(57)【要約】  本発明は、腸又は腎臓に存在しているナトリウム−グルコース共輸送体（ＳＧＬＴ）に対して阻害活性を有する化合物を調製するための新規プロセスを目的とする。    【化１】2014516038.tif 000047
2014516038.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ−Ｔ）の化合物
【化１】
2014516038.tif 000042
又は、その医薬的に許容され得る塩若しくはプロドラッグの調製プロセスであって、
【化２】
2014516038.tif 000043
式（Ｖ−Ｔ）の化合物であって、式中、ＰＧ1が酸素保護基である化合物を、式（ＶＩＩ−Ｔ）の化合物であって、式中、Ａ1がハロゲン化アシルである化合物と、第１ルイス酸の存在下で、第１有機溶媒中で反応させ、対応する式（Ｘ−Ｔ）の化合物を得る工程と、
【化３】
2014516038.tif 000044
式（Ｘ−Ｔ）の化合物を、還元系と、式Ａ2ＯＨのアルコールであって、式中、Ａ2がメチル、エチル又はイソプロピルであるアルコールの存在下で、第２有機溶媒中で反応させ、対応する式（ＸＩ−Ｔ）の化合物を得る工程と、
【化４】
2014516038.tif 000045
式（ＸＩ−Ｔ）の化合物を、還元剤と、第２ルイス酸の存在下で、第３有機溶媒中で反応させ、対応する式（ＩＸ−Ｔ）の化合物を得る工程と、
【化５】
2014516038.tif 000046
式（ＩＸ−Ｔ）の化合物を脱保護し、対応する式（Ｉ−Ｔ）の化合物を得る工程と、を含む、プロセス。
【請求項２】
ＰＧ1がアセチルであり、Ａ1が−Ｃ（Ｏ）Ｃｌであり、Ａ2がエチルである、請求項１に記載のプロセス。
【請求項３】
第１ルイス酸がＡｌＣｌ3である、請求項１に記載のプロセス。
【請求項４】
第１有機溶媒がジクロロメタンである、請求項３に記載のプロセス。
【請求項５】
還元系がＮａＢＨ4及び塩化セシウム（ＩＩＩ）七水和物の混合物であり、式Ａ2ＯＨのアルコールがエタノールである、請求項１に記載のプロセス。
【請求項６】
第２有機溶媒がＴＨＦである、請求項５に記載のプロセス。
【請求項７】
還元剤がトリエチルシランであり、第２ルイス酸がＢＦ3・エーテラートである、請求項１に記載のプロセス。
【請求項８】
第３有機溶媒がアセトニトリル及びＤＣＭの混合物である、請求項７に記載のプロセス。
【請求項９】
ＰＧ1がアセチルであり、式（ＩＸ）の化合物が、式（ＩＸ）の化合物をナトリウムメトキシドと反応させることによって脱保護される、請求項１に記載のプロセス。
【請求項１０】
請求項１に記載のプロセスに従って調製される化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本出願は、その全体が参考として本明細書に組み込まれる、２０１１年５月２０日出願の米国特許仮出願第６１／４８８，１９１号の利益を主張するものである。
【０００２】
（発明の分野）
本発明は、腸又は腎臓に存在しているナトリウム−グルコース共輸送体（ＳＧＬＴ）に対して阻害活性を有する化合物を調製するための新規プロセスを目的とする。
【背景技術】
【０００３】
食事療法及び運動療法は、真性糖尿病の処置に不可欠である。これらの療法において患者の症状が十分に制御されないとき、糖尿病処置のためにインスリン又は経口抗糖尿病剤をさらに用いる。現在、ビグアニド化合物、スルホニル尿素化合物、インスリン抵抗性改善剤、及びα−グルコシダーゼ阻害物質が、抗糖尿病剤として用いられている。しかしながら、これらの抗糖尿病剤は、種々の副作用を有する。例えば、ビグアニド化合物は、乳酸アシドーシスを引き起し、スルホニル尿素化合物は、著しい低血糖を引き起し、インスリン抵抗性改善剤は、浮腫及び心不全を引き起し、α−グルコシダーゼ阻害物質は、腹部膨満及び下痢を引き起す。このような状況下で、このような副作用を有しない、真性糖尿病を処置するための新規薬物を開発することが望まれている。
【０００４】
近年、高血糖症が真性糖尿病の発症及び進行性障害に関与していること、すなわちグルコース毒性理論が報告されている。すなわち、慢性の高血糖症はインスリン分泌の低下及び更にはインスリン感受性の低下を招き、結果として血糖濃度を上昇させて真性糖尿病が憎悪（self-exacerbated）することになる［Ｕｎｇｅｒ，Ｒ．Ｈ．ｅｔ  ａｌ．，「Ｈｙｐｅｒｇｌｙｃｅｍｉａ  ａｓ  ａｎ  ｉｎｄｕｃｅｒ  ａｓ  ｗｅｌｌ  ａｓ  ａ  ｃｏｎｓｅｑｕｅｎｃｅ  ｏｆ  ｉｍｐａｉｒｅｄ  ｉｓｌｅｔ  ｃｅｌｌ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｉｎｓｕｌｉｎ  ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ：ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ  ｏｆ  ｄｉａｂｅｔｅｓ」，Ｄｉａｂｅｔｏｌｏｇｉａ，１９８５，ｖｏｌ．２８，ｐｐ１１９〜１２１；Ｒｏｓｓｅｔｔｉ，Ｌ．ｅｔ  ａｌ．，「Ｇｌｕｃｏｓｅ  Ｔｏｘｉｃｉｔｙ」，Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｃａｒｅ，１９９０，ｖｏｌ．１３，ｎｏ．６，ｐｐ  ６１０〜６３０；］。それ故、高血糖症を処置することにより、上述の自己悪化サイクルが遮断され、その結果真性糖尿病の予防又は処置が可能になる。
【０００５】
高血糖症を処置する方法の１つとして、過剰な量のグルコースを直接尿に排出させ、その結果血中グルコース濃度を正常化することが考えられる。例えば、腎臓の近位尿細管に存在するナトリウム−グルコース共輸送体を阻害することにより、腎臓におけるグルコースの再吸収が阻害され、これによりグルコースの尿への排出が促進され、その結果血中グルコース濃度が低下する。実際に、ＳＧＬＴ阻害活性を有するフロリジンを糖尿病動物モデルに連続皮下投与することにより、高血糖症は正常化され、その血中グルコース濃度を長時間正常に保つことができ、その結果インスリン分泌及びインスリン抵抗性が改善されることが確認されている［Ｒｏｓｓｅｔｔｉ，Ｌ．，ｅｔ  ａｌ．，「Ｃｏｒｒｅｃｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｈｙｐｅｒｇｌｙｃｅｍｉａ  ｗｉｔｈ  Ｐｈｌｏｒｉｚｉｎ  Ｎｏｒｍａｌｉｚｅｓ  Ｔｉｓｓｕｅ  ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ  ｔｏ  Ｉｎｓｕｌｉｎ  ｉｎ  Ｄｉａｂｅｔｉｃ  Ｒａｔｓ」，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，１９８７，ｖｏｌ．７９，ｐｐ１５１０〜１５１５；Ｒｏｓｓｅｔｔｉ，Ｌ．，ｅｔ  ａｌ．，「Ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  Ｃｈｒｏｎｉｃ  Ｈｙｐｅｒｇｌｙｃｅｍｉａ  ｏｎ  ｉｎ  Ｖｉｖｏ  Ｉｎｓｕｌｉｎ  Ｓｅｃｒｅｔｉｏｎ  ｉｎ  Ｐａｒｔｉａｌｌｙ  Ｐａｎｃｒｅａｔｅｃｔｏｍｉｚｅｄ  Ｒａｔｓ」，Ｊ．Ｃｌｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔ．，１９８７，ｖｏｌ．８０，ｐｐ１０３７〜１０４４；Ｋａｈｎ，Ｂ．Ｂ．，ｅｔ  ａｌ．，「Ｎｏｒｍａｌｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｂｌｏｏｄ  ｇｌｕｃｏｓｅ  ｉｎ  ｄｉａｂｅｔｉｃ  ｒａｔｓ  ｗｉｔｈ  ｐｈｌｏｒｉｚｉｎ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｒｅｖｅｒｓｅｓ  ｉｎｓｕｌｉｎ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ  ｇｌｕｃｏｓｅ  ｔｒａｎｓｐｏｒｔ  ｉｎ  ａｄｉｐｏｓｅ  ｃｅｌｌｓ  ｗｉｔｈｏｕｔ  ｒｅｓｔｏｒｉｎｇ  ｇｌｕｃｏｓｅ  ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ  ｇｅｎｅ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ」，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，１９９１，ｖｏｌ．８７，ｐｐ５６１〜５７０］。
【０００６】
更に、ＳＧＬＴ阻害剤で長期間糖尿病動物モデルを処置することにより、腎臓で全く有害な作用を受けることなく、又は電解質の血中濃度が不均衡になることなく、インスリン分泌応答及び動物のインスリン感受性は改善され、結果として、糖尿病性腎症及び糖尿病性神経障害の発症及び進行が防がれる［Ｔｓｕｊｉｈａｒａ，Ｋ．，ｅｔ  ａｌ．，「Ｎａ＋−Ｇｌｕｃｏｓｅ  Ｃｏｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ（ＳＧＬＴ）Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ａｓ  Ａｎｔｉｄｉａｂｅｔｉｃ  Ａｇｅｎｔｓ．４．Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ａｎｄ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ  ｏｆ  ４’−Ｄｅｈｙｄｒｏｘｙｐｈｌｏｒｉｚｉｎ  Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ  Ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ  ｏｎ  ｔｈｅ  Ｂ  Ｒｉｎｇ」，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９９，ｖｏｌ．４２，ｐｐ５３１１〜５３２４；Ａｒａｋａｗａ，Ｋ．，ｅｔ  ａｌ．，「Ｉｍｐｒｏｖｅｄ  ｄｉａｂｅｔｉｃ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ  ｉｎ  Ｃ５７ＢＬ／Ｋｓ−ｄｂ／ｄｂ  ｍｉｃｅ  ｂｙ  ｏｒａｌ  ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎａ＋−ｇｌｕｃｏｓｅ  ｃｏｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  Ｔ−１０９５，Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２００１，ｖｏｌ．１３２，ｐｐ５７８〜５８６；Ｕｅｔａ，Ｋ．，ｅｔ  ａｌ．，「Ｌｏｎｇ−ｔｅｒｍ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｗｉｔｈ  ｔｈｅ  Ｎａ＋−ｇｌｕｃｏｓｅ  ｃｏｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  Ｔ−１０９５  ｃａｕｓｅｓ  ｓｕｓｔａｉｎｅｄ  ｉｍｐｒｏｖｅｍｅｎｔ  ｉｎ  ｈｙｐｅｒｇｌｙｃｅｍｉａ  ａｎｄ  ｐｒｅｖｅｎｔｓ  ｄｉａｂｅｔｉｃ  ｎｅｕｒｏｐａｔｈｙ  ｉｎ  Ｇｏｔｏ−ｋａｋｉｚａｋｉ  Ｒａｔｓ」，Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，２００５，ｖｏｌ．７６，ｐｐ２６５５〜２６６８］。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
上記から、ＳＧＬＴ阻害物質は、糖尿病患者の血中グルコース濃度を低下させることにより、インスリン分泌及びインスリン抵抗性を改善し、更に真性糖尿病及び糖尿病性合併症の発症並びに進行を防ぐことが期待できる。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明は更に、式（Ｉ）の化合物であって、
【０００９】
【化１】
2014516038.tif 000003
式中、環Ａ及び環Ｂは次の（１）、（２）及び（３）のうちの１つであり、
（１）環Ａは場合により置換されていてもよい不飽和の単環式複素環であり、かつ環Ｂは場合により置換されていてもよい不飽和の単環式複素環、場合により置換されていてもよい不飽和の縮合二環式複素環、又は場合により置換されていてもよいベンゼン環である；
（２）環Ａは場合により置換されていてもよいベンゼン環であり、かつ環Ｂは場合により置換されていてもよい不飽和の単環式複素環、又は環Ｂは場合により置換されていてもよい不飽和縮合複素二環であり、ここで、Ｙは縮合複素二環の複素環に結合する；又は
（３）環Ａは場合により置換されていてもよい不飽和縮合複素二環であり、式中、糖部分Ｘ−（糖）及び部分−Ｙ−（環Ｂ）は両方とも縮合複素二環の同一の複素環上にあり、かつ環Ｂは場合により置換されていてもよい不飽和の単環式複素環、場合により置換されていてもよい不飽和縮合複素二環、又は場合により置換されていてもよいベンゼン環である；
ただし、Ｙは、環Ａ上の芳香族炭素原子に結合し、
Ｘは、炭素原子又は窒素原子であり、
Ｙは、−ＣＨ2−であり、
Ｒ0は、場合により置換されていてもよいシクロプロピル、場合により置換されていてもよいアリール、場合により置換されていてもよい不飽和の単環式複素環、場合により置換されていてもよい不飽和の縮合二環式複素環、及び場合により置換されていてもよいシクロアルケニルからなる群から選択される、化合物であり、
又は、その医薬的に許容され得る塩若しくはプロドラッグの調製プロセスであって、この方法は
【００１０】
【化２】
2014516038.tif 000004
式（Ｖ）の化合物であって、式中、ＰＧ1が酸素保護基である化合物を、式（ＶＩＩ）の化合物であって、式中、Ａ1がハロゲン化アシルである化合物と、第１ルイス酸の存在下で、第１有機溶媒中で反応させ、対応する式（Ｘ）の化合物を得る工程と、
【００１１】
【化３】
2014516038.tif 000005
式（Ｘ）の化合物を、還元系と、式Ａ2ＯＨのアルコールであって、式中、Ａ2がメチル、エチル又はイソプロピルであるアルコールの存在下で、第２有機溶媒中で反応させ、対応する式（ＸＩ）の化合物を得る工程と、
【００１２】
【化４】
2014516038.tif 000006
式（ＸＩ）の化合物を、還元剤と、第２ルイス酸の存在下で、第３有機溶媒中で反応させ、対応する式（ＩＸ）の化合物を得る工程と、
【００１３】
【化５】
2014516038.tif 000007
式（ＩＸ）の化合物を脱保護し、対応する式（Ｉ）の化合物を得る工程と、を含む。
【００１４】
本発明は更に、式（Ｉ−Ｓ）の化合物
【００１５】
【化６】
2014516038.tif 000008
（３−（４−シクロプロピルベンジル）−４−フルオロ−１−β−Ｄ−グルコピラノシル−１Ｈ−インドールとしても知られる）、又はその医薬的に許容され得る塩若しくはプロドラッグの調製プロセスを目的とし、この方法は、
【００１６】
【化７】
2014516038.tif 000009
式（Ｖ−Ｓ）の化合物であって、式中、ＰＧ1が酸素保護基である化合物を、式（ＶＩＩ−Ｓ）の化合物であって、式中、Ａ1がハロゲン化アシルである化合物と、第１ルイス酸の存在下で、第１有機溶媒中で反応させ、対応する式（Ｘ−Ｓ）の化合物を得る工程と、
【００１７】
【化８】
2014516038.tif 000010
式（Ｘ−Ｓ）の化合物を、還元系と、式Ａ2ＯＨのアルコールであって、式中、Ａ2がメチル、エチル又はイソプロピルであるアルコールの存在下で、第２有機溶媒中で反応させ、対応する式（ＸＩ−Ｓ）の化合物を得る工程と、
【００１８】
【化９】
2014516038.tif 000011
式（ＸＩ−Ｓ）の化合物を、還元剤と、第２ルイス酸の存在下で、第３有機溶媒中で反応させ、対応する式（ＩＸ−Ｓ）の化合物を得る工程と、
【００１９】
【化１０】
2014516038.tif 000012
式（ＩＸ−Ｓ）の化合物を脱保護し、対応する式（Ｉ−Ｓ）の化合物を得る工程と、を含む。
【００２０】
本発明は更に、式（Ｉ−Ｔ）
【００２１】
【化１１】
2014516038.tif 000013
（３−（４−エチル−ベンジル）−１−β−Ｄ−グルコピラノシル−１Ｈ−インドールとしても知られる）、又はその医薬的に許容され得る塩若しくはプロドラッグの調製プロセスを目的とし、この方法は、
【００２２】
【化１２】
2014516038.tif 000014
式（Ｖ−Ｔ）の化合物であって、式中、ＰＧ1が酸素保護基である化合物を、式（ＶＩＩ−Ｔ）の化合物であって、式中、Ａ1がハロゲン化アシルである化合物と、第１ルイス酸の存在下で、第１有機溶媒中で反応させ、対応する式（Ｘ−Ｔ）の化合物を得る工程と、
【００２３】
【化１３】
2014516038.tif 000015
式（Ｘ−Ｔ）の化合物を、還元系と、式Ａ2ＯＨのアルコールであって、式中、Ａ2がメチル、エチル又はイソプロピルであるアルコールの存在下で、第２有機溶媒中で反応させ、対応する式（ＸＩ−Ｔ）の化合物を得る工程と、
【００２４】
【化１４】
2014516038.tif 000016
式（ＸＩ−Ｔ）の化合物を、還元剤と、第２ルイス酸の存在下で、第３有機溶媒中で反応させ、対応する式（ＩＸ−Ｔ）の化合物を得る工程と、
【００２５】
【化１５】
2014516038.tif 000017
式（ＩＸ−Ｔ）の化合物を脱保護し、対応する式（Ｉ−Ｔ）の化合物を得る工程と、を含む。
【００２６】
本発明は更に、本明細書に記載されるプロセスのいずれかに従って調製された製品に関する。
【００２７】
本発明の実例は、医薬的に許容され得る担体を含む医薬組成物、及び本明細書に記載のプロセスのいずれかに従って調製される製品である。本発明の実例は、本明細書に記載のプロセスのいずれかに従って調製される製品と、医薬的に許容され得る担体とを混合することにより製造される医薬組成物である。本発明の実例は、本明細書に記載のプロセスのいずれかに従って調製される製品と、医薬的に許容され得る担体とを混合することを含んでなる、医薬組成物の製造プロセスである。
【００２８】
本発明の例証は、治療上の有効量の上記の化合物又は医薬組成物のいずれかを、それを必要とする患者に投与することを含む、ＳＧＬＴにより介在される疾患を処置する（真性糖尿病、糖尿病性網膜症、糖尿病性神経障害、糖尿病性腎症、創傷治癒の遅延、インスリン抵抗性、高血糖症、高インスリン血症、脂肪酸の血中濃度の上昇、グリセロールの血中濃度の上昇、高脂血症、肥満、高トリグリセリド症、シンドロームＸ、糖尿病性合併症、アテローム性動脈硬化症又は高血圧症の進行若しくは発症を処置する又は遅延させることを含む）方法である。
【００２９】
本発明の更なる例証は、単独で、又は抗糖尿病剤、糖尿病性合併症処置剤、抗肥満剤、血圧降下剤、抗血小板剤、抗アテローム性動脈硬化症剤、及び／若しくは抗高脂血症剤の少なくとも１種と組み合わせて、治療的上の有効量の上記化合物又は医薬組成物のいずれかを、処置を必要とする患者に投与することを含む、Ｉ型及びＩＩ型真性糖尿病を処置する方法である。
【発明を実施するための形態】
【００３０】
本発明は、式（Ｉ）
【００３１】
【化１６】
2014516038.tif 000018
（式中、Ｘ、Ｙ、環Ａ及び環Ｂは本明細書に定義されるものである）及びその医薬的に許容され得る塩の調製プロセスを目的とする。式（Ｉ）の化合物は、哺乳類種の腸及び腎臓に存在するナトリウム−グルコース共輸送体に対する阻害活性を呈し、糖尿病性網膜症、糖尿病性神経障害、糖尿病性腎症、肥満、及び創傷治癒の遅延のような、真性糖尿病又は糖尿病性合併症の処置に有用である。一実施形態において、本発明は、式（Ｉ−Ｓ）の化合物又はその医薬的に許容され得る塩の調製プロセスを目的とする。別の実施形態において、本発明は、式（Ｉ−Ｔ）の化合物又はその医薬的に許容され得る塩の調整プロセスを目的とする。
【００３２】
