(57)【要約】  本発明は、（Ｒ）−３−（６−（４−メチルフェニル）−ピリジン−３−イルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタンの塩、その製造方法またはその前駆体の製造方法、それらを含む医薬組成物、および医薬としてのそれらの使用に関する。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
（Ｒ）−３−（６−（４−メチルフェニル）−ピリジン−３−イルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタンの塩であって、前記塩は、（Ｒ）−３−（６−（４−メチルフェニル）−ピリジン−３−イルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタンのフマル酸塩、マレイン酸塩、塩化物、リン酸塩、コハク酸塩またはマロン酸塩である塩。
【請求項２】
前記塩は、結晶形態の（Ｒ）−３−（６−（４−メチルフェニル）−ピリジン−３−イルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタンのモノフマル酸塩である、請求項１に記載の塩。
【請求項３】
前記塩が、図１に示されているＸＲＰＤパターンと実質的に同じＸＲＰＤパターンにより特徴づけられる、請求項２に記載の塩。
【請求項４】
前記塩が、結晶形態の（Ｒ）−３−（６−（４−メチルフェニル）−ピリジン−３−イルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタンのモノフマル酸塩であり、前記結晶の平均粒径が少なくとも１５μｍである、請求項１に記載の塩。
【請求項５】
前記塩が、結晶形態の（Ｒ）−３−（６−（４−メチルフェニル）−ピリジン−３−イルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタンのモノフマル酸塩であり、前記塩が実質的に純粋な形態である、請求項２〜４のいずれか一項に記載の塩。
【請求項６】
前記塩が、結晶形態の（Ｒ）−３−（６−（４−メチルフェニル）−ピリジン−３−イルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタンのモノフマル酸塩であり、前記塩が９０重量％より高い純度を有する、請求項２〜４のいずれか一項に記載の塩。
【請求項７】
活性成分としての請求項１〜６のいずれか一項に記載の塩と、少なくとも１つの薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
【請求項８】
活性成分としての１つ以上のさらなる治療薬と組み合わせた請求項１〜６のいずれか一項に記載の塩と、少なくとも１つの薬学的に許容される担体とを含む、医薬組成物。
【請求項９】
活性成分としての請求項２〜６のいずれか一項に記載の（Ｒ）−３−（６−（４−メチルフェニル）−ピリジン−３−イルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタンのモノフマル酸塩と、少なくとも１つの薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物であって、前記組成物は錠剤形態である医薬組成物。
【請求項１０】
（ａ）活性成分としての請求項２〜６のいずれか一項に記載の（Ｒ）−３−（６−（４−メチルフェニル）−ピリジン−３−イルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタンのモノフマル酸塩と、
（ｂ）充填剤と、
（ｃ）崩壊剤と、
（ｄ）滑沢剤と、
（ｅ）潤滑剤と
を含む錠剤形態の医薬組成物であって、
存在する唯一の滑沢剤が、フマル酸ステアリルナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ベヘン酸グリセリル、水素化植物性油、ワックスセチルエステルおよびタルクから選択される滑沢剤である、医薬組成物。
【請求項１１】
（ａ）活性成分としての、１０重量％以下の、請求項２〜６のいずれか一項に記載の（Ｒ）−３−（６−（４−メチルフェニル）−ピリジン−３−イルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタンのモノフマル酸塩と、
（ｂ）１〜２０重量％のトウモロコシデンプン、１５〜３５重量％の微結晶性セルロースおよび４０〜７５重量％のスプレーラクトースと、
（ｃ）０．５〜５重量％のカルボキシメチルセルロースナトリウムＸＬと、
（ｄ）０．５〜３重量％のフマル酸ステアリルナトリウムと、
（ｅ）０．１〜１重量％のＡｅｒｏｓｉｌと
を含む、錠剤形態の医薬組成物。
【請求項１２】
活性成分としての、１〜１０重量％の、請求項２〜６のいずれか一項に記載の（Ｒ）−３−（６−（４−メチルフェニル）−ピリジン−３−イルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタンのモノフマル酸塩と、少なくとも１つの薬学的に許容される担体とを含む錠剤形態の医薬組成物であって、
前記組成物は、前記モノフマル酸塩を含む活性成分層と、前記モノフマル酸塩を含まない補助層とを含み、
前記活性成分層と前記補助層との重量比が１０：９０〜９０：１０である、
医薬組成物。
【請求項１３】
活性成分としての、１〜１０重量％の、請求項２〜６のいずれか一項に記載の（Ｒ）−３−（６−（４−メチルフェニル）−ピリジン−３−イルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタンのモノフマル酸塩を含む錠剤形態の医薬組成物であって、
前記組成物は、前記モノフマル酸塩を含む活性成分層と、前記モノフマル酸塩を含まない補助層とを含み、
前記活性成分層と前記補助層との重量比が１０：９０〜９０：１０であり、
前記活性成分層が、
（１ａ）前記活性成分層の１１〜２５重量％の（Ｒ）−３−（６−（４−メチルフェニル）−ピリジン−３−イルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタンのモノフマル酸塩と、
（１ｂ）前記活性成分層の１５〜３５重量％の微結晶性セルロースおよび前記活性成分層の４０〜７０重量％のスプレーラクトースと、
（１ｃ）前記活性成分層の１〜５重量％のカルボキシメチルセルロースナトリウムＸＬと、
（１ｄ）前記活性成分層の１〜５重量％のフマル酸ステアリルナトリウムと、
（１ｅ）前記活性成分層の０．１〜１重量％のＡｅｒｏｓｉｌと
を含み、
前記補助層が、
（２ａ）前記補助層の１０〜３５重量％の微結晶性セルロースおよび前記補助層の５０〜７５重量％のスプレーラクトースと、
（２ｂ）前記補助層の１〜３重量％のカルボキシメチルセルロースナトリウムＸＬと、
（２ｃ）前記補助層の１〜５重量％のフマル酸ステアリルナトリウムと、
（２ｄ）前記補助層の０．１〜１重量％のＡｅｒｏｓｉｌと
を含む医薬組成物。
【請求項１４】
治療を必要とする対象における、ｎＡＣｈＲα７活性化がある役割を果たすかもしくは関与している疾患もしくは状態の予防、治療および／または進行の遅延のための方法であって、このような対象に、請求項１〜６のいずれか一項に記載の塩の治療有効量を投与することを含む方法。
【請求項１５】
治療を必要とする対象における、精神障害もしくは神経変性障害の予防、治療および／または進行の遅延のための方法であって、このような対象に請求項１〜６のいずれか一項に記載の塩の治療有効量を投与することを含む方法。
