(57)【要約】  本発明は、有効成分としてのペプチドと生体適合性水溶性ポリマーのマイクロ粒子から本質的になる持続放出性薬剤組成物に関し、特にペプチドがメラノコルチンリセプターリガンドであるものに関する。本発明は、注射用溶媒に中に懸濁された持続放出性薬剤組成物を含む注射用製剤にも関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
有効成分としてのペプチドと生体適合性水溶性ポリマーのマイクロ粒子からなる持続放出性薬剤組成物であって、
上記ペプチドと生体適合性水溶性ポリマーは、マイクロ粒子の質量の９０質量％以上であり、
上記有効成分は、メラノコルチン（ＭＣ）リセプターの１種又はそれ以上のリガンドから選択されている、持続放出性薬剤組成物。
【請求項２】
有効成分が、メラノコルチンＭＣ４リセプターのリガンドから選択されている、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
ペプチドが、Ａｃ−Ａｒｇ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｄ−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ）−ＮＨ2又は製薬的に許容可能なその塩である、請求項１又は請求項２に記載の組成物。
【請求項４】
有効成分が、マイクロ粒子に対して、２０〜７０％（ｗ／ｗ）、好ましくは２５〜６０％（ｗ／ｗ）、さらに好ましくは３０〜５０％（ｗ／ｗ）の濃度で存在している、請求項２〜３のいずれかに記載の組成物。
【請求項５】
生体適合性水溶性ポリマーが、生分解性水溶性ポリマーである、請求項１〜４のいずれかに記載の組成物。
【請求項６】
生体適合性水溶性ポリマーが、多糖類である、請求項１〜５のいずれかに記載の組成物。
【請求項７】
生体適合性水溶性ポリマーが、２，０００ｋＤａより小さい、さらに好ましくは１，８００ｋＤａより小さい分子量（Ｍｗ）を有する多糖類である、請求項１〜６のいずれかに記載の組成物。
【請求項８】
生分解性水溶性ポリマーが、ヒアルロン酸又はその塩から選択された多糖類である、請求項１〜７のいずれかに記載の組成物。
【請求項９】
マイクロ粒子中のペプチド／ヒアルロン酸ナトリウムの質量比が、３〜０．２５の範囲、好ましくは１〜０．３３の範囲にある、請求項８に記載の組成物。
【請求項１０】
マイクロ粒子が噴霧乾燥によって得られる、請求項１〜９のいずれかに記載の組成物。
【請求項１１】
マイクロ粒子の平均粒径が２〜５０μｍの範囲、好ましくは５〜３０μｍの範囲にある、請求項１〜１０のいずれかに記載の組成物。
【請求項１２】
懸濁溶媒として使用される液体注射用ビークル中に懸濁された、請求項１〜１１のいずれかに記載の組成物、を含む、注射用製剤。
【請求項１３】
ビークルが親油性懸濁溶媒である、請求項１２に記載の注射用製剤。
【請求項１４】
ビークルが分散剤を含む、請求項１２又は請求項１３に記載の注射用製剤。
【請求項１５】
ペプチドを、３時間以上、好ましくは６時間以上で持続性放出する、請求項１２〜１４のいずれかに記載の注射用製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、活性物質（有効成分）としてのペプチド及び生体適合性水溶性ポリマーのマイクロ粒子から本質的になる、持続放出性薬剤組成物に関し、特に、ペプチドがメラノコルチンリセプターリガンドであるものに関する。さらに、本発明は、注射溶媒に懸濁された持続放出性薬剤組成物を含むインジェクタブル配合物にも関する。
【０００２】
メラノコルチン（類）は、プロ−ホルモンであるプロ−オピオメラノコルチンの翻訳後プロセシングによって形成される、調節ペプチドのファミリーである。メラノコルチン（類）は、脳、副腎、皮膚、精巣、脾臓、腎臓、卵巣、肺、甲状腺、肝臓、腸、小腸、及び膵臓を含めた、広範な正常ヒト組織中に見いだされている。メラノコルチンペプチド（類）は、行動及び記憶の制御、神経栄養性及び解熱特性に対する作用、免疫系の調節に対する作用を含め、さらに心血管系、鎮痛、体温調節の制御、及び神経液性の因子（プロラクチン、黄体形成ホルモン、及び生体アミン類を含む）の放出の制御、を含めた、広範な生理学的活性を呈することが示されている。５種類のメラノコルチンリセプター（類）（ＭＣ−Ｒ）が、今日まで同定されている：  メラニン細胞特異的リセプター（ＭＣ１−Ｒ）、副腎皮質特異的ＡＣＴＨリセプター（ＭＣ２−Ｒ）、メラノコルチン−３リセプター（ＭＣ３−Ｒ）、メラノコルチン−４リセプター（ＭＣ４−Ｒ）、及びメラノコルチン−５リセプター（ＭＣ５−Ｒ）。メラノコルチンリセプター（類）（ＭＣ−Ｒ）は、肥満あるいはカヘキシー（悪液質）等の体重異常（疾患）を処置する新しい治療法のデザインのためのターゲットとして、大きな関心が持たれてきた。遺伝的及び薬理学的な証拠の両方が、中枢ＭＣ４−Ｒリセプターを主要なターゲットとして指し示している。リセプター選択的なアゴニスト（類）及びアンタゴニスト（類）についての最新の知見は、メラノコルチンリセプター、特にＭＣ４−Ｒの活性化が、潜在的な治療効力があることを証明している。この潜在的治療効力のために、この種の化合物の新規な配合物、特に注射用配合物が、求められている。
【０００３】
古典的なやりかたで、生理的食塩水中の可溶性医薬有効成分を非経口的に注射すると、薬剤のプラズマピーク濃度（Ｃｍａｘ）の値が高くなり、プラズマ薬剤濃度の初期変動率が高くなり、これによって、最大濃度Ｃｍａｘに短時間（Ｔｍａｘ）で至る、すなわちバーストエフェクトを生じる。これらの薬物動態学的（ＰＫ）プロファイルの２つの特徴は、副作用を誘導し得るものであり、医薬の開発と使用を脅かすものである。
【発明の概要】
【０００４】
本発明による組成物は、これらの短所を減少させて、少なくとも３時間以上にわたる有効成分の持続的な放出を可能にすることを意図するものである。
【０００５】
本発明の目的は、本質的に、生体適合性水溶性ポリマーと活性物質（有効成分）としてのペプチドのマイクロ粒子から本質的になる、持続放出性薬剤組成物にある。
【０００６】
特に別途規定しない限り、以下の定義は、本発明を説明するために使用される種々の用語の意味及び範囲を説明し、規定するものである。
【０００７】
特に別途述べない限り、本発明で使用されるパーセント（％）は、重量パーセント（％）（ｗ／ｗ）である。
【０００８】
用語「マイクロ粒子」（マイクロパーティクル）は、１〜１００μｍの範囲の大きさの粒子を意味する。
【０００９】
用語「ポリマー」（高分子）は、ポリマー又はコポリマー又はそれらの混合物を意味する。用語「バイオポリマー」（生体高分子）は、生体システムにおいて形成されるポリマー（高分子）物質を意味する。
【００１０】
用語「バイオコンパティブル」（生体適合性）は、生体組織、生体システム又は生体機能において、毒性、障害性、又は免疫性の応答を生じさせないことによって、生物学的に適合していることを意味する。
【００１１】
用語「生分解性」は、生物学的因子、生物学的（微）生物によって、あるいは生物体液中においたときに、分解される能力があることを意味する。
【００１２】
ペプチドとは、５０アミノ酸までの含むペプチド、及び／又は、約６，０００Ｄａ（６，０００±２００Ｄａ）までの分子量のペプチドを意味する。
【００１３】
持続放出性（Ｓｕｓｔａｉｎｅｄ−ｒｅｌｅａｓｅ）は、少なくとも２時間まで持続可能な薬剤の放出を意味する。
【００１４】
用語「高分子量」多糖（ポリサッカライド）は、本発明の組成物において使用される多糖であって、１，０００ｋＤａよりも大きい分子量（Ｍｗ）を有するものを意味すると理解される。
【００１５】
持続放出性薬剤組成物は、本質的に、有効成分としてのペプチドと生体適合性水溶性ポリマーのマイクロ粒子からなる。本発明によれば、用語「本質的」とは、有効成分としてのペプチドと生体適合性水溶性ポリマーの（重量）パーセンテージが、マイクロ粒子の全組成物の少なくとも９０％以上であることである。
【００１６】
本発明の別な態様は、有効成分としてのペプチドと生体適合性水溶性ポリマーのマイクロ粒子からなる持続放出性薬剤組成物にあり、該ペプチドと該生体適合性水溶性ポリマーは、マイクロ粒子の９０重量％以上を占めている。
