(57)【要約】  本発明は概して、共押出によって形成される多層放出配合物を含む医薬剤形に関する。上記配合物は特に、ポリカプロラクトン、エチルセルロース又はそれらの組合せから選択される少なくとも１つの重合体を含むコア層と、ポリエチレンオキシド、ポリエチレングリコール、塩基性ブチル化メタクリレート（共）重合体、ポリビニルカプロラクタム、ＰＥＧ及びポリ酢酸ビニルの（共）重合体、又はそれらの組合せを含むリストから選択される少なくとも１つの（共）重合体を含むコート層とを含む。【選択図】図８
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
共押出によって形成された多層放出配合物を含む固体医薬剤形であって、
ポリカプロラクトン、エチルセルロース又はそれらの組合せから選択される少なくとも１つの重合体を含むコア層と、
ポリエチレンオキシド、ポリエチレングリコール、塩基性ブチル化メタクリレート（共）重合体、ポリビニルカプロラクタム、ＰＥＧ及びポリ酢酸ビニルの（共）重合体、並びにそれらの組合せからなる群から選択される少なくとも１つの（共）重合体を含むコート層と、
を有し、前記層の少なくとも一方が活性成分を含む、固体医薬剤形。
【請求項２】
前記多層放出配合物が１つ又は複数の付加的なコア層及び／又はコート層を更に含む、請求項１に記載の固体医薬剤形。
【請求項３】
前記コア層及び前記コート層（複数の場合もあり）が同じ又は異なる活性成分を含む、請求項１又は２に記載の固体医薬剤形。
【請求項４】
前記コア層が少なくとも１つのポリカプロラクトンを含み、前記コート層（複数の場合もあり）がポリエチレンオキシド、ポリエチレングリコール、塩基性ブチル化メタクリレート（共）重合体、ポリビニルカプロラクタム、ＰＥＧ及びポリ酢酸ビニルの（共）重合体、並びにそれらの組合せからなる群から選択される少なくとも１つの（共）重合体を含む、請求項１〜３のいずれか一項に記載の固体医薬剤形。
【請求項５】
前記コア層が少なくとも１つのエチルセルロースを含み、前記コート層（複数の場合もあり）がポリエチレンオキシド、ポリエチレングリコール、塩基性ブチル化メタクリレート（共）重合体、ポリビニルカプロラクタム、ＰＥＧ及びポリ酢酸ビニルの（共）重合体、並びにそれらの組合せからなる群から選択される少なくとも１つの（共）重合体を含む、請求項１〜３のいずれか一項に記載の固体医薬剤形。
【請求項６】
経口剤形である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の固体医薬剤形。
【請求項７】
ポリカプロラクトンが前記コア層の約２０重量％〜９９．９重量％の量で存在する、請求項１〜４及び６のいずれか一項に記載の固体医薬剤形。
【請求項８】
エチルセルロースが前記コア層の約２０重量％〜９９．９重量％の量で存在する、請求項１〜３並びに５及び６のいずれか一項に記載の固体医薬剤形。
【請求項９】
前記コア層の（共）重合体が該コア層の約１０重量％〜９９．９重量％の量で存在する、請求項１〜８のいずれか一項に記載の固体医薬剤形。
【請求項１０】
前記コア層の直径が約０．１ｍｍ〜約３ｍｍの範囲であり、前記コート層（複数の場合もあり）の総厚が約０．１ｍｍ〜約３ｍｍの範囲である、請求項１〜９のいずれか一項に記載の固体医薬剤形。
【請求項１１】
前記コア層及び／又はコート層（複数の場合もあり）が少なくとも１つの可塑剤を更に含む、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の固体医薬剤形。
【請求項１２】
薬剤として使用される、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の固体医薬剤形。
【請求項１３】
１つ又は複数の活性成分を二相放出又は多相放出させる方法であって、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の固体医薬剤形を投与することを含む、方法。
【請求項１４】
多層放出配合物を製造する方法であって、
ポリカプロラクトン、エチルセルロース又はそれらの組合せから選択される少なくとも１つの重合体を含むコア層と、
ポリエチレンオキシド、ポリエチレングリコール、塩基性ブチル化メタクリレート（共）重合体、ポリビニルカプロラクタム、ＰＥＧ及びポリ酢酸ビニルの（共）重合体、並びにそれらの組合せからなる群から選択される少なくとも１つの（共）重合体を含むコート層と、
を共押出することを含む、方法。
【請求項１５】
請求項１４に記載の方法によって得ることができる多層放出配合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は概して、共押出によって形成される多層放出配合物を含む医薬剤形に関する。上記配合物は特に、ポリカプロラクトン、エチルセルロース及び／又はそれらの組合せから選択される少なくとも１つの重合体を含むコア層と、ポリエチレンオキシド、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、塩基性ブチル化メタクリレート（共）重合体、ポリビニルカプロラクタム、ＰＥＧ及びポリ酢酸ビニルの（共）重合体、並びにそれらの組合せからなる群から選択される少なくとも１つの（共）重合体を含むコート層とを含む。
【背景技術】
【０００２】
従来の医薬剤形は多くの場合、望ましくない薬物レベルの変動を伴う。しかしながら、多くの薬物で制御放出が所望される可能性があり、このことが従来の剤形の適合性を低くしている。したがって、複数のタイプの薬物に対して制御放出送達システム及び／又は持続放出送達システムが引き続き開発されている。上記新規の送達システムは、好ましくは薬物レベルの変動を最小限に抑え、上記制御送達配合物及び／又は持続送達配合物を用いることによって経時的により一定な制御薬物レベルを達成する必要がある。様々な薬物送達システムが治療指数の最大化及び薬物の副作用の低減のために使用されているが、治療剤の投与については依然として経口経路が好ましく、有望かつ効果的な経路である。療法の低いコスト、投与の容易さ、配合及び取扱いの柔軟性は、より高レベルの患者コンプライアンスにつながる。市販されている薬物送達システムのおよそ５０％が経口薬物送達システムである。しかしながら、薬物を含有する経口送達システムの設計は、腸に入る前の胃の酸性環境、更にはｐＨの上昇、胆汁塩及び酵素の存在を考えると困難である。
【０００３】
理想的には、制御放出配合物及び／又は持続放出配合物は、実践者が薬物レベルを制御しながら薬効の治療域を標的とすることを可能にする、治療的に効果的な薬物レベルをもたらすことが可能であるべきである。加えて、制御放出配合物及び／又は持続放出配合物は投薬頻度を最小限に抑えることもでき、これは患者コンプライアンスにプラスの影響を与える。
【０００４】
或る特定の条件では、単相徐放製剤ではなく、治療剤を二相制御様式又は多相制御様式で送達することが可能な多層放出配合物を提供することが有利である場合がある。例えば、第１の薬物放出相で即時放出用量画分（dose fraction）が投与の直後に治療薬物レベルに到達し、長期の第２の放出相で薬物が長時間にわたって放出され、所望の治療レベルが維持される。代替的には、多層放出配合物は、２種類以上の薬物を異なる放出様式、例えば１つを速放様式で、もう１つを長時間にわたって放出するのに非常に好適である場合がある。
【０００５】
現在利用可能な多層薬物放出配合物は、コアとコートとを含み、バッチ製造プロセスにおいてコーティングが施されたペレット又は粒子であることが多い。しかしながら、バッチプロセスでの製造には多くの欠点がある。さらに、品質を加工時のサンプリングによって評価するが、品質基準が満たされない場合、バッチ全体が不合格となる。したがって、医薬多層組成物を連続製造方法で製造することが望ましい。
【０００６】
多層薬物配合物の連続製造は、例えばコア及びコート層の共押出を含み得る。しかしながら、このような場合、配合物が以下のような多数の要件を満たす必要があることが明らかである：
コア及びコートに使用される（共）重合体が互いに適合性であること、
両方の層に使用される（共）重合体が同様のレオロジー特性を有し、そのため同じ圧力条件及び温度条件下で共押出することができること、
共押出プロセスにおいて、コート層（複数の場合もあり）がコア層から離れたままであるが、依然として十分にコア層に接着すること、
使用される（共）重合体が所望の薬物放出プロファイルを有すること。
【０００７】
したがって、本発明の目的は、少なくとも１つの即時放出コート層と長期制御放出コア層とを有する、上に指定する基準を満たす共押出多層医薬配合物を提供することである。上記の基準を考慮して、ポリカプロラクトン及び／又はエチルセルロースが共押出によって調製される多層医薬配合物を得るのに非常に好適なコア材料であることが今回見出された。
【０００８】
医薬組成物へのエチルセルロースの使用が知られている。例えば特許文献１は、水性媒体に浸食可能なマトリックスと、エチルセルロース等の少なくとも１つのセルロース誘導体を含むコーティングとを含む医薬組成物を提供する。開示のマトリックス化合物はポリカプロラクトンを含まず、エチルセルロースコーティング層と組み合わせたエチルセルロースマトリックスのみが挙げられる。
