(57)【要約】  本発明は、肺疾患、例えば肺動脈性肺高血圧症の治療のために有用な新規方法、組成物及びキットに関する。特に、吸入療法に使用するイロプロストのエアロゾル化組成物が提供される。それらの投与は、患者に優しく、効果的であり、且つ忍容性であるボーラス投与によってである。例えば、ボーラス吸入は、振動メッシュ技法に基づいた効率的噴霧吸入器を用いて達成され得る。【特許請求の範囲】
【請求項１】
イロプロスト及びその塩から選択される活性成分を含んでなる医薬組成物であって、上記活性成分の有効な単一用量を含んでなる組成物の量が、２分間又はそれ以下の期間のボーラス吸入のためにエアロゾル化形態で供される、それを必要とする患者への肺内投与用のエアロゾルとしての使用のための、医薬組成物。
【請求項２】
前記量の吸入が、１２回又はそれ以下の回数の呼吸（ｂｒｅａｔｈｉｎｇ  ｍａｎｏｅｕｖｒｅ）を必要とする、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記量の吸入が、８回又はそれ以下の回数の呼吸を必要とする、請求項２に記載の組成物。
【請求項４】
０．５ｍＬ／分又はそれ以上の排出速度で、エアロゾル化形態の前記組成物を放出するために適用される吸入器を使用して投与される、請求項１〜３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項５】
毎分イロプロスト５μｇ又はそれ以上の速度で、エアロゾル化形態の前記組成物を放出するために適用される吸入器を使用して投与される、請求項１〜４のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項６】
各吸入相あたりエアロゾルの規定量の直後にエアロゾル不含有の空気の規定量を放出するために適用される吸入器を使用して投与される、請求項１〜５のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項７】
各吸入相の最後に、前記吸入器によってエアロゾル不含有の空気の規定量が、０．２〜２秒の期間にわたって放出される、請求項６に記載の組成物。
【請求項８】
前記エアロゾルの規定量が、吸入相あたり３〜６秒の期間にわたって吸入器によって放出される、請求項６又は７に記載の組成物。
【請求項９】
前記吸入器が、定量噴霧式吸入器、ソフトミスト吸入器、及び振動メッシュ式噴霧吸入器から選択される、請求項１〜８のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１０】
有効な単一用量を含んでなる前記組成物の量の吸入が、４回以下の呼吸を必要とする、請求項１〜９のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１１】
有効な単一用量が約１．５μｇ〜約５．０μｇである、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１２】
１０μｇ／ｍＬ又はそれ以上の濃度を有する、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１３】
前記濃度が１０μｇ／ｍＬであり、且つ有効な単一用量が２．５μｇである、又は濃度が２０μｇ／ｍＬであり、且つ有効な単一用量が５μｇである、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１４】
前記組成物が水溶液として製剤され、任意には、
（ａ）共溶媒、例えば、エタノール等、及び／又は
（ｂ）等張化剤、例えば、塩化ナトリウム等、及び／又は
（ｃ）ｐＨ調整剤、例えば、塩酸、硫酸、リン酸、水酸化ナトリウム、又はトロメタミン等、及び／又は
（ｄ）安定化剤、例えば、抗酸化剤等、
をさらに含んでなり、組成物がソフトミスト吸入器又は振動メッシュ式噴霧吸入器によってエアロゾル化される、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１５】
前記患者が肺動脈性肺高血圧症を患う、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１６】
（ａ）イロプロスト及びその塩から選択される活性成分を含んでなる組成物、並びに
（ｂ）２分間又はそれ以下の期間のボーラス吸入のためにエアロゾル化形態であり、上記活性成分の有効な単一用量を含んでなる組成物の量を供するために適用される吸入器、
を含んでなる、医薬キット。
【請求項１７】
（ａ）イロプロスト及びその塩から選択される活性成分を含んでなる組成物、並びに
（ｂ）２分間又はそれ以下の期間のボーラス吸入のためにエアロゾル化形態であり、上記活性成分の有効な単一用量を含んでなる組成物の量を供するために、吸入器の操作を制御することが可能な電子データストレージ手段、
を含んでなる医薬キット。
【請求項１８】
（ａ）イロプロスト及びその塩から選択される活性成分を含んでなる医薬組成物を供する工程、
（ｂ）２分間又はそれ以下の期間のボーラス吸入のためにエアロゾル化形態であり、上記活性成分の有効な単一用量を含んでなる組成物の量を送達するために適用される吸入器を供する工程、並びに
（ｃ）上記吸入器を使用することによって、エアロゾルボーラスとして上記組成物を患者に投与する工程、
を含んでなる、肺動脈性肺高血圧症を患う患者の治療のための方法。
【請求項１９】
エアロゾル体積１リットルあたり、イロプロストの少なくとも約０．５μｇ又はその塩の相当量を含んでなる噴霧エアロゾル。
【請求項２０】
（ａ）吸気流速約１０Ｌ／分〜約２０Ｌ／分で、且つ／又は
（ｂ）有効噴霧中、遅くとも排出速度０．５〜１．５ｍＬ／分で、且つ／又は
（ｃ）例えば、４回又はそれ以下の回数の呼吸中、２．５μｇ又はそれ以上の用量を送達するために、
噴霧吸入器から放出される、請求項１９に記載の噴霧エアロゾル。
【請求項２１】
各吸入相あたりエアロゾルの直後にエアロゾル不含有の空気の規定量が放出され、エアロゾル体積のエアロゾル不含有空気の体積に対する割合が約８５：１５以下、好ましくは約７５：２５以下である、請求項１９又は２０に記載の噴霧エアロゾル。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、エアロゾル療法による患者の治療のための方法、組成物及びキットに関する。
【背景技術】
【０００２】
イロプロストは合成プロスタサイクリンの類似体である。それは、動脈抵抗を低め、線維芽細胞増殖を阻害し、血小板凝集を低めることが知られており、そして抗炎症及び抗分裂促進工程に関与すると思われるプロスタサイクリンの生物活性の少なくともいくらかを模倣する。IUPACによるイロプロストの化学名は、５−｛(Ｅ)−(１Ｓ，５Ｓ，６Ｒ，７Ｒ)−７−ヒドロキシ−６[(Ｅ)−(３Ｓ，４ＲＳ)−３−ヒドロキシ−４−メチル−１−オクテン−６−イニル]−ビ−シクロ[３．３．０]オクタン−３−イリデン｝ペンタン酸であるが、しかしそれは(Ｅ)−(３ａＳ，４Ｒ，５Ｒ，６ａＳ)−ヘキサヒドロ−５−ヒドロキシ−４−[(Ｅ)−(３Ｓ，４ＲＳ)−３−ヒドロキシ−４−メチル−１−オクテン−６−イニル]−Δ2(１Ｈ),Δ−ペンタレン吉草酸としても知られている。より正確には、イロプロストは、約５３：４７の比率での４Ｒと４Ｓとのジアステレオマーの混合物を意味する。それは油状物質であり、そしてメタノール、エタノール、酢酸エチルアセトン及びｐＨ７での水性緩衝液に可溶性であり、ｐＨ９での水性緩衝液に難溶性であり、そして蒸留水及びｐＨ３及びｐＨ５での水性緩衝液に非常に難溶性である。分子式はＣ22Ｈ32Ｏ4であり、これは３６０.４９の分子量に対応する。
【０００３】
イロプロストは、肺動脈性肺高血圧症、強皮症、レイノー現象及び特定のタイプの虚血症の治療に使用される。それは、肺動脈性肺高血圧症のエアロゾル処理のための水性吸入液（アメリカ合衆国のActelino Pharmaceuticals及び欧州及びいくつかの他の国々におけるBayer Pharmaにより市販されているVentavis（登録商標））として入手できる。Bayer Pharma及びActelionによってまた市販されているイロプロストの注射製剤（Ilomedin（登録商標））が、２０μg／ｍｌのイロプロスト濃度を有する１ｍｌアンプルの形で入手できる。一部の国では、他のバイアルサイズ及び濃度が同様に市販されているように見える。
