(57)【要約】向上した溶解性および安定性を有する親油性医薬用薬剤の組成物を提供することができる。例えば、親油性医薬用薬剤、およびＰＥＧ４００などの両親媒性ポリマー溶媒を含むが、有機溶媒および非可溶化粒子を本質的に含有しない非水性組成物を提供することができる。組成物は、ヒトなどの被験体への非経口投与のために注入液などの所望の水性希釈剤でさらに希釈することができる。組成物は、親油性剤に感受性である疾患または状態、例えば感染性疾患、悪性または自己免疫性の疾患の処置のために役立つことができる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
可溶化親油性医薬用薬剤および両親媒性液体ポリマー溶媒を含む非水性の均一な溶液であって、製剤が非ポリマー有機溶媒、水および非可溶化粒子を本質的に含有せず、前記可溶化親油性医薬用薬剤が少なくとも約０．５ｍｇ／ｍＬの濃度を有し、さらに前記溶液が室温保存したときに少なくとも４０日の間は安定で、非可溶化粒子を本質的に含有しない溶液。
【請求項２】
室温保存したときに少なくとも６０日の間は安定で、非可溶化粒子を本質的に含有しない、請求項１に記載の非水性の均一な溶液。
【請求項３】
請求項１に記載の溶液を得るステップ、および前記溶液を所望の水性希釈剤で希釈するステップを含む方法によって調製される、水性の均一な薬学的に許容される非経口製剤。
【請求項４】
前記可溶化親油性医薬用薬剤が、約１〜１０ｍｇ／ｍＬの濃度を有する、請求項１に記載の溶液。
【請求項５】
前記可溶化親油性医薬用薬剤が、約３〜９ｍｇ／ｍＬの濃度を有する、請求項４に記載の溶液。
【請求項６】
前記親油性医薬用薬剤が、７−メトキシプテリジン、７−メチルプテリジン、アバカビル、アバフンジン、アバレリックス、アセブトロール、アセナフテン、アセトアミノフェン、アセトアニリド、アセタゾラミド、アセトヘキサミド、アセトレチン、アクリバスチン、アデニン、アデノシン、アラトロフロキサシン、アルベンダゾール、アルブテロール、アルクロフェナック、アルデスロイキン、アレムツズマブ、アルフゾシン、アリトレチノイン、アロバルビタール、アロピュリノール、オールトランスレチノイン酸（ＡＴＲＡ）、アロキシプリン、アルプラゾラム、アルプレノロール、アルトレタミン、アミホスチン、アミロライド、アミノグルテチミド、アミノピリン、アミオダロンＨＣｌ、アミトリプチリン、アムロジピン、アモバルビタール、アモジアキン、アモキサピン、アンフェタミン、アンホテリシン、アンホテリシンＢ、アンピシリン、アンプレナビル、アムサクリン、アミルニトレート、アミロバルビトン、アナストロゾール、アンリノン、アントラセン、アントラサイクリン、アプロバルビタール、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ、アスピリン、アステミゾール、アテノロール、アトルバスタチン、アトバクオン、アトラジン、アトロピン、アザチオプリン、オーラノフィン、アザシチジン、アザプロパゾン、アザチオプリン、アジンタミド、アジスロマイシン、アズトレオヌム、バクロフェン、バルビトン、ＢＣＧ生、ベクラミド、ベクロメタゾン、ベンドロフルメチアジド、ベネゼプリル、ベニジピン、ベノリレート、ベンペリドール、ベンタゼパム、ベンズアミド、ベンズアントラセン、ベンザチンペニシリン、ベンズヘキソールＨＣｌ、ベンズニダゾール、ベンゾジアゼピン、安息香酸、ベフェニウムヒドロキシナフトエート、ベタメタゾン、ベバシズマブ（アバスチン）、ベキサロテン、ベザフィブラート、ビカルタミド、ビフォナゾール、ビペリデン、ビサコジル、ビサントレン、ブレオマイシン、ブレオマイシン、ボルテゾミブ、ブリンゾールアミド、ブロマゼパム、メシル酸ブロモクリプチン、ブロムペリドール、ブロチゾラム、ブデソニド、ブメタニド、ブプロピオン、ブスルファン、ブタルビタール、ブタンベン、ブテナフィンＨＣｌ、ブトバルビトン（ブテタール）、ブトコナゾール、硝酸ブトコナゾール、ブチルパラベン、カフェイン、カルシフェジオール、カルシプロトリエン、カルシトリオール、カルステロン、カンベンダゾール、樟脳、カンプトセシン、カンプトセシン類似体、カンデサルタン、カペシタビン、カプサイシン、カプトプリル、カルバマゼピン、カルビマゾール、カルボフラン、カルボプラチン、カルブロマール、カリマゾール、カルムスチン、セファマンドール、セファゾリン、セフィキシム、セフタジジム、セフロキシムアキセチル、セレコキシブ、セフラジン、セリバスタチン、セトリジン、セツキシマブ、クロラムブシル、クロラムフェニコール、クロルジアゼポキシド、クロルメチアゾール、クロロキン、クロロチアジド、クロルフェニラミン、クロルプログアニルＨＣｌ、クロルプロマジン、クロルプロパミド、クロルプロチキセン、クロルピリホス、クロルテトラサイクリン、クロロサリドン、クロルゾキサゾン、コレカルシフェロール、クリセン、シロスタゾール、シメチジン、シンナリジン、シノキサシン、シプロフィブラート、シプロフロキサシンＨＣｌ、シサプリド、シスプラチン、シタロプラム、クラドリビン、クラリスロマイシン、フマル酸クレマスチン、クリオキノール、クロバザム、クロファラビン、クロファジミン、クロフィブラート、クエン酸クロミフェン、クロミプラミン、クロナゼパム、クロピドグレル、クロチアゼパム、クロトリマゾール、クロキサシリン、クロザピン、コカイン、コデイン、コルヒチン、コリスチン、抱合エストロゲン（ｃｏｎｊｕｇａｔｅ  ｄｅｓｔｒｏｇｅｎ）、コルチコステロン、コルチゾン、酢酸コルチゾン、シクリジン、シクロバルビタール、シクロベンザプリン、シクロブタン−スピロバルビツレート、シクロエタン−スピロバルビツレート、シクロヘプタン−スピロバルビツレート、シクロヘキサン−スピロバルビツレート、シクロペンタン−スピロバルビツレート、シクロホスファミド、シクロプロパン−スピロバルビツレート、シクロセリン、シクロスポリン、シプロヘプタジン、シプロヘプタジンＨＣｌ、シタラビン、シトシン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダナゾール、ダントロン、ダントロレンナトリウム、ダプソン、ダーベポエチンα、ダロジピン、ダウノルビシン、デコキナート、デヒドロエピアンドロステロン、デラビルジン、デメクロサイクリン、デニロイキン、デオキシコルチコステロン、デソキシメタゾン、デキサメタゾン、デキスアンフェタミン、デキスクロルフェニラミン、デキスフェンフルラミン、デキスラゾキサン、デキストロプロポキシフェン、ジアモルフィン、ジアトリゾ酸、ジアゼパム、ジアゾキシド、ジクロロフェン、ジクロルプロップ、ジクロフェナク、ジクマロール、ジダノシン、ジフルニサル、ジギトキシン、ジゴキシン、ジヒドロコデイン、ジヒドロエキリン、メシル酸ジヒドロエルゴタミン、ジヨードヒドロキシキノリン、ジルチアゼムＨＣｌ、ジロキサニドフロエート、ジメンヒドリナート、ジモルホラミン、ジニトルミド、ジオスゲニン、ジフェノキシレートＨＣｌ、ジフェニル、ジピリダモール、ジリスロマイシン、ジソピラミド、ジスルフィラム、ジウロン、ドセタキセル、ドンペリドン、ドネペジル、ドキサゾシン、ドキサゾシンＨＣｌ、ドキソルビシン（中性）、ドキソルビシンＨＣｌ、ドキシサイクリン、プロピオン酸ドロモスタノロン、ドロペリドール、ダイフィリン、エキノカンジン、エコナゾール、硝酸エコナゾール、エファビレンツ、エリプチシン、エナラプリル、エンリモマブ、エノキシモン、エピネフリン、エピポドフィロトキシン誘導体、エピルビシン、エポエチンアルファ、エポサルタン、エキレニン、エキリン、エルゴカルシフェロール、酒石酸エルゴタミン、エルロチニブ、エリスロマイシン、エストラジオール、エストラムスチン、エストリオール、エストロン、エタクリン酸、エタンブトール、エチナメート、エチオナミド、エトプロパジンＨＣｌ、エチル−４−アミノベンゾエート（ベンゾカイン）、エチルパラベン、エチニルエストラジオール、エトドラク、エトミデート、エトポシド、エトレチナート、エクセメスタン、フェルバマート、フェロジピン、フェンベンダゾール、フェンブコナゾール、フェ��ブフェン、フェンクロルホス、フェンクロフェナック、フェンフルラミン、フェノフィブレート、フェノルデパム、フェノプロフェンカルシウム、フェノキシカルブ、フェンピクロニル、フェンタニル、フェンチコナゾール、フェキソフェナジン、フィルグラスチム、フィナステリド、酢酸フレカミド、フロクシウリジン、フルダラビン、フルコナゾール、フルシトシン、フルジオキソニル、フルドロコルチゾン、酢酸フルドロコルチゾン、フルフェナム酸、フルナニゾン、フルナリジンＨＣｌ、フルニソリド、フルニトラゼパム、フルオコルトロン、フルオメツロン、フルオレン、フルオロウラシル、フルオキセチンＨＣｌ、フルオキシメステロン、デカン酸フルペンチキソール、フルラゼパム、フルルビプロフェン、プロピオン酸フルチカゾン、フルバスタチン、葉酸、ホセノプリル、ホスフェニトインナトリウム、フロバトリプタン、フルセミド、フルベストラント、フラゾリドン、ガバペンチン、Ｇ−ＢＨＣ（リンダン）、ゲフィチニブ、ゲムシタビン、ゲムフィブロジル、ゲムツズマブ、グラフェニン、グリベンクラミド、グリクラジド、グリメピリド、グリピジド、グルテチミド、グリブリド、グリセリルトリニトレート（ニトログリセリン）、酢酸ゴセレリン、グレパフロキサシン、グリセオフルビン、グアイフェネシン、酢酸グアナベンズ、グアニン、ハロファントリンＨＣｌ、ハロペリドール、ヒドロクロロチアジド、ヘプタバルビタール、ヘロイン、ヘスペレチン、ヘキサクロロベンゼン、ヘキセタール、酢酸ヒストレリン、ヒドロコルチゾン、ヒドロフルメサイアザイド、ヒドロキシ尿素、ヒヨスチアミン、ヒポキサンチン、イブリツモマブ、イブプロフェン、イダルビシン、イドブタール、イホスファミド、イヒドロエキレニン、メシル酸イマチニブ、イミペネム、インダパミド、インジナビル、インドメタシン、インドプロフェン、インターフェロンα−２ａ、インターフェロンα−２ｂ、ヨーダミド、ヨーパン酸、イプロジオン、イルベサルタン、イリノテカン、イサブコナゾール、イソカルボキサジド、イソコナゾール、イソグアニン、イソニアジド、イソプロピルバルビツレート、イソプロチュロン、二硝酸イソソルビド、一硝酸イソソルビド、イスラジピン、イトラコナゾール、イトラコナゾール、イトラコナゾール（Ｉｔｒａ）、イベルメクチン、ケトコナゾール、ケトコナゾール、ケトプロフェン、ケトロラク、ケーリン、ラベタロール、ラミブジン、ラモトリジン、ラナトシドＣ、ラノスプラゾール、Ｌ−ＤＯＰＡ、レフルノミド、レナリドマイド、レトロゾール、ロイコボリン、酢酸ロイプロリド、レバミゾール、レボフロキサシン、リドカイン、リニュロン、リシノプリル、ロメフロキサシン、ロムスチン、ロペラミド、ロラタジン、ロラゼパム、ロレフロキサシン、ロルメタゼパム、メシル酸ロサルタン、ロバスタチン、マレイン酸リスリド、マプロチリンＨＣｌ、マジンドール、メベンダゾール、メクリジンＨＣｌ、メクロフェナム酸、メダゼパム、メジゴキシン、酢酸メドロキシプロゲステロン、メフェナム酸、メフロキンＨＣｌ、酢酸メゲストロール、メルファラン、臭化メペンゾラート、メプロバメート、メプタジノール、メルカプトプリン、メサラジン、メスナ、メソリダ���ン、メストラノール、メサドン、メタカロン、メトカルバモール、メトイン、メトトレキセート、メトキサレン、メトスクシミド、メチクロチアジド、メチルフェニデート、メチルフェノバルビトン、メチル−ｐ−ヒドロキシベンゾエート、メチルプレドニゾロン、メチルテストステロン、メチプリロン、マレイン酸メチセルジド、メトクロプラミド、メトラゾン、メトプロロール、メトロニダゾール、ミアンセリンＨＣｌ、ミコナゾール、ミダゾラム、ミフェプリストーン、ミグリトール、ミノサイクリン、ミノキシジル、マイトマイシンＣ、ミトタン、ミトキサントロン、モフェチルマイコフェノレート、モリンドン、モンテルカスト、モルヒネ、モキシフロキサシンＨＣｌ、ナブメトン、ナドロール、ナルブフィン、ナリジクス酸、ナンドロロン、ナフタセン、ナフタレン、ナプロキセン、ナラトリプタンＨＣｌ、ナタマイシン、ナタマイシン、ネララビン、ネルフィナビル、ネビラピン、ニカルジピンＨＣｌ、ニコチンアミド、ニコチン酸、ニクマロン、ニフェジピン、ニルタミド、ニモジピン、ニモラゾール、ニソルジピン、ニトラゼパム、ニトロフラントイン、ニトロフラゾン、ニザチジン、ノフェツモマブ、ノルエチステロン、ノルフロキサシン、ノルゲストレル、ノルトリプチリンＨＣｌ、ナイスタチン、エストラジオール、オフロキサシン、オランザピン、オメプラゾール、オモコナゾール、オンダンセトロンＨＣｌ、オプレルベキン、オルニダゾール、オキサリプラチン、オキサムニキン、オキサンテレムボネート、オキサプロジン、オキサトミド、オキサゼパム、オクスカルバゼピン、オクスフェンダゾール、オキシコナゾール、オクスプレノロール、オキシフェンブタゾン、オキシフェンサイクリミンＨＣｌ、パクリタキセル、パリフェルミン、パミドロン酸、ｐ−アミノサリチル酸、パントプラゾール、パラメタジオン、パロキセチンＨＣｌ、ペガデマーゼ、ペガスパルガーゼ、ペグフィルグラスチム、ペメトレキセド二ナトリウム、ペニシラミン、四硝酸ペンタエリスリトール、ペンタゾシン、ペントバルビタール、ペントバルビトン、ペントスタチン、ペントキシフィリン、ペルフェナジン、ペルフェナジンピモジド、ペリレン、フェナセミド、フェナセチン、フェナントレン、フェニンジオン、フェノバルビタール、フェノールバルビトン、フェノールフタレイン、フェノキシベンザミン、フェノキシベンザミンＨＣｌ、フェノキシメチル
ペニシリン、フェンスクシミド、フェニルブタゾン、フェニトイン、ピンドロール、ピオグリタゾン、ピポブロマン、ピロキシカム、マレイン酸ピゾチフェン、白金化合物、プリカマイシン、ポリエン、ポリミキシンＢ、ポルフィマーナトリウム、ポサコナゾール（Ｐｏｓａ）、プラミペキソール、プラステロン、プラバスタチン、プラジカンテル、プラゾシン、プラゾシンＨＣｌ、プレドニソロン、プレドニゾン、プリミドン、プロバルビタール、プロベネシド、プロブコール、プロカルバジン、プロクロルペラジン、プロゲステロン、プログアニルＨＣｌ、プロメタジン、プロポフォール、プロポクスル、プロプラノロール、プロピルパラベン、プロピルチオウラシル、プロスタグランジン、プソイドエフェドリン、プテリジン−２−メチル−チオール、プテリジン−２−チオール、プテリジン−４−メチル−チオール、プテリジン−４−チオール、プテリジン−７−メチル−チオール、プテリジン−７−チオール、ピランテルエンボネート、ピラジナミド、ピレン、ピリドスチグミン、ピリメタミン、クエチアピン、キナクリン、キナプリル、キニジン、硫酸キニジン、キニーネ、硫酸キニン、ラベプラゾールナトリウム、ラニチジンＨＣｌ、ラスブリケース、ラブコナゾール、レパグリニド、レポサール、レセルピン、レチノイド、リファブチン、リファンピシン、リファペンチン、リメキソロン、リスペリドン、リトナビル、リツキシマブ、安息香酸リザトリプタン、ロフェコキシブ、ロピニロールＨＣｌ、ロシグリタゾン、サッカリン、サルブタモール、サリチルアミド、サリチル酸、サキナビル、サルグラモスチム、セクブタバルビタール、セコバルビタール、セルタコナゾール、セルチンドール、セルトラリンＨＣｌ、シンバスタチン、シロリムス、ソラフェニブ、スパルフロキサシン、スピラマイシン、スピロノラクトン、スタノローン、スタノゾロール、スタブジン、スチルベストロール、ストレプトゾシン、ストリキニーネ、スルコナゾール、硝酸スルコナゾール、スルファセタミド、スルファジアジン、スルファメラジン、スルファメタジン、スルファメトキサゾール、スルファニルアミド、スルファチアゾール、スリンダク、スルファベンズアミド、スルファセタミド、スルファジアジン、スルファドキシン、スルファフラゾール、スルファメラジン、スルファメトキサゾール、スルファピリジン、スルファサラジン、スルフィンピラゾン、スルピリド、スルチアム、コハク酸スマトリプタン、マレイン酸スニチニブ、タクリン、タクロリムス、タルブタール、クエン酸タモキシフェン、タムロシン、タルグレチン、タキサン、タザロテン、テルミサルタン、テマゼパム、テモゾロマイド、テニポシド、テノキシカム、テラゾシン、テラゾシンＨＣｌ、テルビナフィンＨＣｌ、硫酸テルブタリン、テルコナゾール、テルフェナジン、テストラクトン、テストステロン、テトラサイクリン、テトラヒドロカンナビノール、テトロキソプリム、サリドマイド、テバイン、テオブロミン、テオフィリン、チアベンダゾール、チアンフェニコール、チオグアニン、チオリダジン、チオテパ、トトイン、チミン、チアガビンＨＣｌ、チボロン、チクロピジン、チニダゾール、チオコナゾール、チロフィバン、チザニジンＨＣｌ、トラザミド、トルブタミド、トルカポン、トピラマート、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ、トラマドール、トラスツズマブ、トラゾドンＨＣｌ、トレチノイン、トリアムシノロン、トリアムテレン、トリアゾラム、トリアゾール、トリフルプロマジン、トリメトプリム、マレイン酸トリミプラミン、トリフェニレン、トログリタゾン、トロメタミン、トロピカミド、トロバフロキサシン、チバメート、ユビデカレノン（コエンザイムＱ１０）、ウンデセン酸、ウラシル、ウラシルマスタード、バルプロ酸、バルルビシン、バルサルタン、バンコマイシン、ベンラファキシンＨＣｌ、ビガバトリン、ビンバルビタール、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、ボリコナゾール、キサンチン、ザフィルルカスト、ジドブジン、ジレウトン、ゾレドロネート、ゾレドロン酸、ゾルミトリプタン、ゾルピデムおよびゾピクロンからなる群から選択される、請求項１に記載の溶液。
【請求項７】
抗がん剤がブスルファン（１，４−ブタンジオールジメタンスルホネート）である、請求項６に記載の溶液。
【請求項８】
アゾール剤がイトラコナゾール（Ｉｔｒａ）またはポサコナゾール（Ｐｏｓａ）である、請求項６に記載の溶液。
【請求項９】
界面活性剤を含まない、請求項１に記載の溶液。
【請求項１０】
前記両親媒性液体ポリマー溶媒が単一のポリマー型で構成される、請求項１に記載の溶液。
【請求項１１】
前記両親媒性液体ポリマー溶媒がポリエチレングリコール（ＰＥＧ）である、請求項１に記載の溶液。
【請求項１２】
前記ＰＥＧがＰＥＧ−１００、ＰＥＧ−２００、ＰＥＧ−３００、ＰＥＧ−４００、ＰＥＧ−６００およびＰＥＧ−８００からなる群から選択される、請求項１１に記載の溶液。
【請求項１３】
プロトン化剤をさらに含む、請求項１に記載の溶液。
【請求項１４】
前記プロトン化剤が酸、アルコールまたは酸性化アルコールである、請求項１３に記載の溶液。
【請求項１５】
前記酸がＨＣｌ、クエン酸、酢酸またはグルタミン酸である、請求項１４に記載の溶液。
【請求項１６】
約１〜約６のｐＨを有する、請求項１に記載の溶液。
【請求項１７】
請求項１に記載の非水性の均一な溶液を調製するための方法であって、
親油性医薬用薬剤、両親媒性液体ポリマー溶媒および揮発性有機溶媒を含む第１の非水性の均一な溶液を得るステップと、
前記第１の溶液から前記揮発性有機溶媒を除去して請求項１に記載の第２の非水性の均一な溶液を形成するステップと
を含む、方法。
【請求項１８】
前記揮発性有機溶媒が、アセトン、クロロホルム、脂肪族炭化水素、酢酸エチル、グリコールエーテル、ジエチルエーテルまたはエタノールである、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記揮発性有機溶媒がアセトンである、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記揮発性有機溶媒と前記両親媒性液体ポリマー溶媒の容積比が約１００：１から１：１００である、請求項１８に記載の方法。
【請求項２１】
前記揮発性有機溶媒と前記両親媒性液体ポリマー溶媒の容積比が約１：２または１：３である、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記揮発性有機溶媒が酸性化されている、請求項１７に記載の溶液。
【請求項２３】
前記除去するステップが約１０〜８０℃の温度での除去である、請求項１７に記載の方法。
【請求項２４】
前記除去するステップが前記揮発性有機溶媒の蒸発を含む、請求項１７に記載の方法。
【請求項２５】
前記蒸発が真空を適用することによって促進される、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
前記第２の溶液を所望の水性希釈剤で希釈するステップをさらに含む、水性の均一な薬学的に許容される非経口製剤を調製するための方法とさらに規定される、請求項１７に記載の方法。
【請求項２７】
前記水性希釈剤が、ノーマルセーライン、ブドウ糖水および脂質ベースの注入乳濁液からなる群から選択される注入液である、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
前記水性希釈剤がプロトン化剤の添加によって改変される、請求項２６に記載の方法。
【請求項２９】
前記水性希釈剤が、約２５％（ｖｏｌ／ｖｏｌ）までの少量の両親媒性ポリマーの添加によって改変される、請求項２６に記載の方法。
【請求項３０】
前記両親媒性ポリマーがＰＥＧである、請求項２６に記載の方法。
【請求項３１】
前記ＰＥＧがＰＥＧ−１００、ＰＥＧ−２００、ＰＥＧ−３００、ＰＥＧ−４００、ＰＥＧ−６００およびＰＥＧ−８００からなる群から選択される、請求項２６に記載の方法。
【請求項３２】
請求項１７〜３１のいずれか一項に記載の方法によって作製される、非水性の均一な溶液。
【請求項３３】
選択される親油性医薬用薬剤に感受性である疾患または状態を有する被験体を処置するための方法であって、治療的有効量の、請求項１に記載の溶液を含む組成物を非経口的に前記被験体に投与するステップを含み、前記親油性医薬用薬剤が前記選択される親油性医薬用薬剤である、方法。
【請求項３４】
前記被験体ががんを有するか、または骨髄移植もしくは造血始原細胞移植を実施するために前記被験体を前処置する必要性を有し、前記親油性医薬用薬剤がブスルファンである、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
前記被験体が感染性疾患を有し、前記親油性医薬用薬剤が抗感染剤である、請求項３３に記載の方法。
【請求項３６】
前記被験体が真菌、酵母またはかびの疾患を有し、前記親油性医薬用薬剤がアゾール剤である、請求項３３に記載の方法。
【請求項３７】
前記被験体が細菌感染を有し、前記親油性医薬用薬剤が抗菌剤である、請求項３３に記載の方法。
【請求項３８】
前記被験体がウイルス感染を有し、前記親油性医薬用薬剤が抗ウイルス剤である、請求項３３に記載の方法。
【請求項３９】
前記被験体が精神学的な病気を有するか、または症状制御の必要性を有し、前記親油性医薬用薬剤が精神医学用薬剤である、請求項３３に記載の方法。
【請求項４０】
前記精神医学用薬剤が抗精神病薬、抗うつ薬または鎮痛剤を含む、請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
前記被験体が意識レベルを変更するか、または全身麻酔を誘導する必要性を有し、前記親油性医薬用薬剤が意識レベル変更剤または麻酔剤である、請求項３３に記載の方法。
【請求項４２】
前記組成物が血管内、腔内、髄腔内、皮下、筋肉内または局所的に投与される、請求項３３に記載の方法。
【請求項４３】
前記被験体が哺乳動物である、請求項３３に記載の方法。
【請求項４４】
前記被験体がヒトである、請求項３３に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の背景
この出願は、２０１１年４月２８日に出願された米国仮出願第６１／４８０，２５９号（これは、その全体が参考として本明細書に援用される）に対する優先権を主張する。
【０００２】
本発明は、可溶化親油性医薬用薬剤を含む非経口製剤を調製し、悪性および自己免疫性疾患、感染性障害などの疾患の処置でこれらの製剤を使用するための、または造血幹細胞移植の前の前処置療法で使用するための改良された組成物および方法に一般に関する。
【背景技術】
【０００３】
水溶性が低い親油性薬物は、様々な病状の様々な治療領域で適用性の拡大とともに、増大している薬物クラスである。医薬用に承認された多くの化合物は、溶解性および生物学的利用能が限定された親油性化合物である。比較的不溶性、すなわち水溶性が２００μｇ／ｍＬ未満の化合物は、有望な医薬活性を示すことができるが、こうした化合物を医薬として、特に非経口剤形で開発することは、製薬業界においてかなりの難題である。有効な薬物送達の主な障壁としては溶解性および安定性がある。ヒトの体内に吸収されるために、化合物は水と脂肪（脂質）の両方に可溶性でなければならない。しかし、水溶性は脂肪溶解性の低さとしばしば関連し、逆もまた同じである。
【０００４】
したがって、溶解性および安定性は、治療剤の開発を遅らせる主要な障害である。水溶性は、医薬で見られる複雑な有機構造を有する製剤にとって必要であるが一般に実現が難しい特性である。極めて不溶性の薬物のための従来の製剤系は、有機溶媒、界面活性剤および極端なｐＨ条件の組合せが関与するものであった。これらの製剤は患者に対して刺激性を有することが多く、有害反応を引き起こす可能性がある。これらの方法は、非経口製剤のように十分な量の薬物を可溶化する場合には不適当であることがある。
【０００５】
したがって、ブスルファンなどの、可溶化された安定した親油性医薬用薬剤を含む製剤を含む組成物および方法が必要とされている。
【０００６】
特定の例として、過去数十年の間、二官能性のＤＮＡアルキル化剤ブスルファン（Ｂｕ；１，４−ブタンジオールジメタンスルホネート、別名ブタン−１，４−ジイルジメタンスルホネート；Ｃ６Ｈ１４Ｏ６Ｓ２）が、多数の悪性疾患に対して化学療法効力を有するため目覚ましい評判を得ている。しかし、これは、骨髄性の新生物に対するその活性、例えば慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）によって例示されるもので最も容易に認められる（ＨａｄｄｏｗおよびＴｉｍｍｉｓ、１９５３年；Ｈｏｆｆｍａｎら、１９９１年）。
【０００７】
ＣＭＬの処置における単剤（アルキル化剤）療法でＢｕによって得られる治療的有益性は、その全身骨髄毒性を通して達成された。それは最近、悪性クローンの異常な増殖を選択的に下方制御して、正常なポリクローナル造血を回復させることができる、チロシンキナーゼ阻害剤による標的療法によってますますとって代わられている。
【０００８】