【請求項１６】
組成物の重量に基づき、少なくとも９０重量％の、請求項１〜４のいずれか一項に記載の塩を含む組成物。
【請求項１７】
結晶形態の（Ｒ）−３−（６−（４−メチルフェニル）−ピリジン−３−イルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタンのモノフマル酸塩を調製する方法であって、
（ａ）（Ｒ）−３−（６−（４−メチルフェニル）−ピリジン−３−イルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタンのモノフマル酸塩の、第一級アルコール、第二級アルコールおよび水の溶媒混合物溶液を調製するステップであって、前記第一級アルコール：前記第二級アルコールの体積比が９：１〜１：１であり、前記第一級アルコール：前記水の体積比が１７：１〜７：１であるステップと、
（ｂ）ステップ（ａ）の溶液を高温に加熱するステップと、
（ｃ）第一級アルコール：エーテル貧溶媒の体積比が５：１〜１：１に到達するまで、周囲温度〜５５℃の範囲の温度で、ステップ（ｂ）の溶液をエーテル貧溶媒に徐々に添加するステップであって、総量の１０％〜４０％の量のステップ（ｂ）の溶液を添加した後、得られた溶液に、結晶形態の（Ｒ）−３−（６−（４−メチルフェニル）−ピリジン−３−イルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタンのモノフマル酸塩の種結晶を播種し、前記種結晶が、第二級アルコール中に懸濁されているステップと、
（ｄ）ステップ（ｃ）の播種された溶液を、周囲温度より低い温度に徐々に冷却するステップと、
（ｅ）固体を濾過により単離することによって、結晶形態の（Ｒ）−３−（６−（４−メチルフェニル）−ピリジン−３−イルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタンのモノフマル酸塩を得るステップと
を含む方法。
【請求項１８】
式ＩＩの化合物
【化１３】
2014520824.tif 000030
またはその塩の製造方法であって、
ａ）式ＩＩＩの化合物を、
【化１４】
2014520824.tif 000031
式ＩＶの化合物
【化１５】
2014520824.tif 000032
および／または式ＩＶＡの化合物と、
【化１６】
2014520824.tif 000033
（式中、Ｍ１はアルカリであり、ｎは１であるか、またはＭ１はアルカリ土類であり、ｎは２である）
パラジウム触媒；カーボネート塩基、ホスフェート塩基、ヒドロキシド塩基およびアルコレート塩基から選択される塩基；水および不活性溶媒の存在下で反応させることによって、
式ＩＩの化合物を形成することと、
ｂ）任意に、前記式ＩＩの化合物をその塩に変換することと
を含む方法。
【請求項１９】
前記反応がｐＨ１０．５〜１３で行われる、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記不活性溶媒が部分的に水溶性の溶媒であり、
前記式ＩＩの化合物の形成後、システインが二相性反応混合物に添加され、前記相が分離され、前記式ＩＩの化合物が非水相から単離される、請求項１８または１９に記載の方法。
【請求項２１】
式Ｉの化合物
【化１７】
2014520824.tif 000034
またはその塩の製造方法であって、
ｃ）式ＩＩの化合物
【化１８】
2014520824.tif 000035
またはその塩を、
式Ｖの化合物
【化１９】
2014520824.tif 000036
またはその塩と、
高温で、塩基および不活性な双極性非プロトン性溶媒の存在下で反応させることによって、式Ｉの化合物を形成することと
［ここで、前記塩基は、（Ｍ２）ＯＣ（Ｒ）３（式中、Ｍ２はナトリウムまたはカリウムであり、各Ｒは独立してＣ１〜６アルキルであるか、または２つのＲが、これらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ４〜６シクロアルキルを形成する）であるか、または前記塩基は、ヒドロキシド塩基である］、
ｄ）任意に、前記式Ｉの化合物をその塩に変換することと
を含む方法。
【請求項２２】
前記塩基が反応混合物に徐々に添加される、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記塩基がナトリウムｔｅｒｔ−ブタノレートまたはカリウムｔｅｒｔ−ブタノレートである、請求項２１または２２に記載の方法。
【請求項２４】
前記不活性な双極性非プロトン性溶媒がジメチルスルホキシドである、請求項２１〜２３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２５】
反応混合物が、トルエンをさらに含む、請求項２４に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の開示】
【０００１】
本発明は、（Ｒ）−３−（６−（４−メチルフェニル）−ピリジン−３−イルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタンの塩、その製造方法またはその前駆体の製造方法、それらを含む医薬組成物、および医薬としてのそれらの使用に関する。
【０００２】
Ｉ．アザ二環式ジ−アリールエーテルの塩
式Ｉの化合物（Ｒ）−３−（６−（４−メチルフェニル）−ピリジン−３−イルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン
【０００３】
【化１】
2014520824.tif 000002
は、ＷＯ２００４／０２２５５６Ａ１に記載されている。貴重な薬理学的特性は、この化合物に起因する；したがってこの化合物は、α７−ｎＡＣｈＲモジュレーションに反応する障害、例えば精神障害（例えば統合失調症）および／または神経変性障害（例えばアルツハイマー病）のための治療に有用なニコチン性アセチルコリン受容体アルファ７アゴニスト（α７−ｎＡＣｈＲアゴニスト）として使用することができる。ＷＯ２００４／０２２５５６Ａ１は、アセトニトリルから結晶化した遊離型の（Ｒ）−３−（６−（４−メチルフェニル）−ピリジン−３−イルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタンを開示しているが、前記化合物の任意の特定の塩は開示していない。遊離型の（Ｒ）−３−（６−（４−メチルフェニル）−ピリジン−３−イルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタンは、吸湿性であり、低い水溶解度および低い融点を有する。
【０００４】
固体形態に対する選択基準は、意図する適応症および投与経路（複数可）によって異なる。経口の投与経路が想定されているＣＮＳ適応症、例えば統合失調症などに対して、例えば良好な吸収／経口バイオアベイラビリティーを達成することが重要である。通常、適切な固体形態は、低い吸湿性、高い水溶解度、高い融点を有し、複数の形態（例えば多形体、溶媒和物および／または水和物）で存在しない結晶形態である。さらに関連するパラメーターは、安全性の側面（例えば低い毒性）、塊状態での安定性、賦形剤との相溶性、水溶液のｐＨ、良好な形態および取扱い易さである。
【０００５】
