、カンナビノイド受容体の結合を意味する）。
【００２６】
[0040]  たとえばカンナビノイド受容体結合剤の薬物動態プロフィールまたは血流中にでの持続時間を改変してプロドラッグ形態を製造することを試みることができる。たとえば、エステル部分が開裂した際にカンナビノイド受容体結合剤を放出できるエステル化されたカンナビノイド受容体結合剤を製造することができる。そのようなプロドラッグ形成のために多数の部分を利用できる。
【００２７】
[0041]  リンカー部分は、規定した条件で、たとえば酵素など第２部分の存在下で、カンナビノイド受容体結合部分を放出させることができる。たとえば、化学修飾されたカンナビノイド受容体結合剤を含む粘膜送達ポリマーフィルムを製造することができ、その際、化学修飾されたカンナビノイド受容体結合剤は連結部分を介してポリマーに連結したカンナビノイド受容体結合剤を含み、その際、連結部分は口腔内ヒドロラーゼなどにより加水分解できる。
【００２８】
化学修飾された検出可能なマーカー
[0042]  カンナビノイド受容体結合剤、粒子、いずれかの化学物質部分または他の部分を、検出可能なマーカー、たとえばイメージング組成物、たとえば量子ドットで標識することにより、カンナビノイド受容体結合剤を化学修飾することもできる。たとえば、蛍光、化学発光、リン光もしくは他の光に基づく検出可能なマーカー、または比色マーカーを使用できる。カンナビノイド受容体結合の存在または量、カンナビノイド受容体結合リガンドの送達または結合の位置または程度、および他のパラメーターを、インビボで測定することができる。たとえば、神経イメージング用試薬をカンナビノイド受容体結合剤に付着させ、脳への送達のためにそのような試薬を鼻（鼻腔粘膜）から経粘膜投与し、こうして脳におけるカンナビノイド受容体結合を検出することができる。多様な検出可能なマーカーを利用でき、それには、放射性タグ、および追加部分でさらに検出できる他のタグ、たとえばペプチドを用いる場合は標識した抗体部分で検出できるものが含まれる。
【００２９】
ベシクル(vesicle)
[0043]  リン脂質、または非イオン界面活性剤は、皮内に、また皮膚を通過して、薬物を輸送する際に役立つ。リポソーム、エトソーム(ethosome)、ニオソーム(niosome)、トランスフェロソーム(transferosome)、および他のベシクルは、皮膚を通した薬物輸送を促進または制御する機能をもつことができる。ベシクルは、皮膚を通した全身循環内への吸収に対する律速バリヤーとしての薬物動態機能をもつことができる。ベシクルは透過促進剤として作用することができる。さらに、有効成分を他の部分と共にベシクルに封入すると、薬物の物理化学的特性を支援するのに役立つ；たとえば、可溶化または三次元コンホメーションの状況を向上させる。
【００３０】
[0044]  ベシクルは多様な表面特性をもつことができる。各層が異なる特性をもつような多重膜リポソームベシクルを調製できる。音響による薬物送達のためのベシクルを調製できる；たとえば、音響を送り、それによってベシクルを音響破壊により開いて内容物を送達する。さらに、ベシクルを化学修飾することができる；たとえば、標的化送達（または他の方法）するための部分、たとえば抗体（または関連部分、たとえば抗体フラグメントもしくはペプチボディー（ペプチド抗体）(peptibody)）を、ベシクル表面に付加する。単一ベシクルに多様な組合わせの特性を使用でき、さらに、多様なベシクルを単一のカンナビノイド受容体結合剤送ビヒクル(vehicle)中に使用できる。追加部分、たとえば前記のポリマーを付加して、ベシクルの内面および外面特性を変化させることができる。さらに、カンナビノイド受容体結合剤の存在または量の代わりに所望によりベシクルの存在または量を検出するために、検出可能な標識（たとえば、前記の放射性標識、蛍光、発光、リン光など）を付着させることができる。
【００３１】
[0045]  ベシクルは経皮送達に適さない親油性カンナビノイド受容体分子製剤に適合するので、ベシクルの使用が特に有利な場合がある。そのような親油性カンナビノイド受容体組成物をベシクル内に配合することができる。そのようなベシクルを、固体支持体の上または内部に配置し、あるいはインサイチュで凝固させるための活性ポリマー組成物に混入することができる。
【００３２】
ナノ粒子およびマイクロ粒子
[0046]  本発明のある態様は、ナノ粒子またはマイクロ粒子の組成物または使用を伴なう。
【００３３】
[0047]  本明細書中で用いる接頭語“ナノ”は、ナノメートル（“ｎｍ”）規模のサイズ範囲を意味する。そのようなナノ粒子経皮送達ビヒクルのサイズには、約１〜約１００ｎｍ、約１００〜約２００ｎｍ、約２００〜約４００ｎｍ、約４００〜約６００ｎｍ、約６００〜約８００ｎｍ、および約８００〜約１０００ｎｍのもの、ならびに約１０００〜約２０００ｎｍ（１〜２マイクロメートル（“μｍ”）規模）のマイクロ粒子が含まれる（薬物送達についてはナノ粒子が広く用いられているので用語“ナノ粒子”をこのセクションで用いるが、当業者に認識されるように同様な考えをマイクロサイズの粒子にも適用できる）。あるサイズの粒子は、局部適用から経皮送達するために特に有利な可能性がある。ある粒子サイズは、皮膚の表面に適用した際に皮膚の下層への進入が容易になる可能性がある。より小さい粒子はより大きい粒子より大きな表面積を備え、したがって粒子の体積当たり、より高い濃度のカンナビノイド受容体結合剤を適用できることは認識されるであろう。直径約６０ｎｍ〜約１００ｎｍのナノ粒子を、たとえば高圧加工により調製できる。
【００３４】
[0048]  ナノ粒子は、金属、脂質、ポリマーもしくは他の材料、または材料の組合わせであってもよい。粒子は荷電したもの（＋または−）でも中性のものでもよく、希望する電荷の性質または程度を決定する際には他の配合組成を考慮できる。さもなければ量的に有害作用を生じるならば、生存対象に送達するためには生体適合性材料が好ましい可能性がある。材料は永続性であってもよく、あるいは生分解性または何らかの組合わせであってもよい。
【００３５】
[0049]  ナノ粒子に別の部分が付着できるように、ナノ粒子を官能化することができる。たとえば、無機ナノ粒子をそのナノ粒子に別の部分が化学結合できるように表面官能化することができる。表面官能化は、アンカー基、スペーサーおよび／または官能基を含む部分の使用を伴なうことができる。アンカー基はナノ粒子表面に付着した部分である。アンカー基は、トリアルコキシシラン、ホスホネート、スルホネート、または他の２座配位子であってもよい。スペーサーは、アンカー基を官能基に結合する、いずれか希望する長さ、電荷または他の特性をもつポリマーまたはいずれかの部分であってもよい。ナノ粒子の表面に付着させる官能基は、その後の処理に依存する。たとえば、架橋のために官能化した部分を使用できる。カンナビノイド受容体結合剤を官能化して、ナノ粒子の表面官能化のための部分に結合させることができる。
【００３６】
[0050]  あるいは、またはさらに、ナノ粒子をコートして、そのコーティングに各部分が結合できるようにすることができる。たとえば、ナノ粒子をアルブミン、シリコーン、または他の物質でコートし、それにカンナビノイド受容体結合剤を包埋または化学結合させることができる。それと共に、そのナノ（またはマイクロ−）粒子が有効成分および他の部分のキャリヤーとなるように、他の部分を付着させることができる。ナノ−（またはマイクロ−）粒子をベシクル内に封入してもよい。カンナビノイド受容体結合剤を運搬するナノ−（またはマイクロ−）粒子をそのように封入しているベシクル内に、追加部分、たとえば透過促進剤を添加することができる。たとえば細胞標的化を支援するために、ペプチド部分を付着させることができる。ペプチド、たとえば細胞表面部分に対して選択的なもの、または膜トランスロケーションペプチドを使用できる（用語“ペプチド”は、ペプチド結合をもち、アミノ酸またはアミノ酸模倣部分を含む組成物を表わすために広く用いられる）。
【００３７】
[0051]  有効部分を同期に(in phases)、たとえば一時的様式(temporal fashion)で送達する（相動性送達(phasic delibery)とも呼ばれる）組合わせ材料を調製することができる。本発明のカンナビノイド受容体結合剤を送達するために、予め定めた速度で溶解しうる外側コーティングを備えた粒子を調製できる。多様な組合わせのコーティングおよび分解性の付着部分を用いて、特定の放出プロフィールまたは薬物動態でカンナビノイド受容体結合剤を送達することができる。
【００３８】
[0052]  前記のように、ナノ粒子を金属で構成することができ、これには金属コアをもつものが含まれる。金属ナノ粒子は、高温を発生させるために細胞を標的とし、したがって最終的にその細胞を殺す場合に有用である。金属およびそれに結合したカンナビノイド受容体結合剤を用いて、過熱によって殺すためにそのような細胞を標的とすることができる。コアおよびシェルの厚さを調整することにより、希望する波長の光を吸収および散乱させるためのナノシェルを設計できる。たとえば、超薄金属層、たとえば金でコートしたシリカコアをもつナノシェル、すなわちコーティングを備えた中心コアを調製できる。金属シェルは、吸収した光を熱に変換する。たとえば組織について用いるために、皮膚を透過する波長の光、たとえば近赤外線（ＮＩＲ）と反応性であるナノシェルを調製できる。レーザーからＮＩＲを供給することにより、粒子は発熱してその局所環境の組織を殺す。この非侵襲性局所送達法で、ナノシェルを用いて腫瘍を破壊することができる。カンナビノイド受容体結合剤の局所送達は、そのような処置の治療、改善または緩和を支援することができる。
【００３９】
[0053]  磁性粒子、たとえばナノ−またはマイクロ−磁性粒子を使用できる。磁性粒子は、カンナビノイド受容体結合剤を目的領域へ標的化して磁性送達するためのキャリヤーとして使用できる。療法薬（たとえば）を局部送達し、次いでそのような薬剤を皮膚癌領域（たとえば、黒色腫または肉腫）へ経皮放出する目的で、本明細書に記載する磁性マイクロ−またはナノ−粒子を含有させることができる。
【００４０】
[0054]  たとえば、カンナビノイド受容体結合剤がそれに付着した磁性ナノ−（またはマイクロ−）粒子を含む組成物を調製できる。磁性ナノ−（またはマイクロ−）粒子には、第２の療法薬部分、たとえば抗−細胞増殖部分または疼痛軽減部分が付着していてもよい。複数の磁性ナノ−（またはマイクロ−）粒子をベシクル内に封入できる。磁性ナノ−（またはマイクロ−）粒子を収容したベシクルは、さらに佐剤、賦形剤またはキャリヤー、たとえばアルブミンを収容できる。次いで磁気誘導を利用して粒子を局所領域、たとえば肉腫または黒色腫へ誘導できる。内部臓器に使用する場合、たとえばパッチを固定するために粘膜接着剤を用い、かつ目的位置へ送達するために標的化磁界を用いることができる。
【００４１】
[0055]  アルブミン、シリコーンおよび他の材料を用いてナノ−（またはマイクロ−）粒子を調製できる。ナノ粒子経皮送達ビヒクルとして使用するのに適したポリマーには、後記に挙げるものおよびポリケタールが含まれる。ポリケタールから作成したナノ−またはマイクロ−粒子は分解してアセトンおよびジオールからなる中性（酸性ではなく）化合物になり、したがってあるポリエステル系材料に付随する炎症問題が避けられるはずである。Yang, S.C. et al., “Polyketal Copolymers: A New Acid Sensitive 送達ビヒクル for Treating Acute Inflammatory Diseases,” Bioconjugate Chemistry 19: 1164-1169 (2008)。
【００４２】
[0056]  ナノ粒子は多数の幾何学的構造のいずれかであってもよい。ナノ粒子はナノスフェア（有効成分が全体に分散したマトリックス）およびナノカプセル（すなわち、ポリマー膜で囲まれたキャビティ内に有効成分が閉じ込められている）の形状であってもよい。材料および方法は、そうであるように希望する個々の特性に応じて変更できる。特定のナノスフェアは、たとえばポリ（イソヘキシルシアノアクリレート）、ポリ（メチルシアノアクリレート）、および生分解性ポリ（エチルシアノアクリレート）から選択される組成物を含むか、それからなるか、または本質的にそれからなることができる。ナノ粒子を、親水性ポリマー、たとえばポリエチレングリコール、ポロキサミン、ポロキサマーおよび多糖類でコートして、粒子表面に親水性および中性の鎖を付与することができる。デンドロマーを使用できる。
【００４３】
[0057]  特定のナノ粒子はナノ繊維の形状であってもよく、たとえば中空ナノ繊維およびコア−シェルナノ繊維ならびにナノロッド（またはナノチューブなどの中空ナノロッド）を使用できる（別途指示しない限り、本明細書中で“ナノ繊維”と総称する）。本発明のカンナビノイド受容体結合剤送達ビヒクルは、カンナビノイド受容体結合剤、およびナノ繊維またはナノチューブの形状のナノ粒子を含むか、それからなるか、または本質的にそれからなることができる。特に、ナノ繊維材料、たとえばエレクトロスピニングにより製造されるものを使用できる。カンナビノイド受容体結合剤は、ナノ繊維組成物に吸着し、化学結合し、または内部に取り込まれていてもよい。ナノ繊維組成物は、シリコンを含むか、それからなるか、または本質的にそれからなることができ、あるいはエレクトロスピニングプロセスの生成物であってもよい。
【００４４】
特性分析
[0058]  一般に、ヒトの療法用として配合する薬物は適切に同定されなければならない。特に関係があるのは、薬物性能およびそれの加工適性に影響を及ぼす可能性のある、あるいはその薬物に特別に設計された、物理化学的および生物学的特性である（たとえば、固態特性）。物理化学的および生物学的特性の例には、溶解度、含水率、粒度、結晶特性、生物活性、および透過性が含まれる。これらの特性は相互関連している可能性があり、適切な場合には組み合わせて考慮すべきである。
【００４５】
賦形剤、希釈剤、佐剤、キャリヤー
[0059]  多様な賦形剤、希釈剤、佐剤、キャリヤー、および他の非生物活性物質をこのように使用できる。そのような前記組成物には下記のものが含まれる：種々の緩衝剤含量（たとえば、Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、アセテート、ホスフェート）、ｐＨおよびイオン強度の希釈剤；添加剤、たとえば界面活性剤および可溶化剤（たとえば、Ｔｗｅｅｎ  ８０、Ｐｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ  ８０）、抗酸化剤（たとえば、アスコルビン酸、メタ重亜硫酸ナトリウム）、保存剤（たとえば、Ｔｈｉｍｅｒｓｏｌ、ベンジルアルコール）、ならびに増量剤（たとえば、乳糖、マンニトール）。選択する賦形剤、それらの濃度、および薬物性能（たとえば、安定性、生物学的利用能）または加工適性に影響を及ぼす可能性のある特性を、各賦形剤のそれぞれの機能と関係づけて考慮すべきである。これには、それらが最終製品中にあるか否かにかかわらず、製剤の製造に用いるすべての物質（たとえば、加工助剤）を含めるべきである。関係がある場合（たとえば、二重保存剤系における保存剤の組合わせ）、賦形剤と他の賦形剤との適合性を確立すべきである。賦形剤（たとえば、抗酸化剤、透過促進剤、崩壊剤、放出制御剤）がそれらの所期の機能性を付与する能力および製剤の所期の貯蔵寿命全体を通じて果たす能力も立証すべきである。
【００４６】
[0060]  特に、粉末、たとえばタルクまたはシリカの粉末を、カンナビノイド受容体結合剤と組み合わせて、場合により固体支持体、たとえばパッチ上に配置して使用できる。カンナビノイド受容体結合剤を混合したゲルまたはローションを使用できる。カンナビノイド受容体結合剤は化学修飾されたものまたはプロドラッグであってもよく、あるいはナノ粒子に付着させることができ、あるいはベシクル、たとえばリポソームまたはエトソーム内にあってもよい。記載したいずれか適切な組合わせを適宜使用できる。
【００４７】
局在送達全般
