(57)【要約】  本発明は、注入形で使用してよい、製剤の分野に、特に抗菌性、抗潰瘍性及び免疫調整効果のある医薬組成物に関する。医薬組成物"ＲＥＮＥＳＳＡＮＳ"は、ヨウ素０．４〜２．０質量％、ヨウ化カリウム０．８〜４．０質量％、デンプン１０．０〜４０．０質量％、アスコルビン酸０．４〜２．０質量％、グルコース１．２〜４．８質量％、塩化ナトリウム０．３〜１．８質量％、精製水（残り全て）の割合で、該成分を含む。医薬組成物の製剤学的有効量を、静脈内、筋内、又は口腔内に投与する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヨウ素、ヨウ化カリウム、デンプン、グルコース、アスコルビン酸、塩化ナトリウム及び蒸留水を含む、抗菌性、抗潰瘍性及び免疫調整作用を有する医薬組成物であって、以下の成分の割合：
ヨウ素                    ０．４〜２．０質量％
ヨウ化カリウム            ０．８〜４．０質量％
デンプン                  １０．０〜４０．０質量％
アスコルビン酸            ０．４〜２．０質量％
グルコース                １．２〜４．８質量％
塩化ナトリウム            ０．３〜１．８質量％
精製水                    残り
を含有することを特徴とする、前記医薬組成物。
【請求項２】
製剤学的有効量で患者に静脈内投与、筋内投与又は口腔内投与するための、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
ウィルス及び細菌感染によって感染したヒトを含む哺乳類の治療のための、請求項１又は２に記載の医薬組成物の使用。
【請求項４】
ヒトを含む哺乳類の消化性潰瘍の治療のための、請求項１に記載の医薬組成物の使用。
【請求項５】
ヒトを含む哺乳類の免疫を高めるための、請求項１に記載の医薬組成物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
医薬組成物"ＲＥＮＥＳＳＡＮＳ"は、抗菌性、抗潰瘍性及び免疫調整作用を有する。
【０００２】
本発明は、特にヨウ素含有医薬品を得るための医薬産業に関する。
【０００３】
今日では、ヨウ素投薬は、現代の防腐剤の中でも重要な位置を占めている。多くの感染の原因物質は、殺菌性、細胞破壊性及び抗原虫作用を呈するヨウ素含有医薬品に敏感に反応し、いくつかの胞子に対して活性を有し、かつそれらに獲得抵抗性を生じない。
【０００４】
ヨウ素の使用の問題は、高濃度のヨウ素は毒性があり、皮膚及び粘膜を刺激することである。しかしながら、多糖及びポリマーとの組合せで、ヨウ素は、ほとんど毒性を失い、よりゆっくりと連続して（５時間）機能する一方で、抗ウィルス性及び抗菌性を維持する(Nikulin V., V. Gerasimenko, 2008; E. Svirskaya, 2008)。
【０００５】
ヨウ素は、殺菌性、細胞破壊性及び抗原虫作用も呈し、胞子に対していくつかの活性を有する。吸収作用中に、ヨウ素は、レシチン−コレステロール比、リポタンパク質及び血液の線維素溶解活性を増加し、血液凝固を遅くし、コレステロール及びβ−リポタンパク質を減少する体の代謝プロセスにおいて積極的に含まれる。
【０００６】
ポリマーとのヨウ素錯体（ヨージノール、ヨードナッツ、ヨードビドン、ポビドン−ヨウ素、ヨードピロン、ヨードホルム、キニオホン）は、慢性扁桃炎、化膿性中耳炎、副鼻腔炎、角膜炎、擦過傷、歯周炎、結膜炎における扁桃腺の洗浄のための、傷の治療及び手術分野のための殺菌剤として使用される。
【０００７】
