(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）の化合物に関する。2014521623.tif 000075（式中、Ｘ１からＸ５、Ｚ１からＺ３、Ｙ０、ＲＹ１、ＲＹ２及びＲは、明細書における記載及び請求項で挙げられた意味を有する）。前記化合物は、免疫学的、炎症性、自己免疫、アレルギー性の障害及び免疫学的に媒介される疾患の治療又は予防のためのＪＡＫ阻害剤として有用である。本発明は、前記化合物を含む医薬組成物、そのような化合物の調製並びに医薬としての使用にも関する。
2014521623.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2014521623.tif 000069
〔式中、
Ｒは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＣＨ３、ＣＦ３又はＣ（Ｏ）ＮＨ２であり；
環Ａは５員芳香族複素環であり、ここでＺ１、Ｚ２及びＺ３は、Ｃ（Ｒ１）、Ｎ及びＮ（Ｒ１）からなる群から独立に選択され、但し、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３の少なくとも１つはＮ又はＮ（Ｒ１）であり；
各Ｒ１は、独立にＨ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、ＯＲ２、Ｃ（Ｏ）Ｒ２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２Ｒ２ａ）、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２Ｒ２ａ）、Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２Ｒ２ａ）、Ｓ（Ｏ）２Ｒ２、Ｓ（Ｏ）Ｒ２、Ｎ（Ｒ２）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２ａＲ２ｂ）、Ｎ（Ｒ２）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２ａＲ２ｂ）、ＳＲ２、Ｎ（Ｒ２Ｒ２ａ）、ＮＯ２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ２、Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）Ｒ２ａ、Ｎ（Ｒ２）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２ａ、Ｎ（Ｒ２）Ｓ（Ｏ）Ｒ２ａ、Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２ａＲ２ｂ）、Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２ａ、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２Ｒ２ａ）、Ｔ１、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、又はＣ２−６アルキニルであり、ここで、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル及びＣ２−６アルキニルは、同じであるか又は異なる１つ若しくは２つ以上のＲ３で置換されていてもよく；
Ｒ２、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂは、Ｈ、Ｔ１、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル及びＣ２−６アルキニルからなる群から独立に選択され、ここで、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル及びＣ２−６アルキニルは、同じであるか又は異なる１つ若しくは２つ以上のＲ３で置換されていてもよく；
Ｒ３は、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、ＯＲ４、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４Ｒ４ａ）、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ４Ｒ４ａ）、Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４Ｒ４ａ）、Ｓ（Ｏ）２Ｒ４、Ｓ（Ｏ）Ｒ４、Ｎ（Ｒ４）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ４ａＲ４ｂ）、Ｎ（Ｒ４）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ａＲ４ｂ）、ＳＲ４、Ｎ（Ｒ４Ｒ４ａ）、ＮＯ２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ４、Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｒ４ａ、Ｎ（Ｒ４）Ｓ（Ｏ）２Ｒ４ａ、Ｎ（Ｒ４）Ｓ（Ｏ）Ｒ４ａ、Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ａＲ４ｂ）、Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４ａ、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４Ｒ４ａ）、又はＴ１であり；
Ｒ４、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂは、Ｈ、Ｔ１、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル及びＣ２−６アルキニルからなる群から独立に選択され、ここで、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル及びＣ２−６アルキニルは、同じであるか又は異なる１つ若しくは２つ以上のＲ５で置換されていてもよく；
Ｒ５は、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ５ａ、ＯＲ５ａ、Ｃ（Ｏ）Ｒ５ａ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５ａＲ５ｂ）、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ５ａＲ５ｂ）、Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５ａＲ５ｂ）、Ｓ（Ｏ）２Ｒ５ａ、Ｓ（Ｏ）Ｒ５ａ、Ｎ（Ｒ５ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ５ｂＲ５ｃ）、Ｎ（Ｒ５ａ）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５ｂＲ５ｃ）、ＳＲ５ａ、Ｎ（Ｒ５ａＲ５ｂ）、ＮＯ２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ５ａ、Ｎ（Ｒ５ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ５ａ、Ｎ（Ｒ５ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ５ｂ、Ｎ（Ｒ５ａ）Ｓ（Ｏ）Ｒ５ｂ、Ｎ（Ｒ５ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５ｂＲ５ｃ）、Ｎ（Ｒ５ａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ５ｂ、又はＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５ａＲ５ｂ）であり；
Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｃは、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル及びＣ２−６アルキニルからなる群から独立に選択され、ここで、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル及びＣ２−６アルキニルは、同じであるか又は異なる１つ又は２つ以上のハロゲンで置換されていてもよく；
Ｔ１は、Ｃ３−７シクロアルキル、飽和した４〜７員のヘテロシクリル、又は７〜１１員のヘテロビシクリルであり、ここで、Ｔ１は、同じであるか又は異なる１つ若しくは２つ以上のＲ１０で置換されていてもよく；
Ｙ０は（ＣＲＹ３ＲＹ４）ｎであり；
ｎは０又は１であり；
ＲＹ１、ＲＹ２、ＲＹ３、ＲＹ４の１つはＲＹ０であり、その他は、Ｈ、ＣＨ３及びＣＦ３からなる群から選択され；
ＲＹ０は、非置換のＣ１−４アルキル、ＣＨ２ＣＨ２ＯＲＹ５、ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＴＹ１、ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＲＹ５、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＲＹ５、ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＲＹ５ＲＹ５ａ）、ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＲＹ５）Ｃ（Ｏ）ＲＹ５ａ、ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＹ５ＲＹ５ａ）、ＣＨ２ＯＲＹ５、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＴＹ１、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＲＹ５、ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＲＹ５、ＣＨ２Ｎ（ＲＹ５ＲＹ５ａ）、ＣＨ２Ｎ（ＲＹ５）Ｃ（Ｏ）ＲＹ５ａ、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＹ５ＲＹ５ａ）、Ｃ（Ｏ）ＴＹ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲＹ５、又はＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＹ５ＲＹ５ａ）であり；
ＲＹ５、ＲＹ５ａは、Ｈ、ＴＹ１及びＣ１−４アルキルからなる群から独立に選択され、ここで、Ｃ１−４アルキルは、同じであるか又は異なる１つ若しくは２つ以上のＲＹ６で置換されていてもよく；
ＲＹ６は、ハロゲン、ＯＲＹ７、Ｃ（Ｏ）ＴＹ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲＹ７、ＯＣ（Ｏ）ＲＹ７、Ｎ（ＲＹ７ＲＹ７ａ）、又はＮ（ＲＹ７）Ｃ（Ｏ）ＲＹ７ａであり；
ＲＹ７、ＲＹ７ａは、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、又はＴＹ１からなる群から独立に選択され、ここで、Ｃ１−４アルキルは、同じであるか又は異なる１つ若しくは２つ以上のハロゲンで置換されていてもよく；
ＴＹ１は、非置換のＣ３−７シクロアルキル、非置換の飽和した４〜７員のヘテロシクリル、又は飽和した７〜１１員のヘテロビシクリルであり；
Ｘ１は、Ｃ（Ｒ６ａ）又はＮであり；Ｘ２はＣ（Ｒ６ｂ）又はＮであり；Ｘ３は、ＣＨ、ＣＦ、ＣＯＨ又はＮであり；Ｘ４はＣ（Ｒ６ｃ）又はＮであり；Ｘ５はＣ（Ｒ６ｄ）又はＮであり、但し、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ４、Ｘ５のうち、Ｎであるのは最大で２つであり；
Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃ、Ｒ６ｄは、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、ＯＲ７、Ｃ（Ｏ）Ｒ７、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７Ｒ７ａ）、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ７Ｒ７ａ）、Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７Ｒ７ａ）、Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、Ｓ（Ｏ）Ｒ７、Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ７ａＲ７ｂ）、Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７ａＲ７ｂ）、ＳＲ７、Ｎ（Ｒ７Ｒ７ａ）、ＮＯ２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ７ａ、Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）２Ｒ７ａ、Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）Ｒ７ａ、Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７ａＲ７ｂ）、Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）ＯＲ７ａ、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７Ｒ７ａ）、Ｔ２、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル及びＣ２−６アルキニルからなる群から独立に選択され、ここで、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル及びＣ２−６アルキニルは、同じであるか又は異なる１つ若しくは２つ以上のＲ１１で置換されていてもよく；
Ｒ６ａ／Ｒ６ｂの対は結合して環Ｔ３を形成してもよく；
Ｒ７、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂは、Ｈ、ＣＮ、Ｔ２、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル及びＣ２−６アルキニルからなる群から独立に選択され、ここで、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル及びＣ２−６アルキニルは、同じであるか又は異なる１つ又は２つ以上のＲ８で置換されていてもよく；
Ｒ８は、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、ＯＲ９、Ｃ（Ｏ）Ｒ９、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９Ｒ９ａ）、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ９Ｒ９ａ）、Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９Ｒ９ａ）、Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、Ｓ（Ｏ）Ｒ９、Ｎ（Ｒ９）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ９ａＲ９ｂ）、Ｎ（Ｒ９）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９ａＲ９ｂ）、ＳＲ９、Ｎ（Ｒ９Ｒ９ａ）、ＮＯ２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ９、Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｒ９ａ、Ｎ（Ｒ９）Ｓ（Ｏ）２Ｒ９ａ、Ｎ（Ｒ９）Ｓ（Ｏ）Ｒ９ａ、Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９ａＲ９ｂ）、Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）ＯＲ９ａ、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９Ｒ９ａ）、又はＴ２であり；
Ｒ９、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂは、Ｈ、Ｔ２、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル及びＣ２−６アルキニルからなる群から独立に選択され、ここで、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル及びＣ２−６アルキニルは、同じであるか又は異なる１つ若しくは２つ以上のＲ１２で置換されていてもよく；
Ｒ１０は、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、ＯＲ１３、オキソ（＝Ｏ）（環が少なくとも部分的に飽和している場合）、Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３Ｒ１３ａ）、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１３Ｒ１３ａ）、Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３Ｒ１３ａ）、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、Ｓ（Ｏ）Ｒ１３、Ｎ（Ｒ１３）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１３ａＲ１３ｂ）、Ｎ（Ｒ１３）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３ａＲ１３ｂ）、ＳＲ１３、Ｎ（Ｒ１３Ｒ１３ａ）、ＮＯ２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１３、Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（Ｏ）Ｒ１３ａ、Ｎ（Ｒ１３）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３ａ、Ｎ（Ｒ１３）Ｓ（Ｏ）Ｒ１３ａ、Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３ａＲ１３ｂ）、Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３ａ、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３Ｒ１３ａ）、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、又はＣ２−６アルキニルであり、ここで、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル及びＣ２−６アルキニルは、同じであるか又は異なる１つ若しくは２つ以上のＲ１４で置換されていてもよく；
Ｒ１３、Ｒ１３ａ、Ｒ１３ｂは、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル及びＣ２−６アルキニルからなる群から独立に選択され、ここで、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル及びＣ２−６アルキニルは、同じであるか又は異なる１つ又は２つ以上のＲ１４で置換されていてもよく；
Ｒ１１、Ｒ１２は、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、ＯＲ１５、Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５Ｒ１５ａ）、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１５Ｒ１５ａ）、Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５Ｒ１５ａ）、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１５、Ｓ（Ｏ）Ｒ１５、Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１５ａＲ１５ｂ）、Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５ａＲ１５ｂ）、ＳＲ１５、Ｎ（Ｒ１５Ｒ１５ａ）、ＮＯ２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１５、Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｒ１５ａ、Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１５ａ、Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）Ｒ１５ａ、Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５ａＲ１５ｂ）、Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５ａ、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５Ｒ１５ａ）、又はＴ２からなる群から独立に選択され；
Ｒ１５、Ｒ１５ａ、Ｒ１５ｂは、Ｈ、Ｔ２、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル及びＣ２−６アルキニルからなる群から独立に選択され、ここで、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル及びＣ２−６アルキニルは、同じであるか又は異なる１つ又は２つ以上のハロゲンで置換されていてもよく；
Ｒ１４は、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６、ＯＲ１６、Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６Ｒ１６ａ）、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１６Ｒ１６ａ）、Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６Ｒ１６ａ）、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６、Ｓ（Ｏ）Ｒ１６、Ｎ（Ｒ１６）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１６ａＲ１６ｂ）、Ｎ（Ｒ１６）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６ａＲ１６ｂ）、ＳＲ１６、Ｎ（Ｒ１６Ｒ１６ａ）、ＮＯ２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１６、Ｎ（Ｒ１６）Ｃ（Ｏ）Ｒ１６ａ、Ｎ（Ｒ１６）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６ａ、Ｎ（Ｒ１６）Ｓ（Ｏ）Ｒ１６ａ、Ｎ（Ｒ１６）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６ａＲ１６ｂ）、Ｎ（Ｒ１６）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６ａ、又はＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６Ｒ１６ａ）であり；
Ｒ１６、Ｒ１６ａ、Ｒ１６ｂは、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル及びＣ２−６アルキニルからなる群から独立に選択され、ここで、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル及びＣ２−６アルキニルは、同じであるか又は異なる１つ又は２つ以上のハロゲンで置換されていてもよく；
Ｔ２は、フェニル、ナフチル、インデニル、インダニル、Ｃ３−７シクロアルキル、４〜７員のヘテロシクリル、又は７〜１１員のヘテロビシクリルであり、ここで、Ｔ２は、同じであるか又は異なる１つ又は２つ以上のＲ１７で置換されていてもよく；
Ｔ３は、フェニル、Ｃ３−７シクロアルキル、又は４〜７員のヘテロシクリル、又は７〜１１員のヘテロビシクリルであり、ここで、Ｔ３は、同じであるか又は異なる１つ若しくは２つ以上のＲ１８で置換されていてもよく；
Ｒ１７、Ｒ１８は、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１９、ＯＲ１９、オキソ（＝Ｏ）（環が少なくとも部分的に飽和している場合）、Ｃ（Ｏ）Ｒ１９、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１９Ｒ１９ａ）、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１９Ｒ１９ａ）、Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１９Ｒ１９ａ）、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１９、Ｓ（Ｏ）Ｒ１９、Ｎ（Ｒ１９）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１９ａＲ１９ｂ）、Ｎ（Ｒ１９）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１９ａＲ１９ｂ）、ＳＲ１９、Ｎ（Ｒ１９Ｒ１９ａ）、ＮＯ２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１９、Ｎ（Ｒ１９）Ｃ（Ｏ）Ｒ１９ａ、Ｎ（Ｒ１９）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１９ａ、Ｎ（Ｒ１９）Ｓ（Ｏ）Ｒ１９ａ、Ｎ（Ｒ１９）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１９ａＲ１９ｂ）、Ｎ（Ｒ１９）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１９ａ、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１９Ｒ１９ａ）、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル及びＣ２−６アルキニルからなる群から独立に選択され、ここで、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル及びＣ２−６アルキニルは、同じであるか又は異なる１つ若しくは２つ以上のＲ２０で置換されていてもよく；
Ｒ１９、Ｒ１９ａ、Ｒ１９ｂは、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル及びＣ２−６アルキニルからなる群から独立に選択され、ここで、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル及びＣ２−６アルキニルは、同じであるか又は異なる１つ又は２つ以上のＲ２０で置換されていてもよく；
Ｒ２０は、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ２１、ＯＲ２１、Ｃ（Ｏ）Ｒ２１、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１Ｒ２１ａ）、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２１Ｒ２１ａ）、Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１Ｒ２１ａ）、Ｓ（Ｏ）２Ｒ２１、Ｓ（Ｏ）Ｒ２１、Ｎ（Ｒ２１）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２１ａＲ２１ｂ）、Ｎ（Ｒ２１）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１ａＲ２１ｂ）、ＳＲ２１、Ｎ（Ｒ２１Ｒ２１ａ）、ＮＯ２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ２１、Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（Ｏ）Ｒ２１ａ、Ｎ（Ｒ２１）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２１ａ、Ｎ（Ｒ２１）Ｓ（Ｏ）Ｒ２１ａ、Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１ａＲ２１ｂ）、Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２１ａ、又はＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１Ｒ２１ａ）であり；
Ｒ２１、Ｒ２１ａ、Ｒ２１ｂは、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル及びＣ２−６アルキニルからなる群から独立に選択され、ここで、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル及びＣ２−６アルキニルは、同じであるか又は異なる１つ又は２つ以上のハロゲンで置換されていてもよい〕
の化合物又はそれらの薬学的に許容可能な塩若しくは同位体誘導体（但し、以下の化合物は除外される：
【化２】
2014521623.tif 000070
）。
【請求項２】
ｎが０である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
式（Ｉ）において、式（Ｉａ）（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、又は（Ｉｄ）：
【化３】
2014521623.tif 000071
が与えられるようにＲＹ１、ＲＹ２及びＹ０が定義される、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｚ２がＮ（Ｒ１）であり、Ｒ１がＨ以外のものである、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
式（Ｉ）において、式（Ｉａ）が与えられるようにＲＹ１、ＲＹ２及びＹ０が定義される、請求項３又は４に記載の化合物。
【請求項６】
ＲＹ０が、非置換のＣ２−４アルキル、ＣＨ２ＣＨ２ＯＲＹ５、ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＴＹ１、ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＲＹ５、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＲＹ５、ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＲＹ５ＲＹ５ａ）、ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＲＹ５）Ｃ（Ｏ）ＲＹ５ａ、ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＹ５ＲＹ５ａ）、ＣＨ２ＯＲＹ５、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＴＹ１、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＲＹ５、ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＲＹ５、ＣＨ２Ｎ（ＲＹ５ＲＹ５ａ）、ＣＨ２Ｎ（ＲＹ５）Ｃ（Ｏ）ＲＹ５ａ、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＹ５ＲＹ５ａ）、Ｃ（Ｏ）ＴＹ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲＹ５、又はＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＹ５ＲＹ５ａ）である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
ＲＹ０が、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＯＲＹ５、Ｃ（Ｏ）ＯＲＹ５、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＹ５ＲＹ５ａ）、又はＣ（Ｏ）ＴＹ１である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
ＲＹ０がＣＨ２ＯＲＹ５である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
ＲＹ０がＣＨ２ＯＨである、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
環Ａがピロリル又はピラゾリル環である、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
環Ａが、
【化４】
2014521623.tif 000072
である、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
