(57)【要約】  膣内リングを含む膣内薬物送達デバイスを本明細書に提供する。デバイスは、少なくとも１つの経膣投与可能な薬物の貯留部を含み、貯留部は、親水性エラストマーによって少なくとも一部囲まれている。デバイスは、長期にわたって、実質的にゼロ次である薬物の放出プロファイルを示すことができる。また、デバイスを作製するための方法、および生物学的病態を予防または治療するためにデバイスを使用する方法も開示される。【選択図】図２Ａ
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
１つ以上の経膣投与可能な薬物の貯留部を備え、前記貯留部は、親水性エラストマーによって少なくとも一部囲まれている、膣内デバイス。
【請求項２】
前記親水性エラストマーは、膨潤性である、請求項１に記載のデバイス。
【請求項３】
前記親水性エラストマーは、約２０重量％〜約１００重量％膨潤する、請求項２に記載のデバイス。
【請求項４】
前記親水性エラストマーは、マルチブロックポリ（エーテルウレタン）またはシリコーンポリ（エーテルウレタン）である、請求項１〜３のいずれか１項に記載のデバイス。
【請求項５】
前記ポリ（エーテルウレタン）は、水膨潤性であり、ポリ（エチレンオキシド）を含む、請求項４に記載のデバイス。
【請求項６】
前記ポリ（エーテルウレタン）は、Ｔｅｃｏｐｈｉｌｉｃ（登録商標）ＨＰ−６０Ｄ−２０、ＨＰ−６０Ｄ−３５、ＨＰ−６０Ｄ−６０、またはＨＰ−９３Ａ−１００、またはＨｙｄｒｏＴｈａｎｅ（商標）８０Ａもしくは９３Ａである、請求項４または請求項５に記載のデバイス
【請求項７】
非膨潤性エラストマーをさらに含む、請求項１に記載のデバイス。
【請求項８】
Ｔｅｃｏｆｌｅｘ（登録商標）ＥＧ−８０Ａ、Ｔｅｃｏｆｌｅｘ（登録商標）ＥＧ−８５Ａ、またはＴｅｃｏｆｌｅｘ（登録商標）ＥＧ−９３Ａ、またはＣｈｒｏｎｏＴｈａｎｅ（商標）Ｔ７５Ａ、Ｔ７５Ｂ、Ｔ７５Ｃ、もしくはＴ７５Ｄポリウレタンから選択されるポリ（エーテルウレタン）を含む、請求項７に記載のデバイス。
【請求項９】
前記ポリ（エーテルウレタン）は、ジイソシアネート、ポリマージオール、および短鎖ジオールの反応から形成されるポリウレタンを含む、請求項４〜８のいずれか１項に記載のデバイス。
【請求項１０】
前記ポリ（エーテルウレタン）は、ジシクロヘキシルメタンジイソシアネート、約５００〜約１０，０００の分子量を有するポリテトラメチレンエーテルポリオール、および１，４−ブタンジオールの反応から形成されるポリウレタンを含む、請求項４〜９のいずれか１項に記載のデバイス。
【請求項１１】
前記ポリ（エーテルウレタン）に組み込まれたポリエチレングリコールをさらに含む、請求項４〜１０のいずれか１項に記載のデバイス。
【請求項１２】
前記ポリエチレングリコールは、約５％ｗ／ｗ〜約３５％ｗ／ｗの範囲の量で存在する、請求項１１に記載のデバイス。
【請求項１３】
１つ以上の経膣投与可能な薬物の貯留部を備え、前記貯留部は、非膨潤性エラストマーによって少なくとも一部囲まれている、膣内デバイス。
【請求項１４】
前記親水性エラストマーは、マルチブロックポリ（エーテルウレタン）またはシリコーンポリ（エーテルウレタン）である、請求項１３に記載のデバイス。
【請求項１５】
Ｔｅｃｏｆｌｅｘ（登録商標）ＥＧ−８０Ａ、Ｔｅｃｏｆｌｅｘ（登録商標）ＥＧ−８５Ａ、またはＴｅｃｏｆｌｅｘ（登録商標）ＥＧ−９３Ａ、またはＣｈｒｏｎｏＴｈａｎｅ（商標）Ｔ７５Ａ、Ｔ７５Ｂ、Ｔ７５Ｃ、もしくはＴ７５Ｄポリウレタンから選択されるポリ（エーテルウレタン）を含む、請求項１３〜１４のいずれか１項に記載のデバイス。
【請求項１６】
前記貯留部は、１つ以上の膣内投与可能な薬物を含む、液体、固体、または半固体の組成物を保持する、請求項１〜１５のいずれか１項に記載のデバイス。
【請求項１７】
前記組成物は、グリセロール、セルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒマシ油、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレンヒマシ油、シリコーン油、および鉱物油ポロキサマーからなる群から選択される薬学的に許容される担体または賦形剤を含む、請求項１６に記載のデバイス。
【請求項１８】
前記貯留部は、粉末もしくはペレット、またはそれらの組み合わせから選択される固体を保持する、請求項１６に記載のデバイス。
【請求項１９】
前記固体は、１つ以上の希釈剤、緻密化剤、増量剤、滑沢剤もしくは流動促進剤、または浸透圧剤を含む、請求項１８に記載のデバイス。
【請求項２０】
前記固体は、セルロース、デンプン、糖、ナトリウム塩、カルシウム塩、およびマグネシウム塩からなる群から選択される１つ以上を含む、請求項１８に記載のデバイス。
【請求項２１】
前記貯留部は、固体薬物を含有するポリマーで充填される、請求項１６に記載のデバイス。
【請求項２２】
前記薬物は、高分子または親水性小分子である、請求項１〜２０のいずれか１項に記載のデバイス。
【請求項２３】
前記薬物は、ペプチド、タンパク質、またはポリサッカライドである、請求項１〜２２のいずれか１項に記載のデバイス。
【請求項２４】
前記薬物は、殺菌剤、避妊剤、ホルモン、エストロゲン受容体調節因子、閉経後ホルモン、抗ウイルス剤、および抗癌剤、子宮内膜症または子宮筋腫の予防のための薬剤からなる群から選択される、請求項１〜２３のいずれか１項に記載のデバイス。
【請求項２５】
前記薬物は殺菌剤であり、前記殺菌剤は、抗ＨＩＶ剤、抗ＨＳＶ剤、抗ＨＢＶ剤、または抗ＨＰＶ剤である、請求項２４に記載のデバイス。
【請求項２６】
前記薬物は、非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤、ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、ＮＣＰ７阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、およびＨＩＶ侵入阻害剤からなる群から選択される抗ＨＩＶ剤である、請求項２４に記載のデバイス。
【請求項２７】
前記薬物は、テノホビル、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、ＩＱＰ−０５２８、ダピビリン、またはエルビテグラビルである、請求項２６に記載のデバイス。
【請求項２８】
前記薬物は、ロイプロリド酢酸塩またはカラギーナンである、請求項２４に記載のデバイス。
【請求項２９】
前記１つ以上の薬物は、１−（３−シクロペンテニルメチル）−６−（３，５−ジメチルベンゾイル）−５−エチルピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン、１−（シクロペンテニルメチル）−６−（３，５−ジメチルベンゾイル）−５−イソプロピルピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン、１−（３−シクロペンテニルメチル）−６−（３，５−ジメチルベンゾイル）−５−イソプロピルピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン、１−（シクロプロピルメチル）−６−（３，５−ジメチルベンゾイル）−５−イソプロピルピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン、１−（４−ベンゾイル−２，２−ジメチルピペラジン−１−イル）−２−（３Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）エタン−１，２−ジオン、または１９−ノルエチンドロン、ノルエチステロン、酢酸ノルエチステロン、二酢酸エチノジオール、レボノルゲストレル、ノルゲストレル、ノルエルゲストロミン、デソゲストレル、エトノゲストレル、ゲストデン、ノルゲスチメート、ドロスピレノン、ノメゲストロール、プロメゲストン、トリメゲストン、ジエノゲスト、クロルマジノン、シプロテロン、メドロキシプロゲステロン、メゲストロール、ジオスゲニン、エチニルエストラジオール、エストラジオール１７β−シピオネート、リン酸ポリエストラジオール、エストロン、エストリオール、プロメストリエン、エキレニン、エキリン、ジドブジン、ジダノシン、ザルシタビン、スタブジン、ラミブジン、アバカビル、エムトリシタビン、エンテカビル、アプリシタビン（ａｐｒｉｃｉｔａｂｉｎｅ）、テノホビル、ダピビリン、エルビテグラビル、ＩＱＰ−０５２８、アデホビル、エファビレンツ、ネビラピン、デラビルジン、エトラビリン、リルピビリン、レルシビリン、サキナビル、リトナビル、インジナビル、ネルフィナビル、アンプレナビル、ロピナビル、アタザナビル、ホスアンプレナビル、チプラナビル、ダルナビル、エルビテグラビル、ラルテグラビル、ＧＳＫ−５７２、ＭＫ−２０４８、マラビロク、エンフビルチド、アシクロビル、バラシクロビル、ファムシクロビル、ペンシクロビル、イミキモド、レシキモド、フルオロウラシル、シスプラチン、ドキソルビシン、およびパクリタキセルからなる群から選択される、請求項２４に記載のデバイス。
【請求項３０】
前記薬物は、デバイス当たり約１ｍｇ〜約２，０００ｍｇの薬物の範囲の量で存在する、請求項１〜２９のいずれか１項に記載のデバイス。
【請求項３１】
前記薬物は、約０．０１％ｗ／ｗ〜約５０％ｗ／ｗの範囲の量で存在する、請求項１〜３０のいずれか１項に記載のデバイス。
【請求項３２】
前記デバイスは、少なくとも１日、少なくとも２日、少なくとも３日、または少なくとも１週間の期間にわたって、実質的にゼロ次である前記薬物の放出プロファイルを示す、請求項１〜３０のいずれか１項に記載のデバイス。
【請求項３３】
前記デバイスは、１日当たり約５μｇの薬物〜１日当たり約２０ｍｇの薬物の範囲の薬物の放出速度を示す、請求項１〜３２のいずれか１項に記載のデバイス。
【請求項３４】
前記デバイスは、前記貯留部を備える内部空間を有するチューブを備える、請求項１〜３３のいずれか１項に記載のデバイス。
【請求項３５】
前記チューブは、２つ以上のセグメントを備え、それらのうちの少なくとも１つは、前記貯留部を備える、請求項３４に記載のデバイス。
【請求項３６】
前記デバイスの少なくとも１つのセグメントは、膨潤性親水性エラストマーを含む、請求項３５に記載のデバイス。
【請求項３７】
前記デバイスの少なくとも１つのセグメントは、非膨潤性疎水性エラストマーを含む、請求項３５に記載のデバイス。
【請求項３８】
前記デバイスの少なくとも１つのセグメントは、膨潤性親水性エラストマーを含む、請求項３７に記載のデバイス。
【請求項３９】
前記２つ以上のセグメントは、前記セグメントのうちの少なくとも１つの中の前記薬物に対して実質的に不透過性であるポリマーエンドキャップによって接合される、請求項３５に記載のデバイス。
【請求項４０】
前記非膨潤性疎水性エラストマーは、疎水性ポリ（エーテルウレタン）、ポリ（エチレン−コ−ビニルアセテート）、ポリエーテルアミドコポリマー、シリコーン、シリコーン−ポリ（カーボネートウレタン）、ポリ（カーボネートウレタン）、およびシリコーン−ポリ（エーテルウレタン）からなる群から選択される、請求項３７に記載のデバイス。
【請求項４１】
前記貯留部を前記デバイスの外面に接続する１つ以上の開口部をさらに備える、請求項１〜４０のいずれか１項に記載のデバイス。
【請求項４２】
前記１つ以上の開口部は、スリットである、請求項４１に記載のデバイス。
【請求項４３】
前記１つ以上の開口部は、約０．１ｍｍ〜約２ｍｍの直径を有する孔である、請求項４１に記載のデバイス。
【請求項４４】
前記デバイスは、膣内リング、タンポン、またはペッサリーである、請求項１〜４３のいずれか１項に記載のデバイス。
【請求項４５】
前記デバイスは、少なくとも２つのセグメントを備える膣内リングであり、前記セグメントのうちの１つは、第１の薬物とは異なる第２の膣内投与可能な薬物を収容する、請求項１〜４４のいずれか１項に記載のデバイス。
【請求項４６】
前記第２の薬物は、避妊薬である、請求項４５に記載のデバイス。
【請求項４７】
膣内デバイスの貯留部またはその前駆体に膣内投与可能な薬物を充填することを含み、前記貯留部は、親水性エラストマーによって少なくとも一部囲まれている、膣内デバイスを作製する方法。
【請求項４８】
前記前駆体は、親水性エラストマーのチューブである、請求項４７に記載の方法
【請求項４９】
前記前駆体を膣内薬物送達における使用に好適な形状に形成することをさらに含む、請求項４７〜４８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５０】
前記デバイスは、同軸押出または射出成形によって形成される、請求項４７〜４８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５１】
前記親水性エラストマーは、ポリ（エーテルウレタン）である、請求項４７〜４８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５２】
前記貯留部は、前記膣内投与可能な薬物と、薬学的に許容される担体および／または賦形剤とを含む組成物で充填される、請求項４７〜４８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５３】
前記デバイスを熱的に調整することをさらに含む、請求項４７〜５２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５４】
請求項１〜４６のいずれか１項に記載の膣内デバイスを、それを必要とする対象に投与することを含む、方法。
【請求項５５】
請求項１〜４６のいずれか１項に記載の膣内デバイスから薬剤を放出することを含み、前記デバイスは対象の膣内に存在する、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明の技術は、概して、膣内薬物送達デバイスに関する。より具体的には、長期にわたって、親水性薬物を含む充填された薬物のゼロ次放出を提供することができる膣内リング等の膣内デバイスが開示される。疾患、障害、および性感染症の予防ならびに／または治療を含む、該デバイスを作製および使用する方法もまた開示される。
【背景技術】
【０００２】
膣内リング（ＩＶＲ）を含む膣内薬物送達デバイスは、典型的には、生体適合性ポリマーから形成され、ポリマーマトリクスを通して拡散により放出される薬物を収容する。デバイスは、膣腔内に挿入され得、薬物は、膣組織を通して周囲の体液によって吸収され得る。あるＩＶＲ設計において、薬物は、ポリマーマトリクス全体に均一に分散または溶解される（モノリシックシステム）。他の設計において、薬物はリング内の内部コアに閉じ込められ得る（貯留部システム）。モノリシックシステムは、フィックの拡散による制御された薬物放出を示すことが予想され、それにより経時的に放出速度が低下する。貯留部システムは、充填された薬物のゼロ次放出を示し得る。
【０００３】