ポビドン−ヨウ素（ヨードホルム−ポリビニルピロリドンとの錯体結合の形でのヨウ素）は、他の公知の殺菌剤よりも広いスペクトルの抗菌作用を有することが公知である。それは、ｉｎ ｖｉｔｒｏでの懸濁試験における、ＨＩＶを含む多くの種類のウィルスに対して作用を表す[Kawana R. et.al., Inactivation of human viruses by povidon-iodine in comparison with other antiseptics. - Dermatology, 1997,195, Application No2, pages 29-35]。ポビドン−ヨウ素を含む抗感染性医薬品は、ＨＩＶ、クラミジア、淋菌、トレポネーマ、及び単純ヘルペスウィルスによって生じる疾患と闘うために使用されうる[Tsutomu S., Junko S. Anti-infective against STD relating, for example, to HIV, chlamydia, gonococcus, treponema palladium or herpes simplex and device used to preserve/mix principal ingredient and base of such anti-infective - EP 0823996A1, A 01N 59/12, A 51K 9/00, applic. 15.08.96, publ. 18.02.98及びShanbrom E.Antiviral,spermicidal vaginal gel and foam containing low molecular weight povidoneiodine. US 5545401, A 61K 31/79, A 61K 33/18, applic. 02.06.94, publ. 13.08.96]。
【０００８】
ヨードホルムは、抗ウィルス性及び抗菌性を有する医薬組成物として公知［特許番号ＲＫ ６７３０号、出願日１９９６年１月２６日、公開日１９９８年１１月１６日］であり、ヨウ素、ヨウ化カリウム及びナトリウム、ポリマーマトリックスの役割を有する合成水溶性ポリマー、天然ポリマー、例えば多糖、単糖及びオリゴ糖の混合物、並びに水を、以下の割合（ｇ／Ｌ）で含む：ヨウ素６〜１０、ヨウ化カリウム及びナトリウム９〜１５、合成水溶性ポリマー２〜４、単糖、オリゴ糖及び多糖８〜１２０、水（残り）。
【０００９】
この医薬組成物は、比較的高い毒性を有し、かつ他の動物のウィルス性及び細菌性の疾患の治療用である。
【００１０】
殺菌作用、殺ウィルス作用を有し、ヨウ素、ヨウ化カリウム及びナトリウム、合成水溶性ポリマー、天然ポリマー、例えば多糖を、以下の割合（ｇ／ｌ）で有する治療用医薬組成物が公知でもある：ヨウ素６〜１０、ヨウ化カリウム又はナトリウム９〜１５、合成水溶性ポリマー２〜４、天然ポリマー（多糖）並びに単糖及びオリゴ糖８〜１２０、水、その他（ＣＺ ５４３５号、Ａ ６１Ｋ ３３／１８号、Ａ ６１Ｋ ３１／７１５号）。
【００１１】
この医薬組成物の欠点は、その比較的高い毒性である。既に細胞中に入り込んだウィルスに対して作用することは難しく、それというのも、細胞は、それ自体、任意の影響からそれらを保護するからである。適したウィルスは、細胞中で破壊作業を行う。問題は、分子レベルで、できるだけ感染していない細胞の生命活動を作用することなくウィルス性粒子の生物学的合成の特定のプロセスを抑制することである。
【００１２】
最も近い技術的な物質は、医薬組成物バルサム"Vozrozhdenie"である（第１３７６５号、Ａ６１Ｋ ３３／１８、２００３年１月１０日でのＲＫの仮特許）。
【００１３】
バルサム"Vozrozhdenie"は、ヨウ素０．５〜１．５質量％、ヨウ化カリウム１．５〜１．７質量％、デンプン１４．０〜１６．０質量％、グルコース２．０〜３．０質量％、グリセロール８．０〜１０質量％、乳酸２．０〜３．０質量％、塩化ナトリウム０．８〜１．０質量％、リンゴ酢２．０〜３．０質量％、及び残りは蒸留水を含む。
【００１４】