【０００９】
特許文献２は、薬物含有コアを取り囲むエチルセルロースパイプからなり、該コアが親水性セルロース重合体からなるオープンリザーバ系を開示している。さらに、図１〜図４から明らかなように、例示のオープンリザーバ系は所望の放出プロファイルをもたらさず、上に定義した問題の解決策を提供するのに好適であるとはみなされない。
【００１０】
特許文献３は、少なくとも２５ｗｔ％のエチルセルロースと、エチレンオキシドの単独重合体又は共重合体とを含む医薬溶融押出組成物を開示している。しかしながら、例示の組成物はコアのみを含有し、コート層は含まれず、どのタイプの材料がコート層との共押出に有用であり得るかは示されていない。加えて、例示の組成物は本発明による組成物と比較して所望の放出プロファイルを有しない。
【００１１】
特許文献４は、コアと少なくとも１つの外部ポリマースキンとを共押出することによって薬物送達デバイスを作製する方法を提供する。例示のコア材料は、ポリ（酢酸ビニル）、ポリカプロラクトン、ＰＥＧ又はＰＬＧＡと混合してＦＡ（フルオシノロン（fluocinolone）アセトニド）を含む。エチルセルロースが二相共押出配合物又は多相共押出配合物中にコア材料として使用され得ることは示されていない。加えて、コア層がポリカプロラクトンを含む例示の配合物は提供されない。さらに、例示の放出プロファイルは本発明による組成物と比較して非常に異なる。
【００１２】
特許文献５は、任意でポリマースキンで取り囲まれた、薬物を含有するポリカプロラクトンコアを含む注射可能なオープンリザーバ薬物送達デバイスを開示している。この場合も、例示のコーティング及び放出プロファイルは本発明による組成物と比較して非常に異なる。
【００１３】
特許文献６は、少なくとも１つのポリ（ε−カプロラクトン）を、任意で少なくとも１つのポリエチレンオキシドと組み合わせて含む、溶融によって形成される多粒子状徐放マトリックス配合物を含む徐放医薬剤形を提供する。特許文献６は、コートを含む多粒子を提供せず、したがってどの種類の材料が使用され得るかを示していない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１４】
【特許文献１】米国特許第６７８７１５６号
【特許文献２】国際公開第２００４０２８５０３号
【特許文献３】米国特許出願公開第２００９０１３００５８号
【特許文献４】国際公開第２００３０９４８８８号
【特許文献５】国際公開第２００５０５１２３４号
【特許文献６】国際公開第２０１００３２１２８号
【発明の概要】
【００１５】
本発明は、とりわけ二相方式又は多相方式での１つ又は複数の活性成分の経口制御送達に有用な医薬配合物を提供する。
【００１６】
本発明は、共押出によって形成された多層放出配合物を含む固体医薬剤形であって、
ポリカプロラクトン、エチルセルロース又はそれらの組合せから選択される少なくとも１つの重合体を含むコア層と、
ポリエチレンオキシド、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、塩基性ブチル化メタクリレート（共）重合体、ポリビニルカプロラクタム、ＰＥＧ及びポリ酢酸ビニルの（共）重合体、並びにそれらの組合せからなる群から選択される少なくとも１つの（共）重合体を含むコート層と、
を有し、上記層の少なくとも一方が活性成分を含む、固体医薬剤形に関する。
【００１７】
具体的な実施の形態では、多層放出配合物の少なくとも２つの層が活性成分を含む。更により具体的には（specifically）、多層放出配合物の各々の層が活性成分を含む。
【００１８】
本発明による多層放出配合物は１つ又は複数の付加的なコア層及び／又はコート層を更に含むことができる。コア層及びコート層（複数の場合もあり）は同じ又は異なる活性成分を含むことができる。
【００１９】
本発明による固体医薬剤形は経口剤形であることが好ましい。
【００２０】
好ましい実施の形態では、本発明による固体医薬剤形はポリカプロラクトン又はエチルセルロースをコア層の約２０重量％〜９９．９重量％の量で含む。（共）重合体（複数の場合もあり）はコア層の約１０重量％〜９９．９重量％の量で存在することが好ましい。
【００２１】
剤形が円筒形である別の好ましい実施の形態では、本発明による固体医薬剤形のコア層の直径は約０．１ｍｍ〜約３ｍｍの範囲である。
【００２２】
剤形が円筒形である更に別の好ましい実施の形態では、本発明による固体医薬剤形のコート層（複数の場合もあり）の厚さは全体として約０．１ｍｍ〜約３ｍｍの範囲である。
【００２３】
固体医薬剤形のコア層及びコート層（複数の場合もあり）の両方が少なくとも１つの可塑剤を更に含んでいてもよい。
【００２４】
本発明は、特に１つ又は複数の活性成分の二相放出又は多相放出のための薬剤として使用される本発明による固体医薬剤形を更に提供する。
【００２５】
さらに（Furthermore）、本発明は、１つ又は複数の活性成分を被験体に二相方式又は多相方式で送達することによって疾患の治療に使用される固体医薬剤形を提供する。
【００２６】
更なる態様では、本発明は、１つ又は複数の活性成分を二相放出又は多相放出させる方法であって、本発明による固体医薬剤形を投与することを含む、方法を提供する。
【００２７】
また更なる態様では、本発明は、多層放出配合物を製造する方法であって、
ポリカプロラクトン、エチルセルロース及び／又はそれらの組合せから選択される少なくとも１つの重合体を含むコア層と、
ポリエチレンオキシド、ポリエチレングリコール、塩基性ブチル化メタクリレート（共）重合体、ポリビニルカプロラクタム、ＰＥＧ及びポリ酢酸ビニルの（共）重合体、並びにそれらの組合せからなる群から選択される少なくとも１つの（共）重合体を含むコート層と、
を共押出することを含む、方法を提供する。
【００２８】
さらに、本発明は本明細書に記載の方法によって得ることができる多層放出配合物を提供する。
【図面の簡単な説明】
【００２９】
【図１】Ｓｏｌｕｐｌｕｓ（商標）及び種々の量のヒドロクロロチアジド及びＰｌｕｒｏｎｉｃ（商標）Ｆ６８を含む配合物の６０分間の放出プロファイルを示す図である。
【図２】図２Ａ:Ｅｕｄｒａｇｉｔ（商標）Ｅ  ＰＯ及び種々の量のヒドロクロロチアジドを含む配合物の６０分間の放出プロファイルを示す図である。図２Ｂ:１０％のヒドロクロロチアジド及び様々な量のクエン酸トリエチルを含む配合物の６０分間の放出プロファイルを示す図である。
【図３】図３Ａ:ポリエチレンオキシド（分子量＝１０００００ｇ／ｍｏｌ）及び種々の量のヒドロクロロチアジドを含む配合物の６０分間の放出プロファイルを示す図である。図３Ｂ:ポリエチレンオキシド（分子量＝１０００００ｇ／ｍｏｌ）（ＰＥＯ１０００００）及びポリエチレングリコール（ＭＷ＝４０００ｇ／ｍｏｌ）（ＰＥＧ４０００）をＰＥＯ１０００００／ＰＥＧ４０００（１／１）で含み、種々の量のヒドロクロロチアジドを含む配合物の６０分間の放出プロファイルを示す図である。
【図４】図４Ａ：Ｅｕｄｒａｇｉｔ（商標）ＲＳ  ＰＯ及び種々の量の酒石酸メトプロロールを含む配合物の２４時間の放出プロファイルを示す図である。図４Ｂ：１０％セバシン酸ジブチル及び様々な量の酒石酸メトプロロールを含む配合物の２４時間の放出プロファイルを示す図である。図４Ｃ：１０％セバシン酸ジブチル、３０％酒石酸メトプロロールを含み、様々なサイズを有する配合物の２４時間の放出プロファイルを示す図である。
【図５】Ｅｕｄｒａｇｉｔ（商標）ＮＥ  ３０Ｄ（凍結乾燥した）及び３０％酒石酸メトプロロールを含み、種々の温度で押出した配合物の２４時間の放出プロファイルを示す図である。
【図６】図６Ａ：Ｃａｐａ（商標）６５０６及び様々な量の酒石酸メトプロロールを含む配合物の２４時間の放出プロファイルを示す図である。図６Ｂ：４０％酒石酸メトプロロールを含み、様々なサイズを有する配合物の２４時間の放出プロファイルを示す図である。
【図７】図７Ａ：サイズが２ｍｍ×２ｍｍのＥｔｈｏｃｅｌ（商標）ＳＴＤ  １０及び様々な量の酒石酸メトプロロールを含む配合物の２４時間の放出プロファイルを示す図である。図７Ｂ：サイズが３ｍｍ×２ｍｍの様々な量の酒石酸メトプロロールを含む配合物の２４時間の放出プロファイルを示す図である。
【図８】図８Ａ：ポリカプロラクトン中の４５％酒石酸メトプロロールを含むコア層を含む配合物の２４時間の放出プロファイルを示す図である。図８Ｂ：ＰＥＯ１０００００／ＰＥＧ４０００（１／１）中の１０％ヒドロクロロチアジドを含むコア層を含む配合物の６０分間の放出プロファイルを示す図である。図８Ｃ：ポリカプロラクトン中の４５％酒石酸メトプロロールを含むコア層（灰色の四角）と、ＰＥＯ１０００００／ＰＥＧ４０００（１／１）中の１０％ヒドロクロロチアジドを含むコート層（白色の菱形によって表される）とからなる配合物の２４時間の累積放出プロファイルを示す図である。
【図９】ポリカプロラクトン中の５０％ジクロフェナクナトリウムを含むコア層と、ＰＥＯ１０００００／ＰＥＧ４０００（１／１）中の２２．５％ジクロフェナクナトリウムを含むコート層とからなる配合物の２４時間の放出プロファイルを示す図である。
【図１０】エチルセルロース中の６０％ジクロフェナクナトリウム及び２０％セバシン酸ジブチルを含むコア層と、Ｓｏｌｕｐｌｕｓ（商標）中の２６％ジクロフェナクナトリウム及び１０％Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（商標）Ｆ６８を含むコート層とからなる配合物の２４時間の放出プロファイルを示す図である。
