(57)【要約】  本発明は、とりわけ、式（Ｉ）の化合物および薬学的に許容できるその塩、そうした化合物の調製方法、その調製において使用する中間体、およびそれを含有する組成物、ならびに哺乳動物における、中枢神経系障害、認知障害、統合失調症、認知症、および他の障害からなる群から選択される疾患または状態の治療方法としてのそうした化合物の使用を提供する。本発明はさらに、選択的ＣＹＰ３Ａ４阻害剤である式（Ｉｄ）の化合物および薬学的に許容できるその塩を提供する。【化１】2014516074.tif 000090【化２】2014516074.tif 000091
2014516074.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物
【化１】
2014516074.tif 000068
または薬学的に許容できるその塩［式中、
「−Ｑ１−Ｒ５」は、Ｑ１ａＲ５、Ｑ１ｂＲ５、またはＱ１ｃＲ５：
【化２】
2014516074.tif 000069
であり、
Ｒ１は、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ４）アルケニル、（Ｃ３〜Ｃ４）アルキニル、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、または（Ｃ３〜Ｃ１５）シクロアルキルであり、
Ｒ２は、−ＮＨＲ３または−Ｎ（Ｒ３）２であり、
各Ｒ３は、独立して選択された１、２、３、４または５個のＲ９でそれぞれが置換されていてもよい、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、および（Ｃ３〜Ｃ１５）シクロアルキルからなる群から独立して選択され、
またはＲ２が−Ｎ（Ｒ３）２であるとき、前記Ｒ３の両方は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、１個または２個のオキソ基（Ｏ＝）を含んでいてもよく、またフルオロ、クロロ、ブロモ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＮＨ２、−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｎ［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］２、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ８、−（Ｃ＝Ｏ）−ＯＲ８、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ８）２、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ８、−ＯＲ８、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＯＲ８、−ＳＲ８、−Ｓ（Ｏ）Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ８、−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−ＯＲ８、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ８）２、−Ｎ［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ８、−Ｎ［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］（Ｃ＝Ｏ）−ＯＲ８、−Ｎ［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］（Ｃ＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ８）２、（Ｃ３〜Ｃ１５）シクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（Ｃ１〜Ｃ１４）ヘテロ環、および（Ｃ１〜Ｃ１３）ヘテロアリールからなる群からそれぞれ独立して選択される１個〜３個の置換基で置換されていてもよい、４〜６員ヘテロ環を形成していてもよく、前記（Ｃ３〜Ｃ１５）シクロアルキルおよび（Ｃ１〜Ｃ１４）ヘテロ環はそれぞれ、１個の二重または三重結合を含んでいてもよく、また１個〜２個のオキソ（Ｏ＝）基を含んでいてもよく、前記（Ｃ３〜Ｃ１５）シクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（Ｃ１〜Ｃ１４）ヘテロ環、および（Ｃ１〜Ｃ１３）ヘテロアリールはそれぞれ、フルオロ、クロロ、ブロモ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、ＮＨ２、−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｎ［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］２、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、および（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルからそれぞれ独立して選択される１個〜３個の置換基で置換されていてもよく、
各Ｒ４は、水素、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、および（Ｃ３〜Ｃ１５）シクロアルキルからなる群から独立して選択され、
Ｒ４ａは、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ４）アルケニル、（Ｃ３〜Ｃ４）アルキニル、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、または（Ｃ３〜Ｃ１５）シクロアルキルであり、
Ｒ５は、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｃ、Ｒ５ｄ、Ｒ５ｅ、Ｒ５ｆ、またはＲ５ｇ：
【化３】
2014516074.tif 000070
であり、
ここでｎは、０、１、２、３または４であり、
Ｒ６は、水素、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＦ２−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＳＦ５、−ＣＮ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＮ、−ＮＯ２、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ８、−（Ｃ＝Ｏ）−ＯＲ８、−ＯＲ８、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ８）２、−ＳＲ８、−Ｓ（Ｏ）Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、ＮＨ２、−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｎ［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］２、−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ８、−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−ＯＲ８、−Ｎ［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ８、−Ｎ［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］（Ｃ＝Ｏ）−ＯＲ８、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ１５）シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ１４）ヘテロ環、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、および（Ｃ１〜Ｃ１３）ヘテロアリールからなる群から選択され、前記（Ｃ３〜Ｃ１５）シクロアルキルおよび（Ｃ１〜Ｃ１４）ヘテロ環はそれぞれ、１個の二重または三重結合を含んでいてもよく、また１個〜２個のオキソ（Ｏ＝）基を含んでいてもよく、
各Ｒ７は、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、および（Ｃ３〜Ｃ１５）シクロアルキルからなる群から独立して選択され、
またはＲ６および近接するＲ７が、これらが結合している２個の炭素原子と一緒になって、フルオロ、クロロ、ブロモ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、および（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキルからそれぞれ独立して選択される１個〜３個の置換基でそれぞれが置換されていてもよい、５員もしくは６員ヘテロアリールまたは５員もしくは６員ヘテロ環を形成しており、
または２つの近接するＲ７が、これらが結合している２個の炭素原子と一緒になって、フルオロ、クロロ、ブロモ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、および（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキルからそれぞれ独立して選択される１個〜３個の置換基でそれぞれが置換されていてもよい、５員もしくは６員ヘテロアリールまたは５員もしくは６員ヘテロ環を形成しており、
各Ｒ８は、存在する場合は常に、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ１５）シクロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（Ｃ３〜Ｃ１５）シクロアルキル、−ＣＦ３、−ＣＨ２Ｆ、および−ＣＨＦ２からなる群から独立して選択され、
各Ｒ９は、ハロ、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＦ２−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＣＮ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＮ、−ＮＯ２、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ８、−（Ｃ＝Ｏ）−ＯＲ８、−ＯＲ８、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ８）２、−ＳＲ８、−Ｓ（Ｏ）Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、ＮＨ２、−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｎ［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］２、−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ８、−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−ＯＲ８、−Ｎ［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ８、−Ｎ［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］（Ｃ＝Ｏ）−ＯＲ８、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ１５）シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ１４）ヘテロ環、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、および（Ｃ１〜Ｃ１３）ヘテロアリールからなる群から独立して選択され、前記（Ｃ３〜Ｃ１５）シクロアルキルおよび（Ｃ１〜Ｃ１４）ヘテロ環はそれぞれ、１個の二重または三重結合および１個〜２個のオキソ（Ｏ＝）基を含んでいてもよく、前記（Ｃ３〜Ｃ１５）シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ１４）ヘテロ環、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、および（Ｃ１〜Ｃ１３）ヘテロアリール部分はそれぞれ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ、および−ＣＦ３から独立して選択される１個〜３個の置換基で置換されていてもよい］。
【請求項２】
化合物が式Ｉａの化合物
【化４】
2014516074.tif 000071
である、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項３】
化合物が式Ｉｂの化合物
【化５】
2014516074.tif 000072
である、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項４】
化合物が式Ｉｃの化合物
【化６】
2014516074.tif 000073
である、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項５】
Ｒ１が（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項６】
Ｒ１がメチルである、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項７】
Ｒ２が−Ｎ（Ｒ３）２であり、
各Ｒ３が、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから独立して選択され、
または前記Ｒ３の両方が、これらが結合している窒素原子と一緒になって、１個または２個のオキソ基（Ｏ＝）を含んでいてもよく、またフルオロ、クロロ、ブロモ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＮＨ２、−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｎ［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］２、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ８、−（Ｃ＝Ｏ）−ＯＲ８、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ８）２、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ８、−ＯＲ８、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＯＲ８、−ＳＲ８、−Ｓ（Ｏ）Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ８、−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−ＯＲ８、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ８）２、−Ｎ［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ８、−Ｎ［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］（Ｃ＝Ｏ）−ＯＲ８、−Ｎ［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］（Ｃ＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ８）２、（Ｃ３〜Ｃ１５）シクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（Ｃ１〜Ｃ１４）ヘテロ環、および（Ｃ１〜Ｃ１３）ヘテロアリールからなる群からそれぞれ独立して選択される１個〜３個の置換基で置換されていてもよい、４員〜６員ヘテロ環を形成していてもよく、前記（Ｃ３〜Ｃ１５）シクロアルキルおよび（Ｃ１〜Ｃ１４）ヘテロ環はそれぞれ、１個の二重または三重結合を含んでいてもよく、また１個〜２個のオキソ（Ｏ＝）基を含んでいてもよく、前記（Ｃ３〜Ｃ１５）シクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（Ｃ１〜Ｃ１４）ヘテロ環、および（Ｃ１〜Ｃ１３）ヘテロアリールはそれぞれ、フルオロ、クロロ、ブロモ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、ＮＨ２、−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｎ［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］２、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、および（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルからそれぞれ独立して選択される１個〜３個の置換基で置換されていてもよい、請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項８】
Ｒ２が−ＮＨＲ３であり、Ｒ３が（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである、請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項９】
各Ｒ４が水素である、請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項１０】
Ｒ４ａが（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである、請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項１１】
Ｒ５がＲ５ａ：
【化７】
2014516074.tif 000074
である、請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項１２】
Ｒ５がＲ５ｂ：
【化８】
2014516074.tif 000075
である、請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項１３】
Ｒ５がＲ５ｃ：
【化９】
2014516074.tif 000076
である、請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項１４】
Ｒ５がＲ５ｄ：
【化１０】
2014516074.tif 000077
である、請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項１５】
Ｒ５がＲ５ｅ：
【化１１】
2014516074.tif 000078
である、請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項１６】
Ｒ５がＲ５ｆ：
【化１２】
2014516074.tif 000079
である、請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項１７】
Ｒ５がＲ５ｇ：
【化１３】
2014516074.tif 000080
である、請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項１８】
Ｒ６が、水素、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＦ２−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＳＦ５、−ＣＮ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＮ、−ＮＯ２、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ８、−（Ｃ＝Ｏ）−ＯＲ８、−ＯＲ８、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ８）２、−ＳＲ８、−Ｓ（Ｏ）Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、ＮＨ２、−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｎ［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］２、−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ８、−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−ＯＲ８、−Ｎ［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ８、−Ｎ［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］（Ｃ＝Ｏ）−ＯＲ８、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ１５）シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ１４）ヘテロ環、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、および（Ｃ１〜Ｃ１３）ヘテロアリールからなる群から選択され、前記（Ｃ３〜Ｃ１５）シクロアルキルおよび（Ｃ１〜Ｃ１４）ヘテロ環はそれぞれ、１個の二重または三重結合を含んでいてもよく、また１個〜２個のオキソ（Ｏ＝）基を含んでいてもよく、
各Ｒ７が、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ４）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、および（Ｃ３〜Ｃ１５）シクロアルキルからなる群から独立して選択される、請求項１から１７のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項１９】
Ｒ６が、水素、ハロ、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、または−ＣＨ２Ｆである、請求項１から１８のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項２０】
Ｒ６が、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ８、−（Ｃ＝Ｏ）−ＯＲ８、−ＯＲ８、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ８）２、−ＳＲ８、−Ｓ（Ｏ）Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、ＮＨ２、−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｎ［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］２、−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ８、−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−ＯＲ８、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ８）２、−Ｎ［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ８、または−Ｎ［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］−（Ｃ＝Ｏ）−ＯＲ８である、請求項１から１８のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項２１】
Ｒ６が（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ３〜Ｃ１５）シクロアルキルである、請求項１から１８のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項２２】
Ｒ６が、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、（Ｃ１〜Ｃ１４）ヘテロ環、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、または（Ｃ１〜Ｃ１３）ヘテロアリールである、請求項１から１８のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項２３】
Ｒ６が、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＯＲ８、（Ｃ３〜Ｃ１５）シクロアルキルである、請求項１から１８のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項２４】
各Ｒ７が、ハロおよび（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から独立して選択される、請求項１から２３のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項２５】
各Ｒ８が、存在する場合は常に、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（Ｃ３〜Ｃ１５）シクロアルキルからなる群から独立して選択される、請求項１から２４のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項２６】
ｎが、０、１または２である、請求項１から２５のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項２７】
「−Ｑ１−Ｒ５」が、Ｑ１ａＲ５：
【化１４】
2014516074.tif 000081
であり、
Ｒ１が（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、
各Ｒ３が、独立して選択された１、２、または３個のＲ９でそれぞれが置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、および（Ｃ３〜Ｃ１５）シクロアルキルからなる群から独立して選択され、
またはＲ２が−Ｎ（Ｒ３）２であるとき、前記Ｒ３の両方が、これらが結合している窒素原子と一緒になって、１個または２個のオキソ基（Ｏ＝）を含んでいてもよい４員〜６員ヘテロ環を形成していてもよく、フルオロ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＮＨ２、−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｎ［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］２、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ８、−（Ｃ＝Ｏ）−ＯＲ８、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ８）２−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ８、−ＯＲ８、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＯＲ８、−ＳＲ８、−Ｓ（Ｏ）Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ８、−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−ＯＲ８、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ８）２、−Ｎ［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ８、−Ｎ［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］（Ｃ＝Ｏ）−ＯＲ８、−Ｎ［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］（Ｃ＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ８）２、（Ｃ３〜Ｃ１５）シクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（Ｃ１〜Ｃ１４）ヘテロ環、および（Ｃ１〜Ｃ１３）ヘテロアリールからなる群からそれぞれ独立して選択される１個〜３個の置換基で置換されていてもよく、前記（Ｃ３〜Ｃ１５）シクロアルキルおよび（Ｃ１〜Ｃ１４）ヘテロ環はそれぞれ、１個の二重または三重結合を含んでいてもよく、また１個〜２個のオキソ（Ｏ＝）基を含んでいてもよく、前記（Ｃ３〜Ｃ１５）シクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（Ｃ１〜Ｃ１４）ヘテロ環、および（Ｃ１〜Ｃ１３）ヘテロアリールはそれぞれ、フルオロ、クロロ、ブロモ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、ＮＨ２、−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｎ［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］２、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、および（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルからそれぞれ独立して選択される１個〜３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ４が水素であり、
Ｒ４ａが（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、
Ｒ５が、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｃ、またはＲ５ｄ：
【化１５】
2014516074.tif 000082
であり、ここでｎは、０、１、２、３または４である、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項２８】
Ｒ１が、メチル、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、または−ＣＨ２Ｆであり、
Ｒ２が−Ｎ（Ｒ３）２であり、前記Ｒ３の両方は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、
【化１６】
2014516074.tif 000083
部分である、置換されていてもよい４員〜６員ヘテロ環を形成しており、
【化１７】
2014516074.tif 000084
である「Ｑ１ａＲ５」部分が、
【化１８】
2014516074.tif 000085
部分であり、
Ｒ２０ａおよびＲ２０ｂはそれぞれ、独立して（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルであり、
またはＲ２０ａおよびＲ２０ｂは、これらが結合している窒素原子と一緒になって、５員または６員ヘテロ環を形成しており、
Ｒ６が、メチル、エチル、またはＣｌである、請求項２に記載の式Ｉａの化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項２９】
式Ｉａの化合物または薬学的に許容できるその塩が、
