(57)【要約】  本発明は、強力な脾臓チロシンキナーゼ阻害薬であり、前記酵素によって媒介される疾患、例えば、喘息、ＣＯＰＤ、関節リウマチおよびがんの処置および予防に有用な式Ｉの新規なピリミジンアミンを提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2014513687.tif 000064
（式中
Ａは炭素環であるか、あるいは
部分Ａ−（Ｒ７）ｎ（Ｒ８）が
【化２】
2014513687.tif 000065
を表し；
ｎは、０、１、２または３であり；
ｐおよびｑは独立して、１、２および３から選択され；
Ｒ１は、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４フルオロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルまたはＣ１〜４アルコキシであり；
Ｒ２は、Ｈまたはハロゲンであり；
Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルまたはＣ１〜４ヒドロキシアルキルであり；
Ｒ４は、Ｈまたはハロゲンであり；
Ｒ５は、ＯＨ、Ｃ１〜４アルコキシ、ハロゲン、ＮＨ２；またはＮ（Ｈ）（Ｃ１〜４アルキル）であり；
Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルもしくはＣ１〜４ヒドロキシアルキルである；または
Ｒ７は、ＯＨおよびＣ１〜４アルキルから選択され；
Ｒ８は、（ＣＲａＲｂ）ｎＣＯ２Ｒｃ、ＣＯＮＲｄＲｅ、テトラゾリル、ＯＨ、ＣＨ２ＯＨ、オキソ、ＣＮ、ＮＨＣＯ２ＲｆおよびＮＨＳＯ２Ｒｆから選択されるが；Ｒ８と−Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）−が同じ環内炭素原子に結合していることはないものとし；
ＲａおよびＲｂは各々、独立して、Ｈおよびメチルから選択され；
Ｒｃは、ＨまたはＣ１〜４アルキルであり、
ＲｄおよびＲｅは各々、独立して、ＨおよびＣ１〜４アルキルから選択され；
Ｒｆは、Ｃ１〜４アルキルまたはベンジルである）
を有する化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項２】
環Ａが炭素環である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項３】
ＡがＣ３〜６シクロアルキルである、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項４】
Ａがシクロヘキシルである、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項５】
Ｒ５がＯＨである、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項６】
Ａが炭素環であり、Ｒ８が（ＣＲａＲｂ）ｎＣＯ２ＲｃおよびＣ（Ｏ）ＮＲｄＲｅから選択される、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項７】
ＡがＣ３〜６シクロアルキルであり、Ｒ８がＣＯ２Ｒｃである、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項８】
式Ｉａ：
【化３】
2014513687.tif 000066
を有し、
式中
Ａが炭素環であり；
ｎが０、１または２であり；
Ｒ１がＣ１〜４アルキルまたはＣ１〜４フルオロアルキルであり；
Ｒ３がＨ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルまたはＣ３〜６シクロアルキルであり；
Ｒ６がＨ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルまたはＣ３〜４シクロアルキルであり；
Ｒ７がＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ８がＣＯ２ＲｃまたはＣＯＮＲｄＲｅであり；
ＲｃがＨまたはＣ１〜４アルキルであり、
ＲｄおよびＲｅが各々、独立して、ＨおよびＣ１〜４アルキルから選択される、
請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項９】
Ｒ３がＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルまたはＣ３〜６シクロアルキルであり；
Ｒ６がＨ、Ｃ１〜４アルキルまたはＣ１〜４ハロアルキルである、
請求項８に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項１０】
式Ｉｂ：
【化４】
2014513687.tif 000067
を有し、
式中
ｎが０、１または２であり；
Ｒ１がＣ１〜４アルキルまたはＣ１〜４フルオロアルキルであり；
Ｒ３がＨ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルまたはＣ３〜６シクロアルキルであり；
Ｒ６がＨ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルまたはＣ３〜４シクロアルキルであり；
Ｒ７がＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ８がＣＯ２ＲｃまたはＣＯＮＲｄＲｅであり；
ＲｃがＨまたはＣ１〜４アルキルであり、
ＲｄおよびＲｅが各々、独立して、ＨおよびＣ１〜４アルキルから選択される、
請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項１１】
Ｒ８がＣＯ２Ｒｃである、
請求項１０に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項１２】
Ｒ３がＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルまたはＣ３〜６シクロアルキルであり；
Ｒ６がＨ、Ｃ１〜４アルキルまたはＣ１〜４ハロアルキルである、
請求項１０に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項１３】
治療有効量の請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩および薬学的に許容され得る担体を含む医薬組成物。
【請求項１４】
Ｓｙｋ媒介性疾患の処置または予防のための方法であって、それを必要とする患者に治療有効量の請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を投与することを含む方法。
【請求項１５】
前記疾患が喘息またはＣＯＰＤである、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記疾患が関節リウマチである、請求項１４に記載の方法。
【請求項１７】
前記疾患ががんである、請求項１４に記載の方法。
【請求項１８】
Ｓｙｋ媒介性疾患の処置のための治療有効量の請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩の使用。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
脾臓チロシンキナーゼ（Ｓｙｋ）は、宿主の炎症細胞、例えば、肥満細胞、Ｂ細胞、マクロファージおよび好中球の免疫受容体シグナル伝達の枢要なメディエータであると説明されているプロテインチロシンキナーゼである。このような免疫受容体、例えば、Ｆｃ受容体およびＢ細胞受容体は、アレルギー性疾患と抗体媒介性自己免疫疾患の両方に重要であり、したがって、Ｓｙｋの薬理学的干渉により、考えられる限りではこのような障害が処置され得る。
【０００２】
アレルギー性鼻炎および喘息は、多くの細胞型、例えば、肥満細胞、好酸球、Ｔ細胞および樹状細胞が関与している過敏反応および炎症事象と関連している疾患である。アレルゲンに曝露されると、ＩｇＥおよびＩｇＧに対する高親和性免疫グロブリン受容体が架橋された状態となって肥満細胞および他の細胞型において下流プロセスを活性化させ、炎症促進性メディエータおよび気道スパスモーゲンの放出をもたらす。肥満細胞において、例えば、ＩｇＥ受容体がアレルゲンによって架橋されると、メディエータ、例えば、既に形成されている顆粒からのヒスタミンの放出、ならびに新たに合成される脂質メディエータ、例えば、プロスタグランジンおよびロイコトリエンの合成および放出がもたらされる。
【０００３】
Ｓｙｋキナーゼは、ＦｃεＲＩおよびまたはＦｃεＲＩ受容体の架橋と関連している下流細胞内シグナルの伝達において重要な非受容体結合型チロシンキナーゼであり、このシグナル伝達カスケードの初期において存在する。肥満細胞において、例えば、アレルゲンが受容体−ＩｇＥ複合体に架橋した後のＦｃεＲＩシグナル伝達の初期シーケンスには、まずＬｙｎ（Ｓｒｃファミリーチロシンキナーゼ）が、次いでＳｙｋが関与する。したがって、Ｓｙｋ活性の阻害薬により、下流のすべてのシグナル伝達カスケードが阻害され、それにより、炎症促進性メディエータおよびスパスモーゲンの放出によって起こる即時型アレルギー反応および有害事象が緩和されると予測され得る（Ｗｏｎｇ  ｅｔ  ａｌ．２００４，Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔｉｇ．Ｄｒｕｇｓ（２００４）１３（７）７４３−７６２）。
【０００４】
最近、Ｓｙｋキナーゼ阻害薬Ｒ１１２（Ｒｉｇｅｌ）をアレルギー性鼻炎の処置のフェーズＩ／ＩＩ試験において鼻腔内投与すると、枢要な免疫メディエータであるＰＧＤ２の統計学的に有意な減少がもたらされることが示され、これは、アレルギー性鼻漏の改善と高度に相関しているとともに、一連のインジケータの中でも安全であり、したがって、経表面Ｓｙｋキナーゼ阻害薬の臨床的安全性および有効性の最初の証拠が得られた（Ｍｅｌｔｚｅｒ，Ｅｌｉ  Ｏ．；Ｂｅｒｋｏｗｉｔｚ，Ｒｏｂｅｒｔ  Ｂ．；Ｇｒｏｓｓｂａｒｄ，Ｅｌｌｉｏｔｔ  Ｂ，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ａｌｌｅｒｇｙ  ａｎｄ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ（２００５），１１５（４），７９１−７９６）。もっと最近のアレルギー性鼻炎のフェーズＩＩ臨床試験（Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｔｒｉａｌｓ．ｇｏｖ  Ｉｄｅｎｔｉｆｉｅｒ  ＮＣＴ００１５０８９）では、Ｒ１１２は、プラセボと対比して有効性に欠けることが示された。
【０００５】
関節リウマチ（ＲＡ）は、およそ人口の１パーセントを侵す自己免疫疾患である。関節ジョイントの炎症により骨および軟骨の消耗性破壊に至ることを特徴とする。可逆的Ｂ細胞枯渇をもたらすリツキシマブを用いた最近の臨床試験（Ｊ．Ｃ．Ｗ．Ｅｄｗａｒｄｓ  ｅｔ  ａｌ．２００４，Ｎｅｗ  Ｅｎｇ．Ｊ．Ｍｅｄ．３５０：２５７２−２５８１）により、Ｂ細胞機能の標的化がＲＡなどの自己免疫疾患における適切な治療ストラテジーであると示された。臨床的有益性は自己反応性抗体（またはリウマチ因子）の低減と相関しており、この試験により、Ｂ細胞機能および実際には自己抗体の生成が該疾患の進行中の病態の中心であることが示唆される。
【０００６】
脾臓チロシンキナーゼ（Ｓｙｋ）が欠損しているマウス由来の細胞を用いた試験において、Ｂ細胞機能におけるこのキナーゼの非冗長的役割が示された。Ｓｙｋの欠損はＢ細胞発生の阻止を特徴とする（Ｍ．Ｔｕｒｎｅｒ  ｅｔ  ａｌ．１９９５  Ｎａｔｕｒｅ  ３７９：２９８−３０２およびＣｈｅｎｇ  ｅｔ  ａｌ．１９９５，Ｎａｔｕｒｅ  ３７８：３０３−３０６）。この試験により、Ｓｙｋ欠損成熟Ｂ細胞に関する試験（Ｋｕｒａｓａｋｉ  ｅｔ  ａｌ．２０００，Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｒｅｖ．１７６：１９−２９）とともに、ＳｙｋはＢ細胞の分化と活性化に必要とされることが示される。したがって、ＲＡ患者においてＳｙｋを阻害することにより、おそらくＢ細胞機能が阻止され、それによりリウマチ因子の生成が低減される。Ｂ細胞機能におけるＳｙｋの役割に加え、ＲＡの処置においてさらに重要なのは、Ｆｃ受容体（ＦｃＲ）シグナル伝達においてＳｙｋ活性の必要条件であることである。ＲＡにおいて免疫複合体によるＦｃＲ活性化が、多くの炎症促進性メディエータの放出に寄与していると示唆されている。
【０００７】
米国特許第７，８０３，８０１号明細書には、式：
【０００８】
【化１】
2014513687.tif 000002
（式中、可変部は該特許に規定のとおりである）
を有するＳｙｋ阻害薬が開示されている。
【０００９】
本発明は、Ｓｙｋキナーゼ活性の阻害薬である新規な化合物に関する。したがって、この化合物は、不適切なＳｙｋ活性と関連している障害の処置において、特に、Ｓｙｋによって媒介される疾患状態の処置および予防において潜在的な治療有益性を有する。かかる疾患状態としては、炎症性、アレルギー性および自己免疫性の疾患、例えば、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、成人呼吸促進症候群（ＡＲＤＳ）、潰瘍性大腸炎、クローン疾患、気管支炎、皮膚炎、アレルギー性鼻炎、乾癬、強皮症、じんま疹、関節リウマチ、特発性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）、多発性硬化症、がん、ＨＩＶおよび狼瘡が挙げられ得る。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１０】
【特許文献１】米国特許第７，８０３，８０１号明細書
【非特許文献】
【００１１】
【非特許文献１】Ｗｏｎｇ  ｅｔ  ａｌ．２００４，Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔｉｇ．Ｄｒｕｇｓ（２００４）１３（７）７４３−７６２
【非特許文献２】Ｍｅｌｔｚｅｒ，Ｅｌｉ  Ｏ．；Ｂｅｒｋｏｗｉｔｚ，Ｒｏｂｅｒｔ  Ｂ．；Ｇｒｏｓｓｂａｒｄ，Ｅｌｌｉｏｔｔ  Ｂ，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ａｌｌｅｒｇｙ  ａｎｄ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ（２００５），１１５（４），７９１−７９６
【非特許文献３】Ｊ．Ｃ．Ｗ．Ｅｄｗａｒｄｓ  ｅｔ  ａｌ．２００４，Ｎｅｗ  Ｅｎｇ．Ｊ．Ｍｅｄ．３５０：２５７２−２５８１
【非特許文献４】Ｍ．Ｔｕｒｎｅｒ  ｅｔ  ａｌ．１９９５  Ｎａｔｕｒｅ  ３７９：２９８−３０２
【非特許文献５】Ｃｈｅｎｇ  ｅｔ  ａｌ．１９９５，Ｎａｔｕｒｅ  ３７８：３０３−３０６
【非特許文献６】Ｋｕｒａｓａｋｉ  ｅｔ  ａｌ．２０００，Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｒｅｖ．１７６：１９−２９
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明は、強力なＳｙｋ阻害薬である新規な化合物ならびに該化合物を含む医薬組成物を提供する。本発明のＳｙｋ阻害薬化合物は、Ｓｙｋタンパク質によって媒介される疾患および障害の処置および予防に有用である；かかる疾患および障害としては、限定されないが、喘息、ＣＯＰＤ、関節リウマチ、がんおよび特発性血小板減少性紫斑病が挙げられる。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
本発明は、式Ｉ：
【００１４】
【化２】
2014513687.tif 000003
（式中
Ａは炭素環であるか、あるいは
部分Ａ−（Ｒ７）ｎ（Ｒ８）が
【００１５】
【化３】
2014513687.tif 000004
を表し；
ｎは、０、１、２または３であり；
ｐおよびｑは独立して、１、２および３から選択され；
Ｒ１は、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４フルオロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルまたはＣ１〜４アルコキシであり；
Ｒ２は、Ｈまたはハロゲンであり；
Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルまたはＣ１〜４ヒドロキシアルキルであり；
Ｒ４は、Ｈまたはハロゲンであり；
Ｒ５は、ＯＨ、Ｃ１〜４アルコキシ、ハロゲン、ＮＨ２；またはＮ（Ｈ）（Ｃ１〜４アルキル）であり；
Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルもしくはＣ１〜４ヒドロキシアルキルである；または
Ｒ７は、ＯＨおよびＣ１〜４アルキルから選択され；
Ｒ８は、（ＣＲａＲｂ）ｎＣＯ２Ｒｃ、ＣＯＮＲｄＲｅ、テトラゾリル、ＯＨ、ＣＨ２ＯＨ、オキソ、ＣＮ、ＮＨＣＯ２ＲｆおよびＮＨＳＯ２Ｒｆから選択されるが；Ｒ８と−Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）−が同じ環内炭素原子に結合していることはないものとし；
ＲａおよびＲｂは各々、独立して、Ｈおよびメチルから選択され；
Ｒｃは、ＨまたはＣ１〜４アルキルであり、
ＲｄおよびＲｅは各々、独立して、ＨおよびＣ１〜４アルキルから選択され；
Ｒｆは、Ｃ１〜４アルキルまたはベンジルである）
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。
【００１６】
式Ｉの一群では、環Ａが炭素環である化合物である。その一亜群では、ＡがＣ３〜６シクロアルキルから選択される。一実施形態において、Ａはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルから選択される。第２の実施形態では、Ａはシクロヘキシルである。
【００１７】
式Ｉの別の群では、Ｒ１がＣ１〜４アルキルまたはＣ１〜４フルオロアルキルである化合物である。その一亜群では、Ｒ１はＣ１〜３アルキル、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピルまたはイソプロピルである。その第２のサブセットでは、Ｒ１はＣ１〜３フルオロアルキル、例えば、ジフルオロメチルまたはトリフルオロメチルである。一実施形態において、Ｒ１はメチルである。第２の実施形態では、Ｒ１はトリフルオロメチルである。第３の実施形態では、Ｒ１はシクロプロピルである。
【００１８】
式Ｉの別の群では、Ｒ２がＨまたはＦである化合物である。
【００１９】
式Ｉの別の群では、Ｒ３がＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルまたはＣ３〜６シクロアルキルである化合物である。その一亜群では、Ｒ３はＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４フルオロアルキルまたはＣ３〜６シクロアルキルである。一実施形態において、Ｒ３はメチル、ジフルオロメチルおよびシクロプロピルから選択される。第２の実施形態では、Ｒ３はメチルである。
【００２０】
式Ｉの別の群では、Ｒ５がＯＨ、Ｃ１〜４アルコキシ、ハロゲンまたはＮＨ２である化合物である。一実施形態において、Ｒ５はＯＨである。
【００２１】
式Ｉの別の群では、Ｒ６がＨ、Ｃ１〜４アルキルまたはＣ１〜４ハロアルキルである化合物である。その一亜群では、Ｒ６はＨ、Ｃ１〜４アルキルまたはＣ１〜４フルオロアルキルである。その別の亜群では、Ｒ６はＨ、Ｃ１〜３アルキルならびにフルオロ−、ジフルオロ−およびトリフルオロメチルから選択される。一実施形態において、Ｒ６はメチルである。
【００２２】
式Ｉの別の群では、Ａが炭素環であり、Ｒ８が（ＣＲａＲｂ）ｎＣＯ２ＲｃおよびＣ（Ｏ）ＮＲｄＲｅから選択される化合物である。その一亜群では、Ｒ８はＣＯ２ＲｃおよびＣ（Ｏ）ＮＲｄＲｅから選択される。一実施形態において、ＡはＣ３〜６シクロアルキルであり、Ｒ８はＣＯ２Ｒｃである。第２の実施形態では、ＡはＣ３〜６シクロアルキルであり、Ｒ８はＣ（Ｏ）ＮＲｄＲｅである。
【００２３】
式Ｉの別の群では、
式Ｉａ：
【００２４】
【化４】
2014513687.tif 000005
を有し、
式中
Ａが炭素環であり；
ｎが０、１または２であり；
Ｒ１がＣ１〜４アルキルまたはＣ１〜４フルオロアルキルであり；
Ｒ３がＨ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルまたはＣ３〜６シクロアルキルであり；
Ｒ６がＨ、Ｃ１〜４アルキルまたはＣ１〜４ハロアルキルであり；
Ｒ７がＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ８がＣＯ２ＲｃまたはＣＯＮＲｄＲｅであり；
ＲｃがＨまたはＣ１〜４アルキルであり、
ＲｄおよびＲｅが各々、独立して、ＨおよびＣ１〜４アルキルから選択される、
化合物またはその薬学的に許容され得る塩である。
【００２５】
式Ｉａの一群では、Ｒ３はＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルまたはＣ３〜６シクロアルキルである。その別の群では、Ｒ３はＨ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４フルオロアルキルまたはＣ３〜６シクロアルキルである。別の群では、Ｒ３はＨ、メチル、ジフルオロメチルおよびシクロプロピルである。一実施形態において、Ｒ３はＨまたはメチルである。
【００２６】
式Ｉａの別の群では、Ｒ６はＨ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４フルオロアルキルまたはＣ３〜４シクロアルキルである。
【００２７】
式Ｉａの別の群では、Ｒ３はＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルまたはＣ３〜６シクロアルキルであり；
Ｒ６はＨ、Ｃ１〜４アルキルまたはＣ１〜４ハロアルキルである。
【００２８】
式Ｉの別の群では、
式Ｉｂ：
【００２９】
【化５】
2014513687.tif 000006
を有し、
式中
ｎが０、１または２であり；
Ｒ１がＣ１〜４アルキルまたはＣ１〜４フルオロアルキルであり；
Ｒ３がＨ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルまたはＣ３〜６シクロアルキルであり；
Ｒ６がＨ、Ｃ１〜４アルキルまたはＣ１〜４ハロアルキルであり；
Ｒ７がＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ８がＣＯ２ＲｃまたはＣＯＮＲｄＲｅであり；
ＲｃがＨまたはＣ１〜４アルキルであり、
ＲｄおよびＲｅが各々、独立して、ＨおよびＣ１〜４アルキルから選択される、
化合物またはその薬学的に許容され得る塩である。
【００３０】
式Ｉｂの一群では、Ｒ３はＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルまたはＣ３〜６シクロアルキルである。その別の群では、Ｒ３はＨ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４フルオロアルキルまたはＣ３〜６シクロアルキルである。別の群では、Ｒ３はＨ、メチル、ジフルオロメチルおよびシクロプロピルである。一実施形態において、Ｒ３はＨまたはメチルである。
【００３１】
式Ｉｂの別の群では、Ｒ６はＨ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４フルオロアルキルまたはＣ３〜４シクロアルキルである。
【００３２】
式Ｉｂの別の群では、Ｒ３はＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルまたはＣ３〜６シクロアルキルであり；
Ｒ６はＨ、Ｃ１〜４アルキルまたはＣ１〜４ハロアルキルである。
【００３３】
式Ｉｂを有する化合物の特定の実施形態では、部分
【００３４】
【化６】
2014513687.tif 000007
は、
【００３５】
【化７】
2014513687.tif 000008
の立体配置を有する。
【００３６】
本発明の代表的な化合物は以下のとおりであり、ここで、名称を示した各化合物は、その個々の異性体、その混合物（例えば、ラセミ化合物およびジアステレオマー混合物）、ならびにその薬学的に許容され得る塩を包含していることを意図する：
トランス−４−［１−（５−｛６−［（４−シクロプロピルピリジン−２−イル）アミノ］−４−メチルピリジン−２−イル｝−１，３−チアゾル−２−イル）−１−ヒドロキシプロピル］シクロヘキサンカルボン酸；
トランス−４−［１−（５−｛６−［（４−シクロプロピルピリジン−２−イル）アミノ］−４−メチルピリジン−２−イル｝−１，３−チアゾル−２−イル）−１−ヒドロキシプロピル］シクロヘキサンカルボキサミド；
トランス−４−［１−（５−｛６−［（５−フルオロ−４−メチルピリジン−２−イル）アミノ］ピリジン−２−イル｝−１，３−チアゾル−２−イル）−１−ヒドロキシエチル］シクロヘキサンカルボン酸；
トランス−４−｛１−ヒドロキシ−１−［５−（６−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝ピリジン−２−イル）−１，３−チアゾル−２−イル］エチル｝シクロヘキサンカルボン酸；
トランス−４−［１−（５−｛６−［（５−フルオロ−４−メチルピリジン−２−イル）アミノ］−４−メチルピリジン−２−イル｝−１，３−チアゾル−２−イル）−１−ヒドロキシエチル］シクロヘキサンカルボン酸ブチル；
トランス−４−［１−（５−｛６−［（５−フルオロ−４−メチルピリジン−２−イル）アミノ］−４−メチルピリジン−２−イル｝−１，３−チアゾル−２−イル）−１−ヒドロキシエチル］シクロヘキサンカルボン酸；
１−［５−（４−メチル−６−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝ピリジン−２−イル）−１，３−チアゾル−２−イル］−１−（ピロリジン−３−イル）エタノール；および
３−｛１−ヒドロキシ−１−［５−（４−メチル−６−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝ピリジン−２−イル）−１，３−チアゾル−２−イル］エチル｝ピロリジン−１−カルボキサミド。
【００３７】
トランス−４−｛１−ヒドロキシ−１−［５−（４−メチル−６−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝ピリジン−２−イル）−１，３−チアゾル−２−イル］エチル｝シクロヘキサンカルボン酸
トランス−４−［１−ヒドロキシ−１−（５−｛４−メチル−６−［（４−メチルピリジン−２−イル）アミノ］ピリジン−２−イル｝−１，３−チアゾル−２−イル）エチル］シクロヘキサンカルボン酸
トランス−４−［１−ヒドロキシ−１−（５−｛６−［（４−メトキシピリジン−２−イル）アミノ］−４−メチルピリジン−２−イル｝−１，３−チアゾル−２−イル）エチル］シクロヘキサンカルボン酸ブチル
トランス−４−［１−ヒドロキシ−１−（５−｛６−［（４−メトキシピリジン−２−イル）アミノ］−４−メチルピリジン−２−イル｝−１，３−チアゾル−２−イル）エチル］シクロヘキサンカルボン酸
トランス−４−｛１−［５−（６−｛［４−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝−４−メチルピリジン−２−イル）−１，３−チアゾル−２−イル］−１−ヒドロキシエチル｝シクロヘキサンカルボン酸
トランス−４−［１−（５−｛６−［（５−クロロ−４−メチルピリジン−２−イル）アミノ］−４−メチルピリジン−２−イル｝−１，３−チアゾル−２−イル）−１−ヒドロキシエチル］シクロヘキサンカルボン酸
トランス−４−［１−（５−｛６−［（４−シクロプロピルピリジン−２−イル）アミノ］−４−メチルピリジン−２−イル｝−１，３−チアゾル−２−イル）−１−ヒドロキシエチル］シクロヘキサンカルボン酸ブチル
トランス−４−［１−（５−｛６−［（４−シクロプロピルピリジン−２−イル）アミノ］−４−メチルピリジン−２−イル｝−１，３−チアゾル−２−イル）−１−ヒドロキシエチル］シクロヘキサンカルボン酸
トランス−４−｛１−ヒドロキシ−１−［５−（４−メチル−６−｛［４−（プロパン−２−イル）ピリジン−２−イル］アミノ｝ピリジン−２−イル）−１，３−チアゾル−２−イル］エチル｝シクロヘキサンカルボン酸
トランス−４−［１−（５−｛６−［（５−フルオロ−４−メチルピリジン−２−イル）アミノ］−４−メチルピリジン−２−イル｝−１，３−チアゾル−２−イル）−１−ヒドロキシエチル］シクロヘキサンカルボン酸
３−｛１−ヒドロキシ−１−［５−（４−メチル−６−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝ピリジン−２−イル）−１，３−チアゾル−２−イル］エチル｝シクロペンタンカルボン酸
トランス−４−｛１−ヒドロキシ−１−［５−（４−メチル−６−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝ピリジン−２−イル）−１，３−チアゾル−２−イル］プロピル｝シクロヘキサンカルボン酸
トランス−４−｛シクロプロピル（ヒドロキシ）［５−（４−メチル−６−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝ピリジン−２−イル）−１，３−チアゾル−２−イル］メチル｝シクロヘキサンカルボン酸
トランス−４−｛２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−［５−（４−メチル−６−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝ピリジン−２−イル）−１，３−チアゾル−２−イル］エチル｝シクロヘキサンカルボン酸
トランス−４−｛１−ヒドロキシ−１−［５−（４−メチル−６−｛［４−（プロパン−２−イルオキシ）ピリジン−２−イル］アミノ｝ピリジン−２−イル）−１，３−チアゾル−２−イル］プロピル｝シクロヘキサンカルボン酸
トランス−４−｛シクロプロピル（ヒドロキシ）［５−（４−メチル−６−｛［４−（プロパン−２−イルオキシ）ピリジン−２−イル］アミノ｝ピリジン−２−イル）−１，３−チアゾル−２−イル］メチル｝シクロヘキサンカルボン酸
トランス−４−｛２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−［５−（４−メチル−６−｛［４−（プロパン−２−イルオキシ）ピリジン−２−イル］アミノ｝ピリジン−２−イル）−１，３−チアゾル−２−イル］エチル｝シクロヘキサンカルボン酸
トランス−４−｛ヒドロキシ［５−（４−メチル−６−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝ピリジン−２−イル）−１，３−チアゾル−２−イル］メチル｝シクロヘキサンカルボン酸メチル
トランス−４−｛ヒドロキシ［５−（４−メチル−６−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝ピリジン−２−イル）−１，３−チアゾル−２−イル］メチル｝シクロヘキサンカルボン酸
（１Ｓ，４Ｒ）−４−｛１−ヒドロキシ−１−［５−（４−メチル−６−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝ピリジン−２−イル）−１，３−チアゾル−２−イル］エチル｝−２，２−ジメチルシクロヘキサンカルボン酸
（１Ｓ，４Ｓ）−４−｛１−ヒドロキシ−１−［５−（４−メチル−６−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝ピリジン−２−イル）−１，３−チアゾル−２−イル］エチル｝−２，２−ジメチルシクロヘキサンカルボン酸
（１Ｓ，４Ｓ）−４−［１−ヒドロキシ−１−（５−｛４−メチル−６−［（４−メチルピリジン−２−イル）アミノ］ピリジン−２−イル｝−１，３−チアゾル−２−イル）エチル］−２，２−ジメチルシクロヘキサンカルボン酸
（１Ｓ，４Ｓ）−４−［１−ヒドロキシ−１−（５−｛６−［（４−メトキシピリジン−２−イル）アミノ］−４−メチルピリジン−２−イル｝−１，３−チアゾル−２−イル）エチル］−２，２−ジメチルシクロヘキサンカルボン酸
（１Ｓ，４Ｓ）−４−｛１−［５−（６−｛［４−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝−４−メチルピリジン−２−イル）−１，３−チアゾル−２−イル］−１−ヒドロキシエチル｝−２，２−ジメチルシクロヘキサンカルボン酸
トランス−４−［１−ヒドロキシ−１−（５−｛６−［（４−メチルピリジン−２−イル）アミノ］ピリジン−２−イル｝−１，３−チアゾル−２−イル）エチル］シクロヘキサンカルボン酸
トランス−４−［１−ヒドロキシ−１−（５−｛６−［（４−メトキシピリジン−２−イル）アミノ］ピリジン−２−イル｝−１，３−チアゾル−２−イル）エチル］シクロヘキサンカルボン酸
