(57)【要約】本発明は、 活性化合物としての少なくとも１つのプロスタグランジンの類似体、および安定化する量の少なくとも１つのヒアルロン酸またはその塩を含み、防腐剤を含まない組成物に関する。そして、本発明は、高眼圧症および／または緑内障の治療を必要とする患者の高眼圧症および／または緑内障の治療において使用する組成物に関する。【選択図】図５
2014528930.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
活性な化合物として少なくとも１つのプロスタグランジンの類似体、および安定化する量の少なくとも１つのヒアルロン酸またはその塩を含み、防腐剤を含まない組成物。
【請求項２】
前記組成物が規定時間を超えて安定であり、回収試験Ａおよび／または回収試験Ｂの要請を満たす、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記組成物が、濾過後に安定性を維持し、濾過試験Ｃの要請を満たす、請求項１または請求項２に記載の組成物。
【請求項４】
前記ヒアルロン酸が、１．６〜４ＭＤａ、好ましくは１．６〜３ＭＤａ、より好ましくは１．６〜２．４ＭＤａの分子量を有する、請求項１〜３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項５】
前記ヒアルロン酸が、組成物の全量において、約０．０１〜約１．０％（ｗ／ｖ）、好ましくは約０．０５〜約０．４％（ｗ／ｖ）、より好ましくは約０．１〜約０．２％（ｗ／ｖ）、およびさらにより好ましくは約０．１〜約０．１５％（ｗ／ｖ）のヒアルロン酸を含む、請求項１〜４のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項６】
少なくとも１つのプロスタグランジンの類似体が、１３，１４−ジヒドロ−１７−フェニル−１８，１９，２０−トリノルプロスタグランジンＦ２α−イソプロピルエステル（ラタノプロスト）、２０−エチルプロスタグランジンＦ２α−（＋）−フルプロステノールイソプロピルエステル（トラボプロスト）、１７−フェニル−１８，１９，２０−トリノルプロスタグランジンＦ２α−アミド、１３，１４−ジヒドロ−１７−フェニル−１８，１９，２０−トリノルプロスタグランジンＦ２α−エチルアミド（ビマトプロスト）、タフルプロストプロスタグランジンＦ２α−エタノールアミド、ビマトプロスト（遊離酸）−ｄ４、ビマトプロスト−ｄ４、ラタノプロストエチルアミド、１３，１４−ジヒドロ−２０−エチル−１５−ケトプロスタグランジンＦ２α（ウノプロストン）、１３，１４−ジヒドロ−２０−エチル−１５−ケトプロスタグランジンＦ２α−イソプロピルエステル（ウノプロストンイソプロピルエステル）、８−イソプロスタグランジンＥ２、またはそれらの２以上の混合物を含む群、好ましくはラタノプロスト、ビマトプロストまたはトラボプロストを含む群から選択される、請求項１〜６のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項７】
少なくとも１つのプロスタグランジンの類似体を、組成物の全量の重量において、約０．０００１〜約０．５％（ｗ／ｖ）、好ましくは約０．０００５〜約０．１％（ｗ／ｖ）、より好ましくは約０．００１〜約０．０５％（ｗ／ｖ）で含む、請求項１〜６のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項８】
別の活性成分、好ましくは別の抗緑内障薬、より好ましくはチモロールマレイン酸塩をさらに含む、請求項１〜７のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項９】
約０．００１〜約０．０５％（ｗ／ｖ）、好ましくは約０．００２〜約０．０１％（ｗ／ｖ）、より好ましくは約０．００５％（ｗ／ｖ）のラタノプロスト、
約０．０５〜約０．４％（ｗ／ｖ）、好ましくは約０．１〜約０．２％（ｗ／ｖ）、より好ましくは約０．１％（ｗ／ｖ）であって、好ましくは約１．６〜約４ＭＤａ、好ましくは約１．６〜約３ＭＤａ、より好ましくは約１．６〜約２．４ＭＤａの分子量を有するヒアルロン酸、
賦形剤、好ましくは塩化ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム二水和物（ｄｅｈｙｄｒａｔｅ）およびリン酸二ナトリウム無水物、ならびに
水、
を含む、請求項１〜８のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１０】
少なくとも１つの薬学的に許容できる賦形剤を伴う請求項１〜９のいずれか１項に記載の組成物を含む医薬組成物。
【請求項１１】
請求項１〜９のいずれか１項に記載の組成物を含む医薬。
【請求項１２】
必要とする患者の高眼圧症および／または緑内障の治療において使用するための、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の組成物、医薬組成物または医薬。
【請求項１３】
目への局所投与用、好ましくは、点眼薬、目軟膏、眼のゲル、洗眼液、マスカラなどの形態である、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の組成物、医薬組成物または医薬。
【請求項１４】
少なくとも１日１回投与される、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の組成物、医薬組成物または医薬。
【請求項１５】
ユニットドーズまたはマルチドーズの形態で包装される、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の成物、医薬組成物または医薬。
【請求項１６】
前記ユニットドーズまたはマルチドーズがＬＰＤＥで作製されたユニットドーズ容器またはマルチドーズ容器である、請求項１５に記載の組成物、医薬組成物または医薬。
【請求項１７】
ヒアルロン酸またはその塩、プロスタグランジン類似体および賦形剤を混合する工程、
得られた組成物を濾過する工程、ならびに
濾過された組成物を、好ましくは充填して、直前に成形された容器に包装する工程、
の段階を含む請求項１〜１６のいずれか１項に記載の組成物の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、高眼圧症および緑内障の治療、より具体的には、高眼圧症および緑内障の治療用の防腐剤を含まない組成物に関し、当該組成物は、少なくとも１つのプロスタグランジンの類似体および少なくとも１つのヒアルロン酸ポリマーを含む。
【背景技術】
【０００２】
緑内障は、視神経頭を傷つけることを特徴とし、視野欠損に関する眼疾患であり、しばしば高い眼圧（ＩＯＰ）を伴う。緑内障は、レチナール神経節細胞および視神経軸索（ｏｐｔｉｃ  ｎｅｒｖｅ  ａｘｏｎｓ）のゆっくり進行する縮退により特徴づけられる。当該疾患は、世界で６，６００万人超に影響を及ぼし、６８０万人の両目の失明の原因となっている。
【０００３】
ヒトは緑内障を、既知の進行原因を有しない原発緑内障と続発性緑内障とに分類するかもしれない。原発緑内障は遺伝子学的に究明されるかもしれない。用語「続発性緑内障」は、ある既知の先行するまたは付随する眼性疾患により生じる緑内障を言及する。さらに、原発緑内障は、４つの解剖学的根拠を大きな区分の開放隅角緑内障、閉塞隅角緑内障、混合型緑内障および先天性緑内障に分類され得る。原発開放隅角緑内障は緑内障の最も多い型である。開放隅角緑内障は、慢性進行性で緩徐進行性の視神経症を表し、視神経頭の進行性の窩および視野欠損の特有のパターンの特徴がある。疾患は、起源が多因子性であり、眼圧（ＩＯＰ）が高くなり、その結果房水の流出の減少する主な要因となる。
【０００４】
緑内障に種々の認識されている危険因子（高くなった眼圧（ＩＯＰ）、老化、家族歴、高度近視、全身性高血圧、心血管疾患、片頭痛、末梢性血管攣縮およびより重要な神経損傷など）がある。緑内障より生じる視覚の損傷は、不可逆的であると考えられている。しかしながら、十分に早期の段階で診断された場合治療され得る。
【０００５】
薬物療法は、房水の流入を阻害し、房水の流出を増進し、視神経を保護し、血漿と目の間の浸透圧をコントロールすることに関与する。
【０００６】
緑内障の治療で現在利用できる薬物は、様々な薬理学的な区分に属し、β−アドレナリン遮断薬（チモロールマレイン酸塩、カルテオロール、ベタキソロール）、コリン作動薬、炭酸脱水酵素阻害剤（ドルゾラミド、ブリンゾラミド）またはアドレナリン受容体遮断薬（ブリモニジン）を包含している。
【０００７】
ＩＯＰを低下させる別の方法は、ムスカリン性アセチルコリン受容体作用薬を使用して眼から体液の流出を増加することによる。このメカニズムははっきりとせず、かつ毛様筋のムスカリン性アセチルコリン受容体によりもたらされる収縮に関する。当該収縮は、小柱網中の空間を広げる原因となる。この戦略を用いる薬品の最も新しい区分は、プロスタグランジンＦ２α誘導体（例えば、ウノプロストン、ラタノプロスト、トラボプロスト、ビマトプロスト、タフルプロストなど）である。これら全ての薬物は、ＩＯＰが低くなっていることによるメカニズムの下で作動する。これらの治療法は、典型的には点眼薬として投与される。
【０００８】
プロスタグランジン類似体は、広い範囲の生理作用を示すヒトの組織または器官に見られる化学部分である。例えば、ラタノプロスト（イソプロピル−（Ｚ）−７−［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシ−２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−５−フェニルペンチル］シクロペンチル］−５−ヘプテノエートとしても知られている）は、プロスタグランジンＦ２α受容体作動薬であり、房水のぶどう膜強膜路を促進してＩＯＰを低下する（非特許文献１）。ラタノプロストの特性は、ＩＯＰを制御する持続的な効果およびＩＯＰを低下する優れた効果を示すことを可能とする。加えて、この薬品の患者の服薬遵守は高く、その安全性は、優れた目の耐性により構築されている（非特許文献２）。
