(57)【要約】  本開示は、マイクロニードルアレイを送達する薄型システム及び方法を提供する。本送達システムは、患者の皮膚の上に固定され、かつ一時的に着用されハウジングを含む。マイクロニードルアレイに結合されたキャリアアセンブリは、アプリケータ装置に近接するハウジングに受容される。キャリアアセンブリは少なくとも解放可能にハウジングに固定されており、これは典型的にアプリケータ装置のいずれの部分にも取り付けられていないか、あるいは別の方法で固定されていない。
2014528818.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
マイクロニードルアレイを送達するための、一体化されたシステムであって、
内部にキャビティを有し、アプリケータ装置を具備するハウジングと、
中実のマイクロニードルアレイを有するキャリアアセンブリと、を備え、
前記キャリアアセンブリの一部は、前記キャビティに近接して前記ハウジングに取り付けられ、且つ前記アプリケータの一部と接触し、
前記キャリアアセンブリ及び前記アレイのいずれも、前記アプリケータ装置に取り付けられていない、システム。
【請求項２】
前記キャリアアセンブリは、可撓性の膜を有する、請求項１に記載の一体化されたシステム。
【請求項３】
前記膜は、５００μｍより大きく１ｃｍより小さい、ベロー状高さを有する、請求項２に記載のシステム。
【請求項４】
前記膜は、非通気性である、請求項２又は３に記載のシステム。
【請求項５】
前記膜は、通気口又は開口部を含む、請求項２又は３に記載のシステム。
【請求項６】
前記膜は、高分子フィルムを含む、請求項２〜５のいずれか一項に記載のシステム。
【請求項７】
前記膜は、減菌可能な材料を含む、請求項２〜５のいずれか一項に記載のシステム。
【請求項８】
前記アプリケータ装置は、蓄エネルギー装置及びアクチュエータを含む、請求項１〜７のいずれか一項に記載のシステム。
【請求項９】
前記蓄エネルギー装置は、分岐ばねを含む、請求項８に記載のシステム。
【請求項１０】
前記蓄エネルギー装置が、複数の分岐ばねを含む、請求項８に記載のシステム。
【請求項１１】
前記アクチュエータは、前記蓄エネルギー装置の主要面に実質的に平行な所定の方向において、前記ハウジング内で可動である、請求項８〜１０のいずれか一項に記載のシステム。
【請求項１２】
前記アクチュエータは、前記蓄エネルギー装置の主要面に直交する所定の方向において、前記ハウジング内で可動である、請求項８〜１０のいずれか一項に記載のシステム。
【請求項１３】
前記アクチュエータは、前記ハウジングに摺動可能に結合される、請求項８〜１２のいずれか一項に記載のシステム。
【請求項１４】
前記アクチュエータは、細長いアーム、及び少なくとも１つの突出部を含み、
前記アクチュエータの一部は、前記ハウジングの外部にあり、
前記細長いアームは、前記突出部を介して、前記蓄エネルギー装置にエネルギーを伝達するように動作可能である、請求項１１に記載のシステム。
【請求項１５】
前記アクチェータは、前記ハウジングの一連の螺旋ねじに受容されるねじを含む、請求項１２に記載のシステム。
【請求項１６】
前記アクチュエータは、平面及び１以上の細長い支柱を含み、
前記支柱のうちの少なくとも１つは、前記ハウジング内の凹部に受容され、
作動力が前記平面に与えられたときに、少なくとも１つの前記支柱は、前記蓄エネルギー装置に接触するように動作可能である、請求項１３に記載のシステム。
【請求項１７】
前記アクチュエータは、前記蓄エネルギー装置の表面に近接するカムを含み、該カムは、前記蓄エネルギー装置にエネルギーを方向付けるように回転可能である、請求項８に記載のシステム。
【請求項１８】
前記キャビティの高さは、５５０μｍ以上であり、２．０ｃｍよりも低い、請求項１〜１７のいずれか一項に記載のシステム。
【請求項１９】
前記ハウジングの高さは、２ｍｍ以上であり、３．０ｃｍよりも低い、請求項１〜１８のいずれか一項に記載のシステム。
【請求項２０】
前記キャリアアセンブリに対して付与エネルギーを伝達したときに、前記膜は、前記ベロー状高さに戻らない、請求項３に記載のシステム。
【請求項２１】
前記蓄エネルギー装置は、開口部を含み、
前記キャリアアセンブリは、前記開口部に受容されるアーム部を含み、
前記アーム部は、前記アレイから離れた位置において、前記ハウジングに解放可能に取り付けられる、請求項１に記載のシステム。
【請求項２２】
前記アレイは、前記膜の前記ベロー状高さの２倍のベロー状長さよりも小さい距離だけ、前記ハウジングに対して移動するように動作可能である、請求項３に記載のシステム。
【請求項２３】
マイクロニードルアレイを皮膚表面に送達する方法であって、
請求項１に記載のシステムを提供する工程と、
皮膚表面に対して前記ハウジングを配置する工程と、
前記アプリケータ装置を介して作動エネルギーを前記キャリアに伝達し、皮膚に向けて前記アレイ及びキャリアを駆動させる工程と、を備える、方法。
【請求項２４】
前記ハウジングの一部を皮膚表面に接着させる工程を更に備える、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
前記アプリケータを介してエネルギーを前記キャリアに伝達する工程は、皮膚表面に近接する前記ハウジングの表面に直交する方向において、前記アプリケータ装置の一部に作動エネルギーを与えることを含む、請求項２３又は２４に記載の方法。
【請求項２６】
前記アプリケータ装置を介してエネルギーを前記キャリアに伝達する工程は、皮膚表面に近接する前記ハウジングの表面に平行な方向において、前記アプリケータ装置の一部に作動エネルギーを与えることを含む、請求項２３又は２４に記載の方法。
【請求項２７】
前記アプリケータ装置を介してエネルギーを前記キャリアに伝達する工程は、前記キャリアアセンブリの表面に付与エネルギーを送達することを更に含み、
前記付与エネルギーは、前記作動エネルギーよりも大きい、請求項２３〜２６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２８】
前記アクチュエータに対して前記作動エネルギーを与えたときに、前記蓄エネルギー装置の中心部に移動させる距離は、前記付与エネルギーを与えたときに前記キャリアアセンブリに移動させる距離よりも小さい、請求項２３に記載の方法。
【請求項２９】
マイクロニードルアレイの送達用の一体化されたシステムを組み立てる方法であって、
膜、マイクロニードルアレイキャリア、及びハウジングを提供する工程と、
所定のベロー状高さを有する凹部を前記膜に形成する工程と、
前記アレイキャリアを前記膜の前記凹部に取り付けて、キャリアアセンブリを作製する工程と、
前記キャリアアセンブリを前記ハウジングに取り付ける工程と、を備える、方法。
【請求項３０】
マイクロニードルアレイを皮膚表面に送達する方法であって、
内部にキャビティを有し、アプリケータ装置を具備するハウジングと、中実のマイクロニードルアレイを有するキャリアアセンブリと、を備える送達システムを提供する工程であって、前記キャリアアセンブリの一部は、前記キャビティに近接して前記ハウジングに取り付けられ、前記キャリアアセンブリ及び前記アレイのいずれも、前記アプリケータ装置に取り付けられない、工程と、
皮膚表面に対して前記ハウジングを配置する工程と、
前記アプリケータ装置を介して、作動エネルギーを前記キャリアアセンブリに伝達し、前記アレイ及びキャリアを皮膚に向けて駆動する工程であって、伝達中において患者の皮膚に垂直に加えられた力は、ゼロ又はゼロに近い、工程と、を備える、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本出願は、２０１１年１０月１２日に出願された米国特許仮出願第６１／５４６，３４０号の利益を請求するものであり、参照により本明細書に援用するものである。
【背景技術】
【０００２】
たとえ認可された化学的促進剤を使用しても、実証された治癒的価値のあるほんの少数の分子が皮膚を介して移送されることができる。皮膚を介した分子移送の主な障害は、角質層（皮膚の最も外側の層）である。
【０００３】
マイクロニードル又はマイクロピンと呼ばれることもある比較的小さな構造のアレイを含む装置は、皮膚及び他の表面を通じた治療薬及び他の物質の送達に関連する使用において開示されている。装置は通常、治療薬及びその他の薬物が角質層の通り抜けその下の組織内に至ることができるように、角質層に孔を開けるために皮膚に対して押し付けられる。これらの装置のマイクロニードルは接触時に角質層を貫き、活性成分の分子が体内に送達される通路として機能する複数の顕微鏡的なスリットを形成する。活性成分の送達において、マイクロニードル装置は角質層を通した活性成分の送達の前に、液状の活性成分を一時的に保持するリザーバを備えることできる。ある構造において、マイクロニードルは、リザーバから直接的に、及び皮膚を通しての治療物質の送達が可能なマイクロニードルを通して液体流路を提供するために中空であることができる。別の構造において、活性物質はマイクロニードルアレイ上にコーティングされ、角質層が貫かれた後に皮膚を通して直接送達されてよい。