トランス−４−｛１−［５−（６−｛［４−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝ピリジン−２−イル）−１，３−チアゾル−２−イル］−１−ヒドロキシエチル｝シクロヘキサンカルボン酸
トランス−４−｛１−ヒドロキシ−１−［５−（６−｛［４−（プロパン−２−イル）ピリジン−２−イル］アミノ｝ピリジン−２−イル）−１，３−チアゾル−２−イル］エチル｝シクロヘキサンカルボン酸
（１Ｓ，４Ｓ）−４−｛１−ヒドロキシ−１−［５−（６−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝ピリジン−２−イル）−１，３−チアゾル−２−イル］エチル｝−２，２−ジメチルシクロヘキサンカルボン酸
（１Ｓ，４Ｓ）−４−［１−ヒドロキシ−１−（５−｛６−［（４−メチルピリジン−２−イル）アミノ］ピリジン−２−イル｝−１，３−チアゾル−２−イル）エチル］−２，２−ジメチルシクロヘキサンカルボン酸
（１Ｓ，４Ｓ）−４−［１−ヒドロキシ−１−（５−｛６−［（４−メトキシピリジン−２−イル）アミノ］ピリジン−２−イル｝−１，３−チアゾル−２−イル）エチル］−２，２−ジメチルシクロヘキサンカルボン酸
（１Ｓ，４Ｓ）−４−｛１−［５−（６−｛［４−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝ピリジン−２−イル）−１，３−チアゾル−２−イル］−１−ヒドロキシエチル｝−２，２−ジメチルシクロヘキサンカルボン酸
トランス−４−｛１−［５−（４−クロロ−６−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝ピリジン−２−イル］−１，３−チアゾル−２−イル］−１−ヒドロキシエチル｝シクロヘキサンカルボン酸
トランス−４−（１−｛５−［４−（ジフルオロメチル）−６−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝ピリジン−２−イル］−１，３−チアゾル−２−イル｝−１−ヒドロキシエチル）シクロヘキサンカルボン酸
トランス−４−｛１−［５−（４−シクロプロピル−６−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝ピリジン−２−イル）−１，３−チアゾル−２−イル］−１−ヒドロキシエチル｝シクロヘキサンカルボン酸
（４Ｒ）−４−｛（１Ｓ）−１−ヒドロキシ−１−［５−（４−メチル−６−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝ピリジン−２−イル）−１，３−チアゾル−２−イル］エチル｝ピロリジン−２−オン
（４Ｒ）−４−｛（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−１−［５−（４−メチル−６−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝ピリジン−２−イル）−１，３−チアゾル−２−イル］エチル｝ピロリジン−２−オン
４−｛１−ヒドロキシ−１−［５−（４−メチル−６−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝ピリジン−２−イル）−１，３−チアゾル−２−イル］エチル｝−２−メチルシクロヘキサンカルボン酸
別の実施形態では、該化合物（その薬学的に許容され得る塩を含む）は下記の化合物：
トランス−４−［１−（５−｛６−［（４−シクロプロピルピリジン−２−イル）アミノ］−４−メチルピリジン−２−イル｝−１，３−チアゾル−２−イル）−１−ヒドロキシプロピル］シクロヘキサンカルボン酸；
トランス−４−［１−（５−｛６−［（４−シクロプロピルピリジン−２−イル）アミノ］−４−メチルピリジン−２−イル｝−１，３−チアゾル−２−イル）−１−ヒドロキシプロピル］シクロヘキサンカルボキサミド；
シス−４−｛１−ヒドロキシ−１−［５−（４−メチル−６−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝ピリジン−２−イル）−１，３−チアゾル−２−イル］エチル｝シクロヘキサンカルボン酸；
トランス−４−［１−（５−｛６−［（５−フルオロ−４−メチルピリジン−２−イル）アミノ］ピリジン−２−イル｝−１，３−チアゾル−２−イル）−１−ヒドロキシエチル］シクロヘキサンカルボン酸；
トランス−４−｛１−ヒドロキシ−１−［５−（６−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝ピリジン−２−イル）−１，３−チアゾル−２−イル］エチル｝シクロヘキサンカルボン酸；
トランス−４−［１−（５−｛６−［（５−フルオロ−４−メチルピリジン−２−イル）アミノ］−４−メチルピリジン−２−イル｝−１，３−チアゾル−２−イル）−１−ヒドロキシエチル］シクロヘキサンカルボン酸ブチル；
トランス−４−［１−（５−｛６−［（５−フルオロ−４−メチルピリジン−２−イル）アミノ］−４−メチルピリジン−２−イル｝−１，３−チアゾル−２−イル）−１−ヒドロキシエチル］シクロヘキサンカルボン酸；
１−［５−（４−メチル−６−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝ピリジン−２−イル）−１，３−チアゾル−２−イル］−１−（ピロリジン−３−イル）エタノール；および
３−｛１−ヒドロキシ−１−［５−（４−メチル−６−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝ピリジン−２−イル）−１，３−チアゾル−２−イル］エチル｝ピロリジン−１−カルボキサミド
から選択される。
【００３８】
別の実施形態では、該化合物（その薬学的に許容され得る塩を含む）は下記の化合物：
トランス−４−［（１Ｒ）−１−（５−｛６−［（４−シクロプロピルピリジン−２−イル）アミノ］−４−メチルピリジン−２−イル｝−１，３−チアゾル−２−イル）−１−ヒドロキシプロピル］シクロヘキサンカルボン酸；
トランス−４−［（１Ｓ）−１−（５−｛６−［（４−シクロプロピルピリジン−２−イル）アミノ］−４−メチルピリジン−２−イル｝−１，３−チアゾル−２−イル）−１−ヒドロキシプロピル］シクロヘキサンカルボン酸；
トランス−４−［（１Ｒ）−１−（５−｛６−［（４−シクロプロピルピリジン−２−イル）アミノ］−４−メチルピリジン−２−イル｝−１，３−チアゾル−２−イル）−１−ヒドロキシプロピル］シクロヘキサンカルボキサミド；
トランス−４−［（１Ｓ）−１−（５−｛６−［（４−シクロプロピルピリジン−２−イル）アミノ］−４−メチルピリジン−２−イル｝−１，３−チアゾル−２−イル）−１−ヒドロキシプロピル］シクロヘキサンカルボキサミド；
トランス−４−｛（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−１−［５−（４−メチル−６−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝ピリジン−２−イル）−１，３−チアゾル−２−イル］エチル｝シクロヘキサンカルボン酸；
トランス−４−｛（１Ｓ）−１−ヒドロキシ−１−［５−（４−メチル−６−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝ピリジン−２−イル）−１，３−チアゾル−２−イル］エチル｝シクロヘキサンカルボン酸；
トランス−４−［（１Ｒ）−１−（５−｛６−［（５−フルオロ−４−メチルピリジン−２−イル）アミノ］ピリジン−２−イル｝−１，３−チアゾル−２−イル）−１−ヒドロキシエチル］シクロヘキサンカルボン酸；
トランス−４−［（１Ｓ）−１−（５−｛６−［（５−フルオロ−４−メチルピリジン−２−イル）アミノ］ピリジン−２−イル｝−１，３−チアゾル−２−イル）−１−ヒドロキシエチル］シクロヘキサンカルボン酸；
トランス−４−｛（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−１−［５−（６−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝ピリジン−２−イル）−１，３−チアゾル−２−イル］エチル｝シクロヘキサンカルボン酸；
トランス−４−｛（１Ｓ）−１−ヒドロキシ−１−［５−（６−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝ピリジン−２−イル）−１，３−チアゾル−２−イル］エチル｝シクロヘキサンカルボン酸；
トランス−４−［（１Ｒ）−１−（５−｛６−［（５−フルオロ−４−メチルピリジン−２−イル）アミノ］−４−メチルピリジン−２−イル｝−１，３−チアゾル−２−イル）−１−ヒドロキシエチル］シクロヘキサンカルボン酸；および
トランス−４−［（１Ｓ）−１−（５−｛６−［（５−フルオロ−４−メチルピリジン−２−イル）アミノ］−４−メチルピリジン−２−イル｝−１，３−チアゾル−２−イル）−１−ヒドロキシエチル］シクロヘキサンカルボン酸
から選択される。
【００３９】
本出願書類において、特に指定のない限り、種々の用語は以下に定義するとおりである。
【００４０】
「アルキル」は、指定された数の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖の炭化水素原子団をいう。「アルキル」の例としては、限定されないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチルなどが挙げられる。
【００４１】
「炭素環」は、すべての環内原子が炭素である飽和または部分不飽和の単環式の非芳香族環をいい、該環は、単独であってもよく、かかる環の１つもしくは２つまたはベンゼン環との縮合型（例えば、オルト縮合型、スピロ縮合型および橋かけ型）であってもよい。多環式の炭素環の場合、結合点はいずれの環上であってもよい。炭素環の例としては、限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、シクロヘプテニル、ビシクロ［３．３．０］オクタン、インダン、ビシクロ［３．３．１］ノナン、デカリン、テトラヒドロナフタレン、スピロ［３．３］ヘプタン、ビシクロ［３．１．０］ヘキサン、アダマンタン、トリシクロ［２．２．１．０２，６］ヘプタン、ジスピロ［２．１．２．３］デカンが挙げられる。
【００４２】
「シクロアルキル」は、指定された数の環内炭素原子を含有し、ヘテロ原子を含んでいない飽和環をいう。同様の様式で、用語「Ｃ３〜６シクロアルキル」は、３〜６個の環内炭素原子を有する飽和環（ｒｉｎｇ  ｒｉｎｇ）をいう。本発明において有用な例示的な「シクロアルキル」基としては、限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが挙げられる。
【００４３】
「ハロゲン」または「ハロ」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素をいう。
【００４４】
「ハロアルキル」は、上記に定義したアルキル基において１個〜全部までの水素原子がハロゲンで置換されており；ハロゲンが本明細書において規定したとおりであるアルキル基をいう。本発明において有用なかかる分枝鎖または直鎖のハロアルキル基の例としては、限定されないが、１つ以上のハロ、例えば、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードで独立して置換されているメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチルおよびｎ−ブチルが挙げられる。「ハロアルキル」の例としては、限定されないが、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、１−フルオロエチル、２−フルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、およびペルフルオロ−ｎ−プロピルが挙げられる。
【００４５】
「ヒドロキシアルキル」は、上記に定義したアルキル基において各炭素原子上の１個の水素がヒドロキシ基で置き換えられたものであり得るアルキル基をいう。「ヒドロキシアルキル」の例としては、限定されないが、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、プロパン−１，２−ジオールが挙げられる。
【００４６】
用語「組成物」は、医薬組成物の場合、活性成分および担体を構成する不活性成分（薬学的に許容され得る賦形剤）を含む生成物、ならびに該成分の任意の２種類以上の化合、複合体化もしくは凝集によって、または１種類以上の該成分の解離によって、または１種類以上の該成分の他の型の反応もしくは相互作用によって直接または間接的に得られる任意の生成物を包含していることを意図する。したがって、本発明の医薬組成物は、式Ｉの化合物と薬学的に許容され得る賦形剤を混合することによって作製される任意の組成物を包含している。
【００４７】
本明細書で用いる場合、用語「〜されていてもよい（ｏｐｔｉｏｎａｌｌｙ）」は、続いて記載する事象が起こってもよく起こらなくてもよいことを意味し、起こる事象と、起こらない事象の両方を包含している。
【００４８】
本明細書で用いる場合、用語「１つ以上の基で置換されている」とは、置換基の数を明示していない限り、名称を示した置換基での置換、許容される多重度の置換（同じまたは異なる置換基で置き換えられる最大すべての水素原子）をいう。置換基の数を明示していない場合は１つ以上を意図している。
【００４９】
各可変部は、一般構造式の定義において存在ごとに独立して定義される。例えば、「Ａ」環上にＲ７置換基が１つより多く存在する場合、各置換基は、各存在において独立して選択され、各置換基は互いに同じであっても異なっていてもよい。
【００５０】
用語「Ｓｙｋ阻害薬」は、Ｓｙｋ酵素を阻害する化合物を意味するために用いている。
【００５１】
用語「Ｓｙｋ媒介性疾患」または「不適切なＳｙｋ活性によって媒介される障害または疾患または病状」は、Ｓｙｋキナーゼ機構によって媒介またはモジュレートされる任意の疾患状態を意味するために用いている。かかる疾患状態としては、炎症性、アレルギー性および自己免疫性の疾患、例えば、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、成人呼吸促進症候群（ＡＲＤｓ）、潰瘍性大腸炎、クローン疾患、気管支炎、皮膚炎、アレルギー性鼻炎、乾癬、強皮症、じんま疹、関節リウマチ、多発性硬化症、がん、ＨＩＶおよび狼瘡、特に、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、成人呼吸促進症候群（ＡＲＤｓ）、アレルギー性鼻炎および関節リウマチが挙げられ得る。
【００５２】
本明細書で用いる場合、「本発明の化合物」は、式Ｉの化合物またはその塩、溶媒和物もしくは生理学的に機能性の誘導体を意味する。
【００５３】
本明細書で用いる場合、用語「溶媒和物」は、溶質（本発明の場合、式Ｉの化合物またはその塩）と溶媒によって形成される種々の化学量論の複合体をいう。本発明の解釈上のかかる溶媒は、溶質の生物学的活性を妨げないものであり得る。好適な溶媒の例としては、限定されないが、水、アセトン、メタノール、エタノールおよび酢酸が挙げられる。好ましくは、使用される溶媒は薬学的に許容され得る溶媒である。好適な薬学的に許容され得る溶媒の例としては、水、エタノールおよび酢酸が挙げられる。最も好ましくは、溶媒は水である。
【００５４】
本明細書で用いる場合、用語「生理学的に機能性の誘導体」は、インビボで変換されて式Ｉの化合物または該化合物の薬学的に許容され得る塩、水和物もしくは溶媒和物を生じる化合物（例えば、薬物前駆体）をいう。該変換は、種々の機構（例えば、代謝的または化学的プロセスによって）、例えば、血中での加水分解などによって起こり得る。プロドラッグはかかる誘導体であり、プロドラッグの使用の論考は、Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  ＳｅｒｉｅｓのＴ．Ｈｉｇｕｃｈｉ  ａｎｄ  Ｗ．Ｓｔｅｌｌａ，「Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ」，Ｖｏｌ．１４、およびＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，ｅｄ．Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，１９８７に示されている。
【００５５】
式Ｉの化合物は、多形性として知られる特徴である、１つより多くの形態に結晶化する能力を有するものであり得、かかる多形形態（「多形」）は式Ｉの範囲に含まれることを理解されたい。多形性は、一般的に、温度または圧力または両方の変化に対する応答として生じる得るものであり、晶出プロセスでの変化によっても生じることがあり得る。多形は、当該技術分野で知られた種々の物理的特性、例えば、ｘ−線回折パターン、溶解度および融点によって識別され得る。
【００５６】
式Ｉの化合物は不斉中心またはキラル中心を含むものであってもよく、したがって、異なる立体異性体形態で存在する場合があり得る。式Ｉの化合物のあらゆる立体異性体形態ならびにその混合物（例えば、ラセミ体混合物）は本発明の一部を構成することを意図する。ジアステレオマー混合物は、物理的化学的な違いに基づいて、当業者によく知られた方法（例えば、クロマトグラフィーおよび／または分別結晶など）によって、その個々のジアステレオマーに分離され得る。エナンチオマーは、適切な光学活性化合物（例えば、キラルアルコールまたはモッシャーの酸塩化物などのキラル助剤）との反応によってエナンチオマー混合物をジアステレオマー混合物に変換し、ジアステレオマーを分離し、個々のジアステレオマーを対応する純粋なエナンチオマーに変換（例えば、加水分解）することにより分離され得る。また、エナンチオマーは、キラル固定相を備えたカラムを使用するクロマトグラフィーによっても分離することができる。また、一部の式Ｉの化合物は、アトロプ異性体（例えば、置換ビアリール）であり得、本発明の一部とみなす。
【００５７】
また、式Ｉの化合物は互変異性体を形成するものであってもよいことに注意されたい。本発明の化合物のすべての互変異性体および互変異性体混合物は本発明の化合物の範囲に含まれることを理解されたい。一部の本明細書に記載の化合物はオレフィン性二重結合を含むものであり、特に指定のない限り、ＥおよびＺのどちらの幾何異性体も包含していることを意図する。
【００５８】
各可変部に対する実施形態は、各可変部について別々に上記に一般的に示しているが、本発明は、式Ｉのいくつかの実施形態または各実施形態が上記の各実施形態から選択される化合物も包含している。したがって、本発明は、各可変部の実施形態のあらゆる組合せを包含していることを意図する。
【００５９】
本発明の化合物は、薬学的に許容され得る塩の形態であってもよい、および／または該形態で投与してもよい。好適な塩に関する概説は、Ｂｅｒｇｅ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．１９７７，６６，１−１９を参照されたい。典型的には、本発明の塩は薬学的に許容され得る塩である。用語「薬学的に許容され得る塩」に包含される塩は、本発明の化合物の無毒性の塩をいう。好適な薬学的に許容され得る塩としては、酸付加塩または塩基付加塩が挙げられ得る。
【００６０】
薬学的に許容され得る酸付加塩は、式Ｉの化合物と適当な無機または有機酸（例えば、臭化水素酸、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、コハク酸、マレイン酸、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、フマル酸、クエン酸、酒石酸、乳酸、安息香酸、サリチル酸、グルタミン酸、アスパラギン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸（２−ナフタレンスルホン酸など）、またはヘキサン酸）との反応によって（有機溶媒などの適当な溶媒中であってもよい）塩が得られて形成され得、該塩、通常、例えば晶出および濾過によって単離される、該塩が得られる。式Ｉの化合物の薬学的に許容され得る酸付加塩は、例えば、臭化水素酸塩、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、乳酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩（２−ナフタレンスルホン酸塩など）、またはヘキサン酸塩を構成し得るもの、または該塩であり得る。
【００６１】
薬学的に許容され得る塩基塩は、式Ｉの化合物と適当な無機または有機塩基との反応によって形成され得るものである。無機塩基から誘導される塩としては、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、第二マンガン塩、第一マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛などが挙げられる。特に好ましいのはアンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウム、およびナトリウムの塩である。薬学的に許容され得る無毒性の有機塩基から誘導される塩としては、第１級、第２級および第３級アミン、置換アミン（天然に存在する置換アミンを含む）、環状アミン、ならびに塩基性イオン交換樹脂、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチル−モルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどの塩が挙げられる。
【００６２】
また、他の非薬学的に許容され得る塩、例えば、シュウ酸塩またはトリフルオロ酢酸塩も、例えば、本発明の化合物の単離において使用され得、本発明の範囲に含まれる。
【００６３】
本発明は、その範囲に、考えられ得るすべての式Ｉの化合物の化学量論的形態および非化学量論的形態を包含している。
【００６４】
一般式Ｉの化合物において、原子は天然状態の同位体存在度を示すものであってもよく、１個以上の原子において、同じ原子番号を有するが原子量または質量数は自然界に主として見られる原子量または質量数と異なる特定の同位体を人為的に富化したものであってもよい。本発明は、一般式Ｉの化合物の適当なあらゆる同位体異型形態を包含していることを意図する。例えば、水素（Ｈ）の異なる同位体形態としては、プロチウム（１Ｈ）およびジューテリウム（２Ｈ）が挙げられる。プロチウムは、自然界に主として見られる水素の同位体である。ジューテリウムの富化により、特定の治療上の利点（インビボ半減期の増大もしくは必要投薬量の低減など）がもたらされ得るか、または生物学的試料の特性評価のための標準として有用な化合物が得られ得る。同位体標識された一般式Ｉの化合物は、必要以上に実験を行うことなく、当業者によく知られた慣用的な手法によって、または本明細書のスキームおよび実施例に記載のものと同様のプロセスによって、同位体富化した適切な試薬および／または中間体を用いて調製され得る。
【００６５】
式Ｉの化合物ならびにその塩、溶媒和物および生理学的に機能性の誘導体は、Ｓｙｋ活性の阻害薬であると考えられ、したがって潜在的に、不適切なＳｙｋ活性と関連している疾患および病状の処置に有用である。
【００６６】
式Ｉの化合物またはその薬学的に許容され得る塩ならびに医薬組成物は、脾臓チロシンキナーゼ（Ｓｙｋ）によって媒介されるさまざまな病状または疾患を処置または予防するために使用され得る。かかる病状および疾患としては、限定されないが：（１）関節炎、例えば、関節リウマチ、若年性関節炎、乾癬性関節炎および変形性関節症；（２）喘息および他の閉塞性気道疾患、例えば、慢性喘息、遅発型喘息、気道過敏、気管支炎、気管支喘息、アレルギー性喘息、内因性喘息、外因性喘息、塵埃喘息、成人呼吸促進症候群、再発性気道閉塞、および慢性閉塞性肺疾患、例えば、気腫；（３）自己免疫性の疾患または障害、例えば、単独器官または単独細胞型の自己免疫障害として指定されるもの、例えば、橋本甲状腺炎、自己免疫性溶血性貧血、悪性貧血の自己免疫性萎縮性胃炎、自己免疫性脳脊髄炎、自己免疫性精巣炎、グッドパスチャー病、自己免疫性血小板減少症、例えば、特発性血小板減少性紫斑病、交感性眼炎、重症筋無力症、グレーブス病、原発性胆汁性肝硬変、慢性劇症肝炎、潰瘍性大腸炎および膜性糸球体症、全身性自己免疫障害が関連しているものとして指定されるもの、例えば、全身性エリテマトーデス、免疫性血小板減少性紫斑病、関節リウマチ、シェーグレン症候群、ライター症候群、多発性筋炎−皮膚筋炎、全身性硬化症、結節性多発性動脈炎、多発性硬化症および水疱性類天疱瘡、ならびにＢ細胞（体液性）系またはＴ細胞系であり得るさらなる自己免疫疾患、例えば、コーガン症候群、強直性脊椎炎、ヴェーゲナー肉芽腫症、自己免疫性脱毛症、Ｉ型または若年発症型糖尿病、および甲状腺炎；（４）がんまたは腫瘍、例えば、消化管／胃腸管のがん、結腸がん、肝臓がん、皮膚がん、例えば、肥満細胞腫および扁平上皮がん、乳房がんおよび乳がん、卵巣がん、前立腺がん、リンパ腫および白血病（例えば限定されないが、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、マントル細胞リンパ腫、ＮＨＬ  Ｂ細胞リンパ腫（例えば、前駆Ｂ−ＡＬＬ、辺縁層Ｂ細胞リンパ腫、慢性リンパ性白血病、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、縦隔大細胞型Ｂ細胞リンパ腫）、ホジキンリンパ腫、ＮＫ細胞およびＴ細胞リンパ腫；ＴＥＬ−ＳｙｋおよびＩＴＫ−Ｓｙｋ融合駆動型腫瘍）骨髄腫、例えば、多発性骨髄腫、骨髄増殖性障害  腎臓がん、肺がん、筋肉のがん、骨のがん、膀胱がん、脳のがん、黒色腫、例えば、口腔黒色腫および転移性黒色腫、カポジ肉腫、増殖性糖尿病網膜症、ならびに血管形成関連障害、例えば、充実性腫瘍および膵がん；（５）糖尿病、例えば、Ｉ型糖尿病および糖尿病による合併症；（６）目の疾患、障害または病状、例えば、目の自己免疫疾患、角結膜炎、春季結膜炎、ブドウ膜炎、例えば、ベーチェット病と関連するブドウ膜炎および水晶体原性ブドウ膜炎、角膜炎、ヘルペス性角膜炎、円錐角膜炎、角膜上皮ジストロフィ、角膜白斑、眼の天疱瘡、モーレン潰瘍、強膜炎、グレーブス眼症、フォークト‐小柳−原田症候群、乾性角結膜炎（ドライアイ）、フリクテン、虹彩毛様体炎、サルコイドーシス、内分泌性眼障害、交感性眼炎、アレルギー性結膜炎、および眼新生血管形成；（７）腸の炎症、アレルギーまたは病状、例えば、クローン病およ��／または潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患、セリアック病、直腸炎、好酸球性胃腸炎、ならびに肥満細胞症；（８）神経変性疾患、例えば、運動ニューロン疾患、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、ハンティングトン病、脳虚血、または外傷、打撲（ｓｔｒｉｋｅ）、グルタミン酸神経毒性もしくは低酸素によって引き起こされる神経変性疾患；卒中における虚血性／再灌流障害、心筋虚血（ｉｓｃｈｅｍｉｃａ）、腎虚血、心臓発作、心臓肥大、アテローム性動脈硬化および動脈硬化、器官低酸素状態；（９）血小板凝集および血小板の活性化と関連しているか、またはこれによって引き起こされる疾患、例えば、動脈硬化、血栓症、内膜過形成および血管損傷後の再狭窄；（１０）心血管疾患と関連している病状、例えば、再狭窄、急性冠症候群、心筋梗塞、不安定狭心症、難治性狭心症、血栓溶解療法後または冠動脈血管形成術後に起こる冠動脈内血栓性閉塞、血栓媒介性脳血管症候群、塞栓性卒中、血栓性卒中、一過性脳虚血発作、静脈血栓症、深部静脈血栓症、肺動脈塞栓、凝固障害、播種性血管内凝固症候群、血栓性血小板減少性紫斑病、閉塞性血栓性血管炎、ヘパリン誘導性血小板減少症と関連している血栓性疾患、体外循環と関連している血栓性合併症、器具使用（心臓もしくは他の血管内カテーテル法、大動脈内バルーンポンプ、冠動脈ステント挿入または心臓弁など）と関連している血栓性合併症、人工補装具の装着を必要とする病状など；（１１）皮膚の疾患、病状または障害、例えば、アトピー性皮膚炎、湿疹、乾癬、強皮症、掻痒および他の掻痒性の病状；（１２）アレルギー反応、例えば、アナフィラキシー、アレルギー性鼻炎、アレルギー性皮膚炎、アレルギー性じんま疹、血管浮腫、アレルギー性喘息、または虫刺され、食物、薬物もしくは花粉に対するアレルギー反応；（１３）移植拒絶、例えば、膵ランゲルハンス島移植拒絶、骨髄移植拒絶、対宿主性移植片病、器官および細胞移植拒絶（骨髄、軟骨、角膜、心臓、椎間板、小島、腎臓、肢節（ｌｉｍｂ）、肝臓、肺、筋肉、筋芽細胞、神経、膵臓、皮膚、小腸、または気管、および異種移植片移植など）；（１４）低悪性度瘢痕形成、例えば、強皮症、線維形成増大、ケロイド、術後瘢痕、肺線維症、血管痙攣、片頭痛、再灌流障害、および心筋梗塞後が挙げられる。
【００６７】
したがって、本発明は、治療、特に、不適切なＳｙｋ活性によって媒介される疾患および病状の処置における使用のための式Ｉの化合物ならびにその塩および溶媒和物、ならびにその生理学的に機能性の誘導体を提供する。本明細書でいう不適切なＳｙｋ活性は、特定の哺乳類において予測される正常なＳｙｋ活性から外れた任意のＳｙｋ活性である。不適切なＳｙｋ活性は、例えば、活性の異常な増大、またはＳｙｋ活性のタイミングおよびもしくは制御の異常の形態であり得る。そのため、かかる不適切な活性は、例えば、不適切または制御不能な活性化をもたらす該プロテインキナーゼの過剰発現または変異に起因するものであり得る。
【００６８】
さらなる実施形態において、本発明は、無秩序なＳｙｋ活性に関連する障害の予防および／または処置のためのＳｙｋの調節、モジュレーションまたは阻害方法に関する。
【００６９】
さらなる実施形態において、本発明は、Ｓｙｋ活性によって媒介される障害に苦しんでいる哺乳類の処置方法であって、前記哺乳類に有効量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物もしくは生理学的に機能性の誘導体を投与することを含む方法を提供する。
【００７０】
さらなる実施形態において、本発明は、Ｓｙｋ活性によって媒介される障害の処置のための医薬の調製における式Ｉの化合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物あるいはその生理学的に機能性の誘導体の使用を提供する。
【００７１】
さらなる実施形態において、Ｓｙｋ活性によって媒介される前記障害は喘息である。さらなる実施形態では、前記障害は関節リウマチである。また別の実施形態では、前記障害はがんである。さらなる実施形態では、前記障害は眼の結膜炎である。
【００７２】
本発明のまた別の態様は、Ｆｃ受容体シグナル伝達カスケード、例えばＦｃｅＲＩおよび／またはＦｃｇＲＩ媒介性脱顆粒の化学メディエータの放出または合成によって引き起こされる、および／またはこれと関連していることを特徴とする疾患の処置または予防に対する治療アプローチとして、かかるＦｃ受容体シグナル伝達カスケードまたは脱顆粒によって引き起こされるか、またはこれに関連している疾患の処置方法を提供する。また、Ｓｙｋは、イムノチロシン系活性化モチーフ（ＩＴ  ＡＭ）シグナル伝達、Ｂ細胞受容体シグナル伝達、Ｔ細胞受容体シグナル伝達に緊要な役割を果たしており、好中球におけるインテグリンβ（１）、β（２）およびβ（３）シグナル伝達の必須成分であることが知られている。したがって、本発明の化合物は、Ｆｃ受容体、ＩＴＡＭ、Ｂ細胞受容体およびインテグリンシグナル伝達カスケード、ならびにこれらのシグナル伝達カスケードによって誘起される細胞応答を調節するために使用され得る。調節または阻害され得る細胞応答の非限定的な例としては、呼吸バースト、細胞接着、細胞脱顆粒、細胞拡延、細胞遊走、食作用、カルシウムイオン流出、血小板凝集および細胞成熟が挙げられる。
【００７３】
治療における使用のために、式Ｉの化合物ならびにその塩および溶媒和物、ならびにその生理学的に機能性の誘導体がそのままの化学物質で投与され得ることは考えられ得るが、活性成分を医薬組成物として提示することが考えられ得る。したがって、本発明は、さらに、式Ｉの化合物ならびにその塩および溶媒和物、ならびにその生理学的に機能性の誘導体と薬学的に許容され得る担体、希釈剤または賦形剤を含む医薬組成物を提供する。式Ｉの化合物およびその薬学的に許容され得る塩は上記のとおりである。担体、希釈剤または賦形剤は、製剤のその他の成分と適合性であり、そのレシピエントに対して有害でないという意味で許容され得るものでなければならない。また、本発明の別の態様により、式Ｉの化合物またはその塩および溶媒和物、ならびにその生理学的に機能性の誘導体を１種類以上の薬学的に許容され得る担体、希釈剤または賦形剤と混合することを含む、医薬組成物の調製方法が提供される。
【００７４】