場合により置換されていてもよい本発明の不飽和の単環式複素の例としては場合により、ハロゲン原子、シアノ基、オキソ基、ヒドロキシル基、メルカプト基、カルボキシル基、スルホ基、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルキリデンメチル基、シクロアルケニル基、シクロアルキニル基、アリール基、ヘテロシクリル基、アルコキシ基、アルケニルオキシ基、アルキニルオキシ基、シクロアルキルオキシ基、シクロアルケニルオキシ基、シクロアルキニルオキシ基、アリールオキシ基、ヘテロシクリルオキシ基、アルカノイル基、アルケニルカルボニル基、アルキニルカルボニル基、シクロアルキルカルボニル基、シクロアルケニルカルボニル基、シクロアルキニルカルボニル基、アリールカルボニル基、ヘテロシクリルカルボニル基、アルコキシカルボニル基、アルケニルオキシカルボニル基、アルキニルオキシカルボニル基、シクロアルキルオキシカルボニル基、シクロアルケニルオキシカルボニル基、シクロアルキニルオキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、ヘテロシクリルオキシカルボニル基、アルカノイルオキシ基、アルケニルカルボニルオキシ基、アルキニルカルボニルオキシ基、シクロアルキルカルボニルオキシ基、シクロアルケニルカルボニルオキシ基、シクロアルキニルカルボニルオキシ基、アリールカルボニルオキシ基、ヘテロシクリルカルボニルオキシ基、アルキルチオ基、アルケニルチオ基、アルキニルチオ基、シクロアルキルチオ基、シクロアルケニルチオ基、シクロアルキニルチオ基、アリールチオ基、ヘテロシクリルチオ基、アミノ基、モノ−又はジ−アルキルアミノ基、モノ−又はジ−アルカノイルアミノ基、モノ−又はジ−アルコキシカルボニルアミノ基、モノ−又はジ−アリールカルボニルアミノ基、アルキルスルフィニルアミノ基、アルキルスルホニルアミノ基、アリールスルフィニルアミノ基、アリールスルホニルアミノ基、カルバモイル基、モノ−又はジ−アルキルカルバモイル基、モノ−又はジ−アリールカルバモイル基、アルキルスルフィニル基、アルケニルスルフィニル基、アルキニルスルフィニル基、シクロアルキルスルフィニル基、シクロアルケニルスルフィニル基、シクロアルキニルスルフィニル基、アリールスルフィニル基、ヘテロシクリルスルフィニル基、アルキルスルホニル基、アルケニルスルホニル基、アルキニルスルホニル基、シクロアルキルスルホニル基、シクロアルケニルスルホニル基、シクロアルキニルスルホニル基、アリールスルホニル基、及びヘテロシクリルスルホニル基からなる群から選択される１〜５個の置換基で置換されてもよい不飽和の単環式複素環が挙げられ、各置換基は場合により更にこれらの置換基により置換されてもよい。
【００３３】
場合により置換されていてもよい本発明の不飽和の縮合二環式複素環の例としては、ハロゲン原子、シアノ基、オキソ基、ヒドロキシ基、メルカプト基、カルボキシル基、スルホ基、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルキリデン−メチル基、シクロアルケニル基、シクロアルキニル基、アリール基、ヘテロシクリル基、アルコキシ基、アルケニルオキシ基、アルキニルオキシ基、シクロアルキルオキシ基、シクロアルケニルオキシ基、シクロアルキニルオキシ基、アリールオキシ基、ヘテロシクリルオキシ基、アルカノイル基、アルケニルカルボニル基、アルキニルカルボニル基、シクロアルキルカルボニル基、シクロアルケニル−カルボニル基、シクロアルキニル−カルボニル基、アリールカルボニル基、ヘテロシクリルカルボニル基、アルコキシカルボニル基、アルケニルオキシカルボニル基、アルキニルオキシ−カルボニル基、シクロアルキルオキシカルボニル基、シクロアルケニルオキシ−カルボニル基、シクロアルキニルオキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、ヘテロシクリルオキシカルボニル基、アルカノイルオキシ基、アルケニルカルボニルオキシ基、アルキニルカルボニルオキシ基、シクロ−アルキルカルボニルオキシ基、シクロアルケニルカルボニルオキシ基、シクロ−アルキニルカルボニルオキシ基、アリールカルボニルオキシ基、ヘテロシクリル−カルボニルオキシ基、アルキルチオ基、アルケニルチオ基、アルキニルチオ基、シクロアルキルチオ基、シクロアルケニルチオ基、シクロアルキニルチオ基、アリールチオ基、ヘテロシクリルチオ基、アミノ基、モノ−又はジ−アルキルアミノ基、モノ−又はジ−アルカノイル−アミノ基、モノ−又はジ−アルコキシカルボニルアミノ基、モノ−又はジ−アリールカルボニルアミノ基、アルキルスルフィニルアミノ基、アルキル−スルホニルアミノ基、アリールスルフィニルアミノ基、アリールスルホニルアミノ基、カルバモイル基、モノ−又はジ−アルキルカルバモイル基、モノ−又はジ−アリールカルバモイル基、アルキルスルフィニル基、アルケニルスルフィニル基、アルキニルスルフィニル基、シクロアルキルスルフィニル基、シクロ−アルケニルスルフィニル基、シクロアルキニルスルフィニル基、アリールスルフィニル基、ヘテロシクリルスルフィニル基、アルキルスルホニル基、アルケニルスルホニル基、アルキニルスルホニル基、シクロアルキルスルホニル基、シクロ−アルケニルスルホニル基、シクロアルキニルスルホニル基、アリールスルホニル基、及びヘテロシクリルスルホニル基からなる群から選択される１〜５個の置換基で置換されてもよい不飽和の縮合二環式複素環が挙げられ、各置換基は場合により更にこれらの置換基により置換されてもよい。
【００３４】
場合により置換されていてもよい本発明のベンゼン環の例としては、ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基、メルカプト基、カルボキシル基、スルホ基、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルキリデンメチル基、シクロアルケニル基、シクロアルキニル基、アリール基、ヘテロシクリル基、アルコキシ基、アルケニルオキシ基、アルキニルオキシ基、シクロアルキルオキシ基、シクロアルケニルオキシ基、シクロアルキニルオキシ基、アリールオキシ基、ヘテロシクリルオキシ基、アルカノイル基、アルケニルカルボニル基、アルキニルカルボニル基、シクロアルキルカルボニル基、シクロアルケニルカルボニル基、シクロアルキニルカルボニル基、アリールカルボニル基、ヘテロシクリルカルボニル基、アルコキシカルボニル基、アルケニルオキシカルボニル基、アルキニルオキシカルボニル基、シクロアルキルオキシカルボニル基、シクロアルケニルオキシカルボニル基、シクロアルキニルオキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、ヘテロシクリルオキシカルボニル基、アルカノイルオキシ基、アルケニルカルボニルオキシ基、アルキニルカルボニルオキシ基、シクロアルキルカルボニルオキシ基、シクロアルケニルカルボニルオキシ基、シクロアルキニルカルボニルオキシ基、アリールカルボニルオキシ基、ヘテロシクリルカルボニルオキシ基、アルキルチオ基、アルケニルチオ基、アルキニルチオ基、シクロアルキルチオ基、シクロアルケニルチオ基、シクロアルキニルチオ基、アリールチオ基、ヘテロシクリルチオ基、アミノ基、モノ−又はジ−アルキルアミノ基、モノ−又はジ−アルカノイルアミノ基、モノ−又はジ−アルコキシカルボニルアミノ基、モノ−又はジ−アリールカルボニルアミノ基、アルキルスルフィニルアミノ基、アルキルスルホニルアミノ基、アリールスルフィニルアミノ基、アリールスルホニルアミノ基、カルバモイル基、モノ−又はジ−アルキルカルバモイル基、モノ−又はジ−アリールカルバモイル基、アルキルスルフィニル基、アルケニルスルフィニル基、アルキニルスルフィニル基、シクロアルキルスルフィニル基、シクロアルケニルスルフィニル基、シクロアルキニルスルフィニル基、アリールスルフィニル基、ヘテロシクリルスルフィニル基、アルキルスルホニル基、アルケニルスルホニル基、アルキニルスルホニル基、シクロアルキルスルホニル基、シクロアルケニルスルホニル基、シクロアルキニルスルホニル基、アリールスルホニル基、ヘテロシクリルスルホニル基、アルキレン基、アルキレンオキシ基、アルキレンジオキシ基、及びアルケニレン基からなる群から選択される１〜５個の置換基で置換されてもよい不飽和のベンゼン環が挙げられ、各置換基は場合により更にこれらの置換基により置換されてもよい。更に、場合により置換されていてもよいベンゼン環の例としては、アルキレン基に置換されて、それに結合する炭素原子とともに環化炭素環を形成するベンゼン環が挙げられ、またアルケニレン基に置換されて、それに結合する炭素原子とともに縮合ベンゼン環のような環化炭素環を形成するベンゼン環が挙げられる。
【００３５】
場合により置換されていてもよい不飽和の単環式複素環の好ましい例として、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アルコキシ基、アルキル基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシアルキル基、アルコキシアルコキシ基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルキリデンメチル基、シクロアルケニル基、シクロアルキルオキシ基、アリール基、アリールオキシ基、アリールアルコキシ基、シアノ基、アミノ基、モノ−又はジ−アルキルアミノ基、アルカノイルアミノ基、アルコキシカルボニルアミノ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、モノ−又はジ−アルキルカルバモイル基、アルカノイル基、アルキルスルホニルアミノ基、アリールスルホニルアミノ基、アルキルスルフィニル基、アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基、ヘテロシクリル基、及びオキソ基からなる群から選択される、１〜３個の置換基で場合により置換されてよい不飽和の単環式複素環が挙げられる。
【００３６】
場合により置換されていてもよい不飽和の縮合二環式複素環の好ましい例として、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アルコキシ基、アルキル基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシアルキル基、アルコキシアルコキシ基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルキリデンメチル基、シクロアルケニル基、シクロアルキルオキシ基、アリール基、アリールオキシ基、アリールアルコキシ基、シアノ基、アミノ基、モノ−又はジ−アルキルアミノ基、アルカノイルアミノ基、アルコキシカルボニルアミノ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、モノ−又はジ−アルキルカルバモイル基、アルカノイル基、アルキルスルホニルアミノ基、アリールスルホニルアミノ基、アルキルスルフィニル基、アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基、ヘテロシクリル基、オキソ基からなる群から独立して選択される、１〜３個の置換基で場合により置換されてよい不飽和の縮合二環式複素環が挙げられる。
【００３７】
場合により置換されていてもよいベンゼン環の好ましい例として、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アルコキシ基、アルキル基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシアルキル基、アルコキシアルコキシ基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルキリデンメチル基、シクロアルケニル基、シクロアルキルオキシ基、アリール基、アリールオキシ基、アリールアルコキシ基、シアノ基、アミノ基、モノ−又はジ−アルキルアミノ基、アルカノイルアミノ基、アルコキシカルボニルアミノ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、モノ−又はジ−アルキルカルバモイル基、アルカノイル基、アルキルスルホニルアミノ基、アリールスルホニルアミノ基、アルキルスルフィニル基、アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基、ヘテロシクリル基、アルキレン基、アルキレンオキシ基、アルキレンジオキシ基、及びアルケニレン基からなる群から選択される、１〜３個の置換基で場合により置換されてよいベンゼン環が挙げられる。
【００３８】
本発明の別の好ましい実施形態では、場合により置換されていてもよい不飽和の単環式複素環は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルキリデンメチル基、アルコキシ基、アルカノイル基、アルキルチオ基、アルキルスルホニル基、アルキルスルフィニル基、アミノ基、モノ−又はジ−アルキルアミノ基、アルカノイルアミノ基、アルコキシカルボニルアミノ基、スルファモイル基、モノ−又はジ−アルキルスルファモイル基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、モノ−又はジ−アルキルカルバモイル基、アルキルスルホニルアミノ（alkylsufonylamino）基、フェニル基、フェノキシ基、フェニルスルホニルアミノ基、フェニルスルホニル基、ヘテロシクリル基、及びオキソ基からなる群から独立して選択される、１〜３個の置換基で場合により置換されてよい不飽和の単環式複素環であり、
場合により置換されていてもよい不飽和の縮合二環式複素環は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルキリデンメチル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アルキルスルホニル基、アルキルスルフィニル基、アミノ基、モノ−又はジ−アルキルアミノ基、アルカノイルアミノ基、アルコキシカルボニルアミノ基、スルファモイル基、モノ−又はジ−アルキル−スルファモイル基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、モノ−又はジ−アルキルカルバモイル基、アルカノイル基、アルキルスルホニルアミノ基、フェニル基、フェノキシ基、フェニルスルホニルアミノ基、フェニルスルホニル基、ヘテロシクリル基、及びオキソ基からなる群から選択される、１〜３個の置換基で場合により置換されてよい不飽和の縮合二環式複素環であり、
場合により置換されていてもよいベンゼン環は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルキリデンメチル基、アルコキシ基、アルカノイル基、アルキルチオ基、アルキルスルホニル基、アルキルスルフィニル（alklsulfinyl）基、アミノ基、モノ−又はジ−アルキルアミノ基、アルカノイルアミノ基、アルコキシカルボニルアミノ基、スルファモイル基、モノ−又はジ−アルキルスルファモイル基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、モノ−又はジ−アルキルカルバモイル基、アルキルスルホニルアミノ基、フェニル基、フェノキシ基、フェニルスルホニルアミノ基、フェニルスルホニル基、ヘテロシクリル基、アルキレン基、及びアルケニレン基からなる群から独立して選択される、１〜３個の置換基で場合により置換されてよいベンゼン環であり、
不飽和の単環式複素環、不飽和の縮合ヘテロ二環式複素環及びベンゼン環上の、上述の置換基はそれぞれ更にハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、アルカノイル基、アルキルチオ基、アルキルスルホニル基、モノ−又はジ−アルキルアミノ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、フェニル基、アルキレンオキシ基、アルキレンジオキシ基、オキソ基、カルバモイル基及びモノ−又はジ−アルキルカルバモイル基からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換され得る。
【００３９】
好ましい実施形態では、所望により置換された不飽和の単環式複素環は、所望によりハロゲン原子、シアノ基、アルキル基、アルコキシ基、アルカノイル基、モノ−又はジ−アルキルアミノ基、アルカノイルアミノ基、アルコキシカルボニルアミノ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、モノ−又はジ−アルキルカルバモイル基、フェニル基、ヘテロシクリル基及びオキソ基からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換され得る不飽和の単環式複素環であり、
所望により置換された不飽和の縮合ヘテロ二環式複素環は、所望によりハロゲン原子、シアノ基、アルキル基、アルコキシ基、アルカノイル基、モノ−又はジ−アルキルアミノ基、アルカノイルアミノ基、アルコキシカルボニルアミノ基、カルボキシ基、アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、モノ−又はジ−アルキルカルバモイル基、フェニル基、ヘテロシクリル基及びオキソ基からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換され得る不飽和の縮合ヘテロ二環式複素環であり、並びに
所望により置換されたベンゼン環は、所望により、ハロゲン原子、シアノ基、アルキル基、アルコキシ基、アルカノイル基、モノ−又はジ−アルキルアミノ基、アルカノイルアミノ基、アルコキシカルボニルアミノ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、モノ−又はジ−アルキルカルバモイル基、フェニル基、ヘテロシクリル基、アルキレン基及びアルケニレン基からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換され得るベンゼン環であり、
各不飽和の単環式複素環、不飽和縮合ヘテロ二環式複素環及びベンゼン環上の、上述の置換基は、ハロゲン原子、シアノ基、アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、アルカノイル基、モノ−又はジ−アルキルアミノ基、カルボキシル基、ヒドロキシ基、フェニル基、アルキレンジオキシ基、アルキレンオキシ基、アルコキシカルボニル基、カルバモイル基及びモノ−又はジ−アルキルカルバモイル基からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で更で置換され得る。
【００４０】
別の好ましい実施形態において、
（１）環Ａは所望により、独立して、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルキリデンメチル基、アルコキシ基、アルカノイル基、アルキルチオ基、アルキルスルホニル基、アルキルスルフィニル基、アミノ基、モノ−又はジ−アルキルアミノ基、スルファモイル基、モノ−又はジ−アルキルスルファモイル基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、モノ−又はジ−アルキルカルバモイル基、アルキルスルホニルアミノ基、フェニル基、フェノキシ基、フェニルスルホニルアミノ基、フェニルスルホニル基、ヘテロシクリル基、及びオキソ基からなる群から選択される１〜３個の置換基で置換され得る不飽和の単環式複素環であり、
環Ｂは、それぞれが、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルキリデンメチル基、アルコキシ基、アルカノイル基、アルキルチオ基、アルキルスルホニル基、アルキルスルフィニル基、アミノ基、モノ−又はジ−アルキルアミノ基、スルファモイル基、モノ−又はジ−アルキルスルファモイル基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、モノ−又はジ−アルキルカルバモイル基、アルキルスルホニルアミノ基、フェニル基、フェノキシ基、フェニルスルホニルアミノ基、フェニルスルホニル基、ヘテロシクリル基、アルキレン基、及びアルケニレン基からなる群から独立して選択される、１〜３個の置換基で場合により置換されてよい不飽和の単環式複素環、不飽和の縮合二環式複素環、若しくはベンゼン環である、
（２）環Ａは、場合により、独立して、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルキリデンメチル基、アルコキシ基、アルカノイル基、アルキルチオ基、アルキルスルホニル基、アルキルスルフィニル基、アミノ基、モノ−又はジ−アルキルアミノ基、アルカノイルアミノ基、スルファモイル基、モノ−又はジ−アルキルスルファモイル基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、モノ−又はジ−アルキルカルバモイル基、アルキルスルホニルアミノ基、フェニル基、フェノキシ基、フェニルスルホニルアミノ基、フェニルスルホニル基、ヘテロシクリル基、アルキレン基、及びアルケニレン基からなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいベンゼン環であり、
環Ｂは、それぞれが、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルキリデンメチル基、アルコキシ基、アルカノイル基、アルキルチオ基、アルキルスルホニル基、アルキルスルフィニル基、アミノ基、モノ−又はジ−アルキルアミノ基、スルファモイル基、モノ−又はジ−アルキルスルファモイル基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、モノ−又はジ−アルキルカルバモイル基、アルキルスルホニルアミノ基、フェニル基、フェノキシ基、フェニルスルホニルアミノ基、フェニルスルホニル基、ヘテロシクリル基、アルキレン基、及びオキソ基からなる群から独立して選択される、１〜３個の置換基で場合により置換されてよい不飽和の単環式複素環若しくは不飽和の縮合二環式複素環である、又は、