【０００４】
マイクロニードルアレイは、数回使用することができるか、又は単一回使用することができるアプリケータ装置と共に使用され得る。マイクロニードルアレイは、概ね一回使用であり、その後廃棄される。
【０００５】
マイクロニードルの適用に関する問題は、皮膚において所望の深さまで針を効果的かつ首尾一貫して挿入する能力、投与のときに皮膚と正確に接触させてマイクロニードルを確実に保持する能力、及び送達のために一貫した力を与える能力が挙げられる。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本開示は、マイクロニードルアレイを送達するための薄型システムを提供する。本送達システムは、患者の皮膚の上に固定され、及び一時的に着用されるハウジングを含む。マイクロニードルアレイに結合されたキャリアアセンブリは、アプリケータ装置に近接してハウジングに受容される。アプリケータ装置は、アクチュエータ及び蓄エネルギー装置を含み得る。キャリアアセンブリは少なくとも解放可能にハウジングに固定されるが、典型的にはアプリケータ装置のいずれの部分にも取り付けられていないか、あるいは別の方法で固定されていない。このため、アプリケータ装置は、角質層を穿通するのに必要な力を伝達した後のキャリアアセンブリの移動を有意に阻害しない。キャリアアセンブリは、アプリケータ装置に取り付けられていないため、アプリケータ装置が反跳した後、又は皮膚から離れる方向に移動した後でさえも、キャリアアセンブリは皮膚の動きと共に前方に自由に移動し続ける。この独立した動きは、マイクロニードルが穿通を停止する、又は皮膚から抜ける傾向を低減することができる。増加した及びより一貫した穿通は、角質層全体への改善された送達となる。
【０００７】
蓄エネルギー装置を含む送達システムの実施形態では、アレイに与えられる力のばらつきが低減され得る。特定の従来の送達システムにおいて、マイクロニードルに伝達されたエネルギー量の増加は、ユーザによって与えられたエネルギー量の増加、又は皮膚に到達する前のマイクロアレイが移動した距離の増加を意味していた。蓄エネルギー装置は、装置の表面に、所定の量の作動エネルギーの伝達によって放出され得る所定の量のポテンシャルエネルギーを蓄積するように構成される。ユーザが与える力とキャリアアセンブリとの間に蓄エネルギー装置を配置することによって、アレイが皮膚に衝突する速度は、より緊密に制御され得る。上記の利点は、操作が容易であり、使用が簡易であり、低コスト、かつ廃棄又は再利用に適したアプリケータによって実現され得る。
【０００８】
本開示は、マイクロニードルアレイを送達するための一体型システムを提供する。特定の実施形態では、システムは内部にキャビティ及びそれに結合されたアプリケータ装置を有するハウジングを含む。中実のマイクロニードルアレイに結合されるキャリアアセンブリは、キャビティに受容される。キャリアアセンブリの一部は、キャビティと近接してハウジングに取り付けられ、かつアプリケータの一部と接触する。キャリア及びアレイのいずれも、アプリケータ装置に取り付けられていない。
【０００９】
特定の実施形態では、キャリアアセンブリは、キャリアアセンブリを、蓄エネルギー装置の表面に近接してキャリアアセンブリを配置するのに十分な、ベロー状高さを有する柔軟性膜を更に含む。特定の実施形態では、アプリケータは分岐ばねを含む。
【００１０】
本開示はまた、マイクロニードルアレイを患者の皮膚表面に送達する方法を提供する。特定の実施形態では、本方法は、内部のキャビティとこれに結合されたアプリケータ装置を具備するハウジングと、キャビティに受容される中実のマイクロニードルアレイに結合されるキャリアアセンブリと、を含む、送達装置を提供する工程を含み、キャリアアセンブリの一部は、キャビティに近接するハウジングに取り付けられ、かつアプリケータの一部と接触し、キャリアア又はアレイのいずれもアプリケータ装置に取り付けられていない。本方法は、皮膚表面に対してハウジングを配置する工程と、アプリケータ装置を介して作動エネルギーをキャリアに伝達することによって、皮膚に向けてアレイ及びキャリアを駆動させる工程と、を更に含む。
【００１１】
本明細書で使用するとき、「作動エネルギー」は、蓄エネルギー装置内に蓄積されたポテンシャルエネルギーを放出するのに必要とされる最小限のエネルギー量を指す。
【００１２】
本明細書で使用するとき、「付与エネルギー」は、蓄エネルギー装置の作動により放出され、マイクロニードルキャリアに与えられるエネルギーを指す。
【００１３】
本明細書で使用するとき、「アレイ」は、治療薬の経皮的送達を促進するために、又は皮膚を通して若しくは皮膚に対して流体をサンプリングするために角質層を貫通できる１以上の構造を備える、本明細書に記載の医療装置をいう。「微細構造」、「マイクロニードル」又は「マイクロアレイ」は、治療薬の経皮的送達を促進するために、又は皮膚を通して若しくは皮膚に対して流体をサンプリングするために角質層を貫通できるアレイと関連する特定の微視的構造をいう。
【００１４】
本明細書で使用するとき、「キャリアアセンブリ」は、少なくともマイクロニードルアレイ、及びアレイをハウジングに結合するのに使用される任意の構造体を指す。例えば、キャリアアセンブリは、アレイ、柔軟性膜、及び接着剤層を指す場合がある。他の例として、キャリアアセンブリはアレイ及びアレイキャリアを指す。
【００１５】
本明細書で使用するとき、「中実のマイクロニードルアレイ」は、中空のマイクロニードルアレイとは対称的に、内部を通じる露出された穴を有さない任意の寸法及び形状のマイクロニードルで構成されたアレイを意味する。
【００１６】
本明細書で使用されるときに、「移動距離」は作動したときに送達システムの要素が移動する距離を指す。例えば、蓄エネルギー装置の移動距離はアレイの移動距離とは異なってもよい。
【００１７】
用語「含む」及びその変化形は、これらの用語は、本説明及び特許請求の範囲に現れる場合、限定する意味を有するものではない。
【００１８】
用語「好ましい」及び「好ましくは」とは、特定の状況下で、特定の利益をもたらすことができる、本発明の実施形態を指す。しかしながら、他の実施形態もまた、同じ状況又は他の状況下で、好ましい場合がある。更には、１以上の好ましい実施形態の詳細説明は、他の実施形態が有用ではないことを意味するものではなく、本発明の範囲から他の実施形態を排除することを意図するものではない。
【００１９】
本明細書で記載される全ての数は、「約」なる用語によって修飾されるとみなされなければならない。
【００２０】
本明細書で使用するところの「ａ」、「ａｎ」、「ｔｈｅ」、「少なくとも１つの」及び「１以上の」は、互換可能に使用される。このようにして、例えば「１つの」蓄エネルギー装置を備える送達装置は「１以上の」蓄エネルギー装置を備えるものと解釈することができる。
【００２１】
また本明細書では、端点による数値範囲の記載は、その範囲に含まれる全ての数を含む（例えば、１〜５は、１、１．５、２、２．７５、３、３．８０、４、５などを含む）。
【００２２】
上記の本発明の課題を解決するための手段は、本発明の開示されるそれぞれの実施形態、又は本発明の全ての実施を説明することを目的としたものではない。以下の説明は、例示的な実施形態をより具体的に例示するものである。本出願の全体にわたる幾つかの箇所で、実施例のリストを通じて指針が提供され、それらの実施例は、様々に組み合わせて使用することができる。それぞれの場合において記載される一覧はあくまで代表的な群として与えられるものであって、包括的な一覧として解釈されるべきものではない。
【図面の簡単な説明】
【００２３】
本発明は図面を参照して更に説明されるが、対応する参照記号は複数の図面を通して対応する部分を示す。
【図１】本開示の一実施形態に係るマイクロニードル送達システムの斜視図である。
【図２】図１のマイクロニードル送達システムの斜視図である。
【図３】図１のマイクロニードル送達システムの分解図である。
【図４】図１のマイクロニードル送達システムの断面図である。
【図５Ａ】これまでの図の送達システムの操作時の断面図である。
【図５Ｂ】これまでの図の送達システムの操作時の断面図である。
【図５Ｃ】これまでの図の送達システムの操作時の断面図である。
【図６】本開示の特定の実施形態による分岐ばねの斜視図である。
【図７】本開示の他の態様による分岐ばねの斜視図である。
【図８】本開示の他の態様によるマイクロニードル送達システムの斜視図である。
【図９】図８の送達システムの断面図である。
【図１０】本開示の他の態様によるマイクロニードル送達システムの斜視図である。
【図１１】図１０の送達システムの断面図である。
【図１２】本開示の更に他の態様によるマイクロニードル送達システムの斜視図である。
【図１３】図１２の送達システムの断面図である。
【図１４】操作時の図１２の送達システムを示す。
【００２４】