【０００４】
米国のための処方情報（２０１１年１２月発行版）によれば、Ventavis（登録商標）における不活性成分は、トロメタミン、エタノール、塩化ナトリウム、ｐＨ調節のための塩酸、及び注射用水である。その製剤はまた、イロプロストトロメタン、すなわちイロプロストのトロメタミン塩の形でイロプロストを含むものとしても説明され得る。
【０００５】
肺高血圧症（ＰＨ）は、典型的には、めまい、失神、息切れ、及び運動不耐性に関連付けられる、肺循環における血圧上昇により特徴づけられる深刻且つ潜在的に生命を脅かす疾患である。現在、肺高血圧症（ＰＨ）は、グループＩとしての肺動脈性肺高血圧症（ＰＡＨ）を伴って、５種のグループにＷＨＯにより分類されている。肺動脈性肺高血圧症はさらに、特発性（ＩＰＡＨ）及び遺伝子性肺動脈性肺高血圧症（ＨＰＡＨ）、及び他の形に区別でき、後者は、薬物及び毒素の摂取により誘発されるか、又は他の疾病、例えば結合組織疾患、ＨＩＶ肝性、門脈圧亢進症、先天性心患者、住血吸虫症又は慢性溶血性貧血に関連している。
【０００６】
プロスタサイクリン及びプロスタサイクリン類似体はしばしば、特に重度の肺動脈性肺高血圧症のための最も効果的治療選択肢として考えられている。プロスタサイクリン自体又はエポプロステノール（Flolan（登録商標））は、中心静脈カテーテルを介して注入を必要とする注射用製剤として入手できる。それは非常に不安定であり、そして投与の間でさえ、冷却されなければならない。より安定性のある合成プロスタサイクリン類似体は、静脈内又は皮下投与され得るトレプロスチニル（Remodulin（登録商標））であり；しかしながら、皮下注射は典型的には、かなり苦痛を伴う。長い排泄半減期を有するイロプロストは、静脈内投与されるか（Ilomedin（登録商標））、又は吸入により投与され得る（Ventavis（登録商標））。最近になって、トレプロスチニル（Tyvaso（登録商標））の吸入形が市場に導入された。
【０００７】
吸入可能イロプロスト（Ventavis（登録商標））は、２種の濃度（それぞれ、１０μg／ｍｌ及び２０μｇ／ｍｌ）で市販されており、そしてHaloLite（登録商標）AAD（登録商標）、Prodose（登録商標）AAD（登録商標）吸入器システム、Venta Neb（登録商標）又はI-neb（登録商標）AAD（登録商標）吸入器システムを用いて、１日当たり６〜９回、投与される。Prodose（登録商標）及びHaloLite（登録商標）吸入器は、もはや市販されていないジェット噴霧吸入器である。Venta Neb（登録商標）は、超音波噴霧吸入器であり、そして現在推薦されている吸入システムである。I−neb（登録商標）システムは、より高度な振動メッシュ式噴霧吸入器技術に基づかれている。１０μｇ／ｍｌのイロプロストを含む製剤及びジェット噴霧吸入器の１つを用いての２．５μgの単一用量のイロプロストの投与は、約４〜５分を要し、５．０μgの用量の場合、８〜１０分である。I-neb(登録商標)系を使用する場合、投与期間は僅かに短く、低い用量（２．５μg）の場合は約３．２分、高い用量（５．０μｇ）の場合は約６．５分を要する（Ventavis（登録商標）10 Mikrogramm/ml Losung fur einen Vernebler, Fachinformation, Bayer Pharma, July 2011を参照のこと）。５μｇの単一用量がまた、２０μｇ／ｍｌのイロプロストを含む製剤（この製剤が入手できる国において）を用いて投与され得、これは、I−neb（登録商標）AAD（登録商標）吸入器システムを用いる場合、吸入するのに約４分を要する。しかしながら、実際、患者はしばしば、対照臨床試験から報告されるよりも長い吸入時間（１０〜１５分）を経験する。
【０００８】
Ventavis（登録商標）を用いての吸入処理の場合、２．５μｇ又は５．０μｇの単一用量は一般的に、マウスピースで吸入装置から送達されるイロプロストの用量として理解される（Ventavis（登録商標）10 Mikrogramm/ml Losung fur einen Vernebler, Fachinformation, Bayer Pharma, July 2011を参照のこと）。
【０００９】
必要とされる投与頻度及び各投与サイクルの期間を考慮しても、吸入可能イロプロスト用量の使用は非常に便利か、又は患者に優しいように思えない。
【００１０】
しかしながら、早められたエアロゾル送達速度を通したより短い投与時間は、過去においては、実行不可能と考えられて来た。実際、吸入可能イロプロストの投与のために高排出速度を有する超音波噴霧吸入器の適格性が試験された時、これは潜在的に有意に投与時間を短縮することができたが、研究者は、重度の有害事象が予想されるため、治療に十分に耐容できるように、吸入溶液におけるイロプロストの濃度が低められるべきと納得した。
【００１１】
イロプロストの場合、吸入時間の短縮に対する強い偏見が、例えばGessler et al., Ultrasonic versus jet nebulization of iloprost in severe pulmonary hypertension, Eur. Respir. J. 17:14-19 (2001)により示されている。その著者は、従来のジェット噴霧吸入器及びより効果的な超音波噴霧吸入器の物理的エアロゾル特性の比較に基づけば、超音波噴霧吸入器の場合、マウスピースでの２．８μｇの単一用量の送達のための吸入時間が１２分から２分に減じられた可能性が存在したであろうことを言及している。しかしながら、これは治療的に不可能であると思われ、そして予備右心カテーテル調査から、悪影響の全身作用（血圧の低下、全身性血管抵抗の低下、フラッシュ、顎痛、等）がイロプロストの急速な吸入に関連していることが示されたので、そのような急速な吸入は阻止しなければならなかった。従って、４分の吸入時間をもたらした超音波噴霧吸入器を用いる場合、研究者はイロプロスト吸入溶液の濃度を、１０μｇから５μｇ／ｍｌに低めることを決定した。
【００１２】
従って、吸入可能イロプロストによる治療は、患者のためには不便のままであり、且つ時間のかかることである。従って、肺経路を介してのイロプロスト投与の患者の利便性を向上させる必要性が残っている。
【００１３】
従来の治療よりも便利であるそのような改善された療法を提供することが本発明の目的である。さらなる態様によれば、従来のイロプロストエアロゾル療法から知られている欠点の少なくとも１つを克服する吸入可能なイロプロストの投与のための方法、組成物及びキットを提供することが本発明の目的である。
【発明の概要】
【００１４】
本発明は、肺内投与用エアロゾールとして使用されるイロプロスト又はその塩の医薬組成物を提供する。それは、活性成分の有効な単一用量が２分間又はそれ以下以内でボーラス吸入のためのエアロゾル化形態で提供されることにより特徴づけられる。
【００１５】
ボーラス吸入、又はエアロゾルボーラスの吸入は、完全な単一用量が短時間内に、例えば数秒又はほんの数分以内に、数回の呼吸を要して投与されることにおいて、従来の噴霧療法とは異なる。エアロゾルは、十分に高い排出速度でエアロゾルを送達できる吸入装置、例えば定量噴霧式吸入器、ソフトミスト吸入器、粉末吸入器、又は高効果噴霧吸入器、例えば振動メッシュ式噴霧吸入器により、ボーラス吸入のために提供される。
【００１６】
第ニの態様によれば、本発明は吸入療法への使用のための医薬キットを提供する。キットは、イロプロスト又はその塩を含む組成物、及び２分又はそれ以下内でボーラス吸入のためにエアロゾル化形態で、活性成分の有効な単一用量を含んで成る組成物の量を提供するために適合される吸入器を含んで成る。吸入可能イロプロスト組成物、及び２分又はそれ以下内でボーラス吸入のためにエアロゾル化形態で、前記活性成分の有効な単一用量を含んで成る組成物の量を送達するために、吸入器を構成できるか、又は吸入器の操作を制御できる電子データストレージ手段を含んで成るキットもまた提供される。
【００１７】