【図１１】エチルセルロース中の様々な量の酒石酸（tartrate）メトプロロール及び１５％セバシン酸ジブチルを含むコア層と、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（商標）Ｅ  ＰＯ中のヒドロクロロチアジドを含むコート層とからなる配合物の２４時間の放出プロファイルを示す図である。
【図１２】エチルセルロース中の様々な量のＭＰＴ及び様々な量のセバシン酸ジブチル及びＰＥＯ  １Ｍを含むコア層と、８５％ＰＥＯ  １Ｍ及び１５％ＰＥＧ４０００中の様々な量のヒドロクロロチアジドを含むコート層とからなる配合物からのヒドロクロロチアジドの６０分間の放出プロファイルを示す図である。
【図１３】エチルセルロース中の様々な量のＭＰＴ及び様々な量のセバシン酸ジブチル及びＰＥＯ  １Ｍを含むコア層と、８５％ＰＥＯ  １Ｍ及び１５％ＰＥＧ４０００中の様々な量のヒドロクロロチアジドを含むコート層とからなる配合物からの酒石酸メトプロロールの２４時間の放出プロファイルを示す図である。
【図１４】２００ｍｇの酒石酸メトプロロール及び２５ｍｇのヒドロクロロチアジドのイヌへの経口投与後のＭＰＴ（■）及びＨＣＴ（▲）の平均血漿濃度−時間プロファイル（±ＳＤ、ｎ＝６）を示す図である：Ｚｏｋ−Ｚｉｄ（商標）（２つの錠剤）（点線）、４５％（ｗ／ｗ）ＭＰＴからなるコアと、１０％（ｗ／ｗ）ＨＣＴからなるコートとを含む実験的共押出ミニマトリックス（実線）。
【図１５】実験的共押出配合物及び参照配合物のイヌへの経口投与後のＭＰＴ（Ａ）及びＨＣＴ（Ｂ）のＡＵＣレベルの比較を示す図である。
【図１６】エチルセルロース中の様々な量のＭＰＴ及び様々な量のセバシン酸ジブチル及びＰＥＯ  １Ｍを含むコア層と、８５％ＰＥＯ  １Ｍ及び１５％ＰＥＧ４０００中の様々な量のヒドロクロロチアジドを含むコート層とからなる実験的共押出ミニマトリックスにおける、２００ｍｇの酒石酸メトプロロール及び２５ｍｇのヒドロクロロチアジドのイヌへの経口投与後のＭＰＴ（実線）及びＨＣＴ（点線）の平均血漿濃度−時間プロファイル（±ＳＤ、ｎ＝６）を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００３０】
本発明は、１つ又は複数の活性成分の経口制御送達に有用な医薬配合物を提供する。この配合物は単相持続放出製剤ではなく、治療剤を二相（２つの相）又は多相（３つ、４つ又はそれ以上の相）制御様式で送達する多層剤形である。１つ又は複数の活性成分を、即時放出用量画分が投与直後に治療薬物レベルに到達する１つ又は複数の初期相で放出することができ、徐放相で活性成分を長時間にわたって放出し、所望の治療レベルを維持することができる。代替的には、多層放出配合物は２種類以上の異なる薬物を異なる放出様式で放出すること、例えば１つ又は複数を速放様式で放出し、それ以外（複数の場合もあり）を長時間にわたって放出することが可能である。
【００３１】
本発明は、共押出によって形成された多層放出配合物を含む固体医薬剤形であって、
ポリカプロラクトン、エチルセルロース及びそれらの組合せから選択される少なくとも１つの重合体を含む少なくとも１つのコア層と、
ポリエチレンオキシド、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、塩基性ブチル化メタクリレート（共）重合体、ポリビニルカプロラクタム、ＰＥＧ及びポリ酢酸ビニルの（共）重合体、又はそれらの組合せからなる群から選択される少なくとも１つの（共）重合体を含む少なくとも１つのコート層と、
を含むか、本質的にそれらからなるか、又はそれらからなり、上記層の少なくとも１つが活性成分を含み、より具体的には上記層の少なくとも２つが活性成分を含む、固体医薬剤形に関する。
【００３２】
多層配合物の具体的な実施形態では、上記層の３つ、４つ、５つ又はそれ以上が活性成分を含む。更により具体的には、各々の層が活性成分を含む。
【００３３】
「固体」剤形とは、液体又は気体ではない明確な形状及び体積の剤形を指す。本発明の剤形は多層構造であってもよく、これは剤形が１つ又は複数、すなわち２つ、３つ、４つ、５つ又はそれ以上の層又はシートとして存在し得ることを意味する。
【００３４】
本明細書で使用される場合、「少なくとも１つの．．．層」は、１つ、２つ、３つ、４つ、５つ又はそれ以上の．．．層を含むことを意味する。特に、少なくとも１つのコア層はポリカプロラクトン、エチルセルロース及びそれらの組合せから選択される少なくとも１つの重合体を含む。さらに、多層配合物の少なくとも１つのコート層はポリエチレンオキシド、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、塩基性ブチル化メタクリレート（共）重合体、ポリビニルカプロラクタム、ＰＥＧ及びポリ酢酸ビニルの（共）重合体、又はそれらの組合せからなる群から選択される少なくとも１つの（共）重合体を含む。
【００３５】
多層配合物の形状は円筒形、角状、方形、平板状又は任意の他の形状であり得るが、円筒形が好ましい。上記実施形態では、コア層すなわち内層（複数の場合もあり）はコート層すなわち外層（複数の場合もあり）で取り囲まれる。特に、コート層は少なくとも部分的に内部コア層を取り囲むか、又は代替的には内部コアを完全に取り囲む。
【００３６】
多層シートの場合、「コア」層及び「コート」層という用語は「即時放出」層及び「持続放出」層に置き換えることができる。
【００３７】
本明細書で使用される場合、「制御放出又は持続放出」は、所定の速度での医薬剤形からの活性成分の放出を指す。制御放出又は持続放出は、活性成分が予測不能な様式では放出されず、活性成分の大部分が生物環境と接触して剤形から「バースト」放出されないという意味を含む。一方、「即時放出」は、薬物の大部分が生物環境と接触して剤形からバースト放出されるという意味を含む。例えば、経口剤形の場合、コート層すなわち即時放出層中の薬物の大部分が胃の酸性環境と接触してバースト放出される。
【００３８】
本発明の目的は、単相持続放出製剤ではなく、１つ、２つ又はそれ以上の活性成分を二相制御様式又は多相制御様式で送達する多層配合物を提供することである。本発明の配合物は、異なる層に異なる量／タイプの薬物を充填するか、又は薬物（複数の場合もあり）を異なるマトリックスに組み込むことによって薬物放出を調節する機会をもたらす。さらに、本発明の配合物は、非適合性の薬物（別個の層に配合される）を同時投与して、放出プロファイルの異なる種々の薬物を組み合わせることを可能にする。
【００３９】
以上に既に示したように、本発明の目的は、制御放出コア層すなわち内層と少なくとも１つの即時放出コート層すなわち外層とを含み、好ましくは以下に示す実施例において更に詳述するような放出プロファイルをもたらす、共押出によって製造することができる固体医薬剤形を提供することであった。
【００４０】
共押出剤形は、薬物が均一に埋め込まれたマトリックス配合物である。このため、本発明の剤形は、１つの活性成分を少なくとも２つの異なる放出速度で送達するか、又は少なくとも２つ以上の異なる活性成分を異なる放出速度で送達するのに特に有用である。
【００４１】
本発明の特定の実施形態では、本明細書に記載の固体医薬剤形は、配合物の即時放出層すなわちコート層（複数の場合もあり）中に含まれる活性成分（複数の場合もあり）の大部分、すなわち約８０％、８５％、９０％、９５％又は１００％が医薬剤形の投与後最初の１時間、好ましくは最初の５０分、４０分又は３０分、最も好ましくは最初の２０分のうちに放出される第１のバースト放出相（即時放出）をもたらす。第２の放出相（持続放出）では、制御放出層すなわちコア層中に含まれる活性成分（複数の場合もあり）の大部分、すなわち約８０％、８５％、９０％、９５％又は１００％が医薬剤形の投与後最初の９６時間、好ましくは最初の７２時間又は４８時間、最も好ましくは最初の２４時間のうちに徐々に放出される。
【００４２】
本発明における「持続放出」層は、１時間後に活性成分の２０％以下が放出されるような放出プロファイルを示すのが好ましい。放出プロファイルは本実施例に記載のようにｉｎ  ｖｉｔｒｏで、例えばＵＳＰ塩酸（ｐＨ１）中、３７℃でＵＳＰ  Ａｐｐａｒａｔｕｓ１において決定することができる。
【００４３】
本明細書で使用される場合、ポリカプロラクトンは以下の一般式によって表され、平均分子量が約４００００ｇ／ｍｏｌ〜６００００ｇ／ｍｏｌ、特に約５００００ｇ／ｍｏｌであるのが好ましい：
【化１】
2014525423.tif 000003
【００４４】
エチルセルロースは、本明細書で使用される場合、反復グルコース単位上のヒドロキシル基の一部がエチルエーテル基に変換されたセルロース誘導体を表す。エチル基の数は製造によって異なる。エチルセルロースは以下の一般式によって表され、式中のＲは−Ｈ又は−エチルから選択される。
【化２】
2014525423.tif 000004
【００４５】
本発明において使用されるエチルセルロースの粘度は、５％トルエン／エタノール（８０／２０）溶液として調製される場合、約９ｍＰａ・ｓ〜１１ｍＰａ・ｓであるのが好ましい。更に好ましくは、エチルセルロースのエトキシル含有率は約４８％〜４９．５％であり、粒径は約３μｍ〜１５μｍである。
