(57)【要約】多形性は、キナーゼ阻害剤等の薬物製品の品質、安全性、及び／又は効果に影響し得る。よって、ｍＴｏｒ及び／又はＡｋｔの阻害剤、ならびにＰＩ３Ｋ等の脂質キナーゼの多形体に対する必要性は、依然として存在している。本発明は、この要求に取り組むものであり、さらに、関連する利点を提供するものである。ｍＴＯＲ活性を含むキナーゼ活性を調節する化学化合物の、多形体、水和物、及び溶媒和物、並びに、ｍＴＯＲ活性を含むキナーゼ活性に関連する疾患及び状態を治療する、化学化合物、薬剤組成物、及び方法が、本明細書に記載される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１ｃ】
2014521726.tif 000044
の化合物の多形体である形態Ｃを製造する方法であって、前記方法が、
（ｉ）形態Ｃでない多形体の総量の少なくとも約５０％が式Ｉの形態Ｃに変換するのに充分な期間、式Ｉの化合物の形態Ｃでない一つ又は複数の多形体を含む組成物を溶媒系に曝露すること；及び
（ｉｉ）前記多形形態Ｃを単離すること、
を含む方法。
【請求項２】
前記溶媒系が水を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記溶媒系が、ＴＨＦ又はジオキサンを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記溶媒系が、有機溶媒と液体水を含む二成分結晶化系を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記液体水が、体積百分率で、溶媒系の約１％、約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５、及び１００％から選択される量で存在する、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記液体水が、体積百分率で、溶媒系の約８５％から約９５％の間の量で存在する、請求項４に記載の方法。
【請求項７】
前記Ｃでない形態の一つ又は複数の多形体が、形態Ａ、形態Ｂ、形態Ｄ、形態Ｅ、形態Ｆ、非晶質の形態、及びそれらの混合物からなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記Ｃでない形態の一つ又は複数の多形体が、少なくとも５０重量％の多形形態Ａを含む、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
式Ｉ：
【化２ｃ】
2014521726.tif 000045
の化合物の多形形態Ｃを製造する方法であって、前記方法が、
（ｉ）化合物２と５：
【化３ｃ】
2014521726.tif 000046
を反応させること、又は化合物２と５ａ：
【化４ｃ】
2014521726.tif 000047
を反応させることにより、式Ｉの化合物を得ること；及び
（ｉｉ）多形形態Ｃをとる前記式Ｉの化合物を単離すること；
を含み、（ｉ）及び（ｉｉ）のステップのうちの少なくとも一つが非無水条件において生じる方法。
【請求項１０】
前記非無水条件が、水蒸気及び液体水から選択される形態をとる水を含む、請求項に９に記載の方法。
【請求項１１】
前記非無水条件が液体水を含む、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
式Ｉ：
【化５ｃ】
2014521726.tif 000048
の化合物の多形形態Ａを製造する方法であって、前記方法が、
（ｉ）化合物２と５：
【化６ｃ】
2014521726.tif 000049
を反応させること、又は化合物２と５ａ：
【化７ｃ】
2014521726.tif 000050
を反応させることにより、式Ｉの化合物を得ること；及び
（ｉｉ）多形形態Ａをとる式Ｉの前記化合物を単離すること；
を含み、ステップ（ｉｉ）が、単一溶媒系又は多成分溶媒系のどちらかから式Ｉの化合物を再結晶化させることを含む方法
【請求項１３】
前記ステップ（ｉｉ）が、単一溶媒系から式Ｉの混合物を再結晶化させることを含む、請求項に１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記ステップ（ｉｉ）が、ジオキサン又はＴＨＦを含有しない多成分溶媒系から式Ｉの化合物を再結晶化させることを含む、請求項１２に記載の方法。
【請求項１５】
式Ｉ：
【化８ｃ】
2014521726.tif 000051
の化合物の多形形態Ａを製造する方法であって、前記方法が、
（ｉ）化合物２と５：
【化９ｃ】
2014521726.tif 000052
を反応させること、又は化合物２と５ａ：
【化１０ｃ】
2014521726.tif 000053
を反応させることによって、式Ｉの化合物を得ること；及び
（ｉｉ）多形形態Ａをとる式Ｉの前記化合物を単離すること；
を含み、ステップ（ｉｉ）が、一つの溶媒又は複数の溶媒中に式Ｉの化合物を溶解させること、固体残渣物質を除去して溶液を得ること、形態Ａの結晶化を実現する速度で前記溶液を能動的に冷却すること、及び前記形態Ａを溶液から単離することを含む方法。
【請求項１６】
式Ｉ：
【化１１ｃ】
2014521726.tif 000054
の化合物の多形形態Ａを製造する方法であって、前記方法が、
（ｉ）化合物２と５：
【化１２ｃ】
2014521726.tif 000055
を反応させること、又は化合物２と５ａ：
【化１３ｃ】
2014521726.tif 000056
を反応させることによって、式Ｉの化合物を得ること；及び
（ｉｉ）多形形態Ａをとる式Ｉの前記化合物を単離することを含み、前記単離がパラジウムを除去する条件下で生じる方法。
【請求項１７】
ステップ（ｉｉ）が、式Ｉの化合物を活性炭で処理することを含む、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
ステップ（ｉｉ）が、式Ｉの前記化合物を、メタノールを還流させて処理することを含む、請求項１６に記載の方法。
【請求項１９】
前記単離された多形形態Ａが、約１重量％未満、約０．５重量％未満、約０．１重量％未満、約０．０５重量％未満、約０．０１重量％未満、約０．００１重量％未満、約０．０００１重量％未満から選択されるパラジウム量を含む、請求項１６に記載の組成物。
【請求項２０】
式Ｉ：
【化１４ｃ】
2014521726.tif 000057
の化合物の薬剤的に許容できる塩及び／又はその溶媒和物であって、前記塩が、Ｌ−酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸、Ｄ−グルカロン酸、エタン−１，２−ジスルホン酸（ＥＤＳＡ）、２−ナフタレンスルホン酸（ＮＳＡ）、塩酸（ＨＣｌ）（モノ及びビス）、臭化水素酸（ＨＢｒ）、クエン酸、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸（ＮＤＳＡ）、ＤＬ−マンデル酸、フマル酸、硫酸、マレイン酸、メタンスルホン酸（ＭＳＡ）、ベンゼンスルホン酸（ＢＳＡ）、エタンスルホン酸（ＥＳＡ）、Ｌ‐リンゴ酸、リン酸、及びアミノエタンスルホン酸（タウリン）からなる群から選択される、塩及び／又はその溶媒和物。
【請求項２１】
前記化合物が、ＨＣｌ塩又はビスＨＣｌ塩である、請求項２０に記載の組成物。
【請求項２２】
式Ｉ：
【化１５ｃ】
2014521726.tif 000058
の化合物、又はその薬剤的に許容できる塩及び／若しくは溶媒和物を含む組成物であって、前記組成物が、多形形態Ｃと、Ｃでない一つ又は複数の多形体との混合物を含む組成物。
【請求項２３】
組成物が、形態Ｃの多形体、及び形態Ａの多形体を含む、請求項２２に記載の組成物。
【請求項２４】
多形形態Ｃの、Ｃでない多形体の総量に対する割合が約１：１よりも大きい、請求項２２に記載の組成物。
【請求項２５】
多形形態Ｃの、Ｃでない多形体の総量に対する割合が約９：１よりも大きい、請求項２２に記載の組成物。
【請求項２６】
前記組成物が、少なくとも９８重量％の式Ｉの化合物である、請求項２２に記載の組成物。
【請求項２７】
式Ｉ：
【化１６ｃ】
2014521726.tif 000059
の化合物、又はその薬剤的に許容できる塩及び／若しくは溶媒和物の薬剤有効量、並びに薬剤的に許容できる担体を含む薬剤組成物であって、前記組成物が、式Ｉの化合物の多形形態Ｃを含む組成物。
【請求項２８】
前記組成物がさらに、式Ｉの化合物のＣでない多形体の一つ又は複数を含む、請求項２７に記載の組成物。
【請求項２９】
多形形態Ｃの、Ｃでない多形体の総量に対する割合が約１：１よりも大きい、請求項２８に記載の組成物。
【請求項３０】
前記組成物が、固形剤形である、請求項２７に記載の組成物。
【請求項３１】
ｍＴＯＲ関連障害を治療する方法であって、前記方法が、請求項２７の組成物を、それを必要とする個体に投与することを含む方法。
【請求項３２】
式：
【化１７ｃ】
2014521726.tif 000060
の化合物であって、Ｈ１〜Ｈ１１のうちの少なくとも一つが重水素原子で置換される化合物。
【請求項３３】
各Ｈ１〜Ｈ７のうちの少なくとも一つが重水素原子で置換される、請求項３２に記載の化合物。
【請求項３４】
Ｈ１〜Ｈ７の各々が重水素原子で置換される、請求項３３に記載の化合物。
【請求項３５】
式Ｉ及びＩＩＩ
【化１８ｃ】
2014521726.tif 000061
の化合物を含む薬剤組成物であって、式ＩＩＩの化合物の量が、式Ｉの量に対して、約５０重量％未満、約４０重量％未満、約３０重量％未満、約２０重量％未満、約１０重量％未満、約５重量％未満、約４重量％未満、約３重量％未満、約２重量％未満、約１重量％未満、約０．１重量％未満、約０．０１重量％未満である薬剤組成物。
【請求項３６】
式Ｉ：
【化１９ｃ】
2014521726.tif 000062
の化合物の水和物又は溶媒和物、及び薬剤的に許容できる担体を含む組成物。
【請求項３７】
式Ｉの化合物の一つより多い多形体を、水和物又は溶媒和物の形態で含む、請求項３６に記載の組成物。
【請求項３８】
形態Ａの水和物を含む、請求項３６に記載の組成物。
【請求項３９】
形態Ａの溶媒和物を含む、請求項３６に記載の組成物。
【請求項４０】
前記溶媒和物がジメチルアセトアミド溶媒和物である、請求項３９に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２０１１年８月１１日に出願された米国特許仮出願第６１／５２２，６２４号の優先権を主張し、その内容は、その全体が、参照により、本明細書に組み込まれる。
【背景技術】
【０００２】
ＰＩ３Ｋは、ホスファチジルイノシトール又はホスホイノシチド上の３’−ＯＨ基をリン酸化する細胞内脂質キナーゼの、独自の保存されたファミリーを構成する。ＰＩ３Ｋファミリーは、はっきりと異なる、基質特異性、発現パターン、及び調節様式を有する、１５個のキナーゼを含む。クラスＩのＰＩ３Ｋ（ｐ１１０α、ｐ１１０β、ｐ１１０δ、及びｐ１１０γ）は典型的には、チロシンキナーゼ又はＧ−タンパク質結合受容体により活性化され、ＰＩＰ３と称される脂質産生物を生成し、これが、Ａｋｔ／ＰＤＫ１経路中のエフェクター等の下流のエフェクター、ｍＴＯＲ、Ｔｅｃファミリーキナーゼ、及びＲｈｏファミリーＧＴＰアーゼに結合する。クラスＩＩ及びＩＩＩのＰＩ３−Ｋは、ＰＩ（３）Ｐ及びＰＩ（３，４）Ｐ２の合成を通じて、細胞内輸送に基本的に重要な役割を果たしている。
【０００３】
ｍＴＯＲは、ＰＩ３Ｋファミリーの脂質キナーゼに関連するセリン−トレオニンキナーゼである。ｍＴＯＲは、細胞成長、細胞増殖、細胞の運動性及び生存等、広範囲の生物学的過程に関与することが示されている。ｍＴＯＲ経路の調節異常が、様々なタイプの癌で報告されている。ｍＴＯＲは、増殖因子及び栄養シグナルを統合して、タンパク質翻訳、栄養摂取、自己貪食、及びミトコンドリア機能を調節する多機能性キナーゼである。
【０００４】
ｍＴＯＲは、二つの複合体、すなわちｍＴＯＲＣ１とｍＴＯＲＣ２で存在する。ｍＴＯＲＣ１は、Ｒａｐｔｏｒサブユニットを有し、ｍＴＯＲＣ２はＲｉｃｔｏｒを有する。これらの複合体は、差次的に調節されており、はっきりと異なる、基質特異性及びラパマイシン感受性を有する。例えば、ｍＴＯＲＣ１は、Ｓ６キナーゼ（Ｓ６Ｋ）及び４ＥＢＰ１をリン酸化し、翻訳の増加とリボソーム生合成を促進して、細胞成長と細胞周期の進行を促進する。Ｓ６Ｋはまた、フィードバック経路で作用してＰＩ３Ｋ／Ａｋｔの賦活を弱める。ｍＴＯＲＣ２は概ね、ラパマイシンに対して感受性がない。ｍＴＯＲＣ２は、Ａｋｔ等のいくつかのＡＧＣキナーゼのＣ−末端の疎水性モチーフをリン酸化することにより、増殖因子シグナル伝達を調節すると考えられ（ｔｈｏｕｇｈ）ている。細胞との多くの関連において、ｍＴＯＲＣ２はＡｋｔのＳ４７３サイトのリン酸化に必要である。
【０００５】
過去十年来、ｍＴＯＲは、それが細胞成長の制御とヒトの疾患への関与に果たす役割から、少なからず注目されてきた。ｍＴｏｒは、癌、糖尿病、肥満、心臓血管疾患、及び神経障害等であるが、それらに限定されない広範囲の疾患に関連することが示されている。ｍＴＯＲが、増殖因子、栄養、エネルギーレベル、及び細胞ストレスに仲介されるシグナル等の、細胞内外のシグナルを統合することにより、転写、翻訳、自己貪食、アクチン組織化、及びリボソーム生合成等の、多くの基本的な生物学的過程を調節していることが示されている。
【０００６】
したがって、キナーゼ、特に、ｍＴｏｒやＡｋｔ等のタンパク質キナーゼ、ならびにＰＩ３Ｋ等の脂質キナーゼは、薬物開発の主要な標的である。そうした標的の阻害活性を有する化合物は、まず、溶液への溶解時におけるそれらの活性に関して評価されることが多いが、多形性等の、固体状態での性質もまた重要である。ｍＴＯＲの阻害剤等の薬剤物質の多形形態は、異なる化学特性や物理特性を有し得、それらには、融点、化学反応性、見かけの溶解度、溶解速度、光学的及び機械的性質、蒸気圧、並びに密度が挙げられる。これらの性質は、薬剤物質及び薬物製品の加工又は製造の能力に直接的な影響を有し得る。更に、多形性は、様々な製造元に由来する薬物製品の「同一性」に関する監督審査の下にある要因であることが多い。例えば、多形性は、ワルファリンナトリウム、ファモチジン、及びラニチジン等の数百万ドル、さらには数十億ドル規模を費やす多くの薬物で評価されている。多形性は、キナーゼ阻害剤等の薬物製品の品質、安全性、及び／又は効果に影響し得る。
【０００７】
よって、ｍＴｏｒ及び／又はＡｋｔの阻害剤、ならびにＰＩ３Ｋ等の脂質キナーゼの多形体に対する必要性は、依然として存在している。本発明は、この要求に取り組むものであり、さらに、関連する利点を提供するものである。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００８】
一実施形態では、本発明は、式Ｉ：
【化１】
2014521726.tif 000002
の化合物の多形形態Ｃを製造する方法を目的としており、その方法は、（ｉ）式Ｉの化合物の形態Ｃでない一つ又は複数の多形体を含む組成物を、形態Ｃでない多形体の総量の少なくとも約５０％が式Ｉの形態Ｃに変換するのに充分な期間、非無水条件に曝露すること；及び（ｉｉ）前記多形形態Ｃを単離すること、を含む。様々な実施形態では、非無水条件は、水蒸気及び液体水から選択される形態をとる水を含む。非無水条件は、非水溶媒及び液体水を含む二成分結晶化系を含んでいてもよい。様々な実施形態では、非水溶媒は、ジオキサン又はＴＨＦである。例えば、液体水は、体積百分率で、溶媒系の約１％、約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５、及び１００％から選択される量で存在してもよい。様々な実施形態では、液体水は、体積百分率で、溶媒系の約１０％から約５０％で存在する。
【０００９】
形態Ｃでない多形体は、形態Ａ、形態Ｂ、形態Ｄ、形態Ｅ、形態Ｆ、非晶質の形態、及びそれらの混合物から成る群から選択されてもよい。例えば、Ｃでない形態の一つ又は複数の多形体は、少なくとも５０重量％の多形形態Ａを含んでいてもよい。様々な実施形態では、Ｃでない形態の一つ又は複数は、粗製の又は精製された形態Ｃから得られる。
【００１０】
一実施形態では、本発明は、式Ｉ：
【化２】
2014521726.tif 000003
の化合物の多形形態Ｃを製造する方法を目的としており、前記方法は、（ｉ）化合物２と５を反応させること：
【化３】
2014521726.tif 000004
又は化合物２と５ａを反応させることにより：
【化４】
2014521726.tif 000005
式Ｉの化合物を得ること；（ｉｉ）多形形態Ｃをとる式Ｉの前記化合物を単離すること；を含み、（ｉ）及び（ｉｉ）のステップのうちの少なくとも一つは、非無水条件において生じる。例えば、非無水条件は、水蒸気及び／又は液体水を含んでいてもよい。化合物５ａは、ＨＣｌ塩等の塩、若しくは分子内塩、又は塩でない形態をとることができる。
【００１１】
様々な実施形態では、本発明は、式Ｉ：
【化５】
2014521726.tif 000006
の化合物の多形形態Ａを製造する方法を目的としており、その方法は、化合物２と５を反応させること：
【化６】
2014521726.tif 000007
又は化合物２と５ａを反応させることにより：
【化７】
2014521726.tif 000008
式Ｉの化合物を得ること；及び（ｉｉ）式Ｉの前記化合物の多形形態Ａを単離することを含む。化合物５ａは、ＨＣｌ塩等の塩、若しくは分子内塩、又は塩でない形態をとることができる。ステップ（ｉｉ）は、式Ｉの化合物を、単一溶媒系、又は多成分溶媒系から再結晶化させることを含んでいてもよい。様々な実施形態では、本発明は、式Ｉの化合物を、一つの溶媒又は複数の溶媒に溶解させるステップ、残渣固体物質を除去して溶液を得るステップ、形態Ａの結晶化を実現する速度で前記溶液を能動的に冷却するステップ、及び形態Ａを溶液から分離するステップを含んでいる。様々な実施形態では、式Ｉの化合物を、例えばメタノール中の活性炭で処理して、パラジウムを除去する。
【００１２】
様々な実施形態では、本発明は、式Ｉ：
【化８】
2014521726.tif 000009
の化合物の薬剤的に許容できる塩、及び／又はその溶媒和物を目的としている。様々な実施形態では、その塩（モノ又はビス）は、Ｌ−酒石酸，ｐ−トルエンスルホン酸、Ｄ−グルカロン酸、エタン−１，２−ジスルホン酸（ＥＤＳＡ）、２−ナフタレンスルホン酸（ＮＳＡ）、塩酸（ＨＣｌ）（モノ及びビス）、臭化水素酸（ＨＢｒ）、クエン酸、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸（ＮＤＳＡ）、ＤＬ−マンデル酸、フマル酸、硫酸、マレイン酸、メタンスルホン酸（ＭＳＡ）、ベンゼンスルホン酸（ＢＳＡ）、エタンスルホン酸（ＥＳＡ）、Ｌ‐リンゴ酸、リン酸、及びアミノエタンスルホン酸（タウリン）から選択される。化合物は、ＨＣｌ塩、又はビスＨＣｌ塩であってもよい。
【００１３】
様々な実施形態では、本発明は、式Ｉ：
【化９】
2014521726.tif 000010
の化合物、又はその薬剤的に許容できる塩若しくは溶媒和物を含む組成物を目的としており、組成物は、多形形態Ｃと、Ｃでない一つ又は複数の多形体との混合物を含む。例えば、組成物は、多形形態Ｃと多形形態Ａを含んでいてもよい。様々な実施形態では、多形形態Ｃの、Ｃでない多形体の総量に対する比は、約１：１より大きい、又は約９：１より大きい。様々な実施形態では、組成物は、式Ｉの化合物が少なくとも９８重量％である。
【００１４】
様々な実施形態では、式Ｉの化合物は、一つ又は複数の水素原子を重水素原子で置換されることによって修飾される。様々な実施形態では、置換されることになる一つ又は複数の水素原子は、例えば、以下の式Ｉ中のＨ１〜Ｈ１１で表される、炭素原子に結合する水素から選択される：
【化１０】
2014521726.tif 000011
【００１５】
様々な実施形態では、本発明は、式Ｉ：
【化１１】
2014521726.tif 000012
の化合物、又はその薬剤的に許容できる塩及び／若しくは溶媒和物の薬剤有効量、並びに薬剤的に許容できる担体を含む組成物を目的としており；組成物は、式Ｉの化合物の多形形態Ｃを含む。組成物はさらに、式Ｉの化合物のＣでない一つ又は複数の多形体を含んでいてもよい。様々な実施形態では、多形形態Ｃの、Ｃでない多形体の総量に対する比は、約１：１より大きい。
【００１６】
組成物は、固形剤形であってもよい。様々な実施形態では、薬剤組成物は、式Ｉ及びＩＩＩ
【化１２】
2014521726.tif 000013
の化合物を含んでおり、式ＩＩＩの化合物の量は、式Ｉの量に対して、５０重量％未満、４０重量％未満、３０重量％未満、２０重量％未満、１０重量％未満、５重量％未満、４重量％未満、３重量％未満、２重量％未満、１重量％未満、０．１重量％未満、又は０．０１重量％未満であり、すべての量は約である。
【００１７】
様々な実施形態では、本発明は、式Ｉ：
【化１３】
2014521726.tif 000014
の化合物、又はその薬剤的に許容できる塩及び／若しくは溶媒和物の薬剤有効量、並びに薬剤的に許容できる担体を含む組成物を目的としており；組成物は、式Ｉの化合物の溶媒和物又は水和物を含む。組成物は、式Ｉの化合物の一つ又は複数の多形体を、水和物又は溶媒和物の形態で含んでいてもよい。様々な実施形態では、水和物は、形態Ａの水和物である。様々な実施形態では、溶媒和物は、形態Ａの溶媒和物である。様々な実施形態では、溶媒和物は、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）溶媒和物である。
【００１８】
本発明の組成物を、ｍＴＯＲ関連障害の治療に使用し得、その方法は、組成物を、それを必要とする個体に投与することを含む。
【００１９】
参照による組み込み
本明細書において言及される、すべての刊行物、特許、および特許出願は、個々の刊行物、特許、特許出願それぞれが、あたかも具体的及び個々に、参照により組み込まれるように示されているのと同程度に、本明細書において参照により組み込まれる。
【００２０】
本発明の新規特徴を、特に添付の請求項を用いて述べる。本発明の特徴と利点の理解は、発明の原理を利用する例となる実施例を述べる以下の詳細な記載、及び付随する図を参照することにより得られ得る：
【図面の簡単な説明】
【００２１】
【図１】多形形態Ａの高分解能ＸＲＰＤ（Ｘ線粉末回折）ディフラクトグラム（ｄｉｆｆｒａｃｔｏｇｒａｍ）を示す。
【図２】貯蔵前の、並びに４０℃および７５％の相対湿度で、１週間、３週間、及び５週間、保存した後での、多形形態Ａの高分解能ＸＲＰＤディフラクトグラムを示す。
【図３】多形形態ＡのＴＧＡトレース（ｔｒａｃｅ）を示す。
【図４】多形形態ＡのＤＳＣトレースを示す。
【図５】多形形態ＡのＧＶＳキネティックプロット（ｋｉｎｅｔｉｃ  ｐｌｏｔ）を示す。
【図６】多形形態ＢのＸＲＰＤパターンを示す。
【図７】多形形態ＢのＤＳＣトレースを示す。
【図８】多形形態Ｃ及びＤのＸＲＰＤパターンを示す。
【図９】多形形態ＣのＴＧＡトレースを示す。
【図１０】多形形態ＣのＤＳＣトレースを示す。
【図１１】多形形態ＤのＤＳＣトレースを示す。
【図１２】規模拡大実験から得られた、多形形態Ａ、Ｂ、Ｃ、及びＥのＸＲＰＤパターンを示す。
【図１３】多形形態ＥのＴＧＡトレースを示す。
【図１４】多形形態ＣのＧＶＳトレースを示す。
【図１５】式Ｉの水和物のＸＲＰＤディフラクトグラムを示す。
【図１６】式Ｉの水和物のＴＧＡトレース及びＤＳＣトレースを示す。
【図１７】式Ｉのジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）溶媒和物のＸＲＰＤディフラクトグラムを示す。
【図１８】式ＩのＤＭＡ溶媒和物のＴＧＡトレース及びＤＳＣトレースを示す。
【発明を実施するための形態】
【００２２】
本発明の好適な実施形態を、本明細書に示し記載したが、そのような実施形態が例としてのみ提供されているものであることは、当業者には明らかであろう。多数の変形、変更、置き換えが、これ以降、本発明から逸脱することなく当業者において生じるであろう。本明細書に記載される本発明の実施形態に対する様々な代替手段を、本発明を実施する際に適用してもよいことを理解すべきである。添付の請求項が本発明の範囲を定義し、これらの請求項の範囲にある方法及び構造、並びにそれらの等価物が、それによって包含されることが意図されている。
【００２３】
Ｉ．定義
他に定義されていない限り、本明細書で使用するすべての技術的及び科学的用語は、本発明の属する技術分野の業者が一般に理解しているのと同一の意味を有する。
【００２４】
本明細書及び請求項において使用される場合、単数形の「ａ」、「ａｎ」及び「ｔｈｅ」には、文脈が明確に指示していない限り、複数への言及が含まれる。
【００２５】
本明細書で使用する場合、「薬剤」、又は「生物活性薬剤」は、生物学的、薬物的、若しくは化学的な化合物、又は他の部分を指す。非制限的例には、単純な又は複雑な有機若しくは無機分子、ペプチド、タンパク質、オリゴヌクレオチド、抗体、抗体誘導体、抗体断片、ビタミン誘導体、炭水化物、毒、又は化学療法化合物が挙げられる。様々な化合物を合成することができ、例えば、小さい分子及びオリゴマー（例えば、オリゴペプチド及びオリゴヌクレオチド）、並びに、様々なコア構造に基づく合成有機化合物が挙げられる。加えて、植物及び動物抽出物等の様々な天然物から、スクリーニングに向けた化合物が提供される。本発明の薬剤の構造的性質に関して制限が存在しないことは、当業者は容易に理解することができる。
【００２６】
本明細書で使用される「作動剤」という用語は、標的タンパク質の活性又は発現のどちらかを阻害することにより、標的タンパク質の生物学的機能を開始又は促進する能力を有する化合物を指す。従って、「作動剤」という用語は、標的ポリペプチドの生物学的役割の関連において定義される。本明細書における好適な作動剤は、標的と特異的に相互作用する（例えば標的に結合する）が、標的ポリペプチドが一要素をなすシグナル伝達経路の他の要素と相互作用することによって標的ポリペプチドの生物活性を開始又は促進する化合物もまた、具体的にこの定義に含まれる。
【００２７】
「拮抗剤」及び「阻害剤」という用語は、相互に交換可能に使用され、それらは、標的タンパク質の活性又は発現のどちらかを阻害することにより、標的タンパク質の生物学的機能を阻害する能力を有する化合物を指す。従って、「拮抗剤」及び「阻害剤」という用語は、標的タンパク質の生物学的役割の関連において定義される。本明細書の好適な拮抗剤は、具体的には、標的と相互作用する（例えば標的に結合する）が、他方、標的タンパク質が一要素をなすシグナル伝達経路の他の要素と相互作用することにより標的タンパク質の生物活性を阻害する化合物もまた、具体的にこの定義に含まれる。拮抗剤により阻害される好適な生物活性は、腫瘍の発現、成長、若しくは転移、又は自己免疫疾患において顕在化する望ましくない応答に関連している。