さらなる態様によれば、肺動脈性肺高血圧症を患う患者の治療方法が提供される。前記方法は、(a)イロプロスト又はその塩を含んでなる医薬組成物を供給する工程；(b)２分間又はそれ以下の期間のボーラス吸入のためにエアロゾル化形態であり、上記活性成分の有効な単一用量を含んでなる組成物の量を送達するために適用される吸入器を供給する工程；並びに(c)上記吸入器を使用することによって、エアロゾルボーラスとして上記組成物を患者に投与する工程、を含んでなる。
【００１８】
さらなる態様及び実施形態が、下記の詳細、実施例及び請求項に基づいて明確になるであろう。
【図面の簡単な説明】
【００１９】
【図１】図１は、イロプロストのボーラス吸入後、肺動脈性肺高血圧症を患う患者における平均肺動脈圧（ＰＡＰ）を示す（０分；注入前のベースライン）；ｎ＝４;平均±SEM；*P＜０．０５、マンホイットニー順位和検定。
【図２】図２は、イロプロストのボーラス吸入後、肺動脈性肺高血圧症を患う患者における肺血管抵抗（ＰＶＲ）を示す（０分；注入前のベースライン）；ｎ＝４;平均±SEM；*P＜０．０５、マンホイットニー順位和検定。
【図３】図３は、イロプロストのボーラス吸入後、肺動脈性肺高血圧症を患う患者における平均全身性動脈圧（ＳＡＰ）を示す（０分；注入前のベースライン）；ｎ＝４;平均±SEM；ns:非有意、マンホイットニー順位和検定。
【図４】図４は、イロプロストのボーラス吸入後、肺動脈性肺高血圧症を患う患者における全身性血管抵抗（ＳＶＲ）を示す（０分；注入前のベースライン）；ｎ＝４;平均±SEM；ns:非有意、マンホイットニー順位和検定。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
第一の態様によれば、本発明は、肺内投与用エアロゾールとして使用されるイロプロスト又はその塩の医薬組成物を提供する。それは、活性成分の有効な単一用量が２分間又はそれ以下内でボーラス吸入のためのエアロゾル化形態で提供されることにより特徴づけられる。
【００２１】
イロプロストはまた、５−｛(Ｅ)−(１Ｓ，５Ｓ，６Ｒ，７Ｒ)−７−ヒドロキシ−６[(Ｅ)−(３Ｓ，４ＲＳ)−３−ヒドロキシ−４−メチル−１−オクテン−６−イニル]−ビ−シクロ[３．３．０]オクタン−３−イリデン｝ペンタン酸又は(Ｅ)−(３ａＳ，４Ｒ，５Ｒ，６ａＳ)−ヘキサヒドロ−５−ヒドロキシ−４−[(Ｅ)−(３Ｓ，４ＲＳ)−３−ヒドロキシ−４−メチル−１−オクテン−６−イニル]−Δ2(１Ｈ),Δ−ペンタレン吉草酸であるその化学名によっても知られている。その現在使用される形で、それは約５３：４７の比率での４R及び４Sジアステレオマーの混合物から成る。しかしながら、本発明はまた、他のジアステレオマー比率、他の異性体及び医薬的に許容できるイロプロストの塩、例えばトロメタミン塩によっても実施され得る。
【００２２】
組成物は、肺内投与のためのエアロゾルとして使用される。本明細書において使用される場合、エアロゾルとは、気相における固相又は液相の分散体である。また不連続相とも称される分散相は、複数の固体又は液体粒子から構成される。一般的に、分散相の粒子サイズは典型的には（かなり）約１００μｍ以下である。エアロゾルの両基本的物理的タイプ、すなわち気相における固体又は液体分散体が医薬エアロゾルとして使用され得る。気相中の固体粒子を表すエアロゾルの例は、乾燥粒末吸入器（ＤＰＩ）により放出されるそれらのものである。対照的に、加圧された定量噴霧式吸入器、ソフトミスト吸入器及び噴霧吸入器は、分散相が液体であるエアロゾルを送達する。エアロゾルの肺内投与は、適切な吸入装置がエアロゾルを生成するために使用される場合に達成され、そのエアロゾルは、次に、鼻を介して対象により、又はより典型的には及びまた、本発明によれば、適切なマウスピースを介して経口吸入される。
【００２３】
本発明の重要な特徴は、組成物がエアロゾルボーラスとして吸入されることである。そのようなボーラス吸入は、従来の噴霧療法、例えばイロプロットによる現在の吸入療法に使用される方法とは、完全な単一用量が短時間内に、例えば数秒又はほんの数分以内に投与されることにおいて異なる。そのようなボーラス吸入は、それぞれの組成物の十分に高い強度を選択することにより、及び活性成分の有効な単一用量を表す量がほんの数秒又はほんの数分以内に送達されるそのような排出速度で、エアロゾル化形態で組成物を放出することができ、そして放出するよう実際的に適合されるか又は構成され得る吸入器を選択することにより達成される。特に、組成物の濃度及び吸入器システムは、２分又はそれ以下以内に吸入され得るエアロゾル化形態で、単一用量を送達するよう適合される。さらなる実施形態によれば、投与期間は、それぞれ、２分、１．５分又はそれ以下、１分又はそれ以下、及び０．５分又はそれ以下である。
【００２４】
本発明によれば、範囲はそれぞれのパラメーターの正常変動を考慮すべきである。例えば、吸入によるイロプロストの単一用量の投与期間の場合、２分の期間は、「約２分」又は「おおよそ２分」として通常表される期間と同じである。誤解を避けるために、特性又は値に関連して、用語「本質的に」、「約」、「おおよそ」及び同様のものは、正確又は精密な特性又は値を除くものとして解釈されるべきではない。
【００２５】
さらに、本発明によれば、エアロゾルは、２分又はそれ以下以内に単一用量のボーラス吸入を可能にするよう提供されることに留意すべきである。これは、下記により詳細に記載されるように、典型的には約１０秒までの範囲で存在する、吸入療法における呼吸法の通常の持続期間に基づかれている。特定の場合、呼吸はまた、多少長く、例えば最大に１２秒、又は最大１５秒を要する。患者が、投与の延長された時間を導く咳又は同様の事象において、イロプロストの用量の投与を中断することを決定した場合でさえ、これは、単一用量が２分又はそれ以下の期間内にボーラス吸入のためにエアロゾル化形態で提供されることを排除しないであろう。
【００２６】
ボーラス吸入はまた、ほんの数呼吸、又は呼吸が単一の有効治療用量を含むエアロゾルの量を吸入するために必要とされることにおいても特徴づけられる。呼吸（breath）又は呼吸（breathing manoeuvre）は、吸入相（また、通常、吸気相として言及される）及び排気相（又は呼気相）を包含する。好ましくは、必要とされる呼吸回数は、約１２回以上ではない。別の好ましい実施形態によれば、必要とされる呼吸回数は約１０回以上ではない。別の特定の実施形態によれば、必要とされる呼吸回数は約８回以上ではない。さらなる実施形態によれば、単一用量は、６回以下の呼吸で吸入される。他の特に好ましい実施形態によれば、単一の有効な治療用量を表す組成物の量は、４回以下、例えば、１，２，３又は４回の呼吸で吸入される。
【００２７】
最少吸入時間は、１回の呼吸のために必要とされる時間、すなわち完全な単一用量が１回の呼吸で吸入される場合である。
【００２８】
驚くべきことは、本発明者は、本発明のエアロゾルボーラスとしてのイロプロストの肺内投与が、そのようなタイプの投与が重度の副作用に関連するであろう従来技術における負の偏見及び見込みに比べて、技術的に及び臨床学的に実現可能であり、そして実際に患者により十分に許容されることを見出した。本発明者は、エアロゾルボーラスの形で、２．５μｇ及び５μｇのイロプロストをそれぞれ投与することによる所望の血行力学的効果（平均肺動脈圧及び肺血管抵抗の低下の観点から）が、１０μg／ｍｌの濃度を有するイロプロスト製剤を用いて、３．２〜５分（２．５μｇについて）又は６．５〜１０分（５μｇについて）にわたって、同じ用量の吸入の後に観察されたそれらの効果に匹敵し；同時に、全身性動脈圧及び全身性血管抵抗の変化及び良好な臨床学的耐性の観点から、悪影響もまた、イロプロストの遅い吸入に関連する悪影響と同様であることを見出した。
【００２９】
従って、本発明は、現在入手できる治療法に比較して、より便利であり、且つ普通の生活のスケジュール及び活動と良好に適合できる短い吸入時間から、肺動脈性肺高血圧症を患う患者を、例えば彼らが２．５μｇ又は５μｇのイロプロストの単一用量を必要であるかどうかにかかわらず、有益にする吸入可能イロプロストの新規使用を提供する。
【００３０】