（３）環Ａは場合により、独立して、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルキリデンメチル基、アルコキシ基、アルカノイル基、アルキルチオ基、アルキルスルホニル基、アルキルスルフィニル基、アミノ基、モノ−又はジ−アルキルアミノ基、スルファモイル基、モノ−又はジ−アルキルスルファモイル基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、モノ−又はジ−アルキルカルバモイル基、アルキルスルホニルアミノ基、フェニル基、フェノキシ基、フェニルスルホニルアミノ基、フェニルスルホニル基、ヘテロシクリル基、及びオキソ基からなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されてもよい不飽和の縮合二環式複素環であり、
環Ｂは、それぞれが、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルキリデンメチル基、アルコキシ基、アルカノイル基、アルキルチオ基、アルキルスルホニル基、アルキルスルフィニル基、アミノ基、モノ−又はジ−アルキルアミノ基、スルファモイル基、モノ−又はジ−アルキルスルファモイル基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、モノ−又はジ−アルキルカルバモイル基、アルキルスルホニルアミノ基、フェニル基、フェノキシ基、フェニルスルホニルアミノ基、フェニルスルホニル基、ヘテロシクリル基、アルキレン基、及びオキソ基からなる群から独立して選択される、１〜３個の置換基で場合により置換されてよい、不飽和の単環式複素環、不飽和の縮合二環式複素環、若しくはベンゼン環であり、
ここで環Ａ及び環Ｂ上の上述の置換基はそれぞれ、場合により、独立して、ハロゲン原子、シアノ基、アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、アルカノイル基、モノ−又はジ−アルキルアミノ基、カルボキシル基、ヒドロキシ基、フェニル基、アルキレンジオキシ基、アルキレンオキシ基、アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、及びモノ−又はジ−アルキルカルバモイル基からなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい。
【００４１】
本発明のより好ましい実施形態において、環Ａ及び環Ｂは、
（１）環Ａは場合により、ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ−低級アルキル基、低級アルコキシ基又はオキソ基に置換されていてもよい不飽和の単環式複素環であり、環Ｂは、（ａ）場合により、ハロゲン原子、シアノ基、低級アルキル基、ハロ−低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロ−低級アルコキシ基、モノ−若しくはジ−低級アルキルアミノ基、場合により、ハロゲン原子、シアノ基、低級アルキル基、ハロ−低級アルキル基、低級アルコキシ基又はモノ−若しくはジ−低級アルキルアミノ基に置換されていてもよいフェニル基、あるいは場合により、ハロゲン原子、シアノ基、低級アルキル基、ハロ−低級アルキル基、低級アルコキシ基又はモノ−若しくはジ−低級アルキルアミノ基に置換されていてもよいヘテロシクリル基、に置換されていてもよいベンゼン環、（ｂ）場合により、ハロゲン原子、シアノ基、低級アルキル基、ハロ−低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロ−低級アルコキシ基、モノ（mo-）若しくはジ−低級アルキルアミノ基、ハロゲン原子、シアノ基、低級アルキル基、ハロ−低級アルキル基、低級アルコキシ基又はモノ−若しくはジ−低級アルキルアミノ基に置換されていてもよいフェニル基、及び場合により、ハロゲン原子、シアノ基、低級アルキル基、ハロ−低級アルキル基、低級アルコキシ基又はモノ−若しくはジ−低級アルキルアミノ基から選択される基に置換されていてもよいヘテロシクリル基から選択される基に置換されていてもよい不飽和の単環式複素環、あるいは（ｃ）場合により、ハロゲン原子、シアノ基、低級アルキル基、ハロ−低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロ−低級アルコキシ基、モノ−若しくはジ−低級アルキルアミノ基、ハロゲン原子、シアノ基、低級アルキル基、ハロ−低級アルキル基、低級アルコキシ基又はモノ−若しくはジ−低級アルキルアミノ基に置換されていてもよいフェニル基、及び場合により、ハロゲン原子、シアノ基、低級アルキル基、ハロ−低級アルキル基、低級アルコキシ基又はモノ−若しくはジ−低級アルキルアミノ基から選択される基に置換されていてもよいヘテロシクリル基から選択される基に置換されていてもよい不飽和の縮合二環式複素環であり、
（２）環Ａは場合により、ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ−低級アルキル基、低級アルコキシ基、フェニル基又は低級アルケニレン基に置換されていてもよいベンゼン環であり、環Ｂは、（ａ）場合により、ハロゲン原子、シアノ基、低級アルキル基、ハロ−低級アルキル基、フェニル−低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロ−低級アルコキシ基、モノ−若しくはジ−低級アルキルアミノ基、場合により、ハロゲン原子、シアノ基、低級アルキル基、ハロ−低級アルキル基、低級アルコキシ基、モノ−若しくはジ−低級アルキルアミノ基又はカルバモイル基に置換されていてもよいフェニル基、あるいは場合により、ハロゲン原子、シアノ基、低級アルキル基、ハロ−低級アルキル基、低級アルコキシ基、モノ−若しくはジ−低級アルキルアミノ基又はカルバモイル基に置換されていてもよいヘテロシクリル基、に置換されていてもよい不飽和の単環式複素環、（ｂ）場合により、ハロゲン原子、シアノ基、低級アルキル基、ハロ−低級アルキル基、フェニル−低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロ−低級アルコキシ基、モノ−（mo-）若しくはジ−低級アルキルアミノ基、ハロゲン原子、シアノ基、低級アルキル基、ハロ−低級アルキル基、低級アルコキシ基又はモノ−若しくはジ−低級アルキルアミノ基に置換されていてもよいフェニル基、及び場合により、ハロゲン原子、シアノ基、低級アルキル基、ハロ−低級アルキル基、低級アルコキシ基又はモノ−若しくはジ−低級アルキルアミノ基から選択される基に置換されていてもよいヘテロシクリル基から選択される基に置換されていてもよい不飽和の縮合二環式複素環であり、あるいは
（３）環Ａは場合により、ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ−低級アルキル基、低級アルコキシ基又はオキソ基に置換されていてもよい不飽和の縮合二環式複素環であり、環Ｂは、（ａ）場合により、ハロゲン原子、シアノ基、低級アルキル基、ハロ−低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロ−低級アルコキシ基、モノ−（mo-）若しくはジ−低級アルキルアミノ基、ハロゲン原子、シアノ基、低級アルキル基、ハロ−低級アルキル基、低級アルコキシ基又はモノ−若しくはジ−低級アルキルアミノ基に置換されていてもよいフェニル基、及び場合により、ハロゲン原子、シアノ基、低級アルキル基、ハロ−低級アルキル基、低級アルコキシ基又はモノ−若しくはジ−低級アルキルアミノ基から選択される基に置換されていてもよいヘテロシクリル基から選択される基により置換されていてもよいベンゼン環、（ｂ）場合により、ハロゲン原子、シアノ基、低級アルキル基、ハロ−低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロ−低級アルコキシ基、モノ−若しくはジ−低級アルキルアミノ基、場合により、ハロゲン原子、シアノ基、低級アルキル基、ハロ−低級アルキル基、低級アルコキシ基又はモノ−若しくはジ−低級アルキルアミノ基に置換されていてもよいフェニル基、あるいは場合により、ハロゲン原子、シアノ基、低級アルキル基、ハロ−低級アルキル基、低級アルコキシ基又はモノ−若しくはジ−低級アルキルアミノ基に置換されていてもよいヘテロシクリル基、に置換されていてもよい不飽和の単環式複素環、あるいは（ｃ）場合によりハロゲン原子、シアノ基、低級アルキル基、ハロ−低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロ−低級アルコキシ基、モノ−（mo-）若しくはジ−低級アルキルアミノ基、ハロゲン原子、シアノ基、低級アルキル基、ハロ−低級アルキル基、低級アルコキシ基又はモノ−若しくはジ−低級アルキルアミノ基に置換されていてもよいフェニル基、及び場合により、ハロゲン原子、シアノ基、低級アルキル基、ハロ−低級アルキル基、低級アルコキシ基又はモノ−若しくはジ−低級アルキルアミノ基から選択される基に置換されていてもよいヘテロシクリル基から選択される基に置換されていてもよい不飽和の縮合二環式複素環である。
【００４２】
別のより好ましい実施形態において、Ｙは、−ＣＨ2−であり、環Ａの３位に結合し、それに対してＸは１位にあり、環Ａは、低級アルキル基、ハロ−低級アルキル基、ハロゲン原子、低級アルコキシ基、フェニル基、及び低級アルケニレン基からなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいベンゼン環であり、環Ｂは、それぞれ、低級アルキル基、ハロ−低級アルキル基、フェニル−低級アルキル基、ハロゲン原子、低級アルコキシ基、ハロ−低級アルコキシ基、フェニル基、ハロフェニル基、シアノフェニル基、低級アルキルフェニル基、ハロ−低級アルキルフェニル基、低級アルコキシフェニル基、ハロ−低級アルコキシフェニル基、低級アルキレンジオキシフェニル基、低級アルキレンオキシフェニル基、モノ−又はジ−低級アルキルアミノフェニル基、カルバモイルフェニル基、モノ−又はジ−低級アルキルカルバモイルフェニル基、ヘテロシクリル基、ハロヘテロシクリル基、シアノへテロシクリル基、低級アルキルへテロシクリル基、低級アルコキシヘテロシクリル基、モノ−又はジ−低級アルキルアミノヘテロシクリル（alkylaminoheterocycyclyl）基、カルバモイルヘテロシクリル基、及びモノ−又はジ−低級アルキルカルバモイル基からなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい不飽和の単環式複素環又は不飽和の縮合二環式複素環である。
【００４３】
別のより好ましい実施形態において、Ｙは、−ＣＨ2−であり、環Ａの３位に結合し、それに対してＸは１位にあり、環Ａは、低級アルキル基、ハロゲン原子、低級アルコキシ基、及びオキソ基からなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい不飽和の単環式複素環であり、環Ｂは、低級アルキル基、ハロ−低級アルキル基、ハロゲン原子、低級アルコキシ基、ハロ−低級アルコキシ基、フェニル基、ハロフェニル基、シアノフェニル基、低級アルキルフェニル基、ハロ−低級アルキルフェニル基、低級アルコキシフェニル基、ヘテロシクリル基、ハロヘテロシクリル基、シアノへテロシクリル基、低級アルキルへテロシクリル基、及び低級アルコキシヘテロシクリル基からなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいベンゼン環である。
【００４４】
更に、別の好ましい実施形態において、Ｙは、−ＣＨ2−であり、環Ａの３位に結合し、それに対してＸは１位にあり、環Ａは、低級アルキル基、ハロゲン原子、低級アルコキシ基、及びオキソ基からなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい不飽和の単環式複素環であり、環Ｂは、それぞれ、低級アルキル基、ハロ−低級アルキル基、ハロゲン原子、低級アルコキシ基、ハロ−低級アルコキシ基、フェニル基、ハロフェニル基、シアノフェニル基、低級アルキルフェニル基、ハロ−低級アルキルフェニル基、低級アルコキシフェニル基、ハロ−低級アルコキシフェニル基、ヘテロシクリル基、ハロヘテロシクリル基、シアノへテロシクリル基、低級アルキルへテロシクリル基、及び低級アルコキシヘテロシクリル基からなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい、不飽和の単環式複素環又は不飽和の縮合二環式複素環である。
【００４５】
本発明のより好ましい実施形態において、Ｘは炭素原子であり、Ｙは−ＣＨ2−である。
【００４６】
更に、別の好ましい実施形態において、環Ａ及び環Ｂは、
（１）環Ａは場合により、独立して、ハロゲン原子、場合によりハロゲン原子又は低級アルコキシ基に置換されていてもよい低級アルキル基、場合によりハロゲン原子又は低級アルコキシ基に置換されていてもよい低級アルコキシ基、シクロアルキル基、シクロアルコキシ基、フェニル基、及び低級アルケニレン基からなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいベンゼン環であり、
環Ｂは、不飽和の単環式複素環又は不飽和の縮合二環式複素環であり、これらはそれぞれ場合により、独立して、ハロゲン原子；場合により、ハロゲン原子、低級アルコキシ基又はフェニル基で置換されてもよい低級アルキル基；場合により、ハロゲン原子又は低級アルコキシ基で置換されてもよい低級アルコキシ基；シクロアルキル基；シクロアルコキシ基；場合により、ハロゲン原子、シアノ基、低級アルキル基、ハロ−低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロ−低級アルコキシ基又はカルバモイル基で置換されてもよいフェニル基；場合により、ハロゲン原子、シアノ基、低級アルキル基、ハロ−低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロ−低級アルコキシ基又はカルバモイル基（carbamoyl group）で置換されてもよいヘテロシクリル基；及びオキソ基からなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されてもよい；
（２）環Ａは場合により、独立して、ハロゲン原子、場合により低級アルコキシ基に置換されていてもよい低級アルキル基、場合によりハロゲン原子又は低級アルコキシ基に置換されていてもよい低級アルコキシ基、シクロアルキル基、シクロアルコキシ基、及びオキソ基からなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい不飽和の単環式複素環であり、
環Ｂは場合により、独立して、ハロゲン原子；場合により、ハロゲン原子、低級アルコキシ基又はフェニル基で置換されてもよい低級アルキル基：場合により、ハロゲン原子又は低級アルコキシ基で置換されてもよい低級アルコキシ基；シクロアルキル基；シクロアルコキシ基；場合により、ハロゲン原子、シアノ基、低級アルキル基、ハロ−低級アルキル基、低級アルコキシ基又はハロ−低級アルコキシ基で置換されてもよいフェニル基；場合により、ハロゲン原子、シアノ基、低級アルキル基、ハロ−低級アルキル基、低級アルコキシ基又はハロ−低級アルコキシ基で置換されてもよいヘテロシクリル基；低級アルキレン基からなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されてもよいベンゼン環である；
（３）環Ａは、場合により、独立して、ハロゲン原子、場合によりハロゲン原子又は低級アルコキシ基に置換されていてもよい低級アルキル基、場合によりハロゲン原子又は低級アルコキシ基に置換されていてもよい低級アルコキシ基、シクロアルキル基、シクロアルコキシ基、及びオキソ基からなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい不飽和の単環式複素環であり、
環Ｂは、不飽和の単環式複素環又は不飽和の縮合二環式複素環であり、これらはそれぞれ場合により、独立して、ハロゲン原子、場合によりハロゲン原子、低級アルコキシ基又はフェニル基に置換されていてもよい低級アルキル基、場合によりハロゲン原子又は低級アルコキシ基に置換されていてもよい低級アルコキシ基、シクロアルキル基、シクロアルコキシ基、場合によりハロゲン原子、シアノ基、低級アルキル基、ハロ−低級アルキル基、低級アルコキシ基又はハロ−低級アルコキシ基に置換されていてもよいフェニル基、場合によりハロゲン原子、シアノ基、低級アルキル基、ハロ−低級アルキル基、低級アルコキシ基又はハロ−低級アルコキシ基に置換されていてもよいヘテロシクリル基、及びオキソ基からなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されてもよい；
（４）環Ａは、場合により、独立して、ハロゲン原子、場合により低級アルコキシ基に置換されていてもよい低級アルキル基、場合によりハロゲン原子又は低級アルコキシ基に置換されていてもよい低級アルコキシ基、シクロアルキル基、シクロアルコキシ基、及びオキソ基からなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい不飽和の縮合二環式複素環であり、
環Ｂは、場合により、独立して、ハロゲン原子、場合によりハロゲン原子、低級アルコキシ基又はフェニル基に置換されていてもよい低級アルキル基、場合によりハロゲン原子又は低級アルコキシ基に置換されていてもよい低級アルコキシ基、シクロアルキル基、シクロアルコキシ基、場合によりハロゲン原子、シアノ基、低級アルキル基、ハロ−低級アルキル基、低級アルコキシ基又はハロ−低級アルコキシ基に置換されていてもよいフェニル基、場合によりハロゲン原子、シアノ基、低級アルキル基、ハロ−低級アルキル基、低級アルコキシ基又はハロ−低級アルコキシ基に置換されていてもよいヘテロシクリル基、及び低級アルキレン基からなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいベンゼン環である；あるいは
（５）環Ａは、場合により独立して、ハロゲン原子、場合により低級アルコキシ基に置換されていてもよい低級アルキル基、場合によりハロゲン原子又は低級アルコキシ基に置換されていてもよい低級アルコキシ基、シクロアルキル基、シクロアルコキシ基、及びオキソ基からなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい不飽和の単環式複素環であり、
環Ｂは、不飽和の単環式複素環又は不飽和の縮合二環式複素環であり、これらはそれぞれ場合により、独立して、ハロゲン原子、場合によりハロゲン原子、低級アルコキシ基又はフェニル基に置換されていてもよい低級アルキル基、場合によりハロゲン原子又は低級アルコキシ基に置換されていてもよい低級アルコキシ基、シクロアルキル基、シクロアルコキシ基、場合によりハロゲン原子、シアノ基、低級アルキル基、ハロ−低級アルキル基、低級アルコキシ基又はハロ−低級アルコキシ基に置換されていてもよいフェニル基、場合によりハロゲン原子、シアノ基、低級アルキル基、ハロ−低級アルキル基、低級アルコキシ基又はハロ−低級アルコキシ基に置換されていてもよいヘテロシクリル基、及びオキソ基からなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい。
【００４７】
本発明の別の好ましい実施形態において、Ｙは環Ａの３位に結合し、それに対してＸは１位にあり、環Ａは、場合により、ハロゲン原子、場合によりハロゲン原子に置換されていてもよい低級アルキル基、低級アルコキシ基又はフェニル基に置換されていてもよいベンゼン環であり、環Ｂは、場合により、独立して、ハロゲン原子、場合によりハロゲン原子又はフェニル基に置換されていてもよい低級アルキル基、低級アルコキシ基、場合によりハロゲン原子、シアノ基、低級アルキル基、ハロ−低級アルキル基又は低級アルコキシ基に置換されていてもよいフェニル基、場合によりハロゲン原子、シアノ基、低級アルキル基、ハロ−低級アルキル基又は低級アルコキシ基に置換されていてもよいヘテロシクリル基、及びオキソ基からなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい不飽和の単環式複素環又は不飽和の縮合二環式複素環である。
【００４８】
本発明の別のより好ましい実施形態において、Ｙは環Ａの３位に結合し、それに対してＸは１位にあり、環Ａは、場合により、ハロゲン原子、低級アルキル基及びオキソ基から選択される置換基で置換されていてもよい不飽和の単環式複素環であり、環Ｂは、場合により、ハロゲン原子、場合によりハロゲン原子又はフェニル基に置換されていてもよい低級アルキル基、低級アルコキシ基、場合によりハロゲン原子、シアノ基、低級アルキル基、ハロ−低級アルキル基又は低級アルコキシ基に置換されていてもよいフェニル基、場合によりハロゲン原子、シアノ基、低級アルキル基、ハロ−低級アルキル基又は低級アルコキシ基に置換されていてもよいヘテロシクリル基、及び低級アルキレン基からなる群から選択される置換基で置換されていてもよいベンゼン環である。
