(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）のビフェニル誘導体、これを含む医薬組成物、並びに１つ以上のグルカゴン受容体に拮抗作用することで改善させる、例えば、２型糖尿病及び肥満症などの代謝疾患を含む疾患及び状態を、処置及び／又は予防する際のこれらの使用、を目的とする。（Ｉ）    【化１】2014520093.tif 000038
2014520093.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物、又はその製薬学的に許容され得る塩
【化１】
2014520093.tif 000037
（式中、
Ｌ1は、−ＣＨ2−、−ＣＨ（ＣＨ3）−及び−Ｃ（Ｏ）−からなる群から選択され、
ａは０〜３の整数であり、
各Ｒ1は、独立してハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ1〜4アルキル、フッ化Ｃ1〜4アルキル、Ｃ2〜4アルケニル、Ｃ1〜4アルコキシ、フッ化Ｃ1〜4アルコキシ、−ＳＯ2−（Ｃ1〜2アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1〜2アルキル、フェニル、Ｃ3〜6シクロアルキル及びＣ5〜6シクロアルケニル（cyaloalkenyl）からなる群から選択され、
ｂは０〜２の整数であり、
各Ｒ2は、ハロゲン、シアノ、Ｃ1〜4アルキル、フッ化Ｃ1〜4アルキル、Ｃ1〜4アルコキシ、フッ化Ｃ1〜4アルコキシ及び−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1〜2アルキル独立してからなる群から選択され、
ｃは０〜３の整数であり、
各Ｒ3は、ハロゲン、シアノ、Ｃ1〜4アルキル、フッ化Ｃ1〜4アルキル、Ｃ1〜4アルコキシ及びフッ化Ｃ1〜4アルコキシ独立してからなる群から選択され、
ｄは０〜４はであり、
各Ｒ4は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ1〜4アルキル、フッ化Ｃ1〜4アルキル、Ｃ1〜4アルコキシ、フッ化Ｃ1〜4アルコキシ及び−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1〜2アルキルから独立してからなる群から選択される）。
【請求項２】
請求項１に記載の化合物又はその製薬学的に許容され得る塩（式中、
Ｌ1は、−ＣＨ2−、−ＣＨ（ＣＨ3）からなる群から選択され、
ａは０〜２の整数であり、
各Ｒ1は、ハロゲン、シアノ、Ｃ1〜4アルキル、フッ化Ｃ1〜4アルキル、Ｃ1〜4アルコキシ及びフッ化Ｃ1〜4アルコキシ独立してからなる群から選択され、
ｂは０又は１の整数であり、
各Ｒ2は、ハロゲン、シアノ、Ｃ1〜2アルキル、フッ化Ｃ1〜2アルキル、Ｃ1〜2アルコキシ及びフッ化Ｃ1〜2アルコキシ独立してからなる群から選択され、
ｃは０〜２の整数であり、
各Ｒ3は、ハロゲン、シアノ、Ｃ1〜2アルキル、フッ化Ｃ1〜2アルキル、Ｃ1〜2アルコキシ及びフッ化Ｃ1〜2アルコキシ独立してからなる群から選択され、
ｄは１〜３であり、
各Ｒ4は、独立して、ハロゲン、ニトロ、Ｃ1〜2アルキル、フッ化Ｃ1〜2アルキル、Ｃ1〜2アルコキシ及びフッ化Ｃ1〜2アルコキシからなる群から選択される）。
【請求項３】
請求項２に記載の化合物又はその製薬学的に許容され得る塩（式中、
Ｌ1は、−ＣＨ2−、−ＣＨ（ＣＨ3）からなる群から選択され、
ａは０〜２の整数であり、
各Ｒ1は、独立して、ハロゲン、Ｃ1〜3アルキル、フッ化Ｃ1〜2アルキル及びＣ1〜2アルコキシからなる群から選択され、
ｂは０又は１の整数であり、
Ｒ2は、ハロゲン及びＣ1〜2アルキルからなる群から選択され、
ｃは０又は１の整数であり、
Ｒ3はハロゲンから選択され、
ｄは１又は２の整数であり、
各Ｒ4は、独立して、ハロゲン、ニトロ、Ｃ1〜2アルキル及びフッ化Ｃ1〜2アルキルからなる群から選択される）。
【請求項４】
請求項３に記載の化合物又はその製薬学的に許容され得る塩（式中、
Ｌ1は、−ＣＨ2−、−ＣＨ（ＣＨ3）からなる群から選択され、
ａは０〜２の整数であり、
各Ｒ1は、独立して、５−クロロ、３−イソプロピル、５−トリフルオロメチル及び５−メトキシからなる群から選択され、
ｂは０又は１の整数であり、
Ｒ2は３−フルオロ及び２−メチルからなる群から選択され、
ｃは０又は１の整数であり、
Ｒ3はクロロであり、
ｄは１又は２の整数であり、
各Ｒ4は、独立して、４’−フルオロ、２’−クロロ、４’−クロロ、２’−メチル、４’−トリフルオロメチル及び３’−ニトロからなる群から選択される）。
【請求項５】
請求項４に記載の化合物又はその製薬学的に許容され得る塩（式中、
Ｌ1は−ＣＨ2−であり、
ａは０又は１の整数であり、
Ｒ1は５−クロロであり、
ｂは０又は１の整数であり、
Ｒ2は３−フルオロ及び２−メチルからなる群から選択され、
ｃは０であり、
ｄは１又は２の整数であり、
各Ｒ4は、独立して、４’−フルオロ、２’−クロロ、４’−クロロ及び３’−ニトロからなる群から選択される）。
【請求項６】
請求項４に記載の化合物又はその製薬学的に許容され得る塩（式中、
Ｌ1が−ＣＨ2−であり、
ａは１〜２の整数であり；
Ｒ1は、５−クロロ、３−イソプロピル、５−トリフルオロメチル及び３−メトキシからなる群から選択され、
ｂは０又は１の整数であり、
Ｒ2は２−メチルであり、
ｃは０又は１の整数であり；
Ｒ3は２−クロロであり、
ｄは１又は２の整数であり、
各Ｒ4は、独立して、２’−クロロ、４’−クロロ、２’−メチル及び４’−トリフルオロメチルからなる群から選択される）。
【請求項７】
製薬学的に許容できる担体と請求項１に記載の化合物とを含む医薬組成物。
【請求項８】
製薬学的に許容できる担体と請求項１に記載の化合物とを含む医薬組成物。
【請求項９】
請求項１に記載の化合物と製薬学的に許容可能な担体とを混合することによって製造される医薬組成物。
【請求項１０】
請求項１に記載の化合物と製薬学的に許容できる担体とを混合することを含む、医薬組成物を製造する方法。
【請求項１１】
疾患の処置方法であって、治療有効量の請求項１の化合物を、これを必要としている患者に投与する工程を含む、グルカゴン受容体に拮抗作用することにより疾患を改善させる、処置方法。
【請求項１２】
前記グルカゴン受容体に拮抗作用することで改善させる疾患が、１型糖尿病、２型糖尿病、肥満症及び腎疾患からなる群から選択される、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
治療有効量の請求項８に記載の組成物を、これを必要としている患者に投与する工程を含む、１型糖尿病、２型糖尿病、肥満症又は腎疾患の処置方法。
【請求項１４】
治療有効量の請求項１に記載の組成物を、これを必要としている患者に投与する工程を含む、１型糖尿病、２型糖尿病、肥満症及び腎疾患からなる群から選択される状態の処置方法。
【請求項１５】
処置を必要としている患者における（ａ）１型糖尿病、（ｂ）２型糖尿病、（ｃ）肥満症又は（ｄ）腎疾患、を処置するための薬剤を調製する際の、請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項１６】
処置を必要としている患者における１型糖尿病、２型糖尿病、肥満症及び腎疾患、からなる群から選択される疾患を処置するための方法に使用するための、請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項１７】
薬剤として使用するための、請求項１に記載の化合物。
【請求項１８】
グルカゴン受容体に拮抗作用することで改善させる疾患の処置に使用するための、請求項１に記載の化合物。
【請求項１９】
グルカゴン受容体に拮抗作用することで改善させる、１型糖尿病、２型糖尿病、肥満症及び腎疾患からなる群から選択される疾患の処置に使用するための、請求項１に記載の化合物。
【請求項２０】
グルカゴン受容体に拮抗作用することで改善させる疾患の処置に使用するための、請求項１に記載の化合物を含む組成物。
【請求項２１】
グルカゴン受容体に拮抗作用することで改善させる、１型糖尿病、２型糖尿病、肥満症及び腎疾患からなる群から選択される疾患の処置に使用するための、請求項１に記載の化合物を含む組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本出願は、その全体が参考として本明細書に組み込まれる、２０１１年５月２３日出願の米国特許仮出願第６１／４８８，８４８号の利益を主張するものである。
【０００２】
（発明の分野）
本発明は、ビフェニル誘導体、これを含む医薬組成物、並びに例えば、２型糖尿病及び肥満などの代謝疾患において、１つ以上のグルカゴン受容体に拮抗作用することによって改善させた疾患及び状態を、処置及び／又は予防する際の、これらの使用を目的とする。
【背景技術】
【０００３】
世界保健機関（ＷＨＯ）は、世界中で１億７７００万人もの糖尿病患者が存在しており、その数は２０３０年には二倍以上に膨れ上がる可能性があると報告している。２型糖尿病は、糖尿病の全症例のうち約９０％を占める（Ｗｏｒｌｄ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ，ｗｗｗ．ｗｈｏ．ｉｎｔ／ｍｅｄｉａｃｅｎｔｒｅ／ｆａｃｔｓｈｅｅｔｓ／ｆｓ３１２／ｅｎ／（２００７年、２００５年１２月にアクセス）。２型糖尿病の長期合併症としては、アテローム性動脈硬化症、心臓疾患、脳卒中、末期腎不全、網膜症による失明、神経損傷、性機能障害、感染症の頻発及び下肢の切断を招く場合のある難治性足潰瘍などが挙げられる。糖尿病患者は、母集団と比較して、心臓血管疾患又は脳卒中を２倍発症しやすく、一過性脳虚血発作を２〜６倍発症しやすく、並びに下肢の切断が必要となる可能性が１５〜４０倍高い。２００７年には、糖尿病に関係する経済的な総損失額は１７４０億ＵＳドルに上るものと見積もられた。この金額は、米国で支払われる治療費のおよそ１／８を占める。
【０００４】
２型糖尿病（これまで、インスリン非依存性糖尿病、すなわちＮＩＤＤＭと呼称されていた）に罹患している患者では、末梢組織のインスリン抵抗性と、膵臓のインスリン分泌が不十分であることとが組み合わさり、高血糖症を発症する。これらの異常により、グルコースの処分量が低下し、内在性のグルコース生産量が増大することになる。これらの異常を個々に又は合わせて逆転させることで、血糖コントロールを改善することができる。
【０００５】
正常血糖の維持においては、肝臓も強く関与する。グルコース生産量は、インスリン及びグルカゴンが肝臓によるグルコースの生産に対し示す拮抗作用により、維持される。２型糖尿病では、正常なグルカゴン−インスリン比が崩れている。研究結果により、肝臓によるグルコース生産量及び血漿グルカゴン濃度間には相関があることが示されており、２型糖尿病に罹患している患者では、肝臓によるインスリン耐性に強く関与するグルカゴン作用が増強していること、及びグルコース生産量が増大していることが示唆されている（ＲＥＡＶＥＮ，Ｇ．，ｅｔ  ａｌ．，「非インスリン依存性の真性糖尿病に罹患している非肥満症及び肥満症患者における高グルカゴン血症の一日を通しての変化についての考証（Documentation of Hyperglucagonemia Throughout the Day in Nonobese and Obese Patients with Noninsulin-Dependent Diabetes Mellitus）」Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ  Ｍｅｔａｂ，１９８７；ｐｐ１０６〜１１０，Ｖｏｌ．６４；並びにＳＨＡＨ，Ｐ．ｅｔ  ａｌ．，「グルカゴンの抑制欠如は２型糖尿病患者における食後高血糖に関与する（Lack of Suppression of Glucagon Contributes to Postprandial Hyperglycemia in Subjects with Type II Diabetes Mellitus）」，Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ  Ｍｅｔａｂ，２０００，ｐｐ４０５３〜４０５９，Ｖｏｌ．８５）。絶食時グルカゴン濃度が上昇し、及び食後のグルカゴン分泌の抑制が損なわれることで、食後低血糖（hyperglycemia during postabsorptive and postprandia）が生じることになる。血漿グルカゴン濃度及び肝臓によるグルコース生産量と、絶食時グルコース濃度との正の相関は、これまでにヒトにおいて報告されている（ＤＥＦＲＯＮＺＯ，Ｒ．Ａ．，ｅｔ  ａｌ．，「非インスリン依存性糖尿病における空腹時高血糖：肝臓による過剰なグルコース生産及び粗敷に選るグルコース取り込み障害が関与（Fasting Hyperglycemia in Non-Insulin-Dependent Diabetes Mellitus: Contributions of Excessive Hepatic Glucose Production and Impaired Tissue Glucose Uptake）」Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ，１９８９，ｐｐ３８７〜３９５，Ｖｏｌ．３８；並びにＣＯＮＳＯＬＩ，Ａ．，ｅｔ  ａｌ．，「ＮＩＤＤＭ時の肝臓によるグルコース生産の増大において糖新生が示す主要な役割（Predominant Role of Gluconeogenesis in Increased Hepatic Glucose Production in NIDDM）」，Ｄｉａｂｅｔｅｓ，１９８９，ｐｐ５５０〜５５７，Ｖｏｌ．３８）。したがって、グルカゴン受容体拮抗剤により、２型糖尿病患者における血糖症を改善する機序として肝臓によるグルコースの放出を減少させる、有望なアプローチが提供される。
【０００６】
グルカゴンは、２９個のアミノ酸ペプチドからなるホルモンであり、プログルカン遺伝子によりコードされており、膵臓のα細胞において、プロホルモン転換酵素２（ＰＣ２）により特異的に切断を受ける（ＲＯＵＩＬＬＥ，Ｙ．，ｅｔ  ａｌ．，「プロホルモン転換酵素ＰＣ２が、プログルカンのグルカゴンへのプロセシングにおいて示す役割（Role of the Prohormone Convertase PC2 in the processing of Proglucagon to Glucagon）」，ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，１９９７，ｐｐ１１９〜１２３，Ｖｏｌ．４１３）。プログルカン遺伝子内には、グルカン様ペプチド１（ＧＬＰ１）、グルカン様ペプチド２（ＧＬＰ２）、オキシントモジュリン及びグリセンチンの配列もコードされている。α細胞からのグルカゴンの分泌は、数々の因子により細かに調節されており、中でも最も重要な因子はグルコース及びインスリンである（ＱＵＥＳＡＤＡ，Ｉ．，ｅｔ  ａｌ．，「膵臓α細胞の生理機能及びグルカゴン分泌：グルコース恒常性及び糖尿病における役割（Physiology of the Pancreatic alpha-cell and Glucagon Secretion: Role in Glucose Homeostasis and Diabetes）」，Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，２００８；ｐｐ５〜１９，Ｖｏｌ．１９９）。グルコース濃度が低下すると、特異的なＡＴＰ感受性Ｋ+チャネルが活性化され、活動電位が生成され、グルカゴン分泌が刺激される（ＭＡＣＤＯＮＡＬＤ，Ｐ．Ｅ．，ｅｔ  ａｌ．，「α細胞内のＫＡＴＰチャネル依存性経路は、げっ歯類及びヒトのいずれにおいてもランゲルハンス島の膵島細胞からのグルカゴン放出を調節する（A KATP Channel-Dependent Pathway within α-Cells Regulates Glucagon Release from Both Rodent and Human Islets of Langerhans）」，ＰＬＯＳ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，２００７，ｐｐ１２３６〜１２４７，Ｖｏｌ．５）。更に、アミノ酸等による刺激（ＴＲＡＢＥＬＳＩ，Ｆ．，ｅｔ  ａｌ．，「ラットにおいて、運動時にアルギニンにより誘導される膵ホルモン分泌（Arginine-Induced Pancreatic Hormone Secretion During Exercise in Rats）」，Ｊ．Ａｐｐｌ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．，ｐｐ２５２８〜２５３３，Ｖｏｌ．８１）及び運動（ＢＯＴＴＧＥＲ，Ｉ．，ｅｔ  ａｌ．，「運動がグルカゴン分泌に対し示す効果（The Effect of Exercise on Glucagon Secretion）」，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ，１９７２，ｐｐ１１７〜１２５，Ｖｏｌ．３５）もグルカゴンの分泌を刺激することが知られているが、これらの根幹をなす機序はまだよく知られていない。
【０００７】
グルカゴンは、主に、肝臓からのグルコース放出に対するインスリンの作用に対抗するという生理的役割をもつ。グルカゴンは、グルカゴン受容体に結合し、これを活性化させることでその作用を介在することが、最初にＲｏｄｂｅｌｌ及びその共同研究者らにより報告されている（ＲＯＤＢＥＬＬ  Ｍ．，ｅｔ  ａｌ．，「ラット肝臓３の細胞膜にける、グルカゴン感受性アデニルシルカーゼ系のグルカゴンへの結合：アッセイ方法及び特異性（The Glucagon-Sensitive Adenyl Cylcase System in Plasma Membranes of Rat Liver. 3. Binging of Glucagon: Method of Assay and Specificity）」，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，１９７１，ｐｐ１８６１〜１８７１，Ｖｏｌ．２４６）。配列相同性解析によると、グルカゴン受容体（ＧＣＧＲ）は、関連するペプチドのグルカン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）及びグルコース依存性インスリン分泌刺激ポリペプチドを含有する７回膜貫通型のグアノシン三リン酸（ＧＴＰ）結合タンパク質（Ｇタンパク質）共役受容体の、クラスＢファミリーのメンバーである（ＭＡＹＯ  Ｋ．Ｅ．，ｅｔ  ａｌ．，「国際薬理学連合．ＸＸＸＶ．グルカゴン受容体ファミリー（International Union of Pharmacology. XXXV. The Glucagon Receptor Family）」，Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，２００３，ｐｐ１６７〜１９４，Ｖｏｌ．５５）。この受容体は主に肝臓及び腎臓で発現するものであり、これらの部位と比較すると低量であるが心臓、脂肪組織、副腎、膵臓、大脳皮質及び胃腸管でも発現することが判明している（ＨＡＮＳＥＮ  ＬＨ，ｅｔ  ａｌ．，「ラット組織におけるグルカゴン受容体ｍＲＮＡの発現（Glucagon Receptor mRNA Expression in Rat Tissues）」、Ｐｅｐｔｉｄｅｓ，１９９５，ｐｐ１１６３〜１１６６，Ｖｏｌ．１６）。
【０００８】
グルカゴンの即時作用は迅速であり、一過性のものである。具体的には、グルカゴンの肝臓に対する主な作用の１つはグリコーゲン分解作用である。ホルモンの活性に関する分子機序は、その同族の受容体の活性化、Ｇｓαサブユニットへのシグナル伝達、及びアデニル酸シクラーゼの活性化により、細胞内ｃＡＭＰ濃度が上昇し、続いてプロテインキナーゼＡ（ＰＫＡ）が活性化されることで介在される。ＰＫＡは、グリコーゲンホスホリラーゼの活性化、及びグリコーゲンシンターゼの不活性化により活性化され、これにより、グリコーゲン分解による正味の糖新生量が増大する（ＪＩＡＮＧ，Ｇ．，ｅｔ  ａｌ．，「グルカゴン及びグルコース代謝制御（Glucagon and Regulation of Glucose Metabolism）」，Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．，２００３，ｐｐ  ６７１〜６７８，Ｖｏｌ．２８４）。グリコーゲン分解に加えて、グルカゴンは、乳酸、アラニン、ピルビン酸及びグリセロールなどの前駆体からの糖新生を増強する。調節の度合いは、ＣＲＥＢのｃＡＭＰ依存性のＰＫＡ活性化、並びにＰＧＣ１α及びＰＥＰＣＫなどの糖新生遺伝子の転写活性化に関係するゲノムに依存し、及び一部依存しているようである（ＫＯＯ，Ｓ−Ｈ，ｅｔ  ａｌ．，「ＣＲＥＢ活性化補助因子ＴＯＲＣ２は、空腹時グルコース代謝の重要な制御因子である（The CREB Coactivator TORC2 is a Key Regulator of Fasting Glucose Metabolism）」，Ｎａｔｕｒｅ，２００５，ｐｐ１１０９〜１１１４，Ｖｏｌ．４３７）。
【０００９】
グルコース恒常性におけるＧＣＧＲの役割は、この受容体を欠損しているマウスを使用して研究されている。ＧＣＧＲ欠損マウスでは、野生型マウスと比較して血漿グルコース及びインスリン濃度がわずかに減少しており、かつこれらのマウスでは耐糖能が向上していた（ＧＥＬＬＩＮＧ，Ｒ．，ｅｔ  ａｌ．，「グルカゴン受容体ノックアウトマウスにおける低血糖、高グルカゴン血症及び膵臓α細胞過形成（Lower Blood Glucose, Hyperglucagonemia and Pancreatic Alpha Cell Hyperplasia in Glucagon Receptor Knockout Mice）」，ＰＮＡＳ，２００３，ｐｐ１４３８〜１４４３，Ｖｏｌ．１００）。ヘテロ接合型のマウスは、明瞭な表現形を有さない。ストレプトゾトシンに暴露した際、ＧＣＧＲ欠損マウスが高血糖耐性を示しかつ膵臓のβ細胞が破壊されたことから、β細胞の生存及び機能に働きかけるグルカゴンのシグナル伝達が阻害されていることが示唆されている（ＣＯＮＡＲＥＬＬＯ，Ｓ．Ｌ．，ｅｔ  ａｌ．，「グルカゴン受容体ノックアウトマウスは、食事により導入される肥満症及びストレプトゾトシンにより介在されるβ細胞の破壊及び高血糖症に耐性を示す（Glucagon Receptor Knockout Mice are Resistant to Diet-Induced Obesity and Streptozotocin-Mediated Beta Cell Loss and Hyperglycemia）」，Ｄｉａｂｅｔｏｌｏｇｉａ，２００７，ｐｐ１４２〜１５０，Ｖｏｌ．２０）。ＧＣＧＲ欠損マウスは、２４時間未満の絶食期間には低血糖症を示さず、かつインスリン暴露後には正常通りに回復した（ＧＥＬＬＩＮＧ，Ｒ．，ｅｔ  ａｌ．，「グルカゴン受容体ノックアウトマウスにおける低血糖、高グルカゴン血症及び膵臓α細胞過形成（Lower Blood Glucose, Hyperglucagonemia and Pancreatic Alpha Cell Hyperplasia in Glucagon Receptor Knockout Mice）」，ＰＮＡＳ，２００３，ｐｐ  １４３８〜１４４３，Ｖｏｌ．１００）。この結果により、拮抗ホルモンとは別に、グルカゴン受容体の非存在下で低血糖症を打ち消すシグナル経路の存在が示唆された。ＧＣＧＲ欠損マウスの肝臓膜は、エピネフリンにより誘導されるｃＡＭＰ産生に対する応答性が上昇していることが判明している。加えて、欠損マウスは、長期（１２〜１４時間）にわたって絶食させた場合のコルチコステロン濃度が２倍に上昇していた。絶食状態が２４時間続いた場合、これらのマウスは深刻な低血糖症を示した。
【００１０】
ＧＣＧＲ欠損マウスでは、α細胞が過形成されており、プログルカン遺伝子の発現レベルが上昇していた（ＧＥＬＬＩＮＧ，Ｒ．，ｅｔ  ａｌ．，「グルカゴン受容体ノックアウトマウスにおける低血糖、高グルカゴン血症及び膵臓α細胞過形成（Lower Blood Glucose, Hyperglucagonemia and Pancreatic Alpha Cell Hyperplasia in Glucagon Receptor Knockout Mice）」，ＰＮＡＳ，２００３，ｐｐ  １４３８〜１４４３，Ｖｏｌ．１００）。人間においてこの経路を慢性的に遮断した場合の長期安全性は知られていないものの、げっ歯目の膵島細胞複製能が人間の複製能よりも高いことは言及する価値がある（ＰＡＲＮＡＵＤ，Ｇ．，ｅｔ  ａｌ．，「選別したヒト及びラットβ細胞の増殖（Proliferation of Sorted Human and Rat Beta Cells）」，Ｄｉａｂｅｔｏｌｏｇｉａ，２００８，ｐｐ９１〜１００，Ｖｏｌ．５１）。具体的には、ラットのβ細胞は、細胞外マトリックス上に播種し、増殖させることができ、この場合の増殖性は、リラグルチドなどの外因性の因子の存在下で更に向上する。対照的に、ヒトのβ細胞は、インビトロでは増殖させることができない。欠損マウスにおいてα細胞を過形成させると、結果として、プログルカンのプロセシング、及び膵臓によるＧＬＰ−１の生成が増加する。腸管によりプロセシングを受けたＧＬＰ−１が、グルカゴンの分泌を阻害し、インスリンの分泌を増加させ、並びにβ細胞のグルコース感受性及びβ細胞の質量を向上させるよう作用することは既知である。ＧＬＰ−１は、中枢神経系（ＣＮＳ）による食品の摂取も阻害する。したがって、ＧＣＧＲ欠損マウスにおける膵臓由来のＧＬＰ−１濃度の上昇には、グルコースにより刺激されるインスリン分泌及び耐糖能の上昇に関係している可能性もある（ＳＬＯＯＰ，Ｋ．Ｗ．，ｅｔ  ａｌ．，「グルカゴン受容体のアンチセンスオリゴヌクレオチドインヒビターによる、糖尿病からの膵臓及びグルカン様ペプチド−１介在性の回復（Hepatic and Glucagon-Like Peptide-1-Mediated Reversal of Diabetes by Glucagon Receptor Antisense Oligonucleotide Inhibitors）」，Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔ，２００４，ｐｐ１５７１〜１５８１，Ｖｏｌ．１１３）。これは近年、Ｇｕ  ｅｔ  ａｌ．により実証されており、この発表において、著者らは、ＧＬＰ−１  ＫＯマウスにおいてマウスＧＣＧＲ中和抗体を評価し、この抗体ではｉｐＧＴＴ時の耐糖能に改善が見られないことを発見した。これらの結果に基づくと、膵臓ＧＬＰ−１は、げっ歯目において、グルカゴン受容体拮抗剤の効果を著しく増大させるものと考えられる（ＧＵ，Ｗ．，ｅｔ  ａｌ．，「グルカゴン受容体拮抗剤による血糖コントロールの向上は、膵臓のＧＬＰ−１受容体の機能に依存する（Glucagon Receptor Antagonist-Mediated Improvements in Glycemic Control are Dependent on Functional Pancreatic GLP-1 Receptor）」，Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．，２０１０，ｐｐＥ６２４〜Ｅ６３２，Ｖｏｌ．２９９）。