Ｒ６がメチルまたはエチルである、式Ｉｄの化合物
【化１９】
2014516074.tif 000086
または薬学的に許容できるその塩である、請求項２に記載の式Ｉａの化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項３０】
Ｒ１が、メチル、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、または−ＣＨ２Ｆであり、
Ｒ２が−Ｎ（Ｒ３）２であり、前記Ｒ３の両方は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、
【化２０】
2014516074.tif 000087
部分である、置換されていてもよい４員〜６員ヘテロ環を形成しており、
【化２１】
2014516074.tif 000088
である「Ｑ１ｂＲ５」部分が、
【化２２】
2014516074.tif 000089
部分であり、
Ｒ２０ａおよびＲ２０ｂはそれぞれ、独立して（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルであり、
またはＲ２０ａおよびＲ２０ｂは、これらが結合している窒素原子と一緒になって、５員または６員ヘテロ環を形成しており、
Ｒ６が、メチル、エチル、またはＣｌである、請求項３に記載の式Ｉｂの化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項３１】
４−（アゼチジン−１−イル）−１−メチル−３−［１−メチル−５−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
３−［５−（４−シクロプロピルフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−４−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
４−（アゼチジン−１−イル）−１−メチル−３−｛１−メチル−５−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
４−（アゼチジン−１−イル）−３−｛５−［４−（ジフルオロメチル）フェニル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
３−［５−（４−エチルフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−４−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
４−（アゼチジン−１−イル）−３−［５−（４−エチルフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
メチル（１−｛３−［５−（４−シクロプロピルフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アゼチジン−３−イル）カルバメート；
４−（アゼチジン−１−イル）−３−［５−（４−シクロプロピルフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
４−（アゼチジン−１−イル）−３−［５−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
４−（アゼチジン−１−イル）−１−メチル−３−｛１−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
４−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−１−メチル−３−｛１−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
４−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）−１−メチル−３−｛１−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
４−（アゼチジン−１−イル）−３−［５−（４−ブロモフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
４−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−３−［５−（４−エチルフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
３−［５−（４−シクロプロピルフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−４−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；または
３−｛５−［４−（ジフルオロメチル）フェニル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−４−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン
である、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項３２】
１−メチル−３−［１−メチル−５−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−４−［（３Ｓ）−３−（ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンである、請求項２９に記載の式Ｉｄの化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項３３】
請求項１から３２のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩を含む医薬組成物。
【請求項３４】
ヒトにおいて統合失調症と関連する認知機能障害を治療する方法であって、前記ヒトに、治療有効量の請求項１から３２のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩を投与することを含む方法。
【請求項３５】
ＣＹＰ３Ａ４を、請求項２９に記載の式Ｉｄの化合物もしくは請求項３２の化合物または薬学的に許容できるその塩と接触させることを含む、ＣＹＰ３Ａ４の活性を阻害する方法。
【請求項３６】
ＣＹＰ３Ａ４を、ＣＹＰ３Ａ５の存在下で、請求項２９に記載の式Ｉｄの化合物もしくは請求項３２の化合物または薬学的に許容できるその塩と接触させることを含む、ＣＹＰ３Ａ４の活性を選択的に阻害する方法。
【請求項３７】
請求項２９に記載の式Ｉｄの化合物または請求項３２の化合物を使用することを含む、化合物の代謝へのＣＹＰ３Ａ４対ＣＹＰ３Ａ５の相対的な寄与を明らかにする方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般に、ＰＤＥ２の選択的阻害剤であるピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンに関する。本発明はさらに、（ＣＹＰ３Ａ５に対する）ＣＹＰ３Ａ４の選択的阻害剤である、ある特定のピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンに関する。本発明はさらに、そうした化合物、そうした化合物を含む医薬組成物、および中枢神経系（ＣＮＳ）または本明細書に記載の他の障害を治療する方法におけるそうした化合物の使用に関する。本発明はまた、哺乳動物において、精神病、認知機能の低下、統合失調症、うつ病、認知症、および他の障害を含めた神経変性障害または精神障害を治療する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）は、ヌクレオチドである環状アデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）および環状グアノシン一リン酸（ｃＧＭＰ）をそのそれぞれのヌクレオチド一リン酸にする加水分解に関与する細胞内酵素の一部類である。これらの環状ヌクレオチドは、いくつかの細胞経路において二次メッセンジャーとして働いて、ｃＡＭＰおよびｃＧＭＰ依存的タンパク質キナーゼの活性化を始めとする、中枢神経系のニューロン内の一連の細胞内プロセスを調節し、こうした活性化が、引き続いて、シナプス伝達、シナプス可塑性、ニューロンの分化および生存の調節に関与するタンパク質のリン酸化を引き起こす。
【０００３】
これまで、ＰＤＥ２の単一遺伝子であるＰＤＥ２Ａだけが特定されているが、ＰＤＥ２Ａ１、ＰＤＥ２Ａ２、およびＰＤＥ２Ａ３を含む、複数の選択的にスプライシングされたＰＤＥ２Ａアイソフォームが報告されている。ＰＤＥ２Ａは、一次アミノ酸配列および独特な酵素活性に基づいてユニークなファミリーとして特定された。ヒトＰＤＥ２Ａ３配列は、１９９７年に単離された（Ｒｏｓｍａｎら、Ｉｓｏｌａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｈｕｍａｎ  ｃＤＮＡｓ  ｅｎｃｏｄｉｎｇ  ａ  ｃＧＭＰ−ｓｔｉｍｕｌａｔｅｄ  ３’，５’−ｃｙｃｌｉｃ  ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ  ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ、Ｇｅｎｅ、１９１（１）：８９〜９５、１９９７）。
【０００４】
ＰＤＥ２Ａの阻害は、認知記憶、社会的相互作用、および作動記憶（これらはすべて、統合失調症で欠陥が見られる）の向上を反映する複数の認知能力前臨床モデルで認知機能の強化を示している（Ｂｏｅｓｓら、Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ  ２  ｉｎｃｒｅａｓｅｓ  ｎｅｕｒｏｎａｌ  ｃＧＭＰ，  ｓｙｎａｐｔｉｃ  ｐｌａｓｔｉｃｉｔｙ  ａｎｄ  ｍｅｍｏｒｙ  ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ、Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、４７（７）：１０８１〜９２、２００４）。ＰＤＥ２Ａ阻害によって、加齢およびアルツハイマー病で発症する認知欠損も改善される（Ｄｏｍｅｋ−ＬｏｐａｃｉｎｓｋａおよびＳｔｒｏｓｚｎａｊｄｅｒ、Ｔｈｅ  ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ｃｙｃｌｉｃ  ＧＭＰ  ｈｙｄｒｏｌｙｚｉｎｇ  ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅｓ  ２  ａｎｄ  ５  ｏｎ  ｌｅａｒｎｉｎｇ  ａｎｄ  ｍｅｍｏｒｙ  ｐｒｏｃｅｓｓｅｓ  ａｎｄ  ｎｉｔｒｉｃ  ｏｘｉｄｅ  ｓｙｎｔｈｅｔａｓｅ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｉｎ  ｂｒａｉｎ  ｄｕｒｉｎｇ  ａｇｉｎｇ、Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、１２１６：６８〜７７、２００８）。バイエル社は、認知障害におけるＰＤＥ２阻害の役割を報告する、ＢＡＹ６０−７５５０の生化学プロファイルおよび挙動プロファイルを発表している（Ｂｒａｎｄｏｎら、Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ＣＮＳ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｆｏｒ  Ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ  Ｅｎｚｙｍｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ、Ａｎｎｕａｌ  Ｒｅｐｏｒｔｓ  ｉｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ４２：４〜５、２００７）。この化合物は、他のＰＤＥアイソフォームでかなりの効力を示し、クリアランスが高く、脳への浸透が限られていた。
【０００５】
ＰＤＥ２阻害剤は、不安およびうつ病の前臨床モデルにおいて有効性を示すことも報告されている（Ｍａｓｏｏｄら、Ａｎｘｉｏｌｙｔｉｃ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ−２  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｗｉｔｈ  ｉｎｃｒｅａｓｅｄ  ｃＧＭＰ  ｓｉｇｎａｌｉｎｇ、ＪＰＥＴ  ３３１（２）：６９０〜６９９、２００９；Ｍａｓｏｏｄら、Ｒｅｖｅｒｓａｌ  ｏｆ  Ｏｘｉｄａｔｉｖｅ  Ｓｔｒｅｓｓ−Ｉｎｄｕｃｅｄ  Ａｎｘｉｅｔｙ  ｂｙ  Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ−２  ｉｎ  Ｍｉｃｅ、ＪＰＥＴ  ３２６（２）：３６９〜３７９、２００８；Ｒｅｉｅｒｓｏｎら、Ｒｅｐｅａｔｅｄ  ａｎｔｉｄｅｐｒｅｓｓａｎｔ  ｔｈｅｒａｐｙ  ｉｎｃｒｅａｓｅｓ  ｃｙｃｌｉｃ  ＧＭＰ  ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  ｉｎ  ｒａｔ  ｈｉｐｐｏｃａｍｐｕｓ、Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｌｅｔｔ．、４６６（３）：１４９〜５３、２００９）。
【０００６】
神経因性疼痛および炎症性疼痛の過程では、脊髄後角および後根神経節において発現されたＰＤＥ２Ａタンパク質によって、ＰＤＥ２Ａによるこれらの領域中の環状ヌクレオチドレベルのモジュレーションが可能になる（Ｓｃｈｍｉｄｔｋｏら、ｃＧＭＰ  Ｐｒｏｄｕｃｅｄ  ｂｙ  ＮＯ−Ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ  Ｇｕａｎｙｌｙｌ  Ｃｙｃｌａｓｅ  Ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ  Ｃｏｎｔｒｉｂｕｔｅｓ  ｔｏ  Ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ａｎｄ  Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ  Ｐａｉｎ  ｂｙ  Ｕｓｉｎｇ  Ｔａｒｇｅｔｓ  Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ  ｆｒｏｍ  ｃＧＭＰ−Ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｋｉｎａｓｅ  Ｉ、Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ、２８（３４）：８５６８−８５７６、２００８）。
【０００７】
末梢において、内皮細胞におけるＰＤＥ２Ａの発現は、内皮のバリア機能の調節において肝要な役割を果たすことが報告されている。内皮細胞におけるＰＤＥ２Ａの発現レベルは、敗血症および急性呼吸窮迫症候群の状態で、ＴＮＦαなどの炎症性サイトカインに反応して増大し、内皮のバリア機能を崩壊させる一因となる。ＰＤＥ２Ａの阻害は、敗血症において透過性不足を逆転させ、敗血症および内毒素中毒の動物モデルにおいて生存率を高めることが示されている（Ｓｅｙｂｏｌｄら、Ｔｕｍｏｒ  ｎｅｃｒｏｓｉｓ  ｆａｃｔｏｒ−｛ａｌｐｈａ｝−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ  ２：  ｒｏｌｅ  ｉｎ  ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ  ｈｙｐｅｒｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｔｙ、Ｂｌｏｏｄ、１０５：３５６９〜３５７６、２００５；Ｋａｙｈａｎら、Ｔｈｅ  ａｄｅｎｏｓｉｎｅ  ｄｅａｍｉｎａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｅｒｙｔｈｒｏ−９−［２−ｈｙｄｒｏｘｙｌ−３−ｎｏｎｙｌ］−ａｄｅｎｉｎｅ  ｄｅｃｒｅａｓｅｓ  ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ  ｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｔｙ  ａｎｄ  ｐｒｏｔｅｃｔｓ  ａｇａｉｎｓｔ  ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  ｓｅｐｓｉｓ：  ａ  ｐｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅ，  ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ  ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ、Ｃｒｉｔｉｃａｌ  Ｃａｒｅ、１２（５）：Ｒ１２５、２００８）。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
少なくとも上で論述した理由のために、ＰＤＥ２と関連する状態または疾患または障害、たとえば、ほんの数例を挙げると、統合失調症と関連する認知機能障害  不安、うつ病、神経因性疼痛、炎症性疼痛、敗血症、および内毒素中毒症を治療するための新しくより有効な医薬の開発に向けて、ＰＤＥ２をモジュレートする（たとえば阻害する／拮抗する）新規または改良型の薬剤が絶えず求められている。ＰＤＥ２をモジュレートする（たとえば阻害する／拮抗する）新規または改良型の薬剤の開発において、溶解性、生物学的利用能、薬動学、薬力学、および／または毒性などの化学的または生物学的性質が改良されている薬剤を発見することも、必須ではないが望ましい。副作用がより少ない、たとえば、心血管副作用がより少ない薬剤を発見することも、必須でないが望ましい。一部の実施形態では、本明細書に記載の化合物、組成物、および方法は、一つには、こうしたまだ対処されていない要求に照準を合わせている。
【０００９】
シトクロムＰ４５０酵素は、薬物および他の生体異物の代謝における最も重要な酵素に数えられる。この酵素は、大きな酵素ファミリーを構成しており、その中で最も重要なのが、１Ａ、２Ａ、２Ｂ、２Ｃ、２Ｄ、２Ｅ、および３Ａ群である。こうした酵素によって触媒される薬物代謝反応は、大部分が、特に、ヒドロキシル化、ヘテロ原子脱アルキル、および脱水素反応を含めた酸化である。こうした反応は、薬物をより親水性にし（したがって、より排出されやすくし）、また（グルクロン酸または硫酸基などの）親水性の内因性実在物と引き続いて結合し、排泄され得る官能基を、分子に付加する働きをする。Ｐ４５０酵素は、薬物−薬物相互作用、またはこれら酵素の構造および／もしくは発現の自然発生的な遺伝的変異体により、患者間で薬物動態が変わりやすくなることの根源である。
【００１０】
多くのヒトＰ４５０酵素ファミリーの中でも、ＣＹＰ３Ａファミリーは、何百もの化合物の代謝に関与するので、最も重要である。ＣＹＰ３Ａは、ヒトでは４つの構成員：ＣＹＰ３Ａ４、ＣＹＰ３Ａ５、ＣＹＰ３Ａ７、およびＣＹＰ３Ａ４３を擁する。薬物の代謝においてはＣＹＰ３Ａ４およびＣＹＰ３Ａ５が重要である。これら２種の酵素は、アミノ酸配列は似通っているが、基質プロファイルにいくつかの違いが存在する。ＣＹＰ３Ａ５は、遺伝的多型の対象であり、一部の対象は、機能タンパク質を発現させない。これにより、治療および毒性において個体間の差が生じる場合がある。
【００１１】
ＣＹＰ３Ａ４およびＣＹＰ３Ａ５は重要であるため、薬物の代謝におけるこれら酵素それぞれの寄与を識別するのに使用できるツールおよび方法を開発することが望ましい。これら酵素の構造が非常に似通っているために、新規化学物質の代謝への３Ａ４対３Ａ５の相対的な寄与を明らかにするツールおよび方法は、用意されていない［たとえば、Ｏｂａｃｈら、「Ｍｅｃｈａｎｉｓｍ−Ｂａｓｅｄ  Ｉｎａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｈｕｍａｎ  Ｃｙｔｏｃｈｒｏｍｅ  Ｐ４５０  Ｅｎｚｙｍｅｓ  ａｎｄ  ｔｈｅ  Ｐｒｅｄｉｃｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ−Ｄｒｕｇ  Ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ」、Ｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ  Ａｎｄ  Ｄｉｓｐｏｓｉｔｉｏｎ、第３５巻２号、２４６〜２５５頁、２００７を参照されたい］。一部の実施形態では、本明細書に記載の化合物、組成物、および方法は、一つには、こうしたまだ対処されていない要求に照準を合わせている。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明は、特に、式Ｉの化合物
【００１３】
【化１】
2014516074.tif 000003
または薬学的に許容できるその塩を提供する［式中、
「−Ｑ１−Ｒ５」は、Ｑ１ａＲ５、Ｑ１ｂＲ５、またはＱ１ｃＲ５：
【化２】
2014516074.tif 000004
であり、
Ｒ１は、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ４）アルケニル、（Ｃ３〜Ｃ４）アルキニル、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、または（Ｃ３〜Ｃ１５）シクロアルキルであり、
Ｒ２は、−ＮＨＲ３または−Ｎ（Ｒ３）２であり、
各Ｒ３は、独立して選択された１、２、３、４または５個のＲ９でそれぞれが置換されていてもよい、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、および（Ｃ３〜Ｃ１５）シクロアルキルからなる群から独立して選択され、
またはＲ２が−Ｎ（Ｒ３）２であるとき、前記Ｒ３の両方は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、１個または２個のオキソ基（Ｏ＝）を含んでいてもよく、またフルオロ、クロロ、ブロモ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＮＨ２、−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｎ［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］２、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ８、−（Ｃ＝Ｏ）−ＯＲ８、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ８）２、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ８、−ＯＲ８、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＯＲ８、−ＳＲ８、−Ｓ（Ｏ）Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ８、−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−ＯＲ８、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ８）２、−Ｎ［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ８、−Ｎ［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］（Ｃ＝Ｏ）−ＯＲ８、−Ｎ［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］（Ｃ＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ８）２、（Ｃ３〜Ｃ１５）シクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（Ｃ１〜Ｃ１４）ヘテロ環、および（Ｃ１〜Ｃ１３）ヘテロアリールからなる群からそれぞれ独立して選択される１個〜３個の置換基で置換されていてもよい、４〜６員ヘテロ環を形成していてもよく、前記（Ｃ３〜Ｃ１５）シクロアルキルおよび（Ｃ１〜Ｃ１４）ヘテロ環はそれぞれ、１個の二重または三重結合を含んでいてもよく、また１個〜２個のオキソ（Ｏ＝）基を含んでいてもよく、前記（Ｃ３〜Ｃ１５）シクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（Ｃ１〜Ｃ１４）ヘテロ環、および（Ｃ１〜Ｃ１３）ヘテロアリールはそれぞれ、フルオロ、クロロ、ブロモ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、ＮＨ２、−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｎ［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］２、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、および（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルからそれぞれ独立して選択される１個〜３個の置換基で置換されていてもよく、
各Ｒ４は、水素、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、および（Ｃ３〜Ｃ１５）シクロアルキルからなる群から独立して選択され、
Ｒ４ａは、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ４）アルケニル、（Ｃ３〜Ｃ４）アルキニル、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、または（Ｃ３〜Ｃ１５）シクロアルキルであり、
Ｒ５は、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｃ、Ｒ５ｄ、Ｒ５ｅ、Ｒ５ｆ、またはＲ５ｇ：
【００１４】
【化３】
2014516074.tif 000005
であり、
ここでｎは、０、１、２、３または４であり、
Ｒ６は、水素、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＦ２−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＳＦ５、−ＣＮ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＮ、−ＮＯ２、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ８、−（Ｃ＝Ｏ）−ＯＲ８、−ＯＲ８、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ８）２、−ＳＲ８、−Ｓ（Ｏ）Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、ＮＨ２、−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｎ［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］２、−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ８、−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−ＯＲ８、−Ｎ［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ８、−Ｎ［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］（Ｃ＝Ｏ）−ＯＲ８、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ１５）シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ１４）ヘテロ環、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、および（Ｃ１〜Ｃ１３）ヘテロアリールからなる群から選択され、前記（Ｃ３〜Ｃ１５）シクロアルキルおよび（Ｃ１〜Ｃ１４）ヘテロ環はそれぞれ、１個の二重または三重結合を含んでいてもよく、また１個〜２個のオキソ（Ｏ＝）基を含んでいてもよく、
各Ｒ７は、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、および（Ｃ３〜Ｃ１５）シクロアルキルからなる群から独立して選択され、
またはＲ６および近接するＲ７が、これらが結合している２個の炭素原子と一緒になって、フルオロ、クロロ、ブロモ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、および（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキルからそれぞれ独立して選択される１個〜３個の置換基でそれぞれが置換されていてもよい、５員もしくは６員ヘテロアリールまたは５員もしくは６員ヘテロ環を形成しており、
または２つの近接するＲ７が、これらが結合している２個の炭素原子と一緒になって、フルオロ、クロロ、ブロモ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、および（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキルからそれぞれ独立して選択される１個〜３個の置換基でそれぞれが置換されていてもよい、５員もしくは６員ヘテロアリールまたは５員もしくは６員ヘテロ環を形成しており、
各Ｒ８は、存在する場合は常に、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ１５）シクロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（Ｃ３〜Ｃ１５）シクロアルキル、−ＣＦ３、−ＣＨ２Ｆ、および−ＣＨＦ２からなる群から独立して選択され、
各Ｒ９は、ハロ、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＦ２−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＣＮ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＮ、−ＮＯ２、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ８、−（Ｃ＝Ｏ）−ＯＲ８、−ＯＲ８、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ８）２、−ＳＲ８、−Ｓ（Ｏ）Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、ＮＨ２、−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｎ［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］２、−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ８、−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−ＯＲ８、−Ｎ［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ８、−Ｎ［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］（Ｃ＝Ｏ）−ＯＲ８、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ１５）シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ１４）ヘテロ環、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、および（Ｃ１〜Ｃ１３）ヘテロアリールからなる群から独立して選択され、前記（Ｃ３〜Ｃ１５）シクロアルキルおよび（Ｃ１〜Ｃ１４）ヘテロ環はそれぞれ、１個の二重または三重結合および１個〜２個のオキソ（Ｏ＝）基を含んでいてもよく、前記（Ｃ３〜Ｃ１５）シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ１４）ヘテロ環、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、および（Ｃ１〜Ｃ１３）ヘテロアリール部分はそれぞれ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ、および−ＣＦ３から独立して選択される１個〜３個の置換基で置換されていてもよい］。