しかしながら、バルサム"Vozrozhdenie"は、栄養補助食品であり、マイクロバクテリアに対する殺菌作用を検出せず、かつ胞子、胞子を形成する細菌及び真菌に対して低い殺菌作用を有する。バルサムは、経口使用のみを予定しており、かつ使用の範囲を順に制限する、静脈内注射又は筋内注射によるヒトへの医薬組成物の導入を除いている。
【００１５】
本発明の目的は、注入形でその使用の可能性を有する低い毒性の抗菌性、抗潰瘍性及び免疫調整特性を有する医薬組成物、及びその医薬組成物を得る方法を提供することである。
【００１６】
本発明の技術的成果は、注入形でのその使用の可能性を有する低い毒性の抗菌性、抗潰瘍性及び免疫調整特性を有する医薬組成物の分類を拡張することである。
【００１７】
前記技術的成果は、ヨウ素、ヨウ化カリウム、デンプン、アスコルビン酸、グルコース、塩化ナトリウム及び精製水を次の割合で含有する医薬組成物によって達せられる：
ヨウ素                    ０．４〜２．０質量％
ヨウ化カリウム            ０．８〜４．０質量％
デンプン                  １０．０〜４０．０質量％
アスコルビン酸            ０．４〜２．０質量％
グルコース                １．２〜４．８質量％
塩化ナトリウム            ０．３〜１．８質量％
精製水                    残り
【００１８】
意外にも、組成物における成分、すなわち水溶液中でのヨウ素、ヨウ化カリウム、デンプン、アスコルビン酸、グルコース及び塩化ナトリウムの変更が、注入形での使用に適している医薬組成物を提供することが見出された。基本型からの組成物を請求した示差的特徴は、組成物及び成分の濃度である。２つの酸成分（乳酸及びリンゴ酢）並びに三価アルコール（グリセリン）を含まず、かつヨウ素０．４〜２．０質量％、ヨウ化カリウム０．８〜４．０質量％、デンプン１０．０〜４０．０質量％、アスコルビン酸０．４〜２．０質量％、グルコース１．２〜４．８質量％、塩化ナトリウム０．３〜１．８質量％を含む組成物は、水溶液中で安定である成分の平衡系を形成させる構造の最適な組成物である。
【００１９】
医薬組成物の形成のために、不可欠な物質として、組合せ化学の現代の原理が適用される。医薬組成物の組成物において使用される成分の主な機能の１つは、生物全体への分布で長期間にわたるこれらの粒子の輸送の機会を高める状態で、ヨウ素の酸化力を維持する特別な構造を形成することである。
【００２０】
この生成物において使用される成分の主な機能の１つは、生物全体への分布で長期間にわたるこれらの粒子の輸送の機会を高める状態で、ヨウ素の酸化力を維持する特別な構造を形成することである。この系の形成は、次の割合で最適な組成物を提供する：ヨウ素０．４〜２．０、ヨウ化カリウム０．８〜４．０、デンプン１０．０〜４０．０、アスコルビン酸０．４〜２．０、グルコース１．２〜４．８、塩化ナトリウム０．３〜１．８、蒸留水（残り）。
【００２１】
水中での成分の特定の組成物及び明確な濃度は、活性剤作用（ヨウ素の活性形）を放出する、マトリックスとして提供され、関連物を形成するヨウ素−ポリマー錯体を形成する。デンプン及びグルコースは、マトリックス及び関連物、すなわち活性に対して種々の官能基を有する多糖及び単糖の形成に関係する。医薬組成物中へのヨウ化カリウムの導入は、主な活性剤の不活性化を妨げる長期間の物理的及び化学的システムを形成することを可能にする。今日では、炭水化物は、細菌の細胞壁の必須成分であり、宿主の免疫系と最初に接触することが公知である。この事実により、先天性免疫の機構は、近年、食細胞の表面上で観察された多数の細胞受容体、例えばレクチンの機能と関連する細菌の炭水化物及び複合多糖の識別の工程を含む。
【００２２】
