(57)【要約】ビリルビンレベルを測定する経皮的な非侵襲的装置および方法が提供される。装置および方法は、処理手段と通信する光学、電気、および機械的手段を使用して血清ビリルビン濃度を計算する。脱色圧力が、その厚さが測定される組織に加えられる。ビリルビンのレベルが、組織の厚さ、および生体組織を通して透過された放射線の検出値および測定値から計算される。【選択図】図２
2014520645.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
患者の生体組織に放射する、少なくとも第１の波長および第２の波長で放射線を放射するよう構成された少なくとも１つの放射線源と、
前記組織を通して透過された光線を検出する少なくとも１つの検出器と、
前記患者の生体組織の一部に脱色圧力を加える手段と、
放射線が通して透過された前記患者の生体組織の一部の厚さを測定する手段と、
前記少なくとも１つの放射線源、前記少なくとも１つの検出器および前記厚さ測定手段と通信する処理手段と
を備え、
前記処理手段が、前記少なくとも１つの検出器および前記厚さ測定手段から得られたデータを用いて前記患者のビリルビンレベルを計算するよう構成された、
患者のビリルビンレベルを測定する非侵襲的装置。
【請求項２】
前記脱色圧力を加える手段が、一対の回転可能アーム，単一の移動または回転するアームおよびクリップまたはピンセット装置を含む装置群のうちの１つを備え、測定される前記組織に取り付けられるよう構成された、請求項１に記載の装置。
【請求項３】
前記少なくとも第１および第２の波長が、５２０ｎｍ±５ｎｍの範囲内の第１の波長（λ１）、および４７０ｎｍ±１０ｎｍの範囲内の第２の波長（λ２）を有する、請求項１に記載の装置。
【請求項４】
前記少なくとも１つの放射線源が、少なくとも２つのレーザダイオード、少なくとも２つの発光ダイオード（ＬＥＤ）、および少なくとも１つのＬＥＤを合わせた少なくとも１つのレーザダイオードを含む群のうちの１つを備える、請求項１に記載の装置。
【請求項５】
前記少なくとも１つの放射線源が、白色光エミッタ、および放射された白色光のフィルタリングのための少なくとも２つのフィルタを備える、請求項１に記載の装置。
【請求項６】
前記装置が、前記少なくとも１つの放射線源から前記患者の生体組織へ放射された光のビームを方向付けるよう構成された光学手段をさらに備える、請求項４に記載の装置。
【請求項７】
前記光ビームが、異なる時間に前記組織を通して透過される、請求項６に記載の装置。
【請求項８】
前記装置が光ガイド手段および光学接続手段をさらに備え、前記光学接続手段が前記光ガイド手段から受信された光のビームを前記少なくとも１つの検出器へ方向付けるよう構成された、請求項４に記載の装置。
【請求項９】
前記少なくとも１つの放射線源が同期信号を放射する手段を備え、前記同期信号は、
第１の周波数および第２の周波数をそれぞれ有する第１の電気信号および第２の電気信号を発生させるよう構成された第１の発振器および第２の発振器と、
前記第１の発振器および第２の発振器に電気的に接続された第１のドライバユニットおよび第２のドライバユニットと、
第１の光信号および第２の光信号を発生させるようになされ、前記第１のドライバユニットおよび第２のドライバユニットに電気的に接続された第１の光放射構成要素および第２の光放射構成要素と
を備える、請求項１に記載の装置。
【請求項１０】
前記装置が、前記第１の光信号および第２の光信号を単一のビームに結合するよう構成されたダイクロイックビームコンバイナをさらに備え、前記ビームは第１の変調周波数および第２の変調周波数（Ｆ１およびＦ２）の第１の光波長および第２の光波長の成分（λ１およびλ２）をそれぞれ有する、請求項９に記載の装置。
【請求項１１】
ダイクロイックビームコンバイナ上の光入射の一部を受信および測定するよう構成された基準検出器をさらに備える、請求項１に記載の装置。
【請求項１２】
前記装置が、
検出器−増幅器ユニットにより受信された前記第１の光信号および第２の光信号に対応する電気信号を形成し、結果として生じる電気信号を増幅するようになされた光感知手段を有する検出器−増幅器ユニットと、
前記第１の信号および第２の信号を受信し、結果として生じる電気信号から、波長λ１および周波数Ｆ１、ならびに波長λ２および周波数Ｆ２でそれぞれ透過された信号の強度を抽出するように構成された第１の同期検出器および第２の同期検出器と
をさらに備える、請求項９に記載の装置。
【請求項１３】
前記組織の厚さ測定手段が、ポテンショメータ、光学測定装置、可変差動変圧器（ＲＶＤＴ）および線形可変差動変圧器（ＬＶＤＴ）を含む装置群のうちの１つを備える、請求項１に記載の装置。
【請求項１４】
前記装置を検査するゲージング手段をさらに備える、請求項１に記載の装置。
【請求項１５】
前記ゲージング手段が、公知の光学特性および厚さを有する透過性素材で構成された試験治具を備える、請求項１４に記載の装置。
【請求項１６】
測定された透過された信号内の外部の干渉を除去する手段をさらに備える、請求項１に記載の装置。
【請求項１７】
患者の生体組織に脱色圧力を加えるステップと、
前記患者の脱色された組織の厚さを判断するステップと、
患者の脱色された組織を通して少なくとも２つの異なる波長を透過するステップと、
それに対して加えられた脱色圧力を有する前記組織を通して透過された信号を検出および記録するステップと、