環Ａが、非置換であるか、あるいは、Ｈと異なり且つ同じであるか若しくは異なる１つ若しくは２つのＲ１で置換されている、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３の１つがＮ（Ｒ１）であり、Ｒ１がＨと異なる、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ１が、非置換のＣ１−４アルキルであるか、又は同じであるか若しくは異なる１つ若しくは２つのＲ３で置換されているＣ１−４アルキルである、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ３が、ハロゲン、ＯＲ４、Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、Ｃ（Ｏ）Ｔ１、又はＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４Ｒ４ａ）である、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ３が、ＯＲ４、Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、又はＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４Ｒ４ａ）である、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ３がＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４Ｒ４ａ）である、請求項１５又は１６に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ１がＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４Ｒ４ａ）である、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ１がＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２又はＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３）である、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒが、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３又はＣＨ３である、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２１】
ＲがＣｌである、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ４、Ｘ５のいずれもＮではない、請求項１〜２１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｘ３がＣＨである、請求項１〜２２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃ、Ｒ６ｄのうち、Ｈ以外のものであるのが最大で３つである、請求項１〜２３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃ、Ｒ６ｄのいずれもがＨ以外のものでない、請求項２４に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃ、Ｒ６ｄのうちの１つがＨ以外のものである、請求項２５に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃ、Ｒ６ｄが、Ｈ、ハロゲン、ＣＦ３、ＯＲ７又はＴ２からなる群から独立に選択される、請求項１〜２６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃ、Ｒ６ｄが、Ｈ、ハロゲン、又はＴ２からなる群から独立に選択される、請求項１〜２７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃ、Ｒ６ｄが、Ｈ及びハロゲンからなる群から独立に選択される、請求項１〜２８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃ、Ｒ６ｄが、Ｈ及びＦからなる群から独立に選択される、請求項２９に記載の化合物。
【請求項３１】
２−（（５−クロロ−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−フェニルエタノール、
２−（（５−フルオロ−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−フェニルエタノール、
（Ｓ）−２−（（５−フルオロ−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−フェニルエタノール、
（Ｓ）−２−（（５−クロロ−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−フェニルエタノール、
（Ｒ）−５−クロロ−Ｎ２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ４−（１−フェニルプロピル）ピリミジン−２，４−ジアミン、
（Ｓ）−２−（（２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−フェニルエタノール、
２−（（５−クロロ−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−フェニルプロパン−１−オール、
２−（（２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−フェニルプロパン−１−オール、
（Ｓ）−２−（（５−クロロ−２−（（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−フェニルエタノール、
（Ｓ）−２−（（５−フルオロ−２−（（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−フェニルエタノール、
（Ｓ）−２−（（５−クロロ−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−フェニルエタノール、
２−（（２−（（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）−２−フェニルエタノール、
（Ｓ）−（４−（（５−クロロ−４−（（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−１Ｈ−ピロール−２−イル）（モルホリノ）メタノン、
２−（（５−クロロ−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）−３−フェニルプロパン−１−オール、
メチル２−（（５−クロロ−２−（（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−フェニルアセテート、
メチル２−（（５−クロロ−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−フェニルアセテート、
２−（（５−クロロ−２−（（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−フェニル酢酸、
２−（（５−クロロ−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−フェニル酢酸、
２−（（５−クロロ−２−（（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）−３−フェニルプロパン−１−オール、
（Ｓ）−２−（（５−クロロ−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）−Ｎ−メチル−２−フェニルアセトアミド、
（Ｓ）−イソプロピル２−（４−（（５−クロロ−４−（（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセテート、
（Ｓ）−エチル２−（４−（（５−クロロ−４−（（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセテート、
（Ｓ）−２−（４−（（５−クロロ−４−（（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド、
（Ｓ）−２−（４−（（５−クロロ−４−（（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）酢酸、
（Ｓ）−２−（（５−クロロ−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−フェニルアセトアミド、
（Ｓ）−２−（（５−クロロ−２−（（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−フェニルアセトアミド、
（Ｓ）−２−（（５−クロロ−２−（（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）−Ｎ−エチル−２−フェニルアセトアミド、
（Ｓ）−２−（（５−クロロ−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）−Ｎ−エチル−２−フェニルアセトアミド、
（Ｓ）−２−（（５−クロロ−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）−Ｎ−（２−メトキシエチル）−２−フェニルアセトアミド、
（Ｓ）−２−（４−（（５−クロロ−４−（（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、
２−（４−（（５−クロロ−４−（（１−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド、
２−（４−（（５−クロロ−４−（（１−（３−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド、
２−（４−（（５−クロロ−４−（（１−（２−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド、
（Ｓ）−２−（（５−クロロ−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−フェニル−１−（ピロリジン−１−イル）エタノン、
（Ｓ）−２−（（５−クロロ−２−（（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−フェニル−１−（ピロリジン−１−イル）エタノン、
２−（（５−クロロ−２−（（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−（２−フルオロフェニル）エタノール、
２−（（５−クロロ−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−（２−フルオロフェニル）エタノール、
１−（４−（（５−クロロ−４−（（１−（３−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−オール、
２−（（５−クロロ−２−（（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−（３−フルオロフェニル）エタノール、
２−（（５−クロロ−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−（３−フルオロフェニル）エタノール、
２−（（５−クロロ−２−（（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−（３−フルオロフェニル）エタノール、
１−（４−（（５−クロロ−４−（（１−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−オール、
２−（（５−クロロ−２−（（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）エタノール、
２−（（５−クロロ−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）エタノール、
２−（（５−クロロ−２−（（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）エタノール、
（Ｓ）−２−（（５−クロロ−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−２−フェニルアセトアミド、
（Ｓ）−２−（（５−クロロ−２−（（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−２−フェニルアセトアミド、
（Ｓ）−２−（（５−クロロ−２−（（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）−Ｎ−（２−メトキシエチル）−２−フェニルアセトアミド、
（Ｓ）−２−（（５−クロロ−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−フェニル−１−（ピペリジン−１−イル）エタノン、
２−（（５−クロロ−２−（（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−（２−フルオロフェニル）エタノール、
（Ｓ）−２−（（５−クロロ−２−（（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−フェニル−１−（ピペリジン−１−イル）エタノン、
２−（３−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）フェニル）−２−（（５−クロロ−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）エタノール、
（Ｓ）−５−クロロ−Ｎ４−（２−メトキシ−１−フェニルエチル）−Ｎ２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン、
（Ｓ）−２−（４−（（５−クロロ−４−（（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセトアミド、
１−（４−（（５−クロロ−４−（（１−（２−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチルプロパン−２−オール、
（Ｓ）−２−（（５−クロロ−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−（２−フルオロフェニル）エタノール、
（Ｓ）−２−（（５−クロロ−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）−Ｎ−シクロペンチル−２−フェニルアセトアミド、
（Ｓ）−２−（（５−クロロ−２−（（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）−Ｎ−シクロペンチル−２−フェニルアセトアミド、
１−（４−（（５−クロロ−４−（（１−（３−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチルプロパン−２−オール、
１−（４−（（５−クロロ−４−（（１−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチルプロパン−２−オール、
３−（４−（（５−クロロ−４−（（１−（２−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−１−オール、
（Ｒ）−３−（（５−クロロ−２−（（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）−３−フェニルプロパン−１−オール、
（Ｒ）−２−（４−（（５−クロロ−４−（（３−ヒドロキシ−１−フェニルプロピル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド、
（Ｓ）−２−（４−（（５−クロロ−４−（（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−イソプロピルアセトアミド、
（Ｓ）−２−（４−（（５−クロロ−４−（（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−シクロプロピルアセトアミド、
２−（（５−クロロ−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）エタノール、
（Ｓ）−２−（４−（（５−クロロ−４−（（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（シアノメチル）−Ｎ−メチルアセトアミド、
２−（（５−クロロ−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−（４−フルオロフェニル）エタノール、
２−（（５−クロロ−２−（（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−（４−フルオロフェニル）エタノール、
（Ｓ）−２−（４−（（５−クロロ−４−（（１−（２−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチルプロパンアミド、
（Ｓ）−２−（（５−クロロ−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−（２−メトキシフェニル）エタノール、
（Ｓ）−２−（（２−（（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−５−クロロピリミジン−４−イル）アミノ）−２−フェニルエタノール、
（Ｓ）−２−（（５−クロロ−２−（（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−（２−メトキシフェニル）エタノール、
（Ｓ）−２−（（５−クロロ−２−（（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−（２−フルオロフェニル）エタノール、
（Ｓ）−２−（４−（（５−クロロ−４−（（１−（２−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセトアミド、
（Ｓ）−２−（（２−（（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−５−クロロピリミジン−４−イル）アミノ）−２−（２−フルオロフェニル）エタノール、
（Ｓ）−２−（（５−クロロ−２−（（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−（ピリジン−２−イル）エタノール、
（Ｓ）−２−（４−（（５−クロロ−４−（（２−ヒドロキシ−１−（ピリジン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセトアミド、
（Ｓ）−２−（（５−クロロ−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−（３−メトキシフェニル）エタノール、
（Ｓ）−２−（（５−クロロ−２−（（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−（３−メトキシフェニル）エタノール、
（Ｓ）−２−（４−（（５−クロロ−４−（（２−ヒドロキシ−１−（３−メトキシフェニル）エチル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセトアミド、
（Ｓ）−２−（（５−クロロ−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−（３−フルオロフェニル）エタノール、
（Ｓ）−２−（（５−クロロ−２−（（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−（３−フルオロフェニル）エタノール、
（Ｓ）−２−（４−（（５−クロロ−４−（（１−（３−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセトアミド、
（Ｓ）−２−（（２−（（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−５−クロロピリミジン−４−イル）アミノ）−２−（３−フルオロフェニル）エタノール、
（Ｓ）−２−（４−（（５−クロロ−４−（（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）アセトアミド、
（Ｓ）−２−（４−（（５−クロロ−４−（（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）アセトアミド、
（Ｓ）−２−（（５−クロロ−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−（ピリジン−３−イル）エタノール、
（Ｓ）−２−（（５−クロロ−２−（（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−（ピリジン−３−イル）エタノール、
２−（３−ブロモフェニル）−２−（（５−クロロ−２−（（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）エタノール、
２−（（５−クロロ−２−（（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）エタノール、
（Ｓ）−２−（（５−クロロ−２−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−（２−メトキシフェニル）エタノール、
（Ｓ）−２−（（５−クロロ−２−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−（３−メトキシフェニル）エタノール、
（Ｓ）−２−（（５−クロロ−２−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−（ピリジン−３−イル）エタノール、
（Ｓ）−２−（４−（（５−クロロ−４−（（２−ヒドロキシ−１−（２−メトキシフェニル）エチル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド、
（Ｓ）−２−（４−（（５−クロロ−４−（（２−ヒドロキシ−１−（３−メトキシフェニル）エチル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド、
（Ｓ）−２−（４−（（５−クロロ−４−（（１−（２−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド、
（Ｓ）−２−（４−（（５−クロロ−４−（（２−ヒドロキシ−１−（２−メトキシフェニル）エチル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−モルホリノエタノン、
（Ｓ）−２−（４−（（５−クロロ−４−（（２−ヒドロキシ−１−（３−メトキシフェニル）エチル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−モルホリノエタノン、
（Ｓ）−２−（４−（（５−クロロ−４−（（１−（２−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−モルホリノエタノン、
（Ｓ）−２−（４−（（５−クロロ−４−（（２−ヒドロキシ−１−（ピリジン−３−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−モルホリノエタノン、
（Ｓ）−２−（（５−クロロ−２−（（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−（２−メトキシフェニル）エタノール、
（Ｓ）−２−（（５−クロロ−２−（（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−（３−メトキシフェニル）エタノール、
（Ｓ）−２−（（５−クロロ−２−（（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−（ピリジン−３−イル）エタノール、
（Ｓ）−２−（４−（（５−フルオロ−４−（（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセトアミド、
（Ｓ）−２−（（５−クロロ−２−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−（２−フルオロフェニル）エタノール、
（Ｓ）−２−（（５−クロロ−２−（（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−（２−フルオロフェニル）エタノール、
（Ｓ）−２−（４−（（５−フルオロ−４−（（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド、
（Ｓ）−２−（４−（（５−フルオロ−４−（（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−モルホリノエタノン、
（Ｓ）−２−（（２−（（１−（３−アミノプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−５−クロロピリミジン−４−イル）アミノ）−２−フェニルエタノール、
（Ｓ）−２−（（５−クロロ−２−（（１−（２−イソプロポキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−フェニルエタノール、
（Ｓ）−２−（４−（（５−クロロ−４−（（１−（２−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−イソプロピルアセトアミド、
２−（４−（（５−クロロ−４−（（（Ｓ）−１−（２−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−ヒドロキシプロパン−２−イル）アセトアミド、
２−（（５−クロロ−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−（２−クロロフェニル）エタノール、
２−（４−（（５−クロロ−４−（（１−（２−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセトアミド、
２−（４−（（５−クロロ−４−（（１−（２−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド、
２−（（５−クロロ−２−（（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−（２−クロロフェニル）エタノール、
２−（（５−クロロ−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エタノール、
２−（（５−クロロ−２−（（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エタノール、
２−（４−（（５−クロロ−４−（（１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド、
４−（３−（１−（（５−クロロ−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−ヒドロキシエチル）フェニル）モルホリン−３−オン、
５−クロロ−Ｎ４−（１−（２−フルオロフェニル）プロピル）−Ｎ２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン、
２−（４−（（５−クロロ−４−（（１−（２−フルオロフェニル）プロピル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセトアミド、
２−（（５−クロロ−２−（（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−（２−フルオロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、
２−（（５−クロロ−２−（（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アセトアミド、
２−（（５−クロロ−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）エタノール、
２−（４−（（５−クロロ−４−（（１−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド、
２−（４−（（５−クロロ−４−（（２−ヒドロキシ−１−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド、
２−（４−（（５−クロロ−４−（（１−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセトアミド、
（Ｓ）−２−（４−（（４−（（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）アミノ）−５−メチルピリミジン−２−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド、
（Ｓ）−２−（４−（（４−（（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）アミノ）−５−メチルピリミジン−２−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、
３−（４−（（５−クロロ−４−（（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−メチルピロリジン−２−オン、
（Ｓ）−２−（（５−クロロ−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）エタノール、
（Ｓ）−２−（（５−クロロ−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−（３−フルオロ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）エタノール、
（Ｓ）−４−（３−（１−（（５−クロロ−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−ヒドロキシエチル）フェニル）モルホリン−３−オン、
（Ｓ）−２−（（５−クロロ−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）エタノール、
（Ｓ）−２−（４−（（５−クロロ−４−（（１−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセトアミド、
（Ｓ）−２−（４−（（５−クロロ−４−（（１−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド、
（Ｓ）−２−（（５−クロロ−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エタノール、
（Ｓ）−２−（（５−クロロ−２−（（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エタノール、
（Ｓ）−２−（４−（（５−クロロ−４−（（１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセトアミド、
（Ｓ）−２−（４−（（５−クロロ−４−（（１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド、
（Ｓ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−（（５−フルオロ−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）エタノール、
（Ｓ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−（（５−フルオロ−２−（（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）エタノール、
（Ｓ）−２−（４−（（４−（（１−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）アミノ）−５−フルオロピリミジン−２−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド、
（Ｓ）−２−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−２−（（５−メチル−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）エタノール、
（Ｓ）−２−（（５−フルオロ−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−（３−フルオロ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）エタノール、
（Ｓ）−２−（（５−クロロ−２−（（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）エタノール、
（Ｓ）−２−（（５−クロロ−２−（（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−（３−フルオロ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）エタノール、
（Ｓ）−２−（（５−フルオロ−２−（（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−（３−フルオロ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）エタノール、
（Ｓ）−２−（４−（（５−クロロ−４−（（２−ヒドロキシ−１−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）エチル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド、
（Ｓ）−２−（４−（（５−フルオロ−４−（（２−ヒドロキシ−１−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）エチル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド、
（Ｓ）−２−（４−（（５−クロロ−４−（（１−（３−フルオロ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−２−ヒドロキシエチル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド、
（Ｓ）−２−（４−（（５−フルオロ−４−（（１−（３−フルオロ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−２−ヒドロキシエチル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド、
（Ｓ）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−（（５−フルオロ−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）エタノール、
（Ｓ）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−（（５−フルオロ−２−（（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）エタノール、