現在のところ、ＩＶＲのために商業用に開発されたポリマーは、ポリ（エチレン−コ−ビニルアセテート）、またはｐＥＶＡ（例えば、ＮｕｖａＲｉｎｇ（登録商標））、ならびにポリ（ジメチルシロキサン）、またはシリコーン（例えば、Ｅｓｔｒｉｎｇ（登録商標）、Ｆｅｍｒｉｎｇ（登録商標）、およびＰｏｐｕｌａｔｉｏｎ  Ｃｏｕｎｃｉｌのプロゲステロン放出リングにおいて）のみである。熱可塑性物質と比較して、スズ触媒による縮合硬化シリコーンは、機械的剛性がより低いために限界がある。したがって、シリコーンＩＶＲは、リングユーザの受容性に影響を及ぼし得る膣腔内における保持に必要な収縮力を実現するために、より大きな断面直径で製造される。その結果として、これらのＩＶＲに関連する製造コストは相当なものである。さらに、ｐＥＶＡおよびシリコーンは、当該薬物の親水性の性質および／または巨視的サイズのために、高度に水溶性の薬物および高分子（例えば、タンパク質）の送達には適さない。
【発明の概要】
【０００４】
本発明の技術は、膣内リング（ＩＶＲ）を含む膣内薬物送達デバイス、デバイスを作製するための方法、およびデバイスを使用する方法を提供する。各デバイスは、１つ以上の経膣投与可能な薬物の貯留部を含み、貯留部は、親水性エラストマーまたは非膨潤性エラストマーによって少なくとも一部囲まれている。デバイスは、限定されないが、親水性薬物、疎水性薬物、および高分子を含む様々な物質の送達に好適である。デバイスの製造中にコアを加熱する必要がないため、本発明のデバイスは、しばしば熱分解を受けやすい生物製剤を送達することができる。したがって、本発明の技術は、膣内リング、ロッド、錠剤、タンポン、およびペッサリーを含む幅広い膣内デバイスを提供する。
【図面の簡単な説明】
【０００５】
【図１Ａ】単一セグメント貯留部ＩＶＲの例示的な一実施形態を示す。図１Ｂは、２セグメント貯留部ＩＶＲの例示的な一実施形態を示す。
【図２Ａ】本発明の技術の貯留部ＩＶＲからのテノホビルのｉｎ  ｖｉｔｒｏ放出を示す。
【図２Ｂ】本発明の例示的ＩＶＲを実施例１に記載される外径の２５％に圧縮するために必要な力を示す。
【図３】実施例２に記載されるように、種々のＬＮＧコア充填量およびポリマーについてＩＶＲからのＬＮＧの１日放出速度を示す。
【図４】実施例３に記載されるように、種々のＬＮＧチューブ壁充填量についてＩＶＲからのＬＮＧの１日放出速度を示す。
【図５】実施例１１に記載されるＩＶＲからの、ＨＰＬＣによって得られたＴＦＶの１日放出速度を示す。
【図６】２つのポリマーを含むチューブにおいてＴｅｃｏｐｈｉｌｉｃ（登録商標）ＨＰ−９３Ａ−１００およびＴｅｃｏｐｈｉｌｉｃ（登録商標）ＨＰ−６０Ｄ−６０の比率を変化させたことの、膨潤率に対する影響を示す。
【図７】実施例３２に記載されるような乾燥充填物を有する管状デバイスからの薬物／医薬品有効成分（ＡＰＩ）放出の３０日平均を示す。
【図８Ａ】実施例３３に記載されるような親水性チューブ貯留部ＩＶＲ（Ｔｅｃｏｐｈｉｌｉｃ（登録商標）ＨＰ−６０Ｄ−３５）のコアに浸透圧剤グリセロール（３３重量％）を含むまたは含まない場合の経時的なＴＦＶ放出速度（ｍｇ／ｄａｙ）の違いを示すグラフである。
【図８Ｂ】実施例３７に記載されるようなＴｅｃｏｐｈｉｌｉｃ（登録商標）チューブ貯留部ＩＶＲからのＴＦＶ（ｍｇ／日）の定常（５日目〜１４日目の平均）放出速度を、４０℃の熱的調整時間の関数として示すグラフである。
【図８Ｃ】種々のポリマーおよびポリマーブレンドについて、ＴＦＶ（ｍｇ／日）の平衡（５日目〜１４日目の平均）放出速度をポリマーの平衡膨潤比の関数として示す（実施例３７を参照のこと）。
【図９】実施例２６に記載されるような本発明の技術のＩＶＲからの、疎水性小分子薬ＩＱＰ−０５２８の経時的な放出プロファイルを示すグラフである。
【図１０】貯留部が実施例３３に記載されるような薬物および塩化ナトリウムの混合物を収容する、２０重量％膨潤性の親水性ポリエーテルウレタンチューブ（ＨｙｄｒｏＴｈａｎｅ（商標））から構成されるＩＶＲからの、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩（ＴＤＦ）の経時的な放出プロファイルを示すグラフである。
【図１１】実施例３６に記載されるように高温（６５℃）で保存した後の、図１０に示すのと同じＩＶＲからの経時的なＴＤＦ放出速度を示すグラフである。
【図１２Ａ】親水性ポリウレタンリングの貯留部からのエルビテグラビル（ＥＶＧ）の放出速度を示すグラフである。ＥＶＧは、ＴＦＶ／ＥＶＧ／グリセロール−水の６３／５／３２重量％混合物の一部であった。ポリウレタンは、断面直径５．５ｍｍおよび壁厚０．７ｍｍの、膨潤度３５重量％の親水性ポリウレタン単一セグメントのチューブであった。
【図１２Ｂ】ＴＦＶ／ＤＰＶ／グリセロール−水の６３／５／３２重量％混合物を含む同じリングからのダピビリン（ＤＰＶ）の放出プロファイルを示す（実施例３８を参照のこと）。
【図１３Ａ】二重セグメントＩＶＲの親水性ポリウレタンチューブ貯留部セグメントからのＴＦＶの放出速度を時間の関数として示すグラフである。セグメントは、断面直径５．５ｍｍおよび壁厚０．７ｍｍの、膨潤度３５重量％の親水性ポリウレタンチューブからなっていた。
【図１３Ｂ】同じ二重セグメントＩＶＲの、断面直径５．５ｍｍおよび壁厚０．１ｍｍの疎水性中実コアポリウレタン貯留部セグメントからのＬＮＧの放出速度を示すグラフである。コアは、１．３重量％で分子的に溶解したＬＮＧを含むＴｅｃｏｆｌｅｘ  ＥＧ−８５Ａと同様のポリ（エーテルウレタン）からなっていた。外側の膜は、Ｔｅｃｏｆｌｅｘ  ＥＧ−６５ＤおよびＴｅｃｏｆｌｅｘ  ＥＧ−６０Ｄと同様のポリ（エーテルウレタン）からなっていた（実施例２９を参照のこと）。
【発明を実施するための形態】
【０００６】
以下の詳細な説明において、その一部を形成する添付の図面を参照する。詳細な説明、図面、および特許請求の範囲において記載される例示的な実施形態は、限定的であることを意図するものではない。本明細書に提示される主題の主旨または範囲から逸脱することなく、他の実施形態が用いられてもよく、他の変更が行われてもよい。
【０００７】
膣内リングを含む膣内薬物送達デバイスが本明細書に提供される。また、デバイスを作製するための方法、および生物学的病態を予防または治療するためにデバイスを使用する方法も提供される。デバイスは、１つ以上の経膣投与可能な薬物の貯留部を含み、貯留部は、親水性エラストマーによって少なくとも一部囲まれている。本発明のデバイスは、限定されるわけではないが、疎水性ポリマーにおけるＡＰＩ／高分子の溶解性が十分ではなく、したがって、ポリマーを通る親水性ＡＰＩおよび高分子の拡散が限定されるために現在の膣内リングに広く使用されている疎水性ポリマーと相溶性ではない高分子および親水性小分子の送達に特に好適である。したがって、本発明のデバイスは、ＨＩＶまたは他のウイルスの透過を防止する薬物を含む、これまで膣内に送達することが困難であった薬物の徐放を提供する、費用効率の高い、ユーザ密着型／患者対応型の手段を提供する。
【０００８】
本発明の技術の膣内デバイスは、薬物貯留部、例えば、薬物を収容するコアを、少なくとも一部囲む親水性エラストマーを含む。本発明の技術の親水性エラストマーは、水および貯留部内に収容される薬物（親水性薬物を含む）に対して透過性である。水膨潤性の親水性エラストマーがデバイスに用いられてもよい。いくつかの実施形態において、親水性エラストマーは、約２０重量％〜約１００重量％膨潤する。親水性エラストマーが経験し得る膨潤量の例は、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、約１００％、ならびに任意の２つのそのような値の間およびこれらを含む範囲を含む。
【０００９】
本発明の技術の膣内デバイスに使用され得る親水性エラストマーは、限定されないが、親水性ポリウレタン、例えば、マルチブロックポリ（エーテルウレタン）、またはシリコーンポリ（エーテルウレタン）を含む。本発明のデバイスに使用されるポリウレタンは、それらの成分および比率を調節することにより、処理温度、機械特性、および薬物放出の制御を提供する。硬質領域および軟質領域を生じるミクロ相分離の存在は、ポリマーに可塑性および強度を付与する。さらに、ジイソシアネートを介したウレタン結合によって接続されたポリマージオールおよび短鎖ジオールから構成されるポリ（エーテルウレタン）は、実質的に最長３年間は非分解性である。親水性シリコーンポリ（エーテルウレタン）は、シリコーン様表面特性、実証済みの生体適合性、より低いプロセスフロー温度、高い光および湿度安定性、ならびに酸化分解からの保護といった利点を有する。
【００１０】
様々な医療グレードのポリ（エーテルウレタン）が本発明のデバイスに使用されてもよい。そのようなポリ（エーテルウレタン）は、ポリマージオール、短鎖ジオール、およびジイソシアネートの反応生成物であってもよい。ジイソシアネートは、限定されないが、メチレン−ビス−シクロヘキシルジイソシアネート、１，４シクロヘキシルジイソシアネート、およびジシクロヘキシルメタンジイソシアネート（ＨＭＤＩ）等の対称分子を含む。短鎖ジオールは、限定されないが、１，４ブタンジオール、または同様の対称性ジオールもしくは非対称性ジオール（１，２プロパンジオール等）を含む。ポリマージオールは、限定されないが、ポリ（テトラメチレンエーテルグリコール）（ＰＴＭＥＧ）およびポリ（エチレングリコール）（ＰＥＧ）を含む。いくつかの実施形態において、ＰＴＭＥＧの分子量は、約５００〜約１０，０００（例えば、５００、１，０００、２，０００、３，０００、４，０００、５，０００、７，５００、１０，０００、ならびに任意の２つのそのような値の間の範囲および／またはこれらを含む範囲）に及ぶ。他の実施形態において、ＰＥＧの分子量は、約１００〜約１０，０００（例えば、１００、２５０、５００、１，０００、２，０００、３，０００、４，０００、５，０００、７，５００、１０，０００、ならびに任意の２つのそのような値の間の範囲および／またはこれらを含む範囲）に及ぶ。よって、いくつかの実施形態において、ポリ（エーテルウレタン）は、水膨潤性であり、ポリ（エチレングリコール）を含む。いくつかの実施形態において、ポリ（エーテルウレタン）は、ジシクロヘキシルメタンジイソシアネート、約５００〜約１０，０００の分子量を有するＰＴＭＥＧ、および１，４ブタンジオールの反応生成物を含む。他の実施形態において、ＰＴＭＥＧは、約１，０００〜約２，０００の分子量を有する。いくつかの実施形態において、ジシクロヘキシルメタンジイソシアネートの分子数は、ＰＴＭＥＧのモル数と１，４ブタンジオールのモル数との和に等しく、１，４ブタンジオールのＰＴＭＥＧに対するモル比は、約１対１〜約１．５対０．５である。いくつかの実施形態において、ポリウレタンは、約６０，０００〜約１８０，０００（例えば、６０，０００、８０，０００、１００，０００、１２０，０００、１４０，０００、１５０，０００、１６０，０００、１８０，０００、ならびに任意の２つのそのような値の間の範囲および／またはこれらを含む範囲）の平均分子量および約１２０，０００〜約３３５，０００（例えば、１２０，０００、１６０，０００、２００，０００、２４０，０００、２８５，０００、２９０，０００、２９５，０００、３００，０００、３１０，０００、３２０，０００、３３０，０００、ならびに任意の２つのそのような値の間の範囲および／またはこれらを含む範囲）の重量平均分子量を有する。これらのポリウレタンおよびそれらの合成は、米国特許第４，５２３，００５号に詳述され、参照により、その内容全体が本明細書に組み込まれる。これらのポリウレタンはまた、Ｌｕｂｒｉｚｏｌ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｍａｔｅｒｉａｌｓ（Ｗｉｃｋｌｉｆｆｅ，ＯＨ）によって製造される非膨潤性ポリウレタン（Ｔｅ��ｏｆｌｅｘ（登録商標）ｆａｍｉｌｙ）として市販されている。Ｔｅｃｏｆｌｅｘ（登録商標）は、限定されないが、ＥＧ−８０Ａ、ＥＧ−８５Ａ、ＥＧ−９３Ａ、ＥＧ−１００Ａ、ＥＧ−６０Ｄ、ＥＧ−６５Ｄ、ＥＧ−６８Ｄ、ＥＧ−７２Ｄを含むいくつかのグレードで製造される脂肪族ポリエーテルベースのポリウレタンのファミリーである。ＥＧ−８０ＡおよびＥＧ−８５Ａポリウレタンは、ＰＴＭＥＧ−２０００分子量ポリオール成分を使用するのに対し、ＥＧ−９３Λ、ＥＧ−１００Λ、ＥＧ−６０Ｄ、ＥＧ−６５Ｄ、ＥＧ−６８ＤおよびＥＧ−７２Ｄポリウレタンは、ＰＴＭＥＧ−１０００分子量ポリオール成分を使用する。さらに、各グレードのポリウレタンの硬度を変化させるために、短鎖ジオールのポリマージオールに対する比率が異なる。よって、いくつかの実施形態において、デバイスは、Ｔｅｃｏｆｌｅｘ（登録商標）ＥＧ−８０Ａ、Ｔｅｃｏｆｌｅｘ（登録商標）ＥＧ−８５Ａ、またはＴｅｃｏｆｌｅｘ（登録商標）ＥＧ−９３Ａから選択されるポリ（エーテルウレタン）を含む。使用され得る他の疎水性ポリマーは、例えば、ＣｈｒｏｎｏＴｈａｎｅ（商標）（ＡｄｖａｎＳｏｕｒｃｅ  Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ、Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ，ＭＡの脂肪族エーテルベースのポリウレタンエラストマー）Ｔ７５Ａ、Ｔ７５Ｂ、Ｔ７５Ｃ、およびＴ７５Ｄ、ならびにＱｕａｄｒａｆｌｅｘ（登録商標）（Ｂｉｏｍｅｒｉｃｓ、Ｓａｌｔ  Ｌａｋｅ  Ｃｉｔｙ，ＵＴ）ＡＬＥ−７５Ａ、８０Ａ、８５Ａ、９０Ａ、９３Ａ、９５Ａ、５５Ｄ、および７２Ｄを含む。
【００１１】
他のポリ（エーテルウレタン）は、限定されないが、Ｌｕｂｒｉｚｏｌ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｍａｔｅｒｉａｌｓによって製造されるポリウレタンのＴｅｃｏｐｈｉｌｉｃ（登録商標）およびＴｅｃｏｔｈａｎｅ（登録商標）ファミリーを含む。Ｔｅｃｏｐｈｉｌｉｃ（登録商標）は、Ｌｕｂｒｉｚｏｌによって製造される親水性の水膨潤性ポリ（エーテルウレタン）を含む、脂肪族ポリエーテルベースのポリウレタンのファミリーである。Ｔｅｃｏｐｈｉｌｉｃ（登録商標）ポリ（エーテルウレタン）は、Ｔｅｃｏｆｌｅｘ（登録商標）と同様の組成を有するが、水膨潤性の特徴を付与するためにポリエチレングリコールが付加され、Ｔｅｃｏｐｈｉｌｉｃ（登録商標）ＨＰ−６０Ｄ−２０、ＨＰ−６０Ｄ−３５、ＨＰ−６０Ｄ−６０、またはＨＰ−９３Ａ−１００として入手可能である。Ｔｅｃｏｔｈａｎｅ（登録商標）は、ＴＴ−１０７４Ａ、ＴＴ−１０８５Ａ、ＴＴ−１０９５Ａ、ＴＴ−１０５５Ｄ、ＴＴ−１０６５Ｄ、およびＴＴ−１０７５Ｄ−Ｍを含むいくつかのグレードで製造される芳香族ポリエーテルベースのポリウレタンのファミリーである。使用され得る他の市販のポリウレタンは、ＤＳＭ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ（バークレー、カリフォルニア州）によって製造されるもの、例えば、ＰｕｒＳｉｌ（登録商標）、ＣａｒｂｏＳｉｌ（登録商標）、Ｅｌａｓｔｈａｎｅ（登録商標）、ＢｉｏＳｐａｎ（登録商標）、およびＢｉｏｎａｔｅ（登録商標）、Ｂｉｏｍｅｒｉｃｓ（ソルトレークシティー、ユタ州）によって製造されるもの、例えば、Ｑｕａｄｒａｐｈｉｌｉｃ（商標）ＡＬＣ−およびＡＬＥ−９０Ａ−２０、９０Ａ−７０、９０Ａ−１２０、５５Ｄ−２５、５５Ｄ−６０、５５Ｄ−１００、６５Ｄ−２５、および６５Ｄ−６０、ならびにＡｄｖａｎＳｏｕｒｃｅ  Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ（ウィルミントン、マサチューセッツ州）によって製造されるもの、例えば、ＨｙｄｒｏＴｈａｎｅ（商標）ＡＬ、８０Ａ、または９３Ａを含む。上記ポリウレタンのいずれも、本明細書に開示される膣内デバイスを形成するために、単独でまたは組み合わせて使用することができる。