【００１５】
本明細書では、同じ環構造上の２つの置換基の相対的な位置について述べる際の用語「近接する」とは、同じ環の２個の環形成原子にそれぞれ結合している２つの置換基において、その２個の環形成原子が化学結合によって直接つながっているものをいう。たとえば、以下の構造：
【００１６】
【化４】
2014516074.tif 000006
において、２つのＲ７基のどちらもが、Ｒ６の基に近接している。
【００１７】
本明細書で使用するとき、用語「ｎ員」［ここでｎは整数である］とは、通常、環形成原子の数がｎ個である部分において環形成原子の数を記載するものである。たとえば、ピリジンは、６員ヘテロアリール環の一例であり、チオフェンは、５員ヘテロアリール基の一例である。
【００１８】
本明細書では、用語「アルキル」とは、直鎖および分枝鎖を含めた飽和脂肪族炭化水素を包含すると定義される。アルキル基は、１〜６個の炭素原子を有することが好ましい。たとえば、本明細書で使用するとき、用語「（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル」、ならびに本明細書で言及する他の基のアルキル部分［たとえば、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ］とは、適切な１〜５個の置換基で置換されていてもよい、炭素原子１〜６個の線状または分枝状の基（たとえば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル）を指す。
【００１９】
本明細書において炭素原子と関連する数値範囲を使用するときは必ず、たとえば、「（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル」の用語において１〜６を使用するとき、この数値範囲は、アルキル基が、炭素原子６個まで、また６個を含めて、１個の炭素原子、２個の炭素原子、３個の炭素原子などを含み得ることを意味し、別の例では、用語「（Ｃ１〜Ｃ１４）ヘテロ環」は、１〜１４個の環形成炭素原子を含んでいる「ヘテロ環」基を指し、用語「（Ｃ１〜Ｃ１３）ヘテロアリール」は、１〜１３個の環形成炭素原子を含んでいる「ヘテロアリール」基を指す。
【００２０】
本明細書で使用するとき、用語「アルケニル」とは、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有する直鎖および分枝鎖を含めて、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有する脂肪族炭化水素を包含すると定義される。アルケニル基は、２〜６個の炭素原子を有することが好ましい。アルケニル基は、２〜４個の炭素原子を有することがより好ましい。たとえば、本明細書で使用するとき、用語「（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル」とは、限定はしないが、適切な１〜５個の置換基で置換されていてもよい、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル（アリル）、イソプロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニルなどを含めて、炭素原子２〜６個の直鎖または分枝鎖不飽和基を意味する。式Ｉの化合物がアルケニル基を含んでいるとき、アルケニル基は、純粋なＥ（エントゲーゲン）型、純粋なＺ（ツザメン）型、またはその任意の混合物として存在し得る。
【００２１】
本明細書で使用するとき、用語「アルキニル」とは、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を有する直鎖および分枝鎖を含めて、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を有する脂肪族炭化水素を包含すると定義される。アルキニル基は、２〜６個の炭素原子を有することが好ましい。たとえば、本明細書で使用するとき、用語「（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル」は、本明細書では、適切な１〜５個の置換基で置換されていてもよい、２〜６個の炭素原子および１個の三重結合を有する、上で定義したとおりの直鎖または分枝鎖炭化水素アルキニル基を意味するのに使用する。
【００２２】
本明細書で使用するとき、用語「シクロアルキル」とは、適切な１〜５個の置換基で置換されていてもよい、飽和または不飽和の（非芳香族）単環式または多環式（たとえば、二環式）炭化水素環（たとえば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニルなどの単環、またはビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、ビシクロ［３．２．１］オクタニル、ビシクロ［５．２．０］ノナニルなどの架橋もしくは縮合系を始めとする二環など）を包含すると定義される。シクロアルキル基は、３〜１５個の炭素原子を有する。一実施形態では、シクロアルキルは、１個、２個、またはそれ以上の非集積非芳香族性二重または三重結合、および１〜３個のオキソ基を含んでいてもよい。ビシクロアルキル基は、６〜１５個の炭素原子を有することが好ましい。ビシクロアルキルは、適切な１〜５個の置換基で置換されていてもよい。一実施形態では、ビシクロアルキルは、１個、２個、またはそれ以上の非集積非芳香族性二重または三重結合を含んでいてもよい。
【００２３】
本明細書で使用するとき、用語「アリール」とは、共役π電子系を有する、全部が炭素の単環式または縮合環多環式の芳香族基を包含すると定義される。アリール基は、（１または複数の）環中に６、８、または１０個の炭素原子を有する。より一般には、アリール基は、（１または複数の）環中に６〜１０個の炭素原子を有する。より一般には、アリール基は、環中に６個の炭素原子を有する。たとえば、本明細書で使用するとき、用語「（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール」とは、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニルなどの、６〜１０個の炭素原子を含んでいる芳香族基を意味する。アリール基は、適切な１〜５個の置換基で置換されていてもよい。
【００２４】
本明細書で使用するとき、用語「ヘテロアリール」とは、少なくとも１つの環中に、Ｏ、ＳおよびＮから選択される１個または複数のヘテロ原子の環構成員（環形成原子）を有する、単環式または縮合環多環式の芳香族ヘテロ環基を包含すると定義される。ヘテロアリール基は、１〜１３個の炭素原子と、Ｏ、ＳおよびＮから選択される１〜８個のヘテロ原子を含めた５〜１４個の環形成原子を有する。ヘテロアリール基は、１〜４個のヘテロ原子を含めた５〜１０個の環形成原子を有することが好ましい。ヘテロアリール基は、１〜３個のオキソ基も含むことができる。ヘテロアリール基は、１個、２個、または３個のヘテロ原子を含めた５〜８個の環形成原子を有することがより好ましい。特に対象とする単環式ヘテロアリールとしては、１〜３個のヘテロ原子を含めた５個の環形成原子を有するもの、または１個または２個の窒素ヘテロ原子を含めた６個の環形成原子を有するものが挙げられる。特に対象とする縮合二環式ヘテロアリールとしては、１〜４個のヘテロ原子を含む、縮合した２つの５員および／または６員単環が挙げられる。
【００２５】
適切なヘテロアリールとしては、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チエニル、フリル、イミダゾリル、ピロリル、オキサゾリル（たとえば、１，３−オキサゾリル、１，２−オキサゾリル）、チアゾリル（たとえば、１，２−チアゾリル、１，３−チアゾリル）、ピラゾリル、テトラゾリル、トリアゾリル（たとえば、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル）、オキサジアゾリル（たとえば、１，２，３−オキサジアゾリル）、チアジアゾリル（たとえば、１，３，４−チアジアゾリル）、キノリル、イソキノリル、ベンゾチエニル、ベンゾフリル、インドリル、ピリドン、ピリミドン、ピラジノン、ピリミジノン、１Ｈ−イミダゾール−２（３Ｈ）−オン、１Ｈ−ピロール−２，５−ジオンなどが挙げられる。ヘテロアリール基は、適切な１〜５個の置換基で置換されていてもよい。
【００２６】
本明細書で使用するとき、用語「ヘテロ環」とは、１〜１４個の環形成炭素原子と、Ｏ、ＳおよびＮから選択される１〜１０個の環形成ヘテロ原子とを含む、単環式、架橋多環式、または縮合多環式の飽和または不飽和の非芳香族３〜１５員環系（たとえば、４〜１４員環系または４〜１０員環系）を包含すると定義される。ヘテロ環基は、１〜３個のオキソ基も含むことができる。このようなヘテロシクロアルキル環の例として、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、イミダゾリジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、ピラゾリジニル、チオモルホリニル、テトラヒドロチアジニル、テトラヒドロチアジアジニル、モルホリニル、オキセタニル、テトラヒドロジアジニル、オキサジニル、オキサチアジニル、インドリニル、イソインドリニル、キヌクリジニル、クロマニル、イソクロマニル、ベンゾオキサジニル、２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタノン、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン、３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタンなどが挙げられる。前記ヘテロ環の別の例として、テトラヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、イミダゾリジン−１−イル、イミダゾリジン−２−イル、イミダゾリジン−４−イル、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−２−イル、ピロリジン−３−イル、ピペリジン−１−イル、ピペリジン−２−イル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、ピペラジン−１−イル、ピペラジン−２−イル、１，３−オキサゾリジン−３−イル、イソチアゾリジン、１，３−チアゾリジン−３−イル、１，２−ピラゾリジン−２−イル、１，２−テトラヒドロチアジン−２−イル、１，３−テトラヒドロチアジン−３−イル、１，２−テトラヒドロジアジン−２−イル、１，３−テトラヒドロジアジン−１−イル、１，４−オキサジン−２−イル、オキサゾリジノンなどが挙げられる。ヘテロ環は、適切な１〜５個の置換基で置換されていてもよい。好ましいヘテロ環としては、５員および６員単環式または９員および１０員縮合二環式の環が挙げられる。
【００２７】
本明細書で使用するとき、用語「ハロ」または「ハロゲン」基とは、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素を包含すると定義される。
【００２８】
本明細書で使用するとき、「ハロアルキル」とは、１個または複数のハロゲン置換基を有するアルキル基を指す。ハロアルキル基の例としては、限定はしないが、ＣＦ３、Ｃ２Ｆ５、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＦ３などが挙げられる。
【００２９】
本明細書で使用するとき、用語「置換されていてもよい」とは、置換が任意選択であることを意味し、したがって、非置換および置換両方の原子および部分を包含する。「置換されている」原子または部分とは、指定された原子または部分上の任意の水素を、指定された原子または部分の通常の原子価を超過せず、置換の結果安定な化合物が得られるという前提で、示された置換基から選択した置換基で置き換えることができることを示す。たとえば、メチル基（すなわち、ＣＨ３）が置換されていてもよい場合、炭素原子上の３個の水素原子を置換基で置き換えることができる。
【００３０】
上で言及したとおり、式Ｉの化合物は、たとえば、式Ｉの化合物の酸付加塩や塩基付加塩などの薬学的に許容できる塩の形態で存在してもよい。「薬学的に許容できる（１または複数の）塩」という表現は、本明細書で使用するとき、別段指摘しない限り、式Ｉの化合物において存在し得る酸付加塩または塩基塩を包含する。
【００３１】
式Ｉの化合物の薬学的に許容できる塩には、その酸付加塩および塩基塩が含まれる。
【００３２】
適切な酸付加塩は、非毒性の塩を形成する酸から生成されるものである。例として、酢酸塩、アジピン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、炭酸水素塩／炭酸塩、硫酸水素塩／硫酸塩、ホウ酸塩、カンシル酸塩、クエン酸塩、シクラミン酸塩、エジシル酸塩、エシル酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヒベンズ酸塩、塩酸塩／塩化物、臭化水素酸塩／臭化物、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナフチル酸塩、２−ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オロト酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸水素塩／リン酸二水素塩、ピログルタミン酸塩、糖酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、トリフルオロ酢酸塩、およびキシノホ酸塩（ｘｉｎｏｆｏａｔｅ）が挙げられる。
【００３３】
適切な塩基塩は、非毒性の塩を形成する塩基から生成されるものである。例として、アルミニウム、アルギニン、ベンザチン、カルシウム、コリン、ジエチルアミン、ジオールアミン、グリシン、リシン、マグネシウム、メグルミン、オラミン、カリウム、ナトリウム、トロメタミン、および亜鉛の塩が挙げられる。
【００３４】
酸および塩基のヘミ塩、たとえば、ヘミ硫酸塩およびヘミカルシウム塩を生成してもよい。
【００３５】
適切な塩に関する総説については、ＳｔａｈｌおよびＷｅｒｍｕｔｈによる「Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ  Ｕｓｅ」（Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ、２００２）を参照されたい。式Ｉの化合物の薬学的に許容できる塩の製造方法は、当業者に知られている。
【００３６】
本明細書で使用するとき、用語「式Ｉ」および「式Ｉまたは薬学的に許容できるその塩」とは、その水和物、溶媒和物、異性体、結晶形態および非結晶形態、同形体、多形体、代謝産物、ならびにプロドラッグを含めた式Ｉの化合物のすべての形態を包含すると定義される。
【００３７】
式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩は、溶媒和していない形態で存在することも、溶媒和した形態で存在することもある。溶媒または水が固く結合しているとき、錯体は、湿度と無関係に明確な化学量論性を有する。しかし、チャネル溶媒和物や吸湿性化合物でのように、溶媒または水の結合が弱いとき、水／溶媒含有量は、湿度および乾燥条件に左右される。このような場合では、非化学量論性が一般的となる。
【００３８】
式Ｉの化合物は、クラスレートまたは他の錯体として存在することもある。本発明の範囲内には、クラスレート、すなわち、前述の溶媒和物とは対照的に、薬物とホストが化学量論量または非化学量論量で存在する、薬物−ホスト包接錯体などの錯体が含まれる。化学量論量とも非化学量論量ともなり得る２種以上の有機および／または無機成分を含有する式Ｉの錯体も含まれる。得られる錯体は、イオン化していても、部分的にイオン化していても、またはイオン化していなくてもよい。このような錯体の総説については、Ｊ．Ｋ．Ｈａｌｅｂｌｉａｎ、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．１９７５、６４、１２６９〜１２８８を参照されたい。
【００３９】
本発明の範囲内には、式Ｉの化合物の代謝産物、すなわち、薬物が投与されるとｉｎ  ｖｉｖｏで生成される化合物も含まれる。
【００４０】
式Ｉの化合物は、不斉炭素原子を有する場合もある。式Ｉの化合物の炭素−炭素結合は、本明細書では、実線の直線（
【００４１】
【化５】
2014516074.tif 000007
）、実線の楔形（
【００４２】
【化６】
2014516074.tif 000008
）、または点線の楔形（
【００４３】
【化７】
2014516074.tif 000009
）を使用して示す場合がある。実線の直線を使用した不斉炭素原子への結合の表記は、その炭素原子における考えられるすべての立体異性体（たとえば、特定の鏡像異性体、ラセミ混合物など）が含まれることを示すものである。実線または点線いずれかの楔形を使用した不斉炭素原子への結合の表記は、示した立体異性体だけが含まれることを示すものである。式Ｉの化合物が、２個以上の不斉炭素原子を含んでいる場合があることも考えられる。そうした化合物において、実線の直線を使用した不斉炭素原子への結合の表記は、考えられるすべての立体異性体が含まれることを示すものである。たとえば、別段記載しない限り、式Ｉの化合物は、鏡像異性体やジアステレオ異性体として存在しても、またはそのラセミ体や混合物として存在してもよいものとする。式Ｉの化合物中の１個または複数の不斉炭素原子への結合が実線の直線を使用して表記され、同じ化合物中の他の不斉炭素原子への結合が実線または破線いずれかの楔形を使用して表記されるのは、ジアステレオ異性体の混合物が存在することを示すものである。
【００４４】
式Ｉの立体異性体には、１種類に留まらない異性を示す化合物を含めた、式Ｉの化合物のシスおよびトランス異性体、光学異性体、たとえば、ＲおよびＳ鏡像異性体、ジアステレオ異性体、幾何異性体、回転異性体、配座異性体、および互変異性体、ならびにその混合物（ラセミ体やジアステレオ異性体のペアなど）が含まれる。また、対イオンが、光学活性を有する、たとえば、Ｄ−乳酸もしくはＬ−リシン、またはラセミ体、たとえば、ＤＬ−酒石酸もしくはＤＬ−アルギニンである、酸付加塩または塩基付加塩も含まれる。
【００４５】
ラセミ体が結晶するとき、異なる２つのタイプの結晶が考えられる。１つ目のタイプは、両方の鏡像異性体を等モル量で含有する１種類の均質な形態の結晶が生成される、上で言及したラセミ化合物（真のラセミ体）である。２つ目のタイプは、それぞれが単一の鏡像異性体を含む２種類の形態の結晶が等モル量で生成される、ラセミ混合物または集成物である。
【００４６】
式Ｉの化合物は、互変異性および構造異性の現象を示す場合もある。たとえば、式Ｉの化合物は、エノール型とイミン型、およびケト型とエナミン型を始めとするいくつかの互変異性体型、幾何異性体、ならびにその混合物として存在することがある。このようなすべての互変異性体型が、式Ｉの化合物の範囲内に含まれる。互変異性体は、溶液中では互変異性体の組の混合物として存在することができる。固体形態では、一方の互変異性体が優勢であるのが普通である。一方の互変異性体について記載する場合があるとしても、本発明は、式Ｉの化合物のすべての互変異性体を包含する。
【００４７】
本発明は、１個または複数の原子が、原子質量または質量数が自然界で通常見られる原子質量または質量数と異なる原子で置き換えられていること以外、上の式Ｉにおいて列挙した化合物と同一である、同位体標識された化合物も包含する。式Ｉの化合物に組み込むことのできる同位体の例として、限定はしないが、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１７Ｏ、１８Ｏ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌなどの、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、および塩素の同位体が挙げられる。ある特定の同位体標識された式Ｉの化合物、たとえば、３Ｈや１４Ｃなどの放射性同位体が組み込まれている化合物は、薬物および／または基質組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム化した、すなわち３Ｈ、および炭素１４、すなわち１４Ｃ同位体は、調製しやすく、検出性がよいため、特に好ましい。さらに、ジュウテリウム、すなわち２Ｈなどのより重い同位体で置換すると、代謝安定性がより高いために生じるある特定の治療上の利点、たとえば、ｉｎ  ｖｉｖｏ半減期の延長または投与必要量の低減がもたらされる場合もあり、したがって、状況によっては好ましいこともある。同位体標識された式Ｉの化合物は、一般に、スキームおよび／または以下の実施例および調製例で開示する手順を、同位体標識されていない試薬の代わりに同位体標識された試薬を用いて実施することにより調製できる。
【００４８】
本発明の詳細な実施形態は、式Ｉａの化合物：
【００４９】
【化８】
2014516074.tif 000010
または薬学的に許容できるその塩（すなわち、「−Ｑ１−Ｒ５」がＱ１ａＲ５である、式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩）である。
【００５０】
本発明の別の詳細な実施形態は、式Ｉｂの化合物
【００５１】
【化９】
2014516074.tif 000011
または薬学的に許容できるその塩（すなわち、「−Ｑ１−Ｒ５」がＱ１ｂＲ５である式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩）である。
【００５２】
本発明の別の詳細な実施形態は、式Ｉｃの化合物
【００５３】
【化１０】
2014516074.tif 000012
または薬学的に許容できるその塩（すなわち、「−Ｑ１−Ｒ５」がＱ１ｃＲ５である式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩）である。
【００５４】
特に重要な一実施形態は、Ｒ１が（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである、より詳細にはＲ１が（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルである、さらに詳細にはＲ１がメチルまたはエチルである、さらにより詳細にはＲ１がメチルである、（式Ｉａ、Ｉｂ、および／またはＩｃも含めた）式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩である。
【００５５】
本発明の詳細な一実施形態は、Ｒ１が水素である、（式Ｉａ、Ｉｂ、および／またはＩｃも含めた）式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩である。
【００５６】
本発明の詳細な一実施形態は、Ｒ１が（Ｃ３〜Ｃ４）アルケニルまたは（Ｃ３〜Ｃ４）アルキニルである、（式Ｉａ、Ｉｂ、および／またはＩｃも含めた）式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩である。
【００５７】
本発明の詳細な一実施形態は、Ｒ１が、メチル、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、または−ＣＨ２Ｆである、（式Ｉａ、Ｉｂ、および／またはＩｃも含めた）式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩である。
【００５８】
本発明の詳細な一実施形態は、Ｒ１が、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、または−ＣＨ２Ｆである、（式Ｉａ、Ｉｂ、および／またはＩｃも含めた）式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩である。
【００５９】
本発明の詳細な一実施形態は、Ｒ１が（Ｃ３〜Ｃ１５）シクロアルキル、より詳細には（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルである、（式Ｉａ、Ｉｂ、および／またはＩｃも含めた）式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩である。
【００６０】
本発明の詳細な一実施形態は、Ｒ２が−ＮＨＲ３または−Ｎ（Ｒ３）２であり、各Ｒ３が、独立して選択された１、２、３、４または５個のＲ９でそれぞれが置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ３〜Ｃ６）アルキニル、および（Ｃ３〜Ｃ１５）シクロアルキルからなる群から独立して選択される、（式Ｉａ、Ｉｂ、および／またはＩｃも含めた）式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩である。
【００６１】
本発明の詳細な一実施形態は、
Ｒ２が−Ｎ（Ｒ３）２であり、
各Ｒ３が、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから独立して選択され、
または前記Ｒ３の両方が、これらが結合している窒素原子と一緒になって、１個または２個のオキソ基（Ｏ＝）を含んでいてもよく、フルオロ、クロロ、ブロモ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＮＨ２、−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｎ［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］２、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ８、−（Ｃ＝Ｏ）−ＯＲ８、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ８）２、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ８、−ＯＲ８、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＯＲ８、−ＳＲ８、−Ｓ（Ｏ）Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ８、−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−ＯＲ８、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ８）２、−Ｎ［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ８、−Ｎ［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］（Ｃ＝Ｏ）−ＯＲ８、−Ｎ［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］（Ｃ＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ８）２、（Ｃ３〜Ｃ１５）シクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（Ｃ１〜Ｃ１４）ヘテロ環、および（Ｃ１〜Ｃ１３）ヘテロアリールからなる群からそれぞれ独立して選択される１個〜３個の置換基で置換されていてもよい、４員〜６員ヘテロ環を形成していてもよく、前記（Ｃ３〜Ｃ１５）シクロアルキルおよび（Ｃ１〜Ｃ１４）ヘテロ環はそれぞれ、１個の二重または三重結合を含んでいてもよく、また１個〜２個のオキソ（Ｏ＝）基を含んでいてもよく、前記（Ｃ３〜Ｃ１５）シクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（Ｃ１〜Ｃ１４）ヘテロ環、および（Ｃ１〜Ｃ１３）ヘテロアリールはそれぞれ、フルオロ、クロロ、ブロモ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、ＮＨ２、−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｎ［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］２、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、および（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルからそれぞれ独立して選択される１個〜３個の置換基で置換されていてもよい、（式Ｉａ、Ｉｂ、および／またはＩｃも含めた）式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩である。
【００６２】
特に重要な一実施形態は、Ｒ２が−Ｎ（Ｒ３）２であり、各Ｒ３が、独立して（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである、より詳細には、各Ｒ３が、独立して（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルである、さらに詳細には、各Ｒ３が、独立してメチルまたはエチルである、さらにより詳細には、各Ｒ３がメチルである、（式Ｉａ、Ｉｂ、および／またはＩｃも含めた）式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩である。
【００６３】
特に重要な一実施形態は、Ｒ２が−ＮＨＲ３であり、Ｒ３が（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである、より詳細には、Ｒ２が−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルである、さらに詳細にはＲ２が−ＮＨ（ＣＨ３）または−ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ３）である、（式Ｉａ、Ｉｂ、および／またはＩｃも含めた）式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩である。
【００６４】