前記記録された信号および前記厚さから得られたデータを用いて前記患者のビリルビンレベルを計算するステップと
を含む、患者のビリルビンレベルを測定する方法。
【請求項１８】
前記ビリルビンレベルを測定するよう構成された装置をゲージングするステップと、
第１の校正定数（Ａ０）および第２の校正定数（Ａ１）を計算するステップと
をさらに含む、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記透過するステップが、前記患者の生体組織に放射する少なくとも１つの放射線源を構成するステップをさらに含む、請求項１７に記載の方法。
【請求項２０】
ゲージングのステップをさらに含み、前記ゲージングステップは、
公知の光学特性および厚さを有する透過性素材を通して少なくとも２つの異なる波長を透過するステップと、
前記透過性素材を通して透過された信号、および前記厚さ測定手段の信号を検出および記録するステップと、
それぞれの波長Τ（λ）において、組織透過率を方程式
【数１】
2014520645.tif 000011
により計算し、ここで、
ＪＴ（λ）は波長λにおける試験治具内の前記透過性素材の公知の透過率であり、
ＵＴ（λ）は波長λにおける前記組織を通して透過された光に応えて記録された検出器信号であり、
ＵＪ（λ）は波長λにおける前記透過性素材を通して透過された光に応えて記録された検出器信号であるステップと、
前記組織の厚さｄを、方程式
【数２】
2014520645.tif 000012
により計算し、ここで、
Ｊｄは前記透過性素材の前記公知の厚さであり、
Ｕｄは前記組織が測定されるときの前記厚さ測定手段の記録された信号であり、
ＵＪｄは前記試験治具が測定されるときの前記厚さ測定手段の前記記録された信号であるステップと
を含む、請求項１８に記載の方法。
【請求項２１】
前記ビリルビンレベルを計算するステップが、方程式
【数３】
2014520645.tif 000013
により計算され、ここで、
【数４】
2014520645.tif 000014
Ａ０−第１の校正定数
Ａ１−第２の校正定数
ｄ−測定された前記組織の厚さ（例えばミリメートル単位）
Τ（λ）−波長（λ）の光に関する計算された前記組織の透過率である、
請求項１８に記載の方法。
【請求項２２】
前記検出のステップが、
周囲のノイズ、および受信された信号ノイズからの干渉、および周囲の光からの干渉を取り除くステップを含む、
請求項１７に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、生体組織のビリルビンレベルを測定する医療装置に関する。とりわけ本発明は、黄疸の診断のため新生児患者のビリルビンレベルを推測する非侵襲的装置および方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
黄疸は新生児の間でかなり一般的であり、誕生後の代謝および生理学的調整の結果と推測される。しばしば、黄疸はかなり短い期間で消える。多くのケースで、黄疸は早期に検出されて効果的に治療され、よって乳児をかなり短い期間で治す。乳児が黄疸であるとき、血清ビリルビンは通常高いレベルに上がる。極端なケースでは、核黄疸として知られる脳の損傷状態が起こる可能性があり、重大な生涯の障害につながる。他の極端なケースでは、黄疸は重度に進行する可能性があり、死亡にまでつながる可能性がある。黄疸は通常侵襲的な血液検査により診断され、血液検査では血液サンプルは通常かかとから採取される。この血液検査は安全と考えられるが、血液サンプルの採取は新生児にとっては不快な侵襲的処置である。
【０００３】
Ｙａｍａｎｉｓｈｉによる米国特許第４，２６７，８４４号は、皮膚組織内のビリルビンの存在の非侵襲的な測定に提供される電気光学医療器具に関する。この公開の器具は、皮膚組織を照明する光のビームを提供するのに閃光源および光学手段を使用する。反射光の一部は捕集されて、光学手段により２つの成分に分離される。１つは４５５ｎｍの中央波長を有し、この波長は皮膚組織内のビリルビンがより多く吸収するとして知られており、他は５００ｎｍより大きい波長を有し、この皮膚組織内のビリルビンによる吸収は少ない。これらの光信号は光電トランスデューサにより測定され、光電トランスデューサの電気出力は増幅され、それから論理変換器を用いてビリルビン指標を計算するために使用される。ビリルビン指標を血清ビリルビン濃度に変換するのに、ユーザが校正値を得ることが必要になる。
【０００４】
Ａｌｄｒｉｃｈによる米国特許第６，０６４，８９８号は、分光測光を用いた非侵襲的血液成分分析器に関する。この公開の分析器は、対象の血液成分により選択された種々の波長を有する透過された光の測定を使用する。血液成分を得るため使用されるパラメータは、関連する測定された信号の収縮期と拡張期の間の差によりそれぞれ与えられる。述べられた視認可能な波長は、４２０ｎｍ、５４８ｎｍ、５０６ｎｍ、５２１ｎｍ、５６９ｎｍ、および５８６ｎｍである。最初の２つが、皮膚組織内のビリルビン濃度の測定用に提案されている。
【０００５】
Ｅｐｐｓｔｅｉｎによる米国特許第５，７９２，０４９号に、他の非侵襲的ビリルビン測定器が記載されており、この特許ではいくつかの視認可能および赤外線に近い波長で皮膚組織の反射率が測定される。反射率の測定された値は、血清ビリルビン濃度の推定値に到達するのに使用される。この器具の校正のため、校正対象の反射率がこれらの同一の波長で測定される。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明の目的は、患者のビリルビンレベルを検出する非侵襲的測定を適用する方法および手段を提供することである。本発明のさらなる目的は、迅速および簡単な方法で、患者のビリルビンレベルを検出する非侵襲的測定を適用する方法および手段を提供することである。
