(57)【要約】  本発明は新規な放射性ヨウ素化脂肪酸を提供する。また、非放射性前駆体からの前記放射性ヨウ素化脂肪酸の製造方法、並びにかかる放射性ヨウ素化脂肪酸を含む放射性医薬組成物も提供される。本発明はまた、かかる放射性ヨウ素化脂肪酸を用いるインビボイメージング方法も提供する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
次の式（Ｉ）の放射性ヨウ素化脂肪酸。
【化１】
2014504290.tif 000033
（式中、
Ｒ1及びＲ2は独立にＨ又はＣ1-2アルキルであり、
Ｙは次のＹ1基又はＹ2基であり、
【化２】
2014504290.tif 000034
ｐ及びｑは各々独立に０〜１０の値を有する整数であって、［ｐ＋ｑ］が１０〜１６の範囲内にあるように選択され、
Ｌ1は式−（Ａ）n−（式中、ｎは０〜３の値を有する整数であり、各Ａ基は−ＣＨ2−、−Ｏ−、−Ｓ−及び−Ｃ6Ｈ4−から独立に選択される。）のリンカー基であり、Ｌ1は−Ｏ−Ｏ−、−Ｓ−Ｓ−又は−Ｏ−Ｓ−結合を含まないことを条件とし、
Ｉ*はヨウ素の放射性同位体である。）
【請求項２】
Ｉ*が123Ｉ、124Ｉ及び131Ｉから選択される、請求項１記載の放射性ヨウ素化脂肪酸。
【請求項３】
ＹがＹ1である、請求項１又は請求項２記載の放射性ヨウ素化脂肪酸。
【請求項４】
Ｒ1がＣＨ3であり、Ｒ2がＨである、請求項１乃至請求項３のいずれか１項記載の放射性ヨウ素化脂肪酸。
【請求項５】
Ｌ1が−ＣＨ2−、−Ｏ−及び−Ｓ−から選択される、請求項１乃至請求項４のいずれか１項記載の放射性ヨウ素化脂肪酸。
【請求項６】
ｎ＝０であり、［ｐ＋ｑ］が１１〜１３の範囲内にある、請求項１乃至請求項５のいずれか１項記載の放射性ヨウ素化脂肪酸。
【請求項７】
請求項１乃至請求項６のいずれか１項に記載された式（Ｉ）の放射性ヨウ素化脂肪酸の製造方法であって、
（ｉ）次の式（ＩＡ）の前駆体を用意する段階、
【化３】
2014504290.tif 000035
（式中、
Ｒ1、Ｒ2、Ｌ1、ｐ及びｑは請求項１乃至請求項６のいずれか１項で定義した通りであり、
Ｙaは次のＹ1a基又はＹ2a基である。）
【化４】
2014504290.tif 000036
（式中、ＱはＲa3Ｓｎ−又はＫＦ3Ｂ−（式中、各Ｒaは独立にＣ1-4アルキルである。）である。）
及び
（ｉｉ）前記前駆体を酸化剤の存在下で放射性ヨウ化物イオンと反応させて式（Ｉ）の放射性ヨウ素化脂肪酸を得る段階
を含む方法。
【請求項８】
請求項１乃至請求項６のいずれか１項に記載された式（Ｉ）の放射性ヨウ素化脂肪酸の製造方法であって、
（ｉ）次の式（ＩＢ）の前駆体を用意する段階、
【化５】
2014504290.tif 000037
（式中、
Ｒ1、Ｒ2、Ｌ1、ｐ及びｑは請求項１乃至請求項６のいずれか１項で定義した通りであり、
Ｙbは次のＹ1b基又はＹ2b基である。）
【化６】
2014504290.tif 000038
及び
（ｉｉ）前記前駆体をクリック環付加触媒の存在下で次の式（ＩＩ）の化合物と反応させることで、クリック環付加によって式（Ｉ）の放射性ヨウ素化脂肪酸を得る段階
【化７】
2014504290.tif 000039
（式中、Ｉ*は請求項１又は請求項２で定義したようにヨウ素の放射性同位体である。）
を含む方法。
【請求項９】
クリック環付加触媒がＣｕ（Ｉ）を含む、請求項８記載の方法。
【請求項１０】
式（ＩＩ）の化合物が、次の式（ＩＩａ）の化合物の脱保護によってインサイチュで生成される、請求項８又は請求項９記載の方法。
【化８】
2014504290.tif 000040
（式中、Ｍ1はアルキン保護基である。）
【請求項１１】
当該方法が無菌状態で実施される結果、式（Ｉ）の脂肪酸生成物が放射性医薬組成物として得られる、請求項７乃至請求項１０のいずれか１項記載の方法。
【請求項１２】
自動合成装置を用いて実施される、請求項７乃至請求項１１のいずれか１項記載の方法。
【請求項１３】
請求項１乃至請求項６のいずれか１項に記載された式（Ｉ）の放射性ヨウ素化脂肪酸の有効量を生体適合性キャリヤー媒質と共に含む放射性医薬組成物。
【請求項１４】
請求項１乃至請求項６のいずれか１項に記載された式（Ｉ）の放射性ヨウ素化脂肪酸の製造又は請求項１３記載の放射性医薬組成物の製造における、請求項７に記載された式（ＩＡ）の前駆体又は請求項１０に記載された式（ＩＢ）の前駆体の使用。
【請求項１５】
請求項７乃至請求項１１のいずれか１項記載の方法を実施するための自動合成装置の使用。
【請求項１６】
ヒト又は動物の身体の画像を生成する方法であって、請求項１乃至請求項６のいずれか１項に記載された式（Ｉ）の放射性ヨウ素化脂肪酸又は請求項１３記載の放射性医薬組成物を投与する段階、及びＰＥＴ又はＳＰＥＣＴを用いて前記化合物又は組成物が分布した前記身体の少なくとも一部の画像を生成する段階を含む方法。
【請求項１７】
薬物によるヒト又は動物の身体の治療効果をモニターする方法であって、当該方法は請求項１乃至請求項６のいずれか１項に記載された式（Ｉ）の放射性ヨウ素化脂肪酸又は請求項１３記載の放射性医薬組成物を前記身体に投与する段階及びＰＥＴ又はＳＰＥＣＴを用いて前記脂肪酸又は組成物が分布した前記身体の少なくとも一部による前記脂肪酸又は組成物の取込みを検出する段階を含んでなり、前記投与及び検出は任意ではあるが好ましくは前記薬物による治療前、治療中及び治療後に実施される、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は新規な放射性ヨウ素化脂肪酸を提供する。また、非放射性前駆体からの前記放射性ヨウ素化脂肪酸の製造方法、並びにかかる放射性ヨウ素化脂肪酸を含む放射性医薬組成物も提供される。本発明はまた、かかる放射性ヨウ素化脂肪酸を用いるインビボイメージング方法も提供する。
【背景技術】
【０００２】
正常な条件下では、ヒトの心臓はそのエネルギーの６０％以上を長鎖脂肪酸の酸化代謝から引き出している。しかし、虚血性心筋では、遊離脂肪酸の酸化代謝が抑制され、嫌気性グルコース代謝が優勢になる。したがって、代謝イメージングは様々な形態の心臓疾患の診断及びモニタリングにおいて有用な情報を与えることができる。
【０００３】
脂肪酸は、ＰＥＴイメージングのためには11Ｃ及び18Ｆで放射性標識され、ＳＰＥＣＴ放射性医薬品イメージングのためには123Ｉ及び99mＴｃで放射性標識されてきた［Ｅｃｋｅｌｍａｎ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｃａｒｄｉｏｌ．，１４，Ｓ１００−Ｓ１０９（２００７）］。Ｅｃｋｅｌｍａｎ  ｅｔ  ａｌは、11Ｃ以外の同位体による放射性標識は実際には脂肪酸類似体の標識であり、置換基が代謝経路の重要段階を追跡する類似体の能力に影響を及ぼさないように注意する必要があることを力説している。
【０００４】
Ｔａｋｉ  ｅｔ  ａｌ［Ｅｕｒ．Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．Ｍｏｌ．Ｉｍａｇｉｎｇ，３４，Ｓ３４−Ｓ４８（２００７）］は、ヨードアルキル置換基に基づく初期の放射性標識脂肪酸類似体は顕著なインビボ代謝脱ヨウ素化を受けることが判明したと指摘している。しかし、123Ｉ−ＢＭＩＰＲ及び123Ｉ−ＩＰＰＡのような、ヨードフェニル部分を組み込んだ放射性ヨウ素化脂肪酸は、かかる代謝イメージングのための確立された薬剤となっている（Ｔａｋｉ  ｅｔ  ａｌ、上述）。
【０００５】
【化１】
2014504290.tif 000002