【００１１】
より最近の研究は、肝臓による脂肪酸酸化、脂質生合成、及び肝細胞の生存、に対するグルカゴン受容体の機能に焦点を当てている。グルカゴンの投与により、ラットでは脂質低下効果が促進され（ＧＵＥＴＴＥ，Ｃ．，ｅｔ  ａｌ．，「通常飼料を摂取させた、絶食させた、高コレステロール飼料を摂取させたラットにおけるリポタンパク質組成に対し慢性的なグルカゴン投与が示す影響（Effect of Chronic Glucagon Administration on Lipoprotein Composition in Normally Fed, Fasted and Cholesterol-Fed Rats）」，Ｌｉｐｉｄｓ，１９９１，ｐｐ４５１〜４５８，Ｖｏｌ．２６）、授乳中の乳牛では脂肪肝が回復した（ＨＩＰＰＥＮ，Ａ．Ｒ．，ｅｔ  ａｌ．，「グルカゴンを１４日間静脈内注射することによる乳牛における脂肪肝の緩和（Alleviation of Fatty Liver in Dairy Cows with 14-Day Intravenous Infusions of Glucagon）」，Ｊ．Ｄａｉｒｙ  Ｓｃｉ，．１９９９，ｐｐ１１３９〜１１５２，Ｖｏｌ．８２）。実際に、グルカゴンは、すでに脂肪肝の治療薬として提案されている（ＨＩＰＰＥＮ，Ａ．Ｒ．，「ケトン症及び脂肪肝の潜在的な治療薬としてのグルカゴン（Glucagon as a Potential Therapy for Ketosis and Fatty Liver）」，Ｖｅｔ．Ｃｌｉｎ．Ｎｏｒｔｈ  Ａｍ．Ｆｏｏｄ  Ａｎｉｍ．Ｐｒａｃｔ．，２０００，ｐｐ２６７〜２８２，Ｖｏｌ．１６）。１６時間絶食させたＧＣＧＲ欠損マウスでは、トリグリセリドクリアランス及び脂質合成において欠損が示す表現形が得られた。これらの生物から単離された肝細胞では、脂肪酸β酸化能が低下していた（ＬＯＮＧＵＥＴ，Ｃ．，ｅｔ  ａｌ．，「グルカゴン受容体は、空腹に適応するための代謝応答に必要とされる（The Glucagon Receptor is Required for the Adaptive Metabolic Response to Fasting）」，Ｃｅｌｌ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ，２００８，ｐｐ３５９〜３７１，Ｖｏｌ．８）。全てではないが、一例としては（ＣＯＮＡＲＥＬＬＯ，Ｓ．Ｌ．，ｅｔ  ａｌ．，「グルカゴン受容体ノックアウトマウスは、食事により導入される肥満症及びストレプトゾトシンにより介在されるβ細胞の破壊及び高血糖症に耐性を示す（Glucagon Receptor Knockout Mice are Resistant to Diet-Induced Obesity and Streptozotocin-Mediated Beta Cell Loss and Hyperglycemia）」，Ｄｉｏａｂｅｔｏｌｏｇｉａ，２００７，ｐｐ１４２〜１５０，Ｖｏｌ．２０）、ＧＣＧＲノックアウトアニマル（ＬＯＮＧＵＥＴ，Ｃ．，ｅｔ  ａｌ．，「グルカゴン受容体は、空腹に適応するための代謝応答に必要とされる（The Glucagon Receptor is Required for the Adaptive Metabolic Response to Fasting）」，Ｃｅｌｌ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ，２００８，ｐｐ３５９〜３７１，Ｖｏｌ．８）、並びにＡＳＯにより薬理学的な処置を施した前臨床モデル（ＬＩＡＮＧ，Ｙ．，ｅｔ  ａｌ．，「アンチセンスオリゴヌクレオチドによりグルカゴン受容体の発現を低下させることで、ｄｂ／ｄｂマウスにおいて糖尿病性症候群が回復した（Reduction in Glucagon Receptor Expression by an Antisense Oligonucleotide Ameliorates Diabetic Syndrome in db/db Mice）」，Ｄｉａｂｅｔｅｓ，２００４，ｐｐ４１０〜４１７，Ｖｏｌ．５３）では脂肪肝が観察されている。この機序では、ＰＫＡは、独立して、肝臓においてその他のグルカゴンシグナル経路を示す。肝臓におけるグルカゴンシグナル伝達による脂肪酸酸化の増加に関係する正確な機序は、不明だが、一部は、マイトジェ���により活性化されるプロテインキナーゼ経路による、ＰＰＡＲαの活性化により介在されるようである。グルカゴンは、肝細胞において、ｐ３８及びＥＲＫ１／２をいずれも活性化することができる。ｐ３８はＰＰＡＲα活性を増大させ（ＢＡＲＧＥＲ，Ｐ．Ｍ．，ｅｔ  ａｌ．，「心肥大性の成長時のペルオキシソーム増殖因子によるα受容体の不活性化（Deactivation of Peroxisome Proliferator-Activated Receptor-α During Cardiac Hypertrophic Growth）」，Ｔｈｅ  Ｊ．ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ，２０００，ｐｐ１７２３〜１７３０，Ｖｏｌ．１０５）、ＥＲＫ１／２はＰＰＡＲα活性を減少させる（ＢＡＲＧＥＲ，Ｐ．Ｍ．，「ｐ３８マイトジェン活性化タンパク質キナーゼは、ペルオキシソーム増殖因子により活性化されたα受容体を活性化する（p38 Mitogen-Activated Protein Kinase Activates Peroxisome Proliferator-activated Receptor α）」，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２００１，ｐｐ４４４９５〜４４４５０１，Ｖｏｌ．２７６）。ｐ３８経路では、肝臓における脂質生合成が、グルカゴンにより阻害され、及びインスリンにより刺激される（ＸＩＯＮＧ，Ｙ．，ｅｔ  ａｌ．，「ｐ３８マイトジェン活性化タンパク質キナーゼは、肝臓による脂質合成において阻害的な役割を果たす（p38 Mitogen-activated Protein Kinase Plays an Inhibitory Role in Hepatic Lipogenesis）」，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２００７，ｐｐ４９７５〜４９８２，Ｖｏｌ．２８２）。これらの観察により、グルカゴンによるシグナル伝達は、肝臓における脂肪酸の酸化及び合成の調節に必要であることを示唆する。この機序が、古典的な、グルカゴンによるＧ−タンパク質ＰＫＡシグナル伝達とは独立しているという事実により、特定のシグナル経路にのみ望ましく作用し、それに対しその他の経路については全てのグルカゴンシグナル経路の不活性化を持続させる可能性のある経路に歯止めをかけるよう作用し得る、偏向性のある拮抗剤の開発についての可能性が示唆される。
【００１２】
フランスにおける２型糖尿病の患者では、機能喪失を招く、ヘテロ接合型のミスセンス変異Ｇｌｙ４０Ｓｅｒが糖尿病と関係付けられている（ＨＡＮＳＥＮ，Ｌ．Ｈ．，ｅｔ  ａｌ．，「ＮＩＤＤＭに関係付けられる、ヒトグルカゴン受容体遺伝子におけるＧｌｙ４０Ｓｅｒ変異により、グルカゴンに対する受容体の感受性は低下する（The Gly40Ser Mutation in the Human Glucagon Receptor Gene Associated with NIDDM Results in a Receptor with Reduced Sensitivity to Glucagon）」，Ｄｉａｂｅｔｅｓ，１９９６，ｐｐ７２５〜７３０，Ｖｏｌ．４５）。げっ歯目では、ＧＣＧＲの欠損により耐糖能が向上するため、何故この変異がグルコースの調節に悪影響を及ぼすのかは不明である。最近では、ヘテロ接合型の変異Ｐｒｏ８６Ｓｅｒを有する患者が文献で報告されている。この患者は、良性の膵臓腫瘍を示しており、これに加え、試験により、絶食時グルコース及びインスリン濃度が正常である状況下で、グルカゴン濃度が上昇していることが明らかとなった（約６０，０００ｐｇ／ｍＬ）（ＹＵ，Ｒ．ｅｔ  ａｌ．，「膵島細胞症及び細胞過形成、マイクログルカゴノーマ及び膵島細胞腫瘍の非機能化（Nesidioblastosis and Hyperplasia of a Cells, Microglucagonoma, and Nonfunctioning Islet Cell Tumor of the Pancreas）」，Ｐａｎｃｒｅａｓ，２００８，ｐｐ４２８〜４３１，Ｖｏｌ．３６）。腫瘍を摘除し、組織学的検査を行ったところ、α細胞の過形成が観察された。手術後には高グルカゴン血症が持続し、この症状はソマトスタチン投与により抑制された。この女性患者のグルカゴン受容体遺伝子の配列決定を行ったところ、この患者はホモ接合型のＰｒｏ８６Ｓｅｒ変異をもち、更には、この変異により機能性の応答が１／１０に低下していることが判明した（ＺＨＵＯ，Ｃ．，ｅｔ  ａｌ．，「ヒトグルカゴン受容体のＰ８６Ｓホモ接合型変異は、高グルカゴン血症、細胞過形成及び島細胞腫瘍と関連付けられる（Homozygous P86S Mutation of the Human Glucagon Receptor Is Associated with Hyperglucagonemia, a Cell Hyperplasia, and Islet Cell Tumor）」，Ｐａｎｃｒｅａｓ，２００９，ｐｐ９４１〜９４６，Ｖｏｌ．３８）。示された高濃度のグルカゴンは、恐らく、グルカゴン受容体のシグナル伝達及び正常血糖を維持するのに十分なものであった。ホモ接合型の変異は両親から遺伝的に受け継がれるため、ヘテロ接合型の変異は良性であるものと示唆される。これは一症例の報告であるため、この変異とα細胞過形成との相関を特定する必要がある。
【００１３】
グルカゴン拮抗薬は、インスリン分泌の増加又はインスリン感受性の増加に焦点をおいた従来の糖尿病薬とともに、２型糖尿病を調節するための治療薬となる可能性がある。前臨床データによると、ＧＣＧＲ拮抗剤のもつ抗糖尿病効果は、２つの機序、すなわち１）肝臓においてグルカゴン作用を減弱させることによる、肝臓によるグルコース放出の減少、並びに２）膵臓におけるプレプログルカンのプロセシングの向上の結果として生じる、活性ＧＬＰ−１の２次的な増加、と関係付けられる可能性がある。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１４】
したがって、２型糖尿病及び肥満などの代謝性疾患を処置するための新規グルカゴン拮抗剤が未だに必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
本発明は、式（Ｉ）の化合物
【００１６】
【化１】
2014520093.tif 000003
（式中、
Ｌ1は、−ＣＨ2−、−ＣＨ（ＣＨ3）−及び−Ｃ（Ｏ）−からなる群から選択され、
ａは０〜３の整数であり、
各Ｒ1は、独立してハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ1〜4アルキル、フッ化Ｃ1〜4アルキル、Ｃ2〜4アルケニル、Ｃ1〜4アルコキシ、フッ化Ｃ1〜4アルコキシ、−ＳＯ2−（Ｃ1〜2アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1〜2アルキル、フェニル、Ｃ3〜6シクロアルキル及びＣ5〜6シクロアルケニル（cyaloalkenyl）からなる群から選択され、
ｂは０〜２の整数であり、
各Ｒ2は、ハロゲン、シアノ、Ｃ1〜4アルキル、フッ化Ｃ1〜4アルキル、Ｃ1〜4アルコキシ、フッ化Ｃ1〜4アルコキシ及び−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1〜2アルキル独立してからなる群から選択され、
ｃは０〜３の整数であり；
各Ｒ3は、ハロゲン、シアノ、Ｃ1〜4アルキル、フッ化Ｃ1〜4アルキル、Ｃ1〜4アルコキシ及びフッ化Ｃ1〜4アルコキシ独立してからなる群から選択され、
ｄは０〜４はであり、
各Ｒ4は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ1〜4アルキル、フッ化Ｃ1〜4アルキル、Ｃ1〜4アルコキシ、フッ化Ｃ1〜4アルコキシ及び−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1〜2アルキルから独立してからなる群から選択される）
並びにその製薬上許容できる塩、を目的とする。
【００１７】
本発明は更に、式（Ｉ）の化合物を調製するための方法を目的とする。本発明は、本明細書に記載のプロセスに従って製造される製品を更に目的とする。
【００１８】
本発明の実例は、製薬上許容できる担体を含む医薬組成物、及び本明細書に記載のプロセスに従って製造される製品である。本発明の実例は、本明細書に記載のプロセスに従って製造される製品と、製薬上許容できる担体とを混合することにより製造される医薬組成物である。本発明の実例は、本明細書に記載のプロセスに従って製造される製品と、製薬上許容できる担体とを混合することを含む、医薬組成物の製造方法である。
【００１９】
本発明は、グルカゴン受容体に拮抗作用することで改善させた疾患（１型糖尿病、２型糖尿病、肥満症及び腎疾患（限定するものではないが、糖尿病合併症としての腎不全）からなる群から選択される疾患）を処置する方法を例示し、方法には、処置する必要のある患者に、治療有効量の任意の化合物又は上記医薬組成物を投与する工程を含む。
【００２０】
一実施形態では、本発明は、薬剤として使用するための式（Ｉ）の化合物を目的とする。他の実施形態では、本発明は、グルカゴン受容体に拮抗作用することで改善させた疾患（１型糖尿病、２型糖尿病、肥満症及び腎疾患（限定するものではないが、糖尿病合併症としての腎不全）からなる群から選択される疾患）を処置する際に使用するための式（Ｉ）の化合物を目的とする。他の実施形態では、本発明は、グルカゴン受容体に拮抗作用することで改善させた疾患（１型糖尿病、２型糖尿病、肥満症及び腎疾患（限定するものではないが、糖尿病合併症としての腎不全）からなる群から選択される疾患）を処置するための、式（Ｉ）の化合物を含む組成物を目的とする。
【００２１】
本発明の他の例は、これらの組成物を必要としている患者の（ａ）１型糖尿病、（ｂ）２型糖尿病、（ｃ）肥満症、（ｄ）腎疾患を処置するための薬剤の調製時に、本明細書に記載の任意の化合物を使用するものである。他の例では、本発明は、これらの組成物を必要としている患者の、１型糖尿病、２型糖尿病、肥満症、腎疾患（例えば、糖尿病合併症としての腎不全）、からなる群から選択される疾患を処置するための方法に使用するための、本明細書に記載される通りの化合物を目的とする。
【発明を実施するための形態】
【００２２】
本発明は、式（Ｉ）の化合物、を目的とする：
【００２３】
【化２】
2014520093.tif 000004
（式中、Ｌ1、ａ、Ｒ1、ｂ、Ｒ2、ｃ、Ｒ3、ｄ及びＲ4は本明細書で定義される通りのものである。）本発明の化合物は、グルカゴン受容体に拮抗作用することで改善させる、限定するものではないが、１型糖尿病、２型糖尿病、肥満症及び腎疾患などの、状態及び疾患の処置に有用である。
【００２４】
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4置換基の結合部位を定義するにあたって、付番に関し以下の慣例法を適用する。
【００２５】
【化３】
2014520093.tif 000005
【００２６】
一実施形態では、本発明は、式中、Ｌ1が−ＣＨ2−及び−Ｃ（Ｏ）−である、式（Ｉ）の化合物を目的とする。他の実施形態では、本発明は、式中、Ｌ1が−ＣＨ（ＣＨ3）−である、式（Ｉ）の化合物を目的とする。他の実施形態では、本発明は、式中、Ｌ1が−ＣＨ2−である、式（Ｉ）の化合物を目的とする。他の実施形態では、本発明は、式中、Ｌ1が−Ｃ（Ｏ）−である、式（Ｉ）の化合物を目的とする。
【００２７】
一実施形態では、本発明は、ａが０〜２の整数である、式（Ｉ）の化合物を目的とする。他の実施形態では、本発明は、式中、ａが１又は２から選択される整数である、式（Ｉ）の化合物を目的とする。他の実施形態では、本発明は、式中、ａが０又は１から選択される整数である、式（Ｉ）の化合物を目的とする。他の実施形態では、本発明は、式中、ａが０である、式（Ｉ）の化合物を目的とする。他の実施形態では、本発明は、式中、ａが１である、式（Ｉ）の化合物を目的とする。他の実施形態では、本発明は、式中、ａが２である、式（Ｉ）の化合物を目的とする。
【００２８】
一実施形態では、本発明は、式中、各Ｒ1が、独立してハロゲン、Ｃ1〜4アルキル、フッ化Ｃ1〜4アルキル、Ｃ1〜4アルコキシ及びフッ化Ｃ1〜4アルコキシからなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物を目的とする。他の実施形態では、本発明は、式中、各Ｒ1が、独立して、ハロゲン、Ｃ1〜3アルキル、フッ化Ｃ1〜2アルキル及びＣ1〜2アルコキシからなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物を目的とする。
【００２９】
他の実施形態では、本発明は、式中、各Ｒ1が、独立してクロロ、イソプロピル、トリフルオロメチル及びメトキシからなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物を目的とする。他の実施形態では、本発明は、式中、各Ｒ1が、独立して５−クロロ、３−イソプロピル、５−トリフルオロメチル及び３−メトキシからなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物を目的とする。他の実施形態では、本発明は、式中、Ｒ1が５−クロロである、式（Ｉ）の化合物を目的とする。他の実施形態では、本発明は、式中、Ｒ1が５−トリフルオロメチルである、式（Ｉ）の化合物を目的とする。
【００３０】
一実施形態では、本発明は、式中、Ｒ1置換基が３位及び／又は５位にて結合している、式（Ｉ）の化合物を目的とする。他の実施形態では、本発明は、式中、Ｒ1が３位にて結合している、式（Ｉ）の化合物を目的とする。他の実施形態では、本発明は、式中、Ｒ1が５位にて結合している、式（Ｉ）の化合物を目的とする。
【００３１】
一実施形態では、本発明は、式中、ｂが０又は１から選択される整数である、式（Ｉ）の化合物を目的とする。他の実施形態では、本発明は、式中、ｂが１又は２から選択される整数である、式（Ｉ）の化合物を目的とする。他の実施形態では、本発明は、式中、ｂが０である、式（Ｉ）の化合物を目的とする。他の実施形態では、本発明は、式中、ｂが１である、式（Ｉ）の化合物を目的とする。他の実施形態では、本発明は、式中、ｂが２である、式（Ｉ）の化合物を目的とする。
【００３２】
一実施形態では、本発明は、式中、Ｒ2が、独立して、ハロゲン、Ｃ1〜2アルキル、フッ化Ｃ1〜2アルキル、Ｃ1〜2アルコキシ及びフッ化Ｃ1〜2アルコキシからなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物を目的とする。他の実施形態では、本発明は、式中、各Ｒ2が、独立して、ハロゲン及びＣ1〜2アルキルからなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物を目的とする。
【００３３】
他の実施形態では、本発明は、式中、各Ｒ2が、独立して、フルオロ及びメチルからなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物を目的とする。他の実施形態では、本発明は、式中、Ｒ2が、３−フルオロ及び２−メチルからなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物を目的とする。他の実施形態では、本発明は、式中、Ｒ2が２−メチルである、式（Ｉ）の化合物を目的とする。
【００３４】
一実施形態では、本発明は、式中、Ｒ2置換基が２位及び／又は３位にて結合している式（Ｉ）の化合物を目的とする。他の実施形態では、本発明は、式中、Ｒ2が２位にて結合している、式（Ｉ）の化合物を目的とする。他の実施形態では、本発明は、式中、Ｒ2が３位にて結合している、式（Ｉ）の化合物を目的とする。
【００３５】
一実施形態では、本発明は、ｃが０〜２の整数である、式（Ｉ）の化合物を目的とする。他の実施形態では、本発明は、式中、ｃが１又は２から選択される整数である、式（Ｉ）の化合物を目的とする。他の実施形態では、本発明は、式中、ｃが０又は１から選択される整数である、式（Ｉ）の化合物を目的とする。他の実施形態では、本発明は、式中、ｃが０である、式（Ｉ）の化合物を目的とする。他の実施形態では、本発明は、式中、ｃが１である、式（Ｉ）の化合物を目的とする。他の実施形態では、本発明は、式中、ｃが２である、式（Ｉ）の化合物を目的とする。
【００３６】
一実施形態では、本発明は、式中、各Ｒ3が、ハロゲン、Ｃ1〜2アルキル、フッ化Ｃ1〜2アルキル、Ｃ1〜2アルコキシ及びフッ化Ｃ1〜2アルコキシ独立してからなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物を目的とする。他の実施形態では、本発明は、式中、各Ｒ3が独立してハロゲンから選択される、式（Ｉ）の化合物を目的とする。他の実施形態では、本発明は、式中、Ｒ3がクロロである、式（Ｉ）の化合物を目的とする。他の実施形態では、本発明は、式中、Ｒ3が２−クロロである、式（Ｉ）の化合物を目的とする。
【００３７】
一実施形態では、本発明は、式中、Ｒ3が２位にて結合している、式（Ｉ）の化合物を目的とする。
【００３８】
一実施形態では、本発明は、ｄが０〜３の整数である、式（Ｉ）の化合物を目的とする。他の実施形態では、本発明は、式中、ｄが１〜３から選択される整数である、式（Ｉ）の化合物を目的とする。他の実施形態では、本発明は、式中、ｄが１又は２から選択される整数である、式（Ｉ）の化合物を目的とする。他の実施形態では、本発明は、式中、ｄが０〜２から選択される整数である、式（Ｉ）の化合物を目的とする。他の実施形態では、本発明は、式中、ｄが０又は１から選択される整数である、式（Ｉ）の化合物を目的とする。他の実施形態では、本発明は、式中、ｄが０である、式（Ｉ）の化合物を目的とする。他の実施形態では、本発明は、式中、ｄが１である、式（Ｉ）の化合物を目的とする。他の実施形態では、本発明は、式中、ｄが２である、式（Ｉ）の化合物を目的とする。
【００３９】
一実施形態では、本発明は、式中、各Ｒ4が、独立して、ハロゲン、ニトロ、Ｃ1〜2アルキル、フッ化Ｃ1〜2アルキル、Ｃ1〜2アルコキシ及びフッ化Ｃ1〜2アルコキシからなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物を目的とする。他の実施形態では、本発明は、式中、各Ｒ4が、独立して、ハロゲン、ニトロ、Ｃ1〜2アルキル及びフッ化Ｃ1〜2アルキルからなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物を目的とする。他の実施形態では、本発明は、式中、各Ｒ4が、独立してフルオロ、クロロ、メチル、トリフルオロメチル及びニトロからなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物を目的とする。他の実施形態では、本発明は、式中、各Ｒ4が、独立して４’−フルオロ、２’−クロロ、４’−クロロ、２’−メチル、４’−トリフルオロメチル及び３’−ニトロからなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物を目的とする。他の実施形態では、本発明は、式中、各Ｒ4が、独立して、４’−フルオロ、２’−クロロ、４’−クロロ及び３’−ニトロからなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物を目的とする。他の実施形態では、本発明は、式中、各Ｒ4が、独立して、２’−クロロ、４’−クロロ、２’−メチル及び４’−トリフルオロメチルからなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物を目的とする。
【００４０】
一実施形態では、本発明は、式中、Ｒ4置換基が、２’位、３’位及び／又は４’位にて結合している、式（Ｉ）の化合物を目的とする。他の実施形態では、本発明は、式中、Ｒ4置換基が、２’位及び／又は４’位にて結合している、式（Ｉ）の化合物を目的とする。他の実施形態では、本発明は、式中、Ｒ4置換基が、３’位及び／又は４’位にて結合している、式（Ｉ）の化合物を目的とする。他の実施形態では、本発明は、式中、Ｒ4が４’位にて結合している、式（Ｉ）の化合物を目的とする。
【００４１】
本発明の付加的実施形態は、本明細書で定義された１つ以上の変数に対して選択される置換基（すなわち、Ｌ1、ａ、Ｒ1、ｂ、Ｒ2、ｃ、Ｒ3、ｄ及びＲ4）は、独立して、本明細書に定義される通りの一覧表から選択される任意の個々の置換基又は任意の置換基のサブセットとして、選択される。
【００４２】
本発明の別の実施形態は、下の表１に列挙される代表的な化合物から選択される任意の１つの化合物、又は化合物のサブセットである。本発明の代表的な化合物は、下の表１に列挙する通りである。
【００４３】
【表１】
2014520093.tif 000006
【００４４】
本明細書で使用されるように、「ハロゲン」は、塩素、臭素、フッ素及びヨウ素を意味するものとする。好ましくは、ハロゲンは、塩素、臭素及びフッ素からなる群から選択される。
【００４５】
本明細書で使用するとき、用語「ＣX〜Yアルキル」の式中、Ｘ及びＹは、単独で使用する場合又は置換基の一部として使用する場合のいずれにせよ整数であり、直鎖及びＸ及びＹ個の炭素原子を含有する分岐鎖を包含する。例えば、Ｃ1〜4アルキルラジカルには、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル及びｔ−ブチルなど、１〜４個の炭素原子を含む直鎖及び分岐鎖が包含される。
【００４６】
本明細書で使用するとき、別途記載のない限り、用語「フッ化Ｃ1〜4アルキル」は、上記に定義された通りの任意のＣ1〜4アルキル基のうち少なくとも１つのフッ素原子で置換されているものを意味するものとし、好適な例としては、限定するものではないが、−ＣＦ3、−ＣＨ2−ＣＦ3、−ＣＦ2−ＣＦ2−ＣＦ2−ＣＦ3及び同様物などが挙げられる。
【００４７】
本明細書で使用するとき、別途記載のない限り、用語「Ｃ2〜4アルキニル」は、任意の、直鎖又は分岐鎖状であり、炭素原子を２〜４個含み、二重結合を少なくとも１つ含有している、好ましくは二重結合を１つ含有している、部分的に不飽和の炭素鎖意味するものとする。好適な例としては、−ＣＨ＝ＣＨ2、−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ3、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ3、−Ｃ（＝ＣＨ2）−ＣＨ3及び同様物などが挙げられる。