【００４９】
不飽和の単環式複素環の好ましい例としては、独立して窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される１つ又は２つのヘテロ原子を含有する５又は６員不飽和の複素環が挙げられる。より具体的には、好ましいのは、フラン、チオフェン、オキサゾール、イソオキサゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピラゾール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ジヒドロイソオキサゾール、ジヒドロピリジン及びチアゾールである。好ましい不飽和の縮合二環式複素環としては、独立して窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される１〜４つのヘテロ原子を含有する９又は１０員不飽和の縮合複素環が挙げられる。より具体的には、好ましいのは、インドリン、イソインドリン、ベンゾチアゾール、ベンゾキサゾール、インドール、インダゾール、キノリン、イソキノリン、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、チエノチオフェン及びジヒドロイソキノリンである。
【００５０】
本発明のより好ましい実施形態において、環Ａは、場合により、ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ−低級アルキル基、低級アルコキシ基及びフェニル基からなる群から選択される置換基で置換されていてもよいベンゼン環であり、環Ｂは、チオフェン、フラン、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン及びベンゾチアゾールからなる群から選択される複素環であり、ここで複素環は、場合により、以下の群：ハロゲン原子、シアノ基、低級アルキル基、ハロ−低級アルキル基、フェニル−低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロ−低級アルコキシ基、フェニル基、ハロフェニル基、低級アルキルフェニル基、低級アルコキシフェニル基、チエニル基、ハロチエニル基、ピリジル基、ハロピリジル基及びチアゾリル基から選択される置換基で置換されていてもよい。
【００５１】
更に別の好ましい実施形態において、Ｙは−ＣＨ2−であり、環Ａは、チオフェン、ジヒドロイソキノリン、ジヒドロイソオキサゾール、トリアゾール、ピラゾール、ジヒドロピリジン、ジヒドロインドール、インドール、インダゾール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、キノリン及びイソインドリンからなる群から選択される不飽和の単環式複素環又は不飽和の縮合二環式複素環であり、ここで複素環は場合により以下の群：ハロゲン原子、低級アルキル基及びオキソ基から選択される置換基で置換されてもよく、環Ｂは、場合により、以下の群：ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ−低級アルキル基、低級アルコキシ基及びハロ−低級アルコキシ基から選択される置換基で置換されていてもよいベンゼン環である。
【００５２】
本発明のさらに好ましい実施形態において、環Ａは、ハロゲン原子又は低級アルキル基に置換されているベンゼン環であり、環Ｂは、フェニル基又はヘテロシクリル基に置換されているチエニル基であり、このフェニル基及びヘテロシクリル基は、ハロゲン原子、シアノ基、低級アルキル基、ハロ−低級アルキル基、低級アルコキシ基及びハロ−低級アルコキシ基から選択される１〜３個の置換基で置換されている。
【００５３】
更に、本発明の他の態様では、式（Ｉ）の化合物の好ましい例としては、環Ａが
【００５４】
【化１７】
2014516038.tif 000019
であって、式中、Ｒ1a、Ｒ2a、Ｒ3a、Ｒ1b、Ｒ2b、及びＲ3bが、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アルコキシ基、アルキル基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシアルキル基、アルコキシアルコキシ基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルキリデンメチル基、シクロアルケニル基、シクロアルキルオキシ基、フェニル基、フェニルアルコキシ基、シアノ基、アミノ基、モノ−又はジ−アルキルアミノ基、アルカノイルアミノ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、モノ−又はジ−アルキルカルバモイル基、アルカノイル基、アルキルスルホニルアミノ基、フェニルスルホニルアミノ基、アルキルスルフィニル基、アルキルスルホニル基、又はフェニルスルホニル基であり、
環Ｂは
【００５５】
【化１８】
2014516038.tif 000020
であって、
式中、Ｒ4a及びＲ5aが、それぞれ独立して、水素原子；ハロゲン原子；ヒドロキシ基；アルコキシ基；アルキル基；ハロアルキル基；ハロアルコキシ基；ヒドロキシアルキル基；アルコキシアルキル基；フェニルアルキル基；アルコキシアルコキシ基；ヒドロキシアルコキシ基；アルケニル基；アルキニル基；シクロアルキル基；シクロアルキリデンメチル基；シクロアルケニル基；シクロアルキルオキシ基；フェニルオキシ基；フェニルアルコキシ基；シアノ基；ニトロ基；アミノ基；モノ−又はジ−アルキルアミノ基；アルカノイルアミノ基；カルボキシル基；アルコキシカルボニル基；カルバモイル基；モノ−又はジ−アルキルカルバモイル基；アルカノイル基；アルキルスルホニルアミノ基；フェニルスルホニルアミノ基；アルキルスルフィニル基；アルキルスルホニル基；フェニルスルホニル基；ハロゲン原子、シアノ基、アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、アルキレンジオキシ基、アルキレンオキシ基、モノ−若しくはジ−アルキルアミノ基、カルバモイル基又はモノ−若しくはジ−アルキルカルバモイル基で場合により置換されていてもよいフェニル基；あるいはハロゲン原子、シアノ基、アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、カルバモイル基又はモノ−若しくはジ−アルキルカルバモイル基で場合により置換されていてもよいヘテロシクリル基であり、あるいはＲ4a及びＲ5aは末端で互いに結合してアルキレン基を形成し、
Ｒ4b、Ｒ5b、Ｒ4c及びＲ5cはそれぞれ独立して水素原子；ハロゲン原子；ヒドロキシ基；アルコキシ基；アルキル基；ハロアルキル基；ハロアルコキシ基；ヒドロキシアルキル基；アルコキシアルキル基；フェニルアルキル基；アルコキシアルコキシ基；ヒドロキシアルコキシ基；アルケニル基；アルキニル基；シクロアルキル基；シクロアルキリデンメチル基；シクロアルケニル基；シクロアルキルオキシ基；フェニルオキシ基；フェニルアルコキシ基；シアノ基；ニトロ基；アミノ基；モノ−若しくはジ−アルキルアミノ基；アルカノイルアミノ基；カルボキシル基；アルコキシカルボニル基；カルバモイル基；モノ−若しくはジ−アルキルカルバモイル基；アルカノイル基；アルキルスルホニルアミノ基；フェニルスルホニルアミノ基；アルキルスルフィニル基；アルキルスルホニル基；フェニルスルホニル基；所望によりハロゲン原子、シアノ基、アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、メチレンジオキシ基、エチレンオキシ基、又はモノ−若しくはジ−アルキルアミノ基で置換されたフェニル基；あるいは所望によりハロゲン原子、シアノ基、アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基又はハロアルコキシ基で置換されたヘテロシクリル基である化合物が挙げられる。
【００５６】
より好ましくは、式中、Ｒ1a、Ｒ2a、Ｒ3a、Ｒ1b、Ｒ2b及びＲ3bがそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ−低級アルキル基、低級アルコキシ基又はフェニル基であり；
Ｒ4a及びＲ5aがそれぞれ独立して水素原子；ハロゲン原子；低級アルキル基；ハロ−低級アルキル基；フェニル−低級アルキル基；所望によりハロゲン原子、シアノ基、低級アルキル基、ハロ−低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロ−低級アルコキシ基、メチレンジオキシ基、エチレンオキシ基、モノ−若しくはジ−低級アルキルアミノ基、カルバモイル基、又はモノ−若しくはジ−低級アルキルカルバモイル基で置換されたフェニル基；あるいはハロゲン原子、シアノ基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、カルバモイル基、又はモノ−又はジ−低級アルキルカルバモイル基で所望により置換されたヘテロシクリル基であるか、あるいはＲ4a及びＲ5aが互いの末端で結合して低級アルキレン基を形成し；かつ
Ｒ4b、Ｒ5b、Ｒ4c及びＲ5cがそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ−低級アルキル基、低級アルコキシ基又はハロ−低級アルコキシ基である化合物である。
【００５７】
更に好ましいのは環Ｂが、
【００５８】
【化１９】
2014516038.tif 000021
であって、
式中、Ｒ4aが所望によりハロゲン原子、シアノ基、低級アルキル基、ハロ−低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロ−低級アルコキシ基、メチレンジオキシ基、エチレンオキシ基、モノ−若しくはジ−低級アルキルアミノ基、カルバモイル基、又はモノ−若しくはジ−低級アルキルカルバモイル基で置換されたフェニル基；あるいは所望によりハロゲン原子、シアノ基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、カルバモイル基、又はモノ−若しくはジ−低級アルキルカルバモイル基で置換されたヘテロシクリル基であり、かつ
Ｒ5aは水素原子であり、あるいは
Ｒ4a及びＲ5aは互いの末端で結合して低級アルキレン基を形成する化合物である。
【００５９】
更により好ましいのは、環Ａが、
【００６０】
【化２０】
2014516038.tif 000022
式中、Ｒ1aがハロゲン原子、低級アルキル基又は低級アルコキシ基であり、かつＲ2a及びＲ3aが水素原子であり；かつ環Ｂが
【００６１】
【化２１】
2014516038.tif 000023
であって、式中、Ｒ4aが、場合により、ハロゲン原子、シアノ基、低級アルキル基、ハロ−低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロ−低級アルコキシ基、モノ−若しくはジ−低級アルキルアミノ基、カルバモイル基、及びモノ−若しくはジ−低級アルキルカルバモイル基からなる群から選択される置換基で置換されたフェニル基；あるいは場合により、ハロゲン原子、シアノ基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、カルバモイル基、又はモノ−若しくはジ−低級アルキルカルバモイル基で置換されたヘテロシクリル基であり、かつＲ5aは水素原子であり、Ｙは、−ＣＨ2−である化合物である。
【００６２】
より好ましい実施形態において、Ｒ4aは、場合によりハロゲン原子、シアノ基、低級アルキル基、ハロ−低級アルキル基、低級アルコキシ基又はハロ−低級アルコキシ基に置換されていてもよいフェニル基、あるいは場合によりハロゲン原子、シアノ基、低級アルキル基又は低級アルコキシ基に置換されていてもよいヘテロシクリル基である。
【００６３】
本発明の他の好ましい実施形態では、好ましい化合物は以下の式ＩＡにより表わすことができ、
【００６４】
【化２２】
2014516038.tif 000024
式中、ＲAはハロゲン原子、低級アルキル基又は低級アルコキシ基であり；ＲBは所望によりハロゲン原子、シアノ基、低級アルキル基、ハロ−低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロ−低級アルコキシ基、メチレンジオキシ基、エチレンオキシ基、モノ−若しくはジ−低級アルキルアミノ基、カルバモイル基、及びモノ−若しくはジ−低級アルキルカルバモイル基から選択される１〜３個の置換基で置換されたフェニル基；あるいは所望によりハロゲン原子、シアノ基、低級アルキル基、ハロ−低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロ−低級アルコキシ基、モノ−若しくはジ−低級アルキルアミノ基、カルバモイル基、及びモノ−若しくはジ−低級アルキルカルバモイル基から選択される１〜３個の置換基で置換されたヘテロシクリル基であり；かつＲCは水素原子である；あるいはＲB及びＲCは共に、ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ−低級アルキル基、低級アルコキシ基又はハロ−低級アルコキシ基で置換され得る縮合したベンゼン環を形成する。
【００６５】
好ましい実施形態において、ＲAはハロゲン原子又は低級アルキル基であり、ＲCは水素原子であり、ＲBは、ハロゲン原子、シアノ基、低級アルキル基、ハロ−低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロ−低級アルコキシ基、メチレンジオキシ基、エチレンオキシ基、モノ−若しくはジ−低級アルキルアミノ基、カルバモイル基及びモノ−若しくはジ−低級アルキルカルバモイル基から選択される１〜３個の置換基で置換されているフェニル基、又はハロゲン原子、シアノ基、低級アルキル基、ハロ−低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロ−低級アルコキシ基、モノ−若しくはジ−低級アルキルアミノ基、カルバモイル基及びモノ−若しくはジ−低級アルキルカルバモイル基からなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されているヘテロシクリル基である。このような化合物の化学的構造は以下の式（ＩＡ’）により表わすことができ、
【００６６】
【化２３】
2014516038.tif 000025
式中、ＲAはハロゲン原子又は低級アルキル基であり、環Ｃはハロゲン原子、シアノ基、低級アルキル基、ハロ−低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロ−低級アルコキシ基、メチレンジオキシ基、エチレンオキシ基、モノ−若しくはジ−低級アルキルアミノ基、カルバモイル基及びモノ−若しくはジ−低級アルキルカルバモイル基からなる群から選択される１〜３個の置換基で置換された、フェニル基；あるいはハロゲン原子、シアノ基、低級アルキル基、ハロ−低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロ−低級アルコキシ基、モノ−若しくはジ−低級アルキルアミノ基、カルバモイル基、及びモノ−若しくはジ−低級アルキルカルバモイル基からなる群から選択される１〜３個の置換基で置換された、ヘテロシクリル基である。
【００６７】
より好ましい実施形態において、環Ｃは、ハロゲン原子、シアノ基、低級アルキル基、ハロ−低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロ−低級アルコキシ基及びモノ−若しくはジ−低級アルキルアミノ基からなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されているフェニル基、又はハロゲン原子、シアノ基、低級アルキル基、ハロ−低級アルキル基、低級アルコキシ基及びハロ−低級アルコキシ基からなる群から選択される置換基で置換されているヘテロシクリル基である。
【００６８】
中でも、環Ｃが、ハロゲン原子、シアノ基、低級アルキル基、ハロ−低級アルキル基、低級アルコキシ基又はハロ−低級アルコキシ基に置換されているフェニル基、あるいはハロゲン原子、シアノ基、低級アルキル基又は低級アルコキシ基に置換されているヘテロシクリル基である化合物が好ましい。
【００６９】
好ましいヘテロシクリル基としては、独立して窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群から選択される１若しくは２つのヘテロ原子を含有する５又は６員ヘテロシクリル基、あるいは独立して窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する９又は１０員ヘテロシクリル基が挙げられる。特に、チエニル基、ピリジル基、ピリミジル基、ピラジニル基、ピラゾリル基、チアゾリル基、キノリニル基、テトラゾリル基及びオキサゾリル基が好ましい。
【００７０】
更に好ましい実施形態において、環Ｃは、ハロゲン原子若しくはシアノ基に置換されているフェニル基、又はハロゲン原子に置換されているピリジル基である。
【００７１】
本発明の他の好ましい実施形態では、好ましいものは環Ａがであり、
【００７２】
【化２４】
2014516038.tif 000026
式中、Ｒ1aがハロゲン原子、低級アルキル基又は低級アルコキシ基であり、かつＲ2a及びＲ3aが水素原子であり；かつ環Ｂが
【００７３】
【化２５】
2014516038.tif 000027
式中、Ｒ4b及びＲ5bがそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ−低級アルキル基、低級アルコキシ基、又はハロ−低級アルコキシ基である化合物である。
【００７４】
本発明の好ましい化合物は、１−（β−Ｄ−グルコピラノシル）−４−クロロ−３−［５−（５−チアゾリル）−２−チエニルメチル］ベンゼン；１−（β−Ｄ−グルコピラノシル）−４−クロロ−３−（５−フェニル−２−チエニル−メチル）ベンゼン；１−（β−Ｄ−グルコピラノシル）−４−メチル−３−［５−（４−フルオロフェニル）−２−チエニルメチル］ベンゼン；１−（β−Ｄ−グルコピラノシル）−４−クロロ−３−［５−（２−ピリミジニル）−２−チエニルメチル］ベンゼン；１−（β−Ｄ−グルコピラノシル）−４−メチル−３−［５−（２−ピリミジニル）−２−チエニルメチル］ベンゼン；１−（β−Ｄ−グルコピラノシル）−４−クロロ−３−［５−（３−シアノフェニル）−２−チエニルメチル］ベンゼン；１−（β−Ｄ−グルコピラノシル）−４−クロロ−３−［５−（４−シアノフェニル）−２−チエニルメチル］ベンゼン；１−（β−Ｄ−グルコピラノシル）−４−メチル−３−［５−（６−フルオロ−２−ピリジル）−２−チエニルメチル］ベンゼン；１−（β−Ｄ−グルコピラノシル）−４−クロロ−３−［５−（６−フルオロ−２−ピリジル）−２−チエニルメチル］ベンゼン；１−（β−Ｄ−グルコピラノシル）−４−メチル−３−［５−（３−ジフルオロメチル−フェニル）−２−チエニルメチル］ベンゼン；１−（β−Ｄ−グルコピラノシル）−４−メチル−３−［５−（３−シアノフェニル）−２−チエニルメチル］ベンゼン；１−（β−Ｄ−グルコピラノシル）−４−メチル−３−［５−（４−シアノフェニル）−２−チエニルメチル］ベンゼン；１−（β−Ｄ−グルコピラノシル）−４−クロロ−３−［５−（６−フルオロ−３−ピリジル）−２−チエニルメチル］ベンゼン；１−（β−Ｄ−グルコピラノシル）−４−フルオロ−３−（５−（３−シアノフェニル）−２−チエニルメチル）ベンゼン、これらの医薬的に許容され得る塩、及びこれらのプロドラッグの群から選択してよい。
【００７５】
本発明の好ましい化合物としては、１−（β−Ｄ−グルコピラノシル）−４−メチル−３−［５−（４−シアノ−フェニル）−２−チエニルメチル］ベンゼン又はその医薬的に許容され得る塩、又はそのプロドラッグ、１−（β−Ｄ−グルコピラノシル）−４−メチル−３−［５−（３−シアノ−フェニル）−２−チエニルメチル］ベンゼン又はその医薬的に許容され得る塩、又はそのプロドラッグ、１−（β−Ｄ−グルコピラノシル）−４−メチル−３−［５−（４−フルオロ−フェニル）−２−チエニルメチル］ベンゼン又はその医薬的に許容され得る塩、又はそのプロドラッグ、１−（β−Ｄ−グルコピラノシル）−４−クロロ−３−［５−（３−シアノ−フェニル）−２−チエニルメチル］ベンゼン又はその医薬的に許容され得る塩、又はそのプロドラッグ、１−（β−Ｄ−グルコピラノシル）−４−メチル−３−［５−（６−フルオロ−２−ピリジル）−２−チエニルメチル］ベンゼン又はその医薬的に許容され得る塩、又はそのプロドラッグ、１−（β−Ｄ−グルコピラノシル）−４−クロロ−３−［５−（６−フルオロ−２−ピリジル）−２−チエニルメチル］ベンゼン又はその医薬的に許容され得る塩、又はそのプロドラッグ、１−（β−Ｄ−グルコピラノシル）−４−クロロ−３−［５−（６−フルオロ−３−ピリジル）−２−チエニルメチル］ベンゼン又はその医薬的に許容され得る塩、又はそのプロドラッグ、及び１−（β−Ｄ−グルコピラノシル）−４−フルオロ−３−（５−（３−シアノフェニル）−２−チエニルメチル）ベンゼン又はその医薬的に許容され得る塩、又はそのプロドラッグが挙げられる。
