(57)【要約】癌を処置するための医薬および方法が開示される。本発明は、少なくとも一部は、癌を処置するために患者に投与される最小有効用量および最大耐容量のｔｒａｎｓ−［テトラクロロビス（１Ｈ−インダゾール）ルテニウム酸（ＩＩＩ）］ナトリウムの発見に基づく。本発明は、少なくとも一部は、ｔｒａｎｓ−［テトラクロロビス（１Ｈ−インダゾール）ルテニウム酸（ＩＩＩ）］ナトリウムを患者に、癌を処置するために静脈内投与するための優れた投与スケジュールの発見に基づく。
2014516966.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
約５００ｍｇより多いｔｒａｎｓ−［テトラクロロビス（１Ｈ−インダゾール）ルテニウム酸（ＩＩＩ）］ナトリウムを有し、塩酸インダゾリウムを実質的に含まない、薬学的単位剤形。
【請求項２】
約６００〜約１０００ｍｇのｔｒａｎｓ−［テトラクロロビス（１Ｈ−インダゾール）ルテニウム酸（ＩＩＩ）］ナトリウムを有し、塩酸インダゾリウムを実質的に含まない、請求項１に記載の薬学的単位剤形。
【請求項３】
約６５０〜約１０００ｍｇのｔｒａｎｓ−［テトラクロロビス（１Ｈ−インダゾール）ルテニウム酸（ＩＩＩ）］ナトリウムを有する、薬学的単位剤形。
【請求項４】
前記単位剤形は、バイアル中の凍結乾燥散剤である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の薬学的単位剤形。
【請求項５】
約６００ｍｇ〜約１６００ｍｇのｔｒａｎｓ−［テトラクロロビス（１Ｈ−インダゾール）ルテニウム酸（ＩＩＩ）］ナトリウムを有する、医薬。
【請求項６】
癌の処置が必要な患者に、ｔｒａｎｓ−［テトラクロロビス（１Ｈ−インダゾール）ルテニウム酸（ＩＩＩ）］ナトリウムを約４００ｍｇ〜約１５６２．５ｍｇの量において該患者に提供するために静脈内投与されるべき医薬の製造のための、ｔｒａｎｓ−［テトラクロロビス（１Ｈ−インダゾール）ルテニウム酸（ＩＩＩ）］ナトリウムの使用。
【請求項７】
癌の処置が必要な患者に、ｔｒａｎｓ−［テトラクロロビス（１Ｈ−インダゾール）ルテニウム酸（ＩＩＩ）］ナトリウムを約５００ｍｇより多く約１５６２．５ｍｇまでの量において該患者に提供するために静脈内投与される医薬の製造のための、ｔｒａｎｓ−［テトラクロロビス（１Ｈ−インダゾール）ルテニウム酸（ＩＩＩ）］ナトリウムの使用。
【請求項８】
前記患者は、ｔｒａｎｓ−［テトラクロロビス（１Ｈ−インダゾール）ルテニウム酸（ＩＩＩ）］ナトリウムを約６００ｍｇより多い量において投与される、請求項７に記載の使用。
【請求項９】
前記医薬は、塩酸インダゾリウムを実質的に含まない、請求項６〜８のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１０】
前記ｔｒａｎｓ−［テトラクロロビス（１Ｈ−インダゾール）ルテニウム酸（ＩＩＩ）］ナトリウムは、１週間に１回投与される、請求項６〜８のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１１】
前記患者は、２８日間サイクルもしくは１ヶ月サイクルの各１日目、８日目および１５日目に１回投与される、請求項１１に記載の使用。
【請求項１２】
癌を処置するための方法であって、該方法は、治療上有効な量のｔｒａｎｓ−［テトラクロロビス（１Ｈ−インダゾール）ルテニウム酸（ＩＩＩ）］ナトリウムを癌の処置が必要な患者に、１週間に１回の投与スケジュールで静脈内に投与する工程を包含する、方法。
【請求項１３】
前記患者は、２８日間サイクルもしくは１ヶ月サイクルの各１日目、８日目および１５日目に１回投与される、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
ｔｒａｎｓ−［テトラクロロビス（１Ｈ−インダゾール）ルテニウム酸（ＩＩＩ）］ナトリウムは、前記患者の体表面積（ＢＳＡ）に基づいて、少なくとも約３２０ｍｇ／ｍ２の量において投与される、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
ｔｒａｎｓ−［テトラクロロビス（１Ｈ−インダゾール）ルテニウム酸（ＩＩＩ）］ナトリウムは、前記患者の体表面積（ＢＳＡ）に基づいて、約３２０ｍｇ／ｍ２〜約６２５ｍｇ／ｍ２の量において投与される、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
癌を処置するための方法であって、該方法は、処置が必要な患者に、該患者の体表面積（ＢＳＡ）に基づいて、化合物ｔｒａｎｓ−［テトラクロロビス（１Ｈ−インダゾール）ルテニウム酸（ＩＩＩ）］ナトリウムを約３２０ｍｇ／ｍ２〜約６２５ｍｇ／ｍ２の量において投与する工程を包含する、方法。
【請求項１７】
前記化合物は、静脈内投与される、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
癌を処置するための方法であって、該方法は、処置が必要な患者に、該患者の体表面積（ＢＳＡ）に基づいて、化合物ｔｒａｎｓ−［テトラクロロビス（１Ｈ−インダゾール）ルテニウム酸（ＩＩＩ）］ナトリウムを約３２０ｍｇ／ｍ２〜約６２５ｍｇ／ｍ２の量において投与する工程を包含する、方法。
【請求項１９】
