(57)【要約】本発明は、6H-チエノ[3,2-f][1,2,4]トリアゾロ[4,3-α][1,4]ジアゼピンに関し、特に治療目的のための、医薬剤および治療、特に腫瘍疾患の予防および治療におけるその使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(I)の化合物
【化１】
2014525421.tif 000025
[式中、
Xは結合を表し、Yは窒素原子を表すか、または
Xは-NH-基を表し、Yは-CH-基を表す；
R1およびR2は、互いに独立して、水素またはC1-C6アルキル基を表す；
mは、0または1であり、
nは、0または1であり、
oは、0または1であり、
pは、0または1であり、
ここで、m、n、oおよびpの合計は、式(I)の化合物について規定されるとおり、Rb1およびRb2が架橋を形成する場合には、少なくとも2である；
RS1およびRS1は、互いに独立して、水素またはC1-C6アルキル基を表すか、または
RS2は、RS1と共にケト基-C(O)-を形成するか、または
RS2は、RS1と、RS1およびRS2が結合している炭素原子と共に、飽和3〜8員炭素環または複素環を形成し、これは所望により、
(i)同一または異なるハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロにより、および／またはC1-C3アルキル、ハロ-C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、ハロ-C1-C6アルコキシ、C1-C6-アルコキシ-C1-C6アルキルおよび／またはC1-C6アルキルカルボニル残基により、1回以上置換されていてもよい、および／または
(ii)ケト基-C(O)-を含有していてもよい；
Rb1およびRb2は、水素を表すか、または
Rb1およびRb2は、-O-、-C(O)-、-NR3-、-NR4-CHR5-または-CHR6-CHR7-基の一つを構成する架橋を形成する（ここで、R3、R4、R5、R6および／またはR7は互いに独立して、水素、C1-C6アルキルもしくはC1-C6アルコキシ基、またはC1-C6アルキルもしくはC1-C6アルコキシ基を表すR8を有する-C(O)-R8基を表す）、
但し、
Rb1およびRb2は、式(I)の化合物について規定されるとおり、架橋を形成するか、もしくは
RS2は、RS1と、RS1およびRS2が結合している炭素原子と共に、飽和3〜8員炭素環または複素環を形成する、または
Rb1およびRb2は、式(I)の化合物について規定されるとおり、架橋を形成し、RS2は、RS1と、RS1およびRS2が結合している炭素原子と共に、飽和3〜8員炭素環または複素環を形成する]
、ならびにそのジアステレオマー、ラセミ化合物および生理学的に適合性の塩。
【請求項２】
Xが結合を表し、Yが窒素原子を表すことを特徴とする、請求項１記載の式(I)の化合物、ならびにそのジアステレオマー、ラセミ化合物および生理学的に適合性の塩。
【請求項３】
R1およびR2がメチル基を表すことを特徴とする、請求項１記載の式(I)の化合物、ならびにそのジアステレオマー、ラセミ化合物および生理学的に適合性の塩。
【請求項４】
RS2が、RS1と共に、ケト基-C(O)-を形成するか、または
RS2が、RS1と、RS1およびRS2が結合している炭素原子と共に、ヘテロ原子として酸素原子を有する飽和4〜6員複素環を形成し、これは所望により、同一または異なるハロゲン、ヒドロキシにより、および／またはC1-C3アルキルおよび／またはC1-C3-アルコキシ基により、1回以上置換されていてもよいことを特徴とする、
請求項１記載の式(I)の化合物、ならびにそのジアステレオマー、ラセミ化合物および生理学的に適合性の塩。
【請求項５】
Rb1およびRb2が、水素を表すか、または
Rb1およびRb2が、-CHR6-CHR7-架橋を形成する（ここで、R6および／またはR7は、水素またはC1-C3アルキルまたはC1-C3アルコキシ基を表す）ことを特徴とする、
請求項１記載の式(I)の化合物、ならびにそのジアステレオマー、ラセミ化合物および生理学的に適合性の塩。
【請求項６】
式(I)の化合物
[式中、
Xは結合を表し、Yは窒素原子を表すか、または
Xは-NH-基を表し、Yは-CH-基を表す；
R1およびR2は、C1-C3アルキル基を表す；
mは、0または1であり、
nは、0または1であり、
oは、0または1であり、
pは、0または1である、
ここで、m、n、oおよびpの合計は、式(I)の化合物について本請求項に規定されるとおり、Rb1およびRb2が架橋を形成する場合には、少なくとも2である；
RS1およびRS1は、水素を表すか、または
RS2は、RS1と共にケト基-C(O)-を形成するか、または
RS2は、RS1と、RS1およびRS2が結合している炭素原子と共に、ヘテロ原子として酸素原子を有する飽和4〜6員炭素環または複素環を形成し、これは所望により、同一または異なるハロゲン、ヒドロキシにより、および／またはC1-C3アルキルおよび／またはC1-C3-アルコキシ基により、1回以上置換されていてもよい；
Rb1およびRb2は、水素を表すか、または
Rb1およびRb2は、-O-、-NR3-または-CHR6-CHR7-基の一つから架橋を形成する（ここで、R3、R6および／またはR7は、水素またはC1-C3アルキルまたはC1-C3アルコキシ基を表すか、またはC1-C4アルキルまたはC1-C4アルコキシ基を表すR8を有する-C(O)-R8基を表す）、
但し、
Rb1およびRb2は、式(I)の化合物について本請求項に規定されるとおり、架橋を形成するか、もしくは
RS2は、RS1と、RS1およびRS2が結合している炭素原子と共に、ヘテロ原子として酸素原子を有する飽和4〜6員炭素環または複素環を形成する、または
Rb1およびRb2は、式(I)の化合物について本請求項に規定されるとおり、架橋を形成し、RS2は、RS1と、RS1およびRS2が結合している炭素原子と共に、ヘテロ原子として酸素原子を有する飽和4〜6員炭素環または複素環を形成する]
、ならびにそのジアステレオマー、ラセミ化合物および生理学的に適合性の塩。
【請求項７】
式(I)の化合物
[式中、
Xは結合を表し、Yは、窒素原子を表す；
R1およびR2はメチル基を表す；
mは、0または1であり、
nは、0または1であり、
oは、0または1であり、
pは、0または1である、
ここで、m、n、oおよびpの合計は、式(I)の化合物について本請求項に規定されるとおりに、Rb1およびRb2が架橋を形成する場合には、少なくとも2である；
RS2は、RS1と共にケト基-C(O)-を形成するか、または
RS2は、RS1およびRS1とRS2とが結合している炭素原子と共に、ヘテロ原子として酸素原子を有する飽和4〜6員複素環を形成し、これは所望により、同一または異なるハロゲン、ヒドロキシにより、および／またはC1-C3アルキルおよび／またはC1-C3-アルコキシ基により、1回以上置換されていてもよい；
Rb1およびRb2は、水素を表すか、または
Rb1およびRb2は、-CHR6-CHR7-架橋を形成する（ここで、R6および／またはR7は、水素またはC1-C3アルキルまたはC1-C3アルコキシ基を表す）、
但し、
Rb1およびRb2は、式(I)の化合物について本請求項に規定されるとおりに、架橋を形成するか、もしくは
RS2は、RS1およびRS1とRS2とが結合している炭素原子と共に、ヘテロ原子として酸素原子を有する飽和4〜6員複素環を形成する；または
Rb1およびRb2は、式(I)の化合物について本請求項に規定されるとおりに、架橋を形成し、RS2は、RS1およびRS1とRS2とが結合している炭素原子と共に、ヘテロ原子として酸素原子を有する飽和4〜6員複素環を形成する]
、ならびにそのジアステレオマー、ラセミ化合物および生理学的に適合性の塩。
【請求項８】
下記化合物：
-    8-{2-[(S)-4-(4-クロロフェニル)-2,3,9-トリメチル-6H-チエノ[3,2-f][1,2,4]トリアゾロ[4,3-α][1,4]ジアゼピン-6-イル]アセチル}-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-オン、
-    2-[(S)-4-(4-クロロフェニル)-2,3,9-トリメチル-6H-チエノ[3,2-f][1,2,4]トリアゾロ[4,3-α][1,4]ジアゼピン-6-イル]-1-(2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタ-6-イル)エタン-1-オン、
-    (1R,5S)-tert-ブチル-3-({2-[(S)-4-(4-クロロフェニル)-2,3,9-トリメチル-6H-チエノ[3,2-f][1,2,4]トリアゾロ[4,3-α][1,4]ジアゼピン-6-イル]アセチル}アミノ)-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-カルボキシレート、
-    N-[(1R,5S)-9-アザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル]-2-[(S)-4-(4-クロロフェニル)-2,3,9-トリメチル-6H-チエノ[3,2-f][1,2,4]トリアゾロ[4,3-α][1,4]ジアゼピン-6-イル]アセトアミド、
-    2-[(S)-4-(4-クロロフェニル)-2,3,9-トリメチル-6H-チエノ[3,2-f][1,2,4]トリアゾロ[4,3-α][1,4]ジアゼピン-6-イル]-1-(8-オキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)エタン-1-オン、
-    2-[(S)-4-(4-クロロフェニル)-2,3,9-トリメチル-6H-チエノ[3,2-f][1,2,4]トリアゾロ[4,3-α][1,4]ジアゼピン-6-イル]-1-(2-オキサ-6-アザスピロ[3.4]オクタ-6-イル)エタン-1-オン、
-    2-[(S)-4-(4-クロロフェニル)-2,3,9-トリメチル-6H-チエノ[3,2-f][1,2,4]トリアゾロ[4,3-α][1,4]ジアゼピン-6-イル]-1-(2-オキサ-7-アザスピロ[3.5]ノン-6-イル)エタン-1-オン、
-    (S)-1-(7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-7-イル)-2-[(6S)-4-(4-クロロフェニル)-2,3,9-トリメチル-6H-チエノ[3,2-f][1,2,4]トリアゾロ[4,3-α][1,4]ジアゼピン-6-イル]エタノン、
-    (S)-1-(2-アザビシクロ[2,2,2]オクタ-2-イル)-2-[(6S)-4-(4-クロロフェニル)-2,3,9-トリメチル-6H-チエノ[3,2-f][1,2,4]トリアゾロ[4,3-α][1,4]ジアゼピン-6-イル]エタノン。
【請求項９】
医薬として使用するための、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
腫瘍疾患、良性の過形成、炎症性疾患、自己免疫疾患、敗血症、ウイルス感染、血管疾患および神経変性疾患の予防および／または治療のための、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
急性骨髄性白血病、前立腺癌、頸部癌、乳癌、多発性骨髄腫または黒色腫の予防および／または治療のための、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
医薬品製造のための、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１３】
腫瘍疾患、良性の過形成、炎症性疾患、自己免疫疾患の予防および／または治療のための医薬品製造のための、請求項１２に記載の化合物の使用。
【請求項１４】
急性骨髄性白血病、前立腺癌、頸部癌、乳癌、多発性骨髄腫または黒色腫の予防および／または治療のための医薬品製造における、請求項１３に記載の化合物の使用。
【請求項１５】
ヒトまたはその他の哺乳動物の疾患の予防および／または治療のための、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１６】
腫瘍疾患、良性の過形成、炎症性疾患、自己免疫疾患、敗血症、ウイルス感染、血管疾患および神経変性疾患の予防および／または治療のための、請求項1５に記載の化合物の使用。
【請求項１７】
急性骨髄性白血病、前立腺癌、頸部癌、乳癌、多発性骨髄腫または黒色腫の予防および／または治療のための、請求項１６に記載の化合物の使用。
【請求項１８】
別の有効物質との組合せにおける、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１９】
請求項１〜８のいずれか１項に記載の式(I)の化合物を含有する、医薬製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規6H-チエノ[3,2-f][1,2,4]トリアゾロ[4,3-a][1,4]ジアゼピン、特に治療目的のために本発明の化合物を含有する医薬製剤、および治療、特に腫瘍疾患の予防および／または治療におけるその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
生物学的背景
ヒトBETファミリー(ブロモドメインおよび追加のC末端ドメインファミリー)は、4つのメンバー(BRD2、BRD3、BRD4およびBRDT)をもち、これらは2つの関連するブロモドメインおよび1つの追加の末端ドメイン(Wu and Chiang, J. Biol. Chem., 2007, 282:13141-13145)を含有している。このブロモドメインとは、アセチル化リシン残基を認識するタンパク質領域である。これらのアセチル化リシンは、ヒストン(例えばヒストン3またはヒストン4)のN末端でよく見られ、オープンクロマチン構造および活性な遺伝子転写の独特な特徴である(Kuo and Allis, Bioessays, 1998, 20:615-626)。さらに、ブロモドメインは、他のアセチル化タンパク質を認識できる。例えば、BRD4は、NF-κBの刺激および炎症遺伝子の転写活性をもたらすRelAに結合できる(Huang et al., Mol. Cell. Biol., 2009, 29:1375-1387)。BRD2、BRD3およびBRD4の追加の末端ドメインは、クロマチン調節および遺伝子発現調節の役割を有する幾つかのタンパク質と相互作用する(Rahman et al., Mol. Cell. Biol., 2011, 31:2641-2652)。
【０００３】
機構的にBETタンパク質は、細胞増殖および細胞周期において重要な役割を担う。それらは、有糸分裂染色体と関連があり、後生的記憶における役割を示唆している(Dey et al., Mol. Biol. Cell, 2009, 20:4899-4909；Yang et al., Mol. Cell. Biol., 2008, 28:967-976)。BRD4は、転写伸張にとって重要であり、RNAポリメラーゼIIの活性化をもたらすCDK9およびサイクリンT1からなる伸張複合体P-TEFbを補充する(Yang et al., Mol. Cell, 2005, 19:535-545)。結果的として、細胞増殖に関与する遺伝子、例えばc-MycおよびAurora Bの発現が刺激される(You et al., Mol. Cell. Biol., 2009, 29:5094-5103；Zuber et al., Nature, 2011, doi:10.1038)。BRD2およびBRD3は、過剰アセチル化クロマチン領域において転写した遺伝子に結合して、RNAポリメラーゼIIによる転写を促進する(LeRoy et al., Mol. Cell, 2008, 30:51-60)。
