(57)【要約】  本発明は、ホスホジエステラーゼ１０（ＰＤＥ１０）が関連する中枢神経系障害の処置のための治療剤として有用である置換アゼチジン化合物を対象とする。本発明はまた、統合失調症、精神病またはハンチントン病などの神経および精神障害ならびに線条体機能低下または大脳基底核機能障害が関連するものを処置するためのこのような化合物の使用にも関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物：
【化１】
2014528446.tif 000054
（式中：
Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は、独立にＣＨまたはＮであり、
Ｒは、ＨおよびＣ１−６アルキルからなる群から選択され；
Ｒ２は、Ｈ、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、（ＣＨ２）ｎＣ３−１０シクロアルキル、ＣＮ；（ＣＨ２）ｎＣ５−１０複素環からなる群から選択され、前記アルキル、シクロアルキルおよび複素環は、１から３個のＲａの基で置換されていてもよく；
Ｒ３は、ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ６、Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ６および（ＣＨ２）ｎＣ５−１０複素環からなる群から選択され、前記複素環は、１から３個のＲａの基で置換されていてもよく；
Ｒ５は、（ＣＨ２）ｎＣ６−１０アリール、（ＣＨ２）ｎＣ５−１０複素環、（ＣＨ２）ｎＣ３−１０シクロアルキルであり、前記シクロアルキル、複素環およびアリールは、１から３個のＲａの基で置換されていてもよく；
Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、ＯＲ、（ＣＨ２）ｎＣ３−１０シクロアルキル、−ＮＨ（ＣＨ２）ｎＯＲ，（ＣＨ２）ｎＣ６−１０アリール、−Ｎ（Ｒ）２、（ＣＨ２）ｎＣ６−１０複素環からなる群から選択され、前記アルキル、シクロアルキル、複素環およびアリールは、１から３個のＲａの基で置換されていてもよく；
Ｒａは、
（１）ハロゲン、
（２）ヒドロキシル、
（３）未置換であるかまたは１から３個のＲｂの基で置換されている、Ｃ１−６アルキル、
（４）未置換であるかまたは１から３個のＲｂの基で置換されている、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（５）未置換であるかまたは１から３個のＲｂの基で置換されている、（ＣＨ２）ｎＣ６−１０アリール、
（６）未置換であるかまたは１から３個のＲｂの基で置換されている、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎＣ５−１０複素環、
（７）未置換であるかまたは１から３個のＲｂの基で置換されている、−（ＣＨ２）ｎＣ５−１０複素環、
（８）未置換であるかまたは１から３個のＲｂの基で置換されている、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎＣ６−１０アリール、
（９）未置換であるかまたは１から３個のＲｂの基で置換されている、−（ＣＨ２）ｎＣ６−１０アリール、
（１０）未置換であるかまたは１から３個のＲｂの基で置換されている、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎＣ３−１０シクロアルキル、
（１１）未置換であるかまたは１から３個のＲｂの基で置換されている、−（ＣＨ２）ｎＣ３−１０シクロアルキル、
（１２）未置換であるかまたは１から３個のＲｂの基で置換されている、−ＮＨ−Ｃ１−６アルキルまたは−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）（Ｃ１−６アルキル）、
（１３）未置換であるかまたは１から３個のＲｂの基で置換されている、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎＳＯ２Ｃ６−１０アリール、
（１４）−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ、
（１５）−ＣＮ、
（１６）−ＮＯ２；
（１７）−Ｏ）０−１Ｃ１−５ハロアルキル；
（１８）未置換であるかまたは１から３個のＲｂの基で置換されている、Ｃ２−６アルキニルＣ５−１０複素環；
（１９）Ｃ２−６アルケニル；
（２０）Ｃ（Ｏ）Ｒ、
（２１）ＮＨ（ＣＨ２）ｎＯＲ、−ＮＨ（ＣＨ２）ｎＣ６−１０アリール、−ＮＨ（ＣＨ２）ｎＣ３−１０シクロアルキル、−ＮＨ（ＣＨ２）ｎＣ１−６アルキル、−ＮＲＲ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）（ＣＨ２）ｎＣ６−１０アリールまたは−ＮＨＳＯ２Ｃ１−６アルキル（前記アルキル、シクロアルキルおよびアリールは、１から３個のＲｂの基で置換されていてもよい。）
からなる群から選択され、
Ｒｂは、
（１）ハロゲン、
（２）ヒドロキシル、
（３）Ｃ１−６アルキル、
（４）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（５）（ＣＨ２）ｎＣ６−１０アリール、
（６）（ＣＨ２）ｎＣ５−１０複素環、
（７）Ｃ１−５ハロアルキル
からなる群から選択され；
ｎは、０から４を表す。）
または医薬的に許容可能なそれらの塩。
【請求項２】
Ｒ３が、（ＣＨ２）ｎＣ５−１０複素環であり、前記複素環が１から３個のＲａの基で置換されていてもよい、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ３が、ピリミジニル、ピリミジノン−イル、ピリジル、ピリジノン−イル、ベンゾイミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、チアジアゾリル、イミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ナフチリジニル、キノリニル、イソキノリニル、ピラゾロピリジニル、イミダゾピリジニルおよびイミダゾピリミジニルからなる群から選択され、前記基が、１から３個のＲａの基で置換されていてもよい、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ３が、ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ６、Ｃ（Ｏ）ＯＲ６およびＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ６からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｘ１、Ｘ２およびＸ３のうち少なくとも１つが窒素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｘ１、Ｘ２およびＸ３のうち２つが窒素であり、他のものがＣＨである、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ５が、トリアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピラダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、ピリジルおよびピペラジニルからなる群から選択され、前記基が１から３個のＲａの基で置換されていてもよい、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ５がトリアゾリル、ピリジル、ピラゾリルまたはピリダジニルであり、前記基が１から３個のＲａの基で置換されていてもよい、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
構造式ＩＩ：
【化２】
2014528446.tif 000055
により表される式Ｉの請求項１に記載の化合物または医薬的に許容可能なそれらの塩
（式中、Ｒ２およびＲａは、最初に記載されるとおりであり、Ｒ１は、Ｈ、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル、（ＣＨ２）ｎＣ３−１０シクロアルキル、（ＣＨ２）ｎＣ６−１０アリールおよび（ＣＨ２）ｎＣ５−１０複素環からなる群から選択され、前記アルキル、複素環およびアリールは、１から３個のＲｂの基で置換されていてもよい。）。
【請求項１０】
Ｒ２が、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＦ２、Ｃ１−６アルキル、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキルまたは（ＣＨ２）ｎＣ５−１０複素環であり、Ｒ１が（ＣＨ２）ｎＣ６−１０アリール、（ＣＨ２）ｎＣ５−１０複素環でまたはＣ１−６アルキルであり、前記アルキル、シクロアルキル、複素環およびアリールが、１から３個のＲｂの基で置換されていてもよい、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
構造式ＩＩＩ：
【化３】
2014528446.tif 000056
により表される式Ｉの請求項１に記載の化合物または医薬的に許容可能なそれらの塩
（式中、Ｒ２およびＲａは最初に記載されるとおりであり、Ｂはピリジルであり、Ｒ１は、Ｈ、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル、（ＣＨ２）ｎＣ３−１０シクロアルキル、（ＣＨ２）ｎＣ６−１０アリール、（ＣＨ２）ｎＣ５−１０複素環からなる群から選択され、前記アルキル、複素環およびアリールは、１から３個のＲｂの基で置換されていてもよい。）。
【請求項１２】
Ｒ２が、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＦ２、Ｃ１−６アルキル、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキルまたは（ＣＨ２）ｎＣ５−１０複素環でであり、Ｒ１が、（ＣＨ２）ｎＣ６−１０アリール、（ＣＨ２）ｎＣ５−１０複素環でまたはＣ１−６アルキルであり、前記アルキル、シクロアルキル、複素環およびアリールが、１から３個のＲｂの基で置換されていてもよい、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
２−（１−（６−（３，５−ジメチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−メチルピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール、
１−メチル−２−（１−（２−メチル−６−（４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール、
１−メチル−２−（１−（２−メチル−６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール、
２−（１−（２−メトキシ−６−（４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール、
１−メチル−２−（１−（６−（４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール、
２−（１−（２−シクロプロピル−６−（４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール、
２−（１−（６−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチルピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール、
２−（１−（６−（３，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチルピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール、
１−メチル−２−（１−（２−メチル−６−（３，４，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール、
１−メチル−２−（１−（２−メチル−６−（３−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール、
１−メチル−２−（１−（２−メチル−６−（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール、
２−（１−（６−（３−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチルピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール、
２−（１−（６−（３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチルピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール、
２−（１−（６−（３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチルピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール、
２−（１−（６−（４−エチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチルピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール、
１−メチル−２−（１−（２−メチル−６−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール、
１−（２−メチル−６−（３−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）アゼチジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル、
２−（１−（６−（４−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチルピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール、
（１−（２−メチル−６−（３−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）アゼチジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メタノール、
１−（１−｛２−メトキシ−６−３−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）アゼチジン−１−イル］ピリミジン−４−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エタノール、
１−メチル−２−（１−（２−メチル−６−（５−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール、
２−（１−（６−（３，５−ジエチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−メチルピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール、
２−（１−（６−（３，５−ジメチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール、
４−（３，５−ジメチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−６−（３−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）アゼチジン−１−イル）ピリミジン−２−カルボン酸メチル、
２−（４−（３，５−ジメチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−６−（３−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）アゼチジン−１−イル）ピリミジン−２−イル）アセトニトリル、
２−（４−（３，５−ジメチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−６−（３−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）アゼチジン−１−イル）ピリミジン−２−イル）酢酸エチル、
１−メチル−２−（１−（２−メチル−６−（５−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール、
１−メチル−２−（１−（２−メチル−６−（４−メチル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール、
１−メチル−２−（１−（２−メチル−６−（４−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール、
１−メチル−２−（１−（６−（４−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール、
１−メチル−２−（１−（６−（４−メチル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール、
２−（１−（２−シクロプロピル−６−（４−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール、
２−（１−（２−シクロプロピル−６−（４−メチル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール、
２−｛１−［２−メトキシ−６−（４−メチル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリミジン−４−イル］アゼチジン−３−イル｝−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
２−（１−（６−（５−エチル−３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−メチルピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール、
２−（１−（６−（５−シクロプロピル−３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−メチルピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール、
１−メチル−２−（１−（２−メチル−６−（３−メチル−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール、
１−メチル−２−（１−（２−メチル−６−（３−メチル−５−プロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール、
２−（１−（６−（５−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−メチルピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール、
（Ｓ）−１−（３−メチル−１−（２−メチル−６−（３−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）アゼチジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）プロパン−２−オール、
（Ｒ）−１−（３−メチル−１−（２−メチル−６−（３−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）アゼチジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）プロパン−２−オール、
２−（１−（６−（５−（２−メトキシエチル）−３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−メチルピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール、
３−（３−メチル−１−（２−メチル−６−（３−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）アゼチジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）プロピオン酸メチル、
２−（３−メチル−１−（２−メチル−６−（３−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）アゼチジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）酢酸エチル、
２−（１−（６−（５−シクロへキシル−３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−メチルピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール、
１−メチル−２−（１−（２−メチル−６−（３−メチル−５−（フェノキシメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール、
１−メチル−４−（３−メチル−１−（２−メチル−６−（３−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）アゼチジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）ピロリジン−２−オン、
１−（（３−メチル−１−（２−メチル−６−（３−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）アゼチジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）メチル）ピロリジン−２−オン、
１−メチル−２−（１−（２−メチル−６−（３−メチル−５−フェニル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール、
２−（１−（６−（５−（２−クロロフェニル）−３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−メチルピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール、
２−（１−（６−（５−（２−フルオロフェニル）−３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−メチルピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール、
１−メチル−２−（１−（２−メチル−６−（３−メチル−５−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール、
１−メチル−２−（１−（２−メチル−６−（３−メチル−５−（５−メチルピラジン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール、
４−（３−メチル−１−（２−メチル−６−（３−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）アゼチジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）ベンゾニトリル、
１−メチル−２−（１−（２−メチル−６−（３−メチル−５−（６−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール、
２−（１−（６−（５−（２，６−ジフルオロフェニル）−３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−メチルピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール、
２−（１−（６−（５−（２，５−ジフルオロベンジル）−３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−メチルピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール、
２−（１−（６−（５−（４−フルオロベンジル）−３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−メチルピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール、
２−（１−｛６−［５−（メトキシメチル）−３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル］−２−メチルピリミジン−４−イル｝アゼチジン−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
２−｛１−［６−（３，５−ジメチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］アゼチジン−３−イル｝−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
２−｛１−［２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル］アゼチジン−３−イル｝−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