本発明の医薬組成物は、単位用量あたりに所定量の活性成分を含む単位投薬形態で提示され得る。かかる単位には、処置対象の病状、投与経路ならびに患者の年齢、体重および体調に応じて、例えば５μｇ〜３ｇ、好ましくは１ｍｇ〜７００ｍｇ、より好ましくは５ｍｇ〜１００ｍｇの式Ｉの化合物が内包され得る。したがって、かかる単位用量を１日１回より多くで投与してもよい。好ましい単位投薬組成物は、本明細書において上記に記載のような日用量もしくは下位用量（１日１回より多くでの投与のため）、またはその適切な分割量の活性成分を含むものである。さらに、かかる医薬組成物は、製薬技術分野でよく知られた任意の方法によって調製され得る。
【００７５】
本発明の医薬組成物は、任意の適切な経路、例えば、経口（例えば、口腔内もしくは舌下）、経直腸、経表面、吸入、経鼻、経眼または非経口（例えば、静脈内および筋肉内）経路による投与に適合させ得る。かかる組成物は、製薬技術分野で知られた任意の方法、例えば、活性成分を担体または賦形剤と合わせることによって調製され得る。投薬形態としては、錠剤、トローチ剤、分散剤、懸濁剤、液剤、カプセル剤、クリーム剤、軟膏、エーロゾル剤などが挙げられる。
【００７６】
さらなる実施形態において、本発明は、例えば関節リウマチの処置のための経口経路による投与に適合させた医薬組成物を提供する。
【００７７】
さらなる実施形態では、本発明は、例えばアレルギー性鼻炎の処置のための経鼻経路による投与に適合させた医薬組成物を提供する。
【００７８】
さらなる実施形態では、本発明は、例えば喘息、ＣＯＰＤまたはＡＲＤＳの処置のための吸入経路による投与に適合させた医薬組成物を提供する。
【００７９】
さらなる実施形態では、本発明は、目の疾患、例えば結膜炎の処置のための経眼経路による投与に適合させた医薬組成物を提供する。
【００８０】
さらなる実施形態では、本発明は、例えばがんの処置のための非経口（例えば、静脈内）経路による投与に適合させた医薬組成物を提供する。
【００８１】
経口投与に適合させた本発明の医薬組成物は、個別単位、例えば、カプセル剤もしくは錠剤；散剤もしくは顆粒剤；水性もしくは非水性の液体中の液剤もしくは懸濁剤；可食型のフォーム剤またはホイップ剤；または水中油型液状乳剤もしくは油中水型液状乳剤として提示され得る。
【００８２】
例えば、錠剤またはカプセル剤の形態の経口投与では、活性薬物成分は、経口用の無毒性の薬学的に許容され得る不活性な担体（例えば、エタノール、グリセロール、水など）と合わされ得る。散剤は、該化合物を適当な微細サイズに粉砕し、同様に粉砕された医薬用担体（食用糖質、例えば、デンプンまたはマンニトールなど）と混合することにより調製される。また、フレーバー剤、保存料、分散化剤および着色剤を存在させてもよい。
【００８３】
カプセル剤は、上記のような散剤混合物を調製し、成形されたゼラチン鞘に充填することにより作製される。流動促進剤および滑沢剤、例えば、コロイド状シリカ、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムまたは固形ポリエチレングリコールが該散剤混合物に、充填作業前に添加され得る。また、カプセル剤を摂取したときの医薬の利用可能性を改善するために、崩壊剤または可溶化剤、例えば、アガーアガー、炭酸カルシウムまたは炭酸ナトリウムも添加してもよい。
【００８４】
さらに、所望される場合、または必要な場合は、適当な結合剤、滑沢剤、崩壊剤および着色剤も該混合物に組み込んでもよい。好適な結合剤としては、デンプン、ゼラチン、天然の糖類（グルコースまたはβ−ラクトースなど）、トウモロコシ甘味料、天然および合成ガム、（アカシア、トラガカントまたはアルギン酸ナトリウムなど）、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコールならびにワックスが挙げられる。このような投薬形態に使用される滑沢剤としては、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウムなどが挙げられる。崩壊剤としては、限定されないが、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガムなどが挙げられる。錠剤は、例えば、散剤混合物を調製し、造粒またはスラッギングし、滑沢剤と崩壊剤を添加し、錠剤に圧縮することにより製剤化される。散剤混合物は、該化合物（適当に粉砕したもの）を、上記のような希釈剤または基剤と混合することにより調製され、結合剤（カルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、もしくはポリビニルピロリドンなど）、溶解遅延物質（パラフィンなど）、吸収加速剤（第４級塩など）および／または吸収剤（ベントナイト、カオリンもしくはリン酸二カルシウムなど）を混合してもよい。散剤混合物は、結合剤（シロップ、デンプンペースト、アラビアゴム漿またはセルロース系もしくはポリマー系物質の溶液など）で湿潤させ、スクリーンに押し付けて通すことにより造粒され得る。造粒の代替法として、散剤混合物を打錠機で処理し、結果物を不完全にスラッギングして顆粒剤に破砕してもよい。顆粒剤は、ステアリン酸、ステアリン酸塩、タルクまたは鉱油を添加する手段によって、錠剤形成ダイへの付着を抑制するために滑らかにされ得る。滑らかにされた混合物は、次いで錠剤に圧縮される。また、本発明の化合物を自由流動性の不活性な担体と合わせ、造粒またはスラッギングする工程を経ることなく直接錠剤に圧縮してもよい。シェラックのシールコート、糖類または高分子物質のコーティングおよびワックスのつや出しコーティングからなる透明または不透明な保護コーティングを施してもよい。種々の単位投薬を識別するために、このようなコーティングに染料を添加してもよい。
【００８５】
経口液状剤、例えば、液剤、シロップ剤およびエリキシル剤は、所与の量に所定量の該化合物が含有されるように単位投薬形態に調製され得る。シロップ剤は、該化合物を適当なフレーバーを添加した水溶液に溶解させることにより調製され得、一方、エリキシル剤は、無毒性のアルコール性ビヒクルの使用によって調製される。懸濁剤は、該化合物を無毒性のビヒクル中に分散させることにより製剤化され得る。また、可溶化剤および乳化剤（例えば、エトキシル化イソステアリルアルコールおよびポリオキシエチレンソルビトールエーテル）、保存料、フレーバー添加剤（例えば、ペパーミント油または天然甘味料またはサッカリンまたは他の人工甘味料）などを添加してもよい。
【００８６】
適切な場合は、経口投与のための投薬単位組成物をマイクロカプセル封入してもよい。また、製剤を長期放出または徐放のために、例えば、微粒状物質をポリマー、ワックスなどにコーティングまたは包埋することによって調製してもよい。
【００８７】
また、式Ｉの化合物ならびにその塩および溶媒和物、ならびにその生理学的に機能性の誘導体をリポソーム送達系、例えば、小型の単層小胞、大型の単層  小胞で多層の小胞の形態で投与してもよい。リポソームは、さまざまなリン脂質、例えば、コレステロール、ステアリルアミンまたはホスファチジルコリンで形成されたものであり得る。
【００８８】
また、式Ｉの化合物ならびにその塩および溶媒和物、ならびにその生理学的に機能性の誘導体を、該化合物分子をカップリングさせる個々の担体としてモノクローナル抗体を使用することによって送達してもよい。また、該化合物に、標的化可能な薬物担体として可溶性ポリマーをカップリングさせてもよい。かかるポリマーとしては、ポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミド−フェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルトアミドフェノール、またはパルミトイル残基で置換されたポリエチレンオキシドポリリシンが挙げられ得る。さらに、該化合物を、薬物の制御放出を得るのに有用な類型の生分解性ポリマー、例えば、ポリ乳酸、ポリεカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレートおよびハイドロゲルの架橋型または両親媒性ブロックコポリマーにカップリングさせてもよい。
【００８９】
吸入投与のための投薬形態は、エーロゾル剤または乾燥粉末剤として簡便に製剤化され得る。
【００９０】
吸入投与に適した、および／または適合させた組成物では、式Ｉの化合物または塩が粒径サイズリダクション形態であることが好ましく、より好ましくは、サイズリダクション形態は微粒子化によって得られる、または得られ得るものである。サイズリダクション（例えば、微粒子化）された化合物または塩または溶媒和物の好ましい粒径は、Ｄ５０値が約０．５〜約１０ミクロン（例えば、レーザー回折を用いて測定したとき）と規定される。
【００９１】
例えば吸入投与のためのエーロゾル製剤は、活性物質の薬学的に許容され得る水性または非水性溶媒中の液剤または微細懸濁剤を含むものであり得る。エーロゾル製剤は単回用量または反復用量で滅菌形態で密封容器内に提示され得、該容器は、アトマイザー型デバイスまたは吸入器での使用のためのカートリッジまたはレフィルの形態であり得る。あるいはまた、密封容器は、ユニット型施薬デバイス、例えば、単回用量経鼻吸入器または絞り弁が取り付けられたエーロゾル剤ディスペンサー（定量吸入器）であってもよく、これは、容器内の佩用物が消費されたら廃棄されることが意図されたものである。
【００９２】
投薬形態がエーロゾル剤ディスペンサーを備えたものである場合、好ましくは、これに圧力下の適当な噴射剤（圧縮空気、二酸化炭素など）または有機噴射剤（ハイドロフルオロカーボン（ＨＦＣ）など）を含有させる。好適なＨＦＣ噴射剤としては、１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパンおよび１，１，１，２−テトラフルオロエタンが挙げられる。また、エーロゾル剤投薬形態はポンプ式アトマイザーの形態であってもよい。加圧エーロゾル剤は、活性化合物の液剤または懸濁液を含有するものであり得る。これには、懸濁剤製剤の分散特性および均質性を改善するために、さらなる賦形剤、例えば、共溶媒および／または界面活性剤の組込みが必要とされ得る。また、液剤製剤でもエタノールなどの共溶媒の添加が必要とされ得る。また、例えば、製剤の安定性および／または味覚および／または微粒子塊特性（量および／またはプロフィール）を改善するための他の賦形剤である改良剤を組み込んでもよい。
【００９３】
吸入投与に適した、および／または適合させた医薬組成物では、医薬組成物が吸入用乾燥粉末剤組成物であることが好ましい。かかる組成物は、粉末基剤（ラクトース、グルコース、トレハロース、マンニトールまたはデンプンなど）、式Ｉの化合物またはその塩もしくは溶媒和物（好ましくは、粒径サイズリダクション形態、例えば微粒子化形態）を含むものであり得、性能改良剤、例えば、Ｌ−ロイシンもしくは別のアミノ酸、および／またはステアリン酸の金属塩（ステアリン酸マグネシウムもしくはカルシウムなど）を含めてもよい。好ましくは、吸入用乾燥粉末剤組成物は、ラクトースと式Ｉの化合物またはその塩の乾燥粉末剤ブレンドを含むものである。ラクトースは、好ましくはラクトース水和物、例えば、ラクトース一水和物および／または好ましくは吸入等級および／または微粉等級ラクトースである。好ましくは、ラクトースの粒径は、ラクトース粒子の９０％以上（重量基準または容量基準）が１０００ミクロン（マイクロメートル）未満（例えば１０〜１０００ミクロン、例えば３０〜１０００ミクロン）の直径である、および／またはラクトース粒子の５０％以上が５００ミクロン未満（例えば、１０〜５００ミクロン）の直径であると規定される。より好ましくは、ラクトースの粒径は、ラクトース粒子の９０％以上が３００ミクロン未満（例えば、１０〜３００ミクロン、例えば、５０〜３００ミクロン）の直径である、および／またはラクトース粒子の５０％以上が１００ミクロンの直径であると規定される。ラクトースの粒径を、ラクトース粒子の９０％以上が１００〜２００ミクロン未満の直径である、および／またはラクトース粒子の５０％以上が４０〜７０ミクロンの直径であると規定してもよい。粒子の約３〜約３０％（例えば、約１０％）（重量基準または容量基準）が５０ミクロン未満または２０ミクロン未満の直径であることが好ましい。例えば、限定されないが、好適な吸入等級ラクトースはＥ９３３４ラクトース（１０％が微粒）（Ｂｏｒｃｕｌｏ  Ｄｏｍｏ  Ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔｓ，Ｈａｎｚｅｐｌｅｉｎ  ２５，８０１７  Ｊ  Ｄ  Ｚｗｏｌｌｅ，Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ）である。
【００９４】
特に、吸入用乾燥粉末剤組成物では、吸入投与のための医薬組成物を、適当な吸入デバイス内部の細片またはリボン内に縦方向に載置される複数の密封用量容器（例えば、乾燥粉末剤組成物が内包）内に組み込んでもよい。容器は、必要時に破断可能または剥離開封可能なものであり、例えば、乾燥粉末剤組成物の用量は、ＤＩＳＫＵＳ（登録商標）デバイス（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）などのデバイスからの吸入によって投与され得る。他の乾燥粉末剤吸入器は当業者によく知られており、多くのかかるデバイスが市販されており、代表的なデバイスとしては、Ａｅｒｏｌｉｚｅｒ（登録商標）（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、Ａｉｒｍａｘ（商標）（ＴＶ  ＡＸ）、ＣｌｉｃｋＨａｌｅｒ（登録商標）（Ｉｎｎｏｖａｔａ  Ｂｉｏｍｅｄ）、Ｄｉｓｋｈａｌｅｒ（登録商標）（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、Ａｃｃｕｈａｌｅｒ（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、Ｅａｓｙｈａｌｅｒ（登録商標）（Ｏｒｉｏｎ  Ｐｈａｒｍａ）、Ｅｃｌｉｐｓｅ（商標）（Ａｖｅｎｔｉｓ）、ＦｌｏｗＣａｐｓ（登録商標）（Ｈｏｖｉｏｎｅ）、Ｈａｎｄｉｈａｌｅｒ（登録商標）（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、Ｐｕｌｖｉｎａｌ（登録商標）（Ｃｈｉｅｓｉ）、Ｒｏｔａｈａｌｅｒ（登録商標）（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、ＳｋｙｅＨａｌｅｒ（商標）ｏｒ  Ｃｅｒｔｉｈａｌｅｒ（商標）（ＳｋｙｅＰｈａｒｍａ）、Ｔｗｉｓｔｈａｌｅｒ（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ）、Ｔｕｒｂｕｈａｌｅｒ（登録商標）（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、Ｕｌｔｒａｈａｌｅｒ（登録商標）（Ａｖｅｎｔｉｓ）などが挙げられる。
【００９５】
経眼投与のための投薬形態は、眼科使用に適した賦形剤を用いて液剤または懸濁剤として製剤化され得る。
【００９６】
経鼻投与のための投薬形態は、エーロゾル剤、液剤、滴剤、ゲル剤または乾燥粉末剤として簡便に製剤化され得る。
【００９７】
吸入による投与に適合させた医薬組成物としては、微粒子の粉剤もしくはミスト剤が挙げられ、これらは種々の型の定量加圧エーロゾル、ネブライザまたは吹送器によって生成させ得る。
【００９８】
鼻腔内投与に適した、および／または適合させた医薬組成物では、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物は、液状剤ディスペンサーからの送達のための液状剤製剤として製剤化され得る。かかる液状剤ディスペンサーは、例えば、液状剤ディスペンサーのポンプ機構にユーザーによって力が加えられると、定量の液状剤製剤が内部を通して施薬される施薬ノズルまたは施薬オリフィスを有するものであり得る。かかる液状剤ディスペンサーは一般的に定量液状剤製剤の多数のレザーバを備えており、該用量は、逐次ポンプを作動させると施薬可能になっている。施薬ノズルまたはオリフィスは、鼻腔内への液状剤製剤の噴霧施薬のためにユーザーの外鼻孔内に挿入されるように構成され得る。上記の型の液状剤ディスペンサーは、国際公開第２００５／０４４３５４号（その全内容は引用により本明細書に組み込まれる）に説明および図解されている。ディスペンサーはハウジングを有し、該ハウジングには、液状剤製剤を内包している容器上に載置された圧縮ポンプを有する液状剤排出デバイスが収容されている。該ハウジングは、指で操作可能な少なくとも１つのサイドレバーを有し、該サイドレバーは、ハウジング内で該容器が上方にカム動作してポンプを押圧すると定量の製剤がポンプ幹部からハウジングの経鼻ノズルを通してポンプ輸送されるようにハウジングに対して内側に可動性になっている。特に好ましい液状剤ディスペンサーは、国際公開第２００５／０４４３５４号の図３０〜４０に図解された一般的な型のものである。
【００９９】
以下は、本発明の化合物の代表的な医薬投薬形態の一例である：
注射用懸濁剤（Ｉ．Ｍ．）    ｍｇ／ｍｌ
式Ｉの化合物              １０
メチルセルロース          ５．０
Ｔｗｅｅｎ  ８０          ０．５
ベンジルアルコール        ９．０
塩化ベンザルコニウム      １．０
１ｍｌの全容量まで注射用水
錠剤                      ｍｇ／錠剤
式Ｉの化合物              ２５
微晶質セルロース          ４１５
ポビドン                  １４．０
デンプン                  ４３．５
ステアリン酸マグネシウム  ２．５
５００
カプセル剤                  ｍｇ／カプセル剤
式Ｉの化合物              ２５
ラクトース粉末            ５７３．５
ステアリン酸マグネシウム  １．５
６００
吸入エーロゾル              用量あたり
式Ｉの化合物              １００ｍｅｇ
オレイン酸                ５ｍｅｇ
エタノール                １ｍｇ
ＨＦＡ  ２２７（１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパン）  ７５ｍｇ
乾燥粉末吸入エーロゾル      用量あたり
式Ｉの化合物              １００ｍｅｇ
ラクトース                １２．５ｍｇ
本発明の化合物を、通常、吸入、静脈内、経口または鼻腔内経路によって投与される他の治療用薬剤と併用して投与する場合、得られる医薬組成物を同じ経路で投与してもよいことは認識されよう。
【０１００】
具体的に上記に挙げた成分に加えて、該組成物には、対象の製剤の型を考慮して、当該技術分野で慣用的な他の薬剤を含めてもよいことは理解されよう（例えば、経口投与に適したものとしてはフレーバー剤が挙げられ得る）。
【０１０１】
本発明の化合物の治療有効量は、いくつかの要素、例えば、動物の年齢および体重、処置を必要としている厳密な病状およびその重症度、製剤の性質ならびに投与経路などに依存し、最終的には担当医師または獣医の判断にまかされる。しかしながら、不適切なＳｙｋ活性と関連している疾患または病状の処置のための有効量の式Ｉの化合物は、一般的に、５μｇ〜１００ｍｇ／ｋｇレシピエント（哺乳動物）体重／日であり、より通常には５μｇ〜１０ｍｇ／ｋｇ体重／日の範囲である。この量は１日に単回用量で投与してもよく、またはより通常には１日あたり何回か（２回、３回、４回、５回または６回など）の下位用量で全日用量が同じとなるように投与され得る。その塩または溶媒和物の有効量は、式Ｉの化合物自体の有効量のある割合として決定され得る。
【０１０２】
本発明の化合物ならびにその塩および溶媒和物、ならびにその生理学的に機能性の誘導体は、単独で使用してもよく、不適切なＳｙｋ活性と関連している疾患および病状の処置のための他の治療用薬剤と併用して使用してもよい。したがって、本発明による併用療法は、少なくとも１種類の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物またはその生理学的に機能性の誘導体の投与と、少なくとも他の医薬活性薬剤の使用とを含むものである。式Ｉの化合物と該他の医薬活性薬剤は、一緒に投与しても別々に投与してもよく、別々に投与する場合、これは、同時に行ってもよく、任意の順序で逐次行ってもよい。式Ｉの化合物および該他の医薬活性薬剤の量ならびに相対的な投与のタイミングは、所望の併用治療効果が得られるように選択する。
【０１０３】
炎症性疾患、関節リウマチ、乾癬、炎症性腸疾患、ＣＯＰＤ、喘息およびアレルギー性鼻炎の処置では、式Ｉの化合物は：（１）ＴＮＦ−α阻害薬、例えば、インフリキシマブ（Ｒｅｍｉｃａｄｅ（登録商標））、エタネルセプト（Ｅｎｂｒｅｌ（登録商標））、アダリムマブ（Ｈｕｍｉｒａ（登録商標））、セルトリズマブペゴール（Ｃｉｍｚｉａ（登録商標））、およびゴリムマブ（Ｓｉｍｐｏｎｉ（登録商標））；（２）非選択的ＣＯＸ−Ｉ／ＣＯＸ−２阻害薬（例えば、ピロキシカム、ジクロフェナク、プロピオン酸、例えば、ナプロキセン、フルビプロフェン、フェノプロフェン、ケトプロフェンおよびイブプロフェン、フェナメート、例えば、メフェナム酸、インドメタシン、スリンダク、エトドラク、アザプロパゾン、ピラゾロン、例えば、フェニルブタゾン、サリチラート、例えば、アスピリン）；（３）ＣＯＸ−２阻害薬（例えば、メロキシカム、セレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブおよびエトリコキシブ）；（４）関節リウマチの処置のための他の薬剤、例えば、メトトレキサート、レフルノミド、スルファサラジン、アザチオプリン、シクロスポリン、タクロリムス、ペニシラミン、ブシラミン、アクタリット、ミゾリビン、ロベンザリット、シクレソニド、ヒドロキシクロロキン、ｄ−ペニシラミン、アウロチオマレート、オーラノフィンまたは非経口もしくは経口用の金、シクロホスファミド、リンホスタット−Ｂ、ＢＡＦＦ／ＡＰＲＩＬ阻害薬およびＣＴＬＡ−４−Ｉｇまたはその模倣薬；（５）ロイコトリエン生合成阻害薬、５−リポキシゲナーゼ（５−ＬＯ）阻害薬または５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質（ＦＬＡＰ）拮抗薬、例えば、ジレウトン；（６）ＬＴＤ４受容体拮抗薬、例えば、ザフィルルカスト、モンテルカストおよびプランルカスト；（７）ＰＤＥ４阻害薬、例えば、ロフルミラスト、シロミラスト、ＡＷＤ−１２−２８１（Ｅｌｂｉｏｎ）、およびＰＤ−１６８７８７（Ｐｆｉｚｅｒ）；（８）抗ヒスタミンＨＩ受容体拮抗薬、例えば、セチリジン、レボセチリジン、ロラタジン、デスロラタジン、フェキソフェナジン、アステミゾール、アゼラスチン、レボカバスチン、オロパチジン、メタピリレンおよびクロルフェニラミン；（９）αｌ−およびα２−アドレナリン受容体作動薬  血管収縮薬交感神経様作用剤、例えば、プロピルヘキセドリン、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、偽エフェドリン、塩酸ナファゾリン、塩酸オキシメタゾリン、塩酸テトラヒドロゾリン、塩酸キシロメタゾリン、および塩酸エチルノルエピネフリン；（１０）抗コリン作動剤、例えば、臭化イプラトロピウム、臭化チオトロピウム、臭化オキシトロピウム、臭化アクリジニウム（ａｃｌｉｎｄｉｎｉｕｍ）、グリコピロレート、（Ｒ，Ｒ）−グリコピロレート、ピレンゼピン、およびテレンゼピン；（１１）β−アドレナリン受容体作動薬、例えば、メタプロテレノール、イソプロテレノール、イソプレナリン、アルブテロール、ホルモテロール（特にフマル酸塩）、サルメテロール（特にキシナホ酸塩）、テルブタリン、オルシプレナリン、メシル酸ビトルテロール、フェノテロール、およびピルブテロール、またはメチルキサンタニン（ｘａｎｔｈａｎｉｎｅ��、例えば、テオフィリンおよびアミノフィリン、クロモグリク酸ナトリウム；（１２）インスリン様増殖因子Ｉ型（ＩＧＦ−１）模倣薬；（１３）糖質コルチコステロイド、特に、全身性服作用の少ない吸入型グルココルチコイド、例えば、プレドニゾン、プレドニゾロン、フルニソリド、トリアムシノロンアセトニド、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、ブデソニド、プロピオン酸フルチカゾン、シクレソニドおよびフロ酸モメタゾン；（１４）キナーゼ阻害薬、例えば、ヤヌスキナーゼ（ＪＡＫ１および／またはＪＡＫ２および／またはＪＡＫ３および／またはＴＹＫ２）の阻害薬、例えば、トファシチニブ（Ｐｆｉｚｅｒ）、バリシチニブ（Ｉｎｃｙｔｅ）、ＶＸ−５０９（Ｖｅｒｔｅｘ）、ＡＳＰ−０１５Ｋ（Ａｓｔｅｌｌａｓ）、ＧＬＰＧ０６３４（Ｇａｌａｐａｇｏｓ）、ＳＢ−１５７８（ＳＢＩＯ）、およびＡＣ−４３０（Ａｍｂｉｔ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）；ｐ３８  ＭＡＰＫおよびＩＫＫ２；（１５）Ｂ細胞標的化生物製剤、例えば、リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標））；（１６）選択的共刺激モジュレータ、例えば、アバタセプト（Ｏｒｅｎｃｉａ）；（１７）インターロイキン阻害薬、例えば、ＩＬ−１阻害薬アナキンラ（Ｋｉｎｅｒｅｔ）およびＩＬ−６阻害薬トシリズマブ（Ａｃｔｅｍｒａ）などの１種類以上の他の活性薬剤と併用され得る。
【０１０４】
また、本発明は、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容され得る塩をβ２−アドレナリン受容体作動薬および抗炎症コルチコステロイドとともに含む、いわゆる「三重併用」療法薬を提供する。好ましくは、この併用は、喘息、ＣＯＰＤまたはアレルギー性鼻炎の処置および／または予防のためのものである。β２−アドレナリン受容体作動薬および／または抗炎症コルチコステロイドは、上記のものおよび／または国際公開第０３／０３０９３９号に記載のものであり得る。かかる「三重」併用の代表例は、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容され得る塩と、Ａｄｖａｉｒ（登録商標）（キシナホ酸サルメテロールおよびプロピオン酸フルチカゾン）、Ｓｙｍｂｉｃｏｒｔ（登録商標）（ブデソニドおよびフマル酸ホルモテロール）、またはＤｕｌｅｒａ（登録商標）（フロ酸モメタゾンおよびフマル酸ホルモテロール）、サルメテロールまたはその薬学的に許容され得る塩（例えば、キシナホ酸サルメテロール）ならびにプロピオン酸フルチカゾンの成分との併用である。
【０１０５】
がんの処置では、式Ｉの化合物は１種類以上の抗がん剤と併用され得る。かかる薬剤の例は、Ｃａｎｃｅｒ  Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ  ｂｙ  Ｖ．Ｔ．Ｄｅｖｉｔａ  ａｎｄ  Ｓ．Ｈｅｌｌｍａｎ（編者），第６版（２００１年２月１５日），Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓにおいて知得され得る。当業者であれば、薬物の具体的な特性および関与しているがんに基づいて、どの薬剤の組合せが有用であり得るかを認識することができよう。かかる抗がん剤としては、限定されないが、以下のもの：（１）エストロゲン受容体モジュレータ、例えば、ジエチルスチベストラル（ｄｉｅｔｈｙｌｓｔｉｂｅｓｔｒａｌ）、タモキシフェン、ラロキシフェン、イドキシフェン、ＬＹ３５３３８１、ＬＹ１１７０８１、トレミフェン、フルオキシメステロン（ｆｌｕｏｘｙｍｅｓｔｅｒｏ）、およびＳＨ６４６；（２）他のホルモン剤、例えば、アロマターゼ阻害薬（例えば、アミノグルテチミド、テトラゾール  アナストロゾール、レトロゾールおよびエキセメスタン）、黄体化ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）類似体、ケトコナゾール、酢酸ゴセレリン、ロイプロリド、酢酸メゲストロールおよびミフェプリストン；（３）アンドロゲン受容体モジュレータ、例えば、フィナステリドおよび他の５α−レダクターゼ阻害薬、ニルタミド、フルタミド、ビカルタミド、リアロゾール、および酢酸アビラテロン；（４）レチノイド受容体モジュレータ、例えば、ベクサロテン、トレチノイン、１３−シス−レチノイン酸、９−シス−レチノイン酸、α−ジフルオロメチルオルニチン、ＩＬＸ２３−７５５３、トランス−Ｎ−（４’−ヒドロキシフェニル）レチンアミド、およびＮ−４−カルボキシフェニルレチンアミド；（５）抗増殖剤、例えば、アンチセンスＲＮＡおよびＤＮＡオリゴヌクレオチド、例えば、Ｇ３１３９、ＯＤＮ６９８、ＲＶＡＳＫＲＡＳ、ＧＥＭ２３１、およびＩＮＸ３００１、ならびに代謝拮抗薬、例えば、エノシタビン、カルモフール、テガフール、ペントスタチン、ドキシフルリジン、トリメトレキサート、フルダラビン、カペシタビン、ガロシタビン、シタラビンオクホスファート、ホステアビン（ｆｏｓｔｅａｂｉｎｅ）ナトリウム水和物、ラルチトレキセド、パルチトレキシド（ｐａｌｔｉｔｒｅｘｉｄ）、エミテフール、チアゾフリン、デシタビン、ノラトレキセド、ペメトレキセド、ネルザラビン、２’−デオキシ−２’−メチリデンシチジン、２’−フルオロメチレン−２’−デオキシシチジン、Ｎ６−［４−デオキシ−４−［Ｎ２−［２（Ｅ），４（Ｅ）−テトラデカ−ジエノイル］グリシルアミノ］−Ｌ−グリセロ−Ｂ−Ｌ−マンノ−ヘプトピラノシル］アデニン、アプリジン、エクテイナシジン、トロキサシタビン、アミノプテリン、５−フルオロウラシル、フロクスウリジン、メトトレキサート、ロイコボリン（ｌｅｕｃｏｖａｒｉｎ）、ヒドロキシ尿素、チオグアニン（６−ＴＧ）、メルカプトプリン（６−ＭＰ）、シタラビン、ペントスタチン、リン酸フルダラビン、クラドリビン（２−ＣＤＡ）、アスパラギナーゼ、ゲムシタビン、アラノシン、スワインソニン、ロメトレキソール���デクスラゾキサン、メチオニナーゼ、および３−アミノピリジン−２−カルボキサルデヒドチオセミカルバゾン；（６）プレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害薬、例えば、ファルネシル−タンパク質トランスフェラーゼ（ＦＰＴａｓｅ）、ゲラニルゲラニル−タンパク質トランスフェラーゼＩ型（ＧＧＰＴａｓｅ−Ｉ）、およびゲラニルゲラニル−タンパク質トランスフェラーゼＩＩ型（ＧＧＰＴａｓｅ−ＩＩ，Ｒａｂ  ＧＧＰＴａｓｅとも称する）；（７）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬、例えば、ロバスタチン、シムバスタチン、プラバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチンおよびロスバスタチン；（８）血管新生阻害薬、例えば、チロシンキナーゼ受容体Ｆｌｔ−１（ＶＥＧＦＲ１）およびＦｌｋ−１／ＫＤＲ（ＶＥＧＦＲ２）の阻害薬、上皮由来、線維芽細胞由来、または血小板由来増殖因子の阻害薬、ＭＭＰ（マトリックスメタロプロテアーゼ）阻害薬、インテグリン遮断薬、インターフェロン−α、インターロイキン−１２、エリトロポイエチン（エポエチン−α）、顆粒球−ＣＳＦ（フィルグラスチム（ｆｉｌｇｒａｓｔｉｎ））、顆粒球、マクロファージ−ＣＳＦ（サルグラモスチン）、ポリ硫酸ペントサン、シクロオキシゲナーゼ阻害薬、ステロイド系抗炎症薬、カルボキシアミドトリアゾール、コンブレタスタチンＡ−４、スクアラミン、６−Ｏ−クロロアセチル−カルボニル）−フマギロール、サリドマイド、アンギオスタチン、トロポニン−１、アンギオテンシンＩＩ拮抗薬、ヘパリン、カルボキシペプチダーゼＵ阻害薬、およびＶＥＧＦに対する抗体、エンドスタチン、ウクライン、ランピルナーゼ、ＩＭ８６２、アセチルジナナリン、５−アミノ−１−［［３，５−ジクロロ−４−（４−クロロベンゾイル）フェニル］メチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド、ＣＭ１０１、スクアラミン、コンブレタスタチン、ＲＰＩ４６１０、ＮＸ３１８３８、硫酸化リン酸マンノペンタオース、および３−［（２，４−ジメチルピロル−５−イル）メチレン］−２−インドリノン（ＳＵ５４１６）；（９）ＰＰＡＲ−γ作動薬、ＰＰＡＲ−δ作動薬、チアゾリジンジノン（例えば、ＤＲＦ２７２５、ＣＳ−０１１、トログリタゾン、ロシグリタゾン、およびピオグリタゾン）、フェノフィブラート、ジェムフィブロジル、クロフィブラート、ＧＷ２５７０、ＳＢ２１９９９４、ＡＲ−Ｈ０３９２４２、ＪＴＴ−５０１、ＭＣＣ−５５５、ＧＷ２３３１、ＧＷ４０９５４４、ＮＮ２３４４、ＫＲＰ２９７、ＮＰ０１１０、ＤＲＦ４１５８、ＮＮ６２２、ＧＩ２６２５７０、ＰＮＵ１８２７１６、ＤＲＦ５５２９２６、２−［（５，７−ジプロピル−３−トリフルオロメチル−１，２−ベンゾイソオキサゾル−６−イル）オキシ］−２−メチルプロピオン酸（ＵＳＳＮ０９／７８２，８５６に開示）、および（２Ｒ）−７−（３−（２−クロロ−４−（４−フルオロフェノキシ）フェノキシ）プロポキシ）−２−エチルクロマン−２−カルボン酸（ＵＳＳＮ６０／２３５，７０８および６０／２４４，６９７に開示）；（９）固有の多剤耐性の阻害薬、例えば、ｐ−糖タンパク質（Ｐ−ｇｐ）の阻害薬、例えば、ＬＹ３３５９７９、ＸＲ９５７６、ＯＣ１４４−０９３、Ｒ１０１９２２、ＶＸ８５３およびＰＳＣ８３３（バルスポダール）；（１０）細胞増殖および生存シグナル伝達の阻害薬、例えば、ＥＧＦＲの阻害薬（例えば、ゲフィチニブおよびエルロチニブ）、ＥＲＢ−２阻害薬（例えば、トラスツズマブ）、ＩＧＦ１Ｒの阻害薬、例えば、ＭＫ−０６４６（ダロツズマブ（ｄａｌｏｔｕｚｕｍａｂ））、ＣＤ２０の阻害薬（リツキシマブ）、サイトカイン受容体の阻害薬、ＭＥＴの阻害薬、ＰＩ３Ｋファミリーキナーゼ（例えば、ＬＹ２９４００２）、セリン／トレオニンキナーゼの阻害薬（例えば限定されないが、Ａｋｔの阻害薬、例えば、（国際公開第０３／０８６４０４号、同第０３／０８６４０３号、同第０３／０８６３９４号、同第０３／０８６２７９号、同第０２／０８３６７５号、同第０２／０８３１３９号、同第０２／０８３１４０号および同第０２／０８３１３８号に記載）、Ｒａｆキナーゼの阻害薬（例えば、ＢＡＹ−４３−９００６）、ＭＥＫの阻害薬（例えば、ＣＩ−１０４０およびＰＤ−０９８０５９）ならびにｍＴＯＲの阻害薬（例えば、Ｗｙｅｔｈ  ＣＣＩ−７７９およびＡｒｉａｄ  ＡＰ２３５７３）；（１１）ビスホスホネート、例えば、エチドロネート、パミドロネート、アレンドロネート、リセドロネート、ゾレドロネート、イバンドロネート、インカドロネートまたはシマドロネート、クロドロネート、ＥＢ−１０５３、ミノドロネート、ネリドロネート、ピリドロネートおよびチルドロネート；（１２）γ−セクレターゼ阻害薬，（１３）受容体型チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）に干渉する薬剤、例えば、ｃ−Ｋｉｔ、Ｅｐｈ、ＰＤＧＦ、Ｆｌｔ３およびｃ−Ｍｅｔの阻害薬；（１４）細胞周期チェックポイントに干渉する薬剤、例えば、ＡＴＲ、ＡＴＭ、ＣｈｋｌおよびＣｈｋ２キナーゼの阻害薬ならびにｃｄｋおよびｃｄｃキナーゼ阻害薬、特に、７−ヒドロキシスタウロスポリン、フラボピリドール、ＣＹＣ２０２（Ｃｙｃｌａｃｅｌ）およびＢＭＳ−３８７０３２が例示される；（１５）ＢＴＫ阻害薬、例えば、ＰＣＩ３２７６５、ＡＶＬ−２９２およびＡＶＬ−１０１；（１６）ＰＡＲＰ阻害薬、例えば、イニパリブ、オラパリブ、ＡＧＯ１４６９９、ＡＢＴ８８８およびＭＫ４８２７；（１６）ＥＲＫ阻害薬；（１７）ｍＴＯＲ阻害薬、例えば、シロリムス、リダフォロリムス、テムシロリムス、エベロリムス；（１８）細胞傷害剤／細胞増殖抑制剤が挙げられる。
