(57)【要約】本発明は、医薬品化学分野における化合物、組成物、および方法を提供する。本発明で提供する化合物および組成物は、ｐ５３とＭＤＭ２との相互作用のアンタゴニストとして作用するスピロ−オキシインドール、ならびに癌およびその他の疾病の治療法としてのその使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2014513699.tif 000164
を有する化合物であって、式中：
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、およびＲ１ｄは、互いに独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、アルコキシ、アリールオキシ、置換されていてもよいアルキル、ハロアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、カルボキシアミド、およびスルホンアミドからなる群から選択され；
Ｒ２は、置換されていてもよいアリールおよび置換されていてもよいヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ３ａは、ハロ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよい（シクロアルキル）アルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいアリール、および置換されていてもよいヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ３bは、ハロ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよい（シクロアルキル）アルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいアリール、および置換されていてもよいヘテロアリールからなる群から選択され；または
Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、互いに結合して、３−から９−員の置換されていてもよいシクロアルキルまたは３−から９−員の置換されていてもよいヘテロシクロを形成し；
Ｅは、−ＯＲ２６ａおよび−ＮＲ２６ｂＲ２６ｃからなる群から選択され；
Ｒ２６ａは、水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、および置換されていてもよいアリールからなる群から選択され；
Ｒ２６ｂは、水素および置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から選択され；
Ｒ２６ｃは、水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいヘテロシクロ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、アラルキル、およびＳＯ２Ｒ５ｂからなる群から選択され；または
Ｒ２６ｂおよびＲ２６ｃは、互いに結合して４−から９−員の置換されていてもよいヘテロシクロを形成し；
Ｘは、Ｏ、Ｓ、およびＮＲ’からなる群から選択され；
Ｙは、Ｏ、Ｓ、およびＮＲ”からなる群から選択され；
Ｒ’は、水素、置換されていてもよいアルキル、アラルキル、および置換されていてもよいシクロアルキルからなる群から選択され；   Ｒ”は、水素、置換されていてもよいアルキル、アラルキル、および置換されていてもよいシクロアルキルからなる群から選択され；
【化２】
2014513699.tif 000165
は、単結合または二重結合を表す化合物、またはその薬剤的に許容される塩。
【請求項２】
式ＩＩＩ：
【化３】
2014513699.tif 000166
を有する請求項１に記載の化合物、またはその薬剤的に許容される塩。
【請求項３】
式ＶＩ：
【化４】
2014513699.tif 000167
を有する請求項２に記載の化合物、またはその薬剤的に許容される塩。
【請求項４】
式ＸＶＩ：
【化５】
2014513699.tif 000168
を有する請求項２に記載の化合物、またはその薬剤的に許容される塩。
【請求項５】
Ｅは、−ＮＲ２６ｂＲ２６ｃであり；
Ｒ２は、置換されていてもよいアリールであり；
Ｒ３ａは、ハロまたはＣ１−Ｃ１０アルキルであり；
Ｒ３ｂは、ハロまたはＣ１−Ｃ１０アルキルであり；または
Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、互いに結合して、３−から９−員の置換されていてもよいシクロアルキルまたは３−から９−員の置換されていてもよいヘテロシクロを形成し；
Ｒ２６ｂは、水素であり；
ＸおよびＹはＮＨである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬剤的に許容される塩。
【請求項６】
Ｒ３ａおよびＲ３ｂは各々独立にＣ１−Ｃ１０アルキルである、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬剤的に許容される塩。
【請求項７】
Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、互いに結合して４−から８−員の置換されていてもよいシクロアルキルまたは４−から８−員の置換されていてもよいヘテロシクロを形成する、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬剤的に許容される塩。
【請求項８】
Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、互いに結合して６−員の置換されていてもよいヘテロシクロを形成する、請求項７に記載の化合物、またはその薬剤的に許容される塩。
【請求項９】
Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、互いに結合して置換されていてもよいピペリジンまたはテトラヒドロピランを形成する、請求項８に記載の化合物、またはその薬剤的に許容される塩。
【請求項１０】
Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、互いに結合して４−から８−員の置換されていてもよいシクロアルキルを形成する、請求項７に記載の化合物、またはその薬剤的に許容される塩。
【請求項１１】
Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、互いに結合して非置換のシクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、またはシクロヘプチル環を形成する、請求項１０に記載の化合物、またはその薬剤的に許容される塩。
【請求項１２】
Ｒ１ａおよびＲ１ｄは、各々水素であり；
Ｒ１ｂは、水素およびフルオロからなる群から選択され；
Ｒ１ｃは、フルオロおよびクロロからなる群から選択される、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬剤的に許容される塩。
【請求項１３】
Ｒ２は、式Ｒ２−１：
【化６】
2014513699.tif 000169
を有する置換されていてもよいアリールであり、
式中、Ｒ２５a、Ｒ２５b、Ｒ２５c、Ｒ２５d、およびＲ２５eは、各々独立に、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、シアノ、アルコキシ、アルキル、またはハロアルキルからなる群から選択される、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬剤的に許容される塩。
【請求項１４】
Ｒ２は置換されていてもよいピリジルである、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬剤的に許容される塩。
【請求項１５】
式ＸＸＶＩ
【化７】
2014513699.tif 000170
を有する請求項１に記載の化合物、またはその薬剤的に許容される塩。
【請求項１６】
式ＸＸＶＩＩ：
【化８】
2014513699.tif 000171
を有する請求項１５に記載の化合物、またはその薬剤的に許容される塩。
【請求項１７】
式ＸＸＶＩＩＩ：
【化９】
2014513699.tif 000172
を有する請求項１５に記載の化合物、またはその薬剤的に許容される塩。
【請求項１８】
Ｒ２６ｃは、置換されていてもよいアルキルである、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬剤的に許容される塩。
【請求項１９】
前記置換されていてもよいアルキルが置換されていてもよいシクロアルキルで置換されている、請求項１８に記載の化合物、またはその薬剤的に許容される塩。
【請求項２０】
前記置換されていてもよいアルキルが置換されていてもよいヘテロアリールで置換されている、請求項１８に記載の化合物、またはその薬剤的に許容される塩。
【請求項２１】
Ｒ２６ｃはアラルキルである、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬剤的に許容される塩。
【請求項２２】
Ｒ２６ｃは置換されていてもよいシクロアルキルである、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬剤的に許容される塩。
【請求項２３】
Ｒ２６ｃはヒドロキシシクロアルキルである、請求項２２に記載の化合物、またはその薬剤的に許容される塩。
【請求項２４】
前記置換されていてもよいシクロアルキルが、少なくとも一つの−ＣＯ２Ｈで置換されている、請求項２２に記載の化合物、またはその薬剤的に許容される塩。
【請求項２５】
Ｒ２６ｃは：
【化１０】
2014513699.tif 000173
からなる群から選択される、請求項２２に記載の化合物、またはその薬剤的に許容される塩。
【請求項２６】
Ｒ２６ｃは置換されていてもよいヘテロシクロである、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬剤的に許容される塩。
【請求項２７】
Ｒ２６ｃは置換されていてもよいアリールである、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬剤的に許容される塩。
【請求項２８】
Ｒ２６ｃは置換されていてもよいフェニルである、請求項２７に記載の化合物、またはその薬剤的に許容される塩。
【請求項２９】
前記置換されていてもよいフェニルが、少なくとも一つの−ＣＯ２Ｈで置換されている、請求項２８に記載の化合物、またはその薬剤的に許容される塩。
【請求項３０】
Ｒ２６ｃは置換されていてもよいヘテロアリールである、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬剤的に許容される塩。
【請求項３１】
Ｒ２６ｃは置換されていてもよいピリジルである、請求項３０に記載の化合物、またはその薬剤的に許容される塩。
【請求項３２】
【化１１】
2014513699.tif 000174
2014513699.tif 000175
2014513699.tif 000176
2014513699.tif 000177
からなる群から選択される化合物、またはその薬剤的に許容される塩。
【請求項３３】
【化１２】
2014513699.tif 000178
からなる群から選択される化合物、またはその薬剤的に許容される塩。
【請求項３４】
Ｅは−ＯＲ２６ａである、請求項１に記載の化合物、またはその薬剤的に許容される塩。
【請求項３５】
Ｒ２６ａは水素である、請求項３４に記載の化合物、またはその薬剤的に許容される塩。
【請求項３６】
請求項１〜３３のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬剤的に許容される塩、および薬剤的に許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項３７】
治療上有効な量の請求項１〜３３のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬剤的に許容される塩を、過剰増殖性疾患に罹患している患者に投与することを含む患者を治療する方法。
【請求項３８】
前記過剰増殖性疾患は癌である、請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
前記癌は、黒色腫、肺癌、肉腫、結腸癌、前立腺癌、絨毛癌、乳癌、網膜芽細胞腫、胃癌、急性骨髄性白血病、リンパ腫、多発性骨髄腫、および白血病からなる群から選択される、請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
前記癌は、脂肪肉腫および黒色腫からなる群から選択される、請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
請求項１〜３３のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬剤的に許容される塩、および前記化合物を過剰増殖性疾患に罹患している患者に投与するための説明書を含むキット。
【請求項４２】
前記過剰増殖性疾患は癌である、請求項４１に記載のキット。
【請求項４３】
式ＸＶＩ：
【化１３】
2014513699.tif 000179
を有する化合物を調製する方法であって：
ａ）請求項３に記載の化合物を異性化させること；および
ｂ）式ＸＶＩを有する前記化合物を、請求項３に記載の化合物から実質的に単離することを含み、
式中、ＸおよびＹはＮＨである、前記方法。
【請求項４４】
Ｅは−ＯＲ２６ａである、請求項４３に記載の方法。
【請求項４５】
Ｅは−ＮＲ２６ｂＲ２６ｃである、請求項４３に記載の方法。
【請求項４６】
Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、互いに結合して３−から９−員の置換されていてもよいシクロアルキルを形成する、請求項４３〜４５のいずれか１項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１１年５月１１日に出願された係属中の米国仮特許出願第６１／４８４,９８６号に基づく優先権を主張し、その内容は参照によりその全体が組み込まれる。
連邦政府による資金提供を受けた研究開発の記載
本発明は、国立衛生研究所(National Institutes of Health)によって授与された認可番号第ＣＡ１２１２７９号の下、政府の支援を受けてなされた。政府は、本発明において特定の権利を有する。
【背景技術】
【０００２】
侵襲性癌細胞表現型は、細胞内シグナル伝達経路の調節解除につながる様々な遺伝的およびエピジェネティックな改変の結果である（Ponder, Nature 411: 336 (2001)）。癌細胞は典型的にはアポトーシスプログラムを実行できず、正常なアポトーシス機構の欠損により適切なアポトーシスが行われないことが癌の特徴であると考えられている(Lowe et al., Carcinogenesis 21:485 (2000)）。正常なアポトーシス機構の欠損により癌細胞がアポトーシスプログラムを実行できないことは、化学療法、放射線照射、または免疫療法により誘導されるアポトーシスへの耐性の増加としばしば関連している。アポトーシス欠損による現在の治療プロトコールへの、異なる起源のヒトの癌の原発性または後天的耐性は、現在の癌治療における主要な問題である（Lowe et al., Carcinogenesis 21:485 (2000); Nicholson, Nature 407:810 (2000)）。したがって、新しい分子標的−特異的抗癌治療を作成・開発し、癌患者の生存および生活の質を向上させようとする現在そして未来の取り組みには、アポトーシス耐性の癌細胞を特異的に標的とする戦略が含まれていなければならない。
【０００３】
ｐ５３腫瘍抑制因子は、細胞周期の進行、老化、およびアポトーシスの調整において中心的な役割を担っている（Vogelstein et al., Nature 408:307 (2000); Goberdhan, Cancer Cell 7:505 (2005)）。ＭＤＭ２およびｐ５３は、自己調節フィードバックループの一部である（Wu et al., Genes Dev. 7:1126 (1993)）。ＭＤＭ２はｐ５３により転写活性化され、ＭＤＭ２は次に、ｐ５３活性を少なくとも三つの機構により阻害する（Wu et al., Genes Dev. 7: 1126 (1993)。一つには、ＭＤＭ２タンパク質がｐ５３トランス活性化ドメインに直接結同することにより、ｐ５３を介するトランス活性化を阻害する。二つ目に、ＭＤＭ２タンパク質は核外移行シグナル配列を含んでおり、ｐ５３に結合してｐ５３の核外移行を誘導し、ｐ５３が標的ＤＮＡに結合するのを防ぐ。三つ目に、ＭＤＭ２タンパク質はＥ３ユビキチンリガーゼであり、ｐ５３に結合することにより、ｐ５３の分解を促進することができる。
【０００４】
これまでに、ＭＤＭ２の高親和性ペプチド系阻害剤の作成には成功しているが（Garcia-Echeverria et al., Med. Chem. 43:3205 (2000)）、細胞透過性およびin vivoでの生物学的利用能に乏しかったため、これらの阻害剤は治療用分子としては好適ではなかった。医薬品産業による集中的な取り組みにも関わらず、ハイスループットスクリーニング戦略による有効な非ペプチド低分子阻害剤同定の成功例は極めて限られている。したがって、非ペプチド性で医薬品様のｐ５３−ＭＤＭ２相互作用の低分子阻害剤へのニーズがある。ｐ５３とＭＤＭ２の相互作用の構造基盤は、Ｘ線結晶解析により確立されている（Kussie et al., Science 274:948 (1996)）。ｐ５３−ＭＤＭ２相互作用のスピロ−オキシインドール系アンタゴニストについては、米国特許第７,７５９,３８３  Ｂ２号および第７，７３７，１７４  Ｂ２号、米国特許出願公開第２０１１／０１１２０５２  Ａ２号、および米国出願番号第１３／２９４,３１５号に記載されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】米国特許第７,７５９,３８３  Ｂ２号
【特許文献２】米国特許第７，７３７，１７４  Ｂ２号
【特許文献３】米国特許出願公開第２０１１／０１１２０５２  Ａ２号
【特許文献４】米国出願番号第１３／２９４,３１５号
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Nature 411:336(2001)
【非特許文献２】Lowe et al., Carcinogenesis 21:485 (2000)
【非特許文献３】Nicholson, Nature 407:810 (2000)
【非特許文献４】Vogelstein et al., Nature 408:307 (2000)
【非特許文献５】Goberdhan, Cancer cell 7:505 (2005)
【非特許文献６】Wu et al., Genes Dev. 7:1126 (1993)
【非特許文献７】Garcia-Echeverria et al., Med. Chem. 43:3205 (2000)
【非特許文献８】Kussie et al., Science 274:948 (1996)
【発明の概要】
【０００７】
一つの態様では、本開示は式Ｉ：
【０００８】
【化１】
2014513699.tif 000002
【０００９】
を有するスピロ−オキシインドールを提供し、式中：
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、およびＲ１ｄは、互いに独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、アルコキシ、アリールオキシ、置換されていてもよいアルキル、ハロアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、カルボキシアミド、およびスルホンアミドからなる群から選択され；
Ｒ２は、置換されていてもよいアリールおよび置換されていてもよいヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ３ａは、ハロ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよい（シクロアルキル）アルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいアリール、および置換されていてもよいヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ３ｂは、ハロ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよい（シクロアルキル）アルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいアリール、および置換されていてもよいヘテロアリールからなる群から選択され；または
Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、互いに結合して、３−から９−員の置換されていてもよいシクロアルキルまたは３−から９−員の置換されていてもよいヘテロシクロを形成し；
Ｅは、−ＯＲ２６ａおよび−ＮＲ２６ｂＲ２６ｃからなる群から選択され；
Ｒ２６ａは、水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、および置換されていてもよいアリールからなる群から選択され；
Ｒ２６ｂは、Ｒ４であり；
Ｒ２６ｃは、水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいヘテロシクロ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、アラルキル、−ＳＯ２Ｒ５ｂ、およびＲ５からなる群から選択され；または
Ｒ２６ｂおよびＲ２６ｃは、互いに結合して４−から９−員の置換されていてもよいヘテロシクロを形成し；
ここで、Ｒ４およびＲ５は、式ＩＩと関連して後述されるとおりのものであり；
Ｒ５ｂは、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいヘテロシクロ、置換されていてもよいアリール、および置換されていてもよいヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｘは、Ｏ、Ｓ、およびＮＲ’からなる群から選択され；
Ｙは、Ｏ、Ｓ、およびＮＲ”からなる群から選択され；
Ｒ’は、水素、置換されていてもよいアルキル、アラルキル、および置換されていてもよいシクロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ”は、水素、置換されていてもよいアルキル、アラルキル、および置換されていてもよいシクロアルキルからなる群から選択され；
【００１０】
【化２】
2014513699.tif 000003
【００１１】
は、単結合または二重結合を表す、スピロ−オキシインドール、またはその薬剤的に許容される塩、溶媒和物、またはプロドラックを提供する。
【００１２】
別の態様では、本開示は、式ＩＩ：
【００１３】
【化３】
2014513699.tif 000004
【００１４】
を有するスピロ−オキシインドールを提供し、式中：
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、およびＲ１ｄは、互いに独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、アルコキシ、アリールオキシ、置換されていてもよいアルキル、ハロアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、カルボキシアミド、およびスルホンアミドからなる群から選択され；
Ｒ２は、置換されていてもよいアリールおよび置換されていてもよいヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ３ａは、ハロ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよい（シクロアルキル）アルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいアリール、および置換されていてもよいヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ３ｂは、ハロ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよい（シクロアルキル）アルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいアリール、および置換されていてもよいヘテロアリールからなる群から選択され；または
Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、互いに結合して３−から９−員の置換されていてもよいシクロアルキルを形成し；
Ｒ４は、水素 および置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から選択され；
Ｒ５は、
【００１５】
【化４】
2014513699.tif 000005
【００１６】
からなる群から選択され、式中：
Ｒ６ａおよびＲ６ｂは、各々互いに独立して、水素および置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から選択され；
Ｒ７は、水素、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、および置換されていてもよいシクロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ８ａおよびＲ８ｂは各々独立に水素、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、および置換されていてもよいシクロアルキルからなる群から選択され；または
Ｒ８ａおよびＲ８ｂは、それらが結合している炭素と共に３−から８−員の置換されていてもよいシクロアルキルを形成し；
Ｗ１は、−ＯＲ９ａおよび−ＮＲ９ｂＲ９ｃからなる群から選択され；
Ｒ９ａは水素であり；
Ｒ９ｂは、水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、−ＳＯ２Ｒ９ｄ、および−ＣＯＮＲ９ｅＲ９ｆからなる群から選択され；
Ｒ９ｃは、水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリール、および置換されていてもよいヘテロアリールからなる群から選択され；または
Ｒ９ｂおよびＲ９ｃは、それらが結合している窒素原子と共に４−から８−員の置換されていてもよいヘテロシクロを形成し；
Ｒ９ｄは、置換されていてもよいアルキルおよび置換されていてもよいシクロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ９ｅおよびＲ９ｆは、各々独立に水素、置換されていてもよいアルキル、および置換されていてもよいシクロアルキルからなる群から選択され；または
Ｒ９ｅおよびＲ９ｆは、それらが結合している窒素原子と共に４−から８−員の置換されていてもよいヘテロシクロを形成し；
Ｗ２は、−ＯＲ１０および−ＮＲ１１ａＲ１１ｂからなる群から選択され；
但し、Ｗ１が−ＯＲ９ａであり、かつＷ２が−ＯＲ１０である場合、Ｒ７、Ｒ８ａおよびＲ８ｂの少なくとも一つは水素以外のものであり；
Ｒ１０は水素であり；または
Ｒ９ａおよびＲ１０の一方は水素であり、他方は代謝的に切断可能な基であり；
Ｒ１１ａは、水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、−ＳＯ２Ｒ１１ｃ、および−ＣＯＮＲ１１ｄＲ１１ｅからなる群から選択され；
Ｒ１１ｂは、水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリール、および置換されていてもよいヘテロアリールからなる群から選択され；または
Ｒ１１ａおよびＲ１１ｂは、それらが結合している窒素原子と共に４−から８−員の置換されていてもよいヘテロシクロを形成し；
Ｒ１１ｃは、置換されていてもよいアルキルおよび置換されていてもよいシクロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ１１ｄおよびＲ１１ｅは、各々独立に、水素、置換されていてもよいアルキル、および置換されていてもよいシクロアルキルからなる群から選択され；または
Ｒ１１ｄおよびＲ１１ｅは、それらが結合している窒素原子と共に４−から８−員の置換されていてもよいヘテロシクロを形成し；
ｎは、１、２、３、４、または５であり；
Ｒ１２ａ、Ｒ１２ｂ、Ｒ１２ｃおよびＲ１２ｄは各々互いに独立して水素および置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から選択され；
Ｒ１３は、水素および置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から選択され；
Ｒ１４は、水素、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、および置換されていてもよいシクロアルキルからなる群から選択され；
Ｚは、−ＯＲ１５および−ＮＲ１６ａＲ１６ｂからなる群から選択され；または
ＺおよびＲ１４は、互いに結合してカルボニル、すなわちＣ＝Ｏ基を形成する。
【００１７】
Ｒ１５は、水素および代謝的に切断可能な基からなる群から選択され；
Ｒ１６ａは、−ＳＯ２Ｒ１６ｃおよび−ＣＯＮＲ１６ｄＲ１６ｅからなる群から選択され；
Ｒ１６ｂは、水素および置換されていてもよいアルキルからなる群から選択され；
Ｒ１６ｃは、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリール、および置換されていてもよいヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ１６ｄおよびＲ１６ｅは、各々独立に、水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリール、および置換されていてもよいヘテロアリールからなる群から選択され；または
Ｒ１６ｄおよびＲ１６ｅは、それらが結合している窒素原子と共に４−から８−員のヘテロシクロを形成し；
ｏは、１、２、または３であり；
ｐは、０、１、２、または３であり；
Ｒ１７ａ、Ｒ１７ｂ、Ｒ１７ｃおよびＲ１７ｄは、各々互いに独立して水素および置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から選択され；
Ｒ１８は、水素および置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から選択され；
Ｒ１９は、水素、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、および置換されていてもよいシクロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ２０は、水素、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、および置換されていてもよいシクロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ２１ａおよびＲ２１ｂは、各々水素であり；または
Ｒ２１ａおよびＲ２１ｂの一方は水素であり、他方は代謝的に切断可能な基であり；   ｑは、０、１、２、または３であり；
ｒは、１、２、または３であり；
Ｒ２２ａ、Ｒ２２ｂ、Ｒ２２ｃ、およびＲ２２ｄは各々互いに独立して、水素および置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から選択され；
Ｒ２３は、水素および置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から選択され；
Ｒ２４は、−ＳＯ２Ｒ２４ａおよび−ＣＯＮＲ２４ｂＲ２４ｃからなる群から選択され；
Ｒ２４ａは、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリール、および置換されていてもよいヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ２４ｂおよびＲ２４ｃは、各々独立に、水素、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリール、および置換されていてもよいヘテロアリールからなる群から選択され；または
Ｒ２４ｂおよびＲ２４ｃは、それらが結合している窒素原子と共に４−から８−員のヘテロシクロを形成し；
ｓおよびｔは、各々独立に１、２、または３であり；
Ｘは、Ｏ、Ｓ、およびＮＲ’からなる群から選択され；
Ｙは、Ｏ、Ｓ、およびＮＲ”からなる群から選択され；
Ｒ’は、水素、置換されていてもよいアルキル、アラルキル、および置換されていてもよいシクロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ”は、水素、置換されていてもよいアルキル、アラルキル、および置換されていてもよいシクロアルキルからなる群から選択され；
【００１８】
【化５】
2014513699.tif 000006
【００１９】
は、単結合または二重結合を表す、スピロ−オキシインドール、またはその薬剤的に許容される塩、溶媒和物、またはプロドラックを提供する。
【００２０】
別の態様では、本開示は、ｐ５３またはｐ５３関連タンパク質とＭＤＭ２またはＭＤＭ２関連タンパク質との相互作用を阻害する、式Ｉを有する化合物を提供する。
【００２１】
別の態様では、本開示は、細胞を式Ｉの化合物またはその薬剤的に許容される塩、溶媒和物、またはプロドラックに接触させることを含む、機能的ｐ５３またはｐ５３関連タンパク質を含む細胞において、老化、細胞周期停止および／またはアポトーシスを誘導する方法を提供する。
【００２２】
別の態様では、本開示は、式Ｉの化合物、またはその薬剤的に許容される塩、溶媒和物、またはプロドラックを患者に投与することを含む、患者の過剰増殖性疾患、例えば、癌、例えば、副腎皮質癌、進行癌、肛門癌、再生不良性貧血、胆管癌、膀胱癌、骨癌、骨転移、成人の脳／ＣＮＳ腫瘍、小児の脳／ＣＮＳ腫瘍、乳癌、男性の乳癌、小児癌、原発不明癌、キャッスルマン病、子宮頸癌、結腸／直腸癌、子宮内膜癌、食道癌、ユーイング腫瘍、眼癌、胆嚢癌、消化管カルチノイド、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、妊娠性絨毛疾患、ホジキン病、カポジ肉腫、腎臓癌、喉頭および下咽頭癌、白血病−成人の急性リンパ性（ＡＬＬ）、白血病−急性骨髄性（ＡＭＬ）、白血病−慢性リンパ性（ＣＬＬ）、白血病−慢性骨髄性（ＣＭＬ）、白血病−慢性骨髄単球性（ＣＭＭＬ）、小児の白血病、肝臓癌、肺癌−非小細胞肺癌、肺癌−小細胞肺癌、肺カルチノイド腫瘍、皮膚のリンパ腫、悪性中皮腫、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群、鼻腔および副鼻腔癌、上咽頭癌、神経芽細胞腫、非ホジキンリンパ腫、小児の非ホジキンリンパ腫、口腔および口腔咽頭癌、骨肉腫、卵巣癌、膵臓癌、陰茎癌、下垂体腫瘍、前立腺癌、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、唾液腺癌、肉腫−成人軟部組織癌、皮膚癌−基底および扁平上皮細胞、皮膚癌−黒色腫、小腸癌、胃癌、精巣癌、胸腺癌、甲状腺癌、子宮肉腫、膣癌、外陰癌、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、またはウィルムス腫瘍を治療、寛解、予防する方法を提供する。
【００２３】
別の態様では、本開示は、一つ以上の付加的な治療剤、例えば、一つ以上の付加的な抗癌剤と併用して、式Ｉの化合物、またはその薬剤的に許容される塩、溶媒和物、またはプロドラックを患者に投与することを含む、患者の過剰増殖性疾患、例えば、癌を治療、寛解、予防する方法を提供する。
【００２４】
別の態様では、本開示は、患者の過剰増殖性疾患、例えば、癌を治療、寛解、予防するための、式Ｉの化合物、またはその薬剤的に許容される塩、溶媒和物、またはプロドラックを含む医薬組成物を提供する。
【００２５】
別の態様では、本開示は、患者の過剰増殖性疾患、例えば、癌を治療、寛解、予防するための、式Ｉの化合物、またはその薬剤的に許容される塩、溶媒和物、またはプロドラックを含むキットを提供する。
【図面の簡単な説明】
【００２６】
【図１】ＷＳＴ分析を用いて調べた、ＳＪＳＡ−１細胞株におけるＭＤＭ２阻害剤の細胞増殖阻害を示す線グラフである。ＳＪＳＡ−１細胞を各化合物で４日間処理した。
【図２】ＷＳＴ分析を用いて調べた、ＲＳ４；１１白血病細胞株におけるＭＤＭ２阻害剤の細胞増殖阻害を示す線グラフである。ＲＳ４；１１細胞を各化合物で４日間処理した。
【図３】ＳＪＳＡ−１異種移植片腫瘍モデルにおける化合物例Ｎｏ．２２および２４の抗腫瘍活性を示す線グラフである。ＳＪＳＡ−１腫瘍を持つマウス（１腫瘍／マウス）を、２週間毎日、経口チューブによる栄養補給により１日４回１００ｍｇ／ｋｇの化合物例Ｎｏ．２２および２４で処理した。
【図４】１：１メタノール／水  溶液中におけるＭＤＭ２阻害剤の安定性を示す線グラフである。Ｙ軸はＵＰＬＣにより測定した化合物の量（パーセンテージ）を表す。Ｘ軸は、サンプルをメタノール／水  溶液中に置いた日数を表す。
【図５】１：１アセトニトリル／水  溶液中におけるＭＤＭ２阻害剤の安定性を示す線グラフである。Ｙ軸はＵＰＬＣにより測定した安定異性体の量（パーセンテージ）を表す。Ｘ軸は、サンプルをアセトニトリル／水  溶液中に置いた日数を表す。
【図６】１０％ＴＦＡを加えた１：１メタノール／水  溶液中における化合物例Ｎｏ．１０および１１の安定性を示す線グラフである。Ｙ軸はＵＰＬＣにより測定した化合物の量（パーセンテージ）を表す。Ｘ軸は、サンプルを溶液中に置いた時間数を表す。
【発明を実施するための形態】
【００２７】
本明細書では式Ｉ〜ＸＸＶＩＩＩを有する化合物が提供される。これらの化合物はｐ５３またはｐ５３関連タンパク質とＭＤＭ２またはＭＤＭ２関連タンパク質の相互作用を阻害する。ＭＤＭ２またはＭＤＭ２関連タンパク質がｐ５３またはｐ５３関連タンパク質に及ぼす負の効果を抑制することで、これらの化合物は細胞をアポトーシスおよび／または細胞周期停止の誘導剤に対して感作させる。一実施形態では、式Ｉ〜ＸＸＶＩＩＩを有する化合物はアポトーシスおよび／または細胞周期停止を誘導する。したがって、本明細書ではまた、細胞をアポトーシスおよび／または細胞周期停止の誘導剤に対し感作させる方法と、細胞におけるアポトーシスおよび／または細胞周期停止を誘導する方法が提供される。一実施形態では、方法は、細胞を式Ｉ〜ＸＸＶＩＩＩを有する１以上の化合物のみと、または例えばアポトーシス誘導剤または細胞周期攪乱剤などの他の追加薬剤（単数または複数）との併用剤と接触させることを含む。
【００２８】
本明細書ではまた、患者における疾患を治療、改善または予防する方法であって、該患者に式Ｉ〜ＸＸＶＩＩＩを有する１以上の化合物のみか、または追加薬剤（単数または複数）、例えばアポトーシス誘導剤との併用剤を投与することを含む方法が提供される。このような疾患は、アポトーシスの調節不全により特徴づけられるものおよび機能ｐ５３またはｐ５３関連タンパク質を発現する細胞の増殖により特徴づけられるものを含む。別の実施形態では、動物において正常な（例えば非過剰増殖性）細胞を化学療法剤および治療の毒性副作用から防御する方法が提供される。この方法は、該動物に式Ｉ〜ＸＸＶＩＩＩを有する１以上の化合物を投与することを含む。
【００２９】
本明細書ではまた、癌などの過剰増殖性疾患を治療する薬物の製造に使用される式Ｉ〜ＸＸＶＩＩＩのいずれか１つを有する化合物が提供される。
【００３０】
本明細書ではまた、癌などの過剰増殖性疾患の治療に使用される式Ｉ〜ＸＸＶＩＩＩのいずれか１つを有する化合物または式Ｉ〜ＸＸＶＩＩＩのいずれか１つを有する化合物を含む医薬組成物が提供される。
定義
ここでは「抗癌剤」という用語は、（例えば哺乳動物における、例えばヒトにおける）癌などの過剰増殖性疾患の治療に使用されるあらゆる治療薬（例えば化学療法化合物および／または分子治療化合物）、アンチセンス療法、放射線療法または外科的介入を意味する。
【００３１】
ここでは「プロドラッグ」という用語は親「薬物」分子の薬理学的に不活性な誘導体を意味し、プロドラッグを放出する、すなわち活性薬剤へと変換（例えば酵素的、生理学的、機構的、電磁的に）するには標的の生理学的系内での生体内変換（例えば自動的または酵素的）を必要とする。プロドラッグは安定性、水溶性、毒性、特異性の欠如または限定的な生物学的利用能に関連する問題を克服するように設計される。例示的なプロドラッグは、活性な薬物分子自体および化学的マスキング基（例えば薬物の活性を可逆的に抑制する基）を含む。いくつかのプロドラッグは、代謝条件下で切断可能な基を有する化合物の変種または誘導体である。プロドラッグは、A Textbook of Drug Design and Development, Krogsgaard-Larsen and H. Bundgaard (eds.), Gordon & Breach, 1991の特に第５章"Design and Applications of Prodrugs"；Design of Prodrugs, H. Bundgaard (ed.), Elsevier, 1985；Prodrugs: Topical and Ocular Drug Delivery, K. B. Sloan (ed.), Marcel Dekker, 1998；Methods in Enzymology, K. Widderら (eds.), Vol. 42, Academic Press, 1985の特にpp. 309-396；Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery, 5th Ed., M. Wolff (ed.), John Wiley & Sons, 1995の特にVol. 1およびpp. 172-178およびpp. 949-982；Pro-Drugs as Novel Delivery Systems, T. Higuchi and V. Stella (eds.), Am. Chem. Soc., 1975；およびBioreversible Carriers in Drug Design, E. B. Roche (ed.), Elsevier, 1987などに記載される当技術分野では既知の方法を用いて親化合物から容易に調製され得る。