２−｛１−［６−（３，５−ジメチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−メトキシピリミジン−４−イル］アゼチジン−３−イル｝−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
２−（１−（６−（５−シクロプロピル−３−メチル−１Η−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−メトキシピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール、
２−（１−（６−（５−エチル−３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−メトキシピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール、
２−（１−（２−シクロプロピル−６−（５−（メトキシメチル）−３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール、
２−（１−（６−（５−（メトキシメチル）−３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール、
２−（１−（６−（５−エチル−３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール、
２−（１−（６−（５−シクロプロピル−３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール、
１−メチル−２−（１−（６−（３−メチル−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール、
２−｛１−［６−（３，５−ジメチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−イソプロポキシピリミジン−４−イル］アゼチジン−３−イル｝−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
５−（（（４−（３，５−ジメチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−６−（３−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）アゼチジン−１−イル）ピリミジン−２−イル）オキシ）メチル）イソオキサゾール、
２−（（（４−（３，５−ジメチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−６−（３−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）アゼチジン−１−イル）ピリミジン−２−イル）オキシ）メチル）チアゾール、
２−（１−（６−（３，５−ジメチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ）ピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール、
３−（（（４−（３，５−ジメチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−６−（３−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）アゼチジン−１−イル）ピリミジン−２−イル）オキシ）メチル）イソオキサゾール、
５−（（（４−（３，５−ジメチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−６−（３−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）アゼチジン−１−イル）ピリミジン−２−イル）オキシ）メチル）−３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール、
２−（１−（６−（３，５−ジメチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール、
２−（１−（６−（３，５−ジメチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール、
２−｛１−［６−（３，５−ジメチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−（ピロリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル］アゼチジン−３−イル｝−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
４−（３，５−ジメチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−６−［３−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）アゼチジン−１−イル］ピリミジン−２−カルボニトリル、
１−メチル−２−（１−（２−メチル−６−（２−メチルピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール、
１−メチル−２−（１−（２−メチル−６−（ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール、
２−（１−（６−（２−メトキシピリジン−３−イル）−２−メチルピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール、
Ｎ−（３−（２−メチル−６−（３−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）アゼチジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イル）アセトアミド、
２−（１−（６−（２−メトキシ−６−メチルピリジン−３−イル）−２−メチルピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール、
２−（１−（６−（２−フルオロ−６−メチルピリジン−３−イル）−２−メチルピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール、
１−メチル−２−（１−（２−メチル−６−（ピリジン−４−イル）ピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール、
１−メチル−２−（１−（２−メチル−６−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール、
１−メチル−２−（１−（２−メチル−６−フェニルピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール、
２−（１−（６−（２−メトキシフェニル）−２−メチルピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール、
２−（１−（６−（２−フルオロフェニル）−２−メチルピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール、
２−（１−（６−（２−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−２−メチルピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール、
２−（２−メチル−６−（３−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）アゼチジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）フェノール、
２−（２−メチル−６−（３−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）アゼチジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）安息香酸、
１−メチル−２−（１−（２−メチル−６−（５−メチルピリジン−２−イル）ピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール、
１−メチル−２−（１−（２−メチル−６−（ピリジン−２−イル）ピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール、
２−（１−（２−メトキシ−６−（５−メチルピリジン−２−イル）ピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール、
１−メチル−２−（１−（６−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール、
１−メチル−２−（１−（２−メチル−６−（６−メチルピリジン−２−イル）ピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール、
２−（１−（６−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−メチルピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール、
２−（１−（６−（３−メトキシピリジン−２−イル）−２−メチルピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール、
１−（２−（２−メチル−６−（３−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）アゼチジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）ピリジン−４−イル）エタノン、
１−（６−（２−メチル−６−（３−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）アゼチジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）ピリジン−３−イル）エタノン、
６−（２−メチル−６−（３−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）アゼチジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）ニコチノニトリル、
２−（２−メチル−６−（３−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）アゼチジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）オキサゾール、
２−（２−メチル−６−（３−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）アゼチジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）チアゾール、
１−メチル−２−｛１−［２−メチル−６−（ピリダジン−３−イル）ピリミジン−４−イル］アゼチジン−３−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
２−（１−（６−（３，５−ジメチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−メチルピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール、
２−（１−（６−（３，５−ジメチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−メチルピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）−７−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール、
２−（１−（６−（３，５−ジメチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−メチルピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）−６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール、
２−（１−（６−（３，５−ジメチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−メチルピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）−７−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール、
２−（１−（６−（３，５−ジメチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−メチルピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）−６−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール、
２−（１−（６−（３，５−ジメチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−メチルピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）−７−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール、
２−（１−（６−（３，５−ジメチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−メチルピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）−６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール、
２−（１−（６−（３，５−ジメチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−メチルピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール、
２−（２−（１−（６−（３，５−ジメチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−メチルピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）アセトニトリル、
２−（１−（６−（３，５−ジメチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−メチルピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）−１−（２−フルオロエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール、
２−（２−（１−（６−（３，５−ジメチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−メチルピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）エタノール、
２−（１−（６−（３，５−ジメチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−メチルピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）−１−プロピル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール、
３−（２−（１−（６−（３，５−ジメチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−メチルピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）プロパンニトリル、
２−（１−（６−（３，５−ジメチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−メチルピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）−１−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール、
４−（２−（１−（６−（３，５−ジメチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−メチルピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ブタンニトリル、
２−（１−（６−（３，５−ジメチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−メチルピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）−４−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール、
２−（１−（６−（３，５−ジメチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−メチルピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）−７−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール、
２−（１−（６−（３，５−ジメチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−メチルピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）−１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール、
２−（１−（６−（３，５−ジメチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−メチルピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）−１−メチル−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール、
４−（３，５−ジメチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−メチル−６−［３−（５−メチルピリジン−２−イル）アゼチジン−１−イル］ピリミジンである化合物
または医薬的に許容可能なそれらの塩。
【請求項１４】
医薬的に許容可能な担体と、請求項１に記載の化合物または医薬的に許容可能なそれらの塩と、を含む、医薬組成物。
【請求項１５】
精神障害、妄想性障害および薬物誘発性精神病；不安障害、運動障害、気分障害および神経変性障害から選択される障害の処置用の薬品の製造のための、請求項１に記載の化合物または医薬的に許容可能なそれらの塩の使用。
【請求項１６】
ＰＤＥ１０機能障害が関連する神経または精神障害の処置を必要とする哺乳動物患者において、ＰＤＥ１０機能障害が関連する神経または精神障害を処置するための方法であって、治療的有効量の請求項１に記載の化合物または医薬的に許容可能なそれらの塩を前記患者に投与することを含む、方法。
【請求項１７】
双極性障害、不安、統合失調症、線条体機能低下または大脳基底核機能障害が関連する神経もしくは精神障害の処置を必要とする哺乳動物患者において、双極性障害、不安、統合失調症、線条体機能低下または大脳基底核機能障害が関連する神経もしくは精神障害を処置するための方法であって、治療的有効量の請求項１に記載の化合物または医薬的に許容可能なそれらの塩を前記患者に投与することを含む、方法。
【請求項１８】
ハンチントン病の処置を必要とする哺乳動物患者において、ハンチントン病を処置するための方法であって、治療的有効量の請求項１に記載の化合物または医薬的に許容可能なそれらの塩を前記患者に投与することを含む、方法。
【請求項１９】
認知の増強を必要とする哺乳動物患者において認知を増強するための方法であって、治療的有効量の請求項１に記載の化合物または医薬的に許容可能なそれらの塩を前記患者に投与することを含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、全般的に、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）１０酵素の阻害剤として作用する化合物、組成物およびその治療用途に関する。
【背景技術】
【０００２】
統合失調症は、脳の精神および運動機能に影響を及ぼす消耗性障害である。一般的には、２０代初期から中期の個人において診断され、症状としては、幻覚および妄想またはその一方で、無快感症または社会的ひきこもりが挙げられる。このスペクトルにわたり、この症状は認知機能障害および機能的障害を示す。抗精神病薬処置における改善にもかかわらず、定型（ハロペリドール）および非定型（クロザピンまたはオランザピン）抗精神薬を含む現在の治療法は決して許容できるものではなく、結果的に服薬不履行または投薬中断率が非常に高くなっている。治療に対する不満は、有効性の欠如または耐え難く受け入れ難い副作用に起因する。この副作用は、顕著な代謝性、錐体外路、プロラクチン性および心臓性の有害事象と関連付けられている。Ｌｉｅｂｅｒｍａｎら、Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．（２００５）３５３：１２０９−１２２３参照。
【０００３】
精神病および認知欠損を導く統合失調症の病態には複数の経路が関与すると考えられているものの、環状グアノシン一リン酸（ｃＧＭＰ）レベルが関連するグルタミン酸／ＮＭＤＡ機能障害および環状アデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）が関連するドーパミン作動性Ｄ２受容体の役割に多くの関心が寄せられている。これらのユビキタスな第二のメッセンジャーは、多くの細胞内タンパク質の機能を変化させる原因であり得る。環状ＡＭＰは、ｃＡＭＰ−依存性タンパク質キナーゼ（ＰＫＡ）の活性を制御し、次にイオンチャネル、酵素および転写因子を含む多くのタイプのタンパク質をリン酸化し、制御すると考えられている。同様に、ｃＧＭＰはまた、キナーゼおよびイオンチャネルの下流制御の原因でもあり得る。
【０００４】
ｃＡＭＰおよびｃＧＭＰなどの環状ヌクレオチドのレベルに影響を与えるためのある経路は、３’，５’−環状ヌクレオチド特異的ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）として知られるこれらの酵素を分解する酵素を変化させるかまたは制御することである。ＰＤＥスーパーファミリーは、１１種類のＰＤＥファミリーをコードする２１個の遺伝子を含む。これらのファミリーは、触媒性ドメイン相同性および基質特異性に基づいてさらに細かく分類され、これには、１）ｃＡＭＰ特異的な、ＰＤＥ４Ａ−Ｄ、７Ａおよび７Ｂならびに８Ａおよび８Ｂ、２）ｃＧＭＰ特異的な、ＰＤＥ５Ａ、６Ａ−Ｃおよび９Ａおよび３）二重基質であるもの、ＰＤＥ１Ａ−Ｃ、２Ａ、３Ａおよび３Ｂ、１０Ａおよび１１Ａが含まれる。２０％から４５％の範囲のファミリー間の相同性から、これらのサブタイプのそれぞれに対して選択的阻害剤を開発することが可能であり得ることが示唆される。
【０００５】
３つのグループによってＰＤＥ１０の同定が独立に報告され、そのアミノ酸配列、機能特性および組織分布に基づいて他のＰＤＥとは区別された（Ｆｕｊｉｓｈｉｇｅら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．（１９９９）２７４：１８４３８−１８４４５；Ｌｏｕｇｈｎｅｙら、Ｇｅｎｅ（１９９９）２３４：１０９−１１７；Ｓｏｄｅｒｌｉｎｇら、ＰＮＡＳ、ＵＳＡ（１９９９）９６：７０７１−７０７６）。ＰＤＥ１０サブタイプは、現在のところ、Ｎ−末端（３個の変異体）およびＣ−末端（２個の変異体）の両端でオルタナティブスプライシング変異体を有する唯一のメンバー、ＰＤＥ１０Ａからなるが、これは、Ｎ−末端のＧＡＦドメインまたはＣ−末端の触媒性ドメインに影響を及ぼさない。Ｎ−末端スプライシング変異体、ＰＤＥ１０Ａ１およびＰＤＥ１０Ａ２は、Ａ２変異体が、活性化時、即ち、ｃＡＭＰレベル上昇に反応したＰＫＡリン酸化時、結果として酵素の局在に対する細胞内変化が起こるＰＫＡリン酸化部位を有するという点で異なる。ＰＤＥ１０Ａは、保存的ＧＡＦドメインも有する他のＰＤＥファミリーと比べて特有であり、即ちそのリガンドはｃＡＭＰであり、一方で他のＧＡＦ−ドメインＰＤＥについては、リガンドはｃＧＭＰである（Ｋｅｈｌｅｒら、Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ（２００７）１７（２）：１４７−１５８）。ＰＤＥ１０Ａは限定的であるが脳および精巣で高発現する。ＰＤＥ１０に特有である、脳および特に線条体のニューロンでの高発現から、それに対する阻害剤が、神経および精神障害および状態を処置するのに非常に適切であり得ることが示唆される。ＰＤＥ１０化合物に対するさらなる背景情報については、ＷＯ２０１２／０４４５６１および２０１２年８月２０日出願のＰＣＴ出願番号ＰＣＴ／ＵＳ１２／０５１５２２参照のこと。
【０００６】
ＰＤＥ１０の阻害は、統合失調症および、様々な神経、精神、不安および／または運動障害を含め、ニューロン内のｃＡＭＰおよび／またはｃＧＭＰレベルを向上させることにより恩恵を受ける多岐にわたる状態または障害の処置に有用であると考えられる。従って、ＰＤＥ１０および特にＰＤＥ１０Ａを阻害する薬剤は、神経および精神障害に対する治療薬として望ましいものであり得る。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】国際公開第ＷＯ２０１２／０４４５６１号パンフレット
