(57)【要約】  薬剤を溶出する留置縫合材は、フィラメントと、複数のリテーナと、フィラメントに浸透させた若しくはフィラメント上にコーティングされた薬剤と、を備える。リテーナの形状及び分布は、生体内での薬剤の放出動態を変更する。薬剤放出動態は、均一に、あるいは領域毎に変更されてもよい。留置縫合材は例えば、切断された神経を再付着させ、神経成長因子又は他の再生加速剤を神経損傷の領域に放出するのに使用され得る。
2014504894.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
縫合材であって、
フィラメントと、
前記フィラメントに結合した薬剤と、
前記フィラメントに形成された、複数の組織リテーナと、を備え、
前記薬剤の放出動態が、前記フィラメント及び前記リテーナのうちの少なくとも１つにおける前記薬剤の分布によって決定される、縫合材。
【請求項２】
前記薬剤が前記リテーナに結合し、治療薬の異方的な放出をもたらす、請求項１に記載の縫合材。
【請求項３】
前記薬剤が前記フィラメントに結合し、前記薬剤の異方的放出及び前記薬剤の等方的放出のうちの１つをもたらす、請求項１に記載の縫合材。
【請求項４】
前記フィラメントが、神経成長因子（ＮＧＦ）及び骨形成タンパク質（ＢＭＰ）から選択される１つの薬剤を含む、請求項１に記載の縫合材。
【請求項５】
前記フィラメントが、第１端部、第２端部、及び中間部分を含み、前記第１端部、前記第２端部、及び前記中間部分のうちの少なくとも１つが、前記第１端部、前記第２端部、及び前記中間部分のうちのもう１つよりも高い濃度の前記薬剤を有する、請求項１に記載の縫合材。
【請求項６】
縫合材であって、
フィラメントと、
前記フィラメントに結合した薬剤と、
前記フィラメントに形成された、複数の組織リテーナと、を備え、
前記薬剤の放出動態が、前記縫合材内の前記薬剤の分布によって決定され、
前記フィラメントが、コア、及び前記コアを被覆するシースを含み、治療薬が、前記コア及び前記シースのうちの少なくとも１つに、等方的及び異方的のうちの少なくとも１つで提供される、縫合材。
【請求項７】
前記コア及び前記シースのうちの１つが、前記コア及び前記シースのうちの他方よりも高い濃度の前記薬剤を有する、請求項６に記載の縫合材。
【請求項８】
縫合材であって、
フィラメントと、
前記フィラメントに結合した薬剤と、
前記フィラメントに形成された、複数の組織リテーナと、を備え、
前記薬剤の放出動態が、前記縫合材内の治療薬の分布によって決定され、
前記フィラメントが、複数の編組糸を含むコア、及び前記コアを被覆するシースを含み、前記薬剤が、前記コア及び前記シースのうちの少なくとも１つに、等方的及び異方的のうちの少なくとも１つで提供される、縫合材。
【請求項９】
前記コア及び前記シースのうちの１つが、前記コア及び前記シースのうちの他方よりも高い濃度の前記薬剤を有する、請求項８に記載の縫合材。
【請求項１０】
留置縫合材であって、
フィラメントと、
前記フィラメントに結合した薬剤と、
前記フィラメントに切り込まれた複数の組織リテーナと、を備え、
組織に移植後、前記フィラメント及び前記リテーナが、前記組織内に前記薬剤を放出し、前記薬剤の放出動態が、前記フィラメント単独と比較して、前記リテーナの形状及び分布によって改善される、留置縫合材。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本出願は米国特許法§  １１９（ｅ）のもとに、２０１０年１１月３日出願の米国特許仮出願第６１／４０９，７３１号の利益を主張し、その全内容を本明細書に援用するものである。
【０００２】
（発明の分野）
本発明は、広義には、外科的処置用の留置システム、外科的処置用の留置システムを製造する方法、及びその使用法に関するものである。
【背景技術】
【０００３】
数例を挙げると、創傷を閉鎖する、外傷又は欠陥を修復する、組織を互いに接合する（切断された組織を接近させる、解剖学的空間を閉鎖する、単一又は複数の組織層を互いに固着させる、２つの中空／管腔構造の間に吻合を生じさせる、組織を隣接させる、適切な解剖学的部位に組織を付着又は再付着させる）、外的要素を組織に付着させる（医療移植片、装置、人工関節及び他の機能的又は支持的装置を固着させる）ため、また新たな解剖学的部位に組織を再位置決めする（修復、組織上昇、組織移植及びそれに関連する手技）ために、縫合材、ステープル及びタックなどの創傷閉鎖装置が、ヒト及び動物における表層的及び深層的な外科的処置に広く使用されてきた。
【０００４】
縫合材は多くの場合、創傷閉鎖装置として使用される。縫合材は、典型的に鋭い先端を有する針に取り付けられたフィラメント状縫合糸からなる。縫合糸は、生体吸収性（即ち、体内で経時的に完全に分解する）又は非吸収性（永続的、非分解性）材料を含む種々多様の材料から作製され得る。吸収性縫合材は、縫合材の除去が修復を危うくする状況又は創傷治癒が完了した後に自然治癒プロセスが、縫合材料によって与えられる支持を不要にする状況で、例えば、複雑でない皮膚閉鎖を完了する等の場合、特に有用であることが分かっている。例えば、深部の組織修復、高張力の創傷、多数の整形外科的修復、及びいくつかの種類の外科的吻合などにおいて、非分解性（非吸収性）縫合材は、治癒が長引くと予想され得る創傷、又は、縫合材料から長期間にわたって物理的支持を受ける必要がある創傷において使用される。また、多種多様な外科用縫合針が利用可能であり、縫合針本体の形及び寸法、並びに縫合針先端部の形状は通常、特定の用途の必要性に基づいて選択される。
【０００５】
普通の縫合材を使用するため、縫合針を創傷の片側の所望の組織を通して進めてから創傷の隣側に通して進める。次いで、縫合材を「ループ」の形にして、縫合材内に結び目を作って創傷を閉じておくことによって完了する。結び目を作るには時間がかかり、かつ（ｉ）スピッティング（皮下閉鎖後に縫合糸、通常は結び目が皮膚を押す状態）、（ｉｉ）感染（結び目によって生じた空間に細菌が付着して増殖することが多い）、（ｉｉｉ）バルク／塊（創傷内に残った有意量の縫合材料は結び目を含む部分である）、（ｉｖ）滑り（結び目が滑るか又はほどけてしまう場合がある）、及び（ｖ）刺激（結び目は創傷内のバルク「異物」として働く）等が挙げられるが、これらに限定されない、一連の合併症を引き起こす。糸結びに伴う縫合ループは、虚血（結び目が張力点を生じさせて、組織を絞扼して、その領域への血流を制限する場合がある）及び外科創傷における離開又は破裂のリスク増加をもたらし得る。糸結びはまた、労働集約的でもあり、外科創傷の閉鎖に費やす時間の相当な割合を占め得る。追加の手術処置時間は患者にとって悪いばかりでなく（麻酔下で費やされる時間と共に合併症を起こす確率が上昇する）、手術の全体的費用をも増加させる（多くの外科的処置は、手術時間１分当たり＄１５〜＄３０の費用がかかると見積もられる）。
【０００６】
留置縫合材（有刺縫合材など）は、展開後の組織中に留置縫合材を固定して、リテーナが面する方向と反対の方向への縫合材の移動に抵抗し、それによって、隣接組織を一緒に貼着するための結び目を作る必要性を排除する（「結び目のない」閉鎖）、多数の組織リテーナ（例えば刺）を留置縫合材が有するという点で従来の縫合材と異なる。刺を有する結び目のない組織近接装置が既に、例えば、刺様の突出部を有する有刺アンカーを開示する米国特許第５，３７４，２６８号に記載されており、一方で、有刺側方部材を有する縫合組立体が米国特許第５，５８４，８５９号及び同第６，２６４，６７５号に記載されている。縫合材の大部分に沿って位置する複数の刺を有する縫合材が、一方向性刺付き縫合材を開示する米国特許第５，９３１，８５５号、及び双方向性刺付き縫合材を開示する米国特許第６，２４１，７４７号に記載されている。縫合材上に刺を形成するための方法及び装置が、例えば米国特許第６，８４８，１５２号に記載されている。創傷閉鎖のための留置システムはまた、創傷縁部の接近性を結果として良好にし、創傷の長さ方向に沿って張力を均等に分布させ（破断するかあるいは血流不全につながる張力領域を縮小する）、創傷内に残る縫合材料の量を減少させ（結節を排除することによる）、吹出し（縫合材料、通常は結節が皮膚表面を通じて突出すこと）を低減する。これらの全ての特性が瘢痕を減らし、美容術を改善し、かつ単純な縫合材又はステープルを用いた創傷閉鎖に比べて創傷強度を高めると考えられる。したがって、留置縫合材が、糸結びを回避するので、留置縫合材により患者は改善された臨床結果を体験することができ、かつ拡張手術及び追跡治療に伴う時間と費用を節約することもできる。全体を通じて特定される全ての特許、特許出願、及び特許公報は、その全体が本明細書に援用される。
【０００７】
結び目によって縫合材に張力を加えない場合でさえ、組織を固定かつ保持する留置縫合材の能力は、単純な縫合材を超えた優位性をも提供するという特徴である。張力を受けている創傷を閉鎖する場合、幾つかの点でこの利益が自ずと現れる。（ｉ）別々の点に張力を集中させる、結び目で中断された縫合材とは対照的に、留置縫合材は、縫合材の全長に沿って張力を消散させ得る複数のリテーナを有する（数百の「アンカー」点ならば、優れた美容上の結果をもたらし、かつ縫合材が「滑る」か、又は貫入する機会を減らす）、（ｉｉ）中断された縫合材で達成され得るより高い精度と正確さで、均一な様式で複雑な創傷形状（円形、弓形、ギザギザの縁）を閉じることができる、（ｉｉｉ）従来の縫合及び糸結び中に創傷を横断する張力を維持するために必要とされることが多い（糸結び中に張力が直ちに解放されるときの「滑り」を防止するため）、「第３の手」の必要性を留置縫合材は排除する、（ｉｖ）留置縫合材は、深部創傷におけるような糸結びが技術的に困難な場合の処置又は腹腔鏡下／内視鏡下処置等において優れている、及び（ｖ）最終的閉鎖前に、留置縫合材を用いて創傷を接近させて保持することができる。結果として、留置縫合材は、解剖学的に狭い又は深い場所（例えば骨盤、腹部、及び胸部）で簡単に取扱うことができ、かつ腹腔鏡下／内視鏡下で組織を容易に接近させることができ、侵襲的処置を最小限にし、全て結び目によって閉鎖を確保する必要がない。より複雑な閉鎖（例えば、直径が一致しない場合、より大きい欠損又は巾着縫合による閉鎖等）のため、単純な縫合糸で達成できるより高い正確さで留置縫合材を使用することができる。
【０００８】
留置縫合材は、縫合糸の長さに沿って一方向に配向される１つ又は２つ以上のリテーナを有する一方向性であり得るか、又は典型的には、糸の一部分に沿って一方向に配向される１つ又は２つ以上のリテーナを有し、続いて、糸の異なる部分にわたって別の（多くの場合、反対）方向に配向される１つ又は２つ以上のリテーナを有する双方向性であり得る（米国特許第５，９３１，８５５号及び同第６，２４１，７４７号において有刺リテーナで記載される）。いずれの数の連続的又は間欠的構成のリテーナも可能であるが、一般的形態の双方向性留置縫合材は、縫合糸の一端に針を含み、縫合糸には、縫合材の遷移点（多くの場合、中点）に達するまで、針から「離れて」突出する先端を有する刺があり、遷移点で、縫合糸の残存長に沿って刺の構成は、それ自体約１８０°逆転してから（今や刺は反対方向に面するように）、反対端で第２の針に取り付けられる（その結果、縫合材のこの部分上の刺も、最も近い針から「離れて」突出する先端を有する）。針から「離れて」突出することは、刺の先端が針から更に離れることを意味し、縫合材のうちの刺を備える部分は、針の方向には、反対方向よりも容易に組織を通して引張られ得る。言い換えれば、典型的な双方向性留置縫合糸の両「ハーフ」上の刺は、中央を向く先端を有し、それらの間に遷移セグメント（刺を欠いている）が組み入れられ、いずれかの端に針が取り付けられている。
【０００９】
それは外科的処置と共に、外科的処置中に薬剤を手術部位に送達させるのに有益であり得る。治癒プロセスに効果的であるためには、適切な時間において適切な濃度で薬剤が送達されるのが望ましい。したがって、外科的処置中に、縫合材を適用してそのような薬剤を送達することができるのは有利である。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
一方向性及び双方向性の留置縫合材の多数の利点にも関わらず、縫合材の設計を改良して、更なる治療的利点をもたらすことが依然として求められている。
【００１１】
したがって、周囲組織に固定する能力、良好な組織の保持能力、及び向上させた治療的利益を有する、改善された留置縫合材を提供することが望ましい。
【００１２】
前述の背景及び先行技術の限定事項によると、本発明は、包囲する組織に、良好な組織保持能力、並びに向上した臨床性能及び治療効果を固定する能力を有する、改善された留置縫合材と、かかる留置縫合材を作製及び提供し、利用する方法を提供する。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
本発明の一態様によると、留置縫合材は、組織に展開されたときに、効果的に分散するか、又は留置縫合材上で張力に耐性であるように、並びにまた、留置縫合材が展開された組織に薬剤を送達するように構成される。
【００１４】
本発明の他の態様では、薬剤はリテーナの形成前に、留置縫合材の本体に浸透されている。
【００１５】
本発明の他の態様では、薬剤は留置縫合材の長さに沿って、等方的又は異方的に分布される。
【００１６】
本発明の他の態様では、薬剤は留置縫合材の半径上に等方的又は異方的に分布される。
【００１７】
本発明の他の態様では、縫合材は、縫合材に結合した薬剤の放出動態に影響を与える、１つ又は２つ以上の組織リテーナを備える。
【００１８】
本発明の他の態様では、縫合材は、縫合材に結合した薬剤の放出動態に影響を与える、非平坦又は粗面化された表面を有する、１つ又は２つ以上の組織リテーナを含み得る。
【００１９】
本発明の他の態様では、縫合材は、縫合材に結合した薬剤の放出位置に影響を与える、１つ又は２つ以上の組織リテーナを備える。
【００２０】
本発明の他の態様では、縫合材は、縫合材に結合した薬剤の放出位置に異方的に影響を与える、１つ又は２つ以上の組織リテーナを備える。
【００２１】
本発明の他の態様では、留置縫合材は、組織リテーナを有さず、縫合材に結合した薬剤の放出に影響を与える、縫合材のいずれかの端部から離れて配置された区分を含む。
【００２２】
本発明の他の態様では、留置縫合材は、縫合材に結合した薬剤の放出に影響を与える縫合材のいずれかの端部から離れて配置された、拡張区分を含む。
【００２３】
本発明の他の態様では、リテーナを備える縫合材は、神経の修復に有用な薬剤として神経成長因子（ＮＧＦ）を含む。
【００２４】
本発明の他の態様では、使用方法は、神経を修復するための薬剤としてＮＧＦを含む縫合材を含む。
【００２５】
１つ又は２つ以上の実施形態の詳細が、以下の説明に記載されている。他の特性、目的、及び利点は、説明、図面、及び請求の範囲により明らかになるであろう。加えて、本明細書に言及される全ての特許及び特許出願の開示は、参照によってその全体が本明細書に組み込まれる。
【図面の簡単な説明】
【００２６】
本発明の特性、その性質及び様々な利点は、添付の図面及び様々な実施形態の下記の詳細な説明から明白であろう。
【図１Ａ】本発明の実施形態による薬剤を含む、留置縫合材の斜視図。
【図１Ｂ】本発明の実施形態による薬剤を含む、留置縫合材の斜視図。
【図１Ｃ】薬剤分布のパラメータを示す、図１Ａ及び１Ｂの縫合フィラメントの別の断面図。
【図１Ｄ】薬剤分布のパラメータを示す、図１Ａ及び１Ｂの縫合フィラメントの別の断面図。
【図１Ｅ】リテーナ及びリテーナ分布のパラメータを示す、図１Ａ及び図１Ｂの留置縫合システムの縫合糸の拡大断面図。
【図１Ｆ】リテーナ及びリテーナ分布のパラメータを示す、図１Ａ及び図１Ｂの留置縫合システムの縫合糸の拡大断面図。
【図２Ａ】本発明の実施形態による薬剤を含む、留置縫合材のリテーナの作製における工程を示す断面図。
【図２Ｂ】本発明の実施形態による薬剤を含む、留置縫合材のリテーナの作製における工程を示す断面図。
【図２Ｃ】本発明の実施形態による薬剤を含む、留置縫合材のリテーナの作製における工程を示す断面図。
【図２Ｄ】本発明の実施形態による薬剤を含む、留置縫合材のリテーナの作製における別の工程の断面図。
【図３Ａ】複数の材料を共押出して、本発明の実施形態による薬剤を含む留置縫合材の作製に好適な、複合フィラメントを形成する方法及び装置。
【図３Ｂ】材料を事前に形成されたフィラメントに共押出して、本発明の実施形態による薬剤を含む留置縫合材の作製に好適な複合フィラメントを形成する方法及び装置。
【図３Ｃ】材料を予備形成されたフィラメントに堆積して、本発明の実施形態による薬剤を含む留置縫合材の作製に好適な複合フィラメントを形成する代替方法及び装置。
【図３Ｄ】本発明の実施形態による薬剤を含む、留置縫合材の作製に好適な留置フィラメント及び構造体の代替構成。
【図３Ｅ】本発明の実施形態による薬剤を含む、留置縫合材の作製に好適な留置フィラメント及び構造体の代替構成。
【図３Ｆ】本発明の実施形態による薬剤を含む、留置縫合材の作製に好適な留置フィラメント及び構造体の代替構成。
【図４Ａ】本発明の実施形態による薬剤を含む、留置縫合材の作製に好適な、共押出しされた縫合材留置ストックの代替構成。
【図４Ｂ】本発明の実施形態による薬剤を含む、留置縫合材の作製に好適な、共押出しされた縫合材留置ストックの代替構成。
【図４Ｃ】本発明の実施形態による薬剤を含む、留置縫合材の作製に好適な、共押出しされた縫合材留置ストックの代替構成。
【図４Ｄ】本発明の実施形態による薬剤を含む、留置縫合材の作製に好適な、共押出しされた縫合材留置ストックの代替構成。
【図４Ｅ】本発明の実施形態による薬剤を含む、留置縫合材の作製に好適な、共押出しされた縫合材留置ストックの代替構成。
【図４Ｆ】本発明の実施形態による薬剤を含む、留置縫合材の作製に好適な共押出しされた代替の縫合材留置原料の別の形状。
【図４Ｇ】本発明の実施形態による薬剤を含む、留置縫合材の作製に好適な共押出しされた代替の縫合材留置原料の別の形状。
【図４Ｈ】本発明の実施形態による薬剤を含む、留置縫合材の作製に好適な共押出しされた代替の縫合材留置原料の別の形状。
【図４Ｉ】本発明の実施形態による薬剤を含む、留置縫合材の作製に好適な共押出しされた代替の縫合材留置原料の別の形状。
【図５Ａ】本発明の実施形態による薬剤を含む、留置縫合材のためのリテーナの具体的な実施形態。
【図５Ｂ】本発明の実施形態による薬剤を含む、留置縫合材のためのリテーナの具体的な実施形態。
【図５Ｃ】本発明の実施形態による薬剤を含む、留置縫合材のためのリテーナの具体的な実施形態。
【図５Ｄ】本発明の実施形態による図５Ａ〜５Ｃのリテーナを切り込むための、サファイアブレードの構成。
【図５Ｅ】本発明の実施形態による、留置縫合材のリテーナを切り込むための、代替のサファイアブレードの構成。
【図５Ｆ】本発明の実施形態による、留置縫合材のリテーナを切り込むための、湾曲したサファイアブレードの構成。
【図５Ｇ】本発明の実施形態による、留置縫合材のリテーナを切り込むための、環状ブレード構成。
【図６Ａ】本発明の実施形態による、薬剤を溶出する留置縫合材のリテーナの単一螺旋分布。
【図６Ｂ】本発明の実施形態による、薬剤を溶出する留置縫合材のリテーナの二重螺旋分布。
【図６Ｃ】本発明の実施形態による、薬剤を溶出する留置縫合材のリテーナの高密度の４つの分布。
【図６Ｄ】本発明の実施形態による、薬剤を溶出する留置縫合材上のリテーナの代替リテーナの形状。
【図６Ｅ】本発明の実施形態による、薬剤を溶出する留置縫合材上のリテーナの代替リテーナの形状。
【図６Ｆ】本発明の実施形態による、薬剤を溶出する留置縫合材上のリテーナの代替リテーナの形状。
【図６Ｇ】本発明の実施形態から利益を享受することができる縫合材の寸法。
【図７Ａ】参照用の神経の断面図。
【図７Ｂ】本発明の実施形態による薬剤を溶出する留置縫合材からのＮＧＦの放出動態。
【図７Ｃ】本発明の実施形態による薬剤を溶出する留置縫合材を使用する、神経修復のための手順。
【図７Ｄ】本発明の実施形態による薬剤を溶出する留置縫合材を使用する、神経修復のための手順。
【図７Ｅ】本発明の実施形態による薬剤を溶出する留置縫合材を使用する、神経修復のための手順。
【図７Ｆ】本発明の実施形態による薬剤を溶出する留置縫合材を使用する、神経修復のための手順。
【図７Ｇ】本発明の実施形態による薬剤を溶出する留置縫合材を使用する、神経修復のための手順。
【図７Ｈ】本発明の実施形態による薬剤を溶出する留置縫合材を使用する、神経修復のための手順。
【図７Ｉ】本発明の実施形態による薬剤を溶出する留置縫合材を使用する、神経修復のための手順。
【図８Ａ】神経欠損を架橋するための、薬剤を溶出する留置縫合材を使用する技法。
【図８Ｂ】神経欠損を架橋するための、薬剤を溶出する留置縫合材を使用する技法。
【図９Ａ】１つ又は２つ以上の薬剤を溶出する留置縫合材を使用する、切断された神経を再付着させるための代替技法。
【図９Ｂ】１つ又は２つ以上の薬剤を溶出する留置縫合材を使用する、切断された神経を再付着させるための代替技法。
【図９Ｃ】１つ又は２つ以上の薬剤を溶出する留置縫合材を使用する、切断された神経を再付着させるための代替技法。
【図１０Ａ】ＮＧＦが充填されていない縫合材及びＮＦＧが充填されている縫合材それぞれに暴露した、ＰＣ１２細胞培養の応答。
【図１０Ｂ】ＮＧＦが充填されていない縫合材及びＮＦＧが充填されている縫合材それぞれに暴露した、ＰＣ１２細胞培養の応答。
【図１１Ａ】ＮＧＦが充填されていない縫合材、及び様々な量のＮＦＧが充填されている縫合材それぞれに暴露した、緑色のファロイジン染色剤中のＰＣ１２細胞培養の応答。
【図１１Ｂ】ＮＧＦが充填されていない縫合材、及び様々な量のＮＦＧが充填されている縫合材それぞれに暴露した、緑色のファロイジン染色剤中のＰＣ１２細胞培養の応答。
【図１１Ｃ】ＮＧＦが充填されていない縫合材、及び様々な量のＮＦＧが充填されている縫合材それぞれに暴露した、緑色のファロイジン染色剤中のＰＣ１２細胞培養の応答。
【図１１Ｄ】ＮＧＦが充填されていない縫合材、及び様々な量のＮＦＧが充填されている縫合材それぞれに暴露した、緑色のファロイジン染色剤中のＰＣ１２細胞培養の応答。
【図１２Ａ】ＮＧＦが充填されていない縫合材、及び５ｃｍ及び１０ｃｍの長さのＮＦＧが充填されている縫合材それぞれへのＰＣ１２細胞培養。
【図１２Ｂ】ＮＧＦが充填されていない縫合材、及び５ｃｍ及び１０ｃｍの長さのＮＦＧが充填されている縫合材それぞれへのＰＣ１２細胞培養。
【図１２Ｃ】ＮＧＦが充填されていない縫合材、及び５ｃｍ及び１０ｃｍの長さのＮＦＧが充填されている縫合材それぞれへのＰＣ１２細胞培養。
【図１３】様々な量のＮＧＦが充填された縫合材に対するＰＣ１２細胞培養の用量反応を示すグラフ。
【発明を実施するための形態】
【００２７】
定義
以下で用いられ得る特定の用語の定義は、次のものを含む。
【００２８】
「アーム付き縫合材」は、少なくとも一方の縫合材展開端部に縫合針を有する縫合材を指す。
【００２９】
「双方向性縫合材」は、一端で一方向に向けられたリテーナを有し、かつ他方の端に他方向に向けられたリテーナを有する留置縫合材を指す。双方向性縫合材は、典型的に、縫合糸のそれぞれの端部に針を装備している。多くの双方向性縫合材は、２つの刺方向間に位置する遷移セグメントを有する。
【００３０】
「編組縫合材」は、マルチフィラメント状縫合糸を含む縫合材を指す。そのような縫合糸のフィラメントは、典型的に、一緒に編まれ、縒られ、又は織られている。