【００１２】
本発明の技術の膣内デバイスは、限定されないが、他のポリマーまたは薬学的に適合する薬剤を含む追加成分をさらに含んでもよい。いくつかの実施形態において、デバイスはＰＥＧをさらに含む。そのような実施形態において、ＰＥＧは、限定されないが、約５％ｗ／ｗ〜約３５％ｗ／ｗの範囲の量を含む様々な量で存在してもよい（ｗ／ｗは、限定されないが、ポリ（エーテルウレタン）を含む親水性エラストマーの総重量に対するＰＥＧの重量比を意味する）。これは、該量が、約５％ｗ／ｗ〜約１５％ｗ／ｗ、約７％ｗ／ｗ〜約１３％ｗ／ｗ、および約９％ｗ／ｗ〜約１１％ｗ／ｗに及ぶ実施形態を含む。いくつかの実施形態において、親水性ポリ（エーテルウレタン）は、Ｔｅｃｏｐｈｉｌｉｃ（登録商標）ＨＰ−６０Ｄ−３５、Ｔｅｃｏｐｈｉｌｉｃ（登録商標）ＨＰ−６０Ｄ−６０、Ｔｅｃｏｐｈｉｌｉｃ（登録商標）ＨＰ−９３Ａ−１００、または様々な比率のこれらのブレンドである。限定されないが、米国特許第６，９５１，６５４号に開示されるものを含む様々な薬学的に適合する薬剤が使用されてもよい。
【００１３】
別の態様において、本発明の技術は、１つ以上の経膣投与可能な薬物の貯留部を含み、貯留部は非膨潤性エラストマー（例えば、疎水性エラストマー）によって少なくとも一部囲まれている、膣内デバイスを提供する。非膨潤性エラストマーは、本明細書に開示されるマルチブロックポリ（エーテルウレタン）またはシリコーンポリ（エーテルウレタン）非膨潤性エラストマーのいずれであってもよい。よって、例えば、非膨潤性エラストマーは、Ｔｅｃｏｆｌｅｘ（登録商標）ＥＧ−８０Ａ、Ｔｅｃｏｆｌｅｘ（登録商標）ＥＧ−８５Ａ、もしくはＴｅｃｏｆｌｅｘ（登録商標）ＥＧ−９３Ａ、またはＣｈｒｏｎｏＴｈａｎｅ（商標）Ｔ７５Ａ、Ｔ７５Ｂ、Ｔ７５Ｃ、もしくはＴ７５Ｄポリウレタンから選択されるポリ（エーテルウレタン）であってもよい。さらに、デバイスは、本明細書に記載される構造または構成のいずれかを有してもよく（例えば、単一セグメント、二重セグメント、多重セグメント）、本明細書に記載されるいずれの適合性の経膣投与可能な薬物も送達することができる。
【００１４】
本発明の技術の膣内デバイスは、貯留部も含む。貯留部は、１つ以上の膣内投与可能な薬物を含む、液体、固体、または半固体の組成物を保持（または収容）することができる。これらの組成物は、必ずではないが、薬学的に許容される担体または賦形剤を含むことができる。そのような担体および賦形剤の非限定的な例は、グリセロール、セルロース（限定されないが、ヒドロキシエチルセルロースを含む）、ヒマシ油、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレンヒマシ油、シリコーン油、鉱物油、およびポロキサマーを含む。いくつかの実施形態において、貯留部は、粉末もしくはペレット、またはそれらの組み合わせから選択される固体を保持する。固体は、１つ以上の希釈剤、緻密化剤、増量剤、滑沢剤もしくは流動促進剤、または浸透圧剤を含んでもよい。例えば、固体は、セルロース、デンプン、糖、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、およびマグネシウム塩からなる群から選択される１つ以上を含む。いくつかの実施形態において、貯留部は、例えば、ペレットとしてまたは単一コアとして固体薬物を含有するポリマーで充填される。いくつかの実施形態において、薬物を含有する貯留部は、機械的補強および／または処理可能性の補助となるように、Ｔｅｃｏｆｌｅｘ（登録商標）等の非膨潤性エラストマー、または限定されないが、親水性ポリ（エーテルウレタン）、例えば、Ｔｅｃｏｐｈｉｌｉｃ（登録商標）−ＨＰ−６０Ｄ−６０を含む親水性エラストマーを、３０％〜９５％ｗ／ｗ（例えば、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、または任意の２つのそのような値の間およびこれらを含む範囲）の範囲の重量分率で含むことができる。いくつかの実施形態において、塩結晶等の水溶性ポロゲンが、押出成形中にチューブ壁に組み込まれる。そのようなポロゲンは、デバイスに浸透すると膣液に暴露されて溶解し、チューブ壁を通る細孔を形成し、より迅速な薬物放出を可能にする。いくつかの実施形態において、薬物組成物は、高分子およびポロゲンを含む。いくつかの実施形態において、貯留部を少なくとも一部囲むエラストマーは、薬物も含む。好ましい状況において、薬物は、製造中にエラストマーと混合されてもよい。代替として、薬物は、貯留部の充填後、デバイスの熱的調整中にエラストマー中に移動する。
【００１５】
親水性ポリマーの混合物、または１つ以上の親水性ポリマーと１つ以上の疎水性ポリマーとの混合物をブレンドして、本発明の技術のＩＶＤの単一セグメントまたは多重セグメントを製造するために使用することができる。そのような混合物は、全体的なポリマーの膨潤率、ポリマーの弾性係数、ポリマーの相分離、および薬物の流入の制御を可能にする。よって、デバイスは、中間特性を有するチューブを製造するために、異なるショア硬度および膨潤指数の２つ以上の親水性ポリマーの混合物を含んでもよい。限定されないが、Ｔｅｃｏｐｈｉｌｉｃ  ＨＰ−６０Ｄ−２０、−３５および−６０、ＨＰ−９３Ａ−１００、およびＴＧ−５００、および−２０００、ならびにＨｙｄｒｏＴｈａｎｅ（商標）８０Ａおよび９３Ａ（膨潤度５重量％〜２５重量％）、ならびにＴｅｃｏｆｌｅｘ（登録商標）ＥＧ−８０Ａ、８５Ａ、９３Ａ、６０Ｄ、６５Ｄ、６８Ｄおよび７２Ｄ、ならびにＣｈｒｏｎｏＴｈａｎｅ（商標）Ｔ７５Ａ〜７５Ｄを含む、本明細書に記載される親水性および疎水性ポリ（エーテルウレタン）のいずれが使用されてもよい。例えば、膨潤度２１重量％のチューブを作製するために、Ｔｅｃｏｐｈｉｌｉｃ（登録商標）ＨＰ  ６０Ｄ−３５樹脂（膨潤度３５重量％）とＴｅｃｏｆｌｅｘ（登録商標）ＥＧ−８５Ａ樹脂との１：１混合物が使用されてもよい。別の例において、膨潤度２７重量％のチューブを作製するために、Ｔｅｃｏｐｈｉｌｉｃ（登録商標）ＨＰ  ６０Ｄ−３５樹脂（膨潤度３５重量％）とＴｅｃｏｆｌｅｘ（登録商標）ＥＧ−８５Ａ樹脂との３：１混合物が使用されてもよい。さらに別の例において、中程度の膨潤度を有するチューブを作製するために、Ｔｅｃｏｐｈｉｌｉｃ（登録商標）さＨＰ−６０Ｄ−６０樹脂（膨潤度６０重量％）とＴｅｃｏｐｈｉｌｉｃ（登録商標）ＨＰ−９３Ａ−１００樹脂（膨潤度１００重量％）の３：１混合物が使用されてもよい。
【００１６】
本発明のデバイスは、貯留部を囲む親水性エラストマー中に分散した膣内投与可能な薬物の一部をさらに含んでもよい。そのような実施形態は、デバイスが膣内に配置された後、薬物が貯留部コアから出て膣内に拡散し得るまでの遅延期間を回避する。いくつかの実施形態において、エラストマー中に分散した薬物の量は、エラストマーの約０．０５重量％〜約１０重量％である。エラストマー中に分散した薬物の量の例は、約０．０５重量％、約０．１重量％、約０．２重量％、約０．３重量％、約０．５重量％、約０．７５重量％、約１重量％、約２重量％、約３重量％、約４重量％、約５重量％、約６重量％、約７重量％、約８重量％、約９重量％、約１０重量％、ならびに任意の２つのそのような値の間およびこれらを含む範囲を含む。
【００１７】
薬物および他の生物学的に活性な分子等の多くの異なる物質が、疾患、障害、もしくは病態の治療および／または予防のために、単独で、または本発明のデバイスと組み合わせて、膣内に送達され得る。本発明のデバイスは、高分子および親水性小分子を膣内に送達することができるが、それらはそのような物質に限定されない。「高分子」とは、２，０００を超える分子量を有する分子を意味する。高分子の例は、限定されないが、合成ポリマー、タンパク質、ポリサッカライド、および特定のペプチドを含む。「親水性小分子」とは、２，０００以下の分子量の、約０．１ｍｇ／ｍＬ以上の水溶性を有する分子を意味する。親水性小分子はまた、より小さなペプチドおよび多くの薬物も含む。膣内投与可能な薬物の非限定的な例は、殺菌剤、避妊剤、ホルモン、エストロゲン受容体調節因子、閉経後ホルモン、抗ウイルス剤、抗癌剤、および子宮内膜症または子宮筋腫の予防のための薬剤を含む。
【００１８】
いくつかの実施形態において、殺菌剤は、抗ＨＩＶ、抗ＨＳＶ、抗ＨＢＶ、または抗ＨＰＶ剤等の抗ウイルス剤である。例えば、殺菌剤は、非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤（ＮＮＲＴＩ）、ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤（ＮＲＴＩ）、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、ＮＣＰ７阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、およびＨＩＶ侵入阻害剤からなる群から選択される抗ＨＩＶ剤であってもよい。いくつかの実施形態において、ＮＮＲＴＩは、テノホビル（（｛［（２Ｒ）−１−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）プロパン−２−イル］オキシ｝メチル）ホスホン酸）および／またはアデホビルから選択される。いくつかの実施形態において、ＮＲＴＩは、ジドブジン、ジダノシン、ザルシタビン、スタブジン、ラミブジン、アバカビル、エムトリシタビン、エンテカビル、および／またはアプリシタビン（ａｐｒｉｃｉｔａｂｉｎｅ）から選択される。いくつかの実施形態において、ＮＮＲＴＩは、エファビレンツ、ネビラピン、デラビルジン、エトラビリン、リルピビリン、ダピビリン、および／またはレルシビリンから選択される。いくつかの実施形態において、プロテアーゼ阻害剤は、サキナビル、リトナビル、インジナビル、ネルフィナビル、アンプレナビル、ロピナビル、アタザナビル、ホスアンプレナビル、チプラナビル、および／またはダルナビルから選択される。いくつかの実施形態において、インテグラーゼ阻害剤は、エルビテグラビル、ラルテグラビル、ＧＳＫ−５７２、および／またはＭＫ−２０４８から選択される。いくつかの実施形態において、侵入阻害剤は、マラビロクおよび／またはエンフビルチドである。限定されないが、ＡＭＤ−３１００、ＢＭＳ−８０６、ＢＭＳ−７９３、Ｃ３１Ｇ、カラギーナン、ＣＤ４−ＩｇＧ２、酢酸フタル酸セルロース、硫酸セルロース、シクロデキストリン、デキストリン−２−サルフェート、エファビレンツ、エトラビリン（ＴＭＣ−１２５）、ｍＡｂ  ２Ｇ１２、ｍＡｂ  ｂ１２、Ｍｅｒｃｋ  １６７、ノノキシノール−９、植物レクチン、硫酸ポリナフタレン、ポリスルホ−スチレン、ＰＲＯ２０００、ＰＳＣ−Ｒａｎｔｅｓ、リルピビリン（ＴＭＣ−２７８）、ダピビリン（ＴＭＣ−１２０）、ＳＣＨ−Ｃ、ＳＣＨ−Ｄ、Ｔ−２０、ＴＭＣ−１２５、ＵＣ−７８１、ＵＫ−４２７、ＵＫ−８５７、およびＶｉｒａｍｕｎｅを含む他の抗ＨＩＶ剤が使用されてもよい。
【００１９】
殺菌剤はまた、限定されないが、アシクロビル、ガンシクロビル、バラシクロビル、およびファムシクロビル、ペンシクロビル、イミキモド、ならびに／またはレシキモドを含む抗ＨＳＶ剤であってもよい。殺菌剤は、限定されないが、ピロールポリアミドおよびロピナビルを含む抗ＨＰＶ剤であってもよい。本発明のデバイスに使用され得る他の代表的な殺菌剤は、限定されないが、米国特許第６，９５１，６５４号に開示されるものを含む。
【００２０】
避妊剤、ホルモン、およびエストロゲン受容体調節因子は、本発明のデバイスを用いて送達することができる。いくつかの実施形態において、避妊薬、ホルモン、またはエストロゲン受容体調節因子は、他の薬物から離れたデバイスのセグメントに充填される。離れたセグメントは、疎水性エラストマーを含む任意の好適なポリマーで形成されてもよい。本発明のデバイスを用いて送達することができる避妊剤は、限定されないが、１７ａ−エチニル−レボノルゲストレル−１７ｂ−ヒドロキシ−エストラ−４，９，１１−トリエン−３−オン、エストラジオール、エトノ−プロゲスチンアロネゲストレル（ｅｔｏｎｏ−ｐｒｏｇｅｓｔｉｎ  ａｌｏｎｅｇｅｓｔｒｅｌ）、レボノルゲストレル、メドロキシプロゲステロンアセテート、ネストロン、ノルエチンドロン、ノルゲストリエノン、プロゲステロン、ＲＵ−４８６、エトノゲストレル（３−ケト−デソゲストレル）、プロゲスチン、メゲストロール、１７−アセトキシ−１６−メチレン−１９−ノルプロゲステロン、およびネストロンを含む。送達することができる代表的なホルモンは、限定されないが、ゴナドトロピン放出ホルモン作動薬、およびロイプロリド酢酸塩を含む。代表的なエストロゲン受容体調節因子は、限定されないが、アフィモキシフェン（４−ヒドロキシタモキシフェン）、アルゾキシフェン、バゼドキシフェン、クロミフェン、ｆｅｍａｒｅｌｌｅ（ＤＴ５６ａ）、ラソフォキシフェン、オルメロキシフェン、ラロキシフェン、タモキシフェン、トレミフェン、ミフェプリストン（ＲＵ４８６）、ＶＡ２９１４、ウリプリスタール、Ｐｒｏｅｌｌｅｘ、Ａｓｏｐｒｉｓｎｉｌ、およびＣＤＢ−４１２４を含む。
【００２１】
他の経膣投与可能な薬物は、抗癌薬、例えば、フルオロウラシル、シスプラチン、ドキソルビシン、ロイプロリド酢酸塩、およびパクリタキセル等；リドカイン（頸部麻酔医薬）；Ｔｅｒｂｕｔａｌｉｎｅ（月経困難症および子宮内膜症のため）；Ｓｉｌｄｅｎａｆｉｌ（胚着床の準備における子宮への血流増加のため）；Ｍｉｓｏｐｒｏｓｔｏｌ（分娩誘発、子宮頸部熟化、および妊娠中絶のため）；Ｏｘｙｂｕｔｙｎｉｎ（過活動膀胱のため）；Ｉｎｄｏｍｅｔｈａｃｉｎ（早期分娩の治療のため）；Ｂｒｏｍｏｃｒｉｐｔｉｎｅ（悪心／嘔吐副作用に耐性のない患者におけるプロラクチノーマの治療のため）を含む。さらに他の経膣投与可能な薬物は、真菌感染、細菌性腟症を治療するための薬剤、抗菌剤を含む。これらは、メトロニダゾール、クロトリマゾール、ミコナゾールテルコナゾール、イミダゾール、および、およびクリンダマイシンを含む。
【００２２】
