(57)【要約】本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその塩の無定形固体、およびその無定形固体を含む組成物、およびその無定形固体を作製および使用するための方法を提供する。本発明はまた、本発明の無定形固体とテノホビルジソプロキシルフマル酸塩とエムトリシタビンとエルビテグラビルとを含む薬学的組成物を提供する。本発明はまた、本発明の無定形固体または薬学的組成物を動物（例えばヒトなどの哺乳動物）に投与することを含む、上記動物においてシトクロムＰ−４５０の活性を阻害する方法を提供する。2014513123.tif 000028
2014513123.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヒュームドシリカ粒子上にコーティングされていない、式（Ｉ）の化合物
【化１７】
2014513123.tif 000023
の無定形固体または式（Ｉ）の化合物の塩の無定形固体。
【請求項２】
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物の塩の無定形固体。
【請求項３】
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物の無定形固体。
【請求項４】
前記塩が、クエン酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、乳酸塩、リン酸塩、硫酸塩、またはリンゴ酸塩である、請求項２に記載の無定形固体。
【請求項５】
前記塩が、キシナホ酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、臭化物、ジクロロ酢酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、カンファースルホン酸塩、ニコチン酸塩、馬尿酸塩、エタンスルホン酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、ケトグルタル酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、エジシル酸塩、サッカリン酸塩、アスコルビン酸塩、またはマレイン酸塩である、請求項２に記載の無定形固体。
【請求項６】
少なくとも約４０℃のガラス転移温度を有する、請求項１〜５のいずれか一項に記載の無定形固体。
【請求項７】
少なくとも約５０℃のガラス転移温度を有する、請求項１〜５のいずれか一項に記載の無定形固体。
【請求項８】
前記式（Ｉ）の化合物が式（Ｉａ）の化合物
【化１８】
2014513123.tif 000024
である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の無定形固体。
【請求項９】
請求項１〜８のいずれか一項に記載の無定形固体と薬学的に許容可能な賦形剤とを含む、薬学的組成物。
【請求項１０】
請求項１〜８のいずれか一項に記載の無定形固体を含む、錠剤。
【請求項１１】
請求項１〜８のいずれか一項に記載の無定形固体と、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩と、エムトリシタビンと、エルビテグラビルとを含む、薬学的組成物。
【請求項１２】
動物においてシトクロムＰ−４５０の活性を阻害する方法であって、請求項１〜８のいずれか一項に記載の無定形固体を該動物に投与する工程を含む、方法。
【請求項１３】
ＨＩＶ感染を処置するための方法であって、それを必要とする患者に、ＨＩＶプロテアーゼ阻害化合物、逆転写酵素のＨＩＶ非ヌクレオシド阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオシド阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオチド阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、およびＣＣＲ５阻害剤から成る群から選択される治療的に有効な量の１種以上の治療剤と組み合わせて、治療的に有効な量の請求項１〜８のいずれか一項に記載の無定形固体を投与する工程を含む、方法。
【請求項１４】
医学療法において使用するための、請求項１〜８のいずれか一項に記載の無定形固体。
【請求項１５】
ＨＩＶ感染の予防的または治療的処置のための、請求項１〜８のいずれか一項に記載の無定形固体の使用。
【請求項１６】
哺乳動物においてＨＩＶ感染を処置するための医薬の調製において使用するための、請求項１〜８のいずれか一項に記載の無定形固体。
【請求項１７】
ａ）第１の溶媒中で、式（Ｉ）の化合物
【化１９】
2014513123.tif 000025
を必要な酸と接触させる工程と、
ｂ）塩が形成することを可能にする条件下で第２の溶媒を加える工程
とを包む、方法。
【請求項１８】
塩が形成することを可能にする条件下で、式（Ｉ）の化合物
【化２０】
2014513123.tif 000026
および必要な酸を含む溶液をスプレー乾燥する工程を含む、方法。
【請求項１９】
式（Ｉ）の化合物
【化２１】
2014513123.tif 000027
のトルエン溶液をヘプタンに加えて、無定形固体を提供する工程を含む、方法。
【請求項２０】
前記式（Ｉ）の化合物の前記トルエン溶液を５±１０℃の温度で前記ヘプタンに加えて、得られたスラリーを提供する工程と、該得られたスラリーを濾過し、乾燥して前記無定形固体を提供する、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
薬学的組成物を調製する方法であって、請求項１〜８のいずれか一項に記載の無定形固体と薬学的に許容可能な賦形剤を組み合わせて、該薬学的組成物を提供する工程を含む、方法。
【請求項２２】
薬学的組成物を調製する方法であって、請求項１〜８のいずれか一項に記載の無定形固体、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、エムトリシタビン、およびエルビテグラビルを組み合わせて、該薬学的組成物を提供する工程を含む、方法。
【請求項２３】
請求項１７〜２２のいずれか一項に記載の方法によって調製された材料。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
（発明の背景）
特許文献１は、シトクロムＰ４５０モノオキシゲナーゼを阻害することによって、共投与した薬物の薬物動態を改善する化合物および薬学的組成物を記載する。１つのそのような阻害剤は、式（Ｉ）の化合物である。
【０００２】
【化１】
2014513123.tif 000003
【０００３】
残念ながら、式（Ｉ）の化合物の固体状態の性質に起因して、大規模に操作および処理することは困難である。例えば、その低いガラス転移温度、吸湿性、および結晶性の欠如、およびその自由に流れない性質が、処理および製剤化する（例えば錠剤として）ことを特に困難にしている。
【０００４】
特許文献２は、式（Ｉ）の化合物の処理に関連する困難を検討し、そして式（Ｉ）の化合物を、固体担体粒子と組み合わせ、得られた固体材料の物理的性質を改善することを記載する。得られた自由に流れる粉末は、式（Ｉ）の化合物に関して高いローディング値（ｌｏａｄｉｎｇ  ｖａｌｕｅｓ）、許容可能な物理的および化学的安定性、迅速な薬物放出性質、および優れた圧縮率を有するが、その不活性な担体粒子が、固体の全体の重量および体積に寄与し、その結果、式（Ｉ）の化合物の所定の投与量を達成するために、製剤中に有意により多量の材料が必要である。よって、特許文献２において記載された固体の有用な性質を有するが、その固体の重量および体積に寄与する不活性な担体粒子を欠く、式（Ｉ）の化合物の固体形態に対する需要が存在する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】国際公開第２００８／０１０９２１号
【特許文献２】国際公開第２００９／１３５１７９号
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
（発明の要旨）
本発明は、式（Ｉ）の化合物の固体無定形形態を提供し、それは、国際特許出願公開ＷＯ２００９／１３５，１７９号において検討された材料の有用な性質の多くを有するが、不活性な担体粒子を欠く。
【０００７】
よって、１つの実施態様において、本発明は、式（Ｉ）
【０００８】
【化２】
2014513123.tif 000004
【０００９】
の化合物またはその塩の無定形固体である、本発明の無定形固体を提供する。
【００１０】
別の実施態様において、本発明は、本発明の無定形固体を含む薬学的組成物を提供する。
【００１１】
別の実施態様において、本発明は、本発明の無定形固体を含む錠剤を提供する。
【００１２】
別の実施態様において、本発明は、本発明の無定形固体；テノホビルジソプロキシルフマル酸塩；エムトリシタビン；およびエルビテグラビルを含む薬学的組成物を提供する。
【００１３】
別の実施態様において、本発明は、本発明の無定形固体、または本発明の薬学的組成物を動物（例えばヒトなどの哺乳動物）に投与することを含む、上記動物においてシトクロムＰ−４５０の活性を阻害する方法を提供する。
【００１４】
別の実施態様において、本発明は、ＨＩＶ感染を処置する方法であって、それを必要とする患者に、ＨＩＶプロテアーゼ阻害化合物、逆転写酵素のＨＩＶ非ヌクレオシド阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオシド阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオチド阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、およびＣＣＲ５阻害剤から成る群から選択される、治療的に有効な量の１種以上の治療剤と組み合わせて、治療的に有効な量の本発明の無定形固体を投与することを含む、ＨＩＶ感染を処置する方法を提供する。
【００１５】
別の実施態様において、本発明は、医学療法において使用するための、本発明の無定形固体を提供する。
【００１６】
別の実施態様において、本発明は、ＨＩＶ感染の予防的または治療的処置のための、本発明の無定形固体の使用を提供する。
【００１７】