【００７６】
一実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ−Ｑ）の化合物であって、
【００７７】
【化２６】
2014516038.tif 000028
式中、
Ｒ20は、水素及びフッ素からなる群から選択され、
Ｒ21は、エチル及びシクロプロピルからなる群から選択される化合物、
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物、及びその医薬的に許容できる塩。
【００７８】
本発明の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、Ｒ20が水素である式（Ｉ−Ｑ）の化合物である。本発明の別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、Ｒ20がフッ素である式（Ｉ−Ｑ）の化合物である。本発明の別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、Ｒ21がエチルである式（Ｉ−Ｑ）の化合物である。本発明の別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、Ｒ21がシクロプロピルである式（Ｉ−Ｑ）の化合物である。本発明の別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、Ｒ20がフッ素であり、Ｒ21がシクロプロピル（cyclorpoyl）である式（Ｉ−Ｑ）の化合物である。本発明の別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、Ｒ20が水素であり、Ｒ21がエチルである式（Ｉ−Ｑ）の化合物である。
【００７９】
用語「ハロゲン原子」又は「ハロ」は、塩素、臭素及びフッ素を意味し、塩素及びフッ素が好ましい。
【００８０】
用語「アルキル基」は、１〜１２個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖飽和一価炭化水素鎖を意味する。１〜６個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖アルキル基が好ましく、１〜４個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖アルキル基がより好ましい。その例は、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ｔ−ブチル基、イソブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、イソヘキシル基、ヘプチル基、４，４−ジメチルペンチル基、オクチル基、２，２，４−トリメチルペンチル基、ノニル基、デシル基、及びその種々の分枝鎖異性体である。更に、アルキル基は場合により且つ独立して、必要に応じて、以下に列挙するような１〜４個の置換基で置換されていてもよい。
【００８１】
用語「アルキレン基」又は「アルキレン」は、１〜１２個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖二価飽和炭化水素鎖を意味する。１〜６個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖アルキレン基が好ましく、１〜４個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖アルレンル基がより好ましい。その例は、メチレン基、エチレン基、プロピレン基、トリメチレン基等である。必要に応じて、アルキレン基は場合により上述の「アルキル基」と同じ様式で置換されていてもよい。上記定義のアルキレン基がベンゼン環の２個の異なる炭素原子に結合する場合、それらが結合する炭素原子と共に、環付加された５、６又は７員炭素環を形成し、場合により１個以上の以下に定義する置換基で置換されてもよい。
【００８２】
用語「アルケニル基」は、２〜１２個の炭素原子、及び少なくとも１つの二重結合を有する直鎖又は分枝鎖一価炭化水素鎖を意味する。好ましいアルケニル基は、２〜６個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖アルケニル基であり、２〜４個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖アルケニル基がより好ましい。これらの例は、ビニル基、２−プロペニル基、３−ブテニル基、２−ブテニル基、４−ペンテニル基、３−ペンテニル基、２−ヘキセニル基、３−ヘキセニル基、２−ヘプテニル基、３−ヘプテニル基、４−ヘプテニル基、３−オクテニル基、３−ノネニル基、４−デセニル基、３−ウンデセニル基、４−ドデセニル基、４，８，１２−テトラデカトリエニル基などである。必要であれば、アルケニル基は、所望により下記の１〜４個の置換基で独立して置換されてよい。
【００８３】
用語「アルケニレン基」は、２〜１２個の炭素原子、及び少なくとも１つの二重結合を有する直鎖又は分枝鎖二価炭化水素鎖を意味する。２〜６個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖アルケニレン基が好ましく、２〜４個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖アルケニレン基がより好ましい。その例は、ビニレン基、プロペニレン基、ブタジエニレン基等である。必要に応じて、アルキレン基は場合により以下に言及するような１〜４個の置換基で置換されてよい。アルケニレン基が上記定義のようにベンゼン環の２つの異なる炭素原子に結合する場合、それらは結合する炭素原子とともに、環化５、６又は７員炭素環（例えば、縮合ベンゼン環）を形成し、場合により１つ以上の以下に定義する置換基で置換されていてもよい。
【００８４】
用語「アルキニル基」は、少なくとも１つの三重結合を有する直鎖又は分枝鎖一価炭化水素鎖を意味する。好ましいアルキニル基は、２〜６個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖アルキニル基であり、２〜４個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖アルキニル基がより好ましい。その例は、２−プロピニル基、３−ブチニル基、２−ブチニル基、４−ペンチニル基、３−ペンチニル基、２−ヘキシニル基、３−ヘキシニル基、２−ヘプチニル基、３−ヘプチニル基、４−ヘプチニル基、３−オクチニル基、３−ノニニル基、４−デシニル基、３−ウンデシニル基、４−ドデシニル基等である。アルキニル基は場合によりかつ独立して、必要に応じて、以下に言及するような１〜４個の置換基で置換されてもよい。
【００８５】
用語「シクロアルキル基」は、３〜１２個の炭素原子を有する単環式又は二環式一価飽和炭化水素環を意味し、３〜７個の炭素原子を有する単環式飽和炭化水素環がより好ましい。これらの例は、単環式アルキル基及び二環式アルキル基、例えばシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基、シクロデシル基などである。これらの基は所望によりかつ独立して、必要に応じて、以下に言及するような１〜４個の置換基で置換され得る。シクロアルキル基は場合により飽和炭化水素環又は不飽和炭化水素環と縮環してもよく（上記飽和炭化水素環及び不飽和炭化水素環は、場合により必要に応じて環内に酸素原子、窒素原子、硫黄原子、ＳＯ又はＳＯ2を含有してもよい）、縮環した飽和炭化水素環及び縮環した不飽和炭化水素環は、場合により且つ独立して、以下に言及するような１〜４個の置換基で置換されていてもよい。
【００８６】
用語「シクロアルキリデン基」は、３〜１２個の炭素原子を有する単環式又は二環式二価飽和炭化水素環を意味し、３〜６個の炭素原子を有する単環式飽和炭化水素環が好ましい。これらの例は、単環式アルキリデン基及び二環式アルキリデン基、例えばシクロプロピリデン基、シクロブチリデン基、シクロペンチリデン（cyclopentylidine）基、シクロヘキシリデン基などである。これらの基は所望によりかつ独立して、必要に応じて、以下に言及するような１〜４個の置換基で置換され得る。それに加えて、シクロアルキリデン基は場合により飽和炭化水素環又は不飽和炭化水素環と縮環してもよく（上記飽和炭化水素環及び不飽和炭化水素環は、場合により、必要に応じて、環内に酸素原子、窒素原子、硫黄原子、ＳＯ又はＳＯ2を含有してもよい）、縮環した飽和炭化水素環及び不飽和炭化水素環は、場合により且つ独立して、以下に言及するような１〜４個の置換基で置換されていてもよい。
【００８７】
用語「シクロアルケニル基」は、４〜１２個の炭素原子及び少なくとも１つの二重結合を有する単環式又は二環式一価不飽和炭化水素環を意味する。好ましいシクロアルケニル基は、４〜７個の炭素原子を有する単環式不飽和炭化水素基である。これらの例は単環式アルケニル基、例えばシクロペンテニル基、シクロペンタジエニル基、シクロヘキセニル基などである。これらの基は所望によりかつ独立して、必要に応じて、以下に言及するような１〜４個の置換基で置換され得る。それに加えて、シクロアルケニル基は場合により飽和炭化水素環又は不飽和炭化水素環と縮環してもよく（上記飽和炭化水素環及び不飽和炭化水素環は、場合により、必要に応じて、環内に酸素原子、窒素原子、硫黄原子、ＳＯ又はＳＯ2を含有してもよい）、縮環した飽和炭化水素環及び不飽和炭化水素環は、場合により且つ独立して、以下に言及するような１〜４個の置換基で置換されていてもよい。
【００８８】
用語「シクロアルキニル基」は、８〜１２個の炭素原子及び少なくとも１つの三重結合を有する単環式又は二環式不飽和炭化水素環を意味する。好ましいシクロアルキニル基は、８〜１０個の炭素原子を有する単環式不飽和炭化水素基である。その例は、シクロオクチニル基、シクロデシニル基のような単環式アルキニル基である。これらの基は、場合により、必要に応じて、以下に言及するような１〜４個の置換基で置換されていてもよい。それに加えて、シクロアルキニル基は、場合により且つ独立して、飽和炭化水素環又は不飽和炭化水素環と縮環してもよく（上記飽和炭化水素環及び不飽和炭化水素環は、場合により、必要に応じて、環内に酸素原子、窒素原子、硫黄原子、ＳＯ又はＳＯ2を含有してもよい）、縮環した飽和炭化水素環又は不飽和炭化水素環は、場合により且つ独立して、以下に言及するような１〜４個の置換基で置換されていてもよい。
【００８９】
用語「アリール基」は、６〜１０個の炭素原子を有する単環式又は二環式一価芳香族炭化水素基を意味する。その例は、フェニル基、ナフチル基（１−ナフチル基及び２−ナフチル基を含む）である。これらの基は、場合によりかつ独立して、必要に応じて、以下に言及するような１〜４個の置換基で置換されてよい。それに加えて、アリール基は場合により飽和炭化水素環又は不飽和炭化水素環と縮環してもよく（上記飽和炭化水素環及び不飽和炭化水素環は、場合により、必要に応じて、環内に酸素原子、窒素原子、硫黄原子、ＳＯ又はＳＯ2を含有してもよい）、縮環した飽和炭化水素環又は不飽和炭化水素環は、場合により且つ独立して、以下に言及するような１〜４個の置換基で置換されていてもよい。
【００９０】
用語「不飽和の単環式複素環」は、独立して窒素原子、酸素原子、及び硫黄原子から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する不飽和炭化水素環を意味し、好ましいものは、独立して窒素原子、酸素原子、及び硫黄原子から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４〜７員不飽和炭化水素環である。これらの例は、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、フラン、チオフェン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、オキサゾール、イソキサゾール、４，５−ジヒドロオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、チアジアゾール、トリアゾール、テトラゾールなどである。これらのうち、好ましくはピリジン、ピリミジン、ピラジン、フラン、チオフェン、ピロール、イミダゾール、オキサゾール、及びチアゾールを用いてよい。「不飽和の単環式複素環」は、場合により且つ独立して、必要に応じて、以下に言及するような１〜４個の置換基で置換されていてもよい。
【００９１】
用語「不飽和の縮合二環式複素環」は、上述の不飽和の単環式複素環と縮環した飽和又は不飽和炭化水素環を含む炭化水素環を意味し、上記飽和炭化水素環及び上記不飽和炭化水素環は、場合により、必要に応じて、環内に酸素原子、窒素原子、硫黄原子、ＳＯ又はＳＯ2を含有してもよい。「不飽和の縮合二環式複素環」として、例えば、ベンゾチオフェン、インドール、テトラヒドロベンゾチオフェン、ベンゾフラン、イソキノリン、チエノチオフェン、チエノピリジン、キノリン、インドリン、イソインドリン、ベンゾチアゾール、ベンゾキサゾール、インダゾール、ジヒドロイソキノリンなどが挙げられる。更に「複素環」としては、これらの考えられるＮ−又はＳ−オキシドも含まれる。
【００９２】
用語「ヘテロシクリル」は、上述の不飽和の単環式複素環又は不飽和の縮合二環式複素環の一価基、及び上述の不飽和の単環式複素環又は不飽和の縮合二環式複素環の飽和バージョンの一価基を意味する。必要に応じて、ヘテロシクリルは、場合により且つ独立して、以下に言及するような１〜４個の置換基で置換されていてもよい。
【００９３】
用語「アルカノイル基」は、ホルミル基を意味し、「アルキル基」をカルボニル基に結合させることにより形成されるものである。
【００９４】
用語「アルコキシ基」は、「アルキル基」を酸素原子に結合させることにより形成されるものを意味する。
【００９５】
上記の各基のための置換基としては、例えば、ハロゲン原子（フッ素、塩素、臭素）、シアノ基、オキソ基、ヒドロキシ基、メルカプト基、カルボキシル基、スルホ基、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルキリデンメチル基、シクロアルケニル基、シクロアルキニル基、アリール基、ヘテロシクリル基、アルコキシ基、アルケニルオキシ基、アルキニルオキシ基、シクロアルキルオキシ基、シクロアルケニルオキシ基、シクロアルキニルオキシ基、アリールオキシ基、ヘテロシクリルオキシ基、アルカノイル基、アルケニルカルボニル基、アルキニルカルボニル基、シクロアルキルカルボニル基、シクロアルケニルカルボニル基、シクロアルキニルカルボニル基、アリールカルボニル基、ヘテロ−シクリルカルボニル基、アルコキシ−カルボニル基、アルケニルオキシ−カルボニル基、アルキニルオキシ−カルボニル基、シクロアルキルオキシ−カルボニル基、シクロアルケニル−オキシ−カルボニル基、シクロ−アルキニル−オキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、ヘテロ−シクリルオキシカルボニル基、アルカノイルオキシ基、アルケニル−カルボニルオキシ基、アルキニル−カルボニルオキシ基、シクロアルキル−カルボニルオキシ基、シクロアルケニル−カルボニルオキシ基、シクロアルキニル−カルボニルオキシ基、アリールカルボニルオキシ基、ヘテロ−シクリルカルボニルオキシ基、アルキルチオ基、アルケニル−チオ基、アルキニルチオ基、シクロアルキルチオ基、シクロアルケニル−チオ基、シクロアルキニルチオ基、アリールチオ基、ヘテロシクリルチオ基、アミノ基、モノ−又はジ−アルキル−アミノ基、モノ−又はジ−アルカノイルアミノ基、モノ−又はジ−アルコキシ−カルボニル−アミノ基、モノ−又はジ−アリールカルボニル−アミノ基、アルキルスルフィニルアミノ基、アルキル−スルホニル−アミノ基、アリールスルフィニルアミノ基、アリールスルホニルアミノ基、カルバモイル基、モノ−又はジ−アルキル−カルバモイル基、モノ−又はジ−アリールカルバモイル基、アルキルスルフィニル基、アルケニル−スルフィニル基、アルキニルスルフィニル基、シクロアルキル−スルフィニル基、シクロアルケニルスルフィニル基、シクロアルキニル−スルフィニル基、アリールスルフィニル基、ヘテロシクリル−スルフィニル基、アルキル−スルホニル基、アルケニルスルホニル基、アルキニルスルホニル基、シクロアルキルスルホニル基、シクロアルケニル−スルホニル基、シクロアルキニルスルホニル基、アリール−スルホニル基、及びヘテロシクリルスルホニル基が挙げられる。上述の各基は場合によりこれらの置換基で置換されていてもよい。
【００９６】
更に、ハロアルキル基、ハロ−低級アルキル基、ハロアルコキシ基、ハロ−低級アルコキシ基、ハロフェニル基又はハロヘテロシクリル基のような用語は、アルキル基、低級アルキル基、アルコキシ基、低級アルコキシ基、フェニル基又はヘテロシクリル基（以後、アルキル基等、と称する）がそれぞれ１つ以上のハロゲン原子に置換されていることを意味する。好ましいものは、１〜７個のハロゲン原子に置換されているアルキル基等であり、より好ましいものは、１〜５個のハロゲン原子に置換されているアルキル基等である。同様に、ヒドロキシアルキル基、ヒドロキシ−低級アルキル基、ヒドロキシアルコキシ基、ヒドロキシ−低級アルコキシ基、及びヒドロキシフェニル基のような用語は、１つ以上のヒドロキシ基に置換されているアルキル基等を意味する。好ましいものは、１〜４個のヒドロキシ基に置換されているアルキル基等であり、より好ましいものは、１〜２個のヒドロキシ基に置換されているアルキル基等である。更に、アルコキシアルキル基、低級アルコキシアルキル基、アルコキシ−低級アルキル基、低級アルコキシ−低級アルキル基、アルコキシアルコキシ基、低級アルコキシアルコキシ基、アルコキシ−低級アルコキシ基、低級アルコキシ−低級アルコキシ基、アルコキシフェニル基、及び低級アルコキシフェニル基のような用語は、１つ以上のアルコキシ基に置換されているアルキル基等を意味する。好ましいものは、１〜４個のアルコキシ基に置換されているアルキル基等であり、より好ましいものは、１〜２個のアルコキシ基に置換されているアルキル基等である。
【００９７】
用語「アリールアキル（arylakyl）」及び「アリールアルコキシ」は、単独で又は別の基の一部として用いられるとき、アリール置換基を有する上記のようなアルキル及びアルコキシ基を指す。
【００９８】
本明細書中の式の定義で用いられる用語「低級」は、特に規定しない限り、１〜６個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖炭素鎖を意味する。より好ましくは、１〜４個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖炭素鎖を意味する。
【００９９】
用語「プロドラッグ」はエステル又はカーボネートを意味し、アセテート、ピバレート、メチルカーボネート、ベンゾエートなどを産生する従来の方法により、式Ｉの化合物の１つ以上のヒドロキシ基をアルキル、アルコキシ、又はアリールで置換されたアシル化剤と反応することにより生成される。更に、プロドラッグとしてエステル又はアミドも含まれ、これらは同様に、従来の方法により縮合剤を用いて、式Ｉの化合物の１つ以上のヒドロキシ基をα−アミノ酸又はβ−アミノ酸などと反応させることにより生成される。
【０１００】
式Ｉの化合物の医薬的に許容され得る塩としては、例えば、リチウム、ナトリウム、カリウム等のようなアルカリ金属塩、カルシウム、マグネシウム等のようなアルカリ土類金属塩；亜鉛又はアルミニウム塩、アンモニウム、コリン、ジエタノールアミン、リジン、エチレンジアミン、ｔ−ブチルアミン、ｔ−オクチルアミン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、Ｎ−メチルグルコサミン、トリエタノールアミン、及びデヒドロアビエチルアミン、のような有機塩基塩、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等のような無機酸塩、又は、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸等のような有機酸塩、又はアスパラギン酸、グルタミン酸のような酸性アミノ酸塩等が挙げられる。
【０１０１】
