(57)【要約】  本発明は、置換されたベンゼン化合物に関する。本発明は、これらの化合物を含んでなる医薬組成物、並びにこれらの化合物及び医薬組成物をこれを必要とする対象に投与することにより癌を治療する方法にも関する。本発明は、研究又は他の非治療目的のためのかかる化合物の使用にも関する。
2014513084.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2014513084.tif 000801
［式中、
Ｘ１はＮ又はＣＲ１１であり；
Ｘ２はＮ又はＣＲ１３であり；
Ｘ３はＮ又はＣであり、そしてＸ３がＮである場合、Ｒ６は存在せず；
ＺはＮＲ７Ｒ８、ＯＲ７、Ｓ（Ｏ）ａＲ７、又はＣＲ７Ｒ８Ｒ１４であって、ａは０、１、又は２であり；
Ｒ１、Ｒ５、Ｒ９、及びＲ１０の各々は、独立して、Ｈ、又はハロ、ヒドロキシル、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、アミノ、モノ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、４〜１２員のヘテロシクロアルキル、及び５若しくは６員のヘテロアリールからなる群から選択される１又は複数の置換基で任意に置換されるＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４の各々は、独立して、−Ｑ１−Ｔ１であって、ここでＱ１は結合、又はハロ、シアノ、ヒドロキシル、若しくはＣ１−Ｃ６アルコキシで任意に置換されるＣ１−Ｃ３アルキルリンカーであり、Ｔ１はＨ、ハロ、ヒドロキシル、ＣＯＯＨ、シアノ、アジド、又はＲＳ１であって、ここでＲＳ１はＣ１−Ｃ３アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、アミノ、モノ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、４〜１２員のヘテロシクロアルキル、又は５若しくは６員のヘテロアリールであり、そしてＲＳ１は、ハロ、ヒドロキシル、オキソ、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、アミノ、モノ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、４〜１２員のヘテロシクロアルキル、及び５若しくは６員のヘテロアリールからなる群から選択される１又は複数の置換基で任意に置換され；
Ｒ６はＨ、ハロ、シアノ、アジド、ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）ｂＲａ、−Ｓ（Ｏ）ｂＮＲａＲｂ、又はＲＳ２であって、ここでＲＳ２はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、又は４〜１２員のヘテロシクロアルキルであり、ｂは０、１、又は２であり、Ｒａ及びＲｂの各々は独立してＨ又はＲＳ３であって、ＲＳ３は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、４〜１２員のヘテロシクロアルキル、又は５若しくは６員のヘテロアリールであり；あるいはＲａ及びＲｂはこれらに結合するＮ原子と一緒に、０又は１個の更なるヘテロ原子を有する４〜１２員のヘテロシクロアルキル環を形成し；そしてＲＳ２、ＲＳ３、並びにＲａ及びＲｂにより形成される４〜１２員のヘテロシクロアルキル環の各々は、１又は複数の−Ｑ２−Ｔ２で任意に置換され、ここでＱ２は、結合又はハロ、シアノ、ヒドロキシル、若しくはＣ１−Ｃ６アルコキシで任意に置換されるＣ１−Ｃ３アルキルリンカーであり、そしてＴ２は、Ｈ、ハロ、シアノ、−ＯＲｃ、−ＮＲｃＲｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−ＮＲｄＣ（Ｏ）Ｒｃ、−ＮＲｄＣ（Ｏ）ＯＲｃ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、又はＲＳ４であって、ここでＲｃ及びＲｄの各々は、独立して、Ｈ又はＲＳ５であって、ＲＳ４及びＲＳ５の各々は独立してＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、４〜１２員のヘテロシクロアルキル、又は５若しくは６員のヘテロアリールであり、あるいはＲｃ及びＲｄはこれらに結合するＮ原子と一緒に、０又は１個の更なるヘテロ原子を有する４〜１２員のヘテロシクロアルキル環を形成し；そしてＲＳ４、ＲＳ５、並びにＲｃ及びＲｄにより形成される４〜１２員のヘテロシクロアルキル環の各々は、１又は複数の−Ｑ３−Ｔ３で任意に置換され、ここでＱ３は、結合、又はハロ、シアノ、ヒドロキシル、若しくはＣ１−Ｃ６アルコキシで任意に置換されるＣ１−Ｃ３アルキルリンカーであり、そしてＴ３は、ハロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、４〜１２員のヘテロシクロアルキル、５又は６員のヘテロアリール、ＯＲｅ、ＣＯＯＲｅ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、−ＮＲｅＲｆ、及び−Ｃ（Ｏ）ＮＲｅＲｆからなる群から選択され、Ｒｅ及びＲｆの各々は独立してＨ又はＣ１−Ｃ６アルキルであり、あるいは−Ｑ３−Ｔ３はオキソであり；あるいは−Ｑ２−Ｔ２はオキソであり；
Ｒ７は−Ｑ４−Ｔ４であって、ここでＱ４は結合、Ｃ１−Ｃ４アルキルリンカー、又はＣ２−Ｃ４アルケニルリンカーであり、各リンカーは、ハロ、シアノ、ヒドロキシル又はＣ１−Ｃ６アルコキシで任意に置換され、そしてＴ４はＨ、ハロ、シアノ、ＮＲｇＲｈ、−ＯＲｇ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｇ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｇ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｇＲｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｇＯＲｈ、−ＮＲｇＣ（Ｏ）Ｒｈ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｇ、又はＲＳ６であって、ここでＲｇ及びＲｈの各々は独立してＨ又はＲＳ７であり、ＲＳ６及びＲＳ７の各々は独立してＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、４〜１４員のヘテロシクロアルキル、又は５若しくは６員のヘテロアリールであり、そしてＲＳ６及びＲＳ７の各々は、１又は複数の−Ｑ５−Ｔ５で任意に置換され、ここでＱ５は結合、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＮＲｋ、ＮＲｋＣ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、又はＣ１−Ｃ３アルキルリンカーであり、ＲｋはＨ又はＣ１−Ｃ６アルキルであり、そしてＴ５はＨ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、アミノ、モノ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、４〜１２員のヘテロシクロアルキル、５若しくは６員のヘテロアリール、又はＳ（Ｏ）ｑＲｑであって、ここでｑは０、１、又は２であり、ＲｑはＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、４〜１２員のヘテロシクロアルキル、又は５若しくは６員のヘテロアリールであり、そしてＴ５がＨ、ハロ、ヒドロキシル、又はシアノである場合を除き、Ｔ５はハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、アミノ、モノ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、４〜１２員のヘテロシクロアルキル、及び５若しくは６員のヘテロアリールからなる群から選択される１又は複数の置換基で任意に置換され；あるいは−Ｑ５−Ｔ５はオキソであり、
Ｒ８、Ｒ１１、Ｒ１２、及びＲ１３の各々は独立してＨ、ハロ、ヒドロキシル、ＣＯＯＨ、シアノ、ＲＳ８、ＯＲＳ８、又はＣＯＯＲＳ８であって、ここでＲＳ８はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、４〜１２員のヘテロシクロアルキル、アミノ、モノ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、又はジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノであり、そしてＲＳ８は、ハロ、ヒドロキシル、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、アミノ、モノ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、及びジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノからなる群から選択される１又は複数の置換基で任意に置換され；あるいはＲ７及びＲ８はこれらに結合するＮ原子と一緒に、０〜２個の更なるヘテロ原子を有する４〜１２員のヘテロシクロアルキル環を形成し、あるいはＲ７及びＲ８はこれらに結合するＣ原子と一緒に、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、又は１〜３個のヘテロ原子を有する４〜１２員のヘテロシクロアルキル環を形成し、Ｒ７及びＲ８により形成される４〜１２員のヘテロシクロアルキル環、又はＣ３−Ｃ８シクロアルキルの各々は、１又は複数の−Ｑ６−Ｔ６で任意に置換され、ここでＱ６は結合、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＮＲｍ、ＮＲｍＣ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、又はＣ１−Ｃ３アルキルリンカーであり、ＲｍはＨ又はＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｔ６はＨ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、アミノ、モノ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、４〜１２員のヘテロシクロアルキル、５若しくは６員のヘテロアリール、又はＳ（Ｏ）ｐＲｐであって、ｐは０、１、又は２であり、ＲｐはＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、４〜１２員のヘテロシクロアルキル、又は５若しくは６員のヘテロアリールであり、そしてＴ６がＨ、ハロ、ヒドロキシル、又はシアノである場合を除き、Ｔ６は、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、アミノ、モノ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、４〜１２員のヘテロシクロアルキル、及び５若しくは６員のヘテロアリールからなる群から選択される１又は複数の置換基で任意に置換され；あるいは−Ｑ６−Ｔ６がオキソであり、そして
Ｒ１４は、存在しないか、Ｈ、又はハロ、ヒドロキシル、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、アミノ、モノ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、４〜１２員のヘテロシクロアルキル、及び５若しくは６員のヘテロアリールからなる群から選択される１又は複数の置換基で任意に置換されるＣ１−Ｃ６アルキルである］
の化合物であって、前記化合物は、
Ｎ−（５−（（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）カルバモイル）−２−メチルフェニル）フラン−２−カルボキサミド、
Ｎ，Ｎ’−（５−（（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）カルバモイル）−１，３−フェニレン）ジアセトアミド、
Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−３−ピバルアミドベンズアミド、
３−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−７−スルホンアミド）−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）ベンズアミド、
Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−３，５−ジメトキシベンズアミド、
Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−３，４，５−トリメトキシベンズアミド、
３−アリル−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−４，５−ジメトキシベンズアミド、
４−（２−アミノ−２−オキソエトキシ）−３−クロロ−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−５−メトキシベンズアミド、
３−クロロ−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−４−ヒドロキシ−５−メトキシベンズアミド、又は
３−ブロモ−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−５−メトキシ−４−プロポキシベンズアミド
ではないことを条件とする、化合物又はこれらの医薬的に許容される塩。
【請求項２】
Ｘ１はＮ又はＣＲ１１であり；
Ｘ２はＮ又はＣＲ１３であり；
Ｘ３はＮ又はＣであり、そしてＸ３がＮである場合、Ｒ６は存在せず；
ＺはＮＲ７Ｒ８、ＯＲ７、Ｓ（Ｏ）ａＲ７、又はＣＲ７Ｒ８Ｒ１４であって、ａは０、１、又は２であり；
Ｒ１、Ｒ５、Ｒ９、及びＲ１０の各々は、独立して、Ｈ、又はハロ、ヒドロキシル、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、アミノ、モノ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、４〜１２員のヘテロシクロアルキル、及び５若しくは６員のヘテロアリールからなる群から選択される１又は複数の置換基で任意に置換されるＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４の各々は、独立して、−Ｑ１−Ｔ１であって、ここでＱ１は結合又はハロ、シアノ、ヒドロキシル、若しくはＣ１−Ｃ６アルコキシで任意に置換されるＣ１−Ｃ３アルキルリンカーであり、Ｔ１はＨ、ハロ、ヒドロキシル、ＣＯＯＨ、シアノ、アジド、又はＲＳ１であって、ここでＲＳ１はＣ１−Ｃ３アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、アミノ、モノ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、４〜１２員のヘテロシクロアルキル、又は５若しくは６員のヘテロアリールであり、そしてＲＳ１は、ハロ、ヒドロキシル、オキソ、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、アミノ、モノ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、４〜１２員のヘテロシクロアルキル、及び５若しくは６員のヘテロアリールからなる群から選択される１又は複数の置換基で任意に置換され；
Ｒ６はＨ、ハロ、シアノ、アジド、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）ｂＲａ、−Ｓ（Ｏ）ｂＮＲａＲｂ、又はＲＳ２であって、ここでＲＳ２はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、又は４〜１２員のヘテロシクロアルキルであり、ｂは０、１、又は２であり、Ｒａ及びＲｂの各々は独立してＨ又はＲＳ３であり、ＲＳ３は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、４〜１２員のヘテロシクロアルキル、又は５若しくは６員のヘテロアリールであり；あるいはＲａ及びＲｂはこれらに結合するＮ原子と一緒に、０又は１個の更なるヘテロ原子を有する４〜１２員のヘテロシクロアルキル環を形成し；そしてＲＳ２、ＲＳ３、並びにＲａ及びＲｂにより形成される４〜１２員のヘテロシクロアルキル環の各々は、１又は複数の−Ｑ２−Ｔ２で任意に置換され、ここでＱ２は、結合、又はハロ、シアノ、ヒドロキシル、若しくはＣ１−Ｃ６アルコキシで任意に置換されるＣ１−Ｃ３アルキルリンカーであり、そしてＴ２は、Ｈ、ハロ、シアノ、−ＯＲｃ、−ＮＲｃＲｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−ＮＲｄＣ（Ｏ）Ｒｃ、−ＮＲｄＣ（Ｏ）ＯＲｃ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、又はＲＳ４であって、ここでＲｃ及びＲｄの各々は独立してＨ又はＲＳ５であり、ＲＳ４及びＲＳ５の各々は、独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、４〜１２員のヘテロシクロアルキル、又は５若しくは６員のヘテロアリールであり、あるいはＲｃ及びＲｄはこれらに結合するＮ原子と一緒に、０又は１個の更なるヘテロ原子を有する４〜１２員のヘテロシクロアルキル環を形成し；そしてＲＳ４、ＲＳ５、並びにＲｃ及びＲｄにより形成される４〜１２員のヘテロシクロアルキル環の各々は、１又は複数の−Ｑ３−Ｔ３で任意に置換され、ここでＱ３は、結合、又はハロ、シアノ、ヒドロキシル、若しくはＣ１−Ｃ６アルコキシで任意に置換されるＣ１−Ｃ３アルキルリンカーであり、そしてＴ３は、ハロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、４〜１２員のヘテロシクロアルキル、５又は６員のヘテロアリール、ＯＲｅ、ＣＯＯＲｅ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、−ＮＲｅＲｆ、及び−Ｃ（Ｏ）ＮＲｅＲｆからなる群から選択され、Ｒｅ及びＲｆの各々は、独立して、Ｈ又はＣ１−Ｃ６アルキルであり、あるいは−Ｑ３−Ｔ３はオキソであり；あるいは−Ｑ２−Ｔ２はオキソであり；
Ｒ７は−Ｑ４−Ｔ４であって、Ｑ４は結合、Ｃ１−Ｃ４アルキルリンカー、又はＣ２−Ｃ４アルケニルリンカーであり、各リンカーは、ハロ、シアノ、ヒドロキシル又はＣ１−Ｃ６アルコキシで任意に置換され、そしてＴ４はＨ、ハロ、シアノ、ＮＲｇＲｈ、−ＯＲｇ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｇ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｇ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｇＲｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｇＯＲｈ、−ＮＲｇＣ（Ｏ）Ｒｈ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｇ、又はＲＳ６であって、Ｒｇ及びＲｈの各々は独立してＨ又はＲＳ７であり、ＲＳ６及びＲＳ７の各々は独立してＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、４〜１４員のヘテロシクロアルキル、又は５若しくは６員のヘテロアリールであり、そしてＲＳ６及びＲＳ７の各々は、１又は複数の−Ｑ５−Ｔ５で任意に置換され、ここでＱ５は結合、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＮＲｋ、ＮＲｋＣ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、又はＣ１−Ｃ３アルキルリンカーであり、ＲｋはＨ又はＣ１−Ｃ６アルキルであり、そしてＴ５はＨ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、アミノ、モノ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、４〜１２員のヘテロシクロアルキル、５若しくは６員のヘテロアリール、又はＳ（Ｏ）ｑＲｑであって、ここでｑは０、１、又は２であり、ＲｑはＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、４〜１２員のヘテロシクロアルキル、又は５若しくは６員のヘテロアリールであり、そしてＴ５がＨ、ハロ、ヒドロキシル、又はシアノである場合を除き、Ｔ５はハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、アミノ、モノ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、４〜１２員のヘテロシクロアルキル、及び５若しくは６員のヘテロアリールからなる群から選択される１又は複数の置換基で任意に置換され；あるいは−Ｑ５−Ｔ５がオキソであり；（ｉ）ＺがＮＲ７Ｒ８であるとき、Ｒ７はＣ（Ｏ）Ｒｇ又は−Ｓ（Ｏ）２Ｒｇではなく；（ｉｉ）ＺがＯＲ７であるとき、Ｒ７はＣ１−Ｃ６アルキルではなく；そして（ｉｉｉ）Ｒ７はＨではないことを条件とし；
Ｒ８、Ｒ１１、Ｒ１２、及びＲ１３の各々は独立してＨ、ハロ、ヒドロキシル、ＣＯＯＨ、シアノ、ＲＳ８、ＯＲＳ８、又はＣＯＯＲＳ８であって、ここでＲＳ８はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、４〜１２員のヘテロシクロアルキル、アミノ、モノ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、又はジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノであり、そしてＲＳ８は、ハロ、ヒドロキシル、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、アミノ、モノ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、及びジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノからなる群から選択される１又は複数の置換基で任意に置換され；あるいはＲ７及びＲ８はこれらに結合するＮ原子と一緒に、０〜２個の更なるヘテロ原子を有する４〜１２員のヘテロシクロアルキル環を形成し、あるいはＲ７及びＲ８はこれらに結合するＣ原子と一緒に、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、又は１〜３個のヘテロ原子を有する４〜１２員のヘテロシクロアルキル環を形成し、Ｒ７及びＲ８により形成される４〜１２員のヘテロシクロアルキル環、又はＣ３−Ｃ８シクロアルキルの各々は、１又は複数の−Ｑ６−Ｔ６で任意に置換され、ここでＱ６は結合、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＮＲｍ、ＮＲｍＣ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、又はＣ１−Ｃ３アルキルリンカーであり、ＲｍはＨ又はＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｔ６はＨ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、アミノ、モノ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、４〜１２員のヘテロシクロアルキル、５若しくは６員のヘテロアリール、又はＳ（Ｏ）ｐＲｐであって、ここでｐは０、１、又は２であり、ＲｐはＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、４〜１２員のヘテロシクロアルキル、又は５若しくは６員のヘテロアリールであり、そしてＴ６がＨ、ハロ、ヒドロキシル、又はシアノである場合を除き、Ｔ６は、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、アミノ、モノ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、４〜１２員のヘテロシクロアルキル、及び５若しくは６員のヘテロアリールからなる群から選択される１又は複数の置換基で任意に置換され；あるいは−Ｑ６−Ｔ６はオキソであり、そして
Ｒ１４は、存在しないか、Ｈ、又はハロ、ヒドロキシル、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、アミノ、モノ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、４〜１２員のヘテロシクロアルキル、及び５若しくは６員のヘテロアリールからなる群から選択される１又は複数の置換基で任意に置換されるＣ１−Ｃ６アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
前記化合物が、式（Ｉａ）
【化２】
2014513084.tif 000802
である、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｘ１がＣＲ１１であり、そしてＸ２がＣＲ１３である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｘ１がＣＲ１１であり、そしてＸ２がＮである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｘ１がＮであり、そしてＸ２がＣＲ１３である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｘ１がＮであり、そしてＸ２がＮである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
ＺがＮＲ７Ｒ８である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
ＺがＣＲ７Ｒ８Ｒ１４である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
ＺがＯＲ７である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
ＺがＳ（Ｏ）ａＲ７である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ６がハロ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｈ又は−Ｃ（Ｏ）Ｒａであって、ここでＲａがＣ１−Ｃ６アルキル又は４〜１２員のヘテロシクロアルキルである、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ６が１又は複数の−Ｑ２−Ｔ２で任意に置換される４〜１２員のヘテロシクロアルキルであって、ここでＱ２−Ｔ２がオキソである、又はＱ２が結合であり、そしてＴ２がＣ１−Ｃ６アルキル、−ＯＲｃ、−ＮＲｃＲｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、あるいは１又は複数の−Ｑ３−Ｔ３で任意に置換される４〜１２員のヘテロシクロアルキルである、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｑ３が結合又はＣ１−Ｃ３アルキルリンカーであり、そしてＴ３が、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ＯＲｅ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ又は−ＮＲｅＲｆからなる群から選択される、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ６がピペリジニル、２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、２，２，６，６−テトラメチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、又はピロリジニルである、請求項１〜１１及び１３〜１４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ６が、Ｆ、Ｂｒ、又はＣｌである、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ７が、各々１又は複数の−Ｑ５−Ｔ５で任意に置換される、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル又は４〜１４員のヘテロシクロアルキルである、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ７が、各々１の−Ｑ５−Ｔ５で任意に置換される、ピペリジニル、テトラヒドロピラン、テトラヒドロチオピラン、オキセタニル、アゼチジニル、ピロリジニル、１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカニル、１−オキサスピロ［４．５］デカニル、３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−イソベンゾフラン］−３’−オン−４−イル、７’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，５’−フロ［３，４−ｂ］ピリジン］−７’−オン−４−イル、３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−フロ［３，４−ｃ］ピリジン］−３’−オン−４−イル、１−アザスピロ［４．５］デカン−２−オン−８−イル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルである、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｔ５がＨ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、又は４〜１２員のヘテロシクロアルキルである、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｑ５が結合であり、Ｔ５がＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、又は４〜１２員のヘテロシクロアルキルである、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｑ５がＣＯ、Ｓ（Ｏ）２又はＮＨＣ（Ｏ）であり；そしてＴ５がＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル又は４〜１２員のヘテロシクロアルキルである、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｑ５がＣ１−Ｃ３アルキルリンカーであり、Ｔ５がＨ又はＣ６−Ｃ１０アリールである、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｑ５がＣ１−Ｃ３アルキルリンカーであり、Ｔ５がＣ３−Ｃ８シクロアルキル、４〜１２員のヘテロシクロアルキル又はＳ（Ｏ）ｑＲｑである、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ１１がＨである、請求項１〜２３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ７が、各々１又は複数の−Ｑ５−Ｔ５で任意に置換される、テトラヒドロチオピラン、シクロペンチル又はシクロヘキシルである、請求項１〜１７、及び２４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｑ５がＮＨＣ（Ｏ）であり、Ｔ５がＣ１−Ｃ６アルキル又はＣ１−Ｃ６アルコキシである、請求項１〜１７及び２４〜２５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２７】
１又は複数の−Ｑ５−Ｔ５がオキソである、請求項１〜１７及び２４〜２５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒ７がイソプロピルである、請求項１〜１７、及び２４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｒ２及びＲ４の各々が、独立して、Ｃ１−Ｃ６アルコキシルで任意に置換されるＣ１−Ｃ３アルキルである、請求項１〜２８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｒ２及びＲ４の各々がメチルである、請求項１〜２９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｒ１がＨである、請求項１〜３０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３２】
Ｒ１２がＨ、メチル、エチル、エテニル、又はハロである、請求項１〜３１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３３】
Ｒ１２がメチルである、請求項１〜３２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３４】
Ｒ１２がエチルである、請求項１〜３２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３５】
Ｒ１２がエテニルである、請求項１〜３２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３６】
Ｒ８がＨ、メチル又はエチルである、請求項１〜３５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３７】
Ｒ８がメチルである、請求項１〜３６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３８】
Ｒ８がエチルである、請求項１〜３６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３９】
ＺがＮＲ７Ｒ８又はＣＲ７Ｒ８Ｒ１４であって、Ｒ７及びＲ８はこれらに結合する原子と一緒に、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル、１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカニル、及びシクロヘキセニルからなる群から選択される環を形成し、各々は１つの−Ｑ６−Ｔ６で任意に置換される、請求項１〜９、１２〜１６、２４及び２９〜３５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４０】
Ｒ１３がＨ又はメチルである、請求項１〜３９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４１】
Ｒ１３がＨである、請求項１〜３９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４２】
Ｒ３がＨである、請求項１〜４０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４３】
前記化合物が、式（Ｉｅ）
【化３】
2014513084.tif 000803
［式中、
Ｚは、ＮＲ７Ｒ８、ＯＲ７又はＳ（Ｏ）ａＲ７であり；
Ｒ１は、Ｈ、又はヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、アミノ、モノ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ及びＣ６−Ｃ１０アリールからなる群から選択される１又は複数の置換基で任意に置換されるＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ２及びＲ４の各々は、独立して、−Ｑ１−Ｔ１であって、ここでＱ１は結合、又はハロ及びヒドロキシルから選択される１又は複数の置換基で任意に置換されるＣ１−Ｃ３アルキルリンカーであり、そしてＴ１は、Ｈ、ハロ、又はアジドであり；
Ｒ３は、Ｈ又はハロであり；
Ｒ５は、Ｈ又はＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ６は、Ｈ、ハロ、シアノ、アジド、ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）ｂＲａ又はＲＳ２であって；ここでＲＳ２はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル又は４〜１２員のヘテロシクロアルキルであり、Ｒａ及びＲｂの各々は独立してＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル又は４〜１２員のヘテロシクロアルキルであり；あるいはＲａ及びＲｂはこれらに結合するＮ原子と一緒に、０又は１個の更なるヘテロ原子を有する４〜１２員のヘテロシクロアルキル環を形成し；そしてＲａ、ＲＳ２、並びにＲａ及びＲｂにより形成される４〜１２員のヘテロシクロアルキル環の各々は、１又は複数の−Ｑ２−Ｔ２で任意に置換され；ここでＱ２は、結合又はＣ１−Ｃ３アルキルリンカーであり、そしてＴ２は、Ｈ、ハロ、−ＯＲｃ、−ＮＲｃＲｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、又はＣ１−Ｃ６アルキルであって、ここでＲｃ及びＲｄの各々は、独立して、Ｈ又はＣ１−Ｃ６アルキルであり、あるいはＲｃ及びＲｄはこれらに結合するＮ原子と一緒に、０又は１個の更なるヘテロ原子を有する４〜１２員のヘテロシクロアルキル環を形成し、そしてＣ１−Ｃ６アルキルで任意に置換され；
Ｒ７は−Ｑ４−Ｔ４であって、ここでＱ４は結合又はＣ１−Ｃ４アルキルリンカーであり、そしてＴ４はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）−Ｃ３−６シクロアルキル、４〜１４員のヘテロシクロアルキルであり、各々１又は複数の−Ｑ５−Ｔ５で任意に置換され；
Ｒ８は、Ｈであるか、ハロ、ヒドロキシル、若しくはＣ１−Ｃ６アルコキシルで任意に置換されるＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、又は４〜７員のヘテロシクロアルキルであり；あるいはＲ７及びＲ８はこれらに結合するＮ原子と一緒に、０〜２個の更なるヘテロ原子を有する４〜１２員のヘテロシクロアルキル環を形成し；そしてＲ７及びＲ８により形成される４〜１２員のヘテロシクロアルキル環は、１又は複数の−Ｑ６−Ｔ６で任意に置換され、そして
Ｒ１２は、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、又はハロ若しくはＣ２−Ｃ６アルケニルで任意に置換されるＣ１−Ｃ６アルキルである］
である、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項４４】
Ｒ１は、Ｈ、又はヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシル及びＣ６−Ｃ１０アリールから選択される置換基で１又は複数回任意で置換されるＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ７は、−Ｑ４−Ｔ４であって、ここでＱ４は結合、又はＣ１−Ｃ４アルキルリンカーであり、そしてＴ４は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ（Ｏ）−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジニル、ピロリジニル、アゼチジニル及びオキセタニルであり、各々オキソ及び−Ｑ５−Ｔ５から独立して選択される１又は複数の置換基で任意で置換され；
Ｒ８は、Ｈ又はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル若しくはＣ３−Ｃ８シクロアルキルであり；そして
Ｒ１２は、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル又はＣ１−Ｃ６アルコキシルである、
請求項１〜３及び４３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４５】
Ｚは、ＮＲ７Ｒ８又はＳＲ７であり；
Ｒ６は、Ｈ、ハロ、シアノ、ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ又はＲＳ２であって；ここでＲＳ２はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル又は４〜１２員のヘテロシクロアルキルであり、Ｒａ及びＲｂの各々は独立してＨ又はＣ１−Ｃ６アルキルであり；あるいはＲａ及びＲｂはこれらに結合するＮ原子と一緒に、０又は１個の更なるヘテロ原子を有する４〜１２員のヘテロシクロアルキル環を形成し；そしてＲＳ２、並びにＲａ及びＲｂにより形成される４〜１２員のヘテロシクロアルキル環の各々は、１又は複数の−Ｑ２−Ｔ２で任意に置換され；ここでＱ２は、結合又はＣ１−Ｃ３アルキルリンカーであり、そしてＴ２は、Ｈ、ハロ、−ＯＲｃ、−ＮＲｃＲｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ６アルキル又はＣ１−Ｃ６アルキルであり、ここでＲｃ及びＲｄの各々は、独立して、Ｈ又はＣ１−Ｃ６アルキルであり、あるいはＲｃ及びＲｄはこれらに結合するＮ原子と一緒に、０又は１個の更なるヘテロ原子、及び０又は１個のＣ１−Ｃ６アルキルを有する４〜１２員のヘテロシクロアルキル環を形成し；
Ｒ７は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジニル、ピロリジニル、アゼチジニル及びオキセタニルであり、各々は、オキソ及び−Ｑ５−Ｔ５から独立して選択される１又は複数の置換基で任意に置換され；そして
Ｒ１２は、ハロ又はＣ１−Ｃ６アルキルである、
請求項１〜３及び４３〜４４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４６】
Ｒ２、Ｒ４及びＲ１２が各々独立してＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ５がＨである、請求項１〜３及び４３〜４５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４７】
Ｒ７が、各々１又は複数の−Ｑ５−Ｔ５で任意に置換される、シクロヘキシル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジニル、ピロリジニル、アゼチジニルオキセタニル、１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル、１−オキサスピロ［４．５］デカン−８−イル、３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−イソベンゾフラン］−４−イル、７’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，５’−フロ［３，４−ｂ］ピリジン］−４−イル、３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−フロ［３，４−ｃ］ピリジン］−４−イル又は１−アザスピロ［４．５］デカン−８−イルである、請求項１〜３及び４３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４８】
Ｚが、各々一つの−Ｑ６−Ｔ６で任意に置換される、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル、１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル、及びシクロヘキセニルからなる群から選択される、請求項１〜３及び４３〜４７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４９】
Ｒ６がハロであり、ＺがＳ（Ｏ）ａＲ７であり、ここでａが０、１又は２であり、Ｒ７がＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル又は４〜７員のヘテロシクロアルキルであり、そしてＲ７は１又は複数の−Ｑ５−Ｔ５で任意に置換される、請求項１〜３及び４３〜４８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５０】
Ｒ６がハロであり、ＺがＯＲ７であり、ここでＲ７及びＲ８が１又は複数の−Ｑ５−Ｔ５で任意に置換される、４〜７員のヘテロシクロアルキルである、請求項１〜３及び４３〜４８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５１】
Ｒ６が−Ｓ（Ｏ）ｂＲａ又はアジドであり、ｂが０、１又は２であり、Ｒａは、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はＣ３−Ｃ８シクロアルキルであり；そしてＺがＮＲ７Ｒ８であり、ここでＲ７は１又は複数の−Ｑ５−Ｔ５で任意に置換される、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル又は４〜１４員のヘテロシクロアルキルであり；そしてＲ８がＨ又はＣ１−Ｃ６アルキルである、請求項１〜３及び４３〜４８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５２】
Ｒ６がハロであり、ＺがＮＲ７Ｒ８又はＣＲ７Ｒ８Ｒ１４であり、ここでＲ７及びＲ８がはこれらに結合する原子と一緒に、１〜３個のヘテロ原子を有する４〜１１員のヘテロシクロアルキル環を形成し、各々１又は複数の−Ｑ６−Ｔ６で任意に置換される、請求項１〜３及び４３〜４８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５３】
前記化合物が、式（ＩＩ）：
【化４】
2014513084.tif 000804
の化合物である、請求項１〜３及び４３〜４７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５４】
前記化合物が、式（ＩＩＡ）：
【化５】
2014513084.tif 000805
［式中、ｎは０、１、又は２であり；ＵはＯ、Ｓ、Ｎ−Ｑ５−Ｔ５、又はＣＨ−Ｑ５−Ｔ５であり；そしてＲ１２はＣｌ、Ｂｒ、又はメチルである］
の化合物である、請求項１〜３、４３〜４７、及び５３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５５】
Ｑ５が結合であり、Ｔ５がＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、４〜１２員のヘテロシクロアルキル、５又は６員のヘテロアリール、アミノ、モノ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ又はジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノであり、Ｔ５はハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシル又はＣ３−Ｃ８シクロアルキルからなる群から選択される１又は複数の置換基で任意に置換される、請求項４３〜５４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５６】
Ｑ５がＣＯ、Ｓ（Ｏ）２又はＮＨＣ（Ｏ）であり；そしてＴ５がＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル又は４〜１２員のヘテロシクロアルキルである、請求項４３〜５４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５７】
Ｑ５がＣ１−Ｃ３アルキルリンカーであり、そしてＴ５がＨ又はＣ６−Ｃ１０アリールである、請求項４３〜５４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５８】
Ｑ５がＣ１−Ｃ３アルキルリンカーであり、Ｔ５がＣ３−Ｃ８シクロアルキル、４〜１２員のヘテロシクロアルキル又はＳ（Ｏ）ｑＲｑである、請求項４３〜５４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５９】
Ｑ５がＮＨＣ（Ｏ）であり、そしてＴ５がＣ１−Ｃ６アルキル又はＣ１−Ｃ６アルコキシである、請求項４３〜５４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６０】
１又は複数の−Ｑ５−Ｔ５がオキソである、請求項４３〜５４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６１】
ＵがＣＨ−Ｑ５−Ｔ５であり、そしてｎが０である、請求項５４に記載の化合物。
【請求項６２】
１又は複数の−Ｑ６−Ｔ６がオキソである、請求項１〜６１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６３】
Ｑ６が結合又はＣ（Ｏ）であり、そしてＴ６がＣ１−Ｃ６アルキル又はＣ１−Ｃ６アルコキシである、請求項１〜６１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６４】
前記化合物が、表１の化合物から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項６５】
５−クロロ−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−３−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）（エチル）アミノ）−２−メチルベンズアミド又はこれらの医薬的に許容される塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項６６】
治療的に有効量の請求項１〜６５のいずれか一項に記載の化合物である、Ｎ−（５−（（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）カルバモイル）−２−メチルフェニル）フラン−２−カルボキサミド、Ｎ，Ｎ’−（５−（（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）カルバモイル）−１，３−フェニレン）ジアセトアミド、Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−３−ピバルアミドベンズアミド、３−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−７−スルホンアミド）−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）ベンズアミド、Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−３，５−ジメトキシベンズアミド、Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−３，４，５−トリメトキシベンズアミド、３−アリル−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−４，５−ジメトキシベンズアミド、４−（２−アミノ−２−オキソエトキシ）−３−クロロ−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−５−メトキシベンズアミド、３−クロロ−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−４−ヒドロキシ−５−メトキシベンズアミド、若しくは３−ブロモ−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−５−メトキシ−４−プロポキシベンズアミド、又はこれらの医薬的に許容される塩及び医薬的に許容される担体を含む、医薬組成物。
【請求項６７】
治療的に有効量の請求項１〜６５のいずれか一項に記載の化合物である、Ｎ−（５−（（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）カルバモイル）−２−メチルフェニル）フラン−２−カルボキサミド、Ｎ，Ｎ’−（５−（（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）カルバモイル）−１，３−フェニレン）ジアセトアミド、Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−３−ピバルアミドベンズアミド、３−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−７−スルホンアミド）−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）ベンズアミド、Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−３，５−ジメトキシベンズアミド、Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−３，４，５−トリメトキシベンズアミド、３−アリル−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−４，５−ジメトキシベンズアミド、４−（２−アミノ−２−オキソエトキシ）−３−クロロ−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−５−メトキシベンズアミド、３−クロロ−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−４−ヒドロキシ−５−メトキシベンズアミド、若しくは３−ブロモ−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−５−メトキシ−４−プロポキシベンズアミド、又はこれらの医薬的に許容される塩を、これを必要とする患者に投与することを含む、癌を治療する方法。
【請求項６８】
癌の治療又は予防に用いるための、請求項１〜６５のいずれか一項に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２０１１年４月１３日に出願された米国仮特許出願第６１／４７４，８２５号と２０１１年７月８日に出願された米国仮特許出願第６１／５０５，６７６号の優先権と利益を主張し、これらのそれぞれの開示内容は、参照することによりその全体が本明細書に組み込まれる。
【０００２】
参照による配列表の取り込み
「41478508001WOST25.txt」と命名したこのテキストファイル（これは２０１２年３月２８日に作成され、２ＫＢのサイズである）は、参照することによりその全体が本明細書に組み込まれる。
【背景技術】
【０００３】
真核細胞では、ＤＮＡはヒストンとともにパッケージされてクロマチンを形成する。クロマチン構造（および転写）の変化の制御は、ヒストン、特にそのＮ末端テイルへの共有結合的修飾により仲介される。これらの修飾は、遺伝子発現の遺伝的変化を引き起こすことがあるが、ＤＮＡ自体の配列に影響を与えないため、しばしばエピジェネティックであると言われる。アミノ酸の側鎖の共有結合的修飾（例えば、メチル化、アセチル化、リン酸化、およびユビキチン化）は、酵素により仲介される。ヒストン上の特異的アミノ酸部位へのメチル基の選択的付加は、ヒストンメチル転移酵素（ＨＭＴ）として知られているユニークな酵素群の作用により制御される。
【０００４】
転写制御の背後にある生化学的システムの組織的コレクションは、細胞増殖と分化が最適に進行するように、厳密に制御されなければならない。これらの制御が、ＤＮＡやヒストン修飾に関与する酵素の異常な発現および／または活性により破壊されると、病状が発生する。例えばヒトの癌では、制御されないエピジェネティック酵素活性が、癌ならびに他の癌関連表現型（例えば、細胞遊走と細胞浸潤の増強）に関連する抑制されない細胞増殖に寄与することを示唆するデータが増え続けている。癌以外にも、代謝性疾患（例えば糖尿病）、炎症性疾患（例えばクローン病）、神経変性疾患（アルツハイマー病）、および心臓血管疾患を含む、多くの他のヒト疾患における、エピジェネティック酵素の役割についてのデータが増えている。従って、エピジェネティック酵素の異常な行動を選択的に修飾することは、ある範囲の病気の治療に有望と思われる。
【０００５】
ポリコーム群（polycomb group、ＰｃＧ）タンパク質とトリソラックス群（trithorax group、ｔｒｘＧ）タンパク質は、細胞記憶システムの一部であることが知られている。例えば、Francis et al. (2001) Nat Rev Mol Cell Biol 2:409-21 and Simon et al. (2002) Curr Opin Genet Dev 12:210-8を参照。一般に、ＰｃＧタンパク質は、「オフ状態」を維持する転写リプレッサーであり、ｔｒｘＧタンパク質は「オン状態」を維持する転写アクチベーターである。ＰｃＧタンパク質とｔｒｘＧタンパク質は、固有のヒストンメチル転移酵素（ＨＭＴａｓｅ）活性を含むため、ＰｃＧタンパク質とｔｒｘＧタンパク質は、コアヒストンのメチル化を介して、細胞記憶に参加する可能性がある。例えば、Beisel et al. (2002) Nature 419:857-62; Cao et al. (2002) Science 298:1039-43; Czermin et al. (2002) Cell 111:185-96; Kuzmichev et al. (2002) Genes Dev 16:2893-905; Milne et al. (2002) Mol Cell 10:1107-17; Muller et al. (2002) Cell 111:197-208; および Nakamura et al. (2002) Mol Cell 10:1119-28 を参照。
【０００６】
生化学的および遺伝的研究は、キイロショウジョウバエ（Drosophila）ＰｃＧタンパク質が、少なくとも２種の異なるタンパク質複合体であるポリコーム抑制複合体１（ＰＲＣ１）とＥＳＣ−Ｅ（Ｚ）複合体（ポリコーム抑制複合体２（ｐｒｃ２）としても知られている）中で機能するというデータを提供している（Otte et al. (2003) Curr Opin Genet Dev 13:448-54）。キイロショウジョウバエ（Drosophila）での研究は、ＥＳＣ−Ｅ（Ｚ）／ＥＥＤ−ＥＺＨ２（すなわちＰＲＣ２）複合体が固有のヒストンメチル転移酵素活性を有することを、証明した。異なるグループにより単離された複合体の組成物はわずかに異なるが、これらは一般に、ＥＥＤ、ＥＺＨ２、ＳＵＺ１２、およびＲｂＡｐ４８、またはこれらのキイロショウジョウバエ（Drosophila）ホモログを含む。しかし、ＥＥＤ、ＥＺＨ２、およびＳＵＺ１２のみを含む再構成された複合体は、ヒストンＨ３のリジン２７についてのヒストンメチル転移酵素活性を保持する。米国特許第７，５６３，５８９号。
【０００７】
ＰＲＣ２複合体を構成する種々のタンパク質のうちで、ＥＺＨ２（ゼステホモログ（Zeste Homolog）２のエンハンサー）は触媒性サブユニットである。一方ＥＺＨ２の触媒部位が、トリソラックス群とポリコーム群の両方のメンバーを含むいくつかのクロマチン関連タンパク質中に存在する高度に保存された配列モチーフであるＳＥＴドメイン（Ｓｕ（ｖａｒ）３−９、Ｚｅｓｔｅのエンハンサー、トリソラックスから命名された）内に存在する。ＳＥＴドメインは、Ｈ３−Ｋ７９メチル転移酵素ＤＯＴ１以外のすべての公知のヒストンリジンメチル転移酵素に特徴的である。
【０００８】
Ｈｏｘ遺伝子サイレンス化以外に、ＰＲＣ２介在ヒストンＨ３−Ｋ２７メチル化が、Ｘ不活性化に参加することが証明されている。Plath et al. (2003) Science 300:131-5; Silva et al. (2003) Dev Cell 4:481-95。ＸｉへのＰＲＣ２複合体の動員とヒストンＨ３−Ｋ２７上での以後のトリメチル化は、Ｘ不活性化の初期段階で起き、Ｘｉｓｔ  ＲＮＡに依存する。さらに、ＥＺＨ２とその結合ヒストンＨ３−Ｋ２７メチル転移酵素活性は、多能性の原外胚葉細胞と分化した栄養外胚葉とを区別して印をつけることが見いだされ、多能性の原外胚葉細胞のエピジェネティック修飾パターンの維持におけるＥＺＨ２の役割に一致して、ＥＺＨ２のＣｒｅ介在欠失は、細胞中のヒストンＨ３−Ｋ２７メチル化の喪失を引き起こす。Erhardt et al. (2003) Development 130:4235-48）。さらに、前立腺および乳癌細胞株、および組織の研究により、ＥＺＨ２とＳＵＺ１２のレベルの間の強い相関と、これらの癌の浸潤性が証明され、ＰＲＣ２複合体の機能不全が癌に寄与している可能性があることを示している。Bracken et al. (2003) EMBO J 22:5323-35; Kirmizis et al. (2003) Mol Cancer Ther 2:113-21; Kleer et al. (2003) Proc Natl Acad Sci USA 100:11606-11; Varambally et al. (2002) Nature 419:624-9。
【０００９】
最近、ＥＺＨ２のチロシン６４１体細胞変異（Ｙ６４１Ｃ、Ｙ６４１Ｆ、Ｙ６４１Ｎ、Ｙ６４１Ｓ、およびＹ６４１Ｈ、それぞれＹ６４６Ｃ、Ｙ６４６Ｆ、Ｙ６４６Ｎ、Ｙ６４６Ｓ、Ｙ６４６Ｈとも呼ばれることがある）が、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）とびまん性大Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）の胚中心Ｂ細胞様（ＧＣＢ）サブタイプに関連することが報告された。Morin et al. (2010) Nat Genet 42:181-5。すべての場合に、変異ＥＺＨ２遺伝子の存在はヘテロ接合性であることがわかり、野生型と変異対立遺伝子の発現が、トランスクリプトーム配列決定により測定された変異体試料中で検出された。ＥＺＨ２のすべての変異型が、多タンパク質ＰＲＣ２複合体中に取り込まれるが、生じる複合体は、ペプチド基質のＨ３−Ｋ２７同等残基のメチル化を触媒する能力が欠如している、ことも証明された。従って、ＥＺＨ２のＴｙｒ６４１における疾患関連変化は、ＥＺＨ２触媒性Ｈ３−Ｋ２７メチル化に関して、機能の喪失を引き起こすと結論付けられた。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１０】
発明の概要
一つ態様では、本発明は、以下の式（Ｉ）
【００１１】
【化１】
2014513084.tif 000003
【００１２】
の置換されたベンゼン化合物又はこれらの医薬的に許容される塩若しくはエステルに特徴付けられる。
【００１３】
この式において、
Ｘ１はＮ又はＣＲ１１であり；
Ｘ２はＮ又はＣＲ１３であり；
Ｘ３はＮ又はＣであり、そしてＸ３がＮである場合、Ｒ６は存在せず；
ＺはＮＲ７Ｒ８、ＯＲ７、Ｓ（Ｏ）ａＲ７、又はＣＲ７Ｒ８Ｒ１４であって、ａは０、１、又は２であり；
【００１４】
Ｒ１、Ｒ５、Ｒ９、及びＲ１０の各々は、独立して、Ｈ、又はハロ、ヒドロキシル、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、アミノ、モノ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、４〜１２員のヘテロシクロアルキル、及び５若しくは６員のヘテロアリールからなる群から選択される１又は複数の置換基で任意に置換されるＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４の各々は、独立して、−Ｑ１−Ｔ１であって、ここでＱ１は結合、又はハロ、シアノ、ヒドロキシル若しくはＣ１−Ｃ６アルコキシで任意に置換されるＣ１−Ｃ３アルキルリンカーであり、Ｔ１はＨ、ハロ、ヒドロキシル、ＣＯＯＨ、シアノ、アジド、又はＲＳ１であって、ここでＲＳ１はＣ１−Ｃ３アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、アミノ、モノ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、４〜１２員のヘテロシクロアルキル、又は５若しくは６員のヘテロアリールであり、そしてＲＳ１は、ハロ、ヒドロキシル、オキソ、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、アミノ、モノ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、４〜１２員のヘテロシクロアルキル、及び５若しくは６員のヘテロアリールからなる群から選択される１又は複数の置換基で任意に置換され；
【００１５】
Ｒ６は、Ｈ、ハロ、シアノ、アジド、ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）ｂＲａ、−Ｓ（Ｏ）ｂＮＲａＲｂ、又はＲＳ２であって、ここでＲＳ２はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、又は４〜１２員のヘテロシクロアルキルであり、ｂは０、１、又は２であり、Ｒａ及びＲｂの各々は独立してＨ又はＲＳ３であって、ＲＳ３は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、４〜１２員のヘテロシクロアルキル、又は５若しくは６員のヘテロアリールであり；あるいはＲａ及びＲｂはこれらに結合するＮ原子と一緒に、０又は１個の更なるヘテロ原子を有する４〜１２員のヘテロシクロアルキル環を形成し；そしてＲＳ２、ＲＳ３、並びにＲａ及びＲｂにより形成される４〜１２員のヘテロシクロアルキル環の各々は、１又は複数の−Ｑ２−Ｔ２で任意に置換され、ここでＱ２は、結合、又はハロ、シアノ、ヒドロキシル若しくはＣ１−Ｃ６アルコキシで任意に置換されるＣ１−Ｃ３アルキルリンカーであり、そしてＴ２は、Ｈ、ハロ、シアノ、−ＯＲｃ、−ＮＲｃＲｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−ＮＲｄＣ（Ｏ）Ｒｃ、−ＮＲｄＣ（Ｏ）ＯＲｃ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、又はＲＳ４であって、ここでＲｃ及びＲｄの各々は、独立して、Ｈ又はＲＳ５であって、ＲＳ４及びＲＳ５の各々は独立してＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、４〜１２員のヘテロシクロアルキル、又は５若しくは６員のヘテロアリールであり、あるいはＲｃ及びＲｄはこれらに結合するＮ原子と一緒に、０又は１個の更なるヘテロ原子を有する４〜１２員のヘテロシクロアルキル環を形成し；そしてＲＳ４、ＲＳ５、並びにＲｃ及びＲｄにより形成される４〜１２員のヘテロシクロアルキル環の各々は、１又は複数の−Ｑ３−Ｔ３で任意に置換され、ここでＱ３は、結合、又はハロ、シアノ、ヒドロキシル若しくはＣ１−Ｃ６アルコキシで任意に置換されるＣ１−Ｃ３アルキルリンカーであり、そしてＴ３は、ハロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、４〜１２員のヘテロシクロアルキル、５又は６員のヘテロアリール、ＯＲｅ、ＣＯＯＲｅ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、−ＮＲｅＲｆ、及び−Ｃ（Ｏ）ＮＲｅＲｆからなる群から選択され、Ｒｅ及びＲｆの各々は独立してＨ又はＣ１−Ｃ６アルキルであり、あるいは−Ｑ３−Ｔ３はオキソであり；あるいは−Ｑ２−Ｔ２はオキソであり；
【００１６】