したがって、本発明は、（Ｒ）−３−（６−（４−メチルフェニル）−ピリジン−３−イルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタンの塩であって、（Ｒ）−３−（６−（４−メチルフェニル）−ピリジン−３−イルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタンのフマル酸塩、マレイン酸塩、塩化物、リン酸塩、コハク酸塩またはマロン酸塩である塩を提供する。他に特定されていない限り、前記塩は、本明細書中これより以下では「本発明の塩」と言及されることになる。
【０００６】
本明細書で使用される場合、「塩」は、水和物および溶媒和物を含み得る。
【０００７】
本明細書で使用される場合、「結晶形態」とは、分子、原子および／またはイオンの固体形態を指し、この中で、その構成要素の原子、分子および／またはイオンは、すべての３つの空間次元に規則的に繰り返すパターンで広がって配置されている。
【０００８】
本明細書で使用される場合「多形体」は、同じ化学組成を有するが、結晶を形成する分子、原子および／またはイオンの空間的な配置が異なる結晶形態を指す。
【０００９】
本明細書で使用される場合、「アモルファス形態」は、結晶性ではない、分子、原子および／またはイオンの固体形態を指す。アモルファス固体は、明確なＸ線回折パターンを示さない。
【００１０】
本明細書で使用される場合、「溶媒和物」は、例えば、固体構造、例えば結晶性格子構造に組み込まれた溶媒（複数可）の分子をさらに含む分子、原子および／またはイオンの結晶形態などの形態を指す。溶媒和物中の溶媒分子は、規則正しい配置および／または非規則的な配置で存在し得る。溶媒和物は、化学量論的量または非化学量論的量のいずれかの量の溶媒分子を含み得る。例えば、非化学量論的量の溶媒分子を有する溶媒和物は、溶媒形態溶媒和物が部分的に損失することによって生じ得る。溶媒和物は、結晶性格子構造内に複数の（Ｒ）−３−（６−（４−メチルフェニル）−ピリジン−３−イルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタンの分子を含むダイマーまたはオリゴマーとして生じ得る。
【００１１】
本明細書で使用される場合、「実質的に純粋な」とは、固体形態に関連して使用される場合、例えば、固体形態重量に基づき、化合物、例えば（Ｒ）−３−（６−（４−メチルフェニル）−ピリジン−３−イルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタンのモノフマル酸塩の９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、および９９重量％より高い純度を含む、さらにほぼ１００重量％と等しい純度を含む、９０重量％より高い純度を有する塩（例えば、（Ｒ）−３−（６−（４−メチルフェニル）−ピリジン−３−イルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタンのモノフマル酸塩）などの化合物を意味する。固体形態の中に残存する物質は、例えば反応不純物および／またはその調製および／または（適用可能な場合）化合物の他の形態（複数可）から生じる処理不純物を含み得る。例えば、（Ｒ）−３−（６−（４−メチルフェニル）−ピリジン−３−イルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタンのモノフマル酸塩の結晶形態は、当技術分野において現時点で公知であり、一般に認められた手段で測定した場合、この純度が９０重量％より高いという点で実質的に純粋とみなすことができ、残りの１０重量％未満の物質は、反応不純物および／または処理不純物を含む。
【００１２】
本明細書で塩と関連して「モノ−」が使用される場合、例えばモノフマル酸塩は、約１：１の塩基と酸との比を指す。
【図面の簡単な説明】
【００１３】
【図１】結晶形態の（Ｒ）−３−（６−（４−メチルフェニル）−ピリジン−３−イルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタンのモノフマル酸塩に対するＸＲＰＤパターンを示す図である。
【図２】結晶形態の（Ｒ）−３−（６−（４−メチルフェニル）−ピリジン−３−イルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタンのモノマレイン酸塩に対するＸＲＰＤパターンを示す図である。
【図３】結晶形態の（Ｒ）−３−（６−（４−メチルフェニル）−ピリジン−３−イルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタンのモノ塩酸塩に対するＸＲＰＤパターンを示す図である。
【図４Ａ】結晶形態の（Ｒ）−３−（６−（４−メチルフェニル）−ピリジン−３−イルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタンのリン酸塩の形態Ａに対するＸＲＰＤパターンを示す図である。
【図４Ｂ】結晶形態の（Ｒ）−３−（６−（４−メチルフェニル）−ピリジン−３−イルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタンのリン酸塩の形態Ｂに対するＸＲＰＤパターンを示す図である。
【図４Ｃ】結晶形態の（Ｒ）−３−（６−（４−メチルフェニル）−ピリジン−３−イルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタンのリン酸塩の形態Ｃに対するＸＲＰＤパターンを示す図である。
【図５Ａ】結晶形態の（Ｒ）−３−（６−（４−メチルフェニル）−ピリジン−３−イルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタンのモノコハク酸塩の形態Ａに対するＸＲＰＤパターンを示す図である。
【図５Ｂ】結晶形態の（Ｒ）−３−（６−（４−メチルフェニル）−ピリジン−３−イルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタンのモノコハク酸塩の形態Ｂに対するＸＲＰＤパターンを示す図である。
【図６】結晶形態の（Ｒ）−３−（６−（４−メチルフェニル）−ピリジン−３−イルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタンのモノマロン酸塩に対するＸＲＰＤパターンを示す図である。
【図７Ａ】結晶形態の（Ｒ）−３−（６−（４−メチルフェニル）−ピリジン−３−イルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタンの遊離塩基の形態Ａに対するＸＲＰＤパターンを示す図である。
【図７Ｂ】結晶形態の（Ｒ）−３−（６−（４−メチルフェニル）−ピリジン−３−イルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタンの遊離塩基の形態Ｂに対するＸＲＰＤパターンを示す図である。
【００１４】
塩
１．フマル酸塩：
実施形態１では、本発明の塩は、（Ｒ）−３−（６−（４−メチルフェニル）−ピリジン−３−イルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタンのフマル酸塩、例えば結晶形態の（Ｒ）−３−（６−（４−メチルフェニル）−ピリジン−３−イルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタンのモノフマル酸塩である。