【特許文献２】国際出願番号ＰＣＴ／ＵＳ１２／０５１５２２
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】Ｌｉｅｂｅｒｍａｎら、Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．（２００５）３５３：１２０９−１２２３
【非特許文献２】Ｆｕｊｉｓｈｉｇｅら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．（１９９９）２７４：１８４３８−１８４４５
【非特許文献３】Ｌｏｕｇｈｎｅｙら、Ｇｅｎｅ（１９９９）２３４：１０９−１１７
【非特許文献４】Ｓｏｄｅｒｌｉｎｇら、ＰＮＡＳ、ＵＳＡ（１９９９）９６：７０７１−７０７６
【非特許文献５】Ｋｅｈｌｅｒら、Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ（２００７）１７（２）：１４７−１５８
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明は、ホスホジエステラーゼ１０（ＰＤＥ１０）が関連する中枢神経系障害の処置のための治療剤として有用であり得る置換アゼチジン化合物を対象とする。本発明はまた、統合失調症、精神病またはハンチントン病などの神経および精神障害および線条体機能低下または大脳基底核機能障害が関連するものを処置するためのこのような化合物の使用にも関する。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
本発明は、式Ｉの化合物：
【化１】
2014528446.tif 000002
【００１１】
（式中：
Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は、独立にＣＨまたはＮであり、
Ｒは、ＨおよびＣ１−６アルキルからなる群から選択され；
Ｒ２は、Ｈ、ＳＲ、ＳＯ２Ｒ、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、（ＣＨ２）ｎＣ３−１０シクロアルキル、（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ、ＣＮ；（ＣＨ２）ｎＣ５−１０複素環からなる群から選択され、前記アルキル、シクロアルキルおよび複素環は、１から３個のＲａの基で置換されていてもよく；
Ｒ３は、ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ６、Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ６および（ＣＨ２）ｎＣ５−１０複素環からなる群から選択され、前記複素環は、１から３個のＲａの基で置換されていてもよく；
Ｒ５は（ＣＨ２）ｎＣ６−１０アリール、（ＣＨ２）ｎＣ５−１０複素環、（ＣＨ２）ｎＣ３−１０シクロアルキルであり、前記シクロアルキル、複素環およびアリールは、１から３個のＲａの基で置換されていてもよく；
Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、ＯＲ、（ＣＨ２）ｎＣ３−１０シクロアルキル、−ＮＨ（ＣＨ２）ｎＯＲ、（ＣＨ２）ｎＣ６−１０アリール、−Ｎ（Ｒ）２、（ＣＨ２）ｎＣ６−１０複素環からなる群から選択され、前記アルキル、シクロアルキル、複素環およびアリールは、１から３個のＲａの基で置換されていてもよく；
Ｒａは、
（１）ハロゲン、
（２）ヒドロキシル、
（３）未置換であるかまたは１から３個のＲｂの基で置換されている、Ｃ１−６アルキル、
（４）未置換であるかまたは１から３個のＲｂの基で置換されている、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（５）未置換であるかまたは１から３個のＲｂの基で置換されている、（ＣＨ２）ｎＣ６−１０アリール、
（６）未置換であるかまたは１から３個のＲｂの基で置換されている、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎＣ５−１０複素環、
（７）未置換であるかまたは１から３個のＲｂの基で置換されている、−（ＣＨ２）ｎＣ５−１０複素環、
（８）未置換であるかまたは１から３個のＲｂの基で置換されている、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎＣ６−１０アリール、
（９）未置換であるかまたは１から３個のＲｂの基で置換されている、−（ＣＨ２）ｎＣ６−１０アリール、
（１０）未置換であるかまたは１から３個のＲｂの基で置換されている、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎＣ３−１０シクロアルキル、
（１１）未置換であるかまたは１から３個のＲｂの基で置換されている、−（ＣＨ２）ｎＣ３−１０シクロアルキル、
（１２）未置換であるかまたは１から３個のＲｂの基で置換されている、−ＮＨ−Ｃ１−６アルキルまたは−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）（Ｃ１−６アルキル）、
（１３）未置換であるかまたは１から３個のＲｂの基で置換されている、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎＳＯ２Ｃ６−１０アリール、
（１４）−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ、
（１５）−ＣＮ、
（１６）−ＮＯ２；
（１７）−（Ｏ）０−１Ｃ１−５ハロアルキル；
（１８）未置換であるかまたは１から３個のＲｂの基で置換されている、Ｃ２−６アルキニルＣ５−１０複素環；
（１９）Ｃ２−６アルケニル；
（２０）Ｃ（Ｏ）Ｒ、
（２１）ＮＨ（ＣＨ２）ｎＯＲ、−ＮＨ（ＣＨ２）ｎＣ６−１０アリール、−ＮＨ（ＣＨ２）ｎＣ３−１０シクロアルキル、−ＮＨ（ＣＨ２）ｎＣ１−６アルキル、−ＮＲＲ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）（ＣＨ２）ｎＣ６−１０アリールまたは−ＮＨＳＯ２Ｃ１−６アルキル（前記アルキル、シクロアルキルおよびアリールは、１から３個のＲｂの基で置換されていてもよい。）、
（２２）未置換であるかまたは１から３個のＲｂの基で置換されている、−（ＣＨ２）ｎＯＣ６−１０アリール
からなる群から選択され、
Ｒｂは、
（１）ハロゲン、
（２）ヒドロキシル、
（３）Ｃ１−６アルキル、
（４）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（５）（ＣＨ２）ｎＣ６−１０アリール、
（６）（ＣＨ２）ｎＣ５−１０複素環、
（７）Ｃ１−５ハロアルキル
（８）ＣＮ
からなる群から選択され；
ｎは、０から４を表す。）
または医薬的に許容可能なそれらの塩を対象とする。
【００１２】
本発明の別の実施形態は、何れの場合もＸ１、Ｘ２およびＸ３のうち２つ以下が窒素である化合物を含む。本発明の副実施形態は、Ｘ１およびＸ２が両方とも窒素であり、Ｘ３がＣＨである場合に実現される。本発明の別の副実施形態は、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３のうち少なくとも１つが窒素である場合に実現される。
【００１３】
本発明の別の実施形態は、Ｒ２が、置換されていてもよいＣ１−６アルキル、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキルまたは（ＣＨ２）ｎＣ５−１０複素環である化合物を含み、
本発明の別の実施形態は、Ｒ２が、水素、ＣＮ、ＣＦ３またはＣＨＦ２である化合物を含む。
【００１４】
本発明の別の実施形態は、Ｒ２が、置換されていてもよいＣ１−６アルキル、例えばメチル、エチル、プロピルおよびブチルである化合物を含む。
【００１５】
本発明の別の実施形態は、Ｒ２が、置換されていてもよいＯ−Ｃ１−６アルキルである化合物を含む。
【００１６】
本発明の別の実施形態は、Ｒ２が、置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキルである化合物を含む。シクロアルキルの例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロへキシルなどである。
【００１７】
本発明の別の実施形態は、Ｒ２が、置換されていてもよい（ＣＨ２）ｎＣ５−１０複素環である化合物を含む。複素環の例はピロリジニルである。
【００１８】
本発明の別の実施形態は、Ｒ３がＮＲＣ（Ｏ）Ｒ６である化合物を含む。
【００１９】
本発明の別の実施形態は、Ｒ３がＣ（Ｏ）ＯＲ６である化合物を含む。
【００２０】
本発明のまた別の実施形態は、Ｒ３がＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ６である化合物を含む。
【００２１】
本発明の実施形態は、Ｒ３が、ピリミジニル、ピリミジノン−イル、ピリジル、ピリジノン−イル、ベンゾイミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、チアジアゾリル、イミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ナフチリジニル、キノリニル、イソキノリニル、ピラゾロピリジニル、イミダゾピリジニルおよびイミダゾピリミジニルからなる群から選択され、前記基が、１から３個のＲａの基で置換されていてもよい化合物を含む。本発明の別の実施形態は、Ｒ３が、１から３個のＲａの基で置換されていてもよいピリミジニルである場合に実現される。本発明のさらに別の実施形態は、Ｒ３が、１から３個のＲａの基で置換されていてもよいピリジルである場合に実現される。本発明の別の実施形態は、Ｒ３が、１から３個のＲａの基で置換されていてもよいベンゾイミダゾリルである場合に実現される。本発明の別の実施形態は、Ｒ３が、１から３個のＲａの基で置換されていてもよいチアゾリルである場合に実現される。本発明の別の実施形態は、Ｒ３が、１から３個のＲａの基で置換されていてもよいオキサゾリルである場合に実現される。本発明の別の実施形態は、Ｒ３が、１から３個のＲａの基で置換されていてもよいチアジアゾリルである場合に実現される。本発明の別の実施形態は、Ｒ３が、１から３個のＲａの基で置換されていてもよいイミダゾリルである場合に実現される。本発明の別の実施形態は、Ｒ３が、１から３個のＲａの基で置換されていてもよいベンゾオキサゾリルである場合に実現される。本発明の別の実施形態は、Ｒ３が、１から３個のＲａの基で置換されていてもよいナフチリジニルである場合に実現される。本発明の別の実施形態は、Ｒ３が、１から３個のＲａの基で置換されていてもよいキノリニルである場合に実現される。本発明の別の実施形態は、Ｒ３が、１から３個のＲａの基で置換されていてもよいイソキノリニルである場合に実現される。本発明の別の実施形態は、Ｒ３が、１から３個のＲａの基で置換されていてもよいピラゾロピリジニルである場合に実現される。本発明の別の実施形態は、Ｒ３が、１から３個のＲａの基で置換されていてもよいイミダゾピリジニルである場合に実現される。本発明の別の実施形態は、Ｒ３が、１から３個のＲａの基で置換されていてもよいイミダゾピリミジニルである場合に実現される。
【００２２】
本発明の別の実施形態は、Ｒ５が、トリアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピラダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、ピリジル、ピペラジニルであり、前記基が、１から３個のＲａの基で置換されていてもよい場合に実現される。本発明の副実施形態は、Ｒ５が、置換されていてもよいトリアゾリルである場合に実現される。本発明の副実施形態は、Ｒ５が、置換されていてもよいイミダゾリルである場合に実現される。本発明の別の副実施形態は、Ｒ５が、置換されていてもよいピラゾリルである場合に実現される。本発明の別の副実施形態は、Ｒ５が、置換されていてもよいピリジルである場合に実現される。本発明の別の副実施形態は、Ｒ５が、置換されていてもよいピラダジニルである場合に実現される。本発明の別の副実施形態は、Ｒ５が、置換されていてもよいピラジニルである場合に実現される。本発明の別の副実施形態は、Ｒ５が、置換されていてもよいピリミジニルである場合に実現される。別の本発明の副実施形態は、Ｒ５が、置換されていてもよいトリアジニルである場合に実現される。本発明の別の副実施形態は、Ｒ５が、置換されていてもよいピペラジニルである場合に実現される。
【００２３】
本発明の別の実施形態は、Ｒ６が、Ｃ１−６アルキル、ＯＲ、（ＣＨ２）ｎＣ６−１０アリール、−Ｎ（Ｒ）２および（ＣＨ２）ｎＣ６−１０複素環からなる群から選択され、前記アルキル、複素環およびアリールが、１から３個のＲａの基で置換されていてもよい場合に実現される。
【００２４】
式Ｉの本発明のさらに別の実施形態は、構造式ＩＩ：
【化２】
2014528446.tif 000003
【００２５】
または医薬的に許容可能なそれらの塩（式中、Ｒ２およびＲａは、最初に記載されるとおりであり、Ｒ１は、Ｈ、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル、（ＣＨ２）ｎＣ３−１０シクロアルキル、（ＣＨ２）ｎＣ６−１０アリール、（ＣＨ２）ｎＣ５−１０複素環からなる群から選択され、前記アルキル、複素環およびアリールは、１から３個のＲｂの基で置換されていてもよい。）によって表される。
【００２６】
式ＩＩの本発明の別の副実施形態は、Ｒ２が、ＣＮ、ＣＦ３またはＣＦ２である場合に実現される。式ＩＩの本発明の別の実施形態は、Ｒ２が、置換されていてもよいＣ１−６アルキル、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキルまたは（ＣＨ２）ｎＣ５−１０複素環である場合に実現される。
【００２７】
式ＩＩの本発明のさらに別の副実施形態は、Ｒ１が、（ＣＨ２）ｎＣ６−１０アリール、（ＣＨ２）ｎＣ５−１０複素環またはＣ１−６アルキルであり、前記アリール、複素環およびアルキルが、１から３個のＲｂの基で置換されていてもよい場合に実現される。
【００２８】
式Ｉの本発明のまた別の実施形態は、構造式ＩＩＩ：
【化３】
2014528446.tif 000004
【００２９】
または医薬的に許容可能なそれらの塩（式中、Ｒ２およびＲａは最初に記載されるとおりであり、Ｒ１は、Ｈ、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル、（ＣＨ２）ｎＣ３−１０シクロアルキル、（ＣＨ２）ｎＣ６−１０アリール、（ＣＨ２）ｎＣ５−１０複素環からなる群から選択され、前記アルキル、複素環およびアリールは、１から３個のＲｂの基で置換されていてもよく、Ｂはピリジルである。）により表される。式ＩＩＩの本発明の副実施形態は、Ｒ２が、ＣＮ、ＣＦ３またはＣＦ２である場合に実現される。式ＩＩＩの本発明の実施形態は、Ｒ２が、置換されていてもよいＣ１−６アルキル、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキルまたは（ＣＨ２）ｎＣ５−１０複素環である場合に実現される。
【００３０】
式ＩＩＩの本発明のさらに別の副実施形態は、Ｒ１が、（ＣＨ２）ｎＣ６−１０アリール、（ＣＨ２）ｎＣ５−１０複素環またはＣ１−６アルキルであり、前記アリール、複素環およびアルキルが、１から３個のＲｂの基で置換されていてもよい場合に実現される。
【００３１】
本発明の化合物の例は：
２−（１−（６−（３，５−ジメチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−メチルピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール、
１−メチル−２−（１−（２−メチル−６−（４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール、
１−メチル−２−（１−（２−メチル−６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール、
２−（１−（２−メトキシ−６−（４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール、
１−メチル−２−（１−（６−（４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール、
２−（１−（２−シクロプロピル−６−（４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール、
２−（１−（６−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチルピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール、
２−（１−（６−（３，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチルピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール、
１−メチル−２−（１−（２−メチル−６−（３，４，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール、
１−メチル−２−（１−（２−メチル−６−（３−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール、
１−メチル−２−（１−（２−メチル−６−（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール、
２−（１−（６−（３−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチルピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール、
２−（１−（６−（３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチルピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール、
２−（１−（６−（３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチルピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール、
２−（１−（６−（４−エチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチルピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール、
１−メチル−２−（１−（２−メチル−６−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール、
１−（２−メチル−６−（３−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）アゼチジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル、
２−（１−（６−（４−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチルピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール、
（１−（２−メチル−６−（３−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）アゼチジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メタノール、
１−（１−｛２−メトキシ−６−３−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）アゼチジン−１−イル］ピリミジン−４−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エタノール、
１−メチル−２−（１−（２−メチル−６−（５−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール、
２−（１−（６−（３，５−ジエチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−メチルピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール、
２−（１−（６−（３，５−ジメチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール、
４−（３，５−ジメチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−６−（３−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）アゼチジン−１−イル）ピリミジン−２−カルボン酸メチル、
２−（４−（３，５−ジメチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−６−（３−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）アゼチジン−１−イル）ピリミジン−２−イル）アセトニトリル、
２−（４−（３，５−ジメチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−６−（３−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）アゼチジン−１−イル）ピリミジン−２−イル）酢酸エチル、
１−メチル−２−（１−（２−メチル−６−（５−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール、
１−メチル−２−（１−（２−メチル−６−（４−メチル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール、
１−メチル−２−（１−（２−メチル−６−（４−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール、
１−メチル−２−（１−（６−（４−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール、
１−メチル−２−（１−（６−（４−メチル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール、
２−（１−（２−シクロプロピル−６−（４−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール、
２−（１−（２−シクロプロピル−６−（４−メチル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール、
２−｛１−［２−メトキシ−６−（４−メチル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリミジン−４−イル］アゼチジン−３−イル｝−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
２−（１−（６−（５−エチル−３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−メチルピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール、
２−（１−（６−（５−シクロプロピル−３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−メチルピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール、
１−メチル−２−（１−（２−メチル−６−（３−メチル−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール、
１−メチル−２−（１−（２−メチル−６−（３−メチル−５−プロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール、
２−（１−（６−（５−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−メチルピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール、
（Ｓ）−１−（３−メチル−１−（２−メチル−６−（３−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）アゼチジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）プロパン−２−オール、
（Ｒ）−１−（３−メチル−１−（２−メチル−６−（３−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）アゼチジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）プロパン−２−オール、
２−（１−（６−（５−（２−メトキシエチル）−３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−メチルピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール、
３−（３−メチル−１−（２−メチル−６−（３−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）アゼチジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）プロピオン酸メチル、