【００３２】
例示的なプロドラッグは、生理学的条件下での加溶媒分解または酵素分解または他の生化学的変換（例えばリン酸化、水素化、脱水素化、糖鎖付加）を受けるときインビボまたはインビトロで薬理学的に活性化する。プロドラッグは哺乳動物における水溶性、組織適合性または徐放の利点をしばしば提供する。（例えばBundgard, Design of Prodrugs, pp. 7-9, 21-24, Elsevier, Amsterdam (1985)；およびSilverman, The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action, pp. 352-401, Academic Press, San Diego, CA (1992)を参照。）一般的なプロドラッグとしては、親酸を適切なアルコール（例えば低級アルカノール）と反応させて調製したエステルまたは親アルコールを適切なカルボン酸（例えばアミノ酸）と反応させて調製したエステルなどの酸誘導体、親酸化合物をアミンと反応させて調製したアミド、反応によりアシル化塩基誘導体を生成する塩基性基（例えば低級アルキルアミド）、またはリン含有誘導体、例えば環状リン酸エステル、ホスホン酸エステルおよびホスホルアミデートエステルを含むリン酸エステル、ホスホン酸エステルおよびホスホルアミデートエステルが挙げられる；例えば米国特許公開第２００７／０２４９５６４  Ａ１を参照されたい。
【００３３】
ここでは「代謝性切断可能基」という用語は、代謝プロセスにより親分子から切断され水素で置換され得る基を意味する。代謝性切断可能基を含む特定の化合物は、プロドラッグであり得る、すなわち、薬理学的に不活性である。代謝性切断可能基を含む他のある化合物は、ｐ５３とＭＤＭ２の相互作用のアンタゴニストであり得る。かかる場合、このような化合物は親分子より活性が高い、低いまたは同等であり得る。代謝性切断可能基の例としては、スキーム１で説明するようにアミノ酸由来のもの（例えば米国特許公開第２００６／０２４１０１７  Ａ１；米国特許公開第２００６／０２８７２４４  Ａ１；および国際公開第２００５／０４６５７５  Ａ２参照）またはリン含有化合物（米国特許公開第２００７／０２４９５６４  Ａ１参照）が挙げられる。
スキーム１
【００３４】
【化６】
2014513699.tif 000007
【００３５】
ここでは「薬剤的に許容可能な塩」という用語は、標的動物（例えば哺乳動物）において生理学的に忍容される、本明細書で提供される化合物のあらゆる塩（例えば酸または塩基との反応により得られる）を意味する。本明細書で提供される化合物の塩は、無機または有機酸および塩基由来であり得る。酸の例としては、限定ではなく、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、過塩素酸、フマル酸、マレイン酸、リン酸、グリコール酸、乳酸、サリチル酸、コハク酸、ｐ−トルエンスルホン酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ギ酸、安息香酸、マロン酸、スルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、ベンゼンスルホン酸などが挙げられる。シュウ酸などのそれ自体においては薬理学的に許容されない他の酸は、本明細書で提供される化合物およびその薬剤的に許容可能な酸付加塩を得るのに中間体として有用な塩の調製に使用され得る。
【００３６】
塩基の例としては、限定ではなく、アルカリ金属（例えばナトリウム）水酸化物、アルカリ土類金属（例えばマグネシウム）水酸化物、アンモニアおよび式ＮＷ４＋の化合物（式中ＷはＣ１−４アルキルである）などが挙げられる。
【００３７】
塩の例としては、限定ではなく、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラ銀酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、シクロペンタンプロピオネート、ジグルコン酸塩、硫酸ドデシル塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、フルコヘプタノエート（flucoheptanoate）、グリセロリン酸塩、ヘミスルフェート、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩化物塩、臭化物塩、ヨウ化物塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メシル酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、シュウ酸塩、パルモエート（palmoate）、ペクチン酸塩、過硫酸塩、フェニルプロピオン酸、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシレート、ウンデカ酸塩などが挙げられる。他の塩の例としては、Ｎａ＋、ＮＨ４＋およびＮＷ４＋（式中ＷはＣ１−４アルキル基である）などの適切な陽イオンと調合される本明細書で提供される化合物の陰イオンが挙げられる。治療用途としては、本明細書で提供される化合物の塩は薬剤的に許容可能であると企図される。しかし、薬剤的に許容不能な酸および塩基の塩も、例えば薬剤的に許容可能な化合物の調製または精製において使用可能な場合があり得る。
【００３８】
ここでは「溶媒化合物」という用語は、本明細書で提供される化合物と、有機または無機に関わらず１以上の溶媒分子との物理的会合を意味する。この物理的会合はしばしば水素結合を含む。特定の例では、溶媒化合物は、例えば１以上の溶媒和分子が結晶質個体の結晶格子中に組み込まれている場合、単離可能である。「溶媒化合物」は、溶液相と単離可能な溶媒化合物の両方を包含する。例示的な溶媒化合物には水和物、エタノール付加物およびメタノール付加物が含まれる。
【００３９】
ここでは「一価の薬剤的に許容可能な陽イオン」という用語は、限定ではなく例えばＮａ＋およびＫ＋などのアルカリ金属イオン、並びに限定ではなく例えばＮＨ４＋、ＮＨＭｅ３＋、ＮＨ２Ｍｅ２＋、ＮＨＭｅ３＋およびＮＭｅ４＋などのアンモニウムイオンおよび置換アンモニウムイオンなどの有機陽イオンを意味する。
【００４０】
ここでは「二価の薬剤的に許容可能な陽イオン」という用語は、限定ではなく例えばＣａ２＋およびＭｇ２＋などのアルカリ土類金属陽イオンを意味する。
【００４１】
一価および二価の薬剤的に許容可能な陽イオンの例は、例えばBergeら. J. Pharm. Sci., 66:1-19 (1997)に記載されている。
【００４２】
ここでは「治療的有効量」という用語は、疾患の１以上の症状の寛解または疾患進行の予防または疾患退縮をもたらすのに十分な治療薬（本明細書で提供される化合物および組成物を含む）の量を意味する。例えば、癌治療に関し、一実施形態では、治療的有効量は腫瘍増殖率を低下させる、腫瘍塊を縮小させる、転移数を減少させる、腫瘍進行時間を増加させる、腫瘍細胞アポトーシスを増加させる、生存時間を少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％または少なくとも１００％増加させる、治療薬の量を意味し得る。
【００４３】
ここでは「感作する」および「感作」という用語は、第１の治療薬（例えば本明細書で提供される化合物）の投与を通じて、動物または動物内細胞を第２の治療薬の生物学的効果（例えば細胞機能の一態様、例えば限定ではなく細胞分割、細胞成長、増殖、侵入、血管新生、壊死またはアポトーシスの促進または遅滞）に対しより感受性を強くする、またはより応答性を高くすることを意味する。第１の薬剤が標的細胞に及ぼす感作効果は、第１の薬剤の投与を伴うおよび伴わない第２の薬剤の投与後に観察される意図する生物学的効果（例えば細胞機能の一態様、例えば限定ではなく細胞分割、細胞成長、増殖、侵入、血管新生、壊死またはアポトーシスの促進または遅滞）の差として測定され得る。感作細胞の応答は、第１の薬剤の非存在下の応答よりも少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約１００％、少なくとも約１５０％、少なくとも約２００％、少なくとも約２５０％、少なくとも３００％、少なくとも約３５０％、少なくとも約４００％、少なくとも約４５０％または少なくとも約５００％増加し得る。
【００４４】
ここでは「アポトーシスの調節不全」という用語は、細胞がアポトーシスにより細胞死する能力（例えば素因）のなんらかの異常を意味する。アポトーシスの調節不全は、様々な条件に関連または誘導されるが、その非限定的な例としては、自己免疫疾患（例えば全身性エリテマトーデス、リューマチ性関節炎、移植片対宿主病、重症筋無力症またはシェーグレン症候群）、慢性炎症症状（例えば乾癬、喘息またはクローン病）、過剰増殖性異常（例えば腫瘍、Ｂ細胞リンパ腫またはＴ細胞リンパ腫）、ウイルス感染症（例えばヘルペス、パピローマまたはＨＩＶ）、その他変形性関節症およびアテローム性動脈硬化症などの症状が挙げられる。調節不全がウイルス感染に誘導されるかまたは関連する場合、該ウイルス感染は調節不全が生じたときまたは観察されたとき、検出されるかもしれないし検出されないかもしれない注意されたい。すなわち、ウイルス誘導調節不全は、ウイルス感染症状が消えた後でさえ生じ得る。
【００４５】
ここでは「機能ｐ５３」という用語は正常、高または低レベルで発現した野生型ｐ５３、および野生型ｐ５３の活性の少なくとも約５％、例えば少なくとも約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％またはそれより多くの野生型の活性を保持しているｐ５３の突然変異体または対立遺伝子変異体を意味する。
【００４６】
ここでは「ｐ５３関連タンパク質」という用語は、ｐ５３と少なくとも２５％の配列相同性を有し、腫瘍抑制活性を有し、およびＭＤＭ２またはＭＤＭ２関連タンパク質との相互作用により阻害されるタンパク質を意味する。ｐ５３関連タンパク質の例としては、限定ではなく、ｐ６３およびｐ７３が含まれる。
【００４７】
ここでは「ＭＤＭ２関連タンパク質」という用語は、ＭＤＭ２と少なくとも２５％の配列相同性を有し、ｐ５３またはｐ５３関連タンパク質と相互作用し阻害するタンパク質を意味する。ＭＤＭ２関連タンパク質の例としては、限定ではなく、ＭＤＭＸが含まれる。
【００４８】
ここでは「老化」という用語は、この現象により非癌性二倍体細胞が分裂する能力を失い、テロメアの機能不全または短縮により一部特徴づけられる現象を意味する。
【００４９】
ここでは「過剰増殖性疾患」という用語は、動物における増殖細胞の局在化集団が、通常の正常な増殖抑制により律されていない、何らかの症状を意味する。過剰増殖性疾患の例としては、腫瘍、新生物、リンパ腫、白血病などが挙げられる。新生物は、浸潤または転移しなければ良性、これらのいずれかが生じれば悪性と言われる。「転移性」細胞とは、細胞が近隣の身体構造に侵入し得ることを意味する。過形成は、構造や機能を大きく変更することなく組織や器官において細胞数が増加することを含む細胞増殖の一形態である。異形成は、制御された細胞増殖の一形態であり、１種類の完全に分化した細胞が別の種類の分化した細胞と入れ替わる。
【００５０】
活性化リンパ系細胞の病的増殖は、しばしば自己免疫疾患または慢性炎症症状をもたらす。ここでは、「自己免疫疾患」という用語は、生物がそれ自体の分子、細胞または組織を認識する抗体または免疫細胞を産生する何らかの症状を意味する。自己免疫疾患の非限定的な例としては、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性肝炎、ベルジェ病またはＩｇＡ腎障害、セリアック病、慢性疲労症候群、クローン病、皮膚節炎、線維筋痛症、移植片対宿主病、グレーブス病、橋本甲状腺炎、突発性血小板減少性紫斑病、扁平苔癬、多発性硬化症、重症筋無力症、乾癬、リウマチ熱、リウマチ性関節炎、強皮症、シェーグレン症候群、全身性エリテマトーデス、Ｉ型糖尿病、潰瘍性大腸炎、白斑症などが挙げられる。
【００５１】
ここでは「新生物疾患」という用語は、良性（非癌性）または悪性（癌性）のいずれかである何らかの異常な細胞増殖を意味する。
【００５２】
ここでは「正常細胞」という用語は、異常増殖または分割をしていない細胞を意味する。正常細胞は非癌性であり、いかなる過剰増殖性疾患または障害の一部でもない。
【００５３】
ここでは「抗悪性腫瘍剤」という用語は、標的（例えば悪性）新生物の増殖、成長または拡散を遅らせる何らかの化合物を意味する。
【００５４】
ここでは「予防する」、「予防すること」および「予防」という用語は、動物における病的細胞（例えば過剰増殖性または腫瘍性細胞）の発生の低下を意味する。予防は、完全なもの、例えば対象における病的細胞の一切の不存在であり得る。また、予防は、対象における病的細胞の発生が、本明細書で提供される１以上の化合物による治療をしなかった場合に生じるであろうよりも少なくなるような、部分的でもあり得る。
【００５５】
ここでは「アポトーシス調節剤」という用語は、アポトーシスの調節（例えば阻害、低減、増大、促進）に関与する薬剤を意味する。アポトーシス調節剤の例には、限定ではなくＦａｓ／ＣＤ９５、ＴＲＡＭＰ、ＴＮＦ  ＲＩ、ＤＲ１、ＤＲ２、ＤＲ３、ＤＲ４、ＤＲ５、ＤＲ６、ＦＡＤＤおよびＲＩＰなどのデスドメインを含むタンパク質が包含される。アポトーシス調節剤の他の例としては、限定ではなく、ＴＮＦα、Ｆａｓリガンド、Ｆａｓ／ＣＤ９５に対する抗体および他のＴＮＦファミリー受容体、ＴＲＡＩＬ（Ａｐｏ２リガンドまたはＡＰｏ２Ｌ／ＴＲＡＩＬとしても知られる）、ＴＲＡＩＬ−Ｒ１またはＴＲＡＩＬ−Ｒ２に対する抗体、Ｂｃｌ−２、ｐ５３、ＢＡＸ、ＢＡＤ、Ａｋｔ、ＣＡＤ、ＰＩ３キナーゼ、ＰＰ１およびカスパーゼタンパク質が挙げられる。調節剤は、ＴＮＦファミリー受容体およびＴＮＦファミリーリガンドのアゴニストおよびアンタゴニストを広範に含む。アポトーシス調節剤は、可溶性または膜結合性であり得る（例えばリガンドまたは受容体）。アポトーシス調節剤には、ＴＮＦまたはＴＮＦ関連リガンド、特にＴＲＡＭＰリガンド、Ｆａｓ／ＣＤ９５リガンド、ＴＮＦＲ−１リガンドまたはＴＲＡＩＬなどのアポトーシス誘導剤が含まれる。
【００５６】
「薬剤的に許容可能な担体」または「薬剤的に許容可能なベヒクル」という用語は、標準的な薬剤的担体、溶媒、界面活性剤またはベヒクルをのいずれかを包含する。適切な薬剤的に許容可能なベヒクルには水性ベヒクルおよび非水性ベヒクルが含まれる。標準的薬剤的担体とその製剤が、Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, PA, 19th ed. 1995に記載されている。
【００５７】
ここでは「パルス投与」、「パルス用量投与」または「パルス投薬」という用語は、式Ｉ〜ＸＸＶＩＩＩを有する化合物またはその薬剤的に許容可能な塩、溶媒化合物若しくはプロドラッグの患者への間欠的（すなわち断続的）投与を意味する。本開示において有用なパルス用量投与法は、治療的有効量の式Ｉ〜ＸＸＶＩＩＩを有する化合物またはその薬剤的に許容可能な塩、溶媒化合物若しくはプロドラッグをそれを必要とする患者に提供する任意の断続的投与法を包含する。パルス投薬法は、連続投与法において使用されるであろう量と同量、それより低量または高量の式Ｉ〜ＸＸＶＩＩＩを有する化合物を使用し得る。式Ｉ〜ＸＸＶＩＩＩを有する化合物またはその薬剤的に許容可能な塩、溶媒化合物若しくはプロドラッグのパルス用量投与の利点には、限定ではなく、安全性改善、毒性低下、暴露増大、有効性増大および患者の服薬順守の増加が含まれる。これらの利点は、式Ｉ〜ＸＸＶＩＩＩを有する化合物またはその薬剤的に許容可能な塩、溶媒化合物若しくはプロドラッグが単剤として、または１種類以上の追加の抗癌剤との併用で投与されたとき、実現し得る。患者に式Ｉ〜ＸＸＶＩＩＩを有する化合物またはその薬剤的に許容可能な塩、溶媒化合物若しくはプロドラッグを投与する予定の日に、投与は、単回、または分割用量、例えば１日１回、１日２回、１日３回、１日４回またはそれ以上で行ってよい。一実施形態では、式Ｉ〜ＸＸＶＩＩＩを有する化合物またはその薬剤的に許容可能な塩、溶媒化合物若しくはプロドラッグは、投与予定日に１回（ＱＤ）または２回（ＢＩＤ）投与される。
【００５８】
ここでは「アルキル」という用語はそれ自体または別の基の一部で、１〜１８個の炭素または指定の炭素数を有する（例えばＣ１−Ｃ１８は１〜１８個の炭素を意味する）直鎖状または分岐状の脂肪族飽和炭化水素を意味する。一実施形態では、アルキルはＣ１−Ｃ１０アルキルである。別の実施形態では、アルキルはＣ１−Ｃ６アルキルである。別の実施形態では、アルキルはＣ１−Ｃ４アルキルである。別の実施形態では、アルキルはＣ１−Ｃ３アルキルである。別の実施形態では、アルキルはＣ２−Ｃ１０アルキルである。別の実施形態では、アルキルはＣ３−Ｃ１０アルキルである。別の実施形態では、アルキルはＣ３−Ｃ６アルキルである。例示的アルキル基は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル、ｎ−ヘプチル、４，４−ジメチルペンチル、ｎ−オクチル、２，２，４−トリメチルペンチル、ノニル、デシルなどを包含する。
【００５９】
ここでは「置換されていてもよいアルキル」という用語はそれ自体または別の基の一部で、上記定義されたアルキルが、非置換であるか、またはヒドロキシ（すなわち−ＯＨ）、ニトロ（すなわち−ＮＯ２）、シアノ（すなわち−ＣＮ）、アミノ、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロシクロ、アルコキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、アルキルチオ、カルボキサミド、スルホンアミド、−ＣＯ２Ｒｃ、−ＣＯＲｃ、−ＳＯ２Ｒｄ、−Ｎ（Ｒｅ）ＣＯＲｆ、−Ｎ（Ｒｅ）ＳＯ２Ｒｇまたは−Ｎ（Ｒｅ）Ｃ＝Ｎ（Ｒｈ）−アミノ（式中、Ｒｃは水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリールであり；Ｒｄは置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリールであり；Ｒｅは水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリールであり；Ｒｆは水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリールであり；Ｒｇは置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリールであり；およびＲｈは水素、−ＣＮ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリールである）から独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていることを意味する。一実施形態では、置換されていてもよいアルキルは、２個の置換基で置換されている。別の実施形態では、置換されていてもよいアルキルは、１個の置換基で置換されている。別の実施形態では、置換基は、ヒドロキシル（すなわちヒドロキシアルキル、例えばモノヒドロキシアルキルまたはジヒドロキシアルキル）、置換されていてもよいシクロアルキル（すなわち（シクロアルキル）アルキル）、置換されていてもよいヘテロシクロ（すなわち（ヘテロシクロ）アルキル）、−ＣＯ２Ｈまたはアミノ（すなわちアミノアルキル）から選択される。例示的な置換されていてもよいアルキル基は、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ（ＣＨ３）、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＮ、−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２ＣＯＮＨ２、−ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＯ２Ｈ、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピルなどを包含する。
【００６０】
ここでは「アルキレニル」という用語はそれ自体または別の基の一部で、１、２、３、４またはそれより多くの連結されたメチレン基を含む二価のアルキル基を意味する。例示的アルキレニル基は−（ＣＨ２）−、−（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）３−、−（ＣＨ２）４−などを包含する。
【００６１】
ここでは「置換されていてもよいアルキレニル」という用語はそれ自体または別の基の一部で、上記定義されたアルキレニルが非置換であるか、または置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリールおよび置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より独立して選択される１、２、３または４個の置換基で置換されていることを意味する。一実施形態では、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルはメチルである。一実施形態では、置換されていてもよいアリールは１または２個のハロ基で置換されていてもよいフェニルである。例示的な置換されていてもよいアルキレニル基は、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ（Ｐｈ）ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）−などを包含する。
【００６２】
ここでは「ハロアルキル」という用語はそれ自体または別の基の一部で、１〜６個のハロ置換基を有する、上記定義されたアルキルを意味する。一実施形態では、ハロアルキルは１、２または３個のハロ置換基を有する。例示的ハロアルキル基はトリフルオロメチル、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆなどを包含する。
【００６３】
ここでは「モノヒドロキシアルキル」という用語はそれ自体または別の基の一部で、ヒドロキシ置換基を１個だけ有する、上記定義されたアルキルを意味する。例示的ヒドロキシアルキル基は、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピルなどを包含する。
【００６４】
ここでは「ジヒドロキシアルキル」という用語はそれ自体または別の基の一部で、ヒドロキシ置換基を２個だけ有する、上記定義されたアルキルを意味する。例示的ジヒドロキシアルキル基は、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＣＨ３（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、−ＣＨ２（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＣＨ３（ＯＨ）ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨなどとそれらの立体異性体を包含する。
【００６５】
ここでは「ヒドロキシシクロアルキル」という用語はそれ自体または別の基の一部で、少なくとも１個、例えば１個または２個のヒドロキシ置換基を有する、以下に定義される置換されていてもよいシクロアルキルを意味する。例示的ヒドロキシシクロアルキル基は、
【００６６】
【化７】
2014513699.tif 000008
【００６７】
などとそれらの立体異性体を包含する。
【００６８】
ここでは「置換されていてもよい（シクロアルキル）アルキル」という用語はそれ自体または別の基の一部で、置換されていてもよいシクロアルキル（以下に定義）置換基を有する、上記定義された置換されていてもよいアルキルを意味する。例示的な置換されていてもよいシクロアルキル（アルキル）基は、
【００６９】
【化８】
2014513699.tif 000009
【００７０】
などとそれらの立体異性体を包含する。
【００７１】
ここでは「（ヘテロシクロ）アルキル」という用語はそれ自体または別の基の一部で、置換されていてもよいヘテロシクロ（以下に定義）置換基を有する、上記定義されたアルキルを意味する。
【００７２】
ここでは「アラルキル」という用語はそれ自体または別の基の一部で、１、２または３個の置換されていてもよいアリール置換基を有する、上記定義された置換されていてもよいアルキルを意味する。一実施形態では、アラルキルは２個の置換されていてもよいアリール置換基を有する。別の実施形態では、アラルキルは、１個の置換されていてもよいアリール置換基を有する。別の実施形態では、アラルキルはアリール（Ｃ１−Ｃ４アルキル）である。別の実施形態では、アリール（Ｃ１−Ｃ４アルキル）は２個の置換されていてもよいアリール置換基を有する。別の実施形態では、アリール（Ｃ１−Ｃ４アルキル）は１個の置換されていてもよいアリール置換基を有する。例示的アラルキル基は、例えば、ベンジル、フェニルエチル、（４−フルオロフェニル）エチル、フェニルプロピル、ジフェニルメチル（すなわちＰｈ２ＣＨ−）、ジフェニルエチル（Ｐｈ２ＣＨＣＨ２−）などを包含する。
【００７３】
ここでは「シクロアルキル」という用語はそれ自体または別の基の一部で、飽和および部分的飽和（二重結合を１つまたは２つ含む）の、炭素数が指定されているかまたは３〜１２個の炭素原子を有する１〜３個の環を含む環状炭化水素基（すなわちＣ３−Ｃ１２シクロアルキル）を意味する。一実施形態では、シクロアルキルは１個の環を有する。別の実施形態では、シクロアルキルはＣ３−Ｃ６シクロアルキルである。例示的シクロアルキル基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ノルボニル、デカリン、アダマンチルなどを包含する。
【００７４】
ここでは「置換されていてもよいシクロアルキル」という用語はそれ自体または別の基の一部で、上記定義されたシクロアルキルが非置換であるか、またはハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、置換されていてもよいアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシルアルキル、アミノアルキル、アラルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロシクロ、アルコキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、アルキルチオ、カルボキサミド、スルホンアミド、−ＣＯ２Ｒｃ、−ＣＯＲｃ、−ＳＯ２Ｒｄ、−Ｎ（Ｒｅ）ＣＯＲｆ、−Ｎ（Ｒｅ）ＳＯ２Ｒｇまたは−Ｎ（Ｒｅ）Ｃ＝Ｎ（Ｒｈ）−アミノ（式中、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、ＲｇおよびＲｈは、置換されていてもよいアルキルに関して上記定義されたとおりである）から独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていることを意味する。「置換されていてもよいシクロアルキル」という用語はまた、上記定義されたシクロアルキルが、置換されていてもよいアリールに融合され得ることも意味する。一実施形態では、置換されていてもよいシクロアルキルは、２個の置換基で置換されている。別の実施形態では、置換されていてもよいシクロアルキルは、１個の置換基で置換されている。別の実施形態では、置換基は、ヒドロキシ（すなわちヒドロキシシクロアルキル、例えばモノヒドロキシシクロアルキルまたはジヒドロキシシクロアルキル）または−ＣＯ２Ｈから選択される。例示的な置換されていてもよいシクロアルキル基は、
【００７５】
【化９】
2014513699.tif 000010
【００７６】
などを包含する。
【００７７】
ここでは「アルケニル」という用語はそれ自体または別の基の一部で、１、２または３つの炭素−炭素二重結合を含む上記定義されたアルキル基を意味する。一実施形態では、アルケニルは１つの炭素−炭素二重結合を有する。例示的アルケニル基は、−ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ３などを包含する。
【００７８】
ここでは「置換されていてもよいアルケニル」という用語はそれ自体または別の基の一部で、上記定義されたアルケニルが非置換であるか、またはハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、置換されていてもよいアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アラルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロシクロ、アルコキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、アルキルチオ、カルボキサミドまたはスルホンアミドから独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていることを意味する。例示的な置換されていてもよいアルケニル基は、−ＣＨ＝ＣＨＰｈ、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＰｈなどを包含する。
【００７９】
ここでは「シクロアルケニル」という用語はそれ自体または別の基の一部で、１、２または３個の炭素−炭素二重結合を含む、上記定義されたシクロアルキル基を意味する。一実施形態では、シクロアルケニルは、１個の炭素−炭素二重結合を有する。例示的シクロアルケニル基は、シクロペンテン、シクロヘキセンなどを包含する。
【００８０】
ここでは「置換されていてもよいシクロアルケニル」という用語はそれ自体または別の基の一部で、上記定義されたシクロアルケニルが非置換であるか、またはハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、置換されていてもよいアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アラルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロシクロ、アルコキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、アルキルチオ、カルボキサミドまたはスルホンアミドから独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていることを意味する。
【００８１】
ここでは「アルキニル」という用語はそれ自体または別の基の一部で、１〜３つの炭素−炭素三重結合を含む、上記定義されたアルキル基を意味する。一実施形態では、アルキニルは１つの炭素−炭素三重結合を有する。例示的アルキニル基は、−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ≡ＣＣＨ３、−ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ≡ＣＨおよび−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ≡ＣＣＨ３を包む。
【００８２】
ここでは「置換されていてもよいアルキニル」という用語はそれ自体または別の基の一部で、上記定義されたアルキニルが非置換であるか、またはハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、置換されていてもよいアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アラルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロシクロ、アルコキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、アルキルチオ、カルボキサミドまたはスルホンアミドから独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていることを意味する。例示的な置換されていてもよいアルケニル基は−Ｃ≡ＣＰｈ、−ＣＨ２Ｃ≡ＣＰｈなどを包む。
【００８３】
ここでは「アリール」という用語はそれ自体または別の基の一部で、フェニル（Ｐｈと短縮）、１−ナフチルおよび２−ナフチルなどの６〜１４個の炭素原子を有する単環および二環の芳香環系を意味する。
【００８４】
ここでは「置換されていてもよいアリール」という用語はそれ自体または別の基の一部で、上記定義されたアリールが非置換であるか、またはハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、置換されていてもよいアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アラルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロシクロ、アルコキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、アルキルチオ、カルボキサミド、スルホンアミド、−ＣＯＮＨＳＯ２Ｍｅ、−ＣＯ２Ｒｃ、−ＣＯＲｃ、−ＳＯ２Ｒｄ、−Ｎ（Ｒｅ）ＣＯＲｆ、−Ｎ（Ｒｅ）ＳＯ２Ｒｇまたは−Ｎ（Ｒｅ）Ｃ＝Ｎ（Ｒｈ）−アミノ（式中、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、ＲｇおよびＲｈは、置換されていてもよいアルキルに関して上記定義されたとおりである）から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていることを意味する。一実施形態では、置換されていてもよいアリールは置換されていてもよいフェニルである。一実施形態では、置換されていてもよいフェニルは４個の置換基を有する。別の実施形態では、置換されていてもよいフェニルは３個の置換基を有する。別の実施形態では、置換されていてもよいフェニルは２個の置換基を有する。別の実施形態では、置換されていてもよいフェニルは１個の置換基を有する。例示的な置換されたアリール基は、２−メチルフェニル、２−メトキシフェニル、２−フルオロフェニル、２−クロロフェニル、２−ブロモフェニル、３−メチルフェニル、３−メトキシフェニル、３−フルオロフェニル、３−クロロフェニル、４−メチルフェニル、４−エチルフェニル、４−メトキシフェニル、４−フルオロフェニル、４−クロロフェニル、２，６−ジ−フルオロフェニル、２，６−ジ−クロロフェニル、２−メチル、３−メトキシフェニル、２−エチル、３−メトキシフェニル、３，４−ジ−メトキシフェニル、３，５−ジ−フルオロフェニル、３，５−ジ−メチルフェニルおよび３，５−ジメトキシ、４−メチルフェニル、２−フルオロ−３−クロロフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、４−ＣＯ２Ｈ−フェニルなどを包含する。置換されていてもよいアリールという用語は、融合された置換されていてもよいシクロアルキル、および融合された置換されていてもよいヘテロ環を有する基を包含することを意図する。例として、
【００８５】
【化１０】
2014513699.tif 000011
【００８６】
などが含まれる。
【００８７】
ここでは「ヘテロアリール」という用語はそれ自体または別の基の一部で、５〜１４個の環分子（すなわち５〜１４員ヘテロアリール）および酸素、窒素および硫黄からなる群より独立して選択される１、２、３または４個のヘテロ分子を有する単環および二環の芳香環系を意味する。一実施形態では、ヘテロアリールは３個のヘテロ原子を有する。一実施形態では、ヘテロアリールは２個のヘテロ原子を有する。一実施形態では、ヘテロアリールは１個のヘテロ原子を有する。一実施形態では、ヘテロアリールは５員ヘテロアリールである。別の実施形態では、ヘテロアリールは６員ヘテロアリールである。別の実施形態では、ヘテロアリールは１または２個の窒素原子を有する６員ヘテロアリールである。例示的なヘテロアリール基は、１−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、ピラジニル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、３−イソキサゾリル、４−イソキサゾリル、５−イソキサゾリル、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、２−フリル、３−フリル、２−チエニル、３−チエニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジル、４−ピリミジル、プリニル、２−ベンズイミダゾリル、４−ベンズイミダゾリル、５−ベンズイミダゾリル、２−ベンズチアゾリル、４−ベンズチアゾリル、５−ベンズチアゾリル、５−インドリル、３−インダゾリル、４−インダゾリル、５−インダゾリル、１−イソキノリル、５−イソキノリル、２−キノキサリニル、５−キノキサリニル、２−キノリル３−キノリル、６−キノリルなどを包含する。ヘテロアリールという用語は可能なＮ−オキシド類を包含することを意図する。例示的なＮ−オキシド類にはピリジルＮ−オキシドなどが含まれる。
【００８８】
ここでは「置換されていてもよいヘテロアリール」という用語はそれ自体または別の基の一部で、上記定義されたヘテロアリールが非置換であるか、またはハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、置換されていてもよいアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アラルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロシクロ、アルコキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、アルキルチオ、カルボキサミド、スルホンアミド、−ＣＯ２Ｒｃ、−ＣＯＲｃ、−ＳＯ２Ｒｄ、−Ｎ（Ｒｅ）ＣＯＲｆ、−Ｎ（Ｒｅ）ＳＯ２Ｒｇまたは−Ｎ（Ｒｅ）Ｃ＝Ｎ（Ｒｈ）−アミノ（式中、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、ＲｇおよびＲｈは、置換されていてもよいアルキルに関して上記定義されたとおりである）から独立して選択された１〜４個の置換基で、典型的には１個または２個の置換基で置換されていることを意味する。一実施形態では、置換されていてもよいヘテロアリールは１個の置換基を有する。別の実施形態では、置換基は置換されていてもよいアリール、アラルキルまたは置換されていてもよいアルキルである。別の実施形態では、置換基は置換されていてもよいフェニルである。どの利用可能な炭素または窒素原子も置換されうる。置換されていてもよいヘテロアリール基は、
【００８９】
【化１１】
2014513699.tif 000012
【００９０】
などを含む。
【００９１】
ここでは「ヘテロシクロ」という用語はそれ自体または別の基の一部で、３〜１４の環員（すなわち３員〜１４員ヘテロシクロ）と少なくとも１個の酸素、スルホキシドおよびスルホンを含む硫黄および／または窒素原子を有する１〜３個の環を含む、飽和のおよび部分的不飽和（１つまたは２つの二重結合を含む）の環状基を意味する。一実施形態では、ヘテロシクロ基は１個の環と１個または２個の酸素および／または窒素原子を含む５員または６員の環状基から選択される。一実施形態では、ヘテロシクロ基は１個の環と１個のスルホキシドおよびスルホンを含む硫黄原子を含む６員環状基である。ヘテロシクロは所望により炭素又は窒素原子により分子の残りの部分に連結され得る。例示的なヘテロシクロ基は、
【００９２】
【化１２】
2014513699.tif 000013
【００９３】
などを含む。
【００９４】
ここでは「置換されていてもよいヘテロシクロ」という用語はそれ自体または別の基の一部で、上記定義されたヘテロシクロが非置換であるか、またはハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、置換されていてもよいアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アラルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロシクロ、アルコキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、アルキルチオ、カルボキサミド、スルホンアミド、−ＣＯ２Ｒｃ、−ＣＯＲｃ、−ＳＯ２Ｒｄ、−Ｎ（Ｒｅ）ＣＯＲｆ、−Ｎ（Ｒｅ）ＳＯ２Ｒｇまたは−Ｎ（Ｒｅ）Ｃ＝Ｎ（Ｒｈ）−アミノ（式中、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、ＲｇおよびＲｈは、置換されていてもよいアルキルに関して上記定義されたとおりである）から独立して選択される１〜４個の置換基で置換されていることを意味する。置換はどの利用可能な炭素または窒素原子にも生じ得る。例示的な置換されたヘテロシクロ基は、
【００９５】
【化１３】
2014513699.tif 000014
【００９６】
などを含む。置換されていてもよいヘテロシクロは、アリール基と融合して上述されたような置換されていてもよいアリールを提供し得る。
【００９７】
ここでは「アルコキシ」という用語はそれ自体または別の基の一部で、末端の酸素原子に結合したハロアルキル、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアルケニルまたは置換されていてもよいアルキニルを意味する。例示的なアルコキシ基は、メトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、−ＯＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣ（ＣＨ３）２ＣＯ２Ｈなどを包含する。
【００９８】
ここでは「アリールオキシ」という用語はそれ自体または別の基の一部で、末端の酸素原子に結合した置換されていてもよいアリールを意味する。例示的なアリールオキシ基はフェノキシなどを含む。