デンプンを水で処理すると、温水でさえも、デンプン粒子は膨張し、かつ少量の多糖デンプンのみが溶液になる。デンプンのコロイド状粒子（デンプンペースト）は、少量の水の中で撹拌し、そして激しく撹拌している間に熱湯に段階的に注ぐことによって製造される。
【００２３】
一般に受け入れられる見解に従って、アミロース−ヨウ素錯体の形成は、螺旋の中心においてヨウ素分子を適応するために十分なサイズを有するチャネル形の空洞である、アミロース鎖のヘリックス構造に関連する。デンプン−ヨウ素錯体は、六方晶を形成する。ヨウ素錯体の形成は、アミロース溶液の粘性を変化しないことが見出された。
【００２４】
デンプン−ヨウ素錯体構造の研究において、供与体−受容体結合、かつゼロであるヨウ素成分の荷電を有するポリマーの８個のモノマー単位に対する１個のヨウ素原子の比によって決定された原子価に関連することが示された。デンプン分子の存在で、Ｊ2は、分解して錯体イオンＪ3及びＪＯを形成し、かつ、ヨウ素−デンプン錯体の形成で、溶液から消失する錯体アニオンＪ3のみを含む。一方で、錯体アニオンＪＯは、溶液中に残ったままであり、錯体中に入り込まない。その濃度は、Ｊ2の分裂によって鋭く増加する。
【００２５】
ヨウ素−デンプン反応の研究は、次の形で機構を示すための基礎を提供する：
【化１】
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【００２６】
医薬組成物成分は、主に活性剤−ヨウ素によるウィルス及び細菌の必須分子の成分の選択的酸化を提供する。
【００２７】
従って、前記生成物の成分は、その安定性及び構造性を維持することを要求する一方で、２つの基本的な特性、抗菌性及び免疫調整の直接の発現の原因であり、それは、提案した配合物の一部が抗菌特性及び免疫調整作用の成分に最も適合するからである。
【００２８】
共に、医薬組成物"ＲＥＮＥＳＳＡＮＳ"の本質的な特徴は、注入形でその使用を可能にする、体中での医薬組成物活性の循環を確実にする。
【００２９】
医薬組成物"ＲＥＮＥＳＳＡＮＳ"の製造方法は、次の方法によって実施される。デンプンの懸濁液としての、蒸留水中での結晶ヨウ素及びヨウ化カリウム、塩化ナトリウム並びにアスコルビン酸の溶液を製造する。全ての溶液を混合し、そして水で合計１リットルにする。
【００３０】
本発明の実施の可能性を裏付ける事実
医薬組成物の獲得方法の例
結晶ヨウ素１０ｇを研磨し、そしてヨウ化カリウム１６ｇを、少量の精製水中で溶解する。精製水をデンプン１５０ｇに添加してスラリーを製造する。塩化ナトリウム（９．０ｇ）及びアスコルビン酸（１０．０ｇ）の溶液を製造し、そして全てを混合し、そして精製水で合計１リットルにする。混合した医薬組成物は、ヨウ素の特徴的なにおいを有する黒〜紺青のシロップ状の液体形を有する。
【００３１】
医薬組成物"ＲＥＮＥＳＳＡＮＳ"の特徴及び能力を裏付ける例
医薬組成物"ＲＥＮＥＳＳＡＮＳ"の安全性を調べるために、動物に、希釈していない及び食塩水で希釈した種々の投与量で腹腔内に投与した。投与量の選択において、ラットについて５ｍｌである、腹膜腔中への注入のための最大の許容できる量の推奨値によって管理した。注入のための投与量の選択を、
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に従った化学の毒性の分類に従って決定した。その医薬組成物を、１日１回腹腔内に投与した。
【００３２】
実験中に、ラットを対照及び実験群に分けた。種々の投与量及び投与のタイミングで、４つの実験群があった。
【００３３】
前記医薬組成物を、塩化ナトリウムの食塩水中で及び希釈せずに育種しながら動物に腹腔内投与した。
１．  第一群の動物に、毎日、推奨された治療投与量を１．７倍超えた、医薬組成物０．０６ｍｌ及び生理的溶液３．０ｍｌを腹腔内投与した。ラットを、実験開始後の５日、１０日及び１５日後に屠殺した。
２．  第二群の動物に、一回に、推奨された治療投与量を超えた１１倍の医薬組成物０．６６ｍｌ及び食塩水３．０ｍｌずつを注入し、動物の屠殺を、投与開始５日後に実施した。