【０００９】
ラタノプロスト、トラボプロストおよびビマトプロストは、高眼圧症および緑内障の治療用の眼科用点眼薬溶液として、それぞれキサラタン（Ｘａｌａｔａｎ）（登録商標）、トラバタン（Ｔｒａｖａｔａｎ）（登録商標）、およびルミガン（Ｌｕｍｉｇａｎ）（登録商標）の商標で市場に導入されている。キサラタン（登録商標）はこれまで、世界で最も処方されている抗緑内障薬である。
【００１０】
しかしながら、プロスタグランジン類似体と関連する問題は、むしろ乏しい水溶性およびとりわけ、水溶液中でのそれらの化学的不安定性である。これらの問題を解決するために、プロスタグランジン類似体を含む眼科製剤が開発されている。
【００１１】
例えば、プロスタグランジン類似体を含むほとんどの眼の点眼薬組成物は、細菌および真菌に抗菌性特性を有することに加え、プロスタグランジンの類似体を溶解させ、かつ低温でそれを安定化させもする防腐剤を使用する。防腐剤は、プロスタグランジン類似体との相互作用を通して作用し、および／または点眼薬溶液に均一に分散または溶解することを通して作用するかもしれない。
【００１２】
今日では、市販の点眼溶液に最も一般的に用いられる防腐剤は塩化ベンザルコニウム（ＢＡＣ）である。ＢＡＣ（塩化アルキルジメチルベンジルアンモニウム）は、広範囲に使用される抗菌活性を示す窒素を有する第四級アンモニウム化合物である。ＢＡＣは、最も用いられる眼科製剤用の抗菌性防腐剤の１つであるが、ＢＡＣの正電荷は液滴を安定化するので、眼科用のマイクロエマルションの形成に広く用いられてもいる（例えば、米国特許５，６９８，２１９号参照）。キサラタン（登録商標）は、０．００５％のラタノプロストを含有し、０．０２％のＢＡＣで保存されている２．５ｍＬのマルチドーズ型容器に包装されている。トラバタン（Ｔｒａｖａｔａｎ）は、０．００４％のトラボプロストを含有し、０．０２％のＢＡＣで保存されている２．５ｍＬまたは５ｍＬのマルチドーズ型容器に包装されている。ルミガン（Ｌｕｍｉｇａｎ）（登録商標）は０．０１％または０．０３％のビマトプロストを含有し、０．００５％のＢＡＣで保存されている３ｍＬのマルチドーズ型容器に包装されている。
【００１３】
これらの薬は緑内障の治療でとても評価されているが、それらは防腐剤を含むせいであるかもしれない副作用がある。慢性の長い疾患の治療の数か月後、これらの薬の点眼薬は炎症を起こしはじめ、眼表面を傷つけるかもしれない。
【００１４】
実際、複数の研究は、アレルゲン性特性（非特許文献３）およびＢＡＣの毒性（非特許文献４）を示している。加えて、ある研究は、長期間ＢＡＣの使用（０．０２％の濃度）を繰り返すことは、角膜を変形させ、不可逆的な目の損傷をもたらすことを示している（非特許文献５）。最後に、２００９年に行われたより最近の研究は、ＢＡＣが、シュードモナス・エルジノーサ（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）型の細菌の抗生物質  シプロフロキサシンへの耐性をもたらすことを示した（非特許文献６）。
【００１５】
これら全ての副作用は、組成物から防腐剤の濃度を低下させまたは除去することにより、眼科用点眼薬溶液中の防腐剤の使用を制限する医療的な傾向を促進している。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００１６】
【非特許文献１】Ｃａｍｒａｓ，Ｃ．Ｂ．；Ｐｏｄｏｓ，Ｓ．Ｍ．；Ｒｏｓｅｎｔｈａｌ，Ｊ．Ｓ．；Ｌｅｅ，Ｐ．Ｙ．；Ｓｅｖｅｒｉｎ，Ｃ．Ｈ．「Ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｄｏｓｉｎｇ  ｏｆ  ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎ  Ｆ２  ａｌｐｈａ  ｏｒ  ｅｐｉｎｅｐｈｒｉｎｅ  ｏｎ  ｃｙｎｏｍｏｌｇｕｓ  ｍｏｎｋｅｙ  ｅｙｅｓ．Ｉ．Ａｑｕｅｏｕｓ  ｈｕｍｏｒ  ｄｙｎａｍｉｃｓ（プロスタグランジンＦ２  αまたはエピネフリンへのマルチドーズＩ、  房水の動力学）」Ｉｎｖｅｓｔ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．Ｖｉｓ．Ｓｃｉ．１９８７，２８，４６３
【非特許文献２】Ｓｕｄｅｓｈ，Ｓ．；Ｃｏｈｅｎ，Ｅ．Ｊ．；Ｒａｐｕａｎｏ，Ｃ．Ｊ．；Ｗｉｌｓｏｎ，Ｒ．Ｐ．「Ｃｏｒｎｅａｌ  ｔｏｘｉｃｉｔｙ  ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｗｉｔｈ  ｌａｔａｎｏｐｒｏｓｔ（ラタノプロストと関係する角膜の毒性）」Ａｒｃｈ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．１９９９，１１７，５３９
【非特許文献３】Ｐａｒｋ，Ｈ．Ｊ．；Ｋａｎｇ，Ｈ．Ａ．；Ｌｅｅ，Ｊ．Ｙ．；Ｋｉｍ，Ｈ．Ｏ．「Ａｌｌｅｒｇｉｃ  ｃｏｎｔａｃｔ  ｄｅｒｍａｔｉｔｉｓ  ｆｒｏｍ  ｂｅｎｚａｌｋｏｎｉｕｍ  ｃｈｌｏｒｉｄｅ  ｉｎ  ａｎｔｉｆｕｎｇａｌ  ｙｅａｒ  ｓｏｌｕｔｉｏｎ（抗真菌性年溶液中の塩化ベンザルコニウム由来のアレルギー性接触皮膚炎）」、Ｃｏｎｔａｃｔ  Ｄｅｒｍ．２０００，４２，３０６
【非特許文献４】Ｍａｒｐｌｅ，Ｂ．；Ｒｏｌａｎｄ，Ｐ．；Ｂｅｎｎｉｎｇｅｒ，Ｍ．「Ｓａｆｅｔｙ  ｒｅｖｉｅｗ  ｏｆ  ｂｅｎｚａｌｋｏｎｉｕｍ  ｃｈｌｏｒｉｄｅ  ａｓ  ａ  ｐｒｅｓｅｒｖａｔｉｖｅ  ｕｓｅｄ  ｉｎ  ｉｎｔｒａｎａｓａｌ  ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ：  ａｎ  ｏｖｅｒｖｉｅｗ  ｏｆ  Ｃｏｎｆｌｉｃｔｉｎｇ  ｄａｔａ  ａｎｄ  ｏｐｉｎｉｏｎｓ（鼻腔内溶液に用いられる防腐剤としての塩化ベンザルコニウムの安全審査：相反するデータと意見の概説）」、Ｏｔｏｌａｒｙｎｇｏｌ．Ｈｅａｄ  Ｎｅｃｋ  Ｓｕｒｇ．２００４，１３０，１３１
【非特許文献５】Ｓｗａｎ，Ｋ．Ｃ．「Ｒｅａｃｔｉｖｉｔｙ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｏｃｕｌａｒ  Ｔｉｓｓｕｅｓ  ｔｏ  Ｗｅｔｔｉｎｇ  Ａｇｅｎｔｓ（湿潤剤に対する目の組織の反応性）」、Ａｍ．Ｊ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．１９４４，２７，１１８
【非特許文献６】Ｍｃ  Ｃａｙ，Ｐ．Ｈ．；Ｏｃａｍｐｏ−Ｓｏｓａ  Ａ．Ａ．；Ｆｌｅｍｉｎｇ，Ｇ．Ｔ．Ａ．「Ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  ｓｕｂｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ  ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｓ  ｂｅｎｚａｌｋｏｎｉｕｍ  ｃｈｌｏｒｉｄｅ  ｏｆ  ｏｎ  ｔｈｅ  Ｃｏｍｐｅｔｉｔｉｖｅｎｅｓｓ  ｏｆ  Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ  ｇｒｏｗｎ  ｉｎ  ｃｏｎｔｉｎｕｏｕｓ  ｃｕｌｔｕｒｅ（連続培養において成長するシュードモナス・エルジノーサの競争力における抑制濃度以下の塩化ベンザルコニウムの効果）」、Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ  ２０１０，１５６，３０
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１７】
しかしながら、出願人の知っている限りにおいて、防腐剤を含まないまたは実質的に防腐剤を含まず、溶解し得、安定かつ生物が利用可能であるプロスタグランジン類似体組成物は現在のところ市販されていない。結果的に、少なくとも市販の製品と同じく効率的で、プロスタグランジン類似体の増幅した化学的安定性を提供し、低毒性、従来の製品より物理的および化学的により安定であり、すなわち、長時間安定であり、患者に良好な許容性を提供する眼科用プロスタグランジン類似体製品の要求が未だある。
【００１８】
より具体的には、室温で安定であり、ゆえに冷却を必要としないプロスタグランジン類似体組成物の要求が、現在ある。驚くべきことに、本願出願人は、プロスタグランジン組成物にヒアルロン酸を添加することは室温で安定化をもたらすことを示す。
【課題を解決するための手段】
【００１９】
したがって、本発明は、活性化合物としての少なくとも１つのプロスタグランジンの類似体、および安定化する量の少なくとも１つのヒアルロン酸またはその塩を含み、防腐剤を含まない組成物に関する。本発明の１つの実施形態において、組成物は、長時間安定であり、回収試験Ａおよび／または回収試験Ｂの要求を満たすことを意味する。本発明の別の実施形態において、組成物は、濾過後に安定であり、濾過試験Ｃの要求を満たすことを意味する。
【００２０】
本発明の１つの実施形態において、ヒアルロン酸は、１．６〜４ＭＤａ（ミリオンダルトン）、好ましくは１．６〜３ＭＤａ、より好ましくは１．６〜２．４ＭＤａの分子量を有する。１つの実施形態において、上記組成物は、組成物の全量の重量において、約０．０１〜約１．０％（ｗ／ｖ）、好ましくは約０．０５〜約０．４％（ｗ／ｖ）、より好ましくは約０．１〜約０．２％（ｗ／ｖ）、さらにより好ましくは約０．１〜約０．１５％（ｗ／ｖ）の量のヒアルロン酸を含む。
【００２１】