[0061]  本発明は、カンナビノイド受容体結合剤の局所送達ならびに関連の組成物および方法に関する。本明細書中で時に用いる用語“送達ビヒクル”は、カンナビノイド受容体結合剤を目的位置へ送達するのに適したものを意味する。本発明は特定の観点において、全身ではなく身体の局所への送達に関する。他の観点において、本発明は、より広範に全身循環中へ送達するための局所(local)（たとえば局部(topical)）投与に関する。本発明は、特定の態様において、固体支持体上またはインサイチュで凝固しうる支持体上にあるカンナビノイド受容体結合剤に関する。
【００４８】
[0062]  カンナビノイド受容体結合剤の局所送達は、局部送達ビヒクルによるものであってもよい。局部送達ビヒクルは最初はカンナビノイド受容体結合剤を皮膚などの臓器の表面に沈着させるが、カンナビノイド受容体結合剤は最終的にはその臓器表面を通って遠位領域へ送達される：たとえば経皮送達および経粘膜送達。したがって本発明は、ある観点においてカンナビノイド受容体結合剤の局所送達に関するものであり、これにはカンナビノイド受容体結合剤の局部送達、カンナビノイド受容体結合剤の経皮送達、およびカンナビノイド受容体結合剤の経粘膜送達のための、カンナビノイド受容体結合剤送達ビヒクルの局部適用が含まれる。そのような送達は、接着性マトリックス中薬物のシステムから、マイクロエレクトロニクスを必要とするより複雑なシステムにまで及ぶことができる。これらには、受動システム（たとえば、パッチ、ゲル、フォーム、フィルム、および吹付けフィルム中の薬物）および能動システム（たとえば、イオントフォレーゼおよびソノフォレーゼ）が含まれる。
【００４９】
[0063]  パッチに基づく多数の送達システムが市販されており、そのようなシステムは種々の薬物放出機序をもつことができる（用語“パッチ”は少なくとも１つの固体支持体を意味する）。レザバーシステムは一般に、固体支持体を通って拡散する前の薬物を保持する。薬物をマトリックス中に（すなわち、予め定めた受動浸出を伴なうゲルまたは他の組成物中に）入れ、場合により追加の速度制御膜を用いることができる。パッチは一般に、薬物収容領域を限定しかつ安定化するために、裏層およびライナーをもつ。パッチ自体が薬物貯蔵ユニットであるので、有効成分と併せてパッケージングおよび貯蔵の安定性を考慮すべきである。さらに、特にパッチが長期送達のためのものであって着用者に皮膚からパッチが離脱する恐れがある場合には、適切な接着剤を使用すべきである。他の懸念は、医薬化合物からの、または皮膚と直接接触するパッチ自体からの刺激に関係する。
【００５０】
[0064]  カンナビノイド受容体結合剤をそのようなパッチ内に、たとえばレザバーまたはマトリックスと共に収容するか、あるいは本明細書に記載するように配合することができる。本発明は、たとえばパッチなどの固体支持体の上または内部に配置したナノ粒子に付着したカンナビノイド受容体結合リガンドを考慮する。本発明は、レザバーを備え、そのようなレザバー内に配置されたナノ粒子にカンナビノイド受容体結合剤が付着した、パッチの使用を考慮する。さらに、パッチ上にそのように配置したマトリックス支持体内のナノ粒子にカンナビノイド受容体結合剤を付着させることができる。ナノ粒子により送達した際に有効成分が目的とする放出速度で組織に進入するように化学修飾されたカンナビノイド受容体結合剤を配合することができる。ナノ粒子に付着した１種類以上のカンナビノイド受容体結合分子をベシクル内に配合し、次いでパッチ上にそのように配置したレザバーまたはマトリックス内に配合することができる。
【００５１】
局部送達のための局部適用
[0065]  局部送達システムは他方で療法有効薬物を含有する。送達システム自体が広範な形態であってよく、本発明は多様な局部送達手段を包含し、それには固体支持体またはインサイチュで凝固しうる支持体に付随するカンナビノイド受容体結合剤が含まれる。
【００５２】
[0066]  そのような固体支持体のひとつは、たとえばUSP 6,113,940および6,328,992に記載されるパッチである。そのような固体支持体は、局在送達のために局部的に皮膚上に使用でき、あるいは経皮的に全身循環に進入させるためにも使用できる。
【００５３】
[0067]  簡単に述べると、当技術分野で周知のように、皮膚は図１のように２層からなり、これらが第３の脂肪層を覆っている。これら３層は機能、厚さおよび強度が異なる。外層は表皮と呼ばれる；それは、メラニンを産生するメラノサイトを含む強靭な保護層である。第２層（表皮の下に位置する）は真皮と呼ばれる；それは、神経末端、汗腺、脂腺、および毛包を含む。これら２つの皮膚層の下に、皮下組織(subcutaneous tissue) (subcutis（皮下組織）またはhypodermis（下皮）として知られる)の脂肪層がある。(皮膚解剖学の背景については、National Cancer Institute SEER Training Module, Skin Cancer: Melanoma, “Anatomy of the Skin,” http://training.seer.cancer.gov/melanoma/anatomy/を参照)。
【００５４】
[0068]  局部送達のための局部適用には、皮膚の上層を通って下部の真皮および全身循環へ特に輸送されやすいものではない細胞透過剤を使用できる。特定の材料、たとえばシリカ系材料、より特別にはナノシリカが有利な場合がある。
【００５５】
[0069]  インサイチュで凝固しうる支持体については、本発明のカンナビノイド受容体結合剤を、たとえば注射用の流体またはゲルとして送達するためにポリマー組成物に取り込ませ、次いで拡散後に凝固させることができる。若干例には、適正に誘導体化したポリマーを予め定めた波長の光の存在下で架橋させることができる光活性化架橋剤の使用が含まれる。これにより本発明の組成物を拡散性のゲルまたはペースト（たとえば）として局所送達し、次いでインサイチュで凝固させて固体支持体を形成することが可能になる。
【００５６】
接着
[0070]  接着は、感圧接着剤と表面の接触により生じる結合と定義できる。生体接着は、材料が生体組織に長期間接着する能力と定義される。たとえばパッチの構成層を接着しかつ固体支持体（たとえば、パッチ）を身体上の局部位置に接着するのに適切な接着剤を使用すべきである。特に粘稠なカンナビノイド受容体結合剤混合物、たとえばアサ属種の抽出物を接着剤として使用でき、あるいは適切な接着剤と混合してもよい。
【００５７】
経皮送達のための局部適用
[0071]  分子は３つの経路で皮膚を透過することができる：無傷の角質層を通って、汗管を通って、または皮脂胞(sebaceous follicle)を通って。角質層の表面は、経皮薬物吸収に利用される全皮膚表面の９９％より多くを占める。この最外層の通過が経皮吸収の律速段階である。
【００５８】
[0072]  皮膚に適用した物質の経皮送達は一般に段階的である：すなわち、最初に角質層による吸収、第２に生存表皮の薬物透過、次いで過剰の薬物があれば真皮乳頭層の毛細管ネットワークによる薬物取込み。薬物の局部透過に影響を及ぼす物理化学的特性には、分配係数（すなわち、溶液から角質層への透過分子の）、ｐＨ条件、薬物の溶解度、濃度、粒径、多型性または均一性、および特に分子量が含まれる。透過促進剤、たとえば溶剤または界面活性剤、陰イオン界面活性剤、陽イオン界面活性剤、非イオン界面活性剤（たとえば、胆汁酸塩）を実際に使用できる。同様に、物理的な透過促進因子、たとえば電流（イオントフォレーゼ、エレクトロポレーション）、ソノフォレーゼ、フォノフォレーゼも実際に使用できる。
【００５９】
経粘膜送達のための局部適用
[0073]  粘膜上への、または粘膜を通した送達を希望する場合があり、これは親油性カンナビノイド受容体結合剤の送達を行なう場合に特に有利な可能性がある。
【００６０】
経粘膜−粘膜接着剤
[0074]  粘膜組織のムチン層に付着するポリマーの場合、用語“粘膜接着”を用いる。多様な市販接着剤を利用できる：たとえば、ＰＯＬＹＯＸ（商標）製品系列の粘膜接着性ポリマー(Dow Chemical, technical data at Form No. 198-02142-1205, The Dow Chemical Company 2005)。他の粘膜接着剤を利用でき、希望する接着位置、接着持続時間、接着すべき支持体の組成、および他の何らかの相互作用を考慮する。たとえば、カンナビノイド受容体結合剤を混入した粘膜接着性材料から支持体の作成を試みることができる。
【００６１】
経粘膜−溶解性
[0075]  さらに、溶解性送達ビヒクル、特に粘膜領域に付随するものを希望する場合があり、適切な溶解性の生体適合性材料、たとえば溶解性フィルムを選択できる。キチンおよび関連材料が適切な可能性もある。したがって、溶解性支持体を含む経粘膜カンナビノイド受容体結合剤送達ビヒクルを調製でき、この溶解性支持体はフィルムを含むことができる。
【００６２】
[0076]  たとえば、歯痛のための送達であって、カンナビノイド受容体結合剤を疼痛部位、たとえば歯肉または他の内部領域へ送達するために口内に局部適用するものを調製できる。この送達ビヒクルは粘膜接着性パッチの形態であってもよく、あるいは利用者が適所に保持するならば局所送達に適した薄膜またはトローチ剤であってもよい。
【００６３】
投与量および薬物送達
[0077]  一般に、療法効果は薬物送達速度および薬物動態応答によって影響される。薬物送達速度は、パッチ（たとえば）からの薬物放出速度および皮膚透過速度の両方によって影響される。
【００６４】
[0078]  局部投薬について、一般法則は、体表を覆うにはキャリヤーを含めて３０ｇが必要であるというものである（たとえば、クリーム剤、ローション剤など）。参照：全般的に、Fox, L.P., et al., “Chapter 62: Dermatological Pharmacology,” page 1679 - 1706 In: Goodman and Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics 11 ed. (2006), Brunton, L.L. ed.。一般に、局部送達用品のサイズは製造業者および消費者が取り扱えるものでなければならず、経皮パッチの１基準は５０ｃｍ２である。その必要がある患者については、異なる領域への複数パッチの適用を考慮できる。
【００６５】
[0079]  皮膚状態について、投与量は部分(regional)解剖学的変異、バリヤー機能の変化、水分、ビヒクル、適用頻度、および他の考慮事項との関連で決定すべきである。一般に、拡散について、濃度が高いほど薬物送達速度は速いので、定常状態経皮速度（すなわち、導入速度＝薬物排出速度）として判定することができる。したがって療法有効量の後に薬物排出速度を決定できれば、希望する薬物導入速度を決定でき、したがって希望する薬物濃度を決定できる。たとえば、USP 6,113,940および6,328,992を参照。
【００６６】
[0080]  投薬は、薬物自体の送達速度を考慮して行なうことができる。有効成分自体の生理学的利用能により決定された予め選択した送達速度を備えた制御放出形、たとえばプロドラッグにすることができる。疎水性であるカンナビノイドについては、パッチを取り除いた後ですら皮膚上／真皮層内にさらに有効成分が残るようなレザバー効果のある可能性がある。
【００６７】
生体適合性
[0081]  一般に、“生体適合性ポリマー”または“生体適合性化合物”などの用語と共に用いる用語“生体適合性”は、皮膚または（本明細書中で言及する場合）経皮的もしくは内部（言及した状況で）に用いる場合、使用量において実質的に無毒性でありかつ実質的に非免疫原性である材料を表わす。“生体適合性”組成物が若干の毒性もしくは非免疫原性または他の有害反応をもつ場合があり、そのような組成物がそれの所期の目的に有用であるか否かは、大部分は、安全性および有効性ならびに商業的受け入れ可能性を考慮して当業者が容易に判断しうる範囲のものである。
【００６８】
インサイチュで凝固する支持体
[0082]  本発明は、インサイチュで凝固する流体状態（すなわちゲルまたはペーストのような流動性の状態）の支持体の使用を考慮する。これらは、たとえば注射器または他のアプリケーターにより定方向適用し、次いで注入したものを凝固させることにより適用位置を固定するために特に有利な可能性がある。一例は、注射器により体表へ十分に流動させることができ、次いでインサイチュでポリマー成分の架橋により凝固しうるポリマーゲルの調製である。これにより、パッチを適用しにくい場合がある体表、たとえば眼の表面または内部臓器への局所(local)、局部(topical)送達が可能になる。
【００６９】
[0083]  凝固はポリマー（または場合によってはモノマー）部分を架橋させることにより達成でき、ポリマー組成物の化学構造、凝固生成物の所期の特性、ならびに後記および当技術分野で既知のさらに他の考慮事項に基づいて、適切な架橋剤および開始剤ならびに条件を選択する。
【００７０】
ポリマー材料
[0084]  有用な合成材料は、ポリ（乳酸）（ＰＬＡ）、ポリ（グリコール酸）（ＰＧＡ）、およびそれらのコポリマーであり、ポリ（乳酸−ｃｏ−グリコール酸）（ＰＬＧＡ）およびポリエチレングリコールジアクリレートモノマー（“ＰＥＧ−ジアクリレート”）は機械的特性および持続性（耐久性）を選択的に個別化するための出発点として使用できる。さらに、ＰＥＧ−ＤＡなどのモノマーを混合することができる（たとえば、質量で組成物の０．１％〜１０％をＰＥＧ−ＤＡモノマーと混合することができる）。合成ヒドロゲルは、ポリ（エチレンオキシド）（ＰＥＯ）に基づくポリマーを含み、コポリマー、たとえばＰｌｕｒｏｎｉｃ、すなわちポリ（エチレンオキシド）とポリ（プロピレンオキシド）の３ブロックコポリマー（ＰＥＯ−ＰＰＯ−ＰＥＯ）として得ることができ、あるいは光開始架橋可能になるように誘導体化できる：たとえばポリ（エチレンオキシド）ジアクリレート（ＰＥＯＤＡ）。有用な合成ポリマーの若干例には下記のものが含まれるが、それらに限定されない：ポリアルキレンオキシド、ポリエチレングリコール、ポリエチレンオキシド、部分または完全加水分解されたポリビニルアルコール類、ポリ（ビニルピロリドン）、ポリ（ｔ−エチルオキサゾリン）、ポリ（エチレンオキシド）−ｃｏ−ポリ（プロピレンオキシド）ブロックコポリマー（ポロキサマー（ｐｏｌｏｘａｍｅｒ）類およびメロキサポール（ｍｅｒｏｘａｐｏｌ）類）、ポリオール類、たとえばグリセロール、ポリグリセロール（特に、高度に枝分かれしたポリグリセロール）、１以上のポリアルキレンオキシドで置換されたプロピレングリコールおよびトリメチレングリコール、たとえばモノ−、ジ−およびトリ−ポリオキシエチル化グリセロール、モノ−およびジ−ポリオキシエチル化プロピレングリコール、ならびにモノ−およびジ−ポリオキシエチル化トリメチレングリコール；ポリオキシエチル化ソルビトール、ポリオキシエチル化グルコース；アクリル酸ポリマーならびにその類似体およびコポリマー、たとえばポリアクリル酸、ポリメタクリル酸、ポリ（ヒドロキシエチルメタクリレート）、ポリ（ヒドロキシエチルアクリレート）、ポリ（メチルアルキルスルホキシドメタクリレート）、ポリ（メチルアルキルスルホキシドアクリレート）、および／または追加のアクリレート種、たとえばアミノエチルアクリレートおよびモノ−２−（アクリルオキシ）−エチルスクシネートを含むもの；ポリマレイン酸；ポリアクリルアミド類）、たとえばポリアクリルアミド自体、ポリ（メタクリルアミド）、ポリ（ジメチルアクリルアミド）、およびポリ（Ｎ−イソプロピル−アクリルアミド）；ポリ（オレフィン性アルコール）類、たとえばポリ（ビニルアルコール）；ポリ（Ｎ−ビニルラクタム）、たとえばポリ（ビニルピロリドン）、ポリ（Ｎ−ビニルカプロラクタム）、およびそのコポリマー、たとえばポリエチレングリコール／ポリ（Ｎ−イソプロピルアクリルアミド）；ポリオキサゾリン類：ポリ（メチルオキサゾリン）およびポリ（エチルオキサゾリン）が含まれる；ポリビニルアミン類、ポリアクリルアミド（ＰＡＡ）、ポロキサミン類、カルボキシメチルセルロース、およびヒドロキシアルキル化���ルロース、たとえばヒドロキシ−エチルセルロースおよびメチルヒドロキシプロピルセルロース。その多様な組合わせ、およびさらに多様な化学修飾形態または誘導体を使用できる。
【００７１】