Ｒ７は−Ｑ４−Ｔ４であって、Ｑ４は結合、Ｃ１−Ｃ４アルキルリンカー、又はＣ２−Ｃ４アルケニルリンカーであり、各リンカーは、ハロ、シアノ、ヒドロキシル又はＣ１−Ｃ６アルコキシで任意に置換され、そしてＴ４はＨ、ハロ、シアノ、ＮＲｇＲｈ、−ＯＲｇ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｇ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｇ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｇＲｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｇＯＲｈ、−ＮＲｇＣ（Ｏ）Ｒｈ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｇ、又はＲＳ６であって、ここでＲｇ及びＲｈの各々は独立してＨ又はＲＳ７であり、ＲＳ６及びＲＳ７の各々は独立してＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、４〜１４員のヘテロシクロアルキル、又は５若しくは６員のヘテロアリールであり、そしてＲＳ６及びＲＳ７の各々は、１又は複数の−Ｑ５−Ｔ５で任意に置換され、ここでＱ５は結合、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＮＲｋ、ＮＲｋＣ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、又はＣ１−Ｃ３アルキルリンカーであり、ＲｋはＨ又はＣ１−Ｃ６アルキルであり、そしてＴ５はＨ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、アミノ、モノ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、４〜１２員のヘテロシクロアルキル、５若しくは６員のヘテロアリール、又はＳ（Ｏ）ｑＲｑであって、ここでｑは０、１、又は２であり、ＲｑはＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、４〜１２員のヘテロシクロアルキル、又は５若しくは６員のヘテロアリールであり、そしてＴ５がＨ、ハロ、ヒドロキシル、又はシアノである場合を除き、Ｔ５はハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、アミノ、モノ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、４〜１２員のヘテロシクロアルキル、及び５若しくは６員のヘテロアリールからなる群から選択される１又は複数の置換基で任意に置換され；あるいは−Ｑ５−Ｔ５はオキソであり、
【００１７】
Ｒ８、Ｒ１１、Ｒ１２、及びＲ１３の各々は独立してＨ、ハロ、ヒドロキシル、ＣＯＯＨ、シアノ、ＲＳ８、ＯＲＳ８、又はＣＯＯＲＳ８であって、ここでＲＳ８はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、４〜１２員のヘテロシクロアルキル、アミノ、モノ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、又はジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノであり、そしてＲＳ８は、ハロ、ヒドロキシル、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、アミノ、モノ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、及びジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノからなる群から選択される１又は複数の置換基で任意に置換され；あるいはＲ７及びＲ８はこれらに結合するＮ原子と一緒に、０〜２個の更なるヘテロ原子を有する４〜１２員のヘテロシクロアルキル環を形成し、あるいはＲ７及びＲ８はこれらに結合するＣ原子と一緒に、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、又は１〜３個のヘテロ原子を有する４〜１２員のヘテロシクロアルキル環を形成し、Ｒ７及びＲ８により形成される４〜１２員のヘテロシクロアルキル環、又はＣ３−Ｃ８シクロアルキルの各々は、１又は複数の−Ｑ６−Ｔ６で任意に置換され、ここでＱ６は結合、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＮＲｍ、ＮＲｍＣ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、又はＣ１−Ｃ３アルキルリンカーであり、ＲｍはＨ又はＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｔ６はＨ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、アミノ、モノ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、４〜１２員のヘテロシクロアルキル、５若しくは６員のヘテロアリール、又はＳ（Ｏ）ｐＲｐであって、ここでｐは０、１、又は２であり、ＲｐはＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、４〜１２員のヘテロシクロアルキル、又は５若しくは６員のヘテロアリールであり、Ｔ６がＨ、ハロ、ヒドロキシル、又はシアノである場合を除き、Ｔ６は、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、アミノ、モノ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、４〜１２員のヘテロシクロアルキル、及び５若しくは６員のヘテロアリールからなる群から選択される１又は複数の置換基で任意に置換され；あるいは−Ｑ６−Ｔ６がオキソであり、
【００１８】
Ｒ１４は、存在しないか、Ｈ、又はハロ、ヒドロキシル、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、アミノ、モノ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、４〜１２員のヘテロシクロアルキル、及び５若しくは６員のヘテロアリールからなる群から選択される１又は複数の置換基で任意に置換されるＣ１−Ｃ６アルキルであり；
【００１９】
前記化合物が
Ｎ−（５−（（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）カルバモイル）−２−メチルフェニル）フラン−２−カルボキサミド、
Ｎ，Ｎ’−（５−（（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）カルバモイル）−１，３−フェニレン）ジアセトアミド、
Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−３−ピバルアミドベンズアミド、
３−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−７−スルホンアミド）−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）ベンズアミド、
Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−３，５−ジメトキシベンズアミド、
Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−３，４，５−トリメトキシベンズアミド、
３−アリル−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−４，５−ジメトキシベンズアミド、
４−（２−アミノ−２−オキソエトキシ）−３−クロロ−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−５−メトキシベンズアミド、
３−クロロ−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−４−ヒドロキシ−５−メトキシベンズアミド、又は
３−ブロモ−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−５−メトキシ−４−プロポキシベンズアミド
でないことを条件とする。
【００２０】
別の態様では、本発明は、上記の式（Ｉ）の置換されたベンゼン化合物であって、
Ｘ１はＮ又はＣＲ１１であり；
Ｘ２はＮ又はＣＲ１３であり；
Ｘ３はＮ又はＣであり、そしてＸ３がＮである場合、Ｒ６は存在せず；
ＺはＮＲ７Ｒ８、ＯＲ７、Ｓ（Ｏ）ａＲ７、又はＣＲ７Ｒ８Ｒ１４であって、ａは０、１、又は２であり；
Ｒ１、Ｒ５、Ｒ９、及びＲ１０の各々は、独立して、Ｈ、又はハロ、ヒドロキシル、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、アミノ、モノ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、４〜１２員のヘテロシクロアルキル、及び５若しくは６員のヘテロアリールからなる群から選択される１又は複数の置換基で任意に置換されるＣ１−Ｃ６アルキルであり；
【００２１】
Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４の各々は、独立して、−Ｑ１−Ｔ１であって、ここでＱ１は結合、又はハロ、シアノ、ヒドロキシル若しくはＣ１−Ｃ６アルコキシで任意に置換されるＣ１−Ｃ３アルキルリンカーであり、Ｔ１はＨ、ハロ、ヒドロキシル、ＣＯＯＨ、シアノ、アジド、又はＲＳ１であって、ここでＲＳ１はＣ１−Ｃ３アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、アミノ、モノ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、４〜１２員のヘテロシクロアルキル、又は５若しくは６員のヘテロアリールであり、そしてＲＳ１は、ハロ、ヒドロキシル、オキソ、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、アミノ、モノ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、４〜１２員のヘテロシクロアルキル、及び５若しくは６員のヘテロアリールからなる群から選択される１又は複数の置換基で任意に置換され；
【００２２】
Ｒ６はＨ、ハロ、シアノ、アジド、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）ｂＲａ、−Ｓ（Ｏ）ｂＮＲａＲｂ、又はＲＳ２であって、ここでＲＳ２はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、又は４〜１２員のヘテロシクロアルキルであり、ｂは０、１、又は２であり、Ｒａ及びＲｂの各々は独立してＨ又はＲＳ３であって、ＲＳ３は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、４〜１２員のヘテロシクロアルキル、又は５若しくは６員のヘテロアリールであり；あるいはＲａ及びＲｂはこれらに結合するＮ原子と一緒に、０又は１個の更なるヘテロ原子を有する４〜１２員のヘテロシクロアルキル環を形成し；そしてＲＳ２、ＲＳ３、並びにＲａ及びＲｂにより形成される４〜１２員のヘテロシクロアルキル環の各々は、１又は複数の−Ｑ２−Ｔ２で任意に置換され、ここでＱ２は、結合、又はハロ、シアノ、ヒドロキシル若しくはＣ１−Ｃ６アルコキシで任意に置換されるＣ１−Ｃ３アルキルリンカーであり、そしてＴ２は、Ｈ、ハロ、シアノ、−ＯＲｃ、−ＮＲｃＲｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−ＮＲｄＣ（Ｏ）Ｒｃ、−ＮＲｄＣ（Ｏ）ＯＲｃ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、又はＲＳ４であって、ここでＲｃ及びＲｄの各々は、独立して、Ｈ又はＲＳ５であって、ＲＳ４及びＲＳ５の各々は独立してＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、４〜１２員のヘテロシクロアルキル、又は５若しくは６員のヘテロアリールであり、あるいはＲｃ及びＲｄはこれらに結合するＮ原子と一緒に、０又は１個の更なるヘテロ原子を有する４〜１２員のヘテロシクロアルキル環を形成し；そしてＲＳ４、ＲＳ５、並びにＲｃ及びＲｄにより形成される４〜１２員のヘテロシクロアルキル環の各々は、１又は複数の−Ｑ３−Ｔ３で任意に置換され、ここでＱ３は、結合、又はハロ、シアノ、ヒドロキシル若しくはＣ１−Ｃ６アルコキシで任意に置換されるＣ１−Ｃ３アルキルリンカーであり、そしてＴ３は、ハロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、４〜１２員のヘテロシクロアルキル、５又は６員のヘテロアリール、ＯＲｅ、ＣＯＯＲｅ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、−ＮＲｅＲｆ、及び−Ｃ（Ｏ）ＮＲｅＲｆからなる群から選択され、Ｒｅ及びＲｆの各々は独立してＨ又はＣ１−Ｃ６アルキルであり、あるいは−Ｑ３−Ｔ３はオキソであり；あるいは−Ｑ２−Ｔ２はオキソであり；
【００２３】
Ｒ７は−Ｑ４−Ｔ４であって、Ｑ４は結合、Ｃ１−Ｃ４アルキルリンカー、又はＣ２−Ｃ４アルケニルリンカーであり、各リンカーは、ハロ、シアノ、ヒドロキシル又はＣ１−Ｃ６アルコキシで任意に置換され、そしてＴ４はＨ、ハロ、シアノ、ＮＲｇＲｈ、−ＯＲｇ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｇ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｇ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｇＲｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｇＯＲｈ、−ＮＲｇＣ（Ｏ）Ｒｈ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｇ、又はＲＳ６であって、Ｒｇ及びＲｈの各々は独立してＨ又はＲＳ７であり、ＲＳ６及びＲＳ７の各々は独立してＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、４〜１４員のヘテロシクロアルキル、又は５若しくは６員のヘテロアリールであり、そしてＲＳ６及びＲＳ７の各々は、１又は複数の−Ｑ５−Ｔ５で任意に置換され、ここでＱ５は結合、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＮＲｋ、ＮＲｋＣ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、又はＣ１−Ｃ３アルキルリンカーであり、ＲｋはＨ又はＣ１−Ｃ６アルキルであり、そしてＴ５はＨ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、アミノ、モノ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、４〜１２員のヘテロシクロアルキル、５若しくは６員のヘテロアリール、又はＳ（Ｏ）ｑＲｑであって、ここでｑは０、１、又は２であり、ＲｑはＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、４〜１２員のヘテロシクロアルキル、又は５若しくは６員のヘテロアリールであり、そしてＴ５がＨ、ハロ、ヒドロキシル、又はシアノである場合を除き、Ｔ５はハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、アミノ、モノ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、４〜１２員のヘテロシクロアルキル、及び５若しくは６員のヘテロアリールからなる群から選択される１又は複数の置換基で任意に置換され；あるいは−Ｑ５−Ｔ５はオキソであり；（ｉ）ＺがＮＲ７Ｒ８であるとき、Ｒ７はＣ（Ｏ）Ｒｇ又は−Ｓ（Ｏ）２Ｒｇではなく；（ｉｉ）ＺがＯＲ７であるとき、Ｒ７はＣ１−Ｃ６アルキルではなく；そして（ｉｉｉ）Ｒ７はＨではないことを条件とし；
【００２４】
Ｒ８、Ｒ１１、Ｒ１２、及びＲ１３の各々は独立してＨ、ハロ、ヒドロキシル、ＣＯＯＨ、シアノ、ＲＳ８、ＯＲＳ８、又はＣＯＯＲＳ８であって、ここでＲＳ８はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、４〜１２員のヘテロシクロアルキル、アミノ、モノ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、又はジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノであり、そしてＲＳ８は、ハロ、ヒドロキシル、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、アミノ、モノ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、及びジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノからなる群から選択される１又は複数の置換基で任意に置換され；あるいはＲ７及びＲ８はこれらに結合するＮ原子と一緒に、０〜２個の更なるヘテロ原子を有する４〜１２員のヘテロシクロアルキル環を形成し、あるいはＲ７及びＲ８はこれらに結合するＣ原子と一緒に、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、又は１〜３個のヘテロ原子を有する４〜１２員のヘテロシクロアルキル環を形成し、Ｒ７及びＲ８により形成される４〜１２員のヘテロシクロアルキル環、又はＣ３−Ｃ８シクロアルキルの各々は、１又は複数の−Ｑ６−Ｔ６で任意に置換され、ここでＱ６は結合、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＮＲｍ、ＮＲｍＣ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、又はＣ１−Ｃ３アルキルリンカーであり、ＲｍはＨ又はＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｔ６はＨ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、アミノ、モノ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、４〜１２員のヘテロシクロアルキル、５若しくは６員のヘテロアリール、又はＳ（Ｏ）ｐＲｐであって、ｐは０、１、又は２であり、ＲｐはＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、４〜１２員のヘテロシクロアルキル、又は５若しくは６員のヘテロアリールであり、そしてＴ６がＨ、ハロ、ヒドロキシル、又はシアノである場合を除き、Ｔ６は、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、アミノ、モノ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、４〜１２員のヘテロシクロアルキル、及び５若しくは６員のヘテロアリールからなる群から選択される１又は複数の置換基で任意に置換され；あるいは−Ｑ６−Ｔ６はオキソであり；そして
【００２５】
Ｒ１４は、存在しないか、Ｈ、又はハロ、ヒドロキシル、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、アミノ、モノ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、４〜１２員のヘテロシクロアルキル、及び５若しくは６員のヘテロアリールからなる群から選択される１又は複数の置換基で任意に置換されるＣ１−Ｃ６アルキルである化合物又はこれらの医薬的に許容される塩若しくはエステルに特徴付けられる。
【００２６】
式（Ｉ）の化合物の一つのサブセットとしては、式（Ｉａ）：
【００２７】
【化２】
2014513084.tif 000004
の化合物が挙げられる。
【００２８】
式（Ｉ）の化合物の別のサブセットとしては、式（Ｉｂ）、（Ｉｃ）又は（Ｉｄ）：
【００２９】
【化３】
2014513084.tif 000005
の化合物が挙げられる。
【００３０】
式（Ｉ）の化合物のさらに別のサブセットとしては、式（Ｉｅ）、（ＩＩ）又は（ＩＩＡ）：
【００３１】
【化４】
2014513084.tif 000006
の化合物が挙げられる。
【００３２】
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（ＩＩ）、及び（ＩＩＡ）の化合物は、１又は複数の以下の特徴を含み得る。
Ｘ１は、ＣＲ１１であり、Ｘ２は、ＣＲ１３である。
Ｘ１は、ＣＲ１１であり、Ｘ２は、Ｎである。
Ｘ１は、Ｎであり、Ｘ２は、ＣＲ１３である。
Ｘ１は、Ｎであり、Ｘ２は、Ｎである。
Ｚは、ＮＲ７Ｒ８である。
Ｚは、ＣＲ７Ｒ８Ｒ１４である。
Ｚは、ＯＲ７である。
Ｚは、Ｓ（Ｏ）ａＲ７であって、ここでａは、０、１、又は２である。
Ｚは、ＳＲ７である。
【００３３】
Ｒ６は、ハロ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｈ、又は−Ｃ（Ｏ）Ｒａであって、ここでＲａは、Ｃ１−Ｃ６アルキル又は４〜１２員の（例えば、４〜７員の）ヘテロシクロアルキルである。
【００３４】
Ｒ６は、１又は複数の−Ｑ２−Ｔ２で任意に置換される４〜１２員の（例えば、４〜７員の）ヘテロシクロアルキルであって、ここで−Ｑ２−Ｔ２は、オキソである、あるいはＱ２は、結合であり、そしてＴ２は、１又は複数の−Ｑ３−Ｔ３で任意に置換される、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＯＲｃ、−ＮＲｃＲｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、又は４〜１２員の（例えば、４〜７員の）ヘテロシクロアルキルである。
【００３５】
−Ｑ２−Ｔ２は、Ｈではない。
Ｑ３は、結合又はＣ１−Ｃ３アルキルリンカーであり、Ｔ３は、Ｃ１−Ｃ３アルキル、又はＣＲｅ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、又は−ＮＲｅＲｆからなる群から選択される。
【００３６】
Ｒ６は、ピペリジニル、２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、２，２，６，６−テトラメチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、又はピロリジニルである。
Ｒ６は、Ｆ、Ｂｒ、又はＣｌである。
【００３７】
Ｒ７は、Ｈではない。
Ｒ７は、各々１又は複数の−Ｑ５−Ｔ５で任意に置換される、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル又は４〜１４員の（例えば、４〜７員の）ヘテロシクロアルキルである。
【００３８】
Ｒ７は、各々１又は複数の−Ｑ５−Ｔ５で任意に置換されるピペリジニル、テトラヒドロピラン、テトラヒドロチオピラン、オキセタニル、アゼチジニル、ピロリジニル、１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカニル、１−オキサスピロ［４．５］デカニル、３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−イソベンゾフラン］−３’−オン−４−イル、７’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，５’−フロ［３，４−ｂ］ピリジン］−７’−オン−４−イル、３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−フロ［３，４−ｃ］ピリジン］−３’−オン−４−イル、１−アザスピロ［４．５］デカン−２−オン−８−イル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルである。
【００３９】
Ｔ５は、Ｈ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、又は４〜１２員の（例えば、４〜７員の）ヘテロシクロアルキルである。
【００４０】
Ｑ５は結合であり、そしてＴ５は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、又は４〜１２員の（例えば、４〜７員の）ヘテロシクロアルキルである。
【００４１】
Ｑ５は結合であり、そしてＴ５は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、４〜１２員のヘテロシクロアルキル、５若しくは６員のヘテロアリール、アミノ、モノ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、又はジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノであり、Ｔ５は、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、又はＣ３−Ｃ８シクロアルキルからなる群から選択される１又は複数の置換基で任意に置換される。
【００４２】
Ｑ５はＣＯ、Ｓ（Ｏ）２、又はＮＨＣ（Ｏ）であり；そしてＴ５はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、又は４〜１２員の（例えば、４〜７員の）ヘテロシクロアルキルである。
【００４３】
Ｑ５はＣ１−Ｃ３アルキルリンカーであり、そしてＴ５は、Ｈ又はＣ６−Ｃ１０アリールである。
【００４４】
Ｑ５はＣ１−Ｃ３アルキルリンカーであり、そしてＴ５は、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、４〜１２員の（例えば、４〜７員の）ヘテロシクロアルキル、又はＳ（Ｏ）ｑＲｑである。
【００４５】
Ｒ１１は、Ｈである。
Ｒ７は、各々１の−Ｑ５−Ｔ５で任意に置換される、シクロペンチル又はシクロヘキシルである。
Ｑ５は、ＮＨＣ（Ｏ）であり、そしてＴ５は、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はＣ１−Ｃ６アルコキシである。
Ｒ７は、イソプロピルである。
【００４６】
Ｒ２及びＲ４の各々は、独立して、Ｃ１−Ｃ６アルコキシルで任意に置換されるＣ１−Ｃ３アルキルである。
Ｒ２及びＲ４の各々は、メチルである。
Ｒ１は、Ｈである。
Ｒ１２は、Ｈ、メチル、エチル、エテニル、又はハロである。
Ｒ１２は、メチルである。
Ｒ１２は、エチルである。
Ｒ１２は、エテニルである。
Ｒ８は、Ｈ、メチル、又はエチルである。
Ｒ８は、メチルである。
Ｒ８は、エチルである。
Ｒ８は、エテニル又はプロペニルである。
Ｒ８は、４〜１２員の（例えば、４〜７員の）ヘテロシクロアルキル、例えばピペリジニル又はテトラヒドロピラニルである。
【００４７】
Ｚは、ＮＲ７Ｒ８又はＣＲ７Ｒ８Ｒ１４であって、Ｒ７及びＲ８はこれらに結合する原子と一緒に、１の−Ｑ６−Ｔ６で任意に置換されるピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル、１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカニル、及びシクロヘキセニルから選択される環を形成する。
【００４８】
Ｒ１３は、Ｈ又はメチルである。
Ｒ１３は、Ｈである。
Ｒ３は、Ｈである。
【００４９】
Ｚは、ＮＲ７Ｒ８、又は７、又はＳ（Ｏ）ａＲ７であり；Ｒ１はＨ、又はヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、アミノ、モノ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、及びＣ６−Ｃ１０アリールから選択される１又は複数の置換基で任意に置換されるＣ１−Ｃ６アルキルであり；Ｒ２及びＲ４の各々は独立して−Ｑ１−Ｔ１であって、ここで、Ｑ１は結合、又はハロ及びヒドロキシルから選択される１又は複数の置換基で任意に置換されるＣ１−Ｃ３アルキルリンカーであり、Ｔ１はＨ、ハロ、又はアジドであり；Ｒ３はＨ又はハロであり；Ｒ５はＨ又はＣ１−Ｃ６アルキルであり；Ｒ６はＨ、ハロ、シアノ、アジド、ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）ｂＲａ、又はＲＳ２であって；ここでＲＳ２はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、又は４〜１２員のヘテロシクロアルキルであり、Ｒａ及びＲｂの各々は独立してＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、又は４〜１２員のヘテロシクロアルキルであり；あるいはＲａ及びＲｂはこれらに結合するＮ原子と一緒に、０又は１個の更なるヘテロ原子を有する４〜１２員のヘテロシクロアルキル環を形成し；そしてＲａ、ＲＳ３、並びにＲａ及びＲｂにより形成される４〜１２員のヘテロシクロアルキル環の各々は、１又は複数の−Ｑ２−Ｔ２で任意に置換され；ここでＱ２は、結合又はＣ１−Ｃ３アルキルリンカーであり、そしてＴ２は、Ｈ、ハロ、−ＯＲｃ、−ＮＲｃＲｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、又はＣ１−Ｃ６アルキルであって、ここでＲｃ及びＲｄの各々は、独立して、Ｈ又はＣ１−Ｃ６アルキルであり、あるいはＲｃ及びＲｄはこれらに結合するＮ原子と一緒に、０又は１個の更なるヘテロ原子を有する４〜１２員のヘテロシクロアルキル環を形成し、Ｃ１−Ｃ６アルキルで任意に置換され；Ｒ７は−Ｑ４−Ｔ４であって、ここでＱ４は結合、又はＣ１−Ｃ４アルキルリンカーであり、そしてＴ４はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）−Ｃ３−６シクロアルキル、又は４〜１４員のヘテロシクロアルキルであり、各々は１又は複数の−Ｑ５−Ｔ５で任意に置換され；Ｒ８はＨであるか、ハロ、ヒドロキシル若しくはＣ１−Ｃ６アルコキシルで任意に置換されるＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、又は４〜７員のヘテロシクロアルキルであり；あるいは、Ｒ７及びＲ８はこれらに結合するＮ原子と一緒に、０〜２個の更なるヘテロ原子を有する４〜１２員のヘテロシクロアルキル環を形成し、Ｒ７及びＲ８により形成される４〜１２員のヘテロシクロアルキル環は、１又は複数の−Ｑ３−Ｔ３で任意に置換され；そしてＲ１２はハロであるか、ハロ若しくはＣ２−Ｃ６アルケニルで任意に置換される、Ｃ１−Ｃ６アルコキシル又はＣ１−Ｃ６アルキルである。
【００５０】
Ｒ１はＨ、又はヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシル及びＣ６−Ｃ１０アリールから選択される置換基で１又は複数回任意に置換されるＣ１−Ｃ６アルキルであり；Ｒ７は−Ｑ４−Ｔ４であって、ここでＱ４は結合、又はＣ１−Ｃ４アルキルリンカーであり、そしてＴ４はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ（Ｏ）−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジニル、ピロリジニル、アゼチジニル及びオキセタニルであり、各々はオキソ及び−Ｑ５−Ｔ５から独立して選択される１又は複数の置換基で任意に置換され；Ｒ８は、Ｈ又はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル又はＣ３−Ｃ８シクロアルキルであり；そしてＲ１２は、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル又はＣ１−Ｃ６アルコキシルである。
【００５１】
ＺはＮＲ７Ｒ８又はＳＲ７であり；Ｒ６はＨ、ハロ、シアノ、ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）ｂＲａ、又はＲＳ２であって；ここでＲＳ２はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、又は４〜１２員のヘテロシクロアルキルであり、Ｒａ及びＲｂの各々は独立してＨ又はＣ１−Ｃ６アルキルであり；あるいはＲａ及びＲｂはこれらに結合するＮ原子と一緒に、０又は１個の更なるヘテロ原子を有する４〜１２員のヘテロシクロアルキル環を形成し；そしてＲＳ２、並びにＲａ及びＲｂにより形成される４〜１２員のヘテロシクロアルキル環の各々は、１又は複数の−Ｑ２−Ｔ２で任意に置換され、ここでＱ２は、結合又はＣ１−Ｃ３アルキルリンカーであり、そしてＴ２は、Ｈ、ハロ、−ＯＲｃ、−ＮＲｃＲｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ６アルキル、又はＣ１−Ｃ６アルキルであって、ここでＲｃ及びＲｄの各々は、独立して、Ｈ又はＣ１−Ｃ６アルキルであり、あるいはＲｃ及びＲｄはこれらに結合するＮ原子と一緒に、０又は１個の更なるヘテロ原子及び０又は１個のＣ１−Ｃ６アルキル置換基を有する４〜１２員のヘテロシクロアルキル環を形成し；Ｒ７はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジニル、ピロリジニル、アゼチジニル及びオキセタニルであり、各々オキソ及び−Ｑ５−Ｔ５から独立して選択される１又は複数の置換基で任意に置換され；そしてＲ１２はハロ又はＣ１−Ｃ６アルキルである。
【００５２】
Ｒ２、Ｒ４及びＲ１２は、各々独立してＣ１−Ｃ６アルキルであり、そしてＲ５は、Ｈである。
【００５３】
Ｒ７は、各々１又は複数の−Ｑ５−Ｔ５で置換されるシクロヘキシル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジニル、ピロリジニル、アゼチジニルオキセタニル、１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル、１−オキサスピロ［４．５］デカン−８−イル、３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−イソベンゾフラン］−４−イル、７’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，５’−フロ［３，４−ｂ］ピリジン］−４−イル、３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−フロ［３，４−ｃ］ピリジン］−４−イル、又は１−アザスピロ［４．５］デカン−８−イルである。
【００５４】
Ｚは、１の−Ｑ６−Ｔ６で任意に置換されるピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル、１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル、及びシクロヘキセニルからなる群から選択される。
【００５５】
Ｒ６は、ハロであり、そしてＺは、Ｓ（Ｏ）ａＲ７，であって、ここでａは０、１、又は２であり、そしてＲ７はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル又は４〜７員のヘテロシクロアルキルであり、Ｒ７は１又は複数の−Ｑ５−Ｔ５で任意で置換される。
【００５６】
Ｒ６は、ハロであり、そしてＺは、ＯＲ７であって、ここでＲ７は１又は複数の−Ｑ５−Ｔ５で任意で置換される４〜７員のヘテロシクロアルキルである。
【００５７】
Ｒ６は−Ｓ（Ｏ）ｂＲａ又はアジドであって、ここでｂは０、１、又は２であり、ＲａはＣ１−Ｃ６アルキル又はＣ３−Ｃ８シクロアルキルであり；ＺはＮＲ７Ｒ８であって、ここでＲ７はＣ３−Ｃ８シクロアルキル又は４〜１４員のヘテロシクロアルキルであり、各々１又は複数の−Ｑ５−Ｔ５で任意に置換され；そしてＲ８はＨ又はＣ１−Ｃ６アルキルである。
【００５８】
Ｒ６はハロであり、Ｚは、ＮＲ７Ｒ８又はＣＲ７Ｒ８Ｒ１４であって、ここでＲ７及びＲ８は、これらに結合する原子と一緒に、１〜３個のヘテロ原子を有する４〜１１員のヘテロシクロアルキル環、又はＣ３−Ｃ８シクロアルキルを形成し、各々１又は複数の−Ｑ６−Ｔ６で任意に置換される。
【００５９】
Ｕは、Ｏ、Ｓ、Ｎ−Ｑ５−Ｔ５、又はＣＨ−Ｑ５−Ｔ５である。
ｎは、０、１、又は２である。
Ｒ１２は、Ｃｌ、Ｂｒ、又はメチルである。
１又は複数の−Ｑ５−Ｔ５は、オキソである。
Ｕは、ＣＨ−Ｑ５−Ｔ５であり、そしてｎは０である。
１又は複数の−Ｑ６−Ｔ６は、オキソである。
Ｑ６は、結合又はＣ（Ｏ）であり、そしてＴ６はＣ１−Ｃ６アルキル又はＣ１−Ｃ６アルコキシである。
【００６０】
本発明は、１又は複数の医薬的に許容される担体、及び本明細書に記載されるいずれかの式の化合物である、Ｎ−（５−（（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）カルバモイル）−２−メチルフェニル）フラン−２−カルボキサミド、Ｎ，Ｎ’−（５−（（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）カルバモイル）−１，３−フェニレン）ジアセトアミド、Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−３−ピバルアミドベンズアミド、３−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−７−スルホンアミド）−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）ベンズアミド、Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−３，５−ジメトキシベンズアミド、Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−３，４，５−トリメトキシベンズアミド、３−アリル−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−４，５−ジメトキシベンズアミド、４−（２−アミノ−２−オキソエトキシ）−３−クロロ−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−５−メトキシベンズアミド、３−クロロ−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−４−ヒドロキシ−５−メトキシベンズアミド、及び３−ブロモ−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−５−メトキシ−４−プロポキシベンズアミドから選択される１又は複数の化合物を含む医薬組成物も提供する。
【００６１】
本発明の別の態様は、癌を治療又は予防する方法である。本発明は、本明細書に記載されるいずれかの式の化合物である、Ｎ−（５−（（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）カルバモイル）−２−メチルフェニル）フラン−２−カルボキサミド、Ｎ，Ｎ’−（５−（（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）カルバモイル）−１，３−フェニレン）ジアセトアミド、Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−３−ピバルアミドベンズアミド、３−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−７−スルホンアミド）−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）ベンズアミド、Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−３，５−ジメトキシベンズアミド、Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−３，４，５−トリメトキシベンズアミド、３−アリル−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−４，５−ジメトキシベンズアミド、４−（２−アミノ−２−オキソエトキシ）−３−クロロ−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−５−メトキシベンズアミド、３−クロロ−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−４−ヒドロキシ−５−メトキシベンズアミド、及び３−ブロモ−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−５−メトキシ−４−プロポキシベンズアミドから選択される、治療的有効量の１又は複数の化合物を、これを必要とする患者に投与することを含む。
【００６２】
特に明記しない場合は、治療法の説明は、明細書に記載されているように、上記治療または予防を提供するための化合物の使用と、ならびに上記症状を治療または予防するための医薬を製造するための化合物の使用とを含む。この治療は、ヒトまたは非ヒト動物（げっ歯類および他の疾患モデルを含む）の治療を含む。
【００６３】
例えば、本方法は、異常なＨ３−Ｋ２７メチル化を有する癌を有する対象に、本明細書に記載された式の１種またはそれ以上の治療的有効量の化合物を投与する工程を含み、ここで、この化合物（１つまたはそれ以上）はＥＺＨ２のヒストンメチル転移酵素活性を阻害し、こうして癌を治療する。異常なＨ３−Ｋ２７メチル化の例は、癌細胞クロマチン内のＨ３−Ｋ２７ジメチル化またはトリメチル化の、全体的上昇および／または改変された分布を含んでよい。
【００６４】
例えば癌は、ＥＺＨ２または他のＰＲＣ２サブユニットを過剰発現するか、ＵＴＸのようなＨ３−Ｋ２７デメチラーゼの機能喪失変異を含むか、またはＥＺＨ２活性を上昇させかつミスローカライズし得ることができるＰＨＦ１９／ＰＣＬ３のようなアクセサリータンパク質を過剰発現する癌、からなる群から選択される（例えば、Sneeringer et al. Proc Natl Acad Sci USA 107(49):20980-5, 2010中の文献を参照）。
【００６５】
例えば本方法は、ＥＺＨ２を過剰発現する癌を有する対象に、本明細書に記載された式の１種またはそれ以上の治療的有効量の化合物を投与する工程を含み、ここで、この化合物（１つまたはそれ以上）はＥＺＨ２のヒストンメチル転移酵素活性を阻害し、こうして癌を治療する。
【００６６】
例えば本方法は、Ｈ３−Ｋ２７デメチラーゼＵＴＸ中の機能喪失変異を有する癌を有する対象に、本明細書に記載された式の１種またはそれ以上の治療的有効量の化合物を投与する工程を含み、ここで、この化合物（１つまたはそれ以上）はＥＺＨ２のヒストンメチル転移酵素活性を阻害し、こうして癌を治療する。
【００６７】
例えば本方法は、ＰＨＦ１９／ＰＣＬ３のようなＰＲＣ２のアクセサリー成分を過剰発現する癌を有する対象に、本明細書に記載された式の１種またはそれ以上の治療的有効量の化合物を投与する工程を含み、ここで、この化合物（１つまたはそれ以上）はＥＺＨ２のヒストンメチル転移酵素活性を阻害し、こうして癌を治療する。
【００６８】
さらに別の形態において本発明は、ヒストンＨ３上のリジン２７（Ｈ３−Ｋ２７）のモノ−〜トリ−メチル化を触媒するＰＲＣ２複合体の触媒性サブユニットである、野生型ＥＺＨ２の活性を調節する方法に関する。例えば本発明は、細胞中のＥＺＨ２の活性を阻害する方法に関する。この方法は、インビトロまたはインビボで行うことができる。
【００６９】
さらに別の形態において本発明は、対象において、Ｈ３−Ｋ２７からトリメチル化Ｈ３−Ｋ２７への変換を阻害する方法を特徴とする。本方法は、対象に、ＥＺＨ２のヒストンメチル転移酵素活性を阻害するために、本明細書に記載された式の１種またはそれ以上の治療的有効量の化合物を投与することを特徴とし、従って、対象において、Ｈ３−Ｋ２７からトリメチル化Ｈ３−Ｋ２７への変換を阻害する。
【００７０】
例えば本方法は、ＥＺＨ２のＹ６４１変異体を発現する癌を有する対象に、ＥＺＨ２のヒストンメチル転移酵素活性を阻害するために、本明細書に記載された式の１種またはそれ以上の治療的有効量の化合物を投与する工程を含み、ここで、この化合物（１つまたはそれ以上）はＥＺＨ２のヒストンメチル転移酵素活性を阻害し、こうして癌を治療する。
【００７１】
例えば、癌は、濾胞性リンパ腫および胚中心B細胞様（ＧＣＢ）サブタイプのびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）からなる群から選択される。例えば癌は、リンパ腫、白血病、又は悪性黒色腫である。好ましくはリンパ腫は、非ホジキンリンパ腫、濾胞性リンパ腫、又はびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫である。あるいは白血病は、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病または混合系白血病である。
【００７２】
前癌状態は、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ、以前は前白血病として知られていた）である。
【００７３】
例えば、癌は血液癌である。
【００７４】
例えば本方法は、ＥＺＨ２のＹ６４１変異体を発現する癌を有する対象に、本明細書に記載された式の１種またはそれ以上の治療的有効量の化合物を投与する工程を含み、ここで、この化合物（１つまたはそれ以上）はＥＺＨ２のヒストンメチル転移酵素活性を阻害し、こうして癌を治療する。
【００７５】
例えば本方法は、癌を有する対象からの癌細胞を含む試料中のＥＺＨ２のＹ６４１変異体を検出するためのアッセイを実施する工程を、さらに含む。
【００７６】
さらに別の形態において本発明は、野生型酵素と、ヒストンＨ３上のリジン２７（Ｈ３−Ｋ２７）のモノ〜トリメチル化を触媒するＰＲＣ２複合体の触媒性サブユニットである変異体ヒストンメチル転移酵素ＥＺＨ２の活性を調節する方法に関する。例えば本発明は、細胞中のＥＺＨ２のある変異型の活性を阻害する方法に関する。ＥＺＨ２の変異型は、野生型ＥＺＨ２のチロシン６４１（Ｙ６４１、またはＴｙｒ６４１）の代わりに別のアミノ酸残基の置換を含む。本方法は、細胞に、本明細書に記載された式の１種またはそれ以上の治療的有効量の化合物を接触させることを含む。この方法は、インビトロまたはインビボで実施することができる。
【００７７】
さらに別の形態において本方法は、対象において、Ｈ３−Ｋ２７のトリメチル化Ｈ３−Ｋ２７への変換を阻害する方法を特徴とする。本方法は、ＥＺＨ２のＹ６４１変異体を発現する対象に、ＥＺＨ２のヒストンメチル転移酵素活性を阻害するために、本明細書に記載された式の１種またはそれ以上の治療的有効量の化合物を投与する工程を含み、こうして、対象におけるＨ３−Ｋ２７のトリメチル化Ｈ３−Ｋ２７への変換を阻害する。例えば、阻害されるヒストンメチル転移酵素活性は、ＥＺＨ２のＹ６４１変異体の活性である。例えば、ＥＺＨ２のＹ６４１変異体は、Ｙ６４１Ｃ、Ｙ６４１Ｆ、Ｙ６４１Ｈ、Ｙ６４１Ｎ、およびＹ６４１Ｓからなる群から選択される。
【００７８】
対象におけるＨ３−Ｋ２７のトリメチル化Ｈ３−Ｋ２７への変換を阻害する方法はまた、ＥＺＨ２のＹ６４１変異体を発現する対象に、本明細書に記載された式の化合物から選択される１種またはそれ以上の治療的有効量の化合物を投与する前に、対象からの試料中のＥＺＨ２のＹ６４１変異体を検出するためのアッセイを行うことを含む。例えば、ＥＺＨ２のＹ６４１変異体を検出するためのアッセイを行うことは、ＥＺＨ２のＹ６４１変異体をコードする核酸を検出する、全ゲノム再配列決定または標的領域再配列決定を含む。例えば、ＥＺＨ２のＹ６４１変異体を検出するためのアッセイを行うことは、ＥＺＨ２のＹ６４１変異体に特徴的なポリペプチドまたはそのフラグメントに特異的に結合する抗体を、試料に接触させることを含む。例えば、ＥＺＨ２のＹ６４１変異体を検出するためのアッセイを行うことは、ＥＺＨ２のＹ６４１変異体に特徴的なポリペプチドまたはそのフラグメントをコードする核酸にハイブリダイズする核酸プローブを、試料に高厳密性条件下で接触させることを含む。
【００７９】
さらに本発明はまた、ＥＺＨ２のＹ６４１変異体のインヒビターを特定する方法に関する。この方法は、単離されたＥＺＨ２のＹ６４１変異体を、ヒストン基質、メチル基ドナー、および試験化合物と組合せる工程（ここで、ヒストン基質は、非メチル化Ｈ３−Ｋ２７、モノメチル化Ｈ３−Ｋ２７、ジメチル化Ｈ３−Ｋ２７、およびこれらの任意の組合せからなる群から選択される）と、ヒストン基質中のＨ３−Ｋ２７のメチル化（例えば、トリメチル化Ｈ３−Ｋ２７の生成）を検出するためのアッセイを行う工程とを行い、こうして、試験化合物の存在下でのＨ３−Ｋ２７のメチル化（例えば、トリメチル化Ｈ３−Ｋ２７の生成）が、試験化合物の非存在下でのＨ３−Ｋ２７のメチル化（例えば、トリメチル化Ｈ３−Ｋ２７の生成）より少ない時、試験化合物がＥＺＨ２のＹ６４１変異体のインヒビターとして特定される。
【００８０】
ある態様において、ヒストン基質中のＨ３−Ｋ２７のメチル化を検出するためのアッセイを行うことは、標識されたメチル基の取り込みを測定することを含む。
【００８１】
ある態様において、標識されたメチル基は、同位体で標識されたメチル基である。
【００８２】
ある態様において、ヒストン基質中のＨ３−Ｋ２７のメチル化を検出するためのアッセイを行うことは、トリメチル化Ｈ３−Ｋ２７に特異的に結合抗体を、ヒストン基質に接触させることを含む。
【００８３】
また、ＥＺＨ２のＹ６４１変異体の選択的インヒビターを特定する方法も、本発明の範囲内である。この方法は、単離されたＥＺＨ２のＹ６４１変異体を、ヒストン基質、メチル基ドナー、および試験化合物と組合せて（ここで、ヒストン基質は、モノメチル化Ｈ３−Ｋ２７、ジメチル化Ｈ３−Ｋ２７、およびモノメチル化Ｈ３−Ｋ２７とジメチル化Ｈ３−Ｋ２７の組合せからなる群から選択されるＨ３−Ｋ２７の型を含む）、こうして試験混合物を形成する工程と；単離された野生型ＥＺＨ２を、ヒストン基質、メチル基ドナー、および試験化合物と組合せて、（ここで、ヒストン基質は、モノメチル化Ｈ３−Ｋ２７、ジメチル化Ｈ３−Ｋ２７、およびモノメチル化Ｈ３−Ｋ２７とジメチル化Ｈ３−Ｋ２７の組合せからなる群から選択されるＨ３−Ｋ２７の型を含む）、こうして対照混合物を形成する工程と；試験混合物と対照混合物のそれぞれにおける、ヒストン基質のトリメチル結合を検出するためのアッセイを実施する工程と；（ａ）ＥＺＨ２のＹ６４１変異体と試験化合物によるトリメチル化（Ｍ＋）と（ｂ）試験化合物の無いＥＺＨ２のＹ６４１変異体によるトリメチル化（Ｍ−）との比を算出する工程と；（ｃ）野生型ＥＺＨ２と試験化合物によるトリメチル化（ＷＴ＋）と（ｄ）試験化合物の無い野生型ＥＺＨ２によるトリメチル化（ＷＴ−）との比を算出する工程と；比（ａ）／（ｂ）を比（ｃ）／（ｄ）と比較する工程と；そして、比（ａ）／（ｂ）が比（ｃ）／（ｄ）より小さい時、試験化合物をＥＺＨ２のＹ６４１変異体の選択的インヒビターとして特定する工程とを、含む。
【００８４】
本発明はさらに、本発明の１つ又はそれ以上の化合物による処理のための候補として、対象を特定するための方法を提供する。この方法は、対象からの試料中のＥＺＨ２のＹ６４１変異体を検出するためのアッセイを行う工程と；本発明の１つ又はそれ以上の化合物による処理のための候補として、ＥＺＨ２のＹ６４１変異体を発現する対象を特定する工程（ここで、この化合物はＥＺＨ２のヒストンメチル転移酵素活性を阻害する）とを含む。
【００８５】
さらに別の本発明の形態は、Ｈ３−Ｋ２７のトリメチル化Ｈ３−Ｋ２７への変換を阻害する方法である。この方法は、ＥＺＨ２のＹ６４１変異体に、Ｈ３−Ｋ２７を含むヒストン基質と本発明の化合物の有効量とを接触させ（ここで、この化合物はＥＺＨ２のヒストンメチル転移酵素活性を阻害する）、こうしてＨ３−Ｋ２７のトリメチル化Ｈ３−Ｋ２７への変換を阻害する工程を含む。
【００８６】
さらに本明細書に記載の化合物または方法は、研究（例えば、エピジェネティック酵素を研究する）、および他の治療目的に使用することができる。
【００８７】
特に明記しない場合は、本発明で使用されるすべての技術用語と科学用語は、本発明が属する分野の当業者により通常理解されるものと同じ意味を有する。本明細書における、単数形はまた、特に別の指定がなければ、複数形も含む。本明細書に記載のものと同様または同等の方法や材料が、本発明の実施または試験で使用できるが、適切な方法および材料は以下に記載される。本明細書に記載のすべての刊行物、特許出願、特許、および他の文献は、参照することにより本明細書に組み込まれる。それらに引用されている文献は、請求された発明の先行技術であることを認めるものではない。さらに、材料、方法、および例は、例示のみが目的であり、限定することを意図するものではない。
【００８８】
本発明の他の特徴や利点は、以下の詳細な説明と特許請求の範囲から明らかであろう。
【図面の簡単な説明】
【００８９】
【図１】図１（Ａ）は、対数期細胞増殖の指数的増殖を示す、時間の関数としての細胞数（すなわち細胞の数）の理想的プロットを示す。図１（Ｂ）は、パネル（Ａ）からのデータについての、時間の関数としてのｌｎ（細胞数）の理想的プロットを示す。
【００９０】
【図２】図２は、抗増殖性化合物の存在下での二相性細胞増殖を示すグラフであり、細胞増殖に対する化合物の影響が現れるまでに遅延がある。この化合物は、「影響の開始」と記した時点で細胞増殖に影響を与え始める。黒丸は、化合物で処理されていないビヒクル（または溶媒）対照試料について理想的データを示す。他の記号は、異なる濃度の化合物（すなわち薬物）で処理された細胞についての二相性増殖曲線を示す。
【００９１】
【図３】図３は、（Ａ）細胞静止性化合物と（Ｂ）細胞毒性化合物についての化合物濃度の関数としてのｋｐの再プロットであり、細胞毒性剤についてＬＣＣのグラフによる測定を示している。細胞静止性化合物（パネルＡ）について、ｋｐの値は決してゼロを下回らないことに注意されたい。
【００９２】
【図４】図４は、化合物２２２で２７日間処理したＷＳＵ−ＤＬＣＬ２異種移植片担持マウスの腫瘍増殖を示す図である。
【００９３】
【図５】図５は、化合物２２２又はビヒクルで２７日間処理したマウスからのＷＳＵ−ＤＬＣＬ２腫瘍における、局所的Ｈ３Ｋ２７ｍｅ３メチル化を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００９４】
発明の詳細な説明
本発明は新規の置換されたベンゼン化合物、前記化合物を作製するための合成方法、これらを含む医薬組成物、及び前記化合物の様々な用途を提供する。
【００９５】
１．置換されたベンゼン化合物
本発明は、式（Ｉ）：
【００９６】
【化５】
2014513084.tif 000007
【００９７】
の化合物を提供する。
【００９８】
この式において、
Ｘ１はＮ又はＣＲ１１であり；
Ｘ２はＮ又はＣＲ１３であり；
Ｘ３はＮ又はＣであり、そしてＸ３がＮである場合、Ｒ６は存在せず；
ＺはＮＲ７Ｒ８、ＯＲ７、Ｓ（Ｏ）ａＲ７、又はＣＲ７Ｒ８Ｒ１４であって、ａは０、１、又は２であり；
Ｒ１、Ｒ５、Ｒ９、及びＲ１０の各々は、独立して、Ｈ、又はハロ、ヒドロキシル、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、アミノ、モノ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、４〜１２員のヘテロシクロアルキル、及び５若しくは６員のヘテロアリールからなる群から選択される１又は複数の置換基で任意に置換されるＣ１−Ｃ６アルキルであり；
【００９９】
Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４の各々は、独立して、−Ｑ１−Ｔ１であって、ここでＱ１は結合、又はハロ、シアノ、ヒドロキシル若しくはＣ１−Ｃ６アルコキシで任意に置換されるＣ１−Ｃ３アルキルリンカーであり、Ｔ１はＨ、ハロ、ヒドロキシル、ＣＯＯＨ、シアノ、アジド、又はＲＳ１であって、ここでＲＳ１はＣ１−Ｃ３アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、アミノ、モノ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、４〜１２員のヘテロシクロアルキル、又は５若しくは６員のヘテロアリールであり、そしてＲＳ１は、ハロ、ヒドロキシル、オキソ、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、アミノ、モノ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、４〜１２員のヘテロシクロアルキル、及び５若しくは６員のヘテロアリールからなる群から選択される１又は複数の置換基で任意に置換され；
【０１００】
Ｒ６はＨ、ハロ、シアノ、アジド、ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）ｂＲａ、−Ｓ（Ｏ）ｂＮＲａＲｂ、又はＲＳ２であって、ここでＲＳ２はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、又は４〜１２員のヘテロシクロアルキルであり；ｂは０、１、又は２であり、Ｒａ及びＲｂの各々は独立してＨ又はＲＳ３であって、ＲＳ３は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、４〜１２員のヘテロシクロアルキル、又は５若しくは６員のヘテロアリールであり；あるいはＲａ及びＲｂはこれらに結合するＮ原子と一緒に、０又は１個の更なるヘテロ原子を有する４〜１２員のヘテロシクロアルキル環を形成し；そしてＲＳ２、ＲＳ３、並びにＲａ及びＲｂにより形成される４〜１２員のヘテロシクロアルキル環の各々は、１又は複数の−Ｑ２−Ｔ２で任意に置換され、ここでＱ２は、結合、又はハロ、シアノ、ヒドロキシル、若しくはＣ１−Ｃ６アルコキシで各々任意に置換されるＣ１−Ｃ３アルキルリンカーであり、そしてＴ２は、Ｈ、ハロ、シアノ、−ＯＲｃ、−ＮＲｃＲｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−ＮＲｄＣ（Ｏ）Ｒｃ、−ＮＲｄＣ（Ｏ）ＯＲｃ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、又はＲＳ４であって、ここでＲｃ及びＲｄの各々は、独立して、Ｈ又はＲＳ５であって、ＲＳ４及びＲＳ５の各々は独立してＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、４〜１２員のヘテロシクロアルキル、又は５若しくは６員のヘテロアリールであり、あるいはＲｃ及びＲｄはこれらに結合するＮ原子と一緒に、０又は１個の更なるヘテロ原子を有する４〜１２員のヘテロシクロアルキル環を形成し；そしてＲＳ４、ＲＳ５、並びにＲｃ及びＲｄにより形成される４〜１２員のヘテロシクロアルキル環の各々は、１又は複数の−Ｑ３−Ｔ３で任意に置換され、ここでＱ３は、結合、又はハロ、シアノ、ヒドロキシル若しくはＣ１−Ｃ６アルコキシで任意に置換されるＣ１−Ｃ３アルキルリンカーであり、そしてＴ３は、ハロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、４〜１２員のヘテロシクロアルキル、５又は６員のヘテロアリール、ＯＲｅ、ＣＯＯＲｅ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、−ＮＲｅＲｆ、及び−Ｃ（Ｏ）ＮＲｅＲｆからなる群から選択され、Ｒｅ及びＲｆの各々は独立してＨ又はＣ１−Ｃ６アルキルであり、あるいは−Ｑ３−Ｔ３はオキソであり；あるいは−Ｑ２−Ｔ２はオキソであり；
【０１０１】
Ｒ７は−Ｑ４−Ｔ４であって、Ｑ４は結合、Ｃ１−Ｃ４アルキルリンカー、又はＣ２−Ｃ４アルケニルリンカーであり、各リンカーは、ハロ、シアノ、ヒドロキシル又はＣ１−Ｃ６アルコキシで任意に置換され、そしてＴ４はＨ、ハロ、シアノ、ＮＲｇＲｈ、−ＯＲｇ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｇ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｇ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｇＲｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｇＯＲｈ、−ＮＲｇＣ（Ｏ）Ｒｈ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｇ、又はＲＳ６であって、ここでＲｇ及びＲｈの各々は独立してＨ又はＲＳ７であり、ＲＳ６及びＲＳ７の各々は独立してＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、４〜１２員のヘテロシクロアルキル、又は５若しくは６員のヘテロアリールであり、そしてＲＳ６及びＲＳ７の各々は、１又は複数の−Ｑ５−Ｔ５で任意に置換され、ここでＱ５は結合、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＮＲｋ、ＮＲｋＣ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、又はＣ１−Ｃ３アルキルリンカーであり、ＲｋはＨ又はＣ１−Ｃ６アルキルであり、そしてＴ５はＨ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、アミノ、モノ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、４〜１２員のヘテロシクロアルキル、５若しくは６員のヘテロアリール、又はＳ（Ｏ）ｑＲｑであって、ここでｑは０、１、又は２であり、ＲｑはＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、４〜１２員のヘテロシクロアルキル、又は５若しくは６員のヘテロアリールであり、そしてＴ５がＨ、ハロ、ヒドロキシル、又はシアノである場合を除き、Ｔ５はハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、アミノ、モノ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、４〜１２員のヘテロシクロアルキル、及び５若しくは６員のヘテロアリールからなる群から選択される１又は複数の置換基で任意に置換され；あるいは−Ｑ５−Ｔ５はオキソであり；
【０１０２】
Ｒ８、Ｒ１１、Ｒ１２、及びＲ１３の各々は独立してＨ、ハロ、ヒドロキシル、ＣＯＯＨ、シアノ、ＲＳ８、ＯＲＳ８、又はＣＯＯＲＳ８であって、ここでＲＳ８はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、４〜１２員のヘテロシクロアルキル、アミノ、モノ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、又はジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノであり、そしてＲＳ８は、ハロ、ヒドロキシル、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、アミノ、モノ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、及びジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノからなる群から選択される１又は複数の置換基で任意に置換され；あるいはＲ７及びＲ８はこれらに結合するＮ原子と一緒に、０〜２個の更なるヘテロ原子を有する４〜１２員のヘテロシクロアルキル環を形成し、あるいはＲ７及びＲ８はこれらに結合するＣ原子と一緒に、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、又は１〜３個のヘテロ原子を有する４〜１２員のヘテロシクロアルキル環を形成し、そしてＲ７及びＲ８により形成される４〜１２員のヘテロシクロアルキル環、又はＣ３−Ｃ８シクロアルキルの各々は、１又は複数の−Ｑ６−Ｔ６で任意に置換され、ここでＱ６は結合、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＮＲｍ、ＮＲｍＣ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、又はＣ１−Ｃ３アルキルリンカーであり、ＲｍはＨ又はＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｔ６はＨ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、アミノ、モノ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、４〜１２員のヘテロシクロアルキル、５若しくは６員のヘテロアリール、又はＳ（Ｏ）ｐＲｐであって、ｐは０、１、又は２であり、そしてＲｐはＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、４〜１２員のヘテロシクロアルキル、又は５若しくは６員のヘテロアリールであり、そしてＴ６がＨ、ハロ、ヒドロキシル、又はシアノである場合を除き、Ｔ６は、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、アミノ、モノ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、４〜１２員のヘテロシクロアルキル、及び５若しくは６員のヘテロアリールからなる群から選択される１又は複数の置換基で任意に置換され；あるいは−Ｑ６−Ｔ６はオキソであり；そして
Ｒ１４は、存在しないか、Ｈ、又はハロ、ヒドロキシル、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、アミノ、モノ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、４〜１２員のヘテロシクロアルキル、及び５若しくは６員のヘテロアリールからなる群から選択される１又は複数の置換基で任意に置換されるＣ１−Ｃ６アルキルであり；
【０１０３】
前記化合物は、
Ｎ−（５−（（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）カルバモイル）−２−メチルフェニル）フラン−２−カルボキサミド、
Ｎ，Ｎ’−（５−（（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）カルバモイル）−１，３−フェニレン）ジアセトアミド、
Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−３−ピバルアミドベンズアミド、
３−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−７−スルホンアミド）−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）ベンズアミド、
Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−３，５−ジメトキシベンズアミド、
Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−３，４，５−トリメトキシベンズアミド、
３−アリル−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−４，５−ジメトキシベンズアミド、
４−（２−アミノ−２−オキソエトキシ）−３−クロロ−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−５−メトキシベンズアミド、
３−クロロ−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−４−ヒドロキシ−５−メトキシベンズアミド、又は
３−ブロモ−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−５−メトキシ−４−プロポキシベンズアミド
でないことを条件とする。
【０１０４】
例えば、Ｘ１は、ＣＲ１１であり、そしてＸ２は、ＣＲ１３である。
例えば、Ｘ１は、ＣＲ１１であり、そしてＸ２は、Ｎである。
例えば、Ｘ１は、Ｎであり、そしてＸ２は、ＣＲ１３である。
例えば、Ｘ１は、Ｎであり、そしてＸ２は、Ｎである。
例えば、Ｘ３は、Ｃである。
例えば、Ｘ３は、Ｎであり、そしてＲ６は、存在しない。
例えば、Ｚは、ＮＲ７Ｒ８である。
例えば、Ｚは、ＣＲ７Ｒ８Ｒ１４である。
例えば、Ｚは、ＯＲ７である。
.