癌の処置における使用のための医薬の製造のための、ｔｒａｎｓ−［テトラクロロビス（１Ｈ−インダゾール）ルテニウム酸（ＩＩＩ）］ナトリウムの使用であって、ここで注入による発熱を予防するための医薬は、該癌の処置における使用のための医薬を患者に投与する前に該患者に投与される、使用。
【請求項２０】
前記注入による発熱を予防するための医薬は、ステロイドである、請求項１９に記載の使用。
【請求項２１】
前記ステロイドは、デキサメタゾンである、請求項２０に記載の使用。
【請求項２２】
前記化合物ｔｒａｎｓ−［テトラクロロビス（１Ｈ−インダゾール）ルテニウム酸（ＩＩＩ）］ナトリウムは、前記患者の体表面積（ＢＳＡ）に基づいて、約３２０ｍｇ／ｍ２〜約６２５ｍｇ／ｍ２の量において投与される、請求項１９に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（米国出願に対する相互参照）
この出願は、米国仮出願第６１／４８６，７８３号（これは、参考として本明細書に援用される）に対する優先権を主張する。
【０００２】
（発明の分野）
本発明は、一般に、癌を処置するための方法、および特に、ｔｒａｎｓ−［テトラクロロビス（１Ｈ−インダゾール）ルテニウム酸（ＩＩＩ）］ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ  ｔｒａｎｓ−［ｔｅｔｒａｃｈｌｏｒｏｂｉｓ（１Ｈ−ｉｎｄａｚｏｌｅ）ｒｕｔｈｅｎａｔｅ  （ＩＩＩ）］）を含む投与レジメンおよび投与単位に関する。
【背景技術】
【０００３】
（発明の背景）
多くのルテニウム酸塩化合物は、抗腫瘍化合物として有用であることが当該分野で公知である。例えば、特許文献１；特許文献２、および米国出願公開番号２００５０３２８０１を参照のこと。特に、ルテニウム錯塩であるｔｒａｎｓ−［テトラクロロビス（１Ｈ−インダゾール）ルテニウム酸（ＩＩＩ）］インダゾリウムおよびｔｒａｎｓ−［テトラクロロビス（１Ｈ−インダゾール）ルテニウム酸（ＩＩＩ）］ナトリウムは、特定のタイプの癌においてアポトーシスを誘導することにおいて非常に強力であることが示された。特許文献３を参照のこと。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】米国特許第４，８４３，０６９号明細書
【特許文献２】国際公開第９７／３６５９５号
【特許文献３】米国特許第７，３３８，９４６号明細書
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
（発明の要旨）
本発明は、少なくとも一部は、癌を処置するために患者に投与される最小有効用量および最大耐容量のｔｒａｎｓ−［テトラクロロビス（１Ｈ−インダゾール）ルテニウム酸（ＩＩＩ）］ナトリウムの発見に基づく。本発明は、少なくとも一部は、ｔｒａｎｓ−［テトラクロロビス（１Ｈ−インダゾール）ルテニウム酸（ＩＩＩ）］ナトリウムを患者に、癌を処置するために静脈内投与するための優れた投与スケジュールの発見に基づく。
【０００６】
よって、第１の局面において、本発明は、約５００ｍｇより多いｔｒａｎｓ−［テトラクロロビス（１Ｈ−インダゾール）ルテニウム酸（ＩＩＩ）］ナトリウムを有し、塩酸インダゾリウム（ｉｎｄａｚｏｌｉｕｍ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）を実質的に含まない薬学的単位剤形を提供する。好ましくは、上記薬学的単位剤形は、約６００〜約１０００ｍｇのｔｒａｎｓ−［テトラクロロビス（１Ｈ−インダゾール）ルテニウム酸（ＩＩＩ）］ナトリウムを有し、塩酸インダゾリウムを実質的に含まない。また、好ましくは、上記薬学的単位剤形は、約６５０〜約１０００ｍｇのｔｒａｎｓ−［テトラクロロビス（１Ｈ−インダゾール）ルテニウム酸（ＩＩＩ）］ナトリウムを含む。上記薬学的単位剤形は、例えば、バイアル中の凍結乾燥散剤であり得る。この局面に関して、約６００ｍｇ〜約１６００ｍｇのｔｒａｎｓ−［テトラクロロビス（１Ｈ−インダゾール）ルテニウム酸（ＩＩＩ）］ナトリウムを有する医薬もまた、提供される。
【０００７】
別の局面において、癌を処置するための方法が提供され、上記方法は、ｔｒａｎｓ−［テトラクロロビス（１Ｈ−インダゾール）ルテニウム酸（ＩＩＩ）］ナトリウムを含む薬学的組成物を、約５００ｍｇより多く約１５６２．５ｍｇまでの量において、好ましくは、約６００ｍｇより多くの量において、癌の処置が必要な患者に静脈内投与する工程を包含する。また、好ましくは、上記薬学的組成物は、実質的に塩酸インダゾリウムを含まない。いくつかの実施形態において、上記ｔｒａｎｓ−［テトラクロロビス（１Ｈ−インダゾール）ルテニウム酸（ＩＩＩ）］ナトリウムは、１週間に１回、好ましくは、２８日間サイクルもしくは１ヶ月サイクルの各１日目、８日目および１５日目に１回投与される。
【０００８】
別の局面において、癌を処置するための方法が提供され、上記方法は、治療上有効な量のｔｒａｎｓ−［テトラクロロビス（１Ｈ−インダゾール）ルテニウム酸（ＩＩＩ）］ナトリウムを癌の処置が必要な患者に、１週間に１回、好ましくは、２８日間サイクルもしくは１ヶ月サイクルの各１日目、８日目および１５日目に１回の投与スケジュールで静脈内投与する工程を包含する。好ましくは、ｔｒａｎｓ−［テトラクロロビス（１Ｈ−インダゾール）ルテニウム酸（ＩＩＩ）］ナトリウムは、上記患者の体表面積（ＢＳＡ）に基づいて、少なくとも約３２０ｍｇ／ｍ２の量において、好ましくは、上記患者の体表面積（ＢＳＡ）に基づいて、約３２０ｍｇ／ｍ２〜約６２５ｍｇ／ｍ２の量において投与される。
