(57)【要約】  本発明は、鼻閉を治療する組成物および方法を提供する。提供される組成物および方法は、低濃度の選択的α−２アドレナリン受容体作動薬を利用する。組成物は、好ましくはブリモニジンを含む。【特許請求の範囲】
【請求項１】
α−２アドレナリン受容体に対して、α−１アドレナリン受容体と比較して３００倍以上の結合親和性を有する選択的α−２アドレナリン受容体作動薬または医薬として許容されるその塩を含む組成物であって、ｐＨが約４．０と約８．５の間である、組成物。
【請求項２】
選択的α−２アドレナリン受容体作動薬が、ロフェキシジン、アプラクロニジン、ミバゼロール、クロニジン、ブリモニジン、αメチルドーパ、グアンファシン、デクスメデトミジン、（＋）−（Ｓ）−４−［１−（２，３−ジメチル−フェニル）−エチル］−１，３−ジヒドロ−イミダゾール−２−チオン、１−［（イミダゾリジン−２−イル）イミノ］インダゾールおよびこれらの化合物の混合物からなる群から選択される、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
α−２アドレナリン受容体作動薬が、約０．００１重量／体積％から約０．０５重量／体積％の間の濃度で存在する、請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
α−２アドレナリン受容体作動薬が、約０．０１重量／体積％から約０．０２５重量／体積％の間の濃度のブリモニジンである、請求項１に記載の組成物。
【請求項５】
組成物が約０．１から約０．５重量／体積％の間の塩化カリウムをさらに含み、α−２アドレナリン受容体作動薬がブリモニジンであり、ブリモニジンの濃度が約０．０１重量／体積％から約０．０２５重量／体積％の間であり、組成物のｐＨが約５．０と約８．０の間である、請求項１に記載の組成物。
【請求項６】
それを必要とする患者の鼻の状態を治療する方法であって、医薬として有効な量の請求項１に記載の組成物を患者に投与するステップを含む、方法。
【請求項７】
鼻の状態が最小限の鼻甲介腫脹と共に重度の鼻汁を伴っている、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
鼻の状態が血管運動性鼻炎を含む、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
鼻の状態が鼻甲介のかなりの肥大および／または鼻道の物理的な閉塞を伴っている、請求項６に記載の方法。
【請求項１０】
鼻の状態がアレルギー性鼻炎、ウイルス性鼻炎および睡眠時無呼吸からなる群から選択される状態を含む、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
選択的α−２アドレナリン受容体作動薬がかなりの粘膜への浸透および粘膜下への透過を達成するために十分な親油性のブリモニジンである、請求項９に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
アドレナリン受容体は、カテコールアミン、ノルエフィネフリン（ｎｏｒｅｐｈｉｎｅｐｈｒｉｎｅ）およびエピネフリンに対する生理反応を仲介し、７つの膜貫通ドメインを有するＧタンパク質結合受容体のスーパーファミリーの一員である。これらの受容体は、薬理学的に、α−１アドレナリン受容体タイプ、α−２アドレナリン受容体タイプおよびβ−アドレナリン受容体タイプに分割され、心臓血管系および中枢神経系の機能を含む多様な生理的機能に関与している。α−アドレナリン受容体は、興奮性機能および抑制性機能を仲介する。すなわち、α−１アドレナリン受容体は、通常、一般的に効果器における反応を仲介する興奮性シナプス後受容体であり、一方α−２アドレナリン受容体は、シナプス後にもシナプス前にも位置し、神経伝達物質の放出を抑制する。α−アドレナリン受容体は血管収縮も仲介する。α−２アドレナリン受容体の作動薬は、現在、臨床的に、高血圧症、緑内障、痙縮および注意欠陥障害の治療に使用され、アヘン製剤離脱症状の鎮静に使用され、全身麻酔の補助剤として使用され、がん性疼痛の治療に使用されている。