１つの実施形態において、少なくとも１つのプロスタグランジンの類似体は、１３，１４−ジヒドロ−１７−フェニル−１８，１９，２０−トリノルプロスタグランジンＦ２α−イソプロピルエステル（ラタノプロスト）、２０−エチルプロスタグランジンＦ２α−（＋）−フルプロステノールイソプロピルエステル（トラボプロスト）、１７−フェニル−１８，１９，２０−トリノルプロスタグランジンＦ２α−アミド、１３，１４−ジヒドロ−１７−フェニル−１８，１９，２０−トリノルプロスタグランジンＦ２α−エチルアミド（ビマトプロスト）、タフルプロストプロスタグランジンＦ２α−エタノールアミド、ビマトプロスト（遊離酸）−ｄ４、ビマトプロスト−ｄ４、ラタノプロストエチルアミド、１３，１４−ジヒドロ−２０−エチル−１５−ケトプロスタグランジンＦ２α（ウノプロストン）、１３，１４−ジヒドロ−２０−エチル−１５−ケトプロスタグランジンＦ２α−イソプロピルエステル（ウノプロストンイソプロピルエステル）、８−イソプロスタグランジンＥ２、またはそれらの２以上の混合物を含む群から選択され、好ましくは、少なくとも１つのプロスタグランジンの類似体はラタノプロスト、ビマトプロストまたはトラボプロストである。１つの実施形態において、組成物は、組成物の全量の重量において、約０．０００１〜約０．５％（ｗ／ｖ）、好ましくは約０．０００５〜約０．１％（ｗ／ｖ）、より好ましくは約０．００１〜約０．０５％（ｗ／ｖ）の量の少なくとも１つのプロスタグランジの類似体を含む。
【００２２】
本発明の１つの実施形態において、組成物は、別の活性成分、好ましくは別の抗緑内障薬、より好ましくはチモロールマレイン酸塩をさらに含む。
【００２３】
本発明の１つの実施形態において、組成物は、約０．００１〜約０．０５％（ｗ／ｖ）、好ましくは約０．００２〜約０．０１％（ｗ／ｖ）、より好ましくは約０．００５％（ｗ／ｖ）の量のラタノプロスト、
約０．０５〜約０．４％（ｗ／ｖ）、好ましくは約０．１〜約０．２％（ｗ／ｖ）、より好ましくは約０．１％（ｗ／ｖ）の量であって、好ましくは、約１．６〜約４ＭＤａ、好ましくは約１．６〜約３ＭＤａ、より好ましくは約１．６〜約２．４ＭＤａの分子量を有するヒアルロン酸、
賦形剤、好ましくは塩化ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム二水和物（ｄｅｈｙｄｒａｔｅ）およびリン酸二ナトリウム無水物、ならびに
水、
を含む。
【００２４】
本発明の別の目的は、少なくとも１つの薬学的に許容できる賦形剤を伴って本願明細書中で上述されている組成物を含む医薬組成物である。本発明の別の目的は、本発明の組成物を含む医薬である。
【００２５】
本発明の別の目的は、高眼圧症および／または緑内障の治療の必要とする患者の高眼圧症および／または緑内障の治療において使用するために本願明細書中で上述されている組成物、医薬組成物または医薬が開示されている。
【００２６】
本発明の１つの実施形態において、組成物、医薬組成物または医薬は、眼へ局所投与され、好ましくは、点眼薬、目軟膏、眼のゲル、洗眼液、マスカラなどの形態である。別の実施形態において、組成物、医薬組成物または医薬は、少なくとも１日１回投与される。
【００２７】
本発明の１つの実施形態において、本発明の組成物、医薬組成物または医薬は、ユニットドーズ形態またはマルチドーズ形態で包装されている。１つの実施形態において、ユニットドーズまたはマルチドーズの形態はＬＰＤＥから作製されるユニットドーズ容器またはマルチドーズ容器である。
【００２８】
本発明の別の目的は、本発明の組成物を製造する方法であって、
ヒアルロン酸またはその塩、プロスタグランジン類似体および賦形剤を混合する工程、
得られた組成物を濾過する工程、および
濾過された組成物を、好ましくは満たす直前に成形された容器に包装する工程、
の段階を含む。
【図面の簡単な説明】
【００２９】
【図１】ヒアルロン酸を含まない（ポリマーなし）または１．６ＭＤａまたは２．４ＭＤａの分子量を有するヒアルロン酸を含むラタノプロスト組成物が、時間の関数としてラタノプロストの回収の割合を示すヒストグラムを示す図である。２〜４℃（Ａ）、２５℃（Ｂ）、３０℃（Ｃ）または４０℃（Ｄ）での組成物の保存後のラタノプロストの回収を測定した。
【図２】ヒアルロン酸を含まない（ポリマーなし）または１．６ＭＤａの分子量を有するヒアルロン酸を含むトラボプロスト組成物の時間の関数としてトラボプロストの回収の割合を示すヒストグラムを示す図である。２５℃（Ａ）または４０℃（Ｂ）での組成物の保存後のトラボプロストの回収を測定した。
【図３】ヒアルロン酸を含まない（ポリマーなし）または１．６ＭＤａの分子量を有するヒアルロン酸を含むビマトプロスト組成物の時間の関数としてビマトプロストの回収の割合を示すヒストグラムを示す図である。２５℃（Ａ）または４０℃（Ｂ）での組成物の保存後のビマトプロストの回収を測定した。
【図４】ラタノプロスト、ラタノプロストおよびヒアルロン酸（１．６ＭＤａ）、またはラタノプロスト、チモロールおよびヒアルロン酸（１．６ＭＤａ）を含む組成物の時間の関数としてラタノプロストの回収の割合を示すヒストグラムを示す図である。２〜４℃（Ａ）または２５℃（Ｂ）での組成物の保存後のラタノプロストの回収を測定した。
【図５】プロスタグランジン組成物中に存在するヒアルロン酸の分子量の関数として３月後でのプロスタグランジンの回収の割合を示すヒストグラムを示す図である。試験したプロスタグランジンは、ラタノプロスト、トラボプロストおよびビマトプロストである。１００％の割合は、ｔ＝０での組成物中に存在するプロスタグランジンの量に対応する。（＊）は統計的に有意な差異である（Ｐ＜０．０１）。
【図６】図６は本発明の製造プロセスのチャートである。
【発明を実施するための形態】
【００３０】
（定義）
本発明において、以下の用語は、以下意味を有する。
【００３１】
数値の前の「約」は、数値の値の±１０％の値を意味する。
【００３２】
「防腐剤含まない組成物」は、抗菌性特性を有する防腐剤、すなわち組成物中に殺菌剤または微生物静止剤（ｍｉｃｒｏｓｔａｔｉｃ）を含む防腐剤を含まない組成物を言及する。本願明細書で使用する場合、殺菌剤は、微生物を殺す試薬であり、微生物静止剤は微生物の成長を阻害するだけである。本発明の１つの実施形態において、用語「防腐剤を含まない」は、通常防腐剤として言及されている試薬の非殺菌性および／または微生物静止性の量を含むことも言及してよい。
【００３３】
本発明の関する限りで、抗菌性特性を有する防腐剤は、活性化合物またはその溶液の物理化学的特性を維持することに関する補助試薬（例えば、これらに限定されないが、ＥＤＴＡおよびビタミンＥを包含する）から区別されるべきである。いくつかの補助試薬は本発明の組成物中に存在してよい。別の実施形態において、用語「防腐剤を含まない」は、より具体的には、第四級ハロゲン化アンモニウムを含むリストから選択される防腐剤を含まない組成物を言及し、ハロゲン化物は、好ましくは塩化物または臭化物であり、例えば、ハロゲン化ベンザルコニウム（例えば、ＢＡＣなど）、ハロゲン化ベンゾドデシニウム（例えば、臭化ベンゾドデシニウムなど）、ハロゲン化ベンゼトニウム（例えば、塩化ベンゼトニウムなど）、ハロゲン化ラウラルコニウム（例えば、塩化ラウラルコニウム）、セトリミド、ハロゲン化ヘキサデシルトリメチルアンモニウム（例えば、臭化ヘキサデシルトリメチルアンモニウム）、ハロゲン化テトラデシルトリメチルアンモニウムブロミド（例えば、臭化テトラデシルトリメチルアンモニウム）、ハロゲン化ドデシルトリメチルアンモニウム（例えば、臭化ドデシルトリメチルアンモニウム）、ハロゲン化セトリモニウム、ハロゲン化ベヘンアルコニウム、ハロゲン化セタルコニウム（例えば、塩化セタルコニウムなど）、ハロゲン化セテチルジモニウム、ハロゲン化セチルピリジニウム、ハロゲン化ベンゾドデシニウム、ハロゲン化クロラリルメテナミン、ハロゲン化ミリスタルコニウム、ハロゲン化ステアラルコニウムまたはそれらの２以上の混合物、ホウ酸および酒石酸（ｔａｒｔｒｉｃ  ａｃｉｄ）である。
【００３４】
「眼科用組成物」は、眼に投与することを意図した組成物を言及する。
【００３５】
「プロスタグランジン類似体」は、プロスタグランジン受容体に結合する分子を言及する。
【００３６】
「治療すること」は、治療的処置および予防的（ｐｒｏｐｈｙｌａｃｔｉｃ）または予防的（ｐｒｅｖｅｎｔａｔｉｖｅ）測定の両方を言及し、標的の病態または疾患を抑制しまたは遅延させる（和らげる）。治療を必要としている者は、すでに疾患を有する者や疾患になりやすい者または疾患を抑制されている者を包含する。もし、本発明の沿組成物を有効量受けた後、患者は、緑内障または高眼圧症に関する１以上の症状の減少および生活の質の改善の１以上のものの観察および／または測定可能な減少を示す場合、患者は首尾よく緑内障または高眼圧症を治療されている。首尾よく行われる治療および疾患の改善の上記パラメーターは、医師の日常的な手順により簡単に測定される。
【００３７】
「有効量」は、標的の副作用をあまり消極的または悪化させる原因となることなく、（１）  緑内障および／または高眼圧症の発症を遅延または予防すること、（２）緑内障および／または高眼圧症の１以上の症候の進行、激化または悪化をゆっくりにすることまたは停止すること、（３）緑内障および／または高眼圧症の症候のおよその改善をもたらすこと、（４）緑内障および／または高眼圧症の重症度または発生率を低下させること、または（５）緑内障および／または高眼圧症を治療すること、を目的とした範囲または量を言及する。効果的な量は、予防または予防的処置のため、緑内障および／または高眼圧症になる前に投与されてよい。あるいは、またはさらに、当該有効量は、緑内障および／または高眼圧症の治療効果の生じた後投与されてもよい。
【００３８】
「殺菌」は、いかなる生命も含まないまたは実質的に含まない（例えば、生きている細菌または他の微生物を含まない）組成物を言及する。
【００３９】
