(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）の抗菌性化合物、及びそのような化合物の塩に関する。【化１】2014525396.tif 000043（式中、Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル又は（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシであり；Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ若しくはピロリジン−１−イルであり；Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、ビニル若しくは２−メトキシカルボニルビニルであるか、又はＲ２とＲ３は、それらを保持する２個の炭素原子と共に、フェニル環を形成し；Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル若しくは（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシであり、かつＲ５は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル若しくはシクロプロピルであるか、又はＲ４とＲ５は、一緒になって−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−基を形成し；Ａは、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、＃−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２−＊、＃−ＣＨ２Ｎ（Ｒ６）−＊又は−ＣＨ２ＮＨＣＨ２−である２価基（式中、＃は、任意に置換された（キナゾリン−２，４−ジオン−３−イル）メチル残基への結合点を示し、＊は、置換された（オキサゾリジノン−４−イル）メチル残基への結合点を表す）であり；Ｒ６は、Ｈ又はアセチルであり；Ｙは、ＣＨ又はＮであり；そしてＱは、Ｏ又はＳである。）【選択図】    なし
2014525396.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物、又はそのような化合物の塩：
【化１】
2014525396.tif 000042
Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル又は（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシであり；Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ又はピロリジン−１−イルであり；
Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、ビニル若しくは２−メトキシカルボニルビニルであるか、又はＲ２とＲ３は、それらを保持する２個の炭素原子と共に、フェニル環を形成し；
Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル若しくは（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシであり、かつＲ５は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル若しくはシクロプロピルであるか、又はＲ４とＲ５は、一緒になって−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−基を形成し；
Ａは、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、＃−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２−＊、＃−ＣＨ２Ｎ（Ｒ６）−＊又は−ＣＨ２ＮＨＣＨ２−である２価基（式中、＃は、任意に置換された（キナゾリン−２，４−ジオン−３−イル）メチル残基への結合点を示し、＊は、置換された（オキサゾリジノン−４−イル）メチル残基への結合点を表す）であり；
Ｒ６は、Ｈ又はアセチルであり；
Ｙは、ＣＨ又はＮであり；そして
Ｑは、Ｏ又はＳである。
【請求項２】
Ａが２価基−ＣＨ２−である、請求項１に記載の式Ｉの化合物、又はそのような化合物の塩。
【請求項３】
Ａが２価基＃−ＣＨ２ＮＨ−＊である、請求項１に記載の式Ｉの化合物、又はそのような化合物の塩。
【請求項４】
Ｒ２及びＲ３のそれぞれがＨである、請求項１〜３の１項に記載の式Ｉの化合物、又はそのような化合物の塩。
【請求項５】
Ｒ５がメチルである、請求項１〜４の１項に記載の式Ｉの化合物、又はそのような化合物の塩。
【請求項６】
−  Ａが−ＣＨ２−又は＃−ＣＨ２ＮＨ−＊であり；
−  Ｒ１及びＲ４の一方が、独立に、ハロゲン若しくは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり、かつ他方がＨであるか、又はＲ１及びＲ４のそれぞれが、独立に、ハロゲンであり；
−  Ｒ２及びＲ３のそれぞれがＨであり；そして
−  Ｒ５がメチルである；
請求項１に記載の式Ｉの化合物、又はそのような化合物の塩。
【請求項７】
−  Ａが−ＣＨ２−であり；
−  Ｒ１及びＲ４の一方が、独立に、塩素若しくはメチルであり、かつ他方がＨであるか、又はＲ１及びＲ４のそれぞれが塩素であり；
−  Ｒ２及びＲ３のそれぞれがＨであり；そして
−  Ｒ５がメチルである；
請求項６に記載の式Ｉの化合物、又はそのような化合物の塩。
【請求項８】
ＹがＣＨである、請求項１〜７の１項に記載の式Ｉの化合物、又はそのような化合物の塩。
【請求項９】
ＹがＮである、請求項１〜７の１項に記載の式Ｉの化合物、又はそのような化合物の塩。
【請求項１０】
下記から選択される、請求項１に記載の式Ｉの化合物、又はそのような化合物の塩：
３−｛３−［（Ｓ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イル］−プロピル｝−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
１−メチル−３−｛３−［（Ｓ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イル］−プロピル｝−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
１−メチル−３−｛３−［（Ｓ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イル］−プロピル｝−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
３−｛３−［（Ｒ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イル］−プロピル｝−１−プロピル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
５−メチル−３−｛３−［（Ｒ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イル］−プロピル｝−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
１，５−ジメチル−３−｛３−［（Ｓ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イル］−プロピル｝−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
５−メチル−３−｛３−［（Ｓ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イル］−プロピル｝−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
５−メチル−３−｛３−［（Ｓ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イル］−プロピル｝−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
５−メチル−３−｛３−［（Ｒ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イル］−プロピル｝−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
６−メチル−３−｛３−［（Ｒ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イル］−プロピル｝−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
７−メチル−３−｛３−［（Ｒ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−
２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イル］−プロピル｝−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
８−メチル−３−｛３−［（Ｒ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イル］−プロピル｝−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
８−メチル−３−｛３−［（Ｓ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イル］−プロピル｝−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
８−メチル−３−｛３−［（Ｓ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イル］−プロピル｝−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
８−メチル−３−｛３−［（Ｒ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イル］−プロピル｝−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
５−クロロ−３−｛３−［（Ｒ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イル］−プロピル｝−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
５−フルオロ−３−｛３−［（Ｒ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イル］−プロピル｝−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
５−クロロ−３−｛３−［（Ｓ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イル］−プロピル｝−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
５−クロロ−３−｛３−［（Ｓ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イル］−プロピル｝−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
５−クロロ−３−｛３−［（Ｒ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イル］−プロピル｝−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
８−クロロ−３−｛３−［（Ｒ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イル］−プロピル｝−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
８−クロロ−３−｛３−［（Ｓ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イル］−プロピル｝−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
８−クロロ−３−｛３−［（Ｒ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イル］−プロピル｝−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
８−クロロ−３−｛３−［（Ｓ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イル］−プロピル｝−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
６−クロロ−３−｛３−［（Ｒ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イル］−プロピル｝−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
６−フルオロ−３−｛３−［（Ｒ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イル］−プロピル｝−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
７−クロロ−３−｛３−［（Ｒ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イル］−プロピル｝−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
７−フルオロ−３−｛３−［（Ｒ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イル］−プロピル｝−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
８−クロロ−３−｛３−［（Ｓ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イル］−プロピル｝−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
８−クロロ−１−メチル−３−（２−｛２−［（Ｒ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イル］−エチルアミノ｝−エチル）−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
８−クロロ−１−メチル−３−｛３−［（Ｓ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イル］−プロピル｝−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
８−フルオロ−３−｛３−［（Ｒ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イル］−プロピル｝−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
５−メトキシ−３−｛３−［（Ｒ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イル］−プロピル｝−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
６−メトキシ−３−｛３−［（Ｒ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イル］−プロピル｝−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
７−メトキシ−３−｛３−［（Ｓ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イル］−プロピル｝−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
８−メトキシ−３−｛３−［（Ｒ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イル］−プロピル｝−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
３−｛３−［（Ｓ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イル］−プロピル｝−６−ピロリジン−１−イル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
６，７−ジフルオロ−３−｛３−［（Ｒ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イル］−プロピル｝−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
６，７−ジメトキシ−３−｛３−［（Ｒ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イル］−プロピル｝−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
５，８−ジクロロ−３−｛３−［（Ｓ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イル］−プロピル｝−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
２−｛３−［（Ｒ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イル］−プロピル｝−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］キナゾリン−１，３−ジオン；
３−｛３−［（Ｓ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イル］−プロピル｝−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］キナゾリン−２，４−ジオン；
１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−８−メトキシ−３−｛３−［（Ｓ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イル］−プロピル｝−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；２−｛３−［（Ｓ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イル］−プロピル｝−６，７−
ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］キナゾリン−１，３−ジオン；
２−｛３−［（Ｓ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イル］−プロピル｝−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］キナゾリン−１，３−ジオン；
７−ブロモ−１−メチル−３−｛３−［（Ｒ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イル］−プロピル｝−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
１−メチル−３−｛３−［（Ｒ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イル］−プロピル｝−７−ビニル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
３−｛４−［２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イル］−ブチル｝−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
３−｛２−ヒドロキシ−４−［（Ｓ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イル］−ブチル｝−１−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
３−｛（Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−［（Ｒ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イル］−ブチル｝−１−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
１−メチル−３−｛４−［（Ｒ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イル］−ブチル｝−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
１−メチル−３−｛４−［（Ｒ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イル］−ブチル｝−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
３−（２−｛［（Ｒ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イルメチル］−アミノ｝−エチル）−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
３−（２−｛［（Ｒ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イルメチル］−アミノ｝−エチル）−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
１−メチル−３−（２−｛［（Ｒ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イルメチル］−アミノ｝−エチル）−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
１−メチル−３−（２−｛［（Ｒ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イルメチル］−アミノ｝−エチル）−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
１，５−ジメチル−３−（２−｛［（Ｒ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イルメチル］−アミノ｝−エチル）−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
１，５−ジメチル−３−（２−｛［（Ｓ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イルメチル］−アミノ｝−エチル）−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
５−メチル−３−（２−｛［（Ｒ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イルメチル］−アミノ｝−エチル）−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
８−メチル−３−（２−｛［（Ｒ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イルメチル］−アミノ｝−エチル）−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
８−クロロ−１−メチル−３−（２−｛［（Ｒ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イルメチル］−アミノ｝−エチル）−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
８−クロロ−１−メチル−３−（２−｛［（Ｓ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イルメチル］−アミノ｝−エチル）−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；（Ｅ）−３−［１−メチル−２，４−ジオキソ−３−（２−｛２−［２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イル］−エチルアミノ｝−エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イル］−アクリル酸メチルエステル；
８−クロロ−３−（２−｛［（Ｒ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イルメチル］−アミノ｝−エチル）−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
（Ｅ）−３−［１−メチル−２，４−ジオキソ−３−（２−｛［（Ｓ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イルメチル］−アミノ｝−エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イル］−アクリル酸メチルエステル；
２−（２−｛［（Ｒ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イルメチル］−アミノ｝−エチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］キナゾリン−１，３−ジオン；
２−（２−｛［（Ｓ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イルメチル］−アミノ｝−エチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］キナゾリン−１，３−ジオン；
Ｎ−［２−（１−メチル−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）−エチル］−Ｎ−［（Ｒ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イルメチル］−アセタミド；
８−クロロ−１−メチル−３−（２−｛［（Ｓ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イルメチル］−アミノ｝−エチル）−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン。
【請求項１１】
医薬としての、請求項１〜１０の１項に定義する式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
有効成分としての請求項１〜１０の１項に定義する式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩と、少なくとも１種の治療上不活性な賦形剤とを含む医薬組成物。
【請求項１３】
細菌感染症の予防又は治療のための、請求項１〜１０の１項に定義する式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１４】
気道感染、中耳炎、髄膜炎、皮膚軟組織感染、肺炎、菌血症、心内膜炎、腹腔内感染症、消化器系感染症、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ感染症、尿路感染症、性感染症、異物感染症、骨髄炎、ライム病、局所感染症、眼感染症、結核及び熱帯病からなる群より選択される細菌感染症の予防又は治療のための、請求項１３に記載の化合物又は薬学的に許容される塩。
【請求項１５】
気道感染、中耳炎、髄膜炎、皮膚軟組織感染、肺炎及び菌血症からなる群より選択される
細菌感染症の予防又は治療のための、請求項１３に記載の化合物又は薬学的に許容される塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、キナゾリン−２，４−ジオン抗生物質化合物、それらを含有する医薬抗菌組成物、及び感染症（例、細菌感染症）の治療のための医薬の製造におけるこれらの化合物の使用に関する。これらの化合物は、中でもグラム陽性及びグラム陰性の好気性及び嫌気性菌、並びにマイコバクテリアを含む、多様なヒト及び動物の病原体に対して有効な、有用な抗菌剤である。
【背景技術】
【０００２】
抗生剤の広範な使用は、微生物に対して選択的進化圧を与え、遺伝子ベースの耐性機構を生じさせてきた。現代の医療及び社会経済的挙動は、例えば人工関節内に病原菌が緩やかに増殖する状況を作り出したり、また例えば免疫障害を有する患者などの長期間に渡る保有宿主を支援するなどして、耐性獲得の問題を悪化させている。
【０００３】
病院内では、主な感染症の原因である、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａ、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｓｐｐ．、及びＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａの益々多数の株が多剤耐性となっていることから、その治療が不可能ではなくとも困難となっている：
−Ｓ．ａｕｒｅｕｓは、β−ラクタム、キノロン、及び現在はバンコマイシンにも耐性である；
−Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅは、ペニシリン又はキノロン抗生物質、及び新しいマクロライドに対してさえも、耐性となっている；
−Ｅｎｔｅｒｏｃｃｏｃｃｉは、キノロン及びバンコマイシンに耐性であり、β−ラクタム抗生物質は、これらの株に対して全く効果を有さなかった；
−Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒｉａｃｅａは、セファロスポリン及びキノロン耐性である；−Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａは、β−ラクタム及びキノロン耐性である。
【０００４】
さらに、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒｉａｃａｅ及びＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ等の多剤耐性グラム陰性株の発生が着実に増加しており、また現在使用されている抗生剤を用いた治療中に選択を受けたＡｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ  ｓｐｐ．又はＣｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｄｉｆｆｉｃｉｌｅのような新たに出現した生物が、実際に病院内で問題となっている。従って、これらの多剤耐性桿菌を克服する新しい抗生剤が、医療上強く求められている。
【０００５】
加えて、持続性感染症の原因となる微生物は、消化性潰瘍又は心疾患のような重篤な慢性疾患の原因物質又は補助因子として認識されつつある。
【０００６】
ＷＯ２０１０／０４１２１９には、式（Ａ１）の抗菌化合物が記載されている。
【０００７】
【化１】
2014525396.tif 000003
式中、
Ｒ１は、水素、（Ｃ１−４）アルコキシ又はハロゲンを表し；
Ｒ２は、水素又は（Ｃ１−４）アルコキシを表し；
Ｕは、Ｎ又はＣＨを表し；
Ｖは、Ｎ又はＣＲｂ（式中、Ｒｂは、水素又はハロゲンである。）を表し；
Ｗは、＊−ＣＨ＝ＣＲａ−、＊−Ｎ＝ＣＨ−又はＳ（式中、アステリスクは、ＶとＷを繋ぐ炭素原子に結合する結合（ｂｏｎｄ）を示し、そして式中、Ｒａは、水素又はハロゲンを表す。）を表し；
Ｘは、Ｎ又はＣＲｃ（式中、Ｒｃは、水素、（Ｃ１−４）アルキル又はハロゲンである。）を表すが；
ただし、式（Ｄ）の基
【化２】
2014525396.tif 000004
は、０から３個のヘテロ原子を含み、当該ヘテロ原子は、窒素から、Ｗについては硫黄から独立に選択され；
ｍは１を表し、Ａは、−ＮＨＣＨ２−＃、−ＣＨ２ＮＨ−＃、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２−＃、−ＣＨ２ＮＨＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ−＃、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＮＨ−、−ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２−＃又はピペラジン−１，４−ジイル（式中、ハッシュは、Ｂに結合する結合（ｂｏｎｄ）を示す。）を表し、かつＢは結合（ａ  ｂｏｎｄ）を表すか；又は
ｍは、特に０を表すことができ、このときＡは、特に−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ２−＃を表すことができ（式中、ハッシュは、Ｂに結合する結合（ｂｏｎｄ）を示す。）を表し、かつＢは結合（ａ  ｂｏｎｄ）を表し；そして
Ｇは、特に式（Ｇ１）の基、を表すことができ、
【化３】
2014525396.tif 000005
（式中、Ｙは、ＣＨ又はＮを表し、Ｑは、Ｏ又はＳを表す。）。
【０００８】
ＷＯ２００９／１０４１５９には、式（Ａ２）の抗菌化合物が記載されている。
【０００９】
【化４】
2014525396.tif 000006
式中、
「−−−−−」は結合であるか、又は、存在せず；
Ｒ１は、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ又はハロゲンを表し；
Ｒ１ｂは、Ｈ又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表し；
Ｕ及びＶは、それぞれ独立にＣＨ又はＮを表し；
Ｗは、ＣＨ若しくはＮを表すか、又は、「−−−−」が存在しない場合には、Ｗは、ＣＨ２若しくはＮＨを表し；ただし、Ｕ、Ｖ及びＷの少なくとも１つは、ＣＨ又はＣＨ２を表し；
Ａは、−ＣＨ２−ＣＨ（Ｒ２）−Ｂ−ＮＨ−＊又は−ＣＨ（Ｒ３）−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ４）−［ＣＨ２］ｍ−＊を表し；式中、アステリスクは、ＣＨ２−基を介してオキサゾリジノン部分に結合する結合（ａ  ｂｏｎｄ）を示し；
Ｂは、ＣＨ２又はＣＯを表し；
Ｒ２は、水素、ＯＨ又はＮＨ２を表し；
Ｒ３及びＲ４は共に水素を表すか、又はＲ３とＲ４は一緒にメチレン架橋を形成し；
ｍは、整数の０、１又は２を表し；そして
Ｇは、特に下記の式（Ｇ５）の基、
【化５】
2014525396.tif 000007
（式中、Ｍは、ＣＨ又はＮを表し、Ｑ’はＳ又はＯを表し、Ｒ５は、水素又はフッ素を表す。）を表す。
【００１０】
ＵＳ２００７／００６０５５８には、式（Ａ３）の抗菌化合物が開示されている。
【００１１】
【化６】
2014525396.tif 000008
式中、
ｎ及びｎ’は、それぞれ独立に０、１、２又は３を表し；
Ｒ１ａ及びＲ１ｂはそれぞれ独立に、（特に）ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又は（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシを表すことができ；
Ｒ２は、特にＨを表すことができ；
基−（Ｙ１）ｐ−（Ｕ）ｐ−（Ｙ２）ｐ’’−は、特に２−エチルアミノ、２−プロピルアミノ又は３−プロピルアミノを表すことができ；
Ｒ６及びＲ７は、（その他にも）一緒に環状構造を形成することができる。
【００１２】
ＷＯ２００６／１３４３７８には、式（Ａ４）の抗菌化合物が開示されている。
【００１３】
【化７】
2014525396.tif 000009
式中、
Ｌは、特に基、
【化８】
2014525396.tif 000010
を表すことができ（式中、Ｚ３、Ｚ６及びＺ７はそれぞれ、特にＣであることができ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ及びＲ２ｄは、それぞれ独立に特にＨ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又は（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシであることができ、そしてＲ２ｇは、特にＨ又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであることができる。）；
Ｕ１は、特に−ＣＨ２ＣＨ２−又は−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−であることができ；
Ｍは基、
【化９】
2014525396.tif 000011
の一つであり（式中、Ｒ２はＨ又はカルボキシであり、
【化１０】
2014525396.tif 000012
は結合点を示し、Ｒｙ及びＲｙ’は、特にＨであることができ、Ｘ及びＹは、それぞれ独立にＣＨ２、Ｏ又はＮＲ’であり、式中、「−−−−−」は結合であるか、又は存在せず、ｎは、１、２又は３であり；
Ｍが基、Ｍ１又はＭ４の場合は、Ｕ２はＮＲ’−Ｗであり（式中、Ｗは特にＣＨ２、ＣＯ又はＣＨ２ＣＨ２である。）；
Ｍが基、Ｍ２、Ｍ３又はＭ５の場合は、Ｕ２はＷであり（式中、Ｗは本明細書で定義した通りである。）；
ＷがＣＨ２又はＣＯの場合は、Ｒは、任意に置換されたアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル又はオルト位で縮合した二環式ヘテロアリールであり、又はＷがＣＨ２ＣＨ２の場合は、Ｒは、任意に置換されたアリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリールスルフィニル、ヘテロアリールスルフォニル又はヘテロアリールアミノであり；そして
Ｒ’は、それが存在する場合は、それぞれ特にＨ又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであること
ができる。
【００１４】
さらに、ＷＯ２０１０／０４６３８８には、式（Ａ５）の抗菌化合物が記載されている。
【００１５】
【化１１】
2014525396.tif 000013
式中、
Ｚ１及びＺ２は、それぞれ独立にＮ又はＣＨであり；ＡＢは、ＯＣＨ２、ＣＨ２Ｏ、ＮＲ１１ＣＨ２又はＣＨ２ＮＲ１１であり；
Ｒ１１は、特にＨ、（Ｃ１−Ｃ２）アルキル又はホルミルであることができ；
Ｒ１ａは、特にＨ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又は（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシであることができ；
Ｒ１ｂは、Ｈ又はＦであり；
Ｒ２は、Ｈであり；
Ｒｖ、Ｒｗ及びＲ３は、特にそれぞれＨであることができ；
Ｒ４は、ＵＲ５であり（式中、Ｕは、ＣＯ又はＣＨ２である。）、そしてＲ５は、（例えば）基、
【化１２】
2014525396.tif 000014
であることができる（矢印は結合点を示し、当該基は任意に置換されていることができる。）。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１６】
本発明は、キナゾリン−２，４ジオンモチーフを基礎とする新しい抗菌化合物、すなわち下記の式Ｉの化合物を提供する。
【課題を解決するための手段】
【００１７】
本発明の種々の態様を以下に示す：
１）本発明は、第一に、式Ｉの化合物、及び式Ｉの化合物の塩（特に、薬学的に許容さ
れる塩）に関する。
【００１８】
【化１３】
2014525396.tif 000015
式中、
Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル又は（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシであり；Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ又はピロリジン−１−イルであり；
Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、ビニル又は２−メトキシカルボニルビニルであるか、又はＲ２とＲ３は、それらを保持する２個の炭素原子と共に、フェニル環を形成し；
Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル又は（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシであり、かつＲ５は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル又はシクロプロピルであるか、又はＲ４とＲ５は、一緒になって−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−基を形成し；
Ａは、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、＃−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２−＊、＃−ＣＨ２Ｎ（Ｒ６）−＊又は−ＣＨ２ＮＨＣＨ２−である２価基（式中、＃は、任意に置換された（キナゾリン−２，４−ジオン−３−イル）メチル残基に対する結合点、＊は、置換された（オキサゾリジノン−４−イル）メチル残基に対する結合点を示す）であり；
Ｒ６は、Ｈ又はアセチルであり；
Ｙは、ＣＨ又はＮであり；そして
Ｑは、Ｏ又はＳである。
【００１９】
以下の段落では、本発明の化合物の種々の化学的部分の定義をしており、特段の定義によってより広い又はより狭い定義が与えられない限り、当該定義は、本明細書及び請求項を通じて、一律に適用されることを意図している。
【００２０】
「アルキル」という用語は、単独の場合も、又は組み合わされて使用されている場合も、１〜４個の炭素原子を含む、直鎖又は分岐鎖アルキル基を意味する。「（Ｃ１−Ｃｘ）アルキル」（ｘは整数である。）という用語は、１〜ｘ個の炭素原子を含む、直鎖又は分岐鎖アルキル基を意味する。例えば、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基は１〜４個の炭素原子を含む。アルキル基の代表的な例には、メチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル及びｔｅｒｔ−ブチルが含まれる。好ましくはメチル及びエチルである。最も好ましくはメチルである。
【００２１】
「アルコキシ」という用語は、単独の場合も、又は組み合わされて使用されている場合
も、１〜４個の炭素原子を含む、直鎖又は分岐鎖アルコキシ基を意味する。「（Ｃｘ−Ｃｙ）アルコキシ」（ｘ及びｙはそれぞれ整数である。）という用語は、ｘ〜ｙ個の炭素原子を含む、前記部分で定義したアルコキシ基を意味する。例えば、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ基は、１〜３個の炭素原子を含む。アルコキシ基の代表的な例には、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ及びイソ−プロポキシが含まれる。好ましくは、メトキシ及びエトキシである。最も好ましくはメトキシである。
【００２２】
「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を、好ましくは、フッ素又は塩素を意味する。
【００２３】
「薬学的に許容される塩」という用語は、無毒性の無機若しくは有機酸及び／又は塩基付加塩を意味する。「Ｓａｌｔ  ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ  ｆｏｒ  ｂａｓｉｃ  ｄｒｕｇｓ」、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．（１９８６）、３３、２０１−２１７を参照してもよい。
【００２４】
本出願において、波線によって中断された結合は、記載された基の、分子の残りの部分への結合点を示す。例えば、下記の基
【化１４】
2014525396.tif 000016
は、３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル基である。
【００２５】
さらに、本明細書で使用される「室温」という用語は、２５℃の温度を意味する。
【００２６】
温度に関して使用されていない場合には、数値「Ｘ」の前に付される「約」という用語は、本出願において、Ｘ−１０％ＸからＸ＋１０％Ｘの間、好ましくはＸ−５％ＸからＸ＋５％Ｘの間を表す。温度の特定の場合には、温度「Ｙ」の前に付される「約」の用語は、この出願において、Ｙ−１０℃からＹ＋１０℃の間、好ましくはＹ−５℃からＹ＋５℃の間を表す。
【００２７】
２）  本発明の主態様の１つによれば、態様１）に定義する式Ｉの化合物は、ＹがＣＨであるような化合物である。
【００２８】
３）  態様２）の副態様の１つは、ＱがＯである、態様２）に定義する式Ｉの化合物に関する。
【００２９】
４）  態様２）の別の副態様は、ＱがＳである、態様２）に定義する式Ｉの化合物に関する。
【００３０】
５）  本発明の別の主態様によれば、態様１）に定義する式Ｉの化合物は、ＹがＮであるような化合物である。
【００３１】
６）  態様５）の副態様の１つは、ＱがＯである、態様５）に定義する式Ｉの化合物に関する。
【００３２】
７）  態様５）の別の副態様は、ＱがＳである、態様５）に定義する式Ｉの化合物に関
する。
【００３３】
８）  本発明のさらなる態様は、Ａが、２価基−ＣＨ２−である、態様１）〜７）の１つに定義する式Ｉの化合物に関する。
【００３４】
９）  態様８）の副態様の１つは、Ｒ１がＨである、態様８）に定義する式Ｉの化合物に関する。
【００３５】
１０）  態様９）の特定の変形例によれば、態様９）に定義する式Ｉの化合物は、Ｒ４がハロゲン又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキル（そして特に、塩素又はメチル）であるような化合物である。
【００３６】
１１）  態様８）の別の副態様は、Ｒ２がＨである、態様８）に定義する式Ｉの化合物に関する。
【００３７】
１２）  態様１１）の特定の変形例によれば、態様１１）に定義する式Ｉの化合物は、Ｒ３がＨであるような化合物である。
【００３８】
１３）  態様１２）の特定の変形例によれば、態様１２）に定義する式Ｉの化合物は：−  Ｒ１及びＲ４の一方が、独立に、ハロゲン又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキル（そして特に、塩素又はメチル）であり、かつ他方がＨであるか；又は
−  Ｒ１及びＲ４のそれぞれが、独立に、ハロゲンである（そして特に、Ｒ１及びＲ４のそれぞれが、塩素である）ような化合物である。
【００３９】
１４）  好ましい副態様において、態様１２）又は１３）の化合物は、Ｒ５がメチルであるような化合物である。
【００４０】