放射化学を含む生物医学研究における「クリック化学」の応用が、Ｎｗｅ  ｅｔ  ａｌ［Ｃａｎｃｅｒ  Ｂｉｏｔｈｅｒ．Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍ．，２４（３），２８９−３０２（２００９）］によって概説されている。同文献に記載されている通り、主たる関心は、ＰＥＴ用放射性同位体である18Ｆ（及びそれよりは少ないものの11Ｃ）、並びに99mＴｃ又は111ＩｎのようなＳＰＥＣＴイメージングに適した放射性金属に関する「クリック・トゥ・キレート（ｃｌｉｃｋ  ｔｏ  ｃｈｅｌａｔｅ）」アプローチに向けられていた。18Ｆ−フルオロアルキル置換トリアゾールを組み込んだ生成物を与える標的化ペプチドの18Ｆクリック標識が、Ｌｉ  ｅｔ  ａｌ［Ｂｉｏｃｏｎｊ．Ｃｈｅｍ．，１８（６），１９８７−１９９４（２００７）］及びＨａｕｓｎｅｒ  ｅｔ  ａｌ［Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，５１（１９），５９０１−５９０４（２００８）］によって報告されている。
【０００６】
国際公開第２００６／０６７３７６号は、ベクターを標識するための方法であって、Ｃｕ（Ｉ）触媒の存在下で次の式（Ｉ）の化合物を次の式（ＩＩ）の化合物と反応させるか、或いは次の式（ＩＩＩ）の化合物を次の式（ＩＶ）の化合物と反応させることで、それぞれ次の式（Ｖ）又は式（ＶＩ）のコンジュゲートを得ることを含む方法を開示している。
【０００７】
【化２】
2014504290.tif 000003
【０００８】
【化３】
2014504290.tif 000004
【０００９】
【化４】
2014504290.tif 000005
式中、
Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３及びＬ４はそれぞれリンカー基であり、
Ｒ*は放射性核種を含むレポーター部分である。
【００１０】
国際公開第２００６／０６７３７６号のＲ*は、放射性核種（例えば、陽電子放出放射性核種）を含むレポーター部分である。この目的に適した陽電子放出放射性核種は、11Ｃ、18Ｆ、75Ｂｒ、76Ｂｒ、124Ｉ、82Ｒｂ、68Ｇａ、64Ｃｕ及び62Ｃｕを包含すると述べられており、そのうちでは11Ｃ及び18Ｆが好ましい。他の有用な放射性核種は、123Ｉ、125Ｉ、131Ｉ、211Ａｔ、99mＴｃ及び111Ｉｎを包含すると述べられている。
【００１１】
国際公開第２００７／１４８０８９号は、ベクターを放射性標識するための方法であって、Ｃｕ（Ｉ）触媒の存在下で次の式（Ｉ）の化合物を次の式（ＩＩ）の化合物と反応させるか、或いは次の式（ＩＩＩ）の化合物を次の式（ＩＶ）の化合物と反応させることで、それぞれ次の式（Ｖ）又は式（ＶＩ）のコンジュゲートを得ることを含む方法を開示している。
【００１２】
【化５】
2014504290.tif 000006
【００１３】
【化６】
2014504290.tif 000007
【００１４】
【化７】
2014504290.tif 000008
式中、
Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３及びＬ４はそれぞれリンカー基であり、
Ｒ*は放射性核種を含むレポーター部分である。
【００１５】
国際公開第２００６／０６７３７６号及び同第２００７／１４８０８９号のいずれにも、金属放射性核種は、例えば当業者にとって公知の方法による直接組込みにより、キレート化剤中に好適に組み込まれると述べられている。
【００１６】
国際公開第２００６／１１６６２９号（Ｓｉｅｍｅｎｓ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ  ＵＳＡ，Ｉｎｃ．）には、標的生体高分子に対して親和性を有する放射性標識リガンド又は基質の製造方法であって、
（ａ）（ｉ）第１の分子構造、（ｉｉ）脱離基、（ｉｉｉ）クリック化学反応に関与し得る第１の官能基、及び任意には（ｉｖ）第１の官能基と分子構造との間のリンカーを含む第１の化合物を、放射性試薬の放射性成分で脱離基を置換するのに十分な条件下で放射性試薬と反応させて第１の放射性化合物を生成する段階、
（ｂ）（ｉ）第２の分子構造、及び（ｉｉ）第１の官能基とのクリック化学反応に関与し得る第２の相補的官能基を含む第２の化合物であって、任意には第２の化合物と第２の官能基との間にリンカーを含む第２の化合物を用意する段階、
（ｃ）第１の放射性化合物の第１の官能基をクリック化学反応によって第２の化合物の相補的官能基と反応させて放射性リガンド又は基質を生成する段階、並びに
（ｄ）放射性リガンド又は基質を単離する段階
を含む方法が開示されている。
【００１７】
国際公開第２００６／１１６６２９号は、その方法が放射性同位体124Ｉ、18Ｆ、11Ｃ、13Ｎ及び15Ｏと共に使用するのに適しており、好ましい放射性同位体は18Ｆ、11Ｃ、123Ｉ、124Ｉ、127Ｉ、131Ｉ、76Ｂｒ、64Ｃｕ、99mＴｃ、９０Ｙ、67Ｇａ、51Ｃｒ、192Ｉｒ、99Ｍｏ、153Ｓｍ及び201Ｔｌであることを教示している。国際公開第２００６／１１６６２９号はまた、使用し得る他の放射性同位体には、72Ａｓ、74Ａｓ、75Ｂｒ、55Ｃｏ、61Ｃｕ、67Ｃｕ、68Ｇａ、68Ｇｅ、125Ｉ、132Ｉ、111Ｉｎ、52Ｍｎ、203Ｐｂ及び97Ｒｕがあることを教示している。しかし、国際公開第２００６／１１６６２９号は、その方法を生物学的分子の放射性ヨウ素化にどのように適用すべきかについての具体的な教示を示していない。
【００１８】
国際公開第２０１０／１２９５７２号は、次の式の１つを有する、脂肪酸の代謝及び貯蔵をイメージングするためのＰＥＴ放射性トレーサーを記載している。
【００１９】
【化８】
2014504290.tif 000009
式中、ｎは１０〜２４であり、ｍは１〜１０であり、Ｘはハロゲンである。
【００２０】
国際公開第２０１０／１２９５７２号は、上記化学構造の１以上の原子が放射性核種、好ましくは陽電子放出放射性同位体であることを教示している。記載された主な放射性同位体は18Ｆである。示された構造は、放射性ヨウ素で標識するには適さないと予想されよう。これは、Ｘがヨウ素である場合、ヨードアルキル基が要求されるが、かかる基はインビボでの脱ヨウ素化に関して不適当であることが知られているからである。
【００２１】
Ｋｉｍ  ｅｔ  ａｌ［Ｂｉｏｃｏｎｊ．Ｃｈｅｍ．，２０（６），１１３９−１１４５（２００９）は、心筋代謝のＰＥＴイメージング用の18Ｆ標識脂肪酸類似体を開示している。
【００２２】
【化９】
2014504290.tif 000010
かかる18Ｆ−脂肪酸は、18Ｆ−アルキンをアジド脂肪酸にカップリングしてトリアゾール環を生成するクリック環付加によって製造された。
【００２３】
18Ｆは短い半減期（１１０分）を有し、かつ所望の放射性トレーサーを合成する必要があるので、18ＦによるＰＥＴイメージングのためには、病院と同じ敷地でサイクロトロン施設が利用可能であることが通例必要とされる。その結果、ＰＥＴイメージングに適したカメラの利用可能性は、ＳＰＥＣＴカメラより遙かに普及していない。したがって、特にＳＰＥＣＴ放射性医薬品イメージングを用いるより日常的な臨床イメージングに適した代わりの放射性ヨウ素化脂肪酸に対するニーズが今なお存在している。18Ｆに比べて123Ｉの半減期は長いので、その製造用のサイクロトロンは最終ユーザーから最大１日の輸送時間だけ離れていてもよい。これは、単一のサイクロトロンから、18Ｆフッ化物イオン製造の場合のように都市内ではなく大陸内に供給を行うことを可能にする。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００２４】
国際公開第２００６／０６７３７６号
【発明の概要】
【００２５】