【０１０５】
例えば、Ｚは、Ｓ（Ｏ）ａＲ７であって、ここでａは、０、１、又は２である。
例えば、Ｚは、ＳＲ７である。
例えば、Ｒ６は、Ｈである。
例えば、Ｒ６は、ハロ（例えば、フッ素、塩素、臭素、及びヨウ素）である。
例えば、Ｒ６は、１又は複数の−Ｑ２−Ｔ２で任意に置換されるＣ１−Ｃ３アルキルである。
例えば、Ｒ６は、ＣＦ３である。
例えば、Ｒ６は、各々１又は複数の−Ｑ２−Ｔ２で任意に置換されるＣ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、又はＣ３−Ｃ６シクロアルキルである。
例えば、Ｒ６は、エテニルである。
例えば、Ｒ６は、エチニルである。
【０１０６】
例えば、Ｒ６は、１又は複数の−Ｑ２−Ｔ２で置換されたエチニルであって、ここでＱ２は、結合又はＣ１−Ｃ３アルキルリンカーであり、Ｔ２は、１又は複数の−Ｑ３−Ｔ３で任意に置換される、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、又は４〜７員のヘテロシクロアルキル（例えば、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、トリアゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラニル、１，４−ジアゼパニル、１，４−オキサゼパニル、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、及びモルホリニル等）である。
例えば、Ｒ６は、アジドである。
例えば、Ｒ６は、シアノである。
例えば、Ｒ６は、Ｃ（Ｏ）Ｈである。
例えば、Ｒ６は、ＯＲａ又は−Ｃ（Ｏ）Ｒａである。
【０１０７】
例えば、Ｒａは、Ｃ１−Ｃ６アルキル又は４〜７員のヘテロシクロアルキル（例えば、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、トリアゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラニル、１，４−ジアゼパニル、１，４−オキサゼパニル、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタニル、２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタニル、及びモルホリニル等）であり、これは１又は複数の−Ｑ２−Ｔ２で任意に置換される。
【０１０８】
例えば、Ｒ６は、１又は複数の−Ｑ２−Ｔ２で任意に置換される４〜７員のヘテロシクロアルキル（例えば、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、トリアゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラニル、１，４−ジアゼパニル、１，４−オキサゼパニル、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタニル、２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタニル、及びモルホリニル等）である。
【０１０９】
例えば、Ｒ６は、各々１又は複数の−Ｑ２−Ｔ２で任意に置換される、ピペリジニル、２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、２，２，６，６−テトラメチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、又はピロリジニルである。
【０１１０】
例えば、Ｒ６は、１又は複数の−Ｑ２−Ｔ２で任意に置換される４〜７員のヘテロシクロアルキルであって、そして−Ｑ２−Ｔ２は、オキソであり、あるいはＱ２は、結合であり、そしてＴ２は、−ＯＲｃ、−ＮＲｃＲｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、又は４〜７員のヘテロシクロアルキルであり、これらの各々は、Ｒｃ又はＲｄが、Ｈでない場合、１又は複数の−Ｑ３−Ｔ３で任意に置換される。
【０１１１】
例えば、Ｒ６は、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、又は−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂである。
【０１１２】
例えば、Ｒａ及びＲｂの各々は、独立してＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はＣ３−Ｃ８シクロアルキルであり、１又は複数の−Ｑ２−Ｔ２で任意に置換される。
【０１１３】
例えば、Ｒａ及びＲｂのうちの一つは、Ｈである。
【０１１４】
例えば、Ｒａ及びＲｂはこれらに結合するＮ原子と一緒に、０又は１個の更なるヘテロ原子を有する４〜７員のヘテロシクロアルキル環（例えば、アゼチジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、トリアゾリジニル、ピペリジニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、ピペラジニル、１，４−ジアゼパニル、１，４−オキサゼパニル、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタニル、２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタニル、及びモルホリニル等）を形成し、前記環は、１又は複数の−Ｑ２−Ｔ２で任意に置換される。
【０１１５】
例えば、−Ｑ２−Ｔ２は、Ｈでない。
【０１１６】
例えば、−Ｑ２−Ｔ２は、オキソである。
【０１１７】
例えば、Ｑ２は、結合である。
【０１１８】
例えば、Ｑ２は、未置換のＣ１−Ｃ３アルキルリンカーである。
【０１１９】
例えば、Ｔ２は、各々１又は複数の−Ｑ３−Ｔ３で任意に置換される、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はＣ６−Ｃ１０アリールである。
【０１２０】
例えば、Ｔ２は、未置換若しくは置換された直鎖のＣ１−Ｃ６、又は分岐鎖のＣ３−Ｃ６アルキルであり、限定することなく、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｓ−ペンチル及びｎ−ヘキシルが挙げられる。
【０１２１】
例えば、Ｔ２は、フェニルである。
【０１２２】
例えば、Ｔ２は、ハロ（例えば、フッ素、塩素、臭素、及びヨウ素）である。
【０１２３】
例えば、Ｔ２は、１又は複数の−Ｑ３−Ｔ３で任意に置換される４〜７員のヘテロシクロアルキル（例えば、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、トリアゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラニル、１，４−ジアゼパニル、１，４−オキサゼパニル、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタニル、２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタニル、及びモルホリニル等）である。
【０１２４】
例えば、Ｔ２は、−ＯＲｃ、−ＮＲｃＲｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、又は−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃである。
【０１２５】
例えば、Ｒｃは、Ｃ１−Ｃ６アルキル又は４〜７員のヘテロシクロアルキル（例えば、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、トリアゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラニル、１，４−ジアゼパニル、１，４−オキサゼパニル、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタニル、２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタニル、及びモルホリニル等）であり、これは１又は複数の−Ｑ３−Ｔ３で任意に置換される。
【０１２６】
例えば、Ｒｃ及びＲｄの各々は、独立して、Ｈ、又は１若しくは複数の−Ｑ３−Ｔ３で任意に置換されるＣ１−Ｃ６アルキルである。
【０１２７】
例えば、Ｒｃは、Ｈである。
【０１２８】
例えば、Ｒｄは、Ｈである。
【０１２９】
例えば、Ｒｃ及びＲｄはこれらに結合するＮ原子と一緒に、０又は１個の更なるヘテロ原子を有する４〜７員のヘテロシクロアルキル環（例えば、アゼチジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、トリアゾリジニル、ピペリジニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、ピペラジニル、１，４−ジアゼパニル、１，４−オキサゼパニル、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタニル、２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタニル、及びモルホリニル等）を形成し、前記環は、１又は複数の−Ｑ３−Ｔ３で任意に置換される。
【０１３０】
例えば、Ｑ２は、結合であり、Ｔ２は、−ＯＲｃ、−ＮＲｃＲｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、又は４〜７員のヘテロシクロアルキルであり、Ｒｃ又はＲｄが、Ｈでない場合、これらの各々は、１又は複数の−Ｑ３−Ｔ３で任意に置換される。
【０１３１】
例えば、−Ｑ３−Ｔ３は、オキソである。
【０１３２】
例えば、Ｔ２は、４〜７員のヘテロシクロアルキル又はＣ３−Ｃ８シクロアルキルであり、そして１又は複数の−Ｑ３−Ｔ３は、オキソである。
【０１３３】
例えば、Ｑ３は、結合、又は未置換若しくは置換されたＣ１−Ｃ３アルキルリンカーである。
【０１３４】
例えば、Ｔ３は、Ｈ、ハロ、４〜７員のヘテロシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキル、又はＯＲｅ、ＣＯＯＲｅ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、−ＮＲｅＲｆ、又は−Ｃ（Ｏ）ＮＲｅＲｆである。
【０１３５】
例えば、Ｒｄ及びＲｅのうちの一つは、Ｈである。
【０１３６】
例えば、Ｑ３は、結合又はＣ１−Ｃ３アルキルリンカーであり、Ｔ３は、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ハロ、ＯＲｅ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、−ＮＲｅＲｆ、及び−Ｃ（Ｏ）ＮＲｅＲｆからなる群から選択される。
【０１３７】
例えば、Ｑ３は、結合又はＣ１−Ｃ３アルキルリンカーであり、Ｔ３は、Ｃ１−Ｃ３アルキル、又はＯＲｅ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、又は−ＮＲｅＲｆからなる群から選択される。
【０１３８】
例えば、Ｒｅは、Ｈである。
【０１３９】
例えば、Ｒｆは、Ｈである。
【０１４０】
例えば、Ｒ７は、Ｈではない。
【０１４１】
例えば、Ｒ７は、−Ｃ（Ｏ）Ｒｇである。
【０１４２】
例えば、Ｒ７は、−Ｃ（Ｏ）Ｒｇであって、ここでＲｇは、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、又は４〜７員のヘテロシクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルである。
【０１４３】
例えば、Ｒ７は、１又は複数の−Ｑ５−Ｔ５で置換されたＣ６−Ｃ１０アリールである。
【０１４４】
例えば、Ｒ７は、１又は複数の−Ｑ５−Ｔ５で任意に置換されたフェニルである。
【０１４５】
例えば、Ｒ７は、１又は複数の−Ｑ５−Ｔ５で任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである。
【０１４６】
例えば、Ｒ７は、１又は複数の−Ｑ５−Ｔ５で任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキルである。
【０１４７】
例えば、Ｒ７は、１又は複数の−Ｑ５−Ｔ５で任意に置換される、４〜７員のヘテロシクロアルキル（例えば、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、トリアゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラニル、１，４−ジアゼパニル、１，４−オキサゼパニル、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタニル、２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタニル、及びモルホリニル等）である。
【０１４８】
例えば、Ｒ７は、各々１又は複数の−Ｑ５−Ｔ５で任意に置換される、８〜１４員のヘテロシクロアルキル、例えば１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカニル（例えば、１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）、１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカニル（例えば、１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）、１−オキサスピロ［４．５］デカニル（例えば、１−オキサスピロ［４．５］デカン−８−イル又は１−オキサスピロ［４．５］デカン−２−オン−８−イル）、１−アザスピロ［４．５］デカニル（例えば、１−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル又は１−アザスピロ［４．５］デカン−２−オン−８−イル）、３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−イソベンゾフラン］−イル（例えば、３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−イソベンゾフラン］−４−イル又は３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−イソベンゾフラン］−３’−オン−４−イル）、７’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，５’−フロ［３，４−ｂ］ピリジン］−イル（例えば、７’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，５’−フロ［３，４−ｂ］ピリジン］−４−イル又は７’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，５’−フロ［３，４−ｂ］ピリジン］−７’−オン−４−イル）、又は３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−フロ［３，４−ｃ］ピリジン］−イル（例えば、３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−フロ［３，４−ｃ］ピリジン］−４−イル又は３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−フロ［３，４−ｃ］ピリジン］−３’−オン−４−イル）である。
【０１４９】
例えば、Ｒ７は、各々１又は複数の−Ｑ５−Ｔ５で任意に置換される、５〜６員のヘテロシクロアルキルである。
【０１５０】
例えば、Ｒ７は、イソプロピルである。
【０１５１】
例えば、Ｒ７は、各々１つの−Ｑ５−Ｔ５で任意に置換される、ピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラン、シクロペンチル、又はシクロヘキシル、シクロヘプチルである。
【０１５２】
例えば、Ｒ７は、各々１つの−Ｑ５−Ｔ５で任意に置換される、シクロペンチル又はシクロヘキシルである。
【０１５３】
例えば、Ｑ５は、ＮＨＣ（Ｏ）であり、そしてＴ５は、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はＣ１−Ｃ６アルコキシである。
【０１５４】
例えば、−Ｑ５−Ｔ５は、オキソである。
【０１５５】
例えば、Ｔ４は、４〜７員のヘテロシクロアルキル又はＣ３−Ｃ８シクロアルキル又はＣ６−Ｃ１０アリールであり、１又は複数の−Ｑ５−Ｔ５はオキソである。
【０１５６】
例えば、Ｒ７は、１−オキシド−テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラニル又は１，１−ジオキシド−テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラニルである。
【０１５７】
例えば、Ｒ７は、シクロヘキサノニル、例えば、シクロヘキサノン−４−イルである。
【０１５８】
例えば、Ｔ５は、Ｈ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、又は４〜７員のヘテロシクロアルキルである。
【０１５９】
例えば、Ｑ５は、結合であり、そしてＴ５は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、又は４〜７員のヘテロシクロアルキルである。
【０１６０】
例えば、Ｑ５は、結合であり、そしてＴ５は、５若しくは６員のヘテロアリール、アミノ、モノ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノであり、Ｔ５は、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、又はＣ３−Ｃ８シクロアルキルからなる群から選択される１又は複数の置換基で任意に置換される。
【０１６１】
例えば、Ｑ５は、ＣＯ、Ｓ（Ｏ）２、又はＮＨＣ（Ｏ）であり；そしてＴ５は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、又は４〜７員のヘテロシクロアルキルである。
【０１６２】
例えば、Ｔ５は、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、アミノ、モノ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、又はＣ３−Ｃ８シクロアルキルで各々任意に置換される、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はＣ１−Ｃ６アルコキシルである。
【０１６３】
例えば、Ｑ５は、Ｃ１−Ｃ３アルキルリンカーであり、そしてＴ５は、Ｈ又はＣ６−Ｃ１０アリールである。
【０１６４】
例えば、Ｑ５は、Ｃ１−Ｃ３アルキルリンカーであり、そしてＴ５は、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、４〜７員のヘテロシクロアルキル、又はＳ（Ｏ）ｑＲｑである。
【０１６５】
例えば、Ｒ６は、ハロ（例えば、フッ素、塩素、臭素、及びヨウ素）であり、そしてＺは、Ｓ（Ｏ）ａＲ７であって、ここでａは、０、１、又は２であり、そしてＲ７は、Ｃ１−Ｃ６アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、又はｔ−ブチル）、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル（例えば、シクロペンチル、シクロヘキシル、又はシクロヘプチル）又は４〜１４員のヘテロシクロアルキル（例えば、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、トリアゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラニル、１，４−ジアゼパニル、１，４−オキサゼパニル、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、モルホリニル、１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカニル、１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカニル、１−オキサスピロ［４．５］デカニル、１−アザスピロ［４．５］デカニル、３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−イソベンゾフラン］−イル、７’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，５’−フロ［３，４−ｂ］ピリジン］−イル、又は３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−フロ［３，４−ｃ］ピリジン］−イル等）であり、そしてＲ７は、１又は複数の−Ｑ５−Ｔ５で任意に置換される。
【０１６６】
例えば、Ｒ６は、ハロ（例えば、フッ素、塩素、臭素、及びヨウ素）であり、そしてＺは、ＯＲ７であって、ここでＲ７は、４〜１４員のヘテロシクロアルキル（例えば、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、トリアゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラニル、１，４−ジアゼパニル、１，４−オキサゼパニル、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、モルホリニル、１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカニル、１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカニル、１−オキサスピロ［４．５］デカニル、１−アザスピロ［４．５］デカニル、３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−イソベンゾフラン］−イル、７’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，５’−フロ［３，４−ｂ］ピリジン］−イル、又は３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−フロ［３，４−ｃ］ピリジン］−イル等）であり、そしてＲ７は、１又は複数の−Ｑ５−Ｔ５で任意に置換される。
【０１６７】
例えば、Ｒ１１は、Ｈである。
【０１６８】
例えば、Ｒ２及びＲ４の各々は、独立して、Ｈ、又はアミノ、アジド、ハロ、モノ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、又はＣ６−Ｃ１０アリールで任意に置換されるＣ１−Ｃ６アルキルである。
【０１６９】
例えば、Ｒ２及びＲ４の各々は、独立して、Ｃ１−Ｃ６アルコキシルで任意に置換される、Ｃ１−Ｃ３アルキルである。
【０１７０】
例えば、Ｒ２及びＲ４の各々は、メチルである。
【０１７１】
例えば、Ｒ１は、Ｈである。
【０１７２】
例えば、Ｒ１は、アジド、ハロ、アミノ、モノ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、又はＣ６−Ｃ１０アリールで任意に置換されるＣ１−Ｃ６アルキルである。
【０１７３】
例えば、Ｒ１２は、Ｈ、メチル、エチル、エテニル、又はハロである。
【０１７４】
例えば、Ｒ１２は、メチルである。
【０１７５】
例えば、Ｒ１２は、エチル又はプロペニルである。
【０１７６】
例えば、Ｒ１２は、メトキシルである。
【０１７７】
例えば、Ｒ１２は、エテニルである。
【０１７８】
例えば、Ｒ８は、Ｈ、メチル、エチル、又はエテニルである。
【０１７９】
例えば、Ｒ８は、メチルである。
【０１８０】
例えば、Ｒ８は、エチルである。
【０１８１】
例えば、Ｒ８は、プロピルである。
【０１８２】
例えば、Ｒ８は、エテニル又はプロペニルである。
【０１８３】
例えば、Ｒ８は、ハロ（例えば、Ｆ、Ｃｌ、又はＢｒ）、ヒドロキシル、又はＣ１−Ｃ６アルコキシルからなる群から選択される１又は複数の置換基で置換されるＣ１−Ｃ６アルキルである。
【０１８４】
例えば、Ｒ８は、４〜７員の任意に置換されるヘテロシクロアルキル（例えば、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、トリアゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラニル、１，４−ジアゼパニル、１，４−オキサゼパニル、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタニル、２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタニル、及びモルホリニル等）である。
【０１８５】
例えば、Ｒ８は、ピペリジニルである。
【０１８６】
例えば、Ｒ８は、４〜７員の任意に置換されるヘテロシクロアルキルであり、そしてＲ７は−Ｑ４−Ｔ４であって、ここでＱ４は、結合又はＣ１−Ｃ４アルキルリンカーであり、そしてＴ４は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル又は４〜７員のヘテロシクロアルキルである。
【０１８７】
例えば、Ｚは、ＮＲ７Ｒ８又はＣＲ７Ｒ８Ｒ１４であって、ここでＲ７及びＲ８はこれらに結合する原子と一緒に、１〜３個のヘテロ原子を有する４〜１１員のヘテロシクロアルキル環（例えば、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、トリアゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラニル、１，４−ジアゼパニル、１，４−オキサゼパニル、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタニル、２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタニル、モルホリニル、１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカニル等）又はＣ３−Ｃ８シクロアルキルを形成し、各々１又は複数の−Ｑ６−Ｔ６で任意に置換される。
【０１８８】
例えば、Ｒ７及びＲ８により形成される前記環は、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカニル、及びシクロヘキセニルからなる群から選択され、各々１つの−Ｑ６−Ｔ６で任意に置換される。
【０１８９】
例えば、Ｚは、１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル、ピロリジン−２，５−ジオン−１−イル、又はピペリジン−２，６−ジオン−１−イルである。
【０１９０】
例えば、１又は複数の−Ｑ６−Ｔ６は、オキソである。
【０１９１】
例えば、Ｔ６は、Ｈ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、又は４〜７員のヘテロシクロアルキルである。
【０１９２】
例えば、Ｑ６は、結合であり、そしてＴ６は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、又は４〜７員のヘテロシクロアルキルである。
【０１９３】
例えば、Ｑ６は、ＣＯ、Ｓ（Ｏ）２、又はＮＨＣ（Ｏ）であり；そしてＴ６は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、又は４〜７員のヘテロシクロアルキルである。
【０１９４】
例えば、Ｔ６は、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、アミノ、モノ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ若しくはＣ３−Ｃ８シクロアルキルで任意に置換される、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はＣ１−Ｃ６アルコキシルである。
【０１９５】
例えば、Ｑ６は、Ｃ１−Ｃ３アルキルリンカーであり、そしてＴ６は、Ｈ又はＣ６−Ｃ１０アリールである。
【０１９６】
例えば、Ｑ６は、Ｃ１−Ｃ３アルキルリンカーであり、そしてＴ６は、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、４〜７員のヘテロシクロアルキル、又はＳ（Ｏ）ｐＲｐである。
【０１９７】
例えば、Ｒｐ及びＲｑの各々は、独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキルである。
【０１９８】
例えば、Ｒ６は、−Ｓ（Ｏ）ｂＲａ又はアジドであって、ｂは、０、１、又は２であり、そしてＲａは、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はＣ３−Ｃ８シクロアルキルであり；そしてＺは、ＮＲ７Ｒ８であって、Ｒ７は、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル（例えば、シクロペンチル、シクロヘキシル、又はシクロヘプチル）又は４〜１４員のヘテロシクロアルキル（例えば、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、トリアゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラニル、１，４−ジアゼパニル、１，４−オキサゼパニル、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、モルホリニル、１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカニル、１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカニル、１−オキサスピロ［４．５］デカニル、１−アザスピロ［４．５］デカニル、３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−イソベンゾフラン］−イル、７’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，５’−フロ［３，４−ｂ］ピリジン］−イル、又は３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−フロ［３，４−ｃ］ピリジン］−イル等）であり、各々１又は複数の−Ｑ５−Ｔ５で任意に置換され；そしてＲ８は、Ｈ又はＣ１−Ｃ６アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、又はｔ−ブチル）である。
【０１９９】
例えば、Ｒ６は、ハロ（例えば、フッ素、塩素、臭素、及びヨウ素）であり、そしてＺは、ＮＲ７Ｒ８又はＣＲ７Ｒ８Ｒ１４であって、ここでＲ７及びＲ８はこれらに結合する原子と一緒に、１〜３個のヘテロ原子を有する４〜１１員のヘテロシクロアルキル環（例えば、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、トリアゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラニル、１，４−ジアゼパニル、１，４−オキサゼパニル、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、モルホリニル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタニル、２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタニル、１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカニル、１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル、ピロリジン−２，５−ジオン−１−イル、ピペリジン−２，６−ジオン−１−イル等）又はＣ３−Ｃ８シクロアルキルを形成し、各々１又は複数の−Ｑ６−Ｔ６で任意に置換される。
【０２００】
例えば、Ｒ１３は、Ｈ又はメチルである。
【０２０１】
例えば、Ｒ１３は、Ｈである。
【０２０２】
例えば、Ｒ３は、Ｈである。
【０２０３】
例えば、Ｒ５、Ｒ９、及びＲ１０の各々は、Ｈである。
【０２０４】
別の態様では、本発明は、上記の式（Ｉ）の置換されたベンゼン化合物であって、ここで
Ｘ１はＮ又はＣＲ１１であり；
Ｘ２はＮ又はＣＲ１３であり；
Ｘ３はＮ又はＣであり、そしてＸ３がＮである場合、Ｒ６は存在せず；
ＺはＮＲ７Ｒ８、ＯＲ７、Ｓ（Ｏ）ａＲ７、又はＣＲ７Ｒ８Ｒ１４であって、ここでａは０、１、又は２であり；
Ｒ１、Ｒ５、Ｒ９、及びＲ１０の各々は、独立して、Ｈ、又はハロ、ヒドロキシル、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、アミノ、モノ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、４〜１２員のヘテロシクロアルキル、及び５若しくは６員のヘテロアリールからなる群から選択される１又は複数の置換基で任意に置換されるＣ１−Ｃ６アルキルであり；
【０２０５】
Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４の各々は、独立して、−Ｑ１−Ｔ１であって、ここでＱ１は結合、又はハロ、シアノ、ヒドロキシル若しくはＣ１−Ｃ６アルコキシで任意に置換されるＣ１−Ｃ３アルキルリンカーであり、そしてＴ１はＨ、ハロ、ヒドロキシル、ＣＯＯＨ、シアノ、アジド、又はＲＳ１であって、ここでＲＳ１はＣ１−Ｃ３アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、アミノ、モノ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、４〜１２員のヘテロシクロアルキル、又は５若しくは６員のヘテロアリールであり、そしてＲＳ１は、ハロ、ヒドロキシル、オキソ、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、アミノ、モノ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、４〜１２員のヘテロシクロアルキル、及び５若しくは６員のヘテロアリールからなる群から選択される１又は複数の置換基で任意に置換され；
【０２０６】
Ｒ６はＨ、ハロ、シアノ、アジド、ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）ｂＲａ、−Ｓ（Ｏ）ｂＮＲａＲｂ、又はＲＳ２であって、ここでＲＳ２はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、又は４〜１２員のヘテロシクロアルキルであり、ｂは０、１、又は２であり、Ｒａ及びＲｂの各々は独立してＨ又はＲＳ３であって、ＲＳ３は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、４〜１２員のヘテロシクロアルキル、又は５若しくは６員のヘテロアリールであり；あるいはＲａ及びＲｂはこれらに結合するＮ原子と一緒に、０又は１個の更なるヘテロ原子を有する４〜１２員のヘテロシクロアルキル環を形成し；そしてＲＳ２、ＲＳ３、並びにＲａ及びＲｂにより形成される４〜１２員のヘテロシクロアルキル環の各々は、１又は複数の−Ｑ２−Ｔ２で任意に置換され、ここでＱ２は、結合、又はハロ、シアノ、ヒドロキシル若しくはＣ１−Ｃ６アルコキシで任意に置換されるＣ１−Ｃ３アルキルリンカーであり、そしてＴ２は、Ｈ、ハロ、シアノ、−ＯＲｃ、−ＮＲｃＲｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−ＮＲｄＣ（Ｏ）Ｒｃ、−ＮＲｄＣ（Ｏ）ＯＲｃ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、又はＲＳ４であって、ここでＲｃ及びＲｄの各々は、独立して、Ｈ又はＲＳ５であって、ＲＳ４及びＲＳ５の各々は独立してＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、４〜１２員のヘテロシクロアルキル、又は５若しくは６員のヘテロアリールであり、あるいはＲｃ及びＲｄはこれらに結合するＮ原子と一緒に、０又は１個の更なるヘテロ原子を有する４〜１２員のヘテロシクロアルキル環を形成し；そしてＲＳ４、ＲＳ５、並びにＲｃ及びＲｄにより形成される４〜１２員のヘテロシクロアルキル環の各々は、１又は複数の−Ｑ３−Ｔ３で任意に置換され、ここでＱ３は、結合、又はハロ、シアノ、ヒドロキシル若しくはＣ１−Ｃ６アルコキシで任意に置換されるＣ１−Ｃ３アルキルリンカーであり、そしてＴ３は、ハロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、４〜１２員のヘテロシクロアルキル、５又は６員のヘテロアリール、ＯＲｅ、ＣＯＯＲｅ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、−ＮＲｅＲｆ、及び−Ｃ（Ｏ）ＮＲｅＲｆからなる群から選択され、Ｒｅ及びＲｆの各々は独立してＨ又はＣ１−Ｃ６アルキルであり、あるいは−Ｑ３−Ｔ３はオキソであり；あるいは−Ｑ２−Ｔ２はオキソであり；
【０２０７】
Ｒ７は−Ｑ４−Ｔ４であって、Ｑ４は結合、Ｃ１−Ｃ４アルキルリンカー、又はＣ２−Ｃ４アルケニルリンカーであり、各リンカーは、ハロ、シアノ、ヒドロキシル又はＣ１−Ｃ６アルコキシで任意に置換され、そしてＴ４はＨ、ハロ、シアノ、ＮＲｇＲｈ、−ＯＲｇ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｇ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｇ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｇＲｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｇＯＲｈ、−ＮＲｇＣ（Ｏ）Ｒｈ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｇ、又はＲＳ６であって、ここでＲｇ及びＲｈの各々は独立してＨ又はＲＳ７であり、ＲＳ６及びＲＳ７の各々は独立してＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、４〜１２員のヘテロシクロアルキル、又は５若しくは６員のヘテロアリールであり、そしてＲＳ６及びＲＳ７の各々は、１又は複数の−Ｑ５−Ｔ５で任意に置換され、ここでＱ５は結合、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＮＲｋ、ＮＲｋＣ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、又はＣ１−Ｃ３アルキルリンカーであり、ＲｋはＨ又はＣ１−Ｃ６アルキルであり、そしてＴ５はＨ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、アミノ、モノ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、４〜１２員のヘテロシクロアルキル、５若しくは６員のヘテロアリール、又はＳ（Ｏ）ｑＲｑであって、ここでｑは０、１、又は２であり、ＲｑはＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、４〜１２員のヘテロシクロアルキル、又は５若しくは６員のヘテロアリールであり、そしてＴ５がＨ、ハロ、ヒドロキシル、又はシアノである場合を除き、Ｔ５はハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、アミノ、モノ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、４〜１２員のヘテロシクロアルキル、及び５若しくは６員のヘテロアリールからなる群から選択される１又は複数の置換基で任意に置換され；あるいは−Ｑ５−Ｔ５がオキソであり；（ｉ）ＺがＮＲ７Ｒ８であるとき、Ｒ７はＣ（Ｏ）Ｒｇ又は−Ｓ（Ｏ）２Ｒｇではなく；（ｉｉ）ＺがＯＲ７であるとき、Ｒ７はＣ１−Ｃ６アルキルではなく；そして（ｉｉｉ）Ｒ７はＨではないことを条件とし；
【０２０８】
Ｒ８、Ｒ１１、Ｒ１２、及びＲ１３の各々は独立してＨ、ハロ、ヒドロキシル、ＣＯＯＨ、シアノ、ＲＳ８、ＯＲＳ８、又はＣＯＯＲＳ８であって、ここでＲＳ８はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、４〜１２員のヘテロシクロアルキル、アミノ、モノ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、又はジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノであり、そしてＲＳ８は、ハロ、ヒドロキシル、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、アミノ、モノ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、及びジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノからなる群から選択される１又は複数の置換基で任意に置換され；あるいはＲ７及びＲ８はこれらに結合するＮ原子と一緒に、０〜２個の更なるヘテロ原子を有する４〜１２員のヘテロシクロアルキル環を形成し、あるいはＲ７及びＲ８はこれらに結合するＣ原子と一緒に、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、又は１〜３個のヘテロ原子を有する４〜１２員のヘテロシクロアルキル環を形成し、Ｒ７及びＲ８により形成される４〜１２員のヘテロシクロアルキル環、又はＣ３−Ｃ８シクロアルキルの各々は、１又は複数の−Ｑ６−Ｔ６で任意に置換され、ここでＱ６は結合、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＮＲｍ、ＮＲｍＣ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、又はＣ１−Ｃ３アルキルリンカーであり、ＲｍはＨ又はＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｔ６はＨ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、アミノ、モノ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、４〜１２員のヘテロシクロアルキル、５若しくは６員のヘテロアリール、又はＳ（Ｏ）ｐＲｐであって、ｐは０、１、又は２であり、ＲｐはＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、４〜１２員のヘテロシクロアルキル、又は５若しくは６員のヘテロアリールであり、そしてＴ６がＨ、ハロ、ヒドロキシル、又はシアノである場合を除き、Ｔ６は、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、アミノ、モノ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、４〜１２員のヘテロシクロアルキル、及び５若しくは６員のヘテロアリールからなる群から選択される１又は複数の置換基で任意に置換され；あるいは−Ｑ６−Ｔ６がオキソであり；そして
【０２０９】
Ｒ１４は、存在しないか、Ｈ、又はハロ、ヒドロキシル、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、アミノ、モノ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、４〜１２員のヘテロシクロアルキル、及び５若しくは６員のヘテロアリールからなる群から選択される１又は複数の置換基で任意に置換されるＣ１−Ｃ６アルキルである、
化合物、又はこれらの医薬的に許容される塩若しくはエステルを特徴とする。
【０２１０】
例えば、Ｘ１は、ＣＲ１１であり、そしてＸ２は、ＣＲ１３である。
【０２１１】
例えば、Ｘ１は、ＣＲ１１であり、そしてＸ２は、Ｎである。
【０２１２】
例えば、Ｘ１は、Ｎであり、そしてＸ２は、ＣＲ１３である。
【０２１３】
例えば、Ｘ１は、Ｎであり、そしてＸ２は、Ｎである。
【０２１４】
例えば、Ｘ３は、Ｃである。
【０２１５】
例えば、Ｘ３は、Ｎであり、そしてＲ６は、存在しない。
【０２１６】
例えば、Ｚは、ＮＲ７Ｒ８である。
【０２１７】
例えば、Ｚは、ＣＲ７Ｒ８Ｒ１４である。
【０２１８】
例えば、Ｚは、ＯＲ７である。
【０２１９】
例えば、Ｚは、Ｓ（Ｏ）ａＲ７であって、ここでａは、０、１、又は２である。
【０２２０】
例えば、Ｚは、ＳＲ７である。
【０２２１】
例えば、Ｒ６は、Ｈである。
【０２２２】
例えば、Ｒ６は、ハロ（例えば、フッ素、塩素、臭素、及びヨウ素）である。
【０２２３】
例えば、Ｒ６は、１又は複数の−Ｑ２−Ｔ２で任意に置換されるＣ１−Ｃ３アルキルである。
【０２２４】
例えば、Ｒ６は、ＣＦ３である。
【０２２５】
例えば、Ｒ６は、各々１若しくは複数の−Ｑ２−Ｔ２で任意に置換される、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、又はＣ３−Ｃ６シクロアルキルである。
【０２２６】
例えば、Ｒ６は、エテニルである。
【０２２７】
例えば、Ｒ６は、エチニルである。
【０２２８】
例えば、Ｒ６は、１又は複数の−Ｑ２−Ｔ２で任意に置換されるエチニルであって、ここでＱ２は、結合又はＣ１−Ｃ３アルキルリンカーであり、そしてＴ２は、１又は複数の−Ｑ３−Ｔ３で任意に置換される、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、又は４〜７員のヘテロシクロアルキル（例えば、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、トリアゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラニル、１，４−ジアゼパニル、１，４−オキサゼパニル、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、及びモルホリニル等）である。
【０２２９】
例えば、Ｒ６は、アジドである。
【０２３０】
例えば、Ｒ６は、シアノである。
【０２３１】
例えば、Ｒ６は、Ｃ（Ｏ）Ｈである。
【０２３２】
例えば、Ｒ６は、−Ｃ（Ｏ）Ｒａである。
【０２３３】
例えば、Ｒａは、Ｃ１−Ｃ６アルキル又は４〜７員のヘテロシクロアルキル（例えば、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、トリアゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラニル、１，４−ジアゼパニル、１，４−オキサゼパニル、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタニル、２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタニル、及びモルホリニル等）であり、これは１又は複数の−Ｑ２−Ｔ２で任意に置換される。
【０２３４】
例えば、Ｒ６は、１又は複数の−Ｑ２−Ｔ２で任意に置換される、４〜７員のヘテロシクロアルキル（例えば、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、トリアゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラニル、１，４−ジアゼパニル、１，４−オキサゼパニル、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタニル、２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタニル、及びモルホリニル等）である。
【０２３５】
例えば、Ｒ６は、ピペリジニル、２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、２，２，６，６−テトラメチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、又はピロリジニルであり、これらの各々は、１又は複数の−Ｑ２−Ｔ２で任意に置換される。
【０２３６】
例えば、Ｒ６は、１又は複数の−Ｑ２−Ｔ２で任意に置換される４〜７員のヘテロシクロアルキルであって、−Ｑ２−Ｔ２は、オキソである、あるいはＱ２は、結合であり、そしてＴ２は、−ＯＲｃ、−ＮＲｃＲｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、又は４〜７員のヘテロシクロアルキルであり、Ｒｃ又はＲｄが、Ｈでない場合、これらの各々は、１又は複数の−Ｑ３−Ｔ３で任意に置換される。
【０２３７】
例えば、Ｒ６は、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、又は−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂである。
【０２３８】
例えば、Ｒａ及びＲｂの各々は、独立して、Ｈであるか、１又は複数の−Ｑ２−Ｔ２で任意に置換されるＣ１−Ｃ６アルキル又はＣ３−Ｃ８シクロアルキルである。
【０２３９】
例えば、Ｒａ及びＲｂのうちの一つはＨである。
【０２４０】
例えば、Ｒａ及びＲｂはこれらに結合するＮ原子と一緒に、０又は１個の更なるヘテロ原子を有する４〜７員のヘテロシクロアルキル環（例えば、アゼチジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、トリアゾリジニル、ピペリジニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、ピペラジニル、１，４−ジアゼパニル、１，４−オキサゼパニル、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタニル、２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタニル、及びモルホリニル等）を形成し、前記環は、１又は複数の−Ｑ２−Ｔ２で任意に置換される。
【０２４１】
例えば、−Ｑ２−Ｔ２は、Ｈでない。
【０２４２】
例えば、−Ｑ２−Ｔ２は、オキソである。
【０２４３】
例えば、Ｑ２は、結合である。
【０２４４】
例えば、Ｑ２は、未置換のＣ１−Ｃ３アルキルリンカーである。
【０２４５】
例えば、Ｔ２は、各々１若しくは複数の−Ｑ３−Ｔ３で任意に置換される、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はＣ６−Ｃ１０アリールである。
【０２４６】
例えば、Ｔ２は、未置換若しくは置換された直鎖のＣ１−Ｃ６、又は分岐鎖のＣ３−Ｃ６アルキルであり、限定することなく、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｓ−ペンチル及びｎ−ヘキシルが挙げられる。
【０２４７】
例えば、Ｔ２は、フェニルである。
【０２４８】
例えば、Ｔ２は、ハロ（例えば、フッ素、塩素、臭素、及びヨウ素）である。
【０２４９】
例えば、Ｔ２は、各々１又は複数の−Ｑ３−Ｔ３で任意に置換される４〜７員のヘテロシクロアルキル（例えば、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、トリアゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラニル、１，４−ジアゼパニル、１，４−オキサゼパニル、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタニル、２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタニル、及びモルホリニル等）である。
【０２５０】
例えば、Ｔ２は、−ＯＲｃ、−ＮＲｃＲｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、又は−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃである。
【０２５１】
例えば、Ｒｃは、Ｃ１−Ｃ６アルキル又は４〜７員のヘテロシクロアルキル（例えば、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、トリアゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラニル、１，４−ジアゼパニル、１，４−オキサゼパニル、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタニル、２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタニル、及びモルホリニル等）であり、これは、各々１又は複数の−Ｑ３−Ｔ３で任意に置換される。
【０２５２】
例えば、Ｒｃ及びＲｄの各々は、独立して、Ｈ、又は１若しくは複数の−Ｑ３−Ｔ３で任意に置換されるＣ１−Ｃ６アルキルである。
【０２５３】
例えば、Ｒｃは、Ｈである。
【０２５４】
例えば、Ｒｄは、Ｈである。
【０２５５】
例えば、Ｒｃ及びＲｄはこれらに結合するＮ原子と一緒に、０又は１個の更なるヘテロ原子を有する４〜７員のヘテロシクロアルキル環（例えば、アゼチジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、トリアゾリジニル、ピペリジニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、ピペラジニル、１，４−ジアゼパニル、１，４−オキサゼパニル、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタニル、２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタニル、及びモルホリニル等）を形成し、前記環は、１又は複数の−Ｑ３−Ｔ３で任意に置換される。
【０２５６】
例えば、Ｑ２は結合であり、そしてＴ２は−ＯＲｃ、−ＮＲｃＲｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、又は４〜７員のヘテロシクロアルキルであり、Ｒｃ又はＲｄが、Ｈでない場合、各々１又は複数の−Ｑ３−Ｔ３で任意に置換される。
【０２５７】
例えば、−Ｑ３−Ｔ３はオキソである。
【０２５８】
例えば、Ｔ２は４〜７員のヘテロシクロアルキル又はＣ３−Ｃ８シクロアルキルであり、そして１又は複数の−Ｑ３−Ｔ３はオキソである。
【０２５９】
例えば、Ｑ３は結合、又は未置換若しくは置換されたＣ１−Ｃ３アルキルリンカーである。
【０２６０】
例えば、Ｔ３はＨ、ハロ、４〜７員のヘテロシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ＯＲｅ、ＣＯＯＲｅ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、−ＮＲｅＲｆ、又は−Ｃ（Ｏ）ＮＲｅＲｆである。
【０２６１】
例えば、Ｒｄ及びＲｅのうちの一つはＨである。
【０２６２】
例えば、Ｑ３は結合又はＣ１−Ｃ３アルキルリンカーであり、そしてＴ３は、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ハロ、ＯＲｅ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、−ＮＲｅＲｆ、及び−Ｃ（Ｏ）ＮＲｅＲｆからなる群から選択される。
【０２６３】
例えば、Ｑ３は結合又はＣ１−Ｃ３アルキルリンカーであり、そしてＴ３は、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ＯＲｅ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、又は−ＮＲｅＲｆからなる群から選択される。
【０２６４】
例えば、Ｒｅは、Ｈである。
【０２６５】
例えば、Ｒｆは、Ｈである。
【０２６６】
例えば、Ｒ７は、Ｈでない。
【０２６７】
例えば、Ｒ７は、−Ｃ（Ｏ）Ｒｇである。
【０２６８】
例えば、Ｒ７は、−Ｃ（Ｏ）Ｒｇであって、ここでＲｇはＣ３−Ｃ８シクロアルキル、又は４〜７員のヘテロシクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルである。
【０２６９】
例えば、Ｒ７は、１又は複数の−Ｑ５−Ｔ５で置換されるＣ６−Ｃ１０アリールである。
【０２７０】
例えば、Ｒ７は、１又は複数の−Ｑ５−Ｔ５で任意に置換されるフェニルである。
【０２７１】
例えば、Ｒ７は、１又は複数の−Ｑ５−Ｔ５で任意に置換されるＣ１−Ｃ６アルキルである。
【０２７２】
例えば、Ｒ７は、１又は複数の−Ｑ５−Ｔ５で任意に置換されるＣ３−Ｃ８シクロアルキルである。
【０２７３】
例えば、Ｒ７は、１又は複数の−Ｑ５−Ｔ５で任意に置換される、４〜７員のヘテロシクロアルキル（例えば、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、トリアゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラニル、１，４−ジアゼパニル、１，４−オキサゼパニル、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタニル、２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタニル、及びモルホリニル等）である。
【０２７４】
例えば、Ｒ７は、各々１又は複数の−Ｑ５−Ｔ５で任意に置換される、８〜１４員のヘテロシクロアルキル、例えば１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカニル（例えば、１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）、１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカニル（例えば、１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）、１−オキサスピロ［４．５］デカニル（例えば、１−オキサスピロ［４．５］デカン−８−イル又は１−オキサスピロ［４．５］デカン−２−オン−８−イル）、１−アザスピロ［４．５］デカニル（例えば、１−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル又は１−アザスピロ［４．５］デカン−２−オン−８−イル）、３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−イソベンゾフラン］−イル（例えば、３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−イソベンゾフラン］−４−イル又は３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−イソベンゾフラン］−３’−オン−４−イル）、７’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，５’−フロ［３，４−ｂ］ピリジン］−イル（例えば、７’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，５’−フロ［３，４−ｂ］ピリジン］−４−イル又は７’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，５’−フロ［３，４−ｂ］ピリジン］−７’−オン−４−イル）、又は３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−フロ［３，４−ｃ］ピリジン］−イル（例えば、３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−フロ［３，４−ｃ］ピリジン］−４−イル又は３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−フロ［３，４−ｃ］ピリジン］−３’−オン−４−イル）である。
【０２７５】
例えば、Ｒ７は、１又は複数の−Ｑ５−Ｔ５で任意に置換される５〜６員のヘテロシクロアルキルである。
【０２７６】
例えば、Ｒ７は、イソプロピルである。
【０２７７】
例えば、Ｒ７は、各々１又は複数の−Ｑ５−Ｔ５で任意に置換される、ピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラン、シクロペンチル、又はシクロヘキシル、シクロヘプチルである。
【０２７８】
例えば、Ｒ７は、各々１又は複数の−Ｑ５−Ｔ５で任意に置換される、シクロペンチル又はシクロヘキシルである。
【０２７９】
例えば、Ｑ５は、ＮＨＣ（Ｏ）であり、そしてＴ５はＣ１−Ｃ６アルキル又はＣ１−Ｃ６アルコキシである。
【０２８０】
例えば、−Ｑ５−Ｔ５は、オキソである。
【０２８１】
例えば、Ｔ４は、４〜７員のヘテロシクロアルキル又はＣ３−Ｃ８シクロアルキル又はＣ６−Ｃ１０アリールであり、そして１又は複数の−Ｑ５−Ｔ５はオキソである。
【０２８２】
例えば、Ｒ７は、１−オキシド−テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラニル又は１，１−ジオキシド−テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラニルである。
【０２８３】
例えば、Ｒ７は、シクロヘキサノニル、例えば、シクロヘキサノン−４−イルである。
【０２８４】
例えば、Ｔ５は、Ｈ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、又は４〜７員のヘテロシクロアルキルである。
【０２８５】
例えば、Ｑ５は、結合であり、そしてＴ５はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、又は４〜７員のヘテロシクロアルキルである。
【０２８６】
例えば、Ｑ５は、結合であり、そしてＴ５は５又は６員のヘテロアリール、アミノ、モノ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノであり、Ｔ５は、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、又はＣ３−Ｃ８シクロアルキルからなる群から選択される１又は複数の置換基で任意に置換される。
【０２８７】
例えば、Ｑ５は、ＣＯ、Ｓ（Ｏ）２、又はＮＨＣ（Ｏ）であり；そしてＴ５は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、又は４〜７員のヘテロシクロアルキルである。
【０２８８】
例えば、Ｔ５は、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、アミノ、モノ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ若しくはＣ３−Ｃ８シクロアルキルで各々任意に置換される、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はＣ１−Ｃ６アルコキシルである。
【０２８９】
例えば、Ｑ５は、Ｃ１−Ｃ３アルキルリンカーであり、そしてＴ５は、Ｈ又はＣ６−Ｃ１０アリールである。
【０２９０】
例えば、Ｑ５は、Ｃ１−Ｃ３アルキルリンカーであり、そしてＴ５は、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、４〜７員のヘテロシクロアルキル、又はＳ（Ｏ）ｑＲｑである。
【０２９１】
例えば、Ｒ６は、ハロ（例えば、フッ素、塩素、臭素、及びヨウ素）であり、そしてＺはＳ（Ｏ）ａＲ７であって、ここでａは、０、１、又は２であり、そしてＲ７は、Ｃ１−Ｃ６アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、又はｔ−ブチル）、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル（例えば、シクロペンチル、シクロヘキシル、又はシクロヘプチル）又は４〜１４員のヘテロシクロアルキル（例えば、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、トリアゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラニル、１，４−ジアゼパニル、１，４−オキサゼパニル、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、モルホリニル、１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカニル、１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカニル、１−オキサスピロ［４．５］デカニル、１−アザスピロ［４．５］デカニル、３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−イソベンゾフラン］−イル、７’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，５’−フロ［３，４−ｂ］ピリジン］−イル、又は３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−フロ［３，４−ｃ］ピリジン］−イル等）であり、そしてＲ７は、１又は複数の−Ｑ５−Ｔ５で任意に置換される。
【０２９２】
例えば、Ｒ６は、ハロ（例えば、フッ素、塩素、臭素、及びヨウ素）であり、そしてＺは、ＯＲ７であって、ここでＲ７は、４〜１４員のヘテロシクロアルキル（例えば、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、トリアゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラニル、１，４−ジアゼパニル、１，４−オキサゼパニル、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、モルホリニル、１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカニル、１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカニル、１−オキサスピロ［４．５］デカニル、１−アザスピロ［４．５］デカニル、３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−イソベンゾフラン］−イル、７’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，５’−フロ［３，４−ｂ］ピリジン］−イル、又は３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−フロ［３，４−ｃ］ピリジン］−イル等）であり、そしてＲ７は、１又は複数の−Ｑ５−Ｔ５で任意に置換される。
【０２９３】
例えば、Ｒ１１は、Ｈである。
【０２９４】
例えば、Ｒ２及びＲ４の各々は、独立して、Ｈ、又はアミノ、アジド、ハロ、モノ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、又はＣ６−Ｃ１０アリールで任意に置換されるＣ１−Ｃ６アルキルである。
【０２９５】
例えば、Ｒ２及びＲ４の各々は、独立して、Ｃ１−Ｃ６アルコキシルで任意に置換されるＣ１−Ｃ３アルキルである。
【０２９６】
例えば、Ｒ２及びＲ４の各々は、メチルである。
【０２９７】
例えば、Ｒ１は、Ｈである。
【０２９８】
例えば、Ｒ１は、アジド、ハロ、アミノ、モノ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、又はＣ６−Ｃ１０アリールで任意に置換されるＣ１−Ｃ６アルキルである。
【０２９９】
例えば、Ｒ１２は、Ｈ、メチル、エチル、エテニル、又はハロである。
【０３００】
例えば、Ｒ１２は、メチルである。
【０３０１】
例えば、Ｒ１２は、エチル又はプロペニルである。
【０３０２】
例えば、Ｒ１２は、メトキシルである。
【０３０３】
例えば、Ｒ１２は、エテニルである。
【０３０４】
例えば、Ｒ８は、Ｈ、メチル、エチル、又はエテニルである。
【０３０５】
例えば、Ｒ８は、メチルである。
【０３０６】
例えば、Ｒ８は、エチルである。
【０３０７】
例えば、Ｒ８は、プロピルである。
【０３０８】
例えば、Ｒ８は、エテニル又はプロペニルである。
【０３０９】
例えば、Ｒ８は、ハロ（例えば、Ｆ、Ｃｌ、又はＢｒ）、ヒドロキシル、又はＣ１−Ｃ６アルコキシルからなる群から選択される１又は複数の置換基で任意に置換されるＣ１−Ｃ６アルキルである。
【０３１０】
例えば、Ｒ８は、４〜７員の任意に置換されるヘテロシクロアルキル（例えば、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、トリアゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラニル、１，４−ジアゼパニル、１，４−オキサゼパニル、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタニル、２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタニル、及びモルホリニル等）である。
【０３１１】
例えば、Ｒ８は、ピペリジニルである。
【０３１２】
例えば、Ｒ８は、４〜７員の任意に置換されるヘテロシクロアルキルであり、そしてＲ７は−Ｑ４−Ｔ４であって、ここでＱ４は、結合、又はＣ１−Ｃ４アルキルリンカーであり、そしてＴ４は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル又は４〜７員のヘテロシクロアルキルである。
【０３１３】
例えば、Ｚは、ＮＲ７Ｒ８又はＣＲ７Ｒ８Ｒ１４であって、ここでＲ７及びＲ８はこれらに結合する原子と一緒に、１〜３個のヘテロ原子を有する４〜１１員のヘテロシクロアルキル環（例えば、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、トリアゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラニル、１，４−ジアゼパニル、１，４−オキサゼパニル、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタニル、２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタニル、モルホリニル、１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカニル等）又はＣ３−Ｃ８シクロアルキルを形成し、各々１又は複数の−Ｑ６−Ｔ６で任意に置換される。
【０３１４】
例えば、Ｒ７及びＲ８により形成される環は、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカニル、及びシクロヘキセニルからなる群から選択され、各々１つの−Ｑ６−Ｔ６で任意に置換される。
【０３１５】
例えば、Ｚは、１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル、ピロリジン−２，５−ジオン−１−イル、又はピペリジン−２，６−ジオン−１−イルである。
【０３１６】
例えば、１又は複数の−Ｑ６−Ｔ６は、オキソである。
【０３１７】
例えば、Ｔ６は、Ｈ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、又は４〜７員のヘテロシクロアルキルである。
【０３１８】
例えば、Ｑ６は、結合であり、そしてＴ６は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、又は４〜７員のヘテロシクロアルキルである。
【０３１９】
例えば、Ｑ６は、ＣＯ、Ｓ（Ｏ）２、又はＮＨＣ（Ｏ）であり；そしてＴ６は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、又は４〜７員のヘテロシクロアルキルである。
【０３２０】
例えば、Ｔ６は、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、アミノ、モノ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ若しくはＣ３−Ｃ８シクロアルキルで各々任意に置換される、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はＣ１−Ｃ６アルコキシルである。
【０３２１】
例えば、Ｑ６は、Ｃ１−Ｃ３アルキルリンカーであり、そしてＴ６は、Ｈ又はＣ６−Ｃ１０アリールである。
【０３２２】
例えば、Ｑ６は、Ｃ１−Ｃ３アルキルリンカーであり、そしてＴ６は、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、４〜７員のヘテロシクロアルキル、又はＳ（Ｏ）ｐＲｐである。
【０３２３】
例えば、Ｒｐ及びＲｑの各々は独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキルである。
【０３２４】
例えば、Ｒ６は、−Ｓ（Ｏ）ｂＲａ又はアジドであって、ここでｂは、０、１、又は２であり、そしてＲａは、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はＣ３−Ｃ８シクロアルキルであり；そしてＺは、ＮＲ７Ｒ８であって、ここでＲ７は、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル（例えば、シクロペンチル、シクロヘキシル、又はシクロヘプチル）又は４〜１４員のヘテロシクロアルキル（例えば、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、トリアゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラニル、１，４−ジアゼパニル、１，４−オキサゼパニル、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、モルホリニル、１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカニル、１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカニル、１−オキサスピロ［４．５］デカニル、１−アザスピロ［４．５］デカニル、３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−イソベンゾフラン］−イル、７’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，５’−フロ［３，４−ｂ］ピリジン］−イル、又は３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−フロ［３，４−ｃ］ピリジン］−イル等）であり、各々１又は複数の−Ｑ５−Ｔ５で任意に置換され；そしてＲ８は、Ｈ又はＣ１−Ｃ６アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、又はｔ−ブチル）である。
【０３２５】