【００１５】
結晶形態の（Ｒ）−３−（６−（４−メチルフェニル）−ピリジン−３−イルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタンのモノフマル酸塩は、１当量のフマル酸が使用された場合、イソプロピルアルコールから生成することができる。
【００１６】
分子式はＣ２３Ｈ２６Ｎ２Ｏ５である。
【００１７】
このフマル酸塩は、水性媒体中で良好な溶解度（水、０．１Ｎ  Ｈｃｌ、およびｐＨ６．８の緩衝液中、＞３０ｍｇ／ｍｌ）を示す。
【００１８】
このフマル酸塩はわずかに吸湿性である：試料の乾燥減量（ＬＯＤ）は、＜０．０３％であり、８５％相対湿度（ＲＨ）での水分増加は０．５％であった。
【００１９】
その後の分解を伴う２℃／分での加熱により求めたその融点は、１６４〜１６８．５℃（開始）であった。
【００２０】
このフマル酸塩は、多くの緩衝液中、および様々なｐＨ値で良好な安定性を示す。また固体安定性は良好である。
【００２１】
本方法に従い調製した試料（実施例１も参照されたい）の粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンが図１に示されている。測定は、約２２℃の温度およびＸ線波長λ、１．５４１８Å（ＣｕＫαλ＝１．５４１８Å）において実施した。
【００２２】
【表１】
2014520824.tif 000003
【００２３】
一実施形態では、結晶形態の（Ｒ）−３−（６−（４−メチルフェニル）−ピリジン−３−イルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタンのモノフマル酸塩は、屈折角２シータ（２θ）で、以下のピーク：３．８、１３．７、１５．２、１７．４、１９．８および２０．１、±０．２のうちの少なくとも４つ、より好ましくは５つ、最も好ましくはすべてをそれぞれ有するＸＲＰＤパターンにより特徴づけられる。
【００２４】
一実施形態では、結晶形態の（Ｒ）−３−（６−（４−メチルフェニル）−ピリジン−３−イルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタンのモノフマル酸塩は、図１に示されているＸＲＰＤパターンと実質的に同じＸＲＰＤパターンにより特徴づけられる。
【００２５】
「実質的に同じ」という用語は、Ｘ線回折のピーク位置に関して、典型的なピーク位置および強度のばらつきを考慮に入れることを意味する。例えば、ピーク位置（２θ）は、通常０．２°ものばらつきを一部の装置間で示すことになることを当業者であれば理解されよう。さらに、ピーク強度は、装置間のばらつき、ならびに結晶化度の程度、好ましい方向性、調製した試料の表面、および当業者に公知の他の要素によるばらつきを示し、定性的基準としか見なされないことを当業者であれば理解されよう。
【００２６】
２．マレイン酸塩：
実施形態２では、本発明の塩は、（Ｒ）−３−（６−（４−メチルフェニル）−ピリジン−３−イルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタンのマレイン酸塩、例えば、結晶形態の（Ｒ）−３−（６−（４−メチルフェニル）−ピリジン−３−イルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタンのモノマレイン酸塩である。
【００２７】
結晶形態の（Ｒ）−３−（６−（４−メチルフェニル）−ピリジン−３−イルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタンのモノマレイン酸塩は、１当量のマレイン酸が使用された場合、アセトニトリルから生成することができる。
【００２８】
このマレイン酸塩は、水性媒体中で良好な溶解度（水、０．１Ｎ  ＨＣｌ、およびｐＨ６．８緩衝液中＞３０ｍｇ／ｍｌ）を示す。
【００２９】
このマレイン酸塩は、わずかに吸湿性である：試料のＬＯＤは＜０．０３％であり、８５％ＲＨでの水分増加は０．３％であった。
【００３０】
その後の分解を伴う２℃／分での加熱により求めたその融点は、１５２〜１５４℃（開始）であった。
【００３１】
多くの緩衝液中、および様々なｐＨ値で良好な安定性を示す。また固体安定性は良好である。
【００３２】
本方法に従い調製した試料（実施例２も参照されたい）のＸＲＰＤパターンが図２に示されている。測定は、約２２℃の温度およびＸ線波長λ、１．５４１８Å（ＣｕＫαλ＝１．５４１８Å）で実施した。
【００３３】
【表２】
2014520824.tif 000004
【００３４】
一実施形態では、結晶形態の（Ｒ）−３−（６−（４−メチルフェニル）−ピリジン−３−イルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタンのモノマレイン酸塩は、屈折角２シータ（２θ）で以下のピーク：１２．９、１６．０、１８．０、１９．１、１９．９および２３．５、±０．２のうちの少なくとも４つ、より好ましくは５つ、最も好ましくはすべてをそれぞれ有するＸＲＰＤパターンにより特徴づけられる。
【００３５】
一実施形態では、結晶形態の（Ｒ）−３−（６−（４−メチルフェニル）−ピリジン−３−イルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタンのモノマレイン酸塩は、図２に示されているＸＲＰＤパターンと実質的に同じＸＲＰＤパターンにより特徴づけられる。
【００３６】
３．塩酸塩：
実施形態３では、本発明の塩は、（Ｒ）−３−（６−（４−メチルフェニル）−ピリジン−３−イルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタンの塩酸塩、例えば、結晶形態の（Ｒ）−３−（６−（４−メチルフェニル）−ピリジン−３−イルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタンのモノ塩酸塩である。
【００３７】
結晶形態の（Ｒ）−３−（６−（４−メチルフェニル）−ピリジン−３−イルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタンのモノ塩酸塩は、塩酸を添加することによって、合成混合物から直接生成することができる。
【００３８】
この塩酸塩は、水性媒体中で良好な溶解度（＞３０ｍｇ／ｍｌ）を示す。
【００３９】
この塩酸塩は吸湿性であり、湿度レベルに応じて一水和物および／または二水和物を形成し得る。試験した際には、試料のＬＯＤは約５％であり、この量の水を、通常の条件下（すなわち約４０〜５０％ＲＨ）に保持した。理論的には、５．２％の水の量は、塩分子１個当たり１個の水分子と相関する。８５％ＲＨでの水分の増加は約５％であり、これは、塩分子１個当たり水分子２個と相関する。
【００４０】
その後の分解を伴う２℃／分での加熱により求めたその融点は、２４０℃（開始）であった。
【００４１】
合成混合物から直接調製された試料（例えば実施例３．１を参照されたい）のＸＲＰＤパターンは、図３に示されている。約２２℃の温度およびＸ線波長λ、１．５４１８Å（ＣｕＫαλ＝１．５４１８Å）で測定を実施した。
【００４２】
【表３】
2014520824.tif 000005
【００４３】