別の実施態様において、本発明は、シトクロムＰ−４５０の活性を阻害するための、本発明の無定形固体の使用を提供する。
【００１８】
別の実施態様において、本発明は、哺乳動物においてＨＩＶ感染を処置するための医薬の調製において使用するための、本発明の無定形固体を提供する。
【００１９】
別の実施態様において、本発明は、動物においてシトクロムＰ−４５０の活性を阻害するための医薬の調製において使用するための、本発明の無定形固体を提供する。
【００２０】
別の実施態様において、本発明は、ａ）第１の溶媒中で、式（Ｉ）の化合物を必要な酸と接触させる工程、およびｂ）塩が形成することを可能にする条件下で、第２の溶媒を加える工程を包む方法を提供する。
【００２１】
別の実施態様において、本発明は、塩が形成することを可能にする条件下で、式（Ｉ）の化合物および必要な酸を含む溶液をスプレー乾燥する工程を含む方法を提供する。
【００２２】
別の実施態様において、本発明は、式（Ｉ）
【００２３】
【化３】
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【００２４】
の化合物のトルエン溶液をヘプタンに加えて、無定形固体を提供する工程を含む方法を提供する。
【００２５】
別の実施態様において、本発明は、本発明の無定形固体および薬学的に許容可能な賦形剤を組み合わせて薬学的組成物を提供することを含む、薬学的組成物を調製するための方法を提供する。
【００２６】
別の実施態様において、本発明は、本発明の無定形固体、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、エムトリシタビン、およびエルビテグラビルを組み合わせて薬学的組成物を提供することを含む、薬学的組成物を調製するための方法を提供する。
【００２７】
別の実施態様において、本発明は、本明細書中で記載された方法によって調製された材料を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００２８】
（発明の詳細な説明）
式（Ｉ）の化合物は、光学活性形態およびラセミ体形態で存在し得、そして単離され得ることが、当業者によって認識される。いくつかの化合物は、多形を示し得る。本発明は、本明細書中で記載される有用な性質を有する、式（Ｉ）の化合物の、任意のラセミ体形態、光学活性形態、多形形態、または立体異性形態、またはこれらの混合物を含むことが理解され、光学活性形態を調製する方法は当該分野において周知である（例えば、再結晶技術によるラセミ体形態の分割によって、光学活性な出発材料からの合成によって、キラル合成によって、またはキラル固定相を用いたクロマトグラフィー分離によって）。
【００２９】
本明細書中で使用される「無定形固体」は、周期的な３次元パターンを有さない固体材料を含む。例えば、結晶性を欠く無定形固体を、本明細書中で説明するようなＸＲＰＤ分析によって同定し得る。１つの実施態様において、無定形固体は、自由に流れる、使いやすい形態（例えば粉末または固体）である。別の実施態様において、無定形固体は、国際特許出願公開ＷＯ２００８／０１０９２１号において調製された式Ｉの物質を含む、ガラスのような、ゴムのような、およびガムのような物質を除く。
【００３０】
１つの実施態様において、本発明は、本発明の無定形固体を含む薬学的組成物を提供し、選択した投与経路（例えば経口）に適合した様々な形態で、哺乳動物ホスト（例えば、ヒト患者など）へ上記無定形固体を投与し得る。
【００３１】
本発明の組成物は、１種以上の薬学的に許容可能な賦形剤を含み得る。賦形剤は、本発明の無定形固体のビヒクルまたは媒体（例えば希釈剤または担体）として作用し得る物質を含むがこれに限らない。それらを、硬または軟殻ゼラチンカプセルに封入され得るか、錠剤に圧縮され得るか、または患者の食事の食物に直接組み込まれ得る。経口治療投与のために、活性化合物を、１種以上の賦形剤と組み合わせ、そして摂取可能な錠剤、頬側錠、トローチ、カプセル、エリキシル、懸濁液、シロップ、およびウエハ等の形態で使用し得る。そのような組成物および調製物は、典型的には少なくとも０．１％の活性化合物を含む。組成物および調製物のパーセンテージは、もちろん変わり得、そして簡便には所定の単位投与形態の重量の約２から約６０％の間であり得る。そのような治療的に有用な組成物中の活性化合物の量は、有効な投与量レベルが得られる量である。
【００３２】
錠剤、トローチ、丸剤、およびカプセル等はまた、以下のものを含み得る：ヒドロキシプロピルセルロース、ポビドン、またはヒドロキシプロピルメチルセルロースのような結合剤；微結晶性セルロース、α化デンプン、デンプン、マンニトールまたはラクトース一水和物のような充填剤；クロスカルメロースナトリウム、架橋ポビドン、またはデンプングリコール酸ナトリウムのような崩壊剤；ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、または他の金属ステアリン酸塩のような滑沢剤；およびショ糖、フルクトース、ラクトース、またはアスパルテームのような甘味料、またはペパーミント、冬緑油、もしくはチェリー風味をつけるもののような香味料が加えられ得る。単位投与形態がカプセルである場合、それは、上記の型の材料に加えて、植物油、またはポリエチレングリコールのような液体担体を含み得る。コーティングとして、または他の方法でその固体単位投与形態の物理的形態を修飾するために、様々な他の材料が存在し得る。例えば、錠剤、丸剤、またはカプセルを、ゼラチン、ポリマー、ワックス、セラック、または糖等でコーティングし得る。もちろん、任意の単位投与形態の調製において使用される任意の材料は、典型的には薬学的に許容可能であり、そして使用される量で実質的に無毒性である。加えて、本発明の組成物を、徐放調製物および装置に組み込み得る。
【００３３】
本発明の組成物をまた、局所的に、例えば経皮的に、頬側に、または舌下に投与し得る。よって、本発明はまた、そのような局所投与経路のために製剤化された薬学的組成物を提供する。式（Ｉ）の化合物の有用な投与量を、そのインビトロ活性、および動物モデルにおけるインビボ活性を比較することによって決定し得る。マウス、および他の動物における有効な投与量の、ヒトに対する外挿の方法は、当該分野で公知である。
【００３４】
処置における使用のために必要な、本発明の組成物の量は、投与経路、処置される状態の性質、および患者の年齢および状態によって変わり、そして最終的には、付き添う医師または臨床医の裁量である。
【００３５】
しかし、一般的に、式（Ｉ）の化合物の適当な用量は、約０．０５から約１００ｍｇ／ｋｇの範囲、例えば１日あたり約０．０５から約５０ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは０．０５から１０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲、最も好ましくは０．０５から５ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。
【００３６】
上記化合物を、例えば約５から５００ｍｇ、約５から２５０ｍｇ、または約１０から１００ｍｇの式（Ｉ）の化合物を含む、単位投与形態に簡便に製剤化する。１つの実施態様において、本発明は、単位投与量に製剤化された、約５、約２５、または約１００ｍｇの式（Ｉ）の化合物、および１種以上の薬学的に許容可能な賦形剤を含む組成物を提供する。
【００３７】
式（Ｉ）の化合物のシトクロムＰ−４５０を阻害する能力を、国際特許出願公開ＷＯ２００８／０１０９２１号において記載されたように評価し得る。
【００３８】
併用製剤
国際特許出願公開ＷＯ２００８／０１０９２１号において検討したように、式（Ｉ）の化合物は、例えばシトクロムＰ−４５０モノオキシゲナーゼを阻害することによって、共投与した薬物の薬物動態を改善する。よって、別の実施態様において、本発明の薬学的組成物はさらに、少なくとも１つのさらなる治療剤を含み得る。
【００３９】
上記さらなる治療剤は、本発明の化合物と組み合わせて使用した場合に治療効果を有するあらゆる剤であり得る。例えば、式（Ｉ）の化合物と組み合わせて使用されるさらなる治療剤は、シトクロムＰ４５０酵素、特にシトクロムＰ４５０モノオキシゲナーゼ、例えば１Ａ２、２Ｂ６、２Ｃ８、２Ｃ１９、２Ｃ９、２Ｄ６、２Ｅ１、３Ａ４、５、７等による酸化代謝を利用可能なあらゆる剤であり得る。
【００４０】
１つの実施例において、上記さらなる治療剤は、あらゆる抗ウイルス剤、例えば抗ＨＩＶ、抗ＨＣＶ等、抗菌剤、抗真菌剤、免疫調節剤、例えば免疫抑制剤、抗新生物剤、化学療法剤、心血管の状態や神経学的状態等を処置するのに有用な剤であり得る。別の実施例において、上記さらなる治療剤は、あらゆるプロトンポンプ阻害剤、抗てんかん剤、ＮＳＡＩＤ、経口血糖降下剤、アンギオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト、スルホニルウレア、β遮断剤、抗うつ剤、抗精神病剤、もしくは麻酔剤、またはこれらの組み合わせであり得る。
【００４１】
別の実施例において、上記さらなる治療剤は、任意の１）マクロライド系抗生物質、例えばクラリスロマイシン、エリスロマイシン、テリスロマイシン、２）抗不整脈剤、例えばキニジン＝＞３−ＯＨ、３）ベンゾジアゼピン、例えばアルプラゾラム、ジアゼパム＝＞３−ＯＨ、ミダゾラム、トリアゾラム、４）免疫調節剤、例えばシクロスポリン、タクロリムス（ＦＫ５０６）、５）ＨＩＶ抗ウイルス剤、例えばインジナビル、ネルフィナビル、リトナビル、サキナビル、６）運動促進剤、例えばシサプリド、７）抗ヒスタミン剤、例えばアステミゾール、クロルフェニラミン、テルフェナジン（ｔｅｒｆｅｎｉｄｉｎｅ）、８）カルシウムチャネル遮断剤、例えばアムロジピン、ジルチアゼム、フェロジピン、レルカニジピン、ニフェジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、ベラパミル、９）ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、例えばアトルバスタチン、セリバスタチン、ロバスタチン、シンバスタチン、または１０）ステロイド６ベータ−ＯＨ、例えばエストラジオール、ヒドロコルチゾン、プロゲステロン、テストステロンであり得る。
【００４２】