【０１０６】
「細胞傷害剤／細胞増殖抑制剤」は、主に、細胞の機能発揮を直接妨げることにより、細胞死を引き起こすか、もしくは細胞増殖を抑止する、または細胞の有糸分裂を抑止するまたは妨げる化合物、例えば、アルキル化剤、腫瘍壊死因子、インターカレータ、低酸素活性化性化合物、微小管阻害薬／微小管安定化剤、有糸分裂キネシンの阻害薬、ヒストンデアセチラーゼの阻害薬、有糸分裂の進行に関与しているキナーゼの阻害薬、代謝拮抗薬；生物学的応答改良剤；ホルモン／抗ホルモン治療用薬剤、造血増殖因子、モノクローナル抗体標的化治療用薬剤、トポイソメラーゼ阻害薬、プロテアソーム阻害薬およびユビキチンリガーゼ阻害薬をいう。
【０１０７】
細胞傷害剤の例としては、限定されないが、セルテネフ、カケクチン、クロラムブシル、シクロホスファミド、イホスファミド、メクロレタミン、メルファラン、ウラシルマスタード、チオテパ、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、タソネルミン、ロニダミン、カルボプラチン、アルトレタミン、ダカルバジン、プロカルバジン、プレドニムスチン、ジブロモズルシトール、ラニムスチン、ホテムスチン、ネダプラチン、オキサリプラチン、テモゾロマイド、ヘプタプラチン、エストラムスチン、トシル酸インプロスルファン、トロホスファミド、ニムスチン、塩化ジブロスピジウム、プミテパ、ロバプラチン、サトラプラチン、プロフィロマイシン、シスプラチン、イロフルベン、デクスイホスファミド、シス−アミンジクロロ（２−メチル−ピリジン）白金、ベンジルグアニン、グルフォスファミド、ＧＰＸ１００，（トランス，トランス，トランス）−ビス−μ−（ヘキサン−１，６−ジアミン）−μ−［ジアミン−白金（ＩＩ）］ビス［ジアミン（クロロ）白金（ＩＩ）］テトラクロリド、ジアリジジニルスペルミン、三酸化ヒ素、１−（１１−ドデシルアミノ−１０−ヒドロキシウンデシル）−３，７−ジメチルキサンチン、ゾルビシン、ドキソルビシン、ダウノルビシン、イダルビシン、アントラセンジオン、ブレオマイシン、マイトマイシンＣ、ダクチノマイシン、プリカトマイシン、ビサントレン、ミトザントロン、ピラルビシン、ピナフィド、バルルビシン、アムルビシン、アンチネオプラストン、３’−デアミノ−３’−モルホリノ−１３−デオキソ−１０−ヒドロキシカルミノマイシン、アンナマイシン、ガラルビシン、エリナフィド、ＭＥＮ１０７５５、および４−デメトキシ−３−デアミノ−３−アジリジニル−４−メチルスルホニル−ダウノルビシンが挙げられる。
【０１０８】
低酸素活性化性化合物の一例はチラパザミンである。
【０１０９】
プロテアソーム阻害薬の例としては、限定されないが、ラクタシスチンおよびボルテゾミブが挙げられる。
【０１１０】
微小管阻害薬／微小管安定化剤の例としては、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、ビンゾリジン、ビノレルビン、硫酸ビンデシン、３’，４’−ジデヒドロ−４’−デオキシ−８’−ノルビンカロイコブラスチン、ポドフィロトキシン（例えば、エトポシド（ＶＰ−１６）およびテニポシド（ＶＭ−２６））、パクリタキセル、ドセタキセル、リゾキシン、ドラスタチン、イセチオン酸ミボブリン、アウリスタチン、セマドチン、ＲＰＲ１０９８８１、ＢＭＳ１８４４７６、ビンフルニン、クリプトフィシン、アンヒドロビンブラスチン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−バリル−Ｌ−バリル−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｌ−プロリル−Ｌ−プロリン−ｔ−ブチルアミド、ＴＤＸ２５８、エポチロン（例えば、米国特許第６，２８４，７８１号明細書および同第６，２８８，２３７号明細書参照）ならびにＢＭＳ１８８７９７が挙げられる。
【０１１１】
トポイソメラーゼ阻害薬の一例は、トポテカン、ヒカプトアミン（ｈｙｃａｐｔａｍｉｎｅ）、イリノテカン、ルビテカン、６−エトキシプロピオニル−３’，４’−Ｏ−エキソ−ベンジリデン−シャールトルーシン、ルートテカン、７−［２−（Ｎ−イソプロピルアミノ）エチル］−（２０Ｓ）カンプトテシン、ＢＮＰ１３５０、ＢＮＰＩ１１００、ＢＮ８０９１５、ＢＮ８０９４２、リン酸エトポシド、テニポシド、ソブゾキサン、２’−ジメチルアミノ−２’−デオキシ−エトポシド、ＧＬ３３１、Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−９−ヒドロキシ−５，６−ジメチル−６Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］カルバゾレ−１−カルボキサミド、アスラクリン、２，３−（メチレンジオキシ）−５−メチル−７−ヒドロキシ−８−メトキシベンゾ［ｃ］−フェナントリジニウム、５−（３−アミノプロピルアミノ）−７，１０−ジヒドロキシ−２−（２−ヒドロキシエチルアミノメチル）−６Ｈ−ピラゾロ［４，５，１−デ］アクリジン−６−オン、Ｎ−［１−［２−（ジエチルアミノ）エチルアミノ］−７−メトキシ−９−オキソ−９Ｈ−チオキサンテン−４−イルメチル］ホルムアミド、Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）アクリジン−４−カルボキサミド、６−［［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ］−３−ヒドロキシ−７Ｈ−インデノ［２，１−ｃ］キノリン−７−オン、およびジメスナである。
【０１１２】
有糸分裂キネシンの阻害薬の例としては、限定されないが、ＫＳＰの阻害薬、ＭＫＬＰ１の阻害薬、ＣＥＮＰ−Ｅの阻害薬、ＭＣＡＫの阻害薬、Ｋｉｆ１４の阻害薬、Ｍｐｈｏｓｐｈ１の阻害薬およびＲａｂ６−ＫＩＦＬの阻害薬が挙げられる。
【０１１３】
「ヒストンデアセチラーゼ阻害薬」の例としては、限定されないが、ボリノスタット、トリコスタチンＡ、オキサムフラチン、ＰＸＤ１０１、ＭＧ９８、バルプロ酸およびスクリプタイドが挙げられる。
【０１１４】
「有糸分裂の進行に関与しているキナーゼの阻害薬」としては、限定されないが、オーロラキナーゼの阻害薬、Ｐｏｌｏ様キナーゼ（ＰＬＫ）の阻害薬（特に、ＰＬＫ−１の阻害薬）、ｂｕｂ−１の阻害薬およびｂｕｂ−Ｒ１の阻害薬が挙げられる。「オーロラキナーゼ阻害薬」の一例はＶＸ−６８０である。
【０１１５】
「抗増殖剤」としては、アンチセンスＲＮＡおよびＤＮＡオリゴヌクレオチド、例えば、Ｇ３１３９、ＯＤＮ６９８、ＲＶＡＳＫＲＡＳ、ＧＥＭ２３１、およびＩＮＸ３００１、ならびに代謝拮抗薬、例えば、エノシタビン、カルモフール、テガフール、ペントスタチン、ドキシフルリジン、トリメトレキサート、フルダラビン、カペシタビン、ガロシタビン、シタラビンオクホスファート、ホステアビンナトリウム水和物、ラルチトレキセド、パルチトレキシド、エミテフール、チアゾフリン、デシタビン、ノラトレキセド、ペメトレキセド、ネルザラビン、２’−デオキシ−２’−メチリデンシチジン、２’−フルオロメチレン−２’−デオキシシチジン、Ｎ６−［４−デオキシ−４−［Ｎ２−［２，４−テトラデカジエノイル］グリシルアミノ］−Ｌ−グリセロ−Ｂ−Ｌ−マンノ−ヘプトピラノシル］アデニン、アプリジン、エクテイナシジン、トロキサシタビン、アミノプテリン、５−フルオロウラシル、フロクスウリジン、メトトレキサート、ロイコボリン、ヒドロキシ尿素、チオグアニン（６−ＴＧ）、メルカプトプリン（６−ＭＰ）、シタラビン、ペントスタチン、リン酸フルダラビン、クラドリビン（２−ＣＤＡ）、アスパラギナーゼ、ゲムシタビン、アラノシン、スワインソニン、ロメトレキソール、デクスラゾキサン、メチオニナーゼ、および３−アミノピリジン−２−カルボキサルデヒドチオセミカルバゾンが挙げられる。
【０１１６】
式Ｉの化合物と併用され得るがんの治療に使用される好適な薬剤の非限定的な例としては、限定されないが、アバレリクス；アルデスロイキン；アレムツズマブ；アリトレチノイン；アロプリノール；アルトレタミン；アミホスチン；アナストロゾール；三酸化ヒ素；アスパラギナーゼ；アザシチジン；ベンダムスチン；ベバシズマブ（ｂｅｖａｃｕｚｉｍａｂ）；ベクサロテン；ブレオマイシン；ボルテゾミブ；ブスルファン；カルステロン；カペシタビン；カルボプラチン；カルムスチン；セツキシマブ；クロラムブシル；シスプラチン；クラドリビン；クロファラビン；シクロホスファミド；シタラビン；デカルバジン；ダクチノマイシン、アクチノマイシンＤ；ダルテパリン；ダルベポエチンα；ダサチニブ；ダウノルビシン；デガレリクス；デニロイキンジフチトクス；デクスラゾキサン；ドセタキセル；ドキソルビシン；プロピオン酸ドロモスタノロン；エクリズマブ；エリオットＢ液；エルトロンボパグ；エピルビシン；エポエチンα；エルロチニブ；エストラムスチン；リン酸エトポシド；エトポシド；エベロリムス；エキセメスタン；フィルグラスチム；フロクスウリジン；フルダラビン；フルオロウラシル；フルベストラント；ゲフィチニブ；ゲムシタビン；ゲムツヅマブオゾガミシン；酢酸ゴセレリン；酢酸ヒストレリン；ヒドロキシ尿素；イブリツモマブチウキセタン；イダルビシン；イホスファミド；メシル酸イマチニブ；インターフェロンα２ａ；インターフェロンα−２ｂ；イリノテカン；イキサベピロン；ラパチニブ；レナリドミド；レトロゾール；ロイコボリン；酢酸ロイプロリド；レバミゾール；ロムスチン、；メクロレタミン、ナイトロジェンマスタード；酢酸メゲストロール；メルファラン、Ｌ−ＰＡＭ；メルカプトプリン；メンサ；メトトレキサート；メトキサレン；マイトマイシンＣ；ミトタン；ミトザントロン；ナンドロロンフェンプロピオナート；ネララビン；ニロチニブ；ノフェツモマブ；オファツムマブ；オプレルベキン；オキサリプラチン；パクリタキセル；パリフェルミン；パミドロネート；パニツムマブ；パゾパニブ；ペガデマーゼ；ペガスパルガーゼ；ペグフィルグラスチム；ペメトレキセド二ナトリウム；ペントスタチン；ピポブロマン；プレリキサホル；プリカマイシン、ミトラマイシン）；ポルフィマールナトリウム；プララトレキサート；プロカルバジン；キナクリン；ラスブリカーゼ；塩酸ラロキシフェン；リツキシマブ；ロミデプシン；ロミプロスチム；サルグラモスチン；サルグラモスチン；サトラプラチン；ソラフェニブ；ストレプトゾシン；マレイン酸スニチニブ；タモキシフェン；テモゾロミド；テムシロシムス；テニポシド、テストラクトン；チオグアニン；チオテパ；トポテカン；トレミフェン；トシツモマブ；トラスツズマブ；トレチノイン；ウラシルマスタード；バルルビシン；ビンブラスチン；ビンクリスチン；ビノレルビン；ボリノスタット；およびゾレドロネートが挙げられる。
【０１１７】
適切な場合は、治療用成分の活性および／または安定性および／または物理的特性（可溶性など）を最適化するため、該他の治療用成分を塩の形態で、例えば、アルカリ金属もしくはアミンの塩として、または酸付加塩もしくはプロドラッグとして、またはエステル（例えば、低級アルキルエステル）として、あるいは溶媒和物（例えば、水和物）として使用してもよいことは当業者に明白であろう。また、適切な場合は、治療用成分を光学的に純粋な形態で使用してもよいことも明白であろう。
【０１１８】
上記の併用薬は医薬組成物の形態での使用に簡便に提示され得、したがって、上記に規定した併用薬を薬学的に許容され得る希釈剤または担体と一緒に含む医薬組成物は、本発明のさらなる態様を表す。このような併用は、呼吸器系の疾患において特に重要であり、吸入送達または鼻腔内送達用に簡便に適合される。
【０１１９】
かかる併用の個々の化合物は、別々医薬組成物または併合した医薬組成物にて逐次または同時のいずれかで投与され得る。好ましくは、個々の化合物は、併合した医薬組成物にて同時に投与される。既知の治療用薬剤の適切な用量は当業者によって容易に認識されよう。
【０１２０】
Ｓｙｋ阻害は以下のアッセイプロトコルを用いて測定され得る：
生物学的アッセイ
組換えヒトＳｙｋ酵素の均質系時間分解蛍光（ＨＴＲＦ）アッセイ：組換えＧＳＴ−ｈＳｙｋ融合タンパク質を使用し、化合物がヒトＳｙｋ活性を阻害する効力を測定した。組換えヒトＧＳＴ−Ｓｙｋ（Ｃａｒｎａ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ  ＃０８−１７６）（５ｐＭ終濃度）を種々の濃度の阻害薬（ＤＭＳＯ中で希釈（０．１％終濃度））とともに、室温で１０分間、１５ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．５），０．０１％ｔｗｅｅｎ  ２０，２ｍＭ  ＤＴＴ中で３８４ウェルプレート形式にてインキュベートした。反応を開始させるため、Ｓｙｋのリン酸化部位を含むビオチン化基質ペプチド（２５０ｎＭ終濃度）をマグネシウム（５ｍＭ終濃度）およびＡＴＰ（２５μＭ終濃度）とともに添加した。反応液の最終容量は１０μＬとした。該ペプチドのリン酸化を室温で４５分間進行させた。反応液をクエンチしてリン酸化生成物を検出するため、２ｎＭのユーロピウム−抗ホスホチロシン抗体（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  ＃ＡＤ０１６１）と７０ｎＭのＳＡ−ＡＰＣ（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ  ＃ＣＲ１３０−１００）を１５ｍＭ  Ｔｒｉｓ  ｐＨ７．５，４０ｍＭ  ＥＤＴＡ，０．０１％ｔｗｅｅｎ  ２０中に一緒に添加した。クエンチ溶液の最終容量は１０μＬとした。得られたＨＴＲＦシグナルを３０分間後にＥｎＶｉｓｉｏｎ（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ）リーダーで、時間分解蛍光プロトコルを用いて測定した。１０用量滴定（１０μＭ〜０．５０８ｎＭ）および４パラメータロジスティック曲線フィッティングに従い、Ｍｅｒｃｋ  Ａｓｓａｙ  Ｄａｔａ  Ａｎａｌｙｚｅｒを用いてＩＣ５０を求めた。ｒｈＳｙｋ活性（ＩＣ５０）は＋＋＋（１００ｎＭ以下）、＋＋（１００〜１０００ｎＭ）、＋（１〜１０μＭ）として表示している。また、以下の代表的な化合物のＩＣ５０値も示す：
【０１２１】
【表１】
2014513687.tif 000009
本発明の化合物は、さまざまな方法（標準的な化学反応など）によって作製され得る。先に定義した可変部（あれば）は、特に記載のない限り、引き続き、先に定義した意味を有する。実例としての一般的な合成方法を以下に示し、次いで、本発明の具体的な化合物を実施例において調製する。
【０１２２】
一般式Ｉの化合物は、有機合成技術分野で知られた方法（一部を以下の合成スキームに示す）によって調製され得る。以下に記載するスキームではすべて、化学反応の一般原則に従って必要な場合は、感受性または反応性の基に対して保護基が使用されることは充分に理解されよう。保護基は標準的な有機合成法に従って操作される（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ（１９９１）Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ）。このような基は、化合物合成の都合のよい段階で、当業者に容易にわかる方法を用いて除去される。保護基の選択ならびに反応条件および反応工程の順序は、式Ｉの化合物の調製に整合させるものとする。当業者には、式Ｉの化合物に不斉中心が存在するかどうかが認識されよう。したがって、本発明は、考えられ得るすべての立体異性体を包含し、立体異性体の混合物（ラセミ体の化合物など）だけでなく、個々の立体異性体も同様に包含する。化合物が単独のエナンチオマーであることが所望される場合、これは、立体特異的合成、立体選択的合成または最終生成物もしくは簡便な中間体（あれば）の分割によって得られ得る。最終生成物、中間体または出発物質の分割は、当該技術分野で知られた任意の適当な方法によって行われ得る。例えば、Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ  ｂｙ  Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ，Ｓ．Ｈ．Ｗｉｌｅｎ，ａｎｄ  Ｌ．Ｎ．Ｍａｎｄｅｒ（Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，１９９４）を参照のこと。
【０１２３】
以下の略号をスキームおよび実施例において使用している：Ａｃ＝アセチル；ＡｃＯＨ＝酢酸；Ｂｎ＝ベンジル；Ｂｏｃ（ｔ−Ｂｏｃ）＝ｔ−ブチルオキシカルボニル；ＢＯＰ＝（ベンゾトリアゾル−１−イルオキシ）−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート；ＤＡＳＴ＝（ジエチルアミノ）サルファートリフルオリド；ｄｂａ＝ジベンジリデンアセトン；ＤＣＥ＝１，２−ジクロロエタン；ＤＣＭ＝ジクロロメタン；Ｄｉｂａｌ／Ｄｉｂａｌ−Ｈ＝水素化ジイソブチルアルミニウム；ＤＩＰＥＡ／ＤＩＥＡ＝ジイソプロピルエチルアミン；ＤＭＡＰ＝Ｎ，Ｎ−ジメチル−アミノピリジン；ＤＭＥ＝１，２−ジメトキシエタン；ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド；ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド；Ｄｐｐｆ＝１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン；ＥＤＣ＝Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド；ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル；ＨＡＴＵ＝Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾル−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート；ＨＭＤＳ＝ヘキサメチルジシラザン；ＨＯＢＴ＝１−ヒドロキシベンゾ−トリアゾール；ＩＰＡ＝イソプロピルアルコール；ＬＤＡ＝リチウムジイソプロピルアミド；ｍＣＰＢＡ＝メタ−クロロペルオキシ安息香酸；Ｍｓ＝メタンスルホニル（メシル）；ＭＴＢＥ＝メチルｔ−ブチルエーテル；ＮＢＳ＝Ｎ−ブロモスクシンイミド；Ｐｈ＝フェニル；ＴＢＡＦ＝フッ化ｔ−ブチルアンモニウム；ＴＢＤＭＳ／ＴＢＳ＝ｔ−ブチルジメチルシリル；ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸／トリフルオロアセテート；ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン；ＴＬＣ＝薄層クロマトグラフィー；ＴＭＳ＝トリメチルシリル；Ｔｓ＝トルエンスルホニル（トリル）；ＴＳＡ＝ｐ−トルエンスルホン酸。アルキル／シクロアルキル基の略号：Ｍｅ＝メチル、Ｅｔ＝エチル、ｎＰｒ＝ｎ−プロピル、ｉＰｒ＝イソプロピル、ｎＢｕ＝ｎ−ブチル、ｔ−Ｂｕ＝ターシャリーブチル、ｃＰｒ＝シクロプロピル、ｃＢｕ＝シクロブチル、ｃＰｅｎ＝シクロペンチル、ｃＨｅｘ＝シクロヘキシル、ｃＨｅｐｔ＝シクロヘプチル。
スキーム１
【０１２４】
【化８】
2014513687.tif 000010
式Ｉの化合物は、置換アミノピリジン（１）とピリジルチアゾール（２）のパラジウム媒介性カップリングによって調製され得る。あるいはまた、式Ｉの化合物は、置換アミノビスピリジン（３）を置換チアゾール（４）と反応させることによっても得られ得る。
スキーム２
【０１２５】
【化９】
2014513687.tif 000011
式（２）の化合物は、（５）の型のビス−ハロピリジンをチアゾールとパラジウム触媒を用いてカップリングさせることにより調製され得る。ピリジルチアゾール（６）をＬＤＡなどの強塩基で脱プロトン化し、（７）などの求電子物質と反応させると（２）が得られ得る。
スキーム３
【０１２６】
【化１０】
2014513687.tif 000012
スキーム３に示すように、式（２）の化合物は、まずチアゾールをＬＤＡなどの強塩基で脱プロトン化し、得られた種を（７）などの求電子物質で反応させて置換チアゾール（８）を得ることによっても調製され得る。チアゾール（８）をビス−ハロピリジン（５）と反応させると式（２）の化合物が得られる。
スキーム４
【０１２７】
【化１１】
2014513687.tif 000013
アミノビスピリジン（３）はスキーム４に従って合成され得る。アミノピリジン（９）をビス−ハロピリジン（１０）とパラジウム触媒を用いてカップリングさせると式（３）の化合物が得られる。
スキーム５
【０１２８】
【化１２】
2014513687.tif 000014
一例の式Ｉの化合物はカルボン酸エステル（１１）で表される。カルボン酸（１２）およびアミド（１３）の調製をスキーム５に示す。（１１）の型のカルボン酸エステルを塩基性条件下で加水分解するとカルボン酸（１２）が得られ得、これをさらに標準的なアミドカップリング試薬とアミンを用いて誘導体化すると、式（１３）のアミドが得られ得る。
スキーム６
【０１２９】
【化１３】
2014513687.tif 000015
スキーム６に示すように、式の化合物（１５）は、アミン（１４）とシアン酸カリウムなどの求電子物質の反応によって調製され得る。
【０１３０】
式Ｉの化合物は、適切な材料を用いて本明細書のスキームおよび実施例に記載の手順に従って調製され得、以下の具体的な実施例にさらに例示する。例示した化合物は本発明の実例であるが、なんら本発明の範囲を限定するものと解釈すべきでない。さらに、本実施例に本発明の化合物の調製の詳細の実例を示す。当業者には、保護基、試薬ならびに以下の調製手順の条件およびプロセスの既知のバリエーションを用いてこのような化合物が調製され得ることが容易に理解されよう。また、化学試薬が市販されていない場合はいつでも、かかる化学試薬は、当業者により文献に記載された既知の方法に従うか、または適合させるかのいずれかによって容易に調製され得ることも理解されよう。温度はすべて、特に記載のない限りセ氏温度である。質量スペクトル（ＭＳ）は、エレクトロスプレーイオン−質量分析（ＥＳＩ）または大気圧化学イオン化質量分析（ＡＰＣＩ）のいずれかを用いて測定した。
中間体１．トランス−４−アセチルシクロヘキサンカルボン酸ブチル
【０１３１】
【化１４】
2014513687.tif 000016
トランス−４−（ブトキシカルボニル）シクロヘキサンカルボン酸（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．１，１９９９，２０，３０２３）（１８．９ｇ，８３ｍｍｏｌ）を含むＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）の通気して冷却した溶液（０℃）に窒素下で、触媒量のＤＭＦ（３０μＬ）を添加した後、塩化オキサリル（７．９７ｍＬ，９１ｍｍｏｌ）を添加した。次いで反応混合物を室温までゆっくり昇温させ、このときこれを１４時間攪拌し、この時点でこれを濃縮して黄色油状物にし、３時間真空乾燥させた。主としてトランス−４−（クロロカルボニル）シクロヘキサンカルボン酸ブチルからなる残渣をＴＨＦ（２００ｍＬ）で希釈し、氷浴中で冷却した。この溶液にＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２（３．３８ｇ，４．１４ｍｍｏｌ）を添加した後、ジメチル亜鉛（ＰｈＣＨ３中２Ｍ，２９ｍＬ，５８ｍｍｏｌ）を添加した（内部温度が１５℃を超えないような速度で）。次いで冷却浴を除き、室温で２時間の攪拌後、反応混合物を０℃まで再冷却し、このときこれをＨ２Ｏで注意深く希釈した。初期の発熱がおさまった後、充分な１Ｎ  ＨＣｌとＥｔＯＡｃを、均一な二相混合物が形成されるように導入した。層を分離し、有機液の二度目の洗浄をＨ２Ｏで行い、次いでＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。粗製残渣をシリカ上に吸収させ、フラッシュクロマトグラフィーによって精製し、トランス−４−アセチルシクロヘキサンカルボン酸ブチルを非粘性の橙色油状物として得た。ＭＳ  ＥＳＩ  Ｃ１３Ｈ２３Ｏ３の計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  ２２７，実測値２２７。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ４．０６（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．３７−２．２９（ｍ，１Ｈ），２．２８−２．２０（ｍ，１Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ），２．１１−２．０２（ｍ，２Ｈ），１．９９（ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，２Ｈ），１．６６−１．５５（ｍ，２Ｈ），１．５１−１．４０（ｍ，２Ｈ），１．３９−１．２９（ｍ，４Ｈ），０．９３（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。
中間体２．トランス−４−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−１−（１，３−チアゾル−２−イル）エチル］シクロヘキサンカルボン酸ブチルおよびトランス−４−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシ−１−（１，３−チアゾル−２−イル）エチル］シクロヘキサンカルボン酸ブチル
【０１３２】
【化１５】
2014513687.tif 000017
ｉＰｒＭｇＣｌ−ＬｉＣｌ（ＴＨＦ中１．３Ｍ，５５．２ｍＬ，７１．８ｍｍｏｌ）を入れた冷却（０℃）フラスコに窒素下で、内部温度を＜１０℃に維持しながらチアゾール（５．１０ｍＬ，７１．８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた不均一な混合物をＲＴまで昇温させ、このときこれを１０分間攪拌し、次いで−２０℃まで再冷却した。次いで、トランス−４−アセチルシクロヘキサンカルボン酸ブチル（１２．５ｇ，５５．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０＋５ｍＬ）溶液をシリンジによって添加した。次いで冷却浴を除き、反応混合物を１０℃までゆっくり昇温させ、この期間中に、ほぼ完全に均質になることが観察された。４０分後、飽和水性ＮＨ４Ｃｌ、続いてＥｔＯＡｃを添加し、層を分離し、有機液をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。粗製残渣をシリカ上に吸収させ、フラッシュクロマトグラフィーによって精製し、トランス−４−［１−ヒドロキシ−１−（１，３−チアゾル−２−イル）エチル］シクロヘキサンカルボン酸ブチルを淡黄色油状物として得た。エナンチオマーをキラルＳＦＣによって分離した（Ｃｈｉｒａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  ＡＺ−Ｈ，２．１×２５ｃｍ，５ｕＭ，４５／５５のＭｅＯＨ／ＣＯ２，流速：８０ｍＬ／分，６分間の泳動時間，波長：２２０ｎｍ）。溶出は２．９８分と４．１４分において観察された。各ピークのプールした画分を別々に減圧濃縮した。
【０１３３】
ピーク１（保持時間＝２．９８分）：ＭＳ  ＥＳＩ  Ｃ１６Ｈ２５ＮＯ３Ｓの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  ３１２，実測値３１２。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．６７（ｄ，Ｊ＝２．９，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝２．９，１Ｈ），５．７３（ｓ，１Ｈ），３．９５（ｔ，Ｊ＝６．５，２Ｈ），２．１６−２．０１（ｍ，１Ｈ），１．９５−１．７４（ｍ，３Ｈ），１．６２（ｔ，Ｊ＝１１．１，１Ｈ），１．５４−１．３４（ｍ，６Ｈ），１．３４−１．０８（ｍ，５Ｈ），１．０６−０．９１（ｍ，１Ｈ），０．８５（ｔ，Ｊ＝７．３，３Ｈ）。
【０１３４】
ピーク２（保持時間＝４．１４分）：ＭＳ  ＥＳＩ  Ｃ１６Ｈ２５ＮＯ３Ｓの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  ３１２，実測値３１２。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．６７（ｄ，Ｊ＝２．９，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝２．９，１Ｈ），５．７３（ｓ，１Ｈ），３．９５（ｔ，Ｊ＝６．５，２Ｈ），２．１６−２．０１（ｍ，１Ｈ），１．９５−１．７４（ｍ，３Ｈ），１．６２（ｔ，Ｊ＝１１．１，１Ｈ），１．５４−１．３４（ｍ，６Ｈ），１．３４−１．０８（ｍ，５Ｈ），１．０６−０．９１（ｍ，１Ｈ），０．８５（ｔ，Ｊ＝７．３，３Ｈ）。
中間体３．６−ブロモ−Ｎ−（４−シクロプロピルピリジン−２−イル）−４−メチルピリジン−２−アミン
【０１３５】
【化１６】
2014513687.tif 000018
乾燥丸底フラスコに２−アミノ−４−シクロプロピルピリジン（５．００ｇ，３１．７ｍｍｏｌ）と２，６−ジブロモ−４−メチルピリジン（７．９５ｇ，３１．７ｍｍｏｌ）を仕込んだ。反応容器を窒素雰囲気（３回の真空／Ｎ２サイクル）下に置き、次いで１，４−ジオキサン（１００ｍＬ）を添加し、混合物を定常窒素流で３０分間脱気した。ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３．３５ｇ，３４．８ｍｍｏｌ）と１，１’−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロリド（０．４９ｇ，０．７５ｍｍｏｌ）を反応フラスコに添加し、次いで反応液を室温で１５分間攪拌し、次いで５０℃まで５時間加熱した。室温まで１４時間冷却後、得られた反応混合物を水（２００ｍＬ）に注入し、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水とブライン（２００ｍＬ分割量）でさらに洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮し、油状物を得た。この粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し（０から３０％までの酢酸エチル／ヘキサン）、標題化合物を褐色固形物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．８０（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），６．６１（ｄｄ，Ｊ＝１．４，５．３Ｈｚ，１Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），１．９１−１．７８（ｍ，１Ｈ），１．０９−０．９８（ｍ，２Ｈ），０．８２−０．６６（ｍ，２Ｈ）。
中間体４．トランス−４−｛１（Ｒ）−［５−（６−ブロモピリジン−２−イル）−１，３−チアゾル−２−イル］−１−ヒドロキシエチル｝シクロヘキサンカルボン酸ブチルおよびトランス−４−｛１（Ｓ）−［５−（６−ブロモピリジン−２−イル）−１，３−チアゾル−２−イル］−１−ヒドロキシエチル｝シクロヘキサンカルボン酸ブチル