本発明のボーラス吸入のための適切な吸入装置は、異なったエアロゾル化技法に基づく種々のタイプの現在の吸入器を包含する。例えば、定量噴霧式吸入器（ＭＤＩ又はｐＭＤＩ）、乾燥粉末吸入器（ＤＰＩ）、ソフトミスト吸入器（ＳＭＩ）又は現代の効率的噴霧吸入器が使用され得る。定量噴霧式吸入器は典型的には、加圧され、すなわち活性成分及び任意の不活性構成成分が液体の加圧された噴霧剤に分散されるか、又は溶解される。ＭＤＩは典型的には、アルミニウム又はステンレス鋼から通常製造されるキャニスター、製剤の計量された量の個々の作動による分散を可能にする計量バルブ、及び患者による装置の操作、及び口を介して患者の肺中へのエアロゾルの方向づけを可能にするために、マウスピースと、しばしば組合される作動装置を含んで成る。
【００３１】
乾燥粉末吸入器（ＤＰＩ）としても、しばしば言及される粉末吸入器は、計量された量でエアロゾル形態で放出される固体粉末製剤を含み、そして分散する。典型的には、ＤＰＩは、装置から粉末を取り込み、そして続いて粉末を、肺に達するのに十分に小さな粒子に分解する患者の吸入力に依存する。
【００３２】
好ましい実施態様によれば、効果的噴霧吸入器が、本発明を実施するために選択される。噴霧吸入器は、ジェット噴霧吸入器、超音波噴霧吸入器、振動メッシュ噴霧吸入器、及びソフトメッシュ吸入器に細分化される。ジェット噴霧吸入器は、液体製剤を霧化するか又はエアロゾル化するために圧縮空気又はガスを使用する。それらは、今日、吸入療法にまだ使用される最も従来型の噴霧吸入器を表す。ジェット噴霧吸入器は、エアロゾル生成のために必要とされる圧縮空気又はガスのそれらの高処理量のために、少々希釈されたエアロゾルを放出する。ほとんどのジェット噴霧吸入器は、それらが重要な技術的欠点、例えば圧縮空気の必要性、粉末供給への依存性、高残留量、等を有するので、本発明のエアロゾルボーラスを送達するのには最も適切な装置ではないであろうことが本発明者により考えられている。
【００３３】
超音波噴霧吸入器は、液体製剤が呼吸に適したエアロゾルに転換される、機械的振動を引起す高周波超音波を生成する電子振動子を含んで成る。１９６０年代に導入されたそれらの噴霧吸入器は、吸入療法の便利性を改善した、最初の小さな、完全に手持ち式の、ほぼ無音の噴霧吸入器であった。それらはまた、典型的には、潜在的により高い排出速度に変換する、高密度の又はより濃縮されたエアロゾルを生成することができる。特定の装置及びその構成に依存して、超音波噴霧吸入器を用いて本発明を実施することが可能であろう。
【００３４】
ほんの数年前に導入された振動メッシュ式噴霧吸入器は、数百又は数千の微小な、主としてレーザードリル開口部を典型的には含む振動メッシュ又は膜の手段により、液体製剤からエアロゾルを生成する。液体がその開口部を通して絞られる間、ミクロサイズのエアロゾル液滴が生成される。振動メッシュ式噴霧吸入器はまた、小さな手持ち式装置である。典型的には、それらは非常に密度の高いエアロゾルを放出し、そして従って、同等の濃度の製剤が使用されることを条件として、例えば従来のジェット噴霧吸入器よりもより短い吸入時間を必要とする。振動メッシュ噴霧吸入器は、本発明が実施されるべきである好ましいタイプの吸入器の１つを表す。適切な市販の振動メッシュ式噴霧吸入器の例としては、PariのeFlow（登録商標）、Respironicsのi-Neb（登録商標）AAD（登録商標）、OmronのMicroAir（登録商標）、BeurerのNebulizer IH50（登録商標）、AerogenのAeroneb（登録商標）及びActivaeroのAKITA2 APIXNEB（登録商標）を挙げることができる。
【００３５】
そのような振動メッシュ式噴霧吸入器に使用されるメッシュに関しては、約９００〜約９，０００の開口部（又は穴又は孔）を示すメッシュを選択することが好ましい。より好ましくは、メッシュはそれぞれ、少なくとも約２，０００の開口部、又は少なくとも約３，０００の開口部、又は少なくとも約４，０００の開口部を有する。開口部の直径は例えば、約１．７μｍ〜約２．８μｍの範囲で存在することができる。
【００３６】
ソフトミスト吸入器は、それらが加圧されていない溶液製剤を、他の噴霧吸入器のような吸入性エアロゾルに転換するので、噴霧器のサブクラスとして時々、考慮される。他方では、それらはまた、それらが患者による作動の後、計量された量でそれらのエアロゾルを生成することで、定量噴霧式吸入器に類似する。そのような装置の例としては、個々の使用の前、装置の底を１８０℃回転する患者の力学的エネルギーを使用するBoehringerのRespimat（登録商標）を挙げることができる。その回転は、液体製剤を保持する柔軟容器の周囲のバネにより張力を構築する。患者が装置を作動する場合、バネからのエネルギーが解放され、そしてその柔軟容器に圧力を課し、それにより、液体の一部が２つのノズルを通して絞られ、そしてエアロゾル形で放出される。原則としては、またソフトミスト吸入器は、本発明を実施するために適切である。
【００３７】
前述のように、吸入装置は、本発明のボーラス吸入を可能にするのに十分に高い排出速度でエアロゾルを供給できる吸入器から選択される。好ましい実施形態によれば、吸入器は、定量噴霧式吸入器、ソフトミスト吸入器、乾燥粉末吸入器及び効率的な手持ち式噴霧吸入器の群から選択される。別の好ましい実施形態によれば、吸入器は、定量噴霧式吸入器、ソフトミスト吸入器、振動メッシュ式噴霧吸入器、及び超音波噴霧吸入器から選択される。振動メッシュ式噴霧吸入器及びソフトミスト吸入器が特に好ましい。
【００３８】
選択された噴霧吸入器は、イロプロストのボーラス吸入を可能にするのに十分に密度が高いエアロゾルを放出することができるべきであるのみならず、それはまた、応じて適合化され、そして／又は構成されるべきである。振動メッシュ式噴霧吸入器の場合、例えば膜（例えば、その開口部の数及びサイズ）は、エアロゾルの量と質に関して所望するエアロゾル排出を達成するよう選択されるべきである。
【００３９】
高い程度の呼吸能力を確保するためには、吸入器のタイプ及び構成は、レーザ回折により測定される場合、約１．５μｍ〜約６μｍ、及び特に約２．５μｍ〜約５．５μｍ、又はさらに約３μｍ〜約５μｍの範囲で、体積中位径を有するエアロゾルをもたらすよう好ましくは選択される。しかしながら、有用なエアロゾル液滴サイズ範囲はまた、呼吸流速に依存することが注目されるべきである。例えば、体積中位径で４〜６μｍの比較的大きなエアロゾル液滴は、それらが２０L／分又はそれ以下の呼吸流速を用いて、比較的ゆっくり吸入される場合、肺内送達のために非常に適している。
【００４０】
幾何標準偏差は、エアロゾル液滴の分散度を示す。それは好ましくは、約１．２〜３、及び特に、約１．３〜約２の範囲で存在する。さらなる実施態様によれば、幾何学的標準偏差は、約２又はそれ以下、又は約１．８又はそれ以下、又は約１．６又はそれ以下である。
【００４１】
吸入装置は好ましくは、適度な流速でエアロゾルを、マウスピースを介して患者に放出するか又は送達するよう適合され得る。そのような適度な呼吸流速は、それが上気道において沈着されるエアロゾル液滴の割合を低め、従って、実際的に肺深部に送達されるエアロゾルの割合を低めるので、好都合である。本発明によれば、流速は好ましくは、約２L／分〜約２５L／分、又は約１０L／分〜約２５L／分、又はさらに約１０L／分〜約２０L／分、例えば約１５L／分である。これは、患者がしばしば、３０L／分又はそれ以上の呼気流速で、噴霧エアロゾルを吸入する従来の呼吸パターンとは対照的である。
【００４２】
好ましくは、装置は、吸入相の間でのみ、エアロゾルを放出する。上記で言及されたように、各呼吸、又は呼吸は、吸入（又は吸気）相及び排気（又は呼気）相を含むものとして通常理解されている。多くの従来の吸入装置は、患者が吸入するか又は排気するかにかかわらず、作動又は活性化に基づいて、それらのエアロゾルを放出するが、ところがいくつかのより高度な装置は、患者が吸入する場合のみ、呼吸制御されるか、又は呼吸作動され、そして／又はエアロゾルを放出することが注目される。
【００４３】
さらなる好ましい実施形態によれば、吸入器は、エアロゾルが投与される患者のすべての吸入相に関して、エアロゲルの規定量の直後にエアロゾル不含有の空気の規定量を放出するよう選択され、そして／又は適合される。空気は、各吸入相の最後で、約０．２〜約２秒間にわたって送達され、これは典型的には、吸気流速に依存して、１００ｍL未満〜数百ｍLの量に相当する。例えば、約２５０ｍｌのエアロゲル不含有空気の量が、１５L／分の流速で１秒間にわたって放出され得る。