（Ｓ）−２−（４−（（４−（（１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）アミノ）−５−フルオロピリミジン−２−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセトアミド、
（Ｓ）−２−（４−（（４−（（１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）アミノ）−５−フルオロピリミジン−２−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド、
（Ｓ）−４−（３−（１−（（５−クロロ−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−ヒドロキシエチル）−２−フルオロフェニル）モルホリン−３−オン、
（Ｓ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−（（５−メチル−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）エタノール、
（Ｓ）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−（（５−メチル−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）エタノール、
（Ｓ）−２−（（５−クロロ−２−（（１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−（２−フルオロフェニル）エタノール、
（Ｓ）−２−（（２−（（１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）エタノール、
（Ｓ）−２−（（２−（（１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エタノール、
２−（（２−（（１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）エタノール、
２−（４−（（４−（（１−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）アミノ）−５−メチルピリミジン−２−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−モルホリノエタノン、
（Ｓ）−２−（４−（（５−クロロ−４−（（２−ヒドロキシ−１−（ピリジン−３−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド、
（Ｓ）−２−（３−ブロモフェニル）−２−（（５−クロロ−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）エタノール、
（Ｓ）−２−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）−２−（（５−クロロ−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）エタノール、
（Ｓ）−２−（３−ブロモフェニル）−２−（（５−メチル−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）エタノール、
（Ｓ）−２−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）−２−（（５−フルオロ−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）エタノール、
（Ｓ）−２−（３−ブロモフェニル）−２−（（５−クロロ−２−（（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）エタノール、
（Ｓ）−２−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）−２−（（５−クロロ−２−（（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）エタノール、
（Ｓ）−２−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）−２−（（５−フルオロ−２−（（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）エタノール、
（Ｓ）−２−（４−（（４−（（１−（３−ブロモフェニル）−２−ヒドロキシエチル）アミノ）−５−クロロピリミジン−２−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド、
（Ｓ）−２−（４−（（４−（（１−（３−ブロモフェニル）−２−ヒドロキシエチル）アミノ）−５−フルオロピリミジン−２−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド、
（Ｓ）−２−（４−（（４−（（１−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）アミノ）−５−クロロピリミジン−２−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド、
（Ｓ）−２−（４−（（４−（（１−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）アミノ）−５−フルオロピリミジン−２−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド、及び
２−（３−ブロモフェニル）−２−（（５−クロロ−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）エタノール
からなる群から選択される請求項１〜３０のいずれか一項に記載の化合物又はそれらの薬学的に許容可能な塩若しくは同位体誘導体。
【請求項３２】
（Ｓ）−２−（４−（（５−クロロ−４−（（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド：
【化５】
2014521623.tif 000073
である、請求項１〜３１のいずれか一項に記載の化合物又は薬学的に許容可能なそれらの塩。
【請求項３３】
（Ｓ）−２−（４−（（５−クロロ−４−（（１−（２−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセトアミド：
【化６】
2014521623.tif 000074
である、請求項１〜３１のいずれか一項に記載の化合物又は薬学的に許容可能なそれらの塩。
【請求項３４】
請求項１〜３３のいずれか一項に記載の化合物又はそれらの薬学的に許容可能な塩若しくは同位体誘導体を、薬学的に許容可能な担体と一緒に、場合により１種又は２種以上の他の医薬組成物との組合せで含んでなる、医薬組成物。
【請求項３５】
医薬として使用するための、請求項１〜３３のいずれか一項に記載の化合物又はそれらの薬学的に許容可能な塩若しくは同位体誘導体。
【請求項３６】
ＪＡＫと関連する疾患又は障害を治療又は予防する方法において使用するための、請求項１〜３３のいずれか一項に記載の化合物又はそれらの薬学的に許容可能な塩若しくは同位体誘導体。
【請求項３７】
免疫学的、炎症性、自己免疫、若しくはアレルギー性の障害若しくは疾患、又は移植拒絶、又は移植片対宿主病を治療又は予防する方法において使用するための、請求項１〜３３のいずれか一項に記載の化合物又はそれらの薬学的に許容可能な塩若しくは同位体誘導体。
【請求項３８】
増殖性疾患を治療又は予防する方法において使用するための、請求項１〜３３のいずれか一項に記載の化合物又はそれらの薬学的に許容可能な塩若しくは同位体誘導体。
【請求項３９】
ＪＡＫと関連する疾患及び障害の治療又は予防のための医薬の製造のための、請求項１〜３３のいずれか一項に記載の化合物又はそれらの薬学的に許容可能な塩若しくは同位体誘導体の使用。
【請求項４０】
ＪＡＫと関連する疾患及び障害からなる群から選択される状態の１つ又は２つ以上を、必要がある哺乳動物患者において、治療、制御、遅延、又は予防するための方法であって、請求項１〜３３のいずれか一項に記載の化合物又はそれらの薬学的に許容可能な塩若しくは同位体誘導体の治療的有効量を前記患者に投与することを含んでなる、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、それらの薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ及び代謝物を含む新規クラスのキナーゼ阻害剤に関し、それらは、シグナル伝達、増殖及びサイトカイン分泌などの細胞活性を変調するタンパク質キナーゼ活性を変調するために有用である。さらに特定すれば、本発明は、キナーゼ活性、特にＪＡＫ３活性及び上記の細胞の活性に関するシグナル伝達経路を、阻害、調節及び／又は変調する化合物を提供する。さらに、本発明は、例えば、免疫学的、炎症性、自己免疫、若しくはアレルギー性の障害若しくは疾患又は移植拒絶若しくは移植片対宿主病の治療又は予防のための前記化合物を含む医薬組成物及び前記化合物を調製するプロセスに関する。
【０００２】
キナーゼは、タンパク質、脂質、糖類、ヌクレオシド及び他の細胞の代謝物のリン酸化の触媒となり、真核細胞の細胞生理の全ての態様において最も重要な役割を演じる。特に、タンパク質キナーゼ及び脂質キナーゼは、成長因子、サイトカイン又はケモカインなどの細胞外メディエーター又は刺激の対する応答において、細胞の活性化、成長、分化及び生存を制御するシグナル伝達事象に関与する。一般的に、タンパク質キナーゼは、チロシン残基を選択的にリン酸化するもの並びにセリン及び／又はトレオニン残基を選択的にリン酸化するもの２群に分類される。チロシンキナーゼは、上皮性成長因子受容体（ＥＧＦＲ）などの膜貫通成長因子受容体及びヤヌスキナーゼ（ＪＡＫ）などの細胞質の非受容体キナーゼを含む。
【０００３】
タンパク質キナーゼの不適切に高い活性は、癌、代謝疾患、自己免疫又は炎症性障害を含む多くの疾患に関係する。この効果は、酵素の変異、過剰発現又は不適切な活性化に基づく制御機構の機能不全により、直接又は間接のいずれかにより惹起され得る。これら全ての場合に、キナーゼの選択的阻害が有益な効果を有すると期待される。
【０００４】
薬剤発見の最近の関心の的になっている１群のキナーゼは、非受容体チロシンキナーゼのヤヌスキナーゼ（ＪＡＫ）ファミリーである。哺乳動物において、このファミリーには４つの構成員、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３及びチロシンキナーゼ２（ＴＹＫ２）がある。各タンパク質は、キナーゼドメイン及び触媒として不活性な擬キナーゼドメインを有する。ＪＡＫタンパク質は、それらのアミノ末端ＦＥＲＭ（Ｂａｎｄ−４．１、エズリン、ラジキシン、モエシン）ドメインによりサイトカイン受容体に結合する。サイトカインがそれらの受容体に対して結合後、ＪＡＫが活性化されて受容体をリン酸化し、それによりシグナル伝達分子のための、特にシグナル伝達兼転写活性化因子（Ｓｔａｔ）ファミリーのメンバーための結合部位を作り出す（Ｙａｍａｏｋａ  ｅｔ  ａｌ．，２００４．Ｔｈｅ  Ｊａｎｕｓ  ｋｉｎａｓｅｓ（ＪＡＫ）．Ｇｅｎｏｍｅ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  ５（１２）：２５３）。
【０００５】
哺乳動物において、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２及びＴＹＫ２は、いたるところで発現する。対照的に、ＪＡＫ３の発現は、主に造血性細胞においてであり、それは、細胞の発育及び活性化により高度に調節される（Ｍｕｓｓｏ  ｅｔ  ａｌ．，  １９９５．  １８１（４）：１４２５−３１）。
【０００６】
ＪＡＫ欠損細胞の系統及び遺伝子標的マウスの研究により、ＪＡＫのサイトカインシグナル伝達におけるの必須の非重複機能が明らかにされた。ＪＡＫ１ノックアウトマウスは、それらの吸乳を妨げる、おそらく神経学的効果に関系する周産期の致死的表現型を示す（Ｒｏｄｉｇ  ｅｔ  ａｌ．，１９９８．Ｃｅｌｌ  ９３（３）：３７３−８３）。ＪＡＫ２遺伝子の欠失は、赤血球形成における欠陥の結果として胎生期１２．５日に胚致死をもたらす（Ｎｅｕｂａｕｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  １９９８．Ｃｅｌｌ  ９３（３）：３９７−４０９）。興味あることに、ＪＡＫ３欠損は、常染色体の劣性の重症複合免疫不全（ＳＣＩＤ）を有するヒトで最初に確認された（Ｍａｃｃｈｉ  ｅｔ  ａｌ．，１９９５．Ｎａｔｕｒｅ  ３７７（６５４４）：６５−６８）。ＪＡＫ３ノックアウトマウスも、ＳＣＩＤを示すが非免疫性欠損を示さず、免疫抑制剤としてのＪＡＫ３阻害剤は限定された効果をインビボで有し、それ故、免疫抑制のための有望な薬剤を提供することを示唆する（Ｐａｐａｇｅｏｒｇｉｏｕ  ａｎｄ  Ｗｉｋｍａｎ  ２００４，Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  ２５（１１）：５５８−６２）。
【０００７】
ＪＡＫ３の変異は急性巨核芽球の白血病（ＡＭＫＬ）患者で観察された（Ｗａｌｔｅｒｓ  ｅｔ  ａｌ．，２００６．Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌ  １０（１）：６５−７５）。ＪＡＫ３が変異したこれらの形態は、Ｂａ／Ｆ３細胞を、因子に独立の成長をするように形質転換させて、マウスモデルにおける巨核芽球の白血病の特徴を引き出すことができる。
【０００８】
ＪＡＫ３阻害に関連する疾患及び障害は、例えば、ＷＯ０１／４２２４６及びＷＯ２００８／０６０３０１にさらに記載されている。
【０００９】
幾つかのＪＡＫ３阻害剤が、医学分野で有用であり得る文献で報告された（Ｏ’Ｓｈｅａ  ｅｔ  ａｌ．，２００４．Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖ．３（７）：５５５−６４）。効力のあるＪＡＫ３阻害剤（ＣＰ−６９０，５５０）は、臓器移植の動物モデル（Ｃｈａｎｇｅｌｉａｎ  ｅｔ  ａｌ．，２００３，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ３０２（５６４６）：８７５−８８８）及び臨床試験（Ｐｅｓｕ  ｅｔ  ａｌ．，２００８．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｒｅｖ．２２３，１３２−１４２で総説されている）で有効性を示すことが報告された。ＣＰ−６９０，５５０阻害剤は、ＪＡＫ３キナーゼに対して選択的ではなく、殆ど等しい効力でＪＡＫ２キナーゼを阻害する（Ｊｉａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，２００８，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．５１（２４）：８０１２−８０１８）。ＪＡＫ２の阻害は貧血を起こすことがあるので（Ｇｈｏｒｅｓｃｈｉ  ｅｔ  ａｌ．，２００９．Ｎａｔｕｒｅ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．４，３５６−３６０）、ＪＡＫ３をＪＡＫ２より大きい効力で阻害する選択的ＪＡＫ３阻害剤は、治療に有利な性質を有し得ると期待される。
【００１０】
ＪＡＫ３及びＪＡＫ２キナーゼの阻害活性を示すピリミジン誘導体がＷＯ−Ａ２００８／００９４５８に記載されている。ＪＡＫ経路の変調又はＪＡＫキナーゼ、特にＪＡＫ３の阻害がある状態の治療において、ピリミジン化合物が、ＷＯ−Ａ２００８／１１８８２２及びＷＯ−Ａ２００８／１１８８２３に記載されている。
【００１１】
ＪＡＫ３阻害剤としてのフルオロ置換ピリミジン化合物がＷＯ−Ａ２０１０／１１８９８６に記載されている。ＪＡＫ阻害剤としてのヘテロシクリルピラゾロピリミジン類似体はＷＯ−Ａ２０１１／０４８０８２に記載されている。
【００１２】
ＷＯ−Ａ２００８／１２９３８０は、異常な細胞成長の治療のためのスルホニルアミド誘導体に関する。ＷＯ−Ａ２００６／１１７５６０及びＪ．ｏｆ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｇｒａｐｈｉｃｓ  ａｎｄ  Ｍｏｄｅｌｌｉｎｇ（２９）２０１０，３０９−３２０には、ピラゾリルアミノ置換ピリミジン及び癌治療におけるそれらの使用が記載されている。ＥＰ１０５４００４Ａ１には、ピリミジン誘導体及び炎症におけるそれらの使用が記載されている。
【発明の概要】
【００１３】
ＪＡＫ阻害剤が、当技術分野において知られているとしても、特にＪＡＫ２キナーゼに優る活性、選択性及びＡＤＭＥの性質のような少なくとも部分的にさらに効果的な薬学関連の性質を有する追加のＪＡＫ阻害剤を提供する必要性がある。
【００１４】
したがって、本発明の目的は、好ましくはＪＡＫ２に優る選択性を示し且つＪＡＫと関連する障害の治療又は予防に有効であり得るＪＡＫ阻害剤として、新しいクラスの化合物を提供することである。
【００１５】
したがって、本発明は式（Ｉ）：
【化１】
2014521623.tif 000003
〔式中、
Ｒは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＣＨ３、ＣＦ３又はＣ（Ｏ）ＮＨ２であり；
環Ａは５員芳香族複素環であり、ここでＺ１、Ｚ２及びＺ３は、Ｃ（Ｒ１）、Ｎ及びＮ（Ｒ１）からなる群から独立に選択され、但し、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３の少なくとも１つはＮ又はＮ（Ｒ１）であり；
各Ｒ１は、独立にＨ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、ＯＲ２、Ｃ（Ｏ）Ｒ２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２Ｒ２ａ）、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２Ｒ２ａ）、Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２Ｒ２ａ）、Ｓ（Ｏ）２Ｒ２、Ｓ（Ｏ）Ｒ２、Ｎ（Ｒ２）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２ａＲ２ｂ）、Ｎ（Ｒ２）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２ａＲ２ｂ）、ＳＲ２、Ｎ（Ｒ２Ｒ２ａ）、ＮＯ２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ２、Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）Ｒ２ａ、Ｎ（Ｒ２）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２ａ、Ｎ（Ｒ２）Ｓ（Ｏ）Ｒ２ａ、Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２ａＲ２ｂ）、Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２ａ、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２Ｒ２ａ）、Ｔ１、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、又はＣ２−６アルキニルであり、ここで、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル及びＣ２−６アルキニルは、同じであるか又は異なる１つ若しくは２つ以上のＲ３で置換されていてもよく；
Ｒ２、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂは、Ｈ、Ｔ１、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル及びＣ２−６アルキニルからなる群から独立に選択され、ここで、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル及びＣ２−６アルキニルは、同じであるか又は異なる１つ若しくは２つ以上のＲ３で置換されていてもよく；
Ｒ３は、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、ＯＲ４、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４Ｒ４ａ）、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ４Ｒ４ａ）、Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４Ｒ４ａ）、Ｓ（Ｏ）２Ｒ４、Ｓ（Ｏ）Ｒ４、Ｎ（Ｒ４）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ４ａＲ４ｂ）、Ｎ（Ｒ４）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ａＲ４ｂ）、ＳＲ４、Ｎ（Ｒ４Ｒ４ａ）、ＮＯ２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ４、Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｒ４ａ、Ｎ（Ｒ４）Ｓ（Ｏ）２Ｒ４ａ、Ｎ（Ｒ４）Ｓ（Ｏ）Ｒ４ａ、Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ａＲ４ｂ）、Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４ａ、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４Ｒ４ａ）、又はＴ１であり；
Ｒ４、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂは、Ｈ、Ｔ１、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル及びＣ２−６アルキニルからなる群から独立に選択され、ここで、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル及びＣ２−６アルキニルは、同じであるか又は異なる１つ若しくは２つ以上のＲ５で置換されていてもよく；
Ｒ５は、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ５ａ、ＯＲ５ａ、Ｃ（Ｏ）Ｒ５ａ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５ａＲ５ｂ）、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ５ａＲ５ｂ）、Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５ａＲ５ｂ）、Ｓ（Ｏ）２Ｒ５ａ、Ｓ（Ｏ）Ｒ５ａ、Ｎ（Ｒ５ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ５ｂＲ５ｃ）、Ｎ（Ｒ５ａ）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５ｂＲ５ｃ）、ＳＲ５ａ、Ｎ（Ｒ５ａＲ５ｂ）、ＮＯ２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ５ａ、Ｎ（Ｒ５ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ５ａ、Ｎ（Ｒ５ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ５ｂ、Ｎ（Ｒ５ａ）Ｓ（Ｏ）Ｒ５ｂ、Ｎ（Ｒ５ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５ｂＲ５ｃ）、Ｎ（Ｒ５ａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ５ｂ、又はＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５ａＲ５ｂ）であり；
Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｃは、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル及びＣ２−６アルキニルからなる群から独立に選択され、ここで、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル及びＣ２−６アルキニルは、同じであるか又は異なる１つ又は２つ以上のハロゲンで置換されていてもよく；
Ｔ１は、Ｃ３−７シクロアルキル、飽和した４〜７員のヘテロシクリル、又は７〜１１員のヘテロビシクリルであり、ここで、Ｔ１は、同じであるか又は異なる１つ若しくは２つ以上のＲ１０で置換されていてもよく；
Ｙ０は（ＣＲＹ３ＲＹ４）ｎであり；
ｎは０又は１であり；
ＲＹ１、ＲＹ２、ＲＹ３、ＲＹ４の１つはＲＹ０であり、その他は、Ｈ、ＣＨ３及びＣＦ３からなる群から選択され；
ＲＹ０は、非置換のＣ１−４アルキル、ＣＨ２ＣＨ２ＯＲＹ５、ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＴＹ１、ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＲＹ５、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＲＹ５、ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＲＹ５ＲＹ５ａ）、ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＲＹ５）Ｃ（Ｏ）ＲＹ５ａ、ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＹ５ＲＹ５ａ）、ＣＨ２ＯＲＹ５、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＴＹ１、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＲＹ５、ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＲＹ５、ＣＨ２Ｎ（ＲＹ５ＲＹ５ａ）、ＣＨ２Ｎ（ＲＹ５）Ｃ（Ｏ）ＲＹ５ａ、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＹ５ＲＹ５ａ）、Ｃ（Ｏ）ＴＹ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲＹ５、又はＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＹ５ＲＹ５ａ）であり；
ＲＹ５、ＲＹ５ａは、Ｈ、ＴＹ１及びＣ１−４アルキルからなる群から独立に選択され、ここで、Ｃ１−４アルキルは、同じであるか又は異なる１つ若しくは２つ以上のＲＹ６で置換されていてもよく；
ＲＹ６は、ハロゲン、ＯＲＹ７、Ｃ（Ｏ）ＴＹ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲＹ７、ＯＣ（Ｏ）ＲＹ７、Ｎ（ＲＹ７ＲＹ７ａ）、又はＮ（ＲＹ７）Ｃ（Ｏ）ＲＹ７ａであり；
ＲＹ７、ＲＹ７ａは、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、又はＴＹ１からなる群から独立に選択され、ここで、Ｃ１−４アルキルは、同じであるか又は異なる１つ若しくは２つ以上のハロゲンで置換されていてもよく；
ＴＹ１は、非置換のＣ３−７シクロアルキル、非置換の飽和した４〜７員のヘテロシクリル、又は飽和した７〜１１員のヘテロビシクリルであり；
Ｘ１は、Ｃ（Ｒ６ａ）又はＮであり；Ｘ２はＣ（Ｒ６ｂ）又はＮであり；Ｘ３は、ＣＨ、ＣＦ、ＣＯＨ又はＮであり；Ｘ４はＣ（Ｒ６ｃ）又はＮであり；Ｘ５はＣ（Ｒ６ｄ）又はＮであり、但し、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ４、Ｘ５のうち、Ｎであるのは最大で２つであり；
Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃ、Ｒ６ｄは、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、ＯＲ７、Ｃ（Ｏ）Ｒ７、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７Ｒ７ａ）、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ７Ｒ７ａ）、Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７Ｒ７ａ）、Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、Ｓ（Ｏ）Ｒ７、Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ７ａＲ７ｂ）、Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７ａＲ７ｂ）、ＳＲ７、Ｎ（Ｒ７Ｒ７ａ）、ＮＯ２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ７ａ、Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）２Ｒ７ａ、Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）Ｒ７ａ、Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７ａＲ７ｂ）、Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）ＯＲ７ａ、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７Ｒ７ａ）、Ｔ２、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル及びＣ２−６アルキニルからなる群から独立に選択され、ここで、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル及びＣ２−６アルキニルは、同じであるか又は異なる１つ若しくは２つ以上のＲ１１で置換されていてもよく；
Ｒ６ａ／Ｒ６ｂの対は結合して環Ｔ３を形成してもよく；
Ｒ７、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂは、Ｈ、ＣＮ、Ｔ２、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル及びＣ２−６アルキニルからなる群から独立に選択され、ここで、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル及びＣ２−６アルキニルは、同じであるか又は異なる１つ又は２つ以上のＲ８で置換されていてもよく；
Ｒ８は、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、ＯＲ９、Ｃ（Ｏ）Ｒ９、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９Ｒ９ａ）、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ９Ｒ９ａ）、Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９Ｒ９ａ）、Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、Ｓ（Ｏ）Ｒ９、Ｎ（Ｒ９）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ９ａＲ９ｂ）、Ｎ（Ｒ９）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９ａＲ９ｂ）、ＳＲ９、Ｎ（Ｒ９Ｒ９ａ）、ＮＯ２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ９、Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｒ９ａ、Ｎ（Ｒ９）Ｓ（Ｏ）２Ｒ９ａ、Ｎ（Ｒ９）Ｓ（Ｏ）Ｒ９ａ、Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９ａＲ９ｂ）、Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）ＯＲ９ａ、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９Ｒ９ａ）、又はＴ２であり；
Ｒ９、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂは、Ｈ、Ｔ２、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル及びＣ２−６アルキニルからなる群から独立に選択され、ここで、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル及びＣ２−６アルキニルは、同じであるか又は異なる１つ若しくは２つ以上のＲ１２で置換されていてもよく；
Ｒ１０は、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、ＯＲ１３、オキソ（＝Ｏ）（環が少なくとも部分的に飽和している場合）、Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３Ｒ１３ａ）、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１３Ｒ１３ａ）、Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３Ｒ１３ａ）、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、Ｓ（Ｏ）Ｒ１３、Ｎ（Ｒ１３）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１３ａＲ１３ｂ）、Ｎ（Ｒ１３）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３ａＲ１３ｂ）、ＳＲ１３、Ｎ（Ｒ１３Ｒ１３ａ）、ＮＯ２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１３、Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（Ｏ）Ｒ１３ａ、Ｎ（Ｒ１３）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３ａ、Ｎ（Ｒ１３）Ｓ（Ｏ）Ｒ１３ａ、Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３ａＲ１３ｂ）、Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３ａ、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３Ｒ１３ａ）、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、又はＣ２−６アルキニルであり、ここで、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル及びＣ２−６アルキニルは、同じであるか又は異なる１つ若しくは２つ以上のＲ１４で置換されていてもよく；