【００４８】
本明細書で使用するとき、別途記載のない限り、用語「Ｃ1〜4アルコキシ」は、１〜４個の炭素原子を含有する上記の直鎖状又は分枝鎖状アルキル基の酸素エーテルラジカルを示すものとする。例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ及び同様物など。
【００４９】
本明細書で使用するとき、別途記載のない限り、用語「フッ素化Ｃ1〜4アルコキシ」は、少なくとも１個のフッ素原子で置換された、上記定義の任意のＣ1〜4アルコキシ基を意味するものとする。好適な例としては、−ＯＣＦ3、−ＯＣＨ2−ＣＦ3、−ＯＣＦ2−ＣＦ2−ＣＦ2−ＣＦ3及びこれらに類するものが挙げられるが、これらに限定されない。
【００５０】
本明細書で使用するとき、特に断りがない限り、用語「Ｃ3〜6シクロアルキル」は、任意の安定な３〜６員の単環の飽和環系、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルを意味するものとする。
【００５１】
本明細書で使用するとき、別途記載のない限り、用語「Ｃ5〜6シクロアルケニル」は、任意の適切な５−又は６員の部分的に不飽和の単環系を意味するものとする。好ましくは、Ｃ５〜６シクロアルケニルは、不飽和二重結合を１つ含有する。好適な例としては、限定するものではないが、シクロペンテニル、シクロヘキセニル及び同様物などが挙げられる。
【００５２】
特定の基が「置換された」（例えば、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルなど）場合、その基は、置換基のリストから独立して選択される、１個又はそれ以上の置換基、好ましくは１〜５個の置換基、より好ましくは１〜３個の置換基、最も好ましくは１〜２個の置換基を有してもよい。
【００５３】
置換基に関連して、用語「独立して」は、１より多いそのような置換基が可能な場合、そのような置換基は同一でも、又は互いに異なっていてもよいことを意味する。
【００５４】
本明細書で使用するとき、表記「*」は、立体中心の存在を示すものとする。
【００５５】
本発明による化合物が少なくとも１つのキラル中心を有する場合、この化合物はしたがってエナンチオマーとして存在し得る。化合物が２つ以上のキラル中心を持つ場合、この化合物はジアステレオマーとして存在し得る。このような異性体全て及びこれらの混合物が本発明の範囲内に包括されることが理解されるであろう。好ましくは、化合物がエナンチオマーとして存在する場合、エナンチオマーは、約８０％以上のエナンチオマー過剰率、より好ましくは、約９０％以上のエナンチオマー過剰率、更に好ましくは、約９５％以上のエナンチオマー過剰率、更により好ましくは約９８％以上のエナンチオマー過剰率、最も好ましくは、約９９％以上のエナンチオマー過剰率で存在する。同様に、化合物がジアステレオマーとして存在する場合、ジアステレオマーは、約８０％より多いか又は約８０％に等しいジアステレオマー過剰率、より好ましくは、約９０％より多いか又は約９０％に等しいジアステレオマー過剰率、更に好ましくは、約９５％より多いか又は約９５％に等しいジアステレオマー過剰率、更により好ましくは約９８％より多いか又は約９８％に等しいジアステレオマー過剰率、最も好ましくは、約９９％より多いか又は約９９％に等しいジアステレオマー過剰率で存在する。
【００５６】
更に、本発明の化合物のいくつかの結晶形態は多型として存在することができ、そのようなものは、本発明に含まれることが意図される。加えて、本発明のいくつかの化合物は、水との溶媒和物（すなわち、水和物）又は一般的な有機溶媒との溶媒和物を形成することができ、そのような溶媒和物も、本発明の範囲内に包含されることが意図される。
【００５７】
明細書、特にスキーム及び実施例で使用される略語は、以下の通りである。
【００５８】
【表２】
2014520093.tif 000007
【００５９】
本明細書で使用するとき、別途記載のない限り、用語「単離された形態」は、化合物が、別の化合物（一種又は複数）との任意の固体混合物、溶媒系又は生物学的環境から分離された形態で存在することを意味するものとする。本発明の１つの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は単離された形態で存在する。本発明の１つの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は単離された形態で存在する。
【００６０】
本明細書で使用するとき、別途記載のない限り、用語「実質的に純粋な形態」は、単離した化合物中の不純物のモルパーセントが、約５モルパーセント未満、好ましくは約２モルパーセント未満、より好ましくは約０．５モルパーセント未満、最も好ましくは約０．１モルパーセント未満であることを意味するものとする。本発明の１つの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、実質的に純粋な形態として存在する。
【００６１】
本明細書で使用するとき、別途記載のない限り、用語「対応する塩形態を実質的に含まない」は、式（Ｉ）の化合物を説明するために用いるとき、単離された式（Ｉ）の化合物中の対応する塩形態のモルパーセントが、約５モルパーセント未満、好ましくは約２モルパーセント未満、より好ましくは約０．５モルパーセント未満、最も好ましくは約０．１モルパーセント未満であることを意味するものとする。本発明の一実施形態において、式（Ｉ）の化合物、は、実質的に対応する塩形態を含まない形態で存在する。
【００６２】
本明細書で使用するとき、別途記載がない限り、用語「グルカゴン受容体に拮抗作用することで改善させる状態、疾病又は疾患」は、１つ以上のグルカゴン受容体に拮抗作用させた場合に、記載の状態、疾病又は疾患に関係する少なくとも１つの症状が改善する又は消失する、状態、疾病又は疾患を意味するものとする（shall mean and）。好適な例としては、限定するものではないが、１型糖尿病、２型糖尿病、肥満症及び腎疾患（例えば、糖尿病合併症としての腎不全）が挙げられる。好ましくは、グルカゴン受容体に拮抗作用することで改善させる状態、疾病又は疾患は、２型糖尿病及び肥満症からなる群から選択される。
【００６３】
本明細書で使用するとき、別途記載のない限り、用語「腎疾患」は、持続性高グルカゴン血症により特徴づけられる糖耐性を示す患者における腎肥大、糸球体障害及び微量アルブミン尿症に関係する腎疾患を包含するものとする。
【００６４】
本明細書で使用するとき、別途記載のない限り、「処置する」、「処置」などの用語は、疾患、病状、又は障害への対処を目的とする、患者又は罹病者（好ましくは哺乳動物、より好ましくはヒト）の管理及びケアを包含し、並びに症状若しくは合併症の発現の予防、症状若しくは合併症の緩和、又は疾患、病状、若しくは障害の除去のための、本発明の化合物の投与を包含するものとする。
【００６５】
本明細書で使用するとき、別途記載のない限り、用語「予防」は、（ａ）１つ以上の症状の頻度の低減、（ｂ）１つ以上の症状の重篤度の軽減、（ｃ）更なる症状の発現の遅延化若しくは回避、並びに／又は、（ｄ）疾患若しくは状態の発現の遅延化若しくは回避、を含むものとする。
【００６６】
本発明が予防方法を目的とする場合、この方法を必要とする患者（すなわち、予防を必要とする患者）が、予防されるべき障害、疾患、若しくは病状のうち少なくとも１つの症状を経験又は示しているいずれの患者あるいは罹病者（好ましくは哺乳類、より好ましくはヒト）をも包含することを、当業者は理解するであろう。更に、この方法を必要とする被験体は加えて、予防されるべき障害、疾患、又は病状のいずれの症状も示していないが、それらの障害、疾患、又は病状の発現のリスクがあると医師、臨床医、又は他の医療専門家によって見なされている被験体（好ましくは哺乳動物、より好ましくはヒト）であってもよい。例えば、限定されるものではないが、家族暦、個体素因、合併（併発）障害又は合併（併発）症状、遺伝子検査などを含めた、患者の医療履歴の結果として、患者は障害、疾患又は状態の発生のリスクがあると（またそれゆえ、予防又は予防的処置の必要があると）見なされる場合がある。
【００６７】
用語「対象」は、本明細書で使用するとき、処置、観察又は実験の対象である動物、好ましくは哺乳類、最も好ましくはヒトを指す。好ましくは、患者は、処置及び／又は予防すべき疾病又は疾患の少なくとも１つの症状を経験し及び／又は示している。
【００６８】
本明細書で使用するとき、用語「治療的に有効な量」は、研究者、獣医、医師又は他の臨床医により求められている、処置されている疾病又は疾患の症状の緩和を含む生体学的反応又は医薬反応を組織系、動物又はヒトにおいて引き出す活性化合物又は薬剤の量を意味する。
【００６９】
本明細書で使用されるように、用語「組成物」は、特定の成分を特定の量で含む製品、及び特定の成分の特定の量での組み合わせから直接又は間接的に生じる任意の製品を包含することを意図する。
【００７０】
より簡潔な説明を提供するために、本発明に提供されるいくつかの量的表現は、用語「約」により修飾されていない。用語「約」が明白に使用されていても、又はされていなくとも、本明細書に提供されるあらゆる量は、実際の提供される値を指すことを意味し、また、そのような所定の値に関する実験条件及び／又は測定条件による近似値を含む、当業者に基づき合理的に推測されるそのような所定の値の近似値を指すことも意味することが理解される。
【００７１】
より簡潔な説明を提供するために、本明細書の定量的表現の一部は、約Ｘの量〜約Ｙの量の範囲として記載される。範囲が列挙される場合、その範囲は、列挙された上限及び下限に限定されず、約Ｘの量〜約Ｙの量の完全範囲、又はその中の任意の量若しくは範囲を含むことが理解される。
【００７２】
本明細書においてより詳しく記述されるように、例えば「反応性」及び「反応した」などの用語は、本明細書において、（ａ）そのような化学的実体の実際に記述されている形態、及び（ｂ）その化合物が名称付けられる際にあると見なされる媒質内でのそのような化学的実体の任意の形態のうち、任意の１つである化学的実態を指す。
【００７３】
当業者は、特に指示がない限り、反応工程（１又は複数）は、適切な条件下で、公知の方法に従って行われて、所望の生成物を提供することを認識するであろう。当業者は、更に、本明細書に提示された明細書及び特許請求の範囲において、試薬又は試薬のクラス／種類（例えば、塩基、溶媒等）が方法の１を超える工程に引用されている場合、個々の試薬は、各反応工程に関して独立して選択され、同一であっても又は互いに異なっていてもよいことを認識するであろう。例えば、方法の２つの工程が、試薬として有機又は無機塩基を挙げている場合、第一工程に関して選択される有機又は無機塩基は、第二工程の有機又は無機塩基と同一でも又は異なっていてもよい。更に、当業者は、本発明の反応工程を、様々な溶媒又は溶媒系中で行うことができ、前記反応工程はまた、適切な溶媒又は溶媒系の混合物中でも行うことができることを認識するであろう。当業者は、２つの連続反応又はプロセス工程が、中間生成物（すなわち、２つの連続反応又はプロセス工程の最初の生成物）を単離することなく実行される場合、第１及び第２の反応又はプロセス工程が、同じ溶媒又は溶媒系で実行され得る、又は溶媒交換後に異なる溶媒又は溶媒系で実行され得、これらは既知の方法に従って完了し得ることを更に理解する。
【００７４】
好適な溶媒、塩基、反応温度、並びに他の反応パラメータ及び成分の例は、本明細書で以下に詳細に説明される。当業者は、上記例の列挙が、以後の特許請求の範囲に記載される発明を決して限定する意図はなく、そのように解釈すべきではないことを認識する。
【００７５】
本明細書で使用されるように、特に指摘がない限り、用語「脱離基」は、置換又は代替反応中に離脱する帯電又は非帯電の原子又は基を意味するものとする。好適な例としては、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、メシラート、トシラート、トリフラート及びこれらに類するものが挙げられるが、これらに限定されない。
【００７６】
本発明の化合物の任意の調製方法中、関与する任意の分子の感受性基又は反応性基を保護することが必要とされる及び／又は望ましい場合がある。このような保護は、「有機化学における保護基（Protective Groups in Organic Chemistry）」，ｅｄ．Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ，Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ，１９７３；及びＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ＆  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，「有機化学における保護基（Protective Groups in Organic Chemistry）」，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，１９９１．により記載されるものなどの従来の保護基による手法により実施することもできる。保護基は、続く都合のよい段階で、当技術分野にて公知の方法を用いて除去されうる。
【００７７】
本明細書で使用されるように、特に指摘がない限り、用語「窒素保護基」は、窒素原子に結合させることで窒素原子を反応から保護することができ、かつ反応後には容易に除去できる基を意味するものとする。好適な窒素保護基としては、カルバメート−式−Ｃ（Ｏ）ＯＲ（式中、Ｒは、例えばメチル、エチル、ｔ−ブチル、ベンジル、フェニルエチル、ＣＨ2＝ＣＨ−ＣＨ2−等である）の基、アミド−式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’（式中、Ｒ’は、例えばメチル、フェニル、トリフルオロメチル等である）の基、Ｎ−スルホニル誘導体−式−ＳＯ2−Ｒ”（式中、Ｒ”は、例えばトリル、フェニル、トリフルオロメチル、２，２，５，７，８−ペンタミチルクロマン−６−イル−、２，３，６−トリメチル−４−メトキシベンゼン等である）の基が挙げられるが、これらに限定されない。他の好適な窒素保護基は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ＆  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，「有機化学における保護基（Protective Groups in Organic Synthesis）」，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，１９９１に見ることができる。
【００７８】
本明細書で使用するとき、別途記載のない限り、用語「酸素保護基」は、酸素原子に結合することで、かかる酸素原子を反応への参加から保護することができ、かつ反応後には容易に除去できる基を意味するものとする。好適な酸素保護基としては、アセチル、ベンゾイル、ｔ−ブチル−ジメチルシリル、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、ＭＯＭ、ＴＨＰ等が挙げられるが、これらに限定されない。他の好適な酸素保護基は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ＆  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，「有機化学における保護基（Protective Groups in Organic Synthesis）」，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，１９９１などの文脈に見ることができる。
【００７９】
本発明による化合物の調製方法が、立体異性体の混合物を生じる場合、これらの異性体は、例えば分取クロマトグラフィーなどの従来の技術により分離することができる。化合物はラセミ体で調製されてもよく、又は個々のエナンチオマーをエナンチオ選択的合成、又は分割のいずれかにより調製することができる。化合物は、例えば、（−）−ジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸及び／又は（＋）−ジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸等の光学活性酸を用いて塩を形成させた後に、分別結晶化を行い、遊離塩基を再生させることによりジアステレオマー対を形成させる等の標準的技術により、それら化合物の成分である鏡像異性体に分割することもできる。化合物はまた、ジアステレオマーエステル又はアミドを形成させた後に、クロマトグラフィー分離を行い、キラル補助基を除去することによっても分割されてよい。代替的に、化合物は、キラルＨＰＬＣカラムを使用して分割されてもよい。
【００８０】
更に、標準物質に対するキラルＨＰＬＣを用いて、鏡像体過剰率（％ｅｅ）を決定することができる。鏡像体過剰率は、以下のように算出することができる：
［（Ｒモル−Ｓモル）／（Ｒモル＋Ｓモル）］×１００％
式中、Ｒモル及びＳモルは、得られる混合物におけるＲ及びＳモル分率であり、Ｒモル＋Ｓモル＝１となる。あるいは、鏡像体過剰率は、以下のように、所望の鏡像体及び調製された混合物の旋光度から算出することもできる：
ｅｅ＝（［α−ｏｂｓ］／［α−ｍａｘ］）×１００
【００８１】
本発明は、その範囲内に本発明の化合物のプロドラッグを含む。概してそのようなプロドラッグは、必要な化合物に容易にインビボで変換され得る化合物の機能的誘導体である。すなわち、本発明の治療法では、用語「投与」は、記載する種々の障害の、具体的に開示する化合物を用いた、又は具体的には開示しなくともよいが、患者に投与された後にインビボで特定の化合物に転換する化合物を用いた治療を包含すべきである。好適なプロドラッグ誘導体の選択及び調製に関する通常の手順は、例えば、「Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」，ｅｄ．Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５に述べられている。
【００８２】
薬剤で使用するために、本発明の化合物の塩は非毒性の「製薬上許容できる塩」を指す。しかし他の塩も本発明による化合物又はそれらの製薬上許容できる塩の調製に有用となり得る。化合物の好適な製薬上許容できる塩としては、例えば、化合物の溶液を、製薬上許容できる酸、例えば塩酸、硫酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、安息香酸、クエン酸、酒石酸、炭酸又はリン酸の溶液と共に混合して形成され得る酸付加塩が挙げられる。更に、本発明の化合物が酸性部分を有する場合、その好適な製薬上許容できる塩としては、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩又はカリウム塩など）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム塩又はマグネシウム塩など）、及び好適な有機リガンドで形成された塩（例えば、第四級アンモニウム塩など）が挙げられ得る。したがって、代表的な、製薬学的に許容され得る塩には以下のものが挙げられるが、これらに限定されない：酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、重酒石酸塩、硼酸塩、臭化物、エデト酸カルシウム、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物、クラブラン酸塩、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストラート、エシラート、フマル酸塩、グリセプテート、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコーリルアルサニレート、ヘキシルレゾルシネート、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフタレン酸塩、ヨウ化物、イソチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、臭化メチル、硝酸メチル、硫酸メチル、ムコ酸塩、ナプシレート、硝酸塩、Ｎ−メチルグルカミンアンモニウム塩、オレイン酸塩、パモ酸塩（エンボネート）、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、硫酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクレート、トシル酸塩、トリエチオジド及び吉草酸塩。
【００８３】
薬学的に許容される塩の調製に使用され得る代表的な酸としては、以下のものが挙げられるが、これらに限定されない：酢酸、２，２−ジクロロ酢酸、アシル化アミノ酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、Ｌ−アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、４−アセトアミド安息香酸、（＋）−カンファー酸、カンファースルホン酸、（＋）−（１Ｓ）−カンファー−１０−スルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、ケイ皮酸、クエン酸、シクラミン酸、ドデシル硫酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチシン酸、グルコヘプトン酸、Ｄ−グルコン酸、Ｄ−グルコロン酸（D-glucoronic acid）、Ｌ−グルタミン酸、α−オキソ−グルタル酸、グリコール酸、馬尿酸（hipuric acid）、臭化水素酸、塩酸、（＋）−Ｌ−乳酸、（±）−ＤＬ−乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、（−）−Ｌ−リンゴ酸、マロン酸、（±）−ＤＬ−マンデル酸、メタンスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、ニコチン酸、硝酸、オレイン酸、オロチン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、リン酸、Ｌ−ピログルタミン酸、サリチル酸、４−アミノ−サリチル酸、セバシン酸（sebaic acid）、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、タンニン酸、（＋）−Ｌ−酒石酸、チオシアン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、及びウンデシレン酸。
【００８４】
薬学的に許容される塩の調製に使用され得る代表的な塩基には、以下のものが挙げられるが、これらに限定されない：アンモニア、Ｌ−アルギニン、ベネタミン、ベンザチン、水酸化カルシウム、コリン、デアノール、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、２−（ジエチルアミノ）−エタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチル−グルカミン、ヒドラバミン、１Ｈ−イミダゾール、Ｌ−リシン、水酸化マグネシウム、４−（２−ヒドロキシエチル）−モルホリン、ピペラジン、水酸化カリウム、１−（２−ヒドロキシエチル）−ピロリジン、第二級アミン、水酸化ナトリウム、トリエタノールアミン、トロメタミン、及び水酸化亜鉛。
【００８５】
一般的な合成法
スキーム１に概説されるプロセスにより、式中、Ｌ1が、−ＣＨ2−及び−ＣＨ（ＣＨ3）−である式（Ｉ）の化合物が調製できる。
【００８６】
【化４】
2014520093.tif 000008
【００８７】
適宜、ＤＣＥ、ＤＣＭ、ＴＨＦ及び同様物などの適切に選択された有機溶媒中で、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（ＮａＢＨ（Ｏａｃ）3）、シアノ水素化ほう素ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウム及び同様物などの適切に選択されたカップリング剤の存在下、酢酸、四塩化チタン、及び同様物などの適切に選択された酸又はルイス酸の存在下で、適切に置換された式（Ｘ）の化合物（式中、ＲAは水素又はメチルであり、Ａ1は、Ｃ1〜4アルキルから適切に選択され、好ましくはエチル又はｔ−ブチルである）を、適切に置換された式（ＸＩ）の化合物、既知の化合物又は既知の方法により（例えば以降のスキーム３で記載の通りに）調製された化合物と反応させて、対応する式（ＸＩＩ）の化合物を生成する。
【００８８】
ＴＨＦ／メタノール、ＤＣＥ、ＤＣＭ及び同様物などの、適切に選択された溶媒又は混合溶媒物中で、式（ＸＩＩ）の化合物を、ＮａＯＨ、ＴＦＡ及び同様物などの適切に選択された酸又は塩基と反応させて、加水分解し、対応する式（Ｉａ）の化合物を生成する。
【００８９】
スキーム２に概説されるプロセスにより、式（Ｘ）の化合物を調製することができる。
【００９０】
【化５】
2014520093.tif 000009
【００９１】
適宜、ＤＩＰＥＡ、ＴＥＡ、ピリジン及び同様物などの、好適に選択された有機塩基の存在下、好ましくはＤＩＰＥＡの存在下、ＨＡＴＵ、ＨＯＢｔとＥＤＣＩとの組み合わせ及び同様物などの適切に選択されたカップリング剤の存在下で、適切に置換された式（Ｖ）の化合物（式中、ＬＧ1は、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ及び同様物などの適切に選択された脱離基であり、好ましくはブロモである）、既知の化合物又は既知の方法により調製された化合物を、適切に置換された式（ＶＩ）の化合物（式中、Ａ1は、エチル、ｔ−ブチル及び同様物など適切に選択されたＣ1〜4アルキルである）と反応させて、式（ＶＩＩ）の化合物を生成する。
【００９２】
式（ＶＩＩ）の化合物を、ＴＨＦ／水、１，４−ジオキサン／水、エタノール／トルエン、ＤＭＥ／水及び同様物などの、適切に選択された溶媒又は混合溶媒中で、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2、Ｐｄ（ｄｂａ）2、Ｐｄ（Ｏａｃ）2及び同様物などの適切に選択されたパラジウム触媒の存在下、Ｋ2ＣＯ3、Ｎａ2ＣＯ3及び同様物などの適切に選択された有機塩基の存在下で、適切に置換された式（Ｉｘａ）の化合物（式中、ＲAは水素又はメチルであり、Ｘは適切に選択されたボロン酸（すなわち、−Ｂ（ＯＨ）2）又は適切に選択されたボロン酸エステルである）、既知の化合物又は既知の方法により調製された化合物と反応させて、対応する式（Ｘ）の化合物を生成する。
【００９３】