「薬学的に許容できる賦形剤」は、動物、好ましくはヒトに投与されたときに悪化、アレルギーまたは他の副作用を生じない賦形剤を言及する。賦形剤は、溶媒、分散媒、コーティング、抗菌剤および抗真菌剤、等張剤および吸収遅延剤などのいずれかおよびすべてを包含してよい。ヒトへの投与、調剤は、必要に応じて、ＦＤＡの生物標準局（Ｏｆｆｉｃｅ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｅｓ  ｓｔａｎｄａｒｄｓ）による無菌性、発熱性、一般的な安全性および標準純度を満たすべきである。
【００４０】
「安定な量」は、プロスタグランジン類似体を安定化させることを目的とするプロスタグランジン類似体を含む組成物中に存在するヒアルロン酸の量、すなわち、特定の期間、特定の温度で組成物を保存した後にプロスタグランジン類似体の所望の回収をもたらすヒアルロン酸の量を言及する。より具体的には、安定化するヒアルロン酸の量は、安定な時間を超えている組成物、すなわち、以下に説明するような回収試験Ａおよび／または回収試験Ｂを合格する組成物にもたらす量を言及する。１つの実施形態において、安定な量は、ヒアルロン酸の分子量および組成物中のプロスタグランジン類似体の量次第である。
【００４１】
「患者」は、動物、好ましくは哺乳動物、より好ましくはヒトを言及する。本発明の１つの実施形態において、患者はペット（例えば、イヌ、ネコ、モルモット、ハムスター、ラット、マウス、イタチ、ウサギなど）を言及してもよい。
【００４２】
本発明は、したがって、活性化合物としての少なくとも１つのプロスタグランジンの類似体、および少なくとも１つのヒアルロン酸またはその塩を含む組成物に関し、当該組成物は防腐剤を含まない。１つの実施形態において、本発明の組成物は眼科用組成物である。
【００４３】
１つの実施形態において、組成物は、高眼圧症および／または緑内障の治療を必要とする患者において、高眼圧症および／または緑内障を治療するためまたは治療において使用するためのものである。
【００４４】
本発明の１つの実施形態において、少なくとも１つのヒアルロン酸またはその塩は、安定剤として組成物中で作用する。好ましくは、当該ヒアルロン酸またはその塩は安定化する量で存在する。
【００４５】
本発明において用いられてよいヒアルロン酸塩の例は、これらに限定されないが、ヒアルロン酸ナトリウム、ヒアルロン酸亜鉛、ヒアルロン酸カルシウムおよびヒアルロン酸カリウムを包含する。
【００４６】
本発明の１つの実施形態において、ヒアルロン酸は、約１６０００００〜約４００００００Ｄａ、好ましくは約１６０００００〜約３００００００Ｄａ、より好ましくは約１６０００００〜約２４０００００Ｄａの分子量を有する。
【００４７】
ヒアルロン酸の分子量を決定する方法は、当業者に周知である。本発明の好ましい実施形態において、ヒアルロン酸の分子量を決定するために用いられる方法は、Ｌａｕｒｅｎｔにより開示されている方法である（Ｌａｕｒｅｎｔら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ，１９６０，４２，４７６）。
【００４８】
Ｌａｕｒｅｎｔらに開示されている方法によれば、ヒアルロン酸の分子量は、以下の式に基づく極限粘度のデータから計算される。
［η］＝０．００３６Ｍ０．７８
式中、ηは極限粘度であり、Ｍはヒアルロン酸の分子量である。極限粘度（η）は２５℃で計算される。その測定は、４０〜５０秒／ｍＬの流出時間および約１０００ｃｍ−１のせん断勾配を有するＯｓｔｗａｌｄ粘度計を用いて、０．１５〜５．６．１０−３ｇ／ｍＬの濃度にわたって行われる。
【００４９】
ヒアルロン酸は、例えば、資生堂（日本）またはコンチプロ（Ｃｏｎｔｉｐｒｏ）（チェコ共和国）から市販されている。本発明の１つの実施形態において、約１６０００００〜約４００００００Ｄａ、好ましくは約１６０００００〜約３００００００Ｄａ、より好ましくは約１６０００００〜約２４０００００Ｄａの分子量を有するヒアルロン酸は資生堂から市販されている。本発明の別の実施形態において、約１６０００００〜約４００００００Ｄａ、好ましくは約１６０００００〜約３００００００Ｄａ、より好ましくは約１６０００００〜約２４０００００Ｄａの分子量を有するヒアルロン酸は、Ｃｏｎｔｉｐｒｏから市販されている。
【００５０】
本発明の１つの実施形態において、組成物は、組成物の全量の重量において、約０．０１〜約１．０％（ｗ／ｖ）、好ましくは約０．０５〜約０．５％（ｗ／ｖ）、より好ましくは約０．０５〜約０．４％（ｗ／ｖ）、さらにより好ましくは約０．１〜約０．２％（ｗ／ｖ）、なおさらにより好ましくは約０．１〜約０．１５％（ｗ／ｖ）の量のヒアルロン酸（ＨＡ）を含む。
【００５１】
本発明の１つの実施形態において、ヒアルロン酸（ＨＡ）の安定な量は、組成物の全量の重量において、好ましくは約１６０００００〜約４００００００Ｄａ、より好ましくは約１６０００００〜約３００００００Ｄａ、さらにより好ましくは約１６０００００〜約２４０００００Ｄａを有するヒアルロン酸の約０．０１〜約１．０％（ｗ／ｖ）、好ましくは約０．０５〜約０．４％（ｗ／ｖ）、より好ましくは約０．１〜約０．２％（ｗ／ｖ）、さらにより好ましくは約０．１〜約０．１５％（ｗ／ｖ）である。
【００５２】
本発明の１つの実施形態において、ヒアルロン酸およびプロスタグランジンのそれぞれの量は、約１：０．００５〜約１：１、好ましくは約１：０．０１〜約１：０．５、より好ましくは約１：０．０２５〜約１：０．２５である。
【００５３】
有利なことに、プロスタグランジンがラタノプロストであるとき、組成物中におけるヒアルロン酸：ラタノプロストの比は、約１：０．００５〜約１：１、好ましくは約１：０．０１〜約１：０．５、より好ましくは約１：０．０２５〜約１：０．２５、さらにより好ましくは約１：０．０２５〜約１：０．１、なおさらにより好ましくは約１：０．０３〜約１：０．０６である。本発明の別の実施形態において、組成物中におけるヒアルロン酸：ラタノプロストの比は約１：０．０５である。
【００５４】
本発明の１つの実施形態において、組成物は、中におけるヒアルロン酸：トラボプロストの比は、約１：０．００５〜約１：１、好ましくは約１：０．０１〜約１：０．５、より好ましくは約１：０．０２５〜約１：０．２５、さらにより好ましくは約１：０．０２５〜約１：０．１、なおさらにより好ましくは約１：０．０２５〜約１：０．０５である。発明の１つの実施形態において、組成物におけるヒアルロン酸：トラボプロストの比は約１：０．０２７である。
【００５５】
本発明の１つの実施形態において、組成物は、中におけるヒアルロン酸：ビマトプロストの比は、約１：０．００５〜約１：１、好ましくは約１：０．０１〜約１：０．５、より好ましくは約１：０．０２５〜約１：０．２５、さらにより好ましくは約１：０．０５〜約１：０．２５、なおさらにより好ましくは約１：０．１〜約１：０．２５である。本発明の１つの実施形態において、組成物は、におけるヒアルロン酸：トラボプロストの比は約１：０．２である。
【００５６】
本発明の１つの実施形態において、少なくとも１つのプロスタグランジン類似体は、プロスタグランジンＦ２α類似体である。プロスタグランジンＦ２α類似体の例は、これらに限定されないが、１３，１４−ジヒドロ−１７−フェニル−１８，１９，２０−トリノルプロスタグランジン（ｔｒｉｎｏ  ｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎ）Ｆ２α−イソプロピルエステル（ラタノプロスト）、２０−エチルプロスタグランジンＦ２α−（＋）−フルプロステノールイソプロピルエステル（トラボプロスト）、１７−フェニル−１８，１９，２０−トリノルプロスタグランジンＦ２α−アミド、１３，１４−ジヒドロ−１７−フェニル−１８，１９，２０−トリノルプロスタグランジンＦ２α−エチルアミド（ビマトプロスト）、タフルプロストプロスタグランジンＦ２α−エタノールアミド、ビマトプロスト（遊離酸）−ｄ４、ビマトプロスト−ｄ４、ラタノプロストエチルアミド、１３，１４−ジヒドロ−２０−エチル−１５−ケトプロスタグランジンＦ２α（ウノプロストン）、１３，１４−ジヒドロ−２０−エチル−１５−ケトプロスタグランジンＦ２α−イソプロピルエステル（ウノプロストンイソプロピルエステル）、８−イソプロスタグランジンＥ２またはそれらの２以上の混合物を含む。好ましくは、少なくとも１つのプロスタグランジン類似体は、ラタノプロスト、トラボプロストまたはビマトプロスト（ｂｉｍｏｔｏｐｒｏｓｔ）を含む。
【００５７】
プロスタグランジン類似体のほとんどのラタノプロスト、トラボプロスト、ビマトプロスト、タフルプロスト、ウノプロストンイソプロピル、８−イソプロスタグランジンＥ２は水に不溶性である。
【００５８】
本発明の１つの実施形態において、組成物は、高眼圧症および／または緑内障の治療を必要とする患者の高眼圧症および／または緑内障を治療するためにまたは治療において使用するための量、好ましくは有効量を含み、プロスタグランジン類似体の量は、組成物の全量の重量において、約０．００１〜約０．１％（ｗ／ｖ）の量である。本発明の１つの実施形態において、組成物は、中のプロスタグランジン類似体の量、好ましくは有効量は、組成物の全量の重量において、約０．０００１〜約０．５％（ｗ／ｖ）、好ましくは約０．０００５〜約０．１％（ｗ／ｖ）、より好ましくは約０．００１〜約０．０５％（ｗ／ｖ）である。
【００５９】
１つの実施形態において、本発明の組成物は、ラタノプロストを、組成物の全量の重量において、約０．０００１〜約０．５％（ｗ／ｖ）、好ましくは約０．０００５〜約０．１％（ｗ／ｖ）、より好ましくは約０．００１〜約０．０５％（ｗ／ｖ）、さらにより好ましくは約０．００２％〜約０．０１％（ｗ／ｖ）、なおさらにより好ましくは約０．００５％（ｗ／ｖ）、好ましくは有効量を含む。
【００６０】