【００２８】
「抗癌剤」、「抗腫瘍剤」、又は「化学療法剤」は、腫瘍性の状態を治療する際に有用なあらゆる薬剤を指す。一つの種類の抗癌剤は、化学療法剤を含む。「化学治療」とは、一つ又は複数の化学治療薬物、及び／又は他の薬剤を、癌患者に様々な方法により投与することを意味し、それらの方法には、静脈内、経口、筋肉内、腹腔内、膀胱内、皮下、経皮的、頬側、若しくは吸入、又は坐薬の形態が挙げられる。
【００２９】
「細胞増殖」という用語は、分裂の結果として細胞数が変化する現象を指す。この用語はまた、増殖シグナルと調和して細胞形態が変化した（例えば、サイズが大きくなった）細胞成長を包含する。
【００３０】
「共投与」、「〜と組み合わせて投与される」という用語、及びそれらの文法的同等表現は、本明細書で使用される場合には、二つ以上の薬剤を動物に、両薬剤及び／又はそれらの代謝物質がその動物内で同時に存在するように投与することを包含する。共投与は、別個の組成物を同時投与すること、別個の組成物を異なる時期に投与すること、又は、両薬剤とも存在する組成物を投与することを含む。
【００３１】
「有効量」、「薬剤有効量」という用語は、意図した用途に対して効果を及ぼすのに充分な、本明細書に記載される化合物の量を指し、その用途は、以下に定義される疾病治療を含むが、それらに限定されない。薬剤有効量は、意図とした用途（インビトロ又はインビボ）、又は治療されている対象及び疾病の状態、例えば、対象の体重及び年齢、病態の重篤度、投与様式等に応じて変化し得、通常の当業者によって容易に決定できる。この用語はまた、標的細胞における特定の応答、例えば血小板粘着及び／又は細胞遊走の低減を誘導する用量にも適用される。具体的な用量は、選択される特定の化合物、従うべき投与計画、他の化合物と組み合わせて投与するか否か、投与のタイミング、投与の対象となる組織、及び担体となる物理的送達系に応じて変化するであろう。
【００３２】
本明細書で使用される場合、「治療」、「治療すること」、「緩和すること」、及び［改善すること］は、本明細書において交換可能に使用される。これらの用語は、有効な又は所望の結果を得る方法を指し、その結果には、治療効果及び／又は予防効果が含まれるが、これらに制限されるものではない。治療効果は、治療されている根底にある障害の根絶又は改善を意味する。また、治療効果は、患者が根底にある障害を依然として患っているにも関わらずその患者に向上が観察されるように、根底にある障害に関連する一つ又は複数の身体的症状の根絶又は改善によって、達成される。予防効果のためには、組成物を、特定の病患を発症するリスクのある患者、又は病患の身体的症状の一つ又は複数が報告されている患者に、たとえこの疾患の診断がなされていない可能性があったとしても、投与してよい。
【００３３】
本明細書で使用される「治療効果」という用語は、上に記載した治療効果及び／又は予防効果を包含する。予防効果は、病患若しくは状態の発現を遅延させる若しくは除去すること、病患若しくは状態の症状の開始を遅延させる若しくは除去すること、病患若しくは状態の進行を減速させる、停止させる、若しくは逆転させること、又は、それらの組み合わせを含む。
【００３４】
「薬剤的に許容できる塩」という用語は、当該技術分野で周知の多様な有機又は無機の対イオンから誘導される塩を指す。薬剤的に許容できる酸付加塩は、無機酸及び有機酸を用いて形成することができる。塩を誘導することができるもとの無機酸には、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等が挙げられる。塩を誘導することができるもとの有機酸には、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸等が挙げられる。薬剤的に許容できる塩基付加塩は、無機塩基及び有機塩基を用いて形成することができる。塩を誘導することができるもとの無機塩基には、例えば、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、テトラアルキルアンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウム等が挙げられる。塩を誘導することができるもとの有機塩基には、例えば、一級、二級、及び三級アミン、天然物の置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、塩基性イオン交換樹脂等、具体的には、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、及びエタノールアミン等が挙げられる。いくつかの実施形態では、薬剤的に許容できる塩基付加塩は、アンモニウム、カリウム、ナトリウム、カルシウム、及びマグネシウム塩から選択される。ビス塩（すなわち、二つの対イオン）、トリス塩、及びさらに多い対イオンを持つ塩が、薬剤的に許容できる塩の意味に包含される。
【００３５】
「薬剤的に許容できる担体」又は「薬剤的に許容できる賦形剤」には、ありとあらゆる溶媒、分散媒、剤皮、抗菌及び抗真菌剤、等張及び吸収遅延剤等が挙げられる。そうした媒質及び薬剤を、薬剤活性のある物質として使用することは、当該技術分野で周知である。いかなる従来の媒質及び薬剤も、活性成分と適合しないという場合を除き、本発明の薬剤組成物におけるその使用が企図される。補助的な活性成分もまた、組成物に組み入れることができる。
【００３６】
「対象」とは、哺乳類等の動物、例えばヒトを指す。本明細書に記載の方法は、ヒト治療学と獣医学的適用の両方で有用であり得る。いくつかの実施形態では、患者は哺乳類であり、いくつかの実施形態では、患者はヒトである。
【００３７】
「プロドラッグ」は、生理的条件の下で、又は加溶媒分解により、本明細書に記載の生理活性化合物へ転換され得る化合物を示すことを意図する。よって、「プロドラッグ」という用語は、薬剤的に許容できる生理活性化合物の前駆体を指す。プロドラッグは、対象に投与される際には不活性であり得るが、インビボで、例えば、加溶媒分解により活性化合物に転換される。プロドラッグ化合物からは、溶解度、組織適合性、又は哺乳類の器官への時限放出という利点が得られることがしばしばである（例えば、Ｂｕｎｄｇａｒｄ，  Ｈ．，  Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ  （１９８５），  ｐｐ．  ７−９，  ２１−２４  （Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，  Ａｍｓｔｅｒｄａｍ）を参照されたい。プロドラッグに関する考察は、Ｈｉｇｕｃｈｉ，  Ｔ．，  ｅｔ  ａｌ．，  “Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，”  Ａ．Ｃ．Ｓ．  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ，  Ｖｏｌ．  １４、及びＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，  ｅｄ．  Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．  Ｒｏｃｈｅ，  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，  １９８７において提供されており、両文献とも、参照により完全に本明細書に組み込まれる。「プロドラッグ」という用語はまた、共有結合したあらゆる担体を含むことを意図し、これらの担体は、そうしたプロドラッグが哺乳類の対象に投与される際に、活性化合物をインビボで放出する。本明細書に記載の活性化合物のプロドラッグは、活性化合物に存在する官能基を修飾することにより調製されてもよく、その方法は、定型的な操作、又はインビボにおいて、修飾が開裂し、親の活性化合物になるようなものであってよい。プロドラッグに挙げられる化合物では、活性化合物のプロドラッグが哺乳類の対象に投与されると、ヒドロキシ、アミノ、又はメルカプト基が結合しているあらゆる基が開裂して、それぞれ遊離ヒドロキシ、遊離アミノ、又は遊離メルカプト基を形成する。プロドラッグの例には、アルコールの、酢酸塩、ギ酸塩、及び安息香酸塩誘導体、又は活性化合物中のアミン官能基の、アセトアミド、ホルムアミド及びベンズアミド誘導体等が挙げられるが、これらに限定されない。
【００３８】
「インビボ」という用語は、対象の体内で生じる事象を指す。
【００３９】
「インビトロ」という用語は、対象の体外で生じる事象を指す。例えば、インビトロのアッセイは、対象アッセイの外で実行されるあらゆるアッセイを包含する。インビトロのアッセイは、生きた細胞または死んだ細胞を使用する細胞ベース（ｃｅｌｌ−ｂａｓｅｄ）のアッセイを包含する。インビトロのアッセイはまた、生細胞を用いない無細胞アッセイを包含する。
【００４０】
「単離する」という用語はまた、精製することを包含する。
【００４１】
他に言及のない限り、本明細書に示された構造はまた、同位体の濃縮された一つ又は複数の原子の存在という点においてのみ異なる化合物を含む。例えば、水素を重水素又は三重水素で置換すること、又は炭素を１３Ｃ−、又は１４Ｃ−の濃縮された炭素で置換したこと以外、本構造を有している化合物は、本発明の範囲内である。
【００４２】
本発明の化合物はまた、そうした化合物を構成する一つ又は複数の原子において、自然界にはない原子同位体比を含んでいてもよい。例えば、化合物は、三重水素（３Ｈ）、ヨウ素−１２５（１２５Ｉ）、又は炭素−１４（１４Ｃ）等の放射性同位元素で放射標識されていてもよい。本発明の化合物の全ての同位体変形が、それらが放射性であるか否かにかかわらず、本発明の範囲内に包含される。
【００４３】
本明細書において、分子量等の物理的性質、又は化学式等の化学的性質に関して、範囲が使用される場合には、そこでは、範囲と具体的な実施形態とのあらゆる組み合わせ及び部分的組み合わせを含むことが意図される。数又は数値範囲を参照する場合の「約」という用語は、参照される数又は数値範囲が、実験での変動内（又は統計的な実験誤差の範囲内）に収まる近似であることを意味し、よって、数又は数値範囲は、言及される数又は数値範囲の、例えば、１％から１５％の間で変動し得る。「含むこと（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という用語（及び「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」、又は「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」、又は「有すること（ｈａｖｉｎｇ）」、又は「含むこと（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」等の関連用語）は、それらの実施形態、例えば、記載の特徴「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔ  ｏｆ）」、又は記載の特徴「から実質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔ  ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ  ｏｆ）」、物質のあらゆる組成、組成物、方法、若しくは工程等の実施形態を含む。「から実質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔ  ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ  ｏｆ）」という表現は、主成分として及び／又は痕跡量で、物質又は組成物を物質的に変化させる、名前が挙げられていない構成要素を排除する。
【００４４】
「溶媒」、「有機溶媒」、又は「不活性溶媒」という用語はそれぞれ、それらとともに記載されている反応条件の下では不活性な溶媒であることを意味し、それらの溶媒には、例えば、ベンゼン、トルエン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン（「ＴＨＦ」）、ジメチルホルムアミド（「ＤＭＦ」）、クロロホルム、メチレンクロリド（ジクロロメタン）、ジエチルエーテル、メタノール、Ｎ−メチルピロリドン（「ＮＭＰ」）、ピリジン等が挙げられる。反対の記述のない限り、本明細書に記載の反応で使用される溶媒は、不活性な有機溶媒である。反対の記述のない限り、各グラムの限定試薬、１ｃｃ（又はｍＬ）の溶媒は、体積当量（ｖｏｌｕｍｅ  ｅｑｕｉｖａｌｅｎｔ）を構成する。
【００４５】
「溶媒和物」は、薬剤的に許容できる溶媒の一つ又は複数の分子と物理的に結びつく化合物（例えば、本明細書に記載の化合物、又は薬剤的に許容できるその塩）を指す。
【００４６】
「結晶形態」、「多形体」、及び「新規形態」は、本明細書において相互に交換可能に使用され得、化合物の、あらゆる結晶性及び非晶質の形態を含むことを意図し、それらの形態には、特定の結晶性又は非晶質の形態を指していない限り、例えば、多形体、擬多形体、溶媒和物、水和物、無水多形体（無水物を含む）、構造多形体、及び非晶質形態、並びにそれらの混合物を含む。本発明の化合物は、それらの化合物の結晶性及び非晶質の形態を含み、それらの形態には、例えば、化合物の、多形体、擬多形体、溶媒和物、水和物、無水多形体（無水物を含む）、構造多形体、及び非晶質の形態、並びにそれらの混合物が含まれる。
【００４７】
本明細書で列挙される化合物の薬剤的に許容できる形態には、薬剤的に許容できる塩、キレート、非共有結合型錯体、プロドラッグ、及びそれらの混合物が含まれる。特定の実施形態では、本明細書に記載の化合物は、薬剤的に許容できる塩の形態をとる。それゆえ、「化学的実体」、及び「化学的実体（複数）」という用語はまた、薬剤的に許容できる塩、キレート、非共有結合型錯体、プロドラッグ、及び混合物を包含する。
【００４８】
加えて、もし本発明化合物が酸付加塩として得られるなら、遊離塩基は、酸性塩の溶液を塩基性にすることによって得られる。逆に、もし生成物が遊離塩基であるなら、付加塩、特に、薬剤的に許容できる付加塩は、塩基性化合物から酸付加塩を調製する従来手順に準拠して、遊離塩基を適切な有機溶媒に溶解させ、溶液を酸で処理することによって得ることができる。当業者は、非毒性の薬剤的に許容できる付加塩を調製するのに使用してもよい様々な合成方法を認識するであろう。
【００４９】
ＩＩ．組成物及び製造の方法
本明細書に記載の化学的実体は、一般に周知の合成方法の適切な組み合わせにより合成することが概して可能である。これらの化学的実体を合成する際に役立つ技術は、本開示に基づき、関連技術分野の業者にとっては、容易に見ることも使用することもできる。多くの随意に置換された出発化合物及び他の反応物質が、例えば、アルドリッチ社（Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ）（ウィスコンシン州、ミルウォーキー）から販売されており、又は一般に適用されている合成方法を用いて当業者が容易に調製することもできる。
【００５０】
本発明の方法に従って製造される多形体は、当技術分野のいかなる方法によっても特性評価され得る。例えば、本発明の方法に従って製造される多形体は、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）、熱重量分析分析（ＴＧＡ）、ホットステージ顕微鏡、分光法（例えば、ラマン、固体相核磁気共鳴（ｓｓＮＭＲ）、及び赤外（ＩＲ））により特性評価され得る。
【００５１】
ＸＲＰＤ
本発明の多形体は、Ｘ線粉末回折パターン（ＸＲＰＤ）により特性評価してもよい。ＸＲＰＤピークの相対強度は、試料の調製技術、試料の取付け手順、及び使用する具体的な機器に応じて変化する可能性がある。更に、機器変動及び他の要因が、２−θ値に影響を及ぼす可能性がある。従って、ＸＲＰＤピークの帰属は、プラスマイナス約０．２度だけ変化し得る。
【００５２】
ＤＳＣ
本発明の多形体はまた、図に示すような、その特徴的な示差熱量走査（ＤＳＣ）トレース（ｔｒａｃｅ）によって特定することもできる。ＤＳＣに関しては、観測される温度が、温度変化率ならびに試料調製技術、及び使用する特定の機器に依存するであろうことが知られている。よって、ＤＳＣサーモグラム（ｔｈｅｒｍｏｇｒａｍ）に関連して本明細書で報告される数値は、プラスマイナス約４℃だけ変動し得る。
【００５３】
ＴＧＡ
本発明の多形形態はまた、非晶質の物質又は他の多形形態のものとは異なる熱的挙動を生じ得る。熱的挙動は、実験室において、熱重量分析（ＴＧＡ）により測定してもよく、この分析を使って、いくつかの多形形態を他のものから識別することができる。一態様では、多形体を熱重量分析により特性評価してもよい。
【００５４】
本発明の多形形態は、医薬製剤の生成に有用であり、結晶性及び半結晶性の形態を生成する結晶化工程、又は非晶質の形態を得る凝固工程を用いて得ることができる。様々な実施形態では、結晶化を実行するには、反応混合物中で式Ｉの化合物を生成し、反応混合物から所望の多形体を単離するか、又は溶媒に原料化合物を、随意に加熱しながら溶解させた後、冷却（能動的な冷却を含む）する、及び／又はしばらく貧溶媒を加えることにより、生成物を結晶化／凝固させるかのどちらかを行う。結晶化又は凝固の後には、制御された条件下で、最終の多形形態が所望の含水量に達するまで乾燥させてもよい。
【００５５】
一態様では、本発明は、式Ｉ：
【化１４】
2014521726.tif 000015
の化合物の一つ又は複数の多形体、又はその薬剤的に許容できる塩及び／若しくは溶媒和物を製造する方法を提供する。本発明の方法に従う多形体は、形態Ａ、形態Ｂ、形態Ｃ、形態Ｄ、形態Ｅ、非晶質形態、及び一つより多い形態の混合物から選択することができる。加えて、本発明に従って製造される多形体は、溶媒和物を含んでいてもよい。様々な実施形態では、本発明の多形体は、式Ｉの化合物の遊離塩基、ＨＣｌ塩、又はビスＨＣｌ塩等の単塩、又はビス塩として調製される。
【００５６】
様々な実施形態では、式Ｉの合成のための中間体を、以下のスキームに従って製造する。
【００５７】
スキーム１
【化１５】
2014521726.tif 000016
化合物１の化合物２への変換は、当技術分野のいかなる用法に従って実行してもよい。一実施形態では、化合物１を、無水ＤＭＦ中、室温より高い温度で、イソプロピルブロミドと炭酸カリウムで処理する。
【００５８】
スキーム２
【化１６】
2014521726.tif 000017
化合物３の化合物５への変換は、当技術分野のいかなる方法に従って実行してもよい。一実施形態では、化合物３を、メタノール中、臭化シアンで処理して化合物４を得る。化合物４を、ジボロン試薬との遷移金属触媒クロスカップリング反応を通じて、化合物５に変換してもよい。一実施形態では、化合物４を、１，４−ジオキサン中、１１０℃で、ビス（ピナコラート）ジボロン、酢酸カリウム、及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）で処理して、化合物５を得る。一実施形態では、化合物５をさらに、８０℃等の高温で、酸、例えば６ＮのＨＣｌで処理して化合物５ａ、すなわちボロン酸誘導体を得る。
【００５９】
スキーム３
一実施形態では、式Ｉの化合物を以下のスキーム：
【化１７】
2014521726.tif 000018
に従って直接カップリングさせることにより製造する。
【００６０】
化合物２と化合物５とのカップリングは、当該技術分野で既知の遷移金属触媒クロスカップリング反応の標準条件下で実行してもよい。一実施形態では、化合物２と５を、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４と炭酸ナトリウムの存在下、１１０℃で、１，４−ジオキサンと水の混合物中で加熱して、式Ｉの化合物を得てもよい。反応生成物の後処理は、ＭｅＯＨ中、例えば還流して、活性炭により処理し、パラジウムを除去することを含んでいてもよい。
【００６１】
代りに、以下のスキーム：
【化１８】
2014521726.tif 000019
に従って、ボロン酸誘導体を使用してもよい。化合物２と化合物５ａのカップリングは、当該技術分野で既知の遷移金属触媒クロスカップリング反応の標準条件下で実行してもよい。化合物５ａは、ＨＣｌ塩等の塩、若しくは分子内塩、又は塩でない形態であってもよい。一実施形態では、化合物２と５ａを、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４と炭酸ナトリウムの存在下、１１０℃で、１，４−ジオキサンと水の混合物中で加熱して、式Ｉの化合物を得てもよい。反応生成物の後処理は、ＭｅＯＨ中、例えば還流において、活性炭により処理し、パラジウムを除去することを含んでいてもよい。
【００６２】
本発明の多形体は、式Ｉの化合物を生成するのに使用される出発物質によって制限されるものではない。
【００６３】
本明細書に記載の化学的実体と中間体の単離と精製は、所望であれば、あらゆる好適な分離又は精製の手順、例えば、ろ過、抽出、結晶化、カラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー若しくは厚層クロマトグラフィー、又はこれらの手順の組み合わせ等によって実現することができる。好適な分離及び単離は、以下の実施例を参照することにより、具体的に例示することができる。しかし、他の等価な分離及び単離の手順を使用することもできる。薬物生成物中の活性な薬剤成分としての処方に先立ち、式Ｉの化合物を、９０％より高い純度、９１％より高い純度、９２％より高い純度、９３％より高い純度、９４％より高い純度、９５％より高い純度、９６％より高い純度、９７％より高い純度、９８％より高い純度、９９％より高い純度、及び１００％に達する純度で単離してもよい。
【００６４】
一態様では、本発明は、式Ｉ：
【化１９】
2014521726.tif 000020
の化合物の多形体、又はその薬剤的に許容できる塩及び／若しくは溶媒和物を、式Ｉの化合物の合成後における第１の固体形態として所望の多形体を単離するか、又は代りに、式Ｉの化合物の事前の固体形態から転換したものとして所望の多形体を単離するかのどちらかによって、製造する方法を目的としている。一形態から他の形態への転換は、本発明の範囲内であり、その理由は、それらが、医薬製剤の生成に望まれる形態を得る代替の製造方法になりうるからである。
【００６５】
一実施形態では、所望の多形体は、形態Ａであり、単離ステップは、単一溶媒系からの粗反応生成物の再結晶化を含む。様々な実施形態では、所望の多形体は形態Ａであり、単離ステップは、まとめて多成分溶媒系として理解される、二成分、三成分、又はさらに多い成分の溶媒系からの粗生成物の再結晶化を含む。様々な実施形態では、所望の多形体は、形態Ａであり、単離ステップは、単一、又は多成分溶媒系からの粗反応物質の再結晶化を含み、この場合には、結晶化は、溶解した式Ｉの化合物を含む溶液の能動的な冷却を含む。様々な実施形態では、所望の多形体は、形態Ａであり、単離ステップは、単一、又は多成分溶媒系からの再結晶化を含み、この場合には、結晶化は、溶液から固体の形態Ａを生じさせるための、能動的冷却ステップを伴うか否かのどちらかである、貧溶媒の添加を含む。
【００６６】
様々な実施形態では、所望の多形体は、形態Ｃであり、単離ステップは、単一溶媒系からの粗反応物質の再結晶化を含む。様々な実施形態では、所望の多形体は、形態Ｃであり、単離ステップは、二成分、三成分、又はさらに多い成分の溶媒系からの粗生成物の再結晶化を含み、この場合には、二成分、三成分、又はさらに多い成分の溶媒系は、まとめて多成分溶媒系として理解される。様々な実施形態では、所望の多形体は、形態Ｃであり、単離ステップは、単一、又は多成分溶媒系からの結晶化を含み、この場合には、溶解した式Ｉの化合物を含む溶液の能動的な冷却を含む。様々な実施形態では、所望の多形体は、形態Ｃであり、単離ステップは、単一、又は多成分溶媒系からの結晶化を含み、この場合には、結晶化は、溶液から固体の形態Ｃを生じさせるための、能動的冷却ステップを伴うか否かのどちらかである貧溶媒の添加を含む。様々な実施形態では、結晶化の状態は、非無水である。状態が非無水である場合、水が、痕跡量で、又は溶媒の１体積％未満の量で存在してもよい。様々な実施形態では、水は、約１％と約５０％の間の量で、共溶媒（又は貧溶媒）として存在してもよい。例えば、水は、体積百分率で、溶媒の約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、及び約５０％で存在してもよい。様々な実施形態では、水は、体積百分率で、溶媒の約５０％以上の量で存在してもよい。例えば、水は、体積百分率で、溶媒の約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、及び１００％まで存在してもよい。様々な実施形態では、液体水は多成分溶媒系に、体積百分率で、溶媒系の約１０％から約５０％の間の量で存在する。様々な実施形態では、水は、水蒸気又は周囲湿度として存在してもよい。
【００６７】
様々な実施形態では、本発明は、式Ｉの化合物の多形体を製造する方法を対象としており、方法は、単離した多形体、又は多形体の混合物を、所望の多形体に変換することを含む。特定の実施形態では、方法は、一つ又は複数の多形体を含む組成物を、最初の多形体（複数可）の総量の少なくとも約５０％を所望の多形体の少なくとも約５０％に変換するのに充分な条件に曝露すること、及び、必要に応じて所望の多形体を単離することを含む。
【００６８】
様々な実施形態では、式Ｉの化合物の最初の固体形態は、形態Ｃでない多形体を、約５０％より多く含み、所望の多形体は、形態Ｃである。形態Ｃへの変換は、多成分溶媒系を伴う条件下で、形態Ｃでない多形体の総量の少なくとも約５０％を式Ｉの化合物の形態Ｃに変換するのに充分な時間にわたり実行してもよく、随意に必要に応じて、形態Ｃでないあらゆる多形体から形態Ｃを単離することを伴っていてもよい。多成分溶媒系は、水を含んでもよい。例えば、多成分溶媒系を用いることを含む条件は、最初の組成物を水／有機溶媒の混合物に２５℃より高い温度で溶解させた後、得られた溶液を２０℃以下に冷却することを含んでいてもよい。
【００６９】
様々な実施形態では、最初の組成物は、形態Ａ、形態Ｂ、形態Ｄ、形態Ｅ、非晶質形態、及びそれらの混合物のうちの一つ以上を含む。様々な実施形態では、最初の組成物は、５０重量％より多い多形形態Ａである。
【００７０】
様々な実施形態では、本発明は、式Ｉの化合物の一つより多い多形体の混合物を含む組成物を対象としている。例えば，様々な実施形態では、組成物は、形態Ｃの、Ｃでない多形体に対する比を有し、この比は、１：１より大きい、又は９：１より大きい、又は９９：１より大きい。様々な実施形態では、組成物は、形態Ｃ及び形態Ａの両方を含む。