本発明の化合物はまた、立体異性体の混合物又はそれぞれの純粋な若しくは実質的に純粋な異性体を含む。例えば、本化合物は場合によりいずれか１つの置換基を含有する炭素原子に、１つ以上の不斉中心を有してもよい。それ故、式Ｉの化合物は、鏡像異性体若しくはジアステレオマー又はその混合物の形で存在してもよい。本化合物（Ｉ）が二重結合を含有するとき、本化合物は、幾何異性（シス−化合物、トランス−化合物）の形で存在してもよく、本化合物（Ｉ）がカルボニルのような不飽和結合を含有するとき、本化合物は、互変異性体の形で存在してもよく、本化合物はまた、これらの異性体又はその混合物を含む。ラセミ混合物、鏡像異性体又はジアステレオマーの形の出発化合物を、本化合物の調製プロセスで用いてもよい。本化合物がジアステレオマー又は鏡像異性体の形で得られるとき、それらはクロマトグラフィー又は分別晶出のような従来の方法により分離できる。
【０１０２】
加えて、式（Ｉ）の本化合物は、その分子内塩、水和物、溶媒和物、又は多型を含む。
【０１０３】
本明細書で使用するとき、特に断りがない限り、用語「単離された形態」は、化合物が、別の化合物（一種又は複数）との任意の固体混合物、溶媒系又は生物学的環境から分離された形態で存在することを意味するものとする。一実施形態では、本発明は、単離された状態の式（Ｉ）の化合物の調製プロセスを目的とする。別の実施形態において、本発明は、単離された形態の式（Ｉ−Ｓ）の化合物の調製プロセスを目的とする。別の実施形態において、本発明は、単離された形態の式（Ｉ−Ｔ）の化合物の調製プロセスを目的とする。
【０１０４】
本明細書で使用するとき、特に断りがない限り、用語「実質的に純粋な形態」は、単離した化合物中の不純物のモルパーセントが、約５モルパーセント未満、好ましくは約２モルパーセント未満、より好ましくは約０．５モルパーセント未満、最も好ましくは約０．１モルパーセント未満であることを意味するものとする。一実施形態では、本発明は、実質的に純粋な状態の式（Ｉ）の化合物の調製プロセスを目的とする。別の実施形態において、本発明は、実質的に純粋な形態の式（Ｉ−Ｓ）の化合物の調製プロセスを目的とする。別の実施形態において、本発明は、実質的に純粋な形態の式（Ｉ−Ｔ）の化合物の調製プロセスを目的とする。
【０１０５】
本明細書で使用するとき、特に断りのない限り、用語「実質的に対応する塩形を含まない」は、式（Ｉ）の化合物を説明するために用いるとき、単離した式（Ｉ）の塩基中の対応する塩形のモルパーセントが、約５モルパーセント未満、好ましくは約２モルパーセント未満、より好ましくは約０．５モルパーセント未満、最も好ましくは約０．１モルパーセント未満であることを意味する。一実施形態では、本発明は、実質的に対応する塩形を含まない式（Ｉ）の化合物の調製プロセスを目的とする。別の実施形態において、本発明は、実質的に対応する塩形を含まない式（Ｉ−Ｓ）の化合物の調製プロセスを目的とする。別の実施形態において、本発明は、実質的に対応する塩形を含まない式（Ｉ−Ｔ）の化合物の調製プロセスを目的とする。
【０１０６】
本発明の式（Ｉ）の化合物は、ナトリウム−グルコース共輸送体に対する優れた阻害活性、及び優れた血中グルコース低下効果を呈する。それ故、本発明の化合物は、真性糖尿病、糖尿病性網膜症、糖尿病性神経障害、糖尿病性腎症、創傷治癒の遅延、インスリン抵抗性、高血糖症、高インスリン血症、脂肪酸の血中濃度の上昇、グリセロールの血中濃度の上昇、高脂血症、肥満、高トリグリセリド症、シンドロームＸ、糖尿病性合併症、アテローム性動脈硬化症又は高血圧症の、進行若しくは発症を処置する又は遅延させるのに有用である。特に、本発明の化合物は、真性糖尿病（１型及び２型真性糖尿病等）、糖尿病性合併症（糖尿病性網膜症、糖尿病性神経障害、糖尿病性腎症のような）若しくは肥満の処置若しくは処置に有用である、又は食後の高血糖症の処置に有用である。
【０１０７】
本発明の式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容され得る塩は、経口又は非経口のいずれで投与してもよく、好適な医薬品の形態で用いることができる。経口投与に好適な医薬品として、例えば、錠剤、顆粒、カプセル、粉末などの固形製剤、液体製剤、懸濁液剤、又は乳濁液剤などが挙げられる。非経口投与に好適な医薬品として、例えば、坐剤；注射用蒸留水、生理食塩水、若しくは水性グルコース溶液を用いる注射剤及び静脈内点滴製剤；又は吸入製剤が挙げられる。
【０１０８】
式（Ｉ）の本化合物（好ましくは、式（Ｉ−Ｓ）の化合物又は式（Ｉ−Ｔ）の化合物）又はその医薬的に許容され得る塩の用量は、投与経路、年齢、体重、患者の状態、又は処置されるべき疾患の種類及び重篤度に応じて変化してもよく、通常、約０．０１〜約３００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲又はこの中の任意の量若しくは範囲の量、好ましくは約０．１〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲又はこの中の任意の量若しくは範囲の量、約０．１〜約５０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲又はこの中の任意の量若しくは範囲の量、より好ましくは約０．０１〜約３０ｍｇ／ｋｇ／日又はこの中の任意の量若しくは範囲の量である。
【０１０９】
式（Ｉ）の化合物は、必要に応じて、１種以上の他の抗糖尿病剤、１種以上の糖尿病性合併症処置剤、及び／又は１種以上の他の疾患の処置剤と組み合わせて用いてもよい。本化合物及びこれらの他の剤は、同じ剤形で、若しくは別々の経口剤形で、又は注入により、投与してもよい。
【０１１０】
他の抗糖尿病剤としては、例えば、インスリン、インスリン分泌促進物質若しくはインスリン増感剤を含む抗糖尿病剤又は抗高血糖症剤、あるいはＳＧＬＴ阻害とは異なる作用機序を有する他の抗糖尿病剤が挙げられ、１、２、３若しくは４種のこれらの他の抗糖尿病剤を、好ましくは、用いてもよい。これらの具体例は、ビグアニド化合物、スルホニル尿素化合物、α−グルコシダーゼ阻害物質、ＰＰＡＲγ作用物質（例えば、チアゾリジンジオン化合物）、ＰＰＡＲα／γ二重作用物質、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ４）阻害物質、ミチグリニド化合物及び／又はナテグリニド化合物、並びに、インスリン、グルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）、ＰＴＰ１Ｂ阻害物質、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害物質、ＲＸＲ修飾因子及び／又はグルコース６−ホスファターゼ阻害物質である。
【０１１１】
他の疾患の処置剤としては、例えば、抗肥満剤、血圧降下剤、抗血小板剤、抗アテローム性動脈硬化症剤及び／又は抗高脂血症剤が挙げられる。
【０１１２】
式ＩのＳＧＬＴ阻害物質は、必要に応じて、糖尿病性合併症の処置剤と組み合わせて用いてもよい。これらの剤としては、例えば、ＰＫＣ阻害物質及び／又はＡＣＥ阻害物質が挙げられる。
【０１１３】
それらの剤の投薬量は、年齢、体重、及び患者の状態、並びに投与経路、剤形等に応じて変化してもよい。
【０１１４】
これらの医薬組成物は、例えば、錠剤、カプセル、顆粒若しくは散剤の剤形で、ヒト、類人猿、イヌ等を含む哺乳類種に経口的に投与してもよく、又は注入製剤の剤形で、非経口的に投与してもよく、又は経皮貼付剤の剤形で、鼻腔内に投与してもよい。
【０１１５】
用語「対象」は、本明細書で使用するとき、処置、観察又は実験の対象である動物、好ましくは哺乳類、最も好ましくはヒトを指す。好ましくは、患者は、処置及び／又は予防すべき疾病又は疾患の少なくとも１つの症状を経験し及び／又は示している。
【０１１６】
本明細書で使用するとき、用語「治療的に有効な量」は、研究者、獣医、医師又は他の臨床医により求められている、処置されている疾病又は疾患の症状の緩和を含む生体学的反応又は医薬反応を組織系、動物又はヒトにおいて引き出す活性化合物又は薬剤の量を意味する。
【０１１７】
本明細書で使用されるように、用語「組成物」は、特定の成分を特定の量で含む製品、及び特定の成分の特定の量での組み合わせから直接又は間接的に生じる任意の製品を包含することを意図する。
【０１１８】
より簡潔な説明を提供するために、本発明に提供されるいくつかの量的表現は、用語「約」により修飾されていない。用語「約」が明白に使用されていても、又はされていなくとも、本明細書に提供されるあらゆる量は、実際の提供される値を指すことを意味し、また、そのような所定の値に関する実験条件及び／又は測定条件による近似値を含む、当業者に基づき合理的に推測されるそのような所定の値の近似値を指すことも意味することが理解される。
【０１１９】
本明細書で使用するとき、特に断りがない限り、用語「非プロトン性溶媒」は、プロトンを生成しない任意の溶媒を意味するものとする。好適な例としてはＤＭＦ、１，４−ジオキサン、ＴＨＦ、アセトニトリル、ピリジン、ジクロロエタン、ジクロロメタン、ＭＴＢＥ、トルエン、アセトンなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１２０】
本明細書で使用されるように、特に指摘がない限り、用語「脱離基」は、置換又は代替反応中に離脱する帯電又は非帯電の原子又は基を意味するものとする。好適な例には、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、メシラート、トシラート、及び同様物が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１２１】
本発明の化合物の任意の調製プロセスの間、関与する任意の分子の感受性又は反応性基を保護することが必要かつ／又は望ましいと思われる。これは、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ｅｄ．Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ，Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ，１９７３、及びＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ＆  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，１９９１に記載されるものなどの、従来の保護基によって達成できる。保護基は、続く都合のよい段階で、当技術分野にて公知の方法を用いて除去され得る。
【０１２２】
本明細書で使用されるように、特に指摘がない限り、用語「窒素保護基」は、窒素原子に結合させることで窒素原子を反応から保護することができ、かつ反応後には容易に除去できる基を意味するものとする。好適な窒素保護基としては、式Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ（式中、Ｒは、例えば、メチル、エチル、ｔ−ブチル、ベンジル、フェニルエチル、ＣＨ2＝ＣＨ−ＣＨ2−及びこれらに類するものである）のカルバメート基、式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’（式中、Ｒ’は、例えば、メチル、フェニル、トリフルオロメチル及びこれらに類するものである）のアミド基、式−ＳＯ2−Ｒ”（式中、Ｒ”は、例えば、トリル、フェニル、トリフルオロメチル、２，２，５，７，８−ペンタメチルクロマン−６−イル−、２，３，６−トリメチル−４−メトキシベンゼン及びこれらに類するものである）のＮ−スルホニル誘導体基が挙げられるが、これらに限定されない。他の好適な窒素保護基は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ＆  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，１９９１などの文献に述べられている。
【０１２３】
本明細書で使用するとき、特に断りがない限り、用語「酸素保護基」は、酸素原子に結合することで、かかる酸素原子を反応への参加から保護することができ、かつ反応後には容易に除去できる基を意味するものとする。好適な酸素保護基としては、アセチル、ベンゾイル、ｔ−ブチル−ジメチルシリル、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、ＭＯＭ、ＴＨＰ等が挙げられるが、これらに限定されない。他の好適な酸素保護基は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ＆  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，１９９１などの文献に述べられている。
【０１２４】
当業者は、本発明の反応工程が、様々な溶媒又は溶媒系で行うことができ、その反応工程はまた、適切な溶媒又は溶媒系の混合物中でも行うことができることを認識するであろう。
【０１２５】
当業者は、特に指示がない限り、反応工程（１又は複数）は、適切な条件下で、公知の方法に従って行われて、所望の生成物を提供することを認識するであろう。当業者は、更に、本明細書に提示された明細書及び特許請求の範囲において、試薬又は試薬のクラス／種類（例えば、塩基、溶媒等）がプロセスの１つ又は２つ以上の工程に引用されている場合、個々の試薬は、各反応工程に関して独立して選択され、同一であっても又は互いに異なっていてもよいことを認識するであろう。例えば、プロセスの２つの工程が、試薬として有機又は無機塩基を挙げている場合、第一工程に関して選択される有機又は無機塩基は、第二工程の有機又は無機塩基と同一でも又は異なっていてもよい。
【０１２６】
本発明による化合物の調製のためのプロセスが、立体異性体の混合物を生じる場合、これらの異性体は、例えば分取クロマトグラフィーなどの従来の技術により分離することができる。化合物はラセミ体で調製されてもよく、又は個々のエナンチオマーをエナンチオ選択的合成、又は分割のいずれかにより調製することができる。化合物は、例えば、（−）−ジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸及び／又は（＋）−ジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸等の光学活性酸を用いて塩を形成させた後に、分別結晶化を行い、遊離塩基を再生させることによりジアステレオマー対を形成させる等の標準的技術により、それら化合物の成分である鏡像異性体に分割することもできる。化合物はまた、ジアステレオマーエステル又はアミドを形成させた後に、クロマトグラフィー分離を行い、キラル補助基を除去することによっても分割されてよい。代替的に、化合物は、キラルＨＰＬＣカラムを使用して分割されてもよい。
【０１２７】
明細書、特にスキーム及び実施例で使用される略語は、以下の通りである。
【０１２８】
【表１】
2014516038.tif 000029
【０１２９】
本発明は、以下のスキーム１に概要を述べるような、式（Ｉ）の化合物の調製プロセスを目的とする。
【０１３０】
【化２７】
2014516038.tif 000030
【０１３１】
これによると、適切に置換された式（Ｖ）の化合物であって、式中、ＰＧ1が、適切に選択された酸素保護基、例えばアセチル、ベンゾイルなど、好ましくはアセチルである化合物、既知の化合物、又は既知の方法で調製された化合物を、適切に置換された式（ＶＩＩ）の化合物であって、式中、Ａ1が、適切に選択されたハロゲン化アシル、例えば、−Ｃ（Ｏ）Ｃｌ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃｌなどである化合物、既知の化合物、又は既知の方法で調製され、式（ＶＩＩ）の化合物が、好ましくは（式（Ｖ）の化合物のモルに対して）約１．０〜約１．５モル当量の範囲の量、より好ましくは約１．０〜約１．１モル当量の範囲の量で存在する化合物と、
適切に選択された第１ルイス酸、例えばＡｌＣｌ3、ＦｅＣｌ、ＺｎＣｌ2などであって、第１ルイス酸が、好ましくは（式（Ｖ）の化合物のモルに対して）約２．０〜約３．０モル当量の範囲の量、より好ましくは約２．２〜約２．５モル当量の範囲の量で存在する第１ルイス酸の存在下で、
適切に選択された第１有機溶媒、例えばＤＣＭ、ＤＣＥ、トルエン、ジクロロベンゼン、ＭＴＢＥ、シクロペンチルメチルエーテルなど、又はこれらの混合物中で、好ましくは室温付近を下回る温度で、より好ましくは約０℃で反応させ、対応する式（Ｘ）の化合物を得る。
【０１３２】
式（Ｘ）の化合物を、適切に選択された還元系、例えばＮａＢＨ4及び塩化セシウム（ＩＩＩ）七水和物（cesium (III) chloride heptahydrate）、ＬＡＨ、ジボランの混合物などであって、好ましくは（式（Ｘ）の化合物のモルに対して）約３．０〜約１０．０モル当量の範囲の量、より好ましくは約５．０〜約７．０モル当量の範囲の量で存在する還元剤と、
適切に選択されたアルコールＡ2ＯＨであって、式中、Ａ2が、例えばメチル、エチル、イソプロピルなどであるアルコールの存在下で、適切に選択された第２有機溶媒、例えばＴＨＦ、ＤＣＥ、２−メチル−ＴＨＦ、ＭＴＢＥ、シクロペンチルメチルエーテルなど、又はこれらの混合物であって、アルコールと有機溶媒のモル比が、好ましくは約１：１．５〜約１：３の範囲、より好ましくは、アルコールと有機溶媒のモル比が約１：２である有機溶媒中で反応させ、
このとき、式（Ｘ）の化合物が室温付近未満、好ましくは約０℃の温度で還元系と混合され、その後室温まで加温し、好ましくは単離されていない化合物である、対応する式（ＸＩ）の化合物を得る。
【０１３３】
式（ＸＩ）の化合物を、例えばＥｔ3ＳｉＨ、水酸化ホウ素ナトリウム、ＨＭＤＳなどであって、還元剤が、好ましくは（式（ＸＩ）の化合物のモルに対して）約１．０〜約１０．０モル当量の範囲の量、より好ましくは、約１．５〜約６．０モル当量の範囲の量で存在する、適切に選択された還元剤と、
適切に選択された第２ルイス酸、例えばＢＦ3・Ｅｔ2Ｏなど（好ましくは、式中、ＰＧ1はアセチルであり、第２ルイス酸は、アセチル保護基を除去せずにヒドロキシ基を除去するよう選択される）であって、好ましくは（式（ＸＩ）の化合物のモルに対して）約１．０〜約１０．０モル当量の範囲の量、より好ましくは、約１．５〜約６．０モル当量の範囲の量で存在し、還元剤と第２ルイス酸が、好ましくは約１：１のモル比で存在する第２ルイス酸の存在下で、
適切に選択された第３有機溶媒、例えばＤＣＭ、アセトニトリル、ＤＣＥ、ＭＴＢＥ、シクロペンチルメチルエーテルなど、又はこれらの混合物中で、好ましくは、約−２０℃〜約０℃の範囲の温度（試薬を追加する間）、その後室温まで加温した温度で反応させ、対応する式（ＩＸ）の化合物を得る。好ましくは、式（ＩＸ）の化合物を、既知の方法、例えば適切に選択された溶媒、例えばエタノールなどによる再結晶で精製する。
【０１３４】
式（ＩＸ）の化合物を既知の方法に従って脱保護して、対応する式（Ｉ）の化合物を得る。例えば、ＰＧ1がアセチル又はベンゾイルのとき、式（ＩＸ）の化合物を、適切に選択された塩基、例えばナトリウムメトキシド、炭酸カリウムなど、好ましくはナトリウムメトキシドと、有機溶媒又は有機溶媒混合物、例えばメタノール、ＴＨＦ、エタノール、イソプロパノールなど、好ましくはメタノールとＴＨＦの混合物中で反応させ、対応する式（Ｉ）の化合物を得る。式（Ｉ）の化合物は、好ましくは、既知の方法、例えば溶媒蒸発、結晶化、カラムクロマトグラフィーなどによって単離される。
【０１３５】
当業者は、式（ＸＩ）の化合物が、別の方法として、適切に選択された第３ルイス酸、例えばＡｌＣｌ3、四塩化チタンなどであって、この第３ルイス酸が、ヒドロキシ基及びＰＧ1保護基の両方を同時に除去し、好ましくは、（式（ＸＩ）の化合物のモルに対して）約１．０〜約１０．０モル当量の範囲の量で、より好ましくは、約１．５〜約６．０モル当量の範囲の量で存在する、第３ルイス酸と、
適切に選択された第４有機溶媒、例えばＤＣＭ、アセトニトリル、ＤＣＥ、ＭＴＢＥ、シクロペンチルメチルエーテルなど又はこれらの混合物内で、場合により室温を超える温度で、好ましくは室温付近〜約６５℃の範囲の温度で反応し、対応する式（Ｉ）の化合物を単一工程で得ることができると認識するであろう。例えば、ＰＧ1がアセチルのとき、式（ＸＩ）の化合物をＡｌＣｌ3と反応させて、対応する式（Ｉ）の化合物を得ることができる。
【０１３６】
一実施形態において、本発明は、以下のスキーム２により詳細に概要を述べるように、式（Ｉ−Ｓ）の化合物又はその医薬的に許容され得る塩の調製プロセスを目的とする。
【０１３７】
【化２８】
2014516038.tif 000031
【０１３８】
これによると、適切に置換された式（Ｖ−Ｓ）の化合物であって、式中、ＰＧ1が、適切に選択された酸素保護基、例えばアセチル、ベンゾイルなど、好ましくはアセチルである化合物、既知の化合物、又は既知の方法で調製された化合物を、適切に置換された式（ＶＩＩ−Ｓ）の化合物であって、式中、Ａ1が、適切に選択されたハロゲン化アシル、例えば、−Ｃ（Ｏ）Ｃｌ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃｌなどである化合物、既知の化合物、又は既知の方法で調製され、式（ＶＩＩ−Ｓ）の化合物が、好ましくは（式（Ｖ−Ｓ）の化合物のモルに対して）約１．０〜約１．５モル当量の範囲の量、より好ましくは約１．０〜約１．１モル当量の範囲の量で存在する化合物と、
