(57)【要約】  瘻治療において使用するための、活性炭を含む組成物。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
瘻治療において使用するための、粒径０．０２〜１ｍｍの活性炭の乾燥粉末を含む組成物。
【請求項２】
前記活性炭の平均粒径が０．０５ｍｍ〜１ｍｍである、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記活性炭の平均粒径が０．１５ｍｍ〜１ｍｍ、たとえば０．１５ｍｍ〜０．３ｍｍである、請求項１または２に記載の組成物。
【請求項４】
瘻治療において使用するための、活性炭の乾燥粉末を含む組成物であって、活性炭粒子の８５％以上が０．０８９ｍｍ〜０．３ｍｍの範囲内の直径を有する組成物。
【請求項５】
前記活性炭粒子の８５％以上が０．１５２ｍｍ〜０．２９７ｍｍの範囲内の直径を有する、請求項４に記載の組成物。
【請求項６】
直腸瘻または痔瘻治療において使用するための、請求項１〜５のいずれかに記載の組成物。
【請求項７】
直腸投与のための、請求項１〜６のいずれかに記載の組成物。
【請求項８】
４５０μｇ〜１０ｇの活性炭を含む、請求項１〜７のいずれかに記載の組成物。
【請求項９】
粒状活性炭を含む、請求項１〜８のいずれかに記載の組成物。
【請求項１０】
活性炭粒子を含む請求項１、２、６、７、８、９のいずれかに記載の組成物であって、前記活性炭粒子の９０％以上が０．１２５ｍｍ〜０．２９７ｍｍの範囲内の直径を有する組成物。
【請求項１１】
活性炭粒子を含む請求項１、２、３、６、７、８、９のいずれかに記載の組成物であって、前記活性炭粒子の８５％以上が０．１５２ｍｍ〜０．２９７ｍｍの範囲内の直径を有する組成物。
【請求項１２】
瘻治療において使用するための、粒径０．０２〜１ｍｍの活性炭の乾燥粉末を含み、乾燥粉末として直腸に投与するための（直腸に投与すべき）ものである組成物。
【請求項１３】
前記活性炭の平均粒径が０．１５ｍｍ〜１ｍｍ、たとえば０．１５ｍｍ〜０．３ｍｍである、請求項１２に記載の組成物。
【請求項１４】
瘻治療において使用するための、または瘻治療用の薬剤組成物の製造において使用するための、粒径０．０２〜１ｍｍの活性炭の乾燥粉末（ドライドーズ）。
【請求項１５】
粒径０．０２〜１ｍｍ、好ましくは０．０５〜１ｍｍの活性炭の乾燥粉末（ドライドーズ）を含む、薬学的に有効な量の組成物を投与するステップを含む、瘻治療の方法。
【請求項１６】
前記投与するステップは、前記組成物を乾燥粉末として直腸に投与することを含む、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記組成物が、粒径０．１５〜０．３ｍｍの活性炭の乾燥粉末（ドライドーズ）を含む、請求項１５または１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記組成物が、乾燥粉末の形態の１〜２ｇの活性炭を含む、請求項１５、１６、１７のいずれかに記載の方法。
【請求項１９】
活性炭送達のための送達器具と、粒径０．０２〜１ｍｍ、たとえば０．０５〜１ｍｍの活性炭粒子の供給物とを備える、瘻治療のためのキット。
【請求項２０】
前記送達器具が活性炭を直腸へ送達するためのものである、請求項１９に記載のキット。
【請求項２１】
粒径０．０２〜１ｍｍ、たとえば０．０５〜１ｍｍの（たとえば、単回用量の）活性炭粒子を含む使い捨ての直腸挿入可能なカニューレを備える、痔瘻および直腸瘻の治療のためのキット。
【請求項２２】
前記活性炭粒子の平均粒径が０．１５〜０．３ｍｍである、請求項１９〜２１のいずれかに記載のキット。
【請求項２３】
瘻治療において使用するための、無塵の活性炭の乾燥粉末を含む組成物。
【請求項２４】
瘻治療において使用するための、粒径０．００１〜１ｍｍの活性炭の乾燥粉末（ドライドーズ）を含む組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、瘻、たとえば、直腸瘻や痔瘻治療のための、活性炭粒子を含む薬剤組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
瘻は、通常は結合されていないはずの身体の器官または管の間の異常な導管または結合部である。瘻は身体の多くの箇所に発生し得る。痔瘻および直腸瘻とは、患者の直腸と大小腸やその他の内臓器官との間、または患者の直腸と肛門付近の外表皮膚の間に管が発生した状態である。たとえば、肛門から高い位置の瘻（高痔瘻）は尿路と結合する場合があり、また、肛門から低い位置の瘻（低痔瘻）は、女性の場合だと膣につながる場合がある。激しい痛みに加え、通例、直腸瘻および痔瘻は感染して膿が溜まる。さらに、このような瘻によって、直腸から糞便物質が漏出することもある。
【０００３】
痔瘻や直腸瘻は、疾病や感染の結果として生じ得る。たとえば、患者の肛門腺が詰まり、そのために直腸から肛門部位の皮膚表面に向かう濃瘍が形成された場合に、痔瘻が生じることがある。瘻の成長は加速することがあり、また、瘻自体は、（たとえば直腸に）刺激を与える物質が局所的に蓄積されることによって維持され得る。
【０００４】
痔瘻および直腸瘻は、外科的処置によって治療することができる。しかし、このような処置は望ましいものではない。瘻治療のための外科的処置によって起こり得る副作用の１つとして、手術後数年後に、患者が便失禁を起こす確率が高まることが挙げられる。グルー（たとえばフィブリン糊）／プラグ処置を行うことによって便失禁の可能性が減じられるが、それでも、外科的処置は一般的に薬剤に比べて高額であり、また、一般的に、患者にとってはあまり都合のよいものでも好ましいものでもない。
【０００５】
直腸瘻および痔瘻治療において活性炭を使用することが提案されている。しかし、この目的で活性炭を使用することに関連して多くの問題がある。活性炭は、一般的に、高表面積の、極めて微細な粉末として提供される。ヨーロッパ薬局方は、活性炭をざらつきのない黒く軽い粉末として説明している。しかし、粉末粒子の微細寸法が、活性炭がその微細粉塵で近辺を汚染し易いことを意味するような場合、そのような粉末を扱うことに関連して問題がある。活性炭のこのような微細粉末は、粒径が１７０メッシュ未満のものが圧倒的に多く（８９μｍ未満のものが圧倒的に多い）、すなわち、粉末中の粒子の多くは、メッシュサイズ１７０のふるいを通過し、また、平均的な粒径はこれよりも著しく小さい。本出願の発明者は、顕微鏡を使って微細な活性炭粉末の代表サンプルを調べて、粒子が直径２０μｍ未満であることを発見した。したがって、このような粉末は、本来的に汚く、扱いが難しいと言える。また、微細粉末は容易には流れず、活性炭のドライドーズを投与することは難しい。活性炭のドライドーズとは、送達時点まで乾燥状態で維持された活性炭の１用量である。
【０００６】
この取り扱い上の問題のいくつかを軽減するために、活性炭は、これまで経口投与用に調製されてきた。しかし、経口投与された活性炭は、直腸部位に到達する前に患者の消化器系全体を通過しなければならず、そうする際に、活性炭の（予測不可の）大部分が、さまざまな化学物質を吸着してその活性を失ってしまうと見込まれる、あるいは、腸内の食物の量、患者間の差異、日々の変動など、さまざまな要因に従ってその活性を失う。経口投与活性炭の用量を増やすことによって、活性状態で直腸に届く炭素の割合を増やすことが可能になり得る。しかし、活性炭は、患者の消化器系を通過する際に多くの必須の化学物質や栄養素を吸収するので、長期間にわたる活性炭の多量の長期経口投与は望ましくない。