【００１７】
このことは、本発明のマイクロ粒子は、有効成分（活性物質）としてのペプチドと、生体適合性水溶性ポリマーを含み、該ペプチドと該生体適合性水溶性ポリマーが、マイクロ粒子の９０（重量）％以上を占めることを意味する。
【００１８】
好適な実施の態様において、上記ペプチドと上記生体適合性水溶性ポリマーのパーセンテージは、マイクロ粒子の全組成物の、少なくとも、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％（ｗ／ｗ）以上である。
【００１９】
好適な実施の態様において、上記ペプチドと上記生体適合性水溶性ポリマーのパーセンテージ（重量）は、マイクロ粒子の全組成物の、少なくとも９５％以上、好ましくは９９％以上、さらに好ましくは９９．５％以上である。
【００２０】
本発明の薬剤組成物の有効成分は、ペプチドである。好ましくは、上記ペプチドは、メラノコルチンリセプター（類）（ＭＣ−Ｒ）の１またはそれ以上のリガンドである。メラノコルチンリセプター（メラノコルチン受容体）は、メラニン細胞特異的リセプター（ＭＣ１−Ｒ）、副腎皮質特異的ＡＣＴＨリセプター（ＭＣ２−Ｒ）、メラノコルチン−３（ＭＣ３−Ｒ）、メラノコルチン−４（ＭＣ４−Ｒ）、及びメラノコルチン−５リセプター（ＭＣ５−Ｒ）から選択できる。
【００２１】
本発明の組成物の薬剤の有効成分は、ＰＣＴ出願ＷＯ２００７／００８７０４又はＷＯ２００８／１４７５５６に記載されたものから、選択することができる。
【００２２】
好適な実施の態様において、上記ペプチドは、メラノコルチン−４リセプター（ＭＣ４−Ｒ）のリガンドである。
【００２３】
好適な実施の態様において、上記ペプチドは、式（Ｉ）：
（Ｒ2Ｒ3）−Ａ1−ｃ（Ａ2−Ａ3−Ａ4−Ａ5−Ａ6−Ａ7−Ａ8−Ａ9）−Ａ10−Ｒ1    （Ｉ）
の化合物であり、
【００２４】
ただし、式（Ｉ）において、
Ａ1はＡｃｃ、ＨＮ−（ＣＨ2）m−Ｃ（Ｏ）、Ｌ−又はＤ−アミノ酸であるか、あるいは削除され；
Ａ2はＣｙｓ、Ｄ−Ｃｙｓ、ｈＣｙｓ、Ｄ−ｈＣｙｓ、Ｐｅｎ、Ｄ−Ｐｅｎ、Ａｓｐ又はＧｌｕであり；
Ａ3はＧｌｙ、Ａｌａ、β−Ａｌａ、Ｇａｂａ、Ａｉｂ、Ｄ−アミノ酸であるか、あるいは削除され；
Ａ4はＨｉｓ、２−Ｐａｌ、３−Ｐａｌ、４−Ｐａｌ、Ｔａｚ、２−Ｔｈｉ、３−Ｔｈｉ又は（Ｘ1，Ｘ2，Ｘ3，Ｘ4，Ｘ5）Ｐｈｅであり；
Ａ5はＤ−Ｐｈｅ、Ｄ−１−Ｎａｌ、Ｄ−２−Ｎａｌ、Ｄ−Ｔｒｐ、Ｄ−Ｂａｌ、Ｄ−（Ｘ1，Ｘ2，Ｘ3，Ｘ4，Ｘ5）Ｐｈｅ、Ｌ−Ｐｈｅ又はＤ−（Ｅｔ）Ｔｙｒであり；
Ａ6はＡｒｇ、ｈＡｒｇ、Ｄａｂ、Ｄａｐ、Ｌｙｓ、Ｏｒｎ又はＨＮ−ＣＨ（（ＣＨ2）n−Ｎ（Ｒ4Ｒ5））−Ｃ（Ｏ）であり；
Ａ7はＴｒｐ、１−Ｎａｌ、２−Ｎａｌ、Ｂａｌ、Ｂｉｐ、Ｄ−Ｔｒｐ、Ｄ−１−Ｎａｌ、Ｄ−２−Ｎａｌ、Ｄ−Ｂａｌ又はＤ−Ｂｉｐであり；
Ａ8はＧｌｙ、Ｄ−Ａｌａ、Ａｃｃ、Ａｌａ、β−Ａｌａ、Ｇａｂａ、Ａｐｎ、Ａｈｘ、Ａｈａ、ＨＮ−（ＣＨ2）s−Ｃ（Ｏ）であるか、あるいは削除され；
Ａ9はＣｙｓ、Ｄ−Ｃｙｓ、ｈＣｙｓ、Ｄ−ｈＣｙｓ、Ｐｅｎ、Ｄ−Ｐｅｎ、Ｄａｂ、Ｄａｐ、Ｏｒｎ又はＬｙｓであり；
Ａ10はＡｃｃ、ＨＮ−（ＣＨ2）t−Ｃ（Ｏ）、Ｌ−又はＤ−アミノ酸であるか、あるいは削除され；
【００２５】
Ｒ1は−ＯＨ又は−ＮＨ2であり；
Ｒ2及びＲ3は、出現ごとにそれぞれ独立に、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ30）アルキル、（Ｃ1−Ｃ30）ヘテロアルキル、（Ｃ1−Ｃ30）アシル、（Ｃ2−Ｃ30）アルケニル、（Ｃ2−Ｃ30）アルキニル、アリール（Ｃ1−Ｃ30）アルキル、アリール（Ｃ1−Ｃ30）アシル、置換（Ｃ1−Ｃ30）アルキル、置換（Ｃ1−Ｃ30）ヘテロアルキル、置換（Ｃ1−Ｃ30）アシル、置換（Ｃ2−Ｃ30）アルケニル、置換（Ｃ2−Ｃ30）アルキニル、置換アリール（Ｃ1−Ｃ30）アルキル、又は置換アリール（Ｃ1−Ｃ30）アシルであり；
【００２６】
Ｒ4  及びＲ5は、出現ごとにそれぞれ独立に、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ40）アルキル、（Ｃ1−Ｃ40）ヘテロアルキル、（Ｃ1−Ｃ40）アシル、（Ｃ2−Ｃ40）アルケニル、（Ｃ2−Ｃ40）アルキニル、アリール（Ｃ1−Ｃ40）アルキル、アリール（Ｃ1−Ｃ40）アシル、置換（Ｃ1−Ｃ40）アルキル、置換（Ｃ1−Ｃ40）ヘテロアルキル、置換（Ｃ1−Ｃ40）アシル、置換（Ｃ2−Ｃ40）アルケニル、置換（Ｃ2−Ｃ40）アルキニル、置換アリール（Ｃ1−Ｃ40）アルキル、置換アリール（Ｃ1−Ｃ40）アシル、（Ｃ1−Ｃ40）アルキルスルホニル、又は−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ2であり；
【００２７】
ｍは、出現ごとにそれぞれ独立に、１、２、３、４、５、６、又は７であり；
ｎ  は、出現ごとにそれぞれ独立に、１、２、３、４、又は５であり；
ｓ  は、出現ごとにそれぞれ独立に、１、２、３、４、５、６、又は７であり；
ｔ  は、出現ごとにそれぞれ独立に、１、２、３、４、５、６、又は７であり；且つ、
【００２８】
Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4、及びＸ5は、出現ごとにそれぞれ独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃl、Ｂｒ、Ｉ、（Ｃ1−Ｃ10）アルキル、置換（Ｃ1−Ｃ10）アルキル、（Ｃ2−Ｃ10）アルケニル、置換（Ｃ2−Ｃ10）アルケニル、（Ｃ2−Ｃ10）アルキニル、置換（Ｃ2−Ｃ10）アルキニル、アリール、置換アリール、ＯＨ、ＮＨ2、ＮＯ2、又はＣＮであり；
【００２９】
ただし、以下の条件：
(I).Ｒ4が、（Ｃ1−Ｃ40）アシル、アリール（Ｃ1−Ｃ40）アシル、置換（Ｃ1−Ｃ40）アシル、置換アリール（Ｃ1−Ｃ40）アシル、（Ｃ1−Ｃ40）アルキルスルホニル、又は−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ2である場合には、Ｒ5は、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ40）アルキル、（Ｃ1−Ｃ40）ヘテロアルキル、（Ｃ2−Ｃ40）アルケニル、（Ｃ2−Ｃ40）アルキニル、アリール（Ｃ1−Ｃ40）アルキル、置換（Ｃ1−Ｃ40）アルキル、置換（Ｃ1−Ｃ40）ヘテロアルキル、置換（Ｃ2−Ｃ40）アルケニル、置換（Ｃ2−Ｃ40）アルキニル、又は置換アリール（Ｃ1−Ｃ40）アルキルであり；
【００３０】
(II).  Ｒ2が、（Ｃ1−Ｃ30）アシル、アリール（Ｃ1−Ｃ30）アシル、置換（Ｃ1−Ｃ30）アシル、又は置換アリール（Ｃ1−Ｃ30）アシルである場合、Ｒ3が、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ30）アルキル、（Ｃ1−Ｃ30）ヘテロアルキル、（Ｃ2−Ｃ30）アルケニル、（Ｃ2−Ｃ30）アルキニル、アリール（Ｃ1−Ｃ30）アルキル、置換（Ｃ1−Ｃ30）アルキル、置換（Ｃ1−Ｃ30）ヘテロアルキル、置換（Ｃ2−Ｃ30）アルケニル、置換（Ｃ2−Ｃ30）アルキニル、又は置換アリール（Ｃ1−Ｃ30）アルキルであり；
【００３１】
(III).  Ａ3又はＡ8あるいはその両方が、上記化合物中に存在していなければならず；
(IV).  Ａ2が、Ｃｙｓ、Ｄ−Ｃｙｓ、ｈＣｙｓ、Ｄ−ｈＣｙｓ、Ｐｅｎ又はＤ−Ｐｅｎである場合、Ａ9が、Ｃｙｓ、Ｄ−Ｃｙｓ、ｈＣｙｓ、Ｄ−ｈＣｙｓ、Ｐｅｎ又はＤ−Ｐｅｎであり；
(V).  Ａ2が、Ａｓｐ又はＧｌｕである場合、Ａ9が、Ｄａｂ、Ｄａｐ、Ｏｒｎ又はＬｙｓであり；
(VI).  Ａ8が、Ａｌａ又はＧｌｙである場合、Ａ1が、Ｎｌｅではなく、；且つ、
(VII).  Ａ1が削除された場合、Ｒ2及びＲ3は、両方がＨであることはできない；
【００３２】
あるいは、それらの製薬的に許容可能な塩である。好適な実施の態様において、上記ペプチドは、式（Ｉ）においてＡ1がＡｒｇ、Ｄ−Ａｒｇ、ｈＡｒｇ又はＤ−ｈＡｒｇである化合物;又はそれらの製薬的に許容可能な塩である。