【０００９】
本発明はまた、癌を処置するための方法を提供し、上記方法は、処置が必要な患者に、上記患者の体表面積（ＢＳＡ）に基づいて、化合物ｔｒａｎｓ−［テトラクロロビス（１Ｈ−インダゾール）ルテニウム酸（ＩＩＩ）］ナトリウムを約３２０ｍｇ／ｍ２〜約６２５ｍｇ／ｍ２の量において、好ましくは静脈内注入を介して投与する工程を包含する。
【００１０】
さらに別の局面において、癌を処置するための方法が提供され、上記方法は、患者にｔｒａｎｓ−［テトラクロロビス（１Ｈ−インダゾール）ルテニウム酸（ＩＩＩ）］ナトリウムを静脈内投与する前に、上記患者に、注入による発熱（ｉｎｆｕｓｉｏｎａｌ  ｆｅｖｅｒ）を予防するための医薬を投与する工程を包含する。上記発熱予防薬物は、プレドニゾンもしくはデキサメタゾンのようなステロイドであり得る。
【００１１】
本発明の前述および他の利点および特徴、ならびにこれらが達成される様式は、例示的な実施形態を示す付随の実施例とともに、以下の発明の詳細な説明を考慮すれば、より容易に明らかになる。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
【図１】図１は、それぞれ、薬物用量２０ｍｇ／ｍ２、４０ｍｇ／ｍ２、８０ｍｇ／ｍ２、１６０ｍｇ／ｍ２、３２０ｍｇ／ｍ２および４２０ｍｇ／ｍ２に対応する底部から頂部まで準備したＰＫ曲線である。
【図２−１】図２は、ＩＣＰ−ＭＳによって測定される総ルテニウムレベルを示す。Ａ）サイクル１  １日目（Ｃ１Ｄ１）、サイクル１  ８日目（Ｃ１Ｄ８）およびサイクル２  １日目（Ｃ２Ｄ１）の血漿ルテニウムレベル；Ｂ）Ｃｍａｘの薬物用量比例性（ｄｒｕｇ  ｄｏｓｅ  ｐｒｏｐｏｒｔｉｏｎａｌｉｔｙ）；Ｃ）ＡＵＣ０−２４の薬物用量比例性。
【図２−２】図２は、ＩＣＰ−ＭＳによって測定される総ルテニウムレベルを示す。Ａ）サイクル１  １日目（Ｃ１Ｄ１）、サイクル１  ８日目（Ｃ１Ｄ８）およびサイクル２  １日目（Ｃ２Ｄ１）の血漿ルテニウムレベル；Ｂ）Ｃｍａｘの薬物用量比例性；Ｃ）ＡＵＣ０−２４の薬物用量比例性。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
（発明の詳細な説明）
本発明は、癌を処置するための方法を提供し、上記方法は、治療上有効な量のｔｒａｎｓ−［テトラクロロビス（１Ｈ−インダゾール）ルテニウム酸（ＩＩＩ）］ナトリウムを癌の処置が必要な患者に、１週間に１回の投与スケジュールで静脈内投与する工程を包含する。好ましくは、上記ｔｒａｎｓ−［テトラクロロビス（１Ｈ−インダゾール）ルテニウム酸（ＩＩＩ）］ナトリウムは、塩酸インダゾリウムを実質的に含まない薬学的組成物中にある。本明細書においておよび以下の説明において使用される場合、用語「塩酸インダゾリウムを実質的に含まない」とは、上記薬学的組成物において、ｔｒａｎｓ−［テトラクロロビス（１Ｈ−インダゾール）ルテニウム酸（ＩＩＩ）］ナトリウム  対  塩酸インダゾリウムのモル比が、少なくとも４：１であることを意味する。好ましい実施形態において、ｔｒａｎｓ−［テトラクロロビス（１Ｈ−インダゾール）ルテニウム酸（ＩＩＩ）］ナトリウム  対  塩酸インダゾリウムのモル比は、少なくとも１０：１以上、およびより好ましくは、２０：１以上である。
【００１４】
いくつかの実施形態において、ｔｒａｎｓ−［テトラクロロビス（１Ｈ−インダゾール）ルテニウム酸（ＩＩＩ）］ナトリウムは、上記患者の体表面積（ＢＳＡ）に基づいて、少なくとも約４００もしくは５００ｍｇ、または少なくとも約３２０ｍｇ／ｍ２の量において各時間に投与される。好ましい実施形態において、上記患者は、上記患者の体表面積（ＢＳＡ）に基づいて、２８日間サイクルの各１日目、８日目および１５日目に、好ましくは、少なくとも約３２０ｍｇ／ｍ２の量において各々に、または少なくとも約４００もしくは５００ｍｇの絶対量において１回投与される。上記ＢＳＡは、改変Ｄｕｂｏｉｓ、すなわち、ＢＳＡ（ｍ2）＝０．００７１８４×身長（ｃｍ）０．７２５×体重（ｋｇ）０．４２５を使用して計算され得る。
【００１５】
好ましい実施形態において、各投与において、例えば、１日目に１回で、患者に投与されるｔｒａｎｓ−［テトラクロロビス（１Ｈ−インダゾール）ルテニウム酸（ＩＩＩ）］ナトリウムの量は、少なくとも約３２０ｍｇ／ｍ２、好ましくは、約３２０ｍｇ／ｍ２〜約６２５ｍｇ／ｍ２の間である。
【００１６】
約３２０ｍｇ／ｍ２〜約６２５ｍｇ／ｍ２の投与範囲は、ヒト用量上昇臨床試験の間に発見した。ここから、３２０ｍｇ／ｍ２が癌を処置するための一般的な使用のための最小有効投与量であると決定された一方で、６２５ｍｇ／ｍ２が最大耐容量であった。
【００１７】