【背景技術】
【０００２】
α−２アドレナリン受容体は、眼および鼻を含む種々の身体器官に存在する。α−２アドレナリン受容体は、多くの他の疾患の中でも鼻閉に役目を果たすと考えられている。
【０００３】
α−２アドレナリン受容体は、現在、薬理学的特性評価および分子キャラクタリゼーションに基づいて３つのサブタイプ、すなわちα−２Ａ／Ｄ（ヒトにおいてはα−２Ａ、ラットにおいてはα−２Ｄ）、α−２Ｂおよびα−２Ｃに分類されている（Ｂｙｌｕｎｄら、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｒｅｖ．４６：１２１−１３６（１９９４）ならびにＨｅｉｎおよびＫｏｂｉｌｋａ、Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．３４：３５７−３６６（１９９５））。α−２Ａサブタイプ、ａ−２Ｂサブタイプおよびａ−２Ｃサブタイプは、いくつかの血管床において動脈の収縮および／または細静脈の収縮を調節しているとみられ、α−２Ａサブタイプおよびα−２Ｃサブタイプは、交感神経終末からのノルエピネフリンの放出のフィードバック阻害を仲介している。
【０００４】
選択的α−２作動薬活性を有する多くの化合物が知られており、これらの化合物は、ブリモニジン（開放隅角緑内障または高眼圧症の患者の眼圧を下げるために使用されてきた）、グアンファシン（高血圧を抑制するために使用されてきた）、デクスメデトミジン（鎮静薬、鎮痛薬、交感神経遮断薬および抗不安薬として使用されてきた）およびメチルドーパ（中枢作用性アドレナリン作動性降圧薬として使用されてきた）を含む。
【０００５】
鼻閉などの鼻の状態は、多くの患者を不快にさせ、苦痛をもたらす。したがって、鼻閉を含むがこれに限定しない鼻の状態の治療に有用となるような、新規な組成物および方法が求められている。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Ｂｙｌｕｎｄら、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｒｅｖ．４６：１２１−１３６（１９９４）
【非特許文献２】ＨｅｉｎおよびＫｏｂｉｌｋａ、Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．３４：３５７−３６６（１９９５）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
（発明の要旨）
本発明は、低濃度の高選択的α−２アドレナリン受容体作動薬を、これを必要としている患者に投与することによって、鼻の状態を治療する組成物および方法を提供する。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
提供される組成物および方法は、α−２アドレナリン受容体に対して、α−１アドレナリン受容体と比較して１００倍以上の結合親和性を有する低濃度の高選択的α−２アドレナリン受容体作動薬を利用する。選択的α−２アドレナリン受容体作動薬の濃度は、好ましくは、α−１アドレナリン受容体が有害な虚血性血管収縮という結果を引き起こすのに十分なほど活性化される濃度未満である。好ましくは、選択的α−２アドレナリン受容体作動薬の濃度は、組成物の約０．０５重量／体積％未満である。
【０００９】
本発明の好ましい実施形態において、選択的α−２アドレナリン受容体作動薬は、アプラクロニジン、ミバゼロール、クロニジン、ブリモニジン、αメチルドーパ、グアンファシン、デクスメデトミジン、（＋）−（Ｓ）−４−［１−（２，３−ジメチル−フェニル）−エチル］−１，３−ジヒドロ−イミダゾール−２−チオン、１−［（イミダゾリジン−２−イル）イミノ］インダゾールおよびこれらの化合物の混合物からなる群から選択される。