【０００７】
活性炭は、液体（たとえば、プロピレングリコール）との予混合によって懸濁液を生成することにより、直腸投与用に調製されてきた。このような懸濁液に関する問題は、活性炭が液体の成分を吸着するために、炭素が極めて急速にその活性を失う場合があることである。たとえば、実験では、水または水５０％／プロピレングリコールのいずれか中に懸濁させた活性炭１００ｇにつき、吸着されたフェナゾンの量を比較した。その結果、水では、活性炭は、炭素１００ｇにつき４３ｇのフェナゾンを吸着し、プロピレン５０％では、活性炭は、１００ｇのフェナゾンにつきわずか１６ｇを吸着しただけだった。明らかに、炭素の活性は、プロピレングリコールの吸着により著しく減じられている。したがって、活性炭の懸濁液は調製後すぐに使用する必要があり、実質的な有効保存期間が短い。
【０００８】
また、活性炭は、コーティングされているか、そうでなければ経口服用時に患者の消化器系を通過できるように製剤化されてきた。たとえば、米国特許５，５５４，３７０には、活性炭の経口投与用のカプセルが開示されている。患者の直腸に届いた後にだけ、正確に溶けて活性炭を放出するコーティングを調製することは難しいこともある。さらに、このようなコーティングまたはカプセル化は、それ自体が炭素の活性を減じたり消したりすることがあり（たとえば、上記に懸濁液について述べたのと同様に）、それによって、このような直腸瘻および痔瘻治療のためのコーティングされた粒子の有効性が減じられることがある。
【０００９】
日本国特許２００５−０８９３０６には、活性炭を含む座薬が開示されている。この座薬は、活性炭を有効にコーティングするその他の添加剤（たとえば、ゼラチン、Ｗｉｔｅｐｓｏｌ  Ｗ３５などのワックス）を用いて製剤される。上述のように、コーティングは炭素の活性を減じたり消したりし、それによって、直腸瘻および痔瘻治療のためのこのようなコーティングされた粒子の有効性を減じることがある。さらに、活性炭を含む座薬の場合、いくつかの理由により、活性炭粒子が予想通りに、または有効に投与されない場合がある。第１に、座薬による投与は、患者自身が必要な深さまで有効に挿入する必要があるが、これは必ずしもうまくいくとは限らず、また非衛生的な場合がある。さらに、治療が有用であるためには、直腸腔からの活性炭粒子の有効な毛管流が必要とされるが、活性炭粒子の重さ、および／または粘膜の分泌物の患者間の差異が原因して、この有効な毛管流が得られない場合がある。活性炭は直腸の基部に留まることがあるため、瘻の部位に届かない場合がある。このように、活性炭を含む座薬は理想には遠い。日本国特許２００５−０８９３０６にはまた、浣腸剤の製法の例が開示されている。しかし、上記に指摘したように、浣腸剤の懸濁液は、活性炭による液体の成分の吸着のために、有効保存期間が短く、活性が減じられ易い傾向がある。有効保存期間を長くするために活性炭の浣腸懸濁液（たとえば、水との懸濁液）中に防腐剤を含ませることは不適切である。防腐剤は活性炭に吸着され、それによって活性炭の活性が減じられ、水相が保護されないままになるためである。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
このように、投与前に薬剤活性を維持し（すなわち、有効保存期間が十分に長く）、取り扱い性が改善された、予測可能かつ反復可能な服用および良好な患者コンプライアンスに関連付けられた瘻治療（における使用）のための組成物が必要とされている。
【００１１】
発明者は、無塵の活性炭［たとえば、粒径０．０２〜１ｍｍ、好ましくは粒径０．０５〜１ｍｍ（たとえば、粒径約０．１５ｍｍ〜０．３ｍｍ、たとえば、０．２〜０．３ｍｍの「マクロ粒子」の形態の）の活性炭］を、乾燥粉末またはドライドーズとして製剤し投与することが可能であることを意外にも発見した。乾燥粉末として活性炭を製剤すると、炭素の非活性化を防ぎ（投与媒体のその他の添加剤や成分の活性炭への吸着がない）、直腸座薬および経口投与に関連する問題なしに有効な投与を可能にし（このサイズの粒子は粉末として直腸投与することができ、消化器官における吸着による活性の損失がほとんど、または全くない）、また、清潔さや汚染に関するその他の利点がある（このサイズの粒子はほこりっぽくない）。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明によれば、瘻治療において使用するための、無塵の活性炭の乾燥粉末（ドライドーズ）を含む組成物（たとえば、薬剤組成物）が提供される。好ましくは、この無塵炭素は粒径が０．０２〜１ｍｍであり、好ましくは０．０５〜１ｍｍ（たとえば、粒径が約０．１５ｍｍ〜０．３ｍｍ、たとえば、０．２〜０．３ｍｍの「マクロ粒子」の形態）である。
【００１３】
したがって、本発明によれば、瘻治療において使用するための組成物（たとえば、薬剤組成物）が提供され、この組成物は、粒径０．００１〜１ｍｍ、たとえば０．０１〜１ｍｍ、たとえば０．０２〜１ｍｍの活性炭の乾燥粉末（ドライドーズ）を含む。好ましくは、活性炭は、粒径０．０５〜１ｍｍであり、たとえば０．１〜０．５ｍｍ、たとえば０．１５ｍｍ〜０．４ｍｍ、たとえば０．２〜０．３ｍｍである。活性炭は、粒径０．１５ｍｍ〜１ｍｍであってもよい。好ましくは、活性炭は平均粒径が０．０５〜１ｍｍである。好ましくは、活性炭は平均粒径が０．１５〜０．３ｍｍである。好ましくは、組成物（たとえば、薬剤組成物）は、直腸瘻または痔瘻治療において使用するためのものである。好ましくは、活性炭の乾燥粉末（ドライドーズ）は無塵または実質的に無塵である。
【００１４】
さらなる態様における本発明によれば、瘻治療において使用するための、活性炭の乾燥粉末（ドライドーズ）を含む組成物（たとえば薬剤組成物）であって、活性炭粒子の８５％以上が０．０８９ｍｍ〜０．３ｍｍの範囲内の直径を有する組成物が提供される。活性炭は、活性炭粒子の８５％以上が０．１０４ｍｍ〜０．２９７ｍｍの範囲内の直径を有する活性炭でもよい。活性炭は、活性炭粒子の８５％以上が０．１２５ｍｍ〜０．２９７ｍｍの範囲内の直径を有する活性炭でもよい。特に好ましい活性炭は、活性炭粒子の８５％以上が０．１５２ｍｍ〜０．２９７ｍｍの範囲内の直径を有する活性炭である。好ましくは、組成物（たとえば、薬剤組成物）は、直腸瘻または痔瘻の治療において使用するためのものである。
【００１５】
さらなる態様における本発明によれば、瘻治療において使用するための、または瘻治療のための薬剤の製造において使用するための、粒径０．００１〜１ｍｍ、たとえば０．０２〜１ｍｍ、好ましくは０．０５〜１ｍｍ（たとえば０．１〜０．５ｍｍ、たとえば０．１５ｍｍ〜０．４ｍｍ、たとえば０．２〜０．３ｍｍ）の活性炭の乾燥粉末（ドライドーズ）が提供される。活性炭は、粒径０．０５〜１ｍｍであってもよい。好ましくは、活性炭は、粒径０．１５〜０．３ｍｍである。活性炭は、平均粒径が０．１５〜１ｍｍであってもよい。好ましくは、瘻は直腸瘻または痔瘻である。好ましくは、活性炭の乾燥粉末（ドライドーズ）は無塵または実質的に無塵である。
【００１６】