１つの実施形態において、本発明の組成物は、トラボプロストを、組成物の全量の重量において、約０．０００１〜約０．５％（ｗ／ｖ）、組成物の全量の重量において、好ましくは約０．０００５〜約０．１％（ｗ／ｖ）、より好ましくは約０．００１〜約０．０５％（ｗ／ｖ）、さらにより好ましくは約０．００２％〜約０．０１％（ｗ／ｖ）なおさらにより好ましくは約０．００４％（ｗ／ｖ）、好ましくは有効量を含む。
【００６１】
１つの実施形態において、本発明の組成物は、ビマトプロストを、組成物の全量の重量において、約０．０００１〜約０．５％（ｗ／ｖ）、好ましくは約０．０００５〜約０．１％（ｗ／ｖ）、より好ましくは約０．００１〜約０．０５％（ｗ／ｖ）、さらにより好ましくは約０．００５％〜約０．０５％（ｗ／ｖ）、なおさらにより好ましくは約０．０１％〜約０．０４％（ｗ／ｖ）なおさらにより好ましくは約０．０３％（ｗ／ｖ）、好ましくは有効量を含む。
【００６２】
本発明の１つの実施形態において、組成物は、１以上の追加活性成分、好ましくは１以上の追加抗緑内障薬をさらに含む。
【００６３】
追加活性成分の例は、これらに限定されないが、ベータ遮断薬（例えば、チモロールマレイン酸塩またはカルテオロール塩化物など）、炭酸脱水酵素阻害剤（例えば、ドルゾラミド塩化物など）、および、α−アドレナリン取り込み阻害剤（例えば、ブリモニジン酒石酸塩）を包含する。
【００６４】
本発明の１つの実施形態において、組成物は、チモロールマレイン酸塩を伴う少なくとも１つのプロスタグランジン類似体を含む。第一実施形態において、組成物は、ラタノプロストおよびチモロールマレイン酸塩を含む。実施形態において、組成物は、ラボプロストおよびチモロールマレイン酸塩を含む。第三実施形態において、ビマトプロストおよびチモロールマレイン酸塩を含む。
【００６５】
本発明の１つの実施形態において、追加活性成分、好ましくは追加抗緑内障薬の量は、組成物の全量の重量において、約０．１〜約０．５％である。本発明の別の実施形態において、追加活性成分の量は、組成物の全量の重量において、約０．１〜約１％（ｗ／ｖ）、好ましくは約０．４〜約０．８％（ｗ／ｖ）、より好ましくは約０．５〜約０．７％（ｗ／ｖ）である。
【００６６】
本発明の別の実施形態において、組成物は、チモロール、好ましくはチモロールマレイン酸塩を、組成物の全量の重量において、約０．１〜約１％（ｗ／ｖ）、好ましくは約０．４〜約０．８％（ｗ／ｖ）、より好ましくは約０．５〜約０．７％（ｗ／ｖ）の量で含む。
【００６７】
１つの実施形態において、本発明の組成物は、例えば鬱血除去薬、目の筋肉の調節剤、消炎剤／止血剤、ビタミン、アミノ酸などの追加成分を含み、ただし、当該成分は眼の刺激作用などの問題の原因とならない。
【００６８】
鬱血除去薬の例は、エピネフリン、塩酸エピネフリン、塩酸エフェドリン、塩酸テトラヒドロゾリン、塩酸ナファゾリン、硝酸ナファゾリン、塩酸フェニレフリン、塩酸メチルエフェドリン、などを包含する。
【００６９】
目の筋肉の調節剤の例は、これらに限定されないが、メチル硫酸ネオスチグミンなどを包含しうる。
【００７０】
消炎剤／止血剤の例は、これらに限定されないが、ε−アミノカプロン酸、アラントイン、塩化ベルベリン、硫酸ベルベリン、アズレンスルホン酸ナトリウム、グリチルリチン酸二カリウム、硫酸亜鉛、乳酸亜鉛、塩化リゾチームなどを包含する。
【００７１】
ビタミンの例は、これらに限定されないが、フラビンアデニンジヌクレオチドナトリウム、シアノコバラミン、酢酸レチノール、パルミチン酸レチノール、塩酸ピリドキシ、パンテノール、パントテン酸カルシウム、パントテン酸ナトリウム、酢酸トコフェロール、などを包含する。
【００７２】
アミノ酸の例は、これらに限定されないが、Ｌ−アスパラギン酸カリウム、Ｌ−アスパラギン酸マグネシウム、Ｌ−アスパラギン酸マグネシウム／Ｌ−アスパラギン酸カリウム（例えば、等量の混合物など）、アミノエチルスルホン酸、コンドロイチン硫酸ナトリウム、などを包含する。
【００７３】
本発明の１つの実施形態において、組成物は、シクロデキストリン類、カルボマーおよび／またはヒアルロン酸のナノカプセルを含まない。
【００７４】
本発明の１つの実施形態において、組成物は、
約０．００１〜約０．０５％（ｗ／ｖ）、好ましくは約０．００２〜約０．０１％（ｗ／ｖ）、より好ましくは約０．００５％（ｗ／ｖ）の量のラタノプロスト、
約０．０５〜約０．４％（ｗ／ｖ）、好ましくは約０．１〜約０．２％（ｗ／ｖ）、より好ましくは約０．１％（ｗ／ｖ）の量であって、好ましくは約１．６〜約４ミリオンダルトン（ＭＤａ）、好ましくは約１．６〜約３ＭＤａ、より好ましくは約１．６〜約２．４ＭＤａの分子量を有するヒアルロン酸、
賦形剤、好ましくは塩化ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム二水和物（ｄｅｈｙｄｒａｔｅ）およびリン酸二ナトリウム無水物、ならびに
水、
を含む、またはからなる。
【００７５】
本発明の１つの実施形態において、組成物は、規定以上の時間安定である。規定時間以上の時間安定であることにより、特定の温度で特定の時間のプロスタグランジン類似体の回収率（％）は所望の割合より高いという事実により特徴づけられる組成物である。
【００７６】
本発明の第一実施形態において、組成物は、以下の回収試験Ａの要求を満たす場合、規定時間以上安定である。
【００７７】
（回収試験Ａ）
回収試験Ａは、少なくとも３月間２５℃でガラス容器中で保存しているプロスタグランジン類似体組成物においてプロスタグランジン類似体の回収を測定することにある。
【００７８】
組成物のプロスタグランジン濃度をｔ＝０で測定し、すなわち、組成物を調製してすぐに測定し、得られた値をＣ０とする。
【００７９】
その後、ガラス容器を特定の温度で３月保存する。
【００８０】
その後、この特定の時間の最後（ｔ＝３月）に、組成物のプロスタグランジン類似体濃度を測定する。得られた値をＣ３とする。
【００８１】
そして、（Ｃ３／Ｃ０）×１００の値を計算する。その値はプロスタグランジン類似体の回収に対応する。
【００８２】
プロスタグランジン類似体の濃度の測定は、例えば、２つの移動相の混合物およびＳｈｉｍａｄｚｕ  ｃｌａｓｓ−ＶＰソフトウェアを用いるＵＶ検出器を備える島津株式会社製の高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）など、ポンプＬＣ９を備えるＨＰＬＣを用いて行う。
【００８３】
プロスタグランジン類似体の回収が約８０％、好ましくは約９０％、およびより好ましくは〜約９５、９６、９７、９８、９９％またはそれ超より優れる場合、組成物は、回収試験Ａの要求を満たし、したがって、規定時間以上安定であると考えられる。
【００８４】
本発明の第二実施形態において、組成物は、以下の回収試験Ｂの要求を満たす場合、規定時間以上安定である。
【００８５】
（回収試験Ｂ）
回収試験Ｂは、３月間３０〜４０℃でガラス容器中で保存しているプロスタグランジン類似体組成物においてプロスタグランジン類似体の回収を測定することにある。
【００８６】
組成物のプロスタグランジン濃度をｔ＝０で測定し、すなわち、組成物を調製してすぐに測定し、得られた値をＣ０とする。
【００８７】
その後、ガラス容器を特定の温度で３月保存する。
【００８８】
その後、この特定の時間の最後（ｔ＝３月）に、組成物のプロスタグランジン類似体濃度を測定する。得られた値をＣ３とする。
【００８９】
そして、（Ｃ３／Ｃ０）×１００の値を計算する。その値はプロスタグランジン類似体の回収に対応する。
【００９０】
プロスタグランジン類似体の濃度の測定は、例えば、２つの移動相の混合物およびＳｈｉｍａｄｚｕ  ｃｌａｓｓ−ＶＰソフトウェアを用いるＵＶ検出器を備える島津株式会社製の高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）など、ポンプＬＣ９を備えるＨＰＬＣを用いて行う。
【００９１】
プロスタグランジン類似体の回収が７０％、好ましくは約８０、８６、９０％、およびより好ましくは９６、９６．５、９７、９７．５、９８％またはそれ以上より優れる場合、組成物は、回収試験Ｂの要求を満たし、したがって、規定時間以上安定であると考えられる。
【００９２】
１つの実施形態において、本発明の防腐剤を含まない眼科用組成物は、室温（本願明細書において、室温は約１５℃〜約３０℃、好ましくは約２５℃を言及する）で保存されてよく、ユニットドーズ容器、ユニットドーズピペットおよびディスペンサーを包含している。
【００９３】
安定性の研究は、本発明に係る防腐剤を含まない眼のラタノプロスト組成物は長期間（例えば、少なくとも３月、少なくとも６月、少なくとも１年、好ましくは２年、より好ましくは３年）安定であるということを示している。同じ結果はトラボプロストまたはビマトプロスト（実施例参照）を含油する組成物に見られうる。
【００９４】
本発明は、活性化合物として少なくとも１つのプロスタグランジンの類似体、ならびに少なくとも１つのヒアルロン酸および少なくとも１つの薬学的に許容できる賦形剤を含む医薬組成物にも関し、医薬組成物は、防腐剤を含まない。本発明の１つの実施形態において、上記薬学的に許容できる賦形剤は水である。１つの実施形態において、本発明の医薬組成物は、本願明細書中で上述されている防腐剤含まない組成物を含む。本発明の１つの実施形態において、本発明の医薬組成物は、有効量の少なくとも１つのプロスタグランジンの類似体および／または安定化する量のヒアルロン酸を含む。
【００９５】
本発明は、活性化合物、および少なくとも１つのヒアルロン酸として少なくとも１つのプロスタグランジンの類似体を含む医薬にも関し、当該医薬は防腐剤を含まない。１つの実施形態において、本発明の医薬は、本願明細書中で上述されている防腐剤含まない組成物を含む。本発明の１つの実施形態において、本発明の医薬は、有効量の少なくとも１つのプロスタグランジンの類似体および／またはａ安定化する量のヒアルロン酸を含む。
【００９６】