【００１０】
好ましい実施形態において、選択的α−２アドレナリン受容体作動薬を含む組成物のｐＨは約４．０と約８．５の間である。粘膜への浸透を最小限にして、局所的な粘膜への適用をより効果的にすることが望ましい場合（たとえば、血管運動性鼻炎または鼻閉のような状態において）には、組成物のｐＨを約４．０と約６．５の間に維持することが概して好ましい。一方、粘膜への浸透をより深くすることが望ましい場合（たとえば、アレルギー性鼻炎または睡眠時無呼吸のような状態において）には、組成物の好ましいｐＨは、約６．５と約８．０の間である。
【００１１】
本発明の１つの実施形態において、本発明の組成物は経鼻送達によって投与されうる。本発明の別の実施形態において、本発明の組成物は局所経眼送達によって投与されうる。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
【図１】α−１アドレナリン受容体の活性化による効果の図表示である。
【図２】α−２アドレナリン受容体を優先的に活性化することによる効果の図表示である。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
定義
本発明において、下記の用語は次のように定義される。
【００１４】
「低濃度」という用語は、組成物の、約０．０００１％から約０．０５％の間、より好ましくは約０．００１％から約０．０２５％、さらにより好ましくは約０．０１％から約０．０２５％、さらにより好ましくは約０．０１％から約０．０２％（重量／体積）の濃度を表す。
【００１５】
「ブリモニジン」という用語は、ブリモニジン塩および他の誘導体を包含するがこれらに限定されず、ブリモニジン酒石酸塩、５−ブロモ−６−（２−イミダゾリン−２−イルアミノ）キノキサリンＤ−酒石酸塩、Ａｌｐｈａｇａｎ（商標）およびＵＫ１４３０４を特に含むがこれらに限定されない。
【００１６】
「治療すること」および「治療」という用語は、かかる用語が適用される疾患、障害もしくは状態の進行またはかかる疾患、障害または状態の１つ以上の症状を、逆行させる、緩和する、抑制するまたは緩慢にすることを表す。
【００１７】
「鼻の状態」という用語は、鼻を冒すおよび／または鼻に関わるあらゆる疾患、障害または状態を表す。この用語は、鼻閉のような状態、鼻甲介の腫大を伴う疾患および／または状態、血管運動性鼻炎およびアレルギー性鼻炎を含むがこれらに限定されないすべてのタイプの鼻炎、睡眠時無呼吸、急性副鼻腔炎または慢性副鼻腔炎、鼻茸、ならびに鼻汁を伴うあらゆる疾患および／または状態を含むが、これらに限定されない。
【００１８】
「鼻甲介のかなりの肥大」という用語は、鼻甲介の著しい肥大、たとえば、患者のベースラインレベルと比較して約５０％を超え、これにより、患者の呼吸に悪影響を及ぼす肥大を表す。
【００１９】
「防止すること」および「防止」という用語は、かかる用語が適用される疾患、障害もしくは状態になる可能性を低減するための、またはかかる疾患、障害もしくは状態の１つ以上の症状になる可能性を低減するための予防的使用を表す。１００％の見込みで防止を達成することは必要でなく、かかる疾患、障害または状態に罹患するリスクの低減に少なくとも部分的な効果が達成されれば十分である。
【００２０】
本発明の実施形態
驚くべきことに、意外にも以下のことが発見された。選択的アルファ−２（α−２）アドレナリン受容体作動薬（これは、本出願全体を通して互換的に「α−２作動薬」と呼ばれる。）は、十分に低濃度でｐＨが約４．０と約８．５の間にて、α−２アドレナリン受容体にきわめて高選択性であり、これを必要としている患者の鼻の状態を治療するために使用されうる。
【００２１】