別の態様における本発明によれば、粒径０．００１〜１ｍｍ、たとえば０．０２〜１ｍｍ、好ましくは０．０５〜１ｍｍ（たとえば０．１〜０．５ｍｍ、たとえば０．１５ｍｍ〜０．４ｍｍ、たとえば０．２〜０．３ｍｍ）の活性炭の乾燥粉末（ドライドーズ）を含む、薬学的に有効な量の組成物を（それを必要とする被験者に）投与するステップを含む、瘻治療の方法が提供される。活性炭は、粒径０．１５〜１ｍｍであってもよい。好ましくは、活性炭は、粒径０．１５〜０．３ｍｍである。好ましくは、治療は、直腸瘻または痔瘻の治療である。
【００１７】
ある態様における発明によれば、瘻治療において使用するための、粒径０．００１〜１ｍｍ、たとえば０．０２〜１ｍｍ、好ましくは０．０５〜１ｍｍの活性炭の乾燥粉末を含む組成物であって、乾燥粉末として直腸投与するための（直腸に投与すべき）ものである組成物が提供される。活性炭は、粒径０．１５〜１ｍｍであってもよい。活性炭は平均粒径が０．１５ｍｍ〜０．３ｍｍであってもよい。
【００１８】
ある態様における発明によれば、瘻治療において使用するための、無塵の粒径の活性炭の乾燥粉末を含む組成物であって、乾燥粉末として直腸投与するための（直腸に投与すべき）ものである組成物が提供される。好ましくは、この無塵炭素は粒径が０．０２〜１ｍｍであり、好ましくは０．０５〜１ｍｍ（たとえば、粒径が約０．１５ｍｍ〜０．３ｍｍ、たとえば、０．２〜０．３ｍｍの「マクロ粒子」の形態）である。
【００１９】
組成物（たとえば薬剤組成物）は、活性炭の乾燥粉末（ドライドーズ）を含む。本明細書では、活性炭の「ドライドーズ」および「乾燥粉末」という用語は、患者の身体に送達される時点まで乾燥状態に保たれている活性炭を意味する。活性炭粒子の乾燥粉末（ドライドーズ）の使用とは、投与まで活性炭の吸着能力が維持・保持されることを意味する。
【００２０】
好ましくは、組成物または薬剤組成物は直腸への投与のためのものである。組成物または薬剤組成物は、４５０μｇ〜１０ｇの活性炭を含み得る。好ましくは、組成物または薬剤組成物は、４５０μｇ〜５ｇの活性炭を含む。ある例では、組成物または薬剤組成物は、４５０μｇ〜１ｇの活性炭を含む。別の例では、組成物または薬剤組成物は、９５０μｇ〜２．５ｇの活性炭を含む。別の例では、組成物または薬剤組成物は、９５０μｇ〜１．３ｇの活性炭を含む。ある例では、組成物または薬剤組成物は、１．２ｇの活性炭を含む。ある例では、組成物または薬剤組成物は、１．２ｇ（±１０％）の活性炭を含む。言い換えれば、組成物または薬剤組成物は、１．０８ｇ〜１．３２ｇの活性炭を含むことができる。
【００２１】
組成物または薬剤組成物は、４５０μｇ〜１０ｇの活性炭１用量（たとえば、単位用量または単回用量）を含み得る。好ましくは、組成物または薬剤組成物は、４５０μｇ〜５ｇの活性炭１用量（たとえば、単位用量または単回用量）を含む。ある例では、組成物または薬剤組成物は、４５０μｇ〜１ｇの活性炭１用量（たとえば、単位用量または単回用量）を含む。４５０μｇ〜１ｇの活性炭の用量は、子供の治療に適する場合がある。別の例では、組成物または薬剤組成物は、９５０μｇ〜２．５ｇの活性炭１用量（たとえば、単位用量または単回用量）を含む。別の例では、組成物または薬剤組成物は、９５０μｇ〜１．３ｇの活性炭１用量（たとえば、単位用量または単回用量）を含む。９５０μｇ〜２．５ｇ（たとえば９５０μｇ〜１．３ｇ、たとえば１．１ｇ、１．２ｇなどの用量）の活性炭の用量は、大人の治療に適する場合がある。好ましくは、組成物または薬剤組成物は上記の用量レベルで１日に１回、２回、または３回投与するためものである。好ましくは、組成物または薬剤組成物は排便後に投与、または排便が行われるたびにその後投与するものである。組成物または薬剤組成物は、過敏性腸症候群またはクローン病を患う患者における直腸瘻または痔瘻を治療するためでもよい。過敏性腸症候群またはクローン病を患う患者の場合、排便回数がもっと多いことがあるため、そのような患者への投与は、１日１回、２回、または３回よりもっと頻繁であってもよいことが認識されよう。
【００２２】
活性炭は粒状活性炭でもよい。
【００２３】
本明細書において、「粒径」という用語は、活性炭粒子または細粒の最も狭い点の幅（たとえば、球状またはほぼ球状の粒子の直径）を意味する。
【００２４】
活性炭（たとえば粒状活性炭）およびその製造方法は、当分野ではよく知られており、たとえばＣｈｅｍｖｉｒｏｎ  Ｃａｒｂｏｎ社から入手可能である。好ましくは、活性炭は医薬品グレード活性炭または医療グレード活性炭である。
【００２５】
活性炭は、８×２０、２０×４０、または８×３０などのサイズで指定される。２０×４０の炭素は、米国標準メッシュサイズＮｏ．２０のふるい（０．８４ｍｍ）を通過する（通例８５％が通過するとして指定されている）が、米国標準メッシュサイズＮｏ．４０のふるい（０．４２ｍｍ）では通過せずに残る（通例９５％が通過せずに残るとして指定されている）粒子でつくられている。米国標準メッシュサイズＮｏ．５０のふるいは０．２９７ｍｍの目を有し、米国標準メッシュサイズＮｏ．６０のふるいは０．２５１ｍｍの目を有し、米国標準メッシュサイズＮｏ．７０のふるいは０．２１１ｍｍの目を有し、米国標準メッシュサイズＮｏ．８０のふるいは０．１７８ｍｍの目を有し、米国標準メッシュサイズＮｏ．１００のふるいは０．１５２ｍｍの目を有し、米国標準メッシュサイズＮｏ．１２０のふるいは０．１２５ｍｍの目を有し、米国標準メッシュサイズＮｏ．１４０のふるいは０．１０４ｍｍの目を有し、米国標準メッシュサイズＮｏ．１７０のふるいは０．０８９ｍｍの目を有する。メッシュサイズを用いて粒径分布を表すための表記には、＋と−の記号を使用する。ふるいメッシュの前の「＋」は粒子がふるいに残ることを示し、ふるいメッシュの前の「−」は粒子がふるいを通過することを示す。これは、一般的に粒子の９０％以上が２つの値の間のメッシュサイズであることを意味する。したがって、ある物質の粒径が−８０／＋１７０（−８０＋１７０とも書き表せる）として記載されている場合、その物質の９０％以上が８０メッシュのふるいを通過し、１７０メッシュのふるいでは通過せずに残る。上記の数字を使うと、結果として、粒子は、０．０８９ｍｍと０．１７８ｍｍ（８９マイクロメートルと１７８マイクロメートル）の間の範囲内の直径を有することになる。活性炭は、粒径分布が−５０／＋１２０のこともあり、この場合、活性炭粒子の９０％以上が０．１２５ｍｍ〜０．２９７ｍｍの範囲内の直径を有する。好ましくは、活性炭は、粒径分布が−５０／＋１００であり、この場合、活性炭粒子の９０％以上が０．１５２ｍｍ〜０．２９７ｍｍの範囲内の直径を有する。好ましくは、活性炭は、粒径分布が−５０／＋８０であり、この場合、活性炭粒子の９０％以上が０．１７８ｍｍ〜０．２９７ｍｍの範囲内の直径を有する。より好ましくは、活性炭は、粒径分布が−５０／＋７０であり、この場合、活性炭粒子の９０％以上が０．２１１ｍｍ〜０．２９７ｍｍの範囲内の直径を有する。
【００２６】
活性炭は、活性炭粒子の８５％以上が０．０８９ｍｍ〜０．３ｍｍの範囲内の直径を有する活性炭でもよい。活性炭は、活性炭粒子の８５％以上が０．１２５ｍｍ〜０．２９７ｍｍの範囲内の直径を有する活性炭でもよい。特に好ましい活性炭は、活性炭粒子の８５％以上が０．１５２ｍｍ〜０．２９７ｍｍの範囲内の直径を有する活性炭である。
【００２７】