特に重要な一実施形態は、Ｒ２が−Ｎ（Ｒ３）２であり、前記Ｒ３の両方が、これらが結合している窒素原子と一緒になって、フルオロ、−ＣＮ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｎ［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］２、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ８、−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−ＯＲ８、−Ｎ［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ８、（Ｃ１〜Ｃ１４）ヘテロ環、および（Ｃ１〜Ｃ１３）ヘテロアリールからなる群からそれぞれ独立して選択される１個〜３個の置換基で置換されていてもよい４員〜６員ヘテロ環を形成しており、前記（Ｃ１〜Ｃ１４）ヘテロ環および（Ｃ１〜Ｃ１３）ヘテロアリールはそれぞれ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからそれぞれ独立して選択される１個〜３個の置換基で置換されていてもよい、（式Ｉａ、Ｉｂ、および／またはＩｃも含めた）式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩である。さらなる一実施形態では、前記Ｒ３の両方が、これらが結合している窒素原子と一緒になって、フルオロ、−ＣＮ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｎ［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］２、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ８、−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−ＯＲ８、−Ｎ［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ８、（Ｃ１〜Ｃ１４）ヘテロ環（たとえば、ピロリジニルやピペリジニルなどの５−、６−、または７員ヘテロ環）、および（Ｃ１〜Ｃ１３）ヘテロアリール（たとえば、ピラゾリルやイソオキサゾリルなどの５員ヘテロアリール）からなる群からそれぞれ独立して選択される１個〜３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、アゼチジニル、ピロリジニル、またはピペリジニル環を形成していてもよく、前記（Ｃ１〜Ｃ１４）ヘテロ環および（Ｃ１〜Ｃ１３）ヘテロアリールはそれぞれ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからそれぞれ独立して選択される１個〜３個の置換基で置換されていてもよく、各Ｒ８は、存在する場合は常に、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（Ｃ３〜Ｃ１５）シクロアルキル［たとえば、シクロプロピルメチルなどの−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル］からなる群から独立して選択される。
【００６５】
本発明の詳細な一実施形態は、各Ｒ４が、独立して水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、または−ＣＨ２Ｆである、より詳細には、各Ｒ４が、独立して水素、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、または−ＣＨ２Ｆである、さらに詳細には、各Ｒ４が、独立して水素、メチル、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、または−ＣＨ２Ｆである、さらにより詳細には、各Ｒ４が水素である、（式Ｉａ、Ｉｂ、および／またはＩｃも含めた）式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩である。
【００６６】
本発明の詳細な一実施形態は、各Ｒ４ａが、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、または（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルである、より詳細には、Ｒ４ａが、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、または（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルである、さらに詳細には、Ｒ４ａが（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである、さらにより詳細には、Ｒ４ａが（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル（特にメチル）である、（式Ｉａ、Ｉｂ、および／またはＩｃも含めた）式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩である。
【００６７】
本発明の詳細な一実施形態は、Ｒ５がＲ５ａ：
【００６８】
【化１１】
2014516074.tif 000013
である、（式Ｉａ、Ｉｂ、および／またはＩｃも含めた）式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩である。
【００６９】
本発明の詳細な一実施形態は、Ｒ５がＲ５ｂ：
【００７０】
【化１２】
2014516074.tif 000014
である、（式Ｉａ、Ｉｂ、および／またはＩｃも含めた）式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩である。
【００７１】
本発明の詳細な一実施形態は、Ｒ５がＲ５ｃ：
【００７２】
【化１３】
2014516074.tif 000015
である、（式Ｉａ、Ｉｂ、および／またはＩｃも含めた）式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩である。
【００７３】
本発明の詳細な一実施形態は、Ｒ５がＲ５ｄ：
【００７４】
【化１４】
2014516074.tif 000016
である、（式Ｉａ、Ｉｂ、および／またはＩｃも含めた）式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩である。
【００７５】
本発明の詳細な一実施形態は、Ｒ５がＲ５ｅ：
【００７６】
【化１５】
2014516074.tif 000017
である、（式Ｉａ、Ｉｂ、および／またはＩｃも含めた）式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩である。
【００７７】
本発明の詳細な一実施形態は、Ｒ５がＲ５ｆ：
【００７８】
【化１６】
2014516074.tif 000018
である、（式Ｉａ、Ｉｂ、および／またはＩｃも含めた）式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩である。
【００７９】
本発明の詳細な一実施形態は、Ｒ５がＲ５ｇ：
【００８０】
【化１７】
2014516074.tif 000019
である、（式Ｉａ、Ｉｂ、および／またはＩｃも含めた）式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩である。
【００８１】
本発明の一実施形態は、
各Ｒ６が、水素、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＦ２−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＳＦ５、−ＣＮ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＮ、−ＮＯ２、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ８、−（Ｃ＝Ｏ）−ＯＲ８、−ＯＲ８、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ８）２、−ＳＲ８、−Ｓ（Ｏ）Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、ＮＨ２、−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｎ［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］２、−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ８、−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−ＯＲ８、−Ｎ［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ８、−Ｎ［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］（Ｃ＝Ｏ）−ＯＲ８、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ１５）シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ１４）ヘテロ環、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、および（Ｃ１〜Ｃ１３）ヘテロアリールからなる群から独立して選択され、前記（Ｃ３〜Ｃ１５）シクロアルキルおよび（Ｃ１〜Ｃ１４）ヘテロ環はそれぞれ、１個の二重または三重結合を含んでいてもよく、また１個〜２個のオキソ（Ｏ＝）基を含んでいてもよく、
各Ｒ７は、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ４）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、および（Ｃ３〜Ｃ１５）シクロアルキルからなる群から独立して選択される、（式Ｉａ、Ｉｂ、および／またはＩｃを含め、またＲ５が、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｃ、Ｒ５ｄ、Ｒ５ｅ、Ｒ５ｆ、またはＲ５ｇであるものも含めた）式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩である。
【００８２】
本発明の詳細な一実施形態は、Ｒ６が、水素、ハロ、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、または−ＣＨ２Ｆである、（式Ｉａ、Ｉｂ、および／またはＩｃも含め、またＲ５が、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｃ、Ｒ５ｄ、Ｒ５ｅ、Ｒ５ｆ、またはＲ５ｇであるものも含めた）式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩である。
【００８３】
本発明の詳細な一実施形態は、Ｒ６が、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ８、−（Ｃ＝Ｏ）−ＯＲ８、−ＯＲ８、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ８）２、−ＳＲ８、−Ｓ（Ｏ）Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、ＮＨ２、−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｎ［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］２、−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ８、−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−ＯＲ８、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ８）２、−Ｎ［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ８、または−Ｎ［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］−（Ｃ＝Ｏ）−ＯＲ８である、（式Ｉａ、Ｉｂ、および／またはＩｃも含め、またＲ５が、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｃ、Ｒ５ｄ、Ｒ５ｅ、Ｒ５ｆ、またはＲ５ｇであるものも含めた）式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩である。
【００８４】
本発明の詳細な一実施形態は、Ｒ６が（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ３〜Ｃ１５）シクロアルキルである、（式Ｉａ、Ｉｂ、および／またはＩｃも含め、またＲ５が、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｃ、Ｒ５ｄ、Ｒ５ｅ、Ｒ５ｆ、またはＲ５ｇであるものも含めた）式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩である。
【００８５】
（Ｒ５が、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｃ、Ｒ５ｄ、Ｒ５ｅ、Ｒ５ｆ、またはＲ５ｇであるものを含めた）式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、またはＩｃのいずれか１つの化合物または薬学的に許容できるその塩の一実施形態において、Ｒ６は、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、（Ｃ１〜Ｃ１４）ヘテロ環、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、または（Ｃ１〜Ｃ１３）ヘテロアリールである。
【００８６】
本発明の詳細な一実施形態は、Ｒ６が、ハロ（Ｆ、Ｂｒ、またはＣｌ）、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル［たとえば、メチル、エチル、２−プロピルなどの（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル］、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＯＲ８［たとえば、メトキシなどの（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ］、（Ｃ３〜Ｃ１５）シクロアルキル［たとえば、シクロプロピルなどの（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル］からなる群から選択される、（式Ｉａ、Ｉｂ、および／またはＩｃも含め、またＲ５が、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｃ、Ｒ５ｄ、Ｒ５ｅ、Ｒ５ｆ、またはＲ５ｇであるものも含めた）式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩である。
【００８７】
本発明の詳細な一実施形態は、各Ｒ７が、ハロおよび（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル［たとえば、メチルやエチルなどの（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル］からなる群から独立して選択される、（式Ｉａ、Ｉｂ、および／またはＩｃも含め、またＲ５が、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｃ、Ｒ５ｄ、Ｒ５ｅ、Ｒ５ｆ、またはＲ５ｇであるものも含めた）式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩である。
【００８８】
本発明の一実施形態は、Ｒ６および近接するＲ７が、これらが結合している２個の炭素原子と一緒になって、フルオロ、クロロ、ブロモ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、および（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキルからそれぞれ独立して選択される１個〜３個の置換基でそれぞれが置換されていてもよい５員もしくは６員ヘテロアリールまたは５員もしくは６員ヘテロ環を形成している、（Ｒ５が、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｃ、Ｒ５ｄ、Ｒ５ｅ、Ｒ５ｆ、またはＲ５ｇであるものも含めた）式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩である。Ｒ５のさらなる一実施形態では、Ｒ６および近接するＲ７は、これらが結合している２個の炭素原子と一緒になって、以下のＲ５部分のいずれか１つを形成し得る。
【００８９】
【化１８】
2014516074.tif 000020
【００９０】
本発明の一実施形態は、近接する２個のＲ７が、これらが結合している２個の炭素原子と一緒になって、フルオロ、クロロ、ブロモ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、および（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキルからそれぞれ独立して選択される１個〜３個の置換基でそれぞれが置換されていてもよい５員もしくは６員ヘテロアリールまたは５員もしくは６員ヘテロ環を形成している、式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩である。Ｒ５のさらなる一実施形態では、近接する２個のＲ７は、これらが結合している２個の炭素原子と一緒になって、以下のＲ５部分のいずれか１つを形成し得る。
【００９１】
【化１９】
2014516074.tif 000021
【００９２】
本発明の詳細な一実施形態は、各Ｒ８が、存在する場合は常に、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル［たとえば、メチル、エチル、２−プロピル、ｔｅｒｔ−ブチルなどの（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル］および−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（Ｃ３〜Ｃ１５）シクロアルキル［たとえば、シクロプロピルメチルなどの−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル］からなる群から独立して選択される、（式Ｉａ、Ｉｂ、および／またはＩｃも含めた）式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩である。
【００９３】
本発明の詳細な一実施形態は、各Ｒ９が、水素、ハロ（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒなど）、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＦ２−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＣＮ、または−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から独立して選択される、より詳細には、各Ｒ９が、独立して水素またはハロである、さらに詳細には、各Ｒ９が水素である、（式Ｉａ、Ｉｂ、および／またはＩｃも含めた）式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩である。
【００９４】
本発明の詳細な一実施形態は、ｎが、０、１または２である、（式Ｉａ、Ｉｂ、および／またはＩｃも含めた）式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩である。
【００９５】
本発明の詳細な一実施形態は、「−Ｑ１−Ｒ５」がＱ１ａＲ５またはＱ１ｂＲ５である、式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩である。さらなる一実施形態では、各Ｒ４は、水素であり、Ｒ４ａは、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（たとえば、メチルまたはエチル）であり、Ｒ５は、Ｒ５ａまたはＲ５ｂである。
【００９６】
本発明の詳細な一実施形態は、
「−Ｑ１−Ｒ５」がＱ１ａＲ５またはＱ１ｂＲ５であり、
Ｒ１が（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、
Ｒ２が−ＮＨＲ３または−Ｎ（Ｒ３）２であり、
各Ｒ３が、独立して（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、
または前記Ｒ３の両方が、これらが結合している窒素原子と一緒になって、フルオロ、−ＣＮ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｎ［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］２、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ８、−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−ＯＲ８、−Ｎ［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ８、（Ｃ１〜Ｃ１４）ヘテロ環、および（Ｃ１〜Ｃ１３）ヘテロアリールからなる群からそれぞれ独立して選択される１個〜３個の置換基で置換されていてもよい４員〜６員ヘテロ環を形成していてもよく、前記（Ｃ１〜Ｃ１４）ヘテロ環および（Ｃ１〜Ｃ１３）ヘテロアリールはそれぞれ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからそれぞれ独立して選択される１個〜３個の置換基で置換されていてもよく、
各Ｒ４が水素であり、
Ｒ４ａが（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、
Ｒ５がＲ５ａまたはＲ５ｂであり、
Ｒ６が、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＯＲ８、および（Ｃ３〜Ｃ１５）シクロアルキルからなる群から選択され、
各Ｒ７が、ハロおよび（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から独立して選択され、
各Ｒ８が、存在する場合は常に、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（Ｃ３〜Ｃ１５）シクロアルキルからなる群から独立して選択され、
各Ｒ９が水素であり、
ｎが、０、１または２である、式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩である。
【００９７】
本発明の詳細な一実施形態は、
Ｒ６が、水素、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＦ２−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＳＦ５、−ＣＮ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＮ、−ＮＯ２、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ８、−（Ｃ＝Ｏ）−ＯＲ８、−ＯＲ８、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ８）２、−ＳＲ８、−Ｓ（Ｏ）Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、ＮＨ２、−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｎ［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］２、−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ８、−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−ＯＲ８、−Ｎ［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ８、−Ｎ［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］（Ｃ＝Ｏ）−ＯＲ８、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ１５）シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ１４）ヘテロ環、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、および（Ｃ１〜Ｃ１３）ヘテロアリールからなる群から選択され、前記（Ｃ３〜Ｃ１５）シクロアルキルおよび（Ｃ１〜Ｃ１４）ヘテロ環はそれぞれ、１個の二重または三重結合を含んでいてもよく、また１個〜２個のオキソ（Ｏ＝）基を含んでいてもよく、
各Ｒ７が、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ４）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、および（Ｃ３〜Ｃ１５）シクロアルキルからなる群から独立して選択される、式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩である。
【００９８】
本発明の詳細な一実施形態は、
「−Ｑ１−Ｒ５」が、Ｑ１ａＲ５：
【００９９】
【化２０】
2014516074.tif 000022
であり、
Ｒ１が（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、
各Ｒ３が、独立して選択された１、２、または３個のＲ９でそれぞれが置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、および（Ｃ３〜Ｃ１５）シクロアルキルからなる群から独立して選択され、
またはＲ２が−Ｎ（Ｒ３）２であるとき、前記Ｒ３の両方が、これらが結合している窒素原子と一緒になって、１個または２個のオキソ基（Ｏ＝）を含んでいてもよい４員〜６員ヘテロ環を形成していてもよく、フルオロ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＮＨ２、−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｎ［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］２、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ８、−（Ｃ＝Ｏ）−ＯＲ８、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ８）２、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ８、−ＯＲ８、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＯＲ８、−ＳＲ８、−Ｓ（Ｏ）Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ８、−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−ＯＲ８、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ８）２、−Ｎ［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ８、−Ｎ［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］（Ｃ＝Ｏ）−ＯＲ８、−Ｎ［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］（Ｃ＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ８）２、（Ｃ３〜Ｃ１５）シクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（Ｃ１〜Ｃ１４）ヘテロ環、および（Ｃ１〜Ｃ１３）ヘテロアリールからなる群からそれぞれ独立して選択される１個〜３個の置換基で置換されていてもよく、前記（Ｃ３〜Ｃ１５）シクロアルキルおよび（Ｃ１〜Ｃ１４）ヘテロ環はそれぞれ、１個の二重または三重結合を含んでいてもよく、また１個〜２個のオキソ（Ｏ＝）基を含んでいてもよく、前記（Ｃ３〜Ｃ１５）シクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（Ｃ１〜Ｃ１４）ヘテロ環、および（Ｃ１〜Ｃ１３）ヘテロアリールはそれぞれ、フルオロ、クロロ、ブロモ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、ＮＨ２、−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｎ［（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］２、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、および（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルからそれぞれ独立して選択される１個〜３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ４が水素であり、
Ｒ４ａが（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、
Ｒ５が、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｃ、またはＲ５ｄ：
【０１００】
【化２１】
2014516074.tif 000023
であり、ここでｎは、０、１、２、３または４である、式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩である。
【０１０１】
本発明の詳細な一実施形態は、
Ｒ１が、メチル、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、または−ＣＨ２Ｆであり、
Ｒ２が−Ｎ（Ｒ３）２であり、前記Ｒ３の両方は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、
【０１０２】
【化２２】
2014516074.tif 000024
部分である、置換されていてもよい４員〜６員ヘテロ環を形成しており、
【０１０３】
【化２３】
2014516074.tif 000025
である「Ｑ１ａＲ５」部分が、
【０１０４】
【化２４】
2014516074.tif 000026
部分であり、
Ｒ２０ａおよびＲ２０ｂはそれぞれ、独立して（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル（たとえば、メチルまたはエチル）であり、
またはＲ２０ａおよびＲ２０ｂは、これらが結合している窒素原子と一緒になって、５員または６員ヘテロ環（ピロリジニルやピペリジニルなど）を形成しており、
Ｒ６が、メチル、エチル、またはＣｌである、式Ｉａの化合物または薬学的に許容できるその塩である。
【０１０５】
本発明の詳細な一実施形態は、
Ｒ１が、メチル、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、または−ＣＨ２Ｆであり、
Ｒ２が−Ｎ（Ｒ３）２であり、前記Ｒ３の両方は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、
【０１０６】
【化２５】
2014516074.tif 000027
部分である、置換されていてもよい４員〜６員ヘテロ環を形成しており、
【０１０７】
【化２６】
2014516074.tif 000028
である「Ｑ１ａＲ５」部分が、
【０１０８】
【化２７】
2014516074.tif 000029
部分であり、
Ｒ２０ａおよびＲ２０ｂは、これらが結合している窒素原子と一緒になって、ピロリジニルまたはピペリジニルを形成しており、
Ｒ６が、メチル、エチル、またはＣｌである、式Ｉａの化合物または薬学的に許容できるその塩である。
【０１０９】
本発明の詳細な一実施形態は、Ｒ６が、メチル、エチル、またはＣｌである、式Ｉｄの化合物
【０１１０】
【化２８】
2014516074.tif 000030
または薬学的に許容できるその塩である。