他方、Ｂｕは、その顕著な抗白血病効力に加えてその著しく強力な（かつ選択的な）骨髄抑制活性を有することから、その骨髄抑制活性がこの状況で通常好ましい「パートナー」である第２の薬剤、シクロホスファミド（Ｃｙ）の免疫抑制活性と対にされた場合に限り、悪性、自己免疫性または遺伝性の疾患に対する造血幹細胞移植を受けている患者のための移植前前処置療法で用いるのにほぼ理想的な薬剤となることが、Ｓａｎｔｏｓおよび共同研究者によって認められ、Ｔｕｔｓｃｈｋａおよび共同研究者によってさらに改良された。この「Ｂｕ−Ｃｙ」組合せの変形は、（その時点で）より一般的に用いられた放射線全身照射（ＴＢＩ）およびＣｙの組合せの許容される代替手段として速やかに認識された（ＳａｎｔｏｓおよびＴｕｔｓｃｈｋａ、１９７４年；Ｓａｎｔｏｓら、１９７４年；Ｔｕｔｓｃｈｋａら、１９８７年；Ｃｉｕｒｅａら、２００９年）。Ｂｕ−Ｃｙ組合せでより多くの経験が蓄積したとき、経口Ｂｕの予測できない腸管吸収および不規則な生物学的利用能が、臨床上肝静脈閉塞病（ＶＯＤ）と呼ばれる、最も重要なことに重大な肝臓毒性または薬物誘発性中毒性肝炎に起因する移植前後の高い羅病率および死亡率に寄与する理由であることが明白になった。ＶＯＤおよび他の処置関連の合併症で死ぬ危険は、ＨＳＣＴから最初の１００日以内に既に３０〜５０％と高いことが報告された（Ｂｌａｉｓｅら、１９９２年；Ｄｅｖｅｒｇｉｅら、１９９５年；Ｈａｒｔｍａｎら、１９９８年；Ｓｏｃｉｅら、２００１年；Ｃｉｕｒｅａら、２００９年）。事実上いかなる骨髄破壊調製療法からの毒性もＶＯＤの発達と関連していた（Ｊｏｎｅｓら、１９８７年；ＭｃＤｏｎａｌｄら、１９９３年；Ｂｅａｒｍａｎ、１９９５年）が、経口Ｂｕ（Ｃｙと組み合わせた）の投与の後のＶＯＤおよび／または肝腎不全は、高用量Ｂｕ（元のＢｕＣｙ４［４日間のＣｙ］と変形ＢｕＣｙ２［２日間のＣｙ］療法の両方）と関連する「トレードマーク」毒性と一般にみなされている（Ｓａｎｔｏｓら、１９８３年；Ｔｕｔｓｃｈｋａら、１９８７年；Ｇｒｏｃｈｏｗら、１９８９年；Ｇｒｏｃｈｏｗ、１９９３年；Ｓｌａｔｔｅｒｙら、１９９７年；Ｄｉｘら、１９９６年）。さらに、経口Ｂｕは門脈肝静脈系で局所的に高いＢｕ濃度をもたらす肝初回通過抽出効果と関連し、これはＶＯＤの危険に寄与する可能性がある（Ｐｅｔｅｒｓら、１９８７年）。しかし、Ｂｕに加えて、Ｃｙは明らかに肝毒性である。ＭｃＤｏｎａｌｄおよび共同研究者の知見は、代謝的薬物処理での個体間差がＶＯＤの発達に重要であり、その結果、Ｂｕに加えてＣｙがおそらくＶＯＤの全体的な危険に寄与することを示唆する（ＭｃＤｏｎａｌｄら、２００３年）。したがって、ＶＯＤの危険は、特に両方の薬剤が肝グルタチオン（ＧＳＨ）貯蔵およびそれらの解毒のための肝グルタチオンＳ転移酵素（ＧＳＴ）活性に依存するとき、肝臓への薬物誘発性代謝ストレスに関連する（ＭｃＤｏｎａｌｄら、２００３年；Ｈａｓｓａｎら、２０００年）。
【０００９】
ＶＯＤに加えて、動物で神経毒性はＢｕと関連していた（Ｄｅｅｇら、１９９９年）。経口Ｂｕを受けるヒトでの痙攣が、ＭａｒｃｕｓおよびＧｏｌｄｍａｎ（１９８４年）によって最初に報告された。Ｂｕをベースとした前処置療法の後の神経毒性、特に重大な全身発作活性の発生率は、成人では１０％（Ｓａｎｔｏｓ、１９８９年）、子供ではおよそ７％（Ｖａｓｓａｌら、１９９０年）の高さと推定されている。Ｖａｓｓａｌらは、より高い用量（６００ｍｇ／ｍ２超または１６ｍｇ／ｋｇ）が神経毒徴候の可能性の増加と関連すると報告した（Ｖａｓｓａｌら、１９８９年）。発作はより高齢の患者でより普通に見られ、それらは成人および子供の両方で用量依存的のようである。発作はＢｕの限定された血漿結合、したがって血液脳関門を通過するその能力に関連する（Ｖａｓｓａｌら、１９９０年；Ｖａｓｓａｌら、１９８９年；Ｈａｓｓａｎら、１９８９年；Ｍｅｌｏｎｉら、１９９２年）。成人では、発作は、おそらく組織での薬物蓄積の結果、Ｂｕ投与の３または４日目に一般的に起こる（ＭａｒｃｕｓおよびＧｏｌｄｍａｎ、１９８４年；Ｈａｓｓａｎら、１９８９年；Ｍｅｌｏｎｉら、１９９２年；Ｋｏｂａｙａｓｈｉら、１９９８年；Ｍａｒｔｅｌｌら、１９８７年；Ｓｕｒｅｄａら、１９８９年）。明白な発作活動がない場合でも、ＥＥＧ異常は患者の最高６０％で起こる（Ｋｏｂａｙａｓｈｉら、１９９８年）。これらの問題点は、発作予防のために様々な鎮痙薬を用いることを必要とする（Ｍｅｌｏｎｉら、１９９２年；Ｋｏｂａｙａｓｈｉら、１９９８年；Ｇｒｉｇｇら、１９８９年；Ｍｅｌｏｎｉら、１９９５年；Ｃｈａｎら、２００２年；Ｈａｓｓａｎら、１９９３年）。
【００１０】
高用量の移植前の前処置療法で経口Ｂｕを用いることの実際的な限界は、変動する腸管吸収によるその予測不能で不規則な生物学的利用能に主に関連する。非経口投与は１００％の生物学的利用能による完全な用量保証を与えるだけでなく、門脈肝静脈系を通して腸管から吸収される経口薬物の肝初回通過抽出を回避するので、経口Ｂｕ毒性に関しての利用できる臨床試験データおよび懸念は、ＩＶ  Ｂｕ製剤が肝臓へのより少ないストレスをもたらすかもしれないという我々の仮説の根拠を形成した。この認識は、制御された投与を達成するＩＶ  Ｂｕ製剤の設計を促した（Ｂｈａｇｗａｔｗａｒら、１９９６年；Ａｎｄｅｒｓｓｏｎら、２０００年）。ＤＭＡをベースにしたＩＶ  Ｂｕ製剤が、１９９９年にＵＳ  ＦＤＡの承認を得た。前ＨＳＣＴ化学療法、ほとんどの場合ＩＶ  ＢｕＣｙ２療法で、それは経口Ｂｕに速やかにとって代わった（Ａｎｄｅｒｓｓｏｎら、２００２年）。
【００１１】
これまで、ＩＶ  ＢｕＣｙ２は６つの後向き研究で経口ＢｕＣｙ２と比較され、全てがＶＯＤの発達および早期の移植関連の死亡率に関してＩＶ  ＢｕＣｙ２の優位性を示した（Ｋａｓｈｙａｐら、２００２年；Ｔｈａｌｌら、２００４年；Ｋｉｍら、２００５年；Ｌｅｅら、２００５年；Ａｇｇａｒｗａｌら、２００６年；Ｄｅａｎら、２０１０年）。Ｃｙと一緒のＩＶ  Ｂｕの導入は、Ｂｕ−Ｃｙ（２）療法（複数可）の安全性を向上させるようであったが、早期の療法関連の毒性がなお懸念された／されている。上記したように、移植前状況で高用量で用いられた場合、Ｃｙが全体の肝臓毒性に寄与したことがＭｃＤｏｎａｌｄおよび共同研究者の研究を通して明白になっていた（ＭｃＤｏｎａｌｄら、１９９３年；ＭｃＤｏｎａｌｄら、２００３年；ＤｅＬｅｖｅら、２００２年）。Ｃｙの活性化細胞傷害性代謝産物（特にｏ−カルボキシエチルホスホルアミドマスタードおよびアクロレイン）は、それらの解毒代謝でのＧＳＨの必要性を通してＢｕ−Ｃｙ２前処置療法でのＶＯＤに寄与する可能性がある。これらの観察の延長として、ＶＯＤの危険は、その代謝でＧＳＨを利用せず、肝臓に事実上無毒である、フルダラビン（Ｆｌｕ）などの肝臓毒性のない異なるクラスの薬物からの免疫抑制剤でＣｙを置換することによっておそらく減少させることができる。したがって、Ｒｕｓｓｅｌｌおよび同僚は、都合のよい１日１回の投与スケジュールでＩＶ  Ｂｕ−Ｆｌｕおよび抗胸腺細胞グロブリン（ＡＴＧ）を用いる骨髄破壊前処置療法について報告した（Ｒｕｓｓｅｌｌら、２００２年）。Ｍ．Ｄ．Ａｎｄｅｒｓｏｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｎｔｅｒ（ＭＤＡＣＣ）で実施された以降の疾患特異的試験では、ＦｌｕおよびＩＶ  Ｂｕも１日１回投与された（Ｄｅ  Ｌｉｍａら、２００４年；Ａｎｄｅｒｓｓｏｎら、２００８年）。マッチさせた無関係なドナー移植患者および１人の抗原ミスマッチ兄弟ドナー移植患者のためにだけＡＴＧを加えたこの試験で、９６人のＡＭＬ／ＭＤＳ患者を処置した（Ｄｅ  Ｌｉｍａら、２００４年）。口内炎が一般的に見られ、ＶＯＤおよび神経系の副作用が一部の患者でなお発生した。最初の試験の大多数の患者および第２の試験での１８％がＡＬＴの一過性の上昇を有し、約１０％が移植後１〜２週以内に肝機能へのさらなるストレス徴候としてビリルビンの有意な増加を経験した（Ｒｕｓｓｅｌｌら、２００２年；Ｄｅ  Ｌｉｍａら、２００４年）。これらの２つの試験で処置された最初の１６６人（１．８％）の患者のうちの３人は、臨床的に有意なＶＯＤを発症し、彼らのうちの１人は死に至った（０．６％）。神経毒性は一般的でなかった；患者の４％は「手−足」症候群を発症し、２人の患者は発作を起こした（Ｒｕｓｓｅｌｌら、２００２年；Ｄｅ  Ｌｉｍａら、２００４年；Ａｎｄｅｒｓｓｏｎら、２００８年）。興味深いことに、肝臓毒性のパターンは、以前に経口Ｂｕで経験したこととは多少異なるようであり；一般的に、患者の約１／３に「無症状高ビリルビン血症」があり、それはＩＶ  Ｂｕ送達から約１週以内に開始し、臨床的ＶＯＤが起こる場合は、それは今度は前に遭遇したものより一般的に遅く起こる。したがって、臨床的に診断されたＶＯＤは、今度はＨＳＣＴから２カ月後に遅れて患者の一部で起こった（Ａｎｄｅｒｓｓｏｎ、未発表データ）。
【００１２】
完全な用量保証で１００％の生物学的利用能を達成し、経口高用量Ｂｕの後の致命的肝不全の高い危険に寄与することがある肝初回通過効果を同時に除去するために、非経口Ｂｕ製剤を開発した（Ｂｈａｇｗａｔｗａｒら、１９９６年；特許文献１；特許文献２）。
【００１３】
今日利用できるＩＶ  Ｂｕ製剤は、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）およびポリエチレングリコール４００（ＰＥＧ／ＰＥＧ４００）に基づく複合溶媒ビヒクルを有する（「ＤＭＡ−Ｂｕ」）（Ｂｈａｇｗａｔｗａｒら、１９９６年；米国特許第５，４３０，０５７号；米国特許第５，５５９，１４８号）。このＤＭＡ−Ｂｕ製剤がより良好に許容され、各種の白血病およびリンパ腫のために移植された患者の向上した臨床結果をもたらすことをいくつかの臨床試験が確認したが（Ｋａｓｈｙａｐら、２００２年；Ｔｈａｌｌら、２００４年；Ｋｉｍら、２００５年；Ｌｅｅら、２００５年；Ａｇｇａｒｗａｌら、２００６年；Ｄｅａｎら、２０１０年；ＤｅＬｅｖｅら、２００２年；Ｒｕｓｓｅｌｌら、２００２年；Ｄｅ  Ｌｉｍａら、２００４年；Ａｎｄｅｒｓｓｏｎら、２００８年；Ｃｈａｅら、２００７年；Ｂｒｅｄｅｓｏｎら、２００８年；Ｓｈｉｍｏｎｉら、２００６年；Ｓｈｉｍｏｎｉら、２０１０年；Ｓａｎｔａｒｏｎｅら、２０１１年）、早期のヒト試験から、ＤＭＡは潜在的にかなり毒性の溶媒であると認識されているので、ヒトで大量のＤＭＡを投与することについての不安が既にあった（Ｄｗｉｖｅｄｉ、２００２年；ＶＩＣＨ  Ｓｔｅｅｒｉｎｇ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ、２０１０年；Ｔｈｅ  Ｆｏｏｄ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ、２０１０年；Ｔｈｅ  Ｏｆｆｉｃｅ  ｏｆ  Ｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔａｌ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｈａｚａｒｄ  Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ、２０１０年）。その両薬剤は肝臓にかなりの代謝ストレスを及ぼすので、これらの懸念は、ＤＭＡとＢｕの間の可能な相加的またはさらには相乗的な（有害）相互作用（複数可）によって正当に増強される。経口およびＩＶのＢｕ−Ｃｙ２療法を比較した場合、重大な肝毒性の全体的な発生率は低下するが（Ｋａｓｈｙａｐら、２００２年；Ｔｈａｌｌら、２００４年；Ｋｉｍら、２００５年；Ｌｅｅら、２００５年；Ａｇｇａｒｗａｌら、２００６年；Ｄｅａｎら、２０１０年）、ＩＶ  Ｂｕ−Ｃｙ２およびＩＶ  Ｂｕ−Ｆｌｕ変形療法を受けた後に、重大で生命にかかわるか、さらには致死性の肝毒性を起こす患者の（サブ）グループがある（Ｋａｓｈｙａｐら、２００２年；Ｔｈａｌｌら、２００４年；Ｋｉｍら、２００５年；Ｌｅｅら、２００５年；Ａｇｇａｒｗａｌら、２００６年；Ｄｅａｎら、２０１０年；Ｒｕｓｓｅｌｌら、２００２年；Ｄｅ  Ｌｉｍａら、２００４年；Ａｎｄｅｒｓｓｏｎら、２００８年；Ｃｈａｅら、２００７年；Ｂｒｅｄｅｓｏｎら、２００８年；Ｓｈｉｍｏｎｉら、２００６年；Ｓｈｉｍｏｎｉら、２０１０年；Ｓａｎｔａｒｏｎｅら、２０１１年）。
【００１４】
ＩＶ  ＤＭＡ−Ｂｕの肝毒性プロファイルは、経口Ｂｕで経験したものと質的に多少異なることは覚えていることが重要であるかもしれない。経口Ｂｕ毒性は、ビリルビン、ＡＬＴおよびＡＳＴの早期の進行性の増加として現れ、一般的に経口Ｂｕ投与から最初の１０日以内に出現する。これは、生命にかかわるか致死性の肝腎不全に速やかに進行するか、あるいは、患者は改善し始め、移植の約３週間後には臨床的に有意により良くなっている。その時には完全な回復の見込みは良好である（ＭｃＤｏｎａｌｄら、１９９３年；Ｂｅａｒｍａｎ、１９９５年；ＭｃＤｏｎａｌｄら、２００３年；ＤｅＬｅｖｅら、２００２年）。対照的に、ＩＶ  ＤＭＡ−Ｂｕが利用される場合は、ＩＶ  ＤＭＡ−Ｂｕ投与から１０〜１４日以内に現れる「無症状高ビリルビン血症」の高い（約３０〜４０％）発生率が一般的にある。これは次の数日（最高約１週から１０日）に解消される可能性があるが、代わりにＨＳＣＴから８〜１０週後の遅くに重大な処置関連の肝毒性、ＶＯＤが現れることもある（Ｒｕｓｓｅｌｌら、２００２年；Ｄｅ  Ｌｉｍａら、２００４年；Ａｎｄｅｒｓｓｏｎら、２００８年）。発明者らは、変化する臨床毒性パターンがＢｕとＤＭＡの間の有害な相互作用から生じる可能性があると仮定した。後者の溶媒は、実験的な場面で齧歯動物およびウサギを用いて、成長遅延および体重増加の減少を引き起こすことに加えて、ヒトで肝臓、腎臓および神経毒性を実証した（Ｍａｌｌｅｙら、１９９５年；Ｋｅｎｎｅｄｙ、１９８６年；ＫｌｉｍｉｓｃｈおよびＨｅｌｌｗｉｇ、２０００年；Ｏｋｕｄａら、２００６年；Ｖａｌｅｎｔｉｎｅら、１９９７年；Ｋｅｎｎｅｄｙ、２００１年）。さらに、民間のプラスチック生産施設で職業上高濃度の気化ＤＭＡに曝露した工場労働者で、約３〜５％の発生率の重大な中毒性肝炎に関する少なくとも１つの報告がある（Ｃｈｏｉら、２００１年）。最後に、抗がん剤としてのＤＭＡの臨床試験で、ＤＭＡの急性の用量制限性の毒性は精神混乱／昏睡であって、ＤＭＡは幻覚剤としても記載されている（Ｗｅｉｓｓら、１９６２ａ；Ｗｅｉｓｓら、１９６２ｂ）。ＢｕとＤＭＡの間の重大な有害相互作用（複数可）に対する懸念は、１グループが、ＩＶ  ＤＭＡ−Ｂｕ製剤が移植前前処置療法でＣｙと併用される場合の可能な臨床有害相互作用（複数可）を調査するきっかけとなった（Ｈｅｍｐｅｌら、２００７年）。ＢｕとＤＭＡおよびＣｙの間の有害な相互作用（複数可）に対する正当な懸念があるかもしれないが、移植前前処置療法で用いられる場合は、利用できるＩＶ  ＤＭＡ−Ｂｕ製剤は経口Ｂｕよりまだ安全であるとこれらの研究者は結論した（Ｈｅｍｐｅｌら、２００７年）。他の研究者は、慎重に制御された条件下では、ＢｕおよびＤＭＡは有意な（相乗的）細胞傷害性相互作用を有することを実証した（Ｓａｄｅｇｈｉら、１９９９年）。２つの薬剤の間の潜在的に重大な有害臨床相互作用が、臨床状況での薬物代謝における天然に存在する個体間異質性によって隠ぺいされることが考えられる。さらに、ＩＶ  ＤＭＡ  Ｂｕの臨床安全性の評価に適する参照集団を同定しようとするときに可能な唯一の比較は、経口Ｂｕをベースとした高用量化学療法で処置され��患者との病歴上の比較である。高用量経口Ｂｕの後の重大な処置関連の合併症の過剰に高い危険のため、そのような比較は疑いもなくＤＭＡ−Ｂｕに有利になるが、それはＩＶ  ＤＭＡ−Ｂｕの全体の毒性プロファイルへのＤＭＡの寄与を対象にしていない。唯一の利用できるＩＶ  Ｂｕ製剤は溶媒ビヒクルに大量のＤＭＡを有するので、現在、そのような評価の実施は不可能である。
【００１５】
全ての利用できるデータを考慮した場合、代謝ストレスを肝臓に課すＤＭＡなどの溶媒（複数可）の含有が、臨床的に重要な肝臓および／または多臓器毒性の危険を高くし、それによって患者への処置−療法関連の羅病率および死亡率の全体的な危険を高くする可能性があることは明白である。しかし、かなりより悪い治療代替手段を受けた病歴比較群の使用によって、この危険は軽く見られる。
【００１６】
ＤＭＡの十分に立証された毒性プロファイルは、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｏｏｐｅｒａｔｉｏｎ  ｏｎ  Ｈａｒｍｏｎｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ  ｒｅｑｕｉｒｅｍｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｒｅｇｉｓｔｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｖｅｔｅｒｉｎａｒｙ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  ＰｒｏｄｕｃｔｓからのクラスＩＩ剤の指定をそれに与えた。この指定は、ＤＭＡが、医薬製剤の製造でのその利用が厳密に制限されるべきであり、できれば避けるべきである薬剤であることを意味する（Ｄｗｉｖｅｄｉ、２００２年；ＶＩＣＨ  Ｓｔｅｅｒｉｎｇ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ、２０１０年；Ｔｈｅ  Ｆｏｏｄ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ、２０１０年；Ｔｈｅ  Ｏｆｆｉｃｅ  ｏｆ  Ｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔａｌ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｈａｚａｒｄ  Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ、２０１０年）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１７】
【特許文献１】米国特許第５，４３０，０５７号明細書
【特許文献２】米国特許第５，５５９，１４８号明細書
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１８】
したがって、１）ＤＭＡによって誘導された正常な器官（肝臓）の重大な毒性に関するほとんどの場合職業的な文献報告書、および２）ヒトに投与されたときの意識および／または幻覚の水準の急性変化、３）ＩＶ  ＤＭＡ  Ｂｕ製剤の使用で経験する、後に起こる重大で生命にかかわる、ならびに致死性の肝臓毒性の時折の症例、ならびに最後に４）既存のＦＤＡガイドラインに基づき、ＤＭＡを含有しない代替の非経口Ｂｕ製剤を設計する必要性がある。そのような製剤の利用可能性は、非経口投与Ｂｕの臨床安全性プロファイルをさらに向上させるのに役立ち、その結果、その完全な治療的可能性は、複合溶媒ビヒクルの構成成分（複数可）によって課される重大な正常器官毒性に対するさらなる懸念なしに経験することができる。
【課題を解決するための手段】
【００１９】
本発明のある特定の態様は、親油性医薬用薬剤の薬学的に安定し、非経口的に許容される新規製剤を提供する。理論によって縛られることを望まないが、本発明の製剤は、共溶解力の原理に一部基づくことができる。特に本発明は、特定の共溶解力アプローチによって非水性溶媒で親油性医薬用薬剤がより高い濃度で安定し、可溶化することができるという発見に少なくとも一部基づく。ＰＥＧ４００などの非水性溶媒での親油性剤の可溶化を促進するために、このアプローチは揮発性有機溶媒の使用を含むことができ、その後、揮発性有機溶媒が除去され、向上した溶解性および安定性を有する親油性剤の非水性組成物を提供する。任意選択で、そのような非水性組成物は水性溶媒でさらに希釈することができ、その間親油性剤は安定し、溶解していることができる。ブスルファン製剤などの組成物の例は、室温で多くの時間薬学的に許容され、非毒性で安定していることができる。
【００２０】
本発明は、医薬製剤に、より具体的には親油性剤、例えばブスルファン（Ｂｕ）、ポサコナゾール、イトラコナゾールのようなアゾール剤、または関連した抗感染剤の非経口製剤に関する。本発明のある特定の態様では、非経口製剤は、親油性剤に感受性であるか応答性である任意の状態もしくは疾患の処置、例えば、それに限定されないが悪性もしくは自己免疫性疾患の処置および／もしくは抑制のために、造血幹細胞移植（ＨＳＣＴ）を受ける患者の前処置療法で使用するために、または、抗感染剤に感受性である酵母、かびおよび他の生物体による全身感染の処置および／または抑制のために役立つことができる。
【００２１】
そのような非経口製剤は、経口調製物の望ましくない不規則な生物学的利用能および予測できない肝初回通過抽出を避けることができ、真に可溶化されるという観点からは、薬剤は、粒子状物質、例えば薬学に活性な薬剤のコロイド、ナノ粒子もしくは微粒子の懸濁液、または微結晶性懸濁液の送達で経験する欠点から今では逃れる。特定の態様では、ブスルファン製剤は、唯一の市販されている非経口Ｂｕ製剤の主要な構成成分である、有機溶媒Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）の含有に関連する、急性かつ長期または慢性の毒性に対する懸念を抑止することができる。
【００２２】
したがって、本発明の一実施形態は、可溶化親油性医薬用薬剤および非水性両親媒性溶媒、例えば両親媒性液体ポリマー溶媒を含む、非水性の均一な溶液を対象とする。理論によって縛られることを望むことなく、この薬剤は静電的相互作用によって両親媒性溶媒に結合し、高い水溶性および安定性を達成することができると考えられる。本発明の製剤は、非ポリマー有機溶媒、水および非可溶化粒子を本質的に含有せず、可溶化親油性医薬用薬剤は少なくとも約０．５ｍｇ／ｍＬの濃度を有し、さらに、溶液は少なくとも４０日、好ましくは少なくとも６０日の間は安定で、非可溶化粒子を本質的に含有しない。１ｍｌの両親媒性液体ポリマー溶媒につき５ｍｇの医薬用薬剤で試験したときの、室温で少なくとも４０日、さらには最高６０日の間保存したときにもそのような特性を維持する例示的な製剤を実証する試験を以下に記載する。
【００２３】
ある特定の態様では、本明細書に記載される任意の製剤の溶液は、ＤＭＡまたは他のポリマーもしくは非ポリマーの有機溶媒を本質的に含有しなくてもよい。特定の態様では、製剤は水を本質的に含有しないか、製剤の調製で水の使用を不要にすることができる。本明細書に記載される任意の製剤の溶液には、非可溶化粒子、例えばコロイド粒子、ナノ粒子または微粒子、または微結晶性粒子も本質的に存在しなくてよい。溶液組成物は、哺乳動物、好ましくはヒトまたは（大きな）家畜動物への以降の全身投与を容易にするために用いることができる、水性注入液などの水性希釈剤を任意選択でさらに含むことができる。さらなる態様では、水性の均一な薬学的に許容される非経口製剤は、上記の溶液を得て、その溶液を所望の水性希釈剤で希釈することを含む方法によって調製することができる。
【００２４】
ある特定の態様では、本発明は非経口製剤の調製のための組成物および方法を対象とすることができる。本発明の新規溶媒ビヒクルは、他の可溶化が困難な薬剤、別名「水不溶性」薬物の非経口投与を容易にするために用いることができる。したがって、本発明の別の実施形態は、以下を含む非経口使用のための組成物を含む：水不溶性／親油性の薬学的に活性な薬剤、および第１の溶媒、第１の溶媒はＰＥＧなどの第２の両親媒性溶媒と一緒にアセトンまたはクロロホルムなどの有機溶媒を含む。薬学的に活性な薬剤は第１の溶媒に溶解することができ、可溶化の後、それを第２の溶媒と混合することができる。次に、第１の有機（揮発性）溶媒を除去する（例えば、真空の下で蒸発させる）ことができ、薬学的に活性な薬剤は第２の溶媒／ＰＥＧに静電気的に誘引されて結合し、それに安定して溶解していることができる。臨床用組成物は、単独で、または少量（１０〜２５％、ｖ／ｖ）のＰＥＧなどの両親媒性ポリマーと予備混合されて、二次希釈剤、例えば水性注入液、例えばノーマルセーラインまたはブドウ糖水を任意選択でさらに含む。第２の両親媒性溶媒（ＰＥＧ）と薬学的に活性な薬剤の間の静電引力のために、この薬物−ＰＥＧ複合体は、薬学的に活性な薬剤の即時の沈殿なしに水性希釈剤に希釈することができる。
【００２５】
特定の態様では、組成物はＢｕおよび第１の揮発性有機溶媒、例えばアセトンを含むことができる。Ｂｕはアセトンなどの揮発性有機溶媒に溶解させ、次にＰＥＧ４００などの両親媒性溶媒と混合することができる。その後、揮発性の有機溶媒の低沸点を利用して、揮発性有機溶媒は、例えば真空下のＲＴでの蒸発によって除去することができる。この相の終わりに、ＰＥＧ４００などの両親媒性溶媒にＢｕを完全にかつ安定して溶解させることができた。臨床投与の前に、最終希釈剤（複数可）として二次希釈剤、例えば水性注入液、例えばノーマルセーライン（ＮＳ）または５〜１０％ブドウ糖水（Ｄ５Ｗ、Ｄ１０Ｗ）に組成物を任意選択で希釈することができる。
【００２６】
本明細書に記載される任意の溶液、組成物または製剤中の可溶化親油性医薬用薬剤は、少なくとも、または最高約０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１、１．５、２、２．５、３、３．５、４、４．５、５、５．５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２５、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００ｍｇ／ｍＬ（またはモル／Ｌ）の濃度、または任意の中間の範囲もしくは数を有することができる。特定の態様では、可溶化親油性医薬用薬剤は、約１〜１０ｍｇ／ｍＬまたは約３〜９ｍｇ／ｍＬの濃度を有することができる。
【００２７】
例えば、本明細書で用いることができる親油性医薬用薬剤には、水性溶媒に約０．０１未満、０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１、１．５、２、２．５、３、３．５、４、４．５、５、５．５、６、７、８、９、１０ｍｇ／ｍＬ（またはモル／Ｌ）またはそこで導き出せる任意の範囲、好ましくは１０ｍｇ／ｍＬ未満、より好ましくは約１ｍｇ／ｍｌ未満、さらに約０．１ｍｇ／ｍＬ未満の溶解性を有する親油性化合物が含まれる。
【００２８】
ある特定の態様では、本明細書に記載される製剤は、調製の間または後に、医薬用薬剤の少なくとも５０、６０、７０、８０、９０、９５、９９、９９．９、１００％の活性（またはそこで導き出せる任意の値もしくは範囲）を保持することができた。例えば、標的として連続的に成長するヒト白血病細胞系を利用する組織培養で、新規Ｂｕ製剤は完全なｉｎ  ｖｉｔｒｏ細胞傷害活性を保持し、可溶化されたときに化学的分解または物理的沈殿のために新規Ｂｕ製剤が細胞傷害活性を失わないことを実証する。本明細書に記載される製剤は血管内で用いることができ、マウスモデルで静脈内（ＩＶ）投与のために用いて成功している。マウスモデルで本発明の例示的な製剤で得られた予備的薬物動態学は、投与から数時間の間、検出可能な細胞傷害性Ｂｕ濃度を与えた。
【００２９】
適する親油性剤は、任意の低水溶性の生物活性剤またはその塩、異性体、エステル、エーテルもしくは他の誘導体であってよく、例えば、それらに限定されないが、抗がん剤、抗真菌剤、精神医学用薬剤（ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  ａｇｅｎｔ）、例えば鎮痛剤、意識レベル変更剤（ｃｏｎｓｃｉｏｕｓｎｅｓｓ  ｌｅｖｅｌ−ａｌｔｅｒｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）、例えば麻酔剤もしくは催眠薬、非ステロイド性抗炎症剤、駆虫剤、抗にきび剤、抗狭心症剤、抗不整脈剤、抗喘息剤、抗菌剤、抗良性前立腺肥大剤、抗凝血剤、抗うつ薬、抗糖尿病剤、制吐剤、抗てんかん薬、抗痛風剤、血圧降下剤、抗炎症剤、抗マラリア薬、抗片頭痛剤、抗ムスカリン剤、抗腫瘍剤、肥満防止剤、抗骨粗しょう症剤、抗パーキンソン病剤、抗増殖剤、抗原生動物剤、抗甲状腺剤、鎮咳剤、抗尿失禁剤、抗ウイルス剤、抗不安剤、食欲抑制薬、β遮断薬、強心剤、化学療法薬、認知強化剤、避妊薬、コルチコステロイド、Ｃｏｘ−２阻害剤、利尿剤、勃起機能不全向上剤、去痰剤、胃腸剤、ヒスタミン受容器アンタゴニスト、免疫抑制剤、角質溶解薬、脂質調節剤、ロイコトリエン阻害剤、マクロライド、筋弛緩剤、神経遮断薬、栄養剤、オピオイド鎮痛薬、プロテアーゼ阻害剤または鎮静薬が含まれる。