【００４４】
言い替えれば、吸入器からエアロゾルを送達するために、呼吸の間、完全な吸入相を用いる代わりに、吸入相は、エアロゾルが放出される第１期間、及びエアロゾルが放出されないが、しかし実質的にエアロゾル不含有の空気のみが放出される第２期間に分けられ得る。吸入装置が噴霧吸入器である場合（又は含んで成る場合）、エアロゾルが放出される第１期間はまた、噴霧相として通常言及される。
【００４５】
吸入相の最後で空気を送達するこの技法の効果は、エアロゾルが呼吸器系のより深部に標的化されることであり、ところがエアロゾル不含有空気は上部気道（口腔、喉頭及び咽頭）及び主気管支の部分を、例えばそれらの領域でのエアロゾルの付着を低めるために、主に満たす。
【００４６】
エアロゾルが吸入装置から放出される呼吸の吸入相の第１期間の持続時間は、患者の状態、可能な吸入量、深吸気量、呼気肺活量、吸気流速及び他の要因を考慮して選択され得る。典型的には、この期間は、それぞれ約２〜約８秒、及びより好ましくは、約３〜約６秒、例えば約３、４、５又は６秒である。従って、吸入相の総持続時間は、約２〜約１０秒、特に約３〜約８秒の範囲である。例えば、４又は５秒の噴霧相が有用であり、続いて１秒間、放出されるエアロゾル不含有空気を伴い、結果的に、総吸入相は５〜６秒である。
【００４７】
１５L／分の吸気流速で、５秒の吸入相が１，２５０ｍｌの吸入量に対応し、これは、肺動脈性肺高血圧症を患うほとんどの患者のために実行可能である。噴霧相が４秒である場合、これは、約１，０００ｍｌのエアロゾル及び２５０ｍｌのエアロゾル不含有空気が吸入されることを意味する。もちろん、この量のエアロゾルに含まれる薬物の量は、吸入装置の性質及び製剤の濃度（strength）又は濃度（concentration）に大部分依存するであろう。３０Ｌ／分の吸気流速で、２．５秒の吸入相は、１，２５０ｍｌの吸入量に対応するであろう。この高い流速の場合、例えば２．７μｍのＶＭＤ（体積中位径）を有する、より小さな液滴サイズが好ましいであろう。この小さな液滴サイズは、生成するのに幾分困難である。
【００４８】
呼吸中の排気相の持続時間は、何を患者が便利と考えるかに依存する。しばしば、それは、それが３〜６秒の範囲にある場合、吸入相にかなり類似する（例えば、±２５％）。例えば、典型的な完全呼吸は、約５〜１２秒、特に８〜１０秒続くことができる。しかしながら、排気相（及びそれによる呼吸）の他の持続時間はまた、実行可能である。
【００４９】
前述のように、本発明のイロプロストのボーラス吸入は、適切な吸入装置の選択及び／又は構成を必要とするのみならず、またイロプロストの適切な製剤の選択及び／又は構成も必要とする。特に、製剤は、エアロゾルボーラスとしての有効な単一用量のイロプロスト（又はその塩）の投与を可能にするのに十分に高い濃度を有するべきである。
【００５０】
特定患者に依存して、１回の吸入セッションにおいて投与される有効な単一用量は、約１μｇ〜約１０μｇの範囲のイロプロスト、又は約１．５μｇ〜約５μｇの範囲のイロプロストであり得る。肺動脈性肺高血圧症の治療において現在使用されているので、約２．５μg及び約５μｇの単一用量がまた好ましい。それらの値は、吸入器のマウスピースに送達される薬剤の量を記載するために使用されることが注目される。改善された肺付着性を有する高度噴霧吸入器システムが従来の噴霧吸入器よりもむしろ使用される場合、現在使用される２．５μｇ及び５μｇよりも低い用量、例えば従来の２．５μｇの用量の代わりに１．５〜２μｇ、及び従来の５μｇの用量の代わりに３〜４μｇの用量が使用されることもまた可能である。単一用量は好ましくは、約１ｍｌ以上でない量で収容されるべきである。任意には、それは、約０．５ｍｌ以上でない量、例えば約０．２５ｍｌ又はそれ以下、又は約０．１ｍｌ又はそれ以下の量内で収容され得る。吸入のための現在市販されているイロプロスト製品（Ventavis（登録商標））は、２つの濃度、すなわちそれぞれ、１０μｇ／ｍｌ及び２０μg／ｍｌの濃度で入手できる。適切な噴霧吸入器と組合せで、それらの濃度はボーラス投与のために適切であり得る。ある特定の実施形態によれば、１０μｇ／ｍｌの濃度を有するイロプロスト製剤が、２．５μｇの単一用量を送達するために使用され、そして２０μｇ／ｍｌの濃度を有する製剤がそれぞれ２．５μｇ又は５μｇの単一用量を送達するために使用される。
【００５１】
同時に、約２０μｇ／ｍｌ〜約１００μｇ／ｍｌの範囲での高い濃度がまた、ボーラス吸入のために非常に有用であり得る。１００μｇ／ｍｌの水性イロプロスト製剤は、例えば注入のためのIlomedin（登録商標）（又はIlomedine（登録商標））として、いくつかの国々で入手できる。
【００５２】
前述のように、本発明のボーラス投与は、吸入装置が、特定された時間以内に所定の濃度のイロプロスト組成物を送達するために、十分な排出速度（すなわち、製剤がエアロゾル化され、そして装置のマウスピースで送達される速度）で、エアロゾルを放出するよう選択され、そして／又は構成されることを要する。ほとんどのエアロゾル化技法に関しては、排出速度は粒子サイズに直接的に依存する。本発明のある実施形態のさらなる利点の１つは、低吸気流速を用いることにより大きな液滴の吸入を可能にすることである。
【００５３】
特定の実施形態によれば、イロプロスト組成物は、液体形で送達され、そして０．５〜１．５ｍｌ／分又はさらに１．５ｍｌ／分以上の排出速度でエアロゾル化形態で組成物を放出するよう適合された吸入器を用いて投与される。それらの排出速度は、例えば振動メッシュ技法を用いるいくつかの近代的噴霧吸入器により達成できる。そのような排出速度は、本発明がそれぞれ１０及び２０μg／ｍｌの濃度を有する吸入のための現在入手できるイロプロスト製剤を用いて実施される場合に特に有用である。例えば、１０μg／ｍｌの濃度と組合しての１ｍｌ／分の排出速度は、１０μｇ／分のイロプロスト送達速度に対応し；従って、２．５μｇの単一用量のイロプロストは、約１５秒の合計噴霧時間を必要とし、例えば４回の呼吸は４秒よりもわずかに少ない噴霧相をそれぞれ有する。
【００５４】
イロプロスト送達速度に関しては、吸入器が少なくとも約５μｇのイロプロスト／分の速度でエアロゾル化形態で組成物を放出するよう適合されることが、好ましい実施形態の１つである。任意には、吸入器は、約１０又は２０μｇ／ｍｌの濃度を有するイロプロスト製剤を用いて、１分当たり約５〜約３０μｇのイロプロストを送達するよう適合される。誤解を避けるために、表現「〜に適合される」（adapted to）とは、装置が特定の態様でエアロゾルを放出でき、そしてエアロゾルを放出するよう構成されることを意味する。
【００５５】
別の態様によれば、本発明はまた、噴霧化エアロゾル自体にも向けられる。エアロゾルは、エアロゾル１L当たり少なくとも約０．５μｇのイロプロスト又は相当量のその塩を含んでなる。
【００５６】
好ましくは、噴霧化エアロゾルは、約１０L／分〜約２０L／分の速度で噴霧吸入器から放出される。他の特定の実施形態によれば、エアロゾルは、１Lの量のエアロゾルに約１μｇ〜約２μｇ、例えば約１．３μｇ〜１．７μｇのイロプロストを含み、そして約１０L／分〜約１７L／分の吸気流速で放出される。特定の実施形態によれば、エアロゾルは、活性噴霧化の間（すなわち、エアロゾルが放出されない吸気相のいずれかの部分の間ではない）、約０．５〜１．５ｍｌ／分、又はさらに、１．５ｍｌ／分以上の排出速度で放出される。さらなる好ましい実施形態によれば、それは、吸入装置のマウスピースに送達される約２μｇ〜約６μｇ（特に、２．５μｇ又は５μｇ）の有効用量が、わずか４回の呼吸（又は吸入）の間、又はさらに、２回以下の呼吸で吸入されるような速度で放出される。
【００５７】
さらに、好ましくは、前述のように、放出されるエアロゾルに続いて、規定量のエアロゾル不含有空気が続く。エアロゾルの量は例えば、呼吸の間、吸入の総量の５０〜８０％を考慮して選択され得るか、又はそれは、１回の呼吸の間、吸入の総量の８５％又はそれ以下であり得、残りの量はエアロゾル不含有空気により表される。従って、エアロゾル量：エアロゾル不含有空気の量の比率はそれぞれ５０：５０〜８０：２０であるか、又は８５：１５又はそれ以下であろう。別の好ましい実施形態によれば、この比率は約７５：２５又はそれ以下である。