【０１３６】
【化１７】
2014513687.tif 000019
工程１：２，６−ジブロモピリジン（１１．１３ｇ，４７．０ｍｍｏｌ）、ピバル酸（０．５４５ｍＬ，４．７０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（６．４９ｇ，４７．０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（４５ｍＬ）懸濁液を、この液中でアルゴンを２０分間起泡させることによって脱酸素化した。チアゾール（１．６８１ｍＬ，２３．４９ｍｍｏｌ）とテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１．０８６ｇ，０．９４０ｍｍｏｌ）を添加し、フラスコを密封し、反応混合物を１１５℃まで１８時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、次いで水（５０ｍＬ）、酢酸エチル（５０ｍＬ）およびジエチルエーテル（５０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、次いで有機層を水（２×５０ｍＬ）、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２５ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製し（１０から６０％までの酢酸エチル／ヘキサン）、２−ブロモ−６−（１，３−チアゾル−５−イル）ピリジンを得た。ＭＳ  ＥＳＩ  Ｃ８Ｈ５ＢｒＮ２Ｓの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  ２４１および２４３，実測値２４１および２４３。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．１９（ｓ，１Ｈ），８．６４（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１３７】
工程２：２−ブロモ−６−（１，３−チアゾル−５−イル）ピリジン（４５７ｍｇ，１．８９５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液に−７８℃でリチウムジイソプロピルアミド（テトラヒドロフラン／ヘプタン／エチルベンゼン中１．８Ｍ，１．１０６ｍｍｏｌ，１．９９０ｍｍｏｌ）を３分間にわたって添加した。３０分後、この反応混合物にトランス−４−アセチルシクロヘキサンカルボン酸ブチル（４５０ｍｇ，１．９９０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）溶液を添加した。さらに７０分後、飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）を添加した。次いで反応混合物を室温まで昇温させた後、酢酸エチル（５０ｍＬ）、水（２ｍＬ）および飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、有機層を逐次、飽和重炭酸ナトリウム水溶液とブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製し（０から２０％までの酢酸エチル／ジクロロメタン）、トランス−４−｛１−［５−（６−ブロモピリジン−２−イル）−１，３−チアゾル−２−イル］−１−ヒドロキシエチル｝シクロヘキサンカルボン酸ブチルを得た。ＭＳ  ＥＳＩ  Ｃ２１Ｈ２７ＢｒＮ２Ｏ３Ｓの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  ４６７および４６９，実測値４６７および４６９．２種類のエナンチオマーをキラル超臨界液体クロマトグラフィーによって分離した（Ｃｈｉｒａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  ＩＣ−Ｈ，２．１×２５ｃｍ，５ｕＭ，７０／３０のエタノール／ＣＯ２，流速：７０ｍＬ／分，６分間の泳動時間，波長：２２０ｎｍ）。溶出は３．９８分と４．７６分間において観察された。各ピークのプールした画分を減圧濃縮した。
【０１３８】
エナンチオマー１（保持時間＝３．９８分）：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．１２（ｓ，１Ｈ），７．６１−７．５１（ｍ，２Ｈ），７．３７（ｄｄ，Ｊ＝２．７，５．９Ｈｚ，１Ｈ），４．０４（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．００（ｓ，１Ｈ），２．２２−２．１６（ｍ，１Ｈ），２．０８−２．０１（ｍ，１Ｈ），１．９９（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，２Ｈ），１．８３−１．７６（ｍ，１Ｈ），１．６２−１．５６（ｍ，３Ｈ），１．６１（ｓ，３Ｈ），１４４−１．３４（ｍ，４Ｈ），１．３２−１．２４（ｍ，１Ｈ），１．２２−１．１５（ｍ，１Ｈ），０．９２（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）．エナンチオマー２（保持時間＝４．７６分）：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．１２（ｓ，１Ｈ），７．６１−７．５１（ｍ，２Ｈ），７．３７（ｄｄ，Ｊ＝２．７，５．９Ｈｚ，１Ｈ），４．０４（ｔ，Ｊ＝６．６，２Ｈ），２．９９（ｓ，１Ｈ），２．２５−２．１７（ｍ，１Ｈ），２．０８−２．０２（ｍ，１Ｈ），１．９９（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，２Ｈ），１．８２−１．７５（ｍ，１Ｈ），１．６３（ｓ，３Ｈ），１．６２−１．５６（ｍ，３Ｈ），１．４３（ｍ，１Ｈ），１．４０−１．２４（ｍ，３Ｈ），１．３０−１．２４（ｍ，１Ｈ），１．２１−１．１５（ｍ，１Ｈ），０．９２（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。
中間体５．６−ブロモ−４−メチル−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピリジン−２−アミン
【０１３９】
【化１８】
2014513687.tif 000020
ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（５．８７ｇ，６１．１ｍｍｏｌ）と１，１’−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロリド（０．９０５ｇ，１．４ｍｍｏｌ）を、２，６−ジブロモ−４−メチルピリジン（１３．９ｇ，５５．５ｍｍｏｌ）と２−アミノ−４−トリフルオロメチルピリジン（９．０ｇ，５５．５ｍｍｏｌ）を含む窒素スパージジオキサン（１８０ｍＬ）の溶液に添加した。このスラリーをエバキュエーションし、窒素を再充填した。混合物を２５℃で１５分間攪拌し、次いで７５℃まで１２時間加熱した。反応混合物を２５℃まで冷却し、水（２０ｍＬ）を添加し、混合物を酢酸エチル（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製し、６−ブロモ−４−メチル−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピリジン−２−アミンを白色固形物として得た。ＭＳ  ＥＳＩ  Ｃ１２Ｈ１０ＢｒＦ３Ｎ３の計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  ３３２および３３４，実測値３３２および３３４。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０．４０（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ）。
【０１４０】
下記の表の中間体を、中間体５について記載の方法に従って調製した。
【０１４１】
【表２】
2014513687.tif 000021
2014513687.tif 000022
中間体６．２，６−ジクロロ−４−シクロプロピルピリジン
【０１４２】
【化１９】
2014513687.tif 000023
臭化シクロプロピル亜鉛（テトラヒドロフラン中０．５Ｍ，１５ｍＬ，７．３ｍｍｏｌ）を、２，６−ジクロロ−４−ヨードピリジン（１．０ｇ，３．６５ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２１１ｍｇ，０．１８２ｍｍｏｌ）と無水テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）との混合物に０℃で添加した。室温で４時間攪拌した後、反応混合物を濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製し（石油エーテル：酢酸エチル＝１００：１）、２，６−ジクロロ−４−シクロプロピルピリジンを得た。ＭＳ  ＥＳＩ  Ｃ８Ｈ８Ｃｌ２Ｎの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  １８８，実測値１８８。１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ６．８９（ｓ，２Ｈ），１．８７−１．８０（ｍ，１Ｈ），１．１８−１．１３（ｍ，２Ｈ），０．８４−０．８０（ｍ，２Ｈ）。
中間体７．６−ブロモ−Ｎ−［４−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−４−メチルピリジン−２−アミン
【０１４３】
【化２０】
2014513687.tif 000024
カリウムｔ−ブトキシド（ＴＨＦ中１．０Ｍ，１９８ｍＬ，１９８ｍｍｏｌ）を、６−ブロモ−４−メチルピリジン−２−アミン（３７ｇ，１９８ｍｍｏｌ）と２−クロロ−４−（ジフルオロメチル）ピリジン（４２．１ｇ，２５７ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（６０ｍＬ）の溶液に０℃で添加した。得られた混合物を３０分間加熱還流し、次いで０℃まで冷却し、２回目の一部のカリウムｔ−ブトキシド（ＴＨＦ中１．０Ｍ，８０ｍＬ，８０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を再度、３０分間加熱還流し、０℃まで冷却し、３回目の一部のカリウムｔ−ブトキシド（ＴＨＦ中１．０Ｍ，８０ｍＬ，８０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を再度、３０分間加熱還流した。０℃まで冷却した後、４回目の一部のカリウムｔ−ブトキシド（ＴＨＦ中１．０Ｍ，２０ｍＬ，２０ｍｍｏｌ）を添加した。３０分間還流したら、反応液を室温まで放冷し、次いで飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（５００ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（５００ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層の二度目の抽出をＤＣＭ（５００ｍＬ）で行った。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、セライトパッド（１５０ｇ）に通して濾過し、真空濃縮した。残渣をＤＣＭ（１００ｍＬ）を用いて磨砕し、濾過し、ヘキサン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、一部の６−ブロモ−Ｎ−［４−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−４−メチルピリジン−２−アミンを得た。濾液を濃縮し、シリカゲル上に吸収させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、２回目の一部の６−ブロモ−Ｎ−［４−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−４−メチルピリジン−２−アミンを得た。ＭＳ  ＥＳＩ  Ｃ１２Ｈ１１ＢｒＦ２Ｎ３の計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３１４および３１６，実測値３１４および３１６。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０．２０（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｔ，Ｊ＝２２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ）。
【０１４４】
下記の表の中間体を、中間体７について記載の方法に従って調製した。
【０１４５】
【表３】
2014513687.tif 000025
中間体８．トランス−４−［シクロプロピル（ヒドロキシ）１，３−チアゾル−２−イルメチル］シクロヘキサンカルボン酸メチル
【０１４６】
【化２１】
2014513687.tif 000026
工程１：トランス−４−（メトキシカルボニル）シクロヘキサンカルボン酸（５００ｍｇ，２．６９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍＬ）溶液に０℃で塩化オキサリル（０．２６ｍＬ，２．９５ｍｍｏｌ）を滴下した。溶液を０℃で３０分間攪拌し、次いで室温まで昇温させ、１時間攪拌した。次いで溶液を０℃まで冷却し戻し、２−（トリメチルシリル）−１，３−チアゾール（０．６３ｍＬ，４．０３ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を室温まで昇温させ、次いで１時間攪拌した。次いで、この溶液を冷却飽和重炭酸ナトリウムに注入し、次いでジクロロメタン（ｄｉｃｈｌｏｒｍｅｔｈａｎｅ）で希釈した。有機相を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し（０から３０％までの酢酸エチル／ヘキサン）、トランス−４−（１，３−チアゾル−２−イルカルボニル）シクロヘキサンカルボン酸メチルを得た。ＭＳ  ＥＳＩ  Ｃ１２Ｈ１６ＮＯ３Ｓの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  ２５４，実測値２５４。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．０１（ｄｄ，Ｊ＝１．６，２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄｄ，Ｊ＝１．７，２．９Ｈｚ，１Ｈ），３．７７−３．６７（ｍ，３Ｈ），３．６２（ｔ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ），２．３５（ｔ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），２．１８−２．０６（ｍ，４Ｈ），１．６８−１．４８（ｍ，４Ｈ）。
【０１４７】
工程２：トランス−４−（１，３−チアゾル−２−イルカルボニル）シクロヘキサンカルボン酸メチル（２．５９ｇ，１０．２２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に−７８℃で臭化シクロプロピルマグネシウム（ＴＨＦ中０．５Ｍ，２４ｍＬ，１２．００ｍｍｏｌ）を添加し、この溶液をこの温度で３時間攪拌した。次いで溶液を１５分間昇温させ、次いで水性塩化アンモニウムでクエンチした。この溶液をジクロロメタンで希釈し、有機層を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した（０から３０％までの酢酸エチル／ヘキサン）。生成物を逆相クロマトグラフィーによってさらに精製し（２５から１００％までのアセトニトリル／水（０．１％ＴＦＡモディファイアを含む））、トランス−４−［シクロプロピル（ヒドロキシ）１，３−チアゾル−２−イルメチル］シクロヘキサンカルボン酸メチルを得た。ＭＳ  ＥＳＩ  Ｃ１５Ｈ２２ＮＯ３Ｓの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  ２９６，実測値２９６。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．７７（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），２．２８−２．１７（ｍ，１Ｈ），２．１３−２．０２（ｍ，３Ｈ），２．０１−１．９０（ｍ，２Ｈ），１．５６−１．４８（ｍ，１Ｈ），１．４８−１．３９（ｍ，１Ｈ），１．３９−１．３２（ｍ，１Ｈ），１．３３−１．１９（ｍ，３Ｈ），０．７５−０．６２（ｍ，１Ｈ），０．６１−０．５０（ｍ，１Ｈ），０．４２−０．２５（ｍ，２Ｈ）。
中間体９．トランス−４−［２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（１，３−チアゾル−２−イル）エチル］シクロヘキサンカルボン酸メチル
【０１４８】
【化２２】
2014513687.tif 000027
トランス−４−（チアゾール−２−カルボニル）シクロヘキサンカルボン酸メチル（１．１ｇ，４．３４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に０℃でトリフルオロメチルトリメチルシラン（１．２８６ｍＬ，８．６８ｍｍｏｌ）を添加した。テトラブチルアンモニウムフルオリド三水和物（ＴＨＦ中１Ｍ，１７．３７ｍＬ，１７．３７ｍｍｏｌ）を、温度を０℃に維持しながらゆっくり添加した。反応液を１時間攪拌し、次いで水（３０ｍＬ）と酢酸エチル（３０ｍＬ）を添加して反応液をクエンチした。有機層を除去し、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製し（０から２０％の酢酸エチルを含むヘキサン）、トランス−４−［２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（１，３−チアゾル−２−イル）エチル］シクロヘキサンカルボン酸メチルを得た。ＭＳ  ＥＳＩ  Ｃ１３Ｈ１７Ｆ３ＮＯ３Ｓの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋３２４，実測値３２４。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．７９（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．７７（ｓ，１Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），２．４０（ｍ，１Ｈ），２．３０−１．９０（ｍ，３Ｈ），１．５０−１．２０（ｍ，６Ｈ）。
中間体１０  トランス−４−［ヒドロキシ（１，３−チアゾル−２−イル）メチル］シクロヘキサンカルボン酸メチル
【０１４９】
【化２３】
2014513687.tif 000028
トランス−４−（１，３−チアゾル−２−イルカルボニル）シクロヘキサンカルボン酸メチル（５００ｍｇ，１．９７ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ｍＬ）溶液に水素化ホウ素ナトリウム（２２４ｍｇ，５．９２ｍｍｏｌ）を添加し、この溶液を１時間攪拌した。次いで溶液を酢酸エチルと水で希釈した。有機層を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、トランス−４−［ヒドロキシ（１，３−チアゾル−２−イル）メチル］シクロヘキサンカルボン酸メチルを得た。ＭＳ  ＥＳＩ  Ｃ１２Ｈ１８ＮＯ３Ｓの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  ２５６，実測値２５６。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．７０（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），６．１０（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５９（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），３．５４（ｓ，３Ｈ），２．２１−２．１１（ｍ，１Ｈ），１．９２−１．８３（ｍ，２Ｈ），１．７５−１．６４（ｍ，１Ｈ），１．６４−１．５３（ｍ，２Ｈ），１．３３−１．１１（ｍ，４Ｈ）。
中間体１１．（１Ｓ，３Ｒ）−３−（チアゾール−２−カルボニル）シクロペンタンカルボン酸メチル。
（１Ｓ，３Ｒ）−３−（チアゾール−２−カルボニル）シクロペンタンカルボン酸メチル
【０１５０】
【化２４】
2014513687.tif 000029
（１Ｒ，３Ｓ）−３−（メトキシカルボニル）シクロペンタンカルボン酸（１３０ｍｇ，０．７６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍＬ）溶液にＤＭＦ（５．８５μＬ，０．０８ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を０℃まで冷却し、塩化オキサリル（７３．０μＬ，０．８３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で３０分間攪拌し、次いで室温まで１時間昇温させた。反応液を０℃まで再冷却し、２−（トリメチルシリル）チアゾール（１７８．０ｍＬ，１．１３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で２時間攪拌した。混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和重炭酸ナトリウムで洗浄した。有機層を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製し、（１Ｓ，３Ｒ）−３−（チアゾール−２−カルボニル）シクロペンタンカルボン酸メチルを得た。ＭＳ  ＥＳＩ  Ｃ１１Ｈ１４ＮＯ３Ｓの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  ２４０，実測値２４０。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．２１（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），３．５８（ｓ，３Ｈ），２．９６−２．８９（ｍ，１Ｈ），２．２７−２．２０（ｍ，１Ｈ），１．７４−２．０４（ｍ，６Ｈ）
中間体１２．（１Ｓ，３Ｒ）−３−（１−ヒドロキシ−１−（チアゾル−２−イル）エチル）シクロペンタンカルボン酸メチル
【０１５１】
【化２５】
2014513687.tif 000030
（１Ｓ，３Ｒ）−３−（チアゾール−２−カルボニル）シクロペンタンカルボン酸メチル（１４８ｍｇ，１．７５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６ｍＬ）溶液に−７８℃で臭化メチルマグネシウム（５８２ｍＬ，１．７５ｍｍｏｌ）を添加し、この溶液を−７８℃で３０分間攪拌した。飽和水性塩化アンモニウムを添加し、混合物を室温まで昇温させた。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。粗製残渣をシリカ上に吸収させ、フラッシュクロマトグラフィーによって精製し、（１Ｓ，３Ｒ）−３−（１−ヒドロキシ−１−（チアゾル−２−イル）エチル）シクロペンタンカルボン酸メチルを得た。ＭＳ  ＥＳＩ  Ｃ１２Ｈ１８ＮＯ３Ｓの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  ２５６，実測値２５６。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．６７（ｔ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），３．５８−３．５７（ｍ，３Ｈ），３．５２（ｓ，１Ｈ），２．７５−２．６２（ｍ，１Ｈ），２．４３−２．３５（ｍ，１Ｈ），１．９７−１．９１（ｍ，１Ｈ），１．７８−１．５１（ｍ，４Ｈ），１．４６−１．４４（ｍ，３Ｈ），１．２５−１．１９（ｍ，１Ｈ）。
中間体１３．（１Ｓ，４Ｓ）−４−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシ−１−（１，３−チアゾル−２−イル）エチル］−２，２−ジメチルシクロヘキサンカルボン酸メチル
（１Ｓ，４Ｓ）−４−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−１−（１，３−チアゾル−２−イル）エチル］−２，２−ジメチルシクロヘキサンカルボン酸メチル
（１Ｓ，４Ｒ）−４−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシ−１−（１，３−チアゾル−２−イル）エチル］−２，２−ジメチルシクロヘキサンカルボン酸メチル
（１Ｓ，４Ｒ）−４−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−１−（１，３−チアゾル−２−イル）エチル］−２，２−ジメチルシクロヘキサンカルボン酸メチル
【０１５２】
【化２６】
2014513687.tif 000031
工程１：（メトキシメチル）トリフェニルホスホニウムクロリド（３８ｇ，１１１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３００ｍＬ）懸濁液に０℃でカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（ＴＨＦ中１．０Ｍ，１１１ｍＬ，１１１ｍｍｏｌ）を、内部温度が７℃を超えないような速度で添加した。０℃で１時間攪拌後、（１Ｓ）−２，２−ジメチル−４−オキソシクロヘキサンカルボン酸メチル（１７ｇ，９２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液をカニューレによって、内部温度が７℃を超えないような速度で添加した。終了したら、混合物を室温までゆっくり昇温させ、１４時間攪拌した。次いで反応混合物を１０℃まで冷却し、水（１００ｍＬ）で、続いて６Ｍ  ＨＣｌ（２５０ｍＬ）で希釈した。得られた混合物を３時間攪拌し、次いで、さらに水（４００ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）を添加した。有機層を分離し、水層の二度目の抽出をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で行った。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、シリカゲル上に吸収させ、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、（１Ｒ，４Ｒ）−４−ホルミル−２，２−ジメチルシクロヘキサンカルボン酸メチルと（１Ｒ，４Ｓ）−４−ホルミル−２，２−ジメチルシクロヘキサンカルボン酸メチルの混合物を得た。生成物を直接、後続の工程に使用した。ｉＰｒＭｇＣｌ−ＬｉＣｌ（ＴＨＦ中１．３Ｍ，６４ｍＬ，８３ｍｍｏｌ）の冷却（−５℃）溶液にチアゾール（６．２７ｍＬ，８８ｍｍｏｌ）を、内部温度が５℃を超えないような速度で添加した。添加が終了した後、得られたスラリーを１５℃まで１５分間にわたって昇温させ、次いで−１０℃まで冷却した。このスラリーに、（１Ｒ，４Ｒ）−４−ホルミル−２，２−ジメチルシクロヘキサンカルボキシレートと（１Ｒ，４Ｓ）−４−ホルミル−２，２−ジメチルシクロヘキサンカルボン酸メチル（１３．８ｇ，６９．６ｍｍｏｌ）の混合物をＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液として、内部温度が５℃を超えないような速度で添加した。反応混合物を０℃で３０分間攪拌し、次いで水（５０ｍＬ）でクエンチした。ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）と１Ｎ  ＨＣｌ（３００ｍＬ）を添加した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、シリカゲル上に吸収させ、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、ジアステレオマー混合物を得、これを直接、後続の工程に使用した。
【０１５３】
第２級アルコール（１６．３ｇ，５７５ｍｍｏｌ）とジクロロメタン（１５０ｍＬ）の上記の混合物に１０℃でデス・マーチン  ペルヨージナン（２５．４ｇ，６０ｍｍｏｌ）を添加した。室温まで昇温させたら、温度を、内部温度が３５℃を超えないように制御した。１時間後、反応混合物を室温まで冷却し、逐次、飽和水性ＮａＨＣＯ３溶液（３００ｍＬ）、５％亜硫酸ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）、およびさらなるジクロロメタン（３５０ｍＬ）で希釈した。この不均一な混合物を両方の層が透明になるまで攪拌し、次いで層を分離し、水層の二度目の抽出をジクロロメタン（５００ｍＬ）で行った。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、シリカ上に吸収させ、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、（１Ｓ，４Ｓ）−２，２−ジメチル−４−（１，３−チアゾル−２−イルカルボニル）シクロヘキサンカルボン酸メチルと（１Ｓ，４Ｒ）−２，２−ジメチル−４−（１，３−チアゾル−２−イルカルボニル）シクロヘキサンカルボン酸メチルの混合物を得た。混合物をＳＦＣによってさらに精製し、上記の化合物を１種類だけの立体異性体として得た。
【０１５４】
（１Ｓ，４Ｓ）−２，２−ジメチル−４−（１，３−チアゾル−２−イルカルボニル）シクロヘキサンカルボキシレートの特性評価データ：ＭＳ  ＥＳＩ  Ｃ１４Ｈ２０ＮＯ３Ｓの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  ２８２，実測値２８２。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．０４（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８５（ｔｔ，Ｊ＝１２．５，３．４Ｈｚ，１Ｈ），３．６４（ｓ，３Ｈ），２．２４（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，３．６Ｈｚ，１Ｈ），２．００（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．７，５．６，３．１Ｈｚ，１Ｈ），１．８８（ｄｄｄ，Ｊ＝２６．６，１３．６，３．９Ｈｚ，１Ｈ），１．７５（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．９，７．０，３．７Ｈｚ，１Ｈ），１．６９（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．２，３．１，２．１Ｈｚ，１Ｈ），１．４６−１．３５（ｍ，２Ｈ），１．０５（ｓ，３Ｈ），１．０１（ｓ，３Ｈ）。
【０１５５】
（１Ｓ，４Ｒ）−２，２−ジメチル−４−（１，３−チアゾル−２−イルカルボニル）シクロヘキサンカルボキシレートの特性評価データ：ＭＳ  ＥＳＩ  Ｃ１４Ｈ２０ＮＯ３Ｓの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  ２８２，実測値２８２。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．０２（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），３．８１（ｔｔ，Ｊ＝１１．９，３．８Ｈｚ，１Ｈ），３．６１（ｓ，３Ｈ），２．３５（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ），２．０３（ｔ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，１Ｈ），１．９９−１．８８（ｍ，２Ｈ），１．８４−１．７０（ｍ，２Ｈ），１．５１−１．４５（ｍ，１Ｈ），１．１０（ｓ，３Ｈ），０．９１（ｓ，３Ｈ）。
【０１５６】
