(57)【要約】本発明は、ＡＴＲプロテインキナーゼの阻害剤として有用な化合物に関する。本発明は更に、本発明の化合物を含む製薬上許容される組成物、本発明の化合物を用いて様々な疾病、疾患、及び病状を治療する方法、本発明の化合物を調製するためのプロセス、本発明の化合物を調製するための中間生成物、本発明の化合物の固体形態、並びに、生物学的及び病理学的現象におけるキナーゼの研究などのインビトロ用途における本化合物使用の方法、そのようなキナーゼにより媒介される細胞内シグナル伝達経路の研究、並びに新たなキナーゼ阻害剤の比較評価に関する。本発明の化合物は式Ｉ−１を有する：2014528419.tif 000073式中、変数は本明細書に定義される通りである。加えて、本発明の化合物は式ＩＩ：2014528419.tif 000074又はその製薬上許容される塩を有し、式中、変数は本明細書に定義される通りである。
2014528419.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ−１の化合物：
【化５４】
2014528419.tif 000070
又はその製薬上許容される塩。
【請求項２】
請求項１の化合物と、製薬上許容される担体とを含む、医薬組成物。
【請求項３】
請求項１に記載の化合物、又はその製薬上許容される誘導体を投与することを含む、患者の癌治療の方法。
【請求項４】
ＤＮＡ損傷剤から選択される追加治療薬を前記患者に投与することを含み、ここにおいて該追加治療薬は治療される疾患に適切なものであり、かつ、該追加治療薬が、前述の化合物と単一用量形態として一緒に投与され、あるいは、複数の用量形態の一部として前述の化合物とは分けて投与される、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記ＤＮＡ損傷剤が、化学療法又は放射線治療から選択される、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記ＤＮＡ損傷剤が、電離放射線、放射線様作用薬ネオカルチノスタチン、白金酸塩剤、トポイソメラーゼＩ阻害薬、トポイソメラーゼＩＩ阻害薬、代謝拮抗薬、アルキル化剤、スルホン酸アルキル、又は抗生物質から選択される、請求項４に記載の方法。
【請求項７】
前記ＤＮＡ損傷剤が、電離放射線、プラチナ製剤、トポイソメラーゼＩ阻害薬、トポイソメラーゼＩＩ阻害薬、代謝拮抗薬、アルキル化剤、又はスルホン酸アルキルから選択される、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記ＤＮＡ損傷剤が、電離放射線、プラチナ製剤、トポイソメラーゼＩ阻害薬、トポイソメラーゼＩＩ阻害薬、又は抗生物質から選択される、請求項６に記載の方法。
【請求項９】
前記プラチナ製剤が、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、ネダプラチン、ロバプラチン、四硝酸トリプラチン、ピコプラチン、サトラプラチン、ＰｒｏＬｉｎｄａｃ、及びアロプラチンから選択され、前記トポイソメラーゼＩ阻害薬が、カンポトテシン、トポテカン、イリノテカン／ＳＮ３８、ルビテカン及びベロテカンから選択され、前記トポイソメラーゼＩＩ阻害薬が、エトポシド、ダウノルビシン、ドキソルビシン、アクラルビシン、エピルビシン、イダルビシン、アムルビシン、ピラルビシン、バルルビシン、ゾルビシン、及びテニポシドから選択され、前記代謝拮抗薬が、アミノプテリン、メトトレキサート、ペメトレキセド、ラルチトレキセド、ペントスタチン、クラドリビン、クロファラビン、フルダラビン、チオグアニン、メルカプトプリン、フルオロウラシル、カペシタビン、テガフール、カルモフール、フロクスリジン、シタラビン、ゲムシタビン、アザシチジン、及びヒドロキシウレアから選択され、前記アルキル化剤が、メクロレタミン、シクロホスファミド、イホスファミド、トロフォスファミド、クロラムブシル、メルファラン、プレドニムスチン、ベンダムスチン、ウラムスチン、エストラムスチン、カルムスチン、ロムスチン、セムスチン、フォテムスチン、ニムスチン、ラニムスチン、ストレプトゾシン、ブスルファン、マンノスルファン、トレオスルファン、カルボクオン、チオテパ、トリアジクオン、トリエチレンメラミン、プロカルバジン、ダカルバジン、テモゾロミド、アルトレタミン、ミトブロニトール、アクチノマイシン、ブレオマイシン、ミトマイシン、及びプリカマイシンから選択される、請求項７に記載の方法。
【請求項１０】
前記プラチナ製剤が、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、ネダプラチン、又はサトラプラチンから選択され、前記トポイソメラーゼＩ阻害剤が、カンポトテシン、トポテカン、イリノテカン／ＳＮ３８、ルビテカンから選択され、前記トポイソメラーゼＩＩ阻害剤が、エトポシドから選択され、前記代謝拮抗薬が、メトトレキサート、ペメトレキセド、チオグアニン、フルダラビン、シタラビン、ゲムシタビン、６−メルカプトプリン、又は５−フルオロウラシルから選択され、前記アルキル化剤が、ナイトロジェンマスタード、ニトロソウレア、トリアゼン、スルホン酸アルキル、プロカルバジン、又はアジリジンから選択され、前記抗生物質が、ヒドロキシウレア、アントラサイクリン、アントラセンジオン、又はストレプトミセス系から選択される、請求項８に記載の方法。
【請求項１１】
前記ＤＮＡ損傷剤が白金酸塩剤又は電離放射線である、請求項８に記載の方法。
【請求項１２】
前記代謝拮抗薬がゲムシタビンである、請求項６に記載の方法。
【請求項１３】
前記ＤＮＡ損傷剤が電離放射線である、請求項６に記載の方法。
【請求項１４】
前記ＤＮＡ損傷剤が、シスプラチン又はカルボプラチンから選択されるプラチナ製剤である、請求項６に記載の方法。
【請求項１５】
前記ＤＮＡ損傷剤が、エトポシドから選択されるトポイソメラーゼＩＩ阻害剤である、請求項６に記載の方法。
【請求項１６】
前記ＤＮＡ損傷剤が、テモゾロミドから選択されるアルキル化（alkyating）剤である、請求項６に記載の方法。
【請求項１７】
前記ＤＮＡ損傷剤が、シスプラチン、カルボプラチン、ゲムシタビン、エトポシド、テモゾロミド、又は電離放射線のうち１つ以上から選択される、請求項６に記載の方法。
【請求項１８】
前記癌が、次の癌から選択される固形癌である、請求項３〜１７のいずれか一項に記載の方法：口腔：口腔、口唇、舌、口、咽頭、心臓：肉腫（血管肉腫、線維肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫）、粘液腫、横紋筋腫、線維腫、脂肪腫、及び奇形種、肺：気管支癌（扁平細胞又は類表皮、未分化小細胞、未分化大細胞、腺癌）、肺胞（細気管支）癌、気管支腺腫、肉腫、リンパ腫、軟骨性過誤腫、中皮腫、胃腸：食道（扁平上皮細胞癌、喉頭、腺癌、平滑筋肉腫、リンパ腫）、胃（癌、リンパ腫、平滑筋肉腫）、膵臓（膵管腺癌、膵島細胞腺腫、グルカゴノーマ、ガストリノーマ、類癌腫瘍、ビポーマ）、小腸（腺癌、リンパ腫、類癌腫瘍、カポジ肉腫、平滑筋腫、血管腫、脂肪腫、神経線維腫、大腸（腺癌、管状腺腫、絨毛腺腫、血管腫、平滑筋腫）、結腸、結腸・直腸、大腸直腸、直腸、尿生殖路：腎臓（腺癌、ウィルムス腫瘍［腎芽腫］、リンパ腫）、膀胱及び尿道（扁平上皮癌、移行上皮癌、腺癌）、前立腺（腺癌、肉腫）、精巣（精上皮腫、奇形腫、胎生期癌、奇形癌腫、絨毛腫瘍、肉腫、間質細胞癌、線維腫、線維腺腫、良性中皮腫、脂肪腫）、肝臓：肝癌（肝細胞癌）、胆管癌、肝芽細胞腫、血管肉腫、肝細胞腺腫、血管腫、胆道、骨：骨原性肉腫（骨肉腫）、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫（細網肉腫）、多発性骨髄腫、悪性巨細胞軟骨腫、骨軟骨腫（骨軟骨性外骨症）、良性軟骨腫、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液線維腫、骨様骨腫瘍及び巨細胞腫瘍、神経系：頭蓋（骨腫、血管腫、肉芽腫、黄色腫、変形性骨炎）、髄膜（髄膜腫、髄膜肉腫、神経膠腫症）、脳（星状細胞腫、髄芽腫、神経膠腫、上衣芽腫、胚細胞腫［松果体腫］、多形膠芽細胞腫、乏特記神経膠腫、神経鞘腫、網膜芽腫、先天性腫瘍）、脊髄神経線維腫、髄膜腫、神経膠腫、肉腫）、婦人科：子宮（子宮内膜癌）、子宮頸部（子宮頸部癌、前癌子宮頸部異形成）、卵巣（卵巣癌［漿液性嚢胞腺癌、粘液性嚢胞腺癌、非分類癌］、悪性顆粒膜・莢膜細胞腫、セルトリ・ライディッヒ細胞腫、未分化胚細胞腫、悪性奇形種）、外陰（扁平上皮癌、上皮内癌、腺癌、線維肉腫、黒色腫）、膣（明細胞癌、扁平上皮癌、ブドウ状肉腫（胎児性横紋筋肉腫）、卵管（癌）、乳、皮膚：悪性黒色腫、基底細胞癌、扁平上皮癌、カポジ肉腫、角化棘細胞腫、異形成母斑、脂肪腫、血管腫、皮膚線維腫、ケロイド、乾癬、甲状腺甲状腺乳頭癌、甲状腺濾胞癌、甲状腺未分化癌、甲状腺髄様癌、多発性内分泌腺腫瘍２Ａ型、多発性内分泌腺腫瘍２Ｂ型、家族性甲状腺髄様癌、褐色細胞腫、傍神経節腫、並びに副腎：神経芽腫。
【請求項１９】
前記癌が、肺癌又は膵臓癌から選択される、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記癌が、肺癌、頭頸部癌、膵臓癌胃癌、又は脳癌から選択される、請求項３〜１７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２１】
前記癌が、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、膵臓癌、胆管癌、頭頸部癌、膀胱癌、大腸直腸癌、膠芽腫、食道癌、乳癌、肝細胞癌、又は卵巣癌から選択される、請求項３〜１７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２２】
前記追加治療薬がゲムシタビンであり、かつ前記癌が膵臓癌である、請求項４に記載の方法。
【請求項２３】
ゲムシタビン、放射線療法、又はゲムシタビンと放射線療法の併用から選択される追加治療薬と組み合わせて、請求項１の化合物を患者に投与することを含む、膵臓癌治療の方法。
【請求項２４】
請求項１の化合物を患者に投与することにより、化学療法又は放射線療法から選択される癌療法に対する膵臓癌細胞の感受性を増加させる方法。
【請求項２５】
前記化学療法がゲムシタビンである、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
前記癌療法がゲムシタビンである、請求項２４に記載の方法。
【請求項２７】
前記癌療法が放射線である、請求項２４に記載の方法。
【請求項２８】
前記癌療法がゲムシタビンと放射線である、請求項２４に記載の方法。
【請求項２９】
請求項１の化合物を、ゲムシタビン（１００ｎＭ）及び／又は放射線（６Ｇｙ）と組み合わせて投与することを含む、膵臓癌細胞におけるＣｈｋ１（Ｓｅｒ  ３４５）のリン酸化阻害の方法。
【請求項３０】
請求項１の化合物を、化学放射線療法と組み合わせて投与することにより、化学放射線療法に対する膵臓癌細胞の感受性を高める方法。
【請求項３１】
前記化学放射線療法がゲムシタビンと放射線である、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
請求項１の化合物を、放射線療法と組み合わせて投与することにより、低酸素膵臓癌細胞の放射線感受性を高める方法。
【請求項３３】
請求項１の化合物を、化学療法と組み合わせて投与することにより、低酸素膵臓癌細胞の感受性を高める方法。
【請求項３４】
前記癌細胞が、ＰＳＮ−１、ＭｉａＰａＣａ−２又はＰａｎｃＭ癌細胞である、請求項２９〜３３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３５】
請求項１の化合物を、放射線療法及び／又はゲムシタビンと組み合わせて投与することにより、損傷誘発による細胞サイクルチェックポイントを破壊する方法。
【請求項３６】
請求項１の化合物を、放射線療法及び／又はゲムシタビンと組み合わせて投与することにより、膵臓癌細胞中の相同組換えによるＤＮＡ損傷の修復を阻害する方法。
【請求項３７】
前記化合物が患者に投与される、請求項２９〜３６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３８】
前記化合物が膵臓癌細胞に投与される、請求項２９〜３６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３９】
前記膵臓癌細胞が、ＰＳＮ−１、ＭｉａＰａＣａ−２又はＰａｎｃ−１から選択される膵臓細胞株から誘導される、請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
シスプラチン又はカルボプラチン、エトポシド、及び電離放射線の追加治療薬のうち１つ以上と組み合わせて、請求項１の化合物を患者に投与することを含む、非小細胞肺癌の治療方法。
【請求項４１】
シスプラチン又はカルボプラチン、エトポシド、及び電離放射線と組み合わせて、請求項１の化合物を患者に投与することを含む、請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
請求項１の化合物を患者に投与することを含む、癌細胞の細胞死を促進する方法。
【請求項４３】
請求項１の化合物を患者に投与することを含む、ＤＮＡ損傷の細胞修復を阻害する方法。
【請求項４４】
請求項１の化合物を、生物学的サンプルに接触させる工程を含む、該生物学的サンプル中のＡＴＲを阻害する方法。
【請求項４５】
前記生物学的サンプルが細胞である、請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
請求項１の化合物を患者に投与することを含む、ＤＮＡ損傷剤に対する細胞の感受性を高める方法。
【請求項４７】
前記細胞が、ＡＴＭ信号カスケードにおいて欠陥を有する癌細胞である、請求項３〜４６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４８】
前記欠陥が、ＡＴＭ、ｐ５３、ＣＨＫ２、ＭＲＥ１１、ＲＡＤ５０、ＮＢＳ１、５３ＢＰ１、ＭＤＣ１、Ｈ２ＡＸ、ＭＣＰＨ１／ＢＲＩＴ１、ＣＴＩＰ、又はＳＭＣ１のうち１つ以上の発現又は活性の異常である、請求項４７に記載の方法。
【請求項４９】
前記欠陥が、ＡＴＭ、ｐ５３、ＣＨＫ２、ＭＲＥ１１、ＲＡＤ５０、ＮＢＳ１、５３ＢＰ１、ＭＤＣ１又はＨ２ＡＸのうち１つ以上の発現又は活性の異常である、請求項４７に記載の方法。
【請求項５０】
前記細胞が、ＤＮＡ損傷を起こす癌遺伝子を発現している癌細胞である、請求項３〜４６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５１】
前記癌細胞が、Ｋ−Ｒａｓ、Ｎ−Ｒａｓ、Ｈ−Ｒａｓ、Ｒａｆ、Ｍｙｃ、Ｍｏｓ、Ｅ２Ｆ、Ｃｄｃ２５Ａ、ＣＤＣ４、ＣＤＫ２、サイクリンＥ、サイクリンＡ及びＲｂのうち１つ以上の発現又は活性の異常を有する、請求項５０に記載の方法。
【請求項５２】
前記癌、癌細胞、又は細胞が、塩基除，去修復タンパク質に欠陥を有する、請求項３〜４６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５３】
前記塩基除去修復タンパク質が、ＵＮＧ、ＳＭＵＧ１、ＭＢＤ４、ＴＤＧ、ＯＧＧ１、ＭＹＨ、ＮＴＨ１、ＭＰＧ、ＮＥＩＬ１、ＮＥＩＬ２、ＮＥＩＬ３（ＤＮＡグリコシラーゼ）；ＡＰＥ１、ＡＰＥＸ２（ＡＰエンドヌクレアーゼ）；ＬＩＧ１、ＬＩＧ３（ＤＮＡリガーゼＩ及びＩＩＩ）；ＸＲＣＣ１（ＬＩＧ３アクセサリー）；ＰＮＫ、ＰＮＫＰ（ポリヌクレオチドキナーゼ及びホスファターゼ）；ＰＡＲＰ１、ＰＡＲＰ２（ポリ（ＡＤＰリボース）ポリメラーゼ）；ＰｏｌＢ、ＰｏｌＧ（ポリメラーゼ）；ＦＥＮ１（エンドヌクレアーゼ）又はアプラタキシンである、請求項５２に記載の方法。
【請求項５４】
前記塩基除去修復タンパク質がＰＡＲＰ１、ＰＡＲＰ２、又はＰｏｌＢである、請求項５３に記載の方法。
【請求項５５】
前記塩基除去修復タンパク質がＰＡＲＰ１又はＰＡＲＰ２である、請求項５４に記載の方法。
【請求項５６】
追加治療薬を前記患者に投与することを更に含み、ここにおいて該追加治療薬が塩基除去修復タンパク質を阻害又は調節する、請求項３〜５５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５７】
前記塩基除去修復タンパク質が、ＵＮＧ、ＳＭＵＧ１、ＭＢＤ４、ＴＤＧ、ＯＧＧ１、ＭＹＨ、ＮＴＨ１、ＭＰＧ、ＮＥＩＬ１、ＮＥＩＬ２、ＮＥＩＬ３（ＤＮＡグリコシラーゼ）；ＡＰＥ１、ＡＰＥＸ２（ＡＰエンドヌクレアーゼ）；ＬＩＧ１、ＬＩＧ３（ＤＮＡリガーゼＩ及びＩＩＩ）；ＸＲＣＣ１（ＬＩＧ３アクセサリー）；ＰＮＫ、ＰＮＫＰ（ポリヌクレオチドキナーゼ及びホスファターゼ）；ＰＡＲＰ１、ＰＡＲＰ２（ポリ（ＡＤＰリボース）ポリメラーゼ）；ＰｏｌＢ、ＰｏｌＧ（ポリメラーゼ）；ＦＥＮ１（エンドヌクレアーゼ）又はアプラタキシンから選択される、請求項５６に記載の方法。
【請求項５８】
前記塩基除去修復タンパク質がＰＡＲＰ１、ＰＡＲＰ２、又はＰｏｌＢから選択される、請求項５７に記載の方法。
【請求項５９】
前記塩基除去修復タンパク質がＰＡＲＰ１又はＰＡＲＰ２から選択される、請求項５８に記載の方法。
【請求項６０】
前記治療薬が、オラパリブ（別名ＡＺＤ２２８１又はＫＵ−００５９４３６）、イニパリブ（別名ＢＳＩ−２０１又はＳＡＲ２４０５５０）、Ｖｅｌｉｐａｒｉｂ（別名ＡＢＴ−８８８）、ルカパリブ（別名ＰＦ−０１３６７３３８）、ＣＥＰ−９７２２、ＩＮＯ−１００１、ＭＫ−４８２７、Ｅ７０１６、ＢＭＮ６７３、又はＡＺＤ２４６１から選択される、請求項５６に記載の方法。
【請求項６１】
放射線増感剤又は化学療法増感剤としての、請求項１の化合物の使用。
【請求項６２】
癌治療のための単剤（単剤療法）としての、請求項１の化合物の使用。
【請求項６３】
ＤＮＡ損傷応答（ＤＤＲ）欠陥を伴う癌を有する患者の治療のための、請求項１の化合物の使用。
【請求項６４】
前記欠陥が、ＡＴＭ、ｐ５３、ＣＨＫ２、ＭＲＥ１１、ＲＡＤ５０、ＮＢＳ１、５３ＢＰ１、ＭＤＣ１、又はＨ２ＡＸの突然変異又は欠損である、請求項６３に記載の使用。
【請求項６５】
前記欠陥が、ＡＴＭ、ｐ５３、ＣＨＫ２、ＭＲＥ１１、ＲＡＤ５０、ＮＢＳ１、５３ＢＰ１、ＭＤＣ１、Ｈ２ＡＸ、ＭＣＰＨ１／ＢＲＩＴ１、ＣＴＩＰ、又はＳＭＣ１の突然変異又は欠損である、請求項６３に記載の使用。
【請求項６６】
癌治療のための、請求項１の化合物の使用。
【請求項６７】
前記化合物が、請求項４〜１７及び５６〜６０のいずれか一項に記載の薬剤から選択される追加治療薬と組み合わせられる、請求項６６に記載の使用。
【請求項６８】
前記癌が、請求項４７〜５５及び６３〜６５に記載の経路のいずれか１つから選択される経路に欠陥を有する、請求項６６又は６７に記載の使用。
【請求項６９】
製薬メーカーが放射線増感剤又は化学療法増感剤として使用するための、請求項１の化合物の使用。
【請求項７０】
製薬メーカーが癌治療のための単剤（単剤療法）として使用するための、請求項１の化合物の使用。
【請求項７１】
製薬メーカーが、ＤＮＡ損傷応答（ＤＤＲ）欠陥を伴う癌を有する患者を治療するための、請求項１の化合物の使用。
【請求項７２】
前記欠陥が、ＡＴＭ、ｐ５３、ＣＨＫ２、ＭＲＥ１１、ＲＡＤ５０、ＮＢＳ１、５３ＢＰ１、ＭＤＣ１、Ｈ２ＡＸ、ＭＣＰＨ１／ＢＲＩＴ１、ＣＴＩＰ、又はＳＭＣ１の突然変異又は欠損である、請求項７１に記載の使用。
【請求項７３】
前記欠陥が、ＡＴＭ、ｐ５３、ＣＨＫ２、ＭＲＥ１１、ＲＡＤ５０、ＮＢＳ１、５３ＢＰ１、ＭＤＣ１、又はＨ２ＡＸの突然変異又は欠損である、請求項７１に記載の使用。
【請求項７４】
癌治療のための薬剤の製造のための、請求項１の化合物の使用。
【請求項７５】
前記化合物が、請求項４〜１７及び５６〜６０のいずれか一項に記載の薬剤から選択される追加治療薬と組み合わせられる、請求項６６又は７４に記載の使用。
【請求項７６】
前記癌が、請求項４７〜５５及び６３〜６５に記載の経路のいずれか１つから選択される経路に欠陥を有する、請求項６６又は７４に記載の使用。
【請求項７７】
式ＩＩの化合物：
【化５５】
2014528419.tif 000071
で表わされる化合物、又はその製薬上許容される塩であって、
式中、各Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ１０、Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂ、Ｒ１２ａ、Ｒ１２ｂ、Ｒ１３ａ、Ｒ１３ｂ、Ｒ１４ａ、及びＲ１４ｂは独立に水素又は重水素であり、かつ
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ１０、Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂ、Ｒ１２ａ、Ｒ１２ｂ、Ｒ１３ａ、Ｒ１３ｂ、Ｒ１４ａ、又はＲ１４ｂのうち少なくとも１つが重水素である、化合物。
【請求項７８】
式Ｉ−１の化合物：
【化５６】
2014528419.tif 000072
の固体形態であって、ここにおいて該形態は、化合物Ｉ−１遊離塩基、化合物Ｉ−１・塩酸、化合物Ｉ−１遊離塩基水和物、化合物Ｉ−１・二塩酸・１．５  Ｈ２Ｏ、及び化合物Ｉ−１・塩酸水和物からなる群から選択される、固体形態。
【請求項７９】
前記形態が、化合物Ｉ−１遊離塩基である、請求項７８に記載の固体形態。
【請求項８０】
前記形態が、結晶質化合物Ｉ−１遊離塩基である、請求項７８に記載の固体形態。
【請求項８１】
三斜晶系を有し、Ｐ−１空間群を有し、かつ、１２０Ｋで測定したときに下記の単位格子寸法（Å）：
ａ＝６．７３１９（２）Å
ｂ＝１２．３７６２（３）Å
ｃ＝１７．２４２２（４）Åを有する、請求項８０に記載の固体形態。
【請求項８２】
約２５℃〜約３５０℃の温度範囲において約０．４％以上の重量喪失により特徴付けられる、請求項８０に記載の固体形態。
【請求項８３】
Ｃｕ  Ｋアルファ放射線を用いて得られた粉末Ｘ線回折パターンにおいて、約１１．６、１４．３、１８．４、２２．４、及び２７．９度で、２θ±０．２で表現される１つ以上のピークにより特徴付けられる、請求項８０に記載の固体形態。
【請求項８４】
図１Ａに示すものと実質的に同じ粉末Ｘ線回折パターンを有するものとして特徴付けられる、請求項８０に記載の固体形態。
【請求項８５】
前記形態が、化合物Ｉ−１・塩酸である、請求項７８に記載の固体形態。
【請求項８６】
前記形態が、結晶質化合物Ｉ−１・塩酸である、請求項７８に記載の固体形態。
【請求項８７】
約２５℃〜約２５０℃の温度範囲において約０．７％以上の重量喪失により特徴付けられる、請求項８６に記載の固体形態。
【請求項８８】
Ｃｕ  Ｋアルファ放射線を用いて得られた粉末Ｘ線回折パターンにおいて、約１２．９、１５．３、１５．６、１８．２、及び２３．３度で、２θ±０．２で表現される１つ以上のピークにより特徴付けられる、請求項８６に記載の固体形態。
【請求項８９】
図１Ｂに示すものと実質的に同じ粉末Ｘ線回折パターンを有するものとして特徴付けられる、請求項８６に記載の固体形態。
【請求項９０】
前記形態が、化合物Ｉ−１遊離塩基水和物である、請求項７８に記載の固体形態。
【請求項９１】
前記形態が、結晶質化合物Ｉ−１遊離塩基水和物である、請求項７８に記載の固体形態。
【請求項９２】
約２５℃〜約３７５℃の温度範囲において約０．９５％以上の重量喪失により特徴付けられる、請求項９１に記載の固体形態。
【請求項９３】
Ｃｕ  Ｋアルファ放射線を用いて得られた粉末Ｘ線回折パターンにおいて、約８．１、９．４、１４．６、１９．２、及び１９．７度で、２θ±０．２で表現される１つ以上のピークにより特徴付けられる、請求項９１に記載の固体形態。
【請求項９４】
図１Ｃに示すものと実質的に同じ粉末Ｘ線回折パターンを有するものとして特徴付けられる、請求項９１に記載の固体形態。
【請求項９５】
前記形態が、化合物Ｉ−１・二塩酸・１．５  Ｈ２Ｏである、請求項７８に記載の固体形態。
【請求項９６】
前記形態が、結晶質化合物Ｉ−１・二塩酸・１．５  Ｈ２Ｏである、請求項７８に記載の固体形態。
【請求項９７】
Ｃｕ  Ｋアルファ放射線を用いて得られた粉末Ｘ線回折パターンにおいて、約７．０、１２．６、１４．０、１６．９、及び２６．１度で、２θ±０．２で表現される１つ以上のピークにより特徴付けられる、請求項９６に記載の固体形態。
【請求項９８】
図１Ｄに示すものと実質的に同じ粉末Ｘ線回折パターンを有するものとして特徴付けられる、請求項９６に記載の固体形態。
【請求項９９】
前記形態が、化合物Ｉ−１・塩酸水和物である、請求項７８に記載の固体形態。
【請求項１００】
前記形態が、結晶質化合物Ｉ−１・塩酸水和物である、請求項７８に記載の固体形態。
【請求項１０１】
約２５℃〜約１００℃の温度範囲において約７．５％以上の重量喪失により特徴付けられる、請求項１００に記載の固体形態。
【請求項１０２】
Ｃｕ  Ｋアルファ放射線を用いて得られた粉末Ｘ線回折パターンにおいて、約７．７、１６．２、１９．０、１９．８、及び２３．４度で、２θ±０．２で表現される１つ以上のピークにより特徴付けられる、請求項１００に記載の固体形態。
【請求項１０３】
図１Ｅに示すものと実質的に同じ粉末Ｘ線回折パターンを有するものとして特徴付けられる、請求項１００に記載の固体形態。
【請求項１０４】
約１．１当量のＨＣｌ（水溶液）を、２０〜５５℃の温度範囲でエタノール中の化合物Ｉ−１遊離塩基溶液に加え、結晶質化合物Ｉ−１・塩酸を形成する工程を含む、結晶質化合物１・塩酸を調製するためのプロセス。
【請求項１０５】
ＮａＯＨ水溶液を、１４〜４２℃の温度範囲でエタノール中の化合物Ｉ−１・酸塩溶液に加え、結晶質化合物Ｉ−１遊離塩基を形成する工程を含む、結晶質化合物Ｉ−１遊離塩基を調製するためのプロセス。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
ＡＴＲ（「ＡＴＭ及びＲａｄ３関連物」）キナーゼは、ＤＮＡ損傷に対する細胞応答に関与するプロテインキナーゼである。ＡＴＲキナーゼはＡＴＭ（「毛細血管拡張性運動失調変異遺伝子」）キナーゼ及び数多くの他のタンパク質と協働して、ＤＮＡ損傷に対する細胞応答の調節を行い、これは一般にＤＮＡ損傷応答（「ＤＤＲ」）と呼ばれる。ＤＤＲはＤＮＡ修復を刺激し、生存を促進し、細胞周期チェックポイントの活性化により細胞周期進行を失速させることで修復の時間を稼ぐ。ＤＤＲがない場合、細胞はＤＮＡ損傷に対してより敏感になり、ＤＮＡ複製などの内因性細胞プロセスや、癌治療に一般的に使用される外因性ＤＮＡ損傷剤によって生じるＤＮＡ疾患によって容易に細胞死する。
【０００２】
健康な細胞は、ＤＤＲキナーゼＡＴＲを含むＤＮＡ修復用の様々なタンパク質の宿主に依存し得る。いくつかの場合において、これらのタンパク質は、機能的に冗長なＤＮＡ修復プロセスを活性化することによって、互いに補償することができる。一方、多くの癌細胞はいくつかのＤＮＡ修復プロセス（例えばＡＴＭシグナリング）における欠陥を内包しており、よって、ＡＴＲを含む無傷の残存ＤＮＡ修復タンパク質に対してより大きな依存性を呈する。
【０００３】
加えて、多くの癌細胞は活性化された腫瘍遺伝子を発現しているか、あるいは主な腫瘍抑制遺伝子を欠いており、これによりこれらの癌細胞はＤＮＡ複製の調節不全フェーズの影響を受けやすく、これによってＤＮＡ損傷が起こる。ＡＴＲは、ＤＮＡ複製の破壊に応答するＤＤＲの重要な構成要素とされている。その結果、これらの癌細胞は、健康な細胞に比べ、生存するためにＡＴＲ活動により依存的になる。したがってＡＴＲ阻害剤は、単独使用で、又はＤＮＡ損傷剤と組み合わせて使用され、癌治療に有用であり得る。これは、多くの癌細胞にとって、健康な正常細胞にとってよりも、細胞生存のためにＤＮＡ修復メカニズムが重要であり、ＡＴＲ阻害剤はこのＤＮＡ修復メカニズムをシャットダウンするからである。
【０００４】
実際に、ＡＴＲ機能の破壊（例えば遺伝子欠損により）は、ＤＮＡ損傷剤の不在下と存在下の両方において、癌細胞の死を促進することが示されている。このことは、ＡＴＲ阻害剤が単独剤として、及び放射線療法又は遺伝子毒性化学療法に対する有効な増感剤としての両方において、有効であり得ることを示す。
ＡＴＲペプチドは、文献で知られている様々な方法を用いて発現させ分離することができる（例えば、非特許文献１（Ｕｎｓａｌ−Ｋａｃｍａｚら、ＰＮＡＳ  ９９：１０，ｐｐ６６７３〜６６７８、２００２年５月１４日）、また非特許文献２（Ｋｕｍａｇａｉら、Ｃｅｌｌ  １２４，ｐｐ９４３〜９５５、２００６年３月１０日）、非特許文献３（Ｕｎｓａｌ−Ｋａｃｍａｚら、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ａｎｄ  Ｃｅｌｌｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ、２００４年２月、ｐ１２９２〜１３００）、及び非特許文献４（Ｈａｌｌ−Ｊａｃｋｓｏｎら、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ、１９９９、１８、６７０７〜６７１３）を参照）。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】Ｕｎｓａｌ−Ｋａｃｍａｚら、ＰＮＡＳ  ９９：１０，ｐｐ６６７３〜６６７８、２００２年５月１４日
【非特許文献２】Ｋｕｍａｇａｉら、Ｃｅｌｌ  １２４，ｐｐ９４３〜９５５、２００６年３月１０日
【非特許文献３】Ｕｎｓａｌ−Ｋａｃｍａｚら、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ａｎｄ  Ｃｅｌｌｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ、２００４年２月、ｐ１２９２〜１３００
【非特許文献４】Ｈａｌｌ−Ｊａｃｋｓｏｎら、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ、１９９９、１８、６７０７〜６７１３
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
これらのすべての理由から、癌治療のための、単独剤使用として、又は放射線療法又は遺伝子毒性化学療法との併用療法として、有効かつ選択的なＡＴＲ阻害剤の開発のニーズが存在する。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明の化合物は、非常に効力のあるＡＴＲ阻害剤である。更に、これらの化合物は従来技術の化合物に比べて、驚くほど良好なｐＫ特性（例えば低クリアランス）、小容積の送達、及び良好な経口曝露を有する。これらの化合物は、インビトロにおいて驚くほど良好な単剤活性を示す。これらの化合物はまた、インビトロモデルにおいて、シスプラチンなどの他の抗癌剤と、驚くべき共力効果を呈する。これらの化合物は、さまざまなマウス癌モデルの腫瘍退縮を促進するのに有効である。
【図面の簡単な説明】
【０００８】
【図１Ａ】化合物Ｉ−１遊離塩基の粉末Ｘ線回折ディフラクトグラム。
【図２Ａ】化合物Ｉ−１遊離塩基の熱重量分析（ＴＧＡ）トレース。
【図３Ａ】化合物Ｉ−１遊離塩基の示差走査熱量測定トレース。
【図１Ｂ】化合物Ｉ−１・塩酸の粉末Ｘ線回折ディフラクトグラム。
【図２Ｂ】化合物Ｉ−１・塩酸の熱重量分析（ＴＧＡ）トレース。
【図３Ｂ】化合物Ｉ−１・塩酸の示差走査熱量測定トレース。
【図１Ｃ】化合物Ｉ−１・水和物の粉末Ｘ線回折ディフラクトグラム。
【図２Ｃ】化合物Ｉ−１・水和物の熱重量分析（ＴＧＡ）トレース。
【図３Ｃ】化合物Ｉ−１・水和物の示差走査熱量測定トレース。
【図１Ｄ】化合物Ｉ−１・二塩酸・１．５  Ｈ２Ｏの粉末Ｘ線回折ディフラクトグラム。
【図２Ｄ】化合物Ｉ−１・二塩酸・１．５  Ｈ２Ｏの熱重量分析（ＴＧＡ）トレース。
【図３Ｄ】化合物Ｉ−１・二塩酸・１．５  Ｈ２Ｏの示差走査熱量測定トレース。
【図１Ｅ】化合物Ｉ−１・塩酸・水和物の粉末Ｘ線回折ディフラクトグラム。
【図２Ｅ】化合物Ｉ−１・塩酸・水和物の熱重量分析（ＴＧＡ）トレース。
【図３Ｅ】化合物Ｉ−１・塩酸・水和物の示差走査熱量測定トレース。
【図４】化合物Ｉ−１遊離塩基単結晶構造の非対称単位のＯＲＴＥＰプロット。
【図５】化合物Ｉ−１・塩酸の結晶構造。
【図６】腫瘍におけるマウスのＰＯ／ＰＫ。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
本発明の一態様は、式Ｉ−１の化合物：
【００１０】
【化１】
2014528419.tif 000003
で表わされる化合物、又はその製薬上許容される塩を目的とする。
【００１１】
本発明の他の一態様は、式ＩＩの化合物：
【００１２】
【化２】
2014528419.tif 000004
で表わされる化合物、又はその製薬上許容される塩を目的とし、
式中、各Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ１０、Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂ、Ｒ１２ａ、Ｒ１２ｂ、Ｒ１３ａ、Ｒ１３ｂ、Ｒ１４ａ、及びＲ１４ｂは独立に水素又は重水素であり、かつ
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ１０、Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂ、Ｒ１２ａ、Ｒ１２ｂ、Ｒ１３ａ、Ｒ１３ｂ、Ｒ１４ａ、又はＲ１４ｂのうち少なくとも１つが重水素である。
【００１３】
一実施形態において、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、及びＲ３ｃは同じである。いくつかの実施形態において、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、及びＲ３ｃは重水素、並びにＲ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ１０、Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂ、Ｒ１２ａ、Ｒ１２ｂ、Ｒ１３ａ、Ｒ１３ｂ、Ｒ１４ａ、及びＲ１４ｂは重水素又は水素である。別の一実施形態において、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、及びＲ３ｃは重水素、並びにＲ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ１０、Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂ、Ｒ１２ａ、Ｒ１２ｂ、Ｒ１３ａ、Ｒ１３ｂ、Ｒ１４ａ、及びＲ１４ｂは水素である。
【００１４】
他の実施形態において、Ｒ２は重水素、並びにＲ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ１０、Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂ、Ｒ１２ａ、Ｒ１２ｂ、Ｒ１３ａ、Ｒ１３ｂ、Ｒ１４ａ、及びＲ１４ｂは重水素又は水素である。別の一実施形態において、Ｒ２は重水素、並びにＲ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ１０、Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂ、Ｒ１２ａ、Ｒ１２ｂ、Ｒ１３ａ、Ｒ１３ｂ、Ｒ１４ａ、及びＲ１４ｂは水素である。
【００１５】