例えば、Ｒ６は、ハロ（例えば、フッ素、塩素、臭素、及びヨウ素）であり、そしてＺは、ＮＲ７Ｒ８又はＣＲ７Ｒ８Ｒ１４であって、ここでＲ７及びＲ８はこれらに結合する原子と一緒に、１〜３個のヘテロ原子を有する４〜１１員のヘテロシクロアルキル環（例えば、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、トリアゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラニル、１，４−ジアゼパニル、１，４−オキサゼパニル、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、モルホリニル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタニル、２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタニル、１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカニル、１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル、ピロリジン−２，５−ジオン−１−イル、ピペリジン−２，６−ジオン−１−イル等）又はＣ３−Ｃ８シクロアルキルを形成し、各々１又は複数の−Ｑ６−Ｔ６で任意に置換される。
【０３２６】
例えば、Ｒ１３は、Ｈ又はメチルである。
【０３２７】
例えば、Ｒ１３は、Ｈである。
【０３２８】
例えば、Ｒ３は、Ｈである。
【０３２９】
例えば、Ｒ５、Ｒ９、及びＲ１０の各々は、Ｈである。
【０３３０】
本発明は、式（Ｉａ）
【０３３１】
【化６】
2014513084.tif 000008
【０３３２】
［式中、
Ｘ１はＮ又はＣＲ１１であり；
Ｘ２はＮ又はＣＲ１３であり；
Ｘ３はＮ又はＣであり、そしてＸ３がＮである場合、Ｒ６は存在せず；
ＺはＮＲ７Ｒ８、ＯＲ７、Ｓ（Ｏ）ａＲ７、又はＣＲ７Ｒ８Ｒ１４であって、ａは０、１、又は２であり；
Ｒ１及びＲ５の各々は、独立して、Ｈ、又はハロ、ヒドロキシル、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、アミノ、モノ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、４〜１２員のヘテロシクロアルキル、及び５若しくは６員のヘテロアリールからなる群から選択される１又は複数の置換基で任意に置換されるＣ１−Ｃ６アルキルであり；
【０３３３】
Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４の各々は、独立して、−Ｑ１−Ｔ１であって、ここでＱ１は結合、又はハロ、シアノ、ヒドロキシル、若しくはＣ１−Ｃ６アルコキシで任意に置換されるＣ１−Ｃ３アルキルリンカーであり、Ｔ１はＨ、ハロ、ヒドロキシル、ＣＯＯＨ、シアノ、アジド、又はＲＳ１であって、ここでＲＳ１はＣ１−Ｃ３アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、アミノ、モノ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、４〜１２員のヘテロシクロアルキル、又は５若しくは６員のヘテロアリールであり、そしてＲＳ１は、ハロ、ヒドロキシル、オキソ、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、アミノ、モノ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、４〜１２員のヘテロシクロアルキル、及び５若しくは６員のヘテロアリールからなる群から選択される１又は複数の置換基で任意に置換され；
【０３３４】
Ｒ６はＨ、ハロ、シアノ、アジド、ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）ｂＲａ、−Ｓ（Ｏ）ｂＮＲａＲｂ、又はＲＳ２であって、ここでＲＳ２はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、又は４〜１２員のヘテロシクロアルキルであり、ｂは０、１、又は２であり、Ｒａ及びＲｂの各々は独立してＨ又はＲＳ３であって、ＲＳ３は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、４〜１２員のヘテロシクロアルキル、又は５若しくは６員のヘテロアリールであり；あるいはＲａ及びＲｂはこれらに結合するＮ原子と一緒に、０又は１個の更なるヘテロ原子を有する４〜１２員のヘテロシクロアルキル環を形成し；そしてＲＳ２、ＲＳ３、並びにＲａ及びＲｂにより形成される４〜１２員のヘテロシクロアルキル環の各々は、１又は複数の−Ｑ２−Ｔ２で任意に置換され、ここでＱ２は、結合又はハロ、シアノ、ヒドロキシル、若しくはＣ１−Ｃ６アルコキシで任意に置換されるＣ１−Ｃ３アルキルリンカーであり、そしてＴ２は、Ｈ、ハロ、シアノ、−ＯＲｃ、−ＮＲｃＲｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−ＮＲｄＣ（Ｏ）Ｒｃ、−ＮＲｄＣ（Ｏ）ＯＲｃ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、又はＲＳ４であって、ここでＲｃ及びＲｄの各々は、独立して、Ｈ又はＲＳ５であって、ＲＳ４及びＲＳ５の各々は独立してＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、４〜１２員のヘテロシクロアルキル、又は５若しくは６員のヘテロアリールであり、あるいはＲｃ及びＲｄはこれらに結合するＮ原子と一緒に、０又は１個の更なるヘテロ原子を有する４〜１２員のヘテロシクロアルキル環を形成し；そしてＲＳ４、ＲＳ５、並びにＲｃ及びＲｄにより形成される４〜１２員のヘテロシクロアルキル環の各々は、１又は複数の−Ｑ３−Ｔ３で任意に置換され、ここでＱ３は、結合、又はハロ、シアノ、ヒドロキシル、若しくはＣ１−Ｃ６アルコキシで任意に置換されるＣ１−Ｃ３アルキルリンカーであり、そしてＴ３は、ハロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、４〜１２員のヘテロシクロアルキル、５又は６員のヘテロアリール、ＯＲｅ、ＣＯＯＲｅ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、−ＮＲｅＲｆ、及び−Ｃ（Ｏ）ＮＲｅＲｆからなる群から選択され、Ｒｅ及びＲｆの各々は独立してＨ又はＣ１−Ｃ６アルキルであり、あるいは−Ｑ３−Ｔ３はオキソであり；あるいは−Ｑ２−Ｔ２はオキソである；あるいは
【０３３５】
Ｒ６はＨ、ハロ、シアノ、アジド、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）ｂＲａ、−Ｓ（Ｏ）ｂＮＲａＲｂ、又はＲＳ２であって、ここでＲＳ２はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、又は４〜１２員のヘテロシクロアルキルであり、ｂは０、１、又は２であり、Ｒａ及びＲｂの各々は独立してＨ又はＲＳ３であって、ＲＳ３は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、４〜１２員のヘテロシクロアルキル、又は５若しくは６員のヘテロアリールであり；あるいはＲａ及びＲｂはこれらに結合するＮ原子と一緒に、０又は１個の更なるヘテロ原子を有する４〜１２員のヘテロシクロアルキル環を形成し；そしてＲＳ２、ＲＳ３、並びにＲａ及びＲｂにより形成される４〜１２員のヘテロシクロアルキル環の各々は、１又は複数の−Ｑ２−Ｔ２で任意に置換され、ここでＱ２は、結合、又はハロ、シアノ、ヒドロキシル、若しくはＣ１−Ｃ６アルコキシで任意に置換されるＣ１−Ｃ３アルキルリンカーであり、そしてＴ２は、Ｈ、ハロ、シアノ、−ＯＲｃ、−ＮＲｃＲｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−ＮＲｄＣ（Ｏ）Ｒｃ、−ＮＲｄＣ（Ｏ）ＯＲｃ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、又はＲＳ４であって、ここでＲｃ及びＲｄの各々は、独立して、Ｈ又はＲＳ５であって、ＲＳ４及びＲＳ５の各々は独立してＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、４〜１２員のヘテロシクロアルキル、又は５若しくは６員のヘテロアリールであり、あるいはＲｃ及びＲｄはこれらに結合するＮ原子と一緒に、０又は１個の更なるヘテロ原子を有する４〜１２員のヘテロシクロアルキル環を形成し、そしてＲＳ４、ＲＳ５、並びにＲｃ及びＲｄにより形成される４〜１２員のヘテロシクロアルキル環の各々は、１又は複数の−Ｑ３−Ｔ３で任意に置換され、ここでＱ３は、結合、又はハロ、シアノ、ヒドロキシル、若しくはＣ１−Ｃ６アルコキシで任意に置換されるＣ１−Ｃ３アルキルリンカーであり、そしてＴ３は、ハロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、４〜１２員のヘテロシクロアルキル、５又は６員のヘテロアリール、ＯＲｅ、ＣＯＯＲｅ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、−ＮＲｅＲｆ、及び−Ｃ（Ｏ）ＮＲｅＲｆからなる群から選択され、Ｒｅ及びＲｆの各々は独立してＨ又はＣ１−Ｃ６アルキルであり、あるいは−Ｑ３−Ｔ３はオキソであり；あるいは−Ｑ２−Ｔ２はオキソであり；
【０３３６】
Ｒ７は−Ｑ４−Ｔ４であって、ここでＱ４は結合、Ｃ１−Ｃ４アルキルリンカー、又はＣ２−Ｃ４アルケニルリンカーであり、各リンカーは、ハロ、シアノ、ヒドロキシル又はＣ１−Ｃ６アルコキシで任意に置換され、そしてＴ４はＨ、ハロ、シアノ、ＮＲｇＲｈ、−ＯＲｇ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｇ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｇ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｇＲｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｇＯＲｈ、−ＮＲｇＣ（Ｏ）Ｒｈ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｇ、又はＲＳ６であって、ここでＲｇ及びＲｈの各々は独立してＨ又はＲＳ７であり、ＲＳ６及びＲＳ７の各々は独立してＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、４〜１４員のヘテロシクロアルキル、又は５若しくは６員のヘテロアリールであり、そしてＲＳ６及びＲＳ７の各々は、１又は複数の−Ｑ５−Ｔ５で任意に置換され、ここでＱ５は結合、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＮＲｋ、ＮＲｋＣ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、又はＣ１−Ｃ３アルキルリンカーであり、ＲｋはＨ又はＣ１−Ｃ６アルキルであり、そしてＴ５はＨ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、アミノ、モノ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、４〜１２員のヘテロシクロアルキル、５若しくは６員のヘテロアリール、又はＳ（Ｏ）ｑＲｑであって、ここでｑは０、１、又は２であり、ＲｑはＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、４〜１２員のヘテロシクロアルキル、又は５若しくは６員のヘテロアリールであり、そしてＴ５がＨ、ハロ、ヒドロキシル、又はシアノである場合を除き、Ｔ５はハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、アミノ、モノ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、４〜１２員のヘテロシクロアルキル、及び５若しくは６員のヘテロアリールからなる群から選択される１又は複数の置換基で任意に置換され；あるいは−Ｑ５−Ｔ５がオキソであり；あるいは
【０３３７】
Ｒ７は−Ｑ４−Ｔ４であって、Ｑ４は結合、Ｃ１−Ｃ４アルキルリンカー、又はＣ２−Ｃ４アルケニルリンカーであり、各リンカーは、ハロ、シアノ、ヒドロキシル又はＣ１−Ｃ６アルコキシで任意に置換され、そしてＴ４はＨ、ハロ、シアノ、ＮＲｇＲｈ、−ＯＲｇ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｇ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｇ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｇＲｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｇＯＲｈ、−ＮＲｇＣ（Ｏ）Ｒｈ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｇ、又はＲＳ６であって、ここでＲｇ及びＲｈの各々は独立してＨ又はＲＳ７であり、ＲＳ６及びＲＳ７の各々は独立してＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、４〜１２員のヘテロシクロアルキル、又は５若しくは６員のヘテロアリールであり、そしてＲＳ６及びＲＳ７の各々は、１又は複数の−Ｑ５−Ｔ５で任意に置換され、ここでＱ５は結合、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＮＲｋ、ＮＲｋＣ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、又はＣ１−Ｃ３アルキルリンカーであり、ＲｋはＨ又はＣ１−Ｃ６アルキルであり、そしてＴ５はＨ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、アミノ、モノ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、４〜１２員のヘテロシクロアルキル、５若しくは６員のヘテロアリール、又はＳ（Ｏ）ｑＲｑであって、ここでｑは０、１、又は２であり、ＲｑはＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、４〜１２員のヘテロシクロアルキル、又は５若しくは６員のヘテロアリールであり、そしてＴ５がＨ、ハロ、ヒドロキシル、又はシアノである場合を除き、Ｔ５はハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、アミノ、モノ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、４〜１２員のヘテロシクロアルキル、及び５若しくは６員のヘテロアリールからなる群から選択される１又は複数の置換基で任意に置換され；あるいは−Ｑ５−Ｔ５がオキソであり；（ｉ）ＺがＮＲ７Ｒ８であるとき、Ｒ７はＣ（Ｏ）Ｒｇ又は−Ｓ（Ｏ）２Ｒｇではなく；（ｉｉ）ＺがＯＲ７であるとき、Ｒ７はＣ１−Ｃ６アルキルではなく；そして（ｉｉｉ）Ｒ７はＨではないことを条件とし；
【０３３８】
Ｒ８、Ｒ１１、Ｒ１２、及びＲ１３の各々は独立してＨ、ハロ、ヒドロキシル、ＣＯＯＨ、シアノ、ＲＳ８、ＯＲＳ８、又はＣＯＯＲＳ８であって、ここでＲＳ８はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、４〜１２員のヘテロシクロアルキル、アミノ、モノ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、又はジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノであり、そしてＲＳ８は、ハロ、ヒドロキシル、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、アミノ、モノ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、及びジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノからなる群から選択される１又は複数の置換基で任意に置換され；あるいはＲ７及びＲ８はこれらに結合するＮ原子と一緒に、０〜２個の更なるヘテロ原子を有する４〜１２員のヘテロシクロアルキル環を形成し、あるいはＲ７及びＲ８はこれらに結合するＣ原子と一緒に、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、又は１〜３個のヘテロ原子を有する４〜１２員のヘテロシクロアルキル環を形成し、Ｒ７及びＲ８により形成される４〜１２員のヘテロシクロアルキル環、又はＣ３−Ｃ８シクロアルキルの各々は、１又は複数の−Ｑ６−Ｔ６で任意に置換され、ここでＱ６は結合、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＮＲｍ、ＮＲｍＣ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、又はＣ１−Ｃ３アルキルリンカーであり、ＲｍはＨ又はＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｔ６はＨ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、アミノ、モノ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、４〜１２員のヘテロシクロアルキル、５若しくは６員のヘテロアリール、又はＳ（Ｏ）ｐＲｐであって、ここでｐは０、１、又は２であり、ＲｐはＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、４〜１２員のヘテロシクロアルキル、又は５若しくは６員のヘテロアリールであり、そしてＴ６がＨ、ハロ、ヒドロキシル、又はシアノである場合を除き、Ｔ６は、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、アミノ、モノ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、４〜１２員のヘテロシクロアルキル、及び５若しくは６員のヘテロアリールからなる群から選択される１又は複数の置換基で任意に置換され；あるいは−Ｑ６−Ｔ６がオキソであり；そして
【０３３９】
Ｒ１４は、存在しないか、Ｈ、又はハロ、ヒドロキシル、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、アミノ、モノ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、４〜１２員のヘテロシクロアルキル、及び５若しくは６員のヘテロアリールからなる群から選択される１又は複数の置換基で任意に置換されるＣ１−Ｃ６アルキルである］
の化合物であって、
前記化合物が
Ｎ−（５−（（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）カルバモイル）−２−メチルフェニル）フラン−２−カルボキサミド、
Ｎ，Ｎ’−（５−（（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）カルバモイル）−１，３−フェニレン）ジアセトアミド、
Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−３−ピバルアミドベンズアミド、
３−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−７−スルホンアミド）−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）ベンズアミド、
Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−３，５−ジメトキシベンズアミド、
Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−３，４，５−トリメトキシベンズアミド、
３−アリル−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−４，５−ジメトキシベンズアミド、
４−（２−アミノ−２−オキソエトキシ）−３−クロロ−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−５−メトキシベンズアミド、
３−クロロ−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−４−ヒドロキシ−５−メトキシベンズアミド、又は
３−ブロモ−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−５−メトキシ−４−プロポキシベンズアミド
ではないことを条件とする、化合物又はこれらの医薬的に許容される塩若しくはエステルを提供する。
【０３４０】
例えば、Ｘ１は、ＣＲ１１であり、Ｘ２は、ＣＲ１３である。
【０３４１】
例えば、Ｘ１は、ＣＲ１１であり、Ｘ２は、Ｎである。
【０３４２】
例えば、Ｘ１は、Ｎであり、Ｘ２は、ＣＲ１３である。
【０３４３】
例えば、Ｘ１は、Ｎであり、Ｘ２は、Ｎである。
【０３４４】
例えば、Ｘ３は、Ｃである。
【０３４５】
例えば、Ｘ３は、Ｎであり、Ｒ６は、存在しない。
【０３４６】
例えば、Ｚは、ＮＲ７Ｒ８である。
【０３４７】
例えば、Ｚは、ＣＲ７Ｒ８Ｒ１４である。
【０３４８】
例えば、Ｚは、ＯＲ７である。
【０３４９】
例えば、Ｚは、Ｓ（Ｏ）ａＲ７であって、ここでａは、０、１、又は２である。
【０３５０】
例えば、Ｚは、ＳＲ７である。
【０３５１】
例えば、Ｒ６は、Ｈである。
【０３５２】
例えば、Ｒ６は、ハロ（例えば、フッ素、塩素、臭素、及びヨウ素）である。
【０３５３】
例えば、Ｒ６は、１又は複数の−Ｑ２−Ｔ２で任意に置換されるＣ１−Ｃ３である。
【０３５４】
例えば、Ｒ６は、ＣＦ３である。
【０３５５】
例えば、Ｒ６は、１又は複数の−Ｑ２−Ｔ２で各々任意に置換される、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、又はＣ３−Ｃ６シクロアルキルである。
【０３５６】
例えば、Ｒ６は、エテニルである。
【０３５７】
例えば、Ｒ６は、エチニルである。
【０３５８】
例えば、Ｒ６は、１又は複数の−Ｑ２−Ｔ２で任意に置換されるエチニルであって、ここでＱ２は、結合又はＣ１−Ｃ３アルキルリンカーであり、そしてＴ２は、１又は複数の−Ｑ３−Ｔ３で任意に置換される、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、又は４〜７員のヘテロシクロアルキル（例えば、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、トリアゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラニル、１，４−ジアゼパニル、１，４−オキサゼパニル、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、及びモルホリニル等）である。
【０３５９】
例えば、Ｒ６は、アジドである。
【０３６０】
例えば、Ｒ６は、シアノである。
【０３６１】
例えば、Ｒ６は、Ｃ（Ｏ）Ｈである。
【０３６２】
例えば、Ｒ６は、ＯＲａ又は−Ｃ（Ｏ）Ｒａである。
【０３６３】
例えば、Ｒａは、Ｃ１−Ｃ６アルキル又は４〜７員のヘテロシクロアルキル（例えば、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、トリアゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラニル、１，４−ジアゼパニル、１，４−オキサゼパニル、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタニル、２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタニル、及びモルホリニル等）であり、これらは、１又は複数の−Ｑ２−Ｔ２で任意に置換される。
【０３６４】
例えば、Ｒ６は、４〜７員のヘテロシクロアルキル（例えば、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、トリアゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラニル、１，４−ジアゼパニル、１，４−オキサゼパニル、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタニル、２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタニル、及びモルホリニル等）であり、これは１又は複数の−Ｑ２−Ｔ２で任意に置換される。
【０３６５】
例えば、Ｒ６は、ピペリジニル、２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、２，２，６，６−テトラメチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、又はピロリジニルであり、これらの各々は、１又は複数の−Ｑ２−Ｔ２で任意に置換される。
【０３６６】
例えば、Ｒ６は、１又は複数の−Ｑ２−Ｔ２で任意に置換される４〜７員のヘテロシクロアルキルであって、ここで−Ｑ２−Ｔ２は、オキソである、あるいはＱ２は、結合であり、そしてＴ２は、−ＯＲｃ、−ＮＲｃＲｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、又は４〜７員のヘテロシクロアルキルであり、これらのそれぞれは、Ｒｃ又はＲｄが、Ｈでない場合、１又は複数の−Ｑ３−Ｔ３で任意に置換される。
【０３６７】
例えば、Ｒ６は、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、又は−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂである。
【０３６８】
例えば、Ｒａ及びＲｂの各々は独立して、Ｈであるか、１又は複数の−Ｑ２−Ｔ２で任意に置換される、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はＣ３−Ｃ８シクロアルキルである。
【０３６９】
例えば、Ｒａ及びＲｂのうちの一つは、Ｈである。
【０３７０】
例えば、Ｒａ及びＲｂはこれらに結合するＮ原子と一緒に、０又は１個の更なるヘテロ原子を有する４〜７員のヘテロシクロアルキル環（例えば、アゼチジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、トリアゾリジニル、ピペリジニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、ピペラジニル、１，４−ジアゼパニル、１，４−オキサゼパニル、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタニル、２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタニル、及びモルホリニル等）を形成し、前記環は、１又は複数の−Ｑ２−Ｔ２で任意に置換される。
【０３７１】
例えば、−Ｑ２−Ｔ２は、Ｈでない。
【０３７２】
例えば、−Ｑ２−Ｔ２は、オキソである。
【０３７３】
例えば、Ｑ２は、結合である。
【０３７４】
例えば、Ｑ２は、未置換のＣ１−Ｃ３アルキルリンカーである。
【０３７５】
例えば、Ｔ２は、各々１又は複数の−Ｑ３−Ｔ３で任意に置換される、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はＣ６−Ｃ１０アリールである。
【０３７６】
例えば、Ｔ２は、未置換若しくは置換された直鎖のＣ１−Ｃ６、又は分岐鎖のＣ３−Ｃ６アルキルであり、限定することなく、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｓ−ペンチル及びｎ−ヘキシルが挙げられる。
【０３７７】
例えば、Ｔ２は、フェニルである。
【０３７８】
例えば、Ｔ２は、ハロ（例えば、フッ素、塩素、臭素、及びヨウ素）である。
【０３７９】
例えば、Ｔ２は、１又は複数の−Ｑ３−Ｔ３で任意に置換される４〜７員のヘテロシクロアルキル（例えば、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、トリアゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラニル、１，４−ジアゼパニル、１，４−オキサゼパニル、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタニル、２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタニル、及びモルホリニル等）である。
【０３８０】
例えば、Ｔ２は、−ＯＲｃ、−ＮＲｃＲｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、又は−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃである。
【０３８１】
例えば、Ｒｃは、Ｃ１−Ｃ６アルキル又は４〜７員のヘテロシクロアルキル（例えば、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、トリアゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラニル、１，４−ジアゼパニル、１，４−オキサゼパニル、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタニル、２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタニル、及びモルホリニル等）であり、これらは、１又は複数の−Ｑ３−Ｔ３で任意に置換される。
【０３８２】
例えば、Ｒｃ及びＲｄの各々は独立して、Ｈであるか、１又は複数の−Ｑ３−Ｔ３で任意に置換されるＣ１−Ｃ６アルキルである。
【０３８３】
例えば、Ｒｃは、Ｈである。
【０３８４】
例えば、Ｒｄは、Ｈである。
【０３８５】
例えば、Ｒｃ及びＲｄはこれらに結合するＮ原子と一緒に、０又は１個の更なるヘテロ原子を有する４〜７員のヘテロシクロアルキル環（例えば、アゼチジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、トリアゾリジニル、ピペリジニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、ピペラジニル、１，４−ジアゼパニル、１，４−オキサゼパニル、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタニル、２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタニル、及びモルホリニル等）を形成し、前記環は、１又は複数の−Ｑ３−Ｔ３で任意に置換される。
【０３８６】
例えば、Ｑ２は、結合であり、そしてＴ２は、−ＯＲｃ、−ＮＲｃＲｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、又は４〜７員のヘテロシクロアルキルであり、これらの各々は、Ｒｃ又はＲｄが、Ｈでない場合、１又は複数の−Ｑ３−Ｔ３で任意に置換される。
【０３８７】
例えば、−Ｑ３−Ｔ３は、オキソである。
【０３８８】
例えば、Ｔ２は、４〜７員のヘテロシクロアルキル又はＣ３−Ｃ８シクロアルキルであり、そして１又は複数の−Ｑ３−Ｔ３はオキソである。
【０３８９】
例えば、Ｑ３は、結合、又は未置換若しくは置換されたＣ１−Ｃ３アルキルリンカーである。
【０３９０】
例えば、Ｔ３は、Ｈ、ハロ、４〜７員のヘテロシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ＯＲｅ、ＣＯＯＲｅ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、−ＮＲｅＲｆ、又は−Ｃ（Ｏ）ＮＲｅＲｆである。
【０３９１】
例えば、Ｒｄ及びＲｅのうちの一つは、Ｈである。
【０３９２】
例えば、Ｑ３は、結合又はＣ１−Ｃ３アルキルリンカーであり、そしてＴ３は、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ハロ、ＯＲｅ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、−ＮＲｅＲｆ、及び−Ｃ（Ｏ）ＮＲｅＲｆからなる群から選択される。
【０３９３】
例えば、Ｑ３は、結合又はＣ１−Ｃ３アルキルリンカーであり、そしてＴ３は、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ＯＲｅ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、又は−ＮＲｅＲｆからなる群から選択される。
【０３９４】
例えば、Ｒｅは、Ｈである。
【０３９５】
例えば、Ｒｆは、Ｈである。
【０３９６】
例えば、Ｒ７は、Ｈでない。
【０３９７】
例えば、Ｒ７は、−Ｃ（Ｏ）Ｒｇである。
【０３９８】
例えば、Ｒ７は、−Ｃ（Ｏ）Ｒｇであり、ここでＲｇは、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、又は４〜７員のヘテロシクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルである。
【０３９９】
例えば、Ｒ７は、１又は複数の−Ｑ５−Ｔ５で置換されるＣ６−Ｃ１０アリールである。
【０４００】
例えば、Ｒ７は、１又は複数の−Ｑ５−Ｔ５で任意に置換されるフェニルである。
【０４０１】
例えば、Ｒ７は、１又は複数の−Ｑ５−Ｔ５で任意に置換されるＣ１−Ｃ６アルキルである。
【０４０２】
例えば、Ｒ７は、１又は複数の−Ｑ５−Ｔ５で任意に置換されるＣ３−Ｃ８シクロアルキルである。
【０４０３】
例えば、Ｒ７は、１又は複数の−Ｑ５−Ｔ５で任意に置換される４〜７員のヘテロシクロアルキル（例えば、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、トリアゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラニル、１，４−ジアゼパニル、１，４−オキサゼパニル、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタニル、２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタニル、及びモルホリニル等）である。
【０４０４】
例えば、Ｒ７は、８〜１４員のヘテロシクロアルキル、例えば１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカニル（例えば、１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）、１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカニル（例えば、１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）、１−オキサスピロ［４．５］デカニル（例えば、１−オキサスピロ［４．５］デカン−８−イル又は１−オキサスピロ［４．５］デカン−２−オン−８−イル）、１−アザスピロ［４．５］デカニル（例えば、１−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル又は１−アザスピロ［４．５］デカン−２−オン−８−イル）、３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−イソベンゾフラン］−イル（例えば、３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−イソベンゾフラン］−４−イル又は３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−イソベンゾフラン］−３’−オン−４−イル）、７’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，５’−フロ［３，４−ｂ］ピリジン］−イル（例えば、７’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，５’−フロ［３，４−ｂ］ピリジン］−４−イル又は７’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，５’−フロ［３，４−ｂ］ピリジン］−７’−オン−４−イル）、又は３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−フロ［３，４−ｃ］ピリジン］−イル（例えば、３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−フロ［３，４−ｃ］ピリジン］−４−イル又は３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−フロ［３，４−ｃ］ピリジン］−３’−オン−４−イル）であり、各々１又は複数の−Ｑ５−Ｔ５で任意に置換される。
【０４０５】
例えば、Ｒ７は、１又は複数の−Ｑ５−Ｔ５で任意に置換される５〜６員のヘテロシクロアルキルである。
【０４０６】
例えば、Ｒ７は、イソプロピルである。
【０４０７】
例えば、Ｒ７は、各々１又は複数の−Ｑ５−Ｔ５で任意に置換される、ピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラン、シクロペンチル、又はシクロヘキシル、シクロヘプチルである。
【０４０８】
例えば、Ｒ７は、各々１の−Ｑ５−Ｔ５で任意に置換される、シクロペンチル又はシクロヘキシルである。
【０４０９】
例えば、Ｑ５は、ＮＨＣ（Ｏ）であり、そしてＴ５は、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はＣ１−Ｃ６アルコキシである。
【０４１０】
例えば、−Ｑ５−Ｔ５は、オキソである。
【０４１１】
例えば、Ｔ４は、４〜７員のヘテロシクロアルキル又はＣ３−Ｃ８シクロアルキル又はＣ６−Ｃ１０アリールであり、そして１又は複数の−Ｑ５−Ｔ５はオキソである。
【０４１２】
例えば、Ｒ７は、１−オキシド−テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラニル又は１，１−ジオキシド−テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラニルである。
【０４１３】
例えば、Ｒ７は、シクロヘキサノニル、例えば、シクロヘキサノン−４−イルである。
【０４１４】
例えば、Ｔ５は、Ｈ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、又は４〜７員のヘテロシクロアルキルである。
【０４１５】
例えば、Ｑ５は、結合であり、そしてＴ５は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、又は４〜７員のヘテロシクロアルキルである。
【０４１６】
例えば、Ｑ５は、結合であり、そしてＴ５は、５又は６員のヘテロアリール、アミノ、モノ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノであり、Ｔ５は、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、又はＣ３−Ｃ８シクロアルキルからなる群から選択された１又は複数の置換基で任意に置換される。
【０４１７】
例えば、Ｑ５は、ＣＯ、Ｓ（Ｏ）２、又はＮＨＣ（Ｏ）であり；そしてＴ５は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、又は４〜７員のヘテロシクロアルキルである。
【０４１８】
例えば、Ｔ５は、各々ハロ、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、アミノ、モノ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、若しくはＣ３−Ｃ８シクロアルキルで任意に置換される、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はＣ１−Ｃ６アルコキシルである。
【０４１９】
例えば、Ｑ５は、Ｃ１−Ｃ３アルキルリンカーであり、そしてＴ５は、Ｈ又はＣ６−Ｃ１０アリールである。
【０４２０】
例えば、Ｑ５は、Ｃ１−Ｃ３アルキルリンカーであり、そしてＴ５は、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、４〜７員のヘテロシクロアルキル、又はＳ（Ｏ）ｑＲｑである。
【０４２１】
例えば、Ｒ６は、ハロ（例えば、フッ素、塩素、臭素、及びヨウ素）であり、そしてＺは、Ｓ（Ｏ）ａＲ７であって、ここでａは、０、１、又は２であり、そしてＲ７は、Ｃ１−Ｃ６アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、又はｔ−ブチル）、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル（例えば、シクロペンチル、シクロヘキシル、又はシクロヘプチル）又は４〜１４員のヘテロシクロアルキル（例えば、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、トリアゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラニル、１，４−ジアゼパニル、１，４−オキサゼパニル、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、モルホリニル、１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカニル、１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカニル、１−オキサスピロ［４．５］デカニル、１−アザスピロ［４．５］デカニル、３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−イソベンゾフラン］−イル、７’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，５’−フロ［３，４−ｂ］ピリジン］−イル、又は３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−フロ［３，４−ｃ］ピリジン］−イル等）であり、そしてＲ７は、１又は複数の−Ｑ５−Ｔ５で任意に置換される。
【０４２２】
例えば、Ｒ６は、ハロ（例えば、フッ素、塩素、臭素、及びヨウ素）であり、そしてＺは、ＯＲ７であって、ここでＲ７は、４〜１４員のヘテロシクロアルキル（例えば、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、トリアゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラニル、１，４−ジアゼパニル、１，４−オキサゼパニル、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、モルホリニル、１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカニル、１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカニル、１−オキサスピロ［４．５］デカニル、１−アザスピロ［４．５］デカニル、３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−イソベンゾフラン］−イル、７’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，５’−フロ［３，４−ｂ］ピリジン］−イル、又は３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−フロ［３，４−ｃ］ピリジン］−イル等）であり、そしてＲ７は、１又は複数の−Ｑ５−Ｔ５で任意に置換される。
【０４２３】
例えば、Ｒ１１は、Ｈである。
【０４２４】
例えば、Ｒ２及びＲ４の各々は、独立して、Ｈであるか、アミノ、アジド、ハロ、モノ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、又はＣ６−Ｃ１０アリールで任意に置換されるＣ１−Ｃ６アルキルである。
【０４２５】
例えば、Ｒ２及びＲ４の各々は、独立して、Ｃ１−Ｃ６アルコキシルで任意に置換されるＣ１−Ｃ３アルキルである。
【０４２６】
例えば、Ｒ２及びＲ４の各々は、メチルである。
【０４２７】
例えば、Ｒ１は、Ｈである。
【０４２８】
例えば、Ｒ１は、アジド、ハロ、アミノ、モノ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、又はＣ６−Ｃ１０アリールで任意に置換されるＣ１−Ｃ６アルキルである。
【０４２９】
例えば、Ｒ１２は、Ｈ、メチル、エチル、エテニル、又はハロである。
【０４３０】
例えば、Ｒ１２は、メチルである。
【０４３１】
例えば、Ｒ１２は、エチル又はプロペニルである。
【０４３２】
例えば、Ｒ１２は、メトキシルである。
【０４３３】
例えば、Ｒ１２は、エテニルである。
【０４３４】
例えば、Ｒ８は、Ｈ、メチル、エチル、又はエテニルである。
【０４３５】
例えば、Ｒ８は、メチルである。
【０４３６】
例えば、Ｒ８は、エチルである。
【０４３７】
例えば、Ｒ８は、プロピルである。
【０４３８】
例えば、Ｒ８は、エテニル又はプロペニルである。
【０４３９】
例えば、Ｒ８は、ハロ（例えば、Ｆ、Ｃｌ、又はＢｒ）、ヒドロキシル、又はＣ１−Ｃ６アルコキシルからなる群から選択される１又は複数の置換基で任意に置換されるＣ１−Ｃ６アルキルである。
【０４４０】
例えば、Ｒ８は、４〜７員の任意に置換されるヘテロシクロアルキル（例えば、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、トリアゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラニル、１，４−ジアゼパニル、１，４−オキサゼパニル、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタニル、２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタニル、及びモルホリニル等）である。
【０４４１】
例えば、Ｒ８は、ピペリジニルである。
【０４４２】
例えば、Ｒ８は、４〜７員の任意に置換されるヘテロシクロアルキルであり、そしてＲ７は−Ｑ４−Ｔ４であって、ここでＱ４は、結合又はＣ１−Ｃ４アルキルリンカーであり、そしてＴ４は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル又は４〜７員のヘテロシクロアルキルである。
【０４４３】
例えば、Ｚは、ＮＲ７Ｒ８又はＣＲ７Ｒ８Ｒ１４であって、ここでＲ７及びＲ８はこれらに結合する原子と一緒に、１〜３個のヘテロ原子を有する４〜１１員のヘテロシクロアルキル環（例えば、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、トリアゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラニル、１，４−ジアゼパニル、１，４−オキサゼパニル、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタニル、２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタニル、モルホリニル、１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカニル等）又はＣ３−Ｃ８シクロアルキルを形成し、各々１又は複数の−Ｑ６−Ｔ６で任意に置換される。
【０４４４】
例えば、Ｒ７及びＲ８により形成される環は、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカニル、及びシクロヘキセニルからなる群から選択され、各々１又は複数の−Ｑ６−Ｔ６で任意に置換される。
【０４４５】
例えば、Ｚは、１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル、ピロリジン−２，５−ジオン−１−イル、又はピペリジン−２，６−ジオン−１−イルである。
【０４４６】
例えば、１又は複数の−Ｑ６−Ｔ６は、オキソである。
【０４４７】
例えば、Ｔ６は、Ｈ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、又は４〜７員のヘテロシクロアルキルである。
【０４４８】
例えば、Ｑ６は、結合であり、そしてＴ６は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、又は４〜７員のヘテロシクロアルキルである。
【０４４９】
例えば、Ｑ６は、ＣＯ、Ｓ（Ｏ）２、又はＮＨＣ（Ｏ）であり；そしてＴ６は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、又は４〜７員のヘテロシクロアルキルである。
【０４５０】
例えば、Ｔ６は、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、アミノ、モノ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、又はＣ３−Ｃ８シクロアルキルで各々任意に置換される、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はＣ１−Ｃ６アルコキシルである。
【０４５１】
例えば、Ｑ６は、Ｃ１−Ｃ３アルキルリンカーであり、そしてＴ６は、Ｈ又はＣ６−Ｃ１０アリールである。
【０４５２】
例えば、Ｑ６は、Ｃ１−Ｃ３アルキルリンカーであり、そしてＴ６は、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、４〜７員のヘテロシクロアルキル、又はＳ（Ｏ）ｐＲｐである。
【０４５３】
例えば、Ｒｐ及びＲｑの各々は独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキルである。
【０４５４】
例えば、Ｒ６は、−Ｓ（Ｏ）ｂＲａ又はアジドであって、ここでｂは、０、１、又は２であり、そしてＲａは、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はＣ３−Ｃ８シクロアルキルであり；そしてＺは、ＮＲ７Ｒ８であって、ここでＲ７は、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル（例えば、シクロペンチル、シクロヘキシル、又はシクロヘプチル）又は４〜１４員のヘテロシクロアルキル（例えば、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、トリアゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラニル、１，４−ジアゼパニル、１，４−オキサゼパニル、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、モルホリニル、１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカニル、１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカニル、１−オキサスピロ［４．５］デカニル、１−アザスピロ［４．５］デカニル、３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−イソベンゾフラン］−イル、７’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，５’−フロ［３，４−ｂ］ピリジン］−イル、又は３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−フロ［３，４−ｃ］ピリジン］−イル等）であり、各々１又は複数の−Ｑ５−Ｔ５で任意に置換され；そしてＲ８は、Ｈ又はＣ１−Ｃ６アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、又はｔ−ブチル）である。
【０４５５】
例えば、Ｒ６は、ハロ（例えば、フッ素、塩素、臭素、及びヨウ素）であり、Ｚは、ＮＲ７Ｒ８又はＣＲ７Ｒ８Ｒ１４であって、ここでＲ７及びＲ８はこれらに結合する原子と一緒に、１〜３個のヘテロ原子を有する４〜１１員のヘテロシクロアルキル環（例えば、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、トリアゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラニル、１，４−ジアゼパニル、１，４−オキサゼパニル、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、モルホリニル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタニル、２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタニル、１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカニル、１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル、ピロリジン−２，５−ジオン−１−イル、ピペリジン−２，６−ジオン−１−イル等）又はＣ３−Ｃ８シクロアルキルを形成し、各々１又は複数の−Ｑ６−Ｔ６で任意に置換される。
【０４５６】
例えば、Ｒ１３は、Ｈ又はメチルである。
【０４５７】
例えば、Ｒ１３は、Ｈである。
【０４５８】
例えば、Ｒ３は、Ｈである。
【０４５９】
例えば、Ｒ５、Ｒ９、及びＲ１０各々は、Ｈである。
【０４６０】
式（Ｉ）の化合物の別のサブセットとしては、式（Ｉｂ）、（Ｉｃ）又は（Ｉｄ）：
【０４６１】
【化７】
2014513084.tif 000009
【０４６２】
［式中、Ｚ、Ｘ２、Ｘ３、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１１、及びＲ１２は、式（Ｉ）について本明細書で定義した通りである］
の化合物又はこれらの医薬的に許容される塩若しくはエステルが挙げられる。
【０４６３】
式（Ｉ）の化合物のさらに別のサブセットは、式（Ｉｅ）：
【０４６４】
【化８】
2014513084.tif 000010
【０４６５】
［式中、
Ｚは、ＮＲ７Ｒ８、ＯＲ７、又はＳ（Ｏ）ａＲ７；
Ｒ１は、Ｈであるか、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、アミノ、モノ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、及びＣ６−Ｃ１０アリールからなる群から選択される１又は複数の置換基で任意に置換されるＣ１−Ｃ６アルキルであり；
【０４６６】
Ｒ２及びＲ４の各々は、独立して−Ｑ１−Ｔ１であって、ここでＱ１は、結合であるか、ハロ及びヒドロキシルからなる群から選択される１又は複数の置換基で任意に置換されるＣ１−Ｃ３アルキルリンカーであり；そしてＴ１は、Ｈ、ハロ、又はアジドであり；
【０４６７】
Ｒ３は、Ｈ又はハロであり；
【０４６８】
Ｒ５は、Ｈ又はＣ１−Ｃ６アルキルであり；
【０４６９】
Ｒ６はＨ、ハロ、シアノ、アジド、ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）ｂＲａ、又はＲＳ２であって；ここでＲＳ２はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、又は４〜１２員のヘテロシクロアルキルであり、Ｒａ及びＲｂの各々は独立してＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、又は４〜１２員のヘテロシクロアルキルであり；あるいはＲａ及びＲｂはこれらに結合するＮ原子と一緒に、０又は１個の更なるヘテロ原子を有する４〜１２員のヘテロシクロアルキル環を形成し；そしてＲａ、ＲＳ２、並びにＲａ及びＲｂにより形成される４〜１２員のヘテロシクロアルキル環の各々は、１又は複数の−Ｑ２−Ｔ２で任意に置換され；ここでＱ２は、結合又はＣ１−Ｃ３アルキルリンカーであり、そしてＴ２は、Ｈ、ハロ、−ＯＲｃ、−ＮＲｃＲｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、Ｃ１−Ｃ６アルキルであって、ここでＲｃ及びＲｄの各々は、独立して、Ｈ又はＣ１−Ｃ６アルキルであり、あるいはＲｃ及びＲｄはこれらに結合するＮ原子と一緒に、０又は１個の更なるヘテロ原子を有する４〜１２員のヘテロシクロアルキル環を形成し、Ｃ１−Ｃ６アルキルで任意に置換され；
【０４７０】
Ｒ７は−Ｑ４−Ｔ４であって、ここでＱ４は結合又はＣ１−Ｃ４アルキルリンカーであり、そしてＴ４はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）−Ｃ３−６シクロアルキル、又は４〜１４員のヘテロシクロアルキルであり、各々は、１又は複数の−Ｑ５−Ｔ５で任意に置換され；
【０４７１】
Ｒ８は、Ｈであるか、ハロ、ヒドロキシル若しくはＣ１−Ｃ６アルコキシルで任意に置換されるＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、又は４〜７員のヘテロシクロアルキルで任意に置換されるであり；あるいはＲ７及びＲ８はこれらに結合するＮ原子と一緒に、０〜２個の更なるヘテロ原子を有する４〜１２員のヘテロシクロアルキル環を形成し、Ｒ７及びＲ８により形成される４〜１２員のヘテロシクロアルキル環の各々は、１又は複数の−Ｑ６−Ｔ６で任意に置換され；そして
【０４７２】
Ｒ１２は、ハロであるか、ハロ若しくはＣ２−Ｃ６アルケニルで任意に置換されるＣ１−Ｃ６アルコキシル又はＣ１−Ｃ６アルキルである］
の化合物である。
【０４７３】
適用可能な本発明の化合物の上記の特徴に加えて、式（Ｉｅ）の化合物は、１又は複数の以下の特徴を含み得る。
【０４７４】
例えば、Ｒ１は、Ｈであるか、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシル及びＣ６−Ｃ１０アリールから選択される置換基で１又は複数回任意に置換されるＣ１−Ｃ６アルキルであり；Ｒ７は、−Ｑ４−Ｔ４であって、ここでＱ４は、結合又はＣ１−Ｃ４アルキルリンカーであり、そしてＴ４は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ（Ｏ）−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジニル、ピロリジニル、アゼチジニル及びオキセタニルであり、各々オキソ及び−Ｑ５−Ｔ５からなる群から独立して選択される１又は複数の置換基で置換され；Ｒ８は、Ｈ又はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル又はＣ３−Ｃ８シクロアルキルであり；及びＲ１２は、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル又はＣ１−Ｃ６アルコキシルである。
【０４７５】
例えば、ＺはＮＲ７Ｒ８又はＳＲ７であり；Ｒ６はＨ、ハロ、シアノ、ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、又はＲＳ２であって；ここでＲＳ２はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、又は４〜１２員のヘテロシクロアルキルであり、Ｒａ及びＲｂの各々は独立してＨ又はＣ１−Ｃ６アルキルであり；あるいはＲａ及びＲｂはこれらに結合するＮ原子と一緒に、０又は１個の更なるヘテロ原子を有する４〜１２員のヘテロシクロアルキル環を形成し；そしてＲＳ２、並びにＲａ及びＲｂにより形成される４〜１２員のヘテロシクロアルキル環の各々は、１又は複数の−Ｑ２−Ｔ２で任意に置換され、ここでＱ２は、結合又はＣ１−Ｃ３アルキルリンカーであり、そしてＴ２は、Ｈ、ハロ、−ＯＲｃ、−ＮＲｃＲｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルであって、ここでＲｃ及びＲｄの各々は、独立して、Ｈ又はＣ１−Ｃ６アルキルであり、あるいはＲｃ及びＲｄはこれらに結合するＮ原子と一緒に、０又は１個の更なるヘテロ原子及び０又は１個のＣ１−Ｃ６アルキル置換基を有する４〜１２員のヘテロシクロアルキル環を形成し；Ｒ７は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジニル、ピロリジニル、アゼチジニル及びオキセタニルであり、各々オキソ及び−Ｑ５−Ｔ５から独立して選択される１又は複数の置換基で任意に選択され；そしてＲ１２は、ハロ又はＣ１−Ｃ６アルキルである。
【０４７６】
例えば、Ｒ２、Ｒ４及びＲ１２は各々独立してＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ５は、Ｈである。
【０４７７】
例えば、Ｒ７は、シクロヘキシル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジニル、ピロリジニル、アゼチジニルオキセタニル、１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル、１−オキサスピロ［４．５］デカン−８−イル、３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−イソベンゾフラン］−４−イル、７’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，５’−フロ［３，４−ｂ］ピリジン］−４−イル、３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−フロ［３，４−ｃ］ピリジン］−４−イル、又は１−アザスピロ［４．５］デカン−８−イルであり、各々１又は複数の−Ｑ５−Ｔ５で任意に置換される。
【０４７８】
例えば、Ｚは、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル、１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル、及びシクロヘキセニルからなる群から選択され、各々１の−Ｑ６−Ｔ６で任意に置換される。
【０４７９】
例えば、Ｒ６は、ハロ（例えば、フッ素、塩素、臭素、及びヨウ素）であり、そしてＺは、Ｓ（Ｏ）ａＲ７であって、ここでａは、０、１、又は２であり、そしてＲ７は、Ｃ１−Ｃ６アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、又はｔ−ブチル）、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル（例えば、シクロペンチル、シクロヘキシル、又はシクロヘプチル）又は４〜１４員のヘテロシクロアルキル（例えば、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、トリアゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラニル、１，４−ジアゼパニル、１，４−オキサゼパニル、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、モルホリニル、１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカニル、１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカニル、１−オキサスピロ［４．５］デカニル、１−アザスピロ［４．５］デカニル、３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−イソベンゾフラン］−イル、７’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，５’−フロ［３，４−ｂ］ピリジン］−イル、又は３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−フロ［３，４−ｃ］ピリジン］−イル等）であり、そしてＲ７は、各々１又は複数の−Ｑ５−Ｔ５で任意に置換される。
【０４８０】
例えば、Ｒ６は、ハロ（例えば、フッ素、塩素、臭素、及びヨウ素）であり、そしてＺは、ＯＲ７であって、ここでＲ７は、４〜１４員のヘテロシクロアルキル（例えば、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、トリアゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラニル、１，４−ジアゼパニル、１，４−オキサゼパニル、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、モルホリニル、１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカニル、１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカニル、１−オキサスピロ［４．５］デカニル、１−アザスピロ［４．５］デカニル、３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−イソベンゾフラン］−イル、７’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，５’−フロ［３，４−ｂ］ピリジン］−イル、又は３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−フロ［３，４−ｃ］ピリジン］−イル等）であり、Ｒ７は、各々１又は複数の−Ｑ５−Ｔ５で任意に置換される。
【０４８１】
例えば、Ｒ６は、−Ｓ（Ｏ）ｂＲａ又はアジドであって、ここでｂは、０、１、又は２であり、そしてＲａは、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はＣ３−Ｃ８シクロアルキルであり；そしてＺは、ＮＲ７Ｒ８であって、ここでＲ７は、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル（例えば、シクロペンチル、シクロヘキシル、又はシクロヘプチル）又は４〜１４員のヘテロシクロアルキル（例えば、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、トリアゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラニル、１，４−ジアゼパニル、１，４−オキサゼパニル、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、モルホリニル、１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカニル、１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカニル、１−オキサスピロ［４．５］デカニル、１−アザスピロ［４．５］デカニル、３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−イソベンゾフラン］−イル、７’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，５’−フロ［３，４−ｂ］ピリジン］−イル、又は３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−フロ［３，４−ｃ］ピリジン］−イル等）であり、各々１又は複数の−Ｑ５−Ｔ５で任意に置換され；そしてＲ８は、Ｈ又はＣ１−Ｃ６アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、又はｔ−ブチル）である。
【０４８２】
例えば、Ｒ６は、ハロ（例えば、フッ素、塩素、臭素、及びヨウ素）であり、そしてＺは、ＮＲ７Ｒ８又はＣＲ７Ｒ８Ｒ１４であって、ここでＲ７及びＲ８はこれらに結合する原子と一緒に、１〜３個のヘテロ原子を有する４〜１１員のヘテロシクロアルキル環（例えば、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、トリアゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラニル、１，４−ジアゼパニル、１，４−オキサゼパニル、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、モルホリニル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタニル、２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタニル、１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカニル、１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル、ピロリジン−２，５−ジオン−１−イル、ピペリジン−２，６−ジオン−１−イル等）又はＣ３−Ｃ８シクロアルキルを形成し、各々１又は複数の−Ｑ６−Ｔ６で任意に置換される。
【０４８３】
式（Ｉ）の化合物の別のサブセットとしては、式（ＩＩ）：
【０４８４】
【化９】
2014513084.tif 000011
【０４８５】
［式中、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ１２は本明細書で定義された通りである］
の化合物又はこれらの医薬的に許容される塩若しくはエステルが挙げられる。
【０４８６】
式（Ｉ）の化合物のさらに別のサブセットとしては、式（ＩＩＡ）：
【０４８７】
【化１０】
2014513084.tif 000012
【０４８８】
［式中、ｎは、０、１、又は２であり；Ｕは、Ｏ、Ｓ、Ｎ−Ｑ５−Ｔ５、又はＣＨ−Ｑ５−Ｔ５であり；Ｒ１２は、Ｃｌ、Ｂｒ、又はメチルであり；そしてＲ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｑ５、及びＴ５は本明細書で定義された通りである］
の化合物又はこれらの医薬的に許容される塩若しくはエステルが挙げられる。
【０４８９】
適用可能な本発明の化合物の上記の特徴に加えて、式（ＩＩ）又は（ＩＩＡ）の化合物は、１又は複数の以下の特徴を含み得る。
【０４９０】
例えば、Ｑ５は、結合であり、そしてＴ５は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、４〜１２員のヘテロシクロアルキル、５又は６員のヘテロアリール、アミノ、モノ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、又はジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノであり、Ｔ５は、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、又はＣ３−Ｃ８シクロアルキルからなる群から選択される１又は複数の置換基で任意に置換される。
【０４９１】
例えば、Ｑ５は、ＣＯ、Ｓ（Ｏ）２、又はＮＨＣ（Ｏ）であり；そしてＴ５は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、又は４〜１２員のヘテロシクロアルキルである。
【０４９２】
例えば、Ｑ５は、Ｃ１−Ｃ３アルキルリンカーであり、そしてＴ５は、Ｈ又はＣ６−Ｃ１０アリールである。
【０４９３】
例えば、Ｑ５は、Ｃ１−Ｃ３アルキルリンカーであり、そしてＴ５は、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、４〜１２員のヘテロシクロアルキル、又はＳ（Ｏ）ｑＲｑである。
【０４９４】
例えば、Ｑ５は、ＮＨＣ（Ｏ）であり、そしてＴ５は、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はＣ１−Ｃ６アルコキシである。
【０４９５】
例えば、１又は複数の−Ｑ５−Ｔ５はオキソである。
【０４９６】
例えば、Ｕは、ＣＨ−Ｑ５−Ｔ５であり、そしてｎは、０である。
【０４９７】
例えば、１又は複数の−Ｑ６−Ｔ６はオキソである。
【０４９８】
例えば、Ｑ６は、結合又はＣ（Ｏ）であり、そしてＴ６は、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はＣ１−Ｃ６アルコキシである。
【０４９９】
式（Ｉ）の化合物のさらに別のサブセットとしては、式（ＩＩＩ）：
【０５００】
【化１１】
2014513084.tif 000013
【０５０１】
［式中、Ｒ７は、１個の窒素原子を環中に有する４又は６員のヘテロシクロアルキルであり、１若しくは２個のメチル基又は１個のｉ−プロピル基で任意に置換され；Ｒ３は、Ｈ又はＦであり；Ｒ４は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、又はＣＦ３であり、そしてＲ６は、ＣＦ３、Ｃｌ、又はＦであって、Ｒ４は、メチルである場合、（１）Ｒ６は、ＣＦ３である、又は（２）Ｒ３は、Ｆである、又は（３）Ｒ６は、ＣＦ３であり、そしてＲ３は、Ｆである、又は（４）Ｒ６は、Ｆ若しくはＣｌであり、そしてＲ７は、１個の窒素のみを有する６員のヘテロシクロアルキルであり、２個のメチル基で置換される、ことを条件とする］
の化合物又はこれらの医薬的に許容される塩若しくはエステルが挙げられる。
【０５０２】
適用可能な本発明の化合物の上記の特徴に加えて、式（ＩＩＩ）の化合物は、１又は複数の以下の特徴を含み得る。
【０５０３】
例えば、Ｒ７は、１個、及び１個のみのヘテロ原子を環中に有する４又は６員のヘテロシクロアルキルであり、前記ヘテロ原子は窒素である。
【０５０４】
例えば、Ｒ７は、１若しくは２個のメチル基又は１個のｉ−プロピル基の他にさらに置換されない。
【０５０５】
例えば、Ｒ７は、
【化１２】
2014513084.tif 000014
【０５０６】
である。
【０５０７】
例えば、Ｒ７は、
【化１３】
2014513084.tif 000015
【０５０８】
である。
【０５０９】
例えば、Ｒ７は、
【化１４】
2014513084.tif 000016
【０５１０】
である。
【０５１１】
本発明の代表的な化合物としては、表１に記載する化合物が挙げられる。下記の表１では、
【化１５】
2014513084.tif 000017
【０５１２】
の存在の各々は、
【化１６】
2014513084.tif 000018
【０５１３】
として解釈されるべきである。
【０５１４】
【表１−１】
2014513084.tif 000019
【表１−２】
2014513084.tif 000020
【表１−３】
2014513084.tif 000021
【表１−４】
2014513084.tif 000022
【表１−５】
2014513084.tif 000023
【表１−６】
2014513084.tif 000024
【表１−７】
2014513084.tif 000025
【表１−８】
2014513084.tif 000026
【表１−９】
2014513084.tif 000027
【表１−１０】
2014513084.tif 000028
【表１−１１】
2014513084.tif 000029
【表１−１２】
2014513084.tif 000030
【表１−１３】
2014513084.tif 000031
【表１−１４】
2014513084.tif 000032
【表１−１５】
2014513084.tif 000033
【表１−１６】
2014513084.tif 000034
【表１−１７】
2014513084.tif 000035
【表１−１８】
2014513084.tif 000036
【表１−１９】
2014513084.tif 000037
【表１−２０】
2014513084.tif 000038
【表１−２１】
2014513084.tif 000039
【表１−２２】
2014513084.tif 000040
【表１−２３】
2014513084.tif 000041
【表１−２４】
2014513084.tif 000042
【表１−２５】