【００７１】
形態Ａ
図１に、多形形態Ａの高分解能ＸＲＰＤディフラクトグラムを示す。図３に、形態Ａについての熱重量分析（ＴＧＡ）を示す。図４に、形態Ａについての示差走査熱量測定（ＤＳＣ）の吸熱分析を示す。図５に、形態ＡについてのＧＶＳキネティックプロットを示す。
【００７２】
様々な実施形態では、形態Ａは、式Ｉの化合物を生成する合成ステップの直接的な後処理から得てもよく、Ａでない形態は得られない、又は、少量の構成成分として得られる。様々な実施形態では、形態Ａは、メタノール及び酢酸エチルを含む単一溶媒系から、速やかに及びゆっくりと冷却する結晶化により得てもよい。様々な実施形態では、形態Ａは、酢酸エチル及びメタノールを含む二成分溶媒系からの結晶化により、並びに、貧溶媒としてジクロロメタン又はヘキサンを伴う二成分溶媒系からの速やかな及びゆっくりした冷却により得てもよい。形態Ａはまた、メタノール、酢酸エチル、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、酢酸、イソプロピルアルコール、アセトニトリル、及びジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）中のスラリーから得てもよい。様々な実施形態では、形態Ａは、無水溶媒中での、Ａでない一つ又は複数の形態の再スラリー化により得られる。例えば、形態Ａは、メタノール、クロロホルム、ジクロロメタン、イソプロピルアルコール、エタノール、アセテート、エタノール／アセテート、又はそれらの混合物中での、Ａでない一つ又は複数の形態（形態Ｃ等）の再スラリー化により得られる。
【００７３】
形態Ｃ
一実施形態では、本発明の多形体は、形態Ｃである。図１２に、多形形態Ｃに関するＸＲＰＤを示す。図９に、形態Ｃに関する熱重量分析（ＴＧＡ）を示す。図１０に、形態Ｃに関するＤＳＣ吸熱分析を示す。記号「ｅｘｏ」は、発熱を示す。いくつかの実施形態では、形態Ｃは、約１００℃でのピーク及び２７５℃でのピークを示すＤＳＣトレースにより特徴づけられる。
【００７４】
様々な実施形態では、形態Ｃを、Ｃでない多形形態との混合物中に得てもよい。例えば、様々な実施形態では、形態Ｃは、Ｃでない一つ又は複数の多形形態をさらに含む組成物として存在してもよい。Ｃでない多形形態の量は変化してもよい。例えば、様々な実施形態では、多形形態Ｃの、Ｃでない一つ又は複数の多形体の総量に対する重量比は、約７：１より大きい、約８：１より大きい、約９：１より大きい、約９．５：１より大きい、又は約９９：１より大きい。同様に、薬剤組成物に処方される場合、様々な量のＣでない多形形態が存在してもよい。様々な実施形態では、薬剤組成物における、多形形態Ｃの、Ｃでない一つ又は複数の多形体の総量に対する重量比は、約７：１より大きくても、約８：１より大きくても、約９：１より大きくても、約９．５：１より大きくても、又は約９９：１より大きくてもよい。
【００７５】
様々な実施形態では、形態Ｃを、水又は水を含む溶媒系に形態Ａを入れることにより生成してもよい。この配合は、水又は水を含む溶媒系に曝露するとすぐに、スラリーを形成することもある。形態Ａと水又は水を含む溶媒系とを配合したものを、随意に加熱しながら、形態Ｃの所望の量の変換が生じるまで攪拌してもよい。様々な実施形態では、溶媒系は、水を伴う水溶性アルコールである。様々な実施形態では、溶媒系は、水を伴う、非アルコールの水溶性溶媒である。様々な実施形態では、溶媒系は、水を伴う、ＴＨＦ、又は１，４−ジオキサンを含む一般的な有機溶媒である。様々な実施形態では、形態Ｃを、主要な溶媒としてテトラヒドロフラン、又は１，４−ジオキサン、及び貧溶媒として水を含む二成分溶媒系から、速やかな及びゆっくりした冷却により生成する。
【００７６】
水に加えて溶媒を使用する場合には、溶媒の、水に対する比は、約１００／１から約１／１００まで変化してもよい。例えば、溶媒の、水に対する比は、約１００／１、約９０／１、約８０／１、約７０／１、約６０／１、約５０／１、約４０／１、約３０／１、約２０／１、約１０／１、約９／１、約８／１、約７／１、約６／１、約５／１、約４／１、約３／１、約２／１、約１．５／１、約１／１、約１／１．５、約１／２、約１／３、約１／４、約１／５、約１／６、約１／７、約１／８、約１／９、約１／１０、約１／２０、約１／３０、約１／４０、約１／５０、約１／６０、約１／７０、約１／８０、約１／９０、及び約１／１００から選択されてもよい。溶媒、又は溶媒系の総量は、約０．１体積（例えば、リットル／ｋｇ）、約０．５体積、約１体積、約２体積、約３体積、４約体積、約５体積、約６体積、約７体積、約８体積、約９体積、約１０体積、約１１体積、約１２体積、約１３体積、約１４体積、約１５体積、約１６体積、約１７体積、約１８体積、約１９体積、約２０体積、約３０体積、約４０体積、約５０体積、又はそれ以上、から選択されてもよい。様々な実施形態では、溶媒系は、ＴＨＦ／水である。様々な実施形態では、溶媒系は、ジオキサン／水である。
【００７７】
様々な実施形態では、形態Ｃは、Ｃでない形態の再結晶化により得られ、再結晶化は、Ｃでない形態を完全に溶解させた後、ろ過して、不溶性のあらゆる粒子を除去し、続いて結晶化して形態Ｃを得ることを含む。様々な実施形態では、完全な溶解、及びろ過は実行されず、その場合には、スラリーが形成され、これが、Ｃでない一つ又は複数の形態の完全な溶解を伴わずに形態Ｃに転換する。様々な実施形態では、形態Ｃは、チャネル水和物である。
【００７８】
様々な実施形態では、方法は、式Ｉ：
【化２０】
2014521726.tif 000021
の化合物の多形形態Ａを製造する方法が開示され、前記方法は、
（ｉ）化合物２と５：
【化２１】
2014521726.tif 000022
を反応させること、又は化合物２と５ａ：
【化２２】
2014521726.tif 000023
を反応させることによって、式Ｉの化合物を生成させること；及び（ｉｉ）多形形態Ａをとる式Ｉの前記化合物を単離することを含み、前記単離は、パラジウムを除去する条件下で生じる。例えば、パラジウムは、式Ｉの化合物を活性炭で処理することにより除去される。様々な実施形態では、式Ｉの化合物の処理は、還流するメタノールを含む。パラジウムを除去する処理を行うと、単離した多形形態Ａは、約１重量％未満、約０．５重量％未満、約０．１重量％未満、約０．０５重量％未満、約０．０１重量％未満、約０．００１重量％未満、及び約０．０００１重量％未満から選択される量のパラジウムを含む。
【００７９】
塩の形態
様々な実施形態では、式Ｉの化合物は、薬剤的に許容できる塩である。薬剤的に許容できる酸付加塩は、無機酸及び有機酸を用いて形成することができる。塩を誘導することのできるもとの無機酸には、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等が挙げられる。塩を誘導することのできるもとの有機酸には、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、サリチル酸、１，２−エタンジスルホン酸等が挙げられる。薬剤的に許容できる塩基付加塩は、無機及び有機塩基を用いて形成することができる。塩を誘導することのできるもとの無機塩基には、例えば、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウム等が挙げられる。塩を誘導することのできるもとの有機塩基には、例えば、一級、二級、及び三級アミン、自然界に存在する置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、塩基性イオン交換樹脂等が挙げられ、具体的には、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、及びエタノールアミン等が挙げられる。いくつかの実施形態では、薬剤的に許容できる塩基付加塩は、アンモニウム、カリウム、ナトリウム、カルシウム、及びマグネシウム塩から選択される。ビス塩（すなわち、二つの対イオン）、及びさらに多くの対イオンを持つ塩が、薬剤的に許容できる塩の意味に包含される。
【００８０】
様々な実施形態では、式Ｉの塩を、硫酸、ｐ−トルエンスルホン酸、Ｄ−グルカロン酸、エタン−１，２−ジスルホン酸（ＥＤＳＡ）、２−ナフタレンスルホン酸（ＮＳＡ）、塩酸（ＨＣｌ）（モノ及びビス）、臭化水素酸（ＨＢｒ）、シュウ酸、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸（ＮＤＳＡ）、ＤＬ−マンデル酸、フマル酸、硫酸、マレイン酸、メタンスルホン酸（ＭＳＡ）、ベンゼンスルホン酸（ＢＳＡ）、エタンスルホン酸（ＥＳＡ）、Ｌ‐リンゴ酸、リン酸、及びアミノエタンスルホン酸（タウリン）を用いて形成してもよい。
【００８１】
重水素原子
様々な実施形態では、式Ｉの化合物を、一つ又は複数の水素原子を重水素原子で置換することにより修飾してもよい。様々な実施形態では、置換することになる一つ又は複数の水素原子は、炭素原子に結合する水素、例えば、以下の式中のＨ１〜Ｈ１１で表されるものから選択される：
【化２３】
2014521726.tif 000024
【００８２】
置換されることになる水素（複数可）は、上式に示す通り、Ｈ１〜Ｈ７のうちの一つ又は複数から選択されてもよい。式Ｉの化合物に組み込まれることになる重水素原子の数は、重水素原子一つから、重水素原子による全水素原子の置換までの範囲であってもよい。例えば、様々な実施形態では、上式のＨ１〜Ｈ６で指定される一つから六つの水素が、一つから六つの重水素原子で、任意の組み合わせで置換される。したがって、式Ｉの化合物は、二つのＣＤ３基、一つのＣＤ３基及び一つのＣＨＤ２基、一つのＣＤ３基及び一つのＣＨ２Ｄ基、一つのＣＤ３基及び一つのＣＨ３基、二つのＣＨＤ２基、一つのＣＨＤ２基及び一つのＣＨ２Ｄ基、一つのＣＨＤ２基及び一つのＣＨ３基、二つのＣＨ２Ｄ基、一つのＣＨ２Ｄ基及び一つのＣＨ３基等を有していてもよい。
【００８３】
様々な実施形態では、重水素標識された式Ｉの化合物は、非標識化合物と比較して、向上した代謝安定性を示す。あるいは、重水素標識された化合物は、ＮＭＲ又は代謝経路分析等の化合物分析に有用である。
【００８４】
式ＩＩ及びＩＩＩ
様々な実施形態では、式ＩＩ及びＩＩＩ：
【化２４】
2014521726.tif 000025
の化合物が合成され、式ＩＩ中のＸはハロゲンである。様々な実施形態では、Ｘは、ヨウ素及び臭素から選択される。
【００８５】
様々な実施形態では、式Ｉの化合物の合成はまた、結果として式ＩＩ及び／又はＩＩＩの化合物を生じる。例えば、本明細書において開示されるスキーム１及び３の合成を実行する際、式ＩＩ及びＩＩＩの化合物が合成されることもある。様々な実施形態では、式ＩＩ又はＩＩＩの化合物は、式Ｉの化合物又はその前駆体から除去又は分離される。例えば、上のスキーム１では、化合物２は式ＩＩの化合物と共存しており、化合物２は、式ＩＩの化合物の量が、５０重量％未満、４０重量％未満、３０重量％未満、２０重量％未満、１０重量％未満、５重量％未満、４重量％未満、３重量％未満、２重量％未満、１重量％未満、０．１重量％、又は０．０１重量％未満に減少するまで精製され、すべての量は約である。式Ｉの化合物に関しては、式Ｉの化合物が式ＩＩＩの化合物と共存している場合、式Ｉの化合物は、式ＩＩＩの化合物の量が、５０重量％未満、４０重量％未満、３０重量％未満、２０重量％未満、１０重量％未満、５重量％未満、４重量％未満、３重量％未満、２重量％未満、１重量％未満、０．１重量％、又は０．０１重量％未満に減少するまで精製され、すべての量は約である。
【００８６】
ＩＩＩ．組成物
本発明は、本発明の一つ以上の多形体を含む組成物（医薬組成物を含む）を提供する。
【００８７】
種々の実施形態において、所望の多形体（形態Ａ、形態Ｃ等）の、他のすべての多形体に対する比率は、約５：１超、６：１超、７：１超、８：１超、９：１超、又はそれ以上であり得る。
【００８８】
主題の医薬組成物は、典型的に、活性成分として、治療有効量の本発明の多形体、又はその薬剤的に許容できる塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、若しくは誘導体を提供するように製剤化される。所望される場合、医薬組成物は、薬剤的に許容できる塩及び／又はその配位錯体、並びに一つ以上の薬剤的な許容できる賦形剤、担体（不活性固体希釈剤及び充填剤を含む）、希釈剤（滅菌水溶液及び各種有機溶剤を含む）、透過促進剤、可溶化剤、及びアジュバントを含有する。
【００８９】
主題の医薬組成物は、単独で投与しても、一つ以上の他の薬剤と組み合わせて投与してもよく、これらの他の薬剤も、通常は医薬組成物の形態で投与される。所望される場合、主題の多形体と他の薬剤（複数可）を混合して単一の調製物にしてよく、あるいは、両成分を個別の調製物に製剤化して、別々又は同時に組み合わせて使用してもよい。
【００９０】
いくつかの実施形態では、本発明の医薬組成物において提供される多形体の一つ以上の濃度は、ｗ／ｗ、ｗ／ｖ、又はｖ／ｖで１００％未満、９０％未満、８０％未満、７０％未満、６０％未満、５０％未満、４０％未満、３０％未満、２０％未満、１９％未満、１８％未満、１７％未満、１６％未満、１５％未満、１４％未満、１３％未満、１２％未満、１１％未満、１０％未満、９％未満、８％未満、７％未満、６％未満、５％未満、４％未満、３％未満、２％未満、１％未満、０．５％未満、０．４％未満、０．３％未満、０．２％未満、０．１％未満、０．０９％未満、０．０８％未満、０．０７％未満、０．０６％未満、０．０５％未満、０．０４％未満、０．０３％未満、０．０２％未満、０．０１％未満、０．００９％未満、０．００８％未満、０．００７％未満、０．００６％未満、０．００５％未満、０．００４％未満、０．００３％未満、０．００２％未満、０．００１％未満、０．０００９％未満、０．０００８％未満、０．０００７％未満、０．０００６％未満、０．０００５％未満、０．０００４％未満、０．０００３％未満、０．０００２％未満、又は０．０００１％未満である。
【００９１】
いくつかの実施形態では、本発明の多形体の一つ以上の濃度は、ｗ／ｗ、ｗ／ｖ、又はｖ／ｖで９０％超、８０％超、７０％超、６０％超、５０％超、４０％超、３０％超、２０％超、１９．７５％超、１９．５０％超、１９．２５％超、１９％超、１８．７５％超、１８．５０％超、１８．２５％超、１８％超、１７．７５％超、１７．５０％超、１７．２５％超、１７％超、１６．７５％超、１６．５０％超、１６．２５％超、１６％超、１５．７５％超、１５．５０％超、１５．２５％超、１５％超、１４．７５％超、１４．５０％超、１４．２５％超、１４％超、１３．７５％超、１３．５０％超、１３．２５％超、１３％超、１２．７５％超、１２．５０％超、１２．２５％超、１２％超、１１．７５％超、１１．５０％超、１１．２５％超、１１％超、１０．７５％超、１０．５０％超、１０．２５％超、１０％超、９．７５％超、９．５０％超、９．２５％超、９％超、８．７５％超、８．５０％超、８．２５％超、８％超、７．７５％超、７．５０％超、７．２５％超、７％超、６．７５％超、６．５０％超、６．２５％超、６％超、５．７５％超、５．５０％超、５．２５％超、５％超、４．７５％超、４．５０％超、４．２５％超、４％超、３．７５％超、３．５０％超、３．２５％超、３％超、２．７５％超、２．５０％超、２．２５％超、２％超、１．７５％超、１．５０％超、１２５％超、１％超、０．５％超、０．４％超、０．３％超、０．２％超、０．１％超、０．０９％超、０．０８％超、０．０７％超、０．０６％超、０．０５％超、０．０４％超、０．０３％超、０．０２％超、０．０１％超、０．００９％超、０．００８％超、０．００７％超、０．００６％超、０．００５％超、０．００４％超、０．００３％超、０．００２％超、０．００１％超、０．０００９％超、０．０００８％超、０．０００７％超、０．０００６％超、０．０００５％超、０．０００４％超、０．０００３％超、０．０００２％超、又は０．０００１％超である。
【００９２】
いくつかの実施形態では、本発明の多形体の一つ以上の濃度は、ｗ／ｗ、ｗ／ｖ、又はｖ／ｖで約０．０００１％〜約５０％、約０．００１％〜約４０％、約０．０１％〜約３０％、約０．０２％〜約２９％、約０．０３％〜約２８％、約０．０４％〜約２７％、約０．０５％〜約２６％、約０．０６％〜約２５％、約０．０７％〜約２４％、約０．０８％〜約２３％、約０．０９％〜約２２％、約０．１％〜約２１％、約０．２％〜約２０％、約０．３％〜約１９％、約０．４％〜約１８％、約０．５％〜約１７％、約０．６％〜約１６％、約０．７％〜約１５％、約０．８％〜約１４％、約０．９％〜約１２％、約１％〜約１０％の範囲にある。
【００９３】
いくつかの実施形態では、本発明の多形体の一つ以上の濃度は、約０．００１％〜約１０％、約０．０１％〜約５％、約０．０２％〜約４．５％、約０．０３％〜約４％、約０．０４％〜約３．５％、約０．０５％〜約３％、約０．０６％〜約２．５％、約０．０７％〜約２％、約０．０８％〜約１．５％、約０．０９％〜約１％、約０．１％〜約０．９％の範囲にある。
【００９４】
いくつかの実施形態では、本発明の多形体の一つ以上の量は、１０ｇ以下、９．５ｇ以下、９．０ｇ以下、８．５ｇ以下、８．０ｇ以下、７．５ｇ以下、７．０ｇ以下、６．５ｇ以下、６．０ｇ以下、５．５ｇ以下、５．０ｇ以下、４．５ｇ以下、４．０ｇ以下、３．５ｇ以下、３．０ｇ以下、２．５ｇ以下、２．０ｇ以下、１．５ｇ以下、１．０ｇ以下、０．９５ｇ以下、０．９ｇ以下、０．８５ｇ以下、０．８ｇ以下、０．７５ｇ以下、０．７ｇ以下、０．６５ｇ以下、０．６ｇ以下、０．５５ｇ以下、０．５ｇ以下、０．４５ｇ以下、０．４ｇ以下、０．３５ｇ以下、０．３ｇ以下、０．２５ｇ以下、０．２ｇ以下、０．１５ｇ以下、０．１ｇ以下、０．０９ｇ以下、０．０８ｇ以下、０．０７ｇ以下、０．０６ｇ以下、０．０５ｇ以下、０．０４ｇ以下、０．０３ｇ以下、０．０２ｇ以下、０．０１ｇ以下、０．００９ｇ以下、０．００８ｇ以下、０．００７ｇ以下、０．００６ｇ以下、０．００５ｇ以下、０．００４ｇ以下、０．００３ｇ以下、０．００２ｇ以下、０．００１ｇ以下、０．０００９ｇ以下、０．０００８ｇ以下、０．０００７ｇ以下、０．０００６ｇ以下、０．０００５ｇ以下、０．０００４ｇ以下、０．０００３ｇ以下、０．０００２ｇ以下、又は０．０００１ｇ以下である。
【００９５】
いくつかの実施形態では、本発明の多形体の一つ以上の量は、０．０００１ｇ超、０．０００２ｇ超、０．０００３ｇ超、０．０００４ｇ超、０．０００５ｇ超、０．０００６ｇ超、０．０００７ｇ超、０．０００８ｇ超、０．０００９ｇ超、０．００１ｇ超、０．００１５ｇ超、０．００２ｇ超、０．００２５ｇ超、０．００３ｇ超、０．００３５ｇ超、０．００４ｇ超、０．００４５ｇ超、０．００５ｇ超、０．００５５ｇ超、０．００６ｇ超、０．００６５ｇ超、０．００７ｇ超、０．００７５ｇ超、０．００８ｇ超、０．００８５ｇ超、０．００９ｇ超、０．００９５ｇ超、０．０１ｇ超、０．０１５ｇ超、０．０２ｇ超、０．０２５ｇ超、０．０３ｇ超、０．０３５ｇ超、０．０４ｇ超、０．０４５ｇ超、０．０５ｇ超、０．０５５ｇ超、０．０６ｇ超、０．０６５ｇ超、０．０７ｇ超、０．０７５ｇ超、０．０８ｇ超、０．０８５ｇ超、０．０９ｇ超、０．０９５ｇ超、０．１ｇ超、０．１５ｇ超、０．２ｇ超、０．２５ｇ超、０．３ｇ超、０．３５ｇ超、０．４ｇ超、０．４５ｇ超、０．５ｇ超、０．５５ｇ超、０．６ｇ超、０．６５ｇ超、０．７ｇ超、０．７５ｇ超、０．８ｇ超、０．８５ｇ超、０．９ｇ超、０．９５ｇ超、１ｇ超、１．５ｇ超、２ｇ超、２．５超、３ｇ超、３．５超、４ｇ超、４．５ｇ超、５ｇ超、５．５ｇ超、６ｇ超、６．５ｇ超、７ｇ超、７．５ｇ超、８ｇ超、８．５ｇ超、９ｇ超、９．５ｇ超、又は１０ｇ超である。
【００９６】
いくつかの実施形態では、本発明の多形体の一つ以上の量は、０．０００１〜１０ｇ、０．０００５〜９ｇ、０．００１〜８ｇ、０．００５〜７ｇ、０．０１〜６ｇ、０．０５〜５ｇ、０．１〜４ｇ、０．５〜４ｇ、又は１〜３ｇの範囲にある。
【００９７】
本発明による多形体は、広い用量範囲で効果を有する。例えば、成人の治療において使用できる用量の例として、１日あたり０．０１〜１０００ｍｇ、０．５〜１００ｍｇ、１〜５０ｍｇ、及び５〜４０ｍｇが挙げられる。代表的な用量は、１日又は１週間あたり１０〜３０ｍｇである。正確な用量は、投与経路、多形体の投与形態、治療対象、治療対象の体重、及び担当医の選択と経験によって異なる。
【００９８】
種々の実施形態において、式Ｉの医薬組成物は、式ＩＩＩのある量の化合物も含有する。例えば、式Ｉの組成物は、式ＩＩＩの検出可能な量の化合物を含み得る。種々の実施形態において、式ＩＩＩの化合物の量は、式Ｉの量に対して、約５０重量％未満、約４０重量％未満、約３０重量％未満、約２０重量％未満、約１０重量％未満、約５重量％未満、約４重量％未満、約３重量％未満、約２重量％未満、約１重量％未満、約０．１重量％未満、又は約０．０１重量％未満である。
【００９９】
以下、医薬組成物及びその調製方法の非限定的な代表例について述べる。
【０１００】
経口投与用の医薬組成物：いくつかの実施形態では、本発明は、本発明の多形体と、経口投与に適した医薬賦形剤とを含有した、経口投与用の医薬組成物を提供する。
【０１０１】
いくつかの実施形態では、本発明は、（ｉ）本発明の有効量の化合物と、（ｉｉ）任意で第２の有効量の薬剤と、（ｉｉｉ）経口投与に適した一つ以上の医薬賦形剤と、を含有した、経口投与用の固体医薬組成物を提供する。いくつかの実施形態では、この組成物はさらに、（ｉｖ）第３の有効量の薬剤を含有する。
【０１０２】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、経口摂取に適した液体の医薬組成物であってよい。経口投与に適した本発明の医薬組成物は、分離した剤形（例えばカプセル、カシェ剤、錠剤）、粉末状若しくは顆粒状の所定量の活性成分を各々含有する液体若しくはエアロゾルスプレー、溶液、水溶性液体中若しくは非水溶性液体中の懸濁剤、水中油型乳剤、又は油中水滴型液体乳剤として呈示できる。このような剤形は、任意の調剤方法で調製できるが、いずれの方法も、一つ以上の必要成分を構成する担体を活性成分に付随させるステップを含む。一般に、組成物は、活性成分と、液体担体及び微粉化した固体担体の一方又は両方を均一かつ密接に混合してから、必要に応じて生成物を所望の呈示物に成形することにより調製する。例えば錠剤は、随意に一つ以上の補助成分を伴って、圧縮又は成形により調製することができる。圧縮錠剤は、粉末、顆粒といった自由流動形態の活性成分を適切な機械で圧縮し、かつ随意に賦形剤（例えば結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤、及び／又は界面活性剤若しくは分散剤が挙げられるが、これらに限定されない）と混合することにより、調製できる。成形錠剤は、適切な機械で、不活性の液体希釈剤で浸潤した粉末化合物の混合物を成形することによって製造できる。
【０１０３】
水は一部の化合物の分解を促進することがあるため、本発明は、活性成分を含む無水の医薬組成物及び剤形をさらに包含する。例えば、医薬分野においては、貯蔵寿命や製剤の経時的安定性等の特性を判定する目的で、長期貯蔵をシミュレートする手段として水を添加（例えば５％）する場合がある。無水又は低含水率の成分と、低水分又は低湿度条件を使用することにより、本発明の無水の医薬組成物及び剤形を調製することができる。製造、梱包、及び／又は保管時に水分及び／又は湿気との実質的接触が予想される場合は、ラクトースを含有する本発明の医薬組成物及び剤形を無水にすることができる。無水の医薬組成物は、その無水の性質を維持するように調製し貯蔵することができる。したがって、適切な処方キット（ｆｏｒｍｕｌａｒｙ  ｋｉｔ）に含まれるように、水への曝露を防止することが公知である材料を用いて無水組成物を包装できる。適切な包装の例として、密封封止フォイル、プラスチック又は同種材料、単位用量容器、ブリスター包装、及びストリップ包装が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１０４】
従来の医薬調剤手法に従って、密に混合した混合物中で活性成分を医薬担体と組み合わせることができる。担体は、投与用として所望される調製形態に応じて、多種多様な形態をとることができる。経口投与剤形用の組成物を調製する際、通常の医薬媒体のいずれも担体として使用することができる。例えば、経口液体製剤（懸濁液、溶液、エリキシル剤等）の場合は、水、グリコール、油、アルコール、香味剤、保存剤、着色剤等を使用でき、経口固体製剤の場合は、デンプン、糖、微結晶性セルロース、希釈剤、造粒剤、滑沢剤、結合剤、及び崩壊剤を使用でき、いくつかの実施形態ではラクトースの使用を採用しない。例えば、適切な担体には、固体経口製剤では粉末、カプセル、錠剤が含まれる。所望される場合は、標準の含水手法又は非水手法により錠剤をコーティングしてよい。
【０１０５】
医薬組成物及び剤形での使用に適した結合剤には、コーンスターチ、ジャガイモデンプン、その他のデンプン、ゼラチン、アカシア等の天然及び合成ゴム、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、その他のアルギン酸塩、粉末トラガント、グアーガム、セルロース及びその誘導体（例えば、エチルセルロース、酢酸セルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシルメチルセルロースナトリウム）、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、アルファ化デンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、微結晶性セルロース、並びにこれらの混合物が含まれる。
【０１０６】
本明細書に開示される医薬組成物及び剤形で使用するための適切な充填剤の例としては、タルク、炭酸カルシウム（例えば顆粒又は粉末）、微結晶性セルロース、粉末セルロース、デキストレート、カオリン、マンニトール、ケイ酸、ソルビトール、デンプン、アルファ化デンプン、及びこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１０７】