【００３３】
好ましくは、本発明の薬剤組成物の活性物質（有効成分）は、次式のペプチド：
【化１】
2014517030.tif 000002
又はその製薬的に許容可能な塩である。
【００３４】
好適な実施の態様において、上記ペプチドは、次の式（ＩＩ）の化合物：
【化２】
2014517030.tif 000003
ただし、上記ヒダントイン（ｈｙｄａｎｔｏｉｎ）部分は、Ｘ1のアミノ基の融合から形成されており、言い換えれば、
【００３５】
上記において：
Ｘは、−ＣＨ2−Ｓ−Ｓ−ＣＨ2−、−Ｃ（ＣＨ3）2−Ｓ−Ｓ−ＣＨ2−、−ＣＨ2−Ｓ−Ｓ−Ｃ（ＣＨ3）2−、−Ｃ（ＣＨ3）2−Ｓ−Ｓ−Ｃ（ＣＨ3）2−、−（ＣＨ2）2−Ｓ−Ｓ−ＣＨ2−、−ＣＨ2−Ｓ−Ｓ−（ＣＨ2）2−、−（ＣＨ2）2−Ｓ−Ｓ−（ＣＨ2）2−、−Ｃ（ＣＨ3）2−Ｓ−Ｓ−（ＣＨ2）2−、−（ＣＨ2）2−Ｓ−Ｓ−Ｃ（ＣＨ3）2、−（ＣＨ2）t−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ8−（ＣＨ2）r−、及び−（ＣＨ2）r−ＮＲ8−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ2）t−からなる群から選択され；
【００３６】
Ｒ1及びＲ2は、出現ごとにそれぞれ独立に、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ10）アルキル、又は置換（Ｃ1−Ｃ10）アルキルであり；
Ｒ3は、−ＯＨ又は−ＮＨ2であり；
【００３７】
Ｒ4及びＲ5は、出現ごとにそれぞれ独立に、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ10）アルキル、又は置換（Ｃ1−Ｃ10）アルキルであり；
Ｘ1は、
【化３】
2014517030.tif 000004
であり、
【００３８】
Ａ1は、Ｈｉｓ、２−Ｐａｌ、３−Ｐａｌ、４−Ｐａｌ、Ｔａｚ、２−Ｔｈｉ、３−Ｔｈｉ、（Ｘ1，Ｘ2，Ｘ3，Ｘ4，Ｘ5）Ｐｈｅ又は削除されており；
Ａ2は、Ｄ−Ｂａｌ、Ｄ−１−Ｎａｌ、Ｄ−２−Ｎａｌ、Ｄ−Ｐｈｅ又はＤ−（Ｘ1，Ｘ2，Ｘ3，Ｘ4，Ｘ5）Ｐｈｅであり；
Ａ3は、Ａｒｇ、ｈＡｒｇ、Ｄａｂ、Ｄａｐ、Ｌｙｓ又はＯｒｎであり；
Ａ4は、Ｂａｌ、１−Ｎａｌ、２−Ｎａｌ、（Ｘ1，Ｘ2，Ｘ3，Ｘ4，Ｘ5）Ｐｈｅ又はＴｒｐであり；
【００３９】
Ｒ6及びＲ7は、出現ごとにそれぞれ独立に、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ10）アルキル、（Ｃ1−Ｃ10）ヘテロアルキル、アリール（Ｃ1−Ｃ5）アルキル、置換（Ｃ1−Ｃ10）アルキル、置換（Ｃ1−Ｃ10）ヘテロアルキル、又は置換アリール（Ｃ1−Ｃ5）アルキル、又はＲ6及びＲ7は、互いに結合して環状部分を形成してもよく；
Ｒ8は、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ10）アルキル、又は置換（Ｃ1−Ｃ10）アルキルであり；
【００４０】
ｒは、出現ごとにそれぞれ独立に、１、２、３、４又は５であり；且つ
ｔは、出現ごとにそれぞれ独立に、１又は２である；あるいは、
【００４１】
それらの製薬的に許容可能な塩である。好ましくは、本発明の薬剤組成物の有効成分（活性物質）は、次式のペプチド：
【化４】
2014517030.tif 000005
又はそれらの製薬的に許容可能な塩である。
【００４２】
上記ペプチドの規定に使用される命名法は、この技術分野で使用される典型的なものであり、Ｎ末端のアミノ基を左側に、Ｃ末端のカルボキシル基を右側においている。上記アミノ酸が異性体を有する場合、特に明示がない場合には、そのアミノ酸のＬ型である。特に規定しない場合には、本願で使用される全ての技術的及び科学的な用語は、本発明の属する技術分野において当業者が理解する通常の意味と同じ意味を有している。さらに、本願で言及される全ての刊行物、特許出願、特許、及びその他の参考文献を、参照として取り込む。上記使用される異なった記号の意味は、以下である：
【００４３】
Ａｂｕ：α−アミノ酪酸；Ａｃ：アシル基；Ａｃｃ：１−アミノ−１−シクロ（Ｃ3−Ｃ9）アルキルカルボン酸；Ａ３ｃ：１−アミノ−１−シクロプロパンカルボン酸；Ａ４ｃ：１−アミノ−１−シクロブタンカルボン酸；Ａ５ｃ：１−アミノ−１−シクロペンタンカルボン酸；Ａ６ｃ：１−アミノ−１−シクロヘキサンカルボン酸；Ａｈａ：７−アミノヘプタン酸；Ａｈｘ：６−アミノヘキサン酸；Ａｉｂ：α−アミノイソ酪酸；Ａｌａ又はＡ：アラニン；β−Ａｌａ：β−アラニン；Ａｐｎ：５−アミノペンタン酸（ＨＮ−（ＣＨ２）4−Ｃ（Ｏ）；Ａｒｇ又はＲ：アルギニン；ｈＡｒｇ：ホモアルギニン；Ａｓｎ又はＮ：アスパラギン；Ａｓｐ又はＤ：アスパラギン酸；Ｂａｌ：３−ベンゾチエニルアラニン；Ｂｉｐ：次の構造で表される４，４’−ｂｉフェニルアラニン：
【化５】
2014517030.tif 000006
Ｂｐａ：４−ベンゾイルフェニルアラニン；４−Ｂｒ−Ｐｈｅ：４−ブロモ−フェニルアラニン；Ｃｈａ：β−シクロヘキシルアラニン；ｈＣｈａ：ホモ−シクロヘキシルアラニン；Ｃｈｇ：シクロヘキシルグリシン；Ｃｙｓ又はＣ：システイン；ｈＣｙｓ：ホモシステイン；Ｄａｂ：２，４−ジアミノ酪酸；Ｄａｐ：２，３−ジアミノプロピオン酸；Ｄｉｐ：β，β−ジフェニルアラニン；Ｄｏｃ：次の構造を備えた８−アミノ−３，６−ジオキサオクタン酸：
【化６】
2014517030.tif 000007
２−Ｆｕａ：β−（２−フリル）−アラニン；Ｇａｂａ：４−アミノ酪酸；Ｇｌｎ又はＱ：グルタミン；Ｇｌｕ又はＥ：グルタミン酸；Ｇｌｙ又はＧ：グリシン；Ｈｉｓ又はＨ：ヒスチジン；３−Ｈｙｐ：トランス−３−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン，ｉ．ｅ．，（２Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−２−カルボン酸；４−Ｈｙｐ：４−ヒドロキシプロリン，ｉ．ｅ．，（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボン酸；Ｉｌｅ又はＩ：イソロイシン；Ｌｅｕ又はＬ：ロイシン；ｈＬｅｕ：ホモロイシン；Ｌｙｓ又はＫ：リジン；Ｍｅｔ又はＭ：メチオニン；β−ｈＭｅｔ：β−ホモメチオニン；１−Ｎａｌ：β−（１−ナフチル）アラニン；２−Ｎａｌ：β−（２−ナフチル）アラニン；Ｎｉｐ：ニペコチン酸；Ｎｌｅ：ノルロイシン；Ｏｉｃ：オクタヒドロインドール−２−カルボン酸；Ｏｒｎ：オルニチン；２−Ｐａｌ：β−（２−ピリジイル）アラニン；３−Ｐａｌ：β−（３−ピリジイル）アラニン；４−Ｐａｌ：β−（４−ピリジイル）アラニン；Ｐｅｎ：ペニシラミン；Ｐｈｅ又はＦ：フェニルアラニン；ｈＰｈｅ：ホモフェニルアラニン；Ｐｒｏ又はＰ：プロリン；ｈＰｒｏ：ホモプロリン。
【００４４】
Ｓｅｒ又はＳ：セリン；Ｔｌｅ：ｔｅｒｔ−ロイシン；Ｔａｚ：β−（４−チアゾリル）アラニン；２−Ｔｈｉ：β−（２−チエニル）アラニン；３−Ｔｈｉ：β−（３−チエニル）アラニン；Ｔｈｒ又はＴ：スレオニン；Ｔｒｐ又はＷ：トリプトファン；Ｔｙｒ又はＹ：チロシン；Ｄ−（Ｅｔ）Ｔｙｒは次の構造を有する：
【化７】
2014517030.tif 000008
【００４５】
以下は、本明細書で使用される用語の定義である。本明細書で使用される基あるいは用語に与えられる最初の定義は、他に規定しない限り、本明細書全体にわたって、それ単独であるいは他の基の一部においても、その基あるいは用語に適用される。他に規定しない限り、本明細書で使用される全ての技術的及び科学的な用語は、本発明の属する技術分野において当業者によって理解される通常の意味と同じ意味を有する。
【００４６】