2014513084.tif 000043
【表１−２６】
2014513084.tif 000044
【表１−２７】
2014513084.tif 000045
【表１−２８】
2014513084.tif 000046
【表１−２９】
2014513084.tif 000047
【表１−３０】
2014513084.tif 000048
【表１−３１】
2014513084.tif 000049
【表１−３２】
2014513084.tif 000050
【表１−３３】
2014513084.tif 000051
【表１−３４】
2014513084.tif 000052
【表１−３５】
2014513084.tif 000053
【表１−３６】
2014513084.tif 000054
【表１−３７】
2014513084.tif 000055
【表１−３８】
2014513084.tif 000056
【表１−３９】
2014513084.tif 000057
【表１−４０】
2014513084.tif 000058
【表１−４１】
2014513084.tif 000059
【表１−４２】
2014513084.tif 000060
【表１−４３】
2014513084.tif 000061
【表１−４４】
2014513084.tif 000062
【表１−４５】
2014513084.tif 000063
【表１−４６】
2014513084.tif 000064
【表１−４７】
2014513084.tif 000065
【表１−４８】
2014513084.tif 000066
【表１−４９】
2014513084.tif 000067
【表１−５０】
2014513084.tif 000068
【表１−５１】
2014513084.tif 000069
【表１−５２】
2014513084.tif 000070
【表１−５３】
2014513084.tif 000071
【表１−５４】
2014513084.tif 000072
【表１−５５】
2014513084.tif 000073
【表１−５６】
2014513084.tif 000074
【表１−５７】
2014513084.tif 000075
【表１−５８】
2014513084.tif 000076
【表１−５９】
2014513084.tif 000077
【表１−６０】
2014513084.tif 000078
【表１−６１】
2014513084.tif 000079
【表１−６２】
2014513084.tif 000080
【表１−６３】
2014513084.tif 000081
【表１−６４】
2014513084.tif 000082
【表１−６５】
2014513084.tif 000083
【表１−６６】
2014513084.tif 000084
【表１−６７】
2014513084.tif 000085
【表１−６８】
2014513084.tif 000086
【表１−６９】
2014513084.tif 000087
【表１−７０】
2014513084.tif 000088
【表１−７１】
2014513084.tif 000089
【表１−７２】
2014513084.tif 000090
【表１−７３】
2014513084.tif 000091
【表１−７４】
2014513084.tif 000092
【表１−７５】
2014513084.tif 000093
【表１−７６】
2014513084.tif 000094
【表１−７７】
2014513084.tif 000095
【表１−７８】
2014513084.tif 000096
【表１−７９】
2014513084.tif 000097
【表１−８０】
2014513084.tif 000098
【表１−８１】
2014513084.tif 000099
【表１−８２】
2014513084.tif 000100
【表１−８３】
2014513084.tif 000101
【表１−８４】
2014513084.tif 000102
【表１−８５】
2014513084.tif 000103
【表１−８６】
2014513084.tif 000104
【表１−８７】
2014513084.tif 000105
【０５１５】
本明細書において「アルキル」、「Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６アルキル」、または「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６直鎖（線状）飽和脂肪族炭化水素基、およびＣ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６分岐飽和脂肪族炭化水素基を含むことが意図される。例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、およびＣ６アルキル基を含むことが意図される。アルキルの例は、１〜６個の炭素原子を有する成分、例えば、特に限定されないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓ-ブチル、ｔ-ブチル、ｎ−ペンチル、ｓ-ペンチル、またはｎ−ヘキシルを含む。
【０５１６】
ある態様において、直鎖または分岐鎖アルキルは、６個またはそれ以下の炭素原子を有し（例えば、直鎖についてＣ１〜Ｃ６鎖、分岐鎖についてはＣ３〜Ｃ６）、および別の態様において、直鎖または分岐鎖アルキルは、４個またはそれ以下の炭素原子を有する。
【０５１７】
本明細書において用語「シクロアルキル」は、３〜３０個の炭素原子（例えばＣ３〜Ｃ１０）を有する飽和または不飽和炭化水素の単環または複数環（例えば、縮合環、架橋環、またはスピロ環）系をいう。シクロアルキルの例は、特に限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、およびアダマンチルを含む。用語「ヘテロシクロアルキル」は、１つまたはそれ以上のヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｎ、Ｓ、またはＳｅ）を有する、飽和または不飽和の非芳香族３〜８員の単環式、７〜１２員の２環式（縮合環、架橋環、またはスピロ環）、または１１〜１４員の３環式環系（縮合環、架橋環、またはスピロ環）をいう。ヘテロシクロアルキル後の例は、特に別の指定がなければ、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、イソインドリニル、インドリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、トリアゾリジニル、テトラヒドロフラニル、オキシラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、ピラニル、モルホリニル、テトラヒドロチオピラニル、１，４−ジアゼパニル、１，４−オキサゼパニル、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタニル、２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタニル、１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカニル、１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカニル、１−オキサスピロ［４．５］デカニル、１−アザスピロ［４．５］デカニル、３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−イソベンゾフラン］−イル、７’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，５’−フロ［３，４−ｂ］ピリジン］−イル、３’Ｈ−スピロ［シクロヘキサン−１，１’−フロ［３，４−ｃ］ピリジン］−イルなどを含む。
【０５１８】
用語「任意に置換されたアルキル」は、非置換アルキル、または炭化水素骨格の１つまたはそれ以上の炭素上で、１つまたはそれ以上の水素原子の代わりに指定の置換基を有するアルキルをいう。このような置換基は、例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホスファナト、ホスフィナト、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、およびアルキルアリールアミノを含む）、アシルアミノ（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇアルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイル、およびウレイド）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、サルフェート、アルキルスルフィニル、スルファナト、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、または芳香族もしくは複素環式芳香族成分を含むことができる。
【０５１９】
「アリールアルキル」または「アラルキル」成分は、アリール（例えば、フェニルメチル（ベンジル））で置換されたアルキルである。「アルキルアリール」成分は、アルキル（例えば、メチルフェニル）で置換されたアリールである。
【０５２０】
本明細書において「アルキルリンカー」は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６の直鎖（線状）飽和２価脂肪族炭化水素基、およびＣ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６の分岐鎖飽和脂肪族炭化水素基を含むことが意図される。例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキルリンカーは、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、およびＣ６アルキルリンカー基を含むことが意図される。アルキルリンカーの例は、１〜６個の炭素原子を有する成分、例えば、特に限定されないが、メチル（−ＣＨ２−）、エチル（−ＣＨ２ＣＨ２−）、ｎ−プロピル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、ｉ−プロピル（−ＣＨＣＨ３ＣＨ２−）、ｎ−ブチル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、ｓ-ブチル（−ＣＨＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２−）、ｉ−ブチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２−）、ｎ−ペンチル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、ｓ-ペンチル（−ＣＨＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、またはｎ−ヘキシル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）を含む。
【０５２１】
「アルケニル」は、長さが類似している不飽和脂肪族基、および上記アルキルへの可能な置換を含むが、少なくとも１つの２重結合を含むものを含む。例えば用語「アルケニル」は、直鎖アルケニル基（例えば、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニル、デセニル）、および分岐鎖アルケニル基を含む。ある態様において、直鎖または分岐鎖アルケニル基は、その骨格中に６個またはそれ以下の炭素原子を有する（例えば、直鎖についてＣ２〜Ｃ６、分岐鎖についてＣ３〜Ｃ６）。用語「Ｃ２〜Ｃ６」は、２〜６個の炭素原子を含有するアルケニル基を含む。用語「Ｃ３〜Ｃ６」は、３〜６個の炭素原子を含有するアルケニル基を含む。
【０５２２】
用語「任意に置換されたアルケニル」は、非置換アルケニル、または１つまたはそれ以上の炭化水素骨格炭素原子上で、１つまたはそれ以上の水素原子の代わりに、指定の置換基を有するアルケニルをいう。このような置換基は、例えばアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホスファナト、ホスフィナト、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、およびアルキルアリールアミノを含む）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイル、およびウレイドを含む）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、サルフェート、アルキルスルフィニル、スルファナト、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、ヘテロシクリル、アルキルアリール、または芳香族もしくは複素環式芳香族成分を含むことができる。
【０５２３】
「アルキニル」は、長さが類似している不飽和脂肪族基、および上記アルキルへの可能な置換を含むが、少なくとも１つの３重結合を含むものを含む。例えば「アルキニル」は、直鎖アルキニル基（例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、オクチニル、ノニニル、デシニル）、および分岐鎖アルキニル基を含む。ある態様において、直鎖または分岐鎖アルキニル基は、その骨格中に６個またはそれ以下の炭素原子を有する（例えば、Ｃ直鎖について２〜Ｃ６、分岐鎖についてＣ３〜Ｃ６）。用語「Ｃ２〜Ｃ６」は、２〜６個の炭素原子を含有するアルキニル基を含む。用語「Ｃ３〜Ｃ６」は、３〜６個の炭素原子を含有するアルケニル基を含む。
【０５２４】
用語「任意に置換されたアルキニル」は、非置換アルキニル、または１つまたはそれ以上の炭化水素骨格炭素原子上で、１つまたはそれ以上の水素原子の代わりに指定の置換基を有するアルキニルをいう。このような置換基は、例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホスファナト、ホスフィナト、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、およびアルキルアリールアミノを含む）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイル、およびウレイドを含む）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、サルフェート、アルキルスルフィニル、スルファナト、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、または芳香族または複素環式芳香族成分を含むことができる。
【０５２５】
他の任意に置換される成分（例えば、任意に置換されたシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール）は、不飽和成分と、１つまたはそれ以上の指定の置換基を有する成分の両方を含む。例えば、置換されたヘテロシクロアルキルは、１つまたはそれ以上のアルキル基で置換されたもの、例えば２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジニルおよび２，２，６，６−テトラメチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジニルを含む。
【０５２６】
「アリール」は、芳香族性（「共役」を含む）または少なくとも１つの芳香環を有する多環系を有する基を含み、環構造中にヘテロ原子を含まない。例には、フェニル、ベンジル、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレニルを含む。
【０５２７】
「ヘテロアリール」基は、１〜４個のヘテロ原子を有する以外は、上記したアリール基であり、「アリール複素環」または「複素環式芳香族」ともいわれる。本明細書において用語「ヘテロアリール」は、炭素原子と１つまたはそれ以上のヘテロ原子［例えば、窒素、酸素および硫黄からなる群から独立に選択される、１または１〜２、または１〜３、または１〜４、または１〜５、または１〜６個のヘテロ原子、例えば１、２、３、４、５、または６個のヘテロ原子）とからなる、安定な５−、６−、または７員の単環式、または７−、８−、９−、１０−、１１−または１２員の２環式芳香族複素環を含むことが意図される。窒素原子は、置換されているまたは非置換されていなくてもよい（すなわち、ＮまたはＮＲ、ここでＲは、上記で定義したＨまたは他の置換基である）。窒素と硫黄ヘテロ原子は、任意に酸化されてよい（すなわち、Ｎ→Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐ、ここで、ｐ＝１または２）。芳香族複素環中のＳおよびＯ原子の総数は１を超えないことに、注意されたい。
【０５２８】
ヘテロアリール基の例は、ピロール、フラン、チオフェン、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピラゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、ピリミジンなどを含む。
【０５２９】
さらに用語「アリール」および「ヘテロアリール」は、多環式アリールおよびヘテロアリール基（例えば、三環式、二環式）、例えば、ナフタレン、ベンゾオキサゾール、ベンゾジオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾチオフェン、メチレンジオキシフェニル、キノリン、イソキノリン、ナルタリジン、インドール、ベンゾフラン、プリン、ベンゾフラン、デアザプリン、インドリジンを含む。
【０５３０】
多環式芳香環の場合、１つの環のみは芳香族（例えば、２，３−ジヒドロインドール）でなければならないが、すべての環が芳香族（例えば、キノリン）でもよい。第２の環も、縮合または架橋されることもできる。
【０５３１】
シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール環は、環の１つまたはそれ以上の位置（例えば、環形成炭素、またはＮなどのヘテロ原子）で、例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アラルキルアミノカルボニル、アルケニルアミノカルボニル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、ホスフェート、ホスファナト、ホスフィナト、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、およびアルキルアリールアミノを含む）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイル、およびウレイドを含む）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、サルフェート、アルキルスルフィニル、スルファナト、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリールなどの置換基、または芳香族または複素環式芳香族成分で置換することができる。アリールおよびヘテロアリール基はまた、多環系を形成できるように芳香族ではない、脂肪族環または複素環ではない（例えば、テトラリン、メチレンジオキシフェニル）により縮合または架橋することもできる。
【０５３２】
本明細書において「炭素環（carbocycle）」または「炭素環（carbocyclic ring）」は、それぞれが飽和、不飽和、または芳香族の特定の数の炭素を有する、安定な単環、２環、または３環を含むことが意図される。炭素環は、シクロアルキルおよびアリールを含む。Ｃ３〜Ｃ１４炭素環は、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３または１４個の炭素原子を有する、単環、２環、または３環を含むことが意図される。炭素環の例は、特に限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロブテニル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘプテニル、シクロヘプチル、シクロヘプテニル、アダマンチル、シクロオクチル、シクロオクテニル、シクロオクタジエニル、フルオレニル、フェニル、ナフチル、インダニル、アダマンチル、およびテトラヒドロナフチルを含む。架橋された環もまた、炭素環の定義に含まれ、例えば、［３．３．０］ビシクロオクタン、［４．３．０］ビシクロノナン、［４．４．０］ビシクロデカン、および［２．２．２］ビシクロオクタンを含む。１つまたはそれ以上の炭素原子が２つの非隣接炭素原子を連結させる時、架橋環が発生する。一つの実施形態では、架橋環は、１つまたは２つの炭素原子である。架橋は常に単環を三環に変換することが知られている。環が架橋されると、環について記載した置換基もまた架橋上に存在してもよい。縮合環（例えば、ナフチル、テトラヒドロナフチル）、およびスピロ環もまた含まれる。
【０５３３】
本明細書において「複素環（heterocycle）」または「複素環（heterocyclic group）」は、少なくとも１つの環ヘテロ原子（例えば、Ｎ、ＯまたはＳ）を含有する環構造（飽和、不飽和、または芳香族）を含む。複素環は、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールを含む。複素環の例は、特に限定されないが、モルホリン、ピロリジン、テトラヒドロチオフェン、ピペリジン、ピペラジン、オキセタン、ピラン、テトラヒドロピラン、アゼチジン、およびテトラヒドロフランを含む。
【０５３４】
複素環基の例は、特に限定されないが、アクリジニル、アゾシニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンズオキサゾリニル、ベンズチアゾリル、ベンズトリアゾリル、ベンズテトラゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンズイミダゾリニル、カルバゾリル、４ａＨ−カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、ジヒドロフロ［２，３−ｂ］テトラヒドロフラン、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、イサチノイル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、メチレンジオキシフェニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾール５（４Ｈ）−オン、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキシンドリル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピペリドニル、４ピペリドニル、ピペロニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラゾリル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，５−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリルおよびキサンテニルを含む。
【０５３５】
本明細書において用語「置換される」は、指定の原子の正常な原子価を超えず、置換が安定な化合物を与える場合、指定の原子上の１つまたはそれ以上の水素が、記載の基からの選択物で置換されることを意味する。置換基がオキソまたはケト（すなわち、＝Ｏ）である場合、原子上の２個の水素原子が置換される。ケト置換基は、芳香族成分上には存在しない。本明細書において環の２重結合は、２つの隣接する環原子間で形成される２重結合（例えば、Ｃ＝Ｃ、Ｃ＝ＮまたはＮ＝Ｎ）である。「安定な化合物」および「安定な構造」は、ラセミ混合物の有用な程度への分離や、有効な治療薬への製剤化に充分に耐える化合物を示すことを意味する。
【０５３６】
ある置換基への結合が、環の中の２つの原子を連結する結合と交差することが示される時、そのような置換基は、環の中の任意の原子に結合することができる。その原子を介して、ある置換基が、ある式の化合物の残りの部分に結合されるその原子を記載することなく、ある置換基が列記される時、そのような置換基は、そのような式中の任意の原子を介して結合される。置換基および／または変動要素の組合せは許容されるが、それは、そのような組合せが安定な化合物を与える場合のみである。
【０５３７】
ある化合物の成分または処方において何らかの変動要素（例えば、Ｒ１）が複数回発生する場合、各発生での定義は、その他の発生での定義からは独立している。すなわち、例えばある基が０〜２個のＲ１成分で置換されていることが証明される場合、その基は、最大で２つのＲ１成分で任意に置換されており、各発生でのＲ１は、Ｒ１の定義これは独立して選択される。また、置換基および／または変動要素の組合せは許容されるが、それは、そのような組合せが安定な化合物を与える場合のみである。
【０５３８】
用語「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」は、−ＯＨ、または−Ｏ−を有する基を含む。
【０５３９】
本明細書において「ハロ」または「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードをいう。用語「過ハロゲン化」は一般に、すべての水素原子がハロゲン原子で置換されている成分をいう。
【０５４０】
用語「カルボニル」は、２重結合により酸素原子に連結された炭素原子を含有する化合物および成分を含む。カルボニルを含有する成分の例は、特に限定されないが、ケトン、カルボン酸、アミド、エステル、無水物などを含む。
【０５４１】
用語「カルボキシル」は、ＣＯＯＨまたはそのＣ１〜Ｃ６アルキルエステルをいう。
【０５４２】
「アシル」は、アシルラジカル（Ｒ−Ｃ（Ｏ）−）またはカルボニル基を含有する成分を含む。「置換アシル」は、１つまたはそれ以上の水素原子が、例えば、アルキル基、アルキニル基、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホスファナト、ホスフィナト、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、およびアルキルアリールアミノを含む）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイル、およびウレイドを含む）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、サルフェート、アルキルスルフィニル、スルファナト、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、または芳香族もしくは複素環式芳香族成分により、置換されたアシル基を含む。
【０５４３】
「アロイル」は、カルボニル基に結合したアリールまたは複素芳香環成分を有する成分を含む。アロイル基の例は、フェニルカルボキシ、ナフチルカルボキシなどを含む。
【０５４４】
「アルコキシアルキル」、「アルキルアミノアルキル」、および「チオアルコキシアルキル」は、酸素、窒素、または硫黄原子が、１つまたはそれ以上の炭化水素炭素原子を置換している、上記のアルキル基を含む。
【０５４５】
用語「アルコキシ」または「アルコキシル」、酸素原子に共有結合した、置換および非置換アルキル、アルケニル、およびアルキニル基を含む。アルコキシ基またはアルコキシルラジカルの例は、特に限定されないが、メトキシ、エトキシ、イソプロピルオキシ、プロポキシ、ブトキシ、およびペントキシ基を含む。置換アルコキシ基の例は、ハロゲン化アルコキシ基を含む。アルコキシ基は、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホスファナト、ホスフィナト、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、およびアルキルアリールアミノを含む）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイル、およびウレイドを含む）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、サルフェート、アルキルスルフィニル、スルファナト、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、または芳香族もしくは複素環式芳香族成分で置換することができる。ハロゲン置換アルコキシ基の例は、特に限定されないが、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、クロロメトキシ、ジクロロメトキシ、およびトリクロロメトキシを含む。
【０５４６】
用語「エーテル」または「アルコキシ」は、２つの炭素原子またはヘテロ原子に結合した酸素を含有する化合物または成分を含む。例えば、この用語は、アルキル基に共有結合した酸素原子に共有結合した、アルキル、アルケニル、またはアルキニル基を示す「アルコキシアルキル」を含む。
【０５４７】
用語「エステル」は、カルボニル基の炭素に結合した酸素原子に結合した炭素またはヘテロ原子を含有する化合物または成分を含む。用語「エステル」は、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、ペントキシカルボニルなどのアルコキシカルボキシ基を含む。
【０５４８】
用語「チオアルキル」は、硫黄原子に連結されたアルキル基を含有する化合物または成分を含む。チオアルキル基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、カルボン酸、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、およびアルキルアリールアミノを含む）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイル、およびウレイドを含む）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、サルフェート、アルキルスルフィニル、スルファナト、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、または芳香族または複素環式芳香族成分などの基で置換することができる。
【０５４９】
用語「チオカルボニル」または「チオカルボキシ」は、２重結合により硫黄原子に結合した炭素を含有する化合物または成分を含む。
【０５５０】
用語「チオエーテル」は、２つの炭素原子またはヘテロ原子に結合した硫黄原子を含有する成分を含む。チオエーテルの例は、特に限定されないが、アルクチオアルキル、アルクチオアルケニル、およびアルクチオアルキニルを含む。用語「アルクチオアルキル」は、アルキル基に結合した硫黄原子に結合した、アルキル、アルケニル、またはアルキニル基を有する成分を含む。同様に、用語「アルクチオアルケニル」は、アルキル、アルケニル、またはアルキニル基が、アルケニル基に共有結合した硫黄原子に結合した成分をいい；そして「アルクチオアルキニル」は、アルキル、アルケニル、またはアルキニル基が、アルキニル基に共有結合した硫黄原子に結合した成分をいう。
【０５５１】
本明細書において「アミン」または「アミノ」は、非置換または置換−ＮＨ２をいう。「アルキルアミノ」は、−ＮＨ２の窒素が少なくとも１つのアルキル基に結合した化合物の基を含む。アルキルアミノ基の例は、ベンジルアミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、フェネチルアミノなどを含む。「ジアルキルアミノ」は、−ＮＨ２の窒素が少なくとも２つの追加のアルキル基に結合した基を含む。ジアルキルアミノ基の例は、特に限定されないが、ジメチルアミノおよびジエチルアミノを含む。「アリールアミノ」および「ジアリールアミノ」は、窒素が、それぞれ少なくとも１つのまたは２つのアリール基に結合した基を含む。「アミノアリール」および「アミノアリールオキシ」は、アミノで置換されたアリールおよびアリールオキシをいう。「アルキルアリールアミノ」、「アルキルアミノアリール」、または「アリールアミノアルキル」は、少なくとも１つのアルキル基および少なくとも１つのアリール基に結合したアミノ基をいう。「アルクアミノアルキル」は、アルキル基に結合した、アルキル、アルケニル、またはアルキニル基をいう。「アシルアミノ」は、窒素がアシル基に結合した基を含む。アシルアミノの例は、特に限定されないが、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイル、およびウレイド基を含む。
【０５５２】
用語「アミド」または「アミノカルボキシ」は、カルボニルまたはチオカルボニル基の炭素に結合した窒素原子を含有する化合物または成分を含む。この用語は、カルボニルまたはチオカルボニル基の炭素に結合したアミノ基に結合した、アルキル、アルケニル、またはアルキニル基を含む「アルクアミノカルボキシ」基を含む。これはまた、カルボニルまたはチオカルボニル基の炭素に結合したアミノ基に結合したアリールまたは複素芳香環成分を含む「アリールアミノカルボキシ」基を含む。用語「アルキルアミノカルボキシ」、「アルケニルアミノカルボキシ」、「アルキニルアミノカルボキシ」、および「アリールアミノカルボキシ」は、アルキル、アルケニル、アルキニル、およびアリール成分がそれぞれ、窒素原子に結合し、これがさらにカルボニル基の炭素に結合している成分を含む。アミドは、直鎖アルキル、分岐鎖アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、または複素環などの置換基で置換することができる。アミド基上の置換基は、さらに置換されてもよい。
【０５５３】
窒素を含有する本発明の化合物は、酸化剤（例えば、３−クロロペルオキシ安息香酸（ｍＣＰＢＡ）、および／または過酸化水素）で処理することによりＮ−オキシドに変換されて、本発明の他の化合物を与える。すなわち、証明された化合物とそのＮ−オキシド誘導体（Ｎ→ＯまたはＮ＋−Ｏ−として記載することができる）の両方を含むために、原子価と構造により許容されるときは、すべての証明され、特許請求された窒素含有化合物が考慮される。さらに、別の例では、本発明の化合物中の窒素は、Ｎ−ヒドロキシまたはＮ−アルコキシ化合物に変換することができる。例えば、Ｎ−ヒドロキシル化合物は、親アミンをｍ−ＣＰＢＡなどの酸化剤により酸化することにより調製することができる。原子価と構造により許容されるときは、証明された化合物とそのＮ−ヒドロキシル（すなわち、Ｎ−ＯＨ）誘導体およびＮ−アルコキシ（すなわち、Ｎ−ＯＲ、ここで、Ｒは、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキニル、３〜１４員炭素環、または３〜１４員複素環である）誘導体を包含するために、すべての証明され、特許請求された窒素含有化合物はまた考慮される。
【０５５４】
本明細書において化合物の構造式は、ある場合には便宜上、ある１つの異性体を示すが、本発明は、すべての異性体、例えば幾何異性体、不斉炭素に基づく光学異性体、互変異性体などを含み、必ずしもすべての異性体が、同じ活性レベルを有するものではないことを理解すべきである。さらに、この式で示される化合物について、結晶多形が存在してもよい。すべての結晶型、結晶型混合物、またはこれらの無水物もしくは水和物は、本発明の範囲内に含まれる。さらに、本化合物のインビボの分解により産生されるいわゆる代謝物は、本発明の範囲内に含まれる。
【０５５５】
「異性」は、化合物が同じ分子式を有するが、これらの原子の結合の順序または空間中のこれらの原子の配置が異なる化合物を意味する。空間中のこれらの原子の配置が異なる化合物は、「立体異性体」と呼ばれる。互いの鏡像である立体異性体は「ジアステレオ異性体」と呼ばれ、重ね合わせることができない互いの鏡像である立体異性体は、「エナンチオマー」または時に光学異性体と呼ばれる。対掌性が反対の個々のエナンチオマー型の等量を含む混合物は、「ラセミ混合物」と呼ばれる。
【０５５６】
４つの同一ではない置換基に結合した炭素原子は、「キラル中心」と呼ばれる。
【０５５７】
「キラル異性体」は、少なくとも１つのキラル中心を有する化合物を意味する。２つ以上のキラル中心を有する化合物は、個々のジアステレオ異性体またはジアステレオ異性体の混合物として存在してもよく、「ジアステレオ異性体混合物」と呼ばれる。１つのキラル中心が存在する時、立体異性体は、このキラル中心の絶対配置（ＲまたはＳ）で特徴付けられる。絶対配置は、キラル中心に結合した置換基の空間中の配置をいう。対象のキラル中心に結合した置換基は、the Sequence Rule of Cahn, Ingold and Prelog. (Cahn et al., Angew. Chem. Inter. Edit. 1966, 5, 385; errata 511; Cahn et al., Angew. Chem. 1966, 78, 413; Cahn and Ingold, J. Chem. Soc. 1951 (London), 612; Cahn et al., Experientia 1956, 12, 81; Cahn, J. Chem. Educ. 1964, 41, 116) に従って整列される。
【０５５８】
「幾何異性体」は、その存在が、２重結合の周りの回転が妨害されること、またはシクロアルキルリンカー（例えば、１，３−シクロブチル）によるジアステレオ異性体を意味する。これらの構造は、その接頭辞であるシスとトランス、またはＺとＥにより名前が区別され、これは、その基が、カーン・インゴールド・プレローグ規則（Cahn−Ingold-Prelog rules）に従って、分子中で２重結合の同じ側または反対側にあることを示す。
【０５５９】
本発明の化合物は、異なるキラル異性体または幾何異性体として説明することができることを理解されたい。また、化合物がキラル異性型または幾何異性型を有する時、すべての異性体型は、本発明の範囲内に包含されることが意図され、化合物の名前は、その異性体型を排除せず、必ずしもすべての異性体が同じ活性レベルを有するものではないことを理解すべきである。
【０５６０】
さらに、本発明で考察される構造や他の化合物は、すべてのアトロピック異性体を含み、必ずしもすべてのアトロピック異性体が同じ活性レベルを有するものではないことを理解されたい。「アトロピック（atropic）異性体」は、２つの異性体の原子が、空間中での配置が異なる１種の立体異性体である。アトロピック異性体は、その存在が、中央の結合の周りの大きな基の回転が妨害されることによる限定された回転による。このようなアトロピック異性体は典型的には混合物として存在するが、クロマトグラフィー法の最近の進歩の結果として、選択されたケースでアトロピック異性体の混合物を分離することが可能になった。
【０５６１】
「互変異性体」は、平衡状態で存在する２つまたはそれ以上の構造異性体の１つであり、１つの異性体型から他の型に容易に変換される。この変換は、水素原子の形状的移動を引き起こし、隣接する共役２重結合の交換を伴う。互変異性体は、溶液中の互変異性体セットの混合物として存在する。互変異性体化が可能な溶液中では、互変異性体の化学平衡に達するであろう。互変異性体の正確な比率は、いくつかの因子（温度、溶媒、およびｐＨを含む）に依存する。互変異性体化により相互変換可能な互変異性体の概念は、互変異性と呼ばれる。
【０５６２】
可能な互変異性の種々のタイプのうちで、２つが一般的に観察される。ケト−エノール互変異性では、電子と水素原子の同時シフトが起きる。環−鎖互変異性は、糖鎖分子中のアルデヒド基（−ＣＨＯ）が、同じ分子中のヒドロキシ基（−ＯＨ）の１つと反応する結果として発生し、グルコースで示される環状（環形）を与える。
【０５６３】
一般的互変異性体対は、複素環中のケトン−エノール、アミド−ニトリル、ラクタム−ラクタム、アミド−イミド酸互変異性（例えば、グアニン、チミン、およびシトシンなどのヌクレオ塩基）、イミン−アミンおよびエナミン−エナミンである。ケト−エノール平衡の例は、下記のピリジン−２−（１Ｈ）−オンと対応するピリジン−２−オールとの間である。
【０５６４】
【化１７】
2014513084.tif 000106
【０５６５】
本発明の化合物は、異なる互変異性体として説明することができることを、理解すべきである。また、化合物が互変異性形を有する時、すべての互変異性形は、本発明の範囲に含まれ、化合物の名前は他の互変異性形を排除しないことも、理解すべきである。ある互変異性体が、他の互変異性体より高い活性レベルを有してもよいことを理解すべきである。
【０５６６】
用語「結晶多形」、「多形」、または「結晶型」は、化合物（またはその塩もしくは溶媒和物）が、異なる結晶充填構成で結晶化することができ、そのすべてが同じ要素組成を有することを意味する。異なる結晶型は通常、異なるＸ線回折パターン、赤外線スペクトル、融点、密度硬度、結晶形、光学的および電気的性質、安定性、および溶解度を有する。再結晶化溶媒、結晶化速度、保存温度、および他の因子は、ある結晶型を優勢にすることがある。化合物の結晶多形は、異なる条件下での結晶化により調製することができる。
【０５６７】
本明細書に記載されたいずれかの式の化合物は、化合物自体、ならびに、該当する時は、その塩、エステル、溶媒和物、およびプロドラッグを含む。例えば塩は、置換ベンゼン化合物上で、アニオンと陽性荷電基（例えば、アミノ）との間で形成することができる。適切なアニオンは、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硫酸塩、重硫酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硫酸塩、重硫酸塩、スルファミン酸塩、硝酸塩、リン酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン、トリフルオロ酢酸塩、グルタミン酸塩、グルクロン酸、グルタル酸、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、サリチル酸塩、乳酸塩、ナフタレンスルホン酸、および酢酸塩（例えば、トリフルオロ酢酸塩）、および酢酸塩（例えば、トリフルオロ酢酸塩）を含む。用語「医薬的に許容し得るアニオン」は、医薬的に許容し得る塩を形成するのに適したアニオンをいう。同様に、塩はまた、置換ベンゼン化合物上で、カチオンと陰性荷電基（例えば、カルボキシレート）との間で形成することができる。適切なカチオンは、ナトリウムイオン、カリウムイオン、マグネシウムイオン、カルシウムイオン、およびテトラメチルアンモニウムイオンなどのアンモニウム陽イオンを含む。置換ベンゼン化合物はまた、４級窒素原子を含有するそれらの塩を含む。プロドラッグの例は、エステルおよび他の医薬的に許容し得る誘導体を含み、これらは、対象への投与時に、活性な置換ベンゼン化合物を提供することができる。
【０５６８】
さらに、本発明の化合物、例えば化合物の塩は、水和型もしくは非水和型（無水）で、または他の溶媒分子との溶媒和物として存在することができる。水和物の非限定例は、一水和物、２水和物などを含む。溶媒和物の非限定例は、エタノール溶媒和物、アセトン溶媒和物などを含む。
【０５６９】
「溶媒和物」は、化学量論量または非化学量論量の溶媒を含有する溶媒付加型を意味する。いくつかの化合物は、その結晶固体状態中に、一定のモル比の溶媒分子を捕捉する傾向があり、こうして溶媒和物を形成する。溶媒が水である場合、形成される溶媒和物は水和物である。溶媒がアルコールの場合、形成される溶媒和物はアルコーレートである。水和物は、１つまたはそれ以上の水の分子と１分子の物質（水が、Ｈ２Ｏとしてその分子状態を保持する）との組合せにより形成される。
【０５７０】
本明細書において用語「類似体」は、別の化合物に構造が似ているが、組成がわずかに異なる化合物（異なる要素の原子による１つの原子の置換、または特定の官能基の存在下、または別の官能基による、ある官能基の置換など）をいう。すなわち、類似体は、機能と外観が類似または匹敵するが、構造や標準化合物への起源ではそうではない化合物である。
【０５７１】
本明細書において用語「誘導体」は、共通のコア構造を有し、本明細書に記載の種々の基で置換される化合物をいう。例えば、式（Ｉ）で示されるすべての化合物は置換ベンゼン化合物であり、式（Ｉ）を共通のコアとして有する。
【０５７２】
用語「バイオイソスター（bioisostere）」は、原子または原子群と、別の広い意味で、同様の原子または原子群との交換から生じる化合物をいう。バイオイソスター置換の目的は、親化合物と類似した生物学的性質を有する新しい化合物を作り出すことである。バイオイソスター置換は、物理化学的にまたは位相的に基づいていてもよい。カルボン酸バイオイソスターの例は、特に限定されないが、アリールスルホイミド、テトラゾール、スルホネート、およびホスホネートを含む。例えば、Patani and LaVoie, Chem. Rev. 96, 3147-3176, 1996 を参照。
【０５７３】
本発明は、本発明の化合物中の原子に同位体が存在することを想定する。同位体とは、原子番号は同一であるが質量数の異なる原子を含む。一般例であって限定されないが、水素の同位体は、三重水素及び重水素を含み、炭素の同位体は、Ｃ−１３及びＣ−１４を含む。
【０５７４】
２．置換されたベンゼン化合物の合成
本発明は、本発明に記載の化学式のいずれかの化合物を合成する方法を提供する。また、本発明は、後述の実施例に示すようなスキームに従い、本発明の開示される様々な化合物を合成する詳細な方法を提供する。
【０５７５】
本明細書の全体において、組成物が特定の成分を含有するという場合、その組成物は、斯かる化合物を必須で含有し、又はそれのみからなる場合もあり得ると解釈される。同様に、方法又はプロセスが特定の工程を有するという場合、その方法又はプロセスは、斯かる工程を必須で有し、又はその工程のみからなる場合もあり得る。更に、工程の順番又は所定の動作を実行する順番は、本発明が実施可能である限りは重要ではない。更に、２つ以上の工程又は動作が同時に行われる場合もある。
【０５７６】
本発明の合成プロセスは、広範な官能基を容認するため、様々な置換された出発材料が使用され得る。一般に、前記プロセスは、プロセス全体の最後、又は最後近くで所望の最終化合物を提供するが、場合によっては、当該最終化合物を、医薬として許容される塩、エステル又はプロドラッグに更に変換することも望ましい。
【０５７７】
本発明の化合物は、種々の方法で、市販の出発材料、文献で公知の化合物を使用して、または容易に調製される中間体から、当業者に公知の、または本明細書の教示で、当業者に明らかとなる標準的合成法および操作を使用することにより、調製することができる。有機分子の調製および官能基の変換と操作のための標準的合成法と操作は、関連する科学文献、またはその分野の標準的教科書から得ることができる。１つまたはいくつかの情報源に特に限定されないが、Smith, M. B., March, J., March’s Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 5th edition, John Wiley & Sons: New York, 2001; Greene, T.W., Wuts, P.G. M., Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, John Wiley & Sons: New York, 1999; R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989); L. Fieser and M. Fieser, Fieser and Fieser’s Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994); and L. Paquette, ed., Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995) （参照することにより本明細書に組み込まれる）のような古典的な教科書は、当業者に公知の、有機合成の有用なかつ認められた参考書である。合成法の以下の説明は、特に限定されないが、本発明の化合物の調製のための一般的方法を例示するためである。
【０５７８】
本発明の化合物は、当業者に有名な種々の方法により、便利に調製することができる。本明細書に記載されたいずれかの式を有する本発明の化合物は、以下のスキーム１〜１０に例示される方法に従って、市販の材料から、または文献の方法を使用して調製される出発材料から調製される。スキーム１〜１０のＺ基およびＲ基（例えばＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ１2）は、特に別の指定がなければ、本明細書に記載された式のいずれかで定義されたものである。
【０５７９】
本明細書に記載の反応シーケンスと合成スキーム中、いくつかの工程の順序（例えば、保護基の導入と除去）は変化してもよいことを、当業者は認識するであろう。
【０５８０】
いくつかの基は、保護基の使用を介する、反応条件からの保護が必要であることを、当業者は認識するであろう。保護基は、分子中の同様の官能基を区別するために使用してもよい。保護基のリストと、これらの基をいかに導入し除去するかは、Greene, T.W., Wuts, P.G. M., Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, John Wiley & Sons: New York, 1999 に見出される。
【０５８１】
好適な保護基は、特に限定することなく、以下を含む：
ヒドロキシル成分のために：ＴＢＳ、ベンジル、ＴＨＰ、Ａｃ
カルボン酸のために：ベンジルエステル、メチルエステル、エチルエステル、アリルエステル
アミンのために：Ｃｂｚ、ＢＯＣ、ＤＭＢ
ジオールのために：Ａｃ（ｘ２）ＴＢＳ（ｘ２）、または、まとめて、アセトニド
チオールのために：Ａｃ
ベンズイミダゾールのために：ＳＥＭ、ベンジル、ＰＭＢ、ＤＭＢ
アルデヒドのために：ジ−アルキルアセタール、例えばジメトキシアセタールまたはジエチルアセチル。
【０５８２】
本明細書に記載の反応スキームにおいて、複数の立体異性体が製造される。特定の立体異性体が示されない時は、反応から製造されるすべての可能な立体異性体を意味すると理解されたい。反応物は、ある異性体を優先的に得るために最適化することができるか、または、単一の異性体を製造するために新しいスキームを考案してもよいことを、当業者は認識するであろう。混合物が製造される場合、異性体を分離するために、分取薄層クロマトグラフィー、分取ＨＰＬＣ、分取キラルＨＰＬＣ、または分取ＳＦＣなどの技術を使用してもよい。
【０５８３】
本明細書を通して、以下の略語が使用され、これらは以下で定義される：
ＡＡ      酢酸アンモニウム
ＡＣＮ      アセトニトリル
Ａｃ      アセチル
ＡｃＯＨ      酢酸
ａｔｍ      大気
ａｑ．      水性
ＢＩＤまたはｂ．ｉ．ｄ．      ｂｉｓ  ｉｎ  ｄｉｅ（１日２回）
ｔＢｕＯＫ      カリウムｔ−ブトキシド
Ｂｎ      ベンジル
ＢＯＣ      ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
ＢＯＰ      （ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリス（ジメチルアミノ）−ヘキサフルオロリン酸ホスホニウム
【０５８４】
Ｃｂｚ      ベンジルオキシカルボニル
ＣＤＣｌ３      重水素化クロロホルム
ＣＨ２Ｃｌ２      ジクロロメタン
ＣＯＭＵ      （１−シアノ−２−エトキシ−２−オキソエチリデンアミノオキシ）ジメチル−アミノ−モルホリノ−ヘキサフルオロリン酸カルベニウム
ｄ      日
ＤＢＵ      １，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデ−７−セン
ＤＣＥ      １，２ジクロロエタン
ＤＣＭ      ジクロロメタン
ＤＥＡＤ      ジエチルアゾジカルボキシレート
ＤＩＡＤ      ジイソプロピルアゾジカルボキシレート
ＤｉＢＡＬ−Ｈ      ジイソブチルアルミニウムハイドライド
ＤＩＰＥＡ      Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ヒューニッヒ塩基）
ＤＭＡ      ジメチルアセトアミド
ＤＭＡＰ      Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−アミノピリジン
ＤＭＢ      ２，４  ジメトキシベンジル
ＤＭＦ      Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ      ジメチルスルホキシド
ＤＰＰＡ      ジフェニルホスホニックアジド
【０５８５】
ＥＡまたはＥｔＯＡｃ      酢酸エチル
ＥＤＣまたはＥＤＣＩ      Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド
Ｅｔ２Ｏ      ジエチルエーテル
ＥＬＳ      蒸発光散乱
ＥＳＩ−      電子噴霧陰性モード
ＥＳＩ＋      電子噴霧陽性モード
Ｅｔ３ＮまたはＴＥＡ      トリエチルアミン
ＥｔＯＨ      エタノール
ＦＡ      ギ酸
ＦＣまたはＦＣＣ      フラッシュクロマトグラフィー
ｈ      時間
Ｈ２Ｏ      水
ＨＡＴＵ      Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＨＯＡＴ      １−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール
ＨＯＢｔ      １−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＨＯ−Ｓｕ      Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド
ＨＣｌ      塩化水素または塩酸
ＨＰＬＣ      高速液体クロマトグラフィー
【０５８６】
Ｋ２ＣＯ３      炭酸カリウム
ＫＨＭＤｓ      カリウムヘキサメチルジシラジド
ＬＣ／ＭＳまたはＬＣ−ＭＳ      液体クロマトグラフィー質量スペクトル
ＬＤＡ      リチウムジイソプロピルアミド
ＬｉＨＭＤｓ      リチウムヘキサメチルジシラジド
ＬＧ      脱離基
Ｍ      モル濃度
ｍ／ｚ      質量／電荷比
ｍ−ＣＰＢＡ      メタ−クロロ過安息香酸
ＭｅＣＮ      アセトニトリル
ＭｅＯＤ      ｄ４−メタノール
ＭｅＩ      ヨウ化メチル
ＭＳ３Å      ３Åモレキュラーシーブ
ＭｇＳＯ４      硫酸マグネシウム
ｍｉｎ      分
Ｍｓ      メシル
ＭｓＣｌ      塩化メシル
ＭｓＯ      メシレート
ＭＳ      質量スペクトル
ＭＷＩ      マイクロ波照射
【０５８７】
Ｎａ２ＣＯ３      炭酸ナトリウム
Ｎａ２ＳＯ４      硫酸ナトリウム
ＮａＨＣＯ３      重炭酸ナトリウム
ＮａＨＭＤｓ      ナトリウムヘキサメチルジシラジド
ＮａＯＨ      水酸化ナトリウム
ＮａＨＣＯ３      重炭酸ナトリウム
Ｎａ２ＳＯ４      硫酸ナトリウム
ＮＩＳ      Ｎ−ヨードスクシンイミド
ＮＭＲ      核磁気共鳴
ｏ／ｎまたはＯ／Ｎ      一晩
【０５８８】
Ｐｄ／Ｃ      パラジウム担持活性炭
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＤＣＭ      ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ），ジクロロメタンとの錯体
ＰＰＡＡ      １−プロパンホスホン酸クエン酸環状無水物
Ｐｄ（ＯＨ）２      パラジウムジヒドロキシド
ＰＥ      石油エーテル
ＰＧ      保護基
ＰＭＢ      パラメトキシベンジル
ｐｐｍ      百万分率
ｐ．ｏ．      ｐｅｒ  ｏｓ（経口投与）
ｐｒｅｐ  ＨＰＬＣ      分取高速液体クロマトグラフィー
ｐｒｅｐ  ＴＬＣ      分取薄層クロマトグラフィー
ｐ−ＴｓＯＨ      ｐ−トルエンスルホン酸
ＰｙＢＯＰ      （ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
【０５８９】
ＱＤまたはｑ．ｄ．      ｑｕａｑｕｅ  ｄｉｅ（１日１回）
ＲＢＦ      丸底フラスコ
ＲＰ−ＨＰＬＣ      逆相高速液体クロマトグラフィー
ＲｔまたはＲＴ      室温
ＳＥＭ      （トリメチルシリル）エトキシメチル
ＳＥＭＣｌ      （トリメチルシリル）エトキシメチルクロリド
ＳＦＣ      超臨界クロマトグラフィー
ＳＧＣ      シリカゲルクロマトグラフィー
ＳＴＡＢ      トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム
【０５９０】
ＴＢＡＦ      テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフロリド
ＴＢＭＥ      ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル
ＴＥＡ      トリエチルアミン
ＴＦＡ      トリフルオロ酢酸
ＴｆＯ      トリフレート
ＴＨＦ      テトラヒドロフラン
ＴＨＰ      テトラヒドロピラン
ＴＩＤまたはｔ．ｉ．ｄｔｅｒ  ｉｎ  ｄｉｅ  （１日３回）
ＴＬＣ      薄層クロマトグラフィー
ＴＭＳＣｌ      塩化トリメチルシリル
Ｔｓ      トシル
ＴｓＯＨ      トシル酸
ＵＶ      紫外線
【０５９１】
【化１８】
2014513084.tif 000107
【０５９２】
スキーム１は、確立された化学を利用する一般的経路に従って、Ｚ＝−Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）であるベンゼン類似体の合成を示す。その多くは市販されているか、適切な置換安息香酸のニトロ化もしくは他の当業者に公知の化学により作成される、置換されたニトロ安息香酸は、ＤＭＦなどの極性溶媒中で、炭酸ナトリウムなどの適切な塩基の存在下で、例えば６０℃の適切な温度で、ヨウ化メチルを用いて処理することにより、メチルエステルに変換することができる（工程１）。ニトロ基は、エタノールなどのプロトン性溶媒中で塩化アンモニウムなどの酸の存在下で、例えば８０℃の適切な温度で、鉄などの還元剤を使用して、アミンに還元することができる（工程２）。Ｒ７の導入は、メタノールなどの適切な溶媒中で、シアノ水素化ホウ素ナトリウムなどの適切な還元剤および酢酸などの触媒性酸の存在下で、適切なＲ７−ケトンまたはＲ７−アルデヒドを用いる還元的アミノ化を使用して行われる。アセトニトリルなどの適切な極性溶媒中の炭酸セシウムなどの穏和な塩基の存在下で、８０℃で、Ｒ８−ＬＧ（ここで、ＬＧは、ヨードなどの脱離基である）を使用して、アルキル化することにより、種々のＲ８基を導入することができる（工程４）。あるいは、Ｒ８基は、メタノールなどの適切な溶媒中で、シアノ水素化ホウ素ナトリウムなどの適切な還元剤および酢酸などの触媒性酸の存在下で、Ｒ８−ケトンまたはＲ８−アルデヒドを用いる還元的アミノ化により、導入することができる。このエステル部分を、標準的な二つの工程のプロトコールを用いてアミドに変換することができる。このエステルは、エタノールなどの極性溶媒中で水酸化ナトリウムなどの適切な塩基を使用して、対応する酸に加水分解することができる（工程５）。次にこの酸は、標準的アミドカップリング反応に付され、ここで、ＤＭＳＯなどの適切な溶媒中で、ＰＹＢＯＰなどの適切なアミドカップリング試薬とともに、適切なアミンが加えられ、所望のアミドが得られる（工程６）。
【０５９３】
【化１９】
2014513084.tif 000108
【０５９４】
Ｒ６置換基の性質に依存して、Ｒ６置換基を別のＲ６置換基に変換するために、さらなる化学修飾を使用することができるであろう。このような修飾の代表例は、水素化、保護基の除去後の追加のアミドカップリング反応、パラジウム触媒性カップリング反応、還元的アミノ化反応、またはアルキル化反応を含むであろう。例えば、Ｒ６が臭化物であるなら、別のＲ６置換基は、連結点として臭化物などの脱離基に依存する標準的な遷移金属ベースのプロトコールを使用して、導入できるであろう。
【０５９５】
スキーム２に表される一つの斯かるプロトコールでは、炭素−炭素結合を介して結合する非芳香族のＲ６置換基が、Ｒ６＝Ｂｒである化合物と、適切な不飽和の非芳香族のボロン酸エステル誘導体（例えば、オレフィンのボロン酸エステル誘導体、例えばビニル４，４，５，５−テトラメチル−２−ビニル−１，３，２−ジオキサボロラン）との、高温での、ジオキサン／水などの極性溶媒中で、穏和な塩基やパラジウム触媒の存在下での鈴木反応により導入され得、所望の新しいＲ６置換基を得る。Ｒ６置換基の性質に依存して、更なる化学修飾を、不飽和のＲ６置換基を別のＲ６置換基に変換するために用いることができる。斯かる修飾の代表的な例としては水素化、保護基の除去に続く更なるアミドカップリング反応、パラジウム触媒によるカップリング反応、還元的アミノ化反応、又はアルキル化反応が挙げられる。例えば、不飽和の非芳香族のＲ６基が導入される場合、水素化による更なる修飾は、対応する飽和したＲ６基（例えば、ビニル基のエチル基への変換）を与えることができる。導入されるＲ６基が保護されたアミン官能基を有する場合、更なる修飾としては、続く工程において、例えばアミド形成又は還元的アミノ化反応により更に修飾され得るアミンを与える脱保護が挙げられる。
【０５９６】
スキーム３に表される別のプロトコールでは、炭素−炭素結合を介して結合する非芳香族のＲ６置換基が、Ｒ６＝Ｂｒである化合物の園頭反応により導入されてもよく、その後任意で導入されたアルキニル基の更なる修飾が行なわれる。園頭反応では、Ｒ６＝Ｂｒである化合物は、高温で、トルエンなどの有機溶媒中で、穏和な塩基、銅触媒、及びパラジウム触媒の存在下で、末端アルキン誘導体とカップリングする。これは、Ｂｒ基のアルキニル基との置換をもたらす。Ｒ６置換基がアルキニル基である得られる化合物を、続く好適な修飾に供して、別のＲ６置換基を得てもよい。斯かる修飾の代表的な例としては、水素化、保護基の除去に続く更なるアミドカップリング反応、還元的アミノ化反応、又はアルキル化反応が挙げられる。
【０５９７】
【化２０】
2014513084.tif 000109
【０５９８】
別のプロトコールでは、炭素−炭素結合を介して結合する非芳香族のＲ６置換基は、Ｒ６＝Ｂｒである臭素原子化合物の他の置換反応により調製されてもよく、その後任意で導入されたＲ６基の更なる修飾が行なわれる。かかる置換反応の例としては、シアノ化などの亜鉛試薬を用いたカップリング反応、及び根岸反応が挙げられる。シアノ化反応の場合、Ｒ６＝Ｂｒである化合物は、標準的なパラジウム触媒が仲介する反応条件下でシアン化亜鉛と反応させて、Ｒ６＝ＣＮである化合物を得てもよい。かかる化合物のシアノ基を、更なる修飾に供して他のＲ６基を得てもよい。かかるシアノ修飾としては、ｉ．続いてアシル化又はアルキル化によりアミドに変換され得るアミンへの還元、ｉｉ．還元的アミノ化反応に供され得、対応する誘導体を与えるアルデヒドへの還元が挙げられる。根岸反応では、ヨウ化アルキル（例えば、Ｎ−Ｂｏｃ−３−ヨードアゼチジン）から調製され得るアルキル亜鉛試薬は、パラジウム又はニッケル触媒を用いてＲ６＝Ｂｒである化合物と結合する。得られる生成物では、導入されるＲ６基は、脱保護、アミド形成又はアルキル化等の続く工程において、Ｒ６基の更なる修飾により別の基に変換され得る。
【０５９９】
窒素−炭素結合を介して結合するアミンであるＲ６置換基を有する化合物は、Ｒ６＝Ｂｒである化合物のブッフバルトカップリング反応により導入されてもよく、続いてスキーム４に表されるようなＲ６基の更なる修飾がされてもよい。ブッフバルト反応では、Ｒ６＝Ｂｒである化合物は、高温で、有機溶媒（例えば、トルエン）中で、パラジウム触媒（例えば、Ｐｄ（ｄｂａ）２／ＢＩＮＡＰ）及び塩基（例えば、炭酸セシウム）の存在下で、第一級又は第二級アミン（例えば、ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレート）で処理される。ブッフバルトカップリング生成物を、続く好適な修飾に供して、別のＲ６置換基を得てもよい。斯かる修飾としては、保護基の除去、アミドカップリング反応、還元的アミノ化反応、又はアルキル化反応が挙げられる。
【０６００】
【化２１】
2014513084.tif 000110
【０６０１】
硫黄−炭素結合を介して結合するアルキルチオ基であるＲ６置換基を有する化合物は、Ｒ６＝Ｂｒである化合物のチオールとの、高温で、有機溶媒中パラジウム触媒や弱い塩基(例えば、DIPEA)の存在下でのカップリング反応により調製されてもよい。カップリング生成物である硫化物を、別のＲ６置換基を得るために、続く好適な修飾に供してもよい。斯かる修飾としては、スルホホキシド及びスルホンを得るための硫黄酸化反応、保護基の除去、アミドカップリング反応、還元的アミノ化反応、又はアルキル化反応が挙げられる。
【０６０２】
スキーム１の一般的な合成の修飾では、Ｒ７置換基の性質に依存して、スキーム１の工程６に引き続くさらなる化学修飾を、Ｒ７置換基を別のＲ７置換基に変換するために用いることができる。例えば、Ｒ７内に含有される保護されたアミノ基を脱保護反応（例えば、Ｂｏｃ基切断）に供して、遊離のアミノ基を得てもよい。このような遊離のアミノ基を、還元的アミノ化反応またはアルキル化反応に供して、置換されたアミンを得ることができる。
【０６０３】
スキーム５は、ピコリンアミド 化合物の一般的合成を示す。メチル３−ブロモ−６−クロロピコリネートから出発して、Ｎ−オキシドに酸化し、次にオキシ塩化リンで塩素化することにより、メチル３−ブロモ−４，６−ジクロロピコリネートが得られる。この４−クロロ基は、後の段階で脱マスキングされる官能基または保護された官能基も含有し得る、多様なモノアルキルおよびジアルキルアミンで、選択的に置換することができる。３−ブロモ基は、保持されてもよく、あるいは好適な置換反応及び更なる官能基修飾により、別のR12 基に任意に変換されてもよい。かかる反応としては、パラジウム触媒により仲介されるカップリング反応が挙げられる。例えば、3-ブロモ 基は、テトラメチルスズとのスティル反応により、Ｒ１２=メチル基に変換されてもよい。エステル加水分解に続く、3-(アミノメチル)-ピリジン-2-オンとのアミドカップリングは、Ｒ６がクロロ基であるピコリンアミド 化合物を生じる。クロロ基は、最終工程において、あるいはエステル加水分解工程６の前に、好適な置換反応により任意で別のＲ６基に変換されてもよい。かかる置換反応の例としては、直接的な、あるいはパラジウム触媒により仲介されるシアノ化及びアミノ化反応が挙げられる。Ｒ１２がクロロである類似の化合物は、メチル３，４，６−トリクロロピリジン−２−カルボキシレートから同様の方法で調製されてもよい。
【０６０４】
【化２２】
2014513084.tif 000111
【０６０５】
スキーム１のアミドカップリング反応のための３−（アミノメチル）−ピリジン−２（１Ｈ）−オン中間体の一般的合成が、スキーム６に記載される。ある方法では、エタノールなどの極性溶媒中で酢酸ピペリジンの適切な試薬の存在下で、ジケトンを２−シアノアセトアミドと縮合して、シアノピリドンを得ることができる（工程９）。別の方法では、Ｒ３がＨである場合、適切に置換されたアルキニルケトンは、エタノールなどの極性溶媒中で酢酸ピペリジンなどの適切な試薬の存在下で、２−シアノアセトアミドと縮合して、シアノピリドンを得ることができる（工程１１）。このシアノ基は、メタノール中のアンモニウムなどの極性溶媒中で、ラネーニッケル触媒の存在下で、水素化などの適切な条件下で還元して、アミンを与えることができる（工程１０）。
【０６０６】
【化２３】
2014513084.tif 000112
【０６０７】
さらに、Ｒ２、Ｒ３、またはＲ４基の性質に依存して、さらなる化学修飾を使用して、これらのそれぞれを独立して別の置換基に変換することができる。このような修飾の代表的な例は、水素化、保護基の除去後の追加のアミドカップリング反応、パラジウム触媒性カップリング反応、還元的アミノ化反応、およびアルキル化反応を含むであろう。
【０６０８】
スキーム７は、２−置換（置換基は、Ｒ１２基である）メチル３−アミノ−５−ブロモ−ベンゾエート出発材料に基づいて、スキーム１の一般的合成経路の変更態様を記載する。一方、これらの出発材料は、市販されているかまたは２−置換安息香酸のニトロ化により調製することができる２−置換３−ニトロ−安息香酸から調製することができる。すなわち、１，３−ジブロモ−５，５−ジメチル−２，４−イミダゾリジンジオンなどの適切な試薬による２−置換３−ニトロ−安息香酸のブロモ化は、適切な２−置換３−ニトロ−５−ブロモ−安息香酸を与える。次に、種々のエステル化とニトロ基還元法を順に実施して、２−置換３−ニトロ−５−ブロモ−安息香酸から２−置換メチル３−アミノ−５−ブロモ−ベンゾエート出発材料を調製することができる。
【０６０９】
【化２４】
2014513084.tif 000113
【０６１０】
スキーム７に記載したように、Ｒ７基は、工程１の２−置換メチル３−アミノ−５−ブロモ−ベンゾエートから、メタノールなどの適切な溶媒中で、シアノ水素化ホウ素ナトリウムなどの適切な還元剤および酢酸などの触媒性酸の存在下で、適切なＲ７−ケトンまたはＲ７−アルデヒドを用いる還元的アミノ化を使用して、導入することができる。同様に、Ｒ８基は、メタノールなどの適切な溶媒中で、シアノ水素化ホウ素ナトリウムなどの適切な還元剤および酢酸などの触媒性酸の存在下で、Ｒ８−ケトンまたはＲ８−アルデヒドを用いる還元的アミノ化を使用して、導入することができる。あるいは、種々のＲ８基を、アセトニトリルなどの適切な極性溶媒中で炭酸セシウムなどの穏和な塩基の存在下で、適切な温度で（例えば、８０℃）で、Ｒ８−ＬＧ（ここで、ＬＧは、ヨウ素などの脱離基である）を使用するアルキル化により導入することができる。工程３では、臭素以外のＲ６基を、パラジウム触媒によるカップリング反応を介して導入することができる。かかるＲ６基及び方法の例は、上記に記載される。例えば、アミンは、ブッフバルト反応により導入されてもよく、不飽和の基は、鈴木反応又は園頭反応により導入されてもよい。Ｒ６置換基は、その後好適な修飾に供されて、別のＲ６置換基を得てもよい。そのような修飾の代表例としては、水素化（例えば、飽和又は不飽和の基）、保護基の除去後の追加のアミドカップリング反応、還元的アミノ化反応、またはアルキル化反応を挙げることができる。工程４では、エステル部分は、エタノールなどの極性溶媒中で、水酸化ナトリウムなどの適切な塩基を使用して、対応する酸に加水分解することができる。工程５では、前記酸は、標準的なアミドカップリング反応に付され、ここで、適切な３−（アミノメチル）−ピリジン−２−オンが、ＤＭＳＯなどの適切な溶媒中でＰＹＢＯＰなどの適切なアミドカップリング試薬とともに、添加されて、所望のアミドを与えることができる。Ｒ７置換基の性質に依存して、スキーム４の工程５に続いてさらなる化学修飾を行って、Ｒ７置換基を別のＲ７置換基に変換できる。例えば、Ｒ７中に含有される保護されたアミノ基を、脱保護反応（例えば、Ｂｏｃ基の切断）に供して、遊離のアミノ基を得てもよい。そのような遊離のアミノ基は、置換されたアミンを与えるために、還元的アミノ化反応またはアルキル化反応に供されてもよい。
【０６１１】
以下のスキーム８は、２−モノアルキルアミノと２−ジアルキルアミノ−３，６−二置換−イソニコチンアミドの一般的合成を表し、ここで、３−置換基は、Ｒ１２に対応し、６−置換基はＲ６に対応する。工程１では、Epsztain J. et al. Tetrahedron, 1991, v. 47, 1697-16708 に記載された方法により、２−クロロ−イソニコチンアミドのＮ−ブチルリチウムによるメタル化反応後に、ヨウ化メチルなどのヨウ化アルキルまたはアルデヒドまたは他の求電子性基により捕捉することにより、３−置換基を導入してもよい。
【０６１２】
【化２５】
2014513084.tif 000114
【０６１３】
捕捉試薬が官能基を有する置換基を与える場合、この基は、マスクされるか、または以後の化学工程に適合する別の官能基に変換してもよい。工程２では、標準的酸性条件下でアニリドアミド加水分解を行い、次に、記載のように、ヨウ化メチルと塩基を用いる標準的条件下でメチルエステル合成を行い、対応するメチル２−クロロ−３−置換イソニコチネートを得る。工程４では、Ｒ７ＮＨ２モノアルキルアミンとメチル２−クロロ−３−置換イソニコチネートのブッフバルト（Buchwald）カップリング反応により、アルキルアミノ基を導入することができる。この反応は、化学文献中で２−クロロピリジン系について多くの先行例がある。ジアルキルアミノ化合物についての任意の工程５では、メタノールなどの適切な溶媒中で、シアノ水素化ホウ素ナトリウムなどの適切な還元剤と酢酸などの触媒性酸の存在下で、Ｒ８−ケトンまたはＲ８−アルデヒドを用いる還元的アミノ化により、Ｒ８基を導入することができる。あるいは、種々のＲ８基を、アセトニトリルなどの適切な極性溶媒中で炭酸セシウムなどの穏和な塩基の存在下で、適切な温度で（例えば、８０℃）で、Ｒ８−ＬＧ（ここで、ＬＧは、ヨードなどの脱離基である）を使用するアルキル化により導入することができる。工程６では、Ｎ−オキシドへの酸化後に、オキシ塩化リンで塩素化して、メチル６−クロロ−２−モノまたはジアルキルアミノ−３−置換イソニコチネートが得られる。工程７では、エステル成分は、エタノールなどの極性溶媒中で水酸化ナトリウムなどの適切な塩基を使用して、対応する酸に加水分解することができる。工程８では、酸を、標準的アミドカップリング反応に付すことができ、ここで、適切な置換３−（アミノメチル）−ピリジン−２−オンは、ＤＭＳＯなどの適切な溶媒中でＰＹＢＯＰなどの適切なアミドカップリング試薬とともに添加されて、所望のアミドを与える。工程９では、クロロ基は、最終工程において、あるいはエステル加水分解工程６の前に、好適な置換反応により任意で別のＲ６基に変換されてもよい。かかる置換反応の例としては、直接的な、あるいはパラジウム触媒により仲介されるシアノ化及びアミノ化反応が挙げられる。Ｒ６置換基は、別のＲ６置換基を得るために好適な修飾に供されてもよい。そのような修飾の代表例としては、水素化（例えば、飽和又は不飽和の基）、保護基の除去後の追加のアミドカップリング反応、還元的アミノ化反応、またはアルキル化反応が挙げられる。Ｒ７置換基の性質に依存して、さらなる化学修飾工程は、Ｒ７置換基を別のＲ７置換基に変換するために用いてもよい。例えば、Ｒ７中に含有される保護されたアミノ基は、脱保護反応（例えば、Ｂｏｃ基の切断）に供されて、遊離のアミノ基を与えてもよい。そのような遊離のアミノ基は、置換されたアミンを与えるために、還元的アミノ化反応またはアルキル化反応に供されてもよい。
【０６１４】
【化２６】
2014513084.tif 000115
【０６１５】
スキーム９は、確立された化学を利用する一般的経路に従って、Zが硫化物、スルホキシド又はスルホン基である、ベンゼン類似体の合成を表す。５−クロロ−２−メチル安息香酸などの置換安息香酸で出発して、濃硫酸および濃硝酸による処理などの標準的条件を使用するニトロ化は、ニトロ類似体を与えることができる。酸のエステル化は、ＤＭＦなどの極性溶媒中で炭酸ナトリウムなどの塩基の存在下で、ヨウ化メチルなどのアルキル化剤を使用して、行うことができる。ニトロ基は、エタノールなどのプロトン性溶媒中で鉄および塩化アンモニウム条件を使用して、例えば８０℃の温度に加熱して還元することができる。生じるアニリンは、アセトニトリルなどの溶媒中で、ＣｕＢｒ２および亜硝酸ｔ−ブチルを用いる処理などのサンドメイヤー（Sandmeyer）反応を使用して、臭化物に変換することができる。臭化物を用いるチオールのパラジウム触媒性カップリングは、Ｐｄ（ＯＡｃ）２などのパラジウム源をキサントホス（Xanthphos）などのリガンドとともに使用して、１，４−ジオキサンなどの溶媒中でＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの存在下で、任意に１００℃などの温度に加熱することにより、達成することができる。このエステルは、水酸化ナトリウム水などの水性塩基を用いて加水分解することができる。生じる酸は、ＤＭＳＯ中のＰｙＢＯＰなどの標準的アミノ酸カップリング条件を使用して、適切な置換された３−（アミノメチル）−ジメチルピリジン−２−オン（例えば、スキーム９に表されるように、３−（アミノメチル）−４，６−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン）に結合することができる。生じるチオエーテルは、ＤＣＭなどの溶媒中でｍ−ＣＰＢＡなどの等量の酸化剤を使用して、対応するスルホキシドまたはスルホンに酸化してもよい。Ｒ６クロロ基は、更なる工程１０、又は工程５の後、又はアミドカップリングの前に、別のＲ６基で置換されてもよい。別のＲ６基の例としては、ブッフバルト反応などのパラジウムカップリングを用いることにより導入され得る置換基が挙げられ、アミノ基（例えば、モルホリノ）を与える。Ｒ６置換基は、続く好適な修飾に供され、別のＲ６置換基を得てもよい。斯かる修飾の代表的な例としては、保護基の除去に続く更なるアミドカップリング反応、還元的アミノ化反応、又はアルキル化反応が挙げられる。