【００４６】
ポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）及びポリエチレングリコール（ＰＥＧ）は、本明細書で使用される場合、以下の一般式によって表されるポリエーテル化合物である：
【化３】
2014525423.tif 000005
【００４７】
ＰＥＧは一般に分子質量が２００００ｇ／ｍｏｌ未満の重合体を指し、ＰＥＯは一般に分子質量が２００００ｇ／ｍｏｌを超える重合体を指す。コート層（複数の場合もあり）の調製に併用される場合、ＰＥＯ及びＰＥＧは種々の比率、例えば１０／９０、２０／８０、３０／７０、４０／６０又は５０／５０の比率で混合することができ、分子質量は約４０００ｇ／ｍｏｌ〜７００００００ｇ／ｍｏｌ、好ましくはＰＥＯ約１０００００ｇ／ｍｏｌ及びＰＥＧ約４０００ｇ／ｍｏｌであり得る。
【００４８】
塩基性ブチル化メタクリレート（共）重合体は、メタクリル酸ジメチルアミノエチル、メタクリル酸ブチル及びメタクリル酸メチルをベースとするカチオン性（共）重合体であり、一般にＥｕｄｒａｇｉｔ（商標）Ｅ  ＰＯという商品名で知られている。
【００４９】
ポリビニルカプロラクタム（ＰＶＣＡＰ）は、本明細書で使用される場合、ポリビニル置換カプロラクタムを表し、カプロラクタムは以下の式によって表される：
【化４】
2014525423.tif 000006
【００５０】
ポリ酢酸ビニルは、本明細書で使用される場合、以下の一般式によって表される：
【化５】
2014525423.tif 000007
【００５１】
本発明において使用される共重合体ポリビニルカプロラクタム−ＰＥＧ−ポリ酢酸ビニルは、概してＳｏｌｕｐｌｕｓ（商標）という商品名で知られており、以下の一般式によって表される：
【化６】
2014525423.tif 000008
【００５２】
本発明による多層放出配合物を調製する共押出プロセスは、概して以下のように説明することができる。エチルセルロース又はポリカプロラクトンの少なくとも１つを含む第１の組成物と、本明細書中で記載される少なくとも１つの（共）重合体を含む第２の組成物とを準備する。ここで、上記組成物の少なくとも１つ、好ましくは少なくとも２つが活性成分を更に含む。本明細書に指定の量で供給される上述の構成要素を混合することによって上記組成物を準備する。上記構成要素は粒子の形態であり得るが、好ましくは粉末形態であり、可塑剤及び乳化剤等であるが、これらに限定されない１つ又は複数の付加的な構成要素と任意で更に混合してもよい。本発明の一部の実施形態では、共押出機で混合される組成物は液体材料を含有し得るが、乾燥供給が本発明の共押出プロセスに有利に用いられる。混合物を共押出機に供給し、組成物を溶融又は軟化する温度の共押出機の加熱領域を通過させる。典型的な共押出溶融温度は約６０℃〜約１６０℃である。
【００５３】
ポリカプロラクトンをコア層の調製に使用する場合、共押出溶融温度は約７０℃〜８０℃、より具体的には７０℃であるのが好ましい。さらに、エチルセルロースをコア層の調製に使用する場合、共押出溶融温度は約１２０℃〜１５０℃、より好ましくは約１３０℃〜１４０℃であるのが好ましい。加工時の活性成分及び組成物の任意の他の構成要素の劣化又は分解を最小限に抑える動作温度範囲を選択するものとする。
【００５４】
次いで、溶融又は軟化した混合物を金型又は他のそのような要素に通すが、その時点で混合物（ここでは共押出物と呼ばれる）は硬化し始める。共押出物はフィルム、シート、ロッド、ストランド又は他の断面等の様々な形状で共押出機から出すことができる。共押出物は共押出機から出た時点で依然として温かい又は熱いことから、当業者に既知の方法によって容易に様々な形状、例えばフィルムへと造形若しくは成形する、細断する、粉末に破砕する、ビーズ若しくはペレットへと球形化する、ストランド状に切断する、打錠する、又は所望の物理的形態へと他の形で加工することができる。例えば、フィルム、シート又はストランドの形状の共押出物をペレット化、破砕又は磨砕等の既知の手段を用いてペレット、ビーズ、顆粒又は粉末等の様々な形態へと粉砕し、粒子を剤形に変えることによって、共押出物を様々な固体医薬剤形へと加工することができる。多層フィルムを作製する場合、成形したフィルムをそれがまだ温かい若しくは熱いうちに、又は冷却した後に他のフィルム層と組み合わせることができる。
【００５５】
好ましい実施形態では、共押出物の形状はロッド又は円筒である。好ましくは、該共押出物のコア層の直径は約０．１ｍｍ〜５ｍｍ、特に約０．１ｍｍ〜３ｍｍの範囲、好ましくは約３ｍｍである。好ましくは、本発明による共押出物のコート層（複数の場合もあり）の厚さは全体として、約０．１ｍｍ〜約３ｍｍ、特に約０．５ｍｍ〜１ｍｍ、好ましくは約０．５ｍｍである。本発明による共押出物の高さは約１ｍｍ〜６ｍｍ、好ましくは約１ｍｍ〜３ｍｍ、より好ましくは約２ｍｍ又は３ｍｍである。共押出物の合計寸法は約４ｍｍ×２ｍｍであるのが好ましい。
【００５６】
剤形は経口薬物送達又は口腔薬物送達、特に活性剤の胃腸管への放出のための経口送達用に配合されるのが好ましい。好ましくは、本発明の放出配合物は錠剤、丸薬及びカプセル剤等であるが、これらに限定されない経口投与用の固体剤形として造形されるか、又はそれに組み込まれる。具体的な実施形態では、多層放出配合物は多粒子状形態であり、これは配合物が、各々が所望の特徴を或る程度示す多数の個別の小単位からなることを意味する。これらの系では、原薬（複数の場合もあり）又は活性成分（複数の場合もあり）は、通常は直径０．０５ｍｍ〜６．００ｍｍ、特に直径０．０５ｍｍ〜１ｍｍ、２ｍｍ、３ｍｍ、４ｍｍ、５ｍｍ又は６ｍｍの粒子からなる複数のサブユニットへと分けられる。このため、多粒子状剤形は活性物質が多くの独立した小サブユニットとして存在する医薬配合物である。ペレットは、通常は多粒子状薬物送達形態に属する。多粒子は胃内容物排出速度にあまり依存せず、局所刺激の傾向が低く、過量放出（dose dumping）のリスクが低い。
【００５７】
溶融押出プロセスが好ましいが、射出成形、熱浸漬、溶融流延、溶液流延及び圧縮成形等の他のプロセスを単層フィルム若しくは多層フィルムの作製、又は粒子の作製に用いてもよい。これらの方法のいずれかを用いることで、組成物を所望の投与方法に従い、必要に応じて例えば皮膚パッチ等のフィルム、錠剤、丸薬、トローチ剤、坐剤及びカプセル剤へと造形することができる。
【００５８】
必要に応じて、本発明の共押出組成物を１つ又は複数の充填剤、顔料、着色剤、香料、崩壊剤、結合剤、可塑剤、酸化防止剤、潤滑剤、固体希釈剤及び／又は液体希釈剤等の医薬添加剤と組み合わせて医薬剤形を作製することができる。有用な液体希釈剤の例は、薬学的に好適な界面活性剤、懸濁化剤又は乳化剤を添加した又は添加していない油、水、アルコール又はそれらの混合物である。
【００５９】
本発明は多様な活性剤の効果的な送達を可能とするため、本発明の配合物、系及び方法を用いて投与することができる活性成分は限定されない。「活性剤／成分又は薬物」という用語は、本明細書で使用される場合、治療用、診断用、化粧用又は予防用の医薬品及び動物用薬剤、並びに他の薬剤を指す。活性成分はコア層及び／又はコート層（複数の場合もあり）の少なくとも１つに存在するが、好ましくは剤形の層の両方又は全てに存在する。コア層及びコート層（複数の場合もあり）の両方が活性成分を含有する場合、上記成分は各々の層で同じであってもよいが、異なる層間で異なっていてもよい。
【００６０】
治療剤又は活性剤は、鎮痛剤、麻酔剤、抗狭心症剤、抗関節炎剤、抗不整脈剤、抗喘息剤、抗菌剤、抗ＢＰＨ剤、抗がん剤、抗コリン剤、抗凝固剤、抗痙攣剤、抗鬱剤、抗糖尿病剤、止瀉剤、抗癲癇剤、抗真菌剤、抗痛風剤、駆虫剤、抗ヒスタミン剤、抗高血圧剤、抗炎症剤、抗マラリア剤、抗片頭痛剤、抗ムスカリン剤、制嘔吐剤、抗腫瘍剤、抗肥満剤、抗骨粗鬆症剤、抗パーキンソン病剤、抗原虫剤、痒み止め、抗精神病剤、解熱薬、鎮痙薬、抗甲状腺剤、抗結核剤、抗潰瘍剤、抗尿失禁剤、抗ウイルス剤、抗不安薬、食欲抑制薬、注意力欠如障害（ＡＤＤ）薬及び注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）薬、カルシウムチャネル遮断薬、強心剤、β遮断薬、中枢神経系刺激薬、認知改善薬、コルチコステロイド、ＣＯＸ−２阻害薬、充血除去薬、利尿薬、例えばヒドロクロロチアジド（ＨＣＴ）、胃腸剤、遺伝物質、ヒスタミン受容体拮抗薬、ホルモン遮断薬（hormonolytics）、睡眠薬、血糖降下剤、免疫抑制薬、角質溶解薬、ロイコトリエン阻害薬、脂質調節剤、マクロライド、分裂抑制因子、筋弛緩薬、麻薬拮抗薬、神経弛緩剤、ニコチン、栄養油、副交感神経遮断剤、鎮静薬、性ホルモン、交感神経様作用剤、精神安定薬、血管拡張薬、ビタミン並びにそれらの組合せを含むが、これらに限定されない、様々な種類のそのような薬剤のいずれかから選択することができる。
【００６１】
本発明による活性剤には栄養素、薬用化粧品、診断剤及び栄養剤も含まれる。当業者に認められるように、一部の薬剤は２つ以上の上述の群に包含される。
【００６２】