従って、別の局面において、本発明は、癌を処置するための方法を提供し、上記方法は、癌の処置が必要な患者に、上記患者のＢＳＡに基づいて、ｔｒａｎｓ−［テトラクロロビス（１Ｈ−インダゾール）ルテニウム酸（ＩＩＩ）］ナトリウムを少なくとも約３２０ｍｇ／ｍ２、好ましくは、約３２０ｍｇ／ｍ２〜約６２５ｍｇ／ｍ２の間の量において、静脈内投与する工程を包含する。通常の成人のＢＳＡは、代表的には、１．５〜約２．５ｍ２の範囲に及ぶ。従って、いくつかの実施形態において、癌を処置するための方法は、癌の処置が必要な患者に、ｔｒａｎｓ−［テトラクロロビス（１Ｈ−インダゾール）ルテニウム酸（ＩＩＩ）］ナトリウムを、約４００ｍｇ〜約１６００ｍｇ、もしくは約４００ｍｇ〜約１５００ｍｇ、もしくは約４００ｍｇ〜約１４００ｍｇ、もしくは約４００ｍｇ〜約１２００ｍｇ、好ましくは、４８０ｍｇ〜約１６００ｍｇ、５００ｍｇ〜約１５６２．５ｍｇの量において、好ましくは、約６００ｍｇより多いが、好ましくは約１６００ｍｇ未満の量において静脈内投与する工程を包含する。好ましくは、ｔｒａｎｓ−［テトラクロロビス（１Ｈ−インダゾール）ルテニウム酸（ＩＩＩ）］ナトリウムは、インダゾールヒドロクロリドを実質的に含まない薬学的組成物において、投与される。好ましくは、上記薬学的組成物は、１週間に１回、および好ましくは、２８日間サイクルの各１日目、８日目および１５日目に１回、投与される。いくつかの実施形態において、ｔｒａｎｓ−［テトラクロロビス（１Ｈ−インダゾール）ルテニウム酸（ＩＩＩ）］ナトリウムは、６００ｍｇより多い、例えば、６００ｍｇより多く約１２００ｍｇまでの量において静脈内投与される。例えば、好ましい実施形態において、６００ｍｇより多く約１２００もしくは１４００ｍｇまでの量は、１週間に１回、もしくは以下のスケジュールに従って、静脈内投与される：２８日間サイクルもしくは１ヶ月サイクルの１日目に、６００ｍｇより多く約１２００もしくは１４００ｍｇまで、８日目に、６００ｍｇより多く約１２００もしくは１４００ｍｇまで、および１５日目に６００ｍｇより多く約１２００もしくは１４００ｍｇまで。すなわち、２８日間もしくは１ヶ月の期間（そこで、患者が、その２８日間の期間の１日目、８日目および１５日目に６００ｍｇより多く約１２００もしくは１４００ｍｇまで投与される）の後に、同じ量が、次の２８日間の期間の１日目、８日目、および１５日目に上記患者に投与され、そして必要であれば上記投与サイクルを反復する。好ましい実施形態において、上記ｔｒａｎｓ−［テトラクロロビス（１Ｈ−インダゾール）ルテニウム酸（ＩＩＩ）］ナトリウムは、塩酸インダゾリウムを実質的に含まない薬学的組成物中にある。
【００１８】
別の局面において、本発明は、癌を処置するための方法を提供し、上記方法は、癌の処置が必要な患者に、ｔｒａｎｓ−［テトラクロロビス（１Ｈ−インダゾール）ルテニウム酸（ＩＩＩ）］ナトリウムを、ルテニウム（ＩＩＩ）によって測定される場合、少なくとも約３０μｇ／ｍｌの血漿Ｃｍａｘおよび／もしくは少なくとも２５００μｇ／ｍｌ・時間の血漿ＡＵＣ０−１９２（投与後１９２時間という期間内のＡＵＣ）に達するに十分な量において静脈内投与する工程を包含する。好ましくは、ｔｒａｎｓ−［テトラクロロビス（１Ｈ−インダゾール）ルテニウム酸（ＩＩＩ）］ナトリウムの量は、ルテニウム（ＩＩＩ）によって測定される場合、上記血漿Ｃｍａｘが約５０μｇ／ｍｌ未満である、および／もしくは血漿ＡＵＣ０−１９２（投与後１９２時間という期間内のＡＵＣ）が約４５００μｇ／ｍｌ・時間未満であるように、投与される。図１〜２は、患者におけるｔｒａｎｓ−［テトラクロロビス（１Ｈ−インダゾール）ルテニウム酸（ＩＩＩ）］ナトリウムの薬物動態挙動を示す。好ましい実施形態において、上記ｔｒａｎｓ−［テトラクロロビス（１Ｈ−インダゾール）ルテニウム酸（ＩＩＩ）］ナトリウムは、塩酸インダゾリウムを実質的に含まない薬学的組成物中にある。
【００１９】
ｔｒａｎｓ−［テトラクロロビス（１Ｈ−インダゾール）ルテニウム酸（ＩＩＩ）］ナトリウムは、当該分野で公知の任意の方法において作製され得る。例えば、ＰＣＴ公開番号ＷＯ／２００８／１５４５５３は、ｔｒａｎｓ−［テトラクロロビス（１Ｈ−インダゾール）ルテニウム酸（ＩＩＩ）］ナトリウムを作製するための効率的方法を開示している。
【００２０】
本発明によれば、癌を処置するために有用な静脈内注射可能な医薬の製造のための、約４００ｍｇ〜約１２００ｍｇ、約１５００ｍｇもしくは約２０００ｍｇ、好ましくは、５００ｍｇより多く約１０００ｍｇもしくは１２００ｍｇまで、より好ましくは、約６００ｍｇもしくは６５０ｍｇ〜約１０００ｍｇもしくは１２００ｍｇの量におけるｔｒａｎｓ−［テトラクロロビス（１Ｈ−インダゾール）ルテニウム酸（ＩＩＩ）］ナトリウムの使用が提供される。注射可能な形態は、一般に、当該分野で公知であり、例えば、緩衝化溶液もしくは懸濁物中にある。
【００２１】
別の局面において、本発明は、約５００ｍｇより多くのｔｒａｎｓ−［テトラクロロビス（１Ｈ−インダゾール）ルテニウム酸（ＩＩＩ）］ナトリウムを有し、塩酸インダゾリウムを実質的に含まない薬学的単位剤形を提供する。好ましくは、上記薬学的単位剤形は、約６００ｍｇもしくは６５０ｍｇ〜約１６００ｍｇ、好ましくは、約６００〜約１０００ｍｇのｔｒａｎｓ−［テトラクロロビス（１Ｈ−インダゾール）ルテニウム酸（ＩＩＩ）］ナトリウムを有し、塩酸インダゾリウムを実質的に含まない。上記薬学的単位剤形は、例えば、バイアル中の凍結乾燥散剤であり得る。約６００ｍｇ〜約１６００ｍｇのｔｒａｎｓ−［テトラクロロビス（１Ｈ−インダゾール）ルテニウム酸（ＩＩＩ）］ナトリウムを有する医薬もまた、提供される。
【００２２】