工程２：（１Ｓ，４Ｒ）−２，２−ジメチル−４−（１，３−チアゾル−２−イルカルボニル）シクロヘキサンカルボキシレート（２．３ｇ，８．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）冷却（−４０℃）溶液に、ＭｅＭｇＢｒ（ＴＨＦ中３．０Ｍ，３．３ｍＬ，９．８ｍｍｏｌ）を、内部温度が−３０℃より上に上がらない速度で添加した。次いで混合物を−４０℃で１５分間攪拌し、飽和水性塩化アンモニウム（４０ｍＬ）でクエンチし、室温まで昇温させた。ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）を添加し、層を分離し、水層の二度目の抽出をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で行った。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、シリカ上に吸収させ、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、（１Ｓ，４Ｒ）−４−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシ−１−（１，３−チアゾル−２−イル）エチル］−２，２−ジメチルシクロヘキサンカルボン酸メチルと（１Ｓ，４Ｒ）−４−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−１−（１，３−チアゾル−２−イル）エチル］−２，２−ジメチルシクロヘキサンカルボン酸メチルの混合物を得た。ＳＦＣによってさらに精製を行い、単独ジアステレオマーを得た。ＭＳ  ＥＳＩ  Ｃ１５Ｈ２４ＮＯ３Ｓの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  ２９８，実測値２９８。
【０１５７】
工程３：（１Ｓ，４Ｓ）−２，２−ジメチル−４−（１，３−チアゾル−２−イルカルボニル）シクロヘキサンカルボキシレート（１１．６ｇ，４１．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１１０ｍＬ）の冷却（−４０℃）溶液にＭｅＭｇＢｒ（ＴＨＦ中３．０Ｍ，１６．５ｍＬ，４９．５ｍｍｏｌ）を、内部温度が−３０℃より上に上がらない速度で添加した。反応混合物を−４０℃で１５分間攪拌し、飽和水性塩化アンモニウム（２００ｍＬ）でクエンチし、室温まで昇温させた。ＥｔＯＡｃ（１１０ｍＬ）を添加し、層を分離し、水層の二度目の抽出をＥｔＯＡｃ（１１０ｍＬ）で行った。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、シリカ上に吸収させ、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、（１Ｓ，４Ｓ）−４−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシ−１−（１，３−チアゾル−２−イル）エチル］−２，２−ジメチルシクロヘキサンカルボン酸メチルと（１Ｓ，４Ｓ）−４−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−１−（１，３−チアゾル−２−イル）エチル］−２，２−ジメチルシクロヘキサンカルボン酸メチルの混合物を得た。ＳＦＣによってさらに精製を行い、単独ジアステレオマーを得た。
【０１５８】
ＳＦＣによるピーク１の特性評価データ：ＭＳ  ＥＳＩ  Ｃ１５Ｈ２４ＮＯ３Ｓの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  ２９８，実測値２９８。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．６８（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），５．７１（ｓ，１Ｈ），３．５３（ｓ，３Ｈ），１．９８（ｄｄ，Ｊ＝３．９，１２．５Ｈｚ，１Ｈ），１．８９（ｔｔ，Ｊ＝３．３，１２．３Ｈｚ，１Ｈ），１．８３−１．７５（ｍ，１Ｈ），１．６５−１．４９（ｍ，２Ｈ），１．４２（ｓ，３Ｈ），１．１４（ｔ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，１Ｈ），１．０８−１．０１（ｍ，１Ｈ），０．９８−０．８８（ｍ，１Ｈ），０．８４（ｓ，３Ｈ），０．７７（ｓ，３Ｈ）。
【０１５９】
ＳＦＣによるピーク２の特性評価データ：ＭＳ  ＥＳＩ  Ｃ１５Ｈ２４ＮＯ３Ｓの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  ２９８，実測値２９８。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．６８（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），５．７１（ｓ，１Ｈ），３．５３（ｓ，３Ｈ），１．９８（ｄｄ，Ｊ＝３．９，１２．４Ｈｚ，１Ｈ），１．８６（ｔｔ，Ｊ＝３．２，１２．５Ｈｚ，１Ｈ），１．５８−１．５１（ｍ，１Ｈ），１．５１（ｓ，２Ｈ），１．４３（ｓ，３Ｈ），１．４１−１．３３（ｍ，１Ｈ），１．１６−１．０６（ｍ，１Ｈ），０．９３（ｔ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ），０．９０（ｓ，３Ｈ），０．８３（ｓ，３Ｈ）。
中間体１４．４−［１−ヒドロキシ−１−（１，３−チアゾル−２−イル）エチル］−２−メチルシクロヘキサンカルボン酸エチル
【０１６０】
【化２７】
2014513687.tif 000032
工程１：（メトキシメチル）トリフェニルホスホニウムクロリド（１５５ｇ，４５２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７００ｍＬ）冷却（０℃）懸濁液にカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（ＴＨＦ中１．０Ｍ，４５２ｍＬ，４５２ｍｍｏｌ）を、内部温度が７℃を超えないような速度で添加した。混合物を０℃で１時間攪拌し、次いで、２−メチル−４−オキソシクロヘキサンカルボン酸エチル（６４ｇ，３４７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５０ｍＬ）溶液をカニューレによって、内部温度が７℃を超えないような速度で添加した。次いで混合物を室温までゆっくり昇温させ、１４時間攪拌した。次いで反応混合物を１０℃まで冷却し、水（２００ｍＬ）で、続いて６Ｍ  ＨＣｌ（５００ｍＬ）で希釈した。得られた混合物を３時間攪拌し、次いでさらに水（４００ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（７００ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、水層の二度目の抽出をＥｔＯＡｃ（７００ｍＬ）で行った。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、シリカゲル上に吸収させ、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、４−ホルミル−２−メチルシクロヘキサンカルボン酸エチルを得、これを直接、後続の工程に使用した。
【０１６１】
ｉＰｒＭｇＣｌ−ＬｉＣｌ（ＴＨＦ中１．３Ｍ，１８７ｍＬ，２４３ｍｍｏｌ）冷却溶液に−５℃でチアゾール（１７．４ｍＬ，２４３ｍｍｏｌ）を、内部温度が５℃を超えないような速度で添加した。得られたスラリーを１５℃まで１５分間にわたって昇温させ、次いで−１０℃まで冷却した。反応混合物に４−ホルミル−２−メチルシクロヘキサンカルボン酸エチル（４１ｇ，２０７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液として内部温度が５℃を超えないような速度で添加した。反応混合物を０℃で３０分間攪拌し、次いで水（１００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）と１Ｎ  ＨＣｌ（５００ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、水層を再度ＥｔＯＡｃ（７００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣をＤＣＭ（５００ｍＬ）で希釈し、この混合物にデス・マーチンペルヨージナン（８８ｇ，２０８ｍｍｏｌ）を添加した。添加中、温度を、内部温度が３５℃を超えないように制御した。１時間後、反応混合物を室温まで冷却し、次いで飽和水性ＮａＨＣＯ３（６００ｍＬ）、水性５％亜硫酸ナトリウム（６００ｍＬ）およびジクロロメタン（６００ｍＬ）で希釈した。この不均一な混合物を両方の層が透明になるまで攪拌した。層を分離し、水層の二度目の抽出をジクロロメタン（６００ｍＬ）で行った。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、シリカ上に吸収させ、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、２−メチル−４−（１，３−チアゾル−２−イルカルボニル）シクロヘキサンカルボン酸エチルを得た。ＭＳ  ＥＳＩ  Ｃ１４Ｈ２０ＮＯ３Ｓの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  ２８２，実測値２８２。
【０１６２】
工程２：２−メチル−４−（１，３−チアゾル−２−イルカルボニル）シクロヘキサンカルボン酸エチル（２．８ｇ，１０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２８ｍＬ）溶液に−４０℃でＭｅＭｇＢｒ（ＴＨＦ中３．０Ｍ，４．０ｍＬ，１２ｍｍｏｌ）を、内部温度が−３０℃を超えないような速度で添加した。反応混合物を−４０℃で１５分間攪拌し、次いで飽和水性塩化アンモニウム（５０ｍＬ）でクエンチし、室温まで昇温させた。ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）を添加し、層を分離し、水層の二度目の抽出をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で行った。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、シリカ上に吸収させ、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、４−［１−ヒドロキシ−１−（１，３−チアゾル−２−イル）エチル］−２−メチルシクロヘキサンカルボン酸エチルを得た。
【０１６３】
立体異性体混合物を、ＳＦＣ（ＥＳ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ  ＧｒｅｅｎＳｅｐ  Ｐｙｒｉｄｙｌ  Ａｍｉｄｅ，２１×２５０ｍｍ，５ミクロン，５％ＭｅＯＨ／９５％ＣＯ２，５０ｍＬ／分）による溶出時間が大きい順に４つの画分に分離した。次いで、これらの４つの画分を、以下の条件（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ  ２１Ｘ２５０ｍｍ，５ミクロン，２２０ｎｍ  ＵＶ，１００バールの排出口圧，７０ｍＬ／分を用いてさらに分離した。使用したそれぞれの溶媒を以下のダイアグラムに示す。
【０１６４】
【表４】
2014513687.tif 000033
中間体１５：（４Ｒ）−４−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシ−１−（１，３−チアゾル−２−イル）エチル］ピロリジン−２−オン
（４Ｒ）−４−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−１−（１，３−チアゾル−２−イル）エチル］ピロリジン−２−オン
【０１６５】
【化２８】
2014513687.tif 000034
工程１：チアゾール（３．１３ｍＬ，４４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に−７８℃でｎＢｕＬｉを、内部温度が−６５℃を超えないような速度で添加した。反応混合物を１５分間攪拌し、次いで、（４Ｒ）−４−アセチル−１−［（１Ｓ）−１−（４−メトキシフェニル）エチル］ピロリジン−２−オン（１０ｇ，３８．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液をカニューレによって、内部温度が−６５℃を超えないような速度で添加した。混合物を１時間攪拌し、飽和水性塩化アンモニウム（５０ｍＬ）でクエンチし、室温まで昇温させた。ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）を添加した。層を分離し、水層の二度目の抽出をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で行った。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、シリカ上に吸収させ、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、（４Ｒ）−４−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシ−１−（１，３−チアゾル−２−イル）エチル］−１−［（１Ｓ）−１−（４−メトキシフェニル）エチル］ピロリジン−２−オンと（４Ｒ）−４−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−１−（１，３−チアゾル−２−イル）エチル］−１−［（１Ｓ）−１−（４−メトキシフェニル）エチル］ピロリジン−２−オンを得た。
【０１６６】
極性が低い方のジアステレオマー（４Ｒ）−４−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシ−１−（１，３−チアゾル−２−イル）エチル］−１−［（１Ｓ）−１−（４−メトキシフェニル）エチル］ピロリジン−２−オンの特性評価データ：ＭＳ  ＥＳＩ  Ｃ１８Ｈ２３Ｎ２Ｏ３Ｓの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  ３４７，実測値３４７。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．６７（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．０８（ｓ，１Ｈ），５．１０（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．３５（ｔ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），２．８９（ｄｄ，Ｊ＝９．８，７．１Ｈｚ，１Ｈ），２．８２−２．７２（ｍ，１Ｈ），２．４３（ｄｄ，Ｊ＝１６．９，８．２Ｈｚ，１Ｈ），２．００（ｄｄ，Ｊ＝１６．９，９．８Ｈｚ，１Ｈ），１．３７−１．３５（ｍ，６Ｈ）。
【０１６７】
極性が高い方のジアステレオマー（４Ｒ）−４−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−１−（１，３−チアゾル−２−イル）エチル］−１−［（１Ｓ）−１−（４−メトキシフェニル）エチル］ピロリジン−２−オンの特性評価データ：ＭＳ  ＥＳＩ  Ｃ１８Ｈ２３Ｎ２Ｏ３Ｓの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  ３４７，実測値３４７。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．６６（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．０８（ｓ，１Ｈ），５．１４（ｄｄ，Ｊ＝１４．２，７．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），２．９９−２．９０（ｍ，１Ｈ），２．８８−２．７８（ｍ，２Ｈ），２．４０−２．３０（ｍ，２Ｈ），１．３３（ｓ，３Ｈ），１．３０（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１６８】
工程２：（４Ｒ）−４−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシ−１−（１，３−チアゾル−２−イル）エチル］−１−［（１Ｓ）−１−（４−メトキシフェニル）エチル］ピロリジン−２−オン（３．６ｇ，１０．４ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（１０ｍＬ）溶液を７０℃まで５時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、ＩＰＡ（３０ｍＬ）で希釈し、着色が消失するまで攪拌した。次いで反応混合物をシリカゲル上に吸収させ、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、（４Ｒ）−４−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシ−１−（１，３−チアゾル−２−イル）エチル］ピロリジン−２−オンを得た。ＭＳ  ＥＳＩ  Ｃ９Ｈ１３Ｎ２Ｏ２Ｓの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  ２１３，実測値２１３。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．６８（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ），６．１０（ｓ，１Ｈ），３．２５（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），３．１９（ｄｄ，Ｊ＝９．６，７．４Ｈｚ，１Ｈ），２．９１−２．８１（ｍ，１Ｈ），２．２０（ｄｄ，Ｊ＝１６．７，８．６Ｈｚ，１Ｈ），１．７７（ｄｄ，Ｊ＝１６．７，９．６Ｈｚ，１Ｈ），１．４３（ｓ，３Ｈ）。
【０１６９】
工程３：（４Ｒ）−４−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−１−（１，３−チアゾル−２−イル）エチル］−１−［（１Ｓ）−１−（４−メトキシフェニル）エチル］ピロリジン−２−オン（３．６ｇ，１０．４ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（１０ｍＬ）溶液を７０℃まで５時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、ＩＰＡ（３０ｍＬ）で希釈し、着色が消失するまで攪拌した。次いで反応混合物をシリカゲル上に吸収させ、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、（４Ｒ）−４−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−１−（１，３−チアゾル−２−イル）エチル］ピロリジン−２−オンを得た。ＭＳ  ＥＳＩ  Ｃ９Ｈ１３Ｎ２Ｏ２Ｓの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  ２１３，実測値２１３。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．６９（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），６．１２（ｓ，１Ｈ），３．０８（ｄｄ，Ｊ＝９．１，７．３Ｈｚ，１Ｈ），２．９６−２．８６（ｍ，１Ｈ），２．８２（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），２．２２（ｄｄ，Ｊ＝１６．８，８．７Ｈｚ，１Ｈ），２．１４（ｄｄ，Ｊ＝１６．８，９．６Ｈｚ，１Ｈ），１．４２（ｓ，３Ｈ）。
【０１７０】
実施例１
ラセミ体のトランス−４−［１−（５−｛６−［（４−シクロプロピルピリジン−２−イル）アミノ］−４−メチルピリジン−２−イル｝−１，３−チアゾル−２−イル）−１−ヒドロキシプロピル］シクロヘキサンカルボン酸、トランス−４−［（１Ｒ）−１−（５−｛６−［（４−シクロプロピルピリジン−２−イル）アミノ］−４−メチルピリジン−２−イル｝−１，３−チアゾル−２−イル）−１−ヒドロキシプロピル］シクロヘキサンカルボン酸、およびトランス−４−［（１Ｓ）−１−（５−｛６−［（４−シクロプロピルピリジン−２−イル）アミノ］−４−メチルピリジン−２−イル｝−１，３−チアゾル−２−イル）−１−ヒドロキシプロピル］シクロヘキサンカルボン酸
【０１７１】
【化２９】
2014513687.tif 000035
工程１：乾燥丸底フラスコにトランス−４−（メトキシカルボニル）シクロヘキサンカルボン酸（２．００ｇ，１０．７４ｍｍｏｌ）を仕込み、反応容器をアルゴン雰囲気（３回の真空／アルゴンサイクル）下に置いた。ジクロロメタン（１１ｍＬ）を添加した後、ＤＭＦ（０．０１ｍＬ，０．１２９ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を０℃まで氷浴中で冷却し、次いで、塩化オキサリル（１．００ｍＬ，１１．４２ｍｍｏｌ）を滴下した。１時間後、氷浴を除くと、緩徐なガスの発生が起こったため反応液を周囲温度で１４時間攪拌した。次いで反応フラスコに［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］−ジクロロパラジウム（ＩＩ）（２３６．０ｍｇ，０．３２２ｍｍｏｌ）を添加した後、テトラヒドロフラン（１１ｍＬ）、次いで、ジエチル亜鉛のテトラヒドロフラン（１．０Ｍ，１２．９ｍＬ，１２．９ｍｍｏｌ）溶液を添加した。反応液を周囲温度で２時間攪拌し、次いで冷却飽和水性塩化アンモニウム（１００ｍＬ）に注入した。得られた二相溶液をジエチルエーテル（１００ｍＬ）で希釈した。有機相を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し（０から１００％までの酢酸エチル／ヘキサン）、トランス−４−プロパノイルシクロヘキサンカルボン酸メチルを透明な油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ３．６７（ｓ，３Ｈ），２．４７（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．４０−２．２１（ｍ，２Ｈ），２．１２−２．００（ｍ，２Ｈ），１．９４（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，２Ｈ），１．５３−１．２０（ｍ，４Ｈ），１．０３（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１７２】
工程２：塩化イソプロピルマグネシウム塩化リチウム（ＴＨＦ中１．３Ｍ，６．６６ｍＬ，８．６６ｍｍｏｌ）を、チアゾール（０．６７５ｍＬ，９．４４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に０℃で滴下した。反応液を３０分間攪拌し、氷浴を除いた。次いで、攪拌を１０分間継続した後、反応液をアセトン／ドライアイス浴中で再冷却し、次いで、トランス−４−プロパノイルシクロヘキサンカルボン酸メチル（１．５６ｇ，７．８７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液をカニューレによって移した。反応液を１時間攪拌し、冷却浴を除いた。昇温を終了したら（約１時間）、反応液を飽和水性塩化アンモニウム（７５ｍＬ）で希釈し、得られた二相混合物を分液漏斗に移した。有機相を酢酸エチル（１２５ｍＬ）で希釈した。有機相を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し（０から１００％までの酢酸エチル／ヘキサン）、トランス−４−［１−ヒドロキシ−１−（１，３−チアゾル−２−イル）プロピル］シクロヘキサンカルボン酸メチルを得た。ＭＳ  ＥＳＩ  Ｃ１４Ｈ２２ＮＯ３Ｓの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  ２８４，実測値２８４。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．７０（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），３．５３（ｓ，３Ｈ），２．０７（ｔ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ），１．９５−１．６３（ｍ，４Ｈ），１．４４−１．０６（ｍ，６Ｈ），１．０１−０．８１（ｍ，２Ｈ），０．６５（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１７３】
工程３：６−ブロモ−Ｎ−（４−シクロプロピルピリジン−２−イル）−４−メチルピリジン−２−アミン（２６３ｍｇ，０．８６５ｍｍｏｌ）、トランス−４−［１−ヒドロキシ−１−（１，３−チアゾル−２−イル）プロピル］シクロヘキサンカルボン酸メチル（２４５ｍｇ，０．８６５ｍｍｏｌ）、ピバル酸（１５１μｌ，１．２９７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３５８ｍｇ，２．５９ｍｍｏｌ）、塩化π−アリルパラジウム（ＩＩ）二量体（３１．６ｍｇ，０．０８６ｍｍｏｌ）およびブチルジ−１−アダマンチルホスフィン（１２４ｍｇ，０．３４６ｍｍｏｌ）を合わせ、反応フラスコを不活性雰囲気（３回の真空／アルゴンサイクル）下に置き、次いで脱気し、ジメチルアセトアミド（２ｍＬ）を添加した。反応液を１００℃まで５時間加熱し、次いで室温まで冷却し、ジエチルエーテル（１００ｍＬ）に注入した。得られた溶液を分液漏斗に移し、逐次、水（３×５０ｍＬ）と重炭酸ナトリウム（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。得られた粗製油状物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し（０から１００％までの酢酸エチル／ヘキサン）、トランス−４−［１−（５−｛６−［（４−シクロプロピルピリジン−２−イル）アミノ］−４−メチルピリジン−２−イル｝−１，３−チアゾル−２−イル）−１−ヒドロキシプロピル］シクロヘキサンカルボン酸メチルを黄色泡状物として得た。ＭＳ  ＥＳＩ  Ｃ２８Ｈ３５Ｎ４Ｏ３Ｓの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  ５０７，実測値５０７。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．１２−８．０４（ｍ，２Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），６．８６（ｓ，１Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６４（ｓ，３Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．２８−２．１６（ｍ，１Ｈ），２．１６−１．８６（ｍ，８Ｈ），１．５１−１．３０（ｍ，３Ｈ），１．２６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），１．２１−１．０６（ｍ，３Ｈ），１．０３−０．９３（ｍ，２Ｈ），０．８３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１７４】
工程４：トランス−４−［１−（５−｛６−［（４−シクロプロピルピリジン−２−イル）アミノ］−４−メチルピリジン−２−イル｝−１，３−チアゾル−２−イル）−１−ヒドロキシプロピル］−シクロヘキサンカルボン酸メチル（１９８ｍｇ，０．３９１ｍｍｏｌ）と水酸化カリウム（８８ｍｇ，１．５６３ｍｍｏｌ）を入れたフラスコに、メタノール（１ｍＬ）と水（１ｍＬ）を添加した。反応容器を密封し、８０℃まで１４時間加熱した。反応液を冷却した後、塩酸水（１．０Ｍ，１．５６ｍＬ，１．５６ｍｍｏｌ）を添加した。濁った溶液をさらに水（１０ｍＬ）で希釈し、攪拌を１時間継続した。クロロホルムとイソプロパノール（４：１；総量２０ｍＬ）を添加し、二相混合物を分液漏斗に移した。有機相を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮し、トランス−４−［１−（５−｛６−［（４−シクロプロピルピリジン−２−イル）アミノ］−４−メチルピリジン−２−イル｝−１，３−チアゾル−２−イル）−１−ヒドロキシプロピル］シクロヘキサンカルボン酸を得た。ＭＳ  ＥＳＩ  Ｃ２７Ｈ３３Ｎ４Ｏ３Ｓの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  ４９３，実測値４９３。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．６０−１０．７４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．４８（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），７．７５−７．２９（ｍ，２Ｈ），７．２６（ｍ，２Ｈ），５．６８−５．４７（ｍ，１Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），２．２９−２．１２（ｍ，１Ｈ），２．１２−１．８４（ｍ，７Ｈ），１．８４−１．７３（ｍ，１Ｈ），１．５４−１．４２（ｍ，１Ｈ），１．４３−１．１３（ｍ，６Ｈ），１．１３−０．９７（ｍ，３Ｈ），０．８８（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。ｒｈＳｙｋ活性＝＋＋＋。
【０１７５】
２種類のエナンチオマーをキラル超臨界液体クロマトグラフィーによって分離した（Ｃｈｉｒａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  ＡＳ−Ｈ，２．１×２５ｃｍ，５ｕＭ，３／１のＭｅＯＨ／ＣＯ２＋０．２５％ＴＦＡ，流速：７０ｍＬ／分，１０分間の泳動時間，波長：２２０ｎｍ）。溶出は７．０３分と８．０８分において観察された。各ピークのプールした画分を減圧濃縮した。
【０１７６】
エナンチオマー１（保持時間＝７．０３分）：ＭＳ  ＥＳＩ  Ｃ２７Ｈ３３Ｎ４Ｏ３Ｓの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  ４９３，実測値４９３。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）スペクトルはラセミ体物質の１Ｈ  ＮＭＲスペクトルと整合していた。ｒｈＳｙｋ活性＝＋＋＋。
【０１７７】
エナンチオマー２（保持時間＝８．０８分）：ＭＳ  ＥＳＩ  Ｃ２７Ｈ３３Ｎ４Ｏ３Ｓの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  ４９３，実測値４９３。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）スペクトルはラセミ体物質の１Ｈ  ＮＭＲスペクトルと整合していた。ｒｈＳｙｋ活性＝＋＋＋。
【０１７８】
実施例２
トランス−４−［１−（５−｛６−［（４−シクロプロピルピリジン−２−イル）アミノ］−４−メチルピリジン−２−イル｝−１，３−チアゾル−２−イル）−１−ヒドロキシプロピル］シクロヘキサンカルボキサミド、トランス−４−［（１Ｒ）−１−（５−｛６−［（４−シクロプロピルピリジン−２−イル）アミノ］−４−メチルピリジン−２−イル｝−１，３−チアゾル−２−イル）−１−ヒドロキシプロピル］シクロヘキサンカルボキサミド、トランス−４−［（１Ｓ）−１−（５−｛６−［（４−シクロプロピルピリジン−２−イル）アミノ］−４−メチルピリジン−２−イル｝−１，３−チアゾル−２−イル）−１−ヒドロキシプロピル］シクロヘキサンカルボキサミド
【０１７９】
【化３０】
2014513687.tif 000036