【０００７】
本発明の他の目的および利点は、記述が進むにつれ明らかになるだろう。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明は、放射線を患者の生体組織を通して透過することによりビリルビンレベルを非侵襲的に測定するシステムおよび装置を提示する。脱色圧力が組織に加えられ、組織の厚さも測定される。
【０００９】
本発明の実施形態で、患者のビリルビンレベルを測定する非侵襲的装置が提供される。装置は、患者の生体組織を放射する少なくとも１つの放射線源と、組織を通して透過された光線を検出する少なくとも１つの検出器と、患者の生体組織の一部に脱色圧力を加える手段と、放射線が通して透過された患者の生体組織の一部の厚さを測定する手段と、放射線源、検出器および厚さ測定手段に接続された処理手段を備える。放射線源は、少なくとも２つの波長で放射線を放射するよう構成される。処理手段は、検出器からおよび厚さ測定手段から得られたデータを用いて患者のビリルビンレベルを計算するよう構成される。
【００１０】
さらに本発明の実施形態によると、脱色圧力を加える手段が、一対の回転可能アーム，単一の移動または回転するアームおよびクリップまたはピンセット装置を含む装置群のうちの１つを備え、測定される組織に取り付けられるよう構成される。
【００１１】
さらに本発明の実施形態によると、波長は、５２０ｎｍ±５ｎｍの範囲内の第１の波長（λ１）、および４７０ｎｍ±１０ｎｍの範囲内の第２の波長（λ２）を有してもよい。
【００１２】
さらに本発明の実施形態によると、放射線源は、少なくとも２つのレーザダイオード、少なくとも２つの発光ダイオード（ＬＥＤ）、および少なくとも１つのＬＥＤを合わせた少なくとも１つのレーザダイオードを含む群のうちの１つを有する。あるいは放射線源は、白色光エミッタ、および放射された白色光のフィルタリングのための少なくとも２つのフィルタを有してもよい。
【００１３】
さらに本発明の実施形態によると、装置は、少なくとも１つの放射線源から患者の生体組織へ放射された光のビームを方向付けるよう構成された光学手段をさらに備える。
【００１４】
さらに本発明の実施形態によると、
装置が光ガイド手段および光学接続手段をさらに備え、光学接続手段が光ガイド手段から受信された光のビームを検出器へ方向付けるよう構成される。
請求項４に記載の装置。
【００１５】
さらに本発明の実施形態によると、光ビームが、異なる時間に組織を通して透過される。
【００１６】
さらに本発明の実施形態によると、放射線源は同期信号を放射する手段を備える。同期信号は、第１の周波数および第２の周波数をそれぞれ有する第１の電気信号および第２の電気信号を発生させるよう構成された第１の発振器および第２の発振器と、第１の発振器および第２の発振器に電気的に接続された第１のドライバユニットおよび第２のドライバユニットと、第１の光信号および第２の光信号を発生させるようになされた第１の光放射構成要素および第２の光放射構成要素を有してもよい。第１の光放射構成要素および第２の光放射構成要素を、第１のドライバユニットおよび第２のドライバユニットに電気的に接続してもよい。
【００１７】
さらに本発明の実施形態によると、装置はダイクロイックビームコンバイナをさらに備え、ダイクロイックビームコンバイナを第１の光信号および第２の光信号を単一のビームに結合するよう構成してもよい。ビームは、第１の変調周波数および第２の変調周波数（Ｆ１およびＦ２）の第１の光波長および第２の光波長の成分（λ１およびλ２）をそれぞれ有する。
【００１８】
さらに本発明の実施形態によると、装置は、ダイクロイックビームコンバイナ上の光入射の一部を受信および測定するよう構成された基準検出器をさらに備える。
【００１９】
さらに本発明の実施形態によると、装置は、検出器−増幅器ユニットにより受信された第１の光信号および第２の光信号に対応する電気信号を形成し、結果として生じる電気信号を増幅するようになされた光感知手段を有する検出器−増幅器ユニットと、第１の信号および第２の信号を受信し、結果として生じる電気信号から、波長λ１および周波数Ｆ１、および、波長λ２および周波数Ｆ２でそれぞれ透過された信号の強度を抽出するように構成された第１の同期検出器および第２の同期検出器をさらに備える。
【００２０】
さらに本発明の実施形態によると、組織の厚さ測定手段は、ポテンショメータ、光学測定装置、可変差動変圧器（ＲＶＤＴ）および線形可変差動変圧器（ＬＶＤＴ）を含む装置群のうちの１つを備える。
【００２１】
さらに本発明の実施形態によると、装置は、前記装置を検査するゲージング手段をさらに備える。ゲージング手段は、公知の光学特性および厚さを有する透過性素材で構成された試験治具を備えてもよい。
【００２２】
さらに本発明の実施形態によると、装置は、測定された透過された信号内の外部の干渉を除去する手段をさらに備える。
【００２３】