臨床感染及び亜臨床感染に対抗する広域抗生物質等の抗菌剤、例えばゲンタマイシン、バンコマイシン（vancomycin）等も適切である。他の好適な治療剤は、非ステロイド性抗炎症薬、タンパク質及びペプチド（天然源からの単離又は組換えによって作製することができる）、ホルモン（例えば男性ホルモン、エストラジオール等の卵胞ホルモン及び黄体ホルモン）、骨修復促進剤、炭水化物、抗腫瘍剤、血管新生阻害剤、血管作用剤、抗凝固薬、免疫調節薬、細胞毒性剤、抗ウイルス剤、抗体、神経伝達物質、オリゴヌクレオチド、脂質、プラスミド、ＤＮＡ等を含む、当該技術分野で既知の天然又は合成の有機化合物又は無機化合物である。
【００６３】
好適な治療活性タンパク質としては、例えば線維芽細胞増殖因子、上皮細胞増殖因子、血小板由来増殖因子、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子等のマクロファージ由来増殖因子、毛様体神経栄養因子、組織プラスミノゲン活性化因子、Ｂ細胞刺激因子、軟骨誘導因子、分化因子、成長ホルモン放出因子、ヒト成長ホルモン、肝細胞増殖因子、免疫グロブリン、インスリン様増殖因子、インターロイキン、サイトカイン、インターフェロン、腫瘍壊死因子、神経成長因子、血管内皮細胞増殖因子、骨形成因子抽出物、Ｔ細胞増殖因子、腫瘍増殖抑制剤、酵素等、及びそれらの断片が挙げられる。
【００６４】
本発明の配合物に使用することができる例示的な活性剤としては、メトプロロール、例えば酒石酸メトプロロール（metoprolol）（ＭＰＴ）、アセブトロール、アテノロール、ベタキソロール及びセリプロロール等であるが、これらに限定されない、心血管疾患の治療に使用される選択的β１受容体遮断薬、又はアスピリン、ケトプロフェン、イブプロフェン及びジクロフェナクナトリウム等であるが、これらに限定されない、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）が挙げられる。
【００６５】
当業者に明らかであるように、本発明による医薬剤形中に含まれる活性成分（複数の場合もあり）の負荷量は、使用される活性成分（複数の場合もあり）、使用される（共）重合体のタイプ、及び想定される応用分野に応じて異なり得る。概して、コア層及びコート層は、（１つの層当たり）約１ｗｔ％〜６０ｗｔ％の活性成分を含み得る。具体的な実施形態では、制御放出コア層は約１５ｗｔ％〜６０ｗｔ％、より好ましくは約１５％、３０％、４５％、５０％又は６０％、及びその間の全ての値の活性成分を含み得る。具体的な実施形態では、即時放出コート層（複数の場合もあり）は約１ｗｔ％〜３０ｗｔ％、特に約１．２％、２．８％、５．６％、１０％、１１．２％、２２．５％、２６％及び３０％、並びにその間の全ての値の活性成分を含み得る。
【００６６】
先に既に示したように、コア層に使用されるカプロラクトン及び／又はエチルセルロースと組み合わせて、本発明による多層放出配合物のコート層（複数の場合もあり）の調製に使用される（共）重合体は、以下の要件の１つ又は複数を満たす：
それらが互いに適合性であること、
それらが同様のレオロジー特性を有し、そのため同じ圧力条件及び温度条件下で共押出することができること、
共押出プロセスにおいて、コート層（複数の場合もあり）がコア層から離れたままであるが、依然として十分にコア層に接着すること、
使用される（共）重合体が所望の薬物放出プロファイルを有すること。
【００６７】
重合体の適合性は、個々の構成物質が界面接着を示す能力と定義される。適合性は多くの場合、複合体又は非相溶性重合体ブレンドの意図される使用条件下での機械的完全性の観察によって確立される。
【００６８】
重合体は同じ温度条件下で共押出金型を通す必要があるため、同様の押出温度で押出可能であり、その温度で同様の粘度を有するものとする（固体であり過ぎず、液体であり過ぎない）。温度及び剪断に応じた重合体の粘度は、メルトフローインデックス測定器を用いて測定することができる。
【００６９】
層間の接着性は、下流加工時の層の分離を避けるのに十分高いものとする。接着性は引張試験機を用いて測定される。スライスした共押出物を、中央開口部を有する保持デバイス上に置き、コートのみがデバイスに支持され、コアが中央開口部を覆うように位置づける。コアに下向きの力を加えるプローブを用いて、コアとコートとを分離するのに必要な最大の力を測定する。
【００７０】
共押出物中の重合体は所望の放出速度に応じて選ばれる。薬物放出速度は、例えば本実施例に記載の薬物溶解試験によって試験される。
【００７１】
本発明によるコート層（複数の場合もあり）の調製のための（共）重合体は、ポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、特にＰＥＯ／ＰＥＧ（１／１）、塩基性ブチル化メタクリレート（共）重合体、ポリビニルカプロラクタム、ＰＥＧ及びポリ酢酸ビニルの（共）重合体、並びにそれらの組合せからなる群から選択されるのが好ましい。
【００７２】
更なる実施形態では、本発明による多層放出配合物は、１つ又は複数、すなわち２つ、３つ、４つ又は５つの付加的なコア層及び／又はコート層を更に含み、その少なくとも２つ、すなわち２つ、３つ、４つ、５つ又はそれ以上の層が活性成分を含む。
【００７３】
好ましい実施形態では、本発明は、コア層が少なくとも１つのポリカプロラクトンを含み、コート層（複数の場合もあり）がポリエチレンオキシド、ポリエチレングリコール、塩基性ブチル化メタクリレート（共）重合体、ポリビニルカプロラクタム、ＰＥＧ及びポリ酢酸ビニルの（共）重合体、並びにそれらの組合せからなる群から選択される少なくとも１つの（共）重合体を含む、本発明による固体医薬剤形を提供する。より具体的には、本発明は、コア層がポリカプロラクトンを含み、コート層（複数の場合もあり）がポリエチレンオキシドとポリエチレングリコールとを含む固体医薬剤形を提供する。
【００７４】
更に別の実施形態では、本発明は、コア層が少なくとも１つのエチルセルロースと任意で可塑剤及び／又はＰＥＯとを含み、コート層（複数の場合もあり）がポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、塩基性ブチル化メタクリレート（共）重合体、ポリビニルカプロラクタム、ＰＥＧ及びポリ酢酸ビニルの（共）重合体、並びにそれらの組合せからなる群から選択される少なくとも１つの（共）重合体を含む、本発明による固体医薬剤形を提供する。より具体的には、本発明は、コア層がエチルセルロースと任意で可塑剤及び／又はＰＥＯとを含み、コート層（複数の場合もあり）がポリビニルカプロラクタム、ＰＥＧ及びポリ酢酸ビニルの（共）重合体を含み、又は代替的には、コート層（複数の場合もあり）が塩基性ブチル化メタクリレート（共）重合体を含み、又は更に代替的には、コート層（複数の場合もあり）がポリエチレンオキシドとポリエチレングリコールとを含む固体医薬剤形を提供する。
【００７５】
本発明による固体医薬剤形のコア層（複数の場合もあり）は、約２０重量％〜９９．９重量％のポリカプロラクトン及び／又はエチルセルロースを含み得る。
【００７６】
本発明による固体医薬剤形のコア層（複数の場合もあり）は、約１０重量％〜９９．９重量％の本明細書に記載の（共）重合体を含み得る。具体的には、コート層（複数の場合もあり）は約３０重量％〜９９．９重量％、より具体的には約３５重量％〜９９．９重量％、更により具体的には約４０重量％〜９９．９重量％の本明細書中で記載の（共）重合体を含む。
【００７７】
コート及び／又はコート層（複数の場合もあり）は、少なくとも１つの可塑剤を更に含み得る。
【００７８】
可塑剤は概して、それを添加する材料の可塑性又は流動性を増大させるのに使用される。好適な可塑剤は、例えばＴＥＣ（クエン酸トリエチル）を含むクエン酸アルキルのように生分解性であるのが好ましい。代替的には、セバシン酸ジブチル（ＤＢＳ）及びフタル酸エステル等の疎水性可塑剤を使用してもよい。本発明の剤形は、１重量％〜３０重量％の可塑剤、好ましくは約５％、１０％、１５％、２０％、２５％又は３０％の可塑剤を含み得る。
【００７９】
本発明による医薬剤形は、多層放出配合物を含むことが可能な任意の好適な投与形態であり得る。例えば、多層放出配合物を錠剤化プロセスにおいて圧縮し、錠剤又は任意の他の圧縮剤形を提供することができる。代替的には、多層放出配合物をカプセル化してもよい。本発明による医薬剤形は経口剤形であるのが好ましい。
【００８０】
更なる態様では、本発明は、特に１つ又は複数の活性成分の二相放出又は多相放出のための薬剤として使用される、本明細書中に記載の固体医薬剤形を提供する。
【００８１】
さらに、本発明は、１つ又は複数の活性成分を二相放出又は多相放出する方法であって、それを必要とする患者に本明細書中に記載の固体医薬剤形を投与することを含む、方法を提供する。
【００８２】
本発明は更に、本発明による多層放出配合物を製造する方法であって、
ポリカプロラクトン、エチルセルロース又はそれらの組合せから選択される少なくとも１つの重合体を含む少なくとも１つのコア層と、
ポリエチレンオキシド、ポリエチレングリコール、塩基性ブチル化メタクリレート（共）重合体、ポリビニルカプロラクタム、ＰＥＧ及びポリ酢酸ビニルの（共）重合体、並びにそれらの組合せからなる群から選択される少なくとも１つの（共）重合体を含む少なくとも１つのコート層と、