【００３０】
親油性剤の非限定例には、７−メトキシプテリジン、７−メチルプテリジン、アバカビル、アバフンジン、アバレリックス、アセブトロール、アセナフテン、アセトアミノフェン、アセトアニリド、アセタゾラミド、アセトヘキサミド、アセトレチン、アクリバスチン、アデニン、アデノシン、アラトロフロキサシン、アルベンダゾール、アルブテロール、アルクロフェナック、アルデスロイキン、アレムツズマブ、アルフゾシン、アリトレチノイン、アロバルビタール、アロピュリノール、オールトランスレチノイン酸（ＡＴＲＡ）、アロキシプリン、アルプラゾラム、アルプレノロール、アルトレタミン、アミホスチン、アミロライド、アミノグルテチミド、アミノピリン、アミオダロンＨＣｌ、アミトリプチリン、アムロジピン、アモバルビタール、アモジアキン、アモキサピン、アンフェタミン、アンホテリシン、アンホテリシンＢ、アンピシリン、アンプレナビル、アムサクリン、アミルニトレート、アミロバルビトン、アナストロゾール、アンリノン、アントラセン、アントラサイクリン、アプロバルビタール、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ、アスピリン、アステミゾール、アテノロール、アトルバスタチン、アトバクオン、アトラジン、アトロピン、アトロピンアザチオプリン、オーラノフィン、アザシチジン、アザプロパゾン、アザチオプリン、アジンタミド、アジスロマイシン、アズトレオヌム、バクロフェン、バルビトン、ＢＣＧ生、ベクラミド、ベクロメタゾン、ベンドロフルメチアジド、ベネゼプリル、ベニジピン、ベノリレート、ベンペリドール、ベンタゼパム、ベンズアミド、ベンズアントラセン、ベンザチンペニシリン、ベンズヘキソールＨＣｌ、ベンズニダゾール、ベンゾジアゼピン、安息香酸、ベフェニウムヒドロキシナフトエート、ベタメタゾン、ベバシズマブ（アバスチン）、ベキサロテン、ベザフィブラート、ビカルタミド、ビフォナゾール、ビペリデン、ビサコジル、ビサントレン、ブレオマイシン、ブレオマイシン、ボルテゾミブ、ブリンゾールアミド、ブロマゼパム、メシル酸ブロモクリプチン、ブロムペリドール、ブロチゾラム、ブデソニド、ブメタニド、ブプロピオン、ブスルファン、ブタルビタール、ブタンベン、ブテナフィンＨＣｌ、ブトバルビトン、ブトバルビトン（ブテタール）、ブトコナゾール、硝酸ブトコナゾール、ブチルパラベン、カフェイン、カルシフェジオール、カルシプロトリエン、カルシトリオール、カルステロン、カンベンダゾール、樟脳、カンプトセシン、カンプトセシン類似体、カンデサルタン、カペシタビン、カプサイシン、カプトプリル、カルバマゼピン、カルビマゾール、カルボフラン、カルボプラチン、カルブロマール、カリマゾール、カルムスチン、セファマンドール、セファゾリン、セフィキシム、セフタジジム、セフロキシムアキセチル、セレコキシブ、セフラジン、セリバスタチン、セトリジン、セツキシマブ、クロラムブシル、クロラムフェニコール、クロルジアゼポキシド、クロルメチアゾール、クロロキン、クロロチアジド、クロルフェニラミン、クロルプログアニルＨＣｌ、クロルプロマジン、クロルプロパミド、クロルプロチキセン、クロルピリホス、クロルテトラサイクリン、クロロサリドン、クロルゾキサゾン、コレカルシフェロール、クリセン、シロスタゾール、シメチジン、シンナリジン、シノキサシン、シプロフィブラート、シプロフロキサシンＨＣｌ、シサプリド、シスプラチン、シタロプラム、クラドリビン、クラリスロマイシン、フマル酸クレマスチン、クリオキノール、クロバザム、クロファラビン、クロファジミン、クロフィブラート、クエン酸クロミフェン、クロミプラミン、クロナゼパム、クロピドグレル、クロチアゼパム、クロトリマゾール、クロトリマゾール、クロキサシリン、クロザピン、コカイン、コデイン、コルヒチン、コリスチン、抱合エストロゲン、コルチコステロン、コルチゾン、酢酸コルチゾン、シクリジン、シクロバルビタール、シクロベンザプリン、シクロブタン−スピロバルビツレート、シクロエタン−スピロバルビツレート、シクロヘプタン−スピロバルビツレート、シクロヘキサン−スピロバルビツレート、シクロペンタン−スピロバルビツレート、シクロホスファミド、シクロプロパン−スピロバルビツレート、シクロセリン、シクロスポリン、シプロヘプタジン、シプロヘプタジンＨＣｌ、シタラビン、シトシン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダナゾール、ダントロン、ダントロレンナトリウム、ダプソン、ダーベポエチンα、ダロジピン、ダウノルビシン、デコキナート、デヒドロエピアンドロステロン、デラビルジン、デメクロサイクリン、デニロイキン、デオキシコルチコステロン、デソキシメタゾン、デキサメタゾン、デキスアンフェタミン、デキスクロルフェニラミン、デキスフェンフルラミン、デキスラゾキサン、デキストロプロポキシフェン、ジアモルフィン、ジアトリゾ酸（ｄｉａｔｒｉｚｏｉｃａｃｉｄ）、ジアゼパム、ジアゾキシド、ジクロロフェン、ジクロルプロップ、ジクロフェナク、ジクマロール、ジダノシン、ジフルニサル、ジギトキシン、ジゴキシン、ジヒドロコデイン、ジヒドロエキリン、メシル酸ジヒドロエルゴタミン、ジヨードヒドロキシキノリン、ジルチアゼムＨＣｌ、ジロキサニドフロエート、ジメンヒドリナート、ジモルホラミン、ジニトルミド、ジオスゲニン、ジフェノキシレートＨＣｌ、ジフェニル、ジピリダモール、ジリスロマイシン、ジソピラミド、ジスルフィラム、ジウロン、ドセタキセル、ドンペリドン、ドネペジル、ドキサゾシン、ドキサゾシンＨＣｌ、ドキソルビシン（中性）、ドキソルビシンＨＣｌ、ドキシサイクリン、プロピオン酸ドロモスタノロン、ドロペリドール、ダイフィリン、エキノカンジン、エコナゾール、硝酸エコナゾール、エファビレンツ、エリプチシン、エナラプリル、エンリモマブ（ｅｎｌｉｍｏｍａｂ）、エノキシモン、エピネフリン、エピポドフィロトキシン誘導体、エピルビシン、エポエチンアルファ（ｅｐｏｅｔｉｎａｌｆａ）、エポサルタン、エキレニン、エキリン、エルゴカルシフェロール、酒石酸エルゴタミン、エルロチニブ、エリスロマイシン、エストラジオール、エストラムスチン、エストリオール、エストロン、エタクリン酸、エタンブトール、エチナメート、エチオナミド、エトプロパジンＨＣｌ、エチル−４−アミノベンゾエート（ベンゾカイン）、エチルパラベン、エチニルエストラジオール、エトドラク、エトミデート、エトポシド、エトレチナート、エクセメ���タン、フェルバマート、フェロジピン、フェンベンダゾール、フェンブコナゾール、フェンブフェン、フェンクロルホス（ｆｅｎｃｈｌｏｒｐｈｏｓ）、フェンクロフェナック、フェンフルラミン、フェノフィブレート、フェノルデパム、フェノプロフェンカルシウム、フェノキシカルブ（ｆｅｎｏｘｙｃａｒｂ）、フェンピクロニル、フェンタニル、フェンチコナゾール、フェキソフェナジン、フィルグラスチム、フィナステリド、酢酸フレカミド、フロクシウリジン、フルダラビン、フルコナゾール、フルコナゾール、フルシトシン、フルジオキソニル、フルドロコルチゾン、酢酸フルドロコルチゾン、フルフェナム酸、フルナニゾン、フルナリジンＨＣｌ、フルニソリド、フルニトラゼパム、フルオコルトロン、フルオメツロン、フルオレン、フルオロウラシル、フルオキセチンＨＣｌ、フルオキシメステロン、デカン酸フルペンチキソール、デカン酸フルフェンチキソール（ｆｌｕｐｈｅｎｔｈｉｘｏｌ  ｄｅｃａｎｏａｔｅ）、フルラゼパム、フルルビプロフェン、プロピオン酸フルチカゾン、フルバスタチン、葉酸、ホセノプリル、ホスフェニトインナトリウム、フロバトリプタン、フロセミド、フルベストラント、フラゾリドン、ガバペンチン、Ｇ−ＢＨＣ（リンダン）、ゲフィチニブ、ゲムシタビン、ゲムフィブロジル、ゲムツズマブ、グラフェニン、グリベンクラミド、グリクラジド、グリメピリド、グリピジド、グルテチミド、グリブリド、グリセリルトリニトレート（ニトログリセリン）、酢酸ゴセレリン、グレパフロキサシン、グリセオフルビン、グアイフェネシン、酢酸グアナベンズ、グアニン、ハロファントリンＨＣｌ、ハロペリドール、ヒドロクロロチアジド、ヘプタバルビタール、ヘロイン、ヘスペレチン、ヘキサクロロベンゼン、ヘキセタール、酢酸ヒストレリン、ヒドロコルチゾン、ヒドロフルメサイアザイド、ヒドロキシ尿素、ヒヨスチアミン、ヒポキサンチン、イブリツモマブ、イブプロフェン、イダルビシン、イドブタール、イホスファミド、イヒドロエキレニン（ｉｈｙｄｒｏｅｑｕｉｌｅｎｉｎ）、メシル酸イマチニブ、イミペネム、インダパミド、インジナビル、インドメタシン、インドプロフェン、インターフェロンα−２ａ、インターフェロンα−２ｂ、ヨーダミド、ヨーパン酸、イプロジオン、イルベサルタン、イリノテカン、イサブコナゾール、イソカルボキサジド、イソコナゾール、イソグアニン、イソニアジド、イソプロピルバルビツレート、イソプロチュロン、二硝酸イソソルビド、一硝酸イソソルビド、イスラジピン、イトラコナゾール、イトラコナゾール、イトラコナゾール（Ｉｔｒａ）、イベルメクチン、ケトコナゾール、ケトプロフェン、ケトロラク、ケーリン、ラベタロール、ラミブジン、ラモトリジン、ラナトシドＣ、ラノスプラゾール、Ｌ−ＤＯＰＡ、レフルノミド、レナリドマイド、レトロゾール、ロイコボリン、酢酸ロイプロリド、レバミゾール、レボフロキサシン、リドカイン、リニュロン、リシノプリル、ロメフロキサシン、ロムスチン、ロペラミド、ロラタジン、ロラゼパム、ロレフロキサシン、ロルメタゼパム、メシル酸ロサルタン、ロバスタチン、マレイン酸リスリド（ｌｙｓｕｒｉｄｅ  ｍａｌｅａｔｅ）、マプロチリンＨＣｌ、マ��ンドール、メベンダゾール、メクリジンＨＣｌ、メクロフェナム酸、メダゼパム、メジゴキシン、酢酸メドロキシプロゲステロン、メフェナム酸、メフロキンＨＣｌ、酢酸メゲストロール、メルファラン、臭化メペンゾラート、メプロバメート、メプタジノール、メルカプトプリン、メサラジン、メスナ、メソリダジン、メストラノール、メサドン、メタカロン、メトカルバモール、メトイン、メトトレキセート、メトキサレン、メトスクシミド、メチクロチアジド、メチルフェニデート、メチルフェノバルビトン、メチル−ｐ−ヒドロキシベンゾエート、メチルプレドニゾロン、メチルテストステロン、メチプリロン、マレイン酸メチセルジド、メトクロプラミド、メトラゾン、メトプロロール、メトロニダゾール、ミアンセリンＨＣｌ、ミコナゾール、ミダゾラム、ミフェプリストーン、ミグリトール、ミノサイクリン、ミノキシジル、マイトマイシンＣ、ミトタン、ミトキサントロン、モフェチルマイコフェノレート、モリンドン、モンテルカスト、モルヒネ、モキシフロキサシンＨＣｌ、ナブメトン、ナドロール、ナルブフィン、ナリジクス酸、ナンドロロン、ナフタセン、ナフタレン、ナプロキセン、ナラトリプタンＨＣｌ、ナタマイシン、ネララビン、ネルフィナビル、ネビラピン、ニカルジピンＨＣｌ、ニコチンアミド、ニコチン酸、ニクマロン、ニフェジピン、ニルタミド、ニモジピン、ニモラゾール、ニソルジピン、ニトラゼパム、ニトロフラントイン、ニトロフラゾン、ニザチジン、ノフェツモマブ、ノルエチステロン、ノルフロキサシン、ノルゲストレル、ノルトリプチリンＨＣｌ、ナイスタチン、エストラジオール、オフロキサシン、オランザピン、オメプラゾール、オモコナゾール、オンダンセトロンＨＣｌ、オプレルベキン、オルニダゾール、オキサリプラチン、オキサムニキン、オキサンテレムボネート、オキサプロジン、オキサトミド、オキサゼパム、オクスカルバゼピン、オクスフェンダゾール、オキシコナゾール、オクスプレノロール、オキシフェンブタゾン、オキシフェンサイクリミンＨＣｌ、パクリタキセル、パリフェルミン、パミドロン酸塩、ｐ−アミノサリチル酸、パントプラゾール、パラメタジオン、パロキセチンＨＣｌ、ペガデマーゼ、ペガスパルガーゼ、ペグフィルグラスチム、ペメトレキセド二ナトリウム、ペニシラミン、四硝酸ペンタエリスリトール、ペンタゾシン、ペンタゾシン、ペントバルビタール、ペントバ
ルビトン、ペントスタチン、ペントキシフィリン、ペルフェナジン、ペルフェナジンピモジド、ペリレン、フェナセミド、フェナセチン、フェナントレン、フェニンジオン、フェノバルビタール、フェノールバルビトン、フェノールフタレイン、フェノキシベンザミン、フェノキシベンザミンＨＣｌ、フェノキシメチルペニシリン、フェンスクシミド、フェニルブタゾン、フェニトイン、ピンドロール、ピオグリタゾン、ピポブロマン、ピロキシカム、マレイン酸ピゾチフェン、白金化合物、プリカマイシン、ポリエン、ポリミキシンＢ、ポルフィマーナトリウム、ポサコナゾール（Ｐｏｓａ）、プラミペキソール、プラステロン、プラバスタチン、プラジカンテル、プラゾシン、プラゾシンＨＣｌ、プレドニソロン、プレドニゾン、プリミドン、プロバルビタール、プロベネシド、プロブコール、プロカルバジン、プロクロルペラジン、プロゲステロン、プログアニルＨＣｌ、プロメタジン、プロポフォール、プロポクスル、プロプラノロール、プロピルパラベン、プロピルチオウラシル、プロスタグランジン、プソイドエフェドリン、プテリジン−２−メチル−チオール、プテリジン−２−チオール、プテリジン−４−メチル−チオール、プテリジン−４−チオール、プテリジン−７−メチル−チオール、プテリジン−７−チオール、ピランテルエンボネート（ｐｙｒａｎｔｅｌ  ｅｍｂｏｎａｔｅ）、ピラジナミド、ピレン、ピリドスチグミン、ピリメタミン、クエチアピン、キナクリン、キナプリル、キニジン、硫酸キニジン、キニーネ、硫酸キニン、ラベプラゾールナトリウム、ラニチジンＨＣｌ、ラスブリケース、ラブコナゾール、レパグリニド、レポサール、レセルピン、レチノイド、リファブチン、リファンピシン、リファペンチン、リメキソロン、リスペリドン、リトナビル、リツキシマブ、安息香酸リザトリプタン、ロフェコキシブ、ロピニロールＨＣｌ、ロシグリタゾン、サッカリン、サルブタモール、サリチルアミド、サリチル酸、サキナビル、サルグラモスチム、セクブタバルビタール、セコバルビタール、セルタコナゾール、セルチンドール、セルトラリンＨＣｌ、シンバスタチン、シロリムス、ソラフェニブ、スパルフロキサシン、スピラマイシン、スピロノラクトン、スタノローン、スタノゾロール、スタブジン、スチルベストロール、ストレプトゾシン、ストリキニーネ、スルコナゾール、硝酸スルコナゾール、スルファセタミド、スルファジアジン、スルファメラジン、スルファメタジン、スルファメトキサゾール、スルファニルアミド、スルファチアゾール、スリンダク、スルファベンズアミド、スルファセタミド、スルファジアジン、スルファドキシン、スルファフラゾール、スルファメラジン、スルファメトキサゾール、スルファピリジン、スルファサラジン、スルフィンピラゾン、スルピリド、スルチアム、コハク酸スマトリプタン、マレイン酸スニチニブ、タクリン、タクロリムス、タルブタール、クエン酸タモキシフェン、タムロシン、タルグレチン、タキサン、タザロテン、テルミサルタン、テマゼパム、テモゾロマイド、テニポシド、テノキシカム、テラゾシン、テラゾシンＨＣｌ、テルビナフィンＨＣｌ、硫酸テルブタリン、テルコナゾール、テルフェナジン、テストラクト���、テストステロン、テトラサイクリン、テトラヒドロカンナビノール、テトロキソプリム、サリドマイド、テバイン、テオブロミン、テオフィリン、チアベンダゾール、チアンフェニコール、チオグアニン、チオリダジン、チオテパ、トトイン（ｔｈｏｔｏｉｎ）、チミン、チアガビンＨＣｌ、チボロン、チクロピジン、チニダゾール、チオコナゾール、チロフィバン、チザニジンＨＣｌ、トラザミド、トルブタミド、トルカポン、トピラマート、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ、トラマドール、トラスツズマブ、トラゾドンＨＣｌ、トレチノイン、トリアムシノロン、トリアムテレン、トリアゾラム、トリアゾール、トリフルプロマジン、トリメトプリム、マレイン酸トリミプラミン、トリフェニレン、トログリタゾン、トロメタミン、トロピカミド、トロバフロキサシン、チバメート、ユビデカレノン（コエンザイムＱ１０）、ウンデセン酸、ウラシル、ウラシルマスタード、尿酸、バルプロ酸、バルルビシン、バルサルタン、バンコマイシン、ベンラファキシンＨＣｌ、ビガバトリン、ビンバルビタール、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、ボリコナゾール、キサンチン、ザフィルルカスト、ジドブジン、ジレウトン、ゾレドロネート、ゾレドロン酸、ゾルミトリプタン、ゾルピデムおよびゾピクロンが含まれてよい。
【００３１】
特定の態様では、薬剤は、ブスルファン、タキサンまたは他の抗がん剤；あるいはイトラコナゾール（Ｉｔｒａ）およびポサコナゾール（Ｐｏｓａ）またはアゾール化合物の一般クラスの他のメンバーであってよい。例示的な抗真菌性アゾールには、ａ）イミダゾール、例えばミコナゾール、ケトコナゾール、クロトリマゾール、エコナゾール、オモコナゾール、ビフォナゾール、ブトコナゾール、フェンチコナゾール、イソコナゾール、オキシコナゾール、セルタコナゾール、スルコナゾールおよびチオコナゾール、ｂ）トリアゾール、例えばフルコナゾール、イトラコナゾール、イサブコナゾール、ラブコナゾール、ポサコナゾール、ボリコナゾール、テルコナゾールならびにｃ）アバフンジンなどのチアゾールが含まれる。このアプローチで可溶化させることができる他の薬物には、甲状腺機能亢進薬、例えばカリマゾール、抗がん剤、例えば細胞傷害剤、例えばエピポドフィロトキシン誘導体、タキサン、ブレオマイシン、アントラサイクリン、ならびに白金化合物およびカンプトセシン類似体が含まれるが、これらに限定されない。それらには、他の抗真菌抗生物質、例えば低水溶性のエキノカンジン、ポリエン（例えば、アンホテリシンＢおよびナタマイシン）、ならびに抗菌剤（例えば、ポリミキシンＢおよびコリスチン）および抗ウイルス薬が含まれてもよい。薬剤には、精神医学用薬剤、例えば抗精神病薬、抗うつ剤または鎮痛および／もしくは鎮静剤、例えばベンゾジアゼピンが含まれてもよい。薬剤には、意識レベル変更剤または麻酔剤、例えばプロポフォールが含まれてもよい。より広い態様では、本発明は、多くの低水溶性の薬理活性剤を安全に可溶化し、投与する方法を提供することができる。
【００３２】
追加の利点として、本明細書に記載されるいかなる組成物も界面活性剤を不要にすることができ、このように、ある特定の態様ではポリエチレングリコール（ＰＥＧ）脂肪酸エステル界面活性剤（ＰＥＧそれ自体ではない）または他の界面活性剤を用いなくてもよい。他の態様では、当技術分野で公知である界面活性剤を用いることができる。
【００３３】
無極性／親油性環境を提供し／模するために、両親媒性液体ポリマー溶媒を用いることができる。両親媒性液体ポリマー溶媒は、単一のポリマー型であるか、一部の態様では少なくとも２つのポリマー型を有することができる。例えば、両親媒性液体ポリマー溶媒は、ＰＥＧ溶媒、例えばＰＥＧ−１００、−２００、−３００、−４００、−８００、−１０００などであってよい。特定の例は、ＰＥＧ−４００であってよい。本明細書で用いられるＰＥＧは、選択された温度、例えば室温、体温、または少なくとも、約または最高５、１０、１５、２０、２１、２２、２３、２４、２５、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０℃、またはそこで導き出せる任意の範囲または値の温度で固体であるいかなるＰＥＧ、例えば高分子量（少なくとも１６００、２０００、３０００、４０００、５０００、６０００、１０，０００ダルトンまたはそれを超えるか任意の中間範囲のダルトンの平均分子量）のＰＥＧも排除することができる。例えば、それらは体温で液体であるので、液体溶媒はＰＥＧ−８００またはＰＥＧ−１０００であってよい。
【００３４】
親油性剤の可溶化を促進するために、親油性剤を含む組成物は、親油性剤の反応基のプロトン化を促進するために、プロトン化剤（ｐｒｏｔｏｎａｔｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）をさらに含むことができる。例えば、プロトン化剤は、酸、アルコールまたは酸性化アルコールである（例えばベンジルアルコール、および／または酸性化エタノール）。酸の非限定例には、ＨＣｌ、クエン酸、酢酸またはグルタミン酸、または当技術分野で公知である他の無機酸もしくは有機酸が含まれる。組成物は、酸性ｐＨ、例えば約０．５、１、２、３、４、５、６、６．５および６．９のｐＨから導かれるｐＨの値または範囲、好ましくは約１から約６の範囲のｐＨであってよい。
【００３５】
本発明は、上記の非水性の均一な溶液を調製する方法であって、以下のステップを含む方法も含む：親油性医薬用薬剤、両親媒性液体ポリマー溶媒および揮発性有機溶媒を含む第１の非水性の均一な溶液を得るステップ、および第１の溶液から揮発性有機溶媒を除去して本明細書に記載される第２の非水性の均一な溶液（「保存溶液」または最終臨床用途で用いることができる）を形成するステップ。揮発性の有機溶媒は、静電相互作用を通してポリマー溶媒への親油性剤の結合を促進するために用いることができる。非限定例には、アセトン、クロロホルム、脂肪族炭化水素、酢酸エチル、グリコールエーテル、ジエチルエーテルまたはエタノールが含まれてよい。特定の例は、アセトンであってよい。この方法は、水性の均一な薬学的に許容される非経口製剤を調製する方法と規定することができるが、その理由は、上記の第２の溶液を所望の水性希釈剤で希釈して最終臨床用製剤を生成することをそれがさらに含むことができるからである。
【００３６】
さらなる態様では、揮発性有機溶媒と両親媒性液体ポリマー溶媒との容積比または重量比は、約１００：１から１：１００、または、特に、１：１、１：２、１：３、１：５、１：１０、１：２０、１：３０、１：４０、１：５０、１：６０、１：７０、１：８０、１：９０またはそこで導き出せる任意の範囲であってよい。親油性剤および両親媒性溶媒中の反応基の間での相互作用を促進するために、揮発性有機溶媒または所望の水性希釈剤を酸性化させてもよい。この方法は、少なくとも１、２、３、４、５、６、７日、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１２週、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２カ月、２、３、４、５、６、７、８、９、１０年、またはそこで導き出せる任意の値または範囲の期間、組成物のいずれかを保存することをさらに含むことができる。
【００３７】
方法ステップのいずれか、例えば揮発性有機溶媒の除去または任意の組成物の保存は、少なくとも、約または最高５、１０、１５、２０、２５、３０、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０℃、またはそこで導き出せる任意の範囲または値の温度で実施することができる。特定の態様では、温度は室温であってよい。除去方法には、揮発性有機溶媒を除去することが公知である任意の方法、例えば蒸発、より詳細には真空の助けを借りる蒸発が含まれてよい。除去は、プロトン化剤を抽出するために延長してもよい。
【００３８】
揮発性有機溶媒の除去後、少なくとも１、２、３、４、５、６、７日、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１２週、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２カ月、２、３、４、５、６、７、８、９、１０年、またはそこで導き出せる任意の値または範囲の期間、組成物は安定することができる。組成物は、その臨床投与を促進するために、所望の水性希釈剤でさらに希釈することができる。例えば、水性希釈剤は、ノーマルセーライン、ブドウ糖水および脂質ベースの注入乳濁液からなる群から選択される注入液であってよい。詳細には、水性注入液は、０．９％塩化ナトリウム（ＮＳ）、または５％または１０％のブドウ糖水（それぞれＤ５ＷおよびＤ１０Ｗ）、または水性脂質乳濁液、例えばＩｎｔｒａｌｉｐｉｄ（商標）またはＬｉｐｏｓｙｎ（商標）であってよい。さらなる態様では、そのような水性希釈剤は、前記のようにプロトン化剤の添加によって、または少量のＰＥＧで改変することができる。プロトン化剤が保存溶液から除去される場合は、希釈剤のそのような改変が好ましいかもしれない。生じる安定した最終使用製剤は、室温（ＲＴ）で溶解すると、都合のよい取扱いおよび患者への投与を可能にするために長時間安定したままである、溶解された医薬用薬剤を含有することができる。
【００３９】
さらなる態様では、本発明は、非経口使用のための水不溶性／親油性の薬学的に活性な薬剤を調製する方法であって、以下のステップを含む方法を含む：薬学的に活性な薬剤を（揮発性）有機溶媒で可溶化するステップ、それを第２の不揮発性疎水性の薬剤と混合するステップ。第２の溶媒は、ＰＥＧなどの両親媒性を好ましくは有することができる。この方法は、薬学的に活性な薬剤を二次両親媒性溶媒に結合する局所の静電引力が起こるように、真空下でより揮発性の有機溶媒構成成分を蒸散させることをさらに含むことができる。薬学的に活性な薬剤の物理的沈殿はそれによって阻止することができ、このように、ストック製剤を生成する。さらなる態様では、この方法は、溶解した薬学的に活性な薬剤／両親媒性溶媒（例えば、ＰＥＧ）の複合体を最終水性希釈剤と混合して、非経口投与することができる臨床用製剤を提供することを含むことができる。例えば、有機溶媒は、二次溶媒への静電引力を増加させるために薬学的に活性な薬剤のプロトン化を促進する少量の酸を添加するか添加しない、アセトンまたはクロロホルムまたはジエチルエーテルである。好ましくは、二次両親媒性溶媒は、ＰＥＧなどのポリマーである。薬学的に活性な薬剤は、ブスルファン（Ｂｕ）などの二官能のＤＮＡアルキル化剤であってよいか、あるいは、それは抗微生物剤、例えば真菌もしくは寄生性の感染を処置するために用いられるアゾール化合物、または精神病もしくは麻酔場面で用いられる催眠もしくは鎮静剤であってよいか、あるいは、それは、症状の制御のために用いられる薬剤、例えば麻酔薬もしくは意識レベル変更剤、例えば全身麻酔薬であってよい。さらに、薬学的に活性な薬剤とＰＥＧなどの両親媒性溶媒の間で安定した静電引力を増加させるために、真空抽出をかなり延長して過剰な（遊離）酸を薬物／ＰＥＧ複合体から除去することができる。最後に、この方法は、家畜、またはより好ましくはヒトでの薬学的に活性な薬剤の投与を可能にするために、ストック製剤を水性注入液などの二次希釈剤と混合するステップを含むことができる。
【００４０】
本発明は、親油性医薬用薬剤に感受性または応答性である疾患または状態を有する被験体を処置する方法であって、上記の溶液または製剤を含む組成物の治療的に有効な溶解された量を非経口的に被験体に投与することを含み、溶液または製剤はその疾患または状態が感受性または応答性である親油性医薬用薬剤を有する方法を含むこともできる。