また、患者のビリルビンレベルを測定する方法が提供される。方法は、患者の生体組織に脱色圧力を加えるステップと、前記患者の脱色された組織の厚さを判断するステップと、患者の脱色された組織を通して少なくとも２つの異なる波長を透過するステップと、それに対して加えられた脱色圧力を有する前記組織を通して透過された信号を検出および記録するステップと、前記記録された信号および前記厚さから得られたデータを用いて前記患者のビリルビンレベルを計算するステップを含む。
【００２４】
さらに本発明の実施形態によると、方法は、ビリルビンレベルを測定するよう構成された装置をゲージングするステップをさらに含む。さらに本発明の実施形態によると、方法は、第１の校正定数（Ａ０）および第２の校正定数（Ａ１）を計算するステップをさらに含む。
【００２５】
さらに本発明の実施形態によると、透過するステップは、患者の生体組織を放射する少なくとも１つの放射線源を構成するステップをさらに含む。
【００２６】
さらに本発明の実施形態によると、方法はゲージングのステップをさらに含み、ゲージングステップは、公知の光学特性および厚さを有する透過性素材を通して少なくとも２つの異なる波長を透過するステップと、透過性素材を通して透過された信号、および厚さ測定手段の信号を検出および記録するステップと、それぞれの波長Τ（λ）において、組織透過率を方程式
【数１】
2014520645.tif 000003
により計算し、ここで、
ＪＴ（λ）は波長λにおける試験治具内の透過性素材の公知の透過率であり、
ＵＴ（λ）は波長λにおける組織を通して透過された光に応えて記録された検出器信号であり、
ＵＪ（λ）は波長λにおける透過性素材を通して透過された光に応えて記録された検出器信号であるステップと、
組織の厚さｄを、方程式
【数２】
2014520645.tif 000004
により計算し、ここで、
Ｊｄは透過性素材の公知の厚さであり、
Ｕｄは組織が測定されるときの厚さ測定手段の記録された信号であり、
ＵＪｄは試験治具が測定されるときの厚さ測定手段の記録された信号であるステップを含む。
【００２７】
さらに本発明の実施形態によると、ビリルビンレベルは、方程式
【数３】
2014520645.tif 000005
により計算され、ここで、
【数４】
2014520645.tif 000006
Ａ０−第１の校正定数
Ａ１−第２の校正定数
ｄ−測定された組織の厚さ（例えばミリメートル単位）
Τ（λ）−波長（λ）の光に関する計算された組織の透過率である。
【００２８】
さらに本発明の実施形態によると、光学信号を検出するステップは、周囲のノイズおよび受信された信号からの干渉を取り除くステップを含む。
【００２９】
本発明を添付の図の例を手段として説明し、図内では同一の参照番号は同一の構成要素を常に示す。
【図面の簡単な説明】
【００３０】
【図１】本発明の１つの一般的な実施形態による、ビリルビンレベルを測定する装置を概略的に示す。
【図２】図１に示された装置を作動する方法を示すフローチャートである。
【図３】同期検出アプローチを使用した本発明の装置を作動する本発明の１つの実施形態を概略的に示し、図３Ａは測定設定の例を示し、図３Ｂは放射線源の実施形態の例を示し、図３Ｃは同期検出器の実施形態の例を示す。
【図４】光源として閃光放電管を使用する本発明の他の実施形態を概略的に示し、図４Ａは可能な測定設定を示し、図４Ｂは検出ユニットの可能な実施形態を示す。
【図５】本発明のさらに他の実施形態によるビリルビンレベルを測定する装置を概略的に示し、図５Ａは装置の斜視図を示し、図５Ｂは装置の背面図を示す。
【発明を実施するための形態】
【００３１】
図内で例示する実施形態は、縮尺通りであることを意図するものではなく、理解および記載の簡潔性を促進するよう図の形式であることを述べておく。
【００３２】
本発明者は、生存患者の血清ビリルビンレベルが、処理手段と通信する光学、電気、および機械的手段の採用による、患者の生体組織に実行される経皮的な非侵襲的測定から推定しうることを発見した。放射線が生体組織を通して透過され、検出器またはセンサにより測定される。組織の厚さも測定される。処理手段を、測定値および検出値に基き血清ビリルビン濃度を計算するよう構成してもよい。
【００３３】
図１は、本発明の１つの全般的な望ましい実施形態による、ビリルビンレベルを測定する装置１０を示す。装置１０は、放射線源１２ｓ、光学センサ手段１２ｒ、アラーム手段１８（任意）、人間の操作者が使用する入力手段１９、およびディスプレイ手段２０と通信する処理手段１２ｃを有する筐体１２を備える。放射線源１２ｓを、その後に２つの光学帯域フィルタ、例えば２つの異なる波長λ１およびλ２で放射線を放射可能な２つのレーザダイオードまたは２つの発光ダイオードが続く、白色光エミッタによって実施してもよい。実験により、最もよい結果をもたらす波長は、５２０ｎｍ±５ｎｍおよび４７０ｎｍ±１０ｎｍであることがわかった。しかし当業者は、これらの範囲外の波長もビリルビンレベルの指標を測定および得るのに使用してもよいことを理解するだろう。
【００３４】
よって、装置は、放射線源１２ｓから光エミッタにより放射された光のビームを方向付けるよう構成された光学手段（図示せず）を備えてもよい。センサ１２ｒも、その中に備えられた光学検出器（図示せず）へ光のビームを方向付けるよう構成された光学接続手段（図示せず）を備えてもよい。
【００３５】
別の実施形態で、装置は光ガイド手段の必要なしに光を直接透過および受信してもよい。
【００３６】