本発明の組成物および方法で治療されうる鼻の状態の１つの例は、鼻閉である。鼻閉は、血管拡張が引き起こすまたは一因となる鼻甲介粘膜の腫脹である。いかなる特定の理論にも縛られることを望むものではないが、血管拡張はα−１アドレナリン受容体の活性と主に結びついていると考えられる。したがって、α−２作動薬の結合親和性がα−１アドレナリン受容体と比較してα−２アドレナリン受容体に対して十分高いものでない場合、不十分に高選択的なα−２作動薬は、血管拡張を伴う望ましくないα−１受容体の刺激を引き起こす。
【００２２】
したがって、本発明は、α−１作動薬活性が最小限である、高選択的α−２作動薬を使用する組成物および方法を対象としている。本発明の組成物は、優先的にα−２アドレナリン受容体を刺激し、これにより、α−１アドレナリン受容体は、血管拡張を引き起こすほど十分に刺激されない。
【００２３】
したがって、１つの実施形態において、本発明は、鼻の状態の治療方法であって、それを必要としている患者に、α−２アドレナリン受容体に対してα−１アドレナリン受容体と比較して１００倍以上の結合親和性を有する選択的α−２アドレナリン受容体作動薬または医薬として許容されるその塩を投与するステップを含み、前記選択的α−２アドレナリン受容体作動薬が約０．０５重量／体積％未満の濃度で存在する、方法を提供する。
【００２４】
１つの実施形態において、本発明は、鼻甲介の腫大を伴う状態を治療するために配合された組成物を提供する。これらの目的のために特に有用な組成物は、好ましくはブリモニジンを０．０１％から約０．０４％、より好ましくは０．０２％から約０．０３５％の濃度で含む。好ましい実施形態において、鼻甲介の腫大を伴う状態は、鼻閉、アレルギー性鼻炎、喘息、睡眠障害および睡眠時無呼吸からなる群から選択される。鼻甲介の腫大を伴う状態のために配合された組成物の好ましいｐＨは、約６．５と約８．５の間である。
【００２５】
本発明において好適な選択的α−２アドレナリン受容体作動薬
本発明において使用されうる選択的α−２作動薬は、α−２アドレナリン受容体にきわめて高い選択性を有し、この高選択性の定義は、α−２受容体対α−１受容体へのこれらの作動薬の結合親和性（Ｋｉ）が１００：１より大きく、より好ましくは３００：１であり、より好ましくは５００：１であり、さらにより好ましくは７００：１であり、さらにより好ましくは１０００：１以上であり、最も好ましくは１５００：１以上であることである。
【００２６】
いかなる特定の理論にも機序にも縛られることを望むものではないが、本発明において特に好ましいアドレナリン受容体作動薬は、α−２Ａ受容体ではなくα−２Ｂ受容体および／またはα−２Ｃ受容体に高選択的であると考えられる。
【００２７】
１つの実施形態において、選択的α−２アドレナリン受容体作動薬は、α−２アドレナリン受容体に対して、α−１アドレナリン受容体と比較して約１００倍以上、好ましくは約５００倍以上、より好ましくは約７００倍以上、さらにより好ましくは約１０００倍以上、最も好ましくは約１５００倍以上の結合親和性を有する化合物である。
【００２８】
選択的α−２アドレナリン受容体作動薬は、約０．０００１％から約０．０５％の間、より好ましくは約０．００１％から約０．０２５％、さらにより好ましくは約０．０１％から約０．０２５％、さらにより好ましくは約０．０１％から約０．０２％（重量／体積）の濃度で存在することができる。
【００２９】
選択的α−２アドレナリン受容体作動薬の濃度は、作動薬の血管収縮が濃度プラトーに比べて下回っていることが好ましい。標準的には、最適濃度は、特定のα−２作動薬での測定可能な血管収縮の最小閾値の１０％から９０％上またはプラトー最高濃度の閾値の下であり、好ましくはこれらの基準点の約２５％から約７５％の範囲内である。「プラトー最高濃度」という用語は、これを超えるとさらなる血管収縮効果がないまたは最小である濃度を意味する。選択的α−２アドレナリン受容体作動薬を選択する際に、他に考慮すべきことは、血液脳透過性ならびに考えられるあらゆる副作用および他の全身性反応である。