２−（３−メチル−１−（２−メチル−６−（３−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）アゼチジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）酢酸エチル、
２−（１−（６−（５−シクロへキシル−３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−メチルピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール、
１−メチル−２−（１−（２−メチル−６−（３−メチル−５−（フェノキシメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール、
１−メチル−４−（３−メチル−１−（２−メチル−６−（３−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）アゼチジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）ピロリジン−２−オン、
１−（（３−メチル−１−（２−メチル−６−（３−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）アゼチジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）メチル）ピロリジン−２−オン、
１−メチル−２−（１−（２−メチル−６−（３−メチル−５−フェニル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール、
２−（１−（６−（５−（２−クロロフェニル）−３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−メチルピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール、
２−（１−（６−（５−（２−フルオロフェニル）−３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−メチルピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール、
１−メチル−２−（１−（２−メチル−６−（３−メチル−５−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール、
１−メチル−２−（１−（２−メチル−６−（３−メチル−５−（５−メチルピラジン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール、
４−（３−メチル−１−（２−メチル−６−（３−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）アゼチジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）ベンゾニトリル、
１−メチル−２−（１−（２−メチル−６−（３−メチル−５−（６−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール、
２−（１−（６−（５−（２，６−ジフルオロフェニル）−３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−メチルピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール、
２−（１−（６−（５−（２，５−ジフルオロベンジル）−３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−メチルピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール、
２−（１−（６−（５−（４−フルオロベンジル）−３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−メチルピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール、
２−（１−｛６−［５−（メトキシメチル）−３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル］−２−メチルピリミジン−４−イル｝アゼチジン−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
２−｛１−［６−（３，５−ジメチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］アゼチジン−３−イル｝−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
２−｛１−［２−シクロプロピル−６−（３，５−ジメチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル］アゼチジン−３−イル｝−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
２−｛１−［６−（３，５−ジメチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−メトキシピリミジン−４−イル］アゼチジン−３−イル｝−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
２−（１−（６−（５−シクロプロピル−３−メチル−１Η−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−メトキシピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール、
２−（１−（６−（５−エチル−３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−メトキシピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール、
２−（１−（２−シクロプロピル−６−（５−（メトキシメチル）−３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール、
２−（１−（６−（５−（メトキシメチル）−３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール、
２−（１−（６−（５−エチル−３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール、
２−（１−（６−（５−シクロプロピル−３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール、
１−メチル−２−（１−（６−（３−メチル−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール、
２−｛１−［６−（３，５−ジメチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−イソプロポキシピリミジン−４−イル］アゼチジン−３−イル｝−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
５−（（（４−（３，５−ジメチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−６−（３−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）アゼチジン−１−イル）ピリミジン−２−イル）オキシ）メチル）イソオキサゾール、
２−（（（４−（３，５−ジメチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−６−（３−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）アゼチジン−１−イル）ピリミジン−２−イル）オキシ）メチル）チアゾール、
２−（１−（６−（３，５−ジメチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メトキシ）ピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール、
３−（（（４−（３，５−ジメチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−６−（３−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）アゼチジン−１−イル）ピリミジン−２−イル）オキシ）メチル）イソオキサゾール、
５−（（（４−（３，５−ジメチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−６−（３−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）アゼチジン−１−イル）ピリミジン−２−イル）オキシ）メチル）−３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール、
２−（１−（６−（３，５−ジメチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール、
２−（１−（６−（３，５−ジメチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール、
２−｛１−［６−（３，５−ジメチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−（ピロリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル］アゼチジン−３−イル｝−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
４−（３，５−ジメチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−６−［３−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）アゼチジン−１−イル］ピリミジン−２−カルボニトリル、
１−メチル−２−（１−（２−メチル−６−（２−メチルピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール、
１−メチル−２−（１−（２−メチル−６−（ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール、
２−（１−（６−（２−メトキシピリジン−３−イル）−２−メチルピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール、
Ｎ−（３−（２−メチル−６−（３−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）アゼチジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イル）アセトアミド、
２−（１−（６−（２−メトキシ−６−メチルピリジン−３−イル）−２−メチルピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール、
２−（１−（６−（２−フルオロ−６−メチルピリジン−３−イル）−２−メチルピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール、
１−メチル−２−（１−（２−メチル−６−（ピリジン−４−イル）ピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール、
１−メチル−２−（１−（２−メチル−６−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール、
１−メチル−２−（１−（２−メチル−６−フェニルピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール、
２−（１−（６−（２−メトキシフェニル）−２−メチルピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール、
２−（１−（６−（２−フルオロフェニル）−２−メチルピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール、
２−（１−（６−（２−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−２−メチルピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール、
２−（２−メチル−６−（３−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）アゼチジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）フェノール、
２−（２−メチル−６−（３−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）アゼチジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）安息香酸、
１−メチル−２−（１−（２−メチル−６−（５−メチルピリジン−２−イル）ピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール、
１−メチル−２−（１−（２−メチル−６−（ピリジン−２−イル）ピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール、
２−（１−（２−メトキシ−６−（５−メチルピリジン−２−イル）ピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール、
１−メチル−２−（１−（６−（５−メチルピリジン−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール、
１−メチル−２−（１−（２−メチル−６−（６−メチルピリジン−２−イル）ピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール、
２−（１−（６−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−メチルピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール、
２−（１−（６−（３−メトキシピリジン−２−イル）−２−メチルピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール、
１−（２−（２−メチル−６−（３−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）アゼチジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）ピリジン−４−イル）エタノン、
１−（６−（２−メチル−６−（３−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）アゼチジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）ピリジン−３−イル）エタノン、
６−（２−メチル−６−（３−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）アゼチジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）ニコチノニトリル、
２−（２−メチル−６−（３−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）アゼチジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）オキサゾール、
２−（２−メチル−６−（３−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）アゼチジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）チアゾール、
１−メチル−２−｛１−［２−メチル−６−（ピリダジン−３−イル）ピリミジン−４−イル］アゼチジン−３−イル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
２−（１−（６−（３，５−ジメチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−メチルピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール、
２−（１−（６−（３，５−ジメチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−メチルピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）−７−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール、
２−（１−（６−（３，５−ジメチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−メチルピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）−６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール、
２−（１−（６−（３，５−ジメチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−メチルピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）−７−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール、
２−（１−（６−（３，５−ジメチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−メチルピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）−６−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール、
２−（１−（６−（３，５−ジメチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−メチルピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）−７−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール、
２−（１−（６−（３，５−ジメチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−メチルピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）−６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール、
２−（１−（６−（３，５−ジメチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−メチルピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール、
２−（２−（１−（６−（３，５−ジメチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−メチルピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）アセトニトリル、
２−（１−（６−（３，５−ジメチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−メチルピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）−１−（２−フルオロエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール、
２−（２−（１−（６−（３，５−ジメチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−メチルピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）エタノール、
２−（１−（６−（３，５−ジメチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−メチルピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）−１−プロピル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール、
３−（２−（１−（６−（３，５−ジメチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−メチルピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）プロパンニトリル、
２−（１−（６−（３，５−ジメチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−メチルピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）−１−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール、
４−（２−（１−（６−（３，５−ジメチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−メチルピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ブタンニトリル、
２−（１−（６−（３，５−ジメチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−メチルピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）−４−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール、
２−（１−（６−（３，５−ジメチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−メチルピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）−７−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール、
２−（１−（６−（３，５−ジメチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−メチルピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）−１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール、
２−（１−（６−（３，５−ジメチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−メチルピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）−１−メチル−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール、
４−（３，５−ジメチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−メチル−６−［３−（５−メチルピリジン−２−イル）アゼチジン−１−イル］ピリミジン
または医薬的に許容可能なそれらの塩である。
【００３２】
本発明の特定の化合物は、
２−（１−（６−（３，５−ジメチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−メチルピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール、
１−メチル−２−（１−（２−メチル−６−（４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール、
２−（１−（６−（５−エチル−３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−メチルピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール、
２−（１−（６−（５−（メトキシメチル）−３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール、
２−（１−（６−（３，５−ジメチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−（メチルスルホニル）ピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール、
２−｛１−［６−（３，５−ジメチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−（ピロリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル］アゼチジン−３−イル｝−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、