あるいは、式中、ＬＧ1ブロモである式（ＶＩＩ）の化合物は、１，４−ジオキサン及び同様物などの適切に選択された有機溶媒中で、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2及び同様物などの適切に選択されたパラジウム触媒の存在下、酢酸カリウム及び同様物などの適切に選択された有機塩基の存在下で、式（ＶＩＩ）の化合物を既知の化合物であるピナコラートジボロン（pincoldiboron）と反応させて、対応する式（ＶＩＩＩ）の化合物（式中、ブロモ（ＬＧ1）が、対応するピナコラートボロンエステル（pincol boronic ester）ヘと変換される）を生成してもよい。
【００９４】
次に、式（ＶＩＩＩ）の化合物を、ＴＨＦ／水、１，４−ジオキサン／水、エタノール／トルエン、ＤＭＥ／水及び同様物などの適切に選択された有機溶媒中で、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2、Ｐｄ（ｄｂａ）2、Ｐｄ（Ｏａｃ）2及び同様物などの適切に選択されたパラジウム触媒の存在下、Ｋ2ＣＯ3、Ｎａ2ＣＯ3及び同様物などの適切に選択された無機塩基の存在下で、適切に置換された式（Ｉｘｂ）の化合物（式中、ＲAは水素又はメチルであり、かつＬＧ2は、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ及び同様物などの適切に選択された脱離基である）、既知の化合物又は既知の方法により調製された化合物と反応させて、対応する式（Ｘ）の化合物を生成する。
【００９５】
下記のスキーム３に概説されるプロセスにより、式（ＸＩ）の化合物を調製することができる。
【００９６】
【化６】
2014520093.tif 000010
【００９７】
適宜、ＴＨＦ／水、１，４−ジオキサン／水、エタノール／トルエン、ＤＭＥ／水及び同様物などの適切に選択された有機溶媒中で、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2、Ｐｄ（ｄｂａ）2、Ｐｄ（Ｏａｃ）2及び同様物などの適切に選択されたパラジウム触媒の存在下、Ｋ2ＣＯ3、Ｎａ2ＣＯ3及び同様物などの適切に選択された無機塩基の存在下で、適切に置換された式（ＸＩＩＩ）の化合物（ＬＧ3は、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ及び同様物などの適切に選択された脱離基である）を、適切に置換された式（ＸＩＶ）の化合物と反応させて、対応する式（ＸＩ）の化合物を生成する。
【００９８】
あるいは、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｌ1は、−ＣＨ2−及び−ＣＨ（ＣＨ3）−から選択される）は、スキーム４に概説されるプロセスに従って調製することもできる。
【００９９】
【化７】
2014520093.tif 000011
【０１００】
適宜、ＤＣＥ、ＤＣＭ、ＴＨＦ及び同様物などの適切に選択された有機溶媒中で、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（ＮａＢＨ（Ｏａｃ）3）、シアノ水素化ほう素ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウム及び同様物などの適切に選択されたカップリング剤の存在下、酢酸、四塩化チタン、及び同様物などの適切に選択された酸又はルイス酸の存在下で、適切に置換された式（Ｘ）の化合物（式中、ＲAは水素又はメチルであり、Ａ1は、適宜Ｃ1〜4アルキルから選択され、好ましくはエチル又はｔ−ブチルである）、例えば上記スキーム１に記載の通りに調製された化合物を、適切に置換された式（ＸＩＩＩ）の化合物（式中、ＬＧ3は、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ及び同様物などの適切に選択された脱離基である）と反応させて、対応する式（ＸＶ）の化合物を生成する。
【０１０１】
ＴＨＦ／水、１，４−ジオキサン／水、エタノール／トルエン、ＤＭＥ／水及び同様物などの適切に選択された有機溶媒中で、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2、Ｐｄ（ｄｂａ）2、Ｐｄ（Ｏａｃ）2及び同様物などの適切に選択されたパラジウム触媒の存在下、Ｋ2ＣＯ3、Ｎａ2ＣＯ3及び同様物などの適切に選択された無機塩基の存在下で、式（ＸＶ）の化合物を、式（ＸＩＶ）の適切に置換されたボロン酸、既知の化合物又は既知の方法により調製された化合物と反応させて、対応する式（ＸＩＩ）の化合物を生成する。
【０１０２】
ＴＨＦ／メタノール、ＤＣＥ、ＤＣＭ及び同様物などの、適切に選択された溶媒又は混合溶媒物中で、式（ＸＩＩ）の化合物を、ＮａＯＨ、ＴＦＡ及び同様物などの適切に選択された酸又は塩基と反応させて、加水分解し、対応する式（Ｉａ）の化合物を生成する。
【０１０３】
式（Ｉ）の化合物（式中、Ｌ１は、−ＣＨ2−及び−ＣＨ（ＣＨ3）−から選択される）は、スキーム５に概説されるプロセスに従って調製することもできる。
【０１０４】
【化８】
2014520093.tif 000012
【０１０５】
適宜、ＴＨＦ／水、１，４−ジオキサン／水、エタノール／トルエン、ＤＭＥ／水及び同様物などの適切に選択された有機溶媒中で、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2、Ｐｄ（ｄｂａ）2、Ｐｄ（Ｏａｃ）2及び同様物などの適切に選択されたパラジウム触媒の存在下、Ｋ2ＣＯ3、Ｎａ2ＣＯ3及び同様物などの適切に選択された無機塩基の存在下で、適切に置換された式（ＸＶＩＩ）の化合物（式中、ＲAは水素又はメチルであり、ＬＧ4は、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ及び同様物などの適切に選択された脱離基である）を、適切に置換された式（ＶＩＩＩ）の化合物（式中、Ａ1は、適宜Ｃ1〜4アルキルから選択され、好ましくはエチル又はｔ−ブチルである）、例えば、上記スキーム２に記載の通りに調製された化合物と反応させて、対応する式（ＸＩＩ）の化合物を生成する。
【０１０６】
ＴＨＦ／メタノール／水、ＤＣＥ、ＤＣＭ及び同様物などの、適切に選択された溶媒又は混合溶媒物中で、式（ＸＩＩ）の化合物を、ＮａＯＨ、ＬｉＯＨ、ＴＦＡ及び同様物などの適切に選択された酸又は塩基と反応させて、加水分解し、対応する式（Ｉａ）の化合物を生成する。
【０１０７】
下記のスキーム６に概説されるプロセスにより、式（ＸＶＩＩ）の化合物を調製することができる。
【０１０８】
【化９】
2014520093.tif 000013
【０１０９】
適宜、好ましくは約６５℃〜約８０℃の範囲の温度にて、ベンゼン、ジクロロエタン、ジクロロベンゼン及び同様物などの適切に選択された溶媒中で、過酸化ベンゾイル、ＡＩＢＮ及び同様物などの適切に選択されたラジカル開始剤の存在下で、適切に置換された式（ＸＶＩＩＩ）の化合物（式中、ＲAは水素又はメチルであり、ＬＧ5は、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ及び同様物などの適切に選択された脱離基である）、既知の化合物又は既知の方法により調製された化合物を、ＮＢＳ、ジブロモジメチルヒダントイン及び同様物などの適切に選択された臭素源と反応させて、対応する式（ＸＩＸ）の化合物を生成する。
【０１１０】
ＤＭＦ、ＮＭＰ及びこれらに類するものなどの好適に選択された有機溶媒中で、ＴＥＡ、ＤＩＰＥＡ、Ｋ2ＣＯ3、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム及び同様物などの適切に選択された有機又は無機塩基の存在下で、式（ＸＩＸ）の化合物を、適切に置換された式（ＸＩ）の化合物、例えば、上記スキーム３に記載の通りに調製された化合物と反応させて、対応する式（ＸＶＩＩ）の化合物を生成する。
【０１１１】
式（Ｉ）の化合物（式中、Ｌ1は、−ＣＨ2−及び−ＣＨ（ＣＨ3）−から選択される）は、スキーム７に概説されるプロセスに従って調製することもできる。
【０１１２】
【化１０】
2014520093.tif 000014
【０１１３】
適宜、ＴＨＦ／水、１，４−ジオキサン／水、エタノール／トルエン、ＤＭＥ／水及び同様物などの適切に選択された有機溶媒中で、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2、Ｐｄ（ｄｂａ）2、Ｐｄ（Ｏａｃ）2及び同様物などの適切に選択されたパラジウム触媒の存在下、Ｋ2ＣＯ3、Ｎａ2ＣＯ3及び同様物などの適切に選択された無機塩基の存在下で、適切に置換された式（ＸＸ）の化合物（式中、ＬＧ6は、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ及び同様物などの適切に選択された脱離基である）、既知の化合物又は既知の方法により調製された化合物を、適切に置換された式（ＸＸＩ）のボロン酸化合物（式中、ＲAは水素又はメチルである）、既知の化合物又は既知の方法により調製された化合物と反応させて、対応する式（ＸＸＩＩ）の化合物を生成する。
【０１１４】
好ましくは約８０℃の温度にてベンゼン、１，１−ジクロロエタン、ジクロロベンゼン及び同様物などの適切に選択された溶媒中で、過酸化ベンゾイル、ＡＩＢＮ及び同様物などの適切に選択されたラジカル開始剤の存在下で、式（ＸＸＩＩ）の化合物を、ＮＢＳ、ジブロモジメチルヒダントイン及び同様物などの適切に選択された臭素源と反応させて、対応する式（ＸＸＩＩＩ）の化合物を生成する。
【０１１５】
ＤＭＦ、ＮＭＰ及びこれらに類するものなどの好適に選択された有機溶媒中で、ＴＥＡ、ＤＩＰＥＡ、Ｋ2ＣＯ3、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム及び同様物などの適切に選択された有機又は無機塩基の存在下で、式（ＸＸＩＩＩ）の化合物を、適切に置換された式（ＸＩ）の化合物、例えば、上記スキーム３に記載の通りに調製された化合物と反応させて、対応する式（ＸＸＩＶ）の化合物を生成する。
【０１１６】
ＴＨＦ／メタノール及び同様物などの適切に選択された溶媒又は混合溶媒中で、式（ＸＸＩＶ）の化合物を、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、ＬｉＯＨ及び同様物などの適切に選択された塩基と反応させて、対応する式（ＸＸＶ）の化合物を生成する。
【０１１７】
ＴＨＦ、ＤＭＦ及び同様物などの適切に選択された溶媒中で、ＤＩＰＥＡ、ＴＥＡ、ピリジン及び同様物などの適切に選択された有機塩基の存在下で、好ましくはＤＩＰＥＡの存在下で、ＨＡＴＵ、ＨＯＢｔとＥＤＣＩの組み合わせ及び同様物などの適切に選択されたカップリング剤の存在下で、式（ＸＸＶ）の化合物を、適切に置換された式（ＶＩ）の化合物（式中、Ａ1は、適宜Ｃ1〜4アルキルから選択され、好ましくはエチル又はｔ−ブチルである）、既知の化合物又は既知の方法により調製された化合物と反応させて、対応する式（ＸＩＩ）の化合物の化合物を生成する。
【０１１８】
ＴＨＦ／メタノール、ＤＣＥ、ＤＣＭ及び同様物などの、適切に選択された溶媒又は混合溶媒物中で、式（ＸＩＩ）の化合物を、ＮａＯＨ、ＴＦＡ及び同様物などの適切に選択された酸又は塩基と反応させて、加水分解し、対応する式（Ｉａ）の化合物を生成する。
【０１１９】
式（Ｉ）の化合物（式中、Ｌ1は、−ＣＨ2−及び−ＣＨ（ＣＨ3）−から選択される）は、スキーム８に概説されるプロセスに従って調製することもできる。
【０１２０】
【化１１】
2014520093.tif 000015
【０１２１】
適宜、ＤＭＦ、ＮＭＰ及びこれらに類するものなどの好適に選択された有機溶媒中で、ＴＥＡ、ＤＩＰＥＡ、Ｋ2ＣＯ3、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム及び同様物などの適切に選択された有機又は無機塩基の存在下で、適切に置換された式（ＸＸＩＩＩ）の化合物（式中、ＲAは水素又はメチルであり、Ａ2は、適宜Ｃ1〜4アルキルから選択され、好ましくはエチル又はｔ−ブチルである）、例えば、上記スキーム７に記載の通りに調製された化合物を、適切に置換された式（ＸＩＩＩ）の化合物（式中、ＬＧ2は、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ及び同様物などの適切に選択された脱離基である）と反応させて、対応する式（ＸＸＶＩ）の化合物を生成する。
【０１２２】
ＴＨＦ／メタノール及び同様物などの適切に選択された溶媒又は混合溶媒中で、式（ＸＸＶＩ）の化合物を、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、ＬｉＯＨ及び同様物などの適切に選択された塩基と反応させて、対応する式（ＸＸＶＩＩ）の化合物を生成する。
【０１２３】
ＴＨＦ、ＤＭＦ及び同様物などの適切に選択された溶媒中で、ＤＩＰＥＡ、ＴＥＡ、ピリジン及び同様物などの適切に選択された有機塩基の存在下で、好ましくはＤＩＰＥＡの存在下で、ＨＡＴＵ、ＨＯＢｔとＥＤＣＩの組み合わせ及び同様物などの適切に選択されたカップリング剤の存在下で、式（ＸＸＶＩＩ）の化合物を、適切に置換された式（ＶＩ）の化合物（式中、Ａ1は、適宜Ｃ1〜4アルキルから選択され、好ましくはエチル又はｔ−ブチルである）、既知の化合物又は既知の方法により調製された化合物と反応させて、対応する式（ＸＸＶＩＩＩ）の化合物を生成する。
【０１２４】
ＴＨＦ／水、１，４−ジオキサン／水、エタノール／トルエン、ＤＭＥ／水及び同様物などの適切に選択された有機溶媒中で、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2、Ｐｄ（ｄｂａ）2、Ｐｄ（Ｏａｃ）2及び同様物などの適切に選択されたパラジウム触媒の存在下、Ｋ2ＣＯ3、Ｎａ2ＣＯ3及び同様物などの適切に選択された無機塩基の存在下で、式（ＸＸＶＩＩＩ）の化合物を、適切に置換された式（ＸＩＶ）のボロン酸、既知の化合物又は既知の方法により調製された化合物と反応させて、対応する式（ＸＩＩ）の化合物の化合物を生成する。
【０１２５】
ＴＨＦ／メタノール、ＤＣＥ、ＤＣＭ及び同様物などの、適切に選択された溶媒又は混合溶媒物中で、式（ＸＩＩ）の化合物を、ＮａＯＨ、ＴＦＡ及び同様物などの適切に選択された酸又は塩基と反応させて、加水分解し、対応する式（Ｉａ）の化合物を生成する。
【０１２６】
式（Ｉ）の化合物（式中、Ｌ１は、−ＣＨ2−及び−ＣＨ（ＣＨ3）−から選択される）は、スキーム９に概説されるプロセスに従って調製することもできる。
【０１２７】
【化１２】
2014520093.tif 000016
【０１２８】
適宜、適切に選択された溶媒又はＴＨＦ／水、１，４−ジオキサン／水、エタノール／トルエン、ＤＭＥ／水及び同様物などの混合溶媒中で、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2、Ｐｄ（ｄｂａ）2、Ｐｄ（Ｏａｃ）2及び同様物などの適切に選択されたパラジウム触媒の存在下、Ｋ2ＣＯ3、Ｎａ2ＣＯ3及び同様物などの適切に選択された無機塩基の存在下で、適切に置換された式（ＸＸ）の化合物（式中、ＬＧ6は、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ及び同様物などの適切に選択された脱離基であり、Ａ2は、適宜Ｃ1〜4アルキルから選択され、好ましくはメチルである）、既知の化合物又は既知の方法により調製された化合物を、適切に置換された式（Ｉｘａ）の化合物（式中、ＲAは水素又はメチルであり、Ｘは適切に選択されたボロン酸（すなわち、−Ｂ（ＯＨ）2）又は適切に選択されたボロン酸エステル）、既知の化合物又は既知の方法により調製された化合物と反応させて、対応する式（ＸＸＩＸ）の化合物を生成する。
【０１２９】
ＤＣＥ、ＤＣＭ、ＴＨＦ及び同様物などの適切に選択された有機溶媒中で、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（ＮａＢＨ（Ｏａｃ）3）、シアノ水素化ほう素ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウム及び同様物などの適切に選択されたカップリング剤の存在下、酢酸、四塩化チタン、及び同様物などの適切に選択された酸又はルイス酸の存在下で、式（ＸＸＩＸ）の化合物を、適切に置換された式（ＸＩ）の化合物、既知の化合物又は既知の方法により（例えば以降のスキーム３で記載の通りに）調製された化合物と反応させて、対応する式（ＸＸＩＶ）の化合物を生成する。
【０１３０】
ＴＨＦ／メタノール及び同様物などの適切に選択された溶媒又は混合溶媒中で、式（ＸＸＩＶ）の化合物を、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、ＬｉＯＨ及び同様物などの適切に選択された塩基と反応させて、対応する式（ＸＸＶ）の化合物を生成する。
【０１３１】
ＴＨＦ、ＤＭＦ及び同様物などの適切に選択された溶媒中で、ＤＩＰＥＡ、ＴＥＡ、ピリジン及び同様物などの適切に選択された有機塩基の存在下で、好ましくはＤＩＰＥＡの存在下で、ＨＡＴＵ、ＨＯＢｔとＥＤＣＩの組み合わせ及び同様物などの適切に選択されたカップリング剤の存在下で、式（ＸＸＶ）の化合物を、適切に置換された式（ＶＩ）の化合物（式中、Ａ1は、適宜Ｃ1〜4アルキルから選択され、好ましくはエチル又はｔ−ブチルである）、既知の化合物又は既知の方法により調製された化合物と反応させて、対応する式（ＸＩＩ）の化合物の化合物を生成する。
【０１３２】
ＴＨＦ／メタノール、ＤＣＥ、ＤＣＭ及び同様物などの、適切に選択された溶媒又は混合溶媒物中で、式（ＸＩＩ）の化合物を、ＮａＯＨ、ＴＦＡ及び同様物などの適切に選択された酸又は塩基と反応させて、加水分解し、対応する式（Ｉａ）の化合物を生成する。
【０１３３】
式（Ｉ）の化合物（式中、Ｌ1は、−Ｃ（Ｏ）−である）は、以降のスキーム１０に概説されるプロセスに従って調製することもできる。
【０１３４】
【化１３】
2014520093.tif 000017
【０１３５】
適宜、ＤＩＰＥＡ、ＴＥＡ、ピリジン及び同様物などの適切に選択された有機塩基の存在下で、好ましくはＤＩＰＥＡの存在下で、ＨＡＴＵ、ＨＯＢｔとＥＤＣＩの組み合わせ及び同様物などの適切に選択されたカップリング剤の存在下で、適切に置換された式（Ｖ）の化合物（式中、ＬＧ1は、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ及び同様物などの適切に選択された脱離基であり、好ましくはブロモである）、既知の化合物又は既知の方法により調製された化合物を、適切に置換された式（ＶＩ）の化合物（式中、Ａ1は、エチル、ｔ−ブチル及び同様物などの適切に選択されたＣ1〜4アルキルである）と反応させて、対応する式（ＶＩＩ）の化合物を生成する。
【０１３６】
ＴＨＦ／水、１，４−ジオキサン／水、エタノール／トルエン、ＤＭＥ／水及び同様物などの適切に選択された有機溶媒中で、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2、Ｐｄ（ｄｂａ）2、Ｐｄ（Ｏａｃ）2及び同様物などの適切に選択されたパラジウム触媒の存在下、Ｋ2ＣＯ3、Ｎａ2ＣＯ3及び同様物などの適切に選択された無機塩基の存在下で、式（ＶＩＩ）の化合物の化合物を、適切に置換された式（ＸＸＸ）の化合物、既知の化合物又は既知の方法により調製された化合物と反応させて、対応する式（ＸＸＸＩ）の化合物を生成する。
【０１３７】
式（ＸＸＸＩ）の化合物を、アセトン／水混合物及び同様物などの適切に選択された溶媒又は混合溶媒中で、ＫｍｎＯ4及び同様物などの適切に選択された酸化剤と反応させて、対応する式（ＸＸＸＩＩ）の化合物を生成する。
【０１３８】
ＴＨＦ、ＤＭＦ及び同様物などの適切に選択された溶媒中で、ＤＩＰＥＡ、ＴＥＡ、ピリジン及び同様物などの適切に選択された有機塩基の存在下で、好ましくはＤＩＰＥＡの存在下で、ＨＡＴＵ、ＨＯＢｔとＥＤＣＩの組み合わせ及び同様物などの適切に選択されたカップリング剤の存在下で、式（ＸＸＸＩＩ）の化合物を、適切に置換された式（ＸＩ）の化合物、例えば、上記スキーム３に記載の通りに調製された化合物と反応させて、対応する式（ＸＸＸＩＩＩ）の化合物を生成する。
【０１３９】
ＴＨＦ／メタノール、ＤＣＥ、ＤＣＭ及び同様物などの、適切に選択された溶媒又は混合溶媒物中で、式（ＸＸＸＩＩＩ）の化合物を、ＮａＯＨ、ＴＦＡ及び同様物などの適切に選択された酸又は塩基と反応させて、加水分解し、対応する式（Ｉｂ）の化合物を生成する。
【０１４０】
医薬組成物
本発明は更に、１つ又はそれ以上の式（Ｉ）の化合物と、薬学的に許容されうる担体とを含有する薬学的組成物を含んでなる。本明細書に記載した本発明の化合物のうち１つ以上を活性成分として含有する医薬組成物は、従来の製薬学的配合技術に従って、化合物又は医薬担体を伴う化合物をしっかりと混合することによって調製することができる。担体は、所望の投与経路（例えば、経口、非経口）に応じて様々な形態をとることができる。したがって、縣濁剤、エリキシル剤及び溶液のような液体経口製剤では、好適な担体及び添加剤としては、水、グリコール、油、アルコール、香味剤、保存剤、安定剤、着色剤等が挙げられ、散剤、カプセル剤及び錠剤のような固体経口製剤では、好適な担体及び添加剤としては、デンプン、糖、希釈剤、造粒剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤等が挙げられる。固体経口製剤は、例えば糖などの物質でコーティングされてもよく、又は主要な吸収部位に関し調整するために腸溶コーティングされてもよい。非経口投与のための担体は通常無菌水からなり、また他の成分を加えて溶解度又は保存性を向上させてもよい。注射用の懸濁液又は溶液は、水性担体を適切な添加剤と共に用いて調製されてもよい。
【０１４１】
本発明の薬学的組成物を調製するために、活性成分としての１つ又はそれ以上の本発明の化合物を、従来の薬学的配合技術に従って、薬学的担体と共に緊密に混合するが、この担体は、例えば経口又は筋内などの非経口投与に所望される製剤の形態に応じて様々な形態をとることができる。経口剤形における組成物の調製には、任意の通常の製薬学的媒体を用いることができる。したがって、例えば、懸濁剤、エリキシル剤及び液剤などの経口液体製剤のための好適な担体及び添加剤は、水、グリコール、油、アルコール、香味剤、保存剤、着色剤及び同様物を含み、散剤、カプセル剤、カプレット剤、ジェルカップ及び錠剤などの経口固形製剤のための適切な担体及び添加剤は、澱粉、糖、希釈剤、造粒剤、滑沢剤、結合剤、錠剤崩壊剤及び同様物を含む。投与における容易性により、錠剤及びカプセル剤は最も有利な経口用量単位形態であり、その場合、固体薬学的担体が明らかに使用される。所望であれば、錠剤は、標準的な技術により、糖コーティング又は腸溶コーティングされてもよい。非経口のための担体は、通常、無菌水を含むが、例えば溶解性を助けるなどの目的のため、又は保存のために他の成分を含んでもよい。注射用の懸濁液も調製することができ、その場合、適切な液体担体、懸濁化剤及び同様物を使用することができる。本明細書の医薬組成物は、単位用量、例えば錠剤、カプセル剤、散剤、注射液、茶さじ一杯及び同様物当たり、上述した有効用量を送達するのに必要な量の活性成分を含むであろう。本明細書に記載の医薬組成物は、単位用量（例えば、錠剤、カプセル、粉末、注射、坐剤、茶さじなど）当たり約０．０１ｍｇ〜約１０００ｍｇ又はこの間の任意の量若しくは範囲を含有することになり、約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日〜約３００ｍｇ／ｋｇ／日又はこの間の任意の量若しくは範囲、好ましくは約０．１ｍｇ／ｋｇ／日〜約５０ｍｇ／ｋｇ／日又はこの間の任意の量若しくは範囲、好ましくは約０．０５ｍｇ／ｋｇ／日〜約１５ｍｇ／ｋｇ／日又はこの間の任意の量若しくは範囲の用量で与えてよい。しかしながら、投与量は、患者の要求量、処置されている病状の重症度、及び使用される化合物に応じて変動し得る。連日投与又は断続的（post-periodic）投与の使用のいずれかを用いることができる。
【０１４２】
好ましくは、これらの組成物は、経口、非経口、鼻腔内、舌下若しくは直腸投与、又は吸入若しくは吹送による投与のための、例えば錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、顆粒、無菌非経口溶液又は縣濁液、定量エアゾール又は液体噴霧剤、ドロップ、アンプル、自動注入装置又は坐薬のような単位剤形である。代替的に、組成物は、週１回又は月１回投与に好適な形態で存在することができ、例えば、活性化合物の不溶性塩、例えばデカン酸塩は、筋内注入のためのデポー製剤を提供するよう適合され得る。錠剤などの固形組成物の調製に関しては、主要活性成分を、医薬担体、例えば従来の打錠調製成分、例えばトウモロコシデンプン、乳糖、ショ糖、ソルビトール、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム、又はゴム及び他の医薬希釈剤、例えば水と混合して、本発明の化合物又はその製薬学的に許容可能な塩の均質混合物を含む固形予備配合組成物を形成する。これらの予備配合組成物を均質と称する場合、これは、活性成分が組成物全体にむらなく分散し、それゆえに、この組成物を、同等に効果的な、錠剤、丸剤及びカプセル剤などの剤形に容易に分割できることを意味する。この固体予備処方組成物は、次に約０．０１ｍｇ〜約１，０００ｍｇ（又はその中の任意の量若しくは範囲）の本発明の活性成分を含有する、上述したタイプの単位剤形に再分割される。新規組成物の錠剤又は丸剤は、長期間作用するという利点を生じる剤形を提供するためにコーティングすることができ、又は別の方法で配合することができる。例えば、錠剤又は丸剤は、内側投与成分及び外側投与成分を含むことができ、後者は前者の外皮の形態である。２つの成分は、胃での崩壊を阻止し、また内側成分を無傷で十二指腸内まで通過させる、又は放出を遅延させることができる腸溶性の層により分離されることができる。このような腸溶性層又はコーティング用には様々な材料を使用することができ、そのような材料には、セラック、セチルアルコール及び酢酸セルロースのような材料を伴う多数のポリマー酸が挙げられる。
【０１４３】
経口投与又は注入投与用に本発明の新規組成物を組み込み得る液体形としては、水性液剤、好適に香味付けされたシロップ剤、水性又は油性縣濁剤、及び綿実油、ゴマ油、ヤシ油又はピーナッツ油のような食用油を含む香味付けされたエマルション、並びにエリキシル剤及び同様の医薬賦形剤が挙げられる。水性懸濁剤のための好適な分散剤又は懸濁化剤には、合成及び天然ゴム、例えばトラガカント、アカシア、アルギン酸塩、デキストラン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ポリビニル−ピロリドン又はゼラチンが挙げられる。
【０１４４】
本発明に記載の状態、疾病又は疾患の処置は、本明細書で定義する任意の化合物及び製薬上許容できる担体を含む医薬組成物を使用して実施することもできる。医薬組成物は、約０．０１ｍｇ〜約１０００ｍｇの又はこの中の任意の量若しくは範囲の化合物、好ましくは約１．０ｍｇ〜約５００ｍｇの又はこの中の任意の量若しくは範囲の化合物を含有してよく、選択される投与様式に好適な任意の形態に構成することができる。担体は、結合剤、懸濁化剤、滑沢剤、着香剤、甘味剤、保存剤、染料、及びコーティングが挙げられるがこれらに限定されない必要かつ不活性な薬学的賦形剤を含む。経口投与用に好適な組成物としては、丸剤、錠剤、カプレット剤、カプセル剤（それぞれ、迅速放出、時限放出及び持続放出製剤を含む）、顆粒、及び散剤のような固体形、並びに液剤、シロップ剤、エリキシル剤、及び縣濁剤のような液体形が挙げられる。非経口投与用に有用な形態は、無菌溶液、乳液及び懸濁液を含む。