別の実施形態において、１つ以上の薬物は、１−（３−シクロペンテニルメチル）−６−（３，５−ジメチルベンゾイル）−５−エチルピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン、１−（シクロペンテニルメチル）−６−（３，５−ジメチルベンゾイル）−５−イソプロピルピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン、１−（３−シクロペンテニルメチル）−６−（３，５−ジメチルベンゾイル）−５−イソプロピルピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン、１−（シクロプロピルメチル）−６−（３，５−ジメチルベンゾイル）−５−イソプロピルピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン、１−（４−ベンゾイル−２，２−ジメチルピペラジン−１−イル）−２−（３Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）エタン−１，２−ジオン、または１９−ノルエチンドロン、ノルエチステロン、ノルエチステロンアセテート、二酢酸エチノジオール、レボノルゲストレル、ノルゲストレル、ノルエルゲストロミン、デソゲストレル、エトノゲストレル、ゲストデン、ノルゲスチメート、ドロスピレノン、ノメゲストロール、プロメゲストン、トリメゲストン、ジエノゲスト、クロルマジノン、シプロテロン、メドロキシプロゲステロン、メゲストロール、ジオスゲニン、エチニルエストラジオール、エストラジオール１７β−シピオネート、リン酸ポリエストラジオール、エストロン、エストリオール、プロメストリエン、エキレニン、エキリン、ジドブジン、ジダノシン、ザルシタビン、スタブジン、ラミブジン、アバカビル、エムトリシタビン、エンテカビル、アプリシタビン（ａｐｒｉｃｉｔａｂｉｎｅ）、テノホビル、アデホビル、エファビレンツ、ネビラピン、デラビルジン、エトラビリン、リルピビリン、レルシビリン、サキナビル、リトナビル、インジナビル、ネルフィナビル、アンプレナビル、ロピナビル、アタザナビル、ホスアンプレナビル、チプラナビル、ダルナビル、エルビテグラビル、ラルテグラビル、ＧＳＫ−５７２、ＭＫ−２０４８、マラビロク、エンフビルチド、アシクロビル、バラシクロビル、ファムシクロビル、ペンシクロビル、イミキモド、レシキモド、フルオロウラシル、シスプラチン、ドキソルビシン、およびパクリタキセルからなる群から選択される。
【００２３】
本発明の技術のデバイスは、１つ以上の経膣投与可能な薬物を含む。デバイスは、薬学的に有効な量のそのような薬物を送達するように適合される。「薬学的に有効」とは、対象において所望の生理学的または薬理学的な変化を達成するのに十分な量を意味する。この量は、特定の薬物の効力、所望の生理学的または薬理学的な効果、または意図する治療の期間等の要因に依存して異なる。薬学分野の当業者は、標準的な手順に従って、任意の所与の薬物について薬学的に有効な量を決定することができるであろう。よって、いくつかの実施形態において、薬物は、デバイス当たり約１ｍｇ〜約２，０００ｍｇの範囲の量でデバイス中に存在する。デバイスに充填される薬物の量の例は、約１ｍｇ、約２ｍｇ、約３ｍｇ、約４ｍｇ、約５ｍｇ、約６ｍｇ、約８ｍｇ、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約４０ｍｇ、約５０ｍｇ、約７５ｍｇ、約１００ｍｇ、約２００ｍｇ、約５００ｍｇ、約１，０００ｍｇ、約１，５００ｍｇ、約２，０００ｍｇ、ならびに任意の２つのそのような値の間およびこれらを含む範囲を含む。他の実施形態において，薬物は、約０．０１％ｗ／ｗ〜約５０％ｗ／ｗの範囲の量で存在する（ｗ／ｗは、デバイスの総重量に対する薬物の重量比を意味する）。そのような量の例は、約０．０１％、約０．０２％、約０．０３％、約０．０５％、約０．１％、約０．２％、約０．３％、約０．５％、約１％、約２％、約５％、約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％ｗ／ｗ、ならびに任意の２つのそのような値の間およびこれらを含む範囲を含む。いくつかの実施形態において、薬物はテノホビルであり、デバイス当たり約５００ｍｇ〜約２０００ｍｇの量で存在する。他の実施形態において、薬物はレボノルゲストレルであり、デバイス当たり約１ｍｇ〜約１０ｍｇの量で存在する。
【００２４】
本発明の技術の膣内デバイスは、実質的にゼロ次である放出プロファイルにおいて、１つ以上の経膣投与可能な薬物の徐放を提供することができる。実質的にゼロ次とは、所与の期間にわたって実質的に一定量の薬物が放出されることを意味する。いくつかの実施形態において、デバイスは、少なくとも１日にわたって、実質的にゼロ次である薬物の放出プロファイルを示す。他の実施形態において、デバイスは、少なくとも数日にわたって（例えば、少なくとも２、３、４、５、もしくは６日にわたって）、少なくとも１週間にわたって、少なくとも１ヶ月にわたって、または少なくとも１ヶ月超にわたって（例えば、少なくとも４５、６０、もしくは９０日にわたって）、実質的にゼロ次である薬物の放出プロファイルを示す。本発明の技術のデバイスからの薬物の放出速度は、薬物を用いたポリ（エーテルウレタン）マトリクスの初期充填量を変更することによって、または、ポリマーを事実上疎水性にするようにポリ（エーテルウレタン）の成分もしくは組成を調節することにより、調節することができる。さらに、表面積およびチューブの厚さ等のデバイスの形状またはコア賦形剤の変更が、薬物放出速度を調節するために使用することができる。いくつかの実施形態において、コアの充填は、放出速度に影響を及ぼさないかもしれないが、その代わり、放出期間に影響を及ぼす。いくつかの実施形態において、デバイスは、１日当たり約５μｇの薬物〜１日当たり約５０ｍｇの薬物の範囲の放出速度を示す。この放出速度は、ＨＩＶの性感染を予防するために、膣内で、例えば、抗ＨＩＶ剤を含む薬物の所望の治療濃度を達成するのに十分であると予想される。他の実施形態において、デバイスは、１日当たり約５μｇ、約１０μｇ、約２５μｇ、約５０μｇ、約７５μｇ、約１００μｇ、約１５０μｇ、約２００μｇ、約５００μｇ、約７５０μｇ、約１ｍｇ、約２ｍｇ、約３ｍｇ、約４ｍｇ、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約３０ｍｇ、約４０ｍｇ、約５０ｍｇの薬物、ならびに任意の２つのそのような値の間およびこれらを含む範囲の放出速度を示す。
【００２５】
いくつかの実施形態において、膣内デバイスは、貯留部を構成する内部空間を有するチューブを含む。チューブは、単一セグメントであってもよいか、または２つ以上のセグメントを含んでもよく、それらのうちの少なくとも１つは貯留部を含む。よって、本発明の技術のデバイスは、そのように所望される場合、異なる薬物を送達するための別々のセグメントを有することができる。いくつかの実施形態において、デバイスの少なくとも１つのセグメントは、膨潤性親水性エラストマーを含む。他の実施形態において、デバイスの少なくとも１つのセグメントは、非膨潤性疎水性エラストマーであってもよい。いくつかの実施形態において、デバイスは、少なくとも膨潤性親水性エラストマーを含むセグメントおよび非膨潤性疎水性エラストマーを含むセグメントを含む。非膨潤性疎水性エラストマーは、疎水性ポリ（エーテルウレタン）、ポリ（エチレン−コ−ビニルアセテート）、ポリエーテルアミドコポリマー、シリコーン、シリコーン−ポリ（カーボネートウレタン）、ポリ（カーボネートウレタン）、およびシリコーン−ポリ（エーテルウレタン）からなる群から選択されてもよい。２つ以上のセグメントは、該セグメントのうちの少なくとも１つの薬物に対して実質的に不透過性のポリマーエンドキャップ（すなわち、１片の中実のポリマー、例えば、プラグ、ロッド、またはディスク等）によって接合されてもよい。
【００２６】
多重セグメントデバイスは、１つ以上の管状セグメントおよび／または１つ以上の中実ポリマーセグメントを含んでもよい。各セグメントは、各セグメントごとに異なり得る１つ以上のＡＰＩを収容することができる。各セグメントの間には、他の隣接するセグメント内に薬物（複数可）が拡散するのを防止するためのポリマーエンドキャップが存在してもよい。これらのエンドキャップは、限定されないが、ＣｈｒｏｎｏＴｈａｎｅ（商標）Ｔ６５ＤおよびＴｅｃｏｆｌｅｘ（登録商標）ＥＧ−６５Ｄポリエーテルウレタンを含む、小分子の拡散に対して実質的に（すなわち、完全に、またはほぼ完全に）不透過性のポリマーを含む。デバイスの保存中に、ＡＰＩを充填したセグメントから別のセグメントへと相当な量のＡＰＩが移動しないように、エンドキャップの長さを調節することができる。エンドキャップは、限定されないが、射出成形もしくはオーバーモールド成形、誘導溶接、溶剤接着、または接着剤を含む様々な技術を使用して、セグメント端部に取り付けられる。その後または同時に、間にエンドキャップを有するセグメントが、射出成形／オーバーモールド成形、誘導溶接、溶剤接着、または接着剤等の様々な技術を使用して一緒に接合されてもよい。
【００２７】
本発明の技術のいくつかの実施形態において、膣内デバイスは、貯留部をデバイスの外面と接続する１つ以上の開口部をさらに含む。例えば、開口部は、スリットまたは細孔であってもよい。細孔は、限定されないが、円形、長円形、正方形、または長方形を含む任意の好適な形状であってもよい。よって、１つ以上の開口部は、約０．１ｍｍ〜約２ｍｍの直径または幅の細孔であってもよい。
【００２８】
デバイスが、対象への経膣投与および薬物送達動力学によって課せられる要件に適合する限り、本発明の技術の膣内デバイスは、様々な形状およびサイズを包含してもよい。したがって、デバイスは、膣内リング、ロッド、錠剤、タンポン、またはペッサリーであり得る。錠剤、ペッサリー、およびロッドは、米国特許第６，９５１，６５４号に開示されるように粘膜上皮に接着されてもよい。いくつかの実施形態において、膣内デバイスは、メッシュ、ブレード、またはバネの使用により強化されてもよい。米国特許第５，０５９，３７５号に開示されるように、壁に十分な強度および強剛性を与え、チューブのよじれを防止するために、例えば、織ったまたは編んだチューブが、カテーテル等の医療用チューブの用途において一般的に使用される。
【００２９】
いくつかの実施形態において、本発明の技術のデバイスは、膣内リング（ＩＶＲ）である。ＩＶＲの寸法は、対象の解剖学的形態、患者に送達される薬物の量、薬物が送達される期間、薬物の拡散特性、および他の製造上の考慮すべき事項に依存して異なり得る。ＩＶＲは、湾曲および膣腔内への挿入を可能にするのに十分なほど可塑性であるべきであり、膣上皮に擦過傷を生じることなく膣筋系の娩出力に耐えるのに十分なほど強剛性であるべきである。いくつかの実施形態において、ＩＶＲの外径は、例えば、約４５ｍｍ〜約６５ｍｍの範囲（限定されないが、５０ｍｍ、５５ｍｍ、６０ｍｍ等、その範囲内の任意の直径を含む）であってもよい。ＩＶＲの断面直径は、例えば、約１．５ｍｍ〜約１０ｍｍの範囲（例えば、約３、約４、約５、約６、約７、約８、約９、または約１０ｍｍ、ならびに任意の２つのそのような値の間およびこれらを含む範囲）であってもよい。貯留部コアの断面直径は、約１ｍｍ〜約８ｍｍの範囲であってもよい。よって、貯留部を囲む親水性エラストマーの厚さは、約０．１ｍｍ〜約２ｍｍの範囲であってもよい（例えば、約０．１、約０．２、約０．３、約０．４、約０．５、約０．６、約０．７、約０．８、約０．９、約１、約１．１、約１．２５、約１．５、約１．７５、または約２ｍｍ、ならびに任意の２つのそのような値の間およびこれらを含む範囲）。膣内リングは、単一セグメントであってもよいか、または少なくとも２つのセグメントを含んでもよい。任意選択的に、セグメントのうちの１つが、第１の薬物とは異なる第２の膣内投与可能な薬物を含む。例えば、２つ以上のセグメントを有するリングでは、１つのセグメントが本明細書において論じられる薬物のうちのいずれか（例えば、抗ウイルス剤）を含んでもよく、第２の薬物が避妊薬であってもよい。
【００３０】
本発明の技術はまた、本明細書に開示される膣内デバイスを作製する方法も提供する。方法は、膣内デバイスの貯留部またはその前駆体を膣内投与可能な薬物で充填することを含み、貯留部は、親水性エラストマーによって少なくとも一部囲まれている。任意選択的に、貯留部は、膣内投与可能な薬物と、薬学的に許容される担体および／または賦形剤とを含む組成物で充填されてもよい。方法は、前駆体を膣内薬物送達に好適な形状に形成することをさらに含む。例えば、前駆体は、親水性エラストマーのチューブであってもよい。そのようなチューブは、単純にチューブの各端部を密閉することにより膣内（中空）ロッドに形成されてもよいか、または２つの端部を互いに接合することによって膣内リング内に形成されてもよい。デバイスまたはその前駆体は、限定されないが、ポリ（エーテルウレタン）を含む本明細書に記載されるポリマーのいずれかの同軸押出または射出成形によって形成されてもよい。
【００３１】
本発明のデバイスは、熱的に調整することができる、すなわち、薬物がエラストマー中に拡散できるように（薬物放出における遅延時間を回避する）、かつ／または、製造後にエラストマーに物理的／構造的安定性の増加を提供するように、加熱することができる。いくつかの実施形態において、デバイスは、１〜３０日間加熱され、他の実施形態において、７〜２８日間、さらに他の実施形態において７〜１４日間加熱される。加熱は、薬物を劣化させないように十分に穏やかでなければならない。いくつかの実施形態において、デバイスは、約３０〜約６０℃の温度まで加熱される。熱的調整温度はの例は、約３０℃、約３５℃、約４０℃、約４５℃、約５０℃、約５５℃、約６０℃、ならびに任意の２つのそのような値の間およびこれらを含む範囲を含む。
【００３２】
いくつかの実施形態において、薬物の一部が親水性エラストマー自体に分散されてもよい（例えば、外側チューブ中のエラストマー総重量の０．０５重量％〜１０重量％、またはコアとしての薬物貯留部の５重量％〜７０重量％）。ＡＰＩは、手動、重量測定、または容積測定フィーダーを使用して、ＡＰＩおよびポリマー樹脂を所望の供給速度で二軸押出機に加え、所望の高温で押し出し、溶融してポリマーをＡＰＩと混合することによってポリマーに組み込まれてもよい。残りの混合物は、ポリマーに組み込まれた均質な薬物の押出成形品として押出機から出る。
【００３３】
デバイスが膣内リングであるいくつかの実施形態において、リングは、当業者に既知の押出機に接続されたクロスヘッドダイを使用して本発明の技術の親水性エラストマーを押し出すことによって形成されてもよい。押し出されたチューブは分割され、誘導溶接、突き合わせ溶接、超音波溶接、および溶剤接着を含む多くの溶接技術によってリングを形成するように、切断されたチューブの端部が接合される。各々が異なる薬物を含む貯留部を含む２つ以上のセグメントが、同様の様式で一緒に接合されてもよい。代替として、追加のセグメント（複数可）は、中実であってもよく、薬物（複数可）を貯留部内に収容するのではなく、ポリマー全体に（例えば、均質に）分散させてもよい。これらのステップの各々は、限定されないが、実施例に記載されるものを含む様々な条件下で実行することができる。