用語「アルキル」は、１から１２個の炭素原子好ましくは１から８個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖の炭化水素基に係る。低級アルキル基、すなわち、１から４個の炭素原子を有するアルキル基が特に好ましい。下付文字がアルキル基又はその他の基で使用されるとき、この下付き文字はその基が含む炭素原子の数を表す。用語「置換アルキル」は、上述のように、以下から選択された１個、２個又は３個の置換基を有するアルキル基に係る：ハロ、アミノ、シアノ、ケト（＝Ｏ）、−ＯＲa、−ＳＲa、−ＮＲaＲb、−（Ｃ＝Ｏ）Ｒa、−ＣＯ2Ｒa、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲaＲb、−ＮＲaＣ（＝Ｏ）Ｒb、−ＮＲaＣＯ2Ｒb、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒa、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲaＲb、−ＮＲcＣ（＝Ｏ）ＮＲaＲb、−ＮＲaＳＯ2Ｒd、−ＳＯ2Ｒd、−ＳＯ3Ｒd、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロ環、ただし、基Ｒa、Ｒb、及びＲcは、以下から選択される：水素、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環、シクロアルキル、又は以下によって置換された（Ｃ1−Ｃ6）アルキル：ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、ニトロ、アミノ、シアノ、−（Ｃ＝Ｏ）Ｈ、−ＣＯ2Ｈ、−（Ｃ＝Ｏ）アルキル、−ＣＯ2アルキル、−ＮＨ（アルキル）、−ＮＨ（シクロアルキル）、−Ｎ（アルキル）2、カルボキシ、アシル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）フェニル、−ＣＯ2−アルキル、シクロアルキル、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ2、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ（シクロアルキル）、−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（アルキル）2、−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ2）1-2ＮＨ2、−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ2）1-2ＮＨ（アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ2）1-2Ｎ（アルキル）2、−ＮＨ−ＣＨ2−カルボキシ、−ＮＨ−ＣＨ2−ＣＯ2−アルキル、フェニル、ベンジル、フェニルエチル、又はフェニルオキシ。上記基Ｒdは、Ｒa、Ｒb、及びＲcと同じ基から選択することができるが、水素ではない。あるいは、上記基Ｒa及びＲbは、一体となって、ヘテロシクロ又はヘテロアリール環を形成してもよい。置換アルキル基が、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクロによって置換されている場合には、それらの環は、以下のように規定され、したがってこれらの用語の規定として後述する１〜３個の置換基を有することができると理解される。用語「アルキル」が、以下の特に規定された別な基の接尾辞として使用される場合（例えばアリールアルキル又はヘテロアリールアルキルなど）、これらの規定は、特別に、置換アルキルが含むことになる、少なくとも１個以上の置換基を規定している。例えば、アリールアルキルは、アルキルを介して結合しているアリールを表し、言い換えれば、１〜１２個の炭素原子と、１個以上の置換基（これがアリール、例えばベンジル又はビフェニルなど、である）を有する置換アルキル基である。「低級アリールアルキル」は、１〜４個の炭素原子と少なくとも１個以上のアリール置換基を有するアルキル基である。用語「アルケニル」は、直鎖又は分枝鎖の、２〜１２個の炭素原子と少なくとも１個以上の二重結合を有する、炭化水素基を表す。２〜６個の炭素原子と１個の二重結合を有するアルケニル基が特に好ましい。用語「アルキニル」は、直鎖又は分枝鎖の、２〜１２個の炭素原子と１個以上の三重結合を有する、炭化水素基を表す。２〜６個の炭素原子と１個の三重結合を有するアルキニル基が特に好ましい。置換アルケニル又はアルキニルは、アルキル基に規定された上述の置換基を、１個、２個、又は３個、含んでもよい。用語「アルキレン」は、１〜１２個の炭素原子、好ましくは１〜８個の炭素原子を有する、二価の、直鎖又は分枝鎖の、炭化水素基、例えば、｛−ＣＨ2−｝n（ただし、ｎは１〜１２、好ましくは１〜８）である。１〜４個の炭素原子を有する低級アルキレン基が、特に好ましい。用語「アルケニレン」及び「アルキニレン」は、それぞれ上述したアルケニル及びアルキニル基の、二価基である。置換アルキレン、アルケニレン、アルキニレン基は、置換アルキル基に上述した置換基を、有することができる。用語「アルコキシ」は、ＯＲeを表し、ただし、Ｒeは、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ヘテロ環、又はシクロアルキルである。そこで、アルコキシには、次のような基が含まれる：メトキシ、エトキシ、シクロプロポルオキシ、ピロリジニルオキシ、などである。用語「アリールオキシ」は、基Ｏ（アリール）又はＯ（ヘテロアリール）を表し、ただし、アリール及びヘテロアリールは、上記規定した通りである。
【００４７】
用語「アルキルチオ」は、上述したアルキル又は置換アルキル基が、１個又はそれより多数のイオウ（−Ｓ−）原子を介して結合したものを表し、例えば、−Ｓ（アルキル）又は−Ｓ（アルキル−Ｒa）である。
【００４８】
用語「アルキルアミノ」は、上述したアルキル又は置換アルキル基が、１個又はそれより多数の窒素（−ＮＲf−）基（ただし、Ｒfは、水素、アルキル、置換アルキル、又はシクロアルキルである）を介して結合したものを表す。用語「アシル」は、上述したアルキル又は置換アルキル基が、１個又はそれより多数のカルボニル｛−Ｃ（＝Ｏ）−｝基を介して結合したものを表す。用語「アシル」が、他の基と組み合わせて使用される場合（例えば、アシルアミノ）においては、上記二番目に称された基と結合したカルボニル｛−Ｃ（＝Ｏ）｝基を表す。そこで、アシルアミノは、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2を表し、置換アシルアミノは、基−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＲを表し、アシルアリールは、−Ｃ（＝Ｏ）（アリール）を表す。
【００４９】
用語「アミノアシル」は、基−ＮＲfＣ（＝Ｏ）Ｒg（ただし、Ｒgは、水素、アルキル、又は置換アルキルであり、Ｒfは、アルキルアミノ基について上述した基である）を表す。
【００５０】
用語「ハロ」又は「ハロゲン」は、クロロ、ブロモ、フルオロ、及びヨードを表す。他に指定がない限り、ハロアルキル、ハロアルコキシ、又はハロアルキルチオ基は、１個又はそれより多数の、同一又は異なった、ハロ原子を含む。
【００５１】
用語「カルボキシ」は、単独で使用される場合、基ＣＯ2Ｈを表す。カルボキシアルキルは、基ＣＯ2Ｒ（ただし、Ｒは、アルキル又は置換アルキルである）を表す。
【００５２】
用語「スルホニル」は、スルホキシド基（すなわち−Ｓ（Ｏ）1-2−）であって、以下を含む有機基に結合したものを表す：上述した、アルキル、アルケニル、アルキニル、置換アルキル、置換アルケニル、又は置換アルキニル基。スルホキシド基が結合する有機基は、一価（例えば、−ＳＯ2−アルキル）、又は二価（例えば、−ＳＯ2−アルキレン、等）とすることができる。
【００５３】