別の実施例において、上記さらなる治療剤は、アルフェンタニル（ａｌｆｅｎｔａｎｙｌ）、アプレピタント、アリピプラゾール、ブスピロン、カフェルゴット、カフェイン、ＴＭＵ、シロスタゾール、コカイン、コデイン−Ｎ−脱メチル、ダプソン、デキストロメトルファン、ドセタキセル、ドンペリドン、エプレレノン、フェンタニル、フィナステリド、グリベック、ハロペリドール、イリノテカン、ＬＡＡＭ、リドカイン、メタドン、ナテグリニド、オンダンセトロン、ピモジド、プロプラノロール、クエチアピン、キニーネ、サルメテロール、シルデナフィル、シロリムス、タモキシフェン、パクリタキセル、テルフェナジン、トラゾドン、ビンクリスチン、ザレプロン、もしくはゾルピデム、またはこれらの組み合わせであり得る。
【００４３】
１つの特定の実施態様において、本発明は、１）本発明の無定形固体、２）ＨＩＶプロテアーゼ阻害化合物、逆転写酵素のＨＩＶ非ヌクレオシド阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオシド阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオチド阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、ＨＣＶの非ヌクレオシド阻害剤、ＣＣＲ５阻害剤、およびその組み合わせから成る群から選択される、少なくとも１つのさらなる治療剤、および３）薬学的に許容可能な賦形剤を含む薬学的組成物を提供する。
【００４４】
別の実施態様において、本発明は、１）本発明の無定形固体、２）アンプレナビル、アタザナビル、ホスアンプレナビル、インジナビル、ロピナビル、リトナビル、ネルフィナビル、サキナビル、チプラナビル、ブレカナビル、ダルナビル、ＴＭＣ−１２６、ＴＭＣ−１１４、モゼナビル（ＤＭＰ−４５０）、ＪＥ−２１４７（ＡＧ１７７６）、Ｌ−７５６４２３、ＲＯ０３３４６４９、ＫＮＩ−２７２、ＤＰＣ−６８１、ＤＰＣ−６８４、ＧＷ６４０３８５Ｘ、ＤＧ１７、ＰＰＬ−１００、ＤＧ３５、ＡＧ１８５９、カプラビリン、エミビリン、デラビルジン（ｄｅｌａｖｉｒｉｄｉｎｅ）、エファビレンツ、ネビラピン、（＋）−カラノリドＡ、エトラビリン、ＧＷ５６３４、ＤＰＣ−０８３、ＤＰＣ−９６１、ＤＰＣ−９６３、ＭＩＶ−１５０、ＴＭＣ−１２０、ＴＭＣ−２７８（リルピビリン）、ＢＩＬＲ３５５ＢＳ、ＶＲＸ８４０７７３、ＵＫ−４５３０６１、ＲＤＥＡ８０６、ジドブジン、エムトリシタビン、ジダノシン、スタブジン、ザルシタビン、ラミブジン、アバカビル、アムドキソビル、エルブシタビン、アロブジン、ＭＩＶ−２１０、ラシビル（±−ＦＴＣ）、Ｄ−ｄ４ＦＣ、ホスファジド、フォジブジンチドキシル、アプリシタビン（ａｐｒｉｃｉｔｉｂｉｎｅ）  ＡＶＸ７５４、アムドキソビル、ＫＰ−１４６１、およびフォサルブジンチドキシル（前のＨＤＰ９９．０００３）、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、アデホビルジピボキシル、ＧＳ−９１３１、クルクミン、クルクミンの誘導体、チコリ酸、チコリ酸の誘導体、３，５−ジカフェオイルキナ酸、３，５−ジカフェオイルキナ酸の誘導体、アウリントリカルボン酸、アウリントリカルボン酸の誘導体、コーヒー酸フェネチルエステル、コーヒー酸フェネチルエステルの誘導体、チロホスチン、チロホスチンの誘導体、ケルセチン、ケルセチンの誘導体、Ｓ−１３６０、ジンテビル（ＡＲ−１７７）、Ｌ−８７０８１２、Ｌ−８７０８１０、ＭＫ−０５１８（ラルテグラビル）、エルビテグラビル、ＢＭＳ−５３８１５８、ＧＳＫ３６４７３５Ｃ、ＢＭＳ−７０７０３５、ＭＫ−２０４８、ＢＡ０１１、エンフビルチド、シフビルチド、ＦＢ００６Ｍ、ＴＲＩ−１１４４、ＡＭＤ−０７０、ＳＰ０１Ａ、ＢＭＳ−４８８０４３、ＢｌｏｃｋＡｉｄｅ／ＣＲ、イムニチン、ベンズイミダゾール誘導体、ベンゾ−１，２，４−チアジアジン誘導体、フェニルアラニン誘導体、アプラビロク、ビクリビロク、およびマラビロク、シクロスポリン、ＦＫ−５０６、ラパマイシン、パクリタキセル、タキソテール、クラリスロマイシン、Ａ−７７００３、Ａ−８０９８７、ＭＫ−６３９、サキナビル、ＶＸ−４７８、ＡＧ１３４３、ＤＭＰ−３２３、ＸＭ−４５０、ＢＩＬＡ２０１１ＢＳ、ＢＩＬＡ１０９６ＢＳ、ＢＩＬＡ２１８５ＢＳ、ＢＭＳ１８６，３１８、ＬＢ７１２６２、ＳＣ−５２１５１、ＳＣ−６２９（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−（（（４−メトキシフェニル）スルホニル）（２−メチルプロピル）アミノ）−１−（フェニルメチル）プロピル）−３−メチル−Ｌ−バリンアミド）、ＫＮＩ−２７２、ＣＧＰ５３４３７、ＣＧＰ５７８１３およびＵ−１０３０１７から成る群から選択される、少なくとも１��のさらなる治療剤；および３）薬学的に許容可能な賦形剤を含む薬学的組成物を提供する。
【００４５】
別の実施態様において、本発明は、１）本発明の無定形固体、および２）２種または３種のさらなる治療剤を含む薬学的組成物を提供する。例えば、さらなる治療剤は、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶ非ヌクレオシド阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオシド阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオチド阻害剤、およびＨＩＶインテグラーゼ阻害剤のクラスから選択される。その２種または３種のさらなる治療剤は、同じクラスの治療剤から選択される異なる治療剤であり得るか、またはそれらは、異なるクラスの治療剤から選択され得る。
【００４６】
別の実施態様において、本発明は、本発明の無定形固体／テノホビルジソプロキシルフマル酸塩／エムトリシタビン、本発明の無定形固体／テノホビルジソプロキシルフマル酸塩／エルビテグラビル、本発明の無定形固体／テノホビルジソプロキシルフマル酸塩／エファビレンツ（ｅｆａｖｒｅｎｚ）、本発明の無定形固体／テノホビルジソプロキシルフマル酸塩／アタザナビル、本発明の無定形固体／テノホビルジソプロキシルフマル酸塩／ダルナビル、本発明の無定形固体／テノホビルジソプロキシルフマル酸塩／ラルテグラビル、本発明の無定形固体／テノホビルジソプロキシルフマル酸塩／リルピビリン、本発明の無定形固体／エムトリシタビン／エルビテグラビル、本発明の無定形固体／エムトリシタビン／エファビレンツ（ｅｆａｖｒｅｎｚ）、本発明の無定形固体／エムトリシタビン／アタザナビル、本発明の無定形固体／エムトリシタビン／ダルナビル、本発明の無定形固体／エムトリシタビン／ラルテグラビル、本発明の無定形固体／エムトリシタビン／リルピビリン、本発明の無定形固体／エルビテグラビル／エファビレンツ（ｅｆａｖｒｅｎｚ）、本発明の無定形固体／エルビテグラビル／アタザナビル、本発明の無定形固体／エルビテグラビル／ダルナビル、本発明の無定形固体／エルビテグラビル／ラルテグラビル、本発明の無定形固体／エルビテグラビル／リルピビリン、本発明の無定形固体／エファビレンツ（ｅｆａｖｒｅｎｚ）／アタザナビル、本発明の無定形固体／エファビレンツ（ｅｆａｖｒｅｎｚ）／ダルナビル、本発明の無定形固体／エファビレンツ（ｅｆａｖｒｅｎｚ）／ラルテグラビル、本発明の無定形固体／エファビレンツ（ｅｆａｖｒｅｎｚ）／リルピビリン、本発明の無定形固体／アタザナビル／ダルナビル、本発明の無定形固体／アタザナビル／ラルテグラビル、本発明の無定形固体／アタザナビル／リルピビリン、本発明の無定形固体／ダルナビル／ラルテグラビル、本発明の無定形固体／ダルナビル／リルピビリン、および本発明の無定形固体／ラルテグラビル／リルピビリンから選択される、３つ組の剤の組み合わせを含む薬学的組成物を提供する。
【００４７】
別の実施態様において、本発明は、本発明の無定形固体／テノホビルジソプロキシルフマル酸塩／エムトリシタビン／エルビテグラビル、本発明の無定形固体／テノホビルジソプロキシルフマル酸塩／エムトリシタビン／エファビレンツ（ｅｆａｖｒｅｎｚ）、本発明の無定形固体／テノホビルジソプロキシルフマル酸塩／エムトリシタビン／アタザナビル、本発明の無定形固体／テノホビルジソプロキシルフマル酸塩／エムトリシタビン／ダルナビル、本発明の無定形固体／テノホビルジソプロキシルフマル酸塩／エムトリシタビン／ラルテグラビル、本発明の無定形固体／テノホビルジソプロキシルフマル酸塩／エムトリシタビン／リルピビリン、本発明の無定形固体／テノホビルジソプロキシルフマル酸塩／エルビテグラビル／エファビレンツ（ｅｆａｖｒｅｎｚ）、本発明の無定形固体／テノホビルジソプロキシルフマル酸塩／エルビテグラビル／アタザナビル、本発明の無定形固体／テノホビルジソプロキシルフマル酸塩／エルビテグラビル／ダルナビル、本発明の無定形固体／テノホビルジソプロキシルフマル酸塩／エルビテグラビル／ラルテグラビル、本発明の無定形固体／テノホビルジソプロキシルフマル酸塩／エルビテグラビル／リルピビリン、本発明の無定形固体／テノホビルジソプロキシルフマル酸塩／エファビレンツ（ｅｆａｖｒｅｎｚ）／アタザナビル、本発明の無定形固体／テノホビルジソプロキシルフマル酸塩／エファビレンツ（ｅｆａｖｒｅｎｚ）／ダルナビル、本発明の無定形固体／テノホビルジソプロキシルフマル酸塩／エファビレンツ（ｅｆａｖｒｅｎｚ）／ラルテグラビル、本発明の無定形固体／テノホビルジソプロキシルフマル酸塩／エファビレンツ（ｅｆａｖｒｅｎｚ）／リルピビリン、本発明の無定形固体／テノホビルジソプロキシルフマル酸塩／アタザナビル／ダルナビル、本発明の無定形固体／テノホビルジソプロキシルフマル酸塩／アタザナビル／ラルテグラビル、本発明の無定形固体／テノホビルジソプロキシルフマル酸塩／アタザナビル／リルピビリン、本発明の無定形固体／テノホビルジソプロキシルフマル酸塩／ダルナビル／ラルテグラビル、本発明の無定形固体／テノホビルジソプロキシルフマル酸塩／ダルナビル／リルピビリン、本発明の無定形固体／テノホビルジソプロキシルフマル酸塩／ラルテグラビル／リルピビリン、本発明の無定形固体／ＧＳ−９１３１／エムトリシタビン／エルビテグラビル、本発明の無定形固体／エムトリシタビン／エルビテグラビル／エファビレンツ（ｅｆａｖｒｅｎｚ）、本発明の無定形固体／エムトリシタビン／エルビテグラビル／アタザナビル、本発明の無定形固体／エムトリシタビン／エルビテグラビル／ダルナビル、本発明の無定形固体／エムトリシタビン／エルビテグラビル／ラルテグラビル、本発明の無定形固体／エムトリシタビン／エルビテグラビル／リルピビリン、本発明の無定形固体／エムトリシタビン／エファビレンツ（ｅｆａｖｒｅｎｚ）／アタザナビル、本発明の無定形固体／エムトリシタビン／エファビレンツ（ｅｆａｖｒｅｎｚ）／ダルナビル、本発明の無定形固体／エムトリシタビン／エファビレンツ（ｅｆａｖｒｅｎｚ）／ラルテグラビル、本発明の無定形固体／エムトリシタビン／エファビレンツ（ｅｆａｖｒｅｎｚ）／リルピビリン、本発明の無定形固体／エムトリシタビン／アタザナビル／ダルナビル、本発明の無定形固体／エムトリシタビン／アタザナビル／ラルテグラビル、本発明の無定形固体／エムトリシタビン／アタザナビル／リルピビリン、本発明の無定形固体／エムトリシタビン／ダルナビル／ラルテグラビル、本発明の無定形固体／エムトリシタビン／ダルナビル／リルピビリン、本発明の無定形固体／エムトリシタビン／ラルテグラビル／リルピビリン、本発明の無定形固体／エルビテグラビル／エファビレンツ（ｅｆａｖｒｅｎｚ）／アタザナビル、本発明の無定形固体／エルビテグラビル／エファビレンツ（ｅｆａｖｒｅｎｚ）／ダルナビル、本発明の無定形固体／エルビテグラビル／エファビレンツ（ｅｆａｖｒｅｎｚ）／ラルテグラビル、本発明の無定形固体／エルビテグラビル／エファビレンツ（ｅｆａｖｒｅｎｚ）／リルピビリン、本発明の無定形固体／エルビテグラビル／アタザナビル／ダルナビル、本発明の無定形固体／エルビテグラビル／アタザナビル／ラルテグラビル、本発明の無定形固体／エルビテグラビル／アタザナビル／リルピビリン、本発明の無定形固体／エルビテグラビル／ダルナビル／ラルテグラビル、本発明の無定形固体／エルビテグラビル／ダルナビル／リルピビリン、本発明の無定形固体／エルビテグラビル／ラルテグラビル／リルピビリン、本発明の無定形固体／エファビレンツ（ｅｆａｖｒｅｎｚ）／アタザナビル／ダルナビル、本発明の無定形固体／エファビレンツ（ｅｆａｖｒｅｎｚ）／アタザナビル／ラルテグラビル、本発明の無定形固体／エファビレンツ（ｅｆａｖｒｅｎｚ）／アタザナビル／リルピビリン、本発明の無定形固体／エファビレンツ（ｅｆａｖｒｅｎｚ）／ダルナビル／ラルテグラビル、本発明の無定形固体／エファビレンツ（ｅｆａｖｒｅｎｚ）／ダルナビル／リルピビリン、本発明の無定形固体／エファビレンツ（ｅｆａｖｒｅｎｚ）／ラルテグラビル／リルピビリン、本発明の無定形固体／アタザナビル／ダルナビル／ラルテグラビル、本発明の無定形固体／アタザナビル／ダルナビル／リルピビリン、および本発明の無定形固体／ダルナビル／ラルテグラビル／リルピビリンから選択される、４つ組の剤の組み合わせを含む薬学的組成物を提供する。
【００４８】
処置の併用方法
１つの実施態様において、本発明の無定形固体を含む本発明の組成物を、単独で、例えばシトクロムＰ４５０モノオキシゲナーゼを阻害するために使用し得る。別の実施態様において、本発明の組成物を、他の活性治療成分または活性治療剤と組み合わせて使用し得る。好ましくは、上記他の活性治療成分または活性治療剤は、シトクロムＰ４５０酵素、例えば１Ａ２、２Ｂ６、２Ｃ８、２Ｃ１９、２Ｃ９、２Ｄ６、２Ｅ１、３Ａ４、５、７等のようなモノオキシゲナーゼ酵素によって代謝されるか、またはそれによる酸化代謝を利用し、それによって、他の活性治療剤または活性治療成分が代謝される量または速度を抑制し、それによって他の活性治療剤または活性治療成分の薬物動態が改善される。そのような改善は、他の治療剤または治療成分の血漿レベルの上昇、または本発明の無定形固体を含む本発明の組成物無しに投与した他の治療剤または治療成分の血漿レベルと比較して、より高い治療的に有効な血漿レベルの他の治療活性剤または治療活性成分の維持を含み得る。
【００４９】
本発明の無定形固体の、１種以上の他の活性治療剤との共投与は一般的に、治療的に有効な量の本発明の無定形固体および１種以上の他の活性治療剤がどちらも患者の体内に存在するような、本発明の無定形固体および１種以上の他の活性治療剤の同時または逐次投与を指す。
【００５０】
共投与は、１種以上の他の活性治療剤の単位投与量の投与の前または後の、本発明の無定形固体の単位投与量の投与、例えば、１種以上の他の活性治療剤の投与の数秒、数分、または数時間以内の、本発明の無定形固体の投与を含む。例えば、本発明の無定形固体の化合物の単位用量をまず投与し、数秒または数分以内に続いて１種以上の他の活性治療剤の単位用量を投与し得る。あるいは、１種以上の他の治療剤の単位用量をまず投与し、続いて数秒または数分以内に本発明の無定形固体の単位用量を投与し得る。いくつかの場合、本発明の無定形固体の単位用量をまず投与し、続いて、数時間（例えば１から１２時間）後、１種以上の他の活性治療剤の単位用量を投与することが望ましい場合がある。他の場合には、１種以上の他の活性治療剤の単位用量をまず投与し、続いて、数時間（例えば１から１２時間）後、本発明の無定形固体の単位用量を投与することが望ましい場合がある。
【００５１】
さらに別の実施態様において、本発明は、シトクロムＰ４５０モノオキシゲナーゼによって代謝される薬物の薬物動態を改善するための方法を提供し、この方法は当該薬物で処置される患者に、治療的に有効な量の、本発明の無定形固体を含む本発明の組成物を投与することを含む。
【００５２】
さらに別の実施態様において、本出願は、シトクロムＰ４５０モノオキシゲナーゼによって代謝される薬物の薬物動態を改善するための方法を提供し、この方法は当該薬物で処置される患者に、治療的に有効な量の、本発明の無定形固体を含む本発明の組成物を投与することを含む。
【００５３】
さらに別の実施態様において、本出願は、シトクロムＰ４５０モノオキシゲナーゼ３Ａによって代謝される薬物の薬物動態を改善するための方法を提供し、この方法は当該薬物で処置される患者に、本発明の無定形固体を含む本発明の組成物を投与することを含む。
【００５４】
さらに別の実施態様において、本出願は、シトクロムＰ４５０モノオキシゲナーゼによって代謝される薬物の血漿レベルを増加させるための方法を提供し、この方法は当該薬物で処置される患者に、本発明の無定形固体を含む本発明の組成物を投与することを含む。
【００５５】
さらに別の実施態様において、本出願は、シトクロムＰ４５０モノオキシゲナーゼ３Ａによって代謝される薬物の血漿レベルを増加させるための方法を提供し、この方法は当該薬物で処置される患者に、本発明の無定形固体を含む本発明の組成物を投与することを含む。
【００５６】
さらに別の実施態様において、本出願は、患者においてシトクロムＰ４５０モノオキシゲナーゼ３Ａを阻害するための方法を提供し、この方法はそれを必要とする患者に、シトクロムＰ４５０モノオキシゲナーゼ３Ａを阻害するのに有効な量の本発明の無定形固体を含む本発明の組成物を投与することを含む。
【００５７】
さらに別の実施態様において、本出願は、ＨＩＶ感染を処置するための方法を提供し、この方法は、それを必要とする患者に、ＨＩＶプロテアーゼ阻害化合物、逆転写酵素のＨＩＶ非ヌクレオシド阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオシド阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオチド阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、およびＣＣＲ５阻害剤から成る群から選択される、治療的に有効な量の１種以上のさらなる治療剤と組み合わせて、治療的に有効な量の、本発明の無定形固体を含む本発明の組成物を投与することを含む。
【００５８】
さらに別の実施態様において、本出願は、ＨＩＶ感染を処置するための方法を提供し、この方法は、それを必要とする患者に、アンプレナビル、アタザナビル、ホスアンプレナビル、インジナビル、ロピナビル、リトナビル、ネルフィナビル、サキナビル、チプラナビル、ブレカナビル、ダルナビル、ＴＭＣ−１２６、ＴＭＣ−１１４、モゼナビル（ＤＭＰ−４５０）、ＪＥ−２１４７（ＡＧ１７７６）、Ｌ−７５６４２３、ＲＯ０３３４６４９、ＫＮＩ−２７２、ＤＰＣ−６８１、ＤＰＣ−６８４、およびＧＷ６４０３８５Ｘ、ＤＧ１７、ＰＰＬ−１００、ＤＧ３５、ＡＧ１８５９、カプラビリン、エミビリン、デラビルジン（ｄｅｌａｖｉｒｉｄｉｎｅ）、エファビレンツ、ネビラピン、（＋）カラノリドＡ、エトラビリン、ＧＷ５６３４、ＤＰＣ−０８３、ＤＰＣ−９６１、ＤＰＣ−９６３、ＭＩＶ−１５０、ＴＭＣ−１２０、ＴＭＣ−２７８（リルピビリン）、エファビレンツ、ＢＩＬＲ３５５ＢＳ、ＶＲＸ８４０７７３、ＵＫ−４５３０６１、ＲＤＥＡ８０６、ジドブジン、エムトリシタビン、ジダノシン、スタブジン、ザルシタビン、ラミブジン、アバカビル、アムドキソビル、エルブシタビン、アロブジン、ＭＩＶ−２１０、ラシビル（±−ＦＴＣ）、Ｄ−ｄ４ＦＣ、エムトリシタビン、ホスファジド、フォジブジンチドキシル、アプリシタビン（ａｐｒｉｃｉｔｉｂｉｎｅ）（ＡＶＸ７５４）、アムドキソビル、ＫＰ−１４６１、フォサルブジンチドキシル（前のＨＤＰ９９．０００３）、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、アデホビルジピボキシル、クルクミン、クルクミンの誘導体、チコリ酸、チコリ酸の誘導体、３，５−ジカフェオイルキナ酸、３，５−ジカフェオイルキナ酸の誘導体、アウリントリカルボン酸、アウリントリカルボン酸の誘導体、コーヒー酸フェネチルエステル、コーヒー酸フェネチルエステルの誘導体、チロホスチン、チロホスチンの誘導体、ケルセチン、ケルセチンの誘導体、Ｓ−１３６０、ジンテビル（ＡＲ−１７７）、Ｌ−８７０８１２、Ｌ−８７０８１０、ＭＫ−０５１８（ラルテグラビル）、エルビテグラビル、ＢＭＳ−５３８１５８、ＧＳＫ３６４７３５Ｃ、ＢＭＳ−７０７０３５、ＭＫ−２０４８、およびＢＡ−０１１、エンフビルチド、シフビルチド、ＦＢ００６Ｍ、およびＴＲＩ−１１４４、ＡＭＤ−０７０、侵入阻害剤、ＳＰ０１Ａ、ＢＭＳ−４８８０４３、ＢｌｏｃｋＡｉｄｅ／ＣＲ、Ｇ６ＰＤおよびＮＡＤＨ−オキシダーゼ阻害剤、イムニチン、アプラビロク、ビクリビロク、マラビロク、ＰＲＯ−１４０、ＩＮＣＢ１５０５０、ＰＦ−２３２７９８（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＣＣＲ５ｍＡｂ００４、ＢＡＳ−１００、ＳＰＩ−４５２、ＲＥＰ９、ＳＰ−０１Ａ、ＴＮＸ−３５５、ＤＥＳ６、ＯＤＮ−９３、ＯＤＮ−１１２、ＶＧＶ−１、ＰＡ−４５７（ベビリマット）、アンプリゲン、ＨＲＧ２１４、Ｃｙｔｏｌｉｎ、ＶＧＸ−４１０、ＫＤ−２４７、ＡＭＺ００２６、ＣＹＴ９９００７Ａ−２２１  ＨＩＶ、ＤＥＢＩＯ−０２５、ＢＡＹ５０−４７９８、ＭＤＸ０１０（イピリムマブ）、ＰＢＳ１１９、ＡＬＧ８８９、およびＰＡ−１０５００４０（ＰＡ−０４０）から成る群から選択される、治療的に有効な量の１種以上のさらなる治療剤と組み合わせて、��療的に有効な量の、本発明の無定形固体を含む本発明の組成物を投与することを含む。