[0085]  天然モノマーには、グリコサミノグリカン類、たとえばヒアルロン酸、コンドロイチン硫酸Ａ、コンドロイチン硫酸Ｃ、デルマタン硫酸、ケラタン硫酸、ケラト硫酸、キチン、キトサン、およびその誘導体を含めることができる。したがって、網羅的ではないが、使用できる天然のモノマーまたはポリマーの例には下記のものが含まれる：ポリペプチド、多糖類または炭水化物、たとえばポリスクロース、ヒアルロン酸、デキストラン、ヘパリン硫酸、コンドロイチン硫酸、ヘパリンもしくはアルギネート、およびタンパク質、たとえばゼラチン、コラーゲン、アルブミンもしくはオボアルブミン、またはそのコポリマーもしくはブレンド。セルロース類には、セルロースおよびその誘導体が含まれ、デキストラン類にはデキストランおよび類似の誘導体が含まれる。細胞外マトリックスタンパク質、たとえばコラーゲン類、エラスチン類、ラミニン類、ゼラチン類およびフィブロネクチン類には、自然界でみられるすべての多様なタイプ（たとえば、コラーゲンＩ〜ＩＶ）が含まれる；また、組換え源から製造および精製した同じコラーゲン類、フィブリン、すなわち身体の創傷修復におけるそれの役割のため重要な天然ペプチド、ならびにアルギネート、すなわちマンヌロン酸およびグルロン酸の反復単位を含む海草由来の多糖類も使用できる。多様な組合わせを使用でき、その化学修飾された形態、模倣体、または誘導体を含めることができる。タンパク質については、組換え形態、類似体、アミノ酸模倣体を含む形態、および他の多様なタンパク質またはポリペプチド関連組成物を使用できる。
【００７２】
架橋
[0086]  対象組成物をインサイチュで適切な活性化因子の存在下での架橋により凝固させることができる。対象ポリマーの活性化に合わせて希望する架橋剤のタイプを選択できる。たとえば、感温性反応基および感光性反応基と共に使用するためにヘテロ二官能性架橋部分を選択できる。あるいは、たとえば皮膚を透過する範囲の光で活性化される感光性反応基など、単一の反応性部分があってもよい。そのような官能基を備えたナノ粒子を調製でき、これにより官能性ナノ粒子は同様に架橋する。
【００７３】
光活性化架橋
[0087]  ある態様において、架橋は約１００〜１５００ｎｍの波長の光、長波長であれば紫外範囲または可視範囲、３２０ｎｍ以上で照射することにより行われ、約５１４または３６５ｎｍであってもよい。
【００７４】
化学架橋
[0088]  ある態様において、架橋は、単官能性、ヘテロ二官能性およびホモ二官能性の架橋剤の重合を誘発する化学的活性化剤（光活性化因子ではなく）により化学的に活性化される。たとえば、ヘテロ二官能性架橋部分は、一方の反応性末端にＮＨＳエステルまたは他の活性エステル官能基をもち、他方の末端にスルフヒドリル反応基をもつ架橋剤のうちから選択できる。スルフヒドリル反応基は、たとえばマレイミド類、ピリジルジスルフィド類およびアルファ−ハロアセチル類から選択できる。他の多数のスルフヒドリル反応性部分が当技術分野で周知である；いずれか適切なスルフヒドリル反応性部分を使用できる。さらに、他の互いに関係のない反応性種が当技術分野で知られており、本発明のヘテロ二官能性架橋剤に使用するために選択できる。ある態様において、重合は、体温、適切な化学物質部分の相互作用条件、および適切な光条件などの条件で起きる。
【００７５】
温度
[0089]  ある態様において架橋は生理的範囲の温度（たとえば、約３７℃）で起き、ある態様においてはより暖かいかまたはより冷たい温度、たとえば皮膚の表面もしくは表面直下の温度、または使用する開始剤および所期の結果に応じて予め定めた温度で起きる。
【００７６】
[0090]  さらに、本発明のカンナビノイド受容体結合剤送達ビヒクルは、加熱すると液状となり冷却すると凝固するろう（たとえば、パラフィン）を用いて調製できる。たとえば、カンナビノイド受容体結合剤を含むパラフィン組成物を使用できる。この混合物を加熱し（パラフィンを燃焼しない温度に加熱する手動式ワックスコンシューマー製品(hand wax consumer product)その他の器具を用いて）、皮膚の表面に適用して凝固させることができる。
【００７７】
追加の生物活性物質
[0091]  本明細書に記載する組成物、たとえばパッチ、インサイチュで凝固するポリマー組成物、ナノ−またはマイクロ−粒子などに、追加部分を含有させることができる。これらには下記のものを含めることができる：
療法薬部分
[0092]  本発明の観点は、追加の療法薬部分、たとえば本発明のカンナビノイド受容体結合剤と同時、前、後または逐次に局部または経皮送達するのに適した薬剤を考慮する。考慮されるものは、炎症、そう（掻）痒症、色素異常症、および本明細書中でさらに述べる悪性疾患、ならびにカンナビノイド受容体経路により対処できる可能性のある他の障害に作用する療法薬である。そのような療法薬部分は、生物療法薬（たとえば、タンパク質に基づくもの）、たとえば抗体療法薬または関連組成物、たとえばペプチボディーであってもよい。そのアミノ酸配列は自然界でみられるもの、または自明のとおり、変異したものであってもよく、合成部分、たとえばペプチドミメチック領域を含んでもよい。
【００７８】
鎮痛薬
[0093]  鎮痛薬を本発明のカンナビノイド受容体結合剤と併用できる。ある鎮痛薬または麻酔薬は、カンナビノイド受容体結合剤が結合しうるものと同じ受容体、たとえばバニロイド受容体またはカプサイシン受容体（ＴＲＰＶ１、その他）に結合するので、共投与はそれぞれの薬理学的特性を変化させる可能性がある。活性依存性イオン輸送を示すため選択的鎮痛薬として作用する可能性のあるＴＲＰＶ１アゴニストのレポートは役に立たない。Wang, Li H. et al., “Activity-dependent targeting of TRPV1 with a pore-permeating capsaicin analog,” PNAS - USA 108:8497-8502 (2011)。
【００７９】
[0094]  本発明の組成物および方法と共に使用できる鎮痛薬の例には下記のものが含まれるが、それらに限定されない：リドカイン(lidocaine)、メピバカイン(mepivacaine)、ブピバカイン(bupivacaine)、プロカイン(procaine)、クロロプロカイン(chloroprocaine)、エチドカイン(etidocaine)、プリロカインダイクロニン(prilocaine dyclonine)、ヘキシルカイン(hexylcaine)、プロカイン(procaine)、コカイン(cocaine)、ケタミン(ketamine)、モルヒネ(morphine)、プラモキシン(pramoxine)、プロポフォール(propophol)、フェノール(phenol)、ナロキソン(naloxone)、メペリジン(meperidine)、ブトルファノール(butorphanol)もしくはペンタゾシン(pentazocine)、またはモルヒネ-6-グルクロニド、コデイン(codeine)、ジヒドロコデイン(dihydrocodeine)、ジアモルヒネ(diamorphine)、デキストロプロポキシフェン(dextropropoxyphene)、ペチジン(pethidine)、フェンタニール(fentanyl)、アルフェンタニル(alfentanil)、アルファプロジン(alphaprodine)、ブプレノルフィン(buprenorphine)、デキストロモラミド(dextromoramide)、ジフェノキシレート(diphenoxylate)、ジピパノン(dipipanone)、ヘロイン(heroin) (ジアセチルモルヒネ(diacetylmorphine))、ヒドロコドン(hydrocodone) (ジヒドロコデイノン(dihydrocodeinone))、ヒドロモルホン(hydromorphone) (ジヒドロモルフィノン(dihydromorphinone))、レボルファノール(levorphanol)、メプタジノール(meptazinol)、メタドン(methadone)、メトポン(metopon) (メチルジヒドロモルフィノン(methyldihydromorphinone))、ナルブフィン(nalbuphine)、オキシコドン(oxycodone) (ジヒドロヒドロキシコデイノン(dihydrohydroxycodeinone))、オキシモルホン(oxymorphone) (ジヒドロヒドロキシモルフィノン(dihydrohydroxmorphinone))、フェナドキソン(phenadoxone)、フェナゾシン(phenazocine)、レミフェンタニル(remifentanil)、トラマドール(tramadol)、テトラカイン(tetracaine)、およびその混合物、ならびにその医薬的に許容できる塩類およびエステル。好ましい態様において、組成物はリドカイン、ヒドロモルホン、オキシコドン、モルヒネ、およびその医薬的に許容できる塩類からなる群から選択される鎮痛薬を含有する。
【００８０】
抗生物質
[0095]  抗生物質を本発明の組成物、方法およびキットと共に使用でき、これにはたとえば下記のものが含まれるが、それらに限定されない：アクロフロキサシン(Acrofloxacin)、アモキシシリン(Amoxicillin)＋クラブロン酸(clavulonic acid) (すなわちオーグメンチン(Augmentin))、アミカシン(Amikacin)、アンピシリン(Amplicillin)、アパルシリン(Apalcillin)、アプラマイシン(Apramycin)、アストロマイシン(Astromicin)、アルベカシン(Arbekacin)、アスポキシシリン(Aspoxicillin)、アジドジリン(Azidozillin)、アジスロマイシン(Azithromycin)、アズロシリン(Azlocillin)、バシトラシン(Bacitracin)、ベンザチンペニシリン(Benzathine penicillin)、ベンジルペニシリン(Benzylpenicillin)、カルベンシリン(Carbencillin)、セファクロル(Cefaclor)、セファドロキシル(Cefadroxil)、セファレキシン(Cefalexin)、セファマンドール(Cefamandole)、セファパリン(Cefaparin)、セファトリジン(Cefatrizine)、セファゾリン(Cefazolin)、セフブペラゾン(Cefbuperazone)、セフカペン(Cefcapene)、セフジニル(Cefdinir)、セフジトレン(Cefditoren)、セフェピメ(Cefepime)、セフェタメット(Cefetamet)、セフィキシム(Cefixime)、セフメタゾール(Cefmetazole)、セフミノックス(Cefminox)、セフォペラゾン(Cefoperazone)、セフォラニド(Ceforanide)、セフォタキシン(Cefotaxinae)、セフォテタン(Cefotetan)、セフォチアム(Cefotiam)、セフォキシチン(Cefoxitin)、セフピミゾール(Cefpimizole)、セフピラミド(Cefpiramide)、セフポドキシム(Cefpodoxime)、セフプロジル(Cefprozil)、セフラジン(Cefradine)、セフロキサジン(Cefroxadine)、セフスロジン(Cefsulodin)、セフタジジム(Ceftazidime)、セフトリアキソン(Ceftriaxone)、セフロキシム(Cefuroxime)、クロラムペニコール(Chlorarnpenicol)、クロルテトラサイクリン(Chlortetracycline)、シクラシリン(Ciclacillin)、シノキサシン(Cinoxacin)、シプロフロキサシン(Ciprofloxacin)、クラリスロマイシン(Clarithromycin)、クレミゾールペニシリン(Clemizole penicillin)、クリンダマイシン(Clindamycin)、クロキサシリン(Cloxacillin)、ダプトマイシン(Daptomycin)、デメクロサイクリン(Demeclocycline)、デスキノロン(Desquinolone)、ジベカシン(Dibekacin)、ジクロキサシリン(Dicloxacillin)、ジリスロマイシン(Dirithromycin)、ドキシサイクリン(Doxycycline)、エノキサシン(Enoxacin)、エピシリン(Epicillin)、エリスロマイシン(Erthromycin)、エタンブトール(Ethambutol)、フレロキサシン(Fleroxacin)、フロモキセフ(Flomoxef)、フルクロキサシリン(Flucloxacillin)、フルメキン(Flumequine)、フルリスロマイシン(Flurithromycin)、ホスホマイシン(Fosfomycin)、ホスミドマイシン(Fosmidomycin)、フシジン酸(Fusidic acid)、ガチフロキサシン(Gatifloxacin)、ゲミフロキサシン(Gemifloxaxin)、ゲンタマイシン(Gentamicin)、イミペネム(Imipenem)、イミペネム＋シリスタチン(Cilistatin)の組合わせ、イセパマイシン(Isepamicin)、イソニアジド(Isoniazid)、ジョサマイシン(Josamycin)、カナマイシン(Kanamycin)、カスガマイシン(Kasugamycin)、キタサマイシン(Kitasamycin)、レタモキセフ(Latamoxef)、レボフロキサシン(Levofloxacin)、リンコマイシン(Lincomycin)、リネゾリド(Linezolid)、ロメフロキサシン(Lomefloxacin)、ロラカルバフ(Loracarbaf)、リメサイクリン(Lymecycline)、メシリナム(Mecillinam)、メロペネム(Meropenem)、メタサイクリン(Methacycline)、メチシリン(Methicillin)、メトロニダゾール(Metronidazole)、メズロシリン(Mezlocillin)、ミデカマイシン(Midecamycin)、ミノサイクリン(Minocycline)、ミオカマイシン(Miokamycin)、モキシフロキサシン(Moxifloxacin)���ナフシリン(Nafcillin)、ナフシリン(Nafcillin)、ナリジキシン酸(Nalidixic acid)、ネオマイシン(Neomycin)、ネチルマイシン(Netilmicin)、ノルフロキサシン(Norfloxacin)、ノボビオシン(Novobiocin)、オフラキサシン(Oflaxacin)、オレアンドマイシン(Oleandomycin)、オキサシリン(Oxacillin)、オキソリン酸(Oxolinic acid)、オキシテトラサイクリン(Oxytetracycline)、パロマイシン(Paromycin)、パズフロキサシン(Pazufloxacin)、ペフロキサシン(Pefloxacin)、ペニシリン(Penicillin)G、ペニシリンV、フェネトシリン(Phenethicillin)、フェノキシメチルペニシリン(Phenoxymethyl pencillin)、ピペミド酸(Pipemidic acid)、ピペラシリン(Piperacillin)、ピペラシリンとタゾバクタム(Tazobactam)の組合わせ、ピロミド酸(Piromidic acid)、プロカインペニシリン(Procaine penicillin)、プロピシリン(Propicillin)、ピリメタミン(Pyrimethamine)、リファブチン(Rifabutin)、リファミド(Rifamide)、リファンピシン(Rifampicin)、リファンピシンSV、リファペンテン(Rifapentene)、ロキタマイシン(Rokitamycin)、ロリテトラサイクリン(Rolitetracycline)、ロキシスロマイシン(Roxithromycin)、ルフロキサシン(Rufloxacin)、シタフロキサシン(Sitafloxaein)、スパルフロキサシン(Sparfloxacin)、スペクチノマイシン(Spectinomycin)、スピラマイシン(Spiramycin)、スルファジアジン(Sulfadiazine)、スルファドキシン(Sulfadoxine)、スルファメトキサゾール(Sulfamethoxazole)、シソマイシン(Sisomicin)、ストレプトマイシン(Streptomycin)、スルファメトキサゾール(Sulfamethoxazole)、スルフイソオサゾール(Sulfisoxazole)、シネルシド(Synercid) (キヌプリスタン−ダルホプリスタン(Quinupristan-Dalfopristan)の組合わせ)、テイコプラニン(Teicoplanin)、テリスロマイシン(Telithromyein)、テモシリン(Temocillin)、テトラサイクリン(Tetracycline)、テトロキソプリム(Tetroxoprim)、チアムフェニコール(Thiamphenicol)、チカルシリン(Ticarcillin)、チゲサイクリン(Tigecycline)、トブラマイシン(Tobramycin)、トスフロキサシン(Tosufloxacin)、トリメトプリム(Trimethoprim)、トリメトレキセート(Trimetrexate)、トロバフロキサシン(Trovafloxacin)、バンコマイシン(Vancomycin)およびベルダマイシン(Verdamicin)、または他の既知の抗生物質。