【００９９】
ここでは「アラルキルオキシ」という用語はそれ自体または別の基の一部で、末端の酸素原子に結合したアラルキルを意味する。例示的なアラルキルオキシ基はベンジルオキシなどを含む。
【０１００】
ここでは「アルキルチオ」という用語はそれ自体または別の基の一部で、末端の硫黄原子に結合したハロアルキル、アラルキル、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアルケニルまたは置換されていてもよいアルキニルを意味する。例示的なアルキル基は−ＳＣＨ３などを含む。
【０１０１】
ここでは「ハロ」または「ハロゲン」という用語はそれ自体または別の基の一部で、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを意味する。一実施形態では、ハロはフルオロまたはクロロである。
【０１０２】
ここでは「アミノ」という用語はそれ自体または別の基の一部で、式−ＮＲａＲｂ（式中ＲａとＲｂは独立して水素、ハロアルキル、アラルキル、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいヘテロシクロ、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリールであり；またはＲａとＲｂはそれらが結合している窒素原子と共に４〜７員の置換されていてもよいヘテロシクロを形成する）のラジカルを意味する。例示的なアミノ基は、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（Ｈ）ＣＨ２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）、−Ｎ（Ｈ）ＣＨ２Ｐｈなどを含む。
【０１０３】
ここでは「カルボキサミド」という用語はそれ自体または別の基の一部で、式−ＣＯ−アミノのラジカルを意味する。例示的なカルボキサミド基は、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮ（Ｈ）ＣＨ３、−ＣＯＮ（Ｈ）Ｐｈ、−ＣＯＮ（Ｈ）ＣＨ２ＣＨ２Ｐｈ、−ＣＯＮ（ＣＨ３）２、ＣＯＮ（Ｈ）ＣＨＰｈ２などを含む。
【０１０４】
ここでは「スルホンアミド」という用語はそれ自体または別の基の一部で、式−ＳＯ２−アミノのラジカルを意味する。例示的なスルホンアミド基は、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、−ＳＯ２Ｎ（Ｈ）Ｐｈなどを含む。
【０１０５】
ここでは「約」という用語は、記載された数字±１０％を含む。したがって、「約１０」とは９から１１を意味する。
【０１０６】
特定の本開示の化合物は、光学異性体および配座異性体（またはコンフォーマー）を含む立体異性体として、すなわち原子の空間的配置が異なるだけの異性体として存在してもよい。本開示は、純粋な個別の立体異性体調製物および各々の濃縮調製物の両方としての、およびこのような立体異性体のラセミ混合物並びに当業者には周知の方法により分離され得る個々のジアステレオマーおよびエナンチオマーの両方の、全ての立体異性体を包含する。
【０１０７】
ここでは「実質的に含まない（substantially free of）」という用語は、当業者が日常的に使用する従来の分析法を用いて決定した場合に、その化合物が他の立体異性体、例えばジアステレオマーおよび／またはエナンチオマーを約２５％未満しか含まないことを意味する。一実施形態では、他の立体異性体の量は、約２４％未満、約２３％未満、約２２％未満、約２１％未満、約２０％未満、約１９％未満、約１８％未満、約１７％未満、約１６％未満、約１５％未満、約１４％未満、約１３％未満、約１２％未満、約１１％未満、約１０％未満、約９％未満、約８％未満、約７％未満、約６％未満、約５％未満、約４％未満、約３％未満、約２％未満、約１％未満または約０．５％未満である。
【０１０８】
約９５％以上の、例えば約９６％以上、約９７％以上、約９８％以上または約９９％以上の所望の立体異性体を含む立体異性体的に濃縮された化合物は、ここでは「実質的に純粋な立体異性体」と呼ばれる。
【０１０９】
約９９％以上の所望の立体異性体を含む立体異性体的に濃縮された化合物は、ここでは「純粋な」立体異性体と呼ばれる。どの立体異性体的に濃縮された化合物の純度も、例えば順相ＨＰＬＣ、逆相ＨＰＬＣ、キラルＨＰＬＣおよび１Ｈおよび１３Ｃ  ＮＭＲなどの従来の分析法を用いて決定され得る。
化合物
一実施形態では、式Ｉ：
【０１１０】
【化１４】
2014513699.tif 000015
【０１１１】
（式中、
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃおよびＲ１ｄは、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、アルコキシ、アリールオキシ、置換されていてもよいアルキル、ハロアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、カルボキサミドおよびスルホンアミドからなる群より独立して選択され；
Ｒ２は、置換されていてもよいアリールおよび置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｒ３ａは、ハロ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよい（シクロアルキル）アルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいアリールおよび置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｒ３ｂは、ハロ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよい（シクロアルキル）アルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいアリールおよび置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択され；または
Ｒ３ａとＲ３ｂは、共に３〜９員の置換されていてもよいシクロアルキルまたは３〜９員の置換されていてもよいヘテロシクロを形成し；
Ｅは、−ＯＲ２６ａおよび−ＮＲ２６ｂＲ２６ｃからなる群より選択され；
Ｒ２６ａは、水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキルおよび置換されていてもよいアリールからなる群より選択され；
Ｒ２６ｂはＲ４であり；
Ｒ２６ｃは、水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいヘテロシクロ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、アラルキル、−ＳＯ２Ｒ５ｂおよびＲ５からなる群より選択され；
ここでＲ４とＲ５は、下記式ＩＩで説明の意味を有し；
または、Ｒ２６ｂとＲ２６ｃは、共に４〜９員の置換されていてもよいヘテロシクロを形成し；
Ｒ５ｂは、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいヘテロシクロ、置換されていてもよいアリールおよび置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｘは、Ｏ、ＳおよびＮＲ’からなる群より選択され；
Ｙは、Ｏ、ＳおよびＮＲ”からなる群より選択され；
Ｒ’は、水素、置換されていてもよいアルキル、アラルキルおよび置換されていてもよいシクロアルキルからなる群より選択され；
Ｒ”は、水素、置換されていてもよいアルキル、アラルキルおよび置換されていてもよいシクロアルキルからなる群より選択され；
【０１１２】
【化１５】
2014513699.tif 000016
【０１１３】
は一重または二重結合を表す）
の化合物またはその薬剤的に許容可能な塩、溶媒化合物若しくはプロドラッグが提供される。
【０１１４】
別の実施形態では、式Ｉ（式中、
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃおよびＲ１ｄは、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、アルコキシ、アリールオキシ、置換されていてもよいアルキル、ハロアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、カルボキサミドおよびスルホンアミドからなる群より独立して選択され；
Ｒ２は、置換されていてもよいアリールおよび置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｒ３ａは、ハロ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよい（シクロアルキル）アルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいアリールおよび置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｒ３ｂは、ハロ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよい（シクロアルキル）アルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいアリールおよび置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択され；または
Ｒ３ａとＲ３ｂは、共に３〜９員の置換されていてもよいシクロアルキルまたは３〜９員の置換されていてもよいヘテロシクロを形成し；
Ｅは、−ＯＲ２６ａおよび−ＮＲ２６ｂＲ２６ｃからなる群より選択され；
Ｒ２６ａは、水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキルおよび置換されていてもよいアリールからなる群より選択され；
Ｒ２６ｂは、水素および置換されていてもよいアルキルからなる群より選択され；
Ｒ２６ｃは、水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいヘテロシクロ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、アラルキルおよび−ＳＯ２Ｒ５ｂからなる群より選択され；
またはＲ２６ｂとＲ２６ｃは、４〜９員の置換されていてもよいヘテロシクロを共に形成し；
Ｒ５ｂは、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいヘテロシクロ、置換されていてもよいアリールおよび置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｘは、Ｏ、ＳおよびＮＲ’からなる群より選択され；
Ｙは、Ｏ、ＳおよびＮＲ”からなる群より選択され；
Ｒ’は、水素、置換されていてもよいアルキル、アラルキルおよび置換されていてもよいシクロアルキルからなる群より選択され；
Ｒ”は、水素、置換されていてもよいアルキル、アラルキルおよび置換されていてもよいシクロアルキルからなる群より選択され；
【０１１５】
【化１６】
2014513699.tif 000017
【０１１６】
は一重または二重結合を表す）
の化合物またはその薬剤的に許容可能な塩、溶媒化合物若しくはプロドラッグが提供される。
【０１１７】
別の実施形態では、式Ｉ（式中、
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃおよびＲ１ｄは、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、アルコキシ、アリールオキシ、置換されていてもよいアルキル、ハロアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、カルボキサミドおよびスルホンアミドからなる群より独立して選択され；
Ｒ２は、置換されていてもよいアリールおよび置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｒ３ａとＲ３ｂは、共に３〜９員の置換されていてもよいシクロアルキルまたは３〜９員の置換されていてもよいヘテロシクロを形成し；
Ｅは、−ＯＲ２６ａおよび−ＮＲ２６ｂＲ２６ｃからなる群より選択され；
Ｒ２６ａは、水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキルおよび置換されていてもよいアリールからなる群より選択され；
Ｒ２６ｂは、水素および置換されていてもよいアルキルからなる群より選択され；
Ｒ２６ｃは、水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいヘテロシクロ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、アラルキルおよび−ＳＯ２Ｒ５ｂからなる群より選択され；
ここでＲ４とＲ５は、下記式ＩＩで説明の意味を有し；
またはＲ２６ｂとＲ２６ｃは、共に４〜９員の置換されていてもよいヘテロシクロを形成し；
Ｒ５ｂは、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいヘテロシクロ、置換されていてもよいアリールおよび置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｘは、Ｏ、ＳおよびＮＲ’からなる群より選択され；
Ｙは、Ｏ、ＳおよびＮＲ”からなる群より選択され；
Ｒ’は、水素、置換されていてもよいアルキル、アラルキルおよび置換されていてもよいシクロアルキルからなる群より選択され；
Ｒ”は、水素、置換されていてもよいアルキル、アラルキルおよび置換されていてもよいシクロアルキルからなる群より選択され；
【０１１８】
【化１７】
2014513699.tif 000018
【０１１９】
は一重または二重結合を表す）
の化合物またはその薬剤的に許容可能な塩、溶媒化合物若しくはプロドラッグが提供される。
【０１２０】
別の実施形態では、式ＩＩ：
【０１２１】
【化１８】
2014513699.tif 000019
【０１２２】
（式中、
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃおよびＲ１ｄは、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、アルコキシ、アリールオキシ、置換されていてもよいアルキル、ハロアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、カルボキサミドおよびスルホンアミドからなる群より独立して選択され；
Ｒ２は、置換されていてもよいアリールおよび置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｒ３ａは、ハロ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよい（シクロアルキル）アルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいアリールおよび置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｒ３ｂは、ハロ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよい（シクロアルキル）アルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいアリールおよび置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択され；または
Ｒ３ａとＲ３ｂは、共に３〜９員の置換されていてもよいシクロアルキルを形成し；
Ｒ４は、水素および置換されていてもよいアルキルからなる群より選択され；
Ｒ５は、
【０１２３】
【化１９】
2014513699.tif 000020
【０１２４】
（式中、
Ｒ６ａとＲ６ｂは、水素および置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルからなる群よりそれぞれ独立して選択され；
Ｒ７は、水素、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルおよび置換されていてもよいシクロアルキルからなる群より選択され；
Ｒ８ａとＲ８ｂは、水素、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルおよび置換されていてもよいシクロアルキルからなる群よりそれぞれ独立して選択され；または
Ｒ８ａとＲ８ｂは、それらが結合している炭素と共に３〜８員の置換されていてもよいシクロアルキルを形成し；
Ｗ１は、−ＯＲ９ａおよび−ＮＲ９ｂＲ９ｃからなる群より選択され；
Ｒ９ａは水素であり；
Ｒ９ｂは、水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、−ＳＯ２Ｒ９ｄおよび−ＣＯＮＲ９ｅＲ９ｆからなる群より選択され；
Ｒ９ｃは、水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリールおよび置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択され；または
Ｒ９ｂとＲ９ｃは、それらが結合している窒素原子と共に４〜８員の置換されていてもよいヘテロシクロを形成し；
Ｒ９ｄは、置換されていてもよいアルキルおよび置換されていてもよいシクロアルキルからなる群より選択され；
Ｒ９ｅとＲ９ｆは、水素、置換されていてもよいアルキルおよび置換されていてもよいシクロアルキルからなる群よりそれぞれ独立して選択され；または
Ｒ９ｅとＲ９ｆは、それらが結合している窒素原子と共に４〜８員の置換されていてもよいヘテロシクロを形成し；
Ｗ２は、−ＯＲ１０および−ＮＲ１１ａＲ１１ｂからなる群より選択され；
Ｗ１が−ＯＲ９ａでありＷ２が−ＯＲ１０である場合は、Ｒ７、Ｒ８ａおよびＲ８ｂの少なくとも１つは水素以外であり；
Ｒ１０は水素であり；または
Ｒ９ａとＲ１０のうち一方は水素であり、他方は代謝性切断可能基であり；
Ｒ１１ａは、水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、−ＳＯ２Ｒ１１ｃおよび−ＣＯＮＲ１１ｄＲ１１ｅからなる群より選択され；
Ｒ１１ｂは、水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリールおよび置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択され；または
Ｒ１１ａとＲ１１ｂは、それらが結合している窒素原子と共に４〜８員の置換されていてもよいヘテロシクロを形成し；
Ｒ１１ｃは、置換されていてもよいアルキルおよび置換されていてもよいシクロアルキルからなる群より選択され；
Ｒ１１ｄとＲ１１ｅは、水素、置換されていてもよいアルキルおよび置換されていてもよいシクロアルキルからなる群よりそれぞれ独立して選択され；または
Ｒ１１ｄとＲ１１ｅは、それらが結合している窒素原子と共に４〜８員の置換されていてもよいヘテロシクロを形成し；
ｎは、１、２、３、４または５であり；
Ｒ１２ａ、Ｒ１２ｂ、Ｒ１２ｃおよびＲ１２ｄは、水素および置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルからなる群よりそれぞれ独立して選択され；
Ｒ１３は、水素および置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルからなる群より選択され；
Ｒ１４は、水素、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルおよび置換されていてもよいシクロアルキルからなる群より選択され；
Ｚは、−ＯＲ１５および−ＮＲ１６ａＲ１６ｂからなる群より選択され；または
ＺとＲ１４は、共にカルボニルすなわちＣ＝Ｏ基を形成する。
Ｒ１５は、水素および代謝性切断可能基からなる群より選択され；
Ｒ１６ａは、−ＳＯ２Ｒ１６ｃおよび−ＣＯＮＲ１６ｄＲ１６ｅからなる群より選択され；
Ｒ１６Ｂは、水素および置換されていてもよいアルキルからなる群より選択され；
Ｒ１６ｃは、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリールおよび置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｒ１６ｄとＲ１６ｅは、水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリールおよび置換されていてもよいヘテロアリールからなる群よりそれぞれ独立して選択され；または
Ｒ１６ｄとＲ１６ｅは、それらが結合している窒素原子と共に４〜８員ヘテロシクロを形成し；
ｏは１、２または３であり；
ｐは０、１、２または３であり；
Ｒ１７ａ、Ｒ１７ｂ、Ｒ１７ｃおよびＲ１７ｄは、水素および置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルからなる群よりそれぞれ独立して選択され；
Ｒ１８は、水素および置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルからなる群より選択され；
Ｒ１９は、水素、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルおよび置換されていてもよいシクロアルキルからなる群より選択され；
Ｒ２０は、水素、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルおよび置換されていてもよいシクロアルキルからなる群より選択され；
Ｒ２１ａとＲ２１ｂは、それぞれ水素であり；または
Ｒ２１ａとＲ２１ｂのうち一方は水素であり、他方は代謝性切断可能基であり；
ｑは０、１、２または３であり；
ｒは１、２または３であり；
Ｒ２２ａ、Ｒ２２ｂ、Ｒ２２ｃおよびＲ２２ｄは、水素および置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルからなる群よりそれぞれ独立して選択され；
Ｒ２３は、水素および置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルからなる群より選択され；
Ｒ２４は、−ＳＯ２Ｒ２４ａおよび−ＣＯＮＲ２４ｂＲ２４ｃからなる群より選択され；
Ｒ２４ａは、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリールおよび置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｒ２４ｂとＲ２４ｃは、水素、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリールおよび置換されていてもよいヘテロアリールからなる群よりそれぞれ独立して選択され；または
Ｒ２４ｂとＲ２４ｃは、それらが結合している窒素原子と共に４〜８員ヘテロシクロを形成し；
ｓとｔは、それぞれ独立して１、２または３である）からなる群より選択され；
Ｘは、Ｏ、ＳおよびＮＲ’からなる群より選択され；
Ｙは、Ｏ、ＳおよびＮＲ”からなる群より選択され；
Ｒ’は、水素、置換されていてもよいアルキル、アラルキルおよび置換されていてもよいシクロアルキルからなる群より選択され；
Ｒ”は、水素、置換されていてもよいアルキル、アラルキルおよび置換されていてもよいシクロアルキルからなる群より選択され；
【０１２５】
【化２０】
2014513699.tif 000021
【０１２６】
は一重または二重結合を表す）
の化合物またはその薬剤的に許容可能な塩、溶媒化合物若しくはプロドラッグが提供される。
【０１２７】
別の実施形態では、式ＩまたはＩＩの化合物は、立体異性体の混合物、例えばジアステレオマーおよび／またはエナンチオマーの混合物、例えばラセミ混合物として提供される。別の実施形態では、式ＩまたはＩＩの化合物は、単一の立体異性体として提供される。
【０１２８】
別の実施形態では、式ＩＩＩ：
【０１２９】
【化２１】
2014513699.tif 000022
【０１３０】
（式中、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｅ、ＸおよびＹは、上記式Ｉで説明の意味を有する）の化合物またはその薬剤的に許容可能な塩、溶媒化合物若しくはプロドラッグが提供される。
【０１３１】
別の実施形態では、式ＩＩＩ（ＥはＮＲ４Ｒ５であり、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４、Ｒ５、ＸおよびＹは、上記式ＩＩで説明の意味を有する）の化合物またはその薬剤的に許容可能な塩、溶媒化合物若しくはプロドラッグが提供される。
【０１３２】
別の実施形態では、式ＩＶ：
【０１３３】
【化２２】
2014513699.tif 000023
【０１３４】
（式中、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｅ、ＸおよびＹは、上記式Ｉで説明の意味を有する）の化合物、またはその互変異性体、またはその薬剤的に許容可能な塩、溶媒化合物若しくはプロドラッグが提供される。
【０１３５】
別の実施形態では、式ＩＶ（式中、Ｅは、−ＮＲ４Ｒ５であり、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４、Ｒ５、ＸおよびＹは、上記式ＩＩで説明の意味を有する）の化合物、またはその互変異性体、またはその薬剤的に許容可能な塩、溶媒化合物若しくはプロドラッグが提供される。
【０１３６】
別の実施形態では、式Ｖ：
【０１３７】
【化２３】
2014513699.tif 000024
【０１３８】
（すなわち、式ＩのＲ３ａとＲ３ｂが共に３〜９員の置換されていてもよいシクロアルキルを形成し、式中、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、Ｒ２、Ｅ、ＸおよびＹは上記式Ｉで説明の意味を有し、ｕは０、１、２、３、４、５または６であり、ｖは０、１、２、３または４であり、各Ｒは独立してハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、置換されていてもよいアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アラルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロシクロ、アルコキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、アルキルチオ、カルボキサミドまたはスルホンアミドである）の化合物またはその薬剤的に許容可能な塩、溶媒化合物若しくはプロドラッグが提供される。
【０１３９】
別の実施形態では、式Ｖ（式中、ＥはＮＲ４Ｒ５であり、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、ＸおよびＹは上記式ＩＩで説明の意味を有し、ｕは０、１、２、３、４、５または６であり、ｖは０、１、２、３または４であり、各Ｒは独立してハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、置換されていてもよいアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アラルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロシクロ、アルコキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、アルキルチオ、カルボキサミドまたはスルホンアミドである）の化合物またはその薬剤的に許容可能な塩、溶媒化合物若しくはプロドラッグが提供される。
【０１４０】
別の実施形態では、式Ｖ（式中、ｕは１、２、３、４、５または６であり、各Ｒは独立して（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、ｖは０、１または２である）の化合物またはその薬剤的に許容可能な塩、溶媒化合物若しくはプロドラッグが提供される。
【０１４１】
別の実施形態では、式Ｖの化合物が提供され、式中ｖは０であり、ｕは０、１、２、３、４、５または６であり、すなわち式ＩのＲ３ａとＲ３ｂが共に３〜９員の非置換シクロアルキルを形成する。
【０１４２】
別の実施形態では、式Ｖの化合物が提供され、式中ｖは０であり、ｕは２、３または４であり、すなわち式ＩのＲ３ａとＲ３ｂが共に５、６または７員の非置換シクロアルキルを形成する。
【０１４３】
別の実施形態では、式ＶＩ〜ＸＸＩ：
【０１４４】
【化２４】
2014513699.tif 000025
【０１４５】
（式中、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｅ、ＸおよびＹは上記式Ｉで説明の意味を有する）のいずれか１つの化合物またはその薬剤的に許容可能な塩、溶媒化合物若しくはプロドラッグが提供される。
【０１４６】
別の実施形態では、式ＶＩ〜ＸＸＩ（式中、ＥはＮＲ４Ｒ５であり、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４、Ｒ５、ＸおよびＹは上記式ＩＩで説明の意味を有する）のいずれか１つの化合物またはその薬剤的に許容可能な塩、溶媒化合物若しくはプロドラッグが提供される。
【０１４７】
別の実施形態では、１以上の他の立体異性体を実質的に含まない、式ＶＩ〜ＸＸＩのいずれか１つの化合物が提供される。別の実施形態では、式ＶＩ〜ＸＸＩのいずれか１つの化合物は実質的に純粋な立体異性体である。別の実施形態では、式ＶＩ〜ＸＸＩのいずれか１つの化合物は純粋な立体異性体である。
【０１４８】
別の実施形態では、式Ｉ−ＸＸＩ（式中、
ａ）Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃおよびＲ１ｄは、水素、フルオロおよびクロロからなる群より独立して選択され；
ｂ）Ｒ１ａとＲ１ｄは水素であり；Ｒ１ｂは水素およびフルオロからなる群より選択され；およびＲ１ｃはフルオロおよびクロロからなる群より選択され；
ｃ）Ｒ２は置換されていてもよいフェニルであり；
ｄ）Ｒ３ａはハロ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよい（シクロアルキル）アルキルおよび置換されていてもよいシクロアルキルからなる群より選択され；
ｅ）Ｒ３ｂはハロ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよい（シクロアルキル）アルキルおよび置換されていてもよいシクロアルキルからなる群より選択され；
ｆ）Ｒ３ａとＲ３ｂは共に置換されていてもよい３〜９員のシクロアルキルを形成し；
ｇ）Ｅは−ＮＲ４Ｒ５であり、Ｒ４は水素であり；
ｈ）ＸはＮＨであり；
ｉ）ＸはＯであり；
ｊ）ＸはＳであり；
ｋ）ＹはＯであり；
ｌ）ＹはＳであり；
ｍ）ＹはＮＨであり；または
ｎ）ＸとＹはＮＨである）
のいずれか１つの化合物またはその薬剤的に許容可能な塩、溶媒化合物若しくはプロドラッグ、またはそれらの任意の組み合わせが提供される。
【０１４９】
別の実施形態では、式Ｉ〜ＸＸＩ（式中、Ｅは−ＮＲ４Ｒ５であり、Ｒ５はＲ５−１であり；Ｒ６ａとＲ６ｂは水素であり；Ｒ７はＣ１−Ｃ４アルキルであり；Ｒ８ａとＲ８ｂは水素であり；Ｗは−ＯＲ１０、Ｒ９とＲ１０は水素であり；ｎは２である）のいずれか１つの化合物またはその薬剤的に許容可能な塩、溶媒化合物若しくはプロドラッグが提供される。
【０１５０】
別の実施形態では、式Ｉ〜ＸＸＩ（式中、Ｅは−ＮＲ４Ｒ５であり；Ｒ５はＲ５−１であり；Ｒ６ａとＲ６ｂは水素であり；Ｒ７はＣ１−Ｃ４アルキルであり；Ｒ８ａとＲ８ｂは水素であり；Ｗは−ＮＲ１１ａＲ１１ｂであり、Ｒ９は水素であり；ｎは２である）のいずれか１つの化合物またはその薬剤的に許容可能な塩、溶媒化合物若しくはプロドラッグが提供される。
【０１５１】
別の実施形態では、式Ｉ〜ＸＸＩ（式中、Ｅは−ＮＲ４Ｒ５であり；Ｒ５はＲ５−１であり；Ｒ６ａとＲ６ｂは水素であり；Ｒ７はＣ１−Ｃ４アルキルであり；Ｒ８ａとＲ８ｂは水素であり；Ｗは−ＯＲ１０であり、Ｒ９とＲ１０のうち一方は水素であり、他方は代謝性切断可能基であり；ｎは２である）のいずれか１つの化合物またはその薬剤的に許容可能な塩、溶媒化合物若しくはプロドラッグが提供される。
【０１５２】
別の実施形態では、式Ｉ〜ＸＸＩ（式中、Ｅは−ＮＲ４Ｒ５であり；Ｒ５はＲ５−２であり；Ｒ１２ａ、Ｒ１２ｂ、Ｒ１２ｃおよびＲ１２ｄはそれぞれ水素であり；Ｒ１３は水素であり；Ｚは−ＯＲ１５でありＲ１５は水素であり；ｏは１または２であり；ｐは１または２である）のいずれか１つの化合物またはその薬剤的に許容可能な塩、溶媒化合物若しくはプロドラッグが提供される。
【０１５３】
別の実施形態では、式Ｉ〜ＸＸＩ（式中、Ｅは−ＮＲ４Ｒ５であり；Ｒ５はＲ５−２であり；Ｒ１２ａ、Ｒ１２ｂ、Ｒ１２ｃとＲ１２ｄはそれぞれ水素であり；Ｒ１３は水素であり；Ｚは−ＮＲ１６ａＲ１６ｂであり；ｏは１または２であり；ｐは１または２である）のいずれか１つまたはその薬剤的に許容可能な塩、溶媒化合物若しくはプロドラッグが提供される。
【０１５４】
別の実施形態では、式Ｉ〜ＸＸＩ（式中、Ｅは−ＮＲ４Ｒ５であり；Ｒ５はＲ５−２であり；Ｒ１２ａ、Ｒ１２ｂ、Ｒ１２ｃおよびＲ１２ｄはそれぞれ水素であり；Ｒ１３は水素であり；Ｚは−ＯＲ１５であり、Ｒ１５は代謝性切断可能基であり；ｏは１または２であり；ｐは１または２である）のいずれか１つの化合物またはその薬剤的に許容可能な塩、溶媒化合物若しくはプロドラッグが提供される。
【０１５５】
別の実施形態では、式Ｉ〜ＸＸＩ（式中、Ｅは−ＮＲ４Ｒ５であり；Ｒ５はＲ５−３であり；Ｒ１７ａ、Ｒ１７ｂ、Ｒ１７ｃおよびＲ１７ｄはそれぞれ水素であり；Ｒ１８、Ｒ１９とＲ２０は水素であり；Ｒ２１ａとＲ２１ｂは水素であり；ｑとｒは１である）のいずれか１つの化合物またはその薬剤的に許容可能な塩、溶媒化合物若しくはプロドラッグが提供される。
【０１５６】
別の実施形態では、式Ｉ〜ＸＸＩ（式中、Ｅは−ＮＲ４Ｒ５であり；Ｒ５はＲ５−３であり；Ｒ１７ａ、Ｒ１７ｂ、Ｒ１７ｃとＲ１７ｄはそれぞれ水素であり；Ｒ１８、Ｒ１９とＲ２０は水素であり；Ｒ２１ａとＲ２１ｂのうち一方は水素であり、他方は代謝性切断可能基であり；ｑとｒは１である）のいずれか１つの化合物またはその薬剤的に許容可能な塩、溶媒化合物若しくはプロドラッグが提供される。
【０１５７】
別の実施形態では、式Ｉ〜ＸＸＩ（式中、Ｒ２は式Ｒ２−１：
【０１５８】
【化２５】
2014513699.tif 000026
【０１５９】
を有する置換されていてもよいアリールであり、Ｒ２５ａ、Ｒ２５ｂ、Ｒ２５ｃ、Ｒ２５ｄおよびＲ２５ｅは水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、シアノ、アルコキシ、置換されていてもよいアルキル、ハロアルキル、置換されていてもよいアリールおよび置換されていてもよいヘテロアリールからなる群よりそれぞれ独立して選択される。一実施形態では、Ｒ２５ａは水素およびフルオロからなる群より選択され；Ｒ２５ｂはクロロであり；Ｒ２５ｃは水素およびフルオロからなる群より選択され；Ｒ２５ｄとＲ２５ｅは水素である）のいずれか１つの化合物またはその薬剤的に許容可能な塩、溶媒化合物若しくはプロドラッグが提供される。
【０１６０】
別の実施形態では、式Ｉ〜ＸＸＩ（式中、Ｒ２は置換されていてもよいピリジルである）のいずれか１つの化合物またはその薬剤的に許容可能な塩、溶媒化合物若しくはプロドラッグが提供される。
【０１６１】
別の実施形態では、式Ｉ〜ＸＸＩ（式中、Ｅは−ＮＲ４Ｒ５であり、Ｒ４は水素であり、Ｒ５は、
【０１６２】
【化２６】
2014513699.tif 000027
【０１６３】
（式中、
Ｒ７は、置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ９ａとＲ１０は、それぞれ水素であり；または
Ｒ９ａとＲ１０のうち一方は水素であり、他方は代謝性切断可能基であり；
Ｒ９ｂは、水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、−ＳＯ２Ｒ９ｄおよび−ＣＯＮＲ９ｅＲ９ｆからなる群より選択され；
Ｒ９ｃは、水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリールおよび置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択され；または
Ｒ９ｂとＲ９ｃは、それらが結合している窒素原子と共に４〜８員の置換されていてもよいヘテロシクロを形成し；
Ｒ９ｄは、置換されていてもよいアルキルおよび置換されていてもよいシクロアルキルからなる群より選択され；
Ｒ９ｅとＲ９ｆは、水素、置換されていてもよいアルキルおよび置換されていてもよいシクロアルキルからなる群よりそれぞれ独立して選択され；または
Ｒ９ｅとＲ９ｆは、それらが結合している窒素原子と共に４〜８員の置換されていてもよいヘテロシクロを形成し；
Ｒ１１ａは、水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、−ＳＯ２Ｒ１１ｃおよび−ＣＯＮＲ１１ｄＲ１１ｅからなる群より選択され；
Ｒ１１ｂは、水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリールおよび置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択され；または
Ｒ１１ａとＲ１１ｂは、それらが結合している窒素原子と共に４〜８員の置換されていてもよいヘテロシクロを形成し；
Ｒ１１ｃは、置換されていてもよいアルキルおよび置換されていてもよいシクロアルキルからなる群より選択され；
Ｒ１１ｄとＲ１１ｅは、水素、置換されていてもよいアルキルおよび置換されていてもよいシクロアルキルからなる群よりそれぞれ独立して選択され；または
Ｒ１１ｄとＲ１１ｅは、それらが結合している窒素原子と共に４〜８員の置換されていてもよいヘテロシクロを形成し；
Ｒ１４は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルからなる群より選択され；
Ｒ１５は、水素または代謝性切断可能基であり；
Ｒ１６ａは、−ＳＯ２Ｒ１６ｃおよび−ＣＯＮＲ１６ｄＲ１６ｅからなる群より選択され；
Ｒ１６ｂは、水素および置換されていてもよいアルキルからなる群より選択され；
Ｒ１６ｃは、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリールおよび置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｒ１６ｄとＲ１６ｅは、水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリールおよび置換されていてもよいヘテロアリールからなる群よりそれぞれ独立して選択され；または
Ｒ１６ｄとＲ１６ｅは、それらが結合している窒素原子と共に４〜８員のヘテロシクロを形成し；
Ｒ１９は、水素、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルおよび置換されていてもよいシクロアルキルからなる群より選択され；
Ｒ２０は、水素、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルおよび置換されていてもよいシクロアルキルからなる群より選択され；
Ｒ２１ａとＲ２１ｂは、それぞれ水素であり；または
Ｒ２１ａとＲ２１ｂのうち一方は水素であり、他方は代謝性切断可能基であり；
Ｒ２４は、−ＳＯ２Ｒ２４ａおよび−ＣＯＮＲ２４ｂＲ２４ｃからなる群より選択され；
Ｒ２４ａは、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリールおよび置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｒ２４ｂとＲ２４ｃは、水素、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリールおよび置換されていてもよいヘテロアリールからなる群よりそれぞれ独立して選択されるか、または
Ｒ２４ｂとＲ２４ｃは、それらが結合している窒素原子と共に４〜８員のヘテロシクロを形成している）からなる群（それらの立体異性体、例えばエナンチオマーも含む）より選択される）のいずれか１つの化合物またはその薬剤的に許容可能な塩、溶媒化合物若しくはプロドラッグが提供され、
別の実施形態では、式Ｉ〜ＸＸＩ（式中、Ｅは−ＮＲ４Ｒ５であり、Ｒ４は水素であり、Ｒ５はＲ５−５、Ｒ５−６、Ｒ５−１０、Ｒ５−１１、Ｒ５−１２、Ｒ５−１３およびＲ５−１４からなる群より選択される）のいずれか１つの化合物またはその薬剤的に許容可能な塩、溶媒化合物若しくはプロドラッグが提供される。
【０１６４】
別の実施形態では、式Ｉ〜ＸＸＩ（式中、Ｅは−ＮＲ４Ｒ５であり、Ｒ４は水素であり、Ｒ５はＲ５−１０およびＲ５−１２からなる群より選択され、Ｒ１４は水素またはメチルであり、Ｒ１５は水素である）のいずれか１つの化合物またはその薬剤的に許容可能な塩、溶媒化合物若しくはプロドラッグが提供される。
【０１６５】
別の実施形態では、式Ｉ〜ＸＸＩ（式中、Ｅは−ＮＲ４Ｒ５であり、Ｒ４は水素であり、Ｒ５は、
【０１６６】
【化２７】
2014513699.tif 000028
【０１６７】
（式中、
Ｒ７は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルおよびシクロプロピルからなる群より選択され；
Ｒ８ａとＲ８ｂは、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルおよびシクロプロピルからなる群よりそれぞれ独立して選択される）からなる群より選択される）のいずれか１つの化合物またはその薬剤的に許容可能な塩、溶媒化合物若しくはプロドラッグが提供される。
【０１６８】
別の実施形態では、式Ｉ〜ＸＸＩ（式中、Ｅは−ＮＲ４Ｒ５であり、Ｒ４は水素であり、Ｒ５は、
【０１６９】
【化２８】
2014513699.tif 000029
【０１７０】
（式中、
Ｒ７は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルおよびシクロプロピルからなる群より選択され；
Ｒ８ａとＲ８ｂは、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルおよびシクロプロピルからなる群よりそれぞれ独立して選択され；
Ｒ９ｄは、メチル、トリフルオロメチル、エチル、プロピル、イソプロピルおよびシクロプロピルからなる群より選択され；
Ｒ１１ｃは、メチル、トリフルオロメチル、エチル、プロピル、イソプロピルおよびシクロプロピルからなる群より選択される）からなる群より選択される）のいずれか１つの化合物またはその薬剤的に許容可能な塩、溶媒化合物若しくはプロドラッグが提供される。
【０１７１】
別の実施形態では、式Ｉ〜ＸＸＩ（式中、Ｅは−ＮＲ４Ｒ５であり、Ｒ４は水素であり、Ｒ５は、
【０１７２】
【化２９】
2014513699.tif 000030
【０１７３】
（式中、
Ｒ７は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルおよびシクロプロピルからなる群より選択され；
Ｒ８ａとＲ８ｂは、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルおよびシクロプロピルからなる群よりそれぞれ独立して選択され；
Ｒ９ｅは、メチル、トリフルオロメチル、エチル、プロピル、イソプロピルおよびシクロプロピルからなる群より選択され；
Ｒ１１ｄは、メチル、トリフルオロメチル、エチル、プロピル、イソプロピルおよびシクロプロピルからなる群より選択され）からなる群より選択される）のいずれか１つの化合物またはその薬剤的に許容可能な塩、溶媒化合物若しくはプロドラッグが提供される。
【０１７４】
別の実施形態では、式Ｉ〜ＸＸＩ（式中、Ｅは−ＮＲ４Ｒ５であり、Ｒ４は水素であり、Ｒ５は、
【０１７５】
【化３０】
2014513699.tif 000031
【０１７６】
（式中、
Ｒ１４は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルおよびシクロプロピルからなる群より選択され；
Ｒ１９とＲ２０は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルおよびシクロプロピルからなる群よりそれぞれ独立して選択される）からなる群より選択される）のいずれか１つの化合物またはその薬剤的に許容可能な塩、溶媒化合物若しくはプロドラッグが提供される。
【０１７７】
別の実施形態では、式Ｉ〜ＸＸＩ（式中、Ｅは−ＮＲ４Ｒ５であり、Ｒ４は水素であり、Ｒ５は、
【０１７８】
【化３１】
2014513699.tif 000032
【０１７９】
（式中、
Ｒ１４は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルおよびシクロプロピルからなる群より選択され；
Ｒ１６ｃは、メチル、トリフルオロメチル、エチル、プロピル、イソプロピルおよびシクロプロピルからなる群より選択される）からなる群より選択される）のいずれか１つの化合物またはその薬剤的に許容可能な塩、溶媒化合物若しくはプロドラッグが提供される。
【０１８０】
別の実施形態では、式Ｉ〜ＸＸＩ（式中、Ｅは−ＮＲ４Ｒ５であり、Ｒ４は水素であり、Ｒ５は、
【０１８１】
【化３２】
2014513699.tif 000033
【０１８２】
（式中、
Ｒ１４は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルおよびシクロプロピルからなる群より選択され；
Ｒ１６ｄは、メチル、トリフルオロメチル、エチル、プロピル、イソプロピルおよびシクロプロピルからなる群より選択される）からなる群より選択される）のいずれか１つの化合物またはその薬剤的に許容可能な塩、溶媒化合物若しくはプロドラッグが提供される。
【０１８３】
別の実施形態では、式Ｉ〜ＸＸＩ（式中、Ｅは−ＮＲ４Ｒ５であり、Ｒ４は水素であり、Ｒ５は、
【０１８４】
【化３３】
2014513699.tif 000034
【０１８５】
からなる群より選択される）のいずれか１つの化合物またはその薬剤的に許容可能な塩、溶媒化合物若しくはプロドラッグが提供される。
【０１８６】
別の実施形態では、式Ｉ〜ＸＸＩ（式中、Ｅは−ＮＲ４Ｒ５であり、Ｒ４は水素であり、Ｒ５は、
【０１８７】
【化３４】
2014513699.tif 000035
【０１８８】
（式中、
Ｒ１４は水素およびＣ１−Ｃ４アルキルからなる群より選択され；
Ｒ１５は水素または代謝性切断可能基である）からなる群より選択される）のいずれか１つの化合物またはその薬剤的に許容可能な塩、溶媒化合物若しくはプロドラッグが提供される。
【０１８９】
一実施形態では、Ｒ１５における代謝性切断可能基は、
【０１９０】
【化３５】
2014513699.tif 000036
【０１９１】
（式中、
Ｒ２８ａとＲ２８ｂは、水素、置換されていてもよいアルキルおよびアラルキルからなる群よりそれぞれ独立して選択され；
Ｒ２９ａとＲ２９ｂは、水素および置換されていてもよいアルキルからなる群よりそれぞれ独立して選択され；
ｖは１、２、３または４であり；
Ｒ３０ａとＲ３０ｂは、水素、置換されていてもよいアルキル、アラルキル、置換されていてもよいアリールおよび一価の薬剤的に許容可能な陽イオンからなる群よりそれぞれ選択され；または
Ｒ３０ａとＲ３０ｂは共に、二価の薬剤的に許容可能な陽イオンまたは置換されていてもよいアルキレニルを表す）からなる群より選択される。
【０１９２】
別の実施形態では、Ｒ１５における代謝性切断可能基は、天然または非天然のアミノ酸残基である。別の実施形態では、Ｒ１５における代謝性切断可能基は、グリシン、イソロイシン、アラニン、ロイシン、アスパラギン、リジン、アスパラギン酸、メチオニン、システィン、フェニルアラニン、グルタミン酸、スレオニン、グルタミン、トリプトファン、バリン、プロリン、セリン、チロシン、アルギニンおよびヒスチジン残基である。
【０１９３】
別の実施形態では、式Ｉ〜ＸＸＩ（式中、ＸはＮＨであり、ＹはＮＨである）のいずれか１つの化合物またはその薬剤的に許容可能な塩、溶媒化合物若しくはプロドラッグが提供される。
【０１９４】
別の実施形態では、式Ｉ〜ＸＸＩ（式中、ＸはＯであり、ＹはＮＨである）のいずれか１つの化合物またはその薬剤的に許容可能な塩、溶媒化合物若しくはプロドラッグが提供される。
【０１９５】
別の実施形態では、式Ｉ〜ＸＸＩ（式中、ＸはＳであり、ＹはＮＨである）のいずれか１つの化合物またはその薬剤的に許容可能な塩、溶媒化合物若しくはプロドラッグが提供される。
【０１９６】
別の実施形態では、式Ｉ〜ＩＶまたはＶＩ〜ＸＸＩ（式中、Ｒ３ａとＲ３ｂは同一であるか、または異なるＣ１−Ｃ１０アルキルである）のいずれか１つの化合物またはその薬剤的に許容可能な塩、溶媒化合物若しくはプロドラッグが提供される。
【０１９７】
別の実施形態では、式Ｉ〜ＩＶまたはＶＩ〜ＸＸＩ（式中、Ｒ３ａとＲ３ｂは同一であるか、または異なるＣ２−Ｃ１０アルキルである）のいずれか１つの化合物またはその薬剤的に許容可能な塩、溶媒化合物若しくはプロドラッグが提供される。
【０１９８】
別の実施形態では、式Ｉ〜ＩＶまたはＶＩ〜ＸＸＩ（式中、Ｒ３ａとＲ３ｂは同一であるか、または異なるＣ１−Ｃ６アルキル、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシルである）のいずれか１つの化合物またはその薬剤的に許容可能な塩、溶媒化合物若しくはプロドラッグが提供される。
【０１９９】
別の実施形態では、式Ｉ〜ＩＶまたはＶＩ〜ＸＸＩ（式中、Ｒ３ａとＲ３ｂは同一であるか、または異なるＣ２−Ｃ６アルキルである）のいずれか１つの化合物またはその薬剤的に許容可能な塩、溶媒化合物若しくはプロドラッグが提供される。
【０２００】
別の実施形態では、式Ｉ〜ＩＶまたはＶＩ〜ＸＸＩ（式中、Ｒ３ａとＲ３ｂは同一であるか、または異なるＣ１−Ｃ４アルキルである）のいずれか１つの化合物またはその薬剤的に許容可能な塩、溶媒化合物若しくはプロドラッグが提供される。
【０２０１】
別の実施形態では、式Ｉ〜ＩＶおよびＶＩ〜ＸＸＩ（式中、Ｒ３ａとＲ３ｂは同一であるか、または異なるＣ２−Ｃ４アルキルである）のいずれか１つの化合物またはその薬剤的に許容可能な塩、溶媒化合物若しくはプロドラッグが提供される。
【０２０２】
別の実施形態では、式Ｉ〜ＩＶまたはＶＩ〜ＸＸＩ（式中、Ｒ３ａとＲ３ｂは同一であるか、または異なるＣ１−Ｃ３アルキルである）のいずれか１つの化合物またはその薬剤的に許容可能な塩、溶媒化合物若しくはプロドラッグが提供される。
【０２０３】
別の実施形態では、式Ｉ〜ＩＶまたはＶＩ〜ＸＸＩ（式中、Ｒ３ａとＲ３ｂは同一であるか、または異なるハロである）のいずれか１つの化合物またはその薬剤的に許容可能な塩、溶媒化合物若しくはプロドラッグが提供される。
【０２０４】
別の実施形態では、式Ｉ〜ＩＶまたはＶＩ〜ＸＸＩ（式中、Ｒ３ａとＲ３ｂは同一であるか、または異なり、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチルおよびネオペンチルからなる群より選択される）のいずれか１つの化合物またはその薬剤的に許容可能な塩、溶媒化合物若しくはプロドラッグが提供される。
【０２０５】
別の実施形態では、式Ｉ〜ＩＶまたはＶＩ〜ＸＸＩ（式中、Ｒ３ａとＲ３ｂは同一であるか、または異なり、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチルおよびネオペンチルからなる群より選択される）のいずれか１つの化合物またはその薬剤的に許容可能な塩、溶媒化合物若しくはプロドラッグが提供される。
【０２０６】
別の実施形態では、式Ｉ〜ＩＶまたはＶＩ〜ＸＸＩ（式中、Ｒ３ａとＲ３ｂはフルオロである）のいずれか１つの化合物またはその薬剤的に許容可能な塩、溶媒化合物若しくはプロドラッグが提供される。
【０２０７】
別の実施形態では、式Ｉ〜ＩＶまたはＶＩ〜ＸＸＩ（式中、Ｒ３ａとＲ３ｂは同一であり、例えばＲ３ａはメチルでありＲ３ｂはメチルであり、Ｒ３ａはエチルでありＲ３ｂはエチルであり、Ｒ３ａはプロピルでありＲ３ｂはプロピルである、など）のいずれか１つの化合物またはその薬剤的に許容可能な塩、溶媒化合物若しくはプロドラッグが提供される。Ｒ３ａとＲ３ｂが同一ならば、Ｒ３ａとＲ３ｂが結合している炭素原子は不斉中心ではない。このような条件下、式ＶＩとＸ；式ＶＩＩとＸＩＩＩ；式ＶＩＩＩとＩＸ；式ＸＩとＸＩＩ；式ＸＩＶとＸＶＩ；式ＸＶとＸＸＩ；式ＸＶＩＩとＸＸ；式ＸＶＩＩＩとＸＩＸは等価の異性体を表す。
【０２０８】
別の実施形態では、式Ｉ〜ＩＶまたはＶＩ〜ＸＸＩ（式中、Ｒ３ａとＲ３ｂは異なり、例えばＲ３ａはメチルでありＲ３ｂはエチルであり、Ｒ３ａはメチルでありＲ３ｂはネオペンチルであり、Ｒ３ａはエチルでありＲ３ｂはプロピルである、など）のいずれか１つの化合物またはその薬剤的に許容可能な塩、溶媒化合物若しくはプロドラッグが提供される。
【０２０９】
別の実施形態では、式Ｉ〜ＩＶまたはＶＩ〜ＸＸＩ（式中、Ｒ３ａとＲ３ｂは共に、置換されていてもよいシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチル環を形成する）のいずれか１つの化合物またはその薬剤的に許容可能な塩、溶媒化合物若しくはプロドラッグが提供される。一実施形態では、随意の置換基は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである。別の実施形態では、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチル環は置換されていない。
【０２１０】
別の実施形態では、式Ｉ〜ＸＸＩ（式中、Ｒ１ａとＲ１ｄは水素であり、Ｒ１ｂとＲ１ｃは、水素、クロロおよびフルオロからなる群よりそれぞれ独立して選択され、Ｒ２はＲ２−１（ここでＲ２５ａ、Ｒ２５ｂ、Ｒ２５ｃ、Ｒ２５ｄおよびＲ２５ｅは水素、クロロおよびフルオロからなる群よりそれぞれ独立して選択される）である）のいずれか１つの化合物またはその薬剤的に許容可能な塩、溶媒化合物若しくはプロドラッグが提供される。
【０２１１】
別の実施形態では、式ＶＩ〜ＸＸＩ（式中、
Ｅは、ＮＲ４Ｒ５であり；
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃおよびＲ１ｄは、水素、フルオロおよびクロロからなる群よりそれぞれ独立して選択され；
Ｒ２は、
【０２１２】
【化３６】
2014513699.tif 000037
【０２１３】
（式中、
Ｒ２５ａ、Ｒ２５ｂ、Ｒ２５ｃ、Ｒ２５ｄおよびＲ２５ｅは、水素、フルオロおよびクロロからなる群よりそれぞれ独立して選択される）であり；
Ｒ３ａはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ３ｂはＣ１−Ｃ４アルキルであり；または
Ｒ３ａとＲ３ｂは、共に置換されていてもよい３〜７員シクロアルキルを形成し；
Ｒ４は、水素および置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキルからなる群より選択され；
Ｒ５は、
【０２１４】
【化３７】
2014513699.tif 000038
【０２１５】
（式中、
Ｒ１４は、水素および置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキルからなる群より選択される）からなる群より選択され；
Ｘは、Ｏ、ＳおよびＮＲ’からなる群より選択され；
Ｙは、Ｏ、ＳおよびＮＲ”からなる群より選択され；
Ｒ’は、水素および置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキルからなる群より選択され；
Ｒ”は、水素および置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキルからなる群より選択される）のいずれか１つを有する化合物またはその薬剤的に許容可能な塩、溶媒化合物若しくはプロドラッグが提供され、
ここで化合物は１以上の他の立体異性体を実質的に含まない。
【０２１６】
別の実施形態では、式ＶＩ〜ＸＸＩ（式中、
ＥはＮＲ４Ｒ５であり；
Ｒ１ａは水素であり；
Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃおよびＲ１ｄは、水素、フルオロおよびクロロからなる群よりそれぞれ独立して選択され；
Ｒ２は、
【０２１７】
【化３８】
2014513699.tif 000039
【０２１８】
（式中、
Ｒ２５ａ、Ｒ２５ｂ、Ｒ２５ｃ、Ｒ２５ｄおよびＲ２５ｅは、水素、フルオロおよびクロロからなる群よりそれぞれ独立して選択される）であり；
Ｒ３ａとＲ３ｂは、メチルであり；
またはＲ３ａとＲ３ｂは共にシクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチル環を形成し；
Ｒ４は水素であり；
Ｒ５は、
【０２１９】
【化３９】
2014513699.tif 000040
【０２２０】
からなる群より選択され；
ＸとＹはＮＨである）のいずれか１つを有する化合物またはその薬剤的に許容可能な塩、溶媒化合物若しくはプロドラッグが提供され、
ここで化合物は１以上の他の立体異性体を実質的に含まない。
【０２２１】
別の実施形態では、式ＶＩ〜ＸＸＩ（式中、ＥはＮＲ４Ｒ５であり、Ｒ４は水素であり、Ｒ５は、
【０２２２】
【化４０】
2014513699.tif 000041
【０２２３】
からなる群より選択される）のいずれか１つの化合物またはその薬剤的に許容可能な塩、溶媒化合物若しくはプロドラッグが提供され、
ここで化合物は１以上の他の立体異性体を実質的に含まない。
【０２２４】
別の実施形態では、式ＶＩを有する化合物またはその薬剤的に許容可能な塩、溶媒化合物若しくはプロドラッグが提供され、ここで化合物は実質的に純粋な立体異性体である。
【０２２５】
別の実施形態では、式ＸＶＩＩＩを有する化合物またはその薬剤的に許容可能な塩、溶媒化合物若しくはプロドラッグが提供され、ここで化合物は実質的に純粋な立体異性体である。
【０２２６】
別の実施形態では、式ＸＶＩを有する化合物またはその薬剤的に許容可能な塩、溶媒化合物若しくはプロドラッグが提供され、ここで化合物は実質的に純粋な立体異性体である。
【０２２７】
別の実施形態では、式ＸＶＩ（式中、
ＥはＮＲ４Ｒ５であり；
Ｒ４は水素であり；
ＸとＹはＮＨであり；
Ｒ３ａとＲ３ｂはメチルまたはエチルであるか、または
Ｒ３ａとＲ３ｂは共に、それぞれ１以上のＣ１−Ｃ４アルキル基で置換されていてもよいシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチル環を形成し；Ｒ５は、
【０２２８】
【化４１】
2014513699.tif 000042
【０２２９】
からなる群より選択される）を有する化合物またはその薬剤的に許容可能な塩、溶媒化合物若しくはプロドラッグが提供され、
ここで化合物は実質的に純粋な立体異性体である。
【０２３０】
別の実施形態では、式ＶＩ〜ＸＸＩ（式中、Ｅは−ＯＲ２６ａであり、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ２６ａ、ＸおよびＹは上記式Ｉで説明された意味を有する）のいずれか１つの化合物またはその薬剤的に許容可能な塩、溶媒化合物若しくはプロドラッグが提供される。別の実施形態では、Ｒ２６ａは水素である。
【０２３１】
別の実施形態では、式ＶＩ〜ＸＸＩ（式中、Ｅは−ＯＲ２６ａであり；Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、Ｒ２、Ｒ２６ａ、ＸおよびＹは上記式Ｉで説明された意味を有し；Ｒ３ａとＲ３ｂは共に４〜７員の置換されていてもよいシクロアルキルまたは４〜７員の置換されていてもよいヘテロシクロを形成する）のいずれか１つの化合物またはその薬剤的に許容可能な塩、溶媒化合物若しくはプロドラッグが提供される。別の実施形態では、Ｒ２６ａは水素である。別の実施形態では、Ｒ３ａとＲ３ｂは共にシクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペンチルまたは置換されていてもよいピペリジニル基を形成する。
【０２３２】
別の実施形態では、式ＶＩ〜ＸＸＩ（式中、Ｅは−ＮＲ２６ｂＲ２６ｃであり；Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ２６ｂ、Ｒ２６ｃ、ＸおよびＹは上記式Ｉで説明された意味を有する）のいずれか１つの化合物またはその薬剤的に許容可能な塩、溶媒化合物若しくはプロドラッグが提供される。
【０２３３】
別の実施形態では、式ＶＩ〜ＸＸＩ（式中、Ｅは−ＮＲ２６ｂＲ２６ｃであり；Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、Ｒ２、Ｒ２６ｂ、Ｒ２６ｃ、ＸおよびＹは上記式Ｉで説明された意味を有し；Ｒ３ａとＲ３ｂは共に４〜７員の置換されていてもよいシクロアルキルまたは４〜７員の置換されていてもよいヘテロシクロを形成する）のいずれか１つの化合物またはその薬剤的に許容可能な塩、溶媒化合物若しくはプロドラッグが提供される。
【０２３４】
別の実施形態では、式ＶＩ〜ＸＸＩ（式中、Ｅは−ＮＲ２６ｂＲ２６ｃであり；Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、Ｒ２、Ｒ２６ｂ、Ｒ２６ｃ、ＸおよびＹは上記式Ｉで説明された意味を有し；Ｒ３ａとＲ３ｂは共に４〜７員の置換されていてもよいシクロアルキルを形成する）のいずれか１つの化合物またはその薬剤的に許容可能な塩、溶媒化合物若しくはプロドラッグが提供される。
【０２３５】
別の実施形態では、式ＶＩ〜ＸＸＩ（式中、Ｅは−ＮＲ２６ｂＲ２６ｃであり、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、Ｒ２、Ｒ２６ｂ、Ｒ２６ｃ、ＸおよびＹは上記式Ｉで説明された意味を有し、Ｒ３ａとＲ３ｂは共にシクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルを形成する）のいずれか１つの化合物またはその薬剤的に許容可能な塩、溶媒化合物若しくはプロドラッグが提供される。
【０２３６】
別の実施形態では、式ＶＩ〜ＸＸＩ（式中、Ｅは−ＮＲ２６ｂＲ２６ｃであり、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、Ｒ２、Ｒ２６ｂ、Ｒ２６ｃ、ＸおよびＹは上記式Ｉで説明された意味を有し、Ｒ３ａとＲ３ｂは共に４〜７員の置換されていてもよいヘテロシクロを形成する）のいずれか１つの化合物または薬剤的に許容可能な塩、溶媒化合物若しくはプロドラッグが提供される。
【０２３７】
別の実施形態では、式ＶＩ〜ＸＸＩ（式中、Ｅは−ＮＲ２６ｂＲ２６ｃであり、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、Ｒ２、Ｒ２６ｂ、Ｒ２６ｃ、ＸおよびＹは上記式Ｉで説明された意味を有し、Ｒ３ａとＲ３ｂは共にテトラヒドロピラニルまたは置換されていてもよいピペリジニルを形成する）のいずれか１つの化合物またはその薬剤的に許容可能な塩、溶媒化合物若しくはプロドラッグが提供される。
【０２３８】
別の実施形態では、式ＶＩ〜ＸＸＩ（式中、Ｅは−ＮＲ２６ｂＲ２６ｃであり、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、ＸおよびＹは上記式Ｉで説明された意味を有し、Ｒ２６ｂは水素であり、Ｒ２６ｃは置換されていてもよいシクロアルキルである）のいずれか１つの化合物が提供される。別の実施形態では、Ｒ２６ｃはヒドロキシシクロアルキルである。別の実施形態では、Ｒ２６ｃは−ＣＯ２Ｈで置換されたシクロアルキルである。
【０２３９】
別の実施形態では、式ＶＩ〜ＸＸＩ（式中、Ｅは−ＮＲ２６ｂＲ２６ｃであり、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、ＸおよびＹは上記式Ｉで説明された意味を有し、Ｒ２６ｂは水素であり、Ｒ２６ｃは置換されていてもよいアリールである）のいずれか１つの化合物が提供される。別の実施形態では、Ｒ２６ｃは−ＣＯ２Ｈで置換されたフェニルである。
【０２４０】
別の実施形態では、式ＸＸＩＩ：
【０２４１】
【化４２】
2014513699.tif 000043
【０２４２】
（式中、
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、Ｒ２、Ｅ、ＸおよびＹは上記式Ｉで説明された意味を有し；
Ａは、ＣＲ２７ａＲ２７ｂ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２およびＮＲ２８からなる群より選択され；
Ｒ２７ａは、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、アルコキシ、アリールオキシ、置換されていてもよいアルキル、ハロアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、カルボキサミド、スルホンアミドおよび−ＣＯ２Ｒ３１からなる群より選択され；
Ｒ２７ｂは、水素および置換されていてもよいアルキルからなる群より選択され；または
Ｒ２７ａとＲ２７ｂは共に３〜６員の置換されていてもよいシクロアルキルまたは３〜６員の置換されていてもよいヘテロシクロを形成し；
Ｒ２８は、水素、置換されていてもよいアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アラルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロシクロ、カルボキサミド、スルホンアミド、アミノ、−ＣＯ２Ｒ３２ａ、−ＣＯＲ３２ａ、−ＳＯ２Ｒ３２ｂ、−Ｎ（Ｒ３２ｃ）ＣＯＲ３２ｄ、−Ｎ（Ｒ３２ｃ）ＳＯ２Ｒ３２ｅおよび−Ｎ（Ｒ３２ｃ）Ｃ＝Ｎ（Ｒ３２ｆ）−アミノからなる群より選択され；
Ｒ３２ａは、水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアリールおよび置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｒ３２ｂは、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアリールおよび置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｒ３２ｃは、水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアリールおよび置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｒ３２ｄは、水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアリールおよび置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｒ３２ｅは、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアリールおよび置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｒ３２ｆは、水素、−ＣＮ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアリールおよび置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｂは−（ＣＲ２９ａＲ２９ｂ）ｗ−であり；
Ｄは−（ＣＲ３０ａＲ３０ｂ）ｘ−であり；
Ｒ２９ａ、Ｒ２９ｂ、Ｒ３０ａおよびＲ３０ｂは、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、置換されていてもよいアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アラルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロシクロ、アルコキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、アルキルチオ、カルボキサミドおよびスルホンアミドからなる群よりそれぞれ独立して選択され；
Ｒ３１は、水素、置換されていてもよいアルキルおよび置換されていてもよいアリールからなる群より選択され；
ｗは０、１、２、３、４、５、６、７または８であり；
ｘは０、１、２、３、４、５、６、７または８である
（ただしｗとｘの和は１、２、３、４、５、６、７または８である））
の化合物またはその薬剤的に許容可能な塩、溶媒化合物若しくはプロドラッグが提供される。
【０２４３】
別の実施形態では、単一の立体異性体としての式ＸＸＩＩの化合物またはその薬剤的に許容可能な塩、溶媒化合物若しくはプロドラッグが提供される。
【０２４４】
別の実施形態では、式ＸＸＩＩ（式中、ｗは１、２または３であり、ｘは１、２または３であり、Ｒ２９ａ、Ｒ２９ｂ、Ｒ３０ａおよびＲ３０ｂはそれぞれ独立して水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである）の化合物またはその薬剤的に許容可能な塩、溶媒化合物若しくはプロドラッグが提供される。
【０２４５】
別の実施形態では、式ＸＸＩＩ（式中、ｗは１、２または３であり、ｘは１、２または３であり、Ｒ２９ａ、Ｒ２９ｂ、Ｒ３０ａおよびＲ３０ｂはそれぞれ独立して水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、ＡはＣＲ２７ａＲ２７ｂである）の化合物またはその薬剤的に許容可能な塩、溶媒化合物若しくはプロドラッグが提供される。
【０２４６】
別の実施形態では、式ＸＸＩＩ（式中、ｗは１、２または３であり、ｘは１、２または３であり、Ｒ２９ａ、Ｒ２９ｂ、Ｒ３０ａおよびＲ３０ｂはそれぞれ独立して水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、ＡはＣＲ２７ａＲ２７ｂであり、Ｒ２７ａとＲ２７ｂは水素およびアルキルからなる群より独立して選択される）の化合物またはその薬剤的に許容可能な塩、溶媒化合物若しくはプロドラッグが提供される。
【０２４７】
別の実施形態では、式ＸＸＩＩ（式中、ｗは１、２または３であり、ｘは１、２または３であり、Ｒ２９ａ、Ｒ２９ｂ、Ｒ３０ａおよびＲ３０ｂはそれぞれ独立して水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、ＡはＣＲ２７ａＲ２７ｂであり、Ｒ２７ａとＲ２７ｂは水素である）の化合物またはその薬剤的に許容可能な塩、溶媒化合物若しくはプロドラッグが提供される。
【０２４８】
別の実施形態では、式ＸＸＩＩ（式中、ｗは１、２または３であり、ｘは１、２または３であり、Ｒ２９ａ、Ｒ２９ｂ、Ｒ３０ａおよびＲ３０ｂはそれぞれ独立して水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、ＡはＯである）の化合物またはその薬剤的に許容可能な塩、溶媒化合物若しくはプロドラッグが提供される。
【０２４９】
別の実施形態では、式ＸＸＩＩ（式中、ｗは１、２または３であり、ｘは１、２または３であり、Ｒ２９ａ、Ｒ２９ｂ、Ｒ３０ａおよびＲ３０ｂはそれぞれ独立して水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、ＡはＳＯ２である）の化合物またはその薬剤的に許容可能な塩、溶媒化合物若しくはプロドラッグが提供される。
【０２５０】
別の実施形態では、式ＸＸＩＩ（式中、ｗは１、２または３であり、ｘは１、２または３であり、Ｒ２９ａ、Ｒ２９ｂ、Ｒ３０ａおよびＲ３０ｂはそれぞれ独立して水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、ＡはＮＲ２８である）の化合物またはその薬剤的に許容可能な塩、溶媒化合物若しくはプロドラッグが提供される。
【０２５１】
別の実施形態では、式ＸＸＩＩ（式中、ｗは１、２または３であり、ｘは１、２または３であり、Ｒ２９ａ、Ｒ２９ｂ、Ｒ３０ａおよびＲ３０ｂは水素であり、ＡはＮＲ２８である）の化合物またはその薬剤的に許容可能な塩、溶媒化合物若しくはプロドラッグが提供される。
【０２５２】
別の実施形態では、式ＸＸＩＩ（式中、ｗは１、２または３であり、ｘは１、２または３であり、Ｒ２９ａ、Ｒ２９ｂ、Ｒ３０ａおよびＲ３０ｂは水素であり、ＡはＮＲ２８であり、Ｒ２８は水素、置換されていてもよいアルキル、カルボキサミド、スルホンアミド、アミノ、−ＣＯ２Ｒ３２ａ、−ＣＯＲ３２ａ、−ＳＯ２Ｒ３２ｂ、−Ｎ（Ｒ３２ｃ）ＣＯＲ３２ｄ、−Ｎ（Ｒ３２ｃ）ＳＯ２Ｒ３２ｅおよび−Ｎ（Ｒ３２ｃ）Ｃ＝Ｎ（Ｒ３２ｆ）−アミノからなる群より選択される）の化合物またはその薬剤的に許容可能な塩、溶媒化合物若しくはプロドラッグが提供される。
【０２５３】
別の実施形態では、式ＸＸＩＩ（式中、ｗとｘは１であり、Ｒ２９ａ、Ｒ２９ｂ、Ｒ３０ａおよびＲ３０ｂはそれぞれ水素であり、ＡはＮＲ２８であり、Ｒ２８は水素、置換されていてもよいアルキル、カルボキサミド、スルホンアミド、−ＣＯ２Ｒ３２ａ、−ＣＯＲ３２ａ、−ＳＯ２Ｒ３２ｂ、−Ｎ（Ｒ３２ｃ）ＣＯＲ３２ｄ、−Ｎ（Ｒ３２ｃ）ＳＯ２Ｒ３２ｅおよび−Ｎ（Ｒ３２ｃ）Ｃ＝Ｎ（Ｒ３２ｆ）−アミノからなる群より選択される）の化合物またはその薬剤的に許容可能な塩、溶媒化合物若しくはプロドラッグが提供される。
【０２５４】
別の実施形態では、式ＸＸＩＩ（式中、ｗとｘは２であり、Ｒ２９ａ、Ｒ２９ｂ、Ｒ３０ａおよびＲ３０ｂはそれぞれ水素であり、ＡはＮＲ２８であり、Ｒ２８は水素、置換されていてもよいアルキル、カルボキサミド、スルホンアミド、−ＣＯ２Ｒ３２ａ、−ＣＯＲ３２ａ、−ＳＯ２Ｒ３２ｂ、−Ｎ（Ｒ３２ｃ）ＣＯＲ３２ｄ、−Ｎ（Ｒ３２ｃ）ＳＯ２Ｒ３２ｅおよび−Ｎ（Ｒ３２ｃ）Ｃ＝Ｎ（Ｒ３２ｆ）−アミノからなる群より選択される）の化合物またはその薬剤的に許容可能な塩、溶媒化合物若しくはプロドラッグが提供される。
【０２５５】
別の実施形態では、式ＸＸＩＩ（式中、ｗとｘは３であり、Ｒ２９ａ、Ｒ２９ｂ、Ｒ３０ａおよびＲ３０ｂはそれぞれ水素であり、ＡはＮＲ２８であり、Ｒ２８は水素、置換されていてもよいアルキル、カルボキサミド、スルホンアミド、−ＣＯ２Ｒ３２ａ、−ＣＯＲ３２ａ、−ＳＯ２Ｒ３２ｂ、−Ｎ（Ｒ３２ｃ）ＣＯＲ３２ｄ、−Ｎ（Ｒ３２ｃ）ＳＯ２Ｒ３２ｅおよび−Ｎ（Ｒ３２ｃ）Ｃ＝Ｎ（Ｒ３２ｆ）−アミノからなる群より選択される）の化合物またはその薬剤的に許容可能な塩、溶媒化合物若しくはプロドラッグが提供される。
【０２５６】
別の実施形態では、式ＸＸＩＩ（式中、Ｅは−ＯＲ２６ａである）の化合物またはその薬剤的に許容可能な塩、溶媒化合物若しくはプロドラッグが提供される。
【０２５７】
別の実施形態では、式ＸＸＩＩ（式中、Ｅは−ＮＲ２６ｂＲ２６ｃである）の化合物またはその薬剤的に許容可能な塩、溶媒化合物若しくはプロドラッグが提供される。
【０２５８】
別の実施形態では、式ＸＸＩＩＩ：
【０２５９】
【化４３】
2014513699.tif 000044
【０２６０】
（式中、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、Ｒ２、Ｅ、ＸおよびＹは上記式Ｉで説明された意味を有し、Ａは上記式ＸＸＩＩで説明された意味を有し、ｚは０、１または２である）の化合物またはその薬剤的に許容可能な塩、溶媒化合物若しくはプロドラッグが提供される。
【０２６１】
別の実施形態では、式ＸＸＩＶ：
【０２６２】
【化４４】
2014513699.tif 000045
【０２６３】
（式中、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、Ｒ２、Ｅ、ＸおよびＹは上記式Ｉで説明された意味を有し、Ａは上記式ＸＸＩＩで説明された意味を有し、ｚは上記式ＸＸＩＩＩで説明された意味を有する）の化合物またはその薬剤的に許容可能な塩、溶媒化合物若しくはプロドラッグが提供される。
【０２６４】
別の実施形態では、式ＸＸＶ：
【０２６５】
【化４５】
2014513699.tif 000046
【０２６６】
（式中、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、Ｒ２、Ｅ、ＸおよびＹは上記式Ｉで説明された意味を有し、Ａは上記式ＸＸＩＩで説明された意味を有し、ｚは上記式ＸＸＩＩＩで説明された意味を有する）の化合物またはその薬剤的に許容可能な塩、溶媒化合物若しくはプロドラッグが提供される。
【０２６７】
別の実施形態では、式ＸＸＩＩＩ〜ＸＸＶ（式中、Ｅは−ＯＲ２６ａであり、Ｒ２６ａは水素である）のいずれか１つの化合物またはその薬剤的に許容可能な塩、溶媒化合物若しくはプロドラッグが提供される。
【０２６８】
別の実施形態では、式ＸＸＩＩＩ〜ＸＸＶ（式中、Ｅは−ＮＲ２６ｂＲ２６ｃであり、Ｒ２６ｂは水素であり、Ｒ２６ｃは置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリールおよびアラルキルからなる群より選択される）のいずれか１つの化合物またはその薬剤的に許容可能な塩、溶媒化合物若しくはプロドラッグが提供される。別の実施形態では、Ｒ２６ｃは、ヒドロキシアルキル例えばモノヒドロキシアルキルまたはジヒドロキシアルキルである。別の実施形態では、Ｒ２６ｃは、置換されていてもよい（シクロアルキル）アルキルである。別の実施形態では、Ｒ２６ｃは（ヘテロシクロ）アルキルである。別の実施形態では、Ｒ２６ｃは置換されていてもよいシクロアルキルである。別の実施形態では、Ｒ２６ｃは置換されていてもよいフェニルである。
【０２６９】
別の実施形態では、式ＸＸＩＩＩ〜ＸＸＶ（式中、ＡはＣＲ２７ａＲ２７ｂ、ＯまたはＮＲ２８である）のいずれか１つの化合物またはその薬剤的に許容可能な塩、溶媒化合物若しくはプロドラッグが提供される。
【０２７０】
別の実施形態では、式ＸＸＩＩＩ〜ＸＸＶ（式中、ＡはＣＨＲ２７ａである）のいずれか１つの化合物またはその薬剤的に許容可能な塩、溶媒化合物若しくはプロドラッグが提供される。
【０２７１】
別の実施形態では、式ＸＸＩＩＩ〜ＸＸＶ（式中、ＡはＣＨＲ２７ａであり、Ｒ２７ａは水素、ヒドロキシ、アミノ、アルコキシ、置換されていてもよいアルキル、ハロアルキル、非置換ヘテロアリール、カルボキサミド、スルホンアミドおよび−ＣＯ２Ｈからなる群より選択される）のいずれか１つの化合物またはその薬剤的に許容可能な塩、溶媒化合物若しくはプロドラッグが提供される。
【０２７２】
別の実施形態では、式ＸＸＩＩＩ〜ＸＸＶ（式中、ＡはＣＨ２またはＮＲ２８である）のいずれか１つの化合物またはその薬剤的に許容可能な塩、溶媒化合物若しくはプロドラッグが提供される。
【０２７３】
別の実施形態では、式ＸＸＩＩＩ〜ＸＸＶ（式中、ＡはＣＨ２である）のいずれか１つの化合物またはその薬剤的に許容可能な塩、溶媒化合物若しくはプロドラッグが提供される。
【０２７４】
別の実施形態では、式ＸＸＩＩＩ〜ＸＸＶ（式中、ＡはＮＲ２８である）のいずれか１つの化合物またはその薬剤的に許容可能な塩、溶媒化合物若しくはプロドラッグが提供される。
【０２７５】
別の実施形態では、式ＸＸＩＩＩ〜ＸＸＶ（式中、ＡはＣＨ２であり、ｚは１である）のいずれか１つの化合物またはその薬剤的に許容可能な塩、溶媒化合物若しくはプロドラッグが提供される。
【０２７６】
別の実施形態では、式ＸＸＩＩＩ〜ＸＸＶ（式中、ＡはＣＨ２であり、ｚは１であり、Ｅは−ＮＲ２６ｂＲ２６ｃであり、Ｒ２６ｂは水素であり、Ｒ２６ｃは置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリールおよびアラルキルからなる群より選択される）のいずれか１つの化合物またはその薬剤的に許容可能な塩、溶媒化合物若しくはプロドラッグが提供される。別の実施形態では、Ｒ２６ｃは置換されていてもよいシクロアルキル、例えばヒドロキシシクロアルキル、またはその薬剤的に許容可能な塩、溶媒化合物若しくはプロドラッグである。別の実施形態では、Ｒ２６ｃは置換されていてもよいアリール、またはその薬剤的に許容可能な塩、溶媒化合物若しくはプロドラッグである。別の実施形態では、Ｒ２６ｃは置換されていてもよいヘテロアリール、またはその薬剤的に許容可能な塩、溶媒化合物若しくはプロドラッグである。
【０２７７】
別の実施形態では、式ＸＸＶＩ：
【０２７８】
【化４６】
2014513699.tif 000047
【０２７９】
（式中、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、Ｒ２およびＲ２６ｃは、上記式Ｉで説明された意味を有する）の化合物またはその薬剤的に許容可能な塩、溶媒化合物若しくはプロドラッグが提供される。
【０２８０】
別の実施形態では、式ＸＸＶＩＩ：
【０２８１】
【化４７】
2014513699.tif 000048
【０２８２】
（式中、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、Ｒ２およびＲ２６ｃは、上記式Ｉで説明された意味を有する）の化合物またはその薬剤的に許容可能な塩、溶媒化合物若しくはプロドラッグが提供される。
【０２８３】
別の実施形態では、式ＸＸＶＩＩＩ：
【０２８４】
【化４８】
2014513699.tif 000049
【０２８５】
（式中、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、Ｒ２およびＲ２６ｃは、上記式Ｉで説明された意味を有する）の化合物またはその薬剤的に許容可能な塩、溶媒化合物若しくはプロドラッグが提供される。
【０２８６】
別の実施形態では、式ＸＸＶＩ〜ＸＸＶＩＩＩ（式中、
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃおよびＲ１ｄは、水素、フルオロおよびクロロからなる群より独立して選択され；
Ｒ２は、置換されていてもよいフェニルであり；
Ｒ２６ｃは、置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、置換されていてもよい（Ｃ４−Ｃ８）シクロアルキル、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいヘテロアリールおよびアラルキルからなる群より選択される）
のいずれか１つの化合物またはその薬剤的に許容可能な塩、溶媒化合物若しくはプロドラッグが提供される。
【０２８７】
別の実施形態では、式ＩまたはＩＩＩ〜ＸＸＶＩＩＩ（式中、Ｒ２６ｃは置換されていてもよいアルキルである）のいずれか１つの化合物またはその薬剤的に許容可能な塩、溶媒化合物若しくはプロドラッグが提供される。別の実施形態では、Ｒ２６ｃはヒドロキシアルキルである。別の実施形態では、Ｒ２６ｃ−はジヒドロキシアルキルである。別の実施形態では、Ｒ２６ｃは（ヘテロシクロ）アルキルである。
【０２８８】
別の実施形態では、式ＩまたはＩＩＩ〜ＸＸＶＩＩＩ（式中、Ｒ２６ｃは置換されていてもよいシクロアルキルである）のいずれか１つの化合物またはその薬剤的に許容可能な塩、溶媒化合物若しくはプロドラッグが提供される。別の実施形態では、Ｒ２６ｃはヒドロキシシクロアルキルである。別の実施形態では、Ｒ２６は−ＣＯ２Ｈで置換されたシクロアルキルである。
【０２８９】
別の実施形態では、式ＩまたはＩＩＩ〜ＸＸＶＩＩＩ（式中、Ｒ２６ｃは：
【０２９０】
【化４９】
2014513699.tif 000050
【０２９１】
からなる群より選択される）のいずれか１つの化合物またはその薬剤的に許容可能な塩、溶媒化合物若しくはプロドラッグが提供される。
【０２９２】
別の実施形態では、式ＩまたはＩＩＩ〜ＸＸＶＩＩＩ（式中、Ｒ２６ｃは置換されていてもよいアリールである）のいずれか１つの化合物またはその薬剤的に許容可能な塩、溶媒化合物若しくはプロドラッグが提供される。別の実施形態では、Ｒ２６ｃは置換されていてもよいフェニルである。別の実施形態では、Ｒ２６ｃは以下の１個または２個の基で置換されたフェニルである：ハロ、シアノ、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、カルボキサミド、スルホンアミド、−ＣＯＮＨＳＯ２Ｍｅ、−ＣＯ２Ｒｃ、−ＣＯＲｃ、−ＳＯ２Ｒｄ、−Ｎ（Ｒｅ）ＣＯＲｆ、−Ｎ（Ｒｅ）ＳＯ２Ｒｇまたは−Ｎ（Ｒｅ）Ｃ＝Ｎ（Ｒｈ）−アミノ（ここでＲｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、ＲｇおよびＲｈは、置換されていてもよいアルキルに関して上記定義されたとおりである）。別の実施形態では、Ｒ２６ｃは以下の１個または２個の基で置換されたフェニルである：ハロ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、カルボキサミド、スルホンアミド、−ＣＯ２Ｒｃまたは−ＳＯ２Ｒｄ（ここでＲｃとＲｄは、置換されていてもよいアルキルに関して上記定義されたとおりである）。別の実施形態では、Ｒ２６ｃは−ＣＯ２Ｈで置換されたフェニルである。