【００４１】
特定の態様では、本発明は、Ｂｕに感受性または応答性である疾患を処置する方法であって、患者にＢｕ組成物の治療的有効量を非経口的に投与することを含む方法も含む。Ｂｕ組成物は、揮発性有機溶媒、好ましくはアセトンを含む第１の溶媒にＢｕを溶解し、次に溶液を第２の両親媒性溶媒、好ましくはＰＥＧと混合し、その後真空下で第１の有機溶媒を蒸発させてＰＥＧ中のＢｕのストック製剤を作製し、任意選択で二次水性希釈剤、例えば水性注入液で希釈することによって調製することができる。
【００４２】
本発明のさらに別の実施形態は、Ｂｕを患者に非経口的に投与する方法であって、その後第２の両親媒性の不揮発性溶媒と混合される有機の揮発性疎水性溶媒中のＢｕを提供すること；第１の疎水性溶媒を蒸発させて患者に直接に投与することができるＢｕストック製剤を生成するか、またはストック製剤を二次水性希釈剤と混合して注入液を形成すること；および患者に注入液を投与することを含む方法を対象とする。例えば、第１の揮発性有機溶媒はアセトンであり、二次両親媒性溶媒はＰＥＧ４００である。
【００４３】
投与経路には、血管内、腔内、髄腔内、皮下、筋肉内、または局所投与が含まれてもよいが、これらに限定されない。被験体は、哺乳動物、特に家畜またはヒトであってよい。
【００４４】
ある特定の態様では、被験体はがんを有するか、または骨髄移植もしくは造血始原細胞移植を実施するために被験体を前処置する必要性を有し、親油性医薬用薬剤はブスルファンである。他の態様では、被験体は真菌、酵母またはかびの疾患を有し、親油性医薬用薬剤はアゾール剤である。さらなる態様では、被験体は精神学的な病気を有するか、または症状制御の必要性を有し、親油性医薬用薬剤は精神医学用薬剤、例えば抗精神病薬、抗うつ剤または鎮痛剤である。被験体は、意識レベルを変更するか、または全身麻酔もしくは意識鎮静を誘導する必要性を有し、親油性医薬用薬剤は意識レベル変更剤または麻酔剤、例えばプロポフォールである。
【００４５】
本発明の他の目的および利点は、以下の記載に一部示され、一部はこの記載から明らかとなるか、または本発明の実施から学ぶことができる。
【００４６】
以下の図面は本明細書の一部を形成し、本発明のある特定の態様をさらに実証するために含まれる。本発明は、本明細書に提示される具体的な実施形態の詳細な記載と一緒にこれらの図面の１つまたは複数を参照することによってより深く理解することができる。
【図面の簡単な説明】
【００４７】
【図１】図１Ａは、アセトンの真空抽出後の５ｍｇ／ｍＬの概算濃度のＢｕを含有するＢｕ／ＶＥアセトン／ＰＥＧ（すなわち、プロトタイプの保存溶媒ビヒクル）の最終使用製剤中の室温でのブスルファンの安定性を示すグラフである。図１Ｂは、ストック製剤がＤ５Ｗによって１ｍｇ／ｍＬ（上）および０．５ｍｇ／ｍＬ（下）まで希釈されることを示す。Ｘ軸は時間で表す時間であり、Ｙ軸はｍｇ／ｍＬで表す測定濃度である。
【図２】図２は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ安定性およびｉｎ  ｖｉｖｏ薬理学試験で用いられた高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）アッセイの、ブスルファン濃度対曲線下面積（ＡＵＣ；曲線下面積、クロマトグラムでピークの実際の測定面積を表すために用いられる用語、同じく血漿中濃度下面積対動物またはヒトへの薬物投与後の数時間にわたる時間曲線）の標準曲線を示す。Ｘ軸はμｇ／ｍＬの濃度を示し、Ｙ軸はＡＵＣを示す。類似した標準曲線が薬理学試験のために作成された。
【図３】図３は、安定性試験でＨＰＬＣアッセイから得られたクロマトグラムを示す。本発明者らはＷａｔｅｒｓ  Ｎｏｖａ−Ｐａｋ  Ｃ１８カラム（４μｍビーズサイズ；１５０ｍｍ×３．９ｍｍ）を用いた。注入された試料容積は、３０μＬであった。ＨＰＬＣ条件は、実施例１に記載される。
【図４】図４は、Ｂｕ／ＶＥアセトン／ＰＥＧ／Ｄ５Ｗの使用製剤およびブスルファンのない同じ製剤（「溶媒」）の溶血能力を示すグラフである。ｘ軸は、容積％（ｖ／ｖ）で表す溶媒含有量を示す。ｙ軸は、未溶血赤血球の計算された割合を示す。
【図５】図５Ａ〜図５Ｃは、ＭＴＴアッセイによってｉｎ  ｖｉｔｒｏで評価された、ヒト細胞系ＫＢＭ−３（Ａ）（Ａｎｄｅｒｓｓｏｎら、１９９２年）およびＫＢＭ−７（Ｂ）（Ａｎｄｅｒｓｓｏｎら、１９８７年；Ａｎｄｅｒｓｓｏｎら、１９９５年）に対するＰＥＧ／Ｄ５Ｗ臨床用製剤中のブスルファンの細胞傷害活性を表すグラフである。Ｘ軸はμｇ／ｍＬで表すＢｕ濃度を示し；ｙ軸は計算された細胞生存割合を示す。ＤＭＳＯ中のブスルファンに並行して曝露させた細胞が陽性対照の役目をした。図５Ｃは、ＤＭＡ−Ｂｕが陽性対照として細胞系ＫＢＭ３、ＫＢＭ７、Ｂ５／Ｂｕ２５０−６で、およびＯＣＩ−ＡＭＬ３で用いられたときに達成された最も高い濃度でのＭＴＴアッセイでのＤＭＡ単独の細胞傷害活性を示す（Ｗａｎｇら、１９９１年）。後者の知見は、ＤＭＡ−Ｂｕが３〜４日間の反復投与で前ＨＳＣＴ療法のために用いられるときに達成することができる濃度に対応する。
【図６−１】図６は、ＤＭＡ−Ｂｕ製剤で到達した細胞傷害作用と比較したＤＭＳＯおよび新しい製剤中のＢｕへの細胞系の３つの感受性を示す。ＤＭＡ−Ｂｕ製剤での増加するＢｕ濃度での有意により高い毒性／低い生存割合が注目され、特にＫＢＭ−３細胞系での全体の細胞傷害性へのＤＭＡの寄与が有意である。ＤＭＡおよびＢｕの作用は相加的でなく相乗的であることが、データから見える（ＣｈｏｕおよびＴａｌａｌａｙ、１９８４年）。対照的に、現在の新規製剤およびＤＭＳＯ−Ｂｕ参照製剤は、試験された全細胞系で事実上同一の細胞傷害作用を発揮し、溶媒ビヒクルからの追加の毒作用（複数可）がない。
【図６−２】図６は、ＤＭＡ−Ｂｕ製剤で到達した細胞傷害作用と比較したＤＭＳＯおよび新しい製剤中のＢｕへの細胞系の３つの感受性を示す。ＤＭＡ−Ｂｕ製剤での増加するＢｕ濃度での有意により高い毒性／低い生存割合が注目され、特にＫＢＭ−３細胞系での全体の細胞傷害性へのＤＭＡの寄与が有意である。ＤＭＡおよびＢｕの作用は相加的でなく相乗的であることが、データから見える（ＣｈｏｕおよびＴａｌａｌａｙ、１９８４年）。対照的に、現在の新規製剤およびＤＭＳＯ−Ｂｕ参照製剤は、試験された全細胞系で事実上同一の細胞傷害作用を発揮し、溶媒ビヒクルからの追加の毒作用（複数可）がない。
【図７−１】図７Ａ〜図７Ｃは、実施例３に記載される通りに抽出され、次にＨＰＬＣで分析された血漿試料のクロマトグラムを示す。（Ａ）上パネルはブランク血漿試料を示し、（Ｂ）中央パネルは、およそ２．８分の滞留時間で１０μｇ／ｍＬまで新しい製剤（Ｂｕ／ＶＥアセトン／ＰＥＧ／Ｄ５Ｗのプロトタイプ用溶媒ビヒクル）中のブスルファンを混入したヒト血漿試料を示す。（Ｃ）下パネルは、マウスが１０ｍｇ／ｋｇのブスルファンを注射された薬理学試験からのクロマトグラムを示す。クロマトグラムは、薬物注射から２０分後に引き抜かれる試料からのものであった。
【図７−２】図７Ａ〜図７Ｃは、実施例３に記載される通りに抽出され、次にＨＰＬＣで分析された血漿試料のクロマトグラムを示す。（Ａ）上パネルはブランク血漿試料を示し、（Ｂ）中央パネルは、およそ２．８分の滞留時間で１０μｇ／ｍＬまで新しい製剤（Ｂｕ／ＶＥアセトン／ＰＥＧ／Ｄ５Ｗのプロトタイプ用溶媒ビヒクル）中のブスルファンを混入したヒト血漿試料を示す。（Ｃ）下パネルは、マウスが１０ｍｇ／ｋｇのブスルファンを注射された薬理学試験からのクロマトグラムを示す。クロマトグラムは、薬物注射から２０分後に引き抜かれる試料からのものであった。
【図８】図８は、マウスにおける１０ｍｇ／ｋｇのブスルファンの注射後の４時間にわたる血漿中濃度の変化を示すグラフである。Ｘ軸は、時間で表す投与後の時間を示す。Ｙ軸は、血漿１ｍＬあたりのμｇで表すブスルファンの濃度を示す。このみかけのブスルファン半減期は、ラットおよびヒトでＤＭＡ−Ｂｕについて以前に報告されたものに類似する、この新しい製剤で用いられた条件下で２．５〜３．５時間の概算範囲内である（Ｂｈａｇｗａｔｗａｒら、１９９６年；Ｒｕｓｓｅｌｌら、２００２年；Ｄｅ  Ｌｉｍａら、２００４年；Ｍａｄｄｅｎら、２００７年）。
【図９】図９Ａ〜図９Ｂは、ＲＴで３週間にわたる変形製剤での（Ａ）Ｉｔｒａおよび（Ｂ）Ｐｏｓａの安定性を示す。
【図１０】図１０Ａ〜図１０Ｂは、Ｄ５Ｗに希釈した最終使用製剤での（Ａ）Ｉｔｒａおよび（Ｂ）Ｐｏｓａの安定性を示す。
【図１１】図１１は、新しい製剤中のイトラコナゾールに対するＡｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ属種のｉｎ  ｖｉｔｒｏ感受性試験の写真を示すが、詳細はテキストを参照されたい。
【図１２−１】図１２Ａ〜図１２Ｄは、安定性試験における血漿単独ならびにＩｔｒａおよびＰｏｓａを混入した血漿としての、ＨＰＬＣからのＩｔｒａおよびＰｏｓａのクロマトグラムを示す。
【図１２−２】図１２Ａ〜図１２Ｄは、安定性試験における血漿単独ならびにＩｔｒａおよびＰｏｓａを混入した血漿としての、ＨＰＬＣからのＩｔｒａおよびＰｏｓａのクロマトグラムを示す。
【図１３−１】図１３Ａ〜図１３Ｃは、本文の実験プロトコルで記載されるように、ブランク血漿（上パネル）、ヒト血漿の混入後のＰｏｓａ（中パネル）、ならびにマウスでの５ｍｇ／ｋｇのＰｏｓａのＩＶ注射から２時間後に得られた試料中のＰｏｓａ（下パネル）のクロマトグラムを示す。
【図１３−２】図１３Ａ〜図１３Ｃは、本文の実験プロトコルで記載されるように、ブランク血漿（上パネル）、ヒト血漿の混入後のＰｏｓａ（中パネル）、ならびにマウスでの５ｍｇ／ｋｇのＰｏｓａのＩＶ注射から２時間後に得られた試料中のＰｏｓａ（下パネル）のクロマトグラムを示す。
【図１４】図１４Ａ〜図１４Ｂは、本文の方法で記載されるように、５ｍｇ／ｋｇの用量で遅いＩＶ（３〜４分間）で注入されたＩｔｒａ（図１４Ａ；２時間）およびＰｏｓａ（図１４Ｂ；３０時間）の注射後の血漿中濃度を示す。血漿中濃度は、臨床状況で対応する経口薬物で処置されたヒトにおいて前述のものと類似した範囲内である。この図は、２つの異なる実験の平均結果を示し、個々の時点および濃度は付随する表に詳述される。
【発明を実施するための形態】
【００４８】
本発明のある特定の態様は、非経口投与することができる、アゾールと記載される一般クラスの化合物に好ましくは属する、親油性剤、例えばブスルファンまたは抗感染剤を含有する新規製剤を対象とする。本発明の態様は、溶解された薬剤が長期の間物理的および化学的に安定するように、複合の薬学的に許容されるビヒクル中の可溶化親油性剤を可能にする。本発明は、用いられる溶媒ビヒクルのいかなる構成成分からの不相応な毒性もなしで、ヒトおよび家畜のような被験体で有意な医薬作用、例えば細胞傷害性および免疫抑制性の作用を得るのに必要な用量での薬物の非経口投与を可能にする。本発明の例示的な実施形態は、臨床薬物投与の安全性を増加させるために、可溶化剤の非経口、例えば血管内、髄腔内または腔内投与を可能にする。その結果、悪性および自己免疫疾患などのこの薬剤に感受性である疾患の向上した制御を達成することができる。
【００４９】
ある特定の態様では、非経口使用のための溶解困難な「水不溶性」または親油性の薬学的に活性な薬剤（複数可）を調製する方法を提供することができる。適する親油性の薬学的に活性な薬剤には、本明細書に例示のように、ブスルファン、アゾール剤、例えばＩｔｒａおよびＰｏｓａ、または当技術分野で公知である任意の親油性剤が含まれてよい。理論によって縛られることを望まないが共溶解力の原理に基づくことができる本発明のある特定の態様は、水溶性および安定性を向上させる一方でそれらの医薬活性に影響を及ぼすことなく、親油性剤、例えばブスルファン、イトラコナゾール（Ｉｔｒａ）およびポサコナゾール（Ｐｏｓａ）を可溶化するために、新規一連の複合希釈剤ビヒクルを用いる。さらに、用いられる提案された濃度および総用量では、好ましい溶媒はヒトおよび哺乳動物、最も好ましくはヒトおよび家畜にとって非毒性で安全である。
【００５０】
この方法は、薬学的に活性な薬剤を一次の揮発性疎水性溶媒に溶解し、続いて第２の不揮発性両親媒性溶媒の混合を先ず含むことができる。この方法は、一次揮発性溶媒を除去（例えば、真空抽出によって）して、薬剤および両親媒性溶媒を含む臨床的に許容されるストック製剤を提供することをさらに含むことができる。この方法は、このストック製剤を水性溶媒、例えばＤ５ＷまたはＤ１０ＷまたはＮＳのような注入液で希釈することを任意選択で含むことができる。好ましくは、一次揮発性溶媒はアセトンであり、第２の両親媒性溶媒はＰＥＧ−４００である。
【００５１】
本発明の精神と範囲から逸脱することなく、溶媒ビヒクルを形成するために、アセトンおよびＰＥＧに加えて他の有機溶媒を用いることができる。揮発性溶媒は単一の溶媒、または水および水より揮発性である溶媒を含む、揮発性である溶媒の混合物であってよい。本発明で用いることができる揮発性溶媒の非限定例には、アセトン、クロロホルム、脂肪族炭化水素、酢酸エチル、グリコールエーテル、ジエチルエーテル、酢酸イソアミル、変性アルコール、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、プロパノール、Ｃ４〜Ｃ６炭化水素、ブタン、イソブテン、ペンタン、ヘキサン、アセトン、クロロブタノール、酢酸エチル、フルオロ（ｆｌｕｒｏ）−クロロ−炭化水素、テレビン、メチルエチルケトン、メチルエーテル、ハイドロフルオロカーボン、エチルエーテル、１，１，１，２−テトラフルオロエタン、１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパン、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパンおよびその組合せが含まれる。揮発性溶媒を蒸発によって実質的に除去し、揮発性溶媒が本質的に含まれない薬剤および両親媒性液体溶媒を含む均質の溶液を形成することができる。揮発性溶媒の除去へ言及するときの用語「実質的に」の使用は、最初の製剤に含まれていた揮発性溶媒（複数可）の大半が除去されたことを意味する。
【００５２】
不揮発性両親媒性溶媒は、水より揮発性でない１つまたは複数の溶媒であってよい。同様に、不揮発性溶媒は、水より揮発性でない溶媒と定義される。好ましくは、不揮発性溶媒は、室温で液体である物質を含有することができる。揮発性溶媒の蒸発の後、不揮発性溶媒系の大部分は親油性剤を含む均質の溶液のままであるべきである。
【００５３】
一部の疎水性の薬剤、特に無電荷反応性官能（アミノ）基を含有する薬物については、ＰＥＧなどの両親媒性溶媒と薬学的に活性な薬剤の間の静電引力は、有機酸もしくはＨＣｌなどのプロトン化剤またはベンジルアルコールなどのアルコールを第１の有機溶媒に加えてから可溶化薬物とＰＥＧを混合することによって増強することができる。第１の有機溶媒の除去の後、臨床的に許容される水性注入液の混合によって最終使用製剤に到達する。薬学的に活性な薬剤とＰＥＧの間の静電引力を増加させるためにプロトン化剤（酸）を用いる後者のステップが好ましい場合は、第１の有機溶媒だけでなく残りの遊離酸の抽出を保証するために、延長される真空抽出を利用してもよい。過剰な遊離酸の前記除去は、ＰＥＧなどの両親媒性剤に結合したときの薬学的に活性な薬剤の有効期間を延ばすことを可能にする。後者のアプローチが利用されるならば、非経口投与の前の薬剤の沈殿を阻止するために、薬学的に活性な薬剤とＰＥＧの間で最適な静電引力を維持するために、ｉｎ  ｖｉｖｏ投与の前に最終希釈剤として酸性化されたＤ５ＷまたはＤ１０Ｗを用いて再構成することが好ましい。
【００５４】
実施例に示すように、新規溶媒系アプローチを利用して、非経口投与のためにブスルファン（Ｂｕ）および２つのプロトタイプ抗真菌アゾール剤を首尾よく製剤化した。例えば、親油性薬物は、二次の不揮発性非毒性両親媒性ポリマー溶媒（複数可）と混合した揮発性の一次溶媒ビヒクルで可溶化することができる。特定の実施形態では、一次溶媒は、揮発性の有機溶媒、例えばアセトンまたはクロロホルムであってよい。その後、第１の揮発性溶媒を、例えば真空抽出によって除去することができるが、薬物はポリマー溶媒の溶液に可溶化されたままであることができる。任意選択の希釈剤、例えばＤ５Ｗなどの臨床的に許容される注入液は、ＲＴで多くの時間（１２時間を超える）安定している臨床用製剤への、真空抽出溶液の希釈を可能にすることができる。新しい製剤（複数可）の追加の恩恵として、最終使用製剤に希釈されるときに、現組成物は、最終使用製剤での向上した溶解性および安定性で親油性薬物を投与することを可能にすることも指摘するべきである。例えば、わずか０．５ｍｇ／ｍＬで現在用いられるＤＭＡ−Ｂｕと比較してＢｕは少なくとも１ｍｇ／ｍＬのより高い濃度で投与することができ、それはＲＴでより長期の安定性を有し（少なくとも約１５時間対ＤＭＡ−Ｂｕの６時間）、その両方は日常の薬局による薬物取扱いにおいて向上した患者の安全性および利便性に寄与する。
【００５５】
本発明の特定の実施形態では、Ｂｕはアセトンなどの揮発性溶媒を用いて溶解し、次に複合ビヒクルまたは溶媒系としてＰＥＧなどの両親媒性溶媒と合わせることができる。この可溶化Ｂｕ／アセトン／ＰＥＧ混合物を水と混合する場合は、Ｂｕは数時間沈殿なしに溶液のままである。しかし、哺乳動物の組織へのアセトンの毒性のために（Ｄｗｉｖｅｄｉ、２００２年；ＶＩＣＨ  Ｓｔｅｅｒｉｎｇ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ、２０１０年；Ｔｈｅ  Ｆｏｏｄ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ、２０１０年；Ｔｈｅ  Ｏｆｆｉｃｅ  ｏｆ  Ｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔａｌ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｈａｚａｒｄ  Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ、２０１０年）、薬学的に活性な薬剤が非水性溶液中のＰＥＧに静電気的に引き寄せられ／結合することができるように、好ましくはアセトンは真空下で除去されてよいが、これは以前に実証されていない手法である。新規の例示的なＢｕストック製剤（すなわち二次／最終希釈剤の添加の前）は、室温で多くの週にわたって安定であることができ、扱いが簡易であり、信頼でき、制御が容易な一貫した用量の投与を可能にする。非経口投与などの投与の前に、次に（任意選択で）非水性保存溶液は二次希釈剤、例えば直ちに利用できる注入液、例えば５〜１０％ブドウ糖水（それぞれＤ５ＷおよびＤ１０Ｗ）に希釈することができる。非水性保存溶液（Ｂｕ−ＰＥＧ変形組成物）は、二次／最終水性希釈剤、または日常利用できる水性注入液、例えば０．９％塩化ナトリウム（ノーマルセーライン、ＮＳ）およびＤ５Ｗ、ならびに１０〜２５％（ｖ／ｖ）の両親媒性ポリマー（例えば、ＰＥＧ）を含む保存溶液（Ｄ５Ｗなど）に混和することができる。そのような末端希釈剤／注入液は、ヒト投与のための薬理活性剤を可溶化するために、単独で、または他の薬物と一緒に用いられるビヒクルの典型例である。水性注入液への少量の両親媒性ポリマーの混合は、非経口注入のために調製される場合に親油性化合物をさらに安定させる。
【００５６】
経口投与される抗がん剤としてのブスルファンは、ヒトで以前に広く調査され、過去１０年で、これらのデータにはＤＭＡベースの非経口製剤で得られた結果が追加された；ブスルファンは、臨床および実験の両方の場面で、十分に立証された細胞傷害性、骨髄抑制性ならびに免疫抑制特性を有する。残念なことに、Ｂｕは、ヒト非経口投与に適合する生理的に許容される水性溶媒に非常に低溶解性である、水に難溶性のＤＮＡアルキル化剤である。本発明の前には、唯一の利用できる投与形式は、経口調製物およびＤＭＡをベースとした非経口製剤であった。高いＤＭＡ含有量に関係する有害事象の危険のないＢｕの非経口製剤は、利用できなかった。そのような非経口Ｂｕ製剤は、全身の悪性および自己免疫性障害のための個人別の療法の一部として、ならびに深い長期の免疫抑制が望ましいとき、例えば悪性および非悪性の、例えば最も一般的には先天的／遺伝的な障害のための（同種異系の）造血幹細胞移植（ＨＳＣＴ）に備えて必要とされる場合に、Ｂｕを単独で、および他の薬物との併用で評価するのに有益になるであろう。非経口製剤は、完全な用量保証および保証された１００％の生物学的利用能を必要とすることがある。
【００５７】
下の実施例で論じられるように、Ｂｕの安定した薬学的に許容される可溶化を達成し、それによって、これまで達成不可能なことであった、ＤＭＡの不相応な毒性なしにこの薬物を血管内投与することを安全にする、新規ビヒクルが発見された。実施例のデータは、悪性および進行した自己免疫性障害の非経口処置のために、ならびにＨＳＣＴのための前処置療法で新規Ｂｕ製剤を用いることができることを実証する。
【００５８】
ブスルファンは非常に疎水性／親油性であり、実際的な目的のためには水およびＰＥＧに不溶性である。アセトンなどの揮発性の疎水性溶媒の使用はそれを溶解し、ＰＥＧなどの両親媒性液体溶媒の添加と以降の揮発性溶媒の真空排気を通して、ＢｕはＰＥＧなどの両親媒性液体溶媒に静電気的に安定化し／結合すると考えることができ、その結果、それは切迫した物理的沈殿または化学的分解なしで水性希釈剤または血漿でのさらなる希釈を耐える。新しい製剤の安定性は、薬物活性の有意な損失なしで、取扱いおよび注入を合わせて１２時間を上回る時間を許すことができる。
【００５９】
実施例で示すように、記載のアセトン−ＰＥＧベースのビヒクルは、０．１から少なくとも１０ｍｇ／ｍＬの範囲の濃度のＢｕを溶解するために用いて成功した。この範囲は、この薬物に感受性の悪性腫瘍を処置するときにｉｎ  ｖｉｖｏで細胞傷害濃度を与えるのに必要な用量の投与をカバーするのに十分広い。同様に、この範囲は、自己免疫性障害の患者および前ＨＳＣＴ前処置療法を受ける患者で有効な免疫抑制を達成するのに必要な用量（複数可）の投与を可能にする。
【００６０】
実施例で得られたデータは、安定したＢｕ製剤（複数可）が全身の悪性および自己免疫性の疾患の非経口処置を可能にすることができることをさらに証明する。この調製物は１００％の薬物生物学的利用能を一貫して提供することができ、それは肝初回通過抽出の回避を可能にすることができる。短いＩＶ注射の後、血漿Ｂｕ濃度は、ヒト悪性細胞系に対するその細胞傷害活性のｉｎ  ｖｉｔｒｏ試験によって確立された細胞傷害性の範囲に明らかに到達し、長時間その範囲内に留まり、これらの濃度は、経口ＢｕまたはＤＭＡ−Ｂｕ製剤のいずれかを利用したいくつかの調査にも好都合に匹敵する（Ｓｌａｔｔｅｒｙら、１９９７年；Ｄｉｘら、１９９６年；Ｈａｓｓａｎら、２０００年；Ｈａｓｓａｎら、１９８９年；Ｒｕｓｓｅｌｌら、２００２年；Ｄｅ  Ｌｉｍａら、２００４年；Ｍａｄｄｅｎら、２００７年；Ａｎｄｅｒｓｓｏｎら、２００８年）。
【００６１】
さらなる実施形態では、イトラコナゾール（Ｉｔｒａ）およびポサコナゾール（Ｐｏｓａ）など、アゾール化合物は向上した水溶性および安定性のための新規製剤および方法で用いることができる。トリアゾール化合物と一般に呼ばれる一般的クラスの薬剤に属する抗真菌アゾール剤イトラコナゾール（Ｉｔｒａ）およびポサコナゾール（Ｐｏｓａ）は、酵母および様々なかびの両方に対するそれらの効力に関して際立つ評判を得ている。臨床医学でのそのようなアゾールの導入は、ＨＩＶ感染およびＨＩＶ未感染の免疫不全個体の両方で全身真菌感染の制御を大いに向上させた。これらの化合物は、アスペルギルス症、ブラストミセス症、ヒストプラスマ症およびカンジダ症などの様々な真菌感染症だけでなく、足の爪および指の爪に局在化する真菌感染症（爪真菌症）、ならびに皮膚および生殖器官の感染症（主に「膣酵母感染症」と呼ばれる）に対して活性である。それらは、悪性疾患のための放射線療法または化学療法の後に真菌感染を起こす可能性のある、熱および低白血球数を有する免疫不全患者を経験的および先制的に処置するためにも用いられる。通常の推奨用量は、単一の用量または２〜３の分割日用量でアゾールファミリーの異なるメンバーの間で異なる。脂質含有食品が吸収を向上させるので、カプセル剤は完全食と一緒に服用すべきである。
【００６２】
経口投与される抗真菌剤（複数可）／（トリ）アゾールの代表例としてのＩｔｒａは、これまでヒトおよび家畜で広く調査され（Ｂａｄｄｌｅｙら、２００９年；Ｃａｍｐｏら、２０１０年；Ｃｈｅｎら、２０１０年；ＤｕｔｋｉｅｗｉｃｚおよびＨａｇｅ、２０１０年；Ｅｖａｎｓ、２０１０年；ＧｌｏｃｋｎｅｒおよびＫａｒｔｈａｕｓ、２０１０年；Ｈｉｃｈｅｒｉら、２０１０年；Ｈｓｕら、２０１０年；Ｉｔｏら、２０１０年；Ｊａｎｇら、２０１０年；Ｋｉｍら、２０１０年；Ｌｅｈｒｎｂｅｃｈｅｒら、２０１０年；ＬｅｗｉｓおよびＫｏｎｔｏｙｉａｎｎｉｓ、２００９年；Ｌｏｒｔｈｏｌａｒｙら、２０１０年；Ｐａｐｐａｓら、２０１０年；Ｐｅｒｓｏｎら、２０１０年；Ｓｉｎｇｈら、２００６年；Ｔｏｒｒｅｓら、２００５年；Ｕｌｌｍａｎｎら、２００７年；Ｖｅｈｒｅｓｃｈｉｌｄら、２０１０年；Ｗａｌｓｈら、２０１０年；Ｗｉｎｇａｒｄら、２０１０年；Ｗｉｎｓｔｏｎら、２０１０年；Ｇｒｅｅｒ、２００７年；Ｃａｒｒｉｌｌｏ−Ｍｕｎｏｚら、２００５年；Ｄｏｄｄｓ−ＡｓｈｌｅｙおよびＡｌｅｘａｎｄｅｒ、２００５年；ＧｒｏｌｌおよびＷａｌｓｈ、２００６年；Ｎｏｔｈｅｉｓら、２００６年；Ｃｏｕｒｔｎｅｙら、２００３年；Ｚｈｏｕら、１９９８年；Ｂｏｏｔｈｅら、１９９７年；Ｄａｖｉｓら、２００５年；Ｗｉｌｌｅｍｓら、２００１年）；この（これらの）薬物（複数可）は、臨床および実験場面の両方で十分に立証された抗感染性特性を有する。しかし、本発明の前には、可溶化Ｉｔｒａ、Ｐｏｓａ、およびトリアゾールまたは単にアゾール化合物と呼ばれるこの多様な化学物質ファミリーの他のメンバーの許容される非経口製剤（複数可）は一貫して利用できなかったが、これらのアゾールの微結晶性懸濁液を使用可能にすることによって非経口投与が達成された。そのような製剤の変化しやすい多少信頼できない安定性は、様々な予測できない結果を与えてきた。したがって、ボリコナゾールはそのような製剤として市販されているが、Ｉｔｒａはその製造業者によって米国の市場から自発的に取り下げられ、Ｐｏｓａは、臨床的に有益な非経口製剤を提供しようとする繰り返しの試みにもかかわらず利用できないままである。
【００６３】
ＩｔｒａおよびＰｏｓａの真に可溶化された非経口製剤は、例えば急性白血病および他の悪性疾患のための（集中的）な従来の化学療法の後、ならびに、初期の移植後相では薬物関連の吐き気、嘔吐および下痢、ならびに併用薬物の投与が経口薬物の生物学的利用能を損なうことがあるが、それ以後腸管の移植片対宿主病の発生およびその療法が類似した状況をもたらすことがある（同種異系の）造血幹細胞移植の後に一般的に経験するように、多くの理由のために一貫して経口調製物をとることができない免疫不全患者での全身感染性障害の処置として有益であろう。そのような患者では、非経口薬物投与は、経口製剤で簡単に達成できない正確さで、送達される薬剤の全身薬物送達／薬物動態の完全な制御を与える（ＢｅｎｅｔおよびＳｈｅｉｎｅｒ、１９８５年）。残念なことに、Ｉｔｒａは、ヒトへの投与に適合する生理的に許容される水性溶媒／注入液に非常に低溶解性である、水に難溶性の薬剤である。本発明の前には、今日利用できる唯一の投与形式は経口調製物（カプセル剤および経口懸濁液）であるが、ＩＶ用のために以前利用できた微結晶性懸濁液は、その予測できない医薬挙動のためにＦＤＡ承認の直後にその供給業者によって取り下げられた。本発明者らの知る限り、ヒドロキシプロピル−ベータ−シクロデキストリン中のコロイド性または微結晶性の懸濁液だけを除いては、Ｉｔｒａの真に可溶化された形はこれまで利用できなかった（Ｗｉｌｌｅｍｓら、２００１年）。