【０１１１】
本発明の詳細な一実施形態は、Ｒ６がメチルまたはエチルである、式Ｉｄの化合物または薬学的に許容できるその塩である。さらなる一実施形態では、Ｒ６はメチルである。
【０１１２】
本発明の詳細な一実施形態は、
Ｒ１が、メチル、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、または−ＣＨ２Ｆであり、
Ｒ２が−Ｎ（Ｒ３）２であり、前記Ｒ３の両方は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、
【０１１３】
【化２９】
2014516074.tif 000031
部分である、置換されていてもよい４員〜６員ヘテロ環を形成しており、
【０１１４】
【化３０】
2014516074.tif 000032
である「Ｑ１ｂＲ５」部分が、
【０１１５】
【化３１】
2014516074.tif 000033
の部分であり、
Ｒ２０ａおよびＲ２０ｂはそれぞれ、独立して（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル（たとえば、メチルまたはエチル）であり、
またはＲ２０ａおよびＲ２０ｂは、これらが結合している窒素原子と一緒になって、５員または６員ヘテロ環［たとえば、ピロリジニルまたはピペリジニル］を形成しており、
Ｒ６が、メチル、エチル、またはＣｌである、式Ｉｂの化合物または薬学的に許容できるその塩である。
【０１１６】
別の実施形態では、本発明はまた、本出願の実施例の部において実施例１〜６０として述べる化合物およびそれらの薬学的に許容できる塩でもある。
【０１１７】
別の実施形態では、本発明は、
４−（アゼチジン−１−イル）−１−メチル−３−［１−メチル−５−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
３−［５−（４−シクロプロピルフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−４−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
４−（アゼチジン−１−イル）−１−メチル−３−｛１−メチル−５−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
４−（アゼチジン−１−イル）−３−｛５−［４−（ジフルオロメチル）フェニル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
３−［５−（４−エチルフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−４−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
４−（アゼチジン−１−イル）−３−［５−（４−エチルフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
メチル（１−｛３−［５−（４−シクロプロピルフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アゼチジン−３−イル）カルバメート；
４−（アゼチジン−１−イル）−３−［５−（４−シクロプロピルフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
４−（アゼチジン−１−イル）−３−［５−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
４−（アゼチジン−１−イル）−１−メチル−３−｛１−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
４−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−１−メチル−３−｛１−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
４−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）−１−メチル−３−｛１−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
４−（アゼチジン−１−イル）−３−［５−（４−ブロモフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
４−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−３−［５−（４−エチルフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
３−［５−（４−シクロプロピルフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−４−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；または
３−｛５−［４−（ジフルオロメチル）フェニル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−４−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン
である化合物または薬学的に許容できるその塩である。
【０１１８】
別の実施形態では、本発明は、１−メチル−３−［１−メチル−５−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−４−［（３Ｓ）−３−（ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンである式Ｉｄの化合物または薬学的に許容できるその塩である。
【０１１９】
本発明はまた、式Ｉの化合物または許容できるその塩を含む組成物（たとえば、医薬組成物）を提供する。したがって、一実施形態では、本発明は、薬学的に許容できる担体、および場合により、少なくとも１種の追加の医薬または薬剤を場合により含む、式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩を含む医薬組成物を提供する。一実施形態では、追加の医薬または薬剤は、以下で述べるような抗統合失調症薬である。
【０１２０】
薬学的に許容できる担体は、従来の医薬担体または賦形剤を含むものでよい。適切な医薬担体としては、不活性希釈剤または充填剤、水および種々の溶媒（水和物や溶媒和物など）が挙げられる。医薬組成物は、所望であれば、着香剤、結合剤、賦形剤などの追加の成分を含有してもよい。すなわち、経口投与については、クエン酸などの種々の賦形剤を含有する錠剤を、デンプン、アルギン酸、ある特定の複合シリケートなどの種々の崩壊剤、およびスクロース、ゼラチン、アカシアなどの結合剤と共に用いることができる。加えて、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、およびタルクなどの滑沢剤も、しばしば打錠目的のために有用である。同様のタイプの固体組成物を、軟および硬充填ゼラチンカプセルにも用いることができる。したがって、材料の非限定的な例として、ラクトースまたは乳糖、および高分子量ポリエチレングリコールが挙げられる。経口投与に水性懸濁液またはエリキシルが所望されるとき、その中の活性化合物は、種々の甘味剤または着香剤、着色物質または染料、および所望であれば、乳化剤または懸濁化剤、ならびに水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリン、またはこれらの組合せなどの希釈剤と組み合わせることができる。
【０１２１】
医薬組成物は、たとえば、錠剤、カプセル剤、丸剤、散剤、徐放性製剤、液剤、もしくは懸濁剤としての経口投与に適する形態、滅菌液剤、懸濁剤、もしくは乳剤としての非経口注射に適する形態、軟膏剤もしくはクリーム剤としての局所投与に適する形態、または坐剤としての直腸投与に適する形態にすることができる。
【０１２２】
例示的な非経口投与形態としては、活性化合物を滅菌水溶液、たとえばプロピレングリコールまたはデキストロース水溶液中に含有する液剤または懸濁剤が挙げられる。このような剤形は、所望であれば、適切に緩衝剤処理してもよい。
【０１２３】
医薬組成物は、正確な投与量の単回投与に適する単位剤形にすることができる。当業者であれば、複数回用量が想定されるような治療量以下の投与量で組成物を製剤してもよいこと理解されるはずである。
【０１２４】
一実施形態では、組成物は、治療有効量の式Ｉの化合物を含み、薬学的に許容できる担体を場合により含む。
【０１２５】
本発明の別の実施形態は、哺乳動物、好ましくはヒトにおいて統合失調症または精神病を治療する方法であって、前記哺乳動物（好ましくはヒト）に、治療有効量の式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩を投与するステップを含む方法を包含する。
【０１２６】
本発明の別の実施形態は、ＰＤＥ２の媒介による（またはＰＤＥ２と関連する）障害の治療方法であって、その必要のある哺乳動物（好ましくはヒト）に、ＰＤＥ２の阻害において有効な量の式Ｉの化合物を投与するステップ、より好ましくは、ＰＤＥ２の選択的な阻害において有効な量の式Ｉの化合物を投与するステップを含む方法を包含する。
【０１２７】
本発明の別の実施形態は、哺乳動物、好ましくはヒトにおいて、神経障害（たとえば、偏頭痛、てんかん、アルツハイマー病、パーキンソン病、脳損傷、卒中、脳血管疾患（脳動脈硬化症、脳アミロイド血管症、遺伝性脳出血、および脳低酸素症−虚血を含める）、認知障害（健忘、老年認知症、ＨＩＶと関連する認知症、アルツハイマー病と関連する認知症、ハンチントン病と関連する認知症、レビー小体型認知症、血管性認知症、薬物関連認知症、譫妄、および軽度認知機能障害を含める）、精神薄弱（ダウン症候群および脆弱Ｘ症候群を含める）、睡眠障害（過眠症、概日リズム睡眠障害、不眠症、睡眠時異常行動、および睡眠遮断を含める）、および精神障害（たとえば、不安（急性ストレス障害、全般性不安障害、社会不安障害、パニック障害、外傷後ストレス障害、および強迫性障害を含める）、虚偽性障害（急性幻覚性躁病を含める）、衝動制御障害（強迫性賭博および間欠性爆発性障害を含める）、気分障害（双極Ｉ型障害、双極ＩＩ型障害、躁病、混合情動状態（ｍｉｘｅｄ  ａｆｆｅｃｔｉｖｅ  ｓｔａｔｅ）、大うつ病、慢性うつ病、季節性うつ病、精神病性うつ病、および産後うつ病を含める）、精神運動障害、精神病性障害（統合失調症、統合失調感情障害、統合失調症様障害、および妄想障害を含める）、薬物依存（麻薬依存、アルコール中毒、アンフェタミン依存、コカイン嗜癖、ニコチン依存、および薬物禁断症候群を含める）、摂食障害（食欲不振症、過食症、気晴らし食い障害、過食、および氷食症を含める）、および小児精神障害（注意欠陥障害、注意欠陥／多動性障害、行為障害、および自閉症を含める）を治療する方法であって、前記哺乳動物に、治療有効量の式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩を投与するステップを含む方法を提供する。
【０１２８】
本発明の別の実施形態は、統合失調症の治療方法を包含する。
【０１２９】
本発明の別の実施形態は、統合失調症と関連する認知機能障害の治療方法を包含する。
【０１３０】
用語「治療有効量」とは、本明細書で使用するとき、治療する障害の１つまたは複数の症状をある程度軽減する、投与される化合物の量を指す。統合失調症の治療に関して、治療有効量とは、統合失調症と関連する１つまたは複数の症状をある程度軽減する（または、好ましくは除去する）効果を有する量を指す。
【０１３１】
用語「治療する」とは、本明細書で使用するとき、別段指摘しない限り、このような用語が適用される障害もしくは状態、またはそのような障害または状態の１つまたは複数の症状を逆転させ、緩和し、その進行を阻止し、または予防することを意味する。用語「治療」とは、本明細書で使用するとき、別段指摘しない限り、治療する行為を指し、「治療する」とは、本明細書で定義したとおりである。用語「治療する」は、対象のアジュバントおよびネオアジュバント治療も包含する。
【０１３２】
式Ｉの化合物の投与は、化合物の作用部位への送達を可能にするどんな方法によって実施してもよい。そうした方法には、経口経路、鼻腔内経路、吸入経路、十二指腸内経路、非経口注射（静脈内、皮下、筋肉内、血管内、または注入を含める）、局所、および直腸投与が含まれる。
【０１３３】
本発明の一実施形態では、式Ｉの化合物は、好ましくは、経口経路によって投与／実施することができる。
【０１３４】
投与レジメンは、所望の最適な反応を得るために調整することができる。たとえば、単回ボーラス投与を施してもよいし、いくつかの分割した用量を時間をかけて投与してもよいし、または治療状況の緊急性による必要に応じて用量を比例的に増減してもよい。投与量単位形態の非経口組成物を製剤することは、投与が容易であり、投与量が均等になるため、特に有利である。投与量単位形態とは、本明細書で使用するとき、治療を受ける哺乳動物対象用の単位投与量として適した物理的に別個の単位を指し、各単位が、必要な医薬担体と共同して所望の治療効果を生じるように計算された予め決められた量の活性化合物を含有している。本発明の投与量単位形態の明細は、（ａ）化学療法剤の独特の特徴および実現しようとする特定の治療または予防効果、および（ｂ）個体における感受性の治療のためにそのような活性化合物を配合する技術に固有の制限によって必然的に決まり、またこれらに直接左右される。本発明の一実施形態では、式Ｉの化合物は、好ましくは、ヒトの治療に使用することができる。
【０１３５】
投与量の値は、緩和しようとする状態のタイプおよび重症度によって様々となる場合があり、単回または複数回の用量を包含し得ることを留意すべきである。任意の特定の対象について、詳細な投与レジメンは、個々の要求および組成物の投与を管理監督する者の熟練した判断に従って、時間と共に調整すべきであること、ならびに本明細書に記載する投与量範囲は、例示的なものに過ぎず、特許請求の範囲に記載の組成物の範囲または実用を限定するものではないことも、さらに理解すべきである。たとえば、用量は、薬動学的または薬力学的パラメータに基づき調整することができ、パラメータとしては、毒作用および／または臨床検査値などの臨床効果を挙げることができる。したがって、本発明は、当業者によって決定される、患者内での用量漸増を包含する。化学療法剤の投与に適する投与量およびレジメンの決定は、関連分野においてよく知られており、本明細書で開示する教示が一度示されれば、当業者によって包含されると理解されるであろう。
【０１３６】
式Ｉの化合物の投与量は、治療を受ける対象、障害または状態の重症度、投与速度、化合物の性質、および処方する医師の裁量に応じて決まる。しかし、有効な投与量は、単回または分割の用量で、体重１ｋｇあたり１日約０．０１〜約５０ｍｇ、好ましくは約０．０１〜約５ｍｇ／ｋｇ／日の範囲にある。７０ｋｇのヒトでは、有効な投与量は、約０．７ｍｇ〜約３５００ｍｇ／日、好ましくは約５ｍｇ〜約２０００ｍｇ／日の量となる。ある例では、前述の範囲の下限より少ない投与量レベルで、十分に足りることもあり、一方他の場合では、１日を通して投与される数回分の少ない容量にまず分けるという前提で、さらに多い用量を、いかなる有害な副作用も引き起こさずに用いることもある。
【０１３７】
本明細書で使用するとき、用語「併用療法」とは、式Ｉの化合物の、少なくとも１種の追加の薬剤または医薬（たとえば、抗統合失調症薬）との、順次または同時の投与を指す。
【０１３８】
上で言及したとおり、式Ｉの化合物は、以下で記載する１種または複数の追加の抗統合失調症薬と組み合わせて使用してもよい。併用療法を使用するとき、１種または複数の追加の抗統合失調症薬は、本発明の化合物と順次または同時投与することができる。一実施形態では、追加の抗統合失調症薬は、本発明の化合物の投与より前に哺乳動物（たとえば、ヒト）に投与する。別の実施形態では、追加の抗統合失調症薬は、本発明の化合物の投与後に哺乳動物に投与する。別の実施形態では、追加の抗統合失調症薬は、本発明の化合物の投与と同時に哺乳動物（たとえば、ヒト）に投与する。
【０１３９】
本発明はまた、ヒトを含めた哺乳動物において統合失調症を治療するための医薬組成物であって、一定量の上で規定したとおりの式Ｉの化合物（前記化合物の水和物、溶媒和物、および多形体、または薬学的に許容できるその塩を含める）を、ジプラシドン、リスペルドン、オランザピン、クエチアピン、アリピプラゾール、アセナピン、ブロナンセリン、イロペリドンなどの１種または複数（好ましくは１種〜３種）の抗統合失調症薬と組み合わせて含み、活性薬剤と組合せ薬の量が、全体として考えたとき、統合失調症の治療に治療上有効である、医薬組成物を提供する。
【０１４０】
式Ｉｄの化合物は、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤である。一実施形態では、ＣＹＰ３Ａ４についての式Ｉｄの化合物のＩＣ５０は、約１０μＭ、５μＭ、２μＭ、１μＭ、５００ｎＭ、２００ｎＭ、１００ｎＭ、または５０ｎＭ未満である。式Ｉｄの化合物は、ＣＹＰ３Ａ５に優先して選択的であるＣＹＰ３Ａ４阻害剤でもある。本明細書で使用するとき、（ＣＹＰ３Ａ５に優先しての）選択的ＣＹＰ３Ａ４阻害剤とは、ＣＹＰ３Ａ４についてのそのＩＣ５０に対する、ＣＹＰ３Ａ５についてのそのＩＣ５０の比が、約６０、７０、８０、９０、１００、１２０、１４０、または１５０より大きい化合物を指す。たとえば、ＣＹＰ３Ａ４（テストステロン）についての実施例２のＩＣ５０は約１２２ｎＭであり、ＣＹＰ３Ａ５（テストステロン）についての実施例２のＩＣ５０は約２０．９３μＭである。すなわち、ＣＹＰ３Ａ４についてのそのＩＣ５０に対するＣＹＰ３Ａ５についてのそのＩＣ５０の比（選択性倍率）は、約１７２である。したがって、式Ｉｄの化合物（実施例２または５６など）は、薬物の代謝におけるＣＹＰ３Ａ４とＣＹＰ３Ａ５の相対的寄与を識別するのに用いることのできる方法の開発に用いることができる。
【０１４１】
本発明はさらに、ＣＹＰ３Ａ４を（実施例２などの）式Ｉｄの化合物または薬学的に許容できるその塩と接触させる（インキュベートを含める）ことを含む、（ｉｎ  ｖｉｔｒｏまたはｉｎ  ｖｉｖｏのいずれかで）ＣＹＰ３Ａ４の活性を阻害する方法を提供する。
【０１４２】
本発明はさらに、ＣＹＰ３Ａ４を（実施例２などの）式Ｉｄの化合物または薬学的に許容できるその塩と接触させる（インキュベートを含める）ことを含む、（ｉｎ  ｖｉｔｒｏまたはｉｎ  ｖｉｖｏのいずれかで）ＣＹＰ３Ａ４の活性を選択的に阻害する方法を提供する。本発明は、ＣＹＰ３Ａ４をＣＹＰ３Ａ５の存在下で（実施例２などの）式Ｉｄの化合物または薬学的に許容できるその塩と接触させる（インキュベートを含める）ことを含む、（ｉｎ  ｖｉｔｒｏまたはｉｎ  ｖｉｖｏのいずれかで）ＣＹＰ３Ａ４の活性を選択的に阻害する方法を提供する。
【０１４３】
別の態様では、本発明は、（実施例２などの）式Ｉｄの化合物または薬学的に許容できるその塩を使用することを含む、（ｉｎ  ｖｉｔｒｏまたはｉｎ  ｖｉｖｏのいずれかで）化合物の代謝へのＣＹＰ３Ａ４対ＣＹＰ３Ａ５の相対的な寄与を明らかにする方法を提供する。一実施形態では、（実施例２などの）式Ｉｄの化合物または薬学的に許容できるその塩を、そのような方法における基準標準物質／化合物として使用する。
【発明を実施するための形態】
【０１４４】
その塩を含めた本発明の化合物は、既知の有機合成技術を使用して調製することができ、可能な数多くの合成経路のいずれかに従って合成することができる。
【０１４５】
本発明の化合物を調製するための反応は、有機合成の分野の技術者が容易に選択することのできる適切な溶媒中で実施することができる。適切な溶媒は、反応を実施する温度、たとえば、溶媒の凍結温度から溶媒の沸騰温度までの範囲となり得る温度において、出発材料（反応物）、中間体、または生成物と実質的に反応性でないものでよい。所与の反応は、１種の溶媒または１種を超える溶媒の混合物中で実施することができる。ある特定の反応ステップに適する溶媒を、その特定の反応ステップに応じて、当業者が選択してよい。
【０１４６】
本発明の化合物の調製には、種々の化学基の保護および脱保護が伴う場合がある。保護および脱保護の必要、ならびに相応しい保護基の選択については、当業者が容易に判断することができる。保護基の化学については、たとえば、参照によりその全体が本明細書に援用される、Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第３版、Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９９９）で見ることができる。
【０１４７】
反応は、当業界で知られている適切などんな方法に従ってモニターしてもよい。たとえば、生成物の生成は、核磁気共鳴分光法（たとえば、１Ｈまたは１３Ｃ）、赤外分光法、分光測光法（たとえば、ＵＶ−可視）、質量分析などの分光法的手段によって、または高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）や薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）などの、クロマトグラフィーによる方法によってモニターすることができる。
【０１４８】
式Ｉの化合物およびその中間体は、以下の反応スキームおよび付随する解説に従って調製することができる。特に指摘しない限り、反応スキームおよび続く解説において、Ｒ１からＲ９、Ｑ１、ｎ、および構造式Ｉは、上で規定したとおりである。一般に、本発明の化合物は、特に、本明細書に収載する記述に照らして、化学分野で知られているのと類似した方法を含む方法によって生成することができる。本発明の化合物およびその中間体のある特定の製造方法は、本発明のさらなる特色として提供し、以下の反応スキームによって例示する。他の方法を実験の部に記載する場合もある。本明細書で示すスキームおよび例（相当する記述を含める）は、例示のためのものに過ぎず、本発明の範囲を限定するものではない。
【０１４９】
スキーム１は、式Ｉの化合物の調製を示すものである。スキーム１に関して、式Ｉの化合物は、式ＩＩの化合物［ここでＬｇ２は、トリアゾリルやハロ（たとえばＣｌまたはＢｒ）などの適切な脱離基である］から、式ＮＨ２ＮＨＲ１のヒドラジンと、過剰のＮＨ２ＮＨＲ１または塩基（ピリジンなど）の存在下で反応させることにより調製できる。前述の反応に適する温度は、通常は０℃〜１２０℃の間である。適切な反応時間は、通常は２０分〜４８時間である。適切な反応溶媒は、通常、ピリジン、アセトニトリル、ジオキサン、および他の有機溶媒から選択することができる。式ＩＩの化合物は、アセトニトリルやＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの適切な有機溶媒中にて、場合により、炭酸セシウム、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミン、トリエチルアミンなどの塩基の存在下、式ＩＩＩの化合物［ここでＬｇ１およびＬｇ２はそれぞれ、独立して、トリアゾリルやハロ（たとえばＣｌもしくはＢｒ）またはトリフレートなどの適切な脱離基である］を、式ＨＲ２の第一級または第二級アミン化合物［式中、Ｒ２は、Ｎ（Ｒ３）２またはＨＮＲ３である］約１モル当量と反応させることにより調製できる。前述の反応に適する温度は、通常は０℃〜１００℃の間である。適切な反応時間は、通常は２０分〜４８時間である。式ＩＩＩの化合物は、市販されており、または本明細書に記載の方法もしくは当業者によく知られている他の方法によって生成することができる。
【０１５０】
【化３２】
2014516074.tif 000034
【０１５１】
スキーム２は、式Ｉの化合物の調製の代替法を示すものである。スキーム２に関して、式Ｉの化合物は、ジクロロメタン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの適切な有機溶媒中にて、場合により塩基（炭酸セシウム、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミンなど）の存在下、式ＩＶの化合物［ここでＬｇ１は、トリアゾリルやハロ（たとえば、ＣｌまたはＢｒ）などの適切な脱離基である］を式ＨＲ２の第一級または第二級アミン化合物［式中、Ｒ２は、Ｎ（Ｒ３）２またはＨＮＲ３である］と反応させることにより調製できる。前述の反応に適する温度は、通常は０℃〜１２０℃の間である。適切な反応時間は、通常は２０分〜４８時間である。式ＩＶの化合物は、式ＩＩＩの化合物［ここでＬｇ１およびＬｇ２はそれぞれ、独立して、トリアゾリル、ハロ（たとえばＣｌまたはＢｒ）、トリフレートなどの適切な脱離基である］を、約１モル当量の式ＮＨ２ＮＨＲ１のヒドラジンと、過剰のＮＨ２ＮＨＲ１または塩基（ピリジンなど）の存在下で反応させることにより調製できる。前述の反応に適する温度は、通常は０℃〜１２０℃の間である。適切な反応時間は、通常は２０分〜４８時間である。適切な反応溶媒は通常、極性非プロトン性有機溶媒（アセトニトリルやジオキサンなど）の１種または複数から選択することができる。
【０１５２】
【化３３】
2014516074.tif 000035
【０１５３】
スキーム３は、式Ｉの化合物（式ＩａまたはＩｂを含める）を調製する別の代替法を示すものである。スキーム３に関して、式Ｉの化合物は、式Ｖの化合物［式中、Ｘ１は、Ｈ、ハロゲン（Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩ）、トリフレートなどである］を、パラジウムを触媒とするカップリング反応によって、式Ｒ５−Ｚ１の化合物［式中、Ｚ１は、Ｂｒ、Ｂ（ＯＨ）２、Ｂ（ＯＲ）２（ここで各Ｒは、ＨもしくはＣ１〜６アルキルであり、または２個の（ＯＲ）基が、これらが結合しているＢ原子と一緒になって、１個または複数のＣ１〜６アルキルで置換されていてもよい５〜１０員ヘテロ環を形成している）、またはトリアルキルスズ部分などでよい］と反応させることにより調製できる。用いる反応の種類は、Ｘ１およびＺ１の選択次第である。たとえば、Ｘ１がハロゲンまたはトリフレートであり、Ｒ５−Ｚ１試薬がボロン酸またはボロン酸エステルであるとき、鈴木反応を使用することができる［Ａ．Ｓｕｚｕｋｉ、Ｊ．Ｏｒｇａｎｏｍｅｔ．Ｃｈｅｍ．１９９９、５７６、１４７〜１６８；Ｎ．ＭｉｙａｕｒａおよびＡ．Ｓｕｚｕｋｉ、Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．１９９５、９５、２４５７〜２４８３；Ａ．Ｆ．Ｌｉｔｔｋｅら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２０００、１２２、４０２０〜４０２８］。一部の特定の実施形態では、式Ｖのヘテロ芳香族ヨウ化物、臭化物、またはトリフレートを、エタノールなどの適切な有機溶媒中で、１〜３当量の式Ｒ５−Ｚ１のアリールもしくはヘテロアリールボロン酸またはボロン酸エステル、および２〜５当量の炭酸ナトリウムなどの適切な塩基と合わせる。０．０１当量のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）などのパラジウム触媒を加え、反応混合物を６０〜１００℃の範囲の温度に１〜２４時間加熱する。場合によっては、溶媒としての１，２−ジメトキシエタン中にて、１〜２当量の塩化銅（Ｉ）および１〜２当量の臭化カリウムを鈴木反応に用いることが有利となり得る。代替として、カップリング反応は、式Ｖの化合物（式中、Ｘ１はＨである）を、１，４−ジオキサンまたはトルエンなどの適切な溶媒中にて、０．０１〜０．５当量の塩化アリルパラジウム二量体、および２〜４当量の炭酸カリウムなどの適切な塩基の存在下で、１〜３当量の式Ｒ５−Ｚ１の化合物（式中、Ｚ１はＢｒである）と反応させることにより実施できる。反応は通常、０〜１８０℃の範囲の温度で２４〜７２時間実施することができる。Ｘ１がハロゲンまたはトリフレートであり、Ｚ１がトリアルキルスズであるとき、スティルカップリングを用いることができる［Ｖ．Ｆａｒｉｎａら、Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ  １９９７、５０、１〜６５２］。より詳細には、式Ｖの化合物（式中、Ｘ１は、臭化物、ヨウ化物、またはトリフレートである）を、トルエンなどの適切な有機溶媒中にて、０．０５当量のジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）などのパラジウム触媒の存在下で、１．５〜３当量の式Ｒ５−Ｚ１の化合物（式中、Ｒ５−Ｚ１化合物はＲ５スタナン化合物である）と合わせることができ、反応液を、１００〜１３０℃の範囲の温度に１２〜３６時間加熱することができる。Ｘ１がＢｒ、Ｉ、またはトリフレートであり、Ｚ１がＢ��またはＩであるとき、根岸カップリングを使用することができる［Ｅ．Ｅｒｄｉｋ、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  １９９２、４８、９５７７〜９６４８］。より詳細には、式Ｖの化合物（式中、Ｘ１は、臭化物、ヨウ化物、またはトリフレートである）は、１〜１．１当量のアルキルリチウム試薬に続いて、１．２〜１．４当量の塩化亜鉛をテトラヒドロフランなどの適切な溶媒に溶かした溶液で、−８０〜−６５℃の範囲の温度にて処理することにより、金属交換反応にかけることができる。１０〜３０℃の間の温度に温めた後、反応液を式Ｒ５−Ｚ１の化合物（式中、Ｚ１は、ＢｒまたはＩである）で処理し、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）などの触媒を加えて５０〜７０℃で加熱することができる。反応は、１〜２４時間の範囲の時間で実施することができる。これらの反応はどれも、他の数多くの条件を使用することもできるので、上述の溶媒、塩基、または触媒を用いることに限定されない。
【０１５４】
スキーム３に示すとおり、式ＩａまたはＩｂの化合物は、それぞれ式ＶａまたはＶｂの化合物から出発して、式Ｉの化合物の生成について本明細書に記載する１つまたは複数の方法によって、生成することができる。
【０１５５】
【化３４】
2014516074.tif 000036
【０１５６】
スキーム４は、スキーム１および／または２で使用することのできる式ＩＩＩの化合物の調製を示すものである。スキーム４に関して、式ＩＩＩの化合物は、適切な酸化試薬（Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ試薬など）を用いることによる式ＶＩのアルコールの酸化によって生成することができる。前述の反応に適する温度は、通常は０℃〜１００℃の間である。適切な反応時間は、通常は２０分〜４８時間である。適切な反応溶媒は通常、クロロホルム、ジクロロメタン、またはアセトニトリルから選択することができる。式ＶＩのアルコール化合物は、アルカリ金属ジアルキルアミド（たとえば、リチウムジイソプロピルアミドなどの強塩基の存在下、適切な有機溶媒（テトラヒドロフランなど）中にて、式ＶＩＩＩのピリミジン［ここでＬｇ１およびＬｇ２はそれぞれ、独立して、トリアゾリル、ハロ（たとえばＣｌまたはＢｒ）、トリフレートなどの適切な脱離基である］を式ＶＩＩのヘテロアリール−アルデヒドと反応させることにより調製できる。前述の反応に適する温度は、通常は−１００℃〜０℃の間である。適切な反応時間は、通常は２０分〜４８時間である。
【０１５７】
【化３５】
2014516074.tif 000037
【０１５８】
スキーム５は、スキーム４で使用することのできる式ＶＩＩ（ＶＩＩａを含める）の化合物の調製を示すものである。スキーム５に関して、式ＶＩＩのヘテロアリール−アルデヒドは、式ＩＸのヘテロアリール化合物をＶｉｌｓｍｅｉｅｒ−Ｈａａｃｋ反応条件下［たとえば、ＰＯＣｌ３およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）の存在下］に置くことにより調製できる。たとえば、Ａ．ＶｉｌｓｍｅｉｅｒおよびＡ．Ｈａａｃｋ、Ｂｅｒ．１９２７、６０、１１９〜１２２ならびにＷ．Ｇ．Ｊａｃｋｓｏｎら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９８１、１０３、５３３〜５４０を参照されたい。前述の反応に適する温度は、通常は０℃〜１６０℃の間である。適切な反応時間は、通常は２０分〜４８時間である。同様に、式ＶＩＩａのピラゾール−アルデヒドを式ＩＸａのピラゾールから生成することができる。
【０１５９】
【化３６】
2014516074.tif 000038
【０１６０】