【０１４５】
有利なことに、本発明の化合物は、単一の一日用量で投与されてもよく、又は全一日用量を一日２回、３回又は４回に分割して投与されてもよい。更に、本発明のための化合物は、当業者に周知の、好適な鼻腔内ビヒクルの局所使用による鼻腔内剤形で、又は経皮皮膚パッチを介して投与されてもよい。経皮送達システム形態で投与するために、用量の投与は、勿論、投与計画全体において断続的ではなく連続的であろう。
【０１４６】
例えば、錠剤又はカプセル剤の形態で経口投与するためには、有効薬剤成分を、エタノール、グリセロール、水などの毒性のない薬学的に許容される経口不活性担体と加え合わせることができる。更に、所望又は必要であれば、好適な結合剤、潤滑剤、錠剤崩壊剤及び着色剤を得られる混合物中に組み込むこともできる。好適な結合剤としては、デンプン、ゼラチン、ブドウ糖又はβ−乳糖などの天然糖、トウモロコシ甘味剤、アカシア、トラガカントなどの天然及び合成ゴム、又はオレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム及びこれらに類するものが挙げられるが、これらに限定されない。崩壊剤としては、これらに限定されるものではないが、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガムなどが挙げられる。
【０１４７】
液体は、合成及び天然ゴム、例えばトラガカント、アカシア、メチル−セルロース及び同様物などの好適に香味付けされた懸濁化剤又は分散剤の形態をとる。非経口投与用には、無菌懸濁液及び溶液が望ましい。静脈内投与が所望される場合、適当な防腐剤を一般に含有する等張製剤を用いる。
【０１４８】
本発明の薬学的組成物を調製するには、活性成分としての式（Ｉ）の化合物を、従来の薬学的配合技術に従って、薬学的担体と共に緊密に混合するのだが、その担体は、投与（例えば、経口又は非経口）に所望される製剤の形態に応じて、非常に様々な形態をとることができる。製薬上許容できる好適な担体は、当技術分野にて周知である。これらの薬剤として許容される担体のいくつかの説明は、米国薬剤師会（American Pharmaceutical Association）及び英国薬剤師会（Pharmaceutical Society of Great Britain）出版の「Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ」に見出すことができる。
【０１４９】
医薬組成物を配合する方法は、例えば、Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．出版の、Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ  ｅｔ  ａｌ編、「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ：Ｔａｂｌｅｔｓ」、第２版、改訂及びＥｘｐａｎｄｅｄ、第１〜３巻、Ａｖｉｓ  ｅｔ  ａｌ編、「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ：Ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ  Ｍｅｄｉｃａｔｉｏｎｓ」、第１〜２巻、及びＬｉｅｂｅｒｍａｎ  ｅｔ  ａｌ編、「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ：Ｄｉｓｐｅｒｓｅ  Ｓｙｓｔｅｍｓ」、第１〜２巻のような多数の刊行物に記載されている。
【０１５０】
本発明の化合物は、グルカゴン受容体に拮抗作用することで改善させる必要のある状態、疾患又は疾病を処置する際にはいつでも、当該技術分野で確立された投与レジメンに従って任意の前述の組成物の形態で、投与することもできる。
【０１５１】
生成物の１日用量は、ヒト成人につき１日当たり０．０１ｍｇ〜約１０，０００ｍｇ又はこの範囲の任意の値若しくは範囲の幅広い範囲で変動し得る。経口投与用に、組成物は、処置されるべき患者の用量の症状による調整のために、好ましくは０．０１、０．０５、０．１、０．５、１．０、２．５、５．０、１０．０、１５．０、２５．０、５０．０、１００、１５０、２００、２５０及び５００ミリグラムの活性成分を含む錠剤形態で提供される。薬物の有効量は、通常、１日当たり約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約３００ｍｇ／ｋｇ体重、又はこの範囲の任意の値若しくは範囲の投薬量レベルで供給される。好ましくは、この範囲は、１日当たり約０．１〜約１０００．０ｍｇ／ｋｇ体重、又はこの中の任意の量若しくは範囲である。より好ましくは、１日当たり約０．１〜約５０．０ｍｇ／ｋｇ体重、又はこの中の任意の量若しくは範囲である。より好ましくは、１日当たり約０．５〜約２５．０ｍｇ／ｋｇ体重、又はこの中の任意の量若しくは範囲である。より好ましくは、１日当たり約０．５〜約１５ｍｇ／ｋｇ体重、又はこの中の任意の量若しくは範囲である。より好ましくは、１日当たり約０．７５〜約７．５ｍｇ／ｋｇ体重、又はこの中の任意の量若しくは範囲である。化合物は、１日当たり１〜４回の投薬計画で投与されてもよい。
【０１５２】
投与するべき最適用量は、当業者により容易に決定することができ、また使用される特定の化合物、投与モード、製剤の強度、投与モード、及び疾病状態の進行により変動するであろう。加えて、罹病者の年齢、体重、食事及び投与時間などの、処置されている特定の罹病者に関連した因子も、用量の調整に必要となるであろう。
【０１５３】
当業者は、公知の及び一般に認められた好適な細胞及び／又は動物モデルを使用したインビボ及びインビトロの両方での試験により、所定の疾患を処置又は予防する試験化合物の能力を予測できることを認識するであろう。
【０１５４】
当業者は更に、健康な受診者及び／又は上記障害に罹患している患者を対象としたヒト初回投与（first-in-human）、用量範囲及び効力試験を含むヒトの臨床試験を、臨床及び医学分野で周知な方法に従い実施できることを認識するであろう。
【０１５５】
合成例
以下の実施例は、本発明の理解を補助するよう示され、その後に続く特許請求の範囲に示される本発明を如何様にも限定するよう意図されるものではなく、また限定するよう解釈されるべきではない。本明細書に記載の以降の実施例では、実施例番号は、上記の表１に掲載の通りの化合物（ＩＤ）番号と一致する。
【０１５６】
以下の実施例において、いくつかの合成生成物は、残留物として単離されたものとして列挙されている。当業者は、用語「残留物」が、生成物が単離された物理的状態に限定するものではなく、例えば、個体、油、泡状体、ゴム、シロップ、及び同様物を含み得ることを理解するであろう。
【実施例】
【０１５７】
実施例１：３−（２’−（（（２，４’−ジクロロ−２’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）アミノ）メチル）−５’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イルカルボキサミド）プロパン酸
【０１５８】
【化１４】
2014520093.tif 000018
【０１５９】
工程Ａ：２，４’−ジクロロ−２’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−アミン
３−クロロ−４−ヨードアニリン（３．０ｇ，１１．８ｍｍｏｌ）、（４−クロロ−２−メチルフェニル）ボロン酸（２．４ｇ，１４．２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2（１．０ｇ，１．２ｍｍｏｌ）及びＫ2ＣＯ3（３．３ｇ，２３．７ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（４０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）に溶解させて、得られた混合物を８０℃に加熱した。１６時間後、得られた混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水及び食塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、シリカゲルにドライパックした。カラムクロマトグラフィーにより表題化合物を生成した。
【０１６０】
工程Ｂ：２−ブロモ−１−（ブロモメチル）−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン
過酸化ベンゾイル（固体，１．５ｇ，６．３ｍｍｏｌ）を、２−ブロモ−１−メチル−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン（１０．０ｇ，４１．８ｍｍｏｌ）及びＮＢＳ（８．２ｇ，４６．０ｍｍｏｌ）のベンゼン溶液（２００ｍＬ）に加え、得られた混合物を還流させた。１６時間後、得られた混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水及び食塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、シリカゲルにドライパックした。カラムクロマトグラフィーにより表題化合物を生成した。
【０１６１】
工程Ｃ：Ｎ−（２−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，４’−ジクロロ−２’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−アミン
２−ブロモ−１−（ブロモメチル）−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン（２．０ｇ，６．３ｍｍｏｌ）、２，４’−ジクロロ−２’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−アミン（１．７ｇ，６．９ｍｍｏｌ）及びＫ2ＣＯ3（１．３ｇ，９．４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍＬ）で希釈し、８０℃に加熱した。３時間後、得られた混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水及び食塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、シリカゲルにドライパックした。カラムクロマトグラフィーにより表題化合物を生成した。
【０１６２】
工程Ｄ：メチル２’−（（（２，４’−ジクロロ−２’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）アミノ）メチル）−５’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキシラート
Ｎ−（２−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，４’−ジクロロ−２’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−アミン（３２４ｍｇ，０．６６ｍｍｏｌ）、（４−（メトキシカルボニル）フェニル）ボロン酸（１４３ｍｇ，０．８０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2（５４ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ）及びＫ2ＣＯ3（１８３ｍｇ，１．３３ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（６ｍＬ）及び水（１．５ｍＬ）に溶解させて、得られた混合物を８０℃に加熱した。１６時間後、得られた混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水及び食塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、シリカゲルにドライパックした。カラムクロマトグラフィーにより表題化合物を生成した。
【０１６３】
工程Ｅ：２’−（（（２，４’−ジクロロ−２’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）アミノ）メチル）−５’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボン酸
３Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（０．６ｍＬ，１．８ｍｍｏｌ）をメチル２’−（（（２，４’−ジクロロ−２’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）アミノ）メチル）−５’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキシラート（３２６ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）及びＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）溶液に加え、得られた均質な混合物を室温で撹拌した。１６時間後、得られた混合物を減圧下で濃縮し、水に懸濁し、２Ｍ  ＨＣｌにより酸性化させた。得られた沈殿を濾過し、減圧下で乾燥させ、ＨＰＬＣにより精製し、表題化合物を生成した。
【０１６４】
工程Ｆ：エチル３−（２’−（（（２，４’−ジクロロ−２’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）アミノ）メチル）−５’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イルカルボキサミド）プロパノアート
固体ＨＡＴＵ（２２１ｍｇ，０．５８ｍｍｏｌ）を２’−（（（２，４’−ジクロロ−２’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）アミノ）メチル）−５’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボン酸（２８０ｍｇ，０．５３ｍｍｏｌ）、ｉ−Ｐｒ2Ｎｅｔ（０．４６ｍＬ，２．６４ｍｍｏｌ）及びβ−アラニンエチルエステルヒドロクロリド（８９ｍｇ，０．５８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（２ｍＬ）に加え、得られた混合液を４５℃に加温した。１６時間後、得られた混合液をＥｔＯＡｃで希釈し、水及び食塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を生成した。
【０１６５】
工程Ｇ：３−（２’−（（（２，４’−ジクロロ−２’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）アミノ）メチル）−５’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イルカルボキサミド）プロパン酸
３Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（０．４ｍＬ，１．２ｍｍｏｌ）を、エチル３−（２’−（（（２，４’−ジクロロ−２’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）アミノ）メチル）−５’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イルカルボキサミド）プロパノアート（２６０ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）及びＭｅＯＨ（１ｍＬ）溶液に加え、得られた均質な混合液を室温で撹拌した。１６時間後、得られた混合物を減圧下で濃縮し、水に懸濁し、２Ｍ  ＨＣｌにより酸性化させた。得られた沈殿を濾過し、減圧下で乾燥させ、ＨＰＬＣにより精製し、表題化合物を生成した。
【０１６６】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ８．６５〜８．７２（ｍ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝８．０７Ｈｚ，２Ｈ），７．７０〜７．８５（ｍ，２Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，３Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），７．１８〜７．２７（ｍ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝８．０７Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝８．３１Ｈｚ，１Ｈ），６．６８〜６．７５（ｍ，１Ｈ），６．５４（ｓ，１Ｈ），６．４５（ｄ，Ｊ＝８．３１Ｈｚ，１Ｈ），４．２５（ｓ，２Ｈ），３．４４〜３．５１（ｍ，２Ｈ），２．５０〜２．５８（ｍ，２Ｈ），２．０２（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ６０１（Ｍ＋Ｈ）。
【０１６７】
実施例２：３−（２’−（（（２−クロロ−２’−メチル−４’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）アミノ）メチル）−５’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イルカルボキサミド）プロパン酸
【０１６８】
【化１５】
2014520093.tif 000019
【０１６９】
工程Ａ：メチル２’−ホルミル−５’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキシラート
２−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（１．０ｇ，４．０ｍｍｏｌ）、（４−（メトキシカルボニル）フェニル）ボロン酸（８５４ｍｇ，４．７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2（３２４ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）及びＫ2ＣＯ3（１．１ｇ，７．９ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（２４ｍＬ）及び水（６ｍＬ）に溶解させて、得られた混合物を８０℃に加熱した。１６時間後、得られた混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水及び食塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、シリカゲルにドライパックした。カラムクロマトグラフィーにより表題化合物を生成した。
【０１７０】
工程Ｂ：２’−ホルミル−５’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボン酸
３Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（３．９ｍＬ，１１．８ｍｍｏｌ）を、メチル２’−ホルミル−５’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキシラート（１．２ｇ，３．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）及びＭｅＯＨ（５ｍＬ）溶液に加え、得られた均質な混合液を室温で撹拌した。１６時間後、得られた混合物を減圧下で濃縮し、水に懸濁し、２Ｍ  ＨＣｌにより酸性化させた。得られた沈殿を濾過し、減圧下で乾燥させ、ＨＰＬＣにより精製し、表題化合物を生成した。
【０１７１】
工程Ｃ：エチル３−（２’−ホルミル−５’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イルカルボキサミド）プロパノアート
ＨＡＴＵ（固体，１．７ｇ，４．５ｍｍｏｌ）を、２’−ホルミル−５’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボン酸（１．２ｇ，４．１ｍｍｏｌ）、ｉ−Ｐｒ2Ｎｅｔ（３．６ｍＬ，２０．４ｍｍｏｌ）及びβ−アラニンエチルエステルヒドロクロリド（６８９ｍｇ，４．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（２０ｍＬ）に加え、得られた混合物を４５℃に加温した。１６時間後、得られた混合液をＥｔＯＡｃで希釈し、水及び食塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物を生成した。
【０１７２】
工程Ｄ：２−クロロ−２’−メチル−４’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−アミン
３−クロロ−４−ヨードアニリン（３．０ｇ，１１．８ｍｍｏｌ）、（２−メチル−４−（トリフルオロメチル）フェニル）ボロン酸（２．９ｇ，１４．２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2（１．０ｇ，１．２ｍｍｏｌ）及びＫ2ＣＯ3（３．３ｇ，２３．７ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（４０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）に溶解させて、得られた混合物を８０℃に加熱した。１６時間後、得られた混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水及び食塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、シリカゲルにドライパックした。カラムクロマトグラフィーにより表題化合物を生成した。
【０１７３】
工程Ｅ：エチル３−（２’−（（（２−クロロ−２’−メチル−４’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）アミノ）メチル）−５’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イルカルボキサミド）プロパノアート
ＮａＢＨ（Ｏａｃ）3（固体，１６２ｍｇ，０．７６ｍｍｏｌ）を、エチル３−（２’−ホルミル−５’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イルカルボキサミド）プロパノアート（１５０ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）、２−クロロ−２’−メチル−４’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−アミン（１３１ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ）及びＡｃＯＨ（０．１ｍＬ，１．９１ｍｍｏｌ）のＤＣＥ溶液（２ｍＬ）に加え、得られた混合物を室温で攪拌した。１６時間後、得られた混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水及び食塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）シリカゲルにドライパックし、カラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物を生成した。
【０１７４】
工程Ｆ：３−（２’−（（（２−クロロ−２’−メチル−４’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）アミノ）メチル）−５’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イルカルボキサミド）プロパン酸
３Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（０．２５ｍＬ，０．７６ｍｍｏｌ）を、エチル３−（２’−（（（２−クロロ−２’−メチル−４’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）アミノ）メチル）−５’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イルカルボキサミド）プロパノアート（１６８ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）及びＭｅＯＨ（２ｍＬ）溶液に加え、得られた均質な混合液を室温で撹拌した。１６時間後、得られた混合物を減圧下で濃縮し、水に懸濁し、２Ｍ  ＨＣｌにより酸性化させた。得られた沈殿を濾過し、減圧下で乾燥させ、ＨＰＬＣにより精製し、表題化合物を生成した。
【０１７５】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ８．６５〜８．７２（ｍ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝８．０７Ｈｚ，２Ｈ），７．７３〜７．７５（ｍ，２Ｈ），７．５８〜７．６６（ｍ，５Ｈ），７．５０〜７．５６（ｍ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝７．８２Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝８．３１Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｓ，１Ｈ），６．４８（ｄ，Ｊ＝８．３１Ｈｚ，１Ｈ），４．２６（ｓ，２Ｈ），３．４４〜３．５４（ｍ，２Ｈ），２．５０〜２．５７（ｍ，２Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ６３５（Ｍ＋Ｈ）。
【０１７６】
実施例３：３−（２’−（（（２，２’−ジクロロ−４’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）アミノ）メチル）−５’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イルカルボキサミド）プロパン酸
【０１７７】
【化１６】
2014520093.tif 000020
【０１７８】