【００５８】
組成物は、無菌形で提供されるべきであり、そして許容できる程度の安定性、性能及び生理学的耐容性を確保するためにいずれかの必要な不活性成分を組込むべきである。１つの特定の実施形態によれば、組成物は、噴霧吸入器又はソフトミスト吸入器が吸入装置として使用される場合、好ましい製剤設計である、イロプロストの水溶液の形で存在する。イロプロストの水溶解度はかなり不良であるので、可溶化賦形剤、例えば有機共溶媒、ｐＨ−調節剤又は界面活性剤の組込みが所望される。少なくとも比較的低い濃度での、吸入のために適切な生理学的に許容できる共溶媒の例は、エタノール、グリセロール、プロピレングリコール及びポリエチレングリコールである。それらのうち、エタノールが好ましい。組成物は、溶媒として主に水を含んでなり、例えばその溶媒は、液体構成成分の少なくとも８０重量％に相当する。
【００５９】
潜在的に適切な界面活性剤の例としては、特にリン脂質を挙げることができる。リン脂質は、リンを含む両親媒性脂質として定義され得る。ホスファチドとしても知られているそれらは、特に生体膜の二重層−形成成分として、性質的に重要な役割を果たす。ホスファチジン酸から化学的に誘導されるリン脂質は、広く存在し、そしてまた、一般的に医薬目的のためにも使用される。適切なリン脂質はまた、それらの生理学的性質のために吸入による投与のために適切であるそれらである。それらは、天然源、例えば大豆又は卵黄からレシチンの形で、好ましくは水素化された形で抽出されるリン酸脂質混合物、及び／又は好ましくは飽和脂肪酸エステルを含む、精製され、富化されるか又は一部合成的に調製されたリン脂質を含んでなる。
【００６０】
任意には、組成物はさらに、医薬的に許容できる賦形剤、例えば等張化剤、特に無機塩；ｐＨを調節するか又は緩衝するための賦形剤、例えば有機又は無機塩、酸及び塩基；糖及び糖アルコール、例えばスクロース、ラクトース、マンニトール、ソルビトール、キシリトール及び他の糖アルコール；安定化剤及び抗酸化剤、例えばビタミンE又はビタミンE誘導体、又はアスコルビン酸；さらに、味覚マスキング剤、甘味剤及び風味剤を含むことができる。好ましい実施形態の１つによれば、１又は２以上の等張化剤、例えば塩化ナトリウムが、約２００ mOsmol/kg〜約４００ mOsmol/kgの範囲での値にオスモル濃度を調節するために組成物に組込まれる。
【００６１】
ｐＨを調節し、そして任意には緩衝するためには、生理学的に許容できる酸、塩基、塩及びそれらの組合せが使用され得る。ｐＨ値を低めるか、又は緩衝システム中の酸性成分としての適切な賦形剤は、鉱酸、特に硫酸又は塩酸である。さらに、中位の強度の無機及び有機酸、並びに酸性塩、例えばリン酸又はクエン酸が使用され得る。無機塩基、例えば水酸化ナトリウム又は他のアルカリ及びアルカリ土類水酸化物及び酸化物、又はトロメタミンが、ｐＨ値を高めるために、又は緩衝システムのための塩基性成分として適切である。
【００６２】
任意には、組成物はさらに、安定化剤、例えば抗酸化剤を含む。抗酸化剤は、活性剤の酸化を妨げるか又は中断する天然又は合成物質である。それらは主に、それら自体酸化できるか、又は還元剤として作用するアジュバント、例えば酢酸トコフェロール、リコピン、還元グルタチオン、カタラーゼ、ペルオキシドジスムターゼである。相乗物質は酸化工程においてリアクタンスとして直接的に作用しないが、しかし間接的メカニズム、例えばＥＤＴＡ誘導体（ＥＤＴＡ：エチレンジアミン四酢酸）についての場合である、酸化において触媒的に作用する金属イオンの錯体形成により酸化において反作用するそれらの物質である。さらに、潜在的に適切な抗酸化剤としては、アスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウム及びアスコルビン酸の他の塩及びエステル（例えば、パルミチン酸アスコルビル）を挙げることができる。
【００６３】
本明細書に記載される組成物は、吸入療法のために、すなわちその必要な患者への肺内投与のために使用される。組成物から利益を得ることができる患者とは、種々の形の肺高血圧症（ＰＨ）、例えば肺動脈性肺高血圧症（ＰＡＨ）を患っているそれらの患者を挙げることができる。例えば、それは、肺高血圧症を患う患者のＷＨＯグループＩとして定義される（Dana Point; California, US, 2008）患者のために使用され得る。このグループは、種々の要因により引き起こされるＰＡＨ（例えば特発性（ＩＰＡＨ）、先天性（ＨＰＡＨ））、及び次の他の疾病に関連するＰＡＨ（ＡＰＡＨ）を患っている患者を包含する：結合組織病、ＨＩＶ感染、門脈圧亢進症、先天性心疾患、住血吸虫症、慢性溶血性貧血、薬物及び毒素、新生児遷延性肺高血圧症、又は他の患者又は障害。さらに、それは、門脈肺動脈性高血圧症、血栓塞栓動脈性高血圧、慢性血栓塞栓動脈性高血圧症（ＣＴＥＰＨ）及び他の形の肺高血圧症を患う患者のために使用され得る。
【００６４】
更なる選択肢によれば、組成物は、結合組織病又は薬物誘発された、中等度又は重度段階の疾病による一次肺高血圧症又は二次肺高血圧症；及び手術が不可能である慢性肺血栓塞栓症による中等度又は重度の二次肺高血圧症を患っている患者の治療のために使用され得る。
【００６５】
特に、その製品は、ニューヨーク心臓協会（ＮＹＨＡ）の機能的分類のクラスII、III又はIV（いくつかの国特有の違いがある）に従って心血管系症状を示す患者に使用される。このスキームによれば、クラスIII症状は、通常以下の活動、例えば短い距離（２０−１００ｍ）を歩く間さえ、症状に起因する活動の著しい制限を伴って、安静時でのみ快適である患者として記載される。クラスIVは、安静時でさえ症状に悩む重度の制限を有する、ほとんど寝たきりの患者に関する。
【００６６】
本発明は、次の他の形の肺高血圧症（ＰＨ）の治療に有用であると思われるが、但しそれらだけには制限されない：ＢＭＰＲ２、ＡＬＫ１、エンドグリン（先天性出血性毛細血管拡張症を患っているか又は患っていない）性ＰＨ、原意不明の、肺静脈閉塞性疾患（ＰＶＯＤ）及び／又は肺毛細血管腫症（ＰＣＨ）を患っているＰＨ又はＰＡＨ；左心疾患、例えば収縮機能障害、拡張機能障害及び／又は弁膜症に起因するＰＨ；肺患者及び／又は低酸素症、例えば慢性閉塞性肺疾患、間質性肺疾患、混在制限及び閉塞パターン、睡眠呼吸障害、肺胞低換気障害、高所への慢性的暴露、及び／又は発育異常を患っている他の肺疾患に起因するＰＨ；不明確な多因子メカニズム、例えば血液疾患、例えば骨髄増殖性疾患、脾臓摘出、又は全身性障害、例えばサルコイドーシス、肺ランゲルハンス細胞組織球症、リンパ脈管筋腫症、神経線維腫症、血管炎、又は代謝障害、例えば糖原病、ゴーシェ病、甲状腺障害、又は他の患者、例えば腫瘍閉塞、線維性縦隔炎、又は透析性慢性腎不全を患っているＰＨ。
【００６７】
組成物は、病状を制御するために、できるだけ頻繁に必要に応じて使用され得るが、しかし忍容性の限界を考慮すべきである。典型的には、１日当たり数回の用量が投与され、例えば、２〜１２回の投与（又は投薬）、より好ましくは３〜９回の投与、又は６〜９回の投与が実施される。
【００６８】
さらなる態様によれば、本発明は、上記のような組成物及び２分間又はそれ以下の期間内に、ボーラス吸入のためにエアロゾル化形態で、活性成分の有効な単一用量を含む組成物の量を送達するために適合された吸入器を含むキットを提供する。組成物は好ましくは、単一用量のイロプロストを投与するために必要とされる量を少なくともそれぞれ保持する無菌容器に供給される。その製品は典型的には、毎日数回使用されるので、キットは組成物を含む複数の単一用量の容器を含んでも良い。組成物を投与するのに有用なものとして上記吸入器のいずれかのタイプであり得る吸入器は、上記で説明されたように、ボーラスとして、エアロゾル化形態で組成物を放出するよう適合される。好ましくは、キット中の吸入器は、高効率噴霧吸入器、例えば振動メッシュ式噴霧吸入器である。
【００６９】