一実施形態では、結晶形態の（Ｒ）−３−（６−（４−メチルフェニル）−ピリジン−３−イルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタンのモノ塩酸塩は、屈折角２シータ（２θ）での以下のピーク：７．３、１１．６、１７．２、１８．４、２０．８および３１．１、±０．２のうちの少なくとも４つ、より好ましくは５つ、最も好ましくはすべてをそれぞれ有するＸＲＰＤパターンにより特徴づけられる。
【００４４】
一実施形態では、結晶形態の（Ｒ）−３−（６−（４−メチルフェニル）−ピリジン−３−イルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタンのモノ塩酸塩は、図３示されているＸＲＰＤパターンと実質的に同じＸＲＰＤパターンにより特徴づけられる。
【００４５】
４．リン酸塩：
実施形態４では、本発明の塩は、（Ｒ）−３−（６−（４−メチルフェニル）−ピリジン−３−イルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタンのリン酸塩、例えば結晶形態の（Ｒ）−３−（６−（４−メチルフェニル）−ピリジン−３−イルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタンのモノリン酸塩である。
【００４６】
前記リン酸塩は複数の固体形態で存在することが発見された。
【００４７】
４．１．モノリン酸塩の形態Ａ：
結晶形態の（Ｒ）−３−（６−（４−メチルフェニル）−ピリジン−３−イルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタンのモノリン酸塩は、１当量のリン酸が使用された場合、エタノールから生成することができる。
【００４８】
本方法に従い調製した試料（実施例４．１も参照されたい）のＸＲＰＤパターンが、図４Ａに示されている。測定は、約２２℃の温度およびＸ線波長λ、１．５４１８Å（ＣｕＫαλ＝１．５４１８Å）において実施した。
【００４９】
【表４】
2014520824.tif 000006
【００５０】
一実施形態では、結晶形態の（Ｒ）−３−（６−（４−メチルフェニル）−ピリジン−３−イルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタンのモノリン酸塩は、屈折角２シータ（２θ）で、以下のピーク：４．７、１４．３、１６．５、１７．７、１８．２および１９．７、±０．２のうちの少なくとも４つ、より好ましくは５つ、最も好ましくはすべてをそれぞれ有するＸＲＰＤパターンにより特徴づけられる。
【００５１】
一実施形態では、結晶形態の（Ｒ）−３−（６−（４−メチルフェニル）−ピリジン−３−イルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタンのモノリン酸塩は、図４Ａに示されているＸＲＰＤパターンと実質的に同じＸＲＰＤパターンにより特徴づけられる。
【００５２】
モノリン酸塩の形態Ａは、水性媒体において良好な溶解度（＞３０ｍｇ／ｍｌ）を示す。
【００５３】
このモノリン酸塩の形態Ａはわずかに吸湿性である：試験した際に、試料のＬＯＤは約０．５％であり、８５％ＲＨにおける水分増加は０．２％であった。
【００５４】
２℃／分での加熱により求めたその溶融点／分解点は約２２２℃であった。
【００５５】
４．２．リン酸塩の形態Ｂ：
結晶形態の（Ｒ）−３−（６−（４−メチルフェニル）−ピリジン−３−イルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタンのリン酸塩の別の形態（リン酸塩の形態Ｂ）を、実施例のセクションに記載の通りに見出した（実施例４．２を参照されたい）。関連するＸＲＰＤパターンは図４Ｂに示されている。
【００５６】
【表５】
2014520824.tif 000007
【００５７】
４．３．リン酸塩の形態Ｃ：
結晶形態の（Ｒ）−３−（６−（４−メチルフェニル）−ピリジン−３−イルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタンのリン酸塩の別の形態（リン酸塩の形態Ｃ）を実施例のセクションに記載の通りに見出した（実施例４．３を参照されたい）。関連するＸＲＰＤパターンは、図４Ｃに示されている。
【００５８】
【表６】
2014520824.tif 000008
【００５９】
５．コハク酸塩：
実施形態５では、本発明の塩は、（Ｒ）−３−（６−（４−メチルフェニル）−ピリジン−３−イルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタンのコハク酸塩、例えば、結晶形態の（Ｒ）−３−（６−（４−メチルフェニル）−ピリジン−３−イルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタンのモノコハク酸塩である。
【００６０】
前記モノコハク酸塩が複数の固体形態で存在することが発見された。
【００６１】
５．１モノコハク酸塩の形態Ａ
結晶形態の（Ｒ）−３−（６−（４−メチルフェニル）−ピリジン−３−イルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタンのモノコハク酸塩は、１当量のコハク酸が使用された場合、エタノールから生成することができる。
【００６２】
本方法に従い調製した試料のＸＲＰＤパターン（実施例５も参照されたい）は、図５Ａで示されている。測定は、約２２℃の温度およびＸ線波長、λ、１．５４１８Å（ＣｕＫαλ＝１．５４１８Å）において実施した。
【００６３】
【表７】
2014520824.tif 000009
【００６４】
一実施形態では、結晶形態の（Ｒ）−３−（６−（４−メチルフェニル）−ピリジン−３−イルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタンのモノコハク酸塩は、屈折角２シータ（２θ）で、以下のピーク：１０．７、１５．２、１５．８、１７．４、１９．４および２３．７、±０．２のうちの少なくとも４つ、より好ましくは５つ、最も好ましくはすべてをそれぞれ有するＸＲＰＤパターンにより特徴づけられる。
【００６５】
一実施形態では、結晶形態の（Ｒ）−３−（６−（４−メチルフェニル）−ピリジン−３−イルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタンのモノコハク酸塩は、図５Ａに示されているＸＲＰＤパターンと実質的に同じＸＲＰＤパターンにより特徴づけられる。
【００６６】
モノコハク酸塩の形態Ａは、水性媒体中で良好な溶解度（２〜１５ｍｇ／ｍｌ）を示す。
【００６７】
このモノコハク酸塩の形態Ａは、一水和物とみなされる：試験した際に、試料のＬＯＤは約４．５％であった。理論的には、４．１％の水の量は、塩分子１個当たり水分子１個と相関する。８５％ＲＨでの水分の増加は０．３％であった。
【００６８】
その後の分解を伴う２℃／分での加熱により求めたその融点は１１３℃（開始）であった。
【００６９】
５．２．モノコハク酸塩の形態Ｂ：
結晶形態の（Ｒ）−３−（６−（４−メチルフェニル）−ピリジン−３−イルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタンのコハク酸塩の別の形態（モノコハク酸塩の形態Ｂ）を、実施例のセクションに記載の通りに見出した（実施例５．２を参照されたい）。関連するＸＲＰＤパターンは、図５Ｂに示されている。
【００７０】
【表８】
2014520824.tif 000010
【００７１】
６．マロン酸塩：