【００３０】
１つの実施形態において、選択的α−２アドレナリン受容体は、アプラクロニジン、ミバゼロール、クロニジン、ブリモニジン、αメチルドーパ、グアンファシン、デクスメデトミジン、（＋）−（Ｓ）−４−［１−（２，３−ジメチル−フェニル）−エチル］−１，３−ジヒドロ−イミダゾール−２−チオン、１−［（イミダゾリジン−２−イル）イミノ］インダゾールおよびこれらの化合物の混合物からなる群から選択される。高選択的α−２作動薬として機能するこれらの化合物の類似体も、本発明の組成物および方法において使用されうる。
【００３１】
より好ましい実施形態において、選択的α−２アドレナリン受容体は塩の形態のブリモニジンである。好ましい実施形態において、塩は酒石酸塩である。
【００３２】
本発明の組成物および方法
１つの実施形態において、本発明は、α−２アドレナリン受容体に対して、α−１アドレナリン受容体と比較して１００倍以上の結合親和性を有する選択的α−２アドレナリン受容体作動薬または医薬として許容されるその塩を、鼻閉を治療するために含む組成物を提供する。
【００３３】
好ましい実施形態において、前記選択的α−２アドレナリン受容体作動薬は、約０．０５重量／体積％未満、より好ましくは約０．００１重量／体積％から約０．０５重量／体積％の間の濃度で存在する。
【００３４】
１つの実施形態において、選択的α−２アドレナリン受容体作動薬は、ロフェキシジン、アプラクロニジン、ミバゼロール、クロニジン、ブリモニジン、αメチルドーパ、グアンファシン、デクスメデトミジン、（＋）−（Ｓ）−４−［１−（２，３−ジメチル−フェニル）−エチル］−１，３−ジヒドロ−イミダゾール−２−チオン、１−［（イミダゾリジン−２−イル）イミノ］インダゾールおよびこれらの化合物の混合物からなる群から選択される。
【００３５】
好ましい実施形態において、組成物はブリモニジンを約０．００１重量／体積％と約０．０２５重量／体積％の間の濃度で含む。
【００３６】
好ましい実施形態において、選択的α−２アドレナリン受容体作動薬を含む組成物のｐＨは、約４．０と約８．５の間である。
【００３７】
粘膜への浸透を最小限にして、局所的な粘膜への適用をより効果的にすることが望ましい場合（たとえば、かなりの鼻汁を伴うが鼻甲介腫脹または鼻道の物理的な閉塞が比較的最小限である、血管運動性鼻炎または鼻閉のような状態において）には、組成物のｐＨを約４．０と約６．５の間に維持することが概して好ましい。
【００３８】
選択的α−２作動薬の親油性（ＬｏｇＤ値で特徴づけられる）と選択的α−２作動薬を含有する医薬組成物のｐＨとの間には直接的な関係がある。すなわちｐＨが４．０から８．５の範囲にわたって増加するにつれ、選択的α−２作動薬の親油性は指数関数的に増加する。この相関関係はほとんどすべての選択的α−２作動薬に当てはまり、特に、ブリモニジンおよびデクスメデトミジンに当てはまる。
【００３９】
ＬｏｇＤとは所与のｐＨでの親油性値を表す。この測定値は、局所用組成物の局所的な親油性および得られる透過性のレベルを決定するのに特に有用である。親油性が高いほど、選択的α−２作動薬の親油性の粘膜の上皮細胞膜への浸透が大きい。この理由は、よりアルカリ性の強いｐＨでは、化合物のうちのより多くの部分が非イオン化形態で存在するからである。ｐＨが比較的低い場合、たとえば約４．０と約６．５の間である場合、選択的α−２作動薬の親油性は比較的低く、イオン化度は高い。その結果、選択的α−２作動薬が粘膜上に留まる割合がより高く、ｐＨがより高い場合の結果と比較して、薬物の効力が高まる。したがって、４．０から約６．５、より好ましくは４．０から５．８のｐＨ範囲が、漿液の鼻汁を伴うがかなりの鼻甲介腫脹は伴わない鼻の状態、たとえば血管運動性鼻炎を治療するための製剤に好ましい。
【００４０】