本発明は、トリアゾール環又はイソキサゾール環を含む放射性ヨウ素化脂肪酸類似体を提供する。トリアゾール環及びイソキサゾール環は加水分解しないと共に、酸化及び還元に対して極めて安定であり、これは標識脂肪酸が高いインビボ安定性を有することを意味する。トリアゾール環はまた、サイズ及び極性に関してアミドと同等である。本発明の式（Ｉ）の脂肪酸のトリアゾール環及びイソキサゾール環は、ヨードベンゼンより急速にヨードチロシンを代謝することが知られている甲状腺脱ヨウ素化酵素によって認識されるとは予想されず、したがって放射性医薬品イメージング及び／又は放射線療法のためにはインビボで十分に安定であると予想される。
【００２６】
ヨウ素同位体が123Ｉ又は131Ｉである場合、本発明の脂肪酸は、ＳＰＥＣＴイメージングに適しており、したがってガンマカメラの広い利用可能性のためにＰＥＴ薬剤より広い臨床可能性を有するという利点を有している。放射性ヨウ素化脂肪酸類似体は、クリック化学又は有機金属前駆体を用いて容易に合成することができる。炭素−ヨウ素結合の合成のためには穏和な反応条件が要求され、これは敏感な分子の放射性ヨウ素化を可能にする。一般に、放射性フッ素化遙かには強制的な条件を要求し、そのため非常に敏感なに分子に対しては不適当である。
【発明を実施するための形態】
【００２７】
第１の態様では、本発明は次の式（Ｉ）の放射性ヨウ素化脂肪酸を提供する。
【００２８】
【化１０】
2014504290.tif 000011
式中、
Ｒ1及びＲ2は独立にＨ又はＣ1-2アルキルであり、
Ｙは次のＹ1基又はＹ2基であり、
【００２９】
【化１１】
2014504290.tif 000012
ｐ及びｑは各々独立に０〜１０の値を有する整数であって、［ｐ＋ｑ］が１０〜１６の範囲内にあるように選択され、
Ｌ1は式−（Ａ）n−（式中、ｎは０〜３の値を有する整数であり、各Ａ基は−ＣＨ2−、−Ｏ−、−Ｓ−及び−Ｃ6Ｈ4−から独立に選択される。）のリンカー基であり、Ｌ1は−Ｏ−Ｏ−、−Ｓ−Ｓ−又は−Ｏ−Ｓ−結合を含まないことを条件とし、
Ｉ*はヨウ素の放射性同位体である。
【００３０】
「放射性ヨウ素化」という用語はその通常の意味を有し、即ち、放射性標識のために使用されるせ放射性同位体がヨウ素の放射性同位体である放射性標識化合物をいう。「ヨウ素の放射性同位体」という用語はその通常の意味を有し、即ち、放射性であるヨウ素元素の同位体をいう。好適なかかる放射性同位体には、123Ｉ、124Ｉ、125Ｉ及び131Ｉがある。
【００３１】
「脂肪酸」という用語はその通常の意味を有し、即ち、通例は１０以上の炭素鎖を有する一塩基性脂肪酸カルボン酸をいう。
【００３２】
好ましい態様
本発明で使用するための好ましいヨウ素の放射性同位体は、ＰＥＴ又はＳＰＥＣＴを用いるインビボ医学イメージングに適したもの、好ましくは123Ｉ、124Ｉ又は131Ｉ、さらに好ましくは123Ｉ又は124Ｉ、最も好ましくは123Ｉである。
【００３３】
第１の態様の好ましい放射性ヨウ素化脂肪酸は、ＹがＹ1であるもの、即ち放射性ヨウ素同位体がトリアゾール環に結合しているものである。
【００３４】
式（Ｉ）において、好ましくはＲ1及びＲ2の少なくとも一方がＣ1-2アルキルであり、さらに好ましくはメチルである。最も好ましくは、Ｒ1がＣＨ3であり、Ｒ2がＨである。
【００３５】
式（Ｉ）において、Ｌ1は好ましくは−ＣＨ2−、−Ｏ−及び−Ｓ−から選択される。式（Ｉ）において、ｎは好ましくは０である。式（Ｉ）において、［ｐ＋ｑ］は好ましくは１０〜１４の範囲内にある。ｎ＝０である場合、［ｐ＋ｑ］は好ましくは１１〜１４の範囲内、さらに好ましくは１１〜１３の範囲内にある。
【００３６】
式（Ｉ）の放射性ヨウ素化脂肪酸は、第２又は第３の態様（後記）に記載されるようにして製造できる。（前駆体ＩＡによる）第２の態様の製造方法が好ましい。これは放射性操作を必要とするただ１つの段階（一段階のヨード脱金属化反応）のみを含み、したがってオペレーターに対する放射線量が最小化されるからである。
【００３７】
第１の態様の技術的範囲内には、式（Ｉ）の放射性ヨウ素化脂肪酸を含むイメージング剤が包含される。「イメージング剤」という用語は、哺乳動物体をイメージングするのに適した化合物を意味する。好ましくは、哺乳動物はインタクトな哺乳動物生体であり、さらに好ましくはヒト被験体である。好ましくは、イメージング剤は最小限に侵襲的なやり方（即ち、職業的な医学専門技術の下で実施した場合に哺乳動物被験体に対して実質的な健康リスクのないやり方）で哺乳動物体に投与できる。かかる最小限に侵襲的な投与は、好ましくは、局所又は全身麻酔の必要なしに行われる、前記被験体の末梢静脈への静脈内投与である。第１の態様のイメージング剤は、好ましくは、第４の態様（後記）に記載されるような放射性医薬組成物として使用される。
【００３８】
第２の態様では、本発明は、第１の態様の式（Ｉ）の放射性ヨウ素化脂肪酸の製造方法であって、
（ｉ）次の式（ＩＡ）の前駆体を用意する段階、
【００３９】
【化１２】
2014504290.tif 000013
（式中、
Ｒ1、Ｒ2、Ｌ1、ｐ及びｑは請求項１乃至請求項６のいずれか１項で定義した通りであり、
Ｙaは次のＹ1a基又はＹ2a基である。）
【００４０】
【化１３】
2014504290.tif 000014
（式中、ＱはＲa3Ｓｎ−又はＫＦ3Ｂ−（式中、各Ｒaは独立にＣ1-4アルキルである。）である。）
及び
（ｉｉ）前記前駆体を酸化剤の存在下で放射性ヨウ化物イオンと反応させて式（Ｉ）の放射性ヨウ素化脂肪酸を得る段階
を含む方法を提供する。
【００４１】
第２の態様におけるＲ1、Ｒ2、Ｌ1、ｐ及びｑ並びにＩ*の好ましい実施形態は、第１の態様で定義した通りである。
【００４２】
Ｙaにおいて、ＱがＫＦ3Ｂ−である場合、それは以下に記載するようなトリフルオロホウ酸カリウム誘導体に相当している。
【００４３】
「酸化剤」という用語は、ヨウ化物イオンを酸化して求電子性化学種（ＨＯＩ、Ｈ2ＯＩ）を形成することができる酸化剤を意味し、活性ヨウ素化剤はＩ+である。好適な酸化剤はＢｏｌｔｏｎ［Ｊ．Ｌａｂ．Ｃｏｍｐ．Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍ．，４５，４８５−５２８（２００２）］及びＥｅｒｓｅｌｓ  ｅｔ  ａｌ［Ｊ．Ｌａｂ．Ｃｏｍｐ．Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍ．，４８，２４１−２５７（２００５）］に記載されており、過酢酸及びＮ−クロロ化合物（例えば、クロラミン−Ｔ、ヨードゲン、ヨードゲンチューブ及びスクシンイミド）を含んでいる。好ましい酸化剤は（商業的に入手できる）ｐＨ約４の過酢酸及びｐＨ約１の過酸化水素／ＨＣｌ水溶液である。ヨードゲンチューブは、Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｐｉｅｒｃｅ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ社から商業的に入手できる。
【００４４】
「放射性ヨウ化物イオン」という用語は、ヨウ化物イオン（Ｉ-）の化学形態にある（上記に定義した）ヨウ素の放射性同位体を意味する。
【００４５】
ＱがＲa3Ｓｎ−である場合、第３の態様の放射性ヨウ素化方法は、Ｂｏｌｔｏｎ［Ｊ．Ｌａｂ．Ｃｏｍｐ．Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍ．，４５，４８５−５２８（２００２）］及びＥｅｒｓｅｌｓ  ｅｔ  ａｌ［Ｊ．Ｌａｂ．Ｃｏｍｐ．Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍ．，４８，２４１−２５７（２００５）］に記載されているようにして実施される。有機スズ前駆体は、Ａｌｉ  ｅｔ  ａｌ［Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，４２３−４４５（１９９６）］に記載されているようにして製造される。
【００４６】