【０２９３】
別の実施形態では、式ＩまたはＩＩＩ〜ＸＸＶＩＩＩ（式中、Ｒ２６ｃは：
【０２９４】
【化５０】
2014513699.tif 000051
【０２９５】
【化５１】
2014513699.tif 000052
【０２９６】
からなる群より選択される）のいずれか１つの化合物またはその薬剤的に許容可能な塩、溶媒化合物若しくはプロドラッグが提供される。
【０２９７】
別の実施形態では、式ＩまたはＩＩＩ〜ＸＸＶＩＩＩ（式中、Ｒ２６ｃは置換されていてもよいヘテロアリールである）のいずれか１つの化合物またはその薬剤的に許容可能な塩、溶媒化合物若しくはプロドラッグが提供される。別の実施形態では、置換されていてもよいヘテロアリールは、置換されていてもよいフリル、チエニル、ピリジル、ピリミジル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリルまたはインドリルである。別の実施形態では、Ｒ２６ｃは、以下の１個または２個の基で置換されたヘテロアリールである：ハロ、シアノ、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、カルボキサミド、スルホンアミド、−ＣＯＮＨＳＯ２Ｍｅ、−ＣＯ２Ｒｃ、−ＣＯＲｃ、−ＳＯ２Ｒｄ、−Ｎ（Ｒｅ）ＣＯＲｆ、−Ｎ（Ｒｅ）ＳＯ２Ｒｇまたは−Ｎ（Ｒｅ）Ｃ＝Ｎ（Ｒｈ）−アミノ（ここで、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、ＲｇおよびＲｈは、置換されていてもよいアルキルに関して上記定義されたとおりである）。別の実施形態では、Ｒ２６ｃは、以下の１個または２個の基で置換されたヘテロアリールである：ハロ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、カルボキサミド、スルホンアミド、−ＣＯ２Ｒｃまたは−ＳＯ２Ｒｄ（ここでＲｃとＲｄは、置換されていてもよいアルキルに関して上記定義されたとおりである）。別の実施形態では、Ｒ２６ｃは、−ＣＯ２Ｈで置換されたヘテロアリールである。
【０２９８】
別の実施形態では、式ＩまたはＩＩＩ〜ＸＸＶＩＩＩ（式中、Ｒ２６ｃは：
【０２９９】
【化５２】
2014513699.tif 000053
【０３００】
からなる群より選択される）のいずれか１つの化合物またはその薬剤的に許容可能な塩、溶媒化合物若しくはプロドラッグが提供される。
【０３０１】
別の実施形態では、式ＩまたはＩＩＩ〜ＸＸＶＩＩＩ（式中、Ｒ２６ｃはアラルキルである）のいずれか１つの化合物またはその薬剤的に許容可能な塩、溶媒化合物若しくはプロドラッグが提供される。
【０３０２】
別の実施形態では、式ＩまたはＩＩＩ〜ＸＸＶＩＩＩ（式中、Ｒ２６ｃは：
【０３０３】
【化５３】
2014513699.tif 000054
【０３０４】
からなる群より選択される）のいずれか１つの化合物またはその薬剤的に許容可能な塩、溶媒化合物若しくはプロドラッグが提供される。
【０３０５】
別の実施形態では、式ＩまたはＩＩＩ〜ＸＸＶＩＩＩ（式中、Ｒ２６ｃは：
【０３０６】
【化５４】
2014513699.tif 000055
【０３０７】
からなる群より選択される）のいずれか１つの化合物が提供される。
【０３０８】
別の実施形態では、１以上の他の立体異性体を実質的に含まない、式ＸＸＶＩＩまたはＸＸＶＩＩＩの化合物が提供される。別の実施形態では式ＸＸＶＩＩまたはＸＸＶＩＩＩのいずれか１つの化合物は、実質的に純粋な立体異性体である。別の実施形態では、式ＸＸＶＩＩまたはＸＸＶＩＩＩのいずれか１つの化合物は純粋な立体異性体である。
【０３０９】
別の実施形態では、構造式：
【０３１０】
【化５５】
2014513699.tif 000056
【０３１１】
を有する式Ｉの化合物またはその立体異性体、またはその薬剤的に許容可能な塩、溶媒化合物若しくはプロドラッグが提供される。
【０３１２】
別の実施形態では、構造式：
【０３１３】
【化５６】
2014513699.tif 000057
【０３１４】
を有する式Ｉの化合物またはその薬剤的に許容可能な塩、溶媒化合物若しくはプロドラッグが提供される。
【０３１５】
別の実施形態では、構造式：
【０３１６】
【化５７】
2014513699.tif 000058
【０３１７】
を有する式Ｉの化合物またはその薬剤的に許容可能な塩、溶媒化合物若しくはプロドラッグが提供される。
【０３１８】
別の実施形態では、構造式：
【０３１９】
【化５８】
2014513699.tif 000059
【０３２０】
2014513699.tif 000060
【０３２１】
2014513699.tif 000061
【０３２２】
2014513699.tif 000062
【０３２３】
を有する式Ｉの化合物またはその薬剤的に許容可能な塩、溶媒化合物若しくはプロドラッグが提供される。
【０３２４】
別の実施形態では、構造式：
【０３２５】
【化５９】
2014513699.tif 000063
【０３２６】
を有する式Ｉの化合物またはその薬剤的に許容可能な塩、溶媒化合物若しくはプロドラッグが提供される。
【０３２７】
別の実施形態では、本開示は、式ＸＶＩ：
【０３２８】
【化６０】
2014513699.tif 000064
【０３２９】
（式中、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂおよびＥは、上記式Ｉで説明された意味を有し、ＸとＹはＮＨである）を有する化合物を調製する方法を提供する。別の実施形態では、Ｅは−ＯＲ２６ａである。別の実施形態では、Ｅは−ＮＲ２６ｂＲ２６ｃである。別の実施形態では、Ｒ２６ｂは水素であり、Ｒ２６ｃは、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリールおよび置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択される。別の実施形態では、Ｒ３ａとＲ３ｂは共に非置換の４〜８員シクロアルキルを形成する。
【０３３０】
別の実施形態では、式ＸＶＩを有する化合物を調製する方法は、式ＶＩ：
【０３３１】
【化６１】
2014513699.tif 000065
【０３３２】
を有する化合物を式ＸＶＩを有する化合物に異性体化させることを含む。
【０３３３】
別の実施形態では、式ＸＶＩを有する化合物を調製する方法は、式ＶＩを有する化合物を溶媒または溶媒混合物中に溶解させることを含む。
【０３３４】
別の実施形態では、式ＸＶＩを有する化合物を調製する方法は、以下を含む：
ａ）式ＶＩを有する化合物を溶媒または溶媒混合物中に溶解させ；
ｂ）式ＶＩを有する化合物を式ＸＶＩを有する化合物に異性体化させること。
【０３３５】
別の実施形態では、式ＸＶＩを有する化合物を調製する方法は、以下を含む：
ａ）式ＶＩを有する化合物を式ＸＶＩを有する化合物に異性体化させ；
ｂ）式ＶＩを有する化合物および１以上の他の立体異性体を実質的に含まない式ＸＶＩを有する化合物を単離すること。
【０３３６】
別の実施形態では、式ＸＶＩを有する化合物を調製する方法は、以下を含む：
ａ）式ＶＩを有する化合物を溶媒または溶媒混合物中に溶解させ；
ｂ）式ＶＩを有する化合物を式ＸＶＩを有する化合物に異性体化させ；
ｃ）式ＶＩを有する化合物および１以上の立体異性体を実質的に含まない式ＸＶＩを有する化合物を単離すること。
【０３３７】
別の実施形態では、溶媒は、アセトニトリル、メタノール、酢酸エチルおよび水、またはそれらの混合物からなる群より選択される。
【０３３８】
別の実施形態では、異性体化は、ｐＨ７未満で、例えばｐＨ約６、約５、約４、約３、約２または約１で実施される。一実施形態では、異性体化はｐＨ約７で実施される。一実施形態では、異性体化はｐＨ７より大きいｐＨで、例えばｐＨ約８、約９、約１０、約１１、約１２または約１３で実施される。
【０３３９】
別の実施形態では、異性体化は酸、例えばトリフルオロ酢酸または酢酸の存在下で実施される。
【０３４０】
一実施形態では、異性体化は塩基、例えばＮａＨＣＯ３の存在下で実施される。
【０３４１】
別の実施形態では、異性体化は約２０℃〜約１００℃の温度、例えば温度約２０℃〜約７０℃、例えば温度約４５℃〜約６５℃で実施される。一実施形態では、異性体化はおよそ室温、例えば約２０℃で実施される。一実施形態では、異性体化は室温を上回る、例えば約２５℃、約３０℃、約３５℃、約４０℃、約４５℃、約５０℃、約５５℃、約６０℃、約６５℃、約７０℃、約７５℃、約８０℃、約８５℃、約９０℃、約９５℃または約１００℃で実施される。
【０３４２】
別の実施形態では、異性体化は、約０．５時間から約２週間の間の期間、例えば約１時間、約３時間、約６時間、約１２時間、約１日、約２日、約３日、約４日、約５日、約６日または約１週間で実施される。異性化が生じるのに必要な期間は、式ＶＩの化学構造、溶媒（単数または複数）、温度および／またはｐＨを含む様々な要因により得る。
【０３４３】
特定の態様では、本開示は以下の特定の実施形態を提供する：
Ｉ．式ＩＩ：
【０３４４】
【化６２】
2014513699.tif 000066
【０３４５】
（式中、
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃおよびＲ１ｄは、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、アルコキシ、アリールオキシ、置換されていてもよいアルキル、ハロアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、カルボキサミドおよびスルホンアミドからなる群より独立して選択され；
Ｒ２は、置換されていてもよいアリールおよび置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｒ３ａは、ハロ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよい（シクロアルキル）アルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいアリールおよび置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｒ３ａは、ハロ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよい（シクロアルキル）アルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいアリールおよび置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択され；または
Ｒ３ａとＲ３ｂは共に３〜９員の置換されていてもよいシクロアルキルを形成し；
Ｒ４は、水素および置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルからなる群より選択され；
Ｒ５は：
【０３４６】
【化６３】
2014513699.tif 000067
【０３４７】
（式中、
Ｒ６ａとＲ６ｂは、水素および置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルからなる群よりそれぞれ独立して選択され；
Ｒ７は、水素、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルおよび置換されていてもよいシクロアルキルからなる群より選択され；
Ｒ８ａとＲ８ｂは、水素、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルおよび置換されていてもよいシクロアルキルからなる群よりそれぞれ独立して選択され；または
Ｒ８ａとＲ８ｂは、それらが結合している炭素と共に３〜８員の置換されていてもよいシクロアルキルを形成し；
Ｗ１は、−ＯＲ９ａおよび−ＮＲ９ｂＲ９ｃからなる群より選択され；
Ｒ９ａは水素であり；
Ｒ９ｂは、水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、−ＳＯ２Ｒ９ｄおよび−ＣＯＮＲ９ｅＲ９ｆからなる群より選択され；
Ｒ９ｃは、水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリールおよび置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択され；または
Ｒ９ｂとＲ９ｃは、それらが結合している窒素原子と共に４〜８員の置換されていてもよいヘテロシクロを形成し；
Ｒ９ｄは、置換されていてもよいアルキルおよび置換されていてもよいシクロアルキルからなる群より選択され；
Ｒ９ｅとＲ９ｆは、水素、置換されていてもよいアルキルおよび置換されていてもよいシクロアルキルからなる群よりそれぞれ独立して選択され；または
Ｒ９ｅとＲ９ｆは、それらが結合している窒素原子と共に４〜８員の置換されていてもよいヘテロシクロを形成し；
Ｗ２は、−ＯＲ１０および−ＮＲ１１ａＲ１１ｂからなる群より選択され；
（ただし、Ｗ１が−ＯＲ９ａでありＷ２が−ＯＲ１０である場合、Ｒ７、Ｒ８ａおよびＲ８ｂのうち少なくとも１つは水素以外である）；
Ｒ１０は水素であり；または
Ｒ９ａとＲ１０のうち一方は水素であり、他方は代謝性切断可能基であり；
Ｒ１１ａは、水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、−ＳＯ２Ｒ１１ｃおよび−ＣＯＮＲ１１ｄＲ１１ｅからなる群より選択され；
Ｒ１１ｂは、水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリールおよび置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択され；または
Ｒ１１ａとＲ１１ｂは、それらが結合している窒素原子と共に４〜８員の置換されていてもよいヘテロシクロを形成し；
Ｒ１１ｃは、置換されていてもよいアルキルおよび置換されていてもよいシクロアルキルからなる群より選択され；
Ｒ１１ｄとＲ１１ｅは、水素、置換されていてもよいアルキルおよび置換されていてもよいシクロアルキルからなる群よりそれぞれ独立して選択され；または
Ｒ１１ｄとＲ１１ｅは、それらが結合している窒素原子と共に４〜８員の置換されていてもよいヘテロシクロを形成し；
ｎは１、２、３、４または５であり；
Ｒ１２ａ、Ｒ１２ｂ、Ｒ１２ｃおよびＲ１２ｄは、水素および置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルからなる群よりそれぞれ独立して選択され；
Ｒ１３は、水素および置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルからなる群より選択され；
Ｒ１４は、水素、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルおよび置換されていてもよいシクロアルキルからなる群より選択され；
Ｚは、−ＯＲ１５および−ＮＲ１６ａＲ１６ｂからなる群より選択され；または
ＺとＲ１４は共にカルボニルすなわちＣ＝Ｏ基を形成する。
Ｒ１５は、水素および代謝性切断可能基からなる群より選択され；
Ｒ１６ａは、−ＳＯ２Ｒ１６ｃおよび−ＣＯＮＲ１６ｄＲ１６ｅからなる群より選択され；
Ｒ１６ｂは、水素および置換されていてもよいアルキルからなる群より選択され；
Ｒ１６ｃは、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリールおよび置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｒ１６ｄとＲ１６ｅは、水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリールおよび置換されていてもよいヘテロアリールからなる群よりそれぞれ独立して選択され；または
Ｒ１６ｄとＲ１６ｅは、それらが結合している窒素原子と共に４〜８員のヘテロシクロを形成し；
ｏは１、２または３であり；
ｐは０、１、２または３であり；
Ｒ１７ａ、Ｒ１７ｂ、Ｒ１７ｃおよびＲ１７ｄは、水素および置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルからなる群よりそれぞれ独立して選択され；
Ｒ１８は、水素および置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルからなる群より選択され；
Ｒ１９は、水素、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルおよび置換されていてもよいシクロアルキルからなる群より選択され；
Ｒ２０は、水素、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルおよび置換されていてもよいシクロアルキルからなる群より選択され；
Ｒ２１ａとＲ２１ｂはそれぞれ水素であり；または
Ｒ２１ａとＲ２１ｂのうち一方は水素であり、他方は代謝性切断可能基であり；
ｑは０、１、２または３であり；
ｒは１、２または３であり；
Ｒ２２ａ、Ｒ２２ｂ、Ｒ２２ｃおよびＲ２２ｄは、水素および置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルからなる群よりそれぞれ独立して選択され；
Ｒ２３は、水素および置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルからなる群より選択され；
Ｒ２４は、−ＳＯ２Ｒ２４ａおよび−ＣＯＮＲ２４ｂＲ２４ｃからなる群より選択され；
Ｒ２４ａは、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリールおよび置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｒ２４ｂとＲ２４ｃは、水素、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリールおよび置換されていてもよいヘテロアリールからなる群よりそれぞれ独立して選択され；または
Ｒ２４ｂとＲ２４ｃは、それらが結合している窒素原子と共に４〜８員のヘテロシクロを形成し；
ｓとｔはそれぞれ独立して１、２または３である）からなる群より選択され；
Ｘは、Ｏ、ＳおよびＮＲ’からなる群より選択され；
Ｙは、Ｏ、ＳおよびＮＲ”からなる群より選択され；
Ｒ’は、水素、置換されていてもよいアルキル、アラルキルおよび置換されていてもよいシクロアルキルからなる群より選択され；
Ｒ”は、水素、置換されていてもよいアルキル、アラルキルおよび置換されていてもよいシクロアルキルからなる群より選択され；および
【０３４８】
【化６４】
2014513699.tif 000068
【０３４９】
は一重または二重結合を表す）
を有する化合物またはその薬剤的に許容可能な塩、溶媒化合物若しくはプロドラッグ。
【０３５０】
ＩＩ．式：
【０３５１】
【化６５】
2014513699.tif 000069
【０３５２】
を有する特定の実施形態Ｉの化合物またはその薬剤的に許容可能な塩、溶媒化合物若しくはプロドラッグ。
【０３５３】
ＩＩＩ．式：
【０３５４】
【化６６】
2014513699.tif 000070
【０３５５】
を有する特定の実施形態ＩＩの化合物またはその薬剤的に許容可能な塩、溶媒化合物若しくはプロドラッグ。
【０３５６】
ＩＶ．特定の実施形態Ｉ〜ＩＩＩ（式中、
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃおよびＲ１ｄは、水素、フルオロおよびクロロからなる群よりそれぞれ独立して選択され；
Ｒ２は、置換されていてもよいアリールであり；
Ｒ３ａは、ハロまたはＣ１−Ｃ１０アルキルであり；
Ｒ３ｂは、ハロまたはＣ１−Ｃ１０アルキルであり；または
Ｒ３ａとＲ３ｂは、共に３〜９員の置換されていてもよいシクロアルキルを形成し；
Ｒ４は、水素であり；
ＸとＹは、ＮＨである）
のいずれか１つの化合物またはその薬剤的に許容可能な塩、溶媒化合物若しくはプロドラッグ。
【０３５７】
Ｖ．特定の実施形態ＩＶ（式中、
Ｒ１ａとＲ１ｄはそれぞれ水素であり；
Ｒ１ｂは水素およびフルオロからなる群より選択され；および
Ｒ１ｃはフルオロおよびクロロからなる群より選択される）
の化合物またはその薬剤的に許容可能な塩、溶媒化合物若しくはプロドラッグ。
【０３５８】
ＶＩ．特定の実施形態Ｉ〜Ｖ（式中、Ｒ２は、式Ｒ２−１：
【０３５９】
【化６７】
2014513699.tif 000071
【０３６０】
（式中、Ｒ２５ａ、Ｒ２５ｂ、Ｒ２５ｃ、Ｒ２５ｄおよびＲ２５ｅは、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、シアノ、アルコキシ、アルキルまたはハロアルキルからなる群よりそれぞれ独立して選択される）を有する置換されていてもよいアリールである）
のいずれか１つの化合物またはその薬剤的に許容可能な塩、溶媒化合物若しくはプロドラッグ。
【０３６１】
ＶＩＩ．特定の実施形態ＶＩ（式中、
Ｒ２５ａは水素およびフルオロからなる群より選択され；
Ｒ２５ｂはクロロであり；
Ｒ２５ｃは水素およびフルオロからなる群より選択され；
Ｒ２５ｄとＲ２５ｅはそれぞれ水素である）
の化合物またはその薬剤的に許容可能な塩、溶媒化合物若しくはプロドラッグ。
【０３６２】
ＶＩＩＩ．特定の実施形態Ｉ〜ＶＩＩ（式中、Ｒ５は：
【０３６３】
【化６８】
2014513699.tif 000072
【０３６４】
からなる群より選択される）
のいずれか１つの化合物またはその薬剤的に許容可能な塩、溶媒化合物若しくはプロドラッグ。
【０３６５】
ＩＸ．特定の実施形態ＶＩＩＩ（式中、Ｒ５は：
【０３６６】
【化６９】
2014513699.tif 000073
【０３６７】
（式中、
Ｒ１４は水素またはＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ１５は水素である）からなる群より選択される）
の化合物またはその薬剤的に許容可能な塩、溶媒化合物若しくはプロドラッグ。
【０３６８】
Ｘ．特定の実施形態Ｉ〜ＩＸ（式中、Ｒ３ａとＲ３ｂはそれぞれ独立してＣ１−Ｃ６アルキルである）のいずれか１つの化合物またはその薬剤的に許容可能な塩、溶媒化合物若しくはプロドラッグ。
【０３６９】
ＸＩ．特定の実施形態Ｉ〜ＩＸ（式中、Ｒ３ａとＲ３ｂは共に置換されていてもよいシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチル環を形成する）のいずれか１つの化合物またはその薬剤的に許容可能な塩、溶媒化合物若しくはプロドラッグ。
【０３７０】
ＸＩＩ．特定の実施形態Ｉ〜ＸＩ（式中、Ｒ５は：
【０３７１】
【化７０】
2014513699.tif 000074
【０３７２】
からなる群より選択される）
のいずれか１つの化合物またはその薬剤的に許容可能な塩、溶媒化合物若しくはプロドラッグ。
【０３７３】
ＸＩＩＩ．
【０３７４】
【化７１】
2014513699.tif 000075
【０３７５】
からなる群より選択される化合物またはその薬剤的に許容可能な塩、溶媒化合物若しくはプロドラッグ。
【０３７６】
ＸＩＶ．特定の実施形態Ｉ〜ＶＩＩＩのいずれか１つの化合物を含む医薬組成物またはその薬剤的に許容可能な塩、溶媒化合物若しくはプロドラッグおよび薬剤的に許容可能な担体。
【０３７７】
ＸＶ．患者に特定の実施形態Ｉ〜ＶＩＩＩのいずれか１つの化合物またはその薬剤的に許容可能な塩、溶媒化合物若しくはプロドラッグを治療的有効量で投与することを含む、患者を治療する方法であって、該患者は過剰増殖性疾患を有する。
【０３７８】
ＸＶＩ．特定の実施形態ＸＩＶの医薬組成物を治療有効量で患者に投与することを含む、患者を治療する方法であって、該患者は過剰増殖性疾患を有する。
【０３７９】
ＸＶＩＩ．過剰増殖性疾患は癌である、特定の実施形態ＸＶまたはＸＶＩの方法。
【０３８０】
ＸＶＩＩＩ．過剰増殖性疾患の細胞は機能ｐ５３を発現する、特定の実施形態ＸＶまたはＸＶＩの方法。
【０３８１】
ＸＩＸ．患者に１以上の抗癌剤を投与することをさらに含む、特定の実施形態ＸＶＩＩの方法。
【０３８２】
ＸＸ．抗癌剤は化学療法薬である、特定の実施形態ＸＩＸの方法。
【０３８３】
ＸＸＩ．抗癌剤は放射線療法である、特定の実施形態ＸＩＸの方法。
【０３８４】
ＸＸＩＩ．患者を治療する方法であって、患者は過剰増殖性疾患を有し、抗癌剤で治療されており、該方法は該患者に特定の実施形態Ｉ−ＸＩＩＩのいずれか１つの化合物またはその薬剤的に許容可能な塩、溶媒化合物若しくはプロドラッグを投与することを含む。
【０３８５】
ＸＸＩＩＩ．患者は粘膜炎、口内炎、口内乾燥、脱毛症および胃腸障害からなる群より選択される抗癌剤治療の副作用を経験している、特定の実施形態ＸＸＩＩの方法。
【０３８６】
ＸＸＩＶ．過剰増殖性疾患の細胞は機能ｐ５３を発現する、特定の実施形態ＸＸＩＩの方法。
【０３８７】
ＸＸＶ．特定の実施形態Ｉ〜ＸＩＩＩのいずれか１つの化合物またはその薬剤的に許容可能な塩、溶媒化合物若しくはプロドラッグ、および該化合物を過剰増殖性疾患を有する患者に投与する指示書を含むキット。
【０３８８】
ＸＸＶＩ．過剰増殖性疾患は癌である、特定の実施形態ＸＸＶのキット。
【０３８９】
ＸＸＶＩＩ．１以上の抗癌剤をさらに含む、特定の実施形態ＸＸＶＩのキット。
【０３９０】
ＸＸＶＩＩＩ．指示書は化合物を１以上の抗癌剤と共に併用することを指示する、特定の実施形態ＸＸＶＩＩのキット。
【０３９１】
ＸＸＩＸ．式Ｉ：
【０３９２】
【化７２】
2014513699.tif 000076
【０３９３】
（式中、
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃおよびＲ１ｄは、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、アルコキシ、アリールオキシ、置換されていてもよいアルキル、ハロアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、カルボキサミドおよびスルホンアミドからなる群より独立して選択され；
Ｒ２は、置換されていてもよいアリールおよび置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｒ３ａは、ハロ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよい（シクロアルキル）アルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいアリールおよび置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｒ３ａは、ハロ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよい（シクロアルキル）アルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいアリールおよび置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択され；または
Ｒ３ａとＲ３ｂは、共に３〜９員の置換されていてもよいシクロアルキルまたは３〜９員の置換されていてもよいヘテロシクロを形成し；
Ｅは、−ＯＲ２６ａおよび−ＮＲ２６ｂＲ２６ｃからなる群より選択され；
Ｒ２６ａは、水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキルおよび置換されていてもよいアリールからなる群より選択され；
Ｒ２６ｂは、水素および置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルからなる群より選択され；
Ｒ２６ｃは、水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいヘテロシクロ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、アラルキルおよび−ＳＯ２Ｒ５ｂからなる群より選択され；または
Ｒ２６ｂおよびＲ２６ｃは、４〜９員の置換されていてもよいヘテロシクロを形成し；
Ｘは、Ｏ、ＳおよびＮＲ’からなる群より選択され；
Ｙは、Ｏ、ＳおよびＮＲ”からなる群より選択され；
Ｒ’は、水素、置換されていてもよいアルキル、アラルキルおよび置換されていてもよいシクロアルキルからなる群より選択され；
Ｒ”は、水素、置換されていてもよいアルキル、アラルキルおよび置換されていてもよいシクロアルキルからなる群より選択され；および
【０３９４】
【化７３】
2014513699.tif 000077
【０３９５】
は一重または二重結合を表す）
を有する化合物またはその薬剤的に許容可能な塩。
【０３９６】
ＸＸＸ．式ＩＩＩ：
【０３９７】
【化７４】
2014513699.tif 000078
【０３９８】
を有する特定の実施形態ＸＸＩＸの化合物またはその薬剤的に許容可能な塩。
【０３９９】
ＸＸＸＩ．式ＶＩ：
【０４００】
【化７５】
2014513699.tif 000079
【０４０１】
を有する特定の実施形態ＸＸＸの化合物またはその薬剤的に許容可能な塩。
【０４０２】
ＸＸＸＩＩ．式ＸＶＩ：
【０４０３】
【化７６】
2014513699.tif 000080
【０４０４】
を有する特定の実施形態ＸＸＸの化合物またはその薬剤的に許容可能な塩。
【０４０５】
ＸＸＸＩＩＩ．特定の実施形態ＸＸＩＸ〜ＸＸＸＩＩ（式中、
Ｅは、−ＮＲ２６ｂＲ２６ｃであり；
Ｒ２は、置換されていてもよいアリールであり；
Ｒ３ａは、ハロまたはＣ１−Ｃ１０アルキルであり；
Ｒ３ｂは、ハロまたはＣ１−Ｃ１０アルキルであり；または
Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、３〜９員の置換されていてもよいシクロアルキルまたは３〜９員の置換されていてもよいヘテロシクロを形成し；
Ｒ２６ｂは水素であり；
ＸとＹはＮＨである）
のいずれか１つの化合物またはその薬剤的に許容可能な塩。
【０４０６】
ＸＸＸＩＶ．特定の実施形態ＸＸＩＸ〜ＸＸＸＩＩＩ（式中、Ｒ３ａとＲ３ｂはそれぞれ独立してＣ１−Ｃ１０アルキルである）のいずれか１つの化合物。
【０４０７】
ＸＸＸＶ．特定の実施形態ＸＸＩＸ〜ＸＸＸＩＩＩ（式中、Ｒ３ａとＲ３ｂは共に４〜８員の置換されていてもよいシクロアルキルまたは４〜８員の置換されていてもよいヘテロシクロである）のいずれか１つの化合物またはその薬剤的に許容可能な塩。
【０４０８】
ＸＸＸＶＩ．特定の実施形態ＸＸＸＶ（式中、Ｒ３ａとＲ３ｂは共に６員の置換されていてもよいヘテロシクロを形成する）の化合物またはその薬剤的に許容可能な塩。
【０４０９】
ＸＸＸＶＩＩ．特定の実施形態ＸＸＸＶＩ（式中、Ｒ３ａとＲ３ｂは共に置換されていてもよいピペリジンまたはテトラヒドロフランを形成する）の化合物。
【０４１０】
ＸＸＸＶＩＩＩ．特定の実施形態ＸＸＸＶ（式中、Ｒ３ａとＲ３ｂは共に４〜８員の置換されていてもよいシクロアルキルを形成する）の化合物またはその薬剤的に許容可能な塩。
【０４１１】
ＸＸＸＩＸ．特定の実施形態ＸＸＸＶＩＩＩ（式中、Ｒ３ａとＲ３ｂは共に非置換のシクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチル環を形成する）の化合物またはその薬剤的に許容可能な塩。
【０４１２】
ＸＬ．特定の実施形態ＸＸＩＸ〜ＸＸＸＩＸ（式中、
Ｒ１ａとＲ１ｄはそれぞれ水素であり；
Ｒ１ｂは水素およびフルオロからなる群より選択され；
Ｒ１ｃはフルオロおよびクロロからなる群より選択される）
のいずれか１つの化合物またはその薬剤的に許容可能な塩。
【０４１３】
ＸＬＩ．特定の実施形態ＸＸＩＸ〜ＸＬ（式中、Ｒ２は、式Ｒ２−１：
【０４１４】
【化７７】
2014513699.tif 000081
【０４１５】
（式中、Ｒ２５ａ、Ｒ２５ｂ、Ｒ２５ｃ、Ｒ２５ｄおよびＲ２５ｅは、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、シアノ、アルコキシ、アルキルまたはハロアルキルからなる群よりそれぞれ独立して選択される）を有する置換されていてもよいアリールである）
のいずれか１つの化合物またはその薬剤的に許容可能な塩。
【０４１６】
ＸＬＩＩ．特定の実施形態ＸＸＩＸ〜ＸＬ（式中、Ｒ２は置換されていてもよいピリジルである）のいずれか１つの化合物またはその薬剤的に許容可能な塩。
【０４１７】
ＸＬＩＩＩ．式ＸＸＶＩ：
【０４１８】
【化７８】
2014513699.tif 000082
【０４１９】
を有する特定の実施形態ＸＸＩＸの化合物またはその薬剤的に許容可能な塩。
【０４２０】
ＸＬＩＶ．式ＸＸＶＩＩ：
【０４２１】
【化７９】
2014513699.tif 000083
【０４２２】
を有する特定の実施形態ＸＬＩＩＩの化合物またはその薬剤的に許容可能な塩。
【０４２３】
ＸＬＶ．式ＸＸＶＩＩＩ：
【０４２４】
【化８０】
2014513699.tif 000084
【０４２５】
を有する特定の実施形態ＸＬＩＩＩの化合物またはその薬剤的に許容可能な塩。
【０４２６】
ＸＬＶＩ．特定の実施形態ＸＸＩＸ〜ＸＬＶ（式中、Ｒ２６ｃは置換されていてもよいアルキルである）のいずれか１つの化合物またはその薬剤的に許容可能な塩。
【０４２７】
ＸＬＶＩＩ．特定の実施形態ＸＬＶＩ（式中、置換されていてもよいアルキルは、置換されていてもよいシクロアルキルで置換されている）の化合物またはその薬剤的に許容可能な塩。
【０４２８】
ＸＬＶＩＩＩ．特定の実施形態ＸＬＶＩ（式中、置換されていてもよいアルキルは、置換されていてもよいヘテロアリールで置換されている）の化合物またはその薬剤的に許容可能な塩。
【０４２９】
ＸＬＩＸ．請求項ＸＸＩＸ〜ＸＬＶ（式中、Ｒ２６ｃはアラルキルである）のいずれか１つの化合物またはその薬剤的に許容可能な塩。
【０４３０】
Ｌ．特定の実施形態ＸＸＩＸ〜ＸＬＶ（式中、Ｒ２６ｃは置換されていてもよいシクロアルキルである）のいずれか１つの化合物またはその薬剤的に許容可能な塩。
【０４３１】
ＬＩ．特定の実施形態Ｌ（式中、Ｒ２６ｃはヒドロキシシクロアルキルである）の化合物またはその薬剤的に許容可能な塩。
【０４３２】
ＬＩＩ．特定の実施形態Ｌ（式中、置換されていてもよいシクロアルキルは、少なくとも１個の−ＣＯ２Ｈで置換されている）の化合物またはその薬剤的に許容可能な塩。
【０４３３】
ＬＩＩＩ．特定の実施形態Ｌ（式中、Ｒ２６ｃは：
【０４３４】
【化８１】
2014513699.tif 000085
【０４３５】
からなる群より選択される）
の化合物またはその薬剤的に許容可能な塩。
【０４３６】
ＬＩＶ．特定の実施形態ＸＸＩＸ〜ＸＬＶ（式中、Ｒ２６ｃは置換されていてもよいヘテロシクロである）のいずれか１つの化合物またはその薬剤的に許容可能な塩。
【０４３７】
ＬＶ．特定の実施形態ＸＸＩＸ〜ＸＬＶ（式中、Ｒ２６ｃは置換されていてもよいアリールである）のいずれか１つの化合物またはその薬剤的に許容可能な塩。
【０４３８】
ＬＶＩ．特定の実施形態ＬＶ（式中、Ｒ２６ｃは置換されていてもよいフェニルである）の化合物またはその薬剤的に許容可能な塩。
【０４３９】
ＬＶＩＩ．特定の実施形態ＬＶＩ（式中、置換されていてもよいフェニルは少なくとも１個の−ＣＯ２Ｈで置換されている）の化合物またはその薬剤的に許容可能な塩。
【０４４０】
ＬＶＩＩＩ．特定の実施形態ＸＸＩＸ〜ＸＬＶ（式中、Ｒ２６ｃは置換されていてもよいヘテロアリールである）の化合物またはその薬剤的に許容可能な塩。
【０４４１】
ＬＩＸ．特定の実施形態ＬＶＩＩＩ（式中、Ｒ２６ｃは置換されていてもよいピリジルである）の化合物またはその薬剤的に許容可能な塩。
【０４４２】
ＬＸ．
【０４４３】
【化８２】
2014513699.tif 000086
【０４４４】
2014513699.tif 000087
【０４４５】
2014513699.tif 000088
【０４４６】
2014513699.tif 000089
【０４４７】
からなる群より選択される化合物またはその薬剤的に許容可能な塩。
【０４４８】
ＬＸＩ．
【０４４９】
【化８３】
2014513699.tif 000090
【０４５０】
からなる群より選択される化合物またはその薬剤的に許容可能な塩。
【０４５１】
ＬＸＩＩ．特定の実施形態ＸＸＩＸ（式中、Ｅは−ＯＲ２６ａである）化合物またはその薬剤的に許容可能な塩。
【０４５２】
ＬＸＩＩＩ．特定の実施形態ＬＸＩＩ（式中、Ｒ２６ａは水素である）化合物またはその薬剤的に許容可能な塩。
【０４５３】
ＬＸＩＶ．特定の実施形態ＸＸＩＸ〜ＬＸＩのいずれか１つの化合物を含む医薬組成物またはその薬剤的に許容可能な塩、および薬剤的に許容可能な担体。
【０４５４】
ＬＸＶ．特定の実施形態ＸＸＩＸ〜ＬＸＩのいずれか１つの化合物またはその薬剤的に許容可能な塩を治療的有効量で患者に投与することを含む、患者を治療する方法であって、該患者は過剰増殖性疾患を有する。
【０４５５】
ＬＸＶＩ．過剰増殖性疾患は癌である、特定の実施形態ＬＸＶの方法。
【０４５６】
ＬＸＶＩＩ．癌が黒色腫、肺癌、肉腫、大腸癌、前立腺癌、絨毛癌、乳癌、網膜芽細胞腫、胃癌、急性骨髄性白血病、リンパ腫、多発性骨髄腫および白血病からなる群より選択される、特定の実施形態ＬＸＶＩの方法。
【０４５７】
ＬＸＶＩＩＩ．癌が脂肪肉腫および黒色腫からなる群より選択される、特定の実施形態ＬＸＶＩＩの方法。
【０４５８】
ＬＸＩＸ．特定の実施形態ＸＸＩＸ〜ＬＸＩのいずれか１つの化合物またはその薬剤的に許容可能な塩、および過剰増殖性疾患を有する患者に該化合物を投与する指示書を含むキット。
【０４５９】
ＬＸＸ．過剰増殖性疾患は癌である、特定の実施形態ＬＸＩＸのキット。
【０４６０】
ＬＸＸＩ．式ＸＶＩ：
【０４６１】
【化８４】
2014513699.tif 000091
【０４６２】
を有する化合物を調製する方法であって、
ａ）特定の実施形態ＸＸＸＩの化合物を異性体化させ；
ｂ）請求項３の化合物を実質的に含まない、式ＸＶＩを有する化合物を単離することを含み、
式中ＸとＹはＮＨである、方法。
【０４６３】
ＬＸＸＩＩ．特定の実施形態ＬＸＸＩ（式中、Ｅは−ＯＲ２６ａである）の方法。
【０４６４】
ＬＸＸＩＩＩ．特定の実施形態ＬＸＸＩ（式中、Ｅは−ＮＲ２６ｂＲ２６ｃである）の方法。
【０４６５】
ＬＸＸＩＶ．特定の実施形態ＬＸＸＩ〜ＬＸＸＩＩＩ（Ｒ３ａとＲ３ｂは共に３〜９員の置換されていてもよいシクロアルキルを形成する）のいずれか１つの方法。
【０４６６】
本明細書で提供される化合物は、本明細書で提供される化合物が調製され得る方法を説明する以下の合成スキームとの関連でよりよく理解されよう。出発物質は市販品から得てもよいし、当業者には既知の、確立された文献の方法により調製してもよい。当業者であれば、上記定義の化合物が、代替の適切な試薬または以下に示す合成における試薬により合成され得ることが容易に理解できよう。
【０４６７】
式ＩＩＩ（式中、ＹはＮＨであり、Ｅは−ＮＲ２６ｃＲ２６ｃである）の化合物がスキーム２および３に記載のとおり合成され得る。
スキーム２
【０４６８】
【化８５】
2014513699.tif 000092
【０４６９】
スキーム３
【０４７０】
【化８６】
2014513699.tif 000093
【０４７１】
式ＩＩＩの化合物を、当技術分野では周知のキラル分離法、例えばキラルカラムクロマトグラフィーにより分離して、式ＶＩ〜ＸＸＩの化合物を得ることができる。キラル分離で使用される適切なキラルカラムとして、例えばDaicel CHIRALCEL（登録商標）OD-H、Daicel CHIRAKPAK（登録商標）AD-HおよびRegis Technologies ULMOのキラルカラムが挙げられる。他のキラル分離法も可能である。式ＶＩ〜ＸＸＩの化合物はまた、不斉合成法により調製され得る。例えば、式ＶＩの化合物（式中、ＹはＮＨであり、ＥはＮＲ２６ｂＲ２６ｃである）は、前述のキーステップとして不斉１、３−双極性環状付加を用いて合成してよい（例えば米国特許番号第７，７５９，３８３  Ｂ２および７，７３７，１７４  Ｂ２並びにDingら, J. Am. Chem. Soc. 127:10130-10131 (2005)を参照）。式ＶＩの化合物は溶液中で異性体化し、式ＸＶＩの化合物が得られる。
スキーム４
【０４７２】
【化８７】
2014513699.tif 000094
【０４７３】
理論に制約されることは意図しないが、式ＶＩから式ＸＶＩの異性体化は、スキーム５に示すイミン中間体の形成を含み得る。式ＸＶＩの化合物は異性体化しにくいかもしれない、すなわち式ＶＩの化合物よりも科学的に安定であり得る。加えて、式ＸＶＩの化合物の単離と精製は、Ｒ３ａとＲ３ａが同じである場合、例えばＲ３ａとＲ３ｂがメチルであり、Ｒ３ａとＲ３ｂが共にシクロヘキシル環を形成する場合に向上し得るが、これはピロリジン環の２’位が不斉中心ではなく、式ＶＩの可能な異性体生成物の数が減少するからである。本開示において調製される化合物の一般的な調製法をスキーム４〜８に示す。
スキーム５
【０４７４】
【化８８】
2014513699.tif 000095
【０４７５】
スキーム６
【０４７６】
【化８９】
2014513699.tif 000096
【０４７７】
スキーム７
【０４７８】
【化９０】
2014513699.tif 000097
【０４７９】
スキーム８
【０４８０】
【化９１】
2014513699.tif 000098
【０４８１】
方法
本開示は、癌に罹患している動物を、治療上有効な量の、ｐ５３およびｐ５３関連タンパク質（例えば、p６３、p７３）の機能を増強させる薬剤（例えば、低分子）へ曝露させることにより癌細胞または支持細胞の増殖を阻害することを企図する。本明細書で提供する化合物は、ｐ５３またはｐ５３関連タンパク質とＭＤＭ２またはＭＤＭ２関連タンパク質（例えば、ＭＤＭＸ）との相互作用を阻害する。ｐ５３またはｐ５３関連タンパク質とＭＤＭ２またはＭＤＭ２関連タンパク質との相互作用を阻害することにより、癌細胞または支持細胞の増殖を阻害し、かつ／または、そのような細胞が集団として、癌治療剤または放射線療法の細胞死誘導活性の影響をより受けやすくなる。一つの実施形態では、本明細書で提供する阻害剤は、通常ならばｐ５３の分解を促進するｐ５３−ＭＤＭ２相互作用を妨げることにより、ｐ５３の半減期を延長する。本明細書で提供する化合物は、癌治療剤または放射線療法単独のみで治療した動物での対応する細胞の割合と比べて、より多くの割合の癌細胞または支持細胞がアポトーシスプログラムを実行しやすくさせるために、癌細胞において老化、細胞増殖阻害、アポトーシスおよび／または細胞周期停止を誘導する単剤療法として投与する場合にも、その他の細胞死を誘導または細胞周期を妨害する癌治療剤等の付加的な薬剤または放射線療法と時間的な関係をもって投与する場合にも（併用療法）、多発癌タイプの治療への未対応のニーズを満たす。