【００６４】
実施例に示すように、類似した方法で溶解および希釈した後にイトラコナゾール（Ｉｔｒａ）およびポサコナゾール（Ｐｏｓａ）を５ｍｇ／ｋｇＢＷの用量でマウスに注入したとき（ストックおよび最終使用製剤の安定性データは図９および１０に示す）、薬物注射の１０分から少なくとも２時間後、血漿中のＰｏｓａ濃度は３〜５μｇ／ｍＬの範囲内に留まり、同じ期間で０．５μｇ／ｍＬを超えるＩｔｒａも検出された。これらの濃度範囲は、臨床状況で各薬物の経口用量等量を投与したときに予想されるものに類似し（Ｗｏｅｓｔｅｎｂｏｒｇｈｓら、１９８７年；Ｎｏｔｈｅｉｓら、２００６年；Ｃｏｕｒｔｎｅｙら、２００３年；Ｊａｎｇら、２０１０年）、これらの濃度は、免疫不全のヒトに病原性であるプロトタイプのかび株の最小阻止濃度を明らかに超える。
【００６５】
好ましいＢｕおよびアゾール製剤はＲＴで数週間およそ５ｍｇ／ｍＬで安定することを実証するために、様々な生物学的および化学的方法が用いられた。実施例に示すように、そのような一製剤（Ｂｕ／ＶＥ−アセトン／ＰＥＧ）は４０日間または６０日間でさえも超えて安定し、ヒト白血病細胞系に対してｉｎ  ｖｉｔｒｏで検定したときもそれは完全な細胞傷害活性を保持する。市販されているＢｕをＤＭＳＯに溶解し、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ細胞傷害性アッセイのための参照溶媒系（「Ｄ」または「ＤＭＳＯ」）として用いた。ＤＭＡ−Ｂｕ製剤は、並行して陽性対照として一部の実験に含まれた；ＤＭＡのさらなる相乗的細胞傷害性作用のために、後者の製剤は試験したヒト細胞系で明らかにより毒性であった。溶血アッセイで検定されたように、新規Ｂｕ／ＶＥ−アセトン／ＰＥＧ／ブドウ糖ビヒクルはそれ自体事実上非毒性である。最後に、マウスモデルでそれぞれ１０ｍｇ／ｋｇＢＷおよび５ｍｇ／ｋｇＢＷのＩＶ注射の後の数時間、細胞致死性Ｂｕ濃度／抗真菌アゾール濃度が維持されることを示すために、新規製剤の１つが用いられた。
【００６６】
本発明の好ましい実施形態は二次希釈剤としてＤ５Ｗと一緒にアセトンおよびＰＥＧを用いるが、非毒性でヒト投与に安全である他の溶媒ビヒクル／希釈剤を用いてもよい。これらの希釈剤の使用からの重大な臨床有害作用は経験されていない。アセトン単独の代替手段として、おそらく溶質とＰＥＧの間の向上した静電引力のために、その溶解性およびＰＥＧとの複合体形成をさらに強化するために、薬理活性疎水性剤での反応性基のプロトン化を可能にするために、酸性化アセトンを用いることもできた。あるいは、他の揮発性有機溶媒、例えばクロロホルム単独、または酸性化クロロホルムを用いることが可能である。例えば、アセトンは第１の溶媒の１％から１００％を構成し、ＰＥＧが好ましい第２の保存溶媒である；代替形態として、アセトンは第１の溶媒の９５％から１００％を構成し、プロトン化剤、例えば酸またはアルコールは、第１の溶媒の０％から５％を構成する。
【００６７】
有益な注入液には、それらに限定されないが、ノーマルセーラインおよびブドウ糖水、または酸などのプロトン化剤と混合したブドウ糖水（ＭａｒｔｉｎおよびＭａｔｚｋｅ、１９８２年）、または末端の水性希釈剤を薬物ストック製剤に加えるときの沈殿の危険をさらに低減させるために少量のＰＥＧなどの両親媒性溶媒と混合したブドウ糖水が含まれる。あるいは、注入液は、非経口栄養のために用いられるものなどの脂質をベースとした乳濁注入液であってよい（Ｆｏｒｔｎｅｒら、１９７５年）。注入液による希釈の前に、組成物は１から２０ｍｇ／ｍＬのＢｕなどの親油性剤、より好ましくは１から５ｍｇ／ｍＬのＢｕなどの親油性剤を含むことができる。好ましくは、未希釈ストック組成物は、ＲＴで３０日を超える間安定している。ノーマルセーライン（ＮＳ）、ブドウ糖水（５〜１０％）および水性脂質乳濁液の臨床使用は、液と電解質のバランスを補正し、非経口栄養を供給する確立された慣用手段である。ノーマルセーラインおよびブドウ糖水は、ＩＶ用の様々な薬物を希釈するためにも広く用いられる。水性脂質乳濁液は医薬用希釈剤としてまだ広範囲に使用されていないが、この使用が示唆されている（Ｆｏｒｔｎｅｒら、１９７５年）。同様に、（塩）酸の静脈内投与は、重大な代謝性アシドーシスの（急速な）補正のために用いられているが、哺乳動物で投与の前に薬学的に活性な薬剤と異種の疎水性／両親媒性溶媒の間の静電引力を維持するためにプロトン化を強化する手段として記載されていない（ＭａｒｔｉｎおよびＭａｔｚｋｅ、１９８２年）。特に好ましい実施形態では、二次希釈剤は５〜１０％のブドウ糖水であり、組成物は二次希釈剤での希釈後に０．５から２．０ｍｇ／ｍＬのＢｕを含む。この希釈された組成物は、ＲＴで少なくとも１２〜１５時間安定している。
【００６８】
本発明の新規溶液はＢｕに限定されずに、他の疎水性および難溶性、または水不溶性の薬物の非経口投与を促進するために用いることもできる。記すように、そのような薬剤には、それらに限定されないが、細胞傷害性剤、例えばエピポドフィロトキシン、タキサン、ブレオマイシン、アントラサイクリンの誘導体、ならびに白金化合物およびカンプトセシンが含まれる。それらには、抗生物質、例えば低水溶性のポリエンおよびアゾール（例えば、アンホテリシンＢおよびナタマイシン、ならびにそれらに限定されないがイトラコナゾールおよびポサコナゾールを含む抗真菌アゾール）ならびに抗菌剤（例えば、ポリミキシンＢ）、抗ウイルス剤および鎮静剤／麻酔薬、例えばベンゾジアゼピン、プロポフォールおよび抗精神病薬も含まれる。
【００６９】
本発明に従って用いることができる親油性剤の追加の例には、それらに限定されないが、以下から選択される親油性活性化合物、またはその塩、異性体、エステル、エーテルもしくは他の誘導体が含まれる：
（ｉ）ドネペジル、タクリン、ピリドスチグミンから選択されるアセチルコリンエステラーゼ阻害剤；
（ｉｉ）アロキシプリン、オーラノフィン、アザプロパゾン、ベノリレート、カプサイシン、セレコキシブ、ジクロフェナク、ジフルニサル、エトドラク、フェンブフェン、フェノプロフェンカルシウム、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、ケトロラク、レフルノミド、メクロフェナム酸、メフェナム酸、ナブメトン、ナプロキセン、オキサプロジン、オキシフェンブタゾン、フェニルブタゾン、ピロキシカム、ロフェコキシブ、スリンダク、テトラヒドロカンナビノール、トラマドールおよびトロメタミンから選択される鎮痛剤および非ステロイド性抗炎症剤（ＮＳＡＩＡ）、
（ｉｉｉ）アルベンダゾール、ベフェニウムヒドロキシナフトエート、カンベンダゾール、ジクロロフェン、フェンベンダゾール、イベルメクチン、メベンダゾール、オキサムニキン、オクスフェンダゾール、オキサンテルエンボネート、プラジカンテル、ピランテルエンボネートおよびチアベンダゾールから選択される駆虫薬；
（ｉｖ）イソトレチノインおよびトレチノインなどの抗にきび剤；
（ｖ）硝酸アミル、三硝酸グリセリン（ニトログリセリン）、二硝酸イソソルビド、一硝酸イソソルビド、四硝酸ペンタエリスリトールおよびユビデカレノン（コエンザイムＱ１０）から選択される抗狭心症剤；
（ｖｉ）アミオダロンＨＣｌ、ジゴキシン、ジソピラミド、酢酸フレカミドおよび硫酸キニジンから選択される抗不整脈剤；
（ｖｉｉ）ジレウトン、ザフィルルカスト、硫酸テルブタリン、モンテルカストおよびアルブテロールから選択される抗喘息剤；
（ｖｉｉｉ）アラトロフロキサシン、アジスロマイシン、アズトレオナム、バクロフェン、ベンザチンペニシリン、セフィキシム、セフラキシム、アキセチル、シノキサシン、シプロフロキサシンＨＣｌ、クラリスロマイシン、クロファジミン、クロキサシリン、デメクロサイクリン、ジリスロマイシン、ドキシサイクリン、エリスロマイシン、エチオナミド、フラゾリドン、グレパフロキサシン、イミペネム、レボフロキサシン、ロレフロキサシン、モキシフロキサシンＨＣｌ、ナリジクス酸、ニトロフラントイン、ノルフロキサシン、オフロキサシン、フェノキシメチルペニシリン、リファブチン、リファンピシン、リファペンチン、スパルフロキサシン、スピラマイシン、スルファベンズアミド、スルファドキシン、スルファメラジン、スルファセタミド、スルファジアジン、スルファフラゾール、スルファメトキサゾール、スルファピリジン、テトラサイクリン、トリメトプリム、トロバフロキサシンおよびバンコマイシンから選択される、抗生物質を含む抗菌剤；
（ｉｘ）アルフゾシン、ドキサゾシン、フェノキシベンザミン、プラゾシン、テラゾシンおよびタムロシンから選択される抗良性前立腺肥大（ＢＰＨ）剤；
（ｘ）アバレリックス、アルデスロイキン、アレムツズマブ、アリトレチノイン、オールトランスレチノイン酸（ＡＴＲＡ）、アルトレタミン、アミホスチン、アミノグルテチミド、アムサクリン、アナストロゾール、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ、アザシチジン、アザチオプリン、ＢＣＧ生、ベバシズマブ（アバスチン）、ベキサロテン、ビカルタミド、ビサントレン、ブレオマイシン、ボルテゾミブ、ブスルファン、カルステロン、カンプトセシン、カペシタビン、カルボプラチン、カルムスチン、セレコキシブ、セツキシマブ、クロラムブシル、シスプラチン、クラドリビン、クロファラビン、シクロホスファミド、シクロスポリン、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダーベポエチンアルファ、ダウノルビシン、デニロイキン、デキスラゾキサン、ドセタキセル、ドキソルビシン（中性）、ドキソルビシンＨＣｌ、プロピオン酸ドロモスタノロン、エリプチシン、エンリモマブ、エストラムスチン、エピルビシン、エポエチンアルファ、エルロチニブ、エストラムスチン、エトポシド、エクセメスタン、フィルグラスチム、フロクシウリジンフルダラビン、フルベストラント、ゲフィチニブ、ゲムシタビン、ゲムツズマブ、酢酸ゴセレリン、酢酸ヒストレリン、ヒドロキシ尿素、イブリツモマブ、イダルビシン、イホスファミド、メシル酸イマチニブ、インターフェロンα−２ａ、インターフェロンα−２ｂ、イリノテカン、レナリドマイド、レトロゾール、ロイコボリン、酢酸ロイプロリド、レバミゾール、ロムスチン、酢酸メゲストロール、メルファラン、メルカプトプリン、メスナ、メトトレキセート、メトキサレン、マイトマイシンＣ、ミトタン、ミトキサントロン、モフェチルミコフェノレート、ナンドロロン、ネララビン、ニルタミド、ノフェツモマブ、オプレルベキン、オキサリプラチン、パクリタキセル、パリフェルミン、パミドロン酸、ペガデマーゼ、ペグアスパラギナーゼ、ペグフィルグラスチム、ペメトレキセド二ナトリウム、ペントスタチン、ピポブロマン、プリカマイシン、ポルフィマーナトリウム、プロカルバジン、キナクリン、ラスブリケース、リツキシマブ、サルグラモスチム、シロリムス、ソラフェニブ、ストレプトゾシン、マレイン酸スニチニブ、タクロリムス、クエン酸タモキシフェン、テモゾロマイド、テニポシド、テストラクトン、チオグアニン、チオテパ、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ、トラスツズマブ、トレチノイン、ウラシルマスタード、バルルビシン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、ゾレドロネートおよびゾレドロン酸から選択される抗がん剤および免疫抑制剤；
（ｘｉ）シロスタゾール、クロピドグレル、ジクマロール、ジピリダモール、ニクマロン、オプレルベキン、フェニンジオン、チクロピジンおよびチロフィバンから選択される抗凝血薬；
（ｘｉｉ）アモキサピン、ブプロピオン、シタロプラム、クロミプラミン、フルオキセチンＨＣｌ、マプロチリンＨＣｌ、ミアンセリンＨＣｌ、ノルトリプチリンＨＣｌ、パロキセチンＨＣｌ、セルトラリンＨＣｌ、トラゾドンＨＣｌ、マレイン酸トリミプラミンおよびベンラファキシンＨＣｌから選択される抗うつ薬；
（ｘｉｉｉ）アセトヘキサミド、クロルプロパミド、グリベンクラミド、グリクラジド、グリピジド、グリメピリド、グリブリド、ミグリトール、ピオグリタゾン、レパグリニド、ロシグリタゾン、トラザミド、トルブタミドおよびトログリタゾンから選択される抗糖尿病薬；
（ｘｉｖ）ベクラミド、カルバマゼピン、クロナゼパム、トトイン、フェルバマート、ホスフェニロインナトリウム、ラモトリジン、メトイン、メトスクシミド、メチルフェノバルビトン、オクスカルバゼピン、パラメタジオン、フェナセミド、フェノールバルビトン、フェニロイン、フェンスクシミド、プリミドン、スルチアム、チアガビンＨＣｌ、トピラマート、バルプロ酸およびビガバトリンから選択される抗てんかん薬；
（ｘｖ）アンホテリシン、ブテナフィンＨＣｌ、硝酸ブトコナゾール、クロトリマゾール、硝酸エコナゾール、フルコナゾール、フルシトシン、グリセオフルビン、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ミコナゾール、ナタマイシン、ナイスタチン、硝酸スルコナゾール、オキシコナゾール、ポサコナゾール、テルビナフィンＨＣｌ、テルコナゾール、チオコナゾールおよびウンデセン酸から選択される抗真菌剤；
（ｘｖｉ）アロピュリノール、プロベネシドおよびスルフィンピラゾンから選択される抗痛風剤；
（ｘｖｉｉ）アムロジピン、ベニジピン、ベネゼプリル、カンデサルタン、カプトプリル、ダロジピン、ジリタゼムＨＣｌ、ジアゾキシド、ドキサゾシンＨＣｌ、エナラプリル、エポサルタン、メシル酸ロサルタン、フェロジピン、フェノールドーパム、ホセノプリル、酢酸グアナベンズ、イルベサルタン、イスラジピン、リシノプリル、ミノキシジル、ニカルジピンＨＣｌ、ニフェジピン、ニモジピン、ニソルジピン、フェノキシベンザミンＨＣｌ、プラゾシンＨＣｌ、キナプリル、レセルピン、テラゾシンＨＣｌ、テルミサルタンおよびバルサルタンから選択される血圧降下剤；
（ｘｖｉｉｉ）アモジアキン、クロロキン、クロルプログアニルＨＣｌ、ハロファントリンＨＣｌ、メフロキンＨＣｌ、プログアニルＨＣｌ、ピリメタミンおよび硫酸キニーネから選択される抗マラリア剤；
（ｘｉｘ）メシル酸ジヒドロエルゴタミン、酒石酸エルゴタミン、フロバトリプタン、マレイン酸メチセルジド、ナラトリプタンＨＣｌ、マレイン酸ピゾチフェン、安息香酸リザトリプタン、コハク酸スマトリプタンおよびゾルミトリプタンから選択される抗片頭痛剤；
（ｘｘ）アトロピン、ベンズヘキソールＨＣｌ、ビペリデン、エトプロパジンＨＣｌ、ヒヨスチアミン、臭化メペンゾラート、オキシフェンサイクリミンＨＣｌおよびトロピックアミドから選択される抗ムスカリン剤；
（ｘｘｉ）メシル酸ブロモクリプチン、マレイン酸リスリド、プラミペキソール、ロピニロールＨＣｌおよびトルカポンから選択される抗パーキンソン病剤；
（ｘｘｉｉ）アトバクオン、ベンズニダゾール、クリオキノール、デコキナート、ジヨードヒドロキシキノリン、ジロキサニドフロエート、ジニトルミド、フラゾリドン、メトロニダゾール、ニモラゾール、ニトロフラゾン、オルニダゾールおよびチニダゾールから選択される抗原生動物剤；
（ｘｘｉｉｉ）カルビマゾールおよびプロピルチオウラシルから選択される抗甲状腺剤；
（ｘｘｉｖ）ベンゾナテートなどの鎮咳剤；
（ｘｘｖ）アバカビル、アンプレナビル、デラビルジン、エファビレンツ、インジナビル、ラミブジン、ネルフィナビル、ネビラピン、リトナビル、サキナビルおよびスタブジンから選択される抗ウイルス剤；
（ｘｘｖｉ）アルプラゾラム、アミロバルビトン、バルビトン、ベンタゼパム、ブロマゼパム、ブロムペリドール、ブロチゾラム、ブトバルビトン、カルブロマール、クロルジアゼポキシド、クロルメチアゾール、クロルプロマジン、クロルプロチキセン、クロナゼパム、クロバザム、クロチアゼパム、クロザピン、ジアゼパム、ドロペリドール、エチナメート、フルナニゾン、フルニトラゼパム、トリフルプロマジン、デカン酸フルペンチキソール、デカン酸フルフェンチキソール、フルラゼパム、ガバペンチン、ハロペリドール、ロラゼパム、ロルメタゼパム、メダゼパム、メプロバメート、メソリダジン、メタカロン、メチルフェニデート、ミダゾラム、モリンドン、ニトラゼパム、オランザピン、オキサゼパム、ペントバルビトン、ペルフェナジンピモジド、プロクロルペラジン、プロポフォール、プソイドエフェドリン、クエチアピン、リスペリドン、セルチンドール、スルピリド、テマゼパム、チオリダジン、トリアゾラム、ゾルピデムおよびゾピクロンから選択される抗不安薬、鎮静薬、催眠薬および神経遮断薬；
（ｘｘｖｉｉ）アセブトロール、アルプレノロール、アテノロール、ラベタロール、メトプロロール、ナドロール、オクスプレノロール、ピンドロールおよびプロプラノロールから選択されるβ遮断薬；
（ｘｘｖｉｉｉ）アンリノン、ジギトキシン、ジゴキシン、エノキシモン、ラナトシドＣおよびメジゴキシンから選択される強心剤；
（ｘｘｉｘ）ベクロメタゾン、ベタメタゾン、ブデソニド、酢酸コルチゾン、デソキシメタゾン、デキサメタゾン、酢酸フルドロコルチゾン、フルニソリド、フルオコルトロン、プロピオン酸フルチカゾン、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、プレドニゾンおよびトリアムシノロンから選択されるコルチコステロイド；
（ｘｘｘ）アセタゾラミド、アミロライド、ベンドロフルメチアジド、ブメタニド、クロロチアジド、クロロサリドン、エタクリン酸、フルセミド、メトラゾン、スピロノラクトンおよびトリアムテレンから選択される利尿剤；
（ｘｘｘｉ）ビサコジル、シメチジン、シサプリド、ジフェノキシレートＨＣｌ、ドンペリドン、ファモチジン、ラノスプラゾール、ロペラミド、メサラジン、ニザチジン、オメプラゾール、オンダンセトロンＨＣｌ、パントプラゾール、ラベプラゾールナトリウム、ラニチジンＨＣｌおよびスルファサラジンから選択される胃腸剤；
（ｘｘｘｉｉ）アクリバスチン、アステミゾール、クロルフェニラミン、シンナリジン、セトリジン、フマル酸クレマスチン、シクリジン、シプロヘプタジンＨＣｌ、デキスクロルフェニラミン、ジメンヒドリナート、フェキソフェナジン、フルナリジンＨＣｌ、ロラタジン、メクリジンＨＣｌ、オキサトミドおよびテルフェナジンから選択されるヒスタミンＨ１−およびＨ２−受容体アンタゴニスト；
（ｘｘｘｉｉｉ）アセトレチン、カルシプロトリエン、カルシフェジオール、カルシトリオール、コレカルシフェロール、エルゴカルシフェロール、エトレチナート、レチノイド、タルグレチンおよびタザロテンから選択される角質溶解剤；
（ｘｘｘｉｖ）アトルバスタチン、ベザフィブラート、セリバスタチン、シプロフィブラート、クロフィブラート、フェノフィブラート、フルバスタチン、ゲムフィブロジル、ヘスペレチン、ロバスタチン、プラバスタチン、プロブコールおよびシンバスタチンから選択される脂質調節／脂質低下剤；
（ｘｘｘｖ）シクロベンザプリン、ダントロレンナトリウムおよびチザニジンＨＣｌから選択される筋弛緩薬；
（ｘｘｘｖｉ）コデイン、デキストロプロポキシフェン、ジアモルフィン、ジヒドロコデイン、フェンタニル、メプタジノール、メサドン、モルヒネ、ナルブフィンおよびペンタゾシンから選択されるオピオイド鎮痛薬；
（ｘｘｘｖｉｉ）クエン酸クロミフェン、酢酸コルチゾン、ダナゾール、デヒドロエピアンドロステロン、エチニルエストラジオール、フィナステリド、フルドロコルチゾン、フルオキシメステロン、酢酸メドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、メストラノール、メチルテストステロン、ミフェプリストーン、ノルエチステロン、ノルゲストレル、エストラジオール、抱合エストロゲン、プロゲステロン、リメキソロン、スタノゾロール、スチルベストロール、テストステロンおよびチボロンから選択される性ホルモン；
（ｘｘｘｖｉｉｉ）アンフェタミン、デキスアンフェタミン、デキスフェンフルラミン、フェンフルラミンおよびマジンドールから選択される刺激剤；
（ｘｘｘｉｘ）カルシトリオール、カロテン、クリシン、ジヒドロタキステロール、フラボノイド、ヘスペリチン、ジャスモン酸、リポ酸、ルテイン、リコペン、必須脂肪酸、非必須脂肪酸、ナリンゲニン、フィトナジオール、ケルセチン、ビタミン、例えばビタミンＡ、ビタミンＢ２、ビタミンＤおよび誘導体、ビタミンＥおよびビタミンＫ、コエンザイムＱ１０（ユビキノン）、植物抽出物ならびにミネラルから選択される機能性食品剤。
【００７０】
本発明のある特定の態様では、鎮痛薬を用いることができる。鎮痛薬（痛み止めとしても公知）は、疼痛を軽減する（鎮痛を達成する）ために用いられる薬物群の任意のメンバーである。単語ａｎａｌｇｅｓｉｃ（鎮痛薬）は、ギリシア語のａｎ−（「ない」）およびａｌｇｏｓ（「疼痛」）に由来する。
【００７１】
鎮痛薬は、末梢および中枢神経系に様々な方法で作用する；それらには、パラセタモール（パラ−アセチルアミノフェノール、米国ではアセトアミノフェンとしても公知）、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、例えばサリチレート、ならびにオピオイド薬、例えばモルヒネおよびアヘンが含まれる。それらは、感覚を可逆的に除去する麻酔薬とは異なる。
【００７２】
通常ＮＳＡＩＤまたはＮＡＩＤと略されるが、非ステロイド性抗炎症剤／鎮痛剤（ＮＳＡＩＡ）または非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＭ）とも呼ばれる非ステロイド系抗炎症薬剤は、鎮痛および解熱（熱低下）作用があり、より高い用量では抗炎症作用を有する薬物である。ＮＳＡＩＤは、以下の状態の症状緩和のために一般に指示される：慢性関節リウマチ、骨関節炎、炎症性関節症（例えば強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、ライター症候群）、急性の痛風、月経困難症（月経痛）、転移骨の疼痛、頭痛および片頭痛、術後痛、炎症および組織損傷による軽度〜中等度の疼痛、発熱（熱）、イレウス、腎疝痛、または出生から２４時間以内に動脈管が閉じない新生小児。
【００７３】
ＣＯＸ−２選択性阻害剤は、炎症および疼痛の原因である酵素ＣＯＸ−２を直接に標的にする非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）の１形態である。ＣＯＸ−２への選択性は、ペプシン性潰瘍の危険を低減し、セレコキシブ、ロフェコキシブおよびこの薬物クラスの他のメンバーの主な特徴である。ＣＯＸ−２選択性はＮＳＡＩＤの他の有害作用（最も注目すべきは腎不全の危険の増加）を低減しないようであり、一部の結果はトロンボキサンの相対的増加による心臓発作、血栓症および脳卒中の危険の増加を示している。ロフェコキシブは、１つの例である。
【００７４】
フルピルチンは、弱いＮＭＤＡアンタゴニスト特性を有する中枢性のＫ＋チャネルオープナーである。それは、中等度から強度の疼痛および片頭痛のために、およびその筋弛緩薬特性のために欧州で用いられる。それはコリン抑制特性を有さず、ドーパミン、セロトニンまたはヒスタミン受容体へのいかなる活性も欠くと考えられている。それは習慣性がなく、耐性は発達しない。
【００７５】
慢性または神経障害性の疼痛を有する患者では、他の様々な物質が鎮痛特性を有する可能性がある。三環系抗うつ薬、特にアミトリプチリンは、中枢性のようである方法で疼痛を改善することが示されている。ネホパムは、並行するオピオイドと一緒に疼痛軽減のために欧州で用いられる。カルバマゼピン、ガバペンチンおよびプレギャバリンの正確な機構は同じように不明であるが、これらの抗痙攣剤は異なる成功率で神経障害性疼痛を処置するために用いられる。抗痙攣剤の作用機構は疼痛感覚を抑制する傾向があるので、それらは神経障害性疼痛のために最も一般的に用いられる。
【００７６】
抗うつ薬は、本発明のある特定の態様で用いることができる。三環系抗うつ薬（ＴＣＡ）は、抗うつ薬として主に用いられる複素環式化合物である。ＴＣＡは１９５０年代初期に最初に発見され、その年代の後期にその後導入された。それらは、３環の原子を含む化学構造に因んで命名されている。４環の原子を含む四環系抗うつ薬（ＴｅＣＡ）は、緊密に関連した群の抗うつ化合物である。
【００７７】
ＴＣＡには、主にセロトニンおよび／またはノルエピネフリン再取込み阻害剤である以下の薬剤が含まれる：アミトリプチリン（Ｅｌａｖｉｌ、Ｔｒｙｐｔｉｚｏｌ、Ｌａｒｏｘｙｌ）、アミトリプチリノキシド（Ａｍｉｏｘｉｄ、Ａｍｂｉｖａｌｏｎ、Ｅｑｕｉｌｉｂｒｉｎ）、ブトリプチリン（Ｅｖａｄｙｎｅ）、クロミプラミン（Ａｎａｆｒａｎｉｌ）、デメキシプチリン（Ｄｅｐａｒｏｎ、Ｔｉｎｏｒａｎ）、デシプラミン（Ｎｏｒｐｒａｍｉｎ、Ｐｅｒｔｏｆｒａｎｅ）、ジベンゼピン（Ｎｏｖｅｒｉｌ、Ｖｉｃｔｏｒｉｌ）、ジメタクリン（Ｉｓｔｏｎｉｌ、Ｉｓｔｏｎｙｌ、Ｍｉｒｏｉｓｔｏｎｉｌ）、ドスレピン／ドチエピン（Ｐｒｏｔｈｉａｄｅｎ）、ドキセピン（Ａｄａｐｉｎ、Ｓｉｎｅｑｕａｎ）、イミプラミン（Ｔｏｆｒａｎｉｌ、Ｊａｎｉｍｉｎｅ、Ｐｒａｍｉｎｉｌ）、イミプラミノキシド（Ｉｍｉｐｒｅｘ、Ｅｌｅｐｓｉｎ）、ロフェプラミン（Ｌｏｍｏｎｔ、Ｇａｍａｎｉｌ）、メリトラセン（Ｄｅａｎｘｉｔ、Ｄｉｘｅｒａｎ、Ｍｅｌｉｘｅｒａｎ、Ｔｒａｕｓａｂｕｎ）、メタプラミン（Ｔｉｍａｘｅｌ）、ニトロキサゼピン（Ｓｉｎｔａｍｉｌ）、ノルトリプチリン（Ｐａｍｅｌｏｒ、Ａｖｅｎｔｙｌ）、ノキシプチリン（Ａｇｅｄａｌ、Ｅｌｒｏｎｏｎ、Ｎｏｇｅｄａｌ）、ピポフェジン（Ａｚａｆｅｎ／Ａｚａｐｈｅｎ）、プロピゼピン（Ｄｅｐｒｅｓｓｉｎ、Ｖａｇｒａｎ）、プロトリプチリン（Ｖｉｖａｃｔｉｌ）、キヌプラミン（Ｋｅｖｏｐｒｉｌ、Ｋｉｎｕｐｒｉｌ、Ａｄｅｐｒｉｍ、Ｑｕｉｎｕｐｒｉｎｅ）
ならびに以下の非典型的な化合物：アミネプチン（Ｓｕｒｖｅｃｔｏｒ、Ｍａｎｅｏｎ、Ｄｉｒｅｃｔｉｍ）−ノルエピネフリン−ドーパミン再取込み阻害剤；イプリンドール（Ｐｒｏｎｄｏｌ、Ｇａｌａｔｕｒ、Ｔｅｔｒａｎ）−５−ＨＴ２受容体アンタゴニスト；オピプラモール（Ｉｎｓｉｄｏｎ、Ｐｒａｍｏｌａｎ、Ｅｎｓｉｄｏｎ、Ｏｐｒｉｍｏｌ）−σ受容体アゴニスト；チアネプチン（Ｓｔａｂｌｏｎ、Ｃｏａｘｉｌ、Ｔａｔｉｎｏｌ）−選択的セロトニン再取込み強化剤；トリミプラミン（Ｓｕｒｍｏｎｔｉｌ）−５−ＨＴ２受容体アンタゴニスト
最近、ＴＣＡは世界のほとんどの地域の臨床使用で、より良い副作用プロファイルを一般的に有する、選択的セロトニン再取込み阻害剤（ＳＳＲＩ）およびセロトニン−ノルエピネフリン再取込み阻害剤（ＳＮＲＩ）などのより新しい抗うつ薬によってほとんどとって代わられたが、特定の適応症のためになお時々処方されている。
【００７８】