【００５９】
さらに別の実施態様において、本出願は、ＨＣＶ感染を処置するための方法を提供し、この方法は、それを必要とする患者に、ペグ化ｒＩＦＮ−アルファ２ｂ、ペグ化ｒＩＦＮ−アルファ２ａ、ｒＩＦＮ−アルファ２ｂ、ｒＩＦＮ−アルファ２ａ、コンセンサスＩＦＮアルファ（インファーゲン（ｉｎｆｅｒｇｅｎ））、レアフェロン、インターマックス（ｉｎｔｅｒｍａｘ）アルファ、ｒ−ＩＦＮ−ベータ、インファーゲン＋アクティミューン、ＩＦＮ−オメガとＤＵＲＯＳ、ロクテロン（ｌｏｃｔｅｒｏｎ）、アルブフェロン、レビフ、経口インターフェロンアルファ、ＩＦＮアルファ−２ｂＸＬ、ＡＶＩ−００５、ＰＥＧ−インファーゲン、およびペグ化ＩＦＮ−ベータ、レベトール、コペガス、ビラミジン（タリバビリン）、ＮＭ−２８３、バロピシタビン、Ｒ１６２６、ＰＳＩ−６１３０（Ｒ１６５６）、ＨＣＶ−７９６、ＢＩＬＢ１９４１、ＸＴＬ−２１２５、ＭＫ−０６０８、ＮＭ−１０７、Ｒ７１２８（Ｒ４０４８）、ＶＣＨ−７５９、ＰＦ−８６８５５４、ＧＳＫ６２５４３３、ＳＣＨ−５０３０３４（ＳＣＨ−７）、ＶＸ−９５０（テラプレビル）、ＢＩＬＮ−２０６５、ＢＭＳ−６０５３３９、ＩＴＭＮ−１９１、ＭＸ−３２５３（セルゴシビル）、ＵＴ−２３１Ｂ、ＩＤＮ−６５５６、ＭＥ３７３８、ＬＢ−８４４５１、ＭｉｔｏＱ、ベンズイミダゾール誘導体、ベンゾ−１，２，４−チアジアジン誘導体、フェニルアラニン誘導体、Ａ−８３１、Ａ−６８９、ザダキシン、ニタゾキサニド（ａｌｉｎｅａ）、ＢＩＶＮ−４０１（ｖｉｒｏｓｔａｔ）、ＰＹＮ−１７（ａｌｔｉｒｅｘ）、ＫＰＥ０２００３００２、アクチロン（ＣＰＧ−１０１０１）、ＫＲＮ−７０００、シバシル（ｃｉｖａｃｉｒ）、ＧＩ−５００５、ＡＮＡ−９７５、ＸＴＬ−６８６５、ＡＮＡ９７１、ＮＯＶ−２０５、タルバシン（ｔａｒｖａｃｉｎ）、ＥＨＣ−１８、ＮＩＭ８１１、ＤＥＢＩＯ−０２５、ＶＧＸ−４１０Ｃ、ＥＭＺ−７０２、ＡＶＩ４０６５、バビツキシマブ（Ｂａｖｉｔｕｘｉｍａｂ）、オグルファニド、およびＶＸ−４９７（メリメポジブ）から成る群から選択される、治療的に有効な量の１種以上のさらなる治療剤と組み合わせて、治療的に有効な量の、本発明の無定形固体を含む本発明の組成物を投与することを含む。
【００６０】
本発明の特定の実施態様
本明細書中で同定された特定の実施態様は、説明のためである。それらはいかなる方法においても、本発明の他の実施態様を除外しない。
【００６１】
本発明の１つの実施態様において、式（Ｉ）の化合物の無定形固体は塩である。
【００６２】
本発明の１つの実施態様において、式（Ｉ）の化合物の無定形固体は、塩ではない、スプレー乾燥した泡である。
【００６３】
本発明の１つの実施態様において、式（Ｉ）の化合物の無定形固体は、溶液から沈殿によって単離される。
【００６４】
本発明の１つの実施態様において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉａ）
【００６５】
【化４】
2014513123.tif 000006
【００６６】
の立体異性体に濃縮され、この立体異性体は（３Ｒ，６Ｒ，９Ｓ）−１２−メチル−１３−［２−（１−メチルエチル）−４−チアゾリル］−９−［２−（４−モルホリニル）エチル］−８，１１−ジオキソ−３，６−ビス（フェニルメチル）−２，７，１０，１２−テトラアザトリデカン酸、５−チアゾリルメチルエステルである。式（Ｉａ）の化合物は、下記の本明細書中の実施例において、化合物１と呼ばれる。１つの実施態様において、式（Ｉ）の化合物は、８５±５％の濃縮された濃度の式（Ｉａ）の立体異性体を有する。別の実施態様において、式（Ｉ）の化合物は、９０±５％の濃縮された濃度の式（Ｉａ）の立体異性体を有する。別の実施態様において、式（Ｉ）の化合物は、９５±２％の濃縮された濃度の式（Ｉａ）の立体異性体を有する。別の実施態様において、式（Ｉ）の化合物は、９９±１％の濃縮された濃度の式（Ｉａ）の立体異性体を有する。別の実施態様において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉａ）の純粋な立体異性体である。
【００６７】
１つの実施態様において、本発明は、ヒュームドシリカ粒子上にコーティングされていない（すなわち、ヒュームドシリカ粒子の孔に、または表面にコーティングされていない）、式Ｉの化合物またはその塩の無定形固体を提供する。
【００６８】
１つの実施態様において、本発明は、シリカ粒子上にコーティングされていない、式Ｉの化合物またはその塩の無定形固体を提供する。
【００６９】
１つの実施態様において、本発明は、固体担体（例えば、カオリン、ベントナイト、ヘクトライト、コロイド状マグネシウム−ケイ酸アルミニウム、二酸化ケイ素、三ケイ酸マグネシウム、水酸化アルミニウム、水酸化マグネシウム、酸化マグネシウムおよびタルク）上にコーティングされていない、式Ｉの化合物またはその塩の無定形固体を提供する。
【００７０】
１つの実施態様において、本発明は、国際特許出願公開ＷＯ２００９／１３５，１７９号において記載されたような固体担体上にコーティングされていない、式Ｉの化合物またはその塩の無定形固体を提供する。
【００７１】
本発明を、以下の制限しない実施例によって説明する。
【実施例】
【００７２】
実施例１．本発明の代表的な組成物の調製
化合物１（３．４ｇ、４．３８ｍｍｏｌ）を、トルエン（１２．２ｇ）に溶解させた。その溶液を、約５℃に維持しながらヘプタン（１２２ｇ）に加えた。得られたスラリーを約５℃で撹拌し、次いでろ過した。固体をヘプタンですすぎ（ｒｉｎｓｅｄ  ｆｏｒｗａｒｄ）、次いで周囲温度で減圧乾燥した。乾燥生成物をオフホワイトの固体として、得た（２．７７ｇ、３．５７ｍｍｏｌ、収率８１％、ＨＰＬＣによると９８．０％ＡＮ）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）    δ  ＝  １．３０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  ６Ｈ），  １．３３−１．４２  （ｍ，  ４Ｈ），  １．５７−１．６５  （ｍ，  １  Ｈ），  １．７０−１．７９  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１３−２．３５  （ｍ，  ６Ｈ），  ２．６０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．８，  ２Ｈ），  ２．６５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．４，  ２Ｈ），  ２．８９  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．２３  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  ６．８，  ６．８，  １４，  １Ｈ），  ３．５０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ４  Ｈｘ，  ４Ｈ），  ３．５８−３．６８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８８−３．９０  （ｍ，  １Ｈ），  ４．０８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．２，  １２．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．４７  （ｓ，  ２Ｈ），  ５．１７  （ｓ，  ２Ｈ），  ６．６１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０８−７．２３  （ｍ，  １２Ｈ），  ７．５１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ９．０８  （ｓ，  １Ｈ）。
【００７３】
【化５】
2014513123.tif 000007
【００７４】
実施例２．本発明の代表的なクエン酸塩の調製
【００７５】
【化６】
2014513123.tif 000008
【００７６】
クエン酸（０．５ｇ、２当量）を、還流下で酢酸イソプロピル（１５ｇ）に溶解させた。化合物１（１ｇ、１．２９ｍｍｏｌ、１当量）を加え、そしてその混合物を約１５分間加熱して還流した。その溶液を、周囲温度（ａｍｂｉｅｎｔ）に調整した。ヘプタン（１５ｇ）を加えて、塩を沈殿させた。その生成物をろ過し、ヘプタンですすぎ（ｒｉｎｓｅｄ  ｆｏｒｗａｒｄ）、そして４０℃にて減圧下で乾燥して、オフホワイトの固体を得た（１．４３ｇ、０．９７ｍｍｏｌ、収率７５％、ＨＰＬＣによると９４．１％ＡＮ）。  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ＝  １．３０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ６Ｈ），  １．３２−１．４７  （ｍ，  ４Ｈ），  １．６２−１．７２  （ｍ，  １  Ｈ），  １．７５−１．８７  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３０−２．６６  （ｍ，  １０Ｈ），  ２．６６  （ｄｄ，  ４Ｈ，  Ｊ  ＝  １５．２，  ３８．３  Ｈｚ）＊，  ２．８９  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．２０−３．２７  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５３−３．６８  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．８８−３．９９  （ｍ，  １Ｈ），  ４．０８−４．１３  （ｍ，  １Ｈ），  ４．４７  （ｓ，  ２Ｈ），  ５．１６  （ｓ，  ２Ｈ），  ６．６０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．２，  １Ｈ），  ７．０９−７．２３  （ｍ，  １２Ｈ），  ７．５６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８，  １Ｈ），  ７．８７  （ｓ，  １  Ｈ），  ９．０８  （ｓ，  １Ｈ）．  以下のプロットにおいて示すように、上記生成物（上側の線）は、結晶性クエン酸（下側の線）で汚染されていた。＊クエン酸、３．６当量。