一方、粘膜への浸透をより深くすることが望ましい場合（たとえば、アレルギー性鼻炎または睡眠時無呼吸のような状態において、および概して鼻甲介のかなりの肥大および／または鼻道の物理的な閉塞を伴うあらゆる鼻の状態において）には、組成物の好ましいｐＨは約６．５と約８．５の間である。この高めのｐＨでは、より大きい割合のα−２作動薬が非イオン化され、より親油性になり、その結果、親油性の粘膜の上皮細胞膜からのα−２作動薬の透過がより多くなる。したがって、６．５から８．５、より好ましくは、７．５から８．５のｐＨ範囲が、アレルギー性鼻炎、睡眠時無呼吸および他の障害、たとえば静脈洞拡張による鼻甲介のかなりの肥大および／または鼻道の物理的な閉塞を伴う障害を治療するための製剤に好ましい。
【００４１】
鼻の状態によっては、約５．６と６．２の間のｐＨを伴う適度の親油性を得ることが好ましい場合がある。
【００４２】
デクスメデトミジンは、異なるｐＨで次のＬｏｇＤ値を有する。
ｐＨ４．０から５．６：ＬｏｇＤは０．７６から１．７６である。
ｐＨ５．６から６．２：ＬｏｇＤは１．７６から２．２８である。
ｐＨ６．２から８．０：ＬｏｇＤは２．２８から３．００である。
【００４３】
ＬｏｇＤ値が低いほど、親油性が低く、表面への停留が多く粘膜への効力が高い。逆に、ＬｏｇＤ値が高いほど、親油性が高く、粘膜への浸透および粘膜下への透過が高まる。
【００４４】
ブリモニジンは、異なるｐＨで次のＬｏｇＤ値を有する。
ｐＨ４．０から６．２：ＬｏｇＤは−１．０２から−０．４４である。
ｐＨ７．０から８．０：ＬｏｇＤは０．５５から０．７９である。
【００４５】
選択的α−２作動薬がブリモニジンである場合、ｐＨが６．２と６．８の間で適度な親油性が得られる。ｐＨ６．２未満が粘膜表面への停留をより多くするために好ましく、ｐＨ６．８超が粘膜への浸透および粘膜下への透過をより高めるために好ましい。
【００４６】
１つの実施形態において、本発明は、ブリモニジンから実質的になる、鼻の状態を治療するための水性組成物であって、前記ブリモニジンの濃度が約０．０１重量／体積％から約０．０２重量／体積％の間であり、前記組成物のｐＨが約６．２と約６．８の間である水性組成物を提供する。
【００４７】
１つの実施形態において、本発明は、ブリモニジンおよび約０．１から約０．５重量／体積％の間の塩化カリウムを含む、鼻閉を治療するための水性組成物であって、前記ブリモニジンの濃度が約０．０１重量／体積％から約０．０２５重量／体積％の間であり、前記組成物のｐＨが約６．２と約６．８の間である水性組成物を提供する。
【００４８】
本発明の組成物は、好ましくは哺乳動物用に配合され、より好ましくはヒト用に配合される。
【００４９】
別の好ましい実施形態において、本発明の組成物はカリウム（すなわちＫ＋）をさらに含む。「カリウム」という用語はカリウム塩を含むがこれに限定されない。好ましい実施形態において、カリウムは塩化カリウムの形態であり、この濃度は約０．２重量／体積％から約０．９重量／体積％の間である。
【００５０】
別の好ましい実施形態において、本発明の組成物は、カルシウム（すなわちＣａ２＋）をさらに含む。「カルシウム」という用語はカルシウム塩を含むがこれに限定されない。好ましくは、カルシウムは塩化カルシウムである。
【００５１】
より好ましい実施形態において、本発明の組成物は、電解質ＫＣＬを０．１重量／体積％から０．８重量／体積％の濃度範囲で含有し、より長時間作用するために好ましくは０．２５重量／体積％で含有する。
【００５２】
別の好ましい実施形態において、本発明の組成物は、過酸化物類の防腐剤などの陰イオン性成分を好ましくは含有する溶解性安定化剤も含む。溶解性安定化剤によって、親油性の膜、たとえば血管内皮表面に存在するものへの浸透をより高めることが可能になる。好ましい実施形態において、溶解性安定化剤は、安定化オキシクロロ複合体、亜塩素酸塩および過ホウ酸ナトリウムを含む。