【００３１】
「分解性縫合材」（「生分解性縫合材」又は「吸収性縫合材」とも称する）は、組織内への導入後に分解して生体によって吸収される縫合材を指す。典型的に、分解プロセスは少なくとも部分的に生体系によって媒介され、又は生体系内で遂行される。「分解」は、ポリマー鎖がオリゴマー及びモノマーに開裂される鎖切断プロセスを指す。鎖切断は、例えば、化学反応（例えば、加水分解、酸化／還元、酵素メカニズム、又はこれらの組合せ）によって、又は熱プロセス若しくは光分解プロセスによって、を含む、様々なメカニズムを介して起こり得る。ポリマー分解は、例えば、腐食及び分解の間にポリマーの分子量の変化を監視するゲル浸透クロマトグラフィー（ＧＰＣ）を用いて特徴付けられ得る。分解性縫合材料には、ポリジオキサン（「ＰＤＯ」）、ポリグリコール酸等のポリマー、グリコリドとラクチドのコポリマー、トリメチレンカルボナート及びグリコリドとジエチレングリコールのコポリマー（例えば、ＭＡＸＯＮ（商標），Ｔｙｃｏ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ  Ｇｒｏｕｐ）、グリコリド、トリメチレンカルボナート、及びジオキサンで構成されるターポリマー（例えば、ＢＩＯＳＹＮＴＭ［グリコリド（６０％）、トリメチレンカルボナート（２６％）、及びジオキサン（１４％）］，Ｔｙｃｏ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ  Ｇｒｏｕｐ）、グリコリド、カプロラクトン、トリメチレンカルボナート、及びラクチドのコポリマー（例えば、ＣＡＰＲＯＳＹＮＴＭ，Ｔｙｃｏ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ  Ｇｒｏｕｐ）を含んでもよい。溶解性縫合材は、部分脱アセチル化ポリビニルアルコールを含むこともできる。分解性縫合材で用いるのに適しているポリマーは、線形ポリマー、分岐ポリマー、又は多軸ポリマーであり得る。構造内で使用される多軸ポリマーの例が、米国特許出願公開第２００２０１６１１６８号、同第２００４００２４１６９号、及び同第２００４０１１６６２０号に記載されている。分解性縫合材料から作製された縫合材は、この材料が分解するにつれて引張り強度を失う。分解性縫合材は、編組みされたマルチフィラメント形態又はモノフィラメント形態のいずれであってもよい。
【００３２】
「薬剤」は、生体へ投与することができ、生物の生理学を修正するか、又はこれを変更することができる化学物質である。好ましくは、「薬剤」は病気の治療又は防止で使用することを目的とする物質である。用語「薬剤」は、予防的な、活性化された、代謝型及び非代謝型薬剤を含む。薬剤には、例えば合成及び天然に生じる毒素及び生理活性物質、並びに既知の医薬品、例えば本明細書に援用する「２０１０  Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ’  Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ（登録商標）」（ＰＤＲ（登録商標），２００９）に列挙されているものが挙げられる。用語「薬剤」はまた、示された特性を有するが、本願の出願日後に発見される又は利用可能になる薬剤を包含することが意図される。
【００３３】
「薬剤を溶出する縫合材」は、患者の組織へ移植する際に、縫合材に結合した薬剤を有する縫合材を指し、縫合材は移植の後に患者の組織に薬剤を放出する。縫合材との薬剤の結合は、様々な方法で達成することができる。薬剤は縫合材に、フィラメントの作製前、作製後、又は作製時に浸透される。薬剤は、あるいは留置縫合材におけるリテーナの形成前、又は形成後にフィラメント上にコーティングされてもよい。薬剤は、（ａ）縫合材に製剤を直接付着させることによって（例えば、縫合材をポリマー／薬剤フィルムで噴霧するか、又は縫合材をポリマー／薬剤溶液内に浸漬させることによって）、（ｂ）縫合材をコーティング、浸漬、若しくは作製時に、薬剤を吸収するか、若しくは薬剤を含む、ヒドロゲルなどの物質で縫合材をコーティングするか、若しくは浸漬することによって、（ｃ）マルチフィラメント状の縫合材の場合には、薬剤がコーティングされた糸を（又は糸に形成されたポリマー自体を）、縫合構造体へと編み込むことによって、（ｄ）縫合材自体を製造材料中の薬剤で、又は製造材料である薬剤で構築することによって組み込まれる。
【００３４】
「医療デバイス」又は「インプラント」は、生理学的機能を回復させ、疾患に伴う症状を軽減／緩和し、及び／又は損傷若しくは罹病器官及び組織を修復及び／又は交換する目的で体内に置くいずれの物体を指す。一般的に、外因性である生体適合性合成材料（例えば、医療グレードステンレス鋼、チタン、及び他の金属又はポリマー、例えばポリウレタン、シリコン、ＰＬＡ、ＰＬＧＡ、ＰＤＯ及び他の材料）で構成されるが、幾つかの医療デバイス及びインプラントには、動物（例えば、全動物器官等の「異種移植片」；心臓弁等の動物組織；天然に存在するか又は化学修飾分子、例えばコラーゲン、ヒアルロン酸、タンパク質、炭水化物等）由来、ヒトドナー（例えば全器官等の「同種移植片」；骨移植片、皮膚移植片等の組織）由来、又は患者自身（例えば、伏在静脈移植片、皮膚移植片、腱／靱帯／筋肉移植片等の「自家移植片」）由来の材料が含まれる。本発明と共に処置で使用できる医療デバイスとしては、整形用インプラント（人工関節、靱帯、及び腱；スクリュー、プレート、及び他の移植可能ハードウェア）、歯科インプラント、血管内インプラント（動脈及び静脈血管バイパス移植片、血液透析接続移植片；自家性と合成の両方）、皮膚移植片（自家性、合成）、チューブ、ドレイン、移植可能組織充填剤、ポンプ、シャント、シーラント、外科手術メッシュ（例えば、ヘルニア修復メッシュ、組織スキャフォールド）、フィステル処置、脊髄インプラント（例えば、人工椎間板、脊椎固定デバイス等）等が挙げられるが、これらに限定されない。
【００３５】
「モノフィラメント縫合材」は、モノフィラメント状縫合糸を含む縫合材を指す。
【００３６】
「針取付け」は、組織中への展開と同様に必要とされる縫合材に針を取り付けることを指し、例えば、圧着する、すえ込み加工する、接着剤を使用する等の方法を含み得る。圧着、すえ込み加工、及び接着剤等の方法を使用して、縫合針に縫合糸を取り付ける。縫合材及び外科手術針の取付けは、米国特許第３，９８１，３０７号、同第５，０８４，０６３号、同第５，１０２，４１８号、同第５，１２３，９１１号、同第５，５００，９９１号、同第５，７２２，９９１号、同第６，０１２，２１６号、及び同第６，１６３，９４８号、並びに米国特許出願公開第２００４００８８００３号に記載されている。針への縫合材の取付け点は、すえ込みとして知られる。
【００３７】
「針径」は、縫合材展開針の、当該針の最も広い点での直径を指す。「直径」という用語は多くの場合、円形の周囲に関連付けられるが、任意の形状の周囲に関連付けられる横断面寸法を示すことを本明細書では理解されたい。
【００３８】
「非分解性縫合材」（「非吸収性縫合材」とも称する）は、化学反応プロセス（例えば、加水分解、酸化／還元、酵素メカニズム、又はこれらの組合せ）等の鎖切断によって、又は熱プロセス若しくは光分解プロセスによって分解されない材料を含む縫合材を指す。非分解性縫合材料には、ポリアミド（ナイロン、例えば、ナイロン６及びナイロン６，６としても知られる）、ポリエステル（例えば、ポリエチレンテレフタラート）、ポリテトラフルオロエチレン（例えば、延伸ポリテトラフルオロエチレン）、ポリブテステル（ブチレンテレフタラートとポリテトラメチレンエーテルグリコールのブロックコポリマー）などのポリエーテル−エステル、ポリウレタン、合金、金属（例えば、ステンレス鋼線材）、ポリプロピレン、ポリエチレン、絹、及び綿が挙げられる。非分解性縫合材料から作製された縫合材は、縫合材が永続的に残留するように意図されているか、又は生体から物理的に除去されるように意図されている用途に適している。
【００３９】
「リテーナ構成」は、組織リテーナの構成を指し、寸法、形状、可撓性、表面特性等の特性を含むことができる。これらは、「刺構成」とも称される。
【００４０】
「留置縫合材」は、結び目又は縫合アンカーを必要とせずに、組織と係合するための縫合フィラメント上に特徴を含む縫合材を指す。
【００４１】
「留置システム」は、縫合材を組織中に展開するための、デバイスと共に留置縫合材を指す。このような展開デバイスとしては、縫合針及び他の展開デバイス、並びに縫合材自体にある、組織を貫入するのに十分堅くかつ鋭い端部が挙げられるが、これらに限定されない。
【００４２】
「縫合材展開端部」は、組織の中に展開される縫合材の端部を指し、縫合材の一方又は両方の端部が縫合材展開端部であってもよい。縫合材展開端部は、縫合針などの展開装置に取り付けられてもよく、あるいは、それ自体で組織を貫通するように十分に鋭利でかつ硬質であってもよい。
【００４３】
「縫合材径」は、縫合材本体の直径を指す。理解されたいこととして、様々な縫合材の長さが、本明細書で説明する縫合材で用いられてよく、「直径」という用語は多くの場合、円形の周囲と関連付けられるが、これは、任意の形状の周囲と関連付けられる横断面寸法を示唆すると本明細書で解釈されるべきである。縫合材の寸法は、直径に基づく。縫合材の寸法の米国薬局方（「ＵＳＰ」）記号表示は、より大きい範囲では０〜７の値をとり、より小さい範囲では１−０〜１１−０の値をとり、より小さい範囲では、ハイフンで結んだゼロに先行する値が高いほど、縫合材の径が小さい。縫合材の実直径は、縫合材料によって決まるので、例として、サイズ５−０かつコラーゲン製の縫合材は、０．１５ｍｍの直径を有し、一方、同じＵＳＰサイズ記号表示を有するが、合成吸収性材料又は非吸収性材料製の縫合材は、それぞれ、０．１ｍｍの直径を有するであろう。特定の目的に対する縫合材の寸法の選択は、縫合される組織の性質、及び外見の不安などの要因に依存するが、細い縫合材は、狭い手術部位を通じてより容易に操作され得ると共に、瘢痕を伴うことも少なく、所与の材料から製造された縫合材の引張り強度は、寸法の減少と共に低下する傾向がある。当然のことながら、本明細書で開示される縫合材及び縫合材の製造方法が、７、６、５、４、３、２、１、０、１−０、２−０、３−０、４−０、５−０、６−０、７−０、８−０、９−０、１０−０、及び１１−０等が挙げられるが、これらに限定されない様々な直径に適していることを理解されたい。
【００４４】
「縫合針」は、組織中に縫合材を展開するために使用する針を指し、多くの異なる形状、形態、及び組成で提供される。外傷性針と非外傷性針の２つの主要タイプの針がある。外傷性針は、導管又は穿孔端（即ち、穴又は目）を有し、縫合糸とは別に供給され、現場で糸が通される。非外傷性針は、目がなく、工場ですえ込み加工するか又は縫合材料を針の平滑端部で導管内に挿入し、次いで、縫合材と針を一緒に保持するための最終形状に変形させる他の方法によって、縫合材に取り付けられる。したがって、非外傷性針は、現場では糸を通すための余分な時間が不要であり、針取付け部位の縫合糸端は、通常、針本体より小さい。外傷性針では、両側の針穴から糸が出てきて、多くの場合、縫合材が組織を通過するときに縫合材が組織をある程度まで引き裂く。最新の縫合材は、非外傷性針によるすえ込み加工である。非外傷性針は縫合材に永久的にスエージ加工されてもよく、あるいは、強く真っ直ぐに引くと縫合材から外れるように設計されてもよい。これらの「ポップオフ」が一般的に使用され、この場合、それぞれの縫合材を一回だけ通してから結ぶ。中断されない有刺縫合材では、非外傷性針が好ましい。縫合針はまた、針の先又は先端の形状に応じて分類することもできる。例えば、針は、（ｉ）「先細」（針本体は、丸みを付けられており、尖端に向かって平滑に先細となる）、（ｉｉ）「カッティング」（針本体が三角形であり、尖った切断へりを内側に有する）、（ｉｉｉ）「逆カッティング」（切断へりが外側にある）、（ｉｖ）「トロカール端」又は「テーパカット」（針本体が丸みを持ち、先細であるが、小さな三角形の切断点で終端する）、（ｖ）脆弱な組織を縫うための「ずんどう」端、（ｖｉ）「サイドカッティング」又は「スパチュラポイント」針は、頂部と底部において平坦であり、前面から一方の側面に切断へりを有する（これらは通常、目の手術に使用される）であってよい。縫合針はまた、幾つかの形状のものでもよく、これには、（ｉ）直線、（ｉｉ）半湾曲又はスキー板、（ｉｉｉ）１／４円、（ｉｖ）３／８円、（ｖ）１／２円、（ｖｉ）５／８円、及び（ｖ）複合曲線が挙げられる。縫合針は、例えば、米国特許第６，３２２，５８１号及び第６，２１４，０３０号（Ｍａｎｉ，Ｉｎｃ．，Ｊａｐａｎ）、並びに同第５，４６４，４２２号（Ｗ．Ｌ．Ｇｏｒｅ，Ｎｅｗａｒｋ，ＤＥ）、並びに同第５，９４１，８９９号、同第５，４２５，７４６号、同第５，３０６，２８８号、及び同第５，１５６，６１５号（ＵＳ  Ｓｕｒｇｉｃａｌ  Ｃｏｒｐ．，Ｎｏｒｗａｌｋ，ＣＴ）、並びに同第５，３１２，４２２号（Ｌｉｎｖａｔｅｃ  Ｃｏｒｐ．，Ｌａｒｇｏ，ＦＬ）、並びに同第７，０６３，７１６号（Ｔｙｃｏ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ，Ｎｏｒｔｈ  Ｈａｖｅｎ，ＣＴ）に記載されている。他の縫合針は、例えば、米国特許第６，１２９，７４１号、同第５，８９７，５７２号、同第５，６７６，６７５号、及び同第５，６９３，０７２号に記載されている。本明細書で説明する縫合材は、様々な針の種類（限定するものではないが、曲線型、直線型、長尺型、短尺型、微小型などを含む）、針の切断表面（限定するものではないが、切断表面、先細表面などを含む）、及び��の取付け技術（限定するものではないが、穿孔端部、折り曲げなど）を伴って展開され得る。更に、本明細書に記載される縫合材自体が、展開針の必要性を全くなしで済ますのに十分に堅くかつ鋭い端部を含んでもよい。
【００４５】
「縫合糸」は、縫合材のフィラメント状本体成分を指す。縫合糸は、モノフィラメントであってもよく、又は編まれた縫合材においてみられるような複数のフィラメントを備えてもよい。縫合糸は、任意の好適な生体適合性材料でできていてよく、また、縫合材の強度、弾力性、寿命、又は他の品質を向上させるために、あるいは、組織を互いに接合すること、組織を再位置決めすること、又は外的要素を組織に付着させることの他に、更なる機能を果たすように縫合材を備えるために、任意の好適な生体適合性材料で更に処理されていてもよい。
【００４６】
「組織挙上処置」は、より低い高度からより高い高度に組織を位置付けし直す（即ち、組織を重力の方向と反対の方向に移動する）ための外科的処置を指す。顔の保持靱帯は、顔の軟組織を正常な解剖学的位置で支持する。しかしながら、年齢と共に、重力作用及び組織量の減少が組織の下向き移動をもたらし、表層及び深部の顔筋膜間の平面内に脂肪が下降し、ひいては顔の組織をたるませる。フェイスリフト処置は、これらのたるんだ組織を持ち上げるように設計され、組織挙上処置として知られる、更に一般的分類の医療処置の一例である。より一般的には、組織挙上処置は、経時的な加齢及び重力の作用、並びに遺伝作用等の組織をたるませる他の一時的作用に起因する外観の変化を逆転させる。挙上させずに、組織を位置付けし直すこともできることに留意すべきであり、幾つかの処置において、対称性を回復させるために、組織を外側に（正中線から離して）、内側に（正中線に向けて）、又は下方に（降下させて）位置付けし直す（即ち、体の左右を「調和させる」ように位置付けし直す）。
【００４７】
「組織リテーナ」（又は単に「リテーナ」）は、機械的に組織と係合し、かつ少なくとも一方の軸方向への縫合材の移動に抵抗するよう適合された、縫合フィラメントの物理的特性を指す。例の目的のみでは、組織リテーナ又はリテーナとしては、フック、突起、刺、ダート、伸長、膨隆、アンカー、隆起、距状突起、瘤、先端、歯、組織係合対、牽引デバイス、表面粗さ、表面不規則さ、表面欠陥、エッジ、ファセット等が挙げられる。特定の構成において、組織リテーナは、実質的に展開方向に向くように方向付けられることによって、縫合材が外科医によって組織に展開される方向以外の方向に縫合材が移動することに抗するべく、組織と係合するように適合されている。いくつかの実施形態において、リテーナは、展開方向に引張られるときは平坦となり、展開方向と逆の方向に引張られるときは開く、つまり「散開」する。それぞれのリテーナの組織貫入端部は、展開中に組織を通して移動するときは展開方向から見て外方に向いているので、この段階では組織リテーナは組織を捕らえず、又はつかまないはずである。留置縫合材が展開されたらすぐに、別の方向（多くの場合、展開方向の実質的に反対）に及ぼされた力が、リテーナを展開位置から動かし（即ち、縫合材本体に沿って実質的に静止する）、周囲組織を捕らえて中に貫入するように、縫合材本体からリテーナ端部を開かせ（又は「扇形に広げさせ」）、結果としてリテーナと縫合材本体との間に組織を捕らえることになり、これによって留置縫合材を適所に「固定」又は貼着する。ある特定の他の実施形態では、組織リテーナは、一方向への縫合材の運動を可能にし、かつ広がるか、又は展開することなく、別の方向への縫合材の移動に抵抗するよう構成される。特定の他の構成において、組織リテーナは、両方向における縫合フィラメントの運動に抗するように他の組織リテーナと共に構成されるか、あるいはそれらと組み合わされる。典型的に、そのようなリテーナを有する縫合材は、縫合材が所望の位置になるまでリテーナと組織との間の接触を防止するカニューレ等のデバイスを介して展開される。
【００４８】
「遷移区分」は、一方向に向けられた第１セットのリテーナと別方向に向けられた第２セットのリテーナとの間に位置する、双方向性縫合材のリテーナのない部分を指す。遷移区分は、留置縫合材のほぼ中央にあってよく、あるいは留置縫合材の一端に近くて、非対称留置縫合システムを形成してもよい。
【００４９】
「創傷閉鎖」は、創傷を閉じるための外科的処置を指す。傷害、特に皮膚又は別の外面若しくは内面が、切断され、裂かれ、突き刺され、又はそうでなければ、破壊された場合の傷害が、創傷として知られる。創傷は、一般的に、いずれの組織の完全性が損なわれた場合にも生じる（例えば、皮膚が破壊又は焼灼し、筋肉が裂け、又は骨折する）。外傷は、穿刺、落下、又は外科的処置などの行為によって、感染症によって、あるいは基礎疾患によって生じ得る。外科的創傷閉鎖は、組織が裂かれ、切断され、又はそうでなければ、分離されたそれらの創傷の縁を接合するか、又は密接に近づけることによって、治癒という生物学的事象を促進する。外科的創傷閉鎖は、組織層を直接並置するか、又は近づけて、創傷の２つの縁間の間隙を架橋するために必要な新組織形成量を最小限にするのに役立つ。閉鎖は、機能的及び審美的の両目的に役立ち得る。これらの目的には、皮下組織に近づくことによる死腔の排除、慎重な表皮アラインメントによる瘢痕形成の最小化、及び皮膚縁の正確な外返しによる陥没性瘢痕の回避が含まれる。
【００５０】
薬剤を溶出する留置縫合材
上で議論したように、本発明の実施形態は、留置システムの組成、構成、自己留置システムを製造する方法、及び外科的処置において使用する方法を提供するものであり、これらは、留置縫合材が周囲の組織に定着して、保持強度を良好にし、臨床上の性能を改善する一方で、縫合材を包囲するこの組織に薬剤を提供する。
【００５１】
留置縫合システム
図１Ａは、双方向性留置縫合システム１００を示している。留置縫合システム１００は、留置縫合糸１０２に取り付けられた針１１０、１１２を備える。留置縫合糸１０２は、フィラメント１２０の表面上に分布される複数のリテーナ１３０を含む。フィラメント１２０の導入領域１４０には、リテーナ１３０がない。フィラメント１２０の領域１４２には、縫合材を針１１０の方向に展開できるが、針１１２の方向の動きに抵抗するように整えられた複数のリテーナ１３０がある。遷移領域１４４にはリテーナ１３０が存在しない。領域１４６には、縫合材を針１１２の方向に展開できるが、針１１０の方向の動きに抵抗するように配置された複数のリテーナ１３０がある。フィラメント１２０の導入領域１４８には、リテーナ１３０がない。縫合材の使用が意図される用途に応じて各領域の長さが変更及び選択され得ることを示すために、破断線が領域１４０、１４２、１４４、１４６及び１４８の各々に示されている。双方向性留置縫合システム１００が示されているが、本発明は、多種多様なリテーナ及び針の構成の留置縫合システムを含む。同様に、各針１１０及び１１２の構成は、異なる用途における使用のために、開発される異なる外科用針の範囲のいずれかであり得る。針１１０及び１１２は、同じ構成を有しても異なる構成を有してもよい。
【００５２】
フィラメント１２０は薬剤１５２を含む（図１Ｃ、１Ｄ）。薬剤１５２は、フィラメント１２０上のコーティング層内か、又はフィラメント１２０の材料１５０に浸漬される。様々な方法を使用して、薬剤を送達する縫合材を作製することができる。例えば、かかる方法には、米国特許第６，５９６，２９６号（ＴｉｓｓｕｅＧｅｎ，Ｉｎｃ．（Ｄａｌｌａｓ，ＴＸ））に記載のように、図１Ｃのように薬剤が均一に分布される、フィラメントを作製するための直接押出が挙げられる。別の方法としては、図１Ｄに示されるように「コア／シース」及び他の多成分構成もまた、米国特許第７，０３３，６０３号（ＴｉｓｓｕｅＧｅｎ，Ｉｎｃ．（Ｄａｌｌａｓ，ＴＸ））に記載のように押出されてもよい。特許第６，５９６，２９６号及び同第７，０３３，６０３号は本明細書に援用する。構造体の全て若しくは一部のコーティング（例えば、噴霧、又は浸漬）、又は米国特許第６，８５８，２２２号（ＴｉｓｓｕｅＧｅｎ，Ｉｎｃ．（Ｄａｌｌａｓ，ＴＸ））に記載のような「ワイヤの上への」押出などの代替方法が使用されてもよい。更に、縫合材に沿った薬剤の勾配が好ましい場合もある。これらの線状の異方性は米国特許第６，５９６，２９６号、同第６，８５８，２２２号、及び同第７，５１４，０９５号（ＴｉｓｓｕｅＧｅｎ，Ｉｎｃ．（Ｄａｌｌａｓ，ＴＸ））に記載されており、これらの後者はまた、本明細書に援用するものである。更に、縫合材自体は少なくとも一部において、縫合材が移植されるか、又は挿入される部位において、又はこの部位の周辺で薬学活性を有する材料で作製されてもよい。特定の実施形態では、留置縫合材の選択された部分のみ（例えば中間区分又は留置区分など）が、コーティングされるか、ないしは別の方法で薬剤を含む。特定の更なる実施形態では、縫合材の一部は、選択的に薬剤に結合されないままにされるか、あるいは、留置縫合材の異なる部分に結合した、他の薬剤とは異なる薬剤に結合される。例えば、一部の実施形態では、リテーナと、組織が把持される縫合材本体との間の縫合面は、治癒を増進させ、瘢痕を防ぐ１つ又は２つ以上の薬剤に選択的に結合される。他の実施形態では、瘢痕を抑制し、身体の自然な創傷治癒プロセスを向上させる手段として、１つ又は２つ以上の薬剤の、時間的に段階的な放出を、創傷治癒の既知の相と一致するように設計することができる。これは、例えば米国特許第７，０３３，６０３号に記載の多層フィラメントによって、又はフィラメントの母材に薬剤を組み込む複数の手段を使用することによって（例えば米国特許第６，８５８，２２２号に記載のような、同じフィラメント内にナノ粒子及びミクロスフェアの同時使用）達成されてもよい。特定の他の実施形態では、縫合面は１つ又は２つ以上の薬剤を含む、１つ又は２つ以上のウェルを含んでもよい。他の実施形態では、縫合材の全ての区分は薬剤でコーティングされる。薬剤を縫合材に適用する方法は、例えば（ａ）押出成形、（ｂ）縫合材に製剤を直接付着させることによって（例えば、縫合材をポリマー／薬剤フィルムで噴霧するか、又は縫合材をポリマー／薬剤溶液内に浸漬させることのいずれかによって）（ｃ）縫合材をヒドロゲル（これは組成物を吸収する）などの物質でコーティングすることによって、（ｄ）マルチフィラメント状の組成物の場合には、製剤がコーティングされた糸（又は糸に形成されたポリマー自体）を縫合材へと編みこむことによって、（ｅ）縫合材自体を、薬剤含有組成物で作製することが挙げられる。