スキーム６は、スキーム４で式ＶＩＩの化合物として使用することのできる式ＶＩＩｂの化合物の調製を示すものである。スキーム６に関して、式ＶＩＩｂの化合物（アルデヒド）は、式Ｘのアルコールを、適切な酸化試薬［Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ試薬、二酸化マンガン、ＰＣＣ（クロロクロム酸ピリジニウム）など］の存在下で酸化させる、または式ＸのアルコールをＳｗｅｒｎ酸化条件［塩化オキサリル、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、およびトリエチルアミンなどの有機塩基］下に置くことにより調製できる。前述の反応に適する温度は、通常は０℃〜１００℃の間である。適切な反応時間は、通常は２０分〜４８時間である。適切な反応溶媒は通常、ジクロロメタン、クロロホルム、またはテトラヒドロフラン（または別の極性非プロトン性有機溶媒）から選択することができる。式Ｘのアルコールは、式ＸＩのイミダゾール−エステルを、水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬ）や水素化アルミニウムリチウムなどの適切な還元試薬の存在下で還元することにより調製できる。前述の反応に適する温度は、通常は−１００℃〜４０℃の間である。適切な反応時間は、２０分〜４８時間である。適切な反応溶媒は通常、テトラヒドロフランなどの極性非プロトン性溶媒から選択することができる。式ＸＩのイミダゾール−エステルは、式ＸＩＩ−０のエステルを、置換されていてもよい式ＸＩＩ−１のトルエンスルホニルメチルイソシアニド、たとえば、イソシアノメチル４−メチルフェニルスルホンと反応させることにより調製できる。前述の反応に適する温度は、通常は０℃〜１２０℃の間である。適切な反応時間は、通常は２０分〜４８時間である。適切な反応溶媒は通常、エタノールやイソプロピルアルコールなどのアルコール性溶媒から選択することができる。たとえば、Ａ．Ｍ．ｖａｎ  Ｌｅｕｓｅｎ、Ｊ．Ｗｉｌｄｅｍａｎ、Ｏ．Ｈ．Ｏｌｄｅｎｚｉｅｌ、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９７７、４２、１１５３；Ｂ．−Ｃ  Ｃｈｅｎら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．２０００、４１、５４５３〜５４５６；Ｊ．Ｓｉｓｋｏら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２０００、６５、１５１６〜１５２４を参照されたい。式ＸＩＩ−０のエステルは、式Ｒ５−ＮＨ２のアリール−アミンまたはヘテロアリール−アミン（たとえば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＣ１〜４アルキルからそれぞれ独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいアニリン）を、メタノールなどの溶媒中で２−オキソ酢酸エチルと反応させることにより調製できる（別法として、式ＸＩＩ−０のエステルをその場で生成し、式ＩＩ−１の化合物と反応させることもできる）。前述の反応に適する温度は、通常は０℃〜１００℃の間である。適切な反応時間は、通常は２０分〜４８時間である。適切な反応溶媒は通常、メタノール、エタノール、およびイソプロピルアルコールから選択することができる。
【０１６１】
【化３７】
2014516074.tif 000039
【０１６２】
スキーム７は、スキーム５で使用することのできる式ＩＸａの化合物の調製を示すものである。スキーム７に関して、式ＩＸａの化合物は、式ＸＩＩＩの化合物［式中、Ｚ２は、Ｂｒ、Ｂ（ＯＨ）２、Ｂ（ＯＲ）２（ここで各Ｒは、ＨもしくはＣ１〜６アルキルであり、または２個の（ＯＲ）基が、これらが結合しているＢ原子と一緒になって、１個または複数のＣ１〜６アルキルで置換されていてもよい４〜１０員ヘテロ環を形成している）、またはトリアルキルスズ部分などでよい］を、パラジウムを触媒とするカップリング反応によって、式Ｒ５−Ｘ２の化合物［式中、Ｘ２は、Ｈ、ハロゲン（Ｃｌ、ＢｒまたはＩ）、トリフレートなどである］と反応させることにより調製できる。用いる反応の種類は、Ｘ２およびＺ２の選択次第である。スキーム７で使用することのできるカップリング反応の機序および種類は、スキーム３に記載のものと同様である。たとえば、Ｘ２がハロゲン（たとえば、ＢｒまたはＩ）であり、式ＸＩＩＩの化合物がボロン酸またはボロン酸エステルである［すなわち、Ｚ２が、Ｂ（ＯＨ）２またはＢ（ＯＲ）２（ここで各Ｒは、ＨもしくはＣ１〜６アルキルであり、または２個の（ＯＲ）基が、これらが結合しているＢ原子と一緒になって、１個または複数のＣ１〜６アルキルで置換されていてもよい４〜１０員ヘテロ環を形成している）である］とき、鈴木反応を使用することができる。
【０１６３】
【化３８】
2014516074.tif 000040
【０１６４】
スキーム８は、式ＸＩＩＩａの化合物（スキーム７における式ＸＩＩＩの化合物の一例）の調製を示すものである。スキーム８に関して、式ＸＩＩＩａのピラゾール−ボロン酸は、式ＸＩＶａのピラゾールを、ＲＬｉ（式中、Ｒは、アルキル、たとえばｎ−ブチルでよい）などの強塩基の存在下で、ホウ酸トリアルキル（たとえば、ホウ酸トリイソプロピル）と反応させることにより調製できる。前述の反応に適する温度は、通常は−１００℃〜４０℃の間である。適切な反応時間は、通常は２０分〜４８時間である。適切な反応溶媒は通常、テトラヒドロフランなどの極性非プロトン性溶媒から選択することができる。
【０１６５】
【化３９】
2014516074.tif 000041
【０１６６】
スキーム９は、式ＸＶＩＩのピラゾール（スキーム５における式ＩＸａの化合物の一例）の調製を示すものである。スキーム９に関して、式ＸＶＩＩのピラゾールは、式ＸＶＩの化合物を式Ｒ４ａＮＨ−ＮＨ２のヒドラジン（たとえば、メチルヒドラジン）と反応させることにより調製できる。前述の反応に適する温度は、通常は０℃〜１６０℃の間である。適切な反応時間は、通常は２０分〜４８時間である。適切な反応溶媒は通常、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドや１，４−ジオキサンなどの極性非プロトン性溶媒から選択することができる。式ＸＶＩの化合物は、式ＸＶのアリール−メチルケトンまたはヘテロアリール−メチルケトン（たとえば、式中、Ｒ５は、４−メチルフェニルまたは４−エチルフェニルである）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（ＤＭＦ−ＤＭＡ）と反応させることにより調製できる。前述の反応に適する温度は、通常は０℃〜１６０℃の間である。適切な反応時間は、通常は２０分〜４８時間である。適切な反応溶媒は、（試薬でもある）Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドから選択することができる。
【０１６７】
【化４０】
2014516074.tif 000042
【０１６８】
スキーム１０は、式Ｉａの化合物の調製の代替法を示すものである。スキーム１０に関して、式Ｉａの化合物は、パラジウム触媒［たとえば、酢酸パラジウム（ＩＩ）］および適切な塩基（たとえば、炭酸カリウムや酢酸テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムなどのアルカリ炭酸塩）の存在下で、式ＸＸＩＩＩの化合物を式Ｒ５−Ｘ２のアリールまたはヘテロアリール化合物［式中、Ｘ２は、ハロ（たとえば、ＢｒまたはＩ）やトリフレートなどの脱離基でよい］と反応させることにより調製できる。用いることのできる、パラジウムを触媒とする反応は、Ｘ２の選択に応じて決まり、用いることのできるカップリング反応の機序および種類は、スキーム３に記載のものと同様である。前述の反応に適する温度は、通常は０℃〜１８０℃の間である。適切な反応時間は、通常は２０分〜１２０時間である。適切な反応溶媒は通常、１，４−ジオキサンやトルエンなどの有機溶媒から選択することができる。式ＸＸＩＩＩの化合物は、パラジウム触媒［たとえば、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）］および適切な塩基（たとえば、リン酸カリウム）の存在下で、式ＸＸＩのヨウ化化合物を、式ＸＸＩＩのボロン酸またはボロン酸エステル化合物［ここで各Ｒは、ＨもしくはＣ１〜６アルキルであり、または２個の（ＯＲ）基が、これらが結合しているＢ原子と一緒になって、１個または複数のＣ１〜６アルキルで置換されていてもよい４〜１０員ヘテロ環を形成している］と反応させることにより調製できる。前述の反応に適する温度は、通常は０℃〜２００℃の間である。適切な反応時間は、通常は２０分〜４８時間である。適切な反応溶媒は通常、１，４−ジオキサン／リン酸カリウム水溶液の混合物から選択することができる。
【０１６９】
さらにスキーム１０に関して、式ＸＸＩの化合物は、極性有機溶媒［たとえば、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）］などの適切な有機溶媒中にて、場合により炭酸水素ナトリウム水溶液やトリエチルアミンなどの塩基の存在下、式ＸＸの塩化化合物を式ＨＲ２の第一級または第二級アミン化合物［式中、Ｒ２はＮ（Ｒ３）２またはＨＮＲ３である］と反応させることにより調製できる。前述の反応に適する温度は、通常は０℃〜１００℃の間である。適切な反応時間は、通常は２０分〜４８時間である。式ＸＸの化合物は、極性非プロトン性有機溶媒（たとえば、アセトニトリルや１，２−ジクロロエタン）などの適切な有機溶媒中で、式ＸＩＸのヒドロキシル化合物を塩素化試薬（オキシ塩化リンなど）と反応させることにより調製できる。前述の反応に適する温度は、通常は０℃〜１５０℃の間である。適切な反応時間は、通常は２０分〜４８時間である。式ＸＩＸの化合物は、極性非プロトン性有機溶媒（たとえば、アセトニトリルや１，２−ジクロロエタン）中にて、テトラフルオロホウ酸などの酸を場合により使用しながら、式ＸＶＩＩＩのピラゾロピリミジンをヨウ素化試薬（Ｎ−ヨードスクシンイミドなど）と反応させることにより調製できる。前述の反応に適する温度は、通常は０℃〜１３０℃の間である。適切な反応時間は、通常は２０分〜４８時間である。
【０１７０】
【化４１】
2014516074.tif 000043
【０１７１】
スキーム１１は、式Ｉａの化合物の調製の代替法を示すものである。スキーム１１に関して、式Ｉａの化合物は、式ＸＸＩＸのケトン［ここでＬｇ２は、トリアゾリル、ハロ（たとえばＣｌまたはＢｒ）、トリフレートなどの適切な脱離基である］を、約１モル当量の式ＮＨ２ＮＨＲ１のヒドラジンと、過剰のＮＨ２ＮＨＲ１または塩基（ピリジンなど）の存在下で反応させることにより調製できる。前述の反応に適する温度は、通常は０℃〜１００℃の間である。適切な反応時間は、通常は２０分〜４８時間である。適切な反応溶媒は通常、１，４−ジオキサンなどの極性非プロトン性溶媒から選択することができる。式ＸＸＩＸのケトンは、適切な酸化試薬（Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ試薬など）を用いることによる式ＸＸＶＩＩＩのアルコールの酸化によって生成することができる。前述の反応に適する温度は、通常は−２０℃〜１００℃の間である。適切な反応時間は、通常は２０分〜４８時間である。適切な反応溶媒は通常、ジクロロメタンなどの極性溶媒から選択することができる。式ＸＸＶＩＩＩのアルコールは、式ＸＸＶのアルデヒドと、式ＸＸＶＩＩのヨウ素化化合物などのハロゲン化化合物とを、金属−ハロゲン交換に適する試薬（有機リチウム化合物、たとえば、ｎ−ブチルリチウム、または有機マグネシウム化合物、たとえば、臭化イソプロピルマグネシウムもしくは塩化イソプロピルマグネシウムなど）の存在下で反応させることにより調製できる。前述の反応に適する温度は、通常は−１００℃〜５０℃の間である。適切な反応時間は、通常は２０分〜４８時間である。適切な反応溶媒は通常、テトラヒドロフランなどの極性非プロトン性溶媒から選択することができる。
【０１７２】
さらにスキーム１１に関して、式ＸＸＶの化合物は、ジクロロメタン、クロロホルム、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの適切な有機溶媒中にて、場合により、炭酸セシウム、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミンなどの塩基の存在下、式ＸＸＩＶの化合物［ここでＬｇ１は、トリアゾリルやハロ（たとえばＣｌまたはＢｒ）などの適切な脱離基である］を、式ＨＲ２の第一級または第二級アミン化合物［式中、Ｒ２はＮ（Ｒ３）２またはＨＮＲ３である］と反応させることにより調製できる。前述の反応に適する温度は、通常は０℃〜１００℃の間である。適切な反応時間は、通常は２０分〜４８時間である。式ＸＸＶＩＩのヨウ素化ピラゾールなどのハロゲン化ピラゾールは、式ＸＸＶＩのピラゾールを、極性有機溶媒（たとえば酢酸）などの適切な有機溶媒中でヨウ素化試薬（Ｎ−ヨードスクシンイミドなど）と反応させることにより調製できる。前述の反応に適する温度は、通常は０℃〜１２０℃の間である。適切な反応時間は、通常は２０分〜４８時間である。
【０１７３】
【化４２】
2014516074.tif 000044
【０１７４】
本発明の化合物の生成に有用な追加の出発材料および中間体は、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈなどの化学製品供給業者から入手することができ、または化学分野において記載されている方法に従って生成することもできる。
【０１７５】
当業者なら、本明細書に記載のスキームのすべてにおいて、Ｒ３、Ｒ５などの置換基上に官能（反応性）基が存在する場合、適切および／または所望であれば、当業者によく知られている方法を使用して、さらに変更できることを認識し得る。たとえば、ＣＮ基を加水分解してアミド基を得ることができ、カルボン酸をアミドに変換することができ、カルボン酸をエステルに変換することができ、それを今度はアルコールに還元することができ、それをまたさらに変更することができる。別の例については、ＯＨ基を、今度はシアン化物イオン（ＣＮ−）によるものなどの求核置換に適する、メシレートなどのより良好な脱離基に変換することができる。別の例については、−Ｓ−を−Ｓ（＝Ｏ）−および／または−Ｓ（＝Ｏ）２−に酸化することができる。さらに別の例については、Ｃ＝ＣやＣ≡Ｃなどの不飽和結合を、水素化によって飽和結合に還元することができる。一部の実施形態では、（Ｒ３、Ｒ５などの置換基上に存在する）第一級アミンまたは第二級アミン部分を、酸塩化物、塩化スルホニル、イソシアネート、またはチオイソシアネート化合物などの相応しい試薬と反応させることにより、アミド、スルホンアミド、尿素、またはチオ尿素部分に変換することができる。当業者なら、これ以上のこうした変更を認めるところとなろう。したがって、官能基を含んでいる置換基を有する式Ｉの化合物は、異なる置換基を有する別の式Ｉの化合物に変換することができる。
【０１７６】
同様に、当業者なら、本明細書に記載のスキームのすべてにおいて、Ｒ３、Ｒ５などの置換基上に官能（反応性）基が存在する場合、適切および／または所望であれば、ここに記載する合成スキームの過程で、そうした官能基を保護／脱保護できることも認識し得る。たとえば、ＯＨ基は、ベンジルオキシカルボニル基によって保護することができ、合成プロセスの後の段階で、脱保護し、ＯＨ基に再び変換することができる。別の例については、ＮＨ２基をＢｏｃ基によって保護することができ、合成プロセスの後の段階で、脱保護し、再びＮＨ２基に変換することができる。
【０１７７】
本明細書で使用するとき、用語「反応させる」（または「反応」もしくは「反応した」）とは、指定された化学反応物が一緒くたになった結果、化学変換が起こって、最初に系に導入されたどの化合物とも異なる化合物が生じることを指す。反応は、溶媒の存在下でも、非存在下でも起こり得る。
【０１７８】
キラル中心を有する式Ｉの化合物は、ラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体などの立体異性体として存在することもある。個々の鏡像異性体を調製／単離するための従来の技術としては、光学的に純粋な適切な前駆体からのキラル合成、またはたとえばキラル高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を使用してのラセミ体の分割が挙げられる。代替として、ラセミ体（またはラセミ前駆体）を、光学活性を有する適切な化合物、たとえばアルコールと、または、化合物が酸性もしくは塩基性部分を含んでいる場合では酒石酸や１−フェニルエチルアミンなどの酸もしくは塩基と反応させてもよい。得られるジアステレオ異性体混合物は、クロマトグラフィーおよび／または分別結晶によって分離し、ジアステレオ異性体の一方または両方を、当業者によく知られている手段によって、対応する純粋な（１または複数の）鏡像異性体に変換することができる。キラルな式Ｉの化合物（およびキラルなその前駆体）は、０〜５０％、通常は２〜２０％のイソプロパノール、および０〜５％のアルキルアミン、通常は０．１％のジエチルアミンを含有する炭化水素、通常はヘプタンまたはヘキサンからなる移動相を用いた不斉樹脂でのクロマトグラフィー、通常はＨＰＬＣを使用して、鏡像異性体富化された形で得ることができる。溶出液を濃縮すると、富化された混合物が得られる。立体異性体集成物は、当業者に知られている従来の技術によって分離することができる。たとえば、その開示の全体が参照により本明細書に援用される、Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌによる「Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ」（Ｗｉｌｅｙ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９９４）を参照されたい。適切な立体選択的な技術は、当業者によく知られている。
【０１７９】
式Ｉの化合物がアルケニル基またはアルケニレン（アルキリデン）基を含んでいる場合では、シス／トランス（またはＺ／Ｅ）幾何異性体が考えられる。シス／トランス異性体は、当業者によく知られている従来の技術、たとえば、クロマトグラフィーおよび分別結晶によって分離することができる。本発明の塩は、当業者に知られている方法に従って調製することができる。
【０１８０】
性質が塩基性である式Ｉの化合物は、種々の無機酸および有機酸と多種多様な塩を形成することができる。そのような塩は、動物への投与について薬学的に許容できなければならないが、実際には、反応混合物から本発明の化合物を薬学的に許容できない塩として最初に単離し、次いで後者をアルカリ試薬での処理によって単純に変換して遊離塩基化合物に戻し、引き続いて後者の遊離塩基を薬学的に許容できる酸付加塩に変換することが、多くの場合望ましい。本発明の塩基化合物の酸付加塩は、水性溶媒媒質、またはメタノールやエタノールなどの適切な有機溶媒中にて、塩基化合物を実質上等しい量の選択された鉱酸または有機酸で処理することにより調製できる。溶媒を蒸発させると、所望の固体塩が得られる。所望の酸塩は、溶液に適切な鉱酸または有機酸を加えることにより、遊離塩基の有機溶媒溶液から沈殿させることもできる。
【０１８１】
本発明化合物が塩基である場合、所望の薬学的に許容できる塩は、当分野で利用可能な適切な任意の方法によって、たとえば、遊離塩基を、無機酸、たとえば、塩化水素酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などで、または有機酸、たとえば、酢酸、マレイン酸、コハク酸、マンデル酸、フマル酸、マロン酸、ピルビン酸、シュウ酸、グリコール酸、サリチル酸、イソニコチン酸、酢酸、乳酸、パントテン酸、重酒石酸（ｂｉｔａｒｔｒｉｃ  ａｃｉｄ）、アスコルビン酸、２，５−ジヒドロキシ安息香酸、フマル酸、グルコン酸、糖酸、ギ酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、およびパモ［すなわち、１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエート）］酸、グルクロン酸やガラクツロン酸などのピラノシジル酸、クエン酸や酒石酸などのα−ヒドロキシ酸、アスパラギン酸やグルタミン酸などのアミノ酸、安息香酸やケイ皮酸などの芳香族酸、ｐ−トルエンスルホン酸やエタンスルホン酸などのスルホン酸などで処理することにより調製できる。
【０１８２】
性質が酸性である式Ｉの化合物は、種々の薬理学的に許容できるカチオンと塩基塩を形成することができる。そのような塩の例として、アルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩、特にナトリウム塩およびカリウム塩が挙げられる。こうした塩は、すべて従来の技術によって調製される。本発明の薬学的に許容できる塩基塩の調製に試薬として使用される化学塩基は、酸性の式Ｉの化合物と非毒性の塩基塩を形成するものである。こうした塩は、適切な任意の方法によって、たとえば、遊離酸を、無機塩基または有機塩基、たとえば、アミン（第一級、第二級、または第三級）、アルカリ金属水酸化物またはアルカリ土類金属水酸化物などで処理することにより調製できる。こうした塩は、対応する酸性化合物を、所望の薬理学的に許容できるカチオンを含有する水溶液で処理し、次いで、得られる溶液を好ましくは減圧下で蒸発乾燥することにより調製してもよい。代替として、酸性化合物の低級アルカノール溶液と所望のアルカリ金属アルコキシドを混ぜ合わせ、次いで、得られる溶液を前と同じようにして蒸発乾燥することにより、こうした塩を調製することもできる。どちらの場合でも、反応の完全性および所望の最終生成物の最大収率を確保するために、化学量論量の試薬を用いることが好ましい。
【０１８３】
本発明は、１個または複数の原子が、原子番号は同じであるが原子質量または質量数が自然界で通常見られる原子質量または質量数と異なっている原子で置き換えられている、同位体標識された式Ｉの化合物も包含する。同位体標識された式Ｉの化合物は、一般に、当業者に知られている従来の技術によって、またはそうでなく用いられる標識していない試薬の代わりに同位体標識された適切な試薬を使用する、本明細書に記載の方法と類似した方法によって調製することができる。
【０１８４】
本発明について、特定の例を挙げてより詳細に記載する。以下の例は、例示的な目的で提供し、本発明を一切限定しないものとする。当業者なら、変更または修正して本質的に同じ結果を得ることのできる、肝要でない様々なパラメータを容易に認めるところとなる。以下の実施例および調製例において、「ＤＭＳＯ」はジメチルスルホキシドを意味し、濃度に関する場合の「Ｎ」は規定を意味し、「Ｍ」はモル濃度を意味し、「ｍＬ」はミリリットルを意味し、「ｍｍｏｌ」はミリモルを意味し、「μｍｏｌ」はマイクロモルを意味し、「ｅｑ．」は当量を意味し、「℃」はセルシウス度を意味し、「ＭＨｚ」はメガヘルツを意味し、「ＨＰＬＣ」は高速液体クロマトグラフィーを意味する。
【実施例】
【０１８５】
実験は、一般に、特に酸素または水分に敏感な試薬または中間体を用いた場合では、不活性雰囲気（窒素またはアルゴン）中で実施した。市販の溶媒および試薬は、適切な場合では無水溶媒を含めて、一般にそれ以上精製せずに使用した（たとえば、一般に、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ、Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ、ＵＳＡのＳｕｒｅ−Ｓｅａｌ（商標）製品、別の例については、Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ、ＵＳＡまたはＦｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、Ｐｉｔｔｓｂｕｒｇｈ、ＰＡ、ＵＳＡから市販の溶媒および試薬を入手することができる）。生成物は、一般に、さらなる反応に進めるまたは生物学的試験にまわす前に真空乾燥した。質量分析データは、液体クロマトグラフィー−質量分析（ＬＣＭＳ）、大気圧化学イオン化（ＡＰＣＩ）、またはガスクロマトグラフィー−質量分析（ＧＣＭＳ）計装のいずれかから報告する。核磁気共鳴（ＮＭＲ）データの化学シフトは、用いた重水素化溶媒からの残留ピークを基準とした百万分率（ｐｐｍ、δ）で示す。
【０１８６】
他の実施例または方法の手順を基準とする合成については、反応条件（反応の長さおよび温度）が変わる場合もある。一般に、反応は、薄層クロマトグラフィーまたは質量分析によって追跡し、適切な場合、後処理にかけた。精製は、実験によって様々でよく、一般に、溶離液／勾配に使用した溶媒および溶媒比率は、適切なＲｆまたは保持時間が得られるように選択した。
【０１８７】
（実施例１）
４−（アゼチジン−１−イル）−１−メチル−３−［１−メチル−５−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン
【０１８８】
【化４３】
2014516074.tif 000045
ステップ１：（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ボロン酸（Ｃ１）の合成
１−メチル−１Ｈ−ピラゾール（１１０ｇ、１．３４ｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（２Ｌ）溶液に、撹拌しながら、−７８℃でｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍ、５９０ｍＬ、１．４７ｍｏｌ）を滴下した。加え終えた後、混合物を−７８℃で１．５時間撹拌した。次いで、ホウ酸トリイソプロピル（２７７ｇ、１．４７ｍｏｌ）を加え、混合物を徐々に室温に温め、終夜撹拌した。反応混合物の温度を１０℃未満に保ちながら、飽和塩化アンモニウム水溶液（１Ｌ）を滴下した。得られる混合物を１Ｎ塩酸水溶液でｐＨ約６に酸性化した。有機相を分離し、水相を酢酸エチル（３×１Ｌ）で抽出した。有機層を合わせて飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で溶媒を除去した。残渣を石油エーテル（３×３００ｍＬ）で洗浄し、得られる固体を真空乾燥して、生成物を白色の固体として得た。収率：１５７ｇ、１．２５ｍｏｌ、９３％。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.97 (s, 3H), 6.72-6.74 (m, 1H), 7.34-7.36 (m, 1H), 8.35 (br s,
2H).
【０１８９】
ステップ２：５−（４−メチルフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール（Ｃ２）の合成
（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ボロン酸（Ｃ１）（６０．０ｇ、０．４７６ｍｏｌ）および１−ブロモ−４−メチルベンゼン（７５．０ｇ、０．４３８ｍｏｌ）を１，２−ジメトキシエタン（１．２Ｌ）と２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（５５０ｍＬ）の混合物に混ぜた混合物を、脱気し、Ｎ２でパージし、次いでこの手順を２回繰り返した。ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（３．１ｇ、４．４ｍｍｏｌ）を加え、混合物をＮ２で２回パージした。反応混合物を加熱還流し、Ｎ２中で３時間撹拌した。混合物を冷却し、減圧下で１，２−ジメトキシエタンを除去し、残渣に水（５００ｍＬ）を加え、得られる混合物をジクロロメタン（３×５００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：１００：１の石油エーテル／酢酸エチル）によって精製すると、生成物が黄色の液体として得られた。収率：５５．０ｇ、３１９ｍｍｏｌ、７３％。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ2.42 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 6.29 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.29 (br AB四重線, JAB=8 Hz, ΔνAB=18 Hz, 4H), 7.52 (d, J=2.0 Hz, 1H).
【０１９０】
ステップ３：５−（４−メチルフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒド）（Ｃ３）の合成
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３００ｍＬ）を０℃に冷却し、オキシ塩化リン（８０ｇ、０．５２ｍｏｌ）で処理した。加え終えた後、得られる混合物を室温に温め、１時間撹拌した。５−（４−メチルフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール（Ｃ２）（３０．０ｇ、１７４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１２０℃に加熱し、終夜撹拌した。混合物を室温に冷却し、真空中で濃縮した。残渣を氷水（７００ｍＬ）中に注ぎ、次いで飽和炭酸ナトリウム水溶液でｐＨ約８に調整した。得られる混合物をジクロロメタン（４×３００ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせて飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：１：１００〜１：３０の酢酸エチル石油エーテル溶液）によって精製すると、生成物が黄色の固体として得られた。収率：２８．２ｇ、１４１ｍｍｏｌ、８１％。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ2.46 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 7.33 (br AB四重線,
JAB=8 Hz, ΔνAB=17 Hz, 4H), 8.04 (s, 1H), 9.60 (s, 1H).
【０１９１】
ステップ４：（４，６−ジクロロピリミジン−５−イル）［１−メチル−５−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メタノール（Ｃ４）の合成
ジイソプロピルアミン（８５．２ｍＬ、０．６０ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（６００ｍＬ）溶液に、−７８℃でｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍヘキサン溶液、２４０ｍＬ、０．６０ｍｏｌ）を滴下した。反応液を−７８℃で３０分間撹拌しておいた後、４，６−ジクロロピリミジン（８９．４ｇ、０．６００ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（６００ｍＬ）溶液を約−９０℃で滴下し、撹拌は１時間続けた。この混合物に、５−（４−メチルフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒド（Ｃ３）（６０．０ｇ、３００ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（６００ｍＬ）溶液を約−９０℃で滴下した。加え終えた後、反応混合物をこの温度で２時間撹拌した。反応混合物を酢酸（６０ｇ）で失活させ、混合物を室温に温め、次いで減圧下で濃縮してテトラヒドロフランを除去した。残渣を酢酸エチル（２Ｌ）に溶解させ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１Ｌ）で洗浄した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。酢酸エチルから再結晶させると、生成物が白色の固体として得られた。収率：８２．０ｇ、２３５ｍｍｏｌ、７８％。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ2.39 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 6.26 (s, 1H), 7.17 (br AB四重線, JAB=8 Hz, ΔνAB=32 Hz, 4H), 7.66 (s, 1H), 8.55 (s, 1H).