適切に選択された第１ルイス酸、例えばＡｌＣｌ3、ＦｅＣｌ、ＺｎＣｌ2などであって、第１ルイス酸が、好ましくは（式（Ｖ−Ｓ）の化合物のモルに対して）約２．０〜約３．０モル当量の範囲の量、より好ましくは約２．２〜約２．５モル当量の範囲の量で存在する第１ルイス酸の存在下で、
適切に選択された第１有機溶媒、例えばＤＣＭ、ＤＣＥ、トルエン、ジクロロベンゼン、ＭＴＢＥ、シクロペンチルメチルエーテルなど、又はこれらの混合物中で、好ましくは室温付近を下回る温度で、より好ましくは約０℃で反応させ、対応する式（Ｘ−Ｓ）の化合物を得る。
【０１３９】
式（Ｘ−Ｓ）の化合物を、適切に選択された還元系、例えばＮａＢＨ4及び塩化セシウム（ＩＩＩ）七水和物、ＬＡＨ、ジボランの混合物などであって、好ましくは（式（Ｘ−Ｓ）の化合物のモルに対して）約３．０〜約１０．０モル当量の範囲の量、より好ましくは約５．０〜約７．０モル当量の範囲の量で存在する還元剤と、
適切に選択されたアルコール、Ａ2ＯＨであって、式中、Ａ2が、例えばメチル、エチル、イソプロピルなどであるアルコールの存在下で、適切に選択された第２有機溶媒、例えばＴＨＦ、ＤＣＥ、２−メチル−ＴＨＦ、ＭＴＢＥ、シクロペンチルメチルエーテルなど、又はこれらの混合物であって、アルコールと有機溶媒のモル比が、好ましくは約１：１．５〜約１：３の範囲、より好ましくは、アルコールと有機溶媒のモル比が約１：２である有機溶媒中で反応させ、
このとき、式（Ｘ−Ｓ）の化合物が室温付近未満、好ましくは約０℃の温度で還元系と混合され、その後室温まで加温し、好ましくは単離されていない化合物である、対応する式（ＸＩ−Ｓ）の化合物を得る。
【０１４０】
式（ＸＩ−Ｓ）の化合物を、例えばＥｔ3ＳｉＨ、水酸化ホウ素ナトリウム、ＨＭＤＳなどであって、還元剤が、好ましくは（式（ＸＩ−Ｓ）の化合物のモルに対して）約１．０〜約１０．０モル当量の範囲の量、より好ましくは、約１．５〜約６．０モル当量の範囲の量で存在する、適切に選択された還元剤と、
適切に選択された第２ルイス酸、例えばＢＦ3・Ｅｔ2Ｏなど（好ましくは、式中、ＰＧ1はアセチルであり、第２ルイス酸は、アセチル保護基を除去せずにヒドロキシ基を除去するよう選択される）であって、好ましくは（式（ＸＩ−Ｓ）の化合物のモルに対して）約１．０〜約１０．０モル当量の範囲の量、より好ましくは、約１．５〜約６．０モル当量の範囲の量で存在し、還元剤と第２ルイス酸が、好ましくは約１：１の比で存在する第２ルイス酸の存在下で、
適切に選択された第３有機溶媒、例えばＤＣＭ、アセトニトリル、ＤＣＥ、ＭＴＢＥ、シクロペンチルメチルエーテルなど、又はこれらの混合物中で、好ましくは、約−２０℃〜約０℃の範囲の温度（試薬を追加する間）、その後室温まで加温した温度で反応させ、対応する式（ＩＸ−Ｓ）の化合物を得る。好ましくは、式（ＩＸ−Ｓ）の化合物を、既知の方法、例えば適切に選択された溶媒、例えばエタノールなどによる再結晶で精製する。
【０１４１】
式（ＩＸ−Ｓ）の化合物を既知の方法に従って脱保護して、対応する式（Ｉ−Ｓ）の化合物を得る。例えば、ＰＧ1がアセチル又はベンゾイルのとき、式（ＩＸ−Ｓ）の化合物を、適切に選択された塩基、例えばナトリウムメトキシド、炭酸カリウムなど、好ましくはナトリウムメトキシドと、有機溶媒又は有機溶媒混合物、例えばメタノール、ＴＨＦ、エタノール、イソプロパノールなど、好ましくはメタノールとＴＨＦの混合物中で反応させ、対応する式（Ｉ−Ｓ）の化合物を得る。式（Ｉ−Ｓ）の化合物は、好ましくは、既知の方法、例えば溶媒蒸発、結晶化、カラムクロマトグラフィーなどによって単離される。
【０１４２】
当業者は、式（ＸＩ−Ｓ）の化合物が、別の方法として、適切に選択された第３ルイス酸、例えばＡｌＣｌ3、四塩化チタンなどであって、この第３ルイス酸が、ヒドロキシ基及びＰＧ1保護基の両方を同時に除去し、好ましくは、（式（ＸＩ−Ｓ）の化合物のモルに対して）約１．０〜約１０．０モル当量の範囲の量で、より好ましくは、約１．５〜約６モル当量の範囲の量で存在する、第３ルイス酸と、
適切に選択された第４有機溶媒、例えばＤＣＭ、アセトニトリル、ＤＣＥ、ＭＴＢＥ、シクロペンチルメチルエーテルなどであって、場合により室温を超える温度で、好ましくは室温付近〜約６５℃の範囲の温度で反応し、対応する式（Ｉ−Ｓ）の化合物を単一工程で得ることができると認識するであろう。例えば、ＰＧ1がアセチルのとき、式（ＸＩ−Ｓ）の化合物をＡｌＣｌ3と反応させて、対応する式（Ｉ−Ｓ）の化合物を得ることができる。
【０１４３】
別の実施形態において、本発明は、以下のスキーム３により詳細に概要を述べるように、式（Ｉ−Ｔ）の化合物又はその医薬的に許容され得る塩の調製プロセスを目的とする。
【０１４４】
【化２９】
2014516038.tif 000032
【０１４５】
これによると、適切に置換された式（Ｖ−Ｔ）の化合物であって、式中、ＰＧ1が、適切に選択された酸素保護基、例えばアセチル、ベンゾイルなど、好ましくはアセチルである化合物、既知の化合物、又は既知の方法で調製された化合物を、適切に置換された式（ＶＩＩ−Ｔ）の化合物であって、式中、Ａ1が、適切に選択されたハロゲン化アシル、例えば、−Ｃ（Ｏ）Ｃｌ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃｌなどである化合物、既知の化合物、又は既知の方法で調製され、式（ＶＩＩ−Ｔ）の化合物が、好ましくは（式（Ｖ−Ｔ）の化合物のモルに対して）約１．０〜約１．５モル当量の範囲の量、より好ましくは約１．０〜約１．１モル当量の範囲の量で存在する化合物と、
適切に選択された第１ルイス酸、例えばＡｌＣｌ3、ＦｅＣｌ、ＺｎＣｌ2などであって、第１ルイス酸が、好ましくは（式（Ｖ−Ｔ）の化合物のモルに対して）約２．０〜約３．０モル当量の範囲の量、より好ましくは約２．２〜約２．５モル当量の範囲の量で存在する第１ルイス酸の存在下で、
適切に選択された第１有機溶媒、例えばＤＣＭ、ＤＣＥ、トルエン、ジクロロベンゼン、ＭＴＢＥ、シクロペンチルメチルエーテルなど、又はこれらの混合物中で、好ましくは室温付近を下回る温度で、より好ましくは約０℃で反応させ、対応する式（Ｘ−Ｔ）の化合物を得る。
【０１４６】
式（Ｘ−Ｔ）の化合物を、適切に選択された還元系、例えばＮａＢＨ4及び塩化セシウム（ＩＩＩ）七水和物、ＬＡＨ、ジボランの混合物などであって、好ましくは（式（Ｘ−Ｔ）の化合物のモルに対して）約３．０〜約１０．０モル当量の範囲の量で、より好ましくは約５．０〜約７．０モル当量の範囲の量で存在する還元剤と、
適切に選択されたアルコールＡ2ＯＨであって、式中、Ａ2が、例えばメチル、エチル、イソプロピルなどであるアルコールの存在下で、適切に選択された第２有機溶媒、例えばＴＨＦ、ＤＣＥ、２−メチル−ＴＨＦ、ＭＴＢＥ、シクロペンチルメチルエーテルなど、又はこれらの混合物であって、アルコールと有機溶媒のモル比が、好ましくは約１：１．５〜約１：３の範囲、より好ましくは、アルコールと有機溶媒のモル比が約１：２である有機溶媒中で反応させ、
このとき、式（Ｘ−Ｓ）の化合物が室温付近未満、好ましくは約０℃の温度で還元剤系と混合され、その後室温まで加温し、好ましくは単離されていない化合物である、対応する式（ＸＩ−Ｔ）の化合物を得る。
【０１４７】
式（ＸＩ−Ｔ）の化合物を、例えばＥｔ3ＳｉＨ、水酸化ホウ素ナトリウム、ＨＭＤＳなどであって、還元剤が、好ましくは（式（ＸＩ−Ｔ）の化合物のモルに対して）約１．０〜約１０．０モル当量の範囲の量、より好ましくは、約１．５〜約６．０モル当量の範囲の量で存在する、適切に選択された還元剤と、
適切に選択された第２ルイス酸、例えばＢＦ3・Ｅｔ2Ｏなど（好ましくは、式中、ＰＧ1はアセチルであり、第２ルイス酸は、アセチル保護基を除去せずにヒドロキシ基を除去するよう選択される）であって、好ましくは（式（ＸＩ−Ｔ）の化合物のモルに対して）約１．０〜約１０．０モル当量の範囲の量、より好ましくは、約１．５〜約６．０モル当量の範囲の量で存在し、還元剤と第２ルイス酸が、好ましくは約１：１の比で存在する第２ルイス酸の存在下で、
適切に選択された第３有機溶媒、例えばＤＣＭ、アセトニトリル、ＤＣＥ、ＭＴＢＥ、シクロペンチルメチルエーテルなど、又はこれらの混合物中で、好ましくは、約−２０℃〜約０℃の範囲の温度（試薬を追加する間）、その後室温まで加温した温度で反応させ、対応する式（ＩＸ−Ｔ）の化合物を得る。好ましくは、式（ＩＸ−Ｔ）の化合物を、既知の方法、例えば適切に選択された溶媒、例えばエタノールなどによる再結晶で精製する。
【０１４８】
式（ＩＸ−Ｔ）の化合物を既知の方法に従って脱保護して、対応する式（Ｉ−Ｔ）の化合物を得る。例えば、ＰＧ1がアセチル又はベンゾイルのとき、式（ＩＸ−Ｔ）の化合物を、適切に選択された塩基、例えばナトリウムメトキシド、炭酸カリウムなど、好ましくはナトリウムメトキシドと、有機溶媒又は有機溶媒混合物、例えばメタノール、ＴＨＦ、エタノール、イソプロパノールなど、好ましくはメタノールとＴＨＦの混合物中で反応させ、対応する式（Ｉ−Ｔ）の化合物を得る。式（Ｉ−Ｔ）の化合物は、好ましくは、既知の方法、例えば溶媒蒸発、結晶化、カラムクロマトグラフィーなどによって単離される。
【０１４９】
当業者は、式（ＸＩ−Ｔ）の化合物が、別の方法で、適切に選択された第３ルイス酸、例えばＡｌＣｌ3、四塩化チタンなどであって、この第３ルイス酸が、ヒドロキシ基及びＰＧ1保護基の両方を同時に除去し、好ましくは、（式（ＸＩ−Ｔ）の化合物のモルに対して）約１．０〜約１０．０モル当量の範囲の量で、より好ましくは、約１．５〜約６．０モル当量の範囲の量で存在する、第３ルイス酸と、
適切に選択された第４有機溶媒、例えばＤＣＭ、アセトニトリル、ＤＣＥ、ＭＴＢＥ、シクロペンチルメチルエーテルなどであって、場合により室温を超える温度で、好ましくは室温付近〜約６５℃の範囲の温度で反応し、対応する式（Ｉ−Ｔ）の化合物を単一工程で得ることができると認識するであろう。例えば、ＰＧ1がアセチルのとき、式（ＸＩ−Ｔ）の化合物をＡｌＣｌ3と反応させて、対応する式（Ｉ−Ｔ）の化合物を得ることができる。
【０１５０】
本発明は、更に、医薬的に許容され得る担体とともに、本明細書に記載の任意のプロセスに従って調製する化合物を含有する医薬組成物を含む。本明細書に記載した本発明の化合物のうち１つ以上を活性成分として含有する医薬組成物は、従来の医薬的配合技術に従って、化合物又は医薬担体を伴う化合物をしっかりと混合することによって調製することができる。担体は、所望の投与経路（例えば、経口、非経口）に応じて様々な形態をとることができる。したがって、縣濁剤、エリキシル剤及び溶液のような液体経口製剤では、好適な担体及び添加剤としては、水、グリコール、油、アルコール、香味剤、保存剤、安定剤、着色剤等が挙げられ、散剤、カプセル剤及び錠剤のような固体経口製剤では、好適な担体及び添加剤としては、デンプン、糖、希釈剤、造粒剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤等が挙げられる。固体経口製剤は、例えば糖などの物質でコーティングされてもよく、又は主要な吸収部位に関し調整するために腸溶コーティングされてもよい。非経口投与のための担体は通常無菌水からなり、また他の成分を加えて溶解度又は保存性を向上させてもよい。注射用の懸濁液又は溶液は、水性担体を適切な添加剤と共に用いて調製されてもよい。
【０１５１】
本発明の薬学的組成物を調製するために、活性成分としての１つ又はそれ以上の本発明の化合物を、従来の薬学的配合技術に従って、薬学的担体と共に緊密に混合するが、この担体は、例えば経口又は筋内などの非経口投与に所望される製剤の形態に応じて様々な形態をとることができる。経口剤形における組成物の調製には、任意の通常の医薬的媒体を用いることができる。したがって、例えば、懸濁剤、エリキシル剤及び液剤などの経口液体製剤のための好適な担体及び添加剤は、水、グリコール、油、アルコール、香味剤、保存剤、着色剤及び同様物を含み、散剤、カプセル剤、カプレット剤、ジェルカップ及び錠剤などの経口固形製剤のための適切な担体及び添加剤は、澱粉、糖、希釈剤、造粒剤、滑沢剤、結合剤、錠剤崩壊剤及び同様物を含む。投与における容易性により、錠剤及びカプセル剤は最も有利な経口用量単位形態であり、その場合、固体薬学的担体が明らかに使用される。所望であれば、錠剤は、標準的な技術により、糖コーティング又は腸溶コーティングされてもよい。非経口のための担体は、通常、無菌水を含むが、例えば溶解性を助けるなどの目的のため、又は保存のために他の成分を含んでもよい。注射用の懸濁液も調製することができ、その場合、適切な液体担体、懸濁化剤及び同様物を使用することができる。本明細書の医薬組成物は、単位用量、例えば錠剤、カプセル剤、散剤、注射液、茶さじ一杯及び同様物当たり、上述した有効用量を送達するのに必要な量の活性成分を含むであろう。本明細書の医薬組成物は、投薬量単位（例えば、錠剤、カプセル、粉末、注射、坐剤、茶さじ等）当たり約０．０１〜約１，０００ｍｇ又はこの範囲の任意の量若しくは範囲、好ましくは約０．０１ｍｇ／ｋｇ体重〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重又はこの範囲の任意の量若しくは範囲を含有し、約０．０１〜約３００ｍｇ／ｋｇ／日又はこの範囲の任意の量若しくは範囲、好ましくは約０．１〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日又はこの範囲の任意の量若しくは範囲、より好ましくは約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ又はこの範囲の任意の量若しくは範囲、より好ましくは約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約３０ｍｇ／ｋｇ／日又はこの範囲の任意の量若しくは範囲の投薬量で与えてよい。しかしながら、投与量は、患者の要求量、処置されている病状の重症度、及び使用される化合物に応じて変動し得る。連日投与又は断続的（post-periodic）投与の使用のいずれかを用いることができる。
【０１５２】
好ましくは、これらの組成物は、経口、非経口、鼻腔内、舌下又は直腸投与、又は吸入若しくは送気による投与のための、例えば錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、顆粒、無菌非経口溶液又は懸濁液、定量エアゾル又は液体噴霧剤、ドロップ、アンプル、自動注入装置又は坐薬などの単位剤の形態である。代替的に、組成物は、週１回又は月１回投与に好適な形態で存在することができ、例えば、活性化合物の不溶性塩、例えばデカン酸塩は、筋内注入のためのデポー製剤を提供するよう適合され得る。錠剤などの固形組成物の調製に関しては、主要活性成分を、医薬担体、例えば従来の打錠調製成分、例えばトウモロコシデンプン、乳糖、ショ糖、ソルビトール、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム、又はゴム及び他の医薬希釈剤、例えば水と混合して、本発明の化合物又はその医薬的に許容可能な塩の均質混合物を含む固形予備配合組成物を形成する。これらの予備配合組成物を均質と称する場合、これは、活性成分が組成物全体にむらなく分散し、それゆえに、この組成物を、同等に効果的な、錠剤、丸剤及びカプセル剤などの剤形に容易に分割できることを意味する。この固体予備配合組成物は、次に０．０１〜約１，０００ｍｇの本発明の活性成分を含有する、上述した種類の単位剤形に分割される。新規な組成物の錠剤又は丸剤は、長期間作用の利点を付与する剤形を提供するためにコーティングすることができ、又は別様に配合することができる。例えば、錠剤又は丸剤は、内側投与成分及び外側投与成分を含むことができ、後者は前者の外皮の形態である。２つの成分は、胃での崩壊を阻止し、また内側成分を無傷で十二指腸内まで通過させる、又は放出を遅延させることができる腸溶性の層により分離され得る。このような腸溶性層又はコーティング用には様々な材料を使用することができ、そのような材料には、セラック、セチルアルコール及び酢酸セルロースのような材料を伴う多数のポリマー酸が挙げられる。
【０１５３】
経口投与又は注入投与用に本発明の新規組成物を組み込み得る液体形としては、水性液剤、好適に香味付けされたシロップ剤、水性又は油性縣濁剤、及び綿実油、ゴマ油、ヤシ油又はピーナッツ油のような食用油を含む香味付けされたエマルション、並びにエリキシル剤及び同様の医薬賦形剤が挙げられる。水性懸濁剤のための好適な分散剤又は懸濁化剤には、合成及び天然ゴム、例えばトラガカント、アカシア、アルギン酸塩、デキストラン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ポリビニル−ピロリドン又はゼラチンが挙げられる。
【０１５４】
本発明に記載される処置方法は、また、本明細書に定義される任意の化合物、及び医薬的に許容され得る担体を含む医薬組成物を用いて実施してもよい。この医薬組成物は、化合物を約０．０１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、又はこの範囲の任意の値若しくは範囲を含み得、好ましくは、化合物を約１．００ｍｇ〜約５００ｍｇ、又はこの範囲の任意の値若しくは範囲を含み得、更に、選択された投与方法に好適な任意の形態に構成することができる。担体は、結合剤、懸濁化剤、滑沢剤、着香剤、甘味剤、保存剤、染料、及びコーティングが挙げられるがこれらに限定されない必要かつ不活性な薬学的賦形剤を含む。経口投与用に好適な組成物は、丸剤、錠剤、カプレット剤、カプセル剤（それぞれ、迅速放出、時限放出及び持続放出製剤を含む）、顆粒、及び散剤などの固体形態、並びに液剤、シロップ剤、エリキシル剤、乳剤、及び縣濁剤などの液体形態を含む。非経口投与用に有用な形態は、無菌溶液、乳液及び懸濁液を含む。
【０１５５】
有利なことに、本発明の化合物は、単一の一日用量で投与されてもよく、又は全一日用量を一日２回、３回又は４回に分割して投与されてもよい。更に、本発明のための化合物は、当業者に周知の、好適な鼻腔内ビヒクルの局所使用による鼻腔内剤形で、又は経皮皮膚パッチを介して投与されてもよい。経皮送達システム形態で投与するために、用量の投与は、勿論、投与計画全体において断続的ではなく連続的であろう。
【０１５６】
例えば、錠剤又はカプセル剤の形態で経口投与するためには、有効薬剤成分を、エタノール、グリセロール、水などの毒性のない薬学的に許容される経口不活性担体と加え合わせることができる。更に、所望又は必要であれば、適切な結合剤、潤滑剤、錠剤崩壊剤及び着色剤を混合物中に組み込むこともできる。好適な結合剤としては、デンプン、ゼラチン、ブドウ糖又はβ−乳糖などの天然糖、トウモロコシ甘味剤、アカシア、トラガカントなどの天然及び合成ゴム、又はオレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム及びこれらに類するものが挙げられるが、これらに限定されない。崩壊剤としては、これらに限定されるものではないが、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガムなどが挙げられる。
【０１５７】
液体は、合成及び天然ゴム、例えばトラガカント、アカシア、メチル−セルロース及び同様物などの好適に香味付けされた懸濁化剤又は分散剤の形態をとる。非経口投与用には、無菌懸濁液及び溶液が望ましい。静脈内投与が望ましい場合には、適当な保存剤を一般的に含む等張製剤が用いられる。
【０１５８】
本発明の医薬組成物を調製するには、活性成分として本明細書に記載の任意のプロセスに従って調製される化合物を、従来の医薬配合技術に従って、医薬担体とともにしっかりと混合するが、その担体は、投与（例えば、経口又は非経口）に場合される製剤の形態に応じて、非常に様々な形態をとることができる。医薬的に許容できる好適な担体は、当技術分野にて周知である。その医薬的に許容できる担体のいくつかの説明は、米国薬剤師会（American Pharmaceutical Association）及び英国薬剤師会（Pharmaceutical Society of Great Britain）により出版されたＴｈｅ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓに見出すことができる。
【０１５９】
医薬組成物配合の方法は、例えば、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ：Ｔａｂｌｅｔｓ，Ｓｅｃｏｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｒｅｖｉｓｅｄ  ａｎｄ  Ｅｘｐａｎｄｅｄ，Ｖｏｌｕｍｅｓ  １〜３，Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ  ｅｔ  ａｌ編、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ：Ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ  Ｍｅｄｉｃａｔｉｏｎｓ，Ｖｏｌｕｍｅｓ  １〜２，Ａｖｉｓ  ｅｔ  ａｌ編及びＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ：Ｄｉｓｐｅｒｓｅ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｖｏｌｕｍｅｓ  １〜２，Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ  ｅｔ  ａｌ編（Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．により出版。）など、数多くの出版物に記述されている。