治療上有効な用量において、ｔｒａｎｓ−［テトラクロロビス（１Ｈ−インダゾール）ルテニウム酸（ＩＩＩ）］ナトリウムの静脈内注入は、発熱もしくは悪寒のより高い発生率と関連し、このことは、ステロイドの前投薬によって予防され得ることが発見された。従って、別の局面において、注入による発熱を予防もしくは低下させるために有効な医薬を患者に投与する工程、およびその後、治療上有効な量のｔｒａｎｓ−［テトラクロロビス（１Ｈ−インダゾール）ルテニウム酸（ＩＩＩ）］ナトリウムを投与する工程を包含する、癌を処置するための方法が提供される。上記２種の異なる投与の間の間隔は、０〜約２時間、好ましくは、３０分間〜１時間の間であり得る。言い換えると、本発明は、例えば、事前の３０分〜約２時間以内に、注入による発熱を予防もしくは低下させるために有効な薬物適用で処置された癌患者を処置するための医薬の製造のためのｔｒａｎｓ−［テトラクロロビス（１Ｈ−インダゾール）ルテニウム酸（ＩＩＩ）］ナトリウムの使用を提供する。発熱を予防もしくは改善するための薬物適用は、当該分野で公知である。ステロイドが、最も頻繁に使用され（例えば、プレドニゾンおよびデキサメタゾン）、これらは、周知の薬物であり、当業者は、発熱を予防もしくは低下させる目的で、このような薬物を投与する方法を知っているはずである。例えば、デキサメタゾンは、４〜１０ｍｇの量においてＩＶ投与され得る。さらなる前投薬（例えば、オンダンセトロンおよびグラニセトロンのような５ＨＴ３アンタゴニスト（セロトニンアンタゴニスト））はまた、ｔｒａｎｓ−［テトラクロロビス（１Ｈ−インダゾール）ルテニウム酸（ＩＩＩ）］ナトリウムの投与前に投与され得る。
【００２３】
さらに別の局面において、本発明は、頭頸部癌、特に、頭頸部癌腫を処置するための方法を提供し、上記方法は、処置が必要な患者に、有効量のｔｒａｎｓ−［テトラクロロビス（１Ｈ−インダゾール）ルテニウム酸（ＩＩＩ）］ナトリウムを投与する工程を包含する。一実施形態において、上記頭頸部癌患者は、白金薬剤（例えば、カルボプラチン）および／もしくはタキサン（例えば、パクリタキセル、ドセタキセル（ｄｏｃｅｔａｘｏｌ））で以前処置されたことがある。上記患者は、このような他の薬剤に耐性であり得るか、もしくは抗療性であり得る。使用されるべきｔｒａｎｓ−［テトラクロロビス（１Ｈ−インダゾール）ルテニウム酸（ＩＩＩ）］ナトリウムの量は、本明細書に記載される量に従い得る。
【実施例】
【００２４】
ｔｒａｎｓ−［テトラクロロビス（１Ｈ−インダゾール）ルテニウム酸（ＩＩＩ）］ナトリウム（「試験薬物」）を伴う２回の第Ｉ相用量上昇臨床試験を行った。両方の研究の主要目的は、上記試験薬物の安全性、許容性および最大耐容量（ＭＴＤ）を決定することである。第２の目的は、ＰＫパラメーターを推定すること、進行した癌を有する患者における上記試験薬物の抗腫瘍活性の任意の予備的証拠を同定すること、および上記試験薬物のさらなる開発において有用であり得る薬物動態（ＰＤ）エンドポイントを探ることである。
【００２５】
米国の２施設において行った第１の治験において、上記「試験薬物」を、１週間に１回、すなわち、処置に抗療性の進行した固形腫瘍を有する患者に、各２８日間サイクルの１日目、８日目および１５日目に、静脈内で与えた。上記患者は、以前に重度に処置された進行した固形癌を有し、化学療法の以前の過程（ｌｉｎｅ）に平均で７回失敗し、治験登録時には、進行性の疾患を有していた。最大耐容量（ＭＴＤ）において最大２５名までの患者の拡大コホートでの標準的な３＋３設計。
【００２６】
主な包含／排除基準：
・標準治療に抗療性の、組織学的にもしくは細胞学的に確認された進行した固形腫瘍を有する、１８歳以上の患者
・ＥＣＯＧ  ＰＳ  ０もしくは１
・十分な血液学的機能、肝機能および腎機能
・徴候的ＣＮＳ転移なし、原発性脳腫瘍なし
・虚血、最近のＭＩ、もしくはＥＣＧの顕著な異常の証拠なし
・グレード２以上の末梢神経障害なし
・最小平均余命≧１２週間  。
【００２７】
用量制限毒性（ＤＬＴ）の定義：
ＣＴＣＡＥ（ｖｅｒ．  ３．０）に従って等級付けされた毒性重篤度；サイクル１の間に起こり、試験薬物に関連する：
・グレード４  ７日間以上にわたる好中球減少症
・発熱性好中球減少症
・グレード４  血小板減少症もしくはグレード
・＞グレード２  神経毒性
・≧グレード２  心臓毒性
・グレード２  過敏性反応もしくは注入による反応
・悪心／嘔吐もしくは脱毛症以外の、任意の他の非血液学的グレード３もしくは４の毒性
・試験薬物に関連すると考えられるあらゆる毒性に起因して、第１のサイクルを完了できないこと  。
【００２８】
登録した患者の個体群統計学を、以下の表１にまとめる：
【００２９】
【表１】
2014516966.tif 000003
【００３０】
表２は、登録した患者をまとめる
【００３１】
【表２】
2014516966.tif 000004
【００３２】
７８０ｍｇ／ｍ２用量レベルにおいて３名の患者において認められた用量制限毒性に起因して、ＤＬＴ用量を、７８０ｍｇ／ｍ２に設定し、ＭＴＤを６２５ｍｇ／ｍ２に設定した：
【００３３】
【表３】
2014516966.tif 000005
【００３４】