【０１９２】
ステップ５：（４，６−ジクロロピリミジン−５−イル）［１−メチル−５−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メタノン（Ｃ５）の合成
（４，６−ジクロロピリミジン−５−イル）［１−メチル−５−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メタノール（Ｃ４）（６０ｇ、１７０ｍｍｏｌ）とクロロホルム（１．８Ｌ）の混合物に、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（１１０ｇ、２５８ｍｍｏｌ）を室温で少量ずつ加えた。加え終えた後、反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いで真空中で濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶かし、水酸化ナトリウム水溶液（０．５Ｎ、２×８００ｍＬ）、次いで飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。メタノールから再結晶させると、生成物が淡黄色の固体として得られた。収率：３１．３ｇ、９０．１ｍｍｏｌ、５３％。LCMS m/z 346.9 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ2.33 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 7.07-7.15 (br AB四重線, JAB=8 Hz, ΔνAB=8 Hz, 4H), 8.15 (s, 1H), 8.49 (s, 1H).
【０１９３】
ステップ６：［４−（アゼチジン−１−イル）−６−クロロピリミジン−５−イル］［１−メチル−５−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メタノン（Ｃ６）の合成
（４，６−ジクロロピリミジン−５−イル）［１−メチル−５−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メタノン（Ｃ５）（２００ｍｇ、０．５７６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（６．０ｍＬ）溶液に、アゼチジン（３９．０μＬ、０．５７６ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１５１μＬ、０．８６７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌し、次いで真空中で濃縮した。生成物をそれ以上精製せずにステップ７に進めた。LCMS m/z 368.4 (M+1).
【０１９４】
ステップ７：４−（アゼチジン−１−イル）−１−メチル−３−［１−メチル−５−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（１）の合成
［４−（アゼチジン−１−イル）−６−クロロピリミジン−５−イル］［１−メチル−５−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メタノン（Ｃ６）（ステップ６からのもの、≦０．５７６ｍｍｏｌ）のピリジン（５．０ｍＬ）溶液に、メチルヒドラジン（０．３０２ｍＬ、５．７４ｍｍｏｌ）を加え、反応液を８５℃で４時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配：０〜３０％のメタノールジクロロメタン溶液）によって精製して、表題生成物を無色の油状物として得た。収率：２ステップで２００ｍｇ、０．５５６ｍｍｏｌ、９７％。LCMS m/z 360.5 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ2.21-2.30 (m, 2H), 2.34 (br s, 3H), 3.75-4.04 (br m, 4H), 3.91 (s,
3H), 3.99 (s, 3H), 7.20 (br AB四重線, JAB=8.1
Hz, ΔνAB=33 Hz, 4H),
7.67 (s, 1H), 8.32 (s, 1H).
【０１９５】
（実施例２）
１−メチル−３−［１−メチル−５−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−４−［（３Ｓ）−３−（ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン
【０１９６】
【化４４】
2014516074.tif 000046
（４，６−ジクロロピリミジン−５−イル）［１−メチル−５−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メタノン（Ｃ５）（７．３ｇ、２１ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１３．５６ｇ、１０４．９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１００ｍＬ）混合物に、１−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］ピペリジン（４．８ｇ、３１ｍｍｏｌ）を加え、得られる反応混合物を室温で３時間撹拌した。この｛４−クロロ−６−［（３Ｓ）−３−（ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−５−イル｝［１−メチル−５−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メタノン（Ｃ７）の溶液に、メチルヒドラジン（１２．１ｇ、２６２ｍｏｌ）のアセトニトリル（２０ｍＬ）溶液を滴下した。室温で終夜撹拌した後、反応混合物を真空中で濃縮し、ジクロロメタン（１００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）とに分配した。水層をジクロロメタン（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：１０％〜５０％の酢酸エチル石油エーテル溶液）によって精製すると、生成物が白色の固体として得られた。収量：８．６４ｇ、１８．９ｍｍｏｌ、収率９０％。LCMS m/z 457.3 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.39-1.49 (br m, 2H), 1.53-1.73 and 2.00-2.25 (br多重線, 8H推定), 2.31 (s, 3H), 2.32-2.45 (br m, 2H),
2.56-2.68 (br m, 1H), 2.90-3.16 (v br m, 1H), 3.26-3.78 (br m, 3H), 3.87 (s,
3H), 4.00 (s, 3H), 7.16 (br AB四重線, JAB=8 Hz,
ΔνAB=26 Hz, 4H),
7.66 (s, 1H), 8.29 (s, 1H).
【０１９７】
（実施例３）
３−［５−（４−シクロプロピルフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−４−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン
【０１９８】
【化４５】
2014516074.tif 000047
ステップ１：３−ヨード−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール（Ｃ８）の合成
アセトニトリル（５０ｍＬ）中で、１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール（５．５０ｇ、３６．６ｍｍｏｌ）をＮ−ヨードスクシンイミド（９７％、１２．７ｇ、５４．８ｍｍｏｌ）およびテトラフルオロホウ酸（５０％水溶液、２３．０ｍＬ、１８３ｍｍｏｌ）と合わせ、反応混合物を５時間加熱還流した。室温に冷却した後、反応混合物を、炭酸水素ナトリウム（１８．６ｇ、２２０ｍｍｏｌ）を含有する水（５０ｍＬ）中に少量ずつ注いだ。気体の発生が止んでしまってから、混合物を濾過し、暗色の固体を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（２５ｍＬ）および水（２×２５ｍＬ）で続けて洗浄した。得られる固体を５０℃で終夜真空乾燥して、生成物をクリーム色の固体として得た。収率：９．３５ｇ、３３．９ｍｍｏｌ、９３％。LCMS m/z 277.0 (M+1). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)
δ3.87 (s, 3H), 8.07 (s, 1H), 12.08 (v br s, 1H).
【０１９９】
ステップ２：４−クロロ−３−ヨード−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（Ｃ９）の合成
１，２−ジクロロエタン（９０ｍＬ）中で、３−ヨード−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オール（Ｃ８）（９．３５ｇ、３３．９ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０．５ｍＬ、１３５ｍｍｏｌ）、およびオキシ塩化リン（９．５７ｍＬ、１０２ｍｍｏｌ）を合わせ、混合物を２時間８０℃に加熱した。これを、室温に冷却した後、炭酸水素ナトリウム（２８．７ｇ、３３９ｍｍｏｌ）を２−プロパノール（９０ｍＬ）および水（９０ｍＬ）に混ぜた冷えた混合物（０〜５℃）を含有するビーカーに、激しく撹拌しながら少量ずつ加えた。得られる混合物を０〜５℃で６時間撹拌し、次いで真空中で濃縮した。得られる固体を濾過によって収集し、水で洗浄して、生成物を黄色の固体として得た。収率：８．４５ｇ、２８．７ｍｍｏｌ、８５％。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ4.04 (s, 3H), 8.82 (s, 1H).
【０２００】
ステップ３：４−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）−３−ヨード−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（Ｃ１０）の合成
４−クロロ−３−ヨード−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（Ｃ９）（２．００ｇ、６．７９ｍｍｏｌ）、３−フルオロアゼチジン（８３３ｍｇ、７．４６ｍｍｏｌ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）、およびテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）を合わせ、室温で１８時間撹拌した。真空中で揮発性物質を除去した後、残渣を水で希釈した。濾過すると、生成物が黄褐色の固体として得られた。収率：１．９１ｇ、５．７３ｍｍｏｌ、８４％。LCMS m/z 334.0 (M+1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)
δ3.91 (s, 3H), 4.47-4.63 (m, 2H), 4.75-4.90 (m, 2H),
5.44-5.64 (m, 1H, JHF=58.0 Hz), 8.31 (s, 1H).
【０２０１】
ステップ４：４−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）−１−メチル−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（Ｃ１１）の合成
１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中で、４−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）−３−ヨード−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（Ｃ１０）（５００ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（９１０ｍｇ、２．６３ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（９８％、５６ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）、およびトリシクロヘキシルホスフィン（９６％、３５．１ｍｇ、０．１２０ｍｍｏｌ）を合わせた。リン酸カリウム（９７％、６５７ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）を水（５ｍＬ）に溶かした水溶液を加え、反応混合物を１５０℃および２００Ｗで９０分間のマイクロ波照射にかけた。反応混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）とリン酸緩衝水溶液（２０ｍＬ）とに分配し、水層を酢酸エチル（２×２０ｍＬ）およびジクロロメタン（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー［勾配：３５％〜１００％の（１０％メタノール酢酸エチル溶液）ヘプタン溶液］によって精製すると、生成物がガラス状物として得られた。収率：３０２．３ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ、７０％。
LCMS m/z 288.1 (M+1). 1H NMR
(400 MHz, DMSO-d6) δ3.83-3.92 (m, 2H), 3.93
(s, 6H), 4.14-4.26 (m, 2H), 5.23-5.43 (m, 1H, JHF=58.0 Hz), 7.63 (d,
J=0.6 Hz, 1H), 7.99 (br s, 1H), 8.35 (s, 1H).
【０２０２】
ステップ５：３−［５−（４−シクロプロピルフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−４−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン）の合成
１，４−ジオキサン（７ｍＬ）中で、４−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）−１−メチル−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（Ｃ１１）（３００ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−４−シクロプロピルベンゼン（６１７ｍｇ、３．１３ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（２８９ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ）を合わせた。酢酸パラジウム（ＩＩ）（９８％、５０．２ｍｇ、０．２１９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１００℃で４８時間加熱した。濾過して固体を除去し、濾液を真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー［勾配：２５％〜５０％の（１０％メタノール酢酸エチル溶液）ヘプタン溶液］を使用して精製すると、生成物がガラスとして得られた。収率：２０５．３ｍｇ、０．５０９ｍｍｏｌ、４９％。LCMS m/z 404.2 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ0.61-0.66 (m, 2H), 0.91-0.97 (m, 2H), 1.81-1.89 (m, 1H), 3.77-3.95
(br m, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 4.07-4.26 (br m, 2H), 5.15-5.36 (m, 1H,
JHF=57.5 Hz), 7.05 (br d, J=8.2 Hz, 2H), 7.23 (br d, J=8.4 Hz, 2H),
7.71 (s, 1H), 8.20 (s, 1H).
【０２０３】
（実施例４）
４−（アゼチジン−１−イル）−１−メチル−３−｛１−メチル−５−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン
【０２０４】
【化４６】
2014516074.tif 000048
ステップ１：４−（アゼチジン−１−イル）−６−クロロピリミジン−５−カルバルデヒド（Ｃ１２）の合成
４，６−ジクロロピリミジン−５−カルバルデヒド（１．００ｇ、５．６５ｍｍｏｌ）をクロロホルムに溶かした０℃の溶液に、アゼチジン（９９％、０．３９２ｍＬ、５．７１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（５滴）を加えた。反応混合物を室温に温め、次いで１８時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配：０％〜１００％の酢酸エチルヘプタン溶液）によって精製して、生成物を得た。収率：８８０ｍｇ、４．４５ｍｍｏｌ、７９％。
LCMS m/z 198.1, 200.1 (M+1). 1H
NMR (400 MHz, CD3OD) δ2.34-2.43 (m, 2H),
4.12-4.33 (br m, 4H), 8.30 (s, 1H), 10.28 (s, 1H).
【０２０５】
ステップ２：２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン（Ｃ１３）の合成
１，２−ジメトキシエタン（３０ｍＬ）および水（３ｍＬ）の中で、（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ボロン酸（Ｃ１）（１．００ｇ、７．９４ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン（１．７９ｇ、７．９２ｍｍｏｌ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（２７９ｍｇ、０．３９７ｍｍｏｌ）、および炭酸ナトリウム（３．３７ｇ、３１．８ｍｍｏｌ）を合わせ、反応混合物を還流温度で１８時間加熱した。反応液が室温に冷えた後、それを真空中で濃縮し、追加の水で希釈し、酢酸エチル（２×３００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：０％〜１００％の酢酸エチルヘプタン溶液）での精製によって、生成物を得た。収率：６３０ｍｇ、２．７７ｍｍｏｌ、３５％。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ3.95 (s, 3H), 6.60 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.58 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.94
(br d, J=8.2 Hz, 1H), 8.19-8.23 (m, 1H), 8.89 (br d, J=2 Hz, 1H).
【０２０６】
ステップ３：２−（４−ヨード−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン（Ｃ１４）の合成
２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン（Ｃ１３）（３９０ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）と酢酸（４ｍＬ）の混合物に、Ｎ−ヨードスクシンイミド（９５％、４２７ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を７０℃で１時間加熱した。混合物を真空中で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：０％〜１００％の酢酸エチルヘプタン溶液）にかけて、生成物を白色の固体として得た。収率：５２４ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ、８６％。APCI m/z 353.8 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ3.89 (s, 3H), 7.66 (s, 1H), 8.00 (br d, J=8 Hz, 1H), 8.17 (br dd,
J=8, 2 Hz, 1H), 8.83 (br d, J=2 Hz, 1H).
【０２０７】
ステップ４：［４−（アゼチジン−１−イル）−６−クロロピリミジン−５−イル］｛１−メチル−５−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝メタノール（Ｃ１５）の合成
２−（４−ヨード−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン（Ｃ１４）（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２ｍＬ）に溶かした−７８℃の溶液に、ｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍヘキサン溶液、７４μＬ、０．１８５ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下した。反応混合物を−７８℃で１時間撹拌し、次いで、４−（アゼチジン−１−イル）−６−クロロピリミジン−５−カルバルデヒド（Ｃ１２）（２８．１ｍｇ、０．１４２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）溶液を加えた。撹拌を−７８℃で１．５時間続け、次いで水を加え、冷却浴から反応混合物を取り出した。水層を酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせて飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：９４：５：１のジクロロメタン／メタノール／トリエチルアミン）を使用して精製すると、生成物が得られた。収率：４０ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ、６７％。LCMS m/z 425.2, 427.2 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CD3OD)
δ2.17-2.26 (m, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.89-3.97 (m, 2H),
4.23-4.31 (m, 2H), 6.32 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.79 (br d, J=8 Hz, 1H), 7.85
(s, 1H), 7.92 (br dd, J=8, 2 Hz, 1H), 8.58 (br d, J=2 Hz, 1H).
【０２０８】
ステップ５：［４−（アゼチジン−１−イル）−６−クロロピリミジン−５−イル］｛１−メチル−５−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝メタノン（Ｃ１６）の合成
［４−（アゼチジン−１−イル）−６−クロロピリミジン−５−イル］｛１−メチル−５−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝メタノール（Ｃ１５）（３０ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍＬ）溶液を、０℃に冷却し、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（３３．１ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。加え終えた後、反応混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで室温に温め、さらに１８時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、次いで炭酸水素ナトリウム水溶液（１ｍＬ）およびチオ硫酸ナトリウム水溶液（１ｍＬ）で失活させた。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルを使用してのクロマトグラフィー精製［勾配：０％〜１００％の（９５：２．５：２．５の酢酸エチル／メタノール／トリエチルアミン）ヘプタン溶液］によって、生成物を得た。収率：２９ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ、９７％。LCMS m/z 423.1, 425.2 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CD3OD)
δ2.30-2.39 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.99-4.07 (m, 4H),
7.89 (d, J=8.2 Hz, 1H), 8.00-8.13 (m, 3H), 8.72 (br s, 1H).
【０２０９】
ステップ６：４−（アゼチジン−１−イル）−１−メチル−３−｛１−メチル−５−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンの合成
［４−（アゼチジン−１−イル）−６−クロロピリミジン−５−イル］｛１−メチル−５−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝メタノン（Ｃ１６）（２００ｍｇ、０．４７３ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（４ｍＬ）溶液に、メチルヒドラジン（９８％、０．２５４ｍＬ、４．７３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。真空中で溶媒を除去した後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、生成物を固体として得た。収率：１２０ｍｇ、０．２９０ｍｍｏｌ、６１％。LCMS m/z 415.0 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ2.25-2.34 (m, 2H), 3.79-4.04 (br m, 4H), 3.94 (s, 3H), 3.98 (s, 3H),
7.80 (s, 1H), 7.85 (d, J=8.2 Hz, 1H), 8.12-8.16 (m, 1H), 8.17 (s, 1H),
8.77-8.79 (m, 1H).
【０２１０】
（実施例５）
（３Ｒ）−１−｛３−［１−（４−エチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルピロリジン−３−アミン
【０２１１】
【化４７】
2014516074.tif 000049
ステップ１：エチル１−（４−エチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシレート（Ｃ１７）の合成
エタノール（４０ｍＬ）中で、４−エチルアニリン（２．０８ｍＬ、１６．６ｍｍｏｌ）とオキソ酢酸エチル（５０％トルエン溶液、３．３０ｍＬ、１６．６ｍｍｏｌ）を合わせ、室温で３時間撹拌した。炭酸カリウム（５．７５ｇ、４１．６ｍｍｏｌ）およびイソシアノメチル４−メチルフェニルスルホン（９８％、３．９８ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を３時間加熱還流した。室温に冷却した後、反応混合物をＣｅｌｉｔｅで濾過した。濾液を真空中で濃縮し、酢酸エチルに溶解させ、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：０％〜３３％の酢酸エチルヘプタン溶液）によって精製すると、生成物が透明な褐色の油状物として得られ、静置すると凝固した。収率：３．０３ｇ、１２．４ｍｍｏｌ、７５％。LCMS m/z 245.0 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.24 (t, J=7.1 Hz, 3H), 1.29 (t, J=7.6 Hz, 3H), 2.73 (q, J=7.6 Hz,
2H), 4.21 (q, J=7.1 Hz, 2H), 7.27 (br AB四重線, JAB=8.6
Hz, ΔνAB=24 Hz, 4H),
7.66 (d, J=1.1 Hz, 1H), 7.85 (d, J=1.1 Hz, 1H).
【０２１２】
ステップ２：［１−（４−エチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］メタノール（Ｃ１８）の合成
エチル１−（４−エチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシレート（Ｃ１７）（６．５ｇ、２７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（４５ｍＬ）に溶かした−７８℃の溶液に、水素化アルミニウムリチウム（１Ｍテトラヒドロフラン溶液、２７ｍＬ、２７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を−７８℃で０．５時間撹拌し、次いで室温に温め、さらに２時間撹拌した。飽和酒石酸カリウム水溶液を加えて反応を失活させた。水層を酢酸エチル（１０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られる淡黄色の油状物を、シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：０％〜５％のメタノール酢酸エチル溶液）を使用して精製すると、生成物が得られた。収率：３．８ｇ、１８．８ｍｍｏｌ、７０％。LCMS m/z 203.0 (M+1). 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ1.29 (t, J=7.6 Hz, 3H), 2.73 (q, J=7.6 Hz, 2H), 4.57 (s, 2H),
2.35-2.53 (br s, 1H), 7.13-7.14 (br s, 1H), 7.35 (br AB四重線, JAB=8.5 Hz, ΔνAB=27 Hz, 4H), 7.62 (br s, 1H).
【０２１３】
ステップ３：１−（４−エチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルバルデヒド（Ｃ１９）の合成
［１−（４−エチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］メタノール（Ｃ１８）（２．５０ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５ｍＬ）溶液を、活性酸化マンガン（ＩＶ）（９６％、１１．１ｇ、１２３ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を室温で２４時間撹拌した。次いで、反応混合物をＣｅｌｉｔｅで濾過し、フィルターパッドをジクロロメタンで洗浄した。濾液を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：３０％〜８０％の酢酸エチルヘプタン溶液）による精製を行って、生成物を得た。収率：１．８ｇ、９．０ｍｍｏｌ、７３％。LCMS m/z 201.0 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.31 (t, J=7.6 Hz, 3H), 2.75 (q, J=7.6 Hz, 2H), 7.26-7.30 (m, 2H, 推定;溶媒ピークにより一部不明確), 7.32-7.36 (m, 2H), 7.77
(dd, J=0.8, 0.8 Hz, 1H), 7.94 (d, J=0.9 Hz, 1H), 9.76 (d, J=0.8 Hz, 1H).
【０２１４】
ステップ４：（４，６−ジクロロピリミジン−５−イル）［１−（４−エチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］メタノール（Ｃ２０）の合成
実施例１ステップ４において（４，６−ジクロロピリミジン−５−イル）［１−メチル−５−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メタノール（Ｃ４）の合成について記載した手順と類似した手順を使用して、１−（４−エチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルバルデヒド（Ｃ１９）を生成物に変換した。粗生成物である黄色の固体を、ヘプタンと酢酸エチルの１：１混合物で洗浄して、生成物を得た。収率：４７３ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ、７４％。LCMS m/z 348.9 (M+1). 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ1.29 (t, J=7.6 Hz, 3H), 2.73 (q, J=7.6 Hz, 2H), 6.27 (br s, 1H),
7.14-7.15 (m, 1H), 7.28-7.33 (m, 4H), 7.69 (d, J=0.7 Hz, 1H), 8.68 (s, 1H).
【０２１５】
ステップ５：（４，６−ジクロロピリミジン−５−イル）［１−（４−エチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］メタノン（Ｃ２１）の合成
酢酸エチル層を水酸化ナトリウム水溶液でなく炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄したことを除き、実施例１ステップ５において（４，６−ジクロロピリミジン−５−イル）［１−メチル−５−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メタノン（Ｃ５）の合成について記載した手順と類似した手順を使用して、（４，６−ジクロロピリミジン−５−イル）［１−（４−エチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］メタノール（Ｃ２０）を生成物に変換した。この場合では再結晶を行わず、生成物を固体として得た。収率：７０１ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ、９４％。LCMS m/z 346.9 (M+1). 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ1.31 (t, J=7.6 Hz, 3H), 2.75 (q, J=7.6 Hz, 2H), 7.30-7.36 (m, 4H),
7.61 (br s, 1H), 7.85 (d, J=0.8 Hz, 1H), 8.85 (s, 1H).
【０２１６】
ステップ６：４−クロロ−３−［１−（４−エチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（Ｃ２２）の合成
メチルヒドラジン（１８．１ｍｇ、０．３９３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３ｍＬ）溶液に、（４，６−ジクロロピリミジン−５−イル）［１−（４−エチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］メタノン（Ｃ２１）（１３６ｍｇ、０．３９２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３ｍＬ）溶液を加えた。ピリジン（４１ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を加えた後、反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：０％〜２０％の酢酸エチルヘプタン溶液）によって精製すると、回収された出発材料（３５ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）と共に、生成物が得られた。収率：８１ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、６１％（回収された出発材料に基づくと８２％）。LCMS m/z 339.0 (M+1). 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ1.21 (t, J=7.6 Hz, 3H), 2.62 (q, J=7.6 Hz, 2H), 4.11 (s, 3H),
7.11-7.15 (m, 4H), 7.52 (d, J=0.8 Hz, 1H), 7.85 (d, J=1.0 Hz, 1H), 8.73 (s,
1H).