１５）  態様１２）の別の特定の変形例によれば、態様１２）に定義する式Ｉの化合物は、Ｒ４とＲ５が、一緒になって−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−基を形成するような化合物である。
【００４１】
１６）  態様８）のさらなる副態様は、Ｒ３がＨである、態様８）に定義する式Ｉの化合物に関する。
【００４２】
１７）  態様８）のなおさらなる副態様は、Ｒ４がＨである、態様８）に定義する式Ｉの化合物に関する。
【００４３】
１８）  態様１７）の特定の変形例によれば、態様１７）に定義する式Ｉの化合物は、Ｒ１がハロゲン又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキル（そして特に、塩素又はメチル）であるような化合物である。
【００４４】
１９）  本発明のなおさらなる態様は、Ａが、２価基−ＣＨ２ＣＨ２−である、態様１）〜７）の１つに定義する式Ｉの化合物に関する。
【００４５】
２０）  態様１９）の副態様の１つは、Ｒ１がＨである、態様１９）に定義する式Ｉの化合物に関する。
【００４６】
２１）  態様２０）の特定の変形例によれば、態様２０）に定義する式Ｉの化合物は、Ｒ４がハロゲン又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキル（そして特に、塩素又はメチル）であるような化合物である。
【００４７】
２２）  態様１９）の別の副態様は、Ｒ２がＨである、態様１９）に定義する式Ｉの化合物に関する。
【００４８】
２３）  態様２２）の特定の変形例によれば、態様２２）に定義する式Ｉの化合物は、Ｒ３がＨであるような化合物である。
【００４９】
２４）  態様２３）の特定の変形例によれば、態様２３）に定義する式Ｉの化合物は：−  Ｒ１及びＲ４の一方が、独立に、ハロゲン又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキル（そして特に、塩素又はメチル）であり、かつ他方がＨであるか；又は
−  Ｒ１及びＲ４のそれぞれが、独立に、ハロゲンである（そして特に、Ｒ１及びＲ４のそれぞれが、塩素である）ような化合物である。
【００５０】
２５）  好ましい副態様において、態様２３）又は２４）の化合物は、Ｒ５がメチルであるような化合物である。
【００５１】
２６）  態様２３）の別の特定の変形例によれば、態様２３）に定義する式Ｉの化合物は、Ｒ４とＲ５が、一緒になって−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−基を形成するような化合物である。
【００５２】
２７）  態様１９）のさらなる副態様は、Ｒ３がＨである、態様１９）に定義する式Ｉの化合物に関する。
【００５３】
２８）  態様１９）のなおさらなる副態様は、Ｒ４がＨである、態様１９）に定義する式Ｉの化合物に関する。
【００５４】
２９）  態様２８）の特定の変形例によれば、態様２８）に定義する式Ｉの化合物は、Ｒ１がハロゲン又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキル（そして特に、塩素又はメチル）であるような化合物である。
【００５５】
３０）  本発明のなお別の態様は、Ａが、２価基＃−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２−＊である、態様１）〜７）の１つに定義する式Ｉの化合物に関する。
【００５６】
３１）  態様３０）の副態様の１つは、Ｒ１がＨである、態様３０）に定義する式Ｉの化合物に関する。
【００５７】
３２）  態様３１）の特定の変形例によれば、態様３１）に定義する式Ｉの化合物は、Ｒ４がハロゲン又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキル（そして特に、塩素又はメチル）であるような化合物である。
【００５８】
３３）  態様３０）の別の副態様は、Ｒ２がＨである、態様３０）に定義する式Ｉの化合物に関する。
【００５９】
３４）  態様３３）の特定の変形例によれば、態様３３）に定義する式Ｉの化合物は、Ｒ３がＨであるような化合物である。
【００６０】
３５）  態様３４）の特定の変形例によれば、態様３４）に定義する式Ｉの化合物は：−  Ｒ１及びＲ４の一方が、独立に、ハロゲン又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキル（そして特に、塩素又はメチル）であり、かつ他方がＨであるか；又は
−  Ｒ１及びＲ４のそれぞれが、独立に、ハロゲンである（そして特に、Ｒ１及びＲ４の
それぞれが、塩素である）ような化合物である。
【００６１】
３６）  好ましい副態様において、態様３４）又は３５）の化合物は、Ｒ５がメチルであるような化合物である。
【００６２】
３７）  態様３４）の別の特定の変形例によれば、態様３４）に定義する式Ｉの化合物は、Ｒ４とＲ５が、一緒になって−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−基を形成するような化合物である。
【００６３】
３８）  態様３０）のさらなる副態様は、Ｒ３がＨである、態様３０）に定義する式Ｉの化合物に関する。
【００６４】
３９）  態様３０）のなおさらなる副態様は、Ｒ４がＨである、態様３０）に定義する式Ｉの化合物に関する。
【００６５】
４０）  態様３９）の特定の変形例によれば、態様３９）に定義する式Ｉの化合物は、Ｒ１がハロゲン又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキル（そして特に、塩素又はメチル）であるような化合物である。
【００６６】
４１）  本発明のなお別の態様は、Ａが、２価基＃−ＣＨ２Ｎ（Ｒ６）−＊である（そして特に、Ａが、２価基＃−ＣＨ２ＮＨ−＊である）、態様１）〜７）の１つに定義する式Ｉの化合物に関する。
【００６７】
４２）  態様４１）の副態様の１つは、Ｒ１がＨである、態様４１）に定義する式Ｉの化合物に関する。
【００６８】
４３）  態様４２）の特定の変形例によれば、態様４２）に定義する式Ｉの化合物は、Ｒ４がハロゲン又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキル（そして特に、塩素又はメチル）であるような化合物である。
【００６９】
４４）  態様４１）の別の副態様は、Ｒ２がＨである、態様４１）に定義する式Ｉの化合物に関する。
【００７０】
４５）  態様４４）の特定の変形例によれば、態様４４）に定義する式Ｉの化合物は、Ｒ３がＨであるような化合物である。
【００７１】
４６）  態様４５）の特定の変形例によれば、態様４５）に定義する式Ｉの化合物は：−  Ｒ１及びＲ４の一方が、独立に、ハロゲン又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキル（そして特に、塩素又はメチル）であり、かつ他方がＨであるか；又は
−  Ｒ１及びＲ４のそれぞれが、独立に、ハロゲンである（そして特に、Ｒ１及びＲ４のそれぞれが、塩素である）ような化合物である。
【００７２】
４７）  好ましい副態様において、態様４５）又は４６）の化合物は、Ｒ５がメチルであるような化合物である。
【００７３】
４８）  態様４５）の別の特定の変形例によれば、態様４５）に定義する式Ｉの化合物は、Ｒ４とＲ５が、一緒になって−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−基を形成するような化合物である。
【００７４】
４９）  態様４１）のさらなる副態様は、Ｒ３がＨである、態様４１）に定義する式Ｉ
の化合物に関する。
【００７５】
５０）  態様４１）のなおさらなる副態様は、Ｒ４がＨである、態様４１）に定義する式Ｉの化合物に関する。
【００７６】
５１）  態様５０）の特定の変形例によれば、態様５０）に定義する式Ｉの化合物は、Ｒ１がハロゲン又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキル（そして特に、塩素又はメチル）であるような化合物である。
【００７７】
５２）  本発明のなお別の態様は、Ａが、２価基−ＣＨ２ＮＨＣＨ２−である、態様１）〜７）の１つに定義する式Ｉの化合物に関する。
【００７８】
５３）  態様５２）の副態様の１つは、Ｒ１がＨである、態様５２）に定義する式Ｉの化合物に関する。
【００７９】
５４）  態様５３）の特定の変形例によれば、態様５３）に定義する式Ｉの化合物は、Ｒ４がハロゲン又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキル（そして特に、塩素又はメチル）であるような化合物である。
【００８０】
５５）  態様５２）の別の副態様は、Ｒ２がＨである、態様５２）に定義する式Ｉの化合物に関する。
【００８１】
５６）  態様５５）の特定の変形例によれば、態様５５）に定義する式Ｉの化合物は、Ｒ３がＨであるような化合物である。
【００８２】
５７）  態様５６）の特定の変形例によれば、態様５６）に定義する式Ｉの化合物は：−  Ｒ１及びＲ４の一方が、独立に、ハロゲン又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキル（そして特に、塩素又はメチル）であり、かつ他方がＨであるか；又は
−  Ｒ１及びＲ４のそれぞれが、独立に、ハロゲンである（そして特に、Ｒ１及びＲ４のそれぞれが、塩素である）ような化合物である。
【００８３】
５８）  好ましい副態様において、態様５６）又は５７）の化合物は、Ｒ５がメチルであるような化合物である。
【００８４】
５９）  態様５６）の別の特定の変形例によれば、態様５６）に定義する式Ｉの化合物は、Ｒ４とＲ５が、一緒になって−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−基を形成するような化合物である。
【００８５】
６０）  態様５２）のさらなる副態様は、Ｒ３がＨである、態様５２）に定義する式Ｉの化合物に関する。
【００８６】
６１）  態様５２）のなおさらなる副態様は、Ｒ４がＨである、態様５２）に定義する式Ｉの化合物に関する。
【００８７】
６２）  態様６１）の特定の変形例によれば、態様６１）に定義する式Ｉの化合物は、Ｒ１がハロゲン又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキル（そして特に、塩素又はメチル）であるような化合物である。
【００８８】
６３）  本発明のさらなる態様は、Ｒ１がＨである、態様１）〜７）の１つに定義する式Ｉの化合物に関する。
【００８９】
６４）  本発明のなおさらなる態様は、Ｒ１がハロゲン（そして特に、塩素）である、態様１）〜７）の１つに定義する式Ｉの化合物に関する。
【００９０】
６５）  本発明の別の態様は、Ｒ１が（Ｃ１−Ｃ３）アルキル（そして特に、メチル）である、態様１）〜７）の１つに定義する式Ｉの化合物に関する。
【００９１】
６６）  本発明のなお別の態様は、Ｒ１が（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ（そして特に、メトキシ）である、態様１）〜７）の１つに定義する式Ｉの化合物に関する。
【００９２】
６７）  本発明のなお別の態様は、Ｒ２がＨである、態様１）〜７）及び６３）〜６６）の１つに定義する式Ｉの化合物に関する。
【００９３】
６８）  本発明のなお別の態様は、Ｒ３がＨである、態様１）〜７）及び６３）〜６７）の１つに定義する式Ｉの化合物に関する。
【００９４】
６９）  本発明のなお別の態様は、Ｒ４がＨである、態様１）〜７）及び６３）〜６８）の１つに定義する式Ｉの化合物に関する。
【００９５】
７０）  本発明のなお別の態様は、Ｒ４がハロゲン（そして特に、塩素）である、態様１）〜７）及び６３）〜６８）の１つに定義する式Ｉの化合物に関する。
【００９６】
７１）  本発明のなお別の態様は、Ｒ４が（Ｃ１−Ｃ３）アルキル（そして特に、メチル）である、態様１）〜７）及び６３）〜６８）の１つに定義する式Ｉの化合物に関する。
【００９７】
７２）  本発明のなお別の態様は、Ｒ４が（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ（そして特に、メトキシ）である、態様１）〜７）及び６３）〜６８）の１つに定義する式Ｉの化合物に関する。
【００９８】
７３）  本発明のなお別の態様は、Ｒ２がＨ又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルである（そして特に、Ｒ５がメチルである）、態様１）〜７）及び６３）〜７２）の１つに定義する式Ｉの化合物に関する。
【００９９】
７４）  本発明のなお別の態様は、Ｒ４とＲ５が、一緒になって−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−基を形成する、態様１）〜７）及び６３）〜６８）の１つに定義する式Ｉの化合物に関する。
【０１００】
７５）  本発明の特定の態様は：
−  Ａが、−ＣＨ２−又は＃−ＣＨ２ＮＨ−＊（そして特に、−ＣＨ２−）であり；
−  Ｒ１及びＲ４の一方が、独立に、ハロゲン若しくは（Ｃ１−Ｃ３）アルキル（そして特に、塩素又はメチル）であり、かつ他方がＨであるか、又はＲ１及びＲ４のそれぞれが、独立に、ハロゲンであり（そして特に、Ｒ１及びＲ４のそれぞれが、塩素であり）；
−  Ｒ２及びＲ３のそれぞれがＨであり；そして
−  Ｒ５がメチルである：
態様１）〜７）の１つに定義する式Ｉの化合物に関する。
【０１０１】
７６）  本発明の別の特定の態様は、
−  Ａが、−ＣＨ２ＣＨ２−であり；
−  Ｒ１及びＲ４の一方が、独立に、ハロゲン若しくは（Ｃ１−Ｃ３）アルキル（そして
特に、塩素又はメチル）であり、かつ他方がＨであるか、又はＲ１及びＲ４のそれぞれが、独立に、ハロゲンであり（そして特に、Ｒ１及びＲ４のそれぞれが、塩素であり）；
−  Ｒ２及びＲ３のそれぞれがＨであり；そして
−  Ｒ５がメチルである；
態様１）〜７）の１つに定義する式Ｉの化合物に関する。
【０１０２】
７７）  本発明のなお別の特定の態様は、
−  Ａが、−ＣＨ２ＮＨＣＨ２−であり；
−  Ｒ１及びＲ４の一方が、独立に、ハロゲン若しくは（Ｃ１−Ｃ３）アルキル（そして特に、塩素又はメチル）であり、かつ他方がＨであるか、又は、Ｒ１及びＲ４のそれぞれが、独立に、ハロゲンであり（そして特に、Ｒ１及びＲ４のそれぞれが、塩素であり）；−  Ｒ２及びＲ３のそれぞれがＨであり；そして
−  Ｒ５がメチルである：
態様１）〜７）の１つに定義する式Ｉの化合物に関する。
【０１０３】
７８）  本発明の一つの態様によれば、態様１）〜７７）の１つに従う式Ｉの化合物は、下記の立体化学を持つような化合物である。
【化１５】
2014525396.tif 000017
【０１０４】
７９）  本発明の別の態様によれば、態様１）〜７７）の１つに従う式Ｉの化合物は、下記の立体化学を持つような化合物である。
【化１６】
2014525396.tif 000018
【０１０５】
８０）  本発明の別の態様は、態様１）〜７９）の１つに定義する式Ｉの化合物、及び同位体標識された、特に２Ｈ（デューテリウム）標識された、態様１）〜７９）の１つに定義する式Ｉの化合物に関し、当該同位体標識された化合物は、１又は２以上の原子が、同じ原子番号を有するが、自然において通常見出される原子量と異なる原子量を有する原子によってそれぞれ置き換えられていることを除いては、態様１）〜７９）の１つに定義する式Ｉの化合物と同一である。従って、同位体標識された、特に２Ｈ（デューテリウム）標識された式Ｉの化合物、及びその塩（特に、薬学的に許容される塩）は、本発明の範囲に含まれる。水素をより重い同位体２Ｈ（デューテリウム）に置換することにより代謝安定性が増大するため、例えば、ｉｎ−ｖｉｖｏでの半減期が長くなり、あるいは、必要用量を減らすことができ、又は、チトクロームＰ４５０酵素の阻害が軽減され得るため、例えば、安全性プロファイルが改善される。本発明の変形例の１つにおいては、式Ｉの化合物は、同位体標識されていないか、又は、それらは、１若しくは２以上のデューテリウム原子によってのみ標識されている。同位体標識された式Ｉの化合物は、適切な試薬又は出発物質の適宜な同位体種を用いることを除いては、下記の方法と同様に製造してもよい。
【０１０６】
８１）  態様１）に定義する式Ｉの下記の化合物が特に好ましい：
３−｛３−［（Ｓ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イル］−プロピル｝−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
１−メチル−３−｛３−［（Ｓ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イル］−プロピル｝−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
１−メチル−３−｛３−［（Ｓ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イル］−プロピル｝−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
３−｛３−［（Ｒ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イル］−プロピル｝−１−プロピル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
５−メチル−３−｛３−［（Ｒ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イル］−プロピル｝−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
１，５−ジメチル−３−｛３−［（Ｓ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イル］−プ
ロピル｝−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
５−メチル−３−｛３−［（Ｓ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イル］−プロピル｝−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
５−メチル−３−｛３−［（Ｓ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イル］−プロピル｝−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
５−メチル−３−｛３−［（Ｒ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イル］−プロピル｝−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
６−メチル−３−｛３−［（Ｒ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イル］−プロピル｝−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
７−メチル−３−｛３−［（Ｒ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イル］−プロピル｝−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
８−メチル−３−｛３−［（Ｒ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イル］−プロピル｝−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
８−メチル−３−｛３−［（Ｓ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イル］−プロピル｝−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
８−メチル−３−｛３−［（Ｓ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イル］−プロピル｝−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
８−メチル−３−｛３−［（Ｒ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イル］−プロピル｝−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
５−クロロ−３−｛３−［（Ｒ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イル］−プロピル｝−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
５−フルオロ−３−｛３−［（Ｒ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イル］−プロピル｝−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
５−クロロ−３−｛３−［（Ｓ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イル］−プロピル｝−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
５−クロロ−３−｛３−［（Ｓ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イル］−プロピル｝−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
５−クロロ−３−｛３−［（Ｒ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イル］−プロピル｝−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
８−クロロ−３−｛３−［（Ｒ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イル］−プロピル｝−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
８−クロロ−３−｛３−［（Ｓ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イル］−プロピル｝−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
８−クロロ−３−｛３−［（Ｒ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−
２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イル］−プロピル｝−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
８−クロロ−３−｛３−［（Ｓ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イル］−プロピル｝−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
６−クロロ−３−｛３−［（Ｒ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イル］−プロピル｝−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
６−フルオロ−３−｛３−［（Ｒ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イル］−プロピル｝−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
７−クロロ−３−｛３−［（Ｒ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イル］−プロピル｝−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
７−フルオロ−３−｛３−［（Ｒ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イル］−プロピル｝−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
８−クロロ−３−｛３−［（Ｓ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イル］−プロピル｝−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
８−クロロ−１−メチル−３−（２−｛２−［（Ｒ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イル］−エチルアミノ｝−エチル）−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
８−クロロ−１−メチル−３−｛３−［（Ｓ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イル］−プロピル｝−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
８−フルオロ−３−｛３−［（Ｒ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イル］−プロピル｝−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
５−メトキシ−３−｛３−［（Ｒ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イル］−プロピル｝−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
６−メトキシ−３−｛３−［（Ｒ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イル］−プロピル｝−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
７−メトキシ−３−｛３−［（Ｓ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イル］−プロピル｝−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
８−メトキシ−３−｛３−［（Ｒ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イル］−プロピル｝−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
３−｛３−［（Ｓ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イル］−プロピル｝−６−ピロリジン−１−イル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
６，７−ジフルオロ−３−｛３−［（Ｒ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イル］−プロピル｝−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
６，７−ジメトキシ−３−｛３−［（Ｒ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イル］−プロピル｝−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
５，８−ジクロロ−３−｛３−［（Ｓ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イル］−プロピル｝−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
２−｛３−［（Ｒ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イル］−プロピル｝−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］キナゾリン−１，３−ジオン；
３−｛３−［（Ｓ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イル］−プロピル｝−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］キナゾリン−２，４−ジオン；
１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−８−メトキシ−３−｛３−［（Ｓ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イル］−プロピル｝−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；２−｛３−［（Ｓ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イル］−プロピル｝−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］キナゾリン−１，３−ジオン；
２−｛３−［（Ｓ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イル］−プロピル｝−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］キナゾリン−１，３−ジオン；
７−ブロモ−１−メチル−３−｛３−［（Ｒ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イル］−プロピル｝−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
１−メチル−３−｛３−［（Ｒ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イル］−プロピル｝−７−ビニル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
３−｛４−［２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イル］−ブチル｝−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
３−｛２−ヒドロキシ−４−［（Ｓ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イル］−ブチル｝−１−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
３−｛（Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−［（Ｒ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イル］−ブチル｝−１−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
１−メチル−３−｛４−［（Ｒ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イル］−ブチル｝−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
１−メチル−３−｛４−［（Ｒ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イル］−ブチル｝−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
３−（２−｛［（Ｒ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イルメチル］−アミノ｝−エチル）−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
３−（２−｛［（Ｒ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イルメチル］−アミノ｝−エチル）−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
１−メチル−３−（２−｛［（Ｒ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イルメチル］−アミノ｝−エチル）−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
１−メチル−３−（２−｛［（Ｒ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ
−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イルメチル］−アミノ｝−エチル）−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
１，５−ジメチル−３−（２−｛［（Ｒ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イルメチル］−アミノ｝−エチル）−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
１，５−ジメチル−３−（２−｛［（Ｓ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イルメチル］−アミノ｝−エチル）−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
５−メチル−３−（２−｛［（Ｒ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イルメチル］−アミノ｝−エチル）−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
８−メチル−３−（２−｛［（Ｒ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イルメチル］−アミノ｝−エチル）−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
８−クロロ−１−メチル−３−（２−｛［（Ｒ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イルメチル］−アミノ｝−エチル）−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
８−クロロ−１−メチル−３−（２−｛［（Ｓ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イルメチル］−アミノ｝−エチル）−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；（Ｅ）−３−［１−メチル−２，４−ジオキソ−３−（２−｛２−［２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イル］−エチルアミノ｝−エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イル］−アクリル酸メチルエステル；
８−クロロ−３−（２−｛［（Ｒ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イルメチル］−アミノ｝−エチル）−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
（Ｅ）−３−［１−メチル−２，４−ジオキソ−３−（２−｛［（Ｓ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イルメチル］−アミノ｝−エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イル］−アクリル酸メチルエステル；
２−（２−｛［（Ｒ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イルメチル］−アミノ｝−エチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］キナゾリン−１，３−ジオン；
２−（２−｛［（Ｓ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イルメチル］−アミノ｝−エチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］キナゾリン−１，３−ジオン；
Ｎ−［２−（１−メチル−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）−エチル］−Ｎ−［（Ｒ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イルメチル］−アセタミド；
８−クロロ−１−メチル−３−（２−｛［（Ｓ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イルメチル］−アミノ｝−エチル）−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
及びその塩（特に、薬学的に許容される塩）。
【０１０７】
８２）  さらに、態様８１）に挙げた式Ｉの化合物のうち、最初の６８個の化合物、及
びその塩（特に、薬学的に許容される塩）が特に好ましい。
【０１０８】
８３）  本発明はまた、態様８１）又は８２）に挙げた化合物から成る群より選択される式Ｉの化合物の群であって、さらに態様２）〜７９）の１つに対応する当該化合物の群、及びそのような化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）に関する。本発明はさらに、態様８１）又は８２）に挙げた化合物から成る群より選択される、式Ｉのいずれかの個別の化合物、及びそのような個別の化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）に関する。
【０１０９】
本発明、すなわち、上記態様１）〜８３）の１つに従う式Ｉの化合物は、ヒト及び動物医療における、化学療法に有効な化合物として、並びに無機及び有機素材、特にすべてのタイプの有機素材、例えばポリマー、滑沢剤、塗料、繊維、皮革、紙及び木材の保存のための物質としての使用に適する。
【０１１０】
本発明の式Ｉの化合物は、特に細菌及び細菌様生物に対して活性である。従って、それらは、ヒト及び動物における、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ、Ｍｏｒａｘｅｌｌａ  ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃａｌｉｓ、Ｅ．ｆａｅｃｉｕｍ、Ｅ．ｃａｓｓｅｌｉｆｌａｖｕｓ、Ｓ．ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ、Ｓ．ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｓ、又はＰｅｐｔｏｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｓｐｐ．による感染に関連した肺炎、中耳炎、副鼻腔炎、気管支炎、扁桃炎、及び乳突炎；Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｙｏｇｅｎｅｓ、Ｇｒｏｕｐｓ  Ｃ及びＧ  ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｉ、Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｄｉｐｈｔｈｅｒｉａｅ、又はＡｃｔｉｎｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｍによる感染に関連した咽頭炎、リウマチ熱、及び糸球体腎炎；Ｍｙｃｏ血漿  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｐｈｉｌａ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ、又はＣｈｌａｍｙｄｉａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅによる感染に関連した気道感染症；例えばβ−ラクタム、バンコマイシン、アミノグリコシド、キノロン、クロランフェニコール、テトラサイクリン及びマクロライド等の公知の抗菌剤に耐性の株を含むがこれらに限定されない、Ｓ．ａｕｒｅｕｓ、Ｓ．ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｓ、Ｅ．ｆａｅｃａｌｉｓ、Ｅ．ｆａｅｃｉｕｍ、Ｅ．ｄｕｒａｎｓを原因とする心内膜炎及び骨髄炎を含む血液及び組織感染；Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ、コアグラーゼ陰性ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｉ（即ち、Ｓ．ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ、Ｓ．ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｓ等）、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｙｏｇｅｎｅｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ａｇａｌａｃｔｉａｅ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃａｌ群Ｃ−Ｆ（微小コロニー（ｍｉｎｕｔｅ  ｃｏｌｏｎｙ）ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｉ）、ｖｉｒｉｄａｎｓ  ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｉ、Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｍｉｎｕｔｉｓｓｉｍｕｍ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｓｐｐ．、又はＢａｒｔｏｎｅｌｌａ  ｈｅｎｓｅｌａｅによる感染に関連した非併発性皮膚及び軟組織感染症及び膿瘍、並びに産褥熱；Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ、コアグラーゼ陰性ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃａｌ種、又はＥｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｓｐｐ．による感染に関連した非併発性急性尿路感染症；尿道炎及び子宮頚管炎；Ｃｈｌａｍｙｄｉａ  ｔｒａｃｈｏｍａｔｉｓ、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｄｕｃｒｅｙｉ、Ｔｒｅｐｏｎｅｍａ  ｐａｌｌｉｄｕｍ、Ｕｒｅａｐｌａｓｕｍａ  ｕｒｅａｌｙｔｉｃｕｍ、又はＮｅｉｓｅｒｒｉａ  ｇｏｎｏｒｒｈｏｅａｅによる感染に関連した性感染症；Ｓ．ａｕｒｅｕｓによる感染に関連した毒素疾患（食中毒及び毒素ショック症候群）、又はＡ、Ｂ、及びＣ群ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｉ；Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ  ｐｙｌｏｒｉによる感染に関連した潰瘍；Ｂｏｒｒｅｌｉａ  ｒｅｃｕｒｒｅｎｔｉｓによる感染に関連した全身性熱性症候群；Ｂｏｒｒｅｌｉ���  ｂｕｒｇｄｏｒｆｅｒｉによる感染に関連したライム病；Ｃｈｌａｍｙｄｉａ  ｔｒａｃｈｏｍａｔｉｓ、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ  ｇｏｎ
ｏｒｒｈｏｅａｅ、Ｓ．ａｕｒｅｕｓ、Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｓ．ｐｙｏｇｅｎｅｓ、Ｈ．ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ、又はＬｉｓｔｅｒｉａ  ｓｐｐ．による感染に関連した結膜炎、角膜炎、及び涙嚢炎；Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｖｉｕｍ、又はＭｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｅによる感染に関連した播種性鳥型結核菌複合体（ＭＡＣ）病；Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ、Ｍ．ｌｅｐｒａｅ、Ｍ．ｐａｒａｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ、Ｍ．ｋａｎｓａｓｉｉ、又はＭ．ｃｈｅｌｏｎｅｉを原因とする感染症；Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ  ｊｅｊｕｎｉによる感染に関連した胃腸炎；Ｃｒｙｐｔｏｓｐｏｒｉｄｉｕｍ  ｓｐｐ．による感染に関連した消化管内原虫；ｖｉｒｉｄａｎｓ  ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｉによる感染に関連した歯性感染症；Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａ  ｐｅｒｔｕｓｓｉｓによる感染に関連した持続性の咳；Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｐｅｒｆｒｉｎｇｅｎｓ又はＢａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ
ｓｐｐ．による感染に関連したガス壊疽；並びにＨｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ  ｐｙｌｏｒｉ又はＣｈｌａｍｙｄｉａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅによる感染に関連したアテローム性動脈硬化症又は心血管系疾病を含む、これら病原体を原因とする局所及び全身感染症、並びに細菌感染症に関連した疾患の予防及び化学療法に特に適する。
【０１１１】