３．  第三群の動物に、一回に、推奨された治療投与量を超えた３３倍の医薬組成物２ｍｌ及び生理的溶液３．０ｍｌずつを注入し、そして動物の屠殺を、投与開始１０日後に実施した。
４．  第四群の動物に、一回に、推奨された治療投与量を８３倍超えた希釈していない純粋な医薬組成物５ｍｌずつを注入し、そして動物の屠殺を、投与開始１５日後に実施した。
【００３４】
血液及び白血球式の形態学的組成物の分析の基礎データを表１において示す。
【００３５】
表１から見いだせるように、治験生成物"ＲＥＮＥＳＳＡＮＳ"は、対照ラットと比較して、実験動物の血液細胞中で統計的に有意な変化を生じず、従って調査した医薬組成物は、血液系に対して毒性効果を有さない。対照及び実験群の動物の組織学的実験は、医薬組成物"ＲＥＮＥＳＳＡＮＳ"が、医薬組成物の非毒性も確認する、実験動物の内臓の組織学的構造における変化を生じなかったことを示した。
【００３６】
医薬組成物の抗菌作用の調査を、液体媒体の二倍系列希釈に対してｉｎ ｖｉｔｒｏ法によって試験した。
【００３７】
ヨウ化デンプン及びヨウ素アミロース溶液を、多糖の０．２〜１％溶液に対するポリヨウ化カリウムの計算量の作用下で製造した。
【００３８】
溶液中の分子のヨウ素の濃度は、０．２７〜１％の範囲であり、ヨウ素多糖の濃度は約１％であった。
【００３９】
医薬組成物の抗菌効果を試験するために、最初の溶液を、塩化ナトリウムの食塩水で希釈した。
【００４０】
昼夜の寒天培養試験株上で製造した５００万個の細胞の量での食塩水での細胞懸濁液を、ヨウ素多糖のそれぞれの希釈液に添加した。
【００４１】
医薬組成物をそれぞれの希釈液にさらした１５分後に、ペトリ皿中で素寒天によって播種して製造した。
【００４２】
その結果を、１日で、高いヨウ素ポリマー溶液における完全な細菌活性に対して示す細菌の成長の欠如によって測定した。
【００４３】
その結果を表２において示す。
【００４４】
試験を、胃潰瘍及び十二指腸潰瘍を有する１０人の患者に対して２週間、医薬組成物"ＲＥＮＥＳＳＡＮＳ"の抗潰瘍性効力を試験するために実施し、医薬組成物の高い抗潰瘍性効果を示した。従って、"ＲＥＮＥＳＳＡＮＳ"による単剤治療中に、潰瘍治癒を、それらの位置に関わらず、９事例で観察した（４事例−胃潰瘍：中間胃部及び洞並びに５事例のＤＮＡ潰瘍）。投与の１事例のみにおいて、医薬組成物が増加した痛み（ＤＮＡ潰瘍）を導き、かつ抗炎症性医薬組成物の注入の指示を要求し、食道胃内視鏡検査の検査中に全ての９人の患者の潰瘍を完全に治癒させ、かつ痛みの除去を、医薬組成物を投与した日の１〜２〜１日で観察した。全ての場合において、医薬組成物の治癒効果と、患者の潰瘍のサイズ、年齢及び性別との間に関係を見出さなかった。これらのデータは、"ＲＥＮＥＳＳＡＮＳ"の高い抗潰瘍性効果を示し、かつ双方ともその修復特性と関連する。医薬組成物を２７日間投与された１３人の被験者は、二度にわたり、免疫状態を評価した（面会前及び治療の２７日後）。試験を、臨床及び免疫学的研究を実施するためにAlmaty City Department of Healthによって許可されたLaboratory of Immunology Medical Center "Sunkar"に基づいて行った。
【００４５】