別の一実施形態において、Ｒ６は重水素、並びにＲ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ１０、Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂ、Ｒ１２ａ、Ｒ１２ｂ、Ｒ１３ａ、Ｒ１３ｂ、Ｒ１４ａ、及びＲ１４ｂは重水素又は水素である。更に別の一実施形態において、Ｒ６は重水素、並びにＲ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ１０、Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂ、Ｒ１２ａ、Ｒ１２ｂ、Ｒ１３ａ、Ｒ１３ｂ、Ｒ１４ａ、及びＲ１４ｂは水素である。
【００１６】
別の一実施形態において、Ｒ９ａ及びＲ９ｂは同じである。他の実施形態において、Ｒ９ａ及びＲ９ｂは重水素、並びにＲ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１０、Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂ、Ｒ１２ａ、Ｒ１２ｂ、Ｒ１３ａ、Ｒ１３ｂ、Ｒ１４ａ、及びＲ１４ｂは重水素又は水素である。いくつかの実施形態において、Ｒ９ａ及びＲ９ｂは重水素、並びにＲ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１０、Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂ、Ｒ１２ａ、Ｒ１２ｂ、Ｒ１３ａ、Ｒ１３ｂ、Ｒ１４ａ、及びＲ１４ｂは水素である。
【００１７】
別の一実施形態において、Ｒ７は重水素、並びにＲ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ１０、Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂ、Ｒ１２ａ、Ｒ１２ｂ、Ｒ１３ａ、Ｒ１３ｂ、Ｒ１４ａ、及びＲ１４ｂは重水素又は水素である。他の実施形態において、Ｒ７は重水素、並びにＲ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ１０、Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂ、Ｒ１２ａ、Ｒ１２ｂ、Ｒ１３ａ、Ｒ１３ｂ、Ｒ１４ａ、及びＲ１４ｂは水素である。
【００１８】
更に別の一実施形態において、Ｒ８は重水素、並びにＲ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ１０、Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂ、Ｒ１２ａ、Ｒ１２ｂ、Ｒ１３ａ、Ｒ１３ｂ、Ｒ１４ａ、及びＲ１４ｂは重水素又は水素である。別の一実施形態において、Ｒ８は重水素、並びにＲ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ１０、Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂ、Ｒ１２ａ、Ｒ１２ｂ、Ｒ１３ａ、Ｒ１３ｂ、Ｒ１４ａ、及びＲ１４ｂは水素である。
【００１９】
別の一実施形態において、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、及びＲ３ｃは同じである。いくつかの実施形態において、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、及びＲ３ｃは重水素、並びにＲ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ１０、Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂ、Ｒ１２ａ、Ｒ１２ｂ、Ｒ１３ａ、Ｒ１３ｂ、Ｒ１４ａ、及びＲ１４ｂは重水素又は水素である。いくつかの実施形態において、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、及びＲ３ｃは重水素、並びにＲ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ１０、Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂ、Ｒ１２ａ、Ｒ１２ｂ、Ｒ１３ａ、Ｒ１３ｂ、Ｒ１４ａ、及びＲ１４ｂは水素である。
【００２０】
更に別の一実施形態において、Ｒ４は重水素、並びにＲ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ１０、Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂ、Ｒ１２ａ、Ｒ１２ｂ、Ｒ１３ａ、Ｒ１３ｂ、Ｒ１４ａ、及びＲ１４ｂは重水素又は水素である。他の実施形態において、Ｒ４は重水素、並びにＲ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ１０、Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂ、Ｒ１２ａ、Ｒ１２ｂ、Ｒ１３ａ、Ｒ１３ｂ、Ｒ１４ａ、及びＲ１４ｂは水素である。
【００２１】
別の一実施形態において、Ｒ５は重水素、並びにＲ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ１０、Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂ、Ｒ１２ａ、Ｒ１２ｂ、Ｒ１３ａ、Ｒ１３ｂ、Ｒ１４ａ、及びＲ１４ｂは重水素又は水素である。更に別の一実施形態において、Ｒ５は重水素、並びにＲ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ１０、Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂ、Ｒ１２ａ、Ｒ１２ｂ、Ｒ１３ａ、Ｒ１３ｂ、Ｒ１４ａ、及びＲ１４ｂは水素である。
【００２２】
いくつかの実施形態において、Ｒ９ａ又はＲ９ｂのうち少なくとも１つは重水素、並びにＲ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１０、Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂ、Ｒ１２ａ、Ｒ１２ｂ、Ｒ１３ａ、Ｒ１３ｂ、Ｒ１４ａ、及びＲ１４ｂは重水素又は水素である。他の実施形態において、Ｒ９ａ又はＲ９ｂのうち少なくとも１つは重水素、並びにＲ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１０、Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂ、Ｒ１２ａ、Ｒ１２ｂ、Ｒ１３ａ、Ｒ１３ｂ、Ｒ１４ａ、及びＲ１４ｂは水素である。
【００２３】
更に別の一実施形態において、Ｒ１０は重水素、並びにＲ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂ、Ｒ１２ａ、Ｒ１２ｂ、Ｒ１３ａ、Ｒ１３ｂ、Ｒ１４ａ、及びＲ１４ｂは重水素又は水素である。他の実施形態において、Ｒ１０は重水素、並びにＲ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂ、Ｒ１２ａ、Ｒ１２ｂ、Ｒ１３ａ、Ｒ１３ｂ、Ｒ１４ａ、及びＲ１４ｂは水素である。
【００２４】
いくつかの実施形態において、Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂ、Ｒ１３ａ、及びＲ１３ｂは同じである。別の一実施形態において、Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂ、Ｒ１３ａ、及びＲ１３ｂは重水素、並びにＲ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ１０、Ｒ１２ａ、Ｒ１２ｂ、Ｒ１４ａ、及びＲ１４ｂは重水素又は水素である。更に別の一実施形態において、Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂ、Ｒ１３ａ、及びＲ１３ｂは重水素、並びにＲ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ１０、Ｒ１２ａ、Ｒ１２ｂ、Ｒ１４ａ、及びＲ１４ｂは水素である。
【００２５】
他の実施形態において、Ｒ１２ａ、Ｒ１２ｂ、Ｒ１４ａ、及びＲ１４ｂは同じである。いくつかの実施形態において、Ｒ１２ａ、Ｒ１２ｂ、Ｒ１４ａ、及びＲ１４ｂは重水素、並びにＲ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ１０、Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂ、Ｒ１３ａ、及びＲ１３ｂは重水素又は水素である。更に別の一実施形態において、Ｒ１２ａ、Ｒ１２ｂ、Ｒ１４ａ、及びＲ１４ｂは重水素、並びにＲ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ１０、Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂ、Ｒ１３ａ、及びＲ１３ｂは水素である。
【００２６】
別の一実施形態において、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、及びＲ６は同じである。他の実施形態において、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、及びＲ６は重水素、並びにＲ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ１０、Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂ、Ｒ１２ａ、Ｒ１２ｂ、Ｒ１３ａ、Ｒ１３ｂ、Ｒ１４ａ、及びＲ１４ｂは重水素又は水素である。更に別の一実施形態において、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、及びＲ６は重水素、並びにＲ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ１０、Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂ、Ｒ１２ａ、Ｒ１２ｂ、Ｒ１３ａ、Ｒ１３ｂ、Ｒ１４ａ、及びＲ１４ｂは水素である。
【００２７】
いくつかの実施形態において、Ｒ７、Ｒ９ａ、及びＲ９ｂは同じである。別の一実施形態において、Ｒ７、Ｒ９ａ、及びＲ９ｂは重水素、並びにＲ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ１０、Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂ、Ｒ１２ａ、Ｒ１２ｂ、Ｒ１３ａ、Ｒ１３ｂ、Ｒ１４ａ、及びＲ１４ｂは重水素又は水素である。他の実施形態において、Ｒ７、Ｒ９ａ、及びＲ９ｂは重水素、並びにＲ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ１０、Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂ、Ｒ１２ａ、Ｒ１２ｂ、Ｒ１３ａ、Ｒ１３ｂ、Ｒ１４ａ、及びＲ１４ｂは水素である。
【００２８】
別の一実施形態において、Ｒ２及びＲ８は同じである。更に別の一実施形態において、Ｒ２及びＲ８は同じであり、並びにＲ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ１０、Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂ、Ｒ１２ａ、Ｒ１２ｂ、Ｒ１３ａ、Ｒ１３ｂ、Ｒ１４ａ、及びＲ１４ｂは重水素又は水素である。いくつかの実施形態において、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ１０、Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂ、Ｒ１２ａ、Ｒ１２ｂ、Ｒ１３ａ、Ｒ１３ｂ、Ｒ１４ａ、及びＲ１４ｂは水素である。
【００２９】
他の実施形態において、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、及びＲ１０は同じである。別の一実施形態において、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、及びＲ１０は重水素、並びにＲ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂ、Ｒ１２ａ、Ｒ１２ｂ、Ｒ１３ａ、Ｒ１３ｂ、Ｒ１４ａ、及びＲ１４ｂは重水素又は水素である。いくつかの実施形態において、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、及びＲ１０は重水素、並びにＲ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂ、Ｒ１２ａ、Ｒ１２ｂ、Ｒ１３ａ、Ｒ１３ｂ、Ｒ１４ａ、及びＲ１４ｂは水素である。
【００３０】
更に別の一実施形態において、Ｒ４、Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂ、Ｒ１３ａ、及びＲ１３ｂは同じである。他の実施形態において、Ｒ４、Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂ、Ｒ１３ａ、及びＲ１３ｂは重水素、並びにＲ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ１０、Ｒ１２ａ、Ｒ１２ｂ、Ｒ１４ａ、及びＲ１４ｂは重水素又は水素である。いくつかの実施形態において、Ｒ４、Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂ、Ｒ１３ａ、及びＲ１３ｂは重水素、並びにＲ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ１０、Ｒ１２ａ、Ｒ１２ｂ、Ｒ１４ａ、及びＲ１４ｂは水素である。
【００３１】
他の実施形態において、Ｒ１２ａ、Ｒ１２ｂ、Ｒ１４ａ、Ｒ１４ｂ、及び、Ｒ９ａ又はＲ９ｂのうち少なくとも１つは同じである。別の一実施形態において、Ｒ１２ａ、Ｒ１２ｂ、Ｒ１４ａ、Ｒ１４ｂ、及び、Ｒ９ａ又はＲ９ｂのうち少なくとも１つは重水素、並びにＲ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１０、Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂ、Ｒ１３ａ、及びＲ１３ｂは重水素又は水素である。更に別の一実施形態において、Ｒ１２ａ、Ｒ１２ｂ、Ｒ１４ａ、Ｒ１４ｂ、及び、Ｒ９ａ又はＲ９ｂのうち少なくとも１つは重水素、並びにＲ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１０、Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂ、Ｒ１３ａ、及びＲ１３ｂは水素である。
【００３２】
いくつかの実施形態において、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ６、及びＲ１０は同じである。更に別の一実施形態において、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ６、及びＲ１０は重水素、並びにＲ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂ、Ｒ１２ａ、Ｒ１２ｂ、Ｒ１３ａ、Ｒ１３ｂ、Ｒ１４ａ、及びＲ１４ｂは重水素又は水素である。他の実施形態において、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ６、及びＲ１０は重水素、並びにＲ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂ、Ｒ１２ａ、Ｒ１２ｂ、Ｒ１３ａ、Ｒ１３ｂ、Ｒ１４ａ、及びＲ１４ｂは水素である。
【００３３】
別の一実施形態において、Ｒ２、Ｒ７、Ｒ９ａ、及びＲ９ｂは同じである。更に別の一実施形態において、Ｒ２、Ｒ７、Ｒ９ａ、及びＲ９ｂは重水素、並びにＲ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ１０、Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂ、Ｒ１２ａ、Ｒ１２ｂ、Ｒ１３ａ、Ｒ１３ｂ、Ｒ１４ａ、及びＲ１４ｂは水素又は重水素である。他の実施形態において、Ｒ２、Ｒ７、Ｒ９ａ、及びＲ９ｂは重水素、並びにＲ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ１０、Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂ、Ｒ１２ａ、Ｒ１２ｂ、Ｒ１３ａ、Ｒ１３ｂ、Ｒ１４ａ、及びＲ１４ｂは水素である。
【００３４】
いくつかの実施形態において、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂ、Ｒ１３ａ、及びＲ１３ｂは同じである。別の一実施形態において、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂ、Ｒ１３ａ、及びＲ１３ｂは重水素、並びにＲ４、Ｒ８、Ｒ１０、Ｒ１２ａ、Ｒ１２ｂ、Ｒ１４ａ、及びＲ１４ｂは重水素又は水素である。更に別の一実施形態において、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂ、Ｒ１３ａ、及びＲ１３ｂは重水素、並びにＲ４、Ｒ８、Ｒ１０、Ｒ１２ａ、Ｒ１２ｂ、Ｒ１４ａ、及びＲ１４ｂは水素である。
【００３５】
いくつかの実施形態において、変数は、下の表１の化合物に含まれる開示化合物内に表示されている通りである。
【００３６】
【表１−１】
2014528419.tif 000005
【表１−２】
2014528419.tif 000006
【００３７】
本発明の化合物には、本明細書に一般的に記述されるものが含まれ、更に本明細書で開示される分類、小分類、及び種によって表わされる。本明細書に記載されるとき、別途記載のない限り、下記の定義が適用されるものとする。本発明の目的のため、化学元素は、ＣＡＳ版「Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｐｈｙｓｉｃｓ」第７５版の元素周期表に従って識別される。加えて、有機化学の一般的原理は「Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」（Ｔｈｏｍａｓ  Ｓｏｒｒｅｌｌ、Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｂｏｏｋｓ、Ｓａｕｓａｌｉｔｏ：１９９９）及び「Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」第５版（Ｓｍｉｔｈ、Ｍ．Ｂ．及びＭａｒｃｈ、Ｊ．編、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：２００１）に記述されており、これらの全内容が参照により本明細書に組み込まれる。
【００３８】
本明細書で記述されるとき、指定された原子の数の範囲は、その中の任意の整数を含む。例えば、１〜４個の原子を有する基は、１、２、３、又は４個の原子を有し得る。
【００３９】
本明細書で記述されるとき、本発明の化合物は、本明細書に一般的に示されるように、又は本発明の特定の分類、小分類、及び種によって例示されるように、所望により１つ以上の置換基で置換され得る。「所望により置換された」という表現は、「置換された又は置換されていない」という表現と互換可能に使用されることが理解されよう。一般に、用語「置換された」は、先行する用語「所望により」の有無を問わず、指定されている置換基のラジカルで、所与の構造中の水素ラジカルを置き換えることを指す。別途記載のない限り、所望により置換された置換基は、その基のそれぞれ置換可能な位置に置換基を有することができ、任意の特定の構造における複数の位置が、指定の基から選択された複数の置換基で置換され得るとき、この置換基はそれぞれの位置で同じであっても異なっていてもよい。本発明によって構想される置換基の組み合わせは、好ましくは、安定化合物、又は化学的に実現可能な化合物の形態をもたらすものである。
【００４０】
別途記載のない限り、環の中央から引かれた結合線で結合している置換基は、その置換基がその環の任意の位置で結合することができることを意味する。例えば下の例ｉにおいて、Ｊ１は、ピリジル環の任意の位置に結合することができる。二環式においては、両方の環を貫通して引かれた結合線は、その置換基がその二環の任意の位置で結合できることを示す。例えば下の例ｉｉにおいて、Ｊ１は５員環（例えば窒素原子上）と６員環に結合することができる。
【００４１】
【化３】
2014528419.tif 000007
【００４２】
用語「安定な」は、本明細書で使用されるとき、それらの製造、検出、回収、精製、並びに本明細書で開示される１つ以上の目的のための使用を可能にする条件下に置かれたときに、実質的に変化しない化合物を指す。いくつかの実施形態において、安定化合物又は化学的に実現可能な化合物とは、少なくとも１週間、水分又はその他の化学的に反応性の条件がない状態で４０℃以下の温度に保持された時に、実質的に変化しないものである。
【００４３】
用語「脂肪族」又は「脂肪族基」は、本明細書で使用されるとき、直鎖状（すなわち分枝していない）、分枝状、又は環状の、置換若しくは無置換の炭化水素鎖で、完全に飽和しているもの、又は分子の残りの部分への単一の結合点を有する１つ以上の不飽和単位を含むものを意味する。
【００４４】
別途記載のない限り、脂肪族基は１〜２０個の脂肪族炭素原子を含む。いくつかの実施形態において、脂肪族基は１〜１０個の脂肪族炭素原子を含む。他の実施形態において、脂肪族基は１〜８個の脂肪族炭素原子を含む。更に他の実施形態において、脂肪族基は１〜６個の脂肪族炭素原子を含み、なお更に他の実施形態においては、脂肪族基は１〜４個の脂肪族炭素原子を含む。脂肪族基は、直鎖状又は分枝状の、置換又は無置換の、アルキル基、アルケニル基、又はアルキニル基であり得る。具体的な例としては、メチル、エチル、イソプロピル、ｎ−プロピル、ｓｅｃ−ブチル、ビニル、ｎ−ブテニル、エチニル、及びｔｅｒｔ−ブチルが挙げられるが、これらに限定されない。脂肪族基は環状でもあり得、又は直鎖状若しくは分枝状と環状との組み合わせを有してもよい。そのような脂肪族基のタイプの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、−ＣＨ２−シクロプロピル、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−シクロヘキシルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００４５】
用語「環式脂肪族」（又は「炭素環」又は「炭素環式」）は、完全に飽和している、又は１つ以上の不飽和単位を含むが、非芳香族であり、分子の残りの部分への単一の結合点を有する単環式Ｃ３〜Ｃ８炭化水素、又は二環式Ｃ８〜Ｃ１２炭化水素で、この二環式環系において任意の個々の環が３〜７員を有するものを指す。脂環基の例としては、シクロアルキル基及びシクロアルケニル基が挙げられるが、これらに限定されない。具体的な例としては、シクロヘキシル、シクロプロペニル、及びシクロブチルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００４６】
用語「複素環」、「ヘテロシクリル」、又は「複素環式」は、本明細書で使用されるとき、１つ以上の環員が、ヘテロ原子から独立に選択される、非芳香環の、単環、二環、又は三環系を意味する。いくつかの実施形態において、「複素環」、「ヘテロシクリル」、又は「複素環式」基は、３〜１４個の環員を有し、このうち１つ以上の環員が、酸素、硫黄、窒素、又はリンから独立に選択されたヘテロ原子であり、系内の各環が３〜７環員を含む。
【００４７】
複素環の例としては、３−１Ｈ−ベンズイミダゾル−２−オン、３−（１−アルキル）−ベンズイミダゾル−２−オン、２−テトラヒドロフラニル、３−テトラヒドロフラニル、２−テトラヒドロチオフェニル、３−テトラヒドロチオフェニル、２−モルフォリノ、３−モルフォリノ、４−モルフォリノ、２−チオモルフォリノ、３−チオモルフォリノ、４−チオモルフォリノ、１−ピロリジニル、２−ピロリジニル、３−ピロリジニル、１−テトラヒドロピペラジニル、２−テトラヒドロピペラジニル、３−テトラヒドロピペラジニル、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、１−ピラゾリニル、３−ピラゾリニル、４−ピラゾリニル、５−ピラゾリニル、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、４−ピペリジニル、２−チアゾリジニル、３−チアゾリジニル、４−チアゾリジニル、１−イミダゾリジニル、２−イミダゾリジニル、４−イミダゾリジニル、５−イミダゾリジニル、インドリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、ベンゾチオラン、ベンゾジチアン、及び１，３−ジヒドロ−イミダゾル−２−オンが挙げられるが、これらに限定されない。
【００４８】
環状基（例えば環式脂肪族基及び複素環基）は、線形的に融合、架橋してもよく、又はスピロ環状でもあり得る。
【００４９】
用語「ヘテロ原子」は、１つ以上の酸素、硫黄、窒素、リン又はケイ素を意味する（任意の酸化形態の窒素、硫黄、リン又はケイ素；四級形態の任意の塩基性窒素；又は複素環の置換可能な窒素を含み、例えばＮ（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロリル中）、ＮＨ（ピロリジニル中）又はＮＲ＋（Ｎ−置換ピロリジニル中）が挙げられる）。
【００５０】
用語「不飽和」は、本明細書で使用されるとき、ある部分が１つ以上の不飽和単位を有することを意味する。当業者には理解されるように、不飽和基は部分的に不飽和であっても、また完全に不飽和であってもよい。部分的に不飽和である基の例としては、ブテン、シクロヘキセン、テトラヒドロピリジンが挙げられるが、これらに限定されない。完全不飽和である基は、芳香族、反芳香族、又は非芳香族であり得る。完全不飽和である基の例としては、フェニル、シクロオクタテトラエン、ピリジル、チエニル、及び１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オンが挙げられるが、これらに限定されない。
【００５１】
用語「アルコキシ」又は「チオアルキル」は、本明細書で使用されるとき、上記に定義したとおり、酸素（「アルコキシ」）又は硫黄（「チオアルキル」）原子を介して結合したアルキル基を指す。
【００５２】
用語「ハロアルキル」、「ハロアルケニル」、「ハロ脂肪族」、及び「ハロアルコキシ」は、場合によっては、１つ以上のハロゲン原子で置換されるアルキル、アルケニル、又はアルコキシを意味する。この用語には、例えば−ＣＦ３及び−ＣＦ２ＣＦ３などのペルフルオロ化アルキル基が含まれる。
【００５３】
用語「ハロゲン」、「ハロ」又は「ハル」は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩを意味する。
【００５４】
用語「アリール」は、単独で使用されるとき、又はより大きな部分「アラルキル」、「アラルコキシ」、若しくは「アリーロキシアルキル」の一部として使用されるとき、合計５〜１４個の環員を有し、ここにおいて系内の少なくとも１つの環が芳香環であり、系内の各環がそれぞれ３〜７個の環員を含む単環、二環、及び三環系を指す。用語「アリール」は、用語「アリール環」と互換可能に使用され得る。
【００５５】
用語「ヘテロアリール」は、単独で使用されるとき、又は「ヘテロアラルキル」若しくは「ヘテロアラルコキシ」などのより大きな部分の一部として使用されるとき、合計５〜１４個の環員を有し、ここにおいて系内の少なくとも１つの環が芳香環であり、系内の少なくとも１つの環が１つ以上のヘテロ原子を含み、かつ系内の各環がそれぞれ３〜７個の環員を含む単環、二環、及び三環系を指す。用語「ヘテロアリール」は、用語「ヘテロアリール環」又は用語「ヘテロ芳香環」と互換可能に使用され得る。ヘテロアリール環の例としては、２−フラニル、３−フラニル、Ｎ−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、５−イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、３−イソオキサゾリル、４−イソオキサゾリル、５−イソオキサゾリル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、Ｎ−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、ピリダジニル（例えば３−ピリダジニル）、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、テトラゾリル（例えば５−テトラゾリル）、トリアゾリル（例えば２−トリアゾリル及び５−トリアゾリル）、２−チエニル、３−チエニル、ベンゾフリル、ベンゾチオフェニル、インドリル（例えば２−インドリル）、ピラゾリル（例えば２−ピラゾリル）、イソチアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、プリニル、ピラジニル、１，３，５−トリアジニル、キノリニル（例えば２−キノリニル、３−キノリニル、４−キノリニル）、及びイソキノリニル（例えば１−イソキノリニル、３−イソキノリニル、又は４−イソキノリニル）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００５６】
用語「ヘテロアリール」には、２つの形態の間の平衡として存在する特定タイプのヘテロアリール環が含まれることが理解されよう。より具体的には、例えば、ヒドロピリジンとピリジノン（及び同様に、ヒドロキシピリミジンとピリミジノン）などの種は、「ヘテロアリール」の定義内に包含されると見なされる。
【００５７】
【化４】
2014528419.tif 000008
【００５８】
用語「保護基」（「protecting  group」及び「protective  group」で互換可能）は、本明細書で使用されるとき、多数の反応部位を備える化合物において、１つ以上の望む官能基を一時的にブロックするために使用される薬剤を指す。特定の実施形態において、保護基は、次の特性のうち１つ以上、又は好ましくはすべてを有する：ａ）保護された基質を得るためにある官能基に良好な収率で選択的に付加され、この基質がｂ）１つ以上の他の反応部位で起こる反応に対して安定であり、かつ、ｃ）再生され脱保護された官能基を攻撃しない試薬によって良好な収率で選択的に除去可能である。当業者には理解され得るように、いくつかの場合では、この試薬は化合物の他の反応基を攻撃しない。また他の場合では、この試薬は化合物内の他の反応基とも反応し得る。保護基の例は、Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．、Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．の「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、第三版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：１９９９（及び同書の他の版）に詳述されており、この全内容が参照により本明細書に組み込まれる。用語「窒素保護基」は、本明細書で使用されるとき、多官能基化合物において１つ以上の望む窒素反応部位を一時的にブロックするために使用される薬剤を指す。好ましい窒素保護基も、上述の保護基について例示されている特徴を有し、特定の代表的な窒素保護基はまた、Ｇｒｅｅｎｅ、Ｔ．Ｗ．、Ｗｕｔｓ、Ｐ．Ｇ．「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、第三版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：１９９９の第７章に詳述されており、この全内容が参照により本明細書に組み込まれる。
【００５９】
いくつかの実施形態において、アルキル鎖又は脂肪族鎖のメチレン単位は、所望により別の原子又は基で置換される。そのような原子又は基の例としては、窒素、酸素、硫黄、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−、−Ｃ（＝ＮＲ）−、−Ｃ（＝ＮＯＲ）−、−ＳＯ−、及び−ＳＯ２−が挙げられるが、これらに限定されない。これらの原子又は基は、組み合わせてより大きな基を形成することもできる。そのようなより大きな基の例としては、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＣＯ−、−ＣＯ２−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）、−ＮＲＣＯ−、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＳＯ２ＮＲ−、−ＮＲＳＯ２−、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ−、及び−ＮＲＳＯ２ＮＲ−（式中Ｒは例えばＨ又はＣ１〜６脂肪族）が挙げられるが、これらに限定されない。これらの基は、一重結合、二重結合、又は三重結合を介して脂肪族鎖のメチレン単位に結合し得ることが理解されよう。二重結合を介して脂肪族鎖に結合している、所望による置換（この場合は窒素原子）の一例は、−ＣＨ２ＣＨ＝Ｎ−ＣＨ３である。いくつかの場合において、特に末端で、所望による置換は三重結合を介して脂肪族基に結合し得る。この一例は、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ≡Ｎであり得る。この場合、末端窒素は他の原子に結合していないことが理解されよう。
【００６０】
用語「メチレン単位」はまた、分枝した又は置換されたメチレン単位も指し得ることが理解されよう。例えば、イソプロピル部分［−ＣＨ（ＣＨ３）２］において、最初に記される「メチレン単位」を置換する窒素原子（例えばＮＲ）によって、ジメチルアミン［−Ｎ（ＣＨ３）２］が生じ得る。これらのような場合において、この窒素原子は他の原子への結合を有しておらず、この場合「ＮＲ」の「Ｒ」は欠如していることが当業者には理解されよう。
【００６１】