用語「シクロアルキル」は、置換及び無置換の、単環式又は二環式の、３〜９個の炭素原子を有する、炭化水素基を表し、これらはそれぞれ飽和又は部分不飽和であり、縮合アリール環、例えば、インダンが、含まれる。シクロアルキル基は、以下から選択された、１個又はそれより多数の（例えば、１〜３個の）置換基によって、置換されていてもよい：アルキル、置換アルキル、アミノアルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルアミノ、スルホニル、−ＳＯ2（アリール）、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯ2−アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、ケト、−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ2）1-2ＮＨ2、−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ2）1-2ＮＨ（アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ2）1-2Ｎ（アルキル）2、アシル、アリール、ヘテロ環、ヘテロアリール、又はその他のシクロアルキル環であって、３〜７個の炭素原子を有するもの。用語「シクロアルキレン」は、他の２つの基の間に結合又はスペーサーを形成するシクロアルキルであり、すなわち、シクロアルキレンは、少なくとも他の２つの基に結合したシクロアルキルである。用語シクロアルキルは、飽和又は部分不飽和の環状炭素環であって、３〜４個の炭素原子の炭素−炭素架橋を有する、あるいはベンゼン環を結合して有するものを含む。上記シクロアルキル基が、さらに環に置換された場合、上記さらなる環は、Ｒkから選択された１個又は２個の置換基を有してもよい（ただし、Ｒkは、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、ハロゲン、シアノｍ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、及び以下の１〜２個で置換された低級アルキル：ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、及び／又はニトロ。）。
【００５４】
用語「アリール」は、置換又は無置換の、フェニル、１−ナフチル及び２−ナフチルに関し、フェニルが好ましい。アリールは、以下の群から選択された、０個、１個、２個、又は３個の、置換基を有することができる：アルキル、置換アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、スルホニル、−ＳＯ2（アリール）、−ＮＨ（アルキル）、−ＮＨ（シクロアルキル）、−Ｎ（アルキル）2、カルボキシ、アシル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）フェニル、−ＣＯ2−アルキル、シクロアルキル、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ2、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ（シクロアルキル）、−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（アルキル）2、−ＮＨ−ＣＨ2−カルボキシ、−ＮＨ−ＣＨ2−ＣＯ2−アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ2）1-2ＮＨ2、−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ2）1-2ＮＨ（アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ2）1-2Ｎ（アルキル）2、フェニル、ベンジル、フェニルエチル、フェニルオキシ、フェニルチオ、ヘテロシクロ、ヘテロアリール、又は（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル環。用語「アリーレン」は、他の２つの基の間に結合又はスペーサーを形成する、上記規定したアリールに関し、すなわち、アリーレンは、他の少なくとも２つの基を結合したアリールである。アリール基がさらに環によって置換された場合、上記さらなる環は、Ｒkから選択された１〜２個の置換基を有していてもよい（ただし、Ｒkは、上記規定した通りである。）。
【００５５】
用語「ヘテロシクロ」又は「ヘテロ環」は、飽和及び不飽和の、非芳香族性の、３〜７員環性の単環式の基、７〜１１員環性の二環式の基、及び１０〜１５員環性の三環式の基であって、少なくとも１個のヘテロ原子（Ｏ、Ｓ又はＮ）を少なくとも１個の環に有するものに関する。ヘテロ原子を含むヘテロシクロ基のそれぞれの環は、１個又は２個の酸素又は硫黄原子及び／又は１〜４個の窒素原子を含むことができ、ただし、それぞれの環のヘテロ原子の数の合計が４個又はそれより小さいという条件にあり、さらに、環は、少なくとも１個の炭素原子を含むという条件にある。二環式及び三環式の基をなす縮合環は、炭素原子のみを含んでいてもよく、飽和、部分飽和、又は不飽和であってもよい。窒素原子及び硫黄原子は、随意に、酸化されていてもよく、窒素原子は、随意に、四級化されていてもよい。ヘテロシクロ基は、利用可能なあらゆる窒素原子又は炭素原子において、結合してよい。ヘテロシクロ環は、次の群から選択された１個、２個又は３個の置換基を含むことができる：ハロ、アミノ、シアノ、アルキル、置換アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、スルホニル、−ＳＯ2（アリール）、−ＮＨ（アルキル）、−ＮＨ（シクロアルキル）、−Ｎ（アルキル）2、アルコキシ、アルキルチオ、ヒドロキシ、ニトロ、フェニル、ベンジル、フェニルエチル、フェニルオキシ、フェニルチオ、カルボキシ、−ＣＯ2−アルキル、シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、アシル、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ2、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ（シクロアルキル）、−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（アルキル）2、−ＮＨ−ＣＨ2−カルボキシ、−ＮＨ−ＣＨ2−ＣＯ2−アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ2）1-2ＮＨ2、−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ2）1-2ＮＨ（アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ2）1-2Ｎ（アルキル）2、ヘテロシクロ、ヘテロアリール、（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル環、ケト、＝Ｎ−ＯＨ、＝Ｎ−Ｏ−低級アルキル、又は、５−又は６−員ケタール、例えば、１，３−ジオキソラン、又は１，３−ジオキサン。上記ヘテロシクロ基が、さらに環で置換された場合、該環は、Ｒkから選択された１〜２個の置換基で置換されていてもよい（ただし、Ｒkは、上述の通りである）。例示される単環式の基には、アゼチジニル、ピロリジニル、オキセタニル、イミダゾリニル、オキサゾリジニル、イソキサゾリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロロジニル、２−オキソアゼピニル、アゼピニル、４−ピペリドニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チアモルホリニル、チアモリホリニルスルホキシド、チアモリホリニルスルホン、１，３−ジオキソラン、及びテトラヒドロ−１，１−ジオキソチエニル、等、が含まれる。例示される二環式のヘテロシクロ基には、キヌクリジニルが含まれる。
【００５６】