【００５３】
対象の細胞に薬剤を直接提供することに加えて、留置縫合は、展開の後に留置縫合システム１００を組織内に定着させ、リテーナが面する方向とは反対の方向に縫合材が移動することに抗し、それによって、隣接する組織を互いに固着させるために結節を作る必要性を排除する（「結び目のない」閉鎖）、多数の組織リテーナ１３０（例えば刺）を所有するという点で、薬剤を溶出する留置縫合システム１００（有刺縫合材を含め）は従来の縫合材とは異なる。創傷閉鎖のための、薬剤を溶出する留置縫合システムはまた、創傷縁部の接近性を結果として良好にし、創傷の長さに沿って張力を均等に分布させ（破断するかあるいは血流不全につながる張力領域を縮小する）、創傷内に残る縫合材料の量を減少させ（結節を排除することによる）、吹出し（縫合材料、通常は結節が皮膚表面を通じて突出すこと）を低減する。これらの全ての特性が瘢痕を減らし、美容術を改善し、かつ単純な縫合材又はステープルを用いた創傷閉鎖に比べて創傷強度を高めると考えられる。したがって、留置縫合材が、糸結びを回避するので、留置縫合材により患者は改善された臨床結果を体験することができ、かつ拡張手術及び追跡治療に伴う時間と費用を節約することもできる。また、結び目による結束を回避することで、薬剤を溶出する留置縫合材は、かかる結び目付近における薬剤の局所的な集中を回避する。
【００５４】
結び目によって縫合材に張力を加えない場合でさえ、組織を固定し、かつ保持する、薬剤を溶出する留置縫合材の能力は、単純な縫合材を超えた優位性を提供するという機能である。張力を受けている創傷を閉鎖する場合、幾つかの点でこの利益が自ずと現れる。（ｉ）別々の点に張力を集中させる、結び目で中断された縫合材とは対照的に、留置縫合材は、縫合材の全長に沿って張力を消散させ得る複数のリテーナを有する（数百の「アンカー」点ならば、これは優れた美容上の結果をもたらし、かつ縫合材が「滑る」か又は貫入する機会を減らす）、（ｉｉ）中断された縫合材で達成され得るより高い精度と正確さで、均一な様式で複雑な創傷形状（円形、弓形、ギザギザの縁）を閉じることができる、（ｉｉｉ）従来の縫合及び結び目による結束中に創傷にわたる張力を維持するために必要とされることが多い（糸−結び中に張力が直ちに解放されるときの「滑り」を防止するため）、「第３の手」の必要性を留置縫合材は排除する、（ｉｖ）留置縫合材は、深部創傷又は腹腔鏡下／内視鏡下の処置等の、結び目による結束が技術的に困難な場合の処置に優れている、（ｖ）留置縫合材は、最終的な閉鎖前に、創傷に接近して保持するのに使用することができる、（ｖｉ）薬剤を溶出する留置縫合材は、組織により広範囲に及びより均等に薬剤を送達し、かつ組織内により均一に分散することができ、並びに（ｖｉｉ）薬剤が溶出する留置縫合材のリテーナは、組織内へ薬剤を分散するために、追加の境界面をもたらす。
【００５５】
留置縫合材に組み込むための薬剤
薬剤を溶出する留置縫合材の目的は、縫合材に適用されるか、又はこれに組み込まれる薬剤の種類を決定する。例えば、抗増殖剤を有する留置縫合材は、腫瘍切除部位の閉鎖に使用することができ、神経成長因子（ＮＧＦ）を含むか、これでコーティングされている留置縫合材は、損傷した神経の修復に使用することができる一方で、繊維化薬剤を備える留置縫合材は、組織を再配置する処置で使用されてもよく、抗瘢痕剤を有するものは、皮膚上の創傷閉鎖に使用することができる。骨形成タンパク質（ＢＭＰ）などの骨成長因子はまた、縫合材内に組み込まれてもよい。薬剤はまた、複数の組成物を共に、あるいは縫合材の異なる部分に含んでよく、複数の組成物は、種々の目的で（成長因子と、鎮痛薬と、抗感染症薬と、抗瘢痕剤との組合せなど）、あるいはその組合せの相乗効果を求めるかのいずれかで選択されてもよい。
【００５６】
本発明の実施形態における留置縫合材に組み込まれるか、又はこの留置縫合材上にコーティングされる薬剤は、例えば治癒を促進し、瘢痕の形成、感染、疼痛などの望ましくない影響を防止するための組成物を含む。薬剤には、神経成長因子（ＮＧＦ）、骨成長因子（ＢＧＦ）、組織修復因子、組織修復を導く栄養因子、組織修復を阻害する因子を抑制する阻害アゴニスト、組織修復のための細胞分裂を促進する分裂促進剤、抗増殖剤、抗血管新生阻害剤、抗感染剤、繊維形成誘導剤、抗瘢痕剤、潤滑剤、エコー造影剤、抗炎症剤、細胞周期阻害剤、鎮痛剤、及び微小管阻害剤が挙げられる。一実施形態では、薬剤は縫合材と併せて（別個に組み込まれるか、縫合材に固着されるか、あるいは縫合材の材料に組み込まれる）使用されて、繊維形成を促進することができる。本発明による薬剤を溶出する留置縫合材と併せて使用することができる繊維形成誘導薬剤には、本明細書に援用する米国特許第７，１６６，５７０号、表題「Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｉｍｐｌａｎｔｓ  Ａｎｄ  Ｆｉｂｒｏｓｉｓ−Ｉｎｄｕｃｉｎｇ  Ａｇｅｎｔｓ」（Ｈｕｎｔｅｒら）に開示の全ての薬剤が挙げられる。本発明の薬剤を溶出する留置縫合材に使用され得る他の薬剤には、本明細書に援用する米国特許出願第１２／１６２，５７２号、表題「Ｓｕｔｕｒｅｓ  Ａｎｄ  Ａｎｔｉ−Ｓｃａｒｒｉｎｇ  Ａｇｅｎｔｓ」（Ａｖｅｌａｒら）が挙げられる。
【００５７】
一部の実施形態では（図１Ｃ）、薬剤１５２は、フィラメント１２０の材料１５０に均一に分布される。他の実施形態（図１Ｄ）では、薬剤１５２は異方的に分布される。例えば、フィラメント１２０は、材料の内核と比較したとき、反対材料の外殻における薬剤よりも高い濃度を有してもよい（逆もまた同様）。また、例えばフィラメント１２０は、他と比較して、端部においてより濃度の高い薬剤を有してもよい。また、例えばフィラメント１２０は、中間において、端部に向かうよりも高い濃度を有してもよい。フィラメント１２０内で薬剤が異方的に分布される場合では、薬剤１５２の濃度は、領域から領域へと徐々に変化してもよく、あるいは、１つの領域から他方へと濃度において変化があってもよい。異なる濃度の溶剤を有するフィラメント１２０の種々の領域は、リテーナを有する、リテーナを有さない、又は他の向きと比較して、ある向きにおいてリテーナを有するフィラメント１２０の領域に対応してもよい。薬剤１５２がフィラメント１２０内に異方的に分布される場合では、留置縫合材システム１００の製造中及び／又は使用中にこの領域を特定するために、フィラメント１２０は、薬剤１５２より大きな若しくはより小さな濃度の薬剤を有する領域を示す、可視ないしは別の方法で検出可能なマーカーが備わっていてもよい。
【００５８】
他の実施形態において、より多くの薬剤のうちの１つを含む、非常に薄いコーティングは、リテーナの形成前に上述の技法のいずれかによって縫合材に適用でき、これによってリテーナが係合するときに、係合面は実質的にコーティングを有さない。この方法において、縫合される組織は、縫合材が組み込まれるときに、縫合材がコーティングされた表面に接触するが、リテーナが係合するときは、リテーナのコーティングされていない面が組織に接触する。薬剤が露出している縫合材表面を提供することができる他の実施形態には、図１Ｃのような、不均一に分散した薬剤と共に押出された縫合材、図１Ｄに示されているような多層の「コア／シース」構成として押出された縫合材、並びに、選択的にコーティングされた縫合材よりはむしろ完全にコーティングされた縫合材が望ましい場合は、縫合材本体上へリテーナを形成した後、又は形成中にコーティングされた縫合材が挙げられる。更に他の代替では、縫合材の選択された部分のみをコーティングに暴露することによって、リテーナの形成中又は形成後のいずれかにおいて、縫合材は選択的にコーティングされる。
【００５９】
縫合材が置かれる特定の目的又は組成物が、完全若しくは部分的に充填された縫合材が適切かどうかを、例えば線維化剤を含むものなどのコーティングが、縫合材の全て若しくは一部（組織に係合する表面など）に好適に適用されかどうかを決定することができる。成長因子などの化合物などを含むもののコーティングは、縫合材全体に適切に適用されてもよく、及び／又はリテーナの形成前に、フィラメントが作製される材料に組み込まれてもよい。薬剤が充填されたフィラメントの作製方法は、米国特許代７，５１４，０９５号、表題「Ｆａｂｒｉｃａｔｉｏｎ  Ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｌｏａｄｅｄ  Ｂｉｏｄｅｇｒａｄａｂｌｅ  Ｐｏｌｙｍｅｒ  Ｆｉｂｅｒｓ」及び同第７，０３３，６０３号、表題「Ｄｒｕｇ  Ｒｅｌｅａｓｉｎｇ  Ｂｉｏｄｅｇｒａｄａｂｌｅ  Ｆｉｂｅｒ  Ｆｏｒ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ」に記載され、これらの両方は本明細書に援用するものである。予備形成されたフィラメントを薬剤充填の更なる方法は、ディップコーティング、スプレーコーティング、カーテンコーティング、及び／又は化学堆積（例えば化学蒸着（ＣＶＤ））を挙げることができるが、これらに限定されない方法が使用され得る。更に、フィラメント１２０ｄ（図１Ｄ）の材料１５２ｄが多孔性材料である場合、薬剤１５２ｄは薬剤１５２ｄの溶剤にフィラメント１２０ｄを浸漬することによってフィラメント１２０ｄに含浸させてもよい。薬剤１５２ｄは、フィラメント１２０ｄの外側から、中心に向けて、この分散に可能な時間を制御することによってフィラメント１２０ｄを分散し、中心１６２における薬剤１５２ｄの濃度は、外殻領域１６０における濃度よりも低くされてもよい。
【００６０】
縫合材の構造は、薬剤の適用範囲及び／又は組み込みに影響を与える場合があり、例えば拡大区分を有する縫合材は、拡大された区分上又はこの区分内に繊維誘導組成物を含んで、この部分を組織内で適所に更に固定することができる。組織修復に使用される縫合材は、例えば、縫合材が組織に栄養因子の勾配を送達して修復を誘導するように、栄養因子の濃度勾配を含んでもよい。縫合材及びリテーナの構造は、薬剤の放出動態に影響を与える／制御する場合がある。薬剤のコーティングの組み込み箇所もまた、薬剤の放出動態に影響を与える／制御する。
【００６１】
様々な構成及び寸法で縫合材が作製されるとき、コーティングされた縫合材の縫合寸法、長さ、直径、表面積、設計、及び部分により、投与される薬剤の正確な投与量は変化する。しかしながら、特定の原理がこの技術の応用において適用することができる。例えば、コーティングされた縫合材との関連で、薬剤は、（コーティングされる縫合材の部分の）単位面積当たりの投与量の関数として計算することができる。投与される薬剤の合計投与量を測定することができ、活性薬剤の適切な表面濃度を決定することができる。投与される薬剤の合計は典型的に、本体全体の投与量の実質的に当量未満であり、なぜならば薬剤は身体全体を通じて均一に分布されるよりも、留置縫合材に結合されることによって、目的の組織の付近に直接分布されるからである。縫合材に対する薬剤の適用の方法にかかわらず、単体又は組合せで使用される、望ましい剤は以下の投与ガイドラインの下で投与される必要がある。
【００６２】
本発明の実施形態では、薬剤は、全体的な投与量の適用に関して典型的に使用される濃度の数倍超から５０％まで、２０％まで、１０％まで、５％までの範囲、又は更には１％未満の濃度で使用される。特定の実施形態では、薬剤は、縫合材に隣接する組織内への浸透の時間から測定される周期において、効果的な濃度で、組成物から放出され、これは約１日から約１８０日までの範囲である。一般的に、放出時間はまた約１日未満から約１８０日まで、約７日から約１４日まで、約１４日から約２８日まで、約２８日から約５６日まで、約５６日から約９０日まで、約９０日から約１８０日までであってもよい。放出動態は、特定領域におけるリテーナの表面積によって影響され、したがって、所望の最終的な動態を達成するために、特定のリテーナの構成に関して実証する必要がある。
【００６３】
例えば、抗感染剤が単体又は組合せで、留置縫合材と結合される場合では、それらは以下の投与ガイドラインの下で投与することができる。組成物中の抗感染剤の合計量（投与量）は、縫合材若しくは縫合材の一部をコーティングするためには、あるいは縫合材が移植された、移植されている、又は移植される予定の組織に浸透させるためには、約０．０１〜１μｇ、又は約１〜１０μｇ、又は約１０〜１００μｇ、又は約１００μｇ〜１ｍｇ、又は約１〜１０ｍｇ、又は約１０〜１００ｍｇ、又は約１００〜２５０ｍｇの範囲であってもよく、縫合材が移植された、移植されている、又は移植される予定の組織に浸透させるためには、約２５０〜１０００ｍｇの範囲であってもよい。本発明の特定の実施形態では、縫合材の面積、又は抗感染剤が適用される組織表面当たりの抗感染剤の投与量（量）は、約０．０１μｇ／ｍｍ２〜１μｇ／ｍｍ２、又は約１μｇ／ｍｍ２〜１０μｇ／ｍｍ２、又は約１０μｇ／ｍｍ２〜１００μｇ／ｍｍ２、又は約１００μｇ／ｍｍ２〜２５０μｇ／ｍｍ２の範囲であってもよい。異なるフィラメント材料及びリテーナの構成は、異なる速度で抗感染剤を放出し、上記の投与量のパラメータは、薬剤の約１０−８Ｍ〜１０−７Ｍ、又は約１０−７Ｍ〜１０−６Ｍ、又は約１０−６Ｍ〜１０−５Ｍ、又は約１０−５Ｍ〜１０−４Ｍの最小濃度が、組織表面の付近で、又は組織表面上で、必要とされる周期に関して望ましい治療効果を維持するような、フィラメント及びリテーナからの放出速度と組み合わせて使用される必要がある。必要とされる最小濃度は、考慮事項である剤の効力によって決定され、かつ最少阻害濃度（Ｍ．Ｉ．Ｃ．）試験などの基準試験を使用して決定することができる。
【００６４】
図１Ｂは、領域１４２内の留置縫合材１０２の拡大図を例示する。図１Ｂに示すように、複数のリテーナ１３０は、フィラメント１２０の表面上に分散している。組織に展開後の留置縫合材の貼着が周囲組織中へのリテーナの端部の貫入を伴い、リテーナと縫合材本体との間で組織を捕捉することとなる。リテーナ１３０とフィラメント１２０との間に捕捉されている組織と接触する、リテーナの内側表面は、本明細書において「組織係合表面」又は「内側のリテーナ表面」と呼ばれ、適用されて、組織とより良好に係合し、かつ組織に、より良好に薬剤を分散することができる。図１Ｂで説明されるように、各リテーナ１３０は、先端部１３２及び組織リテーナ表面１３４を有する。留置縫合糸１０２が矢印１３８ａの方向に移動するとき、リテーナ１３０は、フィラメント１２０の本体に対して平坦である。しかしながら、留置縫合糸１０２が、矢印１３８ｂの方向に移動したとき、先端部１３２又はリテーナ１３０は、フィラメント１２０を包囲する組織に係合し、かつリテーナ１３０をフィラメント１２０から扇型に展開させ、組織を面１３４と係合させ、これによって、この方向において縫合糸の動きを阻止し、組織に対して薬剤を提供する更なる表面をもたらす。フィラメント１２０の表面積はまた、リテーナのないフィラメントの部分と比較して、リテーナ１３０の存在によって増加するということに留意する必要がある。
【００６５】
図１Ｃは、フィラメント１２０の断面図を示す。図１Ｃで分かるように、フィラメント１２０は材料１５０及び薬剤１５２を含む。図１Ｃの実施形態では、薬剤１５２の分散はフィラメント１２０の半径にわたって等方性又は異方性である。図１Ｄは、代替のフィラメント１２０ｄの断面図を示す。図１Ｄで分かるように、フィラメント１２０ｄは材料１５０及び薬剤１５２ｄを含む。図１Ｄの実施形態では、薬剤１５２ｄの分散はフィラメント１２０の半径にわたって異方性である。とりわけ、薬剤１５２ｄの濃度は、コア領域１６２よりも、フィラメント１２０ｄのシース領域１６０において高い。
【００６６】
代替の実施形態では、リテーナ１３０は、シース領域１６０の材料、及びコア領域１６２若しくは他の非シースの材料の一部を含む場合もある。そのような実施形態では、リテーナ内で材料の特性がリテーナの機能を可能にするか、又は向上させるように、リテーナ１３０の上昇を促進することによってなどで、材料が選択される。図１Ｃの実施形態と比較して、薬剤１５２ｄの大半はフィラメント１２０ｄの表面に近いため、薬剤１５２ｄは図１Ｃの実施形態よりも、より速く組織内に展開されると見込まれ得る。反対に、コア領域１６２で、より高い濃度の薬剤が見出される場合では、薬剤１５２ｄは、組織内に、より遅く展開されると見込まれ得る。したがって、薬剤の濃度の分散を使用して、薬剤の放出動態及び／又は留置縫合材からの薬剤の放出の順序を制御することができる。代替の実施形態では、異なる薬剤がコア領域１６２及びシース領域１６０に提供される。かかる場合では、シース領域１６０の薬剤は、コア領域１６２の薬剤よりも、より速く、すなわちより速く提供される、組織に対する薬剤の分散の一時的な連続を可能にする。
【００６７】
フィラメント１２０ｄは、フィラメントの１つ又は２つ以上の構成要素（例えばコア及び／又はシース）と結合された薬剤を有するフィラメント（薬剤溶出縫合材）を作製するために当該技術分野において既知の任意の方法によって形成される。１つの好適な方法は、米国特許第７，０３３，６０３号に開示され、図３Ａに対してより詳細に説明される、必要とされる薬剤の濃度を有する材料の共押出成形である。他の好適な方法は、米国特許第６，５９６，２９６号（ＴｉｓｓｕｅＧｅｎ，Ｉｎｃ．（Ｄａｌｌａｓ，ＴＸ））に開示され、本明細書に組み込まれ、更に図３Ｂに記載される、本明細書に援用する予備形成されたフィラメントにわたる材料の押出成形である。フィラメント１２０ｄの製造前又は製造中に、材料１５０ｄに薬剤が組み込まれる場合では、製造プロセスが薬剤１５２ｄを変性させないように留意する必要がある。更に、フィラメント及びリテーナの両方の製造プロセスが、あるバッチの縫合糸から他方のバッチの縫合糸へと二次汚染しないように、管理が行われなければならない。
【００６８】
図１Ｅは、リテーナ１３０を通じた部分図を図示する。リテーナ１３０がフィラメント１２０に切り込まれる場合では、切削陥没部１３６を残す。切削陥没部１３６は、リテーナ１３０の先端部１３２と対応する切削先端部１３５を有する。リテーナ１３０（保持部切削角度、保持部切削深さ、保持部切削長さ、保持部切削距離など）及び／又は保持部１３０の空間的配置は、保持部によって組織の係合を向上させるために変化する。リテーナ１３０は、リテーナと関連するパラメータ及びリテーナの上昇を示すために、フィラメント１２０の上に上昇しているものとして図示される。
【００６９】
図１Ｅに示されるパラメータには、縫合糸Ａ−Ａの長手方向軸、リテーナ直径ＳＤ、リテーナ長さＬ、リテーナ切削深さＤ、リテーナ切削角度θ（シータ）、リテーナ上昇角度ε（エプシロン）、リテーナ切削距離Ｐが挙げられる。切削距離Ｐは、１つの切削先端部１３５から、隣接する切削先端部１３９までの距離として測定することができる、長手方向軸に沿って測定された、隣接するリテーナ間の距離である。リテーナ切削角度θは、切削陥没部１３６と、フィラメント１２０の長手方向軸Ａ−Ａ表面との間の角度である。切削角度θは、切削陥没部１３６と、長手方向軸Ａ−Ａに平行な、フィラメント１２０の表面との間で測定することができる。リテーナ上昇角度εは、内部保持表面１３４と、切削陥没表面１３６の表面と間の角度である。螺旋角度αは、隣接する切削先端部１３５と１３９との間の長手方向軸を中心とした回転角度である。図１Ｅに図示されるように、隣接するリテーナがフィラメント１２０の反対側にある場合、螺旋角度αは１８０°である。図１Ｆは、長軸に沿って見た別のフィラメント構成の断面図である。図１Ｆに図示されるように、螺旋角度αは１２０°である。図１Ｆはまた、切削陥没部１３６の基部１３７の一部を例示する直線を図示する。図１Ｆに図示されるような真っ直ぐな切削部においては、切削深さＤは、基部１３７と、フィラメント１２０の表面との間の最大距離である。
【００７０】
リテーナ形成及び上昇
本明細書で記載される、留置縫合糸は、射出成形、鍛造、切断、レーザー、押出成形等が挙げられるが、これらに限定されない、任意の好適な方法によって生成される。切り込みに関して、ポリマー糸又はフィラメントは、縫合材本体用に製造又は購入され、リテーナは、縫合材本体上に実質的に切り込むことができ、幾つかの実施形態において、リテーナは、手動切り込み、レーザー切り込み、又はブレード、切り込み砥石、砥石車等を用いる、機械的な機械切り込みである。薬剤はフィラメント上にコーティングされるか、フィラメント作製前、作製中、又は作製後にフィラメントの材料に浸透される。切り込み中に、切り込み装置又は縫合糸のいずれかは、他方に対して移動されるか、あるいは、両方が、切り込み部の寸法、形状、及び奥行きを制御するように移動される。フィラメント上で刺状に切りこむための特定の方法は、Ｇｅｎｏｖａらの米国特許出願第０９／９４３，７３３号の表題「Ｍｅｔｈｏｄ  Ｏｆ  Ｆｏｒｍｉｎｇ  Ｂａｒｂｓ  Ｏｎ  Ａ  Ｓｕｔｕｒｅ  Ａｎｄ  Ａｐｐａｒａｔｕｓ  Ｆｏｒ  Ｐｅｒｆｏｒｍｉｎｇ  Ｓａｍｅ」、及びＬｅｕｎｇらの米国特許出願第１０／０６５，２８０号の表題「Ｂａｒｂｅｄ  Ｓｕｔｕｒｅｓ」に記載され、これらの両方は、本明細書に援用するものである。
【００７１】
ここで図２Ａ、２Ｂ、及び２Ｃを参照すると、フィラメント１２０ｄにリテーナ１３０を作製する例示の方法が提供される。図２Ａは、フィラメント１２０ｄの長手方向の断面図を示す。図２Ａに示されるように、フィラメント１２０ｄは、材料１５０ｄ内に、より低い濃度の薬剤１５２ｄを有するコア領域１６２と、より高い濃度の薬剤１５２ｄを有するシース領域１６０を含む。代替の実施形態では、シース領域１６０と比較して、異なる薬剤がコア領域１６２に提供される。代替の実施形態では、同じ濃度の薬剤が、フィラメント１２０ｄの半径全体にわたって展開される。
【００７２】
図２Ｂに示されるように、切削部２１０をフィラメント１２０ｄのシース領域１６０に作製することによって、リテーナ１３０がフィラメント１２０ｄ上に形成される。切削部２１０は、広範囲の技術の任意のものを用いて作製することができる。かかる技術には、手動切り込み、レーザー切り込み、又はブレード、切り込み砥石、砥石車等を用いる機械的な機械切り込みが挙げられる。本実施形態では、切り込み部２１０が全体的にシース１６０内にあり、コア１６２内に浸透しないように、切り込み部の深さが選択されている。図２Ｂに示されるように、切り込み部２１０がシース領域１６０の材料内に作製された後に、リテーナ１３０は、フィラメント１２０ｄの表面に対して依然として平坦であってもよい。
【００７３】