実施形態６では、本発明の塩は、（Ｒ）−３−（６−（４−メチルフェニル）−ピリジン−３−イルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタンのマロン酸塩、例えば結晶形態の（Ｒ）−３−（６−（４−メチルフェニル）−ピリジン−３−イルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタンのモノマロン酸塩である。
【００７２】
結晶形態の（Ｒ）−３−（６−（４−メチルフェニル）−ピリジン−３−イルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタンのモノマロン酸塩は、１当量のマロン酸が使用された場合、アセトニトリルから生成することができる。
【００７３】
このマロン酸塩は、水性媒体中で良好な溶解度（＞３０ｍｇ／ｍｌ）を示す。
【００７４】
このマロン酸塩はわずかに吸湿性である：試験した際、試料のＬＯＤは０％であり、８５％ＲＨでの水分増加は１．３％であった。
【００７５】
その後の分解を伴う２℃／分での加熱により求めたその融点は、１４０℃（開始）であった。
【００７６】
本方法に従い調製した試料（実施例６も参照されたい）のＸＲＰＤパターンは、図６に示されている。測定は、約２２℃の温度およびＸ線波長λ、１．５４１８Å（ＣｕＫαλ＝１．５４１８Å）において実施した。
【００７７】
【表９】
2014520824.tif 000011
【００７８】
一実施形態では、結晶形態の（Ｒ）−３−（６−（４−メチルフェニル）−ピリジン−３−イルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタンのモノマロン酸塩は、屈折角２シータ（２θ）で、以下のピーク：５．０、１３．０、１６．８、１８．１、１９．８および２４．３、±０．２のうちの少なくとも４つ、より好ましくは５つ、最も好ましくはすべてをそれぞれ有するＸＲＰＤパターンにより特徴づけられる。
【００７９】
一実施形態では、結晶形態の（Ｒ）−３−（６−（４−メチルフェニル）−ピリジン−３−イルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタンのモノマロン酸塩は、図６に示されているＸＲＰＤパターンと実質的に同じＸＲＰＤパターンにより特徴づけられる。
【００８０】
結晶形態のための調製方法
結晶形態は、例えば、適切な溶媒からの結晶化または再結晶、昇華、融解からの成長、別の相から固体への転換、超臨界流体からの結晶化、およびジェットスプレイを含めた様々な方法により調製することができる。溶媒混合物から結晶形態を結晶化または再結晶化するための技術として、例えば、溶媒の蒸発、溶媒混合物の温度の低減、分子および／または塩の過飽和溶媒混合物の結晶シーディング、溶媒混合物の凍結乾燥、ならびに溶媒混合物への貧溶媒（反溶媒）の添加が挙げられる。高生産性結晶化技術を使用することによって、多形体を含めた結晶形態を調製することができる。
【００８１】
多形体を含めた結晶の薬物、調製方法、および薬物結晶の特徴付けは、Solid-State Chemistry of Drugs, S. R. Byrn, R. R. Pfeiffer, and J. G. Stowell, 2nd Edition, SSCI, West Lafayette, Indiana (1999)において論じられている。
【００８２】
溶媒を利用する結晶化技術に対する溶媒（複数可）の選択は、通常１つ以上の要素、例えば、化合物の溶解度、結晶化技術、および溶媒の蒸気圧などに依存する。溶媒の組合せを使用してもよく、例えば、化合物を、第１溶媒中で可溶化することによって、溶液を得て、続いて貧溶媒の添加により、溶液中の化合物の溶解度を低減させて、結晶の形成を得ることができる。貧溶媒は、その溶媒中で化合物が低い溶解度を有する溶媒である。
【００８３】
結晶を調製するための１つの方法では、化合物を適切な溶媒中に懸濁および／または撹拌することによって、スラリーを得て、これを加熱することによって、溶解を促進させることができる。「スラリー」という用語は、本明細書で使用される場合、化合物の飽和溶液を意味し、これはまた、化合物の追加的量を含有することによって、所与の温度で化合物と溶媒との不均一な混合物を得ることができる。
【００８４】
種結晶を任意の結晶化混合物に添加することによって、結晶化を促進させることができる（“Programmed Cooling of Batch Crystallizers,” J. W. Mullin and J. Nyvlt, Chemical Engineering Science, 1971, 26, 369-377を参照されたい）。一般的に、小さなサイズの種結晶が使用される。小さなサイズの種結晶は、大きな結晶の篩分け、粉砕、もしくは微粉化、または溶液のマイクロ結晶化により作り出すことができる。結晶の粉砕または微粉化により、所望の結晶形に由来する結晶化度においていかなる変化（すなわち、アモルファスまたは別の多形体への変化）も生じないように注意を払うべきである。
【００８５】
冷却した結晶化混合物は、真空下で濾過することができ、単離した固体を適切な溶媒、例えば冷たい再結晶化溶媒などで洗浄し、窒素のパージ下で乾燥させることによって、所望の結晶形態を得ることができる。単離した固体は、生成物の好ましい結晶形態が確実に形成されるように、適切な分光分析または分析技術、例えば、固体核磁気共鳴、示差走査熱量測定、粉末Ｘ線回折などにより分析することができる。得られた結晶形態は通常、結晶化手順に最初に使用された化合物の重量に基づき、約７０重量％より高い単離収率、好ましくは９０重量％より高い単離収率の量で生成される。必要に応じて、生成物は、篩分けまたは強制篩分けにより塊を分離することができる。
【００８６】
結晶形態は、（Ｒ）−３−（６−（４−メチルフェニル）−ピリジン−３−イルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタンまたは本発明の塩を調製するための最終プロセスの反応媒体から直接調製してもよい。これは、例えば、本発明の塩をそこから結晶化することができる溶媒または溶媒の混合物を最終プロセスステップで利用することにより達成することができる。代わりに、結晶形態は、蒸留または溶媒添加技術により得ることもできる。この目的のために適切な溶媒として、例えば、無極性溶媒および極性溶媒、例えばアルコールなどのプロトン性極性溶媒、および例えばケトンなどの非プロトン性極性溶媒などを含めたものが挙げられる。
【００８７】
試料中の複数の多形体の存在は、例えば、粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）または固体核磁気共鳴分光法などの技術により求めることができる。例えば、実験的に測定したＰＸＲＤパターンと、シミュレートしたＰＸＲＤパターンとの比較において、余分なピークの存在は、試料中の複数の多形体を示し得る。シミュレートしたＰＸＲＤは、単結晶Ｘ線データから計算することができる；Smith, D. K., “A FORTRAN Program for Calculating X-Ray Powder Diffraction Patterns,”Lawrence Radiation Laboratory, Livermore, California, UCRL-7196 (April 1963)を参照されたい。