用語「ヘテロアリール」は、置換又は無置換の芳香族性の５−又は６−員の単環式の基、９−又は１０−員の二環式の基、１１−〜１４−員の三環式の基であって、少なくとも１個の環において少なくとも１個のヘテロ原子（Ｏ、Ｓ又はＮ）を有するものに関する。ヘテロ原子を含むヘテロアリール基のそれぞれの環は、１個又は２個の酸素原子又は硫黄原子、及び／又は１〜４個の窒素原子を含むことができ、ただし、それぞれの環に含まれるヘテロ原子の数の合計は４個又はそれより小さく、それぞれの環は少なくとも１個の炭素原子を含むという条件にある。二環式及び三環式の基をなす縮合環は、炭素原子のみを含んでいてもよく、飽和、部分飽和、又は不飽和であってもよい。窒素原子及び硫黄原子は、随意に、酸化されていてもよく、窒素原子は、随意に、四級化されていてもよい。二環式又は三環式であるヘテロアリール基は、少なくとも１個の完全な芳香環を有していなければならないが、その他の縮合環は、芳香族性であってもよく、非芳香族性であってもよい。ヘテロアリール基は、いずれの環の利用可能な窒素原子又は炭素原子で、結合していてもよい。ヘテロアリール環系は、以下からなる群から選択された１個、２個又は３個の置換基を含むことができる：ハロ、アミノ、シアノ、アルキル、置換アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、スルホニル、−ＳＯ2（アリール）、−ＮＨ（アルキル）、−ＮＨ（シクロアルキル）、−Ｎ（アルキル）2、アルコキシ、アルキルチオ、ヒドロキシ、ニトロ、フェニル、ベンジル、フェニルエチル、フェニルオキシ、フェニルチオ、カルボキシ、−ＣＯ2−アルキル、シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、アシル、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ2、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ（シクロアルキル）、−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（アルキル）2、−ＮＨ−ＣＨ2−カルボキシ、−ＮＨ−ＣＨ2−ＣＯ2−アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ2）1-2ＮＨ2、−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ2）1-2ＮＨ（アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ2）1-2Ｎ（アルキル）2、ヘテロシクロ、ヘテロアリール、又は（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル環。ヘテロシクロ環は、１個又はそれより多数の酸素（＝Ｏ）原子によって置換された、硫黄ヘテロ原子を有していてもよい。例示的に示す単環式ヘテロアリール基には、以下が含まれる：ピロリル、ピラゾリル、ピラゾリニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、フラニル、チエニル、オキサジアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル、等。例示的に示す二環式ヘテロアリール基には、以下が含まれる：カルバゾリル、ベンジドリル、フェナントロリニル、アクリジニル、フェナントリジニル、キサンテニル、等。
【００５７】
本発明の薬剤組成物のペプチドは、塩の形態であってもよく、遊離の塩基であってもよい。薬剤組成物において、マイクロ粒子組成物の、約２０〜約７０％（ｗ／ｗ）の範囲の濃度で、存在させることができる。好適な実施の態様において、薬剤組成物のペプチドは、マイクロ粒子の２０〜７０％（ｗ／ｗ）の範囲の濃度で、存在する。好適な実施の態様において、薬剤組成物のペプチドは、メラノコルチンＭＣ４リセプターのリガンドであり、これが、マイクロ粒子の、２５〜６０％（ｗ／ｗ）の範囲の濃度、さらに好ましくは、３０〜５０％の濃度で存在する。
【００５８】
本発明の薬剤組成物は、生体適合性であり且つ水溶性（２５℃の水中で、少なくとも５％以上の濃度で混和可能）であるポリマーを含む。生体適合性且つ水溶性のポリマーは、モノ−又はポリ−サッカライド（単糖類又は多糖類）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、セルロース、及びセルロース誘導体、天然又は組み替えのタンパク質、及びタンパク質誘導体から選択することができる。モノ−又はポリ−サッカライド（単糖類又は多糖類）は、ヒアルロン酸、又はその塩、デキストラン、又は修飾デキストラン、キトサン、スターチ、又は改質スターチ、アルギン酸、又はその塩、から選択することができる。生体適合性水溶性ポリマーは、生分解性とすることができる。生体適合性ポリマーが生分解性である場合、ヒアルロン酸、又はその塩、デキストラン、又は修飾デキストラン、アルギン酸、又はその塩、から、選択することができる。生体適合性水溶性ポリマーは、バイオポリマー（生体高分子）であってもよい。生分解性ポリマーが、バイオポリマーである場合、ヒアルロン酸、又はその無機塩、例えば、ヒアルロン酸ナトリウム、アルギン酸、又はその塩、例えば、アルギン酸ナトリウム、またはキトサン、から選択することができる。
【００５９】
好適な実施の態様において、生体適合性水溶性ポリマーは、生分解性であり、さらに好ましくはバイオポリマーである。
【００６０】
好適な実施の態様において、生体適合性水溶性ポリマーは、ポリサッカライド（多糖類）である。その他の好ましい実施の態様において、生体適合性水溶性ポリマーは、２０００ｋＤａより小さい分子量（Ｍｗ）、さらに好ましくは１８００ｋＤａより小さい分子量を有する、ポリサッカライド（多糖類）である。
【００６１】
好ましくは、生体適合性水溶性ポリマーは、高分子量ポリサッカライド（多糖類）である。
【００６２】
好適な実施の態様において、生体適合性水溶性ポリマーは、１０００ｋＤａより大きい分子量（Ｍｗ）、好ましくは１２００ｋＤａより大きい分子量を有する、ポリサッカライド（多糖類）である。
【００６３】
好適な実施の態様において、生体適合性水溶性ポリマーは、１０００ｋＤａから２０００ｋＤａの範囲、さらに好ましくは１２００ｋＤａから１８００ｋＤａの範囲の分子量（Ｍｗ）を有する、ポリサッカライド（多糖類）である。
【００６４】
好適な実施の態様において、生体適合性水溶性ポリマーは、ヒアルロン酸、又はその塩、から選択されたポリサッカライド（多糖類）である。好適な実施の態様において、生体適合性水溶性ポリマーは、ヒアルロン酸の塩、から選択されたポリサッカライド（多糖類）であり、さらに好ましくは、ヒアルロン酸ナトリウム（ＳＨ）である。
【００６５】
好適な実施の態様において、生体適合性水溶性ポリマーは、ヒアルロン酸の塩、から選択されたポリサッカライド（多糖類）であり、且つ、１０００ｋＤａから２０００ｋＤａの範囲の分子量（Ｍｗ）を有している。好適な実施の態様において、生体適合性水溶性ポリマーは、ヒアルロン酸ナトリウム（ＳＨ）であり、且つ、１０００ｋＤａから２０００ｋＤａの範囲、さらに好ましくは１２００ｋＤａから１８００ｋＤａの範囲の分子量（Ｍｗ）を有している。
【００６６】
好適な実施の態様において、マイクロ粒子におけるペプチド／ポリマーの質量（重量）比は、３：１から１：４の範囲を含む。
【００６７】
さらに好適な実施の態様において、上記ペプチドは、上述したペプチド１、又は製薬的に許容可能なそれらの塩であり、生体適合性水溶性ポリマーは、ヒアルロン酸ナトリウムであり、その質量比は３〜０．２５の範囲にあり、好ましくは１．５〜０．３３の範囲、さらに好ましくは１〜０．３３の範囲にある。
【００６８】
上記マイクロ粒子は、随意に、サーファクタント（表面活性剤）等の添加剤を含んでもよい。これらの添加剤には、脂肪酸及びその塩、ポリオール、ポリオキシエーテル、ポロキサマー、ポリソルベート、及びポリオキシエチレンの脂肪酸エステルを、含む。
【００６９】
異なる好適な実施の態様において、マイクロ粒子は、種々の添加剤を含む。異なる好適な実施の態様において、マイクロ粒子は、種々のサーファクタント（表面活性剤）を含む。異なる好適な実施の態様において、マイクロ粒子は、サーファクタントを含まない。好適な実施の態様において、マイクロ粒子は、活性物質（有効成分）としての上記ペプチドのみ及び生体適合性ポリマーを含む。