４−（３，５−ジメチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−６−［３−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）アゼチジン−１−イル］ピリミジン−２−カルボニトリル、
１−メチル−２−（１−（２−メチル−６−（５−メチルピリジン−２−イル）ピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール、
２−（１−（６−（３，５−ジメチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−メチルピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）−１−（２−フルオロエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール、
２−（２−（１−（６−（３，５−ジメチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−メチルピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）エタノール、
２−（２−（１−（６−（３，５−ジメチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−メチルピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）アセトニトリル、
２−（１−（６−（５−シクロプロピル−３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール、
２−（１−（６−（５−エチル−３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール、
２−（１−（６−（５−（メトキシメチル）−３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール
または医薬的に許容可能なそれらの塩である。
【００３３】
本発明の具体的な実施形態としては、本明細書中の実施例の対象化合物および医薬的に許容可能なそれらの塩およびそれらの個々の鏡像異性体およびジアステレオマーからなる群から選択される化合物が挙げられる。
【００３４】
何らかの可変要素（例えば、アリール、複素環、Ｒ１、Ｒ５など）が、何らかの構成において複数回出現する場合、各出現におけるその定義は、他の全ての出現で独立である。また、置換基／または可変要素の組み合わせは、このような組み合わせの結果、安定な化合物が得られる場合のみ許容される。
【００３５】
本明細書中で使用される場合、「アルキル」は、接頭辞「アルク」を有する基、例えば、アルコキシ、アルカノイル、アルケニルおよびアルキニルなどを包含し、直鎖状もしくは分岐状またはそれらの組み合わせであり得る炭素鎖を意味する。アルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−およびｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシルおよびヘプチルが挙げられる。「アルケニル」は、２から１０個の炭素原子および少なくとも１つの炭素と炭素との二重結合を含有する直鎖状、分岐状または環状の炭化水素基を指す。好ましいアルケニル基としては、エテニル、プロペニル、ブテニルおよびシクロヘキセニルが挙げられる。好ましくは、アルケニルはＣ２−Ｃ６アルケニルである。好ましいアルキニルはＣ２−Ｃ６アルキニルである。
【００３６】
「アルケニル」、「アルキニル」および他の同様の用語は、少なくとも１つの不飽和Ｃ−Ｃ結合を含有する炭素鎖を含む。
【００３７】
本明細書中で使用される場合、「ハロアルキル」は、少なくとも１つのハロゲン置換基を含有する、本明細書中に記載のようなアルキル置換基を指す。
【００３８】
「シクロアルキル」という用語は、指定数の炭素原子を有する１つの環を含有する飽和炭化水素を指す。シクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロへキシルが挙げられる。
【００３９】
「Ｃ１−６」という用語は、６、５、４、３、２または１個の炭素原子を含有するアルキルを含む。
【００４０】
「アルコキシ」または「Ｏ−アルキル」という用語は、本明細書中で使用される場合、単独で、または組み合わせて、オキシ連結原子に連結されているアルキル基を含む。「アルコキシ」という用語はまたアルキルエーテル基も含み、ここで「アルキル」という用語は、上記で定められ、「エーテル」は、アルキル基とアルキル基との間に酸素原子がある２個のアルキル基を意味する。適切なアルコキシ基の例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、メトキシメタン（「ジメチルエーテル」とも呼ばれる。）およびメトキシエタン（「エチルメチルエーテル」とも呼ばれる。）が挙げられる。
【００４１】
本明細書中で使用される場合、「アリール」は、少なくとも１つの環が芳香環である、各環において７員以下の何らかの安定な単環式または二環式炭素環を意味するものとする。このようなアリール要素の例としては、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニルまたはビフェニルが挙げられる。
【００４２】
複素環、ヘテロシクリルまたは複素環性という用語は、本明細書中で使用される場合、飽和または不飽和の何れかであり、炭素原子およびＮ、ＯおよびＳからなる群から選択される１から４個のヘテロ原子からなる、安定な５から７員の単環式または安定な８から１１員の二環式複素環を表し、上記で定められた複素環の何れかがベンゼン環に縮合されている、何らかの二環基を含む。複素環は、何らかのヘテロ原子または炭素原子に結合され得、結果として安定な構造が生成される。複素環または複素環性という用語は、ヘテロアリール部分を含む。このような複素環要素の例としては、アゼピニル、アゼチジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、クロマニル、シンノリニル、ジヒドロベンゾフリル、ジヒドロベンゾチエニル、ジヒドロベンゾチオピラニル、ジヒドロベンゾチオピラニルスルホン、１，３−ジオキソラニル、フリル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、イソクロマニル、イソインドリニル、イソキノリニル、イソチアゾリジニル、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、２−オキソアゼピニル、オキサゾリル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピロリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、ピリジル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、キノキサリニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアゾリル、チアゾリニル、チエノフリル、チエノチエニル、チエニルおよびトリアゾリルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００４３】
「ヘテロアリール」という用語は、本明細書中で使用される場合、述べられる場合を除き、芳香環を含有する、安定な５から７員の単環式または安定な９から１０員の縮合二環式複素環系を表し、この環の何れも、飽和、例えばピペリジニルなど、部分的飽和または不飽和、例えば、ピリジニルなどであり得、炭素原子および、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される１個から４個のヘテロ原子からなり、この場合、窒素および硫黄ヘテロ原子は酸化されていてもよく、窒素ヘテロ原子は、四級化されていてもよく、上記で定められる複素環の何れかがベンゼン環に縮合される何らかの二環式基を含む。複素環は、結果として安定な構造を生成させる何らかのヘテロ原子または炭素原子において結合され得る。このようなヘテロアリール基の例としては、ベンゾイミダゾール、ベンゾイソチアゾール、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾフラン、ベンゾチアゾール、ベンゾチオフェン、ベンゾトリアゾール、ベンゾオキサゾール、カルボリン、シンノリン、フラン、フラザン、イミダゾール、インダゾール、インドール、インドリジン、イソキノリン、イソチアゾール、イソオキサゾール、ナフチリジン、オキサジアゾール、オキサゾール、フタラジン、プテリジン、プリン、ピラン、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、キナゾリン、キノリン、キノキサリン、テトラゾール、チアジアゾール、チアゾール、チオフェン、トリアジン、トリアゾールおよびそれらのＮ−酸化物が挙げられるが、これらに限定されない。
【００４４】
「ヘテロ原子」という用語は、独立に選択される、Ｏ、ＳまたはＮを意味する。
【００４５】
置換されている部分は、１以上の水素が、別の化学置換基で独立に置き換えられているものである。非限定例として、置換フェニルとしては、２−フルオロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、３−クロロ−４−フルオロ−フェニル、２，４フルオル−３−プロピルフェニルが挙げられる。別の非限定例として、置換ｎ−オクチルとしては、２，４ジメチル−５−エチル−オクチルおよび３−シクロペンチルオクチルが挙げられる。カルボニル（−ＣＯ−）を生成させるために酸素で置換されたメチレン（−ＣＨ２−）はこの定義内に含まれる。
【００４６】
別段の断りがない限り、本明細書中で用いられる場合、ある部分（例えば、シクロアルキル、ヒドロカルビル、アリール、アルキル、ヘテロアリール、複素環、尿素など）が、「置換されていてもよい」として述べられるとき、基が、１から４個、好ましくは１から３個、より好ましくは１または２個の非水素置換基を有していてもよいことを意味する。適切な置換基としては、ハロ、ヒドロキシ、オキソ（例えば、オキソで置換されている環状−ＣＨ−は−Ｃ（Ｏ）−である。）、ニトロ、ハロヒドロカルビル、ヒドロカルビル、アリール、アラルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、アシルアミノ、アルキルカルバモイル、アリールカルバモイル、アミノアルキル、アシル、カルボキシ、ヒドロキシルアルキル、アルカンスルホニル、アレンスルホニル、アルカンスルホンアミド、アレンスルホンアミド、アラルキルスルホンアミド、アルキルカルボニル、アシルオキシ、シアノおよびウレイド基が挙げられるがこれらに限定されない。（別段の明らかな断りがない限り）それ自身がさらに置換されない好ましい置換基は、
（ａ）ハロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、ホルミル、ニトロ、アミノ、アミジノ、グアニジノおよび
（ｂ）Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはアルケニルまたはアリールアルキルイミノ、カルバモイル、アジド、カルボキサミド、メルカプト、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルキルアリール、アリールアルキル、Ｃ１−Ｃ８アルキル、ＳＯ２ＣＦ３、ＣＦ３、ＳＯ２Ｍｅ、Ｃ１−Ｃ８アルケニル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、Ｃ２−Ｃ８アシル、Ｃ２−Ｃ８アシルアミノ、Ｃ１−Ｃ８アルキルチオ、アリールアルキルチオ、アリールチオ、Ｃ１−Ｃ８アルキルスルフィニル、アリールアルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、Ｃ１−Ｃ８アルキルスルホニル、アリールアルキルスルホニル、アリールスルホニル、Ｃ０−Ｃ６Ｎ−アルキルカルバモイル、Ｃ２−Ｃ１５Ｎ，Ｎジアルキルカルバモイル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、アロイル、アリールオキシ、アリールアルキルエーテル、アリール、シクロアルキルまたは複素環または別のアリール環に縮合されているアリール、Ｃ３−Ｃ７複素環、またはシクロアルキル、ヘテロシクリルもしくはアリールに縮合もしくはスピロ縮合されているこれらの環の何れかであり、先述のもののそれぞれは、上記（ａ）で列挙される１つの部分でさらに置換されていてもよい。
【００４７】
「ハロゲン」および「ハロ」は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を指す。
【００４８】
「哺乳動物」、「哺乳類の」または「哺乳動物（複数形）」という用語は、ヒトならびに動物、例えばイヌ、ネコ、ウマ、ブタおよびウシなどを含む。
【００４９】
上記または下記の本明細書中で引用される、全ての特許、特許出願および刊行物は、それらの全体において参照により本明細書によって組み込まれ、一般的な最先端技術の代表とみなされる。
【００５０】
本願および添付の特許請求の範囲で使用される場合、単数形「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、文脈から別段の断りが明らかとならない限り、複数の言及を含む。したがって、例えば、「プライマー（ａ  ｐｒｉｍｅｒ）」に対する言及は、２以上のこのようなプライマーを含み、「アミノ酸（ａｎ  ａｍｉｎｏ  ａｃｉｄ）」への言及は、複数のこのようなアミノ酸を含む、などである。
【００５１】
本明細書中に記載の化合物は、１以上の二重結合を含有し得、したがって、シス／トランス異性体ならびに他の立体配座異性体が生じ得る。本発明は、具体的な別段の断りがない限り、全てのこのような可能な異性体ならびにこのような異性体の混合物を含む。
【００５２】
鏡像異性体的にまたはジアステレオマー的に濃縮された化合物の独立合成またはそれらのクロマトグラフィーによる分離は、本明細書中で開示される方法の適切な変更により当技術分野で公知のとおり達成され得る。それらの絶対的立体化学は、必要に応じて既知の絶対立体配置の不斉中心を含有する試薬で誘導体化されている結晶性生成物または結晶性中間体のｘ線結晶学により決定され得る。
【００５３】
望ましい場合は、個々の鏡像異性体またはジアステレオマーが単離されるように、化合物のラセミ混合物を分離し得る。化合物のラセミ混合物を鏡像異性体的に純粋な化合物にカップリングさせてジアステレオマー混合物を生成させ、続いて、分別結晶化またはクロマトグラフィーなどの標準的な方法によって個々のジアステレオマーを分離するなど、当技術分野で周知の方法によって分離を行い得る。このカップリング反応は、鏡像異性体的に純粋な酸または塩基を用いた塩の形成であることが多い。次に、付加されたキラル残基の切断によって、ジアステレオマー誘導体を純粋な鏡像異性体に変換し得る。化合物のラセミ混合物はまた、キラル固定相を用いてクロマトグラフィー法によっても直接分離し得るが、この方法は当技術分野で周知である。
【００５４】
あるいは、当技術分野で周知の方法による、光学的に純粋な出発材料または既知の立体配置の試薬を使用した立体選択的な合成によって、化合物の何らかの鏡像異性体またはジアステレオマーを得ることができる。
【００５５】
一般式Ｉの化合物において、原子は、それらの天然での同位体存在度を示し得るか、または１以上の原子が、同じ原子数であるが、原子量または質量数が天然で主に見出される原子量または質量数とは異なる特定の同位体について人工的に濃縮され得る。本発明は、一般式Ｉの化合物の全ての適切な同位体変形物を含むものとする。例えば、水素（Ｈ）の異なる同位体形態には、プロチウム（１Ｈ）および重水素（２Ｈ）が含まれる。プロチウムは、天然で見出される主な水素同位体である。重水素に対する濃縮は、例えば、インビボ半減期の延長または必要な投与量の減少など、ある種の治療面での長所を与え得るか、または生体試料の特性評価のための標準物質として有用な化合物を提供し得る。適切な同位体的に濃縮された試薬および／または中間体を用いて、当業者にとって周知の従来の技術によって、または、本明細書中のスキームおよび実施例に記載のものと類似の過程によって、不要な実験なく、一般式Ｉ内の同位体的に濃縮された化合物が調製され得る。
【００５６】
本明細書中で使用される場合、本発明の化合物に対する言及はまた、医薬的に許容可能な塩およびまた、医薬的に許容可能ではない塩が遊離化合物に対する前駆体としてまたは他の合成操作において使用される場合は医薬的に許容可能ではない塩も含むものとすることが理解されよう。本発明の化合物は、医薬的に許容可能な塩の形態で投与され得る。「医薬的に許容可能な塩」という用語は、医薬的に許容可能な無毒性の塩基または酸から調製される塩を指す。本発明の化合物が酸性である場合、その対応する塩は、無機塩基および有機塩基を含め、医薬的に許容可能な無毒性の塩基から都合よく調製され得る。このような無機塩基から生じる塩としては、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、第二銅、第一銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、第二マンガン、第一マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛などの塩が挙げられる。特定の実施形態には、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウムおよびナトリウム塩が含まれる。固体形態の塩は、複数の結晶構造で存在し得、水和物の形態でもあり得る。医薬的に許容可能な有機無毒性塩基から生じる塩としては、一級、二級および三級アミン、天然の置換アミンを含む置換アミン、環状アミンおよび塩基性イオン交換樹脂、例えばアルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジべンジルエチレン−ジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノ−エタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチル−モルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン類、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンの塩などが挙げられる。本発明の化合物が塩基性である場合、塩は、無機および有機酸を含め、医薬的に許容可能な無毒性の酸から調製され得る。このような酸としては、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファスルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸などが挙げられる。特定の実施形態は、クエン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸、フマル酸および酒石酸である。本明細書中で使用される場合、本発明の化合物に対する言及はまた、医薬的に許容可能な塩も含むものとすることが理解されよう。
【００５７】
実施例および本明細書中で開示される具体的な化合物は、本発明を例示することとなる。対象化合物は、有効量の本化合物の投与を含む、ＰＤＥ１０の阻害を必要とする哺乳動物などの患者においてＰＤＥ１０機能障害が関連する神経または精神障害を処置する方法において有用であり得る。霊長類、特にヒトに加えて、本発明の方法に従い、様々な他の哺乳動物を処置し得る。対象化合物は、有効量の本化合物の投与を含む、ＰＤＥ１０活性の阻害を必要とする哺乳動物などの患者において、ＰＤＥ１０活性を阻害する方法において有用であり得る。対象化合物はまた、線条体機能低下または大脳基底核機能障害が関連する神経または精神障害の処置を必要とする哺乳動物患者において線条体機能低下または大脳基底核機能障害が関連する神経または精神障害を処置するためにも有用であり得る。霊長類、特にヒトに加えて、本発明の方法に従い、様々な他の哺乳動物を処置し得る。
【００５８】
本発明は、医薬品での使用のための、本発明の化合物または医薬的に許容可能なそれらの塩を対象とする。本発明は、ＰＤＥ１０機能障害が関連する神経または精神障害の処置を必要とする哺乳動物患者におけるＰＤＥ１０機能障害が関連する神経または精神障害を処置するための薬品の製造のための本発明の化合物または医薬的に許容可能なそれらの塩の使用をさらに対象とする。本発明は、線条体機能低下または大脳基底核機能障害が関連する神経または精神障害の処置を必要とする哺乳動物患者における、線条体機能低下または大脳基底核機能障害が関連する神経または精神障害を処置するための薬品の製造のための、本発明の化合物または医薬的に許容可能なそれらの塩の使用をさらに対象とする。
【００５９】
疾患状態を「処置する」または疾患状態の「処置」は、１）疾患状態を予防すること、即ち、疾患状態に曝露され得るかまたは罹患し易い可能性があるが、まだその疾患状態の症状を経験していないかまたは呈していない対象において、疾患状態の臨床症状を発現させないこと；２）疾患状態を阻害すること、即ち、疾患状態またはその臨床症状の発現を抑止すること；３）または疾患状態を緩和すること、即ち、疾患状態またはその臨床症状を一時的または永久的に退縮させることを含む。
【００６０】
本方法において処置される対象は、一般に、処置が所望される、哺乳動物、特にヒト、男性または女性である。「治療的有効量」という用語は、研究者、獣医師、医師または他の臨床家により求められている、組織、系、動物またはヒトの生物学的または医学的反応の何れかを引き出すであろう対象化合物の量を意味する。当然のことながら、当業者は、有効量の本発明の化合物で、神経および精神障害に現在罹患している患者を処置することによって、またはこのような障害に罹患している患者を予防的に処置することによって、神経および精神障害に影響を及ぼし得る。本明細書中で使用される場合、「処置」および「処置する」という用語は、本明細書中に記載の神経および精神障害の進行を遅延させるか、断ち切るか、抑止するか、調節するかまたは停止させることがあり得る全ての過程を指すが、全障害症状の完全な除去を必ずしも指すわけではなく、ならびに、特にこのような疾患または障害に罹患し易い患者において、進行を遅延させるためまたは上記で述べられた状態のリスクを低下させるための予防的治療を指す。
【００６１】
出願者らは、ＰＤＥ１０の阻害剤および、特にＰＤＥ１０Ａの阻害剤が、精神および認知障害に罹患している個体に治療的有用性をもたらし得ることを提案する。大脳基底核内での皮質およびドーパミン作動性入力に対する原則的部位を形成する線条体の中型有棘ニューロンにおけるＰＤＥ１０Ａの特有かつ排他的な分布から、この部位内での不要な細胞シグナル伝達を軽減または排除するためのＰＤＥ１０の阻害剤を同定することが可能であり得、所望され得ることが示唆される。何らかの理論により縛られることを望むものではないが、出願者らは、線条体におけるＰＤＥ１０Ａの阻害の結果、ｃＡＭＰ／ｃＧＭＰシグナル伝達および線条体の出力が増加し得、これは、統合失調症などの認知疾患において機能が損なわれる行動阻害を回復させる可能性を有すると考える。グルタミン酸作動性およびドーパミン作動性入力の制御および統合は、望ましくない行動を抑制または減少させながら、認知行動を促進し得る。したがって、ある実施形態において、本発明の化合物は、線条体機能低下が顕著な特徴である疾患もしくは状態または大脳基底核機能障害が関与するもの、例えばパーキンソン病、ハンチントン病、統合失調症、強迫神経障害、嗜癖および精神病などを処置または改善するための方法を提供する。本明細書中に記載の阻害剤が所望のおよび有用な効果を有し得る他の状態としては、活動の低下および精神運動刺激に対する反応低下、または望ましい場合は、しばしば臨床的な抗精神病薬活性の予測となる、条件回避反応を低下させることを必要とするものが挙げられる。
【００６２】
本明細書中で使用される場合、「選択的なＰＤＥ１０阻害剤」という用語は、ＰＤＥ１−９またはＰＤＥ１１ファミリーからの酵素よりも大きく、ＰＤＥ１０ファミリーからの酵素を効果的に阻害する有機分子を指す。ある実施形態において、選択的なＰＤＥ１０阻害剤は、別のＰＤＥ酵素に対する阻害剤である物質に対して約１０分の１または１０分の１未満である、ＰＤＥ１０の阻害についてのＫｉを有する有機分子である。言い換えると、該有機分子は、何らかの他のＰＤＥ酵素に対して求められる濃度の約１０分の１以下の濃度で同程度までＰＤＥ１０活性を阻害する。好ましくは、選択的ＰＤＥ１０阻害剤は、別のＰＤＥ酵素に対する阻害剤である物質に対して約１００分の１または１００分の１未満である、ＰＤＥ１０の阻害についてのＫｉを有する有機分子である。言い換えると、該有機分子は、何らかの他のＰＤＥ酵素に対して求められる濃度の約１００分の１以下の濃度で同程度までＰＤＥ１０活性を阻害する。「選択的ＰＤＥ１０阻害剤」は、例えば、有機分子のＰＤＥ１０活性阻害能を他のＰＤＥファミリーからのＰＤＥ酵素に対するその阻害能と比較することによって同定され得る。例えば、ある有機分子は、その、ＰＤＥ１０活性、ならびにＰＤＥ１Ａ、ＰＤＥ１Ｂ、ＰＤＥ１Ｃ、ＰＤＥ２Ａ、ＰＤＥ３Ａ、ＰＤＥ３Ｂ、ＰＤＥ４Ａ、ＰＤＥ４Ｂ、ＰＤＥ４Ｃ、ＰＤＥ４Ｄ、ＰＤＥ５Ａ、ＰＤＥ６Ａ、ＰＤＥ６Ｂ、ＰＤＥ６Ｃ、ＰＤＥ７Ａ、ＰＤＥ７Ｂ、ＰＤＥ８Ａ、ＰＤＥ８Ｂ、ＰＤＥ９Ａおよび／またはＰＤＥ１１Ａ阻害能についてアッセイされ得る。
【００６３】
ＰＤＥ１０を含むホスホジエステラーゼ酵素は、多岐にわたる生物学的機能に関連付けられてきた。このことから、ヒトまたはその他の種での様々な疾患過程におけるこれらの酵素に対する潜在的な役割が示唆されている。本発明の化合物は、様々な神経および精神障害を処置することにおいて有用性があり得る。