本発明の組成物に崩壊剤を使用して、水性環境への曝露時に崩壊する錠剤を提供することができる。崩壊剤の量が多すぎる場合、瓶内で崩壊する錠剤が作製され得る。少なすぎる場合は崩壊発生に不十分であり得るため、剤形から活性成分が放出する速度と程度が変化し得る。したがって、活性成分の放出を不利益に変化させるほど少なすぎず、かつ多すぎない、十分な量の崩壊剤を使用して、本明細書に開示される多形体の剤形を形成できる。使用する崩壊剤の量は、製剤の種類と投与方式に応じて変動し得るが、当業者には容易に認識可能であろう。医薬組成物中に約０．５〜約１５重量パーセントの崩壊剤、又は約１〜約５重量パーセントの崩壊剤を使用してよい。本発明の医薬組成物及び剤形の形成に使用できる崩壊剤には、寒天、アルギン酸、炭酸カルシウム、微結晶性セルロース、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポラクリリンカリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、ジャガイモ若しくはタピオカデンプン、その他のデンプン、アルファ化デンプン、その他のデンプン、粘土、その他のアルギン類、その他のセルロース類、ゴム、又はこれらの混合物が含まれるが、これらに限定されない。
【０１０８】
本発明の医薬組成物及び剤形の形成に使用できる滑沢剤には、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、鉱油、軽質鉱油、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、ポリエチレングリコール、その他のグリコール類、ステアリン酸、ラウリル硫酸ナトリウム、タルク、硬化植物油（例えばラッカセイ油、綿実油、ヒマワリ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油、及びダイズ油）、ステアリン酸亜鉛、オレイン酸エチル、ラウリン酸エチル（ｅｔｈｙｌａｕｒｅａｔｅ）、又はこれらの混合物が含まれるが、これらに限定されない。さらなる滑沢剤には、例えば、シロイド（ｓｙｌｏｉｄ）シリカゲル、合成シリカの凝固エアロゾル、又はこれらの混合物が含まれる。随意に、医薬組成物の約１重量パーセント未満の量の滑沢剤を添加してよい。
【０１０９】
いくつかの場合、コロイド粒子は、少なくとも一つのカチオン性薬剤及び少なくとも一つの非イオン性界面活性剤、例えばポロキサマー、チロキサポール、ポリソルベート、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ソルビタンエステル、又はステアリン酸ポリオキシルを含む。いくつかの場合、カチオン性薬剤は、アルキルアミン、第三級アルキルアミン、第四級アンモニウム化合物、カチオン性脂質、アミノアルコール、ビグアニジン塩、カチオン性化合物、又はこれらの混合物である。いくつかの場合、カチオン性薬剤は、クロルヘキシジン、ポリアミノプロピルビグアニジン、フェンホルミン、アルキルビグアニジン、又はこれらの混合物等のビグアニジン塩である。いくつかの場合、第四級アンモニウム化合物は、ハロゲン化ベンザルコニウム、ハロゲン化ラウラルコニウム、セトリミド、ハロゲン化ヘキサデシルトリメチルアンモニウム、ハロゲン化テトラデシルトリメチルアンモニウム、ハロゲン化ドデシルトリメチルアンモニウム、ハロゲン化セトリモニウム、ハロゲン化ベンゼトニウム、ハロゲン化ベヘンアルコニウム、ハロゲン化セタルコニウム、ハロゲン化セテチルジモニウム、ハロゲン化セチルピリジニウム、ハロゲン化ベンゾドデシニウム、ハロゲン化クロラリルメテナミン、ハロゲン化ミリスチルアルコニウム、ハロゲン化ステアラルコニウム、又はこれらの二つ以上の混合物である。いくつかの場合、カチオン性薬剤は、塩化ベンザルコニウム、塩化ラウラルコニウム、臭化ベンゾドデシニウム、塩化ベンゼテニウム、臭化ヘキサデシルトリメチルアンモニウム、臭化テトラデシルトリメチルアンモニウム、臭化ドデシルトリメチルアンモニウム、又はこれらの二つ以上の混合物である。いくつかの場合、油相は、鉱油及び軽質鉱油、中鎖脂肪酸トリグリセリド（ＭＣＴ）、ヤシ油；水素化綿実油、水素化パーム油、水素化ヒマシ油、又は水素化ダイズ油を含む水素化油；ポリオキシル−４０水素化ヒマシ油、ポリオキシル−６０水素化ヒマシ油、又はポリオキシル−１００水素化ヒマシ油を含むポリオキシエチレン水素化ヒマシ油誘導体である。
【０１１０】
経口投与にとって水性懸濁剤及び／又はエリキシル剤が望ましい場合、その中の活性成分を、様々な甘味剤若しくは香味剤、着色物質、又は染料と組み合わせてよく、また所望される場合には、水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリン、及びこれらの様々な組み合わせなどの希釈剤と一緒に、乳化剤及び／又は懸濁化剤と組み合わせてよい。
【０１１１】
錠剤はコーティングされていなくてもよく、あるいは消化管における崩壊と吸収を遅延するための公知の手法によって錠剤をコーティングしてもよく、それにより、より長期にわたって持続作用を提供できる。例えば、モノステアリン酸グリセリル、ジステアリン酸グリセリル等の時間遅延物質を使用することができる。経口使用のため製剤は、硬質ゼラチンカプセル剤としても提供でき、この場合、活性成分は、不活性な固体希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、又はカオリンと混合され、あるいは軟質ゼラチンカプセル剤として提供でき、この場合、活性成分は水又は油性媒体、例えばラッカセイ油、液体パラフィン、又はオリーブ油と混合される。
【０１１２】
本発明の医薬組成物及び剤形の形成に使用できる界面活性剤には、親水性界面活性剤、親油性界面活性剤、及びこれらの混合物が含まれるが、これらに限定されない。すなわち、親水性界面活性剤の混合物を使用してよく、親油性界面活性剤の混合物を使用してよく、又は少なくとも一種の親水性界面活性剤と少なくとも一種の親油性界面活性剤の混合物を使用してよい。
【０１１３】
適切な親水性界面活性剤は、概して、少なくとも１０のＨＬＢ値を有し得、適切な親油性界面活性剤は、概して約１０以下のＨＬＢ値を有し得る。非イオン性両親媒性化合物の相対的な親水性と疎水性を特徴付けるために使用される経験的パラメーターは、親水−親油性バランス（「ＨＬＢ」値）である。ＨＬＢ値の低い界面活性剤は、親油性すなわち疎水性が高く、油での溶解度が高いのに対し、ＨＬＢ値の高い界面活性剤は、親水性が高く、水溶液での溶解度が高い。親水性界面活性剤は一般に、約１０を超えるＨＬＢ値を有する化合物であるとみなされ、加えて、ＨＬＢ尺度が一般に適用できない陰イオン性、陽イオン性、又は双性イオン性化合物であるとみなされる。同様に、親油性（すなわち疎水性）の界面活性剤は、約１０以下のＨＬＢ値を有する化合物である。ただし、界面活性剤のＨＬＢ値は、工業用、医薬用、及び化粧品用の乳剤の製剤化を可能にするために一般に使われる大まかな指針にすぎない。
【０１１４】
親水性界面活性剤は、イオン性、非イオン性のどちらであってもよい。適切なイオン性界面活性剤には、アルキルアンモニウム塩；フシジン酸塩；アミノ酸、オリゴペプチド、及びポリペプチドの脂肪酸誘導体；アミノ酸、オリゴペプチド、及びポリペプチドのグリセリド誘導体；レシチン及び水素化レシチン；リゾレシチン及び水素化リゾレシチン；リン脂質及びその誘導体；リゾリン脂質及びその誘導体；カルニチン脂肪酸エステル塩；硫酸アルキルの塩；脂肪酸塩；ナトリウムドクセート；アシルアクチレート（ａｃｙｌａｃｔｙｌａｔｅｓ）；モノ−及びジ−グリセリドのモノ−及びジ−アセチル化酒石酸エステル；スクシニル化モノ−及びジ−グリセリド；モノ−及びジ−グリセリドのクエン酸エステル；並びにこれらの混合物が含まれるが、これらに限定されない。
【０１１５】
上記グループの中で、イオン性界面活性剤の例として、レシチン、リゾレシチン、リン脂質、リゾリン脂質及びその誘導体；カルニチン脂肪酸エステル塩；アルキル硫酸塩；脂肪酸塩；ナトリウムドクセート；アシルアクチレート（ａｃｙｌａｃｔｙｌａｔｅｓ）；モノ−及びジ−グリセリドのモノ−及びジ−アセチル化酒石酸エステル；スクシニル化モノ−及びジ−グリセリド；モノ−及びジ−グリセリドのクエン酸エステル；並びにこれらの混合物が挙げられる。
【０１１６】
イオン性界面活性剤は、レシチン、リゾレシチン、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジン酸、ホスファチジルセリン、リゾホスファチジルコリン、リゾホスファチジルエタノールアミン、リゾホスファチジルグリセロール、リゾホスファチジン酸、リゾホスファチジルセリン、ＰＥＧ−ホスファチジルエタノールアミン、ＰＶＰ−ホスファチジルエタノールアミン、脂肪酸のラクチル酸エステル、ステアロイル−２−ラクチレート、ラクチル酸ステアロイル、スクシニル化モノグリセリド、モノ／ジグリセリドのモノ／ジアセチル化酒石酸エステル、モノ／ジグリセリドのクエン酸エステル、コリルサルコシン、カプロエート、カプリレート、カプレート、ラウレート、ミリステート、パルミテート、オレエート、リシノレエート、リノレエート、リノレネート、ステアレート、硫酸ラウリル、硫酸テラセシル、ドクセート、ラウロイルカルニチン、パルミトイルカルニチン、ミリストイルカルニチン、並びにこれらの塩及び混合物のイオン化形態であってよい。
【０１１７】
親水性の非イオン性界面活性剤には、アルキルグルコシド；アルキルマルトシド；アルキルチオグルコシド；ラウリルマクロゴールグリセリド；ポリエチレングリコールアルキルエーテル等のポリオキシアルキレンアルキルエーテル；ポリエチレングリコールアルキルフェノール等のポリオキシアルキレンアルキルフェノール；ポリエチレングリコール脂肪酸モノエステル、ポリエチレングリコール脂肪酸ジエステル等のポリオキシアルキレンアルキルフェノール脂肪酸エステル；ポリエチレングリコールグリセロール脂肪酸エステル；ポリグリセロール脂肪酸エステル；ポリエチレングリコールソルビタン脂肪酸エステル等のポリオキシアルキレンソルビタン脂肪酸エステル；グリセリド、植物油、水素化植物油、脂肪酸、及びステロールからなる群の少なくとも一つのメンバーとポリオールとの親水性エステル転移反応生成物；ポリオキシエチレンステロール、その誘導体及び類似体；ポリオキシエチレン化ビタミン及びその誘導体；ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロックコポリマー；及びこれらの混合物；ポリエチレングリコールソルビタン脂肪酸エステル、並びにトリグリセリド、植物油、及び水素化植物油からなる群の少なくとも一つのメンバーとポリオールとの親水性エステル転移反応生成物が含まれ得るが、これらに限定されない。ポリオールは、グリセロール、エチレングリコール、ポリエチレングリコール、ソルビトール、プロピレングリコール、ペンタエリスリトール、又はサッカライドであってよい。
【０１１８】
その他の親水性非イオン性界面活性剤には、ラウリン酸ＰＥＧ−１０、ラウリン酸ＰＥＧ−１２、ラウリン酸ＰＥＧ−２０、ラウリン酸ＰＥＧ−３２、ジラウリン酸ＰＥＧ−３２、オレイン酸ＰＥＧ−１２、オレイン酸ＰＥＧ−１５、オレイン酸ＰＥＧ−２０、ジオレイン酸ＰＥＧ−２０、オレイン酸ＰＥＧ−３２、オレイン酸ＰＥＧ−２００、オレイン酸ＰＥＧ−４００、ステアリン酸ＰＥＧ−１５、ジステアリン酸ＰＥＧ−３２、ステアリン酸ＰＥＧ−４０、ステアリン酸ＰＥＧ−１００、ジラウリン酸ＰＥＧ−２０、トリオレイン酸ＰＥＧ−２５グリセリル、ジオレイン酸ＰＥＧ−３２、ラウリン酸ＰＥＧ−２０グリセリル、ラウリン酸ＰＥＧ−３０グリセリル、ステアリン酸ＰＥＧ−２０グリセリル、オレイン酸ＰＥＧ−２０グリセリル、オレイン酸ＰＥＧ−３０グリセリル、ラウリン酸ＰＥＧ−３０グリセリル、ラウリン酸ＰＥＧ−４０グリセリル、ＰＥＧ−４０パーム核油、ＰＥＧ−５０水素化ヒマシ油、ＰＥＧ−４０ヒマシ油、ＰＥＧ−３５ヒマシ油、ＰＥＧ−６０ヒマシ油、ＰＥＧ−４０水素化ヒマシ油、ＰＥＧ−６０水素化ヒマシ油、ＰＥＧ−６０トウモロコシ油、カプリン酸／カプリル酸ＰＥＧ−６グリセリド、カプリン酸／カプリル酸ＰＥＧ−８グリセリド、ラウリン酸ポリグリセリル−１０、ＰＥＧ−３０コレステロール、ＰＥＧ−２５フィトステロール、ＰＥＧ−３０ソイステロール、トリオレイン酸ＰＥＧ−２０、オレイン酸ＰＥＧ−４０ソルビタン、ラウリン酸ＰＥＧ−８０ソルビタン、ポリソルベート２０、ポリソルベート８０、ＰＯＥ−９ラウリルエーテル、ＰＯＥ−２３ラウリルエーテル、ＰＯＥ−１０オレイルエーテル、ＰＯＥ−２０オレイルエーテル、ＰＯＥ−２０ステアリルエーテル、トコフェリルコハク酸ＰＥＧ−１００、ＰＥＧ−２４コレステロール、オレイン酸ポリグリセリル−１０、Ｔｗｅｅｎ４０、Ｔｗｅｅｎ６０、モノステアリン酸スクロース、モノラウリル酸スクロース、モノパルミチン酸スクロース、ＰＥＧ１０−１００ノニルフェノールシリーズ、ＰＥＧ１５−１００オクチルフェノールシリーズ、及びポロキサマーが含まれるが、これらに限定されない。
【０１１９】
適切な親油性界面活性剤の単なる例として、脂肪アルコール；グリセロール脂肪酸エステル；アセチル化グリセロール脂肪酸エステル；低級アルコール脂肪酸エステル；プロピレングリコール脂肪酸エステル；ソルビタン脂肪酸エステル；ポリエチレングリコールソルビタン脂肪酸エステル；ステロール及びステロール誘導体；ポリオキシエチレン化ステロール及びステロール誘導体；ポリエチレングリコールアルキルエーテル；糖エステル；糖エーテル；モノ−及びジ−グリセリドの乳酸誘導体；グリセリド、植物油、水素化植物油、脂肪酸、及びステロールからなる群の少なくとも一つのメンバーとポリオールとの疎水性エステル転移反応生成物；油溶性ビタミン／ビタミン誘導体；並びにこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。このグループのうちの好適な親油性界面活性剤として、グリセロール脂肪酸エステル、プロピレングリコール脂肪酸エステル、及びこれらの混合物が挙げられ、あるいは、好適な親油性界面活性剤は、植物油、水素化植物油、及びトリグリセリドからなる群の少なくとも一つのメンバーとポリオールとの疎水性エステル転移反応生成物である。
【０１２０】
一実施形態では、組成物は可溶化剤を含んでよく、これにより、本発明の化合物の十分な可溶化及び／又は溶解を確実にし、かつ本発明の化合物の沈殿を最小化できる。このことは、非経口使用のための組成物、例えば注射用組成物にとって特に重要であり得る。また、親水性薬物及び／又は他の成分（界面活性剤等）の溶解度を増加させ、あるいは組成物を安定又は均質な溶液又は分散液として維持する目的で、可溶化剤を添加してもよい。
【０１２１】
適切な可溶化剤には以下が含まれるが、これらに限定されない：アルコール類及びポリオール類、例えばエタノール、イソプロピルアルコール、ブタノール、ベンジルアルコール、エチレングリコール、プロピレングリコール、ブタンジオール及びその異性体、グリセロール、ペンタエリスリトール、ソルビトール、マンニトール、トランスクトール、ジメチルイソソルビド、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及び他のセルロース誘導体、シクロデキストリン及びシクロデキストリン誘導体；テトラヒドロフルフリルアルコールＰＥＧエーテル（グリコフロール）、メトキシＰＥＧ等の、平均分子量が約２００〜約６０００のポリエチレングリコールのエーテル；アミドその他の窒素含有化合物、例えば２−ピロリドン、２−ピペリドン、ε−カプロラクタム、Ｎ−アルキルピロリドン、Ｎ−ヒドロキシアルキルピロリドン、Ｎ−アルキルピペリドン、Ｎ−アルキルカプロラクタム、ジメチルアセトアミド、ポリビニルピロリドン等；エステル類、例えばプロピオン酸エチル、クエン酸トリブチル、アセチルクエン酸トリエチル、アセチルクエン酸トリブチル、クエン酸トリエチル、オレイン酸エチル、カプリル酸エチル、ブチル酸エチル、トリアセチン、プロピレングリコールモノアセテート、プロピレングリコールジアセテート、ε−カプロラクトン及びその異性体、δ−バレロラクトン及びその異性体、β−ブチロラクトン及びその異性体；並びに当技術分野で公知の他の可溶化剤、例えばジメチルアセトアミド、ジメチルイソソルビド、Ｎ−メチルピロリドン、モノオクタノイン、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、及び水。種々の実施形態において、１２−ヒドロキシステアリン酸のポリグリコールモノエステル及びジエステル並びに約３０％遊離ポリエチレングリコールを含む可溶化剤（Ｓｏｌｕｔｏｌ  ＨＳ  １５として提供されている）を、可溶化剤として使用する。
【０１２２】
可溶化剤の混合物を使用してもよい。例としては、トリアセチン、クエン酸トリエチル、オレイン酸エチル、カプリル酸エチル、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、Ｎ−ヒドロキシエチルピロリドン、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルシクロデキストリン、エタノール、ポリエチレングリコール２００−１００、グリコフロール、トランスクトール、プロピレングリコール、及びジメチルイソソルビドが挙げられるが、これらに限定されない。特に好適な可溶化剤として、ソルビトール、グリセロール、トリアセチン、エチルアルコール、ＰＥＧ−４００、グリコフロール、及びプロピレングリコールが挙げられる。
【０１２３】
含めることのできる可溶化剤の量は特に限定されない。所与の可溶化剤の量は生物学的に許容される量に限定され得るが、この量は当業者により容易に決定され得る。いくつかの状況において、生物学的に許容される量をはるかに過える可溶化剤を入れて、例えば薬物濃度を最大化し、対象に組成物を提供する前に、蒸留や蒸発等の従来の手法を用いて過剰な可溶化剤を除去することが有利であり得る。したがって、可溶化剤が存在する場合、可溶化剤は、薬物及び他の賦形剤を合わせた重量に対して、１０重量％、２５重量％、５０重量％、１００重量％、又は最大約２００重量％の重量比であってよい。所望される場合、例えば５％、２％、１％、又はさらに少量の非常に少量の可溶化剤を使用してもよい。典型的に、可溶化剤は、約１重量％〜約１００％重量の量、より典型的には約５重量％〜約２５重量％の量で存在し得る。
【０１２４】
組成物は、一つ以上の薬剤的に許容できる添加剤及び賦形剤をさらに含むことができる。このような添加剤及び賦形剤には、脱粘着剤、消泡剤、緩衝剤、ポリマー、抗酸化剤、保存剤、キレート剤、粘度調節剤、等張化剤、香味剤、着色剤、着臭剤、乳白剤、懸濁化剤、結合剤、充填剤、可塑剤、滑沢剤、及びこれらの混合物が含まれるが、これらに限定されない。
【０１２５】
加えて、処理の促進、安定性の増強、又は他の理由で、酸又は塩基を組成物に組み込んでよい。薬剤的に許容できる塩基の例としては、アミノ酸、アミノ酸エステル、水酸化アンモニウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化アルミニウム、炭酸カルシウム、水酸化マグネシウム、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、合成ケイ酸アルミニウム、合成ヒドロカルサイト（ｈｙｄｒｏｃａｌｃｉｔｅ）、水酸化マグネシウムアルミニウム、ジイソプロピルエチルアミン、エタノールアミン、エチレンジアミン、トリエタノールアミン、トリエチルアミン、トリイソプロパノールアミン、トリメチルアミン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン（ＴＲＩＳ）等が挙げられる。また、酢酸、アクリル酸、アジピン酸、アルギン酸、アルカンスルホン酸、アミノ酸、アスコルビン酸、安息香酸、ホウ酸、酪酸、炭酸、クエン酸、脂肪酸、ギ酸、フマル酸、グルコン酸、ヒドロキノスルホン酸、イソアスコルビン酸、乳酸、マレイン酸、シュウ酸、パラ−ブロモフェニルスルホン酸、プロピオン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、タンニン酸、酒石酸、チオグリコール酸、トルエンスルホン酸、尿酸等の薬剤的に許容できる酸の塩である塩基も、適切である。リン酸ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム等の多塩基酸の塩も使用できる。塩基が塩である場合、陽イオンは、アンモニウム、アルカリ金属、アルカリ土類金属等、任意の好都合な薬剤的に許容できる陽イオンであってよい。例としては、ナトリウム、カリウム、リチウム、マグネシウム、カルシウム、及びアンモニウムが含まれ得るが、これらに限定されない。
【０１２６】
適切な酸は、薬剤的に許容できる有機酸又は無機酸である。適切な無機酸の例としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、ホウ酸、リン酸等が挙げられる。適切な有機酸の例として、酢酸、アクリル酸、アジピン酸、アルギン酸、アルカンスルホン酸、アミノ酸、アスコルビン酸、安息香酸、ホウ酸、酪酸、炭酸、クエン酸、脂肪酸、ギ酸、フマル酸、グルコン酸、ヒドロキノスルホン酸、イソアスコルビン酸、乳酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、パラ−ブロモフェニルスルホン酸、プロピオン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、タンニン酸、酒石酸、チオグリコール酸、トルエンスルホン酸、尿酸等が挙げられる。
【０１２７】
注射用の医薬組成物。いくつかの実施形態では、本発明は、本発明の化合物と、注射に適した医薬賦形剤とを含有する、注射用の医薬組成物を提供する。組成物中の薬剤の成分及び量は、本明細書に記載の通りである。
【０１２８】
注射による投与のために本発明の新規組成物を組み込むことのできる形態としては、ゴマ油、トウモロコシ油、綿実油、又はラッカセイ油、及びエリキシル剤、マンニトール、デキストロース、又は滅菌水溶液、及び類似の医薬ビヒクルを用いた、水性又は油性の懸濁剤又は乳剤が挙げられる。
【０１２９】
食塩水中水溶液も、従来から注射に使用されている。エタノール、グリセロール、プロピレングリコール、液体ポリエチレングリコール等（及びこれらの適切な混合物）、シクロデキストリン誘導体、及び植物油を使用してもよい。例えば、分散剤の場合には、必要な粒径を維持するために、レシチン等のコーティングを使用し、かつ界面活性剤を使用することにより、適切な流動性を維持することができる。微生物作用を予防するには、様々な抗菌剤及び抗真菌剤、例えばパラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサール等を使用できる。
【０１３０】
滅菌注射剤の調製は、必要量の本発明の化合物を、必要に応じて、上に列挙した他の様々な成分と共に適切な溶媒中に組み入れ、次いでろ過滅菌することにより行う。一般に、分散剤の調製は、滅菌した様々な活性成分を、基礎分散媒及び上で列挙した成分のうち必要な他の成分を含有する滅菌媒体中に組み入れることにより行う。滅菌注射剤の調製のための滅菌粉末の場合、ある特定の望ましい調製法は真空乾燥法及び凍結乾燥法であり、これらの手法では、有効成分に所望の成分を加えたものを事前に滅菌ろ過溶液とし、その溶液から粉末を得る。
【０１３１】
局所（例えば経皮）送達用の医薬組成物。いくつかの実施形態では、本発明は、本発明の化合物と、経皮送達に適した少なくとも一つの医薬賦形剤とを含有する、経皮送達用の医薬組成物を提供する。
【０１３２】
本発明の組成物は、局所（ｌｏｃａｌ  ｏｒ  ｔｏｐｉｃａｌ）投与に適した固体、半固体、又は液体形態の調製物、例えばゲル剤、水溶性ゼリー剤、クリーム剤、ローション剤、懸濁剤、泡沫剤、粉末剤、スラリー剤、軟膏剤、溶液剤、油剤、ペースト剤、坐剤、スプレー剤、乳剤、生理食塩水液剤、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）系溶液等に製剤化することができる。一般に、高密度の担体は、ある領域に活性成分をより長時間曝露することができる。これに対して、溶液製剤は、選択領域に活性成分をより即時的に曝露できる。
【０１３３】
本医薬組成物はまた、皮膚の角質層透過性障壁を通る治療用分子の浸透を増大させ、又はその送達を支援する化合物である、適切な固相又はゲル相の担体又は賦形剤を含んでもよい。こうした浸透促進分子の多くは、局所製剤分野において公知である。このような担体及び賦形剤の例としては、保湿剤（例えば尿素）、グリコール（例えばプロピレングリコール）、アルコール（例えばエタノール）、脂肪酸（例えばオレイン酸）、界面活性剤（例えば、ミリスチン酸イソプロピル及びラウリル硫酸ナトリウム）、ピロリドン、モノラウリン酸グリセロール、スルホキシド、テルペン（例えばメントール）、アミン、アミド、アルカン、アルカノール、水、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、種々の糖類、デンプン、セルロース誘導体、ゼラチン、及びポリエチレングリコール等のポリマーが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１３４】
本発明の方法で使用する別の代表的な製剤は、経皮送達デバイス（「パッチ」）を用いる。このような経皮パッチを用いて、本発明の制御量の化合物を、別の薬剤を伴うか伴わずに、連続的又は非連続的に注入することができる。医薬品送達用の経皮パッチの構造及び使用は、当技術分野で周知である。例えば、米国特許第５，０２３，２５２号、第４，９９２，４４５号及び第５，００１，１３９号を参照のこと。このようなパッチを、医薬品の連続的若しくは拍動的送達、又は要求に応じた送達用に構築し得る。
【０１３５】
吸入用の医薬組成物。吸入又は吹送用の組成物には、薬剤的に許容できる水性若しくは有機性の溶媒中の溶液及び懸濁剤、又はこれらの混合物、及び粉末剤が含まれる。液体又は固体の組成物は、前述の薬剤的に許容できる適切な賦形剤を含有してよい。好ましくは、局所性又は全身性作用をもたらすために、組成物を経口又は経鼻呼吸経路により投与する。好適に薬剤的に許容できる溶媒中の組成物を、不活性ガスを用いて噴霧してよい。噴霧液剤は、噴霧装置から直接吸入してよく、あるいは、噴霧装置をフェイスマスクテント又は間欠的陽圧呼吸機器に取り付けてもよい。溶液、懸濁剤、又は粉末の組成物を、製剤を適切な方法で送達する装置から、好ましくは経口的又は経鼻的に投与することができる。
【０１３６】