【００７０】
本発明のマイクロ粒子は、上記ペプチド、水溶性ポリマー、及び任意の添加剤を（入れるのであれば）水中で混合して、次に噴霧乾燥することによって、調製することができる。回収された粉末は、バイアルに入れて、ガンマ線照射されて、無菌の注射可能な製品が得られる。
【００７１】
本発明の異なる態様において、本発明のマイクロ粒子は、噴霧乾燥（スプレードライ）によって、好ましくは１３０〜１７０℃の温度で、さらに好ましくは有機溶媒フリーの噴霧乾燥によって、得ることができる。
【００７２】
マイクロ粒子の平均サイズは、２〜５０μｍの範囲、好ましくは５〜３０μｍの範囲、さらに好ましくは６〜２４μｍの範囲として、得ることができる。
【００７３】
本発明の異なる態様において、注射可能な配合物（製剤）は、上述した薬剤組成物を含み、該薬剤組成物は、注射可能な液体ビークル（賦形剤）中に懸濁されたものとできる。
【００７４】
注射可能な液体ビークル（賦形剤）は、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物性油、鉱物油、スクアレン、グリセロール、モノ−、ジ−又はトリ−グリセリド、又はこれらの混合物から選択することができる。薬剤組成物の投与のための懸濁溶媒は、非水性の注射可能な低粘度の液体、例えば、中鎖脂肪（グリセロールの肪酸酸エステル）などを、使用することができる。好適な中鎖脂肪としては、Ｍｉｇｌｙｏｌ（商標）８１２（ドイツ国Ｓａｓｏｌ  ＧｍｂＨ製）、Ｌａｂｒａｆａｃ（商標）ＷＬ１３４９（カプリル酸トリグリセリド、フランス国Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ社製）、Ｌｉｐｏｉｄ  ＭＣＴ（ドイツ国Ｌｉｐｏｉｄ社製）を挙げることができる。非水性の注射可能な懸濁用溶媒には、さらに、補助剤、例えば、適当なサーファクタント（Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ  １８８、Ｓｏｌｕｔｏｌ（商標）ＨＳ  １５、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（商標）,Ｔｗｅｅｎ（商標）２０、４０及び８０、レシチン）を、含んでもよい。
【００７５】
好適な実施の態様において、注射用溶媒は、親油性懸濁溶媒とすることができる。
【００７６】
懸濁溶媒として使用される注射可能な液体ビークルは、モノ−、ジ−及びトリ−グリセリド又はそれらの混合物から選択することができる。
【００７７】
好適な実施の態様において、注射可能な配合物（製剤）のビークル（賦形剤）は、モノ−、ジ−及びトリ−グリセリド又はそれらの混合物とすることができる。さらに好適な実施の態様において、上記ビークルは、トリグリセリド又はそれらの混合物、及びさらに好ましくは中鎖脂肪（中鎖トリグリセリド）（ＭＣＴ）又はそれらの混合物とすることができる。
【００７８】
中鎖脂肪（中鎖トリグリセリド）（ＭＣＴ）は、Ｍｉｇｌｙｏｌ（商標）８１０  （カプリル／カプリン  トリグリセリド；登録番号（ＲＮ）  ＝  ８５４０９０９−２），  Ｍｉｇｌｙｏｌ（商標）８１２  （カプリル／カプリン  トリグリセリド；登録番号（ＲＮ）  ＝  ８５４０９０９−２），  Ｍｉｇｌｙｏｌ（商標）８１８  （登録番号  （ＲＮ）  ＝  ３０８０６７−１０−９），  Ｍｉｇｌｙｏｌ（商標）８２９  （登録番号  （ＲＮ）  ＝  ９７７０８−７３−１），  Ｍｉｇｌｙｏｌ（商標）８４０  （登録番号  （ＲＮ）  ＝  ７７４６６−０９−２）、又はこれらの混合物から選択することができる。好適な実施の態様において、注射可能な製剤において、液体ビークルとして使用されるトリグリセリドは、Ｍｉｇｌｙｏｌ（商標）８１２とすることができる。
【００７９】
注射用製剤は、その他の添加剤、例えば分散剤を含んでもよい。分散剤には、両親媒性脂質、リン脂質、脂肪酸、多糖類、ポリオール、ポリオキシエチレン、ポロキサマー、ポリソルベート、及びポリオキシエチレン脂肪酸エステルを含む。
【００８０】
分散剤は、例えば、リン脂質から、好ましくはレシチンから、選択することができる。（使用する場合には）分散剤の濃度は、分散溶媒の5%(w/w)より小さい濃度で、使用することができる。
【００８１】
好適な実施の態様において、注射可能な製剤のビークルは、分散剤を含むことができる。好適な実施の態様において、注射可能な製剤のビークルは、１７よりも小さい親水性-親油性バランス（ＨＬＢ）を有する分散剤とすることができる。さらに好適な実施の態様において、分散剤は、レシチンから選択することができる。
【００８２】
好適な実施の態様において、中鎖トリグリセリド（ＭＣＴ）及びレシチンの混合物とすることができ、さらに好ましくは、Ｍｉｇｌｙｏｌ（商標）８１２とレシチンの混合物とすることができる。
【００８３】
好適な実施の態様において、上記ビークルはＭｉｇｌｙｏｌ（商標）８１２とレシチンの混合物であり、レシチン／Ｍｉｇｌｙｏｌ（商標）８１２の質量比は、約０．１％（０．１±０．１）から２％（２±０．１）の範囲、さらに好ましくは０．１から１％の範囲とすることができる。
【００８４】
好適な実施の態様において、注射可能な製剤は、以下：
・活性成分として上記ペプチド１のみ及びバイオポリマーを含むマイクロ粒子、及び
・懸濁溶媒として中鎖トリグリセリド及び分散剤の混合物；
を含み、さらに好ましくは：
・活性成分として上記ペプチド１のみ及びバイオポリマーとしてヒアルロン酸ナトリウムを含むマイクロ粒子、及び
・懸濁溶媒として中鎖トリグリセリド及びレシチンの混合物；
を含む。
【００８５】
注射用製剤は、マイクロ粒子と懸濁溶媒を混合することによって、調製することができる。懸濁溶媒の異なる構成成分を混合してもよく、その後に、例えばろ過殺菌して、バイアルに充填してもよい。マイクロ粒子を、バイアルに充填した後に、ガンマ線照射によって殺菌することもできる。マイクロ粒子と懸濁溶媒は、投与の直前に、注射用のビークル中でマイクロ粒子が懸濁されるように、その場で混合してもよい。
【００８６】
本発明による注射可能な製剤は、少なくとも３時間以上の持続的放出による上記ペプチドの非経口投与に有用である。本発明による注射可能な製剤は、少なくとも４時間以上、５時間以上、６時間以上、１２時間以上、又は２４時間以上の持続的な放出による上記ペプチドの非経口投与に有用である。好適な実施の態様において、本発明による注射用製剤は、少なくとも３時間以上の持続性放出を可能にする。好適な実施の異なる態様において、本発明による注射用製剤は、少なくとも６時間以上の持続性放出を可能にする。さらに好適な実施の態様において、本発明による注射用製剤は、少なくとも１２時間以上、さらに好ましくは２４時間以上の、持続性放出を可能にする。
【００８７】
本発明による注射可能な製剤は、肥満及びカヘキシー（悪液質）など、体重の疾患（異常）を治療するために、特に有用である。
【００８８】
以下の実施例は、上記手順を詳細に説明するために提示するものであり、本発明の範囲を限定するものではない。
【実施例】
【００８９】
［実施例１］
マイクロ粒子の調製
マイクロ粒子は、ＢＵＣＨＩ  １９０、Ｍｉｃｒｏ  ＳＤ又はＢＵＣＨＩ  Ｂ−２９０スプレードライヤーなどのミニスプレードライヤー（小型噴霧乾燥器）を使用して、噴霧乾燥することによって得た。
【００９０】
ヒアルロン酸ナトリウム（ＳＨ）は、マグネティックスターラーで２時間撹拌して、注射用水（ＷＦＩ）中で、無菌的に溶解させた（約０．４％ｗ／ｖ）。
【００９１】
上記ペプチド１は、正確に計量してマグネティックスターラーで水中に溶解させた。
【００９２】
最終定な調製物のホモジェナイゼーション（均一化）は、Ｕｌｔｒａｔｕｒａｘタービンを３０分使用して、完了させた。最終的なブレンドのｐＨは、ｐＨ４〜５の範囲にあった。
【００９３】
供給原料は、０．３３％ｗ／ｖを超えない固形物濃度とし、１リットルあたり３．３２５ｇの全固形物量を含むものとし、上記ブレンドの効果的な噴霧を可能にするように、調製した。この調製物の均一性は、上記スプレードライヤーに供給する間、適当なスターリング（撹拌）を行うことによって、維持した。