Ｒ１３、Ｒ１３ａ、Ｒ１３ｂは、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル及びＣ２−６アルキニルからなる群から独立に選択され、ここで、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル及びＣ２−６アルキニルは、同じであるか又は異なる１つ又は２つ以上のＲ１４で置換されていてもよく；
Ｒ１１、Ｒ１２は、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、ＯＲ１５、Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５Ｒ１５ａ）、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１５Ｒ１５ａ）、Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５Ｒ１５ａ）、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１５、Ｓ（Ｏ）Ｒ１５、Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１５ａＲ１５ｂ）、Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５ａＲ１５ｂ）、ＳＲ１５、Ｎ（Ｒ１５Ｒ１５ａ）、ＮＯ２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１５、Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｒ１５ａ、Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１５ａ、Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）Ｒ１５ａ、Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５ａＲ１５ｂ）、Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５ａ、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５Ｒ１５ａ）、又はＴ２からなる群から独立に選択され；
Ｒ１５、Ｒ１５ａ、Ｒ１５ｂは、Ｈ、Ｔ２、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル及びＣ２−６アルキニルからなる群から独立に選択され、ここで、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル及びＣ２−６アルキニルは、同じであるか又は異なる１つ又は２つ以上のハロゲンで置換されていてもよく；
Ｒ１４は、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６、ＯＲ１６、Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６Ｒ１６ａ）、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１６Ｒ１６ａ）、Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６Ｒ１６ａ）、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６、Ｓ（Ｏ）Ｒ１６、Ｎ（Ｒ１６）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１６ａＲ１６ｂ）、Ｎ（Ｒ１６）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６ａＲ１６ｂ）、ＳＲ１６、Ｎ（Ｒ１６Ｒ１６ａ）、ＮＯ２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１６、Ｎ（Ｒ１６）Ｃ（Ｏ）Ｒ１６ａ、Ｎ（Ｒ１６）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６ａ、Ｎ（Ｒ１６）Ｓ（Ｏ）Ｒ１６ａ、Ｎ（Ｒ１６）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６ａＲ１６ｂ）、Ｎ（Ｒ１６）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６ａ、又はＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６Ｒ１６ａ）であり；
Ｒ１６、Ｒ１６ａ、Ｒ１６ｂは、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル及びＣ２−６アルキニルからなる群から独立に選択され、ここで、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル及びＣ２−６アルキニルは、同じであるか又は異なる１つ又は２つ以上のハロゲンで置換されていてもよく；
Ｔ２は、フェニル、ナフチル、インデニル、インダニル、Ｃ３−７シクロアルキル、４〜７員のヘテロシクリル、又は７〜１１員のヘテロビシクリルであり、ここで、Ｔ２は、同じであるか又は異なる１つ又は２つ以上のＲ１７で置換されていてもよく；
Ｔ３は、フェニル、Ｃ３−７シクロアルキル、又は４〜７員のヘテロシクリル、又は７〜１１員のヘテロビシクリルであり、ここで、Ｔ３は同じであるか又は異なる１つ若しくは２つ以上のＲ１８で置換されていてもよく；
Ｒ１７、Ｒ１８は、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１９、ＯＲ１９、オキソ（＝Ｏ）（環が少なくとも部分的に飽和している場合）、Ｃ（Ｏ）Ｒ１９、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１９Ｒ１９ａ）、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１９Ｒ１９ａ）、Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１９Ｒ１９ａ）、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１９、Ｓ（Ｏ）Ｒ１９、Ｎ（Ｒ１９）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１９ａＲ１９ｂ）、Ｎ（Ｒ１９）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１９ａＲ１９ｂ）、ＳＲ１９、Ｎ（Ｒ１９Ｒ１９ａ）、ＮＯ２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１９、Ｎ（Ｒ１９）Ｃ（Ｏ）Ｒ１９ａ、Ｎ（Ｒ１９）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１９ａ、Ｎ（Ｒ１９）Ｓ（Ｏ）Ｒ１９ａ、Ｎ（Ｒ１９）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１９ａＲ１９ｂ）、Ｎ（Ｒ１９）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１９ａ、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１９Ｒ１９ａ）、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル及びＣ２−６アルキニルからなる群から独立に選択され、ここで、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル及びＣ２−６アルキニルは、同じであるか又は異なる１つ若しくは２つ以上のＲ２０で置換されていてもよく；
Ｒ１９、Ｒ１９ａ、Ｒ１９ｂは、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル及びＣ２−６アルキニルからなる群から独立に選択され、ここで、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル及びＣ２−６アルキニルは、同じであるか又は異なる１つ又は２つ以上のＲ２０で置換されていてもよく；
Ｒ２０は、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ２１、ＯＲ２１、Ｃ（Ｏ）Ｒ２１、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１Ｒ２１ａ）、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２１Ｒ２１ａ）、Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１Ｒ２１ａ）、Ｓ（Ｏ）２Ｒ２１、Ｓ（Ｏ）Ｒ２１、Ｎ（Ｒ２１）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２１ａＲ２１ｂ）、Ｎ（Ｒ２１）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１ａＲ２１ｂ）、ＳＲ２１、Ｎ（Ｒ２１Ｒ２１ａ）、ＮＯ２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ２１、Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（Ｏ）Ｒ２１ａ、Ｎ（Ｒ２１）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２１ａ、Ｎ（Ｒ２１）Ｓ（Ｏ）Ｒ２１ａ、Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１ａＲ２１ｂ）、Ｎ（Ｒ２１）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２１ａ、又はＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１Ｒ２１ａ）であり；
Ｒ２１、Ｒ２１ａ、Ｒ２１ｂは、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル及びＣ２−６アルキニルからなる群から独立に選択され、ここで、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル及びＣ２−６アルキニルは、同じであるか又は異なる１つ又は２つ以上のハロゲンで置換されていてもよい〕
の化合物又はそれらの薬学的に許容可能な塩若しくは同位体誘導体（但し、以下の化合物は除外される：
【化２】
2014521623.tif 000004
）を提供する。
【発明の具体的説明】
【００１６】
式（Ｉ）の範囲から除外した化合物は、ＷＯ２００６／１１７５６０Ａにおいて２７頁〜２９頁に例として示されている。
【００１７】
可変部分又は置換基を異なった変形の群から選択することができて、そのような可変部分又は置換基が２回以上現れる場合に、それぞれの変形は同じであっても異なっていてもよい。
【００１８】
本発明において、用語は以下のように使用される。
【００１９】
用語「置換されていてもよい」は、非置換又は置換を意味する。一般的に、「１つ又は２つ以上の置換基」は１、２又は３、好ましくは１又は２及びより好ましくは１つの置換基を意味するが、これらに限定されない。一般的にこれらの置換基は同じであっても異なっていてもよい。
【００２０】
「アルキル」は、直鎖の又は分岐した炭化水素鎖を意味する。アルキル炭素の各水素は、本明細書においてさらに特定する置換基により置き換えられていてもよい。
【００２１】
「アルケニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含む直鎖の又は分岐した炭化水素鎖を意味する。アルケニル炭素の各水素は、本明細書においてさらに特定する置換基により置き換えられていてもよい。
【００２２】
「アルキニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含む直鎖の又は分岐した炭化水素鎖を意味する。アルキニル炭素の各水素は、本明細書においてさらに特定する置換基により置き換えられていてもよい。
【００２３】
「Ｃ１−４アルキル」は１〜４個の炭素原子を有するアルキル鎖を意味し、例えば分子の端部に存在すれば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルを意味し、又は分子の２つの部分がアルキル基により連結されている場合には、例えば−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ（Ｃ２Ｈ５）−、−Ｃ（ＣＨ３）２−を意味する。Ｃ１−４アルキル炭素の各水素は、本明細書においてさらに特定する置換基により置き換えられていてもよい。「Ｃ２−４アルキル」はそのように定義される。
【００２４】
「Ｃ１−６アルキル」は、１〜６個の炭素原子を有するアルキル鎖を意味し、例えば分子の端部に存在すれば、Ｃ１−４アルキル、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシルを意味し、又は分子の２つの部分がアルキル基により連結されている場合には、例えば−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ（Ｃ２Ｈ５）−、−Ｃ（ＣＨ３）２−を意味する。Ｃ１−６アルキル炭素の各水素は、本明細書においてさらに特定する置換基により置き換えられていてもよい。
【００２５】
「Ｃ２−６アルケニル」は、２から６個の炭素原子を有するアルケニル鎖を意味し、例えば分子の端部に存在すれば、−ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ２、又は分子の２つの部分がアルケニル基により連結されている場合には、例えば−ＣＨ＝ＣＨ−を意味する。Ｃ２−６アルケニル炭素の各水素は、本明細書においてさらに特定する置換基により置き換えられていてもよい。
【００２６】
「Ｃ２−６アルキニル」は、２から６個の炭素原子を有するアルキニル鎖を意味し、例えば分子の端部に存在すれば、−Ｃ≡ＣＨ、−ＣＨ２−Ｃ≡ＣＨ、ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ≡ＣＨ、ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ３を意味し、又は分子の２つの部分がアルキニル基により連結されている場合には、例えば−Ｃ≡Ｃ−を意味する。Ｃ２−６アルキニル炭素の各水素は、本明細書においてさらに特定する置換基により置き換えられていてもよい。
【００２７】
「Ｃ３−７シクロアルキル」又は「Ｃ３−７シクロアルキル環」は、３〜７個の炭素原子を有する環状アルキル鎖、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチルを意味する。好ましくは、シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、又はシクロヘプチルを指す。シクロアルキル炭素の各水素、本明細書においてさらに特定する置換基により置き換えられていてもよい。用語「Ｃ３−５シクロアルキル」又は「Ｃ３−５シクロアルキル環」も同様に定義される。
【００２８】
「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードを意味する。ハロゲンはフルオロ又はクロロであることが一般的には好ましい。
【００２９】
「４〜７員のヘテロシクリル」又は「４〜７員の複素環」は、４、５、６又は７個の環原子を有する環を意味し、それは、最大数までの二重結合を含むことができ（芳香族又は完全に若しくは部分的に不飽和の非芳香環）、ここで、４個までの環原子の少なくとも１つの環原子が、硫黄（−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−を含む）、酸素及び窒素（＝Ｎ（Ｏ）−を含む）からなる群から選択されたヘテロ原子により置き換えられ及び環が分子の残部に炭素又は窒素原子を通して連結されていてもよい。４〜７員の複素環の例は、アゼチジン、オキセタン、チエタン、フラン、チオフェン、ピロール、ピロリン、イミダゾール、イミダゾリン、ピラゾール、ピラゾリン、オキサゾール、オキサゾリン、イソオキサゾール、イソオキサゾリン、チアゾール、チアゾリン、イソチアゾール、イソチアゾリン、チアジアゾール、チアジアゾリン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ピロリジン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、オキサゾリジン、イソオキサゾリジン、チアゾリジン、イソチアゾリジン、チアジアゾリジン、スルホラン、ピラン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、イミダゾリジン、ピリジン、ピリダジン、ピラジン、ピリミジン、ピペラジン、ピペリジン、モルホリン、テトラゾール、トリアゾール、チアゾリジン、テトラゾリジン、ジアゼパン、アゼピン又はホモピペラジンである。用語「５〜６員のヘテロシクリル」又は「５〜６員の複素環」も同様に定義される。
【００３０】
「飽和した４〜７員のヘテロシクリル」又は「飽和した４〜７員の複素環」は、完全に飽和した「４〜７員のヘテロシクリル」又は完全に飽和した「４〜７員の複素環」を意味する。
【００３１】
「５員芳香族ヘテロシクリル」又は「５員芳香族複素環」は、シクロペンタジエニルから誘導された複素環を意味し、その場合少なくとも１個の炭素原子が、硫黄（−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−を含む）、酸素及び窒素（＝Ｎ（Ｏ）−を含む）からなる群から選択されたヘテロ原子により置き換えられている。そのような複素環の例は、フラン、チオフェン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、チアジアゾール、トリアゾール、テトラゾールである。
【００３２】
「７〜１１員のヘテロビシクリル」又は「７〜１１員のヘテロビシクロ環」は、少なくとも１個の環原子が両方の環により共有されて、最大数までの二重結合を含むことができる（芳香族又は完全に若しくは部分的に不飽和の非芳香環）７から１１個の環原子を有する２環のヘテロシクロ系を意味し、ここで、６個までの環原子の少なくとも１個の環原子が、硫黄（−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−を含む）、酸素及び窒素（＝Ｎ（Ｏ）−を含む）からなる群から選択されたヘテロ原子により置き換えられており、環が分子の残部に炭素又は窒素原子を通して連結されている。７〜１１員のヘテロビシクロ環の例は、インドール、インドリン、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンゾオキサゾール、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイソチアゾール、ベンズイミダゾール、ベンゾイミダゾリン、キノリン、キナゾリン、ジヒドロキナゾリン、キノリン、ジヒドロキノリン、テトラヒドロキノリンデカヒドロキノリン、イソキノリン、デカヒドロイソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、ジヒドロイソキノリン、ベンゾアゼピン、プリン又はプテリジンである。７〜１１員のヘテロビシクロ環という用語は、１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン又は２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イルのような２環のスピロ構造又は８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン又は２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イルのような架橋した複素環も含む。
【００３３】
「飽和した７〜１１員のヘテロビシクリル」又は「飽和した７〜１１員のヘテロビシクロ環」は完全に飽和した「７〜１１員のヘテロビシクリル」又は「７〜１１員のヘテロビシクロ環」を意味する。
【００３４】
好ましい式（Ｉ）の化合物は、化合物中に含まれる１つ又は２つ以上の残基が下に示す意味を有するこれらの化合物であり、好ましい置換基の定義の全ての組合せが本発明の対象である。式（Ｉ）の全ての好ましい化合物に関して、本発明は、全ての互変異性及び立体異性体形態及び全ての比のそれらの混合物及びそれらの薬学的に許容可能な塩も含む。
【００３５】
本発明の好ましい実施態様において、下記した置換基は、以下の意味を独立に有する。それ故、これらの置換基の１つ又は複数は、下で示す好ましい又はより好ましい意味を有し得る。
【００３６】
好ましくは、ｎは０である。
【００３７】
好ましくは、式（Ｉ）において、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、又は（Ｉｄ）が与えられるように、ＲＹ１、ＲＹ２及びＹ０が定義される。
【化３】
2014521623.tif 000005
【００３８】
好ましくは、Ｚ２は、式（Ｉａ）から（Ｉｄ）までにおいてＮ（Ｒ１）であり、Ｒ１はＨ以外のものである。より好ましいものは式（Ｉａ）である。
【００３９】
好ましくは、ＲＹ０は、非置換のＣ２−４アルキル、ＣＨ２ＣＨ２ＯＲＹ５、ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＴＹ１、ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＲＹ５、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＲＹ５、ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＲＹ５ＲＹ５ａ）、ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＲＹ５）Ｃ（Ｏ）ＲＹ５ａ、ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＹ５ＲＹ５ａ）、ＣＨ２ＯＲＹ５、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＴＹ１、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＲＹ５、ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＲＹ５、ＣＨ２Ｎ（ＲＹ５ＲＹ５ａ）、ＣＨ２Ｎ（ＲＹ５）Ｃ（Ｏ）ＲＹ５ａ、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＹ５ＲＹ５ａ）、Ｃ（Ｏ）ＴＹ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲＹ５、又はＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＹ５ＲＹ５ａ）である。より好ましくは、ＲＹ０は、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＯＲＹ５、Ｃ（Ｏ）ＯＲＹ５、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＹ５ＲＹ５ａ）、又はＣ（Ｏ）ＴＹ１である。より好ましくは、ＲＹ０は、ＣＨ２ＯＲＹ５、特にＣＨ２ＯＨである。さらにより好ましくは、ＲＹ０は、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、ピロリジン−１−イルカルボニル、又はピペリジン−１−イルカルボニルである。さらにより好ましくは、ＲＹ０は、ＣＨ２ＯＣＨ３、シクロペンチルアミノカルボニル、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、又は２，２，２−トリフルオロエチルアミノカルボニルである。
【００４０】
好ましくは、環Ａは、ピロリル又はピラゾリル環であり、より好ましくはピラゾリル環である。さらにより好ましいものは、
【化４】
2014521623.tif 000006
からなる群から選択される環である。
【００４１】
さらにより好ましいものは、
【化５】
2014521623.tif 000007
である。
【００４２】
好ましくは、環Ａは非置換である。より好ましくは、環Ａは、Ｈと異なり且つ同じであるか又は異なった１つ若しくは２つ（好ましくは１つ）のＲ１により置換されている。
【００４３】
好ましくは、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３の１つは、Ｎ（Ｒ１）であり、Ｒ１はＨとは異なる。
【００４４】
好ましくは、Ｒ１は、Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、Ｃ（Ｏ）Ｒ２、又はＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２Ｒ２ａ）（好ましくはＣ（Ｏ）ＮＨＲ２）である。好ましくは、Ｒ１は、モルホリン−４−イルカルボニルである。好ましくは、Ｒ１は、Ｎ−メチルピロリジン−２−オン−３−イルである。
【００４５】
好ましくは、Ｒ１は、非置換のＣ１−４アルキル（好ましくは、メチル）、又は、同じであるか若しくは異なる１つ若しくは２つ（好ましくは１つ）のＲ３により置換されたＣ１−４アルキルである。
【００４６】
好ましくは、Ｒ３は、ハロゲン、ＯＲ４、Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、Ｃ（Ｏ）Ｔ１、又はＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４Ｒ４ａ）である。Ｒ３は、ＯＲ４、Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、又はＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４Ｒ４ａ）であることも好ましい。より好ましくは、Ｒ３は、ＮＨ２又はハロゲンである。より好ましくは、Ｒ３は、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４Ｒ４ａ）である。さらにより好ましくは、Ｒ３は、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−４アルキル（好ましくはエチル又は２−プロピル）、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１−４アルキル（好ましくはメチル）、又はＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２（好ましくはジメチル）である。さらにより好ましくは、Ｒ３はＣ（Ｏ）ＮＨ２である。
【００４７】
より好ましくは、Ｒ１は、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−４アルキル（好ましくはエチル又は２−プロピル）、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１−４アルキル（好ましくはメチル）、又はＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２（好ましくはジメチル）の群から選択される。さらにより好ましくは、Ｒ１は、ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、（ＣＨ２）３ＯＨ、シクロプロピルアミノカルボニルｌ−メチル、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＮ、Ｃ（ＣＨ３）２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）３Ｎ（ＣＨ３）２、モルホリン−４−イルカルボニルメチル、３−アミノプロピル、イソプロピルオキシエチル、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＯＨ、又は２，２−ジフルオロエチルである。さらにより好ましくは、Ｒ１は、ＣＨ３又はＣＨ２ＣＨ２ＯＨである。さらにより好ましくは、Ｒ１は、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２又はＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３である。
【００４８】
好ましくは、Ｒは、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、又はＣＨ３である。より好ましくは、ＲはＣｌである。
【００４９】
好ましくは、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ４、Ｘ５のいずれもＮではない。好ましくは、Ｘ３はＣＨである。より好ましくはＸ１、Ｘ２、Ｘ４、Ｘ５はＣＨである。
【００５０】
好ましくは、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃ、Ｒ６ｄのうち、Ｈ以外のものであるのが最大で３つ（好ましくは最大で２つ、さらにより好ましくは最大で１つ）である。したがって、好ましい実施態様において、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃ、Ｒ６ｄのいずれもがＨ以外のものではなく、他の好ましい実施態様において、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃ、Ｒ６ｄの１つがＨ以外のものである。
【００５１】
好ましくは、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃ、Ｒ６ｄは、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、ＯＲ７、Ｃ（Ｏ）Ｒ７、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７Ｒ７ａ）、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ７Ｒ７ａ）、Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７Ｒ７ａ）、Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、Ｓ（Ｏ）Ｒ７、ＳＲ７、Ｎ（Ｒ７Ｒ７ａ）、ＮＯ２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｒ７ａ、Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７ａＲ７ｂ）、Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）ＯＲ７ａ、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７Ｒ７ａ）、Ｔ２、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル及びＣ２−６アルキニルからなる群から独立に選択され、ここで、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル及びＣ２−６アルキニルは、同じであるか又は異なる１つ若しくは２つ以上のＲ１１で置換されていてもよい。
【００５２】
好ましくは、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃ、Ｒ６ｄは、Ｈ、ハロゲン（好ましくはＦ）、又は、２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル、Ｎ−メチルピラゾール−４−イルのようなＴ２からなる群から独立に選択される。好ましくは、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃ、Ｒ６ｄは、Ｈ、ハロゲン、ＣＦ３、ＯＣＨ３のようなＯＲ７、又は、Ｎ−メチルピラゾール−４−イル又はモルホリン−３−オン−４−イルのようなＴ２からなる群から独立に選択される。より好ましくは、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃ、Ｒ６ｄは、Ｈ及びハロゲン（好ましくはＦ）からなる群から独立に選択される。
【００５３】
上記の基の一部又は全部が好ましい意味を有する式（Ｉ）の化合物も、本発明の目的である。
【００５４】
本発明のさらに好ましい化合物は、
２−（（５−クロロ−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−フェニルエタノール、
２−（（５−フルオロ−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−フェニルエタノール、
（Ｓ）−２−（（５−フルオロ−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−フェニルエタノール、
（Ｓ）−２−（（５−クロロ−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−フェニルエタノール、
（Ｒ）−５−クロロ−Ｎ２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ４−（１−フェニルプロピル）ピリミジン−２，４−ジアミン、
（Ｓ）−２−（（２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−フェニルエタノール、
２−（（５−クロロ−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−フェニルプロパン−１−オール、
２−（（２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−フェニルプロパン−１−オール、
（Ｓ）−２−（（５−クロロ−２−（（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−フェニルエタノール、