噴霧吸入器の代わりに、又はそれに加えて、キットはまた、本発明のボーラス吸入のためにエアロゾル化形態で活性成分の有効な単一用量を含む組成物の量を供給するような手段で、吸入器の操作を制御できる電子データストレージ手段を含んで成る。言い換えると、いくつかの潜在的に適切な噴霧吸入器が、種々のタイプのエアロゾル（すなわち、ボーラス及び非ボーラスエアロゾル）を送達するよう適合され、構成され、そして／又は制御され得、そしてボーラス投与が可能であるような手段で、それらを適合し、構成し、そして／又は制御することが必要であろう。これは手動的に又は電子的に実施され得る。好ましい実施形態の１つによれば、電子データストレージ手段、例えばプログラムできるチップカードがこの目的のために使用され、そして従って、キットに含まれ得る。
【００７０】
さらに、本発明は肺動脈性肺高血圧症を患う患者を治療するための方法を提供する。前記方法は、（ａ）イロプロスト及びその塩から選択される活性成分を含んでなる医薬組成物を供給する工程；（ｂ）２分間又はそれ以下の期間のボーラス吸入のためにエアロゾル化形態であり、上記活性成分の有効な単一用量を含んでなる組成物の量を送達するために適用される吸入器を供給する工程；及び（ｃ）上記吸入器を使用することによって、エアロゾルボーラスとして上記組成物を患者に投与する工程を含んでなる。組成物及び吸入器に関しては、特許請求される方法にも適用できる、上記特徴を参照されたい。
【００７１】
本発明はさらに、次の実施例により例示されるが、それらは請求される主題の範囲を制限するものではないことを理解すべきである。
【実施例】
【００７２】
実施例１
インビトロ噴霧化研究において、噴霧吸入器のマウスピースへの２．５μｇ及び５μｇのイロプロストのエアロゾル化単一用量を送達することの実行可能性を評価した。電気振動メッシュ式噴霧吸入器（PARI GmbHにより市販される、Touchspray Technology（登録商標）を組込む; PARIのeFlow（登録商標）噴霧吸入器へのいくらかの類似性を有する）及び呼吸パターンを制御するための装置（AKITA（登録商標））を含む噴霧吸入器システムを、１５Ｌ／分の流速で水溶液からエアロゾルを送達するための電子チップカードの手段により構成した。吸入システムは、AKITA2 APIXNEB（登録商標）(Activaero GmbHによる)としても知られている。AKITA2ユニットを用いて患者の呼吸パターンの制御を可能にするためには、APIXNEB（登録商標）システムにおける噴霧吸入器ハンドセット装置は、電子カード、及び規定の吸気空気流を提供するための追加の間を通してAKITA2ユニットへの結合を可能にする改良によって、eFlow（登録商標）システムとは異なる。装置についてのさらなる詳細は、例えばFact Sheet AKITA2 APIXNEB（登録商標）(Art.-Nr. 05DK0105 | V 1.0 / Aufl.1)から得られる。呼吸当たりの吸気時間は、４．１秒で設定され、これは１．０２５ｍｌの吸入量に対応する。噴霧化時間を３．１秒に調節し、これは７７５ｍｌのエアロゾル量に対応する。装置はまた、あらゆる呼吸サイクルの間、エアロゾルを放出した後、２５０ｍｌのエアロゾル不含有空気を送達するようプログラムされた。
【００７３】
２種の異なったメッシュが噴霧吸入器に使用された。両メッシュは、直径約２μｍの約３．０００の開口部を有した。ここで使用される吸入システム内で、メッシュＡは、等張塩化ナトリウム溶液により操作される場合、１．４７の幾何標準偏差（ＧＳＤ）を伴って、４．０μｍの体積中位径（ＶＭＤ）を有する液滴を有するエアロゾルをもたらし、一方メッシュＢは４．１μｍのＶＭＤ及び１．４８のＧＳＤを示した。
【００７４】
試験運転当たり、０．９重量％の塩溶液中、５０μｇ／ｍｌのイロプロスト及び放射性標識された99mＴｃを含む水性組成物０．５ｍｌのアリコートを、噴霧吸入器の流体リザーバ中に満たした。吸入器システムを活性化し、一連の４回のシミュレートされた呼吸の間、溶液を噴霧化した。放出されるエアロゾルを、吸入フィルターにより捕獲し、そしてエアロゾールの量をシンチレーションカウンターにより決定した。
【００７５】
２回の一連の実験の結果から、最初の２回の呼吸について送達されたエアロゾルの平均量はそれぞれ、２．５０μｇ及び２．５３μｇに相当し、そしてすべての４回の呼吸について送達されたエアロゾルの平均量はそれぞれ、５．２５μｇ及び５．１９μｇであった。従って、２回の呼吸のみにおける２．５μｇのイロプロスト、及び４回の呼吸のみにおける５μｇのイロプロストの噴霧化単一用量を送達し、そして吸入する実行可能性が明確に確立された。
【００７６】
実施例２
インビトロ噴霧化研究において、３種の異なった吸入装置及び２種の異なった水性イロプロスト製剤を用いて、本発明のボーラス吸入による２．５μｇ及び５μｇのイロプロストのエアロゾル化単一用量を送達することの実行可能性を評価した。２種の試験された製剤は、それぞれ、市販のVentavis（登録商標）吸入溶液１０μｇ／ｍｌ及び２０μｇ／ｍｌであった。同時に、粒子（液滴）サイズに関する得られるエアロゾル特性を決定した。
【００７７】
第１の吸入装置（Ａ）は、実施例１に記載されるようなAKITA2APIXNEB（登録商標）システムであった。このシステムは、１５Ｌ／分の吸気流速を提供するよう構成された。各吸入相の持続時間は５秒であり、この期間は、４秒の噴霧化相、直後のエアロゾル不含有空気が放出される１秒間の期間に分けられた。各吸気相の持続時間は５秒として設定され、その結果、各呼吸の総持続時間は１０秒であった。
【００７８】
第２の吸入装置（Ｂ）は、eFlow（登録商標）rapid（PARI  GmbHから入手できる）であり、これは、AKITA2APIXNEB（登録商標）とは異なって、連続的噴霧化モードで作動する振動メッシュ式噴霧吸入器システムである。言い換えれば、噴霧吸入器は吸気相の間でさえ、エアロゾルを生成し続ける。予測される吸入時間の計算のために、患者の呼吸は同じ長さの吸入相及び吸気相から成ることが想定された。この装置はマウスピースでの制御された吸気流を提供しないので、試験の設定はDIN13544に従い、ここで流量シミュレーター（又は呼吸シミュレーター）を用いて、５００ｍｌの吸入量を有する呼吸を生成し、そして吸入相及び吸気相の両者は２秒の持続時間を有する。この装置は呼吸リズムを制御しないので、標準用量を吸入するのに必要とされる呼吸の数の計算、及び総吸入時間の計算は、患者がそれぞれ４秒の吸入相及び呼気相を伴って、それぞれ８秒で呼吸を実施する仮定下で実施された。
【００７９】
第３の吸入装置（Ｃ）は、同時係属中の欧州特許出願番号第１２１５８８５２．９号に記載されるように、振動メッシュ式噴霧吸入器を含む手持ち式電子吸入器のプロトタイプであった。要するに、装置は、電子制御ユニット及び所望する範囲で吸気流速を確保できる空気ポンプを組込む基部を含む。向きがほぼ水平である混合チャネルは、空気ポンプからの制御された空気流を、球状の上流側入口開口部を介して受ける。混合チャネルに達する前、空気は、疎水性の低流抵抗フィルターを通して濾過される。
【００８０】
振動メッシュエアロゾル発生器は、混合領域での混合チャネル中に横（ほぼ、上部）位置からほぼ垂直に突き出ており、混合領域では、エアロゾル発生器から放出されるエアロゾル及び空気が混合される。エアロゾル発生器が混合チャネル中に突き出る場合、チャネルは急に狭くなり、マウスピース中に移行する約５〜６の開口部角度を有する先細りの楕円形シリンダーを形成するために、下流端に向かって連続して約８ｃｍにわたって再び広がる。噴霧化のために溶液を保持するレザーバーは、エアロゾル発生器の上部端に位置する。
【００８１】
エアロゾル発生器は、管状部を有する電源部分である主メンバーを含み、その管状部の外側領域はリング状拡大部を示す。その主メンバーは、圧電材料のリング状部分を通して拡大する。穿孔された膜は、前記主メンバーの前端と結合される。
【００８２】
装置Ａと同様に、装置Ｃは、各吸入相が５秒の持続時間を有するように構成され、この期間は、４秒の噴霧相、直後のエアロゾル不含有空気が放出される１秒の期間に分けられた。各呼気相の接続時間は５秒として設定され、その結果、各呼吸の総持続時間は１０秒であった。
【００８３】
すべての吸入装置に関しては、マウスピースでのエアロゾル排出速度を、両イロプロスト製剤と組合して計量することにより決定した。イロプロスト濃度が実験を通して一定して存続すると仮定して（製剤がかなり低い溶質濃度を有する水溶液である事実の観点から正当化される）、マウスピースでのイロプロストの送達速度をまた計算した。結果は表１に与えられる。