選択的セロトニン再取込み阻害剤またはセロトニン特異的再取込み阻害剤（ＳＳＲＩ）は、うつ病、不安障害および一部の人格障害の処置で抗うつ薬として一般的に用いられる化合物のクラスである。それらは、不眠症の一部の症例を処置するためにも一般的に有効であり、用いられている。ＳＳＲＩの主適応症は、臨床うつ病である。ＳＳＲＩは不安障害、例えば社会的不安、パニック障害、強迫性障害（ＯＣＤ）、摂食障害、慢性的疼痛のためにしばしば、および外傷後ストレス症（ＰＴＳＤ）のために時折処方される。製造業者によって特に指示されないが、それらは過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、限局性神経皮膚炎および早漏を処置するために時に処方される。全てのＳＳＲＩはＤｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ａｎｄ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｍｅｎｔａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ  （ＤＳＭ  ＩＶ）で概説されている精神障害で用いるために米国で承認されている。
【００７９】
ＳＳＲＩは、シナプス前細胞へのその再取込みを阻害し、シナプス後受容体に結合するのに利用可能なシナプス間隙でセロトニンのレベルを増加させることによって、神経伝達物質セロトニンの細胞外レベルを増加させると考えられている。それらは他のモノアミン輸送体への程度の異なる選択性を有し、純粋なＳＳＲＩはノルアドレナリンおよびドーパミン輸送体への弱い親和性だけを有する。
【００８０】
ＳＳＲＩ薬には、以下が含まれる（括弧内は商品名）：シタロプラム（Ｃｅｌｅｘａ、Ｃｉｐｒａｍｉｌ、Ｃｉｐｒａｍ、Ｄａｌｓａｎ、Ｒｅｃｉｔａｌ、Ｅｍｏｃａｌ、Ｓｅｐｒａｍ、Ｓｅｒｏｐｒａｍ、Ｃｉｔｏｘ、Ｃｉｔａｌ）；ダポキセチン（Ｐｒｉｌｉｇｙ）；エスシタロプラム（Ｌｅｘａｐｒｏ、Ｃｉｐｒａｌｅｘ、Ｓｅｒｏｐｌｅｘ、Ｅｓｅｒｔｉａ）；フルオキセチン（Ｐｒｏｚａｃ、Ｆｏｎｔｅｘ、Ｓｅｒｏｍｅｘ、Ｓｅｒｏｎｉｌ、Ｓａｒａｆｅｍ、Ｌａｄｏｓｅ、Ｍｏｔｉｖｅｓｔ、Ｆｌｕｔｏｐ、Ｆｌｕｃｔｉｎ（ＥＵＲ）、Ｆｌｕｏｘ（ＮＺ）、Ｄｅｐｒｅｓｓ（ＵＺＢ）、Ｌｏｖａｎ（ＡＵＳ）；フルボキサミン（Ｌｕｖｏｘ、Ｆｅｖａｒｉｎ、Ｆａｖｅｒｉｎ、Ｄｕｍｙｒｏｘ、Ｆａｖｏｘｉｌ、Ｍｏｖｏｘ）；インダルピン（Ｕｐｓｔｅｎｅ）（中止される）；パロキセチン（Ｐａｘｉｌ、Ｓｅｒｏｘａｔ、Ｓｅｒｅｕｐｉｎ、Ａｒｏｐａｘ、Ｄｅｒｏｘａｔ、Ｄｉｖａｒｉｕｓ、Ｒｅｘｅｔｉｎ、Ｘｅｔａｎｏｒ、Ｐａｒｏｘａｔ、Ｌｏｘａｍｉｎｅ、Ｄｅｐａｒｏｃ）；セルトラリン（Ｚｏｌｏｆｔ、Ｌｕｓｔｒａｌ、Ｓｅｒｌａｉｎ、Ａｓｅｎｔｒａ）；ビラゾドン（Ｖｉｉｂｙｒｄ）；ジメリジン（Ｚｅｌｍｉｄ、Ｎｏｒｍｕｄ）（中止される）。
【００８１】
セロトニン−ノルエピネフリン再取込み阻害剤（ＳＮＲＩ）は、大うつ病および他の気分障害の処置で用いられる抗うつ薬のクラスである。それらは、不安障害、強迫性障害（ＯＣＤ）、注意力欠損高活動性異常（ＡＤＨＤ）、慢性神経障害性疼痛、線維筋痛症候群（ＦＭＳ）を処置するために、および閉経期症状の軽減のためにも時々用いられる。
【００８２】
ＳＮＲＩは、気分で重要な役割を演じることが公知である、脳内の２つの神経伝達物質に作用してそのレベルを増加させるが、これらはセロトニンおよびノルエピネフリンである。これは、セロトニンにだけ作用するより広く使われている選択的セロトニン再取込み阻害剤（ＳＳＲＩ）と対比することができる。
【００８３】
ＳＮＲＩの例には、以下が含まれる：
ベンラファキシン（Ｅｆｆｅｘｏｒ）−最初の最も一般的に用いられるＳＮＲＩ。それは、１９９４年にＷｙｅｔｈによって導入された。ベンラファキシンの再取込み作用は、用量依存的である。低用量（１５０ｍｇ／日未満）では、それはセロトニン作動性伝達だけに作用する。中程度の用量（１５０ｍｇ／日超）では、それはセロトニン作動性およびノルアドレナリン作動性の系に作用するが、高い用量（３００ｍｇ／日超）では、それはドーパミン作動性神経伝達にも影響を及ぼす。
【００８４】
デスベンラファキシン（Ｐｒｉｓｔｉｑ）−ベンラファキシンの活性代謝産物。それは同様の方法で働くと考えられているが、一部の証拠はベンラファキシンおよびデュロキセチンと比較してより低い奏効率を示唆する。それは、２００８年５月にＷｙｅｔｈによって導入された。
【００８５】
デュロキセチン（Ｃｙｍｂａｌｔａ、Ｙｅｎｔｒｅｖｅ）−Ｅｌｉ  Ｌｉｌｌｙ  ａｎｄ  Ｃｏｍｐａｎｙから販売され、２００４年８月にうつ病および神経障害性疼痛の処置のために承認された。デュロキセチンはある特定のリスク患者で急性肝炎または他の疾患をもたらすことがあるある特定の肝酵素のレベルを増加させることができるので、デュロキセチンはアルコールを大量に消費する患者または慢性肝疾患の患者では禁忌である。現在では、稀であるが健康な患者で肝不全を自然発生的に引き起こすことがある抗うつ薬ネファゾドンとは異なり、肝傷害の危険は、既に危険のある患者だけについてのようである。デュロキセチンは、大うつ病性障害（ＭＤＤ）、全般性不安障害（ＧＡＤ）、慢性筋骨格疼痛、例えば慢性骨関節炎疼痛および慢性腰痛（２０１０年１０月現在）のためにも承認され、線維筋痛のためにＦＤＡの承認を得ているわずか３つの薬の１つである。
【００８６】
ミルナシプラン（Ｄａｌｃｉｐｒａｎ、Ｉｘｅｌ、Ｓａｖｅｌｌａ）−うつ病および線維筋痛の処置で有意に有効であることが示された。Ｆｏｏｄ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ（ＦＤＡ）は、２００９年１月に米国で線維筋痛の処置のためにミルナシプランを承認したが、現在はその国でうつ病のために承認されていない。ミルナシプランは、欧州およびアジアで市販されて数年になる。
【００８７】
レボミルナシプラン（Ｆ２６９５）−ミルナシプランの左旋性異性体。米国およびカナダでうつ病の処置のために開発中。
【００８８】
シブトラミン（Ｍｅｒｉｄｉａ、Ｒｅｄｕｃｔｉｌ）−うつ病の処置のために開発される代わりに、体重減少目的のための食欲抑制薬として広く販売されたＳＮＲＩ。
【００８９】
ビシファジン（ＤＯＶ−２２０，０７５）−ＤＯＶ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌから販売される、セロトニンおよびノルエピネフリン（およびより少ない程度でドーパミン）の再取込みを強力に阻害するが、既に混雑した抗うつ薬市場のために開発されずに、それは非オピオイドの非ＮＳＡＩＤ鎮痛薬として研究されている。
【００９０】
ＳＥＰ−２２７１６２−うつ病の処置のためにＳｅｐｒａｃｏｒによって開発中のＳＮＲＩ。
【００９１】
ＬＹ２２１６６８４−うつ病の処置のためにＥｌｉ  Ｌｉｌｌｙによって開発中のＳＮＲＩ。
【００９２】
抗精神病薬は、本発明の特定あるの態様で用いることができる。抗精神病薬（または神経遮断薬）は、特に統合失調症および双極性障害で、精神病（妄想または幻覚、ならびに無秩序な考えを含む）を管理するために主に用いられる鎮静性の精神病薬である。典型的な抗精神病薬として公知である抗精神病薬の第１世代は、１９５０年代に発見された。非典型的抗精神病薬として公知である第２世代の薬物のほとんどはより最近開発されたが、最初の非典型的な抗精神病薬、クロザピンは１９５０年代に発見され、１９７０年代に臨床に導入された。両世代の薬物は脳のドーパミン経路の受容体をブロックする傾向があるが、抗精神病薬は広範囲の受容体標的を包含する。
【００９３】
抗精神病薬が用いられるかもしれない一般的な状態には、統合失調症、双極性障害および妄想性障害が含まれる。抗精神病薬は、広範囲の他の診断と関連する精神病、例えば精神病性うつ病に対抗するためにも用いられるかもしれない。しかし、全ての症状が重い薬物を必要とするとは限らず、幻覚および妄想は、患者を苦しめるかまたは危険な挙動を起こさせる場合だけ処置するべきである。
【００９４】
さらに、「抗精神病薬」は、非精神病性障害を処置するためにますます用いられている。例えば、トゥレット症候群または自閉症スペクトル障害の態様を管理するために、それらは時々適応外で用いられる。それらは、例えば「治療抵抗性」うつ病またはＯＣＤで、増強体剤（すなわち別の薬物に加える）として複数の適応外使用を有する。その名前にもかかわらず、「抗精神病薬」の適応外使用は、抗うつ薬、抗不安薬、気分安定剤、認知強化剤、抗攻撃性剤、抗衝動剤、自殺防止剤および催眠（睡眠）薬物としてそれらを利用することを含むと言われる。
【００９５】
抗精神病薬は、老人の認知症症例で、ならびに子供および１０代の様々な障害および問題のためにも、適応外でますます用いられている。広汎性発達障害の子供たちの調査で、最も一般的には刺激感受性、攻撃性および激越を特徴とする気分および挙動障害を緩和するために、１６．５％が抗精神病薬をとっていることが見出された。近年では、リスペリドンは自閉症の子供および若者で刺激感受性の処置のために、米国ＦＤＡの承認を得た。
【００９６】
抗精神病薬には、第１世代の抗精神病薬（典型的な抗精神病薬）、ブチロフェノン、フェノサイアジン、チオキサンテン、第２世代の抗精神病薬（非典型的抗精神病薬）、第３世代の抗精神病薬、カンナビジオール（ＣＢＤ）などを含めることができる
抗精神病薬は、入院患者（病院）の関与または外来患者の関与を通して強制的な処置の一部として時々用いられる。これは、薬物をとるよう人を説得するための様々な方法、または実際の物理的強制力を含むことができる。投与は、錠剤ではなく注射可能な形の薬物に頼ることができる。注射は、デポ注射として公知である、通常臀部の最上部に適用される長期持続型であってよい。注射形式で利用できるものはハロペリドール、オランザピンおよびジプラシドンであり、デポ剤として利用できるものはハロペリドール、フルペンチキソール、クロペンチキソールおよびリスペリドンである。
【００９７】
非典型的抗精神病薬（ＡＡＰ）（第２世代の抗精神病薬としても公知）は、精神病状態を処置するために用いられる抗精神病鎮静薬の群である。一部の非典型的抗精神病薬は、統合失調症の処置で使用するためにＦＤＡの承認を得ている。一部は、急性躁病、双極うつ病、精神病性激越、双極維持および他の適応症のためのＦＤＡ承認の適応症を得ている。非典型的抗精神病薬には、以下を含めることができる：アミスルピリド（Ｓｏｌｉａｎ）、アリピプラゾール（Ａｂｉｌｉｆｙ）、アセナピン（Ｓａｐｈｒｉｓ）、ブロナンセリン（Ｌｏｎａｓｅｎ）、クロチアピン（Ｅｎｔｕｍｉｎｅ）、クロザピン（Ｃｌｏｚａｒｉｌ）、イロペリドン（Ｆａｎａｐｔ）、ルラシドン（Ｌａｔｕｄａ）、モサプラミン（Ｃｒｅｍｉｎ）、オランザピン（Ｚｙｐｒｅｘａ）、パリペリドン（Ｉｎｖｅｇａ）、ペロスピロン（Ｌｕｌｌａｎ）、クエピン（Ｓｐｅｃｉｆａｒ）、クエチアピン（Ｓｅｒｏｑｕｅｌ）、レモキシプリド（Ｒｏｘｉａｍ）、リスペリドン（Ｒｉｓｐｅｒｄａｌ）、セルチンドール（Ｓｅｒｄｏｌｅｃｔ）、スルピリド（Ｓｕｌｐｉｒｉｄ、Ｅｇｌｏｎｙｌ）、ジプラシドン（Ｇｅｏｄｏｎ、Ｚｅｌｄｏｘ）、ゾテピン（Ｎｉｐｏｌｅｐｔ）、ビフェプルノクス（ＤＵ−１２７，０９０）、ピマバンセリン（ＡＣＰ−１０３）、バビカセリン（ＳＣＡ−１３６）。第３世代の抗精神病薬には、アリピプラゾール（Ａｂｉｌｉｆｙ）またはドーパミンの部分アゴニストを含めることができる。
【００９８】
麻酔薬は、本発明のある特定の態様で用いることができる。麻酔薬（または麻酔薬、綴りの差に注意）は、感覚の麻酔可逆的喪失を引き起こす薬物である。それらは、感覚を除去することなく疼痛を軽減する鎮痛薬（痛み止め）と対照をなす。これらの薬物は、外科手術を容易にするために一般に投与される。現代の麻酔診療では多種多様な薬物が用いられる。多くは麻酔の外ではめったに用いられないが、他は全ての分野によって一般的に用いられる。麻酔薬は、２つのクラスに分類される：可逆的意識喪失を引き起こす全身麻酔薬、および意識を維持しつつ、体の限定された領域の感覚の可逆的喪失を引き起こす局所麻酔薬。それらの相乗的および相加的な治療効果のために時には麻酔薬の組合せが用いられるが、有害作用が増加することもある。
【００９９】
局所麻酔薬は、意識喪失を引き起こすことなく神経インパルスの伝達を阻止する薬剤である。それらは、内部（開口状態）から高速ナトリウムチャネルに結合することによって作用する。局所麻酔薬はエステルまたはアミドがベースであってよい。エステル局所麻酔薬（例えば、プロカイン、アメトカイン、コカイン）は一般に溶液中では不安定で、速効性であり、アレルギー性反応が普通に見られる。局所麻酔薬の非限定例には、プロカイン、アメトカイン、コカイン、リドカイン（リグノカインとしても公知）、プリロカイン、ブピバカイン、レボブピバカイン、ロピバカイン、メピバカインおよびジブカインを含めることができる。アミド局所麻酔薬（例えば、リドカイン、プリロカイン、ブピビカイン、レボブピバカイン、ロピバカイン、メピバカインおよびジブカイン）は一般に熱安定性であり、長い有効期間（およそ２年）を有する。それらはエステル麻酔薬より遅い開始およびより長い半減期を有し、通常ラセミ混合物であるが、例外はレボブピバカイン（Ｓ（−）−ブピバカイン）およびロピバカイン（Ｓ（−）−ロピバカイン）である。これらの薬剤は、それらのより長い作用持続時間のために、外科手術、出産および症状緩和のために十分な鎮痛を提供する、領域および硬膜外または脊髄技術の範囲内で一般に用いられる。保存剤を含まない局所麻酔剤だけが、髄腔内に注射されてよい。
【０１００】
全身麻酔薬（または麻酔薬、綴りの差に注意）は、可逆的意識喪失をもたらす薬物である。これらの薬物は、外科手術を容易にするために全身麻酔を誘導または維持するために、麻酔法提供者によって一般に投与される。全身麻酔薬の作用の生物学的機構（複数可）は、十分理解されていない。意識喪失状態の誘導および維持のために、注射麻酔薬が用いられる。静脈内注射は筋肉内または皮下注射より速く、一般により痛みを伴わなく、より信頼できるので、麻酔科医は静脈内注射を用いる方を好む。最も広く用いられる薬物には、以下のものがある：プロポフォール、エトミデート、バルビツール剤、例えばメトヘキシタールおよびチオペントン／チオペンタール、ベンゾジアゼピン誘導体、例えばミダゾラム、ならびにケタミン。
【０１０１】
本発明の組成物は、いくつかの用途を有する。本発明は、親油性薬物処置に感受性または応答性である疾患を処置する方法であって、前記の非経口薬物組成物の治療的有効量を患者に非経口投与することを含む方法を含むことができる。
【０１０２】
処置できる疾患または状態には、それらに限定されないが、がん、急性および慢性白血病、ホジキンおよび非ホジキンリンパ腫、骨髄増殖性疾患、自己免疫性疾患、ならびに、造血始原細胞移植のために患者を準備することを意図した併用化学療法の基礎を形成する場合は、感染性疾患、精神病の状態もしくは疾患、または症状制御の必要性が含まれる。好ましくは、組成物は血管内に投与することができるが、特定の臨床状況によって決定される場合は、それは、局所的に進行した疾患を処置するための経路の中でも髄腔内、腔内（例えば腹腔内、または胸膜腔内）に与えることもできる。適する軟膏基剤に混合または懸濁させた後、例えば末梢Ｔ細胞リンパ腫の処置で、または局在感染症または炎症性病気のための治療手段を達成するための局所投与に適する抗感染性組成物のための基礎溶媒系として組成物を用いる場合に、組成物を局所的に塗布することもできる。患者は、任意の動物であってよい。より好ましくは、動物は哺乳動物であり、最も好ましくはヒトである。
【０１０３】
本出願で用いられる用語「治療的有効量」は、所望の治療効果を達成するために、または別の効果、例えば症状制御を一時的に達成するか患者の意識水準を変更するために、組成物の十分な量が加えられることを意味する。用いられる実際の量は、医学的状態の型、患者の年齢、性別、健康状態、種および体重、ならびに用途の種類および使用期間の長さなどの因子に加えて、当業者に公知である他の因子に基づいて異なる。
【０１０４】
本発明のさらに別の実施形態は、以下のことを含む、親油性剤を患者に非経口的に投与する方法を対象とする：１）有機溶媒の形で一次溶媒ビヒクルを提供すること；２）可溶化された薬学的に活性な薬剤、例えばＢｕを二次疎水性／両親媒性の薬剤、例えばＰＥＧと混合すること；３）好ましくは真空下で一次溶媒を抽出して、薬学的に活性な薬剤のポリマーＰＥＧへの静電結合に資する微小環境を作製し、このように、真空抽出の完了後に薬学的に活性な薬剤をＰＥＧに結合させておくか「溶解させて」おくこと。これは沈殿を阻止することができ、それによってストック製剤を生成する；４）ストック製剤を二次希釈剤と混合して注入液をつくること；および５）薬学的に活性な薬剤を含有する注入液を患者に投与すること。好ましくは、一次有機溶媒はアセトンである。しかし、本発明の精神と範囲から逸脱することなく、一次希釈剤を形成するために、アセトンに加えて他の多くの有機溶媒、例えばクロロホルムおよびジエチルエーテルを用いることができる。
【０１０５】
例として、Ｂｕをベースとした製剤は、ヒトおよび動物の悪性腫瘍および自己免疫性疾患の処置に役立つことができる。ある特定の血液学的悪性腫瘍、最も注目すべきは骨髄性新生物、例えばＣＭＬ、ＡＭＬ、ＭＤＳ、ならびにホジキンおよび非ホジキンリンパ腫は、特に移植前前処置療法で利用される場合に、Ｂｕをベースとした療法によって長期にわたって制御することができる。非毒性の薬学的に許容される水混和性で非経口のＢｕベースの製剤は、様々な程度で経口標準調製物の投与を特徴づける、予測できない不規則な腸管吸収および初回通過の肝臓による消去／代謝からの処置失敗の危険を除去し、それは、今日利用できる唯一のＩＶ  Ｂｕ製剤で用いられるＤＭＡの予測できない不規則な毒性を回避する。血管内投与は薬物の生物学的利用能および薬物動態の完全な制御を与えるので、新しい非経口製剤（複数可）の可能な恩恵には経口薬物で経験するものより少ない副作用が含まれるだけでなく、それは、ＢｕおよびＤＭＡの予測できない有害相乗的相互作用（複数可）を回避する。それは、併用化学療法の場合に、他の同時投与される化学療法剤とＤＭＡの間での可能な予測できない有害相互作用（複数可）に対しても保護する。生じた最終濃度で、少なくとも４つの試験されたヒト細胞系でＤＭＡが有意な相乗的毒性に寄与したことに注意すべきであるが、これはおそらく上記のヒトおよび動物の両方の場面での正常器官への毒性の場合も同じである。
【０１０６】
本発明の追加の例示的な製剤は、哺乳動物での真菌、酵母およびかび感染症、特にＣａｎｄｉｄａ、ＡｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓまたはＭｕｃｏｒａｌｅｓ感染症の処置に役立つことができる。ある特定の感染症、最も注目すべきはＨｉｓｔｏｐｌａｓｍａ  Ｓｐｐ．およびＡｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  Ｓｐｐ．によって引き起こされるものは、Ｉｔｒａによって制御を成功させることができ、Ｐｏｓａはさらに免疫不全患者でのムコール症の処置で特に価値がある。非毒性の薬学的に許容される水混和性の血管内のＩｔｒａまたはＰｏｓａ製剤などの新規製剤は、様々な程度で経口標準調製物（複数可）の投与を特徴づける、予測できない不規則な腸管吸収および初回通過の肝臓による消去／代謝からの処置失敗の危険を除去する。血管内投与経路／製剤を用いることの可能な恩恵は、経口栄養を飲み込む能力に障害があり、したがってそれからの恩恵を享受できない重病患者、例えば新生物疾患のための放射線および／または化学療法の後に口および胃腸の粘膜炎で苦しむ患者、ならびに、類似した臨床上の難問が存在する同種異系幹細胞移植の後の胃腸移植片対宿主病で苦しむ患者で最も明白である。血管内投与は薬物の最適化された薬物動態と一緒に生物学的利用能の完全な制御を与え、したがって、望ましくない薬物間相互作用および不完全な腸管吸収に続発する処置失敗、ならびに低い代謝薬物クリアランスと対になった予想外に高い腸管吸収を有する患者での偶発的な過量服用による副作用の危険を最小にするので、恩恵には、対応する経口薬製剤で経験するものより少ない臨床副作用が含まれることも期待される。
【０１０７】
今ではより高い安定したＢｕ濃度（１〜２ｍｇ／ｍＬ）および延長した安定性（最終使用製剤中で、１ｍｇ／ｍＬのＢｕで、ＲＴで少なくとも１５時間）が得られるので、新規製剤は、親油性薬物をベースとした療法、例えばＢｕをベースとした療法の処置転帰を最適化するために、異なる投与計画（例えば、長期にわたるＩＶ注入および反復ＩＶ投与）を調査するために用いることもできる。さらに、本発明は、経口投与された薬物の代謝に無原則に影響する予測できない腸管薬物吸収および肝初回通過効果からの交絡する有害な影響なしに、様々な全身疾患に対する親油性剤、例えばブスルファンまたはアゾール薬の異なる投与スケジュールの恩恵を調査することを可能にする。
【０１０８】
新しい非経口調製物、特にＤＭＡが含まれないものの利用可能性は、特に、身体的および知的な発達の障害のある成長および遅滞によって例示されるものなどの副作用がより顕著になる可能性のある小児科の患者集団で、用量集中的スケジュールが企図される場合に特に興味がある。この特定の状況では、薬物の臨床有害作用プロファイルの制御を通して最適な患者安全性を確保しつつ、長期の疾患制御の可能性を最大にするために、絶対的なＢｕ生物学的利用能および正確な薬物動態と関連づけられる溶媒系関連の毒性の欠如が最も重要である。
【０１０９】
感染性疾患については、新規製剤および方法は、患者が食事をするか絶食をするかに関係なく、異なる基礎疾患ならびに異なる年齢カテゴリーを有する患者の間で報告された（Ｗｉｌｌｅｍｓら、２００１年）、高度に変動性の腸管吸収と戦うことを不要にすることができ（Ｄｏｄｄｓ−Ａｓｈｌｅｙ、２０１０年；Ｗｉｌｌｅｍｓら、２００１年；Ｖａｎ  ｄｅ  Ｖｅｌｄｅら、１９９６年）、新規製剤および方法は、Ｐｏｓａ投与の後に記載された「飽和性」腸管薬物吸収について心配する必要性も軽減する（Ｃｏｕｒｔｎｅｙら、２００３年）。重度免疫不全患者で抗しがたい疾患または感染症、例えば造血幹細胞移植後の早期の洞肺アスペルギルス症およびムコール症を制御するために、より用量集中的なスケジュールが企図される場合に、新規非経口調製物の利用可能性が重要なこともある。特に、絶対的薬物生物学的利用能および予測可能な薬物動態は、薬物の臨床副作用の制御を通して患者の安全を確保しつつ、感染の制御を速やかに確立することが重要である、非常に複雑な医学状況での明らかに生命にかかわる、急速に進行する感染性合併症の急速な制御の可能性を最大にするために最も重要である。
【０１１０】
以下の実施例は、本発明の好ましい実施形態を実証するために含まれる。以下の実施例で開示される技術は、本発明の実施で良好に機能することが本発明者らによって発見された技術を表し、したがって、その実施のための好ましい様式を構成すると考えることができることは、当業者によって認められるべきである。しかし、当業者は、本開示を考慮して、本発明の精神と範囲から逸脱することなく同様であるか類似した結果をなお得ながら、開示される具体的な実施形態に多くの変更を加えることができることを理解するべきである。
【実施例】
【０１１１】
（実施例１）
ブスルファンおよびアゾール非経口製剤
この実施例は、非毒性で非経口投与に適する溶媒ビヒクルを用いた、ブスルファン（Ｂｕ）の安定した製剤の成功した設計を示す。必要な溶解性／安定性を計算し、調製物を高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）技術で評価した。ヒトおよび家畜で非経口（血管内またはクモ膜下または腔内に代表される）投与に関連する様々な溶媒でのＢｕの所望の溶解性および安定性を定義し、生理的に許容されるビヒクルでのＢｕの溶解性を判定した。
【０１１２】
プロトタイプの溶媒ビヒクルおよび一次保存溶液の調製。
【０１１３】
これらの実施例で参照される好ましいＢｕ真空抽出または真空蒸発アセトン（ＶＥ−アセトン）／ＰＥＧ／Ｂｕ（「一次保存溶液」）は、以下の通りに調製された：１０ｍｇ／ｍＬのＢｕをアセトンに可溶化し、ＰＥＧ４００と混合し（１：２、ｖ／ｖ）、次に真空下のＲＴで少なくとも５時間抽出した。ＲＴでのＶＥ−アセトン／ＰＥＧ中のＢｕの安定性は、図１ａのグラフに示す。ＶＥ−アセトン／ＰＥＧ中の、および０．５ｍｇ／ｍＬおよび１ｍｇ／ｍＬでＤ５Ｗに希釈したＢｕの安定性は、図１ｂに提示する。
【０１１４】
所望の溶解性の計算。
【０１１５】
Ｂｕの関連する溶解性範囲は、ヒトで有意な抗腫瘍効力を有することが公知である用量から外挿によって計算した。そのような臨床試験は、経口Ｂｕ、およびＦＤＡ認可の唯一の非経口Ｂｕ製剤ＩＶ  ＤＭＡ−Ｂｕを用いて実行された。利用されたＢｕ療法は、ＣＭＬのための待期的療法では、臨床上の抗腫瘍効果が得られるまで、１日１回の２〜１０ｍｇの範囲の経口用量、または白血球数によって決定される体表面積（ＢＳＡ）１ｍ２あたり約２０〜４０ｍｇの間欠用量を、あるいは前ＨＳＣＴ前処置療法で用いるときは２〜４日間の６〜２４時間おきの反復投与により一般的に処方する。臨床的に最も有効／最適なＢｕの用量およびスケジュールは未知であるが、異なるアプローチが効を奏することが報告されている。毎日の低用量スケジュールおよび間欠的なより集中的用量スケジュールの両方による用量制限毒性は、骨髄抑制である。長期にわたる低い日用量の投与は、待期的療法でより安全で好ましいアプローチあると一般的にみなされる骨髄抑制の遅くて潜行性の開始と相関した。
【０１１６】
移植前前処置療法で広く用いられている経口およびＩＶの両方のＢｕの間欠的高用量スケジュールは骨髄破壊的であるので、造血始原細胞支持体に依存すると一般的にみなされている。移植前前処置療法では、最も一般的に用いられる経口Ｂｕスケジュールは、６時間おきに１ｍｇ／ｋｇを投与し、２〜４日間で合計８〜１６用量である。したがって、非経口ＤＭＡ−Ｂｕ製剤は、０．８ｍｇ／ｋｇの用量で６時間おきに２時間にわたって与えられる１６用量での、移植前前処置療法のために推奨される（Ｂｕｓｕｌｆｅｘ、２００９年）。高用量移植前療法による用量制限毒性は、一般的に粘膜炎、肝不全、および全身性発作の約７〜１０％の危険である（Ｓａｎｔｏｓら、１９８３年；Ｔｕｔｓｃｈｋａら、１９８７年；Ｃｉｕｒｅａら、２００９年；Ｂｌａｉｓｅら、１９９２年；Ｄｅｖｅｒｇｉｅら、１９９５年；Ｈａｒｔｍａｎら、１９９８年；Ｓｏｃｉｅら、２００１年；Ｇｒｏｃｈｏｗら、１９８９年；Ｇｒｏｃｈｏｗ、１９９３年；Ｓｌａｔｔｅｒｙら、１９９７年；Ｄｉｘら、１９９７年；ＭａｒｃｕｓおよびＧｏｌｄｍａｎ、１９８４年；Ｓａｎｔｏｓ、１９８９年；Ｖａｓｓａｌら、１９９０年；Ｖａｓｓａｌら、１９８９年；Ｍａｒｔｅｌｌら、１９８７年；Ｓｕｒｅｄａら、１９８９年；Ｋａｓｈｙａｐら、２００２年；Ｔｈａｌｌら、２００４年；Ｋｉｍら、２００５年；Ｌｅｅら、２００５年；Ａｇｇａｒｗａｌら、２００６年；Ｄｅａｎら、２０１０年；ＤｅＬｅｖｅら、２００２年；Ｒｕｓｓｅｌｌら、２００２年；Ｄｅ  Ｌｉｍａら、２００４年；Ａｎｄｅｒｓｓｏｎら、２００８年）。高用量Ｂｕ投与の副作用としての全身性発作活性に結び付けられる危険は、発作発症の間の（頭部）外傷および胃内容の気管支吸引に主に存在する。ブスルファン投与に結び付けられる発作は、ベンゾジアゼピンまたはジフェニルヒダントインの予防使用を通して避けることができる（Ｇｒｉｇｇら、１９８９年；Ｍｅｌｏｎｉら、１９９５年；Ｃｈａｎら、２００２年；Ｈａｓｓａｎら、１９９３年）。発作の危険は、Ｂｕ投与スケジュールによっても影響を受けることができる。したがって、長期にわたる注入スケジュールは腫瘍細胞の長期薬物曝露を提供すると同時に、より重大な神経系副作用の誘発に関与する可能性のある急激で高い血漿ピーク濃度を避ける。これらの観察から、本発明者らは、長期にわたる注入を可能にするであろうＢｕ濃度による安定した最終使用製剤は、１日１回の投与スケジュールで短時間に投与される総量を制限するために、理想的には１〜２ｍｇ／ｍＬを含有するべきであると推測した。