３６名の患者が１サイクル以上の治療を完了し、抗腫瘍効力を評価するために評価可能である。この重度に予備処置される集団において、効力を、１２週間以上にわたって、部分的応答もしくは安定病態によって評価した。全ての患者は、研究登録時にＰＤを有した。表４は、応答（部分的応答（ＰＲ）もしくは安定病態（ＳＤ）のいずれか）を有した患者をまとめる。
【００３５】
【表４】
2014516966.tif 000006
【００３６】
第２の治験を英国（ＵＫ）における２施設で行い、ここでは、処置に抗療性の進行した固形腫瘍を有する患者に、各２１日間サイクルの１日目から４日目に試験薬物を投与した。上記患者は、重度に予備処置され、平均３回の以前の化学療法の過程に失敗した。用量上昇は、２０から５００ｍｇ／ｍ２へと進んだ。
【００３７】
表５は、ＵＫでの治験での詳細な結果をまとめる。
【００３８】
【表５】
2014516966.tif 000007
【００３９】
表４および表５において認められ得るように、安定病態は、重度に予備処置した患者の多数において達成された。特に、腫瘍退縮は、種々の化学療法薬で重度に処置され、全てのこのような以前の処置に失敗してきたカルチノイド患者においてＵＳでの治験において認められた。ｔｒａｎｓ−［テトラクロロビス（１Ｈ−インダゾール）ルテニウム酸（ＩＩＩ）］ナトリウムを、小腸のステージＩＶカルチノイドを有する患者に、各２８日間サイクルの１日目、８日目および１５日目に、３２０ｍｇ／ｍ２において投与した。標的病変のＣＴスキャンを、ベースライン（ＢＬ）および２回のサイクルごとの最後に行った。上記患者を、今日の時点で１００週間超にわたって処置したところ、スキャンから、腫瘍退縮および部分的応答が確認された。上記患者は、今日の時点で腫瘍進行が起こっていないので、上記試験薬物に関する治験になお残っている。上記試験薬物に関する大きな有害事象は認められなかった。
【００４０】
頭頸部患者：上記処置される患者の中に、頭頸部癌腫、腺嚢性組織（２００３年に完全に切除）を有する７２歳の白色人種男性がいた。これは、２００３年５月から２００３年７月の間に軟口蓋への放射線療法（総線量６４Ｇｙ）からなった最初の治療であった。その後、彼は、部分応答を達成した。２００８年１０月から２００９年２月の間に、彼は、最良の応答、安定した疾患を伴う６サイクルのカルボプラチンおよびパクリタキセルを受けた。疾患進行の際に、カルボプラチンおよびパクリタキセルでの治療は、２００９年６月から２００９年８月にレオライシン（ｒｅｏｌｙｓｉｎ）を追加して再開した。彼の最良の応答は、進行性の疾患であった。上記試験薬物を、各２１日サイクルの１日目から４日目に４０ｍｇ／ｍ２で投与した。上記処置を２０１０年１月に開始した。上記患者は、４サイクルの上記試験薬物を受けたところ、安定病態が上記患者において達成された。
【００４１】
前投薬：３２０ｍｇ／ｍ２以上の用量において、有害反応（例えば、発熱および悪寒）が、ＵＫ治験において認められた。その後、ＵＳ治験において、数人の患者において、オンダンセトロンおよびグラニセトロンのような５ＨＴ３アンタゴニスト（セロトニンアンタゴニスト）ありまたはなしのデカドロン（デキサメタゾン）の前投薬を施した。上記デカドロンを、４〜１０ｍｇ  ＩＶにおいて発熱を予防するために与えた。デカドロンは、注入による発熱を予防するのに有効であることが見いだされた。デカドロンを前投薬した上記患者のいずれも、注入に関連するいかなる発熱の発生をも有しなかった。対照的に、前投薬なしの患者は、注入による発熱の高い可能性を有した。以下の表６を参照のこと。
【００４２】
【表６】
2014516966.tif 000008
【００４３】
薬物動態：ＰＫサンプルを、サイクル１  １日目の注入の開始後０時間、０．２５時間、０．５時間、１時間、２時間、４時間、６〜８時間、１０〜１２時間、および２４時間に、ならびにサイクル１  ８日目およびサイクル２  １日目の注入前に得た。総ルテニウム［Ｒｕ］（遊離および結合）について、血漿および尿を分析した。選択されたＰＫデータを、表７および表８に提供する。図１は、最大４２０ｍｇ／ｍ２までの用量について長期期間にわたる血漿Ｒｕレベルを示す。ピーク血漿Ｒｕレベルを、時間２までに達成した（図２Ａ）。投与後Ｒｕの蓄積は、サイクル１  ８日目およびサイクル２  １日目のレベルによって示される。概算のＴ１／２は、９１．４〜１１２時間である。
【００４４】
【表７】
2014516966.tif 000009
【００４５】
ＣｍａｘおよびＡＵＣ０−１６８の良好な用量比例性が存在する（表８および図２Ｂ、図２Ｃ）。サイクル１  １日目の投与の２４時間以内において、上記試験薬物由来ルテニウムの尿排出は低い。
【００４６】
【表８】
2014516966.tif 000010
【００４７】
本明細書で言及される全ての刊行物および特許出願は、本発明が属する分野の当業者のレベルを示す。全ての刊行物および特許出願は、各個々の刊行物もしくは特許出願が具体的にかつ個々に参考として援用されることを示されるのと同程度まで、本明細書に参考として援用される。
【００４８】
前述の発明は、理解を明瞭にする目的で例示および実施例によって幾分詳細に記載されてきたが、特定の変更および改変が添付の特許請求の範囲内で実施され得ることは、明らかである。
【図１】
2014516966.tif 000011
【図２−１】
2014516966.tif 000012
【図２−２】
2014516966.tif 000013