【００８１】
酵素阻害剤または酵素
[0096]  関連成分の分解を阻止する傾向をもつ酵素阻害剤を含有させることができる。たとえば、適切ならば、コラゲナーゼ活性を阻害しうるプロテアーゼ阻害剤、またはヒアルロニダーゼ活性を阻害しうるヒアルロニダーゼ阻害剤を含有させることができる。あるいは、制御された生分解性を希望する場合、制御分解のための酵素阻害剤を、特定の持続放出プロフィールをもつような方法で含有させることができる（たとえば、持続放出ビヒクル内に封入）。さらに別の方法において、予め適切に定めたポリマー組成物の選択的分解を、生体適合性分解剤、たとえば生分解を促進する酵素の使用により開始することができる。
【００８２】
粒状物質
[0097]  特定の特性を付与するために、粒状物質、たとえば強化剤、増量剤または充填密度改善剤を混合することができる。構造強度および耐久性を付与する材料、たとえばカルシウム含有材料（たとえば、ヒドロキシルアパタイト）または炭水化物含有材料（たとえば、キチンまたはキトサン）を粒状物質として含有させることができる。そのような粒状物質はポリマー材料の持久性を増大させることもできる。所期の粘稠度を得るために、固体状または半固体状の微粒子、たとえばシリコーンまたは脂質の微粒子を混合することができる。
【００８３】
医療用デバイスまたは他のデバイス
[0098]  化学物質部分とは別に、デバイスを本発明のカンナビノイド受容体結合剤送達ビヒクルに取り込ませることができる。１観点において、本発明は、医薬の制御送達のためのマイクロ−またはナノ−デバイス、たとえばポンプを取り込ませることを考慮する。同様に、体温などの身体状態レベルもしくは適切ならばカンナビノイドなどの血中物質のレベルを測定するためのナノセンサー、または局所環境についての情報を受信機に通信するための他のセンサーを考慮する。たとえば、１種類以上の薬物のためのレザバーを備えたマイクロデバイスを本発明の組成物内に配置することができる。薬物の放出は、プログラミングされた無線受信機との交信により誘発できる。複雑な化学物質放出モデルを達成ために、プログラミングされたマイクロプロセッサー、リモートコントロール、またはバイオセンサーを用いてマイクロレザバーを開放することができる。たとえば、デバイスにより放出を制御または監視する充填済みカンナビノイド受容体結合リガンドレザバーを使用できる。
【００８４】
キット
[0099]  医療専門家または患者が使用するためのキットを作成できる。キットは下記のものを収容することができる：本明細書に記載するカンナビノイド受容体結合剤（場合により化学修飾され、さらに場合によりナノ粒子に付着している）を含む支持体の容器であって、その際、支持体は凝固していないが、適切な作用因子の存在下で凝固することができる；およびその支持体を凝固させるのに適した作用因子。
【００８５】
[00100]  容器は、充填済み注射器またはその一部（たとえば、注射器外筒）であってもよい。支持体は、注射器により注入できる組成物を含むことができる。組成物は活性因子の存在下で架橋しうるものであってもよい。組成物は、適切に活性化された際に架橋しうる部分をもつポリマー組成物であってもよい。
【００８６】
[00101]  活性化因子は、特定の波長の光、熱、化学的条件、または他の活性化因子であってもよい。支持体を凝固させるのに適した作用因子は、そのような適切な波長の光を発生するための光源、たとえば紫外線源もしくは近赤外線源；熱源；または化学的条件の発生源であってもよい。
【００８７】
[00102]  特定の観点において、本発明には下記のものを含むキットが含まれる：注射用組成物、すなわち光、熱および化学的条件から選択される適切な作用因子の存在下で凝固しうる支持体を含むか、それからなるか、または本質的にそれからなる組成物を収容した、充填済み注射器外筒；ナノ粒子に付着したカンナビノイド受容体結合剤；光源、熱源、および化学的条件を伝達するための供給源のうちから選択される適切な作用因子を供給するための供給源。
【００８８】
[00103]  他の観点において、本発明には下記のものを含むキットが含まれる：カンナビノイド受容体結合部分を含む植物抽出物およびナノ粒子の容器；その植物抽出物を皮膚に投与するのに適したパッチ。
【００８９】
[00104]  場合により、キットは、本明細書に提示する他のいずれかの列記した組成物、たとえば追加の鎮痛薬、麻酔薬、抗癌剤、または細胞増殖阻害組成物（たとえば、クルクミン組成物）、皮膚上に配置するための材料および器具を収容することができる。キットを政府機関が登録または記録できるように、たとえば処方の目的でキットにコードを付与することができる。
【００９０】
療法の観点
治療、改善および緩和
[00105]  本発明は、ある観点において、療法に使用するための医薬および方法に関する。時に用いられる用語はこれを反映する。用語“治療(treating)”は、根底にある病因を治癒または軽減する療法、たとえば腫瘍細胞を排除することを表わす。用語“改善(ameliorating)”は、根底にある状態の特徴となる状態を軽減すること、たとえば炎症反応を軽減することを表わす。“緩和(alleviating)”は、原則として、ある状態に関連する症状、たとえば湿疹に随伴する発赤または刺激を緩和することを表わす。本発明の組成物および方法は、疾患または状態を必ずしも完全に排除する必要はなく、むしろある状態またはそれの症状の重症度を軽減することに関係する治療方法および製剤において実用性をもつことができる。本発明は、他の療法および医療コースと併せて使用できる。
【００９１】
[00106]  カンナビノイド受容体の生物学は進行中の研究分野であるが、内因性カンナビノイド系は動物界全体に明らかにみられる。本発明の組成物および方法は獣医学の分野で、たとえばイヌ、ネコ、ウシ、ヒツジ、ウマおよび他の家畜化された動物を含めた、ペットおよび家畜のために使用できる。ヒトについて、本発明は許容できる医療と調和する組成物および方法を含み、これには市販のための規制当局承認に適した安全性および有効性をもつものが含まれる。したがって、本発明を必要とする対象には、動物、特に哺乳動物、より特別にはヒトが含まれる。
【００９２】
診断の観点
[00107]  本発明の観点は、たとえばカンナビノイド受容体を含む細胞または組織を検出または診断する研究用試薬にも使用できる。したがって、対象カンナビノイド受容体結合剤、カンナビノイド受容体（または、同様にカンナビノイド受容体結合剤が結合する可能性のある他の受容体、たとえばバニロイド受容体）、または生理的応答の存在もしくは量を検出するための、前記に示した検出マーカーまたは他の観察可能な手段を使用できる。たとえば、検出可能な標識を備えたカンナビノイド受容体結合剤を皮膚パッチ上に配置したものを用いて、標的、たとえば皮膚領域へのカンナビノイド受容体結合剤の送達速度を検出できる。
【００９３】
[00108]  特に、固体支持体上の本発明のカンナビノイド受容体結合剤を用いて、特定のカンナビノイド受容体バリアントの存在または量を測定できる。たとえば、あるカンナビノイド受容体１バリアントは、報告によれば特定の状態、たとえば耽溺性障害に関連する。Benyamina, A. et al., “CNR1 gene polymorphisms in addictive disorders: a systematic review and a meta-analysis,” Addiction biology 16: 1-6 (2011)。
【実施例】
【００９４】
基準処方
[00109]  以下の配合物は、本発明の観点を具体化した基準処方である。別途明記しない限り、百分率は重量／重量の概数である。
【００９５】
[00110]  配合物１は下記のための組成物である：下記のものを含む、ヒドロゲルポリビニルアルコールまたはアクリル酸送達ビヒクルを含むカンナビノイド受容体結合剤：約２％〜約１０％のポリビニルアルコールまたはｃａｒｂｏｐｏｌ  ９８０、９３４、９４０、または他の架橋生体適合性ゲル化剤、約０．５％〜約２０％のカンナビノイド受容体結合剤、約２０％〜約３０％のプロピレンまたはポリエチレングリコール、残部は水。
【００９６】
[00111]  配合物２は下記のための組成物である：下記のものを含む、架橋性キトサンゲル送達ビヒクルを含むカンナビノイド受容体結合剤：約２％〜約１２％のアジドベンゾイックヒドロキシプロピルキトサン、約３０％〜約５０％のカンナビノイド受容体結合剤、約１０％〜約２０％のプロピレングリコール、約１％〜約５％のホスファチジルコリンまたは他の類似のリン脂質、残部は水。
【００９７】
[00112]  配合物３は下記のための組成物である：下記のものを含む、ＰＬＧＡナノスフェア溶液を含むカンナビノイド受容体結合剤：約５０％〜約７５％のＰＬＧＡ（５０：５０、２５：７５、７５：２５のポリマーの組合わせ）、約２５％〜約４０％のカンナビノイド受容体結合剤、約１％〜約５％のＰＶＡ、残部は水またはポリエチレングリコール／プロピレングリコール。
【００９８】
[00113]  配合物４は下記のための組成物である：下記のものを含む、カンナビノイド受容体結合剤のポリケタール送達ビヒクル：約１０％〜約２０％のポリケタール、約１０％〜約３０％の選択したカンナビノイド、約０％〜約２０％のプロピレングリコールまたはポリエチレングリコール、および約１％〜約５％のホスファチジルコリン。
【００９９】
[00114]  配合物５は下記のための組成物である：下記のものを含む、カンナビノイド受容体結合剤が結合したナノシリカ溶液送達ビヒクル：１％〜３０％の選択したカンナビノイド、約２０％〜約４０％のハイブリッド有機−無機ＳｉＯ２−ポリエチレングリコール（か焼(calcine)および非か焼(noncalcine)）、約１％〜約２０％のエタノール、および約１％〜約５％のレシチンまたは他のリン脂質。
【０１００】
[00115]  配合物６は下記のための組成物である：下記のものを含む、カンナビノイド受容体結合剤を積層した送達システムの送達ビヒクル：約３０％〜５０％のカンナビノイド装填ＰＬＧＡナノスフェア、ヒドロゲルまたは他のシリカ、約２０％〜約３０％のポリケタール、および約１０％〜約２０％のプロピレングリコールまたはエタノール。
【０１０１】
[00116]  配合物７は下記のための組成物である：下記のものを含む、カンナビノイド−マイクロポリマーを装填したスフェア：約１０％〜２０％のカンナビジオール、約３０％〜４０％のポリエチレングリコール（Ｓｉｇｍａ（登録商標））、および約４０％〜約５５％のレブリン酸エチル（Ｓｉｇｍａ（登録商標））。１態様において、約５ｇのカンナビジオールを約１１．５５グラムのポリエチレングリコール（Ｓｉｇｍａ（登録商標））に丸底フラスコ内で溶解し、ローターステイター(rotor stator)で約９０秒間、ホモジナイゼーションする。マグネチックスターラーを次いでフラスコに撹拌のために加える。約１５．１２グラムのレブリン酸エチル（Ｓｉｇｍａ（登録商標））を混合物に添加し、フラスコを次いで油浴を用いて約９０Ｃに加熱する。混合物を次いで吸引して約２０ｍｍＨｇの真空にし、約１８０分間混合する。得られた混合物を以後の使用のために冷蔵保存する。
【０１０２】
[00117]  配合物８は下記のための組成物である：カンナビノイド装填マイクロスフェアを含む架橋構造体。１態様において、約１．０２グラムの４−アジドベンゾイックヒドロキシプロピルキトサン（合成したもの）を全量の配合物１に９０Ｃで溶解し、室温にまで放冷する。約８５０マイクロリットルの混合物を、次いで被験者の前手関節しわ(anterior wrist crease)付近の前前腕領域(anterior antebrachial region)の４０ｃｍ２の面積に、改良フィルムアプリケーターブレード（Ｇａｒｄｃｏ（登録商標））を用いて均一に付与する。８Ｗの殺菌用ＵＶ電球（２５４ｎｍ）を用いてこの領域を約４０秒間、照射する。その結果、サブミクロン（ナノメートル）ないしミクロンの範囲のサイズの互いに架橋した薬物装填ポリマースフェアを用いて、最適薬物送達システムのための薄い固体支持体カンナビノイド送達システムが得られる。
【０１０３】
[00118]  配合物９は下記のための組成物である：カンナビジオール−ナノ粒子配合物。１態様において、約４グラムのカンナビジオールを約１６グラムのヘキサン（Ｓｉｇｍａ（登録商標））に丸底フラスコ内で溶解する。約１０グラムのＰＬＧＡ（５０：５０ミックス，Ｌａｃｔｅｌ）を約１００ｍｌのジクロロメタン（Ｓｉｇｍａ（登録商標））と共に添加し、約３０秒間、高速ホモジナイゼーションする（ＩＫＡ  Ｔｕｒｒａｘ  Ｔ２５）。混合物を次いで５％ポリビニルアルコール溶液に滴加し、これを氷浴で冷却しながら定常高速ホモジナイゼーションする。完了した混合物を次いでＴｗｅｅｎ  ８５と混和し、溶媒蒸発を行なう（ＩＫＡ  ＲＣ１０）。得られた粉末を水で多数回洗浄し、遠心する。最終製品を約１０ｍｍＨｇの真空下で乾燥させる。カンナビジオール装填した約１５０〜３００ｎｍの範囲のＰＬＧＡナノスフェアが得られる。
【０１０４】
[00119]  配合物１０は下記のための組成物である：カンナビジオール−ナノ粒子配合物。１態様において、約４グラムのカンナビジオールを約１６グラムのヘキサン（Ｓｉｇｍａ（登録商標））に丸底フラスコ内で溶解する。約３グラムのＰＬＧＡ（５０：５０ミックス，Ｌａｃｔｅｌ）を約１００ｍｌのジクロロメタン（Ｓｉｇｍａ（登録商標））と共に添加し、高速ホモジナイゼーション（ＩＫＡ  Ｔｕｒｒａｘ  Ｔ２５）を約３０秒間行なう。混合物を次いで０．５％ポリビニルアルコール溶液に添加し、これを超音波フロースルーセル（Ｈｉｅｌｓｃｈｅｒ（登録商標）、ＵＩＳ２５０）中へ供給しながら定常高速撹拌する。約３２ワットの超音波電力で、セル内の滞留時間は約１４秒間である。その直後、溶剤蒸発および洗浄を行なう。約４５０〜６５０ｎｍの範囲のカンナビジオール装填したＰＬＧＡナノスフェアが得られる。
【０１０５】
[00120]  配合物１１は下記のための組成物である：ＰＬＧＡパッチ。１態様において、約１グラムの配合物９の粉末を次いで約１グラムのポリエチレングリコール（Ｓｉｇｍａ（登録商標））および約３５０マイクログラムの適切な感圧接着剤（ＤＵＲＯ−ＴＡＫ  ８７−２０７Ａ、Ｈｅｎｋｅｌ（登録商標））と混和する。得られた混合物を次いでラミネート裏層（Ｓｃｏｔｃｈｐａｃｋ（登録商標）  ９７３０，３Ｍ）に、フィルムアプリケーターブレード（Ｇａｒｄｃｏ（登録商標））で付与する。得られた固体支持体を次いで約７５Ｃの定常空気流下で乾燥させる。安全パッケージングのために、剥離ライナー（Ｓｃｏｔｃｈｐａｃｋ（登録商標）  １０２２，３Ｍ）を次いで付与する。
【０１０６】
[00121]  配合物１２は下記のための組成物である：ＰＬＧＡパッチ２。１態様において、約１グラムの配合物１０の粉末を次いで約１グラムのポリエチレングリコール（Ｓｉｇｍａ（登録商標））および約３５０マイクログラムの適切な感圧接着剤（ＤＵＲＯ−ＴＡＫ  ８７−２０７Ａ、Ｈｅｎｋｅｌ（登録商標））と混和する。得られた混合物を次いでラミネート裏層（Ｓｃｏｔｃｈｐａｃｋ（登録商標）  ９７３０，３Ｍ）に、フィルムアプリケーターブレード（Ｇａｒｄｃｏ（登録商標））で付与する。得られた固体支持体を次いで約７５Ｃの定常空気流下で乾燥させる。安全パッケージングのために、剥離ライナー（Ｓｃｏｔｃｈｐａｃｋ（登録商標）  １０２２，３Ｍ）を次いで付与する。
【０１０７】