いくつかの実施形態では、本発明は、眼科疾患を治療するための医薬組成物を提供する。この組成物は点眼用に製剤化され、本発明の有効量の一つ以上の多形体と、点眼に適した医薬賦形剤とを含有する。点眼に適した本発明の医薬組成物は、分離した剤形（例えば点滴薬）、溶液中に所定量の活性成分を各々含有するスプレー、水溶性液体若しくは非水溶性液体中の懸濁剤、水中油型乳剤、又は油中水滴型液体乳剤として呈示できる。点眼薬は、活性成分を無菌水溶液（例えば生理食塩水、緩衝液等）に溶解させるか、使用前に溶解される粉末組成物を組み合わせることにより調製できる。当技術分野で公知の他のビヒクルを選択してもよく、他のビヒクルの例として、平衡塩類溶液、食塩水、可溶性ポリエステル（例えばポリエチレングリコール）、ポリビニル（例えばポリビニルアルコール、ポビドン）、セルロース誘導体（例えばメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、石油派生物（例えば鉱油、白色ワセリン）、動物性脂肪（例えばラノリン）、アクリル酸のポリマー（例えばカルボキシポリメチレンゲル）、植物性脂肪（例えばラッカセイ油）、多糖類（例えばデキストラン）、及びグリコサミノグリカン（例えばヒアルロン酸ナトリウム）が挙げられるが、これらに限定されない。所望される場合は、点眼薬で通常使用される添加剤を添加してもよい。このような添加剤の例として、等張化剤（例えば、塩化ナトリウム等）、緩衝剤（例えば、ホウ酸、リン酸一水素ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム等）、保存剤（例えば、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、クロロブタノール等）、増粘剤（例えば、ラクトース、マンニトール、マルトース等のサッカライド；例えば、ヒアルロン酸ナトリウム、ヒアルロン酸カリウム等のヒアルロン酸又はその塩；例えば、コンドロイチン硫酸等のムコ多糖；例えば、ポリアクリル酸ナトリウム、カルボキシビニルポリマー、架橋ポリアクリレート、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、その他当技術分野で公知の薬剤）が挙げられる。
【０１３７】
他の医薬組成物。また、医薬組成物は、本明細書に記載の組成物と、舌下、経頬、直腸内、骨内、眼内、鼻腔内、硬膜外、又は脊髄内投与に適した一つ以上の薬剤的に許容できる賦形剤と、から調製することもできる。このような医薬組成物の調製は当技術分野で周知である。例えば、Ａｎｄｅｒｓｏｎ，  Ｐｈｉｌｉｐ  Ｏ．；  Ｋｎｏｂｅｎ，  Ｊａｍｅｓ  Ｅ．；  Ｔｒｏｕｔｍａｎ，  Ｗｉｌｌｉａｍ  Ｇ，  ｅｄｓ．，  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｄｒｕｇ  Ｄａｔａ，  Ｔｅｎｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，  ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ，  ２００２；    Ｐｒａｔｔ  ａｎｄ  Ｔａｙｌｏｒ，  ｅｄｓ．，  Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ａｃｔｉｏｎ，  Ｔｈｉｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ｃｈｕｒｃｈｉｌｌ  Ｌｉｖｉｎｇｓｔｏｎ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  １９９０；  Ｋａｔｚｕｎｇ，  ｅｄ．，  Ｂａｓｉｃ  ａｎｄ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，  Ｎｉｎｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，  ＭｃＧｒａｗ  Ｈｉｌｌ，  ２００３７ｙｂｇ；    Ｇｏｏｄｍａｎ  ａｎｄ  Ｇｉｌｍａｎ，  ｅｄｓ．，  Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，  Ｔｅｎｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，  ＭｃＧｒａｗ  Ｈｉｌｌ，  ２００１；  Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，  ２０ｔｈ  Ｅｄ．，  Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ．，  ２０００；  Ｍａｒｔｉｎｄａｌｅ，  Ｔｈｅ  Ｅｘｔｒａ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ，  Ｔｈｉｒｔｙ−Ｓｅｃｏｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ  （Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｅｓｓ，  Ｌｏｎｄｏｎ，  １９９９）（これらの全文献は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる）を参照のこと。
【０１３８】
本発明の多形体又は医薬組成物の投与は、多形体を作用部位に送達することを可能にする任意の方法で行うことができる。これらの方法には、経口経路、十二指腸内経路、非経口注射（静脈内、動脈内、皮下、筋肉内、血管内、腹腔内、又は注入を含む）、局所（例えば経皮適用）、直腸投与、カテーテル若しくはステントによる局所送達、又は吸入による方法が含まれる。多形体物を脂肪内（ｉｎｔｒａａｄｉｐｏｓａｌｌｙ）又は髄腔内に投与することもできる。
【０１３９】
投与する化合物の量は、治療対象の哺乳動物、障害又は状態の重症度、投与速度、化合物の性質、及び処方医師の裁量によって異なる。しかし、効果用量は、単回又は分割投与で、１日につき体重１ｋｇあたり約０．００１〜約１００ｍｇであり、好ましくは約１〜約３５ｍｇ／ｋｇ／日である。７０ｋｇのヒトの場合、この量は約０．０５〜７ｇ／日、好ましくは約０．０５〜約２．５ｇ／日になるであろう。場合によっては、上記範囲の下限よりも低い投与量レベルで十分以上であり得る。他方、別の場合には、例えば１日全体で投与するために多用量をいくつかの少用量に分割することにより、上記範囲より多量の投与量を有害な副作用を全く生じずに使用し得る。
【０１４０】
いくつかの実施形態では、本発明の化合物を単回投与で投与する。通常、このような投与は、薬剤を迅速に導入するために、注射、例えば静脈内注射によって行う。しかし、必要に応じて他の経路を使用してもよい。急性状態の治療でも、本発明の化合物の単回投与を使用してよい。
【０１４１】
いくつかの実施形態では、本発明の化合物を複数回投与で投与する。投与は、１日あたり約１回、２回、３回、４回、５回、６回、又は６回超であり得る。投与は、およそ１ヶ月に１回、２週間ごとに１回、１週間に１回、又は１日おきに１回であり得る。別の実施形態では、１日あたり約１回〜１日あたり約６回、本発明の化合物と別の薬剤を一緒に投与する。別の実施形態では、本発明の化合物と別の薬剤の投与を約７日未満の間継続する。さらに別の実施形態では、この投与を約６日超、１０日超、１４日超、２８日超、２ヶ月超、６ヶ月超、又は１年超の間継続する。いくつかの場合には、継続的投与を必要な期間だけ行い、維持する。種々の実施形態において、投与は１週間に１回行う。
【０１４２】
本発明の薬剤の投与は、必要な期間だけ継続してよい。いくつかの実施形態では、本発明の薬剤を１日超、２日超、３日超、４日超、５日超、６日超、７日超、１４日超、又は２８日超の間投与する。いくつかの実施形態では、本発明の薬剤を２８日未満、１４日未満、７日未満、６日未満、５日未満、４日未満、３日未満、２日未満、又は１日未満の間投与する。いくつかの実施形態では、本発明の薬剤を、例えば慢性作用の治療のために、長期的に継続投与する。
【０１４３】
有効量の本発明の化合物を、単回投与又は複数回投与で、直腸経路、経頬経路、鼻腔経路内、及び経皮経路を含む、類似の有用性を有する許容される薬剤投与方法のいずれかによって、動脈内注射によるか、静脈内、腹腔内、非経口、筋肉内、皮下、経口的、局所的に、又は吸入剤として投与してよい。
【０１４４】
本発明の組成物を、例えばステント等の含浸若しくはコーティング済みデバイス、又は動脈挿入型円筒ポリマーで送達してもよい。このような投与方法は、バルーン血管形成術等の手技の後の再狭窄の予防又は寛解に役立ち得る。理論に拘束されるものではないが、本発明の多形体は、再狭窄に寄与する動脈壁内平滑筋細胞の移動及び増殖を遅延又は阻害し得る。本発明の化合物は、例えばステントの支柱から、ステントグラフトから、グラフトから、又はステントのカバー若しくは外筒からの局所送達により投与してよい。いくつかの実施形態では、本発明の化合物をマトリックスと混合する。このようなマトリックスは、ポリマーマトリックスであってよく、化合物がステントと結合するのに役立ち得る。このような使用に適したポリマーマトリックスの例として、ポリラクチド、ポリカプロラクトングリコリド、ポリオルトエステル、ポリ無水物、ポリアミノ酸、ポリサッカライド、ポリホスファゼン、ポリ（エーテル−エステル）コポリマー（例えばＰＥＯ−ＰＬＬＡ）等のラクトン系ポリエステル又はコポリエステル；ポリジメチルシロキサン、ポリ（エチレン−酢酸ビニル）、アクリレート系ポリマー、又はコポリマー（例えばポリヒドロキシエチルメチルメタクリレート、ポリビニルピロリドン）、ポリテトラフルオロエチレン等のフッ素化ポリマー、及びセルロースエステルが挙げられる。適切なマトリックスは、非分解性であってよく、あるいは経時的に分解して、化合物（複数可）を放出してもよい。本発明の多形体を、浸漬／スピンコーティング、スプレーコーティング、浸漬コーティング、及び／又ははけ塗り等の様々な方法によって、ステントの表面に塗布してよい。多形体を溶媒中に適用し、溶媒を蒸発させることによって、ステント上に化合物の層を形成してもよい。あるいは、化合物を、ステント又はグラフトの本体内、例えばマイクロチャネル又は微細孔内に置いてもよい。化合物を埋め込むと、化合物は、ステント本体から拡散して動脈壁と接触する。このようなステントの調製は、上記の微細孔又はマイクロチャネルを含有するように製造されたステントを、適切な溶媒中の本発明の化合物の溶液に浸漬し、続いて溶媒を蒸発させることにより行うことができる。ステント表面に余分な薬物がある場合は、追加の短時間の溶媒洗浄により除去できる。さらに他の実施形態では、本発明の多形体を、ステント又はグラフトと共有結合させてよい。インビボで分解する共有結合リンカーを使用して、本発明の化合物を放出させることができる。このような目的で、エステル結合、アミド結合、無水物結合等の生体不安定性の任意の結合を使用してよい。本発明の多形体を、さらに、血管形成術時に使用するバルーンから血管内に投与してもよい。本発明の製剤の心膜適用又は外膜適用により多形体の血管外投与を行って、再狭窄を減少させることもできる。
【０１４５】
記載の通りに使用できる様々なステントデバイスが開示されており、例えば、以下の文献に開示されている：米国特許第５４５１２３３号；米国特許第５０４０５４８号；米国特許第５０６１２７３号；米国特許第５４９６３４６号；米国特許第５２９２３３１号；米国特許第５６７４２７８号；米国特許第３６５７７４４号；米国特許第４７３９７６２号；米国特許第５１９５９８４号；米国特許第５２９２３３１号；米国特許第５６７４２７８号；米国特許第５８７９３８２号；米国特許第６３４４０５３号（これらのすべてが、参照により本明細書に組み込まれる）。
【０１４６】
本発明の多形体は、種々の用量で投与できる。対象間で化合物の薬物動態にばらつきがあるため、最適治療のためには投与計画の個別化が必要であることが、当技術分野で公知である。本開示を踏まえた日常的実験により、本発明の化合物の用量を見出すことができる。
【０１４７】
本発明はキットも提供する。キットは、適切に包装された、本明細書に記載の本発明の化合物又は多形体と、使用に関する指示、臨床研究の考察、副作用の一覧等を含み得る文書資料と、を含む。このようなキットは、組成物の活性及び／若しくは利点を表示若しくは規定し、かつ／又は用量、投与、副作用、薬物相互作用、若しくは医療提供者にとって有用な他の情報を記載した、科学参考文献、添付文書資料、臨床試験の結果及び／若しくはこれらの概要等の情報が含まれていてもよい。このような情報は、様々な研究、例えば、インビボのモデルを伴う実験動物を用いた研究及びヒト臨床試験に基づく研究の結果に基づいたものであり得る。キットは、別の薬剤をさらに含有してよい。いくつかの実施形態では、本発明の化合物及び薬剤は、キット内の別個の容器に入れた別個の組成物として提供される。いくつかの実施形態では、本発明の化合物及び薬剤は、キット内の一つの容器に入れた単一組成物として提供される。適切な包装容器類及び使用のための追加の物品（例えば、液体調製物用の計量カップ、空気への曝露を最小限に抑えるためのホイルラッピング等）は、当技術分野で公知であり、キットに含めてよい。本明細書に記載のキットは、医師、看護師、薬剤師、薬局職員等を含む医療提供者に対して提供、販売、及び／又は販促することができる。いくつかの実施形態では、キットを消費者に直接販売してもよい。
【０１４８】
本明細書に記載の多形体は、治療対象の状態に応じて、本明細書に開示される薬剤又は他の適切な薬剤と組み合わせて使用できる。したがって、いくつかの実施形態では、本発明の多形体を、上記の他の薬剤と同時に投与する。併用療法で使用する場合、本明細書に記載の多形体を、第２の薬剤と同時に、又は分離して投与してよい。この併用投与は、二つの薬剤の同一剤形での同時投与、別々の剤形での同時投与、及び分離投与を含み得る。すなわち、本明細書に記載の化合物及び上記の任意の薬剤を一緒にし、同一剤形にして製剤化し、同時に投与することができる。あるいは、本発明の化合物及び上記の任意の薬剤を、両薬剤が別々の製剤中に存在した状態で同時に投与することもできる。あるいは、本発明の化合物の直後に上記の任意の薬剤を投与するか、その逆の順で投与することもできる。分離投与プロトコルでは、本発明の化合物及び上記の任意の薬剤を、数分間空けて、又は数時間空けて、又は数日間空けて投与してよい。
【０１４９】
ＩＶ．治療方法
本発明はまた、疾患状態（ｍＴＯＲ又は一種以上のＰＩ３キナーゼの機能低下に関連する疾患を含むが、これに限定されない）を治療するために本発明の化合物又は医薬組成物を使用する方法も提供する。
【０１５０】
本明細書で提供する治療方法は、治療有効量の本発明の化合物を対象に投与することを含む。一実施形態では、本発明は、哺乳動物の自己免疫疾患を含む炎症性障害を治療する方法を提供する。この方法は、治療有効量の本発明の化合物、又はその薬剤的に許容できる塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、若しくは誘導体を上記哺乳動物に投与することを含む。自己免疫疾患の例として、急性散在性脳脊髄炎（ＡＤＥＭ）、アジソン病、抗リン脂質抗体症候群（ＡＰＳ）、再生不良性貧血、自己免疫性肝炎、セリアック病、クローン病、糖尿病（１型）、グッドパスチャー症候群、グレーブス病、ギラン−バレー症候群（ＧＢＳ）、橋本病、紅斑性狼瘡、多発性硬化症、重症筋無力症、オプソクローヌスミオクローヌス症候群（ＯＭＳ）、視神経炎、オルド（Ｏｒｄ）甲状腺炎、天疱瘡、多発性関節炎、原発性胆汁性肝硬変、乾癬、関節リウマチ、ライター症候群、高安動脈炎、一時的動脈炎（「巨細胞性動脈炎」とも呼ばれる）、温式自己免疫性溶血性貧血、ウェゲナー肉芽腫症、全身性脱毛症、シャーガス病、慢性疲労症候群、自律神経障害、子宮内膜症、汗腺膿瘍、間質性膀胱炎、神経性筋強直症、サルコイドーシス、強皮症、潰瘍性大腸炎、白斑、及び外陰部痛が挙げられるが、これらに限定されない。他の障害の例として、骨吸収障害及び血栓症が挙げられる。
【０１５１】
いくつかの実施形態では、炎症性疾患又は自己免疫疾患を治療する方法は、対象（例えば哺乳動物）に対し、他の種類のキナーゼと比べてｍＴＯＲを選択的に阻害する本発明の一つ以上の化合物の治療有効量を投与することを含む。このような選択的阻害は、本明細書に記載の疾患又は状態のいずれかを治療する上で有利であり得る。例えば、選択的阻害により、炎症性疾患、自己免疫疾患、又は望ましくない免疫応答に関連する疾患（喘息、気腫、アレルギー、皮膚炎、関節リウマチ、乾癬、エリテマトーデス、移植片対宿主病が挙げられるが、これらに限定されない）に付随する炎症応答を阻害し得る。さらに、ｍＴＯＲの選択的阻害により、細菌性、ウイルス性、及び／又は真菌性の感染を低減する能力を同時に低下させることなく、炎症性免疫応答又は望ましくない免疫応答低減し得る。ｍＴＯＲ  Ｃ１／Ｃ２の両方を選択的に阻害することは、ｍＴＯＲ  Ｃ１又はｍＴＯＲ  Ｃ２を単独で選択的に阻害する場合と比べて、対象において阻害剤による炎症性応答阻害の程度を高める上で、有利であり得る。一態様において、インビボの抗原特異的抗体産生を約２倍、３倍、４倍、５倍、７．５倍、１０倍、２５倍、５０倍、１００倍、２５０倍、５００倍、７５０倍、又は約１０００倍以上低減する上で、主題の方法のうちの一つ以上が有効である。別の態様において、インビボの抗原特異的ＩｇＧ３及び／又はＩｇＧＭの産生を約２倍、３倍、４倍、５倍、７．５倍、１０倍、２５倍、５０倍、１００倍、２５０倍、５００倍、７５０倍、又は約１０００倍以上低減する上で、主題の方法のうちの一つ以上が有効である。
【０１５２】
一態様において、主題の方法の一つ以上は、関節リウマチに関連する症状の寛解（関節の腫脹の低減、血清抗コラーゲンレベルの低減、並びに／又は、骨吸収、軟骨損傷、パンヌス及び／若しくは炎症等の関節病態の低減を含むが、これらに限定されない）に有効である。別の態様において、主題の方法は、足首の炎症を少なくとも約２％、５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、５０％、６０％、又は約７５％〜９０％低減するのに有効である。別の態様において、主題の方法は、膝の炎症を少なくとも約２％、５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、５０％、６０％、又は約７５％〜９０％、又は９０％超低減するのに有効である。さらに別の態様において、主題の方法は、血清抗ＩＩ型コラーゲンレベルを少なくとも約１０％、１２％、１５％、２０％、２４％、２５％、３０％、３５％、５０％、６０％、７５％、８０％、８６％、８７％、又は約９０％、又は９０％超低減するのに有効である。別の態様において、主題の方法は、足首の組織病理スコアを約５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、４０％、５０％、６０％、７５％、８０％、９０％、又は９０％超低減するのに有効である。さらに別の態様において、主題の方法は、膝の組織病理スコアを約５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、４０％、５０％、６０％、７５％、８０％、９０％、又は９０％超低減するのに有効である。
【０１５３】
他の実施形態では、本発明は、呼吸器疾患（肺葉、胸膜腔、気管支、気管、上気道、又は呼吸のための神経及び筋肉に影響する疾患を含むが、これに限定されない）を治療するために、化合物又は医薬組成物を使用する方法を提供する。例えば、閉塞性肺疾患を治療する方法を提供する。慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）は、気道閉塞又は気流制限を特徴とする気道疾患群の包括的用語である。この包括的用語に含まれる状態は、慢性気管支炎、肺気腫、及び気管支拡張症である。
【０１５４】
別の実施形態では、本明細書に記載の化合物を喘息の治療に使用する。また、本明細書に記載の化合物又は医薬組成物を、内毒血症及び敗血症の治療に使用することができる。一実施形態では、本明細書に記載の化合物又は医薬組成物を、関節リウマチ（ＲＡ）の治療に使用する。さらに別の実施形態では、本明細書に記載の化合物又は医薬組成物を、接触性又はアトピー性皮膚炎の治療に使用する。接触性皮膚炎には、刺激性皮膚炎、光毒性皮膚炎、アレルギー性皮膚炎、光アレルギー性皮膚炎、接触じん麻疹、全身性接触性皮膚炎等が含まれる。刺激性皮膚炎は、皮膚に過剰量の物質が使用されたとき、又は皮膚が特定物質に敏感であるときに発生し得る。アトピー性皮膚炎は、湿疹と呼ばれることもあり、皮膚炎の一種であるアトピー性皮膚疾患である。
【０１５５】
本発明はまた、哺乳動物の過剰増殖性障害を治療する方法に関し、この治療方法は、治療有効量の本発明の化合物又はその薬剤的に許容できる塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、又は誘導体を当該哺乳動物に投与することを含む。いくつかの実施形態では、上記の方法は、癌、例えば、急性骨髄性白血病、胸腺、脳、肺、扁平上皮、皮膚、眼、網膜芽細胞腫、眼球内黒色腫、口腔・口咽頭、膀胱、胃（ｇａｓｔｒｉｃ）、胃（ｓｔｏｍａｃｈ）、膵臓、膀胱、乳房、子宮頸部、頭部、頸部、腎性、腎臓、肝臓、卵巣、前立腺、結腸直腸、食道、精巣、婦人科、甲状腺、ＣＮＳ、ＰＮＳ、ＡＩＤＳ関連（例えばリンパ腫、カポジ肉腫）、ウイルス誘導性の癌の治療に関する。いくつかの実施形態では、上記方法は、非癌性の過剰増殖性障害、例えば皮膚の良性過形成（例えば乾癬）、再狭窄、前立腺（例えば良性前立腺肥大（ＢＰＨ））の治療に関する。
【０１５６】
本発明はまた、哺乳動物の脈管形成又は血管新生に関連する疾患を治療する方法に関し、この方法は、治療有効量の本発明の化合物又はその薬剤的に許容できる塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、若しくは誘導体を当該哺乳動物に投与することを含む。いくつかの実施形態では、上記方法は、腫瘍血管新生、慢性炎症性疾患（関節リウマチ等）、アテローム性動脈硬化症、炎症性腸疾患、皮膚疾患（乾癬、湿疹、強皮症等）、糖尿病、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、加齢黄斑変性症、血管腫、神経膠腫、黒色腫、カポジ肉腫、卵巣癌、乳癌、肺癌、膵臓癌、前立腺癌、結腸癌、及び扁平上皮癌からなる群から選択される疾患を治療するためのものである。
【０１５７】
本発明の方法に従って、本発明の化合物又は当該化合物の薬剤的に許容できる塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、若しくは誘導体を用いて治療できる患者には、例えば以下を有すると診断された患者が含まれる：乾癬；再狭窄；アテローム性動脈硬化症；ＢＰＨ；乳腺の管組織の腺管癌、髄様癌、膠様癌、管状癌、及び炎症性乳癌等の乳癌；卵巣の腺癌及び卵巣から腹腔に転位した腺癌等の上皮卵巣腫瘍を含む卵巣癌；子宮癌；扁平上皮細胞癌及び腺癌を含む子宮頸部上皮における腺癌等の子宮頸部癌；腺癌又は骨に転位した腺癌から選ばれる前立腺癌等の前立腺癌；膵臓管組織の類上皮癌及び膵臓管の腺癌等の膵臓癌；膀胱の移行上皮癌、尿路上皮癌（移行上皮癌）、膀胱の内側を覆う尿路上皮細胞の腫瘍、扁平上皮細胞癌、腺癌、及び小細胞癌等の膀胱癌；急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、毛様細胞性白血病、脊髄形成異常症、骨髄増殖性疾患、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、肥満細胞症、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、多発性骨髄腫（ＭＭ）、及び骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）等の白血病；骨癌；扁平上皮細胞癌、腺癌、及び未分化大細胞癌に分割される非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）並びに小細胞肺癌等の肺癌；基底細胞癌、メラノーマ、扁平上皮細胞癌、及び時に扁平上皮細胞癌に進展する皮膚状態である日光角化症等の皮膚癌；目網膜芽細胞腫；皮膚又は眼内（目）黒色腫；原発性肝癌（肝臓から始まる癌）；腎臓癌；乳頭、濾胞、髄質、及び未分化等の甲状腺癌；びまん性大型Ｂ細胞リンパ腫、Ｂ細胞免疫芽細胞リンパ腫、及び小型非切れ込み核細胞性リンパ腫等のＡＩＤＳ関連リンパ腫；カポジ肉腫；肝炎Ｂウイルス（ＨＢＶ）、肝炎Ｃウイルス（ＨＣＶ）、及び幹細胞癌を含むウイルス誘発性癌；ヒト白血球ウイルス１型（ＨＴＬＶ−１）及び成人Ｔ細胞白血病／リンパ腫；並びにヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）及び子宮頸癌；神経膠腫（星状細胞腫、未分化星状細胞腫、又は多形神経膠芽腫）、乏突起膠腫、上衣腫、髄膜腫、リンパ腫、シュワン腫、及び髄芽腫を含む、原発性脳腫瘍等の中枢神経系癌（ＣＮＳ）；聴神経腫瘍、並びに神経線維腫及びシュワン腫を含む悪性末梢神経鞘腫（ＭＰＮＳＴ）、悪性線維性細胞腫、悪性線維性組織球腫、悪性髄膜腫、悪性中皮腫、並びに悪性ミューラー管混合腫瘍等の末梢神経系（ＰＮＳ）癌；下咽頭癌、喉頭癌、上咽頭癌、及び中咽頭癌等の口腔癌及び口腔咽頭癌；リンパ腫、胃の間質腫瘍、及びカルチノイド腫瘍等の胃癌；精上皮腫及び非精巣上皮腫を含む胚細胞性腫瘍（ＧＣＴ）、並びにライディッヒ細胞腫及びセルトリ細胞腫を含む性腺間質腫瘍等の精巣癌；胸腺腫、胸腺癌、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫カルチノイド、又はカルチノイド腫瘍等の胸腺癌；直腸癌；並びに結腸癌。
【０１５８】