【００８８】
（Ｒ）−３−（６−（４−メチルフェニル）−ピリジン−３−イルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタンのモノフマル酸塩の多くの冷却したおよび／または播種した結晶化において、微粒子が得られる。微粒子は通常、悪い濾過特性および不完全な流動性という弱点を有するが、これは、ローラー圧縮を使用する、広く使用されている乾式造粒法に対して特に不利である。結晶化技術に応じて、１５μｍより上の結晶の平均粒径を得ることができることが見出された。上記に示されたように、このような平均粒径は、製剤作業に対して特に適切である。
【００８９】
「平均粒径」（Ｘ５０）という用語は、粒子の総体積に対して５０％の結晶が、所与の値よりも小さな球相当径を有する結晶サイズの分布を指す。
【００９０】
「Ｘ９０」という用語は、粒子の総体積に対して９０％の結晶が、所与の値よりも小さな球相当径を有する結晶サイズ分布を指す。
【００９１】
「Ｘ１０」という用語は、粒子の総体積に対して１０％の結晶が、所与の値よりも小さな球相当径を有する結晶サイズ分布を指す。
【００９２】
結果的に、本発明の一実施形態は、結晶形態の（Ｒ）−３−（６−（４−メチルフェニル）−ピリジン−３−イルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタンのモノフマル酸塩を調製する方法であって、
（ａ）（Ｒ）−３−（６−（４−メチルフェニル）−ピリジン−３−イルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタンのモノフマル酸塩の、第一級アルコール、第二級アルコールおよび水の溶媒混合物溶液を調製するステップであって、第一級アルコール：第二級アルコールの体積比が９：１〜１：１であり、アルコール：水の体積比が９：１〜１９：１であるステップと、
（ｂ）ステップ（ａ）の溶液を高温に加熱するステップと、
（ｃ）ステップ（ｂ）からの溶液：エーテル貧溶媒の体積比が１：１〜１：５に到達するまで、周囲温度〜５５℃の範囲の温度で、ステップ（ｂ）の溶液をエーテル貧溶媒に徐々に添加するステップであって、総量の１０％〜４０％の量のステップ（ｂ）の溶液を添加した後、得られた溶液に、結晶形態の（Ｒ）−３−（６−（４−メチルフェニル）−ピリジン−３−イルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタンのモノフマル酸塩の種結晶を播種し、前記種結晶が、第二級アルコール中に懸濁しているステップと、
（ｄ）ステップ（ｃ）の播種された溶液を、周囲温度より低い温度に徐々に冷却するステップと、
（ｅ）固体を濾過により単離することによって、結晶形態の（Ｒ）−３−（６−（４−メチルフェニル）−ピリジン−３−イルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタンのモノフマル酸塩を得るステップと
を含む方法である。
【００９３】
第一級アルコールの例は、メタノールまたはエタノールである。第二級アルコールの例はイソプロパノールである。エーテル貧溶媒の例は、第三級ブチルメチルエーテルである。
【００９４】
通常、種結晶の平均粒径は１μｍ〜１０μｍである。通常、種結晶は、ステップ（ａ）での塩の量の０．０８％〜２％の量で添加する。
【００９５】
本発明の一実施形態は、結晶形態の（Ｒ）−３−（６−（４−メチルフェニル）−ピリジン−３−イルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタンのモノフマル酸塩を調製する方法であって、
（ａ）（Ｒ）−３−（６−（４−メチルフェニル）−ピリジン−３−イルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタンのモノフマル酸塩の、エタノール、イソプロパノールおよび水の混合液溶液を調製するステップであって、エタノール：イソプロパノールの体積比が約７５：１５であり、アルコール：水の体積比が約９０：１０であるステップと、
（ｂ）ステップ（ａ）の溶液を約５０℃の温度に加熱するステップと、
（ｃ）ステップ（ｂ）からの溶液：第三級ブチルメチルエーテルの体積比が約７５：２５に到達するまで、約５０℃の温度で、ステップ（ｂ）の溶液を第三級ブチルメチルエーテルに徐々に添加するステップであって、総量の約２５％の量のステップ（ｂ）の溶液が添加された後、得られた溶液に、結晶形態の（Ｒ）−３−（６−（４−メチルフェニル）−ピリジン−３−イルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタンのモノフマル酸塩の種結晶を播種し、種結晶の平均粒径が約１０μｍであり、種結晶がステップ（ａ）における塩の量の約０．０８％の量で添加され、種結晶がイソプロパノール中に懸濁されているステップと、
（ｄ）ステップ（ｃ）の播種された溶液を、約０℃の範囲の温度まで徐々に冷却するステップと、
（ｅ）濾過により固体を単離することによって、結晶形態の（Ｒ）−３−（６−（４−メチルフェニル）−ピリジン−３−イルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタンのモノフマル酸塩を得るステップと
を含む方法である。
【００９６】
本発明のさらなる一実施形態は、結晶形態の（Ｒ）−３−（６−（４−メチルフェニル）−ピリジン−３−イルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタンのモノフマル酸塩であり、結晶の平均粒径は少なくとも１５μｍである。
【００９７】
本発明のさらなる一実施形態は、結晶形態の（Ｒ）−３−（６−（４−メチルフェニル）−ピリジン−３−イルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタンのモノフマル酸塩であり、結晶の平均粒径は少なくとも２０μｍである。
【００９８】
本発明のさらなる一実施形態は、結晶形態の（Ｒ）−３−（６−（４−メチルフェニル）−ピリジン−３−イルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタンのモノフマル酸塩であり、結晶の平均粒径は少なくとも２５μｍである。
【００９９】
本発明のさらなる一実施形態は、結晶形態の（Ｒ）−３−（６−（４−メチルフェニル）−ピリジン−３−イルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタンのモノフマル酸塩であり、結晶の平均粒径は、２０μｍ〜３５μｍである。
【０１００】
本発明のさらなる一実施形態は、結晶形態の（Ｒ）−３−（６−（４−メチルフェニル）−ピリジン−３−イルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタンのモノフマル酸塩であり、結晶の平均粒径は、２０μｍ〜３５μｍであり、Ｘ１０は、３μｍ〜１０μｍであり、Ｘ９０は、７０μｍ〜９０μｍである。
【０１０１】
本発明のさらなる一実施形態は、結晶形態の（Ｒ）−３−（６−（４−メチルフェニル）−ピリジン−３−イルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタンのモノフマル酸塩であり、結晶の平均粒径が２５μｍ〜３０μｍである。
【０１０２】
固体形態の分析