【０６１６】
【化２７】
2014513084.tif 000116
【０６１７】
スキーム１０は、確立された化学を利用する一般的経路に従って、Zがエーテル基である修飾ベンゼン類似体の合成を表す。３−アミノ−５−クロロ−２−メチルベンゾエートなどの置換アニリンで出発して、このアニリンを、５０％硫酸などの水性酸中の水性ＮａＮＯ２溶液を用いる処理などのサンドメイヤー（Sandmeyer）反応を使用して、フェノールに変換することができる。このフェノールは、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル４−メチルベンゼンスルホネートを使用して、ＤＭＦなどの極性溶媒中で炭酸セシウムなどの適切な塩基の存在下で、任意に８０℃などの温度に加熱することにより、アルキル化することができる。このエステルは、ＮａＯＨ水などの水性塩基を用いて加水分解することができる。生じる酸は、ＤＭＳＯ中のＰｙＢＯＰなどの標準的アミノ酸カップリング条件を使用して、適切な置換３−（アミノメチル）−ピリジン−２−オンと結合することができる。Ｒ６クロロ基は、更なる工程５の後、又はアミドカップリングの前に、別のＲ６基で置換されてもよい。別のＲ６基の例としては、ブッフバルト反応などのパラジウムカップリングを用いることにより導入され得る置換基が挙げられ、アミノ基（例えば、モルホリノ）を与える。Ｒ６置換基は、続く好適な修飾に供され、別のＲ６置換基を得てもよい。斯かる修飾の代表的な例としては、保護基の除去に続く更なるアミドカップリング反応、還元的アミノ化反応、又はアルキル化反応が挙げられる。
【０６１８】
当業者は、上記のスキームにおいて、多くの工程の順番は互いに交換可能であることを理解する。
【０６１９】
３．治療の方法
本発明の化合物は、ＥＺＨ２またはその変異体のヒストンメチル転移酵素活性を阻害し、従って本発明はまた、ヒストンまたは他のタンパク質のメチル化状態（メチル化状態は、少なくとも一部はＥＺＨ２の活性により仲介される）を調節することによりその経過が影響を受けることができる症状および疾患を治療するための方法を提供する。本発明のある形態において、本明細書に開示されたいくつかの化合物は、いくつかの症状や疾患を治療または予防するための候補である。ヒストンのメチル化状態の調節は、メチル化により活性化される標的遺伝子および／またはメチル化により抑制される標的遺伝子の発現レベルに影響を与え得る。この方法は、このような治療の必要な対象に、治療的有効量の本発明の化合物、またはその医薬的に許容し得る塩、プロドラッグ、代謝物、多形体、溶媒和物、または立体異性体を投与することを含む。
【０６２０】
ＥＺＨ２介在性のタンパク質メチル化が関与する疾患には、癌または前癌症状がある。本発明はさらに、その経過がＥＺＨ２介在性のタンパク質メチル化を調節することにより影響を受ける癌または前癌の治療におけるか、または癌または前癌の治療に有用な薬剤の製造のための、本発明の化合物、またはその医薬的に許容し得る塩、プロドラッグ、代謝物、多形体、もしくは溶媒和物の使用を提供する。治療される代表的な癌は、非ホジキンリンパ腫、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）及びびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）を含む、リンパ腫；黒色腫；およびＣＭＬおよび白血病を含む。代表的な前癌症状は、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ；以前は前白血病として知られていた）を含む。
【０６２１】
本発明はまた、治療の必要な対象に、治療的有効量の本発明の化合物、またはその医薬的に許容し得る塩、プロドラッグ、代謝物、多形体、もしくは溶媒和物を投与することにより、その必要な対象でＥＺＨ２介在性のタンパク質メチル化が関与する疾患に対して防御する方法を提供する。この疾患は、癌、例えばＥＺＨ２介在性のタンパク質メチル化が関与する癌でもよい。本発明はまた、少なくとも一部はＥＺＨ２介在性のタンパク質メチル化に関連する細胞増殖性疾患の予防に有用な薬剤の製造のための、本発明の化合物、またはその医薬的に許容し得る塩、プロドラッグ、代謝物、多形体、溶媒和物、または立体異性体の使用を提供する。
【０６２２】
本発明の化合物はまた、タンパク質（例えばヒストン）メチル化を調節するために、例えばヒストンメチル転移酵素またはヒストンデメチラーゼ酵素活性を調節するために、使用してもよいかまたは使用することができる。本発明の化合物の少なくとも一部は、タンパク質メチル化を調節するために、インビボまたはインビトロで使用することができる。ヒストンメチル化は、癌のいくつかの遺伝子の異常な発現に、および非神経細胞中の神経遺伝子のサイレンス化に、関与していることが報告されている。本明細書に記載の少なくとも一部の化合物は、これらの疾患を治療するための、すなわち対応する正常細胞中のレベルまで、メチル化を低下させるかまたはメチル化を回復するための、適切な候補である。
【０６２３】
メチル化調節物質である化合物は、細胞増殖を調節するために使用してもよいかまたは使用することができる。例えばある場合には、過剰の増殖は、メチル化を低下させる物質を用いて低下され、不充分な増殖は、メチル化を上昇させる物質を用いて刺激してもよい。従って、本発明の化合物により治療される疾患は、過剰増殖性疾患、例えば良性の細胞増殖および悪性の細胞増殖を含むであろう。
【０６２４】
本明細書において「それが必要な対象」は、ＥＺＨ２介在性のタンパク質メチル化が関与する疾患を有する対象、または一般人と比較してそのような疾患を発症するリスクが上昇している対象である。それが必要な対象は、前癌症状を有することがある。好ましくは、それが必要な対象は癌を持っている。「対象」は哺乳動物を含む。哺乳動物は、例えばヒトまたは適切な非ヒト哺乳動物、例えば霊長類、マウス、ラット、イヌ、ネコ、ウシ、ウマ、ヤギ、ラクダ、ヒツジ、またはブタでもよい。対象はまた、鳥または家禽でもよい。ある態様において、哺乳動物はヒトである。
【０６２５】
本明細書において用語「細胞増殖性疾患」は、細胞の無制御なまたは異常な増殖が、望ましくない症状または疾患（これは癌であっても癌でなくてもよい）の発症を引き起こすことがある症状をいう。本発明の化合物で治療される代表的な細胞増殖性疾患は、細胞分裂が制御されていない種々の症状を包含する。代表的な細胞増殖性疾患は、特に限定されないが、新生物、良性腫瘍、悪性腫瘍、前癌症状、発生部位内腫瘍、被嚢性腫瘍、転移性腫瘍、液性腫瘍、固形腫瘍、免疫学的腫瘍、血液腫瘍、癌、癌腫、白血病、リンパ腫、肉腫、そして急速に分裂する細胞を含む。本明細書で使用される用語「急速に分裂する細胞」は、同じ組織内の隣接細胞または並置間で予測されるかまたは観察されるものよりも大きい速度で分裂する任意の細胞として定義される。細胞増殖性疾患は、前癌または前癌症状を含む。細胞増殖性疾患は、癌を含む。本明細書で提供される方法と使用は、癌の症状を治療または緩和するか、またはそのような目的のための適切な候補を特定するために使用することができるか使用してもよい。用語「癌」は、固形腫瘍、並びに、血液腫瘍、および／または悪性腫瘍を含む。「前癌細胞」または「前癌性細胞」は、前癌であるかまたは前癌症状である細胞増殖性疾患を示す細胞である。「癌細胞」または「癌性細胞」は、癌である細胞増殖性疾患を示す細胞である。癌細胞または前癌細胞を特定するために、再現性のある測定手段を使用してもよい。癌細胞または前癌細胞は、組織試料（例えば生検試料）の組織学的型判定またはグレード判定により特定することができる。癌細胞または前癌細胞は、適切な分子マーカーの使用により特定することができる。
【０６２６】
１つ又はそれ以上の本発明の化合物を使用して治療される代表的な非癌症状または疾患は、特に限定されないが、関節リウマチ；炎症；自己免疫疾患；リンパ球増殖症状；末端肥大症；リウマチ性脊椎炎；変形性関節症；痛風、他の関節炎症状；敗血症；敗血症性ショック；内毒素性ショック；グラム陰性敗血症；毒素性ショック症候群；喘息；成人呼吸窮迫症候群；慢性閉塞性肺疾患；慢性肺炎症；炎症性腸疾患；クローン病；乾癬；湿疹；潰瘍性大腸炎；膵臓線維症；肝線維症；急性および慢性腎疾患；過敏性腸症候群；ピレシス（pyresis）；再狭窄；脳マラリア；脳卒中および虚血性傷害；神経外傷；アルツハイマー病；ハンチントン病；パーキンソン病；急性および慢性の痛み；アレルギー性鼻炎；アレルギー性結膜炎；慢性心不全；急性冠症候群；悪液質；マラリア；ハンセン病；リーシュマニア症；ライム病；ライター症候群；急性滑膜炎；筋肉変性、滑液包炎；腱炎；腱鞘炎；ヘルニア、破裂、または椎間板症候群；大理石骨病；血栓症；再狭窄；珪肺；肺サルコーシス；骨粗鬆症などの骨吸収疾患；移植片対宿主反応；多発性硬化症；狼瘡；線維筋痛症；エイズ、および他のウイルス疾患、例えば帯状疱疹、単純ヘルペスＩまたはＩＩ；インフルエンザウイルスやサイトメガロウイルス；および糖尿病を含む。
【０６２７】
１つ又はそれ以上の本発明の化合物を使用して治療される代表的な癌は、特に限定されないが、副腎皮質癌、エイズ関連の癌、ＡＩＤＳ関連リンパ腫、肛門癌、直腸癌、肛門管の癌、虫垂癌、小児小脳星細胞腫、小児大脳星細胞腫、基底細胞癌、皮膚癌（非黒色腫）、胆管癌、肝外胆管癌、肝内胆管癌、膀胱癌、膀胱癌、骨および関節癌、骨肉腫、悪性線維性組織球腫、脳癌、脳腫瘍、脳幹神経膠腫、小脳星細胞腫、大脳星細胞腫／悪性神経膠腫、上衣腫、髄芽腫、テント上原始神経外胚葉性腫瘍、視覚経路と視床下部の神経膠腫、乳癌、気管支腺腫／カルチノイド、カルチノイド腫瘍、消化器癌、神経系の癌、神経系リンパ腫、中枢神経系の癌、中枢神経系リンパ腫、子宮頸癌、小児癌、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性骨髄増殖性疾患、大腸癌、結腸直腸癌、皮膚T細胞リンパ腫、リンパ系腫瘍、菌状息肉腫、セザール症候群、子宮内膜癌、食道癌、頭蓋外胚細胞腫瘍、性腺外胚細胞腫瘍、肝外胆管癌、眼癌、眼内黒色腫、網膜芽細胞腫、胆嚢癌、胃癌、消化管カルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、胚細胞腫瘍、卵巣胚細胞腫瘍、妊娠性絨毛性腫瘍神経膠腫、頭頸部癌、肝細胞（肝臓）癌、ホジキンリンパ腫、下咽頭癌、眼内黒色腫、眼癌、膵島細胞腫瘍（膵臓）、カポジ肉腫、腎臓癌、喉頭癌、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、ヘアリー細胞白血病、口唇および口腔癌、肝臓癌、肺癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、ＡＩＤＳ関連リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、原発性中枢神経系リンパ腫、ワルデンストレームマクログロブリン血症、髄芽腫、黒色腫、眼（アイ）黒色腫、メルケル細胞癌、悪性中皮腫、中皮腫、転移性扁平上皮頸部癌、口腔癌、舌癌、多発性内分泌腫瘍症候群、菌状息肉腫、骨髄異形成症候群、骨髄異形成／骨髄増殖性疾患、慢性骨髄性白血病、急性骨髄性白血病、多発性骨髄腫、慢性骨髄増殖性疾患、鼻咽頭癌、神経芽腫、口腔癌、咽頭癌、卵巣癌、卵巣上皮癌、卵巣低悪性度腫瘍、膵臓癌、島細胞膵臓癌、鼻腔および鼻腔癌、副甲状腺癌、陰茎癌、咽頭癌、褐色細胞腫、松果体芽腫およびテント上原始神経外胚葉性腫瘍、下垂体腫瘍、形質細胞新生物／多発性骨髄腫、胸膜肺芽腫、前立腺癌、直腸癌、腎盂と尿管、移行上皮癌、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、ユーイング肉腫ファミリー腫瘍、カポジ肉腫、軟部肉腫、子宮癌、子宮肉腫、皮膚癌（非黒色腫）、皮膚癌（黒色腫）、メルケル細胞皮膚癌、小腸癌、軟部組織肉腫、扁平上皮癌、胃癌、テント上原始神経外胚葉性腫瘍、精巣癌、咽喉癌、胸腺腫、胸腺腫および胸腺癌、甲状腺癌、腎盂および尿管やその他の泌尿器の移行上皮癌、妊娠性絨毛腫瘍、尿道癌、子宮内膜子宮癌、子宮肉腫、子宮体癌、膣癌、外陰癌、ウィルムス腫瘍を含む。
【０６２８】
「血液系の細胞増殖性疾患」は、血液系の細胞が関与する細胞増殖性疾患である。血液系の細胞増殖性疾患は、リンパ腫、白血病、骨髄性腫瘍、肥満細胞腫瘍、骨髄異形成、良性単クローン性免疫グロブリン血症、リンパ腫様肉芽腫症、リンパ腫様丘疹症、真性多血症、慢性骨髄性白血病、原因不明の骨髄化生、および本態性血小板血症を含むことができる。血液系の細胞増殖性疾患は、過形成、異形成、および血液系の細胞の化生を含むことができる。ある形態では、本発明の組成物は、本発明の血液癌または本発明の血液細胞増殖性疾患からなる群から選択される癌を治療するために使用することができるか、またはそのような目的のための適切な候補を特定するために使用することができる。本発明の血液癌は、多発性骨髄腫、リンパ腫（ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、小児リンパ腫、およびリンパ球や皮膚由来のリンパ腫を含む）、白血病（小児白血病、ヘアリー細胞白血病、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、および肥満細胞白血病を含む）、骨髄新生物、及び肥満細胞新生物を含むことができる。
【０６２９】
「肺の細胞増殖性疾患」は、肺の細胞が関与する細胞増殖性疾患である。肺の細胞増殖性疾患は、肺細胞に影響を与えるすべての形態の細胞増殖性疾患を含むことができる。肺の細胞増殖性疾患は、肺癌、肺の前癌または前癌症状、および肺以外の体の組織や臓器の転移病変を含むことができる。ある形態において、本発明の組成物は、肺癌または肺の細胞増殖性疾患を治療するために使用されるか、またはそのような目的に適切な候補を特定するために使用することができる。肺癌は、悪性肺腫瘍、非浸潤性癌、典型的なカルチノイド腫瘍、および非定型カルチノイド腫瘍を含むことができる。肺癌は、小細胞肺癌（「ＳＣＬＣ」）、非小細胞肺癌（「ＮＳＣＬＣ」）、扁平上皮癌、腺癌、小細胞癌、大細胞癌、腺扁平上皮癌、中皮腫を含むことができる。肺癌は、「瘢痕癌」、気管支癌、巨細胞癌、紡錘細胞癌、大細胞神経内分泌癌を含むことができる。肺癌は、組織学的および超微形態的不均一性（例えば、混合細胞型）を有する肺腫瘍を含むことができる。
【０６３０】
肺の細胞増殖性疾患は、肺細胞に影響を与えるすべての形態の細胞増殖性疾患を含むことができる。肺の細胞増殖性疾患は、肺癌、肺の前癌症状を含むことができる。肺の細胞増殖性疾患は、肺の過形成、化生、および異形成を含むことができる。肺の細胞増殖性疾患は、アスベスト誘発性過形成、扁平上皮化生、および良性反応性中皮化生を含むことができる。肺の細胞増殖性疾患は、重層扁平上皮による円柱上皮の置換、および粘膜異形成を含むことができる。タバコの煙やアスベストなどの吸入有害環境因子にさらされる個体は、肺の細胞増殖性疾患を発症するリスクが高い可能性がある。個体を肺の細胞増殖性疾患を発症しやすくする従来の肺疾患は、慢性間質性肺疾患、壊死性肺疾患、強皮症、リウマチ性疾患、サルコイドーシス、間質性肺炎、結核、繰り返し肺炎、特発性肺線維症、肉芽腫、石綿症、線維化性肺胞炎、およびホジキン病を含むことができる。
【０６３１】
「結腸の細胞増殖性疾患」は、結腸の細胞が関与する細胞増殖性疾患である。ある形態において、本発明の組成物は、結腸癌または結腸の細胞増殖性疾患を治療するために使用されるか、またはそのような目的に適切な候補を特定するために使用することができる。結腸癌は、すべての形態の結腸の癌を含むことができる。結腸癌は、散発性および遺伝性結腸癌を含むことができる。結腸癌は、悪性結腸腫瘍、非浸潤性癌、典型的なカルチノイド腫瘍、および非定型カルチノイド腫瘍を含むことができる。結腸癌は、腺癌、扁平上皮癌、および腺扁平上皮癌を含むことができる。結腸癌は、遺伝性非ポリポーシス結腸癌、家族性腺腫性ポリポーシス、ガードナー症候群、ポイツ−症候群、ターコット症候群、および若年性ポリポーシスからなる群から選ばれる遺伝性症候群に関連することができる。結腸癌は、遺伝性非ポリポーシス結腸癌、家族性腺腫性ポリポーシス、ガードナー症候群、ポイツ−症候群、ターコット症候群、および若年性ポリポーシスからなる群から選ばれる遺伝性症候群によって引き起こされる場合がある。
【０６３２】
結腸の細胞増殖性疾患、結腸細胞に影響を及ぼす細胞増殖性疾患の全ての形態を含むことができる。結腸の細胞増殖性疾患は、結腸癌、結腸の前癌症状、結腸の腺腫性ポリープと結腸の異時性病変を含むことができる。結腸の細胞増殖性疾患は、腺腫を含むことができる。結腸の細胞増殖性疾患は、結腸の過形成、化生、異形成とによって特徴付けることができる。個体を結腸の細胞増殖性疾患を発症しやすくする従来の結腸疾患は、従来の結腸癌を含むことができる。個体を結腸の細胞増殖性疾患を発症しやすくする現在の結腸疾患は、クローン病および潰瘍性大腸炎を含むことができる。結腸の細胞増殖性疾患は、ｐ５３、ｒａｓ、ＦＡＰ、およびＤＣＣからなる群から選択される遺伝子の突然変異と関連付けることができる。個体は、ｐ５３、ｒａｓ、ＦＡＰ、およびＤＣＣからなる群から選択される遺伝子の突然変異の存在のために、結腸の細胞増殖性疾患を発症するリスクが上昇することがある。
【０６３３】
「膵臓の細胞増殖性疾患」は、膵臓の細胞が関与する細胞増殖性疾患である。膵臓の細胞増殖性疾患は、膵臓細胞に影響を与えるすべての形態の細胞増殖性疾患を含むことができる。膵臓の細胞増殖性疾患は、膵臓癌、膵臓の前癌または前癌症状、膵臓の過形成、及び膵臓の異形成、膵臓の良性増殖または病変、および膵臓の悪性増殖または病変、および膵臓以外の体の組織や臓器の転移性病変を含むことができる。膵臓癌は、膵臓癌のすべての形態を含む。膵臓癌は、膵管腺癌、腺扁平上皮癌、多形の巨大細胞癌、粘液腺癌、破骨細胞様巨細胞癌、粘液性嚢胞腺癌、細葉細胞癌、未分類の大細胞癌、小細胞癌、膵芽腫、乳頭状腫瘍、粘液性嚢胞腺腫、嚢胞性乳頭腫瘍、および漿液性嚢胞腺腫を含む。膵臓癌はまた、組織学的および超微形態的不均一性（例えば、混合細胞型）を有する膵臓腫瘍を含むことができる。
【０６３４】
「前立腺の細胞増殖性疾患」は、前立腺の細胞が関与する細胞増殖性疾患である。前立腺の細胞増殖性疾患は、前立腺細胞に影響を与えるすべての形態の細胞増殖性疾患を含むことができる。前立腺の細胞増殖性疾患は、前立腺癌、前立腺の前癌または前癌症状、前立腺の良性増殖または病変、および前立腺の悪性増殖または病変、および前立腺以外の体の組織や臓器の転移性病変を含むことができる。前立腺の細胞増殖性疾患は、前立腺の過形成、化生、および異形成を含むことができる。
【０６３５】
「皮膚の細胞増殖性疾患」は、皮膚の細胞が関与する細胞増殖性疾患である。皮膚の細胞増殖性疾患は、皮膚細胞に影響を与えるすべての形態の細胞増殖性疾患を含むことができる。皮膚の細胞増殖性疾患は、皮膚の前癌または前癌症状、皮膚の良性増殖または病変、皮膚の黒色腫、悪性黒色腫、および他の悪性増殖または病変、および皮膚以外の体の組織や臓器の転移性病変を含むことができる。皮膚の細胞増殖性疾患は、皮膚の過形成、化生、および異形成を含むことができる。
【０６３６】
「卵巣の細胞増殖性疾患」は、卵巣の細胞が関与する細胞増殖性疾患である。卵巣の細胞増殖性疾患は、卵巣細胞に影響を与えるすべての形態の細胞増殖性疾患を含むことができる。卵巣の細胞増殖性疾患は、卵巣の前癌または前癌症状、卵巣の良性増殖または病変、卵巣癌、卵巣の悪性増殖または病変、および卵巣以外の体の組織や臓器の転移性病変を含むことができる。卵巣の細胞増殖性疾患は、卵巣の過形成、化生、および異形成を含むことができる。
【０６３７】
「乳房の細胞増殖性疾患」は、乳房の細胞が関与する細胞増殖性疾患である。乳房の細胞増殖性疾患は、乳房細胞に影響を与えるすべての形態の細胞増殖性疾患を含むことができる。乳房の細胞増殖性疾患は、乳癌、乳房の前癌または前癌症状、乳房の良性増殖または病変、乳房の悪性増殖または病変、および乳房以外の体の組織や臓器の転移性病変を含むことができる。乳房の細胞増殖性疾患は、乳房の過形成、化生、および異形成を含むことができる。
【０６３８】
乳房の細胞増殖性疾患は、乳癌の前癌状態でもよい。本発明の組成物は、乳房の前癌状態を治療するために使用することができる。乳房の前癌状態は、乳房の異型過形成、非浸潤性乳管癌（ＤＣＩＳ）、管内癌、非浸潤性小葉癌（ＬＣＩＳ）、小葉腫瘍、乳房のステージ０またはグレード０成長や病変（例えばステージ０またはグレード０乳癌または非浸潤性癌）を含むことができる。乳房の前癌状態は、米国癌合同委員会（American Joint Committee on Cancer；ＡＪＣＣ）、によって受け入れられているＴＮＭ分類スキームに従ってステージ分類され、原発腫瘍（Ｔ）はＴ０またはＴｉｓのステージに割り当てられ；所属リンパ節（Ｎ）はＮ０のステージに割り当てられ；そして、遠隔転移（Ｍ）はＭ０の段階に割り当てられている。
【０６３９】
乳房の細胞増殖性疾患は、乳癌でもよい。ある形態において本発明の組成物は、乳癌を治療するために使用されるか、またはそのような目的に適切な候補を特定するために使用することができる。乳癌は、乳房の癌のすべての形態を含むことができる。乳癌は、原発性上皮乳癌を含むことができる。乳癌は、リンパ腫、肉腫、または悪性黒色腫などの他の腫瘍に乳房が関与する癌を含むことができる。乳癌は、乳房の癌、乳房の腺管癌、乳房の小葉癌、乳房の未分化癌、乳房の葉状嚢肉腫、乳房の血管肉腫、および乳房の原発性リンパ腫を含むことができる。乳癌は、ステージＩ、ＩＩ、ＩＩＩＡ、ＩＩＩＢ、ＩＩＩＣ、およびＩＶ乳癌を含むことができる。乳房の腺管癌は、主要な乳管内成分を有する上皮内浸潤癌、炎症性乳癌、および面皰、粘液（コロイド）、髄、リンパ性浸潤を有する髄、乳頭、スキルス、管状からなる群から選択される組織型を有する乳房の腺管癌を含むことができる。乳房の小葉癌は、主要な上皮内成分を有する浸潤性小葉癌と浸潤性小葉癌を含むことができる。乳癌は、パジェット病、管内癌を有するパジェット病、および浸潤性乳管癌を有するパジェット病を含むことができる。乳癌は、組織学的および超微形態的不均一性（例えば、混合細胞型）を有する肺腫瘍を含むことができる。
【０６４０】
本発明の化合物、またはその医薬的に許容し得る塩、プロドラッグ、代謝物、多形体、もしくは溶媒和物は、乳癌を治療するために使用できるか、またはそのような目的のための適切な候補を特定するために使用することができる。治療すべき乳癌は、家族性乳癌を含むことができる。治療すべき乳癌は、男性対象で発生し得る。治療すべき乳癌は、女性対象で発生し得る。治療すべき乳癌は、更年期前の女性対象または更年期後の女性対象で発生し得る。治療すべき乳癌は、３０才またはそれ以上の対象、または３０才より若い対象で発生し得る。治療すべき乳癌は、５０才またはそれ以上の対象、または５０才より若い対象で発生し得る。治療すべき乳癌は、７０才またはそれ以上の対象、または７０才より若い対象で発生し得る。
【０６４１】
治療すべき乳癌は、ＢＲＣＡ１、ＢＲＣＡ２、またはｐ５３中の家族性または自発性変異を特定するために型判定することができる。治療すべき乳癌は、ＨＥＲ２／ｎｅ遺伝子増幅を有するか、ＨＥＲ２／ＮＥＵを過剰発現するか、または低レベル、中レベル、もしくは高レベルのＨＥＲ２／ｎｅ発現を有するとして、型判定することができる。治療すべき乳癌は、エストロゲン受容体（ＥＲ）、プロゲステロン受容体（ＰＲ）、ヒト表皮増殖因子受容体−２、Ｋｉ−６７、ＣＡ１５−３、ＣＡ２７−２９、およびｃ−Ｍｅｔからなる群から選択されるマーカーについて、型判定することができる。治療すべき乳癌は、ＥＲ不明、ＥＲリッチ、ＥＲプアとして型判定することができる。治療すべき乳癌は、ＥＲ陰性またはＥＲ陽性として型判定することができる。乳癌のＥＲ型判定は、任意の再現性のある手段により行うことができる。乳癌のＥＲ型判定は、Onkologie 27: 175-179 (2004) に記載のように行うことができる。治療すべき乳癌は、ＰＲ陽性またはＰＲ陰性として型判定することができる。治療すべき乳癌は、受容体陽性または受容体陰性として型判定することができる。治療すべき乳癌は、高血中レベルのＣＡ１５−３、またはＣＡ２７−２９、またはこれらの両方に関連するとして、型判定することができる。
【０６４２】
治療すべき乳癌は、乳房の局在化腫瘍を含むことができる。治療すべき乳癌は、陰性のセンチネルリンパ節（ＳＬＮ）生検に関連する乳房の腫瘍を含むことができる。治療すべき乳癌は、陽性のセンチネルリンパ節（ＳＬＮ）生検に関連する乳房の腫瘍を含むことができる。治療すべき乳癌は、１つ又はそれ以上の腋窩リンパ節に関連する乳房の腫瘍を含むことができ、ここで、腋窩リンパ節は任意の適用可能なステージ分類されている。治療すべき乳癌は、リンパ節転移陰性の状態（例えば、リンパ節転移陰性）またはリンパ節陽性の状態（例えば、リンパ節陽性）を有するとして型判定された乳房の腫瘍を含むことができる。治療すべき乳癌は、体内で他の場所に転移した乳癌の腫瘍を含むことができる。治療すべき乳癌は、骨、肺、肝臓、または脳からなる群から選択される場所に転移したものとして分類することができる。治療すべき乳癌は、転移、局在化、局所的、局所的、局所的進行、遠隔、多中心性、両側性、同側性、対側性、新たな診断、再発性、および手術不可能、からなる群から選ばれる特徴に応じて分類することができる。
【０６４３】
本発明の化合物、またはその医薬的に許容し得る塩、プロドラッグ、代謝物、多形体、もしくは溶媒和物は、一般人と比較して乳癌を発症するリスクが上昇している対象で、乳癌の細胞増殖性疾患を治療または予防するために、または乳癌を治療または予防するために、使用できるか、またはそのような目的のための適切な候補を特定するために使用することができる。一般人と比較して乳癌を発症するリスクが上昇している対象は、乳癌の家族歴があるかまたは個人的病歴がある女性対象である。一般人と比較して乳癌を発症するリスクが上昇している対象は、ＢＲＣＡ１またはＢＲＣＡ２またはこれらの両方に生殖細胞系変異または自発性変異を有する女性対象である。一般人と比較して乳癌を発症するリスクが上昇している対象は、乳癌およびＢＲＣＡ１またはＢＲＣＡ２またはこれらの両方に生殖細胞系変異または自発性変異の家族歴を有する女性対象である。一般人と比較して乳癌を発症するリスクが上昇している対象は、３０才超の、４０才超の、５０才超の、６０才超の、７０才超の、８０才超の、または９０才超の女性である。一般人と比較して乳癌を発症するリスクが上昇している対象は、乳房の非定型過形成、乳管癌の過形成（ＤＣＩＳ）、管内癌、上皮内小葉癌（ＬＣＩＳ）、小葉腫瘍、または乳房のステージ０成長または病変（例えば、ステージ０またはグレード０の乳癌、または上皮内癌）を有する対象である。
【０６４４】
治療すべき乳癌は、Scarff-Bloom-Richardson システムに従って組織学的にグレード分類することができ、ここで、乳癌は、有糸分裂数スコア（mitosis count score）１、２、または３を；核多形性スコア（nuclear pleiomorphism score）１、２、または３を；腺腔形成度スコア（tubule formation score)１、２、または３を；および、３〜９の総Scarff-Bloom-Richardsonスコアを、割り当てられている。治療すべき乳癌は、グレード１、グレード１−２、グレード２、グレード２−３、またはグレード３からなる群から選択される、乳癌の治療に関する国際コンセンサスパネル（International Consensus Panel on the Treatment of Breast Cancer）に従って、腫瘍悪性度を割り当てることができる。
【０６４５】
治療すべき癌は、米国癌合同委員会（American Joint Committee on Cancer；ＡＪＣＣ）のＴＮＭ分類スキームに従ってステージ分類することができ、ここで、腫瘍（Ｔ）は、ＴＸ、Ｔ１、Ｔ１ｍｉｃ、Ｔ１ａ、Ｔ１ｂ、Ｔ１ｃ、Ｔ２、Ｔ３、Ｔ４、Ｔ４ａ、Ｔ４ｂ、Ｔ４ｃ、またはＴ４ｄのステージに割り当てられ；かつここで、所属リンパ節（Ｎ）は、ＮＸ、Ｎ０、Ｎ１、Ｎ２、Ｎ２ａ、Ｎ２ｂ、Ｎ３、Ｎ３ａ、Ｎ３ｂ、またはＮ３ｃのステージに割り当てられ；かつここで、遠隔転移（Ｍ）は、ＭＸ、Ｍ０、またはＭ１のステージを割り当てることができる。治療すべき癌は、米国癌合同委員会（ＡＪＣＣ）の分類に従って、ステージＩ、ステージＩＩＡ、ステージＩＩＢ、ステージＩＩＩＡ、ステージＩＩＩＢ期、ステージＩＩＩＣ期、またはステージＩＶとしてステージ分類することができる。治療すべき癌は、ＡＪＣＣ分類に従ってグレードＧＸ（例えば、等級を評価することができない）、グレード１、グレード２、グレード３、またはグレード４としてグレードを割り当てることができる。治療すべき癌は、ＡＪＣＣ病理分類（ｐＮ）に従って、ｐＮＸ、ｐＮ０、ＰＮ０（Ｉ−）、ＰＮ０（Ｉ＋）、ＰＮ０（ｍｏｌ−）、ＰＮ０（ｍｏｌ＋）、ＰＮ１、ＰＮ１（ｍｉ）、ＰＮ１ａ、ＰＮ１ｂ、ＰＮ１ｃ、ｐＮ２、ｐＮ２ａ、ｐＮ２ｂ、ｐＮ３、ｐＮ３ａ、ｐＮ３ｂ、またはｐＮ３ｃに従って分類することができる。
【０６４６】
治療すべき癌は、直径が約２ｃｍ未満であるかまたはこれに等しいことが測定されている腫瘍を含むことができる。治療すべき癌は、直径が約３ｃｍ未満であるかまたはこれに等しいことが測定されている腫瘍を含むことができる。治療すべき癌は、直径が約５ｃｍ未満であるかまたはこれに等しいことが測定されている腫瘍を含むことができる。治療すべき癌は、顕微鏡的外観により、充分な分化している、中程度に分化している、あまり分化していない、または分化していないとして分類することができる。治療すべき癌は、顕微鏡的外観により、有糸分裂数（例えば、細胞分裂の量）または核多形性（例えば、細胞の変化）について分類することができる。治療すべき癌は、顕微鏡的外観により、壊死の領域（例えば、死滅しているまたは変性している細胞の領域）に関連しているとして分類することができる。治療すべき癌は、異常な核型を有する、染色体数の異常を有する、または外観に異常がある１つ又はそれ以上の染色体を有するとして分類することができる。治療すべき癌は、異数体、三倍体、四倍体、または変更された倍数体を有するとして分類することができる。治療すべき癌は、染色体転座、染色体全体の欠失もしくは複製、染色体の一部の欠失、複製もしくは増幅の領域を有するとして分類することができる。
【０６４７】
治療すべき癌は、ＤＮＡサイトメトリー、フローサイトメトリー、またはイメージサイトメトリーにより評価することができる。治療すべき癌は、細胞分裂の合成段階（例えば、細胞分裂のＳ期）の細胞の１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、又は９０％を有するとして、型判定することができる。治療すべき癌は、少ないＳ期画分、または多いＳ期画分を有するとして、型判定することができる。
【０６４８】
本明細書において「正常細胞」は、「細胞増殖障害」として分類することができない細胞である。正常細胞は、望ましくない症状または疾患の出現につながることができる無秩序なもしくは異常な増殖、又はその両方が欠如している。好ましくは正常細胞は、正常に機能する細胞周期チェックポイント制御機構を有する。
【０６４９】
本明細書において「細胞に接触している」は、化合物または物質の他の成分が、細胞と直接接触しているか、または細胞で所望の生物学的作用を誘導するのに充分近い、状態をいう。
【０６５０】
本明細書において「候補化合物」は、研究者または臨床家により求められている、細胞、組織、系、動物、またはヒトの所望の生物学的もしくは医学的応答を、その化合物が誘発する可能性があるかどうかを調べるために、１つ又はそれ以上のインビトロまたはインビボの生物学的アッセイで試験されているかまたは試験されるであろう、本発明の化合物、またはその医薬的に許容し得る塩、プロドラッグ、代謝物、多形体、もしくは溶媒和物をいう。候補化合物は、本発明の化合物、またはその医薬的に許容し得る塩、プロドラッグ、代謝物、多形体、もしくは溶媒和物である。生物学的もしくは医学的応答は、癌の治療でもよい。生物学的もしくは医学的応答は、細胞増殖性疾患の治療または予防でもよい。生物学的応答または作用はまた、インビトロでまたは動物モデルで起きる細胞増殖または成長の変化、ならびにインビトロで観察できる他の生物学的変化を誘導することができる。インビトロまたはインビボの生物学的アッセイは、特に限定されないが、酵素活性アッセイ、電気泳動移動度シフトアッセイ、レポーター遺伝子アッセイ、インビトロの細胞生存活性アッセイ、および本明細書に記載のアッセイを含むことができる。
【０６５１】
本明細書において"単剤療法"は、それを必要とする対象への単一の活性化合物または治療化合物の投与を意味する。好ましくは単剤療法は、活性化合物の治療有効量の投与を伴う。例えば、癌の治療を必要とする対象に、本発明の化合物、またはその医薬的に許容し得る塩、プロドラッグ、代謝物、類似体、もしくは誘導体の１つを用いる、癌の単剤療法。単剤療法は、好ましくは治療上有効な量で存在する組み合わせの各成分とともに複数の活性化合物の組み合わせが投与される併用療法と、対比することができる。本発明の化合物、またはその医薬的に許容し得る塩、プロドラッグ、代謝物、多形体、もしくは溶媒和物を用いる単剤療法は、所望の生物学的作用を誘導するのに、併用療法より有効な場合がある。
【０６５２】
本明細書において「治療している」または「治療する」は、疾患、症状、または障害と闘うための、患者の管理とケアを説明し、疾患、症状、または障害の症状または合併症を緩和するための、または疾患、症状、または障害を排除するための、本発明の化合物、またはその医薬的に許容し得る塩、プロドラッグ、代謝物、多形体、もしくは溶媒和物の投与を含む。用語「治療する」はまた、細胞のインビトロでのまたは動物モデルの治療を含む。
【０６５３】
本発明の化合物、またはその医薬的に許容し得る塩、プロドラッグ、代謝物、多形体、もしくは溶媒和物はまた、関連する疾患、症状、または障害を予防するために、またはそのような目的のための適切な候補を特定するために、使用されるかまたは使用できる。本明細書において「予防している」または「予防する」は、そのような疾患、症状、または障害の症状または合併症の発症を、低減させるかまたは排除することを説明する。
【０６５４】
本明細書において用語「緩和する」は、そのプロセスにより疾患の兆候または症状の重症度が低下するプロセスを説明することが意図される。重要なことは、兆候または症状は、排除しなくても緩和できることである。本発明の化合物の投与は、兆候または症状の排除に至ることがあるが、排除は必須ではない。有効な投与量は、兆候または症状の重症度を低下させることが予測される。例えば、複数の部位に起きる癌のような障害の兆候または症状は、複数の部位の少なくとも１つで癌の重症度が低下するなら、緩和される。
【０６５５】
本明細書において用語「重症度」は、前癌状態または良性状態から悪性状態へ転換する癌の可能性を説明することを意図する。あるいは、またはさらに、重症度は、ＴＮＭシステム（国際対癌連合（International Union Against Cancer；ＵＩＣＣ）と米国癌合同委員会（American Joint Committee on Cancer；ＡＪＣＣ）によって受け入れられている）または他の当該分野で認識されている方法に従って、癌のステージを説明することを意図する。癌のステージは、原発性腫瘍の位置、腫瘍の大きさ、腫瘍の数、およびリンパ節転移（リンパ節への癌の広がり）のような要因に基づく、癌の程度または重症度をいう。あるいは、またはさらに、重症度は、当該分野で認識されている方法（参照、国立癌研究所（National Cancer Institute）、www.cancer.gov）により、腫瘍グレードを説明することを意図する。腫瘍グレードは、癌細胞が顕微鏡下でいかに異常に見えるか、および腫瘍がいかに早く増殖し拡散するかを、分類するために使用されるシステムである。細胞の構造および成長パターンを含む腫瘍のグレードを決定する時、多くの要因が考慮される。腫瘍のグレードを決定するために使用される具体的な因子は、癌の種類ごとに異なる。重症度はまた、組織学的グレード（分化とも呼ばれる）を説明し、これは、腫瘍細胞がどの程度、同じ組織型の正常細胞に似ているかをいう（国立癌研究所、www.cancer.govを参照）。さらに重症度は、腫瘍細胞中の核サイズと形、および分裂している腫瘍細胞の割合を示す、核グレードを記述する（国立癌研究所、www.cancer.govを参照）。
【０６５６】
重症度はまた、腫瘍が、増殖因子を分泌し、細胞外マトリックスを分解し、血管形成し、並置された組織への接着を失い、または転移した程度、を記述することができる。さらに重症度は、原発腫瘍が転移した場所の数を記述することができます。最終的に重症度は、様々な種類と位置の腫瘍を治療することの難しさを含むことができる。例えば、手術不可能な腫瘍、複数の身体システム（血液学的および免疫学腫瘍）へのより大きなアクセスを持っている癌、および伝統的な治療に最も耐性があるものは、最も重症であると考えられる。このような状況では、対象の平均余命を延長および／または痛みを低減すること、癌細胞の割合を減少させること、または１つのシステムに細胞を制限すること、および癌ステージ／組織学的グレード／核グレードを改善することが、癌の徴候または症状を軽減すると考えられる。
【０６５７】
本明細書において用語「症状」は、疾患、病気、傷害、または体内で何かがおかしいことを示す指標として定義される。症状は、症状を経験している個体により、感じられ気づかれるが、他人には簡単に気づかれない。他人とは、非医療従事者として定義される。
【０６５８】
本明細書において用語「兆候」はまた、体内で何かがおかしいことの指標として定義される。しかし徴候は、医師、看護師、その他の医療専門家によって見ることができるものとして定義される。
【０６５９】
癌は、ほぼすべての徴候または症状を引き起こし得る疾患の群である。兆候および症状は、癌のある場所、癌の大きさ、および癌がどの程度近くの臓器や構造体に影響を与えるかに依存する。癌が広がる（転移する）場合、症状は、体のさまざまな部分に表われることがある。
【０６６０】
癌が増殖すると、これは近くの臓器、血管、および神経に押しやり始める。この圧力は、癌の徴候と症状のいくつかを生み出す。癌、脳の特定の部分などの重要な領域にある場合、最小の腫瘍でも初期症状を引き起こすことがある。
【０６６１】
癌はかなり大きく増殖するまでは、時に、それが症状を引き起こさないところで始まる。例えば膵臓癌は、通常の身体の外側から感じられるのに十分な大きさに成長しない。いくつかの膵臓癌は、近くの神経のまわりで成長し始める（これは腰痛を引き起こす）まで、症状を引き起こさない。他の膵臓癌は、胆管の周りに成長し、これが胆汁の流れを遮断し、黄疸として知られる皮膚の黄変につながる。膵臓癌がこれらの兆候または症状を引き起こした時点で、これは通常、進行したステージに達している。
【０６６２】
癌はまた、発熱、倦怠感、または体重減少などの症状を引き起こすことがある。これは、癌細胞が、身体のエネルギー供給の大部分を使い切るか、または体内の代謝を変化させる物質を放出するためであろう。あるいは癌は、免疫系がこれらの症状を引き起こす方法で、免疫系を反応させることがある。
【０６６３】
癌細胞は時に、通常は癌に起因すると考えられていない症状を引き起こす物質を血流中に放出する。例えば、膵臓のいくつかの癌は、脚の静脈に血栓を発生させる物質を放出することがある。一部の肺癌は、血中カルシウム濃度に影響を与えるホルモン様物質を作り、神経と筋肉に影響を与え、衰弱やめまいを引き起こす。
【０６６４】
癌は、種々のサブタイプの細菌細胞が存在する時起きるいくつかの全身性の兆候または症状を示す。癌を有する多くの人は、その疾患のある時点で体重が減少するであろう。１０ポンド以上の原因不明（意図しない）体重減少は、癌の最初の兆候、特に膵臓、胃、食道、または肺の癌かもしれない。
【０６６５】
発熱は、癌には非常に一般的であるが、より進行した癌でより頻繁に見られる。ほぼすべての癌患者は、特に癌またはその治療が免疫系に影響を与える場合、どこかの時点で発熱し、これは、体が感染と戦うことをより困難にする。あまり頻繁ではないが、発熱は、白血病やリンパ腫のような癌の初期兆候のことがある。
【０６６６】
疲労は、癌が進行している重要な症状の場合がある。しかし、白血病のような癌で、または一部の結腸または胃の癌のように、血の継続的な損失を引き起こしている場合、疲労が早期に起こることがある。
【０６６７】
疼痛は、骨の癌や精巣癌のようないくつかの癌の初期症状の場合がある。しかし、疼痛は、しばしば進行した疾患の症状である。
【０６６８】
皮膚（次節を参照）の癌と一緒に、いくつかの内部の癌は、目に見える皮膚の兆候を引き起こすことがある。これらの変化は、皮膚が暗く（色素沈着）、黄色（黄疸）に、または赤（紅斑）に見える；かゆみ;又は過度の髪の成長を含む。
【０６６９】
あるいは、またはさらに、癌のサブタイプは特定の徴候または症状を示す。排便習慣や膀胱機能の変化は、癌を示している可能性がある。長期的な便秘、下痢、又は糞便の大きさの変化は、結腸癌の徴候の場合がある。排尿痛、尿中の血液、または膀胱機能の変化（例えば、頻尿、少ない排尿）は、膀胱または前立腺癌に関連していることがある。
【０６７０】
皮膚の状態の変化または新しい皮膚の出現は、癌を示している可能性がある。皮膚癌は出血し、治癒しない傷のように見えることがある。口中の長期的な痛みは、特に、喫煙、タバコをかむ、または頻繁にアルコールを飲む患者では、口腔癌の可能性がある。陰茎または膣の痛みは、感染の兆候または早期癌かもしれない。
【０６７１】
異常な出血や帯下は、癌を示している可能性がある。異常な出血は、早期癌でも進行癌でも起こることがある。喀痰（痰）中の血液は、肺癌の徴候である可能性がある。糞便中の血液（または暗いもしくは黒い便）は、結腸癌または直腸癌の兆候かもしれない。子宮頸部や子宮内膜（子宮の内側）の癌は、膣からの出血を引き起こすことがある。尿中の血液は、膀胱癌または腎臓癌の徴候であることがある。乳首から血の分泌物は、乳癌の徴候であることがある。
【０６７２】
乳房や体の他の部分の肥厚やしこりは、癌の存在を示す可能性がある。多くの癌は主に乳癌、皮膚を介して感じることができ、ほとんどは、乳房、睾丸、リンパ節（腺）、および身体の軟組織中の癌である。しこりや肥厚は、癌の早期または後期徴候であることがある。すべてのしこりや肥厚形成は、特にその形成が新しいか、サイズが大きくなってきた場合は、癌の指標である可能性がある。
【０６７３】
消化不良または嚥下困難は、癌を示している可能性がある。これらの症状は一般に他の原因があるが、消化不良または嚥下の問題は、食道、胃、または咽頭（のど）の癌の徴候である可能性がある。
【０６７４】
いぼやほくろの最近の変化は、癌の指標である可能性がある。いぼ、ほくろ、またはそばかすの、大きさ、又は形状の変化、またはその明確な境界線の喪失は、癌の潜在的な進行を示す。例えば、皮膚病変は、黒色腫のことがある。
【０６７５】
しつこい咳や嗄声は、癌の指標である可能性がある。治まらない咳は、肺癌の徴候である可能性がある。嗄声は、喉頭（ボイスボックス）または甲状腺の癌の徴候である可能性がある。
【０６７６】
上記の徴候や症状は、癌で見られる、より一般的なものであるが、あまり一般的であり、ここに記載されていない多くのものがある。
【０６７７】
癌を治療すると、腫瘍の大きさの減少を引き起こすことがあるか、または引き起こすことができる。腫瘍の大きさの減少はまた、「腫瘍退縮」と呼ぶことができる。好ましくは治療後、腫瘍の大きさは、治療前の大きさと比較して、１０％又はそれ以上減少し、より好ましくは２０％又はそれ以上減少し、より好ましくは３０％又はそれ以上減少し、より好ましくは４０％又はそれ以上減少し、さらにより好ましくは５０％又はそれ以上減少し、そして最も好ましくは７５％又はそれ以上減少する。腫瘍の大きさは、任意の再現性のある測定手段により測定することができる。腫瘍の大きさは、腫瘍の直径として測定することができる。
【０６７８】
癌を治療すると、腫瘍の容積の減少を引き起こすことがあるか、または引き起こすことができる。好ましくは治療後、腫瘍の容積は、治療前の容積と比較して、５％又はそれ以上減少し、さらに好ましくは、腫瘍の容積は、１０％又はそれ以上減少し、より好ましくは２０％又はそれ以上減少し、より好ましくは３０％又はそれ以上減少し、より好ましくは４０％又はそれ以上減少し、さらにより好ましくは５０％又はそれ以上減少し、そして最も好ましくは７５％又はそれ以上低減される。腫瘍の容積は、任意の再現性のある測定手段により測定することができる。
【０６７９】
癌を治療すると、腫瘍の数の減少を引き起こすことがあるか、または引き起こすことができる。好ましくは治療後、腫瘍の数は、治療前の数と比較して、５％又はそれ以上減少し、さらに好ましくは、腫瘍数は、１０％又はそれ以上減少し、より好ましくは２０％又はそれ以上減少し、より好ましくは３０％又はそれ以上減少し、より好ましくは４０％又はそれ以上減少し、さらにより好ましくは５０％又はそれ以上減少し、そして最も好ましくは７５％又はそれ以上減少する。腫瘍の数は、任意の再現性のある測定手段により測定することができる。腫瘍の数は、肉眼でまたは特定の倍率で見て腫瘍を計数することにより測定される。好ましくは、特定の倍率は、２×、３×、４×、５×、１０×、または５０×である。
【０６８０】
癌を治療すると、原発性腫瘍部位とは異なる他の組織または臓器での転移病変の数の減少を引き起こすことがあるか、または引き起こすことができる。好ましくは治療後、転移病変の数は、治療前の数と比較して、５％又はそれ以上減少し、さらに好ましくは、転移病変の数は、１０％又はそれ以上減少し、より好ましくは２０％又はそれ以上減少し、より好ましくは３０％又はそれ以上減少し、より好ましくは４０％又はそれ以上減少し、さらにより好ましくは５０％又はそれ以上減少し、そして最も好ましくは７５％又はそれ以上減少する。転移病変の数は、任意の再現性のある測定手段により測定することができる。転移病変の数は、肉眼でまたは特定の倍率で見て転移病変を計数することにより測定される。好ましくは、特定の倍率は、２×、３×、４×、５×、１０×、または５０×である。
【０６８１】
癌を治療すると、担体のみを投与されている集団と比較して、治療された対象の集団の平均生存時間の増加を引き起こすことがあるか、または引き起こすことができる。好ましくは平均生存時間は、３０日超、さらに好ましくは６０日超、さらに好ましくは９０日超、そしてまた好ましくは１２０日超増加するであろう。集団の平均生存時間の増加は、任意の再現性のある測定手段により測定することができる。集団の平均生存時間の増加は、ある集団について、例えば活性化合物による治療を開始した後の平均生存時間を計算することにより測定することができる。集団の平均生存時間の増加はまた、ある集団について、例えば活性化合物による第１回の治療の完了後の平均生存時間を計算することにより測定することができる。
【０６８２】
癌を治療すると、未治療の対象の集団と比較して、治療された対象の集団の平均生存時間の増加を引き起こすことがあるか、または引き起こすことができる。好ましくは平均生存時間は、３０日超、さらに好ましくは６０日超、さらに好ましくは９０日超、そしてまた好ましくは１２０日超増加するであろう。集団の平均生存時間の増加は、任意の再現性のある手段により測定することができる。集団の平均生存時間の増加は、ある集団について、例えば活性化合物による治療を開始した後の平均生存時間を計算することにより測定することができる。集団の平均生存時間の増加はまた、ある集団について、例えば活性化合物による第１回の治療の完了後の平均生存時間を計算することにより測定することができる。
【０６８３】
癌を治療すると、本発明の化合物、またはその医薬的に許容し得る塩、プロドラッグ、代謝物、類似体、もしくは誘導体、ではない薬剤による単独療法を受けている集団と比較して、治療された対象の集団の平均生存時間の増加を引き起こすことがあるか、または引き起こすことができる。好ましくは平均生存時間は、３０日超、さらに好ましくは６０日超、さらに好ましくは９０日超、そしてまた好ましくは１２０日超増加するであろう。集団の平均生存時間の増加は、任意の再現性のある手段により測定することができる。集団の平均生存時間の増加は、ある集団について、例えば活性化合物による治療を開始した後の平均生存時間を計算することにより測定することができる。集団の平均生存時間の増加はまた、ある集団について、例えば活性化合物による第１回の治療の完了後の平均生存時間を計算することにより測定することができる。
【０６８４】
癌を治療すると、担体のみを投与されている集団と比較して、治療された対象の集団の死亡率の低下を引き起こすことがあるか、または引き起こすことができる。癌を治療すると、未治療の集団と比較して、治療された対象の集団の死亡率の低下を引き起こすことがあるか、または引き起こすことができる。癌を治療すると、本発明の化合物、またはその医薬的に許容し得る塩、プロドラッグ、代謝物、類似体、もしくは誘導体、ではない薬剤による単独療法を受けている集団と比較して、治療された対象の集団の死亡率の低下を引き起こすことがあるか、または引き起こすことができる。好ましくは、死亡率は、２％超、さらに好ましくは５％超、さらに好ましくは１０％超、そして最も好ましくは２５％超低下するであろう。集団の死亡率の低下は、任意の再現性のある手段により測定することができる。集団の死亡率の低下は、ある集団について、活性化合物による治療を開始した後の、単位時間当たりの疾患関連死亡例の平均数を計算することにより測定することができる。集団の平均生存時間の増加はまた、ある集団について、例えば活性化合物による第１回の治療の完了後の疾患関連死亡例の平均数を計算することにより測定することができる。
【０６８５】
癌を治療すると、腫瘍増殖速度低下を引き起こすことがあるか、または引き起こすことができる。好ましくは治療後、腫瘍増殖速度は、治療前の数と比較して、少なくとも５％低下、さらに好ましくは少なくとも２０％低下、さらに好ましくは少なくとも３０％低下、さらに好ましくは少なくとも４０％低下、さらに好ましくは少なくとも５０％低下、そして最も好ましくは少なくとも７５％低下しているであろう。腫瘍増殖速度は、任意の再現性のある測定手段により測定することができる。腫瘍増殖速度は、単位時間当たりの腫瘍の直径の変化に従って測定することができる。
【０６８６】
癌を治療すると、腫瘍再増殖の低下を引き起こすことがあるか、または引き起こすことができる。好ましくは治療後、腫瘍再増殖は、５％未満であろう。さらに好ましくは腫瘍再増殖は、１０％未満、２０％未満、３０％未満、４０％未満、５０％未満、そして最も好ましくは７５％未満であろう。腫瘍再増殖は、任意の再現性のある測定手段により測定することができる。腫瘍再増殖は、例えば、治療後の、先の腫瘍の収縮後の、腫瘍の直径の増加を測定することにより、測定される。腫瘍再増殖の低下は、治療を停止後に、腫瘍が再度発生しないことにより示される。
【０６８７】
細胞増殖性疾患を治療または予防すると、細胞増殖速度の低下を引き起こすことがあるか、または引き起こすことができる。好ましくは治療後、細胞増殖速度は、少なくとも５％低下し、さらに好ましくは少なくとも１０％、さらに好ましくは少なくとも２０％、さらに好ましくは少なくとも３０％、さらに好ましくは少なくとも４０％、さらに好ましくは少なくとも５０％、そして最も好ましくは少なくとも７５％低下するであろう。細胞増殖速度は、任意の再現性のある測定手段により測定することができる。細胞増殖速度は、単位時間当たりの組織試料中の分裂細胞の数を測定することにより測定される。
【０６８８】
細胞増殖性疾患を治療または予防すると、増殖細胞の比率の低下を引き起こすことがあるか、または引き起こすことができる。好ましくは治療後、増殖細胞の比率は、少なくとも５％低下し、さらに好ましくは少なくとも１０％、さらに好ましくは少なくとも２０％、さらに好ましくは少なくとも３０％、さらに好ましくは少なくとも４０％、さらに好ましくは少なくとも５０％、そして最も好ましくは少なくとも７５％低下するであろう。増殖細胞の比率は、任意の再現性のある測定手段により測定することができる。好ましくは増殖細胞の比率は、例えば組織試料中の非分裂細胞の数に対する分裂細胞の数を定量することにより測定される。増殖細胞の比率は、有糸分裂指数と同等でもよい。
【０６８９】
細胞増殖性疾患を治療または予防すると、細胞増殖の面積または領域の大きさの低下を引き起こすことがあるか、または引き起こすことができる。好ましくは治療後、細胞増殖の面積または領域の大きさは、治療前のその大きさと比較して、少なくとも５％低下し、さらに好ましくは少なくとも１０％、さらに好ましくは少なくとも２０％、さらに好ましくは少なくとも３０％、さらに好ましくは少なくとも４０％、さらに好ましくは少なくとも５０％、そして最も好ましくは少なくとも７５％低下するであろう。細胞増殖の面積または領域の大きさは、任意の再現性のある測定手段により測定することができる。細胞増殖の面積または領域の大きさは、細胞増殖の面積または領域の直径または幅として測定してもよい。
【０６９０】
細胞増殖性疾患を治療または予防すると、異常な外観または形態を有する細胞の数または比率の低下を引き起こすことがあるか、または引き起こすことができる。好ましくは治療後、異常な形態を有する細胞の数は、治療前のその大きさと比較して、少なくとも５％低下し、さらに好ましくは少なくとも１０％、さらに好ましくは少なくとも２０％、さらに好ましくは少なくとも３０％、さらに好ましくは少なくとも４０％、さらに好ましくは少なくとも５０％、そして最も好ましくは少なくとも７５％低下するであろう。異常な外観または形態は、任意の再現性のある測定手段により測定することができる。異常な細胞形態は、顕微鏡、例えば倒立組織培養顕微鏡により、測定することができる。異常な細胞形態は、核多形の形態を取ることができる。
【０６９１】
本明細書において用語「選択的に」は、ある集団では別の集団より高い頻度で発生する傾向があることを意味する。比較される集団は細胞集団でもよい。本発明の化合物、またはその医薬的に許容し得る塩、プロドラッグ、代謝物、多形体、もしくは溶媒和物は、正常細胞にではなく、癌又は前癌細胞に対して選択的に作用してもよいか、または活性することができる。本発明の化合物、またはその医薬的に許容し得る塩、プロドラッグ、代謝物、多形体、もしくは溶媒和物は、選択的に作用してある分子標的（例えば、標的タンパク質メチル転移酵素）を変化させるが、別の分子標的（例えば、非標的タンパク質メチル転移酵素）を大きく変化させない。本発明はまた、タンパク質メチル転移酵素のような酵素の活性を選択的に阻害するための方法を提供する。好ましくは、ある事象が、集団Ｂに比較して集団Ａで２倍以上頻繁に起きるなら、その事象は、集団Ｂに対して集団Ａで選択的に起きる。ある事象が、集団Ａで５倍を越えてより頻繁に起きるなら、その事象は選択的に起きる。ある事象が、集団Ｂと比較して、１０倍を越えて、さらに好ましくは５０倍を越えて、さらにより好ましくは１０倍を越えて、そして最も好ましくは１０００倍を越えて、集団Ａでより頻繁に起きるなら、その事象は選択的に起きる。例えば、細胞死は、正常細胞と比較して、癌細胞で２倍を越えてより頻繁に起きるなら、それは癌細胞で選択的に起きると言われるであろう。
【０６９２】
本発明の化合物、またはその医薬的に許容し得る塩、プロドラッグ、代謝物、多形体、もしくは溶媒和物は、分子標的（例えば、標的タンパク質メチル転移酵素）の活性を調節することがあるか、または調節することができる。調節は、分子標的の活性を刺激または阻害することをいう。好ましくは、本発明の化合物、またはその医薬的に許容し得る塩、プロドラッグ、代謝物、多形体、もしくは溶媒和物は、同じ条件下であるが該化合物の存在のみが欠如している分子標的の活性と比較して、分子標的の活性を、少なくとも２倍刺激または阻害するなら、該化合物は、分子標的の活性を調節する。さらに好ましくは、本発明の化合物、またはその医薬的に許容し得る塩、プロドラッグ、代謝物、多形体、もしくは溶媒和物は、同じ条件下であるが該化合物の存在のみが欠如している分子標的の活性と比較して、該化合物は、分子標的の活性を、少なくとも５倍、少なくとも１０倍、少なくとも２０倍、少なくとも５０倍、少なくとも１００倍刺激または阻害するなら、分子標的の活性を調節する。分子標的の活性は、任意の再現性のある測定手段により測定することができる。分子標的の活性は、インビトロまたはインビボで測定してもよい。例えば、分子標的の活性は、インビトロで酵素活性アッセイまたはＤＮＡ結合アッセイにより測定されるか、または分子標的の活性は、インビトロでレポーター遺伝子の発現をアッセイすることにより測定してもよい。
【０６９３】
本発明の化合物、またはその医薬的に許容し得る塩、プロドラッグ、代謝物、多形体、もしくは溶媒和物は、同じ条件下であるが該化合物の存在のみが欠如している分子標的の活性と比較して、分子標的の活性を１０％を越えて刺激または阻害することが無いなら、該化合物は、分子標的の活性を大きく制御しない。
【０６９４】
本明細書において用語「アイソザイム選択的」は、酵素の第２のアイソフォームと比較して、酵素の第１のアイソフォームの優先的阻害または刺激を意味する（例えば、タンパク質メチル転移酵素アイソザイムベータと比較して、タンパク質メチル転移酵素アイソザイムアルファの優先的な阻害または刺激）。好ましくは、本発明の化合物、またはその医薬的に許容し得る塩、プロドラッグ、代謝物、多形体、もしくは溶媒和物は、生物学的効果を達成するのに必要な用量で、少なくとも４倍の差、好ましくは１０倍の差、より好ましくは５０倍の差を示す。好ましくは本発明の化合物、またはその医薬的に許容し得る塩、プロドラッグ、代謝物、多形体、もしくは溶媒和物は、阻害の範囲にわたってこの差を示し、この差は、目的の分子標的について、ＩＣ５０（すなわち５０％阻害）で例示される。
【０６９５】
本発明の化合物、またはその医薬的に許容し得る塩、プロドラッグ、代謝物、多形体、もしくは溶媒和物を、これが必要な細胞または対象に投与することは、目的のタンパク質メチル転移酵素の活性の調節（すなわち、刺激または阻害）を引き起こしてもよいか、または引き起こすことができる。
【０６９６】
本発明は、本発明の化合物、またはその医薬的に許容し得る塩、プロドラッグ、代謝物、多形体、もしくは溶媒和物の生物活性を評価するための方法、またはＥＺＨ２のＹ６４１変異体のインヒビターとして試験化合物を同定する方法を提供する。ある態様において、本方法は、単離されたＥＺＨ２のＹ６４１変異体を、ヒストン基質、メチル基ドナー（例えば、Ｓ−アデノシルメチオニン（ＳＡＭ））、および試験化合物と組合せ（ここで、ヒストン基質は、非メチル化Ｈ３−Ｋ２７、モノメチル化Ｈ３−Ｋ２７、ジメチル化Ｈ３−Ｋ２７、およびこれらの任意の組み合わせからなる群から選択されるＨ３−Ｋ２７の型を含む）；ヒストン基質内のＨ３−Ｋ２７のメチル化を検出するためのアッセイを行い、こうして、試験化合物の存在下でのＨ３−Ｋ２７のメチル化が、試験化合物の非存在下でのＨ３−Ｋ２７のメチル化より小さい時、試験化合物をＥＺＨ２のＹ６４１変異体のインヒビターとして同定する、ことを含む。Ｈ３−Ｋ２７のメチル化を検出するためのアッセイは、メチル化の速度、メチル化の程度、またはメチル化の速度と程度の両方を測定するように選択することができる。
【０６９７】
ＥＺＨ２のＹ６４１変異体は、ＰＲＣ２複合体またはその機能的同等物として単離される。本明細書において用語「単離される」は、天然に存在する時、複合体とともに見いだされる他の成分から、実質的に分離されることを意味する。化合物は、必ずしも精製する必要無く、単離することができる。ある態様において、ＥＺＨ２の変異体は、ＥＺＨ２のＹ６４１変異体と、ＥＥＤおよびＳＵＺ１２との複合体として単離される。別の態様において、ＥＺＨ２の変異体は、ＥＺＨ２のＹ６４１変異体と、ＥＥＤ、ＳＵＺ１２、およびＲｂＡｐ４８との複合体として単離される。適切な条件下では、この機能的同等物のＰＲＣ２複合体は、Ｈ３−Ｋ２７のヒストンメチル転移酵素活性を示す。ある態様において、複合体は、ＲｂＡｐ４８有り又は無しの、組換え発現された成分ポリペプチド、例えばＥＺＨ２、ＥＥＤ、ＳＵＺ１２からなる。
【０６９８】
単離されたＥＺＨ２のＹ６４１変異体は、ヒストン基質と組合わされる。ヒストン基質は、ＥＺＨ２の基質として機能することができる、ヒストンポリペプチドまたはそのフラグメントの適切な供給源を含む。ある態様においてヒストン基質は、対象から単離されたヒストンを含む。ヒストンは、対象の細胞から、任意の適切な方法を使用して単離され、そのような方法は、当業者に公知であり、ここでさらに記載する必要は無い。例えば、Fang et al. (2004) Methods Enzymol 377:213-26 を参照されたい。以下の実施例に従って、ある態様において、ヒストン基質はヌクレオソームとして提供される。以下の実施例に従って、ある態様においてヒストン基質は、鳥類（ニワトリ）赤血球ヌクレオソームとして提供される。
【０６９９】
こうして提供されるヒストン基質は、ヒストン修飾の状態（ウェスタンブロッティングにより判定されるＨ３−Ｋ２７メチル化の種々の状態を含む）とＨ３−Ｋ２７メチル化状態特異的抗体との混合物を含んでよい。ある態様において、ヒストン基質は、精製された完全長ヒストンＨ３として提供してもよい。そのような精製された完全長ヒストンＨ３は、Ｈ３−Ｋ２７メチル化の点で均一な調製物として、またはＨ３−Ｋ２７メチル化の種々の状態の混合物として、提供してもよい。Ｈ３−Ｋ２７メチル化の状態の点で、単離されたヒストンＨ３の均一な調製物は、一部は、適切なＨ３−Ｋ２７メチル化状態特異的抗体を充填した免疫親和性カラムを通過させることにより、または適切なＨ３−Ｋ２７メチル化状態特異的抗体で被覆した磁性ビーズを使用して免疫沈降させることにより、調製してもよい。あるいは、またはさらに、Ｈ３−Ｋ２７のメチル化は、アッセイを実施する一部として性状解析される。例えば、出発物質であるヒストン基質は、５０％の非メチル化Ｈ３−Ｋ２７、４０％のモノメチル化Ｈ３−Ｋ２７、１０％のジメチル化Ｈ３−Ｋ２７、および０％のトリメチル化Ｈ３−Ｋ２７を含むとして性状解析してもよい。
【０７００】
ある態様において、ヒストン基質は、ヒストンＨ３に関連する１つ又はそれ以上のアミノ酸配列（特に、Ｈ３−Ｋ２７を包含する配列）を含むペプチドライブラリーまたは適切なペプチドを含む。例えばある態様において、ヒストン基質は、ヒストンＨ３のアミノ酸残基２１〜４４に対応するペプチドフラグメントである。このペプチドライブラリーまたはペプチドは、当該分野で公知の技術に従って、ペプチド合成により調製することができ、場合により、Ｈ３−Ｋ２７に対応するリジンのメチル化の所望の程度を含むように修飾することができる。以下の実施例に記載されるように、そのようなペプチドはまた、下流のアッセイを行うのに有用なビオチンのような標識物を含むように修飾することもできる。ある態様において標識物は、ペプチドのアミノ（Ｎ）末端に付加される。ある態様において標識物は、ペプチドのカルボキシ（Ｃ）末端に付加される。
【０７０１】
Ｈ３−Ｋ２７のメチル化の検出は、任意の適切な方法を使用して行うことができる。ある態様において、ドナーメチル基の供給源は、検出可能な標識物で標識されたメチル基を含む。ある態様において検出可能な標識物は、同位体標識物、例えばトリチウムである。他の種類の標識物は、例えば蛍光性標識物を含んでよい。
【０７０２】
トリメチル化Ｈ３−Ｋ２７の形成の検出は、任意の適切な方法を使用して行うことができる。例えば、トリメチル化Ｈ３−Ｋ２７の形成の検出は、クロマトグラフィー法または標識生成物をサイズにより分離する他の方法、例えばポリアクリルアミドゲル電気泳動（ＰＡＧＥ）、毛細管電気泳動（ＣＥ）、または高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）と同じ組合せて、上記したような標識メチル基の取り込みを検出するアッセイを使用して、行うことができる。あるいは、またはさらに、トリメチル化Ｈ３−Ｋ２７の形成の検出は、トリメチル化Ｈ３−Ｋ２７に特異的な抗体を使用して行うことができる。
【０７０３】
モノメチル化Ｈ３−Ｋ２７のジメチル化Ｈ３−Ｋ２７への変換の検出は、任意の適切な方法を使用して行うことができる。ある態様において、この変換は、モノメチル化Ｈ３−Ｋ２７およびジメチル化Ｈ３−Ｋ２７を使用して、測定される。例えば、モノメチル化Ｈ３−Ｋ２７とジメチル化Ｈ３−Ｋ２７の出発量または濃度は、モノメチル化Ｈ３−Ｋ２７およびジメチル化Ｈ３−Ｋ２７に特異的な適切な抗体を使用して測定してもよい。次に、酵素、基質、メチル基ドナー、および試験化合物の組合せにより、モノメチル化Ｈ３−Ｋ２７およびジメチル化Ｈ３−Ｋ２７の得られる量または濃度は、モノメチル化Ｈ３−Ｋ２７およびジメチル化Ｈ３−Ｋ２７に特異的な適切な抗体を使用して測定してもよい。次に、モノメチル化Ｈ３−Ｋ２７およびジメチル化Ｈ３−Ｋ２７の出発時の量または濃度を、結果として得られる量または濃度と比較することができる。あるいは、またはさらに、モノメチル化Ｈ３−Ｋ２７およびジメチル化Ｈ３−Ｋ２７の出発時の量または濃度と結果として得られる量または濃度を次に、陰性対照からの対応する量または濃度と比較することができる。陰性対照の反応（アッセイに試験物質が含まれていない）がアッセイに含まれ、平行して、または歴史的対照として測定することができる。このような対照反応の結果は、場合により、上記の比較をする前にまたはそれと同時に、実験反応の対応する結果から、差し引くことができる。
【０７０４】
Ｈ３−Ｋ２７のジメチル化型は、同じアッセイでさらにメチル化されるため、モノメチル化Ｈ３−Ｋ２７の量または濃度の低下は、ジメチル化Ｈ３−Ｋ２７の増加には直接対応しないように思われる。しかしこの例では、モノメチル化Ｈ３−Ｋ２７の量または濃度の低下は、それ自体が、モノメチル化Ｈ３−Ｋ２７からジメチル化Ｈ３−Ｋ２７への変換を反映していると考えられる。
【０７０５】
ジメチル化Ｈ３−Ｋ２７のトリメチル化Ｈ３−Ｋ２７への変換の検出は、任意の適切な方法を使用して達成することができる。ある態様において、この変換は、ジメチル化Ｈ３−Ｋ２７とトリメチル化Ｈ３−Ｋ２７に特異的な抗体を使用して測定される。例えば、ジメチル化Ｈ３−Ｋ２７とトリメチル化Ｈ３−Ｋ２７の出発量または濃度は、ジメチル化Ｈ３−Ｋ２７とトリメチル化Ｈ３−Ｋ２７に特異的な適切な抗体を使用して測定される。酵素、基質、および試験化合物の組合せ後、ジメチル化Ｈ３−Ｋ２７とトリメチル化Ｈ３−Ｋ２７の結果として得られる量または濃度は次に、ジメチル化Ｈ３−Ｋ２７とトリメチル化Ｈ３−Ｋ２７に特異的な適切な抗体を使用して測定される。次に、ジメチル化Ｈ３−Ｋ２７とトリメチル化Ｈ３−Ｋ２７の最初のおよび結果として得られる量または濃度を、比較することができる。あるいは、またはさらに、次にジメチル化Ｈ３−Ｋ２７とトリメチル化Ｈ３−Ｋ２７の最初のおよび結果として得られる量または濃度は、陰性対照からの対応する量または濃度と比較することができる。陰性対照反応（試験物質はアッセイに含まれていない）は、平行して、または歴史的対照として測定することができる。このような対照反応の結果は、場合により、上記の比較をする前にまたはそれと同時に、実験反応の対応する結果から、差し引くことができる。
【０７０６】
試験化合物によるＨ３−Ｋ２７のメチル化が、試験化合物の無いＨ３−Ｋ２７のメチル化より少ない時、試験物質は、ＥＺＨ２のＹ６４１変異体のインヒビターとして同定される。ある態様において、試験化合物の存在下でのトリメチル化Ｈ３−Ｋ２７の生成が、試験化合物の非存在下でのトリメチル化Ｈ３−Ｋ２７の生成より少ない時、試験物質は、ＥＺＨ２のＹ６４１変異体のインヒビターとして同定される。
【０７０７】
本発明はまた、ＥＺＨ２のＹ６４１変異体の選択的インヒビターを同定するための方法を提供する。ある態様において、この方法は、単離されたＥＺＨ２のＹ６４１変異体を、ヒストン基質、メチル基ドナー（例えばＳＡＭ）、および試験化合物と組合せ（ヒストン基質は、モノメチル化Ｈ３−Ｋ２７、ジメチル化Ｈ３−Ｋ２７、およびモノメチル化Ｈ３−Ｋ２７とジメチル化Ｈ３−Ｋ２７の組合せからなる群から選択されるＨ３−Ｋ２７の型を含む）、こうして試験混合物を生成し；単離された野生型ＥＺＨ２を、ヒストン基質、メチル基ドナー（例えばＳＡＭ）、および試験化合物と組合せ（ヒストン基質は、モノメチル化Ｈ３−Ｋ２７、ジメチル化Ｈ３−Ｋ２７、およびモノメチル化Ｈ３−Ｋ２７とジメチル化Ｈ３−Ｋ２７の組合せからなる群から選択されるＨ３−Ｋ２７の型を含む）、こうして対照混合物を生成し；試験混合物と対照混合物のそれぞれにおける、ヒストン基質のトリメチル結合を検出するためのアッセイを実施し；（ａ）ＥＺＨ２のＹ６４１変異体と試験化合物によるトリメチル化（Ｍ＋）と（ｂ）試験化合物の無いＥＺＨ２のＹ６４１変異体によるトリメチル化（Ｍ−）との比を算出し；（ｃ）野生型ＥＺＨ２と試験化合物によるトリメチル化（ＷＴ＋）と（ｄ）試験化合物の無い野生型ＥＺＨ２によるトリメチル化（ＷＴ−）との比を算出し；比（ａ）／（ｂ）を比（ｃ）／（ｄ）と比較し；そして、比（ａ）／（ｂ）が比（ｃ）／（ｄ）より小さい時、試験化合物をＥＺＨ２のＹ６４１変異体の選択的インヒビターとして特定することを、含む。ある態様において、この方法は、試験混合物と対照混合物のいずれかまたは両方について、試験化合物の無い陰性対照を考慮することをさらに含む。
【０７０８】
いくつかのアッセイにおいて、免疫学的試薬、例えば抗体と抗原、が使用される。あるアッセイの酵素活性の測定において、蛍光が使用される。本明細書において「蛍光」は、より高エネルギーの入ってくる光子をある分子が吸収した結果として、その分子が光子を放出するプロセスをいう。開示された化合物の生物活性を評価するための具体的な方法は、例で記載される。
【０７０９】
本発明の化合物、またはその医薬的に許容し得る塩、プロドラッグ、代謝物、多形体、もしくは溶媒和物を、それが必要な細胞または対象に投与することは、細胞内標的（例えば、基質）の活性の調節（すなわち、刺激または阻害）を引き起こすことがあるか、または引き起こすことができる。いくつかの細胞内標的は、本発明の化合物（特に限定されないが、タンパク質メチル転移酵素を含む）を用いて調節してもよくまたは調節することができる。
【０７１０】
活性化は、組成物（例えば、タンパク質または核酸）を、所望の生物学的機能を実行するのに適した状態に置くことをいう。活性化できる組成物はまた、非活性化状態も有する。活性化組成物は、阻害性または刺激性生物学的機能、またはこれらの両方を有してもよい。
【０７１１】
上昇は、組成物（例えば、タンパク質または核酸）の所望の生物活性の増加をいう。上昇は、組成物の濃度の増加を介して起きる。
【０７１２】
本明細書において「細胞周期チェックポイント経路」は、細胞周期チェックポイントの調節に関与する生化学的経路をいう。細胞周期チェックポイント経路は、刺激作用または阻害作用、またはこれらの両方を有してもよく、１つ又はそれ以上の機能が、細胞周期チェックポイントを有する。細胞周期チェックポイント経路は、少なくとも２つの組成物（好ましくはタンパク質）からなり、その両方が細胞周期チェックポイントの調節に寄与する。細胞周期チェックポイント経路は、細胞周期チェックポイント経路の１つ又はそれ以上のメンバーの活性化を介して活性化されてもよい。好ましくは細胞周期チェックポイント経路は、生化学的シグナル伝達経路である。
【０７１３】
本明細書において「細胞周期チェックポイントレギュレーター」は、少なくとも一部は、細胞周期チェックポイントの調節で機能することができる組成物をいう。細胞周期チェックポイントレギュレーターは、刺激作用または阻害作用、またはこれらの両方を有してもよく、１つ又はそれ以上の機能が、細胞周期チェックポイントを含む。細胞周期チェックポイントレギュレーターは、タンパク質であっても、タンパク質ではなくてもよい。
【０７１４】
癌または細胞増殖性疾患を治療すると、細胞死滅を引き起こすことがあるか、または引き起こすことができ、好ましくは細胞死滅は、集団中の細胞の数の少なくとも１０％の低下を引き起こすであろう。さらに好ましくは、細胞死滅は、少なくとも２０％の低下、さらに好ましくは少なくとも３０％の低下、さらに好ましくは少なくとも４０％の低下、さらに好ましくは少なくとも５０％の低下、最も好ましくは少なくとも７５％の低下を意味する。集団中の細胞の数は、任意の再現性のある手段により測定できる。集団中の細胞の数は、蛍光活性化細胞ソーター解析（ＦＡＣＳ）、免疫蛍光顕微鏡、および光学顕微鏡により測定することができる。細胞死滅を測定する方法は、Li et al., Proc Natl Acad Sci U S A. 100(5): 2674-8, 2003 により示される。ある形態において、細胞死滅はアポトーシスにより起きる。
【０７１５】
好ましくは、本発明の化合物、またはその医薬的に許容し得る塩、プロドラッグ、代謝物、多形体、もしくは溶媒和物の有効量は、正常細胞に対して顕著に細胞毒性ではないであろう。ある化合物の治療的有効量は、治療的有効量のその化合物の投与が、正常細胞の１０％超で細胞死滅を誘導しないなら、正常細胞に対して細胞毒性ではない。ある化合物の治療的有効量は、治療的有効量のその化合物の投与が、正常細胞の１０％超で細胞死滅を誘導しないなら、正常細胞の生存活性に対して顕著な影響を与えない。ある形態において、細胞死滅はアポトーシスにより起きる。
【０７１６】
細胞を、本発明の化合物、またはその医薬的に許容し得る塩、プロドラッグ、代謝物、多形体、もしくは溶媒和物に接触させることは、癌細胞で選択的に細胞死滅を誘導または活性化してもよいかまたはすることができる。本発明の化合物、またはその医薬的に許容し得る塩、プロドラッグ、代謝物、多形体、もしくは溶媒和物の必要な対象に、これを投与することは、癌細胞で選択的に細胞死滅を誘導または活性化してもよいかまたはすることができる。細胞を、本発明の化合物、またはその医薬的に許容し得る塩、プロドラッグ、代謝物、多形体、もしくは溶媒和物に接触させることは、細胞増殖性疾患により影響を受けた１つ又はそれ以上の細胞で、選択的に細胞死滅を誘導または活性化してもよいかまたはすることができる。好ましくは、本発明の化合物、またはその医薬的に許容し得る塩、プロドラッグ、代謝物、多形体、もしくは溶媒和物の必要な硫黄充分に、これを投与することは、細胞増殖性疾患により影響を受けた１つ又はそれ以上の細胞で、選択的に細胞死滅を誘導するであろう。
【０７１７】
本発明の一つの態様は、本発明の化合物、またはその医薬的に許容し得る塩、プロドラッグ、代謝物、多形体、もしくは溶媒和物を、癌（その経過は、ＥＺＨ２介在性のタンパク質メチル化を調節することにより影響を受け得る）の治療または予防が必要な対象に投与することにより、癌を治療または予防する方法に関し、ここで本発明の化合物、またはその医薬的に許容し得る塩、プロドラッグ、代謝物、多形体、もしくは溶媒和物の投与は、以下の１つ又はそれ以上を引き起こす：一つ以上の細胞周期（例えばＧ１、Ｇ１／Ｓ、Ｇ２／Ｍ）における細胞の蓄積による癌細胞の増殖の防止、または細胞の老化、または腫瘍細胞の分化の促進；正常細胞における多量の細胞死滅無しで、細胞毒性、壊死、またはアポトーシスを介する癌細胞における細胞死滅、少なくとも２の治療指数を有する動物における抗腫瘍活性の促進。本明細書において「治療指数は」は、最大許容用量を有効用量で割ったものである。本発明はまた、癌を治療または予防するための適切な候補を特定するために使用される方法に関する。
【０７１８】
本明細書で議論された既知の技術または同等の技術の詳細な説明について、当業者は一般な教科書を参照することができる。これらの教科書には、Ausubel et al., Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley and Sons, Inc. (2005); Sambrook et al., Molecular Cloning, A Laboratory Manual (3rd edition), Cold Spring Harbor Press, Cold Spring Harbor, New York (2000); Coligan et al., Current Protocols in Immunology, John Wiley & Sons, N.Y.; Enna et al., Current Protocols in Pharmacology, John Wiley & Sons, N.Y.; Fingl et al., The Pharmacological Basis of Therapeutics (1975), Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, PA, 18th edition (1990) がある。これらの教科書は、もちろん、本発明の形態を作成し使用するのに参照することもできる。
【０７１９】