工程Ａ：２，２’−ジクロロ−４’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−アミン
３−クロロ−４−ヨードアニリン（３．０ｇ，１１．８ｍｍｏｌ）、（２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）ボロン酸（３．２ｇ，１４．２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2（９６９ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）及びＫ2ＣＯ3（３．３ｇ，２３．７ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（４０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）に溶解させて、得られた混合物を８０℃に加熱した。１６時間後、得られた混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水及び食塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、シリカゲルにドライパックした。カラムクロマトグラフィーにより表題化合物を生成した。
【０１７９】
工程Ｂ：３−（２’−（（（２，２’−ジクロロ−４’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）アミノ）メチル）−５’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イルカルボキサミド）プロパン酸
２−クロロ−２’−メチル−４’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−アミンを２，２’−ジクロロ−４’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−アミンに変えて、実施例２に記載の通りに表題化合物を調製した。
【０１８０】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ８．６３〜８．７２（ｍ，１Ｈ），７．９１〜８．０１（ｍ，３Ｈ），７．７９〜７．８５（ｍ，１Ｈ），７．７０〜７．７８（ｍ，２Ｈ），７．５８〜７．６５（ｍ，３Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝８．５６Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｓ，１Ｈ），６．４５〜６．５２（ｍ，１Ｈ），４．２７（ｓ，２Ｈ），３．４４〜３．５４（ｍ，２Ｈ），２．５１〜２．５８（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ６５５（Ｍ＋Ｈ）。
【０１８１】
実施例４：３−（２’−（（（２’，４’−ジクロロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）アミノ）メチル）−５’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イルカルボキサミド）プロパン酸
【０１８２】
【化１７】
2014520093.tif 000021
【０１８３】
工程Ａ：２’，４’−ジクロロ−［１，１’−ビフェニル］−４−アミン
４−ヨードアニリン（１０．０ｇ，４５．７ｍｍｏｌ）、（２，４−ジクロロフェニル）ボロン酸（１０．５ｇ，５４．８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2（３．７ｇ，４．６ｍｍｏｌ）及びＫ2ＣＯ3（１２．６ｇ，９１．３ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（２００ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）に溶解させて、得られた混合物を８０℃に加熱−た。１６時間後、得られた混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水及び食塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、シリカゲルにドライパックした。カラムクロマトグラフィーにより表題化合物を生成した。
【０１８４】
工程Ｂ：３−（２’−（（（２’，４’−ジクロロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）アミノ）メチル）−５’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イルカルボキサミド）プロパン酸
２−クロロ−２’−メチル−４’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−アミンを２’，４’−ジクロロ−［１，１’−ビフェニル］−４−アミンに変えて、実施例２に記載の通りに表題化合物を調製した。
【０１８５】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ８．６７（ｔ，Ｊ＝５．１３Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝８．０７Ｈｚ，２Ｈ），７．７１〜７．８３（ｍ，２Ｈ），７．５７〜７．６８（ｍ，４Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝８．５６Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．３１Ｈｚ，１Ｈ），７．０７〜７．１６（ｍ，Ｊ＝８．３１Ｈｚ，２Ｈ），６．４４〜６．５４（ｍ，Ｊ＝８．３１Ｈｚ，２Ｈ），４．２５（ｓ，２Ｈ），３．４８（ｑ，Ｊ＝６．５２Ｈｚ，２Ｈ），２．５１〜２．５８（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ５８７（Ｍ＋Ｈ）。
【０１８６】
実施例５：３−（２’−（（（２，４’−ジクロロ−２’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）アミノ）メチル）−２−メチル−５’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イルカルボキサミド）プロパン酸
【０１８７】
【化１８】
2014520093.tif 000022
【０１８８】
工程（STPE）Ａ：メチル２’−（（（２，４’−ジクロロ−２’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）アミノ）メチル）−２−メチル−５’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキシラート
実施例１に記載の通りに調製したＮ−（２−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，４’−ジクロロ−２’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−アミン（５００ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）、メチル３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾアート（３３９ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2（８４ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）及びＫ2ＣＯ3（２８３ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（８ｍＬ）及び水（２ｍＬ）に溶解させて、得られた混合物を８０℃に加熱した。１６時間後、得られた混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水及び食塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、シリカゲルにドライパックした。カラムクロマトグラフィーにより表題化合物を生成した。
【０１８９】
工程（STPE）Ｂ：２’−（（（２，４’−ジクロロ−２’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）アミノ）メチル）−２−メチル−５’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボン酸
３Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（０．２６ｍＬ，０．７９ｍｍｏｌ）を、メチル２’−（（（２，４’−ジクロロ−２’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）アミノ）メチル）−２−メチル−５’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキシラート（３４０ｍｇ，０．６１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）及びＭｅＯＨ（１ｍＬ）溶液に加え、得られた均質な混合液を室温で撹拌した。１６時間後、得られた混合物を減圧下で濃縮し、水に懸濁し、２Ｍ  ＨＣｌにより酸性化させた。得られた沈殿を濾過し、減圧下で乾燥させ、得られた残渣を更なる精製はせずに次工程に使用した。
【０１９０】
工程Ｃ：エチル３−（２’−（（（２，４’−ジクロロ−２’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）アミノ）メチル）−２−メチル−５’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イルカルボキサミド）プロパノアート
ＨＡＴＵ（固体，１８４ｍｇ，０．４９ｍｍｏｌ）を、２’−（（（２，４’−ジクロロ−２’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）アミノ）メチル）−２−メチル−５’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボン酸（２４０ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）、ｉ−Ｐｒ2Ｎｅｔ（０．３８ｍＬ，２．２０ｍｍｏｌ）及びβ−アラニンエチルエステルヒドロクロリド（７４ｍｇ，０．４９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１．２ｍＬ）に加え、得られた混合物を４５℃に加温した。１６時間後、得られた混合液をＥｔＯＡｃで希釈し、水及び食塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物を生成した。
【０１９１】
工程Ｄ：３−（２’−（（（２，４’−ジクロロ−２’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）アミノ）メチル）−２−メチル−５’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イルカルボキサミド）プロパン酸
３Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（０．１６ｍＬ，０．４９ｍｍｏｌ）を、エチル３−（２’−（（（２，４’−ジクロロ−２’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）アミノ）メチル）−２−メチル−５’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イルカルボキサミド）プロパノアート（２４０ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）及びＭｅＯＨ（２ｍＬ）溶液に加え、得られた均質な混合液を室温で撹拌した。１６時間後、得られた混合物を減圧下で濃縮し、水に懸濁し、２Ｍ  ＨＣｌにより酸性化させた。得られた沈殿を濾過し、減圧下で乾燥させ、表題化合物を生成した。
【０１９２】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ８．５９〜８．６６（ｍ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），７．７８〜７．８３（ｍ，１Ｈ），７．７０〜７．７７（ｍ，２Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），７．３１〜７．３９（ｍ，２Ｈ），７．２３（ｄｄ，Ｊ＝２．２０，８．０７Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝８．０７Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝８．３１Ｈｚ，１Ｈ），６．６３〜６．７０（ｍ，１Ｈ），６．４９（ｓ，１Ｈ），６．４４（ｄ，Ｊ＝８．３１Ｈｚ，１Ｈ），４．０１（ｓ，２Ｈ），３．４７〜３．５２（ｍ，２Ｈ），２．５１〜２．５８（ｍ，２Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ），２．０１（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ６１５（Ｍ＋Ｈ）。
【０１９３】
実施例６：３−（２’−（（（２−クロロ−２’−メチル−４’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）アミノ）メチル）−２−メチル−５’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イルカルボキサミド）プロパン酸
【０１９４】
【化１９】
2014520093.tif 000023
【０１９５】
工程Ａ：Ｎ−（２−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２−クロロ−２’−メチル−４’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−アミン
実施例１に記載の通りに調製した２−ブロモ−１−（ブロモメチル）−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン（２．５ｇ，７．９ｍｍｏｌ）、実施例２に記載の通りに調製した２−クロロ−２’−メチル−４’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−アミン（２．５ｇ，８．７ｍｍｏｌ）及びＫ2ＣＯ3（１．６ｇ，１１．８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍＬ）で希釈し、８０℃に加熱した。３時間後、得られた混合液をＥｔＯＡｃで希釈し、水及び食塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、シリカゲルにドライパックした。カラムクロマトグラフィーにより表題化合物を生成した。
【０１９６】
工程（STPE）Ｂ：３−（２’−（（（２−クロロ−２’−メチル−４’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）アミノ）メチル）−２−メチル−５’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イルカルボキサミド）プロパン酸
Ｎ−（２−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２，４’−ジクロロ−２’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−アミンをＮ−（２−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２−クロロ−２’−メチル−４’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−アミンに変えて、実施例５に記載の通りに化合物を調製した。
【０１９７】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ８．５５〜８．６３（ｍ，１Ｈ），７．８５（ｓ，２Ｈ），７．７０〜７．８３（ｍ，２Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｓ，２Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．０７Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝７．８２Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝８．３１Ｈｚ，１Ｈ），６．６７〜６．７４（ｍ，１Ｈ），６．５１（ｓ，１Ｈ），６．４６（ｄ，Ｊ＝８．３１Ｈｚ，１Ｈ），４．０２（ｓ，２Ｈ），３．４３〜３．５３（ｍ，２Ｈ），２．５１〜２．５８（ｍ，２Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ６４９（Ｍ＋Ｈ）。
【０１９８】
実施例７：３−（２’−（（（４’−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）アミノ）メチル）−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イルカルボキサミド）プロパン酸
【０１９９】
【化２０】
2014520093.tif 000024
【０２００】
工程Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−ブロモ−３−メチルベンズアミド）プロパノアート
ＨＡＴＵ（固体，２．１ｇ，５．６ｍｍｏｌ）を、４−ブロモ−３−メチル安息香酸（１．０ｇ，４．７ｍｍｏｌ）、ｉ−Ｐｒ2Ｎｅｔ（２．４ｍＬ，１４．０ｍｍｏｌ）及びβ−アラニンｔｅｒｔ−ブチルエステルヒドロクロリド（８４５ｍｇ，４．７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（２５ｍＬ）に加え、得られた混合物を室温で攪拌した。１６時間後、得られた混合液を濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水、１Ｎ  ＫＨＳＯ4、水、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液、及びブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物を生成した。
【０２０１】
工程Ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル３−（２’−ホルミル−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イルカルボキサミド）プロパノアート
ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−ブロモ−３−メチルベンズアミド）プロパノアート（７００ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）、（２−ホルミルフェニル）ボロン酸（３９９ｍｇ，２．７ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロリド（４５３ｍｇ，０．７ｍｍｏｌ）及びＫ2ＣＯ3（５６５ｍｇ，４．１ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）及び水（４ｍＬ）に溶解させて、得られた混合物を８５℃に加熱した。３時間後、得られた混合液を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水及び食塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物を生成した。
【０２０２】
工程Ｃ：ｔｅｒｔ−ブチル３−（２’−（（（４’−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）アミノ）メチル）−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イルカルボキサミド）プロパノアート
ＮａＢＨ（Ｏａｃ）3（固体，４３８ｍｇ，２．１ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブチル３−（２’−ホルミル−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イルカルボキサミド）プロパノアート（２９２ｍｇ，０．８ｍｍｏｌ）、４’−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−４−アミン（２１０ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）及びＡｃＯＨ（０．２４ｍＬ，４．１ｍｍｏｌ）のＤＣＥ溶液（１ｍＬ）に加え、得られた混合物を室温で攪拌した。１６時間後、得られた混合液を濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物を生成した。
【０２０３】
工程Ｄ：３−（２’−（（（４’−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）アミノ）メチル）−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イルカルボキサミド）プロパン酸
ｔｅｒｔ−ブチル３−（２’−（（（４’−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）アミノ）メチル）−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イルカルボキサミド）プロパノアートを２０％  ＴＦＡ／ＤＣＭ溶液（１０ｍＬ）に溶解させ、得られた混合物を室温で攪拌した。２時間後、得られた混合液を減圧下で濃縮し、得られた残渣をジエチルエーテルに溶解させ、ヘプタンにより析出させた。析出された固体を減圧下で乾燥させ、表題化合物を生成した。
【０２０４】
1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  ８．５６〜８．５７（ｍ，２Ｈ），７．１２〜７．８２（ｍ，１３Ｈ），６．４８〜６．５１（ｍ，２Ｈ），３．９４（ｓ，２Ｈ），３．４５〜３．５０（ｍ，２Ｈ），２．５１〜２．５８（ｍ，５Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ５００（Ｍ＋Ｈ）。
【０２０５】
実施例８：３−（５’−クロロ−２’−（（（２’，４’−ジクロロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）アミノ）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イルカルボキサミド）プロパン酸
【０２０６】
【化２１】
2014520093.tif 000025
【０２０７】
工程Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−ブロモベンズアミド）プロパノアート
ＨＡＴＵ（固体，４．５ｇ，１１．９ｍｍｏｌ）を４−ブロモ安息香酸（２．０ｇ，９．９ｍｍｏｌ）、ｉ−Ｐｒ2Ｎｅｔ（５．３ｍＬ，１４．０ｍｍｏｌ）及びβ−アラニンｔｅｒｔ−ブチルエステルヒドロクロリド（１．８ｇ，９．９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（５ｍＬ）に加え、得られた混合物を室温で攪拌した。３日後、得られた混合液を濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水、１Ｎ  ＫＨＳＯ4、水、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液、及びブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮し、表題化合物を生成し、これを更なる精製はせずに以降の工程に使用した。
【０２０８】
工程Ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル３−（５’−クロロ−２’−ホルミル−［１，１’−ビフェニル］−４−イルカルボキサミド）プロパノアート
ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−ブロモベンズアミド）プロパノアート（１．０ｇ，３．０ｍｍｏｌ）、（５−クロロ−２−ホルミルフェニル）ボロン酸（７３０ｍｇ，４．０ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロリド（９９ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）及びＫ2ＣＯ3（５６５ｍｇ，４．１ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）及び水（４ｍＬ）に溶解させて、得られた混合物を８５℃に加熱した。３時間後、得られた混合液を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水及び食塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物を生成した。
【０２０９】
工程Ｃ：ｔｅｒｔ−ブチル３−（５’−クロロ−２’−（（（２’，４’−ジクロロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）アミノ）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イルカルボキサミド）プロパノアート
ＮａＢＨ（Ｏａｃ）3（固体，２３２ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ）をｔｅｒｔ−ブチル３−（５’−クロロ−２’−ホルミル−［１，１’−ビフェニル］−４−イルカルボキサミド）プロパノアート（２１２ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）、２’，４’−ジクロロ−［１，１’−ビフェニル］−４−アミン（１３０ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）及びＡｃＯＨ（０．１２ｍＬ，２．２ｍｍｏｌ）のＤＣＥ溶液（１ｍＬ）に加え、得られた混合物を室温で攪拌した。３日後、得られた混合液をＤＣＭで希釈し、水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物を生成した。