ラセミ体のトランス−４−［１−（５−｛６−［（４−シクロプロピルピリジン−２−イル）アミノ］−４−メチルピリジン−２−イル｝−１，３−チアゾル−２−イル）−１−ヒドロキシプロピル］シクロヘキサンカルボン酸（２５ｍｇ，０．０５１ｍｍｏｌ）を入れたフラスコに、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾル−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（２５．１ｍｇ，０．０６６ｍｍｏｌ）と塩化アンモニウム（１０．９ｍｇ，０．２０３ｍｍｏｌ）を添加した。ＤＭＦ（１ｍＬ）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０８９ｍＬ，０．５０７ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を密封し、２時間攪拌した。次いでメタノール（０．１ｍＬ）を添加して反応液をクエンチし、得られた溶液を濾過した。濾液を逆相ＨＰＬＣによって精製した（１０から１００％までのアセトニトリル／水（０．１％ＴＦＡを含む））。所望の生成物を含む画分をプールし、凍結させ、凍結乾燥機で濃縮乾固し、トランス−４−［１−（５−｛６−［（４−シクロプロピルピリジン−２−イル）アミノ］−４−メチルピリジン−２−イル｝−１，３−チアゾル−２−イル）−１−ヒドロキシプロピル］シクロヘキサンカルボキサミドを得た。ＭＳ  ＥＳＩ  Ｃ２７Ｈ３４Ｎ５Ｏ２Ｓの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  ４９２，実測値４９２。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．３１（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），６．６８（ｓ，１Ｈ），５．８４−５．３０（ｍ，１Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），２．３０−２．１５（ｍ，１Ｈ），２．０７−１．８７（ｍ，４Ｈ），１．８７−１．６７（ｍ，３Ｈ），１．５４−１．４２（ｍ，１Ｈ），１．４２−１．１８（ｍ，６Ｈ），１．１２−０．９３（ｍ，３Ｈ），０．７９（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ。ｒｈＳｙｋ＝＋＋＋。
【０１８０】
上記の手順を、上記（実施例１，工程４）のラセミ体の出発物質のキラルＳＦＣ分割で得られたエナンチオピュアな酸に対して使用した。
【０１８１】
（実施例１，工程４，エナンチオマー１，Ｒｔ＝７．０３分）が出発物質：ＭＳ  ＥＳＩ  Ｃ２７Ｈ３４Ｎ５Ｏ２Ｓの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  ４９２，実測値４９２。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）スペクトルはラセミ体物質の１Ｈ  ＮＭＲスペクトルと整合していた。ｒｈＳｙｋ活性＝＋＋＋。
【０１８２】
（実施例１，工程４，エナンチオマー２，Ｒｔ＝８．０８分）が出発物質：ＭＳ  ＥＳＩ  Ｃ２７Ｈ３４Ｎ５Ｏ２Ｓの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  ４９２，実測値４９２。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）スペクトルはラセミ体物質の１Ｈ  ＮＭＲスペクトルと整合していた。ｒｈＳｙｋ活性＝＋＋＋。
【０１８３】
実施例３
トランス−４−｛（１Ｒまたは１Ｓ）−１−ヒドロキシ−１−［５−（４−メチル−６−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝ピリジン−２−イル）−１，３−チアゾル−２−イル］エチル｝シクロヘキサンカルボン酸（エナンチオマー２）
【０１８４】
【化３１】
2014513687.tif 000037
工程１：フラスコに、シス−シクロヘキサン−１，４−ジカルボン酸（２０ｇ，１１６ｍｍｏｌ）、ギ酸ｎ−ブチル（５８１ｍｌ，５０６６ｍｍｏｌ）、Ｄｏｗｅｘ  ５０Ｗｘ２樹脂（８７グラム）およびオクタン（４８４ｍｌ）を添加した。反応混合物を１１０℃まで一晩加熱し、次いで冷却し、濾過した。樹脂を３００ｍＬの１：１のヘキサン：ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を濃縮し、次いでトルエンに溶解させ、再度濃縮した。得られた残渣をジクロロメタン（１１９ｍｌ）に溶解させ、次いで、塩化チオニル（１１．５１ｍｌ，１５８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を３８℃まで一晩加熱し、次いで濃縮した。残渣をＤＣＭに溶解させ、再度濃縮し（３×）、残留ＨＣｌを除去した。得られた残渣を１，４−ジオキサン（４１３ｍｌ）に溶解させ、Ａｒで３０分間脱気した。酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．６９６ｇ，３．１０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をさらに３０分間脱気した。ジメチル亜鉛（トルエン中２Ｍ，３１．０ｍｌ，６２．０ｍｍｏｌ）を添加した。系を３サイクルのエバキュエーション／アルゴンフラッシングによりアルゴン下に置き、次いで３８℃で一晩反応させた。反応混合物を冷却し、水で希釈した。得られた混合物をセライトプラグに通して濾過し、次いで固形物をＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を濃縮し、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製し（０から３０％までの酢酸エチル／ヘキサン）、シス−４−アセチルシクロヘキサンカルボン酸ブチルを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ４．０７（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．５４−２．４８（ｍ，１Ｈ），２．４４−２．３８（ｍ，１Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ），２．０１−１．９３（ｍ，２Ｈ），１．８１−１．５７（ｍ，９Ｈ），１．４１−１．３２（ｍ，２Ｈ），０．９２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１８５】
工程２：チアゾール（８００ｍｇ，９．４０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（９４ｍＬ）溶液を−７８℃まで冷却した。ｎ−ＢｕＬｉ（ＴＨＦ中２．５Ｍ，３７５９μｌ，９．４０ｍｍｏｌ）を添加し、この溶液を−７８℃で３０分間攪拌した。シス−４−アセチルシクロヘキサンカルボン酸ブチル（２５５２ｍｇ，１１．２８ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（５ｍＬ）を一度に添加し、この溶液を−７８℃で１時間攪拌した。反応液を水で希釈し、次いで室温まで昇温させた。混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製し（５から３０％までの酢酸エチル／ヘキサン）、シス−４−［１−ヒドロキシ−１−（１，３−チアゾル−２−イル）エチル］シクロヘキサンカルボン酸ブチルを得た。ＭＳ  ＥＳＩ  Ｃ１６Ｈ２５ＮＯ３Ｓの計算値［Ｍ＋Ｈ＋］３１２，実測値３１２。
【０１８６】
工程３：バイアルに、２，６−ジブロモ−４−メチルピリジン（１２１ｍｇ，０．４８２ｍｍｏｌ）、シス−４−［１−ヒドロキシ−１−（１，３−チアゾル−２−イル）エチル］シクロヘキサンカルボン酸ブチル（７５ｍｇ，０．２４１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１００ｍｇ，０．７２２ｍｍｏｌ）、ピバル酸（５．５９μｌ，０．０４８ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１１．１ｍｇ，９．６３μｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（７６０μｌ）を添加した。このバイアルを密封し、３サイクルのエバキュエーション／アルゴンフラッシングによりアルゴン下に置き、次いで８０℃で一晩反応させた。得られた混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈し、セライトプラグに通して濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製し（０から１００％までの酢酸エチル／ヘキサン）、ラセミ体の−シス−４−｛１−［５−（６−ブロモ−４−メチルピリジン−２−イル）−１，３−チアゾル−２−イル］−１−ヒドロキシエチル｝−シクロヘキサンカルボン酸ブチルを得た。
【０１８７】
２種類のエナンチオマーをキラル超臨界液体クロマトグラフィーによって分離した（Ｃｈｉｒａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  ＩＣ−Ｈ，２．１×２５ｃｍ，５ｕＭ，７０／３０のエタノール／ＣＯ２，流速：７０ｍＬ／分，８分間の泳動時間，波長：２２０ｎｍ）。溶出は５．２０分と６．０８分において観察された。各ピークのプールした画分を減圧濃縮した。
【０１８８】
エナンチオマー１（保持時間  ５．２０分）：ＭＳ  ＥＳＩ  Ｃ２２Ｈ２９ＢｒＦ３Ｎ２Ｏ３Ｓの計算値［Ｍ＋Ｈ＋］４８１および４８３，実測値４８１および４８３。
【０１８９】
エナンチオマー２（保持時間  ６．０８分）：ＭＳ  ＥＳＩ  Ｃ２２Ｈ２９ＢｒＦ３Ｎ２Ｏ３Ｓの計算値［Ｍ＋Ｈ＋］４８１および４８３，実測値４８１および４８３。
【０１９０】
工程４：バイアルに、４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン（１０ｍｇ，０．０６２ｍｍｏｌ）、シス−４−｛１−［５−（６−ブロモ−４−メチルピリジン−２−イル）−１，３−チアゾル−２−イル］−１−ヒドロキシエチル｝−シクロヘキサンカルボン酸ブチル（工程３，エナンチオマー１，Ｒｔ＝５．２０分）（１４．９ｍｇ，０．０３１ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．７ｍｇ，３μｍｏｌ）、キサントホス（２．７ｍｇ，４．６μｍｏｌ）、炭酸セシウム（２０．１ｍｇ，０．０６２ｍｍｏｌ）および１，４−ジオキサン（３０８μｌ）を添加した。このバイアルを密封し、３サイクルのエバキュエーション／アルゴンフラッシングによりアルゴン下に置いた後、１００℃で２時間３０分加熱した。混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、セライトプラグに通して濾過し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製し（０から１００％までの酢酸エチル／ヘキサン）、４−｛（１Ｒまたは１Ｓ）−１−ヒドロキシ−１−［５−（４−メチル−６−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝ピリジン−２−イル）−１，３−チアゾル−２−イル］エチル｝シクロヘキサンカルボン酸ブチルを得た。ＭＳ  ＥＳＩ  Ｃ２８Ｈ３３Ｆ３Ｎ４Ｏ３Ｓの計算値［Ｍ＋Ｈ＋］５６３，実測値５６３。
【０１９１】
工程５：バイアルに、４−｛（１Ｒまたは１Ｓ）−１−［５−（６−ブロモ−４−メチルピリジン−２−イル）−１，３−チアゾル−２−イル］−１−ヒドロキシエチル｝シクロヘキサンカルボン酸ブチル（１０ｍｇ，０．０１８ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（１７８μｌ）およびＮａＯＨ（水中１Ｍ，８９μｌ，０．０８９ｍｍｏｌ）を添加した。このバイアルを密封し、マイクロ波中、１００℃で１０分間加熱した。さらに２５ｕＬのＮａＯＨを添加し、次いでマイクロ波中で２０分間加熱した。次いで、１Ｍ水性ＨＣｌでｐＨを３〜４に調整した。溶液を１０％ＩＰＡ／ＣＨＣｌ３で希釈し、水とブラインで洗浄した。有機層を疎水性膜カートリッジに通すことによって分離し、濃縮し、トランス−４−｛（１Ｒまたは１Ｓ）−１−ヒドロキシ−１−［５−（４−メチル−６−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝ピリジン−２−イル）−１，３−チアゾル−２−イル］エチル｝シクロヘキサンカルボン酸を得た。ＭＳ  ＥＳＩ  Ｃ２４Ｈ２５Ｆ３Ｎ４Ｏ３Ｓの計算値［Ｍ＋Ｈ＋］５０７，実測値５０７。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０．１９（ｓ，１Ｈ），８．６４（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｓ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｓ，１Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．０６−１．６７（ｍ，３Ｈ），１．６７−１．３４（ｍ，５Ｈ），１．３１−０．９６（ｍ，５Ｈ）。ｒｈＳｙｋ活性＝＋＋＋。
【０１９２】
実施例４
トランス−４−｛（１Ｒまたは１Ｓ）−１−ヒドロキシ−１−［５−（４−メチル−６−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝ピリジン−２−イル）−１，３−チアゾル−２−イル］エチル｝シクロヘキサンカルボン酸（エナンチオマー１）
【０１９３】
【化３２】
2014513687.tif 000038
工程１：バイアルに、４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン（８ｍｇ，０．０４９ｍｍｏｌ）、シス−４−｛１−［５−（６−ブロモ−４−メチルピリジン−２−イル）−１，３−チアゾル−２−イル］−１−ヒドロキシエチル｝−シクロヘキサンカルボン酸ブチル（実施例３，工程３，エナンチオマー２，Ｒｔ＝６．０８分）（１１．９ｍｇ，０．０２５ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．６ｍｇ，２．４７μｍｏｌ）、キサントホス（２．１ｍｇ，３．７μｍｏｌ）、炭酸セシウム（１６．１ｍｇ，０．０４９ｍｍｏｌ）および１，４−ジオキサン（２４７μｌ）を添加した。このバイアルを密封し、３サイクルのエバキュエーション／アルゴンフラッシングによりアルゴン下に置き、次いで１００℃で一晩反応させた。得られた混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、セライトプラグに通して濾過し、濃縮した。残渣をシリカでのカラムクロマトグラフィーによって精製し（０から１００％までの酢酸エチル／ヘキサン）、４−｛（１Ｒまたは１Ｓ）−１−ヒドロキシ−１−［５−（４−メチル−６−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝−ピリジン−２−イル）−１，３−チアゾル−２−イル］エチル｝シクロヘキサンカルボン酸ブチルを得た。ＭＳ  ＥＳＩ  Ｃ２８Ｈ３３Ｆ３Ｎ４Ｏ３Ｓの計算値［Ｍ＋Ｈ＋］５６３，実測値５６３。
【０１９４】
工程２：バイアルに、４−｛（１Ｒまたは１Ｓ）−１−ヒドロキシ−１−［５−（４−メチル−６−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝ピリジン−２−イル）−１，３−チアゾル−２−イル］エチル｝−シクロヘキサンカルボン酸ブチル（１０ｍｇ，０．０１８ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（１７８μｌ）およびＮａＯＨ（水中１Ｍ，８９μｌ，０．０８９ｍｍｏｌ）を添加した。このバイアルを密封し、３サイクルのエバキュエーション／アルゴンフラッシングによりアルゴン下に置き、次いで、マイクロ波中、１００℃で１０分間加熱した。次いで、１Ｍ  ＨＣｌでｐＨをｐＨ３〜４に調整した。溶液を１０％ＩＰＡ／ＣＨＣｌ３で希釈し、水とブラインで洗浄した。有機層を疎水性膜カートリッジに通すことによって分離し、濃縮し、トランス−４−｛（１Ｒまたは１Ｓ）−１−ヒドロキシ−１−［５−（４−メチル−６−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝ピリジン−２−イル）−１，３−チアゾル−２−イル］エチル｝シクロヘキサンカルボン酸を得た。ＭＳ  ＥＳＩ  Ｃ２４Ｈ２５Ｆ３Ｎ４Ｏ３Ｓの計算値［Ｍ＋Ｈ＋］５０７，実測値５０７。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０．１８（ｓ，１Ｈ），８．６４（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｓ，１Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．１５−１．７２（ｍ，３Ｈ），１．７２−１．３２（ｍ，５Ｈ），１．３１−０．８７（ｍ，５Ｈ）。ｒｈＳｙｋ活性＝＋＋＋。
【０１９５】
実施例５
トランス−４−［（１Ｒまたは１Ｓ）−１−（５−｛６−［（５−フルオロ−４−メチルピリジン−２−イル）アミノ］ピリジン−２−イル｝−１，３−チアゾル−２−イル）−１−ヒドロキシエチル］シクロヘキサンカルボン酸（エナンチオマー１）
【０１９６】
【化３３】
2014513687.tif 000039
工程１：５−フルオロ−４−メチルピリジン−２−アミン（１６．２ｍｇ，０．１２８ｍｍｏｌ）、トランス−４−｛１−［５−（６−ブロモピリジン−２−イル）−１，３−チアゾル−２−イル］−１−ヒドロキシエチル｝シクロヘキサンカルボン酸ブチル（中間体４，工程２，エナンチオマー１，Ｒｔ＝３．９８分）（５７ｍｇ，０．１２２ｍｍｏｌ）、キサントホス（１０．６ｍｇ，０．０１８ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（７９ｍｇ，０．２４４ｍｍｏｌ）および酢酸パラジウム（ＩＩ）（２．７ｍｇ，０．０１２ｍｍｏｌ）を含む１，４−ジオキサン（０．８ｍＬ）の溶液（アルゴン雰囲気下）を１１５℃まで１．５時間加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）と飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）間に分配した。層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製し（２５から４５％までの酢酸エチル／ヘキサン）、トランス−４−［（１Ｒまたは１Ｓ）−１−（５−｛６−［（５−フルオロ−４−メチルピリジン−２−イル）アミノ］ピリジン−２−イル｝−１，３−チアゾル−２−イル）−１−ヒドロキシエチル］シクロヘキサンカルボン酸ブチルを得た。ＭＳ  ＥＳＩ  Ｃ２７Ｈ３３ＦＮ４Ｏ３Ｓの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  ５１３，実測値５１３。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．１０（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），４．０４（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．０３（ｓ，１Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），２．２４−２．１７（ｍ，１Ｈ），２．１０−１．９８（ｍ，３Ｈ），１．８３−１．７５（ｍ，１Ｈ），１．７３−１．６７（ｍ，１Ｈ），１．６５（ｓ，３Ｈ），１．６２−１．５６（ｍ，２Ｈ），１．４８−１．３８（ｍ，２Ｈ），１．４０−１．３２（ｍ，２Ｈ），１．３２−１．２５（ｍ，１Ｈ），１．２３−１．１５（ｍ，１Ｈ），０．９１（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１９７】
工程２：トランス−４−［（１Ｒまたは１Ｓ）−１−（５−｛６−［（５−フルオロ−４−メチルピリジン−２−イル）アミノ］ピリジン−２−イル｝−１，３−チアゾル−２−イル）−１−ヒドロキシエチル］シクロヘキサンカルボン酸ブチル（５４．７ｍｇ，０．１０７ｍｍｏｌ）を含むテトラヒドロフラン（０．６ｍＬ）とメタノール（１．２ｍＬ）の溶液に、水酸化ナトリウム（水中１．０Ｍ，０．４２７ｍＬ，０．４２７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をマイクロ波オーブン内で１１０℃にて５分間加熱し、次いで塩酸（水中２．０Ｍ，０．２２０ｍＬ，０．４４０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１０％ＩＰＡ：ＣＨＣｌ３（２５ｍＬ）、酢酸エチル（１００ｍＬ）およびブラインで希釈した。層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮し、トランス−４−［（１Ｒまたは１Ｓ）−１−（５−｛６−［（５−フルオロ−４−メチルピリジン−２−イル）アミノ］ピリジン−２−イル｝−１，３−チアゾル−２−イル）−１−ヒドロキシエチル］シクロヘキサンカルボン酸を得た。ＭＳ  ＥＳＩ  Ｃ２３Ｈ２５ＦＮ４Ｏ３Ｓの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  ４５７，実測値４５７。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．９５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），９．７４（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），５．８２（ｓ，１Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．０７−１．９４（ｍ，１Ｈ），１．９２−１．８３（ｍ，３Ｈ），１．６７−１．６０（ｍ，１Ｈ），１．５４−１．４８（ｍ，１Ｈ），１．４８（ｓ，３Ｈ），１．２６−１．１４（ｍ，３Ｈ），１．０８−１．０２（ｍ，１Ｈ）。ｒｈＳｙｋ活性＝＋＋＋。
【０１９８】
実施例６
トランス−４−［（１Ｒまたは１Ｓ）−１−（５−｛６−［（５−フルオロ−４−メチルピリジン−２−イル）アミノ］ピリジン−２−イル｝−１，３−チアゾル−２−イル）−１−ヒドロキシエチル］シクロヘキサンカルボン酸（エナンチオマー２）
【０１９９】
【化３４】
2014513687.tif 000040
工程１：５−フルオロ−４−メチルピリジン−２−アミン（１５．６ｍｇ，０．１２４ｍｍｏｌ）、トランス−４−｛（１Ｒまたは１Ｓ）−１−［５−（６−ブロモピリジン−２−イル）−１，３−チアゾル−２−イル］−１−ヒドロキシエチル｝シクロヘキサンカルボン酸ブチル（中間体４，工程２，エナンチオマー２，Ｒｔ＝４．７６分）（５５ｍｇ，０．１１８ｍｍｏｌ）、キサントホス（１０．２ｍｇ，０．０１８ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（７７ｍｇ，０．２３５ｍｍｏｌ）および酢酸パラジウム（ＩＩ）（２．６ｍｇ，０．０１２ｍｍｏｌ）を含む１，４−ジオキサン（０．８ｍＬ）の溶液（アルゴン雰囲気下）を１１５℃まで２時間加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）と飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）間に分配した。層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製し（２５から４５％までの酢酸エチル／ヘキサン）、トランス−４−［（１Ｒまたは１Ｓ）−１−（５−｛６−［（５−フルオロ−４−メチルピリジン−２−イル）アミノ］ピリジン−２−イル｝−１，３−チアゾル−２−イル）−１−ヒドロキシエチル］シクロヘキサンカルボン酸ブチルを得た。ＭＳ  ＥＳＩ  Ｃ２７Ｈ３３ＦＮ４Ｏ３Ｓの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  ５１３，実測値５１３。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．１０（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０４（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），３．０３（ｓ，１Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），２．２２−２．１６（ｍ，１Ｈ），２．１０−１．９６（ｍ，３Ｈ），１．８３−１．７７（ｍ，１Ｈ），１．６９−１．６４（ｍ，１Ｈ），１．６５（ｓ，３Ｈ），１．６２−１．５５（ｍ，２Ｈ），１．４８−１．３９（ｍ，２Ｈ），１．３９−１．３２（ｍ，２Ｈ），１．３２−１．２７（ｍ，１Ｈ），１．２１−１．１５（ｍ，１Ｈ），０．９１（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，４Ｈ）。
【０２００】
工程２：トランス−４−［（１Ｒまたは１Ｓ）−１−（５−｛６−［（５−フルオロ−４−メチルピリジン−２−イル）アミノ］ピリジン−２−イル｝−１，３−チアゾル−２−イル）−１−ヒドロキシエチル］シクロヘキサンカルボン酸ブチル（４８．５ｍｇ，０．０９５ｍｍｏｌ）を含むテトラヒドロフラン（０．６ｍＬ）とメタノール（１．２ｍＬ）の溶液に、水酸化ナトリウム（水中１．０Ｍ，０．３７８ｍＬ，０．３７８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をマイクロ波オーブン内で１１０℃にて５分間加熱し、次いで塩酸（水中２．０Ｍ，０．１９２ｍＬ，０．３８４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた懸濁液を水で希釈し、濾過し、トランス−４−［（１Ｒまたは１Ｓ）−１−（５−｛６−［（５−フルオロ−４−メチルピリジン−２−イル）アミノ］ピリジン−２−イル｝−１，３−チアゾル−２−イル）−１−ヒドロキシエチル］シクロヘキサンカルボン酸を得た。ＭＳ  ＥＳＩ  Ｃ２３Ｈ２５ＦＮ４Ｏ３Ｓの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  ４５７，実測値４５７。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．９５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），９．７４（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），５．８２（ｓ，１Ｈ），２．３４（ｓ，１Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．０７−１．９４（ｍ，１Ｈ），１．９１−１．８３（ｍ，３Ｈ），１．６７−１．６１（ｍ，１Ｈ），１．５３−１．４７（ｍ，１Ｈ），１．４８（ｓ，３Ｈ），１．２６−１．１４（ｍ，３Ｈ），１．０８−１．０２（ｍ，１Ｈ）。ｒｈＳｙｋ活性＝＋＋＋。
【０２０１】
実施例７
トランス−４−｛（１Ｒまたは１Ｓ）−１−ヒドロキシ−１−［５−（６−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝ピリジン−２−イル）−１，３−チアゾル−２−イル］エチル｝シクロヘキサンカルボン酸（エナンチオマー１）
【０２０２】
【化３５】
2014513687.tif 000041
工程１：４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン（２０．８ｍｇ，０．１２８ｍｍｏｌ）、トランス−４−｛（１Ｒまたは１Ｓ）−１−［５−（６−ブロモピリジン−２−イル）−１，３−チアゾル−２−イル］−１−ヒドロキシエチル｝−シクロヘキサンカルボン酸ブチル（中間体４，工程２，エナンチオマー１，Ｒｔ＝３．９８分）（５７ｍｇ，０．１２２ｍｍｏｌ）、キサントホス（１０．６ｍｇ，０．０１８ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（７９ｍｇ，０．２４４ｍｍｏｌ）および酢酸パラジウム（ＩＩ）（２．７ｍｇ，０．０１２ｍｍｏｌ）を含む１，４−ジオキサン（０．８ｍＬ）の溶液（アルゴン雰囲気下）を１１５℃まで２時間加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）と飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）間に分配した。層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製し（２５から４５％までの酢酸エチル／ヘキサン）、トランス−４−｛（１Ｒまたは１Ｓ）−１−ヒドロキシ−１−［５−（６−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝ピリジン−２−イル）−１，３−チアゾル−２−イル］エチル｝シクロヘキサンカルボン酸ブチルを得た。ＭＳ  ＥＳＩ  Ｃ２７Ｈ３１Ｆ３Ｎ４Ｏ３Ｓの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  ５４９，実測値５４９。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．６１（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０４（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．２０（ｓ，１Ｈ），２．２２−２．１６（ｍ，１Ｈ），２．１０−１．９８（ｍ，３Ｈ），１．７９（ｍ，１Ｈ），１．６９−１．６４（ｍ，１Ｈ），１．６５（ｓ，３Ｈ），１．６２−１．５７（ｍ，３Ｈ），１．４９−１．３９（ｍ，２Ｈ），１．３８−１．３３（ｍ，１Ｈ），１．３２−１．２４（ｍ，１Ｈ），１．２１−１．１８（ｍ，１Ｈ），０．９１（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２０３】
工程２：トランス−４−｛（１Ｒまたは１Ｓ）−１−ヒドロキシ−１−［５−（６−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝ピリジン−２−イル）−１，３−チアゾル−２−イル］エチル｝シクロヘキサンカルボン酸ブチル（５９．６ｍｇ，０．１０９ｍｍｏｌ）を含むテトラヒドロフラン（０．６ｍＬ）とメタノール（１．２ｍＬ）の溶液に水酸化ナトリウム（水中１．０Ｍ，０．４３５ｍＬ，０．４３５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をマイクロ波オーブン内で１１０℃にて５分間加熱し、次いで塩酸（水中２．０Ｍ，０．２２０ｍＬ，０．４４０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１０％ＩＰＡ：ＣＨＣｌ３とブラインで希釈し、層を分離した。水層を１０％ＩＰＡ：ＣＨＣｌ３で抽出し、次いで合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮し、トランス−４−｛（１Ｒまたは１Ｓ）−１−ヒドロキシ−１−［５−（６−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝ピリジン−２−イル）−１，３−チアゾル−２−イル］エチル｝シクロヘキサンカルボン酸を得た。ＭＳ  ＥＳＩ  Ｃ２３Ｈ２３Ｆ３Ｎ４Ｏ３Ｓの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  ４９３，実測値４９３。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．９５（ｓ，１Ｈ），１０．２７（ｓ，１Ｈ），８．６４（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），５．７５（ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，１Ｈ），２．０１（ｍ，１Ｈ），１．９４−１．８２（ｍ，２Ｈ），１．６４（ｍ，１Ｈ），１．５３（ｍ，１Ｈ），１．４８（ｓ，３Ｈ），１．２４−１．１４（ｍ，４Ｈ），１．０２（ｍ，１Ｈ）。ｒｈＳｙｋ活性＝＋＋＋。
【０２０４】
実施例８
トランス−４−｛（１Ｒまたは１Ｓ）−１−ヒドロキシ−１−［５−（６−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝ピリジン−２−イル）−１，３−チアゾル−２−イル］エチル｝シクロヘキサンカルボン酸（エナンチオマー２）
【０２０５】
【化３６】
2014513687.tif 000042