活性炭粒子が炭素材を所望のサイズにすり砕くことによって形成されることは好ましい。すり砕いた活性炭は不規則な粒形をしており、この不規則な形状が特に清潔に送達する（本明細書に記載のように送達器具から）のに適している。活性炭は、球形化された、または球形の粒子形態でもよい。活性炭にはコーティングを施してもよい。
【００２８】
（薬剤組成物）は、たとえば器具を使って、患者の直腸腔の中に送達できる。１つの適切な器具は、近位開口部と、遠位開口部と、近位開口部と遠位開口部の間のカニューレ本体の内部によって画定される、１用量の薬剤組成物を含む空洞とを有する直腸挿入可能なカニューレを備える。開放可能閉鎖手段は、カニューレの近位開口部を閉じる働きをする。好ましくは、カニューレは長さが６〜８ｃｍ、たとえば７ｃｍである。たとえば、一方向弁はカニューレの近位開口部を閉じる働きをすることができ、あるいはその代わりに、圧力をかけることによって裂ける、破壊可能なシールなどの適切な閉鎖手段を使用してもよい。破壊可能なシール、または同様の破裂可能な閉鎖手段は１度だけ使用可能であり、カニューレを再利用する場合は交換する必要がある。この器具はさらに、ある容量の流体（たとえば、水などの液体、または空気などの気体）を一方向弁（またはそれに代わる閉鎖手段）および空洞を通じて押し出してカニューレ遠位開口部を通じて空洞から１用量の薬剤組成物を流すための作動手段を備える。作動手段またはアクチュエータは、適切な容量の液体を含むことができ、または、空洞を洗い流すための適切な容量の液体を充填することができる。たとえば、作動手段またはアクチュエータは、ある容量の液体を保持するためのチャンバを有することができ、このチャンバには、器具の使用に先立って適切な液体を満たしておくことができる。適切な液体とは、炭素の吸着力に影響を与えない液体であり、水または医療溶液、たとえば食塩水でもよい。熟練者は、患者の直腸に安全に注入できる適切な液体を知っているであろう。別の例では、作動手段またはアクチュエータは、適切な容量の気体（たとえば空気）を含むことができ、または、適切な容量の気体（たとえば空気）を充填することができる。
【００２９】
薬剤組成物をカニューレの空洞内に入れることによって、活性炭を送達時点まで液体（流体が液体であれば）とは別に保つことができる。言い換えれば、その薬剤組成物はドライドーズまたは乾燥粉末である。活性炭（薬剤組成物）が乾燥状態で貯蔵されるので、かなり長期にわたってその活性が失われず、したがって、患者への注入時、炭素粒子の活性度は高い。好ましくは、送達の間、駆動液体が活性炭と著しく混ざるということはなく、単に活性炭をカニューレの遠位開口部から患者の直腸へと押し出すだけである。液体の機能は、炭素を患者の中へ押し出すピストンのような働きをすることであり、したがって、液体は駆動液体または推進剤と呼ぶことができる。
【００３０】
好ましくは、薬剤は、平均粒径が０．０５ｍｍより大きい活性炭の粒子からなる。たとえば、何段階かの一連のふるいを使って粉末の一部をふるいにかけることによって粒径を求める場合、そのようにして求められた平均粒径は、好ましくは０．０５ｍｍより大きい。平均粒径が０．０５ｍｍ未満の場合、その薬剤は浮遊塵埃を発生し易いため扱いが難しい。このような微細粒子は湿らすのが難しい。また、貯蔵している間に固まったり塊になったりすることがあり、そのためカニューレから容易には流れ出ないことがある。発明者の実験によれば、平均粒径が０．０５ｍｍ未満の微細粒子を使用した場合、粒子（すなわち用量）の２０％〜５０％が注入器内に残ることがあり、したがって実際には投与されない。
【００３１】
発明者は、活性炭の粒径が０．１５ｍｍ〜１ｍｍの場合は、流体（駆動流体）が液体（たとえば水）であることが好ましいことを発見した。発明者は、活性炭の粒径が０．０５ｍｍ〜０．１５ｍｍの場合、流体（駆動流体）は液体（たとえば水）または気体（たとえば空気）でよいことを意外にも発見した。
【００３２】
上述の好ましい粒径範囲に加えて、活性炭は、０．０１５〜０．６ｇ／ｃｍ3、たとえば０．４ｇ／ｃｍ3〜０．５ｇ／ｃｍ3、好ましくは０．４４ｇ／ｃｍ3〜０．４５ｇ／ｃｍ3のかさ密度または見かけ密度を有することが好ましい。かさ密度は、ＡＳＴＭ  Ｄ２８５４に記載されている標準手順に従って算出することができる。かさ密度は０．１５〜０．０５ｇ／ｃｍ3であってもよい。
【００３３】
活性炭粒子は、炭素材を所望のサイズにすり砕くことによって形成される。
【００３４】
カニューレに薬剤組成物を充填することを、患者が行う場合がある。しかし、器具に薬剤組成物が予め充填されていれば便利になり得る。したがって、制御状態下で薬剤組成物をカニューレの空洞に充填し、一端を開放可能閉鎖手段で密封し、残る一端を密封手段で密封してもよい。このような密封手段は、たとえば、送達前にユーザが取り除く除去可能シール、または作動時に破ける破壊可能シールでもよい。適切な密封手段は、カニューレまたは少なくともカニューレの挿入可能部分の外部表面を保護するキャップまたはシースでもよい。密封手段は、器具が作動されたときに空洞の中身がカニューレから進むことができるようにする第２の一方向弁であってもかまわない。
【００３５】
作動手段は、手動操作アクチュエータ、たとえば注入器またはベローズまたはバルブ（ｂｕｌｂ）でもよい。手動操作アクチュエータは、好ましくは、駆動液体をそのような液体の供給源から満たすことができるものである。たとえば、駆動液体が水の場合は、フラスコや小瓶などの容器に入れて注入用滅菌水としてその水を供給し、器具の使用に先立って注入器などの作動手段に移すことができる。したがって、作動手段は、駆動液体で満たされ、または充填されて、その後、駆動液体を一方向弁を通じてカニューレの空洞の中に押し出すのに適した配置で器具に結合されるように、取り外し可能に器具に結合可能であることが好ましい。作動手段が、たとえばボタンを押すとある容量の駆動液体を送達する自動アクチュエータであることが都合がよいことがある。たとえば、作動手段は、液体の供給源から一方向弁およびカニューレの空洞を通じて液体を押し出して、１用量の特定の薬剤組成物を送達するよう作動可能な電動アクチュエータであってもよい。
【００３６】
器具は、遠位開口部から所定の距離においてカニューレの外部表面から外側に放射状に広がる、患者の直腸へのカニューレの最大挿入深度を決定するためのフランジまたはカラーを含むことができる。このようなフランジまたはカラーは、カニューレのフランジまたはカラーに近い部分が簡単に患者の肛門を通って挿入されることを防ぐ、または妨げる物的障壁を提供する。フランジまたはカラーはまた、カニューレの縦軸方向に挿入力を加えることができるようにする、カニューレの手がかりをユーザに提供する助けとなり得る。たとえば、ユーザは、フランジまたはカラーの遠位表面が患者の肛門に接する深さまでカニューレを挿入するために、フランジまたはカラーの近位表面上に力を加えることができる。
【００３７】
カニューレには、制御環境で薬剤組成物を事前に充填しておくことができる。このような状況では、充填済みのカニューレは、予め充填されたある容量の薬剤組成物を含む使い捨ての構成要素として、便利に供給することができる。このような予め充填済みのカニューレを器具に取り付けることができ、薬剤組成物を送達するために器具を起動することができ、そして、使用済みのカニューレを器具から取り外して処分することができる。
【００３８】