本発明の実施形態で、装置１０は、例えば一対の回転可能アーム１４ａおよび１４ｂを有する装置のような組織の厚さ測定手段を備えてもよい。対の回転可能アーム１４ａおよび１４ｂは、ヒンジ１３ａおよび１３ｂのそれぞれを用いて筐体１２側の１つの端部で取り付けられた細長い部分、および回転可能アーム１４ａおよび１４ｂの先端で２つの接触面１４ｍを形成するよう構成された自由端側のそれぞれの湾曲した部分を備えてもよく、接触面１４ｍは対向する関係で互いに向いている。回転可能アーム１４ａおよび１４ｂは、従ってアームのそれぞれのヒンジ１３ａおよび１３ｂの周辺を回転可能であり、それらはそれらの長さに沿って、およびそれらの湾曲した部分１４ｎに沿って通るそれぞれの光ガイド手段５および６をさらに備える。
【００３７】
他の本発明の実施形態で、組織の厚さ測定手段は、測定されている組織に装着できるよう構成されたクリップまたはピンセット装置を備えてもよい。
【００３８】
光ガイド手段５を、放射線源１２ｓから回転可能アーム１４ａおよび１４ｂの自由端の間に取り付けられた対象物１７へ、放射された光を送達するように適応してもよい。対象物１７は被検組織、または試験治具（図示せず）のどちらかである。検査される組織は、組織の厚さを測定しうる、例えば耳の頂部または耳垂のようなあらゆる組織であってもよい。
【００３９】
光ガイド手段６を、対象物１７を通して透過された光を捕集し、それをセンサ手段１２ｒに送達するように適応してもよい。移動可能アーム１４ａのヒンジ留めされた端部から現れる光ガイド手段５の第１の端部５ｉは、放射線源１２ｓから放射された光放射を受信して、それをその他の端部５ｆに送達するようになされ、端部５ｆは、それを通して通過した光を対象物１７へ放射するため、回転可能アーム１４ａの接触面１４ｍと整列される。対象物を通して透過された光が、捕集、およびそこを通過、およびその他の端部６ｊを介してセンサ１２ｒ内の光学検出器手段へ放射されるように、光ガイド手段６を、回転可能アーム１４ｂの接触面１４ｍと整列した対応する端部６ｆにより、対象物１７を通して透過された光を捕集するように適応してもよい。光ガイド手段５および６を、例えば任意の適切なファイバ光学手段によって実施してもよい。光放射線源をまた、他の光学手段を介して１４ｍへ接続してもよく、センサをまた、他の光学手段を介して接触面１４ｍへ接続してもよい。
【００４０】
別の実施形態で、センサを光を転送する必要なしに耳に近接して位置付けてもよい。
【００４１】
装置１０は、装置を操作する入力手段１９を備える。これらの入力手段は、操作者が装置の所望の操作モードを選択してその操作を開始できるように、ボタン、スイッチなどを備えてもよい。装置は、２つのメインモードである”ゲージング”モードおよび”測定”モードを有してもよい。
【００４２】
測定モードで、処理手段１２ｃは、入力手段１９から適切な起動コマンドを受信した後、信号を放射線源１２ｓへ送信して第１の波長λ１（例えば５２０ｎｍ）で光を発生させる。放射された光は光ガイド手段５を通過し、光ガイド手段５は回転可能アーム１４ａ内に埋め込みまたは装着してもよい。光ガイド手段５を通して転送された光を、その遠位端部５ｆにおいて放射し、光は（例えば耳の頂部のような）対象物１７を通過してもよく、遠位端部５ｆは回転可能アーム１４ａの接触面１４ｍと整列してもよい。
【００４３】
１７を通して透過された光を、回転可能アーム１４ｂの接触面１４ｍと整列した光ガイド手段６により捕集してもよい。捕集された光は光ガイド手段６を通して送達され、その６ｊを通してセンサ手段１２ｒに放射され、センサ手段１２ｒが組織１７を通して透過された光の強度を測定する。結果として生じる信号を、処理手段によりサンプリングし、そのメモリ内に格納してもよい。動作は、第２の波長λ２（例えば４７０ｎｍ）で光放射線を放射するように、処理手段１２ｃが他の信号を放射線源１２ｓへ送信するよう進む。放射された光は、光ガイド手段５を通して同一のパス内を組織１７へ、および光ガイド手段６へ、およびセンサ手段１２ｒへ進み、光ガイド手段６が組織１７を通して透過された光を捕集し、センサ手段１２ｒが組織１７を通して透過された光の強度を測定する。結果として生じる信号を、処理手段によりサンプリングし、そのメモリ内に格納してもよい。
【００４４】
また、処理手段は厚さ測定手段１２ｔの出力を読み出しおよび格納してもよい（後述）。
【００４５】
ゲージングモードで、同一の手順が起こるが、このケースでは対象物１７は組織１７に代わり試験治具である。試験治具は、ニュートラルデンシティフィルタＰ６３−３８５（エドモンド・オプティクス）のような、公知の光学特性および厚さの透過性素材を含んでもよい。
【００４６】
それぞれの波長での組織透過率Τ（λ）は、処理手段により、
公知の治具の透過率ＪＴ（λ）および
組織透過信号ＵＴ（λ）および治具透過信号ＵＪ（λ）の結果として、以下の方程式に示すように計算される。
【数５】
2014520645.tif 000007
【００４７】
組織厚さｄは、処理手段により、公知の治具の厚さＪｄ、および組織の正味の厚さ比率信号Ｕｄおよび治具の正味の厚さ信号ＵＪｄの結果として、以下の方程式に示すように計算される。
【数６】
2014520645.tif 000008
【００４８】
正味の厚さ信号は、実際の厚さ信号とバイアス信号の間の差である。後者は、対象物１７が取り除かれアームが接触するときゼロｄを示すように調整される。
【００４９】