工程１：４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン（２０．０ｍｇ，０．１２４ｍｍｏｌ）、トランス−４−｛（１Ｒまたは１Ｓ）−１−［５−（６−ブロモピリジン−２−イル）−１，３−チアゾル−２−イル］−１−ヒドロキシエチル｝シクロヘキサンカルボン酸ブチル（中間体４，工程２，エナンチオマー２，Ｒｔ＝４．７６分）（５５ｍｇ，０．１１８ｍｍｏｌ）、キサントホス（１０．２ｍｇ，０．０１８ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（７７ｍｇ，０．２３５ｍｍｏｌ）および酢酸パラジウム（ＩＩ）（２．６ｍｇ，０．０１２ｍｍｏｌ）を含む１，４−ジオキサン（０．８ｍＬ）の溶液（アルゴン雰囲気下）を１１５℃まで２時間加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）と飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）間に分配した。層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製し（２５から４５％までの酢酸エチル／ヘキサン）、トランス−４−｛（１Ｒまたは１Ｓ）−１−ヒドロキシ−１−［５−（６−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝ピリジン−２−イル）−１，３−チアゾル−２−イル］エチル｝シクロヘキサンカルボン酸ブチルを得た。ＭＳ  ＥＳＩ  Ｃ２７Ｈ３１Ｆ３Ｎ４Ｏ３Ｓの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  ５４９，実測値５４９。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．６１（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．０４（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．２０（ｓ，１Ｈ），２．２２−２．１７（ｍ，１Ｈ），２．１０−１．９８（ｍ，３Ｈ），１．８２−１．７６（ｍ，１Ｈ），１．７０−１．６５（ｍ，１Ｈ），１．６５（ｓ，３Ｈ），１．６２−１．５７（ｍ，３Ｈ），１．４８−１．３９（ｍ，２Ｈ），１．３８−１．３３（ｍ，１Ｈ），１．３２−１．２４（ｍ，１Ｈ），１．２０−１．１４（ｍ，１Ｈ），０．９１（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２０６】
工程２：トランス−４−｛（１Ｒまたは１Ｓ）−１−ヒドロキシ−１−［５−（６−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝ピリジン−２−イル）−１，３−チアゾル−２−イル］エチル｝シクロヘキサンカルボン酸ブチル（５８．５ｍｇ，０．１０７ｍｍｏｌ）を含むテトラヒドロフラン（０．６ｍＬ）とメタノール（１．２ｍＬ）の溶液に水酸化ナトリウム（水中１．０Ｍ，０．４２７ｍＬ，０．４２７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をマイクロ波オーブン内で１１０℃にて５分間加熱し、次いで塩酸（水中２．０Ｍ，０．２１５ｍＬ，０．４３０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１０％ＩＰＡ：ＣＨＣｌ３とブラインで希釈し、層を分離した。水層を１０％ＩＰＡ：ＣＨＣｌ３で抽出し、次いで合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮し、トランス−４−｛（１Ｒまたは１Ｓ）−１−ヒドロキシ−１−［５−（６−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝ピリジン−２−イル）−１，３−チアゾル−２−イル］エチル｝シクロヘキサンカルボン酸を得た。ＭＳ  ＥＳＩ  Ｃ２３Ｈ２３Ｆ３Ｎ４Ｏ３Ｓの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  ４９３，実測値４９３。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．９５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１０．２７（ｓ，１Ｈ），８．６４（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），５．７６（ｓ，１Ｈ），２．０２−１．９５（ｍ，１Ｈ），１．９４−１．９２（ｍ，２Ｈ），１．６６−１．６１（ｍ，１Ｈ），１．５４−１．４９（ｍ，１Ｈ），１．４８（ｓ，３Ｈ），１．２４−１．１４（ｍ，４Ｈ），１．０５−０．９９（ｍ，１Ｈ）。ｒｈＳｙｋ活性＝＋＋＋。
【０２０７】
実施例９
トランス−４−［（１Ｒ）−１−（５−｛６−［（５−フルオロ−４−メチルピリジン−２−イル）アミノ］−４−メチルピリジン−２−イル｝−１，３−チアゾル−２−イル）−１−ヒドロキシエチル］シクロヘキサンカルボン酸ブチルおよびトランス−４−［（１Ｓ）−１−（５−｛６−［（５−フルオロ−４−メチルピリジン−２−イル）アミノ］−４−メチルピリジン−２−イル｝−１，３−チアゾル−２−イル）−１−ヒドロキシエチル］シクロヘキサンカルボン酸ブチル
【０２０８】
【化３７】
2014513687.tif 000043
工程１：フラスコ内に２，６ジブロモ−４−メチルピリジン（１０．０ｇ，４０．０ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（４．４ｇ，４６．０ｍｍｏｌ）、２−アミノ−４−メチル−５−フルオロピリジン（５．８ｇ，４５．８ｍｍｏｌ）および１，１’−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロリド（１．３ｇ，１．９ｍｍｏｌ）を添加した後、窒素スパージ１，４−ジオキサン（１００ｍＬ）を添加した。スラリーをエバキュエーションし、窒素を３回再充填し、次いで８８℃まで５時間加熱した。２５℃まで冷却した後、酢酸エチル（１００ｍＬ）と水（２０ｍＬ）を添加し、層を分離した。有機層を１０％水性塩化ナトリウム溶液（２５ｍＬ）で洗浄し、次いで減圧濃縮した。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製し（１０から５０％までの酢酸エチル／ヘキサン）、Ｎ−（６−ブロモ−４−メチルピリジン−２−イル）−５−フルオロ−４−メチルピリジン−２−アミンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．８７（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ）。
【０２０９】
工程２：フラスコ内にブチルジアダマンチルホスフィン（０．１３３ｇ，０．３７ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．０４ｇ，２．２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．７７ｇ，５．６ｍｍｏｌ）、ピバル酸（０．２３ｇ，２．２ｍｍｏｌ）、トランス−４−［１−ヒドロキシ−１−（１，３−チアゾル−２−イル）エチル］シクロヘキサンカルボン酸ブチル（０．６９ｇ，６０．０ｍｍｏｌ）およびＮ−（６−ブロモ−４−メチルピリジン−２−イル）−５−フルオロ−４−メチルピリジン−２−アミン（０．５５ｇ，１．８６ｍｍｏｌ）を添加した後、窒素スパージジメチルアセトアミド（４．４ｍＬ）を添加した。スラリーをエバキュエーションし、窒素を３回再充填し、次いで１３０℃まで１５時間ゆっくり加熱した。スラリーを３５℃まで冷却し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈した。次いでスラリーをセライトに通して濾過し、１０％水性ＮａＣｌ（３×１００ｍＬ）で洗浄し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製し（酢酸エチル／ヘキサン）、ラセミ体のトランス−４−［１−（５−｛６−［（５−フルオロ−４−メチルピリジン−２−イル）アミノ］−４−メチルピリジン−２−イル｝−１，３−チアゾル−２−イル）−１−ヒドロキシエチル］シクロヘキサンカルボン酸ブチルを泡状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．６２（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），７．０４（ｓ，１Ｈ），５．７９（ｓ，１Ｈ），３．９３（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），２．１４−２．０５（ｍ，１Ｈ），１．９３−１．８０（ｍ，３Ｈ），１．６５−１．６０（ｍ，１Ｈ），１．５３−１．４７（ｍ，３Ｈ），１．４５（ｓ，３Ｈ），１．３１−１．１６（ｍ，５Ｈ），１．０８−０．９９（ｍ，１Ｈ），０．８３（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２１０】
２種類のエナンチオマーをキラル超臨界液体クロマトグラフィーによって分離した（Ｃｈｉｒａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  ＡＳ−Ｈ，２．１×２５ｃｍ，５ｕＭ，２０／８０のエタノール／ＣＯ２，流速：７０ｍＬ／分，１１分間の泳動時間，波長：２７５ｎｍ）。溶出は５．７７分と７．３６分において観察された。各ピークのプールした画分を減圧濃縮した。
【０２１１】
エナンチオマー１（保持時間＝５．７７分）：ＭＳ  ＥＳＩ  Ｃ２８Ｈ３５ＦＮ４Ｏ３Ｓの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  ５２７，実測値５２７。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．６５（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），７．０６（ｓ，１Ｈ），５．８２（ｓ，１Ｈ），３．９６（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），２．１４−２．０８（ｍ，１Ｈ），１．９５−１．８０（ｍ，３Ｈ），１．６８−１．６３（ｍ，１Ｈ），１．５７−１．４８（ｍ，３Ｈ），１．４８（ｓ，３Ｈ），１．３３−１．１４（ｍ，５Ｈ），１．０８−１．０１（ｍ，１Ｈ），０．８５（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。ｒｈＳｙｋ活性＝＋＋
エナンチオマー２（保持時間＝７．３６分）：ＭＳ  ＥＳＩ  Ｃ２８Ｈ３５ＦＮ４Ｏ３Ｓの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  ５２７，実測値５２７。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．６５（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），７．０６（ｓ，１Ｈ），５．８２（ｓ，１Ｈ），３．９６（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），２．１１（ｓ，１Ｈ），１．９５−１．８０（ｍ，３Ｈ），１．６８−１．６３（ｍ，１Ｈ），１．５７−１．４８（ｍ，３Ｈ），１．４８（ｓ，３Ｈ），１．３３−１．１７（ｍ，５Ｈ），１．０５（ｍ，１Ｈ），０．８５（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。ｒｈＳｙｋ活性＝＋＋
実施例１０
トランス−４−［（１Ｒまたは１Ｓ）−１−（５−｛６−［（５−フルオロ−４−メチルピリジン−２−イル）アミノ］−４−メチルピリジン−２−イル｝−１，３−チアゾル−２−イル）−１−ヒドロキシエチル］シクロヘキサンカルボン酸（エナンチオマー１）
【０２１２】
【化３８】
2014513687.tif 000044
トランス−４−［（１Ｒまたは１Ｓ）−１−（５−｛６−［（５−フルオロ−４−メチルピリジン−２−イル）アミノ］−４−メチルピリジン−２−イル｝−１，３−チアゾル−２−イル）−１−ヒドロキシエチル］シクロヘキサンカルボン酸ブチル（実施例９，工程２，エナンチオマー１，Ｒｔ＝５．７７分）（７２５ｍｇ，１．３７７ｍｍｏｌ）を含むテトラヒドロフラン（８ｍＬ）とメタノール（１６ｍＬ）溶液に水酸化ナトリウム（水中１．０Ｍ，５．５１ｍＬ，５．５１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を７０℃まで９０分間加熱し、次いで室温まで放冷した。塩酸（水中２．０Ｍ，２．７５ｍＬ，５．５０ｍｍｏｌ）と水（３０ｍＬ）を添加し、生じた析出物を濾過によって収集した。固形物を水（２×１０ｍＬ）で洗浄し、次いで減圧乾燥させ、トランス−４−［（１Ｒまたは１Ｓ）−１−（５−｛６−［（５−フルオロ−４−メチルピリジン−２−イル）アミノ］−４−メチルピリジン−２−イル｝−１，３−チアゾル−２−イル）−１−ヒドロキシエチル］シクロヘキサンカルボキシレートを得た。ＭＳ  ＥＳＩ  Ｃ２４Ｈ２７ＦＮ４Ｏ３Ｓの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  ４７１，実測値４７１。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．９６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），９．６５（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），７．０６（ｓ，１Ｈ），５．８１（ｓ，１Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），２．０４−１．９８（ｍ，１Ｈ），１．９４−１．８２（ｍ，３Ｈ），１．６６−１．６１（ｍ，１Ｈ），１．５３−１．４８（ｍ，１Ｈ），１．４８（ｓ，３Ｈ），１．２８−１．１４（ｍ，３Ｈ），１．０７−１．０２（ｍ，１Ｈ）。ｒｈＳｙｋ活性＝＋＋＋。
【０２１３】
実施例１１
トランス−４−［（１Ｒまたは１Ｓ）−１−（５−｛６−［（５−フルオロ−４−メチルピリジン−２−イル）アミノ］−４−メチルピリジン−２−イル｝−１，３−チアゾル−２−イル）−１−ヒドロキシエチル］シクロヘキサンカルボン酸（エナンチオマー２）
【０２１４】
【化３９】
2014513687.tif 000045
トランス−４−［（１Ｒまたは１Ｓ）−１−（５−｛６−［（５−フルオロ−４−メチルピリジン−２−イル）アミノ］−４−メチルピリジン−２−イル｝−１，３−チアゾル−２−イル）−１−ヒドロキシエチル］シクロヘキサンカルボン酸ブチル（実施例９，工程２，エナンチオマー２，Ｒｔ＝７．３６分）（７２５ｍｇ，１．３７７ｍｍｏｌ）を含むテトラヒドロフラン（８ｍＬ）とメタノール（１６ｍＬ）の溶液に水酸化ナトリウム（水中１．０Ｍ，５．５１ｍＬ，５．５１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を７０℃まで９０分間加熱し、次いで室温まで放冷した。塩酸（水中２．０Ｍ，２．７５ｍＬ，５．５０ｍｍｏｌ）と水（３０ｍＬ）を添加し、生じた析出物を濾過によって収集した。固形物を水（２×１０ｍＬ）で洗浄し、次いで減圧乾燥させ、トランス−４−［（１Ｒまたは１Ｓ）−１−（５−｛６−［（５−フルオロ−４−メチルピリジン−２−イル）アミノ］−４−メチルピリジン−２−イル｝−１，３−チアゾル−２−イル）−１−ヒドロキシエチル］シクロヘキサンカルボキシレートを得た。ＭＳ  ＥＳＩ  Ｃ２４Ｈ２７ＦＮ４Ｏ３Ｓの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  ４７１，実測値４７１。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．９６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），９．６５（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），７．０６（ｓ，１Ｈ），５．８１（ｓ，１Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），２．０４−１．９８（ｍ，１Ｈ），１．９４−１．８２（ｍ，３Ｈ），１．６６−１．６１（ｍ，１Ｈ），１．５３−１．４８（ｍ，１Ｈ），１．４８（ｓ，３Ｈ），１．２８−１．１４（ｍ，３Ｈ），１．０７−１．０２（ｍ，１Ｈ）。ｒｈＳｙｋ活性＝＋＋＋。
【０２１５】
実施例１２
１−［５−（４−メチル−６−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝ピリジン−２−イル）−１，３−チアゾル−２−イル］−１−（ピロリジン−３−イル）エタノール
【０２１６】
【化４０】
2014513687.tif 000046
工程１：塩化イソプロピルマグネシウム塩化リチウム（テトラヒドロフラン中１．３Ｍ，０．６ｍＬ，０．７８０ｍｍｏｌ）を室温で、チアゾール（０．０５０ｍＬ，０．７０５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液を入れたフラスコに滴下し、フラスコの周囲には水浴を備えた。４０分後、３−アセチルピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１６０ｍｇ，０．７５０ｍｍｏｌ）を含むテトラヒドロフラン（５ｍＬ）を滴下した。室温で３５分間攪拌後、混合物を飽和水性塩化アンモニウムで希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機相を水とブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製し（０から６０％までの酢酸エチル／ヘキサン）、３−［１−ヒドロキシ−１−（１，３−チアゾル−２−イル）エチル］ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを１：１のジアステレオマーミックスとして得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．６９−７．５５（ｍ，１Ｈ，２種類のジアステレオマーに由来する２組の二重項オーバーラップ），７．２３−７．１４（ｍ，１Ｈ，２種類のジアステレオマーに由来する２組の二重項オーバーラップ），３．５９−２．９８（ｍ，４Ｈ），２．８０−２．６０（ｍ，１Ｈ），１．９８−１．７０（ｍ，２Ｈ），１．５９（ｓ，３Ｈ），１．４５−１．３０（ｍ，９Ｈ，２種類のジアステレオマーに由来する２組のピークオーバーラップ）。
【０２１７】
工程２：３−［１−ヒドロキシ−１−（１，３−チアゾル−２−イル）エチル］ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１００ｍｇ，０．３３５ｍｍｏｌ）、６−ブロモ−４−メチル−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピリジン−２−アミン（１１２ｍｇ，０．３３７ｍｍｏｌ）、ブチルジ−１−アダマンチルホスフィン（２５ｍｇ，０．０７０ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）（１６．３ｍｇ，０．０１８ｍｍｏｌ）、ピバル酸（０．０１８ｍＬ，０．１５７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１４０ｍｇ，１．０１３ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１ｍＬ）を合わせ、混合物をエバキュエーションし、窒素を３回パージし、次いで１３０℃まで７時間加熱した。混合物を濾過し、次いで酢酸（ａｃｅａｔｅ）エチルで抽出した。有機相を水とブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧濃縮し、３−｛１−ヒドロキシ−１−［５−（４−メチル−６−｛［４−（トリフルオロメチル）−ピリジン−２−イル］アミノ｝ピリジン−２−イル）−１，３−チアゾル−２−イル］エチル｝ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得、これをさらに精製せずに後続の工程で使用した。ＭＳ  ＥＳＩ  Ｃ２６Ｈ３０Ｆ３Ｎ５Ｏ３Ｓの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  ５５０，実測値５５０。
【０２１８】
工程３：トリフルオロ酢酸（０．４ｍＬ，５．１９ｍｍｏｌ）を、３−｛１−ヒドロキシ−１−［５−（４−メチル−６−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝ピリジン−２−イル）−１，３−チアゾル−２−イル］エチル｝ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１００ｍｇ，０．１８２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．８ｍＬ）溶液に添加した。混合物を室温で１６時間攪拌し、次いで減圧濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣで精製し（Ｓｕｎｆｉｒｅ分取用Ｃ１８  ＯＢＤ  ５ｕＭ，アセトニトリル／水＋０．１％ＴＦＡ）、１−［５−（４−メチル−６−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝ピリジン−２−イル）−１，３−チアゾル−２−イル］−１−（ピロリジン−３−イル）エタノールを１：１のジアステレオマーミックスとして得た。ＭＳ  ＥＳＩ  Ｃ２１Ｈ２２Ｆ３Ｎ５ＯＳの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  ４５０，実測値４５０。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．５５（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．３７（ｄ，１Ｈ，２種類のジアステレオマーに由来する２つの一重項），８．１２（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），３．５８−２．９５（ｍ，５Ｈ，２種類のジアステレオマーに由来する２組のピーク），２．４５（ｓ，３Ｈ），２．３０−１．７９（ｍ，２Ｈ，２種類のジアステレオマーに由来する２組のピーク），１．６９（ｄ，３Ｈ、２種類のジアステレオマーに由来する２つの一重項）。ｒｈＳｙｋ活性＝＋＋＋。
【０２１９】
実施例１３
３−｛１−ヒドロキシ−１−［５−（４−メチル−６−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝ピリジン−２−イル）−１，３−チアゾル−２−イル］エチル｝ピロリジン−１−カルボキサミド
【０２２０】
【化４１】
2014513687.tif 000047
１−［５−（４−メチル−６−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝ピリジン−２−イル）−１，３−チアゾル−２−イル］−１−（ピロリジン−３−イル）エタノール（２０ｍｇ，０．０４４ｍｍｏｌ，１：１のジアステレオマーミックス）のテトラヒドロフラン（０．４ｍＬ）溶液にシアン酸カリウム（２５ｍｇ，０．３０８ｍｍｏｌ）、水（１．２ｍＬ）およびＨＣｌ（水中２Ｍ，０．１４ｍＬ，０．２８０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を５５℃で３時間攪拌し、次いで室温まで冷却した。混合物を逆相ＨＰＬＣで精製し（Ｓｕｎｆｉｒｅ分取用Ｃ１８  ＯＢＤ  ５ｕＭ，アセトニトリル／水＋０．１％ＴＦＡ）、３−｛１−ヒドロキシ−１−［５−（４−メチル−６−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝ピリジン−２−イル）−１，３−チアゾル−２−イル］エチル｝ピロリジン−１−カルボキサミドを１：１のジアステレオマー混合物として得た。ＭＳ  ＥＳＩ  Ｃ２２Ｈ２３Ｆ３Ｎ６Ｏ２Ｓの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  ４９３，実測値４９３。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．６５−８．６０（ｍ，１Ｈ，２種類のジアステレオマーに由来する２組の二重項オーバーラップ），８．３９（ｄ，１Ｈ，２種類のジアステレオマーに由来する２つの一重項），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｄ，１Ｈ，２種類のジアステレオマーに由来する２つの一重項），７．４６−７．４２（ｍ，１Ｈ，２種類のジアステレオマーに由来する２組の二重項オーバーラップ），７．０５（ｓ，１Ｈ），３．６５−２．８２（ｍ，５Ｈ，２種類のジアステレオマーに由来する２組のピーク），２．５０（ｓ，３Ｈ），２．２０−２．００（ｍ，２Ｈ），１．６９（ｓ，３Ｈ）。ｒｈＳｙｋ活性＝＋＋＋。
【０２２１】
実施例１４
実施例４および３の択一的な調製；式Ｉの関連化合物の調製
トランス−４−｛（１Ｒまたは１Ｓ）−１−ヒドロキシ−１−［５−（４−メチル−６−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝ピリジン−２−イル）−１，３−チアゾル−２−イル］エチル｝シクロヘキサンカルボン酸（エナンチオマー１，実施例４と同じ立体異性体）
【０２２２】
【化４２】
2014513687.tif 000048
工程１：バイアルに窒素下で、酢酸パラジウム（１０ｍｇ，０．０４５ｍｍｏｌ）、ブチルジ−１−アダマンチルホスフィン（３２ｍｇ，０．０９０ｍｍｏｌ）およびジオキサン（１ｍＬ）を添加し、混合物を１０分間攪拌した。別のフラスコに、６−ブロモ−４−メチル−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピリジン−２−アミン（７５ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）、フッ化セシウム（１０３ｍｇ，０．６８ｍｍｏｌ）、ピバル酸（３５ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）およびトランス−４−［（１Ｒまたは１Ｓ）−１−ヒドロキシ−１−（１，３−チアゾル−２−イル）エチル］シクロヘキサンカルボン酸ブチル（中間体２，ピーク２，Ｒｔ＝４．１４分）（７０ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）のジオキサン（１ｍＬ）溶液を添加した。フラスコ１内の混合物をフラスコ２内の混合物に添加し、得られた混合物をエバキュエーションし、次いでアルゴンを５回パージした。次いで混合物を１００℃まで２４時間加熱した。次いで混合物を酢酸エチルで希釈し、セライトに通して濾過し、セライトを酢酸エチルで洗浄した。濾液を真空濃縮し、粗製生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製し、トランス−４−｛（１Ｒまたは１Ｓ）−１−ヒドロキシ−１−［５−（４−メチル−６−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝ピリジン−２−イル）−１，３−チアゾル−２−イル］エチル｝シクロヘキサンカルボン酸ブチルを得た。ＭＳ  ＥＳＩ  Ｃ２８Ｈ３４Ｆ３Ｎ４Ｏ３Ｓの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  ５６３，実測値５６３  １Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０．１８（ｓ，１Ｈ），８．６５（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｓ，１Ｈ），７．１９（ｔ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝１６．９Ｈｚ，１Ｈ），５．７６（ｓ，１Ｈ），３．９５（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．１７−２．０５（ｍ，１Ｈ），１．９６−１．８０（ｍ，３Ｈ），１．７２−１．５９（ｍ，１Ｈ），１．５９−１．４４（ｍ，５Ｈ），１．３５−１．１４（ｍ，６Ｈ），１．１１−０．９６（ｍ，１Ｈ），０．８４（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。ｒｈＳｙｋ＝＋＋
工程２：トランス−４−｛（１Ｒまたは１Ｓ）−１−ヒドロキシ−１−［５−（４−メチル−６−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝ピリジン−２−イル）−１，３−チアゾル−２−イル］エチル｝シクロヘキサンカルボン酸ブチル（７６ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）を含むメタノール（３ｍＬ）を入れたマイクロ波用バイアルに水性水酸化ナトリウム（水中１Ｍ，２．０ｍＬ，２．０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をマイクロ波中、１４０℃で６０分間加熱した。混合物を室温まで放冷し、塩酸水でｐＨ約３に酸性化した。混合物を酢酸エチルで希釈し、有機層を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、トランス−４−｛（１Ｒまたは１Ｓ）−１−ヒドロキシ−１−［５−（４−メチル−６−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝ピリジン−２−イル）−１，３−チアゾル−２−イル］エチル｝シクロヘキサンカルボン酸（エナンチオマー１）を得た。ＭＳ  ＥＳＩ  Ｃ２４Ｈ２６Ｆ３Ｎ４Ｏ３Ｓの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  ５０７，実測値５０７。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．６２（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｔ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），２．２４−２．１１（ｍ，１Ｈ），２．１０−１．９３（ｍ，３Ｈ），１．８９−１．７６（ｍ，１Ｈ），１．６６−１．５８（ｍ，４Ｈ），１．４７−１．３１（ｍ，３Ｈ），１．２６−１．１１（ｍ，１Ｈ）。ｒｈＳｙｋ＝＋＋＋
下記の化合物を実施例１４，工程１に、および適切な場合は工程２にも記載のものと同様の様式で調製した。特に指定のない限り、シスおよびトランスという用語は、シクロアルキル環周りの立体化学配置を示す。
【０２２３】
化合物３、化合物１４−１〜１４−１０、化合物１４−３９〜１４−４３および化合物１４−５２〜１４−５４では、エナンチオマー１は中間体２，ピーク２から調製し、一方、エナンチオマー２は中間体２，ピーク１から調製した。
【０２２４】
化合物１４−３０〜１４−３８および１４−４４〜１４−５１では、異性体１は中間体１３，工程３，ピーク１から調製し、一方、異性体２は中間体１３，工程３，ピーク２から調製した。化合物１４−３０は中間体１３，工程４のジアステレオマー混合物から調製した。化合物１４−１１〜１４，１４は中間体１２から調製した。化合物１４−１５、１４−１６、１４−２１および１４−２２は実施例１，工程２から調製した。化合物１４−１７、１４−１８、１４−２３および１４−２４は中間体８から調製した。化合物１４−１９、１４−２０、１４−２５および１４−２６は中間体９から調製した。化合物１４−２７〜１４−２９は中間体１０から調製した。化合物１４−５５は中間体１５，工程２から調製した。化合物１４−５６は中間体１５，工程３から調製した。
【０２２５】
【化４３】
2014513687.tif 000049
【０２２６】
【表５】
2014513687.tif 000050
2014513687.tif 000051
2014513687.tif 000052
2014513687.tif 000053
2014513687.tif 000054
【０２２７】
【化４４】
2014513687.tif 000055
【０２２８】
【表６】
2014513687.tif 000056
2014513687.tif 000057
【０２２９】
【化４５】
2014513687.tif 000058
【０２３０】
【表７】
2014513687.tif 000059
【０２３１】
【化４６】
2014513687.tif 000060
【０２３２】
【表８】
2014513687.tif 000061
実施例１５
４−｛１−ヒドロキシ−１−［５−（４−メチル−６−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］アミノ｝ピリジン−２−イル）−１，３−チアゾル−２−イル］エチル｝−２−メチルシクロヘキサンカルボン酸の立体異性体
下記の化合物を、中間体１４，工程２の生成物を用いて実施例１４，工程１および２に記載のものと同様の様式で調製した。工程２では、場合によっては異性化が起こった。異性化が起こった場合、異性体を分離し、次いで試験した。以下の表に異性化が観察された場合を示す。
【０２３３】
【化４７】
2014513687.tif 000062
【０２３４】
【表９】
2014513687.tif 000063
【国際調査報告】
2014513687.tif 000068