を共押出することを含む、方法を提供する。
【００８３】
上記方法の好ましい実施形態では、少なくとも２つの層、好ましくはコア層及びコート層が活性成分を含む。
【００８４】
最後に、本発明は、本明細書中に記載のプロセスによって得ることができる多層放出配合物を提供する。
【００８５】
本発明は、以下の実験の詳細を参照することでより良く理解されるが、当業者であれば、実験の詳細が添付の特許請求の範囲においてより完全に説明される本発明の一例に過ぎないことを容易に認識するであろう。特定の実施形態及び実施例は特許請求する本発明の範囲の限定を意図するものでは決してない。さらに、本願全体を通して様々な刊行物が引用される。これらの刊行物の開示は、本発明が関連する技術分野の現行の技術水準をより完全に説明するために引用することにより本明細書の一部をなすものとする。
【実施例】
【００８６】
実施例１：即時放出に好適な重合体の選択
この第１の実施例では、複数の（共）重合体の放出プロファイルを検査して、即時放出コート層を有する固体医薬剤形の調製に最も好適な（共）重合体を決定した。
【００８７】
１．  ポリビニルカプロラクタム、ＰＥＧ及びポリ酢酸ビニルを含む共重合体（ＳＯＬＵＰＬＵＳ（商標））
放出特性を評価するために、異なる薬物負荷量（２．５％、５％、１０％のＨＣＴ（ヒドロクロロチアジド）（ｗ／ｗ））を有する配合物を試験した。また、可塑剤Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（商標）Ｆ６８（エチレンオキシド及びプロピレンオキシドの共重合体）の添加の影響を、５％ＨＣＴという一定の薬物負荷量を有し、様々な量のこの可塑剤（０％、１０％、２０％のＰｌｕｒｏｎｉｃ（商標）Ｆ６８）を含む配合物を作製することによって試験した。１５０℃で押出したＰｌｕｒｏｎｉｃ（商標）Ｆ６８を含まない配合物を除く全ての配合物を、１３０℃の温度で押出した。Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（商標）Ｆ６８の添加によって、押出機のトルクが顕著に低下した。２．５％の薬物を含有する押出物は透明であり、薬物が非晶質状態で存在する固溶体の形成が示された。１０％の薬物を含む押出物は不透明であったが、これは薬物が結晶状態にとどまることを意味している。
【００８８】
続いて、粒子の溶解プロファイルを、粒子を溶解浴内で０．１Ｍ塩酸溶液（ｐＨ＝１、胃のｐＨを再現）に曝露することによって決定した。この設備は、ＶＫ  ８０００自動サンプリングステーションと組み合わせたＶＫ  ７０１０溶解システム（VanKel Industries，NJ，USA）からなるものであった。全ての容器に９００ｍｌの溶解溶液を満たした。実験の間、シンク条件を維持した。浴温を３７±０．５℃で一定に保った。バスケットの回転速度は１００ｒｐｍに設定した。サンプル（５ｍｌ）を５分、１０分、１５分、２０分、３０分、４５分及び６０分の時点で抽出し、Perkin-ElmerのＬａｍｂｄａ  １２  ＵＶ−ＶＩＳ二重ビーム分光光度計（Zaventem，Belgium）を用いて２７２ｎｍで分光光度分析した。
【００８９】
溶解浴内で１時間の後、２．５％の薬物しか含有しない粒子はほぼ完全に溶解した。より多くの薬物を含む粒子は全く溶解しなかった。これらは膨張する傾向があり、白色となった。これらの観察結果は放出結果と一致した。１時間以内にほぼ溶解した粒子は、１時間で８０％の薬物を放出した（図１を参照されたい）。より高い薬物負荷量を有する粒子は溶解せず、不十分な薬物放出という結果になった（１時間で３０％未満）。さらに、薬物負荷量を増大させると、相対放出（％）が減少した。Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（商標）Ｆ６８のレベルが薬物放出に影響を与えないことも分かった。
【００９０】
２．  ＥＵＤＲＡＧＩＴ（商標）Ｅ  ＰＯの共重合体
異なる薬物負荷量（１０％、２０％、３０％のＨＣＴ）を有する３つの配合物を試験した。いずれの配合物にも可塑剤は添加しなかった。それらを全て１４０℃の温度で押出し、６０％〜７０％のトルク値を得た。長さを切り揃えた後、粒子を溶解容器に入れた。放出結果は非常に有望であった。この重合体が酸性媒体に溶解することから、粒子は急速に崩壊した。３つ全ての配合物からの薬物放出速度は非常に高く、僅か３０分で１００％の放出に達した（図２ａを参照されたい）。薬物負荷量は放出速度に著しい影響を与えなかった。
【００９１】
第２段階では、薬物放出に対する可塑剤クエン酸トリエチル（ＴＥＣ）の影響を調査した。種々の量のクエン酸トリエチルを、１０％という一定の薬物負荷量で配合物に添加した。添加量に関わらず著しい効果がないことが見出された（図２ｂを参照されたい）。結果として、この重合体は共押出のコートとして非常に有用であることが見出された。
【００９２】
２．  ポリエチレンオキシド及びポリエチレングリコールの重合体
異なる薬物負荷量（１０％及び２０％のＨＣＴ）を有する２つの配合物を同じ温度（９０℃）で押出し、５０％のトルク値を得た。得られた押出物の直径は金型よりも大きく、押出物が膨張することが示された。両方の配合物からの薬物放出はよく似ていた。放出は１時間で完了したが、放出速度はやや低かった（図３ａを参照されたい）。
【００９３】
放出速度を増大させるために、分子量４０００のポリエチレングリコールを配合物に添加した。これにより、より速い薬物放出が得られ、更なる研究に使用することができた（図３ｂを参照されたい）。
【００９４】
実施例２：制御放出に好適な重合体の選択
この第２の実施例では、複数の（共）重合体の放出プロファイルを検査して、制御放出コア層を有する固体医薬剤形の調製に最も好適な（共）重合体を決定した。
【００９５】
１．  Ｅｕｄｒａｇｉｔ（商標）ＲＳ  ＰＯを含む共重合体
５０％までの異なる薬物負荷量を有する５つの配合物を押出した。第１段階では、可塑剤を配合物に添加しなかった。押出温度は、１０％及び２０％の薬物（ＭＰＴ−酒石酸メトプロロール）を含む配合物については１２０℃、３０％の薬物を含む配合物については１１０℃、４０％及び５０％の薬物を含む配合物については１００℃とした。トルクは以下のとおりであった：１０％ＭＰＴでは７５％、２０％ＭＰＴでは６５％、３０％ＭＰＴでは６０％、４０％ＭＰＴでは７０％、５０％ＭＰＴでは６０％。押出物は３０％の薬物まではガラス状かつ透明であった。より高い薬物負荷量を有する押出物は僅かに白色となり、より可撓性であった。
【００９６】
２４時間の溶解の後、全ての粒子がその形状を保持していたが、白色となった。１０％のＭＰＴしか含まない押出物からの薬物放出は、２０％の薬物を含む押出物と比較して比較的遅かった（図４ａを参照されたい）。２０％以上のＭＰＴを含む配合物はバースト放出を示し、４時間足らずで１００％の放出に達した。持続放出配合物は得られなかった。
【００９７】
好適な持続放出配合物を得るために配合物を最適化する複数回の試みは全て失敗した（データは示さない）。これらの試みには例えば以下のものが含まれていた：
可塑剤クエン酸トリエチル（ＴＥＣ）の添加→ＴＥＣの添加は、これらのマトリックス粒子からのＭＰＴの放出に対して顕著な影響を与えなかった。
放出を遅らせるための疎水性物質セバシン酸ジブチル（ＤＢＳ）の添加→重合体への少なくとも９％（ｗ／ｗ）のＤＢＳの添加は、より遅いだけでなく不十分な薬物放出をもたらし、さらに、９％以上のＤＢＳを含む押出物は保管中に不安定であることが分かった。
疎水性物質Ｅｔｈｏｃｅｌ（商標）ｓｔｄ  １０（エチルセルロース）の添加→５０％までの種々の量を試験したが、放出は過度に急速なままであった。
クレイの添加→カオリン（Kaolin）の添加は遅延効果を全く有しないことが分かった。
粒径の変化→粒子が大きいほど、薬物の放出が遅くなった。しかしながら、最大の粒子であっても、ほぼ６０％の薬物が４時間で既に放出されていた。
粒子直径の増大→３つの異なる金型直径を試験した（２ｍｍ、３ｍｍ、４ｍｍ）。２ｍｍの金型では、押出物は全く膨張しなかった。膨張は３ｍｍの金型で現れ、４ｍｍの金型で最も激しかった。
【００９８】
これらの予備実験から、２つの要因がこれらのＥｕｄｒａｇｉｔ（商標）ＲＳ  ＰＯマトリックスからのＭＰＴの放出に重大な影響を与えることが示された。これら２つの要因とは、薬物負荷量、セバシン酸ジブチルの粒径及び配合物への添加量であった。これらの所見を確認し、より多くの情報を得るために幾つかの追加実験を行った。一定量のＤＢＳ（重合体に対して１０％（ｗ／ｗ））を含むが、異なる薬物負荷量（２０％、３０％、４０％のＭＰＴ）を有する配合物を１００℃の温度で押出した。溶解結果から、２４時間で放出されるＭＰＴの総量に顕著な違いがあることが明らかになった（図４ｂを参照されたい）。
【００９９】
さらに、３０％のＭＰＴ及び１０％のＤＢＳを含む２つの粒径の異なる同じ配合物を比較した（３ｍｍ×４ｍｍ対３ｍｍ×２ｍｍ）。この僅かなサイズの違いで、放出プロファイルが大きく異なっていた。予想されるように、小さな粒子は最初の４時間で大きな粒子よりも速い放出速度を有していた（図４ｃを参照されたい）。さらに、これらの小粒子からのＭＰＴの放出は２４時間で概ね完了したが、より大きな粒子にはこれは当てはまらなかった。
【０１００】