別途記載のない限り、所望による置換によって、化学的に安定な化合物が形成される。所望による置換は、鎖内及び／又は鎖のいずれかの末端部（すなわち、結合部位及び／又は末端の両方）で生じ得る。２つの所望による置換は、化学的に安定な化合物をもたらす限りにおいて、鎖内で互いに隣接していてもよい。例えば、Ｃ３脂肪族は所望により２つの窒素原子で置き換えられて−Ｃ−Ｎ≡Ｎ形成することができる。所望による置換はまた、鎖内のすべての炭素原子を完全に置換してもよい。例えば、Ｃ３脂肪族は所望により、−ＮＲ−、−Ｃ（Ｏ）−、及び−ＮＲ−で置換して、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ−（尿素）を形成してもよい。
【００６２】
別途記載のない限り、置換が末端で生じる場合、置換原子は末端の水素原子に結合する。例えば、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３のメチレン単位が所望により−Ｏ−で置換される場合、結果として生じる化合物は−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ３、又は−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨであり得る。末端原子に自由価電子が含まれていない場合、水素原子は末端にある必要はないことが理解されよう（例えば、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ＝Ｏ又は−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ≡Ｎ）。
【００６３】
別途記載のない限り、本明細書で示される構造は、その構造のすべての異性体（例えばエナンチオマー、ジアステレオマー、幾何異性体、配座異性体、及び回転異性体）も含むことも意図される。例えば、各不斉中心に対する立体配置Ｒ及びＳ、二重結合異性体（Ｚ）及び（Ｅ）、並びに配座異性体（Ｚ）及び（Ｅ）が本発明に含まれる。当業者には理解され得るように、置換基は任意の回転可能な結合を中心として自由に回転し得る。例えば、
【００６４】
【化５】
2014528419.tif 000009
として描かれる置換基は、
【００６５】
【化６】
2014528419.tif 000010
をも表わす。
【００６６】
よって、本化合物の単一の立体化学異性体、並びにエナンチオマー、ジアステレオマー、幾何学異性体、配座異性体、及び回転異性体の混合物が、本発明の範囲内となる。
【００６７】
別途記載のない限り、本発明の化合物のすべての互換体が、本発明の範囲内となる。
【００６８】
本発明の化合物において、特定の同位元素として具体的に指定されていない原子は、その原子の安定な同位元素を表わすことが意図される。別途記載のない限り、ある位置が「Ｈ」又は「水素」として具体的に指定されている場合、その位置は、天然存在率の同位元素組成での水素を有すると理解される。また、別途記載のない限り、ある位置が「Ｄ」又は「重水素」として具体的に指定されている場合、その位置は、重水素の天然存在率（０．０１５％）の少なくとも３３４０倍を超える存在率（すなわち、重水素の割合が少なくとも５０．１％）での重水素を有すると理解される。
【００６９】
「Ｄ」及び「ｄ」は両方とも重水素を指す。
【００７０】
更に、別途記載のない限り、本明細書で記述される構造は、１個以上の同位体濃縮された原子の存在のみが異なる化合物も含むことが意図される。例えば、水素が重水素又は三重水素で置換されていること、あるいは炭素が１３Ｃ又は１４Ｃ濃縮された炭素で置換されていること以外は、本構造を有する化合物は、本発明の範囲内となる。そのような化合物は、例えば分析用ツール又は生物学的アッセイのプローブとして有用である。
【００７１】
固体形態
本発明の別の一態様は、本発明の化合物の固体形態を提供する。一実施形態は、式Ｉ−１の化合物：
【００７２】
【化７】
2014528419.tif 000011
である固体形態を提供し、ここにおいてこの形態は、化合物Ｉ−１遊離塩基、化合物Ｉ−１・塩酸、化合物Ｉ−１遊離塩基水和物、化合物Ｉ−１・二塩酸・１．５  Ｈ２Ｏ、及び化合物Ｉ−１・塩酸水和物からなる群から選択される。
【００７３】
いくつかの実施形態において、この形態は結晶質である。
【００７４】
一実施形態は、三斜晶系として特徴付けられる結晶質化合物Ｉ−１遊離塩基を提供し、これはＰ−１空間群を有し、かつ、１２０Ｋで測定したときに下記の単位格子寸法（Å）を有する：
ａ＝６．７３１９（２）Å
ｂ＝１２．３７６２（３）Å
ｃ＝１７．２４２２（４）Å。
【００７５】
いくつかの実施形態において、結晶質化合物Ｉ−１遊離塩基は、約２５℃〜約３５０℃の温度範囲において約０．４％以上の重量喪失により特徴付けられる。
【００７６】
他の実施形態において、結晶質化合物Ｉ−１遊離塩基は、Ｃｕ  Ｋアルファ放射線を用いて得られた粉末Ｘ線回折パターンにおいて、約１１．６、１４．３、１８．４、２２．４、及び２７．９度で、２θ±０．２で表現される１つ以上のピークにより特徴付けられる。
【００７７】
更に他の実施形態において、結晶質化合物Ｉ−１遊離塩基は、本明細書のピークチャートに記述されている値で、２θ±０．２で表現される１つ以上のピークにより特徴付けられる。いくつかの実施形態において、結晶質化合物Ｉ−１遊離塩基は、図１Ａに示されているものと実質的に同じ粉末Ｘ線回折パターンを有することによって特徴付けられる。
【００７８】
別の一実施形態は、結晶質化合物Ｉ−１・塩酸を提供する。いくつかの実施形態において、化合物Ｉ−１・塩酸は、約２５℃〜約２５０℃の温度範囲において約０．７％以上の重量喪失により特徴付けられる。他の実施形態において、化合物Ｉ−１・塩酸は、Ｃｕ  Ｋアルファ放射線を用いて得られた粉末Ｘ線回折パターンにおいて、約１２．９、１５．３、１５．６、１８．２、及び２３．３度で、２θ±０．２で表現される１つ以上のピークにより特徴付けられる。他の実施形態において、化合物Ｉ−１・塩酸は、図１Ｂに示されているものと実質的に同じ粉末Ｘ線回折パターンを有することによって特徴付けられる。
【００７９】
別の一実施形態は、結晶質化合物Ｉ−１遊離塩基水和物を提供する。いくつかの実施形態において、結晶質化合物Ｉ−１遊離塩基水和物は、約２５℃〜約３７５℃の温度範囲において約０．９５％以上の重量喪失により特徴付けられる。
【００８０】
いくつかの実施形態において、結晶質化合物Ｉ−１遊離塩基水和物は、Ｃｕ  Ｋアルファ放射線を用いて得られた粉末Ｘ線回折パターンにおいて、約８．１、９．４、１４．６、１９．２、及び１９．７度で、２θ±０．２で表現される１つ以上のピークにより特徴付けられる。
【００８１】
別の一実施形態において、化合物Ｉ−１遊離塩基水和物は、図１Ｃに示されているものと実質的に同じ粉末Ｘ線回折パターンを有するものとして特徴付けられる。
【００８２】
別の一実施形態は、結晶質化合物Ｉ−１・二塩酸・１．５  Ｈ２Ｏを提供する。いくつかの実施形態において、結晶質化合物Ｉ−１・二塩酸・１．５  Ｈ２Ｏは、Ｃｕ  Ｋアルファ放射線を用いて得られた粉末Ｘ線回折パターンにおいて、約７．０、１２．６、１４．０、１６．９、及び２６．１度で、２θ±０．２で表現される１つ以上のピークにより特徴付けられる。
【００８３】
いくつかの実施形態において、結晶質化合物Ｉ−１・二塩酸・１．５  Ｈ２Ｏは、図１Ｄに示されているものと実質的に同じ粉末Ｘ線回折パターンを有するものとして特徴付けられる。
【００８４】
別の一実施形態は、結晶質化合物Ｉ・塩酸水和物を提供する。いくつかの実施形態において、この形態は、約２５℃〜約１００℃の温度範囲において約７．５％以上の重量喪失により特徴付けられる。いくつかの実施形態において、この形態は、Ｃｕ  Ｋアルファ放射線を用いて得られた粉末Ｘ線回折パターンにおいて、約７．７、１６．２、１９．０、１９．８、及び２３．４度で、２θ±０．２で表現される１つ以上のピークにより特徴付けられる。
【００８５】
他の実施形態において、化合物Ｉ・塩酸水和物は、図１Ｅに示されているものと実質的に同じ粉末Ｘ線回折パターンを有することによって特徴付けられる。
【００８６】
別の一実施形態は、結晶質化合物１・塩酸を調製するためのプロセスを提供し、これは、約１．１当量のＨＣｌ（水溶液）を、２０〜５５℃の温度範囲でエタノール中の化合物Ｉ−１遊離塩基溶液に加え、結晶質化合物Ｉ−１・塩酸を形成する工程を含む。
【００８７】
更に別の一実施形態は、結晶質化合物Ｉ−１遊離塩基を調製するためのプロセスを提供し、これは、ＮａＯＨ水溶液を、１４〜４２℃の温度範囲でエタノール中の化合物Ｉ−１・酸塩溶液に加え、結晶質化合物Ｉ−１遊離塩基を形成する工程を含む。
【００８８】
製薬上許容される塩
本発明の化合物は、治療用に遊離形態で存在していてよく、また適切な場合には、製薬上許容される塩として存在していてもよい。
【００８９】
「製薬上許容される塩」とは、本発明の化合物の非毒性塩を意味し、レシピエントに投与したときに、直接的又は間接的に、本発明の化合物、又はその阻害活性を有する代謝物若しくはその残留物を提供することができる。本明細書で使用されるとき、用語「阻害活性を有する代謝物又はその残留物」は、その代謝物又はその残留物もまた、ＡＴＲプロテインキナーゼの阻害剤であることを意味する。
【００９０】
製薬上許容される塩は、当該技術分野において既知である。例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅらは、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、１９７７、６６、１〜１９において製薬上許容される塩を詳細に記述しており、これは参照により本明細書に組み込まれる。本発明の化合物の製薬上許容される塩には、好適な無機及び有機酸及び塩基から誘導されたものが含まれる。これらの塩は、化合物の最終的分離及び精製中にその場で調製され得る。酸付加塩は、１）遊離塩基形態での精製化合物を好適な有機又は無機酸と反応させ、２）それにより生じる塩を分離することによって調製することができる。
【００９１】
製薬上許容される非毒性の酸付加塩の例としては、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、及び過塩素酸などの無機酸、又は酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸、若しくはマロン酸などの有機酸とで形成されるアミノ基の塩、又はイオン交換などの当該技術分野において使用されるその他の方法を用いて生成されるものが挙げられる。その他の製薬上許容される塩には、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、カンフォレート（camphorate）、カンフォスルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グリコール酸塩、グルコン酸塩、グリコール酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パルモエート（palmoate）、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩、及び同様物が挙げられる。
【００９２】
塩基付加塩は、１）酸形態での精製化合物を好適な有機又は無機塩基と反応させ、２）それにより生じる塩を分離することによって調製することができる。適切な塩基から誘導された塩には、アルカリ金属（例えばナトリウム、リチウム、及びカリウム）、アルカリ土類金属（例えばマグネシウム及びカルシウム）、アンモニウム、及びＮ＋（Ｃ１〜４アルキル）４の塩が挙げられる。本発明はまた、本明細書で開示される化合物の任意の塩基性窒素含有基の四級化も構想する。水又は油に可溶性又は分散性の生成物が、そのような四級化によって得られることがある。
【００９３】
更なる製薬上許容される塩には、適切な場合、非毒性のアンモニウム、四級アンモニウム、及び対イオン（例えばハロゲン化イオン、水酸化イオン、カルボン酸イオン、硫酸イオン、リン酸イオン、硝酸イオン、低級アルキルスルホン酸イオン、及びアリールスルホン酸イオン）を用いて形成されるアミンカチオンが挙げられる。その他の酸及び塩基は、それ自体は製薬上許容されなくとも、本発明の化合物及びそれらの製薬上許容される酸付加塩又は塩基付加塩を得るための中間体として有用な塩の調製に採用することができる。
【００９４】
略語
下記の略語が使用される：
【００９５】
【表２】
2014528419.tif 000012
【００９６】
化合物の使用
本発明の一態様は、ＡＴＲキナーゼの阻害剤である化合物を提供し、それ故に、ＡＴＲが関与する疾病、病状、若しくは疾患において、その疾病、病状、若しくは疾患を治療する、又はそれらの重症度を軽減するために有用である。
【００９７】
本発明の別の一態様は、過剰又は異常な細胞増殖により特徴付けられる疾病、疾患及び病状の治療に有用な化合物を提供する。そのような疾病には、増殖性又は過剰増殖性疾患が含まれる。増殖性又は過剰増殖性疾患の例としては、癌及び骨髄増殖性疾患が含まれるがこれらに限定されない。
【００９８】
いくつかの実施形態において、この化合物は本明細書に記述される化合物からなる群から選択される。用語「癌」には、下記の癌が含まれるが、これらに限定されない。口腔：口腔、口唇、舌、口、咽頭、心臓：肉腫（血管肉腫、線維肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫）、粘液腫、横紋筋腫、線維腫、脂肪腫、及び奇形種、肺：気管支癌（扁平細胞又は類表皮、未分化小細胞、未分化大細胞、腺癌）、肺胞（細気管支）癌、気管支腺腫、肉腫、リンパ腫、軟骨性過誤腫、中皮腫、胃腸：食道（扁平上皮細胞癌、喉頭、腺癌、平滑筋肉腫、リンパ腫）、胃（癌、リンパ腫、平滑筋肉腫）、膵臓（膵管腺癌、膵島細胞腺腫、グルカゴノーマ、ガストリノーマ、類癌腫瘍、ビポーマ）、小腸（腺癌、リンパ腫、類癌腫瘍、カポジ肉腫、平滑筋腫、血管腫、脂肪腫、神経線維腫）、大腸（腺癌、管状腺腫、絨毛腺腫、血管腫、平滑筋腫）、結腸、結腸・直腸、大腸直腸、直腸、尿生殖路：腎臓（腺癌、ウィルムス腫瘍［腎芽腫］、リンパ腫、白血病）、膀胱及び尿道（扁平上皮癌、移行上皮癌、腺癌）、前立腺（腺癌、肉腫）、精巣（精上皮腫、奇形腫、胎生期癌、奇形癌腫、絨毛腫瘍、肉腫、間質細胞癌、線維腫、線維腺腫、良性中皮腫、脂肪腫）、肝臓：肝癌（肝細胞癌）、胆管癌、肝芽細胞腫、血管肉腫、肝細胞腺腫、血管腫、胆道、骨：骨原性肉腫（骨肉腫）、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫（細網肉腫）、多発性骨髄腫、悪性巨細胞軟骨腫、骨軟骨腫（骨軟骨性外骨症）、良性軟骨腫、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液線維腫、骨様骨腫瘍及び巨細胞腫瘍、神経系：頭蓋（骨腫、血管腫、肉芽腫、黄色腫、変形性骨炎）、髄膜（髄膜腫、髄膜肉腫、神経膠腫症）、脳（星状細胞腫、髄芽腫、神経膠腫、上衣芽腫、胚細胞腫［松果体腫］、多形膠芽細胞腫、乏特記神経膠腫、神経鞘腫、網膜芽腫、先天性腫瘍）、脊髄神経線維腫、髄膜腫、神経膠腫、肉腫）、婦人科：子宮（子宮内膜癌）、子宮頸部（子宮頸部癌、前癌子宮頸部異形成）、卵巣（卵巣癌［漿液性嚢胞腺癌、粘液性嚢胞腺癌、非分類癌］、悪性顆粒膜・莢膜細胞腫、セルトリ・ライディッヒ細胞腫、未分化胚細胞腫、悪性奇形種）、外陰（扁平上皮癌、上皮内癌、腺癌、線維肉腫、黒色腫）、膣（明細胞癌、扁平上皮癌、ブドウ状肉腫（胎児性横紋筋肉腫）、卵管（癌）、乳、血液学：血液（骨髄性白血病［急性及び慢性］、急性リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病、骨髄増殖性疾患、多発性骨髄腫、骨髄形成異常症候群）、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫［悪性リンパ腫］の有毛状細胞白血病、リンパ様障害、皮膚：悪性黒色腫、基底細胞癌、扁平上皮癌、カポジ肉腫、角化棘細胞腫、異形成母斑、脂肪腫、血管腫、皮膚線維腫、ケロイド、乾癬、甲状腺：甲状腺乳頭癌、甲状腺濾胞癌、甲状腺未分化癌、甲状腺髄様癌、多発性内分泌腺腫瘍２Ａ型、多発性内分泌腺腫瘍２Ｂ型、家族性甲状腺髄様癌、褐色細胞腫、傍神経節腫、並びに副腎：神経芽腫。
【００９９】
いくつかの実施形態において、癌は、肺又は膵臓の癌から選択される。いくつかの他の実施形態において、癌は、肺癌、頭頸部癌、膵臓癌、胃癌、又は脳癌から選択される。更に別の実施形態において、癌は、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、膵臓癌、胆管癌、頭頸部癌、膀胱癌、大腸直腸癌、膠芽腫、食道癌、乳癌、肝細胞癌、又は卵巣癌から選択される。
【０１００】
よって、用語「癌細胞」は、本明細書で使用されるとき、上記の病状のいずれか１つに冒された細胞を含む。いくつかの実施形態において、癌は、大腸直腸癌、甲状腺癌、又は乳癌から選択される。
【０１０１】
用語「骨髄増殖性疾患」には、例えば真性多血症、血小板血症、骨髄線維症を伴う骨髄様化生、好酸球増加症候群、若年性骨髄単球性白血病、全身性マスト細胞症、及び造血疾患などの疾患が含まれ、特に、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性前骨髄球性白血病（ＡＰＬ）、及び急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）が含まれる。
【０１０２】
製薬上許容される誘導体又はプロドラッグ
本発明の化合物に加えて、本発明の化合物の製薬上許容される誘導体又はプロドラッグも、本明細書で特定される疾患を治療又は防止するための組成物に採用することができる。
【０１０３】
本発明の化合物は更に、製薬上許容される誘導体として存在することもできる。
【０１０４】
「製薬上許容される誘導体」は、必要としている患者に投与したときに、直接的又は間接的に、本明細書で他に記述されている化合物、又はその代謝産物若しくは残留物を提供することができるような、付加物又は誘導体である。製薬上許容される誘導体の例には、エステル、及びそのようなエステルの塩が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１０５】
「製薬上許容される誘導体又はプロドラッグ」は、本発明の化合物の、任意の製薬上許容されるエステル、エステルの塩、又はその他の誘導体若しくはその塩を意味し、これらは、レシピエントに投与されたときに、直接的又は間接的に、本発明の化合物を提供することができるか、あるいは阻害活性を有する代謝物又はその残留物を提供することができる。特に好ましい誘導体若しくはプロドラッグは、そのような化合物が患者に投与されたときに本発明の化合物の生物学的利用能を高めるもの（例えば経口投与された化合物を血中により吸収されやすくすることによって）、又は、親化学種に比べ、生物学的区画（例えば脳若しくはリンパ系）に対して親化合物の送達を向上させるものである。
【０１０６】
本発明の化合物の製薬上許容されるプロドラッグには、エステル、アミノ酸エステル、リン酸エステル、金属塩、及びスルホン酸エステルが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１０７】
医薬組成物
本発明は更に、ＡＴＲキナーゼの阻害剤として有用な化合物及び組成物を提供する。
【０１０８】
本発明の一態様は、本明細書に記述される化合物の任意のものを含む、製薬上許容される組成物を提供し、所望により、製薬上許容される担体、補助剤、又は賦形剤を含む。
【０１０９】
製薬上許容される担体、希釈剤、補助剤、又は賦形剤は、本明細書で使用されるとき、望ましい具体的な投与形態に好適な、任意のあらゆる溶媒、希釈剤、又はその他の液体賦形剤、分散又は懸濁補助剤、表面活性剤、等張剤、濃化剤又は乳化剤、保存料、固体結合剤、潤滑剤及び同様物を含む。「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」、第１６版、Ｅ．Ｗ．Ｍａｒｔｉｎ（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．、Ｅａｓｔｏｎ、Ｐａ．、１９８０）は、製薬上許容される組成物の配合に使用される様々な担体と、その調製のための既知の技法を開示している。何らかの従来の担体媒体が本発明の化合物と不適合である（例えば、製薬上許容される組成物の他の構成成分と共にあると、何らかの望ましくない生物学的影響をもたらす、又はその他有害な様式で相互作用する）範囲を除き、この使用は、本発明の範囲内にあることが想到される。
【０１１０】
製薬上許容される担体として用いることができる材料の例としては、イオン交換樹脂、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質（例えばヒト血清アルブミンなど）、緩衝剤（例えばリン酸塩、グリシン、ソルビン酸、又はソルビン酸カリウム）、植物性飽和脂肪酸の部分的グリセリド混合物、水、塩又は電解質（例えば硫酸プロタミン、リン酸一水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、又は亜鉛塩）、コロイダルシリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、ポリアクリレート、蝋、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックコポリマー、羊毛脂、糖（例えば乳糖、ブドウ糖、及びショ糖）；デンプン（例えばコーンスターチ及びジャガイモデンプン）；セルロース及びその誘導体（カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース及び酢酸セルロース）；粉末トラガカント；モルト；ゼラチン；タルク；賦形剤（例えばカカオバター及び座薬用蝋）；油（例えばピーナッツオイル、綿実油、サフラワーオイル、ゴマ油、オリーブオイル、コーン油及び大豆油）；グリコール（例えばプロピレングリコール又はポリエチレングリコール）；エステル（例えばオレイン酸エチル及びラウリン酸エチル）；寒天；緩衝剤（例えば水酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウム）；アルギン酸；発熱性物質非含有水；等張生理食塩水；リンゲル液；エチルアルコール、及びリン酸緩衝液、並びにその他の非毒性適合性潤滑剤（例えばラウリル硫酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウム）が上げられるがこれらに限定されず、同様に着色剤、剥離剤、コーティング剤、甘味料、香味料及び香料、保存料及び抗酸化性物質も、配合者の判断により本組成物中に含めることができる。
【０１１１】
併用療法
本発明の別の一態様は、治療を必要としている被験者における癌の治療方法を目的とし、本発明の化合物又はその製薬上許容される塩と、追加の治療薬との投与を含む。いくつかの実施形態において、この方法には、この化合物又はその製薬上許容される塩と、追加の治療薬との、連続的投与又は同時投与が含まれる。
【０１１２】
いくつかの実施形態において、この追加治療薬は抗癌剤である。いくつかの他の実施形態において、この追加治療薬はＤＮＡ損傷剤である。更に別の実施形態において、この追加治療薬は、放射線療法、化学療法、又は放射線療法若しくは化学療法と一般に併用されるその他の薬剤（例えば放射線増感剤及び化学療法増感剤）から選択される。更に別の実施形態において、この追加治療薬は電離放射線である。
【０１１３】
当業者に知られているとおり、放射線増感剤は、放射線療法と併用して使用することができる薬剤である。放射線増感剤は様々な異なる様相で作用し、例えば、癌細胞を放射線療法に対してより感受性を高くする、放射線療法との共同作用により改善された相乗効果を提供する、放射線療法と相加的に作用する、又は周囲の健康な細胞を放射線療法によるダメージから保護する、といったことが挙げられるが、これらに限定されない。同様に、化学療法増感剤は、化学療法に併用して使用できる薬剤である。同様に、化学療法増感剤は様々な異なる様相で作用し、例えば、癌細胞を化学療法に対してより感受性を高くする、化学療法との共同作用により改善された相乗効果を提供する、化学療法に対する追加として作用する、又は周囲の健康な細胞を化学療法によるダメージから保護する、といったことが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１１４】
本発明の化合物と併用し得るＤＮＡ損傷剤の例には、プラチナ製剤、例えばカルボプラチン、ネダプラチン、サトラプラチン、及びその他の誘導体、トポイソメラーゼＩ阻害薬、例えばトポテカン、イリノテカン／ＳＮ３８、ルビテカン、及びその他の誘導体、代謝拮抗薬、例えば葉酸系（メトトレキサート、ペメトレキセド、及び類縁物）、プリン拮抗薬とピリミジン拮抗薬（チオグアニン、フルダラビン、クラドリビン、シタラビン、ゲムシタビン、６−メルカプトプリン、５−フルオロウラシル（５ＦＵ）、及び類縁物）、アルキル化剤、例えばナイトロジェンマスタード（シクロホスファミド、メルファラン、クロラムブシル、メクロレタミン、イホスファミド、及び類縁物）、ニトロソウレア（例えばカルムスチン）、トリアゼン（ダカルバジン、テモゾロミド）、スルホン酸アルキル（例えばブスルファン）、プロカルバジン及びアジリジン、抗生物質、例えばヒドロキシウレア、アントラサイクリン（ドキソルビシン、ダウノルビシン、エピルビシン、及びその他誘導体）、アントラセンジオン（ミトキサントロン及び類縁物）、ストレプトミセス系（ブレオマイシン、ミトマイシンＣ、アクチノマイシン）、及び紫外線が挙げられるがこれらに限定されない。
【０１１５】
本発明の発明薬と併用し得る他の治療又は抗癌剤には、外科手術、放射線療法（例えば、ガンマ線照射、中性子ビーム放射線療法、電子ビーム放射線療法、プロトン療法、小線源治療、全身放射性アイソトープ治療などが挙げられるが、ほんの数例である）、内分泌治療、生物応答調節療法（例えば、インターフェロン、インターロイキン、及び腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）などが挙げられるが、ほんの数例である）、温熱療法と低温療法、副作用を軽減する薬剤（例えば制吐剤）、並びにその他の認可された化学療法薬が挙げられ、これには、ここに列記されているＤＮＡ損傷剤、スピンドル毒（ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、パクリタキセル）、ポドフィロトキシン（エトポシド、イリノテカン、トポテカン）、ニトロソウレア（カルムスチン、ロムスチン）、無機イオン（シスプラチン、カルボプラチン）、酵素（アスパラギナーゼ）、及びホルモン（タモキシフェン、ロイプロリド、フルタミド、メゲストロール）、Ｇｌｅｅｖｅｃ（商標）、アドリアマイシン、デキサメタゾン、及びシクロホスファミドが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１１６】
本発明の化合物は更に、下記の治療薬のいずれかと併用した癌治療に有用であり得る：アバレリクス（Ｐｌｅｎａｘｉｓ  ｄｅｐｏｔ（登録商標））、アルデスロイキン（Ｐｒｏｋｉｎｅ（登録商標））、アルデスロイキン（Ｐｒｏｌｅｕｋｉｎ（登録商標））、アレムツズマブ（Ｃａｍｐａｔｈ（登録商標））、アリトレチノイン（Ｐａｎｒｅｔｉｎ（登録商標））、アロプリノール（Ｚｙｌｏｐｒｉｍ（登録商標））、アルトレタミン（Ｈｅｘａｌｅｎ（登録商標））、アミフォスチン（Ｅｔｈｙｏｌ（登録商標））、アナストロゾール（Ａｒｉｍｉｄｅｘ（登録商標））、三酸化ひ素（Ｔｒｉｓｅｎｏｘ（登録商標））、アスパラギナーゼ（Ｅｌｓｐａｒ（登録商標））、アザシチジン（Ｖｉｄａｚａ（登録商標））、ベバシズマブ（bevacuzimab）（Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標））、ベキサロテン・カプセル剤（Ｔａｒｇｒｅｔｉｎ（登録商標））、ベキサロテン・ゲル剤（Ｔａｒｇｒｅｔｉｎ（登録商標））、ブレオマイシン（Ｂｌｅｎｏｘａｎｅ（登録商標））、ボルテゾミブ（Ｖｅｌｃａｄｅ（登録商標））、ブスルファン静注（Ｂｕｓｕｌｆｅｘ（登録商標））、ブスルファン経口（Ｍｙｌｅｒａｎ（登録商標））、カルステロン（Ｍｅｔｈｏｓａｒｂ（登録商標））、カペシタビン（Ｘｅｌｏｄａ（登録商標））、カルボプラチン（Ｐａｒａｐｌａｔｉｎ（登録商標））、カルムスチン（ＢＣＮＵ（登録商標）、ＢｉＣＮＵ（登録商標））、カルムスチン（Ｇｌｉａｄｅｌ（登録商標））、カルムスチンとポリフェプロサン２０インプラント（Ｇｌｉａｄｅｌ  Ｗａｆｅｒ（登録商標））、セレコキシブ（Ｃｅｌｅｂｒｅｘ（登録商標））、セツキシマブ（Ｅｒｂｉｔｕｘ（登録商標））、クロラムブシル（Ｌｅｕｋｅｒａｎ（登録商標））、シスプラチン（Ｐｌａｔｉｎｏｌ（登録商標））、クラドリビン（Ｌｅｕｓｔａｔｉｎ（登録商標）、２−ＣｄＡ（登録商標））、クロファラビン（Ｃｌｏｌａｒ（登録商標））、シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標）、Ｎｅｏｓａｒ（登録商標））、シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ  Ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ（登録商標））、シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ  Ｔａｂｌｅｔ（登録商標））、シタラビン（Ｃｙｔｏｓａｒ−Ｕ（登録商標））、シタラビン・リポソーマル（ＤｅｐｏＣｙｔ（登録商標））、ダカルバジン（ＤＴＩＣ−Ｄｏｍｅ（登録商標））、ダクチノマイシン、アクチノマイシンＤ（Ｃｏｓｍｅｇｅｎ（登録商標））、ダルベポエチン・アルファ（Ａｒａｎｅｓｐ（登録商標））、ダウノルビシン・リポソーマル（ＤａｎｕｏＸｏｍｅ（登録商標））、ダウノルビシン、ダウノマイシン（Ｄａｕｎｏｒｕｂｉｃｉｎ（登録商標））、ダウノルビシン、ダウノマイシン（Ｃｅｒｕｂｉｄｉｎｅ（登録商標））、デニロイキン・ディフティトックス（Ｏｎｔａｋ（登録商標））、デキストラゾキサン（Ｚｉｎｅｃａｒｄ（登録商標））、ドセタキセル（Ｔａｘｏｔｅｒｅ（登録商標））、ドキソルビシン（Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ  ＰＦＳ（登録商標））、ドキソルビシン（Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ（登録商標）、Ｒｕｂｅｘ（登録商標））、ドキソルビシン（Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ  ＰＦＳ  Ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ（登録商標））、ドキソルビシン・��ポソーマル（Ｄｏｘｉｌ（登録商標））、プロピオン酸ドロモスタノロン（ｄｒｏｍｏｓｔａｎｏｌｏｎｅ（登録商標））、プロピオン酸ドロモスタノロン（ｍａｓｔｅｒｏｎｅ  ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ（登録商標））、エリオットＢ液（Ｅｌｌｉｏｔｔ’ｓ  Ｂ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎ（登録商標））、エピルビシン（Ｅｌｌｅｎｃｅ（登録商標））、エポエチン・アルファ（ｅｐｏｇｅｎ（登録商標））、エルロチニブ（Ｔａｒｃｅｖａ（登録商標））、エストラムスチン（Ｅｍｃｙｔ（登録商標））、リン酸エトポシド（Ｅｔｏｐｏｐｈｏｓ（登録商標））、エトポシド、ＶＰ−１６（Ｖｅｐｅｓｉｄ（登録商標））、エキセメスタン（Ａｒｏｍａｓｉｎ（登録商標））、フィルグラスチム（Ｎｅｕｐｏｇｅｎ（登録商標））、フロクスリジン（ｉｎｔｒａａｒｔｅｒｉａｌ）（ＦＵＤＲ（登録商標））、フルダラビン（Ｆｌｕｄａｒａ（登録商標））、フルオロウラシル、５−ＦＵ（Ａｄｒｕｃｉｌ（登録商標））、フルベストラント（Ｆａｓｌｏｄｅｘ（登録商標））、ゲフィチニブ（Ｉｒｅｓｓａ（登録商標））、ゲムシタビン（Ｇｅｍｚａｒ（登録商標））、ゲムツズマブ・オゾガマイシン（Ｍｙｌｏｔａｒｇ（登録商標））、酢酸ゴセレリン（Ｚｏｌａｄｅｘ  Ｉｍｐｌａｎｔ（登録商標））、酢酸ゴセレリン（Ｚｏｌａｄｅｘ（登録商標））、酢酸ヒストレリン（Ｈｉｓｔｒｅｌｉｎ  ｉｍｐｌａｎｔ（登録商標））、ヒドロキシウレア（Ｈｙｄｒｅａ（登録商標））、イブリツモマブ・チウキセタン（Ｚｅｖａｌｉｎ（登録商標））、イダルビシン（Ｉｄａｍｙｃｉｎ（登録商標））、イフォスファミド（ＩＦＥＸ（登録商標））、メシル酸イマチニブ（Ｇｌｅｅｖｅｃ（登録商標））、インターフェロン・アルファ２ａ（Ｒｏｆｅｒｏｎ  Ａ（登録商標））、インターフェロン・アルファ−２ｂ（Ｉｎｔｒｏｎ  Ａ（登録商標））、イリノテカン（Ｃａｍｐｔｏｓａｒ（登録商標））、レナリドミド（Ｒｅｖｌｉｍｉｄ（登録商標））、レトロゾール（Ｆｅｍａｒａ（登録商標））、ロイコボリン（Ｗｅｌｌｃｏｖｏｒｉｎ（登録商標）、Ｌｅｕｃｏｖｏｒｉｎ（登録商標））、酢酸ロイプロリド（Ｅｌｉｇａｒｄ（登録商標））、レバミソール（Ｅｒｇａｍｉｓｏｌ（登録商標））、ロムスチン、ＣＣＮＵ（ＣｅｅＢＵ（登録商標））、メクロレタミン、ナイトロジェンマスタード（Ｍｕｓｔａｒｇｅｎ（登録商標））、酢酸メゲストロール（Ｍｅｇａｃｅ（登録商標））、メルファラン、Ｌ−ＰＡＭ（Ａｌｋｅｒａｎ（登録商標））、メルカプトプリン、６−ＭＰ（Ｐｕｒｉｎｅｔｈｏｌ（登録商標））、メスナ（Ｍｅｓｎｅｘ（登録商標））、メスナ（Ｍｅｓｎｅｘ  ｔａｂｓ（登録商標））、メトトレキサート（Ｍｅｔｈｏｔｒｅｘａｔｅ（登録商標））、メトキサレン（Ｕｖａｄｅｘ（登録商標））、ミトマイシンＣ（Ｍｕｔａｍｙｃｉｎ（登録商標））、ミトタン（Ｌｙｓｏｄｒｅｎ（登録商標））、ミトキサントロン（Ｎｏｖａｎｔｒｏｎｅ（登録商標））、フェニルプロピオン酸ナンドロロン（Ｄｕｒａｂｏｌｉｎ−５０（登録商標））、ネララビン（Ａｒｒａｎｏｎ（登録商標））、ノフェツモマブ（Ｖｅｒｌｕｍａ（登録商標））、オプレルベキン（Ｎｅｕｍｅｇａ（登録商標））、オキサリプラチ���（Ｅｌｏｘａｔｉｎ（登録商標））、パクリタキセル（Ｐａｘｅｎｅ（登録商標））、パクリタキセル（Ｔａｘｏｌ（登録商標））、パクリタキセルタンパク質結合粒子（Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標））、パリフェルミン（Ｋｅｐｉｖａｎｃｅ（登録商標））、パミドロネート（Ａｒｅｄｉａ（登録商標））、ペガデマーゼ（Ａｄａｇｅｎ（Ｐｅｇａｄｅｍａｓｅ  Ｂｏｖｉｎｅ）（登録商標））、ペガスパルガーゼ（Ｏｎｃａｓｐａｒ（登録商標））、ペグフィルグラスチム（Ｎｅｕｌａｓｔａ（登録商標））、ペメトレキセド二ナトリウム（Ａｌｉｍｔａ（登録商標））、ペントスタチン（Ｎｉｐｅｎｔ（登録商標））、ピボブロマン（Ｖｅｒｃｙｔｅ（登録商標））、プリカマイシン、ミトラマイシン（Ｍｉｔｈｒａｃｉｎ（登録商標））、ポルフィマーナトリウム（Ｐｈｏｔｏｆｒｉｎ（登録商標））、プロカルバジン（Ｍａｔｕｌａｎｅ（登録商標））、キナクリン（Ａｔａｂｒｉｎｅ（登録商標））、ラスブリカーゼ（Ｅｌｉｔｅｋ（登録商標））、リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標））、サルグラモスチム（Ｌｅｕｋｉｎｅ（登録商標））、サルグラモスチム（Ｐｒｏｋｉｎｅ（登録商標））、ソラフェニブ（Ｎｅｘａｖａｒ（登録商標））、ストレプトゾシン（Ｚａｎｏｓａｒ（登録商標））、マレイン酸（maleate）スニチニブ（Ｓｕｔｅｎｔ（登録商標））、タルク（Ｓｃｌｅｒｏｓｏｌ（登録商標））、タモキシフェン（Ｎｏｌｖａｄｅｘ（登録商標））、テモゾロミド（Ｔｅｍｏｄａｒ（登録商標））、テニポシド、ＶＭ−２６（Ｖｕｍｏｎ（登録商標））、テストラクトン（Ｔｅｓｌａｃ（登録商標））、チオグアニン、６−ＴＧ（Ｔｈｉｏｇｕａｎｉｎｅ（登録商標））、チオテパ（Ｔｈｉｏｐｌｅｘ（登録商標））、トポテカン（Ｈｙｃａｍｔｉｎ（登録商標））、トレミフェン（Ｆａｒｅｓｔｏｎ（登録商標））、トシツモマブ（Ｂｅｘｘａｒ（登録商標））、トシツモマブ／Ｉ−１３１トシツモマブ（Ｂｅｘｘａｒ（登録商標））、トラスツズマブ（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標））、トレチノイン、ＡＴＲＡ（Ｖｅｓａｎｏｉｄ（登録商標））、ウラシルマスタード（Ｕｒａｃｉｌ  Ｍｕｓｔａｒｄ  Ｃａｐｓｕｌｅｓ（登録商標））、バルルビシン（Ｖａｌｓｔａｒ（登録商標））、ビンブラスチン（Ｖｅｌｂａｎ（登録商標））、ビンクリスチン（Ｏｎｃｏｖｉｎ（登録商標））、ビノレルビン（Ｎａｖｅｌｂｉｎｅ（登録商標））、ゾレドロネート（Ｚｏｍｅｔａ（登録商標））及びボリノスタット（Ｚｏｌｉｎｚａ（登録商標））。