本明細書において「併用療法」または「共同治療」は、本発明の化合物、またはその医薬的に許容し得る塩、プロドラッグ、代謝物、多形体、もしくは溶媒和物と、少なくとも第二の薬剤の投与とを、これらの治療剤の共同作用から有益な効果を提供することを意図された特定の治療計画の一部として、含む。この併用の有益な効果は、特に限定されないが、治療薬の組み合わせから得られる薬物動態学的又は薬力学的共同作用を含んでよい。これらの治療薬の組み合わせ投与は、一定の定義された期間（通常、選択された組合せに応じて、分、時間、日、または週）行われる。「併用療法」は、偶然にかつ任意に本発明の組合せをもたらす別個の単剤療法計画の一部として、これらの治療剤の二つ以上の投与を包含することを意図してもよいが、これは一般的ではない。
【０７２０】
「併用療法」は、これらの治療薬の逐次的投与（ここで各薬剤は異なる時間に投与される）と、ならびにこれらの治療薬または少なくとも２種の治療薬のほぼ同時投与とを、包含することを意図する。実質的に同時の投与は、例えば対象に、各治療薬を一定の比率で有する単一のカプセルを投与するか、または１つの治療薬を含む単一のカプセルを複数個投与することによって達成することができる。各治療薬の逐次的投与または実質的同時投与は、特に限定されないが、経口経路、静脈内経路、筋肉内経路、および粘膜組織を介する直接吸収を含む適切な経路により達成することができる。治療剤は、同じ経路によって、または異なる経路により投与することができる。選択される組み合わせの第一の治療薬を静脈内注射により投与し、一方、組み合わせの他の治療薬を経口投与してもよい。あるいは、例えば、すべての治療薬を経口投与するか、またはすべての治療剤を静脈内注射によって投与してもよい。治療薬を投与する順序は、厳密には重要ではない。
【０７２１】
「併用療法」はまた、上記治療薬を、他の生物活性成分および非薬剤療法（例えば、手術または放射線治療）とさらに組合せて投与することを包含する。併用療法が非薬剤治療をさらに含む場合、治療薬と非薬剤治療との組合せの共同作用からの有効な作用が達成される限り、非薬剤治療は、任意の適切な時間に実施することができる。例えば、適切な場合には、非薬剤治療が一時的に（おそらく数日間または数週間）治療薬の投与から切り離される時でも、有効な作用は達成される。
【０７２２】
本発明の化合物、またはその医薬的に許容し得る塩、プロドラッグ、代謝物、類似体、もしくは誘導体は、第２の化学療法剤と組合せて投与してもよい。第２の化学療法剤（抗新生物剤または抗増殖剤とも呼ばれる）は、アルキル化剤、抗生物質、代謝拮抗物質、解毒剤、インターフェロン、ポリクローナル抗体またはモノクローナル抗体、ＥＧＦＲインヒビター、ＨＥＲ２インヒビター、ヒストンデアセチラーゼインヒビター、ホルモン、有糸分裂インヒビター、ＭＴＯＲインヒビター、マルチキナーゼインヒビター、セリン／トレオニンキナーゼインヒビター、チロシンキナーゼインヒビター、ＶＥＧＦ／ＶＥＧＦＲインヒビター、タキサンまたはタキサン誘導体、アロマターゼインヒビター、アントラサイクリン、微小管標的薬、トポイソメラーゼ毒薬、分子標的または酵素（例えば、キナーゼまたはタンパク質メチル転移酵素）のインヒビター、シチジン類似体の薬物、または任意の化学療法剤、抗腫瘍剤、または抗抗増殖剤でもよい（www.cancer.org/docroot/cdg/cdg_0.asp に記載されている）。
【０７２３】
代表的なアルキル化剤は、特に限定されないが、シクロホスファミド（Cytoxan、Neosar）、クロラムブシル（Leukeran）、メルファラン（Alkeran）：カルムスチン（BiCNU）、ブスルファン（Busulfex）、ロムスチン（CeeNU）、ダカルバジン（DTIC-Dome）、オキサリプラチン（Eloxatin）：カルムスチン（Gliadel）、イホスファミド（Ifex）：メクロレタミン（Mustargen）、ブスルファン（Myleran）、カルボプラチン（Paraplatin）、シスプラチン（CDDP、Platinol）：テモゾロミド（Temodar）：チオテパ（Thioplex）：ベンダムスチン（Treanda）、またはストレプトゾシン（Zanosar）を含む。
【０７２４】
代表的な抗生物質は、特に限定されないが、ドキソルビシン（Adriamycin）、ドキソルビシンリポソーム（Doxil）、ミトキサントロン（Novantrone）、ブレオマイシン（Blenoxane）、ダウノルビシン（Cerubidine）：ダウノルビシンリポソーム（DaunoXome）、ダクチノマイシン（Cosmegen）：エピルビシン（Ellence）、イダルビシン（Idamycin）：プリカ（Mithracin）、マイトマイシン（Mutamycin）、ペントスタチン（Nipent）、またはバルルビシン（Valstar）を含む。
【０７２５】
代表的な抗代謝物は、特に限定されないが、フルオロウラシル（Adrucil）、カペシタビン（Xeloda）、ヒドロキシウレア（Hydrea）、メルカプトプリン（Purinethol）、ペメトレキセド（Alimta）、フルダラビン（Fludara）、ネララビン（Arranon）：クラドリビン（Cladribine Novaplus）：クロファラビン（Clolar）、シタラビン（Cytosar-U）：デシタビン（Dacogenは）：シタラビンリポソーム（DepoCyt）、ヒドロキシウレア（Droxia）：プララトレキセート（Folotyn）、フロクスウリジン（FUDR）、ゲムシタビン（Gemzar）：クラドリビン（Leustatin）、フルダラビン（Oforta）、メトトレキサート（MTX、Rheumatrex）、メトトレキサート（Trexall）：チオグアニン（Tabloid）、ＴＳ−１またはシタラビン（Tarabine PFS）を含む。
【０７２６】
代表的な解毒剤は、特に限定されないが、アミフォスチン（Ethyol）又はメスナ（Mesnex）を含む。
【０７２７】
代表的なインターフェロンは、特に限定されないが、インターフェロンアルファ−２ｂ（Intron A）又はインターフェロンアルファ-2a（Roferon-A）を含む。
【０７２８】
代表的なポリクローナル抗体またはモノクローナル抗体は、特に限定されないが、トラスツズマブ（Herceptin）、オファツムマブ（Arzerra）、ベバシズマブ（Avastin）、リツキシマブ（Rituxan）、セツキシマブ（Erbitux）、パニツムマブ（Vectibix）、トシツモマブ／ヨード１３１トシツモマブ（Bexxar）、アレムツズマブ（Campath）：イブリ（Zevalin; In-111; Y-90 Zevalin）：ゲムツズマブ（Mylotarg）エクリズマブ（Soliris）、オルデノスマブを含む。
【０７２９】
代表的なＥＧＦＲインヒビターは、特に限定されないが、ゲフィチニブ（Iressa）、ラパチニブ（Tykerb）、セツキシマブ（Erbitux）、エルロチニブ（Tarceva）、パニツムマブ（Vectibix）、ＰＫＩ−１６６：カネルチニブ（CI-1033）：マツズマブ（Emd7200）、またはＥＫＢ−５６９を含む。
【０７３０】
代表的なＨＥＲ２インヒビターは、特に限定されないが、トラスツズマブ（Herceptin）に限定されないが、ラパチニブ（Tykerb）、またはＡＣ−４８０を含む。
【０７３１】
代表的なヒストン脱アセチル化酵素インヒビターは、特に限定されないが、ボリノスタット（Zolinza）を含む。
【０７３２】
代表的なホルモンは、特に限定されないが、タモキシフェン（Soltamox; Nolvadex）、ラロキシフェン（Evista）、メゲストロール（Megace）：ロイプロリド（Lupron; Lupron Depot; Eligard; Viadur）、フルベストラント（Faslodex）、レトロゾール（Femara）：トリプトレリン（TrelstarLA：Trelstar Depot）、エキセメスタン（Aromasin）、ゴセレリン（Zoladex）、ビカルタミド（Casodex）、アナストロゾール（Arimidex）、フルオキシメステロン（Androxy：Halotestin）、メドロキシプロゲステロン（Provera; Depo-Provera）、エストラムスチン（Emcyt）、フルタミド（Eulexin）、トレミフェン（FARESTON）：デガレリクス（Firmagon）：ニルタミド（Nilandron）：アバレリクス（Plenaxis）、またはテストラクトン（Teslac）を含む。
【０７３３】
代表的な有糸分裂インヒビターは、特に限定されないが、パクリタキセル（Taxol; Onxol; Abraxane）、ドセタキセル（Taxotere）、ビンクリスチン（Oncovin; Vincasar PFS）、ビンブラスチン（Velban）、エトポシド（Toposar; Etopophos; VePesid）：テニポシド（Vumon）：イクサベピロン（Ixempra）：ノコダゾール、エポチロン、ビノレルビン（Navelbine）、カンプトテシン（CPT）、イリノテカン（Camptosar）、トポテカン（Hycamtin）：アムサクリンまたはラメラリンＤ（LAM-D）を含む。
【０７３４】
代表的なＭＴＯＲインヒビターは、特に限定されないが、エベロリムス（Afinitor）またはテムシロリムス（Torisel）、ラパミューン、リダフォロリムシ、またはＡＰ２３５７３を含む。
【０７３５】
代表的なマルチキナーゼインヒビターは、特に限定されないが、ソラフェニブ（Nexavar）、スニチニブ（Sutent）：ＢＩＢＷ２９９２、Ｅ７０８０、ＺＤ６４７４、ＰＫＣ−４１２：モテサニブ、またはＡＰ２４５３４を含む。
【０７３６】
代表的なセリン／スレオニンキナーゼインヒビターは、特に限定されないが、ルボキシスタウリン、エリル／エスディル塩酸塩：フラボピリドール、（CYC202、Roscovitrine）：ＳＮＳ−０３２（BMS-387032）、Ｐｋｃ４１２、ブリオスタチン、ＫＡＩ−９８０３、ＳＦ１１２６、ＶＸ−６８０、ＡＺＤ１１５２、ＡＲＲＹ−１４２８８６（AZD-6244）、ＳＣＩＯ−４６９、ＧＷ６８１３２３、ＣＣ−４０１、ＣＥＰ−１３４７、またはＰＤ３３２９９１を含む。
【０７３７】
代表的なチロシンキナーゼインヒビターは、特に限定されないが、エルロチニブ（Tarceva）に限定されないが、ゲフィチニブ（Iressa）、イマチニブ（Gleevec）、ソラフェニブ（Nexavar）、スニチニブ（Sutent）、トラスツズマブ（Herceptin）、ベバシズマブ（Avastin）：リツキシマブ（Rituxan）、ラパチニブ（Tykerb）、セツキシマブ（Erbitux）、パニツムマブ（Vectibix）、エベロリムス（Afinitor）、アレムツズマブ（Campath）、ゲムツズマブ（Mylotarg）、テムシロリムス（Torisel）：パゾパニブ（Votrient）、ダサチニブ（Sprycel）：ニロチニブ（Tasigna）：バタラニブ（PTK787：ZK222584）、ＣＥＰ−７０１、ＳＵ５６１４、ＭＬＮ５１８、ＸＬ９９９、ＶＸ−３２２：Ａｚｄ０５３０、ＢＭＳ−３５４８２５、ＳＫＩ−６０６ＣＰ−６９０、ＡＧ−４９０、ＷＨＩ−Ｐ１５４、ＷＨＩ−Ｐ１３１、ＡＣ−２２０、またはＡＭＧ８８８を含む。
【０７３８】
代表的なＶＥＧＦ／ＶＥＧＦＲインヒビターは、特に限定されないが、ベバシズマブ（Avastin）、ソラフェニブ（Nexavar）、スニチニブ（Sutent）、ラニビズマブ、ペガプタニブ、又はバンデチニブを含む。
【０７３９】
代表的な微小管を標的とする薬剤は、特に限定されないが、パクリタキセル、ドセタキセル、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ノコダゾール、エポチロン、及びナベルビンを含む。
【０７４０】
代表的なトポイソメラーゼ毒薬は、特に限定されないが、テニポシド、エトポシド、ダウノルビシン、アドリアマイシン、カンプトテシン、ダクチノマイシン、ミトキサントロン、アムサクリン、エピルビシン、及びイダルビシンを含む。
【０７４１】
代表的なタキサンまたはタキサン誘導体は、特に限定されないが、パクリタキセルおよびドセタキソールを含む。
【０７４２】
一般的な化学療法薬、抗新生物剤、抗増殖剤の例は、特に限定されないが、アルトレタミン（Hexalen）、イソトレチノイン（Accutane; Amnesteem; Claravis; Sotret）、トレチノイン（Vesanoid）、アザシチジン（VIDAZA）、ボルテゾミブ（Velcade）、アスパラギナーゼ（Elspar）、レバミゾール（Ergamisol）、ミトタン（Lysodren）、プロカルバジン（Matulane）、ペガスパルガーゼ（Oncaspar）、デニロイキンジフチトックシ（Ontak）、ポルフィマー（Photofrin）、アルデスロイキン（Proleukin）、レナリドマイド（Revlimid）、ベキサロテン（Targretin）、サリドマイド（Thalomid）、テムシロリムス（Torisel）、三酸化ヒ素（Trisenox）、ベルテポルフィン（Visudyne）、ミモシン（Leucenol）、（１Ｍテガフール−０．４Ｍ  ５−クロロ−２，４−ジヒドロキシ−１Ｍカリウムオキソネート）、またはロバスタチンを含む。
【０７４３】
別の形態では、第２の化学療法剤は、例えばＧ−ＣＳＦ（顆粒球コロニー刺激因子）などのサイトカインでもよい。別の形態において、本発明の化合物、またはその医薬的に許容し得る塩、プロドラッグ、代謝物、類似体、もしくは誘導体はまた、放射線療法と組み合わせて投与することもできる。放射線療法もまた、本発明の化合物と、複数の薬剤療法の一部として本明細書に記載の別の化学療法剤と組み合わせて行うことができる。さらに別の形態において、本発明の化合物、またはその医薬的に許容し得る塩、プロドラッグ、代謝物、類似体、もしくは誘導体は、特に限定されないが、ＣＭＦ（シクロホスファミド、メトトレキサートに限定されず、５−フルオロウラシル）、ＣＡＦ（シクロホスファミド、アドリアマイシン、および５−フルオロウラシル）、ＡＣ（アドリアマイシンおよびシクロホスファミド）、ＦＥＣ（５−フルオロウラシル、エピルビシン、およびシクロホスファミド）、ＡＣＴまたはＡＴＣ（アドリアマイシン、シクロホスファミド、およびパクリタキセル）、リツキシマブ、ゼローダ（capecitabine）、シスプラチン（CDDP）、カルボプラチン、ＴＳ−１（テガフール、ギメスタット、およびオタスタットカリウムと、１：０．４：１のモル比）、カンプトテシン−１１（CPT-11、イリノテカンまたはカンプトTM）、ＣＨＯＰ（シクロホスファミド、ヒドロキシダウノルビシン、オンコビン、およびプレドニゾンまたはプレドニゾロン）、Ｒ−ＣＨＯＰ（リツキシマブ、シクロホスファミド、ヒドロキシダウノルビシン、オンコビン、プレドニゾンまたはプレドニゾロン）、またはＣＭＦＰ（シクロホスファミド、メトトレキサート、５−フルオロウラシル、およびプレドニゾン）のような標準的な化学療法剤と組み合わせて投与してもよい。
【０７４４】
好ましい態様において、本発明の化合物、またはその医薬的に許容し得る塩、プロドラッグ、代謝物、多形体、もしくは溶媒和物は、例えば、受容体または非受容体キナーゼのような酵素のインヒビターと共に投与することができる。受容体及び非受容体キナーゼは、例えば、チロシンキナーゼまたはセリン／スレオニンキナーゼである。本明細書に記載のキナーゼインヒビターは、小分子、ポリ核酸、ポリペプチド、または抗体である。
【０７４５】
代表的なキナーゼインヒビターは、特に限定されないが、ベバシズマブ（標的は、ＶＥＧＦ）、ＢＩＢＷ２９９２（標的は、ＥＧＦＲおよびＥｒｂ２）、セツキシマブ／エルビタックス（標的は、Ｅｒｂ１）、イマチニブ／グリービック（標的は、Ｂｃｒ−Ａｂｌ）、トラスツズマブターゲット（標的は、Ｅｒｂ２）、ゲフィチニブ／イレッサ（標的は、ＥＧＦＲ）、ラニビズマブ（標的は、ＶＥＧＦ）、ペガプタニブ（標的は、ＶＥＧＦ）、エルロチニブ／タルセバ（標的は、Ｅｒｂ１）、ニロチニブ（標的は、Ｂｃｒ−Ａｂｌ）、ラパチニブ（標的は、Ｅｒｂ１とＥｒｂ２／Ｈｅｒ２）、ＧＷ−５７２０１６／ラパチニブジトシレート（標的は、ＨＥＲ２／Ｅｒｂ２）、パニツムマブ／ベクティビックス（標的は、ＥＧＦＲ）、バンデチニブ（標的は、ＲＥＴ／ＶＥＧＦＲ）、Ｅ７０８０（複数標的ＲＥＴおよびＶＥＧＦＲ）、ハーセプチン（標的は、ＨＥＲ２／Ｅｒｂ２）、ＰＫＩ−１６６（標的は、ＥＧＦＲ）、カネルチニブ／ＣＩ−１０３３（標的は、ＥＧＦＲ）、スニチニブ／ＳＵ−１１４６４／ステント（標的は、ＥＧＦＲおよびＦＬＴ３）、マツズマブ／Ｅｍｄ７２００（標的は、ＥＧＦＲ）、ＥＫＢ−５６９（標的は、ＥＧＦＲ）、Ｚｄ６４７４（標的は、ＥＧＦＲとＶＥＧＦＲ）、ＰＫＣ−４１２（標的は、ＶＥＧＲとＦＬＴ３）、バタラニブ／Ｐｔｋ７８７／ＺＫ２２２５８４（標的は、ＶＥＧＲ）、ＣＥＰ−７０１（標的は、ＦＬＴ３）、ＳＵ５６１４（標的は、ＦＬＴ３）、ＭＬＮ５１８（標的は、ＦＬＴ３）、ＸＬ９９９（標的は、ＦＬＴ３）、ＶＸ−３２２（標的は、ＦＬＴ３）、Ａｚｄ０５３０（標的は、ＳＲＣ）、ＢＭＳ−３５４８２５（標的は、ＳＲＣ）、ＳＫＩ−６０６（標的は、ＳＲＣ）、ＣＰ−６９０（標的は、ＪＡＫ）、ＡＧ−４９０（標的は、ＪＡＫ）、ＷＨＩ−Ｐ１５４（標的は、ＪＡＫ）、ＷＨＩ−Ｐ１３１（標的は、ＪＡＫ）、ソラフェニブ／ネクサバール（標的は、ＲＡＦキナーゼ、ＶＥＧＦＲ−１、ＶＥＧＦＲ−２、ＶＥＧＦＲ−３、ＰＤＧＦＲ−β、ＫＩＴ、ＦＬＴ−３、ＲＥＴ）、ダサチニブ／スプリセル（ＢＣＲ／ＡＢＬおよびＳｒｃ）、ＡＣ−２２０（標的は、Ｆｌｔ３）、ＡＣ−４８０（標的は、すべてのＨＥＲタンパク質、「ｐａｎＨＥＲ」）、モテサニブ二リン酸（標的は、ＶＥＧＦ１−３、ＰＤＧＦＲ、およびｃ−ｋｉｔ）、デノスマブ（標的は、ＲＡＮＫＬは、ＳＲＣを阻害する）、ＡＭＧ８８８（標的は、ＨＥＲ３）、およびＡＰ２４５３４（ＦＬＴ３を含む複数の標的）を含む。
【０７４６】
セリン／スレオニンキナーゼインヒビターは、特に限定されないが、ラパミューン（標的は、ｍＴＯＲ／ＦＲＡＰ１）、デフォロリムス（標的は、ｍＴＯＲ）、サーティカン／エベロリムス（標的は、ｍＴＯＲ／ＦＲＡＰ１）、ＡＰ２３５７３（標的は、ｍＴＯＲ／ＦＲＡＰ１）、エリル／ファスジル塩酸塩（標的は、ＲＨＯ）、フラボピリドール（標的は、ＣＤＫ）、セリシクリブ／ＣＹＣ２０２／ロスコビトリン（標的は、ＣＤＫ）、ＳＮＳ−０３２／ＢＭＳ−３８７０３２（標的は、ＣＤＫ）、ルボキシスタウリン（標的は、ＰＫＣ）、Ｐｋｃ４１２（標的は、ＰＫＣ）、ブリオスタチン（標的は、ＰＫＣ）、ＫＡＩ−９８０３（標的は、ＰＫＣ）、ＳＦ１１２６（標的は、ＰＩ３Ｋ）、ＶＸ−６８０（標的は、オーロラキナーゼ）、Ａｚｄ１１５２（標的は、オーロラキナーゼ）、Ａｒｒｙ−１４２８８６／ＡＺＤ−６２４４（標的は、ＭＡＰ／ＭＥＫ）、ＳＣＩＯ−４６９（標的は、ＭＡＰ／ＭＥＫ）、ＧＷ６８１３２３（標的は、ＭＡＰ／ＭＥＫ）、ＣＣ−４０１（標的は、ＪＮＫ）、ＣＥＰ−１３４７（標的は、ＪＮＫ）、およびＰＤ３３２９９１（標的は、ＣＤＫ）を含む。
【０７４７】
ＥＺＨ２介在性のタンパク質メチル化が関与する疾患は、神経疾患でもよい。従って本発明の化合物は、てんかん、統合失調症、双極性障害、または他の心理的および／または精神障害、神経障害、骨格筋萎縮、神経変性疾患、例えば、神経変性疾患などの神経学的疾患を治療または研究するために使用することができる。代表的な神経変性疾患は以下を含む：アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、およびパーキンソン病。神経変性疾患の別の群は、少なくとも一部は、ポリグルタミンの凝集によって引き起こされる疾患を含む。この群の疾患は以下を含む：ハンチントン病、球脊髄性筋萎縮症（ＳＢＭＡまたはケネディ病）、歯状核萎縮（ＤＲＰＬＡ）、脊髄小脳失調１（ＳＣＡ１）、脊髄小脳失調２（ＳＣＡ２）、マシャド・ジョセフ病（ＭＪＤ：ＳＣＡ３）、脊髄小脳失調６（ＳＣＡ６）、脊髄小脳失調７（ＳＣＡ７）、および脊髄小脳失調１２（ＳＣＡ１２）。
【０７４８】
ＥＺＨ２により仲介されるエピジェネティックメチル化が関与するすべての他の疾患は、本明細書に記載した化合物および方法を使用して、治療または予防可能であるか、またはそのような疾患とその可能な治療は、本明細書に記載の化合物を用いて研究してもよい。
【０７４９】
４．医薬組成物
本発明はまた、少なくとも１つの医薬的に許容し得る賦形剤または担体と組み合わせて、本明細書に記載されるいずれかの式の化合物を含む、医薬組成物を提供する。
【０７５０】
「医薬組成物」は、対象への投与に適した形態で、本発明の化合物を含有する製剤である。ある態様において、医薬組成物は、バルクで、または単位剤形である。単位剤形は、例えばカプセル、ＩＶバッグ、錠剤、エアロゾル吸入器上の単一のポンプ、又はバイアルを含む種々の任意の形態である。組成物の単位服用量中活性成分の量（例えば、開示された化合物、またはその塩、溶媒和物、もしくは異性体の調合物）は効果的な量であり、関与する特定の治療に応じて変化させる。当業者であれば、患者の年齢および症状に応じて、投与量のルーチン変更を行うことが必要であることを理解するであろう。用量は、投与経路に依存するであろう。経口、肺、直腸、非経口、経皮、皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内、吸入、口腔、舌下、胸腔内、髄腔内、鼻腔内、などを含む種々の経路が企図される。本発明の化合物の局所または経皮投与のための剤形は、粉末、スプレー、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、溶液、パッチおよび吸入剤を含む。ある態様において、活性化合物は、医薬的に許容し得る担体と、および任意の防腐剤、緩衝剤、又は必要とされる噴射剤と、滅菌条件下で混合される。
【０７５１】
本明細書において用語「医薬的に許容し得る」は、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、または他の問題もしくは合併症なしで、合理的な利益／リスク比に見合った、ヒトおよび動物の組織に接触して使用するのに適した化合物、アニオン、カチオン、材料、組成物、担体、および／または、健全な医学的判断の範囲内である剤型をいう。
【０７５２】
「医薬的に許容し得る賦形剤」は、一般に、安全で非毒性であり、生物学的にもそれ以外でも望ましくないことはない医薬組成物を調製するのに有用である賦形剤を意味し、獣医学的使用ならびにヒトでの医薬使用のために許容される賦形剤を含む。明細書および特許請求の範囲で使用される「医薬的に許容し得る賦形剤」は、１種の、および２種以上のそのような賦形剤の両方を含む。
【０７５３】
本発明の医薬組成物は、その意図される投与経路に適合するように処方される。投与経路の例としては、非経口、例えば、静脈内、皮内、皮下、経口（例えば、吸入）、経皮（局所）、および経粘膜投与を含む。非経口、皮内、又は皮下投与のために使用する溶液または懸濁液は、以下の成分を含むことができる：滅菌希釈剤、例えば注射用水、生理食塩水、固定油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール、又は他の合成溶媒；抗菌剤、例えばベンジルアルコールまたはメチルパラベン；抗酸化剤類、例えばアスコルビン酸または亜硫酸水素ナトリウム；キレート剤、例えばエチレンジアミン四酢酸；緩衝剤、例えば酢酸塩、クエン酸塩またはリン酸塩、および張性を調整するための塩化ナトリウム又はデキストロース。ｐＨは、酸又は塩基、例えば塩酸または水酸化ナトリウム、で調節することができる。非経口製剤は、アンプル、使い捨て注射器、またはガラスもしくはプラスチック製の複数用量バイアル中に封入することができる。
【０７５４】
本発明の化合物または医薬組成物は、化学療法に現在使用されている周知の方法の多くで、対象に投与することができる。例えば、癌の治療のために、本発明の化合物は、腫瘍に直接注入するか、血流または体腔に注入するか、又は経口摂取またはパッチで皮膚を介して投与される。選択される用量は、効果的な治療を構成するのに十分に高くなければならないが、許容できない副作用を引き起こすほど高くてはいけない。病状（例えば、癌、前癌）と患者の健康状態は、好ましくは、治療中および治療後の合理的な期間、密接に監視する必要がある。
【０７５５】
本明細書において用語「治療的有効量」は、特定された疾患または症状を治療、改善、または予防するための、検出可能な治療効果または阻害効果を示すための、薬剤の量をいう。効果は、当技術分野で公知の任意のアッセイ法によって検出することができる。ある対象について正確な有効量は、対象の体重、サイズ、および健康、症状の性質と程度、および投与のために選択された治療薬または治療薬の組合せに依存するであろう。ある状況に対して治療有効量は、臨床医の技術と判断の範囲内であるルーチンの実験により決定することができる。好ましい形態において、治療すべき疾患または症状は、癌である。別の形態において、治療すべき疾患または症状は、細胞増殖性疾患である。
【０７５６】
ある化合物について、治療的有効量はまず、例えば新生物細胞の細胞培養アッセイで、または動物モデル（通常、ラット、マウス、ウサギ、イヌ、またはブタ）で、推定することができる。動物モデルはまた、適切な濃度範囲と投与経路を決定するために使用してもよい。次にこのような情報は、ヒトでの投与に有用な用量と経路を決定するために使用することができる。治療／予防効果及び毒素は、細胞培養または実験動物の標準的薬理学的方法、例えばＥＤ５０（集団の」５０％で治療効果のある用量）およびＬＤ５０（集団の５０％に対して致死的である用量）により決定することができる。毒素と治療効果の間の用量比は、治療指数であり、これは、比ＬＤ５０／ＥＤ５０で表すことができる。大きい治療指数を示す医薬組成物が好ましい。用量は、使用される剤型、患者の感受性、および投与経路に依存して、この範囲内で変化してもよい。
【０７５７】
用量と投与は、充分なレベルの活性物質を提供するために、または所望の効果を維持するために、調整される。考慮すべき要因は、症状の重症度、対象の全身的健康、対象の年齢、体重、および性別、食事、投与の時間と頻度、薬剤組合せ、反応感受性、および治療に対する抵抗性／応答性を含む。長時間作用性医薬組成物は、具体的な製剤の半減期およびクリアランス速度に依存して、３〜４日毎、毎週、または２週間毎に投与される。
【０７５８】
本発明の活性化合物を含有する医薬組成物は、周知の方法、例えば従来の混合、溶解、造粒、粉衣錠製造、粉砕、乳化、カプセル化、封入、または凍結乾燥プロセスにより製造することができる。医薬組成物は、従来法で、薬剤として使用することができる調製物中への活性化合物の処理を促進する賦形剤および／または促進助剤を含む、１つ又はそれ以上の医薬的に許容し得る担体を使用して、製剤化することができる。もちろん、適切な製剤は、選択される投与経路に依存する。
【０７５９】
注射用途に適した医薬組成物は、無菌水溶液（ここで、水溶性）または分散液、および無菌注射溶液または分散液の即時調製のための滅菌粉末を含む。静脈内投与のために適切な担体は、生理食塩水、静菌水、クレモフォールＥＬＴＭ（BASF, Parsippany, N.J.）またはリン酸緩衝生理食塩水（PBS）を含む。全ての場合において、組成物は無菌でなければならず、容易な注射可能性が存在する程度まで流動性でなければならない。これは、製造および貯蔵の条件下で安定でなければならず、細菌および真菌などの微生物の汚染作用に抵抗して保存されなければならない。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、および液体ポリエチレングリコール）、およびこれらの適切な混合物を含む溶媒または分散媒体でもよい。例えば、レシチンなどのコーティングの使用によって、分散液の場合は必要な粒径の維持によって、および界面活性剤の使用によって、適切な流動性を維持することができる。
微生物の作用の防止は、例えば、様々な抗菌剤および抗真菌剤、例えばパラベン、クロロブタノール、フェノール、アスコルビン酸、チメロサールなど、によって達成することができる。多くの場合、組成物中に等張剤、例えば、糖類、多価アルコール、例えばマンニトール、ソルビトール、および塩化ナトリウムを含むことが好ましいであろう。注射用組成物の持続的吸収は、組成物中に、例えば吸収を遅延させる物質、例えばモノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンを含めることにより達成することができる。
【０７６０】
滅菌注射溶液は、必要量の活性化合物を適切な溶媒中に、必要に応じて、上記に列挙した成分の１種または組合せとともに配合し、次にろ過滅菌することにより調製することができる。一般に、分散液は、塩基性分散媒体と上記に列挙したものから必要とされる他の成分とを含む無菌ビヒクル中に、活性化合物を組み込むことによって調製される。無菌注射溶液の調製のための無菌粉末の場合、調製の方法は、その収活性成分の粉末と予め滅菌ろ過した溶液からの任意のさらなる所望の成分とを与える、真空乾燥と凍結乾燥である。
【０７６１】
経口組成物は、一般に不活性な希釈剤又は食用医薬的に許容し得る担体を含む。これらはゼラチンカプセル中に封入するか、錠剤に圧縮することができる。経口治療投与の目的で、活性化合物は賦形剤と混合することができ、錠剤、トローチ剤、またはカプセル剤の形態で使用することができる。また経口組成物は、うがい薬として使用するための液体担体を用いて調製することもでき、ここで、流体担体中の化合物は経口的に適用され、口の中で回され、及び吐き出すか又は飲み込む。医薬的に適合性のある結合剤、および／または補助材料を、組成物の一部として含めることができる。錠剤、ピル、カプセル、トローチなどは、以下の成分のいずれか、または類似の性質の化合物を含有することができる；結合剤、例えば微結晶性セルロース、トラガカントゴムまたはゼラチン；賦形剤、例えばデンプンまたは乳糖；崩壊剤、例えばアルギン酸、プリモゲル、又はコーンスターチ；滑沢剤、」例えばステアリン酸マグネシウム又はステロテス（Sterotes）；流動促進剤、例えばコロイド状二酸化ケイ素；甘味剤、例えばスクロース又はサッカリン；香味剤、例えばペパーミント、サリチル酸メチル、又はオレンジ香料。
【０７６２】
吸入による投与のために、化合物は、適切な噴射剤、例えば、二酸化炭素などの気体を含む加圧容器又はディスペンサー、又はネブライザーからの、エアロゾルスプレーの形態で送達される。
【０７６３】
全身投与はまた、経粘膜又は経皮的手段によることができる。経粘膜又は経皮投与について、透過されるべき障壁に適切な浸透剤が、製剤で使用される。そのような浸透剤は、当該技術分野で一般に知られており、経粘膜投与、界面活性剤、胆汁酸塩、およびフシジン酸誘導体に対するものが含まれる。経粘膜投与は、鼻スプレーまたは坐剤の使用によって達成することができる。経皮投与について、活性化合物は、当該技術分野において一般に知られているように、軟膏剤、膏薬、ゲル、又はクリームに製剤化される。
【０７６４】
活性化合物は、例えばインプラントおよびマイクロカプセル化送達システムを含む制御放出製剤などの、身体からの迅速な除去、に対して化合物を保護する医薬的に許容し得る担体を用いて調製することができる。エチレン酢酸ビニル、ポリ無水物、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステル、およびポリ乳酸のような、生分解性、生体適合性ポリマーを使用することができる。そのような製剤の調製方法は、当業者には明らかであろう。材料もまた、薬学的に許容される担体として使用することができるAlza Corporation や Nova Pharmaceuticals, Inc.から市販されているものが得られる。リポソーム懸濁液（ウイルス抗原に対するモノクローナル抗体を用いて、感染細胞を標的とするリポソームを含む）もまた、医薬的に許容し得る担体として使用することができる。これらは、例えば、米国特許第４，５２２，８１１号に記載されている、当業者に公知の方法に従って調製することができる。
【０７６５】
投与の容易さと用量の均一性を容易のために、投薬単位形態での経口または非経口組成物を配合することは、特に有利である。本明細書において投与単位形態は、治療すべき対象のための単位投与量として適した物理的に別個の単位をいい、各単位は、必要な薬学的担体と共に、所望の治療効果を生じるように計算された所定量の活性化合物を含有する。本発明の投与単位形態の仕様は、活性化合物および達成されるべき特定の治療効果の固有の特性に直接依存している。
【０７６６】
治療用途において、本発明に従って使用される医薬組成物の投与量は、選択された投与量に影響を与えるその他の要因の中でも特に、薬剤、受容患者の年齢、体重、およびの臨床状態、および治療を施す臨床医又は医師の経験および判断に依存して変化する。一般に、投与量は、腫瘍の成長を減速し、好ましくは退行させ、また好ましくは癌の完全な退行をもたらすのに十分でなければならない。投与量は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日〜約５０００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲でもよい。好ましい形態では、単回の、分割されたか、または連続的投与で（この投与量は、患者の体重（ｋｇ）、体表面積（ｍ２）、および年齢（才）について調整される）、投与量は、約１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１０００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲でもよい。ある形態において、投与量は、約０．１ｍｇ／日〜約５０ｇ／日、約０．１ｍｇ／日〜約２５ｇ／日、約０．１ｍｇ／日〜約１０ｇ／日、約０．１ｍｇ〜約３ｇ／日、または約０．１ｍｇ〜約１ｇ／日の範囲でもよい。薬剤の有効量は、臨床医または他の資格のある観察者により認められる客観的に識別可能な改善を提供するものである。例えば、患者の腫瘍の退縮は、腫瘍の直径を参照して測定することができる。腫瘍の直径の減少は、退縮を示している。退縮はまた、治療を停止した後に腫瘍が再発しないことによって示される。本明細書において用語「用量効果的に」は、対象または細胞内で所望の生物学的効果を生成する活性化合物の量を意味する。
【０７６７】
医薬組成物は、投与のための説明書とともに、容器、パック、またはディスペンサーに含めることができる。
【０７６８】
本発明の化合物は、さらに塩を形成することができる。これらのすべての型はまた、特許請求される発明の範囲内であることが企図される。
【０７６９】
本明細書において「医薬的に許容し得る塩」は、親化合物がその酸または塩基塩を作成することにより修飾される、本発明の化合物の誘導体をいう。医薬的に許容し得る塩の例は、特に限定されないが、無機塩またはアミンなどの塩基性残基の有機酸塩、カルボン酸などの酸性残基のアルカリ塩または有機塩などを含む。医薬的に許容し得る塩は、例えば非毒性の無機又は有機酸から形成された、従来の非毒性塩又は四級アンモニウム塩を含む。たとえば、このような従来の非毒性塩は、特に限定されないが、２−アセトキシ安息香酸、２−ヒドロキシスルホン酸、酢酸、アスコルビン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、重炭酸、炭酸、クエン酸、エデト酸、エタンジスルホン酸、１，２−エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、グリコリアルサニル酸、ヘキシルレソルシン酸、ヒドラバミン酸、臭化水素酸、塩酸、ヨウ化水素酸、ヒドロキシマレイン酸、ヒドロキシナフトエ酸、イセチオン酸、乳酸、ラウリルスルホン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ナプシリック（napsylic）酸、硝酸、シュウ酸、パモ酸、パントテン酸、フェニル酢酸、リン酸、ポリガラクツロン酸、プロピオン酸、サリチル酸、ステアリン酸、塩基性酢酸、コハク酸、スルファミン酸、スルファニル酸、硫酸、タンニン酸、酒石酸、トルエンスルホン酸、および一般的に存在するアミン酸、例えばグリシン、アラニン、フェニルアラニン、アルギニンを含む。
【０７７０】
医薬的に許容し得る塩の他の例は、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、ピルビン酸、マロン酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、桂皮酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、４−メチルビシクロ−［２．２．２］−オクト−２−エン−１−カルボン酸、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、三級ブチル酢酸、ムコン酸等を含む。本発明はまた、親化合物中に存在する酸性プロトンが、金属イオン、例えばアルカリ金属イオン、アルカリ土類金属イオン、またはアルミニウムイオンで置換されるか、またはエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、Ｎ−メチルグルカミンなどの有機塩基と配位結合する時形成される塩を包含する。塩形態では、化合物対、塩のカチオン又はアニオンの比は、１：１、あるいは１：１以外の任意の比、例えば、３：１、２：１、１：２、又は１：３であってもよい。
【０７７１】
医薬的に許容し得る塩へのすべての参照は、同じ塩の、本明細書で定義される溶媒付加型（溶媒和物）または結晶型（多形体）を含むことを、理解されたい。
【０７７２】
本発明の化合物はまた、エステルとして、例えば医薬的に許容し得るエステルとして調製することができる。例えば、ある化合物中のカルボン酸官能基は、対応するエステル、例えばメチル、エチル、または他のエステルに変換することができる。また、あるカルボン酸中のアルコール基は、その対応するエステル，例えば酢酸塩、プロピオン酸塩、または他のエステルに変換することができる。
【０７７３】
本発明の化合物はまた、プロドラッグとして、例えば医薬的に許容し得るプロドラッグとして調製することができる。用語「プロ−ドラッグ」および「プロドラッグ」は、本明細書において同義に使用され、インビボで活性の親薬剤を放出するすべての化合物をいう。プロドラッグは医薬の多くの所望の性質（例えば、溶解度、バイオアベイラビリティ、製造など）を増強することが知られているため、本発明の化合物は、プロドラッグ型で送達することができる。すなわち本発明は、特許請求される本発明の化合物のプロドラッグ、これを送達する方法、およびこれを含む組成物を包含することを企図する。「プロドラッグ」は、このようなプロドラッグが対象に投与される時、本発明の活性親薬剤をインビボで放出する任意の共有結合した担体を含む。本発明中のプロドラッグは、化合物中に存在する官能基を、ルーチンの操作またはインビボで修飾物が切断されると、親化合物に変換されるように、修飾することにより調製される。プロドラッグは、ヒドロキシ基、アミノ基、スルフヒドリル基、カルボキシ基、またはカルボニル基が、任意の基に結合していて、これがインビボで切断されて、それぞれ遊離のアミノ基、遊離のスルフヒドリル基、遊離のカルボキシ基、または遊離のカルボニル基を生成する、本発明の化合物を含む。
【０７７４】
プロドラッグの例は、特に限定されないが、本発明の化合物中のヒドロキシ官能基のエステル（例えば、酢酸エステル、ジアルキルラミノ酢酸エステル、蟻酸エステル、リン酸エステル、硫酸エステル、および安息香酸誘導体）およびカルバメート（例えば、Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）、カルボキシ官能基のエステル（例えば、エチルエステル、モルホリノエタノールエステル）、アミノ官能基のＮ−アシル誘導体（例えば、Ｎ−アセチル）Ｎ−マンニッヒ塩基、シッフ塩基、およびエナンチオマー、ケトンおよびアルデヒド官能基のオキシム、アセタール、ケタールおよびエノールエステルなどを含む。Bundegaard, H., Design of Prodrugs, p1-92, Elesevier, New York-Oxford (1985)を参照されたい。
【０７７５】
本発明の化合物、またはその医薬的に許容し得る塩、エステル、またはプロドラッグは、経口、鼻内、経皮、肺、吸入、頬、舌下、腹腔内、皮下、筋肉内、静脈内、直腸内、胸膜内、髄腔内、および非経口的に投与される。ある態様において、この化合物は経口的に投与される。当業者は、投与の特定のルートの利点を認識するであろう。
【０７７６】
本化合物を使用する投与計画は、患者のタイプ、種、年齢、体重、性別、および症状；治療すべき症状の重症度;投与経路；腎臓および肝臓患者の機能、および使用される特定の化合物またはその塩を含む様々な要因に応じて選択される。普通の熟練した医師または獣医は、症状を予防するか、症状に対抗するか、または症状の進行を阻止するために必要な薬剤の有効量を処方することができる。
【０７７７】
開示された本発明の化合物の製剤化および投与のための技術は、Remington: the Science and Practice of Pharmacy, 19th edition, Mack Publishing Co., Easton, PA (1995) 中に存在する。ある態様において、本明細書に開示された化合物およびその医薬的に許容し得る塩は、医薬的に許容し得る担体または希釈剤と組合せて、医薬調製物中で使用される。適切な医薬的に許容し得る担体は、不活性な固体充填剤又は希釈剤と無菌の水性または有機溶液を含む。本化合物は、本明細書に記載の範囲内で所望の投与量を提供するのに十分な量で、そのような医薬組成物中に存在するであろう。
【０７７８】
本明細書で使用されるすべてのパーセントと比率は、特に別の指定がなければ、重量によるものである。本発明の他の特徴や利点は、異なる例から明らかである。提供される例は、本発明を実施するのに有用な異なる成分と方法を例示する。これらの例は、本発明を限定するものではない。本開示に基づいて、当業者は、本発明を実施するのに有用な他の成分と方法を特定し使用することができる。
【０７７９】
本明細書に記載の合成スキームにおいて、化合物は、簡単にするために、ある特定の構成で描画されてもよい。このような構成は、本発明を、何らかの異性体、互変異性体、位置異性体、または立体異性体に、限定するものとして解釈するべきではなく、また異性体、互変異性体、位置異性体、又は立体異性体の混合物を除外しないが、ある異性体、互変異性体、位置異性体、又は立体異性体は、別々の異性体、互変異性体、位置異性体、又は立体異性体より、高レベルの活性を有する可能性がある。
【０７８０】
上記方法により計画され、選択され、および／または最適化された化合物は、いったん製造されると、当業者に公知の種々のアッセイを使用して性状解析し、その化合物が生物活性を有するかどうかを調べることができる。例えば、分子は、従来のアッセイ（特に限定されないが、後述のアッセイを含む）により性状解析して、これらは、予測される活性、結合活性、および／または結合特異性を有するかどうかを調べることができる。
【０７８１】
さらに大量処理スクリーニングを使用して、このようなアッセイを使用する分析速度を上げることができる。その結果、当該分野で公知の方法を使用して、活性について、本明細書に記載の分子を迅速にスクリーニングすることができる。高処理スクリーニングを行うための一般的な方法は、Devlin (1998) High Throughput Screening, Marcel Dekker; and U.S. Patent No. 5,763,263 に記載されている。大量処理アッセイは、特に限定されないが、後述されるものを含む１つ又はそれ以上の異なるアッセイ技術を使用することができる。
【０７８２】
本明細書に引用した全ての刊行物および特許文書は、このような各刊行物又は文書が参照により本明細書に組み込まれて、具体的にかつ個々に示されたように、参照により本明細書に組み込まれる。刊行物および特許文書の引用は、いずれかが適切な従来技術であることを容認するものではなく、またその内容または日付に対する承認を構成するものではない。本発明を明細書に挙げて説明してきたが、当業者は、本発明が様々な態様において実施できることを認識し、上記説明と後述の例は、例示の目的のためであり、以後の特許請求の範囲を限定するものではないことを認識するであろう。
【実施例】
【０７８３】
５．実施例
一般実験
ＮＭＲ
１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、特に別の指定がなければ、ＣＤＣｌ３を使用して取り、ＶａｒｉａｎまたはＯｘｆｏｒｄ装置マグネット（５００ＭＨｚ）装置を使用して、４００または５００ＭＨｚで記録した。多重性は、ｓ＝シングレット、ｄ＝ダブレット、ｔ＝トリプレット、ｑ＝カルテット、ｑｕｉｎｔ＝クインテット、ｓｘｔ＝セクステット、ｍ＝マルチプレット、ｄｄ＝ダブレットのダブレット、ｄｔ＝トリプレットのダブレットであり、ｂｒはブロードシグナルを示す。
【０７８４】
ＬＣＭＳとＨＰＬＣ
Ｓｈｉｍａｄｚｕ  ＬＣ−Ｑ、Ｓｈｉｍａｄｚｕ  ＬＣＭＳ−２０１０ＥＶ、またはＷａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  Ｕｌｔｒａ  Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ  ＬＣ。ＨＰＬＣ：生成物は、Ｓｈｉｍａｄｚｕ  ＳＰＤ−２０Ａにより、１５０ｘ４．５ｍｍのＹＭＣ  ＯＤＳ−Ｍ８０カラム、または１５０ｘ４．６ｍｍのＹＭＣ−Ｐａｃｋ  Ｐｒｏ  Ｃ１８カラムを用いて１．０ｍｌ／分で分析した。
【０７８５】
移動相は、ＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏ＝３：２（０．３％  ＳＤＳ、および０．０５％  Ｈ３ＰＯ４を含む）、
【０７８６】
水中０．０５％  ＴＦＡ、アセトニトリル中０．０５％  ＴＦＡ（勾配、初期２０％、次に０．０５％ＴＦＡ／ＭｅＣＮから９５％濃度へ３分で。０．５分  保持。３．５１〜４．５０分で、０．０５％ＴＦＡ／ＭｅＣＮから２０％濃度へ）。
【０７８７】
あるいはＬＣＭＳで、２つの異なる方法を使用して；我々が最もよく利用する１つである高ｐＨ（ＭＥＴＣＲ１６００）と、より標準的な化合物の他の１つ（ＭＥＴＣＲ１４１６）。
【０７８８】
水中０．１％ギ酸−移動相「Ａ」、アセトニトリル中０．１％ギ酸−移動相「Ｂ」、Ｗａｔｅｒｓ  Ａｔｌａｎｔｉｓ  ｄＣ１８、２．１ｍｍｘ１００ｍｍ、３μｍカラムを使用し、流速＝０．６ｍｌ／分、カラム温度＝４０℃、時間（分）％Ｂ：０．００分５％Ｂ、５．０分１００％Ｂ、５．４分１００％Ｂ、および０．４２分５％Ｂ。
【０７８９】
３．５分法は、Ａｔｌａｎｔｉｓ  ｄＣ１８、２．１ｍｍｘ５０ｍｍ、３μｍ カラム、流速：４０℃で１ｍｌ／分、移動相Ａ：ギ酸（水性）０．１％、移動相  Ｂ：ギ酸（ＭｅＣＮ）０．１％、注入：３μＬ、勾配：０分（５％有機）、２．５分（１００％有機）、２．７分（１００％有機）、２．７１分（５％有機）、３．５分（５％有機）を使用。
【０７９０】
７．０分法は、Ａｔｌａｎｔｉｓ  ｄＣ１８、２．１  ｍｍｘ１００ｍｍ、３μｍカラム、流速：４０℃で０．６ｍｌ／分。移動相Ａ：ギ酸（水性）０．１％、移動相Ｂ：ギ酸（ＭｅＣＮ）０．１％、注入：３μＬ、勾配：０分（５％有機）、５分（１００％有機）、５．４分（１００％有機）、５．４２分（５％有機）、７分（５％有機）を使用。
【０７９１】
３．５分法と７分法の両方は、ＭＳ１８  Ｓｈｉｍａｄｚｕ  ＬＣＭＳ−２０１０ＥＶまたはＭＳ１９  Ｓｈｉｍａｄｚｕ  ＬＣＭＳ−２０１０ＥＶシステムで行い、ＬＣ−２０ＡＢポンプとＳＰＤ−Ｍ２０Ａ  ＰＤＡ検出器を使用。
【０７９２】
生成物は、ＨＰＬＣ／ＭＳにより、３１００  Ｍａｓｓ検出器を有するＷａｔｅｒｓ  ＡｕｔｏＰｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎシステムを使用して精製した。
【０７９３】
ＨＰＬＣ分析はまた、Ｓｈｉｍｄａｚｕ  ＬＣ−２０１０  ＣＨＴで、ＹＭＣ  ＯＤＳ−Ａ、Ｃ１８（１５０ｘ４．６ｘ５μｍ）カラムを使用して、周囲温度で、１．４ｍｌ／分の流速で行うこともできる。注入量１０μｌを使用し、ＵＶ／ＰＤＡにより検出する。移動相Ａは水中０．０５％ＴＦＡで、移動相Ｂはアセトニトリル中０．０５％ＴＦＡであり、勾配は、初期５％Ｂから９５％Ｂへ８分で、１．５分保持し、９．５１〜１２分でＢは０．５％濃度にする。希釈液は移動相である。
【０７９４】
その他
自動フラッシュクロマトグラフィーをＢｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａバージョン４で行った。１０ｇのＳＮＡＰカートリッジを１２ｍｌ／分で流すか、または２５ｇのＳＮＡＰカートリッジを２５ｍｌ／分で流し、２５４ｎｍと２８０ｎｍで検出した。
【０７９５】
選択したニトリル還元を、ＴｈａｌｅｓＮａｎｏ  Ｈ−Ｃｕｂｅ（登録商標）で、実験法に記載した条件に従って行った。
【０７９６】
ピリドンアミンの合成のための一般的な手順
【０７９７】
【化２８】
2014513084.tif 000117
【０７９８】
シアノ化合物（１ｅｑ．）のＭｅＯＨ溶液に触媒量のラネーニッケル及びアンモニア溶液を加えた。混合物を室温、水素（バルーン圧）下で１時間撹拌した。反応終了後、混合物を、ＭｅＯＨで洗浄しながらセライトベッドでろ過した。ろ液を減圧濃縮して所望のアミンを得た。この方法は、実施例に記載されている幅広いＲ基に応用可能である。一般的に、シアノピリジンは、供給業者から入手可能であるか、当業者に公知の方法により合成することができる。
【０７９９】
出発材料又は中間体の合成
３−（アミノメチル）−６−メチル−４−プロピル−１，２−ジヒドロピリジン−２−オンＨＣｌ塩
【０８００】
【化２９】
2014513084.tif 000118
【０８０１】
ｔ−ＢｕＯＫ（２０．０ｇ、１７９ｍｍｏｌ）とシアノアセトアミド（１６．５ｇ、１９６ｍｍｏｌ）とのＤＭＳＯ（３００ｍＬ）撹拌溶液に（３Ｅ）−３−ヘプテン−２−オン（２０．０ｇ、１７８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２３℃で３０分間撹拌した後、更にｔ−ＢｕＯＫ（６０．０ｇ、７１２ｍｍｏｌ）を反応混合物に加えた。反応混合物を酸素雰囲気下に置き、１６時間撹拌した。次いで、反応混合物をアルゴンでパージし、０℃に冷却した。混合物をａｑ．ＨＣｌで希釈し、得られた沈殿を回収した。固体を水洗し、乾燥して６−メチル−２−オキソ−４−プロピル−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボニトリルを得た（１５．０ｇ、収率４７％）。
【０８０２】
６−メチル−２−オキソ−４−プロピル−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボニトリル（１５．０ｇ、８５．１ｍｍｏｌ）を含むメタノール（６００ｍＬ）と濃ＨＣｌ（１５ｍＬ）との撹拌溶液にＰｄ（ＯＨ）２（１５．０ｇ）を加えた。混合物をＨ２雰囲気下で４８時間撹拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。エタノールを残渣に加え、得られた沈殿を回収し、乾燥して、表題化合物を白色固体として得た（１３．０ｇ、収率６０％）。1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm; 11.86 (br. s., 1H), 6.00 (s, 1H), 3.78 (q, J = 5.5 Hz, 2H), 3.61 (br. s., 2H), 2.46 (m, 2H), 2.17 (s, 3H), 1.50 (sxt, J = 7.4 Hz, 2H), 0.91 (t, J=7.4 Hz, 3H).
【０８０３】
６−メチル−２−オキソ−４−（プロパン−２−イル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボニトリル
【０８０４】
【化３０】
2014513084.tif 000119
【０８０５】
２−シアノアセトアミド（３５．１ｇ、４１７ｍｍｏｌ）とｔ−ＢｕＯＫ（４２．５ｇ、３７９ｍｍｏｌ）とのＤＭＳＯ（６３１ｍｌ）溶液に５−メチル−３−ヘキサン−２−オン（５０．０ｍｌ、３７９ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下で加えた。混合物を２３℃で３０分間撹拌した後、更にｔ−ＢｕＯＫ（１２７ｇ、１１３７ｍｍｏｌ）を加えた。Ｎ２ガスをＯ２ガスで置換し、混合物を２３℃、酸素下で４５時間撹拌した。混合物を０℃に冷却し、Ｈ２Ｏ（２００ｍｌ）及びＨＣｌ（５Ｎ、２２７ｍｌ、ゆっくり添加）で希釈した。混合物を０℃で１５分間撹拌し、固体をブフナー漏斗を用いてろ過した。固体をＨ２Ｏ（１５００ｍｌ）で洗浄し、熱風で乾燥して（５５℃、１６時間）、６−メチル−２−オキソ−４−（プロパン−２−イル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボニトリルを得た（２６．６ｇ、収率４０％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 6.14 ppm (s, 1H), 3.25-3.29 (m, 1H), 2.45 (s, 3H), 1.26 (d, J = 6.8Hz, 6H); LC-MS: m/z 177.1 [M+1], 198.9 [M+23].
【０８０６】
３−（アミノメチル）−６−メチル−４−（プロパン−２−イル）−１，２−ジヒドロピリジン−２−オンＨＣｌ塩
【０８０７】
【化３１】
2014513084.tif 000120
【０８０８】
６−メチル−２−オキソ−４−（プロパン−２−イル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボニトリル（５．００ｇ、２８．４ｍｍｏｌ）を含むＭｅＯＨ（４００ｍｌ）とＨＣｌ（８．８ｍｌ、１２Ｍ）との溶液に１０％Ｐｄ（ＯＨ）２（５．１７ｇ、３．６８ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気で加えた。Ｎ２ガスをＨ２ガスで置換し、混合物を２３℃、水素下で２４時間撹拌した。Ｈ２ガスをＮ２ガスで置換し、混合物をセライトでろ過し、ＭｅＯＨで洗浄し、濃縮した。残渣をＥｔＯＨ−ＴＢＭＥでトリチュレートし、固体をブフナー漏斗で回収し、減圧乾燥して表題化合物を得た（６．１５ｇ、１００％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 11.9 (br-s, 1H), 8.03 (br-s, 2H), 6.12 (s, 1H), 3.82-3.84 (m, 2H), 3.08-3.12 (m, 1H), 2.19 (s, 3H), 1.12 (d, J = 6.8Hz, 6H).
【０８０９】
６−メチル−２−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボニトリル
【０８１０】
【化３２】
2014513084.tif 000121
【０８１１】
２−シアノアセトアミド（１４．０ｇ、１６６ｍｍｏｌ）及びトリフルオロアセチルアセトン（２０．０ｍｌ、１６６ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（３３２ｍｌ）溶液にＫ２ＣＯ３（６．６０ｇ、４７．９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２３℃で１５時間撹拌した。沈殿した固体をブフナー漏斗でろ過し、氷冷したＨ２Ｏで洗浄し、熱風で乾燥して（６０℃、１６時間）、表題化合物を得た（１７．６ｇ、５２％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 2.38 (s, 3H), 6.66 (s, 1H).
【０８１２】
３−（アミノメチル）−６−メチル−４−（トリフルオロメチル）−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン塩酸塩ＨＣｌ塩
【０８１３】
【化３３】
2014513084.tif 000122
【０８１４】
６−メチル−２−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボニトリル（４００ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）を含むＭｅＯＨ（１９．８ｍｌ）とＨＣｌ（４３６μｌ、１２Ｍ）との溶液に１０％Ｐｄ（ＯＨ）２（３６１ｍｇ、０．２５７ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気で加えた。Ｎ２ガスをＨ２ガスで置換し、混合物を２３℃、水素下で１８時間撹拌した。Ｈ２ガスをＮ２ガスで置換した。混合物をセライトでろ過し、ＭｅＯＨで洗浄し、濃縮した。残渣をＭｅＯＨ−Ｅｔ２Ｏでトリチュレートし、ブフナー漏斗で回収し、減圧乾燥して表題化合物を得た（４３３ｍｇ、１００％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 2.31 (s, 3H), 3.88 (s, 2H), 6.43 (s, 1H).
【０８１５】
５−フルオロ−４−イソプロピル−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボニトリル
【０８１６】
【化３４】
2014513084.tif 000123
【０８１７】
６−メチル−２−オキソ−４−（プロパン−２−イル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボニトリル（２２５ｍｇ、１．２７７ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（６ｍＬ）の撹拌溶液にＳｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ（６２０ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５０℃で３時間撹拌した。２３℃に冷却した後、反応混合物を減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（５０％〜１００％ＥｔＯＡｃ−ヘプタンで精製して表題化合物を得た（９０ｍｇ、３６％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 3.39 (m, 1 H), 2.44 (d, J = 3.1 Hz, 3 H), 1.41 (dd, J = 7.0, 3.1 Hz, 6 H); LCMS E-S (M+H) = 195.2.
【０８１８】
５−フルオロ−６−メチル−２−オキソ−４−プロピル−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボニトリル
【０８１９】
【化３５】
2014513084.tif 000124
【０８２０】
５−フルオロ−４−イソプロピル−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボニトリルと同様の方法で表題化合物を製造した（収率２０％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2.80 (dt, J = 7.9, 1.9 Hz 2 H), 2.31 (d, J = 2.1 Hz, 3 H), 1.73 (tq, J = 7.4, 7.4 Hz, 2 H), 1.06 (t, J = 7.3 Hz, 3 H); LCMS E-S (M+H) = 195.2.
【０８２１】
５−フルオロ−４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボニトリル
【０８２２】
【化３６】
2014513084.tif 000125
【０８２３】
５−フルオロ−４−イソプロピル−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボニトリルと同様の方法で表題化合物を製造した（収率１５％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2.46 (d, J = 3.1 Hz, 3 H), 2.44 (d, J = 7.4, 3.1 Hz, 3 H); LCMS E-S (M+H) = 167.2.
【０８２４】
３−（アミノメチル）−５−フルオロ−４−イソプロピル−６−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン
【０８２５】
【化３７】
2014513084.tif 000126
【０８２６】
１００ｍＬフラスコに入れた５−フルオロ−４−イソプロピル−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボニトリル（１００ｍｇ、０．５１５ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（６ｍＬ）と２ｍＬ  ＮＨ３ａｑ（２ｍＬ、２５％）との混合物に溶解した。Ｈ−Ｃｕｂｅ及び触媒としてのＲａｎｅｙ−Ｎｉを用いて室温で３〜４時間還元を行った。還元終了後（ＴＬＣによりモニタリング）、反応液を減圧下で濃縮して表題化合物を灰色固体として得た（９０ｍｇ、９０％）。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 4.04 (s, 2 H), 3.22 (m, 1 H), 2.24 (d, J = 3.4 Hz, 3 H), 1.32 (dd, J = 7.0, 1.8 Hz, 6 H); LCMS E-S (M+H) = 199.2.
【０８２７】
３−（アミノメチル）−５−フルオロ−６−メチル−４−プロピルピリジン−２（１Ｈ）−オン
【０８２８】
【化３８】
2014513084.tif 000127
【０８２９】
３−（アミノメチル）−５−フルオロ−４−イソプロピル−６−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オンと同様の方法で表題化合物を製造した（収率９２％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 3.76 (s, 2 H), 2.61 (dt, J = 7.2, 1.8 Hz 2 H), 2.31 (d, J = 2.8 Hz, 3 H), 1.57 (tq, J = 7.6, 7.6 Hz, 2 H), 1.00 (t, J = 7.3 Hz, 3 H); LCMS E-S (M+H) = 199.2.
【０８３０】
３−（アミノメチル）−５−フルオロ−４，６−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン
【０８３１】
【化３９】
2014513084.tif 000128
【０８３２】
３−（アミノメチル）−５−フルオロ−４−イソプロピル−６−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オンと同様の方法で表題化合物を製造した（収率９２％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 3.79 (s, 2 H), 2.29 (d, J = 3.3 Hz, 3 H), 2.24 (d, J = 2.1 Hz, 3 H); LCMS E-S (M+H) = 171.2.
【０８３３】
２−メチル−３−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）安息香酸
【０８３４】
【化４０】
2014513084.tif 000129
【０８３５】
２−メチル−５−（トリフルオロメチル）安息香酸（２．００ｇ、９．８０ｍｍｏｌ）のＨ２ＳＯ４（２０ｍＬ、１２Ｎ）撹拌溶液にＨＮＯ３（２ｍＬ、１２Ｎ）を０℃で加えた。３時間撹拌した後、水を加え、得られた沈殿を回収した。固体を水洗し、乾燥して、表題化合物を白色固体として得た（１．９０ｇ、収率７６％）。1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm; 8.43 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 2.77 (s, 3H); MS (ES) [M-H] 247.8.
【０８３６】
メチル ２−メチル−３−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）ベンゾアート
【０８３７】
【化４１】
2014513084.tif 000130
【０８３８】
２−メチル−３−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）安息香酸（２１．０ｇ、８４．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２００ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（３５．０ｇ、２５３ｍｍｏｌ）及びヨウ化メチル（２４．０ｇ、１６９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６０℃で撹拌し、６時間撹拌した後、反応混合物を２３℃に冷却し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ及び水に溶解した。水相をＥｔＯＡｃで抽出し（２×２５０ｍＬ、合わせた有機層を減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２  ヘプタン−ＥｔＯａｃ＝４／１）で精製して、表題化合物を得た（２０．０ｇ、収率９０％）。1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm); 8.27 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 3.99 (s, 3H), 2.71 (s, 3H); MS (ES) [M-H] 261.9.
【０８３９】
メチル ３−アミノ−２−メチル−５−（トリフルオロメチル）ベンゾアート
【０８４０】
【化４２】
2014513084.tif 000131
【０８４１】
メチル ２−メチル−３−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）ベンゾアート（２０．０ｇ、７６．０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４００ｍｌ）撹拌溶液にＰｄ（ＯＨ）２（２．００ｇ）を加えた。反応混合物を水素雰囲気下で３時間撹拌した。窒素でパージした後、混合物をろ過し、ろ液を減圧濃縮して、表題化合物を橙色固体として得た（１０．２ｇ、収率５８％）。1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δppm; 7.47 (brs, 1H), 7.01 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 3.92 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 2.39 (s, 3H).
【０８４２】
ｔｅｒｔ−ブチル−４−｛［３−（メトキシカルボニル）−２−メチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボキシラート
【０８４３】
【化４３】
2014513084.tif 000132
【０８４４】
メチル ３−アミノ−２−メチル−５−（トリフルオロメチル）ベンゾアート（６．００ｇ、２５．７ｍｍｏｌ）を含むＣＨ２Ｃｌ２（１２０ｍＬ）とＡｃＯＨ（６ｍＬ）との撹拌溶液にＮ−Ｂｏｃピペリジノン（６．７０ｇ、３３．４ｍｍｏｌ）及びナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１３．６ｇ、６４．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２３℃で２０時間撹拌した。次いで、飽和ＮａＨＣＯ３を加え、混合物を分離した。水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し（３×５０ｍＬ）、合わせた有機層を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２  ヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝４／１）で精製して表題化合物を得た（１０．６ｇ、収率９８％）。1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δppm; 7.37 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 4.05 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.01 (m, 3H), 2.32 (s, 3H), 1.71 (m, 2H), 1.48-1.61 (m, 2H), 1.45 (s, 9H); MS (ES) [M-H] 415.1.
【０８４５】
ｔｅｒｔ−ブチル−４−｛エチル［３−（メトキシカルボニル）−２−メチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボキシラート
【０８４６】
【化４４】
2014513084.tif 000133
【０８４７】
ｔｅｒｔ−ブチル ４−｛［３−（メトキシカルボニル）−２−メチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボキシラート（１０．６ｇ、２５．４ｍｍｏｌ）を含むＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）とＡｃＯＨ（１０ｍＬ）との撹拌溶液にアセトアルデヒド（２．８０ｇ、６３．５ｍｍｏｌ）及びナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１３．４ｇ、６３．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２３℃で２４時間撹拌した。次いで、飽和ＮａＨＣＯ３を加え、混合物を分離した。水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し（３×５０ｍＬ）、合わせた有機層を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２  ヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝５／１）で精製して表題化合物を油状物として得た（４．５０ｇ、収率４０％）。1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δppm; 7.82 (br.s., 1H), 7.45 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 3.96-4.18 (m, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.08 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.89 (tt, J = 11.0, 3.7 Hz, 1H), 2.69 (m, 2H), 2.55 (s, 3H), 1.73 (m, 2H), 1.49-1.56 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 0.86 (t, J = 7.0 Hz, 3H); MS (ES) [M+Na] 467.0.
【０８４８】
メチル ３−［エチル（ピペリジン−４−イル）アミノ］−２−メチル−５−（トリフルオロメチル）ベンゾアートＴＦＡ塩
【０８４９】
【化４５】
2014513084.tif 000134
【０８５０】
ｔｅｒｔ−ブチル ４−｛エチル［３−（メトキシカルボニル）−２−メチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボキシラート（４．５０ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）撹拌溶液にＴＦＡ（５ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。次いで、反応混合物を減圧濃縮して表題化合物を粗生成物として得た（７．７０ｇ）。
【０８５１】
メチル ３−［エチル（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］−２−メチル−５−（トリフルオロメチル）ベンゾアート
【０８５２】
【化４６】
2014513084.tif 000135
【０８５３】
メチル ３−［エチル（ピペリジン−４−イル）アミノ］−２−メチル−５−（トリフルオロメチル）ベンゾアートＴＦＡ塩（粗材料、５．３０ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）を含むＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）とＡｃＯＨ（１０ｍＬ）との撹拌溶液にホルムアルデヒド（１５ｍＬ、４４％水溶液）及びナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（６．４０ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２３℃で２．５日撹拌した。次いで、飽和ＮａＨＣＯ３を加え、混合物を分離した。水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し（３×５０ｍＬ）、合わせた有機層を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨ−ＳｉＯ２  ヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝２／１）で精製して表題化合物を油状物として得た（１．２０ｃｇ、収率２８％）。1H-NMR (400cMHz, CDCl3) δ ppm; 7.81 (br.s., 1H), 7.45 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.10 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.83 (m, 2H), 2.66-2.77 (m, 1H), 2.54 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 1.84-1.94 (m, 2H), 1.63-1.78 (m, 4H), 0.86 (t, J = 7.0 Hz, 3H); MS (ES) [M+H] 359.1.
【０８５４】
メチル ３−｛エチル［１−（プロパン−２−イル）ピペリジン−４−イル］アミノ｝−２−メチル−５−（トリフルオロメチル）ベンゾアート
【０８５５】
【化４７】
2014513084.tif 000136
【０８５６】
メチル ３−［エチル（ピペリジン−４−イル）アミノ］−２−メチル−５−（トリフルオロメチル）ベンゾアートＴＦＡ塩（粗材料、１．３０ｇ、３．３６ｍｍｏｌ）を含むＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）とＡｃＯＨ（５ｍＬ）との撹拌溶液にアセトン（５９０ｍｇ、１０．１ｍｍｏｌ）及びナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１．８０ｇ、８．４０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２３℃で６日間撹拌した後、飽和ＮａＨＣＯ３を加え、混合物を分離した。水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し（３×３０ｍＬ）、合わせた有機層を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨ−ＳｉＯ２  ヘプタン／酢酸エチル＝５／１）で精製して表題化合物を油状物として得た（２２０ｍｇ、収率１７％）。1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm; 7.79 (br.s., 1H), 7.44 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.10 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.86 (m, 2H), 2.61-2.75 (m, 2H), 2.53 (s, 3H), 2.06 (m, 2H), 1.70-1.80 (m, 2H), 1.58-1.69 (m, 2H), 1.00 (s×2, 6H), 0.84 (t, J = 7.0 Hz, 3H); MS (ES) [M+H] 387.2.