【０４８２】
一つの実施形態では、治療上有効な量の式Ｉ〜ＸＸＶＩＩＩを有する一つ以上の化合物および一つ以上の抗癌剤で患者を治療することにより、化合物または抗癌剤／放射線照射単独で治療した患者と比べて、そのような患者においてより高い抗腫瘍活性および臨床効果が得られる。言い換えれば、本明細書で提供する化合物は、ｐ５３またはｐ５３関連タンパク質を発現する細胞がアポトーシスプログラムを実行する閾値を下げることができるために、本明細書で提供する一つ以上の化合物と併用した場合、抗癌剤／放射線照射のアポトーシス誘導活性に応じてアポトーシスプログラムを実行することに成功する細胞の割合が増加することになる。あるいは、式Ｉ〜ＸＸＶＩＩＩを有する化合物を使用することで、抗癌剤および／または放射線照射のより低用量の、したがってより毒性が低く、より忍容性に優れた用量の投与により、抗癌剤／放射線照射を単独で従来の用量で使用した場合と同等の腫瘍反応／臨床効果を得ることが可能になる。認可された抗癌剤および放射線療法の用量は公知のため、本明細書で提供する化合物、組成物、および方法は、一つ以上の認可された抗癌剤および／または放射線療法と共に用いることができる。また、式Ｉ〜ＸＸＶＩＩＩを有する化合物は、少なくとも部分的には、ｐ５３およびｐ５３関連タンパク質のアポトーシス促進および／または細胞周期阻害活性を活性化することにより機能している可能性があるため、癌細胞および支持細胞の治療上有効な量のこれらの化合物への暴露を時間的に調整して、抗癌剤または放射線療法に応じて細胞がアポトーシスプログラムを実行するのと同時にすることができる。このように、一つの実施形態では、本明細書で提供する化合物または医薬組成物をその他の公知の抗癌剤と併用して投与することで、特に有効な治療行為を提供する。
【０４８３】
一つの実施形態では、式Ｉ〜ＸＸＶＩＩＩを有する、ｐ５３またはｐ５３関連タンパク質とＭＤＭ２およびＭＤＭ２関連タンパク質との相互作用の阻害剤は、おそらくは正常な細胞の細胞周期停止を誘導する阻害剤の能力を通じて、特定の化学療法剤および放射線照射の有毒な効果から正常な（例えば、非過剰増殖の）細胞を保護し得る。例えば、本明細書で提供する阻害剤は、野生型または機能的ｐ５３（および／または野生型または機能的ｐ５３関連タンパク質）を含む細胞において細胞周期停止を引き起こし得る一方で、変異、欠損、そうでなければ非機能的または低機能のｐ５３（および／または変異、欠損、そうでなければ非機能的または低機能のｐ５３関連タンパク質）を含む癌細胞には効果がないか、あるいは効果が低い。本明細書で提供する阻害剤と併用して投与した場合、化学療法剤のより高い用量での使用あるいはより長期の治療、またはそのような治療の有毒な副作用を増加させない治療が可能となることにより、この特異な保護効果が癌のより効果的な治療を可能とし得る。
【０４８４】
また本明細書で提供するのは、細胞を、老化、アポトーシスおよび／または細胞周期停止誘導剤等の付加的な薬剤に感作させるために式Ｉ〜ＸＸＶＩＩＩを有する化合物を用いる方法である。式Ｉ〜ＸＸＶＩＩＩを有する化合物を用いることにより、化学療法剤での処理の前に細胞周期停止を誘導することで、正常な細胞を化学防護することができる。一つの実施形態では、細胞を、式Ｉ〜ＸＸＶＩＩＩを有する一つ以上の化合物に接触させることを含む、正常な細胞を化学療法剤または化学療法に耐性にする方法を提供する。別の実施形態では、式Ｉ〜ＸＸＶＩＩＩを有する化合物を動物に投与することを含む、過剰増殖性疾患に罹患した動物の正常な細胞を化学療法剤または化学療法の有毒な副作用から保護する方法を提供する。また本明細書で提供するのは、式Ｉ〜ＸＸＶＩＩＩを有する化合物を、化学療法を受けている動物に投与することを含む、化学療法剤の正常な細胞への投与により引き起こされる障害、副作用、または容体を治療、寛解、または予防する方法である。化学療法により引き起こされるそのような障害および容体の例としては、限定されるものではないが、粘膜炎、口内炎、口内乾燥症、胃腸障害、および脱毛症が挙げられる。
【０４８５】
式Ｉ〜ＸＸＶＩＩＩを有する化合物は、アポトーシス細胞死の誘導に応答したもの等の障害、例えば、癌等の過剰増殖性疾患を含むアポトーシスの異常調節が特徴の障害の治療、寛解、または予防に有用である。一つの実施形態では、これらの化合物を用いて、癌療法への耐性（例えば、化学療法耐性、放射線照射耐性、ホルモン耐性等の癌細胞）が特徴の癌の治療、寛解、または予防をすることができる。別の実施形態では、これらの化合物を用いて、機能的ｐ５３またはｐ５３関連タンパク質の発現が特徴の過剰増殖性疾患の治療をすることができる。別の実施形態では、これらの化合物を用いて、細胞内で細胞周期停止を誘導することにより、正常な（例えば、非過剰増殖性）細胞を化学療法剤および化学療法の有毒な副作用から保護することができる。
【０４８６】
一つの実施形態では、式Ｉ〜ＸＸＶＩＩＩを有する化合物は、単独で、または付加的なアポトーシス誘導シグナルに応じて、細胞周期停止および／またはアポトーシスを誘導し、かつ細胞周期停止および／またはアポトーシスの誘導の促進もする。したがって、これらの化合物は、そのような誘導刺激に耐性の細胞も含め、細胞周期停止および／またはアポトーシスの誘導に対して細胞を感作させると考えられる。ｐ５３またはｐ５３関連タンパク質とＭＤＭ２またはＭＤＭ２関連タンパク質との相互作用を阻害することにより、これらの化合物を用いることで、アポトーシスの誘導で治療、寛解、または予防できるいかなる障害においても、アポトーシスを誘導することができる。一つの実施形態では、式Ｉ〜ＸＸＶＩＩＩを有する化合物を用いて、機能的ｐ５３またはｐ５３関連タンパク質を含む細胞においてアポトーシスを誘導することができる。
【０４８７】
別の実施形態では、本開示は、式Ｉ〜ＸＸＶＩＩＩを有する化合物を一つ以上の付加的なアポトーシス調製剤、例えば、抗癌剤と併用してアポトーシスを調製することに関する。アポトーシス調製剤の例としては、これらに限定されるものではないが、Ｆａｓ／ＣＤ９５、ＴＲＡＭＰ、ＴＮＦ  ＲＩ、ＤＲ１、ＤＲ２、ＤＲ３、ＤＲ４、ＤＲ５、ＤＲ６、ＦＡＤＤ、ＲＩＰ、ＴＮＦα、Ｆａｓリガンド、ＴＲＡＩＬ、ＴＲＡＩＬ−Ｒ１またはＴＲＡＩＬ−Ｒ２の抗体、Ｂｃｌ−２、ｐ５３、ＢＡＸ、ＢＡＤ、Ａｋｔ、ＣＡＤ、ＰＩ３キナーゼ、ＰＰ１、およびカスパーゼタンパク質が挙げられる。アポトーシスの開始、決定および分解期に関わるその他の薬剤も挙げられる。アポトーシス調製剤の例としては、その活性、存在、または濃度の変化により、対象においてアポトーシスを調製することができる薬剤が挙げられる。アポトーシス調製剤としては、ＴＮＦまたはＴＮＦ関連リガンド、特にＴＲＡＭＰリガンド、Ｆａｓ／ＣＤ９５リガンド、ＴＮＦＲ−１リガンド、またはＴＲＡＩＬ等のアポトーシスの誘導剤であるものが挙げられる。
【０４８８】
一つの実施形態では、本明細書で提供する化合物、組成物、および方法を用いて動物（例えば、これらに限定されるものではないが、ヒトおよび獣医学的動物を含む哺乳動物患者）の罹患細胞、組織、器官、または病的容体および／または病態を治療する。これに関しては、様々な疾病および病態が本方法および組成物を用いた治療または予防法を受けやすい。これらの疾病および容体の限定されない例としては、これらに限定するものではないが、乳癌、前立腺癌、リンパ腫、皮膚癌、膵臓癌、結腸癌、黒色腫、悪性黒色腫、卵巣癌、脳癌、原発性脳腫瘍、頭頸部癌、神経膠腫、神経膠芽細胞腫、肝臓癌、膀胱癌、非小細胞肺癌、頭部または頸部腫瘍、乳腫瘍、卵巣腫瘍、肺腫瘍、小細胞肺腫瘍、ウィルムス腫瘍、子宮頸部腫瘍、睾丸腫瘍、膀胱腫瘍、膵臓腫瘍、胃腫瘍、結腸腫瘍、前立腺腫瘍、尿生殖器腫瘍、甲状腺腫瘍、食道腫瘍、骨髄腫、多発性骨髄腫、副腎腫瘍、腎細胞腫瘍、子宮内膜腫瘍、副腎皮質腫瘍、悪性膵臓インスリノーマ、悪性カルチノイド腫瘍、絨毛癌、菌状息肉腫、悪性高カルシウム血症、頸部過形成、白血病、急性リンパ性白血病、Ｂ−ＣＬＬを含む慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性顆粒球性白血病、急性顆粒球性白血病、有毛細胞性白血病、神経芽細胞腫、脂肪肉腫等の肉腫、悪性線維性組織球腫、骨肉腫、ユーイング肉腫、平滑筋肉腫、および横紋筋肉腫、カポシ肉腫、真性赤血球増加症、本態性血小板増加症、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、脂肪腫等の軟部組織肉腫、および悪性神経鞘腫、骨原性肉腫、原発性マクログロブリン血症、および網膜芽細胞腫等、ＴおよびＢ細胞を介した自己免疫疾患；炎症性疾患；感染症；過剰増殖性疾患；ＡＩＤＳ；変性症状、血管性疾患等が挙げられる。一つの実施形態では、治療する癌細胞は転移性である。別の実施形態では、治療する癌細胞は、他の抗癌剤に耐性である。
【０４８９】
一つの実施形態では、本明細書で提供する化合物、組成物、および方法を用いて、機能的または野生型ｐ５３またはｐ５３関連タンパク質を発現する癌を治療する。一つの実施形態では、本明細書で提供する化合物、組成物、および方法を用いて、ＭＤＭ２またはＭＤＭ２関連タンパク質を高レベルで発現する癌を治療する。
【０４９０】
一つの実施形態では、本明細書で提供する化合物、組成物、および方法を用いて、例えば、脂肪肉腫、悪性線維性組織球腫、骨肉腫、および横紋筋肉腫を含む肉腫に罹患している患者を治療することができる。別の実施形態では、本明細書で提供する化合物、組成物、および方法を用いて、例えば、ユーイング肉腫、平滑筋肉腫、脂肪腫、および悪性神経鞘腫を含む軟部組織腫瘍に罹患している患者を治療することができる。別の実施形態では、本明細書で提供する化合物、組成物、および方法を用いて、肺、乳、肝臓、または結腸癌に罹患している患者を治療することができる。別の実施形態では、本明細書で提供する化合物、組成物、および方法を用いてＢ細胞慢性リンパ性白血病および急性骨髄性白血病に罹患している患者を治療することができる。
【０４９１】
一つの実施形態では、本明細書で提供する化合物、組成物、および方法を用いて、黒色腫、肺癌、肉腫、結腸癌、前立腺癌、絨毛癌、乳癌、網膜芽細胞腫、胃腫瘍、急性骨髄性白血病、リンパ腫、多発性骨髄腫、または白血病に罹患している患者を治療することができる。
【０４９２】
一つの実施形態では、本明細書で提供する化合物、組成物、および方法を用いて、脂肪肉腫または黒色腫に罹患している患者を治療することができる。
【０４９３】
一つの実施形態では、本明細書で提供する化合物、組成物、および方法での治療に好適な感染症としては、これらに限定されるものではないが、ウイルス、細菌、真菌類、マイコプラズマ、プリオン等により引き起こされる感染症が挙げられる。
【０４９４】
本開示のさらなる態様は、癌等の過剰増殖性疾患の治療用の薬剤を製造するために、式Ｉ〜ＸＸＶＩＩＩのいずれか一つを有する化合物の使用を提供することである。一つの実施形態では、本薬剤は一つ以上の付加的な薬剤と共に投与する。
【０４９５】
本開示のさらなる態様は、癌等の過剰増殖性疾患の治療に使用するための、式Ｉ〜ＸＸＶＩＩＩのいずれか一つを有する化合物、または式Ｉ〜ＸＸＶＩＩＩのいずれか一つを有する化合物を含む医薬組成物を提供することである。
【０４９６】
一つの実施形態では、少なくとも一つの付加的な治療剤（これらに限定されるものではないが、化学療法抗腫瘍薬、アポトーシス調製剤、抗菌剤、抗ウイルス剤、抗真菌剤、および抗炎症剤を含む）および／または治療技術（例えば、外科的処置、および／または放射線療法）と併用して、有効量の式Ｉ〜ＸＸＶＩＩＩを有する化合物を投与するための方法を提供する。一つの実施形態では、付加的な治療剤は抗癌剤である。
【０４９７】
本明細書で提供する方法で使用するための、多くの好適な治療剤または抗癌剤が考えられる。実際、本明細書で提供する方法には、これらに限定されるものではないが、アポトーシスを誘導する薬剤；ポリヌクレオチド（例えば、アンチセンス、リボザイム、ｓｉＲＮＡ）；ポリペプチド（例えば、酵素および抗体）；バイオミメティクス（例えば、ゴシポールまたはＢＨ３模倣体）；Ｂａｘ等のＢｃｌ−２ファミリータンパク質と結合（例えば、多量体化または複合体）する薬剤；アルカロイド；アルキル化剤；抗腫瘍抗生物質；代謝拮抗剤；ホルモン；白金化合物；モノクローナルまたはポリクローナル抗体（例えば、抗癌剤、毒素、デフェンシンに結合した抗体）、毒素；放射性核種；生体応答修飾物質（例えば、インターフェロン（例えば、ＩＦＮ−α）およびインターロイキン（例えば、ＩＬ−２））；養子免疫療法剤；造血成長因子；腫瘍細胞分化を誘導する薬剤（例えば、全トランス型レチノイン酸）；遺伝子治療試薬（例えば、アンチセンス療法試薬およびヌクレオチド）；腫瘍ワクチン；血管新生阻害剤；プロテオソーム阻害剤：ＮＦ−κＢ修飾因子；抗ＣＤＫ化合物；ＨＤＡＣ阻害剤；等の多数の治療剤の投与が含まれうる。開示した化合物との同時投与に好適な化学療法化合物等の治療剤および抗癌療法のその他の多数の例が当業者に公知である。
【０４９８】
一つの実施形態では、抗癌剤にはアポトーシスを誘導または促進する薬剤が含まれる。アポトーシスを誘導または促進する薬剤としては、例えば、ＤＮＡへの挿入、架橋、アルキル化、あるいは損傷または化学修飾等によりＤＮＡと相互作用またはＤＮＡを修飾する薬剤が挙げられる。アポトーシスを誘導する薬剤としては、これらに限定されるものではないが、放射線照射（例えば、Ｘ線、ガンマ線、ＵＶ）；腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）関連因子（例えば、ＴＮＦファミリー受容体タンパク質、ＴＮＦファミリーリガンド、ＴＲＡＩＬ、ＴＲＡＩＬ−Ｒ１またはＴＲＡＩＬ−Ｒ２の抗体）；キナーゼ阻害剤（例えば、上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）キナーゼ阻害剤が挙げられる。付加的な抗癌剤としては、血管内皮成長因子受容体（ＶＧＦＲ）キナーゼ阻害剤、線維芽細胞増殖因子受容体（ＦＧＦＲ）キナーゼ阻害剤、血小板由来成長因子受容体（ＰＤＧＦＲ）キナーゼ阻害剤、およびＢｃｒ−Ａｂｌキナーゼ阻害剤（ＧＬＥＥＶＥＣ等））；アンチセンス分子；抗体（例えば、ハーセプチン、リツキサン、ゼバリン、およびアバスチン）；抗エストロゲン物質（例えば、ラロキシフェンおよびタモキシフェン）；抗アンドロゲン物質（例えば、フルタミド、ビカルタミド、フィナステリド、アミノグルテチミド、ケトコナゾール、およびコルチコステロイド）；シクロオキシゲナーゼ２（ＣＯＸ−２）阻害剤（例えば、セレコキシブ、メロキシカム、ＮＳ−３９８、および非ステロイド系抗炎症剤（ＮＳＡＩＤｓ））；抗炎症剤（例えば、ブタゾリジン、デカドロン、デルタゾン、デキサメタゾン、デキサメタゾンインテンソール、デキソン、ヘキサドロール、ヒドロキシクロロキン、メチコルテン、オラデキソン、オラソン、オキシフェンブタゾン、ペディアプレド、フェニルブタゾン、プラキニル、プレドニゾロン、プレドニゾン、プレロン、およびタンデリル）；および癌化学療法剤（例えば、イリノテカン（カンプトサール）、ＣＰＴ−１１、フルダラビン（フルダラ）、ダカルバジン（ＤＴＩＣ）、デキサメタゾン、ミトキサントロン、マイロターグ、ＶＰ−１６、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、５−ＦＵ、ドキソルビシン、ゲムシタビン、ボルテゾミブ、ゲフィチニブ、ベバシズマブ、タキソテールまたはタキソール）；細胞シグナル分子；セラミドおよびサイトカイン；スタウロスポリン等が挙げられる。
【０４９９】
一つの実施形態では、本明細書で提供する組成物および方法には、一つ以上の本明細書で提供する化合物および少なくとも一つの抗過剰増殖剤または抗癌剤、例えば、アルキル化剤、代謝拮抗剤、および天然産物（例えば、ハーブおよびその他の植物および／または動物由来化合物）が含まれる。
【０５００】
本組成物および方法での使用に好適なアルキル化剤としては、これらに限定されるものではないが、１）ナイトロジェンマスタード（例えば、メクロレタミン、シクロホスファミド、イホスファミド、メルファラン（Ｌ−サルコリシン）；およびクロラムブシル）；２）エチレンイミン類およびメチルメラミン類（例えば、ヘキサメチルメラミンおよびチオテパ）；３）アルキルスルホネート類（例えば、ブスルファン）；４）ニトロソウレア類（例えば、カルムスチン（ＢＣＮＵ）；ロムスチン（ＣＣＮＵ）；セムスチン（メチル−ＣＣＮＵ）；およびストレプトゾシン（ストレプトゾトシン））；ならびに５）トリアゼン類（例えば、ダカルバジン（ＤＴＩＣ；ジメチルトリアゼノイミダゾールカルボキサミド）が挙げられる。
【０５０１】
一つの実施形態では、本組成物および方法での使用に好適な代謝拮抗剤としては、これらに限定されるものではないが、１）葉酸類似体（例えば、メトトレキサート（アメトプテリン））；２）ピリミジン類似体（例えば、フルオロウラシル（５−フルオロウラシル；５−ＦＵ）、フロクスウリジン（フルオロデオキシウリジン；ＦｕｄＲ）、およびシタラビン（シトシンアラビノシド））；ならびに３）プリン類似体（例えば、メルカプトプリン（６−メルカプトプリン；６−ＭＰ）、チオグアニン（６−チオグアニン；ＴＧ）、およびペントスタチン（２’−デオキシコホルマイシン））が挙げられる。
【０５０２】
一つの実施形態では、本組成物および方法での使用に好適な化学療法剤としては、これらに限定されるものではないが、１）ビンカアルカロイド（例えば、ビンブラスチン（ＶＬＢ）、ビンクリスチン）；２）エピポドフィロトキシン（例えば、エトポシドおよびテニポシド）；３）抗生物質（例えば、ダクチノマイシン（アクチノマイシンＤ）、ダウノルビシン（ダウノマイシン；ルビドマイシン）、ドキソルビシン、ブレオマイシン、プリカマイシン（ミトラマイシン）、およびマイトマイシン（マイトマイシンＣ））；４）酵素（例えば、Ｌ−アスパラギナーゼ）；５）生体応答修飾物質（例えば、インターフェロン−アルファ）；６）プラチナ配位複合体（例えば、シスプラチン（ｃｉｓ−ＤＤＰ）およびカルボプラチン）；７）アントラセンジオン（例えば、ミトキサントロン）；８）置換尿素類（例えば、ヒドロキシウレア）；９）メチルヒドラジン誘導体（例えば、プロカルバジン（Ｎ−メチルヒドラジン；ＭＩＨ））；１０）副腎皮質抑制剤（例えば、ミトタン（ｏ，ｐ’−ＤＤＤ）およびアミノグルテチミド）；１１）アドレノコルチコステロイド（例えば、プレドニゾン）；１２）プロゲスチン（例えば、カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、酢酸メドロキシプロゲステロン、および酢酸メゲストロール）；１３）エストロゲン（例えば、ジエチルスチルベステロールおよびエチニルエストラジオール）；１４）抗エストロゲン剤（例えば、タモキシフェン）；１５）アンドロゲン（例えば、プロピオン酸テストステロンおよびフルオキシメステロン）；１６）抗アンドロゲン剤（例えば、フルタミド）：ならびに１７）ゴナドトロピン放出ホルモン類似体（例えば、ロイプロリド）が挙げられる。
【０５０３】
癌治療の中で日常的に用いられる抗癌剤であれば、どれでも本開示の組成物および方法で使われる。例えば、米国食品医薬品局（U.S. Food and Drug Administration）は、アメリカでの使用が承認された腫瘍退縮性薬剤の処方集を維持している。Ｕ．Ｓ．Ｆ．Ｄ．Ａ．に相当する国際機関は、同様の処方集を維持している。表１にアメリカでの使用が承認された代表的な抗腫瘍剤のリストを提供する。アメリカで承認された全ての化学療法剤に必要な「製品ラベル」には、その代表的な薬剤に関する承認された適応症、服用情報、毒性データ等が記載されていることを当業者は理解するだろう。
表１
【０５０４】
【表１】
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【０５０５】
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【０５０６】
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【０５０７】
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【０５０８】
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【０５０９】
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【０５１０】
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【０５１１】
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【０５１２】
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【０５１３】
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【０５１４】
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【０５１５】
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【０５１６】
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【０５１７】
抗癌剤にはさらに、抗癌活性を有することが確認された化合物が含まれる。例としては、これらに限定されるものではないが、３−ＡＰ、１２−Ｏ−テトラデカノイルホルボール−１３−アセテート、１７ＡＡＧ、８５２Ａ、ＡＢＩ−００７、ＡＢＲ−２１７６２０、ＡＢＴ−７５１、ＡＤＩ−ＰＥＧ２０、ＡＥ−９４１、ＡＧ−０１３７３６、ＡＧＲＯ１００、アラノシン、ＡＭＧ７０６、抗体Ｇ２５０、アンチネオプラストン、ＡＰ２３５７３、アパジコン、ＡＰＣ８０１５、アチプリモド、ＡＴＮ−１６１、アトラセンタアン、アザシチジン、ＢＢ−１０９０１、ＢＣＸ−１７７７、ベバシズマブ、ＢＧ００００１、ビカルタミド、ＢＭＳ２４７５５０、ボルテゾミブ、ブリオスタチン−１、ブセレリン、カルチトリオール、ＣＣＩ−７７９、ＣＤＢ−２９１４、セフィキシム、セツキシマブ、ＣＧ００７０、シレンジタイド、クロファラビン、コンブレタスタチンＡ４ホスフェート、ＣＰ−６７５，２０６、ＣＰ−７２４，７１４、ＣｐＧ７９０９、クルクミン、デシタビン、ＤＥＮＳＰＭ、ドキセルカルシフェロール、Ｅ７０７０、Ｅ７３８９、エクテイナシジン７４３、エファプロキシラール、エフロニチン、ＥＫＢ−５６９、エンザスタウリン、エーロチニブ、エキシスリンド、フェンレチニド、フラボピリドール、フルダラビン、フルタミド、フォテムスチン、ＦＲ９０１２２８、Ｇ１７ＤＴ、ガリキシマブ、ゲフィチニブ、ゲニステイン、グルフォスファミド、ＧＴＩ−２０４０、ヒストレリン、ＨＫＩ−２７２、ホモハリングトニン、ＨＳＰＰＣ−９６、ｈｕ１４．１８−インターロイキン−２融合タンパク質、ＨｕＭａｘ−ＣＤ４、イロプロスト、イミキモド、インフリキシマブ、インターロイキン−１２、ＩＰＩ−５０４、イロフルベン、イキサベピロン、ラパチニブ、レナリドミド、レスタウルチニブ、ロイプロリド、ＬＭＢ−９イムノトキシン、ロナファルニブ、ルニリキシマブ、マフォスファミド、ＭＢ０７１３３、ＭＤＸ−０１０、ＭＬＮ２７０４、モノクローナル抗体３Ｆ８、モノクローナル抗体Ｊ５９１、モテキサフィン、ＭＳ−２７５、ＭＶＡ−ＭＵＣｌ−ＩＬ２、ニルタミド、ニトロカンプトテシン、ノラトレキセド二塩酸塩、ノルバデックス、ＮＳ−９、Ｏ６−ベンジルグアニン、オブリメルセンナトリウム、ＯＮＹＸ−０１５、オレゴボマブ、ＯＳＩ−７７４、パニツムマブ、パラプラチン、ＰＤ−０３２５９０１、ペメトレキセド、ＰＨＹ９０６、ピオグリタゾン、ピルフェニドン、ピキサントロン、ＰＳ−３４１、ＰＳＣ８３３、ＰＸＤ１０１、ピラゾロアクリジン、Ｒ１１５７７７、ＲＡＤ００１、ランピルナーゼ、レベッカマイシン類似体、ｒｈｕアンジオスタチンタンパク質、ｒｈｕＭａｂ２Ｃ４、ロシグリタゾン、ルビテカン、Ｓ−１、Ｓ−８１８４、サトラプラチン、ＳＢ−，１５９９２、ＳＧＮ−００１０、ＳＧＮ−４０、ソラフェニブ、ＳＲ３１７４７Ａ、ＳＴ１５７１、ＳＵ０１１２４８、スベロイルアニリドヒデロキサム酸、スラミン、タラボスタット、タラムパネル、タリクイダール、テムシロリムス、ＴＧＦａ−ＰＥ３８イムノトキシン、サリドマイド、タイマルファシン、チピファニブ、チラパザミン、ＴＬＫ２８６、トラベクテジン、グルクロン酸トリメトレキサート、ＴｒｏＶａｘ、ＵＣＮ−１、バルプロ酸、ビンフルニン、ＶＮＰ４０１０１Ｍ、ボロシキシマブ、ボリノスタット、ＶＸ−６８０、ＺＤ１８３９、ＺＤ６４７４、ジレウトン、およびゾスクイダール三塩酸塩が挙げられる。
【０５１８】
抗癌剤および他の治療剤のより詳細な説明については、当業者は、これらに限定されるものではないが、Physician’s Desk Reference、ならびに、GoodmanおよびGilmanによる”Pharmaceutical Basis of Therapeutics” tenth edition, Eds. Hardman et al., 2002を含む指示マニュアルをいくらでも参照できる。
【０５１９】
一つの実施形態では、本明細書で提供する方法は、放射線療法と併用して式Ｉ〜ＸＸＶＩＩＩを有する一つ以上の化合物投与することを含む。本明細書で提供する方法は、治療線量の放射線を動物に送達するために用いる型、量、または送達および投与システムにより限定されない。例えば、動物は光子照射療法、粒子線放射療法、その他の型の放射線療法、およびそれらの組み合わせを受けてもよい。一つの実施形態では、放射線は、線形加速器を用いて動物に送達させる。別の実施形態では、放射線はガンマナイフを用いて送達される。
【０５２０】
放射線源は、動物の外部または内部に存在させてもよい。外部放射線療法が最も一般的であり、高エネルギー放射線ビームを、例えば線形加速器を用い皮膚を介して腫瘍部位に誘導することが行われる。放射線ビームは腫瘍部位に局在化させるが、正常で健康な組織の曝露を避けることはほとんど不可能である。しかしながら、外部放射線は、通常動物によく許容される。内部放射線療法では、癌細胞を特異的に標的とする送達システムの使用(例えば、癌細胞結合リガンドに結合させた粒子の使用)を含み、ビーズ、ワイヤ、ペレット、カプセル、粒子等の放射線放出源を、体内の腫瘍部位に、又は腫瘍部位の近傍に移植する。そのようなインプラントは治療後除去することができ、または体内に不活性なまま残すことができる。内部放射線療法の型としては、これらに限定されるものではないが、近接照射療法、組織内照射、腔内照射、放射免疫療法等が挙げられる。
【０５２１】
動物に、放射線増感剤（例えば、メトロニダゾール、ミソニダゾール、動脈内Ｂｕｄｒ、静脈内インドデオキシウリジン（ＩｕｄＲ）、ニトロイミダゾール、５−置換−４−ニトロイミダゾール、２Ｈ−イソインドールジオン、［［（２−ブロモエチル）−アミノ］メチル］−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−１−エタノール、ニトロアニリン誘導体、ＤＮＡ−親和性低酸素選択的細胞毒、ハロゲン化ＤＮＡリガンド、１，２，４ベンゾトリアジンオキシド、２−ニトロイミダゾール誘導体、フッ素含有ニトロアゾール誘導体、ベンズアミド、ニコチンアミド、アクリジン−インターカレーター、５−チオトレトラゾール誘導体、３−ニトロ−１，２，４−トリアゾール、４，５−ジニトロイミダゾール誘導体、ヒドロキシル化テキサフリン、シスプラチン、マイトマイシン、チリパザミン、ニトロソウレア、メルカプトプリン、メトトレキサート、フルオロウラシル、ブレオマイシン、ビンクリスチン、カルボプラチン、エピルビシン、ドキソルビシン、シクロホスファミド、ビンデシン、エトポシド、パクリタキセル、熱（温熱療法）等）、放射線防護剤（例えば、システアミン、アミノアルキル二水素ホスホロチオエート、アミホスチン（ＷＲ２７２１）、ＩＬ−１、ＩＬ−６等）を与えてもよい。放射線増感剤は、腫瘍細胞の死滅を増強する。放射線防護剤は、健全な組織を放射線の有害な影響から保護する。
【０５２２】
許容できない負の副作用がなく、放射線量が動物により許容される限り、どのような型の放射線でも動物に照射することができる。放射線療法の好適な型としては、例えば、イオン化(電磁)放射線療法(例えば、Ｘ線またはガンマ線)または粒子線放射線療法(例えば、高線形エネルギー放射線)が挙げられる。イオン化放射線は、イオン化、すなわち電子の獲得または損失を引き起こすのに十分なエネルギーを有する粒子または光子を含む放射線として規定される(例えば、その全体が参照により本明細書に組み込まれるU.S. 5,770,581に記載されているように）。放射線の効果は、臨床医により少なくとも部分的に制御することができる。一つの実施形態では、放射線量は、標的細胞曝露を最大とし、毒性を減少させるために、分割される。
【０５２３】
一つの実施形態では、動物に照射する放射線の総線量は約.０１グレイ（Ｇｙ）〜約１００Ｇｙである。別の実施形態では、約１０Ｇｙ〜約６５Ｇｙ（例えば、約１５Ｇｙ、２０Ｇｙ、２５Ｇｙ、３０Ｇｙ、３５Ｇｙ、４０Ｇｙ、４５Ｇｙ、５０Ｇｙ、５５Ｇｙ、または６０Ｇｙ）が治療過程にわたって照射される。いくつかの態様で、１日で全放射線量を照射してもよいが、総線量を分割し、数日にわたって照射することが理想的である。望ましくは、放射線療法は、少なくとも約３日、例えば、少なくとも５、７、１０、１４、１７、２１、２５、２８、３２、３５、３８、４２、４６、５２、または５６日（約１〜８週間）にわたって実施される。したがって、放射線の１日量は約１〜５Ｇｙ（例えば、約１Ｇｙ、１.５Ｇｙ、１.８Ｇｙ、２Ｇｙ、２.５Ｇｙ、２.８Ｇｙ、３Ｇｙ、３.２Ｇｙ、３.５Ｇｙ、３.８Ｇｙ、４Ｇｙ、４.２Ｇｙ、または４.５Ｇｙ）、または１〜２Ｇｙ（例えば、１.５〜２Ｇｙ）となる。この１日の放射線量は標的細胞の破壊を誘導するのに十分であるべきである。一定期間に及ぶ場合、一つの実施形態では、放射線は毎日は照射されず、これにより動物は休息することができ、治療の効果が実現される。例えば、放射線は、治療の各１週間の間に、５日間連続して照射され、２日間照射されないのが望ましく、これにより、１週間につき２日間の休息が得られる。しかしながら、動物の反応性および任意の起こりうる副作用によっては、放射線を１日／週、２日／週、３日／週、４日／週、５日／週、６日／週、または全７日／週照射してもよい。放射線療法は治療期間中のいずれの時点に開始してもよい。一つの実施形態では、放射線は、１週目または２週目に開始し、治療期間の残りの期間中照射する。例えば、固形腫瘍を治療するために、例えば、６週間の治療期間の１〜６週目または２〜６週目に放射線を照射する。あるいは、放射線は５週間の治療期間の１〜５週目または２〜５週目に照射する。しかしながら、これらの例示的な放射線療法実施スケジュールは本明細書で提供する方法を限定するものではない。
【０５２４】
抗菌治療剤もまた、式Ｉ〜ＸＸＶＩＩＩを有する化合物と併用して治療剤として用いてもよい。細菌を死滅させ、その機能を阻害し、そうでなければ弱毒化することができる任意の薬剤、ならびにそのような活性を有するように企図された任意の薬剤を使用してもよい。抗菌剤としては、これらに限定されるものではないが、単独または組み合わせて使用される、天然および合成抗生物質、抗体、阻害タンパク質（例えば、デフェンシン）、アンチセンス核酸、膜破壊剤等が挙げられる。実際、任意の型の抗生物質を用いてもよく、これらに限定されるものではないが、抗菌剤、抗ウイルス剤、抗真菌剤等が挙げられる。
【０５２５】
本明細書で提供する方法の一つの実施形態では、式Ｉ〜ＸＸＶＩＩＩを有する一つ以上の化合物を、それを必要とする動物に投与する。本明細書で提供する方法の別の実施形態では、式Ｉ〜ＸＸＶＩＩＩを有する一つ以上の化合物および一つ以上の付加的な治療剤または抗癌剤を、一つ以上の以下の条件下でそれを必要とする動物に投与する：条件とは、異なる周期性、異なる期間、異なる濃度、異なる投与経路等である。一つの実施形態では、式Ｉ〜ＸＸＶＩＩＩを有する化合物を治療剤または抗癌剤の前に、例えば、治療剤または抗癌剤の投与の０.５、１、２、３、４、５、１０、１２、または１８時間、１、２、３、４、５、または６日、または１、２、３、または４週間前に投与する。別の実施形態では、式Ｉ〜ＸＸＶＩＩＩを有する化合物を、治療剤または抗癌剤の後に、例えば、抗癌剤の投与の０.５、１、２、３、４、５、１０、１２、または１８時間、１、２、３、４、５、または６日、または１、２、３、または４週間後に投与する。別の実施形態では、式Ｉ〜ＸＸＶＩＩＩを有する化合物および治療剤または抗癌剤を同時に、しかし異なるスケジュールで投与する。例えば、化合物は毎日投与する一方で、治療剤または抗癌剤は１週間に１度、２週間に１度、３週間に１度、または４週間に１度投与する。別の実施形態では、化合物は１週間に１度投与する一方、治療剤または抗癌剤は毎日、１週間に１度、２週間に１度、３週間に１度、または４週間に１度投与する。
【０５２６】
一つの実施形態では、患者の癌を治療、予防、または寛解する方法を提供し、この方法は治療上有効な量の式Ｉ〜ＸＸＶＩＩＩを有する化合物、またはその薬剤的に許容される塩、溶媒和物、またはプロドラックを患者にパルス投与することを含む。
【０５２７】
一つの実施形態では、本明細書で提供する医薬組成物は、その企図される目的を達成するのに有効な量の、式Ｉ〜ＸＸＶＩＩＩを有する一つ以上の化合物を含む。個人のニーズは様々であるが、各成分の有効量の最適範囲を決定することは当業者の技術範囲内である。典型的には、化合物を哺乳類、例えばヒトに、アポトーシスの誘導に応答する障害を治療する哺乳類の体重１ｋｇ当り、一日当り０.００２５〜５０ｍｇの用量で、または等量のその薬学的に許容される塩を経口投与してもよい。一つの実施形態では、約０.０１〜約２５ｍｇ／ｋｇを経口投与して、そのような障害を治療、寛解、または予防する。筋内注射では、用量は一般に経口用量の約２分の1である。例えば、好適な筋内用量は、約０.００２５〜約２５ｍｇ／ｋｇ、または約０.０１〜約５ｍｇ／ｋｇとなるだろう。
【０５２８】
単位経口用量は、約０.０１〜約１０００ｍｇ、例えば、約０.１〜約１００ｍｇの化合物を含んでもよい。単位用量は、一日に一回以上、各々が約０.１〜約１０ｍｇ、便宜的には約０.２５〜５０ｍｇの化合物またはその溶媒和物を含む一つ以上の錠剤またはカプセルとして投与してもよい。
【０５２９】
局所用製剤中には、化合物は担体１グラム当たり約０.０１〜１００ｍｇの濃度で存在してもよい。一つの実施形態では、化合物は約０.０７〜１.０ｍｇ／ｍｌ、例えば、約０．１〜０．５ｍｇ／ｍｌ、および一つの実施形態では、約０．４ｍｇ／ｍｌの濃度で存在する。
【０５３０】
そのままの化学物質として化合物を投与する以外に、式Ｉ〜ＸＸＶＩＩＩを有する化合物を医薬製剤または医薬組成物の一部として投与してもよい。一つの実施形態では、医薬組成物は一つ以上の薬剤的に許容される担体、賦形剤、および／または補助剤を含む。別の実施形態では、一つ以上の担体、賦形剤、および補助剤は、式Ｉ〜ＸＸＶＩＩＩを有する化合物を薬剤的に用いることができる製剤に加工するのを容易にする。組成物、特に経口または局所投与することができ、錠剤、糖衣錠、徐放性ロゼンジおよびカプセル、口内洗浄剤およびうがい薬、ゲル、液状懸濁剤、ヘアリンス、ヘアジェル、シャンプー等の一つの投与の型に用いることができる組成物、ならびに坐薬等の直腸投与可能な製剤、さらに静脈内注入、注射、局所または経口投与に好適な液剤は、約０.０１〜９９パーセント、一つの実施形態では約０.２５〜７５パーセントの活性化合物を、一つ以上の担体、賦形剤、および／または補助剤と共に含む。
【０５３１】
本明細書で提供する医薬組成物は、式Ｉ〜ＸＸＶＩＩＩを有する化合物の有用な効果を受ける可能性がある任意の患者に投与してもよい。そのような患者で真っ先に挙げられるのは哺乳類、例えば、ヒトであるが、本明細書で提供する方法および組成物はそのように限定されるものではない。他の患者としては獣医学的動物が挙げられる(ウシ、ヒツジ、ブタ、ウマ、イヌ、ネコ等）。
【０５３２】
式Ｉ〜ＸＸＶＩＩＩを有する化合物およびその医薬組成物は、それらの企図される目的を達成する任意の手段により投与してもよい。例えば、投与は非経口、皮下、静脈内、筋内、腹腔内、経皮、口腔内、くも膜下、頭蓋内、鼻内、または局所経路により実施してもよい。その代わりに、または並行して、投与は経口経路により実施してもよい。投与用量はレシピエントの年齢、健康状態、および体重、もしあれば並行する治療の種類、治療頻度、および所望の効果の性質に依存する。
【０５３３】
本明細書で提供する医薬組成物および製剤は、従来の混合、顆粒化、糖衣錠製造、溶解、または凍結乾燥法により製造される。このように、経口用の医薬組成物は、活性化合物を固体賦形剤と混合し、場合により得られた混合物を顆粒化し、所望または必要であれば、好適な補助剤を加えた後、錠剤または糖衣錠コアとすることにより得ることができる。
【０５３４】
特に、好適な賦形剤は、単糖類などの充填剤、例えば乳糖またはスクロース、マンニトールまたはソルビトール、セルロース製剤および/またはリン酸カルシウム、例えばリン酸三カルシウムまたはリン酸水素カルシウム、ならびに、例えば、トウモロコシデンプン、小麦デンプン、コメデンプン、ジャガイモデンプンを用いるデンプンペースト、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、および/またはポリビニルピロリドン等の結合剤である。所望であれば、上記デンプンおよびカルボキシメチル−デンプン、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、またはアルギン酸もしくはアルギン酸ナトリウム等のその塩等の崩壊剤を加えてもよい。補助剤は、好適な流量調整剤および潤滑剤であってよい。好適な補助剤としては、例えば、シリカ、タルク、ステアリン酸もしくはステアリン酸マグネシウムもしくはステアリン酸カルシウム等のその塩、および/またはポリエチレングリコールが挙げられる。糖衣錠コアは、所望であれば、胃液に耐性のある好適なコーティングを備える。この目的のために、濃縮糖液を使用してもよく、これはアラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコールおよび/または二酸化チタン、ラッカー溶液および好適な有機溶媒または溶媒混合物を含んでもよい。胃液に対し耐性のあるコーティングを製造するために、アセチルセルロースフタレートまたはヒドロキシプロピルメチル−セルロースフタレート等の好適なセルロース製剤の溶液を用いる。例えば、識別のために、または活性化合物用量の組み合わせを特徴づけるために、染料または顔料を錠剤または糖衣錠コーティングに加えてもよい。
【０５３５】
経口で使用することができるその他の医薬製剤としては、ゼラチン製の押し込み型カプセル、ならびにゼラチンおよびグリセロールまたはソルビトール等の可塑剤で製造された密封された軟カプセルが挙げられる。押し込み型カプセルは、乳糖などの充填材、デンプンなどの結合剤、および/またはタルクもしくはステアリン酸マグネシウム等の潤滑剤、および場合により安定化剤と混合してもよい顆粒形態の活性化合物を含むことができる。軟カプセル中では、一つの実施形態では、活性化合物を脂肪油または流動パラフィン等の好適な液体中に溶解または懸濁させている。さらに、安定化剤を加えてもよい。
【０５３６】
経直腸的に用いられうる医薬製剤としては、例えば、一つ以上の活性化合物と坐薬基剤の組み合わせからなる坐薬が挙げられる。好適な坐薬基剤は、例えば、天然または合成トリグリセリド、またはパラフィン炭化水素である。また、活性化合物と基剤の組み合わせからなるゼラチン直腸カプセルを用いることもできる。可能な基剤材料としては、例えば、液体トリグリセリド、ポリエチレングリコール、またはパラフィン炭化水素が挙げられる。
【０５３７】
非経口投与に好適な製剤としては、水溶性形態の活性化合物、例えば水溶性塩の水溶液およびアルカリ溶液が挙げられる。また、適切な油性注射懸濁液として、活性化合物の懸濁剤を投与してもよい。適切な親油性溶媒またはベヒクルとしては、脂肪油、例えば、ゴマ油、または合成脂肪酸エステル、例えばオレイン酸エチルまたはトリグリセリドまたはポリエチレングリコール−４００が挙げられる。水溶性注射懸濁剤は、懸濁液の粘度を増加させる物質を含んでもよく、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトール、および/またはデキストランが挙げられる。懸濁剤は、安定化剤も含んでもよい。
【０５３８】
本明細書で提供する局所用組成物は、一つの実施形態では、適切な担体を選択することにより、オイル、クリーム、ローション、軟膏等として製剤化される。好適な担体としては、植物油または鉱物油、白色ワセリン(白色軟パラフィン)、分枝鎖脂肪または油、獣脂および高分子量アルコール（Ｃ１２を超える)が挙げられる。担体は、活性成分が溶解可能なものであってよい。乳化剤、安定化剤、湿潤剤および抗酸化剤、ならびに色または香味を付与する薬剤もまた、所望であれば含有させてもよい。さらに、経皮透過増強剤をこれらの局所用製剤において用いることができる。そのような増強剤の例は、米国特許第３，９８９，８１６号および第４，４４４，７６２号に見いだすことができる。
【０５３９】
軟膏は、アーモンド油等の植物油中の活性成分の溶液を温かい軟パラフィンと混合し、その混合物を冷却することにより製剤化してもよい。そのような軟膏の典型的な例は、約３０重量％のアーモンド油および約７０重量％の白色軟パラフィンを含むものである。ローションは、プロピレングリコールまたはポリエチレングリコール等の好適な高分子量アルコールに活性成分を溶解することにより便宜的に調製してもよい。
【０５４０】
以下の実施例は、本明細書で提供する化合物、組成物、および方法の例示であり、それらを限定するものではない。臨床治療で通常見られ、当業者に明らかな様々な条件およびパラメーターの、他の好適な変更および適用は、本明細書で提供する方法、化合物、および組成物の精神および範囲内である。
【０５４１】
〔実施例１〕
化合物例Ｎｏ．３の合成
スキーム７
【０５４２】
【化９２】
2014513699.tif 000112
【０５４３】
３−クロロ−２−フルオロベンズアルデヒド（６.２４ｇ、３９.４ｍｍｏｌ）を、ピペリジン（３.８８ｍＬ、３９.４ｍｍｏｌ）および６−クロロオキシインドール（６.０ｇ、３５.８ｍｍｏｌ）をメタノール（１００ｍＬ）に溶解した溶液に加えた。一晩撹拌した後、得られた固体をろ過し、メタノールとヘキサンで洗浄して、１０．６ｇの（Ｅ）−６−クロロ−３−（３−クロロ−２−フルオロベンジリデン）インドリン−２−オン（３）を緑色の固体として得た。
スキーム８
【０５４４】
【化９３】
2014513699.tif 000113
【０５４５】