[00122]  配合物１３は下記のための組成物である：マイクロスフェアパッチ。１態様において、約１グラムの配合物７の溶液を次いで約０．５グラムのポリエチレングリコール（Ｓｉｇｍａ（登録商標））および約２５０マイクログラムの適切な感圧接着剤（ＤＵＲＯ−ＴＡＫ  ８７−２０７Ａ、Ｈｅｎｋｅｌ（登録商標））と混和する。得られた混合物を次いでラミネート裏層（Ｓｃｏｔｃｈｐａｃｋ（登録商標）  ９７３０，３Ｍ）に、フィルムアプリケーターブレード（Ｇａｒｄｃｏ（登録商標））で付与する。得られた固体支持体を次いで約５０Ｃの定常空気流下で乾燥させる。安全パッケージングのために、剥離ライナー（Ｓｃｏｔｃｈｐａｃｋ（登録商標）  １０２２，３Ｍ）を次いで付与する。
【０１０８】
[00123]  配合物１４は下記のための組成物である：圧縮ピル。１態様において、約１グラムの配合物７の溶液を十分に乾燥させ、乳鉢と乳棒を用いて約９グラムのデンプン（Ｓｉｇｍａ（登録商標））と混和する。約３グラムのカルボキシル化ポリマー（Ｐｒｏｌｏｃ  ２０、Ｈｅｎｋｅｌ（登録商標））をさらに混入する。約５ｍｇの錠剤をピル圧縮機により作成する。このピルを以後の使用のために無菌ホイルパッケージングにパッケージする。
【０１０９】
[00124]  配合物１５は下記のための組成物である：カンナビノイドを含む、最適皮膚送達のためのＰＥＧ化ナノ粒子。１態様において、約１０ｍｌ（５ｍｇ／ｍｌ）のアビジン（Ｓｉｇｍａ（登録商標））を約１００ｍｌのパルミチン酸（Ｓｉｇｍａ（登録商標））と反応させ、約４０Ｃで約５分間、音波処理する（１８Ｗ，）。このアビジン−脂質を次いで改良透析装置により約１２時間、約０．１％デオキシコラーゼ(deoxycholase)（Ｓｉｇｍａ（登録商標））で抽出して、過剰の脂肪酸を除去する。約３ｍｌの残留溶液を次いで約３ｍｌの約３％ポリ（ビニルアルコール）（Ｓｉｇｍａ（登録商標））および約３００ミリグラムの配合物３から得られた混合物と混和し、短時間、音波処理する（４００Ｗ，３５％の負荷で，Ｈｉｅｌｓｃｈｅｒ（登録商標））。混合物を次いで遠心および洗浄すると、アビジン−脂質コートしたＰＬＧＡ装填ナノスフェアが得られる。
【０１１０】
[00125]  約１５０ｍｇのポリエチレングリコールを約９．８５ｇの塩類溶液に混入して原液を調製する。約１ｇの原液を次いで約３００ｍｇのビオチン（Ｓｉｇｍａ（登録商標））と混和する。得られたＰＥＧ化ビオチンを改良透析装置により塩類溶液に対して約１２時間、抽出する。
【０１１１】
[00126]  約２５０ｍｇのアビジンコートしたＰＬＧＡナノ粒子を約５００ｍｇのＰＥＧ化ビオチンと混和し、約３０Ｃで約３０分間インキュベートして、ＰＥＧ化ＰＬＧＡを装填したナノスフェアを調製する。ナノスフェアを遠心機により分離する。
【０１１２】
[00127]  配合物１６は下記のための組成物である：ＰＬＧＡパッチ３。１態様において、約１グラムの配合物１５の溶液を、約１グラムのポリエチレングリコール（Ｓｉｇｍａ（登録商標））および約３５０マイクログラムの適切な感圧接着剤（ＤＵＲＯ−ＴＡＫ  ８７−２０７Ａ、Ｈｅｎｋｅｌ（登録商標））と混和する。得られた混合物を次いでラミネート裏層（Ｓｃｏｔｃｈｐａｃｋ（登録商標）  ９７３０，３Ｍ）に、フィルムアプリケーターブレード（Ｇａｒｄｃｏ（登録商標））で付与する。得られた固体支持体を次いで約７５Ｃの定常空気流下で乾燥させる。安全パッケージングのために、剥離ライナー（Ｓｃｏｔｃｈｐａｃｋ（登録商標）  １０２２，３Ｍ）を次いで付与する。
【０１１３】
皮膚適用
[00128]  本発明は、皮膚および毛髪に関連する状態を治療、改善または緩和するための組成物および方法を提供する。
【０１１４】
皮膚および末梢のカンナビノイド受容体
[00129]  カンナビノイド受容体はヒトおよび他の動物の皮膚に付随してみられる。表１は種々の皮膚細胞におけるカンナビノイド受容体の免疫反応性を示す；Staender et al., “Distribution of cannabinoid receptor 1 (CB1) and 2 (CB2) on sensory nerve fibers and adnexal structures in human skin,” Journal of Dermatological Science 38: 177-188 (2005)から。
【０１１５】
【表１】
2014520817.tif 000002
【０１１６】
[00130]  本発明の局部適用は皮膚状態に対して使用でき、その際、カンナビノイド受容体結合剤は局部適用されるが、有効成分（単数または複数）は角質層（主に非生存ケラチノサイトを含み、したがってバリヤーを提供する）を通過して生存組織へ送達される。
【０１１７】
[00131]  本発明により考慮される状態には、下記のものが含まれる：アクネおよび関連障害（尋常性座瘡、酒さ(rosaceae)）、細菌性皮膚感染症、良性腫瘍（母斑、血管病変）、皮膚癌（たとえば、基底細胞癌、黒色腫、扁平上皮癌）、皮膚炎（アトピー性、接触性、剥脱性、手足、脂漏性など）、毛髪障害（禿髪症および脱毛症）、過敏症および炎症性障害（たとえば、急性熱性好中球皮膚病）、寄生虫皮膚感染症（たとえば、疥癬）、色素形成異常（白化症、色素過剰症、白斑）、乾癬、剥離性疾患(scaling disease)、熱傷、切傷、擦過傷、および皮膚に損傷を与える他の状態。さらに、本発明は、タトゥー（刺青）除去および他の審美的皮膚状態のための組成物および方法を考慮する。
【０１１８】
[00132]  カンナビノイド受容体結合剤を送達すべき下部組織に応じて、固体支持体、たとえばパッチ、またはインサイチュでたとえば光などの活性化因子の存在下での架橋により凝固させるのに適した活性ポリマーを含む送達ビヒクルのうちから選択できる。送達ビヒクルパッチまたは活性ポリマーは、場合により希釈剤、佐剤またはキャリヤーを配合したカンナビノイド受容体結合剤を含むか、それからなるか、または本質的にそれからなることができる。
【０１１９】
[00133]  送達ビヒクルを局部に適用すること、たとえば皮膚表面にパッチを適用することができるが、カンナビノイド受容体結合剤を皮膚表面下の下部皮膚層に送達することができる。経皮送達ビヒクル部分は、本明細書に記載するように透過促進剤、ベシクル、および粒子から選択される。
【０１２０】
[00134]  したがって、本発明は、皮膚状態の治療、改善または緩和のためのカンナビノイド受容体結合剤を含む組成物を包含する。本発明はさらに、皮膚状態の治療、改善または緩和のためのカンナビノイド受容体結合剤送達ビヒクルであって、カンナビノイド受容体結合剤がそれに付着した１種類以上の粒子を含むものを包含する；粒子が約１０ミクロン〜約５０ミクロンのサイズである粒子（ａ）；支持体上に配置された粒子（ａ）、すなわち（ｂ）；支持体が固体支持体であるいずれかの粒子（ｃ）；または支持体が適切な活性化因子によりインサイチュで凝固しうる活性ポリマーである粒子（ｃ）。
【０１２１】
[00135]  ある態様において、カンナビノイド受容体結合剤は全組成物の約１重量％〜約５５重量％で存在することができる。好ましくは、カンナビノイド受容体結合剤は約１５重量％〜約４０重量％で存在する。カンナビノイド受容体結合剤が植物性カンナビノイドである場合、それは組成物の全重量の約３０％〜約４０％で存在することができる。カンナビノイド受容体結合剤が合成によるものである場合、それは約１０重量％以下で存在することができる。
【０１２２】
[00136]  粒子は、組成物の全重量の約７５重量％以下で存在するナノ結晶性セルロース粒子であってもよい。粒子がある部分で修飾されている場合、それは組成物の重量の約２．５％〜約１０％で存在することができる。組成物を組織損傷のためのパッチに用いる場合、粒子は全組成物の重量の約４０％〜約６０％で存在することができる。
【０１２３】
試料の適用
皮膚の炎症
[00137]  末梢カンナビノイド受容体は皮膚の多様な構成要素中にみられ、したがって皮膚状態の治療、改善または緩和のためにカンナビノイド受容体結合剤を皮膚に局部送達することが本発明において考慮される。
【０１２４】
[00138]  あるケラトサイトは普通は生理活性カンナビノイド受容体を伴なう状態ではみられないが、他の皮膚ケラチノサイトは実際にそのような受容体をもつ。前記の表１、Staender et al.を参照。たとえば、ヒトの表皮ケラチノサイトの増殖および生存は、報告によればカンナビノイド受容体１、およびＴＲＰＶ１(transient receptor potential vanniloid（一過性受容体電位バニロイド）1)の逐次エンゲージメントにより調節される。Bal, I.T. et al., “Endocannabinoida Modulate Human Epidermal Keratinocyte Proliferation and Survival via the Sequential Engagement of Cannabinoid Receptor 1 and Transient Receptor Potential Vanniloid 1,” Journal of Investigative Dermatology 131: 1095-1104 (2011)。
【０１２５】
乾癬
[00139]  乾癬は、有害な炎症の結果であると考えられる。乾癬はケラチノサイトの過増殖を伴なうので、ケラチノサイトの増殖を阻害するカンナビノイド受容体結合剤の局部投与が本発明において考慮される。参照：WO 2008/127459, Pharmacological Treatment of Psoriasis。皮膚の最上層を通過して真皮にまで透過する局部処置は、療法有効量のカンナビノイド受容体結合剤を送達するために追加の作用因子を伴なう（用語“療法有効量”は、ここではシルバースケーリング症状のケラチノサイト過増殖を軽減するのに十分な量を意味する）。Bal et al. (前記に引用)は、内因性カンナビノイドであるアナンダミド(anandamide)がインビトロおよびインサイチュの両方でセルチノサイト(certinocyte)の増殖を顕著に抑制し、細胞死を誘発すると報告している。
【０１２６】
[00140]  乾癬の治療、改善または緩和のためのカンナビノイド受容体結合剤の局部配合物を調製できる。この局部配合物を固体支持体上に配置してもよく、あるいはポリマー組成物中に配置してもよい。ポリマー組成物は、たとえば光活性化架橋によりインサイチュで架橋可能（および凝固可能）であってもよい。カンナビノイド受容体結合剤は、ＣＢ１もしくはＣＢ２または他のカンナビノイド受容体を結合できる。ＴＲＰＶ１受容体と連続したＣＢ１受容体活性化はケラチノサイト細胞死をもたらすと報告されているので、カンナビノイド受容体１アゴニストおよびＴＲＰＶ１受容体アゴニストの局部配合物を調製することができる。各成分を個別に持続放出のために配合することができる。たとえば、本発明の局部配合物は、ＣＢ１受容体アゴニストがまず放出され、次いでその後にＴＲＰＶ１受容体アゴニストが放出されるように調製できる。受容体結合剤（この場合、カンナビノイド受容体またはバニロイド受容体）が対象ケラチノサイトへ放出されるように、配合物は受容体アゴニストのキャリヤーとしてナノ粒子またはマイクロ粒子を含むことができる。カンナビノイド受容体結合剤が付着するようにナノ粒子を官能化することができ、特に外皮層を透過するために、カンナビノイド受容体結合剤を含むこのように官能化したナノ粒子は、真皮の下層へ透過できる適切なサイズのものであってもよい。
【０１２７】
創傷治癒
[00141]  本発明は、さらに他の観点において、筋創傷治癒に関連する状態の治療、改善または緩和のために使用できる。骨格筋創傷の治癒は特に、マクロファージおよび好中球、すなわちＣＢ２受容体を提示すると報告されている細胞を含めた多数の免疫細胞を動員する、組織修復プロセスを伴なう。報告によれば、ＣＢ２受容体は創傷治癒プロセス中の骨格筋細胞においてアップレギュレートされる。Yu, T-S. et al., “The cannabinoid receptor type 2 is time-dependently expressed during skeletal muscle wound healing in rats,” International Journal of Legal Medicine 124:397-404 (2010)。したがって、本発明は、創傷治癒のためのカンナビノイド受容体結合部分を含む局部送達製剤に関する。
【０１２８】
[00142]  理論により拘束されたくはないが、カンナビノイド受容体アゴニストは、創傷位置に向かって進む幹細胞を動員することにより、創傷に関連する有害な状態を治療、改善または緩和する可能性がある。皮膚熱傷は、報告によれば幹細胞動員と連携する；Drukala et al., “Stem Cells, Including a Population of Very Small Embryonic-Like Stem Cells, are Mobilized Into Peripheral Blood in Patients After Skin Burn Injury,” Stem Cell Reviews, May 15, 2011 [印刷前に電子出版]。下記も参照：Jiang et al., “Cannabinoid receptor 2 and its agonists mediate hematopoiesis and hematopoietic stem and progenitor cell mobilization,” Blood 117:827-838 (2011)。
【０１２９】
[00143]  さらに、創傷治癒のためのカンナビノイド受容体結合部分を組織シーリング材として有用なフィブリン、キトサンまたは他の組成物と共に含む局部送達製剤を調製できる。
【０１３０】
タトゥー除去
[00144]  タトゥー除去は、免疫調節剤と（たとえば、イミキモド(Imiquimod)と）併せたレーザー切除によるもの、あるいは色素除去のためのタトゥー“消去剤(eraser)”を用いるものであってもよい。一般に、タトゥー除去は色素を除去するだけでなく、創傷により免疫応答を発生させて色素を排除することも伴なう。本発明のカンナビノイド受容体結合剤送達ビヒクルは、カンナビノイド受容体を介したシグナル伝達による追加の免疫活性化をもたらすことができるので、本発明はタトゥー除去の補助として使用できる。
【０１３１】
抗真菌適用
[00145]  白癬菌(Tinea (sp.))は皮膚に炎症を引き起こし、結果的に亀裂および表在性創傷、ならびにそれに続く日和見感染を生じるので、そのような状態を治療、改善または緩和するためにカンナビノイド受容体結合剤送達ビヒクルの適用を望む可能性がある。想定組成物には、下記のものを含むか、それからなるか、または本質的にそれからなるものが含まれる。
【０１３２】
[00146]  表２は、下記のための組成物を示す：局所用の疼痛寛解（ＴＨＣ）または抗炎症（ＣＢＤ）または抗真菌（ＣＢＣまたはＣＢＧ）パッチ。
【０１３３】
【表２】
2014520817.tif 000003
【０１３４】
[00147]  表３は、下記のための組成物を示す：抗真菌カンナビノイド散剤。
【０１３５】
【表３】
2014520817.tif 000004
【０１３６】
[00148]  ある領域は他の領域より水分が多いので、数値は散剤適用部位に基づいて異なる。
瘢痕化、線維症
[00149]  本発明のカンナビノイド受容体結合送達ビヒクルは、皮膚線維症またはそれと関連する状態を治療、改善または緩和するために使用できる。瘢痕化または線維症は、炎症後に生じる可能性がある。カンナビノイド受容体シグナル伝達は皮膚線維症を調節すると報告されている。Akhmetshina, A. et al., “The Cannabinoid Receptor CB2 Exerts Antifibrotic Effects in Experimental Dermal Fibrosis,” Arthritis & Rheumatism 60:1129-1136 (2009); Garcia-Gonzalez, E. et al., “Cannabinoids inhibit fibrogenesis in diffuse systemic sclerosis fibroblasts,” Rheumatology 48:1050-1056 (2009); Balistreri, E. et al., “The cannabinoid WIN55,212-2 abrogates dermal fibrosis in scleroderma belomycin model,” Annals of the Rheumatic Diseases 70: 695-4 (2011)。