【００７７】
【化７】
2014513123.tif 000009
【００７８】
実施例３．本発明の代表的なクエン酸塩の調製
化合物１（２ｇ、２．５８ｍｍｏｌ）およびクエン酸（０．４ｇ、０．２１ｍｍｏｌ、０．８当量）のジクロロメタン（１０．５ｇ）溶液を、周囲温度で、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（１８２ｇ）に１滴ずつ加えた。得られたスラリーを周囲温度で撹拌した。固体をろ過し、そして約４０℃にて減圧下で乾燥して、白色固体を得た（１．６４ｇ、１．６９ｍｍｏｌ、収率６６％、ＨＰＬＣによると９３．３％ＡＮ）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ＝  １．３０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ６Ｈ），  １．３２−１．４７  （ｍ，  ４Ｈ），  １．６２−１．７２  （ｍ，  １  Ｈ），  １．７５−１．８７  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３０−２．６６  （ｍ，  １０Ｈ），  ２．６６  （ｄｄ，  ４Ｈ，  Ｊ  ＝  １５．２，  ３８．３  Ｈｚ）＊，  ２．８９  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．２０−３．２７  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５３−３．６８  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．８８−３．９９  （ｍ，  １Ｈ），  ４．０８−４．１３  （ｍ，  １Ｈ），  ４．４７  （ｓ，  ２Ｈ），  ５．１６  （ｓ，  ２Ｈ），  ６．６０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．２，  １Ｈ），  ７．０９−７．２３  （ｍ，  １２Ｈ），  ７．５６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８，  １Ｈ），  ７．８７  （ｓ，  １Ｈ），  ９．０８  （ｓ，  １Ｈ）．  ＊クエン酸、１当量。
【００７９】
【化８】
2014513123.tif 000010
【００８０】
実施例４．本発明の代表的な酒石酸塩の調製
イソプロピルアルコール（３．９ｇ）中の化合物１（１．２５ｇ、１当量）およびＬ−酒石酸（０．５ｇ、２当量）の混合物を、約４５℃で約１５分間撹拌した。得られた溶液を周囲温度に調整し、次いでメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（４５ｇ）を加えてスラリーを得た。その生成物をろ過し、ヘプタンですすぎ（ｒｉｎｓｅｄ  ｆｏｒｗａｒｄ）、そして４０℃にて減圧下で乾燥して、オフホワイトの固体を得た（定量的収率、９５．５％ＡＮ）。  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ＝    １．３０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．２，  ６Ｈ），  １．３２−１．４７  （ｍ，  ４Ｈ），  １．６３−１．７０  （ｍ，  １Ｈ），  １．７５−１．８２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２４−２．５２  （ｍ，  ６Ｈ），  ２．６０−２．７２  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．８９  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．１８−３．２８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５３−３．６８  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．８８−３．９９  （ｍ，  １Ｈ），  ４．０７−４．１２  （ｍ，  １Ｈ），  ４．２８  （ｓ，  ２Ｈ）＊，  ４．４７  （ｓ，  ２Ｈ），  ５．１６  （ｓ，  ２Ｈ），  ６．６１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．２，  １Ｈ），  ７．０９−７．２３  （ｍ，  １２Ｈ），  ７．５５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８，  １Ｈ），  ７．８７  （ｓ，  １Ｈ），  ９．０８  （ｓ，  １Ｈ）．  ＊酒石酸塩、２当量。
【００８１】
【化９】
2014513123.tif 000011
【００８２】
実施例５．本発明の代表的なシュウ酸塩の調製
周囲温度で、シュウ酸（０．２８ｇ、３．２２ｍｍｏｌ、２．４当量）の酢酸イソプロピル（１１ｇ）溶液に、化合物１（１ｇ、１．２９ｍｍｏｌ、１．０当量）の酢酸イソプロピル（３ｇ）溶液を、周囲温度で１滴ずつ加え、続いてヘプタン（１０ｇ）を加えた。得られたスラリーを、周囲温度で約３０分間撹拌した。その生成物をろ過し、ヘプタンですすぎ（ｒｉｎｓｅｄ  ｆｏｒｗａｒｄ）、そして４０℃にて減圧下で乾燥して、淡黄色の固体を得た（１．２７ｇ、収率９９％、ＨＰＬＣによると９５．４％ＡＮ）。１Ｈ  ＮＭＲ：  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ＝  １．３０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｘ，  ６Ｈ），  １．３０−１．５０  （ｍ，  ４Ｈ），  １．８５−１．９５  （ｍ，  １Ｈ），  １．９５−２．０５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．６２−２．６７  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．９３  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．９５−３．０１  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．０７−３．２０  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．２０−２．３７  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６０−３．７０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７５−３．８９  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．９０−３．９８  （ｍ，  １Ｈ），  ４．５０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １６．４，  ２２．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ５．１７  （ｓ，  ２Ｈ），  ６．５７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０５−７．２５  （ｍ，  １２Ｈ），  ７．７１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８７  （ｓ，  １Ｈ），  ９．０８  （ｓ，  １Ｈ）．  シュウ酸塩（入れた酸のモル比に基づいて２当量）。
【００８３】
【化１０】
2014513123.tif 000012
【００８４】
実施例６．本発明の代表的なフマル酸塩の調製
フマル酸（０．３ｇ、２．５８ｍｍｏｌ、２当量）を、還流下でイソプロピルアルコール（５ｇ）に溶解させた。化合物１（１ｇ、１．２９ｍｍｏｌ、１当量）を加えた。得られた溶液を、約４０℃に設定した水浴中で、減圧下で濃縮した。酢酸イソプロピル（２５ｇ）およびヘプタン（３０ｇ）を加えた。得られたスラリーを、周囲温度で約３０分間撹拌した。固体をろ過し、そして４０℃にて減圧下で乾燥した。オフホワイトの固体を得た（１．０２ｇ、ビスフマレートとして１．０１ｍｍｏｌ、７８％、ＨＰＬＣによると９４．０％ＡＮ）。  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ＝  １．３  （ｄ，  ６Ｈ），  １．３−１．５  （ｍ，  ４Ｈ），  １．６−１．７  （ｍ，  １Ｈ），  １．７−１．８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２−２．５  （ｍ，  ６Ｈ），  ２．６−２．７７  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．９  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．２−３．３  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５−３．７  （ｍ，  ５Ｈ），  ３．９−４．０  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１−４．２  （ｍ，  １Ｈ），  ４．５  （ｓ，  ２Ｈ），  ５．２  （ｓ，  ２Ｈ），  ６．６  （ｍ，  １Ｈ），  ６．６  （Ｓ，  ２Ｈ）＊，  ７．１−７．３  （ｍ，  １２Ｈ），  ７．６  （ｄ，  １Ｈ），  ７．９  （ｓ，  １Ｈ），  ９．１  （ｓ，  １Ｈ）．  ＊フマル酸塩、２当量。