免疫状態の評価は以下を含む：末梢（静脈）血液における白血球、リンパ球の合計数の同定、白血球式、リンパ球の主な分集団の相対及び絶対含有量（合計Ｔリンパ球、Ｂリンパ球のそれらのヘルパー及びサプッレサーサブセット、天然キラー細胞）、Ｔリンパ球の非特異性機能活性、主な種類の血清免疫グロブリン及び循環免疫複合体のレベル、好中球の食作用及び機能的代謝活性。主なリンパ球の分集団は、市販のキットによって、モノクローナル抗体を、直接免疫蛍光顕微鏡検査法"ＬＵＭＡＭ Ｉ−３"により集団ＣＢ３＋、ＣＢ４＋、ＣＢ８＋−、ＣＢ１６＋、ＣＢ７２＋（ロシア作成）に同定し：Ｔ細胞の非特異性機能活性を、ＰＨＡ−Ｐでの細胞刺激についての白血球遊走（ＲＴＭＬ）の阻害の直接反応によって試験し；主な種類の血清免疫グロブリン（Ｍ、Ｇ、Ａ）の濃度を、単一特異性抗免疫グロブリン血清の市販のセットを使用して、寒天中で従来の免疫拡散法によって同定し：合計ＩｇＥの濃度−ＥＬＩＳＡ：循環免疫複合体−ＰＥＧ−６０００中での沈澱反応で、続いて吸光分光沈澱による：自発の及び刺激された発熱物質の並列調合の間に、好中球の食細胞活性を、ラテックス粒子に対する食作用の反応、及びニトロブルーテトラゾリウム回収（ＮＢＴ試験）の試験で試験し、種々の試験を追跡した（表３）。
【００４６】
従って、提供された医薬組成物"ＲＥＮＥＳＳＡＮＳ"は、内部使用及び注入使用の双方のために使用されてよい。抗菌作用が、ヨウ素の水溶液と比較できるだけではなく、いくつかの場合においてそれらを超えることが見出されていた。医薬組成物の試験中に免疫状態の評価の結果は、免疫修正効果の存在を示した。
【００４７】
医薬組成物"ＲＥＮＥＳＳＡＮＳ"の最適な投与型は、口腔内使用のための懸濁液及び注入の形での懸濁液である。"ＲＥＮＥＳＳＡＮＳ"の配合物は、非毒性であり、抗菌作用、及び抗潰瘍性効果及び免疫補正特性を有する。
【００４８】
従って、研究の結果として、コードネーム"ＲＥＮＥＳＳＡＮＳ"での高いヨウ素ポリマーの組成物が開発された。広範囲の高いヨウ素ポリマー調剤の活性を得るために、２つの投与型−内部使用のための懸濁液及び注入のための懸濁液で、医薬組成物"ＲＥＮＥＳＳＡＮＳ"を製造する技術を開発した。内部使用のための懸濁液及び注入のための懸濁液の形での医薬組成物"ＲＥＮＥＳＳＡＮＳ"の製造の流れ図を、図１及び図２において示す。
【００４９】
標準化及び貯蔵寿命の決定に対する研究
口腔内使用のための懸濁液、"ＲＥＮＥＳＳＡＮＳ"の製造。
【００５０】
説明：ヨウ素の特殊な味及び芳香特性を有する、紺青〜黒色のシロップ状液体。
【００５１】
確実性：０．１Ｍチオ硫酸ナトリウム５ｍｌを、医療姿勢物５ｍｌに添加した；溶液は直ちに脱色する（ヨウ素）。
【００５２】
ｐＨ３．０〜５．０（電位差計、ＧＦ ＸＩ、第１刷、１１３頁）。
【００５３】
乾燥残留物：９．０％以上（ＧＦ ＸＩ、第２刷、１４８頁）。
【００５４】
密度：１．０３〜１．０８ｇ／ｃｍ3（ＧＦ ＸＩ、第１刷、２４頁）。
【００５５】
微生物純度：腸内細菌、緑膿菌及び黄色ブドウ球菌の細菌の科を有することを許可しなかった。
【００５６】
注入のための懸濁液、"ＲＥＮＥＳＳＡＮＳ"の製造。
【００５７】
説明：ヨウ素の特殊な味及び芳香特性を有する、紺青〜黒色のシロップ状液体。
【００５８】
確実性：０．１Ｍチオ硫酸ナトリウム５ｍｌを、医薬組成物５ｍｌに添加した；溶液は直ちに脱色される（ヨウ素）。
【００５９】
ｐＨ値３．０〜５．０（電位差計、ＧＦ ＸＩ、第１刷、１１３頁）。
【００６０】
乾燥残留物：９．０％以上（ＧＦ ＸＩ、第２刷、１４８頁）。
【００６１】
密度：１．０３〜１．０８ｇ／ｃｍ3（ＧＦ ＸＩ、第１刷、２４頁）。
【００６２】
滅菌：生成物を滅菌した。その試験を、ＧＦ ＸＩ、第２刷、１８７頁に従って直接播種することによって実施する。
【００６３】
発熱性：医薬組成物は発熱する。静脈内に、体重１ｋｇにつき滅菌水１ｍｌで希釈した０．１ｍｇの試験投与量（ＧＦ ＸＩ、第２刷、１８３頁）。
【００６４】
毒性：生成物は非毒性である。静脈内に、注入のための水０．５ｍｌ中で溶解した０．１ｍｇの試験投与量（ＧＦ ＸＩ、第２刷、１８２頁）。観察時間は４８時間である。
【００６５】
ガイドラインCMP/ICH/2736/99 "Stability Testing of New Medical product s and Products"に従った、内部使用のための懸濁液の、医薬組成物"ＲＥＮＥＳＳＡＮＳ"の安定性試験。