【０１３７】
そう痒症
[00150]  痒み（そう痒症）は一般に皮膚および他の疾患に関連する症状である。一般に、“痒み”の感覚は脳と連絡する中枢神経系の産物であるので、痒みを感じるのは実際には脳であって皮膚ではないと考えることができる。カンナビノイド受容体ＣＢ１とバニロイド受容体ＴＲＰＶ１は、皮膚に付随する感覚ニューロンおよび非神経細胞に共存する。ＴＲＰＶ１受容体アゴニストとＣＢ１アゴニストの共投与は、痒みを阻害する作用をすることができる。EP 1785130(パラグラフ[0109])に、記載に従って局部適用したＨＵ２１０（報告によればカンナビノイド受容体活性化剤）はヒスタミン誘発性の痒みを軽減できると報告されている。参照：全般的に総説、Paus, R. et al. “Frontiers in pruritus research: scratching the brain for more effective itch therapy,” The Journal of Clinical investigation 116: 1174-1185 (2006)。したがって、本発明は、そう痒症を治療、改善または緩和するために使用できる。
【０１３８】
[00151]  ある態様は、カンナビノイド受容体結合剤、特にＣＢ１受容体アゴニストを、バニロイド受容体結合剤、たとえばＴＲＰＶ１アゴニストと組み合わせて、固体支持体上またはインサイチュで凝固しうる活性ポリマー支持体中に含むことができる。特定の態様において、本発明はその上にカンナビノイド受容体結合剤およびバニロイド受容体結合剤を配置した皮膚パッチを含み、他の観点において、カンナビノイド受容体結合剤はＣＢ１受容体アゴニストであり、バニロイド受容体結合剤はＴＲＰＶ１アゴニストである。追加成分は他の既知のそう痒寛解薬を含むことができる。
【０１３９】
色素形成および発毛
[00152]  カンナビノイド受容体結合剤は、色素状態および発毛状態（発毛包は皮膚に埋め込まれている）から選択される皮膚状態を治療、改善または緩和するために使用できる。参照：Magina, S. et al., “Inhibition of basal and ultraviolet B-induced melanogenesis by cannabinoid CB1 receptors: a keratinocyte-dependent effect,” Archives of Dermatological Research 303: 201-210 (2011); Telek, A., et al., “Inhibition of human hair follicle growth by endo and exocannabinoids,” FASEB 21: 3534-3541 (2007)。
【０１４０】
色素形成
[00153]  本発明のカンナビノイド受容体結合剤送達ビヒクルは、色素形成状態の治療、改善または緩和のためのものを含む。メラニン形成は、報告によればおそらくケラチノサイトにおいて、ＣＢ１受容体活性によって阻害される；Magina, S. et al., “Inhibition of basal and ultraviolet B-induced melanogenesis by cannabinoid CB1 receptors: a keratinocyte-dependent effect,” Archives of Dermatological Research 303: 201-210 (2011)。
【０１４１】
[00154]  メラニン形成を阻害したい場合、ケラチノサイトＣＢ１受容体を活性化しうるカンナビノイド受容体アゴニスト（またはリバースアンタゴニスト）、特にカンナビノイド受容体１アゴニストを選択できる。メラニン形成を脱阻害したい場合、カンナビノイド受容体アンタゴニスト（またはリバースアゴニスト）を選択できる。受容体活性化（または遮閉）の機能応答の振幅を変更するためには、部分的なアゴニスト（またはアンタゴニスト）を使用できる。
【０１４２】
[00155]  さらに、ＴＨＣは報告によれば毛包のメラニン含量を有意にかつ用量依存性で抑制した；これは、ＴＨＣがインサイチュで毛包メラニン形成に対する阻害作用も発揮する可能性があることを示唆する。前記に引用したTelek, et al., FASEB 21: 3534-3541。したがって、カンナビノイド受容体アンタゴニストまたはリバースアゴニスト（メラニン形成の脱阻害）を供給して、毛包にメラニンを供給することができる。本発明のカンナビノイド受容体結合剤送達ビヒクルは、頭皮に適用する活性ポリマー支持体中にカンナビノイド受容体アンタゴニストまたはリバースアゴニストを含み、適宜活性化された際にアンタゴニスト（またはリバースアゴニスト）を毛包へ送達して、メラニン産生を回復することができる。
【０１４３】
[00156]  したがって、本発明には、その必要があるヒト対象のケラチノサイトに局部適用するためのカンナビノイド受容体結合剤送達ビヒクルであって、カンナビノイド受容体アゴニストを含み、特定の態様においてはＣＢ１受容体を活性化しうるＣＢ１受容体アゴニストを含むか、それからなるか、または本質的にそれからなるものが含まれる。
【０１４４】
発毛
[00157]  本発明は、発毛を調節するためのカンナビノイド受容体結合剤組成物および方法を含む。内因性カンナビノイド系は、報告によればヒトの発毛の制御に関与する。参照：Telek, A., et al., “Inhibition of human hair follicle growth by endo and exocannabinoids,” FASEB 21: 3534-3541 (2007)；それは、内因性カンナビノイドであるＮ−アラキドノイルエタノールアミド（アナンダミド，ＡＥＡ）および外因性カンナビノイドである（９）△テトラヒドロカンナビノールが用量依存性で毛幹伸長および毛母基ケラチノサイト増殖を阻害し、上皮内アポトーシスおよび早期ＨＦ退縮（休止期）を誘発したと報告している。
【０１４５】
[00158]  したがって、本発明のカンナビノイド受容体結合剤組成物および方法は、脱毛症（たとえば、男性型、休止期脱毛症、円形脱毛症、白癬、瘢痕性脱毛症、および化粧品過剰処理による脱毛）、および発毛不全を含めた審美上の状態から選択される状態を処置するために使用できる。したがって本発明は、発毛調節のために局部送達されるカンナビノイド受容体結合剤を含む。他の観点において、本発明は、発毛促進のための、固体支持体上のカンナビノイド受容体結合剤アンタゴニストを含む。固体支持体は、有効成分が角質層を通して真皮へ伝達されて毛包内のカンナビノイド受容体に接触するのを増強するナノ粒子を含むことができる。所望により、他の発毛調節剤、たとえばミノキシジル(minoxidil)を含有させてもよい。
【０１４６】
[00159]  皮脂腺およびエクリン腺は角質層を経由しているので、この毛包経路は経皮吸収に関与する可能性がある。毛幹が皮膚から出る毛包腔開口は比較的大きく、かつ皮脂が透過物の拡散を助ける。有効成分はまず皮脂中へ分配され、続いて皮脂によって下部真皮へ拡散することができる。真皮の毛包周囲の血管はより広範な全身循環への進入を可能にするので、この経路を全身送達のために利用できる。
【０１４７】
[00160]  さらに他の観点において、本発明は、架橋性ゲル、特に予め定めた波長の光を用いて光架橋させることができるゲルを配合した、カンナビノイド受容体結合剤アンタゴニストを含む。このゲルは、他の部分、たとえば水、透過促進剤、および色素障害に対処する作用因子、たとえば幹細胞因子を含有することができる。本発明のカンナビノイド受容体結合剤は、ナノ粒子に会合（たとえば、付着）していてもよい。この態様はさらに、ナノ粒子に化学結合し、場合により架橋性ゲル中に配合された、カンナビノイド受容体結合剤を考慮する。この態様は、固体支持体上に配置された（直接または間接的に、レザバー内などに）ナノ粒子に化学結合したカンナビノイド受容体結合剤を考慮する。
【０１４８】
悪性疾患
[00161]  本発明のカンナビノイド受容体結合剤送達ビヒクルは、異常な皮膚増殖を治療、改善または緩和するために使用でき、これには悪性疾患、たとえば紫外線角化症、基底細胞癌、黒色腫、および扁平上皮癌が含まれる。
【０１４９】
[00162]  カンナビノイド受容体結合剤は、皮膚におけるものを含めた抗増殖作用をもつと考えられる。Biro, T. et al., “The endocannabinoid system of the skin in health and disease: novel perspectives and therapeutic opportunities,” Trends in Pharmacologic Sciences, 30:411-420 (2009)。皮膚のカンナビノイド受容体の活性化は、報告によれば、腫瘍化した上皮細胞（培養における）およびマウスモデルにおいて選択的にアポトーシスによる死をもたらした。Casanova, M. L. et al., “Inhibition of skin tumor growth and angiogenesis in vivo by activation of cannabinoid receptors,” Journal of Clinical Investigation 111:43-50 (2003)。同様に、黒色腫細胞、黒色腫細胞系およびマウス黒色腫モデルにおけるカンナビノイド受容体の活性化は、報告によれば成長、増殖、血管形成および転移を低減した。Blazquez et al., “Cannabinoid receptors as novel targets for the treatment of melanoma,” The FASEB Journal 20: 2633-2635(2009)。
【０１５０】
[00163]  本発明のカンナビノイド受容体結合剤送達ビヒクルは、カンナビノイド受容体結合剤、および抗癌剤、たとえば化学療法剤または放射線療法剤から構成できる。植物性化合物のみを使用したい場合、クルクミン(curcumin)は黒色腫細胞において増殖を抑制しかつアポトーシスを誘発すると報告されている。Siwak et al., “Curcumin-Induced Antiproliferative and Proapoptotic Effects in Melanoma Cells Are Associated with Suppression of IkB Kinase and Nuclear Factor B Activity and Are Independent of the B-Raf/Mitogen-activated/Extracellular Signal-Regulated Protein Kinase Pathway and the Akt Pathway,” Cancer 104: 879-890 (2005)。
【０１５１】
[00164]  したがって、ある態様において本発明は、カンナビノイド受容体結合剤および抗癌剤を含むカンナビノイド受容体結合剤送達ビヒクルに関する。
[00165]  さらに、カンナビノイド受容体結合剤および場合により抗癌剤を送達するために、粒子を使用できる。たとえば、磁性コア、およびカンナビノイド受容体結合剤がそれに付着しうる官能化した表面をもつ、粒子を調製できる。この方法で、磁界を用いて粒子を適切な位置へ誘導できる。さらに、粒子に抗癌剤を付着させることができる。アルブミンまたは他の分散組成物を使用できる。したがって、経皮送達に適する官能化した磁性ナノ粒子は、それに付着したカンナビノイド受容体結合剤を含むことができる。さらに、カンナビノイド受容体結合剤を含む官能化した粒子、およびアルブミンまたは他の組成物を、ベシクル、たとえばリポソームまたはエトソーム内に配合して、透過を促進することができる。
【０１５２】
[00166]  たとえば、植物産物が好ましい場合、アサ属種の植物材料から抽出物を調製できる。そのような抽出物は高疎水性である可能性がある。次いで、抽出物部分を、皮膚透過に適するサイズの誘導体化した粒子に付着させることができる。さらに、クルクミノイドまたは他の植物性クルクミノイド抗増殖剤を付着させることができる。次いで官能化したナノ粒子を前記に従って配合することができる（たとえば、ベシクル内などに）。
【０１５３】
[00167]  脂質ナノ粒子またはポリマーナノ粒子を同様に経皮分布のために用いて、皮膚癌状態、たとえば紫外線角化症、黒色腫、扁平上皮癌または基底細胞癌を治療、改善または緩和することができる。
【０１５４】
[00168]  皮膚表面下の癌については、前記のナノシェル、特に光エネルギーを熱エネルギーに変換して選択的に腫瘍細胞を破壊するのに使用するためのものを使用できる。光エネルギーは、皮膚を透過する波長であってよい。そのようなナノシェルを、同じナノ粒子上のカンナビノイド受容体結合剤と組み合わせることができ、あるいはその際、熱により破壊されないようにカンナビノイド受容体結合剤は別のナノ粒子上にある。さらに、たとえばそれに腫瘍細胞が優先的に結合するフォレート分子を付着させることによりナノ粒子を官能化することができる。
【０１５５】
[00169]  本発明を抗癌療法のコースとして、追加の抗癌剤と併せて使用できる。たとえば、イミキモド(imiquimod)局部用クリーム剤を本発明と併せて使用できる。たとえば、イミキモドにカンナビノイド受容体結合剤を配合することができる。
【０１５６】
内部臓器用の組成物および方法
[00170]  本発明は、カンナビノイド受容体結合剤を動物の内部臓器上の正確な位置へ局所送達するために使用できる。
【０１５７】
[00171]  簡単に述べると、内部臓器、たとえば内皮細胞および組織の表面は、カンナビノイド受容体結合剤と結合した際に生理的に応答するカンナビノイド受容体をもつ可能性がある。本発明の組成物および方法は、内部臓器に関連する特定の状態の治療、改善または緩和に適した量および質のカンナビノイド受容体結合剤を局所送達するために使用できる。
【０１５８】
[00172]  固体支持体、たとえばパッチ上のカンナビノイド受容体結合剤を、そのパッチが内部臓器に適切に付着するように調製できる。多様な接着剤および他の生体適合性材料が知られている。ある特定の態様において、溶解性支持体を使用でき、これにより除去が不必要になる（支持体が溶解するので）。
【０１５９】
内部臓器：肝臓の炎症
[00173]  本発明は、肝臓の炎症に関連する状態を治療、改善または緩和するために使用できる。正常な肝臓におけるカンナビノイド受容体の発現はきわめて低い；その理由の一部は、それらが肝細胞に発現しないからである。しかし、多くの研究が、慢性進行性肝疾患の経過中の肝臓において、肝臓の筋線維芽細胞および血管内皮細胞におけるＣＢ１およびＣＢ２受容体の発現のアップレギュレーション、ならびに内因性カンナビノイド、特にアナデミド(anademide)の濃度上昇を立証した。Parfieniuk, A. and R. Flisiak, “Role of cannabinoids in chronic liver diseases,” Editorial, World Journal of Gastroenterology 14: (2008); 参照：Pal Pacher and Bin Gao, “Endocannabinoids and Liver Disease. III. Endocannabinoid effects on immune cells: implications for inflammatory liver diseases,” American Journal of Physiology, Gastrointestinal and Liver Physiology 294: G850-854 (2008); Hegde, V.L. et al., “Attenuation of Experimental Autoimmune Hepatitis by Exogenous and Endogenous Cannabinoids: Involvement of Regulatory T Cells,” Molecular Pharmacology 74:20-33 (2008)。