化合物３（１９．５ｍｍｏｌ）、（５Ｒ，６Ｓ）−５，６−ジフェニルモルホリン−２−オン（４）（２３．４ｍｍｏｌ）とケトン５（３９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（７．５ｍＬ）とトルエン（７５ｍＬ）に溶解し、３時間還流させた。常温に冷却した後、反応物をろ過した。溶液を濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製し、生成物（収率３０〜５０％）を固体として得た。
スキーム９
【０５４６】
【化９４】
2014513699.tif 000114
【０５４７】
トランス−４−アミノシクロヘキサノール（１．８ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）を中間生成物６ａ（１．０ｇ、１．５６ｍｍｏｌ）の溶液に加え、ＴＨＦ（３０ｍＬ）に溶解し、一晩還流した。溶媒を除去し、粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製し、０．５６８ｇの中間生成物７をオフホワイトの固体として得た。中間生成物７（０．５６８ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５ｍＬ）に溶解した。ＣＡＮ（８２３ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）および水（５ｍＬ）を加えた。１５分後、飽和炭酸水素ナトリウムで反応を停止させ、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、セライトでろ過した。溶媒を除去し、粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製し、３４０ｍｇの生成物８を固体として得た。この固体を、１０％ＴＦＡを含む１：１メタノール／水に溶解し、この溶液中で１〜２日（異性化のため）熟成させた。溶媒を除去した。得られた油を３：１メタノール／水に再び溶解し、分取ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥して、化合物例Ｎｏ．３（ＴＦＡ塩として）を白色の粉末として得た。1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 8.19 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.64 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 2.1, 8.2 Hz, 1H), 7.39 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.16 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 1.9, 8.2 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 5.09 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 4.78 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 3.70-3.55 (m, 1H), 3.48-3.35 (m, 1H), 2.84 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 2.19 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 2.05-1.82 (m, 5H), 1.82-1.65 (m, 3H), 1.64-1.41 (m, 2H), 1.40-1.08 (m, 5H), 1.01-0.83 (m, 1H); ESI-MS m/z 560.9 (M+H)+。
【０５４８】
〔実施例２〕
化合物例Ｎｏ．２２の合成
スキーム１０
【０５４９】
【化９５】
2014513699.tif 000115
【０５５０】
濃硫酸（２ｍＬ）をメタノール（５０ｍＬ）に溶解した中間生成物６ａ（３．６５ｇ、５．６９ｍｍｏｌ）の溶液に加え、得られた溶液を５０℃に５時間加熱した。メタノールを留去し、得られた濃縮物を０℃に冷却し、飽和炭酸水素ナトリウムの溶液でゆっくりと中和した。水溶液を酢酸エチルで抽出し、有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製し、２．２０ｇ（収率５７％）の中間生成物１１を得た。
【０５５１】
中間生成物１１（２．２０ｇ、３．２５ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２５ｍＬ）に溶解し、ＴＨＦ（５ｍＬ）、ＣＡＮ（３．５６ｇ、６．５０ｍｍｏｌ）と水（２５ｍＬ）を加えた。１５分後、飽和炭酸水素ナトリウムで反応を停止させ、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、セライトでろ過した。溶媒を除去し、粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製し、１．４３ｇ（収率９２％）のメチルエステル中間生成物１２を固体として得た。
【０５５２】
メチルエステル中間生成物１２（１．４３ｇ、３．０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解し、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（３７７ｍｇ、９．０ｍｍｏｌ）を加えた後、水（２０ｍＬ）を加えた。２時間後、水と飽和塩化アンモニウムで反応を停止させ、水層を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、カルボン酸中間生成物１３をオフホワイトの固体として得た。この酸はさらに精製することなく用いた。ESI-MS m/z 463.17 (M+H)+。
スキーム１１
【０５５３】
【化９６】
2014513699.tif 000116
【０５５４】
ＣＤＩ（５２５ｍｇ、３．２４ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．９４１ｍＬ、５．４ｍｍｏｌ）、およびＤＭＡＰ（触媒）を、１，２−ジクロロエタンに溶解したカルボン酸中間生成物１３（５００ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）の溶液に加え、得られた溶液を５０℃に加熱した。３０分後、４−アミノ安息香酸メチル１４（８１６ｍｇ、５．４ｍｍｏｌ）を反応物に加え、反応物を加熱還流した。一晩加熱した後、溶媒を除去し、粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製し、２６５ｍｇ（収率４１％）の中間生成物１５を白色の固体として得た。
【０５５５】
得られたメチルエステル中間生成物１５（２６５ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解した後、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（５６ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）、ＮａＯＨ（５３ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）、およびＨ２Ｏを加えた。２時間後、３ｍＬのＴＦＡを加え、少し撹拌し、溶媒を留去した。得られた油をメタノールと水に再溶解し、分取ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥し、２３５ｍｇの化合物例Ｎｏ．２２（ＴＦＡ塩として）を白色の固体として得た。1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 7.98 ( d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.72 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.54 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.37 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.18 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.69 (s, 1H), 5.32 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 4.97 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 2.89 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 2.19 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 2.08-1.85 (m, 3H), 1.78 (d, J = 11.8 Hz, 2H), 1.54 (q, J = 14.2 Hz, 1H), 1.32-1.10 (m, 2H); ESI-MS m/z 582.17 (M+H)+。
【０５５６】
〔実施例３〕
化合物例Ｎｏ．２３の合成
スキーム１２
【０５５７】
【化９７】
2014513699.tif 000117
【０５５８】
ＥＤＣＩ（１９ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１３ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（０．０３４ｍＬ、０．１９５ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭに溶解したカルボン酸中間生成物１３（３０ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。１０分後、４−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−１，１−ジオキシド塩酸塩（２４ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）と触媒量のＤＭＡＰを加えた。一晩撹拌した後、溶媒を除去し、粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製し、１５ｍｇの化合物例Ｎｏ．２３を白色の固体として得た。固体をさらに分取ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥し、１０ｍｇの化合物例Ｎｏ．２３（ＴＦＡ塩として）を白色の粉末として得た。1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 7.64 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 2.1, 8.1 Hz, 1H), 7.41 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.18 (t, J = 9.9 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 1.6, 8.2 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 5.10 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 4.80 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 4.10-3.94 (m, 1H), 3.27-2.91 (m, 3H), 2.88-2.74 (m, 2H), 2.35-1.64 (m, 10H), 1.52 (q, J = 13.9 Hz, 1H), 1.31-1.11 (m, 2H); ESI-MS m/z 594.50 (M+H)+。
【０５５９】
〔実施例４〕
化合物例２４の合成
スキーム１３
【０５６０】
【化９８】
2014513699.tif 000118
【０５６１】
ＥＤＣＩ（１９ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１３ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（０．０３４ｍＬ、０．１９５ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭに溶解したカルボン酸中間生成物１３（３０ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。１０分後、トランス−４−アミノシクロヘキサンカルボン酸メチル塩酸塩（２５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）と触媒量のＤＭＡＰを加えた。一晩撹拌した後、溶媒を除去し、粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製し、３０ｍｇの中間生成物１８を白色の固体として得た。
【０５６２】
メチルエステル中間生成物１８（３０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１ｍＬ）に溶解した後、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（６．２ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびＨ２Ｏを加えた。２時間後、０．５ｍＬのＴＦＡを加え、溶媒を留去した。油を、１０％ＴＦＡを含む３：１メタノール／水に再溶解し、分取ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥し、２０ｍｇの化合物例Ｎｏ．２４（ＴＦＡ塩として）を白色の粉末として得た。1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 7.64 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.39 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.17 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.79 (s, 1H), 5.08 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 4.79 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 3.72-3.54 (m, 1H), 2.84 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 2.25-2.07 (m, 2H), 2.04-1.84 (m, 6H), 1.77 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 1.63 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 1.56-1.34 (m, 3H), 1.32-1.11 (m, 3H), 0.99-0.82 (m, 1H) ESI-MS m/z 588.33 (M+H)+。
【０５６３】
〔実施例５〕
以下の化合物は、実施例１〜４に記載された方法を用いて調製した。他に断りがない限り、各化合物例は逆相ＨＰＬＣにより精製し、ＴＦＡ塩として単離した。他に断りがない限り、本明細書で報告する１Ｈ  ＮＭＲ化学シフトは、全てデルタ（δ）スケールで表す。
【０５６４】
化合物例Ｎｏ．１：
【０５６５】
【化９９】
2014513699.tif 000119
【０５６６】
1H NMR (300 MHz, MeOH-d4): 8.14 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.62 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 1.9, 8.1 Hz, 1H), 7.40 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 1.9, 8.2 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 5.07 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 4.70-4.90 (m, 1H), 3.51-3.72 (M, 1H), 3.35-3.48 (m, 1H), 1.93 (s, 3H), 1.85-1.95 (m, 1H), 1.85-1.95 (m, 1H), 1.78 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 1.59 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 1.41 (s, 3H), 1.10-1.35 (m, 4H), 0.85-1.05 (m, 1H); ESI-MS m/z 520.3 (M+H)+, 542.1 (M+Na)+。
【０５６７】
化合物例Ｎｏ．２：
【０５６８】
【化１００】
2014513699.tif 000120
【０５６９】
1H NMR (300 MHz, MeOH-d4): 8.24 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.45-7.62 (m, 2H), 7.39 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 7.16 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 1.9, 8.2 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 5.07 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 4.69 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 3.51-3.70 (m, 1H), 3.35-3.48 (m, 1H), 2.65-2.82 (m, 1H), 2.38-2.54 (m, 1H), 2.11-2.24 (m, 1H), 1.95-2.11 (m, 1H), 1.84-1.95 (m, 2H), 1.78-1.74 (m, 2H), 1.43-1.78 (m, 4H), 1.10-1.40 (m, 3H), 0.83-1.05 (m, 1H); ESI-MS m/z 546.7 (M+H)+。
【０５７０】
化合物例Ｎｏ．４：
【０５７１】
【化１０１】
2014513699.tif 000121
【０５７２】
1H NMR (300 MHz, MeOH-d4): 8.25 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.50-7.66 (m, 2H), 7.38 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.15 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.79 (s, 1H), 5.10 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 4.80-4.88 (m, 1H), 3.53-3.67 (m, 1H), 3.35-3.47 (m, 1H), 3.05 (dd, J = 8.3, 15.3 Hz, 1H), 2.41 (dd, J = 8.8, 14.4 Hz, 2H), 1.89 (d, J = 10.2 Hz, 2H), 1.65-1.84 (m, 4H), 1.40-1.65 (m, 5H), 1.14-1.38 (m, 4H), 1.00-1.12 (m, 1H), 0.82-1.00 (m, 1H); ESI-MS m/z 574.6 (M+H)+, 596.1 (M+Na)+。
【０５７３】
化合物例Ｎｏ．５：
【０５７４】
【化１０２】
2014513699.tif 000122
【０５７５】
1H NMR (300 MHz, MeOH-d4): 8.25 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.28-7.42 (m, 2H), 6.91-7.12 (m, 2H), 6.77 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 4.80-4.97 (m, 1H), 4.40 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.04 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 3.84 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 3.51-3.68 (m, 1H), 3.36-3.51 (m, 1H), 1.91 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 1.74 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 1.49 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 1.14-1.36 (m, 3H), 0.86-1.05 (m, 1H); ESI-MS m/z 492.60 (M+H)+。
【０５７６】
化合物例Ｎｏ．６：
【０５７７】
【化１０３】
2014513699.tif 000123
【０５７８】
ESI-MS m/z  563.67 (M+H)+。
【０５７９】
化合物例Ｎｏ．７：
【０５８０】
【化１０４】
2014513699.tif 000124
【０５８１】
表題化合物は、中間生成物６ｂおよび２−モルホリノエタンアミン（２等量）を用いて、常温で、実施例１に記載されたのと同様に調製した。 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 7.64 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 2.2, 8.2 Hz, 1H), 7.33 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.16-7.07 (m, 2H), 6.77 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 5.02 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 4.82 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 4.12-3.38 (m, 11H), 2.75-1.73 (m, 7H), 1.50-1.31 (m, 1H); ESI-MS m/z 611.25 (M+H)+。
【０５８２】
化合物例Ｎｏ．８：
【０５８３】
【化１０５】
2014513699.tif 000125
【０５８４】
表題化合物は、中間生成物６ｂおよび２−モルホリノエタンアミン（２等量）を用いて、常温で、実施例１に記載されたのと同様に調製した。1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 7.33 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.26 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.05-6.84 (m, 3H), 6.82 (s, 1H), 4.68 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.56 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.16-3.01 (m, 11H), 2.48-1.63 (m, 7H), 1.31 (dt, J = 3.8, 14.0 Hz, 1H); ESI-MS m/z 611.25 (M+H)+。
【０５８５】
化合物例Ｎｏ．９：
【０５８６】
【化１０６】
2014513699.tif 000126
【０５８７】
表題化合物は、中間生成物６ｂを用いて、実施例１に記載されたのと同様に調製した。1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 8.12 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.62 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 2.3, 8.2 Hz, 1H), 7.33 (t, J =8.3 Hz, 1H), 7.16-7.05 (m, 2H), 6.78 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 4.77 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 3.70-3.41 (m, 2H), 2.74-1.64 (m, 11H), 1.48-1.21 (m, 4H), 1.18-1.02 (m, 1H); ESI-MS m/z 596.75 (M+H)+。
【０５８８】
化合物例Ｎｏ．１０：
【０５８９】
【化１０７】
2014513699.tif 000127
【０５９０】
表題化合物は、中間生成物６ｃを用いて、実施例１に記載されたのと同様に調製した。1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 8.02 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.31-7.15 (m, 3H), 7.01-6.91 (m, 2H), 6.82 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 4.70 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 4.59 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 4.12-3.80 (m, 3H), 3.76-3.48 (m, 3H), 2.25-0.94 (m, 12H); ESI-MS m/z 562.92 (M+H)+。
【０５９１】
化合物例Ｎｏ．１１：
【０５９２】
【化１０８】
2014513699.tif 000128
【０５９３】
表題化合物は、中間生成物６ｃを用いて、実施例１に記載されたのと同様に調製した。1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 8.19 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.63 (ddd, J = 1.5, 6.5, 7.9 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 2.3, 8.2 Hz, 1H), 7.37 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 7.19-7.07 (m, 2H), 6.80 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 5.02 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 4.74 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 4.11-3.93 (m, 2H), 3.87 (dd, J = 3.9, 12.4 Hz, 1H), 3.69-3.55 (m, 2H), 3.50-3.38 (m, 1H), 2.62 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 2.26-2.12 (m, 1H), 2.04-1.73 (m, 4H), 1.70-1.17 (m, 5H), 1.08 (ddd, J = 3.5, 12.7, 24.0 Hz, 1H); ESI-MS m/z 562.67 (M+H)+。
【０５９４】
化合物例Ｎｏ．１２：
【０５９５】
【化１０９】
2014513699.tif 000129
【０５９６】
表題化合物は、中間生成物６ｃおよび２−モルホリノエタンアミン（２等量）を用いて、常温で、実施例１に記載されたのと同様に調製した。1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 7.64 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 2.6, 8.2 Hz, 1H), 7.33 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 7.15-7.07 (m, 2H), 6.78 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 5.00 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 4.77 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 4.12-3.57 (m, 14H), 3.36-3.19 (m, 2H), 2.37 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 2.17-2.04 (m, 1H), 1.96-1.80 (m, 1H), 1.50-1.34 (m, 1H); ESI-MS m/z 577.75 (M+H)+。
【０５９７】
化合物例Ｎｏ．１３： 
【０５９８】
【化１１０】
2014513699.tif 000130
【０５９９】
表題化合物は、中間生成物６ｄおよびメチルアミン（２等量）を用いて、常温で、実施例１に記載されたのと同様に調製した。1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 8.10 (s, 1H), 7.27-7.15 (m, 3H), 7.00-6.89 (m, 2H), 6.79 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 4.66 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 4.60 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 3.60 (t, J = 11.8 Hz, 1H), 3.39-3.15 (m, 3H), 2.76 (s, 3H), 2.33-2.02 (m, 2H), 1.71 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 1.53-1.33 (m, 1H); ESI-MS m/z 477.17 (M+H)+。
【０６００】
化合物例Ｎｏ．１４：
【０６０１】
【化１１１】
2014513699.tif 000131
【０６０２】
表題化合物は、中間生成物６ｄおよびメチルアミン（２等量）を用いて、常温で、実施例１に記載されたのと同様に調製した。1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 8.24 (s, 1H), 7.64 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 2.2, 8.1 Hz, 1H), 7.27 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.13-7.03 (m, 2H), 6.68 (s, 1H), 4.79 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.64 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.70 (t, J = 13.1 Hz, 1H), 3.44-3.18 (m, 3H), 2.77 (d, J = 4.3 Hz, 3H), 2.39 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 2.10-1.88 (m, 2H), 1.50-1.26 (m, 1H); ESI-MS m/z 477.17 (M+H)+。
【０６０３】
化合物例Ｎｏ．１５：
【０６０４】
【化１１２】
2014513699.tif 000132
【０６０５】
表題化合物は、中間生成物６ａおよび２−モルホリノエタンアミン（２等量）を用いて、常温で、実施例１に記載されたのと同様に調製した。1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 7.65 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 2.3, 8.1 Hz, 1H), 7.35 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.17-7.05 (m, 2H), 6.77 (s, 1H), 5.02 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 4.80 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 3.94-3.80 (m, 4H), 3.61 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.29-3.17 (m, 5H), 2.56 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 2.11-1.48 (m, 7H), 1.29-1.02 (m, 2H); ESI-MS m/z 575.25 (M+H)+。
【０６０６】
化合物例Ｎｏ．１６：
【０６０７】
【化１１３】
2014513699.tif 000133
【０６０８】
表題化合物は、中間生成物６ｅおよびメチルアミン（２等量）を用いて、常温で、実施例１に記載されたのと同様に調製した。1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 8.12 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.26-7.13 (m, 2H), 6.99 (dd, J = 1.9, 8.1 Hz, 1H), 6.92 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 4.67 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 4.61 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 3.67 (dt, J = 3.8, 13.0 Hz, 1H), 3.56-3.41 (m, 2H), 3.26-3.13 (m, 1H), 2.87 (s, 3H), 2.77 (d, J = 3.7 Hz, 3H), 2.36-2.10 (m, 2H), 1.77-1.63 (m, 1H), 1.54-1.38 (m, 1H); ESI-MS m/z 491.42 (M+H)+。
【０６０９】
化合物例Ｎｏ．１７：
【０６１０】
【化１１４】
2014513699.tif 000134
【０６１１】
表題化合物は、中間生成物６ｅおよびメチルアミン（２等量）を用いて、常温で、実施例１に記載されたのと同様に調製した。1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 8.25 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.62 ( t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 2.1, 8.2 Hz, 1H), 7.25 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.12-7.01 (m, 2H), 6.77 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 4.76 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 4.62 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 3.75 (t, J = 12.5 Hz, 1H), 3.52-3.40 (m, 2H), 3.24-3.12 (m, 1H), 2.86 (s, 3H), 2.76 (d, J = 4.0 Hz, 3H), 2.40 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 2.12-1.86 (m, 2H), 1.54-1.34 (m, 1H); ESI-MS m/z 491.08 (M+H)+。
【０６１２】
化合物例Ｎｏ．１８：
【０６１３】
【化１１５】
2014513699.tif 000135
【０６１４】
表題化合物は、中間生成物６ｆおよびメチルアミン（２等量）を用いて、常温で、実施例１に記載されたのと同様に調製した。ESI-MS m/z 519.17 (M+H)+。
【０６１５】
化合物例Ｎｏ．１９：
【０６１６】
【化１１６】
2014513699.tif 000136
【０６１７】
表題化合物は、中間生成物６ｆおよびメチルアミン（２等量）を用いて、常温で、実施例１に記載されたのと同様に調製した。ESI-MS m/z 519.17 (M+H)+。
【０６１８】
化合物例Ｎｏ．２０：
【０６１９】
【化１１７】
2014513699.tif 000137
【０６２０】
表題化合物は、中間生成物６ａおよび２−（メチルスルホニル）エタンアミン（２等量）を用いて、常温で、実施例１に記載されたのと同様に調製した。1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 7.63 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 2.7, 8.2 Hz, 1H), 7.36 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 7.19-7.07 (m, 2H), 6.77 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 5.13 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 3.84-3.51 (m, 2H), 3.25 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.90 (s, 3H), 2.75 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 2.13 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 2.01-1.67 (m, 5H), 1.64-1.42 (m, 1H), 1.31-1.10 (m, 2H); ESI-MS m/z 568.25 (M+H)+。
【０６２１】
化合物例Ｎｏ．２１：
【０６２２】
【化１１８】
2014513699.tif 000138
【０６２３】
表題化合物は、中間生成物６ａおよびメチルアミン（２等量）を用いて、常温で、実施例１に記載されたのと同様に調製した。1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 8.29 (s, 1H), 7.63 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 2.4, 8.2 Hz, 1H), 7.39 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.21-7.07 (m, 2H), 6.77 (d, J =1.5 Hz, 1H), 5.13 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 4.83 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 2.83 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 2.73 (s, 3H), 2.17 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 2.04-1.68 (m, 5H), 1.52 (q, J = 14.6 Hz, 1H), 1.31-1.09 (m, 2H); ESI-MS m/z 476.25 (M+H)+。
【０６２４】
化合物例Ｎｏ．２５：
【０６２５】
【化１１９】
2014513699.tif 000139
【０６２６】