【０００４】
様々な細胞系において、BRD4のノック・ダウンは、G1拘束をもたらす(Mochizuki et al., J. Biol. Chem., 2008, 283:9040-9048)。BRD4が結合して、G1相で活性化される幾つかの遺伝子の領域、例えば、サイクリンD1およびD2を促進することも示されている(Mochizuki et al., J. Biol. Chem., 2008, 283:9040-9048)。
【０００５】
BRD2およびBRD4ノックアウトマウスは、胚形成期の早期に死亡する(Gyuris et al., Biochim. Biophys. Acta, 2009, 1789:413-421；Houzelstein et al., Mol. Cell. Biol., 2002, 22:3794-3802)。ヘテロ接合体BRD4マウスは、細胞性増殖の低下に寄与し得る様々な増殖欠陥を有する(Houzelstein et al., Mol. Cell. Biol., 2002, 22:3794-3802)。
【０００６】
BETタンパク質は、様々なタイプの腫瘍において重要な役割を担う。BETタンパク質であるBRD3またはBRD4と、通常精巣においてのみ発現されるタンパク質であるNUTとの間の融合は、NUT癌とよばれる鱗状細胞癌の進行性形態に導く(French, Cancer Genet. Cytogenet., 2010, 203:16-20)。この融合タンパク質は、細胞分化を防止し、増殖を促進する(Yan et al., J. Biol. Chem., 2011, 286:27663-27675)。それらから得られたイン・ビボモデルの増殖は、BRD4-阻害剤により阻害される(Filippakopoulos et al., Nature, 2010, 468:1067-1073)。急性骨髄性白血病細胞系(AML)における治療標的についてのスクリーニングにより、BRD4がこの腫瘍において重要な役割を担うことが示された(Zuber et al., Nature, 2011, doi:10.1038)。BRD4発現の低下は、細胞周期の選択的拘束およびアポトーシスを導く。BRD4-阻害剤による治療は、イン・ビボでのAML異種移植片の増殖を予防する。BRD4遺伝子を含有するDNA領域の増幅は、原発性乳癌において検出された(Kadota et al., Cancer Res, 2009, 69:7357-7365)。腫瘍における役割に関するBRD2についてのデータがある。B細胞においてBRD2を選択的に過剰発現するトランスジェニックマウスは、B細胞リンパ腫および白血病を発症した(Greenwall et al., Blood, 2005, 103:1475-1484)。
【０００７】
BETタンパク質は、ウイルス感染にも関与する。BRD4は、様々なパピローマウイルスのE2 タンパク質に結合し、潜伏感染した細胞におけるウイルスの生存にとって重要である(Wu et al., Genes Dev., 2006, 20:2383-2396)。カポジ肉腫に関与するヘルペスウイルスもまた、疾患耐性にとって重要である様々なBETタンパク質と相互作用する(Viejo-Borbolla et al., J. Virol., 2005, 79:13618-13629；You et al., J. Virol., 2006, 80:8909-8919)。P-TEFbへの結合により、BRD4はまた、HIV複製において重要な役割を担う(Bisgrove et al., Proc. Natl Acad. Sci. USA, 2007, 104:13690-13695)。
【０００８】
さらにBETタンパク質は、炎症プロセスに関与する。BRD2-低形質マウスは、脂肪組織において炎症の低下を提示する(Wang et al., Biochem. J., 2009, 425:71-83)。白色脂肪組織におけるマクロファージの浸潤もまた、BRD2-欠損マウスにおいて低下している(Wang et al., Biochem. J., 2009, 425:71-83)。また、BRD4が炎症に関与する多くの遺伝子を制御することが判ってきた。LPS刺激性マクロファージにおいて、BRD4-阻害剤は、炎症遺伝子、例えばIL-1またはIL-6の発現を防止する(Nicodeme et al., Nature, 2010, 468:1119-1123)。
【０００９】
これらのデータは、BETタンパク質が、様々な病理において重要な役割を果たすという証拠を提供する。従って、BETタンパク質とアセチル化タンパク質との間の相互作用を防止する強力かつ選択的な阻害剤を見出すことが重要である。これらの新規阻害剤はまた、患者においてこれらの相互作用を阻害することを可能とする好適な薬物動力学的特徴を有するべきである。
【００１０】
この分野の構造状態に関する試験は、環系に対して以下の番号づけを基にしている:
【化１】
2014525421.tif 000002
【００１１】
EP0638560は、とりわけ、骨粗しょう症の治療のための6H-チエノ[3,2-f][1,2,4]トリアゾロ[4,3-α][1,4]ジアゼピンを開示している。置換されたエステルおよびアミドもまた、環系の６位で提供されており、架橋エレメントまたはスピロエレメントは、置換基として開示されていない。
【００１２】
US 5,712,274は、炎症の治療のための6H-チエノ[3,2-f][1,2,4]トリアゾロ[4,3-α][1,4]ジアゼピンを開示している。複素環により置換されたアミドはまた、環系の６位またはアミド窒素による閉環で提供される。実施例５０は、例えば、モルホリンに対してアミド窒素を介する閉環を開示している。架橋エレメントまたはスピロエレメントは、含まれていないか、または開示されていない。BRDファミリータンパク質に対する阻害効果または癌への使用可能性は、US5,712,274の構造に対して開示されていない。
【００１３】
EP0934940は、炎症の治療のための6H-チエノ[3,2-f][1,2,4]トリアゾロ[4,3-α][1,4]ジアゼピンを開示する。置換されたエステルおよびアミドは、環系の６位で与えられ、架橋エレメントまたはスピロエレメントは置換基として開示されていない。
【００１４】
EP0989131は、環系の６位でアミド機能を有するカルボキシアルキル側鎖を担持する6H-チエノ[3,2-f][1,2,4]トリアゾロ[4,3-α][1,4]ジアゼピンをクレームしており、この中で窒素原子が、水素原子およびR3基を担持する。R3は、芳香族またはヘテロ芳香族残基も表すことができる。アミド窒素を介する複素環、架橋エレメントまたはスピロエレメントは、R3として意図しているとは考えられない。該化合物は、細胞接着が役割を果たす炎症およびアレルギー疾患における使用のために開示されている。
【００１５】
EP1887008は、環系の６位で置換C1-C6アルキルエステルを有する6H-チエノ[3,2-f][1,2,4]トリアゾロ[4,3-α][1,4]ジアゼピンを開示しており、ここで該アルキルエステルは、アルキレン基を介して環系に結合している。複素環、例えばモルホリンは、アルキルエステルの置換基としても想定される。６位にあるアミド、アミド窒素を介する閉環、架橋エレメントまたはスピロエレメントは、包含または開示されていない。記載された化合物の用途は、炎症性疾患の領域である。
【００１６】
EP2239264は、癌の治療のための6H-チエノ[3,2-f][1,2,4]トリアゾロ[4,3-α][1,4]ジアゼピンを開示する。作用機構は、BRDタンパク質ファミリーの阻害であると記述されている。第一級アミドは、環系の６位にて(R4)優先的に想定される、即ち該アミド窒素は水素原子を担持する。R9は、潜在的なアミド窒素の置換基である。
しかし、R9は、架橋エレメント、スピロエレメントまたはアミド窒素を介する閉環の意味を含まない。
【００１７】
Nature 2010, Vol. 468, p1067ff (P. Filippakopoulos et al.)では、BETタンパク質ファミリーに対する強い結合剤として作用し、それにより媒介される抗増殖特性を有するJQ-1が記載されている。JQ1は、本出願の比較例V1である。我々は、JQ1が本発明の物質と同一標的および同一適応症に関するので、最近の先行技術としてJQ1に注目している。
【００１８】
WO2011/054553、WO2011/054843、WO2011/054844およびWO2011/054845は、ブロモドメイン阻害剤として4H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-α][1,4]ベンゾジアゼピンを開示している。
【００１９】
WO2011/054553の開示は、個々のベンゾジアゼピンおよび広範囲の疾患におけるその使用に関する。
チエノ[3,2-f][1,2,4]トリアゾロ[4,3-α][1,4]ジアゼピンは開示されていない。
【００２０】
WO2011/054843の開示は、ベンゾジアゼピンを含む様々な個々の物質に関し、炎症性疾患または自己免疫疾患におけるその使用に関する。
チエノ[3,2-f][1,2,4]トリアゾロ[4,3-α][1,4]ジアゼピンは、開示されていない。
【００２１】
本発明の化合物は、環系の６位における絶対第一級アミド残基(the obligate primary amide residue)が、メチレン基を介してではなくジアゼピン環に直接結合されているという点で、WO2011/054844の化合物とは異なる。架橋エレメントまたはスピロエレメントは、WO2011/054844における環系の６位には想定されない。
【００２２】
本発明の化合物は、ジアゼピン上でアニール化されたベンゼンがチオフェンで置換されという点、そしてジアゼピンの６位でアミド残基が提供される（これは、多くて１つの環を含む）という点で、WO2011/054845の化合物とは異なる。架橋エレメントまたはスピロエレメントは、WO2011/054845において環系の６位には想定されない。
【００２３】
本発明の化合物は、BRD4阻害剤としてWO2009/084693で開示されている最新の先行技術である6H-チエノ[3,2-f][1,2,4]トリアゾロ[4,3-α][1,4]ジアゼピンとは異なる、即ちそれらは、飽和の所望によりスピロエレメントおよび／または架橋エレメントで置換された炭素環または複素環式アミドを含有する。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２４】
この先行技術から、本発明の解決すべき課題は、ヒトおよび動物疾患を治療するための新規構造を提供することである。
【００２５】
特に、本発明の構造は、腫瘍疾患の予防および治療に好適であるべきであり、先行技術において既知の構造を超える利点を有するべきである。
【００２６】
特に、本発明の構造は、腫瘍疾患の予防および治療のための好適な薬物動態を有するべきであり、先行技術において周知の構造を超える利点を有するべきである。驚くべきことに、式(I)の本発明の化合物が、有利な薬物動体特性を有し得ることが判った。
【００２７】
好ましくは、この構造は、疾患を治療するために提供できるように、さらに以下の特性の一つ、好ましくは幾つか、または最も好ましくは全てを持つべきである：
−それらは、記述される先行技術の構造よりもイン・ビボで、特にマウスモデルにおいてより耐性が高い、
−それらは、先行技術の構造よりもより効率的に１以上の癌細胞系を阻害する、
−それらは、記述される先行技術の構造よりも、特にマウスモデルにおいてより高い用量で正規化された非結合暴露(dose-normalized unbound exposure)を有する。
【課題を解決するための手段】
【００２８】
ここで、驚くべきことに、式(I)の化合物
【化２】
2014525421.tif 000003
[式中、
Xは結合を表し、Yは窒素原子を表すか、または
Xは-NH-基を表し、Yは-CH-基を表す；
R1およびR2は、互いに独立して、水素またはC1-C6アルキル基を表す；
mは0または1であり、
nは0または1であり、
oは0または1であり、
pは0または1であり、
ここで、m、n、oおよびpの合計は、式(I)の化合物について規定されるとおり、Rb1およびRb2が架橋を形成する場合には、少なくとも2である；
RS1およびRS1は、互いに独立して、水素またはC1-C6アルキル基を表すか、または
RS2は、RS1と共にケト基-C(O)-を形成するか、または
RS2は、RS1と、RS1およびRS2が結合している炭素原子と共に、飽和3〜8員炭素環または複素環を形成し、これは所望により、
(i)同一または異なるハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロにより、および／またはC1-C3アルキル、ハロ-C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、ハロ-C1-C6アルコキシ、C1-C6-アルコキシ-C1-C6アルキルおよび／またはC1-C6アルキルカルボニル残基により1回以上置換されていてもよい、および／または
(ii)ケト基-C(O)-を含有してもよい；
Rb1およびRb2は、水素を表すか、または
Rb1およびRb2は、基-O-、-C(O)-、-NR3-、-NR4-CHR5-または-CHR6-CHR7-の一つを構成する架橋を形成する（ここで、R3、R4、R5、R6および／またはR7は、互いに独立して、水素、C1-C6アルキルまたはC1-C6アルコキシ基、もしくはC1-C6アルキルまたはC1-C6アルコキシ基を表すR8を有する-C(O)-R8の基を表す）、
但し、
Rb1およびRb2が、式(I)の化合物について規定されるとおり、架橋を形成するか、もしくは
RS2は、RS1と、RS1およびRS2が結合している炭素原子と共に、飽和3〜8員炭素環または複素環を形成する；または
Rb1およびRb2が、式(I)の化合物について規定されるとおり、架橋を形成し、および
RS2は、RS1と、RS1およびRS2が結合している炭素原子と共に、飽和3〜8員炭素環または複素環を形成する]
ならびに、そのジアステレオマー、ラセミ化合物および生理学的に適合性の塩が、特に疾患を治療するために好適であり、本発明の課題を解決することを見出した。
【００２９】
出願人が知る限り、先行技術の構造は、環系の６位の側鎖に架橋エレメントまたはスピロエレメントを有さない。
【００３０】
上記先行技術からは、環系の６位の側鎖における架橋エレメントおよびスピロエレメントが、この構造について開示されておらず、また言うまでもなくBRDファミリーのタンパク質に対する阻害効果を有する構造についても開示されていないため、先行技術の構造を改変する理由は存在しません。
【発明の効果】
【００３１】
驚くべきことに、本発明の化合物は、BRD4およびアセチル化ヒストン4ペプチド間の相互作用を防止し、癌細胞の増殖を阻害する。従って、それらは、ヒトおよび動物における疾患、特に癌を治療するための新規構造を示す。
【発明を実施するための形態】
【００３２】
本発明は、以下の定義に基づく：
【００３３】
アルキル:
アルキルは、通常1〜6の(C1-C6アルキル)、好ましくは1〜4の(C1-C4アルキル)、特に好ましくは1〜3の炭素原子の(C1-C3アルキル)を有する直鎖または分枝鎖の、飽和した、一価炭化水素残基を表す。
例示および好ましいものとしては、下記が挙げられる：
メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、イソ-プロピル、イソ-ブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、イソ-ペンチル、2-メチルブチル、1-メチルブチル、1-エチルプロピル、1,2-ジメチルプロピル、ネオ-ペンチル、1,1-ジメチルプロピル、4-メチルペンチル、3-メチルペンチル、2-メチルペンチル、1-メチルペンチル、2-エチルブチル、1-エチルブチル、3,3-ジメチルブチル、2,2-ジメチルブチル、1,1-ジメチルブチル、2,3-ジメチルブチル、1,3-ジメチルブチル 1,2-ジメチルブチル。
メチル、エチル、プロピルまたはイソプロピル残基が、特に好ましい。
【００３４】
アルコキシ:
アルコキシは、通常1〜6の(C1-C6アルコキシ)、好ましくは1〜4の(C1-C4アルコキシ)、特に好ましくは1〜3の(C1-C3アルコキシ)炭素原子を有する式−O−アルキル直鎖または分枝鎖、飽和アルキルエーテル残基を表す。
例示および好ましいものとしては、下記が挙げられる：
メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、tert-ブトキシ、n-ペントキシおよびn-ヘキソキシ。
【００３５】
アルコキシアルキル：
アルコキシアルキルは、アルコキシで置換されたアルキル残基を表す。Cn-アルコキシ-Cm-アルキルは、n個の炭素原子を有するアルコキシ部分と、m個の炭素原子を有するアルキル部分とが該基を介して結合されていることを意味する。
例示および好ましいものとしては、下記が挙げられる：
メトキシメチル、メトキシエチル、エトキシメチルおよびエトキシエチル。
【００３６】
アルキルカルボニル：
アルキルカルボニルは、アルキル部分中で通常1〜6、好ましくは1〜4、および特に好ましくは1〜3個の炭素原子を有する-C(O)-アルキル基を表す。
例示として下記が挙げられる：
アセチルおよびプロパノイル。
【００３７】
ヘテロ原子：
ヘテロ原子は、酸素、窒素または硫黄原子として理解されるべきである。
【００３８】
炭素環：
炭素環は、通常3〜8個の炭素原子、好ましくは4〜6個の炭素原子を有する単環式の、飽和した炭化水素環を表す。
【００３９】
複素環：
複素環は、3〜8の環原子を有する非芳香族単環式環を表し、ここで少なくとも1つの環原子は、ヘテロ原子またはヘテロ基である。酸素原子および／または硫黄原子は、ヘテロ原子として表される。-S(O)-、-S(O)2-または-N+(O-)-は、ヘテロ基として表され得る。
4〜6つの環原子が好ましい。
【００４０】
ハロゲン：
ハロゲンなる表記は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を含む。
フッ素および塩素が好ましい。
【００４１】
ハロアルキル:
ハロアルキルは、少なくとも1つのハロゲン置換基を有するアルキル残基を表す。
例示および好ましいものとしては、下記が挙げられる：
ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、2,2,2-トリフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、5,5,5,4,4-ペンタフルオロペンチルまたは5,5,5,4,4,3,3-ヘプタフルオロペンチル。
【００４２】
全フッ素置換されたアルキル残基、例えばトリフルオロメチルまたはペンタフルオロエチルが好ましい。
【００４３】
ハロアルコキシ：
ハロアルコキシは、少なくともつのハロゲン置換基を有するアルコキシ残基を表す。
フルオロアルコキシ残基が好ましい。
【００４４】
例示および好ましいものとしては、下記が挙げられる：
ジフルオロエトキシ、トリフルオロメトキシまたは2,2,2-トリフルオロエトキシ残基。
【００４５】
環
環は、炭素環式および複素環式環を含む。
【００４６】
好ましい下位群は、式(I)の化合物
[式中、
Xは結合を表し、Yは窒素原子を表すか、または
Xは-NH-基を表し、Yは-CH-基を表す；
R1およびR2は、互いに独立して、水素またはC1-C3アルキル基を表す；
mは、0または1であり、
nは、0または1であり、
oは、0または1であり、
pは、0または1であり、
ここで、m、n、oおよびpの合計は、式(I)の化合物の好ましい下位群について規定されるとおり、Rb1およびRb2が架橋を形成する場合には、少なくとも2である；
RS1およびRS1は、互いに独立して、水素またはC1-C3アルキル基を表すか、または
RS2は、RS1と共にケト基-C(O)-を形成するか、または
RS2は、RS1と、RS1およびRS2が結合している炭素原子と共に、飽和4〜6員の炭素環または複素環を形成し、これは所望により、
(i)同一または異なるハロゲン、ヒドロキシにより、および／またはC1-C3アルキル、ハロ-C1-C3アルキル、C1-C3アルコキシ、ハロ-C1-C3アルコキシ、C1-C3-アルコキシ-C1-C3アルキルおよび／またはC1-C3アルキルカルボニル残基により1回以上置換されてもよく、および／または
(ii)ケト基-C(O)-を含有してもよい；
Rb1およびRb2は、水素を表すか、または
Rb1およびRb2は、-O-、-C(O)-、-NR3-、-NR4-CHR5-または-CHR6-CHR7-基の一つを構成する架橋を形成する（ここで、R3、R4、R5、R6および／またはR7は、互いに独立して、水素、C1-C3アルキルまたはC1-C3アルコキシ基を表すか、またはC1-C4アルキルまたはC1-C4アルコキシ基を表すR8を有する基-C(O)-R8を表す）、
但し、
Rb1およびRb2は、式(I)の化合物の好ましい下位群として規定されるとおり、架橋を形成するか、もしくは
RS2は、RS1と、RS1およびRS2が結合している炭素原子と共に、飽和4〜6員の炭素環または複素環を形成する；または
Rb1およびRb2は、式(I)の化合物の好ましい下位群について規定されるとおり、架橋を形成し、RS2は、RS1と、RS1およびRS2が結合している炭素原子と共に、飽和4〜6員の炭素環または複素環を形成する]
ならびに、そのジアステレオマー、ラセミ化合物および生理学的に適合性の塩により形成される。
【００４７】
より好ましい下位群は、式(I)の化合物
[式中、
Xは結合を表し、Yは窒素原子を表すか、または
Xは-NH-基を表し、Yは-CH-基を表す；
R1およびR2は、C1-C3アルキル基を表す；
mは、0または1であり、
nは、0または1であり、
oは、0または1であり、
pは、0または1であり、
ここで、m、n、oおよびpの合計は、式(I)の化合物のより好ましい下位群として規定されるとおり、Rb1およびRb2が架橋を形成する場合には、少なくとも2である；
RS1およびRS1は、水素を表すか、または
RS2は、RS1と共にケト基-C(O)-を形成する、または
RS2は、RS1と、RS1およびRS2が結合している炭素原子と共に、ヘテロ原子として酸素原子を有する飽和4〜6員炭素環または複素環を形成する、これは所望により同一または異なるハロゲン、ヒドロキシにより、および／またはC1-C3アルキルおよび／またはC1-C3-アルコキシ基により、1回以上置換されていてもよい；
Rb1およびRb2は、水素を表す、
Rb1およびRb2は、-O-、-NR3-または-CHR6-CHR7-基の一つを構成する架橋を形成する、
ここで、R3、R6および／またはR7は、水素またはC1-C3アルキルまたはC1-C3アルコキシ基を表すか、またはC1-C4アルキルまたはC1-C4アルコキシ基を表すR8を有する基-C(O)-R8を表す、
但し、
Rb1およびRb2は、式(I)の化合物のより好ましい下位群について規定されるとおり、架橋を形成するか、もしくは
RS2は、RS1と、RS1およびRS2が結合している炭素原子と共に、ヘテロ原子として酸素原子を有する飽和4〜6員炭素環または複素環を形成する；または
Rb1およびRb2は、式(I)の化合物のより好ましい下位群について規定されるとおり、架橋を形成し、RS2は、RS1と、RS1およびRS2が結合している炭素原子と共に、ヘテロ原子として酸素原子を有する飽和4〜6員炭素環または複素環を形成する]
、ならびにそのジアステレオマー、ラセミ化合物および生理学的に適合性の塩により形成される。
【００４８】
より好ましい下位群は、式(I)の化合物
[式中、
Xは結合を表し、Yは窒素原子を表す；
R1およびR2は、メチル基を表す；
mは、0または1であり、
nは、0または1であり、
oは、0または1であり、
pは、0または1であり、
ここで、m、n、oおよびpの合計は、式(I)の化合物のより好ましい下位群について規定されるとおり、Rb1およびRb2が架橋を形成する場合には、少なくとも2である；
RS2は、RS1と共にケト基-C(O)-を形成するか、または
RS2は、RS1と、RS1およびRS2が結合している炭素原子と共に、ヘテロ原子として酸素原子を有する飽和4〜6員複素環を形成する、これは所望により、同一または異なるハロゲン、ヒドロキシにより、および／またはC1-C3アルキルおよび／またはC1-C3-アルコキシ基により、1回以上置換されていてもよい;
Rb1およびRb2は、水素を表すか、または
Rb1およびRb2は、-CHR6-CHR7-架橋を形成する(ここで、R6および／またはR7は、水素またはC1-C3アルキルまたはC1-C3アルコキシ基を表す)
但し、
Rb1およびRb2は、式(I)の化合物のより好ましい下位群について規定されるとおり、架橋を形成するか、もしくは
RS2は、RS1と、RS1およびRS2が結合している炭素原子と共に、ヘテロ原子として酸素原子を有する飽和4〜6員複素環を形成する、または
Rb1およびRb2は、式(I)の化合物のより好ましい下位群について規定されるとおり、架橋を形成し、RS2は、RS1と、RS1およびRS2が結合している炭素原子と共に、ヘテロ原子として酸素原子を有する飽和4〜6員複素環を形成する]
ならびに、そのジアステレオマー、ラセミ化合物および生理学的に適合性の塩により形成される。
【００４９】
以下の化合物は、また特に好ましいものである：
-    8-{2-[(S)-4-(4-クロロフェニル)-2,3,9-トリメチル-6H-チエノ[3,2-f][1,2,4]トリアゾロ[4,3-α][1,4]ジアゼピン-6-イル]アセチル}-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-オン、
-    2-[(S)-4-(4-クロロフェニル)-2,3,9-トリメチル-6H-チエノ[3,2-f][1,2,4]トリアゾロ[4,3-α][1,4]ジアゼピン-6-イル]-1-(2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタ-6-イル)エタン-1-オン、
-    (1R,5S)-tert-ブチル-3-({2-[(S)-4-(4-クロロフェニル)-2,3,9-トリメチル-6H-チエノ[3,2-f][1,2,4]トリアゾロ[4,3-α][1,4]ジアゼピン-6-イル]アセチル}アミノ)-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-カルボキシレート、
-    N-[(1R,5S)-9-アザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル]-2-[(S)-4-(4-クロロフェニル)-2,3,9-トリメチル-6H-チエノ[3,2-f][1,2,4]トリアゾロ[4,3-α][1,4]ジアゼピン-6-イル]アセトアミド、
-    2-[(S)-4-(4-クロロフェニル)-2,3,9-トリメチル-6H-チエノ[3,2-f][1,2,4]トリアゾロ[4,3-α][1,4]ジアゼピン-6-イル]-1-(8-オキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)エタン-1-オン、
-    2-[(S)-4-(4-クロロフェニル)-2,3,9-トリメチル-6H-チエノ[3,2-f][1,2,4]トリアゾロ[4,3-α][1,4]ジアゼピン-6-イル]-1-(2-オキサ-6-アザスピロ[3.4]オクタ-6-イル)エタン-1-オン、
-    2-[(S)-4-(4-クロロフェニル)-2,3,9-トリメチル-6H-チエノ[3,2-f][1,2,4]トリアゾロ[4,3-α][1,4]ジアゼピン-6-イル]-1-(2-オキサ-7-アザスピロ[3.5]ノン-6-イル)エタン-1-オン。
【００５０】
一般式(I)において、Xは結合を表し、Yは窒素原子を表し得るか、またはXは-NH-基を表し、Yは-CH-基を表し得る。
【００５１】
一般式(I)において、Xは好ましくは結合を表し、Yは窒素原子を表し得る。
【００５２】
一般式(I)において、R1およびR2は互いに独立して、水素またはC1-C6アルキル基を表す。
【００５３】
一般式(I)において、R1およびR2は互いに独立して、好ましくは水素またはC1-C3アルキル基を表す。
【００５４】
一般式(I)において、R1およびR2は、より好ましくはC1-C3アルキル基を表す。
【００５５】
一般式(I)において、R1およびR2は、非常に好ましくはメチル基を表す。
【００５６】
一般式(I)において、m、n、oおよびpは、0または1であり得る（ここで、m、n、oおよびpの合計は、式(I)の化合物について規定されるとおり、Rb1およびRb2が架橋を形成する場合には、少なくとも2である）。
【００５７】
一般式(I)において、
RS1およびRS1は、互いに独立して水素またはC1-C6アルキル基を表すか、または
RS2は、RS1と共にケト基-C(O)-を形成するか、または
RS2は、RS1と、RS1およびRS2が結合している炭素原子と共に、飽和3〜8員炭素環または複素環を形成し、これは所望により、
(i)同一または異なるハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロにより、および／またはC1-C3アルキル、ハロ-C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、ハロ-C1-C6アルコキシ、C1-C6-アルコキシ-C1-C6アルキルおよび／またはC1-C6アルキルカルボニル残基により、1回以上置換されていてもよい、および／または
(ii)ケト基-C(O)-を含有してもよい。
【００５８】
一般式(I)において、
RS1およびRS1は、互いに独立して、好ましくは水素またはC1-C3アルキル基を表すか、または
RS2は、RS1と共にケト基-C(O)-を形成するか、またはRS2は、RS1と、RS1およびRS2が結合している炭素原子と共に、飽和4〜6員炭素環または複素環を形成する、これは所望により、
(i)同一または異なるハロゲン、ヒドロキシにより、および／またはC1-C3アルキル、ハロ-C1-C3アルキル、C1-C3アルコキシ、ハロ-C1-C3アルコキシ、C1-C3-アルコキシ-C1-C3アルキルおよび／またはC1-C3アルキルカルボニル残基により1回以上置換されていてもよい、および／または
(ii)ケト基-C(O)-を含有していてもよい。
【００５９】
一般式(I)において、
RS1およびRS1は、より好ましくは、水素を表し、
RS2は、RS1と共にケト基-C(O)-を形成する、または
RS2は、RS1と、RS1およびRS2が結合している炭素原子と共に、飽和4〜6員炭素環またはヘテロ原子として酸素原子を有する複素環を形成する、これは所望により同一または異なるハロゲン、ヒドロキシにより、および／またはC1-C3アルキルおよび／またはC1-C3-アルコキシ残基により1回以上置換されていてもよい。
【００６０】
一般式(I)において、
RS2は、RS1と共に、非常に好ましくはケト基-C(O)-を形成するか、または
RS2は、RS1と、RS1およびRS2が結合している炭素原子と共に、ヘテロ原子として酸素原子を有する非常に好ましくは飽和4〜6員複素環を形成する、これは所望により同一または異なるハロゲン、ヒドロキシにより、および／またはC1-C3アルキルおよび／またはC1-C3-アルコキシ基により1回以上置換されていてもよい。