【０１６０】
[00174]  したがって、肝臓の表面への送達に適した本発明のカンナビノイド受容体結合剤送達ビヒクルを調製できる。適切な接着剤を含む固体支持体、たとえばパッチを調製できる。適切な作用因子、たとえば光架橋（光）による活性化によりインサイチュで凝固させるための注射用の活性ポリマーも調製できる。そのような光を内視鏡で送達することができる。
【０１６１】
内部臓器：膵臓、ランゲルハンス島、インスリン分泌
[00175]  本発明は、インスリン分泌に関連する状態を治療、改善または緩和するために使用できる。インスリンを産生するランゲルハンス島細胞はカンナビノイド受容体を発現し、それらの受容体の活性化または阻害はインスリン受容体と交差シグナル伝達すると思われる。参照：Kim, W. et al., “Cannabinoids Inhibit Insulin Receptor Signaling in Pancreatic Beta-Cells : Research Design and Methods,” Diabetes 60:1198-1209 (2011); Li, C et al., “Cannabinoid receptor agonists and antagonists stimulate insulin secretion from isolated human islets of Langerhans,” Diabetes, Obesity and Metabolism, e-publication May  12, 2011. doi: 10.1111/j.1463-1326.2011.01422.x。
【０１６２】
[00176]  したがって、本発明は、インスリン分泌を刺激するために使用できる。たとえば、本発明のカンナビノイド受容体結合剤送達ビヒクルを膵臓へ送達して、カンナビノイド受容体結合剤、たとえばアゴニスト（またはアンタゴニスト）を送達することができる。そのような局所送達には、膵臓のランゲルハンス島細胞付近の表面に接着させるのに適した固体支持体上のカンナビノイド受容体結合剤組成物が含まれる。そのような局所送達には、本明細書に記載するようにインサイチュで凝固しうるポリマー組成物中のカンナビノイド受容体結合剤も含まれる。この方法で、本発明は、たとえばゲルを膵臓へ局所送達し、インサイチュで凝固させることを考慮する。そのような凝固は、たとえば光活性化架橋を用いる場合、適切な波長の光の内視鏡送達によるものであってもよい。
【０１６３】
内部臓器：膀胱
[00177]  本発明は、膀胱状態に関連する状態を治療、改善または緩和するために使用できる。したがって、本発明には、膀胱へ局所送達するためのカンナビノイド受容体結合剤組成物および方法が含まれる。そのような局所送達には、膀胱の表面または尿道の内面もしくは外面に接着させるのに適した固体支持体上のカンナビノイド受容体結合剤組成物が含まれる。そのような局所送達には、本明細書に記載するようにインサイチュで凝固しうるポリマー組成物中のカンナビノイド受容体結合剤も含まれる。この方法で、本発明は、たとえばゲルを膀胱へ局所送達し、インサイチュで凝固させることを考慮する。そのような凝固は、たとえば光活性化架橋を用いる場合、適切な波長の光の内視鏡送達によるものであってもよい。
【０１６４】
[00178]  簡単に述べると、膀胱において、膀胱のＣＢ１受容体の活性化は炎症に関連する症状を軽減すると報告されている。Walczak, J-S., and F. Cervero, “Local activation of cannabinoid CB1 receptors in the urinary bladder reduces the inflammation-induced sensitization of bladder afferents,” Molecular Pain 7:31(2011)。さらに、膀胱閉塞を伴なう状態について、カンナビノイド受容体結合剤は、部分的尿道閉塞ラットにおいて膀胱排出を改善すると報告されている。Gratzke C. et al., “Cannabinor, a selective cannabinoid -2 receptor agonist improves bladder emptying in rats with partial urethral obstruction,” J. Urology 185:731-736 (2011)。
【０１６５】
内部臓器：心臓および心血管
[00179]  本発明は、心血管状態を治療、改善または緩和するために使用でき、これには、心臓発作による組織損傷、または動脈遮閉が含まれる。参照：Hiley, R.C., “Endocannabinoids and the Heart,” Journal of Cardiovascular Pharmacology, Author manuscript; PMC 2009 October 1中にあり、最終編集形態でJournal of Cardiovascular Pharmacology 53: 267-275 (2009)として発表; Montecucco F. et al., “ CB(2) cannabinoid receptor activation is cardioprotective in a mouse model of ischemia/reperfusion,” Journal of Molecular Cell Cardiology 46:612-620(2009)。ＣＢ２受容体の直接または間接的な活性化は、心臓保護効果をもつと報告されている（同報文）。したがって本発明は、心臓保護療法のためのカンナビノイド受容体アゴニストを含む組成物および使用方法に関する。
【０１６６】
[00180]  さらに、理論により拘束されたくはないが、カンナビノイド受容体２およびそれのアゴニストは幹細胞を動員するという報告がある；たとえば、Jiang et al., “Cannabinoid receptor 2 and its agonists mediate hematopoiesis and hematopoietic stem and progenitor cell mobilization,” Blood 117:827-838 (2011)。局所定住性の心臓幹細胞が心臓にみられるので、そのような幹細胞が損傷組織の局所修復のために動員される可能性がある。
【０１６７】
[00181]  カンナビノイド受容体結合剤を固体支持体上に配置することができる。たとえば、心血管状態を改善するために、血管ステント上のカンナビノイド受容体結合剤を調製できる。損傷を受けた心臓組織へ投与するために、固体支持体、たとえばパッチ上のカンナビノイド受容体結合剤を調製できる。
【０１６８】
[00182]  さらに、たとえば紫外線による架橋のために光活性化できる注射用ポリマー組成物中のカンナビノイド受容体結合剤を調製できる。紫外線または他の適切な架橋作用因子を目的組織（たとえば、心臓または血管）上へ送達するために、関節鏡または他の手段を使用できる。適切な細胞（たとえば、幹細胞または多能性細胞）、鎮痛薬、麻酔薬、抗細菌剤、および他の療法薬をそのようなゲルに含有させる（またはそのような固体支持体上に配置する）こともできる。
【０１６９】
[00183]  たとえば血管（消化管、尿管の領域も）の吻合術および顕微手術（たとえば、管結紮術または管切除術）を伴なう操作について、中空臓器が接合する部位にカンナビノイド受容体結合剤を埋め込むことができる；たとえば、生体接着剤中において、または外科用ステープルをコートして。
【０１７０】
不妊治療および生殖器
[00184]  本発明の想定例は、生殖および受精に関連する内因性カンナビノイド系関連のものに関する。したがって本発明は、生殖器表面へのカンナビノイド受容体結合剤の局部送達に関する。
【０１７１】
[00185]  受精および生殖に関連する内因性カンナビノイド系は多くの研究の対象であり、カンナビノイド受容体結合が役割を果たす。カンナビノイドの過剰摂取は有害な生殖作用をもつと報告されているが、内因性カンナビノイド系は、報告によれば生殖細胞の産生および質、受精、受精卵移植、ならびに発生に対して調節作用をもつ。たとえば、下記の総説を参照：Wang, H., Dey, S.K, and Maccarrone, M., “Jekyll and Hyde: Two Faces of Cannabinoid Signaling in Male and Female Fertility,” Endocrine Reviews 27 : 427-448 (2006); Sun et al, “Endocannabiniod signaling directs differentiation of trophoblast cell lineages and placentation,” PNAS-USA 107: 16887-16892 (2010); El-Talatini M.R., et al. Localisation and Function of the Endocannabiniod System in the Human Ovary. PLoS ONE 4(2): e45799 (2009); Gervasi, M.G. et al. “Anandamide Capacitates Bull Spermatozoa through CB1 and TRPV1 Activation,” PLoS ONE 6(2): e16993. (2011)。
【０１７２】
[00186]  本発明は、固体支持体、たとえばパッチまたは包帯の上、卵管、膣、または最終的には子宮および胎盤の内部に配置した、カンナビノイド受容体結合剤の局部送達を提供する。接着、たとえば粘膜接着により、固体支持体を粘膜表面に局在させることができる。膣／卵管内送達には、膣坐剤(vaginal suppository)(pessaryまたはovuleとも呼ばれる)、錠剤、クリーム、軟膏、ゲル、フォーム、フィルム、医療用タンポン、スポンジおよび膜も含まれる。含有させることができる追加部分は、目的に応じて受胎調節に有用なもの（たとえば、殺精子剤）および感染性疾患の抑制に有用なもの（抗ウイルス剤および抗細菌剤）である。アンタゴニストであるカンナビノイド受容体結合剤を妊娠と合わせて用いて、母体の有害ＴＨＣ摂取による胎児への害を阻止することができる。
【０１７３】
[00187]  本発明は、インビトロ受精の前に精子受精を高めるための方法も考慮する。ＣＢ１受容体をカンナビノイド受容体結合剤ＳＲ１４１７１６（ＵＳＡＮ：リモナバント(rimonabant)）で遮断すると精子の運動性が高まると報告されている。Aquilia et al., “Rimonabant (SR141716) induces metabolism and acquisition of fertilizing ability in human sperm,” British Journal of Pharmacology 159: 831-841 (2010)。これに対し、精子表面のＣＢ１およびバニロイド受容体の活性化は、少なくともウシにおいて受精能を高めるように精子細胞表面を改変する際に役割を果たすと報告されている。Gervasi, M.G. et al. Anandamide Capacitates Bull Spermatozoa through CB1 and TRPV1 Activation. PLoS ONE 6(2): e16993. (2011)。したがって本発明は、カンナビノイド受容体に作動するカンナビノイド受容体結合剤、およびカンナビノイド受容体に拮抗するものの使用を含む。本発明の方法および組成物には、これらの薬剤を同時または逐次使用することが含まれる。
【０１７４】
[00188]  上記のようなカンナビノイド受容体結合剤を固体表面に配置する（たとえば、ペトリ皿などの容器の固体表面に接着した固体支持体の内部に分散させる）か、あるいは処理すべき精子を含有する溶液全体に分散させることができる。精子をたとえば運動性により前選択または後選択することができ、ミクロ流体のデバイスおよび手法を使用できる。
【０１７５】
眼状態
[00189]  本発明は、眼障害を治療、改善または緩和するためのカンナビノイド受容体結合剤の使用を考慮する。ＣＢ１およびＴＲＰＶ１の活性化はヒトの角膜上皮細胞の創傷治癒を誘発するのに役立つと報告されている。参照：Yang et al, “Epidermal growth factor receptor transactivation by the cannabinoid receptor (CB1) and transient receptor potential vanilloid 1 (TRPV1) induces differential responses in corneal epithelial cells,” Experimental Eye Research 91: 462-471 (2010)。したがって、カンナビノイド受容体結合剤を含む液体配合物であって、眼の上皮ＣＢ１受容体に対するカンナビノイド受容体結合剤アゴニストを含有するものが、本発明において考慮される。
【０１７６】
[00190]  本発明のカンナビノイド受容体結合剤送達ビヒクルは、点眼剤として配合できる。他の別形態では、眼を被覆する支持体、たとえばコンタクトレンズなどの眼内レンズを作成することができる。
【０１７７】
[00191]  同様に考慮されるのは、たとえば眼科用バンデージの一部として、眼科目的での局在送達である。たとえば、USP 5,024,742, Nesburn et al., “Method of Crosslinking Amino Acid Containing Polymers Using Photoactivatable Chemical Crosslinkers” (1991)には、光活性化架橋剤を用いてインサイチュで高架橋アミノ酸含有ポリマー（たとえば、コラーゲン）を形成することが報告されている。たとえばCol.7, lines 9-19。適切なポリマー組成物を液状で眼に適用し、次いで、たとえば光活性化架橋剤のような架橋剤などで架橋させることにより凝固させることができる（完全または部分的に）。インサイチュで凝固したポリマー状の眼被膜は、たとえば創傷が治癒する期間中、眼を保護し、また、たとえば水を含有するポリマーヒドロゲル材料を用いて眼に水分補給するように配合することができる。
【０１７８】
[00192]  前記のように、他の薬剤を含有させることができる：たとえば、アルカリ熱傷に対する配合物、抗アレルギー組成物、抗生物質組成物、ステロイド含有抗生物質、抗真菌剤、抗炎症性ＮＳＡＩＤ、抗炎症性ステロイド、人工涙液、収斂剤、局所麻酔薬、散瞳剤および毛様体筋麻痺薬。本発明のカンナビノイド受容体結合剤送達ビヒクルを網膜用製品として、隅角鏡検用に、または白内障外科処置用製品として調製できる。
【０１７９】
[00193]  本発明組成物をは、ドライアイ、アレルギー反応、または摩擦性材料による傷害などの眼状態、ならびに眼の外科処置（たとえば、角膜移植、または眼のレーザー外科処置（たとえば、ＬＡＳＩＣ法））、種々の癌（癌腫、黒色腫、芽腫）に対する外科処置に付随する眼状態を治療、改善または緩和する方法として使用できる。多数の他の眼状態が当業者に自明であろう。
【０１８０】
筋骨格：骨状態
[00194]  本発明は、骨状態、たとえば骨粗鬆症を治療、改善または緩和するためのカンナビノイド受容体結合剤の使用を考慮する。骨は、骨増殖（主に骨芽細胞）と骨分解（主に破骨細胞）によって動的平衡状態に維持されている。最近の研究で、骨格骨の増殖および再吸収における内因性カンナビノイドおよびそれらの受容体の関与が報告されている。参照：総説、Idris, A.I., “Cannabinoid receptors as target for treatment of osteoporosis: a tale of two therapies,” Current Neuropharmacology 8:243-253 (2010)。カンナビノイド受容体が骨芽細胞／破骨細胞活性に関して骨リモデリングに及ぼす作用のタイミングおよび持続時間は完全には理解されていないが、本発明は、ある観点において、カンナビノイド受容体結合剤を含む、骨と生体適合性である固体支持体を包含する。固体支持体は、骨増殖の支持を助成するヒドロキシルアパタイトまたは他の適切なポリマー足場材料を含むことができる。