【０１１７】
最新の癌治療についての総合的な議論はｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｎｃｉ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／、ＦＤＡ承認抗癌剤リストｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｆｄａ．ｇｏｖ／ｃｄｅｒ／ｃａｎｃｅｒ／ｄｒｕｇｌｉｓｔｆｒａｍｅ．ｈｔｍ、及び「Ｔｈｅ  Ｍｅｒｃｋ  Ｍａｎｕａｌ」第１７版（１９９９年）を参照のこと。これらは内容の全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【０１１８】
被験体に投与するための組成物
ＡＴＲキナーゼ阻害剤又はその製薬塩は、動物又はヒトに投与するための医薬組成物に調剤することができる。これらの医薬組成物は、本明細書に記述されている疾病又は病状を治療又は予防するために有効な量のＡＴＲ阻害剤と、製薬上許容される担体とを含み、これらは本発明の別の一実施形態である。
【０１１９】
治療に必要な化合物の正確な量は、被験体の種、年齢、及び全身状態、感染の重症度、具体的な薬剤、投与方法などに応じて、被験体ごとに異なる。本発明の化合物は好ましくは、投与のしやすさ及び投与量の均一性のために、投与単位の形態で製剤される。本明細書で使用される表現「投与単位の形態」は、治療を受ける患者に適した、物理的に別個になっている薬剤単位を指す。ただし、本発明の化合物及び組成物の一日合計投与量は、妥当な医学的判断の範囲内で主治医が決定するものであることが理解されよう。特定の患者又は生物に対する具体的な有効用量レベルは、治療される疾患とその疾患の重症度；採用される具体的な化合物の活性；採用される具体的な化合物；患者の年齢、体重、全体的な健康状態、性別及び食習慣；投与時間、投与経路、及び採用される具体的な化合物の排出率；治療の持続時間；採用される具体的な化合物、採用される具体的な化合物と併用又は同時に使用される薬剤、及び医学分野に周知である同様の要素を含む、様々な要素に応じて異なる。用語「患者」は、本明細書で使用されるとき、動物、好ましくは哺乳類、最も好ましくはヒトを意味する。
【０１２０】
いくつかの実施形態において、これらの組成物は所望により更に、１つ以上の追加の治療薬を含む。例えば、増殖性疾患及び癌の治療のために、化学療法薬又はその他の抗増殖剤を本発明の化合物と組み合わせることができる。これらの組成物を組み合わせることができる既知の薬剤の例は、「併用療法」の項ならびに本明細書全体にわたって列記されている。いくつかの実施形態は、組み合わせた調製物の同時使用、別個使用、又は連続使用を提供する。
【０１２１】
投与方法と剤形
本発明の製薬上許容される組成物は、治療される感染の重症度に応じて、ヒト及び他の動物に、経口、経直腸、腸管外、大槽内、膣内、腹膜内、局所的（粉末、軟膏、又は滴下薬として）、口腔付近で、口内又は鼻腔スプレーとして、及び同様物によって、投与することができる。特定の実施形態において、本発明の化合物は、経口又は非経口で、望ましい治療効果を得るために、１日に１回又はそれ以上、被験者の体重当たり１日に約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約１ｍｇ／ｋｇ〜約２５ｍｇ／ｋｇの投与レベルで投与することができる。
【０１２２】
経口投与の液体用量形状には、製薬上許容される乳剤、マイクロエマルション、溶液、懸濁液、シロップ、及びエリキシルが挙げられるが、これらに限定されない。活性化合物に加えて、この液体用量形態には、当該技術分野において一般的に使用される不活性希釈剤（例えば、水又はその他の溶媒）、可溶化剤及び乳化剤、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（特に、綿実油、落花生油、コーン油、胚芽油、オリーブオイル、ヒマシ油、及びゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール、及びソルビタンの脂肪酸エステル、並びにこれらの混合物が挙げられる。不活性希釈剤の他に、経口組成物には、湿潤剤、乳化剤及び懸濁剤、甘味料、香味料、及び芳香剤などの補助剤も含めることができる。
【０１２３】
例えば滅菌注射用水性又は油性懸濁液などの注射用調製物は、好適な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤を用いて、既知の技術に従って調剤することができる。滅菌注射用調製物は、腸管外投与に許容される非毒性の希釈剤又は溶媒（例えば１，３−ブタンジオール溶液）中の、滅菌された注射用溶液、懸濁液又は乳剤であってもよい。許容される賦形剤及び溶媒で、使用可能なのは、水、リンゲル液（米国薬局方）、及び塩化ナトリウム等張液である。加えて、滅菌済み不揮発性油が、溶媒又は懸濁媒体として従来通り用いられる。この目的のため、合成のモノグリセリド又はジグリセリドを含む、任意の無刺激性不揮発性油を採用することができる。加えて、オレイン酸などの脂肪酸を、注射剤の調製に使用することができる。
【０１２４】
注射用製剤は、例えば、細菌保持フィルタで濾過することによって、又は殺菌性固形組成物（これは滅菌水又はその他の注射可能溶媒に、使用前に溶解又は分散させることができる）の形態で殺菌剤を組み込むことによって、滅菌することができる。
【０１２５】
本発明の化合物の効果を延長させるために、皮下又は筋肉注射からのこの化合物の吸収を遅くすることがしばしば望ましい。これは、水溶性が低い結晶又はアモルファス金属の液体懸濁液を使用することによって達成され得る。この化合物の吸収速度は、溶解速度に依存し、これは結晶の大きさ及び結晶形状に依存し得る。あるいは、腸管外投与された化合物形態の吸収の遅延化は、油賦形剤中にこの化合物を溶解又は懸濁させることによって達成される。注射用貯蔵形態は、例えばポリラクチド−ポリグリコライドなどの生分解性ポリマー中にこの化合物のマイクロカプセルマトリックスを形成することによって形成される。化合物のポリマーに対するの比、及び採用される個々のポリマーの性質によって、化合物放出速度を制御することができる。他の生分解性ポリマーの例としては、ポリ（オルトエステル）及びポリ（無水物）が挙げられる。貯蔵注射用製剤は、生体組織に適合性のリポソーム又はマイクロエマルション中に化合物を封入することによっても調製される。
【０１２６】
経直腸及び経膣投与の組成物は好ましくは座薬であり、これは、本発明の化合物を、好適な非刺激性添加剤又は担体（例えば、室温では固体であるが体温では液体となるため、直腸又は膣内で融解し、活性化合物を放出するカカオバター、ポリエチレングリコール又は座薬用蝋など）と混合することによって調製され得る。
【０１２７】
経口投与用の固体用量形状には、カプセル、錠剤、ピル、粉末、及び顆粒が挙げられる。そのような固体用量形態において、活性化合物は、少なくとも１つの不活性な、製薬上許容される賦形剤又は担体（例えば、クエン酸ナトリウム又はリン酸二カルシウム）、及び／又はａ）デンプン、乳糖、ショ糖、グルコース、マンニトール、及びケイ酸などの充填剤又は増量剤、ｂ）例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、ショ糖、及びアカシアなどの結合剤、ｃ）グリセロールなどの保湿剤、ｄ）寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモデンプン又はタピオカデンプン、アルギン酸、特定のケイ酸塩、炭酸ナトリウムなどの崩壊剤、ｅ）パラフィンなどの溶液遅延剤、ｆ）四級アンモニウム化合物などの吸収促進剤、ｇ）セチルアルコール及びモノステアリン酸グリセロールなどの湿潤剤、ｈ）カオリン及びベントナイト粘土などの吸収剤、並びにｉ）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムなどの潤滑剤、並びにこれらの混合物、と共に混合される。カプセル、錠剤及びピルの場合、用量形態は緩衝剤をも含み得る。
【０１２８】
同様のタイプの固体組成物は、ラクトース（乳糖）などの賦形剤並びに高分子量ポリエチレングリコール、及び同様物を用いて、軟質及び硬質の充填ゼラチンカプセルの充填剤として採用され得る。錠剤、ドラゼー、カプセル、ピル、及び顆粒の固体用量形状は、製薬調剤分野で周知の、腸溶性コーティング及びその他のコーティングなどのコーティング及びシェルを用いて調製することができる。これらは所望により不透明化剤を含んでよく、活性成分を、腸管の特定の部分のみで（又は優先的に）、所望により遅延状態で放出する組成物であってもよい。使用可能な包埋組成物の例には、ポリマー材料及び蝋が挙げられる。同様のタイプの固体組成物は、ラクトース（乳糖）などの賦形剤並びに高分子量ポリエチレングリコール（polethylene  glycols）、及び同様物を用いて、軟質及び硬質の充填ゼラチンカプセルの充填剤として採用され得る。
【０１２９】
活性化合物は、上述の１つ以上の賦形剤と共にマイクロカプセル形状であってもよい。錠剤、ドラゼー、カプセル、ピル、及び顆粒の固体用量形態は、製薬調剤分野で周知の、腸溶性コーティング、放出制御コーティング、及びその他のコーティングなどのコーティング及びシェルを用いて調製することができる。そのような固体用量形状において、活性化合物は、ショ糖、乳糖又はデンプンなどの少なくとも１つの不活性希釈剤と混合され得る。そのような用量形状は更に、通常の実務と同様、不活性希釈剤以外の追加物質、例えば錠剤化潤滑剤及びその他の錠剤化助剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム及び微結晶セルロース）をも含み得る。カプセル、錠剤及びピルの場合、用量形態は緩衝剤をも含み得る。これらは所望により不透明化剤を含んでよく、活性成分を、腸管の特定の部分のみで（又は優先的に）、所望により遅延状態で放出する組成物であってもよい。使用可能な包埋組成物の例には、ポリマー材料及び蝋が挙げられる。
【０１３０】
本発明の化合物の局所的又は経皮的投与のための剤形には、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、粉末、溶液、スプレー、吸入剤、又はパッチが挙げられる。活性成分は、滅菌条件下で、製薬上許容される担体及び任意の必要な保存料又は必要に応じて緩衝剤と混合される。眼科用製剤、点耳剤、及び点眼剤も、本発明の範囲内であるものとして想到される。加えて本発明は、経皮パッチの使用を想到し、これは身体内への化合物の制御された送達を提供するのに付加的な利点を有する。そのような用量形状は、適切な媒体中に化合物を溶解又は懸濁させることによって形成することができる。吸収強化剤も、皮膚を通しての化合物の流入を増大させるのに使用され得る。この速度は、速度制御膜の提供によって、又はポリマーマトリックス若しくはゲル内に化合物を分散させることによって、制御することができる。
【０１３１】
本発明の化合物は、経口、非経口、吸入スプレーによって、局所、経直腸、経鼻、口内、経膣、又はインプラントされたリザーバによって投与され得る。用語「非経口」は、本明細書で使用されるとき、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、滑液内、胸骨内、髄腔内、肝臓内、病変内及び頭蓋内注射又は点滴技法が挙げられるが、これらに限定されない。好ましくは、この組成物は、経口、腹膜内、又は静脈内にて投与される。
【０１３２】
本発明の化合物の滅菌注射用形態は、水性又は油性懸濁液であり得る。これらの懸濁液は、好適な分散剤又は湿潤剤と懸濁剤を用いて、当該技術分野において既知の技法に従って調剤され得る。滅菌注射用調製物は、腸管外投与に許容される非毒性の希釈剤又は溶媒（例えば１，３−ブタジエンジオール）中の、滅菌された注射用溶液又は懸濁液であってもよい。許容される賦形剤及び溶媒で、使用可能なのは、水、リンゲル液、及び塩化ナトリウム等張液である。加えて、滅菌済み不揮発性油が、溶媒又は懸濁媒体として従来通り用いられる。この目的のため、合成のモノグリセリド又はジグリセリドを含む、任意の無刺激性不揮発性油を採用することができる。脂肪酸（オレイン酸及びそのグリセリド誘導体など）は、天然の製薬上許容される油（例えばオリーブオイル又はヒマシ油）として、特にそのポリオキシエチレン化されたものが、注射剤の調製に有用である。これらの油溶液又は懸濁液は、長鎖アルコール希釈剤又は分散剤（例えばカルボキシメチルセルロース又は類似の分散剤）をも含み得、これらは乳液及び懸濁液を含む製薬上許容される剤形の製剤に一般的に使用されている。Ｔｗｅｅｎ、Ｓｐａｎ、及びその他の乳化剤などの他の一般的に使用されている界面活性剤、あるいは、製薬上許容される固体、液体、又はその他の剤形の製造に一般的に使用されている生物学的利用能強化剤も、製剤目的に使用することができる。
【０１３３】
本発明の医薬組成物は、カプセル、錠剤、水性懸濁液又は溶液を含むがこれらに限定されない任意の許容される経口剤形で経口投与され得る。経口使用の錠剤の場合、一般的に使用される担体には、乳糖及びコーンスターチが挙げられるが、これらに限定されない。ステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤も一般的に追加される。カプセル形状での経口投与については、有用な希釈剤には乳糖及び乾燥コーンスターチが挙げられる。経口使用に水性懸濁液が必要な場合は、活性成分は、乳化剤及び懸濁剤と混合される。望ましい場合は、特定の甘味料、香味剤、又は着色料を追加してもよい。
【０１３４】
又は、本発明の医薬組成物は、経直腸投与のための座薬の形態で投与され得る。これは、薬剤を、室温では固体であるが直腸温度では液体であり、したがって直腸内で融けて薬剤を放出する、好適な非刺激性賦形剤と混合することによって調製することができる。そのような材料には、カカオバター、蜜蝋、及びポリエチレングリコールが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１３５】
本発明の医薬組成物はまた、特に治療の標的が容易に局所適用できる領域又は器官（目、皮膚、又は下部腸管を含む）を含む場合に、局所的に投与することもできる。好適な局所製剤は、これらの領域又は器官それぞれのために容易に調製される。
【０１３６】
下部腸管の局所適用は、直腸座薬製剤（上記参照）又は好適な浣腸製剤で実現することができる。局所的経皮パッチも使用することができる。
【０１３７】
局所適用について、この医薬組成物は、１つ以上の担体中に懸濁又は溶解した活性成分を含む好適な軟膏に製剤することができる。本発明の化合物の局所投与のための担体には、鉱物油、流動ワセリン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化蝋、及び水が挙げられるが、これらに限定されない。あるいは、この医薬組成物は、１つ以上の製薬上許容される担体中に懸濁又は溶解した活性成分を含む好適なローション又はクリームに製剤することができる。好適な担体には、鉱物油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート６０、セチルエステル蝋、セテアリルアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコール、及び水が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１３８】
眼科用には、この医薬組成物は、ｐＨ調整された等張滅菌生理食塩水中の微細化懸濁液として調剤する、又は、好ましくは、塩化ベンジルアルコニウムなどの保存料を含む、若しくは含まずに、ｐＨ調整された等張滅菌生理食塩水中の溶液として調剤することができる。あるいは、眼科用に、この医薬組成物はワセリンなどの軟膏として調剤することができる。
【０１３９】
本発明の医薬組成物は、鼻用エアロゾル又は吸入によって投与することができる。そのような組成物は、製剤処方の分野において周知の技法に従って調製され、ベンジルアルコール又はその他の好適な保存料、生物学的利用能を強化するための吸収促進剤、フルオロカーボン、及び／又はその他の従来の可溶化剤又は分散剤を用いた、生理食塩水中の溶液として調製することができる。
【０１４０】
１回分の剤形を形成するために担体材料と組み合わせることができるプロテインキナーゼ阻害剤の量は、治療を受ける受容者、及び具体的な投与方法によって異なる。好ましくは、この組成物は、体重に対して１日当たり０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇの阻害剤用量を、この組成物を与えられる患者に投与することができるように、製剤されるべきである。
【０１４１】
また、任意の特定の患者についての具体的な用量と治療レジメンは、様々な要素に依存し、これには採用される具体的な化合物の活性、年齢、体重、全体的な健康状態、性別、食事、投与時間、排出率、薬剤の組み合わせ、並びに治療担当医師の判断と、治療対象の特定疾病の重症度が挙げられることが理解されよう。阻害剤の量はまた、組成物中の特定の化合物に依存する。
【０１４２】
別の薬剤を伴った投与
治療又は予防の対象となる特定のプロテインキナーゼ媒介の病状によっては、その病状を治療又は予防するために通常投与される追加の薬剤を、本発明の化合物と共に投与することができる。
【０１４３】
これらの追加薬剤は、複数用量レジメンの一部として、プロテインキナーゼ阻害剤含有化合物又は組成物とは別個に投与することができる。あるいは、これらの薬剤は、単一の組成物中にプロテインキナーゼ阻害剤と混合された、単一の剤形の一部とすることができる。
【０１４４】
本発明の別の一態様は、治療を必要としている被験者における癌の治療方法を目的とし、本発明の化合物又はその製薬上許容される塩と、抗癌剤との連続投与又は併用投与から成る。いくつかの実施形態において、この抗癌剤は、プラチナ製剤、例えばシスプラチン、オキサリプラチン、カルボプララチン、ネダプラチン、又はサトラプラチン、及びその他の誘導体、トポイソメラーゼＩ阻害薬例えばカンプトテシン、トポテカン、イリノテカン／ＳＮ３８、ルビテカン、及びその他の誘導体、代謝抵抗物質、例えば葉酸系（メトトレキサート、ペメトレキセド、及び類縁物）、プリン系（チオグアニン、フルダラビン、クラドリビン、６−メルカプトプリン、及び類縁物）、ピリミジン系（シタラビン、ゲムシタビン、５−フルオロウラシル、及び類縁物）、アルキル化剤、例えばナイトロジェンマスタード（シクロホスファミド、メルファラン、クロラムブシル、メクロレタミン、イホスファミド、及び類縁物）、ニトロソウレア（例えばカルムスチン）、トリアゼン（ダカルバジン、テモゾロミド）、スルホン酸アルキル（例えばブスルファン）、プロカルバジン及びアジリジン、抗生物質、例えばヒドロキシウレア、アントラサイクリン（ドキソルビシン、ダウノルビシン、エピルビシン、及びその他誘導体）、アントラセンジオン（ミトキサントロン及び類縁物）、ストレプトミセス系（ブレオマイシン、ミトマイシンＣ、アクチノマイシン）、及び紫外線から選択される。
【０１４５】
別の一実施形態は、塩基除去修復タンパク質を阻害又は調節する追加治療薬と共に、本発明の化合物を投与することを提供する。いくつかの実施形態において、この塩基除去修復タンパク質は、ＵＮＧ、ＳＭＵＧ１、ＭＢＤ４、ＴＤＧ、ＯＧＧ１、ＭＹＨ、ＮＴＨ１、ＭＰＧ、ＮＥＩＬ１、ＮＥＩＬ２、ＮＥＩＬ３（ＤＮＡグリコシラーゼ）；ＡＰＥ１、ＡＰＥＸ２（ＡＰエンドヌクレアーゼ）；ＬＩＧ１、ＬＩＧ３（ＤＮＡリガーゼＩ及びＩＩＩ）；ＸＲＣＣ１（ＬＩＧ３アクセサリー）；ＰＮＫ、ＰＮＫＰ（ポリヌクレオチドキナーゼ及びホスファターゼ）；ＰＡＲＰ１、ＰＡＲＰ２（ポリ（ＡＤＰリボース）ポリメラーゼ）；ＰｏｌＢ、ＰｏｌＧ（ポリメラーゼ）；ＦＥＮ１（エンドヌクレアーゼ）又はアプラタキシンから選択される。いくつかの他の実施形態において、この塩基除去修復タンパク質は、ＰＡＲＰ１、ＰＡＲＰ２、又はＰｏｌＢから選択される。更に別の実施形態において、この塩基除去修復タンパク質は、ＰＡＲＰ１又はＰＡＲＰ２から選択される。いくつかの実施形態において、この薬剤は、オラパリブ（別名ＡＺＤ２２８１又はＫＵ−００５９４３６）、イニパリブ（別名ＢＳＩ−２０１又はＳＡＲ２４０５５０）、Ｖｅｌｉｐａｒｉｂ（別名ＡＢＴ−８８８）、ルカパリブ（別名ＰＦ−０１３６７３３８）、ＣＥＰ−９７２２、ＩＮＯ−１００１、ＭＫ−４８２７、Ｅ７０１６、ＢＭＮ６７３、又はＡＺＤ２４６１から選択される。
【０１４６】
生物学的サンプル
本発明の化合物及び組成物は、ＡＴＲキナーゼの阻害剤として、生物学的サンプルにおいても有用である。本発明の一態様は、生物学的サンプルにおけるＡＴＲキナーゼ活性の阻害に関するものであり、この方法は、本明細書に記述される化合物、又はその化合物を含む組成物と、当該生物学的サンプルとを接触させる工程を含む。用語「生物学的サンプル」は、本明細書で使用されるとき、インビトロ又はエクスビボサンプルを意味し、これには、細胞培養物若しくはその抽出物、哺乳類から得られた生検材料若しくはその抽出物、及び血液、唾液、尿、便、精液、涙、又はその他の体液若しくはその抽出物が含まれるがこれらに限定されない。用語「本明細書に記述される化合物」には、式Ｉ−１、式ＩＩの化合物、及び本出願内の他の化合物が含まれる。
【０１４７】
生物学的サンプルにおけるＡＴＲキナーゼ活性の阻害は、当業者に知られるの様々な目的に有用である。そのような目的の例としては、輸血、臓器移植、及び生物学的検体保存が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１４８】
プロテインキナーゼの研究
本発明の他の一態様は、生物学的及び病理学的現象におけるプロテインキナーゼの研究、そのようなプロテインキナーゼが介在する細胞内シグナル伝達経路の研究、並びに新たなプロテインキナーゼ阻害剤の比較評価に関連する。そのような用途の例には、酵素アッセイ及び細胞株アッセイなどの生物学的アッセイが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１４９】
化合物のプロテインキナーゼ阻害剤としての活性は、インビトロ、インビボ、又は細胞株において分析することができる。インビトロアッセイには、活性化したキナーゼのキナーゼ活性又はＡＴＰアーゼ活性のいずれかの阻害を判定するアッセイが含まれる。別のインビトロアッセイは、プロテインキナーゼに結合する阻害剤の能力を定量化し、これは阻害剤が結合する前に放射標識し、阻害剤／キナーゼ複合体を分離して、放射標識結合物の量を判定する、又は新しい阻害剤が既知の放射性配位子に結合するようキナーゼで培養される競合実験を実施することにより、測定することができる。ＡＴＲ阻害剤として本発明に利用される化合物を分析する際の詳細な条件は、後述の実施例に記述されている。
【０１５０】
本発明の他の一態様は、本明細書に記述される化合物をＡＴＲキナーゼと接触させることにより酵素活性を調節する方法を提供する。
【０１５１】
治療方法
一態様において、本発明は、ＡＴＲキナーゼが疾病状態に関与する疾病、病状若しくは疾患を治療する、又はその重症度を軽減するための方法を提供する。別の一態様において、本発明は、酵素活性の阻害が疾病の治療に関与するＡＴＲキナーゼ疾病、病状若しくは疾患を治療する、又はその重症度を軽減するための方法を提供する。別の一態様において、本発明は、ＡＴＲキナーゼに結合することにより酵素活性を阻害する化合物で、疾病、病状若しくは疾患を治療する、又はその重症度を軽減するための方法を提供する。別の一態様は、ＡＴＲキナーゼの酵素活性をＡＴＲキナーゼ阻害剤で阻害することにより、キナーゼ疾病、病状若しくは疾患を治療する、又はその重症度を軽減するための方法を提供する。
【０１５２】
本発明の一態様は、患者におけるＡＴＲキナーゼ活性を阻害する方法に関しており、この方法は、本明細書に記述される化合物、又はその化合物を含む組成物を患者に投与する工程が含まれる。いくつかの実施形態において、この方法は、癌などの増殖性及び過剰増殖性疾患から選択される病状を治療又は予防するために使用される。
【０１５３】
本発明の別の一態様は、有効量の化合物、又は化合物を含む製薬上許容される組成物を、それらを必要としている被験者に投与する工程を含む、増殖性又は過剰増殖性疾患を治療、予防、又は程度を軽減するための方法を提供する。いくつかの実施形態において、この被験者は患者である。用語「患者」は、本明細書で使用されるとき、動物、好ましくはヒトを意味する。
【０１５４】
いくつかの実施形態において、この方法は、癌の治療又は予防に使用される。いくつかの実施形態において、この方法は、固形腫瘍を伴うタイプの癌の治療又は予防に使用される。更に別の一実施形態において、この癌は、次の癌から選択される：口腔：口腔、口唇、舌、口、咽頭、心臓：肉腫（血管肉腫、線維肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫）、粘液腫、横紋筋腫、線維腫、脂肪腫、及び奇形種、肺：気管支癌（扁平細胞又は類表皮、未分化小細胞、未分化大細胞、腺癌）、肺胞（細気管支）癌、気管支腺腫、肉腫、リンパ腫、軟骨性過誤腫、中皮腫、胃腸：食道（扁平上皮細胞癌、喉頭、腺癌、平滑筋肉腫、リンパ腫）、胃（癌、リンパ腫、平滑筋肉腫）、膵臓（膵管腺癌、膵島細胞腺腫、グルカゴノーマ、ガストリノーマ、類癌腫瘍、ビポーマ）、小腸（腺癌、リンパ腫、類癌腫瘍、カポジ肉腫、平滑筋腫、血管腫、脂肪腫、神経線維腫、大腸（腺癌、管状腺腫、絨毛腺腫、血管腫、平滑筋腫）、結腸、結腸・直腸、大腸直腸、直腸、尿生殖路：腎臓（腺癌、ウィルムス腫瘍［腎芽腫］、リンパ腫）、膀胱及び尿道（扁平上皮癌、移行上皮癌、腺癌）、前立腺（腺癌、肉腫）、精巣（精上皮腫、奇形腫、胎生期癌、奇形癌腫、絨毛腫瘍、肉腫、間質細胞癌、線維腫、線維腺腫、良性中皮腫、脂肪腫）、肝臓：肝癌（肝細胞癌）、胆管癌、肝芽細胞腫、血管肉腫、肝細胞腺腫、血管腫、胆道、骨：骨原性肉腫（骨肉腫）、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫（細網肉腫）、多発性骨髄腫、悪性巨細胞軟骨腫、骨軟骨腫（骨軟骨性外骨症）、良性軟骨腫、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液線維腫、骨様骨腫瘍及び巨細胞腫瘍、神経系：頭蓋（骨腫、血管腫、肉芽腫、黄色腫、変形性骨炎）、髄膜（髄膜腫、髄膜肉腫、神経膠腫症）、脳（星状細胞腫、髄芽腫、神経膠腫、上衣芽腫、胚細胞腫［松果体腫］、多形膠芽細胞腫、乏特記神経膠腫、神経鞘腫、網膜芽腫、先天性腫瘍）、脊髄神経線維腫、髄膜腫、神経膠腫、肉腫）、婦人科：子宮（子宮内膜癌）、子宮頸部（子宮頸部癌、前癌子宮頸部異形成）、卵巣（卵巣癌［漿液性嚢胞腺癌、粘液性嚢胞腺癌、非分類癌］、悪性顆粒膜・莢膜細胞腫、セルトリ・ライディッヒ細胞腫、未分化胚細胞腫、悪性奇形種）、外陰（扁平上皮癌、上皮内癌、腺癌、線維肉腫、黒色腫）、膣（明細胞癌、扁平上皮癌、ブドウ状肉腫（胎児性横紋筋肉腫）、卵管（癌）、乳、皮膚：悪性黒色腫、基底細胞癌、扁平上皮癌、カポジ肉腫、角化棘細胞腫、異形成母斑、脂肪腫、血管腫、皮膚線維腫、ケロイド、乾癬、甲状腺甲状腺乳頭癌、甲状腺濾胞癌、甲状腺未分化癌、甲状腺髄様癌、多発性内分泌腺腫瘍２Ａ型、多発性内分泌腺腫瘍２Ｂ型、家族性甲状腺髄様癌、褐色細胞腫、傍神経節腫、並びに副腎：神経芽腫。
【０１５５】
いくつかの実施形態において、癌は、本明細書に記述される癌から選択される。いくつかの実施形態において、この癌は、肺癌、頭頸部癌、膵臓癌、胃癌、又は脳癌である。いくつかの他の実施形態において、癌は、肺又は膵臓の癌から選択される。
【０１５６】
更に別の実施形態において、癌は、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、膵臓癌、胆管癌、頭頸部癌、膀胱癌、大腸直腸癌、膠芽腫、食道癌、乳癌、肝細胞癌、又は卵巣癌から選択される。
【０１５７】
特定の実施形態において、化合物又は製薬上許容される組成物の「有効量」は、前述の疾病を治療するために効果のある量である。本発明の方法による化合物及び組成物は、この疾病を治療する、又は重症度を軽減するために有効な、任意の量及び投与経路を用いて投与することができる。
【０１５８】
一態様は、本明細書に記述される化合物を、本明細書に記述されるように投与する工程を含む、患者内のＡＴＲを阻害する方法を提供する。別の実施形態は、本明細書に記述される化合物を患者に投与する工程を含む癌を治療する方法を提供し、ここにおいて変数は本明細書に定義される通りである。
【０１５９】
いくつかの実施形態は、ＤＮＡ損傷剤から選択される追加治療薬をこの患者に投与することを含み、ここにおいてこの追加治療薬は治療されている疾病に適切なものであり、かつ、この追加治療薬は、前述の化合物と単一用量形態として一緒に投与、又は複数剤形の一部として前述の化合物とは別個に投与される。
【０１６０】
いくつかの実施形態において、このＤＮＡ損傷剤は、電離放射線、放射線様作用薬ネオカルチノスタチン、白金酸塩剤、トポイソメラーゼＩ阻害薬、トポイソメラーゼＩＩ阻害薬、代謝拮抗薬、アルキル化剤、スルホン酸アルキル、代謝拮抗薬、又は抗生物質から選択される。いくつかの他の実施形態において、このＤＮＡ損傷剤は、電離放射線、白金酸塩剤、トポイソメラーゼＩ阻害薬、トポイソメラーゼＩＩ阻害薬、又は抗生物質から選択される。
【０１６１】
白金酸塩剤の例には、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、ネダプラチン、サトラプラチン、及びその他の誘導体が挙げられる。その他の白金酸塩剤には、ロバプラチン、及びトリプラチンが挙げられる。その他の白金酸塩剤には、四硝酸塩、ピコプラチン、サトラプラチン、ＰｒｏＬｉｎｄａｃ及びアロプラチンが挙げられる。
【０１６２】
トポイソメラーゼＩ阻害薬の例には、カンポトテシン、トポテカン、イリノテカン／ＳＮ３８、ルビテカン、及びその他の誘導体が挙げられる。その他のトポイソメラーゼＩ阻害薬にはベロテカンが挙げられる。
【０１６３】
トポイソメラーゼＩＩ阻害薬の例には、エトポシド、ダウノルビシン、ドキソルビシン、アクラルビシン、エピルビシン、イダルビシン、アムルビシン、ピラルビシン、バルルビシン、ゾルビシン、及びテニポシドが挙げられる。
【０１６４】
代謝拮抗薬の例には、葉酸系、プリン系（プリン拮抗薬）、又はピリミジン系（ピリミジン拮抗薬）が挙げられる。葉酸系の例には、メトトレキサート、ペメトレキセド、及び類縁物が挙げられる。プリン系の例には、チオグアニン、フルダラビン、クラドリビン、６−メルカプトプリン、及び類縁物が挙げられる。ピリミジン系の例には、シタラビン、ゲムシタビン、５−フルオロウラシル（５ＦＵ）、及び類縁物が挙げられる。
【０１６５】
代謝拮抗薬のその他の具体的な例には、アミノプテリン、メトトレキサート、ペメトレキセド、ラルチトレキセド、ペントスタチン、クラドリビン、クロファラビン、フルダラビン、チオグアニン、メルカプトプリン、フルオロウラシル、カペシタビン、テガフール、カルモフール、フロクスリジン、シタラビン、ゲムシタビン、アザシチジン、及びヒドロキシウレアが挙げられる。
【０１６６】
アルキル化剤の例には、ナイトロジェンマスタード、トリアゼン、スルホン酸アルキル、プロカルバジン及びアジリジンが挙げられる。ナイトロジェンマスタードの例には、シクロホスファミド、メルファラン、クロラムブシル、及び類縁物が挙げられる。ニトロソウレアの例には、カルムスチンが挙げられる。トリアゼンの例には、ダカルバジン及びテモゾロミドが挙げられる。スルホン酸アルキルの例には、ブスルファンが挙げられる。
【０１６７】
アルキル化剤の他の具体的な例には、メクロレタミン、シクロホスファミド、イホスファミド、トロフォスファミド、クロラムブシル、メルファラン、プレドニムスチン、ベンダムスチン、ウラムスチン、エストラムスチン、カルムスチン、ロムスチン、セムスチン、フォテムスチン、ニムスチン、ラニムスチン、ストレプトゾシン、ブスルファン、マンノスルファン、トレオスルファン、カルボクオン、チオテパ、トリアジクオン、トリエチレンメラミン、プロカルバジン、ダカルバジン、テモゾロミド、アルトレタミン、ミトブロニトール、アクチノマイシン、ブレオマイシン、ミトマイシン、及びプリカマイシンが挙げられる。
【０１６８】
抗生物質の例には、ミトマイシン、ヒドロキシウレア、アントラサイクリン、アントラセンジオン、ストレプトミセス系が挙げられる。アントラサイクリンの例には、ドキソルビシン、ダウノルビシン、エピルビシン、及び類縁物が挙げられる。アントラセンジオンの例には、ミトキサントロン及び類縁物が挙げられる。ストレプトミセス系の例には、ブレオマイシン、ミトマイシンＣ、及びアクチノマイシンが挙げられる。
【０１６９】
いくつかの特定の実施形態において、前述の白金酸塩剤はシスプラチン又はオキサリプラチンであり、前述のトポイソメラーゼＩ阻害薬はエトポシドであり、前述のトポイソメラーゼＩＩ阻害薬はエトポシドであり、前述の抗生物質はミトマイシンである。いくつかの他の実施形態において、前述の白金酸塩剤は、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、ネダプラチン、又はサトラプラチンから選択される。前述のトポイソメラーゼＩ阻害剤は、カンポトテシン、トポテカン、イリノテカン／ＳＮ３８、ルビテカンから選択される。前述のトポイソメラーゼＩＩ阻害剤は、エトポシドから選択される。前述の代謝拮抗薬は、葉酸系、プリン系、又はピリミジン系の中から選択される。アルキル化剤は、ナイトロジェンマスタード、ニトロソウレア、トリアゼン、スルホン酸アルキル、プロカルバジン、又はアジリジンから選択される。前述の抗生物質は、ヒドロキシウレア、アントラサイクリン、アントラセンジオン、又はストレプトミセス系から選択される。
【０１７０】
いくつかの実施形態において、追加の治療薬は電離放射線である。いくつかの他の実施形態において、追加の治療薬はシスプラチン又はカルボプラチンである。更に別の実施形態において、追加の治療薬はエトポシドである。更に別の実施形態において、追加の治療薬はテモゾロミドである。
【０１７１】
いくつかの特定の実施形態において、追加の治療薬は、シスプラチン、カルボプラチン、ゲムシタビン、エトポシド、テモゾロミド、又は電離放射線のうち１つ以上から選択される。
【０１７２】