上で特定した図は、本発明のいくつかの実施形態を示しているが、考察部分で述べているように、他の実施形態も考えられる。いずれのケースでも、本開示は、限定する目的ではなく、説明する目的で本発明を提示している。本発明の原理の範囲及び趣旨に含まれる多数の他の修正及び実施形態が、当業者によって考案され得ることを理解されたい。
【発明を実施するための形態】
【００２５】
送達システムの一実施形態が図１〜４に示される。送達システム１００は装置のハウジング１１０を含む。ハウジング１１０は、比較的薄型にするために、及びごみを出さないために、とりわけ、使いやすさ及び患者の心地よさのために、自立式並びにコンパクト設計にしてもよい。図示した図１及び２の実施形態において、ハウジング１１０は、下部ハウジング部１１２と、適合する上部ハウジング部１１１と、を含んでもよい。別の方法として（示されていないが）、送達システムは一体型ハウジングを含んでもよい。上部ハウジング１１１及び下部ハウジング１１２は、共にスナップ嵌め、又は旋回軸、摩擦締まり嵌め、溶接、熱かしめ、溶媒結合、機械的締結等を含むがこれらに限定されない、任意の適した手段によって一緒に結合されてもよい。ハウジング１１０は、患者及び施術者の取り扱いの容易さと両立する軽量材料で作製されてもよい。ハウジング１１０に使用される材料としては、プラスチック、金属、複合材料、及びこれらの組み合わせを挙げることができるが、これらに限定されない。例えば、ハウジング１１０は、熱可塑性プラスチック、例えばポリプロピレン、ポリブチレンテレフタレート、ポリスチレン、ポリエチレン、ポリエーテルイミド、ポリエチレンテレフタレート、ポリスチレン、ポリ塩化ビニル、ポリメチルメタクリレート、アクリロニトリル−ブタジエンスチレン、ポリカーボネート、及びこれらの混合物から作製されもよい。他の可能な材料には、アルミニウム、鋼、及びステンレス鋼などの金属が挙げられる。更に、上部ハウジング部分１１１は、キャビティ１１６内の要素の動作をユーザが容易に視覚的に観察することができる、ウィンドウ１１８を含んでもよい。更に、又は別の方法として、上部ハウジング部分１１１は、透明な材料を含んで、ユーザがマイクロニードルのアレイの適用を視覚的に検査することを可能にする。
【００２６】
ハウジング１１０は、キャリアにアセンブリ１５０を受容するキャビティ１１６を含む。キャリアアセンブリ１５０は、アレイキャリア１５１、及びその表面に結合されたマイクロニードルアレイ１５２を含む。マイクロニードルアレイは、送達システムの使用時に皮膚表面１９０にほぼ平行に方向付けられる主表面を含む（図５Ａに示されるように）。マイクロニードルアレイ１５２は、針又は針状の構造並びに角質層を貫通できる他の構造が挙げられる。マイクロニードルは、典型的に９００μｍ未満、しばしば５００μｍ未満の高さであり、ときには３００μｍ未満の高さである。マイクロニードルは、典型的には、２０μｍを超える高さであり、しばしば５０μｍを超える高さであり、ときには１２５μｍを超える高さである。蓄エネルギー装置１３０は、キャリアアセンブリ１５０の表面付近でキャビティ１１６に近接して、又はキャビティ１１６内に受容される。蓄エネルギー装置は、キャリアアセンブリ１５０の一部分と間接的に接触してもよい。他の実施形態では、アセンブリ１５０と蓄エネルギー装置１３０との間の距離は変化してもよく、蓄エネルギー装置がアセンブリ１５０に接触する前に所定の距離を移動することができる。
【００２７】
本発明の様々な実施形態において有用なマイクロニードルは、以下の特許及び特許出願において記載されるものが挙げられる、任意の色々な構成含むが、これらに限定されない。マイクロニードルアレイに関する一実施形態は、米国特許出願公開第２００３／００４５８３７号に開示の構造を含む。前述の特許出願において開示された微細構造体は、各マイクロニードルの外表面に形成された少なくとも１つのチャネルを含む傾斜構造を有するマイクロニードルの形態である。マイクロニードルは、１つの方向に引き延ばされたベースを有してもよい。引き延ばされたベースを有するマイクロニードルのチャネルは、伸長されたベースの末端部の１つから、マイクロニードルの先端へ延びていてもよい。マイクロニードルの側面に沿って形成されたチャネルは、任意に、マイクロニードルの先端の手前で終わってもよい。マイクロニードルアレイは、マイクロニードルアレイが位置する基材の表面に形成される導管構造もまた含んでもよい。マイクロニードル中のチャネルは、導管構造体と流体連通していてもよい。マイクロニードルデバイスに関する別の実施形態は、切頭の傾斜した形体と制御されたアスペクト比を持つマイクロニードルを記載する、同時係属中の米国特許出願公開第２００５／０２６１６３１号に開示された構造を含む。マイクロニードルにおける更に他の実施形態は、皮膚貫通用ブレード状の微細突起を記載する米国特許第６，０９１，９７５号（Ｄａｄｄｏｎａら）に記載される構造を含む。マイクロニードルにおける更に他の実施形態は、中空中央チャネルを有するテーパー構造を記載する米国特許第６，３１２，６１２号（Ｓｈｅｒｍａｎら）に記載される構造を含む。更にマイクアレイに関する別の実施形態は、少なくとも１つの縦ブレードをマイクロニードルの先端頂上表面に有する中空のマイクロニードルを記述する、国際特許公開ＷＯ００／７４７６６号（Ｇａｒｔｓｔｅｉｎら）に開示された構造を含む。
【００２８】
キャビティ１１６は、上部ハウジング１１１及び下部ハウジング１１２の両方の協働によって画定されもよく、又は下部ハウジング１１２に単に含まれてもよい。キャビティ１１６の最少高さは、皮膚に到達する前のマイクロニードルアレイ１５２の所望の移動距離及び蓄エネルギー装置の移動距離によって少なくとも部分的に決定される。したがって、一部の実施形態におけるキャビティ１１６の高さは、２ｃｍ以下であってもよい。他の実施形態において、キャビティ１１６の高さは、１ｃｍ以下であってもよく、他の実施形態において、８ｍｍ以下であってもよく、更に他の実施形態では５ｍｍ以下であってもよい。特定の実施形態では、キャビティの高さは少なくとも１ｍｍ、他の実施形態では少なくとも２ｍｍ、他の実施形態では少なくとも５ｍｍである。高さが１ｍｍ未満のキャビティは、アレイが角質層を穿通するのに十分な距離を移動させない場合があり、及び／又は薄型装置において安全又は望ましいものよりも大きな力をアレイに適用することを必要とする場合がある。
【００２９】
下部ハウジング部分１１２は、底部１１４を含み、これはほぼ平坦であってもよく、キャビティ１１６に対する開口部１１５を画定する。底部１１４は、取り付け表面１１７を含み、これは開口部１１５を少なくとも部分的に包囲し、概ね平坦であり得る。取り付け表面１１７は、患者の皮膚表面に対するハウジング１１０の最終的な取り付けのために、接着層１６０を含んでもよい。接着層１６０は、連続的なコーティング、パターン化されたコーティング、又は接着剤の別個の部分、又はこれらの組み合わせであってもよい。特定の実施形態では、接着剤の第１の主表面は、使用前に剥離ライナー１７０に結合されてもよい（図３を参照）。
【００３０】
ハウジングの高さは、取り扱い及び動作の容易さのために設計されることが望ましい場合がある。したがって、ハウジング１１０の高さは、３ｃｍ以下であってもよい。他の実施形態において、ハウジングの高さは、１ｃｍ以下であってもよく、他の実施形態において、５ｍｍ以下であってもよく、更に他の実施形態では３ｍｍ以下であってもよい。特定の実施形態では、ハウジングの高さは少なくとも１．５ｍｍ、他の実施形態では少なくとも２ｍｍ、他の実施形態では少なくとも５ｍｍである。高さが１．５ｍｍ未満のハウジングは、アレイが角質層を穿通するのに十分な移動距離を可能にしない場合がある。反対に、高さが３ｃｍ超のハウジングは扱いにくく、皮膚への接着を維持するのが難しい場合がある。
【００３１】
ここで図２及び３を参照すると、送達システム１００の更なる態様が更に詳述される。特定の実施形態では、蓄エネルギー装置１３０は、接着剤、締結具、締まり嵌め等を含むがこれらに限定されない任意の好適な取り付け手段によってハウジングの内部に固定されてもよい。特定の実施形態では、蓄エネルギー装置の周辺部分１３０は、上部ハウジング１１１と下部ハウジング１１２との間に含まれてもよく、いずれか追加の取り付けを有さずに、キャビティ１１６に近接した溝部又は隆起部上に載っていてもよい。蓄エネルギー装置１３０は、取り付け表面１１７及びアレイ１５２の主要面に概ね直交する方向において、力を適用するように作動可能である。好適な蓄エネルギー装置には、ドーム形ばね、偏向ビーム、コイルばね、板状ばね、プロペラ型キャニスタ等が挙げられるがこれらに限定されない。大半の実施形態において、蓄エネルギー装置の一部分は、ハウジング及び／又はキャビティ内にスムーズに移動し、適用力をキャリアアセンブリ１５０に送達する。
【００３２】