ＱがＫＦ3Ｂ−である場合、第３の態様の放射性ヨウ素化反応方法は、Ｋａｂａｌｋａ  ｅｔ  ａｌ［Ｊ．Ｌａｂ．Ｃｏｍｐ．Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍ．，４８，３５９−３６２（２００５）］に記載されているように、酸化剤として過酢酸を用いて実施できる。ＱがＫＦ3Ｂ−である前駆体は、Ｋａｂａｌｋａ  ｅｔ  ａｌ［Ｊ．Ｌａｂ．Ｃｏｍｐ．Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍ．，４８，３５９−３６２（２００５）及びＪ．Ｌａｂ．Ｃｏｍｐ．Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍ．，４９，１１−１５（２００６）］に記載されているようにして対応アルキンから得ることができる。トリフルオロホウ酸カリウム前駆体は、空気及び水の両方に対して安定な結晶性固体であると述べられている。
【００４７】
第２の態様の放射性ヨウ素化反応は、適当な溶媒（例えば、アセトニトリル、Ｃ1-4アルキルアルコール、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）又はジメチルスルホキシド或いはこれらの混合物或いはこれらの水性混合物）又は水中で実施できる。水性緩衝液も使用できる。ｐＨは使用する酸化剤に依存し、通例、例えば過酸化水素／酸水溶液を使用する場合にはｐＨ０〜１であり、或いはヨードゲン又はヨードゲンチューブを使用する場合らはｐＨ６〜８の範囲内にある。放射性ヨウ素化反応温度は、好ましくは１０〜６０℃、さらに好ましくは１５〜５０℃、最も好ましくは周囲温度（通例１５〜３７℃）である。水に難溶性の式（ＩＢ）の前駆体を可溶化するため、アセトニトリル又はＴＨＦのような有機溶媒及び／又は一層高い温度を使用するのが好都合な場合がある。
【００４８】
式（ＩＡ）の前駆体は好適には非放射性であり、したがって放射線取扱い上の安全対策の必要なしに通常の手段で製造及び精製することができる。
【００４９】
第３の態様では、本発明は、第１の態様に記載された式（Ｉ）の放射性ヨウ素化脂肪酸の製造方法であって、
（ｉ）次の式（ＩＢ）の前駆体を用意する段階、
【００５０】
【化１４】
2014504290.tif 000015
（式中、
Ｒ1、Ｒ2、Ｌ1、ｐ及びｑは請求項１乃至請求項６のいずれか１項で定義した通りであり、
Ｙbは次のＹ1b基又はＹ2b基である。）
【００５１】
【化１５】
2014504290.tif 000016
及び
（ｉｉ）前記前駆体をクリック環付加触媒の存在下で次の式（ＩＩ）の化合物と反応させることで、クリック環付加によって式（Ｉ）の放射性ヨウ素化脂肪酸を得る段階
【００５２】
【化１６】
2014504290.tif 000017
（式中、Ｉ*は請求項１又は請求項２で定義したようにヨウ素の放射性同位体である。）
を含む方法を提供する。
【００５３】
式（ＩＢ）において、Ｙはアジド置換基（Ｙ＝Ｙ1a）又はイソニトリルオキシド置換基（Ｙ＝Ｙ2a）であり得る。
【００５４】
第３の態様におけるＲ1、Ｒ2、Ｌ1、ｐ及びｑ並びにＩ*の好ましい実施形態は、第１の態様で定義した通りである。
【００５５】
「クリック環付加触媒」という用語は、クリック（アルキン＋アジド）又はクリック（アルキン＋イソニトリルオキシド）環付加反応を触媒することが知られている触媒を意味する。クリック環付加反応で使用するための好適なかかる触媒は、当技術分野で公知である。好ましいかかる触媒はＣｕ（Ｉ）を含んでおり、以下で説明する。好適な触媒のさらなる詳細は、Ｗｕ  ａｎｄ  Ｆｏｋｉｎ［Ａｌｄｒｉｃｈｉｍ．Ａｃｔａ，４０（１），７−１７（２００７）］及びＭｅｌｄａｌ  ａｎｄ  Ｔｏｒｎｏｅ［Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．，１０８，２９５２−３０１５（２００８）］によって記載されている。放射化学を含む生物医学研究における「クリック化学」の応用は、Ｎｗｅ  ｅｔ  ａｌ［Ｃａｎｃｅｒ  Ｂｉｏｔｈｅｒ．Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍ．，２４（３），２８９−３０２（２００９）］によって概説されている。
【００５６】
好ましいクリック環付加触媒はＣｕ（Ｉ）を含んでいる。Ｃｕ（Ｉ）触媒は、反応が進行するのに十分な量、通例は触媒量又は過剰量（例えば、式（Ｉａ）又は式（Ｉｂ）の化合物に対して０．０２〜１．５モル当量）で存在している。好適なＣｕ（Ｉ）触媒には、ＣｕＩ又は［Ｃｕ（ＮＣＣＨ3）4］［ＰＦ6］のようなＣｕ（Ｉ）塩がある。しかし有利には、硫酸銅（ＩＩ）のようなＣｕ（ＩＩ）塩を還元剤の存在下で使用してＣｕ（Ｉ）をインサイチュで生成させることができる。好適な還元剤には、アスコルビン酸又はその塩（例えば、アスコルビン酸ナトリウム）、ヒドロキノン、金属銅、グルタチオン、システイン、Ｆｅ2+及びＣｏ2+がある。Ｃｕ（Ｉ）はまた、元素銅粒子の表面上にも本質的に存在しており、したがって例えば粉末又は顆粒の形態の元素銅を触媒として使用することもできる。管理された粒度を有する元素銅が好ましいＣｕ（Ｉ）触媒源である。さらに好ましいかかる触媒は、０．００１〜１ｍｍの範囲内、好ましくは０．１〜０．７ｍｍの範囲内、さらに好ましくは約０．４ｍｍの粒度を有する銅粉末としての元素銅である。別法として、０．０１〜１．０ｍｍの範囲内、好ましくは０．０５〜０．５ｍｍの範囲内、さらに好ましくは０．１ｍｍの直径を有するコイル銅線を使用することができる。Ｃｕ（Ｉ）触媒は、任意には、クリック化学においてＣｕ（Ｉ）を安定化するために使用されるバトフェナントロリンの存在下で使用することができる。
【００５７】
第３の態様の方法では、式（ＩＩ）の化合物は、任意には次の式（ＩＩａ）の化合物の脱保護によってインサイチュで生成できる。
【００５８】
【化１７】
2014504290.tif 000018
式中、Ｍ1はアルキン保護基であり、Ｉ*は式（ＩＩ）に関して定義した通りである。式（ＩＩａ）中のＩ*の好ましい態様は、式（ＩＩ）に関して記載した通りである。
【００５９】
「保護基」という用語は、望ましくない化学反応を阻止又は抑制するが、分子の残部を変質させない程度に温和な条件下で問題の官能基から脱離させ得るのに十分な反応性を有するように設計された基を意味する。脱保護後には所望の生成物が得られる。好適なアルキン保護基は、‘Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ’，Ｔｈｅｏｄｏｒａ  Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐｅｔｅｒ  Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｃｈａｐｔｅｒ  ８，ｐａｇｅｓ  ９２７−９３３，４th  ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，２００７）に記載されており、トリアルキルシリル基（ここで、各アルキル基は独立にＣ1-4アルキルである。）、アリールジアルキルシリル基（ここで、アリール基は好ましくはベンジル又はビフェニルであり、各アルキル基は独立にＣ1-4アルキルである。）、ヒドロキシメチル及び２−（２−ヒドロキシプロピル）を包含する。好ましいかかるアルキン保護基はトリメチルシリルである。式（ＩＩａ）の保護されたヨードアルキンは、放射性ヨードアルキンの揮発性を制御できると共に、式（ＩＩ）の所望アルキンをインサイチュで制御された状態で生成して式（ＩＡ）の前駆体との反応の効率を最大にすることができるという利点を有している。
【００６０】