痔瘻または直腸瘻を患っている患者にとっては、その病気の治療のための、上記のような器具を含む部品キットを供給されることは便利であろう。したがって、本発明のさらなる態様は、送達器具（たとえば上記のような）と、粒径０．００１〜１ｍｍ、たとえば０．０２〜１ｍｍ、好ましくは０．０５〜１ｍｍ（たとえば、０．１〜０．５ｍｍ、たとえば０．５ｍｍ〜０．４ｍｍ、たとえば、０．１５〜０．３ｍｍ、たとえば０．２〜０．３ｍｍ）の活性炭粒子の供給物と、器具を通して活性炭粒子を流すための流体（たとえば液体）のオプションの供給源とを含む、（たとえば肛門および直腸の）瘻の治療のためのキットを提供することができる。活性炭は、粒径０．１５〜１ｍｍであってもよい。送達器具は、好ましくは、活性炭の直腸送達のための器具である。
【００３９】
好ましくは、活性炭は、粒径の平均が０．１５〜０．３ｍｍである。本発明のさらなる態様は、送達器具（たとえば上記のような）と、活性炭粒子の８５％以上が０．０８９ｍｍ〜０．３ｍｍの範囲内の直径を有する（たとえば、活性炭粒子の８５％以上が０．１５２ｍｍ〜０．２９７ｍｍの範囲内の直径を有する）活性炭粒子の供給物と、器具を通して活性炭粒子を流すための流体（たとえば液体）のオプションの供給源とを含む、（たとえば肛門および直腸の）瘻の治療のためのキットを提供することができる。
【００４０】
活性炭粒子を流すための流体は、任意の適切な液体でもよい。好ましくは、この液体は、活性炭粒子の吸着特性に影響を与えず、また、患者の直腸に注入するのに安全な液体である。熟練者は、多くのこのような適切な液体を知っているであろうが、例として挙げると、滅菌水、たとえば注入用水、食塩水などでもよい。流体は気体（たとえば空気）であってもよい。
【００４１】
上記のように、活性炭粒子は、使い捨ての直腸挿入可能カニューレに予め充填しておくのが都合がよいことがある。したがって、本発明はさらに、粒径０．００１〜１ｍｍ、たとえば０．０２〜１ｍｍ、好ましくは０．０５〜１ｍｍ［たとえば、０．１〜０．５ｍｍ、たとえば０．５ｍｍ〜０．４ｍｍ、たとえば、０．２〜０．３ｍｍ］の（たとえば単回用量の）活性炭粒子を含む使い捨ての直腸挿入可能カニューレと、ある容量の駆動流体（たとえば液体）を満たす、または充填することが可能なオプションの作動手段と含む、痔瘻および直腸瘻の治療のためのキットを提供することができる。活性炭は、粒径０．１５ｍｍ〜１ｍｍであってもよい。好ましくは、活性炭は、粒径の平均が０．１５ｍｍ〜０．３ｍｍである。
【００４２】
本発明はさらに、活性炭粒子の８５％以上が０．０８９ｍｍ〜０．３ｍｍの範囲内の直径を有する（たとえば、活性炭粒子の８５％以上が０．１５２ｍｍ〜０．２９７ｍｍの範囲内の直径を有する）、（たとえば単回用量の）活性炭粒子を含む使い捨ての直腸挿入可能カニューレと、ある容量の駆動流体（たとえば、液体または空気などの気体）を満たす、または充填することが可能なオプションの作動手段とを含む、痔瘻および直腸瘻の治療のためのキットを提供することができる。
【００４３】
作動手段が、カニューレの開放可能閉鎖手段およびカニューレの空洞を通じてある容量の流体（たとえば液体）を押し出してカニューレの空洞からカニューレの遠位開口部を通じて１用量の活性炭を流すことができるよう、使い捨てのカニューレを取り外し可能に作動手段に結合することができる。キットはまた、駆動液体／流体の供給物も含むことができる。好ましくは、キットは、複数の直腸挿入可能カニューレを含み、各カニューレは作動手段に取り外し可能に結合可能であり、また、各カニューレは単回用量の活性炭が充填されている。好ましくは、活性炭は、粒径の平均が０．１５〜０．３ｍｍである。
【００４４】
本発明の具体的な実施形態を以下の図を参照しながら説明する。
【図面の簡単な説明】
【００４５】
【図１】本発明の実施形態による、活性炭粒子を含む、瘻治療において使用するための薬剤組成物１用量を送達するための器具を示す図である。
【図２】図１に示す器具の構成部分として使用するための直腸挿入可能カニューレを示す図である。
【図３】図２の直腸挿入可能カニューレの縦断面を示す図である。
【図４】図１の実施形態による器具、および滅菌水供給源を含む、直腸瘻および痔瘻治療のための部品キットを示す図である。
【図５】図４のキットを使用する際の方法ステップを示す図である。
【図６】図４のキットを使用する際の方法ステップを示す図である。
【図７】図４のキットを使用する際の方法ステップを示す図である。
【図８】図４のキットを使用する際の方法ステップを示す図である。
【図９】図４のキットを使用する際の方法ステップを示す図である。
【図１０】図４のキットを使用する際の方法ステップを示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００４６】
図１は、活性炭粒子を含む薬剤組成物１用量を患者の直腸腔に送達するための器具１０を示す。患者は医療専門家（たとえば医者）によって直腸瘻または痔瘻であると診断されており、このような治療が適切であり効果があると判断されている。この器具は、直腸挿入可能カニューレ２０、注入器３０、注入器３０をカニューレ２０に結合する、ある長さの可撓管４０を含む。
【００４７】
カニューレ２０のさらなる詳細を図２および図３に示す。カニューレ２０は、全体が細長い形状で、近位端２５および遠位端２６を有する。空洞２２はカニューレ２０の本体２３内に画定され、この空洞は、空洞２２内部へ通じる近位開口部２１をカニューレの近位端に、また、空洞２２の外部へ通じる遠位開口部２４をカニューレの遠位端に有する。空洞２２は、近位開口部２１と遠位開口部２４の間で縦に伸びている。
【００４８】
カニューレ２０の本体２３はさらに、放射状に広がるフランジまたはカラー２７を画定する。フランジまたはカラー２７は、近位端２５と遠位端２６の間で、本体２３の周囲に沿って広がっている。放射状に広がるフランジからカニューレの近位端に向かって伸びるカニューレ本体の一部分を、本体２３の近位部２５ａと呼ぶことがある。同様に、放射状に広がるフランジ２７からカニューレの遠位端２６に伸びるカニューレ本体２３の一部分を、カニューレの遠位部２６ａと呼ぶことがある。
【００４９】
本明細書で説明する具体的な実施形態では、カニューレが２部品構造として形成されている。したがって、カニューレ本体の遠位部２６ａおよびカニューレ本体の近位部２５ａは別個のポリエチレン構成部品として形成され、その後それらを結合することによってカニューレ２０が形成される。放射状に広がるフランジは、カニューレの近位部２５ａの一部として形成されるが、明らかに、カニューレの遠位部２６ａの一部として形成することもできる。カニューレも、単一の構成部品として形成することができる。
【００５０】
カニューレの遠位部２６ａは、患者の直腸の膨大部の中に薬剤組成物を送達するために、外形が人の肛門を通って直腸内に挿入できるサイズおよび形状である。したがって、遠位部２６ａは、長さが７ｃｍであり、外側がほぼ円形断面になっている。遠位部２６ａは、約２°の角度で先が徐々に細くなっており、遠位端２６における外径は６．５ｍｍである。放射状に広がるフランジ２７は、ほぼ円形の断面を有し、直径が３．０ｃｍである。本体２３の近位部２５ａもほぼ円形の断面であり、放射状に広がるフランジに接する位置の約７．７ｍｍの内径（外径１５．５ｍｍ）からカニューレの近位端２５における約６．３ｍｍの内径（外径８．７ｍｍ）まで徐々に細くなっている。