【０８５７】
３−［エチル（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］−２−メチル−５−（トリフルオロメチル）安息香酸
【０８５８】
【化４８】
2014513084.tif 000137
【０８５９】
メチル ３−［エチル（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］−２−メチル−５−（トリフルオロメチル）ベンゾアート（７００ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）のメタノール（１５ｍＬ）撹拌溶液にａｑ．ＮａＯＨ（５Ｍ、５９０μｌ、２．９３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５０℃で３時間撹拌した。２３℃に冷却した後、ＨＣｌ（２Ｍ）を混合物に加えた。混合物をｐＨ＝５に酸性化し、減圧濃縮して、表題化合物を粗生成物として得た（１．２６ｇ）。
【０８６０】
３−［エチル（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］−２−メチル−５−（トリフルオロメチル）安息香酸と同じ製造方法により、以下の表題化合物をメチル ３−アミノ−２−メチル−５−（トリフルオロメチル）ベンゾアート及びｔｅｒｔ−ブチル ３−オキソアゼチジン−１−カルボキシラートから製造した。
【０８６１】
ｔ−ブチル ３−（（３−（メトキシカルボニル）−２−メチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）アゼチジン−１−カルボキシラート
【０８６２】
【化４９】
2014513084.tif 000138
【０８６３】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.49 (s, 1H), 6.60 (s, 1H), 4.39 (dd, J = 7.2 Hz, 8.8 Hz, 2H), 4.26 (m, 1H), 4.19 (br, d, J = 5.6 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.78 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 1.47 (s, 9H).
【０８６４】
ｔｅｒｔ−ブチル ３−（エチル（３−（メトキシカルボニル）−２−メチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）アゼチジン−１−カルボキシラート
【０８６５】
【化５０】
2014513084.tif 000139
【０８６６】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.86 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 4.15 (m, 1H), 3.99 (dd, J = 8.4 Hz, J = 8.4 Hz, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.65 (br, 2H), 3.00 ( q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.60 (s, 3H), 1.43 (s, 9H), 0.90 (t, J = 6.8 Hz, 3H); MS (ES) (M+1) 417.41.
【０８６７】
メチル ３−（アゼチジン−３−イル（エチル）アミノ）−２−メチル−５−（トリフルオロメチル）ベンゾアート
【０８６８】
【化５１】
2014513084.tif 000140
【０８６９】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.89 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 4.39 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.87 (m, 2H), 3.68 (br, 2H), 2.99 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 2.64 (s, 3H), 0.92 (t, J = 6.8 Hz, 3H); MS (ES) (M+1) 317.32.
【０８７０】
メチル ３−（エチル（１−メチルアゼチジン−３−イル）アミノ）−２−メチル−５−（トリフルオロメチル）ベンゾアート
【０８７１】
【化５２】
2014513084.tif 000141
【０８７２】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.83 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 4.03 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.60 (br, dd, J = 7.2, 7.2 Hz, 2H), 2.94 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.72 (br, t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.59 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 0.90 (t, J = 7.2 Hz, 3H); MS (ES) (M+1) 331.09.
【０８７３】
３−（エチル（１−メチルアゼチジン−３−イル）アミノ）−２−メチル−５−（トリフルオロメチル）安息香酸
【０８７４】
【化５３】
2014513084.tif 000142
【０８７５】
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.83 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 4.44 (br, 1H), 3.86 (br, 2H), 3.33 (s, 2H), 3.04 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.03 (s, 3H), 2.64 (s, 3H), 0.90 (t, J = 7.2 Hz, 3H); MS (ES) (M+1) 317.32.
【０８７６】
ｔｅｒｔ−ブチル ３−（（５−クロロ−３−（メトキシカルボニル）−２−メチルフェニル）アミノ）アゼチジン−１−カルボキシラート
【０８７７】
【化５４】
2014513084.tif 000143
【０８７８】
1H-NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 7.05 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.48 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.31 (dd, J = 7.2, 7.8 Hz, 2H), 4.26-4.21 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.82 (dd,  J = 4.4, 8.3 Hz, 2 H),  2.29 (s, 3H), 1.45 (s, 9H).
【０８７９】
ｔｅｒｔ−ブチル ３−（（５−クロロ−３−（メトキシカルボニル）−２−メチルフェニル）（エチル）アミノ）アゼチジン−１−カルボキシラート
【０８８０】
【化５５】
2014513084.tif 000144
【０８８１】
1H-NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 7.57 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.19-4,14 (m, 1H), 3.98 (dd, J = 8.0, 7.5 Hz, 2H), 3.89(s, 3H), 3.62-3.56 (br, 2H), 2.98 (q, J = 6.7 Hz, 2H), 2.49 (s, 3H), 1.42(s, 9 H), 0.88 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
【０８８２】
メチル ５−クロロ−３−（エチル（１−メチルアゼチジン−３−イル）アミノ）−２−メチルベンゾアート
【０８８３】
【化５６】
2014513084.tif 000145
【０８８４】
1H-NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 7.53 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.01 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.57 (dd, J = 6.5, 8.0 Hz, 2H), 2.93 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.83 (bt, J = 7.0 Hz, 2H), 2.49 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 0.90 (t, J = 7.0 Hz, 3H); LCMS (M+H)=297.30 .
【０８８５】
３−｛エチル［１−（プロパン−２−イル）ピペリジン−４−イル］アミノ｝−２−メチル−５−（トリフルオロメチル）安息香酸
【０８８６】
【化５７】
2014513084.tif 000146
【０８８７】
メチル ３−｛エチル［１−（プロパン−２−イル）ピペリジン−４−イル］アミノ｝−２−メチル−５−（トリフルオロメチル）ベンゾアート（２２０ｍｇ、０．５６９ｍｍｏｌ）のメタノール（４ｍＬ）撹拌溶液にａｑ．ＮａＯＨ（５Ｍ、１７０μｌ、０．８５４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５０℃で２時間撹拌した。２３℃に冷却した後、ＨＣｌ（２Ｍ）を混合物に加えた。混合物をｐＨ＝５に酸性化し、減圧濃縮して、表題化合物を粗生成物として得た（５１０ｍｇ）。
【０８８８】
メチル ３−｛［（２Ｒ＊，６Ｒ＊）−１−ベンジル−２，６−ジメチルピペリジン−４−イル］アミノ｝−２−メチル−５−（トリフルオロメチル）ベンゾアート
【０８８９】
【化５８】
2014513084.tif 000147
【０８９０】
メチル ３−アミノ−２−メチル−５−（トリフルオロメチル）ベンゾアート（４００ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（１５ｍＬ）とＴＦＡ（４９１μＬ）との撹拌溶液に（２Ｒ、６Ｓ）−１−ベンジル−２，６−ジメチルピペリジン−４−オン（４１０ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を窒素雰囲気下６０℃で１時間撹拌した。次いで、混合物を氷浴で０℃に冷却し、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（７６５ｍｇ、３．４３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２３℃で２時間撹拌した。次いで、ａｑ．ＮａＨＣＯ３を０℃でｐＨ８〜９まで加え、内容物を酢酸エチルで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨ−ＳｉＯ２；ヘプタン／酢酸エチル＝３／１）で精製して表題化合物を無色油状物として得た（２７８ｍｇ、収率３７％）。1H-NMR (400M Hz, CDCl3) δ ppm; 7.21-7.40 (m, 6H), 6.90 (s, 1H), 3.95 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.60-3.73 (m, 2H), 3.46 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 3.08-3.12 (m, 1H), 2.98-3.03 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.02-2.08 (m, 1H), 1.83-1.88 (m, 1H), 1.52-1.60 (m, 1H), 1.17-1.26 (m, 1H), 1.11 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.13 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
【０８９１】
メチル ３−｛［（２Ｒ＊，６Ｓ＊）−１−ベンジル−２，６−ジメチルピペリジン−４−イル］アミノ｝−２−メチル−５−（トリフルオロメチル）ベンゾアート（ジアステレオマー混合物）
【０８９２】
【化５９】
2014513084.tif 000148
【０８９３】
ＭＳ３Ａ（１．０ｇ）と、メチル ３−アミノ−２−メチル−５−（トリフルオロメチル）ベンゾアート（３５０ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）と、（２Ｒ、６Ｓ）−１−ベンジル−２，６−ジメチルピペリジン−４−オン（３５９ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）とのクロロホルム（１０ｍＬ）撹拌混合物に酢酸（５００μＬ）を０℃で加え、室温で７時間撹拌した。反応混合物にナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（６７０ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を２３℃で１．５時間撹拌した。次いで、反応混合物をａｑ．ＮａＨＣＯ３でクエンチしてｐＨ８〜９にした。ＭＳ  ３Åをセライトろ過により除去し、内容物を酢酸エチルで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した（ヘプタン／酢酸エチル＝５／１〜３／１）。標的画分を回収し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨ−ＳｉＯ２；ヘプタン／酢酸エチル＝５／１）で精製して表題化合物を淡黄色油状物として得た（２２３ｍｇ、収率６２％．）。主要な異性体について、1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm; 7.40-7.21 (m, 6H), 6.85 (s, 1H), 4.00-3.95 (m, 1H), 3.91(s, 3H), 3.88 (d, 2H), 3.84-3.76 (m, 1H), 2.83-2.73 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 1.83-1.69 (m, 4H), 1.13 (d, J = 6.4Hz, 6H).
【０８９４】
メチル ３−｛［（２Ｒ＊，６Ｒ＊）−１−ベンジル−２，６−ジメチルピペリジン−４−イル］（エチル）アミノ｝−２−メチル−５−（トリフルオロメチル）ベンゾアート
【０８９５】
【化６０】
2014513084.tif 000149
【０８９６】
メチル ３−｛［（２Ｒ，６Ｒ）−１−ベンジル−２，６−ジメチルピペリジン−４−イル］アミノ｝−２−メチル−５−（トリフルオロメチル）ベンゾアート（２７８ｍｇ、０．６４０ｍｍｏｌ）を含むＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）とＡｃＯＨ（５００μＬ）との撹拌溶液にアセトアルデヒド（３５９ｍｇ、６．４０ｍｍｏｌ）及びナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（４２８ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を２３℃で７時間撹拌した。次いで、反応混合物をａｑ．ＮａＨＣＯ３でｐＨ８〜９になるまでクエンチした。内容物を酢酸エチルで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮した胣议룦銂苣ꪃ苣늂菣ꮂ菣ꂃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣袼볯ꢼ裢뎼뷯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯颃菣뾂菣込藩뢅苣膃菣鶼볯込볯覼臣뺲ꏨ鞁臣ꢡꇩ隌郥ꦉ苣ꆷ믩늉닦뚊觧ꢁ臣ꚁ뻥龁볯銼볯隼뷯螽胣躏軧颼볯薼볯芀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰ⵈ䵎⁒㐨〰䴠穈‬䑃汃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢 듎瀠浰※⸷㤷⠠ⱳㄠ⥈‬⸷㌴⠠ⱳㄠ⥈‬⸷ㄲ㜭㌮‶洨‬䠵Ⱙ㌠㤮′猨‬䠳Ⱙ㌠㠮‷搨‬⁊‽㐱〮䠠ⱺㄠ⥈‬⸳㠳⠠Ɽ䨠㴠ㄠ⸴‰穈‬䠱Ⱙ㌠〮ⴴ⸳㔱⠠Ɑ㐠⥈‬⸲㌷㈭㠮‰洨‬䠱Ⱙ㈠㔮″猨‬䠳Ⱙㄠ㜮ⴶ⸱㈸⠠Ɑㄠ⥈‬⸱ㄵㄭ㘮″洨‬䠲Ⱙㄠ㌮ⴴ⸱㈴⠠Ɑㄠ⥈‬⸱㘰⠠Ɽ䨠㴠㘠〮䠠ⱺ㌠⥈‬⸰㌹⠠Ɽ䨠㴠㘠㠮䠠ⱺ㌠⥈‬⸰㘸⠠ⱴ䨠㴠㘠㠮䠠ⱺ㌠⥈ਮ䐼噉邀볯颼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ菣膃菣₫볯銈뷯뮼볯銼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲊猯灵貼볯뎼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰誼⼼畳㹰볯銈볯銈菣뎃苣ꮃ裢銼볯隼裢뢂菣膃菣钃菣ꪃ苣뎃裢钼裢ꒂ菣붼볯ꢂ菣ꮃ볯ꊂ菣躃뷯銈볯銈菣膃菣銈볯銈볯袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ볯馃菣뺂苣벃菣袼苣ꊂ苣蚃菣ꪂ菣벃럦袐觧覼㰊䥄㹖胣邼볯馼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯醼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㐱ㄵ〳㐸琮晩㸢〲㐱ㄵ〳㐸琮晩ꃂ〰㄰〵⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯颼볯馼胣㲑䐯噉ਾ†菣膃菣₫볯銈뷯뮼볯銼볯貼볯뎼볯銈볯銈菣뎃苣ꮃ裢銼볯隼裢뢂菣膃菣钃菣ꪃ苣뎃裢钼裢ꒂ菣붼苣龃菣鶽裢銼裢ꆃ菣ꮃ裢閼裢袼菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣膃菣覼菣뎃苣ꊂ菣袃볯銼볯鎼뷯螽胣邼볯閼볯鎼뷯趽뷯貽볯銂郥肂苣궃菣鮃菣ꂃ볯钼뷯겼볯ꢁ藩뢅볯閼볯邼볎볯覼臣꺁鋦貋뫦늶臣ꊂ苣袃苣ꮃ菣銃菣袼볯躼볯趽뷯覼苣ꂊ臣膀볯莄臣鎼볯蚈雩릒详鞁臣芀곦蒁臣膀菣袃菣Ꚃ菣袃菣ꊂ苣袃苣랂菣궃菣覃菣覃볯鎼볯鎼뷯螽胣醼볯閼볯趽뷯辽뷯覼苣趏뿥랷郥ꦉ臣邼蓢ꞁ諥袁臣芀迥鲿럦袐觧銂볯鎼蓢ꞁ볯芙雩릒详鞁臣芀곦蒁臣膀迥鲿럦袐觧銂뷯醽볯꺼뷯ꢼ볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢臣邽볯颼胣馼臣ꪁ苣뺁臣꾂苣뎃菣鞁臣芀蛥릮觧銂藩뢅苣膃菣ꞁ諦몇臣龁胣覜ꧦ꒱苣붣鋥龣ꇥ뒰臣鞴뗦鞁臣芀鳦龩뇥銂볯螽볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢臣뺹蟧鞁胣趂臩鞁臣芀苣늶苣鮸鳥莿룧鞁臣芀껦ꎸ苣랂菣ꮂ苣ꮃ苣ꦃ菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃볯颃菣뾂菣込藩뢅苣膃菣鶼볯込볯鲀볯込볯覼臣뺲ꏨ鞁臣ꢡꇩ隌郥ꦉ苣ꆄ觨릲諧ꦉ臣鞁臣鞾臣袼볯邼볯躼볯趽뷯膀迥螎볯钼볯覼胣䶂⁓䔨⥓嬠⭍嵈㐠㌶㌮ਮ䐼噉邀볯馼볯邼胣㲑䐯噉ਾ볯銈뷯뮼볯銼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲊猯灵貼볯뎼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰誼⼼畳㹰볯隼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲊猯灵覼裢醼裢馃菣뢂菣銈볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯袼苣膃菣覼苣龃菣鶽裢꺼裢뮼볯钼볯隼裢뢂菣膃菣銈볯銈苣궂苣銈볯貼볯銈苣銃菣궃菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼菣膃菣붼裢銼裢ꆃ菣ꮃ裢閼裢袼菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣膃菣覼菣뎃苣ꊂ菣覃㰊䥄㹖胣邼볯邼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯銼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㐱ㄵ〳㐸琮晩㸢〲㐱ㄵ〳㐸琮晩ꃂ〰㄰ㄵ⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯馼볯銼胣㲑䐯噉ਾ†菣膃菣₫볯銈뷯뮼볯銼볯貼볯늼볯銈볯銈菣뎃苣ꮃ裢銼볯隼裢뢂菣膃菣钃菣ꪃ苣뎃裢钼裢ꒂ菣붼볯ꢂ菣ꮃ볯ꊂ菣躃뷯銈볯銈菣膃菣銈볯銈볯袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ볯馃菣뺂苣벃菣袼볯鎼볯趽뷯膀볯躼볯醼볯趽뷯辽뷯覼臣ꢂ苣躃菣ꮃ볯閼뷯겼볯릒详뚺뛦ꮁ뷯醽볯꺼뷯꾼볯袼볯궼胣銼볯馼볎뷯膀볯躼볯銼뷯趽뷯貽볯銂諥袁臣芀迥鲿럦袐觧銂볯邼蓢ꞁ볯芙雩릒详鞁臣芀껥ꦸ臣랆跥鞁臣貾胣趏뿥랷郥ꦉ苣鮸鳥莿룧鞁胣鮸鳥许臣뺹蟧鞁臣膀닧ꮂ菣鲃菣뢅菣袃菣Ꚃ菣ꦡ苣鞾臣芀㰊䥄㹖胣邼볯邼볯醀⼼䥄㹖 鞲苣ꮃ菣뎃藩誃菣ꪃ苣ꂃꇥꢁ볯銈볯ꊂ菣躃菣膃菣覼裢钼볯隼裢뢂菣膃菣銈볯貼볯銈苣銃菣궃菣ꪃ苣뎃裢銼裢ꪂ菣ꢼ볯貽ꇥ袼볯銼볯趽뷯膀볯躼볯隼볯趽뷯辽뷯覼臣꺁볯궼볯꾼볯閼뷯겼볯릒详뚺뛦ꮁ볯馽볯꾼볯袼볯馼볯趽뷯膀볯躼볯隼볯趽뷯辽뷯覼迥뎁볯閽뷯覽뷯ꦡ鿥袼볯钼볯캕貽胣銼볯閼볯趽뷯辽뷯覼苣ꂊ臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣銼볯莄臣醼볯芙雩릒详鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂냦ꞁ苣ꢂ菣膃臣膀藩뢅苣膃菣ꞁ諦몇臣龁胣覜ꧦ꒱苣뒰볯銼鯥覼迥뎁ꏩ貒ꏩꦡ냦ꞁ듦蒵臣龁胣覜ꧦ꒱苣궼뷯뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵ꞁ매ꖇ臣膀苣躁臣龁胣袐苣鮁臣覜ꧦ꒱苣鮸鳥莿룧鞁臣芀껦ꎸ苣랂菣ꮂ苣ꮃ苣ꦃ菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃볯꺼볯銈볯覽볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵鮼藩뢅苣膃菣込볯薽볯ꢼ볯閼볯込볯鲀볯込볯覼臣뺲ꏨ鞁臣ꢡꇩ隌郥ꦉ苣붙觨ꊂ菣ꮃ菣ꆂ苣뚊觧ꪳ臣鞁臣鞾臣袼볯隼볯趽뷯膀迥螎볯邼볯覼胣㲂畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾中前⠠〴‰䡍ⱺ䌠䍄㱬畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵⤾츠₴灰㭭㜠ㄮⴴ⸷㘳⠠Ɑ㠠⥈‬⸵㐹⠠ⱳㄠ⥈‬⸴㌵㐭㔮‶洨‬䠲Ⱙ㌠㠮‵搨‬⁊‽㐱〮䠠ⱺㄠ⥈‬⸳㠵⠠Ɽ䨠㴠ㄠ⸴‰穈‬䠱Ⱙ㌠〮ⴲ⸳㐱⠠Ɑ㐠⥈‬⸲㈷㈭㠮‰洨‬䠱Ⱙ㈠㐮‰猨‬䠳Ⱙ㈠㌮′猨‬䠳Ⱙ㈠㈮‱猨‬䠳Ⱙㄠ㌮ⴲ⸱㈸⠠Ɑ㐠⥈‬⸱㔰⠠Ɽ䨠㴠㘠㐮䠠ⱺ㌠⥈‬⸰㈹⠠Ɽ䨠㴠㘠㠮䠠ⱺ㌠⥈‬⸰㐸⠠ⱴ䨠㴠㘠㠮䠠ⱺ㌠⥈ਮ䐼噉邀볯馼볯钼胣㲑䐯噉ਾ볯銈뷯뮼볯銼볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲊猯灵貼볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰誼⼼畳㹰볯隼볯㲳畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲊猯灵覼裢醼裢馃菣뢂菣銈볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯袼苣膃菣覼苣龃菣鶽裢꺼裢뮼볯钼볯隼裢뢂菣膃菣銈볯銈苣궂苣銈볯貼볯銈苣銃菣궃菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼菣膃菣붼裢銼裢ꆃ菣ꮃ裢閼裢袼菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣膃菣覼菣뎃苣ꊂ菣覃㰊䥄㹖胣邼볯邼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯鎼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㐱ㄵ〳㐸琮晩㸢〲㐱ㄵ〳㐸琮晩ꃂ〰㄰㈵⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯馼볯隼胣㲑䐯噉ਾ†菣膃菣₫볯銈뷯뮼볯銼볯貼볯뎼볯銈볯銈菣뎃苣ꮃ裢銼볯隼裢뢂菣膃菣钃菣ꪃ苣뎃裢钼裢ꒂ菣붼볯ꢂ菣ꮃ볯ꊂ菣躃뷯銈볯銈菣膃菣銈볯銈볯袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ볯馃菣뺂苣벃菣袼볯邼볯趽뷯膀볯躼볯銼볯趽뷯辽뷯覼臣ꢂ苣躃菣ꮃ볯銼볯邼뷯겼볯릒详뚺뛦ꮁ뷯醽볯꺼뷯꾼볯袼볯궼胣馼볯躼볯캒貽胣邼볯钼볯隼뷯趽뷯貽볯銂諥袁臣芀迥鲿럦袐觧銂볯邼蓢ꞁ볯躼볯芙雩릒详鞁臣芀껥ꦸ臣랆跥鞁臣貾胣뚺ꫥ銂룦Ꞝ駩뮎臣膀룦Ꞝ룤ꞁ매ꖇ臣龁胣鎁臣议룦ꢁ볯銈볯ꊂ菣躃菣膃菣覼裢钼볯隼裢뢂菣膃菣銈볯貼볯銈苣銃菣궃菣ꪃ苣뎃裢銼裢ꪂ菣ꢼ볯貽ꇥ袼볯閼볯馼뷯螽胣邼볯銼볯鞼뷯趽뷯貽볯ꢁ臣꒼볯뎼볯袼볯趽볯覼鋦貋뫦늶臣ꢼ뷯躽뷯螽ꇥ몟볯醼볯馼볎뷯膀볯躼볯钼뷯趽뷯貽볯誏臣낼뷯ꊼ볯낼볯醼볯颼뷯螽胣邼볯鎼볯銼뷯趽뷯貽볯銂諥袁臣芀迥鲿럦袐觧銂껥ꦸ臣钼駦鎖鋦貋臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣뒰臣꾂苣뎃菣鞁臣芀蛥릮觧銂藩뢅苣膃菣ꞁ諦몇臣龁胣覜ꧦ꒱苣뒰臣銼鯥鞴뗦鞁胣붣鋥龣ꇥ뒰臣鞴뗦鞁臣芀鳦龩뇥銂볯螽볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢臣뺹蟧鞁胣趂臩鞁臣芀苣늶苣鮸鳥莿룧鞁臣芀껦ꎸ苣랂菣ꮂ苣ꮃ苣ꦃ菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃볯꺼볯₨뎼뷯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢胣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ볯궼뷯꾼볯鶼볯邼볯醼胣钼볯込볯覼臣뺲ꏨ鞁臣ꢡꇩ隌郥ꦉ苣ꆄ觨릲諧ꦉ臣鞁臣鞾臣袼볯閼볯隼뷯螽胣躏軧銼볯薼볯芀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰ⵈ䵎⁒㐨〰䴠穈‬䑃汃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢 듎瀠浰※⸷㐳㜭〮‸洨‬䠷Ⱙ㔠㤮‶猨‬䠱Ⱙ㐠㔮‴搨‬⁊‽⸶䠰ⱺ㈠⥈‬⸳ㄸ⠠ⱳ㈠⥈‬⸳㌵⠠Ɑㄠ⥈‬⸲㤹㈭㤮‱洨‬䠲Ⱙ㈠㠮‱洨‬䠲Ⱙ㈠㐮‱猨‬䠳Ⱙ㈠㈮‴猨‬䠳Ⱙ㈠㈮‰猨‬䠳Ⱙㄠ㠮ⴲ⸱㜴⠠Ɑ㐠⥈‬⸱〰⠠Ɽ䨠㴠㘠㐮穈‬䠶Ⱙ〠㠮⠱ⱴ䨠㴠㘠㠮穈‬䠳㬩䴠⡓卅 䵛䠫⁝㠵⸳⸰㰊䥄㹖胣邼볯邼볯醀⼼䥄㹖钽뷯銽뷯銈菣膃菣₫볯銈뷯뮼볯銈苣궃菣銈볯銈볯ꆃ菣궂苣ꮂ菣鲃菣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣閃苣讃菣붼苣龃菣鶽菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣궂苣ꦃ菣袃㰊䥄㹖胣邼볯邼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯钼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㐱ㄵ〳㐸琮晩㸢〲㐱ㄵ〳㐸琮晩ꃂ〰㄰㌵⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯馼볯馼胣㲑䐯噉ਾ†菣膃菣₫볯銈苣龃菣銈볯銈苣궃菣銈볯銈菣膃菣馃菣뺂苣벃菣袼볯躼볯邼뷯膀볯躼볯钼뷯趽뷯貽볯銂郥肂볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯鎼볯趽볯覼臣ꆼ뷯꾼볯袼볯躼볯邼뷯膀볯銼볯銼뷯趽뷯貽볯ꢁ臣릒详뚺뛦ꮁ볯銈볯辽뷯钃菣ꪃ苣躃菣袼볯躼볯隼뷯膀볯躼볯閼뷯趽뷯貽볯誏臣誃菣ꪃ苣ꂃ菣ꪃ苣뮂菣궂苣鲃菣銃菣ꪃ菣袼볯躼볯邼뷯膀볯醼볯醼뷯趽뷯貽볯銂諥袁臣芀迥鲿럦袐觧銂볯鎼蓢ꞁ볯颼駦鎖鋦貋臣龁뻥膀ꏩ貒볯膽볯ꎼ볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵銂諥袁胣랷郥ꦉ苣蚈鯩鞁臣芀냦꒱苣ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵ꞁ諦몇臣袼볯쎓銼볯趽볯覼胣袐苣鮁臣覜ꧦ꒱苣鮸鳥莿룧鞁臣芀껦ꎸ苣랂菣ꮂ苣ꮃ苣ꦃ菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃볯뎼뷯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢†菣鞃苣뎃볯ꊅ藩ꢂ菣ꮃ볯醼볯込볯鲀볯込볯覼臣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銈볯銈볯ꆃ菣ꮃ볯醼裢ꆃ菣ꮃ菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꊂ菣躃볯馃菣몂苣龃菣ઉ䐼噉邀볯銼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥醼볯钼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㐱ㄵ〳㐸琮晩㸢〲㐱ㄵ〳㐸琮晩ꃂ〰㈰㌷⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯銼볯钼胣㲑䐯噉ਾ苣蚃菣鞃볯骼볯銈菣궃菣銈볯銈菣膃菣銈볯銈菣袃菣覮臦馦藩સ䐼噉邀볯銼볯閼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥醼볯閼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㐱ㄵ〳㐸琮晩㸢〲㐱ㄵ〳㐸琮晩ꃂ〰㈰㐷⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯銼볯隼胣㲑䐯噉ਾ†볯銈菣膃菣銈볯銈菣袃菣覮臦馦藩袼볯邼뷯膀볯鞼볯躼볯趽뷯辽뷯覼臣莿볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵袼볯邼볯趽볯覼鋦貋뫦늶臣醼볯鎼裢뢂菣궃菣銈볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ裢銼볯钼裢ꒂ菣肃苣ꪃ苣뎃苣ꪂ菣袼볯鎼볯钼뷯膀볯閼볯躼볯趽뷯辽뷯覼苣醰蟩骁臣꒮룦ꞁ諥袁胣趏뿥ꦉ苣꒮룦ꞁ볯芙雩릒详鞁臣芀뗧蚺뻥膀迥鲿觧銂냦랆냦ꮁ돦躁胣袲껦鞁臣몛뷤銂苣躁臣膀뻥覂苣龁껦ꎸ苣뒰듦鞁胣鮸鳥뺹蟧鞁臣肉鳦꺁賥袐觧袼볯醼볯鞼뷯膀볯馼볯馼볯覼苣鞾胣鎁苣銂믤趙臣趏뿥ꮁ铧蒁臣芀㰊䥄㹖胣醼볯鞼볯醀⼼䥄㹖릂菣莃菣銼볯ꆃ菣ꮃ閼裢隃菣ꊃ裢銼裢ꆃ菣ꮃ裢鎼裢讃菣궃菣뎃苣뎃㰊䥄㹖胣醼볯鞼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯颼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔴㌱㠰⸴楴≦㈾㄰㔴㌱㠰⸴楴쉦゠〰㜲㰵愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣醼볯鞼볯醀⼼䥄㹖 閼裢隃菣ꊃ裢銼裢ꆃ菣ꮃ裢鎼裢讃菣궃껥꾁ꛩ뢅볯銼볯鞼뷯膀볯醼볯鎼뷯趽뷯貽볯꺁볯궼볯袼볯閼볯趽볯覼鋦貋뫦늶臣궂藩誃菣ꪃ苣ꂃ볯钼볯颼뷯膀볯钼볯閼뷯趽뷯貽볯誏臣ꢃ苣隌菣膃菣袼볯銼볯躼볯鎼뷯膀볯钼볯閼뷯趽뷯貽볯銂諥袁臣芀뻥覂苣龁迥鲿觧銂볯邼蓢ꞁ볯芙雩ꂊ蛧鞁臣芀뗧蚺뻥膀닦뾮臣龁鯥鎽苣趂臩鞁胣议룦銂苣ꢂ菣ꮃ苣벃菣ꮃ臣鞴뗦鞁臣袼볯麛볯芀郥辂臣龁鳦龩뇥銂매ꖇ臣膀룦Ꞝ룤ꞁ뿦꺸臣ꚁ触鮜臣隌郥ꦉ苣鞾臣袼볯邼볯螽胣馼볯覼胣ં䐼噉邀볯銼볯邼胣㲑䐯噉ਾ苣蚃菣鞃볯骼菣膃菣₫볯銈苣龃菣銈볯銈菣궃菣銈볯銈菣膃菣馃菣뺂苣벃菣ઈ䐼噉邀볯銼볯醼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥醼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㐱ㄵ〳㐸琮晩㸢〲㐱ㄵ〳㐸琮晩ꃂ〰㈰㘷⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯銼볯銼胣㲑䐯噉ਾ†菣膃菣₫볯銈菣궃菣銈볯銈菣膃菣銈볯銈菣袃菣馃菣벂菣袼볯閼볯螽胣閼볯钼뷯趽뷯貽볯꺁苣뾂菣벃菣袼볯閼볯趽볯覼鋦貋뫦늶臣膀ꇥ隌苣뎃菣讃苣ꂃ볯醼볯邼뷯膀볯鞼볯鞼뷯趽뷯貽볯銂뫦ꎧ臣龁냦袼볯閼볯趽볯覼迥뎁觩覲볯馼볯躼볯螽胣醼볯鎼볯趽뷯辽뷯覼苣릒详许臣ꂊ臣龁胣鞾苣貂臣趏뿥ꦉ苣颼볯莄臣鞼駦鎖諥놆臣龁胣芵뫤貾胣趏뿥ꦉ苣뮂菣ꒂ菣ꞁ苣躁臣ꚁ냦誏臣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ臣鞴뗦鞁胣趂뛦銂藩뢅苣膃菣ꞁ諦몇臣龁胣袐苣鮁臣覜ꧦ꒱苣뺹蟧鞁胣鮸鳥许臣莿룧鞁臣肉鳦꺁賥袐觧銂뻥龁胣ં䐼噉邀볯銼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ苣蚃菣鞃볯骼菣膃菣₫볯銈菣궃菣銈볯銈菣膃菣銈볯銈볯袼볯銈菣膃菣钃菣ꪃ苣뎃裢钼裢ꒂ菣覼苣龃菣覼菣뎃苣ꊂ菣袃㰊䥄㹖胣醼볯颼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯颼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔴㌱㠰⸴楴≦㈾㄰㔴㌱㠰⸴楴쉦゠〰㜲㰷愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣醼볯颼볯醀⼼䥄㹖 ꆃ菣ꮃ鎼裢ꊂ菣躃裢閼裢隃菣ꊃ裢銼裢ꆃ菣ꮃ菣뎃苣ꊂ菣袃볯銼뷯膀볯躼볯鎼뷯趽뷯貽볯ꢁ볯銈菣膃菣钃菣ꪃ苣뎃裢钼裢ꪂ菣袼볯躼볯隼뷯膀볯隼볯钼볯趽뷯辽뷯覼臣꺁菣뾂菣벃菣袼볯邼뷯겼볯릒详뚺뛦ꮁ藩뢅볯邼볯閼뷯膀볯躼볯鎼뷯趽뷯貽볯銂諥袁胣趏뿥늶苣꒮룦ꞁ볯芙雩릒详鞁臣芀곦蒁臣膀苣ꊂ菣뒰듧隌菣Ꚃ듧誃菣ꪃ苣ꂃ볯邼볯隼볯銼뷯膀볯躼볯鞼뷯趽뷯貽볯銂諥袁胣趏뿥늶苣肸駦릒详鞁臣芀뗧蚺뻥膀뫦銪苣鮸鳥许臣꒙軥鞁胣鞲鷦首苣ꮂ菣ꂃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣ꞁ닧붣臣ꚁ触鮜臣隌郥ꦉ苣鞾臣袼볯躼볯螽胣鎼볯薼볯芀㰊䥄㹖胣醼볯颼볯醀⼼䥄㹖릂菣莃菣閼볯ꆃ菣ꮃ閼裢隃菣ꊃ裢銼裢ꆃ菣ꮃ裢鎼裢袼菣膃菣袼볯銈菣膃菣钃菣ꪃ苣뎃裢钼裢ꒂ菣覼苣龃菣覼菣뎃苣ꊂ菣袃㰊䥄㹖胣醼볯颼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯颼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔴㌱㠰⸴楴≦㈾㄰㔴㌱㠰⸴楴쉦゠〰㜲㰸愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣醼볯颼볯醀⼼䥄㹖 ꆃ菣ꮃ閼裢隃菣ꊃ裢銼裢ꆃ菣ꮃ裢鎼裢袼볯醼裢ꆃ菣ꮃ菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꊂ菣躃볯馃菣뺂苣벃菣袼볯躼볯螽胣醼볯鞼볯趽뷯辽뷯覼臣ꊂ苣袃菣袃菣ꮃ볯醼볯趽볯覼鋦貋뫦늶臣궂藩뮂苣Ꚃ菣袼볯躼볯钼뷯膀볯躼볯銼뷯趽뷯貽볯誏臣ꢃ苣隌菣膃菣袼볯躼볯螽胣颼볯颼뷯趽뷯貽볯銂諥袁胣鞾苣貂臣趏뿥ꦉ苣颼볯莄臣鞼駦鎖諥놆臣龁胣芵뫤貾胣趏뿥ꦉ苣꒮룦ꮁ蛥뒍臣膀苣躁臣膀껦ꎸ苣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ臣鞴뗦鞁胣趂뛦銂뿦꺸臣龁뻥膀苣ꦃ菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃臣뺲ꏨ鞁臣肉鳦꺁賥袐觧銂뻥龁볯邼볯閼뷯膀볯邼볯覼胣ં䐼噉邀볯銼볯馼胣㲑䐯噉ਾ苣蚃菣鞃볯骼볯銈菣궃菣銈볯銈볯袼볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ裢銼裢ꪂ苣붂裢醼볯銼裢뢂菣覃菣钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꆃ菣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣銈볯銈볯ꆃ菣ꮃ볯醼裢ꆃ菣ꮃ菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꊂ菣躃볯馃菣몂苣龃菣ઉ䐼噉邀볯銼볯邼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥醼볯邼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㐱ㄵ〳㐸琮晩㸢〲㐱ㄵ〳㐸琮晩ꃂ〰㈰㤷⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯銼볯醼胣㲑䐯噉ਾ†냦Ꞁ볯膽볯ꢼ볯邼볯醼볯螽胣銼볯鞼볯趽뷯辽뷯覼苣ꆃ菣ꮃ閼裢隃菣ꊃ裢銼裢ꆃ菣ꮃ裢鎼裢袼菣膃菣袼볯銈菣膃菣钃菣ꪃ苣뎃裢钼裢ꒂ菣覼苣龃菣覼菣뎃苣ꊂ菣袃볯邼볯閼뷯膀볯躼볯趽뷯辽뷯覼臣궼뷯꾼볯袼볯邼뷯겼볯뚺뛦ꮁ諥袁胣隼볯莄臣醼駦鎖鋦貋臣龁胣趏뿥芵뫤貾胣ꢂ苣躃菣ꮃ苣鮸鳥许臣꒙軥鞁胣貸볯ꎼ뷯ꞁ뷯ꢼ볯뺁臣뢅胦隌臣膀苣ꢂ菣뢅臣邽볯钼臣뾪闦鞁臣芀藩뢅苣膃菣銂铧蒁臣붊蟥銂ꇨꎁ臣芀郥辂臣龁鳦龩뇥銂매ꖇ迥뎁뿦꺸臣ꚁ꿥鲿臣讂藩銂뻥龁볯邼볯钼볯螽胣馼볯薼볯芀㰊䥄㹖胣醼볯馼볯醀⼼䥄㹖 ꆬ臣ꞁ胣鎁臣뢅볯邼볯閼뷯膀볯躼볯鞼볯趽뷯辽뷯覼苣꒼볯뎼볯袼볯趽볯覼臣뚺꟨鞁胣鎼裢袼苣龃菣ꆃ菣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ菣ꪃ苣뎃裢銼볯醼볯覼裢ꪂ菣袼볯躼볯閼뷯膀볯躼볯趽뷯辽뷯覼苣ꂊ臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣꒮룦ꞁ볯閼裥鎖鋦貋臣龁뻥膀볯림볯꾼볯袼볯躼볯螽胣銼볯醼뷯趽뷯貽볯銂諥袁胣릒详銂룤ꦙ뛧醁臣芀迥鲿뗧蚺뻥膀迥鲿觧銂냦ꮁ돦蒁臣몛뷤銂뻥膀臣貂苣趂臩鞁胣ꊂ苣袃菣袃菣ꮃ臣鞴뗦鞁臣貾胣ꮂ菣ꂃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣ꞁ닧붣臣ꚁ触鮜臣隌郥ꦉ苣鞾臣袼볯躼볯螽胣鎼볯薼볯芀䍌卍›㜴⸵㈰⠠⁍‫⤱猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰※偈䍌›㐹㈮┵⠠⁀㔲‴浮袼㱒畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱴猯扵㬾⸴㜵鮼雦閳볯ꮂ菣ꂃ볯림볯ꎼ†볯꒼볯銈볯₡醼볯邼뷯趽韃볯躼볯趽뷯쎍閼볎볯뮧该뢛볯ꆼ볯邼볯邼볯薼볯ꚼ볯뒰뫦늶볯ꊼ볯邼볯邼볯薼볯ꚼ볯ꮐ鳦ꊂ苣袃菣袃菣ꮃ볯ꢳ藥鎽ꧧ骼볯邼볎볯膀苣ꦃ菣ꦸ뫥骼볯邼蓢鮼뗦龀볯醼볯钼뷯겼볯趽뷯躽볯鮼苣ꦃ苣ꢂ菣袃볯颼裥ꞁ볯薼볯鲀볯閼볯ꊼ胣醼볯閼裥鎖뿤膌胣馼볯閼볯鲀볯銼裥₆閼볯ꊼ볯鮼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰⁈䵎⁒䐨卍ⵏ㱤畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰶猯扵ⰾ㐠〰䴠穈 듎ㄠ⸱㔴⠠ⱳㄠ⥈‬⸸㌱⠠ⱴㄠⱈ䨠㐽㠮䠠⥺‬⸶㠷⠠Ɽㄠⱈ䨠〽㠮䠠⥺‬⸶〶⠠Ɽㄠⱈ䨠ㄽ㘮䠠⥺‬㔠㠮‵猨‬䠱Ⱙ㐠㤮‴搨‬䠱‬㵊⸸‸穈Ⱙ㐠㈮′搨‬䠲‬㵊⸴‸穈Ⱙ㌠㘮ⴲ⸳㐶⠠Ɑㄠ⥈‬⸳㜳㌭㐮‶洨‬䠳Ⱙ㌠ㄮ‱猨‬䠳Ⱙ㌠〮‹猨‬䠳Ⱙ㈠ㄮ‷猨‬䠳Ⱙ㈠ㄮ‰猨‬䠳Ⱙㄠ㤮ⴹ⸲㤰⠠Ɑ㈠⥈‬⸱㠹⠠ⱳ㌠⥈‬⸱㘸ㄭ㤮″洨‬䠲⸩㰊䥄㹖胣醼볯馼볯醀⼼䥄㹖龮雦设볯銼볯隌郥ꦉ볯醼臣袐裦骼볯銈菣궃菣銈볯銈볯袼볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ裢銼裢ꪂ苣붂裢醼볯銼裢뢂菣覃菣钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꆃ菣ꮃ볯銈볯銈볯ꒂ苣鞃菣钃菣袼菣膃菣覼苣龃菣覼裢銼裢ꆃ菣ꮃ菣뎃苣ꊂ菣覃㰊䥄㹖胣醼볯馼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯馼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔴㌱㠰⸴楴≦㈾㄰㔴㌱㠰⸴楴쉦゠〰㠲㰰愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣醼볯馼볯醀⼼䥄㹖릂菣莃菣醼볯ꆃ菣ꮃ閼裢隃菣ꊃ裢鎼裢袼苣붂菣궃菣ꮃ苣龃菣覼裢銼裢ꆃ菣ꮃ菣뎃苣ꊂ菣袃臣袐裦ઐ䐼噉邀볯銼볯隼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥醼볯銼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㐱ㄵ〳㐸琮晩㸢〲㐱ㄵ〳㐸琮晩ꃂ〰㈰ㄸ⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯銼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ†菣膃菣₫볯銈苣龃菣銈볯銈菣궃菣銈볯銈菣膃菣馃菣뺂苣벃菣袼볯薽뷯閽뷯隽볯覼臣ꆃ苣躃菣ꮃ볯閼뷯겼볯릒详뚺뛦ꮁ苣뮂菣뎃볯閼뷯醽뷯覽뷯躼볯誏臣ꊅ藩袼볯薽뷯閽뷯隽볯覼苣ꂊ臣膀迥鲿럦袐觧銂껥ꦸ臣銼駦鎖鋦貋臣龁胣ꆬ臣ꞁ胣꺼뷯ꊼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵ꎼ볯袼볯薽뷯閽뷯隽볯覼苣邼蓢ꞁ諥袁臣芀뻥覂苣龁迥鲿럦袐觧銂껥ꦸ臣醼볯芙雩뒛臣릒详鞁臣芀뗧蚺뻥膀뫦銪苣뢒駧閁臣膀껦ꎸ臣뒰苣ꂊ臣膀藩뢅苣膃菣ꞁ諦몇臣龁胣袐苣鮁臣覜ꧦ꒱苣ꮡ藩誃菣ꪃ苣ꂃ臣뺹蟧鞁胣莿룧鞁臣鞲铧邈觧銂뻥膀臣貂닧붣臣骁臣ꆬ臣릂菣莃菣ꮁ铧蒁臣袼迥螎볯邼胣馼볯薼볯芀㰊䥄㹖胣醼볯馼볯醀⼼䥄㹖릂菣莃菣銼볯ꆃ菣ꮃ閼裢隃菣ꊃ裢鎼裢袼苣붂菣궃菣ꮃ볯ꆃ菣ꮃ볯ꊂ菣躃볯銈볯銈菣膃菣馃菣뺂苣벃菣꺁郥邈㰊䥄㹖胣醼볯馼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯馼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔴㌱㠰⸴楴≦㈾㄰㔴㌱㠰⸴楴쉦゠〰㠲㰲愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣醼볯邼볯醀⼼䥄㹖 ꆃ菣ꮃ閼裢隃菣ꊃ裢鎼裢袼苣붂菣궃菣ꮃ苣龃菣覼裢銼裢ꆃ菣ꮃ菣뎃苣ꊂ菣袃볯邼볯閼뷯膀볯躼볯閼뷯趽뷯貽볯꺁苣뮂菣讃菣ꪃ菣袼볯邼뷯겼볯릒详뚺뛦ꮁ볯鎽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰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⸱㈴⠠Ɑ㈠⥈‬⸱㔲⠠Ɑ㈠⥈‬⸰㠷⠠ⱴ㌠⥈ਮ䐼噉邀볯鎼볯閼胣㲑䐯噉ਾ賥袐觧鎼볯邼볯꺼裢袼볯钼볯隼裢뢂菣膃菣銈볯銈苣궂苣銈볯貼볯銈苣銃菣궃菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼菣膃菣覼裢閼裢袼볯袼볯銽볯钼뷯覼裢钼裢袼苣ꆃ菣ꮃ苣龃菣覼苣꾂菣颃苣랂菣覼볯ꢂ菣ꮃ볯ꊂ菣躃볯銈볯銈菣膃菣讃苣膃菣ꊂ菣覃㰊䥄㹖胣銼볯鎼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯鎼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔴㌱㠰⸴楴≦㈾㄰㔴㌱㠰⸴楴쉦゠〰㈶㰸愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣銼볯鎼볯醀⼼䥄㹖릂菣莃菣醼볯ꆃ菣ꮃ閼裢ꊂ菣躃裢钼裢ꆃ菣ꮃ菣뎂菣誃菣袃臣袐裦ઐ䐼噉邀볯鎼볯颼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥閼볯邼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㐱ㄵ〳㐸琮晩㸢〲㐱ㄵ〳㐸琮晩ꃂ〰㘰㤲⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯鎼볯馼胣㲑䐯噉ਾ†볯銈苣龃菣銈볯銈菣膃菣讃苣膃菣뢅볯閼볯邼뷯膀볯銼뷯趽뷯貽볯꺁菣뾂菣벃菣袼볯閼뷯겼볯릒详뚺뛦ꮁ뿦ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢볯閼뷯겼볯銂껥ꦸ臣蚂臣辁苣ꢁ諥袁臣芀럦袐觧銂볯邼蓢ꞁ볯銼駦鎖鋦貋臣龁胣芵뫤貾胣뚺ꫥ銂룦Ꞝ룤ꞁ駩뮎臣膀껦ꎸ苣붣鋥꺼뷯ꢼ볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢뫦늶臣궸鋥鞁臣芀볯钽볯ꆼ뷯ꞁ諦몇臣膀郥辂臣龁鳦龩뇥銂냦膀ꏩ貒ꏩꦡ냦ꞁ듦蒵臣膀蓧뒰볯膽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢臣뺹蟧鞁胣鮸鳥许臣莿룧鞁臣ꢡꇩ隌郥ꦉ볯钼볯醼뷯膀볯閼볯覼苣鞾胣鎁苣銂臣貂믤誸닧붣臣骁臣ꢔ臣龁胣ં䐼噉邀볯鎼볯邼胣㲑䐯噉ਾ苣蚃菣鞃볯骼菣膃菣₫볯銈볯袼볯醼뷯貼볯銽볯銈볯銈볯袼뷯薽뷯钽裢隃菣궂苣ꮂ菣鲃菣ꮃ볯ꊂ菣躃볯랂苣궃菣궂苣ꮃ볯ꊂ菣躃볯銈볯銈菣膃菣讃苣膃菣벃菣꺁郥邈㰊䥄㹖胣銼볯钼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯钼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔴㌱㠰⸴楴≦㈾㄰㔴㌱㠰⸴楴쉦゠〰㌶㰰愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣銼볯钼볯醀⼼䥄㹖 ꆃ菣ꮃ閼裢ꊂ菣躃裢钼裢ꆃ菣ꮃ菣뎂菣誃菣袃볯醼볯銼볯螽胣鞼볯銼볯趽뷯辽뷯覼臣钽뷯銽뷯銈菣膃菣₫볯钼裢ꪂ苣붂苣꾂菣颃苣랂菣覼苣ꮃ菣麃菣袃볯銼볯鎼볯螽胣醼볯躼볯趽뷯辽뷯覼臣꺁苣꾂菣궃苣뾂菣袼볯邼뷯겼볯릒详뚺뛦ꮁ藩뢅볯銼볯閼볯螽胣钼볯趽뷯辽뷯覼苣ꂊ臣膀럦袐觧銂껥ꦸ臣醼볯蚈雩릒详鞁臣芀곦蒁臣膀菣袃菣Ꚃ菣袃菣ꊂ苣袃苣랂菣궃菣覃菣覃볯钼볯閼볯螽胣銼볯躼볯隼뷯趽뷯貽볯銂볯莄臣ꂊ臣膀迥鲿뛦銂껥ꦸ臣肸駦릒详鞁臣芀뗧蚺뻥膀迥鲿뛦銂냦Ꞁ蟩궂藩誃菣ꪃ苣ꂃ臣꾂苣뎃菣鞁胣覜ꧦ뢛苣蚈鯩鞁胣뒰鯧銂苣꾂菣궃菣뾂菣ꞁ諦몇臣龁胣袐苣鮁臣覜ꧦ꒱苣ꆄ냦ꮡ藩誃菣ꪃ苣ꂃ臣뺹蟧鞁胣鮸鳥许臣莿룧鞁臣芀닧隌郥ꦉ苣랂菣ꮂ苣ꮃ苣ꦃ菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃臣뺲ꏨ鞁臣ꢡꇩ隌郥ꦉ苣鞾臣袼볯躼볯閼뷯膀볯閼볯覼胣ં䐼噉邀볯鎼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ苣蚃菣鞃볯骼菣膃菣₫볯銈볯袼볯醼뷯貼볯銽볯銈볯銈볯袼뷯薽뷯钽裢隃菣궂苣ꮂ菣鲃菣ꮃ볯銈苣龃菣覼裢랂苣궃菣궂苣ꮃ볯銈볯ꢂ菣ꮃ볯銈苣龃菣覼裢钼裢ꆃ菣ꮃ菣뎂菣誃菣袃臣袐裦ઐ䐼噉邀볯鎼볯钼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥閼볯銼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㐱ㄵ〳㐸琮晩㸢〲㐱ㄵ〳㐸琮晩ꃂ〰㘰ㄳ⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯鎼볯閼胣㲑䐯噉ਾ†菣膃菣₫볯銈볯袼볯醼뷯貼볯銽볯銈볯銈볯袼뷯薽뷯钽裢隃菣궂苣ꮂ菣鲃菣ꮃ볯ꊂ菣躃볯랂苣궃菣궂苣ꮃ볯ꊂ菣躃볯銈볯銈菣膃菣讃苣膃菣벃菣袼볯躼볯閼뷯膀볯躼볯馼뷯趽뷯貽볯ꢁ苣뮂菣ꊂ菣螃菣覃볯邼볯鎼볯螽胣颼볯馼볯趽뷯辽뷯覼臣꺁苣꾂菣궃苣뾂菣袼볯邼뷯겼볯릒详뚺뛦ꮁ藩뢅볯邼볯隼볯螽胣醼볯躼볯趽뷯辽뷯覼苣ꂊ臣膀럦袐觧銂껥ꦸ臣醼볯蚈雩릒详鞁臣芀곦蒁臣膀菣袃菣Ꚃ菣袃菣ꊂ苣袃苣랂菣궃菣覃菣覃볯醼볯醼볯螽胣閼볯鎼볯趽뷯辽뷯覼苣邼蓢ꞁ諥袁胣趏뿥늶苣꒮룦ꞁ룤ꦙ鋦貋臣龁胣芵뫤貾胣趏뿥늶苣뒰胦趇苧뢅菣袃菣Ꚃ菣ꞁ苣ꢂ菣膃臣膀鳦龩鯧銂裥ꊛ臣膀냦뢛苣뢂苣궃菣ꆃ苣뎃臣붊蟥鞁臣芀郥辂臣龁鳦龩뇥銂蓧뒰ꇧ뢅菣袃菣Ꚃ菣ꞁ매ꖇ臣膀룦Ꞝ룤ꞁ뿦꺸臣ꚁꇨ財賥袐觧銂뻥龁볯邼볯閼볯螽胣鞼볯薼볯芀㰊䥄㹖胣銼볯钼볯醀⼼䥄㹖릂菣莃菣钼볯钽뷯銽뷯銈菣膃菣₫볯袼볯銽볯钼뷯覼裢钼裢袼볯閼裢袼볯袼볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ裢銼裢ꪂ苣붂裢醼볯銼裢뢂菣覃菣钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꆃ菣ꮃ볯ꮂ菣邃菣ꒂ菣覼裢钼裢ꆃ菣ꮃ菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼볯ꢂ菣ꮃ볯ꊂ菣躃볯랂苣궃菣궂苣ꮃ볯ꮂ菣邃菣벃菣꺁郥邈㰊䥄㹖胣銼볯钼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯钼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔴㌱㠰⸴楴≦㈾㄰㔴㌱㠰⸴楴쉦゠〰㌶㰲愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣銼볯钼볯醀⼼䥄㹖 뒰胦꺼뷯꾼볯袼볯躼볯醼뷯膀볯躼볯醼뷯趽뷯貽볯銂菣膃菣₫볯銈볯袼볯醼뷯貼볯銽볯銈볯銈볯袼뷯薽뷯钽裢隃菣궂苣ꮂ菣鲃菣ꮃ볯銈苣龃菣覼裢랂苣궃菣궂苣ꮃ볯銈볯ꢂ菣ꮃ볯銈苣龃菣覼裢钼裢ꆃ菣ꮃ菣뎂菣誃菣袃볯邼볯閼볯螽胣醼볯钼볯趽뷯辽뷯覼臣ꢂ苣躃菣ꮃ볯鞼뷯겼볯뚺뛦ꮁ諥袁胣랷郥ꦉ苣隼볯莄臣醼駦鎖鋦貋臣龁胣趏뿥芵뫤貾胣ꢂ苣躃菣ꮃ苣鮸鳥许臣꒙軥鞁胣랷郥ꦉ苣貸볯ꎼ뷯ꞁ뷯ꢼ볯뺁臣뢅胦隌臣膀苣ꢂ菣뢅臣邽볯钼臣뾪闦鞁臣芀藩뢅苣膃菣銂铧蒁臣붊蟥銂ꇨꎁ臣芀郥辂臣龁鳦龩뇥銂매ꖇ뿦꺸臣ꚁ꿥鲿臣讂藩銂뻥龁볯邼볯閼뷯覼胣ꆬ臣ꞁ胣誸꣨뢅볯邼볯閼뷯膀볯躼볯趽뷯辽뷯覼苣꒼볯뎼볯袼볯趽볯覼臣뚺꟨鞁胣鎼裢袼苣龃菣ꆃ菣ꮃ볯銈볯膀볯銈苣ꆃ菣ꮃ菣ꪃ苣뎃裢銼볯醼볯覼裢ꪂ菣袼볯躼볯颼뷯膀볯躼볯閼뷯趽뷯貽볯銂諥袁臣芀迥鲿럦袐觧銂껥ꦸ臣醼볯蚈雩릒详鞁胣낼볯ꊼ볯낼볯醼볯邼볯螽胣醼볯閼볯趽뷯辽뷯覼苣ꂊ臣膀鋦貋苣肸駦骶臣龁胣趏뿥芵뫤貾胣랷郥ꦉ苣랰臣ꢳ臣膀볯邼볯궼뷯꾼볯込볯ꎼ볯ꞁ諦몇臣龁胣袐苣鮁臣覜ꧦ꒱苣뺹蟧誏臣莿룧鞁臣议룦銂뻥膀臣貂苣랂菣ꮂ苣ꮃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣ꞁ닧붣臣ꚁꇨ財賥袐觧銂뻥龁볯邼볯閼뷯膀볯钼볯覼胣ં䐼噉邀볯鎼볯馼胣㲑䐯噉ਾ苣蚃菣鞃볯骼볯銈볯袼볯醼뷯貼뷯覼裢钼裢ꊂ菣躃苣꾂菣颃苣랂菣覼볯ꢂ菣ꮃ볯ꊂ菣躃볯銈볯銈볯袼볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ裢銼裢ꪂ苣붂裢醼볯銼裢뢂菣覃菣钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꆃ菣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣讃苣膃菣ꊂ菣覃臣袐裦ઐ䐼噉邀볯鎼볯邼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥閼볯钼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㐱ㄵ〳㐸琮晩㸢〲㐱ㄵ〳㐸琮晩ꃂ〰㘰㌳⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯鎼볯醼胣㲑䐯噉ਾ†뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ袼볯醼뷯貼볯銽볯銈볯銈볯袼볯銈볯袼볯钼볯隼裢뢂菣膃菣銈볯銈苣궂苣銈볯貼볯銈苣銃菣궃菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼菣膃菣覼苣ꮃ菣ꊃ苣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯袼苣膃菣覼苣龃菣覼苣꾂菣颃苣랂菣覼苣ꮃ菣麃菣袃볯邼볯閼뷯膀볯躼볯鞼뷯趽뷯貽볯꺁볯ꎼ볯袼볯邼뷯겼볯릒详뚺뛦ꮁ볯ꚼ볯袼볯趽볯覼苣ꂊ臣龁胣랷郥ꦉ苣꒮룦ꞁ볯릒详鞁胣뚺ꫥ銂룦Ꞝ룤ꞁ駩뮎臣龁胣붣鋥꺼뷯ꢼ볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢뫦늶苣议룦ꮁ諥袁胣醼볯薼볯薽볯ꢼ볯꒼볯궼臣붊蟥鞁臣芀郥辂臣龁鳦龩뇥銂냦誏臣붣鋥龣ꇥ뒰臣鞴뗦鞁胣ꆄ냦꺼뷯㲁畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵ꞁ매ꖇ臣膀苣躁臣膀룦Ꞝ룤ꞁ뿦꺸臣ꚁꇨ財賥袐觧銂뻥龁볯邼볯鎼볯螽胣颼볯薼볯芀㰊䥄㹖胣銼볯閼볯醀⼼䥄㹖릂菣莃菣隼볯꺼裢袼볯钼볯隼裢뢂菣膃菣銈볯銈苣궂苣銈볯貼볯銈苣銃菣궃菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼菣膃菣覼裢閼裢袼볯袼볯銽볯钼뷯覼裢钼裢袼苣ꆃ菣ꮃ苣龃菣覼苣꾂菣颃苣랂菣覼볯ꢂ菣ꮃ볯ꊂ菣躃볯銈볯銈菣膃菣讃苣膃菣ꊂ菣覃臣袐裦ઐ䐼噉邀볯鎼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥閼볯閼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㐱ㄵ〳㐸琮晩㸢〲㐱ㄵ〳㐸琮晩ꃂ〰㘰㐳⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯鎼볯钼胣㲑䐯噉ਾ†볯銈볯袼볯醼뷯貼볯銽볯銈볯銈苣龃菣랂苣궃菣궂苣ꮃ볯袼苣膃菣覼苣龃菣覼裢꺼裢袼볯钼볯隼裢뢂菣膃菣銈볯銈苣궂苣銈볯貼볯銈苣銃菣궃菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼菣膃菣覼裢钼裢ꆃ菣ꮃ菣뎂菣뎃苣龃菣袼볯躼볯閼뷯膀볯躼볯閼뷯趽뷯貽볯銂볯ꎼ볯袼볯趽볯覼臣뚺꟨鞁胣鮃菣麃菣뎃볯邼볯邼볯馼뷯膀볯躼볯隼뷯趽뷯貽볯銂볯莄臣ꂊ臣龁胣랷郥ꦉ苣銼볯蚈雩릒详鞁胣誃菣ꪃ苣ꂃ菣ꪃ苣뮂菣궂苣鲃菣銃菣ꪃ菣袼볯躼볯閼뷯膀볯躼볯銼뷯趽뷯貽볯銂諥袁胣랷郥ꦉ苣꒮룦ꞁ볯芙雩릒详鞁臣芀뗧蚺뻥膀럦袐觧銂냦ꞁ룥袇臣膀볯邼볯궼뷯꾼볯込볯ꎼ볯ꞁ諦몇臣龁胣袐苣鮁臣覜ꧦ꒱苣뺹蟧鞁胣鮸鳥许臣莿룧鞁臣芀뻥覂苣龁鯥鎽苣ꊂ苣袃菣袃菣ꮃ迥뎁苣벃菣ꮃ臣鞴뗦馁苣鎁臣ꮁ苣誂鯦ꮁ듦蒵臣ꚁꇨ財賥袐觧銂뻥龁볯邼볯鎼뷯膀볯邼볯覼胣䲂䵃㩓㐠〴㐮‵䴨⬠ㄠ㰩畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵㬾䠠䱐㩃㜠⸳㐴‥愦灭※ㄲ㌮┴⠠⁀ㄲⴰ㜳‰浮袼㱒畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱴猯扵㬾⸳㘷‹愦灭※⸳㘹覼볯릖돦骼苣ꦃ菣骼볯궼볯₣꾼볯뎼裢ꆼ†볯閼볯趽뷯쎍钼볯隼뷯趽韃볯캕鮼꟧開鯧骼볯鮼볯躼볯閼볯뒼볯ꆼ냦뚺뛦込볯鮼볯躼볯閼볯뒼볯ꆼ郥覜苣뮂菣讃菣ꪃ菣鮼돦ꖅ뷤趩볯醼볯캐겼胣ꮂ菣ꂃ룦ꚺ볯鎼볯莄볯膵胩骼볯躼볯趽볯込뷯覽뷯躼볯낂菣뢂苣뎃菣骼볯蚈臣閼볯ꊼ胣馼볯薼볯膀볯躼볯蚈雩鶿賦膀볯躼볯醼胣醼볯蚈†볯薼볯覼볯㲛畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾丠前⠠䵄体搭ⰶ㐠〰䴠穈 듎ㄠ⸱㔴⠠獢‬䠱Ⱙ㠠㌮‴猨‬䠱Ⱙ㠠㈮‹猨‬䠱Ⱙ㠠〮‷猨‬䠱Ⱙ㔠㠮‶猨‬䠱Ⱙ㐠㈮‷搨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