第２の態様のクリック環付加方法は、適当な溶媒（例えば、アセトニトリル、Ｃ1-4アルキルアルコール、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン又はジメチルスルホキシド或いはこれらのいずれかの水性混合物）或いは水中で実施できる。４〜８、さらに好ましくは５〜７のｐＨ範囲内の水性緩衝液が使用できる。反応温度は、好ましくは５〜１００℃、さらに好ましくは７５〜８５℃、最も好ましくは周囲温度（通例１５〜３７℃）である。クリック環付加は、Ｍｅｌｄａｌ  ａｎｄ  Ｔｏｒｎｏｅ［Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．，１０８，２９５２、Ｔａｂｌｅ  １（２００８）］によって記載されているように、任意には有機塩基の存在下で実施できる。
【００６１】
式（ＩＢ）の好ましい前駆体はＹb＝Ｙ1bを有している。１つの理由は、イソニトリルオキシドが通例はアジドより安定でないことである。その結果、式（ＩＢ、Ｙb＝Ｙ1b）のアジドは単離して精製できるのに対し、式（ＩＢ、Ｙb＝Ｙ2b）のイソニトリルオキシドはインサイチュで生成させる必要がある。
【００６２】
ＹbがＹ1bである式（ＩＢ）の非放射性前駆体化合物（アジド誘導体）は、
（ｉ）対応するブロモ脂肪酸をアジ化ナトリウムと反応させること、又は
（ｉｉ）対応するヒドロキシ脂肪酸をトシレート又はメシレート誘導体に転化し、続いてアジ化ナトリウムと反応させること
によって製造できる。さらなる詳細は、Ｋｉｍ  ｅｔ  ａｌ［Ｂｉｏｃｏｎｊ．Ｃｈｅｍ．，２０（６），１１３９−１１４５（２００９）］及びＫｏｓｔｉｕｋ  ｅｔ  ａｌ［Ｍｅｔｈ．Ｅｎｚｙｍｏｌ．，４５７，１４９−１６５（２００９）］によって記載されている。多くの官能化脂肪酸が商業的に入手できる。
【００６３】
ＹbがＹ2bである式（ＩＢ）の非放射性前駆体化合物（イソニトリルオキシド誘導体）は、Ｋｕ  ｅｔ  ａｌ［Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．，３（２６），４１８５−４１８７（２００１）］及びその引用文献中に記載された方法によって製造できる。即ち、これらは通例、α−ハロアルドキシムをトリエチルアミンのような有機塩基で処理することによってインサイチュで生成される。好ましい生成方法並びに続く所望のイソキサゾールへのクリック環化のための条件は、Ｈａｎｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ［Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，７０（１９），７７６１−７７６４（２００５）］によって記載されている。Ｈａｎｓｅｎ  ｅｔ  ａｌは、対応アルドキシムをクロラミン−Ｔ三水和物と反応させ、次いでこれを水酸化ナトリウムで脱塩素化することにより、所望のα−ハロアルドキシムをインサイチュで生成させている。対応アルドキシムは、対応アルデヒドをヒドロキシルアミン塩酸塩とｐＨ９〜１０で反応させることで製造される。Ｋ．Ｂ．Ｇ．Ｔｏｒｓｅｌｌ；Ｎｉｔｒｉｌｅ  Ｏｘｉｄｅｓ，Ｎｉｔｒｏｎｅｓ  ａｎｄ  Ｎｉｔｒｏｎａｔｅｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ［ＶＣＨ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９８８）］も参照されたい。ω−アルデヒド官能化脂肪酸は、Ｓｗｅｒｎ酸化で対応するアルコールを酸化することによって容易に得られる。かかるアルコールは一般に商業的に入手できるが、オゾン酸化によって対応する不飽和脂肪酸のオゾニドを得、続いてホウ水素化物還元によってアルコールにすることでも得られる。非常に広範囲の不飽和脂肪酸を天然製品源から得ることができる。
【００６４】
第３の態様の技術的範囲内には、Ｙ2bの代わりにＹbが（ＨＯ）Ｎ＝ＣＨ−であるように選択されたアルドキシム前駆体を使用する結果、イソニトリルオキシド（Ｙb＝Ｙ2b）がインサイチュで生成されるような選択肢が包含される。関係する段階は、ワークアップなしに連続的に実施できる。得られるニトリルオキシドは特に安定でなく、即時に、好ましくはワークアップなしにインサイチュで使用するのが最良である。
【００６５】
第２及び第３の態様の製造方法は、好ましくは、式（Ｉ）の生成物が放射性医薬組成物として得られるように無菌状態で実施される。このように、本方法を無菌製造条件下で実施することで、所望の無菌で非発熱性の放射性医薬品生成物が得られる。したがって、基本構成部分、特に式（Ｉ）の生成物に接触する装置部分（例えば、バイアル及び移送管）は無菌であることが好ましい。かかる構成部品及び試薬は、無菌濾過或いは（例えば、γ線照射、オートクレーブ処理、乾熱又は（例えば、エチレンオキシドによる）化学処理を用いる）終末滅菌をはじめとする、当技術分野で公知の方法によって滅菌できる。非放射性の構成部分を予め滅菌しておけば、放射性ヨウ素化された放射性医薬品生成物に関して最小数の操作を実施すれば済むので好ましい。しかし、予防策として、少なくとも最終無菌濾過段階を含めることが好ましい。
【００６６】
式（ＩＡ）又は式（ＩＢ）の前駆体並びに他の反応体、試薬及び溶媒は、それぞれが適当なバイアル又は容器に入れた状態で供給される。かかるバイアル又は容器は、注射器又はカニューレによる溶液の添加及び抜取りを許しながら、無菌保全性及び／又は放射能安全性の維持、さらに任意には不活性ヘッドスペースガス（例えば、窒素又はアルゴン）の維持を可能にする密封容器からなっている。好ましいかかる容器は、気密クロージャーを（通例はアルミニウムからなる）オーバーシールと共にクリンプ加工した隔壁密封バイアルである。クロージャーは、無菌保全性を維持しながら皮下注射針による１回又は数回の穿刺に適したもの（例えば、クリンプ加工した隔壁シールクロージャー）である。かかる容器は、（例えば、ヘッドスペースガスの交換又は溶液のガス抜きのために）所望される場合にはクロージャーが真空に耐え得ると共に、外部大気ガス（例えば、酸素又は水蒸気）の侵入を許すことなしに減圧のような圧力変化にも耐え得るという追加の利点を有している。反応器は、かかる容器及びそれの好ましい実施形態から適宜に選択される。反応器は、好ましくは生体適合性プラスチック（例えば、ＰＥＥＫ）で製造される。
【００６７】
放射性ヨウ素化脂肪酸が医薬組成物として使用される場合、第２又は第３の態様の方法は、好ましくは自動合成装置を用いて実施される。「自動合成装置」という用語は、Ｓａｔｙａｍｕｒｔｈｙ  ｅｔ  ａｌ［Ｃｌｉｎ．Ｐｏｓｉｔｒ．Ｉｍａｇ．，２（５），２３３−２５３（１９９９）］によって記載されたような単位操作の原理に基づく自動化モジュールを意味する。「単位操作」という用語は、複雑なプロセスが一連の簡単な操作又は反応に還元されることを意味し、これは一定範囲の材料に適用できる。かかる自動合成装置は、特に放射性医薬品生成物が所望される場合、本発明の方法にとって好ましい。これらは、ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ社、ＣＴＩ  Ｉｎｃ．、Ｉｏｎ  Ｂｅａｍ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  Ｓ．Ａ．（Ｃｈｅｍｉｎ  ｄｕ  Ｃｙｃｌｏｔｒｏｎ  ３，Ｂ−１３４８  Ｌｏｕｖａｉｎ−Ｌａ−Ｎｅｕｖｅ，ベルギー）、Ｒａｙｔｅｓｔ社（ドイツ）及びＢｉｏｓｃａｎ社（米国）を含む１群の供給業者から商業的に入手できる［Ｓａｔｙａｍｕｒｔｈｙ  ｅｔ  ａｌ，上記］。
【００６８】
市販の自動合成装置はまた、放射性医薬品製造の結果として生じる液体放射性廃棄物用の適当な容器を提供する。自動合成装置は通例は放射線遮蔽を備えていないが、それは適宜に構成された放射能作業セル内で使用するように設計されているからである。放射能作業セルは、オペレーターを潜在的な放射線量から保護するために適した放射線遮蔽を与えると共に、化学薬品蒸気及び／又は放射性蒸気を除去するための換気を可能にする。自動合成装置は、好ましくはカセットを含んでいる。