【００３４】
本発明の技術は、本明細書に開示される膣内デバイスを使用する方法をさらに提供する。方法は、デバイスが対象の膣内に存在する間に、本明細書に開示される膣内デバイスのいずれかから薬物を放出することを含む。デバイスは、様々な生物学的病態を治療または予防するために使用されてもよい。本明細書において使用される場合、「生物学的病態」は、疾患および障害だけではなく、医学的処置が望ましい可能性のある条件も指す。よって、デバイスは、限定されないが、性感染症、妊娠、および閉経後の状態を含む生物学的病態を治療または予防するために使用されてもよい。デバイスはまた、米国特許第６，５９１，６５４号に開示される細菌、真菌、ウイルス、および／または原虫感染等の他の生物学的病態を予防または治療するために使用されてもよい。いくつかの実施形態において、生物学的病態は、限定されないが、ＨＩＶ、ＨＳＶ、ＨＢＶ、またはＨＰＶを含む性感染症である。いくつかの実施形態において、方法は、対象の膣管内に膣内デバイスを保持可能に位置付けることをさらに含む。さらなる実施形態において、方法は、限定されないが、約１日、約数日、約１ヶ月、または１ヶ月超を含む期間の間、膣内デバイスを所定の位置に保持することを含む。
【実施例】
【００３５】
本発明の技術は、決して限定的であると見なされるべきではない以下の実施例によってさらに例示される。
実施例１：ポリ（エーテルウレタン）からの膣内リング（ＩＶＲ）の形成
【００３６】
押出グレードの親水性脂肪族熱可塑性ポリウレタンＴｅｃｏｐｈｉｌｉｃ（登録商標）（具体的には、平衡膨潤度６０、３５、および２０重量％のＨＰ−６０Ｄグレード）を入手した（Ｌｕｂｒｉｚｏｌ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｍａｔｅｒｉａｌｓ、ウィックリフ，オハイオ州から供給された）。これらのポリマーは、４１〜４３Ｄの範囲のデュロメーター（ショア硬度）および４０００〜４３００ｐｓｉの範囲の曲げ弾性率を有する。種々のポリマー樹脂を乳白剤二酸化チタン（鋭錐石形態、ＵＳＰグレード、Ｓｐｅｃｔｒｕｍ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ、ガーデナ，カリフォルニア州、品目番号ＴＩ１４０、ＣＡＳ番号１３４６３−６７−７）と約０．７５重量％の二酸化チタン濃度で混合した。次いで、３／４インチ、２５：１Ｌ／Ｄ単軸押出機（Ｃ．Ｗ．Ｂｒａｂｅｎｄｅｒ、サウスハッケンサック，ニュージャージー州）に装着したチューブクロスヘッド（Ｇｕｉｌｌ  Ｔｏｏｌ、ウエストワーウィック，ロードアイランド州）を使用して異なる混合物を熱融押し出しした。１３０〜１８０℃の範囲の加熱ゾーンでチューブを押し出し、延伸して、壁厚約７００μｍおよび断面直径５．５ｍｍ（外径＝５．５ｍｍ、内径＝４．１ｍｍ）の生成物を作製した。次いで、Ｌｏｃｔｉｔｅ（登録商標）精密Оリングの切断およびスプライシングツール（Ｈｅｎｋｅｌ、ロッキーヒル，コネチカット州）を使用して、押出成形品を１５５．５ｍｍの長さに切断した。
【００３７】
テノホビル（ＴＦＶ、Ｇｉｌｅａｄによって製造され、ＣＯＮＲＡＤ、アーリントン，バージニア州から供給された）をＭ２０水冷粉砕機において、２０，０００ｒｐｍ（ＩＫＡ、ウィルミントン，ノースカロライナ州）にて各３０秒で２回粉砕した。次いで、粉砕したＴＦＶを、可塑剤／滑沢剤グリセロール（ＵＳＰグレード、Ｓｐｅｃｔｒｕｍ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ、ガーデナ，カリフォルニア州、品目番号Ｇ１０１６、ＣＡＳ番号５６−８１−５）と７０／３０重量％の比率でへらを用いて手で混合した。次いで、直径３ｍｍの真鍮ロッドを用いて混合物を詰め込むことにより、チューブのコアにＴＦＶ／グリセロール混合物を手で充填した。充填の前および後にＩＶＲセグメントの重量を計測し、各ＩＶＲに約２．９ｇのＴＦＶ／グリセロールを加え、各ＩＶＲコア内のＴＦＶが約２．０ｇの量になるようにした。チューブと同じ材料を使用して、断面直径４．１ｍｍの中実コア円筒状プラグを押し出し、続いて、チューブ端部の嵌合／接合界面として機能するように約１ｃｍの長さに切断した。プラグが概ね両端の間の中央にある状態でチューブ端部が互いに接触するように、充填したチューブセグメントの両端にプラグを配置した。作用空気および水冷を用いるＲＦトランジスタ式ソリッドステート誘導加熱装置ＨＰＳ−２０を使用して、チューブ端部およびプラグを溶融および接合し、密閉されたＩＶＲ（ＰｌａｓｔｉｃＷｅｌｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｉｎｃ．、ニューフェイン，ニューヨーク州）を作製した。外径５．５ｍｍの６ｍｍ長硬化ステンレススチール割型に、溶接されるべきリング接合部を配置した。接合界面の周囲で割型を閉じ、割型に５５％出力を１０秒間印加し、続いて、１０秒間冷気で冷却した。次いで、割型を開け、接合したリングを除去し、外径５５ｍｍおよび断面直径５．５ｍｍの最終直径を有する密閉ＩＶＲを得た。
【００３８】
割型溶接ステップの後、ＩＶＲは、非円形構造をとる場合がある。ＩＶＲを円形構造にアニーリングするために、１２キャビティ温度制御アルミニウム型にＩＶＲを配置し、円形形状にリングを成形、アニーリングし、チューブのよじれを軽減した。型を６５℃で１５分加熱し、その後５分１０℃で加熱した。
【００３９】
テノホビル（ＴＦＶ）のＩｎ  ｖｉｔｒｏ放出試験およびＩＶＲの機械試験を行い、デバイスの性能を評価した。ｐＨ４．２の酢酸ナトリウム緩衝液中でＩＶＲをインキュベートし、３７℃、８０ｒｐｍの振盪器に最長１２０日間置いた。全実験を通してシンク条件を維持し、放出媒体を毎日交換した。放出されたＴＦＶの量の定量化は、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）（逆相Ｃ１８カラムにおける水系移動相勾配法、Ａｇｉｌｅｎｔ  １２００シリーズＨＰＬＣ）を使用して行った。特別に機械加工したアルミニウムプローブを有するＩｎｓｔｒｏｎ  ３３４２機械試験システム（ノーウッド，マサチューセッツ州）を使用して、１ｍｍ／秒の速度でリングをその初期外径の２５％に圧縮することにより、リングの経時的な機械特性を測定した。ＴＦＶの放出は急速に定常に達し、放出はポリマーの平衡膨潤度に依存していた。３５重量％のポリマーは、１０５日にわたって定常放出を維持することができた。また、リングの機械特性には、たとえ全ての薬物が放出された後でも、時間に伴う変化はほとんど見られなかった（図２を参照のこと）。
【００４０】
水を組み込んだこと、および最終的な組成が６５／３３／２（ＴＦＶ／グリセロール／水重量％）であることを除いて、上述したのと同様にＴＦＶを含有するペーストを調製した。水の添加は、ペーストの処理可能性および作用寿命を向上させる。
実施例２：複数の薬物を含むＩＶＲの形成
【００４１】
単一貯留部チューブセグメントから避妊薬レボノルゲストレル（ＬＮＧ、微粉化、ＣＯＮＲＡＤ、アーリントン，バージニア州から供給された）およびＴＦＶの両方を送達するために、実施例１に記載されるようにポリマーチューブを熱融押し出しした。コアのために、少量（ミリグラム）のＬＮＧと一緒に、７０／３０重量％の比率のＴＦＶ／グリセロールを混合した。次いで、チューブコアをＴＦＶ／ＬＮＧ／グリセロール混合物で充填し、各ＩＶＲコア内がＴＦＶ約２．０ｇおよびＬＮＧ１〜１０ｍｇの量になるようにした。Ｉｎ  ｖｉｔｒｏでＬＮＧ放出試験を実施してデバイスの性能を評価した。酢酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ４．２）中でＩＶＲをインキュベートし、３７℃、８０ｒｐｍの振盪器に最長９０日間置いた。全実験を通してシンク条件を維持し、放出媒体を毎日交換した。放出されたＬＮＧの量の定量化は、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）（逆相Ｃ１８カラムにおける水系／有機移動相勾配法、Ａｇｉｌｅｎｔ  １２００シリーズＨＰＬＣ）を使用して行った。ＬＮＧの定常放出を達成したが、その達成には約２１日かかった。充填依存性放出を得て、２つの製剤は、９０日間にわたって定常放出を維持した（図３を参照のこと）。
実施例３：親水性エラストマー中に薬物を分散したＩＶＲの形成
【００４２】
約２１日の遅延時間を軽減して、図２に観察されるような定常ＬＮＧ放出速度を達成するために、乳白剤二酸化チタンに加えて親水性ポリウレタンペレットとＬＮＧを低濃度（０．０５〜０．２重量％）で予め混合した。次いで、混合物を熱融押し出しして、実施例１に記載されるようにチューブを作製した。実施例２に記載されるようにＩｎ  ｖｉｔｒｏ放出試験を行ったところ、ＬＮＧは最初の２，３日でチューブ壁から急速に放出したことが示された（マトリクス型放出に多く見られる）。図４を参照のこと。放出速度およびリングの機械特性は、以下を変更することにより調節することができる：
【表１】
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実施例４：エラストマー中に疎水性薬物を分散したＩＶＲの形成
【００４３】
疎水性ステロイド避妊薬と、高い活性を有し、低い／正確な投与が要求されるホルモン補充療法薬（例えば、エチニルエストラジオール）とを送達するために、低い重量％のＡＰＩおよびポリマーと二酸化チタンを予め混合し、実施例２に記載されるようにチューブに押し出した。次いで、ＴＦＶ等の別のＡＰＩとともにもしくはそれを含まずに、またはエチルセルロース等の賦形剤とともに、低い重量％のＡＰＩから構成されるチューブコアを実施例３に記載されるように充填した。
実施例５：エラストマー中に抗レトロウイルス薬を分散したＩＶＲの形成
【００４４】
高い送達速度（例えば、２００μｇ／日）を必要とする疎水性の抗レトロウイルス性小分子（例えば、ＩＱＰ−０５２８、ＵＣ−７８１、ダピビリン、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩（ＴＤＦ）、エルビテグラビル、またはＧＳ−７３４０）を送達するために、二軸押出機内で高い重量％（１重量％以上）のＡＰＩをポリマーと配合し、実施例１に従ってチューブに押し出した。次いで、ＡＰＩを高い重量％（１０重量％以上）でグリセロールと混合し、ＴＦＶ等の別のＡＰＩとともにもしくはそれを含まずに、またはエチルセルロース等の賦形剤とともに、実施例１に記載されるように充填した。
実施例６：
【００４５】
ＴＤＦ、ＳＡＭＴ−１０、アシクロビル、またはアデホビル等の他の親水性小分子を送達するように適合されたＩＶＲを、実施例１に記載されるように調製した。
実施例７：ポリマーおよびタンパク質の送達のためのＩＶＲの形成
【００４６】
ポリマーおよびタンパク質の高分子送達のために、Ｔｅｃｏｐｈｉｌｉｃ  ＨＰ−９３Ａ−１００等の膨潤度（重量％）の高いポリマーをチューブポリマーとして使用した。押出温度では溶融せず、ポリマー中では不溶性だが、高い水溶解度を示す速溶性ポロゲンを使用して、水性環境に配置してからチューブ壁に孔およびチャネルを形成してＡＰＩ放出速度を増加させた。そのような１つの例は、ポリマーペレットおよび二酸化チタンと予め混合され、実施例１に記載されるようにチューブを作製するために熱融押し出しされる塩化ナトリウムである。押し出されたチューブは、必要に応じて、薬物放出の増加を可能にするために、レーザー切断によって形成された孔を付加的に有してもよい。サイズ、形状、および孔の数は、要求されるＡＰＩ放出速度に応じて異なる。続いて、ＡＰＩおよび可塑剤／滑沢剤を混合し、チューブ内に充填して、実施例１に記載されるようにリングを作製する。
実施例８：同軸押出によるＩＶＲの形成
【００４７】
ＴＦＶを充填したチューブは、代替的な同軸押出法を使用して製造することもできる。１２ｍｍ二軸押出機（Ｃ．Ｗ．Ｂｒａｂｅｎｄｅｒ）に、送粉装置（医薬品用二軸マイクロフィーダー  Ｋ−ＣＬ−ＳＦＳ−ＭＴ１２モデル、Ｋ−Ｔｒｏｎ，ピットマン，ニュージャージ州）からＴＦＶを、また送液装置蠕動ポンプ（Ｋ−Ｔｒｏｎ）からグリセロールを供給する。チューブポリマーを３／４単軸押出機（Ｃ．Ｗ．Ｂｒａｂｅｎｄｅｒ）に供給する。２つの材料流は、特注の同時押出クロスヘッド（Ｇｕｉｌｌ  Ｔｏｏｌ）で出会う。同時押出クロスヘッドの内部コアをほぼ室温まで液冷してＴＦＶ／グリセロールが加熱するのを防ぐ。クロスヘッドの端部付近で、２つの材料が出会い、干渉し、クロスヘッドから出る。同時押し出しされた生成物の部分を切断し、実施例１に記載されるように接合してＩＶＲを作製する。
実施例９：改良されたＩＶＲ製造プロセス
【００４８】
実施例１に記載されるＩＶＲの改良された製造プロセスにおいて、Ｔｅｃｏｐｈｉｌｉｃ（登録商標）ＨＰ−６０Ｄ−６０チューブを１７１ｍｍの長さに切断し、ポリテトラフルオロエチレンでコーティングしたステンレススチールのボンディング型（Ｐｌａｓｔｉｃ  Ｗｅｌｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  Ｉｎｃ．，ニューフェイン，ニューヨーク州）とともにＨＰＳ−ＥＭ先端成形誘導溶接機を使用して、各チューブの一方の端部をヒートシールで閉じてプラグを作製した。ＴＦＶ／グリセロール／水（６５／３３／２重量％）ペーストを１５０ｍｍのステンレススチールノズルを有するＨｉｇｈｅｒ  Ｐｒｅｓｓｕｒｅ  Ｆｉｌｌｉｎｇ  Ｓｙｓｔｅｍ  ２４００モデル（Ｄｙｍａｘ、トリントン，コネチカット州）に充填した。一方の端部を密閉したチューブをノズルの上に摺動させ、ペーストをチューブに埋め戻し、チューブ端部１５ｍｍを空にした。代替として、６５／３３／２重量％のペーストの代わりに、１００％ＴＦＶの粉末をチューブ内に充填した。各方法により、デバイス当たり少なくとも１．５ｇのＴＦＶを充填した。続いて、充填した全てのチューブについて、ＨＰＳ−ＥＭ先端成形機を使用して第２のチューブ端部を密閉した。次いで、密閉したチューブ端部を一緒に溶接し、上述のＨＰＳ−２０リングボンディング誘導溶接システムを使用してリングを形成した。この手順に従って、他の種類のＴｅｃｏｐｈｉｌｉｃ（登録商標）チューブを使用した付加的なＩＶＲを製造した。
実施例１０：多重セグメントＩＶＲの形成
【００４９】
異なるＡＰＩが異なるポリマーセグメントから送達される多重セグメントリングを作製する。第１に、ＴＦＶ／グリセロールを充填したチューブセグメントを、実施例１、８、または９に記載されるように作製する。同じかまたは異なる方法を使用して別のセグメントを製造する（例えば、付加的なセグメントは、中実ポリマーセグメントであってもよい）。中実ポリマーセグメントは、マトリクス型（押出もしくは射出成形）または貯留部型（ＡＰＩを充填したコアの上に同軸押出された速度制御部材）であり得る。管状および中実のポリマー貯留部式セグメントは、薬物を充填したコアから速度制御部材への拡散によって、熱融押出中またはデバイスの保存中に組み込まれる薬物を、それらの速度制御部材内に収容してもまたはしなくでもよい。各セグメントは１つ以上のＡＰＩを収容する。各ＡＰＩの放出速度の独立制御、ＡＰＩ間または対応する賦形剤間の化学的もしくは物理的な不適合性等の種々の理由から、別々のセグメント内にＡＰＩを配合することが有利であるかもしれない。