λ１およびλ２の波長における組織の厚さおよび透過率を計算した後、処理手段１２ｃは血清ビリルビンレベルの推定値を後述の通り計算する。処理手段１２ｃにより計算されたビリルビンレベルが高いビリルビンレベルを示す場合（例えば、閾値（例えば１２ｍｇ／ｄｌ）より大きいレベル）、それから、測定結果が患者の黄疸症状が高い危険性を示すことを警告するため、信号を（例えばスピーカまたはビープ音発生装置のような）視覚および／または聴覚的警告手段１８に送信することにより、対応する指示を処理手段１２ｃが発行してもよい。電源手段（例えば再充電式電池−図示せず）を、装置１０の電子構成要素に電力を供給するために提供するのが望ましい。
【００５０】
本発明の実施形態で、ビリルビンレベルの計算後、ビリルビンレベルの計算結果を表示するため、処理手段は信号をデジタルディスプレイ手段へ送信してもよい。
【００５１】
図１で見られるように、スプリング１６または他の適切な弾性構成要素を、回転可能アーム１４ａおよび１４ｂ間を機械的に連結するために使用してもよい。スプリング１６は、組織測定の間回転可能アーム１４ａおよび１４ｂ間で保持される組織１７上に圧力を加えるようになされる。組織１７を通して透過された光が、血液が抜かれた組織片を通した光透過率の指標を提供するように、組織１７上に加える力が収縮期圧力を解消するよう、スプリング１６を、回転可能アーム１４ａおよび１４ｂをともに移動し組織１７上に圧力を加えるよう構成するのが望ましい。この加えられた圧力を、本明細書では「脱色圧力」と呼ぶ。脱色圧力は、収縮期圧力より大きいことが望ましい。
【００５２】
回転可能アーム１４ａおよび１４ｂの先端部１４ｍ間の距離ｄを測定するため、厚さ測定手段１２ｔも、筐体１２内に設けるのが望ましい。図１で例示されるように、厚さ測定手段１２ｔを、検査組織１７の厚さ（または幅）ｄの測定に適合されたポテンショメータまたは線形可変差動変圧器（ＬＶＤＴ）を用いて実装してもよい。処理手段１２ｃは、厚さ測定手段１２ｔを用いて得られた組織の厚さｄの測定値を得るようになされ、処理手段１２ｃはそれから検査組織内のビリルビンレベルの計算に使用される。
【００５３】
厚さ測定手段１２ｔを、光学手段、ポテンショメータ、光学測定装置、可変差動変圧器（ＲＶＤＴ）および線形可変差動変圧器（ＬＶＤＴ）のような任意の適切な手段により実装してもよいことを、当業者は理解するだろう。
【００５４】
図１に示された望ましい実施形態で、２つの回転可能アーム１４ａおよび１４ｂが使用される。１つの本発明の特定の望ましい本発明の実施形態では、１つのアームのみが回転可能にされ、一方で他のアームは固定して筐体１２に装着される。しかし、この構成で、アーム１４ａおよび１４ｂの両方が筐体１２に対して自在に移動するから、装置１０の操作中に操作者の手により誘発される移動および振動を実質的に除去するので、アーム１４ａおよび１４ｂの両方を回転可能にすることは有益である。
【００５５】
本発明はさらに、生体組織内のビリルビンレベルを測定する方法を提供する。図２に示されたブロック図内に示される方法は、方程式（３）を用いたビリルビンレベル指標の計算に基く。
【数７】
2014520645.tif 000009
ここで、
【数８】
2014520645.tif 000010
Ａ０−第１の校正定数
Ａ１−第２の校正定数
ｄ−測定された組織の厚さ（例えばミリメートル単位）
Ｔ（λ）−方程式（１）により計算された波長（λ）の光に関する組織の透過率
である。
【００５６】
方程式（３）は、発明者が実行した後述の全体研究により開発され、研究では標準血液検査によるビリルビン測定を予定した
新生児で光透過率および組織の厚さを測定した。真のビリルビンレベルと方程式（３）により計算されたレベルの間の差が最小二乗の意味で最小化されるように、第１および第２の規格化定数を得た。
【００５７】
ここで、装置１０を操作する方法を示すフローチャートである図２を参照する。校正定数Ａ０およびＡ１が、製造中に工場で装置のメモリ内に格納される。方法はゲージングステップ２１を含んでもよく、ゲージングステップ２１は製造プロセスで実行されるか、または例えば毎日あらゆる測定を始める前に定期的に実行されるのが望ましい。ゲージングステップは、透過された信号および試験治具の厚さ信号の読み取り、およびその後の計算のためこれらを処理手段１２ｃをメモリ内へ格納することを含む。
【００５８】
ステップ２２で、例えば耳の頂部のような検査組織１７が、装置アーム（１４ａおよび１４ｂ）の間に据えられる。前述のように、アームは組織１７に脱色圧力を加えるよう強く強制される。ステップ２３で圧迫された組織の厚さ信号がそれから測定および記録され、ステップ２４で光信号が２つの波長（λ１およびλ２、例えば５２０ｎｍおよび４７０ｎｍ）で放射される。それぞれの透過された信号の測定が、実行および記録される。
【００５９】
ステップ２５で、校正定数が測定された変量に適用され、５２０ｎｍおよび４７０ｎｍの波長での組織の厚さおよび透過率を計算する。ステップ２６で、推定ビリルビンレベルが方程式（３）により計算され、ディスプレイ手段２０へ転送される。
【００６０】
任意選択的に、ステップ２７で、ステップ２６で計算されたビリルビンレベル指標が予め定められたレベル（Ｔｈｒ）を超えるかどうかをチェックする。それからステップ２８で、装置１０は患者に高いビリルビンレベルが測定された（黄疸症状の危険性）ことを表示し、それはステップ２９で示されるようなさらなる検査を必要とするかもしれない。ステップ２７でビリルビンレベルが予め定められたレベルを下回ると判断される場合、それからステップ３０で、装置１０は低いまたは正常なビリルビンレベルが測定されたことを表示する。