【０１６０】
本発明の化合物は、本明細書に記載した疾病の処置が必要な際にはいつでも、任意の前述の組成物で、当技術分野にて確立された投与レジメンに従って投与することができる。
【０１６１】
投与するべき最適用量は、当業者により容易に決定することができ、また使用される特定の化合物、投与モード、製剤の強度、投与モード、及び疾病状態の進行により変動するであろう。加えて、罹病者の年齢、体重、食事及び投与時間などの、処置されている特定の罹病者に関連した因子も、用量の調整に必要となるであろう。
【０１６２】
当業者は、公知の及び一般に認められた好適な細胞及び／又は動物モデルを使用したインビボ及びインビトロの両方での試験により、所定の疾患を処置又は予防する試験化合物の能力を予測できることを認識するであろう。
【０１６３】
当業者は更に、健康な患者及び／又は所定の疾患に苦しむ患者におけるファースト・イン・ヒューマン（first-in-human）試験、投与量決定試験、及び有効性試験を含むヒト臨床試験が、臨床及び医療分野で周知の方法に従って完了しうることを認識するであろう。
【０１６４】
以下の実施例は、本発明の理解を補助するよう示され、その後に続く特許請求の範囲に示される本発明を如何様にも限定するよう意図されるものではなく、また限定するよう解釈されるべきではない。
【０１６５】
以下の実施例において、いくつかの合成生成物は、残留物として単離されたものとして列挙されている。当業者は、用語「残留物」が、生成物が単離された物理的状態に限定するものではなく、例えば、個体、油、泡状体、ゴム、シロップ、及び同様物を含み得ることを理解するであろう。
【実施例】
【０１６６】
実施例１：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−２−（アセトキシメチル）−６−（３−（４−エチルベンゾイル）−１Ｈ−インドール−１−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート
【０１６７】
【化３０】
2014516038.tif 000033
【０１６８】
５Ｌの、オーバーヘッド型機械的攪拌器、Ｎ2注気口／排気口アダプター、添加漏斗、熱電対を備えた三口フラスコに、ＣＨ2Ｃｌ2（２Ｌ）、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−２−（アセトキシメチル）−６−（１Ｈ−インドール−１−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（１５１．６ｇ、０．３４モル）、及び４−エチルベンゾイルクロライド（５６ｍＬ、０．３８モル）を投入した。得られた均質溶液を０℃まで冷却し、１０分間攪拌した。ＡｌＣｌ3（１０４．４ｇ、０．７８モル）を固体としてゆっくりと加えた。得られた混合物を、０℃で２時間放置した。その後、オーバーヘッド攪拌器及び熱電対を備え、氷水（２Ｌ）及びＣＨ2Ｃｌ2（２Ｌ）の混合物を含む１２Ｌの三口フラスコに、得られた混合物をカニューレによってゆっくりと移した。クエンチ温度は０℃に維持し、反応混合物の全てを２０分間で移した。得られた混合物を、迅速に１５分間攪拌した後、相を分離した。有機層を、飽和ＮａＨＣＯ3（１．６Ｌ×２）と共に１時間攪拌した。この層を分離し、有機層を脱イオンＨ2Ｏ（１．６Ｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）後、濾過し、減圧下で蒸発させて、泡状固体を得た。この泡状固体を、ＭｅＯＨ（８００ｍＬ）に溶解して音波処理し、１時間攪拌して白色固体を得た。この固体を濾過によって回収し、冷ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）で洗浄し、家庭用掃除機による真空下の真空オーブン内で、２５℃にて３６時間乾燥して、灰白色のわずかに黄みがかった固体として表題の化合物を得た。
【０１６９】
1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ3）：１．３２（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，３Ｈ）、１．７０（ｓ，３Ｈ）、２．０３（ｓ，３Ｈ）、２．０５（ｓ，３Ｈ）、２．０８（ｓ，３Ｈ）、２．７６（ｑ，Ｊ＝７．０，９．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．９６〜４．０８（ｍ，１Ｈ）、４．１１〜４．２１（ｍ，１Ｈ）、４．２２〜４．３４（ｍ，１Ｈ）、５．２７（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．４０〜５．５９（ｍ，２Ｈ）、５．６８（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．３５（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，２Ｈ）、７．３６（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ）、７．４３〜７．５０（ｍ，１Ｈ）、７．７４（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，２Ｈ）、７．８０（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，２Ｈ）、８．４２（ｄｄ，Ｊ＝２．２，９．１Ｈｚ，１Ｈ）
【０１７０】
実施例２：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−２−（アセトキシメチル）−６−（３−（エトキシ（４−エチルフェニル）メチル）−１Ｈ−インドール−１−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート
【０１７１】
【化３１】
2014516038.tif 000034
【０１７２】
１２Ｌの、オーバーヘッド型機械的攪拌器、Ｎ2注気口／排気口アダプター、還流凝縮器、及び熱電対を備えた三口フラスコに、ＥｔＯＨ（１．４Ｌ）、ＴＨＦ（２．８Ｌ）、上記実施例１で調製された生成物（１４０．０ｇ、０．２４モル）、及び塩化セシウム（ＩＩＩ）七水和物（１７８．６ｇ、０．７２モル）を、室温にて攪拌しながら投入した。得られた均質溶液を０℃まで冷却し、１０分間攪拌した。続いて得られた混合物に、ＮａＢＨ4（５４．８ｇ、１．４４モル）を固体として、いくつかに分けて、温度を０℃に維持しながらゆっくりと加えた。得られた混合物を２２℃に加温して２時間放置し、その後０℃まで冷却して、０．５Ｍ  ＨＣｌ（８００ｍＬ）で１０分間かけてゆっくりと処理した。得られた溶液を１２Ｌの分離用フラスコに移し、ＥｔＯＡｃ（２×１Ｌ）で抽出した。組み合わされた有機層をＮａＨＣＯ3（１Ｌ）、及び食塩水（１Ｌ）で洗浄した。得られた残留物をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、乾燥状態まで濃縮して、ピンクがかった白色固体として表題の化合物を得た。
【０１７３】
1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ3）：１．１２〜１．２０（ｍ，３Ｈ）、１．５６〜１．６７（ｍ，３Ｈ）、１．９６（ｓ，３Ｈ）、１．９９（ｓ，３Ｈ）、２．０４（ｓ，３Ｈ）、２．４９〜２．５１（ｍ，４Ｈ）、２．５２〜２．６０（ｍ，２Ｈ）、３．３４〜３．５０（ｍ，２Ｈ）、４．０９〜４．１７（ｍ，１Ｈ）、４．２５〜４．３２（ｍ，１Ｈ）、５．２１〜５．２７（ｍ，１Ｈ）、５．４７〜５．６４（ｍ，１Ｈ）、６．１５〜６．２０（ｍ，１Ｈ）、６．９６〜７．０２（ｍ，１Ｈ）、７．０８〜７．１６（ｍ，２Ｈ）、７．２６〜７．３２（ｍ，２Ｈ）、７．４４〜７．４８（ｍ，１Ｈ）、７．５８〜７．６３（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）
【０１７４】
実施例３：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−（アセトキシメチル）−６−（３−（４−エチルベンジル）−１Ｈ−インドール−１−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート
【０１７５】
【化３２】
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【０１７６】
１２Ｌの、熱電対制御装置、Ｎ2注気口／排気口アダプター、及びオーバーヘッド型機械的攪拌器を備えた４口フラスコに、ＣＨ3ＣＮ（３Ｌ）、ＣＨ2Ｃｌ2（３３０ｍＬ）、上記実施例２で調製された生成物（１４６．０ｇ、０．２５モル）及びトリエチルシラン（２０２ｍＬ、１．２６モル）を投入した。得られた溶液を０℃まで冷却し、三フッ化ホウ素エーテラート（１５９ｍＬ、１．２８モル）を４５分間かけて滴加した。得られた混合物を１時間、０℃で放置した。飽和水性ＮａＨＣＯ3（２５００ｍＬ）を１０分間かけて滴加し、有機溶媒を蒸発させた。得られた固体残留物をＥｔＯＡｃ（２×４Ｌ）で抽出した。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、シリカゲルパッド（３００ｇ）を通して濾過して、乾燥状態まで濃縮した。固体を真空オーブン内４℃にて１８時間置き、ピンク色の固体として表題の化合物を得た。ピンク色の固体を、ＥｔＯＨ（１．６Ｌ）から再結晶によって精製し、白色固体として表題の化合物を得た。
【０１７７】
1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ3）：１．１２〜１．２０（ｍ，３Ｈ）、１．５６〜１．６７（ｍ，３Ｈ）、１．９６（ｓ，３Ｈ）、１．９９（ｓ，３Ｈ）、２．０４（ｓ，３Ｈ）、２．４９〜２．５１（ｍ，４Ｈ）、２．５２〜２．６０（ｍ，２Ｈ）、３．３４〜３．５０（ｍ，２Ｈ）、４．０９〜４．１７（ｍ，１Ｈ）、４．２５〜４．３２（ｍ，１Ｈ）、５．２１〜５．２７（ｍ，１Ｈ）、５．４７〜５．６４（ｍ，１Ｈ）、６．１５〜６．２０（ｍ，１Ｈ）、６．９６〜７．０２（ｍ，１Ｈ）、７．０８〜７．１６（ｍ，２Ｈ）、７．２６〜７．３２（ｍ，２Ｈ）、７．４４〜７．４８（ｍ，１Ｈ）、７．５８〜７．６３（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）
【０１７８】
実施例４：（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（３−（４−エチルベンジル）−１Ｈ−インドール−１−イル）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール
【０１７９】
【化３３】
2014516038.tif 000036
【０１８０】
５Ｌの、熱電対制御装置、Ｎ2注気口／排気口アダプター、及びオーバーヘッド型機械的攪拌器を備えた三口フラスコに、ＴＨＦ（１．６Ｌ）、ＭｅＯＨ（７２５ｍＬ）、上記実施例３で調製された生成物（９４．２ｇ、０．１７モル）を投入した。ナトリウムメトキシド（ＭｅＯＨ中０．５Ｍ、７．５ｍＬ、０．０４モル）を加え、得られた均質溶液を室温で２時間攪拌した。得られた溶液を乾燥状態まで濃縮し、黄色のゴム状固体を得た。この固体をＥｔＯＨ（２５０ｍＬ）に溶解し、ヘプタン（２５０ｍＬ）をこの溶液に滴加して混濁懸濁液を形成した。続いて、この混濁懸濁液を音波処理し、白色沈殿物を得た。この溶液を減圧下で蒸発させ、白色非晶質の固体として表題の化合物を得た。
【０１８１】
1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ3）：１．１３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）、２．４６〜２．５７（ｍ，２Ｈ）、３．２３〜３．２９（ｍ，１Ｈ）、３．４０〜３．４９（ｍ，３Ｈ）、３．５７〜３．７４（ｍ，２Ｈ）、５．０８（ｂｒ  ｓ，４Ｈ）、５．３５（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．９８（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．０７〜７．１２（ｍ，３Ｈ）、７．２０〜７．２５（ｍ，３Ｈ）、７．４２〜７．５０（ｍ，２Ｈ）。
【０１８２】
実施例５：（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（３−（４−エチルベンジル）−１Ｈ−インドール−１−イル）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール、エタノール付加物の結晶化
【０１８３】
【化３４】
2014516038.tif 000037
【０１８４】
１Ｌの、電磁攪拌棒及び窒素注気口／排気口アダプターを備えた一口丸底フラスコに、上記実施例４で調製された非晶質固体（５０．３ｇ、０．１３モル）及びＥｔＯＨ（２５０ｍＬ）を加えた。得られた混合物を、全ての固体が溶解するまで音波処理し、その後ヘプタン（２５０ｍＬ）を室温にて加えた。得られた溶液を混濁状になるまで音波処理した。混濁溶液を室温にて攪拌し、所望のＥｔＯＨ溶媒和物結晶（５０ｍｇ）（例えば、以下の実施例８で記載のように調製）を種結晶として加えた。３０分以内に白色沈殿物が現れ、薄い白色スラリーを２日間攪拌した。固体を濾過し、ヘプタン（２×４０ｍＬ）で洗浄した。固体を、ブフナー漏斗中で、Ｎ2流によって週末にかけて真空乾燥し、白色の結晶性固体として表題の化合物を得た。
【０１８５】
単離された化合物の構造は、1Ｈ  ＮＭＲによって、式（Ｉ−Ｔ）の化合物＋エタノールの対応するピークにて確認した。
【０１８６】
実施例６：（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（３−（４−エチルベンジル）−１Ｈ−インドール−１−イル）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール、半水化物の結晶化
【０１８７】
【化３５】
2014516038.tif 000038
【０１８８】
２Ｌの、熱電対制御装置、Ｎ2注気口／排気口アダプター、還流凝縮器、及びオーバーヘッド型機械的攪拌器を備えた４口丸底フラスコに、上記実施例５で調製された化合物（４８．６ｇ、０．１１モル）及び水（１．２Ｌ）を投入した。得られた混合物を６６℃に加熱すると、溶液は混濁したが、固体はみられなかった。加熱マントルを取り外し、混濁混合物に、所望の半水化物結晶（５０ｍｇ）（例えば、以下の実施例９に記載のように調製）を種結晶として加え、一晩室温で冷却した。一晩で、目に見える大きな固体の塊をいくつか含む白色スラリーが形成された。フラスコを音波処理し、凝集体をスパチュラでつぶし、スラリーを更に２時間室温で攪拌した。半水化物への変換を完了させるために、得られた白色スラリーを６日間攪拌した（変換はｐＸＲＤによってモニタリングした）。得られた混合物を濾過し、水（２×１００ｍＬ）でリンスした。残留物を、固体からＮ2を抜きながら７２時間かけて吸引して乾燥し、白色固体として表題の化合物を得た。
【０１８９】
単離された化合物の構造は、1Ｈ  ＮＭＲによって、式（Ｉ−Ｔ）の化合物＋水の対応するピークにて確認した。
【０１９０】
実施例７：（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（３−（４−エチルベンジル）−１Ｈ−インドール−１−イル）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール
【０１９１】
【化３６】
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【０１９２】
非晶質（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（３−（４−エチルベンジル）−１Ｈ−インドール−１−イル）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール（３ｇ）（上記実施例４で調製）を、酢酸エチル（４０ｍＬ）及びイソプロパノール（４０ｍＬ）に溶解した。ヘプタン（４０ｍＬ）を加え、得られた混合物を１０分間攪拌した。溶媒をロータリーエバポレーターによって除去し、残留物を得た。残留物を真空オーブン内５６℃にて３６時間置き、固体として表題の化合物を得た。この固体物質は、２．２％ヘプタン及び２．３％イソプロパノールを含有していることが確認された。
【０１９３】
実施例８：（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（３−（４−エチルベンジル）−１Ｈ−インドール−１−イル）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール、エタノール付加物
【０１９４】
【化３７】
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【０１９５】
丸底フラスコ中で、上記実施例７で調製された（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（３−（４−エチルベンジル）−１Ｈ−インドール−１−イル）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオールエチルの固体（８５０ｍｇ）をエタノール（２０ｍＬ）に溶解し、得られた混合物を室温にて１０分間攪拌した。続いて、得られた溶液にヘプタン（３０ｍＬ）を加えると、数分後、白色結晶性の固体が沈殿した。得られた混合物を一晩攪拌し、その後固体沈殿物を濾過して乾燥し、結晶性固体として表題の化合物を得た。
【０１９６】
単離された化合物の構造は、1Ｈ  ＮＭＲによって、式（Ｉ−Ｔ）の化合物＋エタノールの対応するピークにて確認した。
【０１９７】
実施例９：（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（３−（４−エチルベンジル）−１Ｈ−インドール−１−イル）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール、半水化物
【０１９８】
【化３８】
2014516038.tif 000041
【０１９９】
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（３−（４−エチルベンジル）−１Ｈ−インドール−１−イル）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール、エタノール付加物（１５．０ｇ、例えば、上記実施例８に記載のように調製）を、オーバーヘッド攪拌機、熱電対、還流凝縮器、及びＮ2アダプターを備えた４口の１Ｌ丸底フラスコに移した。次に、フラスコに水（３７５ｍＬ）を加え、得られた混合物を６６℃に加熱した。溶液は混濁し始め、最終的に全ての固体が溶解した。その後、得られた混合物を室温で一晩冷却させた。得られた白色スラリーは、大きな塊をいくつか含有していた。これらの塊をスパチュラでつぶし、音波処理した。得られた混合物を室温で再度攪拌した。固体物質を濾過し、水（２×５０ｍＬ）でリンスした後に、固体からＮ2を抜きながら７２時間かけて吸引して乾燥し、表題の化合物である（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（３−（４−エチルベンジル）−１Ｈ−インドール−１−イル）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール半水化物を、固体として得た。
【０２００】
単離された化合物の構造は、1Ｈ  ＮＭＲによって、式（Ｉ−Ｔ）の化合物＋水の対応するピークにて確認した。
【０２０１】
実施例１０：固形経口投与製剤−予想例
経口組成物の特定の実施形態として、実施例６で調製した化合物１０ｍｇを、十分な微粉乳糖と共に配合して、総量５８０〜５９０ｍｇをサイズＯの硬質ゲルカプセル剤に充填する。
【０２０２】
例証する目的のために提供される実施例と共に、前述の説明は本発明の原理を教示するものであるが、本発明の実施は、以下の「特許請求の範囲」及びその等価物の範囲内にあるとき、使用可能な変形例、適応例、及び／又は変更例の全てを包含すると理解されたい。
【国際調査報告】
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