【００６９】
「カセット」という用語は、合成装置の可動部分の機械的運動がカセットの外側から（即ち、外部から）カセットの動作を制御するようにして、（以下で定義するような）自動合成装置上に着脱自在かつ交換可能に装着し得るように設計された装置部分を意味する。好適なカセットは直線状に並んだ弁の列を含み、その各々は倒立隔壁密封バイアルの針穿刺又は気密連結継手によって試薬又はバイアルを装着することができるポートに連結されている。各弁は、自動合成装置の対応する可動アームとかみ合う雄雌継手を有している。かくして、カセットを自動合成装置に装着した場合、アームの外部回転が弁の開閉を制御する。自動合成装置の追加の可動部分は、注射器のプランジャー先端をつかみ、それによって注射器外筒を上昇又は降下させるように設計されている。
【００７０】
カセットは融通性の高いものであって、通例は試薬を装着することができる複数の位置、及び試薬のシリンジバイアル又はクロマトグラフィー用カートリッジ（例えば、固相抽出又はＳＰＥ）を装着するために適した複数のポートを有している。カセットは常に反応器を含んでいる。かかる反応器は好ましくは１〜１０ｃｍ3、最も好ましくは２〜５ｃｍ3の容積を有しており、カセット上の様々なポートからの試薬又は溶媒の移送を可能にするため、カセットの３以上のポートが反応器に連結されるように構成されている。好ましくは、カセットは直線状に並んだ１５〜４０の弁、最も好ましくは２０〜３０の弁を有しており、２５の弁が特に好ましい。カセットの弁は好ましくはそれぞれ同一であり、最も好ましくは三方弁である。本発明のカセットは放射性医薬品製造に適するように設計されており、したがって医薬品グレードの材料であって理想的には放射線分解にも耐える材料で製造されている。
【００７１】
本発明の好ましい自動合成装置は、放射性ヨウ素化放射性医薬品の所定バッチの製造を実施するために必要なすべての試薬、反応器及び機器を含む使い捨て又は１回使用のカセットを含んでいる。かかるカセットは、単にカセットを交換するだけで、自動合成装置が相互汚染のリスクを最小限に抑えながら各種の放射性ヨウ素標識放射性医薬品を製造できる融通性を有することを意味する。カセットアプローチはまた、次の利点も有する。即ち、装置構成が単純化されてオペレーターエラーのリスクが低減すること、ＧＭＰ（医薬品製造品質管理基準）コンプライアンスが向上すること、マルチトレーサーの使用が可能になること、製造作業間の変更が迅速になること、カセット及び試薬の作業前自動診断検査が行えること、実施すべき合成に対して化学試薬の自動バーコードクロスチェックが行えること、試薬が追跡可能であること、１回使用であるために相互汚染、不正改造及び乱用による耐性のリスクがないことが挙げられる。
【００７２】
第４の態様では、本発明は、第１の態様に記載された式（Ｉ）の放射性ヨウ素化脂肪酸の有効量を生体適合性キャリヤー媒質と共に含む放射性医薬組成物を提供する。
【００７３】
第４の態様における式（Ｉ）の放射性ヨウ素化脂肪酸の好ましい実施形態は、第１の態様に記載した通りである。
【００７４】
「生体適合性キャリヤー媒質」は、１種以上の薬学的に許容される補助剤、賦形剤又は希釈剤を含んでいる。それは、好ましくは、組成物が生理学的に認容され得るようにして（即ち、毒性又は過度の不快感なしに哺乳動物体に投与できるようにして）式（Ｉ）の放射性ヨウ素化脂肪酸を懸濁又は溶解するための流体（特に液体）である。生体適合性キャリヤー媒質は、好適には、無菌のパイロジェンフリー注射用水、（有利には注射用の最終生成物が等張性又は非低張性になるように平衡させ得る）食塩水のような水溶液、或いは１種以上の張度調整物質（例えば、血漿陽イオンと生体適合性対イオンとの塩）、糖（例えば、グルコース又はスクロース）、糖アルコール（例えば、ソルビトール又はマンニトール）、グリコール（例えば、グリセロール）又は他の非イオン性ポリオール物質（例えば、ポリエチレングリコール、プロピレングリコールなど）の水溶液のような注射可能なキャリヤー液体である。生体適合性キャリヤー媒質はまた、エタノールのような生体適合性有機溶媒を含んでいてもよい。かかる有機溶媒は、親油性の高い化合物又は配合物を可溶化するために有用である。好ましくは、生体適合性キャリヤー媒質はパイロジェンフリー注射用水、等張食塩水又はエタノール水溶液である。静脈内注射用生体適合性キャリヤー媒質のｐＨは、好適には４．０〜１０．５の範囲内にある。
【００７５】
第５の態様では、本発明は、第１の態様に記載された式（Ｉ）の放射性ヨウ素化脂肪酸の製造又は第４の態様の放射性医薬組成物の製造における、第２の態様に記載された式（ＩＡ）の前駆体又は第３の態様に記載された式（ＩＢ）の前駆体の使用を提供する。
【００７６】
第５の態様の使用における式（Ｉ）の放射性ヨウ素化脂肪酸、式（ＩＡ）の前駆体又は式（ＩＢ）の前駆体の好ましい実施形態は、それぞれ第１、第２及び第３の態様に記載した通りである。
【００７７】
第６の態様では、本発明は、第２又は第３の態様の製造方法を実施するための自動合成装置の使用を提供する。
【００７８】
第６の態様の使用における前駆体、方法及び自動合成装置の好ましい実施形態は、第２及び第３の態様に記載した通りである。
【００７９】
第７の態様では、本発明は、ヒト又は動物の身体の画像を生成する方法であって、第１の態様の式（Ｉ）の放射性ヨウ素化脂肪酸又は第４の態様の放射性医薬組成物を投与する段階、及びＰＥＴ又はＳＰＥＣＴを用いて前記化合物又は組成物が分布した前記身体の少なくとも一部の画像を生成する段階を含む方法を提供する。
【００８０】
第７の態様における放射性ヨウ素化脂肪酸及び放射性医薬組成物の好ましい態様は、それぞれ第１及び第４の態様に記載した通りである。
【００８１】
本発明の放射性ヨウ素化脂肪酸は、特に冠動脈疾患の患者に関して心筋代謝をイメージングするために有用である。かかるイメージングには、急性心筋梗塞、不安定狭心症、慢性冠動脈疾患における心筋生存性評価及び機能回復予測、リスク層化並びに予後診断のイメージングが含まれる。かかる薬剤はまた、心筋症の患者に関する心筋灌流評価と併用しても有用である。さらなる詳細は、Ｔａｋｉ  ｅｔ  ａｌ［Ｅｕｒ．Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．Ｍｏｌ．Ｉｍａｇｉｎｇ，３４，Ｓ３４−Ｓ４８（２００７）］によって記載されている。
【００８２】
さらに別の態様では、本発明は、薬物によるヒト又は動物の身体の治療効果をモニターする方法であって、当該方法は第１の態様に記載された式（Ｉ）の放射性ヨウ素化脂肪酸又は第４の態様の放射性医薬組成物を前記身体に投与する段階及びＰＥＴ又はＳＰＥＣＴを用いて前記脂肪酸又は組成物が分布した前記身体の少なくとも一部による前記脂肪酸又は組成物の取込みを検出する段階を含んでなり、前記投与及び検出は任意ではあるが好ましくは前記薬物による治療前、治療中及び治療後に実施される方法を提供する。この最後の態様の投与及び検出は、好ましくは前記薬物による治療前及び治療後に実施される結果、ヒト又は動物患者に対する薬物治療の効果を判定することができる。薬物治療が治療コースを含む場合には、治療中にもイメージングを行うことができる。さらに別の態様において治療される疾患又は病態は、第７の態様（上記）に記載した通りである。
【実施例】
【００８３】