本発明の式Ｉの化合物は、さらに、例えばＥ．ｃｏｌｉ、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ及び他のＥｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒｉａｃｅａｅ、Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ  ｂａｕｍａｎｉｉを含むＡｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ  ｓｐｐ．、Ｓｔｅｎｏｔｈｒｏｐｈｏｍｏｎａｓ  ｍａｌｔｏｐｈｉｌｉａ、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ  ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ、Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ｃｅｒｅｕｓ、Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ａｎｔｈｒａｃｉｓ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ、Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ
ｓｐｐ．、Ｐｒｏｐｉｏｎｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｃｎｅｓ並びにｂａｃｔｅｒｏｉｄｅ  ｓｐｐ等の細菌により仲介される感染症の治療のための医薬の製造に有用である。
【０１１２】
本発明の式Ｉの化合物は、さらに、Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ  ｍａｌａｒｉａ、Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ  ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ、Ｔｏｘｏｐｌａｓｍａ  ｇｏｎｄｉｉ、Ｐｎｅｕｍｏｃｙｓｔｉｓ  ｃａｒｉｎｉｉ、Ｔｒｙｐａｎｏｓｏｍａ  ｂｒｕｃｅｉ及びＬｅｉｓｈｍａｎｉａ  ｓｐｐを原因とする原虫感染症の治療に有用である。
【０１１３】
上記した病原体のリストは、単なる例として解釈するべきであり、限定を意図するものでは全くない。
【０１１４】
本発明の式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩は、医薬の製造のために使用してもよく、そして細菌感染症の予防又は治療に適する。
【０１１５】
従って、本発明の一側面は、細菌感染症の予防又は治療のための医薬の製造のための、態様１）〜８３）の１つに従う式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩の使用に関する。本発明の別の側面は、細菌感染症の予防又は治療のための、態様１）〜８３）の１つに従う式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩に関する。
【０１１６】
従って、態様１）〜８３）の１つに従う式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩は、医薬の製造のために使用してもよく、そして気道感染、中耳炎、髄膜炎、皮膚軟組織感染（複雑性であるか、非複雑性であるかを問わない。）、（院内感染性肺炎を含む）肺炎、菌血症、心内膜炎、腹腔内感染症、消化器系感染症、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ感染症、尿路感染症、性感染症、異物感染症、骨髄炎、ライム病、局所感染症、眼感染症、結核及び熱帯病（例えば、マラリア）から成る群より選択される、細菌感染症の予防又は治療、そして特に、気道感染、中耳炎、髄膜炎、皮膚軟組織感染（複雑性であるか、非複雑性であるかを問わない。）、（院内感染性肺炎を含む）肺炎及び菌血症からなる群より選択される細菌感染症の予防又は治療に適する。
【０１１７】
ヒトと同様、細菌感染症は、式Ｉの化合物（又はこれらの薬学的に許容される塩）を用いて、豚、反芻動物、馬、犬、猫及び家禽のような他の種においても治療し得る。
【０１１８】
本発明はまた、式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩並びに組成物及び製剤にも関する。
【０１１９】
式Ｉの化合物に対するいかなる言及も、適宜かつ好都合に、そのような化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）にも言及しているものと解される。
【０１２０】
本発明の医薬組成物は、有効成分としての式Ｉの化合物（又はこれらの薬学的に許容される塩）の少なくとも一つと、任意に担体及び／又は希釈剤及び／又はアジュバントとを含み、さらなる公知の抗生物質を含んでいてもよい。
【０１２１】
式Ｉの化合物及びこれらの薬学的に許容される塩は、医薬として、例えば経腸又は非経口投与のための医薬組成物の形態で使用することができる。
【０１２２】
医薬組成物の製造は、いずれの当業者にもよく知られた方法により（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ、Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ、２１ｓｔ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（２００５）、Ｐａｒｔ  ５、「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ」［Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓより出版］を参照されたい。）、上記の式Ｉの化合物又はこれらの薬学的に許容される塩を、任意にその他の治療的に有益な物質と組み合わせて、適切な無毒の不活性な薬学的に許容される固体又は液体の担体材料及び必要に応じて、通常の薬学的アジュバントと共に、製剤投与形態とすることにより遂行することができる。
【０１２３】
本発明の別の側面は、薬学的に活性な量の、態様１）〜８３）の１つに従う式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩を患者に投与することを含む、患者における細菌感染症の予防又は治療方法に関する。
【０１２４】
さらに、式Ｉの化合物は、例えば外科器具、カテーテル及び人工移植物から病原菌及び細菌を除去し、又は部屋若しくは領域を無菌にするための、清浄目的に使用することもできる。その目的のために、式Ｉの化合物を、溶液中又はスプレー製剤中に含有させることができる。
【０１２５】
式Ｉの化合物は、下記の手順を用いて、本発明に従って製造することができる。
【０１２６】
式Ｉの化合物の製造
略語
明細書及び実施例を通して以下の略語が使われる：
Ａｃ              アセチル
ＡｃＯＨ          酢酸
ＡＤ−ｍｉｘα    １，４−ビス（ジヒドロキニン）フタラジン、Ｋ３Ｆｅ（ＣＮ）６、
Ｋ２ＣＯ３及びＫ２ＯｓＯ４．２Ｈ２Ｏ
ＡＤ−ｍｉｘβ    １，４−ビス（ジヒドロキニジン）フタラジン、Ｋ３Ｆｅ（ＣＮ）６、
Ｋ２ＣＯ３及びＫ２ＯｓＯ４．２Ｈ２Ｏ
Ａｌｌｏｃ        アリルオキシカルボニル
ａｑ．            水性
ＢＩＮＡＰ        ２，２’−ビス−（ジフェニルホスフィノ）−
１，１’−ビナフタレン
Ｂｏｃ            ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
Ｂｓ              ４−ブロモベンゼンスルフォニル（ブロシレート）
Ｃｂｚ            ベンジルオキシカルボニル
ＣＣ              シリカゲルのカラムクロマトグラフィー
ＣＤＩ            １、１’−カルボニルジイミダゾール
Ｃｙ              シクロヘキシル
ＤＡＤ            ダイオードアレイ検出
Ｄｂａ            ジベンジリデンアセトン
ＤＢＵ            １，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン
ＤＣＣ            Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＤＣＥ            １，２−ジクロロエタン
ＤＣＭ            ジクロロメタン
ＤＥＡＤ          ジエチルアゾジカルボキシレート
ＤＩＡＤ          ジイソプロピルアゾジカルボキシレート
ＤＩＰＥＡ        Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ          ４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＥ            １，２−ジメトキシエタン
ＤＭＦ            Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ          ジメチルスルホキシド
ＤＰＥＰｈｏｓ    ビス（２−ジフェニルホスフィノフェニル）エーテル
ＤＰＰＡ          ジフェニルリン酸アジド
ＥＡ              酢酸エチル
ＥＤＣ            １−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）
カルボジイミド塩酸塩
ＥＬＳＤ          蒸発光散乱検出器
ＥＳＩ            電子スプレーイオン化
ｅｑ．            当量
Ｅｔ              エチル
エーテル          ジエチルエーテル
ＥｔＯＨ          エタノール
Ｆｍｏｃ          ９−フルオレニルメトキシカルボニル
ＨＡＴＵ          ２−（１Ｈ−７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−
１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロ
ホスフェートメタンアミニウム
Ｈｅｐｔ          ヘプタン
Ｈｅｘ            ヘキサン
ＨＯＡＴ          １−ヒドロキシ−７−アザ−ベンゾトリアゾール
ＨＯＢＴ          １−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＨＰＬＣ          高圧液体クロマトグラフィー
ＬＣ              液体クロマトグラフィー
Ｍｅ              メチル
ＭｅＣＮ          アセトニトリル
ＭｅＯＨ          メタノール
ＭＳ              質量分析法
Ｍｓ              メタンスルホニル（メシル）
Ｎｆ              ノナフルオロブタンスルフォニル
Ｎｓ              ４−ニトロベンゼンスルフォニル（ノシレート）
ＮＭＯ            Ｎ−メチルモルホリン  Ｎ−オキシド
ｏｒｇ．          有機
Ｐｄ／Ｃ          パラジウム炭素
Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ  水酸化パラジウム炭素
ＰＥＰＰＳＩ−ＩＰｒ  ［１，３−ビス（２，６−ジイソプロピルフェニル）
イミダゾール−２−イリデン］（３−クロロピリジル）
パラジウム（ＩＩ）ジクロリド
ＰＭＢ            パラ−メトキシベンジル
ＰＰｈ３          トリフェニルホスフィン
Ｐｙｒ            ピリジン
Ｑ−Ｐｈｏｓ      １，２，３，４，５−ペンタフェニル−１’−
（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセン
ｒａｃ            ラセミ
ｒｔ              室温
サレン            ２，２’−エチレンビス（ニトリロメチリデン）ジフェノール
ｓａｔ．          飽和した
Ｓ−Ｐｈｏｓ      ２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−
ジメトキシビフェニル
ＳＫ−ＣＣ０１−Ａ  ２’−（ジメチルアミノ）−２−ビフェニリル−
パラジウム（ＩＩ）クロリド  ジノルボルニルホスフィン錯体
ＳＫ−ＣＣ０２−Ａ  ２−（ジメチルアミノメチル）フェロセン−１−イル−
パラジウム（ＩＩ）クロリド  ジノルボルニルホスフィン錯体
Ｔ３Ｐ            プロピルホスホン酸無水物
ＴＢＡＦ          テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリド
ＴＢＤＭＳ        ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル
ＴＢＤＰＳ        ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル
ＴＢＭＥ          ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル
ｔＢｕ            ｔｅｒｔ−ブチル
ＴＥＡ            トリエチルアミン
Ｔｆ              トリフルオロメタンスルホニル（トリフリル）
ＴＦＡ            トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ            テトラヒドロフラン
ＴＬＣ            薄層クロマトグラフィー
ＴＭＳ            トリメチルシリル
ｔＲ              保持時間
Ｔｓ              パラ−トルエンスルホニル
ＸａｎｔＰｈｏｓ  ４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−
ジメチルキサンテン
Ｘ−Ｐｈｏｓ      ２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−
トリイソプロピルビフェニル。
【０１２７】
一般的反応技術：
一般的反応技術１（トリホスゲン又はＣＤＩとの反応）：
アニリン誘導体を、トリホスゲン又はＣＤＩ等の炭酸誘導体と反応させる。この反応は、好ましくは、ＤＣＭ又はＴＨＦ等の乾燥非プロトン性溶媒中、ＴＥＡ又はＰｙｒ等の有機塩基の存在下、−３０℃から＋８０℃の間の温度にて、好ましくは、＋２５℃から＋８０℃の間で行われる。
【０１２８】
一般的反応技術２（アミン保護）：
アミンは、通常、Ａｌｌｏｃ、Ｃｂｚ、Ｂｏｃ又はＦｍｏｃのようなカーバメートとして保護される。後者は、アミンを、ＮａＯＨ、ＴＥＡ、ＤＭＡＰ又はイミダゾール等の塩基の存在下、クロロギ酸アリル若しくはベンジル、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル又はＦｍｏ
ｃＣｌと反応させることにより得られる。これらはまた、Ｎａ２ＣＯ３又はＴＥＡ等の塩基の存在下における、臭化又は塩化ベンジルとの反応により、Ｎ−ベンジル誘導体として保護することもできる。あるいは、Ｎ−ベンジル誘導体は、ベンズアルデヒド及びＮａＢＨ４、ＮａＢＨ３ＣＮ又はＮａＢＨ（ＯＡｃ）３等の水素化ホウ素試薬の存在下、ＭｅＯＨ、ＤＣＥ又はＴＨＦ等の溶媒中で、還元的アミノ化を通じて得ることができる。他のアミン保護基を導入するさらなる方策は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、３ｒｄ  Ｅｄ（１９９９）、４９４−６５３（出版元：Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ、Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、Ｎ．Ｙ．）に記載されている。
【０１２９】
一般的反応技術３（アルコールの保護）：
アルコールはシリルエーテル（通常、ＴＢＤＭＳ又はＴＢＤＰＳ）として保護される。アルコールを、ＤＣＭ又はＤＭＦ等の溶媒中、イミダゾール又はＴＥＡ等の塩基の存在下、１０℃と４０℃の間にて、必要なシリルクロリド試薬（ＴＢＤＭＳＣｌ又はＴＢＤＰＳＣｌ）と反応させる。さらに、他のアルコール保護基を導入するさらなる方策は、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ３ｒｄ  Ｅｄ（１９９９）、２３−１４７；Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ；（出版元：Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ、Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、Ｎ．Ｙ．）に記載されている。
【０１３０】
一般的反応技術４（アミノ保護基の除去）：
ベンジルカーバメートは、貴金属触媒（例えば、Ｐｄ／Ｃ又はＰｄ（ＯＨ）２／Ｃ）上での水素化分解により脱保護される。Ｂｏｃ基は、ＨＣｌ等の酸性条件下で、ＭｅＯＨ又はジオキサン等の有機溶媒中、又はＴＦＡニート、若しくはＤＣＭ等の溶媒で希釈したＴＦＡ中で、除去することができる。Ａｌｌｏｃ基は、モルホリン、ジメドン又は水素化トリブチルスズ等のアリルカチオンスカベンジャーの存在下、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）の存在下において、０℃から５０℃の間にて、ＴＨＦ等の溶媒中で除くことができる。
【０１３１】
Ｎ−ベンジル保護アミンは、貴金属触媒（例えば、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ）上での水素化分解により脱保護される。
【０１３２】
アミン保護基を除くための、さらなる一般的方法は、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、３ｒｄ  Ｅｄ（１９９９）、４９４−６５３；Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ；（出版元：Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ、Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、Ｎ．Ｙ．）に記載されている。
【０１３３】
一般的反応技術５（ヒドロキシ保護基の除去）：
シリルエーテル基は、０℃から＋４０℃の間におけるＴＨＦ中のＴＢＡＦ又は０℃から＋４０℃の間におけるＭｅＣＮ又は水中のＨＦ等のフッ化物アニオン源を用い、又はＴＨＦ／ＭｅＯＨ中ＡｃＯＨ又はＭｅＯＨ中ＨＣｌ等の酸性条件を用いて除去される。さらに、ＴＢＤＭＳ及びＴＢＤＰＳ基を除くさらなる方法は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、３ｒｄ  Ｅｄ（１９９９）、１３３−１３９及び１４２−１４３（出版元：Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ、Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、Ｎ．Ｙ．）にそれぞれ記載されている。アルコール保護基を除くさらなる一般的な方法は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、３ｒｄ  Ｅｄ（１９９９）、２３−１４７（出版元：Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ、Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、Ｎ．Ｙ．）に記載されている。
【０１３４】
一般的反応技術６（メシレート又はヨージドを用いたアミンのアルキル化）：
アミン誘導体を、Ｋ２ＣＯ３等の無機塩基又はＴＥＡ若しくはＤＩＰＥＡ等の有機塩基の存在下、ＴＨＦ、ＤＭＦ又はＤＭＳＯ等の溶媒中、０℃と＋８０℃の間で、必要なヨージド誘導体又はスルホネートとして活性化されたアルコール誘導体（ＯＭｓ、ＯＮｆ、ＯＮｓ、ＯＢｓ、ＯＴｆ、ＯＴｓ）と反応させる。さらなる詳細は、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ。Ａ  ｇｕｉｄｅ  ｔｏ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ；２ｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ、Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ、Ｗｉｌｅｙ−ＶＣ；Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、Ｃｈｉｃｈｅｓｔｅｒ、Ｗｅｉｎｈｅｉｍ、Ｂｒｉｓｂａｎｅ、Ｓｉｎｇａｐｏｒｅ、Ｔｏｒｏｎｔｏ、（１９９９）。Ｓｅｃｔｉｏｎ  Ａｍｉｎｅｓ、ｐ．７７９に記載されている。
【０１３５】
一般的反応技術７（還元的アミノ化）：
アミンとアルデヒド又はケトンとの反応は、生成した水を、物理的又は化学的手段（例えば、溶媒−水共沸混合物の蒸留、又はモレキュラー・シーヴ、ＭｇＳＯ４若しくはＮａ２ＳＯ４等の乾燥剤の存在）にて除去できる溶媒系内で行われる。そのような溶媒は、典型的にはトルエン、Ｈｅｘ、ＴＨＦ、ＤＣＭ若しくはＤＣＥ、又はＤＣＥ／ＭｅＯＨ等の溶媒の混合物である。反応は、微量の酸（通常、ＡｃＯＨ）により触媒することができる。中間体イミンは、適切な還元剤（例えば、ＮａＢＨ４、ＮａＢＨ３ＣＮ又はＮａＢＨ（ＯＡｃ）３）で、又はＰｄ／Ｃ等の貴触媒上での水素化を通じて還元される。反応は、−１０℃から１１０℃の間、好ましくは０℃から６０℃の間にて行われる。反応はまた、ワンポットで行うこともできる。反応はまた、ＭｅＯＨ又は水等のプロトン性溶媒中で、ピコリン−ボラン錯体の存在下で行うこともできる（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ（２００４）、６０、７８９９−７９０６）。
【０１３６】
一般的反応技術８（アミド形成）：
カルボン酸（例えば、酢酸）を、ＤＣＣ、ＥＤＣ、ＨＯＢＴ、ＨＯＡＴ、Ｔ３Ｐ、ＨＡＴＵ又は炭酸ジ−（Ｎ−スクシンイミジル）等の活性化剤の存在下、ＤＣＭ、ＭｅＣＮ又はＤＭＦ等の乾燥非プロトン性溶媒中、−２０から＋６０℃の間にて必要なアミンと反応させる（Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｂ．Ｍ．Ｔｒｏｓｔ、Ｉ．Ｆｌｅｍｉｎｇ、Ｅｄｓ；Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９９１）、ｖｏｌ．６、ｐ．３８１中のＧ．ベンズ参照。）。あるいは、まずカルボン酸を、ニート又はＤＣＭ等の溶媒中の塩化オキサリル又は塩化チオニルと、−２０℃から＋６０℃の間で反応させることにより、その対応する酸クロリドに変換することにより活性化することができる。また、カルボン酸を、無水物として活性化することもできる。さらなる活性化剤は、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ。Ａ  ｇｕｉｄｅ  ｔｏ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ；２ｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ、Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ、Ｗｉｌｅｙ−ＶＣ；Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、Ｃｈｉｃｈｅｓｔｅｒ、Ｗｅｉｎｈｅｉｍ、Ｂｒｉｓｂａｎｅ、Ｓｉｎｇａｐｏｒｅ、Ｔｏｒｏｎｔｏ、１９９９、Ｓｅｃｔｉｏｎ  ｎｉｔｒｉｌｅｓ，  ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ  ａｃｉｄｓ  ａｎｄ  ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ、ｐ．１９４１−１９４９中に見出すことができる。
【０１３７】
一般的反応技術９（Ｓｕｚｕｋｉカップリング）：
芳香族ハライド（典型的には臭化物）を、パラジウム触媒とＫ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３、Ｋ３ＰＯ４、ｔＢｕＯＮａ又はｔＢｕＯＫ等の塩基の存在下、２０から１２０℃の間にて、トルエン、ＴＨＦ、ジオキサン、ＤＭＥ又はＤＭＦ等の溶媒中で、通常、水（２０〜５０％）の存在下で、必要なボロン酸誘導体又はそのボロン酸エステル等価物（例えば、ピナコールエステル）と反応させる。典型的なパラジウム触媒の例は、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４等のトリアリールホスフィンパラジウム錯体である。これらの触媒は、Ｐｄ（ＯＡｃ）２
又はＰｄ２（ｄｂａ）３等の通常のパラジウム源及びトリアルキルホスフィン（例えば、ＰＣｙ３又はＰ（ｔＢｕ）３）、ジアルキルホスフィノビフェニル（例えば、Ｓ−Ｐｈｏｓ）又はフェロセニルホスフィン（例えば、Ｑ−ｐｈｏｓ）等のリガンドから、ｉｎ  ｓｉｔｕで製造することもできる。あるいは、パラダサイクル（例えば、ＳＫ−ＣＣ０１−Ａ）又はＮ−ヘテロ環状カルベン錯体（例えば、ＰＥＰＰＳＩ（登録商標）−ＩＰｒ）をベースとした市販のプレ触媒を用いることもできる。反応は、対応する芳香族トリフレートを用いて行うこともできる。反応のさらなる変法は、Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．（１９９５）、９５、２４５７−２４８３、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（２００４）、２４１９−２４４０、Ａｌｄｒｉｃｈｉｍｉｃａ  Ａｃｔａ（２００６）、３９、１７−２４及び９７−１１１、Ａｃｃ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．（２００８）、４１、１５５５−１５６４並びにこれらで引用する参考文献に記載されている。
【０１３８】
一般的反応技術１０（ジヒドロキシ化）：
アセトン−水又はＤＣＭ−水混合物等の水性溶媒中での、ＮＭＯ等の共酸化剤の存在下においての、触媒量の四酸化オスミウムを用いた対応するエチレン性誘導体のジヒドロキシ化により、ジオールが得られる（Ｃｈａ、Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．（１９９５）、９５、１７６１−１７９５参照）。
【０１３９】
一般的反応技術１１（アルコールの活性化）：
アルコールを、ＴＥＡ、ＤＩＰＥＡ又はＰｙｒ等の有機塩基の存在下、ＤＣＭ、ＴＨＦ又はＰｙｒ等の乾燥非プロトン性溶媒中、−１０℃からｒｔの間にて、ＭｓＣｌ、ＴｆＣｌ、ＮｆＣｌ、ＮｓＣｌ、ＢｓＣｌ又はＴｓＣｌと反応させる。あるいは、アルコールは、Ｍｓ２Ｏ又はＴｆ２Ｏと反応させることもできる。得られた中間体は、アセトン等の溶媒中での、活性化アルコールのＮａＩ又はＮａＢｒとの反応により、さらに対応するヨウ化又は臭化誘導体に変換することができる。
【０１４０】
一般的反応技術１２（アジドの形成）：
（スルホネートとして活性化した）活性化アルコール又は対応するハロゲン化物誘導体を、ＤＩＰＥＡ若しくはＴＥＡ等の有機塩基又はＮａ２ＣＯ３等の無機塩基の存在下、ＤＭＳＯ又はＤＭＦ等の溶媒中で、２０から１００℃の間にて、アジ化ナトリウムと反応させる。あるいは、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（１９８１）、１−２８に概説されているように、アジドは、ＰＰｈ３及びＤＥＡＤ又はＤＩＡＤの存在下、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＤＣＭ又はＤＭＥ等の溶媒中で、−２０から＋６０℃の間にて、Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ条件下でアルコールを活性化することにより得ることもできる。あるいは、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．（１９９３）、５８、５８８６−５８８８に記載されているように、アルコールを、ＴＥＡ又はＤＢＵ等の塩基の存在下、ＴＨＦ等の溶媒中、−２０から＋６０℃の間にて、直接ＤＰＰＡと反応させる。
【０１４１】
一般的反応技術１３（フタルイミドの形成）：
（スルホネートとして活性化した）活性化アルコール又は対応するハロゲン化物誘導体を、ＤＭＳＯ又はＤＭＦ等の溶媒中、２０から１００℃の間にて、フタルイミドカリウムと反応させる。
【０１４２】
一般的反応技術１４（アミンの形成）：
アジドを、ＭｅＯＨ又はＥＡ等の溶媒中で、Ｐｄ／Ｃ等の貴金属触媒上で水素化する。分子が不飽和二重又は三重結合を含む場合には、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（１９９３）、３６、２５５８−６８に記載されているように、水の存在下で、ＰＰｈ３を用いて還元を行うことができる。さらに、フタルイミド誘導体を、ヒドラジン水和物、メチルヒドラジン等のヒドラジン誘導体又はＮ１，Ｎ１−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン等のアミンを用いて、ＭｅＯＨ又はＥｔＯＨ等の溶媒中で、５０から１２０℃の間にて処理する。さ
らなる一般的方法は、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、３ｒｄ  Ｅｄ（１９９９）、５６４−５６６；Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ（出版元：Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ、Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ）に記載されている。
【０１４３】
一般的反応技術１５（Ｈｅｃｋ反応）：
不飽和ハライド又はトリフレートを、アルカン及びＴＥＡ、Ｋ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３又はＮａＯＡｃ等の強塩基、及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、パラジウムクロリド又は酢酸パラジウム（ＩＩ）等のオルガノパラジウム触媒と、ＤＭＦ等の溶媒中で反応させる。リガンドは、ＰＰｈ３、Ｐ（ｏ−トリル）３又はＢＩＮＡＰである。さらなる詳細は、Ｒ．Ｆ．Ｈｅｃｋ、Ｏｒｇ．Ｒｅａｃｔ．（１９８２）、２７、３４５−３９０又はＡ．ｄｅ  Ｍｅｉｊｅｒｅ、Ｆ．Ｅ．Ｍｅｙｅｒ、Ｊｒ．、Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．（１９９４）、３３（２３−２４）、２３７９−２４１１で得ることができる。
【０１４４】
一般的反応技術１６（Ｇｏｌｄｂｅｒｇ−型カップリング）：
芳香族ハライト゛を、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（２００２）、１２４、７４２１−７４２８に記載されているように、ＣｕＩ等の銅触媒、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン又はトランス−Ｎ，Ｎ’−ジメチル−１，２−シクロヘキサンジアミン等の１，２−ジアミンリガンド、Ｋ２ＣＯ３又はＫ３ＰＯ４等の塩基の存在下、２０℃から１２０℃の間にて、トルエン、ＴＨＦ、ジオキサン又はＤＭＦ等の溶媒中で、必要なアミド又はラクタムと反応させる。
【０１４５】
一般的反応技術１７（Ｂｕｃｈｗａｌｄ−Ｈａｒｔｗｉｇアミノ化）：
芳香族ハライドを、パラジウム触媒、Ｋ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３、Ｋ３ＰＯ４、ｔＢｕＯＮａ又はｔＢｕＯＫ等の塩基の存在下、２０℃から１２０℃の間にて、トルエン、ＴＨＦ、ジオキサン、ＤＭＥ又はＤＭＦ等の溶媒中で、必要なアミンと反応させる。典型的なパラジウム触媒の例は、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４等のトリアリールホスフィンパラジウム錯体である。これらの触媒は、Ｐｄ（ＯＡｃ）２又はＰｄ２（ｄｂａ）３等の通常のパラジウム源及びトリアルキルホスフィン（例えば、ＰＣｙ３又はＰ（ｔＢｕ）３）、ジアルキルホスフィノビフェニル（例えば、Ｘ−Ｐｈｏｓ）、キレート性ジホスフィン（例えば、ＢＩＮＡＰ、ＸａｎｔＰｈｏｓ）又はフェロセニルホスフィン（例えば、Ｑ−ｐｈｏｓ）等のリガンドから、ｉｎ  ｓｉｔｕで製造することもできる。あるいは、パラダサイクル（例えば、ＳＫ−ＣＣ０２−Ａ）又はＮ−ヘテロ環状カルベン錯体（例えば、ＰＥＰＰＳＩ（登録商標）−ＩＰｒ）をベースとした市販のプレ触媒を用いることもできる。反応は、対応する芳香族トリフレートを用いて行うこともできる。反応のさらなる変法は、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．（２０００）、６５、１１４４−１１５７、Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．（２００５）、４４、１３７１−１３７５、Ａｌｄｒｉｃｈｉｍｉｃａ  Ａｃｔａ（２００６）、３９、１７−２４及び９７−１１１、Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．（２００８）、４７、６３３８−６３６１、並びにこれらで引用する参考文献に記載されている。
【０１４６】
一般的製造方法：
式Ｉの化合物の製造
式Ｉの化合物は、下記の方法により、実施例に記載された方法により、又は類似の方法により製造することができる。最適な反応条件は、使用される特定の反応物質又は溶媒により変わるが、そのような条件は、当業者によるルーティンの最適化手順により決定することができる。
【０１４７】
以下のセクションａ）〜ｇ）に、式Ｉの化合物を製造するための一般的な方法を記載す
る。特に示さない限り、包括的な基、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ａ、Ｑ及びＹは、式Ｉに対して定義した通りである。以下の記載を通じて繰り返し使用される一般的合成方法は、「一般的反応技術」と題した上記のセクションにおいて言及され、そして記載される。使用される他の略語は、実験の部に定義する。幾つかの場合においては、包括的な基、Ｕ、Ｗ、Ａ及びＹは、下記の手順及びスキームに図示した構成に適合しないかもしれず、従って、保護基の使用が必要になる。保護基の使用は、当該技術分野においてよく知られている（例えば、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、１９９９参照）。
【０１４８】
式Ｉの化合物は、
ａ）  式ＩＩの化合物
【化１７】
2014525396.tif 000019
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ａ、Ｑ及びＹは、式Ｉにおける場合と同じ意味を有し、Ｒａは、メチル等のアルキル基を表す。）を、ＮａＨの存在下、ｒｔにて閉環するか；又は
ｂ）  式ＩＩＩの化合物
【化１８】
2014525396.tif 000020
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ａ、Ｑ及びＹは、式Ｉにおける場合と同じ意味を有し、Ａ’は−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、＃−ＣＨ２Ｎ（ＰＧ１）−＊、−ＣＨ２Ｎ（ＰＧ１）ＣＨ２−又は＃−ＣＨ（ＯＰＧ２）ＣＨ２−＊である（式中、ＰＧ１はＣｂｚ又はＢｏｃであり、ＰＧ２はＴＭＳ、ＴＢＤＭＳ又はＴＢＤＰＳである。））を、式
ＩＶの炭酸誘導体
【化１９】
2014525396.tif 000021
（式中、Ｌ０及びＬ００は共にハロゲン、ＯＣＣｌ３、イミダゾリル又はスクシンイミジルオキシであるか、又はＬ０はハロゲンであり、かつＬ００はＯＣＣｌ３である。）と、一般的反応技術１を用いて反応させるが、ここでＡ’が＃−ＣＨ２Ｎ（ＰＧ１）−＊又は−ＣＨ２Ｎ（ＰＧ１）ＣＨ２−である場合には、基ＰＧ１は、その後一般的反応技術４を用いて除去することができ、Ａ’が＃−ＣＨ（ＯＰＧ２）ＣＨ２−＊である場合には、基ＰＧ２は、その後一般的反応技術５を用いて除去することができるか；又は
ｃ）  式Ｖの化合物
【化２０】
2014525396.tif 000022
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、式Ｉにおける場合と同じ意味を有し、Ｒ５はＨを表さない）を、式ＶＩの化合物
【化２１】
2014525396.tif 000023
（式中、Ａ、Ｑ及びＹは、式Ｉにおける場合と同じ意味を有し、Ｌ１は、ＯＭｓ、ＯＴｓ若しくはＯＴｆ等のスルホネート基又はヨウ素等のハロゲンを表す。）と、一般的反応技術６を用いて、Ｋ２ＣＯ３等の無機塩基の存在下、＋２５°から＋１００℃の間にて反
応させるか；又は
ｄ）  式ＶＩＩの化合物
【化２２】
2014525396.tif 000024
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、式Ｉにおける場合と同じ意味を有する。）を、式ＶＩＩＩの化合物
【化２３】
2014525396.tif 000025
（式中、Ｑ及びＹは、式Ｉにおける場合と同じ意味を有し、ｎは、１又は２を表し、Ｌ２はヨウ素等のハロゲン又はＯＭｓ、ＯＴｓ若しくはＯＴｆ等のスルホネート基を表す。）と、一般的反応技術６を用いて、ＤＩＰＥＡ等の有機塩基の存在下で反応させるか；又は
ｅ）  式ＩＸの化合物
【化２４】
2014525396.tif 000026
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、式Ｉにおける場合と同じ意味を有する。）を、式Ｘの化合物
【化２５】
2014525396.tif 000027
（式中、Ｑ及びＹは、式Ｉにおける場合と同じ意味を有し、ｎは、１又は２を表す。）と、一般的反応技術７を用いて反応させるか；又は
ｆ）  式ＸＩの化合物
【化２６】
2014525396.tif 000028
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｑ及びＹは、式Ｉにおける場合と同じ意味を有し、ｎは、１又は２を表す。）を、酢酸又はその活性化型と、一般的反応技術８を用いて反応させるか；又は
ｇ）  式ＸＩＩの化合物
【化２７】
2014525396.tif 000029
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｑ及びＹは、式Ｉにおける場合と同じ意味を有し、Ａ’は−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、＃−ＣＨ（ＯＰＧ２）ＣＨ２−＊、＃−ＣＨ２Ｎ（ＰＧ３）−＊又は−ＣＨ２Ｎ（ＰＧ３）ＣＨ２−である（式中、ＰＧ２は、ＴＭＳ、ＴＢＤＭＳ又はＴＢＤＰＳであり、ＰＧ３は、Ａｌｌｏｃ，Ｃｂｚ又はＢｏｃであり、Ｌ４は、臭素等のハロゲンを表す。））を、ビニルボロン酸無水物ピリジン錯体と、一般的反応技術９を用いて、又は、アクリル酸アルキルと、一般的反応技術１５を用いて反応させるが、ここでＡ’が＃−ＣＨ（ＯＰＧ２）ＣＨ２−＊である場合には、基ＰＧ２は、一般的反応技術５を用いてその後除去することができ、またＡ’が＃−ＣＨ２Ｎ（ＰＧ３）−＊又は−ＣＨ２Ｎ（ＰＧ３）ＣＨ２−である場合には、基ＰＧ３は、一般的反応技術４を用いてその後除去することができる；
ことによって得ることができる。
【０１４９】
このようにして得られた式Ｉの化合物は、必要に応じ、それらの塩、そして特にそれらの薬学的に許容される塩に変換してもよい。
【０１５０】
さらに、式Ｉの化合物がエナンチオマーの混合物の形態で得られる場合には常に、エナンチオマーは、当業者に知られた方法、例えばジアステレオマー塩の形成及び分離、又はＲｅｇｉｓ  Ｗｈｅｌｋ−Ｏ１（Ｒ，Ｒ）（１０μｍ）カラム、Ｄａｉｃｅｌ  ＣｈｉｒａｌＣｅｌ  ＯＤ−Ｈ（５−１０μｍ）カラム、又はＤａｉｃｅｌ  ＣｈｉｒａｌＰａｋ
ＩＡ（１０μｍ）若しくはＡＤ−Ｈ（５μｍ）カラム等のキラル固定相のＨＰＬＣ、を用いて分離することができる。キラルＨＰＬＣの典型的な条件は、０．８から１５０ｍＬ／分の流速における、溶出液Ａ（ＥｔＯＨ。トリエチルアミン、ジエチルアミン等のアミンの存在下又は非存在下で）及び溶出液Ｂ（ヘキサン）の無勾配混合物である。式Ｉの化合物がジアステレオマーの混合物の形態で得られる場合には常に、それらは、シリカゲルクロマトグラフィー、ＨＰＬＣ及び結晶化技術の適宜な組み合わせにより分離してもよい。
【０１５１】
合成中間体の製造：
式ＩＩの化合物：
式ＩＩの化合物は、上記に定義する式ＩＩＩの化合物を、式ＸＩＩＩの化合物と反応させ
ることにより製造することができる。
【０１５２】
【化２８】
2014525396.tif 000030
（式中、Ｒａは、メチル又はエチル等のアルキルを表す。）
式ＩＩＩの化合物：
式ＩＩＩの化合物は、下記のスキーム１に要約する通りに製造することができる。
【０１５３】
【化２９】
2014525396.tif 000031
スキーム１において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｑ及びＹは、式Ｉにおける場合と同じ意味を有し、Ａ’は、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、＃−ＣＨ２Ｎ（ＰＧ１）−＊、−ＣＨ２Ｎ（ＰＧ１）ＣＨ２−又は＃−ＣＨ（ＯＰＧ２）ＣＨ２−＊である（式中、ＰＧ１は、Ｃｂｚ又はＢｏｃであり、ＰＧ２は、ＴＭＳ、ＴＢＤＭＳ又はＴＢＤＰＳであ
る。）。
【０１５４】
式Ｉ−１のアミノ誘導体は、式Ｉ−２のイサト酸無水物と、ＴＨＦ等の溶媒中、＋２０℃から＋７０℃の間にて反応させることができる（スキーム１）。
【０１５５】
式ＩＶ及びＸＩＩＩの化合物：
これらの化合物は市販されている。
【０１５６】
式Ｖ及びＶＩＩの化合物：
式Ｖ及びＶＩＩの化合物は、下記のスキーム２に要約する通りに製造することができる。
【０１５７】
【化３０】
2014525396.tif 000032
スキーム２において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は、式Ｉにおける場合と同じ意味を有し、Ｒｂは、Ｈ、２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エチル又は２−アミノエチルを表す。
【０１５８】
式Ｉ−２のイサト酸無水物誘導体は、対応する式ＲｂＮＨ２のアミン誘導体（式中、Ｒｂは、Ｈ又は２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エチルを表す。）と反応させることができる（スキーム２）。次いで、得られた式ＩＩ−１のアミド（式中、Ｒｂは、Ｈ又は２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エチルを表す。）は、上記に定義した通りの式ＩＶの炭酸誘導体と、一般的反応技術１を用いて反応させることができる。式
ＩＩ−２の化合物（式中、Ｒｂは、２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エチルを表す。）は、さらに、一般的反応技術４を用いて、ＴＦＡと反応させることができる。式Ｖの化合物もまた、式Ｉ−２の化合物を、尿素と、１５０から２５０℃の間にて反応させることにより得ることができる。
【０１５９】
式ＩＸの化合物：
式ＩＸの化合物は、下記のスキーム３に要約する通りに製造することができる。
【０１６０】
【化３１】
2014525396.tif 000033
スキーム３において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、式Ｉにおける場合と同じ意味を有し、Ｒ５はＨではなく、Ｌ３は、メチル又はエチル等のアルキルを表す。
【０１６１】
式Ｖのキナゾリンジオン誘導体は、Ｃｓ２ＣＯ３等の塩基の存在下、臭化アリルと反応
させることができ（スキーム３）、あるいは、式ＩＩＩ−２の化合物もまた、式ＩＩＩ−１のエステル誘導体を、アリルイソシアネートと反応させることにより得ることができる。得られた式ＩＩＩ−２の誘導体は、一般的反応技術１０を用いて、ジヒドロキシ化でき、式ＩＩＩ−４の中間体を与え、この化合物は、さらにＮａＩＯ４と、水／ＭｅＯＨ混合物中で処理することにより、式ＩＸのアルデヒドに変換することができる。あるいは、式ＩＩＩ−４の化合物は、式ＩＩＩ−３の化合物から製造することができ、式ＩＩＩ−３の化合物は、式Ｖの化合物を、４−（ブロモメチル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソランでアルキル化し、次いで、アセトニド保護基を酸性条件下で（例えば、ａｑ．ＨＣｌを用いて）除去することにより得られる。
【０１６２】
式Ｉ−１、ＶＩ、ＶＩＩＩ及びＸの化合物：
式Ｉ−１、ＶＩ、ＶＩＩＩ及びＸの化合物は、下記のスキーム４に要約する通りに製造することができる。
【０１６３】
【化３２】
2014525396.tif 000034
スキーム４において、Ｌ１、Ｌ２及びｎは、式ＶＩ、ＶＩＩＩ及びＸにおける場合と同じ意味を有し、Ｑ及びＹは、式Ｉにおける場合と同じ意味を有し、Ａ’は、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、＃−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２−＊、＃−ＣＨ２Ｎ（ＰＧ１）−＊又は−ＣＨ２Ｎ（ＰＧ１）ＣＨ２−であり（式中、ＰＧ１は、Ｃｂｚ又はＢｏｃである。）、Ｍは
、基
【化３３】
2014525396.tif 000035
を表す。式ＩＶ−１及びＩＶ−２のアルコールは、一般的反応技術１１を用いて、それらの対応する式ＶＩＩＩ及びＶＩのスルホネートに、次いで一般的反応技術１２〜１４を用いて、対応する式Ｘ及びＩ−１のアミン誘導体に順次変換することができる（スキーム４）。あるいは、Ｌ１及びＬ２が、ＯＭｓ、ＯＴｓ又はＯＴｆ等のスルホネートを表す式ＶＩ及びＶＩＩＩの化合物は、一般的反応技術１２、１３及び１４を用いてそれぞれ式Ｉ−１及びＸの化合物にさらに変換する前に、Ｌ１及びＬ２がヨウ素を表すそれらの対応する式ＶＩ及びＶＩＩＩのヨウ化物誘導体に変換することができる。
【０１６４】
式ＸＩ及びＸＩＩの化合物：
式ＸＩの化合物は、Ａが、＃−ＣＨ２ＮＨ−＊又は−ＣＨ２ＮＨＣＨ２−を表す式Ｉの化合物に対応し、一般的製造方法ａ）〜ｃ）の１つに従って製造することができる。
【０１６５】
式ＸＩＩの化合物は、Ｒ３がハロゲンであり、遊離アミノ又はアルコール官能基が存在する場合はそれらが保護された、式Ｉの化合物に対応する。これらの化合物は、上記の一般的製造方法ａ）〜ｃ）の１つに従って製造することができ、必要であれば、これに先立ち一般的反応技術２又は３に従った保護ステップが加わる。
【０１６６】
式ＩＩ〜ＸＩＩの化合物の製造に必要な中間体：
式Ｉ−１の化合物の製造は、上記に述べた通りである（スキーム４を参照）。
【０１６７】
式Ｉ−２の化合物は、市販されているか、又は、対応する２−アミノ安息香酸誘導体を、式ＩＶの炭酸誘導体と、一般的反応技術１を用いて反応させることにより製造することができる。
【０１６８】
式ＩＩＩ−２の化合物は、市販されているか、又は当業者に知られた方法により製造することができる。
【０１６９】
式ＩＶ−１の化合物は、ＷＯ２０１０／０４１２１９に記載の通りに製造することができる。
【０１７０】