【００５１】
本体２３内に画定される空洞２２は、近位端２５からカニューレ本体を通って遠位端２６まで伸びている。遠位端２６では、空洞が遠位開口部２４で終わる。遠位開口部は、ほぼ円形の断面を有し、直径が２．８ｍｍである。カニューレの近位端で、空洞２２は一方向弁（図示せず）で覆われている。近位端におけるカニューレの直径は６．３ｍｍである。一方向弁５０は、流動体（たとえば液体）がカニューレの近位開口部２１を通って空洞２２に入るよう作動可能であるが、カニューレの空洞２２内に入っている物質を近位開口部２１を通って空洞から進ませない。近位開口部から遠位開口部までの空洞の全長は約１２０ｍｍである。空洞は放射状に広がるフランジの部分で直径が最大となっており、その部分での空洞の内径は７．７ｍｍである。空洞の容積は約２．６ｃｍ3であり、カニューレは、かさ密度が約０．４５ｇ／ｃｍ3の、約１．２グラムまたは約１．３グラムの活性炭粒子を充填できるよう設計されている。
【００５２】
放射状に広がるフランジ２７の上部表面２７ａは、カニューレが患者の直腸にあまりに深く挿入されないようにする抑制器具の役割を果たす。カニューレがその最大挿入深度まで挿入されると、放射状に広がるフランジの上部表面２７ａが患者の肛門に接して、誤って挿入され過ぎることを防ぐ。この役割を果たすために放射状に広がるフランジがカニューレの全周にわたって広がる必要はないことは明らかである。過度な挿入が心配な場合は、カニューレが肛門を通過して進むのを妨げる、何らかの放射状に広がる突出部を使用すればよい。
【００５３】
放射状に広がるフランジ２７ａの下部表面２７ｂは、挿入が容易になるように利用者がカニューレの遠位端２６の方向に挿入力を加えることを可能にする、柄の役割を果たすことができる。
【００５４】
本体２３の近位端２５は、内部空洞２８を画定する。内部空洞２８では、カニューレを駆動流体（たとえば液体）供給源に結合することができるように、ねじ式リンケージが押される。このねじは、医療界ではよく知られているように、ルアーフィッティングと互換性があるものである。ルアーフィッティングは、一般的に、医療用の管、注入器、針を取り付けるために使用される。
【００５５】
液体が空洞２２に押し込まれたときの乱れを最低限に抑えるために、空洞２２の内側表面は、断面がほぼ円柱状で、断面には急激な変化が全くない。
【００５６】
使用中、活性炭粒子を含む薬剤組成物は空洞２２に含まれている。
【００５７】
薬剤組成物は、平均粒径が０．１５ｍｍ〜０．３ｍｍの活性炭を１．２ｇ含み、この場合、活性炭粒子の８５％以上は、０．１５２ｍｍ〜０．２９７ｍｍの範囲内の直径を有する。活性炭は、「ＥＵＰ２０１０第７版」に準拠して試験したものがＣｈｅｍｖｉｒｏｎ  Ｃａｒｂｏｎ社から得られる。
【００５８】
空洞２２および遠位開口部２４は、平均粒径が０．１５ｍｍと０．３ｍｍの間の活性炭粒子の送達を最適にするようなサイズおよび形状になされている。このサイズ範囲の粒子は、以前医療用として使用されていた微細活性炭に比べて扱いが容易であり、送達の妨げとなるほど、空洞内で著しい粘着や凝集を起こさない。広い開口部を有する細長い空洞内に粒子が充填されると、一方向弁を通って空洞に浸入する水が、その開口部から粒子を押し出すよう有効に作用する。好ましくは、その水が空洞内の粒子と混ざることなく（ある程度混ざることは避けられないが）、むしろ、弁を通って進入した水の前部が、その前方にある活性炭粒子に満たされた空洞を押す。
【００５９】
活性炭粒子が空洞２２に充填されると、近位開口部を覆っている一方向弁５０によって、その活性炭粒子が近位開口部２１を通って漏れるのが妨げられる。空洞２２内の粒子を保持するために、遠位開口部２４を閉鎖手段によって閉じることもできる。たとえば、器具は、遠位開口部２４を覆う除去可能なシールまたは破壊可能なシールを備えることができる。その代わりに、またはそれに加えて、器具は、遠位開口部２４を閉じる働きをするキャップを備えることができ、それによって、器具の使用が望まれるときまで、空洞２２内の任意の薬剤組成物を保持することができる。
【００６０】
カニューレ本体は、射出成型プロセスによって医療グレードポリエチレンで形成される。ポリエチレンは、医療器具で一般的に使用される、実質的に不活性の物質である。カニューレは、任意の適切な医療用素材で形成できること、また、当業者であればそのような素材を知っていることに留意されたい。たとえば、カニューレを、ポリエチレン、ポリプロピレン、またはポリカーボネート、もしくは何らかのその他の都合のよい医療グレードポリマーでつくることができる。
【００６１】
注入器は、液体容積が１２ｍｌで、外筒３２内で滑らせることが可能なピストン３１を含む標準的な注入器である。注入器は、ねじ式ルアー型結合部３３を備えており、これによって、注入器を可撓管４０と結合させることができる。注入器は、ある容量の液体をカニューレの空洞２２に押し出してカニューレの空洞内に含まれる１用量の薬剤組成物を流すための器具の作動手段の役割を果たす。
【００６２】
可撓管４０は、可撓医療グレードポリ塩化ビニル（ＰＶＣ）で形成され、内径が２．６ｍｍ、長さが４５ｃｍ、容積（管の内側空洞によって画定される容積）が２．４ｍｌである。可撓管の両端は、ルアー型結合部４１、４２内で終わる。第１のルアー結合部４１は、可撓管をカニューレ２０の近位端に結合できるようにし、一方、可撓管の、第１のルアー結合部４１とは反対の端にある第２のルアー結合部４２は、可撓管を注入器３０に結合できるようにする。
【００６３】
患者に、この器具と、活性炭粒子を含む１用量の薬剤組成物を自己投与するのに必要なさらなる要素の両方を提供することが特に都合のよい場合がある。したがって、１用量の薬剤組成物を送達するための器具の構成要素と、その他の用具とをキットの形態で提供することが都合がよい場合がある。このようなキットの実施形態を図４に示す。このキットは、上述の器具の構成部品、すなわち、直腸挿入可能カニューレ２０、注入器３０、注入器をカニューレに結合するためのある長さの可撓管４０（可撓管はカニューレに接続した状態で示してある）を含む。このキットはまた、注入用の水６０を満たした容器も含む。注入用水は、薬剤組成物をカニューレを通じて患者の体内に吐出させるための推進流体として使用される。
【００６４】
このキットはその他の構成要素も含むことができる。たとえば、このキットは、カニューレに充填するための活性炭の供給物も含むことができる。このキットには、複数のカニューレを含めることができ、そのそれぞれには１用量の活性炭が充填されている。
【００６５】
図３および図４には、遠位部２６ａがキャップ２９に納められたカニューレ２０が示してある。このキャップは、ストッパーまたは栓２９ａ、および下方に垂れ下がるシース２９ｂを含む。その両方がカニューレの遠位部２６ａを包み、遠位開口部２４を閉じることによって、カニューレ内の薬品が保持される。
【００６６】
カニューレは、活性炭粒子からなる薬剤組成物が予め充填されて提供される。図４に示すキットは、以下に説明するように、活性炭粒子を含む１用量の薬剤組成物を送達するために使用できる。
【００６７】