【０１８１】
[00195]  骨リモデリングは骨粗鬆症、ならびに骨関節炎および骨転移状態に付随する可能性がある。追加の骨リモデリング療法薬、たとえばＲＡＮＫに影響を及ぼすもの、ＲＡＮＫ−リガンド、およびオステオプロトゲリン(osteoprotogerin)、たとえば、デノソマブ(denosomab)を、同時または逐次投与することができる。
【０１８２】
[00196]  骨リモデリングのほかに、本発明は骨プロテーゼ器具の補助として有益となる可能性がある。金属プロテーゼ（股関節、膝、または他のプロテーゼ）の欠点のひとつは、経時的に摩耗により粒子が生成し、有害な粒子誘発性炎症がしばしば生じることである。報告によれば、カンナビノイド受容体選択的アンタゴニストはインビトロおよびインビボで前炎症性サイトカインを減少させることにより、チタン粒子誘発性炎症反応を抑制した。Zhou, F. et al, “Effects of a cannabinoid receptor 2 selective antagonist on the inflammatory reaction to titanium particles in vivo and in vitro,” Journal of International Medical Research 38:2023-32 (2010); Geng et al., “Protection against titanium particle induced osteolysis by cannabinoid receptor 2 selective antagonist,” Biomaterials, 31:1996-2000 (2010)。本発明は、さらに他の観点において、カンナビノイド受容体２アンタゴニストを炎症部位へ供給することにより、プロテーゼインプラントの摩耗による粒子誘発性炎症から生じる炎症を抑制する方法を含む。より具体的には、本発明はカンナビノイド受容体２アンタゴニストを含有する表面コーティングをもつプロテーゼインプラントを含む。カンナビノイド受容体結合剤を、特に現在提供されている固体支持体、たとえばパッチにより、またはたとえばインサイチュで凝固するゲルの局所送達により、プロテーゼにインサイチュで適用できる。したがって本発明は、カンナビノイド受容体結合剤を含むプロテーゼ、ならびに関連の方法および組成物を提供する。
【０１８３】
筋骨格：筋組織状態
[00197]  本発明は、ある態様において、筋組織に関連する状態を治療、改善または緩和するために使用できる。特に、本発明のカンナビノイド受容体結合剤組成物を局部適用して、真皮を通して下部組織へ送達することができる。ナノチューブに吸着、化学結合または封入されたカンナビノイド受容体結合剤は、より深部の筋組織へ送達するために真皮下へ透過することができる。特に、そのようなカンナビノイド受容体結合剤およびナノチューブ組成物を含む支持体を、手袋、ソックス、ラップなどの形状に作成することができ、これにより着用者はカンナビノイド受容体結合剤の連続送達を受ける。さらにカンナビノイド受容体結合剤をそのように化学修飾することができる。
【０１８４】
内部臓器：粘膜免疫状態
[00198]  粘膜領域を通して目的位置へカンナビノイド受容体結合剤を送達するために、粘膜領域に接着させる固体支持体を作成することができる。
【０１８５】
[00199]  たとえば、カンナビノイド受容体結合剤を脳内へ送達するために、カンナビノイド受容体結合剤を含む鼻パッチとして作成するのを試みることができる。本明細書に記載する組成物および方法を用いて、溶解性の鼻パッチを作成することができる。考慮される１態様は、キトサンまたは関連組成物を含むか、それからなるか、または本質的にそれからなる、カンナビノイド受容体結合剤の鼻パッチである。鼻パッチは、カンナビノイド受容体結合剤をベシクル、たとえばリポソームまたはエトソーム内に含むことができる。カンナビノイド受容体結合剤はナノ粒子に会合または付着していてもよく、その組成物は場合により上記のベシクル内にあってもよい。鼻内でインサイチュ凝固しうる点鼻剤またはスプレー剤を調製することもできる。
【０１８６】
[00200]  カンナビノイド受容体結合剤の使用により、腸管傷害を治療、改善または緩和することができる。De Sabatino, A. et al., The endogenous cannabinoid system in the gut of patients with inflammatory bowel disease, Mucosal Immunity,” doi: 10.1038/mi.2011.18 (advance publication, April 2011); Marquez L., et al., “Ulcerative coitis induces changes on the expression of the endocannabinoids system in the human colonic tissue,” PLoS One 4:36893 (2009)。
【０１８７】
[00201]  さらに、粘膜免疫は多様な成分をもつ。トランスフェリン類、たとえばラクトフェリンは乳汁および粘膜分泌物中にみられ、そのような粘膜免疫系において役立っていると考えられる。たとえば、ラクトフェリンは抗ウイルスまたは抗微生物特性をもつ可能性がある。そのようなトランスフェリン類を本発明の組成物および方法に使用できる。
【０１８８】
[00202]  したがって、腸障害、たとえば大腸炎を処置するための、カンナビノイド受容体結合剤および粘膜接着剤を含む組成物を調製できる。局部送達システムはパッチを含むことができ、パッチは場合によりレザバーまたはマトリックス内に配置したカンナビノイド結合剤有効成分を含むことができる。
【０１８９】
[00203]  前記の用途は本発明の範囲を限定するためのものではなく、説明の目的で提示される。
実施例
[00204]  乾癬治療
[00205]  １０グラムの精製カンナビジオール（ＣＢＤ）を植物材料の抽出により得た。精製はロータリーエバポレーター（ＩＫＡ，ＲＣ−１０）を用いて行なわれた。粗抽出物を１０グラムのイソプロピルアルコール、４グラムのＨｅｎｋｅｌ  Ｄｕｒｏ−Ｔａｋ経皮接着剤、１．５グラムの粗ナノ結晶性セルロース、および１．５グラムのＰＥＧ化ナノ結晶性セルロース（ＮＣＣ）と混和して、スラリーを調製した。このスラリーを次いでＩＫＡホモジナイザーによりホモジナイゼーションした。ホモジナイゼーションした調製物を４００Ｗで６０秒間、音波処理した。最終調製物を貯蔵／使用のために注射器に入れた。
【０１９０】
[00206]  １０ｍｌの最終調製物を３Ｍ  Ｓｃｏｔｃｈｐａｋ（登録商標）ポリエステル裏層フィルムに付与し、それをＧｒａｄｃｏ  Ｇａｒｄｎｅｒブレードによりグレーディングして１００ミクロンの層を形成することにより、パッチ試料を作成した。フィルムを次いで１５０Ｃで１８０秒間、乾燥させた。次いで、完成したナノ結晶性セルロース増強経皮カンナビノイド受容体パッチの貯蔵のために、アクリル裏層を付与した。
【０１９１】
[00207]  第２態様において、植物材料を抽出し、ロータリーエバポレーター（ＩＫＡ，ＲＣ−１０）を用いて精製を行なうことにより、１０グラムの精製ＣＢＤが得られた。粗抽出物を１０グラムのイソプロピルアルコール、４グラムのＨｅｎｋｅｌ  Ｄｕｒｏ−Ｔａｋ経皮接着剤、および４．５グラムのＰＥＧ化シリカナノ粉末５〜１５ｎｍ（Ｓｉｇｍａ）と混和して、スラリーを調製した。このスラリーを次いでＩＫＡホモジナイザーによりホモジナイゼーションした。
【０１９２】
[00208]  １０ｍｌの最終調製物を３Ｍ  Ｓｃｏｔｃｈｐａｋ（登録商標）ポリエステル裏層フィルムに付与し、それをＧｒａｄｃｏ  Ｇａｒｄｎｅｒブレードによりグレーディングして１００ミクロンの層を形成することにより、パッチ試料を作成した。フィルムを次いで１５０Ｃで１８０秒間、乾燥させた。次いで、完成したナノシリカ増強経皮カンナビノイド受容体パッチの貯蔵のために、アクリル裏層を付与した。
【０１９３】
[00209]  中等度の乾癬を伴なう被験者（図６Ａ〜６Ｃ）を用いて、パッチなし対照（対照パッチ）、有効成分としてＣＢＤを含有する標準パッチ（標準パッチ）、有効成分を含有しない対照パッチ（非活性パッチ）、および有効成分としてＣＢＤを含みかつ多様な方法の生体適合性ナノ粒子化合物で増強したパッチ（ナノ増強パッチ）の間の相異を検査した。Ｏｃｅａｎ  Ｏｐｔｉｃｓ  Ｊａｚｚ分光光度計を用いて、各処置の前と後の患部の炎症の軽減を標準距離１ｃｍで定量した。
【０１９４】
[00210]  ２ｃｍ×４ｃｍのパッチを身体上の患部の異なる１２箇所に適用した（各試験グループにつき３）。試料データを取得し、ベースラインとして用いた。各パッチの効果の相異を時間との関係で示すために、パッチを被験者上に６時間放置した。
【０１９５】
[00211]  標準およびナノ増強パッチについて局在炎症の軽減があった。これらの結果を支持する処置領域のピクトグラフおよびスペクトログラフデータを図７Ａ〜１１Ｂに示す。対照領域および非活性パッチに関して、実際に変化がなかったことは明らかである。図７Ａおよび７Ｂに示すように、対照（非活性）パッチの処置前と後のピークに顕著な変化はなかった。同様に、処置しなかった前腕位置も、図８Ａおよび８Ｂに示すように変化を示さなかった。
【０１９６】
[00212]  他方、標準カンナビノイド受容体パッチでは効果があった。図９Ａおよび９Ｂに示すように、処置後にスペクトルは黄色領域（５３０〜６００ｎｍ）へよりシフトした；これは、標準パッチグループで皮膚の赤みが若干軽減したことの指標となる。最も注目すべきことは、図１０Ａおよび１０Ｂに示すように、ナノ結晶性セルロース増強パッチが黄色領域へのシフトを生じただけでなく、生じた色の全般的強度も低下させたことである。理論により拘束されるわけではないが、これは、ナノ結晶のサイズ（１０×１００ｎｍ）のため、それらの結晶がリポコルチン類の産生を阻害し、結果としてアラキドン酸の産生を制限したことを意味している可能性がある。これが実際に意味するのは、ナノ粒子は化学的相互作用のためではなく物理的阻害（ナノ粒子がタンパク質の種々の部分に結合することによりタンパク質産生を妨害する）のため相乗作用をもつ可能性があるということである。タンパク質はかなり大型であり、多くのもの（細胞に化学的影響を及ぼすステロイド類を含む）により影響される可能性があることは知られている。何ら乾癬を伴なわない対照領域は、図１１Ａおよび１１Ｂに示すように、試験に際して何ら有意の変化を示さなかった。
【０１９７】
[00213]  熱傷治療
[00214]  熱意のある被験者が申し出て、前腕の２箇所の中等度の２度熱傷（図１２Ａおよび１２Ｂを参照）についてナノ材料増強パッチと標準パッチの相異を試験することを承諾した。皮膚の対照領域を用いて標準パッチを刺激について試験した。Ｏｃｅａｎ  Ｏｐｔｉｃｓ  Ｊａｚｚ分光光度計を用いて、各処置の前と後の患部の炎症の軽減を標準距離１ｃｍで定量した。
【０１９８】
[00215]  ２ｃｍ×４ｃｍのパッチを前腕の患部の異なる３箇所に適用した：２度熱傷、皮膚の対照セクション、および他の熱傷（非増強として）。各パッチの効果の相異を時間との関係で示すために、パッチを被験者上に６時間放置した。
【０１９９】
[00216]  熱傷の結果は、図１３Ａ〜１３Ｂに示すように、標準パッチ処置を施した領域はナノ増強パッチで処置した領域ほど効果的でないことを示す。
[00217]  熱傷部位では標準パッチに対する好ましい応答があった；しかし、ナノ結晶性セルロース増強パッチでは大きな相違が認められた。
【０２００】
[00218]  最初はナノ結晶性セルロースを賦形剤／流動促進剤として意図していた；しかし、それは発赤および色を軽減するだけでなく目視できる熱傷の腫張も軽減するように思われた。これまでにみられたことのない予想外の結果もあった。時間の経過に伴なって、試験した他の変法と比較して治癒時間において患者の腕に顕著な変化があった。強靭なナノサイズの結晶であるナノ結晶性セルロースは、おそらくカンナビノイド受容体調節剤の抗炎症効果と連携して皮膚再増殖のための足場として作用した可能性があり、その結果、非活性処置した熱傷の倍の速度で皮膚の治癒自体をもたらした！。有効成分の唯一の効果は局在抗炎症剤としてのものであるので、これはカンナビノイドを用いてこれまで決してみられなかった反応であり、重篤な熱傷禍に直接適用できる可能性がある。
【０２０１】
[00219]  この作用は、材料としてのナノ結晶性セルロースが示す多様な特性に起因している可能性がある。それの表面積と体積の比はきわめて高いので、それは著しい量の水を保持し、その結果、熱傷患部の適正な水分補給をもたらす。それは自然に溶解する層状格子構造を形成する物理的結晶でもある。
【０２０２】
[00220]  測定可能なほどの発み軽減効果は、ＮＣＣが皮膚組織中に飽和したことによる可能性もある。
[00221]  この結果は理論的には内部または外部のいかなる組織にも適用でき、したがって、材料のすべてが溶解性である（これは、その材料を身体のいかなる領域にも安全に導入できることを意味する）セルロースフィルムから多種多様なパッチを作成できる。
【０２０３】
産業上の利用性
[00222]  本発明は、多様な状態、特に皮膚状態の処置に使用するカンナビノイド受容体結合剤を含有する組成物の開発、製造および使用のために産業上利用できる。カンナビノイド受容体結合剤にナノ粒子などの粒子を付着させて、カンナビノイド受容体結合剤の送達特性を向上させることができる。さらに、カンナビノイド受容体結合剤を化学修飾して、その薬剤の送達特性を向上させることができる。キャリヤー、たとえばベシクルを用いて、その薬剤の送達特性を向上させることもできる。さらに、皮膚状態に罹患している患者に、パッチまたは他の支持体を用いてその薬剤を適用することができる。
【図６Ａ】
2014520817.tif 000005
【図６Ｂ】
2014520817.tif 000006
【図６Ｃ】
2014520817.tif 000007
【図１２Ａ】
2014520817.tif 000008
【図１２Ｂ】
2014520817.tif 000009
【図１】
2014520817.tif 000010
【図２】
2014520817.tif 000011
【図３】
2014520817.tif 000012
【図４】
2014520817.tif 000013
【図５Ａ】
2014520817.tif 000014
【図５Ｂ】
2014520817.tif 000015
【図５Ｃ】
2014520817.tif 000016
【図５Ｄ】
2014520817.tif 000017
【図５Ｅ】
2014520817.tif 000018
【図５Ｆ】
2014520817.tif 000019
【図５Ｇ】
2014520817.tif 000020
【図５Ｈ】
2014520817.tif 000021
【図７Ａ】
2014520817.tif 000022
【図７Ｂ】
2014520817.tif 000023
【図８Ａ】
2014520817.tif 000024
【図８Ｂ】
2014520817.tif 000025
【図９Ａ】
2014520817.tif 000026
【図９Ｂ】
2014520817.tif 000027
【図１０Ａ】
2014520817.tif 000028
【図１０Ｂ】
2014520817.tif 000029
【図１１Ａ】
2014520817.tif 000030
【図１１Ｂ】
2014520817.tif 000031
【図１３Ａ】
2014520817.tif 000032
【図１３Ｂ】
2014520817.tif 000033
【図１４Ａ】
2014520817.tif 000034
【図１４Ｂ】
2014520817.tif 000035
【図１５Ａ】
2014520817.tif 000036
【図１５Ｂ】
2014520817.tif 000037
【国際調査報告】
2014520817.tif 000038