【００８４】
【表１】
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【００８５】
それらの結果から、それぞれ２．５μｇ及び５μｇのイロプロストの単一用量を送達するために必要とされる総噴霧化時間を計算した。４秒の噴霧化相を伴っての呼吸を仮定して、それらの用量を送達するために必要とされる呼吸の回数を推計した。それぞれの場合について、総吸入時間をまた、各呼吸の持続時間が１０秒（装置Ａ及びＣ）又は８秒（装置Ｂ）である仮定に基づいて計算した。それぞれの数字が表２（イロプロスト用量：２．５μｇ）及び表３（イロプロスト用量：５．０μg)に与えられる。
【００８６】
総吸入時間は、わずかに異なった結果を導くことができる異なった手段で最終呼吸に対して計算され得ることが注目されるべきである。表２及び３においては、それは、呼吸の持続時間により呼吸の計算された回数を乗じることにより得られた。他方では、総吸入時間は、最後の呼吸の総長を考慮して計算され得る。なぜならば、噴霧相は単に、用量の残る割合のみが送達される必要があることを考慮して略記され得るが、その最後の呼吸は、いずれかの先行する呼吸と同じ時間を消費するために行われ得るからである。言い換えれば、総吸入時間は、整数に切り上げられた、呼吸法の全回数に基づいて計算されるであろう。任意には、総吸入時間はまた、薬物用量の最後の割合を噴霧し、そして吸入するのに必要とされる最終呼吸のその割合のみを考慮することにより計算され得る。この場合、計算された総吸入時間は、表２及び３に与えられるよりもわずかに短いであろう。
【００８７】
【表２】
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【００８８】
【表３】
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【００８９】
有意には、すべての吸入装置は、２分又はそれ以下の期間内にイロプロストのボーラス吸入を可能にする。１０μg／ｍｌ及び２０μｇ／ｍｌの濃度を有する両イロプロスト溶液は、この目的のために適切である。特に短く且つ便利な処理時間は、２．５μｇの用量のイロプロストを投与するために、１０μｇ／ｍｌの濃度を用いることに、及び２．５又は５μｇの用量を投与するためには、２０μｇ／ｍｌの濃度を用いることに起因する。
【００９０】
各装置に関しては、１０μｇ／ｍｌの濃度を有するイロプロスト組成物を用いての放出されるエアロゾルの粒子サイズ分布をまた、レーザー回折により決定し、これから、予測される肺沈着パターンを、Keebrich et al.（１９９４）により記載されるソフトウェアを用いて、ＩＣＲＰ沈着モデル（Human Respiratory Tract Model for Radiological Protection, ICRP Publication 66, Ann. ICRP 24, 1994; Guide for the Practical Application of the ICRP Human Respiratory Tract Model, ICRP Supporting Guidance 3, Ann. ICRP 32, 2002）に基づいて計算した。モデリングの目的にために、２５歳の年齢及び３，３００ｍｌの機能的残気量（ＦＲＣ）を想定した。
【００９１】
沈着モデリングの結果は、表４に与えられる。このモデルによれば、総沈着は、肺沈着と胸腔外沈着の合計であり、これは呼吸器系のいずれかの部分での沈着を伴わないで、放出され、吸入され、そして排気されるエアロゾル粒子（液滴）の割合を単に除外する。肺沈着は、気管気管支、気管支及び肺胞沈着に区別できる。本発明においては、高割合の肺胞沈着は、所望する治療効果の観点から、特に価値あると思われる。表４に示されるように、すべての装置はかなりの程度の肺沈着を達成し、そして装置Ａ及びＣは、それらが非常に高い程度の肺胞沈着を示すことにおいて、特に有用であると思われる。
【００９２】
【表４】
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【００９３】
実施例３
本発明のボーラス吸入により投与された、噴霧化イロプロストの安全性及び忍容性を評価するための臨床パイロット研究を、４人の患者に対して実施した。２５ｍｍＨｇよりも高い平均肺動脈性肺血圧（ＰＡＰ）、240 dyn*s*cm-5よりも高い肺血管抵抗（ＰＶＲ）、３ｍｍＨｇよりも高い中心静脈圧（ＣＶＰ）及び１２ｍｍＨｇよりも低い肺毛細血管楔入圧（ＰＣＷＰ）を有する、１８〜７０歳の年齢で、肺動脈性肺高血圧症を患っている男性及び女性患者が適格である。
【００９４】
心臓カテーテル法のための禁忌（例えば、凝固障害、出血性疾患、急性感染症、重度の不整脈）、妊娠、１１０ｍｍＨｇ以下の全身性収縮期血圧、1.8 L/分*m2以下の心係数を有する高度障害心室機能、及び肺血管反応性の既知欠如の患者は除外された。
【００９５】
患者を、ＥＣＧ、パルス酵素濃度計及び非侵襲性血圧測定によりモニターした。心臓カテーテルを、遠位肺動脈中に挿入し、ＰＡＰ、ＣＶＰ、ＰＣＷＰ及び心拍出量を測定した。心拍数、全身動脈圧（ＳＡＰ）、全身性血管抵抗（ＳＶＲ）、中央動脈及び静脈血液ガスをまた測定した。すべてのパラメーターの最初の決定の後、酸素（２〜４Ｌ／分）及び一酸化窒素（２０ｐｐｍ）に対する肺の血管系の反応性を試験した。
【００９６】
続いて、患者は、実施例１に記載されるのと同じ吸入システム及びイロプロスト組成物を用いて、２回の連続呼吸で２．５μｇの単一用量の噴霧化イロプロストを吸入した。患者の血行力学的パラメーター及び臨床症状を、吸入の前及び吸入の後３０分まで、評価した。副作用の不在下で、５μｇの用量のイロプロストに対応する４回の連続した呼吸を伴っての第２吸入法を実施し、続いて再び、少なくとも３０分、観察した。
【００９７】
その結果、すべての患者は治療を十分に耐えたことが見出された。治療肺血管効果（ＰＡＰ及びＰＶＲ変化により示唆されるように、図１及び図２を参照のこと）は、従来のイロプロスト処置、すなわちイロプロストの遅い吸入の後に観察されるそれらの効果に匹敵した。同じことが、全身性副作用（ＳＡＰ及びＳＶＲ変化により示唆されるように、図３及び図４を参照のこと）についてもあてはまった。
【００９８】
比較のために、Olschewski et al. (Chest 2003; 124:1294-1304)は、異なった２種の噴霧吸入器を用いて、及び１０〜１２にわたっての５μｇのイロプロストの従来の噴霧化及び吸入に応答してのＰＡＰ、ＰＶＲ、ＳＡＰ及びＳＶＲ変化を特に研究した。研究者は、使用された噴霧吸入器に依存して、−３８．０％〜−３６．４％の範囲の平均最大ＰＶＲ変化を報告した。平均最大ＰＡＰ変化は−２１．８％〜−１８．５％であった。ＳＡＰ変化についてのそれぞれの値は−７，８％〜−２．３％の範囲であり、そして平均最大ＳＶＲ変化は、再び特定噴霧吸入器に依存して、−２４．６％〜−１７．０％であった。類似する結果が、Gessler et al.(Eur. Respir. J. 2001; 17:14-19)により報告されている。
【００９９】
実施例４
肺高血圧症（ＰＨ）を患う６人のさらなる患者を、実施例３と同様にイロプロストボーラス吸入により治療した。それらの追加の患者は、種々の病因、例えば肺動脈性肺高血圧症（ＰＡＨ）、特発性肺動脈性肺高血圧症（ｉＰＡＨ）、門脈肺動脈性肺高血圧症、及び慢性血栓塞栓動脈性高血圧症（ＣＴＥＰＨ）を示した。その結果、イロプロストボーラス吸入が、実施例３に見出されるそれらの効果に非常に匹敵できる所望する肺血管効果を達成したことが確認された。さらに、軽度であり、従来のイロプロスト処置、すなわちイロプロストの遅い吸入の後、観察されるＳＡＰ及びＳＶＲ変化に匹敵する変化以外の副作用は観察されなかった。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【国際調査報告】
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