蓄エネルギー装置１３０は、アセンブリの少なくとも一部分を、皮膚を穿通するのに十分な衝突前速度に加速させるようにキャリアアセンブリ１５０に力（すなわち、付与エネルギー）を与えるように作動可能である。一貫した、所定の量の力が、蓄エネルギー装置を作動させるために必要であり、これによって所定量の力が、作動中に皮膚に垂直に与えられることになることが望ましい。マイクロニードルアレイ１５２は典型的に、マイクロニードルが患者の皮膚に衝突する前に、約２〜約２０ｍ／秒の範囲の衝突前速度に達する。より典型的には、アレイは、約４〜約１５ｍ／秒の範囲の衝突前速度で患者の皮膚を打つ。特定の実施形態では、衝突時速度は一貫して１０ｍ／秒を超える。衝突時、又は衝突の後の、内在する神経細胞の刺激を防ぐ、又は減少させるために速度を制限するということも望ましい。
【００３３】
特定の実施形態では、蓄エネルギー装置１３０は、マイクロニードルアレイの取り付け表面及び／又は主要面に概ね直交する方向において、分岐された（すなわち段階的な）動作を受けるように構成される。例えば、かかる実施形態における蓄エネルギー装置は、図６及び７に示されるようなドーム型の分岐ばねであってもよい。蓄エネルギー装置はまた、図９及び１１に示されるように、複数の分岐ばねを含んでもよい。本明細書で使用するとき、分岐ばねは、ばねの主要面に垂直に与えられた所定の力を受けて形状変化を経るばねである。本明細書に更に記載されている方法を使用して、使用時にユーザによって送達システムに楽に与えられ得るエネルギーより大きなエネルギー、又は実質的により大きな量のエネルギーを蓄積することができる分岐ばねを製造することが可能である。
【００３４】
かかる分岐ばねの実施形態は、負荷された安定した形体で図６に示されている（すなわち、エネルギーの外部適用前の状態）。示されているばねに加えて、他の適したばねには、ベルビルワッシャ及びドーム型ばねが挙げられる。起伏状のばね３３０は概ね円形の中央部分及び１以上の脚部３３４を含む。特定の実施形態において、ばね３３０は中央部に近接した開口部３３６を含むことができる。負荷されたばね３３０は、所定量のポテンシャルエネルギーを蓄積するように設計されている。このポテンシャルエネルギーは、所定量の作動エネルギーが、ばね３３０の主表面３３２に伝達されると、運動エネルギーに変換される。これはばねの分岐となり、図７に示されるような不安定構成に達する。運動エネルギーの放出は、ばねの主要面に概ね直交する方向３３８において生じ、これにより、ばねの中央部が安定した状態と不安定状態との間の所定の距離を移動する。
【００３５】
内部に蓄積されたポテンシャルエネルギーにより、分岐ばね３３０は、分岐を生じさせるのに必要とされるエネルギー（すなわち作動エネルギー）よりも大きいエネルギーを放出することができる。特定の実施形態において、運動エネルギー（すなわちマイクロニードル又はキャリアアセンブリに伝達されたときの付与エネルギー）は、作動エネルギーの少なくとも２倍である。特定の実施形態において、付与エネルギーは作動エネルギーより４倍大きく、他の実施形態では少なくとも１０倍であり、更に他の実施形態では、作動エネルギーの少なくとも２０倍大きい。分岐ばねは潜在的に、実質的により多くのエネルギーを放出することができるので、十分な付与速度を生じさせながら、皮膚に与えられる垂直力の量を最小限にすることが可能であり、キャリアアセンブリに与えられる力がユーザによって異なることが低減される。この抑えられたばらつきは、より一貫したかつ繰り返し可能なマイクロニードルの穿通となることができる。
【００３６】
本開示に係る分岐ばねは、例えば、別な方法で、非分岐のドーム型ばねの中央部に所定の力（すなわち負荷）を与えながら、外周を支持することによって作られてもよい。適した非分岐ばねには、Ｓｎａｐｔｒｏｎ  Ｉｎｃ．（Ｗｉｎｄｓｏｒ，ＣＯ）から入手可能なステンレス鋼のドーム型ばねが挙げられるが、これに限定されない。ばねの表面に与えられる力は、ばねの少なくとも一部に塑性変形を生じさせるのに十分なのが好ましい。特定の実施形態において、圧縮又はプローブが所定の割合でばねの表面３３２に変位を与える。プレスは、分岐点を過ぎても継続し、分岐を過ぎて所望の力が与えられるまで継続する。この点において、プローブは移動を停止し、所望の量の保持時間、定位置に留まる。「ゼロ」保持時間の場合には、所望の曲げ力に到達後すぐに、プレスは後退し始める。理論に束縛されるものではないが、分岐を過ぎて与えられる負荷、及び負荷が与えられる時間の両方は、ばねを作動させるために必要なエネルギーと、及びそれほど大きくはないが、分岐において放出されるポテンシャルエネルギーとに確実に相関関係を有する。しかしながら、所定の時間の後に、保持時間の増加は蓄エネルギーにおいて大量の増加にはならない場合がある。ばねの作動後に与えられるエネルギーは、とりわけばねの材料、材料の厚さ、及びドームの形状によって更に影響を受ける。少なくともこれらの変数を操作することによって、分岐ばねを作動するのに必要とされるエネルギー及びキャリアアセンブリに与えられるエネルギーの両方は、所望のマイクロニードル送達システムの必要性に適するように調整することができる。
【００３７】
ハウジング１１０はアクチュエータ１２０を更に含む。アクチュエータ１２０は蓄エネルギー装置１３０と協働して、アプリケータ装置を形成する。アクチュエータ１２０は指係合可能な部分１２２を有し、部分１２２は、上部ハウジング部１１１内に形成されたアクチュエータ開口部１２３を覆うよう適合されている。図１〜５に示される実施形態では、アクチュエータは、伸びたアーム部１２４を更に含み、これは指係合可能部分１２２から開口部１２３を通ってキャビティ１１６内に延びる。アーム部１２４は、楔状部１２６又は他の突出部を含む。アクチュエータ１２０は、取り付け表面１１７に対して所定の角度でハウジング内で動作可能である。蓄エネルギー装置１３０に対する楔状部１２６の移動は、アレイ１５２の主要面に概ね直交する方向において力を与える。
【００３８】
他の実施形態において、アクチュエータは、蓄エネルギー装置１３０に直接接触しないが、運動エネルギーを放出するために障害物を取り除くことができる。例えば、アクチュエータは、主要位置において蓄エネルギー装置を保持する、解放可能な保持装置に係合し、かつこれを変形させてもよい。解放可能な保持装置の変形又は置換は、次いで蓄エネルギー装置が内部に蓄積されたポテンシャルエネルギーを放出するのを可能にすることができる。
【００３９】
図３及び４に示されているように、キャリアアセンブリ１５０は、中実のマイクロニードルアレイ１５２、アレイキャリア１５１、及び柔軟性膜１４０を含む。マイクロニードルアレイ１５２は、任意の好適な取り付け手段によってアレイキャリア１５１の第１の表面に取り付けられてもよい。図３に示すように、取り付け手段は接着剤１５７であり、これは接着剤の連続的なコーティング、パターン化されたコーティング、又は別個のコーティングの形態であってもよい。一態様において、接着剤の取り付けは非永続的、すなわち、マイクロニードルアレイを付与した後、キャリアはアレイの全て又は異物が残っている状態で、皮膚表面から取り外されてもよい。マイクロニードル装置１５２及びアレイキャリア１５１を接続するための他の適した取り付け手段には、スナップ嵌め接続、面ファスナ（例えば、Ｖｅｌｃｒｏ（商標））取り付け、磁石取付、熱接合，溶接、又は当業者に既知のいずれか他の好適な従来の取り付け方法が挙げられる。他の実施形態では、マイクロニードルアレイは、アレイキャリア１５１の一体成形された部分として形成されてもよく、又は成形されてもよい。
【００４０】
図２に示されるマイクロニードルアレイ１５２は、六角形の形状を有するが、任意の数の形状及び寸法が、本発明の付与装置と共に使用するのに適している。
【００４１】
アレイキャリア１５１の少なくとも一部は、相対的に剛性であるように形成されてもよい。好適な材料には、ポリマー類、例えば、液晶ポリマー、ポリプロピレン、ポリブチレンテレフタレート、ポリスチレン、ポリエチレン、ポリエーテルイミド、ポリエチレンテレフタレート、ポリスチレン、ポリ塩化ビニル、ポリメチルメタクリレート、アクリロニトリル−ブタジエンスチレン、ポリカーボネート、及びこれらのブレンドが挙げられる。剛性は、マイクロニードルに対する支持をもたらし、かつ付与エネルギーの移動を補助することができる。他の材料も想到され、金属、セラミック、及び当業者に明らかな他の材料が挙げられる。特定の実施形態において、アレイキャリアは、マイクロニードルアレイのマイクロニードルと同じ材料から構成されてもよい。
【００４２】
キャリアアセンブリ１５０は、マイクロニードルアレイ１５２の反対側に、取り付け機構１５８によって、アレイキャリア１５１の表面に結合された柔軟性膜１４０を含んでもよい。柔軟性膜１４０は、ベロー状高さ１４２を有するチャンバを含む。ベロー状高さ１４２は、キャリアアセンブリ１５０は、キャビティ１１６に受容されたときに、蓄エネルギー装置１３０の一部に接触して、又はかなり近接して保持される。柔軟性膜１４０は、蓄エネルギー装置を介して、キャリアアセンブリ１５０に力を与えるのに先立って、ベロー状高さ１４２を保持することができるのが好ましい。例えば、膜は３Ｍ  Ｃｏｍｐａｎｙ（Ｓｔ．Ｐａｕｌ，ＭＮ）から入手可能なＣｏＴｒａｎ  ９７０１ポリウレタンフィルムから作製されてもよい。ベロー状高さを維持することができる他の高分子フィルムもまた、膜として使用するのに適している。特定の実施形態では、殺菌バリアを柔軟性膜は、減菌可能及び／又は無菌バリアを維持する材料を含む。