【００９４】
噴霧乾燥の操作上のパラメータは以下である：導入温度：１３０〜１７０Ｃ；供給流速：５〜６ｍＬ／ｍｉｎ；噴霧ガス速度：２〜４ｋｇ／ｈ；吸引：３０ｍ3／ｈ；空気流速：６５０〜７００Ｎｌ／ｈ。
【００９５】
回収された粉末は、バイアルに充填した。これは２５ｋＧｙでガンマ線照射できる。
【００９６】
注射可能な製剤の調製
上記粉末を、使用前に、９９％ＭＣＴ（Ｍｉｇｌｙｏｌ（商標）８１２Ｎ）及び１％レシチン（Ｅｐｉｋｕｒｏｎ  ２００）を入れたビークル中で懸濁した。このビークルは、以下のように調製した：レシチンは、Ｍｉｇｌｙｏ（商標）８１２Ｎ中で５５℃±５℃にて、均一な分散物が得られるまで、マグネティックスターラーを使用して、溶解した。得られた溶液は、次に、無菌バイアルに充填する前に、殺菌のために０．２２μｍのフィルターでろ過した。
【００９７】
［実施例２］：注射性の検討、及び粒径分布の測定
注射性の検討を、以下を含む注射用組成物によって行った：
・ペプチド１／ヒアルロン酸ナトリウム  ４０／６０（ｗ／ｗ）のマイクロ粒子、及び
・Ｍｉｇｌｙｏ（商標）８１２とレシチン（１％）を含む分散溶媒。
【００９８】
上記マイクロ粒子は、実施例１に記載のように、巨大な噴霧装置、ＡＳＤ−１スプレードライヤー装置を使用して、製造した。得られたマイクロ粒子は、次に、乾式ふるい分けステップに供する前後で、粒径分布（ＰＳＤ）を同定した（表１）。
【００９９】
【表１】
2014517030.tif 000009
【０１００】
良好な分散が得られた。ふるい分けしたマイクロ粒子には超音波処理の必要がなかった。
【０１０１】
注射可能性を、引張圧縮装置を使用して評価した。この装置はニードル（注射針）を付けた１ｍＬシリンジから製剤を押し出す間の注射強度を測定する。最大耐久強度は１５Ｎであり、試験したニードルの直径は、通常の皮下注射に使用可能なものであり、少なくとも２５〜２７ゲージ以上であった。注射可能性を、５０ｍｇ／ｍＬ又は２０ｍｇ／ｍＬで、レシチンフリーの（レシチンを含まない）マイクロ粒子プロトタイプに活性があるかによって評価した。注射可能性の結果は、以下の表２にまとめた。
【０１０２】
【表２】
2014517030.tif 000010
【０１０３】
油性の注射可能ビークル中におけるこのような高いマイクロ粒子含有量に対して、２５ゲージニードルを通じたマイクロ粒子懸濁液の注射は、許容可能な注射強度でこの懸濁液を送出することが可能であった。これはプロトタイプマイクロ粒子が３０〜４０％のペプチド含有量で製造された場合である。
【０１０４】
これらの「マニュアル（手動）」注射可能性の試験に対して得られた結果を、表３に示す。
【０１０５】
【表３】
2014517030.tif 000011
【０１０６】
上記の「はい」は、懸濁液が、特定のゲージナンバーのニードルを通じて注射可能であったことを意味し；上記の「いいえ」は、懸濁液が、特定のゲージナンバーのニードルを通じて注射可能ではなかったことを意味している。
【０１０７】
この注射可能性研究では、６３μｍメッシュサイズふるいで乾燥ふるい分けを行った後の大きなスケールの材料から、非常に有望な結果が示された。２０ｍｇ／ｍＬでは、懸濁液は２７Ｇニードルを通じて注射可能であった。
【０１０８】
［実施例３］：インビトロ試験
有効成分としてペプチド１を用いて、選択されたプロトタイプのＰＫプロファイルを、ラットで評価した（図１及び図２）。８個体のラットを、４個体の２グループに分けて、プロトタイプ毎に使用した。いずれも、懸濁溶媒（Ｍｉｇｌｙｏｌ（商標）８１２Ｎ、０．２２μｍろ過した１％レシチン添加有り又は添加無し）に０．５ｍｇ／ｋｇから０．３ｍｇ／ｋｇの濃度で分散させたマイクロ粒子の皮下注射を行った。血液サンプリングは、頸動脈カテーテルを介して、それぞれのグループで異なった時点で、交互に行った。ペプチドプラズマ濃度は、ＬＣ−ＭＳ技術によって測定した。
【０１０９】
ＰＫ値は、同じ条件下で、生理的食塩水中にある上記ペプチドを注射した後に得られたものと比較した。これをリファレンスとして選んだ理由は、Ｍｉｇｌｙｏｌ（商標）８１２Ｎ中に懸濁した上記ペプチドが、視覚的に高度に不均一であって懸濁液が安定性に乏しいものとなったために、注射可能でなかったからである。マイクロ粒子と生理食塩水のリファレンスのＰＫパラメータは、以下の表４に示した。
【０１１０】
【表４】
2014517030.tif 000012
【０１１１】
次に、新しいインビボ試験を、同じ薬剤曝露に対してより低い濃度で注射する可能性を評価するために、行った。このインビボ試験は、０．３ｍｇ／ｋｇ（初期濃度の６０％）の濃度で、プロトタイプマイクロ粒子を使用して、ラットで行った。ＰＫプロファイルとパラメータは、図２（ラットにおけるＰＫプロファイル−２７０ナノモル／ｋｇ、０．３ｍｇ／ｋｇ  ｖｓ  ４５０ナノモル／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ、ＳＣ）と表５（生理食塩水リファレンスとマイクロ粒子のＰＫパラメータ）にそれぞれ示した。
【０１１２】
【表５】
2014517030.tif 000013
【０１１３】
放出プロファイルは、少なくとも６時間以上にわたり、ゼロ−オーダーキネテックス（ゼロ時速度過程）に向かう傾向にあり、より高い濃度（０．５ｍｇ／ｋｇ）での生理食塩水中のペプチドによって得られるものと同様の曝露を伴ったポンプ様の働きを示した。このことは、同じ薬剤曝露をより低い治療濃度で実現できる可能性、副作用を回避して治療の許容度を増大させる可能性を、示唆している。
【０１１４】
このＰＫ研究は、持続放出（ＳＲ）特性を実証するものである。
【０１１５】
［実施例４］：安定性研究
この安定性研究は、ペプチド１（酢酸塩の形態）によって行った。この結果は、表６に示した。
【０１１６】
【表６】
2014517030.tif 000014
【０１１７】
上述の全ての実施例は、５℃及び２５℃で少なくとも４．５ヶ月以上安定であった。
【０１１８】
［実施例５］：
リコンビナントヒト成長ホルモン（ｒｈＧＨ）及びヒアルロン酸ナトリウムを含む組成物を、実施例１に示したものと同様の調製方法によって調製した。これは、ペプチド１に代えてｒｈＧＨを有効成分として含有している。
【０１１９】
炭酸ナトリウムバッファー中にあるリコンビナントヒト成長ホルモンを、水に分散させた。ヒアルロン酸ナトリウムは２ｍｇ／ｍＬの濃度で、ｒｈＧＨは１ｍｇ／ｍＬの濃度で、上記組成物中に存在していた。質量比：タンパク／ヒアルロン酸ナトリウムは、０．５に等しかった。
【０１２０】
この組成物を、次に、吸入温度１３０℃で噴霧乾燥した。
【０１２１】
イオン交換高効率液体クロマトグラフィー（ＩＥ−ＨＰＬＣ）分析を、ｒｈＧＨの脱アミノ化を評価するために行い、サイズ排除クロマトグラフィー高効率液体クロマトグラフィー（ＳＥＣ−ＨＰＬＣ）  分析を、このタンパク質のアグリゲーション（凝集）を評価するために行った。
【０１２２】
噴霧乾燥の前後での上述の組成物の分解データを、表７に示す。
【０１２３】
【表７】
2014517030.tif 000015
【０１２４】
１３０℃で、上記タンパク質は、本発明の方法では、デアミネート又はアグリゲートのいずれかを生じたので、安定ではなかった。ペプチド１に対比して、ｒｈＧＨは、本発明の噴霧乾燥処理によって、分解された。
【０１２５】
上記タンパク質がアグリゲート（凝集）する場合に、オリゴマーの形成が生じており、このことは上記タンパク質がもはや活性ではなく、免疫原性となりうることを意味している。
【０１２６】
本発明による方法は、タンパク質には適用可能ではない。
【図１】
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【図２】
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【国際調査報告】
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