他の一実施形態は、本明細書に記述される化合物を、他の既知の膵臓癌治療と併用して投与することにより、膵臓癌を治療する方法を提供する。本発明の一態様には、本明細書に記述される化合物をゲムシタビンと併用して投与することが含まれる。いくつかの実施形態において、膵臓癌は、ＰＳＮ−１、ＭｉａＰａＣａ−２又はＰａｎｃ−１の細胞株のうち１つを含む。他の一態様により、癌は、原発性腫瘍細胞株Ｐａｎｃ−Ｍ又はＭＲＣ５のうち１つを含む。
【０１７３】
本発明の他の一態様は、本明細書に記述される化合物を放射線療法と組み合わせて投与することを含む。更に別の一態様は、本明細書に記述される化合物を放射線治療と組み合わせることにより、放射誘起されたＧ２／Ｍチェックポイントを破壊する方法を提供する。
【０１７４】
他の一態様は、本明細書に記述される化合物を、１つ以上の癌治療と組み合わせて、膵臓癌細胞に投与することにより、膵臓癌を治療する方法が提供される。いくつかの実施形態において、この化合物は化学放射線、化学療法、及び／又は放射線療法と組み合わせられる。当業者には理解されるように、化学放射線は、化学療法（例えばゲムシタビンなど）と放射線との両方を含む治療レジメンを指す。いくつかの実施形態において、化学療法はゲムシタビンである。
【０１７５】
更に別の一態様は、本明細書に記述される化合物を癌治療と組み合わせて投与することにより、ゲムシタビン又は放射線療法から選択された癌治療に対する、膵臓癌細胞の感受性を増加させる方法を提供する。
【０１７６】
いくつかの実施形態において、この癌治療はゲムシタビンである。他の実施形態において、この癌治療は放射線療法である。更に別の一実施形態において、この癌治療は化学放射線療法である。
【０１７７】
別の一態様は、膵臓癌細胞中のＣｈｋ１（Ｓｅｒ３４５）のリン酸化を阻害する方法を提供し、これには、膵臓癌細胞に対してゲムシタビン（１００ｎＭ）及び／又は放射線照射（６Ｇｙ）による治療を行った後、本明細書に記述される化合物を投与することを含む。
【０１７８】
別の一態様は、放射線療法と組み合わせて、本明細書に記述される化合物を腫瘍細胞に投与することにより、低酸素ＰＳＮ−１、ＭｉａＰａＣａ−２又はＰａｎｃＭ腫瘍細胞の放射線感受性を増強する方法を提供する。
【０１７９】
更に別の一態様は、本明細書に記述される化合物を、ゲムシタビンと組み合わせて腫瘍細胞に投与することにより、低酸素ＰＳＮ−１、ＭｉａＰａＣａ−２又はＰａｎｃＭ腫瘍細胞の感受性を高める方法を提供する。
【０１８０】
別の一態様は、化学放射線療法と組み合わせて、本明細書に記述される化合物を腫瘍細胞に投与することにより、ＰＳＮ−１及びＭｉａＰａＣａ−２腫瘍細胞の感受性を増強する方法を提供する。
【０１８１】
別の一態様は、放射線療法と組み合わせて、本明細書に記述される化合物を膵臓癌細胞に投与することにより、損傷誘発による細胞サイクルチェックポイントを妨害する方法を提供する。
【０１８２】
別の一態様は、化学放射線療法、化学療法、及び放射線療法のうちの１療法以上と組み合わせて、本明細書に記述される化合物を投与することにより、膵臓癌細胞中の相同組換えによるＤＮＡ損傷の修復を阻害する方法を提供する。
【０１８３】
いくつかの実施形態において、化学療法はゲムシタビンである。
【０１８４】
別の一態様は、ゲムシタビン及び放射線療法と組み合わせて、本明細書に記述される化合物を投与することにより、膵臓癌細胞中の相同組換えによるＤＮＡ損傷の修復を阻害する方法を提供する。
【０１８５】
いくつかの実施形態において、膵臓癌細胞は、ＰＳＮ−１、ＭｉａＰａＣａ−２又はＰａｎｃ−１から選択される膵臓細胞株から誘導される。
【０１８６】
いくつかの他の実施形態において、膵臓癌細胞は、癌患者体内にある。
【０１８７】
本発明の別の一態様は、シスプラチン又はカルボプラチン、エトポシド、及び電離放射線の追加治療薬のうち１つ以上と組み合わせて、本明細書に記述される化合物を患者に投与することを含む、非小細胞肺癌の治療方法を提供する。いくつかの実施形態は、シスプラチン又はカルボプラチン、エトポシド、及び電離放射線と組み合わせて、本明細書に記述される化合物を患者に投与することを含む。いくつかの実施形態において、この組み合わせは、シスプラチン、エトポシド、及び電離放射線である。別のいくつかの実施形態において、この組み合わせは、カルボプラチン、エトポシド、及び電離放射線である。
【０１８８】
別の一実施形態は、本明細書に記述される化合物、又はその化合物を含む組成物を患者に投与することを含む、癌細胞における細胞死を促進する方法を提供する。
【０１８９】
更に別の一実施形態は、本明細書に記述される化合物、又はその化合物を含む組成物を患者に投与することを含む、癌細胞におけるＤＮＡ損傷の細胞修復を阻害する方法を提供する。更に別の一実施形態は、本明細書に記述される化合物、又はその化合物を含む組成物を、患者に投与することを含む、癌細胞におけるＤＮＡ損傷によって生じる細胞修復を阻害する方法を提供する。
【０１９０】
別の一実施形態は、本明細書に記述される化合物、又はその化合物を含む組成物を患者に投与することを含む、ＤＮＡ損傷剤に対する細胞の感受性を増強する方法を提供する。
【０１９１】
いくつかの実施形態において、この方法は、ＡＴＭ信号カスケードに欠陥を有する癌細胞に使用される。いくつかの実施形態において、この欠陥は、ＡＴＭ、ｐ５３、ＣＨＫ２、ＭＲＥ１１、ＲＡＤ５０、ＮＢＳ１、５３ＢＰ１、ＭＤＣ１、Ｈ２ＡＸ、ＭＣＰＨ１／ＢＲＩＴ１、ＣＴＩＰ、又はＳＭＣ１のうち１つ以上の、変化された発現又は活性である。他の実施形態において、この欠陥は、ＡＴＭ、ｐ５３、ＣＨＫ２、ＭＲＥ１１、ＲＡＤ５０、ＮＢＳ１、５３ＢＰ１、ＭＤＣ１又はＨ２ＡＸのうち１つ以上の発現異常又は活性異常である。別の一実施形態により、この方法は、癌、癌細胞、又はＤＮＡを損傷する癌遺伝子を発現している細胞に使用される。
【０１９２】
別の一実施形態において、この細胞は、ＤＮＡを損傷する癌遺伝子を発現している癌細胞である。いくつかの実施形態において、この癌細胞は、Ｋ−Ｒａｓ、Ｎ−Ｒａｓ、Ｈ−Ｒａｓ、Ｒａｆ、Ｍｙｃ、Ｍｏｓ、Ｅ２Ｆ、Ｃｄｃ２５Ａ、ＣＤＣ４、ＣＤＫ２、サイクリンＥ、サイクリンＡ及びＲｂのうち１つ以上の発現異常又は活性異常を有する。
【０１９３】
別の一実施形態により、この方法は、癌、癌細胞、又は、塩基除去修復に関与するタンパク質（「塩基除去修復タンパク質」）に欠陥を有する細胞に対して使用される。腫瘍が塩基除去修復の欠陥を有しているかどうかを判定するための当該技術分野における既知の方法が数多く存在する。例えば、各塩基除去修復遺伝子のゲノムＤＮＡ又はｍＲＮＡ生成物いずれかの配列（例えばＵＮＧ、ＰＡＲＰ１、又はＬＩＧ１）は、遺伝子生成物の機能又は発現を調節すると考えられる突然変異が存在するかどうかを確証するために腫瘍サンプルに対して実施することができる（Ｗａｎｇら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ５２：４８２４（１９９２））。突然変異による不活性化に加え、腫瘍細胞は、ＤＮＡ修復遺伝子のプロモーター領域を過剰メチル化することによって調節を行い、遺伝子発現の低減をもたらし得る。これは最も一般的に、関心のある塩基除去修復遺伝子のプロモーターにおけるメチル化レベルを定量化するためのメチル化固有のポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）を用いて評価される。塩基除去修復遺伝子プロモーターメチル化の分析は、市販されている（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｓａｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ．ｃｏｍ／ｄｎａ＿ｍｅｔｈｙｌａｔｉｏｎ＿ｐｒｏｄｕｃｔ／ＨＴＭＬ／ＭＥＡＨ−４２１Ａ．ｈｔｍｌ）。
【０１９４】
最後に、塩基除去修復遺伝子の発現レベルは、例えば定量的逆転写酵素結合ポリメラーゼ連鎖反応（ＲＴ−ＰＣＲ）及び免疫組織化学（immunhohistochemistry）（ＩＨＣ）などの標準技法を用いて、それぞれ各遺伝子のｍＲＮＡ及びタンパク質生成物のレベルを直接定量することによって評価することができる（Ｓｈｉｎｍｕｒａら、Ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓ  ２５：２３１１（２００４）、Ｓｈｉｎｍｕｒａら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ  ２２５：４１４（２０１１））。
【０１９５】
いくつかの実施形態において、この塩基除去修復タンパク質は、ＵＮＧ、ＳＭＵＧ１、ＭＢＤ４、ＴＤＧ、ＯＧＧ１、ＭＹＨ、ＮＴＨ１、ＭＰＧ、ＮＥＩＬ１、ＮＥＩＬ２、ＮＥＩＬ３（ＤＮＡグリコシラーゼ）；ＡＰＥ１、ＡＰＥＸ２（ＡＰエンドヌクレアーゼ）；ＬＩＧ１、ＬＩＧ３（ＤＮＡリガーゼＩ及びＩＩＩ）；ＸＲＣＣ１（ＬＩＧ３アクセサリー）；ＰＮＫ、ＰＮＫＰ（ポリヌクレオチドキナーゼ及びホスファターゼ）；ＰＡＲＰ１、ＰＡＲＰ２（ポリ（ＡＤＰリボース）ポリメラーゼ）；ＰｏｌＢ、ＰｏｌＧ（ポリメラーゼ）；ＦＥＮ１（エンドヌクレアーゼ）又はアプラタキシンである。
【０１９６】
いくつかの実施形態において、この塩基除去修復タンパク質は、ＰＡＲＰ１、ＰＡＲＰ２、又はＰｏｌＢである。他の実施形態において、この塩基除去修復タンパク質は、ＰＡＲＰ１又はＰＡＲＰ２である。
【０１９７】
上記の方法（遺伝子配列、プロモーターメチル化及びｍＲＮＡ発現）は、例えば腫瘍によって発現したＤＮＡ損傷癌遺伝子、又は細胞のＡＴＭ信号カスケード内の欠陥など、関心のある他の遺伝子又はタンパク質の状態（例えば発現又は突然変異）を特性付けるためにも使用することができる。
【０１９８】
更に別の一実施形態は、本明細書に記述される化合物の放射線増感剤又は化学療法増感剤としての使用を提供する。
【０１９９】
更に別の実施形態は、癌治療のための、本明細書に記述される化合物の単剤（単剤療法）としての使用を提供する。いくつかの実施形態において、本明細書に記述される化合物は、ＤＮＡ損傷応答（ＤＤＲ）欠陥を伴う癌を有する患者の治療に使用される。いくつかの他の実施形態において、この欠陥は、ＡＴＭ、ｐ５３、ＣＨＫ２、ＭＲＥ１１、ＲＡＤ５０、ＮＢＳ１、５３ＢＰ１、ＭＤＣ１、又はＨ２ＡＸの突然変異又は欠損である。
【０２００】
使用する化合物及び組成物
一実施形態は、放射線増感剤又は化学療法増感剤として使用するための、本明細書に記述される化合物又は組成物を提供する。別の一実施形態は、癌治療に単剤（単剤療法）として使用するための、本明細書に記述される化合物又は組成物を提供する。
【０２０１】
別の一実施形態は、ＤＮＡ損傷応答（ＤＤＲ）欠陥を伴う癌を有する患者の治療のための、本明細書に記述される化合物又は組成物を提供する。いくつかの実施形態において、この欠陥は、ＡＴＭ、ｐ５３、ＣＨＫ２、ＭＲＥ１１、ＲＡＤ５０、ＮＢＳ１、５３ＢＰ１、ＭＤＣ１、又はＨ２ＡＸの突然変異又は欠損である。いくつかの他の実施形態において、この欠陥は、ＡＴＭ、ｐ５３、ＣＨＫ２、ＭＲＥ１１、ＲＡＤ５０、ＮＢＳ１、５３ＢＰ１、ＭＤＣ１、Ｈ２ＡＸ、ＭＣＰＨ１／ＢＲＩＴ１、ＣＴＩＰ、又はＳＭＣ１の突然変異又は欠損である。
【０２０２】
別の一実施形態は、癌治療用に本明細書に記述される化合物又は組成物を提供する。いくつかの実施形態において、この化合物又は組成物は更に、本明細書に記述される追加の治療薬と組み合わせられる。いくつかの実施形態において、この化合物又は組成物は更に、本明細書に記述されるＤＮＡ損傷剤と組み合わせられる。
【０２０３】
いくつかの実施形態において、癌は、本明細書に記述される経路に欠陥を有する。
【０２０４】
薬剤の製造
一実施形態は、放射線増感剤又は化学療法増感剤として使用するための薬剤製造における、本明細書に記述される化合物又は組成物の使用を提供する。別の一実施形態は、癌治療の単剤（単剤療法）として使用するための薬剤製造における、本明細書に記述される化合物又は組成物の使用を提供する。
【０２０５】
更に別の一実施形態は、ＤＮＡ損傷応答（ＤＤＲ）欠陥を伴う癌を有する患者の治療のための薬剤製造における、本明細書に記述される化合物又は組成物の使用を提供する。
【０２０６】
いくつかの実施形態において、この欠陥は、ＡＴＭ、ｐ５３、ＣＨＫ２、ＭＲＥ１１、ＲＡＤ５０、ＮＢＳ１、５３ＢＰ１、ＭＤＣ１、又はＨ２ＡＸの突然変異又は欠損である。いくつかの他の実施形態において、この欠陥は、ＡＴＭ、ｐ５３、ＣＨＫ２、ＭＲＥ１１、ＲＡＤ５０、ＮＢＳ１、５３ＢＰ１、ＭＤＣ１、Ｈ２ＡＸ、ＭＣＰＨ１／ＢＲＩＴ１、ＣＴＩＰ、又はＳＭＣ１の突然変異又は欠損である。
【０２０７】
別の一実施形態は、癌治療に使用するための薬剤製造における、本明細書に記述される化合物又は組成物の使用を提供する。いくつかの実施形態において、この化合物又は組成物は、本明細書に記述される追加治療薬（例えばＤＮＡ損傷剤）と組み合わせられる。別の一実施形態において、癌は、本明細書に記述される経路に欠陥を有する。
【０２０８】
スキームと実施例
本開示の化合物は、当業者に一般的に知られた工程を用い、本明細書を考慮して調製することができる。これらの化合物は、ＬＣＭＳ（液体クロマトグラフィー質量分析法）及びＮＭＲ（核磁気共鳴）を含むがこれらに限定されない既知の方法によって分析され得る。下記の一般的スキームと実施例は、本開示の化合物の調製方法を示す。実施例はあくまで説明目的のためのものであり、いかなる面でも本発明の範囲を制限するものとして解釈されるものではない。１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ  ＤＰＸ  ４００装置を用い、４００ＭＨｚで記録された。質量分析サンプルは、ＭｉｃｒｏＭａｓｓ  Ｑｕａｔｔｒｏ  Ｍｉｃｒｏ質量分析計を用い、電子噴霧イオン化の単独ＭＳモードで分析した。
【０２０９】
【化８】
2014528419.tif 000013
【０２１０】
式Ｉ−１の化合物は、スキームＡに概説されている工程に従って作製することができる。化合物Ａ−１とテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミンとの間の還元的アミノ化により化合物Ａ−２が得られる。好適な還元的アミノ化条件には例えば、化合物Ａ−１をメタノール中でテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミンと組み合わせて、中間体を形成し、これをＮａＢＨ４で還元して化合物Ａ−２を形成する。化合物Ａ−２を次に、当該技術分野で既知の窒素保護基で保護することができる。例えば、化合物Ｂ−２はＤＣＭ中で（Ｂｏｃ）２Ｏ及びＥｔ３Ｎと組み合わせることで、化合物Ａ−３を形成することができる（式中、ＰＧ＝Ｂｏｃ）。
【０２１１】
化合物Ａ−３は好適なオキシム形成条件下で塩酸ヒドロキシルアミンと組み合わせることで、化合物Ａ−４を形成することができる。好適なオキシム形成条件には、１工程手順又は２工程手順のいずれかが含まれる。１工程手順には、１当量の化合物Ａ−３と、１．１当量のＮＨ２ＯＨ．ＨＣｌを、ＴＨＦ／水が１０：１ｖ／ｖの混合液中で撹拌することが含まれる。２工程手順には、最初に、好適な脱保護条件下で化合物３のケタール基を脱保護してアルデヒドとし、次に、好適な２段階オキシム形成条件下でオキシムを形成し、化合物Ａ−４を形成することが含まれる。
【０２１２】
化合物Ａ−４は、好適なイソオキサゾール形成条件下で、スキームＡに示したＢＯＣ保護アミノピラジンと組み合わせることで、化合物Ａ−５が形成できる。化合物Ａ−４を変形させ、［３＋２］環状付加させることにより、イソオキサゾールＡ−５が形成される。この変形は１つの容器内で実施されるが、２つの異なる工程を必要とする。第１の工程は、オキシム官能基を酸化してニトロン（又は同じ酸化数を有する類似の中間体、例えばクロロオキシム）にする。この反応種が次にアルキンと［３＋２］環状付加反応し、イソオキサゾール付加物を形成する。
【０２１３】
最後に、化合物Ａ−５を金属支援カップリング反応させ、次に脱保護を行って、式Ｉ−１の化合物を形成する。例えば、化合物Ａ−５は、鈴木クロスカップリング条件下でボロン酸と組み合わせ、次に酸媒介脱保護を行って、式Ｉ−１の化合物を形成することができる。
【０２１４】
【化９】
2014528419.tif 000014
【実施例】
【０２１５】
実施例１：５−（４−（イソプロピルスルホニル）フェニル）−３−（３−（４−（テトラヒドロピラン−４−イルアミノ）メチル）フェニル）イソオキサゾル−５−イル）ピラジン−２−アミン（化合物Ｉ−１）の合成
工程１：Ｎ−（４−（ジエトキシメチル）ベンジル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン（Ａ−２）の調製
【０２１６】
【化１０】
2014528419.tif 000015
【０２１７】
テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン塩酸塩（１．１３ｋｇ、８．２１ｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１４．３Ｌ）中溶液を約２０℃で撹拌し、次にＥｔ３Ｎ（１．０６ｋｇ、１．４３Ｌ、８．２１ｍｏｌ）を加える。この混合物を少なくとも５分間撹拌してから、テレフタルアルデヒドジエチルアセタール（１．４３ｋｇ、６．８４ｍｏｌ）を加え、この際に反応温度を２０〜２５℃に維持する。この混合物を少なくとも４５分間撹拌して、イミンを形成する。ＮａＢＨ４カプレット（４１４ｇ、１１．０ｍｏｌ）を加え、この際に反応温度を約２５℃未満に維持する。添加を完了した後、反応物を１時間撹拌する。反応混合物に１Ｍ  ＮａＯＨ（１３．７Ｌ）を加えて反応を止め、次にＭＴＢＥで抽出する。有機溶液を食塩水で洗い（７．１３Ｌ）、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、濁った油として化合物Ａ−２を得た（２１９７ｇ、収率１０９％、ＨＰＬＣによる純度９４．４面積％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．４３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），５．４９（ｓ，１Ｈ），４．６６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．０３−３．９１（ｍ，２Ｈ），３．８２（ｓ，２Ｈ），３．６９−３．４７（ｍ，４Ｈ），３．３８（ｔｄ，Ｊ＝１１．６，２．１Ｈｚ，２Ｈ），２．７８−２．６５（ｍ，１Ｈ），１．９０−１．８１（ｍ，２Ｈ），１．５３−１．３７（ｍ，２Ｈ），１．２３（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，６Ｈ）。
【０２１８】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル４−（ジエトキシメチル）ベンジル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）カルバメート（Ａ−３）の調製
【０２１９】
【化１１】
2014528419.tif 000016
【０２２０】
Ｎ−（４−（ジエトキシメチル）ベンジル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン（Ａ−２）（２１９５ｇ、７．４８ｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２２．０Ｌ）中混合物を２５℃で撹拌し、次に二炭酸ジ−ｔ−ブチル（１．７１ｋｇ、７．８６ｍｏｌ）を加える。Ｅｔ３Ｎ（７９５ｇ、１．１０Ｌ）を次に加え、この際、反応温度を２０〜２５℃に維持する。この反応混合物を約２５℃で１２〜２０時間撹拌する。反応が完了した後、この混合物を約２０℃に冷却し、反応温度を２０〜２５℃に維持しながら、０．５Ｍクエン酸水溶液（７．４８Ｌ、３．７４ｍｏｌ）を加えて反応を止める。有機相を回収し、飽和ＮａＨＣＯ３（６．５１Ｌ、７．４８ｍｏｌ）で洗い、食塩水（６．５９Ｌ）で洗い、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル−４−（ジエトキシメチル）ベンジル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）カルバメート（Ａ−３）を、濃い琥珀色の油として得る（２８０１ｇ、収率９５％、ＨＰＬＣによる純度９８．８面積％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．４０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），５．４９（ｓ，１Ｈ），４．３９（ｂｒ  ｓ，３Ｈ），３．９３（ｂｒ  ｄｄ，Ｊ＝１０．８，３．８Ｈｚ，２Ｈ），３．６７−３．４７（ｍ，４Ｈ），３．４０（ｂｒ  ｍ，２Ｈ），１．６８−１．５９（ｍ，４Ｈ），１．３９（ｂｒ  ｓ，９Ｈ），１．２３（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，６Ｈ）。
【０２２１】
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル４−（（ヒドロキシイミノ）メチル）ベンジル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）カルバメート（Ａ−４）の調製
【０２２２】
【化１２】
2014528419.tif 000017
【０２２３】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（ジエトキシメチル）ベンジル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）カルバメート（Ａ−３）（２．８０ｋｇ、７．１２ｍｏｌ）のＴＨＦ（２８．０Ｌ）及び水（２．８０Ｌ）中溶液を、約２０℃で撹拌する。塩酸ヒドロキシルアミン（５９３ｇ、８．５４ｍｏｌ）を加え、この際、反応温度を２０〜２５℃に維持する。この反応混合物を約２０℃で１６〜２０時間撹拌し、次にＣＨ２Ｃｌ２（８．４Ｌ）及び５０％食塩水（１１．２Ｌ）で希釈し、少なくとも５分間撹拌する。相を分離し、この有機相を５０％食塩水（２回×２．８Ｌ）で洗い、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮する。この濃縮物をＭｅＯＨ（１．４Ｌ）で希釈し、再濃縮する。この濃縮物をＭｅＯＨ（１４．０Ｌ）で希釈し、反応槽に移す。溶液を約２５℃に温め、１〜１．５時間かけて水（１４．０Ｌ）を加える。約１０Ｌの水を加えた後、この混合物にシーディングを行い、濁った懸濁液が観察される。更に１．５時間かけて水（８．４Ｌ）を加え、更に生成物を沈殿させる。エージングさせた後、固形物を濾過により回収する。濾過ケークをヘプタン（５．６Ｌ）で洗い、乾燥させて、ｔｅｒｔ−ブチル４−（（ヒドロキシイミノ）メチル）ベンジル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）カルバメート（Ａ−４）を灰白色粉末として得る（１６７８ｇ、収率７１％、ＨＰＬＣによる純度９１．５面積％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．１２（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），４．４０（ｂｒ  ｓ，３Ｈ），３．９６（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，３．６Ｈｚ，２Ｈ），３．４１（ｂｒ  ｍ，２Ｈ），１．６９−１．６１（ｍ，４Ｈ），１．３９（ｂｒ  ｓ，９Ｈ）。
【０２２４】
工程４：（ｔｅｒｔ−ブチル４−（クロロ（ヒドロキシイミノ）メチル）ベンジル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）カルバメート（Ａ−４−ｉ）の調製
【０２２５】
【化１３】
2014528419.tif 000018
【０２２６】
（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（ヒドロキシイミノ）メチル）ベンジル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）カルバメート（Ａ−４）（１６６２ｇ、４．９７ｍｏｌ）のｉ−ＰｒＯＡｃ（１６．６Ｌ）中懸濁液を、反応器内において２０℃で撹拌する。Ｎ−クロロスクシンイミド（７３０ｇ、５．４７ｍｏｌ）を、約２０℃に維持しながら加える。この懸濁液を約２０℃で撹拌し、反応を完了させる。この懸濁液を水（８．３Ｌ）で希釈し、撹拌して固形物を溶かす。相を分離し、有機相を水（８．３Ｌ）で洗う。この有機相を濃縮してから、ｉ−ＰｒＯＡｃ（８３１ｍＬ）で希釈する。ヘプタン（１３．３Ｌ、８Ｖ）をゆっくりと加えて結晶化させる。この濃い懸濁液を１時間撹拌する。固形物を濾過により回収する。濾過ケークをヘプタンで洗い（２回×１．６Ｌ、２回×１Ｖ）、乾燥させて、（Ｚ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（クロロ（ヒドロキシイミノ）メチル）ベンジル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）カルバメート（Ａ−４−ｉ）を、白色粉末として得る（１６２８ｇ、８９％、ＨＰＬＣによる純度９８．０面積％）。
【０２２７】
工程５：ｔｅｒｔ−ブチル（５−ブロモ−３−（３−（４−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）メチル）フェニル）イソオキサゾル−５−イル）ピラジン−２−イル）（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）カルバメート（Ａ−５）の調製
【０２２８】
【化１４】
2014528419.tif 000019
【０２２９】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（クロロ（ヒドロキシイミノ）メチル）ベンジル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）カルバメート（Ａ−４−ｉ）（１．６０ｋｇ、４．３４ｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチルＮ−（５−ブロモ−３−エチニルピラジン−２−イル）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルカルバメート（化合物Ａ−４−ｉｉ）（１．７３ｋｇ、４．３４ｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１２．８Ｌ）中溶液を、２０℃で撹拌する。Ｅｔ３Ｎ（４８３ｇ、６６５ｍＬ、４．７７ｍｏｌ）を加え、この反応温度を３０℃未満に維持する。この懸濁液を２０℃で撹拌して反応を完了させ、水（８．０Ｌ）で希釈して振盪する。相を分離し、この有機相を水（８．０Ｌ）で洗い、次に濃縮する。ｉ−ＰｒＯＡｃ（１．６Ｌ）を加え、この混合物を５０℃で加熱する。ヘプタン（４．０Ｌ）をゆっくりと加え、この懸濁を室温まで冷まし、一晩撹拌した。この懸濁液に追加のヘプタン（７．２Ｌ）を加え、１時間撹拌する。固形物を濾過により回収する。濾過ケークをヘプタン（２回×１．６Ｌ）で洗い、乾燥させて、ｔｅｒｔ−ブチル（５−ブロモ−３−（３−（４−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）メチル）フェニル）イソオキサゾル−５−イル）ピラジン−２−イル）（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）カルバメート（Ａ−５）を褐色微粉末として得る（２．４７８ｋｇ、７８％、ＨＰＬＣによる純度９７．８面積％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．６０（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．３１（ｍ，３Ｈ），４．４２（ｂｒ  ｍ，３Ｈ），４．０３−３．８２（ｍ，２Ｈ），３．３８（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），１．６０（ｍ，４Ｈ），１．３６（ｓ，２７Ｈ）。
【０２３０】
工程６：ｔｅｒｔ−ブチルｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（３−（３−（４−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）メチル）フェニル）イソオキサゾル−５−イル）−５−（４−（イソプロピルスルホニル）フェニル）ピラジン−２−イル）カルバメートの調製
【０２３１】
【化１５】
2014528419.tif 000020
【０２３２】
ｔｅｒｔ−ブチル（５−ブロモ−３−（３−（４−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）メチル）フェニル）イソオキサゾル−５−イル）ピラジン−２−イル）（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）カルバメート（Ａ−５）（４２５ｇ、５８２ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１６１ｇ、１．１６ｍｏｌ、２．０当量）、及び（４−（イソプロピルスルホニル）フェニル）ボロン酸（１３３ｇ、５８２ｍｍｏｌ）の、トルエン（２．９８Ｌ）及び水（８５０ｍＬ）中混合物を撹拌し、室温下Ｎ２で脱気する。触媒［１，１’−ビス（ｄｉ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、（Ｐｄ（ｄｔｂｐｆ）Ｃｌ２、１．９０ｇ、２．９１ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を更に１０分間脱気する。この混合物を、反応が完了するまで７０℃に加熱する。この混合物を５０℃に冷却し、水（８５０ｍＬ）で希釈し、セライト床で濾過する。この相を分離する。有機相を濃縮し、残留物をＥｔＯＨ（１．７０Ｌ）で希釈し、再濃縮する。４０で混合し、濃縮物をＥｔＯＨ（１．７０Ｌ）で希釈して結晶化させる。この懸濁液を２０℃に冷却して、４時間撹拌する。固形物を濾過により回収する。濾過ケークをＥｔＯＨ（２回×４２５ｍＬ）で洗い、空気乾燥させて、ｔｅｒｔ−ブチルｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（３−（３−（４−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）メチル）フェニル）イソオキサゾル−５−イル）−５−（４−（イソプロピルスルホニル）フェニル）ピラジン−２−イル）カルバメート（Ａ−６）をベージュ色の粉末として得る。この固形物をＴＨＦ（２．１３Ｌ）に溶かし、室温で、Ｂｉｏｔａｇｅ  ＭＰ−ＴＭＴ樹脂（４８ｇ）と共にスラリー状にする。この樹脂を濾過により除去し、濾液を濃縮して、ＴＨＦの大半を除去する。濃縮物をＥｔＯＨ（９７０ｍＬ）で希釈し、元の体積の約半分まで再濃縮する。濃縮物を再びＥｔＯＨ（９７０ｍＬ）で希釈し、４０℃で１時間混合する。この懸濁液を室温まで冷却し、固形物を濾過により回収し、乾燥させて、ｔｅｒｔ−ブチルｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（３−（３−（４−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）メチル）フェニル）イソオキサゾル−５−イル）−５−（４−（イソプロピルスルホニル）フェニル）ピラジン−２−イル）カルバメート（Ａ−６）を白色粉末として得る（４１６ｇ、収率８６％、ＨＰＬＣによる純度９９．３面積％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ９．０４（ｓ，１Ｈ），８．３８−８．２８（ｍ，２Ｈ），８．１０−８．０１（ｍ，２Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．３４（ｍ，３Ｈ），４．４４（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．９４（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，３．５Ｈｚ，２Ｈ），３．４０（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．２５（ｈｅｐｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），１．６５（ｍ，４Ｈ），１．３８（ｂｒ  ｓ，２７Ｈ），１．３３（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ）。
【０２３３】
工程７：５−（４−（イソプロピルスルホニル）フェニル）−３−（３−（４−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）メチル）フェニル）イソオキサゾル−５−イル）ピラジン−２−アミン（Ｉ−１）遊離塩基形態の調製
【０２３４】
【化１６】
2014528419.tif 000021
【０２３５】
ｔｅｒｔ−ブチルｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（３−（３−（４−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）メチル）フェニル）イソオキサゾル−５−イル）−５−（４−（イソプロピルスルホニル）フェニル）ピラジン−２−イル）カルバメート（Ａ−６）（４１０ｇ、４９２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（４１０ｍＬ）中懸濁液を、フラスコ内で室温で撹拌する。反応温度を２０〜２５℃に維持しながら、ＴＦＡ（８４１ｇ、５６８ｍＬ、７．４ｍｏｌ）を加える。この溶液を室温で約３時間撹拌し、この時点で分析により反応が完了している。温度を２０℃未満に維持しながら、この溶液を約５〜１０℃に冷却し、ＥｔＯＨ（３．３Ｌ）で希釈する。５．０ＭのＮａＯＨ水溶液（１．７７Ｌ、８．８５ｍｏｌ）を加え、この際に反応温度を約１４℃から約４２℃まで上昇させる。この懸濁液を７０〜７５℃で６時間加熱し、留出物を除去する。この懸濁液を室温まで冷ます。この固形物を濾過により回収し、濾過ケークを水で洗う（４回×１．６４Ｌ）。この濾過ケークをＥｔＯＨで洗い（２回×８２０ｍＬ）、乾燥させて、５−（４−（イソプロピルスルホニル）フェニル）−３−（３−（４−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）メチル）フェニル）イソオキサゾル−５−イル）ピラジン−２−アミン（化合物Ｉ−１）を黄色の粉末として得る（２５７ｇ、収率９８％、ＨＰＬＣによる純度９９．５面積％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ８．９４（ｓ，１Ｈ），８．４４−８．３３（ｍ，２Ｈ），７．９４（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，４Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．２０（ｓ，２Ｈ），３．８３（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．４６（ｈｅｐｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．２５（ｔｄ，Ｊ＝１１．４，２．１Ｈｚ，２Ｈ），２．６６−２．５４（ｍ，１Ｈ），１．７９（ｂｒ  ｄｄ，２Ｈ），１．３６−１．２２（ｍ，２Ｈ），１．１９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  １６７．５７，１５１．７６，１４１．０７，１３７．５８，１３５．７５，１２９．１６，１２８．５３，１２６．５７，１２６．４１，１２５．６９，１２４．５２，１０２．１３，６５．８３，５４．２２，５２．６０，４９．１９，３３．１８，１５．２０。