【手続補正書】
【提出日】平成26年1月21日(2014.1.21)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
４００ｍｇより多い、好ましくは５００ｍｇより多いｔｒａｎｓ−［テトラクロロビス（１Ｈ−インダゾール）ルテニウム酸（ＩＩＩ）］ナトリウムを有し、塩酸インダゾリウムを実質的に含まない、薬学的単位剤形であって、ｔｒａｎｓ−［テトラクロロビス（１Ｈ−インダゾール）ルテニウム酸（ＩＩＩ）］ナトリウム  対  塩酸インダゾリウムのモル比は、少なくとも４：１、好ましくは少なくとも１０：１以上、さらに好ましくは少なくとも２０：１以上である、薬学的単位剤形。
【請求項２】
４００〜１６００ｍｇのｔｒａｎｓ−［テトラクロロビス（１Ｈ−インダゾール）ルテニウム酸（ＩＩＩ）］ナトリウムを有する、請求項１に記載の薬学的単位剤形。
【請求項３】
６００〜１０００ｍｇのｔｒａｎｓ−［テトラクロロビス（１Ｈ−インダゾール）ルテニウム酸（ＩＩＩ）］ナトリウムを有する、好ましくは６５０〜１０００ｍｇのｔｒａｎｓ−［テトラクロロビス（１Ｈ−インダゾール）ルテニウム酸（ＩＩＩ）］ナトリウムを有する、請求項１に記載の薬学的単位剤形。
【請求項４】
前記単位剤形は、バイアル中の凍結乾燥散剤である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の薬学的単位剤形。
【請求項５】
患者の体表面積（ＢＳＡ）に基づいて、３２０ｍｇ／ｍ２〜６２５ｍｇ／ｍ２のｔｒａｎｓ−［テトラクロロビス（１Ｈ−インダゾール）ルテニウム酸（ＩＩＩ）］ナトリウムを有し、塩酸インダゾリウムを実質的に含まない、薬学的単位剤形であって、ｔｒａｎｓ−［テトラクロロビス（１Ｈ−インダゾール）ルテニウム酸（ＩＩＩ）］ナトリウム  対  塩酸インダゾリウムのモル比は、少なくとも４：１、好ましくは少なくとも１０：１以上、さらに好ましくは少なくとも２０：１以上である、薬学的単位剤形。
【請求項６】
約６００ｍｇ〜約１６００ｍｇのｔｒａｎｓ−［テトラクロロビス（１Ｈ−インダゾール）ルテニウム酸（ＩＩＩ）］ナトリウムを有し、塩酸インダゾリウムを実質的に含まない、医薬であって、ｔｒａｎｓ−［テトラクロロビス（１Ｈ−インダゾール）ルテニウム酸（ＩＩＩ）］ナトリウム  対  塩酸インダゾリウムのモル比は、少なくとも４：１、好ましくは少なくとも１０：１以上、さらに好ましくは少なくとも２０：１以上である、医薬。
【請求項７】
癌の処置に使用するための、約４００ｍｇ〜約１５６２．５ｍｇの量、好ましくは約５００ｍｇより多く約１５６２．５ｍｇまでの量のｔｒａｎｓ−［テトラクロロビス（１Ｈ−インダゾール）ルテニウム酸（ＩＩＩ）］ナトリウムを有する医薬。
【請求項８】
前記医薬が患者に静脈内投与される、請求項７に記載の癌の処置に使用するための医薬。
【請求項９】
前記ｔｒａｎｓ−［テトラクロロビス（１Ｈ−インダゾール）ルテニウム酸（ＩＩＩ）］ナトリウムが１週間に１回投与される、好ましくは、前記患者が、２８日間サイクルもしくは１ヶ月サイクルの各１日目、８日目および１５日目に１回投与される、請求項７または８に記載の癌の処置に使用するための医薬。
【請求項１０】
患者における癌の処置に使用するための、治療上有効な量のｔｒａｎｓ−［テトラクロロビス（１Ｈ−インダゾール）ルテニウム酸（ＩＩＩ）］ナトリウムを含む組成物であって、該組成物は、１週間に１回の投与スケジュールで静脈内に投与されることを特徴とする、組成物。
【請求項１１】
前記組成物が、前記患者に、２８日間サイクルもしくは１ヶ月サイクルの各１日目、８日目および１５日目に１回投与され、好ましくはｔｒａｎｓ−［テトラクロロビス（１Ｈ−インダゾール）ルテニウム酸（ＩＩＩ）］ナトリウムは、該患者の体表面積（ＢＳＡ）に基づいて、少なくとも約３２０ｍｇ／ｍ２の量において投与され、さらに好ましくはｔｒａｎｓ−［テトラクロロビス（１Ｈ−インダゾール）ルテニウム酸（ＩＩＩ）］ナトリウムは、該患者の体表面積（ＢＳＡ）に基づいて、約３２０ｍｇ／ｍ２〜約６２５ｍｇ／ｍ２の量において投与されることを特徴とする、請求項１０に記載の組成物。
【請求項１２】
癌の処置に使用するための組成物であって、患者の体表面積（ＢＳＡ）に基づいて、約３２０ｍｇ／ｍ２〜約６２５ｍｇ／ｍ２の量の化合物ｔｒａｎｓ−［テトラクロロビス（１Ｈ−インダゾール）ルテニウム酸（ＩＩＩ）］ナトリウムを含む、組成物。
【請求項１３】
前記組成物が静脈内投与されることを特徴とする、請求項１２に記載の組成物。
【請求項１４】
癌の処置に使用するための、ｔｒａｎｓ−［テトラクロロビス（１Ｈ−インダゾール）ルテニウム酸（ＩＩＩ）］ナトリウムを有する医薬であって、ここで注入による発熱を予防するための医薬は、患者へ該癌の処置に使用するための医薬を投与する前に該患者に投与される、好ましくは該注入による発熱を予防するための医薬はステロイドである、さらに好ましくは該ステロイドはデキサメタゾンである、医薬。
【請求項１５】
ｔｒａｎｓ−［テトラクロロビス（１Ｈ−インダゾール）ルテニウム酸（ＩＩＩ）］ナトリウムは、前記患者の体表面積（ＢＳＡ）に基づいて、３２０ｍｇ／ｍ２〜６２５ｍｇ／ｍ２の量において投与される、請求項１４に記載の癌の処置に使用するための医薬。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１１】