【００６４】
具体的な実施形態において、本発明の化合物は、統合失調症または精神病の処置を必要とする患者に有効量の本発明の化合物を投与することを含む、統合失調症または精神病を処置するための方法を提供し得る。Ｔｈｅ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ａｎｄ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｍｅｎｔａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ（ＤＳＭ−ＩＶ−ＴＲ）（２０００，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ  ＤＣ）は、パラノイア型、解体型、緊張病型または分類不能型統合失調症および物質誘発性精神障害を含む診断ツールを提供する。本明細書中で使用される場合、「統合失調症または精神病」という用語は、ＤＳＭ−ＩＶ−ＴＲに記載のようなこれらの精神障害の診断および分類を含み、この用語は、他の情報源に記載される同様の障害を含むものとする。本明細書中に包含される障害および状態としては、統合失調症（パラノイア型、解体型、緊張病型、分類不能型または残遺型）を含む統合失調症または精神病、統合失調症様障害、統合失調性障害、例えば妄想型またはうつ型のものなど、妄想性障害、精神障害、短期精神障害、共有精神障害、全身病状および物質誘発性または薬物誘発性（例えば、アルコール、アンフェタミン、大麻、コカイン、幻覚剤、吸入抗原、オピオイド、フェンシクリジン、ケタミンおよび他の解離性麻酔薬および他の精神刺激薬により誘発される精神病）による精神障害、精神病精神障害（ｐｓｙｃｈｏｓｉｓｐｓｙｃｈｏｔｉｃ  ｄｉｓｏｒｄｅｒ）、情動障害が関連する精神病、短期反応精神病、統合失調性精神病、「統合失調症−スペクトル」障害、例えば統合失調症のまたは統合失調症型人格障害、パラノイア型の人格障害、統合失調症型の人格障害、統合失調症および他の精神病の陽性および陰性症状の両方を含む精神病（大うつ、躁うつ（双極性）障害、アルツハイマー病および心的外傷後ストレス症候群など）が関連する疾病などの状態または疾患が挙げられるがこれらに限定されない。
【００６５】
別の具体的な実施形態において、本発明の化合物は、認知障害の処置を必要とする患者に有効量の本発明の化合物を投与することを含む、認知障害を処置するための方法を提供し得る。ＤＳＭ−ＩＶ−ＴＲはまた、認知症、せん妄、健忘障害および加齢に伴う認知低下を含む認知障害を含む診断ツールも提供する。本明細書中で使用される場合、「認知障害」という用語は、ＤＳＭ−ＩＶ−ＴＲに記載されるようなこれらの障害の診断および分類を含み、この用語は、他の情報源に記載の同様の障害を含むものとする。本明細書中に包含される障害および状態としては、症状として、注意および／または認知の欠陥を含む障害、例えば認知症（アルツハイマー病、虚血、多発梗塞性認知症、心的外傷、頭蓋内腫瘍、脳外傷、血管の問題または脳卒中、アルコール性認知症または他の薬物関連認知症、ＡＩＤＳ、ＨＩＶ疾患、パーキンソン病、ハンチントン病、ピック病、クロイツフェルトヤコブ病、周生期低酸素症、他の全身病状または薬物乱用が関連）、アルツハイマー病、多発梗塞性認知症、ＡＩＤＳ関連認知症および前頭側頭型認知症、せん妄、健忘障害または加齢に伴う認知低下が挙げられるが、これらに限定されない。
【００６６】
別の具体的な実施形態において、本発明の化合物は、不安障害の処置を必要とする患者に有効量の本発明の化合物を投与することを含む、不安障害を処置するための方法を提供し得る。ＤＳＭ−ＩＶ−ＴＲはまた、全般性不安障害、強迫神経障害およびパニック発作として不安障害を含む診断ツールも提供する。本明細書中で使用される場合、「不安障害」という用語は、ＤＳＭ−ＩＶ−ＴＲに記載のようなこれらの精神障害の診断および分類を含み、この用語は、他の情報源に記載の同様の障害を含むものとする。本明細書中に包含される障害および状態としては、不安障害、例えば急性ストレス障害、広場恐怖症、全般性不安障害、強迫神経障害、パニック発作、パニック障害、心的外傷後ストレス障害、分離不安障害、対人恐怖症、特定恐怖症、物質誘発性不安障害および全身病状による不安などが挙げられるが、これらに限定されない。
【００６７】
別の具体的な実施形態において、本発明の化合物は、物質関連障害および嗜癖行動の処置を必要とする患者に有効量の本発明の化合物を投与することを含む、物質関連障害および嗜癖行動を処置するための方法を提供し得る。ＤＳＭ−ＩＶ−ＴＲはまた、薬物乱用および乱用薬物に対する耐性、依存性またはそれらからの離脱により誘発される、持続性認知症、持続性健忘障害、精神障害または不安障害を含む診断ツールも提供する。本明細書中で使用される場合、「物質関連障害および嗜癖行動」という用語は、ＤＳＭ−ＩＶ−ＴＲに記載のようなこれらの精神障害の診断および分類を含み、この用語は、他の情報源に記載の同様の障害を含むものとする。本明細書中に包含される障害および状態としては、物質関連障害および嗜癖行動、例えば、物質誘発性せん妄、持続性認知症、持続性健忘障害、精神障害または不安障害、薬物嗜癖、アルコール、アンフェタミン、大麻、コカイン、幻覚剤、吸入抗原、ニコチン、オピオイド、フェンシクリジン、鎮静剤、睡眠薬または精神安定剤を含む物質に対する耐性および依存性またはそれらからの離脱などが挙げられるが、これらに限定されない。
【００６８】
別の具体的な実施形態において、本発明の化合物は、過剰な食物摂取が関連する肥満または摂食障害およびそれらが関連する合併症の処置を必要とする患者に有効量の本発明の化合物を投与することを含む、過剰な食物摂取が関連する肥満または摂食障害およびそれらが関連する合併症を処置するための方法を提供し得る。現在、肥満は、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｄｉｓｅａｓｅｓ  ａｎｄ  Ｒｅｌａｔｅｄ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｐｒｏｂｌｅｍｓ（ＩＣＤ−１０）（１９９２  Ｗｏｒｌｄ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ）第１０版において全身病状として含まれる。ＤＳＭ−ＩＶ−ＴＲはまた、医学的状態に影響を及ぼす心理学的要因の存在下での肥満を含む診断ツールも提供する。本明細書中で使用される場合、「過剰な食物摂取が関連する肥満または摂食障害」という用語は、ＩＣＤ−１０およびＤＳＭ−ＩＶ−ＴＲに記載のこれらの医学的状態および障害の診断および分類を含み、この用語は、他の情報源に記載の同様の障害を含むものとする。本明細書中に包含される障害および状態としては、肥満、神経性大食症および強迫神経性摂食障害が挙げられるが、これらに限定されない。
【００６９】
別の具体的な実施形態において、本発明の化合物は、気分および抑うつ障害の処置を必要とする患者に有効量の本発明の化合物を投与することを含む、気分および抑うつ障害を処置するための方法を提供し得る。本明細書中で使用される場合、「気分および抑うつ障害」という用語は、これらの医学的状態およびＤＳＭ−ＩＶ−ＴＲに記載の障害の診断および分類を含み、この用語は、他の情報源に記載の同様の障害を含むものとする。本明細書中に包含される障害および状態としては、双極性障害、抑うつ障害、軽度、中度または重度の大うつ病エピソード、躁型または混合型気分エピソード、軽躁気分エピソード、非定型の特徴を有する抑うつエピソード、メランコリー型の特徴を有する抑うつエピソード、緊張病型の特徴を有する抑うつエピソード、分娩後発症である気分エピソード、脳卒中後の抑うつを含む気分障害；大うつ障害、気分変調性障害、小うつ障害、月経前不快気分障害、統合失調症の精神病後抑うつ障害、妄想性障害または統合失調症などの精神障害に併発する大うつ障害、双極性障害、例えば、双極Ｉ型障害、双極ＩＩ型障害、気分循環性の障害、単極性うつ病、季節性うつ病および分娩後うつ病を含む抑うつ、月経前緊張症（ＰＭＳ）および月経前不快気分障害（ＰＤＤ）、全身病状による気分障害および物質誘発性気分障害が挙げられるが、これらに限定されない。
【００７０】
別の具体的な実施形態において、本発明の化合物は、疼痛の処置を必要とする患者に有効量の本発明の化合物を投与することを含む、疼痛を処置するための方法を提供し得る。特定の疼痛の実施形態は、骨および関節痛（骨関節炎）、反復運動による疼痛、歯痛、癌性疼痛、筋筋膜痛（筋損傷、線維筋痛）、周術期疼痛（一般外科、婦人科医学）、慢性痛および神経因性疼痛である。
【００７１】
他の具体的な実施形態において、本発明の化合物は、学習障害、例えば、読書障害、算数障害または文書表現の障害、注意欠陥／多動性障害、加齢に伴う認知低下、自閉性障害を含む広汎性発達精神障害、注意障害、例えば注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）および行為障害；ＮＭＤＡ受容体−関連障害、例えば自閉症、抑うつ、良性健忘症、小児期学習障害および閉鎖性頭部外傷；神経変性障害または状態、例えば脳外傷、脳卒中、脳梗塞、てんかん発作、神経毒中毒が関連する神経変性または低血糖誘発性神経変性；多系統萎縮症；運動障害、例えば無動症および無動性硬直症候群（パーキンソン病、薬物誘発性パーキンソニズム、脳炎後パーキンソニズム、進行性核上まひ、多系統萎縮症、大脳皮質基底核変性症、パーキンソニズム−ＡＬＳ認知症症候群および大脳基底核石灰化を含む。）、薬剤誘発性パーキンソニズム（神経弛緩薬−誘発性パーキンソニズム、神経弛緩薬性悪性症候群、神経弛緩薬誘発性急性ジストニア、神経弛緩薬誘発性急性静座不能、神経弛緩薬誘発性遅発性ジスキネジーおよび薬剤誘発性姿勢振戦など）、ハンチントン病、ドーパミン作動薬治療が関連するジスキネジア、ジル・ド・ラ・トゥーレット症候群、てんかん、振戦を含む筋痙直または脆弱性が関連する筋肉の痙縮および障害；振戦（静止時振戦、姿勢振戦、企図振戦および本態性振戦など）を含むジスキネジア、むずむず脚症候群、舞踏病（シデナム舞踏病、ハンチントン病、良性遺伝性舞踏病、神経有棘赤血球症、症候性舞踏病、薬物誘発性舞踏病および片側バリズムなど）、ミオクローヌス（全般性ミオクローヌスおよび焦点性ミオクローヌスを含む。）、チック（単純チック、複雑チックおよび症候性チックを含む。）、ジストニア（全般性、特発性、薬物誘発性、症候性、発作性（ｐａｒｏｘｙｍａｌ）および焦点性（眼瞼けいれん、顎口腔、痙性、痙性斜頸、軸性ジストニア、片まひおよびジストニー性書痙など）を含む。）；尿失禁；神経損傷（眼損傷、網膜症または眼の黄斑変性、耳鳴、聴覚障害および低下および脳浮腫を含む。）；嘔吐；および不眠症およびナルコレプシーを含む睡眠障害を含むがこれらに限定されない、他のタイプの認知、学習および精神関連障害を処置するための方法を提供し得る。
【００７２】
上記の障害のうち、統合失調症、双極性障害、単極性うつ病、季節性うつ病および分娩後うつ病を含むうつ病、月経前緊張症（ＰＭＳ）および月経前不快気分障害（ＰＤＤ）、学習障害、自閉性障害を含む広汎性発達障害、注意欠陥／多動性障害を含む注意障害、自閉症、トゥーレット障害を含むチック障害、恐怖症および心的外傷後のストレス障害を含む不安障害、認知症が関連する認知障害、ＡＩＤＳ認知症、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、痙性、ミオクローヌス、筋けいれん、耳鳴および聴覚障害および低下の処置が特に重要である。
【００７３】
ＰＤＥ１０阻害剤としての本発明による化合物の活性は、当技術分野で周知の蛍光偏光（ＦＰ）法（Ｈｕａｎｇ、Ｗ．ら、Ｊ．Ｂｉｏｍｏｌ  Ｓｃｒｅｅｎ，２００２，７：２１５）を用いて、不要な実験なく容易に決定され得る。特に、次の例の化合物は、環状ヌクレオチドのホスホスフェート（ｐｈｏｓｐｈｏｓｐｈａｔｅ）エステル結合の加水分解の阻害能を示すことによって、参照アッセイにおいて活性を有した。１μΜを下回るＫｉ（阻害定数）を示す何れの化合物も、本明細書中で定められるようなＰＤＥ１０阻害剤とみなされよう。
【００７４】
典型的な実験において、本発明の化合物のＰＤＥ１０阻害活性は、次の実験方法に従い決定した。Ｋｏｚａｋコンセンサス配列を含有するヒトＰＤＥ１０Ａ２（受託番号ＡＦ１２７４８０、Ｇｅｎｂａｎｋ  Ｉｄｅｎｔｉｆｉｅｒ  ４８９４７１６）のヌクレオチド５６−７７に対応するフォワードプライマーおよびヒトＰＤＥ１０Ａ２（受託番号ＡＦ１２７４８０、Ｇｅｎｂａｎｋ  Ｉｄｅｎｔｉｆｉｅｒ  ４８９４７１６）のヌクレオチド２４０６−２４１３に対応するリバースプライマーを用いて、ヒト胎児脳ｃＤＮＡ（Ｃｌｏｎｔｅｃｈ，Ｍｏｕｎｔａｉｎ  Ｖｉｅｗ，ＣＡ）からＰＤＥ１０Ａ２を増幅した。Ｅａｓｙ−Ａポリメラーゼ（Ｓｔｒａｔａｇｅｎｅ，Ｌａ  Ｊｏｌｌａ，ＣＡ）での増幅は、９５℃で２分間行った後、続いて、９５℃で４０秒、５５℃で３０秒および７２℃で２分４８秒を３３サイクル行った。最後の伸長は、７２℃で７分間であった。標準的なプロトコールに従い、ＰＣＲ産物をｐｃＤＮＡ３．２−ＴＯＰＯ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ）にＴＡクローニングした。製造者の仕様書に従い、Ｌｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ  ２０００（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ）を用いて、７０から８０％コンフルエンシーのＡＤ２９３細胞に一時的にヒトＰＤＥ１０Ａ２／ｐｃＤＮＡ３．２−ＴＯＰＯを遺伝子移入した。遺伝子移入後４８時間で細胞を回収し、２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、１ｍＭ  ＥＤＴＡおよびプロテアーゼ阻害剤カクテル（Ｒｏｃｈｅ）を含有する緩衝液中で超音波処理（３に設定、１０Ｘ５秒パルス）によって細胞溶解を行った。７５，０００ｘｇで２０分間の遠心によって溶解液を回収した。ＰＤＥ１０Ａ２活性の評価のために、細胞質分画を含有する上清を使用した。Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ，Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ，ＣＡ（製品番号Ｒ８１３９）により供給されたＩＭＡＰ（登録商標）ＦＰキットを用いて、環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼに対する蛍光偏光アッセイを行った。ＩＭＡＰ（登録商標）技術は、ホスホジエステラーゼアッセイに対して以前に適用されている（Ｈｕａｎｇ，Ｗ．ら、Ｊ．Ｂｉｏｍｏｌ  Ｓｃｒｅｅｎ，２００２，７：２１５）。２０．２μＬの温置体積で、３８４−ウェルマイクロタイタープレート中で室温でアッセイを行った。ＤＭＳＯ中で試験化合物の溶液を調製し、ＤＭＳＯで連続希釈し、プレートあたり３２の連続希釈液とし、８μＬの、濃度が３倍異なる１０種類の溶液それぞれを得た。１００％阻害は、既知のＰＤＥ１０阻害剤を用いて決定されるが、この阻害剤は、次のように、例えばパパベリン（Ｓｉｕｃｉａｋら、Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（２００６）５１：３８６−３９６；Ｂｅｃｋｅｒら、Ｂｅｈａｖ  Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ（２００８）１８６（２）：１５５−６０；Ｔｈｒｅｌｆｅｌｌら、Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｅｘｐ  Ｔｈｅｒ（２００９）３２８（３）：７８５−７９５参照）、２−｛４−［ピリジン−４−イル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］フェノキシメチル｝キノリンコハク酸または２−［４−（１−メチル−４−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシメチル］キノリンコハク酸（Ｓｃｈｍｉｄｔら、Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｅｘｐ  Ｔｈｅｒ（２００８）３２５：６８１−６９０；Ｔｈｒｅｌｆｅｌｌら、Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｅｘｐ  Ｔｈｅｒ（２００９）３２８（３）：７８５−７９５参照）など、記載のアッセイにおいてそのＫｉ値の５０００倍存在する何らかの化合物であり得る。０％の阻害はＤＭＳＯ（１％最終濃度）を用いることによって決定される。滴定プレートの各ウェルから３８４ウェルのアッセイプレートに２００ｎＬを分注するために、Ｌａｂｃｙｔｅ  Ｅｃｈｏ  ５５５（Ｌａｂｃｙｔｅ，Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ，ＣＡ）を使用する。酵素の溶液（アリコートから１／７０００希釈；２０％の基質変換を引き起こすのに十分）および５０ｎＭの最終濃度のＭｏｌｅｃｕｌａｒ  ＤｅｖｉｃｅｓからのＦＡＭ−標識ｃＡＭＰＰＤＥの個別の溶液（製品番号Ｒ７５０６）をアッセイ緩衝液（１０ｍＭ  Ｔｒｉｓ  ＨＣｌ、ｐＨ７．２、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．０５％ＮａＮ３  ０．０１％Ｔｗｅｅｎ−２０および１ｍＭ  ＤＴＴ）中で調製する。各ウェルへの１０μＬの酵素溶液の添加によって、アッセイプレートに酵素を添加し、振盪して混合し、室温で６０分間温置する。次いで、各ウェルへの１０μＬの基質溶液の添加によって、アッセイプレートに基質を添加し、振盪して混合し、室温で６０分間温置する。次に、キット成分から、８０％溶液Ａ、２０％溶液Ｂおよび総結合溶液の１／６００の体積の結合試薬から構成される結合溶液を調製する。アッセイプレートの各ウェルへの６０μＬの結合溶液の添加によって、酵素反応を停止させ、このプレートを密封し、１０秒間振盪する。このプレートを室温で少なくとも１時間温置した後、蛍光偏光（ＦＰ）を測定する。Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  ＥｎＶｉｓｉｏｎ（商標）プレートリーダー（Ｗａｌｔｈａｍ，ＭＡ）を用いて、このプレートの各ウェルの平行および垂直蛍光を測定した。次の方程式を用いて、各試料ウェルの平行（Ｓ）および垂直（Ｐ）蛍光および基質のみを含有する中央値対照ウェルに対する類似値（ＳｏおよびＰｏ）から、蛍光偏光（ｍＰ）を計算した：
偏光（ｍＰ）＝１０００＊（Ｓ／Ｓｏ−Ｐ／Ｐｏ）／（Ｓ／Ｓｏ＋Ｐ／Ｐｏ）。
【００７５】
ｍＰデータを下記で与えられる４−パラメーター方程式にフィットさせることによって、各化合物に対する用量−阻害プロファイルの特徴を評価した。見かけの阻害定数（ＫＩ）、「１００％阻害対照」（Ｉｍａｘ；例えば１＝＞この対照と同じ）に対して低いプラトーでの最大阻害、「０％阻害対照」（Ｉｍｉｎ、例えば０＝＞薬物対照なしと同じ）に対して高いプラトーでの最小阻害およびＨｉｌｌ  ｓｌｏｐｅ（ｎＨ）は、次の方程式を使用し、Ｍｏｓｓｅｒら、ＪＡＬＡ，２００３，８：５４−６３により記載されている手順に基づく社内ソフトウェアを使用して、化合物の用量の関数としてのｍＰ値の非線形最小二乗フィッティングにより決定される：
【数１】
2014528446.tif 000005
【００７６】
「０％阻害対照」の中央値シグナル（０％ｍＰ）および「１００％阻害対照」の中央値シグナル（１００％ｍＰ）は、各アッセイプレートのカラム１−２および２３−２４に位置する対照から決定される定数である。１５０ｎＭのＦＡＭ−標識ｃＡＭＰに対する見かけの（Ｋｍ）は、基質および選択された薬物濃度の同時変動を通じて、個別の実験において決定した。
【００７７】
ＩＭＡＰ（登録商標）技術を用いて、他のＰＤＥファミリーと比較した場合の、ＰＤＥ１０に対する選択性を評価した。一時的遺伝子移入を行ったＨＥＫ細胞の細胞質分画から、アカゲザルＰＤＥ２Ａ３およびヒトＰＤＥ１０Ａ２酵素を調製した。全ての他のＰＤＥは、昆虫細胞で発現されたＧＳＴ  Ｔａｇヒト酵素であり、ＢＰＳ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ（Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）から得た：ＰＤＥ１Ａ（カタログ番号６００１０）、ＰＤＥ３Ａ（カタログ番号６００３０）、ＰＤＥ４Ａ１Ａ（カタログ番号６００４０）、ＰＤＥ５Ａ１（カタログ番号６００５０）、ＰＤＥ６Ｃ（カタログ番号６００６０）、ＰＤＥ７Ａ（カタログ番号６００７０）、ＰＤＥ８Ａ１（カタログ番号６００８０）、ＰＤＥ９Ａ２（カタログ番号６００９０）、ＰＤＥ１１Ａ４（カタログ番号６０１１０）。
【００７８】
２０．２μＬの温置体積で、３８４ウェルマイクロタイタープレート中でＰＤＥ１から１１に対するアッセイを並行して室温で行った。ＤＭＳＯ中で試験化合物の溶液を調製し、ＤＭＳＯで連続希釈し、プレートあたり３２の連続希釈液で、濃度が３倍異なる３０μＬの１０種類の溶液それぞれを得た。１００％阻害は、酵素の代わりに緩衝液を添加することによって決定し、０％阻害は、ＤＭＳＯ（１％最終濃度）を使用することによって決定する。滴定プレートの各ウェルから２００ｎＬを分注するためにＬａｂｃｙｔｅ  ＰＯＤ８１０（Ｌａｂｃｙｔｅ，Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ，ＣＡ）を使用し、各ＰＤＥ酵素に対して１コピーで、各滴定に対して１１コピーのアッセイプレートを作製した。アッセイ緩衝液（１０ｍＭ  Ｔｒｉｓ  ＨＣｌ、ｐＨ７．２、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．０５％ＮａＮ３  ０．０１％Ｔｗｅｅｎ−２０および１ｍＭ  ＤＴＴ）中で、各酵素の溶液（アリコートから希釈、２０％基質変換を引き起こすのに十分）および５０ｎＭの最終濃度のＭｏｌｅｃｕｌａｒ  ＤｅｖｉｃｅｓからのＦＡＭ−標識ｃＡＭＰまたはＦＡＭ−標識ｃＧＭＰの個別の溶液（Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ，ＣＡ、製品番号Ｒ７５０６またはｃＧＭＰ番号Ｒ７５０８）を調製した。留意すべきは、ＰＤＥ２に対する基質が、１０００ｎＭのｃＧＭＰを含有する５０ｎＭ  ＦＡＭ  ｃＡＭＰであることである。次いで、酵素および基質を１０μＬの２連続添加でアッセイプレートに添加し、次いで振盪して混合した。室温で６０分間反応を進行させた。次に、キット成分から、８０％溶液Ａ、２０％溶液Ｂおよび総結合溶液の１／６００の体積の結合試薬から構成される結合溶液を調製した。アッセイプレートの各ウェルへの６０μＬの結合溶液の添加によって、酵素反応を停止させた。このプレートを密封し、１０秒間振盪した。このプレートを室温で１時間にわたり温置した。Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  ＥｎＶｉｓｉｏｎ（商標）プレートリーダー（Ｗａｌｔｈａｍ，ＭＡ）を用いて、このプレートの各ウェルの平行および垂直蛍光を測定した。各酵素および基質の組み合わせに対する次の見かけのＫＭ値を使用して、ＰＤＥ１０ＦＰアッセイに対して記載のように、平行および垂直蛍光読み取りから、全１１種類のＰＤＥに対する化合物の見かけの阻害定数を決定した：ＰＤＥ１Ａ（ＦＡＭ  ｃＧＭＰ）７０ｎＭ、アカゲザルＰＤ２Ａ３（ＦＡＭ  ｃＡＭＰ）１０，０００ｎＭ、ＰＤＥ３Ａ（ＦＡＭ  ｃＡＭＰ）５０ｎＭ、ＰＤＥ４Ａ１Ａ（ＦＡＭ  ｃＡＭＰ）１５００ｎＭ、ＰＤＥ５Ａ１（ＦＡＭ  ｃＧＭＰ）４００ｎＭ、ＰＤＥ６Ｃ（ＦＡＭ  ｃＧＭＰ）７００ｎＭ、ＰＤＥ７Ａ（ＦＡＭ  ｃＡＭＰ）１５０ｎＭ、ＰＤＥ８Ａ１（ＦＡＭ  ｃＡＭＰ）５０ｎＭ、ＰＤＥ９Ａ２（ＦＡＭ  ｃＧＭＰ）６０ｎＭ、ＰＤＥ１０Ａ２（ＦＡＭ  ｃＡＭＰ）１５０ｎＭ、ＰＤＥ１１Ａ４（ＦＡＭ  ｃＡＭＰ）１０００ｎＭ。本発明に従い使用され得る化合物の固有のＰＤＥ１０阻害活性はこれらのアッセイによって決定され得る。
【００７９】
次の例の化合物は、上述のアッセイでヒトＰＤＥ１０酵素を阻害することにおいて活性を有し、一般にＫｉは約１μΜ未満であった。本発明内の多くの化合物は、上述のアッセイでヒトＰＤＥ１０酵素を阻害することにおいて活性を有し、一般にＫｉは約０．１μΜ未満であった。次の実施例においてさらなるデータが提供される。このような結果は、ＰＤＥ１０酵素の阻害剤としての使用における本化合物の固有の活性を示す。一般に、当業者にとって当然のことながら、物質は、約１μΜ以下のＫｉを有する場合、ＰＤＥ１０活性を効果的に阻害するとみなされ、より強力な阻害剤は約０．１μΜ以下のＫｉを有する。本発明はまた、他のホスホジエステラーゼ酵素の阻害剤として活性を保持する本発明の包括的範囲内の化合物も含む。
【００８０】