【０２３６】
【化１７】
2014528419.tif 000022
【０２３７】
式Ｉ−１の化合物は、スキームＢに記述されている方法によっても作製することができる。
【０２３８】
実施例２：５−（４−（イソプロピルスルホニル）フェニル）−３−（３−（４−（テトラヒドロピラン−４−イルアミノ）メチル）フェニル）イソオキサゾル−５−イル）ピラジン−２−アミン（化合物Ｉ−１）の合成
工程１：５−ブロモ−３−（（トリメチルシリル）エチニル）ピラジン−２−アミン２
３，５−ジブロモピラジン−２−アミン１（５ｇ、１９．７７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２５ｍＬ）中の溶液に、（トリメチルシリル）アセチレン（１．８４５ｇ、２．６５５ｍＬ、１８．７８ｍｍｏｌ）を滴下で加えた。次に、トリエチルアミン（１０．００ｇ、１３．７７ｍＬ、９８．８５ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（４５１．７ｍｇ、２．３７２ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（１．１４２ｇ、０．９８８５ｍｍｏｌ）を加え、結果として得られた溶液を室温で３０分間撹拌した。この反応混合物をＥｔＯＡｃ及び水で希釈し、相を分離した。この水性層を更にＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層を水で洗い、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮した。残留物を、１５％  ＥｔＯＡｃ／石油エーテルでの溶出によるカラムクロマトグラフィーで精製し、本生成物を黄色の固体として得た（３．９９ｇ、収率７５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００．０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ０．３０（９Ｈ，ｓ），８．０６（ＩＨ，ｓ）；ＭＳ（ＥＳ＋）２７１．８２
【０２３９】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−［５−ブロモ−３−（（トリメチルシリル）エチニル）ピラジン−２−イル］カルバメート３
５−ブロモ−３−（２−トリメチルシリルエチニル）ピラジン−２−アミン２（２．８５ｇ、１０．５５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（８９．０６ｍＬ）中に溶かし、無水ＢＯＣ（６．９０８ｇ、７．２７２ｍＬ、３１．６５ｍｍｏｌ）で処理し、次にＤＭＡＰ（１２８．９ｍｇ、１．０５５ｍｍｏｌ）で処理した。この反応物を室温で２時間撹拌した。この混合物を次に、ＤＣＭ及びＮａＨＣＯ３で希釈し、層を分離した。この水性層を更にＤＣＭで抽出し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。結果として得られた残留物を，ジクロロメタンでの溶出によるカラムクロマトグラフィーで精製し、目的の生成物を無色の油として得た（４．９５ｇ、収率９９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００．０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ０．２７（９Ｈ，ｓ），１．４２（１８Ｈ，ｓ），８．５０（１Ｈ，ｓ）；ＭＳ（ＥＳ＋）４７２．０９
【０２４０】
工程３：ジ−ｔｅｒｔ−ブチル５−ブロモ−３−エチニルピラジン−２−イルイミノジカーボネート
炭酸ナトリウム（２Ｍを９１８．５μＬ、１．８３７ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［５−ブロモ−３−（２−トリメチルシリルエチニル）ピラジン−２−イル］−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−カルバメート３（７２０ｍｇ，１．５３１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中溶液に加え、結果として得られた溶液を、室温下、９０℃で２０分間加熱した。結果として得られた反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）とで分配した。合わせた有機抽出物を、まず水で洗い（３回×１０ｍＬ）、食塩水で洗い、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮して、本生成物を黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００．０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  １．３５（１８Ｈ，ｓ），３．４５（１Ｈ，ｓ），８．４７（１Ｈ，ｓ）。
【０２４１】
工程４：４−（クロロメチル）ベンズアルデヒドオキシム５
ヒドロキシルアミン塩酸塩（１０．１１ｇ、１４５．５ｍｍｏｌ）を、４−（クロロメチル）ベンズアルデヒド４（７．５ｇ、４８．５１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ中溶液に加えた。この混合物を５０℃で３時間加熱してから、減圧下で濃縮した。この残留物を、ＤＣＭと水で分配した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮して、白色固体を得た。これを更なる精製なしで使用した（８．１ｇ、９８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ４．７７（２Ｈ，ｓ），７．４６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．６０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．１５（１Ｈ，ｓ），１１．３２（１Ｈ，ｓ）。
【０２４２】
工程５：４−（クロロメチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズイミドリルクロリド６
４−（クロロメチル）ベンズアルデヒドオキシム５（１５．８ｇ、９３．１６ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（３００ｍＬ）に溶かした。ＮＣＳ（１３．６９ｇ、１０２．５ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、次にジオキサン中ＨＣｌ（４Ｍを１００ｍＬ、４００．０ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、この際、混合物を氷浴で冷却して発熱反応を調節し、内部温度を３３℃未満に保った。この反応混合物を次に、室温で１時間撹拌した。この溶液をＥｔＯＡｃと水で分配し、この有機抽出物を水及び食塩水（５回×２００ｍＬ）で洗い、ＭｇＳＯ４を入れて乾燥させ、減圧下で濃縮して、無色の固体を得た（２１．６５ｇ、９５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ４．６３（２Ｈ，ｓ），７．４５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．８６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．３６（１Ｈ，ｓ）。
【０２４３】
工程６：５−ブロモ−３−（３−（４−（クロロメチル）フェニル）イソオキサゾル−５−イル）ピラジン−２−アミン７
トリエチルアミン（３３０．３ｍｇ、４５５．０μＬ、３．２６４ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（５−ブロモ−３−エチニル−ピラジン−２−イル）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−カルバメート（１０００ｍｇ，２．５１１ｍｍｏｌ）及び４−（クロロメチル）−Ｎ−ヒドロキシ−ベンズイミドリルクロリド６（５６３．６ｍｇ，２．７６２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（７ｍＬ）中溶液に加えた。この混合物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物をＤＣＭと水で分配し、この有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮して、油を得た。これをＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶かした。ＴＦＡ（２ｍＬ）を加え、この混合物を室温で１５分間撹拌してから、減圧下で濃縮した。ＭＳ（ＥＳ−）３６４
【０２４４】
工程７：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（３−エチニル−５−（４−（イソプロピルスルホニル）フェニル）ピラジン−２−イル）Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−カルバメートｔｅｒｔ−ブチル８
Ｎ−［５−ブロモ−３−（２−トリメチルシリルエチニル）ピラジン−２−イル］−Ｎ−ｔｅｒｔブトキシカルボニル−カルバメート３（３ｇ、６．３７７ｍｍｏｌ）及び（４−イソプロピルスルホニルフェニル）ボロン酸（１．４９１ｇ、６．５３６ｍｍｏｌ）を、ＭｅＣＮ／水（６０／１２ｍＬ）に溶かした。Ｋ３ＰＯ４（２．７０６ｇ、１２．７５ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を窒素流で脱気した（５サイクル）。Ｐｄ［Ｐ（ｔＢｕ）３］２（１６２．９ｍｇ、０．３１８８ｍｍｏｌ）を加え、結果として得られた混合物を室温で１時間撹拌した。この反応混合物を、４℃の酢酸エチル（５００ｍＬ）、水（９０ｍＬ）及び１％メタ重亜硫酸ナトリウム水溶液の混合物にすばやく加え、よく振盪し、層を分離した。この有機分画にＭｇＳＯ４を入れて乾燥させ、濾過し、この濾液をシリカ上の３−メルカプトプロピルエチルスルフィド（０．８ｍｍｏｌ／ｇ、１ｇ）で処理し、シリカゲルにあらかじめ吸収させてから、シリカゲル上で３０〜４０％  ＥｔＯＡｃ／石油エーテルでの溶出によるカラムクロマトグラフィーで精製した。溶媒を減圧下で濃縮して、生成物を黄色の粘性の油として残し、これを石油エーテルで粉砕して、本生成物をベージュ色の結晶として得た（１．９５ｇ、６１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  １．２０（ｍ，６Ｈ），１．３９（ｓ，１８Ｈ），３．５０（ｍ，１Ｈ），５．０１（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｍ，２Ｈ），８．４６（ｍ，２Ｈ）及び９．３７（ｓ，ＩＨ）。
【０２４５】
工程８：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−［３−［３−［４−（クロロメチル）フェニル］イソオキサゾル−５−イル］−５−（４−イソプロピルスルホニルフェニル）ピラジン−２−イル］カルバメート９
トリエチルアミン（８９９．０ｍｇ、１．２３８ｍＬ、８．８８４ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−［３−エチニル−５−（４−イソプロピルスルホニルフェニル）ピラジン−２−イル］カルバメート８（４．０５ｇ、８．０７４ｍｍｏｌ）及び４−（クロロメチル）−Ｎ−ヒドロキシ−ベンズイミドリルクロリド（２．０６３ｇ、８．４９４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１２ｍＬ）中溶液に加えた。この混合物を室温で２２時間撹拌してから、ＤＣＭと氷／水溶液で分配した。合わせた有機層にＭｇＳＯ４を入れて乾燥させ、減圧下で濃縮してから、シリカゲルクロマトグラフィーで精製し（溶離剤３０〜５０％  ＥｔＡｃ／石油エーテル）、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−［３−［３−［４−（クロロメチル）フェニル］イソオキサゾル−５−イル］−５−（４−イソプロピルスルホニルフェニル）ピラジン−２−イル］カルバメートを無色の結晶として得た（４．５３ｇ、７９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．４１（１８Ｈ，ｓ），４．６６（２Ｈ，ｓ），７．３７（１Ｈ，ｓ），７．５４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．９０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．６６（１Ｈ，ｓ）
【０２４６】
工程９：５−（４−（イソプロピルスルホニル）フェニル）−３−（３−（４−（テトラヒドロピラン−４−イルアミノ）メチル）フェニル）イソオキサゾル−５−イル）ピラジン−２−アミン（化合物Ｉ）
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−［３−［３−［４−（クロロメチル）フェニル］イソオキサゾル−５−イル］−５−（４−イソプロピルスルホニルフェニル）ピラジン−２−イル］カルバメート９（４．１ｇ、６．１２７ｍｍｏｌ）、４−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（２．４７９ｇ、２４．５１ｍｍｏｌ）、ＫＩ（１．０１７ｇ、３２４．９μＬ、６．１２７ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（７９１．９ｍｇ、１．０６７ｍＬ、６．１２７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５１ｍＬ）中溶液を、４０℃で３時間撹拌し、次いで室温で一晩撹拌した。この混合物をゆっくりと、撹拌されている氷／水混合物（４００ｍＬ）に注ぎ、室温で一晩撹拌した。この混合物を濾過し、水で洗って、湿ったペースト状物質を得た。これを温かいＥｔＡｃ（５００ｍＬ）に溶かし、水で洗い、食塩水で洗い、ＭｇＳＯ４を入れて乾燥させ、減圧下で濃縮して、黄色の泡を得た。上記の物質をＤＣＭ（４０ｍＬ）に溶かし、室温においてＴＦＡ（８ｍＬ、１０３．８ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物を室温で１時間撹拌してから、減圧下で濃縮した。この残留物をＤＣＭ／ＭｅＯＨと共に３回共沸させ、黄色の固形物を得た。これをエタノール（５０ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）の混合液中で撹拌した。過剰量の炭酸カリウム（０．５Ｍを２０ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温で４５分間撹拌した。この固形物を濾過して除き、水で洗い、減圧下７７℃で乾燥させて、５−（４−イソプロピルスルホニルフェニル）−３−［３−［４−［（テトラヒドロピラン−４−イルアミノ）メチル］フェニル］イソオキサゾル−５−イル］ピラジン−２−アミン（２．８５７ｇ、５．３５４ｍｍｏｌ）を遊離塩基として得た。
【０２４７】
工程１０：５−（４−（イソプロピルスルホニル）フェニル）−３−（３−（４−（テトラヒドロピラン−４−イルアミノ）メチル）フェニル）イソオキサゾル−５−イル）ピラジン−２−アミン（化合物Ｉ）塩酸塩の形成
０℃のメタノール（２０ｍＬ）に、塩化アセチル（４２０μＬ、５．９０７ｍｍｏｌ）を滴下で加えた。この混合物を１０分間撹拌し、次にこの溶液を、５−（４−イソプロピルスルホニルフェニル）−３−［３−［４−［（テトラヒドロピラン−４−イルアミノ）メチル］フェニル］イソオキサゾル−５−イル］ピラジン−２−アミンＩ（２．８５７ｇ、５．３５４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）及びメタノール（２０ｍＬ）中溶液に滴下で加えた。この混合物を室温で一晩撹拌した。黄色の沈殿を濾過して除き、無水ＤＣＭで洗ってから、高減圧下６５〜７０℃で乾燥させて、２．０７ｇの純粋な塩酸塩を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  １．１９（６Ｈ，ｄ），１．６２〜１．７５（２Ｈ，ｍ），２．０２−２．０７（２Ｈ，ｍ），３．２６〜３．３５（３Ｈ，ｍ），３．９０〜３．９７（２Ｈ，ｄｄ），４．２５〜４．２９（２Ｈ，ｍ），７．２５（２Ｈ，ｂｒ  ｈｕｍｐ），７．７９（２Ｈ，ｄ），７．８６（１Ｈ，ｓ），７．９４（２Ｈ，ｄ），８．１２（２Ｈ，ｄ），８．３９（２Ｈ，ｄ），８．９７（１Ｈ，ｓ），９．３５（２Ｈ，ｂｒ  ｓ）；ＭＳ（ＥＳ＋）５３４．３。
【０２４８】
式Ｉ−１の化合物は、スキームＡ又はＢに記述されている方法によって作製することができる。
【０２４９】
重水素化類似体の合成
【０２５０】
【化１８】
2014528419.tif 000023
スキームＣは、ｄ１−ボロネート中間体を調製するための一般的な合成方法を示す。好適な１−ハロ−（イソプロピルスルホニル）ベンゼンを、塩基（例えばＮａＨ、ＬｉＨＭＤＳ又はＫＨＭＤＳが挙げられるがこれらに限定されない）で処理し、重水素源（例えばＤ２Ｏ）を加えてアニオンの反応を止める。次にこのハロゲンを、例えばＰｄ（ｔＢｕ３）２又はＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭにより触媒される金属媒介クロスカップリングなどによって、好適なボロネート誘導体に転換される。
【０２５１】
【化１９】
2014528419.tif 000024
スキームＤは、ｄ６−ボロネート中間体を調製するための一般的な合成方法を示す。好適な１−ハロ−（メチルスルホニル）ベンゼンを、塩基（例えばＮａＨ、ＬｉＨＭＤＳ又はＫＨＭＤＳが挙げられるがこれらに限定されない）で処理し、重水素源（例えばＤ３Ｃｌ）を加えてアニオンの反応を止める。望む量の重水素が分枝に組み込まれるまで、この反応を繰り返す。次にこのハロゲンを、例えばＰｄ（ｔＢｕ３）２又はＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭにより触媒される金属媒介クロスカップリングなどによって、好適なボロネート誘導体に転換される。
【０２５２】
【化２０】
2014528419.tif 000025
スキームＥは、ｄ７−ボロネート中間体を調製するための一般的な合成方法を示す。４−ブロモベンゼンチオールは、塩基（例えばＮａＨ、ＬｉＨＭＤＳ又はＫＨＭＤＳが挙げられるがこれらに限定されない）で処理し、重水素源（例えば１，１，１，２，３，３，３−ヘプタジュウテリオ−２−ヨード−プロパン）を加えてアニオンの反応を止める。次にスルフィドを、例えばｍＣＰＢＡ又はオキソンを用いて酸化させ、対応するスルホンにする。次にこのハロゲンを、例えばＰｄ（ｔＢｕ３）２又はＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭにより触媒される金属媒介クロスカップリングなどによって、好適なボロネート誘導体に転換される。
【０２５３】
【化２１】
2014528419.tif 000026
スキームＦは、アリール環が重水素で置換されているボロネート中間体を調製するための一般的な合成方法を示す。好適な１−ヨード−４−ブロモ−アリール誘導体を、金属触媒カップリング条件下で、触媒（例えばＣｕＩ）を用いて、置換チオール（例えばプロパン−２−チオール）で処理する。次にスルフィドを、例えばｍＣＰＢＡ又はオキソンを用いて酸化させ、対応するスルホンにする。次にこの臭素を、例えばＰｄ（ｔＢｕ３）２又はＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭにより触媒される金属媒介クロスカップリングなどによって、好適なボロネート誘導体に転換される。残る置換基は、例えば、好適な金属触媒（例えばパラジウム炭素）を用いた、重水素ガス雰囲気下での金属触媒ハロゲン−重水素交換により、重水素に転換される。加えて、１−ブロモ−（イソプロピルスルホニル）ベンゼンを、塩基（例えばＮａＨ、ＬｉＨＭＤＳ又はＫＨＭＤＳが挙げられるがこれらに限定されない）で処理し、重水素源（例えばＤ２Ｏ）を加えてアニオンの反応を止める。次にこの臭素を、例えばＰｄ（ｔＢｕ３）２又はＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭにより触媒される金属媒介クロスカップリングなどによって、好適なボロネート誘導体に転換される。残る置換基は、例えば、好適な金属触媒（例えばパラジウム炭素）を用いた、重水素ガス雰囲気下での金属触媒ハロゲン−重水素交換により、重水素に転換される。
【０２５４】
【化２２】
2014528419.tif 000027
スキームＧは、アリール環が重水素で置換されているボロネート中間体を調製するための別の一般的な合成方法を示す。置換４−ブロモベンゼンチオールは、塩基（例えばＮａＨ、ＬｉＨＭＤＳ又はＫＨＭＤＳが挙げられるがこれらに限定されない）で処理し、重水素源（例えば１，１，１，２，３，３，３−ヘプタジュウテリオ−２−ヨード−プロパン）を加えてアニオンの反応を止める。次にスルフィドを、例えばｍＣＰＢＡ又はオキソンを用いて酸化させ、対応するスルホンにする。次にこのハロゲンを、例えばＰｄ（ｔＢｕ３）２又はＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭにより触媒される金属媒介クロスカップリングなどによって、好適なボロネート誘導体に転換される。残る置換基は、例えば、好適な金属触媒（例えばパラジウム炭素）を用いた、重水素ガス雰囲気下での金属触媒ハロゲン−重水素交換により、重水素に転換される。
【０２５５】
【化２３】
2014528419.tif 000028
スキームＨは、アリール環が重水素で置換されているボロネート中間体を調製するための別の一般的な合成方法を示す。置換４−ブロモベンゼンチオールは、塩基（例えばＮａＨ、ＬｉＨＭＤＳ又はＫＨＭＤＳが挙げられるがこれらに限定されない）で処理し、例えばＭｅｌを加えてアニオンの反応を止める。次にスルフィドを、例えばｍＣＰＢＡ又はオキソンを用いて酸化させ、対応するスルホンにする。スルホンは、塩基（例えばＮａＨ、ＬｉＨＭＤＳ又はＫＨＭＤＳが挙げられるがこれらに限定されない）で処理し、重水素源（例えばＤ３Ｃｌ）を加えてアニオンの反応を止める。望む量の重水素が分枝に組み込まれるまで、この反応を繰り返す。次にこのハロゲンを、例えばＰｄ（ｔＢｕ３）２又はＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＤＣＭにより触媒される金属媒介クロスカップリングなどによって、好適なボロネート誘導体に転換される。残る置換基は、例えば、好適な金属触媒（例えばパラジウム炭素）を用いた、重水素ガス雰囲気下での金属触媒ハロゲン−重水素交換により、重水素に転換される。
【０２５６】
【化２４】
2014528419.tif 000029
スキームＩは、アリール環が重水素で置換されているオキシム中間体を調製するための一般的な合成方法を示す。適切に置換されたメチル４−メチルベンゾエート誘導体のメチル基は、例えばＮＢＳを伴うＡＩＢＮ触媒臭素化条件下で、対応する二臭化物に転換される。この二臭化物を、例えばアセトン／水中でＡｇＮＯ３を使用して、加水分解し、対応するアルデヒドにする。好適なアセタール（例えばジエチルアセタール）としてアルデヒドを保護し、次に残る置換基を、例えば重水素ガス雰囲気下で好適な金属触媒（例えばパラジウム炭素）を用いて金属触媒ハロゲン−重水素交換することにより重水素に転換して、重水素化エステル中間体を得る。このエステル官能基は、例えばＬｉＡｌＨ４、ＮａＢＨ４、ＮａＢＤ４又はＬｉＡｌＤ４などの試薬を使って還元し、対応するアルデヒドにすることができる。これは、好適なアミン（例えばメチルアミン又はｄ３−メチルアミン）を用い、還元剤（例えばＮａＢＨ４又はＮａＢＤ４）を用いた還元的アミノ化条件下で反応させることで、対応するアミン誘導体を得ることができる。これは、例えばＢＯＣ基で保護し、アセタールを、例えばＴＨＦ／水中でヒドロキシルアミン塩酸塩を使用して、オキシムに転換することができる。
【０２５７】
【化２５】
2014528419.tif 000030
スキームＪは、アリール環が重水素で置換されているオキシム中間体を調製するための別の一般的な合成方法を示す。適切に置換されたメチル４−メチルベンゾエート誘導体のメチル基は、例えばＮＢＳを伴うＡＩＢＮ触媒臭素化条件下で、対応する二臭化物に転換される。この二臭化物を、例えばアセトン／水中でＡｇＮＯ３を使用して、加水分解し、対応するアルデヒドにする。好適なアセタール（例えばジメチルアセタール）としてアルデヒドを保護し、次に残る置換基を、例えば重水素ガス雰囲気下で好適な金属触媒（例えばパラジウム炭素）を用いて金属触媒ハロゲン−重水素交換することにより重水素に転換して、重水素化エステル中間体を得る。このエステル官能基は、例えばメタノール中アンモニア溶液と共に加熱するなどの標準条件下で、対応する一級アミドに変換することができる。このアミドは、例えばＬｉＡｌＨ４又はＬｉＡｌＤ４などでこれらに限定されない試薬を使用して、対応するアミンに還元することができる。これは、例えばＢＯＣ基で保護することができる。このカルバメートＮＨは、例えばＮａＨ、ＬｉＨＭＤＳ又はＫＨＭＤＳを用いた塩基条件下でアルキル化し、次いで、ＭｅＩ又はＤ３ＣＩなどの重水素源でアニオンの反応を止めることができる。アセタールは、例えばＴＨＦ／水中でヒドロキシルアミン塩酸塩を使用して、オキシムに転換することができる。
【０２５８】
【化２６】
2014528419.tif 000031
スキームＫは、アリール環が重水素で置換されているオキシム中間体を調製するための別の一般的な合成方法を示す。適切に置換されたメチル４−メチルベンゾエート誘導体のメチル基は、例えばＮＢＳを伴うＡＩＢＮ触媒臭素化条件下で、対応する二臭化物に転換される。この二臭化物を、例えばアセトン／水中でＡｇＮＯ３を使用して、加水分解し、対応するアルデヒドにする。好適なアセタール（例えばジメチルアセタール）としてアルデヒドを保護し、次に残る置換基を、例えば重水素ガス雰囲気下で好適な金属触媒（例えばパラジウム炭素）を用いて金属触媒ハロゲン−重水素交換することにより重水素に転換して、重水素化エステル中間体を得る。このエステル官能基は、例えばメタノール中アンモニア溶液と共に加熱するなどの標準条件下で、対応する一級アミドに変換することができる。このアミドは、例えばＬｉＡｌＨ４又はＬｉＡｌＤ４などでこれらに限定されない試薬を使用して、対応するアミンに還元することができる。これは、好適なアミン（例えばメチルアミン、ｄ３−メチルアミン、ホルムアルデヒド又はｄ２−ホルムアルデヒド）を用い、還元剤（例えばＮａＢＨ４又はＮａＢＤ４）を用いた還元的アミノ化条件下で反応させることで、対応するアミン誘導体を得ることができる。これは、例えばＢＯＣ基で保護することができる。アセタールは、例えばＴＨＦ／水中でヒドロキシルアミン塩酸塩を使用して、オキシムに転換することができる。
【０２５９】
【化２７】
2014528419.tif 000032
スキームＬは、アリール環が重水素で置換されているオキシム中間体を調製するための別の一般的な合成方法を示す。適切に置換されたメチル４−メチルベンゾエート誘導体のメチル基は、例えばＮＢＳを伴うＡＩＢＮ触媒臭素化条件下で、対応する二臭化物に転換される。この二臭化物を、例えばアセトン／水中でＡｇＮＯ３を使用して、加水分解し、対応するアルデヒドにする。好適なアセタール（例えばジメチルアセタール）としてアルデヒドを保護し、次に残る置換基を、例えば重水素ガス雰囲気下で好適な金属触媒（例えばパラジウム炭素）を用いて金属触媒ハロゲン−重水素交換することにより重水素に転換して、重水素化エステル中間体を得る。これは、好適なアミン（例えば水酸化アンモニウム）を用い、還元剤（例えばＮａＢＨ４又はＮａＢＤ４）を用いた還元的アミノ化条件下で反応させることで、対応するアミン誘導体を得ることができる。これは、例えばＢＯＣ基で保護することができ、カルバメートＮＨは、例えばＮａＨ、ＬｉＨＭＤＳ又はＫＨＭＤＳを用いた塩基条件下でアルキル化し、次いでＭｅＩ又はＤ３ＣＩなどの重水素源でアニオンの反応を止めることができる。エステルは、好適な還元剤（例えばＬｉＢＨ４又はＮａＢＨ４）を用いて還元し、対応するアルコールに還元することができる。このアルコールは、ＭｎＯ２又はデス・マーチン・ペルヨージナン（periodane）などの試薬を用いて酸化し、アルデヒドにすることができる。アセタールは、例えばヒドロキシルアミン水溶液を使用して、オキシムに転換することができる。
【０２６０】
【化２８】
2014528419.tif 000033
スキームＭは、重水素化オキシム中間体を調製するための一般的な合成方法を示す。４−（ジエトキシメチル）ベンズアルデヒドは、好適なアミン（例えばメチルアミン又はｄ３−メチルアミン）を用い、還元剤（例えばＮａＢＨ４又はＮａＢＤ４）を用いた還元的アミノ化条件下で反応させることで、対応するアミン誘導体を得ることができる。これは、例えばＢＯＣ基で保護し、アセタールを、例えばＴＨＦ／水中でヒドロキシルアミン塩酸塩を使用して、オキシムに転換することができる。
【０２６１】
【化２９】
2014528419.tif 000034
スキームＮは、重水素化オキシム中間体を調製するための別の一般的な合成方法を示す。メチル４−（ジメトキシメチル）ベンゾエートのエステル官能基は、例えばメタノール中アンモニア溶液と共に加熱するなどの標準条件下で、対応する一級アミドに転換することができる。このアミドは、例えばＬｉＡｌＨ４又はＬｉＡｌＤ４などでこれらに限定されない試薬を使用して、対応するアミンに還元することができる。これは、例えばＢＯＣ基で保護することができる。このカルバメートＮＨは、例えばＮａＨ、ＬｉＨＭＤＳ又はＫＨＭＤＳを用いた塩基条件下でアルキル化し、次いで、ＭｅＩ又はＤ３ＣＩなどの重水素源でアニオンの反応を止めることができる。アセタールは、例えばＴＨＦ／水中でヒドロキシルアミン塩酸塩を使用して、オキシムに転換することができる。
【０２６２】
【化３０】
2014528419.tif 000035
スキームＯは、重水素化オキシム中間体を調製するための別の一般的な合成方法を示す。メチル４−（ジメトキシメチル）ベンゾエートのエステル官能基は、例えばメタノール中アンモニア溶液と共に加熱するなどの標準条件下で、対応する一級アミドに転換することができる。このアミドは、例えばＬｉＡｌＨ４又はＬｉＡｌＤ４などでこれらに限定されない試薬を使用して、対応するアミンに還元することができる。これは、好適なアミン（例えばメチルアミン、ｄ３−メチルアミン、ホルムアルデヒド又はｄ２−ホルムアルデヒド）を用い、還元剤（例えばＮａＢＨ４又はＮａＢＤ４）を用いた還元的アミノ化条件下で反応させることで、対応するアミン誘導体を得ることができる。これは、例えばＢＯＣ基で保護することができる。アセタールは、例えばＴＨＦ／水中でヒドロキシルアミン塩酸塩を使用して、オキシムに転換することができる。
【０２６３】
【化３１】
2014528419.tif 000036
スキームＰは、重水素化オキシム中間体を調製するための別の一般的な合成方法を示す。４−置換ベンジルアミンは、例えばＢＯＣ基などで保護することができる。このカルバメートＮＨは、例えばＮａＨ、ＬｉＨＭＤＳ又はＫＨＭＤＳを用いた塩基条件下でアルキル化し、次いで、ＭｅＩ又はＤ３ＣＩなどの重水素源でアニオンの反応を止めることができる。エステルは、好適な還元剤（例えばＬｉＢＨ４又はＮａＢＨ４）を用いて還元し、対応するアルコールに還元することができる。このアルコールは、ＭｎＯ２又はデス・マーチン・ペルヨージナン（periodane）などの試薬を用いて酸化し、アルデヒドにすることができる。アセタールは、例えばヒドロキシルアミン水溶液を使用して、オキシムに転換することができる。
【０２６４】
【化３２】
2014528419.tif 000037
スキームＱは、重水素化ピラジン−イソオキサゾール誘導体を調製するための一般的な合成方法を示す。３，５−ジブロモピラジン−２−アミンは、例えばＰｄ（ＰＰｈ３）４及びＣｕＩを触媒として使用した標準薗頭条件下で、対応するシリル保護されたアルキンに転換される。このピラジンＮＨ２は次に、例えばジ−ＢＯＣ誘導体として保護することができる。例えば上述のスキーム１〜６で概説したように、標準鈴木クロスカップリング条件下で臭素化ピラジンをボロネートとカップリングした後、シリル保護基を除去することによって、目的のアルキン中間体が得られる。上述のスキーム７〜１４で概説したように、オキシムは、例えばＮＣＳを用いて、対応するクロロオキシムに転換することができる。このアルキン及びクロロオキシム中間体は、標準条件下で、例えばＥｔ３Ｎの付加により、［３＋２］環化付加反応を起こして、対応するイソオキサゾールを形成することができる。ＢＯＣ保護基は、例えばＤＣＭ中ＴＦＡ又はＭｅＯＨ／ＤＣＭ中ＨＣｌなどの酸性条件下で除去することができ、これにより重水素化ピラジンイソオキサゾール（isoxale）誘導体を得ることができる。
【０２６５】
【化３３】
2014528419.tif 000038
スキームＲは、重水素化イソオキサゾール誘導体を調製するための一般的な合成方法を示す。ピラジンＮＨ２及びベンジルアミンアミンＮＨは、無水トリフルオロ酢酸を使用して、標準条件下で保護することができる。イソオキサゾール環のＮＩＳでのハロゲン化の後、塩基性条件下でトリフルオロ酢酸保護基を除去することにより、目的のハロゲン化中間体が得られる。このハロゲンは、例えば、好適な金属触媒（例えばパラジウム炭素）を用いた、重水素ガス雰囲気下での金属触媒ハロゲン−重水素交換により、重水素に転換される。
【０２６６】
【化３４】
2014528419.tif 000039
スキームＳは、重水素化ピラン誘導体を調製するための一般的な合成方法を示す。好適なピラノンを、塩基（例えばＮａＨ、ＬｉＨＭＤＳ又はＫＨＭＤＳが挙げられるがこれらに限定されない）で処理し、重水素源（例えばＤ２Ｏ）を加えてアニオンの反応を止める。望む量の重水素が分枝に組み込まれるまで、この反応を繰り返す。これは、好適なアミン（例えば水酸化アンモニウム）を用い、還元剤（例えばＮａＢＨ４又はＮａＢＤ４）を用いた還元的アミノ化条件下で反応させることで、対応するアミン誘導体を得ることができる。あるいは、ケトンを、例えばＬｉＡｌＨ４、ＮａＢＨ４、ＮａＢＤ４又はＬｉＡｌＤ４などの試薬を使って還元し、対応するアルコールにすることができる。このアルコールは更に、メシラート又はハライドなどの脱離基に転換することができる。