（Ｓ）−２−（（５−フルオロ−２−（（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−フェニルエタノール、
（Ｓ）−２−（（５−クロロ−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−フェニルエタノール、
２−（（２−（（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）−２−フェニルエタノール、
（Ｓ）−（４−（（５−クロロ−４−（（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−１Ｈ−ピロール−２−イル）（モルホリノ）メタノン、
２−（（５−クロロ−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）−３−フェニルプロパン−１−オール、
メチル２−（（５−クロロ−２−（（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−フェニルアセテート、
メチル２−（（５−クロロ−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−フェニルアセテート、
２−（（５−クロロ−２−（（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−フェニル酢酸、
２−（（５−クロロ−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−フェニル酢酸、
２−（（５−クロロ−２−（（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）−３−フェニルプロパン−１−オール、
（Ｓ）−２−（（５−クロロ−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）−Ｎ−メチル−２−フェニルアセトアミド、
（Ｓ）−イソプロピル２−（４−（（５−クロロ−４−（（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセテート、
（Ｓ）−エチル２−（４−（（５−クロロ−４−（（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセテート、
（Ｓ）−２−（４−（（５−クロロ−４−（（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド、
（Ｓ）−２−（４−（（５−クロロ−４−（（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）酢酸、
（Ｓ）−２−（（５−クロロ−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−フェニルアセトアミド、
（Ｓ）−２−（（５−クロロ−２−（（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−フェニルアセトアミド、
（Ｓ）−２−（（５−クロロ−２−（（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）−Ｎ−エチル−２−フェニルアセトアミド、
（Ｓ）−２−（（５−クロロ−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）−Ｎ−エチル−２−フェニルアセトアミド、
（Ｓ）−２−（（５−クロロ−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）−Ｎ−（２−メトキシエチル）−２−フェニルアセトアミド、
（Ｓ）−２−（４−（（５−クロロ−４−（（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、
２−（４−（（５−クロロ−４−（（１−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド、
２−（４−（（５−クロロ−４−（（１−（３−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド、
２−（４−（（５−クロロ−４−（（１−（２−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド、
（Ｓ）−２−（（５−クロロ−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−フェニル−１−（ピロリジン−１−イル）エタノン、
（Ｓ）−２−（（５−クロロ−２−（（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−フェニル−１−（ピロリジン−１−イル）エタノン、
２−（（５−クロロ−２−（（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−（２−フルオロフェニル）エタノール、
２−（（５−クロロ−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−（２−フルオロフェニル）エタノール、
１−（４−（（５−クロロ−４−（（１−（３−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−オール、
２−（（５−クロロ−２−（（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−（３−フルオロフェニル）エタノール、
２−（（５−クロロ−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−（３−フルオロフェニル）エタノール、
２−（（５−クロロ−２−（（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−（３−フルオロフェニル）エタノール、
１−（４−（（５−クロロ−４−（（１−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−オール、
２−（（５−クロロ−２−（（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）エタノール、
２−（（５−クロロ−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）エタノール、
２−（（５−クロロ−２−（（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）エタノール、
（Ｓ）−２−（（５−クロロ−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−２−フェニルアセトアミド、
（Ｓ）−２−（（５−クロロ−２−（（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−２−フェニルアセトアミド、
（Ｓ）−２−（（５−クロロ−２−（（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）−Ｎ−（２−メトキシエチル）−２−フェニルアセトアミド、
（Ｓ）−２−（（５−クロロ−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−フェニル−１−（ピペリジン−１−イル）エタノン、
２−（（５−クロロ−２−（（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−（２−フルオロフェニル）エタノール、
（Ｓ）−２−（（５−クロロ−２−（（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−フェニル−１−（ピペリジン−１−イル）エタノン、及び
２−（３−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）フェニル）−２−（（５−クロロ−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）エタノールからなる群から選択される。
【００５５】
本発明のさらに好ましい化合物は、
（Ｓ）−５−クロロ−Ｎ４−（２−メトキシ−１−フェニルエチル）−Ｎ２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン、
（Ｓ）−２−（４−（（５−クロロ−４−（（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセトアミド、
１−（４−（（５−クロロ−４−（（１−（２−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチルプロパン−２−オール、
（Ｓ）−２−（（５−クロロ−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−（２−フルオロフェニル）エタノール、
（Ｓ）−２−（（５−クロロ−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）−Ｎ−シクロペンチル−２−フェニルアセトアミド、
（Ｓ）−２−（（５−クロロ−２−（（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）−Ｎ−シクロペンチル−２−フェニルアセトアミド、
１−（４−（（５−クロロ−４−（（１−（３−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチルプロパン−２−オール、
１−（４−（（５−クロロ−４−（（１−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチルプロパン−２−オール、
３−（４−（（５−クロロ−４−（（１−（２−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−１−オール、
（Ｒ）−３−（（５−クロロ−２−（（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）−３−フェニルプロパン−１−オール、
（Ｒ）−２−（４−（（５−クロロ−４−（（３−ヒドロキシ−１−フェニルプロピル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド、
（Ｓ）−２−（４−（（５−クロロ−４−（（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−イソプロピルアセトアミド、
（Ｓ）−２−（４−（（５−クロロ−４−（（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−シクロプロピルアセトアミド、
２−（（５−クロロ−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）エタノール、
（Ｓ）−２−（４−（（５−クロロ−４−（（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（シアノメチル）−Ｎ−メチルアセトアミド、
２−（（５−クロロ−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−（４−フルオロフェニル）エタノール、
２−（（５−クロロ−２−（（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−（４−フルオロフェニル）エタノール、
（Ｓ）−２−（４−（（５−クロロ−４−（（１−（２−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチルプロパンアミド、
（Ｓ）−２−（（５−クロロ−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−（２−メトキシフェニル）エタノール、
（Ｓ）−２−（（２−（（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−５−クロロピリミジン−４−イル）アミノ）−２−フェニルエタノール、
（Ｓ）−２−（（５−クロロ−２−（（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−（２−メトキシフェニル）エタノール、
（Ｓ）−２−（（５−クロロ−２−（（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−（２−フルオロフェニル）エタノール、
（Ｓ）−２−（４−（（５−クロロ−４−（（１−（２−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセトアミド、
（Ｓ）−２−（（２−（（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−５−クロロピリミジン−４−イル）アミノ）−２−（２−フルオロフェニル）エタノール、
（Ｓ）−２−（（５−クロロ−２−（（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−（ピリジン−２−イル）エタノール、
（Ｓ）−２−（４−（（５−クロロ−４−（（２−ヒドロキシ−１−（ピリジン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセトアミド、
（Ｓ）−２−（（５−クロロ−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−（３−メトキシフェニル）エタノール、
（Ｓ）−２−（（５−クロロ−２−（（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−（３−メトキシフェニル）エタノール、
（Ｓ）−２−（４−（（５−クロロ−４−（（２−ヒドロキシ−１−（３−メトキシフェニル）エチル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセトアミド、
（Ｓ）−２−（（５−クロロ−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−（３−フルオロフェニル）エタノール、
（Ｓ）−２−（（５−クロロ−２−（（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−（３−フルオロフェニル）エタノール、
（Ｓ）−２−（４−（（５−クロロ−４−（（１−（３−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセトアミド、
（Ｓ）−２−（（２−（（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−５−クロロピリミジン−４−イル）アミノ）−２−（３−フルオロフェニル）エタノール、
（Ｓ）−２−（４−（（５−クロロ−４−（（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）アセトアミド、
（Ｓ）−２−（４−（（５−クロロ−４−（（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）アセトアミド、
（Ｓ）−２−（（５−クロロ−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−（ピリジン−３−イル）エタノール、
（Ｓ）−２−（（５−クロロ−２−（（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−（ピリジン−３−イル）エタノール、
２−（３−ブロモフェニル）−２−（（５−クロロ−２−（（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）エタノール、
２−（（５−クロロ−２−（（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）エタノール、
（Ｓ）−２−（（５−クロロ−２−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−（２−メトキシフェニル）エタノール、
（Ｓ）−２−（（５−クロロ−２−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−（３−メトキシフェニル）エタノール、
（Ｓ）−２−（（５−クロロ−２−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−（ピリジン−３−イル）エタノール、
（Ｓ）−２−（４−（（５−クロロ−４−（（２−ヒドロキシ−１−（２−メトキシフェニル）エチル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド、
（Ｓ）−２−（４−（（５−クロロ−４−（（２−ヒドロキシ−１−（３−メトキシフェニル）エチル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド、
（Ｓ）−２−（４−（（５−クロロ−４−（（１−（２−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド、
（Ｓ）−２−（４−（（５−クロロ−４−（（２−ヒドロキシ−１−（２−メトキシフェニル）エチル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−モルホリノエタノン、
（Ｓ）−２−（４−（（５−クロロ−４−（（２−ヒドロキシ−１−（３−メトキシフェニル）エチル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−モルホリノエタノン、
（Ｓ）−２−（４−（（５−クロロ−４−（（１−（２−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−モルホリノエタノン、
（Ｓ）−２−（４−（（５−クロロ−４−（（２−ヒドロキシ−１−（ピリジン−３−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−モルホリノエタノン、
（Ｓ）−２−（（５−クロロ−２−（（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−（２−メトキシフェニル）エタノール、
（Ｓ）−２−（（５−クロロ−２−（（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−（３−メトキシフェニル）エタノール、
（Ｓ）−２−（（５−クロロ−２−（（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−（ピリジン−３−イル）エタノール、
（Ｓ）−２−（４−（（５−フルオロ−４−（（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセトアミド、
（Ｓ）−２−（（５−クロロ−２−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−（２−フルオロフェニル）エタノール、
（Ｓ）−２−（（５−クロロ−２−（（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−（２−フルオロフェニル）エタノール、
（Ｓ）−２−（４−（（５−フルオロ−４−（（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド、
（Ｓ）−２−（４−（（５−フルオロ−４−（（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−モルホリノエタノン、
（Ｓ）−２−（（２−（（１−（３−アミノプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−５−クロロピリミジン−４−イル）アミノ）−２−フェニルエタノール、
（Ｓ）−２−（（５−クロロ−２−（（１−（２−イソプロポキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−フェニルエタノール、
（Ｓ）−２−（４−（（５−クロロ−４−（（１−（２−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−イソプロピルアセトアミド、
２−（４−（（５−クロロ−４−（（（Ｓ）−１−（２−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−ヒドロキシプロパン−２−イル）アセトアミド、
２−（（５−クロロ−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−（２−クロロフェニル）エタノール、
２−（４−（（５−クロロ−４−（（１−（２−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセトアミド、
２−（４−（（５−クロロ−４−（（１−（２−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド、
２−（（５−クロロ−２−（（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−（２−クロロフェニル）エタノール、
２−（（５−クロロ−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エタノール、
２−（（５−クロロ−２−（（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エタノール、
２−（４−（（５−クロロ−４−（（１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド、
４−（３−（１−（（５−クロロ−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−ヒドロキシエチル）フェニル）モルホリン−３−オン、
５−クロロ−Ｎ４−（１−（２−フルオロフェニル）プロピル）−Ｎ２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン、
２−（４−（（５−クロロ−４−（（１−（２−フルオロフェニル）プロピル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセトアミド、
２−（（５−クロロ−２−（（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−（２−フルオロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、
２−（（５−クロロ−２−（（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アセトアミド、
２−（（５−クロロ−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）エタノール、
２−（４−（（５−クロロ−４−（（１−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド、
２−（４−（（５−クロロ−４−（（２−ヒドロキシ−１−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド、
２−（４−（（５−クロロ−４−（（１−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセトアミド、
（Ｓ）−２−（４−（（４−（（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）アミノ）−５−メチルピリミジン−２−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド、
（Ｓ）−２−（４−（（４−（（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）アミノ）−５−メチルピリミジン−２−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、
３−（４−（（５−クロロ−４−（（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−メチルピロリジン−２−オン、
（Ｓ）−２−（（５−クロロ−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）エタノール、
（Ｓ）−２−（（５−クロロ−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−（３−フルオロ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）エタノール、
（Ｓ）−４−（３−（１−（（５−クロロ−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−ヒドロキシエチル）フェニル）モルホリン−３−オン、
（Ｓ）−２−（（５−クロロ−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）エタノール、
（Ｓ）−２−（４−（（５−クロロ−４−（（１−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセトアミド、
（Ｓ）−２−（４−（（５−クロロ−４−（（１−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド、
（Ｓ）−２−（（５−クロロ−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エタノール、
（Ｓ）−２−（（５−クロロ−２−（（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エタノール、
（Ｓ）−２−（４−（（５−クロロ−４−（（１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセトアミド、
（Ｓ）−２−（４−（（５−クロロ−４−（（１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド、
（Ｓ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−（（５−フルオロ−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）エタノール、
（Ｓ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−（（５−フルオロ−２−（（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）エタノール、
（Ｓ）−２−（４−（（４−（（１−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）アミノ）−５−フルオロピリミジン−２−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド、
（Ｓ）−２−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−２−（（５−メチル−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）エタノール、
（Ｓ）−２−（（５−フルオロ−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−（３−フルオロ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）エタノール、
（Ｓ）−２−（（５−クロロ−２−（（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）エタノール、
（Ｓ）−２−（（５−クロロ−２−（（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−（３−フルオロ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）エタノール、
（Ｓ）−２−（（５−フルオロ−２−（（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−（３−フルオロ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）エタノール、
（Ｓ）−２−（４−（（５−クロロ−４−（（２−ヒドロキシ−１−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）エチル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド、
（Ｓ）−２−（４−（（５−フルオロ−４−（（２−ヒドロキシ−１−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）エチル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド、
（Ｓ）−２−（４−（（５−クロロ−４−（（１−（３−フルオロ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−２−ヒドロキシエチル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド、
（Ｓ）−２−（４−（（５−フルオロ−４−（（１−（３−フルオロ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−２−ヒドロキシエチル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド、
（Ｓ）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−（（５−フルオロ−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）エタノール、
（Ｓ）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−（（５−フルオロ−２−（（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）エタノール、
（Ｓ）−２−（４−（（４−（（１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）アミノ）−５−フルオロピリミジン−２−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセトアミド、
（Ｓ）−２−（４−（（４−（（１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）アミノ）−５−フルオロピリミジン−２−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド、
（Ｓ）−４−（３−（１−（（５−クロロ−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−ヒドロキシエチル）−２−フルオロフェニル）モルホリン−３−オン、
（Ｓ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−（（５−メチル−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）エタノール、
（Ｓ）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−（（５−メチル−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）エタノール、
（Ｓ）−２−（（５−クロロ−２−（（１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−（２−フルオロフェニル）エタノール、
（Ｓ）−２−（（２−（（１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）エタノール、
（Ｓ）−２−（（２−（（１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エタノール、
２−（（２−（（１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）エタノール、
２−（４−（（４−（（１−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）アミノ）−５−メチルピリミジン−２−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−モルホリノエタノン、
（Ｓ）−２−（４−（（５−クロロ−４−（（２−ヒドロキシ−１−（ピリジン−３−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド、
（Ｓ）−２−（３−ブロモフェニル）−２−（（５−クロロ−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）エタノール、
（Ｓ）−２−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）−２−（（５−クロロ−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）エタノール、
（Ｓ）−２−（３−ブロモフェニル）−２−（（５−メチル−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）エタノール、
（Ｓ）−２−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）−２−（（５−フルオロ−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）エタノール、
（Ｓ）−２−（３−ブロモフェニル）−２−（（５−クロロ−２−（（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）エタノール、
（Ｓ）−２−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）−２−（（５−クロロ−２−（（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）エタノール、
（Ｓ）−２−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）−２−（（５−フルオロ−２−（（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）エタノール、
（Ｓ）−２−（４−（（４−（（１−（３−ブロモフェニル）−２−ヒドロキシエチル）アミノ）−５−クロロピリミジン−２−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド、