本発明の方法に従って、本発明の化合物又は当該化合物の薬剤的に許容できる塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、若しくは誘導体を用いて治療できる患者には、例えば、以下に挙げられる状態（これらに限定されない）を有すると診断された患者が含まれる：聴神経腫瘍、腺癌、副腎癌、肛門癌、血管肉腫（例えばリンパ管肉腫、リンパ管内皮肉腫、肉管肉腫）、良性単クローン性免疫グロブリン血症、胆道癌（例えば胆管癌）、膀胱癌、乳癌（例えば乳腺癌、乳頭癌、乳癌、乳腺髄様癌）、脳癌（例えば髄膜腫；神経膠腫、例えば星状細胞腫、乏突起膠腫；髄芽腫）、気管支癌、子宮頸癌（例えば子宮頸部腺癌）、絨毛癌、脊索腫、頭蓋咽頭腫、結腸直腸癌（例えば結腸癌、直腸癌、結腸直腸腺癌）、上皮癌、上衣腫、内皮肉腫（例えばカポジ肉腫、多発性特発性出血性肉腫）、子宮内膜癌、食道癌（例えば食道腺癌、バレット腺癌）、ユーイング肉腫、家族性過好酸球増加症、胃癌（例えば胃腺癌）、胃腸管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、頭頚部癌（例えば頭頚部扁平上皮癌）、口腔癌（例えば口腔扁平上皮癌（ＯＳＣＣ））、重鎖病（例えばα鎖病、γ鎖病、μ鎖病）、血管芽細胞腫、炎症性筋繊維芽腫瘍、免疫球性アミロイドーシス、腎臓癌（例えば腎芽細胞腫、別名ウィルムス腫瘍、腎細胞癌）、肝臓癌（例えば肝細胞癌（ＨＣＣ）、悪性肝細胞腫）、肺癌（例えば気管支原性肺癌、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、肺腺癌）、白血病（例えば急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）（Ｂ系列性ＡＬＬ、Ｔ系列性ＡＬｌを含む）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、前リンパ球性白血病（ＰＬＬ）、毛様細胞性白血病（ＨＬＬ）、ワルデンストロームマクログロブリン血症（ＷＭ）；末梢Ｔ細胞性リンパ腫（ＰＴＣＬ）、成人Ｔ細胞白血病／リンパ腫（ＡＴＬ）、皮膚Ｔ細胞リンパ腫（ＣＴＣＬ）、大顆粒リンパ球性白血病（ＬＧＦ）、ホジキン病及びリードスタンバーグ病；急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ））、リンパ腫（例えばホジキンリンパ腫（ＨＬ）、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、濾胞性リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ））、平滑筋肉腫（ＬＭＳ）、肥満細胞症（例えば全身性肥満細胞症）、多発性骨髄腫（ＭＭ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、中皮腫、骨髄増殖性疾患（ＭＰＤ）（例えば真性赤血球増多症（ＰＶ）、本態性血小板増加症（ＥＴ）、原発性骨髄線維症（ＡＭＭ）別名骨髄線維症（ＭＦ）、慢性特発性骨髄線維症、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性好中球性白血病（ＣＮＬ）、好酸球増加症候群（ＨＥＳ））、神経芽細胞腫、神経線維腫（例えば神経線維腫症（ＮＦ）１型若しくは２型、シュワン細胞腫）、神経内分泌癌（例えば胃腸膵神経内分泌腫瘍（ＧＥＰ−ＮＥＴ）、カルチノイド腫瘍）、骨肉腫、卵巣癌（例えば嚢胞腺癌、卵巣胎児性癌腫、卵巣腺癌）、外陰パジェット病、陰茎パジェット病、乳頭腺癌、膵臓癌（例えば膵臓腺癌、管内乳頭粘液性新生物（ＩＰＭＮ））、松果体腫、未分化神経外胚葉性腫瘍（ＰＮＴ）、前立腺癌（例えば前立腺腺癌）、横紋筋肉腫、網膜芽細胞腫、唾液腺癌、皮膚癌（例えば扁平上皮癌（ＳＣＣ）、ケラトアカントーマ（ＫＡ）、メラノーマ、基底細胞癌（ＢＣＣ））、小腸癌（例えば虫垂癌）、軟部組織肉腫（例えば線維性組織球腫（ＭＦＨ）、脂肪肉腫、悪性末梢神経鞘腫瘍（ＭＰＮＳＴ）、軟骨肉腫、繊維肉腫、粘液肉腫）、皮脂腺癌、汗腺癌、滑膜腫、精巣癌（例えば精上皮腫、精巣胎芽性癌）、甲状腺癌（例えば甲状腺乳頭状癌、甲状腺乳頭癌（ＰＴＣ）、甲状腺髄様癌）、並びにワルデンストロームマクログロブリン血症。
【０１５９】
本発明はまた、哺乳動物の糖尿病を治療する方法に関し、この方法は、治療有効量の本発明の化合物又はその薬剤的に許容できる塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、若しくは誘導体を当該哺乳動物に投与することを含む。
【０１６０】
加えて、本明細書に記載の化合物を、座瘡の治療に使用することができる。
【０１６１】
加えて、本明細書に記載の化合物を、アテローム性動脈硬化症を含む動脈硬化症の治療に使用することができる。動脈硬化症は、中動脈又は大動脈の硬化を表す一般用語である。アテローム性動脈硬化症は、特に粥状斑に起因する動脈硬化である。
【０１６２】
さらに、本明細書に記載の化合物は、糸球体腎炎の治療に使用することができる。糸球体腎炎は、糸球体の炎症を特徴とする、原発性又は続発性の自己免疫腎臓疾患である。糸球体腎炎は、無症候性の場合もあれば、血尿及び／又はタンパク尿を発症することもある。多くの種類が認識されており、急性、亜急性、慢性の糸球体腎炎に類別される。原因は、感染（細菌、ウイルス、若しくは寄生性病原体）、自己免疫、又は腫瘍随伴である。
【０１６３】
加えて、本明細書に記載の化合物を、滑液包炎、狼瘡、急性散在性脳脊髄炎（ＡＤＥＭ）、アジソン病、抗リン脂質抗体症候群（ＡＰＳ）、再生不良性貧血、自己免疫性肝炎、セリアック病、クローン病、真性糖尿病（１型）、グッドパスチャー症候群、グレーブス病、ギラン−バレー症候群（ＧＢＳ）、橋本病、炎症性腸疾患、紅斑性狼瘡、重症筋無力症、オプソクローヌスミオクローヌス症候群（ＯＭＳ）、視神経炎、オルド甲状腺炎、骨関節症、網膜ブドウ膜炎、天疱瘡、多発性関節炎、原発性胆汁性肝硬変、ライター症候群、高安動脈炎、一時的動脈炎、温式自己免疫性溶血性貧血、ウェゲナー肉芽腫症、全身性脱毛症、シャーガス病、慢性疲労症候群、自律神経障害、子宮内膜症、汗腺膿瘍、間質性膀胱炎、神経性筋強直症、サルコイドーシス、強皮症、潰瘍性大腸炎、白斑、外陰部痛、虫垂炎、動脈炎、関節炎、眼瞼炎、細気管支炎、気管支炎、子宮頚管炎、胆管炎、胆嚢炎、絨毛羊膜炎、大腸炎、結膜炎、膀胱炎、涙腺炎、皮膚筋炎、心内膜炎、子宮内膜炎、腸炎、全腸炎、上顆炎、精巣上体炎、筋膜炎、結合織炎、胃炎、胃腸炎、歯肉炎、肝炎、汗腺炎、回腸炎、虹彩炎、喉頭炎、乳腺炎、髄膜炎、脊髄炎、心筋炎、筋炎、腎炎、臍炎、卵巣炎、精巣炎、骨炎、耳炎、膵炎、耳下腺炎、心膜炎、腹膜炎、咽頭炎、胸膜炎、静脈炎、間質性肺炎、直腸炎、前立腺炎、腎盂腎炎、鼻炎、卵管炎、副鼻腔炎、口内炎、滑膜炎、腱炎、扁桃炎、ブドウ膜炎、腟炎、血管炎、又は外陰炎の治療に使用することができる。
【０１６４】
さらに、本発明の化合物を、通年性アレルギー性鼻炎、腸間膜炎、腹膜炎、肢端皮膚炎、血管皮膚炎、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、湿疹、多形紅斑、間擦疹、スティーブンスジョンソン症候群、中毒性表皮壊死症、皮膚アレルギー、重症アレルギー反応／アナフィラキシー、アレルギー性肉芽腫症、ウェゲナー肉芽腫症、アレルギー性結膜炎、脈絡網膜炎、結膜炎、伝染性角結膜炎、角結膜炎、新生児眼炎、トラコーマ、ぶどう膜炎、眼炎症、眼瞼結膜炎、乳腺炎、歯肉炎、歯冠周囲炎、咽頭炎、鼻咽頭炎、唾液腺炎、筋骨格系炎症、成人発症スチル病、ベーチェット病、滑液包炎、軟骨石灰化症、指炎、フェルティ症候群、痛風、感染性関節炎、ライム病、炎症性変形性関節症、関節周囲炎、ライター症候群、ロスリバーウイルス感染症、急性呼吸促迫症候群、急性気管支炎、急性副鼻腔炎、アレルギー性鼻炎、喘息、重症難治性喘息、咽頭炎、胸膜炎、鼻咽頭炎、季節性アレルギー性鼻炎、副鼻腔炎、喘息重積発作、気管気管支炎、鼻炎、漿膜炎、髄膜炎、視神経脊髄炎、ポリオウイルス感染症、アルポート症候群、亀頭炎、精巣上体炎、精巣・精巣上体炎、巣状分節性糸球体硬化症、糸球体腎炎、ＩｇＡ腎症（ベルジェ病）、精巣炎、子宮傍組織炎、骨盤内炎症性疾患、前立腺炎、腎盂炎、腎盂膀胱炎、腎盂腎炎、ウェゲナー肉芽腫症、高尿酸血症、大動脈炎、動脈炎、乳び心膜炎、ドレスラー症候群、動脈内膜炎、心内膜炎、頭蓋外側頭動脈炎、ＨＩＶ関連動脈炎、頭蓋内側頭動脈炎、川崎病、リンパ管静脈炎、モンドール病、動脈周囲炎、又は心膜炎の治療に使用することができる。
【０１６５】
他の態様では、本発明の化合物を、自己免疫性肝炎、空腸炎、腸間膜炎、粘膜炎、非アルコール性脂肪性肝炎、非ウイルス性肝炎、自己免疫性膵炎、肝周囲炎、腹膜炎、嚢炎、直腸炎、偽膜性大腸炎、Ｓ字結腸炎、卵管腹膜炎、Ｓ状結腸炎、脂肪性肝炎、潰瘍性大腸炎、チャーグストラウス症候群、潰瘍性直腸炎、過敏性腸症候群、胃腸炎、急性腸炎、肛門炎、バルサー壊死、胆嚢炎、大腸炎、クローン病、憩室炎、腸炎、全腸炎、腸肝炎、好酸球性食道炎、食道炎、胃炎、出血性腸炎、肝炎、肝炎ウイルス感染、肝胆管炎、肥厚性胃炎、回腸炎、回盲部炎（Ｉｌｅｏｃｅｃｉｔｉｓ）、サルコイドーシス、炎症性腸疾患、強直性脊椎炎、関節リウマチ、若年性関節リウマチ、乾癬、乾癬性関節炎、狼瘡（皮膚／全身性／腎炎）、エイズ、無γグロブリン血症、エイズ関連症候群、ブルトン病、チェディアック・東症候群、分類不能型免疫不全症、ディジョージ症候群、異常ガンマグロブリン血症、免疫グロブリン欠損症、ジョブ症候群、ネゼロフ症候群、貪食殺菌機能障害、ウィスコット・アルドリッチ症候群、無脾症、象皮病、脾機能亢進、川崎病、リンパ節症、リンパ浮腫、リンパ嚢腫、ノンネ・ミルロイ・メージュ症候群、脾臓疾患、脾腫、胸腺腫、胸腺疾患、血管周囲炎、静脈炎、胸膜心膜炎、結節性多発動脈炎、血管炎、高安動脈炎、側頭動脈炎、血栓性血管炎、閉塞性血栓血管炎、血栓性心内膜炎、血栓性静脈炎、又はＣＯＰＤの治療に使用する。
【０１６６】
本発明はまた、哺乳動物の心臓血管疾患を治療する方法に関し、この方法は、治療有効量の本発明の化合物又はその薬剤的に許容できる塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、若しくは誘導体を当該哺乳動物に投与することを含む。心血管病態の例として、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、血管閉塞、頸動脈閉塞性疾患が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１６７】
別の態様では、本発明は、白血球の機能を撹乱する、あるいは破骨細胞の機能を撹乱する方法を提供する。この方法は、白血球又は破骨細胞を、機能撹乱量の本発明の化合物と接触させることを含む。
【０１６８】
本発明の別の態様では、主題の化合物又は医薬組成物の一つ以上を対象の眼に投与することにより眼疾患を治療する方法を提供する。
【０１６９】
さらに、点眼剤、眼内注射、硝子体内注射により、局所に、又は薬物溶出デバイス、マイクロカプセル、移植片、若しくはマイクロ流体デバイスを用いて本発明の化合物を投与する方法を提供する。いくつかの場合、本発明の化合物を、界面膜で囲まれた油性核を有するコロイド粒子を含む油と水の乳剤等の、化合物の眼球内浸透度を増大させる担体又は賦形剤と共に投与する。
【０１７０】
本発明はさらに、キナーゼ活性を調節する方法を提供する。この調節は、キナーゼを、キナーゼ活性を調節するのに十分な量の本発明の化合物と接触させることにより行う。調節は、キナーゼ活性を阻害又は活性化することであり得る。いくつかの実施形態では、本発明は、キナーゼ活性を阻害する方法を提供する。この阻害は、キナーゼを、キナーゼ活性を阻害するのに十分な量の本発明の化合物と接触させることにより行う。いくつかの実施形態では、本発明は、溶液中のキナーゼ活性を阻害する方法を提供する。この阻害は、当該溶液を、当該溶液中のキナーゼ活性を阻害するのに十分な量の本発明の化合物と接触させることにより行う。いくつかの実施形態では、本発明は、細胞内のキナーゼ活性を阻害する方法を提供する。この阻害は、当該細胞を、当該細胞内のキナーゼ活性を阻害するのに十分な量の本発明の化合物と接触させることにより行う。いくつかの実施形態では、本発明は、組織内のキナーゼ活性を阻害する方法を提供する。この阻害は、当該組織を、当該組織内のキナーゼ活性を阻害するのに十分な量の本発明の化合物と接触させることにより行う。いくつかの実施形態では、本発明は、生体内のキナーゼ活性を阻害する方法を提供する。この阻害は、当該生体を、当該生体内のキナーゼ活性を阻害するのに十分な量の本発明の化合物と接触させることにより行う。いくつかの実施形態では、本発明は、動物内のキナーゼ活性を阻害する方法を提供する。この阻害は、当該動物を、当該動物内のキナーゼ活性を阻害するのに十分な量の本発明の化合物と接触させることにより行う。いくつかの実施形態では、本発明は、哺乳動物内のキナーゼ活性を阻害する方法を提供する。この阻害は、当該哺乳動物を、当該哺乳動物内のキナーゼ活性を阻害するのに十分な量の本発明の化合物と接触させることにより行う。いくつかの実施形態では、本発明は、ヒトにおけるキナーゼ活性を阻害する方法を提供する。この阻害は、当該ヒトを、当該ヒトにおけるキナーゼ活性を阻害するのに十分な量の本発明の化合物と接触させることにより行う。いくつかの実施形態では、キナーゼを本発明の化合物を接触させた後のキナーゼ活性（％）は、上記接触ステップが存在しない場合のキナーゼ活性の１％未満、５％未満、１０％未満、２０％未満、３０％未満、４０％未満、５０％未満、６０％未満、７０％未満、８０％未満、９０％未満、９５％未満、又は９９％未満である。
【０１７１】
いくつかの実施形態では、本発明の一つ以上の化合物は、インビトロのキナーゼアッセイで確認した場合、約１００ｎＭ、５０ｎＭ、１０ｎＭ、５ｎＭ、１００ｐＭ、１０ｐＭ、あるいは１ｐＭ、又はそれ以下のＩＣ５０値で、両方のｍＴｏｒ活性を選択的に阻害する。
【０１７２】
いくつかの実施形態では、本発明の一つ以上の化合物又は多形体は、インビトロのキナーゼアッセイにおいて同等のモル濃度で試験した場合、ラパマイシンより効果的にＡｋｔ（Ｓ４７３）及びＡｋｔ（Ｔ３０８）のリン酸化を阻害する。
【０１７３】
いくつかの実施形態では、本発明の一つ以上の多形体又は化合物は、ｍＴｏｒＣ１及び／又はｍＴｏｒＣ２上のＡＴＰ結合部位に結合しようとしてＡＴＰと競合する。
【０１７４】
Ｖ．併用療法
本発明は、併用療法の方法も提供する。この併用療法では、他の経路、又は同一経路の他の構成要素、さらには標的酵素の重複するセットを調節することが知られている薬剤を、本発明の化合物、又はその薬剤的に許容できる塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、若しくは誘導体と併用して使用する。一態様では、このような療法には、主題の化合物と、化学療法剤、治療用抗体、及び放射線治療とを組み合わせて、相乗的又は相加的な治療効果を得ることが含まれるが、これに限定されない。
【０１７５】
一態様において、本発明の化合物又は医薬組成物は、ＩｇＥ産生又はＩｇＥ活性を阻害する薬剤と組み合わせて投与された場合に、相乗的又は相加的な効力を呈し得る。このような組み合わせにより、このような効果が発生した場合、一つ以上の阻害剤の使用に付随する高レベルＩｇＥの望ましくない影響を低減できる。このことは、特に、関節リウマチ等の自己免疫性炎症性疾患（ＡＩＩＤ）の治療で有用である。加えて、本発明の阻害剤をＰＩ３Ｋα、ＰＩ３Ｋδ、又はＰＩ３Ｋδ／γの阻害剤と組み合わせて投与した場合も、ＰＩ３Ｋ経路の阻害の増強による相乗作用を示し得る。
【０１７６】
ＩｇＥ産生を阻害する薬剤は当技術分野で公知であり、例えば、ＴＥＩ−９８７４、２−（４−（６−シクロヘキシルオキシ−２−ナフチルオキシ）フェニルアセトアミド）安息香酸、ラパマイシン、ラパマイシン類似体（すなわちラパログ）、ＴＯＲＣ１阻害剤、ＴＯＲＣ２阻害剤、ｍＴＯＲＣ１とｍＴＯＲＣ２を阻害する他の化合物のうちの一つ以上が挙げられるが、これらに限定されない。ＩｇＥ活性を阻害する薬剤の例としては、例えばオマリズマブ、ＴＮＸ−９０１等の抗ＩｇＥ抗体が挙げられる。
【０１７７】
自己免疫疾患の治療では、主題の化合物又は医薬組成物を、一般に処方されている薬剤（Ｅｎｂｒｅｌ（登録商標）、Ｒｅｍｉｃａｄｅ（登録商標）、Ｈｕｍｉｒａ（登録商標）、Ａｖｏｎｅｘ（登録商標）、Ｒｅｂｉｆ（登録商標）を含むが、これらに限定されない）と組み合わせて使用することができる。呼吸器疾患の治療では、主題の化合物又は医薬組成物を、一般に処方されている薬剤（Ｘｏｌａｉｒ（登録商標）、Ａｄｖａｉｒ（登録商標）、Ｓｉｎｇｕｌａｉｒ（登録商標）、Ｓｐｉｒｉｖａ（登録商標）を含むが、これらに限定されない）と組み合わせて投与することができる。
【０１７８】
本発明の化合物は、脳脊髄炎、喘息、及び本明細書に記載の他の疾患等の炎症症状の症候を軽減するように作用する他の薬剤と組み合わせて製剤化又は投与してよい。このような薬剤には、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、例えば、アセチルサリチル酸；イブプロフェン；ナプロキセン；インドメタシン；ナブメトン；トルメチン等が含まれる。炎症を減少させ免疫系の活性を抑制するために、副腎皮質ステロイドが使用される。この種の最も一般的に処方されている薬物は、プレドニゾンである。クロロキン（Ａｒａｌｅｎ）やヒドロキシクロロキン（Ｐｌａｑｕｅｎｉｌ）も、狼瘡を有する一部の個体に非常に有用となり得る。これらは、狼瘡の皮膚及び関節症候に対して処方されることが最も多い。アザチオプリン（Ｉｍｕｒａｎ）とシクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ）は、炎症を抑制し、また免疫系を抑制する傾向がある。狼瘡の症状を制御するために、他の薬剤、例えば、メトトレキサートやシクロスポリンが使用される。血液が急速に凝固するのを防ぐため、抗凝固剤が使用される。抗凝固剤は、血小板の付着を防ぐ非常に低用量のアスピリンから、ヘパリン／クマジンまで様々なものがある。狼瘡の治療に使われる他の化合物の例として、ベリムマブ（Ｂｅｎｌｙｓｔａ（登録商標））が挙げられる。
【０１７９】
別の一態様では、本発明は、哺乳動物における異常な細胞増殖を阻害するための医薬組成物にも関連し、この医薬組成物は、ある量の抗癌剤（例えば生物療法化学療法剤）と組み合わせた、ある量の本発明の化合物又はその薬剤的に許容できる塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、若しくは誘導体を含む。現在、多くの化学療法剤が当技術分野で公知であり、本発明の化合物と組み合わせて使用できる。他の癌治療も本発明の化合物と組み合わせて使用でき、こうした癌治療の例として、手術及び外科治療、放射線治療が挙げられる。
【０１８０】
いくつかの実施形態では、化学療法剤は、有糸分裂阻害剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤、挿入抗生物質、増殖因子阻害剤、細胞周期阻害剤、酵素、トポイソメラーゼ阻害剤、生物学的応答修飾物質、抗ホルモン剤、血管新生阻害剤、及び抗アンドロゲン剤からなる群から選択される。非限定的な例は、化学療法剤、細胞毒性薬、及び非ペプチド小分子、例えばＧｌｅｅｖｅｃ（メシル酸イマチニブ）、Ｖｅｌｃａｄｅ（ボルテゾミブ）、Ｃａｓｏｄｅｘ（ビカルタミド）、Ｉｒｅｓｓａ（ゲフィチニブ）、アドリアマイシン等、並びに多くの化学療法剤である。化学療法剤の非限定的な例として、チオテパ及びシクロホスファミド（ＣＹＴＯＸＡＮ（商標））等のアルキル化剤；ブスルファン、インプロスルファン、及びピポスルファン等のスルホン酸アルキル類；ベンゾドーパ（ｂｅｎｚｏｄｏｐａ）、カルボコン、メツレドーパ（ｍｅｔｕｒｅｄｏｐａ）、及びウレドーパ（ｕｒｅｄｏｐａ）等のアジリジン類；アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホルアミド、トリエチレンチオホスホルアミド、及びトリメチロールメラミンを含むエチレンイミン類及びメチラメラミン類；クロラムブシル、クロルナファジン、コロホスファミド、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレスアミン、メクロレスアミンオキシド塩酸塩、メルファラン、ノベンビチン、フェネステリン、プレドニムスチン、トロホスファミド、ウラシルマスタード等のナイトロジェンマスタード類；カルムスチン、クロロゾトシン、フォテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、ラニムスチン等のニトロソウレア類；アクラシノマイシン、アクチノマイシン、アントラマイシン、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カリチアマイシン、カラビシン、カルミノマイシン、カルジノフィリン、Ｃａｓｏｄｅｘ（商標）、クロモマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、６−ジアゾ−５−オキソ−Ｌ−ノルロイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシン、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポトフィロマイシン、ピューロマイシン、クエラマイシン、ロドルビシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチン、ゾルビシン等の抗生物質；メトトレキセート及び５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）等の抗代謝物質；デノプテリン、メトトレキセート、プテロプテリン、トリメトレキセート等の葉酸類似体；フルダラビン、６−メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニン等のプリン類似体；アンシタビン、アザシチジン、６−アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクスウリジン等のピリミジン類似体；カルステロン、ドロモスタノロンプロピオネート、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトン等のアンドロゲン類；アミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタン等の抗副腎物質；フロリン酸等の葉酸補充物質；アセグラトン；アルドホスファミドグリコシド；アミノレブリン酸；アムサクリン；ベストラブシル；ビサントレン；エダトラキセート；デホファミン；デメコルシン；ジアジクオン；エルホミチン；酢酸エリプチニウム；エトグルシド；硝酸ガリウム；ヒドロキシウレア；レンチナン；ロニダミン；ミトグアゾン；ミトキサントロン；モピダモール；ニトラクリン；ペントスタチン；フェナメト；ピラルビシン；ポドフィリン酸；２−エチルヒドラジド；プロカルバジン；ＰＳＫ．Ｒ（商標）；ラゾキサン；シゾフィラン；スピロゲルマニウム；テヌアゾン酸；トリアジクオン；２，２’，２”−トリクロロトリエチルアミン；ウレタン；ビンデシン；ダカルバジン；マンノムスチン；ミトブロニトール；ミトラクトール；ピポブロマン；ガシトシン；アラビノシド（「Ａｒａ−Ｃ」）；シクロホスファミド；チオテパ；タキサン類、例えばパクリタキセル（ＴＡＸＯＬ（商標）、ブリストル・マイヤーズスクイブオンコロジー、ニュージャージー州プリンストン）及びドセタキセル（ＴＡＸＯＴＥＲＥ（商標）、ローヌ・プーラン・ローラー、フランス国アントニー）；レチノイン酸；エスペラマイシン；カペシタビン、並びに上記の任意の薬剤の薬剤的に許容できる塩、酸、又は誘導体が挙げられる。また、適切な化学療法細胞調整剤として、腫瘍に対するホルモン作用を調節又は阻害するように作用する抗ホルモン剤、例えば、タモキシフェン（Ｎｏｌｖａｄｅｘ（登録商標））、ラロキシフェン、アロマターゼ阻害４（５）−イミダゾール、４−ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン、ＬＹ１１７０１８、オナプリストン、及びトレミフェン（Ｆａｒｅｓｔｏｎ）を含む抗エストロゲン剤；フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、ロイプロリド、及びゴセレリン等の抗アンドロゲン剤；クロランブシル；ゲムシタビン；６−チオグアニン；メルカプトプリン；メトトレキセート；シスプラチン及びカルボプラチン等の白金類似体；ビンブラスチン；白金；エトポシド（ＶＰ−１６）；イホスファミド；マイトマイシンＣ；ミトキサントロン；ビンクリスチン；ビノレルビン；ナベルビン；ノバントロン；テニポシド；ダウノマイシン；アミノプテリン；キセロダ；イバンドロネート；カンプトテシン（ＣＰＴ−１１）；トポイソメラーゼ阻害剤ＲＦＳ２０００；ジフルオロメチルオルニチン（ＤＭＦＯ）が挙げられる。所望される場合、本発明の化合物又は医薬組成物を、一般に処方されている抗癌薬、例えばＨｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標）、Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標）、Ｅｒｂｉｔｕｘ（登録商標）、Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標）、Ｔａｘｏｌ（登録商標）、Ａｒｉｍｉｄｅｘ（登録商標）、Ｔａｘｏｔｅｒｅ（登録商標）、Ｖｅｌｃａｄｅ（登録商標）等と組み合わせて使用することができる。
【０１８１】