【００６１】
他の本発明の実施形態で、方程式（３）中のｄ、Τ（λ１）、およびΤ（λ２）を、信号Ｕｄ、ＵΤ（λ１）およびＵΤ（λ２）と置き換えてもよい。このケースでは、異なる規格化定数がＡ０およびＡ１を置き換えて、方程式（３）中の変数の変化を反映する。
【００６２】
本発明の１つの実施形態によると、ビリルビン測定装置１０は、短時間で同時に５２０ｎｍおよび４７０ｎｍの光ビームを発生させる。透過された信号は同時に光学検出器手段に到達し、そこでそれらが波長により分離され、測定および格納される。この実施形態の動作は、前述のように、計算、表示およびアラーム手段１８による警告で進む。
【００６３】
本発明の１つの実施形態によると、ビリルビン測定装置は、測定された透過信号内のノイズおよび他のそのような干渉（例えば、蛍光光線またはあらゆる他のそのような光源）をもたらしかねない外部の影響をなくすようにさらになされる。図３Ａから図３Ｃは、光信号の干渉を実質的に取り除くため使用される同期検波を用いる実施の１つの望ましい実施形態を示す。
【００６４】
図３Ａは、透過率測定中の光ガイドアーム１４ａおよび１４ｂの概略図を提供する。光ビーム１００がアーム１４ａに入り、アーム１４ａを離れ検査組織１７内に入る。透過した光がアーム１４ｂにより捕集され、ビーム２００としてそれを出る。
【００６５】
図３Ｂは、本発明の同期検波技術を実行するため適合された放射線源１０１の、１つの望ましい実施形態を示すブロック図である。放射線源１０１は１０３および１０４で指す２つの発振器を備え、２つの発振器は、周波数Ｆ１およびＦ２をそれぞれ有する２つの異なる電気信号を発生させるよう構成される。放射線源１０１は、発振器１０３および１０４に電気的に接続された２つのドライバユニット１０５および１０６、およびドライバユニット１０５および１０６に電気的に接続された、（例えば５２０ｎｍおよび４７０ｎｍのような）中心波長λ１およびλ２で光信号を発生させるようになされた、２つの（例えば発光ダイオード（ＬＥＤ）、またはレーザダイオードのような）光放射構成要素１０７および１０８をさらに備える。この構成で、発振器１０３および１０４により発生された信号は、発振器１０３および１０４により形成されたそれぞれの周波数Ｆ１およびＦ２で光放射構成要素１０７および１０８が同時に光信号を形成するように、それらを起動するための変調信号として、ドライバユニット１０５および１０６により使用される。従って動作時には、光放射構成要素１０７および１０８は、Ｆ１およびＦ２の周波数、およびλ１およびλ２の波長をそれぞれ有する光信号１０９および１１０を形成する。
【００６６】
前述のように、本発明で、組織１７を通して透過される光ビームは、５２０ｎｍ±５ｎｍおよび４７０ｎｍ±１０ｎｍの波長範囲であり、周波数Ｆ１およびＦ２でそれぞれ変調される。Ｆ１およびＦ２の周波数は、予め定められた周波数であることに注目すべきである。放射された光信号１０９および１１０は適切なビーム結合手段１０２（例えばダイクロイックビームコンバイナ）と対にされ、ビーム結合手段１０２は、光信号１０９および１１０を、両方の光波長（５２０ｎｍ±５ｎｍおよび４７０ｎｍ±１０ｎｍ）および変調周波数（Ｆ１およびＦ２）の成分をそれぞれ有する単一のビーム１００に結合する。
【００６７】
別の実施形態で、任意のフィルタ（図示せず）を、光放射構成要素１０７および１０８とビーム結合手段１０２の間に挿入してもよい。さらに別の実施形態で、基準検出器（図示せず）を、光放射構成要素１０７および１０８により発生されたビームの強度を監視するため使用してもよい。基準検出器は、ビーム結合手段１０２上の光入射の一部を受信する。
【００６８】
別の実施形態で、光ビーム（例えば、青および緑）を、異なる周波数Ｆ１およびＦ２の使用による光ビームの変調の代わりに、異なる時間で組織１７を通して透過してもよい。周囲の光をなくすため、光の測定は照明装置のスイッチを切って行われる。予め決定された時間の後（照明された測定値の測定後）に後の測定値が取られ、正味の照明の値を得るよう照明された測定値から差し引かれる。予め決定される時間は、周囲の光の性質により決定してもよい。
【００６９】
検出ユニット２０１の１つの実施形態を示す図３Ｃを参照すると、透過された光ビーム２００が検出ユニット２０１に入り、そこでそれは（例えばレンズのような）光学手段２０２により集束され、検出器−増幅器ユニット２０３内に誘導される。検出器−増幅器ユニット２０は、検出器／増幅器ユニット２０３内で受信された光信号に対応する電気信号を形成し、結果として生じる電気信号を増幅するようになされた光感知手段を備える。検出器／増幅器ユニット２０３により形成された増幅された信号ｅ（ｔ）は、２つの同期検出器２０５および２０６に送られ、同期検出器２０５および２０６はまた、Ｆ１およびＦ２の周波数で発振器１０３および１０４によりそれぞれ形成された信号を受信するようになされる。同期検出器２０５は、電気信号ｅ（ｔ）から波長λ１および周波数Ｆ１で透過された信号の強度を抽出するようになされる。同期検出器２０６は、電気信号ｅ（ｔ）から波長λ２および周波数Ｆ２で透過された信号の強度を抽出するようになされる。同期検出器２０５および２０６の出力は、それから処理手段１２ｃに送られる。
【００７０】
処理手段１２ｃは、受信された電気信号をサンプリングし、方程式（３）によりビリルビンレベルを計算し、ディスプレイ手段２０に計算された結果値を表示し、必要な場合は警告指示を発行するようになされる。