（Ｓ）−２−（４−（（４−（（１−（３−ブロモフェニル）−２−ヒドロキシエチル）アミノ）−５−フルオロピリミジン−２−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド、
（Ｓ）−２−（４−（（４−（（１−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）アミノ）−５−クロロピリミジン−２−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド、
（Ｓ）−２−（４−（（４−（（１−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）アミノ）−５−フルオロピリミジン−２−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド、及び
２−（３−ブロモフェニル）−２−（（５−クロロ−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）エタノール
からなる群から選択される。
【００５６】
互変異性、例えば一般式（Ｉ）の化合物のケト−エノール互変異性が生じる場合、個々の形態、例えばケト型及びエノール型は、何らかの比で別々に及び混合物として一緒に含まれる。同じことが立体異性体、例えばエナンチオマー、シス／トランス異性体、配座異性体等についても当てはまる。
【００５７】
式（Ｉ）の同位体標識化合物（「同位体誘導体」）も本発明の範囲内である。同位体で標識する方法は当技術分野で知られている。好ましい同位体は、元素Ｈ、Ｃ、Ｎ、Ｏ及びＳのものである。
【００５８】
所望であれば、異性体は、当技術分野において周知の方法、例えば液体クロマトグラフィーにより分離することができる。同じ方法が、例えばキラル固定相を使用することによりエナンチオマーに適用される。それに加えて、エナンチオマーは、それらをジアステレオマーに変換して、即ちエナンチオマーとして純粋な補助化合物と組み合わせ、続いて生じたジアステレオマーを分離して、補助残基を分割することにより単離することができる。あるいは、式（Ｉ）の化合物の任意のエナンチオマーを、光学的に純粋な出発原料を使用する立体選択的合成により得ることができる。
【００５９】
式（Ｉ）の化合物は、結晶性又は非晶質の形態で存在することができる。さらに、式（Ｉ）の化合物の結晶性形のあるものは、多形として存在することがあり、それは本発明の範囲内に含まれる。式（Ｉ）の化合物の多形性の形態は、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン、赤外線（ＩＲ）スペクトル、ラマンスペクトル、示差走査熱量測定法（ＤＳＣ）、熱重量分析（ＴＧＡ）及び固体核磁気共鳴（ｓｓＮＭＲ）を含むがこれらに限定されない多数の従来の分析技法を使用して、キャラクタライズし、識別することができる。
【００６０】
式（Ｉ）による化合物が１つ若しくは２つ以上の酸性又は塩基性基を含有する場合、本発明は、それらの対応する薬学的に又は毒物学的に許容される塩、特にそれらの薬学的に利用され得る塩も含む。したがって、酸性基を含有する式（Ｉ）の化合物は、本発明に従って、例えば、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩又はアンモニウム塩として使用することができる。そのような塩のさらに明確な例として、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩又はアンモニア又は有機アミン、例えば、エチルアミン、エタノールアミン、トリエタノールアミン又はアミノ酸などとの塩が挙げられる。１つ又は２つ以上の塩基性基、即ちプロトン化され得る基を含有する基を含有する式（Ｉ）の化合物は、無機又は有機酸とのそれらの添加塩の形態で存在することができて、本発明に従って使用することができる。適当な酸の例として、塩化水素、臭化水素、リン酸、硫酸、硝酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、シュウ酸、酢酸、酒石酸、乳酸、サリチル酸、安息香酸、ギ酸、プロピオン酸、丸薬ビン酸、ジエチル酢酸、マロン酸、コハク酸、ピメリン酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、スルファミン酸、フェニルプロピオン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、イソニコチン酸、クエン酸、アジピン酸及び当業者に知られた他の酸が挙げられる。式（Ｉ）の化合物が分子中に酸性基と塩基性基を同時に含有すれば、本発明は、挙げた塩形態に加えて、内部塩即ちベタイン（両性イオン）も含む。式（Ｉ）によるそれぞれの塩は、例えば、これらと有機若しくは無機の酸若しくは塩基とを溶媒若しくは分散剤中で接触させるか、又は他の塩とのアニオン交換若しくはカチオン交換によるような当業者に知られた従来法により得ることができる。本発明は、生理学的適合性が低いために、医薬品で使用することに直接には適しないが、例えば、化学的反応の中間体として又は薬学的に許容可能な塩の調製のために使用することができる式（Ｉ）の化合物の全ての塩も含む。
【００６１】
本発明全体を通して、用語「薬学的に許容可能な」は、対応する化合物、担体又は分子がヒトへの投与に適することを意味する。好ましくは、この用語は、規制当局、例えばＥＭＥＡ（ヨーロッパ）及び／又はＦＤＡ（ＵＳ）及び／又は任意の他の国の規制当局などにより、動物、好ましくはヒトにおける使用を承認されたことを意味する。
【００６２】
本発明は、さらに本発明による化合物の全ての溶媒和物を含む。
【００６３】
本発明によれば、「ＪＡＫ」は、ＪＡＫファミリーの全てのメンバー（例えばＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３及びＴＹＫ２）を含む。
【００６４】
本発明によれば、「ＪＡＫ１」又は「ＪＡＫ１キナーゼ」という表現は、「ヤヌスキナーゼ１」を意味する。ＪＡＫ１をコードするヒト遺伝子は染色体１ｐ３１．３に位置する。
【００６５】
本発明によれば、「ＪＡＫ２」又は「ＪＡＫ２キナーゼ」という表現は、「ヤヌスキナーゼ２」を意味する。ＪＡＫ２をコードするヒト遺伝子は染色体９ｐ２４に位置する。
【００６６】
本発明によれば、「ＪＡＫ３」又は「ＪＡＫ３キナーゼ」という表現は、「ヤヌスキナーゼ３」を意味する。ＪＡＫ３をコードする遺伝子は、ヒト染色体１９ｐ１３．１に位置して、主に造血細胞中にある。ＪＡＫ３は、インターロイキン２（ＩＬ−２）受容体のγ−鎖と結合する細胞原形質タンパク質のチロシンキナーゼである。この鎖は、インターロイキンＩＬ−４、ＩＬ−７、ＩＬ−９、ＩＬ−１５及びＩＬ−２１を含む幾つかのリンパ球向性サイトカインの受容体の構成要素としても作用する（Ｓｃｈｉｎｄｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，２００７．Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２８２（２８）：２００５９−６３）。ＪＡＫ３は、免疫細胞のサイトカインに対する応答において、特に肥満細胞、リンパ球及びマクロファージにおいて極めて重要な役割を演じる。ＪＡＫ３の阻害は、移植拒絶の予防において有益な効果を示した（Ｃｈａｎｇｅｌｉａｎ  ｅｔ  ａｌ．，２００３，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ３０２（５６４６）：８７５−８８８）。
【００６７】
それに加えて、本発明によれば、「ＪＡＫ３」又は「ＪＡＫ３キナーゼ」という表現は、ＪＡＫ３の変異体形態、好ましくは急性巨核芽球性白血病（ＡＭＫＬ）患者で見出されるＪＡＫ３変異体を含む。より好ましくは、これらの変異体は単一アミノ酸変異である。ＪＡＫ３変異の活性化は急性巨核芽球の白血病（ＡＭＫＬ）患者で観察された（Ｗａｌｔｅｒｓ  ｅｔ  ａｌ．，２００６．Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌ  １０（１）：６５−７５）。それ故、好ましい実施態様において、「ＪＡＫ」という表現は、Ｖ７２２１又はＰ１３２Ｔ変異を有するＪＡＫ３タンパク質も含む。
【００６８】
本発明によれば、「ＴＹＫ２」又は「ＴＹＫ２キナーゼ」という表現は、「タンパク質−チロシンキナーゼ２」を意味する。ＪＡＫ３及びＴＹＫ２の遺伝子は、染色体１９ｐ１３．１及び１９ｐ１３．２上で、それぞれクラスターになっている。
【００６９】
実施例で示すように、本発明の化合物は、ＪＡＫ３のＪＡＫ２キナーゼに優るそれらの選択性について試験された。示したように、試験された全ての化合物は、ＪＡＫ２より選択的にＪＡＫ３に結合する（下表８を参照されたい）。
【００７０】
その結果として、本発明の化合物は、ＪＡＫと関連する疾患及び障害、例えば免疫学的、炎症性、自己免疫、又はアレルギー性の障害、移植拒絶、移植片対宿主病又は癌などの増殖性疾患の予防又は治療のために有用であると考えられる。
【００７１】
好ましい実施態様において、本発明の化合物は選択的ＪＡＫ３阻害剤である。
【００７２】
ＪＡＫ１／ＪＡＫ３阻害剤は同等に好ましい。
【００７３】
本発明の化合物は、それらがＪＡＫ３に対して、例えばそのキナーゼ活性に対して効果を有するかどうかを決定することにより、さらに特徴づけることができる（Ｃｈａｎｇｅｌｉａｎ  ｅｔ  ａｌ．，２００３，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ３０２（５６４６）：８７５−８８８  ａｎｄ  ｏｎｌｉｎｅ  ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ；Ｙａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，２００７．Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔｅｒｓ  １７（２）：３２６−３３１）。
【００７４】
簡単に述べると、ＪＡＫ３キナーゼ活性は、触媒ドメイン（ＪＨ１触媒ドメイン）を含む組み替えＧＳＴ−ＪＡＫ３融合タンパク質を使用して測定することができる。ＪＡＫ３キナーゼ活性は、ＥＬＩＳＡにより以下のように測定される。即ち、基質としてプレートをＬ−グルタミン酸とチロシンとのランダムコポリマーで終夜コートする（４：１；１００μｇ／ｍｌ）。プレートを洗浄して、阻害剤を添加して又は添加せずに組み替えＪＡＫ３ＪＨ１：ＧＳＴタンパク質（１００ｎｇ／ウェル）を室温で３０分間インキュベートする。ＨＰＲ−結合ＰＹ２０抗ホスホチロシン抗体（ＩＣＮ）を添加して、ＴＭＢ（３，３’，５，５’−テトラメチルベンジジン）で発色させる（Ｃｈａｎｇｅｌｉａｎ  ｅｔ  ａｌ．，２００３，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ３０２（５６４６）：８７５−８８８及びｏｎｌｉｎｅ  ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ）。
【００７５】
ＪＡＫ２又はＪＡＫ３依存性シグナル伝達に対する低分子薬の阻害活性を評価するための細胞に基づくアッセイ（ＴＦ−１細胞増殖）が記載された（Ｃｈｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，２００６．Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔｅｒｓ  １６（２１）：５６３３−５６３８）。
【００７６】
本発明は、式（Ｉ）の化合物又はそれらの薬学的に許容可能な塩若しくは同位体誘導体を有効成分として、薬学的に許容可能な担体と一緒に、場合により１種又は２種以上の他の医薬組成物と組み合わせて含む医薬組成物を提供する。
【００７７】
「医薬組成物」は、１種又は２種以上の有効成分、及び担体を構成する１種又は２種以上の不活性成分、並びに任意の２種以上の成分の組合せ、複合若しくは集合から、又は１種若しくは２種以上の成分の解離から、又は１種若しくは２種以上の成分の他のタイプの反応若しくは相互作用から直接若しくは間接的に生じた任意の生成物を意味する。したがって、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物及び薬学的に許容可能な担体を混合することにより作製された任意の組成物を包含する。
【００７８】
用語「担体」は、治療剤と共に投与される希釈剤、補助材、賦形剤、又はビヒクルを指す。そのような薬学的担体は、水及び油などの滅菌された液体であってよく、石油、動物、植物又は合成起源のものを含み、ピーナツ油、ダイズ油、鉱油、ゴマ油等を含むがこれらに限定されない。水は、医薬組成物が経口的に投与される場合に好ましい担体である。生理食塩水及びデキストロ−ス水溶液は、医薬組成物が静脈内に投与される場合に好ましい担体である。生理食塩水溶液及びデキストロ−ス水溶液及びグリセリン溶液は、好ましく、注射用溶液のための液体担体として使用される。適当な薬学的賦形剤として、デンプン、グルコース、ラクトース、スクロース、ゼラチン、麦芽、米、小麦粉、白亜、シリカゲル、ステアリン酸ナトリウム、グリセリンモノステアレート、タルク、塩化ナトリウム、乾燥スキムミルク、グリセリン、プロピレン、グリコール、水、エタノール等が挙げられる。組成物は、所望であれば、少量の加湿剤又は乳化剤、又はｐＨ緩衝剤も含むことができる。これらの組成物は、溶液剤、懸濁液剤、エマルション剤、錠剤、丸薬、カプセル剤、散剤、徐放性剤形等の形態をとることができる。組成物は、トリグリセリドなどの伝統的結合剤及び担体と共に坐剤として剤形化することができる。経口剤形は、薬学的等級のマンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、セルロース、炭酸マグネシウム、その他などの標準的担体を含むことができる。適当な薬学的担体の例は、Ｅ．Ｗ．Ｍａｒｔｉｎによる「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」に記載されている。そのような組成物は、患者に適当な投与のための形態を提供するように、治療的有効量の治療剤を、好ましくは精製された形態で、適当な量の担体と一緒に含むであろう。剤形は投与の様式に適すべきである。
【００７９】
本発明の医薬組成物は、組成物中の最も重要な化合物又は他のＪＡＫ阻害剤ではない、１種又は２種以上の式（Ｉ）の化合物のような１種又は２種以上の追加の化合物を有効成分として含んでいてもよい。さらに生物学的活性化合物は、ステロイド、ロイコトリエンアンタゴニスト、シクロスポリン又はラパマイシンであってもよい。
【００８０】
本発明の化合物又はそれらの薬学的に許容可能な塩（単数又は複数）又は同位体誘導体（単数又は複数）及び他の薬学的に有効な作用剤（単数又は複数）を、一緒に又は別々に投与することができ、別々に投与する場合、これを別々に又は任意の順序で順番に行ってもよい。同じ剤形中で組み合わせる場合、２種の化合物が安定で且つ相互に及び剤形の他の構成要素と適合性でなければならないことは認識されるであろう。別々に剤形化される場合、それらは、そのような化合物のために当技術分野において知られているような様式で、都合よく任意の便利な剤形で提供され得る。
【００８１】
式（Ｉ）の化合物又はそれらの薬学的に許容可能な塩若しくは同位体誘導体又は式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物が、他の薬剤又は薬学的に有効な作用剤との組合せで投与されること及び／又は本発明の医薬組成物がさらにそのような薬剤又は薬学的に有効な作用剤をさらに含むことが本発明の内にさらに含まれる。
【００８２】
この関係で、用語「薬剤又は薬学的に有効な作用剤」は、組織、系、動物又はヒトの、例えば、研究者又は臨床医により求められている生物学的又は医学的応答を引き出すであろう薬剤又は薬学的作用剤を含む。
【００８３】
「組み合わされた」又は「組合せで」又は「組合せ」は、機能的共投与と理解されるべきで、ここで、一部の又は全ての化合物は、異なった剤形で、異なった投与様式（例えば、皮下、静脈内又は経口）及び投与時期に、別々に投与され得る。そのような組合せの個々の化合物は、別の医薬組成物で順次に並びに組み合わされた医薬組成物で同時に投与することができる。
【００８４】
例えば、関節リウマチ療法において、他の化学療法剤又は抗体作用剤との組合せが構想される。関節リウマチ療法のために本発明の化合物及びそれらの塩との組合せで使用され得る薬学的に有効な作用剤の適当な例として、アムトルメメチングアシル、ミゾリビン及びリメキソロンなどの免疫抑制剤；エタネルセプト、インフリキシマブ、アダリムマブ、アナキンラ、アバタセプト、リツキシマブなどの抗ＴＮＦα作用剤；レフルノミドなどのチロシンキナーゼ阻害剤；スブリウムなどのカリクレインアンタゴニスト；オプレルベキンなどのインターロイキン１１アゴニスト；インターフェロンβ１アゴニスト；ＮＲＤ−１０１（Ａｖｅｎｔｉｓ）などのヒアルロン酸アゴニスト；アナキンラなどのインターロイキン１受容体アンタゴニスト；アミプリロース塩酸塩などのＣＤ８アンタゴニスト；リューマコンなどのβアミロイド前駆体タンパク質アンタゴニスト；シペマスタットなどの基質メタロプロテアーゼ阻害剤及びメトトレキセート、スファサラキン、シクロスポリンＡ、ヒドロキシクロロキン、アウラニフィン、アウラチオグルコース、金ナトリウムチオマレート及びペニシラミンなどの他の疾患改善抗リウマチ薬（ＤＭＡＲＤ）が挙げられる。
【００８５】
特に、本明細書において定義した治療は、単独療法として適用することができ、又は、本発明の化合物に加えて、従来の外科手術又は放射線療法又は化学療法を含むことができる。したがって、本発明の化合物は、既存の治療剤と組み合わせて癌などの増殖性疾患の治療に使用することができる。組合せで使用される適当な作用剤として、
（ｉ）アルキル化剤などの医学的腫瘍学で使用される抗増殖性／抗新生物薬剤及びそれらの組合せ（例えばシス−プラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、ナイトロジェンマスタード、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン及びニトロソウレア）；抗代謝物（例えば、フルオロピリミジンｌｉｋｅ５−フルオロウラシル及びテガフール、ラルチトレキシド、メトトレキセート、シトシンアラビノシド、ヒドロキシウレア及びゲミシタビンなどの抗葉酸剤）；抗腫瘍抗生物質（例えば、アドリアマイシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルブシン、イダルビシン、ミトマイシン−Ｃ、ダクチノマイシン及びミトラマイシンのようなアントラサイクリン）；抗有糸分裂作用剤（例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン及びビノレルビンのようなビンカアルカロイド及びパクリタキセル及びタキソテールのようなタキソイド）；及びトポイソメラーゼ阻害剤（例えばエトポシド及びテニポシド、アムサクリン、トポテカン及びカンプトポテシンのようなエピポドフィロトキシン）；
（ｉｉ）抗エストロゲン（例えばタモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン及びヨードキシフェン）、エストロゲン受容体下方制御剤（例えばフルベストラント）、抗アンドロゲン（例えばビカルタミド、フルタミド、ニルタミド及びシプロテロン酢酸塩）、ＬＨＲＨアンタゴニスト又はＬＨＲＨアゴニスト（例えばゴセレリン、リュープロレリン及びブセレリン）、プロゲストゲン（例えばメゲストロール酢酸塩）などの細胞分裂抑制作用剤、アロマターゼ阻害剤（例えばアナストロゾール、レトロゾール、ボラゾール及びエクセメスタンのような）及びフィナステリドなどの５α−レダクターゼの阻害剤；
（ｉｉｉ）抗侵襲作用剤（例えば、４−（６−クロロ−２，３−メチレンジオキシアニリノ）−７−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］−５−テトラヒドロピラン−４−イルオキシ−キナゾリン（ＡＺＤ０５３０）及びＮ−（２−クロロ−６−メチルフェニル）−２−｛６−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−ｌ−イル］−２−メチルピリミジン−４−イルアミノ｝チアゾール−５−カルボキサミド（ダサチニブ、ＢＭＳ−３５４８２５）のようなｃ−Ｓｒｃキナーゼファミリー阻害剤及びマリマスタットのようなメタロプロテアーゼ阻害剤及びウロキナーゼプラスミノーゲンアクチベーター受容体機能の阻害剤）；
（ｉｖ）成長因子機能の阻害剤：例えば、そのような阻害剤は、成長因子抗体及び成長因子受容体抗体（例えば抗ｅｒｂＢ２抗体トラスツズマブ［ハーセプチン（商標）］及び抗ｅｒｂＢｌ抗体セツキシマブ［Ｃ２２５］）を含み；そのような阻害剤は、例えば、チロシンキナーゼ阻害剤、例えば上皮性成長因子ファミリーの阻害剤（例えば、Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−メトキシ−６−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン−４−アミン（ゲヂチニブ、ＺＤ１８３９）、Ｎ−（３−エチニルフェニル）−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−アミン（エルロチニブ、ＯＳＩ−７７４）及び６−アクリルアミド−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−（３−モルホリノプロポキシ）−キナゾリン−４−アミン（ＣＩ１０３３）及びラパチニブなどのｅｒｂＢ２チロシンキナーゼ阻害剤などのＥＧＦＲファミリーチロシンキナーゼ阻害剤）、肝細胞成長因子ファミリーの阻害剤、イマチニブなどの血小板誘導成長因子ファミリーの阻害剤、セリン／トレオニンキナーゼの阻害剤（例えばファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、例えばソラフェニブ（ＢＡＹ４３−９００６））などのＲａｓ／Ｒａｆシグナル伝達阻害剤及びＭＥＫ及び／又はＡｋｔキナーゼによる細胞シグナル伝達の阻害剤も含む；
（ｖ）血管内皮増殖因子の効果を阻害するものなどの血管新生抑制剤、例えば、抗静脈内皮細胞増殖因子抗体ベバシズマブ（アバスチン（商標））及び、４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（１−メチルピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリン（ＺＤ６４７４；ＷＯ０１／３２６５１の実施例２）、４−（４−フルオロ−２−メチルインドール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−ピロリジン−ｌ−イルプロポキシ）キナゾリン（ＡＺＤ２１７１；ＷＯ００／４７２１２の実施例２４０）、バタラニブ（ＰＴＫ７８７；ＷＯ９８／３５９８５）及びＳＵｌ１２４８（スニチニブ；ＷＯ０１／６０８１４）などのＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ阻害剤などの抗血管形成作用剤及び他の機構により作用する化合物（例えばリノミド、インテグリンαｖβ３機能の阻害剤及びアンジオスタチン）；
（ｖｉ）静脈を損傷する作用剤、例えば、コンブレスタチンＡ４及び国際特許出願ＷＯ９９／０２１６６で開示された化合物など；
（ｖｉｉ）アンチセンス療法剤、例えばＩＳＩＳ２５０３、抗ｒａｓアンチセンス作用剤などの上で挙げた標的指向のもの；
【００８６】
（ｖｉｉｉ）異常なｐ５３又は異常なＢＲＣＡｌ又はＢＲＣＡ２などの異常な遺伝子を入れ替える手法、シトシンデアミナーゼ、チミジンキナーゼ又は細菌のニトロレダクターゼ酵素を使用するものなどのＧＤＥＰＴ（遺伝子指向酵素プロドラッグ療法）などの手法、及び多剤抵抗性遺伝子療法などの化学療法又は放射線療法に対する患者の抵抗性を増強する手法を含む遺伝子療法の手法；及び
（ｉｘ）免疫治療手法であり、インターロイキン２、インターロイキン４又は顆粒球−マクロファージコロニー刺激因子などのサイトカインによるトランスフェクションなどの患者腫瘍細胞の免疫原性を高めるエクスビボ及びインビボの手法、Ｔ細胞不応答を減少させる手法、サイトカイン遺伝子を導入された樹状細胞などの遺伝子を導入された免疫細胞を使用する手法、サイトカイン遺伝子を導入された腫瘍細胞系統を使用する手法及び抗イデオタイプ抗体を使用する手法を含む手法
が挙げられる。
【００８７】
さらに、ＷＯ−Ａ２００９／００８９９２及びＷＯ−Ａ２００７／１０７３１８）で開示された組合せ処理は、参照により本明細書に組み込まれる。
【００８８】
したがって、そのような組合せの個々の化合物は、別の医薬組成物で順に投与されても組み合わされた医薬組成物で同時に投与されてもどちらでもよい。
【００８９】
本発明の医薬組成物は、経口、直腸、局所、非経口的（皮下、筋肉内及び静脈内を含む）、眼内（眼科の）、肺（経鼻又は経口腔吸入）、又は鼻腔投与に適した組成物を含むが、任意の所与の場合に最も適当な経路は、治療される状態の性質及び重症度並びに有効成分の性質によるであろう。それらは、単位剤形で便利に提供すること及び調剤の技術分野において周知の任意の方法より調製することができる。
【００９０】
実用において、式（Ｉ）の化合物は、従来の製薬配合技法に従って、有効成分として薬学的担体と密に混合して組み合わせることができる。担体は、投与のための所望の調製形態に依存して広範囲の形態、例えば、経口又は非経口（静脈内を含む）の形態をとることができる。経口投与形態のための組成物の製剤において、例えば、懸濁液剤、エリキシル及び溶液剤などの経口液体製剤の場合には、水、グリコール、油、アルコール、着香剤、防腐剤、着色剤などの任意の通常の薬学的媒体を使用することができ；又は散剤、硬質及び軟質カプセル剤及び錠剤などの経口固体製剤の場合は、デンプン、糖類、微結晶性セルロース、希釈剤、顆粒化剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤などの担体を使用することができるが、固体の経口製剤が液体製剤よりも好ましい。
【００９１】
固体の薬学的担体が使用されるのが明らかな場合には、錠剤及びカプセルが、投与し易いという理由で、最も有利な経口投与単位形態を提供する。所望であれば、錠剤を標準的水性又は非水性技法によりコートすることができる。そのような組成物及び製剤は、少なくとも０．１パーセントの有効な化合物を含有すべきである。これらの組成物中における有効な化合物のパーセンテージは、いうまでもなく、変化させることができて、都合よく単位の重量の約２パーセントから約６０パーセントの間にすることができる。そのような治療的に有用な組成物中の有効な化合物の量は、効果的な用量が得られるような量である。有効な化合物は、鼻腔内に、例えば、液滴又は噴霧で投与することもできる。
【００９２】
錠剤、丸薬、カプセル等は、トラガカントゴム、アラビアゴム、トウモロコシデンプン又はゼラチンなどの結合剤；二リン酸カルシウムなどの賦形剤；トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、アルギン酸などの崩壊剤；ステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤；及びスクロース、ラクトース又はサッカリンなどの甘味剤も含有することができる。用量単位形態がカプセルである場合、それは、上のタイプの材料に加えて、油脂などの液体担体を含有することができる。
【００９３】
他の種々の材料が、コーティングとして又は用量単位の物理的形態を改良するために存在することもできる。例えば、錠剤は、シェラック、蔗糖又は両方でコートすることもできる。シロップ又はエリキシル剤は、有効成分に加えて、甘味剤としてスクロース、防腐剤としてメチルパラベン及びプロピルパラベン、色素及びチェリー又はオレンジの香りなどの着香剤を含有することもできる。
【００９４】
式（Ｉ）の化合物は、非経口的に投与することもできる。これらの有効な化合物の溶液又は懸濁液は、ヒドロキシプロピルセルロースなどの界面活性剤と適当に混合して水中で調製することができる。分散液剤は、グリセリン、液体ポリエチレングリコール及び油中のそれらの混合物で調製することができる。通常の貯蔵及び使用の条件下で、これらの製剤は、微生物の成長を防止するために防腐剤を含有する。
【００９５】
注射用の使用に適した薬学的形態として、滅菌注射用溶液又は分散液の即時調合製剤のための滅菌水溶液又は分散液及び滅菌散剤が挙げられる。全ての場合に、形態は滅菌されていなければならず、注射し易い程度に流体でなければならない。それは、製造及び貯蔵の条件下で安定でなければならず、細菌及びカビなどの微生物の汚染作用に対して保護されなければならない。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセリン、プロピレングリコール及び液体ポリエチレングリコール）、適当なそれらの混合物及び植物油を含有する溶媒又は分散媒体であってもよい。
【００９６】
哺乳動物、特にヒトに、本発明の化合物の効果的な用量を提供するために、任意の適当な投与経路を使用することができる。例えば、経口、直腸、局所、非経口的、眼内、肺、鼻腔等を使用することができる。投与形態として、錠剤、トローチ、分散液剤、懸濁液剤、溶液剤、カプセル剤、クリーム剤、軟膏、エアロゾル剤等が挙げられる。好ましくは、式（Ｉ）の化合物は経口的に投与される。
【００９７】
使用される有効成分の効果的な用量は、使用される特定の化合物、投与様式、治療される状態及び治療される状態の重症度に応じて変化させることができる。そのような用量は、当業者により容易に確認され得る。
【００９８】
本発明の化合物の治療的有効量は、例えば、動物の年齢及び体重、治療が必要な詳細な状態及びその重症度、剤形の性質及び投与経路を含む多数の要因に通常依存するであろう。しかしながら、炎症性疾患、例えば関節リウマチ（ＲＡ）の治療のための式（Ｉ）の化合物の有効量は、一般的に１日当たり０．１から１００ｍｇ以上／ｋｇ（受容者の体重；哺乳動物）の範囲内、通常１日当たり１から１０ｍｇ／ｋｇ（体重）の範囲内であろう。したがって、７０ｋｇの成長した哺乳動物について、１日当たりの現実的な量は、通常７０から７００ｍｇであり、この量は、１日当たり１回の用量で、又は毎日の合計用量が同じであるようにして、通常それより多い回数（２、３、４、５又は６など）の１日当たりの分割用量で与えることができる。有効量のそれらの薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ又はその代謝物は、式（Ｉ）の化合物それ自体の有効量の比率として決定することができる。同様な用量が上で言及した他の状態の治療にも適当であろうと想定される。
【００９９】
本明細書において使用する用語「有効量」は、組織、系、動物又はヒトの、例えば、研究者又は臨床医により求められている生物学的又は医学的応答を引き出すであろう薬剤又は薬学的作用剤の量を意味する。
【０１００】
さらに、用語「治療的有効量」は、そのような量を受けたことがない対応する被験者と比較して、改善された治療、治癒、予防、又は疾患、障害、若しくは副作用の改善、又は疾患若しくは障害の進行速度の低下を生じる任意の量を意味する。この用語は、正常な生理学的機能を増強するために効果的な量もその範囲内に含む。
【０１０１】
本発明の他の側面は、医薬として使用するための本発明の化合物又はそれらの薬学的に許容可能な塩若しくは同位体誘導体である。
【０１０２】
本発明の他の側面は、ＪＡＫと関連する疾患又は障害を治療又は予防する方法において使用するための本発明の化合物又はそれらの薬学的に許容可能な塩若しくは同位体誘導体である。
【０１０３】
本発明の関係で、ＪＡＫと関連する疾患又は障害は、ＪＡＫが関与する疾患又は障害と定義される。
【０１０４】
疾患又は障害がＪＡＫと関連する好ましい実施態様は、免疫学的、炎症性、自己免疫、又はアレルギー性の障害若しくは疾患、又は移植拒絶又は移植片対宿主病である。
【０１０５】
その結果として、本発明の他の側面は、免疫学的、炎症性、自己免疫、若しくはアレルギー性の障害若しくは疾患、又は移植拒絶又は移植片対宿主病を治療又は予防する方法において使用するための本発明の化合物又は薬学的に許容可能なそれらの塩である。
【０１０６】
組織及び器官の炎症は、広範囲の障害及び疾患及びある変異において起こり、受容体のサイトカインファミリーの活性化から生じる。ＪＡＫの活性化と関連する典型的炎症性障害は、放射線曝露による皮膚炎症と、喘息、アレルギー性炎症及び慢性炎症とを含むが、これらに限定されない。
【０１０７】
本発明によれば、自己免疫疾患は、身体の、それ自体の構成要素、例えばタンパク質、脂質又はＤＮＡに対する免疫反応により、少なくとも部分的には誘発される疾患である。器官特異的自己免疫障害の例は、膵に影響するインスリン依存性糖尿病（Ｉ型）、甲状腺に影響する橋本甲状腺炎及びグレーブス病、胃に影響する悪性貧血、副腎に影響するクッシング病及びアジソン病、肝臓に影響する慢性活動性肝炎；多嚢胞性卵巣症候群（ＰＣＯＳ）、腹腔疾患、乾癬、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）及び強直性脊椎炎である。非器官特異的自己免疫障害の例は、関節リウマチ、多発性硬化症、全身性ループス及び重症筋無力症である。
【０１０８】
Ｉ型糖尿病は、ランゲルハンス島のインスリンを分泌するβ細胞に対する自己反応性Ｔ細胞の選択的攻撃の結果として起こる。この疾患においてＪＡＫ３を標的とすることは、ＪＡＫ経路を通してシグナルを送る複数のサイトカインが、β細胞のＴ細胞媒介自己免疫破壊に関与することが知られているという観察に基づく。実際、ＪＡＫ３阻害剤、ＪＡＮＥＸ−１は、Ｉ型糖尿病のＮＯＤマウスモデルにおいて自発的自己免疫糖尿病の発症を予防することが示された。
【０１０９】
好ましい実施態様において、自己免疫疾患は、関節リウマチ（ＲＡ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ；クローン病及び潰瘍性大腸炎）、乾癬、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）及び多発性硬化症（ＭＳ）からなる群から選択される。
【０１１０】
関節リウマチ（ＲＡ）は、世界の人口の約１％が罹患する慢性で進行性の、身体を衰弱させる炎症性疾患である。ＲＡは、主として手及び足の小さい関節を襲う対称的な多関節の関節炎である。滑膜、関節壁における炎症に加えて、パンヌスと呼ばれる組織の攻撃前面が、局所関節の構造に侵襲してそれを破壊する（Ｆｉｒｅｓｔｅｉｎ  ２００３，Ｎａｔｕｒｅ  ４２３：３５６−３６１）。
【０１１１】
炎症性腸疾患（ＩＢＤ）は、慢性の再発する腸の炎症により特徴づけられる。ＩＢＤは、クローン病と潰瘍性大腸炎の表現型に細分される。クローン病は末端回腸及び結腸を最も頻繁に襲い、経壁であり及び不連続である。対照的に、潰瘍性大腸炎においては、炎症は連続しており、直腸及び結腸の粘膜層に限定される。直腸及び結腸に限定された症例の約１０％において、クローン病か潰瘍性大腸炎かの明確な分類はできず、「不定型大腸炎」と命名された。両疾患とも皮膚、眼、又は関節という腸外の炎症を含む。好中球に誘発される傷害は、好中球移動阻害剤の使用により予防することができる（Ａｓａｋｕｒａ  ｅｔ  ａｌ．，２００７，Ｗｏｒｌｄ  Ｊ  Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．１３（１５）：２１４５−９）。