【００５３】
さらに別の好ましい実施形態において、本発明の組成物は亜酸化窒素阻害剤を含む。好ましい実施形態において、亜酸化窒素阻害剤は、Ｌ−ＮＡＭＥ（Ｌ−ＮＧ−ニトロアルギニンメチルエステル）、Ｌ−ＮＩＬ（Ｎ６−（１−イミノエチル）−Ｌ−リシンジヒドロクロリド）、Ｌ−ＮＩＯ（Ｎ５−（１−イミノエチル）−Ｌ−オルニチンジヒドロクロリド）およびＬ−カナビンまたはこれらの組合せからなる群から選択される。好ましくは、亜酸化窒素阻害剤の濃度は、約０．００５重量／体積％と約０．５重量／体積％の間である。
【００５４】
本発明の組成物は、防腐剤、送達ビヒクル、等張化剤、緩衝液、ｐＨ調整剤、酸化防止剤および水を含むがこれらに限定されない追加の成分を含むこともできる。
【００５５】
防腐剤は、塩化ベンザルコニウム、クロロブタノール、チメロサール、酢酸フェニル水銀または硝酸フェニル水銀を含むがこれらに限定されない。局所用組成物において有用なビヒクルは、ポリビニルアルコール、ポビドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポロクサマー、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースおよび精製水を含むがこれらに限定されない。主要なビヒクルとして生理的食塩水を使用することも可能である。
【００５６】
望ましい場合、等張化剤も本発明の局所用組成物中に含まれうる。かかる等張化剤は、塩化ナトリウム、塩化カリウムなどの塩、マンニトールもしくはグリセリンまたは医薬として許容されるもしくは眼科用として許容される別の等張化剤とすることができるがこれらに限定されない。
【００５７】
種々の緩衝液およびｐＨを調整する手段が、本発明の局所用組成物を調製するために使用されうる。かかる緩衝液は、酢酸緩衝液、クエン酸緩衝液、リン酸緩衝液およびホウ酸緩衝液を含むがこれらに限定されない。当然ながら、酸または塩基が必要に応じて組成物のｐＨを調整するために使用されうる。局所用組成物の調製において有用な局所的に許容される酸化防止剤は、メタ重亜硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、アセチルシステイン、ブチル化ヒドロキシアニソールおよびブチル化ヒドロキシトルエンを含むがやはりこれらに限定されない。
【００５８】
本発明の組成物は、経鼻送達によって投与されうるまたは眼科用溶液として眼内に送達されうる。
【００５９】
１つの実施形態において、提供される組成物はエアロゾル化された組成物である。本発明のエアロゾル化された組成物を調製することは、当該技術分野の技術の範囲内である。本発明のエアロゾル化された組成物は、吸入器、ジェットネブライザーまたは約１μｍと１０μｍの間の径のエアロゾル粒子を生成することができる超音波ネブライザーによって一般的に送達される。
【００６０】
本発明の局所用組成物を作製するには、当該技術分野において公知の方法を使用して、選択的α−２作動薬のより高濃度の溶液を単に希釈すればよい。希釈を実施する厳密な方法は重要でない。局所用溶液に好適な本願の上記の防腐剤を含む、広く使用されている任意の希釈剤が使用されうる。
【００６１】
本発明の組成物の適切な投与量は濃度依存的である。特定の患者に具体的な用量を決定するには、当業者は、特定の高選択的α−２アドレナリン受容体作動薬の動態および吸収特性を考慮に入れなければならないということになる。
【００６２】
本発明は、添付の図面を参照することによってより詳細に説明される。
【００６３】
図１は、α−１アドレナリン受容体の活性化による効果の図表示である。図１が示すとおり、α−１アドレナリン受容体作動薬を投与すると、近位細動脈（左側）が収縮し、その結果、毛細血管を流れる血流を減少させ、細動脈の下流の組織に虚血を引き起こす。
【００６４】