【００６１】
一般式(I)において、
Rb1およびRb2は、水素を表すか、または
Rb1およびRb2は、基-O-、-C(O)-、-NR3-、-NR4-CHR5-または-CHR6-CHR7-の一つから構成する架橋を形成できる
ここで、R3、R4、R5、R6および／またはR7は、互いに独立して、水素、C1-C6アルキルまたはC1-C6アルコキシ基を表すか、またはC1-C6アルキルまたはC1-C6アルコキシ基を表すR8を有する基-C(O)-R8を表す。
【００６２】
一般式(I)において、
Rb1およびRb2は、好ましくは水素を表すか、または
Rb1およびRb2は、基-O-、-C(O)-、-NR3-、-NR4-CHR5-または-CHR6-CHR7-の一つから構成する架橋を形成する、
ここで、R3、R4、R5、R6および／またはR7は、互いに独立して、水素、C1-C3アルキルまたはC1-C3アルコキシ基を表すか、またはC1-C4アルキルまたはC1-C4アルコキシ基を表すR8を有する基-C(O)-R8を表す。
【００６３】
一般式(I)において、
Rb1およびRb2は、より好ましくは水素を表すか、または
Rb1およびRb2は、基-O-、-NR3-または-CHR6-CHR7-の一つを構成する架橋を形成する、
ここで、R3、R6および／またはR7は、水素またはC1-C3アルキルまたはC1-C3アルコキシ基を表すか、またはC1-C4アルキルまたはC1-C4アルコキシ基を表すR8を有する-C(O)-R8基を表す。
【００６４】
一般式(I)において、
Rb1およびRb2は、好ましくは水素を表すか、またはRb1およびRb2は、架橋-CHR6-CHR7-を形成する、ここでR6および／またはR7は、水素またはC1-C3アルキルまたはC1-C3アルコキシ基を表す。
【００６５】
残基の各々の組合せ、または好ましい組合せを、詳細に示す残基の定義は、記述された残基の各組合せとは独立して、幾つかの他の組合せの残基の定義により適宜置き換えられる。
【００６６】
２またはそれ以上の上記好ましい範囲の組合せが、特に非常に好ましい。
【００６７】
本発明の化合物は、式(I)の化合物、ならびにその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物であり、以下に記述した式(I)の範囲に入る式の化合物およびその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物、ならびに以下に記述された式(I)の範囲に入る化合物、およびその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物であるが、但し式(I)の範囲に入る以下に記述される化合物は、既に塩、溶媒和物および塩の溶媒和物ではないものである。
【００６８】
本発明の化合物の塩の使用はまた、本発明の範囲内であると考えられる。
【００６９】
本発明の化合物の生理学的無毒塩が、本発明の内容において塩として好ましい。しかし、医薬的使用のためにはそれ自体が好適ではないが、例えば、本発明の化合物を単離または精製するために使用され得る塩が含まれる。
【００７０】
本発明の化合物の生理学的に無毒塩は、鉱酸、カルボン酸およびスルホン酸の酸付加塩、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレン-ジスルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸および安息香酸の塩が包含される。
【００７１】
本発明は、さらに、本発明の化合物および少なくとも１つ以上ののさらなる有効成分を含有する医薬製品、特に腫瘍疾患の予防および／または治療のための医薬製品に関する。
【００７２】
溶媒和物は、固体または液体状態において、溶媒分子と配位して複合体を形成する本発明の化合物のそのような形態として本明細書中に規定される。
水和物は、水との配位を生じる溶媒和物のある特別な形態である。本発明の文脈における溶媒和物としては、水和物が好ましい。
【００７３】
その構造次第で、本発明の化合物は、様々な立体異性体形態で、即ち、立体配置的な異性体の形態または所望により立体配座的な異性体の形態としても存在し得る。本発明の化合物は、６位で均一な立体配座の不斉中心を有する。従って、本発明には、１以上の式(I)に記載した置換基が別の非対称エレメント、例えばキラル炭素原子を含む場合、純粋なジアステレオマー形態またはその混合物が含まれる。従って、本発明は、ジアステレオマーおよび各その混合物も含有する。純粋なジアステレオマーは、かかる既知の混合物から立体異性的に単離される；この目的のためにはクロマトグラフィー技術、特にアキラル相またはキラル相のＨＰＬＣクロマトグラフィーが使用されるのが好ましい。
【００７４】
本発明の化合物は、互変異性型で存在し得るならば、本発明は、全ての互変異性型を包含する。
【００７５】
本発明はまた、全ての好適な本発明の化合物の同位体異型を含む。本発明の化合物の同位体異型は、本発明の化合物中の少なくとも１つの原子が、通常または主に天然で生じる原子数とは異なる原子量を有するが同じ原子数の別の原子に交換されている化合物を意味すると理解される。本発明の化合物に組み込まれ得る同位体の例示は、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素のもの、例えば、2H(重水素)、3H (三重水素)、13C、14C、15N、17O、18O、32P、33P、33S、34S、35S、36S、18F、36Cl、82Br、123I、124I、129Iおよび131Iである。本発明の化合物のある同位体異型、例えば、特に１以上の放射活性同位体がその中に組み込まれたものは、例えば、体内の作用メカニズムまたは有効成分の分布を調査するために有用である;それらの製造および検出能が比較的容易であるため、3H-または14C-同位体で標識した化合物は、特にこの目的に好適である。また、同位体（例えば、重水素）の組み込みは、化合物のより大きな代謝安定性の結果として特定の治療利点、例えば、イン・ビボ半減期の増加または投薬要件の減少をもたらす；よって、本発明の化合物の改変は、所望により本発明の好ましい態様を表す。本発明の化合物の同位体異型は、当業者には既知の方法、例えば、各試薬および／または出発物質の適当な同位体改変物を用いて、以下に記載した方法および実施例に記載した方法により調製することができる。
。
【００７６】
さらに、本発明は、本発明の化合物のプロドラッグも含む。用語「プロドラッグ」とは、それら自体が、生物学的に活性でも不活性でもよいが、その体内滞留時間中に（例えば、代謝または加水分解により）、本発明の化合物に変換される化合物を包含する。
【００７７】
本発明の化合物は、全身および／または局所的に作用できる。この目的のために、適切な様式で、例えば経口、非経口、経肺、経鼻、舌下、舌、頬側、直腸内、真皮、経皮、結膜、経耳にて投与されてよく、または移植片またはステントとして投与されてもよい。
【００７８】
これらの投与経路について、本発明の化合物を、好適な投与形態で投与することができる。
【００７９】
経口投与のために好適な投薬形態は、先行技術に従って、本発明の化合物の迅速な放出および／または修飾された放出のための機能が付された投与形態であり、これは本発明の化合物を、結晶形態および／または非晶質および／または溶存形態で含んでおり、例えば錠剤(被覆または非被覆、例えば、腸溶コーティング剤または溶解を遅延させるコーティング剤または不溶性コーティング剤、これは本発明の化合物の放出を制御する)、口腔内で迅速に崩壊する錠剤、またはフィルム/ウエハ、フィルム/凍結乾燥物、カプセル(例えば、硬または軟ゼラチンカプセル)、糖衣錠、顆粒剤、ペレット、粉剤、エマルジョン、懸濁剤、エアゾールおよび溶液を含む。
【００８０】
非経口投与は、吸収工程を回避して（例えば、静脈内、動脈内、心臓内、脊髄内または腰椎内での適用）、或いは吸収を包含して（例えば、筋肉内、皮下、皮内、経皮または腹膜内での適用）行われ得る。非経口適用に好適な投与形態は、とりわけ、溶液、懸濁剤、エマルジョン、凍結乾燥および滅菌粉末の形態の注射および点滴のための調製物を含む。
【００８１】
他の投与経路に好適な投薬形態は、例えば、吸入（粉末吸入器、ネブライザーを含む）、点鼻薬、溶液、スプレー；舌、舌下または口腔内適用のための錠剤、フィルム/ウエハもしくはカプセル剤、坐薬、耳および眼用製剤、膣カプセル剤、水性懸濁剤（ローション剤、振盪合剤）、親油性懸濁剤、軟膏、クリーム、経皮療法システム（例えば、パッチ)、ミルク、ペースト、泡沫物、散布剤、移植片またはステントを含む。
【００８２】
本発明の化合物を、上記した投与形態にすることができる。これは、それ自体は公知の方法で、不活性な無毒の医薬上適切な賦形剤を用いて行い得る。これらの賦形剤は、とりわけ、担体（例えば微結晶セルロース、ラクトース、マンニトール）、溶剤（例えば、液体ポリエチレングリコール）、乳化剤および分散剤または湿潤剤（例えば、ドデシル硫酸ナトリウム、ポリオキシソルビタン）、結合剤（例えば、ポリビニルピロリドン）、合成および天然高分子（例えばアルブミン）、安定剤（例えば、アスコルビン酸のような抗酸化剤）、着色剤（例えば、酸化鉄のような無機顔料）または風味および／または匂いの矯正薬を含む。
【００８３】
本発明は、さらに、少なくとも１つの本発明の化合物を、通常１以上の不活性で無毒の医薬的に好適な賦形剤と共に含む医薬組成物、および上記目的のためのその使用を提供する。
【００８４】
医薬調製物を製造するための本発明の化合物の処方は、自体既知の方法で行われ、有効物質類または物質は、医薬現場において通常用いられる賦形剤と共に所望の投薬形態に変換される。
【００８５】
使用できる賦形剤は、例えば、担体、増量剤、崩壊剤、結合剤、保湿剤、潤滑剤、吸収剤および吸着剤、希釈剤、溶媒、共溶媒、乳化剤、可溶化剤、風味剤、矯正剤、着色剤、保存剤、安定化剤、湿潤剤、浸透圧を変える塩または緩衝液である。
【００８６】
Remington's Pharmaceutical Science, 15th ed. Mack Publishing Company, East Pennsylvania (1980)を参照されたい。
【００８７】
該医薬製剤は、
固体形態、例えば、錠剤、糖衣錠剤、錠剤、座剤、カプセル剤、経皮システムで、または
半固体形態、例えば、軟膏、クリーム、ゲル、座剤、エマルジョンで、または
液体形態、例えば、溶液、チンキ剤、懸濁液またはエマルジョンで、存在してもよい。
【００８８】
本発明の意味において賦形剤は、例えば、塩、サッカリド(モノ-、ジ-、トリ-、オリゴ-、および／またはポリサッカリド)、タンパク質、アミノ酸、ペプチド、脂肪、ワックス、油、炭化水素およびその誘導体、ここで該賦形剤は、天然起源のものであるか、または合成または部分合成により得ることもできる。
【００８９】
錠剤、糖衣錠剤、カプセル、錠剤、粉体、顆粒、トローチ、懸濁液、エマルジョンまたは溶液は、特に、経口または経口適用で考慮され得る。
【００９０】
懸濁液、エマルジョンおよび特に溶液が、特に、非経口用途のために考慮される。
【００９１】
本発明は、本発明の化合物に関する。
それらは、ヒトの疾患、特に腫瘍疾患の予防および治療のために使用され得る。
本発明の化合物を、特に、細胞性増殖および／または細胞分裂を阻害または低下させるために、および／またはアポトーシスを誘導するために使用できる。
【００９２】
本発明の化合物は、特に過剰増殖疾患、
例えば、
-乾癬、
-ケロイドおよび皮膚に影響を及ぼす他の過形成、
-良性の前立腺肥大症(BPH)、
-固形腫瘍、および
-血液系腫瘍
の予防および／または治療のために好適である。
【００９３】
本発明に従って処置できる固体腫瘍は、例えば、乳、気道、脳、生殖臓器、胃腸管、尿生殖路、眼、肝臓、皮膚、頭頚部、甲状腺、副甲状腺、骨および結合組織の癌、ならびにこれらの腫瘍の転移である。
【００９４】
血液系腫瘍として、例えば以下のものが処置できる：
−多発性骨髄腫、
−リンパ腫、または
−白血病。
【００９５】
乳癌として、例えば以下のものが処置できる：
-陽性ホルモンレセプター状態(status)の乳癌
-陰性ホルモンレセプター状態の乳癌
-Her-2 陽性乳癌
-ホルモンレセプターおよびHer-2 陰性乳癌
-BRCA関連乳癌
-炎症性乳癌。
【００９６】
気道癌として、例えば以下のものが処置できる：
-非小細胞肺癌および
-小細胞肺癌。
【００９７】
脳腫瘍として、例えば以下のものが処置できる：
-神経膠腫、
-膠芽細胞腫
-星状細胞腫、
-髄膜腫、および
-髄芽腫。
【００９８】
雄性生殖器の癌として、例えば以下のものが処置できる：
-前立腺癌、
-悪性精巣上体腫瘍、
-悪性精巣腫瘍、および
-陰茎癌。
【００９９】
雌性生殖器の癌として、例えば以下のものが処置できる：
-子宮内膜癌、
-頸部癌、
-卵巣癌、
-膣癌、および
-外陰部癌。
【０１００】
胃腸管の癌として、例えば以下のものが処置できる：
-結腸直腸癌、
-肛門腫瘍、
-胃癌、
-膵臓癌、
-食道癌、
-胆嚢腫瘍、
-小腸癌、
-唾液腺癌、
-神経内分泌腫瘍、
-胃腸間質癌。
【０１０１】
尿生殖路の腫瘍として、例えば以下のものが処置できる：
-膀胱癌、
-腎臓癌、
-腎盂および下部尿路の腫瘍。
【０１０２】
眼の腫瘍として、例えば以下のものが処置できる：
-網膜芽腫、
-眼球内黒色腫。
【０１０３】
肝臓癌として、例えば以下のものが処置できる：
-肝臓細胞癌、
-胆管細胞性腫瘍。
【０１０４】
皮膚癌として、例えば以下のものが処置できる：
-悪性黒色腫、
-基底細胞腫、
-棘細胞癌、
-カポジ肉腫、
-メルケル細胞腫瘍。
【０１０５】
頭頚部癌として、例えば以下のものが処置できる：
-喉頭癌、
-咽頭および口腔の腫瘍。
【０１０６】
肉腫として、例えば以下のものが処置できる：
-軟組織肉腫、
-骨肉腫。
【０１０７】
リンパ腫として、例えば以下のものが処置できる：
-非ホジキンリンパ腫、
-ホジキンリンパ腫、
-皮膚のリンパ腫、
-中枢神経系のリンパ腫、
-AIDS関連リンパ腫。
【０１０８】
白血病として、例えば以下のものが処置できる：
-急性骨髄性白血病、
-慢性骨髄性白血病、
-急性リンパ性白血病、
-慢性リンパ性白血病、
-有毛細胞白血病。
【０１０９】
有利には、本発明の化合物は、白血病、特に急性骨髄性白血病、前立腺癌、特にアンドロゲン受容体-陽性前立腺癌、頸部癌、乳癌、特にホルモンレセプター陰性、ホルモンレセプター陽性またはBRCA関連乳癌、膵臓癌、腎臓細胞癌、肝細胞癌、黒色腫および他の皮膚腫瘍、非小細胞肺癌、子宮内膜癌および結腸直腸癌の予防および／または治療のために使用され得る。
【０１１０】
本発明の化合物は、特に有利には、急性骨髄性白血病、前立腺癌、特にアンドロゲン受容体-陽性前立腺癌、頸部癌、乳癌、特にエストロゲンα陽性およびエストロゲンα陰性乳癌、多発性骨髄腫または黒色腫の予防および／または治療のために使用されうる。
【０１１１】
本発明の化合物は、また良性の過剰増殖性疾患、例えば子宮内膜症、平滑筋腫および良性の前立腺の過形成の予防および／または治療に好適である。
【０１１２】
本発明の化合物は、また全身性炎症性疾患、特にLPS誘導性内毒素ショックおよび／または細菌誘導性敗血症の予防および／または治療に好適である。
【０１１３】
本発明の化合物は、炎症または自己免疫疾患の予防および／または治療に好適である、例えば：
-炎症性、アレルギー性および／または増殖性プロセスを伴う肺疾患：あらゆる起源の慢性閉塞性肺疾患、特に気管支喘息；様々な起源の気管支炎；拘束性肺疾患のあらゆる形態、特にアレルギー性肺胞炎；肺水腫のあらゆる形態、特に毒性肺水腫；サルコイドーシスおよび肉芽腫症、特にベック疾患、