以下の実施例によって本発明を例証する。実施例１は、123Ｉ−ヨードアセチレンの合成法を示している。実施例２は、アジド誘導体への123Ｉ−ヨードアセチレンのクリック環付加による放射性ヨウ素化トリアゾール環の形成を示している。実施例３は、イソニトリルオキシド誘導体への123Ｉ−ヨードアセチレンのクリック環付加による放射性ヨウ素化イソキサゾール環の形成を示している。実施例４は、アジド誘導体へのトリブチルスズ−アルキンのクリック環付加による、トリアゾール−トリブチルスズ結合を有するトリアゾール放射性ヨウ素化前駆体の形成を示している。実施例５は、実施例４の前駆体を放射性ヨウ素化生成物に転化するための条件を示している。実施例６は、イソニトリルオキシド誘導体からのクリック環付加による、イソキサゾール−トリブチルスズ結合を有するイソキサゾール放射性ヨウ素化前駆体の合成法を示している。実施例７は、実施例６の前駆体の放射性ヨウ素化を示している。実施例８は、ヨードトリアゾール置換脂肪酸の合成法を示している。実施例９は、ヨードイソキサゾール置換脂肪酸の合成法を示している。
【００８４】
実施例で使用される略語
ＨＰＬＣ：    高速液体クロマトグラフィー
ＰＡＡ：      過酢酸
ＲＣＰ：      放射化学純度
ＴＨＦ：      テトラヒドロフラン
実施例１：過酢酸酸化剤を用いた［123Ｉ］−ヨードアセチレンの製造及び蒸留
【００８５】
【化１８】
2014504290.tif 000019
氷上のホイートン（Ｗｈｅａｔｏｎ）バイアルに、酢酸アンモニウム緩衝液（１００μｌ、０．２Ｍ、ｐＨ４）、［127Ｉ］−ヨウ化ナトリウム（１０μｌ、０．０１Ｍ水酸化ナトリウム中１０ｍＭ溶液、１×１０-7モル）、［123Ｉ］−ヨウ化ナトリウム（２０μｌ、５３ＭＢｑ）、過酢酸（１０μｌ、１０ｍＭ溶液、１×１０-7モル）及びエチニルトリブチルスタンナンのＴＨＦ溶液（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ社、３８μｌ、１ｍｇ／ｍｌ、１．２×１０-7モル）を添加した。最後に、４６０μｌのＴＨＦを添加し、ホイートンバイアルを密封し、反応混合物を室温まで放温した後、逆相ＨＰＬＣ分析に付した。その結果は、７５％の放射化学純度（ＲＣＰ）を有する［123Ｉ］−ヨードアセチレンを示した（ｔR  １２．３分、システムＡ）。
【００８６】
反応混合物を８０〜１００℃で３０分間加熱し、その間に［123Ｉ］−ヨードアセチレン及びＴＨＦが短いチューブを通して氷上の回収バイアル中に留出した。この時間後、加熱バイアルの隔壁を通して低流量の窒素を流すことでチューブから残留液体を除去した。９４％のＲＣＰを有する［123Ｉ］−ヨードアセチレンが３８．６％の収率（非崩壊補正値）で回収された（ｔR  １２．３分、システムＡ）。
【００８７】
ＨＰＬＣシステムＡ（Ａ＝水、Ｂ＝アセトニトリル）。
カラム：Ｃ１８（２）Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ，１５０×４．６ｍｍ，５ミクロン。
【００８８】
【表１】
2014504290.tif 000020
実施例２：１−ベンゼン−４−［123Ｉ］−ヨード−１Ｈ−１，２，３−トリアゾールの製造（予測例）
【００８９】
【化１９】
2014504290.tif 000021
銅粉末（２００ｍｇ、−４０メッシュ）及びリン酸ナトリウム緩衝液（２００μＬ、ｐＨ６、５０ｍＭ）を仕込んで氷上に配置したホイートンバイアルに、［123Ｉ］−ヨードアセチレン及びベンジルアジド（１ｍｇ、７．５×１０-6モル）を添加する。試薬の添加後、氷浴を取り除き、必要に応じて加熱しながら、反応物を室温でインキュベートする。１−ベンゼン−４−［123Ｉ］−ヨード−１Ｈ−１，２，３−トリアゾールを逆相ＨＰＬＣで精製する。
【００９０】
実施例３：５−［123Ｉ］−ヨード−３−フェニルイソキサゾールの製造（予測例）
【００９１】
【化２０】
2014504290.tif 000022
銅粉末（５０ｍｇ、−４０メッシュ）、硫酸銅（ＩＩ）（３．８μｇ、１．５３×１０-8モル、０．５ｍｇ／ｍＬ水溶液）及びリン酸ナトリウム緩衝液（１００μＬ、５０ｍＭ、ｐＨ６）を仕込んで氷上に配置したホイートンバイアルに、［123Ｉ］−ヨードアセチレン及びベンゾニトリル−Ｎ−オキシド（１ｍｇ、８．４×１０-6モル）を加える。試薬の添加後、氷浴を取り除き、必要に応じて加熱しながら、反応物を室温でインキュベートする。５−［123Ｉ］−ヨード−３−フェニルイソキサゾールを逆相ＨＰＬＣで精製する。
【００９２】
実施例４：１−フェニル−４−（トリブチルスタンニル）−１Ｈ［１，２，３］トリアゾールの製造（予測例）
【００９３】
【化２１】
2014504290.tif 000023
フェニルアジドはＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ社から入手するか、或いはＪ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，１７９，３９７−４０５（１９７９）に記載された方法によって合成することができる。ＴＨＦ（４ｍＬ）中のトリブチルエチニルスタンナン（Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ社、４００ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）溶液をフェニルアジド（１６９ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（９０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２５６ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ）で室温で４８時間処理する。次いで、反応物をセライトに通して濾過してヨウ化銅（Ｉ）を除去し、ペトロール中５〜２０％酢酸エチルの勾配を用いてシリカ上のクロマトグラフィーにかける。第２の画分を回収し、真空中で濃縮することで、１−フェニル−４−（トリブチルスタンニル）−１Ｈ［１，２，３］トリアゾールを無色の油状物として得る。
【００９４】
実施例５：酸化剤として過酢酸を用いた［123Ｉ］−１−フェニル−４−ヨード−１Ｈ［１，２，３］トリアゾールの製造（予測例）
【００９５】
【化２２】
2014504290.tif 000024
５〜２０μＬの０．０５Ｍ水酸化ナトリウム中の［123Ｉ］ヨウ化ナトリウムに、酢酸アンモニウム緩衝液（１００μＬ、ｐＨ４．０、０．２Ｍ）、［127Ｉ］ヨウ化ナトリウム（１０μＬ、０．０１Ｍ水酸化ナトリウム中１ｍＭ溶液、１×１０-8モル）、過酢酸（ＰＡＡ）溶液（１０μＬ、１ｍＭ溶液、１×１０-8モル）を添加し、最後にアセトニトリルに溶解した１−フェニル−４−トリブチルスタニル−１Ｈ［１，２，３］トリアゾール（実施例４、４３μｇ、１×１０-7モル）を添加する。反応混合物を室温で１５分間インキュベートした後、ＨＰＬＣで精製する。
【００９６】
実施例６：３−フェニル−５−（トリブチルスタンニル）イソキサゾールの製造（予測例）
【００９７】
【化２３】
2014504290.tif 000025
ｔｅｒｔ−ブタノール及び水（１：１）８０ｍＬ中の（Ｅ）−ベンズアルデヒドオキシム（Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ社、３．３ｇ、２０ｍｍｏｌ）を、クロラミンＴ三水和物（Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ社、５．９ｇ、２１ｍｍｏｌ）で少しずつ５分間処理する。次いで、反応物を硫酸銅五水和物（０．１５ｇ、０．６ｍｍｏｌ）及び銅削り屑約５０ｍｇ及びトリブチルエチニルスタンナン（６．３ｇ、２０ｍｍｏｌ）で処理する。次いで、反応物を水酸化ナトリウム溶液でｐＨ６に調整し、６時間撹拌する。反応混合物を希水酸化アンモニウム溶液で処理してすべての銅塩を除去する。生成物を濾過によって回収し、酢酸エチルに再溶解し、シリカゲルのショートプラグに通して濾過する。濾液を真空中で濃縮して３−フェニル−５−（トリブチルスタンニル）イソキサゾールを得る。