Ａ’が＃−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２−＊である式ＩＶ−２の化合物は、下記のスキーム５に要約する通りに製造することができる。
【０１７１】
【化３４】
2014525396.tif 000036
スキーム５において、Ｑ及びＹは、式Ｉにおける場合と同じ意味を有し、そしてＭは、基
【化３５】
2014525396.tif 000037
を表す。市販の２−（ブタ−３−エン−１−イル）オキシラン（Ｖ−１）は、ウレタンと反応させることができ（スキーム５）、式Ｖ−２の化合物を与える。Ｊａｃｏｂｓｅｎ（Ａ．Ｇ．Ｄｏｙｌｅ、Ｅ．Ｎ．Ｊａｃｏｂｓｅｎ、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（２０
０５）、１２７，  ６２）に従って、キラルメタロサレン触媒を用いた速度論的光学分割（ｋｉｎｅｔｉｃ  ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ）による制御下でこの反応をおこなうことにより、純粋なエナンチオマーを得ることもできる。式Ｖ−３のオキサゾリジノンは、式Ｖ−２の中間体を、ＮａＨ又はｔＢｕＯＫ等の塩基と反応させた後に得ることができる。そして、式Ｖ−４の化合物は、式Ｖ−３の化合物を、ＱがＮを表す式Ｍ−Ｂｒの化合物、又はＱがＣＨを表す式Ｍ−Ｂｒの化合物のいずれかと、Ｇｏｌｄｂｅｒｇ又はパラジウム触媒条件下にて、一般的反応技術１６及び１７を用いて反応させることにより得ることができる。後者の場合、ラクタムＮＨ基はＰＭＢ基として保護することができ、反応後にＴＦＡで処理することにより除去することができる。
【０１７２】
Ａ’が＃−ＣＨ２Ｎ（ＰＧ１）−＊又は−ＣＨ２Ｎ（ＰＧ１）ＣＨ２−であり、ＰＧ１がＣｂｚ又はＢｏｃを表す式ＩＶ−２の化合物は、下記のスキーム６に要約する通りに製造することができる。
【０１７３】
【化３６】
2014525396.tif 000038
スキーム６において、Ｑ及びＹは、式Ｉにおける場合と同じ意味を有し、ｎは１又は２であり、Ｌ２は、式ＶＩＩＩに定義した通りであり、ＰＧ１はＣｂｚ又はＢｏｃであり、ＰＧ４はＴＢＤＭＳ等のアルコール保護基を表し、そしてＭは、基
【化３７】
2014525396.tif 000039
を表す。式ＶＩＩＩのスルホネート誘導体は、式ＰＧ４Ｏ（ＣＨ２）２ＮＨＰＧ１の保護アミンと反応させることができ、式ＶＩ−１の誘導体を与える（スキーム６）。後者は、一般的反応技術５を用いて、脱保護することができ、Ａ’が、＃−ＣＨ２Ｎ（ＰＧ１）
−＊又は−ＣＨ２Ｎ（ＰＧ１）ＣＨ２−であり、ＰＧ１がＣｂｚ又はＢｏｃを表す式ＩＶ−２の化合物を生成する。
【０１７４】
本発明の特定の態様を下記の実施例に記載するが、それらは、本発明をさらに詳細に説明するためのものであり、発明の範囲をいかなる意味においても限定するものではない。
【０１７５】
実施例
化合物は、ＴＬＣ（ＭｅｒｃｋのＴＬＣ−プレート、シリカゲル６０  Ｆ２５４）又は融点；１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ）（Ｖａｒｉａｎ  Ｏｘｆｏｒｄ）；又は１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）（Ｂｒｕｋｅｒ  Ａｄｖａｎｃｅ  ４００）によって特徴を明らかにする。化学シフトδは、使用する溶媒と関連して、ｐｐｍで示してある；多重度：ｓ＝一重項、ｄ＝二重項、ｔ＝三重項、ｑ＝四重項、ｐ＝五重項、ｈｅｘ＝六重項、ｈｅｐ＝七重項、ｍ＝多重項、ｂｒ＝広域；結合定数ＪはＨｚで示してある。あるいは、化合物は、ＬＣ−ＭＳ（ＤＡＤ及びＥＬＳＤを備えたＡｇｉｌｅｎｔ  １１００  Ｂｉｎａｒｙ  Ｐｕｍｐを用いたＳｃｉｅｘ  ＡＰＩ  ２０００、又はＡｇｉｌｅｎｔ  １２００、ＤＡＤ及びＥＬＳＤを備えたＡｇｉｌｅｎｔ  ｑｕａｄｒｕｐｏｌｅ  ＭＳ６１４０）によって特徴を明らかにする。高分解能ＬＣ−ＭＳデータ（ＨＲ  ＬＣ−ＭＳ）は、Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  Ｂｉｎａｒｙポンプを備えたＳＹＮＡＰＴ  Ｇ２  ＭＳ装置（Ｗａｔｅｒｓ）、ＤＡＤとしてＡｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＰＤＡ検出器、及びＡｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８  １．７μｍ  ２．１ｘ５０ｍｍカラム（Ｗａｔｅｒｓ）（Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  Ｃｏｌｕｍｎ  Ｍａｎａｇｅｒ中にて６０℃に維持）、並びに下記の溶出液：
−  Ａ：Ｈ２Ｏ＋０．０５％ＨＣＯ２Ｈ、及び
−  Ｂ：ＭｅＣＮ＋０．０５％ＨＣＯ２Ｈ、
を用い、下記のパラメータ：
−  ３．０ｍｉｎに渡る（９８％Ａ＋２％Ｂ）から（２％Ａ＋９８％Ｂ）への勾配、
−  ０．６ｍｌ／ｍｉｎの流速、及び
−  ２１４ｎｍの波長での検出
にて得た。
【０１７６】
ＬＣ−ＭＳにおけるＨＰＬＣは、迅速分離用Ｚｏｒｂａｘ  ＳＢ  Ｃ１８（１．８μｍ）カラム、又は迅速分離用Ｚｏｒｂａｘ  Ｅｃｌｉｐｓｅ  Ｐｌｕｓ  Ｃ１８（１．８μｍ）カラム等の固定相上で行われる。ＨＰＬＣの典型的な条件は、０．８〜５ｍＬ／ｍｉｎの流速における、溶出液Ａ（０．１％のギ酸を含む、水：ＭｅＣＮ、９５：５、５ｍｍｏｌ／Ｌのギ酸アンモニウムの存在下又は非存在下で。）と溶出液Ｂ（０．１％のギ酸を含む、ＭｅＣＮ：水、９５：５、５ｍｍｏｌ／Ｌのギ酸アンモニウムの存在下又は非存在下で。）の勾配である。ラセミ体は、前記した通りに、それらのエナンチオマーに分離することができる。キラルＨＰＬＣの好ましい条件は、溶出液Ａ（ＥｔＯＨ、例えば、０．１％の量のジエチルアミンの存在下で。）及び溶出液Ｂ（Ｈｅｘ）の無勾配混合物（例えば、１０／９０の割合で）を、ｒｔにて、例えば０．８ｍＬ／ｍｉｎの流速で用いる、ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＤ（４．６ｘ２５０ｍｍ、５μｍ）カラムである。
【０１７７】
化合物は、ＣＣ、すなわち、Ｓｉｌｉｃａｇｅｌ  ３２−６３  ６０Å（Ｂｒｕｎｓｃｈｗｉｇ）上のクロマトグラフィーにより精製する。ＣＣに用いるＮＨ４ＯＨは２５％水溶液である。
【０１７８】
一般的手順
手順Ａ：イサト酸無水物のアミンによる開環：
アミン（１ｍｍｏｌ）とイサト酸無水物誘導体（１ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（７ｍｌ）中に懸濁したものを、７０℃にて３ｈ攪拌する。反応混合物は、ｒｔに到達したら、ＣＣ（Ｈ
ｅｐｔ／ＥＡ、１：２から０：１へ、次いで、ＥＡ／ＭｅＯＨ、１９：１）により直接精製するか、ＣＣを行う前に水とＥＡ／ＭｅＯＨ、９：１との間で分画を行うことができる。水層をＥＡ／ＭｅＯＨ、９：１で抽出し、有機層を合わせたものを水、塩水（ｂｒｉｎｅ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮する。
【０１７９】
手順Ｂ：キナゾリンジオンの形成（トリホスゲン）：
アミド（１ｍｍｏｌ）をジオキサン（５ｍｌ）中に懸濁したものを、トリホスゲン（ジオキサン中０．５Ｍ；０．６ｍｍｏｌ）で処理する。反応液を７０℃にて１．５ｈ攪拌する。反応混合物をｒｔに冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２ｍｌ）で処理し、さらにｒｔにて３０ｍｉｎ攪拌する。得られた結晶をろ過し、水で洗浄する。固形物を集め、ＭｅＯＨ／エーテル中で攪拌し、ろ過する。
【０１８０】
手順Ｃ：キナゾリンジオンの形成（カーバメートの閉環）：
カーバメート（１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍｌ）中に溶解したものを、ＮａＨ（１ｍｍｏｌ）で処理し、反応混合物をｒｔにて３ｈ攪拌する。反応混合物を、水とＥＡ／ＭｅＯＨ、９：１の間で分画する。水層をＥＡ／ＭｅＯＨ、９：１で抽出し、合わせた有機層を水、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮する。次いで、残渣をＣＣ（Ｈｅｐｔ／ＥＡ、１：２から０：１へ、次いで、ＥＡ／ＭｅＯＨ、１９：１）で精製する。
【０１８１】
手順Ｄ：アントラニル酸アミドの形成：
酸誘導体（１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍｌ）に溶解し、ＣＤＩ（ＤＭＦ中１Ｍ；１．１ｍｍｏｌ）で５０℃にて３０ｍｉｎ処理する。溶液を対応するアミン（１ｍｍｏｌ）で処理し、反応混合物を５０℃にて１．５ｈさらに攪拌する。反応混合物を０．１Ｍ  ＨＣｌ（２０ｍｌ）で処理し、ＥＡで抽出する。有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮する。
【０１８２】
手順Ｅ：メシレート又はハロゲン化物を用いたキナゾリンジオンのアルキル化：
キナゾリンジオン（１．０ｍｍｏｌ）、メシレ−ト（１ｍｍｏｌ）又はハロゲン化物（１ｍｍｏｌ）とＣｓ２ＣＯ３（１．２ｍｍｏｌ）を、乾燥ＤＭＦ（５ｍｌ）中に溶解したものを、ｒｔにて１２ｈ攪拌する。反応混合物を水とＥＡで希釈し、相を分離する。水層をＥＡでさらに２回抽出し、有機層を合わせたものを水（３ｘ）と塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮する。残渣をＥＡに溶解し、ＴＢＭＥから結晶化するか、又はＣＣで精製する。
【０１８３】
手順Ｆ：ヨウ化物又はメシレートを用いたアミンのアルキル化：
アミン（１ｍｍｏｌ）、ヨウ化物又はメシレート（１ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（１．１ｍｍｏｌ）を、乾燥ＤＭＳＯ中で溶解したものを、反応が完了するまで（１〜３日）、７０℃に加熱する。冷却後、水とＥＡを添加し、相を分離する。水層をＥＡでさらに２回抽出し、有機層を合わせたものを水（３×）と塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮する。次いで、残渣をＣＣで精製する。
【０１８４】
手順Ｇ：還元的アミノ化：
アミン（１ｍｍｏｌ）とアルデヒド（１ｍｍｏｌ）を、ＤＣＥ／ＭｅＯＨ（１−１〜４−１、１０ｍｌ）中に溶解したものを、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２ｍｍｏｌ）で処理する。混合物をｒｔにて反応が完結するまで（１−４ｈ）攪拌し、ＤＣＭで希釈し、ａｑ．ＮＨ４ＯＨで処理する。相を分離する。水層をＤＣＭでさらに２回抽出し、有機層合わせたものを水と塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮する。残渣をＣＣで精製する。
【０１８５】
手順Ｈ：メシレートの形成：
ＴＥＡ又はＤＩＰＥＡ（２ｅｑ．）、及びＭｓＣｌ（１．２ｅｑ．）を、０℃にて、アルコールのＤＣＭ又はＤＣＥ溶液（１ｅｑ．）に添加する。反応液を、この温度にて１ｈ攪拌する。次いで、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を添加し、混合液をＤＣＭ（３ｘ）で抽出する。有機層を合わせたものを、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、所望のメシレートを得、それを、そのままさらなる工程で使用することができる。
【０１８６】
手順Ｉ：アジドの形成：
アジ化ナトリウム（１．２ｅｑ．）を、ｒｔにて、必要なメシレート（１ｅｑ．）をＤＭＦ（３ｍｌ）中に溶解したものに添加する。反応液を８０℃にて４ｈ攪拌する。反応液をｒｔに冷却し、水（２５ｍｌ）中に注ぎ、ＥＡ／ＭｅＯＨ（９：１；５０ｍｌ）で抽出する。水層をＥＡ／ＭｅＯＨ（９：１；２ｘ）で抽出する。有機層を合わせたものをＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、所望のアジドを得、それを、そのままさらなる工程で使用することができ、又はＣＣで精製することもできる。
【０１８７】
手順Ｊ：水素化：
アジド誘導体（１ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（１０ｍｌ）及びＴＨＦ（１０ｍｌ）中に溶解したものを、１０％Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ）上で４ｈ水素化する。触媒をろ去し、ＴＨＦで洗浄し、ろ液を減圧下で濃縮する。当該化合物を次の工程でそのまま使用する。
【０１８８】
手順Ｋ：ＰＭＢエーテルの除去：
ＰＭＢエーテル（１ｅｑ．）をＴＦＡ（５ｍｌ）中に溶解したものを、還流下で５日加熱する。溶液をｒｔに冷却し、水中に注ぎ、ＮＨ４ＯＨ水溶液（２８％）で中和する。固形物をろ過し、減圧下で乾燥する。得られた粗製の固形物を、ＥＡ中で攪拌し、ろ過し（３ｘ）、減圧下で乾燥する。このとき、ＴＢＤＭＳ基が存在する場合は、これも除去される。
【０１８９】
手順Ｌ：ジヒドロキシ化：
オレフィン（１ｍｍｏｌ）、ＮＭＯ（１．１ｍｍｏｌ）及びオスミウム（ＶＩ）酸カリウム二水和物（０．０１ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（４ｍｌ）と水（１ｍｌ）中で混合したものを、ｒｔにて一晩激しく攪拌する。有機層を分離し、水層をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９：１）で抽出する。水層を蒸発乾固する。残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９：１）中で攪拌し、ろ過する。ろ液を減圧下で蒸発させ、残渣をＭｅＯＨ／エーテルから結晶化させる。
【０１９０】
手順Ｍ：不斉ジヒドロキシ化（Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．（１９９４）、９４、２４８３参照）：
オレフィン（１ｍｍｏｌ）を、ｔ−ＢｕＯＨ／Ｈ２Ｏ（１：１、１０ｍｌ）中に混合したものを、ｒｔにて、メチルスルホンアミド（１ｅｑ．）及びＡＤ−ｍｉｘ  α又はβ（１．５ｇ）で処理する。反応が完結するまで、混合物をｒｔにて激しく攪拌し、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（１．５ｇ）を添加し、混合物をＥＡ（３０ｍｌ）で希釈し、相を分離し、そして水層をＥＡでもう一度希釈する。有機層を合わせたものを水と塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濃縮する。残渣をＣＣで精製する。
【０１９１】
手順Ｎ：エポキシドの加水分解速度論的光学分割：
（Ｓ，Ｓ）又は（Ｒ，Ｒ）−（サレン）Ｃｏ  ＩＩ（０．０３ｍｍｏｌ）、４−ニトロ安息香酸（０．０６ｍｍｏｌ）及びＴＢＭＥ（２ｍｌ）を、ｒｔにて１５ｍｉｎ撹拌する。得られた溶液を、ウレタン（０．５ｍｍｏｌ）及び１，２−エポキシ−５−ヘキセン（１ｍｍｏｌ）にて順次処理する。反応混合物をさらにｒｔにて１日攪拌する。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、エーテルで抽出する。有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸発させる。残渣をＣＣで精製する。
【０１９２】
手順Ｏ：オキサゾリジノンの形成：
ウレタン（１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４ｍｌ）中に溶解したものを０℃に冷却し、ｔＢｕＯＫ（１．１ｍｍｏｌ）で処理する。反応混合物を、ｒｔにて１ｈさらに撹拌する。反応混合物を水（５ｍｌ）で希釈し、ＥＡ（２×２０ｍｌ）で抽出する。合わせた有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸発させる。残渣をＣＣで精製する。
【０１９３】
手順Ｐ：クロスカップリング反応：
乾燥ジオキサン（５ｍｌ）を、６−クロロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］−１，４−チアジン−３（４Ｈ）−オン（１ｍｍｏｌ；ＷＯ２０１０／０４１１９４に従って製造、中間体ＢＫ．ｉｉ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．１ｍｍｏｌ）、ＤＰＥｐｈｏｓ（０．２ｍｍｏｌ）、粉末第三リン酸カリウム（２ｍｍｏｌ）及びオキサゾリジノン（１ｍｍｏｌ）の混合物に添加する。得られた懸濁液をｒｔにて撹拌し、アルゴンで５ｍｉｎパージする。反応液を８０℃にて４８ｈさらに撹拌し、ｒｔに到達させ、セライトのプラグを通してろ過し、プラグをＥＡで洗浄する。ろ液を水／塩水で希釈し、水層をＥＡ（３×２０ｍｌ）で抽出する。合わせた有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で蒸発させる。残渣をＣＣで精製する。
【０１９４】
手順Ｑ：過ヨウ素酸塩の開裂：
ジオール（１ｍｍｏｌ）をアセトン（５ｍｌ）中に溶解したものを、ｒｔにて、ＮａＩＯ４（１．２ｍｍｏｌ）を水（２．５ｍｌ）中に溶解したもので処理する。ｒｔにて１ｈ撹拌した後、反応混合物をろ過し、ろ液をＥＡで希釈し、水及び塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で蒸発させる。
【０１９５】
手順Ｒ：イサト酸無水物誘導体及び尿素からのキナゾリンジオンの形成：
尿素（１．５ｍｍｏｌ）及び２Ｈ−３，１−ベンズオキサジン−２，４（１Ｈ）−ジオン誘導体（１ｍｍｏｌ、「イサト酸無水物誘導体」）の混合物を、２００℃にて３０ｍｉｎ、次いで２４０℃にて５ｍｉｎ加熱する。反応液をｒｔに到達させ、０．１Ｎ  ＮａＯＨ及びＥＡで希釈する。水層を分離し、３７％ＨＣｌで（ｐＨ１に）酸性化し、ＥＡで抽出する。場合により固形物が含まれる得られた有機層を、ろ過してからＭｇＳＯ４で乾燥する。有機層を分離し、減圧下で蒸発させる。全収量は、ろ別された固体及び蒸発残渣からなる。
【０１９６】
手順Ｓ：Ｎ−アルキルイサト酸無水物のＢｏｃ−エチレンジアミンとの反応：
Ｎ−アルキルイサト酸無水物誘導体（１ｍｍｏｌ）とＮ−Ｂｏｃ−エチレンジアミン（１．１ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（６ｍｌ）中に溶解したものを、７０℃にて５ｈ攪拌する。混合物をｒｔに冷却し、減圧下で濃縮し、ＥＡ／ＭｅＯＨ、９：１と水の間で分画する。水層をＥＡ／ＭｅＯＨ、９：１で３回洗浄し、有機層を合わせたものを水（２ｘ）と塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、そして減圧下で濃縮する。粗生成物をＣＣで精製する。
【０１９７】
手順Ｔ：ＣＤＩを用いたキナゾリンジオンの形成：
アントラニルアミド誘導体（１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍｌ）中に溶解したものを、ＣＤＩ（２ｍｍｏｌ）とＤＢＵ（２ｍｍｏｌ）で処理し、５０℃にて５ｈ撹拌する。反応混合物をｒｔに到達させ、水で希釈し、ＥＡ／ＭｅＯＨ、９：１で抽出する。水層をＥＡ／ＭｅＯＨ、９：１で抽出し、有機層を合わせたものを塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、そして減圧下で濃縮する。
【０１９８】
手順Ｕ：Ｂｏｃ開裂：
（手順Ｕ１）Ｂｏｃカーバメート（１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍｌ）中に溶解したものを、ＴＦＡ（２３ｍｍｏｌ）で処理し、ｒｔにて４ｈ撹拌する。反応混合物を減圧下で濃縮
し、残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ、９：１と希ａｑ．ＮＨ４ＯＨとの間で分画する。水層をＤＣＭ／ＭｅＯＨ、９：１で抽出し、有機層を合わせたものを塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮する。粗生成物をＣＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１９：１、９：１）で精製する。
【０１９９】
（手順Ｕ２）Ｂｏｃカーバメート（１ｍｍｏｌ）をジオキサン（１５ｍｌ）中に溶解したものを、ＨＣｌの４Ｍジオキサン溶液（７ｍｌ）で処理し、ｒｔにて２−４ｈ撹拌する。反応混合物をろ過し、固形物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ、９：１で洗浄し、対応する塩酸塩を得た。遊離塩基は、固形物を過剰のａｑ．ＮＨ４ＯＨ等の塩基で処理し、次いでＤＣＭ／ＭｅＯＨ、９：１と水との間で分画することにより得ることができる。水層をＤＣＭ／ＭｅＯＨ、９：１で抽出し、有機層を合わせたものを塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物をＣＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１９：１）で精製した。
【０２００】
手順Ｖ：Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ反応：
アルコール（１ｍｍｏｌ）とＰＰｈ３（１．１ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２ｍｌ／ｍｍｏｌ）中に溶解した０℃に冷却された溶液に、キナゾリジノン誘導体（１ｍｍｏｌ）とＤＩＡＤ（１．２ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物を１ｈに渡ってｒｔに温め、反応が完結するまでこの温度で攪拌する。混合物を減圧下で濃縮し、残渣をＣＣで精製する。
【０２０１】
手順Ｗ：Ｂｏｃ保護：
Ｂｏｃ２Ｏ（１．０５ｍｍｏｌ）とＴＥＡ（１．５ｍｍｏｌ）を、ｒｔにて、対応するアミン（１．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液に添加する。反応混合物をｒｔにて１ｈ攪拌し、濃縮乾固し、ＣＣで精製する。
【０２０２】
製造：
製造Ａ：６−［（Ｓ）−５−（３−アミノ−プロピル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン：
当該化合物を、６−［（Ｒ）−５−（３−アミノ−プロピル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オンに対して使用した方法（ＷＯ２０１０／０４１２１９に記載。）と同様に製造した。ただし、加水分解速度論的光学分割工程において、（Ｒ，Ｒ）−サレン−Ｃｏ（ＩＩＩ）−ＯＴｓの代わりに（Ｓ，Ｓ）−サレン−Ｃｏ（ＩＩＩ）−ＯＴｓを使用した。すべての中間体及び表題化合物の分析データ（１Ｈ  ＮＭＲ及びＭＳ）は、ＷＯ２０１０／０４１２１９において報告されたそれらのエナンチオマーと一致していた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：７．２４−７．３８（ｍ、２Ｈ）、７．０２−７．１１（ｍ、１Ｈ）、４．５９−４．７３（ｍ、１Ｈ）、４．０２−４．１４（ｍ、１Ｈ）、３．５６−３．６７（ｍ、１Ｈ）、３．４１（ｓ、２Ｈ）、２．５２−２．６０（ｍ、２Ｈ）、１．６６−１．７９（ｍ、２Ｈ）、１．３２−１．５４（ｍ、２Ｈ）。
【０２０３】
製造Ｂ：６−［（Ｓ）−５−（３−アミノ−プロピル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３−オン：
Ｂ．ｉ．  ６−［（Ｓ）−５−（３−ヒドロキシ−プロピル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３−オン：
表題化合物を、ＷＯ２０１０／０４１１９４に記載される、その（Ｒ）−エナンチオマーに対して使用した方法と同様に製造した。ただし、加水分解速度論的光学分割工程において、（Ｒ，Ｒ）−サレン−Ｃｏ（ＩＩＩ）−ＯＴｓの代わりに（Ｓ，Ｓ）−サレン−Ｃｏ（ＩＩＩ）−ＯＴｓを使用した。すべての中間体及び表題化合物（１Ｈ  ＮＭＲ及びＭＳ）の分析データは、ＷＯ２０１０／０４１１９４において報告されたそれらのエナンチオマーと一致していた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：８．８２（ｂｒ．  ｓ、１Ｈ）、７．７４（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）
、４．５３−４．６５（ｍ、１Ｈ）、４．１６（ｄｄ、Ｊ＝８．５、１０．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．６９（ｄｄ、Ｊ＝７．２、１０．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．５６（ｔｄ、Ｊ＝０．９、６．３Ｈｚ、２Ｈ）、２．８０（ｂｒ．  ｓ、２Ｈ）、１．７２−１．８３（ｍ、２Ｈ）、１．５０−１．７１（ｍ、２Ｈ）。
【０２０４】
Ｂ．ｉｉ．  メタンスルホン酸３−［（Ｓ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イル］−プロピルエステル：
中間体Ｂ．ｉ（６．１ｇ、１９．７ｍｍｏｌ）とＭｓＣｌ（１．８４ｍｌ、２３．７ｍｍｏｌ）を出発物質として、手順Ｈを用いて、表題化合物をベージュ色の固体（７．７０ｇ；収率１００％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３８８．４［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２０５】
Ｂ．ｉｉｉ．  ６−［（Ｓ）−５−（３−アジド−プロピル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３−オン：
中間体Ｂ．ｉｉ（７．５９ｇ、１９．６ｍｍｏｌ）とＮａＮ３（１．５３ｇ、２３．５ｍｍｏｌ）を出発物質として、手順Ｉを用いて、表題化合物をベージュ色の固体（５．７０ｇ；収率８７％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：７．８９（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．８２（ｂｒ．  ｓ、１Ｈ）、７．６２（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．５９−４．７７（ｍ、１Ｈ）、４．２０−４．３１（ｍ、１Ｈ）、３．７１−３．８３（ｍ、１Ｈ）、３．４７（ｓ、２Ｈ）、３．３１−３．４６（ｍ、２Ｈ）、１．８１−１．９７（ｍ、３Ｈ）、１．６８−１．８１（ｍ、１Ｈ）。
【０２０６】
Ｂ．ｉｖ．  ６−［（Ｓ）−５−（３−アミノ−プロピル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３−オン：
中間体Ｂ．ｉｉｉ（５．７０ｇ、１７．０ｍｍｏｌ）を出発物質として、手順Ｊを用いて、表題化合物を無色の固体（５．３０ｇ；収率１００％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３０９．３［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２０７】
製造Ｃ：６−［（Ｒ）−５−（３−アミノ−プロピル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン：
Ｃ．ｉ．  ６−［（Ｒ）−５−（３−ヒドロキシ−プロピル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン：
６−［（５Ｒ）−５−（３−ヒドロキシプロピル）−２−オキソ−３−オキサゾリジニル］−４−［（４−メトキシフェニル）メチル］−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］−１，４−オキサジン−３（４Ｈ）−オン（ＷＯ２０１０／０４１１９４に従って製造。）を出発物質として、手順Ｋを用いて、表題化合物を緑がかった固体（３．０８ｇ；収率９５％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２９４．５［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２０８】
Ｃ．ｉｉ．  メタンスルホン酸３−［（Ｒ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イル］−プロピルエステル：
中間体Ｃ．ｉを出発物質として、手順Ｈを用いて、表題化合物を無色の固体（０．４７５ｇ；収率９４％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３７２．０［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２０９】
Ｃ．ｉｉｉ．  ６−［（Ｒ）−５−（３−アジド−プロピル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン：
中間体Ｃ．ｉｉを出発物質として、手順Ｉを用いて、表題化合物を無色の固体（０．３９０ｇ；収率９８％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：１１．１６（ｓ、１Ｈ）、７．５７（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．６１−４．７５（ｍ、１Ｈ）、４．５９（ｓ、２Ｈ）、４．１４−４．２５（
ｍ、１Ｈ）、３．７０（ｄｄ、Ｊ＝７．１、１０．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．３９（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、１．４９−１．８６（ｍ、４Ｈ）。
【０２１０】
Ｃ．ｉｖ．  ６−［（Ｒ）−５−（３−アミノ−プロピル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン：
中間体Ｃ．ｉｉｉを出発物質として、手順Ｊを用いて、表題化合物を灰白色の固体（０．２３１ｇ；収率６７％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２９３．０［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２１１】
製造Ｄ：６−［（Ｓ）−５−（３−アミノ−プロピル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン：
Ｄ．ｉ．  メタンスルホン酸３−［（Ｓ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イル］−プロピルエステル：
６−［（Ｓ）−５−（３−ヒドロキシ−プロピル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン（工程Ｃ．ｉと同様に製造。ただし、（Ｒ，Ｒ）−（サレン）Ｃｏ  ＩＩを用いた。）を出発物質として、手順Ｈを用いて、表題化合物を無色の固体（４．５ｇ；収率６３％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３７１．８［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２１２】
Ｄ．ｉｉ．  ６−［（Ｓ）−５−（３−アジド−プロピル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン：
中間体Ｄ．ｉを出発物質として、手順Ｉを用いて、表題化合物を無色の固体（０．２１０ｇ；収率８３％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３１７．１［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２１３】
Ｄ．ｉｉｉ．  ６−［（Ｓ）−５−（３−アミノ−プロピル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン：
中間体Ｄ．ｉｉを出発物質として、手順Ｊを用いて、表題化合物を無色の固体（０．１７０ｇ；収率９２％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２９３．０［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２１４】
製造Ｅ：７−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン：
７−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−２，４−ジオン（６．４４ｍｍｏｌ；ＷＯ２００７／０７０３５９に従って製造。）を出発物質として、手順Ｒを用いて、表題化合物を無色の固体（８００ｍｇ、収率４９％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：１６９．１／１７１．２［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２１５】
製造Ｆ：ｒａｃ−６−［５−（４−アミノ−ブチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン：
Ｆ．ｉ．  ｒａｃ−メタンスルホン酸４−［２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イル］−ブチルエステル：
ｒａｃ−６−［５−（４−ヒドロキシ−ブチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン（２．２ｇ；ＷＯ２０１０／０４１１９４、実施例ＢＰｉｉｉに従って製造。）を出発物質として、手順Ｈを用いて、表題の中間体をベージュ色の固体（２．９６ｇ；収率１００％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：１０．５４（ｂｒ．  ｓ、１Ｈ）、７．２５−７．３６（ｍ、２Ｈ）、７．０７（ｄｄ、Ｊ＝２．３、８．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．５８−４．７５（ｍ、１Ｈ）、４．２０（ｔ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、２Ｈ）、４．０８（ｔ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．６３（ｄｄ、Ｊ＝７．２、８．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．４１（ｓ、２Ｈ）、３．１５（ｓ、３Ｈ）、１．６４−１．８１（ｍ、２Ｈ）、１．３７−１．５７（ｍ、２Ｈ）、１．１
５（ｔｄ、Ｊ＝１．２、７．１Ｈｚ、２Ｈ）。
【０２１６】
Ｆ．ｉｉ．  ｒａｃ−６−［５−（４−アジド−ブチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン：
中間体Ｆ．ｉを出発物質として、手順Ｉを用いて、表題の中間体をベージュ色の固体（１．９０ｇ；収率８０％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：１０．５３（ｓ、１Ｈ）、７．２５−７．３６（ｍ、２Ｈ）、７．０７（ｄｄ、Ｊ＝２．４、８．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．５９−４．７２（ｍ、１Ｈ）、４．０８（ｔ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．６２（ｄｄ、Ｊ＝７．１、８．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．４１（ｓ、２Ｈ）、３．３４（ｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、２Ｈ）、１．６７−１．８０（ｍ、２Ｈ）、１．５１−１．６４（ｍ、２Ｈ）、１．３５−１．５０（ｓ、２Ｈ）。
【０２１７】
Ｆ．ｉｉｉ．  ｒａｃ−６−［５−（４−アミノ−ブチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン：
中間体Ｆ．ｉｉを出発物質として、手順Ｊを用いて、表題の中間体をベージュ色の固体（１．６５ｇ；収率９４％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：７．２４−７．３９（ｍ、２Ｈ）、７．０１−７．１２（ｍ、１Ｈ）、４．５６−４．７１（ｍ、１Ｈ）、４．００−４．１４（ｍ、１Ｈ）、３．５６−３．７０（ｍ、１Ｈ）、３．４１（ｓ、２Ｈ）、３．３０−３．４１（ｍ、２Ｈ）、１．５８−１．８１（ｍ、２Ｈ）、１．２７−１．４７（ｍ、４Ｈ）。
【０２１８】
製造Ｇ：（ＲＳ）−２−ヒドロキシ−４−（（ＲＳ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）オキサゾリジン−５−イル）ブチルメタンスルホネート：
Ｇ．ｉ．  （ＲＳ）−６−（５−（ブタ−３−エン−１−イル）−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン：
メチルトリフェニルホスホニウムブロミド（２．０３ｇ）をＴＨＦ（６ｍｌ）中に懸濁したものを、ｔＢｕＯＫ（６３８ｍｇ）で処理し、反応混合物をｒｔにて１ｈさらに撹拌した。混合物を０℃に冷却し、３−［（Ｓ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イル］−プロピオンアルデヒド（１．５０ｇ；ＷＯ２０１０／０４１１９４、実施例ＡＶに従って製造。）をＴＨＦ（１１ｍｌ）中に懸濁したもので処理した。反応混合物を０℃にて３０ｍｉｎ撹拌し、ｒｔに到達させた。反応混合物を水で希釈し、有機層を分離した。水層をＥＡで抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をＣＣ（Ｈｅｘ／ＥＡ、４：１）で精製して、黄色の固体（１．２５ｇ；収率８４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：８．０２（ｂｒ．、１Ｈ）、７．４２（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．９５（ｍ、１Ｈ）、６．７９（ｄｄ、Ｊ＝８．８、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．９５−５．８５（ｍ、１Ｈ）、５．１５−５．０５（ｍ、２Ｈ）、４．８−４．６（ｍ、１Ｈ）、４．５９（ｓ、２Ｈ）、４．０４（ｍ、１Ｈ）、３．６２（ｍ、１Ｈ）、２．２７（ｓ、２Ｈ），２．０−１．７５（ｍ、２Ｈ）。
【０２１９】
Ｇ．ｉｉ．  ６−（（ＲＳ）−５−（（ＲＳ）−３，４−ジヒドロキシブチル）−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン：
中間体Ｇ．ｉを出発物質として、手順Ｌを用いて、表題の中間体をベージュ色の固体（３７０ｍｇ；収率２７％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３２３．２［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２２０】
Ｇ．ｉｉｉ．  （ＲＳ）−２−ヒドロキシ−４−（（ＲＳ）−２−オキソ−３−（３−
オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）オキサゾリジン−５−イル）ブチルメタンスルホネート：
中間体Ｇ．ｉｉを出発物質として、手順Ｈを用いて、表題の中間体をベージュ色のフォーム（４４０ｍｇ；収率１００％、異性体の混合物）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：１０．７１（ｓ、１Ｈ）、７．３２（ｍ、１Ｈ）、６．９２（ｍ、２Ｈ）、４．９２（ｍ、１Ｈ）、４．６８（ｍ、１Ｈ）、４．５２（ｓ、２Ｈ）、４．３９（ｍ、２Ｈ）、４．０９（ｍ、１Ｈ）、３．９５（ｂｒ．、１Ｈ）、３．６５（ｍ、１Ｈ）、３．２４（ｓ、３Ｈ）、１．８３（ｍ、４Ｈ）。
【０２２１】
製造Ｈ：メタンスルホン酸（ＲＳ）−２−ヒドロキシ−４−［（Ｒ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イル］−ブチルエステル：
Ｈ．ｉ．  （（Ｒ）−２−ヒドロキシ−ヘキサ−５−エニル）−カルバミン酸エチルエステル：
１，２−エポキシ−５−ヘキセン（７．３２ｇ）を出発物質として、手順Ｎ（（Ｓ，Ｓ）−（サレン）Ｃｏ  ＩＩを使用）を用いて、ＣＣ（Ｈｅｐｔ／ＥＡ、３：１、２：１及び１：１）による精製の後、表題化合物を茶色のオイル（３１．１７ｇ、収率４０％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：５．９５−５．７５（ｍ、１Ｈ）、５．１−４．９０（ｍ、３Ｈ）、４．１０−４．００（ｍ、２Ｈ）、３．７２（ｍ、１Ｈ）、３．３４（ｍ、１Ｈ）、３．０６（ｍ、１Ｈ）、２．４４（ｂｒ．、１Ｈ）、２．２５−２．１０（ｍ、２Ｈ）、１．５４（ｍ、２Ｈ）、１．２４（ｍ、３Ｈ）。
【０２２２】
Ｈ．ｉｉ．  （ＲＳ）−５−ブタ−３−エニル−オキサゾリジン−２−オン：
中間体Ｈ．ｉを出発物質として、手順Ｏを用いて、表題化合物をベージュ色の半固体（１８．５３ｇ；収率９２％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：６．１６（ｂｒ．  ｓ、１Ｈ）、５．６９−５．８８（ｍ、１Ｈ）、４．９６−５．１１（ｍ、１Ｈ）、５．００−５．０４（ｍ、１Ｈ）、４．５６−４．６９（ｍ、１Ｈ）、３．６６（ｔｄ、Ｊ＝０．６、８．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．２３（ｔｄ、Ｊ＝０．８、８．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．０７−２．３１（ｍ、２Ｈ）、１．８１−１．９８（ｍ、１Ｈ）、１．６４−１．７９（ｍ、１Ｈ）。
【０２２３】
Ｈ．ｉｉｉ．  （ＲＳ）−５−（ブタ−３−エン−１−イル）−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル）オキサゾリジン−２−オン：
中間体Ｈ．ｉｉをＨ出発物質として、手順Ｐを用いて、ＣＣ（Ｈｅｐｔ／ＥＡ、：１、０：１）による精製の後、表題化合物を黄色がかった固体（８１０ｍｇ、５３％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：７．９３（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．８０（ｂｒ．  ｓ、１Ｈ）、７．５７−７．６６（ｍ、２Ｈ）、７．０２（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．７９−５．９２（ｍ、１Ｈ）、４．６４−４．７４（ｍ、１Ｈ）、４．２５（ｄｄ、Ｊ＝８．５、１０．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．８０（ｄｄ、Ｊ＝７．２、１０．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．５２（ｓ、２Ｈ）、２．２１−２．３９（ｍ、２Ｈ）、１．９３−２．０５（ｍ、１Ｈ）、１．７８−１．９１（ｍ、１Ｈ）。
【０２２４】
Ｈ．ｉｖ．  ６−［（ＲＳ）−５−（（Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−ブチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３−オン：
中間体Ｈ．ｉｉｉを出発物質として、手順Ｍを用いて、表題の中間体をベージュ色の固体（３６０ｍｇ；収率４０％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：１０．８６（ｓ、１Ｈ）、７．８０（ｍ、１Ｈ）、７．６９（ｍ、１Ｈ）、４．６７−４．７９（ｍ、１Ｈ）、４．４９−４．５６（ｍ、２Ｈ）、４．１８−４．２５（ｍ、１Ｈ）、３
．６９−３．７７（ｍ、１Ｈ）、３．５４（ｓ、２Ｈ）、３．４２−３．４９（ｍ、１Ｈ）、３．３６−３．４３（ｍ、１Ｈ）、３．２０−３．２８（ｍ、１Ｈ）、１．８１−１．９５（ｍ、１Ｈ）、１．６６−１．８２（ｍ、１Ｈ）、１．４８−１．６２（ｍ、１Ｈ）、１．２６−１．４１（ｍ、１Ｈ）。
【０２２５】
Ｈ．ｖ．  メタンスルホン酸（ＲＳ）−２−ヒドロキシ−４−［（Ｒ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イル］−ブチルエステル：
中間体Ｈ．ｉｖを出発物質として、手順Ｈを用いて、表題の中間体を無色の固体（２８０ｍｇ；収率６５％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：１０．８５（ｓ、１Ｈ）、７．７８（ｍ、１Ｈ）、７．６６（ｍ、１Ｈ）、４．８７−４．９８（ｍ、１Ｈ）、４．６４−４．８１（ｍ、１Ｈ）、４．３１−４．５０（ｍ、２Ｈ）、４．１５−４．２６（ｍ、１Ｈ）、３．６５−３．７８（ｍ、１Ｈ）、３．５１（ｓ、２Ｈ）、３．４４（ｓ、３Ｈ）、１．６９−１．９５（ｍ、４Ｈ）。
【０２２６】
製造Ｉ：（Ｒ）−４−（２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル）オキサゾリジン−５−イル）ブチルメタンスルホネート：
Ｉ．ｉ．  ［（Ｒ）−６−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−２−ヒドロキシ−ヘキシル］−カルバミン酸エチルエステル：
ｒａｃ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−（４−オキシラニル−ブトキシ）−シラン（５０．０ｇ、ＷＯ２００８／１２６０２４に従って製造。）を出発物質として、手順Ｎ（（Ｓ，Ｓ）−（サレン）Ｃｏ  ＩＩを使用）を用いて、ＣＣ（Ｈｅｐｔ／ＥＡ、４：１、１：１、０：１）による精製の後、表題化合物を茶色のオイル（２４．３２ｇ、収率３５％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：５．０３（ｂｒ．  ｓ、１Ｈ）、４．１２（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．６４−３．７６（ｍ、１Ｈ）、３．６１（ｔ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．２８−３．４３（ｍ、１Ｈ）、２．９７−３．１２（ｍ、１Ｈ）、１．３４−１．６１（ｍ、６Ｈ）、１．１７−１．３１（ｍ、４Ｈ）、０．８９（ｓ、９Ｈ）、０．０４（ｓ、６Ｈ）。
【０２２７】
Ｉ．ｉｉ．  （Ｒ）−５−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−ブチル］−オキサゾリジン−２−オン：
中間体Ｉ．ｉを出発物質として、手順Ｏを用いて、表題の中間体を暗茶色の固体（１７．７５ｇ；収率８５％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：５．４３（ｂｒ．