２．  Ｅｕｄｒａｇｉｔ（商標）ＮＥ  ３０Ｄを含む共重合体
Ｅｕｄｒａｇｉｔ（商標）ＮＥの分子構造は、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（商標）ＮＥの構造が第四級アンモニウム基を含有しないこと以外はＥｕｄｒａｇｉｔ（商標）ＲＳと同様である。これらのイオン基の欠如のために、この重合体の水の取込み及び膨張がＥｕｄｒａｇｉｔ（商標）ＲＳよりも少なく、より遅いＭＰＴの放出が得られると考えられた。
【０１０１】
Ｅｕｄｒａｇｉｔ（商標）ＮＥが粉末として利用可能でなかったため、分散液（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（商標）ＮＥ  ３０Ｄ）を凍結乾燥した。分散液は重合体だけでなく、界面活性剤として１．５％のノノキシノールも含有していた。４日間凍結乾燥した後、得られた生成物を手作業で微粉末に破砕し、薬物と混合して、３０％のＭＰＴを含む配合物を作製した。この混合物を１００℃及び９０℃という２つの温度で押出した。トルクはそれぞれ５０％及び７０％であった。押出を１００℃で行った場合、押出物の膨張が観察されたが、９０℃での押出は押出物のシャークスキン化（shark skinning）を起こした。
【０１０２】
放出プロファイルの比較から、１００℃で作製した押出物の最初の４時間の放出速度が、９０℃で押出した押出物よりもはるかに速いことが指摘された（図５を参照されたい）。おそらく、この違いは１００℃で押出した押出物が膨張することで、より多孔性となり、より速い薬物放出が得られることに起因していた。いずれにせよ、これらの放出プロファイル、とりわけ９０℃で作製した押出物の放出プロファイルは、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（商標）ＲＳ  ＰＯで得られたものよりも良好であったが、依然として十分な持続薬物放出をもたらすには不十分であった。他にも欠点があることから（凍結乾燥工程、押出物のシャークスキン化）、この重合体は共押出に使用しなかった。
【０１０３】
３．  Ｃａｐａ  ６５０６（ポリカプロラクトン（polycaprolactone））を含む重合体
予備実験として、異なる薬物負荷量（２０％、３０％、３５％、４０％、５０％（ｗ／ｗ）のＭＰＴ）を有する配合物を押出した。押出温度はいずれの配合物でも８０℃であり、５０％〜６０％のトルク値が得られた。得られた押出物は全て可撓性かつ白色であった。
【０１０４】
溶解試験の結果から、４０％未満のＭＰＴを含む配合物の薬物放出が不十分であることが示された（図６ａを参照されたい）。５０％のＭＰＴを含有する配合物からのＭＰＴの放出は過度に急速であった。薬物の全量が８時間で既に放出されていた。許容可能な持続放出プロファイルをもたらした唯一の配合物は４０％のＭＰＴを含む配合物であった。
【０１０５】
薬物放出に対する押出温度及び粒径の影響を考慮するために、２つの追加配合物を２ｍｍ×２ｍｍのサイズで押出した。一方の配合物を、８０℃で押出した参照とは異なる９０℃の温度で押出した。この小規模試験から、粒径の減少の影響が非常に小さいことが即座に示された（図６ｂを参照されたい）。一方、押出温度は大きな影響を有していた。僅か１０℃の増大が、許容し得ない急速な薬物放出をもたらした。
【０１０６】
４．  Ｅｔｈｏｃｅｌ（商標）ＳＴＤ  １０（エチルセルロース）を含む重合体
薬物と混合する前に、この重合体を２０％のＤＢＳで可塑化した。スクリーニングとして、３つの異なる薬物負荷量（２０％、３０％、４０％（ｗ／ｗ）のＭＰＴ）及び２つの異なる粒径（３ｍｍ×２ｍｍ及び２ｍｍ×２ｍｍ）を有する配合物を比較した。全ての配合物を１１０℃の温度で押出し、６０％〜７０％のトルク値を得た。
【０１０７】
小さな（２ｍｍ×２ｍｍ）粒子の放出は過度に急速であった（図７ａを参照されたい）。薬物負荷量が高いほど、放出速度は速くなった。４０％のＭＰＴを含む配合物は僅か６時間で１００％の放出に達した。２０％のＭＰＴを含む配合物が放出の点で最良であったが、２０％という薬物負荷量は非常に低い。
【０１０８】
より小さな粒子と比較すると、３ｍｍ×２ｍｍのサイズを有する粒子は薬物をよりゆっくりと放出した。２０％のＭＰＴを含む配合物は不十分な薬物放出を示し（２４時間で４０％未満）、３０％のＭＰＴを含む配合物は許容可能な持続放出プロファイルを示した（図７ｂを参照されたい）。この最後の配合物が共押出に非常に好適である。
【０１０９】
実施例３：共押出二層医薬剤形の調製及び試験
本実施例では、実施例１及び実施例２に示す所見に基づいて、即時放出コート層と制御放出コア層とを含む種々の共押出二層医薬剤形を製造した。
【０１１０】
以上で既に説明したように、本発明による医薬剤形は、配合物の即時放出コート層（複数の場合もあり）中に含まれる活性成分（複数の場合もあり）の大部分が医薬剤形の投与後最初の１時間、好ましくは最初の３０分間、最も好ましくは最初の２０分間で放出される第１のバースト放出相をもたらすのが好ましい。第２の放出相では、制御放出コア層中に含まれる活性成分（複数の場合もあり）の大部分、すなわち約８０％、８５％、９０％、９５％又は１００％が医薬剤形の投与後２４時間以内に徐々に放出される。
【０１１１】
特に、本明細書に記載の固体医薬剤形は、配合物中の活性成分の総量の約１０％〜５０％、好ましくは約２０％〜４０％、最も好ましくは約３０％が、医薬剤形の投与後最初の１時間、好ましくは最初の３０分間、最も好ましくは最初の２０分間で放出される第１のバースト放出相をもたらす。特に、残りの薬物のほぼ全て、すなわち８０％を超える薬物が医薬剤形の投与後２４時間以内に徐々に放出される。
【０１１２】
総合すると、本発明による医薬剤形は、活性成分（複数の場合もあり）の総量の約３０％までが最初の２０分で放出され、活性成分（複数の場合もあり）の総量の約８０％までが最初の１６時間〜２０時間で放出され、総量の約９０％〜１００％までが医薬剤形の投与後２４時間以内に放出されるという放出プロファイルをもたらすのが好ましい。
【０１１３】
１．配合物１−ポリカプロラクトンコア
共押出物の組成：
コア層：ポリカプロラクトン（Ｃａｐａ）中の４５％ＭＰＴ（酒石酸メトプロロール）の制御放出配合物
コート層：ＰＥＯ１０００００／ＰＥＧ４０００（１／１）中の１０％ＨＣＴ（ヒドロクロロチアジド）の即時放出配合物
共押出物の寸法：
コアの直径：３ｍｍ
コートの厚さ：０．５ｍｍ
粒子の高さ：２ｍｍ
粒子の合計寸法：４ｍｍ×２ｍｍ
押出パラメータ：
温度：７０℃
回転速度：６０ｒｐｍ
送り速度：２５０ｇ／ｈ（コア）、１５０ｇ／ｈ（コート）
【０１１４】
ｉｎ  ｖｉｔｒｏ放出プロファイルの結果を図８ａ〜図８ｃに示す。図８ｃから明らかなように、コート層中に含有される活性成分（ＨＣＴ）の大部分（約１００％）が非常に急速に（最初の２０分で）放出され、コア層中に含有される活性成分（ＭＰＴ）の大部分（約９５％）が２４時間以内に放出されるという所望のプロファイルが得られた。
【０１１５】
２．配合物２−ポリカプロラクトンコア
共押出物の組成：
コア層：ポリカプロラクトン（Ｃａｐａ）中の５０％ＮａＤ（ジクロフェナクナトリウム）の制御放出配合物
コート層：ＰＥＯ１０００００／ＰＥＧ４０００（１／１）中の２２．５％ＮａＤ（ジクロフェナクナトリウム）の即時放出配合物
共押出物の寸法：
コアの直径：３ｍｍ
コートの厚さ：０．５ｍｍ
粒子の高さ：２ｍｍ
粒子の合計寸法：４ｍｍ×２ｍｍ
押出パラメータ：
温度：７０℃（金型で８０℃）
回転速度：６０ｒｐｍ
送り速度：１５０ｇ／ｈ（コート＋コア）
【０１１６】
ｉｎ  ｖｉｔｒｏ放出プロファイルの結果を図９に示す。図９から明らかなように、活性成分（ＮａＤ）の総負荷量の約３０％が非常に急速に（最初の２０分で）放出され、残りの薬物のほとんど（総負荷量の約９０％）が２４時間以内に放出されるという所望のプロファイルが得られた。
【０１１７】
３．配合物３−エチルセルロースコア
共押出物の組成：
コア層：エチルセルロース＋２０％セバシン酸ジブチル（ＤＢＳ）中の６０％ＮａＤ（ジクロフェナクナトリウム）の制御放出配合物
コート層：Ｓｏｌｕｐｌｕｓ（商標）＋１０％Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（商標）Ｆ６８中の２６％ＮａＤ（ジクロフェナクナトリウム）の即時放出配合物
共押出物の寸法：
コアの直径：３ｍｍ
コートの厚さ：０．５ｍｍ
粒子の高さ：２ｍｍ
粒子の合計寸法：４ｍｍ×２ｍｍ
押出パラメータ：
温度：１４０℃
回転速度：６０ｒｐｍ
送り速度：２００ｇ／ｈ（コート＋コア）
【０１１８】
ｉｎ  ｖｉｔｒｏ放出プロファイルの結果を図１０に示す。図１０から明らかなように、活性成分（ＮａＤ）の総負荷量の約３０％が非常に急速に（最初の２０分で）放出され、残りの薬物のほとんど（総負荷量の約８５％）が２４時間以内に放出されるという所望のプロファイルが得られた。
【０１１９】
４．配合物４−エチルセルロースコア
共押出物の組成：
コア層：エチルセルロース＋１５％セバシン酸ジブチル（ＤＢＳ）中の２０％又は３０％ＭＰＴ（酒石酸メトプロロール）の制御放出配合物
コート層：塩基性ブチル化メタクリレート（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（商標）Ｅ  ＰＯ）中の約６％ＨＣＴ（ヒドロクロロチアジド）の即時放出配合物