-炎症性、アレルギー性および／または増殖性プロセスを伴うリューマチ疾患/自己免疫疾患/関節疾患：リウマチ疾患のあらゆる形態、特にリウマチ性関節炎、急性リウマチ熱、リウマチ性多発性筋痛；反応性関節炎；他の起源の炎症軟組織疾患；変形性関節疾患(関節症：arthroses)；関節炎症候；外傷性関節炎；あらゆる起源の膠原病、例えば全身性エリテマトーデス、強皮症、多発性筋炎、皮膚筋炎、シューグレン病、スティル病、フェルティ症候群、
-炎症および／または増殖性プロセスを伴うアレルギー：アレルギー反応の全ての形態、例えばクインケ浮腫、枯草熱、昆虫の刺傷、医薬、血液製剤、造影剤などに対するアレルギー反応、アナフィラキシーショック、蕁麻疹、接触性皮膚炎、
-血管の炎症(血管炎):汎動脈炎、一時的な動脈炎、結節性紅斑、
-炎症、アレルギーおよび／または増殖性プロセスを伴う皮膚疾患:アトピー性皮膚炎；乾癬；毛孔性紅色粃糠疹；様々な病毒、例えば放射線、化学物質、日焼けなどにより誘発される紅斑疾患；水泡性皮膚病；類苔癬型の疾患；掻痒症；脂漏性湿疹；酒さ；尋常性天疱瘡；紅斑網膜炎多形；亀頭炎；外陰炎；脱毛、例えば、円形脱毛症；皮膚のT-細胞リンパ腫、
-炎症、アレルギーおよび／または増殖性プロセスを伴う腎臓疾患：ネフローゼ症候群；あらゆる腎炎
-炎症、アレルギーおよび／または増殖性プロセスを伴う肝臓疾患：急性肝臓細胞崩壊；様々な起源の急性肝炎、例えばウイルス性、毒性、薬物誘導性の急性肝炎；慢性の侵攻性および／または慢性の間欠性肝炎
-炎症、アレルギーおよび／または増殖性プロセスを伴う胃腸疾患:局所的な腸炎(クローン病)；潰瘍性大腸炎；胃炎；逆流性食道炎；他の起源の胃腸炎、例えばセリアック病
-炎症、アレルギーおよび／または増殖性プロセスを伴う直腸疾患：肛門湿疹；裂溝(fissures)；痔核；特発性直腸炎
-炎症、アレルギーおよび／または増殖性プロセスを伴う眼疾患:アレルギー性結膜炎、ブドウ膜炎、虹彩炎；結膜炎；眼瞼炎；視神経鞘；脈絡膜炎；交感性眼炎
-炎症、アレルギーおよび／または増殖性プロセスを伴うＥＮＴ疾患:アレルギー性鼻炎、枯草熱；外耳炎、例えば接触性湿疹、感染などにより生じる；中耳炎
-炎症、アレルギーおよび／または増殖性プロセスを伴う神経疾患:脳水腫、特に腫瘍誘導性脳水腫；多発性硬化症；急性脳脊髄炎；髄膜炎；発作の様々な形態、例えばサラーム発作、
-炎症、アレルギーおよび／または増殖性プロセスを伴う血液疾患：獲得性溶血性貧血；特発性血小板減少症、
-炎症、アレルギーおよび／または増殖性プロセスを伴う腫瘍疾患:急性リンパ性白血病；悪性リンパ腫；リンパ肉芽腫症；リンパ肉腫；広範囲の転移、特に乳癌、肺癌および前立腺癌、
-炎症、アレルギーおよび／または増殖性プロセスを伴う内分泌疾患:内分泌性眼窩疾患；甲状腺クリーゼ；亜急性甲状腺炎(de Quervain thyroiditis)；橋本甲状腺炎；バセドウ疾患
-臓器および組織移植の移植片対宿主病
-重症ショック、例えばアナフィラキシーショック、全身性炎症反応症候群(SIRS)
-置換治療：先天性原発性副腎機能不全、例えば先天性副腎性器症候群；獲得性原発性副腎機能不全、例えばアジソン疾患、自己免疫副腎炎、感染後、腫瘍、転移など；先天性二次的腎臓機能不全、例えば先天性下垂体機能低下症；獲得性二次性腎不全、例えば感染後、腫瘍などにおいて
-炎症、アレルギーおよび／または増殖性プロセスを伴う嘔吐、例えば細胞増殖抑制剤誘導性の嘔吐における5-HT3アンタゴニストとの組合せ、
-炎症起源の疼痛、例えば腰痛。
【０１１４】
本発明の化合物はまた、ウイルス疾患、例えば、パピローマウイルス、ヘルペスウイルス、エプスタイン-バールウイルス、肝炎BまたはC型ウイルス、およびヒト免疫不全ウイルス類により生じる感染の治療に好適である。
【０１１５】
本発明の化合物はまた、アテローム性動脈硬化、脂質異常症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、末梢血管疾患、心血管疾患、狭心症、虚血症、脳卒中、心筋梗塞、血管形成再狭窄、高血圧、血栓、脂肪症、内毒素血症の治療に好適である。
【０１１６】
本発明の化合物はまた、神経変性疾患、例えば多発性硬化症、アルツハイマー病およびパーキンソン疾患の治療のために好適である。
これらの疾患は、ヒト、他の哺乳動物においても起こり、十分特徴付けられている。
【０１１７】
本願は、式(I)の本発明の化合物、特に下記化合物:
-    8-{2-[(S)-4-(4-クロロフェニル)-2,3,9-トリメチル-6H-チエノ[3,2-f][1,2,4]トリアゾロ[4,3-α][1,4]ジアゼピン-6-イル]アセチル}-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-オン、
-    2-[(S)-4-(4-クロロフェニル)-2,3,9-トリメチル-6H-チエノ[3,2-f][1,2,4]トリアゾロ[4,3-α][1,4]ジアゼピン-6-イル]-1-(2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタ-6-イル)エタン-1-オン、
-    (1R,5S)-tert-ブチル-3-({2-[(S)-4-(4-クロロフェニル)-2,3,9-トリメチル-6H-チエノ[3,2-f][1,2,4]トリアゾロ[4,3-α][1,4]ジアゼピン-6-イル]アセチル}アミノ)-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-カルボキシレート、
-    N-[(1R,5S)-9-アザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル]-2-[(S)-4-(4-クロロフェニル)-2,3,9-トリメチル-6H-チエノ[3,2-f][1,2,4]トリアゾロ[4,3-α][1,4]ジアゼピン-6-イル]アセトアミド、
-    2-[(S)-4-(4-クロロフェニル)-2,3,9-トリメチル-6H-チエノ[3,2-f][1,2,4]トリアゾロ[4,3-α][1,4]ジアゼピン-6-イル]-1-(8-オキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)エタン-1-オン、
-    2-[(S)-4-(4-クロロフェニル)-2,3,9-トリメチル-6H-チエノ[3,2-f][1,2,4]トリアゾロ[4,3-α][1,4]ジアゼピン-6-イル]-1-(2-オキサ-6-アザスピロ[3.4]オクタ-6-イル)エタン-1-オン、
-    2-[(S)-4-(4-クロロフェニル)-2,3,9-トリメチル-6H-チエノ[3,2-f][1,2,4]トリアゾロ[4,3-α][1,4]ジアゼピン-6-イル]-1-(2-オキサ-7-アザスピロ[3.5]ノン-6-イル)エタン-1-オン、
-(S)-1-(7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-7-イル)-2-[(6S)-4-(4-クロロフェニル)-2,3,9-トリメチル-6H-チエノ[3,2-f][1,2,4]トリアゾロ[4,3-α][1,4]ジアゼピン-6-イル]エタノン、
-(S)-1-(2-アザビシクロ[2,2,2]オクタ-2-イル)-2-[(6S)-4-(4-クロロフェニル)-2,3,9-トリメチル-6H-チエノ[3,2-f][1,2,4]トリアゾロ[4,3-α][1,4]ジアゼピン-6-イル]エタノン、
に関する。
【０１１８】
本願は、医薬として、特に腫瘍疾患の予防および／または治療のための医薬品として使用するための本発明の化合に関する。
本願はさらに、白血病、特に急性骨髄性白血病、前立腺癌、特にアンドロゲン受容体-陽性前立腺癌、頸部癌、乳癌、特にホルモンレセプター陰性、ホルモンレセプター陽性またはＢＲＣＡ関連乳癌、膵臓癌、腎臓細胞癌、肝細胞癌、黒色腫および他の皮膚腫瘍、非小細胞肺癌、子宮内膜癌および結腸直腸癌の予防および／または治療のための本発明の化合物に関する。
【０１１９】
本願はさらに、急性骨髄性白血病、前立腺癌、特にアンドロゲン受容体-陽性前立腺癌、頸部癌、乳癌、特にエストロゲンα陽性およびエストロゲンα陰性乳癌、多発性骨髄腫または黒色腫の予防および／または治療のための本発明の化合物に関する。
【０１２０】
本発明は、さらに、医薬製造のための本発明の化合物の使用に関する。
【０１２１】
本願はさらに、腫瘍疾患の予防および／または治療のための医薬製造のための本発明の化合物の使用に関する。
【０１２２】
本願はさらに、白血病、特に急性骨髄性白血病、前立腺癌、特にアンドロゲン受容体-陽性前立腺癌、頸部癌、乳癌、特にホルモンレセプター陰性、ホルモンレセプター陽性またはＢＲＣＡ関連乳癌、膵臓癌、腎臓細胞癌、肝細胞癌、黒色腫および他の皮膚腫瘍、非小細胞肺癌、子宮内膜癌および結腸直腸癌の予防および／または治療のための医薬製造のための本発明の化合物の使用に関する。
【０１２３】
本願はさらに、急性骨髄性白血病、前立腺癌、特にアンドロゲン受容体-陽性前立腺癌、頸部癌、乳癌、特にエストロゲンα陽性およびエストロゲンα陰性乳癌、多発性骨髄腫または黒色腫の予防および／または治療のための医薬製造のための本発明の化合物の使用に関する。
【０１２４】
本願はさらに、腫瘍疾患の予防および／または治療のための当該化合物の使用に関する。
【０１２５】
本願はさらに、白血病、特に急性骨髄性白血病、前立腺癌、特にアンドロゲン受容体-陽性前立腺癌、頸部癌、乳癌、特にホルモンレセプター陰性、ホルモンレセプター陽性またはBRCA関連乳癌、膵臓癌、腎臓細胞癌、肝細胞癌、黒色腫および他の皮膚腫瘍、非小細胞肺癌、子宮内膜癌および結腸直腸癌の予防および／または治療のための本発明の化合物の使用に関する。
【０１２６】
本願はさらに、急性骨髄性白血病、前立腺癌、特にアンドロゲン受容体-陽性前立腺癌、頸部癌、乳癌、特にエストロゲンα陽性およびエストロゲンα陰性乳癌、多発性骨髄腫または黒色腫の予防および／または治療のための本発明の化合物の使用に関する。
【０１２７】
本願はさらに、白血病、特に急性骨髄性白血病、前立腺癌、特にアンドロゲン受容体-陽性前立腺癌、頸部癌、乳癌、特にホルモンレセプター陰性、ホルモンレセプター陽性またはBRCA関連乳癌、膵臓癌、腎臓細胞癌、肝細胞癌、黒色腫および他の皮膚腫瘍、非小細胞肺癌、子宮内膜癌および結腸直腸癌の予防および／または治療のための本発明の化合物の一つを含有する錠剤の形態にある医薬製剤に関する。
【０１２８】
本願はさらに、急性骨髄性白血病、前立腺癌、特にアンドロゲン受容体-陽性前立腺癌、頸部癌、乳癌、特にエストロゲンα陽性およびエストロゲンα陰性乳癌、多発性骨髄腫または黒色腫の予防および／または治療のための本発明の化合物の一つを含有する錠剤形態にある医薬製剤に関する。
【０１２９】
本発明は、さらに、増殖性プロセスを伴う疾患の治療のための本発明の化合物の使用に関する。
【０１３０】
本発明は、さらに良性の過形成、炎症性疾患、自己免疫疾患、敗血症、ウイルス感染、血管疾患および神経変性疾患を治療するための本発明の化合物の使用に関する。
【０１３１】
本発明の化合物は、単独で、または必要であれば、１以上の他の薬理学的に有効な物質と組合せて使用してもよいが、但しこの組合せは、望ましくなくかつ許容できない副作用をもたらさない場合である。本発明は、さらに、本発明の化合物および１以上のさらなる有効成分を含有する医薬、特に上記疾患の予防および／または治療のための医薬に関する。
【０１３２】
例えば、本発明の化合物を、癌を治療するための既知の抗過剰増殖性、細胞増殖抑制剤または細胞毒性物質と組み合せることもできる。本発明の化合物を、癌治療のための他の通常の物質または放射線治療と組合せることを、特に提示する。
【０１３３】
好適な組合せの有効成分として、例えば以下を挙げる：
アフィニトル(afinitor)、アルデスロイキン、アレンドロン酸、アルファフェロン（Alfaferone）、アリトレチノイン、アロプリノール、アロプリム（Aloprim）、アロキシ、アルトレタミン、アミノグルテチミド、アミホスチン、アムルビシン、アムサクリン、アナストロゾール、アンゼメット、アラネスプ（Aranesp）、アルグラビン、三酸化ヒ素、アロマシン、５−アザシチジン、アザチオプリン、BCGまたはタイスBCG、ベスタチン、酢酸ベタメタゾン、リン酸ベタメタゾンナトリウム、ベキサロテン、硫酸ブレオマイシン、ブロクスウリジン、ボルテゾミブ、ブスルファン、カルシトニン、キャンパス、カペシタビン、カルボプラチン、カソデックス、セフェゾン（Cefesone）、セルモロイキン、セルビジン（cerubidine）、クロラムブシル、シスプラチン、クラドリビン、クロドロン酸、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノキソム（DaunoXome）、デカドロン、リン酸デカドロン（decadron phosphate）、デレストロゲン（delestrogen）、デニロイキンジフチトクス、デポ・メドロール、デスロレリン（deslorelin）、デクスラゾキサン、ジエチルスチルベストロール、ジフルカン、ドセタキセル、ドキシフルリジン、ドキソルビシン、ドロナビノール、DW-166HC、エリガード、エリテック（Elitek）、エレンス（Ellence）、エメンド（emend）、エピルビシン、エポエチンアルファ、エポゲン（Epogen）、エプタプラチン（Eptaplatin）、エルガミゾール（Ergamisol）、エストレース（Estrace）、エストラジオール、リン酸エストラムスチンナトリウム、エチニルエストラジオール、エチオール（Ethyol）、エチドロン酸、エトポホス（etopophos）、エトポシド、ファドロゾール、ファレストン、フィルグラスチム、フィナステリド、フロクスウリジン、フルコナゾール、フルダラビン、5-フルオロデオキシウリジン一リン酸、5-フルオロウラシル(5-FU)、フルオキシメステロン、フルタミド、ホルメスタン、ホステアビン（Fosteabine）、ホテムスチン、フルベストラント、ガンマガード、ゲムシタビン、ゲムツズマブ、グリベック、グリアデル、ゴセレリン、グラニセトロン塩化水素、ヒストレリン、ハイカムチン、ハイドロコートン、エリスロ−ヒドロキシノニルアデニン（eyrthro-hydroxynonyladenine）、ヒドロキシウレア、イブリツモマブチウキセタン、イダルビシン、イホスファミド、インターフェロンアルファ、インターフェロンアルファ−２、インターフェロンアルファ−２α、インターフェロンアルファ−２β、インターフェロンアルファ−ｎ１、インターフェロンアルファ−ｎ３、インターフェロンβ、インターフェロンガンマ−１α、インターロイキン−２、イントロンＡ、イレッサ、イリノテカン、カイトリル、ラパチニブ、硫酸レンチナン、レトロゾール、ロイコボリン、リュープロリド、酢酸リュープロリド、レバミソール、フォリン酸（levofolinic