ｓ、１Ｈ）、４．５６−４．７０（ｍ、１Ｈ）、３．６０−３．６９（ｍ、１Ｈ）、３．５８−３．６３（ｍ、２Ｈ）、３．１９−３．２６（ｍ、１Ｈ）、１．３５−１．９０（ｍ、６Ｈ）、０．８９（ｓ、９Ｈ）、０．０４（ｓ、６Ｈ）。
【０２２８】
Ｉ．ｉｉｉ．  （５Ｒ）−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル）−５−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシブチル）オキサゾリジン−２−オン：
中間体Ｉ．ｉｉと６−クロロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］−１，４−チアジン−３（４Ｈ）−オン（ＷＯ２０１０／０４１１９４、中間体ＢＫｉｉに従って製造。）を出発物質として、手順Ｐを用いて、表題の中間体をベージュ色の固体（６．５５ｇ；収率８２％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：７．９１（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．８０（ｂｒ．  ｓ、１Ｈ）、７．６１（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．５７−４．７０（ｍ、１Ｈ）、４．２２（ｄｄ、Ｊ＝８．４、１０．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．７５（ｄｄ、Ｊ＝７．２、１０．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．５８−３．６９（ｍ、３Ｈ）、３．４７（ｓ、２Ｈ）、１．３５−１．９７（ｍ、６Ｈ）、０．８９（ｓ、９Ｈ）、０．０５（ｓ、６Ｈ）。
【０２２９】
Ｉ．ｉｖ．  ６−［（Ｒ）−５−（４−ヒドロキシ−ブチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３−オン：
中間体Ｉ．ｉｉｉ（１５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５０ｍｌ）中の溶液を、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｍ、２２．４ｍｌ）で、ｒｔにて２ｈ処理した。反応混合物を減圧下で蒸発させ、残渣を水とＥＡとの間で分画した。水層をＥＡで抽出し、合わせた有機層を水（２ｘ）及び塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をＴＢＭＥ／ＭｅＯＨ中、次いでＨｅｐｔ／ＥＡで順次撹拌して、ベージュ色の固体（１．９４ｇ；収率４０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：７．９０（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．８０（ｂｒ．  ｓ、１Ｈ）、７．６１（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．５８−４．７２（ｍ、１Ｈ）、４．２３（ｄｄ、Ｊ＝８．５、１０．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．７７（ｄｄ、Ｊ＝７．２、１０．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．６４−３．７３（ｍ、２Ｈ）、３．４７（ｓ、２Ｈ）、１．４６−１．９７（ｍ、７Ｈ）。
【０２３０】
Ｉ．ｖ．  （Ｒ）−４−（２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル）オキサゾリジン−５−イル）ブチルメタンスルホネート：
中間体Ｉ．ｉｖを出発物質として、手順Ｈを用いて、表題の中間体を灰白色の固体（０．６７ｇ；収率１００％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：７．８９（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．８０（ｂｒ．  ｓ、１Ｈ）、７．６２（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．５８−４．７２（ｍ、１Ｈ）、４．２０−４．３０（ｍ、３Ｈ）、３．７７（ｄｄ、Ｊ＝７．２、１０．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．４７（ｓ、２Ｈ）、３．０２（ｓ、３Ｈ）、１．６０−１．９４（ｍ、６Ｈ）。
【０２３１】
製造Ｊ：メタンスルホン酸４−［（Ｒ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イル］−ブチルエステル：
６−［（Ｒ）−５−（４−ヒドロキシ−ブチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン（製造Ｉの工程Ｉ．ｉ〜Ｉ．ｉｖと同様だが、第３工程の６−クロロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］−１，４−チアジン−３（４Ｈ）−オンに代えて、６−ブロモ−４−［（４−メトキシフェニル）メチル］−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］−１，４−オキサジン−３（４Ｈ）−オン（ＷＯ２００９／１０４１５９に従って製造。）を用いて得た。）を出発物質として、第４工程後に得られた中間体を手順Ｈに供して、表題化合物を無色の固体（０．５０ｇ；収率８０％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３８６．１［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２３２】
製造Ｋ：３−（２−アミノ−エチル）−１−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン：
Ｋ．ｉ．  ［２−（２−メチルアミノ−ベンゾイルアミノ）−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
Ｎ−メチルイサト酸無水物とＮ−Ｂｏｃ−エチレンジアミンを出発物質として、手順Ｓを用いて、表題化合物をわずかに茶色の固体（９０３ｍｇ；定量的）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２９４．５［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２３３】
Ｋ．ｉｉ．  ［２−（２−メチルアミノ−ベンゾイルアミノ）−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
中間体Ｋ．ｉを出発物質として、手順Ｔを用いて、表題の中間体を無色の固体（３９６ｍｇ；収率５０％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３２０．３［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２３４】
Ｋ．ｉｉｉ．  ３−（２−アミノ−エチル）−１−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４
−ジオン：
中間体Ｋ．ｉｉを出発物質として、手順Ｕ２を用いて、表題の中間体を無色の固体（２１４ｍｇ；収率８２％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２２０．２［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２３５】
製造Ｌ：（１−メチル−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）−アセトアルデヒド：
Ｌ．ｉ．  ３−アリル−１−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン：
１−メチルキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンと臭化アリルを出発物質として、手順Ｅを用いて、表題の中間体を無色の固体（０．１２５ｇ；収率５８％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：８．０３（ｄｄ、Ｊ＝７．９、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．７７（ｍ、１Ｈ）、７．４４（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９（ｍ、１Ｈ）、５．８５（ｍ、１Ｈ）、５．１２（ｍ、１Ｈ）、５．０７（ｔ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．５３（ｄｔ、Ｊ＝５．３、１．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．５０（ｓ、３Ｈ）。
【０２３６】
Ｌ．ｉｉ．  ｒａｃ−３−（２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−１−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン：
中間体Ｌ．ｉを出発物質として、手順Ｌを用いて、表題の中間体を黄色がかったフォーム（９５ｍｇ；収率８２％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：８．１９（ｄｄ、Ｊ＝１．５、７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．６５−７．７４（ｍ、１Ｈ）、７．１８−７．３１（ｍ、２Ｈ）、４．２２−４．３９（ｍ、２Ｈ）、３．９７−４．０９（ｍ、１Ｈ）、３．６０（ｓ、３Ｈ）、３．５４−３．６２（ｍ、２Ｈ）、３．３７−３．４８（ｍ、１Ｈ）、３．０４−３．２０（ｍ、１Ｈ）。
【０２３７】
Ｌ．ｉｉｉ．  （１−メチル−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）−アセトアルデヒド：
中間体Ｌ．ｉｉを出発物質として、手順Ｑを用いて、表題の中間体を無色の固体（５７ｍｇ；収率６９％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：９．６７（ｓ、１Ｈ）、８．２０−８．２５（ｍ、１Ｈ）、７．６９−７．７５（ｍ、１Ｈ）、７．２６−７．３３（ｍ、１Ｈ）、７．２２−７．２６（ｍ、１Ｈ）、４．９５（ｓ、２Ｈ）、３．６２（ｓ、３Ｈ）。
【０２３８】
製造Ｍ：（１，５−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）−アセトアルデヒド：
Ｍ．ｉ．  １，５−ジメチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン：
１，５−ジメチル−２Ｈ−３，１−ベンズオキサジン−２，４（１Ｈ）−ジオン（ＷＯ９８／４２６８８に従って製造。）と尿素を出発物質として、手順Ｒを用いて、表題化合物を灰白色の固体（６８１ｍｇ、収率５７％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３８１．２８［２Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２３９】
Ｍ．ｉｉ．  ３−アリル−１，５−ジメチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン：
中間体Ｍ．ｉと臭化アリルを出発物質として、手順Ｅを用いて、表題の中間体を無色の固体（０．４６１ｇ；収率８８％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２３１．３［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２４０】
Ｍ．ｉｉｉ．  ｒａｃ−３−（２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−１−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン：
中間体Ｍ．ｉｉを出発物質として、手順Ｌを用いて、表題の中間体をベージュ色の固体（４７ｍｇ；収率９１％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２６５．３［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２４１】
Ｍ．ｉｖ．  （１，５−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）−アセトアルデヒド：
中間体Ｍ．ｉｉｉを出発物質として、手順Ｑを用いて、表題の中間体を無色の固体（３２ｍｇ；収率７９％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２３３．３［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２４２】
製造Ｎ：６−（（Ｓ）−５−アミノメチル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３−オン：
Ｎ．ｉ．  ６−（（Ｒ）−５−アジドメチル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３−オン：
メタンスルホン酸（Ｒ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イルメチルエステル（ＷＯ２０１０／０４１１９４に従って製造。）を出発物質として、手順Ｉを用いて、表題化合物をベージュ色の固体（２．０ｇ；収率９０％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：７．９０（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．８０（ｂｒ．  ｓ、１Ｈ）、７．６４（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．７２−４．８３（ｍ、１Ｈ）、４．１６−４．２５（ｍ、１Ｈ）、３．９９（ｄｄ、Ｊ＝６．２、１０．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．５４−３．７５（ｍ、２Ｈ）、３．４８（ｓ、２Ｈ）。
【０２４３】
Ｎ．ｉｉ．  ６−（（Ｓ）−５−アミノメチル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３−オン：
中間体Ｎ．ｉ（２．０ｇ）をＴＨＦ（２５ｍｌ）中に溶解したものを、ＰＰｈ３（１．８８ｇ）と水（１．１８ｍｌ）で処理し、さらに６０℃にて３ｈ攪拌した。反応混合物を減圧下である程度濃縮し、残渣をＤＣＭと水中に取った。有機層を分離し、１Ｎ  ＨＣｌで抽出した。得られた酸性層を、希ＮＨ４ＯＨで塩基性化しＤＣＭ／ＭｅＯＨで２回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をエーテル中で撹拌し、無色の固体（１．６ｇ；収率８７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：７．７７（ｍ、１Ｈ）、７．６８（ｍ、１Ｈ）、４．５４−４．６７（ｍ、１Ｈ）、４．０３−４．１６（ｍ、１Ｈ）、３．８７（ｄｄ、Ｊ＝６．５、１０．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．５１（ｓ、２Ｈ）、２−７１−２．８８（ｍ、２Ｈ）。
【０２４４】
製造Ｏ：３−（２−アミノ−エチル）−５−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン：
Ｏ．ｉ．  ［２−（２−アミノ−６−メチル−ベンゾイルアミノ）−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
５−メチルイサト酸無水物とＮ−Ｂｏｃ−エチレンジアミンを出発物質として、手順Ｓを用いて、表題の中間体を無色の固体（１８８ｍｇ；収率８０％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：８．１５−８．１０（ｍ、１Ｈ）、６．９０（ｍ、１Ｈ）、６．７０−６．８０（ｍ、１Ｈ）、６．５０（ｍ、１Ｈ）、６．３８（ｍ、１Ｈ）、４．８２（ｓ、２Ｈ）、３．２２（ｍ、２Ｈ）、３．０９（ｍ、２Ｈ）、２．１２（ｓ、３Ｈ）、１．３６（ｓ、９Ｈ）。
【０２４５】
Ｏ．ｉｉ．  ［２−（５−メチル−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
中間体Ｏ．ｉを出発物質として、手順Ｔを用いて、表題の中間体を無色のフォーム（１２５ｍｇ；収率６５％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３１８．０［Ｍ−Ｈ＋］。
【０２４６】
Ｏ．ｉｉｉ．  ３−（２−アミノ−エチル）−５−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン：
中間体Ｏ．ｉｉを出発物質として、手順Ｕ２を用いて、表題の中間体を無色の固体（５９ｍｇ；収率７９％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２２０．３［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２４７】
製造Ｐ：３−（２−アミノ−エチル）−８−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン：
Ｐ．ｉ．  ［２−（２−アミノ−３−メチル−ベンゾイルアミノ）−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
８−メチルイサト酸無水物とＮ−Ｂｏｃ−エチレンジアミンを出発物質として、手順Ｓを用いて、表題の中間体を無色の固体（２３６ｍｇ；収率１００％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２９４．２［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２４８】
Ｐ．ｉｉ．  ［２−（８−メチル−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
中間体Ｐ．ｉを出発物質として、手順Ｔを用いて、表題の中間体を無色のフォーム（２７４ｍｇ；収率１００％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３１８．０［Ｍ−Ｈ＋］。
【０２４９】
Ｐ．ｉｉｉ．  ３−（２−アミノ−エチル）−８−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン：
中間体Ｐ．ｉｉを出発物質として、手順Ｕ２を用いて、表題の中間体を無色の固体（１１１ｍｇ；収率６３％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２２０．３［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２５０】
製造Ｑ：（８−クロロ−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）−アセトアルデヒド：
Ｑ．ｉ．  ８−クロロ−１−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン：
８−クロロ−１−メチル−２Ｈ−３，１−ベンズオキサジン−２，４（１Ｈ）−ジオンを出発物質として、手順Ｒを用いて、表題の中間体を明黄色の固体（１．５８ｇ；収率４０％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：１１．７０（ｓ、１Ｈ）、７．９７（ｄｄ、Ｊ＝７．７、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．８１（ｄｄ、Ｊ＝７．９、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．２６（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．６４（ｓ、３Ｈ）。
【０２５１】
Ｑ．ｉｉ．  ８−クロロ−３−（（ＲＳ）−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメチル）−１−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン：
中間体Ｑ．ｉと２，２，−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−メタノールを出発物質として、手順Ｖを用いて、表題の中間体を明黄色の固体（１．４０ｇ；収率４８％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：８．０２（ｄｄ、Ｊ＝７．８、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．８４（ｄｄ、Ｊ＝７．８、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．２８（ｍ、１Ｈ）、４．１４（ｍ、１Ｈ）、３．９４（ｍ、２Ｈ）、３．７６（ｄｄ、Ｊ＝８．７、５．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．６６（ｍ、３Ｈ）、１．３１（ｓ、３Ｈ）、１．２０（ｓ、３Ｈ）。
【０２５２】
Ｑ．ｉｉｉ．  （８−クロロ−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）−アセトアルデヒド：
中間体Ｑ．ｉｉ（１．３９ｇ）をジオキサン（１２ｍｌ）中に溶解したものを、３Ｎ  ＨＣｌ（３ｍｌ）中で３０ｍｉｎ撹拌した。溶液のｐＨを３Ｎ  ＮａＯＨ（３ｍｌ）で調整し、反応混合物を、ＮａＩＯ４（１．１０ｇ）を水（１０ｍｌ）に溶解したもので処理した。反応温度は、断続的な氷水浴により＋３０℃より低く保った。反応混合物をｒｔにて３０ｍｉｎさらに撹拌した。反応混合物を水とＥＡで抽出した。有機層を分離し、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。次いで残渣をＴＢＭＥ中で撹拌して、無色の固体（０．８５６ｇ；収率７９％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２５３．３［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２５３】
製造Ｒ：３−（２−アミノ−エチル）−８−クロロ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン：
Ｒ．ｉ．  ［２−（２−アミノ−３−クロロ−ベンゾイルアミノ）−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
８−クロロ−１−メチル−２Ｈ−３，１−ベンズオキサジン−２，４（１Ｈ）−ジオンとＮ−Ｂｏｃ−エチレンジアミンを出発物質として、手順Ｓを用いて、表題の中間体を無色の固体（２６４ｍｇ；収率８４％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３１４．０［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２５４】
Ｒ．ｉｉ．  ［２−（８−クロロ−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
中間体Ｒ．ｉを出発物質として、手順Ｔを用いて、表題の中間体を無色の固体（１４５ｍｇ；収率５３％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３３８．０［Ｍ−Ｈ＋］。
【０２５５】
Ｒ．ｉｉｉ．  ３−（２−アミノ−エチル）−８−クロロ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン：
中間体Ｒ．ｉｉを出発物質として、手順Ｕ２を用いて、表題の中間体を無色の固体（９１ｍｇ；収率９０％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２４０．２［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２５６】
製造Ｓ：（Ｅ）−３−［１−メチル−２，４−ジオキソ−３−（２−オキソ−エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イル］−アクリル酸メチルエステル：
Ｓ．ｉ．  ７−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン：
７−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−２，４−ジオン（ＷＯ２００７／０７０３５９に従って製造。）を出発物質として、手順Ｒを用いて、表題の中間体を明黄色の固体（１４．５ｇ；収率５９％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：１１．５４（ｓ、１Ｈ）、７．８６（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２（ｄｄ、Ｊ＝８．３、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．４１（ｓ、３Ｈ）。
【０２５７】
Ｓ．ｉｉ．  ｒａｃ−７−ブロモ−３−（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメチル）−１−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン：
中間体Ｓ．ｉと２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−メタノールを出発物質として、手順Ｖを用いて、表題の中間体を無色の固体（７．５０ｇ；収率３６％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：８．０５（ｍ、１Ｈ）、７．３７（ｍ、１Ｈ）、７．１５（ｍ、１Ｈ）、４．４６（ｍ、２Ｈ）、４．０５（ｍ、２Ｈ）、３．８５（ｍ、１Ｈ）、３．５６（ｓ、３Ｈ）、１．４６（ｓ、３Ｈ）、１．３１（ｓ、３Ｈ）。
【０２５８】
Ｓ．ｉｉｉ．  ｒａｃ−（Ｅ）−３−［３−（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメチル）−１−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イル］−アクリル酸メチルエステル：
中間体Ｓ．ｉｉ（５００ｍｇ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１０．４ｍｇ）及びトリ−（オルト−トリル）−ホスフィン（４１．２ｍｇ）を、ＤＭＦ（６．７５ｍｌ）中に懸濁したものに、ＴＥＡ（０．５６６ｍｌ）とメチルアクリレート（０．６１７ｍｌ）を添加した。混合物を１２０℃にて１．５ｈ撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、残渣をＥＡと水との間で分画した。層を分離し、水層をＥＡで２回抽出した。合わせた有機層を水、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮し、残渣をエーテル中で撹拌して、ベージュ色の固体（０．４７０ｇ；収率９３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：８．２２（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．７３（ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１（ｄｄ、Ｊ＝１．４、８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５（ｍ、１Ｈ）、６．５７（ｄ、Ｊ＝
１６．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．４０−４．５７（ｍ、２Ｈ）、４．００−４．１２（ｍ、２Ｈ）、３．８５−３．９０（ｍ、１Ｈ）、３．８４（ｓ、３Ｈ）、３．６２（ｓ、３Ｈ）、１．４７（ｓ、３Ｈ）、１．３２（ｓ、３Ｈ）。
【０２５９】
Ｓ．ｉｖ．  （Ｅ）−３−［１−メチル−２，４−ジオキソ−３−（２−オキソ−エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イル］−アクリル酸メチルエステル：
中間体Ｓ．ｉｉｉ（４５０ｍｇ）をジオキサン（４ｍｌ）中に溶解したものを、３Ｎ  ＨＣｌ（０．８ｍｌ）中で３０ｍｉｎ撹拌した。溶液のｐＨを３Ｎ  ＮａＯＨ（０．８ｍｌ）で調整し、反応混合物を、ＮａＩＯ４（３０８ｍｇ）を水（３ｍｌ）中に溶解したもので処理した。反応温度は、断続的な氷水浴により＋３０℃より低く保った。反応混合物をｒｔにて３０ｍｉｎさらに撹拌し、水で希釈し、ろ過して、３４０ｍｇ（９３％）の無色の固体を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３０３．３［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２６０】
製造Ｔ：１，３−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］キナゾリン−２−イル）−アセトアルデヒド：
Ｔ．ｉ．  ２−アリル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］キナゾリン−１，３−ジオン：
６，７−ジヒドロピリド［３，２，１−ｉｊ］キナゾリン−１，３（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン（ＷＯ２０１０／０７９２０６に従って製造。）と臭化アリルを出発物質として、手順Ｅを用いて、表題の中間体を無色の固体（０．３９３ｇ；収率８９％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２４３．３［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２６１】
Ｔ．ｉｉ．  ｒａｃ−２−（２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］キナゾリン−１，３−ジオン：
中間体Ｔ．ｉを出発物質として、手順Ｌを用いて、表題の中間体を黒色の固体（０．４１５ｇ；収率９６％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２７７．３［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２６２】
Ｔ．ｉｉｉ．  １，３−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］キナゾリン−２−イル）−アセトアルデヒド：
中間体Ｔ．ｉｉを出発物質として、手順Ｑを用いて、表題化合物を灰色の固体（０．３４５ｇ；収率９８％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２４５．３［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２６３】
本発明の化合物の実施例：
実施例１：３−｛３−［（Ｓ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イル］−プロピル｝−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン：
１．ｉ．  ２−アミノ−Ｎ−｛３−［（Ｓ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イル］−プロピル｝−ベンズアミド：
製造Ａの化合物とイサト酸無水物を出発物質として、手順Ａを用いて、表題化合物を無色の固体（３９０ｍｇ；収率９１％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４２７．２［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２６４】
１．ｉｉ．  ３−｛３−［（Ｓ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イル］−プロピル｝−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン：
中間体１．ｉを出発物質として、手順Ｂを用いて、表題化合物を無色の固体（４２ｍｇ；収率４０％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：１１．４０（ｓ、１Ｈ）、１０．５２（ｓ、１Ｈ）、７．９２（ｄｄ、Ｊ＝１．２、７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．
６０−７．６８（ｍ、１Ｈ）、７．２５−７．３２（ｍ、３Ｈ）、７．１５−７．２（ｍ、２Ｈ）、７．０６（ｄｄ、Ｊ＝２．３、８．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．６９（ｍ、１Ｈ）、４．０５（ｔ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．９０−３．９７（ｍ、２Ｈ）、３．６３（ｄｄ、Ｊ＝７．３、８．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．４０（ｓ、２Ｈ）、１．７４（ｍ、４Ｈ）。ＨＲ  ＬＣ−ＭＳ：ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４５３．１２４５［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝１．３２ｍｉｎ。
【０２６５】
実施例２：１−メチル−３−｛３−［（Ｓ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イル］−プロピル｝−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン：
２．ｉ．  ２−メチルアミノ−Ｎ−｛３−［（Ｓ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イル］−プロピル｝−ベンズアミド：
製造Ｂの化合物とＮ−メチルイサト酸無水物を出発物質として、手順Ａを用いて、表題化合物を無色の固体（１２３ｍｇ；収率５１％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４４２．２［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２６６】
２．ｉｉ．  １−メチル−３−｛３−［（Ｓ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イル］−プロピル｝−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン：
中間体２．ｉを出発物質として、手順Ｂを用いて、表題化合物を明ピンク色の固体（１７ｍｇ；収率６１％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：１０．８３（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、８．０４（ｄｄ、Ｊ＝１．３、７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７１−７．８１（ｍ、２Ｈ）、７．６１−７．６８（ｍ、１Ｈ）、７．４３（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．６３−４．７９（ｍ、１Ｈ）、４．１３−４．２３（ｍ、１Ｈ）、４．００（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．６９（ｄｄ、Ｊ＝７．２、１０．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．５０（ｓ、５Ｈ）、１．５７−１．８７（ｍ、４Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４６８．３［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２６７】
実施例３：１−メチル−３−｛３−［（Ｓ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イル］−プロピル｝−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン：
３．ｉ．  ２−メチルアミノ−Ｎ−｛３−［（Ｓ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イル］−プロピル｝−ベンズアミド：
製造Ａの化合物とＮ−メチルイサト酸無水物を出発物質として、手順Ａを用いて、表題化合物を無色の固体（１４４ｍｇ；収率９２％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４４１．４［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２６８】
３．ｉｉ．  メチル−（２−｛３−［（Ｓ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イル］−プロピルカルバモイル｝−フェニル）−カルバミン酸メチルエステル：
中間体３．ｉ（１４１ｍｇ；０．３２ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（４ｍｌ）とＤＣＭ／ＭｅＯＨ、９：１（２ｍｌ）中に溶解したものを、ＴＥＡ（０．０９ｍｌ、０．６４ｍｍｏｌ）とトリホスゲン（１９０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）で処理した。６５℃にて３ｈ撹拌した後、反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクェンチし、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、９：１で抽出した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濃縮し、ＣＣ（Ｈｅｐｔ／ＥＡ、１：２から０：１へ）で精製して、無色のフォーム（１５４ｍｇ、収率９７％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４９９．４［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２６９】
３．ｉｉｉ．  １−メチル−３−｛３−［（Ｓ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イル］−プロピル｝−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン：
中間体３．ｉｉを出発物質として、手順Ｃを用いて、表題化合物を明黄色の固体（３３ｍｇ；収率２７％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：１０．５３（ｂｒ．  ｓ、１Ｈ）、８．０１−８．０７（ｍ、１Ｈ）、７．７１−７．８１（ｍ、１Ｈ）、７．４４（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４−７．３３（ｍ、３Ｈ）、７．０３−７．０９（ｍ、１Ｈ）、４．６０−４．７４（ｍ、１Ｈ）、３．９４−４．１０（ｍ、３Ｈ）、３．５７−３．６６（ｍ、１Ｈ）、３．５１（ｓ、３Ｈ）、３．４１（ｓ、２Ｈ）、１．６１−１．８５（ｍ、４Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４６７．５［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２７０】
実施例４：３−｛３−［（Ｒ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イル］−プロピル｝−１−プロピル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン：
４．ｉ．  Ｎ−｛３−［（Ｒ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イル］−プロピル｝−２−プロピルアミノ−ベンズアミド：
６−［（Ｒ）−５−（３−アミノ−プロピル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン（ＷＯ２０１０／０４１２１９に記載。）とＮ−プロピルイサト酸無水物を出発物質として、手順Ａを用いて、表題化合物をベージュ色の固体（７７ｍｇ；収率６７％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４６９．３［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２７１】
４．ｉｉ．  ３−｛３−［（Ｒ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イル］−プロピル｝−１−プロピル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン：
中間体４．ｉを出発物質として、手順Ｂを用いて、表題化合物を茶色の固体（２７ｍｇ；収率３６％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：１０．５４（ｂｒ．  ｓ、１Ｈ）、７．９２−８．００（ｍ、１Ｈ）、７．５３−７．６３（ｍ、１Ｈ）、７．２５−７．３７（ｍ、３Ｈ）、７．１３−７．２２（ｍ、１Ｈ）、７．０２−７．１０（ｍ、１Ｈ）、４．５９−４．８０（ｍ、１Ｈ）、４．０４−４．１５（ｍ、１Ｈ）、３．８２−３．９４（ｍ、２Ｈ）、３．６０−３．７３（ｍ、１Ｈ）、３．４６−３．５４（ｍ、２Ｈ）、３．４１（ｓ、２Ｈ）、１．５２−１．９１（ｍ、６Ｈ）、１．０７（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）。ＨＲ  ＬＣ−ＭＳ：ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４９５．１６９７［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝１．６６ｍｉｎ。
【０２７２】
実施例５：５−メチル−３−｛３−［（Ｒ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イル］−プロピル｝−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン：
５．ｉ．  ２−アミノ−６−メチル−Ｎ−｛３−［（Ｒ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イル］−プロピル｝−ベンズアミド：
２−アミノ−６−メチル安息香酸と６−［（Ｒ）−５−（３−アミノ−プロピル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン（ＷＯ２０１０／０４１２１９に記載。）を出発物質として、手順Ｄを用いて、表題化合物をベージュ色の固体（１８０ｍｇ；収率７７％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４４１．４［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２７３】
５．ｉｉ．  ５−メチル−３−｛３−［（Ｒ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，
４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イル］−プロピル｝−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン：
中間体５．ｉを出発物質として、手順Ｂを用いて、表題化合物をベージュ色の固体（３８ｍｇ；収率５４％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：７．４３（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４−７．３６（ｍ、２Ｈ）、７．０４−７．１１（ｍ、１Ｈ）、７．００（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．８９−６．９６（ｍ、１Ｈ）、４．６０−４．７５（ｍ、１Ｈ）、４．０１−４．１１（ｍ、１Ｈ）、３．８６−３．９６（ｍ、２Ｈ）、３．５８−３．６８（ｍ、１Ｈ）、３．４１（ｓ、２Ｈ）、２．６６（ｓ、３Ｈ）、１．５４−１．８５（ｍ、４Ｈ）。ＨＲ  ＬＣ−ＭＳ：ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４６７．１３９６［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝１．４６ｍｉｎ。
【０２７４】
実施例６：１，５−ジメチル−３−｛３−［（Ｓ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イル］−プロピル｝−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン：
６．ｉ．  （Ｓ）−２−メチル−６−（メチルアミノ）−Ｎ−（３−（２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−６−イル）オキサゾリジン−５−イル）プロピル）ベンズアミド：
製造Ａの化合物と１，５−ジメチル−２Ｈ−３，１−ベンズオキサジン−２，４（１Ｈ）−ジオン（ＷＯ９８／４２６８８に従って製造。）を出発物質として、手順Ａを用いて、表題化合物をベージュ色の固体（７０ｍｇ；収率５６％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４５５．３［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２７５】
６．ｉｉ．  １，５−ジメチル−３−｛３−［（Ｓ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イル］−プロピル｝−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン：