【００４３】
柔軟性膜１４０は通気性であってもよく、又は通気性でなくてもよい。送達システム１００が皮膚表面に配置されたとき、空気のチャンバが皮膚表面、接着剤１６０、膜／アレイアセンブリと、及び場合によって下部ハウジング１１２の一部との間に形成される場合がある。本明細書で使用するとき、膜は、チャンバの外からの流体の流れを可能にするための意図された開口部又はチャネルを膜が含むとき、「通気性」である。特定の好ましい実施形態において、チャンバから流れる流体のための任意の送達手段を含まないので、膜の少なくとも一部分は非通気性である。非通気性膜は、驚くべきことに、マイクロニードルをより深く皮膚に穿通させ、並びにアレイ全体にわたる、より一貫した貫通レベルを提供することができる。更に、非通気性膜は、キャリアアセンブリが事前に殺菌され、及びキャリアアセンブリに経皮的送達用の薬剤が事前に搭載されることを可能にすることができる。
【００４４】
キャリアアセンブリ１５０は、柔軟性膜１４０の取り付けを介して、キャビティ１１６内に固定されてもよい。例えば、特定の長さの柔軟性膜１４０は、開口部１１５に近接する下部ハウジング１１２の部分に、取り付け機構１４５を介して固定されてもよい。追加として、又は別の方法として、キャリアアセンブリ１５０が単純にハウジング内に押し込まれるように、チャンバは、キャビティ１１６と締まり嵌めを形成するような寸法であってもよい。
【００４５】
キャリアアセンブリ１５０又はその一部は、蓄エネルギー装置１３０に結合され得るか、又は解放可能に結合され得る。例えば、蓄エネルギー装置１３０は１以上の開口部を含んでもよく、アレイキャリア１５１は、開口部に受容されることができる１以上の細長い突出部を含んでもよい。いったん受容されると、突出部は、蓄エネルギー装置１３０に固定され得る。他の実施形態において、キャリアアセンブリ１５０は、本明細書に記載の接着剤又は他の取り付け手段を介して、蓄エネルギー装置１３０に固定されてもよい。
【００４６】
キャリアアセンブリがばねを含む蓄エネルギー装置に取り付けられた、又は解放可能に取り付けられている実施形態では、マイクロニードルアレイの動作は、ばねの動作に結合される。付与エネルギーの作動及び伝達（すなわちばねにおける蓄積されたポテンシャルエネルギーの放出、及びキャリアアセンブリとの、後に続く接触）の後に、ばね及びキャリアアセンブリは両方とも、与えられた力の方向において皮膚表面に向かって協働して移動する。皮膚表面におけるアセンブリの衝突はまた、皮膚を与えられた力の方向に移動させる。作動後のある点において、ばねは最大延長の点に到達し、皮膚から離れて移動し始める（すなわち反跳）。皮膚表面は、しかしながら与えられた力の方向で移動し続ける。それらはばねの動きに結合されているため、マイクロニードルは穿通を停止し、又は更には皮膚から抜け落ち、程度の差はあるが、穿孔の深さが安定しない状態になる。
【００４７】
本開示の代表的な実施形態では、蓄エネルギー装置１３０は、キャリアアセンブリ１５０に取り付けられていないか、ないしは別の方法で固定されていない。したがって、皮膚における衝突の後、蓄エネルギー装置１３０は自由に上方に反跳し、さもなければ、キャリアアセンブリ／マイクロニードルアレイの移動に影響することなく振動することができる。キャリアアセンブリ１５０は、作動後に蓄エネルギー装置１３０に取り付けられていないため、蓄エネルギー装置１３０の反発を考慮することなく、皮膚の動きと共に前方に自由に移動し続ける。この独立した動きは、マイクロニードルが穿通を停止するか、又は皮膚から抜け落ちる傾向を低減することができる。マイクロニードルの増加した深さ及びより一貫した穿通は、角質層にわたる改善された送達となる。
【００４８】
キャリアアセンブリ１５０は、柔軟性膜１４０を使用することなく、並びに蓄エネルギー装置１３０に取り付けることなく、ハウジング１１０又はキャビ１１６に結合されてもよい。例えば、アレイキャリアは、内部の隆起部若しくは溝上に位置する突出部を含んでもよく、最小限の力を適用する時キャリアアセンブリの解放を可能にする締まり嵌め（inference fit）を提供する。本明細書に記載の代表的な実施形態に加えて、当業者は蓄エネルギー装置１３０に結合することなく、ハウジング内でキャリアアセンブリを一時的に固定するために更なる手段を理解するであろう。
【００４９】
送達システム１００は、完全に組み立てられ、及び／又は皮膚に送達されるべき剤でコーティングされて、施術者又はユーザに提供されてもよい。他の実施形態において、キャリアアセンブリはハウジングから別々に提供される。特定の好ましい実施形態では、蓄エネルギー装置が受容された後又は使用直前に、エネルギーを負荷することも可能であるが、蓄エネルギー装置は、エネルギーが負荷された形態で提供される。
【００５０】
本開示は、マイクロニードルアレイを患者の皮膚表面に送達する方法を更に提供する。分離されたデリバリーシステム１００を使用して、マイクロニードルアレイを送達する１つの方法が、図５Ａ〜５Ｃに示されている。まず図５Ａを見ると、取り付け表面１１７は患者の皮膚表面１９０に近接して配置されている。いったん配置され、所望により接着層によって固定されると、アクチュエータ１２０の指係合可能な部分１２２に力が与えられ得る。この力は典型的に、アレイ及び取り付け表面１１７の主要面に概ね平行な方向２００において与えられる。与えられた力は楔状部分１２６を蓄エネルギー装置に対して移動させ、蓄エネルギー装置１３０の主要面に直交する力が与えられるようになる。この力の適用は、エネルギー（すなわち作動エネルギー）を蓄エネルギー装置１３０に伝達させる。作動エネルギーが所定の閾値を超えたとき、蓄エネルギー装置は、そのポテンシャルエネルギーを放出し、キャリアアセンブリ１５０に向けた装置１３０の部分を加速する。特定の実施形態では、ポテンシャルエネルギーを放出するのに必要とされる力は、蓄エネルギー装置が１５Ｎ以下であり、別の実施形態では８Ｎ以下であり、別の実施形態では５Ｎ以下であり、並びに更なる他の実施形態では１Ｎであり。特定の実施形態では、必要とされる力は少なくとも２Ｎ〜５Ｎ以下であることが好ましい場合がある。作動力を抑制するか、最小限にすることが有利であり得る一方で、作動力は、ユーザが送達システムを使用する準備ができるまで、蓄エネルギー装置を不用意に発射するのを避けるのに十分高くあるべきであるということが当業者には理解されるであろう。
【００５１】
そのポテンシャルエネルギーを放出する際に、蓄エネルギー装置１３０の少なくとも一部分は、皮膚表面の方向に移動する。蓄エネルギー装置１３０はキャリアアセンブリ１５０に接触し、マイクロニードルアレイ１５２の主要面に概ね直交する方向２２０において力を適用する。特定の実施形態において、蓄エネルギー装置によって与えられるエネルギーは、０．３Ｊ以下、いくつかの実施形態では０．２Ｊ以下、及びいくつかの実施形態では０．１５Ｊ以下、並びに更に別の実施形態では、０．１Ｊである。いくつかの実施形態では、蓄エネルギー装置によって与えられるエネルギーは少なくとも０．００６Ｊ、及びいくつかの実施形態では、少なくとも０．０１Ｊである。及びいくつかの実施形態では、少なくとも０．０５Ｊである。特定の状況において、与えられる力は少なくとも０．０１３Ｊ〜０．１２Ｊ以下である。適用エネルギーのこの伝達は、膜１４０を含むキャリアアセンブリ１５０を皮膚の方向に加速させ、アセンブリは最終的には開口部１１５を通じて現れる。特定の実施形態では、適用エネルギーは作動エネルギーの少なくとも２倍であり、他の状況においては作動エネルギーの少なくとも５倍であり、他の実施形態では少なくとも１０倍であり、更に他の実施形態では、少なくとも２０倍であり、更に他の実施形態では、少なくとも３０倍である。
【００５２】
図５Ｂは、マイクロニードルアレイ１５２が皮膚に衝突した後の時点の送達システム１００を示す。適用エネルギーの伝達後、キャリアアセンブリ１５０の動きに対する蓄エネルギー装置１３０の動き、並びに測定可能な隙間２３０がそれらの間に形成することができる。蓄エネルギー装置、キャリアアセンブリ、及び皮膚の物理的特性皮膚にもよるが、蓄エネルギー装置、キャリア、及び皮膚が静止する前に、この間隙は１回以上形成され、及び閉じる。衝突後に、マイクロアレイ、皮膚、及び膜は適用力の方向２２０において移動し続ける。しかしながら、運動が分離されるため、キャリアアセンブリ１５０は、皮膚の最大伸張点まで皮膚と共に自由に移動する。
【００５３】
特定の実施形態では、蓄エネルギー装置１３０によって与えられるエネルギーによって、膜はキャリアアセンブリが移動するよりも長い距離を移動することができる。キャビティ１１６内に受け取られる膜１４０の長さ、及び得られるベロー状高さ１４２はしたがって、膜１４０がハウジング１１０の取り付け表面１１７を実質的に超えることができるように設計することができる。
【００５４】