【０２１０】
工程Ｄ：３−（５’−クロロ−２’−（（（２’，４’−ジクロロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）アミノ）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イルカルボキサミド）プロパン酸
ｔｅｒｔ−ブチル３−（５’−クロロ−２’−（（（２’，４’−ジクロロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）アミノ）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イルカルボキサミド）プロパノアートを、２０％  ＴＦＡ／ＤＣＭ溶液（８ｍＬ）に加え、得られた混合物を室温で攪拌した。２時間後、得られた混合液を減圧下で濃縮し、得られた残渣をジエチルエーテルにより粉砕し、減圧下で乾燥させ、表題化合物を生成した。
【０２１１】
1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  １２．２５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．１０〜８．１０（ｍ，１３Ｈ），６．４５〜６．６０（ｍ，３Ｈ），４．１５〜４．３０（ｍ，２Ｈ），３．５０〜３．６５（ｍ，２Ｈ），２．６０〜２．８０（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ５５４（Ｍ＋Ｈ）。
【０２１２】
実施例９：３−（２’−（（（４’−フルオロ−３’−ニトロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）アミノ）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イルカルボキサミド）プロパン酸
【０２１３】
【化２２】
2014520093.tif 000026
【０２１４】
工程Ａ：２’，４’−ジクロロ−［１，１’−ビフェニル］−４−アミン
４−ブロモアニリン（５００ｍｇ，２．９ｍｍｏｌ）、（４−フルオロ−３−ニトロフェニル）ボロン酸（７２０ｍｇ，３．８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2（７２１ｍｇ，０．９ｍｍｏｌ）及びＫ2ＣＯ3（２．４ｇ，１７．４ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）及び水（４ｍＬ）に溶解させて、得られた混合物を８５℃に加熱した。３時間後、得られた混合液を室温に冷却し、濾過した。ろ液をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物を生成した。
【０２１５】
工程Ｂ：３−（２’−（（（４’−フルオロ−３’−ニトロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）アミノ）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イルカルボキサミド）プロパン酸
（５−クロロ−２−ホルミルフェニル）ボロン酸及び２’，４’−ジクロロ−［１，１’−ビフェニル］−４−アミンを、それぞれ（２−ホルミルフェニル）ボロン酸及び２’，４’−ジクロロ−［１，１’−ビフェニル］−４−アミンに変えて、実施例８に記載の通りに表題化合物を調製した。
【０２１６】
1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  １２．２７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．６１〜８．７０（ｍ，１Ｈ），８．１５〜８．２５（ｍ，１Ｈ），７．８５〜８．００（ｍ，３Ｈ），７．２８〜７．６９（ｍ，９Ｈ），６．４５〜６．６０（ｍ，３Ｈ），４．１５〜４．３０（ｍ，２Ｈ），３．４６〜３．６０（ｍ，２Ｈ），３．２８〜３．４５（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ５１４（Ｍ＋Ｈ）。
【０２１７】
実施例１０：３−（５’−クロロ−２’−（（（４’−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）アミノ）メチル）−３−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イルカルボキサミド）プロパン酸
【０２１８】
【化２３】
2014520093.tif 000027
【０２１９】
工程Ａ：メチル３−（４−ブロモ−２−フルオロベンズアミド）プロパノアート
ＨＡＴＵ（固体，１．６ｇ，４．２ｍｍｏｌ）を、４−ブロモ−２−フルオロ安息香酸（７５０ｍｇ，３．２ｍｍｏｌ）、ｉ−Ｐｒ2Ｎｅｔ（１．１ｍＬ，６．４ｍｍｏｌ）及びβ−アラニンメチルエステルヒドロクロリド（５８４ｍｇ，４．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（７ｍＬ）に加え、得られた混合物を室温で攪拌した。１６時間後、得られた混合液をＥｔＯＡｃ及び１Ｎ  ＨＣｌ水溶液で希釈した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物を生成した。
【０２２０】
工程Ｂ：メチル３−（５’−クロロ−３−フルオロ−２’−ホルミル−［１，１’−ビフェニル］−４−イルカルボキサミド）プロパノアート
メチル３−（４−ブロモ−２−フルオロベンズアミド）プロパノアート（７４３ｍｇ，２．４ｍｍｏｌ）、（５−クロロ−２−ホルミルフェニル）ボロン酸（５８６ｍｇ，３．２ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロリド（１７７ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）及び２Ｍ  Ｋ2ＣＯ3水溶液（２．４ｍＬ，４．９ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）に溶解させて、得られた混合物を９０℃に加熱した。１６時間後、得られた混合液を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ及び１Ｎ  ＨＣｌ水溶液で希釈した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物を生成した。
【０２２１】
工程Ｃ：メチル３−（５’−クロロ−２’−（（（４’−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）アミノ）メチル）−３−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イルカルボキサミド）プロパノアート
ＮａＢＨ（Ｏａｃ）3（固体，２２３ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ）をメチル３−（５’−クロロ−３−フルオロ−２’−ホルミル−［１，１’−ビフェニル］−４−イルカルボキサミド）プロパノアート（１９１ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）及び４’−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−４−アミン（１２８ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）のＤＣＥ溶液（３ｍＬ）に加え、得られた混合物を室温で撹拌した。１６時間後、得られた混合液をＤＣＭで希釈し、水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物を生成した。
【０２２２】
工程Ｄ：３−（５’−クロロ−２’−（（（４’−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）アミノ）メチル）−３−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イルカルボキサミド）プロパン酸
１Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（２．０ｍＬ，２．０ｍｍｏｌ）を、メチル３−（５’−クロロ−２’−（（（４’−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）アミノ）メチル）−３−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イルカルボキサミド）プロパノアート（１５０ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）及びＭｅＯＨ（５ｍＬ）溶液に加え、得られた均質な混合液をヒートガンにより加熱した。２０分後、２Ｎ  ＨＣｌ水溶液を加え、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮し、表題化合物を生成した。
【０２２３】
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ  ８．１４（ｔ，１Ｈ），７．４７（ｄ，１Ｈ），７．４２（ｄ，２Ｈ），７．２８〜７．３９（８Ｈ），７．１５（ｄ，１Ｈ），６．５３（ｄ，２Ｈ），４．２１（ｓ，２Ｈ），３．７７（ｄｔ，２Ｈ），２．７５（ｔ，２Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ５３７（Ｍ＋Ｈ）。
【０２２４】
実施例１１：３−（５’−クロロ−３−フルオロ−２’−（（（４’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）アミノ）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イルカルボキサミド）プロパン酸
【０２２５】
【化２４】
2014520093.tif 000028
【０２２６】
４’−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−４−アミンを４’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−アミンに変えて、実施例１０に記載の通りに表題化合物を調製した。
【０２２７】
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）：δ  ７．８１（ｔ，１Ｈ），７．５２（ｄ，１Ｈ），７．４６（ｄ，１Ｈ），７．４４（ｄｄ，１Ｈ），７．３６（ｄｄ，１Ｈ），７．３１（ｄ，２Ｈ），７．２３〜７．２９（４Ｈ），７．０６（ｄ，１Ｈ），７．０３（ｄ，１Ｈ），６．５０（ｄ，２Ｈ），４．１７（ｓ，２Ｈ），３．６４（ｔ，２Ｈ），２．６１（ｔ，２Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ５２１（Ｍ＋Ｈ）。
【０２２８】
実施例１２：３−（５’−クロロ−２’−（（（２’，４’−ジクロロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）アミノ）メチル）−３−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イルカルボキサミド）プロパン酸
【０２２９】
【化２５】
2014520093.tif 000029
【０２３０】
４’−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−４−アミンを２’，４’−ジクロロ−［１，１’−ビフェニル］−４−アミンに変えて、実施例１０に記載の通りに表題化合物を調製した。
【０２３１】
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ  ８．０７（ｔ，１Ｈ），７．４５（ｄ，１Ｈ），７．３０〜７．４３（４Ｈ），７．１４〜７．２７（７Ｈ），７．１０（ｄ，１Ｈ），６．５０（ｄ，２Ｈ），４．１６（ｓ，２Ｈ），３．７４（ｂｒ，２Ｈ），２．６８（ｂｒ，２Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ５７１（Ｍ＋Ｈ）。
【０２３２】
実施例１３：３−（５’−クロロ−２’−（１−（（４’−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）アミノ）エチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イルカルボキサミド）プロパン酸
【０２３３】
【化２６】
2014520093.tif 000030
【０２３４】
工程Ａ：１−（２−ブロモ−４−クロロフェニル）エタノール
固体ＮａＢＨ4（３５４ｍｇ，９．４ｍｍｏｌ）を、０℃の、１−（２−ブロモ−４−クロロフェニル）エタノン（１．８ｇ，７．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）及びＭｅＯＨ（１５ｍＬ）溶液に加えた。３０分後、２Ｎ  ＨＣｌ水溶液をゆっくりと加え、得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層の抽出物を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）濃縮し、及びカラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物を生成した。
【０２３５】
工程Ｂ：Ｎ−（１−（２−ブロモ−４−クロロフェニル）エチル）−４’−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−４−アミン
未希釈のメタンスルホニルクロリド（０．４０ｍＬ，５．１ｍｍｏｌ）を、０℃の、１−（２−ブロモ−４−クロロフェニル）エタノール（１．２ｇ，５．１ｍｍｏｌ）及びＥｔ3Ｎ（０．７８ｍＬ，５．６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（２０ｍＬ）に加え、得られた混合物を徐々に室温に加温させた。３０分後、Ｅｔ3Ｎ（０．７８ｍＬ，５．６ｍｍｏｌ）及び４’−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−４−アミン（１．０ｇ，５．１ｍｍｏｌ）を連続して加え、得られた混合物を室温で攪拌した。１６時間後、得られた混合液を濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物を生成した。
【０２３６】
工程Ｃ：エチル５’−クロロ−２’−（１−（（４’−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）アミノ）エチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキシラート
Ｎ−（１−（２−ブロモ−４−クロロフェニル）エチル）−４’−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−４−アミン（１２９ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）、４−（エトキシカルボニル）フェニルボロン酸（８９ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2（３４ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）及びＫ2ＣＯ3（１０６ｍｇ，０．７６ｍｍｏｌ）の湿潤ＤＭＦ（３ｍＬ）溶液を９０℃に加熱した。１６時間後、得られた混合液を室温に冷却し、濾過した。ろ液をＥｔＯＡｃで希釈し、水及び飽和ＮａＨＣＯ3水溶液で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物を生成した。
【０２３７】
工程Ｄ：エチル３−（５’−クロロ−２’−（１−（（４’−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）アミノ）エチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イルカルボキサミド）プロパノアート
３Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（０．１６ｍＬ，０．４８ｍｍｏｌ）を、エチル５’−クロロ−２’−（１−（（４’−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）アミノ）エチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキシラート（４７ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）及びＭｅＯＨ（０．４ｍＬ）溶液に加え、得られた均質な混合液を６０℃に加熱した。１時間後、得られた混合液を２Ｍ  ＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮し、得られた残渣を更なる精製はせずに次工程に使用した。
【０２３８】
ＨＡＴＵ（固体，３７ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）を、上記の通りに調製した残渣（５’−クロロ−２’−（１−（（４’−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）アミノ）エチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボン酸）、ｉ−Ｐｒ2Ｎｅｔ（０．０４ｍＬ，０．２４ｍｍｏｌ）及びβ−アラニンエチルエステルヒドロクロリド（１５ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１ｍＬ）に加え、得られた混合物を室温で攪拌した。３時間後、得られた混合液を濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物を生成した。
【０２３９】
工程Ｅ：３−（５’−クロロ−２’−（１−（（４’−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）アミノ）エチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イルカルボキサミド）プロパン酸
３Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（０．１７ｍＬ，０．５２ｍｍｏｌ）を、エチル３−（５’−クロロ−２’−（１−（（４’−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）アミノ）エチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イルカルボキサミド）プロパノアート（４９ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）及びＭｅＯＨ（１ｍＬ）溶液に加え、得られた均質な混合液を室温で撹拌した。１時間後、得られた混合液を２Ｍ  ＨＣｌにより酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物を生成した。
【０２４０】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ＝７．８５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．３６〜７．４１（ｍ，２Ｈ），７．３１〜７．３５（ｍ，２Ｈ），７．２７〜７．３１（ｍ，２Ｈ），７．２４〜７．２７（ｍ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），６．４１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），４．４９（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７７（ｑ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），２．７５（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），１．３９ｐｐｍ（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｅ  ５３３（Ｍ＋Ｈ）。
【０２４１】
実施例１４：３−（５’−クロロ−２’−（１−（（４’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）アミノ）エチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イルカルボキサミド）プロパン酸
【０２４２】
【化２７】
2014520093.tif 000031
【０２４３】
４’−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−４−アミンを４’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−アミンに変えて、実施例１３に記載の通りに表題化合物を調製した。
【０２４４】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ＝８．７０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．９９（ｍ，２Ｈ），７．４０〜７．６５（ｍ，６Ｈ），７．０７〜７．３７（ｍ，５Ｈ），６．３６（ｍ，２Ｈ），４．３２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．５０（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），２．４２〜２．６６（ｍ．，２Ｈ），１．４１ｐｐｍ（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ  ５１７（Ｍ＋Ｈ）。
【０２４５】
実施例１５：３−（２’−（（（２，４’−ジクロロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）アミノ）メチル）−３’−メトキシ−５’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イルカルボキサミド）プロパン酸
【０２４６】
【化２８】
2014520093.tif 000032
【０２４７】
工程Ａ：２−クロロ−６−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド
２Ｍ  ｎ−ＢｕＬｉ溶液（２．０７ｍＬ，４．３ｍｍｏｌ）を、−７８℃の、１−クロロ−３−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）ベンゼン（８７０ｍｇ，４．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（２０ｍＬ）に加えた。４５分後、未希釈のＤＭＦ（０．３９ｍＬ，５．０ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を徐々に０℃に加温し、ＮＨ4Ｃｌ溶液でクエンチし、ジエチルエーテルで抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）濃縮し、及びカラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物を生成した。
【０２４８】
工程Ｂ：メチル２’−ホルミル−３’−メトキシ−５’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキシラート
２−クロロ−６−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（２２４ｍｇ，０．９４ｍｍｏｌ）、（４−（メトキシカルボニル）フェニル）ボロン酸（２１９ｍｇ，１．２２ｍｍｏｌ）、Ｓ−ＰＨＯＳ（１１５ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（Ｏａｃ）2（３２ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）及びＫ3ＰＯ4（５９７ｍｇ，２．８１ｍｍｏｌ）を、湿潤ＰｈＭｅ（８ｍＬ）に溶解させて、得られた混合物を８０℃に加熱した。１６時間後、得られた混合液を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層の抽出物を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物を生成した。
【０２４９】
工程Ｃ：２，４’−ジクロロ−［１，１’−ビフェニル］−４−アミン
４−ブロモ−３−クロロアニリン（２．０ｇ，９．７ｍｍｏｌ）、（４−クロロフェニル）ボロン酸（２．０ｇ，１２．７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2(７１３ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）、２Ｍ  Ｎａ2ＣＯ3（１２．２ｍＬ，２４．４ｍｍｏｌ）水溶液を、１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）に溶解させて、得られた混合物を９０℃に加熱した。１６時間後、得られた混合液を室温に冷却し、次にＥｔＯＡｃで希釈し、水及び食塩水で洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮し、ジエチルエーテルを加えた。得られた沈殿を濾過し、減圧下で乾燥させ、表題化合物を生成した。
【０２５０】
工程Ｄ：メチル２’−（（（２，４’−ジクロロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）アミノ）メチル）−３’−メトキシ−５’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキシラート
ＮａＢＨ（Ｏａｃ）3（固体，１１３ｍｇ，０．５４ｍｍｏｌ）をメチル２’−ホルミル−３’−メトキシ−５’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキシラート（１２１ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）及び２，４’−ジクロロ−［１，１’−ビフェニル］−４−アミン（９３ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ）のＤＣＥ溶液（４ｍＬ）に添加し、得られた混合物を室温で撹拌した。１６時間後、得られた混合液をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液及び水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物を生成した。
【０２５１】
工程Ｅ：エチル３−（２’−（（（２，４’−ジクロロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）アミノ）メチル）−３’−メトキシ−５’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イルカルボキサミド）プロパノアート
３Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（０．３４ｍＬ，１．０２ｍｍｏｌ）を、メチル２’−（（（２，４’−ジクロロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）アミノ）メチル）−３’−メトキシ−５’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキシラート（１９１ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）及びＭｅＯＨ（１ｍＬ）溶液に加え、得られた均質な混合液を６０℃に加熱した。１時間後、得られた混合液を２Ｍ  ＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮し、得られた残渣を更なる精製はせずに次工程に使用した。
【０２５２】
ＨＡＴＵ（固体，１３０ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）を、上記の通りに調製した残渣（２’−（（（２，４’−ジクロロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）アミノ）メチル）−３’−メトキシ−５’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボン酸）、ｉ−Ｐｒ2Ｎｅｔ（０．１５ｍＬ，０．８５ｍｍｏｌ）及びβ−アラニンエチルエステルヒドロクロリド（５２ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（３ｍＬ）に加え、得られた混合物を室温で攪拌した。３時間後、得られた混合液を濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物を生成した。
【０２５３】
工程Ｆ：３−（２’−（（（２，４’−ジクロロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）アミノ）メチル）−３’−メトキシ−５’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イルカルボキサミド）プロパン酸
３Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（０．１７ｍＬ，０．５２ｍｍｏｌ）を、エチル３−（５’−クロロ−２’−（１−（（４’−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）アミノ）エチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イルカルボキサミド）プロパノアート（４９ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）及びＭｅＯＨ（１ｍＬ）溶液に加え、得られた均質な混合液を室温で撹拌した。１時間後、得られた混合液を２Ｍ  ＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物を生成した。
【０２５４】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ＝１２．２５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．６１（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．３８〜７．４７（ｍ，３Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｓ，１Ｈ），６．５３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．２８（ｍ，１Ｈ），４．０３（ｍ，２Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），３．４６（ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．４９〜２．５５ｐｐｍ（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ  ６１７（Ｍ＋Ｈ）。
【０２５５】
実施例１６：３−（２’−（（（２’−クロロ−４’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）アミノ）メチル）−３’−メトキシ−５’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イルカルボキサミド）プロパン酸
【０２５６】
【化２９】
2014520093.tif 000033
【０２５７】
工程Ａ：２’−クロロ−４’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−アミン
４−ブロモ−３−クロロアニリン及び（４−クロロフェニル）ボロン酸を、それぞれ４−ブロモアニリン及び（２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）ボロン酸に変えて、実施例１５に記載の通りに表題化合物を調製した。
【０２５８】
工程Ｂ：３−（２’−（（（２’−クロロ−４’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）アミノ）メチル）−３’−メトキシ−５’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イルカルボキサミド）プロパン酸
２，４’−ジクロロ−［１，１’−ビフェニル］−４−アミンを２’−クロロ−４’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−アミンに変えて、実施例１５に記載の通りに表題化合物を調製した。
【０２５９】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）ｄ  １２．２４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．６０（ｔ，Ｊ＝５．１４Ｈｚ，１Ｈ），７．８３〜７．９４（ｍ，３Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．０７Ｈｚ，１Ｈ），７．５２〜７．６３（ｍ，３Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），７．１８〜７．２３（ｍ，Ｊ＝８．０７Ｈｚ，２Ｈ），６．５５〜６．６３（ｍ，Ｊ＝８．３１Ｈｚ，２Ｈ），６．１３〜６．２０（ｍ，１Ｈ），４．０４（ｄ，Ｊ＝３．４２Ｈｚ，２Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），３．４５（ｑ，Ｊ＝６．６０Ｈｚ，２Ｈ），２．４９〜２．５５（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ６５１（Ｍ＋Ｈ）。
【０２６０】
実施例１７：３−（２’−（（（２−クロロ−２’−メチル−４’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）アミノ）メチル）−３’−イソプロピル−５’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イルカルボキサミド）プロパン酸
【０２６１】
【化３０】
2014520093.tif 000034
【０２６２】
工程（STPE）Ａ：２，６−ジクロロ−４−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド
２Ｍ  ｎ−ＢｕＬｉ溶液（５．８ｍＬ，１１．６ｍｍｏｌ）を、−７８℃の１，３−ジクロロ−５−（トリフルオロメチル）ベンゼン（２．５ｇ，１１．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（６０ｍＬ）に加えた。４５分後、未希釈のＤＭＦ（０．３９ｍＬ，５．０ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を徐々に０℃に加温し、ＮＨ4Ｃｌ溶液でクエンチし、ジエチルエーテルで抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）濃縮し、及びカラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物を生成した。
【０２６３】
工程Ｂ：メチル３’−クロロ−２’−ホルミル−５’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキシラート
２，６−ジクロロ−４−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（４０６ｍｇ，１．７ｍｍｏｌ）、（４−（メトキシカルボニル）フェニル）ボロン酸（１５０ｍｇ，０．８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2（８１ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）及びＫ3ＰＯ4（７６９ｍｇ，３．３ｍｍｏｌ）を、湿潤１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）に溶解させて、得られた混合物を９０℃に加熱した。１０時間後、得られた混合液を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層の抽出物を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）濃縮し、及びカラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物を生成した。
【０２６４】
工程Ｃ：メチル２’−ホルミル−３’−（プロパ−１−エン−２−イル）−５’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキシラート
メチル３’−クロロ−２’−ホルミル−５’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキシラート（４３０ｍｇ，１．３ｍｍｏｌ）、４，４，５，５−テトラメチル−２−（プロパ−１−エン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（０．５９ｍＬ，３．１ｍｍｏｌ）、Ｓ−ＰＨＯＳ（１０３ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（Ｏａｃ）2（２８ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）及びＫ3ＰＯ4水和物（１．３ｇ，６．３ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（５ｍＬ）及び水（０．３ｍＬ）に溶解させて、得られた混合物を９０℃に加熱した。１６時間後、得られた混合液を室温に冷却し、セライト濾過した。ろ液をＥｔＯＡｃで希釈し、水及び飽和ＮａＨＣＯ3水溶液で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物を生成した。
【０２６５】
工程Ｄ：メチル２’−（ヒドロキシメチル）−３’−イソプロピル−５’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキシラート
Ｈ−Ｃｕｂｅ（１０Ｂａｒ  Ｈ2）を使用し、４０℃、流速１ｍＬ／ｍｉｎにてメチル２’−ホルミル−３’−（プロパ−１−エン−２−イル）−５’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキシラート（１２２ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）溶液を水素化した。得られた溶液を濃縮して表題化合物を生成し、これを更なる精製はせずに次工程に使用した。
【０２６６】
工程（STPE）Ｅ：エチル３−（２’−（ヒドロキシメチル）−３’−イソプロピル−５’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イルカルボキサミド）プロパノアート
３Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（０．４８ｍＬ，１．４５ｍｍｏｌ）を、メチル２’−（ヒドロキシメチル）−３’−イソプロピル−５’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキシラート（８５ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）及びＭｅＯＨ（１ｍＬ）溶液に加え、得られた均質な混合液を６０℃に加熱した。１時間後、得られた混合液を２Ｍ  ＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮し、得られた残渣を更なる精製はせずに次工程に使用した。
【０２６７】
ＨＡＴＵ（固体，９２ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）を、上記の通りに調製した残渣（３−（２’−（ヒドロキシメチル）−３’−イソプロピル−５’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イルカルボキサミド）プロパン酸）、ｉ−Ｐｒ2Ｎｅｔ（０．１０ｍＬ，０．６１ｍｍｏｌ）及びβ−アラニンエチルエステルヒドロクロリド（３７ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（３ｍＬ）に加え、得られた混合物を室温で攪拌した。３時間後、得られた混合液を濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物を生成した。
【０２６８】
工程Ｆ：エチル３−（２’−（ブロモメチル）−３’−イソプロピル−５’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イルカルボキサミド）プロパノアート
未希釈ＣＢｒ4（６５ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）を、エチル３−（２’−（ヒドロキシメチル）−３’−イソプロピル−５’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イルカルボキサミド）プロパノアート（８５ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）及びＰＰｈ3（５１ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）のＤＣＥ溶液（３ｍＬ）に加え、得られた混合物を室温で攪拌した。１６時間後、得られた混合液を濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物を生成した。
【０２６９】
工程Ｇ：エチル３−（２’−（（（２−クロロ−２’−メチル−４’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）アミノ）メチル）−３’−イソプロピル−５’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イルカルボキサミド）プロパノアート
エチル３−（２’−（ブロモメチル）−３’−イソプロピル−５’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イルカルボキサミド）プロパノアート（２３ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）、２−クロロ−２’−メチル−４’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−アミン（１３ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）及びＫ2ＣＯ3（１２ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）をアセトン（２ｍＬ）に希釈し、得られた混合物を５０℃に加熱した。２時間後、得られた混合液を濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物を生成した。
【０２７０】
工程Ｈ：３−（２’−（（（２−クロロ−２’−メチル−４’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）アミノ）メチル）−３’−イソプロピル−５’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イルカルボキサミド）プロパン酸
３Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（０．０３ｍＬ，０．０８ｍｍｏｌ）を、エチル３−（２’−（（（２−クロロ−２’−メチル−４’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）アミノ）メチル）−３’−イソプロピル−５’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イルカルボキサミド）プロパノアート（９ｍｇ，０．０１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．０ｍＬ）及びＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）溶液に加え、得られた混合物を室温で攪拌した。２時間後、得られた混合液を１Ｎ  ＨＣｌ水溶液により酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物を生成した。
【０２７１】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ７．８０（ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，２Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．４３〜７．５２（ｍ，４Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．０７Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝８．３１Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｔ，Ｊ＝５．７５Ｈｚ，１Ｈ），６．６１（ｓ，１Ｈ），６．４８（ｄ，Ｊ＝８．０７Ｈｚ，１Ｈ），４．１３（ｓ，２Ｈ），３．７５（ｑ，Ｊ＝５．３０Ｈｚ，２Ｈ），３．２７〜３．３９（ｍ，１Ｈ），２．７４（ｔ，Ｊ＝５．５０Ｈｚ，２Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），１．３５（ｄ，Ｊ＝６．６０Ｈｚ，６Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ６７７（Ｍ＋Ｈ）。
【０２７２】
実施例１８：３−（２’−（（（４’−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）アミノ）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イルカルボキサミド）プロパン酸
【０２７３】
【化３１】
2014520093.tif 000035
【０２７４】
４−ブロモ−３−メチル安息香酸を４−ブロモ安息香酸に変えて、実施例７に記載の通りに表題化合物を調製した。
【０２７５】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ  １２．２４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．６０（ｔ，Ｊ＝５．３８Ｈｚ，１Ｈ），７．８６〜７．９７（ｍ，Ｊ＝８．０７Ｈｚ，２Ｈ），７．４８〜７．６１（ｍ，６Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．３１Ｈｚ，２Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，２Ｈ），７．２３〜７．３１（ｍ，１Ｈ），６．４９〜６．５８（ｍ，Ｊ＝８．５６Ｈｚ，２Ｈ），６．３５〜６．４７（ｍ，１Ｈ），４．１１〜４．２１（ｍ，２Ｈ），３．４３〜３．５４（ｍ，２Ｈ），２．５４〜２．５９（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ  ４８５（Ｍ＋Ｈ）。
【０２７６】
生物学的実施例１：ヒトグルカゴン受容体（ＧＣＧＲ）を発現しているＨＥＫ２９３細胞由来の膜に対する125Ｉ−グルカゴンの結合の阻害
完全長のヒトＧＣＧＲ（受入番号：ＮＭ０００１６０）を、ｐｃＤＮＡ３．１にクローン化させ、これをＨＥＫ２９３細胞（ｈＧｌｕｃ−１ＨＥＫ）に安定的に形質移入させ、Ｇ４１８選択条件下（５００μｇ／ｍＬ）で維持した。１０％  ＦＢＳ及び１％  ＧｌｕｔａＭａｘを添加したＤＭＥＭ／Ｆ１２培地により細胞培養を行った。これらの細胞から、次の通りに膜を調製した：Ｔ２２５フラスコから細胞を回収し、低浸透圧性溶解緩衝液、すなわちＣｏｍｐｌｅｔｅ  Ｐｒｏｔｅａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｍａｎｎｈｅｉｍ，Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ，ＩＮ）を添加した５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ  ７．４）に再懸濁した。氷上で加圧型細胞破砕装置により細胞を２０回処理し、７００×ｇでスピンダウンさせて核及び未溶解細胞を除去した。得られたペレットを低浸透圧性溶解緩衝液に再懸濁し、上記工程を繰り返した。低速遠心分離を行い、上清を合わせて、続いて４℃にて１００Ｋ×ｇで１時間スピンダウンし、得られたペレットを、５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ  ７．４）及び１０％のスクロースを含有させた緩衝液に再懸濁させ、ＢＣＡアッセイにより測定した際の濃度が１ｍｇ／ｍＬになるよう、タンパク質濃度を調整した。膜を分注し、−８０℃で保存した。３８４ウェルフォーマットで、ろ過法により結合アッセイを実施した。化合物の存在下で、最終濃度６μｇ／ウェルにて、膜を０．３ｎＭ  125Ｉ−グルカゴンと室温で２時間インキュベートした。１ウェルあたりの反応溶液の総用量は４０μＬであった。アッセイ緩衝液は、５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ  ７．４）、５ｍＭ  ＭｇＣｌ2、１ｍＭ  ＣａＣｌ2及び０．２％  ＢＳＡにより構成された。次に、ＰＥＩ処理したフィルタープレートに３０μＬ反応溶液を移し、吸引ろ過した。次にプレートを５回洗浄し、室温で一晩乾燥させた。翌日、プレートの底部をシールテープで覆い、蛍光物質を添加した。フィルターにより得られた総カウント数を、装置Ｔｏｐ  Ｃｏｕｎｔにより定量化した。Ｅｘｃｅｌで非線形回帰モデルのマクロによりＩＣ50値を算出し、Ｋi値に変換した。
【０２７７】
生物学的実施例２：
細胞機能アッセイ時のＩＣ50値：ｃＡＭＰ読み取り値
完全長のヒトＧＣＧＲ（受入番号：ＮＭ０００１６０）を、ｐｃＤＮＡ３．１にクローン化させ、これをＨＥＫ２９３細胞（ｈＧｌｕｃ−１ＨＥＫ）に安定的に形質移入させ、Ｇ４１８選択条件下（５００μｇ／ｍＬ）で維持した。１０％  ＦＢＳ及び１％  ＧｌｕｔａＭａｘを添加したＤＭＥＭ／Ｆ１２培地により細胞培養を行った。グルカゴン刺激により放出されたｃＡＭＰを、製造元の指示通りにＬＡＮＣＥ法により定量した。実験当日に、使用済みの培地を除去し、細胞をハンクス平衡塩溶液（ＨＢＳＳ）で洗浄し、細胞を非酵素系性細胞分散溶液により回収し、ＨＢＳＳで１回洗浄する。０．８３×１０6個／ｍｌ濃度で細胞を刺激用緩衝液に再懸濁し、ｃＡＭＰ検出抗体を添加した。次に、この溶液６μｌ／ウェルを３８４ウェルプレートに分注した（細胞密度５０００個／ウェル）。試験化合物をＤＭＳＯに段階希釈し、５０ｎｌを細胞溶液の上部に分注し、３０分インキュベートした。次に、６μｌの２ｘグルカゴン溶液（アッセイ時最終濃度１００ｐＭ）を加え、５分後に検出混合液を加え、反応を停止させた。得られた混合液を、遮光しつつ１．５時間インキュベートした。ＥｎＶｉｓｉｏｎ装置において、ＴＲ−ＦＲＥＴにより既知の標準に対しｃＡＭＰ濃度を定量した。Ｅｘｃｅｌで非線形回帰モデルのマクロによりＩＣ50値を算出し、Ｋi値に変換した。
【０２７８】
上記生物学的実施例１及び生物学的実施例２に記載の通りの手順に従って、本発明の代表的な化合物を試験した。結果を以下の表２に掲載する。
【０２７９】
【表３】
2014520093.tif 000036
【０２８０】
配合実施例１
固形の経口投与製剤−予測実施例
経口組成物の特定の実施形態として、実施例２で調製した化合物１００ｍｇを、十分な微粉乳糖と共に配合し、５８０〜５９０ｍｇの合計量を得て、サイズＯの硬質ゲルカプセル剤に充填した。
【０２８１】
例証する目的のために提供される実施例と共に、前述の説明は本発明の原理を教示するものであるが、本発明の実施は、以下の「特許請求の範囲」及びその等価物の範囲内にあるとき、使用可能な変形例、適応例、及び／又は変更例の全てを包含すると理解されたい。
【国際調査報告】
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