中間体６．ｉを出発物質として、手順Ｂを用いて、表題化合物を無色の固体（１６ｍｇ；収率２５％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：１０．５３（ｂｒ．  ｓ、１Ｈ）、７．３９−７．５１（ｍ、１Ｈ）、７．２４−７．３８（ｍ、２Ｈ）、７．０２−７．１７（ｍ、３Ｈ）、４．６５−４．８０（ｍ、１Ｈ）、４．０４−４．１８（ｍ、１Ｈ）、３．６０−３．７３（ｍ、１Ｈ）、３．５０−３．６０（ｍ、２Ｈ）、３．４２（ｓ、２Ｈ）、３．３６（ｓ、３Ｈ）、２．６１（ｓ、３Ｈ）、１．８０−１．９３（ｍ、２Ｈ）、１．６３−１．８０（ｍ、２Ｈ）。ＨＲ  ＬＣ−ＭＳ：ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４８１．１５４８［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝１．７０ｍｉｎ。
【０２７６】
実施例７：５−メチル−３−｛３−［（Ｓ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イル］−プロピル｝−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン：
７．ｉ．  ２−アミノ−６−メチル−Ｎ−｛３−［（Ｓ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イル］−プロピル｝−ベンズアミド：
製造Ａの化合物と５−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−２，４−ジオンを出発物質として、手順Ａを用いて、表題化合物を黄色のフォーム（２０３ｍｇ；収率９２％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４４１．０［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２７７】
７．ｉｉ．  ５−メチル−３−｛３−［（Ｓ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イル］−プロピル｝−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン：
中間体７．ｉを出発物質として、手順Ｂを用いて、表題化合物を茶色の固体（１８ｍｇ；収率２０％）として得た。ＨＲ  ＬＣ−ＭＳ：ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４６７．１３９７［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝１．４６ｍｉｎ。
【０２７８】
実施例８：５−メチル−３−｛３−［（Ｓ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イル］−プロピル｝−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン：
８．ｉ．  ２−アミノ−６−メチル−Ｎ−｛３−［（Ｓ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イル］−プロピル｝−ベンズアミド：
製造Ｂの化合物と５−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−２，４−ジオンを出発物質として、手順Ａを用いて、表題化合物を黄色がかったフォーム（１６７ｍｇ；収率７６％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４４２．０［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２７９】
８．ｉｉ．  ５−メチル−３−｛３−［（Ｓ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イル］−プロピル｝−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン：
中間体８．ｉを出発物質として、手順Ｂを用いて、表題化合物をピンク色の固体（６５ｍｇ；収率７７％）として得た。ＨＲ  ＬＣ−ＭＳ：ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４６８．１３４２［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝１．４８ｍｉｎ。
【０２８０】
実施例９：５−メチル−３−｛３−［（Ｒ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イル］−プロピル｝−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン：
９．ｉ．  ２−アミノ−６−メチル−Ｎ−｛３−［（Ｒ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イル］−プロピル｝−ベンズアミド：
製造Ｃの化合物と５−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−２，４−ジオンを出発物質として、手順Ａを用いて、表題化合物を無色の固体（１１２ｍｇ；収率８８％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４２６．０［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２８１】
９．ｉｉ．  ５−メチル−３−｛３−［（Ｒ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イル］−プロピル｝−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン：
中間体９．ｉを出発物質として、手順Ｂを用いて、表題化合物を無色の固体（４１ｍｇ；収率４６％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：７．４９（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．９７（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．８９（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．６１−４．７５（ｍ、１Ｈ）、４．５１（ｓ、２Ｈ）、４．１１−４．２４（ｍ、１Ｈ）、３．８５−３．９４（ｍ、２Ｈ）、３．６９（ｄｄ、Ｊ＝７．２、１０．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．６５（ｓ、３Ｈ）、１．５４−１．８５（ｍ、４Ｈ）。ＨＲ  ＬＣ−ＭＳ：ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４５２．１５７５［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝１．４０ｍｉｎ。
【０２８２】
実施例１０：６−メチル−３−｛３−［（Ｒ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イル］−プロピル｝−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン：
１０．ｉ．  ２−アミノ−５−メチル−Ｎ−｛３−［（Ｒ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イル］−プロピル｝−ベンズアミド：
２−アミノ−５−メチル安息香酸と６−［（Ｒ）−５−（３−アミノ−プロピル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン（ＷＯ２０１０／０４１２１９に記載。）を出発物質として、手順Ｄを用いて、表題化合物を
ベージュ色の固体（１３０ｍｇ；収率５６％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４４１．３［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２８３】
１０．ｉｉ．  ６−メチル−３−｛３−［（Ｒ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イル］−プロピル｝−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン：
中間体１０．ｉを出発物質として、手順Ｂを用いて、表題化合物をベージュ色の固体（４５ｍｇ；収率６４％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：７．６２（ｄｄ、Ｊ＝０．４、１．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．２２−７．３６（ｍ、３Ｈ）、７．０３−７．１１（ｍ、１Ｈ）、６．９０−６．９８（ｍ、１Ｈ）、４．５９−４．７６（ｍ、１Ｈ）、４．００−４．１１（ｍ、１Ｈ）、３．８７−３．９７（ｍ、２Ｈ）、３．５７−３．６８（ｍ、１Ｈ）、３．１５（ｓ、２Ｈ）、２．２７（ｓ、３Ｈ）、１．５６−１．８２（ｍ、４Ｈ）。ＨＲ  ＬＣ−ＭＳ：ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４６７．１３９２［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝１．４１ｍｉｎ。
【０２８４】
実施例１１：７−メチル−３−｛３−［（Ｒ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イル］−プロピル｝−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン：
１１．ｉ．  ２−アミノ−４−メチル−Ｎ−｛３−［（Ｒ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イル］−プロピル｝−ベンズアミド：
２−アミノ−４−メチル安息香酸と６−［（Ｒ）−５−（３−アミノ−プロピル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン（ＷＯ２０１０／０４１２１９に記載。）を出発物質として、手順Ｄを用いて、表題化合物をベージュ色の固体（１１６ｍｇ；収率８２％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４４１．３［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２８５】
１１．ｉｉ．  ７−メチル−３−｛３−［（Ｒ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イル］−プロピル｝−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン：
中間体１１．ｉを出発物質として、手順Ｂを用いて、表題化合物をピンク色の固体（６５ｍｇ；収率６１％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：１１．３４（ｂｒ．  ｓ、１Ｈ）、１０．５２（ｂｒ．  ｓ、１Ｈ）、７．８０（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２１−７．４１（ｍ、２Ｈ）、６．９９−７．１２（ｍ、２Ｈ）、６．９５（ｓ、１Ｈ）、４．６１−４．７８（ｍ、１Ｈ）、４．０１−４．１３（ｍ、１Ｈ）、３．８６−３．９８（ｍ、２Ｈ）、３．５５−３．７０（ｍ、１Ｈ）、３．４１（ｓ、２Ｈ）、２．３５（ｓ、３Ｈ）、１．５０−１．９７（ｍ、４Ｈ）。ＨＲ  ＬＣ−ＭＳ：ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４６７．１３８６［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝１．４０ｍｉｎ。
【０２８６】
実施例１２：８−メチル−３−｛３−［（Ｒ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イル］−プロピル｝−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン：
１２．ｉ．  ２−アミノ−４−メチル−Ｎ−｛３−［（Ｒ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イル］−プロピル｝−ベンズアミド：
２−アミノ−３−メチル安息香酸と６−［（Ｒ）−５−（３−アミノ−プロピル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン（ＷＯ２０１０／０４１２１９に記載。）を出発物質として、手順Ｄを用いて、表題化合物をベージュ色の固体（２３４ｍｇ；収率１００％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４４１．３［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２８７】
１２．ｉｉ．  ８−メチル−３−｛３−［（Ｒ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イル］−プロピル｝−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン：
中間体１２．ｉを出発物質として、手順Ｂを用いて、表題化合物をベージュ色の固体（５ｍｇ；収率７％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：１０．６４（ｂｒ．  ｓ、１Ｈ）、１０．５３（ｂｒ．  ｓ、１Ｈ）、７．７６−７．８４（ｍ、１Ｈ）、７．４４−７．５３（ｍ、１Ｈ）、７．２５−７．３４（ｍ、２Ｈ）、７．０２−７．１６（ｍ、２Ｈ）、４．５８−４．７８（ｍ、１Ｈ）、４．０１−４．１１（ｍ、１Ｈ）、３．９１−４．０１（ｍ、２Ｈ）、３．５６−３．６９（ｍ、１Ｈ）、３．４１（ｓ、２Ｈ）、２．３４（ｓ、３Ｈ）、１．６１−１．８４（ｍ、４Ｈ）。ＨＲ  ＬＣ−ＭＳ：ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４６７．１３９５［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝１．４１ｍｉｎ。
【０２８８】
実施例１３：８−メチル−３−｛３−［（Ｓ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イル］−プロピル｝−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン：
１３．ｉ．  ２−アミノ−３−メチル−Ｎ−｛３−［（Ｓ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イル］−プロピル｝−ベンズアミド：
製造Ａの化合物と８−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−２，４−ジオンを出発物質として、手順Ａを用いて、表題化合物を無色の固体（１０９ｍｇ；収率８２％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４４１．１［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２８９】
１３．ｉｉ．  ８−メチル−３−｛３−［（Ｓ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イル］−プロピル｝−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン：
中間体１３．ｉを出発物質として、手順Ｂを用いて、表題化合物をピンク色の固体（７６ｍｇ；収率８２％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：１０．６４（ｂｒ．  ｓ、１Ｈ）、１０．５２（ｂｒ．  ｓ、１Ｈ）、７．７５−７．８４（ｍ、１Ｈ）、７．４４−７．５１（ｍ、１Ｈ）、７．２４−７．３４（ｍ、２Ｈ）、７．０２−７．１５（ｍ、２Ｈ）、４．６２−４．７７（ｍ、１Ｈ）、４．０６（ｔ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．９１−４．０１（ｍ、２Ｈ）、３．６３（ｄｄ、Ｊ＝７．１、８．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．４１（ｓ、２Ｈ）、２．３４（ｓ、３Ｈ）、１．６２−１．８６（ｍ、４Ｈ）。ＨＲ  ＬＣ−ＭＳ：ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４６７．１３９２［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝１．４１ｍｉｎ。
【０２９０】
実施例１４：８−メチル−３−｛３−［（Ｓ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イル］−プロピル｝−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン：
１４．ｉ．  ２−アミノ−３−メチル−Ｎ−｛３−［（Ｓ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イル］−プロピル｝−ベンズアミド：
製造Ｂの化合物と８−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−２，４−ジオンを出発物質として、手順Ａを用いて、表題化合物を無色の固体（８５ｍｇ；収率６４％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４４２．１［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２９１】
１４．ｉｉ．  ８−メチル−３−｛３−［（Ｓ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イル］−プロピル｝−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン：
中間体１４．ｉを出発物質として、手順Ｂを用いて、表題化合物を無色の固体（８１ｍｇ
；収率９６％）として得た。ＨＲ  ＬＣ−ＭＳ：ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４６８．１３４９［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝１．４３ｍｉｎ。
【０２９２】
実施例１５：８−メチル−３−｛３−［（Ｒ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イル］−プロピル｝−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン：
１５．ｉ．  ２−アミノ−３−メチル−Ｎ−｛３−［（Ｒ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イル］−プロピル｝−ベンズアミド：
製造Ｃの化合物と８−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−２，４−ジオンを出発物質として、手順Ａを用いて、表題化合物を無色のフォーム（６２ｍｇ；収率４９％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４２６．１［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２９３】
１５．ｉｉ．  ８−メチル−３−｛３−［（Ｒ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イル］−プロピル｝−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン：
中間体１５．ｉを出発物質として、手順Ｂを用いて、表題化合物を無色の固体（４１ｍｇ；収率７１％）として得た。ＨＲ  ＬＣ−ＭＳ：ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４５２．１５６８［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝１．３４ｍｉｎ。
【０２９４】
実施例１６：５−クロロ−３−｛３−［（Ｒ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イル］−プロピル｝−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン：
１６．ｉ．  ２−アミノ−６−クロロ−Ｎ−｛３−［（Ｒ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イル］−プロピル｝−ベンズアミド：
２−アミノ−６−クロロ安息香酸と６−［（Ｒ）−５−（３−アミノ−プロピル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン（ＷＯ２０１０／０４１２１９に記載。）を出発物質として、手順Ｄを用いて、表題化合物をベージュ色の固体（１００ｍｇ；収率４６％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４６１．１［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２９５】
１６．ｉｉ．  ５−クロロ−３−｛３−［（Ｒ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イル］−プロピル｝−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン：
中間体１６．ｉを出発物質として、手順Ｂを用いて、表題化合物をベージュ色の固体（２８ｍｇ；収率３８％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：１１．５０（ｂｒ．  ｓ、１Ｈ）、１０．５３（ｂｒ．  ｓ、１Ｈ）、７．５０−７．６０（ｍ、１Ｈ）、７．２４−７．３７（ｍ、２Ｈ）、７．１６−７．２４（ｍ、１Ｈ）、７．０２−７．１６（ｍ、２Ｈ）、４．６０−４．７９（ｍ、１Ｈ）、４．００−４．１２（ｍ、１Ｈ）、３．８４−３．９５（ｍ、２Ｈ）、３．５７−３．６９（ｍ、１Ｈ）、３．４１（ｓ、２Ｈ）、１．５５−１．８７（ｍ、４Ｈ）。ＨＲ  ＬＣ−ＭＳ：ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４８７．０８４１［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝１．４１ｍｉｎ。
【０２９６】
実施例１７：５−フルオロ−３−｛３−［（Ｒ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イル］−プロピル｝−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン：
１７．ｉ．  ２−アミノ−６−フルオロ−Ｎ−｛３−［（Ｒ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イル］−プロピル｝−ベンズアミド：
２−アミノ−６−フルオロ安息香酸と６−［（Ｒ）−５−（３−アミノ−プロピル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン（ＷＯ２０１０／０４１２１９に記載。）を出発物質として、手順Ｄを用いて、表題化合物をベージュ色の固体（１９０ｍｇ；収率８３％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４４５．１［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２９７】
１７．ｉｉ．  ５−フルオロ−３−｛３−［（Ｒ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イル］−プロピル｝−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン：
中間体１７．ｉを出発物質として、手順Ｂを用いて、表題化合物をベージュ色の固体（１３ｍｇ；収率１８％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：１１．５３（ｂｒ．  ｓ、１Ｈ）、１０．５３（ｂｒ．  ｓ、１Ｈ）、７．５３−７．６８（ｍ、１Ｈ）、７．２３−７．３９（ｍ、２Ｈ）、７．０７（ｄｄ、Ｊ＝２．３、８．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．８７−７．００（ｍ、２Ｈ）、４．６１−４．７５（ｍ、１Ｈ）、４．０６（ｔ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．８４−３．９５（ｍ、２Ｈ）、３．５６−３．６８（ｍ、１Ｈ）、３．４１（ｓ、２Ｈ）、１．５１−１．８８（ｍ、４Ｈ）。ＨＲ  ＬＣ−ＭＳ：ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４７１．１１３６［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝１．３０ｍｉｎ。
【０２９８】
実施例１８：５−クロロ−３−｛３−［（Ｓ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イル］−プロピル｝−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン：
１８．ｉ．  ２−アミノ−６−クロロ−Ｎ−｛３−［（Ｓ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イル］−プロピル｝−ベンズアミド：
製造Ａの化合物と５−クロロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−２，４−ジオンを出発物質として、手順Ａを用いて、表題化合物を無色のフォーム（７８ｍｇ；収率５６％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４６１．０［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２９９】
１８．ｉｉ．  ５−クロロ−３−｛３−［（Ｓ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イル］−プロピル｝−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン：
中間体１８．ｉを出発物質として、手順Ｂを用いて、表題化合物を黄色がかった固体（２１ｍｇ；収率２９％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：１１．５２（ｂｒ．  ｓ、１Ｈ）、１０．５３（ｂｒ．  ｓ、１Ｈ）、７．５４（ｔ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５−７．３６（ｍ、２Ｈ）、７．２１（ｄｄ、Ｊ＝０．８、７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．１３（ｄｄ、Ｊ＝０．８、８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．０７（ｄｄ、Ｊ＝２．３、８．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．６０−４．７５（ｍ、１Ｈ）、４．０６（ｔ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．８５−３．９６（ｍ、２Ｈ）、３．５８−３．７９（ｍ、１Ｈ）、３．４１（ｓ、２Ｈ）、１．５８−１．８２（ｍ、４Ｈ）。ＨＲ  ＬＣ−ＭＳ：ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４８７．０８４５［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝１．４１ｍｉｎ。
【０３００】
実施例１９：５−クロロ−３−｛３−［（Ｓ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イル］−プロピル｝−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン：
１９．ｉ．  ２−アミノ−６−クロロ−Ｎ−｛３−［（Ｓ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２ｂ［１，４］チアジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イル］−プロピル｝−ベンズアミド：
製造Ｂの化合物と５−クロロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−２，４−ジオンを出発物質として、手順Ａを用いて、表題化合物を無色のフォーム（７９ｍｇ；収率５７％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４６２．０［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０３０１】
１９．ｉｉ．  ５−クロロ−３−｛３−［（Ｓ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イル］−プロピル｝−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン：
中間体１９．ｉを出発物質として、手順Ｂを用いて、表題化合物を無色の固体（２４ｍｇ；収率３８％）として得た。ＨＲ  ＬＣ−ＭＳ：ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４８８．０７９６［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝１．４３ｍｉｎ。
【０３０２】
実施例２０：５−クロロ−３−｛３−［（Ｒ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イル］−プロピル｝−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン：
２０．ｉ．  ２−アミノ−６−クロロ−Ｎ−｛３−［（Ｒ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イル］−プロピル｝−ベンズアミド：
製造Ｃの化合物と５−クロロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−２，４−ジオンを出発物質として、手順Ａを用いて、表題化合物を無色の固体（８４ｍｇ；収率６３％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４４６．０［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０３０３】
２０．ｉｉ．  ５−クロロ−３−｛３−［（Ｒ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イル］−プロピル｝−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン：
中間体２０．ｉを出発物質として、手順Ｂを用いて、表題化合物を無色の固体（５８ｍｇ；収率７２％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：１１．５１（ｂｒ．
ｓ、１Ｈ）、１１．１６（ｂｒ．  ｓ、１Ｈ）、７．５０−７．６０（ｍ、２Ｈ）、７．３６−７．４３（ｍ、１Ｈ）、７．２１（ｄｄ、Ｊ＝０．７、７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１２（ｄｄ、Ｊ＝０．８、８．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．６２−４．７７（ｍ、１Ｈ）、４．５８（ｓ、２Ｈ）、４．１２−４．２３（ｍ、１Ｈ）、３．８３−３．９６（ｍ、２Ｈ）、３．７０（ｄｄ、Ｊ＝７．２、１０．１Ｈｚ、１Ｈ）、１．５３−１．８６（ｍ、４Ｈ）。ＨＲ  ＬＣ−ＭＳ：ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４７２．１０３［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝１．３４ｍｉｎ。
【０３０４】
実施例２１：８−クロロ−３−｛３−［（Ｒ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イル］−プロピル｝−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン：
２１．ｉ．  ２−アミノ−３−クロロ−Ｎ−｛３−［（Ｒ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イル］−プロピル｝−ベンズアミド：
６−［（Ｒ）−５−（３−アミノ−プロピル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン（ＷＯ２０１０／０４１２１９に記載。）と８−クロロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−２，４−ジオンを出発物質として、手順Ａを用いて、表題化合物を無色の固体（９７ｍｇ；収率７０％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４６１．１［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０３０５】
２１．ｉｉ．  ８−クロロ−３−｛３−［（Ｒ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イル］−プロピル｝−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン：
中間体２１．ｉを出発物質として、手順Ｂを用いて、表題化合物を無色の固体（５６ｍｇ；収率５７％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：１０．９４（ｂｒ．
ｓ、１Ｈ）、１０．５３（ｂｒ．  ｓ、１Ｈ）、７．９２（ｄｄ、Ｊ＝１．４、７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．７８（ｄｄ、Ｊ＝１．４、７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５−７．３４
（ｍ、２Ｈ）、７．２０（ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．０６（ｄｄ、Ｊ＝２．４、８．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．６０−４．７６（ｍ、１Ｈ）、４．０６（ｔ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．９０−４．００（ｍ、２Ｈ）、３．６２（ｄｄ、Ｊ＝７．２、８．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．４１（ｓ、２Ｈ）、１．５８−１．８６（ｍ、４Ｈ）。ＨＲ  ＬＣ−ＭＳ：ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４８７．０８４４［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝１．４４ｍｉｎ。
【０３０６】
実施例２２：８−クロロ−３−｛３−［（Ｓ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イル］−プロピル｝−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン：
２２．ｉ．  ２−アミノ−３−クロロ−Ｎ−｛３−［（Ｓ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イル］−プロピル｝−ベンズアミド：
製造Ｂの化合物と８−クロロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−２，４−ジオンを出発物質として、手順Ａを用いて、表題化合物を無色の固体（７１ｍｇ；収率５１％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４６２．１［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０３０７】
２２．ｉｉ．  ８−クロロ−３−｛３−［（Ｓ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イル］−プロピル｝−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン：
中間体２２．ｉ．を出発物質として、手順Ｂを用いて、表題化合物を無色の固体（４０ｍｇ；収率５９％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：１０．９３（ｂｒ．  ｓ、１Ｈ）、１０．８３（ｂｒ．  ｓ、１Ｈ）、７．９２（ｄｄ、Ｊ＝１．４、７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．７２−７．８３（ｍ、２Ｈ）、７．６２−７．６９（ｍ、１Ｈ）、７．２０（ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．６３−４．８０（ｍ、１Ｈ）、４．１３−４．２４（ｍ、１Ｈ）、３．９０−４．００（ｍ、２Ｈ）、３．６９（ｄｄ、Ｊ＝７．０、１０．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．５０（ｓ、２Ｈ）、１．５８−１．９１（ｍ、４Ｈ）。ＨＲ  ＬＣ−ＭＳ：ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４８８．０７９３［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝１．４７ｍｉｎ。
【０３０８】
実施例２３：８−クロロ−３−｛３−［（Ｒ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イル］−プロピル｝−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン：
２３．ｉ．  ２−アミノ−３−クロロ−Ｎ−｛３−［（Ｒ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イル］−プロピル｝−ベンズアミド：
製造Ｃの化合物と８−クロロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−２，４−ジオンを出発物質として、手順Ａを用いて、表題化合物を無色の固体（１１０ｍｇ；収率８２％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４４６．１［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０３０９】
２３．ｉｉ．  ８−クロロ−３−｛３−［（Ｒ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イル］−プロピル｝−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン：
中間体２３．ｉを出発物質として、手順Ｂを用いて、表題化合物を無色の固体（８２ｍｇ；収率７６％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：１１．１６（ｂｒ．
ｓ、１Ｈ）、１０．９３（ｂｒ．  ｓ、１Ｈ）、７．９２（ｄｄ、Ｊ＝１．３Ｈｚ、８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７８（ｄｄ、Ｊ＝１．４、７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６（ｍ、１Ｈ）、７．３９（ｍ、１Ｈ）、７．２０（ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．６０−４．７８（ｍ、１Ｈ）、４．５８（ｓ、２Ｈ）、４．１２−４．２３（ｍ、１Ｈ）、３．８８−４．００（ｍ、２Ｈ）、３．６９（ｄｄ、Ｊ＝７．１、１０．１Ｈｚ、１Ｈ）、１．５４−１．８６（ｍ、４Ｈ）。ＨＲ  ＬＣ−ＭＳ：ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４７２．１
０３１［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝１．３７ｍｉｎ。
【０３１０】
実施例２４：８−クロロ−３−｛３−［（Ｓ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イル］−プロピル｝−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン：
２４．ｉ．  ２−アミノ−３−クロロ−Ｎ−｛３−［（Ｓ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イル］−プロピル｝−ベンズアミド：
製造Ｄの化合物と８−クロロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−２，４−ジオンを出発物質として、手順Ａを用いて、表題化合物を無色の固体（１００ｍｇ；収率７５％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４４６．１［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０３１１】
２４．ｉｉ．  ８−クロロ−３−｛３−［（Ｓ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イル］−プロピル｝−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン：
中間体２４．ｉを出発物質として、手順Ｂを用いて、表題化合物を無色の固体（６７ｍｇ；収率６８％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：１１．１６（ｂｒ．
ｓ、１Ｈ）、１０．９３（ｂｒ．  ｓ、１Ｈ）、７．９２（ｄｄ、Ｊ＝１．３、７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．７８（ｄｄ、Ｊ＝１．４、７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．２０（ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．６０−４．７５（ｍ、１Ｈ）、４．５８（ｓ、２Ｈ）、４．１２−４．２２（ｍ、１Ｈ）、３．９０−３．９９（ｍ、２Ｈ）、３．６９（ｄｄ、Ｊ＝７．１、１０．１Ｈｚ、１Ｈ）、１．５８−１．８６（ｍ、４Ｈ）。ＨＲ  ＬＣ−ＭＳ：ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４７２．１０３３［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝１．３７ｍｉｎ。
【０３１２】
実施例２５：６−クロロ−３−｛３−［（Ｒ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イル］−プロピル｝−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン：
２５．ｉ．  ２−アミノ−５−クロロ−Ｎ−｛３−［（Ｒ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イル］−プロピル｝−ベンズアミド：
２−アミノ−５−クロロ安息香酸と６−［（Ｒ）−５−（３−アミノ−プロピル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン（ＷＯ２０１０／０４１２１９に記載。）を出発物質として、手順Ｄを用いて、表題化合物をベージュ色の固体（１５８ｍｇ；収率７３％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４６１．１［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０３１３】
２５．ｉｉ．  ６−クロロ−３−｛３−［（Ｒ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イル］−プロピル｝−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン：
中間体２５．ｉを出発物質として、手順Ｂを用いて、表題化合物をベージュ色の固体（１０ｍｇ；収率１４％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：７．６０（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２１−７．３４（ｍ、３Ｈ）、７．０７（ｄｄ、Ｊ＝２．３、８．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．８６（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．５９−４．７８（ｍ、１Ｈ）、４．０６（ｔ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．８４−３．９５（ｍ、２Ｈ）、３．５６−３．６５（ｍ、１Ｈ）、３．４１（ｓ、２Ｈ）、１．５０−１．８５（ｍ、４Ｈ）。ＨＲ  ＬＣ−ＭＳ：ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４８７．０８４６［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝１．４９ｍｉｎ。
【０３１４】
実施例２６：６−フルオロ−３−｛３−［（Ｒ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３
，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イル］−プロピル｝−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン：
２６．ｉ．  ２−アミノ−５−フルオロ−Ｎ−｛３−［（Ｒ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イル］−プロピル｝−ベンズアミド：