本発明は、高眼圧症および／または緑内障の治療を必要とする患者の高眼圧症および／または緑内障を治療において使用するため防腐剤を含まない眼科用組成物にも関し、当該眼科組成物は、活性剤として少なくとも１つのプロスタグランジンの類似体、および少なくとも１つのヒアルロン酸を含む。
【００９７】
本発明の別の目的は、したがって、高眼圧症および／または緑内障の治療を必要とする患者の高眼圧症および／または緑内障を治療において使用するための組成物、医薬組成物または医薬である。
【００９８】
本発明の一実施形態によれば、組成物、医薬組成物または医薬は、眼へ投与され、好ましくは患者の眼へ局所的に投与される。
【００９９】
眼への局所投与に採用される製剤の例は、これらに限定されないが、点眼薬、目軟膏、眼のゲル、洗眼液などを包含する。本発明の１つの実施形態において、本発明の１つの実施形態において、組成物、医薬組成物または本発明の医薬はマスカラまたはまつ毛に適用される組成物の形態である。
【０１００】
本発明の１つの実施形態において、組成物、医薬組成物または本発明の医薬は、溶液、好ましくは水溶液である。１つの実施形態において、組成物、医薬組成物または本発明の医薬は、ミクロスフェアを含まない。本発明の１つの実施形態において、組成物、医薬組成物または医薬は無菌である。
【０１０１】
本発明の１つの実施形態において、眼科用組成物は、従来の添加剤または賦形剤をさらに含む。本発明の組成物に添加されてよい添加剤または賦形剤の例は、緩衝剤、等張化剤、ｐＨ調節剤および抗酸化剤を包含する。
【０１０２】
好適な緩衝剤の例は、これらに限定されないが、リン酸水素二水素ナトリウム二水和物、リン酸二水素ナトリウム一水和物、リン酸ナトリウム無水物、クエン酸またはその塩（例えば、クエン酸ナトリウムなど）、グルコン酸またはその塩（例えば、グルコン酸ナトリウムなど）、酢酸またはその塩（例えば、酢酸ナトリウムなど）、リン酸またはその塩（例えば、リン酸一水素ナトリウムなど）、種々のアミノ酸（グルタミン酸およびε−アミノカプロン酸など）ならびにトリス緩衝液、またはこれらのいずれかの組み合わせを包含する。１つの実施形態において、緩衝剤は、リン酸二水素ナトリウム一水和物、リン酸二ナトリウム無水物またはそれらの混合物である。別の実施形態において、緩衝剤は、リン酸二水素ナトリウム二水和物（ｄｅｈｙｄｒａｔｅ）およびリン酸水素二ナトリウムの混合物である。
【０１０３】
等張化剤の具体例は、これらに限定されないが、グリセロール、ソルビトール、マンニトール、プロピレングリコール、グリセリン、エリスリトール（ｅｒｙｔｈｒｉｏｌ）、アラビトール、キシリトール、リビトール、ガラクチトール、マルチトール（ｍｕｌｔｉｔｏｌ）、マクロゴール（例えば、マクロゴール４０００など）、ラクチトールおよび他の糖アルコール、塩化ナトリウム、塩化カリウムおよび塩化カルシウムを包含する。好ましい実施形態において、等張化剤は、ソルビトール（例えば、Ｄ−ソルビトールなど）、グリセロールおよびマクロゴール４０００を含む群から選択される。本発明の１つの実施形態において、等張化剤は、超等張化剤、好ましくは塩化ナトリウムである。
【０１０４】
本発明の１つの実施形態において、点眼剤のｐＨは、以下の投与のいかなる刺激作用を防止するために選択され、約４〜約１０、好ましくは約５．０〜約８．０、およびより好ましくは約６．２〜約７．２である。本発明の１つの実施形態において、例えば、リン酸塩またはホウ酸塩などのｐＨ調節剤が用いられる。ｐＨ調節剤の例は、これらに限定されないが、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、塩酸、クエン酸またはその塩（例えば、クエン酸ナトリウム、クエン酸二水素ナトリウムなど）、リン酸またはその塩（例えば、リン酸水素二ナトリウム、リン酸二水素カリウムなど）、酢酸またはその塩（例えば、酢酸ナトリウム、酢酸アンモニウムなど）、および酒石酸および／または塩酸またはその塩を包含する。好ましい実施形態において、ｐＨ調節剤は、リン酸水素二ナトリウムおよびリン酸二水素ナトリウム二水和物（ｄｅｈｙｄｒａｔｅ）からなる群から選択される。
【０１０５】
本発明の１つの実施形態において、抗酸化剤は、プロスタグランジンの酸化を抑制するために組成物に添加されてよい。抗酸化剤の具体例は、これらに限定されないが、亜硝酸ナトリウム、アスコルビン酸、Ｌ−アスコルビン酸ステアリン酸エステル、亜硫酸水素ナトリウム、α−チオグリセリン、エリソルビン酸塩、塩酸システイン、アセチルシステイン、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、クエン酸、ジクロロイソシアヌル酸カリウム、ジブチルヒドロキシトルエン、２，６−ジ−ｔ−ブチル−４−メチルフェノール、大豆レシチン、チオグリコール酸ナトリウム、チオリンゴ酸ナトリウム、ビタミンＡ、ビタミンＣ、ビタミンＥ、トコフェロール、パスチミン酸アスコルビル、ピロ亜硫酸ナトリウム、ブチルヒドロキシアニソール、１，３−ブタンジオール、没食子酸プロピル、２−メルカプトベンゾイミダゾールおよび硫酸オキシキノリンを包含する。好ましくは、抗酸化剤は、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）またはそれらの塩である。
【０１０６】
本発明の１つの実施形態において、組成物は、リン酸二水素ナトリウム一水和物、リン酸ナトリウム無水物および／または塩化ナトリウムを含み、好ましくは、リン酸二水素ナトリウム一水和物、リン酸ナトリウム無水物および塩化ナトリウムを含む。
【０１０７】
別の実施形態において、本発明の組成物は、Ｄ−ソルビトール、グリセロールおよび／またはマクロゴールを含む。１つの実施形態において、本発明の組成物は、Ｄ−ソルビトール、グリセロールおよび／またはマクロゴールを、組成物の全量の重量において約１％〜約１０％（ｗ／ｖ）、好ましくは約２％〜約５％（ｗ／ｖ）、より好ましくは約４．５％（ｗ／ｖ）の量で含む。
【０１０８】
本発明の別の実施形態において、組成物はＥＤＴＡを含む。１つの実施形態において、組成物は、ＥＤＴＡを、組成物の全量の重量において、約０．００５％〜約０．０５％（ｗ／ｖ）、好ましくは約０．０１％〜約０．１％（ｗ／ｖ）、より好ましくは約０．０５％（ｗ／ｖ）の量で含む。
【０１０９】
本発明の別の実施形態において、本発明の組成物は、リン酸二水素ナトリウム一水和物、リン酸ナトリウム無水物および塩化ナトリウム、Ｄ−ソルビトール、グリセロールおよび／またはマクロゴールの少なくとも１つを含み、好ましくはＤ−ソルビトール、グリセロールおよび／またはマクロゴールならびに光学活性ＥＤＴＡを含む。
【０１１０】
本発明の１つの実施形態において、本発明の組成物は、ビヒクルをさらに含む。好ましくは、ビヒクルは水である。
【０１１１】
本発明は、高眼圧症および／または緑内障を治療する必要のある患者の高眼圧症および／または緑内障を治療する方法にも関し、当該方法は、本発明に係る防腐剤含まない組成物、医薬組成物または医薬を患者に投与する工程を含む。
【０１１２】
本発明の１つの実施形態において、上記方法は、本発明の防腐剤含まない組成物、医薬組成物または医薬の患者の眼への局所的投与を含む。
【０１１３】
本発明の１つの実施形態において、組成物は、少なくとも週一回、好ましくは少なくとも週二回、好ましくは少なくとも１日１回患者に投与される。
【０１１４】
本発明の１つの実施形態において、組成物の約０．０５〜約１０ｍＬ、好ましくは約０．１〜約２．５ｍＬ、より好ましくは約０．１５〜約１ｍＬ、さらにより好ましくは約０．２〜約０．５ｍＬの量は、患者に投与される。
【０１１５】
当業者は、組成物の量の投与経路は、治療される患者の緑内障の症状の重症度に応じてよいことを理解するだろう。
【０１１６】
本発明の１つの実施形態において、患者は、緑内障および／または高眼圧症と診断される。
【０１１７】
別の実施形態において、患者は、進行中の緑内障および／または高眼圧症のリスクにある。第一実施形態において、当該リスクは、緑内障および／または高眼圧症の同様の素因（例えば、緑内障および／または高眼圧症の遺伝子的素因）に対応する。第二実施形態において、上記リスクは、高まるＩＯＰの患者への存在に対応する。危険因子の他の例は、これらに限定されないが、老化、高度近視、全身高血圧、心血管疾患、片頭痛、末梢性血管攣縮およびより重要な神経損傷である。
【０１１８】
本発明の別の実施形態において、患者は、約２１ＭｍＨｇ〜約２５ｍｍＨｇのＩＯＰを提供する。本発明の別の実施形態において、患者は、約２５ｍｍＨｇ〜約３０ＭｍＨｇのＩＯＰを提供する。本発明の別の実施形態において、患者は、３０ＭｍＨｇより優れたＩＯＰを提供する。
【０１１９】
本発明は、本発明の組成物を製造するプロセスに関する。
【０１２０】
１つの実施形態において、本発明のプロセスは、プロスタグランジン類似体、ヒアルロン酸またはその塩およびビヒクル、好ましくは水を伴う賦形剤を反応器中で混合する工程を含む。
【０１２１】
本発明の１つの実施形態において、混合する工程は、以下の三つの段階を含む：
（ａ）賦形剤を、好ましくは穏やかに撹拌して混合する工程、および得られた溶液のｐＨを、ｐＨ調節剤を用いて、約４〜約１０、好ましくは約５〜約８、より好ましくは約６．２〜約７．２のｐＨに任意に調節する工程、
（ｂ）ヒアルロン酸またはその塩を工程（ａ）で得られた溶液の一部に、好ましくは段階（ａ）で得られた溶液の２〜５０％、より好ましくは約５〜２０％、より好ましくは約１０％に添加する工程、および混合し、好ましくは得られた溶液を撹拌する工程であって、任意に得られた溶液は約４〜８℃で冷蔵庫で保存される工程、
（ｃ）段階（ｂ）で得られる溶液にプロスタグランジン類似体を添加する工程、および得られた溶液を混合する、好ましくは撹拌する工程、
（ｄ）段階（ａ）で得られた溶液の一部の残る段階（ｃ）の溶液に添加する工程、ならびに混合し、水を調節して最終体積を得、かつ例えば７５分間撹拌する工程、ならびに