【００７１】
さらに他の本発明の実施形態によると、図４Ａおよび図４Ｂに示されるように、光源として閃光放電管を採用してもよい。閃光放電管は、通常は広帯域の波長を有する短いパルスの光放射を形成する。閃光放電管収納器３０は、閃光放電管３１、閃光放電管３１に電力を供給するための電源装置３４、および処理手段１２ｃからのコマンドに続き閃光放電管３１を起動するための起動ユニット３３を備える。
【００７２】
閃光放電管３１はパルス状の光ビーム３２を形成し、光ビーム３２はアーム１４ａを通して（光ガイド手段５を通して）進み、組織１７を通して透過され、アーム１４ｂを通して捕集および伝導され、光ビーム３５として現れる。
【００７３】
光ビーム３５は光学ユニット４０に入り、そこでそれが光学手段４１（レンズ）により集束され、その後ビーム分割手段４２（例えば、ダイクロイックビームスプリッタ）を通して回され、ビーム分割手段４２は光ビームを２つの成分のビームに分割する。波長λ１（約５２０ｎｍ±５ｎｍ）で組織を透過した光を含む透過ビーム４４、および波長λ２（約４７０ｎｍ）で組織を透過した光を含む反射ビーム４５である。
【００７４】
図４Ｂを参照すると、光ビーム４４および４５は電気光学ユニット５０に入り、電気光学ユニット５０は２つの帯域フィルタ／検出器ユニット５１および５２を備える。ユニット５１内の帯域フィルタは、波長λ１で組織を透過した光を検出器に回し、一方でビーム４４の全ての他のスペクトル成分を遮断するようになされる。検出器は、波長λ１で組織を透過した光の強度に対応する電気信号を発生させる。同様に、フィルタ／検出器ユニット５２はビーム４５を受信し、波長λ２で組織を透過した光の強度に対応する電気信号を供給する。ピーク検出器５３および５４は、ユニット５１および５２により発生された電気信号のピーク値をサンプリングおよび保持する。処理手段１２ｃは、これらのピーク値をλ１およびλ２での組織透過率の計算のためデジタル形式に変換する。
【００７５】
処理手段１２ｃは方程式（３）によりビリルビンレベル指標を計算し、ディスプレイ手段２０での表示のため結果値を提供する。
【００７６】
図５Ａおよび５Ｂは本発明のさらに他の実施形態を示し、装置３００の正面斜視図および背面図を示す。装置３００は、前述の実施形態の主な構成要素を備える（しかし図５に示さない）。装置３００は、装置操作コマンドを入力する操作ボタン３０１、および装置３００を起動する起動ボタン３０５をさらに備える。ボタン３０１および３０５は、入力手段１９の可能な実施形態である。
【００７７】
装置３００は固定アーム３１２ｒおよび移動可能アーム３１４を備え、スプリングのような、それらを互いに対して同一平面に保つ力構成要素（図示せず）を有する。組織１７または試験治具を間隙に取り付け可能なように、装置３００の操作者はアーム３１２ｒおよび３１４間に間隙を開けるためレバー３０６を係合可能である。レバー３０６が解放されるとき、スプリングはアーム間の組織から血液を抜くため脱色圧力を加える。１つのアームが照射光を組織に伝送し、一方で他のアームが組織を通して透過された光を受信し、それを検出ユニットに送達する。
【００７８】
組織の厚さｄを、ポテンショメータまたはＬＶＤＴ（図示せず）を用いて、またはあらゆる他の厚さ測定構成要素により測定してもよい。
【００７９】
処理手段１２ｃ（図示せず）は、前述のようにビリルビンレベル指標を計算する。装置３００内の全ての構成要素に電力を供給するため、電源を提供してもよい（図示せず）。電源は、電池充電コネクタ３０７を用いて再充電が可能である。ディスプレイ手段２０は、数字形式で、または測定された値がノモグラム上のポイントとして表示されるグラフィック形式で測定されたビリルビンレベルを表示するための、および操作補助のためのディスプレイ画面３５６であってもよい。
【００８０】
装置３００は、最も効率的な方法での操作のため、バーコードリーダ３２０を備えてもよい。起動ボタン３０５は、患者のデータが盤上で格納されるように、バーコードリーダ３２０を起動してもよい。装置３００によるビリルビンレベルの測定後、ユーザは患者データを、ビリルビンレベル結果とともにデータ排出口３２１を介して外部のデータ処理システム（例えばパーソナルコンピュータ、健康管理コンピュータシステムなど）へ転送が可能である。この方法で、非常に短時間で患者のビリルビンレベルを測定可能で、結果は中央計算機に記録される。この全ては、非侵襲的方法で実行される。
【００８１】
例示の目的で本発明の実施形態のいくつかを記載したが、本発明を多くの改良、変形および適合とともに実践にうつすことが可能であり、本発明の趣旨または請求項の範囲から逸脱することなく、当業者の範囲内である多数の均等物または代替的な解決策の使用で実践可能であることが明らかである。
【図１】
2014520645.tif 000015
【図２】
2014520645.tif 000016
【図３Ａ】
2014520645.tif 000017
【図３Ｂ】
2014520645.tif 000018
【図３Ｃ】
2014520645.tif 000019
【図４Ａ】
2014520645.tif 000020
【図４Ｂ】
2014520645.tif 000021
【図５Ａ】
2014520645.tif 000022
【図５Ｂ】
2014520645.tif 000023
【国際調査報告】
2014520645.tif 000024