【００９８】
実施例７：５−［123Ｉ］−ヨード−３−フェニルイソキサゾールの製造（予測例）
【００９９】
【化２４】
2014504290.tif 000026
５〜２０μＬの０．０５Ｍ水酸化ナトリウム中に入れた［123Ｉ］ヨウ化ナトリウムに、酢酸アンモニウム緩衝液（１００μＬ、ｐＨ４．０、０．２Ｍ）、［127Ｉ］ヨウ化ナトリウム（１０μＬ、０．０１Ｍ水酸化ナトリウム中１ｍＭ溶液、１×１０-8モル）、過酢酸（ＰＡＡ）溶液（１０μＬ、１ｍＭ溶液、１×１０-8モル）を添加し、最後にアセトニトリルに溶解した３−フェニル−５−トリブチルスタンニル−イソキサゾール（実施例６、４３μｇ、１×１０-7モル）を添加する。反応混合物を室温で１５分間インキュベートした後、ＨＰＬＣで精製する。
【０１００】
実施例８：１０−（４−ヨード−［１，２，３］トリアゾール−１−イル）−デカン酸の製造（予測例）
段階（ａ）：１０−（４−アジド−［１，２，３］トリアゾール−１−イル）−デカン酸の製造
【０１０１】
【化２５】
2014504290.tif 000027
アセトン（５０ｍＬ）中の１０−ブロモデカン酸（２．５１ｇ、１０ｍｍｏｌ）を、還流させながらアジ化ナトリウム（０．７５ｇ、１１ｍｍｏｌ）で２時間処理する。次いで、反応物を真空中で濃縮してガム状物を得、これを酢酸エチル（５０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）との間に分配する。有機相を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で濃縮して１０−アジドデカン酸（２．０２ｇ、９５％）を得る。
【０１０２】
段階（ｂ）：１０−（４−トリブチルスタンニル−［１，２，３］トリアゾール−１−イル）−デカン酸の製造
【０１０３】
【化２６】
2014504290.tif 000028
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の１０−アジドデカン酸（２．０ｇ、９．５ｍｍｏｌ）を、絶えず撹拌しながらトリブチルスタンニルアセチレン（２．９９ｇ、９．５ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（９０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２５６ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ）で室温で２４時間処理する。次いで、反応物をセライトに通して濾過し、真空中で濃縮してガム状物を得、次いでペトロール中１０〜４０％酢酸エチルの勾配を用いてシリカ上のクロマトグラフィーにかける。主画分を回収し、真空中で濃縮して１０−（４−トリブチルスタンニル−［１，２，３］トリアゾール−１−イル）−デカン酸（３．２２ｇ、０．８ｍｍｏｌ）を得る。
【０１０４】
段階（ｃ）：１０−（４−ヨード−［１，２，３］トリアゾール−１−イル）−デカン酸の製造
【０１０５】
【化２７】
2014504290.tif 000029
５〜２０μＬの０．０５Ｍ水酸化ナトリウム中に入れた［123Ｉ］ヨウ化ナトリウムに、酢酸アンモニウム緩衝液（１００μＬ、ｐＨ４．０、０．２Ｍ）、［127Ｉ］ヨウ化ナトリウム（１０μＬ、０．０１Ｍ水酸化ナトリウム中１ｍＭ溶液、１×１０-8モル）、過酢酸（ＰＡＡ）溶液（１０μＬ、１ｍＭ溶液、１×１０-8モル）を添加し、最後にエタノール又はアセトニトリル中の１０−（４−トリブチルスタンニル−［１，２，３］トリアゾール−１−イル）−デカン酸溶液（５３μｇ、１×１０-7モル）を添加する。反応混合物を室温で１５分間放置した後、ヨウ素化生成物１０−（４−ヨード−［１，２，３］トリアゾール−１−イル）−デカン酸をＨＰＬＣで精製する。
【０１０６】
実施例９：１０−（５−ヨードイソキサゾール−３−イル）−デカン酸の製造（予測例）
段階（ａ）：１１［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ−デカン酸の製造
【０１０７】
【化２８】
2014504290.tif 000030
ジクロロメタン（５０ｍＬ）中のジメチルスルホキシド（１．１７ｇ、１５ｍｍｏｌ）の溶液を−３０℃に冷却し、塩化オキサリル（１．９２ｇ、１５ｍｍｏｌ）で処理する。次いで、反応混合物をジクロロメタン（５０ｍＬ）中の１０−ヒドロキシデカン酸（２．０６ｇ、１０ｍｍｏｌ）で処理し、２時間かけて室温まで放温する。次いで、反応物を水（２×５０ｍＬ）で洗浄する。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、次いでヒドロキシルアミン塩酸塩（１．０３ｇ、１５ｍｍｏｌ）及び水酸化ナトリウム（１０ｍＬの水中０．６ｇ）で処理し、１時間激しく撹拌する。次いで、有機相を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で濃縮して１１［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ−デカン酸（１．８ｇ、９．０ｍｍｏｌ）を得る。
【０１０８】
段階（ｂ）：１０−（５−トリブチルスタンニル−イソキサゾール−３−イル）−デカン酸の製造
【０１０９】
【化２９】
2014504290.tif 000031
１１［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ−デカン酸（１．８ｇ、９．０ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（３０ｍＬ）に溶解し、溶液を０℃に冷却し、次いで水（１０ｍＬ）中のクロラミンＴ三水和物（２．５２ｇ、９．０ｍｍｏｌ）の溶液で処理する。反応物を２５分かけて室温まで放温する。得られたニトリルオキシド溶液に、トリブチル（エチニル）スタンナン（２．８３ｇ、９．０ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（１００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（５０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で２４時間撹拌する。次いで、反応物をセライトに通して濾過して銅塩を除去し、真空中で濃縮してガム状物を得る。次いでガム状物を、ペトロール中１０〜３０％酢酸エチルの勾配を用いてシリカ上のクロマトグラフィーにかけることで、１０−（５−トリブチルスタンニル−イソキサゾール−３−イル）−デカン酸を得る。
【０１１０】
段階（ｃ）：１０−（５−ヨードイソキサゾール−３−イル）−デカン酸の製造
【０１１１】
【化３０】
2014504290.tif 000032
５〜２０μＬの０．０５Ｍ水酸化ナトリウム中に入れた［123Ｉ］ヨウ化ナトリウムに、酢酸アンモニウム緩衝液（１００μＬ、ｐＨ４．０、０．２Ｍ）、［127Ｉ］ヨウ化ナトリウム（１０μＬ、０．０１Ｍ水酸化ナトリウム中１ｍＭ溶液、１×１０-8モル）、過酢酸（ＰＡＡ）溶液（１０μＬ、１ｍＭ溶液、１×１０-8モル）を添加し、最後にエタノール又はアセトニトリル中の１０−（５−トリブチルスタンニル−イソキサゾール−３−イル）−デカン酸溶液（５３μｇ、１×１０-7モル）を添加する。反応混合物を室温で１５分間放置した後、ヨウ素化生成物１０−（４−ヨード−［１，２，３］トリアゾール−１−イル）−デカン酸をＨＰＬＣで精製する。
【国際調査報告】
2014504290.tif 000041
2014504290.tif 000042
2014504290.tif 000043
2014504290.tif 000044