図５〜図１０は、１用量の活性炭粒子を患者の直腸腔内に送達するために図４に示すようなキットを使用する方法を示す。キットの個々の構成部品を、提供されたときのパッケージから取り外し、ユーザの前に並べる。注入器３０のピストン３１を、注入器の外筒３２の１１ｍｌの印の位置まで引き下げる（図５に示すように）。次に、ユーザは、注入用の水６０の容器を密封する役割を果たしているシールコルク６１を取り外す（図６に示す）。水６０の容器は、中身がこぼれないように、まっすぐな状態で維持する。
【００６８】
注入器に水を満たすために、注入器３０を水の容器６０に連結する。注入器のねじ式ルアー型結合部３３が、水の容器６０のネック６２中の対応する相手ねじとかみ合う（図７に示す）。
【００６９】
注入器が取り付けられた水の容器６０を逆さまにする（図８に示す）。次に、注入器３０のピストン３１を３ｍｍの印まで押し下げる。この動作によって注入器の外筒内の空気が水の容器６０の中に押し出され、それによって容器に圧力がかかる。次に、再びピストンを引き下げる。ピストンを引き下げると、注入用の水が注入器の外筒の中に入る。必要であれば、ピストンの押し下げ、引き下げを繰り返し行うことができる。これらのステップの後、注入器の外筒は水６０の容器からの注入用の水でいっぱいになるはずである（これを図９に示す）。明らかに、注入器を水で満たすための任意の技術を使うことができる。
【００７０】
上記のように薬剤組成物が予め充填されているカニューレ２０は、可撓管のルアー型結合部をカニューレの同等の結合部にねじで結合することにより、可撓管と連結される。同様に、可撓管も、可撓管のルアー型接続部と注入器のルアー型接続部を連結することによって、水で満たされた注入器に結合される（図１０）。
【００７１】
使用直前に、カバーまたはキャップ２９をカニューレ２０から取り外す。これによって、薬剤組成物が押し出されるように遠位開口部２４が開かれる。所望であれば、カニューレの遠位部２６ａの外部表面に、たとえばワセリンを塗ってもよい。このような潤滑剤は、カニューレを挿入する際の患者の快適さを改善できる。いくつかの実施形態では、カニューレの遠位部に予め潤滑剤を塗ってあることがある。次いで、遠位端２６および遠位開口部２４が患者の直腸腔に入るように、カニューレ２０の遠位部２６ａを患者の肛門に注意深く挿入する。カニューレは、放射状に広がるフランジ２７が肛門に接してさらに挿入されないようになるまで挿入されるはずである。
【００７２】
カニューレが適切な位置に収まったならば、注入器３０のピストン３１をすばやく押す。好ましくは、ピストンは２秒ほどの間に最大限まで進むはずである。注入器の外筒内に含まれる注入用の水が注入器から押し出され、可撓管４０を通り、カニューレの近位開口部２１を閉じる一方向弁５０を通って、カニューレの空洞の中に入る。水の流れは、カニューレの空洞２２に入ると、空洞内に含まれている薬剤組成物を遠位開口部２４を通じて空洞の外に押し出し、患者の直腸腔の中へ送達する。
【００７３】
薬剤組成物が送達されたら、カニューレを患者の直腸から取り去る。カニューレは、再使用するのであればきれいにし、その器具が１度だけの使用を意図したものであれば処分する。
【００７４】
本明細書に記載の器具、キット、およびそれらの器具やキットを使用する方法は、特定の実施形態を表したものである。本発明の性質を変えることなく、多くの要因を変更できることは明らかである。たとえば、上記に詳細に説明した実施形態は、ある容量の液体をカニューレの空洞を通じて押し出すための作動手段として注入器を使用している。この代わりに、任意の適切な作動手段を使用することができる。たとえば、注入器に代わるものとして、ベローズやバルブを使うことが可能である。特に、注入器を、ある容量の液体を押し出すための自動または電動注入手段と置き換えることが可能である。
【００７５】
注入される液体の実際の容量、したがって注入器のサイズはさまざまであり得る。たとえば、カニューレの空洞の容積が上記の実施形態のものより大きいもしくは小さい場合、または可撓管の長さが長いもしくは短い場合には、そのようなバリエーションが望ましいことがある。液体の容量は、過剰な容量の液体が患者に送達されることなく、カニューレの内容物すべてを患者の直腸の中に押し出すのに十分な容量でなければならない。
【００７６】
上記の実施形態では注入器とカニューレの間に配置された可撓管を使用しているが、その他の実施形態では、可撓管をなしで済ませ、カニューレと注入器の間に直接、結合部を、またはその容量の液体を押し出すためのその他の手段を設ける場合がある。
【００７７】
カニューレのサイズおよび形状は、上記の実施形態で説明されている寸法とは異なる場合がある。異なるサイズのカニューレは、たとえば、さまざまな容量の薬剤組成物を患者に投与することを可能にする。
【００７８】
上述のように、発明者は、活性炭の粒径が０．１５ｍｍ〜１ｍｍの場合、乾燥粉末を送達するための駆動流体として液体（たとえば水）を使用すべきであることを発見した。発明者は、活性炭の粒径が０．０５ｍｍ〜０．１５ｍｍの場合、流体（駆動流体）は液体（上記のように、たとえば水）でも気体（たとえば空気）でもよいことを意外にも発見した。
【実施例】
【００７９】
実施例１−慢性的非複雑性肛門周囲瘻の治療のための活性炭の有効性および安全性を評価する公開前向き研究
背景
上記に説明し、添付の図面に示した器具を用いて活性炭を投与した。
【００８０】
瘻の自然治癒率は、およそ４〜５％（参加した治験医師の臨床経験）程度の極めて低いものと考えられる。安全のために、治験の設定に１０％という値を使用した（たとえば、被験者数算出のために）。これは、この初期パイロット治験のための好ましいデザインとして非対照デザインを選択できたことを意味する。このデザインは、効果の予備的な指示を可能にする。
【００８１】
瘻の治癒についての臨床的評価（治癒／非治癒）は日常の臨床診療において使用されるエンドポイントであるため、これを主要エンドポイントとして選択した。直腸超音波評価は、臨床的評価（治癒／非治癒）に比べて治癒の程度のより詳細な測定値を提供できるため、これも行った。
【００８２】
副次エンドポイントはあまり確立されていないが、それでも利点／効果の評価にとっては重要である。患者が何らかの改善を感じているかを測定することは極めて重要であるが、肛門周辺瘻疾患において患者が報告した結果を測定するのに利用できる有効なツールがない。この研究では、痛みや汚れを評価するためにＶＡＳスケールを使用し、日常の機能への影響、および使い易さの認識も評価するためにアンケートを使用した。
【００８３】
用量およびタイミング
治験において、医療器具によって投与される用量は、１日２．６ｇであった。患部にできるだけ多くの活性炭を与えるために、１日に２度器具を使用した（投与間隔は少なくとも６時間）。したがって、１日に２度、１用量１．３ｇの活性炭を投与するために器具を使用した。
【００８４】
朝、朝食後（排便後）、および夜、寝る前に患者自身が１用量を投与した。
【００８５】
８週間の治療期間が選ばれた。既存のすべての治療モダリティに関する主な問題が高い再発率（２０〜６０％）であることから、追跡調査訪問を行うことが妥当である。この研究では、最後の投与から少なくとも４ヶ月後に追跡調査訪問を行うことが予定された。
【００８６】
治験集団の選択
肛門周辺瘻のこの初期治験のために、合併症がほとんどなく、その瘻が低く、届き易い部位にある集団が選択された。３０人の患者が選択された。患者の募集は以下のように行われた。
１．瘻の症状があって、紹介された患者、または自分自身でサイトにコンタクトしてきた患者には、この治験に参加する機会が提供された。