（ｅ）得られた溶液のｐＨを、ｐＨ調節剤を用いて、約４〜約１０、好ましくは約５〜約８、より好ましくは約６．２〜約７．２のｐＨ任意に、調節する工程。
【０１２２】
本発明の１つの実施形態において、得られた溶液は、その後濾過される。
【０１２３】
本発明の１つの実施形態において、組成物は、患者への微生物の混入を避けるために、好ましくは患者へ投与する直前に濾過される。
【０１２４】
本発明の１つの実施形態において、本発明の組成物は、濾過の後、濾過収率を、回収したプロスタグランジン類似体の割合と比較して、好ましくは上記濾過収率を０．２μΜのフィルターを用いて、少なくとも７５％、好ましくは少なくとも８０、８５、９０％、より好ましくは少なくとも９５、９６、９７、９８、９９％またはそれ以上の収率である。濾過収率の決定方法は、当業者に周知である。そのような方法の実施例は、これらに限定されないが、以下に記載されている試験Ｂを包含する。
【０１２５】
本発明の１つの実施形態において、本発明の組成物は、濾過の後安定であり、プロスタグランジンの量は実質的に本発明の組成物の濾過の後実質的に低くならない。プロスタグランジン組成物は、以下の濾過試験Ｃの要求を満たす場合、濾過後に安定なままであると考えられる。
【０１２６】
（濾過試験Ｃ）
濾過試験Ｃは、０．２μΜのフィルターを通して本発明の組成物の濾過の濾過回収ＦＲの測定を意味する。
【０１２７】
組成物のプロスタグランジン濃度は、ｔ＝０、すなわち組成物が調製されるとすぐに測定され、得られた値を、Ｃ０とする。
【０１２８】
その後、組成物は、０．２μΜのフィルターを通して濾過された。
【０１２９】
そして、濾過の後、組成物のプロスタグランジン類似体の濃度を測定する。得られた値をＣＦとする。
【０１３０】
その後、値ＦＲを以下の通り計算する：
（ＣＦ／Ｃ０）×１００
【０１３１】
プロスタグランジン類似体の濃度の測定は、例えば、２つの移動相の混合物およびＳｈｉｍａｄｚｕ  ｃｌａｓｓ−ＶＰソフトウェアを用いるＵＶ検出器を備える島津株式会社製の高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）など、ポンプＬＣ９を備えるＨＰＬＣを用いて行う。
【０１３２】
そのＦＲが約７５％、好ましくは約８０、８５、９０％、より好ましくは約９５、９６、９７、９８、９９％またはそれ以上より高い場合、組成物は安定であると考えられる。
【０１３３】
本発明の１つの実施形態において、本発明の組成物は濾過の後に包装される。本発明の１つの実施形態において、例えば、本発明の組成物を含有するために製造された容器またはボトルなどを包装する工程は、充填かつ密閉する直前に成形される。本発明の製造プロセスの例を図６に示す。
【０１３４】
本発明の１つの実施形態において、組成物は、ユニットドーズ形態またはマルチドーズ形態、好ましくはユニットドーズ容器またはマルチドーズ容器に包装される。好ましくは、本発明の組成物は、ユニットドーズ容器に包装される。
【０１３５】
本発明の１つの実施形態において、本発明の組成物は、点眼薬調剤用の一般的なプラスチック容器に包装される。容器に用いられてよい材料の例は、これらに限定されないが、例えばポリエチレン（ＰＥ）、低密度ポリエチレン（ＬＤＰＥ）、ポリプロピレン（ＰＰ）、ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）、ポリエチレンナフタレート（ＰＥＮ）、ポリアリレート（ＰＡ）、またはポリカーボネートエチレン／ビニルアルコール共重合体などの熱可塑性樹脂を包含する。好ましくは、用いられる熱可塑性樹脂は、費用、強度、光透過度、気体または水蒸気バリア特性（水分侵入）の点で満足である。好ましい実施形態において、包装は、ＬＤＰＥで製造されるユニットドーズ容器またはマルチドーズ容器である。
【０１３６】
本発明の１つの実施形態において、容器は、最上部にフィルター、好ましくは０．２μΜのフィルターを含む。容器の最上部のフィルター用の材料の例は、これらに限定されないが、ポリエーテルスルホン（ＰＥＳ）、ポリフッ化ビニリデン（ＰＶＤＦ）、ポリカーボネート、ポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）および混合セルロースエステル（ＭＳＥ）を包含する。好ましくは、フィルターは、ポリエーテルスルホンから製造される。ポリエーテルスルホンから生産されているフィルターは、市販され、ミリポア社（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）で製造されるＭｉｌｌｉｐｏｒｅ  Ｅｘｐｒｅｓｓ（登録商標）およびＭｉｌｌｉｐｏｒｅ  Ｅｘｐｒｅｓｓ  ＰＬＵＳ（登録商標）を包含する。
【０１３７】
本発明の１つの実施形態において、本発明に係る眼科用組成物は、防腐剤を含まない点眼剤を長時間の供給を可能とするＣｏｍｏｄ（登録商標）（Ｕｒｓａｐｈａｒｍ  Ａｒｚｎｅｉｍｉｔｔｅｌ  ＧｍｂＨ）、Ｎｏｖｅｌｉａ（登録商標）（Ｒｅｘａｍ）、Ｏｐｈｔｈａｌｍｉｃ  Ｓｑｕｅｅｚｅ  Ｄｉｓｐｅｎｓｅｒ（Ａｐｔａｒ）または等価容器などのユニットドーズ容器またはマルチドーズ容器で調整されてよい。これらの無気マルチドーズ容器は、無菌の眼科用組成物の微生物の混入の原因となり得る、挿入後のボトル中への空気の侵入を予防するシステムが備えられる。
【０１３８】
１つの実施形態において、本発明の組成物は、ブロー成形方法により製造されるユニットドーズ容器に包装される。
【０１３９】
１つの実施形態において、ユニットドーズ容器は、約０．１〜約１０ｍＬ、好ましくは約０．５〜約２．５ｍＬ、より好ましくは約１ｍＬの値を有する。
【０１４０】
本発明の１つの実施形態において、ユニットドーズ容器は、約０．０５〜約１０ｍＬ、好ましくは０．１〜約１ｍＬ、より好ましくは約０．２〜約０．５ｍＬの本発明の組成物の値で満たされている。
【０１４１】
様々な大きさの形状は、そのような容器において公知である。典型例は、米国特許５，４０９，１２５号および米国特許６，２４１，１２４号に見られる。本発明の１つの実施形態において、容器は、円筒形状であってよい。マルチドーズ容器の場合に容器の容量を適切に選択することは可能である。
【０１４２】
本発明の１つの実施形態において、本発明の組成物を含むマルチドーズ型容器は、約０．５〜約２０ｍＬ、好ましくは約１〜約１０ｍＬ、より好ましくは約２〜約５ｍＬの容量である。
【０１４３】
本発明の１つの実施形態において、組成物は、ユニットドーズピペットおよびディスペンサーに包装される。
【０１４４】
驚くべきことに、出願人は、プロスタグランジン類似体を含む眼科用組成物中へのヒアルロン酸の存在は、プロスタグランジン類似体の安定性の改善をもたらすことを示した。増強された安定性は、室温または加圧条件（３０℃または４０℃またはそれ以上の温度範囲）で保存される組成物中で測定した。
【０１４５】
結果として、本発明は、プロスタグランジン類似体の化学的安定性を増強するための組成物にも関し、当該組成物は、少なくとも１つのプロスタグランジン類似体およびヒアルロン酸を含む。好ましくは、上記組成物は、上記プロスタグランジン類似体は、ラタノプロスト、ビマトプロストおよびトラボプロストを含む群から選択される。
【０１４６】
本発明の１つの実施形態において、本発明の組成物は、それゆえ以下の利点を提供する：
本発明の組成物は、室温で、少なくとも１月、好ましくは少なくとも２月、３月、４月、５月または６月、より好ましくは少なくとも１年、２年または３年間安定であり、
目に局所的に投与されたとき、キサラタン（登録商標）と同じ薬物動態特性を提供し、
容易に濾過されてよく、
抗菌性特性（例えば、ＢＡＣ）を有する防腐剤を含まず、よって、関連する毒性を回避し、
プロスタグランジン類似体は、効率的に組成物に溶解する。
【実施例】
【０１４７】
本発明は、さらに以下の実施例により説明される。
【０１４８】
実施例１：眼科用点眼薬溶液
異なる眼科用点眼薬溶液を、好ましい組成物として本願明細書に記載する。しかしながら、そのような実施例は、決して限定する意味で解釈されるものであるべきでなく、むしろ、本発明の概念から分離することなく最終的に変性されてよい可能な実現法である。
【０１４９】
プロスタグランジン類似体を含有する溶液を調製するために用いられる例示的なプロトコール：リン酸水素二水素ナトリウム無水物およびリン酸水素二水素ナトリウム二水和物を塩化ナトリウム溶液に添加した。１０分間撹拌したのち、当該溶液（「溶液１」と称す）のｐＨを測定し、リン酸ナトリウム溶液（１０％）またはリン酸二水素ナトリウム溶液（１０％）を用いて、ｐＨ６．３−７．１に調整した。その後、ヒアルロン酸を１０％溶液の溶液１に加えた。得られた混合物を３０分間、または完全に溶解して「溶液２」を与えるまで撹拌し、少なくとも４〜８℃に冷却した。その後、プロスタグランジン類似体を添加した。３０分間撹拌した後、当該組成物を残った９０％の溶液１と混合して、純粋を用いて最終体積とした。その後当該組成物を７５分間撹拌し、ｐＨをチェックして必要に応じて調製した。最後に、除菌を膜フィルター（０．２μｍ）において行い、粒子を含まない透明かつ無色の溶液を得た。
【０１５０】
ＨＡの範囲（０．６〜３ＭＤａ）を溶解性および安定性を確立するために用いた。すべてのプロスタグランジン類似体試料を、ある組成物において、緩衝液としての水、リン酸二水素ナトリウム一水和物およびリン酸二ナトリウム無水物、超等張化剤としての塩化ナトリウムを含有するリン酸塩緩衝液を用いて粒子を含まない透明および無色の溶液を得るための安定な条件で、対照浸透圧（２４０〜２９０Ｍｏｓｍｏｌ／ｋｇ）および平衡ｐＨ（６．３〜７．１）を有する、等張剤として、Ｄ−ソルビトールまたはマクロゴール４０００および抗酸化剤としてＥＤＴＡを得るために、ラタノプロスト（０．００５ｇ）、トラボプロスト（０．００４ｇ）またはビマトプロスト（０．０３ｇ）を希釈して調製した。ラタノプロスト、トラボプロストおよびビマトプロスをファインテック（Ｆｉｎｅｔｅｃｈ）（イスラエル）、アセト（Ａｃｅｔｏ）（フランス）およびテバエーピーアイディビジョン（Ｔｅｖａ  ＡＰＩ  Ｄｉｖｉｓｉｏｎ）（イタリア）から購入した。ヒアルロン酸を資生堂（日本）またはコンチプロ（Ｃｏｎｔｉｐｒｏ）（チェコ共和国）から購入した。分析は、ユニットドーズ容器中に含まれる眼科用組成物において行なった。