【０２１７】
ステップ７：（３Ｒ）−１−｛３−［１−（４−エチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルピロリジン−３−アミン（５）の合成
４−クロロ−３−［１−（４−エチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（Ｃ２２）（３７ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１ｍＬ）溶液に、（３Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピロリジン−３−アミン（１２．４ｍｇ、０．１０９ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１４．５ｍｇ、０．１０９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。真空中で揮発性物質を除去した後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配：０％〜１５％の酢酸エチルメタノール溶液）にかけて、生成物をガラス状物として得た。収率：１３ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ、２８％。LCMS m/z 417.1 (M+1). 1H NMR (500 MHz, CDCl3),
特徴的ピーク: δ1.17 (t, J=7.6 Hz,
3H), 2.49-2.65 (m, 8H), 3.51-3.61 (br m, 1H), 3.72-3.81 (br m, 1H), 4.08 (s,
3H), 7.10 (br d, J=8.3 Hz, 2H), 7.22-7.29 (m, 2H, 推定;溶媒ピークにより一部不明確), 7.40 (br s, 1H), 7.90 (br s, 1H), 8.29 (s, 1H).
【０２１８】
（実施例６）
４−（アゼチジン−１−イル）−３−｛５−［４−（ジフルオロメチル）フェニル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン
【０２１９】
【化４８】
2014516074.tif 000050
ステップ１：（５−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メタノール（Ｃ２３）の合成
エチル５−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（２．００ｇ、８．５８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）に溶かした０℃の溶液を、水素化ジイソブチルアルミニウム（１Ｍテトラヒドロフラン溶液、１８．９ｍＬ、１８．９ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を室温に温め、１８時間撹拌した。飽和酒石酸ナトリウムカリウム水溶液を加え、撹拌を４時間続けた。水層を酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：１００：１の酢酸エチル／メタノール）によって精製すると、生成物が得られた。収率：１．６３ｇ、８．５３ｍｍｏｌ、９９％。LCMS m/z 192.9 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ2.44 (s, 1H), 3.84 (s, 3H), 4.48 (s, 2H), 7.51 (s, 1H).
【０２２０】
ステップ２：５−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒド（Ｃ２４）の合成
実施例５ステップ３で１−（４−エチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルバルデヒド（Ｃ１９）の合成について記載した手順と類似した手順を使用して、（５−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メタノール（Ｃ２３）を生成物に変換した。この場合では、クロマトグラフィーを実施しなかった。収率：１．４６ｇ、７．７２ｍｍｏｌ、９２％。LCMS m/z 191.2 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ3.93 (s, 3H), 7.96 (s, 1H), 9.76 (s, 1H).
【０２２１】
ステップ３：（５−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）（４，６−ジクロロピリミジン−５−イル）メタノール（Ｃ２５）の合成
実施例１ステップ４で（４，６−ジクロロピリミジン−５−イル）［１−メチル−５−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メタノール（Ｃ４）の合成について記載した手順と類似した手順を使用して、５−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒド（Ｃ２４）を生成物に変換した。この場合では、生成物を再結晶によって精製せず、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：１０：１のヘプタン／酢酸エチル、次いで２：１のヘプタン／酢酸エチル）を使用して精製した。収率：１．２６ｇ、３．７３ｍｍｏｌ、７０％。LCMS m/z 339.1 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ2.4-3.0 (v br s, 1H), 3.88 (s, 3H), 6.36 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 8.74
(s, 1H).
【０２２２】
ステップ４：（５−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）（４，６−ジクロロピリミジン−５−イル）メタノン（Ｃ２６）の合成
（５−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）（４，６−ジクロロピリミジン−５−イル）メタノール（Ｃ２５）（１．２０ｇ、３．５５ｍｍｏｌ）のクロロホルム（３０ｍＬ）溶液に、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（２．２６ｇ、５．３３ｍｍｏｌ）を少量ずつ加え、混合物を２時間撹拌した。濾過した後、濾液を真空中で濃縮し、酢酸エチル（３００ｍＬ）で希釈し、飽和亜硫酸水素ナトリウム水溶液（３×１５０ｍＬ）で洗浄し、飽和炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：５：１のヘプタン／酢酸エチル）を使用して精製すると、生成物が得られた。収率：１．１６ｇ、３．４５ｍｍｏｌ、９７％。LCMS m/z 337.1 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ3.97 (s, 3H), 7.92 (s, 1H), 8.90 (s, 1H).
【０２２３】
ステップ５：［４−（アゼチジン−１−イル）−６−クロロピリミジン−５−イル］（５−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メタノン（Ｃ２７）の合成
０℃のアセトニトリル（３０ｍＬ）中で、（５−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）（４，６−ジクロロピリミジン−５−イル）メタノン（Ｃ２６）（１．１４ｇ、３．３９ｍｍｏｌ）をアゼチジン（９８％、０．２１２ｍＬ、３．０８ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．６４５ｍＬ、３．７０ｍｍｏｌ）と合わせた。次いで混合物を室温に温め、１８時間撹拌した。真空中で揮発性物質を除去した後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：１００：１の酢酸エチル／メタノール）によって精製して、生成物を得た。収率：１．０７ｇ、３．００ｍｍｏｌ、９７％。LCMS m/z 356.2, 358.2, 360.2 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CDCl3)
δ2.25-2.36 (m, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.96-4.09 (br m, 4H),
7.85 (br s, 1H), 8.37 (s, 1H).
【０２２４】
ステップ６：４−（アゼチジン−１−イル）−３−（５−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（Ｃ２８）の合成
メチルヒドラジン（９８％、１．５７ｍＬ、２９．２ｍｍｏｌ）および［４−（アゼチジン−１−イル）−６−クロロピリミジン−５−イル］（５−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メタノン（Ｃ２７）（１．０４ｇ、２．９２ｍｍｏｌ）をピリジン（１５ｍＬ）に混ぜた混合物を１６時間８５℃に加熱した。真空中で揮発性物質を除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配：０．５％〜５％のメタノール酢酸エチル溶液）を使用して精製して、生成物を固体として得た。収率：９６０ｍｇ、２．７６ｍｍｏｌ、９４％。LCMS m/z 348.3, 350.2 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CDCl3)
δ2.25-2.34 (m, 2H), 3.84-4.04 (br m, 4H), 3.97 (s, 3H),
4.05 (s, 3H), 7.67 (s, 1H), 8.39 (s, 1H).
【０２２５】
ステップ７：４−｛４−［４−（アゼチジン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝ベンズアルデヒド（Ｃ２９）の合成
エタノール（１０ｍＬ）中で、４−（アゼチジン−１−イル）−３−（５−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（Ｃ２８）（３４５ｍｇ、０．９９１ｍｍｏｌ）、（４−ホルミルフェニル）ボロン酸（１６３ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１１．６ｍｇ、０．０１００ｍｍｏｌ）、および炭酸ナトリウム（２１０ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）を合わせた。水（２ｍＬ）を加え、反応混合物を１００℃で１８時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、水で希釈した。水層を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー［勾配：０％〜１００％の（９０：５：５の酢酸エチル／メタノール／トリエチルアミン）ヘプタン溶液］にかけた。生成物は、多少の不純物との混合物として得られ、さらに精製することなく次のステップで使用した。収率：２７０ｍｇ、０．７２３ｍｍｏｌ、７３％。APCI m/z 374.0 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CD3OD),
生成物のピークのみ: δ2.25-2.34 (m, 2H),
3.8-4.0 (br m, 4H), 3.95 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 7.61 (br d, J=8.2 Hz, 2H), 7.76
(s, 1H), 7.92 (br d, J=8.4 Hz, 2H), 8.16 (s, 1H), 9.97 (s, 1H).
【０２２６】
ステップ８：４−（アゼチジン−１−イル）−３−｛５−［４−（ジフルオロメチル）フェニル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンの合成
４−｛４−［４−（アゼチジン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝ベンズアルデヒド（Ｃ２９）（２２０ｍｇ、０．５８９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液に、三フッ化（ジエチルアミノ）硫黄（０．１１６ｍＬ、０．８８５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。追加の三フッ化（ジエチルアミノ）硫黄（０．０５ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ）を反応液に導入し、撹拌を１時間続けた。反応液に固体炭酸ナトリウムを加え、得られる反応混合物を、クロマトグラフィー精製［勾配：０％〜１００％の（９０：５：５の酢酸エチル／メタノール／トリエチルアミン）ヘプタン溶液］用のシリカゲルカラムに直接かけ、これにより、生成物が白色の固体として得られた。収率：１３０ｍｇ、０．３２９ｍｍｏｌ、５６％。LCMS m/z 396.5 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ2.24-2.34 (m, 2H), 3.80-4.02 (m, 4H), 3.93 (s, 3H), 3.95 (s, 3H),
6.75 (t, JHF=56.0 Hz, 1H), 7.54 (br AB四重線, JAB=8.3
Hz, ΔνAB=15 Hz, 4H),
7.74 (s, 1H), 8.16 (s, 1H)
【０２２７】
方法Ａ
３−置換１−Ｒ１−置換１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンの、（４，６−ジクロロピリミジン−５−イル）ケトンからの、アミン付加に続くヒドラジン環化による調製
【０２２８】
【化４９】
2014516074.tif 000051
４，６−ジクロロピリミジンＣ３０のアセトニトリル溶液（０．３３３Ｍ、３００μＬ、１００μｍｏｌ）を含有するバイアルに、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３５．２μＬ、２００μｍｏｌ）を加えた。次いで、必要なアミン［Ｈ２ＮＲ３またはＨＮ（Ｒ３）２］（０．３３３Ｍ、３００μＬ、１００μｍｏｌ）を加え、反応混合物にふたを被せ、３０℃で１．５時間振盪した。ＬＣＭＳによって判断して反応が完了したと思われたとき、相応しいヒドラジン（ＮＨ２ＮＨＲ１）（５０μＬ）を加え、続いて追加のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５０μＬ、２９０μｍｏｌ）を加え、混合物にふたを被せ、７０℃で１６時間振盪した。ＬＣＭＳによって判断して環化が完了したとき、反応混合物を濾過し、分取ＨＰＬＣによって、ａ）Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  Ｃ１８カラム、移動相Ａ：０．１％のトリフルオロ酢酸を含有する水、移動相Ｂ：０．１％のトリフルオロ酢酸を含有するアセトニトリル、ｂ）Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  Ｃ１８  ＡＸＩＡカラム、移動相Ａ：２０ｍＭの炭酸水素アンモニウム水溶液、移動相Ｂ：１０％の水アセトニトリル溶液の系の一方において適切な勾配を使用して精製した。
【０２２９】
方法Ｂ
鈴木反応による４−（アゼチジン−１−イル）−１−メチル−３−（１−メチル−５−置換−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンの調製
【０２３０】
【化５０】
2014516074.tif 000052
バイアルに、相応しいボロン酸またはボロン酸エステル（１５０μｍｏｌ、各Ｒは、ＨもしくはＣ１〜６アルキルであり、または２個の（ＯＲ）基が、これらが結合しているＢ原子と一緒になって、１個または複数のＣ１〜６アルキルで置換されていてもよい５〜１０員ヘテロ環を形成している）の１，４−ジオキサン（４５０μＬ）溶液を装入した。４−（アゼチジン−１−イル）−３−（５−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（Ｃ２８）を脱気した１，４−ジオキサンに溶かした溶液（０．１６７Ｍ、４５０μＬ、７５μｍｏｌ）を加えた後、炭酸ナトリウム（１５．９ｍｇ、１５０μｍｏｌ）を加えた。次いで水（１５０μＬ）を加えた後、［１，１’−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（２．５ｍｇ、３．８μｍｏｌ）を加え、約１分間溶液に窒素をバブルした。バイアルにふたを被せ、１００℃で１６時間振盪した。溶媒を除去した後、分取ＨＰＬＣによって、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ１８カラム、ならびに水酸化アンモニウム水溶液（ｐＨ１０）およびアセトニトリルで構成された適切な勾配を使用して精製を実施した。
【０２３１】
実施例７〜６０は、方法ＡもしくはＢ、または実施例１〜６のいずれか１つの合成について記載した方法と実質的に類似した方法を使用して調製した。
【０２３２】
【表１−１】
2014516074.tif 000053
【０２３３】
【表１−２】
2014516074.tif 000054
【０２３４】
【表１−３】
2014516074.tif 000055
【０２３５】
【表１−４】
2014516074.tif 000056
【０２３６】
【表１−５】
2014516074.tif 000057
【０２３７】
【表１−６】
2014516074.tif 000058
【０２３８】
【表１−７】
2014516074.tif 000059
【０２３９】
【表１−８】
2014516074.tif 000060
【０２４０】
【表１−９】
2014516074.tif 000061
【０２４１】
【表１−１０】
2014516074.tif 000062
【０２４２】
【表１−１１】
2014516074.tif 000063
【０２４３】
実施例ＡＡ：ＰＤＥ２アッセイおよびデータ
式Ｉの化合物（式Ｉａ、ＩｂまたはＩｃのいずれか一つの化合物を含む）は、ＰＤＥ２活性をモジュレートまたは阻害するのに有用である。一部の実施形態では、本発明の化合物は、他のＰＤＥ受容体サブタイプと比べると、ＰＤＥ２の選択的モジュレーターまたは阻害剤である。したがって、こうした本発明の化合物は、哺乳動物、好ましくはヒトにおいて認知障害、統合失調症、認知症などの中枢神経系の疾患または状態を予防および／または治療するのに有用である。
【０２４４】
用語「ＰＤＥ２を阻害する」とは、本明細書で使用するとき、ＰＤＥ２活性の予防、進行の妨害、または治療上有意な低減を意味する。当業者なら、化合物がＰＤＥ２活性を阻害するかどうかを容易に判定することができる。たとえば、ＰＤＥ２阻害を評価するために好都合に使用することのできるアッセイは、２００６年７月１３日に公開された米国特許出願公開第２００６／０１５４９３１号（ＵＳＳＮ１１／３２６，２２１）で見ることができる。一般に、物質は、ＩＣ５０が約１０μＭ以下、好ましくは約０．１μＭ以下である場合、ＰＤＥ２活性を有効に阻害するとみなされる。
【０２４５】
「選択的ＰＤＥ２阻害剤」は、たとえば、物質によるＰＤＥ２活性阻害能を、他のＰＤＥファミリーからのＰＤＥ酵素に対するその阻害能と比較することにより特定することができる。たとえば、物質を、それによるＰＤＥ２活性、ならびにＰＤＥ１Ａ、ＰＤＥ１Ｂ、ＰＤＥ１Ｃ、ＰＤＥ３Ａ、ＰＤＥ３Ｂ、ＰＤＥ４Ａ、ＰＤＥ４Ｂ、ＰＤＥ４Ｃ、ＰＤＥ４Ｄ、ＰＤＥ５、ＰＤＥ６、ＰＤＥ７、ＰＤＥ８、ＰＤＥ９、ＰＤＥ１０、およびＰＤＥ１１活性の阻害能について、アッセイすることができる。一実施形態では、選択的ＰＤＥ２阻害剤は、ＰＤＥ２の阻害についてのＫｉが、他の任意のＰＤＥ酵素の阻害についてその物質が有するＫｉの約１０分の１以下である、本発明の化合物である、すなわち、化合物は、他の任意のＰＤＥ酵素の阻害に必要な濃度の約１０分の１以下の濃度で同程度にＰＤＥ２活性を阻害する。
【０２４６】
ＳＰＡ技術による組換え型ヒトＰＤＥ２Ａ３阻害の測定
本アッセイでは、ヒト全長ＰＤＥ２Ａ３酵素に対する試験物質の活性を、Ａｍｅｒｓｈａｍ  ＴＲＫＱ７１００の指示（ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ、Ａｒｌｉｎｇｔｏｎ  Ｈｅｉｇｈｔｓ、ＩＬ、ＵＳＡ）を変更した［３Ｈ］−ｃＧＭＰシンチレーション近接アッセイ（ＳＰＡ）を使用して求めた。ＰＤＥ２Ａ３タンパク質は、ｓｆ２１昆虫細胞のＦＬＡＧ精製から、このタグ（抗ＦＬＡＧ  Ｍ２、Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ、ＵＳＡ）に対する標準的なアフィニティー精製手順を使用して取得した。簡潔に述べると、ＳＰＡアッセイは、環状ヌクレオチドであるｃＧＭＰと比べて、線状ヌクレオチドであるＧＭＰに優先的に結合する、ＰＤＥ  ＳＰＡケイ酸イットリウムビーズ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  ＲＰＮＱ００２４；ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ，Ｉｎｃ．、Ｗａｌｔｈａｍ、ＭＡ、ＵＳＡ）を使用して実施した。３Ｈ−ＧＭＰ産物は、Ｗａｌｌａｃ  ＭｉｃｒｏＢｅｔａシンチレーションカウンターを使用して検出した。反応時間は、酵素によって基質の１０〜２０％が加水分解された時間を基準にして選択した。
【０２４７】
アッセイは、代表的な本発明の化合物を試験する前に、ＰＤＥ２選択的な文献化合物であるエリスロ−９−（２−ヒドロキシ−３−ノニル）アデニン（ＥＨＮＡ）およびＢＡＹ６０−７５５０を対照として使用し、検証した（Ｐｏｄｚｕｗｅｉｔら、Ｉｓｏｚｙｍｅ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ｃＧＭＰ−ｓｔｉｍｕｌａｔｅｄ  ｃｙｃｌｉｃ  ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ  ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅｓ  ｂｙ  ｅｒｙｔｈｒｏ−９−（２−ｈｙｄｒｏｘｙ−３−ｎｏｎｙｌ）  ａｄｅｎｉｎｅ、Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌ、７（７）：７３３〜８、１９９５、Ｂｏｅｓｓら、Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ  ２  ｉｎｃｒｅａｓｅｓ  ｎｅｕｒｏｎａｌ  ｃＧＭＰ，  ｓｙｎａｐｔｉｃ  ｐｌａｓｔｉｃｉｔｙ  ａｎｄ  ｍｅｍｏｒｙ  ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ、Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、４７（７）：１０８１〜９２、２００４）。得られたＩＣ５０値は、文献の値（ＥＨＮＡについては１．７μＭ、ＢＡＹ６０−７５５０については４．６６μＭ）の３倍以内であった。化合物のＰＤＥ活性の阻害についての対応するＩＣ５０値は、濃度−効果曲線から、非線形回帰によって求めた。
【０２４８】
【表２−１】
2014516074.tif 000064
【０２４９】
【表２−２】
2014516074.tif 000065
【０２５０】
実施例ＢＢ：ＣＹＰ３Ａアッセイおよびデータ
ＷａｌｓｋｙおよびＯｂａｃｈ、「Ｖａｌｉｄａｔｅｄ  Ａｓｓａｙｓ  Ｆｏｒ  Ｈｕｍａｎ  Ｃｙｔｏｃｈｒｏｍｅ  Ｐ４５０  Ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ」、Ｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ  Ａｎｄ  Ｄｉｓｐｏｓｉｔｉｏｎ、第３２巻６号、６４７〜６６０頁、２００４に記載のアッセイなどの有効なＣＹＰ３Ａアッセイを使用して、式Ｉｄの化合物のＣＹＰ３Ａ４  ＩＣ５０およびＣＹＰ３Ａ５  ＩＣ５０を測定することができる。化学的な阻害表現型判定に式Ｉｄの化合物を利用する実際的な方法である、２ステップの時間依存的不活性化動力学的評価を行った。式Ｉｄの化合物は、ＣＹＰ３Ａ４を短期間でＩＣ８５まで不活性化する能力を有するので、クリアランスの低い化合物には追加の非無希釈法（以下を参照されたい）も利用できるが、その代謝へのＣＹＰ３Ａ５の寄与を評価する必要がある。時間依存的な実験は、式Ｉｄの化合物を用いた行程、活性ベンチマークを確立するための媒体対照、最後に、ケトコナゾール［ＣＡＳ番号：６５２７７−４２−１、化学名：１−［４−（４−｛［（２Ｒ，４Ｓ）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−１，３−ジオキソラン−４−イル］メトキシ｝フェニル）ピペラジン−１−イル］エタン−１−オン］を競合的ｐａｎ−ＣＹＰ３Ａ阻害剤として使用する行程の３行程からなるものであった。式Ｉｄの化合物および媒体行程について、評価の第１ステップは、ＣＹＰ３Ａ５であると遺伝子型判定された単一ドナー（すなわち、ＣＹＰ３Ａ５＊１／＊１、＊１／＊３、＊３／＊３）からのヒト肝臓ミクロソームまたは多個体のドナーからプールされた肝臓ミクロソームを、式Ｉｄの化合物または媒体に加える、不活性化反応からなるものであった。３７℃でプレインキュベートして平衡に達するようにしてから５分後、１０ｍＭのＮＡＤＰＨ再生系０．０１ｍＬ（最終濃度：１ｍＭのＭｇＣｌ２存在下の１００ｍＭのリン酸カリウム緩衝液中に５ｍＭのグルコース−６−リン酸、１ｍＭのＮＡＤＰ＋、および１Ｕ／ｍＬのグルコース−６−リン酸脱水素酵素、または１ｍＭのＮＡＤＰＨ）を式Ｉｄの化合物および媒体対照行程に送達して、不活性化反応を開始した。５分間インキュベートした後、不活性化または媒体対照反応からの一定分量を取り、活性を測定するためにＣＹＰ３Ａ基質に加えた。試験化合物についてのＣＹＰ３Ａのベースライン寄与を確立するために、ケトコナゾールを競合的ｐａｎ阻害剤として利用した。次いでこれをＣＹＰ３Ａ４特異的阻害剤での結果と比較し、その差を、残存する無影響のＣＹＰ３Ａ５活性であると想定した。同様の方法を使用して、式Ｉｄの化合物の能力を、無希釈不活性化反応において、低いクリアランスの試験化合物でも試験した。ケトコナゾール研究では、１００μＭのケトコナゾールを、ＣＹＰ３Ａ５と遺伝子型判定された単一ドナーの肝臓ミクロソームＨＬＭおよびＣＹＰ３Ａ基質に導入し、５分間プレインキュベートした後、ＮＡＤＰＨ再生系またはＮＡＤＰＨを加えて、反応を開始した。ＣＹＰ３Ａ基質の消費および／またはその（１または複数の）代謝産物の生成モニターすることにより、活性を測定した。
【０２５１】
【表３】
2014516074.tif 000066
【０２５２】
【表４】
2014516074.tif 000067
【０２５３】
本明細書に記載したものに加えて、本発明の種々の変更形態が、前述の記述から当業者に明らかとなろう。そのような変更形態も、付属の特許請求の範囲の範囲内にあるものとする。本出願で引用した各参照文献（すべての特許、特許出願、学術論文、書籍、および他の任意の刊行物を含める）は、その全体が参照により本明細書に援用される。
【国際調査報告】
2014516074.tif 000092
2014516074.tif 000093