共押出物の寸法：
コアの直径：３ｍｍ
コートの厚さ：０．５ｍｍ
粒子の高さ：２ｍｍ
粒子の合計寸法：４ｍｍ×２ｍｍ
押出パラメータ：
温度：１３０℃
回転速度：６０ｒｐｍ
送り速度：２５０ｇ／ｈ（コア）、１５０ｇ／ｈ（コート）
【０１２０】
ｉｎ  ｖｉｔｒｏ放出プロファイルの結果を図１１に示す。図１１から明らかなように、コート層中に含有される活性成分（ＨＣＴ）の大部分（約１００％）が非常に急速に（最初の２０分で）放出され、コア層中に含有される活性成分（ＭＰＴ）の大部分（約８０％）が２４時間以内に放出されるという所望のプロファイルが得られた。
【０１２１】
５．配合物５−エチルセルロースコア
共押出物の組成：
１．配合物５ａ：
コア層：６２％エチルセルロース（ＥＣ）＋３３％セバシン酸ジブチル（ＤＢＳ）＋５％ＰＥＯ  １Ｍ（ポリエチレンオキシド１００００００）中の３０％ＭＰＴ（酒石酸メトプロロール）の制御放出配合物
コート層：８５％ＰＥＯ１０００００（ポリエチレンオキシド１０００００）＋１５％ＰＥＧ４０００（ポリエチレングリコール４０００）中の５．６％ＨＣＴ（ヒドロクロロチアジド）の持続放出配合物
２．配合物５ｂ：
コア層：５３％ＥＣ＋２７％ＤＢＳ＋２０％ＰＥＯ  １Ｍ中の１５％ＭＰＴの制御放出配合物
コート層：８５％ＰＥＯ１０００００＋１５％ＰＥＧ４０００中の２．８％ＨＣＴの持続放出配合物
３．配合物５ｃ：
コア層：６２％ＥＣ＋３３％ＤＢＳ＋５％ＰＥＯ  １Ｍ中の３０％ＭＰＴの制御放出配合物
コート層：８５％ＰＥＯ１０００００＋１５％ＰＥＧ４０００中の１１．２％ＨＣＴの持続放出配合物
共押出物の寸法：
コアの直径：３ｍｍ
コートの厚さ：０．５ｍｍ
粒子の高さ：２ｍｍ
粒子の合計寸法：４ｍｍ×２ｍｍ
押出パラメータ：
温度：１００℃（コア＋コート）
回転速度：１５０ｒｐｍ（コア）、４０ｒｐｍ（コート）
送り速度：３００ｇ／ｈ（コア）、２００ｇ／ｈ（コート）
【０１２２】
ｉｎ  ｖｉｔｒｏ放出プロファイルの結果を図１２及び図１３に示す。図１２から明らかなように、コート層中に含有される活性成分（ＨＣＴ）の大部分（約８０％〜約１００％）が非常に急速に（最初の２０分〜３０分で）放出され、図１３に示すように、コア層中に含有される活性成分（ＭＰＴ）の大部分（約８０％〜約１００％）が２４時間以内に放出されるという所望のプロファイルが得られた。
【０１２３】
実施例４：ｉｎ  ｖｉｖｏ研究−ポリカプロラクトンコア
４．１．被験体及び研究設計
６匹の雄イヌ（体重２３．５ｋｇ〜３９．０ｋｇ）の群をこの研究において使用した。実験的共押出ミニマトリックス又は参照配合物（Ｚｏｋ−Ｚｉｄ（商標）、Pfizer，Brussels，Belgium）として、２００ｍｇの酒石酸メトプロロール及び２５ｍｇのヒドロクロロチアジドの経口用量をイヌに投与した。共押出物のコアに４５％ＭＰＴ、５４％ポリカプロラクトン及び１％コロイド状二酸化ケイ素を配合し、コートには１０％ＨＣＴ、４５％ＰＥＯ及び４５％ＰＥＧを含有させた。
【０１２４】
実験的配合物のミニマトリックスを硬ゼラチンカプセル剤に充填し、参照配合物は錠剤として与えた。配合物を無作為な順序で投与し、セッション間に少なくとも１週間のウォッシュアウト期間を設けた。実験日には、イヌを研究期間前に１２時間絶食させたが、水は自由摂取とした。配合物の投与前にブランク血液サンプルを採った。配合物を２０ｍｌの水とともに経口投与した。血液サンプルを配合物の摂取後０．２５時間、０．５時間、０．７５時間、１時間、１．５時間、２時間、３時間、４時間、５時間、６時間、８時間、１０時間及び１２時間という一定の時点で乾燥ヘパリン化チューブに採取した。全試験期間にわたってイヌに飼料を投与しなかった。採取後１時間以内に、血液を１５００ｇで１０分間遠心分離した。血漿を分離し、分析まで−２０℃で凍結しておいた。
【０１２５】
４．２．酒石酸メトプロロール及びヒドロクロロチアジドのアッセイ
酒石酸メトプロロール及びヒドロクロロチアジドの血漿濃度を、２つの異なるＨＰＬＣ法を用いて決定した。ＭＰＴについては有効なＨＰＬＣ蛍光法を用いた（J. Fang, H.A. Semple, J. Song, Journal of Chromatography B,, 809(2004) 9-14.）。ビソプロロールを内部標準として使用した。固相抽出（ＳＰＥ）手順を用いて酒石酸メトプロロールを抽出した。ヒドロクロロチアジドは、有効なＨＰＬＣ−ＵＶ方法を用いて決定した（C. Vervaet, J.P. Remon, Pharm. Res.,14 (1997) 1644-1646.）。ヒドロフルメチアジドを内部標準とした液液抽出を用いて薬物を血漿サンプルから抽出した。ＨＣＴ及びＭＰＴの干渉ピークはそれぞれ見られなかったため、方法の特異性が確保された。自動積分システム（Ｄ−７０００  Ｍｕｌｔｉ−Ｍａｎａｇｅｒソフトウェア）をクロマトグラフピークの積分に使用した。
【０１２６】
４．３．データ分析
ピーク血漿濃度（Ｃｍａｘ）、吸収量（ＡＵＣ０時間〜１２時間）及びＣｍａｘに到達するまでの時間（Ｔｍａｘ）を算出した。相対バイオアベイラビリティ（Ｆｒｅｌ、％で表される）を、試験配合物と参照配合物との間のＡＵＣ０時間〜１２時間の比率として算出した。ＳＰＳＳ  １７（SPSS，Chicago，USA）を用いてデータを統計分析した。種々の処理の影響を比較するために、α＝０．０５の有意水準で対応のあるサンプルｔ検定を行った。
【０１２７】
４．４．結果
図１４は、実験的ミニマトリックス及びＺｏｋ−Ｚｉｄ（商標）（２つの錠剤）としての２００ｍｇのＭＰＴ及び２５ｍｇのＨＣＴの経口投与後の平均血漿濃度−時間プロファイルを示す。Ｚｏｋ−Ｚｉｄ（商標）は錠剤として投与されるが、流体と接触すると、即座にペレットへと崩壊し、多粒子系が生じる。溶解データによると、試験配合物及び参照配合物はどちらも、ＨＣＴの即時放出（３０分未満）及び２４時間にわたる持続ＭＰＴ放出をもたらす。ＭＰＴ及びＨＣＴの薬物動態パラメータを表１に報告する。
【０１２８】
表１：実験的共押出ミニマトリックス（４５％（ｗ／ｗ）ＭＰＴからなるコアと１０％（ｗ／ｗ）ＨＣＴからなるコートとを含む）又は参照配合物（Ｚｏｋ−Ｚｉｄ（商標））としての、イヌ（ｎ＝６）への２００ｍｇの酒石酸メトプロロール及び２５ｍｇのヒドロクロロチアジドの経口投与後のＭＰＴ及びＨＣＴの平均薬物動態パラメータ（±Ｓ．Ｄ．）    
【表１】
2014525423.tif 000009
【０１２９】
図１５は、実験的配合物及び参照配合物を別々に投与した後の各々のイヌのＡＵＣ値を示す。どちらの配合物のバイオアベイラビリティデータ（Ｃｍａｘ、Ｔｍａｘ及びＡＵＣ）も同等であり、試験配合物と参照配合物との間に統計的有意差はなかった（ｐ＞０．０５）。各々のイヌについての試験配合物のＭＰＴバイオアベイラビリティが参照よりも高い傾向があるが（図１５Ａ）、その差は統計的に有意ではなかった。共押出物のコートは胃腸管通過時に溶解したが、無傷のコア（依然として初期ＭＰＴ用量の６．６±０．４％を含有していた）がイヌの排泄物から回収された。孔径を増大させても膨張又は崩壊は観察されなかったため、カプロラクトンコアの放出は拡散制御されていた。
【０１３０】
実施例５：ｉｎ  ｖｉｖｏ研究−エチルセルロースコア
実施例４に規定のｉｎ  ｖｉｖｏ実験を繰り返すことにより、２００ｍｇのＭＰＴ及び２５ｍｇのＨＣＴを含む実施例３に記載の配合物５ａ〜５ｃを用いた。
【０１３１】
結果
図１６は、実験的ミニマトリックスとしての２００ｍｇのＭＰＴ及び２５ｍｇのＨＣＴの経口投与後の平均血漿濃度−時間プロファイルを示す。溶解データによると、全ての配合物がＨＣＴの即時放出（３０分未満）及び少なくとも１２時間にわたる持続ＭＰＴ放出をもたらした。
【図１】
2014525423.tif 000010
【図２】
2014525423.tif 000011
【図３】
2014525423.tif 000012
【図４】
2014525423.tif 000013
【図５】
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【図６】
2014525423.tif 000015
【図７】
2014525423.tif 000016
【図８】
2014525423.tif 000017
【図９】
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【図１０】
2014525423.tif 000019
【図１１】
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【図１２】
2014525423.tif 000021
【図１３】
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【図１４】
2014525423.tif 000023
【図１５】
2014525423.tif 000024
【図１６】
2014525423.tif 000025
【国際調査報告】
2014525423.tif 000026
2014525423.tif 000027
2014525423.tif 000028
2014525423.tif 000029