最終的には、皮膚及びキャリアアセンブリ１５０は、反跳及び減衰し始める。図５Ｃに示されるように、キャリアアセンブリは、マイクロニードル以外は実質的にどの部分も開口部１１５から出ない状態でキャビティ１１６内で静止し得る。示されている実施形態では、膜１４０はその最初のベロー状高さ１４２には戻らず、「発射された」蓄エネルギー装置のためにキャビティ１１６に空間を残し、マイクロニードルが所望の穿通深さのままであるのを可能にする。他の実施形態では、アレイキャリア１５１の少なくとも一部分がハウジングから現れることができる。
【００５５】
皮膚の表面に本質的に平行な方向において、ユーザが力２００を提供すると、送達システム１００は有意な皮膚のふくらみを生じさせることなく、かつ実質的に皮膚を伸張させ、ないしは別の方法で表面に支障をきたすことなく、作動させることができる。特定の好ましい実施形態では、送達システムは、皮膚のふくらみ又は皮膚の伸張を生じさせない。蓄エネルギー装置を作動させるために、皮膚に直交する方向における小さな作動力が必要となる場合があるが、皮膚表面に対して生じた垂直の力は、ハウジング１１０内で互いに対して本質的に反発し得る。したがって、皮膚の面に垂直な方向において皮膚に実際に与えられる力は、ゼロ又はゼロに近い。更に、この実施形態における皮膚の面に平行な方向において生じる力は、楔形部分１２６が蓄エネルギー装置の表面を横切る際に、蓄エネルギー装置に少なくとも実質的に伝達される。したがって、アクチュエータの平行な摺動動作の有効性は、作動中に、ユーザが皮膚に垂直な方向で装置を押すのを阻止することができ、適用の一貫性を更に増加させる。
【００５６】
更に、高い機械的な利点を備える、取り付け表面に概ね平行な方向に移動可能なアクチュエータの使用は、蓄エネルギー装置の作動力がより高いレベルに設定しながら、ユーザが適用する必要な力は比較的低いことを可能にする。高い作動力は特定の送達システムを動作し得る患者数を制限することができるので、これは特に有用であり得る。アクチュエータの平行運動は、衝突時のアレイの速度におけるばらつきを更に低減することができる。
【００５７】
図８〜１１は、本開示による送達システムの更なる実施を、特に代替のアクチュエータを特徴付けるものを示す。後に続くパラグラフで説明されているものを除き、送達システム８００及び９００は、上記の装置１００と実質的に同じであり、それゆえに同様の態様の説明は繰り返される必要はない。
【００５８】
図８及び９で示されているように、送達システム８００は、蓄エネルギー装置８３０の上方に配置された回転可能なアクチュエータ８２０が特徴である。回転可能なアクチュエータ８２０は、アレイ８５２の主要面に概ね垂直である、回転軸８２１を中心に回転する。本明細書では示されていない他の実施形態において、アクチュエータ８２０は、軸８２１から角度のついた状態でオフセットして、軸を中心に回転するように構成される。回転可能なアクチュエータ８２０は、螺旋状のねじ８２３及び把持可能な隆起部８２２をその外側表面に含む。上部ハウジング８１１は、キャビティ８１６及び蓄エネルギー装置８３０の上方に配置された開口部８７０を含む。開口部８７０は、アクチュエータ８２０上の螺旋状のねじに対応する螺旋状の溝８７３を含む、１以上の側壁部を有する。軸８２１を中心とするアクチュエータ８２０の回転は、係合表面８２４を蓄エネルギー装置８３０に近接させる。アクチュエータ８２０はしたがって、係合表面８２４が蓄エネルギー装置８３０に接触し、最終的には、実質的に垂直な力が皮膚に与えられることなく、蓄エネルギー装置８３０の主要面に直交する所定の作動力の適用となるまで、ユーザによって回転されてもよい。
【００５９】
図１０及び１１は、異なる回転可能なアクチュエータを特徴とするマイクロニードルの送達システム９００を示す。アクチュエータ９２０は、軸９２１を中心に回転可能なカムを含む。アクチュエータ９２０の回転は、蓄エネルギー装置９３０の主要面及び／又はマイクロニードルアレイ９５２に直交する力を伝達する。送達システム８００及び９００はまた、上記のとおりポテンシャルな利点を提供することができ、これは装置内に働く等しくて反対方向の力が、活性時に皮膚に垂直に与えられる力が全くない、又は本質的になくなるからである。
【００６０】
送達システムの別の実施形態が図１２〜１４に示される。上記の送達システムと同様に、送達システム１０００は、内部に画定されたキャビティ１０１６を有するハウジング１０１０と、キャビティに受容されるか、又はキャビティに近接する蓄エネルギー装置１０３０と、アレイキャリア１０５１に結合されたマイクロニードルアレイ１０５２を含むキャリアアセンブリと、を含む。上部ハウジング部分１０１１は、中央開口部１０１９に受容された取り付けキャップ１０７０を含む。取り付けキャップ１０７０は、解放可能接着剤又は他の接着剤、締まり嵌め、又は当業者に既知の他の手段によって上部ハウジングに固定されてもよい。取り付けキャップに好適な材料には、熱可塑性エラストマー、シリコーン、ゴム、及び当業者に既知の他の材料が挙げられる。
【００６１】
取り付けキャップ１０７０は、アレイキャリア１０５１の細長いアーム部分１０５３の遠位端を受容する。特定の実施形態では、細長いアーム部分の端部は、取り付けキャップ１０７０を有さずに開口部１０１９にプレス嵌めされる。アーム部分１０５３はまた、蓄エネルギー装置１０３０の中央部の開口部を通じて延びる。特定の実施形態では、アーム部分１０５３は、それが取り付けキャップ１０７０にプレス嵌めすることができるが、蓄エネルギー装置の周辺部１０３２には係合しないように設計され得る（すなわち開口部の寸法は、アーム部分１０５３の遠位端の寸法よりも大きい）。他の実施形態では、アーム部分１０５３の近位端は、取り付けキャップの必要性をなくすように、開口部１０３２と締まり嵌めするように構成されてもよい。更に他の実施形態では、キャリアと蓄エネルギー装置との間で取り付けキャップ及び締まり嵌めが使用されてもよい。
【００６２】
アクチュエータ１０２０は、概ね平坦な底部１０２１から延びる１以上の支柱１０２２を含む。支柱１０２２は、上部ハウジング内の開口部１０１３を通じて、蓄エネルギー装置１０３０に近接するように、又はこれと接触するようにキャビティ１０１６内に延びる。底部１０２１はまた、取り付けキャップ１０７０及び／又はアーム部分１０５３と係合するように設計された中央台座部１０２４を含む。アクチュエータ１０２０は、ハウジング１０１０に既に受容されている状態で提供されてもよく、又は別個の構成要素として提供されてもよい。
【００６３】
送達システム１０００を使用する他の可能性のある方法が図１４に示される。ユーザはアクチュエータ１０２０を上部ハウジング１０１１の開口部内に配置する。底部１０２１及び取り付け表面１０１７に垂直な方向１０８０における力が次いで与えられる。底部１０２１に力が与えられると、中央台座部１０２４は、取り付けキャップ１０７０を、上部ハウジング１０１１から解放し、ハウジング１０１０から独立して自由に移動する点まで押し下げる。支柱１０２２は次いで蓄エネルギー装置１０３０を係合し、活性エネルギーをそこに伝達する。取り付けキャップ１０７０（又はアーム部分１０５３）が最初に解放され、続いてエネルギーの伝達が蓄エネルギー装置１０３０に行なわれるように、支柱１０２２の長さが設計されてもよい。他の実施形態では、取り付けキャップ１０７０又はアーム部分１０５３が解放され、蓄エネルギー装置１０３０が本質的に同時に作動される。更に他の実施形態では、キャリアアセンブリに伝達された適用エネルギーは、アーム部分１０５３を取り付けキャップ１０７０から、又は取り付けキャップ１０７０をハウジングから取り外すのに十分である。あるいは、取り付けキャップ１０７０の部分は、台座部１０２４を通して圧力が与えられた時に拡張することができ、アーム部分１０５３を解放し、その一方で取り付けキャップ１０７０は実質的に定位置に残ったままである。
【００６４】
いったん作動されると、蓄エネルギー装置１０３０はキャリアアセンブリに接触し、マイクロニードルアレイ１０５２の主要面に概ね直交する方向１０８０において力を適用する。適用エネルギーのこの伝達は、皮膚の方向においてキャリアアセンブリを加速させ、アセンブリは最終的に、ハウジング１０１０の底部上の開口部を通じて現れる。特定の実施形態では、中央台座部１０２４は、アーム部分１０５３を皮膚の方に押しつづけ、場合によっては穿通深さの増加となることもある。
【００６５】
蓄エネルギー装置が起動されたときに、底部１０２１の底面が上部ハウジングの上部表面とほぼ接触するように、アクチュエータ１０２０の形状は調整されてもよい。かかる実施形態では、アクチュエータ１０２０上を下方に押すユーザの指が存在するので、ハウジング１０１０が皮膚から反発することができる合計距離は限られる。あるいは、作動の際に底部１０２１の底面と上部ハウジングの頂部との間にクリアランスを提供するように、アクチュエータ１０２０が設計されてもよく、このクリアランスは、蓄エネルギー装置１０３０がそのポテンシャルエネルギーを放出する際に、ハウジング１０１０が皮膚から所定距離離れるのを可能にする。
【００６６】
本開示の使用に適したマイクロニードルアレイは、様々な経皮的送達による皮膚を通す薬、又は予防接種のような皮内又は局所処置の皮膚への薬（任意の薬理作用のある薬剤を含む）を送達するのに使用されてよい。