２−アミノ−５−フルオロ安息香酸と６−［（Ｒ）−５−（３−アミノ−プロピル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン（ＷＯ２０１０／０４１２１９に記載。）を出発物質として、手順Ｄを用いて、表題化合物をベージュ色の固体（１６０ｍｇ；収率７０％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４４５．１［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０３１５】
２６．ｉｉ．  ６−フルオロ−３−｛３−［（Ｒ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イル］−プロピル｝−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン：
中間体２６．ｉを出発物質として、手順Ｂを用いて、表題化合物を灰色の固体（１０ｍｇ；収率１４％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：１０．５３（ｂｒ．
ｓ、１Ｈ）、７．６０（ｄｄ、Ｊ＝２．９、８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．４７−７．５８（ｍ、１Ｈ）、７．２５−７．３６（ｍ、２Ｈ）、７．１９（ｄｄ、Ｊ＝４．５、９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．０６（ｄｄ、Ｊ＝２．３、８．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．６０−４．７６（ｍ、１Ｈ）、４．０６（ｔ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．８９−３．９７（ｍ、２Ｈ）、３．６２（ｄｄ、Ｊ＝７．２、８．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．４１（ｓ、２Ｈ）、１．６０−１．８５（ｍ、４Ｈ）。ＨＲ  ＬＣ−ＭＳ：ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４７１．１１４８［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝１．３７ｍｉｎ。
【０３１６】
実施例２７：７−クロロ−３−｛３−［（Ｒ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イル］−プロピル｝−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン：
２７．ｉ．  ２−アミノ−４−クロロ−Ｎ−｛３−［（Ｒ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イル］−プロピル｝−ベンズアミド：
２−アミノ−４−クロロ安息香酸と６−［（Ｒ）−５−（３−アミノ−プロピル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン（ＷＯ２０１０／０４１２１９に記載。）を出発物質として、手順Ｄを用いて、表題化合物をベージュ色の固体（１１０ｍｇ；収率５１％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４６１．１［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０３１７】
２７．ｉｉ．  ７−クロロ−３−｛３−［（Ｒ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イル］−プロピル｝−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン：
中間体２７．ｉを出発物質として、手順Ｂを用いて、表題化合物をベージュ色の固体（９ｍｇ；収率１２％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：７．６６（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２３−７．３７（ｍ、２Ｈ）、７．０２−７．１２（ｍ、１Ｈ）、６．８１−６．８７（ｍ、１Ｈ）、６．６２−６．７３（ｍ、１Ｈ）、４．６０−４．７８（ｍ、１Ｈ）、３．９９−４．１２（ｍ、１Ｈ）、３．８４−３．９６（ｍ、２Ｈ）、３．５５−３．６７（ｍ、１Ｈ）、３．４１（ｓ、２Ｈ）、１．５４−１．８１（ｍ、４Ｈ）。ＨＲ  ＬＣ−ＭＳ：ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４８７．０８４６［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝１．４７ｍｉｎ。
【０３１８】
実施例２８：７−フルオロ−３−｛３−［（Ｒ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−
イル］−プロピル｝−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン：
２８．ｉ．  ２−アミノ−４−フルオロ−Ｎ−｛３−［（Ｒ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イル］−プロピル｝−ベンズアミド：
２−アミノ−４−フルオロ安息香酸と６−［（Ｒ）−５−（３−アミノ−プロピル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン（ＷＯ２０１０／０４１２１９に記載。）を出発物質として、手順Ｄを用いて、表題化合物をベージュ色の固体（１３０ｍｇ；収率７８％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４４５．１［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０３１９】
２８．ｉｉ．  ７−フルオロ−３−｛３−［（Ｒ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イル］−プロピル｝−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン：
中間体２８．ｉを出発物質として、手順Ｂを用いて、表題化合物をベージュ色の固体（３２ｍｇ；収率４５％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：１０．５２（ｂｒ．  ｓ、１Ｈ）、７．８４−７．９９（ｍ、１Ｈ）、７．２２−７．３９（ｍ、２Ｈ）、７．０２−７．１１（ｍ、１Ｈ）、６．８７−６．９９（ｍ、１Ｈ）、６．７７−６．８６（ｍ、１Ｈ）、４．６１−４．７６（ｍ、１Ｈ）、３．９８−４．１６（ｍ、１Ｈ）、３．８５−３．９６（ｍ、２Ｈ）、３．５６−３．６８（ｍ、１Ｈ）、３．４１（ｓ、２Ｈ）、１．５４−１．８９（ｍ、４Ｈ）。ＨＲ  ＬＣ−ＭＳ：ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４７１．１１４４［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝１．３７ｍｉｎ。
【０３２０】
実施例２９：８−クロロ−３−｛３−［（Ｓ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イル］−プロピル｝−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン：
２９．ｉ．  （Ｓ）−２−アミノ−３−クロロ−Ｎ−（３−（２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−６−イル）オキサゾリジン−５−イル）プロピル）ベンズアミド：
２−アミノ−３−クロロ安息香酸と製造Ａの化合物を出発物質として、手順Ｄを用いて、表題化合物を黄色がかった固体（１００ｍｇ；収率７４％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４６１．１［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０３２１】
２９．ｉｉ．  ８−クロロ−３−｛３−［（Ｓ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イル］−プロピル｝−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン：
中間体３０．ｉ．を出発物質として、手順Ｂを用いて、表題化合物を無色の固体（３７ｍｇ；収率７０％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：１０．５１（ｂｒ．  ｓ、１Ｈ）、７．５７−７．６８（ｍ、１Ｈ）、７．２０−７．４３（ｍ、３Ｈ）、７．００−７．１３（ｍ、１Ｈ）、６．５９（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．６０−４．７６（ｍ、１Ｈ）、３．９８−４．１５（ｍ、１Ｈ）、３．８５−３．９７（ｍ、２Ｈ）、３．５６−３．６６（ｍ、１Ｈ）、３．４１（ｓ、２Ｈ）、１．４６−１．９２（ｍ、４Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４８７．０８４［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝１．４４ｍｉｎ。
【０３２２】
実施例３０：８−クロロ−１−メチル−３−（２−｛２−［（Ｒ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イル］−エチルアミノ｝−エチル）−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン：
６−［（５Ｒ）−５−（２−アミノエチル）−２−オキソ−３−オキサゾリジニル］−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−３（４Ｈ）−オン（ＷＯ２００９／１０４１４７に従っ
て製造。）と製造Ｑの化合物を出発物質として、手順Ｇを用いて、表題化合物を無色の固体（５３ｍｇ；収率３１％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：１０．５３（ｂｒ．  ｓ、１Ｈ）、８．０１（ｄｄ、Ｊ＝１．６、７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８０（ｄｄ、Ｊ＝１．６、７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．２２−７．３５（ｍ、３Ｈ）、７．０４（ｄｄ、Ｊ＝２．３、８．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．６１−４．７５（ｍ、１Ｈ）、３．９５−４．０８（ｍ、３Ｈ）、３．６０−３．７１（ｍ、４Ｈ）、３．４１（ｓ、２Ｈ）、２．５７−２．８０（ｍ、４Ｈ）、１．７０−１．８２（ｍ、２Ｈ）。ＨＲ  ＬＣ−ＭＳ：ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５３０．１２７５［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝１．０４ｍｉｎ。
【０３２３】
実施例３１：８−クロロ−１−メチル−３−｛３−［（Ｓ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イル］−プロピル｝−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン：
製造Ａの化合物と８−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−２，４−ジオンを、手順Ａを用いて反応させた。５０℃にて２ｈ撹拌した後、反応液を２当量のトリホスゲンで処理し、６０℃にて７ｈさらに攪拌した。反応混合物をさらに手順Ｂに記載されるように処理し、ピンク色の固体（２７ｍｇ；収率２８％）を得た。１Ｈ
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：１０．５０（ｂｒ．  ｓ、１Ｈ）、７．９９−８．０６（ｍ、１Ｈ）、７．７９−７．８７（ｍ、１Ｈ）、７．２４−７．３６（ｍ、３Ｈ）、７．０３−７．１１（ｍ、１Ｈ）、４．６１−４．７６（ｍ、１Ｈ）、４．０１−４．１１（ｍ、１Ｈ）、３．９１−４．０１（ｍ、２Ｈ）、３．６８（ｓ、３Ｈ）、３．５６−３．６７（ｍ、１Ｈ）、３．４１（ｓ、２Ｈ）、１．６２−１．８６（ｍ、４Ｈ）。ＨＲ
ＬＣ−ＭＳ：ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５０１．１００５［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝１．６４ｍｉｎ。
【０３２４】
実施例３２：８−フルオロ−３−｛３−［（Ｒ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イル］−プロピル｝−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン：
３２．ｉ．  ２−アミノ−３−フルオロ−Ｎ−｛３−［（Ｒ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イル］−プロピル｝−ベンズアミド：
２−アミノ−３−フルオロ安息香酸と６−［（Ｒ）−５−（３−アミノ−プロピル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン（ＷＯ２０１０／０４１２１９に記載。）を出発物質として、手順Ｄを用いて、表題化合物をベージュ色の固体（８０ｍｇ；収率５６％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４４５．２［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０３２５】
３２．ｉｉ．  ８−フルオロ−３−｛３−［（Ｒ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イル］−プロピル｝−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン：
中間体３２．ｉを出発物質として、手順Ｂを用いて、表題化合物をベージュ色の固体（４３ｍｇ；収率５８％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：１０．５２（ｂｒ．  ｓ、１Ｈ）、７．５４−７．６３（ｍ、１Ｈ）、７．１８−７．４２（ｍ、３Ｈ）、７．０２−７．１２（ｍ、１Ｈ）、６．７２−６．８６（ｍ、１Ｈ）、４．５９−４．８０（ｍ、１Ｈ）、４．００−４．１４（ｍ、１Ｈ）、３．８７−３．９８（ｍ、２Ｈ）、３．５６−３．６８（ｍ、１Ｈ）、３．４０（ｓ、２Ｈ）、１．５３−１．８８（ｍ、４Ｈ）。ＨＲ  ＬＣ−ＭＳ：ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４７１．１１３１［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝１．３４ｍｉｎ。
【０３２６】
実施例３３：５−メトキシ−３−｛３−［（Ｒ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−
イル］−プロピル｝−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン：
３３．ｉ．  ２−アミノ−６−メトキシ−Ｎ−｛３−［（Ｒ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イル］−プロピル｝−ベンズアミド：
２−アミノ−６−メトキシ安息香酸と６−［（Ｒ）−５−（３−アミノ−プロピル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン（ＷＯ２０１０／０４１２１９に記載。）を出発物質として、手順Ｄを用いて、表題化合物をベージュ色の固体（１７０ｍｇ；収率７８％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４５７．４［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０３２７】
３３．ｉｉ．  ５−メトキシ−３−｛３−［（Ｒ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イル］−プロピル｝−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン：
中間体３３．ｉを出発物質として、手順Ｂを用いて、表題化合物をベージュ色の固体（５０ｍｇ；収率６９％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：１１．２３（ｂｒ．  ｓ、１Ｈ）、１０．５２（ｂｒ．  ｓ、１Ｈ）、７．５１（ｔ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１（ｍ、２Ｈ）、７．００−７．１１（ｍ、１Ｈ）、６．６５−６．７７（ｍ、２Ｈ）、４．６０−４．７６（ｍ、１Ｈ）、４．００−４．１３（ｍ、１Ｈ）、３．８２−３．９２（ｍ、２Ｈ）、３．８１（ｓ、３Ｈ）、３．５７−３．６７（ｍ、１Ｈ）、３．４１（ｓ、２Ｈ）、１．４５−１．９０（ｍ、４Ｈ）。ＨＲ  ＬＣ−ＭＳ：ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４８３．１３４９［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝１．２１ｍｉｎ。
【０３２８】
実施例３４：６−メトキシ−３−｛３−［（Ｒ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イル］−プロピル｝−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン：
３４．ｉ．  ２−アミノ−５−メトキシ−Ｎ−｛３−［（Ｒ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イル］−プロピル｝−ベンズアミド：
２−アミノ−５−メトキシ安息香酸と６−［（Ｒ）−５−（３−アミノ−プロピル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン（ＷＯ２０１０／０４１２１９に記載。）を出発物質として、手順Ｄを用いて、表題化合物をベージュ色の固体（１８０ｍｇ；収率８２％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４５７．４［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０３２９】
３４．ｉｉ．  ６−メトキシ−３−｛３−［（Ｒ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イル］−プロピル｝−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン：
中間体３４．ｉを出発物質として、手順Ｂを用いて、表題化合物をベージュ色の固体（４３ｍｇ；収率５９％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：７．２４−７．３６（ｍ、３Ｈ）、７．１５（ｄｄ、Ｊ＝３．０、８．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．０７（ｄｄ、Ｊ＝２．３、８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．０１（ｍ、１Ｈ）、４．５９−４．７７（ｍ、１Ｈ）、４．０６（ｔ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．８９−３．９８（ｍ、２Ｈ）、３．７４（ｓ、３Ｈ）、３．５７−３．６７（ｍ、１Ｈ）、３．４１（ｓ、２Ｈ）、１．５６−１．８５（ｍ、４Ｈ）。ＨＲ  ＬＣ−ＭＳ：ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４８３．１３４８［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝１．３４ｍｉｎ。
【０３３０】
実施例３５：７−メトキシ−３−｛３−［（Ｓ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イル］−プロピル｝−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン：
３５．ｉ．  （Ｓ）−７−メトキシ−３−（３−（２−オキソ−３−（３−オキソ−３
，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−６−イル）オキサゾリジン−５−イル）プロピル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン：
２−アミノ−４−メトキシ安息香酸と製造Ａの生成物を出発物質として、手順Ｄを用いて、表題化合物をベージュ色の固体（７５ｍｇ；収率５０％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４５７．４［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０３３１】
３５．ｉｉ．  ７−メトキシ−３−｛３−［（Ｓ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イル］−プロピル｝−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン：
中間体３５．ｉを出発物質として、手順Ｂを用いて、表題化合物をベージュ色の固体（３３ｍｇ；収率４２％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：１１．２９（ｂｒ．  ｓ、１Ｈ）、１０．５２（ｂｒ．  ｓ、１Ｈ）、７．８３（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４−７．３６（ｍ、２Ｈ）、７．０１−７．１１（ｍ、１Ｈ）、６．７３−６．８１（ｍ、１Ｈ）、６．５９−６．６３（ｍ、１Ｈ）、４．５８−４．７５（ｍ、１Ｈ）、４．０１−４．１４（ｍ、１Ｈ）、３．８５−３．９５（ｍ、２Ｈ）、３．８０（ｓ、３Ｈ）、３．５６−３．６８（ｍ、１Ｈ）、３．５５（ｓ、２Ｈ）、１．５８−１．８４（ｍ、４Ｈ）。ＨＲ  ＬＣ−ＭＳ：ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４８３．１３３８［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝１．３５ｍｉｎ。
【０３３２】
実施例３６：８−メトキシ−３−｛３−［（Ｒ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イル］−プロピル｝−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン：
３６．ｉ．  ２−アミノ−３−メトキシ−Ｎ−｛３−［（Ｒ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イル］−プロピル｝−ベンズアミド：
２−アミノ−３−メトキシ安息香酸と６−［（Ｒ）−５−（３−アミノ−プロピル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン（ＷＯ２０１０／０４１２１９に記載。）を出発物質として、手順Ｄを用いて、表題化合物をベージュ色の固体（１７９ｍｇ；収率８２％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４５７．４［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０３３３】
３６．ｉｉ．  ８−メトキシ−３−｛３−［（Ｒ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イル］−プロピル｝−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン：
中間体３６．ｉ．を出発物質として、手順Ｂを用いて、表題化合物をベージュ色の固体（７３ｍｇ；収率１００％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：７．２１−７．４３（ｍ、３Ｈ）、６．９５−７．１１（ｍ、２Ｈ）、６．７６−６．８８（ｍ、１Ｈ）、４．５９−４．７７（ｍ、１Ｈ）、３．９９−４．１２（ｍ、１Ｈ）、３．８４−３．９９（ｍ、２Ｈ）、３．７８（ｓ、３Ｈ）、３．５５−３．６６（ｍ、１Ｈ）、３．４１（ｓ、２Ｈ）、１．５１−１．８９（ｍ、４Ｈ）。ＨＲ  ＬＣ−ＭＳ：ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４８３．１３３８［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝１．３７ｍｉｎ。
【０３３４】
実施例３７：３−｛３−［（Ｓ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イル］−プロピル｝−６−ピロリジン−１−イル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン：
３７．ｉ．  （Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（３−（２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−６−イル）オキサゾリジン−５−イル）プロピル）−５−（ピロリジン−１−イル）ベンズアミド：
２−アミノ−５−ピロリジン−１−イル−安息香酸と製造Ａの化合物を出発物質として、手順Ｄを用いて、表題化合物を茶色のフォーム（５６ｍｇ；収率３３％）として得た。Ｍ
Ｓ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４９６．２［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０３３５】
３７．ｉｉ．  ３−｛３−［（Ｓ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イル］−プロピル｝−６−ピロリジン−１−イル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン：
中間体３７．ｉを出発物質として、手順Ｂを用いて、表題化合物をベージュ色の固体（２１ｍｇ；収率３６％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：１１．０６（ｂｒ．  ｓ、１Ｈ）、１０．５２（ｂｒ．  ｓ、１Ｈ）、７．２５−７．３５（ｍ、２Ｈ）、６．９５−７．１０（ｍ、３Ｈ）、６．９２（ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．６０−４．７６（ｍ、１Ｈ）、４．００−４．１１（ｍ、１Ｈ）、３．８９−３．９９（ｍ、２Ｈ）、３．６２（ｄｄ、Ｊ＝７．２、８．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．４１（ｓ、２Ｈ）、３．１７−３．２５（ｍ、４Ｈ）、１．８９−２．０１（ｍ、４Ｈ）、１．６１−１．８３（ｍ、４Ｈ）。ＨＲ  ＬＣ−ＭＳ：ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５２２．１８０３［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝１．５６ｍｉｎ。
【０３３６】
実施例３８：６，７−ジフルオロ−３−｛３−［（Ｒ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イル］−プロピル｝−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン：
３８．ｉ．  （Ｒ）−６，７−ジフルオロ−３−（３−（２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−６−イル）オキサゾリジン−５−イル）プロピル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン：
２−アミノ−４，５−ジフルオロ安息香酸と６−［（Ｒ）−５−（３−アミノ−プロピル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン（ＷＯ２０１０／０４１２１９に記載。）を出発物質として、手順Ｄを用いて、表題化合物をベージュ色の固体（７６ｍｇ；収率５７％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４６３．２［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０３３７】
３８．ｉｉ．  ６，７−ジフルオロ−３−｛３−［（Ｒ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イル］−プロピル｝−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン：
中間体３８．ｉを出発物質として、手順Ｂを用いて、表題化合物を茶色の固体（２３ｍｇ；収率３１％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：１１．５０（ｂｒ．
ｓ、１Ｈ）、１０．５０（ｂｒ．  ｓ、１Ｈ）、７．７９−７．９７（ｍ、１Ｈ）、７．２２−７．４０（ｍ、３Ｈ）、７．００−７．１７（ｍ、１Ｈ）、４．５９−４．７７（ｍ、１Ｈ）、４．００−４．１５（ｍ、１Ｈ）、３．８４−３．９９（ｍ、２Ｈ）、３．５５−３．６８（ｍ、１Ｈ）、３．４１（ｓ、２Ｈ）、１．５３−１．９２（ｍ、４Ｈ）。ＨＲ  ＬＣ−ＭＳ：ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４８９．１０５１［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝１．４４ｍｉｎ。
【０３３８】
実施例３９：６，７−ジメトキシ−３−｛３−［（Ｒ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イル］−プロピル｝−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン：
３９．ｉ．  （Ｒ）−６，７−ジメトキシ−３−（３−（２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−６−イル）オキサゾリジン−５−イル）プロピル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン：
２−アミノ−４，５−ジメトキシ安息香酸と６−［（Ｒ）−５−（３−アミノ−プロピル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン（ＷＯ２０１０／０４１２１９に記載。）を出発物質として、手順Ｄを用いて、表題化合物を茶色の固体（１２３ｍｇ；収率８７％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４８７．４［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０３３９】
３９．ｉｉ．  ６，７−ジメトキシ−３−｛３−［（Ｒ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イル］−プロピル｝−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン：
中間体３９．ｉを出発物質として、手順Ｂを用いて、表題化合物を茶色の固体（４５ｍｇ；収率４３％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：１１．２０（ｂｒ．
ｓ、１Ｈ）、１０．５３（ｂｒ．  ｓ、１Ｈ）、７．２０−７．４３（ｍ、３Ｈ）、６．９８−７．１３（ｍ、１Ｈ）、６．６０−６．７３（ｍ、１Ｈ）、４．５７−４．８２（ｍ、１Ｈ）、３．９９−４．１７（ｍ、１Ｈ）、３．８７−３．９８（ｍ、１Ｈ）、３．８１（ｓ、３Ｈ）、３．７７（ｓ、３Ｈ）、３．６８−３．７８（ｍ、１Ｈ）、３．５６−３．６８（ｍ、１Ｈ）、３．４１（ｓ、２Ｈ）、１．４７−１．９７（ｍ、４Ｈ）。ＨＲ  ＬＣ−ＭＳ：ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５１３．１４４５［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝１．２８ｍｉｎ。
【０３４０】
実施例４０：５，８−ジクロロ−３−｛３−［（Ｓ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イル］−プロピル｝−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン：
４０．ｉ．  （Ｓ）−２−アミノ−３，６−ジクロロ−Ｎ−（３−（２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−６−イル）オキサゾリジン−５−イル）プロピル）ベンズアミド：
製造Ａの化合物と５，８−ジクロロキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンを出発物質として、手順Ａを用いて、表題化合物を黄色のオイル（９０ｍｇ；収率４２％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：１０．５４（ｂｒ．  ｓ、１Ｈ）、８．５７（ｔ、１Ｈ）、７．３４（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．０８（ｄｄ、Ｊ＝２．４、８．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．６５（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．２６（ｂｒ．  ｓ、２Ｈ）、４．６３−４．７５（ｍ、１Ｈ）、４．０６−４．１４（ｍ、１Ｈ）、３．５８−３．６８（ｍ、１Ｈ）、３．４１（ｓ、２Ｈ）、３．１５（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．７１−１．８７（ｍ、２Ｈ）、１．５４−１．７１（ｍ、２Ｈ）。
【０３４１】
４０．ｉｉ．  ５，８−ジクロロ−３−｛３−［（Ｓ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イル］−プロピル｝−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン：
中間体４０．ｉを出発物質として、手順Ｂを用いて、表題化合物をベージュ色の固体（７０ｍｇ；収率７４％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：１０．８５（ｂｒ．  ｓ、１Ｈ）、１０．５３（ｂｒ．  ｓ、１Ｈ）、７．７３（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２６−７．３０（ｍ、１Ｈ）、７．２５（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．０４−７．１０（ｍ、１Ｈ）、４．５９−４．７９（ｍ、１Ｈ）、４．０１−４．１２（ｍ、１Ｈ）、３．８７−３．９６（ｍ、２Ｈ）、３．５８−３．６８（ｍ、１Ｈ）、３．４１（ｓ、２Ｈ）、１．５９−１．８９（ｍ、４Ｈ）。ＨＲ  ＬＣ−ＭＳ：ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５２１．０４４９［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝１．５３ｍｉｎ。
【０３４２】
実施例４１：２−｛３−［（Ｒ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イル］−プロピル｝−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］キナゾリン−１，３−ジオン：
４１．ｉ．  （Ｒ）−Ｎ−（３−（２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−６−イル）オキサゾリジン−５−イル）プロピル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−８−カルボキサミド：
１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−８−カルボン酸と６−［（Ｒ）−５−（３−アミノ−プロピル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン（ＷＯ２０１０／０４１２１９に記載。）を出発物質として、手順Ｄを用いて、表題化合物をベージュ色の固体（１１４ｍｇ；収率８５％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４６７．３［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０３４３】
４１．ｉｉ．  ２−｛３−［（Ｒ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イル］−プロピル｝−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］キナゾリン−１，３−ジオン：
中間体４１．ｉを出発物質として、手順Ｂを用いて、表題化合物を茶色の固体（３２ｍｇ；収率３０％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：１０．５４（ｂｒ．
ｓ、１Ｈ）、７．７２−７．８１（ｍ、１Ｈ）、７．２４−７．４０（ｍ、３Ｈ）、７．００−７．１１（ｍ、２Ｈ）、４．５６−４．８３（ｍ、１Ｈ）、４．０１−４．１７（ｍ、１Ｈ）、３．７６−３．８６（ｍ、２Ｈ）、３．６０−３．７２（ｍ、１Ｈ）、３．４４−３．５３（ｍ、２Ｈ）、３．４１（ｓ、２Ｈ）、２．７４−２．８２（ｍ、２Ｈ）、１．５８−２．０２（ｍ、６Ｈ）。ＨＲ  ＬＣ−ＭＳ：ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４９３．１５５１［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝１．５１ｍｉｎ。
【０３４４】
実施例４２：３−｛３−［（Ｓ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イル］−プロピル｝−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］キナゾリン−２，４−ジオン：
４２．ｉ．  ３−アミノ−ナフタレン−２−カルボン酸｛３−［（Ｓ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イル］−プロピル｝−アミド：
３−アミノ−２−ナフトエ酸と製造Ａの化合物を出発物質として、手順Ｄを用いて、表題化合物をベージュ色の固体（１００ｍｇ；収率５６％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４７７．０［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０３４５】
４２．ｉｉ．  ３−｛３−［（Ｓ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イル］−プロピル｝−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］キナゾリン−２，４−ジオン：
中間体４２．ｉを出発物質として、手順Ｂを用いて、表題化合物を茶色の固体（７ｍｇ；収率９％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：１１．５０（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、１０．５５（ｂｒ．  ｓ、１Ｈ）、８．７０（ｓ、１Ｈ）、８．１２（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．９２（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５７−７．６５（ｍ、１Ｈ）、７．５５（ｓ、１Ｈ）、７．４３−７．５０（ｍ、１Ｈ）、７．３５（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．０９（ｄｄ、Ｊ＝２．３、８．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．６８−４．７９（ｍ、１Ｈ）、４．０６−４．１４（ｍ、１Ｈ）、３．９８−４．０６（ｍ、２Ｈ）、３．６７（ｄｄ、Ｊ＝７．４、８．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．４４（ｓ、２Ｈ）、１．６６−１．９１（ｍ、４Ｈ）。ＨＲ  ＬＣ−ＭＳ：ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５０３．１３８８［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝１．５５ｍｉｎ。
【０３４６】
実施例４３：１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−８−メトキシ−３−｛３−［（Ｓ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イル］−プロピル｝−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン：
１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−８−メトキシ−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン（Ｏｒｇ．Ｐｒｏｃｅｓｓ  Ｒｅｓ．Ｄｅｖ．（２００７）、１１（３）、４４１−４４９に記載。）と６−［（５Ｓ）−５−［３−［（メチルスルフォニル）オキシ］
プロピル］−２−オキソ−３−オキサゾリジニル］−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−３（４Ｈ）−オン（ＷＯ２０１０／０４１１９４に従って製造。）を出発物質として、手順Ｅを用いて、表題化合物を無色の固体（１４０ｍｇ；収率６５％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：１０．５３（ｂｒ．  ｓ、１Ｈ）、７．６７（ｄｄ、Ｊ＝８．４、９．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５−７．３３（ｍ、２Ｈ）、７．０７（ｄｄ、Ｊ＝２．４、８．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．６０−４．７５（ｍ、１Ｈ）、４．００−４．１１（ｍ、１Ｈ）、３．８４−３．９５（ｍ、６Ｈ）、３．３．５６−３．６５（ｍ、１Ｈ）、３．４１（ｓ、２Ｈ）、１．５７−１．８１（ｍ、４Ｈ）、０．９４−１．０４（ｍ、２Ｈ）、０．５８−０．６８（ｍ、２Ｈ）。ＨＲ  ＬＣ−ＭＳ：ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５５９．１４６４［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝１．７３ｍｉｎ。
【０３４７】
実施例４４：２−｛３−［（Ｓ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イル］−プロピル｝−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］キナゾリン−１，３−ジオン：
６，７−ジヒドロピリド［３，２，１−ｉｊ］キナゾリン−１，３（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン（ＷＯ０１／７９２０６に従って製造。）と６−［（５Ｓ）−５−［３−［（メチルスルフォニル）オキシ］プロピル］−２−オキソ−３−オキサゾリジニル］−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−３（４Ｈ）−オン（ＷＯ２０１０／０４１１９４に従って製造。）を出発物質として、手順Ｅを用いて、表題化合物を無色の固体（４８ｍｇ；収率２５％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：１０．５２（ｂｒ．  ｓ、１Ｈ）、７．８５（ｄｄ、Ｊ＝１．４、７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５１（ｄｄ、Ｊ＝０．５、７．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４−７．３４（ｍ、２Ｈ）、７．１２−７．１９（ｍ、１Ｈ）、７．０７（ｄｄ、Ｊ＝２．３、８．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．６０−４．７７（ｍ、１Ｈ）、４．０６（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．８９−４．０２（ｍ、４Ｈ）、３．６３（ｄｄ、Ｊ＝７．１、８．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．４１（ｓ、２Ｈ）、２．８１−２．９１（ｍ、２Ｈ）、１．９０−２．０４（ｍ、２Ｈ）、１．６２−１．８２（ｍ、４Ｈ）。ＨＲ
ＬＣ−ＭＳ：ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４９３．１５４５［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝１．５５ｍｉｎ。
【０３４８】
実施例４５：２−｛３−［（Ｓ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イル］−プロピル｝−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］キナゾリン−１，３−ジオン：