対象化合物は、本明細書中で記される疾患、障害および状態の、予防、処置、調節、改善またはリスク低下のための方法においてさらに有用であり得る。対象化合物は、他の薬剤と組み合わせて、上述の疾患、障害および状態の、予防、処置、調節、改善またはリスク低下のための方法においてさらに有用であり得る。本発明の化合物は、本発明の化合物またはある他薬物が有用であり得る疾患または状態の、処置、予防、調節、改善またはリスク低下において、この他薬物の１つ以上と組み合わせて使用され得、一緒にされるこの薬物の組み合わせは、何れかの薬物単独よりも安全であるかまたは効果的である。このような他薬物（複数可）は、一般的に使用される経路によって、および量で、したがって本発明の化合物と同時にまたは連続的に、投与され得る。本発明の化合物が１以上の他薬物と同時に使用される場合、このような他薬物および本発明の化合物を含有する単位剤形の医薬組成物が所望され得る。しかし、併用療法にはまた、異なる重複スケジュールで本発明の化合物および１以上の他薬物が投与される治療も含まれ得る。１以上の他の活性成分と組み合わせて使用される場合、本発明の化合物および他の活性成分が、それぞれが単独で使用される場合よりも低用量で使用され得ることも企図される。したがって、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物に加えて、１以上の他の活性成分を含有するものを含む。上記組み合わせには、１つの他の活性化合物とだけでなく、２以上の他の活性化合物との本発明の化合物の組み合わせが含まれる。同様に、本発明の化合物は、本発明の化合物が有用である疾患または状態の、予防、処置、調節、改善またはリスク低下において使用される他薬物と組み合わせて使用され得る。このような他薬物は、一般的に使用される経路によって、および量で、したがって本発明の化合物と同時にまたは連続的に、投与され得る。したがって、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物に加えて、１以上の他の活性成分も含有するものを含む。本発明の化合物の第二の活性成分に対する重量比は変動し得、各成分の有効用量に依存する。一般に、それぞれの有効用量が使用される。したがって、例えば、本発明の化合物を別の薬剤と組み合わせる場合、本発明の化合物の他薬剤に対する重量比は一般に、約１０００：１から約１：１０００、例えば約２００：１から約１：２００などの範囲である。本発明の化合物および他の活性成分の組み合わせもまた、一般に上述の範囲内であるが、各場合において、各活性成分の有効用量が使用されるべきである。
【００８１】
このような組み合わせにおいて、本発明の化合物および他の活性薬剤が個別にまたは併せて投与され得る。さらに、ある要素の投与は、他薬剤の、投与前、投与と同時または投与に続くものであり得る。
【００８２】
したがって、対象化合物は単独で、または対象適応症において有益であることが知られている他薬剤または、本発明の化合物の、有効性、安全性、利便性を向上させるかまたは望ましくない副作用もしくは毒性を減少させるか何れかの受容体もしくは酵素に影響を及ぼす他薬物と組み合わせて使用され得る。併用療法においてまたは多剤混合薬においての何れかで対象化合物および他薬剤を同時投与し得る。
【００８３】
ある実施形態において、対象化合物は、抗アルツハイマー薬、β−セクレターゼ阻害剤、γ−セクレターゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、イブプロフェンを含むＮＳＡＩＤ、ビタミンＥおよび抗アミロイド抗体と組み合わせて用いられ得る。
【００８４】
別の実施形態において、対象化合物は、鎮静剤、睡眠薬、精神安定剤、抗精神病薬、抗不安薬、シクロピロロン、イミダゾピリジン、ピラゾロピリミジン、マイナートランキライザー、メラトニンアゴニストおよびアンタゴニスト、メラトニン作動薬、ベンゾジアゼピン、バルビツレート、５ＨＴ−２アンタゴニストなど、例えば：アジナゾラム、アロバルビタール、アロニミド、アルプラゾラム、アミスルプリド、アミトリプチリン、アモバルビタール、アモキサピン、アリピプラゾール、非定型抗精神薬、ベンタゼパム、ベンゾクタミン、ブロチゾラム、ブプロピオン、ブスプリオン、ブタバルビタール、ブタルビタール、カプリド、カルボクロラール、クロラールベタイン、抱水クロラール、クロミプラミン、クロナゼパム、クロペリドン、クロラゼパート、クロルジアゼポキシド、クロレタート（ｃｌｏｒｅｔｈａｔｅ）、クロルプロマジン、クロザピン、シプラゼパム、デシプラミン、デキスクラモール、ジアゼパム、ジクロラールフェナゾン、ジバルプロエクス、ジフェンヒドラミン、ドキセピン、エスタゾラム、エスクロルビノール、エトミダート、フェノバム、フルニトラゼパム、フルペンチキソール、フルフェナジン、フルラゼパム、フルボキサミン、フルオキセチン、ホサゼパム、グルテチミド、ハラゼパム、ハロペリドール、ヒドロキシジン、イミプラミン、リチウム、ロラゼパム、ロルメタゼパム、マプロチリン、メクロカロン、メラトニン、メホバルビタール、メプロバメート、メタカロン、ミダフルル、ミダゾラム、ネファゾドン、ニソバマート、ニトラゼパム、ノルトリプチリン、オランザピン、オキサゼパム、パラアルデヒド、パロキセチン、ペントバルビタール、ペルラピン、ペルフェナジン、フェネルジン、フェノバルビタール、プラゼパム、プロメタジン、プロポフォール、プロトリプチリン、クアゼパム、クエチアピン、レクラゼパム、リスペリドン、ロレタミド、セコバルビタール、セルトラリン、スプロクロン、テマゼパム、チオリダジン、チオチキセン、トラカゾレート、トラニルシプロマイン（ｔｒａｎｙｌｃｙｐｒｏｍａｉｎｅ）、トラゾドン、トリアゾラム、トレピパム、トリセタミド、トリクロホス、トリフルオロペラジン、トリメトジン、トリミプラミン、ウルダゼパム、ベンラファキシン、ザレプロン、ジプラシドン、ゾラゼパム、ゾルピデムおよびそれらの塩、およびそれらの組み合わせ、などと組み合わせて用いられ得るか、または対象化合物は、光療法または電気刺激となど、物理学的方法の使用と併せて投与され得る。
【００８５】
別の実施形態において、対象化合物は、レボドパ（選択的な脳外デカルボキシラーゼ阻害剤、例えばカルビドパまたはベンセラジドなどとともに、またはこれらなしで）、抗コリン作動薬、例えばビペリデン（その塩酸塩または乳酸塩として、でもよい。）およびトリヘキシフェニジル（ベンズヘキソール）塩酸塩など、ＣＯＭＴ阻害剤、例えばエンタカポンなど、ＭＯＡ−Ｂ阻害剤、抗酸化剤、Ａ２ａアデノシン受容体アンタゴニスト、コリン作動性アゴニスト、ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト、セロトニン受容体アンタゴニストおよびドーパミン受容体アゴニスト、例えばアレンテモール、ブロモクリプチン、フェノルドパム、リスリド、ナキサゴリド、ペルゴリドおよびプラミぺキソールと組み合わせて用いられ得る。当然のことながら、ドーパミンアゴニストは、医薬的に許容可能な塩、例えば、アレンテモール臭化水素酸塩、メシル酸ブロモクリプチン、メシル酸フェノルドパム、ナキサゴリド塩酸塩およびメシル酸ペルゴリドの形態であり得る。リスリドおよびプラミペキソールは非塩形態で一般に使用される。
【００８６】
別の実施形態において、対象化合物は、神経弛緩薬の、フェノチアジン、チオキサンテン、複素環ジベンザゼピン、ブチロフェノン、ジフェニルブチルピペリジンおよびインドロンクラスからの化合物と組み合わせて用いられ得る。フェノチアジンの適切な例としては、クロルプロマジン、メソリダジン、チオリダジン、アセトフェナジン、フルフェナジン、ペルフェナジンおよびトリフルオペラジンが挙げられる。チオキサンテンの適切な例としては、クロルプロチキセンおよびチオチキセンが挙げられる。ジベンザゼピンの例はクロザピンである。ブチロフェノンの例はハロペリドールである。ジフェニルブチルピペリジンの例はピモジドである。インドロンの例はモリンドロンである。他の神経弛緩薬としては、ロキサピン、スルピリドおよびリスペリドンが挙げられる。当然のことながら、対象化合物と組み合わせて使用される場合、神経弛緩薬は、医薬的に許容可能な塩の形態、例えば、クロルプロマジン塩酸塩、ベシル酸メソリダジン、チオリダジン塩酸塩、マレイン酸アセトフェナジン、フルフェナジン塩酸塩、エナント酸フルフェナジン、デカン酸フルフェナジン、塩酸トリフルオペラジン、チオチキセン塩酸塩、デカン酸ハロペリドール、コハク酸ロキサピンおよびモリンドン塩酸塩などであり得る。ペルフェナジン、クロルプロチキセン、クロザピン、ハロペリドール、ピモジドおよびリスペリドンは、一般に非塩形態で使用される。したがって、対象化合物は、アセトフェナジン、アレンテモール、アリピプラゾール、アミスルプリド、ベンズヘキソール、ブロモクリプチン、ビペリデン、クロルプロマジン、クロルプロチキセン、クロザピン、ジアゼパム、フェノルドパム、フルフェナジン、ハロペリドール、レボドパ、ベンセラジドとレボドパ、カルビドパとレボドパ、リスリド、ロキサピン、メソリダジン、モリンドロン、ナキサゴリド、オランザピン、ペルゴリド、ペルフェナジン、ピモジド、プラミペキソール、クエチアピン、リスペリドン、スルピリド、テトラベナジン、トリヘキシフェニジル、チオリダジン、チオチキセン、トリフルオペラジンまたはジプラシドンと組み合わせて用いられ得る。
【００８７】
別の実施形態において、対象化合物は、ノルエピネフリン再取り込み阻害剤（三級アミン三環系および二級アミン三環系を含む。）、選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）、モノアミンオキシダーゼ阻害剤（ＭＡＯＩ）、モノアミンオキシダーゼの可逆性阻害剤（ＲＩＭＡ）、セロトニンおよびノルアドレナリン再取り込み阻害剤（ＳＮＲＩ）、コルチコトロピン放出因子（ＣＲＦ）アンタゴニスト、α−アドレナリン受容体アンタゴニスト、ニューロキニン−１受容体アンタゴニスト、非定型抗うつ剤、ベンゾジアゼピン、５−ＨＴ１Ａアゴニストまたはアンタゴニスト、特に５−ＨＴ１Ａ部分アゴニストおよびコルチコトロピン放出因子（ＣＲＦ）アンタゴニストを含め、抗うつ薬または抗不安薬と組み合わせて用いられ得る。具体的な薬剤としては、アミトリプチリン、クロミプラミン、ドキセピン、イミプラミンおよびトリミプラミン；アモキサピン、デシプラミン、マプロチリン、ノルトリプチリンおよびプロトリプチリン；フルオキセチン、フルボキサミン、パロキセチンおよびセルトラリン；イソカルボキサジド、フェネルジン、トラニルシプロミンおよびセレギリン；モクロベミド：ベンラファキシン；デュロキセチン；アプレピタント；ブプロピオン、リチウム、ネファゾドン、トラゾドンおよびビロキサジン；アルプラゾラム、クロルジアゼポキシド、クロナゼパム、クロラゼパート、ジアゼパム、ハラゼパム、ロラゼパム、オキサゼパムおよびプラゼパム；ブスピロン、フレシノキサン、ゲピロンおよびイプサピロンおよび医薬的に許容可能なそれらの塩が挙げられる。
【００８８】
本発明の化合物は、経口、非経口（例えば、筋肉内、腹腔内、静脈内、ＩＣＶ、嚢内注射または点滴、皮下注射または移植）により、吸入スプレー、鼻腔、膣、直腸、舌下または局所投与経路により投与し得、単独でまたは一緒に、各投与経路に適切な従来からの無毒性の医薬的に許容可能な担体、アジュバントおよびビヒクルを含有する適切な投与単位製剤中で、処方され得る。マウス、ラット、ウマ、ウシ、ヒツジ、イヌ、ネコ、サルなどの温血動物の処置に加えて、本発明の化合物はヒトでの使用に有効である。化合物「の投与」およびまたは化合物を「投与すること」という用語は、処置を必要とする個体に、本発明の化合物または本発明の化合物のプロドラッグを提供することを意味すると理解されたい。
【００８９】
「組成物」という用語は、本明細書中で使用される場合、所定の量または割合の指定の成分を含む生成物ならびに、指定の量の指定の成分の組み合わせの結果、直接的または間接的に得られる何らかの生成物を包含するものとする。医薬組成物に関連するこのような用語は、活性成分および担体を構成する不活性成分を含む生成物ならびに、何らかの２以上の成分の組み合わせ、錯体化または凝集の結果、または１以上の成分の解離の結果、または他のタイプの反応もしくは１以上の成分の相互作用から直接的または間接的に得られる何らかの生成物を包含するものとする。一般に、医薬組成物は、活性成分を液体担体もしくは微粉化固形担体または両方と均一におよび密に合わせ、次に必要に応じて望ましい処方に生成物を成型することによって調製される。医薬組成物において、活性目的化合物は、疾患の過程および状態において望ましい効果を生じさせるのに十分な量、含まれる。したがって、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物および医薬的に許容可能な担体の混合により調製される何らかの組成物を包含する。
【００９０】
経口使用を対象とした医薬組成物は、医薬組成物の製造に対して当技術分野で公知の何らかの方法に従い調製され得、このような組成物は、医薬的に洗練され、口当たりが良い製剤を提供するために、甘味料、香味料、着色料および保存料からなる群から選択される１以上の物質を含有し得る。錠剤は、錠剤の製造に適切な無毒性の医薬的に許容可能な賦形剤との混合において活性成分を含有する。錠剤は、被覆されていなくてもよいし、またはこれらは、消化管での分解および吸収を遅延させるための公知の技術によって被覆されていてもよく、それによって、より長時間にわたる持続作用がもたらされる。経口使用のための組成物はまた、活性成分が不活性の固形希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリンと混合される場合は硬ゼラチンカプセルとして、または、活性成分が水または油媒体、例えばピーナツ油、流動パラフィンまたはオリーブ油と混合される場合は、軟ゼラチンカプセルとしても与えられ得る。当技術分野で公知の標準的な方法によって、水性縣濁液、油性縣濁液、分散性粉末または顆粒剤、水中油エマルジョンおよび滅菌注射用水性または油性縣濁液を調製し得る。「医薬的に許容可能な」とは、担体、希釈剤または賦形剤が、処方物の他の成分と適合性でなければならず、その受容者に対して有害であってはならないものである。
【００９１】
対象化合物は、本明細書中で記される疾患、障害および状態の、予防、処置、調節、改善またはリスク低下のための方法においてさらに有用であり得る。本発明の組成物中の活性成分の投与量は変動し得るが、活性成分の量は、適切な投与形態が得られるようなものである必要がある。活性成分は、最適な医薬的有効性をもたらすであろう投与量でこのような処置を必要とする患者（動物およびヒト）に投与され得る。選択される投与量は、所望の治療効果に、投与経路に、および処置の持続時間に依存する。用量は、疾患の性質および重症度、患者の体重、患者がその時に従っている特定の食事制限、併用投薬および当業者が認めるであろう他の要因に依存して、患者ごとに変動する。一般に、患者、例えば、ヒトおよび老人に、毎日０．００１から１０ｍｇ／ｋｇ体重の間の投与量レベルが投与される。投与量範囲は、一般に約０．５ｍｇから１．０ｇ／患者／日となり、これは単回または複数回で投与され得る。ある実施形態において、投与量範囲は、約０．５ｍｇから５００ｍｇ／患者／日となり；別の実施形態において、約０．５ｍｇから２００ｍｇ／患者／日となり；また別の実施形態において、約５ｍｇから５０ｍｇ／患者／日となる。本発明の医薬組成物は、約０．５ｍｇから５００ｍｇの活性成分を含むかまたは約１ｍｇから２５０ｍｇの活性成分を含むなど、固形製剤中で提供され得る。本医薬組成物は、約１ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇまたは２５０ｍｇの活性成分を含む固形製剤中で提供され得る。経口投与の場合、本組成物は、処置しようとする患者への投与量の対症的調節のため、１．０から１０００ミリグラムの活性成分、例えば１、５、１０、１５、２０、２５、５０、７５、１００、１５０、２００、２５０、３００、４００、５００、６００、７５０、８００、９００および１０００ミリグラムなどの活性成分を含有する錠剤の形態で提供され得る。本化合物は、１日あたり１から４回、例えば１日あたり１回または２回などの投薬計画で投与され得る。
【００９２】
本発明の化合物を調製するためのいくつかの方法を次のスキームおよび実施例で説明する。出発材料および必要な中間体は、いくつかの場合では市販されているかまたは、文献の手順に従い、もしくは本明細書中で説明されるように調製され得る。本発明の化合物は、次のスキームで示されるような反応を、文献中で知られているかまたは実験手順で例示される他の標準的な操作に加えて用いることによって調製され得る。スキームで示されるような置換基の付番は、特許請求の範囲で使用されるものと必ずしも対応せず、しばしば、明確にするために、本明細書の上記の定義のもとで複数の置換基が可能となる場合、その化合物に連結される１つの置換基が示される。本発明の化合物を生成させるために使用される反応は、文献中で知られ得るかまたは実験手順で例示され得るように、エステル加水分解、保護基の切断など、他の標準的な操作に加えて、本明細書中のスキームおよび実施例で示されるような反応を用いることによって調製される。出発材料は、当技術分野で公知であるかまたは本明細書中で説明されるような手順に従い調製される。本明細書中で次の略語を使用する：Ｍｅ：メチル；Ｅｔ：エチル；ｔ−Ｂｕ：ｔｅｒｔ−ブチル；Ａｒ：アリール；Ｐｈ：フェニル；Ｂｎ：ベンジル；Ａｃ：アセチル；ＴＨＦ：テトラヒドロフラン；Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル；ＤＩＰＥＡ：Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン；ＤＰＰＡ：ジフェニルホスホリルアジド；ＥＤＣ：Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド；ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル；ＨＯＢｔ：ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物；ＴＥＡ：トリエチルアミン；ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；ｒｔ：室温；ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー；ＮＭＲ：核磁気共鳴；ＴＬＣ：薄層クロマトグラフィー。
【００９３】
いくつかの場合において、最終生成物は、例えば置換基の操作によってさらに修飾され得る。これらの操作としては、当業者にとって一般的に知られている、還元、酸化、アルキル化、アシル化および加水分解反応が挙げられ得るがこれらに限定されない。いくつかの場合において、先述の反応スキームを行う順序は、反応を促進するかまたは不要な反応生成物を回避するために、変更され得る。次の実施例は、本発明がより詳細に理解され得るように提供される。これらの実施例は単なる実例であり、本発明を何ら限定するものとして解釈してはならない。
【００９４】
中間体１
【化４】
2014528446.tif 000006
【００９５】
１−［（ベンジルオキシ）カルボニル］アゼチジン−３−カルボン酸（１−２）−
メタノール（９０ｍＬ）中で１−１（４．５ｇ、１８．０５ｍｍｏｌ）を溶解させ、２Ｍ  ＮａＯＨ（２７ｍＬ、５４．２ｍｍｏｌ）を添加した。周囲温度で３時間撹拌した後、溶液を約２０ｍＬまで濃縮した。得られた溶液に、ｐＨが４に到達するまで１Ｍ  ＨＣｌを添加し、溶液をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して、白色の固形物として１−２（４．４ｇ、１００％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２３６．２（Ｍ＋Ｈ）。
【００９６】
ベンジル３−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート（１−３）
ＴＨＦ（６４ｍＬ）中で１−２（３．０ｇ、１２．７５ｍｍｏｌ）を溶解させ、Ｎ−メチルベンゼン−１，２−ジアミン（２．０２ｇ、１６．５８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（２．９３ｇ、１５．３０ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｔ（２．０８ｇ、１５．３０ｍｍｏｌ）およびヒューニッヒの塩基（６．７ｍＬ、３８．３ｍｍｏｌ）を添加した。周囲温度で１８時間撹拌した後、反応溶液を濃縮した。次いで、酢酸（３０ｍＬ）中で残渣を溶解させた。周囲温度で２時間撹拌した後、溶媒を除去した。酢酸エチルと５％ＮａＨＣＯ３水溶液との間で残渣を分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによって残渣を精製し（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、灰白色の固形物（３．３２ｇ、８１％）として１−３を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３２２．４（Ｍ＋Ｈ）。
【００９７】
２−（アゼチジン−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（中間体１）
ＭｅＯＨ（５２ｍＬ）中の１−３（３．３２ｇ、１０．３３ｍｍｏｌ）の溶液を窒素での２サイクルの排気／再充填に供し、次いで１０％Ｐｄ／Ｃ（１．１ｇ）で処理した。窒素手順での排気／再充填を２回繰り返し、次いで、水素バルーンでの排気／再充填によって窒素雰囲気を水素雰囲気に変換した。周囲温度で水素下で３時間撹拌した後、ｃｅｌｉｔｅを通じて反応混合物をろ過し、さらなるＭｅＯＨ（２０ｍＬ）で洗浄した。ろ液を濃縮し、褐色の固形物として中間体１を得た（２．１ｇ、１００％）。ＭＳ：ｍ／ｚ＝１８８．２（Ｍ＋Ｈ）。
【００９８】
中間体２
【化５】
2014528446.tif 000007
【００９９】
４−クロロ−６−（３，５−ジメチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−メチルピリミジン（中間体２）
ＤＭＦ（１Ｌ）中で４，６−ジクロロ−２−メチルピリミジン（２−１）（１３７．８ｇ、８４５ｍｍｏｌ）、３，５−ジメチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（２−２）（８２ｇ、８４５ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（２７５ｇ、８４５ｍｍｏｌ）を懸濁し、得られた混合物を室温で６６時間撹拌した。次に、混合物を水（２Ｌ）に注ぎ、１時間撹拌した。沈殿物をろ過し、水で洗浄し（２ｘ）、真空下で乾燥させ、灰白色の固形物として中間体２を得た（１３０ｇ、６９％）。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２２４．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１００】
中間体３
【化６】
2014528446.tif 000008
【０１０１】
２−（１−（６−クロロ−２−メチルピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（中間体３）
中間体１（８．２ｇ、４３．８ｍｍｏｌ）、４，６−ジクロロ−２−メチルピリミジン２−１（８．２ｇ、５０．４ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（２１．４ｇ、６５．７ｍｍｏｌ）をＤＭＡ（１００ｍＬ）中で懸濁し、混合物を５０℃で３時間撹拌した。この混合物をｒｔに冷却し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、水、塩水および水（各１５０ｍＬ）で連続的に洗浄した。合わせた水相をＥｔＯＡｃ（２ｘ１００ｍＬ）で逆抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮し、褐色がかった固形物を得た。固形物をジエチルエーテル／ＤＣＭ混合物（９５／５）とともに研和し、次いでろ過し、真空下で乾燥させ、淡褐色の固形物として中間体３を得た（１０．２ｇ、７４％）。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３１４．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１０２】
適切な出発材料に置き換えることによって、同様にして次の中間体を調製した：
【表１】
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【０１０３】
中間体１１
【化７】
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【０１０４】
バイアル中の２−ＭｅＴＨＦ（８ｍＬ）中で２−（１−（６−ヒドラジニル−２−メチルピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（１１）中間体３（９００ｍｇ、２．８７ｍｍｏｌ）、ヒドラジン水和物（４３１ｍｇ、８．６ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１．２ｇ、８．６ｍｍｏｌ）を懸濁し、これに蓋をし、８５℃で１６時間加熱した。ｒｔへの冷却後、反応物をろ過し、回収した固形物を水およびエーテルで洗浄し、吸引しながら乾燥させ、白色の固形物として中間体１１を得た（７１０ｍｇ、８０％）。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３１０．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０１０５】
適切な出発材料に置き換えることによって、同様にして次の中間体を調製した：
【表２】
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実施例１
【化８】
2014528446.tif 000013
【０１０６】
２−（１−（６−（３，５−ジメチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−メチルピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（実施例１）−
マイクロウェーブバイアル中のＤＭＦ（６．７ｍＬ）中で中間体２（０．１５ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）、中間体１（０．１３ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（０．６６ｇ、２．０１ｍｍｏｌ）を懸濁した。次に、バイアルに蓋をし、マイクロ波中で１００℃で３０分間加熱した。室温に冷却した後、反応物をろ過し、逆相クロマトグラフィー（アセトニトリル／水／０．１％ＴＦＡ）によってろ液を精製した。生成物を含有する分画をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３との間で分配した。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、白色の固形物として実施例１を得た（０．１７ｇ、７８％）。１Ｈ  ＮＭＲ：（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．６３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｍ，２Ｈ），６．６６（ｓ，１Ｈ），４．６６（ｍ，２Ｈ），４．５３（ｍ，３Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），２．８４（ｓ，３Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ＝３７５．４（Ｍ＋Ｈ）。