【００６７】
１つの態様において、高分子量の薬が経皮的に送達されてよい。薬の分子量が増加することは、典型的に、単独での経皮的送達の減少をもたらす。本送達システムでの使用に適したマイクロニードルアレイは、受動的な経皮的送達が元来困難な高分子量の送達において有用性を有する。このような高分子の例には、タンパク質、ペプチド、ヌクレオチド配列、モノクローナル抗体、ＤＮＡワクチン、ヘパリンのようなポリサッカライド、セフトリアキソンのような抗体が挙げられる。
【００６８】
他の態様において本発明での使用に適したマイクロニードルアレイは、他では受動的な経皮的送達では困難又は不可能な低分子量の経皮的送達を促進又は可能とすることにおいて有用性を有する。このような分子の例としては、塩形態；ビスホスホネート、好ましくはアレンドロン酸ナトリウム又はパムドロン酸ナトリウムのようなイオン分子；及び受動経皮的な送達を妨げる物理化学特性を有する分子が挙げられる。
【００６９】
他の態様において本送達システムでの使用に適したマイクロニードルアレイは、皮膚科的治療、ワクチン送達、又はワクチンアジュバントの免疫反応の増進などの、皮膚への分子送達を促進するのに有用性を有し得る。一態様において、マイクロニードルの適用前又は適用後に、薬剤が皮膚に適用されてもよい（例えば、皮膚表面に綿棒で塗ることが可能な溶剤又は皮膚表面に刷り込まれるクリームなどの形態で）。別の態様において、薬剤又は流体がマイクロニードルに直接適用されてもよい。
【００７０】
他の態様において、送達システムは、皮膚に微細な凸部を形成するのに使用されてもよい。
【００７１】
送達システムは、迅速な送達、つまり適用され、すぐに適用部位から剥離される際に使用されてよく、又は数分〜１週間の範囲であり得る延長された時間にわたって所定の場所に留置され得る際に使用されてもよい。１つの態様において、適用及び迅速な剥離時に得られるものよりもより完全な薬の送達を可能とするために、延長される時間は１〜３０分であってよい。他の態様において、延長された送達時間は、薬の持続放出性を提供するために４時間〜１週間であってよい。
【００７２】
本発明の目的及び利点は、以下の実施例によって更に例示されるが、これらの実施例において列挙された特定の材料及びその量は、他の諸条件及び詳細と同様に本発明を過度に制限するものと解釈されるべきではない。特に断らないかぎり、全ての部及び百分率は重量基準である。
【実施例】
【００７３】
２つの異なる、完全に組み立てられた送達システムが評価される。実施例１に関しては、１つのばねを含み、図１〜５Ａ〜５Ｃに説明される設計の、分離された送達システムが使用された。実施例２に関しては、３つのばねを含み、図１２〜１４に説明される設計の、分離された送達システムが使用された。
【００７４】
送達システムのハウジング構成要素は、立体リソグラフィプロセスを使用して、ＡＣＣＵＲＡ６０プラスチック（３Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｒｏｃｋ  Ｈｉｌｌ，ＳＣ）を使用して製造した。実施例１の外側ハウジング寸法は、例えば、３４．０ｍｍ（直径）×９．４ｍｍ（高さ全体）であった。アレイのためのハウジングにおける開口部は直径１６．０ｍｍだった。
【００７５】
実施例２の外側ハウジング寸法は、例えば、２７．０ｍｍ（直径）×８．０ｍｍ（高さ全体。アクチュエータ構成要素を除く）であった。アレイのためのハウジングにおける開口部は直径１４．０ｍｍだった。
【００７６】
分岐ばねは、３０１硬化系ステンレス鋼から調製された、４つの脚の、ドーム形状のばね（Ｓｎａｐｔｒｏｎ，Ｗｉｎｄｓｏｒ，ＣＯ）だった。図６に示すように、ばねは、連続的な孤として形成された４つの等しい空間及び寸法で切り出された部分を備える円形形状を有した。実施例１に関して、ばねの寸法（Ｌ１）は２０．２ｍｍだった。切り出しによって形成された４つの脚部のそれぞれは、脚部（Ｌ２）の外側縁部に沿って測定され、４．４ｍｍだった。ばねの中央部を横切って通る距離の最短値は、１５．０ｍｍ（Ｌ３）だった。ばねの中心に直径３．２ｍｍの穴を切り抜いて配置した。分岐及び調整前のドーム形のばねの高さは、２．３ｍｍだった。成形前のドーム形ばねの材料厚さは０．２０ｍｍだった。
【００７７】
実施例２に関して、ばねの寸法（Ｌ１）は２０．４ｍｍだった。切り出しによって形成された４つの脚部のそれぞれは、脚部（Ｌ２）の外側縁部に沿って測定され、３．９ｍｍだった。ばねの中央部を横切って通る距離の最短値は、１３．７ｍｍ（Ｌ３）だった。ばねの中心に直径３．２ｍｍの穴を切り抜いて配置した。分岐及び調整前のドーム形のばねの高さは、１．８ｍｍだった。成形前のドーム形ばねの材料厚さは０．１８ｍｍだった。
【００７８】
ばねをアセンブリに配置する前に、実施例１及び２のばねは分岐され、作動エネルギーのレベルは、以下のばね調整プロセスによって設定された。実施例１の単一ばねの中央部は、０．１ｍｍ／秒の速度で、その静止形状から、分岐点を通り、分岐後の３０００ｇの最大変位力に到達するまで変位した。ばねは、与えられた負荷を解放する前に、最大変位力において３０秒保持された。１ばね式の目標とする蓄ポテンシャルエネルギーは、０．０５９Ｊだった。実施例２に関して、各ねじの中央部は、その得られた形状から０．１ｍｍ／秒の速度で分岐点を通り、分岐後に１５００ｇの最大変位力に到達するまで変位した。各ばねは、与えられた負荷を解放する前に、最大変位力において３０秒保持された。３ばね式の目標とする蓄ポテンシャルエネルギーは０．０４８Ｊだった。
【００７９】
全ての実施例に関して、ばね調整工程は、３５０〜４００ｇの合計目標作動力を生じさせるばね、又はばねのセットを提供するように設計された。
【００８０】
実施例１の送達システムの柔軟性膜は、直径約２５．２ｍｍであり、ＣｏＴｒａｎ  ９７０１ポリウレタンフィルム（３Ｍ  Ｃｏｍｐａｎｙ（Ｓｔ．Ｐａｕｌ，ＭＮ））から作製され、初期フィルム厚さ２ミルを有した。フィルム伸張工程を使用して、ベロー状膜を作製した。膜は、（組み立てられていない装置の）下部ハウジングとアレイキャリアの両方に、３Ｍ  Ｄｏｕｂｌｅ  Ｃｏａｔｅｄ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｔａｐｅ  １５１３（３Ｍ  Ｃｏｍｐａｎｙ（Ｓｔ．Ｐａｕｌ，ＭＮ））の連続コーティングを使用して取り付けられた。下部ハウジングは、その外周部において単に支持され、膜フィルムは、アレイキャリアを０．５ｍｍ／秒の速度で１２ｍｍの距離を変位させ、その最大変位において３０秒保持することによって伸張させた。送達システムのアセンブリは、残りの構成要素を取り付け、ここでベロー状膜をハウジングのキャビティにおいてアレイキャリアに取り付けた状態で位置決めすることによって完了した。
【００８１】
実施例１に関して、マイクロニードルアレイは、ＬＥＸＡＮ  ＨＰＳＩＲ−１１２５ポリカーボネート（ＰＣ）（ＧＥ  Ｐｌａｓｔｉｃｓ，Ｐｉｔｔｓｆｉｅｌｄ，ＭＡ）又はＶＥＣＴＲＡ  ＭＴ  １３００熱可塑性液晶ポリマー（ＬＣＰ）（Ｔｉｃｏｎａ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ  Ｐｏｌｙｍｅｒｓ，Ｆｌｏｒｅｎｃｅ，ＫＹ）のいずれかを使用して、アレイキャリアの一体化部分として成形した。マイクロニードルアレイは、高さ約５００μｍの４面の角錐形状のマイクロニードルを特徴とした。マイクロニードルはそれぞれ、約１６７μｍの底部幅及び約１０μｍの先端幅を有して形成された。マイクロニードルは、個々のマイクロニードル間で約５５０μｍの均等な空間（先端から先端まで測定時）を備える、約４７１のマイクロニードルが八角形のパターンに方向付けられた。アレイキャリアは、直径１３．４ｍｍの円形形状の底部を特徴とした。
【００８２】
実施例２に関して、マイクロニードルアレイは、ＬＥＸＡＮ  ＨＰＳＩＲ−１１２５ポリカーボネート（ＰＣ）を使用してアレイキャリアの一体部分として成形された。マイクロニードルアレイは、高さ約２５０μｍの４面角錐形状のマイクロニードルを特徴とした。マイクロニードルはそれぞれ、約８３μｍの底部幅及び約１０μｍの先端幅を有して形成された。マイクロニードルは、個々のマイクロニードル間で約２７５μｍの均等な空間（先端から先端まで測定時）を備える、約１２８８のマイクロニードルが八角形のパターンに方向付けられた。アレイキャリアは、直径１２．７ｍｍの円形形状の底部を特徴とした。実施例２に関して、アレイキャリアは直径２．８ｍｍ及び長さ６．３ｍｍの細長いアームも含んだ。
【００８３】
作動の後、マイクロニードルの底部の最終的な静止位置は、下部ハウジングの底部を、実施例１に関しては０．１１ｍｍの距離、実施例２に関しては０．０８ｍｍ超えて伸びた。
【００８４】
マイクロニードル穿通深さ調査