【０２６７】
【化３５】
2014528419.tif 000040
スキームＴは、重水素化ピラン誘導体を調製するための別の一般的な合成方法を示す。好適なピラノンは、好適なアミン（例えば水酸化アンモニウム）を用い、還元剤（例えばＮａＢＨ４又はＮａＢＤ４）を用いた還元的アミノ化条件下で反応させることで、対応するアミン誘導体を得ることができる。あるいは、ケトンを、例えばＬｉＡｌＨ４、ＮａＢＨ４、ＮａＢＤ４又はＬｉＡｌＤ４などの試薬を使って還元し、対応するアルコールにすることができる。このアルコールは更に、メシラート又はハライドなどの脱離基に転換することができる。
【０２６８】
【化３６】
2014528419.tif 000041
スキームＵは、重水素化ピラン誘導体を調製するための別の一般的な合成方法を示す。ジメチル２−オキソマロネートなどのケトエステルは、例えばケタールとして保護することができる。このエステル官能基は、例えばＬｉＡｌＨ４、ＮａＢＨ４、ＮａＢＤ４又はＬｉＡｌＤ４などの試薬を使って還元し、対応するジオールにすることができる。これは、例えば光延条件を使用して、保護されたピラン誘導体に環化することができる。ケタールの脱保護により、目的のピラノン誘導体が形成される。
【０２６９】
実施例３：５−［４−［１，２，２，２−テトラジュウテリオ−１（トリジュウテリオメチル）エチル］スルホニルフェニル］−３−［３−［４−［（テトラヒドロピラン−４−イルアミノ）メチル］フェニル］イソオキサゾル−５−イル］ピラジン−２−アミン（化合物ＩＩ−２）の合成
【０２７０】
【化３７】
2014528419.tif 000042
【０２７１】
工程１：Ｎ−［［４−（ジエトキシメチル）フェニル］メチル］テトラヒドロピラン−４−アミン
【０２７２】
【化３８】
2014528419.tif 000043
【０２７３】
ＭｅＯＨ（３．９２２Ｌ）中のテトラヒドロピラン−４−アミン１（１００ｇ、９８８．７ｍｍｏｌ）の溶液に、４−（ジエトキシメチル）ベンズアルデヒド（１９６．１ｇ、９４１．６ｍｍｏｌ）を、室温で２分間かけて加えた。この反応混合物を室温で８０分間撹拌し、アルジミン形成を完了させた（ＮＭＲで確認された）。ＮａＢＨ４（４４．４９ｇ、１．１７６ｍｏｌ）を４５分間かけて慎重に加え、氷浴を使用して温度を２４℃〜２７℃に維持した。室温にして７５分間後、この反応が完了した。この反応混合物に１Ｍ  ＮａＯＨ（１Ｌ）を加えて反応を止めた。この反応混合物を、食塩水（２．５Ｌ）とＴＢＤＭＥ（４Ｌ、次に２回×１Ｌ）とで分配した。有機相を食塩水（５００ｍＬ）で洗い、減圧下で濃縮した。この粗混合物をＤＣＭ（２Ｌ）に再び溶かした。この水性相を分離し、有機相にＭｇＳＯ４を入れて乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、標題化合物を黄色の油として得た（２５２．９９ｇ、収率９１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．２６（ｔ，６Ｈ），１．４３〜１．５２（ｍ，２Ｈ），１．８５〜１．８９（ｍ，２Ｈ），３．４０（ｔｄ，２Ｈ），３．５３〜３．６６（ｍ，４Ｈ），３．８５（ｓ，２Ｈ），４．００（ｄｔ，２Ｈ），５．５１（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｄ，２Ｈ）及び７．４５  ｄ，２Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳ＋）２９３．９。
【０２７４】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［［４−（ジエトキシメチル）フェニル］メチル］−Ｎ−テトラヒドロピラン−４−イル−カルバメート
【０２７５】
【化３９】
2014528419.tif 000044
【０２７６】
Ｎ−［［４−（ジエトキシメチル）フェニル］メチル］テトラヒドロピラン−４−アミン
（２５２．９９ｇ、８６２．３ｍｍｏｌ）及び無水ＢＯＣ（１９１．９ｇ、２０２．０ｍＬ、８７９．５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２．５３０Ｌ）中溶液を、３．３℃まで冷却した。Ｅｔ３Ｎ（８９．００ｇ、１２２．６ｍＬ、８７９．５ｍｍｏｌ）を４分間かけて加え、内部温度を５℃未満に維持した。添加終了から４５分後に、氷浴を外した。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物を、０．５Ｍクエン酸（１Ｌ）、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１Ｌ）及び食塩水（１Ｌ）で順に洗った。この有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮して、無色の油を得た（３７２．３８ｇ、収率１１０％）。これを更なる精製なしに使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００．０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．２５（ｔ，６Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ），１．４７〜１．７０（ｍ，５Ｈ），３．４１（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．５３〜３．６７（ｍ，４Ｈ），３．９６（ｄｄ，２Ｈ），４．４１（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），５．５１（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｄ，２Ｈ）及び７．４２（ｄ，２Ｈ）ｐｐｍ。
【０２７７】
工程３：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［［４−ヒドロキシイミノメチル］フェニル］メチル］−Ｎ−テトラヒドロピラン−４−イル−カルバメート
【０２７８】
【化４０】
2014528419.tif 000045
【０２７９】
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［［４−（ジエトキシメチル）フェニル］メチル］−Ｎ−テトラヒドロピラン−４−イル−カルバメート（３７２．３８ｇ、９４６．３ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５Ｌ）及び水（５００ｍＬ）に溶かした。塩酸ヒドロキシルアミン（７２．３４ｇ、１．０４１ｍｏｌ）を一度に加え、この反応混合物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物を、ＤＣＭ（５Ｌ）と水とで分配した。合わせた有機抽出物を、水（１Ｌ×２回）で洗った。この有機相を減圧下で濃縮し、体積約２Ｌとした。この有機層にＭｇＳＯ４を入れて乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粘性の無色の油を得た。これを減圧下に置いて結晶化させた。（３３４．４２ｇ、１０６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００．０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．４０（ｓ，９Ｈ），１．４７〜１．６９（ｍ，２Ｈ），１．８６〜１．８９（ｍ，１Ｈ），３．４３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．７７（ｔ，１Ｈ），３．９７（ｄｄ，２Ｈ），４．４２（ｓ，２Ｈ），５．３２（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｄ，２Ｈ），７．５３（ｄ，２Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ）及び８．１４（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳ＋）３２５．２（Ｍ−ＢＯＣ）。
【０２８０】
工程４：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［［４−［クロロ−Ｎ−ヒドロキシ−カルボンイミドイル］フェニル］メチル］−Ｎ−テトラヒドロピラン−４−イル−カルバメート
【０２８１】
【化４１】
2014528419.tif 000046
【０２８２】
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［［４−ヒドロキシイミノメチル］フェニル］メチル］−Ｎ−テトラヒドロピラン−４−イル−カルバメート（３３４．１３ｇ、９９９．２ｍｍｏｌ）を、酢酸イソプロピル（３．０Ｌ）に溶かした（この混合物を４０℃に温めて、固形物をすべて溶液に溶かした）。Ｎ−クロロスクシンイミド（１４０．１ｇ、１．０４９ｍｏｌ）を５分間かけて少しずつ加え、この反応混合物を５５℃に加熱した（外部ブロック温度）。５５℃に置いて４５分後、反応が完了した。この反応混合物を室温に冷ました。固形物を濾過して、酢酸イソプロピル（１Ｌ）ですすいだ。合わせた有機抽出物を、水（１．５Ｌ、５回）、食塩水で順に洗い、ＭｇＳＯ４を入れて乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粘性の黄色い油を得た（３５５．９ｇ、収率９６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００．０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．４０（ｓ，９Ｈ），１．４７〜１．６７（ｍ，５Ｈ），３．４４（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．９８（ｄｄ，２Ｈ），４．４３  ｂｒ  ｓ，２Ｈ），７．２６（ｄ，２Ｈ），７．８８（ｄ，２Ｈ）及び８．９７（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ。
【０２８３】
工程５：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［［４−［５−［３−［ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−６−ブロモ−ピラジン−２−イル］イソオキサゾル−３−イル］フェニル］メチル］−Ｎ−テトラヒドロピラン−４−イル−カルバメート
【０２８４】
【化４２】
2014528419.tif 000047
【０２８５】
Ｅｔ３Ｎ（７６．９７ｇ、１０６．０ｍＬ、７６０．６ｍｍｏｌ）を２０分間かけて、ＤＣＭ（２．３３０Ｌ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−（５−ブロモ−３−エチニル−ピラジン−２−イル）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−カルバメート（２３３．０ｇ、５８５．１ｍｍｏｌ）とｔｅｒｔ−ブチルＮ−［［４−［クロロ−Ｎ−ヒドロキシ−カルボンイミドイル］フェニル］メチル］−Ｎ−テトラヒドロピラン−４−イル−カルバメート（２６９．８ｇ、７３１．４ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で加えた。トリエチルアミンの添加中は、この混合物を氷浴中で冷却することによって発熱を安定化させ、この反応混合物を徐々に室温まで温め、この混合物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物を、水（１．５Ｌ、３回）、及び食塩水で順に洗った。この有機抽出物にＭｇＳＯ４を入れて乾燥させ、濾過し、減圧下で部分的に濃縮した。ヘプタン（１．５Ｌ）を加え、濃縮を続けて、５４７．６３ｇの黄橙色の固体を得た。この５４２．１２ｇを、約２倍容（１Ｌ）の酢酸エチルに溶かした。この混合物を内部７４〜７５℃に加熱し、撹拌して、すべての固体を溶液に溶かした。この高温の溶液に、滴下漏斗からヘプタン（３．２Ｌ）をゆっくりと加え、この際、内部温度を７１〜７２℃に保った。添加の終了時に、濃い茶色の溶液に再結晶生成物でシーディングを行い、この反応混合物を撹拌せずに室温まで冷まし、一晩結晶化させた。この固体を濾過し、ヘプタン（２回×２５０ｍＬ）ですすぎ、減圧下で乾燥させて、標題生成物を得た（３０７．３８ｇ、収率７２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００．０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  １．３０（ｓ，２７Ｈ），１．４０〜１．５５（ｍ，４Ｈ），１．６３〜１．７５（ｍ，２Ｈ），３．２６〜３．３５（ｍ，１Ｈ），３．８０〜３．８８（ｍ，２Ｈ），４．４０〜４．５０（ｍ，２Ｈ），７．４０（ｄ，２Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｄ，２Ｈ）及び９．０４（ｓ，１Ｈ）。
【０２８６】
工程６：１−ブロモ−４−［１，２，２，２−テトラジュウテリオ−１−（トリジュウテリオメチル）エチル］スルファニル−ベンゼン
【０２８７】
【化４３】
2014528419.tif 000048
【０２８８】
４−ブロモベンゼンチオール７（９７０．９ｍｇ，５．１３５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中溶液を０℃で撹拌しながら、これに水素化ナトリウムを（２４６．５ｍｇ，６．１６３ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。この温度で１５分間撹拌した後、１，１，１，２，３，３，３−ヘプタジュウテリオ−２−ヨード−プロパン（１ｇ、５．６４９ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を１８時間かけて室温まで温めた。この反応混合物に水を加えて反応を止め、この混合物を１０分間撹拌した。この混合物をジエチルエーテル（×３回）で抽出し、合わせた有機抽出物を水で洗い（×２回）、食塩水で洗い（×２回）、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮して、副標題化合物を得た。これは、１００％の終了及び純度であると仮定し、更なる精製なしに使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ７．４８〜７．５５（ｍ，２Ｈ）及び７．２５〜７．３７（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ。
【０２８９】
工程７：１−ブロモ−４−［１，２，２，２−テトラジュウテリオ−１−（トリジュウテリオメチル）エチル］スルホニル−ベンゼン
【０２９０】
【化４４】
2014528419.tif 000049
【０２９１】
１−ブロモ−４−［１，２，２，２−テトラジュウテリオ−１−（トリジュウテリオメチル）エチル］スルファニル−ベンゼン（１．２２３ｇ、５．１３４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液を０℃で撹拌しながら、これにｍＣＰＢＡ（２．８７５ｇ、１２．８３ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、この反応物を１７時間かけて室温まで温めた。この混合物を１Ｍ  ＮａＯＨ水溶液で洗い（×２回）、飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液で洗い（×３回）、食塩水で洗い（×１回）、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。この残留物をカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ、８０ｇカラム、０〜４０％  ＥｔＯＡｃ／石油エーテルで溶出、ＤＣＭ中に充填）で精製し、副標題化合物を無色の油として得た（１．１９ｇ、収率８６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ７．７７〜７．８１（ｍ，２Ｈ）及び７．８８〜７．９２（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ。
【０２９２】
工程８：４，４，５，５−テトラメチル−２−［４−［１，２，２，２−テトラジュウテリオ−１−（トリジュウテリオメチル）エチル］スルホニルフェニル］−１，３，２−ジオキサボロラン
【０２９３】
【化４５】
2014528419.tif 000050
【０２９４】
１−ブロモ−４−［１，２，２，２−テトラジュウテリオ−１−（トリジュウテリオメチル）エチル］スルホニル−ベンゼン（１．１９ｇ、４．４０４ｍｍｏｌ）、ビス（ジピナコラト）ジボロン（１．３４２ｇ、５．２８５ｍｍｏｌ）及びＫＯＡｃ（１．２９６ｇ、１３．２１ｍｍｏｌ）のジオキサン（１０ｍＬ）中懸濁液を撹拌しながら、これにＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＤＣＭ（１７９．８ｍｇ、０．２２０２ｍｍｏｌ）を加えた。窒素／減圧サイクル×５回を経て、窒素雰囲気下で反応させ、この混合物を４．５時間８０℃に加熱した。この反応物を室温まで冷まし、溶媒を減圧下で除去した。この残留物をＥｔ２Ｏ及び水で分配し、層を分離した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過して、減圧下で濃縮した。この残留物を３０％  ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（３５ｍＬ）に溶かし、１．２ｇのＦｌｏｒｏｓｉｌを加えた。この混合物を３０分間撹拌してから濾過し、この固形物を、３０％  ＥｔＯＡｃ／石油エーテルのアリコート（×３回）で更に洗った。濾液を減圧下で濃縮し、１０％  ＥｔＯＡｃ／石油エーテルで粉砕した。結果として得られた固形物を濾過により分離し、石油エーテルで洗い、減圧下で乾燥させて、副標題化合物を灰白色の固形物として得た（１０５２．１ｍｇ、収率７５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  １．３３（ｓ，１２Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）及び７．９４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）ｐｐｍ。
【０２９５】
工程９：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［［４−［５−［３−［ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−６−［４−［１，２，２，２−テトラジュウテリオ−１−（トリジュウテリオメチル）エチル］スルホニルフェニル］ピラジン−２−イル］イソオキサゾル−３−イル］フェニル］メチル］−Ｎ−テトラヒドロピラン−４−イル−カルバメート
【０２９６】
【化４６】
2014528419.tif 000051
【０２９７】
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［［４−［５−［３−［ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−６−ブロモ−ピラジン−２−イル］イソオキサゾル−３−イル］フェニル］メチル］−Ｎ−テトラヒドロピラン−４−イル−カルバメート（２００ｍｇ，０．２７３７ｍｍｏｌ）及び４，４，５，５−テトラメチル−２−［４−［１，２，２，２−テトラジュウテリオ−１−（トリジュウテリオメチル）エチル］スルホニルフェニル］−１，３，２−ジオキサボロラン（９５．５３ｍｇ，０．３０１１ｍｍｏｌ）を、ＭｅＣＮ（２．０００ｍＬ）／水（２．０００ｍＬ）中に懸濁させ、Ｎａ２ＣＯ３（２Ｍを２７３．７μＬ、０．５４７４ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を、窒素／減圧サイクルを３回行って脱気した。Ｐｄ（ｔＢｕ３Ｐ）２（１３．９９ｍｇ、０．０２７３７ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を再び３回脱気してから、１８時間６５℃に加熱した。この反応物を室温に冷まし、ＥｔＯＡｃ／水で希釈した。この水層をＥｔＯＡｃで抽出し（１回）、合わせた有機抽出物は乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過して、減圧下で濃縮した。この残留物をカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ、４０ｇカラム、０〜２５％  ＥｔＯＡｃ／石油エーテルで溶出、ＤＣＭ中に充填）で精製し、副標題化合物を無色の油として得た（１５２．３ｍｇ、収率６６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  １．３１（ｓ，１８Ｈ）１．３１〜１．４５（ｍ，９Ｈ），１．５２（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，２Ｈ），１．７０（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．５，１０．８，２．８Ｈｚ，２Ｈ），３．２７〜３．３０（ｍ，３Ｈ），３．８５（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，２Ｈ），４．４７（ｓ，２Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），８．６５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）及び９．５２（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳ＋）７４１．１（Ｍ−ＢＯＣ）。
【０２９８】
工程１０：５−［４−［１，２，２，２−テトラジュウテリオ−１−（トリジュウテリオメチル）エチル］スルホニルフェニル］−３−［３−［４−［（テトラヒドロピラン−４−イルアミノ）メチル］フェニル］イソオキサゾル−５−イル］ピラジン−２−アミン（化合物ＩＩ−２）
【０２９９】
【化４７】
2014528419.tif 000052
【０３００】
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［［４−［５−［３−［ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−６−［４−［１，２，２，２−テトラジュウテリオ−１−（トリジュウテリオメチル）エチル］スルホニルフェニル］ピラジン−２−イル］イソオキサゾル−３−イル］フェニル］メチル］−Ｎ−テトラヒドロピラン−４−イル−カルバメート（１５２ｍｇ、０．１８０７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液を撹拌しながら、これに３Ｍ  ＨＣｌのＭｅＯＨ中溶液（３Ｍを１ｍＬ、３．０００ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を還流下で１６時間加熱した。この反応物を室温まで冷まし、結果として得られた沈殿を濾過により分離して、標題化合物の二塩酸塩を黄色の固体として得た（８０．５ｍｇ、収率７３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  １．６６（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．０，１０．１，２．８Ｈｚ，２Ｈ），２．０６（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，２Ｈ），３．３４（ｔ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，２Ｈ），３．６２（ｓ，１Ｈ），３．９６（ｄｄ，Ｊ＝１０．９，３．６Ｈｚ，２Ｈ），４．２６〜４．３３（ｍ，２Ｈ），７．２３（ｓ，２Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），８．３９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），８．９７（ｓ，１Ｈ）及び９．１０（ｓ，２Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳ＋）５４１．３。
【０３０１】
中間生成物の合成
【０３０２】
【化４８】
2014528419.tif 000053
【０３０３】
式Ａ−４−ｉｉの化合物は、スキームＣに概説されている工程によって作製することができる。薗頭カップリング反応は当該技術分野で周知である（Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．２００７，８７４〜９２２を参照）。いくつかの実施形態において、好適な薗頭カップリング条件には、イソプロパノール中に、１当量の式Ｃ−１の化合物、１当量のＴＭＳ−アセチレン、０．０１０当量のＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２、０．０１５当量のＣｕＩ、及び１．２０当量のＮＭＭを加えることが含まれる。生成物は、このアルコール性反応混合物に水を加えることによって分離することができる。
【０３０４】
一般的な有機溶媒中にアミンを溶かし、酸を加えることによって、生成物のアミン塩を形成することができる。好適な溶媒の例には、塩素化溶媒（例えばジクロロメタン（ＤＣＭ）、ジクロロエタン（ＤＣＥ）、ＣＨ２Ｃｌ２、及びクロロホルム）、エーテル（例えばＴＨＦ、２−ＭｅＴＨＦ及びジオキサン）、エステル（例えばＥｔＯＡｃ、ＩＰＡＣ）及びその他の非プロトン性溶媒が挙げられる。好適な酸としては、ＨＣｌ、Ｈ３ＰＯ４、Ｈ２ＳＯ４、ＭＳＡ、及びＰＴＳＡが挙げられるがこれらに限定されない。いくつかの実施形態において、溶媒はＩＰＡＣであり、酸はＰＴＳＡである。いくつかの実施形態において、酸付加塩は、好適な溶媒及び好適な塩基の存在下で転換させ遊離アミン塩基に戻される。好適な溶媒には、ＥｔＯＡｃ、ＩＰＡＣ，ジクロロメタン（ＤＣＭ）、ジクロロエタン（ＤＣＥ）、ＣＨ２Ｃｌ２、及びクロロホルム、２−ＭｅＴＨＦ］が、及び好適な塩基にはＮａＯＨ、ＮａＨＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、ＫＯＨ、ＫＨＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、又はＣｓ２ＣＯ３が挙げられるがこれらに限定されない。いくつかの実施形態において、好適な溶媒はＥｔＯＡｃであり、好適な塩基はＫＨＣＯ３である。
【０３０５】
化合物Ｃ−２のアミンは、ＢＯＣ（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）などの様々なアミン保護基で保護することができる。ＢＯＣ保護基の導入は当該技術分野で周知である（例えばＰｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｗｕｔｓを参照）。いくつかの実施形態において、好適な条件には、ＥｔＯＡｃ中に、１．００当量のアミン、２．１０当量の二炭酸ジ−ｔ−ブチル、及び０．０３当量のＤＭＡＰを加えることが含まれる。
【０３０６】
Ｐｄの還元は、金属スカベンジャー（シリカゲル、機能性樹脂、炭）で処理することにより達成される。いくつかの実施形態において、好適な条件には、炭を添加することが含まれる。
【０３０７】
化合物Ｃ−３上のＴＭＳ（トリメチルシリル）保護基は、当業者に周知の条件により除去することができる。いくつかの実施形態において、ＴＭＳ除去条件には、ＴＭＳ保護された化合物を、好適な溶媒中で好適な塩基と反応させることが含まれる。好適な溶媒の例には、塩素化溶媒（例えばジクロロメタン（ＤＣＭ）、ジクロロエタン（ＤＣＥ）、ＣＨ２Ｃｌ２、及びクロロホルム）、エーテル（例えばＴＨＦ、２−ＭｅＴＨＦ及びジオキサン）、エステル（例えばＥｔＯＡｃ、ＩＰＡＣ）、その他の非プロトン性溶媒、及びアルコール溶媒（例えばＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ｉＰｒＯＨ）が挙げられる。好適な塩基の例には、（例えばＮａＯＨ、ＫＯＨ、Ｋ２ＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３）が挙げられるがこれらに限定されない。特定の実施形態において、好適な条件には、１．００当量のＴＭＳ保護されたアセチレン、１．１０当量のＫ２ＣＯ３、ＥｔＯＡｃ及びＥｔＯＨを加えることが含まれる。いくつかの実施形態において、アルコール性溶媒（例えばＥｔＯＨ）は、反応の最後に添加される。いくつかの実施形態において、生成物アセチレンは、水を加えることにより分離される。
【０３０８】
【化４９】
2014528419.tif 000054
【０３０９】
実施例４：化合物Ａ−４−ｉｉの合成
【０３１０】
【化５０】
2014528419.tif 000055
【０３１１】
工程１：５−ブロモ−３−（（トリメチルシリル）エチニル）ピラジン−２−アミン（化合物Ｃ−２）の調製
【０３１２】
【化５１】
2014528419.tif 000056
【０３１３】
Ｎ２の供給を備え、撹拌と散布を備えた反応器に、イソプロピル（８．０Ｌ）を入れる。３，５−ジブロモピラジン−２−アミン（化合物Ｃ−１）（２０００ｇ、７．９１ｍｏｌｅｓ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（５６ｇ、０．０７９ｍｏｌ）、ＣｕＩ（２３ｇ、０．１１９ｍｏｌ）、及びＮＭＭ（１０４３ｍＬ、９．４９ｍｏｌ）を、Ｎ２雰囲気下で反応器に加える。反応温度を２５℃に調節する。減圧／Ｎ２パージサイクルを少なくとも３回行うことによって、反応器をＮ２でパージする。ＴＭＳ−アセチレン（１．１２Ｌ、７．９１ｍｏｌ）をこの反応混合物に加え、反応温度を３０℃未満に維持する。反応が完了したら、この反応混合物の温度を１５℃に下げ、水（１０Ｌ）を加え、少なくとも２時間撹拌する。固形物を濾過により回収し、この固形物を１：１  ＩＰＡ／水（２回×６Ｌ）で洗う。この濾過ケークを減圧下で乾燥させ、反応器に入れて、ＥｔＯＡｃ（１２．５Ｌ）で溶かす。ＰＴＳＡ水和物（１．２８ｋｇ、６．７２ｍｏｌ）を固形物として反応器に入れる。混合物を室温で少なくとも５時間撹拌してから、固形物を濾過により回収し、１：１ヘプタン／ＥｔＯＡｃ（３．５Ｌ）で洗い、次にヘプタン（３．５Ｌ）で洗う。この濾過ケークを乾燥させて、５−ブロモ−３−（（トリメチルシリル）エチニル）ピラジン−２−アミン（化合物Ｃ−２）を、ＰＴＳＡ塩として得る（２３５６ｇ、収率６７％、ＨＰＬＣによる純度９８．９面積％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ８．１２（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），０．２６（ｓ，９Ｈ）。
【０３１４】
工程２及び３
【０３１５】
【化５２】
2014528419.tif 000057
【０３１６】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−［５−ブロモ−３−（（トリメチルシリル）エチニル）ピラジン−２−イル］カルバメート（化合物Ｃ−３）の調製
５−ブロモ−３−（（トリメチルシリル）エチニル）ピラジン−２−アミン（化合物Ｃ−２）ＰＴＳＡ塩３（２３５０ｇ、５．３１ｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（１１．５Ｌ）中溶液を、ＫＨＣＯ３（４．５ｋｇ、１．５当量）の２０％  ｗ／ｗ水溶液と共に、少なくとも３０分間撹拌する。層を分離し、この有機層を濃縮し、ＥｔＯＡｃ（７Ｌ）に溶かして、反応器に入れる。ＤＭＡＰ（１９．５ｇ、０．１６ｍｏｌ）を加え、Ｂｏｃ２Ｏ（２４３６ｇ、１１．１６ｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（３Ｌ）をゆっくり加える。反応物を少なくとも３０分間撹拌して、反応を完全に完了させてから、活性炭（Ｄａｒｃｏ  Ｇ−６０、７２０ｇ）及びセライト（７２０ｇ）を加え、少なくとも２時間撹拌する。この混合物を濾過し、固形物パッドをＥｔＯＡｃで洗う（２回×１．８Ｌ）。この濾液を濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−［５−ブロモ−３−（（トリメチルシリル）エチニル）ピラジン−２−イル］カルバメート（化合物Ｃ−３）を得る。これは次の工程で直接使用される。
【０３１７】
工程３：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（５−ブロモ−３−エチニルピラジン−２−イル）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルカルバメート（化合物Ａ−４−ｉｉ）の調製
Ｋ２ＣＯ３（８１１ｇ、５．８７ｍｏｌ）を反応器に入れ、次にＥｔＯＡｃ（４．６Ｌ）に溶かした化合物Ｃ−３（２３００ｇ、４．８９ｍｏｌ）の溶液を入れ、振盪を開始する。ＥｔＯＨ（９．２Ｌ）をゆっくりと加え、この混合物を少なくとも１時間撹拌して、反応を確実に終了させる。次に水（４．６Ｌ）を加え、少なくとも２時間撹拌する。固形物を濾過により回収し、１：１  ＥｔＯＨ／水で洗い（４．６Ｌ、次に２．３Ｌ）、更にＥｔＯＨ（２．３Ｌ）で洗う。この濾過ケークを乾燥させて、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（５−ブロモ−３−エチニルピラジン−２−イル）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルカルバメート（化合物Ａ−４−ｉｉ）を得る（１５６８ｇ、収率７８％、ＨＰＬＣにより９７．５面積％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．５４（ｓ，１Ｈ），３．５２（ｓ，１Ｈ），１．４２（ｓ，１８Ｈ）。
【０３１８】
化合物Ｉ−１の固体形態
化合物Ｉ−１は、様々な形態で調製されており、これには塩及び水和物が含まれる。出願者らは本明細書において、５つの新しい固体形態の化合物Ｉ−１を記述しており、これらを下の表Ｓ−１に示す。
【０３１９】
【表３】
2014528419.tif 000058
【０３２０】
実施例４：化合物Ｉ−１（遊離塩基）
化合物Ｉ−１遊離塩基は、実施例１の工程７及び実施例２の工程９に記述されている方法によって形成することができる。
【０３２１】
化合物Ｉ−１（遊離塩基）のＸＲＰＤ