展開後に、リテーナ１３０がより効果的に組織に係合するために、先端部１３２は、フィラメント１２０ｄの表面の上に上昇するのが好ましい。図２Ｃに示されるように、図２Ｂのリテーナ切り込み工程の後に、リテーナ１３０が、矢印２２０によって示される方向に、フィラメント１２０ｄの本体から外に機械的に曲げられる。先端部１３２は、フィラメント１２０ｄの表面の上に移動され、組織係合表面１３４は暴露される。切り込まれたフィラメント表面２３４もまた暴露される。リテーナ１３０の上昇は、多くのメカニズムによって達成することができる。簡易な例では、切り込みブレードが使用されて切り込み部２１０を形成し、切り込みブレードは次いで、フィラメント１２０ｄの本体から外へリテーナ１３０を曲げる方式で切り込み部２１０から取り外される。代替の実施形態では、リテーナは、ブレード以外の装置によって機械的に上昇される。リテーナ１３０を形成する前に、薬剤１５２ｄがフィラメント１２０ｄ内に組み込まれる場合、リテーナ形成プロセスが薬剤１５２ｄを変性させないよう注意を払う必要がある。
【００７４】
材料１５０ｄが過度に弾性である場合、リテーナの上昇後に、リテーナ１３０は、フィラメント１２０ｄ（点線によって示される）の表面と一致する、リテーナの以前の位置に戻る。これはまた、材料が永続的に影響する能力を有さない場合にも該当する。したがって、本発明の具体的な実施形態に従って、材料１５０ｄは、リテーナ１３０ｄがフィラメント１２０ｄから外に移動した後、材料１５０ｄが十分に可塑的に変更可能であるように選択され、リテーナ１３０の先端部１３２は、フィラメント１２０ｄの表面の上に実質的に上昇され、組織係合表面１３４が暴露された状態で、リテーナ１３０ｄはその新しい変形形状に留まる。フィラメント１２０ｄから離れるリテーナの先端部１３２の機械的な移動が、リテーナ１３０の基部にあるシース領域１６０の材料の領域２３０を可塑的に変形し、リテーナ１３０を新しい恒久的な形状にするのに十分なように、シース材料１５０ｄが選択される。いくつかの実施形態では、コア領域１６２は、シース領域とは異なる材料から作製され、したがって、材料１６２の選択は、シース領域よりも有意に低い可塑性及び有意に高い弾性、及び／又は引張強度を有するように選択される。他の実施形態では、フィラメントは単一ポリマーから作製される。他の実施形態では、フィラメントは単一ポリマーから作製され、このポリマーはフィラメントの異なる領域において、異なる濃度の薬剤を含む。
【００７５】
リテーナ１３０がフィラメント１２０ｄに形成されるとき、フィラメント１２０ｄ及びリテーナ１３０の表面積は、フィラメントのみに対して増加する。本質的に、表面積は、組織係合表面１３４及び切り込みしたフィラメント表面２３４の表面積によって増加する。薬剤１５２ｄがフィラメント１２０ｄの材料１５０ｄに浸透する場合では、薬剤の放出動態は、表面積によって影響を受ける。リテーナ１３０ｄがフィラメント１２０ｄの表面に形成されるため、リテーナ１３０ｄは、本実施形態では、より高い濃度の薬剤１５２ｄを含むシース領域１６０の全体に作製される。更に、本発明の具体的な実施形態では、リテーナ１３０ｄはコア領域１６２のほとんどを含まないか、これを全く含まない。したがって、他の因子の中でも、リテーナ１３０の寸法、数及び密度は、フィラメントを持つリテーナ１３０の領域における薬剤の放出動態に影響を与える場合がある。放出動態は、特定領域におけるリテーナの表面積によって影響され、したがって、所望の最終的な動態を達成するために、特定のリテーナの構成に関して実証する必要がある。
【００７６】
いくつかの実施形態では、フィラメント１２０ｄの長さに沿って薬剤は均一に分散されてもよいが、放出動態はリテーナ１３０の分散、形状若しくは寸法によって、異方性にされる。例えば、より密度の大きいリテーナ１３０を有するフィラメント１２０の領域では、薬剤は、リテーナをほとんど有さない、又はリテーナを全く有さない組織よりも速く組織へと浸透される。また、例えば、リテーナを有さないフィラメント１０２ｄの区分は、よりゆっくりと、かつより長期間にわたって薬剤を放出することができる。あるいは、放出動態が、より多くのリテーナを有するか、より少ないリテーナを有するか、又はリテーナのない領域にわたって均一であるので、薬剤はフィラメント１０２ｄの異なる領域では不均一に分布される。更に、いくつかの実施形態では、フィラメント１２０ｄには、フィラメント１２０ｄから外への薬剤１５２ｄの移動を遅延するか、又はこれを阻止するコーティング（図示せず）が備えられる。かかる場合では、薬剤１５２ｄは、フィラメント１２０ｄから優先的に、又はより速く移動し、ここではリテーナ１３０がコーティングを破壊し、組織係合表面１３４及びフィラメント切り込み表面２３４上でフィラメント１２０ｄの内部を暴露する。
【００７７】
他の実施形態では、リテーナ１３０は、フィラメントのシース内を切り込む以外のプロセスにより形成される。例えば、図２Ｄに示されるように、リテーナは領域２４０内の材料１５０ｄを溶解し、次いで装置２４４を用いてフィラメント１２０ｄから外へ材料を延伸し、リテーナ１３０を形成し、次いで材料１５０ｄを冷却することによって形成することができる。この実施形態では、材料１５０ｄは、コア領域１６２の引張強度を破壊することなく、材料１５０ｄが溶解し、操作され得るように、材料１５０ｄが選択される。代替の実施形態では、予備形成されたリテーナが機械的に、接着剤によって、又は溶解によってシースに取り付けられる。この実施形態では、シースの材料は、フィラメントに対するリテーナの取り付け、及びフィラメントによるリテーナの保持を強化するように選択される。他の実施形態では、溶解した材料が、リテーナの形状でシース上に形成され、溶解材料はシースの材料と溶着する。この場合の材料は、外部から適用された溶融材料との接着、すなわち溶着を強化するように選択される。場合によっては、溶融材料はフィラメント１２０ｄの材料と同じ材料であり、薬剤１５２ｄを含んでもよい。リテーナ１３０を形成する前に、薬剤１５２ｄがフィラメント又はリテーナ材料１２０ｄ内に組み込まれる場合、リテーナ形成プロセスがまた薬剤１５２ｄを変性させないよう注意を払う必要がある。
【００７８】
特定の他の実施形態では、縫合材は鋭い指向性端部を備える比較的短い縫合材である。かかる縫合材は、組織の接続に使用されるとき、ステープルと同様に機能することができ、したがって、外科医が、糸を通し、多くの個々のステッチを結ぶ必要なく、あるいは縫合材を挿入するために複雑な道具及び／又は技術の使用を必要とすることなく、身体組織において創傷の端部を素早く、かつしっかりと結合できるようにする。このタイプの縫合はしたがって、「縫合コネクタ」と呼ばれることがある。特定の実施形態では、縫合コネクタは双方性の留置縫合材である。特定の他の実施形態では、縫合コネクタは、２つの比較的短い、一方向性の留置縫合材を共に結んで、双方性の留置縫合材を形成することによって作製されてもよい（米国特許第６，２４１，７４７号を参照のこと）。他の実施形態では、薬剤を溶出する留置縫合材は、織布、又は非織布、又は編まれたメッシュを含む二次元又は三次元のスキャフォールドを固定するのに使用され、ここで前述の繊維は本明細書で上記に説明された組成物のいずれかを含む。メッシュは薬剤を溶出することができるか、又は薬剤を溶出できない追加のフィラメントを含んでもよい。
【００７９】
フィラメントの材料
フィラメントの材料は、リテーナ形成、留置縫合材の上昇及び展開、並びに強度及び可撓性に有用な特性を有するように選択される。いくつかの実施形態では、シースとは対照的に、異なる材料が縫合材のコアに使用される。かかる場合では、コアは強度及び可撓性のその特性に基づいて選択され、シースの材料は、リテーナ形成、上昇、及び展開に有用な特性を有するように選択される。縫合材は、長期間、非分解性であるか、又は生体分解性であるので、この縫合剤は、生体内で好適な放出動態を備えた薬剤のコーティング又は薬剤の組み込み、並びに薬剤の放出に好適である。好適な材料には、縫合材を作製するのに現在使用されている多くの材料が挙げられる。放出動態は、特定領域におけるリテーナの表面積によって影響され、したがって、所望の最終的な動態を達成するために、特定のリテーナの構成に関して実証する必要がある。
【００８０】
好適な非分解性縫合材料としては、ポリアミド（ナイロン６及びナイロン６，６等のナイロンとしても既知である）、ポリエステル（例えば、ポリエチレンテレフタレート）、ポリテトラフルオロエチレン（例えば、発泡ポリテトラフルオロエチレン）、ポリブテステル等のポリエーテルエステル（ブチレンテレフタレート及びポリテトラメチレンエーテルグリコールのブロックコポリマー）、４−ヒドロキシブチレート、ポリヒドロキシアルカノエート、ポリウレタン、金属、金属合金（例えば、ステンレス鋼ワイヤ）、ポリプロピレン、ポリエチレン、絹、及び綿、並びに／又はこれらの組合せが挙げられる。
【００８１】
フィラメントに好適な生分解性材料には、ポリ（Ｌ−乳酸）、ポリ（ｐ−ジオキサノン）、ポリ（ＤＬ−乳酸）、ポリカプロラクトン、ポリ（グリコール酸）、ポリ酸無水物、ポリグリコール酸ホモポリマー、の単一ポリマー、コポリマーも若しくは混合物、グリコリドとε−カプロラクタムのコポリマー、グリコリドとラクチドのコポリマー、トリメチレンカーボネートと、ジエチレングリコールを有するグリコリドとのコポリマー（例えばＭＡＸＯＮ（商標）（Ｔｙｃｏ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ  Ｇｒｏｕｐ））、ポリ（４−ヒドロキシブチレート）又はポリ（４−ヒドロキシブチレート−コ−３−ヒドロキシブチレート））などのポリヒドロキシアルカノエート、グリコリド、トリメチレンカーボネート、及びジオキサノンから構成されるターポリマー（例えばＢＩＯＳＹＮ（商標）［グリコリド（６０％）、トリメチレンカーボネート（２６％）、及びジオキサノン（１４％）］（Ｔｙｃｏ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ  Ｇｒｏｕｐ）、グリコリド、カプロラクタム、トリメチレンカーボネート、並びにラクチドのコポリマー（例えばＣＡＰＲＯＳＹＮ（商標）（Ｔｙｃｏ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ  Ｇｒｏｕｐ）が挙げられる。天然ポリマー、例えば再構成コラーゲン、フィブリン、又は天然の絹、セルロース、デンプン、キチン、ポリペプチド変性多糖類、変性タンパク質、及び／又は上記の合成の縫合材の材料との上記の組合せもまた使用されてもよい。本発明の薬剤を溶出する留置縫合材に使用され得る他のポリマーには、本明細書に援用する米国特許出願第１２／１６２，５７２号、表題「Ｓｕｔｕｒｅｓ  Ａｎｄ  Ａｎｔｉ−Ｓｃａｒｒｉｎｇ  Ａｇｅｎｔｓ」（Ａｖｅｌａｒら）が挙げられる。
【００８２】
ストックフィラメントの製造
上記のように、薬剤を溶出するフィラメントは多くの様々な方法で作製することができる。熱安定性薬剤を含む本発明の一実施形態によると、モノフィラメント３２０は２つの材料を共押出成形することによって形成される。図３Ａに示されるように、付属の押出成形機３１０は、第１材料３１１を加熱し、溶解し、導管３１２を通ってメイン押出成形機３３０まで押し出す。導管３１２上の定量ポンプ３１３は、メイン押出成形機３３０までの第１材料３１１の流量を制御する。第２の付属の押出成形機３１５は、第２材料３１６を加熱し、溶解し、導管３１７を通ってメイン押出成形機３３０まで押し出す。導管３１７上の定量ポンプ３１８は、メイン押出成形機３３０までの第２材料３１６の流量を制御する。
【００８３】
メイン押出成形機３３０では、２つの溶解した材料３１１、３１６が２つの流量経路３３６、３３８を通って押出成形ダイ３３２を通って流れ、この押出成形ダイ３３２は、材料が流路３３９で組み合わされるときに、２つの材料３１１、３１６の配置を制御する。２つの材料は異なる濃度の薬剤を含んでもよい。２つの材料は、示されているように流路３３９で混合され、次いでダイ３３２からダイ出口３３４を通って押出される。ダイ３３２及び流路３３６、３３８、３３９は、２つの材料３１１及び３１６が流路３３９で混合しないように設計され、操作される。まだ溶解している材料の繊維３４０は次いで、急冷ステーション３５０にて空気又は液体によって凝固する。急冷ステーション３５０は必要に応じて、液体冷却のための急冷槽３５２を含む。凝固したフィラメント３４２は次いで延伸装置３６０にて延伸される。典型的に、凝固したフィラメントは、融点（摂氏）の３０〜８０％の間の温度で延伸される。典型的に、縫合材は温度を下げながらいくつかのローラー上で押出され、次いで延伸される。フィラメントの延伸は、フィラメントの直径を減少させると同時に、フィラメントのポリマーの分子を配向し、フィラメントの引張強度を強化する。典型的に、延伸は、一連のローラー周辺においてフィラメントを巻きつけることによる連続プロセスで実施され、ここでは一連のローラーのそれぞれはわずかに高いローラー表面速度を有する。ローラーの速度の差動は、フィラメントがローラーからローラーへ通過するときにフィラメントの引き伸ばしとなる。フィラメントは、１つ又は２つ以上の加熱及び冷却工程によって、延伸プロセス前、プロセス中、又はプロセス後に鍛錬される。図３Ａに示されるように、延伸されたフィラメント３４４は、フィラメントが加熱ユニット３７２を通過するときに、鍛錬装置３７０にて鍛錬される。フィラメントが延伸され、鍛錬された後、完成したモノフィラメント３４６は巻取り機３６４に通され、ここではモノフィラメントは、留置縫合材の調製に必要とされるまで、ドラム３６６に巻かれる。フィラメント３４２の製造前又は製造中に、薬剤が材料３１１及び／又は３１６に組み込まれる場合では、フィラメント製造プロセスが薬剤を変性させないように留意する必要がある。別の方法としては、フィラメント押出成形中、又はフィラメント押出成形後に、薬剤はフィラメント上に堆積されるか、フィラメントに浸透される。
【００８４】
図３Ｂは、熱安定剤を含む本発明の実施形態での使用に好適なフィラメントの代替の作製方法を示す。図３Ｂに示されるように、コアのフィラメント３８０は、押出成形ダイ３８２を通じて延伸される。付属の押出成形機３８５は、シース材料３８６を加熱し、溶解し、導管３８７に経由してダイ３８２まで押し出す。定量ポンプ３８８は、ダイ３８２の流路３８９までのシースの材料３８６の流量を制御する。シースの材料３８６の供給速度及びコアのフィラメント３８０の移動速度は、シースの材料３８６が、所望の断面（押出ノズル３９０の断面によって決定される）においてコアフィラメント３８０上に均一にコーティングされるように制御される。押出された材料でコーティングされたコアを含むフィラメントの好適な作製方法は、本明細書に援用される米国特許第６，１８３，４９９号、表題「Ｓｕｒｇｉｃａｌ  Ｆｉｌａｍｅｎｔ  Ｃｏｎｓｔｒｕｃｔｉｏｎ」（Ｆｉｓｈｅｒら）に記載されている。コアのフィラメント３８０及びシースの材料３８６を含む完成したフィラメント３９２は、図３Ａに示されるように、急冷され、鍛錬され、延伸され、ドラム上に巻回される。しかしながら、特定の実施形態では、コアのフィラメント３８０は既に延伸されており、完成したフィラメント３９２の更なる延伸は必要でないか、望ましくない場合がある。いくつかの実施形態では、例えばコア材料のコアのフィラメントは押出成形され、次いで延伸されてもよい。次いで、同じ材料は、フィラメントをあとで延伸することなく、コアのフィラメント（図３Ｂに示されるように）にわたって押出成形されてもよい。得られるフィラメントは、同じ材料のコア及びシースを有するが、シースの材料は、シースの材料が延伸プロセスを経ていないため、コア材料とは異なる物理的特性を有する。フィラメント３９２の製造前又は製造中に、薬剤が材料３８０及び／又は３８６に組み込まれる場合では、フィラメントの製造プロセスが薬剤を変性させないように留意する必要がある。
【００８５】
他の実施形態では、材料は、モノフィラメント又はマルチフィラメントの縫合材として使用される繊維へと紡糸されてもよい。図１のコア／シース構造を有する繊維を製造するために、コア及びシースを構成する材料は別々に溶解される。構成材料はポリマー溶融物として、紡糸口金に別々に供給され、紡糸口金オリフィスを出る直前に紡糸口金で結合される。紡糸装置は１つ又は複数の紡糸口金を有してもよい。紡糸口金から作られたフィラメントは、本発明の実施形態での使用に好適なフィラメントを製造するために、急冷、延伸、鍛錬などの後続のプロセスを経る。本発明での使用に好適なモノフィラメントを形成するのに好適な装置及び方法は、双方共に本明細書に援用する米国特許第７，０７０，６１０号、表題「Ｍｏｎｏｆｉｌａｍｅｎｔ  Ｓｕｔｕｒｅ  Ａｎｄ  Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ  Ｍｅｔｈｏｄ  Ｔｈｅｒｅｏｆ」（Ｉｍら）及び同第６，３１５，７８８号、表題「Ｍａｔｅｒｉａｌｓ  Ａｎｄ  Ｓｕｒｇｉｃａｌ  Ａｒｔｉｃｌｅｓ  Ｍａｄｅ  Ｔｈｅｒｅｆｒｏｍ」（Ｒｏｂｙ）に見出すことができる。押出成形は図３Ａ及び３Ｂに例示されているが、任意の好適な製造プロセスを使用して、本発明の留置縫合材の実施形態用のストックフィラメント材料として利用されるフィラメントを形成することができる。
【００８６】
薬剤が熱安定性でない実施形態では、他の異なるフィラメント製造方法を使用して、同様の「コア／シース」又は「フィラメントにわたる」構成を達成することができる。かかる方法には、本明細書に援用される米国特許第６，５９６，２９６号（ＴｉｓｓｕｅＧｅｎ，Ｉｎｃ．（Ｄａｌｌａｓ，ＴＸ））に記載されているものが挙げられる。本発明のかかる実施形態の１つに従って、シースは編組コア又は織コアに適用される。図３Ｃは、コーティングがそれによって達成され得る１つの方法を示す。図３Ｃに示されるように、ポリマー前躯体供給装置は、導管３１７ａを通ってコーティングチャンバ３０１までポリマー前駆体３１６ａを供給する。導管３１７ａ上の定量ポンプ３１８ａは、コーティングチャンバ３０１へのポリマー前駆体３１６ａの流量を制御する。予備形成された編組コア３８１が、コーティングチャンバ３０１を通じて延伸され、ここでコア３８１は、ポリマー前駆体３１６ａでコーティングされる。シースのポリマー前駆体３１６ａの供給速度と、編組コア３８１の移動速度は、ポリマー前躯体３１６ａがコア３８１上で均一にコーティングされるように制御される。ポリマー前駆体３１６ａでコーティングされた編組コア３８１は、コーティングチャンバ３０１から重合チャンバ３０２内へ通過する。
【００８７】
図３Ｃで示されるように、重合剤供給装置は、重合剤３１６ｂを導管３１７ｂを通って重合チャンバ３０２まで供給する。導管３１７ｂ上の定量ポンプ３１８ｂは、重合チャンバ３０２への重合剤３１６ｂの流量を制御する。予備形成された編組コア３８１は、重合チャンバ３０１を通じて延伸され、ポリマー前駆体３１６ａのコーティングは、重合剤３１６ｂと接触し、かつ、表面から開始して、重合させる。重合剤３１６ｂの供給速度と、編組コア３８１の移動速度は、ポリマー前躯体３１６ａがコア３８１上で均一に重合されるように制御される。ポリマーシース３５５でコーティングされた編組コア３８１は、重合チャンバ３０２からポリマーシース３５５の構成を案内するノズル３９１を通って、重合チャンバ３０２内へ通過する。編組コア３８１及びポリマーシース３５５を備える完成した縫合材３５６は、好適な後工程を経て、次いで組織リテーナを形成するために準備されるまで、ドラム上で巻回され得る。
【００８８】
特定の実施形態では、ポリマーシース３５５の形成後に、完成した縫合材３５６をの延伸は必要ではないか、又は望ましくない場合がある。一部の実施形態では、例えば、編組コア３８１を作製するために繊維が押出され、延伸され、繊維はその後、編組されて編組コア３８１を形成する。編組コア３８１は、これ以上は延伸することができない。ポリマーシース３５５は次いで、編組コア３８１にわたって堆積される（図３Ｃに示すとおり）。しかしながら、完成した縫合材３５６は、ポリマーシース３５５の堆積後は延伸されない。一部の実施形態では、ポリマーシース３５５は、編組コア３８１と同じポリマーであってもよいが、異なる処理のために、異なる物理特性を有する場合がある。（すなわち編組コアは、編組の前にコア繊維は延伸されており、シースの材料は重合の後に延伸されていなかったために、ポリマーシースとは異なる物理特性を有する）。
【００８９】
一部の実施形態では、コーティング及び重合工程中に、薬剤はポリマーシース３５５に結合される。他の実施形態では、編組コア３８１の製造前又は製造後、並びにポリマーシース３５５の堆積前に、薬剤は編組コア３８１と結合される。例えば、薬剤を含む溶液に編組コアを浸漬させる、及び編組コア内に溶液を分散させることによって、薬剤は編組コア３８１と結合させることができる。その後、ポリマーシース３５５は、移植及びポリマーシースを通じた薬剤の放出まで、編組コア３８１内部に薬剤を捕捉しながら、堆積される。他の実施形態では、薬剤は、編組コア３８１及びポリマーシース３５５のそれぞれと結合される。
【００９０】
多くの様々な編組された糸及び／又は縫合材は、本発明の実施形態による留置縫合材の編組コア３８１として使用することができる。例えば、コア３８１は従来の編組された縫合材材料であってもよい。例えば、編組された縫合材、例えばＶＩＣＲＹＬ（商標）、ＳＵＲＧＩＣＲＹＬ（商標）、ＢＩＯＶＥＫ（商標）、ＶＩＳＯＲＢ（商標）、ＰＯＬＹＳＯＲＢ（商標）、ＳＵＲＧＩＳＯＲＢ（商標）、及びＤＥＸＯＮ（商標）は、リテーナの形成に好適な生分解性シースが備えられてもよく、得られる留置編組縫合材は、３〜４週間引張強度を保持し、１０週間で加水分解によって完全に吸収されることが望ましい用途において有用である。これらの縫合材は、編組みされたポリグリコール酸（ＰＧＡ）材料を使用して作製され、ポリマーシース（その内部ではリテーナは切り込まれる場合がある）でコーティングされ得る。本発明の実施形態によると、リテーナはシース層に形成され、留置編組縫合材を形成することができる。
【００９１】
他の例示の編組縫合材、例えばＡＲＴＨＲＥＸ（商標）ＦＩＢＥＲＷＩＲＥ（商標）は、リテーナの形成に好適な非生分解性シースが備わっていてもよく、得られる留置編組縫合材は、高強度の非吸収性縫合材が望ましい用途に有用である。ＦＩＢＥＲＷＩＲＥ（商標）は、編組ポリエステル外皮を備える超高分子量ポリエチレンマルチフィラメントコアを含み、押出ポリエステルコーティングされ得る（その内部でリテーナは切り込まれ得る）。本発明の実施形態によると、リテーナはシースの層に形成され、留置編組縫合材を形成することができる。実質的なリテーナが供給され、軟組織を係合して接近させるために（例えば組織を骨に）好適である。リテーナは、目的とする組織（例えば舌組織、筋膜、カプセル、半月様構造体、肩関節窩唇（labrium in shoulder）、屈筋腱、腱、回旋腱板）を係合するのに有効であるように設計される。典型的に、縫合材はかかる組織を骨又は骨膜などにつなぐ。したがって、編組縫合材は骨トンネル、骨、骨膜、又は他の好適な解剖学的要素において、装置を固定する縫合材のループを含んでもよい。かかる編組縫合材は、高強度の非吸収性留置編組縫合材が望ましい関節鏡用途において有用であり得る。
【００９２】
フィラメント構造