acid）カルシウム塩、レボスロイド（levothroid）、レボキシル（levoxyl）、ロムスチン、ロニダミン、マリノール、メクロレタミン、メコバラミン、酢酸メドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、メルファラン、メネスト、６−メルカプトプリン、メスナ、メトトレキサート、メトビックス（Metvix）、ミルテホシン、ミノサイクリン、マイトマイシンＣ、ミトタン、ミトキサントロン、モドレナル（Modrenal）、マイオセット（Myocet）、ネダプラチン、ニューラスタ（Neulasta）、ニューメガ（Neumega）、ニューポジェン、ニルタミド、ノルバデックス、NSC-631570、OCT-43、オクトレオチド、オンダンセトロン塩酸塩、オラプレド（Orapred）、オキサリプラチン、パクリタキセル、ペジアプレド（pediapred）、ペグアスパルガーゼ、ペガシス、ペントスタチン、ピシバニール、ピロカルピン塩酸塩、ピラルビシン、プリカマイシン、ポルフィマーナトリウム、プレドニムスチン、プレドニゾロン、プレドニゾン、プレマリン、プロカルバジン、プロクリット、ラルチトレキセド、RDEA119、レビフ（Rebif）、レゴラフェニブ、エチドロン酸レニウム-186、リツキシマブ、ロフェロン-A、ロムルチド、サラジェン、サンドスタチン、サルグラモスチム、セムスチン、シゾフィラン、ソブゾキサン、ソルメドロール、ストレプトゾシン、塩化ストロンチウム-89、シンスロイド、タモキシフェン、タムスロシン、タソネルミン、タストラクトン、タキソテール、テセロイキン、テモゾロミド、テニポシド、プロピオン酸テストステロン、テストレド、チオグアニン、チオテパ、甲状腺刺激ホルモン、チルドロン酸、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ、トラスツズマブ、トレオスルファン、トレチノイン、トレキサル（Trexall）、トリメチルメラミン、トリメトレキサート、酢酸トリプトレリン、パモ酸トリプトレリン、UFT、ウリジン、バルルビシン、ベスナリノン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン、ビルリジン（virulizin）、ジネカルド（Zinecard）、ジノスタチンスチマラマー、ゾフラン;ABI-007、アコルビフェン、アクティミューン、アフィニタック、アミノプテリン、アルゾキシフェン、アソプリスニル（asoprisnil）、アタメスタン、アトラセンタン、BAY43-9006(ソラフェニブ)、アバスチン、CCI-779、CDC-501、セレブレックス（Celebrex）、セツキシマブ、クリスナトール（crisnatol）、酢酸シプロテロン、デシタビン、DN-101、ドキソルビシン-MTC、dSLIM、デュタステリド、エドテカリン（edotecarin）、エフロールニチン、エキサテカン（exatecan）、フェンレチニド、ヒスタミン二塩酸塩、ヒストレリンヒドロゲルインプラント、ホルミウム-166-DOTMP、イバンドロン酸、インターフェロンガンマ、イントロン-PEG、イクサベピロン、キーホールリンペットヘモシアニン、Ｌ−６５１５８２、ランレオチド、ラソフォキシフェン、ライブラ（libra）、ロナファーニブ、ミプロキシフェン（miproxifene）、ミノドロネート、MS-209、リポソームMTP-PE、MX-6、ナファレリン、ネモルビシン（nemorubicin）、ネオバスタット（Neovastat）、ノラトレキセド（nolatrexed）、オブリメルセン、オンコ-TCS、オシデム（osidem）、ポリグルタミン酸パクリタキセル、パミドロン酸二ナトリウム、PN-401、QS-21、クアゼパム、R-1549、ラロキシフェン、ランピルナーゼ（ranpirnase）、13-シス-レチノイン酸、サトラプラチン、セオカルシトール（seocalcitol）、T-138067、タルセバ、タキソプレキシン（taxoprexin）、チモシンアルファ１、チアゾフリン、ティピファニブ、チラパザミン、TLK-286、トレミフェン、TransMID-107R、バルスポダル（valspodar）、バプレオチド（vapreotide）、バタラニブ、ベルテポルフィン、ビンフルニン、Z-100、ゾレドロン酸またはそれらの組合せであり得る。
【０１３４】
好ましい実施態様において、本発明の化合物は、抗過剰増殖剤と組合せることができ、これらは、例えば以下のものであり得るが、これらに限定するものではない：アミノグルテチミド、Ｌ−アスパラギナーゼ、アザチオプリン、５−アザシチジン、ブレオマイシン、ブスルファン、カルボプラチン、カルムスチン、クロラムブシル、シスプラチン、コラスパーゼ(colaspase)、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ジエチルスチルベストロール、2',2'-ジフルオロデオキシシチジン、ドセタキセル、ドキソルビシン(アドリアマイシン)、エピルビシン、エポチロンおよびその誘導体、エリスロヒドロキシノニルアデニン、エチニルエストラジオール、エトポシド、フルダラビンリン酸塩、5-フルオロデオキシウリジン、5-フルオロデオキシウリジン一リン酸塩、5-フルオロウラシル、フルオキシメステロン、フルタミド、ヘキサメチルメラミン、ヒドロキシウレア、カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、イダルビシン、イホスファミド、インターフェロン、イリノテカン、ロイコオルガノイン(leukorganoin)、ロムスチン、メクロレタミン、酢酸メドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、メルファラン、6-メルカプトプリン、メスナ(mesna)、メトトレキセート、マイトマイシンC、ミトタン、ミトキサントロン、パクリタキセル、ペントスタチン、Ｎ−ホスホノアセチル−Ｌ−アスパルテート(PALA)、プリカマイシン、プレドニソロン、プレドニソン、プロカルバジン、ラロキシフェン、セムスチン、ストレプトゾシン、タモキシフェン、テニポシド、プロピオン酸テストステロン、チオグアニン、チオテパ、トポテカン、トリメチルメラミン、ウリジン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシンおよびビノレルビン。
【０１３５】
有望なことには、本発明の化合物を、生物学的治療剤、例えば、抗体(例えば、アバスチン、リツキサン、アービタックス、ハーセプチン)および組み換えタンパク質と組合せることもできる。
【０１３６】
本発明の化合物は、血管形成に対するその他の治療剤、例えば、アバスチン、アキシチニブ、レゴラフェニブ、レセンチン、ソラフェニブまたはスニチニブと組合せて陽性の効果を達成し得る。プロテアソーム阻害剤ならびにmTORおよび抗ホルモン阻害剤およびステロイド代謝酵素阻害剤との組合せは、副作用に関するその望ましいプロファイルのために特に好適である。
【０１３７】
一般的に、本発明の化合物と細胞増殖抑制性または細胞毒性作用を有する他の剤との組合せにより、以下の目的を達成し得る：
・一つの活性化合物を用いる処置と比較して、腫瘍の成長の遅延、そのサイズの低減、またはその完全な排除において改善された効力；
・単剤療法よりもより少ない投与量で化学療法剤を用いる可能性;
・個別投与と比較して、殆ど副作用のない、より良好な耐容可能な療法の可能性;
・より幅広い範囲の腫瘍疾患を処置する可能性; 
・治療に対するより高い応答率の達成;
・現在の標準的な治療法と比較して、より長い患者の生存時間。
【０１３８】
さらに、本発明の化合物もまた、放射線治療および／または外科手術と組合せて使用できる。
【０１３９】
１.式(I)の化合物のための合成経路
合成の説明：
tert-ブチル [(S)-4-(4-クロロフェニル)-2,3,9-トリメチル-6H-チエノ[3,2-f][1,2,4]トリアゾロ[4,3-α][1,4]ジアゼピン-6-イル]アセテートの合成が記載されている(Nature 2010, Vol. 468, p1067ff, P. Filippakopoulos et al.)。tert-ブチルエステルの開裂を、強酸、例えばトリフルオロ酢酸または塩酸を用いて実施できる。その後、実施例の化合物を、当業者には既知のペプチドカップリング方法により得た。これらの場合において、(7-アザ-1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩(HATU)を、試薬として使用した。これは、当業者には既知の試薬の単なる一例である(J. American Chem Soc. 1993, 115, 4397)。本発明の化合物を製造するために使用したカルボン酸を製造するためのR1、R2およびHalに関する各場合における多様性は、WO1998/11111に記述されている。得られるエステルを、その時にラセミ化合物として合成し、エナンチオマー群に分離するための好適な方法により開裂した。当業者には既知のHPLC技術を、キラル固定相を使用してこの目的のために用いた。好ましくは、各々tert-ブチルエステルを製造して、そのエナンチオマーに分割した。
【化３】
2014525421.tif 000004
【０１４０】
略称および頭字語:
【表１】
2014525421.tif 000005
【０１４１】
２．比較例および実施例の準備
開始化合物および中間体：
前駆体：
6-(カルボキシメチル)-4-(4-クロロフェニル)-2,3,9-トリメチル-6H-チエノ[3,2-f][1,2,4]トリアゾロ[4,3-α][1,4]ジアゼピン-8-イウムハイドロクロライド
ジオキサン(4N)中の、HCl(25 ml)中のtert-ブチル [(S)-4-(4-クロロフェニル)-2,3,9-トリメチル-6H-チエノ[3,2-f][1,2,4]トリアゾロ[4,3-α][1,4]ジアゼピン-6-イル]アセテート[1.6 g (3.5 mmol)]の溶液を、終夜RTで攪拌した。該溶媒を、真空下で完全に除去し、表題化合物を固体として得た(1.53 g)。
1H-NMR (400 MHz, RT, DMSO-d6):δ＝1.6 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.61 (s, 3H), 3.31 (dd, 1H), 3.41 (dd, 1H), 4.46 (t, 1H), 4.56 (bs), 7.41 (d, 2H), 7.47 (d, 2H)
【０１４２】
比較例:
tert-ブチル [(S)-4-(4-クロロフェニル)-2,3,9-トリメチル-6H-チエノ[3,2-f][1,2,4]トリアゾロ[4,3-α][1,4]ジアゼピン-6-イル]アセテート(V1)を、比較化合物として使用した。
【化４】
2014525421.tif 000006
【０１４３】
V1の製造は、Nature 2010, Vol. 468, p1067ff(P. Filippakopoulos et al.)に記載されている。
【実施例】
【０１４４】
実施例:
実施例1:
8-{2-[(S)-4-(4-クロロフェニル)-2,3,9-トリメチル-6H-チエノ[3,2-f][1,2,4]トリアゾロ[4,3-α][1,4]ジアゼピン-6-イル]アセチル}-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-オン
【化５】
2014525421.tif 000007
2 HATU(0.65 g)、トリエチルアミン(0.4 ml)および3-オキソ-8-アゾニアビシクロ[3.2.1]オクタン ハイドロクロライド(221.7 mg)を、DMF(10 ml)中の(S)-6-(カルボキシメチル)-4-(4-クロロフェニル)-2,3,9-トリメチル-6H-チエノ[3,2-f][1,2,4]トリアゾロ[4,3-α][1,4]ジアゼピン-8-イウムハイドロクロライド[0.5 g (1.14 mmol)]溶液に添加して、3時間RTで攪拌した。水を添加して、それを酢酸エチルで抽出した。該有機相を、硫酸マグネシウム上で乾燥させて、該溶媒を真空下で除去した。シリカゲルクロマトグラフィー(溶離液、塩化メチレン/メタノールの勾配)およびRP-HPLC(XBridge C18 5μm 100x30 mm, 溶離液、水/アセトニトリルの勾配、添加剤として0.2% 飽和アンモニア溶液)の後に、表題化合物を得た。0.22 gの表題化合物を得た。
1H-NMR (300 MHz, RT, CDCl3): δ＝1.67 (d, 3H), 1.70-2.40 (m, 5H), 2.41 (s, 3H), 2.43-2.56 (m, 1H), 2.68 (d, 3H), 2.77 (bdd, 1H), 3.07(dd, 1H), 3.71 (dddおよびd, 1H + 1H), 4.77-4.90 (m, 1.5H), 4.90-5.03 (m, 1.5H), 7.28-7.45 (m, 4H)
旋光度：[αＤ]＝20.9゜(メタノール, c＝1 g/100 ml)
【０１４５】
実施例2:
2-[(S)-4-(4-クロロフェニル)-2,3,9-トリメチル-6H-チエノ[3,2-f][1,2,4]トリアゾロ[4,3-α][1,4]ジアゼピン-6-イル]-1-(2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタ-6-イル)エタン-1-オン
【化６】
2014525421.tif 000008
HATU(0.65 g)、トリエチルアミン(0.47 ml)およびジ(2-オキサ-6-アゾニアスピロ[3.3]ヘプタン)エタンジオエート(0.2 g)を、DMF(12.5 ml)中の(S)-6-(カルボキシメチル)-4-(4-クロロフェニル)-2,3,9-トリメチル-6H-チエノ[3,2-f][1,2,4]トリアゾロ[4,3-α][1,4]ジアゼピン-8-イウムハイドロクロライド[0.5 g (1.14 mmol)]溶液に添加して、2時間RTで攪拌した。水を添加して、それを酢酸エチルで抽出した。該有機相を、硫酸マグネシウム上で乾燥させて、該溶媒を真空下で除去した。シリカゲルクロマトグラフィー(溶離液、塩化メチレン/メタノール勾配)およびRP-HPLC(XBridge C18 5 μm 100x30 mm, 溶離液、水/アセトニトリル勾配、添加物として0.1% ギ酸)の後に、表題化合物を得た。0.13 gの表題化合物を得た。
1H-NMR (300 MHz, RT, CDCl3): δ＝1.65 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.66 (s, 3H), 3.24 (dd, 1H), 3.41 (dd, 1H), 4.2 (s, 2H), 4.52 (d, 1H), 4.68 (t, 1H), 4.73-4.93 (m, 5H), 7.32 (d, 2H), 7.36 (d, 2H)
旋光度：[αＤ]＝26.6゜(メタノール, c＝1 g/100 ml)
【０１４６】
実施例3:
(1R,5S)-tert-ブチル-3-({2-[(S)-4-(4-クロロフェニル)-2,3,9-トリメチル-6H-チエノ[3,2-f] [1,2,4]トリアゾロ[4,3-α][1,4]ジアゼピン-6-イル]アセチル}アミノ)-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-カルボキシレート
【化７】
2014525421.tif 000009
HATU(0.39 g), トリエチルアミン(0.19 ml)およびtert-ブチル (1R,5S)-3-アミノ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-カルボキシレート(0.2 g)を、DMF(5 ml)中の(S)-6-(カルボキシメチル)-4-(4-クロロフェニル)-2,3,9-トリメチル-6H-チエノ[3,2-f][1,2,4]トリアゾロ[4,3-α][1,4]ジアゼピン-8-イウムハイドロクロライド[0.3 g (0.69 mmol)]の溶液に添加して、16時間RTで攪拌した。該溶液を水に注ぎ入れ、表題化合物を結晶化させる。濾過および真空乾燥の後に、表題化合物(0.35 g)を得た。
1H-NMR (300 MHz, RT, DMSO-d6, 選択シグナル):δ＝1.38 (s, 9H), 1.67 (s, 3H), 1.72-1.94 (m, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.55 (s, 3H), 3.06-3.23 (m, 2H), 4.14 (bs, 1H), 4.45 (t, 1H), 4.48-4.62 (m, 1H), 7.38 (d, 2H), 7.47 (d, 2H).