【０１１７】
ブスルファンはおよそ２〜４時間の短い終端血中半減期を有し、長期にわたる注入は悪性組織への薬物曝露を延長するが、重大な神経系副作用とより緊密に関連する可能性がある血漿中ピーク薬物濃度を低減させる。
【０１１８】
室温（ＲＴ）で長期間安定である（９５％超）使用製剤を提供する溶媒系が発見された。図１ａは、およそ５ｍｇ／ｍＬのＢｕを含有するＶＥ−アセトン／ＰＥＧ（すなわち、プロトタイプの溶媒ビヒクル）のストック製剤中の室温（ＲＴ）でのＢｕの安定性を示すグラフである。ＶＥ−アセトン／ＰＥＧの溶媒ビヒクルに溶解し、１０〜２０％ＰＥＧを含むＤ５ＷもしくはＤ１０Ｗで適当な濃度に、またはノーマルセーライン（ＮＳ）で１ｍｇ／ｍＬに希釈したブスルファンは、ＲＴで少なくとも１５時間安定している。図１ａに示す結果は、ストック製剤が、少なくとも６０日間まで室温に維持したときに、不溶性物質または沈殿物が形成されずに安定していることを示す（この特定の試験の６０日長の間、製剤は完全に安定を保ち、沈殿物もなかった）。図１ｂには、ストック製剤をＤ５Ｗで希釈するときに、試験した時間枠の間（１ｍｇ／ｍｌで最高１５時間および０．５ｍｇ／ｍｌで最高２５時間）本質的に１００％の安定性をそれが維持したことを実証する試験を示す。本発明者らの新規溶媒ビヒクルに溶解させた疎水性剤は、長期にわたる（１２±時間）注入時間に適するが、安定性は、薬局、および患者投与前の医学フロアで都合のよい取扱いのための時間的余裕をなお残す。例えば、予定された臨床（Ｂｕ）処置用量が体重１ｋｇにつき１〜５ｍｇを処方する場合は、１〜２ｍｇ／ｍＬの濃度に到達することが望ましい。適する投与量で適当な最終使用濃度を達成するために、ＶＥ−アセトン／ＰＥＧ中の５〜１０ｍｇ／ｍＬの薬物（Ｂｕ）のストック製剤を、Ｄ５Ｗまたは別の水性注入液に容易に、および都合よく希釈することができた。臨床医は次に、製剤が物理的に不安定であるか急速化学的分解を受けた場合に必要であったかもしれない輸液バッグを交換する必要なしに、短いか長期にわたる期間、薬物を注入することを選択することができた。最後に、臨床医は、日常の薬局実動時間がある特定の薬物投与スケジュールを許すかどうかにより依存的でない。
【０１１９】
生理的に許容される溶媒での強化された溶解性
Ｂｕの溶解性は、いくつかの個々のビヒクルで判定された。簡潔には、粉末として製剤化されたＢｕ（Ｓｉｇｍａ、Ｓｔ  Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）の既知量を、ＲＴで１〜４時間の間それぞれの溶媒で平衡させた。一定分量を取り出し、濾過し、所定時間に溶解性を判定するためにＨＰＬＣの前にＨＰＬＣ移動相（またはアセトニトリル）でさらに希釈した。Ｂｕは事実上水に不溶であり、そのうえ水中（その存在下）で速やかに加水分解されるので、本発明者らは代わりに非水性有機溶媒（複数可）を検討し、好ましい第１の溶媒としてアセトンが最終的に選択された。Ｂｕを１０ｍｇ／ｍＬに溶解し（約１６ｍｇ／ｍＬの最大溶解度、表１を参照）、この一次Ｂｕ−アセトン組成物をその後ＰＥＧ（１：２、ｖ／ｖ）と混合した。この二次組成物は、臨床状況で有益であろう（安定した）ストック製剤に到達する方法の推定値に対してさらに検討した。間欠的な「高用量」投与または長期にわたる注入、すなわち、溶媒ビヒクルがおよそ５〜１０ｍｇ／ｍＬの濃度を安定して溶解することを要求する注入スケジュールを選択することが、好ましい投与様式となるであろうと仮定した。ヒトまたは家畜で日常的に全身投与するために、有機溶媒、例えばアセトンまたはクロロホルムは安全でないかもしれないことが容易に認識されたので、本発明者らは真空抽出による有機溶媒（アセトン）の除去を調査した。
【０１２０】
【表１】
2014513094.tif 000002
【０１２１】
本発明者らは、ＲＴでの一次有機溶媒の真空によって助けられた抽出は、疎水性薬物、Ｂｕと両親媒性ポリマーＰＥＧの間での緊密な静電引力を促進する微小環境を作製することができ、その結果、薬学的に活性な薬剤の沈殿は一次有機溶媒の段階的除去の間に起こらないと仮定した。本発明者らは、薬学的に活性な薬剤の差し迫った物理的沈殿または化学的分解なしで二次水性希釈剤の添加を可能にするのに、この静電結合は十分に強力であるとさらに仮定した。したがって、一次複合製剤（アセトンおよびＰＥＧ中のＢｕ）をＲＴでアセトンの真空抽出にかけて、ＮＳなどの二次水性希釈剤、５％または１０％ブドウ糖水（それぞれＤ５ＷおよびＤ１０Ｗ）、またはダイズ脂質乳濁液（Ｌｉｐｏｓｙｎ（商標）またはＩｎｔｒａｌｉｐｉｄ（商標）、Ｐｈａｒｍａｃｉａ、Ｐｅａｐａｃｋ、ＮＪ）と混和性である臨床ストック製剤（すなわちＢｕ／ＶＥ−アセトン／ＰＥＧ）を作製した。この臨床ストック製剤を次に二次水性希釈剤で希釈して、安定した臨床用製剤を与えた。注入された総量に関連する液オーバーロードまたは他の副作用に対する懸念なしにその後Ｂｕを非経口的に注入することができたので、この最終使用組成物中のＢｕ濃度の所望の範囲は０．５〜２ｍｇ／ｍＬ、またはより好ましくは１〜２ｍｇ／ｍＬである。
【０１２２】
最後に、溶媒ビヒクルは、有機溶媒単独（Ｂｕおよびポサコナゾールについて）、または、薬物の極性を変化させて揮発性有機溶媒でのその溶解性を一時的に増加させ、それによって、後者が加えられるときに薬学的に活性な薬剤と二次両親媒性ポリマー剤ＰＥＧの間の静電引力を増加させるために、薬学的に活性な薬剤（例えばイトラコナゾールまたはポサコナゾール）の官能基のプロトン化を促進するために少量の酸もしくはアルコール、例えばベンジルアルコールと混合した有機溶媒で構成された。周囲温度で達成することができる、一次有機溶媒、例えばアセトンの以降の真空によって助けられる抽出は、静電引力の条件を立体配置的に最適化して、薬学的に活性な薬剤の沈殿を阻止する。
【０１２３】
一次有機溶媒ビヒクル、アセトンは、少なくとも１５ｍｇ／ｍＬの濃度で完全なＢｕ可溶化を可能にし、ＰＥＧとの混合およびアセトンの抽出後に、Ｂｕはおよそ５〜１０ｍｇ／ｍＬの濃度でＰＥＧに単独で安定して結合する。その後、本発明者らは、ＲＴで少なくとも６０日の間、ＢｕがＢｕ／ＶＥ−アセトン／ＰＥＧストック製剤で溶液中に安定なままであることを実証した（図１）。Ｄ５Ｗで一旦再構成されると、最終臨床用製剤は、ＲＴにおいて０．５〜２ｍｇ／ｍＬの濃度で少なくとも１５時間の間安定している。
【０１２４】
ＨＰＬＣ分析。
【０１２５】
ブスルファン誘導体化
ＨＰＬＣアッセイは、タンパク質非含有混合物およびタンパク質含有液（すなわち、血漿）の両方について、ＵＶスペクトルの蛍光検出を利用する、溶液中の低濃度のＢｕのための正確で感度の良い検出系を提供する。残念なことに、Ｂｕは発色団を含有しない小分子である。したがって、それはジエチルジチオカルバミン酸（ＤＤＴＣ）で誘導体化され、その後、それは液体クロマトグラフィー分離およびＵＶスペクトルでの検出を可能にする（Ｂｈａｇｗａｔｗａｒら、１９９６年；Ａｎｄｅｒｓｓｏｎら、２０００年；Ｍａｄｄｅｎら、２００７年；Ｃｈｏｗら、１９９７年）。ＨＰＬＣ手法は、以下の通りに実行した：Ｂｕ含有溶液（５００μＬ）を等量（５００μＬ）のＤＤＴＣ保存溶液（水に１．１７Ｍ）と混合した。混合液を３０秒間撹拌し、Ｔｕｂｅ  Ｒｏｔａｔｏｒ（Ｂａｒｎｓｔｅａｄ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ、Ｄｕｂｕｑｕｅ、Ｉｏｗａ）で５分間回転させた。誘導体化Ｂｕを２ｍＬの酢酸エチルで反応混合液から抽出し、その後１０００×ｇで１０分間遠心分離した（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｅｌｅｃｔｒｏｎ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｗａｌｔｈａｍ、ＭＡ）。酢酸エチル層の５００μＬの一定分量を引き抜き、真空蒸発器（Ｓｃｉｍｅｔｒｉｃｓ  Ｉｎｃ．、Ｈｏｕｓｔｏｎ、ＴＸ）で蒸発乾固させた。２５０μＬの移動相と１分間撹拌機で混合することによって残留物を再構成し、ＨＰＬＣにかけた。
【０１２６】
化学物質
ブスルファン（Ｂｕ）、ジエチルジチオカルバミン酸ナトリウム（ＤＤＴＣ）およびイトラコナゾールは、Ｓｉｇｍａ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）から得た。ポリエチレングリコール４００（ＰＥＧ４００）、酢酸エチル、アセトニトリルおよびテトラヒドロフランは、Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（Ｐｉｔｔｓｂｕｒｇｈ、ＰＡ）から購入した。全ての化学物質は、他に示さない限り、ＨＰＬＣグレードであった。ポサコナゾールは、Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ｔｅｘａｓ  ＭＤ  Ａｎｄｅｒｓｏｎ  Ｃａｎｃｅｒ  ＣｅｎｔｅｒのＤｅｐａｒｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓの薬化学コア施設で、市販の臨床用製剤（経口用のＮｏｘａｆｉｌ（商標）懸濁液）から抽出、精製した。
【０１２７】
ＨＰＬＣアッセイ
ブスルファン
ＨＰＬＣ系は以下を含んだ：分析カラム（４μｍビーズのＮｏｖａ−Ｐａｋ  Ｃ１８；１５０ｍｍ×３．９ｍｍ；Ｗａｔｅｒｓ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｍｉｌｆｏｒｄ、ＭＡ）、オートサンプラー（オートサンプラー付のＷａｔｅｒｓモデル７１７、１．２ｍＬ／分を送達するように設定されたポンプ（Ｗａｔｅｒｓモデル６００Ｅシステム制御装置）、および２５４ｎｍに設定されたＵＶ検出器（モデルＷａｔｅｒｓ（商標）４８６調整可能吸光度検出器）。アイソクラチック移動相は、１１：４：５の比のアセトニトリル、テトラヒドロフランおよび水の混合液であった。Ｂｕの定量化のために、３０μＬの容積をＨＰＬＣに注入した。ＨＰＬＣアッセイは、０．１〜２０μｇ／ｍＬのＢｕ濃度範囲内で線形であった。移動相流量は、Ｂｕでは１．２ｍＬ／分、ＩｔｒａおよびＰｏｓａでは１．０ｍＬ／分であった。分析系は、以前に確立されたブスルファンでの抽出およびＨＰＬＣ経験に基づいた（Ｂｈａｇｗａｔｗａｒら、１９９６年；Ａｎｄｅｒｓｓｏｎら、２００２年；Ｍａｄｄｅｎら、２００７年；ＭａｒｔｉｎおよびＭａｔｚｋｅ、１９８２年；Ｃｈｏｗら、１９９７年）。
【０１２８】
真正のＢｕクロマトグラムの例は、安定性試験からのクロマトグラムを示す図３に示す。
【０１２９】
ＨＰＬＣ条件は、実施例１に記載される。これらのパネルでは、分析した薬物は、ＢｕがプロトタイプＶＥ−アセトン／ＰＥＧ製剤に溶解され、最終溶媒としてＤ５Ｗを用いてそれぞれ０．５ｍｇ／ｍＬおよび１ｍｇ／ｍＬにさらに希釈された、安定性試験に由来した。Ｎｏｖａ−Ｐａｋ  Ｃ１８カラムを利用した上記の条件でのＨＰＬＣ滞留時間は、約２．５〜３分間であった。アッセイは、タンパク質非含有溶液で、すなわち、製剤実現可能性および安定性試験で利用された溶媒系に関して、少なくとも０．１μｇ／ｍＬから２０μｇ／ｍＬより高くまで線形であった（図２、表２）。図２は、安定性試験で用いられたＨＰＬＣアッセイで得られたＢｕ濃度対曲線下面積（ＡＵＣ）の標準曲線である。Ｘ軸はμｇ／ｍＬの濃度を示し、Ｙ軸はＡＵＣを示す。マウスでの薬理学試験のために、適宜、類似した標準曲線を調製した。
【０１３０】
【表２】
2014513094.tif 000003
【０１３１】
このＨＰＬＣアッセイは、高い再生率および正確さおよび約１μｇ／ｍＬの初期の低い検出限界を一貫して与えたが、技術を微調整すること、およびＨＰＬＣに注入される容積を最初に用いられた３０μＬを越えて増加させることによって、より低い検出限界を、約２５ｎｇ／ｍＬの一貫したより低い定量限界および約５〜１０ｎｇ／ｍＬの最も低い絶対検出限界に再現可能に向上させることができた（Ｂｈａｇｗａｔｗａｒら、１９６６年；Ｃｈｏｗら、１９９７年；Ａｎｄｅｒｓｓｏｎら、２０００年；Ｍａｄｄｅｎら、２００７年）。このＨＰＬＣ技術を標準化して、さらなる改変なしで全ての安定性試験のために用いた。血漿薬理学試験のために、クロマトグラムでの内因性血漿タンパク由来のピークの出現は、抽出／精製ステップの追加を必要とした；これは、記載されるように、２容のアセトニトリルの添加によるタンパク質の沈殿と、その後の遠心分離および分析によって達成された。
【０１３２】
ＨＰＬＣアッセイ
アゾール化合物
ＨＰＬＣ系はＷｏｅｓｔｅｎｂｏｒｇｈｓら（１９８７年）から改変され、Ｐｏｓａのためにさらに改変された（Ｎｏｔｈｅｉｓら、２００６年；Ｃｏｕｒｔｎｅｙら、２００３年；Ｊａｎｇら、２０１０年）。それは、ブスルファンを分析するために前に記載のように同じ基本的な設備セットアップを用いた；したがって、ポンプは１．０ｍＬ／分の流量に設定された。それぞれのアゾールの検出は、ＩｔｒａおよびＰｏｓａの両方について２６１ｎｍに設定された。アイソクラチック移動相は、Ｈ２Ｏ中の６０％アセトニトリルに０．０５％ジエチルアミンを加えた混合液であった。それぞれのアゾールの定量化のために、１０μＬの標準化容積をＨＰＬＣカラムに注入した。簡潔には、これがＨＰＬＣ分析のために用いられたパラメータを要約する。
【０１３３】
Ｉｔｒａの滞留時間は４．７〜５．５分間で、Ｐｏｓａについては２．５〜３．０分間であった。予想されるように、それはどの特定のアゾール化合物がアッセイされるかに関していくぶん異なった。ＨＰＬＣアッセイは、タンパク質非含有混合物およびタンパク質含有液（例えば臨床上得られた試料、例えば血漿）の両方について、ＵＶスペクトルの蛍光検出を利用する、溶液中の低濃度のＩｔｒａ（アゾール化合物）のための正確で感度の良い検出系を提供する。検出のために、アゾール分子の固有の吸収および放射最大値に基づいて２６１の波長を選択した。これは、どの特定のアゾール類似体が検討されるかについて変更され、ここで用いられた２つのプロトタイプ剤、ＩｔｒａおよびＰｏｓａの両方は２６１ｎｍで確実に検出することができる。
【０１３４】
全ての化学物質は、他に示さない限り、ＨＰＬＣグレードであった。我々の分析系は、Ｉｔｒａのために以前に確立されたＨＰＬＣ方法に基づいた（Ｗｏｅｓｔｅｎｂｏｒｇｈｓら、１９８７年）。
【０１３５】
血漿試料中のＩｔｒａおよびＰｏｓａを検定するときに、クロマトグラムでの内因性の血漿タンパク質からの分析への干渉を避けるために、アセトニトリルによるタンパク質物質の沈殿を利用する抽出／精製ステップを実施した。簡潔には、１：２の血漿対アセトニトリルの最終容積比までアセトニトリルを加えることによって、血漿タンパク質を沈殿させた。混合液を３０秒間撹拌し、エッペンドルフ微量遠心機により１４，０００ｒｐｍで５分の間遠心分離した。Ｉｔｒａを含有する、タンパク質を除去した上清をＨＰＬＣに注入して、薬物濃度を判定した。
【０１３６】
ＨＰＬＣアッセイからの真正のＩｔｒａクロマトグラムの例は、図１２および１３に示す。図１２は、（タンパク質非含有）安定性試験でＨＰＬＣアッセイから得られたクロマトグラムを表す。注入された試料容積は、１０μＬであった。ＨＰＬＣ条件は前記の通りであった。これらのパネルでは、分析した薬物は、Ｉｔｒａがプロトタイプ溶媒ビヒクル（ａ）に溶解され、最終希釈剤（ｂ）としてＤ５Ｗを用いてさらに希釈された安定性試験からのものであった。Ｃ１８  Ｎｏｖａ−Ｐａｋカラムを利用した上記の条件でのＨＰＬＣ滞留時間は、約４．７〜５．５分間であった。アッセイは、タンパク質非含有溶液で、すなわち、製剤実現可能性および安定性試験で利用された様々な溶媒系で、０．１μｇ／ｍＬから１００μｇ／ｍＬで線形であった。
【０１３７】
図１４は、薬理学試験でのＩｔｒａおよびＰｏｓａの血漿アッセイからのクロマトグラムを表す。データは、下の表３にある。
【０１３８】
【表３】
2014513094.tif 000004
【０１３９】
このＨＰＬＣアッセイは、計画した実験に十分である、高い再生率および正確さ、および約１０〜２０ｎｇ／ｍＬの低い検出限界を一貫して与えた。このＨＰＬＣ技術を標準化し、異なるアゾール類似体を検定することによって、必要とされる場合を除いて追加の改変なしで全ての安定性試験のために用いた。
【０１４０】
アゾール非経口製剤−非経口注入のためにアゾール抗生物質ＩｔｒａおよびＰｏｓａをＶＥ−アセトン／ＰＥＧ／Ｄ５Ｗでも製剤化し、４ｍｇ／ｍＬでのＶＥ−アセトン／ＰＥＧでの安定性を図９に示す。その後２ｍｇ／ｍＬの最終濃度までＤ５Ｗで希釈したとき、それらはＲＴで少なくとも１５時間の間安定していた（図１０）。これらの新規アゾール製剤は、Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ属およびＭｕｃｏｒ属の種の選択された株に対する完全な抗真菌活性を保持した（図１１および表４）。
【０１４１】
【表４】
2014513094.tif 000005
【０１４２】
表４と同様に、追加のかび種を試験した。試験したＡｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ株は、新しいＡｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｆｕｍｉｇａｔｕｓ［患者ＡＦ０４０５１１からのＬＡＢ−Ａ］である。試験したＺｙｇｏｍｙｃｅｔｅは、新しいＲｈｉｚｏｍｕｃｏｒ種である。［Ｌａｂ−Ｚは、患者ＲＭ０４１５１１に由来する］。試験した薬物濃度の範囲は、１５０、２５、１２、６、３、１．５、０．７５、０．３８、０．１９、０．０９、０．０４および０（対照）μｇ／ｍＬであった。感受性試験は、糸状菌（ＣＬＳＩ、Ｍ３８Ａ標準）のための標準方法を用いて用意した。ＹｅａｓｔＯｎｅ培地、Ｔｒｅｋ  ＤｉａｇｎｏｓｔｉｃｓおよびＬｏｔ１５２２７４ＳＡ−ｅｘｐ２０１１−０８を用いた。Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｆｕｍｉｇａｔｕｓ  ＬＡＢ−Ａ接種原は、食塩水で８２％伝染性にした。Ｚｙｇｏｍｙｃｅｔｅ（Ｌａｂ  Ｚ）接種原は、食塩水で８０％伝染性にした。Ｉｔｒａは、ビヒクル中に１．５ｍｇ／ｍｌで供給した。Ｐｏｓａは、ビヒクル中に２．０ｍｇ／ｍｌで供給した。Ｚｙｇｏｍｙｃｅｔｅは、増殖を確立するために、最初の２４時間の間３３℃でインキュベートした。４８時間でのＭＩＣ結果は、以下の通りであった：４８時間でのＡｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ＬＡＢ−Ａは、新規溶媒でのＩｔｒａについては０．０９μｇ／ｍｌのＭＩＣを示し；４８時間でのＡｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ＬＡＢ−Ａは、新規溶媒でのＰｏｓａについては０．０４μｇ／ｍｌのＭＩＣを示し；４８時間でのＺｙｇｏｍｙｃｅｔｅ  ＬＡＢ−Ｚは、新規溶媒でのＩｔｒａについては０．２μｇ／ｍｌのＭＩＣを示し；４８時間でのＺｙｇｏｍｙｃｅｔｅ  ＬＡＢ−Ｚは、新規溶媒でのＰｏｓａについては０．０４μｇ／ｍｌのＭＩＣを示した。結果は、４８時間で、全ての増殖対照が予想通りに陽性で同等であったことを示した。各薬物濃度の４反復試験区の間に、矛盾したウェルはなかった。
【０１４３】
（実施例２）
新規製剤の１つのｉｎ  ｖｉｔｒｏ溶解性、安定性および他の特性の実証
この実施例では、ヒト投与に適する安定したＢｕおよびアゾール（ポサコナゾール；Ｐｏｓａ）製剤を評価した。複合溶媒ビヒクル（複数可）でのＢｕおよびＰｏｓａの化学的および物理的安定性を確立した。さらに、最終希釈剤としてＮＳまたはＤ５Ｗ±２０％ＰＥＧを用いて、これらの複合溶媒ビヒクルでのＢｕおよびＰｏｓａの溶解性を確立した。この実施例は、ヒトおよび他の哺乳動物での悪性または自己免疫性疾患のための療法として、および真菌／かび感染に対する療法として、それぞれのクラスの薬剤の治療特性を失わずに、非経口投与のためにその溶媒系が適当であることを確立するために、それぞれの製剤のｉｎ  ｖｉｔｒｏ細胞傷害性および抗真菌特性、例えばそれらの溶血性ポテンシャル、ヒト悪性細胞系およびかび分離株に対する細胞傷害性／抗真菌性活性も調査した。
【０１４４】
溶解性試験
ＢｕおよびＰｏｓａを室温（ＲＴ）で６０分の間様々な溶媒に溶解し、１４，０００ｒｐｍ超で１分間遠心分離した。次に、最大Ｂｕ／ポサコナゾール溶解性を判定するために、ＨＰＬＣを用いて上清を分析した。Ｂｕ溶解性は、異なる一次溶媒の間で著しく異なった（表１）。ＤＭＡ、ＤＭＳＯおよびアセトンを用いて、高い平衡溶解度（１５ｍｇ／ｍＬを超える）に到達した。ＤＭＳＯでは、Ｂｕは分解を速やかに開始し、長期曝露の結果としてＤＭＳＯの硫黄基がＢｕと反応するという懸念を確認した。代わりに、有機溶媒（例えばアセトンまたはクロロホルムまたはＤＭＡ）が、好ましい一次溶媒ビヒクルとして同定された。一次溶媒としてクロロホルムおよび／またはＤＭＡを用いることに関する毒性懸念のため（Ｄｗｉｖｅｄｉ、２００２年；ＶＩＣＨ  Ｓｔｅｅｒｉｎｇ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ、２０１０年；Ｔｈｅ  Ｆｏｏｄ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ、２０１０年；Ｔｈｅ  Ｏｆｆｉｃｅ  ｏｆ  Ｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔａｌ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｈａｚａｒｄ  Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ、２０１０年）、本発明者らは、好ましい一次溶媒としてアセトンで調査を続けた。ブスルファンはアセトンおよびＤＭＡで安定して溶解することができた（ＲＴで少なくとも７日間）が、一旦溶解すると、即時の沈殿なしで非経口投与を可能にするためにＢｕアセトン混合液を水性注入液で希釈することができなかった。したがって第２のステップでは、本発明者らは改変された共溶解アプローチを利用した（ＳｐｉｅｇｅｌおよびＮｏｓｅｗｏｒｔｈｙ、１９６３年；Ｙａｌｋｏｗｓｋｙら、１９８１年）。
【０１４５】
Ｂｕは非常に親油性／疎水性であるので、本発明者らは、二次疎水性／両親媒性担体と組み合わせた一次有機溶媒としてのアセトンの組合せは、二次ポリマー担体化合物（例えばＰＥＧ）からの静電引力にＢｕをさらすと仮定した。本発明者らはさらに、一次（揮発性）有機溶媒を静かに除去することによって、担体分子（例えばＰＥＧ）と複合している可溶化Ｂｕの静電引力／結合を徐々に増加させることを立体配置的に可能にする微小環境が作製され、さらに、薬学的に活性な薬剤（この実施例では、ＢｕまたはＰｏｓａ）の即時の化学的分解または物理的沈殿なしに、薬物複合体が水性注入液に希釈されることを可能にするために、この複合体は十分に安定であると論じた。アセトンの除去は、アセトンの高い揮発性／低沸点によって促進される真空抽出ステップを加えることによって促進される。ＰＥＧは水に易溶性であるので、その両親媒性がそれを適する「担体物質」にすると、本発明者らはさらに仮定した。生じた薬物／ＶＥ−アセトン／ＰＥＧ複合体は、沈殿なしに水または水性注入液、例えばＤ５ＷもしくはＤ１０Ｗまたはノーマルセーライン（ＮＳ）に次に希釈することができ、非経口投与を通した医療使用でのその適用を可能にした。ＶＥ−アセトンアプローチのさらなる恩恵は、本発明者らが一次有機溶媒ビヒクル（複数可）へのレシピエントの最終的な曝露を最小にすることができたことである。
【０１４６】
安定性試験
Ｂｕ／アセトン／ＰＥＧ混合物の短期安定性を記載することが、当初重要であった。真空抽出ステップがＢｕの不相応な化学的分解なしで利用することができるかどうか決定するために、これは必要であった。アセトン／ＰＥＧ４００（１：２、ｖ／ｖ）中のＢｕ（５ｍｇ／ｍＬ）を室温でインキュベートし、０、１、２、４、８および２４時間後にＨＰＬＣによって定量化した。第２に、ＢｕがＶＥ−アセトン／ＰＥＧ／Ｂｕ複合体中で安定することを本発明者らは確認した。したがって、長期安定性を判定するために、Ｂｕをアセトン（１０ｍｇ／ｍＬ）に溶解し、次にＰＥＧ４００（１：２比、ｖ／ｖ）と混合した。室温（ＲＴ）の真空下で、アセトンを混合液から抽出した。ＶＥ−アセトン／ＰＥＧ４００／Ｂｕは、シールドチューブ中で室温または３７℃で２カ月間保存した。最後に、ＶＥ−アセトン／ＰＥＧ４００／Ｄ５Ｗ（０：４０：６０、ｖ／ｖ／ｖ）の最終使用製剤中のＢｕ（１ｍｇ／ｍＬ）を室温でインキュベートし、短期安定性を判定するために０、１、２、４、８および１５時間時にＨＰＬＣによって分析した。安定性試験での試料の適当な希釈後に、全ての時点で３回の反復の試料をＨＰＬＣで定量分析した。
【０１４７】
ＰＥＧ−４００、ＰＧ、ＮＳ、Ｄ５Ｗおよび２０％ダイズ脂質乳濁液（Ｉｎｔｒａｌｉｐｉｄ（商標））は、可溶化薬物のいかなる有意な濃度も与えなかった（ＲＴで６０分後に０．２ｍｇ／ｍＬ以下）。したがって、後者は一次溶媒としてさらなる試験のために考慮されなかった。
【０１４８】
様々なＢｕ製剤の安定性
Ｂｕ／ＶＥ−アセトン／ＰＥＧ製剤を例として用い、Ｄ５Ｗをプロトタイプ最終希釈剤として用いて、様々な意図された非経口製剤の物理化学的安定性を以下の通りに試験した。
【０１４９】
Ｂｕをアセトン単独、またはＶＥ−アセトン／ＰＥＧ（プロトタイプ保存溶媒ビヒクル）に約１０ｍｇ／ｍＬの濃度で溶解し、ＲＴ（２２℃）および３７℃でインキュベートした。生じたＢｕ濃度は、可溶化の直後、次に８時間の間２、３時間ごとに、次に最高６０日の間漸増する時間的間隔でとられた試料でＨＰＬＣによって測定した。
【０１５０】
要約すると、好ましいプロトタイプ溶媒系（Ｂｕ／ＶＥ−アセトン／ＰＥＧビヒクル）でのＢｕの安定性は優れていた：６０日後、ＨＰＬＣによる検定ではＢｕの９５％以上はＲＴでなお原状のままであった。利用できるデータからは、記載された最終溶媒ビヒクル（複数可）でのＢｕおよびＰｏｓａは、日常の臨床使用のために十分に安定であることが推測された。
【０１５１】
ｉｎ  ｖｉｔｒｏ溶血試験