【００８５】
【化１１】
2014513123.tif 000013
【００８６】
実施例７．本発明の代表的な塩酸塩の調製
化合物１（８．３５ｇ、１０．８ｍｍｏｌ、１当量）を、エタノール中１．２５ＭのＨＣｌ（６．８ｍＬ、ＨＣｌ  ８．５ｍｍｏｌ、０．８当量）に溶解させた。得られた溶液を、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（８４ｇ）に加えた。得られた混合物を、約４０℃にて減圧下で濃縮した。メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（８０ｇ）を加えた。その混合物を、周囲温度（ａｍｂｉｅｎｔ）で撹拌した。その生成物をろ過し、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルですすぎ（ｒｉｎｓｅｄ  ｆｏｒｗａｒｄ）、次いで約４０℃にて減圧下で乾燥して、オフホワイトの固体を得た（７．３１ｇ、９．０ｍｍｏｌ、収率８３％、９６．８％ＡＮ）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ＝１．３０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．８，  ６Ｈ），  １．３３−１．４７  （ｍ，  ４Ｈ），  １．９６−２．１２  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．２４−２．５２  （ｍ，  ６Ｈ），  ２．６１−２．７１  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．８２  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．９５−３．０９  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．２３  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  ６．８，  ６．８，  １４  Ｈｚ，    １Ｈ），  ３．３０−３．４０  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．６０−３．６８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７６−３．８８  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．８８−３．９８  （ｍ，  ３Ｈ），    ４．１６−４．２２  （ｍ，  １Ｈ），  ４．４９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １６．４，  ２２．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ５．１６  （ｓ，  ２Ｈ），  ６．５７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０９−７．２４  （ｍ，  １１Ｈ），  ７．８４−７．８７  （ｍ，  ２Ｈ），  ９．０９  （ｓ，  １Ｈ），  １１．１  （ｂｒ，  １Ｈ）．  滴定：塩酸塩、１当量。
【００８７】
【化１２】
2014513123.tif 000014
【００８８】
実施例８．本発明の代表的な乳酸塩の調製
化合物１（２．７ｇ、３．４８ｍｍｏｌ、１当量）および乳酸（８５％水溶液、０．３７ｇ、３．４９ｍｍｏｌ、１当量）を、エタノール（１０．５ｇ）に溶解させた。得られた溶液を減圧下で濃縮し、そしてトルエンと共に蒸発させた。その濃縮物をトルエン（９ｇ）に溶解させ、そして約５℃でヘプタンに加えた。得られたスラリーを、約５℃で撹拌し、次いでろ過し、そしてヘプタンですすいだ（ｒｉｎｓｅｄ  ｆｏｒｗａｒｄ）。その生成物を約４０℃で乾燥して、淡褐色の固体を得た（２．８１ｇ、３．２４ｍｍｏｌ、収率９３％、９７．５％ＡＮ）。  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ    ＝  １．２４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｘ，  ３Ｈ）＊，  １．３０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，  ６Ｈ），  １．３４−１．４１  （ｍ，  ４Ｈ），  １．６２  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  ６．８，  ２０．８，  １Ｈ），  １．７６  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  ６．６，  ２０，  １Ｈ），  ２．１５−２．３４  （ｍ，  ６Ｈ），  ２．６０−２．６６  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．８９  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．２３  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．２，  １３．６，  ２０．８  Ｈｚ），  ３．５１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ４．４，  ３Ｈ），  ３．６０−３．６８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９０−３．９８  （ｍ，  １Ｈ），  ４．０４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ６．８，  １３．８  Ｈｚ，  １Ｈ）＊，  ４．０９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ６．８，  １２．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．４７  （ｓ，  ２Ｈ），  ５．１７  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．０７−７．２４  （ｍ，  １２Ｈ），  ７．５３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８７  （ｓ，  １Ｈ），  ９．０８  （ｓ，  １Ｈ）．  ＊乳酸塩、１当量。
【００８９】
【化１３】
2014513123.tif 000015
【００９０】
実施例９．本発明の代表的なリン酸塩の調製
化合物１（４．７０ｇ、６．０６ｍｍｏｌ、１当量）およびＨ３ＰＯ４（０．７２ｇ、８５％、６．２４ｍｍｏｌ、１当量）を、約４０℃でイソプロピルアルコール（１０ｇ）に溶解させた。その混合物を周囲温度に調節した。ヘプタン（８０ｇ）を加えた。得られたスラリーを、周囲温度（ａｍｂｉｅｎｔ）で撹拌した。その生成物をろ過し、そしてヘプタンですすぎ（ｒｉｎｓｅｄ  ｆｏｒｗａｒｄ）、次いで約４０℃にて減圧下で乾燥して、淡褐色の固体を得た（５．２ｇ、５．７４ｍｍｏｌ、収率９５％）。  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ    ＝  １．３０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．２，  ６Ｈ），  １．３５−１．４０  （ｍ，  ４Ｈ），  １．６２−１．７０  （ｍ，  １Ｈ），  １．７５−１．８３  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２６−２．４８  （ｍ，  ６Ｈ），  ２．６０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．６５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．８９  （ｓ，  ３  Ｈ），  ３．２３  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．２，  ７．２，  ２０．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．５６  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．６０−３．６７  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８８−３．９８  （ｍ，  １Ｈ），  ４．０７−４．１２  （ｍ，  １Ｈ），  ４．４７  （ｓ，  ２Ｈ），  ５．１６  （ｓ，  ２Ｈ），  ６．６２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．４，  １Ｈ），  ７．１０−７．２３  （ｍ，  １２Ｈ），  ７．５６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４，  １Ｈ），  ７．８７  （ｓ，  １Ｈ），  ９．０８  （ｓ，  １Ｈ）．  滴定：リン酸塩、１当量。
【００９１】
【化１４】
2014513123.tif 000016
【００９２】
実施例１０．本発明の代表的な硫酸塩の調製