実施例２
【化９】
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【０１０７】
１−メチル−２−（１−（２−メチル−６−（４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（実施例２）
マイクロウェーブバイアル中のＤＭＡ（０．６５ｍＬ）中の４−メチルピラゾール（１０．５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の溶液にＣｓ２ＣＯ３（８３ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をｒｔで撹拌した。１５分後、中間体３（４０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を添加し、試験管に蓋をし、密封して、１５０℃で３時間加熱した。反応物をｒｔに冷却し、シリンジフィルターを通じてろ過し、逆相分取クロマトグラフィー（５−５０％アセトニトリル／水＋０．１％ＴＦＡ）によって精製し、実施例２を得た。１Ｈ  ＮＭＲ：（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．３１（ｍ，１Ｈ），７．７６（ｍ，１Ｈ），７．５４（ｍ，１Ｈ），７．３３（ｍ，３Ｈ），６．６２（ｓ，１Ｈ），４．６４（ｍ，４Ｈ），４．３１（ｍ，１Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ．ＭＳ：ｍ／ｚ＝３６０．５（Ｍ＋Ｈ）。
【０１０８】
次の実施例のために、必要であれば適切な出発材料に置き換えて、当業者にとって公知の求核性芳香族置換に対する先述の手順またはその変法（即ちＤＭＳＯ溶媒とＮａＨ塩基）を使用した。
【表３】
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実施例３５
【化１０】
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【０１０９】
Ｎ−［１−（ジメチルアミノ）エチリデン］プロパンアミド（Ａ）
ＤＭＡ−ＤＭＡ（０．３６ｍＬ）中のプロピオンアミド（６０ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）の溶液を５０℃で１６時間加熱した。反応物を濃縮し、粗製物Ａを得て、さらに精製せずにこれを使用した。
【０１１０】
２−（１−（６−（５−エチル−３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−メチルピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（実施例３５）
酢酸（１．６ｍＬ）中の中間体１１（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）およびＡ（４６ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の溶液を１００℃で３０分間加熱した。溶媒を真空下で除去し、残渣を逆相クロマトグラフィー（ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ／０．１％ＴＦＡ）によって精製した。生成物を含有する分画をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３との間で分配した。有機層を５０％飽和塩溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、灰白色の固形物として実施例３５を得た。１Ｈ  ＮＭＲ：（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．６０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ−８Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｍ，２Ｈ），６．５２（ｓ，１Ｈ），４．５８（ｍ，２Ｈ），４．４５（ｍ，３Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．２２（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ）１．２５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ＝３８９．５（Ｍ＋Ｈ）。
【０１１１】
次の実施例のために、必要であれば適切な出発材料に置き換えて、一級アミドおよびアリールヒドラジン（中間体１１から１５を含むが限定されない。）からのトリアゾール生成のための先述の手順を使用した：
【表４】
2014528446.tif 000024
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【０１１２】
実施例７０
【化１１】
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【０１１３】
２−（１−（６−（３，５−ジメチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−（メチルスルホニル）ピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（７０−１）
ＤＣＭ（１．５ｍＬ）中の実施例２３（０．１２ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の溶液に、ｍＣＰＢＡ（０．１６ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１時間撹拌した後、反応物をＤＣＭで希釈し、１Ｎ  ＮａＯＨ（２ｘ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって粗製残渣を精製し、灰白色の固形物として７０−１を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４３９．４（Ｍ＋Ｈ）。
【０１１４】
２−｛１−［６−（３，５−ジメチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−イソプロポキシピリミジン−４−イル］アゼチジン−３−イル｝−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（実施例７０）
ＴＨＦ（１．１ｍＬ）中の７０−１（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の溶液に、イソプロパノール（４４μＬ、０．５７ｍｍｏｌ）および水素化ナトリウム（６０％、２３ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を添加した。室温で２時間撹拌した後、反応物をＥｔＯＡｃと５％ＮａＨＣＯ３との間で分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、灰白色固形物として実施例７０を得た。１Ｈ  ＮＭＲ：（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．６４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｍ，２Ｈ），６．５０（ｓ，１Ｈ），５．２７（ｍ，１Ｈ），４．６４（ｍ，２Ｈ），４．５１（ｍ，３Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），２．８４（ｓ，３Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），１．３８（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，６Ｈ）ｐｐｍ．ＭＳ：ｍ／ｚ＝４１９．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０１１５】
適切な出発材料に置き換えて、先述の手順または当業者にとって公知のその変法を使用して、中間体７０−１から次の実施例を調製した。
【表５】
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実施例８０
【化１２】
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【０１１６】
１−メチル−２−（１−（２−メチル−６−（２−メチルピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（実施例８０）
窒素雰囲気下のＴＨＦ（０．５ｍＬ）中の中間体３（０．０１５ｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）、（２−メチルピリジン−３−イル）ボロン酸（９．９ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１Ｍ、０．１２ｍＬ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液をビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（１．５ｍｇ、０．００２９ｍｍｏｌ）で処理し、１００℃に一晩加熱した。混合物を冷却し、Ｑｕａｄｒａｐｕｒｅで３時間撹拌し、ろ過し、濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣによって精製し、実施例８０を得た。１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ８．６８（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６８−７．６３（ｍ，２Ｈ），７．５１−７．４８（ｍ，１Ｈ），７．３５−７．２７（ｍ，２Ｈ），６．８３（ｓ，１Ｈ），４．７９−４．７４（ｍ，２Ｈ），４．６５−４．５６（ｍ，３Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ：ｍ／ｚ＝３７１．４（Ｍ＋Ｈ）。
【０１１７】
次の実施例を調製するために、必要に応じて適切な出発材料に置き換えて、先述の手順または当業者にとって公知のその変法を使用した。
【表６】
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2014528446.tif 000037
【０１１８】
実施例９４
【化１３】
2014528446.tif 000038
【０１１９】
１−メチル−２−（１−（２−メチル−６−（５−メチルピリジン−２−イル）ピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（実施例９４）
マイクロウェーブバイアルに５−メチル−２−（トリブチルスタンニル）ピリジン（９７ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）、中間体３（４０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１５ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１ｍＬ）を添加した。バイアルを密封し、加熱ブロック中で１１０℃で１６時間加熱した。反応を室温に冷却し、シリンジフィルターに通過させ、逆相クロマトグラフィー（５−５５％アセトニトリル／水／０．１％ＴＦＡ）によって精製した。ＮａＨＣＯ３水溶液に生成物の分画を注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して実施例９４を白色の固形物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣ１３）δ８．５０（ｓ，ＩＨ），８．２８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，ＩＨ），７．７５（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，ＩＨ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，ＩＨ），７．２９（ｍ，３Ｈ），７．１５（ｓ，ＩＨ），４．６６（ｍ，４Ｈ），４．２９（ｍ，ＩＨ），３．７４（ｓ，３Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ．ＭＳ：ｍ／ｚ＝３７１．５（Ｍ＋Ｈ）。
【０１２０】
次の実施例を調製するために、必要に応じて適切な出発材料に置き換えて、先述の手順または当業者にとって公知のその変法を使用した。
【表７】
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実施例１０７
【化１４】
2014528446.tif 000042
【０１２１】
１−（６−（３，５−ジメチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−メチルピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−カルボン酸メチル（１０７−１）
脱気したＤＭＦ（１０ｍＬ）中で中間体２（０．４５ｇ、２．０ｍｍｏｌ）、メチルアゼチジン−３−カルボキシレート塩酸塩（０．６１ｇ、４．０ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（２．０ｇ、６．０ｍｍｏｌ）を合わせ、１００℃で１４時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、ヨードメタン（０．１３ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）で処理した。１時間撹拌した後、混合物を重炭酸ナトリウム（２００ｍＬ、飽和水溶液）に注ぎ、酢酸エチル（２Ｘ１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、真空濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー、（０−１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって残渣を精製し、灰白色の固形物として１０７−１を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３０３．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０１２２】
１−（６−（３，５−ジメチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−メチルピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−カルボン酸（１０７−２）
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中で化合物１０７−１（４２９ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）を溶解させ、カリウムトリメチルシラノレート（２７３ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ）で処理した。１時間撹拌した後、混合物を真空濃縮し、１０７−２を得て、次の段階で直接使用した。
【０１２３】
Ｎ−（２−アミノフェニル）−１−（６−（３，５−ジメチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−メチルピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−カルボキサミド（１０７−３）
脱気したＤＭＦ（１０ｍＬ）中で化合物１０７−２（５８４ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ）、ベンゼン−１，２−ジアミン（２６３ｍｇ、２．４３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（４６５ｍｇ、３．０４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（５８２ｍｇ、３．０４ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１．７７ｍＬ、１０．１ｍｍｏｌ）を合わせ、５０℃で１８時間加熱した。混合物を室温に冷却し、重炭酸ナトリウム（２００ｍＬ、飽和水溶液）に注ぎ、酢酸エチル（２Ｘ１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、真空濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０−１００％ＥｔＯＡｃ（１０％ＭｅＯＨ）／ヘキサン含有）によって残渣を精製し、淡緑色の固形物として１０７−３を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３７９．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０１２４】
２−（１−（６−（３，５−ジメチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−メチルピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（１０７）
酢酸（１０ｍＬ）中で化合物１０７−３（１７５ｍｇ、０．４６２ｍｍｏｌ）を溶解させ、１００℃で１８時間加熱した。混合物を室温に冷却し、溶媒を真空下で除去し、シリカゲルクロマトグラフィー（０−１００％ＥｔＯＡｃ（１０％ＭｅＯＨ）／ヘキサン含有）によって残渣を精製し、淡黄色の固形物として実施例１０７を得た。１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣ１３）δ９．９３（ｂｒｓ，１Ｈ），７．６２−７．６０（ｍ，２Ｈ），７．２９−７．２６（ｍ，２Ｈ），６．３０（ｓ，１Ｈ），４．６２−４．５２ｂｒｍ，２Ｈ），４．４０−４．３０（ｂｒｍ，３Ｈ），２．８４（ｓ，３Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ：ｍ／ｚ＝３６１．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０１２５】
次の実施例を調製するために、必要に応じて適切な出発材料に置き換えて、先述の手順または当業者にとって公知のその変法を使用した。
【表８】
2014528446.tif 000043
2014528446.tif 000044
実施例１１４
【化１５】
2014528446.tif 000045
【０１２６】
２−（１−（６−（３，５−ジメチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−メチルピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（１１４）
脱気したＤＭＦ（１ｍＬ）中で実施例１０７（１３ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）、ヨウ化エチル（５．６ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（５８ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を合わせ、６０℃で３０分間加熱した。混合物を室温に冷却し、ろ過し、逆相ＨＰＬＣによって精製し、固形物として実施例１１４を得た。１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ７．７１−７．６７（ｍ，２Ｈ），７．３７−７．３０（ｍ，２Ｈ）６．５６（ｓ，１Ｈ），４．６２−４．５８（ｍ，３Ｈ），４．４７−４．４４（ｍ，２Ｈ），４．３０（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．７７（ｓ，３Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），１．３４（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ：ｍ／ｚ＝３８９．４（Ｍ＋Ｈ）。
【０１２７】
次の実施例を調製するために、必要に応じて適切な出発材料に置き換えて、先述の手順または当業者にとって公知のその変法を使用した。
【表９】
2014528446.tif 000046
2014528446.tif 000047
実施例１２６
【化１６】
2014528446.tif 000048
【０１２８】
ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−メチルピリジン−２−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート（１２６−２）
ＴＨＦ（５ｍＬ）中のＮ−Ｂｏｃ−３−ヨードアゼチジン（１２６−１）（５００ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）の溶液に、レイケ亜鉛（Ｒｅｉｋｅ  Ｚｉｎｃ）（１．４ｍＬ、ＴＨＦ中０．１ｇ／ｍＬ、２．２ｍｍｏｌ）の溶液を添加し；亜鉛の添加時に僅かな発熱が認められた。室温で１時間撹拌した後、ＴＨＦ（２ｍＬ）中の２−ブロモ−５−メチルピリジン（３０４ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、次いでビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（９０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を７５℃で２時間加熱した。室温で１６時間撹拌した後、Ｃｅｌｉｔｅに通して反応物をろ過し、ＥｔＯＡｃですすいだ。ＮａＨＣＯ３（飽和）水溶液および塩水でろ液を洗浄し、有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって粗製残渣を精製し、無色の油状物質として１２６−２を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２４９．４（Ｍ＋Ｈ）。
【０１２９】
２−（アゼチジン−３−イル）−５−メチルピリジン（１２６−３）
ＤＣＭ（４ｍＬ）中の１２６−２（３７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（１ｍＬ）を添加し、反応物を室温で２時間撹拌した。回転蒸発によって溶媒を除去し、続いてＤＣＭでの希釈および蒸発を３サイクル行って、１２６−３を得て、これをさらに精製せずに使用した。
【０１３０】
４−（３，５−ジメチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−メチル−６−［３−（５−メチルピリジン−２−イル）アゼチジン−１−イル］ピリミジン（実施例１２６）
ＤＭＦ（２．５ｍＬ）中の１２６−３の溶液に、中間体２（４０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（２４２ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を添加した。９０℃で１時間加熱した後、反応物を室温に冷却し、ＮａＨＣＯ３（飽和）水溶液で洗浄した。水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出し、合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。ＥｔＯＡｃ／ヘキサン溶出液を用い、シリカゲルクロマトグラフィーによって粗製残渣を精製し、無色油状物質として（１２６−２から）実施例１２６を得た。１Ｈ  ＮＭＲ：（５００ＭＨｚ，ＣＤＣ１３）δ８．４５（ｓ，１Ｈ），７．５（ｄ，１Ｈ），７．１５（ｄ，１Ｈ），６．５（ｓ，１Ｈ），４．５（ｍ，２Ｈ），４．３５（ｍ，２Ｈ），４．０５（ｍ，１Ｈ），２．８５（ｓ，３Ｈ），２．５（ｓ，３Ｈ），２．４（ｓ，３Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ。ＨＲＭＳ（ＥＳ）：Ｃ１８Ｈ２１Ｎ７に対する計算Ｍ＋Ｈ：３３６．１９３１；実測：３３６．１９２７。
【０１３１】
表２
次の表は、先述のアッセイにより測定した場合の、ＰＤＥ１０阻害剤としての実施例の化合物に対する代表的なデータを示す。この表において、ＰＤＥ１０Ｋｉは、試験化合物のＰＤＥ１０酵素作用の阻害能の目安である。
【表１０】
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【０１３２】
本発明のある一定の実施形態を参照して本発明を記載し、説明してきたが、当業者にとって当然のことながら、本発明の精神および範囲から逸脱することなく、手順およびプロトコールの様々な適応、変更、改変、置き換え、削除または追加がなされ得る。
【国際調査報告】
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