他の化学療法剤の例として、抗エストロゲン剤（例えばタモキシフェン、ラロキシフェン、メゲストロール）、ＬＨＲＨアゴニスト（例えばゴセレリン、リュープロリド）、抗アンドロゲン剤（例えばフルタミド、ビカルタミド）、光線力学的療法（例えばベルテポルフィン（ＢＰＤ−ＭＡ）、フタロシアニン、光増感剤Ｐｃ４、デメトキシ−ヒポクレリンＡ（２ＢＡ−２−ＤＭＨＡ））、ナイトロジェンマスタード類（例えばシクロホスファミド、イホスファミド、トロホスファミド、クロラムブシル、エストラムスチン、メルファラン）、ニトロソウレア類（例えばカルムスチン（ＢＣＮＵ）、ロムスチン（ＣＣＮＵ））、スルホン酸アルキル類（例えばブスルファン、トレオスルファン）、トリアゼン類（例えばダカルバジン、テモゾロミド）、白金含有化合物（例えばシスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン）、ビンカアルカロイド類（例えばビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、ビノレルビン）、タキソイド類（例えばパクリタキセル、又は次のようなパクリタキセル等価物：ナノ粒子アルブミン結合パクリタキセル（Ａｂｒａｘａｎｅ）、ドコサヘキサエン酸結合パクリタキセル（ＤＨＡ−パクリタキセル、Ｔａｘｏｐｒｅｘｉｎ）、ポリグルタミン酸結合パクリタキセル（ＰＧ−パクリタキセル、パクリタキセルポリグルメクス、ＣＴ−２１０３、ＸＹＯＴＡＸ）、腫瘍活性化プロドラッグ（ＴＡＰ）ＡＮＧ１００５（３分子のパクリタキセルに結合したＡｎｇｉｏｐｅｐ−２）、パクリタキセル−ＥＣ−１（ｅｒｂＢ２認識ペプチドＥＣ−１に結合したパクリタキセル）、グルコースを結合したパクリタキセル、例えば２’−パクリタキセルメチル２−グルコピラノシルスクシネート；ドセタキセル、タキソール）、エピポドフィロトキシン類（例えばエトポシド、リン酸エトポシド、テニポシド、トポテカン、９−アミノカンプトテシン、カンプトイリノテカン、イリノテカン、クリスナトール、マイトマイシンＣ）、抗代謝物質、ＤＨＦＲ阻害剤（例えばメトトレキセート、ジクロロメトトレキセート、トリメトレキセート、エダトレキセート）、イノシン一リン酸デヒドロゲナーゼ阻害剤（例えばミコフェノール酸、チアゾフリン、リバビリン、ＥＩＣＡＲ）、リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤（例えばヒドロキシウレア、デフェロキサミン）、ウラシル類似体（例えば５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）、フロクスウリジン、ドキシフルリジン、ラルチトレキセド、テガフール−ウラシル、カペシタビン）、シトシン類似体（例えばシタラビン（ａｒａ  Ｃ）、シトシンアラビノシド、フルダラビン）、プリン類似体（例えばメルカプトプリン、チオグアニン）、ビタミンＤ３類似体（例えばＥＢ１０８９、ＣＢ１０９３、ＫＨ１０６０）、イソプレニル化阻害剤（例えばロバスタチン）、ドパミン作用性神経毒（例えば１−メチル−４−フェニルピリジニウムイオン）、細胞周期阻害剤（例えばスタウロスポリン）、アクチノマイシン（例えばアクチノマイシンＤ、ダクチノマイシン）、ブレオマイシン（例えばブレオマイシンＡ２、ブレオマイシンＢ２、ペプロマイシン）、アントラサイクリン（例えばダウノルビシン、ドキソルビシン、ペグ化リポソームドキソルビシン、イ���ルビシン、エピルビシン、ピラルビシン、ゾルビシン、ミトキサントロン）、ＭＤＲ阻害剤（例えばベラパミル）、Ｃａ２＋ＡＴＰアーゼ阻害剤（例えばタプシガルジン）、イマチニブ、サリドマイド、レナリドマイド、チロシンキナーゼ阻害剤（例えばアキシチニブ（ＡＧ０１３７３６）、ボスチニブ（ＳＫＩ−６０６）、セジラニブ（ＲＥＣＥＮＴＩＮ（商標）、ＡＺＤ２１７１）、ダサチニブ（ＳＰＲＹＣＥＬ（登録商標）、ＢＭＳ−３５４８２５）、エルロチニブ（ＴＡＲＣＥＶＡ（登録商標））、ゲフィチニブ（ＩＲＥＳＳＡ（登録商標））、イマチニブ（Ｇｌｅｅｖｅｃ（登録商標）、ＣＧＰ５７１４８Ｂ、ＳＴＩ−５７１）、ラパチニブ（ＴＹＫＥＲＢ（登録商標）、ＴＹＶＥＲＢ（登録商標））、レスタウルチニブ（ＣＥＰ−７０１）、ネラチニブ（ＨＫＩ−２７２）、ニロチニブ（ＴＡＳＩＧＮＡ（登録商標））、セマクサニブ（ｓｅｍａｘｉｎｉｂ、ＳＵ５４１６）、スニチニブ（ＳＵＴＥＮＴ（登録商標）、ＳＵ１１２４８）、トセラニブ（ＰＡＬＬＡＤＩＡ（登録商標））、バンデタニブ（ＺＡＣＴＩＭＡ（登録商標）、ＺＤ６４７４）、バタラニブ（ＰＴＫ７８７、ＰＴＫ／ＺＫ）、トラスツズマブ（ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標））、ベバシズマブ（ＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標））、リツキシマブ（ＲＩＴＵＸＡ（登録商標））、セツキシマブ（ＥＲＢＩＴＵＸ（登録商標））、パニツムマブ（ＶＥＣＴＩＢＩＸ（登録商標））、ラニビズマブ（Ｌｕｃｅｎｔｉｓ（登録商標））、ニロチニブ（ＴＡＳＩＧＮＡ（登録商標））、ソラフェニブ（ＮＥＸＡＶＡＲ（登録商標））、エベロリムス（ＡＦＩＮＩＴＯＲ（登録商標））、アレムツズマブ（ＣＡＭＰＡＴＨ（登録商標））、ゲムツズマブオゾガマイシン（ＭＹＬＯＴＡＲＧ（登録商標））、テムシロリムス（ＴＯＲＩＳＥＬ（登録商標））、ＥＮＭＤ−２０７６、ＰＣＩ−３２７６５、ＡＣ２２０、乳酸ドビチニブ（ＴＫＩ２５８、ＣＨＩＲ−２５８）、ＢＩＢＷ２９９２（ＴＯＶＯＫ（商標））、ＳＧＸ５２３、ＰＦ−０４２１７９０３、ＰＦ−０２３４１０６６、ＰＦ−２９９８０４、ＢＭＳ−７７７６０７、ＡＢＴ−８６９、ＭＰ４７０、ＢＩＢＦ１１２０（ＶＡＲＧＡＴＥＦ（登録商標））、ＡＰ２４５３４、ＪＮＪ−２６４８３３２７、ＭＧＣＤ２６５、ＤＣＣ−２０３６、ＢＭＳ−６９０１５４、ＣＥＰ−１１９８１、チボザニブ（ＡＶ−９５１）、ＯＳＩ−９３０、ＭＭ−１２１、ＸＬ−１８４、ＸＬ−６４７、及び／又はＸＬ２２８）、プロテアソーム阻害剤（例えばボルテゾミブ（Ｖｅｌｃａｄｅ））、ｍＴＯＲ阻害剤（例えばラパマイシン、テムシロリムス（ＣＣＩ−７７９）、エベロリムス（ＲＡＤ−００１）、リダフォロリムス、ＡＰ２３５７３（アリアド）、ＡＺＤ８０５５（アストラゼネカ）、ＢＥＺ２３５（ノバルティス）、ＢＧＴ２２６（ノバルティス）、ＸＬ７６５（サノフィアベンティス）、ＰＦ−４６９１５０２（ファイザー）、ＧＤＣ０９８０（ジェネテック）、ＳＦ１１２６（Ｓｅｍａｆｏｅ）、ＯＳＩ−０２７（ＯＳＩ））、オブリメルセン、ゲムシタビン、カルミノマイシン、ロイコボリン、ペメトレキセド、シクロホスファミド、ダカルバジン、プロカルビジン（ｐｒｏｃａｒｂｉｚｉｎｅ���、プレドニゾロン、デキサメタゾン、カンパテシン（ｃａｍｐａｔｈｅｃｉｎ）、プリカマイシン、アスパラギナーゼ、アミノプテリン、メトプテリン、ポルフィロマイシン、メルファラン、ロイロシジン、ロイロシン、クロラムブシル、トラベクテジン、プロカルバジン、ディスコデルモライド、カルミノマイシン、アミノプテリン、及びヘキサメチルメラミンが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１８２】
代表的な生物療法剤の例として、インターフェロン、サイトカイン（例えば腫瘍壊死因子、インターフェロンα、インターフェロンγ）、ワクチン、造血増殖因子、モノクローナル血清療法、免疫刺激剤及び／又は免疫調節剤（例えばＩＬ−１、２、４、６、１２）、免疫細胞増殖因子（例えばＧＭ−ＣＳＦ）並びに抗体（例えばＨｅｒｃｅｐｔｉｎ（トラスツズマブ）、Ｔ−ＤＭ１、ＡＶＡＳＴＩＮ（ベバシズマブ）、ＥＲＢＩＴＵＸ（セツキシマブ）、Ｖｅｃｔｉｂｉｘ（パニツムマブ）、Ｒｉｔｕｘａｎ（リツキシマブ）、Ｂｅｘｘａｒ（トシツモマブ））が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１８３】
本発明はさらに、哺乳動物における異常な細胞増殖を阻害する際又は過剰増殖性障害を治療する際に、放射線療法と組み合わせて化合物又は医薬組成物を使用する方法に関する。放射線療法を施すための各種手法は当技術分野で公知であり、これらの手法を、本明細書に記載の併用療法で使用することができる。この併用療法において、本明細書に記載の通りに本発明の化合物の投与を決定できる。
【０１８４】
放射線療法は、いくつかの方法のいずれか一つ、又はその組み合わせを通じて施すことができ、これらの方法には、体外照射療法、体内照射療法、組織内照射、定位放射線手術、全身放射線療法、放射線療法、及び永久的又は一時的な間質近接照射療法が含まれる。本明細書で使用する「近接照射療法」という用語は、体内の腫瘍又は他の増殖性の組織疾患部位若しくはその近くに挿入される、空間的に閉じ込められた放射性物質により送達される放射線療法を指す。この用語は、放射性同位体（例えば、Ａｔ−２１１、Ｉ−１３１、Ｉ−１２５、Ｙ−９０、Ｒｅ−１８６、Ｒｅ−１８８、Ｓｍ−１５３、Ｂｉ−２１２、Ｐ−３２、及びＬｕの放射性同位体）への曝露を含むことが意図されるが、これに限定されない。本発明の細胞前処置剤として使用するのに適切な放射線源には、固体と液体の両方が含まれる。非限定的例として、放射線源は、固体源としてＩ−１２５、Ｉ−１３１、Ｙｂ−１６９、Ｉｒ−１９２、固体源としてＩ−１２５等の放射性核種であってよく、又は、光子、ベータ粒子、ガンマ線、その他の治療用放射線を放出する他の放射性核種であってもよい。放射性物質はまた、放射性核種（複数可）の任意の溶液、例えばＩ−１２５若しくはＩ−１３１の溶液から生成された流体であってもよく、あるいは、Ａｕ−１９８、Ｙ−９０等の固体放射性核種の小粒子を含有する適切な流体のスラリーを用いて放射性流体を生成してもよい。さらに、放射性核種（複数可）をゲル又は放射性ミクロスフェア中に組み込むこともできる。
【０１８５】
いかなる理論にも制限されるものではないが、本発明の化合物は、異常細胞を死滅させ、かつ／又はその増殖を阻害する目的で、放射線を用いた治療に対する異常細胞の感受性を高めることができる。したがって、本発明はさらに、放射線を用いる治療に対して哺乳動物の異常細胞を感作する方法に関する。この方法は、放射線を用いる治療に対して異常細胞を感作するのに効果的な量の本発明の化合物、又はその薬剤的に許容できる塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、若しくは誘導体を当該哺乳動物に投与することを含む。この方法における化合物、塩、又は溶媒和物の量は、本明細書に記載の当該化合物の有効量を確認する手段に従って決定することができる。
【０１８６】
本発明の化合物又は医薬組成物を、抗血管新生薬剤、シグナル伝達阻害剤、及び抗増殖性薬剤から選ばれる、ある量の一つ以上の物質と組み合わせて使用することができる。
【０１８７】
ＭＭＰ−２（マトリックス−メタロプロテイナーゼ２）阻害剤、ＭＭＰ−９（マトリックス−メタロプロテイナーゼ９）阻害剤、ＣＯＸ−１１（シクロオキシゲナーゼ１１）阻害剤等の抗血管新生薬剤を、本発明の化合物及び本明細書に記載の医薬組成物と組み合わせて使用することができる。有用なＣＯＸ−ＩＩ阻害剤の例として、ＣＥＬＥＢＲＥＸ（商標）（アレコキシブ）、バルデコキシブ、及びロフェコキシブが挙げられる。有用なマトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤の例は、国際公開第９６／３３１７２号（１９９６年１０月２４日公開）、国際公開第９６／２７５８３号（１９９６年３月７日公開）、欧州特許出願第９７３０４９７１．１号（１９９７年７月８日出願）、欧州特許出願第９９３０８６１７．２号（１９９９年１０月２９日出願）、国際公開第９８／０７６９７号（１９９８年２月２６日公開）、国際公開第９８／０３５１６号（１９９８年１月２９日公開）、国際公開第９８／３４９１８号（１９９８年８月１３日公開）、国際公開第９８／３４９１５号（１９９８年８月１３日公開）、国際公開第９８／３３７６８号（１９９８年８月６日公開）、国際公開第９８／３０５６６号（１９９８年７月１６日公開）、欧州特許公開第６０６，０４６号（１９９４年７月１３日公開）、欧州特許公開第９３１，７８８号（１９９９年７月２８日公開）、国際公開第９０／０５７１９号（１９９０年５月３１日公開）、国際公開第９９／５２９１０号（１９９９年１０月２１日公開）、国際公開第９９／５２８８９号（１９９９年１０月２１日公開）、国際公開第９９／２９６６７号（１９９９年６月１７日公開）、ＰＣＴ国際出願第ＰＣＴ／ＩＢ９８／０１１１３号（１９９８年７月２１日出願）、欧州特許出願第９９３０２２３２．１号（１９９９年３月２５日出願）、英国特許出願第９９１２９６１．１号（１９９９年６月３日出願）、米国特許仮出願第６０／１４８，４６４号（１９９９年８月１２日出願）、米国特許第５，８６３，９４９号（１９９９年１月２６日発行）、米国特許第５，８６１，５１０号（１９９９年１月１９日発行）、及び欧州特許公開第７８０，３８６号（１９９７年６月２５日公開）に記載されており、これらのすべては、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。好ましいＭＭＰ−２及びＭＭＰ−９阻害剤は、ＭＭＰ−１を阻害する活性がほとんどないか、全くないものである。より好ましいものは、他のマトリックス−メタロプロテイナーゼ（すなわち、ＭＡＰ−１、ＭＭＰ−３、ＭＭＰ−４、ＭＭＰ−５、ＭＭＰ−６、ＭＭＰ−７、ＭＭＰ−８、ＭＭＰ−１０、ＭＭＰ−１１、ＭＭＰ−１２、及びＭＭＰ−１３）と比べて、ＭＭＰ−２及び／又はＡＭＰ−９を選択的に阻害する、ＭＭＰ−２及びＭＭＰ−９阻害剤である。本発明において有用なＭＭＰ阻害薬のいくつか特定の例は、ＡＧ−３３４０、ＲＯ３２−３５５５、及びＲＳ１３−０８３０である。
【０１８８】
本発明はまた、哺乳動物の心血管疾患を治療する方法及び医薬組成物にも関する。この医薬組成物は、ある量の本発明の化合物、又はその薬剤的に許容できる塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、若しくは誘導体、又はその同位体標識された誘導体、及び心血管疾患の治療に使われるある量の一つ以上の治療剤を含む。
【０１８９】
心血管疾患適用における使用の例としては、抗血栓剤、例えばプロスタサイクリン及びサリチル酸、血栓溶解剤、例えばストレプトキナーゼ、ウロキナーゼ、組織プラスミノーゲン活性化因子（ＴＰＡ）及びアニソイル化プラスミノーゲン−ストレプトキナーゼ活性化因子複合体（ＡＰＳＡＣ）、抗血小板剤、例えばアセチルサリチル酸（ＡＳＡ）及びクロピドグレル、血管拡張剤、例えば硝酸、カルシウムチャネル遮断薬、抗増殖剤、例えばコルヒチン及びアルキル化剤、挿入剤、増殖調節因子、例えばインターロイキン、トランスフォーメーション増殖因子β、及び血小板由来増殖因子の同類物、増殖因子に対するモノクローナル抗体、ステロイド性、非ステロイド性の抗炎症剤、その他、血管の緊張度、機能、動脈硬化及び介入後の血管又は器官損傷に対する治癒反応を調節し得る薬剤が挙げられる。抗生物質も、本発明に含まれる組み合わせ又はコーティングに含まれ得る。さらに、コーティングを用いて、血管壁内に局所的に治療剤を送達することができる。活性薬剤を膨潤性ポリマーに組み込むことにより、ポリマーの膨潤時に活性薬剤が放出される。
【０１９０】
本明細書に記載の化合物を、滑沢剤とも呼ばれる液体又は固体の組織バリアと共に製剤化又は投与してよい。組織バリアの例としては、ポリサッカライド、ポリグリカン、セプラフィルム、インターシード、ヒアルロン酸が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１９１】
本明細書に記載の化合物と共に投与してよい薬剤の例としては、吸入により有用に送達される任意の適切な薬剤、例えば、鎮痛剤、例えばコデイン、ジヒドロモルヒネ、エルゴタミン、フェンタニル、又はモルヒネ；狭心症剤、例えばジルチアゼム；抗アレルギー剤、例えば、クロモグリク酸、ケトチフェン、又はネドクロミル；抗感染症剤、例えば、セファロスポリン、ペニシリン、ストレプトマイシン、スルホンアミド、テトラサイクリン、又はペンタミジン；抗ヒスタミン剤、例えばメタピリレン；抗炎症剤、例えば、ベクロメタゾン、フルニソリド、ブデソニド、チプレダン、トリアムシノロンアセトニド、又はフルチカゾン；鎮咳剤、例えばノスカピン；気管支拡張剤、例えば、エフェドリン、アドレナリン、フェノテロール、ホルモテロール、イソプレナリン、メタプロテレノール、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、ピルブテロール、レプロテロール、リミテロール、サルブタモール、サルメテロール、テルブタリン、イソエタリン、ツロブテロール、オルシプレナリン、又は（−）−４−アミノ−３，５−ジクロロ−α−［［［６−［２−（２−ピリジニル）エトキシ］ヘキシル］−アミノ］メチル］ベンゼンメタノール；利尿剤、例えばアミロライド；抗コリン剤、例えば、イプラトロピウム、アトロピン、又はオキシトロピウム；ホルモン剤、例えば、コルチゾン、ヒドロコルチゾン、又はプレドニゾロン；キサンチン類、例えば、アミノフィリン、コリンテオフィリネート、リジンテオフィリネート又はテオフィリン；並びに治療用タンパク質及びペプチド、例えばインスリン又はグルカゴンが挙げられる。薬剤を、適宜、塩の形態で（例えば、アルカリ金属塩若しくはアミン塩として、又は酸付加塩として）、又はエステル（例えば低級アルキルエステル）として、又は溶媒和物（例えば水和物）として用いることにより、薬剤の活性及び／又は安定性を最適化できることは、当業者には明らかであろう。
【０１９２】
併用療法に有用な他の代表的な治療剤として、上記薬剤、放射線療法、ホルモンアンタゴニスト、ホルモン剤及びその放出因子、甲状腺剤及び抗甲状腺剤、エストロゲン及びプロゲスチン、アンドロゲン、副腎皮質刺激ホルモン；副腎皮質ステロイド及びその合成類似体；副腎皮質ホルモンの合成及び作用阻害剤、インスリン、経口血糖降下剤、及び膵内分泌部の薬品作用、石灰化と骨代謝回転に影響を及ぼす薬剤：カルシウム、リン酸、副甲状腺ホルモン、ビタミンＤ、カルシトニン、ビタミン類、例えば水溶性ビタミン、ビタミンＢ複合体、アスコルビン酸、脂溶性ビタミン、ビタミンＡ、Ｋ、及びＥ、増殖因子、サイトカイン、ケモカイン、ムスカリン受容体アゴニスト及びアンタゴニスト；抗コリンエステラーゼ剤；神経筋接合部及び／又は自律神経節に作用する薬剤；カテコールアミン、交感神経刺激剤、及びアドレナリン作動性受容体アゴニスト又はアンタゴニスト；並びに５−ヒドロキシトリプタミン（５−ＨＴ、セロトニン）受容体アゴニスト及びアンタゴニストが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１９３】
治療剤はまた、疼痛及び炎症のための薬剤、例えばヒスタミン及びヒスタミンアンタゴニスト、ブラジキニン及びブラジキニンアンタゴニスト、５−ヒドロキシトリプタミン（セロトニン）、膜リン脂質の選択的加水分解産物の生体内変換により生じる脂質物質、エイコサノイド、プロスタグランジン、トロンボキサン、ロイコトリエン、アスピリン、非ステロイド性抗炎症剤、鎮痛解熱剤、プロスタグランジン及びトロンボキサンの合成を阻害する薬剤、誘導型シクロオキシゲナーゼの選択的阻害剤、誘導型シクロオキシゲナーゼ２の選択的阻害剤、オータコイド、パラクリンホルモン、ソマトスタチン、ガストリン、体液性及び細胞性免疫応答に関与する相互作用を媒介するサイトカイン、脂質由来オータコイド、エイコサノイド、β−アドレナリンアゴニスト、イプラトロピウム、糖質コルチコイド、メチルキサンチン、ナトリウムチャネルブロッカー、オピオイド受容体アゴニスト、カルシウムチャネルブロッカー、膜安定化剤、及びロイコトリエン阻害剤を含むことができる。
【０１９４】
本明細書で企図されるさらなる治療剤としては、利尿剤、バソプレッシン、腎臓の水保持に影響を与える薬剤、レンニン、アンジオテンシン、心筋虚血の治療に有用な薬剤、降圧剤、アンジオテンシン変換酵素阻害剤、β−アドレナリン受容体アンタゴニスト、高コレステロール血症治療のための薬剤、及び脂質代謝異常の治療のための薬剤が挙げられる。
【０１９５】
企図される他の治療剤として、胃液酸性度の制御に使用される薬物、消化性潰瘍治療のための薬剤、胃食道逆流症治療のための薬剤、消化管運動促進剤、制吐剤、過敏性腸症候群で使用される薬剤、下痢に使用される薬剤、便秘症に使用される薬剤、炎症性腸疾患に使用される薬剤、胆道疾患に使用される薬剤、膵疾患に使用される薬剤、原虫感染症を治療するために使用される治療剤、マラリア、アメーバ症、ジアルジア症、トリコモナス症、トリパノソーマ症及び／若しくはリーシュマニア症を治療するために使用される薬物、並びに／又は蠕虫症の化学療法で使用される薬物が挙げられる。その他の薬剤としては、抗菌剤、スルホンアミド、トリメトプリム−スルファメトキサゾールキノロン、及び尿路感染症用の薬剤、ペニシリン、セファロスポリン、その他のβラクタム系抗生物質、アミノグリコシドを含む薬剤、タンパク質合成阻害剤、結核、マイコバクテリウム・アビウムコンプレックス疾患、及びハンセン病の化学療法で使用される薬物、抗真菌剤、抗ウイルス剤（非レトロウイルス剤及び抗レトロウイルス剤を含む）が挙げられる。
【０１９６】
主題の化合物と併用できる治療用抗体の例として、抗受容体チロシンキナーゼ抗体（セツキシマブ、パニツムマブ、トラスツズマブ）、抗ＣＤ２０抗体（リツキシマブ、トシツモマブ）、及びアレムツズマブ、ベバシズマブ、ゲムツズマブ等の他の抗体が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１９７】
さらに、免疫調節に使用される治療剤、例えば免疫調節剤、免疫抑制剤、寛容原、及び免疫刺激剤等が本明細書に記載の方法で企図されている。加えて、血液及び造血器官に作用する治療剤、造血剤、増殖因子、ミネラル、及びビタミン、抗凝固剤、血栓溶解剤、並びに抗血小板薬。
【０１９８】
主題の化合物と併用できるさらなる治療剤は、Ｇｏｏｄｍａｎ及びＧｉｌｍａｎの”Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ”  Ｔｅｎｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ  ｅｄｉｔｅｄ  ｂｙ  Ｈａｒｄｍａｎ，  Ｌｉｍｂｉｒｄ  ａｎｄ  Ｇｉｌｍａｎ又はＰｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ  Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅに見出すことができ、この両方とも参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【０１９９】
本明細書に記載の化合物は、治療対象の状態に応じて、本明細書に開示される薬剤又は他の適切な薬剤と組み合わせて使用できる。したがって、いくつかの実施形態では、本発明の化合物を上記のような他の薬剤と同時に投与する。併用療法で使用する場合、本明細書に記載の化合物を、第２の薬剤と同時に、又は分離して投与してよい。この併用投与は、二つの薬剤の同一剤形での同時投与、別々の剤形での同時投与、及び分離投与を含み得る。すなわち、本明細書に記載の化合物及び上記の任意の薬剤を一緒にし、同一剤形にして製剤化し、同時に投与することができる。あるいは、本発明の化合物及び上記の任意の薬剤を、両薬剤が別々の製剤中に存在した状態で同時に投与することもできる。あるいは、本発明の化合物の直後に上記の任意の薬剤を投与するか、その逆の順で投与することもできる。分離投与プロトコルでは、本発明の化合物及び上記の任意の薬剤を、数分間空けて、又は数時間空けて、又は数日間空けて投与してよい。
【実施例】
【０２００】
以下に提供される実施例及び調製物によりさらに、本発明の化合物、及びそうした化合物の調製の方法を例示し実証する。本発明の範囲は、どんな形であれ、以下の実施例及び調製物の範囲によっては制限されないことを理解すべきである。以下の実施例では、単一のキラル中心をもつ分子は、他に指摘のない限り、ラセミ混合物として存在する。二つ以上のキラル中心をもつそれらの分子は、他に指摘のない限り、ジアステレオマーのラセミ混合物として存在する。単一のエナンチオマー／ジアステレオマーは、当業者に既知の方法によって得てもよい。
【実施例１】
【０２０１】
【化２５】
2014521726.tif 000026
３−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１）（２１．４ｇ、０．１ｍｏｌ）及び炭酸カリウム（２７．６４ｇ、０．２ｍｏｌ、２当量）を無水ＤＭＦ（１１０ｍＬ）に懸濁させ、６０℃で０．５時間、攪拌した。この混合物に、イソプロピルブロミド（９．９ｍＬ、０．１０５ｍｏｌ、１．０５当量）を、同じ温度で加えた。結果として得られた混合物を６０℃でさらに２．５時間、攪拌した後、温度にまで放冷した。混合物をろ過し、固形物を少量の酢酸イソプロピルで洗浄し、ろ液を真空中で濃縮した。残渣を水と酢酸イソプロピル（１００ｍＬ／４００ｍＬ）の間で分割した。水層を、酢酸イソプロピル（１００ｍＬ×２回）で抽出した。一つにまとめた有機層を、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、酢酸イソプロピル（５０ｍＬ×３回）でろ過、すすいだ。ろ液を真空中で濃縮して、粗生成物（２３．４ｇ、９１．４％の収率）を黄色の固体として得た。得られた生成物を、メタノール（２５ｍＬ）に懸濁させ、１時間、攪拌した。固体をろ過により集め、メタノール（４ｍＬ）で洗浄し、真空中で乾燥させて、所望の生成物２（１８．８ｇ、７３．４％の収率）を黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ８．２３  （ｓ，  １Ｈ，  ピリミジン），  ５．００  （ｍ，  １Ｈ，  ｉＰｒ），  １．４４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  ６Ｈ，  ｉＰｒ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ  （１００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １５７．３，  １５６．４，  １５２．９，  １１６．６，  ９９．４，  ４８．７，  ２１．６
【実施例２】
【０２０２】
【化２６】
2014521726.tif 000027
メタノール（６００ｍＬ）中、２−アミノ−４−ブロモフェノール（３）（５９．６ｇ、０．３１７ｍｏｌ）を含む室温の攪拌溶液に、固体のシアン化臭素（４０．３ｇ、０．３８ｍｏｌ、１．２当量）を、注意深く分割して加え、結果として得られた混合物を、３５℃で６時間、攪拌した。（注意：シアン化臭素は、毒性が非常に強く、この試薬及び反応はドラフト中で注意深く扱うべきである）。反応混合物を飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液でクエンチし、ｐＨ値を７〜８に調節した。混合物をその後、真空中で濃縮してメタノールを除去した。残渣を酢酸エチル（６００ｍＬ）に溶解させ、水（１００ｍＬ×２回）、及びブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥してろ過した。ろ液を真空中で濃縮して、所望の生成物４（６５．２ｇ、９６．５％の収率）を黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ７．６２  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．３７  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．３，  ２．１  Ｈｚ，  １Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ  （１００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １６３．７，  １４７．１，  １４５．７，  １２２．２，  １１７．７，  １１５．４，  １１０．０
【実施例３】
【０２０３】
【化２７】
2014521726.tif 000028
５−ブロモベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−アミン（４）（１５．０ｇ、７０．４ｍｍｏｌ）及びビス（ピナコラート）ジボロン（２１．５ｇ、８４．５ｍｍｏｌ、１．２当量）を、１，４−ジオキサン（１５０ｍＬ）に溶解させた。この混合物に、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（５．１７ｇ、６．３ｍｍｏｌ、０．０９当量）及び酢酸カリウム（２０．７１ｇ、２１１ｍｍｏｌ、３当量）を順に加えた。結果として得られた混合物を脱ガスして、アルゴンで３回、充填し戻した後、１１０℃で２時間、攪拌しつつ還流させた。混合物を室温まで放冷し、ろ過して、固形物を酢酸エチル（３０ｍＬ×２回）すすいだ。ろ液をシリカゲル（５０ｇ）と混合した後、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲル（６０ｇ）のプラグに充填し、酢酸エチル／へプタン（１：１、１０００ｍＬ）で溶出した。ろ液を真空中で濃縮し、残渣をへプタン（５０ｍＬ）に懸濁させ、３０分間、攪拌しつつ還流させた。懸濁液を室温に冷却した後、ろ過により固体を集め、少量のへプタンですすいで、所望の生成物５（１５．６６ｇ、８５．３％の収率）を黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ７．４７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４３  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．３４  （ｓ，  ２Ｈ），  １．３０  （ｓ，  １２Ｈ）