図２は、α−２アドレナリン受容体を優先的に活性化することによる効果の図表示である。図２が示すとおり、α−２アドレナリン受容体作動薬を投与すると、前毛細血管／終末細動脈（左側）が収縮し、細静脈（右側）が収縮する。α−１アドレナリン受容体を刺激するのと比較して虚血は少ない。なぜなら、細動脈が開き、細動脈と細静脈とを連結する貫流血管を介して、酸素の一部が組織を取り囲むために利用できるからである。前細静脈が収縮すると、虚血効果を減少させることができ、鼻閉の一因となりうる血管拡張を減少させることができる。
【００６５】
次の実施例は、単に例示の目的で提供され、決して本発明を限定することを意図するものではない。
【実施例】
【００６６】
［実施例１］
同側の眼／鼻への効力試験
１１個体に、各鼻孔の開存性を、交互に１つずつ塞ぐことによって評価するよう求めた。次いで、０．０２５％ブリモニジンを、無作為に選択された片眼に局所的に投与した。１０分後、各鼻孔を交互に塞いで対側の鼻孔の開存性を評価し、ブリモニジンを眼に適用する前のその開存性と比較した。患者１１名中９名が同側の（すなわち眼と同じ側の）鼻孔の開存性に顕著な増加を認めたが、対側の（眼と反対側の）鼻孔には認めなかった。鼻腔開存性とは、鼻孔が開いている（すなわち詰まっていない）程度の基本的評価を表す。
【００６７】
したがって、この実施例は、抗鼻閉薬の経眼送達を使用すると、薬物が鼻涙管を鼻甲介中へと貫流するため、鼻甲介中にかなりの薬物濃度を得ることができることを示している。
【００６８】
［実施例２］
眼の白度の増加および鼻閉解消の向上に対するブリモニジンの効果
被験者８名に０．０２５％ブリモニジンを投与した。被験者には薬物を片眼に投与し、次いで、両眼の間で結膜充血の差異を認めるかどうかを鏡を見て自己評価するよう求めた。薬物を午前９：１５頃に投与した。評価を投与５分後および投与４時間後に実施した。４時間後の評価の後で、薬物を再度投与した。
【００６９】
実験の結果は次のとおりである。最初の５分後の評価では、被験者８名中８名が、ブリモニジンが投与された眼において、充血が減少し、白度が増加したと報告した。４時間後の評価では、被験者８名中８名が、ブリモニジンが投与された眼において、充血が減少し、白度が増加したと報告した。さらに、４時間後の評価では、被験者８名中６名が、薬物が投与された眼と同側の鼻孔における鼻閉が減少したと報告した。
【００７０】
この実施例が示すとおり、数名の被験者において、ブリモニジンを眼内に投与すると、薬物が投与された眼と同側の鼻孔における鼻閉が減少するという結果になった。
【００７１】
［実施例３］
眼の白度の増加および鼻閉解消の向上に対するブリモニジンの効果
従来鼻呼吸に問題がないと申告した被験者５名が実験に参加し、うち被験者３名から記録の返却があった。
【００７２】
１滴の０．０２５％ブリモニジンを各患者の右眼に適用した。患者全員において、右眼がより白くなった。次いで、１０分後に呼吸機能を各鼻孔別々に測定した。次いで、１用量の０．００４５％ブリモニジン鼻内噴霧を左鼻孔中に適用し、１０分後に呼吸の容易さを各鼻孔別々に再度測定した。
【００７３】
０．０２５％ブリモニジンの右眼への投与の後、３名の患者全員が右鼻孔における鼻閉の減少を報告した。０．００４５％ブリモニジン鼻内噴霧を左鼻孔中に投与した後、３名の患者全員が両方の鼻孔における鼻閉の減少を報告した。この実施例が示すとおり、ブリモニジンを眼内に投与すると、薬物が投与された眼と同側の鼻孔における鼻閉が減少するという結果になった。
【図１】
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【図２】
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【国際調査報告】
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