押出成形機、ダイ、紡糸ブロック、紡糸口金、又は他の製造機器の構成によって、本発明の実施形態による、薬剤を溶出する留置縫合材の作製に好適なフィラメントは、様々な材料の、広範な種々の構成を用いて作製することができる。更に、特定の用途に関して必要若しくは望ましい場合は、フィラメントは２つ、３つ、又は４つ、更にはそれ以上の異なる構成材料、並びに／あるいは２つ、３つ、４つ、又はそれより多くの異なる薬剤若しくは薬剤の濃度を用いて作製することができる。様々な構成のフィラメントは、本発明の具体的な用途に有用であり、図３Ｄ〜３Ｆ及び４Ａ〜４Ｉに関して以下に説明される。フィラメント内の材料及び薬剤の構成、又は薬剤の濃度を使用して、フィラメント内に含まれる薬剤の放出動態又は薬剤の濃度を制御することができる。放出動態は、特定領域におけるリテーナの表面積によって影響され、したがって、所望の最終的な動態を達成するために、特定のリテーナの構成に関して実証する必要がある。
【００９３】
図３Ｄは、編組コア３８１ｄ及びポリマーシース３５５ｄを有する、薬剤を溶出する留置縫合材３５６ｄの斜視図及び断面図を示す。編組されたコアの上にシースを有する、編組された縫合材であって、それぞれが、縫合材繊維又は糸において材料の機能に必要な特性及び薬剤含有量を有する、編組された縫合材を作製するのに、当該技術分野において任意の方法によって、編組された縫合材３５６ｄを形成することができる。他の好適な方法は上述のとおり、予備形成された編組コア上での材料の押出成形又は堆積である。予備形成された編組上にシースを形成する他の方法には、ディップコーティング、スプレーコーティング、カーテンコーティング、及び／又は化学堆積（例えば化学蒸着（ＣＶＤ））を挙げることができるが、これらに限定されない方法が使用され得る。
【００９４】
図３Ｄに示されるように、リテーナ３５７ｄは、例えばシース３５５ｄ内に切り込み部を作製することによって、薬剤を放出する留置縫合材３５６ｄ上に形成される。リテーナ３５７ｄは、上記のように広範な技術のいずれかを使用して作製することができる。切り込み部の深さは、図３Ｄに示すように、切り込み部が全体的にシース３５５ｄの材料内であり、かつ、編組されたコア３８１ｄに貫通しないように選択することができる。選択される切り込み部深さは、縫合材のリテーナの強度と、引張強度との妥協点が選択される。深すぎる切り込みは、縫合材の強度を低減させる場合があり、浅すぎる切り込みは、効果的に組織を係合するのに十分な強度がない場合がある。一般的に、切り込みの深さは、編組された縫合材の直径の１０％〜５０％であるように選択される。切り込みの深さは、編組された縫合材の直径の２０％〜３０％であるように選択される。
【００９５】
図３Ｄに示されるような編組された縫合材３５６ｄでは、縫合材の強度に最も貢献しているものは、コア３８１ｄの引張強度である。したがって、切り込み部の深さは、コア３８１ｄ内を切り込まないという選択が好ましい。シースの厚さは、より大きな深さ、又はより小さな深さを有する切り込みを可能にするように厚くされても、又は薄くされてもよい。組織を効率良く係合するように、得られるリテーナが十分な強度を有することができるように、シースの深さを選択する必要がある。更に、高強度のコア３８１ｄは、外装３５５ｄがそれほど負荷のかかっていない留置縫合材３５６ｄを支えさせることを可能にするので、縫合材の製造には十分に強度を有さないシース３５５ｄための薬剤を溶出する材料の使用をも可能にする。場合によっては、リテーナを形成するのに使用される切り込み部の深さは、切り込み部の深さがシースの層の深さとほぼ同じになるように選択されてもよい。かかる場合では、得られる編組された留置縫合材の引張強度は、完全にコアの引張強度によって決まる。
【００９６】
図３Ｅ及び３Ｆに示されるように、フィラメントは円形以外の外科用縫合糸形状に形成されてもよい。例えば、図３Ｅの実施形態では、繊維は平坦なリボン若しくはシートなど二次元構造に織られる。図３Ｅは、複数の編組繊維を含む平坦なリボン３８１ｅを示す。平坦なリボン３８１ｅは、上に堆積されるシース３５５ｅを有し、この内部では複数のリテーナ３５７ｅが形成される。薬剤を溶出する留置リボン３５６ｅは特に、組織を支持し、及び／又は組織における開口部を閉鎖するのに有用であり得る。１つ又は２つ以上の薬剤が、リボン３８１ｅ及び／又はシース３５５ｅに組み込まれるか、あるいは薬剤を溶出する留置リボン３５６ｅ上にコーティングされる。薬剤を溶出する留置リボン３５６ｅは次いで、薬剤を溶出する留置リボン３５６ｅが内部に移植されている組織に、これらの薬剤を提供することができる。
【００９７】
図３Ｆに示されるように、繊維はまた、環又は管などの三次元構造体に織ることもできる。図３Ｆは、複数の共に編組された繊維を含む環状の編組された管３８１ｆを示す。編組された管３８１ｆは、その上部に堆積されたシース３５５ｆを有し、３５５ｆ内には複数のリテーナ３５７ｆが形成されている。薬剤を溶出する留置管３５７ｆは、具体的な用途において組織を支持し、及び／又は組織における開口部を包囲するのに特に有用であり得る。具体的な三次元構造体は、特定用途に合うように織られるか、又は編組され得る。１つ又は２つ以上の薬剤は、編組された管３８１ｆ及び／又はシース３５５ｆ内に組み込まれるか、又は薬剤を溶出する留置管３５７ｆ上にコーティングされてもよい。更に、１つ又は２つ以上の溶剤が使用されて、薬剤を溶出する留置管３５７ｆの内腔３５９ｆを液体、ゲル、又は固体の担体において充填することができる。薬剤を溶出する留置管３５７ｆは次いで、シース３５５ｆ、編組された管３８１ｆ、又は管腔３５９ｆからの薬剤を溶出する留置管３５７ｆが移植されている組織に提供することができる。
【００９８】
図４Ａ及び４Ｂに示されているように、単純なフィラメント４１０、４２０は、コアにおいて第１の材料、及びコアの上にシースとして第２の材料、で配置された２つの材料を含む。フィラメント内の材料のこの配置は、２つの材料を共押出成形することによって作製することができる。材料は同一のポリマーであってもよいが、異なる濃度の薬剤を有する。単純なバリエーションにおいて、フィラメントが置かれる用途によって、２つの材料は異なる量で使用されてもよい。例えば、図４Ａでは、コア材料４１２は、フィラメント４１０の断面の約２５％を占め、シースの材料４１４は断面積の７５％を占める。図４Ｂにおける比較では、コア材料４２２及びシースの材料４２４はそれぞれ、断面積の約５０％を占める。全般的には、コア材料はフィラメントの合計断面積の１０％〜９０％を含み得る。好ましくは、コア材料はフィラメントの合計断面積の２５％〜９０％を含む。より好ましくは、コア材料はフィラメントの合計断面積の５０％超を含む。フィラメントにおける材料の構成は、フィラメントの役割を果たし、フィラメントに組み込まれるいずれかの溶剤に所望される放出動態を獲得するのに、必要な材料の特性、材料の量によって決まる。放出動態は、特定領域におけるリテーナの表面積によって影響され、したがって、所望の最終的な動態を達成するために、特定のリテーナの構成に関して実証する必要がある。
【００９９】
図４Ｃは、代替のフィラメント４３０を示し、ここでは複数の「島」４３２は、第２材料の包囲する「海」４３４内に存在する。複数の島４３２は共に、フィラメント４３０の分割されたコア４３３を共に含む。第２材料の「海」４３４はシースを含み、また、分割されたコア４３３の区域４３２間の隙間を充填する。材料は同一のポリマーであってもよいが、異なる濃度の薬剤を有する。フィラメント４３０における材料のこの配置は、２つの材料を共押出成形することによって作製することができる。得られる繊維は、材料の特性の有用な組合せを示すことができる。単繊維の具体的な構成は、本明細書に援用される米国特許第７，０７０，６１０号、表題「Ｍｏｎｏｆｉｌａｍｅｎｔ  Ｓｕｔｕｒｅ  Ａｎｄ  Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ  Ｍｅｔｈｏｄ  Ｔｈｅｒｅｏｆ」、並びに前述の米国特許第７，０３３，６０３号に見出すことができる。
【０１００】
図４Ｄは、本発明に使用する他の代替フィラメント４４０を例示する。図４Ｄのフィラメントは、３つの異なる材料から作製される。第１材料は、フィラメント４４０のコア４４２を形成する。第２材料４４４はフィラメント４４２の外側表面上にシースを形成する。第３材料は、中間層４４６において、コア４４０とシース４４４との間に挟まれている。材料は同一のポリマーであってもよいが、異なる濃度の薬剤を有してもよい。フィラメントにおける材料のこの配置は、３つの材料を共押出成形することによって作製することができる。中間層４４６の材料は例えば、コア４４２とシース４４４都の間の境界面としてその機械的特性のために選択されてもよい。あるいは、中間層４４６の材料は、中間層４４６の材料が、フィラメント４４０内にリテーナが切り込まれる組織にのみ露出されるようなリテーナにおいて、組織との好ましい相互作用に関して選択され得る。例えば、中間層４４６は、接着剤成分、治療用成分、又はリテーナへの組織の接着を促進するか、若しくは以下に記載のように創傷治癒を促進する材料を含んでもよい。
【０１０１】
図４Ｅは、フィラメント４６０のコア４６２が共に編組された複数の繊維４６１を含む、他の代替の実施形態を示す。コア４６０は、シース４６４によって包囲されている。材料は同一のポリマーであってもよいが、異なる濃度の薬剤を有する。このフィラメントは、編組された糸をとり、シースが押出成形ダイを通過するときに編組された糸（編組された縫合材など）上にシースを押出成形することによって調製することができる。この実施形態では、編組された糸は、シース４６４の押出成形の前に、薬剤の溶液に浸漬されてもよい。浸漬時に薬剤は編組された糸内に浸透する。前述のように、フィラメント４６０の表面にリテーナを作製することが、コア４６２内を、又はコア４６２の繊維４６１内を切り込まないように、シース４６４が十分に厚いということに留意する。例えば、リテーナに関して直線の切り込みの最大深さが破線Ｅ−Ｅによって示されている。したがってコア４６２、及びその繊維４６１の材料は、高い引張強度及び可撓性のために、その一方でシース４６４は、リテーナを形成し、上昇し、かつ展開するその能力に基づいて選択されるように設計されてもよい。編組されたコアを含むフィラメントの好適な作製方法は、本明細書に援用される米国特許第６，１８３，４９９号、表題「Ｓｕｒｇｉｃａｌ  Ｆｉｌａｍｅｎｔ  Ｃｏｎｓｔｒｕｃｔｉｏｎ」（Ｆｉｓｈｅｒら）に記載されている。
【０１０２】
図４Ｆは、フィラメント４５０のコア及びシースが異なる形状を有する代替の実施形態を示す。図４Ｆの実施形態では、コア４５２は環状の断面を有する一方で、シース４５４は三角形の断面を有する。この構成は、三角形の先端部において、より多くの量の第２材料をもたらすと同時に、コア材料が、フィラメントの断面全体の高い割合をもたらすことができるようにする。材料は同一のポリマーであってもよいが、異なる濃度の薬剤を有する。この実施形態では、リテーナは、三角形の断面の頂点に切り込まれ、よってシース４５４において材料を最大限活用する。更に、リテーナの構成は、弓状基部を備えるリテーナは、三角形の頂点内を切り込まれるように選択されてもよい。破線Ｆ−Ｆは、弓状基部のリテーナの切り込みを示し、直線の切り込みよりもシース４５４のより多くの量を通って延びる切り込みを示す。三角形又は他の多面体の断面を備えるフィラメントから留置縫合材を作製する方法は、本明細書に援用される米国特許第５，３４２，３７６号、表題「Ｉｎｓｅｒｔｉｎｇ  Ｄｅｖｉｃｅ  Ｆｏｒ  Ａ  Ｂａｒｂｅｄ  Ｔｉｓｓｕｅ  Ｃｏｎｎｅｃｔｏｒ」（Ｒｕｆｆ）に開示されている。図４Ｆに示されるフィラメントにおける材料のこの配置は、２つの材料を共押出成形することによって作製することができる。押出成形機のノズルは所望の形状を有するように選択される。フィラメントの断面の形状は、押出成形機のノズルの形状と一致する。あるいは、フィラメントは、図４Ａのように形成されてもよく、シースの材料４５４は、押出成形後の操作、例えばローラーを使用して、材料を挟んで形状にし、次いでポリマーを加熱して、リテーナの作製前に選択した形状にアニーリングすることによって形成することができる。
【０１０３】
当然ながら、材料の他の幾何学的な構成が可能であり、例えばシースは、正方形の断面、五角形、六角形、又は他の多角形の断面を備えて形成されてもよい。図４Ｇは、環状のコア４７２の上に、３つの区分４７４、４７５、４７６を含むシースを有するフィラメント４７０を示す。この実施形態では、シースは連続的ではないが、コア４７２の周囲に配置された３つの要素から構成される。この実施形態では、リテーナはシースの区分４７４、４７５、４７６の頂点に切り込まれ、よってリテーナを作製するためにシースの材料を最大限活用し、大きな断面のコア４７２をもたらす。図４Ｈは、正方形のコア４８２の上に、４つの区分４８４、４８５、４８６、４８７を含む、正方形のシースを有するフィラメント４８０を示す。この実施形態では、リテーナはシースの区分４８４、４８５、４８６、４８７の頂点に切り込まれ、よってシースの材料を最大限活用し、大きな断面のコア４８２をもたらす。図４Ｉは、環状の断面を有するフィラメント４９０を示し、ここでコア４９２は三角形の断面を有する。この実施形態では、リテーナはシース４９４、４９５、４９６のより厚い部分に切り込まれるのが好ましい。材料は同一のポリマーであってもよいが、異なる濃度の薬剤を有する。
【０１０４】
リテーナ切り込みブレード、リテーナ、及びリテーナの分布
図５Ａ及び５Ｂを参照して、本発明による留置縫合材５００の実施形態は、フィラメント５１８の周辺部５１０から延在する上面５１２と、少なくとも２つの小平面５１６を有する下面５１４と、を備えるリテーナ５０２を含むことができる。図５Ｂの正面図で分かるように、リテーナはおおよそパイをスライスした形状（すなわち楔状）を有し得る。リテーナの、増加した断面の慣性モーメント（断面二次モーメントとして既知である）は、強度を向上させ、リテーナがそれ自体の上に折り曲がある傾向に対する耐性を改善することができ、上記のように組織を通じてリテーナの移動を生じさせることができる。このリテーナは、直線の切り込みで作製された図２Ａ〜２Ｃのリテーナと比較したときに、リテーナの下面及び縫合材に沿って応力集中を更に低減する。リテーナは、完全な楔形状である必要はないが、後屈に対する耐性を向上させるために、少なくとも２つの小平面を有するのがむしろ好ましい。したがって、例えば、リテーナは、３つの小平面を備えて、ほぼ台形の形状を有してもよい。図５Ｃは、２つの小平面５１６ｃと、これらの小平面の間に、リテーナ５０２ｃをフィラメント５１８ｃに接続する、未切り込みのストランド５１７ｃとを有する代替のリテーナ５０２ｃを有する、留置縫合材５００ｃを示す。ストランド５１７ｃは、リテーナ５０２ｃの上昇を安定させ、これによって特定の用途において、リテーナ５０２ｃによる組織の係合を強化するように機能する。
【０１０５】
図５Ｄを参照して、図５Ａ及び５Ｂにも示されるように、フィラメント５１８にリテーナ５０２を形成するメカニズムの実施形態が示されている。Ｖ型の刃先５２０は、近接に配置され、設計された切り込み角度α及び類似のＶを形成する２つのブレード５２２、５２４を含む。好ましい実施形態では、ブレード５２２、５２４は９０°の切り込み角度αにおいて、互いに近接して配置される。代替の実施形態では、ブレード５２２、５２４は、望ましい所に鋭い、即ち鋭角を形成するように配置されてもよい。他の実施形態では、Ｖ型のブレードは、その表面の任意のものを凸状若しくは凹状にして、リテーナ５０２、又はフィラメント５１８の残っている断面領域のいずれかの慣性モーメントを最大にすることによって、適切なリテーナの最終的な設計の部分の選択を可能にすることができる。フィラメント５１８上にコーティングされているか、又はフィラメント５１８に浸透しているいずれかの薬剤を変性させずに、刃先５２０は、リテーナ５０２を形成するために、ブレードの温度が好適であるのを確実にするために温度が制御されてもよい。
【０１０６】
好ましい実施形態では、刃先５２０のブレード５２２、５２４はサファイアブレードである。サファイアブレードは一般的に、鋼ブレードの縁部半径よりも１又は２段階低い縁部半径を有する、セラミックブレードであり、したがって、ＵＳＰ  ６−０、８−０、及びこれら以下の大きさの縫合材上の保持部の正確な切削を可能にする。更に、サファイアブレードは一般的に、ポリマー及びコポリマー材料を切削するために望ましい温度範囲にわたり、これらの機械的特性を維持する。リテーナが非常に小さく、よって小さな変化に対して影響を受けやすい場合、機械的特性の維持（すなわち、生成される切削部の形状）が所望され得る。更に、サファイアブレードは、例えば、典型的な鋼ブレードよりも研磨耐性があり、長期の使用にわたってより反復可能な結果を提供する。更に、サファイアブレードは、鋼ブレードよりも効果的に研ぐことができる。別の実施形態において、ブレード５２２、５２４は、金属、鉱物及び／又はセラミックブレードであり得、これらは、ハードコーディング、ミネラルコーティング、セラミックコーティング及び／又は炭素コーティングされたブレードである。例えば、ブレードは、炭素コーティング、ダイヤモンドコーティング、ダイヤモンド様コーティング、ナノセラミックコーティング、セラミックコーティング、サファイアコーティング及び／又はイットリア化ジルコニアコーティング、又は所望の鋭さ及び耐久性を有するセラミック材料、又は他の硬化ブレード又はハードコーディングされたブレードを有し得る。
【０１０７】
撚糸若しくは非撚糸経路において、全体的に一定の速度での押出成形後に、フィラメント５１８は巻き取られるか、ないしは別の方法でｚ方向に供給されるか、又は延伸される。代替の実施形態では、分散を制御するために速度が制御される場合があり、より低い速度は、リテーナのより高い密度となり、より高い速度は、リテーナのより低い密度となる。一方向のリテーナの縫合材を製造するために、刃先５２０は円の４つの４分の１区に配置され得る。サファイアブレードは、ｚ方向で振動し、これによって刃先５２０は縫合材５２０に交互に貫通し、切り込み部から離れる。刃先は例えばカム装置によって振動させることができる。振動はしたがって、フィラメント５１８がｚ方向に供給されるとき、フィラメント５１８に沿ってリテーナの構成を作製する。２方向のリテーナの縫合材を作製するために、刃先は、突出／貫通の２つの方向のそれぞれにおいて、円の４つの、４分の１区のそれぞれに配置することができ、８つの刃先となる。刃先は、刃先が縫合材を貫通し、切り込み部から離れるように振動するサファイアブレードを含んでもよい。
【０１０８】
リテーナの構成を作るために、フィラメント内でリテーナを形成するメカニズムの代替の実施形態を使用することができる。例えば、刃先は、３つの区域のそれぞれに配置され、縫合材に沿って３つの周方向の位置から延在するリテーナを形成することができる。更に、刃先の１つ又は２つ以上及びフィラメントは、ｚ方向においてフィラメントが延伸されるときにフィラメント１２０の長軸の周囲に配転させることができ、これによってリテーナは縫合材に沿って螺旋方式で配置される。更に、刃先の振動は周波数が増加しても又は周波数が減少してもよく、あるいはリテーナの密度を高めるか、又は低減させるために一緒に停止させてもよく、又は特定の留置縫合材若しくは留置縫合材の区域においてリテーナの形成を停止してもよい。リテーナのパターンは、外科的若しくは美容目的の処置又は用途に、並びにこの処置又は用途の位置における材料の特性に適合するように形成することができる。上記のように、リテーナのパターンはまた、得られる留置縫合材又は留置縫合材の領域において、望ましい薬剤の放出動態を達成するために、薬剤の溶出に利用可能なフィラメントの表面積を調整するように選択されてもよい。
【０１０９】
特定の実施形態では、刃先５２０は、フィラメント５１８上にコーティングされている、又はフィラメント５１８内に浸透しているいずれかの薬剤の活性を保護しつつ、リテーナ５０２の形成及び上昇を最適化するために温度制御される。刃先５２０の温度を制御するために、サファイアブレードは、温度が制御された銅プレート５３０と通電して実装されるか、ないしは別の方法で配置される。銅プレート５３０は伝導を通じて、刃先５２０を所望の温度に効果的に加熱又は冷却することができる。銅プレート５３０は、固体状又は液状の熱伝達システム、及び閉ループ温度コントローラーを使用して温度制御される。満足のいくリテーナの形成をもたらし、その一方でフィラメント５１８上にコーティングされた又はこの中に浸透している薬剤の変性を回避しながら、刃先５２０の温度はこのように、望ましい温度範囲まで密に制御することができる。更に、リテーナの形成にフィラメント５１８はまた、リテーナの形成前、形成中、及び形成後に温度制御して、フィラメント５１８上にコーティングされている、又はこの中に浸透している薬剤の活性による有害な影響を防止又は回避することができる。更に、刃先５２０とフィラメント５１８との接触の時間は、刃先の温度が、切り込み中にフィラメント５１８の温度を変化させる程度を抑制するように調節することができる。例えば、好ましい実施形態では、刃先５２０は、リテーナ５０２の形成中は４〜５ミリ秒の間、フィラメント５１８と近接して通電している。したがって、刃先温度の影響は、刃先５２０に直接隣接している、フィラメント５１８の小領域に限定される。
【０１１０】
図５Ｅは、別の切り込みメカニズムを示し、ここでは刃先５２０ｅは、切り込み面の間にいくらかの有限距離を有する２つのサファイアブレード５２２ｅ、５２４ｅを含み、図５Ｃのリテーナ５０２ｃに類似するリテーナ５０２となる。更に、代替の、温度が制御された銅プレート５３０ｅは、ブレード５２２ｅ、５２４ｅの後縁部に接触するよりも、ブレード５２２ｅ、５２４ｅの表面に接触しているのが示されている。
【０１１１】
図５Ｆは、湾曲したサファイアブレード５５２を有する、代替の切り込みメカニズム５５０を示す。フィラメント５１８を切り込むとき、湾曲したサファイアブレード５５２は、フィラメント５１８のｚ軸に対して横方向に移動し（矢印５５９によって示される）、フィラメント５１８におけるリテーナ（図示せず）を切り込む。フィラメント５１８は、ｚ軸の方向で移動し、フィラメントに沿った異なる位置においてリテーナを切り込む。フィラメント５１８は、ｚ軸の周囲で複数の角度の付いた位置においてリテーナを切り込むために、矢印５５８によって示されるようにｚ軸の周囲に回転されてもよい。フィラメント５１８に対する湾曲したサファイアブレード５５２の角度、及びブレード５５２の高さは、メカニズムによって形成されるリテーナの形状及び寸法を調整するように、並びに、フィラメント５１８の適切な断面がリテーナの形成後に確実に残るように制御される。切り込みメカニズム５５０において、湾曲したサファイアブレード５５２は管５５６に設置される。管５５６は、ブレード５５２の除去及び交換、並びに角度調節を可能にするような方法で切り込み機器に設置する。示されている実施形態では、湾曲したサファイアブレード５５２は、半球形の縁先端部５５４を有する。別の実施形態において、任意の材料のブレードは、真っ直ぐであるか、又は湾曲しており、半球型、略放物線状、又は保持部の切削のために他の湾曲した好適な任意の他の任意の湾曲を有し得る。本発明の実施形態では、フィラメント上のリテーナを切り込み、サファイアブレード５５２は、ＵＳＰ  ６−０、８−０及びこれより小さい留置縫合材を作製するのに使用される。
【０１１２】