表題化合物は、１−（２−（メチルスルホニル）エチル）ピペリジン−４−アミン塩酸塩を用いて調製した。1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 7.64 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 1.8, 8.2 Hz, 1H), 7.37 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.15 (t, 8.1 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 1.5, 8.3 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 5.04 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 4.79 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 4.05-3.86 (m, 1H), 3.73-3.41 (m, 6H), 3.25-3.10 (m, 2H), 3.08 (s, 3H), 2.79-2.64 (m, 1H), 2.15 (t, J = 15.6 Hz, 2H), 2.01-1.44 (m, 9H), 1.32-1.08 (m, 2H); ESI-MS m/z 651.83 (M+H)+。
【０６２７】
化合物例Ｎｏ．２６：
【０６２８】
【化１２０】
2014513699.tif 000140
【０６２９】
中間生成物１３（実施例３参照）を、３：１メタノール／水に溶解し、１０％ＴＦＡで処理し、分取ＨＰＬＣにより精製し、表題化合物をＴＦＡ塩として得た。1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 7.64 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 2.1, 8.3 Hz, 1H), 7.35 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.18-7.08 (m, 2H), 6.77 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 5.17 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 2.64-2.49 (m, 1H), 2.14 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 2.02-1.84 (m, 3H), 1.84-1.48 (m, 3H), 1.32-1.10 (m, 2H); ESI-MS m/z 463.17 (M+H)+。
【０６３０】
化合物例Ｎｏ．２７：
【０６３１】
【化１２１】
2014513699.tif 000141
【０６３２】
表題化合物は、４−アミノブタン酸メチル塩酸塩を用いて調製した。1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 7.64 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 2.2, 8.3 Hz, 1H), 7.39 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.17 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 1.6, 8.2 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 5.12 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 4.80 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 3.21-3.04 (m, 1H), 2.81 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 2.17 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 2.06 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.01-1.84 (m, 3H), 1.84-1.40 (m, 5H), 1.32-1.12 (m, 2H); ESI-MS m/z 548.42 (M+H)+。
【０６３３】
化合物例Ｎｏ．２８：
【０６３４】
【化１２２】
2014513699.tif 000142
【０６３５】
表題化合物は、トランス−４−（アミノメチル）シクロヘキサンカルボン酸メチル塩酸塩を用いて調製した。1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 8.36-8.26 (m, 1H), 7.67 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.42 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.20 (t, d = 8.0 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 1.4, 8.2 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 5.14 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 4.78 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 3.48-3.34 (m, 1H), 2.90-2.64 (m, 2H), 2.19 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 2.09-1.70 (m, 8H), 1.61-1.11 (m, 8H), 0.79-0.59 (m, 2H); ESI-MS m/z 602.58 (M+H)+。
【０６３６】
化合物例Ｎｏ．２９：
【０６３７】
【化１２３】
2014513699.tif 000143
【０６３８】
表題化合物は、４−（アミノメチル）安息香酸メチル塩酸塩を用いて調製した。1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 7.87 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.66 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 2.3, 8.3 Hz, 1H), 7.40 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.22-7.08 (m, 2H), 7.04 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.78 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 5.20 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 4.80 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 4.66 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 4.20 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 2.83 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 2.20 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 2.04-1.85 (m, 3H), 1.77 (d, J = 11.9 Hz, 2H), 1.52 (q, J = 13.7 Hz, 1H), 1.33-1.10 (m, 2H); ESI-MS m/z 596.33 (M+H)+。
【０６３９】
化合物例Ｎｏ．３０：
【０６４０】
【化１２４】
2014513699.tif 000144
【０６４１】
表題化合物は、メタンスルホンアミドを用いて調製した。 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 7.61 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 2.1, 8.2 Hz, 1H), 7.33 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.17-7.06 (m, 2H), 6.76 (d, J =1.7 Hz, 1H), 4.98 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 3.09 (s, 3H), 2.60 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 2.09 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 2.01-1.43 (m, 6H), 1.34-1.06 (m, 2H); ESI-MS m/z 540.08 (M+H)+。
【０６４２】
化合物例Ｎｏ．３１：
【０６４３】
【化１２５】
2014513699.tif 000145
【０６４４】
表題化合物は、４−アミノ−３−メトキシ安息香酸メチルを用いて調製した。1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 8.26 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.79 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 1.4, 8.4 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.51 (dd, J = 2.2, 8.3 Hz, 1H), 7.40 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.21 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 1.8, 8.1 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 5.49-5.23 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 2.68-2.47 (m, 1H), 2.21-1.52 (m, 7H), 1.35-1.07 (m, 2H); ESI-MS m/z 612.17 (M+H)+。
【０６４５】
化合物例Ｎｏ．３２：
【０６４６】
【化１２６】
2014513699.tif 000146
【０６４７】
表題化合物は、（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メタンアミン塩酸塩を用いて調製した。1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 7.63 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 2.3, 8.1 Hz, 1H), 7.36 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.19-7.06 (m, 2H), 6.77 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 5.19 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 4.67 (q, J = 16.1 Hz, 2H), 2.77 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 2.15 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 2.03-1.81 (m, 3H), 1.76 (d, J = 13.3 Hz, 2H), 1.67-1.09 (m, 3H); ESI-MS m/z 544.25 (M+H)+。
【０６４８】
化合物例Ｎｏ．３３：
【０６４９】
【化１２７】
2014513699.tif 000147
【０６５０】
表題化合物は、（１ｓ，３ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−メチルシクロブタンアミンを用いて調製した。1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 8.62 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.64 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 2.4, 8.2 Hz, 1H), 7.39 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 7.17 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 1.8, 8.2 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 5.10 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 4.80 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 3.98-3.76 (m, 1H), 2.84 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 2.45-2.23 (m, 2H), 2.17 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 2.05-1.82 (m, 4H), 1.82-1.61 (m, 3H), 1.61-1.34 (m, 1H), 1.30 (s, 3H), 1.27-1.07 (m, 2H); ESI-MS m/z 546.67 (M+H)+。
【０６５１】
化合物例Ｎｏ．３４
【０６５２】
【化１２８】
2014513699.tif 000148
【０６５３】
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 8.15 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 2.4, 8.9 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 1.6, 8.3 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 5.25 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 4.96 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 2.85 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 2.69 (s, 3H), 2.19 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 2.03-1.83 (m, 3H), 1.77 (d, J = 15.3 Hz, 2H), 1.62-1.40 (m, 7H), 1.40-1.08 (m, 2H); ESI-MS m/z 560.58 (M+H)+。
【０６５４】
化合物例Ｎｏ．３５
【０６５５】
【化１２９】
2014513699.tif 000149
【０６５６】
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 7.93 (dd, J = 2.2, 18.7 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 4.91 (s, 1H), 2.79-2.62 (m, 4H), 2.13 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 2.01-1.83 (m, 3H), 1.83-1.68 (m, 2H), 1.66-1.40 (m, 7H), 1.32-1.08 (m, 2H); ESI-MS m/z 561.33 (M+H)+。
【０６５７】
化合物例Ｎｏ．３６
【０６５８】
【化１３０】
2014513699.tif 000150
【０６５９】
表題化合物は、５−アミノピコリン酸メチルを用いて調製した。1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 8.80 (s, 1H), 8.27 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.71 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.37 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 7.18 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 5.30 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 5.00 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 2.90-2.75 (m, 1H), 2.16 (d, J = 16.9 Hz, 1H), 2.06-1.84 (m, 3H), 1.78 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 1.66-1.42 (m, 1H), 1.32-1.11 (m, 2H); ESI-MS m/z 583.96 (M+H)+。
【０６６０】
化合物例Ｎｏ．３７
【０６６１】
【化１３１】
2014513699.tif 000151
【０６６２】
表題化合物は、２−（４−アミノピペリジン−１−イル）酢酸メチル塩酸塩を用いて調製した。1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 7.66 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 2.1, 8.2 Hz, 1H), 7.39 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.17 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 1.6, 8.1 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 5.12 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 4.80 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 4.05-3.89 (m, 3H), 3.79-3.39 (m, 2H), 3.29-3.04 (m, 2H), 2.79 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 2.17 (d, J = 9.4 Hz, 2H), 2.03-1.42 (m, 8H), 1.42-1.33 (m, 2H), 1.31-1.10 (m, 2H); ESI-MS m/z 603.67 (M+H)+。
【０６６３】
化合物例Ｎｏ．３８
【０６６４】
【化１３２】
2014513699.tif 000152
【０６６５】
表題化合物は、ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノアゼチジン−１−カルボン酸を用いて調製した。化合物をＤＣＭ中ＴＦＡで処理することによりＢｏｃ保護基を除去した。次に遊離アミンをＤＣＭ中ＡｃＯＨ、ＥＤＣＩ、ＨＯＢｔ、ＤＩＥＡ、およびＤＭＡＰ（触媒）で処理した。一晩撹拌した後、溶媒を除去し、生成物をカラムクロマトグラフィー、次いで分取ＨＰＬＣで精製し、化合物例Ｎｏ．３８（ＴＦＡ塩として）を白色の粉末として得た。1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 7.64 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 1.8, 8.2 Hz, 1H), 7.40 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.17 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 1.7, 8.2 Hz, 1H), 6.79 (s, 1H), 5.10 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 4.64-4.36 (m, 2H), 4.29-4.11 (m, 1H), 4.09-3.56 (m, 2H), 2.79 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 2.16 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 2.01-1.68 (m, 8H), 1.64-1.37 (m, 1H), 1.34-1.11 (m, 2H); ESI-MS m/z 560.08 (M+H)+。
【０６６６】
化合物例Ｎｏ．３９
【０６６７】
【化１３３】
2014513699.tif 000153
【０６６８】
表題化合物は、トランス−３−アミノシクロブタンカルボン酸メチル塩酸塩を用いて調製した。1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 7.65 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 1.7, 8.0 Hz, 1H), 7.40 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.18 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.79 (s, 1H), 5.06 (d, J = 10.8, 1H), 4.79 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 4.47 (p, J = 8.1 Hz, 1H), 2.96-2.71 (m, 2H), 2.63-2.38 (m, 2H), 2.29-2.08 (m, 2H), 2.05-1.83 (m, 4H), 1.76 (d, J = 16.2 Hz, 2H), 1.62-1.39 (m, 1H), 1.33-1.11 (m, 2H); ESI-MS m/z 560.50 (M+H)+。
【０６６９】
化合物例Ｎｏ．４０
【０６７０】
【化１３４】
2014513699.tif 000154
【０６７１】
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 7.67 (t, J = 6.61 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 2.0, 8.1 Hz, 1H), 7.37 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.16 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 1.7, 8.3 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 5.20 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 4.76 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.89-3.75 (m, 1H), 2.84 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 2.41-2.29 (m, 1H), 2.20 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 2.03-1.12 (m, 16H); ESI-MS m/z  588.50 (M+H)+。
【０６７２】
化合物例Ｎｏ．４１
【０６７３】
【化１３５】
2014513699.tif 000155
【０６７４】
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 8.18 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.66 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 2.3, 8.2 Hz, 1H), 7.38 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.17 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 1.8, 8.2 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 5.14 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 4.78 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 3.83-3.65 (m, 2H), 2.83 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 2.18 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 2.03-1.10 (m, 17H); ESI-MS m/z 560.83 (M+H)+。
【０６７５】
化合物例Ｎｏ．４２
【０６７６】
【化１３６】
2014513699.tif 000156
【０６７７】
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 8.45 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.60 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 1.8, 8.2 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 5.10 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 4.47 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 3.73-3.57 (m, 1H), 3.50-3.36 (m, 1H), 2.83 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 2.17 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 2.03-1.70 (m, 8H), 1.70-1.13 (m, 7H), 1.08-0.88 (m, 1H); ESI-MS m/z 543.75 (M+H)+。
【０６７８】
化合物例Ｎｏ．４３
【０６７９】
【化１３７】
2014513699.tif 000157
【０６８０】
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 8.14 (s, 1H), 7.84-7.67 (m, 3H), 7.55 (dd, J = 1.9, 8.2 Hz, 1H), 7.48-7.34 (m, 2H), 7.19 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 1.6, 8.2 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 5.29 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 4.97 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 2.96-2.84 (m, 1H), 2.18 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 2.08-1.85 (m, 3H), 1.78 (d, J = 12.2 Hz, 2H), 1.63-1.42 (m, 1H), 1.35-1.13 (m, 3H); ESI-MS m/z 582.58 (M+H)+。
【０６８１】
化合物例４４
【０６８２】
【化１３８】
2014513699.tif 000158
【０６８３】
ESI-MS m/z 596.42 (M+H)+。
【０６８４】
化合物例Ｎｏ．４５
【０６８５】
【化１３９】
2014513699.tif 000159
【０６８６】
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 7.98 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.72 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.54 (dd, J = 2.4, 8.1 Hz, 1H), 7.38 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 1.6, 8.2 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 5.34 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 4.97 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 2.91 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 2.20 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 2.06-1.86 (m, 3H), 1.78 (d, J = 12.3 Hz, 2H), 1.64-1.42 (m, 1H), 1.34-1.14 (m, 2H); ESI-MS m/z 582.50 (M+H)+。
【０６８７】
化合物例Ｎｏ．４６
【０６８８】
【化１４０】
2014513699.tif 000160
【０６８９】
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 7.90 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.74-7.61 (m, 2H), 7.55 (dd, J = 2.5, 8.2 Hz, 1H), 7.38 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 1.7, 8.6 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 1.8, 8.2 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 5.31 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 4.97 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 2.94-2.84 (m, 1H), 2.20 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 2.06-1.85 (m, 3H), 1.79 (d, J = 10.9 Hz, 2H), 1.65-1.43 (m, 1H), 1.34-1.11 (m, 2H); ESI-MS m/z 600.42 (M+H)+。
【０６９０】
化合物例Ｎｏ．４７
【０６９１】
【化１４１】
2014513699.tif 000161
【０６９２】
1H NMR (300MHz, CD3OD) δ ppm 8.42-8.31 (m, 1H), 8.21 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.91-7.79 (m, 1H), 7.79-7.67 (m, 2H), 7.52 (dd, J = 2.4, 8.2 Hz, 1H), 7.37 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.25-7.06 (m, 2H), 6.79 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 5.41 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 2.81-2.67 (m, 1H), 2.14 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 2.00-1.84 (m, 3H), 1.84-1.70 (m, 2H), 1.68-1.47 (m, 1H), 1.41-1.09 (m, 2H); ESI-MS m/z 600.83 (M+H)+。
【０６９３】
〔実施例６〕
蛍光偏光ＭＤＭ２結合アッセイ
本明細書で開示したＭＤＭ２阻害剤の結合親和性を、蛍光偏光ベース（ＦＰベース）の結合アッセイを用い、組換えヒトＨｉｓタグ化ＭＤＭ２タンパク質（残基１〜１１８）および蛍光タグ化されたｐ５３ベースのペプチドを使用して求めた。
【０６９４】
蛍光プローブの設計は、ＰＭＤＭ６−Ｆと呼ばれる、既に報告された高親和性ｐ５３ベースのペプチド模倣化合物（Garcia−Echeverria et al., J. Med. Chem. 43: 3205−3208 (2000))に基づいたものであった。ＰＭＤＭ６−Ｆの組換えＭＤＭ２タンパク質とのＫｄ値を飽和曲線から求めた。ＭＤＭ２タンパク質をＤｙｎｅｘ９６ウェル黒色丸底プレートにおいて段階的に二重希釈し、ＰＭＤＭ６−Ｆペプチドを１ｎＭの濃度で加えた。緩衝液：１００ｍＭリン酸カリウム、ｐＨ７．５；１００μｇ／ｍＬウシガンマグロブリン；０．０２％アジ化ナトリウム、０．０１％Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１００）中でアッセイを行い、偏光値をインキュベーションの３時間後にウルトラリーダー(ULTRA READER) （Tecan U.S. Inc.,Research Triangle Park、NC）を用いて測定した。ＩＣ５０値を、ｍＰ値をＳ字形用量応答曲線（可変勾配）で非線形回帰を用いてフィッティングすることにより得て、１．４０ｎＭ±０．２５であると決定した。Ｋｄ値を式：Ｋｄ値＝ＩＣ５０−Ｌ０／２を用いて計算した。Ｌ０／２は遊離リガンド（ＰＭＤＭ６−Ｆ）の濃度である。ＰＭＤＭ６−Ｆを終濃度１ｎＭで使用したので、Ｌ０／２は０．５ｎＭであった。
【０６９５】
用量依存性競合結合実験を、被検化合物のＤＭＳＯ中段階希釈を用いて行った。５μＬの被検化合物のサンプルおよびアッセイ緩衝液（１００ｍＭリン酸カリウム、ｐＨ７．５；１００μｇ／ｍＬウシガンマグロブリン；０．０２％アジ化ナトリウム、０．０１％ＴｒｉｔｏｎＸ−１００）中でプレインキュベートしたＭＤＭ２タンパク質（１０ｎＭ）ならびにＰＭＤＭ６−Ｆペプチド（１ｎＭ）をＤｙｎｅｘ９６ウェル黒色丸底プレートに加えて、最終体積１２５μＬとした。各アッセイにおいて、コントロールはＭＤＭ２タンパク質およびＰＭＤＭ６−Ｆ（０％阻害に相当）、ＰＭＤＭ６−Ｆペプチドのみ（１００％阻害に相当）を含んでいた。偏光値をインキュベーションの３時間後に測定した。ＩＣ５０値、すなわち結合したペプチドの５０％が置き換わる阻害剤の濃度を、非線形最小二乗法を用いたプロットから求めた。カーブフィッティング（Curve fitting）を、グラフパッドプリズムソフトフェア（GraphPad Software, Inc., San Diego, CA）を用いて行った。このアッセイの結果を表２に示す。
【０６９６】
〔実施例７〕
細胞増殖アッセイ
同質遺伝子ＨＣＴ−１１６結腸癌細胞株は、Bert Vogelstein教授（Johns Hopkins, Baltimore, MD）から親切に頂いたものであり、これらを１０％ＦＢＳを含むマッコイの５Ａ培地(McCoy's ５A medium)中に維持した。ＳＪＳＡ−１細胞株はＡＴＣＣ、(Manassas, VA)から入手し、これらを１０％ＦＢＳを含むＲＰＭＩ−１６４０培地中に維持した。
【０６９７】
細胞を９６ウェル平底細胞培養プレートに２〜３×１０３細胞／ウェルの密度で化合物とともに播種し、４日間インキュベートした。増加させた濃度の被検化合物で処理した後、細胞増殖阻害の比率をＷＳＴ−８（２−（２−メトキシ−４−ニトロフェニル）−３−（４−ニトロフェニル）−５−（２，４−ジスルホフェニル）−２Ｈ−テトラゾリウム一ナトリウム塩(Dojindo Molecular Technologies Inc., Gaithersburg, Maryland)により求めた。ＷＳＴ−８を終濃度１０％で各ウェルに加え、次いでプレートを３７℃で２〜３時間インキュベートした。サンプルの吸光度を４５０ｎｍでＴＥＣＡＮウルトラリーダー(TECAN ULTRA Reader)を用いて測定した。細胞増殖を５０％阻害した化合物の濃度（ＩＣ５０）を、未処理の細胞における吸光度と化合物で処理した細胞における吸光度とを比較して、グラフパッドプリズムソフトウェア(GraphPad Software, La Jolla, CA 92037, USA)を使用することにより計算した。このアッセイの結果を表２、図１および図２に示す。
表２
【０６９８】
【表２】
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【０６９９】
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【０７００】
〔実施例８〕
ＳＪＳＡ−異種移植片モデルを用いたin vivo有効性研究
トリプシン（０．０５％）−ＥＤＴＡ（０．５３ｍＭ）(GIBCO（商標）, Invitrogen Corp.)を用いてＳＪＳＡ−１（骨肉腫）腫瘍細胞を採取し、増殖培地を加え、細胞を氷上に置いた。細胞サンプルを１：１でトリパンブルー(GIBCO（商標）, Invitrogen Corp.)と混合し、血球計で生存／死細胞の数を測定した。細胞を１×ＰＢＳ(GIBCO（商標）, Invitrogen Corp.)で１回洗浄し、ＰＢＳに再懸濁した。マトリゲル注射のために、ＰＢＳでの洗浄後、最終マトリゲルタンパク質濃度５ｍｇ／ｍｌとなるように細胞を１：１ＰＢＳおよびマトリゲル(BD Biosciences, Invitrogen Corp.)の氷冷混合物に再懸濁した。ＳＪＳＡ−１腫瘍を、Ｃ．Ｂ−１７ＳＣＩＤマウスに０．１ｍｌ中５×１０６細胞でマトリゲルとともに接種した。細胞は２７ゲージ針を用いて各マウスの側腹部に皮下注射した。
【０７０１】
マウスにおいて成長する腫瘍のサイズを、キャリパーを用いて２次元で測定した。腫瘍体積（ｍｍ３）＝（Ａ×Ｂ２）／２であり、ここでＡおよびＢはそれぞれ腫瘍の長さおよび幅（ｍｍ）である。処理の間、腫瘍体積および体重を週に３回測定した。処理を停止した後、腫瘍体積および体重を週に少なくとも１回測定した。マウスをさらに６０日間、腫瘍成長および毒性の観察のために飼育した。化合物例Ｎｏ．２２および２４の抗腫瘍活性を図３に示す。
【０７０２】
本明細書で提供する化合物のin vivo投与に好適なベヒクルとしては、限定されるものではないが、１０％ＰＥＧ４００：３％クレモフォール：８７％ＰＢＳ；９８％ＰＥＧ２００：２％ポリソルベート８０；９８％ＰＥＧ２００：２％ＴＰＧＳ；および０．５％ポリソルベート８０：０．６％メチルセルロース：９８．９％水が挙げられる。
【０７０３】
〔実施例９〕
溶液中での化合物の安定性
化合物例Ｎｏ．３、２２、２４、および３９、およびＭＩ−７７３０１（米国特許出願公開第２０１１／０１１２０５２  Ａ２号参照）の安定性を、１：１ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ（図４）および１：１ＣＨ３ＣＮ：Ｈ２Ｏ（図５）中で、超高速液体クロマトグラフィーを用いて調べた。どちらの溶媒系においても、化合物例Ｎｏ．３、２２、２４、および３９はＭＩ−７７３０１よりも安定であった。
【０７０４】
化合物例Ｎｏ．１０および１１の安定性を、１０％ＴＦＡを加えた１：１ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ中で、超高速液体クロマトグラフィーを用いて調べた（図６）。化合物例Ｎｏ．１０は、これらの条件下で化合物例Ｎｏ．１１に変換した。
【０７０５】
本明細書で提供する化合物、組成物、および方法を十分に記載してきたが、本明細書で提供する化合物、方法、および組成物またはそのいずれの実施形態の範囲に影響することなく、条件、処方および他のパラメーターの広くかつ同等の範囲内で同じことが行われ得るということは当業者に理解されるだろう。本明細書において引用する全ての特許、特許出願および刊行物は、それらの全体が本明細書に参照により完全に組み込まれる。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【国際調査報告】
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