２．患者の記録／データベースを検討した後、患者に連絡して治験への参加を依頼した。
【００８７】
治験対象患者基準は以下の通りである。
１．臨床検査によって診断され、「非治癒／開存性」と評価された肛門周辺瘻患者
２．Ｐａｒｋｓの分類により括約筋間型および括約筋横断型として分類された瘻
３．外部括約筋の一部を含む表面瘻
４．年齢：１８歳以上７５歳以下
５．インフォームドコンセントおよび／または授権書（場合に応じて）が得られていること
【００８８】
治験除外基準は以下の通りである。
６．炎症性腸疾患（ＩＢＤ）
７．直腸膣瘻
８．直腸尿道瘻
９．直腸膀胱瘻
１０．Ｐａｒｋｓの分類による括約筋外部瘻および括約筋上部瘻
１１．治験医師が評価した複雑瘻（たとえば、蹄鉄瘻）
１２．過去の何らかの肛門周辺瘻の外科的治療
１３．外部括約筋のどの部分も含まない皮下瘻
１４．結腸直腸および／または肛門の悪性腫瘍
１５．積極的治療を要するその他の悪性腫瘍
１６．治験医師の意見により禁忌対象となるとみなされるその他の疾病
１７．治験医師の意見により、研究手順を完了できないとみなされる被験者
【００８９】
この治験に先立って受けた療法の制約はない。治験中、（ＮＳＡＩＤとしての）消炎療法、抗生物質または免疫調節性併用療法（コルチコステロイド、メトロニダゾール、抗ＴＮＦａ療法を含む）は許可されない。治験に参加中は、瘻に対するその他のいかなる療法も避けた。
【００９０】
治験用医療器具（ＩＭＤ）を添付の図面に示す（特に図１および図４を参照のこと）。治験用医療器具（ＩＭＤ）は以下を備える。
１．直腸カニューレセット
ａ．キャップ、弁、炭素チャンバを備えた直腸カニューレ
ｂ．メスコネクタを有する結合管
ｃ．ワセリンプラグ（ソフト黄色パラフィン／黄色ワセリン）
ｄ．活性炭１．３ｇ（直腸への注入用）
２．プラスチック容器入り滅菌水（ヨーロッパ薬局方品質）１０ｍｌ
３．滅菌注入器（ＣＥマーク付）−１０ｍｌ
【００９１】
すべての医療器具はＮｏｒｄｉｃ  Ｄｒｕｇｓ  ＡＢから提供されている。被験者は、器具の使用にあたっては、治験医師または看護士から訓練を受けた。上記の方法により、１０ｍｌの滅菌水（Ｆｒｅｓｅｎｉｕｓ  Ｋａｂｉ社）を使って、滅菌注入器（ＢＲＡＵＮ  Ｉｎｊｅｋｔ社、ＣＥマーク付）を用いて活性炭（活性炭６１０Ｃ（ＥＵＰ２０１０））が投与された。
【００９２】
すべての薬用器具構成要素を、適正製造基準および該当するＩＳＯガイドラインの原則に従って扱った。
【００９３】
治験手順
１日目／基準
１日目は、承諾が得られ、患者は器具の使い方の指導を受けた。治験医師は、適切に確認するために、患者の健康状態の全体的な評価を行った。直腸診および瘻の臨床的評価以外は、診察は一切必要とされない。悪性腫瘍および高位置の瘻を除外するために直腸鏡検査を実施した。標本をとり、ＣＲＰ、Ｈｂ、ＷＢＣについて分析するために地域の試験所に送った。
【００９４】
瘻の解剖学的構造の臨床的評価を肛門超音波診断により行った。
【００９５】
「症状および日常の機能への影響についての患者による評価の書式」が患者に配られ、訪問時に完成させた。
【００９６】
２週目（電話による診察）
電話でのインタビューにより、患者は、医療器具を使用したかどうかを尋ねられ、また、器具について何か困ったことがあったかどうか、何か有害な事象が観察されたかどうかを尋ねられる。
【００９７】
８週目（治療の終了）
治験医師は、まだ患者によって報告されていない変化（＝有害事象）の可能性があればそれを観察するために、患者の健康状態の全体的な評価を行った。直腸診および瘻の臨床的評価以外は、診察は一切行わなかった。
【００９８】
患者は、器具について何か困ったことがあったかどうか、また何か有害な事象が観察されたかどうかを尋ねられた。
【００９９】
直腸鏡検査を実施した。標本をとり、ＣＲＰ、Ｈｂ、ＷＢＣについて分析するために地域の試験所に送った。
【０１００】
瘻の閉鎖の臨床的評価を肛門超音波診断により行った（瘻の治癒および型）。「症状および日常の機能への影響についての患者による評価の書式」が患者に配られ、訪問時に完成させた。患者にとっての医療器具の容認度／性能についての質問を行った。
【０１０１】
２４週目（追跡調査）
肛門超音波診断による瘻の閉鎖の臨床的評価（瘻の治癒および型）と共に、健康診断を行った（直腸診のみ）。「症状および日常の機能への影響についての患者による評価の書式」が患者に配られ、再び訪問時に完成させる。
【０１０２】
評価および結果
主要エンドポイントは瘻の治癒（治癒／非治癒）についての臨床的評価であった。治癒は、瘻が閉鎖され、目視観察したときに分泌物が一切ないこととして定義された。
【０１０３】
直腸鏡検査が実施され、結果は１〜５の段階で表された（１＝潰瘍形成、２＝瘻、３＝膿瘍、４＝狭窄、５＝裂溝）
【０１０４】
「症状および日常の機能への影響についての患者による評価の書式」が患者に配られた。１０段階ＶＡＳスケールを使って、痛みと汚れを評価した（０＝痛み／汚れなし、１０＝耐えられない痛み／汚れ）。さらに、アンケートを使用して日常の機能への影響を評価した。研究の終わりに、患者に対して医療器具に関する次の質問も行った。
１．あなたはＫＵＬＩＳＴをまた使いたいですか？
「いいえ」の場合はその理由を説明してください。
２．器具の利点と欠点を説明してください。
３．器具を使う際、何か難しい点がありましたか？
４．器具はもっと使い易くなりますか。どのようにして？
【０１０５】
結果
以下の予備結果は、２８人の参加患者のうち２６人の８週目（治療の終了）のデータに基づいたものである。
【０１０６】
主要エンドポイント、治癒についてのデータは、３０％以上（３０．７％）が完全に治癒している（瘻閉鎖、膿なし）ことを示している。信頼区間（データは図示せず）は、この結果が統計的有意性を持つことを示している。この結果は、診療によって評価された自然治癒率（４〜５％）よりもはるかに改善されていて、この治療が真に外科的処置に代わり得るものを提供できることを表している。
【０１０７】
試験所との口頭連絡によると、少なくとも２名の他の患者にさらに改善が見られ、汚れが減るなど、治癒の徴候が現れたことが明らかになった。
【０１０８】
患者達は、全体に、直腸系が働き易いことを見出した。
【０１０９】
観察された唯一の有害事象（１名の患者）は便秘であった。器具自体による副作用または有害事象は全く報告されなかった。したがって、直腸投与される活性炭（特定サイズの）の使用は有効であり、これまでの方法の欠点を回避し、また外科的処置に関連するリスクを回避する。
【０１１０】
実施例２
上記に説明し、添付の図面に示した器具を用いて活性炭を投与した。
【０１１１】
推進剤／流体として空気（水の代わりに）を使って、粒径０．０５〜０．１５ｍｍ（メッシュサイズ：１００×２７０ＵＳメッシュ）の活性炭を投与した。発明者は、空気を推進剤として投与が有効に直腸に対して行われたことを発見した。発明者はまた、推進剤／流体として水を使って、粒径０．０５〜０．１５ｍｍ（メッシュサイズ：１００×２７０ＵＳメッシュ）の活性炭が有効に投与されたことを発見した。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【国際調査報告】
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