図５Ｇは、円形の鋼ブレード５６２を有する代替の切り込みメカニズム５６０を示す。フィラメント５１８を切り込むとき、湾曲した鋼ブレード５６２は、フィラメント５１８のｚ軸又は長手方向軸に対して横方向に移動し（矢印５６９によって示される）、フィラメント５１８におけるリテーナ（図示せず）を切り込む。フィラメント５１８は、ｚ軸の方向で移動し、フィラメントに沿った異なる位置においてリテーナを切り込む。フィラメント５１８は、ｚ軸の周囲で複数の角度の付いた位置においてリテーナを切り込むために、矢印５６８によって示されるようにｚ軸の周囲に回転されてもよい。フィラメント５１８に対する湾曲した円形の鋼ブレード５６２の角度、及びブレード５６２の高さは、メカニズムによって形成されるリテーナの形状及び寸法を調整するように、並びに、フィラメント５１８の適切な断面がリテーナの形成後に確実に残るように制御される。切り込みメカニズム５６０において、湾曲した鋼ブレード５６２はブロック５６６に設置される。ブロック５６６は、ブレード５６２の除去及び交換、並びに角度調節を可能にするような方法で切り込み機器に設置する。
【０１１３】
留置縫合材のリテーナはまた、ブレードを用いずに切り込まれてもよく、例えば本発明の代替実施形態において、ピコ秒のレーザーが使用されて材料を除去し、リテーナを形成する。レーザーは光学的に制御することができ、フィラメントと物理的に接触する必要がないため、非常に精度の高い成形及びフィラメント上への配置が可能になる。他の可能性のあるリテーナの作製技法にはＥＤＭ、湿式エッチング、乾式エッチング、鋳造、スタンピング等が挙げられる。
【０１１４】
図６Ａ、６Ｂ及び６Ｃは、薬剤を溶出する留置縫合材と共に使用され得る、リテーナ分散及びパターンの範囲を示す。図６Ｄ、６Ｅ及び６Ｆは、薬剤を溶出する留置縫合材と共に使用され得る、リテーナの形状の範囲を示す。図６Ｇは、本発明の実施形態から利益を享受することができる縫合材の寸法の範囲を示す。図６Ａは、本発明の実施形態による、薬剤を溶出する留置縫合材のリテーナの単一螺旋分布を示す。図６Ｂは、本発明の実施形態による、薬剤を溶出する留置縫合材のリテーナの二重螺旋分布を示す。図６Ｃは、本発明の実施形態による、薬剤を溶出する留置縫合材のリテーナの高密度の分布を示す。
【０１１５】
まず最初に、薬剤を溶出する留置縫合材上にリテーナ６０４の単一の螺旋分布を示す図６Ａを参照する。図６Ｂに示されるように、留置縫合材６２０は、ＵＳＰ  ６−０、７−０、８−０、９−０、１０−０、又はそれ以下のフィラメント６０２を有する。図６Ａに示されるように、フィラメントは、直径０．２５ｍｍであり、４−０縫合材である。留置縫合材６００は、フィラメント６０２の周囲に、かつフィラメント６０２に沿って螺旋状のパターンで配置される複数のリテーナ６０４を含む。図６Ａに示されるように、螺旋は、４．４６ｍｍのピッチ（又は１インチにつき５．７回のねじれ）を有する。各リテーナは、軸方向に測定した場合、くぼみの先端から切り込み底部まで０．５ｍｍである（矢印６１６を参照のこと）。同じ螺旋の１つの保持部の基部と、隣接する保持部の基部との間の距離は、軸方向に測定して０．６ｍｍである（矢印６１８を参照）。実施形態において、留置縫合材は、少なくとも６０ｍｍの長さの有刺区分６１２、及び有刺区分６１２のいずれかの側に１００ｍｍの刺無しリード６１０、６１４を有する。有刺区分６１２は、一方の向き又は異なる向きで、リテーナ６０４を有し得る。
【０１１６】
ここで、薬剤を溶出する留置縫合材６２０上のリテーナ６２４の二重螺旋分布を示す図６Ｂを参照する。図６Ｂに示されるように、留置縫合材６２０は、ＵＳＰ  ６−０、７−０、８−０、９−０、１０−０又は１０−０以下のフィラメント６２２を有する。図６Ｂに示されるように、フィラメントは、直径０．２５ｍｍであり、４−０縫合材である。留置縫合材６２０は、フィラメント６２２の周囲に、かつフィラメント６２２に沿って、二重螺旋パターンで配置される複数のリテーナ６２４を含む。図６Ｂに示されるように、各螺旋は、６ｍｍのピッチ（又は１インチにつき４．２回のねじれ）を有する。螺旋は、相互に対して０．４９ｍｍだけ軸方向に移動する。各リテーナは、軸方向に測定した場合、くぼみの先端から切り込み底部まで０．３１ｍｍである（矢印６３６を参照のこと）。同じ螺旋の１つの保持部の基部と、隣接する保持部の基部との間の距離は、軸方向に測定して１ｍｍである（矢印６３８を参照）。実施形態において、留置縫合材は、少なくとも１０ｍｍの長さの有刺区分６３２、及び有刺区分６３２のいずれかの側に１００ｍｍの刺無しリード６３０、６３４を有する。有刺区分６３２は、一方の向き又は異なる向きで、リテーナ６２４を有し得る。
【０１１７】
ここで、薬剤を溶出する留置縫合材６４０上の高密度の分布のリテーナ６４４のを示す図６Ｃを参照する。図６Ｃに示されるように、留置縫合材６４０は、ＵＳＰ  ６−０、７−０、８−０、９−０、１０−０、又は１０−０以下のフィラメント６４２を有する。図６Ｃに示されるように、フィラメントは、直径０．２５ｍｍであり、４−０縫合材である。留置縫合材６４０は、それぞれ９０°離間して配置された、４つのリテーナが一群になって配置される複数のリテーナ６４４を含む。４つのリテーナの各隣接するセットは、隣接するセットと、４５°オフセットされる。各リテーナは、軸方向に測定した場合、くぼみの先端から切り込み底部まで０．１８ｍｍである（矢印６５６を参照のこと）。一セットのリテーナの基部と、隣接するリテーナの基部との間の距離（ピッチ）は、軸方向に測定して０．２８ｍｍである（矢印６５８を参照）。実施形態において、留置縫合材は、少なくとも６０ｍｍの長さの有刺区分６５２、及び有刺区分６５２のいずれかの側に１００ｍｍの刺無しリード６５０、６５４を有する。有刺区分６５２は、一方の向き又は異なる向きで、リテーナ６４４を有し得る。
【０１１８】
図６Ｄ、６Ｅ及び６Ｆは、薬剤を溶出する留置縫合材と共に使用され得る、リテーナの形状の範囲を示す。各リテーナにおいて、ＵＳＰ  ４−０縫合材フィラメント６６０が使用される。図６Ｄは、単一螺旋（図６Ａ）又は二重螺旋（図６Ｂ）分布パターンのいずれかと使用するための、略放物線状リテーナ６６４を示す。切り込みの深度Ｄ（横方向に測定）は、０．０６０ｍｍである。切り込みの長さＬ（軸方向に測定）は、０．２５０ｍｍである。図６Ｅは、高密度（図６Ｃ）分布パターンで使用するための略放物線リテーナ６６２の形状を図示する。切り込みの深度Ｄ（横方向に測定）は、０．０３６ｍｍである。切り込みの長さＬ（軸方向に測定）は、０．１７０ｍｍである。図６Ｆは、３０°の進入を有し、その後、縫合材の軸と平行に延びる別のリテーナ６６８を示す。切り込みの深度Ｄ（横方向に測定）は、０．０３６ｍｍである。切り込みの長さＬ（軸方向に測定）は、０．２３４ｍｍである。進入角度θは、縫合材軸から３０度である。これら及び他のリテーナの形状が、特定の用途のために、かつ特定の縫合材直径で所望される保持部の密度及び分布に適合するために使用され得る。別のリテーナの形状及び分布パターンは、２００８年４月１１日出願の米国特許出願第１２／１０１８８５号、表題「Ｓｅｌｆ−Ｒｅｔａｉｎｉｎｇ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  ｆｏｒ  Ｓｕｒｇｉｃａｌ  Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ」に開示され、これは本明細書に援用するものである。
【０１１９】
末梢神経の修復
上記のとおり、縫合材の目的は、縫合材に適用されるか、又はこれに組み込まれる薬剤の種類、並びにフィラメントの直径、及びリテーナの形状、寸法、及び分布を決定する。一実施例において、薬剤を溶出する留置縫合材は、神経成長因子（ＮＧＦ）を含むか、又はＮＧＧでコーティングされ、損傷神経の治癒を促進する。神経損傷のスペクトルには、単純な神経圧迫障害、完全な切除、及び重篤な裂傷が挙げられる。良好な臨床転帰を達成するために、適切かつ迅速な介入処置が重要である。介入処置は、固有の治癒プロセスを強化させるか、及び／又はこれを増大させることが好ましい。
【０１２０】
参照として、図７Ａは神経７００の断面図である。神経７００は、結合組織７２０によって包囲される複数の神経繊維７１０を含む。神経繊維７１０は、ミエリン形成シュワン細胞７１４によって包囲される軸索７１２を含む。神経繊維７１０に直接隣接しているのは結合組織の第１層、すなわち神経内膜７２２である。神経繊維及び神経内膜の群は、筋膜７２４によって包囲され、束７０２を形成する。束７０２は、それ自体が、神経周膜７２６と呼ばれる結合組織によって包囲される。神経周膜及び束は、内部神経上膜７２７及び外部神経上膜７２８によって包囲される。外部神経上膜は、束及び結合組織の房を包囲する、連続的な筋膜である。外部神経上膜７２８は、腸間膜７２９と呼ばれる結合組織の層によって包囲される。神経損傷の修復において、神経の切断された端部を再度接続するために、縫合材が結合組織に適用される。神経の単純な切断を修復するために、第１の工程は神経の端部を準備することである。
【０１２１】
末梢神経に対する損傷は、固有の治癒プロセスを引き起こす。固有の治癒プロセスでは、切断部に対して末梢側の軸索の部分は、ここで軸索から切断され、細胞体は迅速に分解する。シュワン細胞は、遠位の軸索を包囲し、迅速にそれらのミエリンを失い、マクロファージは神経を攻撃してミエリンを吸収する。これは軸索の再生にとって重要な工程である。なぜならばミエリンは、軸索成長の抑制体であり、遠位の軸索を包囲するシュワン細胞もまた、刺激を受けて増殖し、移動し、フィブリンマトリックスが存在する場合は、シュワン細胞が小さな神経損傷にわたって広がることが可能になるからである。近位の軸索の周辺のシュワン細胞は、損傷に隣接した領域でのみ、同じプロセスを経る。近位の軸索において、損傷は細胞内の核に伝えられ、これは軸索の修復に必要な遺伝子発現を開始する。成長する軸索は、遠位の軸索を包囲するシュワン細胞からの接触及び化学信号に応答して、目的とする筋肉又は感覚細胞への軸索の再生を導く。
【０１２２】
本発明の実施形態では、薬剤が溶出する留置縫合材が使用されて、薬剤（例えばＮＧＦ）を、損傷後すぐに臨界期の間、損傷した神経に供給する損傷に隣接する神経組織に、留置縫合材からのＮＧＦの放出動態が、神経修復の有用な期間にわたってＮＧＦを送達するために選択される。ＮＧＦの放出動態を制御する／調節するのに使用され得る因子には、フィラメントの量、フィラメント内のＮＧＦの分布、フィラメントの材料の配合物／多孔性、並びにフィラメント上のリテーナの形状及び分布が挙げられる。放出動態は、特定領域におけるリテーナの表面積によって影響されるため、動態は所望の最終的な動態を達成するために、特定のリテーナの構成に関して実証されるのが好ましい。
【０１２３】
一実施形態において、一次のバースト放出動態が使用される。図７Ｂのグラフは、神経修復に適した、例えば８−０の留置縫合材からＮＧＦを放出するための、好適な第１のインビボのバースト放出（ＩＶＲ）動態を示す。８０％を超えるＮＧＦがインビボの移植後最初の５日で供給される。残りのＮＧＦは次の２０〜２５日で放出される。ＮＧＦを備える留置縫合材はしたがって、裂傷又は破裂した神経を修復し、かつ支持し、並びに神経治癒の重要な初期の間にＮＧＦを送達し、優れた治癒反応、及びより良好な臨床転帰につなげるために好適である。ＮＧＦが説明されているが、本明細書に記載のように神経治癒を促進する様々な他の剤が、ＮＧＦの代わりに又はこれに追加で使用されてもよい。
【０１２４】
ＮＧＦに加えて、多くの薬剤が神経成長／修復を刺激するのが既知である。本発明の実施形態では、好適な動態を有する薬剤を、神経につながる損傷の領域内へ放出できるようにする方法で、留置縫合材上にコーティングされ、留置縫合材内に浸透され、ないしは別の方法で、留置縫合材によって送達される。神経成長／修復を刺激するのに好適な薬剤には、神経栄養、例えば、神経成長因子（ＮＧＦ）、血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）、脳由来神経栄養因子（ＢＤＮＦ）、ニューロトロフィン−３（ＮＴ−３）、ニューロトロフィン−４／５（ＮＴ４／５）、ニューロカイン例えば、毛様好中性因子（ＣＮＴＦ）、白血病抑制因子（ＬＩＦ）、及びトランスフォーミング増殖因子、例えば、トランスフォーミング増殖因子（ＴＧＦｓ）−β、グリア細胞由来因子（ＧＤＮＦ）の成長因子が挙げられる。神経成長を促進する他の薬剤には、線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ−２）、インスリン様成長因子Ｉ及びＩＩ、並びに末梢神経の成長及び修復を刺激する他の薬剤が挙げられる。また、ミエリン関連の再生阻害物質をターゲットにした薬剤もまた、これらの阻害物質に反作用することによって神経再生を促進するのに使用することができる。ミエリン関連の阻害物質のアゴニストには、例えば、抗ＮＯＧＯの抗体が挙げられ、これは軸索の新芽形成及び機能回復を促進する。更に、他の薬剤を使用して、Ｒｈｏ（再生のミエリン関連阻害剤に反応する、軸索内のＲｈｏキナーゼ信号経路）を破壊することによって、軸索成長に対する抑制効果を阻止することができる。
【０１２５】
本発明の実施形態は、８−０（又はこれより小さい）ＰＧＡ又はＰＤＯ吸収性縫合材を含むことができ、これは縫合材形成プロセス中に、１つ又は２つ以上薬剤、例えば神経成長因子（ＮＧＦ）に浸透される。得られる縫合材は有刺であってもよく、かつ縫合材に形成されてもよい。ＮＧＦの放出動態は、裂傷又は断裂した神経の治癒を促進するように調整することができる。これは一次のバースト放出動態を引き起こすことができる。組織接着を維持するための、８−０  ＰＧＡ縫合材の保持強度及びＮＧＦの組合せは、神経にとって優れた治癒反応を引き起こし、より良好な機能性となり得る。ＮＧＦが具体的に記載されている一方で、広範囲な神経栄養因子、成長因子、神経系サイトカインを使用できるということが理解される。本発明の概念の実施形態は、製造時に縫合材の材料に添加された適切な薬剤／成長因子を用いて、損傷した（医原性又は非医原性）組織の能動的治癒のための、薬剤を溶出する縫合材の一般的な概念まで広げることができる。
【０１２６】
二重螺旋（図６Ｂ）又は四重螺旋（図６Ｃ）の刺を付けるパターンは、保持強度を増加させるために使用することができる。薬剤を含浸させた留置縫合材の表面積の増加はまた、放出動態を増加させることもできるということに留意する必要があり、これは例えば、縫合材の単位面積当たりのリテーナ（例えば刺）の密度を増加させることによって、リテーナの寸法を増加させることによって、並びにリテーナの組織係合面を増加させることなど、いくつかの方法によって達成することができる。
【０１２７】
神経損傷は、単純な神経圧迫障害、完全な神経幹裂傷及び破裂を含む。神経l裂傷若しくは破裂を修復するために、（１）神経端の準備、（２）神経端の接近、（３）神経端の接合、及び（４）神経端の接合の維持の４つの工程がある。工程２〜４は、時間に応じた、神経組織の付着を保持する能力を必要とする。公開されている文献は、現在の技術が精確な付着を常に維持するわけでなく、修復に影響を与えると示唆している。縫合剤は、組織を高い張力下での付着を実現し、要求される位置において組織を維持する能力を実証してきた。神経修復のために構成されている留置縫合材は、この同じ効果を達成し、並びに、結び目がないために縫合材の塊を排除することができる。結び目がないことは、周囲組織の炎症を抑制することができる。ＮＧＦの添加、及び、薬剤送達ビヒクルとしてのこのような縫合材の使用は、能動的な治癒を促進し、これによって、より一貫性のある臨床転帰のための神経修復プロセスを加速させる、制御されたメカニズムをもたらす。
【０１２８】
従来のナイロン及び再吸収性縫合材、シリコーンチューブ、接着剤（フィブリン及び合成）、ＰＥＧヒドロゲルは単体若しくは組合せで全て、神経l裂傷及び破裂を架橋するために使用されてきた。これらの材料は全て、張力が制御できないこと又は点固着に依存することに悩まされており、したがってこれらは神経組織を付着させるときに、決して最適ではない。
【０１２９】
図７Ｃ〜図７Ｆは、薬剤を溶出する留置縫合材を使用して、切断された末梢神経７００の修復におけるいくつかの工程を示す。第１に、神経の損傷を見えるようにするために、損傷の部位は露出されなければならない。神経７００を修復するために、図７Ｃに示されるように、第１に、神経７００の２つの部分７００ａ、７００ｂの切断された端部７４０ａ及び７４０ｂを準備する必要がある。損傷した組織／壊死組織の領域は画定しなければならない。一本の鋭利な顕微バサミ７５０又は外科用ブレード（図示せず）を使用して、切断された端部７４０ａ、７４０ｂが生着するように、いずれかの壊死組織を取り除く。損傷した神経端部の鋭利な創面切除は、束に清浄な縁部をもたらす。
【０１３０】
図７Ｄは末端神経修復の次の工程を示し、ここでは、神経区分７００ａ、７００ｂの切断された端部７４０ａ、７４０ｂが互いに接近される。この接近する工程は通常、外傷又は創面切除によるいずれかの小さな欠損（隙間）を架橋するために、神経区分の可動化を必要とする。神経区分７００ａ、７００ｂは、切断された端部７４０ａ、７４０ｂに隣接した領域において、神経を下層の組織から離して解離させることによって可動化する。切断された端部７４０ａ、７４０ｂは次いで、矢印７５２ａ、７５２ｂによって示されるように接近させる。切断された端部はまた、群の束７０２及び／又は長手方向の神経鞘血管（図示せず）を位置合わせするために、矢印７５３によって示されるように回転される。神経端部が抗体した場合、それらはそれぞれ切断された端部７４０ａ、７４０ｂに隣接する軟組織内へ、神経上膜を通じて縫合材を配置することによって接近させることができる。
【０１３１】
切断された神経端部７４０ａ、７４０ｂの接近及び位置合わせの後に、端部７４０ａ、７４０ｂは多くの方法で互いに縫合される。図７Ｅ、７Ｆ及び７Ｇは、４つの、両方向性の薬剤を溶出する留置縫合材７６０ａ、７６０ｂ、７６０ｃ、７６０ｄを使用する縫合技術を示す。図７Ｅは、第１の縫合工程を示す。図７Ｅに示されるように、４つの縫合材はそれぞれ、縫合材の部分７６４ａ、７６４ｂ、７６４ｃ、７６４ｄに一方の端部が取り付けられた、まっすぐな針７６２ａ、７６２ｂ、７６２ｃ、７６２ｄを有し、リテーナは、針７６２の方向では移動可能だが、他の方向では移動しないように方向付けられている。各部分７６４ａ、７６４ｂ、７６４ｃ、７６４ｄは、縫合材の第２の部分７６６ａ、７６６ｂ、７６６ｃ、７６６ｄに結合され、リテーナは、第２のまっすぐな針７６８ａ、７６８ｂ、７６８ｃ、７６８ｄの方向では移動可能だが、他の方向では移動しないように方向付けられている。第１の工程において、図７Ｅに示されているように、第１の針７６２ａ、７６２ｂは、切断された端部７４０ａを包囲する神経上膜内に、長手方向に運ばれ、第１の針７６２ｃ、７６２ｄは切断された端部７４０ｂを包囲する神経鞘膜組織内に運ばれる。針は、切断された端部７４０ａ、７４０ｂの外周部周辺において離間される。縫合材の第２の部分７６６ａ、７６６ｂ、７６６ｃ、７６６ｄが、神経上膜に係合し、第１の針７６２ａ、７６２ｂ、７６２ｃ、７６２ｄの方向において、縫合剤の更なる前進を阻止するまで、縫合材の第１の部分７６４ａ、７６４ｂ、７６４ｃ、７６４ｄを引くために、第１の針７６２ａ、７６２ｂ、７６２ｃ、７６２ｄが次いで使用される。この時点で、第１の針７６２ａ、７６２ｂ、７６２ｃ、７６２ｄ、及び神経上膜７２７、７２８から外に延びている第１の部分７６４ａ、７６４ｂ、７６４ｃ、７６４ｄは切断され、神経上膜７２７、７２８に埋め込まれた第１の部分７６４ａ、７６４ｂ、７６４ｃ、７６４ｄの長手方向の部分のみを残して、術野から除去される。
【０１３２】
図７Ｆ及び図７Ｇは第２の縫合工程を示す。第２の工程において、図７Ｆに示されているように、第２の針７６８ａ、７６８ｂは、切断された端部７４０ｂを包囲する神経上膜内で、長手方向に運ばれ、第２の針７６８ｃ、７６８ｄは切断された端部７４０ａを包囲する神経鞘組織内に運ばれる。針は切断された端部７４０ａ、７４０ｂの周辺において離間され、第２の針７６８ａ、７６８ｂ、７６８ｃ、７６８ｄの位置を、第１の針７６２ａ、７６２ｂ、７６２ｃ、７６２ｄの対応する位置と位置合わせするために注意が払われる。第２の針７６８ａ、７６８ｂ、７６８ｃ、７６８ｄを次いで使用して、縫合材の第２の部分７６６ａ、７６６ｂ、７６６ｃ、７６６ｄを、縫合材の第２の部分７６６ａ、７６６ｂ、７６６ｃ、７６６ｄが、図７Ｇに示されているように緩まなくなるまで（しかし張力は有さない）引っ張る。図７Ｇに示される位置から。図７Ｇに示されるように、第２の針７６８ａ、７６８ｂ、７６８ｃ、７６８ｄは、切断された端部７４０ａ、７４０ｂから、ある距離だけ、神経７００ａ、７８０ｂの神経上膜７２７、７２８を出る。
【０１３３】
図７Ｈは、最終の縫合工程を示す。図７Ｈに示されるように、第２の針７６８ａ、７６８ｂ、７６８ｃ、７６８ｄは、矢印７７０によって示されるように、切断された端部７４０ａ、７４０ｂから外に同時に引っ張られる。第２の針は、神経上膜７２７、７２８を通じて、縫合材の第２の部分７６６ａ、７６６ｂ、７６６ｃ、７６６ｄを引く。縫合材の第１の部分７６４ａ、７６４ｂ、７６４ｃ、７６４ｄは、切断された端部７４０ａ、７４０ｂの反対側上で神経上膜７２７、７２８に埋め込まれているため、第２の部分７６６ａ、７６６ｂ、７６６ｃ、７６６ｄを通じて引くことは、切断された端部７４０ａ、７４０ｂを互いの方に引き（矢印７７２によって示すように）、互いに位置合わせして接触させる。神経の外側の第２の部分７６６ａ、７６６ｂ、７６６ｃ、７６６ｄの区分、及び取り付けられた第２の針７６８ａ、７６８ｂ、７６８ｃ、７６８ｄは次いで、切断され、術野から取り除かれてもよい。神経７００ａ、７００ｂを、切断された端部７４０ａと共に互いに再付着させたままにすることは、図７Ｉに示すように互いに位置合わせし、固着させる。神経７００ａ、７００ｂ間の接続を更に強化するために、追加の従来の縫合材又は留置縫合材を使用してもよい。あるいは、又はそれに加えて、神経７００ａ、７００ｂ間の接続は、フィブリン系外科用接着剤を用いて増大させることができる。
【０１３４】
図７Ｉに示されているように、各留置縫合材７６０ａ、７６０ｂ、７６０ｃ（図示せず）、７６０ｄの区分７６１ａ、７６１ｂ、７６１ｃ（図示せず）、７６１ｄは、外部神経上膜（図示せず）内の神経７００ａ、７００ｂに埋め込まれ、切断された端部７４０ａ、７４０ｂを紡糸する。区分７６１ａ、７６１ｂ、７６１ｃ（図示せず）、７６１ｄはまた、神経の周辺において均一に離間される。留置縫合材の区分７６１ａ、７６１ｂ、７６１ｃ（図示せず）、７６１ｄは、切断された端部７４０ａ、７４０ｂにおいて全ての張力を集中させるよりはむしろ、留置縫合材の全体の区分７６１ａ、７６１ｂ、７６１ｃ（図示せず）、７６１ｄにわたって、神経７００ａ、７００ｂにおけるいずれかの張力を分散させる。区分は、外部の神経上膜内に理想的に配置され、薬剤を送達して、神経７００ａ、７００ｂの再生を強化する。また、神経上膜に埋め込まれた留置縫合材の区分７６１ａ、７６１ｂ、７６１ｃ（図示せず）、７６１ｄの長さは、外科医によって容易に制御され得るため、縫合材から放出される薬剤の量もまた、各区分に関して良好に既定される。好ましい実施形態では、埋め込まれるべき区分の正しい長さ（及び／又は、一方向のリテーナから他方向のリテーナまでの遷移の場所）に関して、外科医を導くために、縫合材には、ガイドの色付けなどの可視のマーカーが備えられている。外科医はまた、第１の針７６２ａ、７６２ｂ、７６２ｃ、７６２ｄ及び第２の針７６８ａ、７６８ｂ、７６８ｃ、７６８ｄの長さによって導かれてもよく、これは神経上膜を通じてとられる一針の寸法を示す。代替の実施形態では、修復する神経によって、２、４、６、８以上の留置縫合材が使用される。