化合物１（３．４７ｇ、４．４７ｍｍｏｌ、１当量）および濃Ｈ２ＳＯ４（２５０μＬ、４．４６ｍｍｏｌ、１当量）を、周囲温度でイソプロピルアルコール（１０．５ｇ）に溶解させた。その混合物を減圧下で乾固するまで濃縮した。残渣を、ジメトキシエタン（６０ｇ）およびイソプロパノール（５ｇ）の混合物に溶解させた。その溶液を、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（１７５ｇ）に加え、そして得られたスラリーを周囲温度（ａｍｂｉｅｎｔ）で撹拌した。その生成物をろ過し、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルですすぎ（ｒｉｎｓｅｄ  ｆｏｒｗａｒｄ）、そして４０℃にて減圧下で乾燥して、オフホワイトの固体を得た（２．６３ｇ、３．０１ｍｍｏｌ、収率６７％）。  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ    ＝  １．３０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．２，  ６Ｈ），  １．３４−１．４５  （ｍ，  ４Ｈ），  １．８３−２．０２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．６４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ６．４  １６．０  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ２．９１  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．９７−３．１１  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．２３  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  ６．４，  ６．４，  １３．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．３８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １１．６，  ２２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．６０−３．６８  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．９０−４．００  （ｍ，  ３Ｈ），  ４．１８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．０，  １３，２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．４６  （ｄ，  Ｊ  ＝  １６．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．５３  （ｄ，  Ｊ  ＝  １６．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．１７  （ｓ，  ２Ｈ），  ６．５４  （ｄ，    Ｊ  ＝  ７．８，  １Ｈ），  ７．１０−７．２４  （ｍ，  １２Ｈ），  ７．７０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８７  （ｓ，  １Ｈ），  ９．０９  （ｓ，  １Ｈ），  ９．６１  （ｂｒ，  １Ｈ）．  滴定：硫酸塩、１当量。
【００９３】
【化１５】
2014513123.tif 000017
【００９４】
実施例１１．本発明の代表的なリンゴ酸塩の調製
化合物１（２．０ｇ、２．５８ｍｍｏｌ、１当量）およびＳ−（−）リンゴ酸（３４８ｍｇ、２．６０ｍｍｏｌ、１当量）を、周囲温度でジクロロメタン（６．７ｇ）に溶解させた。得られた溶液を、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（７５ｇ）に加えた。固体をろ過し、そしてメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルですすいだ（ｒｉｎｓｅｄ  ｆｏｒｗａｒｄ）。その生成物を、４０℃にて減圧下で乾燥して、オフホワイトの固体を得た（１．２８ｇ、１．４１ｍｍｏｌ、収率５４％、９８．７％ＡＮ）。  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）    δ  ＝  １．３０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．２，  ６Ｈ），  １．３４−１．４１  （ｍ，  ４Ｈ），  １．６４  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．２，  ７．２，  １３．６，  １Ｈ），  １．７６  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  ６．８，  ６．８，  １３．６  Ｈｚ），  ２．２０−２．４５  （ｍ，  ７Ｈ），  ２．５５−２．６７  （ｍ，  ５Ｈ），  ２．８９  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．２３  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．２，  ７．２，  １４．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．５４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ４．０  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ３．５８−３．６８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９０−３．９８  （ｍ，  １Ｈ），  ４．０９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．２，  １２．８，  １Ｈ），  ４．２１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ５．６，  ７．６，  １Ｈ）＊，  ４．４７  （ｓ，  ２Ｈ），  ５．１６  （ｓ，  ２Ｈ），  ６．６１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２３−７．０９  （ｍ，  １２Ｈ），  ７．５４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８７  （ｓ，  １Ｈ），  ９．０８  （ｓ，  １Ｈ）．  ＊リンゴ酸塩、１当量。
【００９５】
【化１６】
2014513123.tif 000018
【００９６】
実施例１２．ガラス転移温度の決定
実施例１〜１１で調製した固体のガラス転移温度を、以下の表で示す。調節示差走査熱量計（ｍＤＳＣ）を使用して、本発明の塩を特徴付けた。固体サンプルを、ピンホールを有する密封したアルミニウムパンに入れた。ＴＡ装置（Ｎｅｗ  Ｃａｓｔｌｅ、ＤＥ、ＵＳＡ）モデル１０００を用いて、乾燥窒素でパージしながら、２℃／分で加熱したサンプルに、６０秒間、±０．８℃の振幅変調（ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ  ａｍｐｌｉｔｕｄｅ）を利用した。加熱−冷却−加熱サイクルを利用して、最初の加熱サイクル中の水分蒸発を可能にし、サンプルの熱履歴を消去し、このことは、乾燥状態での内因性ガラス転移温度（Ｔｇ）の決定を可能にした。
【００９７】
【表１】
2014513123.tif 000019
【００９８】
実施例１３．吸湿性の決定
２０〜５０ｍｇのサンプルを、キャップのないシンチレーションバイアルに入れることによって、本発明の塩の吸湿性を測定した。そのバイアルを、Ｐｙｒｅｘ（登録商標）ブランドの乾燥器（ＶＷＲ、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ、ＣＴ）中で、周囲温度で保存した。乾燥器内の湿度を、亜硝酸マグネシウムおよび塩化ナトリウムの飽和水溶液を用いて、５５％ＲＨおよび７５％ＲＨにそれぞれ調節した。その相対湿度を、デジタル湿度計ペン（ＶＷＲ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ、ＣＴ）を用いて確認した。空のシンチレーションバイアルも、コントロールとして乾燥器に入れた。２４時間後に、全てのサンプルの重量の増加を決定した。その期間後に平衡に達したかどうかは決定しなかった。相転移の視覚による観察も記録した。
【００９９】
化合物１の代表的な塩の吸湿性データを、以下の表で提供する。
【０１００】
【表２】
2014513123.tif 000020
【０１０１】
実施例１４．本発明の代表的な塩の調製
化合物１の塩を、２０％ｗ／ｗの目標濃度でアセトンに溶解させ、そしてＧＥＡ−Ｎｉｒｏ  ＳＤＭｉｃｒｏ（商標）  Ｓｐｒａｙ  Ｄｒｙｅｒを用いてスプレー乾燥した。溶液の供給速度は３〜５ｇ／ｍｌの範囲であり、噴霧ガスの圧力は０．６〜１バール、および乾燥ガスの速度は、約２４ｋｇ／時であった。乾燥ガスの温度を約４５〜５０℃に維持し、そして出口の温度は４０−４５℃の範囲であった。
【０１０２】
本発明の化合物のスプレー乾燥した塩のガラス転移および吸湿性を下記に示す。
【０１０３】
【表３】
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【０１０４】
実施例１５．本発明の代表的な製剤
以下は、ヒトにおける治療的または予防的使用のための、式Ｉの化合物（「化合物Ｘ」）の無定形固体を含む、代表的な薬学的投与形態を示す。
【０１０５】
【表４】
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【０１０６】
上記処方物を、薬学分野で周知の従来の手順によって得ることができる。
【０１０７】
全ての刊行物、特許、および特許文献は、個別に参考として援用されるかのように本明細書中で参考として援用される。本発明は、種々の具体的実施形態、好ましい実施形態、具体的技術、および好ましい技術を参照して記載されている。しかし、本発明の精神および範囲内でありながら多数の変形形態および修正形態を作製することができると理解すべきである。
【国際調査報告】
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