【００５０】
セグメントは、限定されないが、誘導溶接、溶剤接着、または接着剤を含む様々な技術を使用して一緒に接合されてもよい。例えば、複数のセグメントが、Ｔｅｃｏｆｌｅｘ（登録商標）ＥＧ−６５Ｄ疎水性ポリウレタン（ショア硬度６０Ｄ、曲げ弾性率３７，０００ｐｓｉ）等の１片の高弾性ポリマーに接合される（このポリマーは透過性が高く、１つのセグメントから別のセグメントへのＡＰＩの拡散を最小限に抑えることが示されているため）。次いで、Ｔｅｃｏｆｌｅｘ（登録商標）ＥＧ−６５Ｄセグメント（複数可）を他のセグメントに接合してＩＶＲを作製する。
【００５１】
ＡＰＩの例は、限定されないが、抗微生物および抗ウイルス剤、抗レトロウイルス剤、抗菌剤、抗真菌剤、避妊薬、ホルモン剤、選択的プロゲステロン受容体調節因子（ＳＰＲＭ、テラプリストン等）、および選択的エストロゲン受容体調節因子（ＳＥＲＭ、ラロキシフェンおよびタモキシフェン、ならびに植物由来のフィトサーム（ｐｈｙｔｏｓｅｒｍ）等）を含む。ＳＰＲＭに関しては、混合した作動薬／拮抗薬の活性が、多岐にわたる組織でプロゲステロン様作用の選択的刺激または阻害をもたらす。ＳＥＲＭは、種々の組織においてエストロゲン様作用を選択的に刺激または阻害する。ＳＰＲＭおよびＳＥＲＭは、１０μｇ〜１００ｍｇの範囲の用量で膣内に局所的に送達することができる。これらの薬剤は、限定されないが、子宮内膜症、子宮筋腫、閉経後の症状、ホルモン補充療法、抗癌効果、血栓症、および骨粗鬆症効果を含む有効な治療薬であり得る。これらの薬剤は、短期（１〜数日）または長期（最長３ヶ月まで）にわたって膣内に送達することができる。これらの薬剤を膣内に送達することによる利益は、限定されないが、より低い投与量、より方向性のある治療、およびより低い副作用プロファイルを含む。
実施例１１：薬物を含浸させたポリマーコアを有するＩＶＲの形成
【００５２】
コア材料を形成するために、水中で約６０％の平衡膨潤度（ｗ／ｗ）を示す特別に設計した親水性ポリウレタンＨＰＵ６０に、二軸押出機を使用して約４０％（ｗ／ｗ）でＴＦＶを配合し、直径約５ｍｍの円筒状ストランドを形成した。水中で約２０％（ｗ／ｗ）の平衡膨潤度を示す特別に設計した親水性ポリウレタンＨＰＵ２０に、二軸押出機を使用して約５％（ｗ／ｗ）でＴＦＶを配合し、直径約２ｍｍの円筒状ストランドを形成し、次いで、ストランドペレタイザーにて破砕した。二軸押出機およびクロスヘッドダイを使用して、ＨＰＵ２０／ＴＦＶを用いてＨＰＵ６０／ＴＦＶを被覆した。貯留部ロッドを約１４ｃｍ片に切断し、Ｏリング突き合わせ溶接クランプおよび医療グレードＴｅｃｏｆｌｅｘ（登録商標）１−ＭＰ速結晶化ポリウレタン接着剤（粘度２００〜３００ｃｐｓ、メチルエチルケトンおよび塩化メチレン中のポリウレタンベースのポリマー溶液）を使用してその端部を接合し、外径５０〜６０ｍｍおよび外側断面直径５〜６ｍｍのリングを得た。ＴＦＶが確実にゼロ次様式で放出されるように、次いで、各リング接合部をクロロホルム中の５％ＨＰＵ２０（ｗ／ｗ）溶液でコーティングし、コア材料が効果的に密封されることを確実にした。これらのＩＶＲのうちのいくつかを、酢酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ４．２）中、３７℃で７７日間インキュベートした。全実験を通してシンク条件を維持した。高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により、実験を通して放出媒体を分析したところ、全実験で、ＴＦＶがゼロ次様式で放出された後、初期バースト放出があったことが分かった（図５を参照のこと）。
実施例１２：薬物を含浸させたポリマーコアを有するＩＶＲの形成
【００５３】
重量式（減量）供給および同軸押出を使用して、実施例１１に記載したリングを製造する。二軸押出機を使用して、コアおよびコーティング材料を予め製造する。両方の材料について、親水性ポリウレタンまたは他の水膨潤性ポリマーは、重量式（減量）供給装置を使用して二軸押出機に供給され、一方、ＴＦＶは、別々の重量式減量供給装置を使用して同じ二軸押出機のバレル下方に供給される。押出機バレルの端部にある狭い（１〜２ｍｍ）円形ストランドダイに材料を通過させる。２つの供給装置の相対出力を、押出成形品において所望のＴＦＶの質量分率が得られるように調節する。コアポリマーのコーティングポリマーに対する水中（膨潤後の）平衡質量分率の比率は約１．５〜５である。コーティングポリマーにおけるＴＦＶの質量分率を、コーティングポリマーの膨潤挙動およびデバイスの断面形状によって決定されるゼロ次放出プロファイルに類似したバースト放出を生じさせるように最適化する。両方の押出成形品は、ストランドペレタイザーを使用してペレット状に破砕される。コア押出成形品は、重量式供給装置を使用して二軸押出機に飢餓供給される一方で、コーティング押出成形品は、単軸押出機にフラッド供給される。同軸押出ストランドを生成するために、両方の押出機は、加熱したクロスヘッドダイを使用して接続される。押出成形品の外径および壁厚は、２つの押出機の相対的なスクリュー速度によって制御される。得られた貯留部ストランドを接合し、実施例１および９に記載されるものと同様の誘導溶接法を使用して端部で接合し、約５０〜６０ｍｍの所望の外径を有するリングを形成する。
実施例１３：薬物と薬物を含浸させたポリマーコアとの組み合わせを有するＩＶＲの形成
【００５４】
二重保護避妊薬−殺菌剤ＩＶＲを生成するために、コアおよびコーティング押出成形品の事前組立の前に、低重量分率のレボノルゲストレルまたは他の合成プロゲスチンをＴＦＶと混合することにより、実施例１２に記載されるようにリングを調製する。
実施例１４：アシクロビルおよびテノホビルを含むＩＶＲの形成
【００５５】
ＨＩＶおよびＨＳＶ感染の予防または治療のための殺菌剤ＩＶＲを生成するために、コアおよびコーティング押出成形品の事前組立の前に、所望の重量分率のアシクロビル（ＡＣＶ）、親水性ＨＳＶ−ＲＴ阻害剤をＴＦＶと混合することにより、実施例１２に記載されるようにリングを調製する。
実施例１５：アシクロビルを含むＩＶＲの形成
【００５６】
避妊およびＨＳＶ感染に対する保護について同時に調査するために、ＴＦＶをＡＣＶで置き換えることにより、実施例１２に記載されるようにリングを調製する。
実施例１６：リングのコアおよび壁に異なる薬物を含むＩＶＲの形成
【００５７】
各々が等しい外側断面直径の円筒状ストランドに別個に同軸押出された、別々のコア押出成形品およびコーティング押出成形品にＴＦＶおよびＡＣＶを充填することにより、実施例１４に記載されるようにリングを調製する。各ＡＰＩのコア質量分率は、一般に３０％を上回る。各ストランドの壁厚および相対的長さは、所望の放出速度を生じるように選択される。同軸押出された２つのストランド（１つはＴＦＶを含有し、１つはＡＣＶを含有する）を２回の誘導溶接によって接合し、実施例１１と同様の寸法のリングを形成する。
実施例１７：テノホビルおよび避妊薬を含むＩＶＲの形成
【００５８】
実施例１３のリングと同じ適応のために、ＡＣＶを低質量分率（＜１％）のレボノルゲストレルまたは他の合成プロゲスチンで置き換えることにより、実施例１６に記載されるようにリングを調製する。
実施例１８：アシクロビルおよび避妊薬を含むＩＶＲの形成
【００５９】
実施例１４のリングと同じ適応のために、ＴＦＶを低質量分率（＜１％）のレボノルゲストレルまたは他の合成プロゲスチンで置き換えることにより、実施例１６に記載されるようにリングを調製する。
実施例１９：ＮＮＲＴＩを含むＩＶＲの形成
【００６０】
合成プロゲスチンを、ＨＩＶ−１の非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤（ＮＮＲＴＩ）、例えば、ＵＣ７８１、ＭＩＶ−１７０、ＭＩＶ−１５０、ダピビリン、エファビレンツもしくはＩＱＰ−０５２８、またはＨＩＶ−１細胞侵入阻害剤、例えば、マラビロク、ＨＩＶ−１プロテアーゼ阻害剤、、例えば、サキナビルもしくはリトナビル、またはＨＩＶ−１インテグラーゼ阻害剤、例えば、ダルナビルもしくはラルテグラビルで置き換えることにより、実施例１３に記載されるようにリングを調製する。
実施例２０：ＮＮＲＴＩを含むＩＶＲの形成
【００６１】
ＡＣＶを、ＨＩＶ−１の低質量分率（＜１０％）の非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤（ＮＮＲＴＩ）、例えば、ＵＣ７８１、ＭＩＶ−１７０、エファビレンツ、もしくはＩＱＰ−０５２８、またはＨＩＶ−１細胞侵入阻害剤、例えば、マラビロク、ＨＩＶ−１プロテアーゼ阻害剤、例えば、サキナビルもしくはリトナビル、またはＨＩＶ−１インテグラーゼ阻害剤、例えば、ダルナビルもしくはラルテグラビルで置き換えることにより、実施例１６に記載されるようにリングを調製する。
実施例２１：ＮＲＴＩを含むＩＶＲの形成
【００６２】
ＴＦＶを、ＨＩＶ−１の親水性ヌクレオシド類似体逆転写酵素阻害剤（ＮＲＴＩ）、例えば、エムトリシタビン（ＦＴＣ）、または代替的なＮＲＴＩ、例えば、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩（ＴＤＦ）で置き換えることにより、実施例１３に記載されるようにリングを調製する。
実施例２２：ＮＲＴＩを含むＩＶＲの形成
【００６３】
ＴＦＶを、ＨＩＶ−１の親水性ヌクレオシド類似体逆転写酵素阻害剤（ＮＲＴＩ）、例えば、エムトリシタビン（ＦＴＣ）、または代替的なＮＲＴＩ、例えば、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩（ＴＤＦ）で置き換えることにより、実施例１６に記載されるようにリングを調製する。
実施例２３：ＮＲＴＩを含むＩＶＲの形成
【００６４】
ＴＦＶを、ＨＩＶ−１の親水性ヌクレオシド類似体逆転写酵素阻害剤（ＮＲＴＩ）、例えば、エムトリシタビン（ＦＴＣ）、または代替的なＮＮＲＴＩ、例えば、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩（ＴＤＦ）で置き換えることにより、実施例１７に記載されるようにリングを調製する。
実施例２４：ＮＲＴＩを含むＩＶＲの形成
【００６５】
ＴＦＶを、ＨＩＶ−１の親水性ヌクレオシド類似体逆転写酵素阻害剤（ＮＲＴＩ）、例えば、エムトリシタビン（ＦＴＣ）、または代替的なＮＲＴＩ、例えば、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩（ＴＤＦ）で置き換えることにより、実施例１９に記載されるようにリングを調製する。
実施例２５：ＮＲＴＩを含むＩＶＲの形成
【００６６】
ＴＦＶを、ＨＩＶ−１の親水性ヌクレオシド類似体逆転写酵素阻害剤（ＮＲＴＩ）、例えば、エムトリシタビン（ＦＴＣ）、または代替的なＮＲＴＩ、例えば、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩（ＴＤＦ）で置き換えることにより、実施例２０に記載されるようにリングを調製する。
実施例２６：リングのコアおよび壁に薬物を含むＩＶＲの形成
【００６７】
実施例１、２、３、および９に記載されるようなＩＶＲは、疎水性小分子ＡＰＩ（ＩＱＰ−０５２８、ＵＣ−７８１、またはレボノルゲストレル等）を非膨潤性ポリマー（Ｔｅｃｏｆｌｅｘ（登録商標）等）および二酸化チタンと予め混合することによって製造される。次いで、単軸押出機およびチューブクロスヘッドを使用して、上述のようにチューブを押し出す。チューブは、壁を機械的に支持するために、補強した／編んだチューブまたは金属バネを組み込んでもまたは組み込まなくてもよい。次いで、チューブにＡＰＩと賦形剤（複数可）の混合物を充填し、接合して上述のようなリングを作製する。図９は、疎水性小分子、ＩＱＰ−０５２８、ピリミジンジオンのための管状デバイスを示す。コアは、４．７重量％の薬物を予め充填した疎水性チューブ（Ｔｅｃｏｆｌｅｘ（登録商標）ＥＧ８５Ａ）に充填された４８重量％の薬物および５２重量％グリセロールペーストから構成される。この例では、１日に約６００μｇのＩＱＰ−０５２８が３０日間放出された。
実施例２７：アシクロビルを含むＩＶＲの形成
【００６８】
親水性脂肪族の押出グレード熱可塑性ポリウレタンＴｅｃｏｐｈｉｌｉｃ（登録商標）（Ｌｕｂｒｉｚｏｌ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｍａｔｅｒｉａｌｓ、ウィックリフ，オハイオ州から供給された）が、持続性およびほぼゼロ次様式で抗ウイルス剤アシクロビルを送達するために使用される。具体的には、６０、３５、および２０重量％の平衡膨潤度を有するＴｅｃｏｐｈｉｌｉｃ（登録商標）ＨＰ−６０Ｄグレードが使用される。これらのポリマーは、４１〜４３Ｄの範囲のデュロメーター（ショア硬度）および４０００〜４３００ｐｓｉの範囲の曲げ弾性率を有する。種々のポリマー樹脂を乳白剤二酸化チタン（鋭錐石形態、ＵＳＰグレード、Ｓｐｅｃｔｒｕｍ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ、ガーデナ，カリフォルニア州、品目番号ＴＩ１４０、ＣＡＳ番号１３４６３−６７−７）と約０．７５重量％の二酸化チタン濃度で混合する。次いで、３／４インチ、２５：１Ｌ／Ｄ単軸押出機（Ｃ．Ｗ．Ｂｒａｂｅｎｄｅｒ、サウスハッケンサック，ニュージャージー州）に装着したチューブクロスヘッド（Ｇｕｉｌｌ  Ｔｏｏｌ、ウエストワーウィック，ロードアイランド州）を使用して異なる混合物を熱融押し出しする。１３０〜１８０℃の範囲の加熱ゾーンでチューブを押し出し、延伸して、壁厚約７００μｍおよび断面直径５．５ｍｍ（外径＝５．５ｍｍ、内径＝４．１ｍｍ）の生成物を形成する。次いで、Ｌｏｃｔｉｔｅ（登録商標）精密Оリングの切断およびスプライシングツール（Ｈｅｎｋｅｌ、ロッキーヒル，コネチカット州）を使用して、押出成形品を１５５．５ｍｍの長さに切断する。
【００６９】