６，７−ジヒドロピリド［３，２，１−ｉｊ］キナゾリン−１，３（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン（ＷＯ０１／７９２０６に従って製造。）と中間体Ｄ．ｉを出発物質として、手順Ｅを用いて、表題化合物を明青色の固体（２１ｍｇ；収率１１％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：７．８２−７．８８（ｍ、１Ｈ）、７．５６（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８−７．５３（ｍ、１Ｈ）、７．３７−７．４１（ｍ、１Ｈ）、７．１６（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．６５−４．７３（ｍ、１Ｈ）、４．５８（ｓ、２Ｈ）、４．１２−４．２２（ｍ、１Ｈ）、３．８９−４．０３（ｍ、４Ｈ）、３．６２−３．７４（ｍ、１Ｈ）、２．８２−２．９２（ｍ、２Ｈ）、１．８８−２．０４（ｍ、２Ｈ）、１．６２−１．８７（ｍ、４Ｈ）。ＨＲ  ＬＣ−ＭＳ：ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４７８．１７３１［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝１．４８ｍｉｎ。
【０３４９】
実施例４６：７−ブロモ−１−メチル−３−｛３−［（Ｒ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イル］−プロピル｝−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン：
製造Ｅの化合物と６−［（５Ｒ）−５−［３−［（メチルスルフォニル）オキシ］プロピル］−２−オキソ−３−オキサゾリジニル］−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−３（４
Ｈ）−オン（ＷＯ２０１０／０４１２１９に従って製造。）を出発物質として、手順Ｅを用いて、表題化合物を無色の固体（１５２ｍｇ；収率１７％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：１０．５３（ｂｒ．  ｓ、１Ｈ）、７．９４（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６（ｄｄ、Ｊ＝１．７、８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５−７．３３（ｍ、２Ｈ）、７．０６（ｄｄ、Ｊ＝２．４、８．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．６１−４．７５（ｍ、１Ｈ）、４．０６（ｔ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．９３−４．０２（ｍ、２Ｈ）、３．６２（ｄｄ、Ｊ＝７．３、８．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．４９（ｓ、３Ｈ）、３．４１（ｓ、２Ｈ）、１．６１−１．８４（ｍ、４Ｈ）。ＨＲ  ＬＣ−ＭＳ：ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５４５．０５１［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝１．６６ｍｉｎ。
【０３５０】
実施例４７：１−メチル−３−｛３−［（Ｒ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イル］−プロピル｝−７−ビニル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン：
実施例４６の化合物（０．３３ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）錯体（０．０１６ｍｍｏｌ）、ビニルボロン酸無水物ピリジン錯体（０．１６５ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（０．３３ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（２．５ｍｌ）と水（０．８ｍｌ）中に懸濁したものを、アルゴンでパージした。反応混合物を１００℃にて一晩撹拌した。反応混合物をｒｔに冷却し、水及びＥＡで希釈した。有機層を分離し、水層をＥＡで抽出した。有機層を合わせたものを塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮した。得られた物質を、ＴＢＭＥ／ＭｅＯＨ、ＥＡ／ＭｅＯＨ、及び最後にＤＣＭから順次結晶化させ、表題化合物を定量的な収率で無色の結晶として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：１０．５５（ｓ、１Ｈ）、８．００（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１−７．５０（ｍ、２Ｈ）、７．２５−７．３６（ｍ、２Ｈ）、７．０５−７．１２（ｍ、１Ｈ）、６．８８（ｄｄ、Ｊ＝１１．０、１７．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．１３（ｄ、Ｊ＝１７．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．４７−５．５４（ｍ、１Ｈ）、４．５９−４．８０（ｍ、１Ｈ）、４．０２−４．１１（ｍ、１Ｈ）、３．９５−４．０２（ｍ、２Ｈ）、３．５８−３．６７（ｍ、１Ｈ）、３．５４（ｓ、３Ｈ）、３．４２（ｓ、２Ｈ）、１．６１−１．８６（ｍ、４Ｈ）。ＨＲ  ＬＣ−ＭＳ：ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４９３．１５４７［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝１．６１ｍｉｎ。
【０３５１】
実施例４８：ｒａｃ−３−｛４−［２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イル］−ブチル｝−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン：
４８．ｉ．  ｒａｃ−２−アミノ−Ｎ−｛４−［２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イル］−ブチル｝−ベンズアミド：
製造Ｆの化合物とイサト酸無水物を出発物質として、手順Ａを用いて、表題化合物を黄色がかったフォーム（４９０ｍｇ；収率８９％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４４１．４［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０３５２】
４８．ｉｉ．  ｒａｃ−３−｛４−［２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イル］−ブチル｝−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン：
中間体４８．ｉを出発物質として、手順Ｂを用いて、表題化合物をベージュ色の固体（８０ｍｇ；収率７５％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：１１．３９（ｂｒ．  ｓ、１Ｈ）、１０．５３（ｂｒ．  ｓ、１Ｈ）、７．９１（ｄｄ、Ｊ＝１．３、７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９−７．６７（ｍ、１Ｈ）、７．３４（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．１１−７．２４（ｍ、２Ｈ）、７．０６（ｄｄ、Ｊ＝２．３、８．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．５７−４．７２（ｍ、１Ｈ）、
４．０６（ｔ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．９０（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．６４（ｄｄ、Ｊ＝７．２、８．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．４１（ｓ、２Ｈ）、１．６９−１．８１（ｍ、２Ｈ）、１．５６−１．６９（ｍ、２Ｈ）、１．３３−１．４８（ｍ、２Ｈ）。ＨＲ  ＬＣ−ＭＳ：ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４６７．１３９２［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝１．３８ｍｉｎ。
【０３５３】
実施例４９：３−｛（ＲＳ）−２−ヒドロキシ−４−［（ＲＳ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イル］−ブチル｝−１−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン：１−メチルキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンと製造Ｇの化合物を出発物質として、手順Ｅを用いて、表題化合物をベージュ色の固体（６０ｍｇ；収率４４％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：１０．７０（ｂｒ．  ｓ、１Ｈ）、８．０４（ｄｔ、Ｊ＝１．６、８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７１−７．８１（ｍ、１Ｈ）、７．４３（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４−７．３４（ｍ、２Ｈ）、６．８５−６．９６（ｍ、２Ｈ）、４．７６−４．８３（ｍ、１Ｈ）、４．５５−４．７１（ｍ、１Ｈ）、４．５２（ｓ、２Ｈ）、３．９６−４．１２（ｍ、２Ｈ）、３．７６−３．９２（ｍ、２Ｈ）、３．５７−３．７０（ｍ、１Ｈ）、３．５０（ｓ、３Ｈ）、１．２４−１．９５（ｍ、４Ｈ）。ＨＲ  ＬＣ−ＭＳ：ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４８１．１７１８［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝１．２２ｍｉｎ。
【０３５４】
実施例５０：３−｛（ＲＳ）−２−ヒドロキシ−４−［（Ｒ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イル］−ブチル｝−１−メチル−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン：
１−メチルキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンと製造Ｈの化合物を出発物質として、手順Ｅを用いて、表題化合物をベージュ色の固体（２１ｍｇ；収率１５％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：１０．８４（ｂｒ．  ｓ、１Ｈ）、７．９８−８．０７（ｍ、１Ｈ）、７．７０−７．８２（ｍ、２Ｈ）、７．６１−７．７０（ｍ、１Ｈ）、７．４３（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４−７．３２（ｍ、１Ｈ）、４．８０−４．８８（ｍ、１Ｈ）、４．５９−４．７５（ｍ、１Ｈ）、４．１２−４．２６（ｍ、１Ｈ）、４．０１−４．１０（ｍ、１Ｈ）、３．７６−３．９１（ｍ、２Ｈ）、３．６５−３．７６（ｍ、１Ｈ）、３．５０（ｓ、５Ｈ）、１．２４−１．９４（ｍ、４Ｈ）。ＨＲ  ＬＣ−ＭＳ：ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４９８．１４５１［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝１．３３ｍｉｎ。
【０３５５】
実施例５１：１−メチル−３−｛４−［（Ｒ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イル］−ブチル｝−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン：
１−メチルキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンと製造Ｉの化合物を出発物質として、手順Ｅを用いて、表題化合物を無色の固体（２５ｍｇ；収率３％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：１０．８３（ｂｒ．  ｓ、１Ｈ）、７．９８−８．０９（ｍ、１Ｈ）、７．７１−７．８２（ｍ、２Ｈ）、７．６０−７．７１（ｍ、１Ｈ）、７．３７−７．４９（ｍ、１Ｈ）、７．２１−７．３５（ｍ、１Ｈ）、４．５７−４．７７（ｍ、１Ｈ）、４．１１−４．２６（ｍ、１Ｈ）、３．８８−４．０３（ｍ、２Ｈ）、３．６１−３．７９（ｍ、１Ｈ）、３．５１（ｓ、５Ｈ）、１．５３−１．８９（ｍ、４Ｈ）、１．２４−１．５３（ｍ、２Ｈ）。ＨＲ  ＬＣ−ＭＳ：ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４８２．１５０３［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝１．５４ｍｉｎ。
【０３５６】
実施例５２：１−メチル−３−｛４−［（Ｒ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−オキサ
ゾリジン−５−イル］−ブチル｝−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン：
１−メチルキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンと製造Ｊの化合物を出発物質として、手順Ｅを用いて、表題化合物を無色の固体（３２ｍｇ；収率１３％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：１１．１５（ｂｒ．  ｓ、１Ｈ）、８．０４（ｄｄ、Ｊ＝１．５、７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．７２−７．８０（ｍ、１Ｈ）、７．５３−７．５８（ｍ、１Ｈ）、７．３６−７．４７（ｍ、２Ｈ）、７．２４−７．３２（ｍ、１Ｈ）、４．６０−４．７２（ｍ、１Ｈ）、４．５８（ｓ、２Ｈ）、４．１２−４．２２（ｍ、１Ｈ）、３．９６（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．６９（ｄｄ、Ｊ＝７．０、１０．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．５０（ｓ、３Ｈ）、１．５６−１．８２（ｍ、４Ｈ）、１．２８−１．５０（ｍ、２Ｈ）。ＨＲ  ＬＣ−ＭＳ：ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４６６．１７２９［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝１．４４ｍｉｎ。
【０３５７】
実施例５３：３−（２−｛［（Ｒ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イルメチル］−アミノ｝−エチル）−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン：
３−（２−アミノエチル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−キナゾリンジオン（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（１９９２）、３５（２６）、４９０３−１０に従って製造。）とメタンスルホン酸（Ｓ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イルメチルエステル（その（Ｒ）−エナンチオマーと同様にして製造、ＷＯ２０１０／０４１１９４に記載。）を出発物質として、手順Ｆを用いて、表題化合物を黄色の固体（２１ｍｇ；収率１８％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：１１．３４（ｂｒ．  ｓ、１Ｈ）、１０．７９（ｂｒ．  ｓ、１Ｈ）、７．８９（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５−７．７８（ｍ、３Ｈ）、７．０７−７．２１（ｍ、２Ｈ）、４．６１−４．７６（ｍ、１Ｈ）、４．０９（ｔ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．８９−４．０１（ｍ、２Ｈ）、３．７７−３．８９（ｍ、１Ｈ）、３．５０（ｓ、２Ｈ）、２．８３−２．９２（ｍ、２Ｈ）、２．７３−２．８３（ｍ、２Ｈ）。ＨＲ  ＬＣ−ＭＳ：ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４６９．１３０２［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．８７ｍｉｎ。
【０３５８】
実施例５４：３−（２−｛［（Ｒ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イルメチル］−アミノ｝−エチル）−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン：
３−（２−アミノエチル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−キナゾリンジオン（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（１９９２）、３５（２６）、４９０３−１０に従って製造。）と６−（（Ｓ）−５−ヨードメチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン（ＷＯ２００８／１２６０３４に従って製造。）を出発物質として、手順Ｆを用いて、表題化合物を黄色の固体（２３ｍｇ；収率１９％）として得た。１Ｈ
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：１１．３６（ｂｒ．  ｓ、１Ｈ）、１０．５２（ｂｒ．  ｓ、１Ｈ）、７．８９（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６−７．６７（ｍ、１Ｈ）、７．３１（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２６（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．１０−７．２０（ｍ、２Ｈ）、６．９９−７．０６（ｍ、１Ｈ）、４．５９−４．７５（ｍ、１Ｈ）、３．８９−４．０８（ｍ、３Ｈ）、３．６８−３．７８（ｍ、１Ｈ）、３．４１（ｓ、２Ｈ）、２．８６（ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．７５−２．８３（ｍ、２Ｈ）。ＨＲ  ＬＣ−ＭＳ：ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４６８．１３４３［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．８５ｍｉｎ。
【０３５９】
実施例５５：１−メチル−３−（２−｛［（Ｒ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イルメチル］−アミノ｝−エチル）−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン
ギ酸塩：
製造Ｋの化合物とメタンスルホン酸（Ｓ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イルメチルエステル（その（Ｒ）−エナンチオマーと同様にして製造、ＷＯ２０１０／０４１１９４に記載。）を出発物質として、手順Ｆを用いて、ＨＰＬＣによる精製（３８ｍｇ；収率１６％）の後、表題の塩を黄色のフォームとして得た。ＨＲ  ＬＣ−ＭＳ：ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４８３．１４５５［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．９３ｍｉｎ。
【０３６０】
実施例５６：１−メチル−３−（２−｛［（Ｒ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イルメチル］−アミノ｝−エチル）−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン：
６−（（Ｒ）−５−アミノメチル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン（ＷＯ２００８／１２６０２４に従って製造。）と製造Ｌの化合物を出発物質として、手順Ｇを用いて、表題化合物を無色の固体（６６ｍｇ；収率６０％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：１０．５２（ｂｒ．
ｓ、１Ｈ）、８．０１（ｄｄ、Ｊ＝１．６、７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０−７．７７（ｍ、１Ｈ）、７．４０（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２２−７．３２（ｍ、３Ｈ）、７．０２（ｄｄ、Ｊ＝２．４、８．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．５９−４．７２（ｍ、１Ｈ）、３．９１−４．１１（ｍ、３Ｈ）、３．７２（ｄｄ、Ｊ＝６．６、８．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．４７（ｓ、３Ｈ）、３．４１（ｓ、２Ｈ）、２．７６−２．８９（ｍ、４Ｈ）。ＨＲ  ＬＣ−ＭＳ：ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４８２．１５０２［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．９１ｍｉｎ。
【０３６１】
実施例５７：１，５−ジメチル−３−（２−｛［（Ｒ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イルメチル］−アミノ｝−エチル）−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン：
６−（（Ｒ）−５−アミノメチル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン（ＷＯ２００８／１２６０２４に従って製造。）と製造Ｍの化合物を出発物質として、手順Ｇを用いて、表題化合物を無色の固体（６２ｍｇ；収率４２％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：１０．５１（ｂｒ．
ｓ、１Ｈ）、７．５６（ｔ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．１９−７．２７（ｍ、２Ｈ）、６．９７−７．１１（ｍ、２Ｈ）、４．５８−４．７４（ｍ、１Ｈ）、３．９０−４．０７（ｍ、３Ｈ）、３．６７−３．７７（ｍ、１Ｈ）、３．４５（ｓ、３Ｈ）、３．４２（ｓ、２Ｈ）、２．８２−２．８６（ｍ、２Ｈ）、２．８０（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．６８（ｓ、３Ｈ）。ＨＲ  ＬＣ−ＭＳ：ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４９６．１６６４［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．９９ｍｉｎ。
【０３６２】
実施例５８：１，５−ジメチル−３−（２−｛［（Ｓ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イルメチル］−アミノ｝−エチル）−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン：
製造Ｎの化合物と製造Ｍの化合物を出発物質として、手順Ｇを用いて、表題化合物を明黄色の固体（１１０ｇ；収率７４％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：１０．７８（ｂｒ．  ｓ、１Ｈ）、７．７２（ｍ、１Ｈ）、７．６１（ｍ、１Ｈ）、７．５０−７．６０（ｍ、１Ｈ）、７．２２（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．０３（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．６０−４．７６（ｍ、１Ｈ）、４．０２−４．１３（ｍ、１Ｈ）、３．９９（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．８２（ｄｄ、Ｊ＝６．６、１０．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．５１（ｓ、２Ｈ）、３．４５（ｓ、３Ｈ）、２．８２−２．９０（ｍ、２Ｈ）、２．７９（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．６６（ｓ、３Ｈ）。ＨＲ  ＬＣ−ＭＳ：ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４９７．１６１４［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝１．０２ｍｉｎ。
【０３６３】
実施例５９：５−メチル−３−（２−｛［（Ｒ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イルメチル］−アミノ｝−エチル）−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン：
製造Ｏの化合物と６−（（Ｓ）−５−ヨードメチル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン（ＷＯ２００８／１２６０３４に従って製造。）を、手順Ｆに従って反応させた。このようにして得られた化合物は、十分な純度ではないため、さらに手順Ｗを用いて（Ｂｏｃ）２Ｏと反応させ、ＣＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１９：１）により精製し、そして手順Ｕを用いて４Ｍ  ＨＣｌにより脱保護した。そうして、表題化合物を黄色がかったオイル（２１ｍｇ；収率１５％）として得た。ＨＲ  ＬＣ−ＭＳ：  ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４８２．１５０１［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．９５ｍｉｎ。
【０３６４】
実施例６０：８−メチル−３−（２−｛［（Ｒ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イルメチル］−アミノ｝−エチル）−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン：
製造Ｐの化合物と６−（（Ｓ）−５−ヨードメチル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン（ＷＯ２００８／１２６０３４に従って製造。）を、手順Ｆに従って反応させた。このようにして得られた化合物は、十分な純度ではないため、さらに手順Ｗを用いて（Ｂｏｃ）２Ｏと反応させ、ＣＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１９：１）により精製し、そして手順Ｕを用いて４Ｍ  ＨＣｌにより脱保護した。そうして、表題化合物を茶色がかった固体（５８ｍｇ；収率２４％）として得た。ＨＲ  ＬＣ−ＭＳ：ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４８２．１４９８［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．９１ｍｉｎ。
【０３６５】
実施例６１：８−クロロ−１−メチル−３−（２−｛［（Ｒ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イルメチル］−アミノ｝−エチル）−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン：
６−（（Ｒ）−５−アミノメチル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン（ＷＯ２００８／１２６０２４に従って製造。）と製造Ｑの化合物を出発物質として、手順Ｇを用いて、表題化合物を無色の固体（５３ｍｇ；収率２９％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：１０．５２（ｂｒ．
ｓ、１Ｈ）、７．９９（ｄｄ、Ｊ＝１．６、７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８０（ｄｄ、Ｊ＝１．６、７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．２０−７．３２（ｍ、３Ｈ）、７．０１（ｄｄ、Ｊ＝２．３、８．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．５８−４．７１（ｍ、１Ｈ）、３．９０−４．０４（ｍ、３Ｈ）、３．７０（ｄｄ、Ｊ＝６．６、８．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．６４（ｓ、３Ｈ）、３．４１（ｓ、２Ｈ）、２．７４−２．９２（ｍ、４Ｈ）。ＨＲ  ＬＣ−ＭＳ：ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５１６．１１１１［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝１．０２ｍｉｎ。
【０３６６】
実施例６２：８−クロロ−１−メチル−３−（２−｛［（Ｓ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イルメチル］−アミノ｝−エチル）−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン：
製造Ｎの化合物と製造Ｑの化合物を出発物質として、手順Ｇを用いて、表題化合物を明黄色の固体（３９ｍｇ；収率２１％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：１０．８０（ｂｒ．  ｓ、１Ｈ）、７．９８（ｄｄ、Ｊ＝１．６、７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７９（ｄｄ、Ｊ＝１．６、７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．７３（ｍ、１Ｈ）、７．６２（ｍ、１Ｈ）、７．２４（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．６１−４．７４（ｍ、１Ｈ）、４．０３−４．１２（ｍ、１Ｈ）、３．９９（ｔｄ、Ｊ＝２．２、６．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．７５−３．８６（ｍ、１Ｈ）、３．６５（ｓ、３Ｈ）、３．５０（ｓ、２Ｈ）、
２．７４−２．８９（ｍ、４Ｈ）。ＨＲ  ＬＣ−ＭＳ：ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５１７．１０６９［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝１．０４ｍｉｎ。
【０３６７】
実施例６３：ｒａｃ−（Ｅ）−３−［１−メチル−２，４−ジオキソ−３−（２−｛２−［２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イル］−エチルアミノ｝−エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イル］−アクリル酸メチルエステル：
６−［５−（２−アミノエチル）−２−オキソ−３−オキサゾリジニル］−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−３（４Ｈ）−オン（ＷＯ２００８／１２６０２４に従って製造。）と製造Ｓの化合物を出発物質として、手順Ｇを用いて、表題化合物を明黄色の固体（５０ｍｇ；収率２６％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：８．２２（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．０７（ｂｒ．  ｓ、１Ｈ）、７．７２（ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６−７．４４（ｍ、２Ｈ）、７．２２−７．３０（ｍ、２Ｈ）、６．９４（ｄｄ、Ｊ＝２．３、８．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．５６（ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．６６−４．８２（ｍ、１Ｈ）、４．１９−４．２８（ｍ、２Ｈ）、４．０４（ｔ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．８４（ｓ、３Ｈ）、３．７２（ｄｄ、Ｊ＝７．１、８．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．６３（ｓ、３Ｈ）、３．４９（ｓ、２Ｈ）、２．９３−３．００（ｍ、２Ｈ）、２．８２−２．９３（ｍ、２Ｈ）、１．８１−２．０８（ｍ、２Ｈ）。ＨＲ  ＬＣ−ＭＳ：ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５８０．１８７［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝１．０６ｍｉｎ。
【０３６８】
実施例６４：８−クロロ−３−（２−｛［（Ｒ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イルメチル］−アミノ｝−エチル）−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン：
製造Ｒの化合物と６−（（Ｓ）−５−ヨードメチル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン（ＷＯ２００８／１２６０３４に従って製造。）を、手順Ｆに従って反応させた。このようにして得られた化合物は、十分な純度ではないため、さらに手順Ｗを用いて（Ｂｏｃ）２Ｏと反応させ、ＣＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１９：１）により精製し、そして手順Ｕを用いて４Ｍ  ＨＣｌにより脱保護した。そうして、表題化合物を明黄色の固体（７０ｍｇ；収率３２％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：１０．５２（ｂｒ．  ｓ、１Ｈ）、７．８４−７．９４（ｍ、１Ｈ）、７．７２−７．８３（ｍ、１Ｈ）、７．２３−７．３５（ｍ、２Ｈ）、７．１３−７．２３（ｍ、１Ｈ）、７．００−７．１０（ｍ、１Ｈ）、４．６０−４．８０（ｍ、１Ｈ）、３．８９−４．１２（ｍ、３Ｈ）、３．６７−３．８１（ｍ、１Ｈ）、３．４２（ｓ、２Ｈ）、２．７８−３．０４（ｍ、４Ｈ）、１．１５−１．３０（ｍ、１Ｈ）。ＨＲ  ＬＣ−ＭＳ：ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５０２．０９５１［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．９２ｍｉｎ。
【０３６９】
実施例６５：（Ｅ）−３−［１−メチル−２，４−ジオキソ−３−（２−｛［（Ｓ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イルメチル］−アミノ｝−エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリン−７−イル］−アクリル酸メチルエステル：
６−（（Ｒ）−５−アミノメチル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン（ＷＯ２００８／１２６０２４に従って製造。）と製造Ｓの化合物を出発物質として、手順Ｇを用いて、表題化合物を明黄色の固体（１５０ｍｇ；収率８０％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：８．１６（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．０７（ｂｒ．  ｓ、１Ｈ）、７．７１（ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９（ｄｄ、Ｊ＝１．３、８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．１５−７．２３（ｍ、２Ｈ）、６．８４（ｄｄ、Ｊ＝２．３、８．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．５８（ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．６３−４．８０（ｍ、
１Ｈ）、４．１５−４．３０（ｍ、２Ｈ）、３．８８−３．９３（ｍ、１Ｈ）、３．８１−３．８８（ｍ、１Ｈ）、３．８４（ｓ、３Ｈ）、３．５７（ｓ、３Ｈ）、３．３９（ｓ、２Ｈ）、２．８８−３．１５（ｍ、４Ｈ）。ＨＲ  ＬＣ−ＭＳ：ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５６６．１７１１［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝１．０４ｍｉｎ。
【０３７０】
実施例６６：２−（２−｛［（Ｒ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イルメチル］−アミノ｝−エチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］キナゾリン−１，３−ジオン：
６−（（Ｒ）−５−アミノメチル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン（ＷＯ２００８／１２６０２４に従って製造。）と製造Ｔの化合物を出発物質として、手順Ｇを用いて、表題化合物を無色のフォーム（４７ｍｇ；収率３１％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：１０．５２（ｂｒ．  ｓ、１Ｈ）、７．８２（ｄｄ、Ｊ＝１．６、７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５−７．５１（ｍ、１Ｈ）、７．３０（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．０９−７．１６（ｍ、１Ｈ）、７．０２（ｄｄ、Ｊ＝２．４、８．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．５９−４．７３（ｍ、１Ｈ）、３．８５−４．１０（ｍ、５Ｈ）、３．７３（ｄｄ、Ｊ＝６．５、８．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．４１（ｓ、２Ｈ）、２．７５−２．９３（ｍ、６Ｈ）、１．８７−２．００（ｍ、２Ｈ）。ＨＲ  ＬＣ−ＭＳ：ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５０８．１６６７［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝０．９９ｍｉｎ。
【０３７１】
実施例６７：２−（２−｛［（Ｓ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イルメチル］−アミノ｝−エチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］キナゾリン−１，３−ジオン：
製造Ｎの化合物と製造Ｔの化合物を出発物質として、手順Ｇを用いて、表題化合物を無色のフォーム（２６ｍｇ；収率１７％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：１０．７９（ｂｒ．  ｓ、１Ｈ）、７．７６−７．８４（ｍ、１Ｈ）、７．７２（ｍ、１Ｈ）、７．６１（ｍ、１Ｈ）、７．４６（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１１（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．６０−４．７６（ｍ、１Ｈ）、３．９４−４．１５（ｍ、３Ｈ）、３．８５−３．９３（ｍ、２Ｈ）、３．８２（ｄｄ、Ｊ＝６．７、１０．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．４９（ｓ、２Ｈ）、２．７３−２．９７（ｍ、６Ｈ）、１．８７−２．０１（ｍ、２Ｈ）。ＨＲ  ＬＣ−ＭＳ：ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５０９．１６０９［Ｍ＋Ｈ＋］；ｔＲ＝１．０１ｍｉｎ。
【０３７２】
実施例６８：Ｎ−［２−（１−メチル−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル）−エチル］−Ｎ−［（Ｒ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イルメチル］−アセタミド：
塩化アセチル（０．００９ｍｌ）を、実施例５５の化合物（５６ｍｇ）及びＴＥＡ（０．０１７ｍｌ）を、ＤＭＦ（２ｍｌ）中に溶解したものに添加した。混合物をｒｔにて一晩撹拌した。反応混合物を水とＥＡ／ＭｅＯＨ、９：１との間で分画した。水層をＥＡ／ＭｅＯＨ、９：１で抽出し、合わせた有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮した。得られた物質をＣＣ（ＥＡ／ＭｅＯＨ、１９：１）で精製し、エーテル中で攪拌した後、わずかに黄色の固体として得た（１７５ｍｇ；収率４２％）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５２５．１７［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０３７３】
実施例６９：８−クロロ−１−メチル−３−（２−｛［（Ｓ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イルメチル］−アミノ｝−エチル）−１Ｈ−キナゾリン−
２，４−ジオン：
６９．ｉ．  ６−（（Ｒ）−５−アジドメチル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン：
メタンスルホン酸（Ｒ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イルメチルエステル（ＷＯ２０１０／０４１１９４に従って製造。）を出発物質として、手順Ｉを用いて、表題化合物をベージュ色の固体（０．１９８ｇ；収率１００％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２８１．０３［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０３７４】
６９．ｉｉ．  ８−クロロ−１−メチル−３−（２−｛［（Ｓ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イルメチル］−アミノ｝−エチル）−１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン：
製造Ｑの化合物（１２８ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ．）をＤＣＭ（４ｍｌ）中に溶解したものを、ＰＰｈ３（１２６ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ．）で処理した。澄んだ溶液を、ｒｔにて２ｈ撹拌した。中間体６９．ｉ（１０１ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）を添加し、混合物を４０℃にて２ｈ撹拌した。ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２５３ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ、３ｅｑ．）とＭｅＯＨ（１ｍｌ）を添加した。混合物をｒｔにて一晩撹拌した。反応混合物を水とＤＣＭ／ＭｅＯＨ、９：１の間で分画し、有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。残渣をＣＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）により精製して、続いてエーテルで粉砕することにより、所望の化合物を無色の固体（３５ｍｇ）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５０１．２６［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０３７５】
発明化合物の薬理学的特性
イン  ヴィトロアッセイ
細菌増殖の最小阻害濃度
実験方法：
最小阻害濃度（ＭＩＣｓ；ｍｇ／ｌ）は、「Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｆｏｒ  Ｄｉｌｕｔｉｏｎ  Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ  Ｔｅｓｔｓ  ｆｏｒ
Ｂａｃｔｅｒｉａ  ｔｈａｔ  Ｇｒｏｗ  Ａｅｒｏｂｉｃａｌｌｙ」Ａｐｐｒｏｖｅｄ
ｓｔａｎｄａｒｄ、７ｔｈ  ｅｄ．、Ｃｌｉｎｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｓｔａｎｄａｒｄｓ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ（ＣＬＳＩ）  Ｄｏｃｕｍｅｎｔ  Ｍ７−Ａ７、Ｗａｙｎｅ、ＰＡ、ＵＳＡ、２００６中の記載に従って、ミクロ希釈法によりカチオン調整Ｍｕｅｌｌｅｒ−Ｈｉｎｔｏｎ  Ｂｒｏｔｈ中で測定した。
【０３７６】
結果：
全実施例化合物を数種のグラム陽性及びグラム陰性菌に対して試験した。
【０３７７】
典型的な抗菌試験の結果を下記の表に示す（ＭＩＣはｍｇ／ｌで表す。）。
【０３７８】
【表１】
2014525396.tif 000040
【０３７９】
【表２】
2014525396.tif 000041
【国際調査報告】
2014525396.tif 000044
2014525396.tif 000045
2014525396.tif 000046