【０１１２】
乾癬は、人口の約２％を襲う慢性炎症性の皮膚病である。それは通常、頭皮、肘及び膝に見出される赤い、鱗状の皮膚断片により特徴づけられ、重症関節炎と関連することもある。病変は、異常なケラチノサイト増殖及び炎症性細胞の真皮及び表皮中への浸潤により引き起こされる（Ｓｃｈｏｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，２００５，Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３５２：１８９９−１９１２）。
【０１１３】
全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）は、Ｔ細胞に媒介されたＢ細胞活性化により発生する慢性炎症性疾患であり、それは糸球体腎炎及び腎不全を生じる。ヒトＳＬＥは、長く持続する自己反応性ＣＤ４＋記憶細胞の膨張により初期段階で特徴づけられる（Ｄ’Ｃｒｕｚ  ｅｔ  ａｌ．，２００７，Ｌａｎｃｅｔ  ３６９（９５６１）：５８７−５９６）。
【０１１４】
多発性硬化症（ＭＳ）は、炎症性の脱髄神経疾患である。それは、ＣＤ４＋１型ヘルパーＴ細胞により媒介される自己免疫障害と考えられていたが、最近の研究により他の免疫細胞の役割が示された（Ｈｅｍｍｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，２００２，Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  ３，２９１−３０１）。
【０１１５】
肥満細胞は、ＪＡＫ３を発現し、ＪＡＫ３は、炎症性メディエーターの放出を含むＩｇＥに媒介される肥満細胞応答の最も重要な制御因子である。ＪＡＫ３は、肥満細胞に媒介されるアレルギー反応の治療における有効な標的であることが示された。肥満細胞活性化と関連するアレルギー性障害は、アレルギー性結膜炎（枯草熱）、アレルギー性じんま疹（蕁麻疹）及び血管浮腫、アレルギー性喘息及びアナフィラキシー、例えばアナフィラキシーショックなどのＩ型即時型過敏性反応を含む。これらの障害は、ＪＡＫ３活性の阻害により、例えば、本発明によるＪＡＫ３阻害剤の投与により治療又は予防することができる。
【０１１６】
移植拒絶（同種移植移植拒絶）として、例えば腎臓、心臓、肝臓、肺、骨髄、皮膚及び角膜の移植に続く急性及び慢性同種移植拒絶が挙げられるが、これらに限定されない。Ｔ細胞は、同種移植拒絶の応答の特異的免疫において、中心的役割を演じることが知られている。超急性、急性及び慢性の器官移植拒絶は、治療することができる。超急性拒絶は、移植後数分以内に起こる。急性拒絶は、一般的に移植後６から１２ヵ月以内に起こる。超急性及び急性拒絶は、免疫抑制剤で治療される場合、典型的には可逆的である。器官機能が次第に失われることにより特徴づけられる慢性拒絶は、移植後何時でも起こり得るので移植受容者にとって、ずっと続く心配である。
【０１１７】
移植片対宿主病（ＧＶＤＨ）は、同種骨髄移植（ＢＭＴ）における主要な合併症である。ＧＶＤＨは、組織適合性複合体系における受容者の差を認識して反応する供与体のＴ細胞に惹起され、重大な罹患率及び死亡率を生じる。ＪＡＫ３は、ＧＶＨＤの誘導及びＪＡＫ３阻害剤、ＪＡＮＥＸ−１を用いる治療において最も重要な役割を演じ、ＧＶＨＤの重症度を軽減することが示された（Ｃｅｔｋｏｖｉｃ−Ｃｖｒｌｊｅ  ａｎｄ  Ｕｃｋｅｎ，２００４で総説された）。
【０１１８】
好ましい実施態様において、炎症性疾患は眼疾患である。
【０１１９】
乾燥眼症候群（ＤＥＳ、乾性角結膜炎としても知られる）は、眼科医により治療される最もありふれた障害の１つである。ＤＥＳは機能障害涙液症候群と称されることもある（Ｊａｃｋｓｏｎ，２００９．Ｃａｎａｄｉａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ  ４４（４），３８５−３９４）。ＤＥＳは、２０から４５歳の間の人口の１０％までに影響し、このパーセンテージは年齢と共に上昇する。広範囲の人工涙液製品が利用可能であるが、これらの製品は症状の一時的救済を提供するだけである。そのようなわけで、乾燥眼を治療するための作用剤、組成物及び治療方法の必要性がある。
【０１２０】
本明細書において使用する、「乾燥眼障害」は、乾燥眼を「眼の表面に潜在的損傷と共に、不快な症状、視覚障害及び涙液膜の不安定を生じる涙液及び眼の表面の多元的な疾患」と定義した乾燥眼ワークショップ（ＤＥＷＳ）の最近の公式報告でまとめられた疾患状態を包含することを意図する。それは涙液フィルムの増大した重量オスモル濃度及び眼の表面の炎症を伴う（Ｌｅｍｐ，２００７．「Ｔｈｅ  Ｄｅｆｉｎｉｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｄｒｙ  ｅｙｅ  Ｄｉｓｅａｓｅ：Ｒｅｐｏｒｔ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｄｅｆｉｎｉｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ  Ｓｕｂｃｏｍｍｉｔｔｅｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｄｒｙ  ｅｙｅ  Ｗｏｒｋｓｈｏｐ」）、Ｔｈｅ  Ｏｃｕｌａｒ  Ｓｕｒｆａｃｅ，５（２），７５−９２）。乾燥眼は、乾性角結膜炎と称されることもある。幾つかの実施態様において、乾燥眼障害の治療は、眼の不快、視覚障害、涙液膜の不安定、涙液の超重量オスモル濃度及び眼の表面の炎症などの乾燥眼障害の特定の症状を緩和することを含む。
【０１２１】
ブドウ膜炎は、眼内炎症の最も一般的な形態であり、依然として視覚喪失の大きな原因である。ブドウ膜炎のための現在の治療は、重い副作用がある全身的薬物療法を使用し、世界的に免疫抑制である。臨床的に、非感染性ブドウ膜炎の慢性進行性の又は再発性の形態は、局所的及び／又は全身的にコルチコステロイドで治療される。それに加えて、シクロスポリン及びラパマイシンなどのマクロライドも使用され、場合によっては、シクロホスファミド及びクロラムブシルなどの細胞傷害性作用剤及びアザチオプリン、メトトレキセート及びレフルノミドなどの抗代謝物剤も使用される（Ｓｒｉｖａｓｔａｖａ  ｅｔ  ａｌ．，２０１０．Ｕｖｅｉｔｉｓ：Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ａｎｄ  ｒｅｃｅｎｔ  ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  ｔｈｅｒａｐｙ．Ｃｌｉｎｉｃａ  Ｃｈｉｍｉｃａ  Ａｃｔａ，ｄｏｉ：１０．１０１６／ｊ．ｃｃａ．２０１０．０４．０１７）。
【０１２２】
さらに眼疾患、組合せ処理及び投与経路が、例えば、参照により本明細書に組み込まれるＷＯ−Ａ２０１０／０３９９３９に記載されている。
【０１２３】
さらに好ましい実施態様において、ＪＡＫと関連する疾患又は障害は、増殖性疾患、特に癌である。
【０１２４】
特にＪＡＫと関連する疾患及び障害は、増殖性障害又は疾患、特に癌である。
【０１２５】
それ故、本発明の他の側面は、増殖性疾患、特に癌を治療又は予防する方法において使用するための本発明の化合物又はそれらの薬学的に許容可能な塩若しくは同位体誘導体である。
【０１２６】
癌は、異常細胞の制御されない成長及び転移により特徴づけられる疾患群を含む。癌の全てのタイプは、一般的に、細胞の成長、分裂及び生存の制御に何らかの異常を含み、細胞の悪性の成長が起こる。細胞の前記悪性の成長の原因となる最も重要な要因は、成長シグナルとの無関係、抗成長シグナルに対する不感性、アポトーシスの回避、際限のない複製能力、継続する血管新生、組織侵襲及び転移及びゲノムの不安定性である（Ｈａｎａｈａｎ  ａｎｄ  Ｗｅｉｎｂｅｒｇ，２０００．Ｔｈｅ  Ｈａｌｌｍａｒｋｓ  ｏｆ  Ｃａｎｃｅｒ．Ｃｅｌｌ  １００，５７−７０）。
【０１２７】
典型的には、癌は、血液癌（例えば白血病及びリンパ腫）及び肉腫及び癌などの固形癌（例えば、脳、乳房、肺、結腸、胃、肝臓、膵、前立腺、卵巣の癌）に分類される。
【０１２８】
本発明のＪＡＫ阻害剤は、皮膚癌及びリンパ腫及び白血病などの血液の悪性腫瘍を含むある種の悪性腫瘍の治療にも有用であり得る。
【０１２９】
特に、ＪＡＫ−ＳＴＡＴのシグナル伝達経路が例えばＪＡＫ３の活性化により活性化されている癌は、ＪＡＫ３阻害剤を用いる治療に応答することが期待される。ＪＡＫ３変異を宿す癌の例は、急性巨核芽球性白血病である（ＡＭＫＬ）（Ｗａｌｔｅｒｓ  ｅｔ  ａｌ．，２００６．Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌ  １０（１）：６５−７５）  ａｎｄ  ｂｒｅａｓｔ  ｃａｎｃｅｒ（Ｊｅｏｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，２００８．  Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．１４，３７１６−３７２１）。
【０１３０】
増殖性疾患又は障害は、真性赤血球増多症（ＰＶ）などの骨髄増殖性障害（ＭＰＤ）で観察される増大した細胞複製刺激活性により特徴づけられる疾患群を含む。
【０１３１】
本発明のさらに他の側面は、ＪＡＫと関連する疾患及び障害の治療又は予防のための医薬の製造のための本発明の化合物又はそれらの薬学的に許容可能な塩若しくは同位体誘導体の使用である。
【０１３２】
本発明のさらに他の側面は、本発明の化合物又はそれらの薬学的に許容可能な塩若しくは同位体誘導体の、免疫学的、炎症性、自己免疫、若しくはアレルギー性の障害若しくは疾患、又は移植拒絶、又は移植片対宿主病を治療又は予防する医薬の製造のための使用である。
【０１３３】
本発明のさらに他の側面は、本発明の化合物又はそれらの薬学的に許容可能な塩若しくは同位体誘導体の、増殖性疾患、特に癌を治療又は予防する医薬の製造のための使用である。
【０１３４】
本発明のこれらの使用の関係で、ＪＡＫと関連する疾患及び障害は、上で定義した通りである。
【０１３５】
本発明のさらに他の側面は、ＪＡＫと関連する疾患及び障害からなる群から選択される状態の１つ又は２つ以上を、必要がある哺乳動物患者において、治療、制御、遅延、又は予防するための方法であり、ここで、該方法は、本発明による化合物又はそれらの薬学的に許容可能な塩若しくは同位体誘導体の治療的有効量を前記患者に投与することを含む。
【０１３６】
本発明のさらに他の側面は、免疫学的、炎症性、自己免疫、又はアレルギー性の障害若しくは疾患又は移植拒絶又は移植片対宿主病からなる群から選択される状態の１つ又は２つ以上を、必要がある哺乳動物患者において、治療、制御、遅延、又は予防するための方法であり、ここで、該方法は、本発明による化合物又はそれらの薬学的に許容可能な塩若しくは同位体誘導体の治療的有効量を前記患者に投与することを含む。
【０１３７】
本発明のさらに他の側面は、増殖性疾患、特に癌を、必要がある哺乳動物患者において、治療、制御、遅延、又は予防するための方法であり、ここで、該方法は、本発明による化合物又はそれらの薬学的に許容可能な塩若しくは同位体誘導体の治療的有効量を前記患者に投与することを含む。
【０１３８】
本発明のこれらの方法の関係で、ＪＡＫと関連する疾患及び障害は、上で定義した通りである。
【０１３９】
本明細書において使用する、用語「治療する」又は「治療」は、全てのプロセスに関連することを意図し、ここで、疾患の進行の遅延、一時停止、抑止又は停止があってもよいが、必ずしも全ての症状の完全な排除を示さない。
【０１４０】
本発明の医薬組成物に関する上で論じた全ての実施態様は、本発明の上記の第１の若しくは第２の医学的使用又は方法にも適用される。
【０１４１】
本発明の化合物を調製するための一般的方法は、当技術分野において知られている（ＷＯ２００６／１１７５６０Ａ１からのように）。以下の実験の部に、当技術分野において当業者に知られた方法、特に反応性官能基を保護又は官能基を活性化する方法を使用する類似の方法で使用することもできる調製方法が記載を記載する。
【実施例】
【０１４２】
分析方法
ＬＣＭＳは、Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００で実施し、ＵＰＬＣＭＳは、Ｗａｔｅｒｓ  ＵＰＢＩＮＡＲＹ、水及びＡＣＮ（０．１％ギ酸−低ｐＨ、０．１％アンモニア−高ｐＨ）、３μＬの注入体積で実施した。波長は２５４及び２１０ｎｍであった。
方法Ａ  ＵＰＬＣ  低ｐＨ
方法Ｂ  ＵＰＬＣ  高ｐＨ
カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８、３０×２．１ｍｍ、１．７ｍｍ。流速０．５ｍＬ／分
【０１４３】
【表１】
2014521623.tif 000008
【０１４４】
方法Ｃ  ＬＣＭＳ低ｐＨ
方法Ｄ  ＬＣＭＳ高ｐＨ
カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅ分ｉ−Ｃ１８、３×３０ｍｍ、３ミクロン。流速：１．２ｍＬ／分
【０１４５】
【表２】
2014521623.tif 000009
【０１４６】
方法Ｅ  ＬＣＭＳ低ｐＨ１６分
カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ−Ｃ１８、４．６×１５０ｍｍ、５ミクロン。流速：１．０ｍＬ／分。低ｐＨ
【０１４７】
【表３】
2014521623.tif 000010
【０１４８】
方法Ｆ：ＵＰＬＣ  高いｐＨ  ６分
カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７ミクロン。流速：０．５ｍＬ／分。低ｐＨ
【０１４９】
【表４】
2014521623.tif 000011
【０１５０】
【表５】
2014521623.tif 000012
2014521623.tif 000013
【０１５１】
実験の部
本発明の化合物を合成する典型的経路の簡単な説明を、下でスキームＡ１からＡ４に示す。
【０１５２】
スキームＡ１
【化６】
2014521623.tif 000014
条件  ｉ）Ｋ２ＣＯ３、ＡＣＮ６０℃。ｉｉ）１０％Ｐｄ／Ｃ、Ｈ２、ＭｅＯＨ。
【０１５３】
スキームＡ２
【化７】
2014521623.tif 000015
条件  ｉ）ＲＹ５ＮＨ２、ＨＡＴＵ、ＤＩＰＥＡ、ＤＭＦ。ｉｉ）ＴＦＡ、ＤＣＭ
【０１５４】
スキームＡ３
【化８】
2014521623.tif 000016
条件  ｉ）ＩＰＡ、ＤＩＰＥＡ、ＲＴ、２４ｈ。  ｉｉ）ＩＰＡ、ＨＣｌ、８０℃、２４ｈ
式（Ｉ）においてｎ＝１の化合物は同様に調製することができる。
【０１５５】
スキームＡ４
【化９】
2014521623.tif 000017
条件  ｉ）Ｐｄ２（ｄｂａ）３、キサントホス、ＣｓＣＯ２、スピロモルホリン、１，４−ジオキサン。
【０１５６】
４−アミノ−１−Ｎ−アルキル化−ピラゾール合成の一般的手順
スキームＡ１
ステップ１
４−ニトロピラゾール（１．０当量）、炭酸カリウム（２．０当量）及びアルキル化試薬（１．１当量）のアセトニトリル（１０ｖｏｌ）中の溶液を、６０℃で１８ｈ加熱した。室温に冷却した後、混合物をＥｔＯＡｃで希釈して水で洗浄した。有機相を集めて、乾燥し（ＭｇＳＯ４）及び真空で濃縮した。
【０１５７】
ステップ２
粗ニトロ残渣をメタノール（５０ｖｏｌ）に溶解し、パラジウム炭素（１０％ｗｔ）を加えて、反応混合物をＨ２雰囲気下で１８ｈ攪拌した。生じた混合物をセライトを通して濾過して、濾液を真空で濃縮し、所望の生成物を得た。
【０１５８】
アミド置換ベンジルアミンを調製する一般的手順
スキームＡ２、ステップ１
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−２−フェニルグリシン（１当量）のＤＭＦ（２ｍｌ）中の攪拌されている溶液に、適切なアミン（１．１当量）、ＨＡＴＵ（１．３当量）及びＤＩＰＥＡ（２当量）を加えた。次に、反応液を１ｈ室温で攪拌した。反応液をＤＣＭで希釈して水で洗浄し、疎水性フリットを使用して乾燥して真空で濃縮した。逆相フラッシュクロマトグラフィー（３０ｇ、Ｃ１８カラム、ギ酸水溶液中のギ酸を添加した５％〜９５％ＡＣＮを用いて）により所望のアミドを得た。
【０１５９】
スキームＡ２、ステップ２
ＢＯＣ−アミノメチルアミドをＴＦＡ／ＤＣＭ（１：４）中で１ｈ室温で攪拌した。反応液をトシル酸ＳＰＥカートリッジに負荷して、生成物を洗浄した後、メタノール中２Ｎアンモニアで溶出した。有機物を真空で除去して所望の生成物を得た。
【０１６０】
スキームＡ３
ステップ１
中間体Ｎ−（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−ベンジルアミンの一般的合成
２，４−ジクロロ−５−フルオロピリミジン（１．０当量）及びＤＩＰＥＡ（２．０当量）のプロパン−２−オール（１０ｖｏｌ）中の溶液に、０℃で置換ベンジルアミン（１．０当量）を滴下して、その結果生じた混合物を終夜室温で攪拌した。次に反応混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｖｏｌ）及び水（２０ｖｏｌ）及び塩水（１０ｖｏｌ）で希釈した。有機層を集め、脱水し（ＭｇＳＯ４）減圧下で濃縮した。
【０１６１】
中間体Ｎ−（２−クロロ−５−クロロピリミジン−４−イル）−ベンジルアミンの一般的合成
２，４，５−トリクロロピリミジン（１．０当量）及びＤＩＰＥＡ（２．０当量）のプロパン−２−オール（１０ｖｏｌ）中の溶液に、０℃で置換ベンジルアミン（１．０当量）を滴下し、その結果生じた混合物を終夜室温で攪拌した。次に反応混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｖｏｌ）及び水（２０ｖｏｌ）及び塩水（１０ｖｏｌ）で希釈した。有機層を集めて脱水し（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮して所望の生成物を得た。
【０１６２】
中間体Ｎ−（２−クロロ−５−メチルピリミジン−４−イル）−ベンジルアミンの一般的合成
２，４−ジクロロ−５−メチルピリミジン（１．０当量）及びＤＩＰＥＡ（２．０当量）のプロパン−２−オール（１０ｖｏｌ）中の溶液に、０℃で置換ベンジルアミン（１．０当量）を滴下し、その結果生じた混合物を終夜室温で攪拌した。次に反応混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｖｏｌ）及び水（２０ｖｏｌ）及び塩水（１０ｖｏｌ）で希釈した。有機層を集めて脱水し（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮して所望の生成物を得た。
【０１６３】
試験化合物の一般的合成
スキームＡ３
ステップ２
Ｎ−（２−クロロ−５−クロロピリミジン−４−イル）−ベンジルアミン、置換された１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（１．０当量）及び４Ｍ  ＨＣｌのジオキサン（０．１当量）の混合物を、８０℃で１８ｈプロパン−２−オール（５ｖｏｌ）中で攪拌した。次に反応混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｖｏｌ）及びＮａＨＣＯ３（１０ｖｏｌ）で希釈して、有機相を集めて脱水し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて所望の生成物を得た。生成物を、必要がある場合には、さらにフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／石油）又はＨＰＬＣによりさらに精製した。
【０１６４】
アミン置換試験化合物を調製する一般的手順
スキームＡ４
臭化アリール（１．０当量）、スピロモルホリン（１．５当量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０１当量）、キサントホス（０．０５当量）及び炭酸セシウム（３．０当量）の懸濁液を、脱ガスした１，４−ジオキサン（１０ｖｏｌ）中で終夜還流させた。混合物を冷却して濾過し、濾液をＰＳ−ＳＨカートリッジに通し、次に溶媒を真空で除去した。精製は、逆相クロマトグラフィーにより達成することができる。
【０１６５】
本発明の化合物の合成典型的経路のさらに詳細な説明を以下に示す。
【０１６６】
４−アミノ−１−Ｎ−アルキル化−ピラゾール１．３の合成の一般的手順
スキーム１
【化１０】
2014521623.tif 000018
条件  ｉ）Ｋ２ＣＯ３、ＡＣＮ６０℃、１８ｈ。ｉｉ）１０％Ｐｄ／Ｃ、Ｈ２、ＭｅＯＨ、ＲＴ、１８ｈ。
【０１６７】
ステップ１
４−ニトロピラゾール（１．０当量）、炭酸カリウム（２．０当量）及びアルキル化試薬（１．１当量）のＡＣＮ（１０ｖｏｌ）中の溶液を、６０℃で１８ｈ加熱した。室温に冷却した後、混合物をＥｔＯＡｃで希釈して水で洗浄した。有機相を集めて脱水し（ＭｇＳＯ４）、真空で濃縮した。
【０１６８】
ステップ２
アルキル化されたニトロピラゾール１．２をＭｅＯＨ（５０ｖｏｌ）に溶解し、パラジウム炭素（１０％ｗｔ）を添加して、反応混合物をＨ２雰囲気下で１８ｈ攪拌した。生じた混合物をセライトを通して濾過し、濾液を真空で濃縮して所望の生成物を得た。
【０１６９】
アミド置換ベンジルアミン２．３を調製するための一般的手順
スキーム２
【化１１】
2014521623.tif 000019
条件  ｉ）ＲＹ５ＮＨ２、ＨＡＴＵ、ＤＩＰＥＡ、ＤＭＦ、ＲＴ、１ｈ  ｉｉ）ＴＦＡ、ＤＣＭ、１ｈ
【０１７０】
ステップ１
２．１（１．０当量）のＤＭＦ（２ｍＬ）中の攪拌されている溶液に、適切なアミンＲＹ５ＮＨ２（１．１当量）、ＨＡＴＵ（１．３当量）及びＤＩＰＥＡ（２．０当量）を加えた。次に反応混合物を１ｈ室温で攪拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈して水で洗浄し、疎水性フリットを使用して脱水し、真空で濃縮した。逆相フラッシュクロマトグラフィー（３０ｇ  Ｃ１８カラム、ギ酸水溶液中のギ酸を添加した５％〜９５％ＡＣＮを用いて）により所望のアミド２．２を得た。
【０１７１】
ステップ２
アミド２．２をＴＦＡ／ＤＣＭ（１：４）中で１ｈ室温で攪拌した。反応混合物をトシル酸ＳＰＥカートリッジに負荷して、ＭｅＯＨで洗浄後、生成物をＭｅＯＨ中の２Ｎアンモニアで溶出させた。有機物を真空で除去して所望の生成物２．３を得た。
【０１７２】
モルホリノン置換ベンジルアミン３．２を調製するための一般的手順
スキーム３
【化１２】
2014521623.tif 000020
条件  ｉ）ＣｕＩ、モルホリン−３−オン、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン、Ｋ２ＣＯ３、１，４−ジオキサン
【０１７３】
臭化アリール３．１（１．０当量）、モルホリン−３−オン（１．２５当量）、ＣｕＩ（０．２当量）、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（０．４当量）及びＫ２ＣＯ３（２．０当量）をジオキサン中で１１０℃に１８ｈ加熱した。反応混合物を冷却し、水及びＥｔＯＡＣで希釈した。有機層をすすぎ（水、塩水）、脱水して（ＭｇＳＯ４）濃縮し、３．２を得た。
【０１７４】
中間体４．３の一般的合成
スキーム４
【化１３】
2014521623.tif 000021
条件  ｉ）ＩＰＡ、ＤＩＰＥＡ、ＲＴ、１８ｈ。
【０１７５】
２，４−ジクロロ−５−置換ピリミジン４．２（１．０当量）及びＤＩＰＥＡ（２．０当量）のＩＰＡ（１０ｖｏｌ）中の溶液に、α置換ベンジルアミン４．１（１．０当量）を０℃で滴下して、その結果生じた混合物を終夜室温で攪拌した。反応混合物を水で希釈して、その結果生じた４．３の沈殿を濾過により捕集するか、又はＥｔＯＡｃ（２０ｖｏｌ）及び水（２０ｖｏｌ）及び塩水（１０ｖｏｌ）で希釈した。有機層を集めて脱水し（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮して４．３を得た。必要な場合には、精製をシリカフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ−石油エーテルグラジエント）により実施した。
【０１７６】
アミド置換中間体５．４を調製する代替手順
スキーム５
【化１４】
2014521623.tif 000022
条件  ｉ）ＡｃＣｌ、ＭｅＯＨ、８０℃  ｉｉ）ＤＩＰＥＡ、ＩＰＡ、ＲＴ、２４ｈ  ｉｉｉ）１Ｍ  ＬｉＯＨ、ＭｅＯＨ、ＲＴ、２４ｈ  ｉｖ）ＲＹ５ＮＨ２、ＨＡＴＵ、ＤＩＰＥＡ、ＤＭＦ
【０１７７】
ステップ１
アミノ酸５．１（１．０当量）のＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の攪拌されている溶液に、塩化アセチル（２．０当量）を加えた。反応混合物を１５分間室温で次に８０℃で終夜攪拌した。反応混合物を真空で濃縮し、残渣を飽和ＮａＨＣＯ３で中和してＥｔＯＡｃに抽出し、アミノエステル５．２を得た。
【０１７８】
ステップ２
アミノエステル５．２（１．２当量）を、２，４，−ジクロロ−５−置換ピリミジン（１．０当量）及びＤＩＰＥＡ（２．５当量）のＩＰＡ中の、攪拌され冷却されている（０℃）溶液に加えた。反応混合物を室温に温まるに任せて終夜攪拌した。反応混合物を水及びＥｔＯＡｃで希釈した。有機層をすすぎ（塩水）、脱水して（ＭｇＳＯ４）真空で濃縮し、残渣を得て、それをさらに精製せずに使用した。
【０１７９】
ステップ３
ステップ２からの残渣をＭｅＯＨに溶解して、室温で１Ｍ  ＬｉＯＨ（３．０当量）により処理した。反応混合物を終夜室温で攪拌し、次に２Ｍ  ＨＣｌで中和し、濃縮してエーテルを加えて粉砕し、酸５．３をオフホワイトの固体として得た。
【０１８０】
ステップ４
酸５．３（１．０当量）のＤＭＦ（２ｍＬ）中の攪拌されている溶液に、適切なアミンＲＹ５ＮＨ２（１．１当量）、ＨＡＴＵ（１．３当量）及びＤＩＰＥＡ（２．０当量）を加えた。次に反応混合物を１ｈ室温で攪拌した。反応混合物を真空で濃縮した。逆相フラッシュクロマトグラフィー（３０ｇ  Ｃ１８カラム、アンモニア水溶液を添加した５％〜９５％ＡＣＮのアンモニア）により、所望のアミド５．４を得た。
【０１８１】
試験化合物６．１の一般的合成
スキーム６
【化１５】
2014521623.tif 000023
条件  ｉ）ＩＰＡ、ＨＣｌ、８０℃、１８ｈ
【０１８２】
２−クロロピリミジン中間体４．３（１．０当量）、置換された１Ｈ−ピラゾール−４−アミン１．３（１．０当量）及び４Ｍ  ＨＣｌのジオキサン（０．１当量）中の混合物を、ＩＰＡ（５ｖｏｌ）中８０℃で１８ｈ攪拌した。次に反応混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｖｏｌ）及びＮａＨＣＯ３（１０ｖｏｌ）で希釈して、有機相を集めて脱水し（ＭｇＳＯ４）、濃縮して所望の試験化合物６．１を得、必要がある場合には、それをフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／石油）又はＨＰＬＣによりさらに精製した。
【０１８３】
試験化合物７．２の一般的合成
スキーム７
【化１６】
2014521623.tif 000024
条件  ｉ）メチルピラゾールボロン酸エステル、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２、ＤＣＭ、Ｎａ２ＣＯ３、ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ、１２０℃、３０分
【０１８４】
ＡＣＮ中の臭化アリール７．１（１．０当量）、１−メチルピラゾール−４−ボロン酸、ピナコールエステル（１．２当量）、２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（２．０当量）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２ＤＣＭ（０．０５当量）をマイクロ波で３０分間１３０℃で照射した。反応混合物をＭｅＯＨで希釈して濾過した。濾液を濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製して７．２を得た。
【０１８５】
試験化合物８．１の一般的合成
スキーム８
【化１７】
2014521623.tif 000025
条件  ｉ）Ｐｄ２（ｄｂａ）３、キサントホス、ＣｓＣＯ２、スピロモルホリン、１，４−ジオキサン、１１０℃、１８ｈ。
【０１８６】
臭化アリール７．１（１．０当量）、スピロモルホリン（１．５当量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０１当量）、キサントホス（０．０５当量）及び炭酸セシウム（３．０当量）の懸濁液を、脱ガスした１，４−ジオキサン（１０ｖｏｌ）中で終夜還流させた。混合物を冷却して濾過した。濾液をＰＳ−ＳＨカートリッジに通し、次に溶媒を真空で除去した。精製は、逆相クロマトグラフィーにより達成することができて、試験化合物８．１が得られた。
【０１８７】
試験化合物９．２の一般的合成
スキーム９
【化１８】
2014521623.tif 000026
条件  ｉ）ＮａＨ、ＭｅＩ、ＤＭＦ、ＲＴ、２ｈ
【０１８８】
化合物９．１（２０ｍｇ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中の溶液に、ＮａＨ（１．０当量）を、続いてＭｅＩ（１．５当量）を加えた。反応混合物を室温で２ｈ攪拌し、次にＭｅＯＨで反応を停止させ、濃縮して分取ＨＰＬＣにより精製し、試験化合物９．２を得た。
【０１８９】
１０．２の一般的合成及びアミド１０．３への変換
スキーム１０
【化１９】
2014521623.tif 000027
条件  ｉ）ＮａＯＨ、ＭｅＯＨ、ＲＴ、１８ｈ  ｉｉ）ＲＹ５ＮＨ２、ＨＡＴＵ、ＤＩＰＥＡ、ＤＭＦ
【０１９０】
ステップ１
化合物の１０．１のＭｅＯＨ中の溶液に、１Ｍ  ＮａＯＨ（２当量）を加えた。反応混合物を終夜室温で攪拌して、次に２Ｍ  ＨＣｌで中和し、濃縮してエーテルを加えて粉砕し、酸１０．２を得た。
【０１９１】
ステップ２
１０．２（１．０当量）のＤＭＦ（２ｍＬ）中の攪拌されている溶液に、適切なアミンＲＹ５ＮＨ２（１．１当量）、ＨＡＴＵ（１．３当量）及びＤＩＰＥＡ（２．０当量）を加えた。次に反応混合物を１ｈ室温で攪拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、洗浄して（塩水）脱水し（ＭｇＳＯ４）、真空で濃縮した。逆相フラッシュクロマトグラフィー（３０ｇ  Ｃ１８カラム、ギ酸水溶液中のギ酸を添加した５％〜９５％ＡＣＮで）により、所望のアミド１０．３を得た。
【０１９２】
試験化合物１１．１の一般的合成
スキーム１１
【化２０】
2014521623.tif 000028
条件  ｉ）ＣｕＩ、モルホリン−３−オン、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン、Ｋ２ＣＯ３、１，４−ジオキサン。
【０１９３】
臭化アリール７．１（１．０当量）、モルホリン−３−オン（１．２５当量）、ＣｕＩ（０．２当量）、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（０．４当量）及びＫ２ＣＯ３（２．０当量）を、ジオキサン中で１１０℃に１８ｈ加熱した。反応混合物を冷却し、水及びＥｔＯＡＣで希釈した。有機層をすすぎ（水、塩水）、脱水し（ＭｇＳＯ４）及び濃縮して、１１．１を得た。精製を逆相クロマトグラフィーにより実施した。
【０１９４】
当業者には、そのような経路を、活性化する又は保護する化学基の導入と特に組み合わせて、組み合わせること又は修正することは自明である。
【０１９５】
【表６】
2014521623.tif 000029
2014521623.tif 000030
2014521623.tif 000031
2014521623.tif 000032
2014521623.tif 000033
2014521623.tif 000034
【０１９６】
【表７】
2014521623.tif 000035
2014521623.tif 000036
2014521623.tif 000037
2014521623.tif 000038
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2014521623.tif 000050
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【０１９７】
（Ｓ）−２−（４−（（５−クロロ−４−（（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド（２３）の調製
【化２１】
2014521623.tif 000059
【０１９８】
ステップ１
４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（１００ｇ、０．８８ｍｏｌ）のＡＣＮ（２Ｌ）中の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１８３．２ｇ、１．３３ｍｏｌ）及びメチル２−クロロアセテート（９５．６ｇ、０．８８ｍｏｌ）を加えた。混合物を６０℃に加温して５ｈ攪拌した。次に混合物を濾過して溶媒を除去し、メチル２−（４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセテートを白色固体として得た（１５０ｇ、９２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚＣＤＣｌ３）：δ  ８．２８（ｓ、１Ｈ）、８．１１（ｓ、１Ｈ）、４．９８（ｓ、２Ｈ）、３．８４（ｓ、３Ｈ）、
【０１９９】
ステップ２
メチル２−（４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセテート（１５０ｇ、０．８１ｍｏｌ）及びメチルアミンのエタノール（２Ｌ）中の溶液を、加熱して還流させ、終夜攪拌した。次に反応混合物を冷却するに任せて濾過した。フィルターケークをＥｔＯＡｃ（８００ｍＬ）で洗浄して真空で乾燥し、Ｎ−メチル−２−（４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセトアミドを淡黄色固体として得た（１４８ｇ、９９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ  ８．８２（ｓ、１Ｈ）、８．２４（ｓ、１Ｈ）、８．１５（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．８５（ｓ、２Ｈ）、２．６１（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、３Ｈ）。
【０２００】
ステップ３
Ｎ−メチル−２−（４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセトアミド（８０ｇ、０．４３ｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１．５Ｌ）中の溶液に、Ｐｄ−Ｃ（１０％。１６ｇ）をＮ２下で加えた。懸濁液を真空下で脱ガスしてＨ２で再び満たすことを数回行った。混合物をＨ２（５０ｐｓｉ）下に３０℃で終夜攪拌し、次にセライトのパッドを通して濾過し、それをＭｅＯＨで洗浄した（３×３００ｍＬ）。合わせた濾液を濃縮して乾燥し、２−（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド（４４１．７ｇ、収率：８９％、６バッチ）を赤色固体として得、それをさらに精製せずに使用した。