【００６６】
医薬組成物"ＲＥＮＥＳＳＡＮＳ"の懸濁液の内部安定性、及び医薬組成物"ＲＥＮＥＳＳＡＮＳ"の注入のための懸濁液のための試験結果を、それぞれ表１及び２において示す。
【００６７】
従って、内部使用のための懸濁液及び注入形での懸濁液の物理的及び化学的パラメータにおける医薬組成物"ＲＥＮＥＳＳＡＮＳ"の標準化に対する研究結果は、開発された医薬組成物が調節性の要求に対応することを示した。
【００６８】
静脈内及び注入使用のための医薬組成物の実験データの用語は、量及び質の全てのパラメータによって定義され、双方の医薬組成物のための実験データを、２年に設定する。
【００６９】
医薬組成物"ＲＥＮＥＳＳＡＮＳ"の特定の生物学的活性及び安全性の試験。
【００７０】
医薬組成物の抗菌活性の調査を、液体媒体中での二倍系列希釈を使用するｉｎ ｖｉｔｒｏでの方法によって実施した。
【００７１】
デンプンヨウ素及びヨウ素アミロース溶液を、多糖の０．２〜１％溶液に対してポリヨウ化カリウムの計算量によって製造する。溶液中の分子のヨウ素の濃度は、０．２７〜１％の範囲であり、ヨウ素多糖（ヨウ素ポリビニルアルコール）の濃度は約１％であった。医薬組成物の抗菌性を試験するために、保存溶液を、塩化ナトリウムの食塩水で希釈した。それぞれの希釈液に、昼夜の寒天培養試験株上で製造した５００万個の細胞の量で食塩水中での細菌のヨウ素多糖懸濁液を添加した。
【００７２】
医薬組成物をそれぞれの希釈液にさらした１５分後に、ペトリ皿中で素寒天上に播種して製造した。
【００７３】
細菌成長の欠如によって、結果を、翌日に評価し、医薬組成物"ＲＥＮＥＳＳＡＮＳ"の溶液のほぼ完全な殺菌作用を示した。
【００７４】
その結果を表１において示す。
【００７５】
表１
ヨウ素多糖の抗菌スペクトル
【表１】
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【００７６】
試験を、胃潰瘍及び十二指腸潰瘍を有する１０人の患者に対して２週間、医薬組成物の抗潰瘍性効力を試験するために実施し、医薬組成物の高い抗潰瘍性効果を示した。従って、"ＲＥＮＥＳＳＡＮＳ"による単剤治療中に、潰瘍治癒を、それらの位置に関わらず、９事例で観察した（４事例−胃潰瘍：中間胃部及び洞並びに５事例のＤＮＡ潰瘍）。投与した１つの場合のみにおいて、医薬組成物は増加した痛み（ＤＮＡ潰瘍）を導き、かつ抗炎症性医薬組成物の注入の指示を要求し、食道胃内視鏡検査の検査中に、全ての９人の患者の潰瘍を完全に治癒させ、かつ痛みの除去を、医薬組成物を投与した日の１〜２〜１日で観察した。全ての場合において、医薬組成物の治癒効果と、患者の潰瘍のサイズ、年齢及び性別との間に関係を見出さなかった。これらのデータは、"ＲＥＮＥＳＳＡＮＳ"の高い抗潰瘍性効果を示し、かつ双方ともその修復特性と関連する。医薬組成物を２７日間投与された１３人の被験者は、二度にわたり、免疫状態を評価した（面会前及び治療の２７日後）。試験を、臨床及び免疫学的研究を実施するためにAlmaty City Department of Healthによって許可されたLaboratory of Immunology Medical Center "Sunkar"に基づいて行った。
【００７７】
免疫状態の評価は以下を含む：末梢（静脈）血液における白血球、リンパ球の合計数の同定、白血球式、リンパ球の主な分集団の相対及び絶対含有量（合計Ｔリンパ球、Ｂリンパ球のそれらのヘルパー及びサプッレサーサブセット、天然キラー細胞）、Ｔリンパ球の非特異性機能活性、主な種類の血清免疫グロブリン及び循環免疫複合体のレベル、好中球の食作用及び機能的代謝活性。