微粉化したＡＣＶを、可塑剤／滑沢剤グリセロール（ＵＳＰグレード、Ｓｐｅｃｔｒｕｍ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ、ガーデナ，カリフォルニア州、品目番号Ｇ１０１６、ＣＡＳ番号５６−８１−５）と７０／３０重量％および５０／５０の比率でへらを用いて手で混合する。次いで、直径３ｍｍの真鍮ロッドを用いて手で混合物を詰め込むことにより、ＡＣＶ／グリセロール混合物でチューブのコアを充填する。充填の前および後にＩＶＲセグメントの重量を計測し、各ＩＶＲに約３ｇのＡＣＶ／グリセロール混合物を加える。チューブと同じ材料を使用して、断面直径４．１ｍｍの中実コア円筒状プラグを押し出し、続いて、チューブ端部の嵌合／接合界面として機能するように約１ｃｍの長さに切断する。プラグが概ね両端の間の中央にある状態でチューブ端部が互いに接触するように、充填したチューブセグメントの両端にプラグを配置する作用空気および水冷を用いるＲＦトランジスタ式ソリッドステート誘導加熱装置ＨＰＳ−２０を使用して、チューブ端部およびプラグを溶融および接合し、密閉されたＩＶＲ（ＰｌａｓｔｉｃＷｅｌｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｉｎｃ．、ニューフェイン，ニューヨーク州）を作製する。外径５．５ｍｍの６ｍｍ長硬化ステンレススチール割型に、溶接されるべきリング接合部を配置する。接合界面の周囲で割型を閉じ、割型に５５％出力を１０秒間印加し、続いて、１０秒間冷気で冷却する。次いで、割型を開け、接合したリングを除去し、外径５５ｍｍおよび断面直径５．５ｍｍの最終直径を有する密閉ＩＶＲを得る。
実施例２８：避妊薬および抗レトロウイルス剤を含むＩＶＲの形成
【００７０】
Ｔｅｃｏｐｈｉｌｉｃ（登録商標）  親水性ポリウレタンを使用して、単一セグメントから避妊薬レボノルゲストレルおよび抗ウイルス剤ＡＣＶの両方を送達する。ＬＮＧは、乳白剤二酸化チタンに加えて親水性ポリウレタンペレットと低濃度（０．０５〜０．２重量％）で予め混合する。次いで、混合物を熱融押し出しして、実施例２７に記載されるようにチューブを作製する。コアのために、少量（ミリグラム）のＬＮＧと一緒に、７０／３０重量％の比率のＡＣＶ／グリセロールを混合する。次いで、チューブコアをＡＣＶ／ＬＮＧ／グリセロール混合物で充填し、各ＩＶＲコア内に、ＡＣＶ約２．０ｇおよびＬＮＧ１〜１０ｍｇの量になるようにする。次いで、実施例２７に記載されるのと同じ手順を使用して、充填したチューブ端部を一緒に接合する。
実施例２９：親水性および疎水性ポリマーからの二重セグメントＩＶＲの形成
【００７１】
実施例２９Ａ．ＴＦＶおよび／または限定されないが、親水性抗ウイルスＡＰＩ（例えば、ＡＣＶ、ＦＴＣ）を含むＡＰＩが親水性チューブ貯留部セグメントから送達され、レボノルゲストレルおよび／または他の避妊薬ＡＰＩが、同軸押出された疎水性中実コア貯留部セグメントから送達される、二重セグメントリングを作製する。最初に、実施例９に記載されるように、ＴＦＶ／グリセロールを充填したチューブセグメントを作製する。別のセグメントは、当業者に既知の同軸押出設定を使用して製造する。端的に述べると、ＬＮＧおよび疎水性ポリウレタンＴｅｃｏｆｌｅｘ（登録商標）ＥＧ−８５Ａを約１重量％の薬物充填量で二軸押出機に加え、Ｔｅｃｏｆｌｅｘ（登録商標）ＥＧ−６５Ｄ（ショア硬度６０Ｄ、曲げ弾性率３７，０００ｐｓｉ）を単軸押出機に加える。Ｔｅｃｏｆｌｅｘ（登録商標）ＥＧ−８５Ａ中のＬＮＧから構成される円筒状コアが、約１００μｍのコーティング厚さでＴｅｃｏｆｌｅｘ（登録商標）ＥＧ−６５Ｄによってコーティングされた、速度制御部材として機能する同軸クロスヘッド（Ｇｕｉｌｌ  Ｔｏｏｌ）内で２つの溶融ポリマー供給物が出会う。実施例１０に記載されるように、２つのセグメント（ＴＦＶおよびＬＮＧを収容する）をＴｅｃｏｆｌｅｘ（登録商標）ＥＧ−６５Ｄ等の高弾性ポリマーから構成される射出成形プラグに接合する（このポリマーは透過性が高く、１つのセグメントから別のセグメントへのＡＰＩの拡散を最小限に抑えることが示されているため）。次いで、Ｔｅｃｏｆｌｅｘ（登録商標）ＥＧ−６５Ｄプラグセグメント（複数可）を他のセグメントに接合してＩＶＲを作製する。接合方法は、誘導溶接、溶剤接着、または接着剤を含む。
【００７２】
実施例２９Ｂ．さらなる実施例において、ＴＦＶ／グリセロール／水（６５／３３／２重量％）半固体ペーストを親水性チューブ貯留部セグメントに充填し、実施例２９Ａに従って（同様のポリウレタンチューブを使用して）作製した二重セグメントＩＶＲの疎水性中実コア貯留部セグメント内でＬＮＧを溶解した。得られたＩＶＲを水緩衝液シンク内で９０日間ｉｎ  ｖｉｔｒｏ薬物放出試験に供した。短期（１日）遅延期間（図１３Ａを参照のこと）に続くＴＦＶのゼロ次放出、およびＬＮＧのほぼゼロ次放出（図１３Ｂを参照のこと）が９０日間観察された。
【００７３】
本明細書に記載される二重セグメントＴＦＶ／ＬＮＧ  ＩＶＲの疎水性中実貯留部セグメントについて、定常（ほぼゼロ次）ＬＮＧ放出に達するために必要な遅延時間を最小限に抑えるために（図１３Ｂを参照のこと）、ＬＮＧを収容するセグメントを二重セグメントＩＶＲに組み込む前に、押出後、４０℃で１４日間さらなる熱的調整に供した。
【００７４】
実施例２９Ｃ．避妊薬（複数可）を、１〜２０重量％で存在する１つ以上のポリマー可溶性抗ウイルスＡＰＩ（例えば、ＤＰＶ、ＥＶＧ、ＩＱＰ−０５２８、ＧＳ−７３４０）と置き換えて、実施例２９Ａのように二重セグメントリングを作製する。
実施例３０：高分子の送達のためのＩＶＲの形成
【００７５】
ＨＰＶ感染を予防するためのカラギーナン等の高分子の送達のために、Ｔｅｃｏｐｈｉｌｉｃ（登録商標）ＨＰ−９３Ａ−１００等の膨潤度（重量％）の高いポリマーをチューブポリマーとして使用する。ポリマーチューブを実施例２７に記載されるように押し出す。押出温度では溶融せず、ポリマー中では不溶性だが、高い水溶解度を示す速溶性ポロゲンを使用して、水性環境に配置してからチューブ壁に孔およびチャネルを形成してカラギーナン放出速度を増加させる。そのような１つの例は、ポリマーペレットおよび二酸化チタンと予め混合され、実施例２７に記載されるようにチューブを作製するために熱融押し出しされる塩化ナトリウムである。押し出されたチューブは、必要に応じて、薬物放出の増加を可能にするために、レーザー切断によって形成された孔を付加的に有してもよい。サイズ、形状、および孔の数は、要求される薬物放出速度に応じて異なる。カラギーナンとグリセロール等の賦形剤は、約７０／３０重量％の比率で一緒に混合される。代替として、カラギーナンは、製剤用ペレットプレスを使用してペレットに圧縮される。続いて、カラギーナン製剤をチューブに充填し、溶接して実施例２７に記載されるようにリングを作製する。
実施例３１：異なる膨潤度を得るために、ポリウレタン樹脂の混合物からチューブおよびデバイスを作成する
【００７６】
異なる親水性のポリマーのブレンドを使用したことを除いて、実施例１の手順に従って、単一または多重セグメントＩＶＤのためのチューブを調製した。最初の例では、Ｔｅｃｏｐｈｉｌｉｃ（登録商標）ＨＰ  ６０Ｄ−３５樹脂（膨潤度３５重量％）およびＴｅｃｏｆｌｅｘ（登録商標）ＥＧ−８５Ａ樹脂（疎水性）の１：１ｗｔ／ｗｔ混合物を押し出して膨潤度２１重量％のチューブを作製した。
【００７７】
Ｔｅｃｏｐｈｉｌｉｃ（登録商標）ＨＰ６０Ｄ−３５樹脂（膨潤度３５重量％）およびＴｅｃｏｆｌｅｘ（登録商標）ＥＧ−８５Ａ樹脂の３：１ｗｔ／ｗｔ混合物を押し出して膨潤度２７重量％のチューブを作製した。
【００７８】
異なる比率のＴｅｃｏｐｈｉｌｉｃ（登録商標）ＨＰ−９３Ａ−１００およびＴｅｃｏｐｈｉｌｉｃ（登録商標）ＨＰ−６０Ｄ−６０樹脂を物理的に混合し、押し出して、その膨潤度が２つのポリマー樹脂の比率に対して直線的に相関するチューブを作製した（図６を参照のこと）。
実施例３２：固体（乾燥）充填物を有する管状デバイス
【００７９】
単一または多重セグメント管状デバイスは、粉末またはペレットの形態の１つ以上の薬物、または同じかもしくは異なる化合物クラスのＡＰＩで充填されてもよい。デバイスはまた、各薬物の所望の送達速度に依存して、粉末および／もしくはペレットとして１つの薬物もしくはＡＰＩから、または粉末もしくは個々のペレットとして２〜３つの異なる薬物もしくはＡＰＩから構成されてもよい。薬物／ＡＰＩは、充填の前に、特定の粒径に微粉化もしくは破砕もしくは粉砕されても、またはされなくてもよい。代替として、薬物／ＡＰＩは、限定されないが、希釈剤、緻密化剤、または増量剤、例えば、セルロース誘導体（微結晶性セルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、およびヒドロキシルプロピルメチルセルロースを含む）；糖類、例えば、ラクトースおよびマンニトール；カルシウム塩およびマグネシウム塩、例えば、炭酸カルシウムまたは炭酸マグネシウム、リン酸二カルシウムもしくはリン酸三カルシウム、および酸化マグネシウム、ならびにデンプン；粉末の流動特性を向上させるための滑沢剤および流動促進剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、またはステアリン酸亜鉛、タルク、デンプン、リン酸カルシウムおよびコロイド状二酸化ケイ素；浸透圧剤、例えば、塩化ナトリウム、酢酸ナトリウムのような塩類、ならびにスクロース、マンニトール、キシリトール等の糖類を含む賦形剤とともに混合および造粒されてもよい。造粒は、湿式または乾式技術によって行われてもよく、シングルポット混合、高せん断混合、スプレー造粒および乾燥、流動層プロセス、直接打錠、ローラーコンパクションを含む。顆粒は、種々のサイズ、形状、硬度、破砕性で生成されてもよく、異なる密度、溶解および崩壊速度を有する。デバイスは、十分な薬物が利用可能であるように、同じまたは複数の薬物／ＡＰＩの即時および遅延放出によって充填される１つ以上のセグメントを有してもよい。また、遅延放出製剤の添加は、チューブデバイスからの薬物／ＡＰＩ放出速度を制御することができる。遅延放出製剤は、造粒または溶融押出の後にペレット化することによって調製されてもよい。図７は、乾燥充填物を含む管状デバイスからの薬物／ＡＰＩ放出の３０日平均を示す。３０日間にわたって薬物放出を持続させるために、粒状および流動性の薬物／ＡＰＩの３：１混合物を親水性チューブに充填した。微結晶性セルロースを用いて薬物を湿式造粒し、乾燥し、３：１の比率でＡＰＩと混合することにより顆粒を調製した。
実施例３３：遅延時間を削減するために浸透圧剤または浸透圧誘因剤を含む管状デバイス
【００８０】
単一または多重セグメント管状デバイスは、コアの中に１つまたは複数のＡＰＩとともに浸透圧剤または浸透圧誘因剤を含んでもよい。代替として、浸透圧剤は、押出または射出成形の間にチューブ壁に組み込まれてもよい。管状デバイスへの浸透圧剤の添加は、チューブルーメンへの迅速な水の侵入を引き起こし、デバイスが生理学的条件にある場合に薬物の放出をもたらす。浸透圧剤の非存在下では、水の侵入は、ポリマーの膨潤速度およびＡＰＩの水溶解度に依存し、薬物放出の遅延が生じる。水膨潤度の高いポリマーおよびＡＰＩは、それらの塩形態において、より低い遅延時間を示す。浸透圧剤は、限定されないが、低分子量ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール、およびポリアクリル酸を含む。浸透圧剤はまた、水溶性塩を含むが、ナトリウムおよびカリウムの塩、例えば、塩化ナトリウムおよび塩化カリウムならびに酢酸ナトリウムおよび酢酸カリウム、糖類、例えば、グルコース、フルクトース、スクロース、トレハロース、マンニトール、キシリトールおよびソルビトール、アルコール類、例えば、グリセロール、エチレングリコール、プロピレングリコール、およびテトラエチレングリコールを含む。
【００８１】
図８Ａは、６５／３３／２重量％のＴＦＶ／グリセロール／水ペーストまたは１００％のＴＦＶ粉末のいずれかで充填されたＴｅｃｏｐｈｉｌｉｃ（登録商標）ＨＰ−６０Ｄ−３５からなる親水性チューブ貯留部ＩＶＲについて、ＴＦＶ放出速度の比較プロファイルを示す。コアに１００％のＴＦＶを含むリングは、２８日までに定常ＴＦＶ放出速度に達しなかったが、コアに浸透圧剤グリセロールを含むリング（３３重量％）は、３日目までに定常ＴＦＶ放出速度に達した。
【００８２】
図１０は、薬物および塩化ナトリウムの混合物から構成されるコアを有する２０重量％の膨潤性親水性ポリエーテルウレタンチューブ（ＨｙｄｒｏＴｈａｎｅ（商標））から構成されるＩＶＲからのＴＤＦ放出プロファイルを示す。塩化ナトリウム（全薬物含有量の１５重量％）は、浸透圧誘因剤として作用し、平衡膨潤のための遅延時間を削減するのに役立つ。
実施例３４：ヌクレオチド類似体逆転写酵素阻害剤テノホビルおよびそのプロドラッグの送達のための管状デバイス
【００８３】
本発明の技術の膣デバイスは、ヌクレオチド類似体逆転写酵素阻害剤テノホビルまたはそのプロドラッグ、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、およびＧＳ−７３４０を、ＨＩＶならびにＨＳＶ（およびＨＰＶ）感染を予防するための予防的用量で、女性生殖管に直接送達するために使用されてもよい。ＴＤＦおよびＧＳ−７３４０は、その疎水性のために膣組織への局所送達に非常に好適であり、したがって、ＴＦＶと比べて比較的高い組織内取り込みを引き起こす。このことは、保護のために必要な全体的な薬物の量を減少させ、最終的には、１回のデバイス挿入で３０日まで十分な量を送達することができるようになる。デバイスから送達される薬物の量は、０．１〜２０ｍｇ／日を含み得る。
【００８４】
デバイスは、実施例１、９、または２６の方法によって生成される。チューブは、親水性脂肪族ポリエーテルウレタンまたはそれと疎水性ポリエーテルウレタンとの組み合わせから構成されてもよい。親水性ポリエーテルウレタンは、限定されないが、Ｔｅｃｏｐｈｉｌｉｃ（登録商標）ＨＰ−６０Ｄ−２０、３５および−６０、ＨＰ−９３Ａ−１００およびＴＧ−５００および−２０００、ならびにＨｙｄｒｏＴｈａｎｅ（商標）８０Ａおよび９３Ａ（膨潤度５重量％〜２５重量％）を含んでもよく、疎水性ポリエーテルウレタンは、限定されないが、Ｔｅｃｏｆｌｅｘ（登録商標）ＥＧ−８０Ａ、８５Ａ、９３Ａ、６０Ｄ、６５Ｄ、６８Ｄおよび７２Ｄ、ならびにＣｈｒｏｎｏＴｈａｎｅ（商標）Ｔ７５Ａ〜７５Ｄを含んでもよい。チューブの寸法は可変であり、壁厚は０．０６ｍｍ〜１．２ｍｍ、直径は４ｍｍ〜５．５ｍｍの範囲であってもよい。
【００８５】
チューブは、固体薬物または製剤で貯留部内が充填されてもよい。薬物は、充填の前に、所望の粒径に微粉化または破砕されてもよい。貯留部は、１００％の薬物でまたは賦形剤と組み合わせて充填されてもよい。コア内に充填される薬物の量は、１ｍｇ〜２０００ｍｇであってもよい。コアは、０〜８０重量％の賦形剤を収容することができる。賦形剤は、限定されないが、希釈剤または増量剤、例えば、セルロース誘導体、微結晶性セルロース、メチルセルロース、およびエチルセルロース；糖類、ラクトース、マンニトール；カルシウム塩およびマグネシウム塩、炭酸カルシウムまたは炭酸マグネシウム、リン酸二カルシウムまたはリン酸三カルシウム、および酸化マグネシウム；デンプン；粉末の流動特性を向上させるための滑沢剤および流動促進剤；例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、またはステアリン酸亜鉛、タルク、デンプン、リン酸カルシウム；コロイド状二酸化ケイ素；ならびに遅延時間を削減するための浸透圧剤、例えば、塩、例えば、塩化ナトリウム、酢酸ナトリウム、ならびにマンニトール、キシリトールマンニトール、キシリトール等の糖類を含む。代替として、チューブは、ペースト等の半固体製剤で充填されてもよい。ペーストは、水、アルコール、例えば、グリセロール、エチレングリコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール等を用いて調製することができる。ペーストは、高せん断ホモジナイザーを使用して、油、例えば、ヒマシ油、またはシリコーン、例えば、ジメチコンを用いて作製することもでき、浸透圧剤および賦形剤を含んでもよい。プロドラッグは、加水分解性の分解を受けやすいため、水または吸湿剤の使用は回避されるべきである。