終端使用製剤／注入剤は注入される唯一の有意な溶質としてＢｕおよびＰＥＧを含有するので、すなわち、これは基本的にその主な添加剤として中程度の量のＰＥＧ（４０％、ｖ／ｖ）を含むＤ５Ｗであるので、最終使用製剤の溶血性ポテンシャルも最小限であるはずである。２、３の選択された製剤の溶血性ポテンシャルを検討するために、Ｐａｒｔｈａｓａｒａｔｈｙらの手法が用いられ、最も至適な製剤のＬＤ５０値を前述の通り構築した（Ｐａｒｔｈａｓａｒａｔｈｙら、１９９４年）。簡潔には、ヘパリン添加血をアルセバー液の等量と混合した（ＡｌｓｅｖｅｒおよびＡｉｎｓｌｉｅ、１９４１年）。この混合液をＰＢＳで２回洗浄し、１０％（容積あたりの容積、ｖ／ｖ）の赤血球／ＰＢＳ溶液を次に調製して、Ｄ５Ｗの添加の有り無しで、およびＢｕの有り無しで増加させた量のＰＥＧ（本質的にＶＥ−アセトン／ＰＥＧプロトタイプビヒクル）と混合した。生じた混合液は、３７℃で４時間インキュベートした。インキュベーションの終わりに、エッペンドルフ微量遠心機により１０，０００×ｇで細胞をペレットにし、ＮＳで２回洗浄した後に、蒸留水を用いてペレットを再懸濁させ、溶解した。上清中でのヘモグロビンの放出（すなわち、溶血）は、５５０ｎｍの波長で分光測光法により判定した。最大溶解を、低張ショックにより溶解してある赤血球の参照溶液に対して測定した。ビヒクルおよび完了した最終使用製剤（Ｂｕ／ＶＥ−アセトン／ＰＥＧ／Ｄ５Ｗ）の溶血性ポテンシャルを、記載されるように評価した（Ｐａｒｔｈａｓａｒａｔｈｙら、１９８４年）。結果は、溶媒ビヒクルの濃度（総容積％）に対する完全な赤血球の割合としてグラフで表示した。総容積％は、赤血球懸濁液の添加後の混合液中の溶媒系の容積％と定義された。非経口投与後の血流中の薬物製剤の希釈をシミュレーションするために、これはなされた。完全で健全な赤血球は、Ｂｕの有り無しでの溶媒ビヒクルとの混合後にそれらのヘモグロビンを細胞内に保持することが可能なものと定義された。
【０１５２】
最終使用製剤は、Ｂｕの有り無しの完了使用ビヒクルが用いられたときに溶血を誘導する、無視できる能力を示した。Ｂｕ依存性溶解は、１００μｇ／ｍＬ以上の薬物濃度についてもバックグラウンドレベルをかろうじて超えたが、その濃度は、臨床状況での３時間注入としての１日１回のＢｕ投与で予想される最も高い濃度（５μｇ／ｍｌ未満の予想されるピーク濃度）より何倍も高い（Ｒｕｓｓｅｌｌら、２００２年；Ｄｅ  Ｌｉｍａら、２００４年；Ｍａｄｄｅｎら、２００７年）。Ｂｕ特異的溶血は、異なるアッセイの間で高度に再現性があった。完了した最終使用溶媒ビヒクル±Ｂｕによる反復実験に由来するデータは図４に要約され、それは、図に示すように、Ｂｕを含むＶＥ−アセトン／ＰＥＧ／Ｄ５Ｗの使用製剤およびＢｕを含まない同じ製剤（「溶媒」だけ）の溶血性ポテンシャル（その欠如）をグラフで図示する。溶媒単独曲線は、それらに限定されないがアゾール化合物を含む代替剤と溶媒が混合されるときの、過度に低い溶血性ポテンシャルも実証する。ｘ軸は、μｇ／ｍｌで表す濃度を示す。ｙ軸は、溶血％を示す。最後に、マウス実験での血漿中濃度アッセイのために血液試料を得るのと平行して尿試料を最高４時間評価したときは、１０ｍｇ／ｋｇのｉｎ  ｖｉｖｏ注射の後に溶血の徴候はなかった。
【０１５３】
結論として、Ｂｕ／ＶＥ−アセトン／ＰＥＧ／Ｄ５Ｗ完全注入液は非常に低い溶血性ポテンシャルを有し、ヒト非経口（血管内、ならびにクモ膜下、腔内）投与にとって完全に安全であるはずである。
【０１５４】
ブスルファンのｉｎ  ｖｉｔｒｏ細胞傷害性。
【０１５５】
Ｂｕの有る無しによる選択された好ましい溶媒系の細胞傷害性ポテンシャルを、ヒト骨髄性白血病細胞系ＫＢＭ−３およびＫＢＭ−７／Ｂ５、ならびにＯＣＩ−ＡＭＬ３に対して判定した（Ａｎｄｅｒｓｓｏｎら、１９９３年；Ａｎｄｅｒｓｓｏｎら、１９８７年；Ａｎｄｅｒｓｓｏｎら、１９９５年；Ｗａｎｇら、１９９１年）。簡潔には、連続増殖する細胞を薬物に曝露させ、次にペレットにし、その後それらを２×１０５／ｍＬで完全細胞培養培地に再懸濁させ、９６ウェルプレートに等分し（２０，０００／ウェル）、３７℃で４日間インキュベートし、ＭＴＴアッセイによって分析した（Ｍｏｓｍａｎｎ、１９８３年）。ＩＣ５０の計算および生存率の図表化を含む図式分析は、Ｐｒｉｓｍ４（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｉｎｃ．、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）を用いて行った。溶媒系および培地単独に平行して曝露させた細胞は、陰性対照の役目をし、ＤＭＡ（最終濃度０．０８％ｖ／ｖ）に曝露させた細胞は、ＤＭＡ−Ｂｕ製剤との細胞傷害性作用の比較のための陽性対照の役目をした。
【０１５６】
検討された溶媒系ＶＥ−アセトン／ＰＥＧは、これらの実験で用いられた細胞系のいずれに対しても、試験された最高Ｂｕ濃度で達成された濃度でいかなる検出可能な毒性も示さなかった（陰性対照、データは示されない）。最終Ｂｕ使用製剤を細胞に濃度を増加させて加えたとき、濃度依存的細胞傷害性が明白であった（図５）。ＤＭＳＯ（陽性対照）に溶解させたＢｕに平行して曝露させた細胞と比較したとき、ブスルファンは使用製剤中で完全な細胞傷害活性を保持した。興味深いことに、これらの実験では、ＤＭＡ−Ｂｕ製剤は、有意により高い細胞傷害活性を発揮した（図６）；この活性は、追加の細胞傷害性によって説明することができたものより高く、全ての検討された細胞系でＢｕとＤＭＡの間の顕著な相乗効果を示す（ＣｈｏｕおよびＴａｌａｌａｙ、１９８４年）。この観察は、ＤＭＡ自体が有意で測定可能な細胞傷害活性を発揮したかどうかについての本発明者らの以降の検討のきっかけとなった。ＤＭＡ溶媒はＡＭＬ細胞系ＫＢＭ−３およびＯＣＩ−ＡＭＬ３の両方に対して高度に毒性であり、ＣＭＬ系ＫＢＭ−７およびそのＢｕ抵抗性のサブラインＢ５／Ｂｕ２５０−６に対してもそれは有意な細胞傷害活性を有していた、図５（ｃ）。ＤＭＡの正常な器官への作用が細胞系で見られるものに対応する可能性があるので、そのような（予測できない）ＤＭＡ関連の毒性は、ＤＭＡ−Ｂｕ製剤を受けることの臨床上の危険に有意に寄与する可能性があることが考えられる。この仮定は、職業上の危険についての文献および抗がん化合物としてのＤＭＡの評価からの利用できる毒性データ（Ｃｈｏｉら、２００１年；Ｗｅｉｓｓら、１９６２ａ；Ｗｅｉｓｓら、１９６２ｂ）、ならびに齧歯動物およびウサギでのＤＭＡ関連の胎児毒性の調査（Ｍａｌｌｅｙら、１９９５年；Ｋｅｎｎｅｄｙ、１９８６年；ＫｌｉｍｉｓｃｈおよびＨｅｌｌｗｉｇ、２０００年；Ｏｋｕｄａら、２００６年；Ｖａｌｅｎｔｉｎｅら、１９９７年；Ｋｅｎｎｅｄｙ、２００１年）の両方によってさらに裏づけられる。最後に、ＤＭＡ−Ｂｕ  ｉｎ  ｖｉｔｒｏの以前の調査は、ヒト白血病細胞でのＤＭＡとＢｕの間の相乗的細胞傷害性を示した（Ｓａｄｅｇｈｉら、１９９９年）。
【０１５７】
イトラコナゾールおよびポサコナゾールのｉｎ  ｖｉｔｒｏ抗真菌活性。
【０１５８】
Ｉｔｒａの有り無しによる選択された溶媒系の抗微生物／抗真菌ポテンシャルは、酵母および異なるかび種の両方のいくつかの分離株に対して判定した。知見は、ＩｔｒａおよびＰｏｓａが抗真菌活性を保持することを確認する（表４）。変形溶媒系は、それら自身かびおよび酵母の増殖にいかなる影響も及ぼさない（図１１）。
【０１５９】
酵母
試験された薬物希釈範囲３８μｇ／ｍＬ〜０．０３μｇ／ｍＬ
Ｃａｎｄｉｄａ  ｃｒｕｚｅｉ（ＡＴＣＣ株６２５８）  Ｃａｎｄｉｄａ  ｐａｒａｐｓｉｌｏｓｉｓ
薬物  ＭＩＣ  薬物  ＭＩＣ
Ｉｔｒａ−ｓ  ０．０７  Ｉｔｒａ−ｓ  ０．０３
Ｉｔｒａ＊  ０．１５  Ｉｔｒａ＊  ０．０７
Ｉｔｒａ＊は、陽性対照としてＤＭＳＯに溶解されたＩｔｒａの対照ロットである
Ｉｔｒａ−ｓは、新しい製剤系に溶解されたＩｔｒａである。
【０１６０】
増殖対照（陰性対照、真菌類を培地だけで増殖させる）は、優れた増殖を示した。薬物のない溶媒ビヒクルを含む培地でのＣａｎｄｉｄａの増殖も、優れた増殖を示した。
【０１６１】
Ｂ．かび
２つの透明なかびを、４８時間での標準読取りで試験した：
試験された薬物範囲：７５μｇ／ｍＬ〜０．０７μｇ／ｍＬ
Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｆｕｍｉｇａｔｕｓ（ＡＴＣＣ株９０９０６）  Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｆｕｍｉｇａｔｕｓ（臨床研究用分離株）
薬物  ＭＩＣ  薬物  ＭＩＣ
Ｉｔｒａ  １．２  Ｉｔｒａ  ０．６
Ｉｔｒａ＊  ０．６  Ｉｔｒａ＊  ０．３
Ｉｔｒａ−ｓおよびＩｔｒａ＊の説明については、上記参照。
【０１６２】
長期かび試験
新しい製剤系での化合物の抗真菌活性をさらに判定するために、本発明者らはケカビおよびＡｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ（Ｒｈｉｚｏｍｕｃｏｒは患者分離株からの臨床分離株であった）の追加の株に対する様々な薬剤の効力を調査し、用いたＡｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｆｕｍｉｇａｔｕｓ（ＡＴＣＣ株９０９０６）は前に記載される通りであった。同じく、感受性試験は、標準試験法（ＣＬＳＩ  Ｍ３８Ａ）を用いて用意した。用いた薬物は、記載された最終使用製剤ＶＥ−アセトン／ＰＥＧ／Ｄ５Ｗで提供された。全ての薬物は、ＲＰＭＩ  Ｍｏｐｓ培地：ＹｅａｓｔＯｎｅ、Ｓｅｎｓｉｔｉｔｅｒ（ロット１５１４１６ＳＡ、有効期限２０１１年）に希釈した。
【０１６３】
前と同様、２つの異なるかびを、４８時間での標準読取りで試験した。
【０１６４】
薬物希釈範囲７５μｇ／ｍＬ〜０．０７μｇ／ｍＬ
Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｆｕｍｉｇａｔｕｓ（ＡＴＣＣ株９０９０６）  Ｚｙｇｏｍｙｃｅｔｅ（臨床研究用分離株、ＭＤＡＣＣ）
薬物  ＭＩＣ  薬物  ＭＩＣ
Ｉｔｒａ  １．２  Ｉｔｒａ  ２．５
Ｉｔｒａ＊  ０．３  Ｉｔｒａ＊  ２．５
加えたアゾール薬のない溶媒ビヒクル（複数可）を有する対照を含む全てのかび増殖対照は、前述のように阻害されずに増殖した。
【０１６５】
Ｉｔｒａ＊の説明については、上記参照。
【０１６６】
簡潔には、感受性試験は、標準化方法（ＣＬＳＩ  Ｍ３８Ａ）を用いて用意した。薬物は、ＲＰＭＩ−Ｍｏｐｓ培地（Ｙｅａｓｔ  Ｏｎｅ  Ｂｒｏｔｈ（Ｓｅｎｓｉｔｉｔｅｒ、製品Ｙ３４６２、Ｔｒｅｋ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ｃｌｅｖｅｌａｎｄ、ＯＨ）Ｓｅｎｓｉｔｉｔｅｒロット番号１５１４１６ＳＡ−有効期限２０１１年）に希釈した。酵母の２つの異なる株を試験し、各培養の開始から２４時間後に標準化された評価／読取りを実施した。試験は２回繰り返し、全てのＭＩＣ値（最小阻止濃度）は２つの実験の平均として判定された。
【０１６７】
（実施例３）
血漿での定量的ブスルファン分析およびＩＶ  Ｂｕの薬理学
この実施例は、好ましい溶媒ビヒクル（複数可）中の、血漿と混合されたＢｕおよびアゾール抗真菌抗生物質が、定量的抽出技術およびＨＰＬＣアッセイを用いて本来の／完全な薬物として回収することができること、ならびに投与後数時間の間薬物が細胞傷害性／静真菌性の濃度範囲で安定したままであることを実証する。経口およびＩＶのＢｕの公表された薬理学に基づき、それはさらに、マウスでの好ましいＢｕ製剤の非経口投与の後の予備的血漿薬物動態が、予想することができるものに一致することを示す。（Ｓｌａｔｔｅｒｙら、１９９７年；Ｄｉｘら、１９９６年；Ｈａｓｓａｎら、２０００年；Ｈａｓｓａｎら、１９８９年；Ｂｈａｇｗａｔｗａｒら、１９９６年；Ａｎｄｅｒｓｓｏｎら、２０００年；Ａｎｄｅｒｓｓｏｎら、２００２年；Ｒｕｓｓｅｌｌら、２００２年；Ｄｅ  Ｌｉｍａら、２００４年；Ｍａｄｄｅｎら、２００７年；Ｂｕｓｕｌｆｅｘ、２００９年）。
【０１６８】
血漿中のブスルファンの定量的抽出
１ｍＬのヒト血漿を再製剤化されたＢｕの様々な量と混合して（最終容積の３％未満）、１〜１０μｇ／ｍＬの薬物濃度範囲を与えた（使用製剤Ｂｕ／ＶＥ−アセトン／ＰＥＧ／Ｄ５Ｗはプロトタイプ溶媒ビヒクルおよびＤ５Ｗで作製され、Ｂｕ濃度１．０ｍｇ／ｍＬを有する）。薬物を次に血漿試料から抽出し、実施例１に記載の通りにＨＰＬＣによって分析した。簡潔には、１容の血漿を１容のアセトニトリルと混合し、撹拌混合の後、試料を遠心分離して、さもなければクロマトグラムで干渉ピークを生成する血漿タンパク質を沈殿させた。上清を次にＤＤＴＣで誘導体化し、酢酸エチルで抽出した。蒸発再構成の後、前記の通りに２５４ｎｍでの蛍光検出を用いてＨＰＬＣによってＢｕを検定した。Ｎｏｖａ−Ｐａｋカラムを用いるとき、この系でのＢｕ滞留時間は２．５〜３．０分間であった（実施例１を参照）。１０μｇ／ｍＬで混入された血漿からのＢｕ回収は、およそ９０〜１００％であると計算された（データはファイルにある）。１００μＬをクロマトグラフに注入したとき、アッセイは約２５ｎｇ／ｍＬから少なくとも２０μｇ／ｍＬまでの区間で線形で、約５〜１０ｎｇ／ｍＬの検出限界であった。薬理学実験（示さず）のために０．１０μｇ／ｍｌから１０μｇ／ｍｌの範囲で標準曲線を通常通りに作成し、実際の血漿Ｂｕ濃度と測定されたＡＵＣ値の間で優れた線形相関（ｒ＝．９９）が得られた。
【０１６９】
非経口ブスルファン：マウスでの実験プロトコル。
【０１７０】
２５〜３０ｇの体重のＳｗｉｓｓ  Ｗｅｂｓｔｅｒマウスを、ｉｎ  ｖｉｖｏ薬理学実験のために用いた（Ｈａｒｌａｎ−Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ、Ｈｏｕｓｔｏｎ、ＴＸ）。動物には新しい環境へ順化させるために到着から最低３〜４日間を与え、実験期間の前およびその間に市販の食餌および過塩素化した逆浸透精製水に自由にアクセスさせた。動物ハウジング施設は、ＵＳＤＡ、ＮＩＨおよびＤＨＨＳの必要条件を満たす。
【０１７１】
３〜４分間の遅いＩＶボーラス注射として投与することができる適当な、代表的な単回投与として、１０ｍｇ／ｋｇ  ＢＷの用量のブスルファンを用いた。
【０１７２】
１０ｍｇ／ｋｇの全量をそれぞれ約２５０μＬおよび１２５μＬの容積で尾静脈に注入することができるように、Ｂｕは約１０ｍｇ／ｍＬのストック濃度までプロトタイプＶＥ−アセトン／ＰＥＧビヒクルで製剤化し、次に１ｍｇ／ｍＬおよび２ｍｇ／ｍＬ（反復実験で）にＤ５Ｗで希釈した。最終使用製剤のＢｕ濃度は、投与の前にＨＰＬＣによって確認した。
【０１７３】
Ｂｕ代謝を改変する可能性のあるミクロソームの肝酵素の可能な誘導を避けるために、これらの実験の動物で鎮痙剤の前投薬は用いなかった。同じ理由から、薬物注射の間動物は麻酔なしで、物理的に拘束されただけであった。
【０１７４】
血液試料（０．５〜１．０ｍＬ）は、イソフルラン誘導全身麻酔下の心臓穿刺を通して入手した。これらの試料は、薬物注入の前（「ブランク」）、およびＢｕ濃度の判定のために薬物注射の５分から４時間後の選択された時点で、前もってヘパリン処理された管に引き抜いた。血液を１，０００×ｇで１０分間遠心分離し、血漿を取り出し、抽出およびＨＰＬＣによる分析まで−８０℃で保存した。
【０１７５】
血漿中のブスルファンおよびＩＶ薬物薬理学結果
（ａ）Ｂｕ添加血漿および（ｂ）現在の薬物動態学的試験から得られた１つの血漿試料からの真正のクロマトグラムを、図７に示す。図７は、新しいプロトタイプ製剤のＢｕを１０μｇ／ｍＬまで混入した血漿試料を示し、図は、マウスが１０ｍｇ／ｋｇでＢｕを注入された薬理学試験からのクロマトグラムも示す。後者のクロマトグラムは、薬物注射から２０分後に引き抜かれた試料からのものであった。
【０１７６】
生じたデータは、新規Ｂｕ溶媒ビヒクル（複数可）が、１０ｍｇ／ｋｇ  ＢＷの注射の後に、検出可能な細胞傷害性Ｂｕ血漿中濃度を与えることを示す。図８は、およそ３〜４分間にわたってＩＶ注入された１０ｍｇ／ｋｇのＢｕ注射後の、経時的血漿中濃度の変化を示すグラフである。Ｘ軸は、分で表す注射後の時間を示す。ｙ軸は、血漿１ｍＬあたりのμｇで表すＢｕ濃度を示し、見かけの終端Ｂｕ半減期は２．５〜３．５時間の範囲内である。全ての注射は良好な耐容性を示し、急性の４時間の観察期間の間に可視的有害作用に遭遇しなかった。
【０１７７】
要約すると、本発明でのＢｕの新規の薬学的に許容される安定した製剤は、非経口投与のために安全に利用することができることをデータは実証する。好ましい溶媒ビヒクルは血管内投与に生理的に適合し、この溶媒ビヒクルでのＢｕの注射がマウスモデルでよく許容され、非有意な急性の溶媒系毒性を有したことを実証するために用いられた。マウスでの１０ｍｇ／ｋｇ  ＢＷでのこの製剤のＩＶ注射は、本発明者らのｉｎ  ｖｉｔｒｏ細胞傷害性実験との比較に基づき、および経口Ｂｕ（Ｓｌａｔｔｅｒｙら、１９９７年；Ｄｉｘら、１９９６年；Ｈａｓｓａｎら、２０００年；Ｈａｓｓａｎら、１９８９年；Ｖａｓｓａｌ、１９９４年；Ｈａｓｓａｎら、１９９４年）、またはＤＭＡ  Ｂｕ（Ａｎｄｅｒｓｓｏｎら、２０００年；Ａｎｄｅｒｓｓｏｎら、２００２年；Ｒｕｓｓｅｌｌら、２００２年；Ｄｅ  Ｌｉｍａら、２００４年；Ｍａｄｄｅｎら、２００７年）を用いるいくつかの初期試験から得られたデータと比較して、細胞傷害性範囲内に数時間留まっていたＢｕ血漿中濃度を与えた。
【０１７８】
最終使用製剤ＶＥ−アセトン／ＰＥＧ／Ｄ５Ｗで得られたデータは、溶媒ビヒクルの賦形剤構成成分として用いられるＤＭＡの追加の毒性なしに、悪性および自己免疫性疾患の臨床療法での非経口投与のためにＢｕを導入することが今では可能であることを決定的に証明する。これは、Ｂｕをベースとした細胞傷害処置プログラムの大いに向上した安全をもたらすと期待することができる。最後に、これらの結果は、溶媒ビヒクルからの非有意な正常器官毒性の理にかなった予想も今では与える。詳細には、今日利用できるＤＭＡ−Ｂｕ製剤でなお時折遭遇する重大な肝腎および中枢神経系毒性をこの新しい溶媒ビヒクル（複数可）で避けることができるかもしれない。
【０１７９】
新規溶媒系はＢｕベースの療法の臨床安全性を有意に向上させ、がんおよび自己免疫性障害の処置でのこの重要な薬物の使用を最適化することを可能にする。詳細には、本発明の実施形態は、ＨＳＣＴの前に併用化学療法を受ける患者の前処置で利用することができる。
【０１８０】
本明細書で開示および請求される組成物および／または方法の全ては、本開示を考慮して過度の実験なしで作製および実行することができる。本発明の組成物および方法が好ましい実施形態に関して記載されたが、本発明の概念、精神および範囲を逸脱せずに、組成物および／または方法に、ならびに本明細書に記載される方法のステップまたはステップの順序に変更を加えることができることは当業者に明らかになる。より具体的には、同じか類似した結果を達成しつつ、化学的および生理的に関連がある特定の薬剤を本明細書に記載される薬剤の代わりに置換することができることは明白になる。当業者に明らかな全てのそのような類似した代替物および変更は、本発明の精神、範囲および概念の中にあるとみなされる。
【０１８１】
本出願で用いられる略記号
ＡＡＡＬＡＣ−Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  ａｎｄ  Ａｃｃｒｅｄｉｔａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ａｎｉｍａｌ  Ｃａｒｅ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ
ＡＬＴ−アラニン−アミノ−転移酵素
アルセバー液−塩化ナトリウム中のクエン酸の標準液（ＡｌｓｅｖｅｒおよびＡｉｎｓｌｉｅ、１９４１年）
ＡＭＬ−急性骨髄性白血病
ＡＳＴ−アスパルテート−アミノ−転移酵素
ＡＴＣＣ−Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｉｓｓｕｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ、Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ、ＭＤ
ＡＴＧ−抗胸腺細胞グロブリン
ＡＵＣ−曲線下面積、クロマトグラムでピークの実際の測定面積を表すために用いられる用語、同じく血漿中濃度下面積対動物またはヒトへの薬物投与後の数時間にわたる時間曲線にも関する
ＢＳＡ−体表面積
Ｂｕ−１，４ブタンジオールジメタンスルホネート、ブタン−１，４−ジイルジメタンスルホネート；Ｃ６Ｈ１４Ｏ６Ｓ２、ブスルファン
ＢＷ−体重
Ｃｌｏ−クロファラビン
ＣＬＳＩ  Ｍ３８Ａ標準−Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｓｔａｎｄａｒｄｓ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  Ｍ３８Ａ（糸状のかびのための標準化感受性試験）
ＣＭＬ−慢性骨髄性白血病
Ｃｙ−シクロホスファミド
Ｄ５Ｗ−ブドウ糖、５％水溶液
Ｄ１０Ｗ−ブドウ糖、１０％水溶液
ＤＭＡ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
ＤＭＦ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ−ジメチルスルホキシド
ＤＮＡ−デオキシリボ核酸
ＤＨＨＳ−Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ  ａｎｄ  Ｈｕｍａｎ  Ｓｅｒｖｉｃｅｓ
ＥｔＯＨ−エタノール
ＦＢＳ−ウシ胎児血清
ＦＤＡ−Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  Ｆｏｏｄ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ
Ｆｌｕ−フルダラビン
ＧＳＨ−グルタチオン
ＧＳＴ−グルタチオン−Ｓ−転移酵素
ＨＰＬＣ−高圧液体クロマトグラフィー
ＨＳＣＴ−造血幹細胞移植
ＩＭＤＭ−Ｉｓｃｏｖｅの改変ダルベッコ培地（ＧＩＢＣＯ、Ｇｒａｎｄ  Ｉｓｌａｎｄ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、ＮＹ）
Ｉｎｔｒａｌｉｐｉｄ（商標）−ダイズ油から主に作製され、Ｂａｘｔｅｒ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ，Ｉｎｃ．ＵＳＡから入手可能な非経口栄養のために市販される水性脂質乳濁液の商標名
ＩＶ−静脈内
ＫＢＭ−３−ＫＢＭ−３と命名されたヒト骨髄性白血病細胞系
ＫＢＭ−３／Ｂｕ２５０６−ブスルファン抵抗性のＫＢＭ−３系のサブライン
ＫＢＭ−７およびＫＢＭ−７／Ｂ５−ＫＢＭ−７と命名されたヒト骨髄性白血病細胞系、そのクローン化サブラインはＫＢＭ−７／Ｂ５と命名された
ＬＤ５０−集団の５０％致死率または破壊をもたらす濃度または用量
Ｌｉｐｏｓｙｎ（商標）−ダイズ油から主に作製され、Ａｂｂｏｔ（Ａｂｂｏｔ  Ｐａｒｋ、ＩＬ）から入手可能な非経口栄養のために市販される水性脂質乳濁液の商標名
ＭＤＡＣＣ−Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ｔｅｘａｓ  ＭＤ  Ａｎｄｅｒｓｏｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｎｔｅｒ、Ｈｏｕｓｔｏｎ、Ｔｅｘａｓ
ＭＤＳ−骨髄異形成症候群
ＭｅＯＨ−メタノール
ＭＩＣ−抗生物質への感受性の評価のための標準化されたｉｎ  ｖｉｔｒｏ系で試験されたときの、前記抗生物質のための細菌および真菌の増殖の最小阻止濃度を表す用語
ＭＴＴ−３，［４，５−ジメチルチアゾール−２−イル］２，５−ジフェニルテトラゾリウム−ブロミド
ＮＣＩ−Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ
酢酸ＮＨ４−酢酸アンモニウム
ＮＩＨ−Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ
ＮＳ−ノーマルセーライン（１５０ｍＭ  ＮａＣｌ）
ＯＣＩ−ＡＭＬ３−ヒト骨髄性白血病細胞系
ＰＢＳ−リン酸緩衝食塩水（ダルベッコの製剤、ｐＨ７．４）
ＰＥＧおよびＰＥＧ４００−ポリエチレングリコール（−４００）
ＰＧ−プロピレングリコール
ＰＴＦＥ−ポリテトラフルオロエチレン（フィルター）、テフロン（登録商標）
ＲＴ−室温（約２２℃）
ＳＤＳ−ドデシル硫酸ナトリウム
ＴＢＩ−放射線全身照射
ＴＲＭ−処置関連の死亡率
ＵＳＤＡ−ＵＳ  Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ａｇｒｉｃｕｌｔｕｒｅ
ＵＶ−紫外線
ＶＥ−アセトン−下記参照
ＶＥ−アセトン／ＰＥＧ−アセトンとの混合後にその後（揮発性の）アセトン抽出／真空蒸発を有した、すなわち「真空抽出または真空蒸発された」ＰＥＧ。
【０１８２】
ＶＯＤ−静脈閉塞性疾患。
【０１８３】
本明細書で開示および請求される組成物および／または方法の全ては、本開示を考慮して過度の実験なしで作製および実行することができる。本発明の組成物および方法が好ましい実施形態に関して記載されたが、本発明の概念、精神および範囲を逸脱せずに、組成物および／または方法に、ならびに本明細書に記載される方法のステップまたはステップの順序に変更を加えることができることは当業者に明らかになる。より具体的には、同じか類似した結果を達成しつつ、化学的および生理的に関連がある特定の薬剤を本明細書に記載される薬剤の代わりに置換することができることは明白になる。当業者に明らかな全てのそのような類似した代替物および変更は、本発明の精神、範囲および概念の中にあるとみなされる。
【０１８４】
参考文献
以下の参考文献は、それらが本明細書に示されるものへの補足となる例示的、手続き的または他の詳細を提供する限り、参照により本明細書に具体的に組み込まれる。
【０１８５】
【化１】
2014513094.tif 000006
【化２】
2014513094.tif 000007
【化３】
2014513094.tif 000008
【化４】
2014513094.tif 000009
【化５】
2014513094.tif 000010
【図１】
2014513094.tif 000011
【図２】
2014513094.tif 000012
【図３】
2014513094.tif 000013
【図４】
2014513094.tif 000014
【図５】
2014513094.tif 000015
【図６−１】
2014513094.tif 000016
【図６−２】
2014513094.tif 000017
【図７−１】
2014513094.tif 000018
【図７−２】
2014513094.tif 000019
【図８】
2014513094.tif 000020
【図９】
2014513094.tif 000021
【図１０】
2014513094.tif 000022
【図１１】
2014513094.tif 000023
【図１２−１】
2014513094.tif 000024
【図１２−２】
2014513094.tif 000025
【図１３−１】
2014513094.tif 000026
【図１３−２】
2014513094.tif 000027
【図１４】
2014513094.tif 000028
【国際調査報告】
2014513094.tif 000029
2014513094.tif 000030
2014513094.tif 000031