【０１４７】
実施例4:
N-[(1R,5S)-9-アザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル]-2-[(S)-4-(4-クロロフェニル)-2,3,9-トリメチル-6H-チエノ[3,2-f][1,2,4]トリアゾロ[4,3-α][1,4]ジアゼピン-6-イル]アセトアミド
【化８】
2014525421.tif 000010
トリフルオロ酢酸(1 ml)を、ジクロロメタン(10 ml)中でtert-ブチル-3-({[2-(S)-4-(4-クロロフェニル)-2,3,9-トリメチル-6H-チエノ[3,2-f][1,2,4]トリアゾロ[4,3-α][1,4]ジアゼピン-6-イル]アセチル}アミノ)-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-カルボキシレート[0.35 g (0.56 mmol)]の溶液に添加して、終夜RTで攪拌した。反応混合物を、真空蒸発により濃縮して、水を添加して、飽和炭酸ナトリウム溶液でアルカリ性にした。それをジクロロメタンで抽出した。該溶媒を真空除去して、残渣を、RP-HPLC(XBridge C18 5 μm 100x30 mm, 溶離液、水/アセトニトリル勾配、添加物として0.1% ギ酸)により精製した。粗生成物のシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液 ヘキサン/酢酸エチルの勾配)後に、表題化合物(12 mg)を得た。
1H-NMR (300 MHz, RT, DMSO-d6, 選択シグナル)：δ＝1.67 (s, 3H), 1.60-1.72 (m, 3H), 1.73-1.98 (m, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.56 (s, 3H), 3.06-3.35 (m, 6H), 4.40-4.55 (m, 2H), 7.38 (d, 2H), 7.47 (d, 2H), 7.99 (d, 1/3 H), 8.05 (d, 2/3 H).
【０１４８】
実施例5:
2-[(S)-4-(4-クロロフェニル)-2,3,9-トリメチル-6H-チエノ[3,2-f][1,2,4]トリアゾロ[4,3-α][1,4]ジアゼピン-6-イル]-1-(8-オキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)エタン-1-オン 
【化９】
2014525421.tif 000011
HATU(0.199 g)、トリエチルアミン(0.15 ml)および8-オキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン ハイドロクロライド(0.063 g)を、DMF(3 ml)中の(S)-6-(カルボキシメチル)-4-(4-クロロフェニル)-2,3,9-トリメチル-6H-チエノ[3,2-f][1,2,4]トリアゾロ[4,3-α][1,4]ジアゼピン-8-イウム ハイドロクロライド[0.14 g (0.35 mmol)]溶液に添加して、終夜RTで攪拌した。水を添加して、それを酢酸エチルで抽出した。該有機相を、水および塩水で洗浄した。それを、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、該溶媒を真空除去した。シリカゲルクロマトグラフィー(溶離液、塩化メチレン/メタノール勾配)の後に表題化合物を得た。0.088 gの表題化合物を得た。
1H-NMR (300 MHz, RT, CDCl3): δ＝1.67 (s, 3H), 1.7-2.1 (m, 4H), 2.39 (s, 3H), 2.67 (s, 3H), 3.01 (t, 1H), 3.58 (ddd, 1H), 3.52-3.63 (m, 2H), 3.88 (dd, 1H), 4.20 (d, 1H), 4.42 (bs, 2H), 4.82 (t, 1H), 7.32 (d, 2H), 7.40 (dd, 2H).
旋光度：[αＤ]＝46.0゜(CHCl3, c＝1 g/100 ml)
【０１４９】
実施例6:
2-[(S)-4-(4-クロロフェニル)-2,3,9-トリメチル-6H-チエノ[3,2-f][1,2,4]トリアゾロ[4,3-α][1,4]ジアゼピン-6-イル]-1-(2-オキサ-6-アザスピロ[3.4]オクタ-6-イル)エタン-1-オン 
【化１０】
2014525421.tif 000012
HATU(0.185 g)、トリエチルアミン(0.14 ml)および2-オキサ-6-アザスピロ[3.4]オクタン(0.044 g)を、DMF(5 ml)中の(S)-6-(カルボキシメチル)-4-(4-クロロフェニル)-2,3,9-トリメチル-6H-チエノ[3,2-f][1,2,4]トリアゾロ[4,3-α][1,4]ジアゼピン-8-イウムハイドロクロライド[0.15 g (0.35 mmol)]の溶液に添加して、終夜RTで攪拌した。水を添加して、それを酢酸エチルで抽出した。該有機相を、水および塩水で洗浄した。それを硫酸ナトリウム上で乾燥させて、該溶媒を真空除去した。シリカゲルクロマトグラフィー(溶離液、塩化メチレン/メタノールの勾配)の後に、表題化合物を得た。0.11 g の表題化合物を得た。
1H-NMR (300 MHz, RT, DMSO-d6):δ＝1.67 (s, 3H), 2.09 (t, 1H), 2.22 (t, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.55 (d, 3H), 3.20-3.35 (m, 2H), 3.43 (dd, 1H), 3.51 (d, 1H), 3.65 (dt, 1H), 3.90 (dd, 1H), 4.43-4.54 (m, 4H), 4.59 (dd, 1H), 7.38 (dd, 2H), 7.46 (dd, 2H).
旋光度：[αＤ]＝30.5゜(CHCl3, c＝1 g/100 ml)
【０１５０】
実施例7:
2-[(S)-4-(4-クロロフェニル)-2,3,9-トリメチル-6H-チエノ[3,2-f][1,2,4]トリアゾロ[4,3-α][1,4]ジアゼピン-6-イル]-1-(2-オキサ-7-アザスピロ[3.5]ノン-6-イル)エタン-1-オン
【化１１】
2014525421.tif 000013
HATU(0.185 g)、トリエチルアミン(0.14 ml)および2-オキサ-7-アザスピロ[3.5]ノナン(0.049 g)を、DMF(5 ml)中の(S)-6-(カルボキシメチル)-4-(4-クロロフェニル)-2,3,9-トリメチル-6H-チエノ[3,2-f][1,2,4]トリアゾロ[4,3-α][1,4]ジアゼピン-8-イウム ハイドロクロライド[0.15 g (0.35 mmol)]の溶液に添加して、終夜RTで攪拌した。水を添加して、それを酢酸エチルで抽出した。該有機相を、水および塩水で洗浄した。それを硫酸ナトリウム上で乾燥させて、該溶媒を真空下除去した。シリカゲルクロマトグラフィー(溶離液、塩化メチレン/メタノール勾配)後に、表題化合物を得た。0.115 g の表題化合物を得た。
1H-NMR (300 MHz, RT, DMSO-d6): δ＝1.67 (s, 3H), 1.63-1.71 (m, 2H), 1.81-1.88 (m, 2H), 2.38 (t, 3H), 2.55 (s, 3H), 3.33-3.41 (m, 3H), 3.52 (bt, 2H), 3.58 (dd, 1H), 4.27-4.36 (m, 4H), 4.52 (t, 1H), 7.38 (d, 2H), 7.45 (d, 2H)
旋光度：[αＤ]＝37.8゜(CHCl3, c＝1 g/100 ml)
【０１５１】
実施例8:
(S)-1-(2-アザビシクロ[2,2,2]オクタ-2-イル)-2-[(6S)-4-(4-クロロフェニル)-2,3,9-トリメチル-6H-チエノ[3,2-f][1,2,4]トリアゾロ[4,3-α][1,4]ジアゼピン-6-イル]エタノン
【化１２】
2014525421.tif 000014
HATU(0.124 g)、トリエチルアミン(0.12 ml)および2-アザビシクロ[2,2,2]オクタン ハイドロクロライド(38.5 mg)を、DMF(4.4 ml)中の(S)-6-(カルボキシメチル)-4-(4-クロロフェニル)-2,3,9-トリメチル-6H-チエノ[3,2-f][1,2,4]トリアゾロ[4,3-α][1,4]ジアゼピン-8-イウム ハイドロクロライド[100 mg (0.22 mmol)]の溶液に添加して、終夜RTで攪拌した。水を添加して、それを酢酸エチルで抽出した。該有機相を、水および塩水で洗浄した。それを、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、該溶媒を真空除去した。シリカゲルクロマトグラフィー(溶離液、塩化メチレン/メタノール勾配)後に、表題化合物を得た。46 mg の表題化合物を得た。
1H-NMR (300 MHz, RT, CDCl3): δ＝1.67 (s, 3H), 1.63-1.78 (m, 6H), 1.80-1.93 (m, 1H)；1.95-2.08 (m, 2H)；2.39 (t, 3H), 2.66 (s, 3H), 3.43-3.63 (m, 3H), 3.81 (dd, 1H)；4.37 (d, 1H)；4.83 (t, 1H), 7.32 (dd, 2H), 7.40 (d, 2H).
【０１５２】
実施例9:
(S)-1-(7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-7-イル)-2-[(6S)-4-(4-クロロフェニル)-2,3,9-トリメチル-6H-チエノ[3,2-f][1,2,4]トリアゾロ[4,3-α][1,4]ジアゼピン-6-イル]エタノン
【化１３】
2014525421.tif 000015
HATU(0.124 g)、トリエチルアミン(0.12 ml)および7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン ハイドロクロライド(34.8 mg)を、終夜ＲＴで攪拌しながら、DMF(4.4 ml)中の(S)-6-(カルボキシメチル)-4-(4-クロロフェニル)-2,3,9-トリメチル-6H-チエノ[3,2-f][1,2,4]トリアゾロ[4,3-α][1,4]ジアゼピン-8-イウムハイドロクロライド[100 mg (0.22 mmol)]の溶液に添加した。水を添加して、それを酢酸エチルで抽出した。該有機相を、水および塩水で洗浄した。それを、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、該溶媒を真空下で除去した。シリカゲルクロマトグラフィー(溶離液、塩化メチレン/メタノールの勾配)の後に、表題化合物を得た。50 mg の表題化合物を得た。
1H-NMR (400 MHz, RT, CDCl3): δ＝1.42-1.63 (s, 4H), 1.67 (s, 3H), 1.74-1.90 (m, 2H), 1.90-2.06 (m, 2H)；2.39 (t, 3H), 2.66 (s, 3H), 3.56 (d, 2H)；4.57 (t, 1H)；4.68 (t, 1H)；4.78 (t, 1H), 7.31 (dd, 2H), 7.39 (d, 2H).