主なリンパ球の分集団は、市販のキットによって、モノクローナル抗体を、直接免疫蛍光顕微鏡検査法"ＬＵＭＡＭ Ｉ−３"により集団ＣＢ３＋、ＣＢ４＋、ＣＢ８＋−、ＣＢ１６＋、ＣＢ７２＋（ロシア作成）に同定し：Ｔ細胞の非特異性機能活性を、ＰＨＡ−Ｐでの細胞刺激についての白血球遊走（ＲＴＭＬ）の阻害の直接反応によって試験し；主な種類の血清免疫グロブリン（Ｍ、Ｇ、Ａ）の濃度を、単一特異性抗免疫グロブリン血清の市販のセットを使用して、寒天中で従来の免疫拡散法によって同定し：合計ＩｇＥの濃度−ＥＬＩＳＡ：循環免疫複合体−ＰＥＧ−６０００中での沈澱反応で、続いて吸光分光沈澱による：自発の及び刺激された発熱物質の並列調合の間に、好中球の食細胞活性を、ラテックス粒子に対する食作用の反応、及びニトロブルーテトラゾリウム回収（ＮＢＴ試験）の試験で試験し、種々の試験を追跡した。平均値による生物の免疫反応性に対する医薬組成物の有意な効果を測定する試みは、統計学的に有意な効果を見出せなかった（表２）。
【００７８】
表２
試験中に試験した免疫学的パラメータの平均年間評価
【表２】
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【００７９】
例外は、その濃度で統計学的に有意な増加を示した、血清免疫グロブリンＭ分類の値である（０．６３〜０．０８ｇ／ｌ〜０．９８〜０．０７ｇ／ｌ）。
【００８０】
試験中に、通常の条件で医薬組成物"ＲＥＮＥＳＳＡＮＳ"の免疫修正効果を導入した。おそらく病理学に関して、この効果は、それ自体より明確に現れる。
【００８１】
医薬組成物"ＲＥＮＥＳＳＡＮＳ"の安全性を調べるために、希釈していない及び食塩水中で希釈した種々の投与量で、腹腔内に、動物に投与した。投与量の選択において、ラットについて５ｍｌである、腹膜腔中への注入のための最大の許容できる量の推奨値によって管理した。注入のための投与量の選択を、ＧＯＳＴ １２．１．００７−７６に従った化学の毒性の分類に従って決定した。その医薬組成物を、１日１回腹腔内に投与した。
【００８２】
実験中に、ラットを対照群及び実験群に分けた。種々の投与量及び投与のタイミングで、４つの実験群があった。
【００８３】
前記医薬組成物を、塩化ナトリウムの食塩水中で及び希釈せずに育種しながら動物に腹腔内投与した。
１．  第一群の動物に、毎日、推奨された治療投与量を１．７倍超えた、医薬組成物０．０６ｍｌ及び生理的溶液３．０ｍｌを腹腔内に投与した。ラットを、実験開始後の５日、１０日及び１５日後に屠殺した。
２．  第二群の動物に、一回に、推奨された治療投与量を超えた１１倍の医薬組成物０．６６ｍｌ及び生理的溶液３．０ｍｌずつを注入し、動物の屠殺を、投与開始５日後に実施した。
３．  第三群の動物に、一回に、推奨された治療投与量を超えた３３倍の医薬組成物２ｍｌ及び食塩水３．０ｍｌずつを注入し、そして動物の屠殺を、投与開始１０日後に実施した。
４．  第四群の動物を、一回に、推奨された治療投与量を８３倍超えた希釈していない純粋な医薬組成物５ｍｌずつを注入し、そして動物の屠殺を、投与開始１５日後に実施した。
【００８４】
血液及び白血球調合物の形態学的組成物の分析の基礎データを表３において示す。
【００８５】
表３
試験動物の血液の形態学的組成物
【表３】
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【００８６】
表３から見出せるように、試験薬剤は、対照ラットと比較して、実験動物の血液細胞中で統計的に有意な変化を生じず、従って該薬剤は、血液系に対して毒性効果を有さない。対照及び実験群における動物の器官の組織学的実験は、医薬組成物"ＲＥＮＥＳＳＡＮＳ"が、治験生成物の非毒性も示す、実験動物の内臓の組織学的構造における変化を生じなかったことを示した。
【００８７】
従って、開発された医薬組成物"ＲＥＮＥＳＳＡＮＳ"は、低い毒性で抗菌性、抗潰瘍性、及び免疫調整効果を有し、注入形で使用する可能性を有する。
【国際調査報告】
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