本発明の前述および他の利点および特徴、ならびにこれらが達成される様式は、例示的な実施形態を示す付随の実施例とともに、以下の発明の詳細な説明を考慮すれば、より容易に明らかになる。
例えば、本発明は、以下の項目を提供する：
（項目１）
約５００ｍｇより多いｔｒａｎｓ−［テトラクロロビス（１Ｈ−インダゾール）ルテニウム酸（ＩＩＩ）］ナトリウムを有し、塩酸インダゾリウムを実質的に含まない、薬学的単位剤形。
（項目２）
約６００〜約１０００ｍｇのｔｒａｎｓ−［テトラクロロビス（１Ｈ−インダゾール）ルテニウム酸（ＩＩＩ）］ナトリウムを有し、塩酸インダゾリウムを実質的に含まない、項目１に記載の薬学的単位剤形。
（項目３）
約６５０〜約１０００ｍｇのｔｒａｎｓ−［テトラクロロビス（１Ｈ−インダゾール）ルテニウム酸（ＩＩＩ）］ナトリウムを有する、薬学的単位剤形。
（項目４）
上記単位剤形は、バイアル中の凍結乾燥散剤である、項目１〜３のいずれか１項に記載の薬学的単位剤形。
（項目５）
約６００ｍｇ〜約１６００ｍｇのｔｒａｎｓ−［テトラクロロビス（１Ｈ−インダゾール）ルテニウム酸（ＩＩＩ）］ナトリウムを有する、医薬。
（項目６）
癌の処置が必要な患者に、ｔｒａｎｓ−［テトラクロロビス（１Ｈ−インダゾール）ルテニウム酸（ＩＩＩ）］ナトリウムを約４００ｍｇ〜約１５６２．５ｍｇの量において該患者に提供するために静脈内投与されるべき医薬の製造のための、ｔｒａｎｓ−［テトラクロロビス（１Ｈ−インダゾール）ルテニウム酸（ＩＩＩ）］ナトリウムの使用。
（項目７）
癌の処置が必要な患者に、ｔｒａｎｓ−［テトラクロロビス（１Ｈ−インダゾール）ルテニウム酸（ＩＩＩ）］ナトリウムを約５００ｍｇより多く約１５６２．５ｍｇまでの量において該患者に提供するために静脈内投与される医薬の製造のための、ｔｒａｎｓ−［テトラクロロビス（１Ｈ−インダゾール）ルテニウム酸（ＩＩＩ）］ナトリウムの使用。
（項目８）
上記患者は、ｔｒａｎｓ−［テトラクロロビス（１Ｈ−インダゾール）ルテニウム酸（ＩＩＩ）］ナトリウムを約６００ｍｇより多い量において投与される、項目７に記載の使用。
（項目９）
上記医薬は、塩酸インダゾリウムを実質的に含まない、項目６〜８のいずれか１項に記載の使用。
（項目１０）
上記ｔｒａｎｓ−［テトラクロロビス（１Ｈ−インダゾール）ルテニウム酸（ＩＩＩ）］ナトリウムは、１週間に１回投与される、項目６〜８のいずれか１項に記載の使用。
（項目１１）
上記患者は、２８日間サイクルもしくは１ヶ月サイクルの各１日目、８日目および１５日目に１回投与される、項目１１に記載の使用。
（項目１２）
癌を処置するための方法であって、該方法は、治療上有効な量のｔｒａｎｓ−［テトラクロロビス（１Ｈ−インダゾール）ルテニウム酸（ＩＩＩ）］ナトリウムを癌の処置が必要な患者に、１週間に１回の投与スケジュールで静脈内に投与する工程を包含する、方法。
（項目１３）
上記患者は、２８日間サイクルもしくは１ヶ月サイクルの各１日目、８日目および１５日目に１回投与される、項目１２に記載の方法。
（項目１４）
ｔｒａｎｓ−［テトラクロロビス（１Ｈ−インダゾール）ルテニウム酸（ＩＩＩ）］ナトリウムは、上記患者の体表面積（ＢＳＡ）に基づいて、少なくとも約３２０ｍｇ／ｍ２の量において投与される、項目１３に記載の方法。
（項目１５）
ｔｒａｎｓ−［テトラクロロビス（１Ｈ−インダゾール）ルテニウム酸（ＩＩＩ）］ナトリウムは、上記患者の体表面積（ＢＳＡ）に基づいて、約３２０ｍｇ／ｍ２〜約６２５ｍｇ／ｍ２の量において投与される、項目１４に記載の方法。
（項目１６）
癌を処置するための方法であって、該方法は、処置が必要な患者に、該患者の体表面積（ＢＳＡ）に基づいて、化合物ｔｒａｎｓ−［テトラクロロビス（１Ｈ−インダゾール）ルテニウム酸（ＩＩＩ）］ナトリウムを約３２０ｍｇ／ｍ２〜約６２５ｍｇ／ｍ２の量において投与する工程を包含する、方法。
（項目１７）
上記化合物は、静脈内投与される、項目１６に記載の方法。
（項目１８）
癌を処置するための方法であって、該方法は、処置が必要な患者に、該患者の体表面積（ＢＳＡ）に基づいて、化合物ｔｒａｎｓ−［テトラクロロビス（１Ｈ−インダゾール）ルテニウム酸（ＩＩＩ）］ナトリウムを約３２０ｍｇ／ｍ２〜約６２５ｍｇ／ｍ２の量において投与する工程を包含する、方法。
（項目１９）
癌の処置における使用のための医薬の製造のための、ｔｒａｎｓ−［テトラクロロビス（１Ｈ−インダゾール）ルテニウム酸（ＩＩＩ）］ナトリウムの使用であって、ここで注入による発熱を予防するための医薬は、該癌の処置における使用のための医薬を患者に投与する前に該患者に投与される、使用。
（項目２０）
上記注入による発熱を予防するための医薬は、ステロイドである、項目１９に記載の使用。
（項目２１）
上記ステロイドは、デキサメタゾンである、項目２０に記載の使用。
（項目２２）
上記化合物ｔｒａｎｓ−［テトラクロロビス（１Ｈ−インダゾール）ルテニウム酸（ＩＩＩ）］ナトリウムは、上記患者の体表面積（ＢＳＡ）に基づいて、約３２０ｍｇ／ｍ２〜約６２５ｍｇ／ｍ２の量において投与される、項目１９に記載の使用。
【国際調査報告】
2014516966.tif 000014
2014516966.tif 000015
2014516966.tif 000016