【０１５３】
３．アッセイ
３．１.  タンパク質-タンパク質相互作用アッセイ
結合アッセイBRD4/アセチル化ペプチドH4("PRQ")
この出願に記載した物質のBRD4結合強度を評価するために、BRD4およびアセチル化ヒストンH4との間の用量依存性阻害に対するその能力を定量した。
この目的のために、時間分解蛍光共鳴エネルギー移行(TR-FRET)アッセイを使用し、N-末端His6-タグ化BRD4(1)(アミノ酸44-168)および配列GRGK(Ac)GGK(Ac)GLGK(Ac)GGAK(Ac)RHGSGSK-ビオチンを有する合成アセチル化ヒストンH4 (Ac-H4)ペプチドとの間の結合を測定する。BRD4組換えタンパク質(社内で作成)を、E. coliで発現させて、(Ni-NTA)アフィニティークロマトグラフィーおよび(Sephadex G-75)サイズ排除クロマトグラフィーにより精製した。Ac-H4ペプチドを、例えばBiosyntan (Berlin, Germany)から購入した。
【０１５４】
アッセイにおいて、通常、各物質の11の異なる濃度(0.1 nM, 0.33 nM, 1.1 nM, 3.8 nM, 13 nM, 44 nM, 0.15 μM, 0.51 μM, 1.7 μM, 5.9 μMおよび20 μM)を、同じマイクロタイタープレート上で2回測定した。このために、DMSO中の100倍濃縮溶液を、透明な384-ウェルマイクロタイタープレート(Greiner Bio-One, Frickenhausen, Germany)で2 mM ストック溶液の連続希釈(1:3.4)により調製した。ここから、50 nlを、黒色アッセイプレート(Greiner Bio-One, Frickenhausen, Germany)に移した。該アッセイを、アッセイプレート中の該物質に、アッセイ緩衝水溶液[50 mM HEPES pH 7.5, 50 mM 塩化ナトリウム (NaCl), 0.25 mM CHAPSおよび0.05%血清アルブミン(BSA)]中の2.5倍濃縮BRD4溶液(通常、反応容量(5 μl)中10〜50 nM 終濃度)(2 μl)を供給することにより開始した。これを、BRD4および物質との間の推定複合体の事前平衡のために、22℃で10分のインキュベーション処理に供した。次いで、Ac-H4 ペプチド(83.5 nM)およびTR-FRET検出試薬[16.7 nM 抗6His-XL665および3.34 nM ストレプトアビジンクリプタート(双方Cisbio Bioassay, Codolet, France)＋668 mM フッ化カリウム(KF)]からなる1.67倍濃縮溶液(アッセイ緩衝液中)(3 μl)を添加した。
【０１５５】
次いで、該混合物を、1時間22℃にて暗所で、次いで終夜4℃でインキュベートした。BRD4/Ac-H4複合体の形成を、ストレプトアビジン-Eu-クリプタートから、反応中に存在する抗6His-XL665 抗体への共鳴エネルギー移行を測定することにより決定した。この目的のために、620 nmおよび665 nmでの蛍光発光を、TR-FRET測定機器、例えばRubystarまたはPherastar(両方、BMG Lab Technologies, Offenburg, Germanyから)またはViewlux (Perkin-Elmer)において330-350 nmでの励起後に測定した。665 nmおよび622 nmでの発光の割合を、形成したBRD4/Ac-H4複合体の量の指標とした。
【０１５６】
得られたデータ(割合)を正規化した、ここで0%阻害とは、全ての試薬を含有する一組のコントロール(通常、32のデーターポイント)の測定値の平均値に対応する。DMSO (100%)(50 nl)を、試験物質の代わりに使用した。100%阻害は、BRD4を除く全ての試薬を含有する一組のコントロールの測定値(通常、32のデーターポイント)の平均値に対応している。IC50値を、バイエル社の自社分析ソフトウェアを用いて、4パラメーター方程式(最小、最大、IC50、ヒル係数(Hill)；Y＝Max + (Min - Max)/(1 + (X/IC50)Hill))に基づく回帰分析により決定した。
【０１５７】
３．２.  細胞アッセイ
細胞増殖アッセイ
本発明に従って、様々な細胞系統の増殖を阻害する物質の能力を決定した。細胞生存性を、alamarBlue(登録商標)試薬(Invitrogen)の手段により決定した。細胞を、96-ウェルマイクロタイタープレート中の増殖培地(100μl)に様々な密度(MOLM-13, LAPC-4, MDA-MB-231およびMOLP-8: 4000 細胞/ウェル；VCaP:16000 細胞/ウェル；LNCaP: 2000 細胞/ウェル；MCF-7およびHeLa-MaTu:1000 細胞/ウェル；B16F10: 400 細胞/ウェル)で播種した。終夜37℃でインキュベーションの後に、蛍光値を決定した(CI値)。次いで、該プレートを、様々な物質の希釈物により処理して、37℃で96時間(MOLM-13、MCF-7、MDA-MB-231、HeLa-MaTuおよびB16F10 細胞)、120時間(MOLP-8 細胞)または168時間(LAPC-4、VCaPおよびLNCaP 細胞)でインキュベートした。次いで、蛍光値を決定した(CO値)。データ分析のために、CI値を、CO値から控除して、その結果を、物質の様々な希釈物質または緩衝溶液のみで処理した細胞間で比較した。IC50値(細胞性増殖の50%阻害に必要な物質の濃度)を、これらの結果から算出した。
物質を、例えば、記述した適応症を示す表1の細胞系において調べた：
表１
【表２】
2014525421.tif 000016
【０１５８】
３.３.  平衡透析による血漿タンパク質結合の決定
血漿タンパク質と試験物質との結合を、テフロンおよび半透膜(再生セルロース, MWCO 12-14K)からなるHt-透析装置(96-ウェル)を用いる平衡透析により決定した。これは、血漿サイドおよび緩衝液サイド(50 mM リン酸塩緩衝液)(150 μl)各々に分かれている。試験物質を、2つの濃度(通常、3および0.3 μM)で血漿サイドに添加して、血漿タンパク質と結合させた。試験物質の非結合画分は、膜を通過して、平衡が達成されるまで、いずれかサイドに分散される(37℃で約6-8h後)。該緩衝液サイドおよび該血漿サイドでの物質濃度を、LC-MS分析により決定した。このために、両サイドは、緩衝液または血漿を用いる希釈により、同じマトリクス(10%血漿)となり、次いでメタノールを用いて沈殿させる。遊離の(非結合)画分(fu)を、緩衝液および血漿濃度の割合から計算した。安定性試験および回収試験は、コントロールと同時に行った。さらに、緩衝液中のこの物質を、緩衝液に対して透析して、装置および膜への非特異な結合および平衡の確立を確認した。インキュベーション中に血漿タンパク質の浸透圧により血漿の希釈が導かれるので(体積シフト)、このエラーの可能性を、ブランクの血漿サンプルを秤量することにより決定して、fuの計算に含めた。平衡確立および血漿安定性は、80%以上の値を有するべきであり、この回収(recovery)は少なくとも30%でなければならない。＜１％の遊離画分を、血漿タンパク質の結合が高い、1〜10%の間を中程度、そして＞10%を低いとみなす。
【０１５９】
３.４.  イン・ビボ試験からの血漿濃度の決定およびPKパラメーターの計算(PK calculation softwareによる, 例えばWinNonLin(登録商標))
1:5 (v/v)のACN+内部標準を、活性物質適用後の好適な時点で得たマウス血漿に添加して、それを振とうして、約12時間(終夜)、-20℃で凍結させた。解凍および振とう後に、該サンプルを、4℃で20分間、約2000 x gにて遠心分離した。上清アリコート(約25μL)を、LCMS分析により測定した。高血漿または組織レベルが予測されるなら(>ULOQ, 通常 5 μM)、沈殿したサンプルを、さらに1:100でACN/H2O(80/20, v/v)+内部標準を用いて希釈し、対応するアリコートをLCMSにより測定した。このために、試験物質を、分析方法の決定範囲に対応する5-9の濃度で、コントロールマトリクス(校正サンプル)、例えば0、1、10、100、1000、5000nMに添加した。このために、固体の一部を秤量して、DMSO(通常、1 mM ストック溶液)に溶解した。このストック溶液を、DMSO(100 μM)を用いてさらに1:10倍希釈した。次いで、1:5 (v/v)のACN＋内部標準(溶液A)を、校正サンプルに添加し、さらに血漿サンプルを用いて処理した。溶媒中のこの校正系列を、記載した血漿校正物と同様にして実施する。この場合には、該試験物質を、ACN/H2O(50/50, v/v)で調製して、次いで1:5 (v/v) ACN + 内部標準をサンプルに加えた。この系列は、希釈サンプルの校正に役立つ。以下のPKパラメーターを、得られたこれらの濃度-時間プロファイルから計算した：
AUC(0-ｔｌａｓｔ):
血漿濃度にて測定可能である0時点から試験した最終時点(例えば、24h)の血漿濃度-時間プロファイル下の積分面積(integrated area under the plasma concentration-time profile)。
tlast:
血漿濃度にて測定可能である試験した最終時点(例えば24h)。
AUC(０-ｔｌａｓｔ),ｎｏｒｍ:
体重について正規化した用量(kg*L/h)で割った、血漿濃度にて測定可能である0時点から試験した最終時点(例えば24h)の血漿濃度-時間プロファイル下での積分面積。
AUC(０−ｔｌａｓｔ),ｎｏｒｍ,ｕ:
試験した種の遊離分画(fu)を乗じたAUC(０-ｔｌａｓｔ),ｎｏｒｍ。
【０１６０】
３．５.  マウスにおけるイン・ビボ耐容性
物質をNMP/PEG300(1/9 V/V)にて製剤化した。それらを、10 ml/kgの量で、１日１または２回、5〜7日間、メスNMRIヌードマウス(6-8 週令；3 匹の動物/群)に経口投与した。各物質に対する用量および投薬スキームを、表に示した。マウスの体重および死亡率を、試験終了まで毎日モニターした。毒性を次のとおりに規定した：＞10% 物質誘導性の死亡または＞20% 体重損失。
【０１６１】
３．６  イン・ビボ抗増殖活性
３．６．１. MOLM-13 急性単球白血病腫瘍モデル
NMRI ヌードマウスに、0日目に、Matrigel(0.1 ml)中2 x 106 MOLM-13細胞を用いて右脇腹に皮下接種した。比較例V1および実施例1または2を用いる処置を、腫瘍の接種後の3日目に開始した。比較例V1を、生理食塩水(水中0.2% NaCl)の20% HP βシクロデキストリンに溶解した。実施例1および実施例2を、40% PEG400、5% エタノール、25% ソルトール(Solutol)に溶解した。物質を、11日間(3〜14日)、毎日経口投与した。比較例V1を、70 mg/kg (最大耐容用量)または40 mg/kgの1日用量にて投与した。実施例1および2を、200(使用した最大用量)、120または70 mg/kgの1日用量で適用した。
【０１６２】
３．６．２. B16F10 黒色腫腫瘍モデル
C57BL/6マウスを、0日目に、0.1 ml 培地中で0.5 x 106 細胞を用いて右脇腹に皮下接種した。比較例V1および実施例2を用いる処理を、腫瘍接種後2日目に開始した。比較例V1を、生理食塩水(水中0.2% NaCl)中の20% HP βシクロデキストリンに溶解し、実施例2を40% PEG400、5% エタノール、25% ソルトール(Solutol)中に溶解した。該物質を、10日間(2日〜11日)経口投与した。比較例V1を、70 mg/kg (最大耐容用量)または55 mg/kgの用量で適用した。実施例2を、160または120 mg/kgの用量で適用した。
【０１６３】
４．結果：
４．１  結合アッセイ
表２は、結合アッセイの結果を示す。
【表３】
2014525421.tif 000017
【０１６４】
４．２.  細胞アッセイ
表３a、３bおよび３cは細胞増殖アッセイの結果を示す。
表３a
【表４】
2014525421.tif 000018
【０１６５】
表３b
【表５】
2014525421.tif 000019
【０１６６】
表３ｃ
【表６】
2014525421.tif 000020
【０１６７】
４．３.  平衡透析による血漿タンパク質結合
表4は、血漿タンパク質結合の決定からの結果を示す。
表４
【表７】
2014525421.tif 000021
【０１６８】
４．４．イン・ビボ試験の血漿濃度およびPKパラメーター(PK calculation software、例えばWinNonLin(登録商標)による)
表５は、イン・ビボ試験(マウス)で決定した血漿濃度を示し、表６は決定した薬物動態パラメーターを示す。
表５
【表８】
2014525421.tif 000022
【０１６９】
表６
【表９】
2014525421.tif 000023
【０１７０】
AUC(0-tlast),norm,uから、有効なマウス種にて、本発明の実施例1および2が、比較例V1と比較して単回の経口投与後に、より高い非結合型暴露を有することが示された。従って、マウスにおいては、より高い用量で正規化された遊離の血漿濃度が存在し、そのため等用量にて効力の増強がマウスにおいて予測される。
【０１７１】
４．５.  マウスにおけるイン・ビボの耐容性
表７は、イン・ビボでの耐容性試験(マウス)からの結果を示す。
比較物質V1は、100 mg/kgの1日用量で7日間、耐容性を示す。体重損失は、処置の9日目に10%で最も高かった。100 mg/kgの1日2回投与では、2匹の物質誘導性の死が処置6日目に観察されたため、この物質は耐容性を示さなかった。5日後の最大耐用処置用量(MTD)は、1日に2回、50 mg/kgであり、6日目に7%の最大体重損失であった。
【０１７２】
実施例1および2は、1日1回または2回の処置にて、試験した全ての用量で十分耐容性であった。最大の耐容性処置用量は、処置の5日後に、＞200 mg/kg 1日1回または＞100 mg/kg 1日2回である。体重損失は、全ての群にて3%未満であった。
【０１７３】
まとめると、実施例1および2は、比較物質V1よりもマウスにおける良好な耐容性を示した。1日1回の処置における最大耐容処置用量は、実施例1および2に対しては＞200 mg/kgであり、比較物質V1に対しては100 mg/kgであった。1日2回の最大の耐容性処置用量は、実施例1および2については＞100 mg/kgであり、比較物質V1については50 mg/kgであった。
【０１７４】
表７
2014525421.tif 000024
MTD＝最大耐容処置用量、HDT＝試験した最大用量
【０１７５】
４．６.  イン・ビボでの抗増殖作用
４．６．１.  MOLM-13 急性単球白血病腫瘍モデル
試験中、動物の体重は増加した。実施例2で処置した群において一匹の説明のつかない死があった。
20% T/Cが14日目に測定されたので、比較例V1の最大用量は生物学的に活性であった。最も低い容量は不活性であり、54%のT/C値を有した。実施例1の最大用量(200 mg/kg)は、腫瘍増殖(T/C値 39%)を阻害し、120 mg/kg用量も活性(T/C値46%)を示し、最低用量は不活性であった(T/C値58%)。実施例2の最高用量(200 mg/kg)は活性であって、23%のT/C値を示した。低い用量(120および70 mg/kg)もまた、腫瘍増殖(T/C値46%)に対する効果を示したが、これらは統計学的に有意ではなかった。統計学的有意は、P＜0.05として規定した。
【０１７６】
４．６．２.  B16F10 黒色腫腫瘍モデル
比較例V1による処置は、各々160または120 mg/kg用量で、6または2%の体重損失をもたらした。実施例2は、各々160または120 mg/kg用量で、5または2%の体重損失をもたらした。1匹のマウス(12匹の中から)は、比較例V1で処置した両方の群において12日目に死亡した。実施例2の70 mg/kgで処理した群において、20%を超える体重損失を示した1匹のマウスは、10日目に殺さねばならなかった。両物質の最大用量については、数匹のマウスが10%以上の体重損失を示したので、数日でこの処置を停止しなければならなかった。最大の耐容用量(MTD)は、比較例V1については55 mg/kgであり、実施例2については120 mg/kgであった。これらの用量にて、両物質は、有意に活性であった。比較例V1は、33%のT/C値を示し、実施例2は、27%のT/C値を示した。
【国際調査報告】
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2014525421.tif 000027
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2014525421.tif 000029
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