化合物Ｉ−１のＸＲＰＤパターンは、Ｂｒｕｋｅｒ  Ｄ８  Ａｄｖａｎｃｅ回折計に、密封管Ｃｕ源及びＶａｎｔｅｃ  ＰＳＤ検出器（Ｂｒｕｋｅｒ  ＡＸＳ、Ｍａｄｉｓｏｎ、ＷＩ、Ａｓｓｅｔ  Ｖ０１４３３３）を装備して用い、反射モードにて室温で記録された。Ｘ線発生器は電圧４０ｋＶ、電流４０ｍＡで作動させた。粉末サンプルはケイ素ホルダーに入れた。データは、２θが４°〜４５°の範囲で、ステップ角度０．０１４０°、滞留時間１ｓで、ＱＬスキャンモードで記録した。０．２ｍｍの固定発散スリットを使用した。図１Ａは、結晶質の薬剤物質に特徴的なサンプルの粉末Ｘ線ディフラクトグラムを示す。
【０３２２】
化合物Ｉ−１の代表的なＸＲＰＤピーク：
【０３２３】
【表４】
2014528419.tif 000059
【０３２４】
化合物Ｉ−１遊離塩基の熱分析
化合物Ｉ−１遊離塩基の熱重量分析は、ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ  ＴＧＡ  Ｑ５０００（Ａｓｓｅｔ  Ｖ０１４２５８）を使用し、重量喪失パーセントを時間の関数として測定するよう実施することができる。サンプル（８．０４０ｍｇ）を、風袋を測定したアルミニウム製皿に入れ、１０℃／分の速度で周囲温度から３５０℃まで加熱する。図２Ａに示すＴＧＡ結果では、融解又は熱分解の前にはごくわずかな重量喪失が示されている。周囲温度から２５０℃までの重量喪失は０．４３６８％である。
【０３２５】
化合物Ｉ−１遊離塩基の示差走査熱量測定
化合物Ｉ−１遊離塩基の示差走査熱量測定は、ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ  ＤＳＣ  Ｑ２００（Ａｓｓｅｔ  Ｖ００５６４２）を用いて測定することができる。サンプル（４．０００ｍｇ）を、ピンホール孔を開けたアルミニウム製密閉皿に入れて秤量し、１０℃／分の速度で周囲温度から３５０℃まで加熱する。図３Ａに示すＤＳＣ結果は、２つの吸熱ピークが観測されていることを示し、１つは１８４℃（開始温度１８０℃、エンタルピー２８Ｊ／ｇ）、もう１つは２１９℃（開始温度２１８℃、エンタルピー８２Ｊ／ｇ）である。
【０３２６】
化合物Ｉ−１遊離塩基の結晶構造
化合物Ｉ−１遊離塩基（４０ｍｇ）をシンチレーションバイアルに計り入れる。ＤＣＭ（２．５ｍＬ）を加え、このシステムを３０秒間渦状に混合する。結果として得られた溶液を、０．４５μｍ  ＰＴＦＥシリンジ先端フィルタで濾過する。次に、この溶液にｎ−ヘプタン（１００μＬ）を加える。この溶液を、溶媒キャビネット内に８日間置いて蒸発させる。
【０３２７】
ブレード形状の結晶をＭｉｃｒｏＭｏｕｎｔ上に乗せ、室温で、Ｃｕ  Ｋα放射を備えたＢｒｕｋｅｒ  ＡＰＥＸ  ＩＩ  ＣＣＤ回折計の中央にセットした。
【０３２８】
この結晶は、Ｐ−１空間群を有する三斜晶格子を示している。格子パラメータは、ａ＝６．７３１９（２）Å、ｂ＝１２．３７６２（３）Å、ｃ＝１７．２４２２（４）Å、α＝７７．４３８（１）°、β＝８８．８６５（１）°、γ＝８１．２７１（１）°、格子体積＝１３８５．７８（６）Å３である。非対称格子には完全に規則的な分子１つがある。２つの隣接する分子は水素結合によって組になり、グラフのＲ  ２，２（８）セットを生じている。この組は、距離３．４Åで積層している。
【０３２９】
実施例５：化合物Ｉ−１・塩酸
化合物Ｉ−１の一塩酸塩を形成するには、化合物Ｉ−１遊離塩基（水（０．５））（２０．０ｇ、３６．８６ｍｍｏｌ）をアセトン（１６０．０ｍＬ）及び水（２０．０ｍＬ）中に懸濁させる。ＨＣｌ（２．０Ｍを２０．２８ｍＬ、４０．５５ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を一晩３０℃で撹拌する。固形物を濾過により回収し、この濾過ケークをアセトン／水（４／１、５０ｍＬ）で洗い（２回）、次にアセトン（５０ｍＬ）で洗う。この固形物を空気乾燥させ、次に減圧乾燥させ（２．７ｋＰａ（２０ｔｏｒｒ）／Ｎ２ブリード／５５℃）、１９．１３ｇ（９１％）の化合物Ｉ−１・塩酸を、黄色の粉末として得る。
【０３３０】
化合物Ｉ−１・塩酸のＸＲＰＤ
化合物Ｉ−１のＸＲＰＤ・塩酸パターンは、Ｂｒｕｋｅｒ  Ｄ８  Ａｄｖａｎｃｅ回折計に、密封管Ｃｕ源及びＶａｎｔｅｃ  ＰＳＤ検出器（Ｂｒｕｋｅｒ  ＡＸＳ、Ｍａｄｉｓｏｎ、ＷＩ、Ａｓｓｅｔ  Ｖ０１４３３３）を装備して用い、反射モードにて室温で記録された。Ｘ線発生器は電圧４０ｋＶ、電流４０ｍＡで作動させた。粉末サンプルはケイ素ホルダーに入れた。データは、２θが４°〜４５°の範囲で、ステップ角度０．０１４０°、滞留時間１ｓで、ＱＬスキャンモードで記録した。０．２ｍｍの固定発散スリットを使用した。図１Ｂは、結晶質の薬剤物質に特徴的なサンプルの粉末Ｘ線ディフラクトグラムを示す。化合物Ｉ−１・塩酸の代表的なＸＲＰＤピーク：
【０３３１】
【表５】
2014528419.tif 000060
【０３３２】
化合物Ｉ−１・塩酸の熱分析
化合物Ｉ−１・塩酸の熱重量分析は、ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ  ＴＧＡ  Ｑ５０００（Ａｓｓｅｔ  Ｖ０１４２５８）を使用し、重量喪失パーセントを時間の関数として測定するよう実施することができる。サンプル（９．５１７ｍｇ）を、風袋を測定したアルミニウム製皿に入れ、１０℃／分の速度で周囲温度から３５０℃まで加熱する。図２Ｂに示すＴＧＡ結果では、融解又は熱分解の前にはごくわずかな重量喪失が示されている。周囲温度から２５０℃までの重量喪失は０．７３１１％である。
【０３３３】
化合物Ｉ−１・塩酸の示差走査熱量測定
化合物Ｉ−１・塩酸の示差走査熱量測定は、ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ  ＤＳＣ  Ｑ２００（Ａｓｓｅｔ  Ｖ００５６４２）を用いて測定した。サンプル（３．９２０ｍｇ）を、ピンホール孔を開けたアルミニウム製密閉皿に入れて秤量し、１０℃／分の速度で周囲温度から３５０℃まで加熱した。図３Ｂに示すＤＳＣ結果では、分解の直前に１本の吸熱ピークが３１３℃（開始温度３０２℃）に示されている。
【０３３４】
実施例６：化合物Ｉ−１遊離塩基水和物
【０３３５】
【化５３】
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【０３３６】
化合物Ａ−６（１０．０ｇ、１１．９９ｍｍｏｌ）の懸濁液を、室温で撹拌する（２０℃、ＤＣＭ（１０．０ｍＬ）中）。ＴＦＡ（２７．３４ｇ、１８．４７ｍＬ、２３９．８ｍｍｏｌ）を２分間かけて加え、この懸濁液が溶液となる。ゆるやかなＮ２流の下で、この溶液を８０℃に加熱して、残留ＤＣＭを除去する。反応混合物を、２分間かけて水（１００．０ｍＬ）で希釈し、数分後に懸濁液となる。ＮａＯＨ（２．０Ｍを１４９．９ｍＬ、２９９．８ｍｍｏｌ）を１時間かけて滴下で加え、この反応物を室温まで冷まし、一晩撹拌する。固形物を濾過により回収し、この濾過ケークを水（２０．００ｍＬ）で洗い（２回）、次にＥｔＯＨ（２０．００ｍＬ）で洗い（２回）、次に空気乾燥し、更に減圧乾燥して（５０℃／２．７ｋＰａ（２０ｔｏｒｒ））、６．０３ｇ（９４％）の化合物Ｉ−１水和物を、細かな黄色の粉末として得る。
【０３３７】
化合物Ｉ−１遊離塩基水和物のＸＲＰＤ
化合物Ｉ−１水和物のＸＲＰＤパターンは、Ｂｒｕｋｅｒ  Ｄ８  Ｄｉｓｃｏｖｅｒ回折計に、密封管源及びＨｉ−Ｓｔａｒ領域検出器（Ｂｒｕｋｅｒ  ＡＸＳ、Ｍａｄｉｓｏｎ、ＷＩ、Ａｓｓｅｔ  Ｖ０１２８４２）を装備して用い、反射モードにて室温で取得された。Ｘ線発生器は電圧４０ｋＶ、電流３５ｍＡで作動させた。粉末サンプルはニッケルホルダーに入れた。２つのフレームを、それぞれ曝露時間１２０ｓで登録した。データフレームは、２θが４．５°〜２２．４°及び２１°〜３９．０°の範囲にわたって、ステップ角度０．０２°で集積され、１つの連続パターンに統合された。図１Ｃは、結晶質の薬剤物質に特徴的なサンプルの粉末Ｘ線ディフラクトグラムを示す。
【０３３８】
化合物Ｉ−１遊離塩基水和物の代表的なＸＲＰＤピーク
【０３３９】
【表６】
2014528419.tif 000062
【０３４０】
化合物Ｉ−１遊離塩基水和物の熱重量分析
化合物Ｉ−１水和物の熱重量分析は、ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ  ＴＧＡ  Ｑ５０００（Ａｓｓｅｔ  Ｖ０１４２５８）を使用し、重量喪失パーセントを時間の関数として測定するよう実施される。サンプル（５．６６７ｍｇ）を、風袋を測定したアルミニウム製皿に入れ、５℃／分の速度で周囲温度から３７５℃まで加熱する。図２ＣのＴＧＡ結果では、早期の重量喪失０．９５％が示されている。
【０３４１】
化合物Ｉ−１遊離塩基水和物の示差走査熱量測定
化合物Ｉ−１水和物の示差走査熱量測定は、ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ  ＤＳＣ  Ｑ２００（Ａｓｓｅｔ  Ｖ００５６４２）を用いて測定される。サンプル（２．５００ｍｇ）を、ピンホール孔を開けたアルミニウム製密閉皿に入れて秤量し、３℃／分の速度で５℃から３５０℃まで加熱し、６０秒ごとに±１°調節する。図３Ｃに示すＤＳＣ結果は、２つの吸熱ピークが観測されていることを示し、１つは２０３℃（開始温度１９８℃、エンタルピー２３Ｊ／ｇ）、もう１つは２１７℃（開始温度２１３℃、エンタルピー８２Ｊ／ｇ）である。
【０３４２】
実施例７：化合物Ｉ−１・二塩酸・１．５  Ｈ２Ｏ
化合物Ｉ−１・二塩酸・１．５  Ｈ２Ｏを作製するには、化合物Ｉ−１遊離塩基（２３．５８ｇ、４４．１９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（８２５．３ｍＬ）及びＭｅＯＨ（８２．５３ｍＬ）に溶かす。この混合物を０℃に冷却し、ＨＣｌのＭｅＯＨ溶液（３Ｍを５８．９３ｍＬ、１７６．８ｍｍｏｌ）を２分間かけて加える。この反応混合物を一晩かけて室温まで温める。この混合物を濾過し、ＤＣＭで洗い、約６０℃で高減圧下で一晩乾燥させ（７７Ｐａ（０．７７ｍｂａｒ）、Ｅｄｗａｒｄポンプ）、２４．７９ｇを黄色の固体として得る。
【０３４３】
化合物Ｉ−１・二塩酸・１．５  Ｈ２ＯのＸＲＰＤ
化合物Ｉ−１・二塩酸のＸＲＰＤパターンは、Ｂｒｕｋｅｒ  Ｄ８  Ｄｉｓｃｏｖｅｒ回折計に、密封管源及びＨｉ−Ｓｔａｒ領域検出器（Ｂｒｕｋｅｒ  ＡＸＳ、Ｍａｄｉｓｏｎ、ＷＩ、Ａｓｓｅｔ  Ｖ０１２８４２）を装備して用い、反射モードにて室温で取得された。Ｘ線発生器は電圧４０ｋＶ、電流３５ｍＡで作動させた。粉末サンプルはニッケルホルダーに入れた。２つのフレームを、それぞれ曝露時間１２０ｓで登録した。データフレームは、２θが４．５°〜２２．４°及び２１°〜３９．０°の範囲にわたって、ステップ角度０．０２°で集積され、１つの連続パターンに統合された。図１Ｄは、結晶質の薬剤物質に特徴的なサンプルの粉末Ｘ線ディフラクトグラムを示す。
【０３４４】
化合物Ｉ−１・二塩酸・１．５  Ｈ２Ｏの代表的なＸＲＰＤピーク
【０３４５】
【表７】
2014528419.tif 000063
【０３４６】
化合物Ｉ−１・二塩酸・１．５  Ｈ２Ｏの熱重量分析
化合物Ｉ−１・二塩酸・１．５  Ｈ２Ｏの熱重量分析は、ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ  ＴＧＡ  Ｑ５００（Ａｓｓｅｔ  ＳＤ００１２８０）を使用し、量喪失パーセントを時間の関数として測定するよう実施することができる。サンプル（４．８３６ｍｇ）を、風袋を測定したアルミニウム製皿に入れ、１０℃／分の速度で周囲温度から３００℃まで加熱する。図２Ｄに示すＴＧＡ結果では、１００℃までの重量喪失が４．２％で、その後２２５℃までで更なる重量喪失が５．１％として示されている。この材料は分解開始温度が２９３℃である。
【０３４７】
化合物Ｉ−１・二塩酸・１．５  Ｈ２Ｏの示差走査熱量測定
化合物Ｉ−１・二塩酸・１．５  Ｈ２Ｏ示差走査熱量測定は、ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ  ＤＳＣ  Ｑ２０００（Ａｓｓｅｔ  ＳＤ００１２７９）を用いて測定される。サンプル（４．０３３ｍｇ）を、ピンホール孔を開けたアルミニウム製密閉皿に入れて秤量し、１０℃／分の速度で２５℃から２８５℃まで加熱する。図３Ｄに示すＤＳＣ結果では、２１５℃（開始温度１９５℃）、２４７℃（開始温度２４６℃）、及び２７３℃（開始温度２６７℃）で、３つの幅広い吸熱融解事象が示されている。
【０３４８】
化合物Ｉ−１・二塩酸・１．５  Ｈ２ＯのＣＨＮ元素分析
化合物Ｉ−１・二塩酸・１．５  Ｈ２ＯのＣＨＮ元素分析が、Ｍｅｄａｃ  ＬＴＤ，ＵＫ．で実施された。ＣＨＮの結果、二塩酸１．５水和物が示唆された。
【０３４９】
【表８】
2014528419.tif 000064
【０３５０】
実施例８：化合物Ｉ−１・塩酸水和物
化合物Ｉ−１・塩酸水和物を作製するには、化合物Ｉ−１遊離塩基（３００ｍｇ）をアセトニトリル（３．０ｍＬ）中に入れ２〜５分間置く。次に１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（５６２．２μＬ）を加え、この懸濁液を室温で７２時間撹拌する。この懸濁液を遠心分離し、残留固形物を分離し、室温減圧炉で一晩乾燥させる。
【０３５１】
化合物Ｉ−１・塩酸水和物のＸＲＰＤ
化合物Ｉ−１・塩酸水和物のＸＲＰＤパターンは、Ｂｒｕｋｅｒ  Ｄ８  Ｄｉｓｃｏｖｅｒ回折計に、密封管源及びＨｉ−Ｓｔａｒ領域検出器（Ｂｒｕｋｅｒ  ＡＸＳ、Ｍａｄｉｓｏｎ、ＷＩ、Ａｓｓｅｔ  Ｖ０１２８４２）を装備して用い、反射モードにて室温で取得された。Ｘ線発生器は電圧４０ｋＶ、電流３５ｍＡで作動させた。粉末サンプルはニッケルホルダーに入れた。２つのフレームを、それぞれ曝露時間１２０ｓで登録した。データフレームは、２θが４．５°〜２２．４°及び２１°〜３９．０°の範囲にわたって、ステップ角度０．０２°で集積され、１つの連続パターンに統合された。図１Ｅは、結晶質の薬剤物質に特徴的なサンプルの粉末Ｘ線ディフラクトグラムを示す。
【０３５２】
化合物Ｉ−１・塩酸水和物の代表的なＸＲＰＤピーク
【０３５３】
【表９】
2014528419.tif 000065
【０３５４】
化合物Ｉ−１・塩酸水和物の熱重量分析
化合物Ｉ−１・塩酸水和物の熱重量分析は、ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ  ＴＧＡ  Ｑ５００（Ａｓｓｅｔ  Ｖ０１４８４０）を使用し、量喪失パーセントを時間の関数として測定するよう実施することができる。サンプル（３．６４８ｍｇ）を、風袋を測定したアルミニウム製皿に入れ、１０℃／分の速度で周囲温度から３００℃まで加熱する。図２Ｅに示すＴＧＡ結果は、７．５％の重量喪失が１００℃までの加熱で生じ、これは約２．３モル当量の水に対応する。
【０３５５】
化合物Ｉ−１・塩酸水和物の示差走査熱量測定は、ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ  ＤＳＣ  Ｑ２００（Ａｓｓｅｔ  Ｖ００５６４２））を用いて測定される。サンプル（３．３４０ｍｇ）を、ピンホール孔を開けたアルミニウム製密閉皿に入れて秤量し、２℃／分の速度で２０℃から２５０℃まで加熱し、６０秒ごとに±１℃調節する。図３Ｅに示すＤＳＣ結果は、幅広い吸熱ピークが５８℃にあり、これは、ＴＧＡで観察された水重量喪失に対応する。また、１９２〜１９６℃に放熱ピークがある。
【０３５６】
実施例９：細胞ＡＴＲ阻害アッセイ
化合物は、ヒドロキシウレア処理細胞において、ＡＴＲ基質ヒストンＨ２ＡＸのリン酸化を検出する免疫蛍光顕微鏡アッセイを用いて、細胞内ＡＴＲを阻害する能力についてのスクリーニングを行うことができる。ＨＴ２９細胞は、９６ウェルの黒色撮像プレート（ＢＤ  ３５３２１９）を用い、ＭｃＣｏｙの５Ａ培地（Ｓｉｇｍａ  Ｍ８４０３）に１０％ウシ胎児血清（ＪＲＨ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ  １２００３）、ペニシリン／ストレプトマイシン溶液の１：１００希釈液（Ｓｉｇｍａ  Ｐ７５３９）、及び２ｍＭのＬ−グルタミン（Ｓｉｇｍａ  Ｇ７５１３）を補った中に、ウェル当たり細胞１４，０００個を配置し、５％  ＣＯ２中、３７℃で一晩付着させる。次に、最終濃度を２５μＭとした３倍連続希釈で、細胞培地に化合物を加え、この細胞を５％  ＣＯ２中、３７℃で培養する。１５分後、ヒドロキシウレア（Ｓｉｇｍａ  Ｈ８６２７）を加えて、最終濃度を２ｍＭとする。
【０３５７】
ヒドロキシウレア処理から４５分後、細胞をＰＢＳで洗い、４％ホルムアルデヒドＰＢＳ希釈液（Ｐｏｌｙｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｉｎｃ  １８８１４）で１０分間固定し、０．２％  Ｔｗｅｅｎ−２０  ＰＢＳ希釈液（洗浄緩衝液）で洗い、０．５％  Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００  ＰＢＳ希釈液で１０分間透過処理する（これらはすべて室温で行う）。次に、細胞を洗浄緩衝液で１回洗い、室温で３０分間、１０％ヤギ血清（Ｓｉｇｍａ  Ｇ９０２３）洗浄緩衝液希釈液（ブロック緩衝液）中でブロック処理を行う。Ｈ２ＡＸリン酸化レベルを検出するため、次に１次抗体（マウスモノクローナル抗リン酸化ヒストンＨ２ＡＸ  Ｓｅｒ１３９抗体；Ｕｐｓｔａｔｅ  ０５−６３６）をブロック緩衝液で１：２５０に希釈し、細胞を更に１時間室温で培養する。細胞を次に洗浄緩衝液で５回洗ってから、２次抗体（ヤギ抗マウスＡｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ  ４８８抗体複合体；Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ａ１１０２９）とＨｏｅｃｈｓｔ染料（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｈ３５７０）をそれぞれ洗浄緩衝液で１：５００及び１：５０００に希釈した混合液中で、暗域において室温で１時間培養する。細胞を次に、洗浄緩衝液で５回洗い、最後に各ウェルに１００μＬ  ＰＢＳを加えてから撮像を行う。
【０３５８】
細胞は、ＢＤ  Ｐａｔｈｗａｙ  ８５５  Ｂｉｏｉｍａｇｅｒ及びＡｔｔｏｖｉｓｉｏｎソフトウェア（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、バージョン１．６／８５５）を用いて、Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ  ４８８及びＨｏｅｃｈｓｔの強度について撮像され、これによりそれぞれ、リン酸化Ｈ２ＡＸ  Ｓｅｒ１３９とＤＮＡ染色の定量が行われる。倍率２０ｘでの画像９枚のモンタージュで、ＢＤ  Ｉｍａｇｅ  Ｄａｔａ  Ｅｘｐｌｏｒｅｒソフトウェア（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、バージョン２．２．１５）を用いて、各ウェルごとにリン酸化Ｈ２ＡＸ陽性の核の割合を計算する。リン酸化Ｈ２ＡＸ陽性の核は、ヒドロキシウレアで処理されていない細胞の平均Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ  ４８８強度の１．７５倍であるＡｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ  ４８８強度を含む対象のＨｏｅｃｈｓｔ陽性領域として定義される。Ｈ２ＡＸ陽性の核のパーセンテージを、最終的に各化合物の濃度に対してプロットし、細胞内ＡＴＲ阻害のＩＣ５０を、Ｐｒｉｓｍソフトウェア（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ、バージョン３．０ｃｘ（Ｍａｃｉｎｔｏｓｈ用）、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ  Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ、ＵＳＡ）を用いて決定する。
【０３５９】
本明細書に記述される化合物は、当該技術分野において知られる他の方法によっても試験することができる（参照：Ｓａｒｋａｒｉａら、「Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ＡＴＭ  ａｎｄ  ＡＴＲ  Ｋｉｎａｓｅ  Ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ  ｂｙ  ｔｈｅ  Ｒａｄｉｏｓｅｎｓｉｔｉｚｉｎｇ  Ａｇｅｎｔ，Ｃａｆｆｅｉｎｅ：Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ５９：４３７５〜５３８２（１９９９）；Ｈｉｃｋｓｏｎら、「Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａ  Ｎｏｖｅｌ  ａｎｄ  Ｓｐｅｃｉｆｉｃ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｔａｘｉａ−Ｔｅｌａｎｇｉｅｃｔａｓｉａ  Ｍｕｔａｔｅｄ  Ｋｉｎａｓｅ  ＡＴＭ」  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ６４：９１５２〜９１５９（２００４）；Ｋｉｍら、「Ｓｕｂｓｔｒａｔｅ  Ｓｐｅｃｉｆｉｃｉｔｉｅｓ  ａｎｄ  Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｕｔａｔｉｖｅ  Ｓｕｂｓｔｒａｔｅｓ  ｏｆ  ＡＴＭ  Ｋｉｎａｓｅ  Ｆａｍｉｌｙ  Ｍｅｍｂｅｒｓ」Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２７４（５３）：３７５３８〜３７５４３（１９９９）；及びＣｈｉａｎｇら、「Ｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｃａｔａｌｙｔｉｃ  ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ  ｏｆ  ｍＴＯＲ  ａｎｄ  ｏｔｈｅｒ  ｍｅｍｂｅｒｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｐｈｏｓｐｈｏｉｎｏｓｉｔｉｄｅ−３−ｋｉｎａｓｅ−ｒｅｌａｔｅｄ  ｋｉｎａｓｅ  ｆａｍｉｌｙ」Ｍｅｔｈｏｄｓ  Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２８１：１２５〜４１（２００４））。
【０３６０】
実施例１０：ＡＴＲ阻害アッセイ：
化合物に対し、放射性同位体リン酸塩取込みアッセイを用いて、ＡＴＲキナーゼの阻害能力のスクリーニングを行うことができる。アッセイは、５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ／ＨＣｌ（ｐＨ  ７．５）、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２及び１ｍＭ  ＤＴＴの混合物で実施する。最終的な基質濃度は１０μＭ［γ−３３Ｐ］ＡＴＰ（３ｍＣｉ  ３３Ｐ  ＡＴＰ／ｍｍｏｌ  ＡＴＰ、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）及び８００μＭ標的ペプチド（ＡＳＥＬＰＡＳＱＰＱＰＦＳＡＫＫＫ）である。
【０３６１】
アッセイは、５ｎＭの完全長ＡＴＲの存在下で、２５℃で実施される。アッセイ用ストック緩衝液は、ＡＴＰ及び対象の試験化合物を除く上記のすべての試薬を含めて調製する。１３．５μＬのストック溶液を９６ウェルプレートに入れ、次に、試験化合物の連続希釈（典型的には最終濃度１５μＭで、３倍連続希釈）を含むＤＭＳＯストック２μＬを２連で加える（最終ＤＭＳＯ濃度は７％）。プレートを２５℃で１０分間予備インキュベーションし、１５μＬ［γ−３３Ｐ］ＡＴＰを加えて反応を開始させる（最終濃度１０μＭ）。
【０３６２】
２４時間後、２ｍＭ  ＡＴＰを含む３０μＬ  ０．１Ｍリン酸を加えることにより、反応を停止させる。マルチスクリーンリン酸セルロースフィルター９６ウェルプレート（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ、カタログ番号ＭＡＰＨＮ０Ｂ５０）を０．２Ｍリン酸１００μＬで前処理してから、停止したアッセイ混合液４５μＬを加える。このプレートを、０．２Ｍリン酸で洗う（５回×２００μＬ）。乾燥後、１００μＬのＯｐｔｉｐｈａｓｅ「ＳｕｐｅｒＭｉｘ」液体シンチレーションカクテル（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）をウェルに加えてから、シンチレーション計数を行う（１４５０  Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ  Ｌｉｑｕｉｄ  Ｓｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎ  Ｃｏｕｎｔｅｒ、Ｗａｌｌａｃ）。
【０３６３】
すべてのデータポイントについて平均バックグラウンド値を差し引いた後、Ｐｒｉｓｍソフトウェアパッケージ（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ、バージョン３．０ｃｘ（Ｍａｃｉｎｔｏｓｈ用）、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ、ＵＳＡ）を用いて、初期速度データの非線形回帰分析から、Ｋｉ（ａｐｐ）データを計算する。
【０３６４】
実施例１１：シスプラチン増感作用アッセイ
化合物は、９６ｈ細胞バイアビリティ（ＭＴＳ）アッセイを用いて、シスプラチンに対するＨＣＴ１１６大腸直腸癌細胞の感受性を増強する能力に関してスクリーニングを行うことができる。シスプラチンに対するＡＴＭ信号の欠陥（参照：Ｋｉｍら；Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  ２１：３８６４（２００２）；またＴａｋｅｍｕｒａら；ＪＢＣ  ２８１：３０８１４（２００６）も参照）を有するＨＣＴ１１６細胞を、９６ウェルのポリスチレンプレート（Ｃｏｓｔａｒ  ３５９６）で、ＭｃＣｏｙの５Ａ培地（Ｓｉｇｍａ  Ｍ８４０３）１５０μＬに１０％ウシ胎児血清（ＪＲＨ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ  １２００３）、ペニシリン／ストレプトマイシン溶液の１：１００希釈液（Ｓｉｇｍａ  Ｐ７５３９）、及び２ｍＭのＬ−グルタミン（Ｓｉｇｍａ  Ｇ７５１３）を補った中に、ウェル当たり細胞４７０個を配置し、５％  ＣＯ２中、３７℃で一晩付着させる。次に、最終細胞体積２００μＬ中の濃度のフルマトリックスとしてのトップ最終濃度１０μＭから２倍連続希釈で、化合物とシスプラチンを同時に細胞培地に追加し、次に細胞を５％  ＣＯ２中、３７℃でインキュベーションする。９６時間後、４０μＬのＭＴＳ試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ  Ｇ３５８ａ）を各ウェルに加え、細胞を５％  ＣＯ２中、３７℃で１時間インキュベーションする。最後に、ＳｐｅｃｔｒａＭａｘ  Ｐｌｕｓ  ３８４測定器（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）を用いて４９０ｎｍでの吸光度を測定し、シスプラチンのみのＩＣ５０を少なくとも３倍（小数点以下１桁）低減させるのに必要な化合物の濃度を報告することができる。
【０３６５】
実施例１２：単独薬剤ＨＣＴ１１６の活性
化合物は、９６ｈ細胞バイアビリティ（ＭＴＳ）アッセイを用いて、ＨＣＴ１１６大腸直腸癌細胞に対する単独薬剤活性に関してスクリーニングを行うことができる。ＨＣＴ１１６細胞は、９６ウェルのポリスチレンプレート（Ｃｏｓｔａｒ  ３５９６）を用い、ＭｃＣｏｙの５Ａ培地（Ｓｉｇｍａ  Ｍ８４０３）１５０μＬに１０％ウシ胎児血清（ＪＲＨ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ  １２００３）、ペニシリン／ストレプトマイシン溶液の１：１００希釈液（Ｓｉｇｍａ  Ｐ７５３９）、及び２ｍＭのＬ−グルタミン（Ｓｉｇｍａ  Ｇ７５１３）を補った中に、ウェル当たり細胞４７０個を配置し、５％  ＣＯ２中、３７℃で一晩付着させる。次に、最終細胞体積２００μＬ中の濃度のフルマトリックスとしてのトップ最終濃度１０μＭから２倍連続希釈で、化合物を細胞培地に追加し、次に細胞を５％  ＣＯ２中、３７℃でインキュベーションする。９６時間後、４０μＬのＭＴＳ試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ  Ｇ３５８ａ）を各ウェルに加え、細胞を５％  ＣＯ２中、３７℃で１時間インキュベーションする。最後に、ＳｐｅｃｔｒａＭａｘ  Ｐｌｕｓ  ３８４測定器（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）を用いて４９０ｎｍでの吸光度を測定し、ＩＣ５０値を計算することができる。
【０３６６】
実施例１３：薬物動態学
非区画薬物動態パラメータは、血液又は血漿サンプルから、Ｗａｔｓｏｎ  Ｂｉｏａｎａｌｙｔｉｃａｌ  ＬＩＭＳ（バージョン７．４；Ｔｈｅｒｍｏ  Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を用いて解析することができる。下記のパラメータを、次の静脈内（ＩＶ）投与量のために推定する：最終消失相半減期（Ｔ１／２＝ｌｎ（２）／λｚ、式中、λｚは曲線の消失相（ｌｏｇ−線形）部分を伴う一次速度定数である）。曲線下面積（ＡＵＣｌａｓｔ＝投与時点から最後の測定可能濃度までの曲線下面積）。無限大に補外した曲線下面積（ＡＵＣ０〜∞＝ＡＵＣｌａｓｔ＋Ｃｌａｓｔ／λｚ）。クリアランス（Ｃｌ；Ｃｌ＝ＤｏｓｅＩＶ／ＡＵＣ０〜∞）。
【０３６７】
一次モーメント曲線下面積（ＡＵＭＣｌａｓｔ＝投与時点から最後の測定可能濃度までの、濃度下面積×時間対時間曲線）。無限大に補外した一次モーメント曲線下面積（ＡＵＭＣ０〜∞＝ＡＵＭＣｌａｓｔ＋Ｃｌａｓｔｘｔ／λｚ＋Ｃｌａｓｔ／λｚ２）。平均滞留時間（ＭＲＴ＝ＡＵＭＣ０〜∞／ＡＵＣ０〜∞）及び定常状態分布容積（Ｖｄｓｓ＝ＭＲＴ×Ｃｌ）。
【０３６８】
クリアランスと分布容積は、当業者に周知の方法を用いて取得することもできる（参照：例えば、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｅｓｓｅｎｔｉａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ，Ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎａｍｉｃｓ及びＤｒｕｇ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ  ｆｏｒ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ  Ｓｃｉｅｎｔｉｓｔｓ，Ｙｏｕｎｇｇｉｌ  Ｋｗｏｎ，ｐｐ１８〜２８（Ｎｏｎ−ｃｏｍｐａｒｔｍｅｎｔａｌ  Ａｐｐｒｏａｃｈ））。
【０３６９】
【表１０】
2014528419.tif 000066
【０３７０】
【表１１】
2014528419.tif 000067
【０３７１】
【表１２】
2014528419.tif 000068
【０３７２】
【表１３】
2014528419.tif 000069
【０３７３】
化合物Ｉ−１及びＩＩ−２は、従来技術の化合物に比べ、驚くべき良好な特性を示している。上記で、化合物Ｉ−１及びＩＩ−２は、国際特許ＷＯ  ２０１０／０７１８３７号で開示されている化合物Ｐ−１１０及びその異性体と比較されている。化合物Ｉ−１は、単剤として癌細胞を殺す驚くべき良好な能力を有し（単剤ＨＴ１１６  ＩＣ５０を参照）、全長組換えＡＴＲタンパク質に対して良好な阻害活性を有し（ＡＴＲ阻害Ｋｉを参照）、良好なＡＴＲ細胞阻害を有し（ＡＴＲ細胞ＩＣ５０を参照）、かつシスプラチンとの良好な共力効果を有する（シスプラチン感作を参照）。化合物Ｉ−１はまた、より低いクリアランスとより長い半減期を示している。化合物ＩＩ−２も同様に、単剤として癌細胞を殺す驚くべき良好な能力を有し（単剤ＨＴ１１６  ＩＣ５０を参照）、全長組換えＡＴＲタンパク質に対して良好な阻害活性を有し（ＡＴＲ阻害Ｋｉを参照）、かつシスプラチンとの良好な共力効果を有する（シスプラチン感作を参照）。
【０３７４】
腫瘍を移植されたマウスにおいて、化合物Ｉ−１は化合物Ｐ−１１０に比べて、腫瘍の経口曝露に優れていた（図６を参照）。
【０３７５】
実施例１４：ＣＯＬＯ２０５モデル
ＤＮＡ損傷剤としてイリノテカン（２０ｍｇ／ｋｇ）を用いたＣｏｌｏ２０５モデルにおいて、化合物Ｉ−１は、４０ｍｇ／ｋｇで、４日サイクルの３連続日で５サイクル、溶液として経口投与され（ＰＯ、ｑｄ３）、顕著な腫瘍の退縮をもたらした。
化合物Ｉ−１：１３日目での％Ｔ／Ｃ＝１０．９
同じモデルで、化合物Ｐ−１１０を４５ｍｇ／ｋｇ、１日２回投与（ｂｉｄ）したものは、感作を示さなかった。
Ｔ／Ｃ＝対照群と比較した治療群の腫瘍寸法
【０３７６】
実施例１５：原発性非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）モデル
シスプラチン（３ｍｇ／ｋｇ）をＤＮＡ損傷剤として使用した原発性ＮＳＣＬＣモデルにおいて、３０ｍｇ／ｋｇ  ｕｉｄ  ｑ２ｄで化合物Ｉ−１を投与したところ、腫瘍の顕著な退縮をもたらした。
化合物Ｉ−１：２０日目での％Ｔ／Ｃ＝１．７
同じモデルで、化合物Ｐ−１１０を３０ｍｐｋ  ｂｉｄ（１日目休み）投与したものは、感作を示さなかった。
Ｔ／Ｃ＝対照群と比較した治療群の腫瘍寸法
【０３７７】
本発明の数多くの実施形態について記述してきたが、本発明の化合物、方法、及びプロセスを利用する他の実施形態を提供するために、これらの基本的な例を変化させることができるのは明らかである。よって、本発明の範囲は、本明細書で例として提示されている特定の実施形態によってではなく、添付の請求項によって定義されるものであることが理解されよう。
【図１Ａ】
2014528419.tif 000075
【図２Ａ】
2014528419.tif 000076
【図３Ａ】
2014528419.tif 000077
【図１Ｂ】
2014528419.tif 000078
【図２Ｂ】
2014528419.tif 000079
【図３Ｂ】
2014528419.tif 000080
【図１Ｃ】
2014528419.tif 000081
【図２Ｃ】
2014528419.tif 000082
【図３Ｃ】
2014528419.tif 000083
【図１Ｄ】
2014528419.tif 000084
【図１Ｅ】
2014528419.tif 000085
【図２Ｅ】
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【図３Ｅ】
2014528419.tif 000087
【図４】
2014528419.tif 000088
【図５】
2014528419.tif 000089
【図６】
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【国際調査報告】
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