(実施例３ａ)
【０２０４】
【化２８】
2014521726.tif 000029
化合物４（６．９ｋｇ）を室温で、１００リットルのガラス反応容器に入れた後、９．９ｋｇのビス（ピナコラート）ジボロン及び６９．０ｋｇの１，４−ジオキサンを加えた。反応混合物をアルゴン雰囲気中で攪拌した後、２．４ｋｇの１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（ジクロロメタンとの１：１錯体）及び９．５ｋｇの酢酸カリウムを加えた。反応混合物を１００℃で３．５時間、アルゴン雰囲気中で加熱した後、インプロセスＨＰＬＣ試験で反応が完了したこと確認した。反応混合物を２５℃に冷却した後、それを２０．６ｋｇのシリカゲルのプラグに充填し、ろ過した。ろ過固形物を、２３０．０ｋｇの酢酸エチルで洗浄した。一つにまとめたろ液を、真空下でおよそ１５リットルにまで蒸留した。３８．８ｋｇの濃塩酸と３２．５ｋｇの水との混合物を加えた。反応混合物を８０℃で２．５時間、インプロセスＨＰＬＣ試験で反応が完了したこと確認するまで、加熱した。反応混合物を２０℃に冷却してろ過した。固体生成物５ａを、３．９ｋｇの濃塩酸と３６．０ｋｇの水との混合物で、続いて４４．２ｋｇの酢酸エチルで洗浄した後、５０℃で９０時間、真空下で、わずかに窒素を流しつつ乾燥させた。
【実施例４】
【０２０５】
５−（４−アミノ−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−アミン（式Ｉ）の合成
【化２９】
2014521726.tif 000030
３−ブロモ−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（２）（２０ｇ、７８．１ｍｍｏｌ）及び５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−アミン（５）（２６．４ｇ、１０２ｍｍｏｌ、１．３当量）を、１，４−ジオキサンと水（３００ｍＬ／１００ｍＬ）の混合物に溶解させた。この混合物に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（７．２１ｇ、６．２５ｍｍｏｌ、０．０８当量）及び炭酸ナトリウム（４１．４ｇ、３９１ｍｍｏｌ、５当量）を順に加えた。結果として得られた混合物を脱ガスしアルゴンで３回、充填し戻した後、１１０℃で３時間、攪拌しつつ還流させた。混合物を室温にまで放冷してろ過し、固形物を酢酸エチル（５０ｍＬ×２回）で洗浄した。一つにまとめたろ液を真空中で濃縮した。残渣を、水と酢酸エチルの混合物（５００ｍＬ／１００ｍＬ）に懸濁させ、３０分間、攪拌した。固体を、ろ過により集めて、水（５０ｍＬ）と酢酸エチル（１００ｍＬ）ですすいだ。このように得られた粗生成物を、酢酸エチル（１００ｍＬ）に懸濁させ、３０分間、攪拌した。固体をろ過により集めて、酢酸エチル（５０ｍＬ）ですすぎ、真空中で乾燥させて、式Ｉの粗生成物（２０ｇ、８３％の収率）を得た。上で得られた生成物（２０ｇ）を、還流メタノール（１６００ｍＬ）中に溶解させ、活性炭（６ｇ、３０％Ｗ／Ｗ）を加えた。混合物を３０分間、還流させた後、熱い混合物を、ブフナー漏斗を通してろ過した。固形物を、熱メタノール（１００ｍＬ×３回）で洗浄した。一つにまとめたろ液を濃縮した。固体を酢酸エチル（３００ｍＬ）中でスラリーにし、懸濁液を室温で３０分間、攪拌した。固体をろ過により集め、酢酸エチル（５０ｍＬ×２回）で洗浄し、真空中で乾燥させて、所望の式Ｉの生成物を多形形態Ａ（１６．２７ｇ、６７．３％の収率）として得た。ｍ．ｐ．：  ２７３．６７  ℃  （開始温度）；  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ８．２６  （ｓ，  １Ｈ，  ピリミジン），  ７．５６  （ｓ，  ２Ｈ，  オキサゾール−２−アミン），  ７．４８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ，  １Ｈ，  Ｐｈ），  ７．４５  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．４  Ｈｚ，  １Ｈ，  Ｐｈ），  ７．２７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．１，  １．６  Ｈｚ，  １Ｈ，  Ｐｈ），  ５．０８  （ｍ，  １Ｈ，  ｉＰｒ）及び１．５２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．７  Ｈｚ，  ６Ｈ，  ｉＰｒ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ  （１００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １６３．４，  １５８．１，  １５５．４，  １５３．２，  １４８．３，  １４４．４，  １４３．７，  １２８．８，  １２０．５，  １１５．０，  １０８．８，  ９７．５，  ４８．０及び２１．８；  分析（％計算値，  ％  Ｃ１５Ｈ１５Ｎ７Ｏに対して見出された値）：  Ｃ  （５８．２４，  ５８．０４），  Ｈ  （４．８７，  ４．８３），  Ｎ  （３１．７０，  ３１．４９）；ＬＣ−ＭＳ分析に基づき９９％より高純度
(実施例４ａ)
【０２０６】
５−（４−アミノ−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−アミン（式Ｉ）の合成
【化３０】
2014521726.tif 000031
室温で１００リットルのガラス反応容器に、化合物２（２．７ｋｇ）及び化合物５ａ（２．８ｋｇ）を入れた。反応混合物を窒素雰囲気下で攪拌した後、４３．４ｋｇの１，４−ジオキサン及び１４．０ｋｇの水を加えた。反応混合物をアルゴン雰囲気下で攪拌した後、１．０ｋｇのテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）及び５．７ｋｇの炭酸ナトリウムを加えた。反応混合物を、還流下（８８℃）で７．５時間、インプロセスＨＰＬＣで反応が完了したことを確認するまで、アルゴン雰囲気下で加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を真空下で、およそ１０Ｌにまで蒸留した。この混合物に、６０．０ｋｇの水及び１１．０ｋｇの酢酸エチルを加えた。混合物を２２℃で１時間、攪拌した後、ろ過した。湿った固形物を１００リットルのガラス反応容器に移し、６０．０ｋｇの水及び１１．０ｋｇの酢酸エチルと混合し、２２℃で３０分間、攪拌した。混合物をろ過した。湿った固形物を８．０ｋｇの水及び８．５ｋｇの酢酸エチルで洗浄した。洗浄後、湿った固形物を１００リットルのガラス反応容器に移し、１２．６ｋｇの酢酸エチルと混合し、２２℃で３０分間、攪拌した。混合物を再びろ過し５．７ｋｇの酢酸エチルで洗浄した。粗生成物を、５４℃で真空下、わずかに窒素を流しつつ乾燥させた後、それ（２．３６ｋｇ）を２００ガロンのＧＬＣＳ蒸留器に入れた。蒸留器を窒素でパージし、２００．０ｋｇのメタノールを加えた。混合物を６０℃に加熱した。この混合物に、１４．５ｋｇのメタノール中、１．０ｋｇの活性炭の懸濁液を加えた。結果として得られた混合物を６０℃で１時間、加熱した。熱い混合物を、予熱（６０℃）したガラス製ヌッチェ（Ｎｕｔｓｃｈｅ）ろ過器を通してろ過した。固形物を７０．０ｋｇの熱メタノールで洗浄した。一つにまとめたろ液を、真空下でおよそ１０Ｌにまで蒸留した。２８．４ｋｇの酢酸エチルを加えた。混合物を２５℃で３０分間、攪拌し、ろ過した。湿った固形物を１２．７ｋｇの酢酸エチルで洗浄した。所望の式Ｉの生成物を、５０℃で真空下、わずかに窒素を流しつつ、乾燥減量が１．０％以内になるまで乾燥させた。
【実施例５】
【０２０７】
【化３１】
2014521726.tif 000032
３−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１）（２１．４ｇ、０．１ｍｏｌ）及び炭酸カリウム（２７．６４ｇ、０．２ｍｏｌ、２当量）を、無水ＤＭＦ（２１０ｍＬ）に懸濁させ、８０℃で０．５時間、攪拌した。この混合物に、イソプロピルブロミド（９．９ｍＬ、０．１０５ｍｏｌ、１．０５当量）を、同一温度で加えた。結果として得られた混合物を、８０℃でさらに２．５時間、攪拌した後、室温にまで放冷した。混合物を真空中で濃縮し、残渣を、シリカゲル（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ：１：８０〜１：１０）上、フラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、所望の生成物、３−ブロモ−２−イソプロピル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（２ａ）（８００ｍｇ、３．１％）を固体として得た。
【０２０８】
３−ブロモ−２−イソプロピル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン２ａ（５００ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ、１．０当量）、５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−アミン（１ｇ、３．９ｍｍｏｌ、２．０当量）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１３１ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ、０．３当量）、ＰＰｈ３（３０８ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ、０．６当量）及びＮａ２ＣＯ３（１．０３ｇ、９．７５ｍｍｏｌ、５．０当量）を、ＤＭＦ／ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ／１０ｍＬ／１０ｍＬ）に溶解させた。結果として得られた混合物を脱ガスし、アルゴンで３回、充填し戻した後、アルゴン雰囲気下、８０〜９０℃で１．５時間、攪拌した。反応は、ＴＬＣ分析に基づいて、完了した。混合物を真空中で濃縮し、残渣を、シリカゲル（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ１：１００〜１：１０）上、フラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、所望の生成物である５−（４−アミノ−２−イソプロピル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−アミン（式ＩＩＩ）（３００ｍｇ、５２％）を固体として得た。
【実施例６】
【０２０９】
形態ＡのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを、ＣｕＫα放射（４０ｋＶ、４０ｍＡ）、θ−θゴニオメーター、Ｖ２０の発散及び受光スリット、グラファイト二次モノクロメーター、及びシンチレーションカウンターを用いる、シーメンス（Ｓｉｅｍｅｎｓ）Ｄ５０００回折計上で収集した。この機器の性能を、認証されたコランダム標準試料（ＮＩＳＴ  １９７６）を用いてチェックした。データ収集に使用したソフトウェアは、Ｄｉｆｆｒａｃ  Ｐｌｕｓ  ＸＲＤ  Ｃｏｍｍａｎｄｅｒ  ｖ２．３．１であり、データは、Ｄｉｆｆｒａｃ  Ｐｌｕｓ  ＥＶＡ  ｖ１１．０．０．２又はｖ１３．０．０．２を用いて分析し、表示した。
【０２１０】
試料は、受け取ったままの粉末を使用して平坦な板状の試料として調製した。およそ３５ｍｇの試料を、研磨したゼロバックグラウンド（ｚｅｒｏ−ｂａｃｋｇｒｏｕｎｄ）（５１０）シリコンウェーハに切り込まれた空洞中に優しく押し固めた。試料は、分析の間、それ自体の面内で回転させた。データ収集の詳細は、以下の通りである。
・角度範囲：２〜４２．  ２θ
・ステップサイズ：０．０５．  ２θ
・収集時間：４秒・ステップ−１
【０２１１】
他の形態のＸＲＰＤパターンは、ＣｕＫα放射（４０ｋＶ、４０ｍＡ）、自動化されたＸＹＺステージ、試料の自動位置決め用レーザービデオ顕微鏡、及びＨｉＳｔａｒニ次元面検出器を用いる、Ｂｒｕｋｅｒ  ＡＸＳ  Ｃ２  ＧＡＤＤＳ回折計上で収集した。Ｘ線光学系は、０．３ｍｍのピンホールコリメーターと一体になった単一のＧｏｂｅｌ多層膜ミラーから成る。
【０２１２】
ビームの発散、すなわち、サンプル上でのＸ線ビームの実効サイズは、およそ４ｍｍであった。θ−θ連続掃引モードを適用し、試料−検出器間距離は、２θの実効範囲３．２°〜２９．７°が得られる２０ｃｍであった。試料にＸ線ビームを１２０秒間当てるのが、典型的であろう。データ収集に使用したソフトウェアは、ＷＮＴ４．１．１６対応のＧＡＤＤＳであり、データを、Ｄｉｆｆｒａｃ  Ｐｌｕｓ  ＥＶＡ  ｖ９．０．０．２、又はｖ１３．０．０．２を用いて解析、表示した。
【０２１３】
試料は、粉砕せずに受け取ったままの粉末を使用し平坦な板状試料として調製した。およそ１〜２ｍｇの試料をシリコンウェーハ上に優しく押圧し、平坦な表面を得た。
【実施例７】
【０２１４】
形態Ａの研究
Ｘ線粉末回折
形態Ａの高分解能ＸＲＰＤディフラクトグラムを図１に示す。
【０２１５】
４０℃および７５％の相対湿度での安定性試験
Ｊ００４３９の試料を４０℃および７５％の相対湿度で保存した。７日後、続いて２１後、及び３５日後でのＸＲＰＤによる再分析から、依然としてパターンＡ（図２）であることが示された。よって、この固体の形態（以下、形態Ａとする）は、安定性に関する加速試験条件対して安定であった。ＸＲＰＤピーク強度に、いくつかの変動が経時的に観測されたことに注意されたい。
【０２１６】
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）及び熱重量分析（ＴＧＡ）
形態ＡのＴＧＡトレース（図３）は、２５℃〜２５０℃の間でわずかな重量損失を示した。２５０℃〜３５０℃の間に見られる９．７％の重量損失は、幾分かの分解によるものである可能性が高い。形態ＡのＤＳＣトレース（図４）は、２７４℃で立ち上がる鋭い融解吸熱を示した。
【０２１７】
重量測定蒸気吸着（Ｇｒａｖｉｍｅｔｒｉｃ  Ｖａｐｏｕｒ  Ｓｏｒｐｔｉｏｎ）（ＧＶＳ）
形態ＡのＧＶＳ実験から得られたデータは、実験全体にわたり非常わずかな重量変化（０．１％）を示した。ヒステリシスは存在しなかった。この物質は、非吸湿性である。キネティックプロット（ｋｉｎｅｔｉｃ  ｐｌｏｔ）（図５）は、すべての相対湿度で、速やかな平衡を示した。ＧＶＳ実験後に回収した物質は、ＸＲＰＤにより再分析され、依然としてパターンＡであった。この形態は、従って、ＧＶＳ条件に対して安定であった。
【０２１８】
カール・フィッシャー（Ｋａｒｌ  Ｆｉｓｃｈｅｒ）による水の定量
Ｊ００４３９の含水率は、カール・フィッシャー滴定により２．４％であった。
【実施例８】
【０２１９】
多形体スクリーニング
異なる多形体に関するスクリーニングの実験を行った。結果を、表１〜３にまとめる。具体的には、表１では、形態Ａの溶液を貧溶媒で処理した。表２では、様々な単一溶媒中の形態Ａの溶液を、５℃まで０．５℃／分で冷却した。表３では、様々な水／有機溶媒の混合物中の形態Ａの溶液を、５℃まで０．５℃／分で冷却した。得られた固体をさらに、実施例６で説明したＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）法により解析した。表２及び３のすべての実験は、２０ｍｇの規模で実行した。
【０２２０】
表１．貧溶媒を用いた多形体のスクリーニング
【表１】
2014521726.tif 000033
【０２２１】
表２．単一溶媒を用いた多形体のスクリーニング
【表２−１】
2014521726.tif 000034
【表２−２】
2014521726.tif 000035
【０２２２】
表３．水／有機溶媒混合物を用いた形態スクリーニング
【表３−１】
2014521726.tif 000036
【表３−２】
2014521726.tif 000037
【実施例９】
【０２２３】
多形体のスクリーニング及び特性評価に関する規模拡大実験
異なるＸＲＰＤパターンをもつ固体を生じた実験を、８０〜１００ｍｇの規模で繰り返した。詳細を表４に示す。すべての固体をろ過し、数分間、フィルター上で風乾した後、真空オーブン（２５℃）で１時間、乾燥してから、分析した。項番号３８は、見かけ上混合物のパターンが得られた、表２（項番号９）における小規模実験の繰り返しである。しかし、このさらに大きな規模では、ＤＭＦ溶液の冷却により、新たな形態Ｅが生成した。また、項番号４０のＡｃＯＨ／水では、形態Ｄの生成が期待されていたが、今回は出発物質の形態Ａが得られた。他の実験では、期待された形態Ｂ及びＣが得られた。
【０２２４】
表４．規模拡大実験
【表４】
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【０２２５】
ＸＲＰＤ分析に加えて、得られた固体をさらなる分析に付した。結果を表５にまとめる。
【０２２６】
表５．規模拡大された固体の特性評価のまとめ
【表５】
2014521726.tif 000039
【０２２７】
熱分析
形態Ｅの固体（項番号３８、表５）は、ＴＧＡ（図１３）において６０℃周辺に鋭い段差を持ち、２８％の質量を損失した。低温での複数の吸熱がＤＳＣで観察された後、形態Ａの鋭い融解特性が２７１℃に観察された。
【０２２８】
形態Ｃの固体の試料の、８０℃周辺のＴＧＡの段差、及び低温でのＤＳＣの吸熱（図９）の両方で、同様な熱的挙動が観察された。
【０２２９】
形態Ｂの固体（項番号３９、表５）もまた、ＴＧＡ曲線に段差を示したが、ただしこれは、７０℃と１００℃周辺での二つの連続した段差で構成される。ＤＳＣトレースは、複雑に連続する低温での吸熱を含んだ。これらの低温での損失は、結合していない残渣溶媒に、部分的に対応した可能性がある。
【０２３０】
ＴＧＡ中の鋭い段差は、結合していない溶媒の脱溶媒和に典型的であり、ＤＳＣは、脱溶媒和により形態Ａが生じることを示している。
【０２３１】
１Ｈ  ＮＭＲ
表１１に示すとおり、１Ｈ  ＮＭＲは、形態Ｂ、Ｃ、及びＥの固体中に溶媒の存在を示している。形態Ｃの固体中に見られるジオキサン又はＴＨＦの量は、より小規模での実験に観察されるものと非常に類似していることが注目される。形態Ｅの固体は、約２５．５重量％に対応するであろう１．５ｍｏｌ当量のＤＭＦを含んでいた。これは、ＴＧＡ段差の２８％よりも幾分小さかったので、幾分かの水もまた、この質量損失の原因である可能性がある。形態Ｂの固体は、１．４ｍｏｌ当量のＤＭＡ（２８．３重量％）を含んでいた。幾分かのＤＭＡは、結合していない残渣溶媒である。
【０２３２】
カール・フィッシャー水滴定
カール・フィッシャー滴定による固体の含水率を、表５に示す。すべての固体は、相当量の水を含んでいたので、従って水和物である可能性がある。特に、形態Ｃの固体（項番号４１及び４２、表５）は、約２．５ｍｏｌ当量（１２．５重量％）に対応する、同程度の水を有していた。
【０２３３】
固体の乾燥
各固体の試料を、真空中、４０℃で一晩、乾燥させた後、試料をＸＲＰＤ及び１Ｈ  ＮＭＲで再解析した。結果を、以下の表６に示す。
【０２３４】
形態Ｅは、乾燥により形態Ａに脱溶媒和したが、形態Ｂは部分的にしか脱溶媒しなかったように見え、約０．４ｍｏｌ当量のＤＭＡを損失して、新たなＸＲＰＤパターン（形態Ｆ）を示した。形態Ｃの両固体（項番号４１及び４２、表６）は、乾燥中に安定であり、いかなる溶媒も損失しなかった。これは、比較的低沸点のＴＨＦの場合で特に特筆すべきことであり、有機溶媒が構造中に結合していることを示した。
【０２３５】
表６．形態Ｅ、Ｂ、及びＣの固体の４０℃での乾燥及び再分析
【表６】
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【０２３６】
ＧＶＳ分析
形態Ｅは、第１の吸着サイクル（４０〜９０％の相対湿度）の間に２８重量％を失った後、脱着及び第２の吸着サイクルの間にはさらにいかなる重量の損失又は利得も示さなかった。ＧＶＳの後のＸＲＰＤによる固体の再分析から、それが形態Ａに変わっていたことが示された。これは、ＧＶＳ実験における形態Ｅの形態Ａへの脱溶媒和と整合する。
【０２３７】
同様に、形態Ｂは、形態Ａに脱溶媒和し、第１の吸着サイクルの間に様々なステップで総計２８％重量を損失した。
【０２３８】
形態Ｃは、ＧＶＳにおいて異なる挙動を有した。それは脱溶媒和せず、ＧＶＳ後のＸＲＰＤにおいて依然として形態Ｃであった。試料は、非吸湿性であり、第１の吸着サイクルにおいて０．１６％重量の利得しか伴わなかった。それは脱着中に脱水和／脱溶媒和のいずれも示さなかった（９０〜０％の間の相対湿度で０．３８％の損失）。ヒステリシスは観察されず、キネティックプロットは、すべての相対湿度において速やかな平衡を示した。
【０２３９】
安定性試験
項番号３８、３９、４１、及び４２の試料を、４０℃および７５％の相対湿度で保存した。７日後でのＸＲＰＤによる再分析により、形態Ｅ及びＢが形態Ａに変わっていたが、形態Ｃの両固体が依然として形態Ｃであったことが示された。
【０２４０】
形態Ｃの固体の一つ（項番号４５、表６）もまた、１Ｈ  ＮＭＲで再解析して、高湿度中に保存した後に残った溶媒（ＴＨＦ）のレベルをチェックした。０．３７ｍｏｌ当量のＴＨＦが、積分により測定され、これは溶媒レベルのわずかな減少に対応した。高湿度が溶媒除去においてしばしば役立つ（形態Ｅ及びＢの溶媒和物に関して観察されているとおり）ので、再びこれは、ＴＨＦが極めて強固に構造に結合していることを示唆している。
【０２４１】
まとめれば、式Ｉの様々な溶媒和物を特定した。形態Ｂ及び形態Ｅはそれぞれ、ＤＭＦ及びＤＭＡの溶媒和物であるように見える。それらは、カール・フィッシャーによって高いレベルの水を有していた（しかし含水率だけは、ＴＧＡ曲線に観察される段差を説明することはできなかった）ので、それらは、水和物／溶媒和物（水と有機溶媒をともに含む）が混合したものである可能性がある。形態Ｂ及び形態Ｅのどちらも、ＧＶＳにおいて、及び安定性に関する加速試験条件（４０℃および７５％の相対湿度）のもとで、形態Ａに容易に脱溶媒和した。形態Ｅはまた、乾燥中に形態Ａに変わったが、形態Ｂは、新しい形態Ｆに部分的に脱溶媒和するように見えた。
【０２４２】
形態Ｃは、乾燥及び高湿度条件（ＧＶＳ下、及び安定性試験下の両方）に対して安定であった。それは、約２．５ｍｏｌ当量の水を伴う水和物であるように見えた。それはまた、約０．４〜０．５ｍｏｌ当量のＴＨＦ又はジオキサンを含んでいるように見えた。従って、それは、水和物／溶媒和物の混合したものである可能性がある。形態Ｃが実際に、有機溶媒による格子の部分占有を伴う三水和物であった可能性もある。
【実施例１０】
【０２４３】
塩のスクリーニング研究
形態Ａの塩を、ｐ−トルエンスルホン酸、エタン−１，２−ジスルホン酸（ＥＤＳＡ）、塩酸（ＨＣｌ）（モノ及びビス）、硫酸、マレイン酸、メタンスルホン酸（ＭＳＡ）、ベンゼンスルホン酸（ＢＳＡ）、エタンスルホン酸（ＥＳＡ）、リン酸、イセチオン酸、及びシュウ酸を用いて形成した。様々な塩を、表７に示すとおり、結晶性固体の形成に関し、様々な溶媒に対して試験した。形態Ａは、塩酸及びリン酸と結晶性のモノ塩を形成すること、及び硫酸、塩酸、１，２−エタンジ硫酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、及びマレイン酸と半結晶性から結晶性のビス塩を形成することが観察された。
【０２４４】
表７．塩のスクリーニングから得られた結果のまとめ
【表７−１】
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【表７−２】
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【表７−３】
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【実施例１１】
【０２４５】
さらなる溶媒和物のスクリーニング
およそ２０ｍｇの式Ｉの化合物（形態Ａ）をバイアルに入れ秤量して、１５０マイクロリットルの溶媒系を加えた。バイアルを、５０℃で、５℃で、又は室温と５０℃の間の繰り返しで、４〜５日間、激しく攪拌した。固体をろ過して単離し、ＸＲＰＤ及び熱分析により特性評価した。５℃のアセトン／５％水から、水和物を単離した（図１５及び１６を参照のこと）。水和物は、真空乾燥、ＧＶＳ分析、４０℃／７５％の相対湿度若しくは２５℃／９７％の相対湿度で８日間の保存、又は約１００℃への加熱の後に、形態Ａに転換した。室温と５０℃の間の繰り返しを５日間行ったジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）から、溶媒和物を単離した（図１７及び１８を参照のこと）。ＤＭＡ溶媒和物は、４０℃／７５％の相対湿度若しくは２５℃／９７％の相対湿度で８日間の保存、又は約１００℃への加熱の後、形態Ａに転換した。ＤＭＡに１０％以上の水が含まれることにより、ＤＭＡ溶媒和物の形成は阻止された。
【０２４６】
本発明の好適な実施形態が、本明細書において示され記載されたが、そうした実施形態が例としてのみ提供されていることは、当業者には明らかである。多数の変形、変更、及び置き換えがこれ以後、本発明から逸脱することなく当業者において発生するであろう。本明細書に記載の本発明の実施形態に対する様々な代替手段を、本発明の実施において適用してもよいことは理解されるべきである。以下の請求項が本発明の範囲を定義し、これらの請求項の範囲にある方法及び構造、並びにそれらの等価物が、それによって包含されることが意図される。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【国際調査報告】
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