【００８６】
チューブは、オージェまたは重量式充填技術を使用して、固体または半固体製剤で充填されてもよい。充填される材料の総重量は、１００ｍｇ〜２０００ｍｇであってもよい。チューブは密閉されてもよく、デバイスは、誘導溶接、溶剤接着を使用して、または接着剤、誘導溶接、もしくは溶剤接着によって保持されるプラグの使用により製造されてもよい。
実施例３５：膣の健康を促進するため、および膣の病態を治療するための薬剤を送達するための管状デバイス
【００８７】
一実施形態において、膣デバイスは、薬物を充填した貯留部を有するポリマーチューブから作製される。チューブは、親水性脂肪族ポリエーテルウレタン、またはそれと疎水性ポリエーテルウレタンとの組み合わせから構成されてもよい。親水性ポリエーテルウレタンは、限定されないが、Ｔｅｃｏｐｈｉｌｉｃ（登録商標）ＨＰ−６０Ｄ−２０、−３５および−６０、ＨＰ−９３Ａ−１００およびＴＧ−５００および−２０００、ならびにＨｙｄｒｏＴｈａｎｅ（商標）８０Ａおよび９３Ａ（膨潤度５重量％〜２５重量％）を含んでもよく、疎水性ポリ（エーテル）ウレタンは、限定されないが、Ｔｅｃｏｆｌｅｘ（登録商標）ＥＧ−８０Ａ、８５Ａ、９３Ａ、６０Ｄ、６５Ｄ、６８Ｄおよび７２Ｄ、ならびにＣｈｒｏｎｏＴｈａｎｅ（商標）Ｔ７５Ａ〜７５Ｄを含んでもよい。チューブの寸法は可変であり、壁厚は０．０６ｍｍ〜１．２ｍｍ、直径は４ｍｍ〜５．５ｍｍの範囲であってもよい。
【００８８】
ＡＰＩは、膣の健康状態を促進または改善する薬剤を含んでもよい。抗生物質、閉経（もしくはエストロゲンの減少）、経口避妊薬、殺精子薬、および／または糖尿病を含む多くの要因が、膣の健康および状態ならびに膣細菌叢に影響を与え得る。プロバイオティクスおよびプレバイオティクス等の薬剤を膣内に送達するための管状デバイスの使用は、膣の健康改善を促進し、健康な細菌叢を交換または補充する。限定されないが、健康な膣菌叢を維持するための乳酸桿菌、ラクトバチルス・ラムノサス、ラクトバチルス・ロイテリ、およびラクトバチルス・ファーメンタムの株を含むプロバイオティクスの送達は、そのような管状膣内デバイスを使用して達成することができる。限定されないが、特定のフラクトオリゴ糖、ガラクトオリゴ糖、およびラクトースを含むプロバイオティクスはまた、膣内に送達されると膣の健康を促進することができる。
実施例３６：高温保存または長期保存した、ＡＰＩを壁に取り込んだチューブデバイス
【００８９】
ＡＰＩ放出の遅延時間を削減または排除する手段として、デバイスは、チューブルーメンからチューブ壁へのＡＰＩの拡散を促進するために、所定時間の間、安定性に基づいて、４０℃〜７０℃の範囲の高温で保存されてもよい。所定の時間／温度の保存後、デバイス壁内のＡＰＩ充填量の平衡が保たれ、デバイスは薬物放出における遅延時間を最低限示すかまたは全く示さない。このアプローチは、速度制御性ポリマー中である程度の可溶性を示すＡＰＩに効果的である。また、特定の場合、このアプローチは、浸透圧剤の必要性をなくすことができる。図１１は、ＴＤＦおよび塩化ナトリウム（ＴＤＦの１５重量％）で貯留部が充填された２０重量％の膨潤性親水性ポリエーテルウレタンチューブＨｙｄｒｏＴｈａｎｅ  ２５−９３Ａから構成されるＩＶＲからのテノホビルジソプロキシルフマル酸塩（ＴＤＦ）の放出プロファイルを示す。ＩＶＲは、例えば、６５℃の高温で５日間インキュベートされる。これは、貯留部からチューブ壁の中にＴＤＦの拡散をもたらし、濃度５ｍｇ／ｇのポリマーを実現する。チューブ壁の中のこの最小量のＴＤＦが、平衡薬物放出の遅延時間を削減し、１〜３日目に約２〜３ｍｇのＴＤＦが送達された。
実施例３７：熱力学的に安定なＩＶＲ製剤の生成
【００９０】
ポリウレタンに固有の問題は、それらが熱処理後にミクロ相分離する傾向である。この物理的なポリマーの再構成は、ＡＰＩの流束およびデバイスの機械特性に影響を与える可能性があり、数週から数年の時間規模で相分離動力学が起こり得るため、重大な有効期間の問題を引き起こす。実施例１または実施例９に従って作製したデバイスを用ると、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ放出試験前に室温で数週間デバイスを保存した場合、ＴＦＶの定常放出速度が著しくより低いことが観察された。この例は、最終的な製造ステップの間のポリウレタン相分離の促進を保証するものであり、その後、デバイスは熱力学的に安定する。ＴＦＶのＩＶＲは、実施例３１に記載されるブレンド材料を含む様々な親水性ポリ（エーテル）ウレタン（Ｔｅｃｏｐｈｉｌｉｃ）のチューブを使用して、実施例１または実施例９に記載されるように調製される。次いで、ＩＶＲは、Ｖａｐｏｒ−Ｆｌｅｘ平型緩衝材バッグ、型式ＶＦ４２  ＰＥＴ／ＦＯＩＬ／ＬＬＤＰＥ（ＬＰＳ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ、ムナキー，ニュージャージー州）内に配置される。袋はインパルスシーラーＡＩＥ  ３００Ａモデルを使用してヒートシールされる。デバイスが２年の有効期間にわたって安定であるようにポリウレタンを熱的に調整するために、袋は、種々の時間の間４０℃のオーブン内に置かれる。次いで、実施例１に記載される方法を使用して、ＴＦＶの放出動力学についてリングを評価する。
【００９１】
実施例１または実施例９に記載されるように調製および試験したリングをｉｎ  ｖｉｔｒｏ放出試験の前に４０℃で熱的に調整した場合、定常ＴＦＶ放出速度の低下（５〜１４日目に放出されたＴＦＶの量を平均化することにより算出した）は指数関数的減衰速度論に従うが、最終的には製剤の平衡に達するため、より長い保存期間によって、定常（または「平衡」）ＴＦＶ放出速度がさらに弱まることはない（図８Ｂを参照のこと）。
【００９２】
平衡までの時間は、ポリマーのショア硬度／弾性率とともに増加する（ＨＰ−６０Ｄのショア硬度−３５＞ＨＰ−６０Ｄ−６０＞ＨＰ−９３Ａ−１００）。ｉｎ  ｖｉｔｒｏ放出試験後の水和した７５／２５重量％のＨＰ−６０Ｄ−６０／ＨＰ−９３Ａ−１００リングの総膨潤度測定および示差走査熱量測定では、ＴＦＶ放出速度の低下は、時間に伴う流動性および部分的に結合した水の量の減少によるものであると考えられ、同一の指数関数的減衰速度論に従い、最終的には平衡状態となった。平衡ＴＦＶ放出速度（熱的に調整された平衡状態にあるＩＶＲ）は、ポリマーの平衡膨潤度に対して非直線的に増加し（図８Ｃ）、これは、示差走査熱量測定によって、より高い膨潤度の水和ポリマー中の部分的に結合した水の量の非直線的増加に起因するものであると特定された。
【００９３】
リングの保存中にポリマーを通って拡散したグリセロールが相分離プロセスを促進させる可塑剤として作用するため、４０℃で保存した６５／３３／２重量％のＴＦＶ／グリセロール／水製剤は、同様の時間および温度で保存したチューブのみよりも迅速に平衡に達した。
実施例３８：高いサブミリグラム／日レベルでの疎水性抗レトロウイルス化合物の送達
【００９４】
本実施例は、２８日間にわたって、ｉｎ  ｖｉｔｒｏで親水性ポリウレタンチューブの貯留部リングから疎水性化合物を高いサブミリグラム／日レベルで送達することができることを実証する。エルビテグラビル（ＥＶＧ）、ＴＦＶ、およびグリセロール（６３／５／３２重量％のＴＦＶ／ＥＶＧ／グリセロール−水、グリセロールを３３／２重量％の原液として予め混合した）を、５．５ｍｍの断面直径および０．７ｍｍの壁厚の３５重量％の膨潤性親水性ポリウレタン単一セグメントのチューブルーメンに充填した。ＥＶＧは、数日の遅延時間後、２８日間にわたって、ほぼゼロ次の様式で保存していないリングから３００μｇ／日で放出した（図１２Ａ、平均±ＳＤ、Ｎ＝５）。同様に、ダピビリン（ＤＰＶ）を、種々の平衡膨潤度の親水性ポリウレタンチューブのルーメン（全て断面直径５．５ｍｍおよび壁厚０．７ｍｍ）内に、６３／５／３２重量％のＴＦＶ／ＤＰＶ／グリセロール−水で配合した（平均±ＳＤ、Ｎ＝５）。種々の親水性ポリウレタンリングからのＤＰＶ放出速度は、約２週間の遅延時間後、（用いられたポリウレタンに依存して）約３００〜１０００μｇ／日の範囲であった（図１２Ｂ）。最も低い膨潤度のポリマーによって最も高いＤＰＶの流束が達成されたことから、ＤＰＶが主にポリウレタンの疎水性ブロックを通って拡散したことが示唆され、したがって、疎水性ＡＰＩの放出速度は、所望の放出速度を達成するように調節することができる。上記ＤＰＶおよびＥＶＧリングの両方を、製造直後にｉｎ  ｖｉｔｒｏ放出について試験した。上記実施例および以前に公表された研究から、ＤＰＶを含む両親媒性および親油性化合物は、ポリウレタン中で最大２０重量％まで可溶性であることが多いことが分かっている。したがって、リングの保存時にはＡＰＩがチューブ壁に分配されるはずであるから、疎水性ＡＰＩ、例えば、ＥＶＧおよびＤＰＶ等を送達するリングは、十分な保存期間後、薬物放出における遅延時間をほとんど示さないかまたは全く示さないはずである。ＨＴＰＵ  ３５および６０％膨潤したリングからのＴＦＶの放出は、ＤＰＶおよびＥＶＧの存在による著しい影響を受けなかった（ＴＦＶの定常放出速度は、それぞれ、約１３および２２ｍｇ／日であった）。
実施例３９：二重セグメントＩＶＲの熱的調整
【００９５】
ＴＦＶおよびＬＮＧの両方を収容する二重セグメントＩＶＲ（Ｔｅｃｏｐｈｉｌｉｃ（登録商標）７５／２５  ＨＰ−６０Ｄ−６０／ＨＰ−９３Ａ−１００；ＥＧ−６５ＤでコーティングされたＴｅｃｏｆｌｅｘ（登録商標）ＥＧ−８５Ａ）を、実施例２９Ａ／Ｂに記載されるように製造した。定常ＬＮＧ放出速度を達成するために熱的調整を用いて遅延時間を排除する実施例２９Ｂ、および保存時に熱力学的に安定なＴＦＶ放出速度を提供するために熱的調整を用いる実施例３７の両方に記載される総合的な結果の全て／一部を達成するために、全ＩＶＲ（セグメントのうちの１つではなく）を４０℃で１４日間熱的に調整した。
【００９６】
本明細書に例示的に記載される技術は、具体的に本明細書に開示されていない任意の要素（単数または複数）、限界（単数または複数）の非存在下において好適に実施されてもよい。したがって、例えば、用語「備える」、「含む」、「含有する」等は、広義に、かつ非制限的に解釈されるべきである。さらに、本明細書において用いられる用語および表現は、制限ではなく、説明の用語として使用されているのであって、そのような用語および表現の使用において、示されるおよび記載される特徴またはその一部の任意の均等物を排除することは意図されないが、特許請求の範囲の範囲内で種々の改変が可能であることを認識されたい。
【００９７】
したがって、好ましい実施形態および任意選択的な特徴によって本発明の技術を具体的に開示してきたが、当業者によって本明細書に開示される技術の修正、改良、および変更が用いられてもよく、そのような修正、改良、および変更は、請求される発明の範囲内であると見なされることを理解されたい。本明細書に提供される材料、方法、および例は、好ましい実施形態を代表するものであり、例であって、特許請求の範囲の範囲に対する制限であることを意図するものではない。
【００９８】
本開示の目的のために、また別途指定のない限り、「ａ」または「ａｎ」は、「１つ以上」を意味する。本明細書に引用される全ての特許、出願、参考文献、および刊行物は、参照により、それらが個々に組み込まれているかのように、参照により本明細書に組み込まれる。
【００９９】
当業者によって理解されるように、あらゆる目的のために、具体的には、書面による明細書を提供することに関して、本明細書に開示される全ての範囲は、あらゆる可能な部分範囲およびその部分範囲の組み合わせも包含する。任意の記載される範囲は、その同じ範囲が少なくとも等しい半分、三分の一、四分の一、五分の一、十分の一等に分割されることを十分に説明し、かつ可能にすると容易に認識することができる。非限定な例として、本明細書に記載される各範囲は、下位の三分の一、中位の三分の一、および上位の三分の一等に容易に分解することができる。同じく当業者によって理解されるように、「〜まで」、「少なくとも」、「〜より大きい」、および「〜よりも少ない」等の全ての言語は、列挙される数を含み、続いて上述のような部分範囲に分割することができる範囲を指す。最後に、当業者によって理解されるように、範囲は、各個々のメンバーを含む。
【図１Ａ】
2014520896.tif 000004
【図１Ｂ】
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【図２Ａ】
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【図２Ｂ】
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【図３】
2014520896.tif 000008
【図４】
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【図５】
2014520896.tif 000010
【図６】
2014520896.tif 000011
【図７】
2014520896.tif 000012
【図８Ａ】
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【図８Ｂ】
2014520896.tif 000014
【図８Ｃ】
2014520896.tif 000015
【図９】
2014520896.tif 000016
【図１０】
2014520896.tif 000017
【図１１】
2014520896.tif 000018
【図１２Ａ】
2014520896.tif 000019
【図１２Ｂ】
2014520896.tif 000020
【図１３Ａ】
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【図１３Ｂ】
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【国際調査報告】
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2014520896.tif 000024
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