【０１５１】
０．１５％ヒアルロン酸を含む試験製剤
【０１５２】
【表１】
2014528930.tif 000003
【０１５３】
【表２】
2014528930.tif 000004
【０１５４】
【表３】
2014528930.tif 000005
【０１５５】
【表４】
2014528930.tif 000006
【０１５６】
ヒアルロン酸で試験する製剤
【０１５７】
【表５】
2014528930.tif 000007
【０１５８】
【表６】
2014528930.tif 000008
【０１５９】
【表７】
2014528930.tif 000009
【０１６０】
実施例２：化学的安定性の研究
本発明の組成物においてプロスタグランジン類似体の内因的な安定性を測定するため、出願人は、本発明の組成物が、特定期間の間、特定の温度（最大４０℃）に曝される間、安定性試験を行った。安定性試験は、異なる温度で試料に行った：冷蔵２〜４℃（長期の安定性試験）、２５℃（加速安定性試験）、３０℃（応力安定性試験１）および４０℃（応力安定性試験２）。
【０１６１】
ラタノプロスト、トラボプロストおよびビマトプロストの回収の評価を、ポンプＬＣ９を備える高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を用いて行った。つまり、試料をガラス容器に保存した。ラタノプロスト、トラボプロストおよびビマトプロストの成分を、ＵＶ検出器を備え、２つの移動相の混合物およびＳｈｉｍａｄｚｕ  ｃｌａｓｓ−ＶＰソフトウェアを用いるＨＰＬＣ（島津株式会社製）を用いて測定した。
【０１６２】
結果を図１〜４に示す。ラタノプロスト、トラボプロストおよび／またはビマトプロストの回収の割合が示される。
【０１６３】
図１は、組成物Ａ（ＨＡなし）、Ｂ（ＨＡ１．６Ｍｄａ）およびＣ（ＨＡ２．４ＭＤａ）を含む測定されたラタノプロストの回収を表す。図１Ａ〜Ｄに示されるように、ラタノプロストの回収の割合は、温度に関わらず、ヒアルロン酸の存在により増加する。さらに、この効果は、試験されたヒアルロン酸の分子量、すなわち１．６ＭＤａおよび２．４ＭＤａで観測される。
【０１６４】
図２に示されるように、ヒアルロン酸によるプロスタグランジンの回収の改善は、トラボプロストを用いても測定される。（ヒアルロン酸（１．６ＭＤａ）を含む組成物は、本願明細書中で上述されている組成物Ｄに対応する。）
【０１６５】
図３に示されるように、ビマトプロストを含む組成物において、同様の結果が得られた。（ヒアルロン酸（１．６ＭＤａ）を含む組成物は、本願明細書中で上述されている組成物Ｅに対応する。）
【０１６６】
まとめると、これらの結果は、驚くべきことに、ヒアルロン酸（１．６ＭＤａまたは２．４ＭＤａ）は、プロスタグランジン点眼薬溶液に少なくとも３月かつ応力条件（４０℃）下でさえ安定性を与える。
【０１６７】
さらに、長期の（６月）回収試験（２〜４℃または２５℃）を、ラタノプロスト（組成物Ａ）、ラタノプロストとヒアルロン酸（１．６ＭＤａ）（組成物Ｉ）またはラタノプロストとチモロールとヒアルロン酸（１．６ＭＤａ）（組成物Ｊ）、とを含む組成物を用いて行った。結果を図４に示す。
【０１６８】
図４に示されるように、驚くべきことに、ヒアルロン酸（１．６ＭＤａ）の存在は、２５℃で６月後から、ラタノプロストおよびラタノプロスト／チモロールの点眼薬溶液に安定性を与える。
【０１６９】
実施例３：ヒアルロン酸の広範な分子量の存在下でのプロスタグランジンの化学的安定性
プロスタグランジンの安定性を研究するために、広範なヒアルロン酸の分子量（０．６〜３．０ＭＤａ）を用いた。試験用組成物は、リン酸塩緩衝液中にプロスタグランジン（０．００５％ラタノプロストまたは０．００４％トラボプロストまたは０．０３％ビマトプロスト）および０．１５％（ｗ／ｖ）のヒアルロン酸を含んでいた。ラタノプロスト、トラボプロストおよびビマトプロストの回収の評価を高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を用いて行った。まとめると試料を、４０℃で３月間、ガラス容器に保存した。ラタノプロスト、トラボプロストおよびビマトプロストの成分を、ＵＶ検出器を備え、２つの移動相の混合物およびＳｈｉｍａｄｚｕ  ｃｌａｓｓ−ＶＰソフトウェアを用いるＨＰＬＣ（島津株式会社製）を用いて測定した。
【０１７０】
結果を、プロスタグランジンの初期濃度に対する３月（ｔ＝３月）でのプロスタグランジンの回収の割合として表す（すなわち、ｔ＝０でのプロスタグランジンの回収の割合は１００％である）。
【０１７１】
回収試験の結果を図５に示す。図５に示されるように、プロスタグランジンの回収の割合は、ヒアルロン酸の分子量が高くまたは１．６ＭＤａである時、統計的に増加している。この効果は、３つの試験用プロスタグランジン、すなわちラタノプロスト、トラボプロストおよびビマトプロストで観測される。
【０１７２】
実施例４：色素性ウサギにおける眼科薬物動態の比較研究
眼科薬物動態の比較研究を、０．００５％のラタノプロストを含有する３つの眼の点眼薬組成物の単回投与の滴下後、２つの眼の組織（角膜および結膜（ｃｏｎｊｏｎｃｔｉｖａ））におけるラタノプロスト（酸形態）の持続性と比較するために行った。研究目的は、組成物Ａまたは組成物Ｂが、市販の参照製品キサラタン（登録商標）の眼動態プロファイルと同等の眼動態プロファイルを有するかどうかを評価することである。
【０１７３】
まとめると、比較研究は、９つの色素性ウサギの３つの群において行った。ラタノプロストの０．００５％の局所的な眼の点眼薬組成物の１滴をウサギの右目に入れ、左目を陰性対照として用いた（１滴：５０μＬ）。防腐剤（キサラタン（登録商標））を含有する参照製品を第一群に投与し、他の群は防腐剤を含まない眼の点眼薬溶液を投与された（群ｎ°２に組成物Ａおよび群ｎ°３に組成物Ｂ）。ラタノプロスト（酸形態）の回収を、結膜および角膜から抽出したあとＨＰＬＣにより測定した。分析の各時間に、一群あたり３匹のウサギを試験した。
【０１７４】
【表８】
2014528930.tif 000010
【０１７５】
これらの結果は、滴下後６時間および２４時間の両方で、角膜および結膜における残存するラタノプロストの濃度は、３つの試験用組成物の間で等価であり、すなわち、キサラタン（登録商標）、ラタノプロストを含む組成物Ａ、およびラタノプロストとヒアルロン酸とを含む組成物Ｂの間で等価であった。
【０１７６】
それゆえ、０．００５％の局所の眼科用組成物の液滴のシングル滴下後のラタノプロストの眼の濃度の反応速度論は１、２、および３つの群で等しいと思われる。
【０１７７】
局所的に投与されたラタノプロストは、眼の内部（例えば、房水など）に届くということを当業者に公知である（Ｓｊｏｑｕｉｓｔら、薬品Ｍｅｔａｂ．Ｄｉｓｐ．１９９８，２６，７４５）。結果として、測定された濃度反応速度論は、キサラタンと本発明の組成物の間で角膜および結膜において等価であるので（すべてがラタノプロストを含有し、それぞれＢＡＣの存在またはヒアルロン酸の存在により異なるだけである））、眼の内部、とりわけ房水中の濃度反応速度論は、等価でもある。
【０１７８】
実施例５：臨床試験プロトコール
この臨床試験の主目的は、最初および最後の調査の間に測定した日中のＩＯＰの平均的な減少により原発性開放隅角緑内障または眼内高血圧の治療における防腐剤を含有する市販のラタノプロスト点眼薬（キサラタン（登録商標）、ファイザー社）と比較して本発明の点眼薬組成物（５０μｇ／ｍＬラタノプロストと賦形剤とを含み、防腐剤を含まない）が劣っていないことを示すことであった。
【０１７９】
（課題）
臨床試験は、１５０人の患者（７５人の患者は、本発明の組成物またはキサラタン（登録商標）のいずれかを受けている２つの処置群のそれぞれから無作為に選ばれた）において行われた。この臨床試験のために選択された患者は、原発性開放隅角緑内障または高眼圧症の片方または両方に罹患している、少なくとも１８歳の男性または女性であった。彼らは、少なくとも６月間およびＩＯＰ−低下プロスタグランジン類似体調製剤での処置され、両方の目において、最良矯正視力が、ｌｏｇＭＡＲ０．７に対応する１００の内＞２０であるＩＯＰ＜２１ＭｍＨｇを有していた。
【０１８０】
（方法）
本発明の組成物またはキサラタン（登録商標）のいずれかの点眼薬を、２８日間、眼に局所的に投与した。組成物の一滴は、１日１回、夜（２１時間±１５分）患眼に投与された。
【０１８１】
眼圧を、例えば、ゴルドマン眼圧計（最新の代表的なＩＯＰ測定用装置）を用いて測定した。角膜の領域を平板化し、かつ角膜の領域を平板化するために必要とされる圧力の量を測定して、ＩＯＰを測定する。当該装置は、眼に接触する必要性があるので、医者は、麻酔目薬をマヒした目にまず投与し、フルオレセイン染料目薬を投与して、測定工程中涙の膜をよく視認できるようにした。
【０１８２】
眼のパラメータ（視力、眼圧、眼の不快感）と一般的なパラメータ（血圧、心拍数など）を評価した。４人の訪問客の１日目（初日）〜２８日目（最後の訪問）を計画した。臨床試験を行うこと毎の評価を眼の見えない患者によって行った。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【国際調査報告】
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