【０１３５】
図８Ａ及び８Ｂは、神経欠損を架橋するための、薬剤を溶出する留置縫合材を使用する技法を示す。図８Ａに示されるように、神経７００Ａ、７００Ｂの切断された端部７４０ａ、７４０ｂを直接接触させることができない場合がある。図８Ａに示されるように、切断された端部７４０ａ、７４０ｂの間に小さな間隙、すなわち欠損部８００が残ることになる。神経における欠損部８００は、切断された端部７４０ａ、７４０ｂの間で自然に形成されたフィブリン糸状物によって架橋される。切断された端部７４０ａ、７４０ｂから出た血液及び結晶は、欠損部８００を架橋し、これに続いてシュワン細胞が、フィブリンをガイドとして使用しながら欠損部にわたって移動する。図８Ａに示されるように、欠損部８００を長手方向に紡糸する留置縫合材７６０ａ、７６０ｂ、７６０ｃ、７６０ｄは、フィブリン凝固のためのガイドとして、並びに、後に続くシュワン細胞の移動のためのガイドとして機能することができる。軸索の移動のための更なる誘導を提供し、この移動を支持することが望ましい場合は、追加の、薬剤を溶出する留置縫合材が、欠損部にわたって展開されてもよい。
【０１３６】
図８Ｂに示されているように、一部の用途において、治癒プロセス中に欠損部の追加的な保護を提供することが必要であるか、それが望ましい場合がある。したがって、薬剤を溶出する留置縫合材によって支持される欠損部８１２を、管８１０内で取り囲むことが望ましい場合がある。管８１０は、欠損部を保護し、また、留置縫合材７６０ａ、７６０ｂ、７６０ｃ、７６０ｄから溶出する薬剤を欠損部８１２の直近において集中させるように機能する。管８１０の使用を促進するために、第２の針７６８ａ、７６８ｂ、７６８ｃ、７６８ｄ、及び留置縫合材７６０ａ、７６０ｂ、７６０ｃ、７６０ｄの第２の端部７６６ａ、７６６ｂ、７６６ｃ、７６６ｄは、図７Ｅ及び図７Ｆに示される工程間で管を通じて挿入される。第２の端部が工程７Ｈにおいて引かれる際に、そのように挿入される場合、切断された端部７４０ａ、７４０ｂは、管８１０内に、かつ互いに向けて引かれる。得られる構成は、図８Ｂに示されるとおりであり、これは、留置縫合材７６０ａ、７６０ｂ、７６０ｃ、７６０ｄの周囲で適所にある管８１０、及び神経７００ａ、７００ｂ内の欠損部８１２を示す。
【０１３７】
図９Ａ、９Ｂ、及び９Ｃは、１つ又は２つ以上の薬剤を溶出する留置縫合材を採用する技法を使用して、切断された神経を再付着させるための代替技法を示す。図９Ａ、９Ｂ及び９Ｃで示されている方法において、薬剤を溶出する留置縫合材が使用されて、２つの部分９００ａ及び９００ｂに切断された神経９００の切断された端部９４０ａ、９４０ｂを結合する。第１に、神経の損傷を見えるようにするために、損傷の部位は露出されなければならない。次いで、神経９００の２つの部分９００ａ、９００ｂの切断された端部９４０ａ及び９４０ｂは、切断された端部９４０ａ、９４０ｂが生着するように、いずれかの壊死組織を切除しなければならない。損傷した神経端部の鋭利な創面切除は、束に清浄な縁部をもたらす。神経区分９００ａ、９００ｂの切断された端部９４０ａ、９４０ｂは互いに近接している。この接近する工程は通常、外傷又は創面切除によるいずれかの小さな欠損（隙間）を架橋するために、神経区分の可動化を必要とする。神経区分９００ａ、９００ｂは、切断された端部９４０ａ、９４０ｂに隣接した領域において、神経を下層の組織から離して解離させることによって可動化する。切断された端部９４０ａ、９４０ｂは、束群９０２及び／又は長手方向の神経鞘血管（図示せず）を位置合わせするために、前述のとおり、近接されて回転される。
【０１３８】
切断された神経端部９４０ａ、９４０ｂの近接及び位置合わせの後に、薬剤を放出する留置縫合材９６０を採用する吻合技法を使用して、端部が互いに縫合される。図９Ａは、第１の縫合工程を示す。図９Ａに示されるように、留置縫合材９６０は、針９６２の方向における移動は可能にするが、他の方向における移動は可能にしないように方向付けられたリテーナを有する縫合剤の第１の部分９６４に取り付けられた１つの端部において湾曲した針９６２を有する。第１の部分９６４は、第２の湾曲した針９６８の方向における移動は可能にするが、他の方向における移動は可能にしないように方向付けられたリテーナを備える縫合材９６６の第２の部分に結合される。
【０１３９】
図９Ａに示されている第１の工程において、第１の針９６２は、切断された端部９４０ａの神経上膜９２８ａを通じて運ばれ、第２の針９６８は、切断された端部９４０ｂの神経上膜９２８ｂを通じて運ばれる。神経９００ａ、９００ｂの遠位端上で開始し、近位面に向かって作用することが最も良い。留置縫合材の第１の部分９６４及び第２の部分９６６は、遷移点が、２つの切断された端部９４０、９４０ｂの間にほぼ等距離となるまで引っ張られる。次いで、それぞれの針９６２、９６８が使用されて、最初の刺通から離れて移動するときに、交互に対向する切断端部の神経上膜を通じて刺通する。図９Ａに示されるように、第１の針９６２及び第２の針９６８は、切断された端部９４０ａ、９４０ｂの周辺において、対向する方向に移動する。この第１の工程では、留置縫合材の第１の部分９６４及び第２の部分９６６には、張力は適用されない。
【０１４０】
図９Ｂに示すように、第１の部分９６４、第２の部分９６６が、切断された端部９４０ａ、９４０ｂの対向する面に到達するとき、留置縫合材は緊密に引っ張ることができ、切断された端部９４０ａ及び９４０ｂを、欠損部の半分に沿って互いに引っ張らせる。切断された端部９４０ａ、９４０ｂ上に張力又は圧力の集中が存在しないように、縫合材が、欠損部に沿って確実に均一に締め付けるように留意する必要がある。
【０１４１】
図９Ｃに示されるように、次の工程は、切断された端部９４０ａ、９４０ｂの近位縁の周辺において、縫合材の第１の部分９６４、第２の部分９６６を互いに向けて交互に刺しながら続けることである。第１の部分９６４、第２の部分９６６が、切断された端部９４０ａ、９４０ｂの近位側の中間点に到達するとき、留置縫合材は互いに緊密に引っ張られ、切断された端部９４０ａ及び９４０ｂを、欠損部の半分の近位に沿って互いに引っ張ることができる。切断された端部９４０ａ、９４０ｂ上の張力又は圧力の集中がないように、縫合材は、欠損部に沿って、確実に均一に締め付けるように留意する必要がある。留置縫合材が使用されるとき、修復を完了するために結び目は必要とされず、したがって不均一な張力の可能性を低減する。余分な留置縫合材及び針９２６、９６８を切除する前に、留置縫合材の第１の端部及び第２の端部を固定することが望ましい場合は、神経上膜を通じた追加の刺通が行われてもよい。
【０１４２】
図９Ｃに示されているように、留置縫合材９６０の刺通は、神経９００内を外部神経上膜（図示せず）を通じて、かつ切断された端部９４０ａ、９４０ｂを結束しながら埋め込まれる。留置縫合材の刺通は、また、切断された端部９４０ａ、９４０ｂの周辺において均一に離間されている。留置縫合材９６０は、１つ又は２つ以上の場所で張力を集中されるよりはむしろ、欠損部全体にわたって、神経９００におけるいずれかの張力を分散させることができる。留置縫合材は、外部の神経上膜内に理想的に配置され、薬剤を送達して、神経９００の再生を強化する。また、神経上膜に埋め込まれた留置縫合材の長さは、神経の周径により変化するため、縫合材から放出される薬剤の量は欠損部と一致している。好ましい実施形態では、外科医を導くために（及び／又は、一方向のリテーナから他方向のリテーナまでの遷移の場所を示すために）、縫合材には、ガイドの色付けなどの可視のマーカーが備えられている。外科医はまた、神経上膜９２８ａ、９２８ｂを通じてとられる一刺しの寸法を示す湾曲した針９６２、９６８の長さ及び形状によって導かれてもよい。代替の実施形態では、修復する神経によって、２、４、又はそれより多い留置縫合材が使用されてもよい。２つの留置縫合材が展開される場合では、それらは切断された端部９４０ａ、９４０ｂの対向する面において開始される必要がある。
【０１４３】
薬剤を充填した縫合材から溶出した薬剤の生物活性
ＮＧＦナノ粒子で充填された生体吸収性ポリジオキサノン（ＰＤＯ）を、米国特許第６，５９６，２９６号に開示される方法に従って、約０．０４５ｍｍ（すなわち８−０ゲージの縫合材のＵＳＰの範囲内で）の直径を有する縫合材に作製した。縫合材は、縫合材の長さの、１０ｎｇ／ｃｍの目標ＮＧＦ薬剤充填を有する。（１ｎｇ／ｃｍ及び０．１ｎｇ／ｃｍなど、更に低い目標ＮＧＦ濃度で追加の縫合材が作製されたが、これらは以下に記載の試験では使用されなかった。）
【０１４４】
ＵＳＰ  １２−０からＵＳＰ  ７−０の範囲の寸法（直径約０．００１ｍｍ〜０．０６９ｍｍ）を備える、薬剤を溶出する縫合材に関して、並びに、具体的にはタンパク質薬剤を溶出する縫合材（例えば、ＮＧＦ及びＶＥＧＦなど（しかしこれに限定さない））に関して、縫合材の長さ当たりの薬剤の濃度の範囲は、約１００ｎｇ薬剤／ｃｍ縫合材から０．００１ｎｇ薬剤／ｃｍ縫合材の範囲である。ＵＳＰ  ６−０からＵＳＰ  ５までの範囲の寸法（直径約０．０７０ｍｍ〜０．７９９ｍｍ）を備える、薬剤を溶出する縫合材に関して、縫合材の長さ当たりの薬剤の濃度の範囲は、約１５％ｗｔ薬剤／ｗｔ縫合材から０．００１ｎｇ薬剤／ｃｍ縫合材の範囲である。
【０１４５】
薬剤を放出する縫合材に関して、様々なフィラメント材料及び様々な溶出薬剤（例えばＮＧＦ及びＶＥＧＦのようなタンパク質薬剤、）は、異なる速度で薬剤を放出し、投与パラメータは、薬剤の約１０−１３Ｍ〜１０−１２Ｍ、又は約１０−１２Ｍ〜１０−１１Ｍ、又は約１０−１１Ｍ〜１０−１０Ｍ、又は約１０−１０Ｍ〜１０−９Ｍ、又は約１０−９Ｍ〜１０−８Ｍ、又は約１０−８Ｍ〜１０−７Ｍの薬剤の最小濃度が、組織の表面の付近で、又は組織表面上で維持されて、要求される期間にわたって、所望の治療効果を維持するように、フィラメントから薬剤の放出速度と組み合わせて使用され得る。必要とされる最小濃度は、検討される薬剤の効力及び必要とされる治療効果によって決定する。
【０１４６】
ＮＧＦが充填されたＰＤＯ縫合材から、生物学的に活性なＮＧＦが放出するかどうかを決定するために、約０．４５ｍｍの直径を有する、ＮＧＦが充填されたＰＤＯ縫合材のバッチ（すなわち、ＵＰＳ範囲８−０内の縫合材、神経修復に適切なゲージ）がＮＧＦがＰＣ１２細胞株において試験された。ＰＣ１２細胞株は、ラットの副腎髄質のクロム親和性細胞腫由来であり、血清が追加された媒体と共に、０．５ｎｇ／ｍＬ〜５０ｎｇ／ｍＬのＮＧＦの存在において、細胞株は、表現型において有意に変化すること、及び長い神経炎を生じさせることによって交感神経のニューロンの成長を再現することが既知であり、生物学的に活性のＮＧＦを検出するのに非常に有意な試験にする。更に、ＰＣ１２の神経突起の維持は、ＮＧＦが連続して存在することを必要とし、ＮＧＦの暴露が停止する場合は、ＰＣ１２細胞の神経突起は後退するか、又は低下し、ＰＣ１２細胞は、約１週間以内で通常の繁殖を開始する。細胞培養の２つのセット、１つはＮＧＦが充填されている縫合材が存在しているものであり、他方はＮＧＦが充填されている縫合材のないものを２日間成長させた。
【０１４７】
図１０Ａは、血清が補完された媒体をＮＧＦが充填されている縫合材に対して、露出させていない、未文化ＰＣ１２細胞を示す。ＰＣ１２細胞は、細胞分化又は長い神経突起構造を生成することなく急増した。対称的に、図１０Ｂは、血清が補完された媒体を、ＮＧＦが充填されている縫合材に露出させた、分化ＰＣ１２細胞を示す。ＰＣ１２細胞は増殖を停止し、長い神経突起構造によって分化を開始、これらの構造は図１０Ｂにおいて明らかである。この表現型の分化は、０．５ｎｇ／ｍＬ〜５０ｎｇ／ｍＬのＮＧＦの範囲の薬剤濃度のＮＧＦに、ＰＣ１２細胞が暴露された時にのみ生じることが分かっており、図１０Ｂの細胞性表現型分化は、（１）薬剤が充填された縫合材から溶出するＮＧＦの生物学的活性、及び（２）生理活性ＮＧＦが０．５ｎｇ／ｍＬ〜５０ｎｇ／ｍＬの範囲内のであったという、両方を示している。
【０１４８】
ＰＣ１２細胞培養の生物学的反応を、より短い（すなわち５ｃｍ）の長さのＮＧＦが充填された縫合材、及びより長い（すなわち１０ｃｍ）の長さのＮＧＦが充填された縫合材と比較することによって、ＮＧＦの用量反応と、ＮＧＦが充填された縫合材の表面積との相関もまたＰＣ１２細胞株で試験された。（これらの縫合材の理論的な充填濃度は、１ミリリットル当たり５００ｎｇのＮＧＦであったが、ＮＧＦの実際の溶出は、ＰＣ１２細胞の表現型の分化によって証明されたように、０．５ｎｇ／ｍｌ〜５０ｎｇ／ｍｌの範囲内で通過した。実際の溶出がその範囲を超えた後、かかる分化は見られなかった。）縫合材が同じ直径を有しているとき、用量反応は、縫合材の表面積に、したがってＮＧＦの用量の暴露に相関した。図１１及び１２は、ＮＧＦが充填された、より長い（１０ｃｍ）縫合材及びより短い（５ｃｍ）の縫合材の存在におけるＰＣ１２細胞の分化を示す。図１１Ａ〜図１１Ｄは、緑色のファロジンに染色されたＰＣ１２細胞培養を示し、これらはＮＧＦが充填されていない縫合材に暴露されたもの（図１１Ａ）、５ｃｍの長さの、ＮＧＦが充填された縫合材（図１１Ｂ及び１１Ｂ）に暴露されているもの、及び１０ｃｍの長さの、ＮＧＦが充填された縫合材（図１１Ｄ）に暴露されたものを示す。同様に、図１２Ａ〜図１２Ｃは、位相差におけるＰＣ１２細胞培養を示し、これらはＮＧＦが充填されていない縫合材に暴露されたもの（図１２Ａ）、５ｃｍの長さの、ＮＧＦが充填された縫合材（図１２Ｂ）に暴露されているもの、及び１０ｃｍの長さの、ＮＧＦが充填された縫合材（図１２Ｃ）に暴露されたものを示す。図１３の比較の棒グラフから分かるように、より大きな合計表面積（１０ｃｍの縫合材の長さに相当する）の薬剤溶出縫合材に暴露された細胞培養で生じた神経突起プロセスは、薬剤が溶出する、より小さな表面積（５ｃｍの縫合材長さに相当する）に暴露されたものよりも実質的に長かった。したがって、薬剤が溶出する表面積における増加は、薬剤溶出の動態における増加に一致し、これは同様に、増加した用量反応に一致する。
【０１４９】
更なる臨床的使用
一般的な創傷閉鎖及び軟組織修復用途に加えて、薬剤を溶出する留置縫合材を様々な他の適用において使用することができる。薬剤を溶出する留置縫合材は、真皮組織、心臓組織、軟組織、神経、眼、動脈、静脈、管、胆管、尿管、尿道、気管、食道、腸、結腸、並びに腱、靱帯、筋及び骨などの結合組織など、身体における多くの部位に移植することができる。薬剤を溶出する留置縫合材は、薬剤の目的とする用途のみならず、結び目若しくはステープルを用いない機械的支持及び細胞保持を提供するという利点を有する。
【０１５０】
本明細書に記載の留置縫合材を、種々の歯科処置、すなわち、口腔及び顎顔面外科処置において使用してもよく、したがって、「留置歯科縫合材」と称され得る。上述の処置には、口腔手術（例えば、埋伏歯又は折れた歯の除去）、骨増強をもたらすための手術、歯顔面変形を修復する手術、外傷後の修復（例えば、顔面骨折及び損傷）、歯原性及び非歯原性腫瘍の外科治療、再建手術、口唇裂又は口蓋裂の修復、先天性頭蓋顔面変形、及び顔面美容整形手術が挙げられるが、それらに限定されない。留置歯科縫合材は、分解性であっても非分解性であってもよく、典型的には、ＵＳＰ  ２−０〜ＵＳＰ  ６−０の範囲の寸法であり得る。
【０１５１】
本明細書に記載の留置縫合材を、組織再配置外科処置においても使用することができ、したがって、「留置組織再配置縫合材」と称され得る。そのような外科処置には、制限なしに、顔面美容整形、頸部美容整形、眉美容整形、大腿部美容整形、及び胸部美容整形が挙げられる。組織再配置処置において使用される留置縫合材は、再配置される組織に応じて変えてもよく、例えば、より大きく、より離間したリテーナを有する縫合材を、脂肪組織等の比較的軟らかい組織で好適に採用することができる。
【０１５２】
本明細書で説明する留置縫合材はまた、外科用顕微鏡下で実施される顕微鏡下手技において使用されてもよい（したがって、「留置微小縫合材」と呼ばれてもよい）。そのような外科的処置には、限定するものではないが、末梢神経の再付着及び修復、脊椎顕微手術、手の顕微手術、様々なプラスチック顕微手術手技（例えば、顔の再建）、男性又は女性の生殖器系の顕微手術、並びに様々な種類の再建顕微手術が挙げられる。顕微鏡下の再建術は、一次的閉鎖、二次治癒、皮膚移植、局所皮弁の移植、及び遠皮弁の移植などの他の選択肢が適切でない場合に、複雑な再建手術の問題に用いられる。留置微小縫合材は、多くの場合においてＵＳＰ  ９−０又はＵＳＰ  １０−０ほどである非常に小さい口径を有し、対応する大きさの取り付けられた針を有し得る。微小縫合材は、分解性であっても非分解性であってもよい。
【０１５３】
本明細書に記載の留置縫合材はまた骨折の治癒を増進させるのに使用されてもよい。留置縫合材は、骨の周囲に巻かれてもよく、及び／又は骨折の部位において、他の組織の骨に移されてもよく、骨折の修復を促進する薬剤、例えば成長ホルモンを放出する。留置縫合材はまた、留置縫合材の配置、及び／又は留置縫合材から標的の破砕された組織に対する薬剤の送達を促進するために、２Ｄ若しくは３Ｄのメッシュ構造体を作製するのに使用されてもよい。
【０１５４】
本明細書で説明する留置縫合材は、眼部の外科的処置のために同様に小さな口径の範囲で使用されてよく、したがって、「眼科用留置縫合材」と呼ばれてもよい。そのような手技には、限定するものではないが、角膜移植、白内障、及び網膜硝子体の顕微鏡下手技が挙げられる。眼科用留置縫合材は、分解性又は非分解性であり得、対応する小さい口径の針を取り付けられている。
【０１５５】
留置縫合材は、動物の健康における多数の外科的及び外傷的目的で、多様な獣医学用途で使用され得る。
【０１５６】
滅菌
更に、本発明の薬剤を溶出する留置縫合材は、好ましくは、少なくとも数ヶ月にわたって安定した保存期間を有し、無菌状態で作製され、維持することができる必要がある。組成物又は縫合材は、いずれか、無菌環境下でそれらを調製することによってされ得るか、及び／又はそれは当該技術分野において利用可能な方法を使用して最終的に殺菌され得る。多くの薬事／医療用装置は、米国の薬局方により既定されている判定基準（ｗｗｗ．ｕｓｐ．ｏｒｇ，Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ，Ｍｄ参照）、又は医科機械振興協会（Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ａｄｖａｎｃｅｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔａｔｉｏｎ）によって既定されるＡＡＭＩ規格、又は国際標準化機構（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ  ｆｏｒ  Ｓｔａｎｄａｒｄｉｚａｔｉｏｎ（ＩＳＯ））によって規定されるＩＳＯＭＥＲＳ規格、又は欧州標準化委員会（Ｔｈｅ  Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ  ｆｏｒ  Ｓｔａｎｄａｒｄｉｚａｔｉｏｎ（ＣＥＮ））で殺菌されるように製造される。殺菌は例えば、ガス殺菌又は電離放射線など、多くの手段によって達成することができる。ガス殺菌に使用される許容可能なガスには、エチレンオキシドが挙げられる。電離放射線方法に関して使用される許容可能な放射線の種類にはガンマ、例えばコバルト６０の源及び電子ビームが挙げられる。典型的な線量のガンマ線は、２．５ＭＲａｄである。殺菌はまた、ガンマ線又は電子ビーム現金方法を最終的に使用することによっても実施することができる。これらの方法の組合せはまた、無菌形態の組成物及び縫合材を調製するために使用されてもよい。殺菌方法及び／又は線量は、望ましい治療効果を生じさせるために、殺菌された薬剤を溶出する留置縫合材において十分な薬剤の活性が残るように選択される。この関連において、殺菌方法及び／又は線量の選択において考慮されるべき課題には、その方法／線量は薬剤を変性させ得るかどうか、フリーラジカルの生成を誘導し得るかどうか（フリーラジカルは、縫合材の保存期間にわたって薬事あの安定性を減少させ得る、及び／又は薬剤の成分を変更し得る）、又は薬剤の能力の損失を生じさせ得るかどうか（例えば、水溶液を伴う殺菌方法の場合における受動的拡散を通じて）が挙げられる。殺菌方法／線量のコストもまた考慮され得る。
【０１５７】
任意選択の実施形態
本明細書に開示されている特定の実施形態には以下のものが挙げられる。
【０１５８】
縫合材であって、フィラメントと、このフィラメントに結合した薬剤と、フィラメントに形成された、複数の組織リテーナと、を備え、薬剤の放出動態が、フィラメント又はリテーナのうちの少なくとも１つにおける薬剤の分布によって決定される、縫合材。必要に応じて、前述のフィラメントは、コア、及び前述のコアを被覆するシースを含み、薬剤が、前述のコア及び前述のシースのうちの少なくとも１つ内に提供され、一実施形態では、薬剤がコアに、必要に応じてコア内のみに提供され、その一方で、他の実施形態では、薬剤はシース内に、必要に応じてシース内のみに提供される。薬剤は、前述のコア内に等方的に分布されてもよく、あるいは、薬剤は異方的に分布されてもよい。薬剤は、前述のシース内に等方的に分布されてもよく、あるいは、薬剤は異方的に分布されてもよい。リテーナは、シースに形成されてもよく、この実施形態では、薬剤は、リテーナに結合して、必要に応じて薬剤の異方的放出をもたらすことができる。薬剤はフィラメントに結合して、治療薬の異方的放出及び治療薬の等方的放出のうちの１つをもたらすことができる。薬剤は、治療薬の等方的放出及び異方的放出の少なくとも１つをもたらすように、コア内に分布されてもよい。薬剤は、薬剤の等方的放出及び異方的放出の少なくとも１つをもたらすように、前述のシース内に分布されてもよい。縫合材を調製するために、４つの選択肢は、コア／シース構造体と共に組成物のバイコンポーネント繊維を押出整形すること、シースの材料をコアの上に押出すること、コアの上にシース材料を噴霧すること、又はシースの材料を含む組成物にコアを浸漬すること、それぞれの事例において前駆体材料をシース材料に含むことのうちの１つによってシースを形成することである。一実施形態では、フィラメントは、神経成長因子（ＮＧＦ）又は骨形態形成タンパク質（ＢＭＰ）のうちの１つを含む。必要に応じて、フィラメントは複数の編組縫合糸を含む。必要に応じて、コア及びシースのうちの１つは、コア及びシースのうちの他方よりも高い濃度の前述の薬剤を有する。必要に応じて、前述のフィラメントは、第１終端部、第２終端部、及び中間部分を含み、前述の第１端部、前述の第２端部、及び前述の中間部分のうちの少なくとも１つは、前述の第１端部、前述の第２端部、及び前述の中間部分の他方よりも高い濃度の前述の薬剤を有する。１つの任意の実施形態では、薬剤の位置は、検出可能なマーカーによって特定される。留置縫合材の薬剤放出動態が、リテーナの分散、リテーナの密度、リテーナの寸法、リテーナの表面積、リテーナの形状のうちの少なくとも１つによって決定される。これらの様々な実施形態のうちのそれぞれ、及びどれもが、本明細書に列挙される１つ又は２つ以上の他の任意の実施形態と組み合わされてもよい。
【０１５９】