【０２０１】
ステップ４
ＩＰＡ（１５０ｍＬ）に、−７８℃で、２，４，５−トリクロロピリミジン（１．３４ｇ、７．３１ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−フェニルグリシノール（１ｇ、７．２９ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２．６ｍＬ、１４．８９ｍｍｏｌ）を加えた。生じた溶液を室温に温まるに任せて、終夜攪拌した。次に反応混合物を攪拌されている水（５００ｍＬ）中に注ぎ、生じた白色沈殿を濾過により捕集して真空下で乾燥し、（Ｓ）−２−（（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）アミノ）−２−フェニルエタノールを白色固体として得た。
【０２０２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚｄ６−ＤＭＳＯ）：δ  ８．２１（ｓ、１Ｈ）、８．０４（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、７．３３（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、７．２５（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、５．２１（ｔｄ、Ｊ＝８．２、５．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．０４（ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ、１Ｈ）、３．８７−３．８１（ｍ、１Ｈ）、３．７３−３．６８（ｍ、１Ｈ）、ＬＣ−ＭＳ（方法Ｂ）ＲＴ＝０．９８分、（ＥＳ＋）２８４。
【０２０３】
ステップ４（代替手順）
２，４，５−トリクロロピリミジン（１５０ｇ、０．８１８ｍｏｌ）及び（Ｓ）−２−フェニルグリシノール（１１２．２ｇ、０．８１８ｍｏｌ）のＩＰＡ（１．０５Ｌ）中の攪拌されている溶液に、０℃でＤＩＰＥＡ（３１７．２ｇ、２．４５ｍｏｌ）を徐々に加えた。反応混合物を０℃で１ｈ攪拌して室温に温まるに任せた。反応混合物を終夜室温で攪拌した。ＴＬＣのＲｆが０．６（ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ＝１０／１）であることは、反応が完結したことを示した。生じた沈殿を濾過し、冷ＩＰＡで洗浄して、次に乾燥し、（Ｓ）−２−（（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）アミノ）−２−フェニルエタノール（５５０ｇ、収率：７８．８％、３バッチ）を白色固体として得た。
【０２０４】
ステップ５
ＩＰＡ（１５ｍＬ）中の（Ｓ）−２−（（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）アミノ）−２−フェニルエタノール（０．３７ｇ、１．３０ｍｍｏｌ）及び２−（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド（０．２ｇ、１．３０ｍｍｏｌ）に、１滴の濃塩酸を加えた。生じた溶液を１４０℃で１ｈマイクロ波で加熱して、室温で終夜放置した。生じた白色沈殿を濾過により集めて真空下で乾燥し、（Ｓ）−２−（４−（（５−クロロ−４−（（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−メチルアセトアミドをオフホワイトの固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚｄ６−ＤＭＳＯ）：δd１０．２８（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．６２（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．１９（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．０４（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．７４（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．４８（ｓ、１Ｈ）、７．４０（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．３３（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．２５（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．３３−５．２８（ｍ、１Ｈ）、４．８１−４．７１（ｍ、３Ｈ）、３．８９（ｄｄ、Ｊ＝１１．２、８．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．７４（ｄｄ、Ｊ＝１１．２、４．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．５１（ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、３Ｈ）、ＬＣ−ＭＳ（方法Ｂ）ＲＴ＝０．８６分、（ＥＳ＋）４０２。
【０２０５】
ステップ５（代替方法）
（Ｓ）−２−（（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）アミノ）−２−フェニルエタノール（ｌ００ｇ、０．３５２ｍｏｌ）と２−（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド（０．３５２ｍｏｌ）とのＩＰＡ（１．５Ｌ）中の混合物を、７５℃で終夜攪拌した。ＴＬＣのＲｆ０．５（ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ＝１０／１）は、反応が完結したことを示した。生じた沈殿を濾過して冷ＩＰＡで洗浄し、次に乾燥して白色固体を得た。次に白色固体を水に溶解して次に飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でｐＨ＝７に調節した。生じた沈殿を濾過して、冷水で洗浄し、次に乾燥して遊離塩基を得た。遊離塩基の合わせたバッチ（３８０ｇ）を沸騰アセトン（２０Ｌ）に溶解した。混合物を濾過して不溶性不純物を除去した。次に、急速に攪拌して、ＨＣＩ（ジオキサン中４Ｍ、２５０ｍｌ、１ｍｏｌ）を熱溶液に滴下した。次に反応混合物を室温に冷えるに任せて濾過した。フィルターケークを冷アセトンで洗浄して真空で乾燥し、（Ｓ）−２−（４−（（５−クロロ−４−（（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−メチルアセトアミドの塩酸塩（３２４ｇ、収率：４１．３％、５バッチ）を白色固体として得た。
【０２０６】
ｌＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ２０）：δ２．６００（ｓ、３Ｈ）、３．８１７−３．８３３（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、２Ｈ）、４．６７０−４．６７３（ｍ、２Ｈ）、５．０９７（５、１Ｈ）、７．１７５−７．２２３（ｍ、６Ｈ）、７．３２９（ｓ、ＩＨ）、７．７２３（ｓ、ＩＨ）
ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋４０２
【０２０７】
（Ｓ）−２−（４−（（５−クロロ−４−（（１−（２−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセトアミド（７８）の調製
【化２２】
2014521623.tif 000060
【０２０８】
ステップ１
４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（２ｇ、１７．６８ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（２００ｍＬ）中の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（４．９ｇ、３５．４３ｍｍｏｌ）及びクロロアセトアミド（１．６６ｇ、１７．７５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６０℃に加温して終夜攪拌した。混合物を冷えるに任せ、濾過して溶媒を除去し、２−（４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセトアミドを白色固体として得た（３ｇ、１００％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚｄ６−ＤＭＳＯ）：δd８．８２（ｓ、１Ｈ）、８．２６（ｓ、１Ｈ）、７．６７（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．４１（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．８８（ｓ、２Ｈ）。
【０２０９】
ステップ２
２−（４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセトアミド（３ｇ、１７．６４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ−Ｃ（１０％。０．３ｇ）をＮ２下で加えた。懸濁液を真空下で脱ガスして、Ｈ２を再び満たすことを数回行った。混合物をＨ２雰囲気下に室温で終夜攪拌して、次にセライトのパッドを通して濾過した。生じた濾液を濃縮して乾燥し、２−（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセトアミドを赤ワイン色の固体として得、それをさらに精製せずに使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚｄ６−ＤＭＳＯ）：δ ７．１７（ｂｒｓ、２Ｈ）、７．０２（ｓ、１Ｈ）、６．９３（ｓ、１Ｈ）、４．５５（ｓ、２Ｈ）、３．８５（ｂｒｓ、２Ｈ）。
【０２１０】
ステップ３
ＩＰＡ（１５ｍＬ）に、０℃でＤＩＰＥＡ（１．５ｍＬ、８．５９ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）−２−アミノ−２−（２−フルオロフェニル）エタン−１−オール塩酸塩（０．５ｇ、２．６１ｍｍｏｌ）を、続いて２，４，５−トリクロロピリミジン（０．４５ｇ、２．４６ｍｍｏｌ）を加えた。生じた溶液を室温に温まるに任せて終夜攪拌した。次に反応混合物を攪拌されている水（５０ｍＬ）中に注ぎ、生じた白色沈殿を濾過により捕集して真空下で乾燥し、（Ｓ）−２−（（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）アミノ）−２−（２−フルオロフェニル）エタノールをオフホワイト／黄色固体として得（０．６４ｇ、８６％）、それをさらに精製せずに使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚｄ６−ＤＭＳＯ）：δ(８．２３（ｓ、１Ｈ）、８．０９（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８（ｔｄ、Ｊ＝７．６、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１−７．２６（ｍ、１Ｈ）、７．２６−７．０８（ｍ、２Ｈ）、５．５１（ｔｄ、Ｊ＝８．１、５．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．１６（ｔ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．９２−３．７５（ｍ、１Ｈ）、３．７５−３．６３（ｍ、１Ｈ）、ＬＣ−ＭＳ（方法Ｂ）ＲＴ＝１．０４分、（ＥＳ＋）３０２。
【０２１１】
ステップ４
ＩＰＡ（１５ｍＬ）に、（Ｓ）−２−（（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）アミノ）−２−（２−フルオロフェニル）エタノール（０．０９６ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）及び２−（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセトアミド（０．０７ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を加えた。生じた溶液を８０℃で終夜加熱し、冷えるに任せて、飽和ＮａＨＣＯ３の添加により固体を沈殿させた。生じた収集された固体を、逆相クロマトグラフィーを使用して精製し、（Ｓ）−２−（４−（（５−クロロ−４−（（１−（２−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセトアミドをオフホワイトの固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚｄ６−ＤＭＳＯ）：δ(９．１１（ｓ、１Ｈ）、７．９４（ｓ、１Ｈ）、７．６０（ｓ、１Ｈ）、７．４０（ｄｄ、Ｊ＝１５．１、７．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．３５−７．２５（ｍ、２Ｈ）、７．２３（ｓ、１Ｈ）、７．２１−７．１３（ｍ、２Ｈ）、７．０３（ｓ、１Ｈ）、５．５３（ｄｄ、Ｊ＝１３．２、６．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．１７（ｓ、１Ｈ）、４．６４（ｓ、２Ｈ）、３．７５（ｔ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、２Ｈ）、ＬＣ−ＭＳ（方法Ｅ）ＲＴ＝４．８６分、（ＥＳ＋）４０６。
【０２１２】
（Ｓ）−２−（４−（（５−クロロ−４−（（１−（２−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセトアミド（７８）の調製（代替法）
合成経路
【化２３】
2014521623.tif 000061
【０２１３】
ｉ）ＤＩＰＥＡ、ＩＰＡ０℃１８ｈｒ。ｉｉ）４．０Ｍ  ＨＣｌジオキサン、ＩＰＡ、６０℃、２４−４８ｈｒ。ｉｉｉ）７ＮＮＨ３ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ１８ｈｒ。
【０２１４】
（Ｓ）−２−（（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）アミノ）−２−（２−フルオロフェニル）エタノール
（Ｓ）−２−アミノ−２−（２−フルオロフェニル）エタノール塩酸塩（５００ｍｇ、２．６２ｍｍｏＬ）及びＤＩＰＥＡ（１．１ｍＬ、３．０当量）のＩＰＡ（１０ｍＬ）中の溶液を、１０分間攪拌した。溶液を氷水浴中で冷却し、次に２，４，５−トリクロロピリミジン（４５０ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温に温まるに任せて終夜攪拌した。水（３０ｍＬ）を加えて、その結果生じた沈殿を濾過によりオフホワイト／黄色固体として（０．６４ｇ、収率８７％）集めた。ＵＰＬＣ（高ｐＨ）  ＲＴ１．０４分  ｍ／Ｚ３０２（ＥＳ＋）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）  δ  ８．２３（ｓ、１Ｈ）、８．０９（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８（ｔｄ、Ｊ＝７．６、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１−７．２６（ｍ、１Ｈ）、７．２６−７．０８（ｍ、２Ｈ）、５．５１（ｔｄ、Ｊ＝８．１、５．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．１６（ｔ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．９２−３．７５（ｍ、１Ｈ）、３．７５−３．６３（ｍ、１Ｈ）。
【０２１５】
（Ｓ）−エチル２−（４−（（５−クロロ−４−（（１−（２−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセテート
（Ｓ）−２−（（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）アミノ）−２−（２−フルオロフェニル）エタノール（１．９０ｇ、６．３ｍｍｏｌ）及びエチル２−（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセテート（１．６０ｇ、１．５当量）を、ジオキサン中のＨＣｌ（４Ｍ、１．６０ｍＬ、１．０当量）を添加したＥｔＯＨ（４０ｍＬ）中で攪拌して、５０℃で４０時間を超えて加熱した。反応混合物を蒸発させて、溶媒の半分を除去し、次にＥｔＯＡｃとＮａＨＣＯ３（ａｑ）とに分配した。水相をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機物を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水して濾過して蒸発させ、３．０ｇの暗赤色の固体を得た。１６９ｍｇの赤色固体をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ１０ｇ、５０〜１００％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）によりさらに精製して、無色の固体１２４ｍｇ（７３％回収）を得た。
【０２１６】
（Ｓ）−２−（４−（（５−クロロ−４−（（１−（２−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセトアミド
（Ｓ）−エチル２−（４−（（５−クロロ−４−（（１−（２−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセテート（２．８４ｇ、６．５３ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ中７Ｎ  ＮＨ３（１４ｍＬ）に溶解して、室温で６４時間攪拌した。生じた沈殿を濾過により集め、次にＩＰＡを加えて粉砕し、濾過により集めて、ＩＰＡで洗浄し、真空乾燥機中で終夜乾燥した。ＬＣＭＳ（５）  ＲＴ  ４．８１分  ｍ／ｚ  ４０６（ＥＳ＋）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）  δ  ９．１１（ｓ、１Ｈ）、７．９４（ｓ、１Ｈ）、７．６０（ｓ、１Ｈ）、７．４０（ｄｄ、Ｊ＝１５．１、７．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．３５−７．２５（ｍ、２Ｈ）、７．２３（ｓ、１Ｈ）、７．２１−７．１３（ｍ、２Ｈ）、７．０３（ｓ、１Ｈ）、５．５３（ｄｄ、Ｊ＝１３．２、６．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．１７（ｓ、１Ｈ）、４．６４（ｓ、２Ｈ）、３．７５（ｔ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、２Ｈ）。
決定されたｅｅ（％）は＞９８％であった。
【０２１７】
（Ｓ）−２−（４−（（５−クロロ−４−（（１−（２−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセトアミド（代替的反応条件）
（Ｓ）−エチル２−（４−（（５−クロロ−４−（（１−（２−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセテート（８２２ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ中７Ｎ  ＮＨ３（１５ｍＬ）に溶解して、マイクロ波で１２０℃に３０分間加熱した。反応混合物を蒸発させて、赤色固体７１８ｍｇ（収率９４％）を得た。固体を、溶解性を助けるために少量のＭｅＯＨを添加したＥｔＯＡｃに溶解し、次にＮａＨＣＯ３（ａｑ）で洗浄した。水性相を２回ＥｔＯＡＣで抽出した。有機物を合わせて塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過して蒸発させて、６４７ｍｇ（収率８４％）の桃色の固体を得た。
【０２１８】
ＨＣｌ塩形成
実施例７８の化合物の遊離塩基（１．０２ｇ、２．５１ｍｍｏｌ）をＩＰＡ（２０ｍＬ）中に６０℃でスラリー化した。これに、２Ｍ  ＨＣｌ（１．３８ｍＬ、２．７６ｍｍｏｌ）を加えると、無色の溶液になる。溶液を冷えるに任せて室温にした後、最初は窒素気流の下で、次に真空で蒸発を促進することにより、溶媒を穏やかに除去して、９１６ｍｇ（収率８３％）を得た。ＵＰＬＣ  高ｐＨ  ＲＴ１．７７分  ｍ／ｚ  ４０６（ＥＳ＋）、ｍｐｔ  ８９℃で分解  １８０℃で融解。
【０２１９】
バイオアッセイ
本発明による化合物のＪＡＫに対する効果の測定
前述の実施例に記載した本発明の化合物を、ＺＡＰ−７０（ＷＯ−Ａ２００７／１３７８６７）について記載されたＫｉｎｏｂｅａｄｓ（商標）アッセイで試験した。簡単に説明すると、試験化合物（種々の濃度で）及びアミノピリド−ピリミジンリガンド２４を固定化された親和性基質を細胞溶解産物の部分標本に加えて、溶解産物試料中のタンパク質に結合させた。インキュベーション時間の後、タンパク質を捕捉したビーズを溶解産物から分離した。次に、結合したタンパク質を溶出させて、ドットブロット手順及びＯｄｙｓｓｅｙ赤外線検出系で特異的抗体を使用して、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３及びＴＹＫ２の存在を検出し、定量した。個々のキナーゼに対する用量応答曲線を発生させてＩＣ５０値を計算した。ＺＡＰ−７０（ＷＯ−Ａ２００７／１３７８６７）及びキナーゼ選択性プロフィール分析（ＷＯ−Ａ２００６／１３４０５６）についてのＫｉｎｏｂｅａｄｓ（商標）アッセイは、先に記載した。
【０２２０】
プロトコル
親和性基質の洗浄
親和性基質を、０．２％ＮＰ４０（ＩＧＥＰＡＬ（登録商標）ＣＡ−６３０、Ｓｉｇｍａ、＃Ｉ３０２１）を含有する１５ｍＬの１×ＤＰ緩衝液で２回洗浄し、次に０．２％ＮＰ４０（３％ビーズスラリー）を含有する１×ＤＰ緩衝液に再懸濁した。
【０２２１】
５×ＤＰ緩衝液：２５０ｍＭ  トリスＨＣｌ  ｐＨ７．４、２５％グリセリン、７．５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、７５０ｍＭ  ＮａＣｌ、５ｍＭ  Ｎａ３ＶＯ４；０．２２μｍフィルターを通して５×ＤＰ緩衝液を濾過し、−８０℃で部分に分けて貯蔵する。５×ＤＰ緩衝液は、Ｈ２Ｏにより、１ｍＭ  ＤＴＴ及び２５ｍＭ  ＮａＦを含有する１×ＤＰ緩衝液に希釈する。
【０２２２】
試験化合物の調製
試験化合物の貯蔵溶液はＤＭＳＯ中で調製した。９６ウェルプレートに、ＤＭＳＯ中で５ｍＭに希釈された試験化合物の溶液３０μＬを調製した。この溶液で出発して１：３希釈シリーズ（９ステップ）を調製した。対照実験（試験化合物なし）として、２％ＤＭＳＯを含有する緩衝液を使用した。
【０２２３】
細胞培養及び細胞溶解物の調製
Ｍｏｌｔ４細胞（ＡＴＣＣカタログ番号ＣＲＬ−１５８２）及びＲａｍｏｓ細胞（ＡＴＣＣカタログ番号ＣＲＬ−１５９６）を、１ＬのＳｐｉｎｎｅｒフラスコ（Ｉｎｔｅｇｒａ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、＃１８２１０１）中の１０％ウシ胎児血清（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）で補完されたＲＰＭＩ１６４０培地（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、＃２１８７５−０３４）中の懸濁液中で、０．１５×１０６と１．２×１０６細胞／ｍＬの間の密度で成長させた。細胞を遠心分離により捕集して、１×ＰＢＳ緩衝液（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、＃１４１９０−０９４）で１回洗浄し、細胞ペレットを液体窒素で凍結させ、続いて−８０℃で貯蔵した。細胞を、Ｐｏｔｔｅｒ  Ｓホモジナイザー中の細胞溶解緩衝液（５０ｍＭトリスＨＣｌ、０．８％ＮＰ４０、５％グリセリン、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、１．５ｍ  Ｍ  ＭｇＣｌ２、２５ｍＭ  ＮａＦ、１ｍＭバナジン酸ナトリウム、１ｍＭ  ＤＴＴ、ｐＨ７．５）中で均質化した。２５ｍＬの緩衝液当たり１錠のＥＤＴＡを含まない完全な錠剤（プロテアーゼ阻害剤カクテル、Ｒｏｃｈｅ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ、１８７３５８０）を加えた。材料を、機械化されたＰＯＴＴＥＲ  Ｓを使用して１０回Ｄｏｕｎｃｅホモジナイザー処理して、５０ｍＬのファルコンチューブに移し、３０分間氷上でインキュベートし、１０分間２０，０００ｇ、４℃で（Ｓｏｒｖａｌｌ  ＳＬＡ６００で１０，０００ｒｐｍ、予冷した）遠心した。上清を超遠心分離（ＵＺ）−ポリカーボネートチューブ（Ｂｅｃｋｍａｎｎ、３５５６５４）に移して、１００．０００ｇ、４℃で（ｉｎＴｉ５０．２中で３３，５００ｒｐｍ、予冷した）１時間遠心した。上清を新鮮な５０ｍＬのファルコンチューブに再び移し、タンパク質濃度をＢｒａｄｆｏｒｄアッセイ（ＢｉｏＲａｄ）により決定して、標本部分当たり５０ｍｇのタンパク質を含有する試料を調製した。試料は実験に直ちに使用するか又は液体窒素で凍結させて−８０℃で貯蔵した。
【０２２４】
細胞溶解産物の希釈
細胞溶解産物（プレート１枚当たり約５０ｍｇのタンパク質）を水浴中室温で解凍して、次に氷上で保存した。解凍した細胞溶解産物に、最終タンパク質濃度がタンパク質の合計で１０ｍｇ／ｍＬになるように、プロテアーゼ阻害剤（２５ｍＬの緩衝液につき１錠剤；ＥＤＴＡを含まないプロテアーゼ阻害剤カクテル；Ｒｏｃｈｅ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ  １８７３５８０）を含有する１×ＤＰ０．８％ＮＰ４０緩衝液を加えた。希釈された細胞溶解産物は氷上で保存した。混合されたＭｏｌｔ４／Ｒａｍｏｓ溶解産物を、１体積のＭｏｌｔ４溶解産物と２体積のＲａｍｏｓ溶解産物（比１：２）を組み合わせることにより調製した。
【０２２５】
溶解産物と試験化合物及び親和性基質とのインキュベーション
９６ウェルのフィルタープレート（Ｍｕｌｔｉｓｃｒｅｅｎ  ＨＴＳ、ＢＶフィルタープレート、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ  ＃ＭＳＢＶＮ１２５０）に、１ウェル当たり、１００μＬの親和性基質（３％ビーズスラリー）、３μＬの化合物溶液及び５０μＬの希釈された溶解産物を加えた。プレートを封じて、冷却室中においてプレート震盪機（Ｈｅｉｄｏｌｐｈ  ｔｉｒａｍａｘ  １０００）上で３時間７５０ｒｐｍでインキュベートした。その後、プレートを、２３０μＬの洗浄緩衝液（１×ＤＰ０．４％ＮＰ４０）で３回洗浄した。フィルタープレートを収集プレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ  ｂｉｏ−ｏｎｅ、ＰＰ−マイクロプレート９６ウェルＶ字型、６５１２０）の上に置いて、次にビーズを２０μＬの試料緩衝液（１００ｍＭトリス、ｐＨ７．４、４％ＳＤＳ、０．０００２５％ブロモフェノールブルー、２０％グリセリン、５０ｍＭ  ＤＴＴ）で溶出した。溶出した液を−８０℃で速やかに凍結して−２０℃で貯蔵した。
【０２２６】
溶出されたキナーゼの検出及び定量
溶出物中のキナーゼは、ニトロセルロース膜上にスポットして、関心のあるキナーゼに対する一次抗体及び蛍光標識した二次抗体（抗ウサギＩＲＤｙｅ（商標）抗体８００（Ｌｉｃｏｒ、＃９２６−３２２１１）を使用して、検出し定量した。ＬＩ−ＣＯＲ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｌｉｎｃｏｌｎ、Ｎｅｂｒａｓｋａ、米国）のＯｄｙｓｓｅｙ赤外線撮像系を、メーカーにより提供された取扱説明書（Ｓｃｈｕｔｚ−Ｇｅｓｃｈｗｅｎｄｅｎｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，２００４．Ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ，ｔｗｏ−ｃｏｌｏｒ  Ｗｅｓｔｅｒｎ  ｂｌｏｔ  ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ  ｗｉｔｈ  ｉｎｆｒａｒｅｄ  ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ．  ｗｗｗ．ｌｉｃｏｒ．ｃｏｍ  ＬＩ−ＣＯＲ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓにより２００４年５月に発行された）に従って操作した。
【０２２７】
溶出物をスポットした後、ニトロセルロース膜（ＢｉｏＴｒａｃｅ  ＮＴ；ＰＡＬＬ、＃ＢＴＮＴ３０Ｒ）を、先ずＯｄｙｓｓｅｙブロック緩衝液（ＬＩＣＯＲ、９２７−４００００）と１時間室温でインキュベートすることによりブロックした。次にブロックされた膜を、Ｏｄｙｓｓｅｙブロック緩衝液（ＬＩＣＯＲ  ＃９２７−４００００）で希釈された一次抗体と、表４に示した温度で１６時間インキュベートした。その後、膜を、０．２％ツイーン２０を含有するＰＢＳ緩衝液により１０分間室温で２回洗浄した。次に膜を、Ｏｄｙｓｓｅｙブロック緩衝液（ＬＩＣＯＲ＃９２７−４００００）で希釈された検出抗体（抗ウサギＩＲＤｙｅ（商標）抗体８００、Ｌｉｃｏｒ、＃９２６−３２２１１）と室温で６０分間インキュベートした。その後、膜を、室温で０．２％ツイーン２０を含有する１×ＰＢＳ緩衝液で各１０分間２回洗浄した。次に膜をＰＢＳ緩衝液で１回すすいで、残留するツイーン２０を除去した。膜をＰＢＳ緩衝液中で４℃に保ち、次にＯｄｙｓｓｅｙの装置で走査した。蛍光シグナルを記録して、メーカーの取扱説明書に従って分析した。
【０２２８】
【表８】
2014521623.tif 000062
【０２２９】
【表９】
2014521623.tif 000063
2014521623.tif 000064
2014521623.tif 000065
2014521623.tif 000066
2014521623.tif 000067
【０２３０】
細胞アッセイ
ｐＳＴＡＴ５アッセイ
アッセイの原理
ＳＴＡＴ５のリン酸化は、ＪＡＫ３活性化のシグナル伝達カスケード下流における隣接する事象の１つを表す。それ故ＳＴＡＴの５リン酸化は、ＪＡＫ３阻害の機械論的効果を推定するのに適当な読出しである。ヒトＹＴ細胞、ＮＫ様細胞系統の、インターロイキン−２（ＩＬ−２）による刺激は、チロシン残渣６９４（Ｔｙｒ６９４）におけるＳＴＡＴ５のリン酸化を生じ、それは特異的抗体及び適当な検出方法、この場合にはＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎアッセイ技法、を用いる免疫検出により定量的に測定することができる。
【０２３１】
アッセイプロトコル
細胞培養及び細胞接種
ヒトＹＴ細胞は、２ｍＭ  Ｌ−グルタミン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、２５０３０−０２４）及び１０％熱不活性化ＦＢＳ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、１０１０６−１６９）を添加されたＲＰＭＩ培地（Ｌｏｎｚａ、ＢＥ１２−１６７）中で成長させて、加湿されたインキュベーター（３７℃、５％ＣＯ２）中に保った。細胞を遠心分離により捕集して、ＨＢＳＳ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、１４１８０−０４６）で１回洗浄し、ＨＢＳＳ中に１．５×１０６細胞／ｍｌで再懸濁して、０．９×１０４個の細胞を、９６ウェルの白色プレート（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ、６００５５６９）に１ウェル当たり６μｌ接種した。
【０２３２】
試験化合物とＩＬ−２の刺激による治療
試験化合物をＤＭＳＯに溶解して、１：３希釈シリーズ（９ステップ）を調製した。用量応答曲線を発生させるために、４％ＤＭＳＯ／ＨＢＳＳ中で４倍に濃縮された化合物３μｌを９６ウェルプレート中の各細胞試料に加えて、最終ＤＭＳＯ濃度を１％にした。加湿されたインキュベーター（３７℃、５％ＣＯ２）中で細胞を１時間インキュベートした。各ウェルに、４倍濃縮ＩＬ−２溶液（組み替えヒトＩＬ−２、Ｐｅｐｒｏｔｅｃｈ  ２００−０２；ＨＢＳＳ中１２０ｎＭの溶液）３μｌを加えて、３０分間室温でインキュベートした。細胞を、５×細胞溶解緩衝液（ＳｕｒｅＦｉｒｅ細胞溶解緩衝液；Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ、ＴＧＲＳ５Ｓ１０Ｋ）３μｌを加えることにより溶解して、室温で１０分間穏やかに振盪しながらインキュベートした。
【０２３３】
シグナル検出
ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ（登録商標）技法によるシグナル検出のために、ＳｕｒｅＦｉｒｅ  ｐｈｏｓｐｈｏ−ＳＴＡＴ５（Ｔｙｒ６９４／Ｔｙｒ６９９）キットを、メーカー（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ、ＴＧＲＳ５Ｓ１０Ｋ）により提供された取扱説明書に従って使用した。受容体ビーズをメーカーにより勧められるように加えて（４０：１０：１の比で再活性化緩衝液／活性化緩衝液／受容体ビーズ）、室温で１．５時間穏やかに振盪しながらインキュベートした。次に、勧められるように、供与体ビーズを加えて（２０：１の比で希釈緩衝液／供与体ビーズ）、室温で１．５時間、穏やかに振盪しながらインキュベートした。プレートを、Ｅｎｖｉｓｉｏｎ装置（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）でＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎプロトコルにより読んだ。データを、傾斜が可変のＳ字状用量−応答のための非線形回帰を使用してＢｉｏＡｓｓａｙで分析した。
【０２３４】
表９で、ｐＳＴＡＴ５細胞アッセイにおいて選択された本発明の化合物についてデータを提供する。
【０２３５】
【表１０】
2014521623.tif 000068
【国際調査報告】
2014521623.tif 000076
2014521623.tif 000077
2014521623.tif 000078