ヨークシャ交配飼育豚（Ｍｉｄｗｅｓｔ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｓｗｉｎｅ，Ｇｉｂｂｏｎ，ＭＮ）の皮膚表面にインビボで適用されたときのアレイのマイクロニードルの穿通深さ（ＤＯＰ）を測定するための調査が行なわれた。適用前に、マイクロニードルアレイはローダミンＢで、３つのコーティングプロセスを使用してコーティングされた。ステップ１において、コーティングされていないアレイは、１．０ｍｇ／ｍＬのポリビニルアルコール（８０％加水分解）（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）及び６７μｇ／ｍＬのＴｗｅｅｎ（登録商標）８０（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）を９０％（重量／容積）エチルアルコールに含む、５０μＬの溶液でフラッドコーティングした。コーティングアレイは、３５℃で２０分乾燥させた。ステップ２において、アレイは、６０μＬの３３．３ｍｇ／ｍＬ硫酸カリウムアルミニウム（Ｐｅｎｔａ  Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ，Ｌｉｖｉｎｇｓｔｏｎ，ＮＪ）水溶液でフラッドコーティングし、次いで３５℃で３０分乾燥させた。ステップ３では、下塗りしたアレイを６０μｌの０．０８％（重量／容積）ローダミンＢ（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）水溶液によりフラッドコーティングし、３５℃で３０分間乾燥した。
【００８５】
豚のハム領域が適用部位として選択された。ハム領域はまず電気バリカンでトリミングし、その後、カミソリ及び剃毛クリームで剃毛した。次いで、ハムを脱イオン水ですすぎ、７０／３０のイソプロパノール水で拭いた。動物にイソフルランガスを使用して麻酔し、実験中麻酔を継続した。
【００８６】
実施例１の完全に組み立てられた送達システムを、豚のハム領域上の皮膚に、３Ｍ  Ｄｏｕｂｌｅ  Ｃｏａｔｅｄ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｔａｐｅ  １５１３を用いて与えた。送達システムを起動させ、１５分間、動物の上で維持し、次いで解放した。
【００８７】
マイクロニードルの先端から、皮膚に適用後にローダミンＢの塗膜がマイクロニードルから拭き取られているか溶解している場所までの距離を測定することにより、ブタの皮膚への侵入の深さを間接的に測定した。Ｎｉｋｏｎ  ＬＶ−１００顕微鏡（Ｎｉｋｏｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，Ｍｅｌｖｉｌｌｅ，ＮＹ）を１００Ｘの倍率で、Ｉｍａｇｅ  Ｐｒｏ（登録商標）Ｐｌｕｓデジタル画像解析ソフトウェア（Ｍｅｄｉａ  Ｃｙｂｅｒｎｅｔｉｃｓ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，ＭＤ）と共に使用して測定を実施した。各マイクロニードルアレイタイプ（ＰＣ又はＬＣＰ）に関して、３匹の動物が試験された。各例から７２マイクロニードルのサブセットをサンプリングすることによって平均ＤＯＰを決定した。各アレイのパターンは、４象限に分類され、各象限のマイクロニードルのサンプル数は比較的同数だった。表１において、結果をマイクロニードルＤＯＰ調査から報告する。
【００８８】
【表１】
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【００８９】
破傷風トキソイド免疫調査
実施例２で説明される、完全に組み立てられたマクロニードルアレイ送達システムが、破傷風トキソイド免疫調査で使用された。
【００９０】
上記のマイクロニードルアレイは、破傷風トキソイド（Ｓｔａｔｅｎｓ  Ｓｅｒｕｍ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ（Ｃｏｐｅｎｈａｇｅｎ，Ｄｅｎｍａｒｋ））、スクロース（３０％）、ヒドロキシエチルセルロース（１％）、及びＰＢＳバッファを含む配合物でディップコーティングされた（ディップコーティングの手順は米国特許出願公開第ＵＳ２００８／００５１６９９号（Ｃｈｏｉら）に提供されている）。このコーティングされたアレイを３５℃で３０分間乾燥させた。乾燥させたアレイは、箔がラミネートされた湿度バリアを備えるパウチに密閉され、５±３℃で保存された。アセンブリキャリアに取り付ける前に、アレイは周囲条件（２１℃及び相対湿度４５％）に平衡化された。コーティングされたアレイは、動物実験開始３時間前以内の時点で、３Ｍ  Ｄｏｕｂｌｅ  Ｃｏａｔｅｄ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｔａｐｅ  １５１３を使用して、送達システムのアレイキャリアに取り付けられた。
【００９１】
逆相ＨＰＬＣアッセイを使用して、コーティングされたマイクロニードルアレイ上の破傷風トキソイドの含有量が測定された（μｇ（ｍｃｇ）にて）。動物に投与された破傷風トキソイドの投与量は、アレイ上の破傷風トキソイド初期含有量と、動物に対する投与後の、アレイ上の破傷風トキソイド残留物との差を測定することによって計算された。
【００９２】
オスの無毛のモルモット（Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ（Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ，ＭＡ）から入手した）は、年齢が約９ヶ月であり、調査の始めでは８００〜１０００ｇの重さであった。合計で５匹の動物が、調査の１日目及び２８日目に投与された。麻酔をかけられた動物は、実施例２の完全に組み立てられた送達システムを、３Ｍ  Ｄｏｕｂｌｅ  Ｃｏａｔｅｄ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｔａｐｅ  １５１３を用いて、動物の腹部上の皮膚に取り付けることによって投与された。送達システムは作動され、動物の皮膚上で５分間維持された。アレイ上に塗布された破傷風トキソイド量の平均値（ｍｃｇ／アレイ）及び各動物への計算された平均投与量（ｍｃｇ／動物）が表２に報告される。アレイにコーティングされた破傷風トキソイドの約５０％が動物に送達された。
【００９３】
【表２】
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【００９４】
調査の２８日目及び５６日目に、麻酔をかけた動物に採血を実施した。血清は分離され、ＥＬＩＳＡアッセイの中間点滴定（mid-point tittering）を使用して、抗破傷風トキソイドＩｇＧに関して解析された。ＮＩＢＳＣコード９８／５７２ジフテリア及び破破傷風抗毒素のモルモット血清（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｆｏｒ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｓｔａｎｄａｒｄｓ  ａｎｄ  Ｃｏｎｔｒｏｌ（Ｈｅｒｔｆｏｒｄｓｈｉｒｅ，Ｅｎｇｌａｎｄ）から入手）を使用し、アッセイを標準化した。ユニット数２０のＥＬＩＳＡユニットにおいて、抗破傷風毒素ＩｇＧの力価は、ＩｇＧ濃度にして０．２ＩＵ／ｍＬであると測定された。２０  ＥＬＩＳＡユニットを超える、ＩｇＧ力価を備えた動物が、血清変換されていると測定された。表３において、２８日目及び５６日目の抗破傷風トキソイドＩｇＧ力価値の調査が５匹の動物のそれぞれに関して報告される。２８日目（１回の投与後）、５匹中３匹の動物は血清変換されていた。５６日目（２回の投与後）、５匹の動物全ては血清変換されていた。
【００９５】
【表３】
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【００９６】
本明細書中に引用される特許、特許文献、及び刊行物の完全な開示内容を、恰もそれぞれが個々に組み込まれたのと同様に、それらの全体を組み込むものである。本発明の範囲及び趣旨から逸脱することなく、本発明の様々な改変及び変更が当業者には明らかとなるであろう。本発明は、本明細書に記載される例示的な実施形態及び実施例によって不当に限定されるものではない点、また、こうした実施例及び実施形態はあくまで例示を目的として示されるにすぎないのであって、本発明の範囲は本明細書において以下に記載する「特許請求の範囲」によってのみ限定されるものである点は理解すべきである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５Ａ】
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【図５Ｂ】
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【図５Ｃ】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【国際調査報告】
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