縫合材であって、フィラメントと、このフィラメントに結合した薬剤と、このフィラメントに形成された組織リテーナと、を備え、薬剤の放出動態が、縫合材内の薬剤の分布によって決定され、前述のフィラメントは、コア、及び前述のコアを被覆するシースを含み、薬剤は、コア及び前述のシースのうちの少なくとも１つ内に、等方的及び異方的から選択される分布で提供される、縫合材。必要に応じて、コア及びシースのうちの１つは、コア及びシースのうちの他方よりも高い濃度の前述の薬剤を有する。
【０１６０】
縫合材であって、フィラメントと、このフィラメントに結合した薬剤と、このフィラメントに形成された複数の組織リテーナと、を備え、薬剤の放出動態が、縫合材内の治療薬の分布によって決定され、前述のフィラメントは、複数の編組された糸を含むコア、及び前述のコアを被覆するシースを含み、前述の薬剤は、前述のコア及び前述のシースのうちの少なくとも１つ内で、等方的及び異方的のうちの少なくとも１つで提供される、縫合材。必要に応じて、コア及びシースのうちの１つは、コア及びシースのうちの他方よりも高い濃度の前述の治療薬を有する。
【０１６１】
留置縫合材であって、フィラメントと、このフィラメントに結合した薬剤と、フィラメントに切り込まれた複数の組織リテーナと、を備え、組織に移植後、フィラメント及びリテーナは、組織に薬剤を放出し、薬剤の放出動態が、フィラメントのみと比較して、リテーナの形状及び分布によって修正される、留置縫合材。
【０１６２】
神経修復の方法であって、神経成長因子（ＮＧＦ）を含み、かつ神経が修復され、縫合材による修復中に神経に適用される張力が、神経に沿って広がるように、複数の分配されたリテーナを備える縫合材を選択する工程と、神経を修復するために、神経に縫合材を適用する工程と、を含む、方法。必要に応じて、本方法は、縫合材を選択する工程を含み神経を修復するために、縫合材が神経に適用された後、最初の５日以内で、ＮＧＦの８０パーセント超が神経に放出される。また、必要に応じて、この適用する工程は、両方向性のリテーナを備える少なくとも２つの縫合材を神経に適用する工程を含み、縫合材が、神経にほぼ平行な方向に沿って神経に接近する。必要に応じて、適用する工程は、縫合材を適用し、吻合技法を使用しながら神経を修復する工程を含む。適用する工程は必要に応じて、断裂神経又は破裂神経のうちの少なくとも１つに使用されてもよい。必要に応じて、この適用する工程の前に、切断された神経から壊死組織を取り除く工程。また、必要に応じて、前述の適用する工程は、縫合材を使用して神経欠損を架橋する工程を含み得る。更に、前述の適用する工程は必要に応じて、神経に張力又は圧力のうちの１つを集中させることなく、神経を修復することを含み得る。
【０１６３】
神経修復の方法は、神経成長因子（ＮＧＦ）を含み、複数の分配されたリテーナを備える縫合材を選択する奥底であって、これによって神経が修復され得る、工程と、神経を修復するために、神経に縫合材を適用する工程であって、この選択する工程は、縫合材を選択する工程を含み、神経を修復するために、縫合材が神経に適用された後、最初の５日以内で、ＮＧＦの８０パーセント超は、神経に放出され、適用する工程は、修復される神経の部分上に張力又は圧力のうちの１つを集中させることなく、神経を修復することを含む。必要に応じて、この方法は、適用する工程が、両方向性のリテーナを備える少なくとも２つの縫合材を神経に適用する工程を含み、縫合材は、神経にほぼ平行な方向に沿って神経に接近する。また、必要に応じて、適用する工程は、縫合材を適用し、吻合技法を使用しながら神経を修復する工程を含んでもよい。更に、前述の適用する工程は必要に応じて、断裂神経又は破裂神経のうちの少なくとも１つに使用されてもよい。この方法は、適用する工程の前に、切断された神経から壊死組織を取り除く工程を含んでもよい。選択肢として、前述の適用する工程は、縫合材を使用して神経欠損を架橋する工程を含む。
【０１６４】
神経修復の方法は、神経成長因子（ＮＧＦ）を含み、複数の分配されたリテーナを備える縫合材を選択する奥底であって、これによって神経が修復され得る、工程と、神経を修復するために、神経に縫合材を適用する工程であって、この選択する工程は、ＮＧＦの薬剤バースト放出動態に好適な縫合材を選択する工程を含み、前述の適用する工程は、修復される神経の部分上に張力又は圧力のうちの１つを集中させることなく、神経を修復することを含む。選択肢として、適用する工程は、両方向性のリテーナを備える少なくとも２つの縫合材を神経に適用する工程を含み、縫合材は、神経にほぼ平行な方向に沿って神経に接近する。他の任意の実施形態は、適用する工程が、縫合材を適用し、吻合技法を使用しながら神経を修復することを含むというものである。前述の適用する工程は必要に応じて、断裂神経又は破裂神経のうちの少なくとも１つに使用されてもよい。この方法は、適用する工程の前に、切断された神経から壊死組織を取り除く工程を含んでもよい。適用する工程は必要に応じて、前述の縫合材を使用して神経欠損を架橋することを含む。一実施形態では、選択する工程は、ＮＧＦの薬剤バースト放出動態に好適な縫合材を選択することを含む。
【０１６５】
上記に説明した様々な任意の実施形態は、本明細書に説明したように１つ又は２つ以上の他の任意の実施形態と組み合わされて、本発明の供述を提供することができる。
【０１６６】
本発明は、本発明のごく僅かな例示的な実施形態に関して示され、詳細に記載されているが、当業者は、開示される特定の実施形態に対して本発明を制限することが意図されないことを理解されよう。本発明の新規の教示及び利点から実質的に逸脱することなく、特に、前述の教示を考慮に入れて、開示された実施形態に対して、様々な修正、省略、及び付加が可能である。したがって、そのような修正物、省略物、追加物、及び等価物のすべてを、以下の特許請求の範囲によって定義される本発明の趣旨及び範囲に含まれ得るものとして網羅することが意図されている。
【０１６７】
〔実施の態様〕
（１）  縫合材であって、
フィラメントと、
前記フィラメントに結合した薬剤と、
前記フィラメントに形成された、複数の組織リテーナと、を備え、
前記薬剤の放出動態が、前記フィラメント及び前記リテーナのうちの少なくとも１つにおける前記薬剤の分布によって決定される、縫合材。
（２）  前記フィラメントが、コア、及び前記コアを被覆するシースを含み、前記薬剤が、前記コア及び前記シースのうちの少なくとも１つに提供される、実施態様１に記載の縫合材。
（３）  前記薬剤が、等方的及び異方的のうちの少なくとも１つで前記コアに分布する、実施態様２に記載の縫合材。
（４）  前記薬剤が、等方的及び異方的のうちの１つで前記シースに分布する、実施態様２に記載の縫合材。
（５）  前記リテーナが、前記シース内に形成される、実施態様２に記載の縫合材。
【０１６８】
（６）  前記薬剤が前記リテーナに結合し、治療薬の異方的な放出をもたらす、実施態様１に記載の縫合材。
（７）  前記薬剤が前記フィラメントに結合し、前記薬剤の異方的放出及び前記薬剤の等方的放出のうちの１つをもたらす、実施態様１に記載の縫合材。
（８）  前記薬剤が、前記薬剤の等方的放出及び異方的放出の少なくとも１つをもたらすように、前記コアに分布する、実施態様２に記載の縫合材。
（９）  前記薬剤が、前記薬剤の等方的放出及び異方的放出の少なくとも１つをもたらすように、前記シースに分布する、実施態様２に記載の縫合材。
（１０）  前記シースが、前記コアの上に押出されているか、前記コアの上に噴霧されているか、又は前記コアを浸漬することによって適用されているかのうちの１つである、実施態様２に記載の縫合材。
【０１６９】
（１１）  前記フィラメントが、神経成長因子（ＮＧＦ）及び骨形成タンパク質（ＢＭＰ）から選択される１つの薬剤を含む、実施態様１に記載の縫合材。
（１２）  前記フィラメントが、複数の編組縫合糸を含む、実施態様１又は１１に記載の縫合材。
（１３）  前記コア及び前記シースのうちの１つが、前記コア及び前記シースのうちの他方よりも高い濃度の前記薬剤を有する、実施態様２又は１０に記載の縫合材。
（１４）  前記フィラメントが、第１端部、第２端部、及び中間部分を含み、前記第１端部、前記第２端部、及び前記中間部分のうちの少なくとも１つが、前記第１端部、前記第２端部、及び前記中間部分のうちのもう１つよりも高い濃度の前記薬剤を有する、実施態様１に記載の縫合材。
（１５）  前記薬剤の位置が、検出可能なマーカーによって特定される、実施態様１に記載の縫合材。
【０１７０】
（１６）  前記薬剤の放出動態が、前記リテーナの分布、前記リテーナの密度、前記リテーナの寸法、前記リテーナの表面積、前記リテーナの形状のうちの少なくとも１つによって決定される、実施態様１に記載の縫合材。
（１７）  縫合材であって、
フィラメントと、
前記フィラメントに結合した薬剤と、
前記フィラメントに形成された、複数の組織リテーナと、を備え、
前記薬剤の放出動態が、前記縫合材内の前記薬剤の分布によって決定され、
前記フィラメントが、コア、及び前記コアを被覆するシースを含み、治療薬が、前記コア及び前記シースのうちの少なくとも１つに、等方的及び異方的のうちの少なくとも１つで提供される、縫合材。
（１８）  前記コア及び前記シースのうちの１つが、前記コア及び前記シースのうちの他方よりも高い濃度の前記薬剤を有する、実施態様１７に記載の縫合材。
（１９）  縫合材であって、
フィラメントと、
前記フィラメントに結合した薬剤と、
前記フィラメントに形成された、複数の組織リテーナと、を備え、
前記薬剤の放出動態が、前記縫合材内の治療薬の分布によって決定され、
前記フィラメントが、複数の編組糸を含むコア、及び前記コアを被覆するシースを含み、前記薬剤が、前記コア及び前記シースのうちの少なくとも１つに、等方的及び異方的のうちの少なくとも１つで提供される、縫合材。
（２０）  前記コア及び前記シースのうちの１つが、前記コア及び前記シースのうちの他方よりも高い濃度の前記薬剤を有する、実施態様１９に記載の縫合材。
【０１７１】
（２１）  留置縫合材であって、
フィラメントと、
前記フィラメントに結合した薬剤と、
前記フィラメントに切り込まれた複数の組織リテーナと、を備え、
組織に移植後、前記フィラメント及び前記リテーナが、前記組織内に前記薬剤を放出し、前記薬剤の放出動態が、前記フィラメント単独と比較して、前記リテーナの形状及び分布によって改善される、留置縫合材。
（２２）  神経修復の方法であって、
縫合材を選択する工程であって、前記縫合材が、前記神経が修復され得、前記縫合材による修復中に前記神経に適用される張力が、前記神経に沿って広がるように、神経成長因子（ＮＧＦ）を含み、かつ複数の分布したリテーナを備える、工程と、
前記神経を修復するために、前記神経に前記縫合材を適用する工程と、を含む、方法。
（２３）  前記選択する工程が、
前記神経を修復するために縫合材が前記神経に適用された後、最初の５日以内で前記ＮＧＦの８０パーセント超が前記神経に放出される、前記縫合材を選択することを含む、実施態様２２に記載の方法。
（２４）  前記適用する工程が、
両方向性のリテーナを備える少なくとも２つの縫合材を、前記神経に適用することを含み、前記縫合材が、前記神経にほぼ平行な方向に沿って前記神経に接近する、実施態様２２に記載の方法。
（２５）  前記適用する工程が、
前記縫合材を適用し、吻合技法を使用しながら前記神経を修復することを含む、実施態様２２に記載の方法。
【０１７２】
（２６）  前記適用する工程が、断裂神経又は破裂神経のうちの少なくとも１つに使用される、実施態様２２に記載の方法。
（２７）  前記適用する工程の前に、切断された神経端部から壊死組織を除去する工程を含む、実施態様２２に記載の方法。
（２８）  前記適用する工程が、前記縫合材を使用して神経欠損を架橋することを含む、実施態様２２に記載の方法。
（２９）  前記適用する工程が、前記神経に張力又は圧力のうちの１つを集中させることなく、前記神経を修復することを含む、実施態様２２に記載の方法。
（３０）  神経修復の方法であって、
前記神経が修復され得るように、神経成長因子（ＮＧＦ）を含み、かつ複数の分布したリテーナを備える、縫合材を選択する工程と、
前記神経を修復するために、前記神経に前記縫合材を適用する工程と、を含み、
前記選択する工程が、前記神経を修復するために縫合材が前記神経に適用された後、最初の５日以内で前記ＮＧＦの８０パーセント超が前記神経に放出される、前記縫合材を選択する工程を含み、
前記適用する工程が、修復される前記神経の一部に張力又は圧力のうちの１つを集中させることなく、前記神経を修復することを含む、方法。
【０１７３】
（３１）  前記適用する工程が、
両方向性のリテーナを備える少なくとも２つの縫合材を、前記神経に適用することを含み、前記縫合材が、前記神経にほぼ平行な方向に沿って前記神経に接近する、実施態様３０に記載の方法。
（３２）  前記適用する工程が、
前記縫合材を適用し、吻合技法を使用しながら前記神経を修復することを含む、実施態様３０に記載の方法。
（３３）  前記適用する工程が、断裂神経又は破裂神経のうちの少なくとも１つに使用される、実施態様３０に記載の方法。
（３４）  前記適用する工程の前に、切断された神経端部から壊死組織を除去する工程を含む、実施態様３０に記載の方法。
（３５）  前記適用する工程が、前記縫合材を使用して神経欠損を架橋することを含む、実施態様３０に記載の方法。
【０１７４】
（３６）  神経修復の方法であって、
前記神経が修復され得るように、神経成長因子（ＮＧＦ）を含み、かつ複数の分布したリテーナを備える、縫合材を選択する工程と、
前記神経を修復するために、前記神経に前記縫合材を適用する工程と、を含み、
前記選択する工程が、前記ＮＧＦの薬剤バースト放出動態に好適な縫合材を選択することを含み、
前記適用する工程が、修復される前記神経の一部に張力又は圧力のうちの１つを集中させることなく、前記神経を修復することを含む、方法。
（３７）  前記適用する工程が、
両方向性のリテーナを備える少なくとも２つの縫合材を、前記神経に適用することを含み、前記縫合材が、前記神経にほぼ平行な方向に沿って前記神経に接近する、実施態様３６に記載の方法。
（３８）  前記適用する工程が、
前記縫合材を適用し、吻合技法を使用しながら前記神経を修復することを含む、実施態様３６に記載の方法。
（３９）  前記適用する工程が、断裂神経又は破裂神経のうちの少なくとも１つに使用される、実施態様３６に記載の方法。
（４０）  前記適用する工程の前に、切断された神経端部から壊死組織を除去する工程を含む、実施態様３６に記載の方法。
【０１７５】
（４１）  前記適用する工程が、前記縫合材を使用して神経欠損を架橋することを含む、実施態様３６に記載の方法。
（４２）  前記選択する工程が、前記ＮＧＦの薬剤バースト放出動態に好適な縫合材を選択することを含む、実施態様２２に記載の方法。
【図１Ａ】
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【図１Ｂ】
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【図１Ｃ】
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【図１Ｄ】
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【図１Ｅ】
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【図１Ｆ】
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【図２Ａ】
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【図２Ｂ】
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【図２Ｃ】
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【図２Ｄ】
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【図３Ａ】
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【図３Ｂ】
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【図３Ｃ】
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【図３Ｄ】
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【図３Ｅ】
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【図３Ｆ】
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【図４Ａ】
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【図４Ｂ】
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【図４Ｃ】
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【図４Ｄ】
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【図４Ｅ】
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【図４Ｆ】
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【図４Ｇ】
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【図４Ｈ】
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【図４Ｉ】
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【図５Ａ】
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【図５Ｂ】
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【図５Ｃ】
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【図５Ｄ】
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【図５Ｅ】
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【図５Ｆ】
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【図５Ｇ】
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【図６Ａ】
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【図６Ｂ】
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【図６Ｃ】
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【図６Ｄ】
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【図６Ｅ】
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【図６Ｆ】
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【図６Ｇ】
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【図７Ａ】
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【図７Ｂ】
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【図７Ｃ】
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【図７Ｄ】
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【図７Ｅ】
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【図７Ｆ】
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【図７Ｇ】
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【図７Ｈ】
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【図７Ｉ】
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【図８Ａ】
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【図８Ｂ】
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【図９Ａ】
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【図９Ｂ】
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【図９Ｃ】
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【図１０Ａ】
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【図１０Ｂ】
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【図１１Ａ】
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【図１１Ｂ】
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【図１１Ｃ】
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【図１１Ｄ】
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【図１２Ａ】
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【図１２Ｂ】
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【図１２Ｃ】
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【図１３】
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【国際調査報告】
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