本発明の塩の固体形態は、その操作が当業者には周知である、様々な技術を使用して特徴づけることができる。
【０１０３】
形態は、単結晶Ｘ線回折を使用して特徴づけ、区別することができ、この単結晶Ｘ線回折は、固定された分析用温度におけるこの形態の単結晶の単位セル測定に基づく。単位セルの詳細な記載は、Stout & Jensen, X-Ray Structure Determination: A Practical Guide, Macmillan Co., New York (1968), Chapter 3において提供されている。代わりに、結晶格子内の空間的な関係における原子の独自の配置を、観察された分画の原子座標に従い特徴づけることができる。結晶構造を特徴づける別の手段は、回折プロファイルを、純粋な粉末物質を表すシミュレートしたプロファイルと比較する（両方とも同じ分析用温度で作動する）粉末Ｘ線回折分析によるもの、および一連の２θ値（普通４つ以上）として特徴づけられる対象形態に対する測定によるものである。
【０１０４】
形態を特徴づける他の手段、例えば、固体核磁気共鳴（ＮＭＲ）、示差走査熱量測定、サーモグラフィおよび結晶またはアモルファス形態の肉眼的検査などを使用することができる。これらのパラメーターはまた、組み合わせて使用することによっても、対象形態を特徴づけることができる。
【０１０５】
平均粒径、Ｘ９０およびＸ１０は通常、Ｆｒａｕｎｈｏｆｅｒ光回折により測定する。
【０１０６】
有用性
本発明の塩は、動物／ヒトに施される貴重な薬理学的特性を示し、したがって医薬品として有用である。本発明の塩は、選択的α７−ｎＡＣｈＲ部分アゴニストである。
【０１０７】
これらの薬理学的プロファイルにより、本発明の塩は、ＣＮＳ関連疾患、ＰＮＳ関連疾患、炎症に関連する疾患、化学物質の乱用により引き起こされる疼痛および禁断症状などの多様な疾患または状態の治療に対して有用であると予測される。
【０１０８】
ＣＮＳに関連する疾患または障害として、一般的な不安障害、認知障害、学習および記憶の欠損および機能不全、アルツハイマー病（ＡＤ）、前認知症期のＡＤ、高齢者における軽度認知障害（ＭＣＩ）、健忘性ＭＣＩ、年齢に関連する記憶障害、注意欠陥および多動性障害（ＡＤＨＤ）、パーキンソン病、パーキンソン病に伴うＬ−ドパ誘発性ジスキネジー、ハンチントン病、ＡＬＳ、プリオン性神経変性障害、例えば、クロイツフェルトヤコブ病およびクールー病など、ジル−ド−ラ−ツレット症候群、精神病、うつ病およびうつ病性障害、狂躁、躁うつ病、統合失調症、統合失調症における認知障害、強迫性障害、パニック障害、摂食障害、侵害受容、エイズ認知症、老人性認知症、年齢に関連する軽度の認知機能障害、自閉症、失読症、遅発性ジスキネジー、てんかん、および痙攣性疾患、外傷後のストレス障害、一過性無酸素症、仮性認知症、月経前症候群、黄体期後期症候群ならびに時差ぼけが挙げられる。
【０１０９】
さらに、本発明の塩は、内分泌性障害、例えば、甲状腺中毒症、褐色細胞腫、高血圧および不整脈ならびに狭心症、運動過多、早漏および勃起不全の治療に対して有用となり得る。
【０１１０】
またさらに、本発明の塩は、炎症性障害（Wang et al., Nature 2003, 421, 384; de Jonge et al., Nature Immunology 2005, 6, 844; Saeed et al., JEM 2005, 7, 1113）、炎症性皮膚障害、関節リウマチ、術後イレウス、クローン病、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、敗血症、線維筋痛、膵炎および下痢を含む障害または状態の治療に有用となり得る。
【０１１１】
本発明の塩は、ヘロイン、コカイン、タバコ、ニコチン、オピオイド、ベンゾジアゼピンおよびアルコールなどの常習性物質の使用停止により引き起こされる禁断症状の治療に対してさらに有用となり得る。
【０１１２】
さらに、本発明の塩は、疼痛、例えば片頭痛により引き起こされるもの、術後痛、幻肢痛またはがんに伴う疼痛の治療に対して有用となり得る。疼痛は、炎症性または神経障害性疼痛、中心性疼痛、慢性頭痛、糖尿病性ニューロパシー、治療後神経痛または末梢神経傷害に関連する疼痛を含み得る。
【０１１３】
さらに、治療できる変性眼障害として、直接または間接的レチナール細胞の変性、例えば、虚血性網膜症を含めたもの、一般的には前部乏血性視神経症、すべての形態の視神経炎、加齢黄斑変性（ＡＭＤ）、（その乾燥形態（乾燥ＡＭＤ）および湿潤形態（湿潤ＡＭＤ））、糖尿病性網膜症、嚢胞様黄斑浮腫（ＣＭＥ）、レチナール解離、網膜色素変性症、シュタルガルト病、ベストの卵黄状網膜変性レチナール変性症、レーバー先天性黒内障および他の遺伝性レチナール変性症、病的近視、未熟児網膜症、およびレーバー遺伝性視神経萎縮症を含んでもよい眼疾患が挙げられる。
【０１１４】
本発明の塩は、（ａ）従来の抗精神病剤および（ｂ）非定型の抗精神病剤からなる群から選択される少なくとも１つの化合物と組み合わせることができ、この抗精神病剤は、精神的障害を治療するための同時、別個または逐次の使用のために、遊離型または薬学的に許容される塩の形態で存在する。「精神的障害」という用語は、本明細書で使用される場合、これらに限定されないが、統合失調症、不安障害、うつ病および双極性障害を含む。好ましくは、精神的障害は統合失調症、より好ましくは組合せパートナーの１つを単独で利用する単剤療法に対して治療抵抗性のある統合失調症である。
【０１１５】
「従来の抗精神病剤」という用語は、本明細書で使用される場合、これらに限定されないが、ハロペリドール、フルフェナジン、チオチキセン（thiotixene）およびフルペンチキソールを含む。
【０１１６】
「非定型抗精神病剤」という用語は、本明細書で使用される場合、これらに限定されないが、クロザリル、リスペリドン、オランザピン、クエチアピン、ジプラシドンおよびアリピプラゾールを含む。
【０１１７】
本発明の塩は、上記疾患／状態の治療において有用である。
【０１１８】
結果的に、本発明はまた、医薬としての使用のための本発明の塩（例えば、結晶形態の（Ｒ）−３−（６−（４−メチルフェニル）−ピリジン−３−イルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタンのモノフマル酸塩）にも関する。
【０１１９】
別の実施形態では、本発明はまた、α７−ｎＡＣｈＲ活性化がある役割を果たすかまたは関与している疾患または状態の予防、治療および／または進行の遅延における使用のための本発明の塩（例えば、結晶形態の（Ｒ）−３−（６−（４−メチルフェニル）−ピリジン−３−イルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタンのモノフマル酸塩）に関する。
【０１２０】
別の実施形態では、本発明はまた、精神障害または神経変性障害の予防、治療および／または進行の遅延における使用のための本発明の塩（例えば、結晶形態の（Ｒ）−３−（６−（４−メチルフェニル）−ピリジン−３−イルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタンのモノフマル酸塩）に関する。
【０１２１】
別の実施形態では、本発明はまた、α７−ｎＡＣｈＲの活性化がある役割を果たすかまたは関与している疾患または状態の予防、治療および／または進行の遅延のための医薬の製造のための本発明の塩（例えば、結晶形態の（Ｒ）−３−（６−（４−メチルフェニル）−ピリジン−３−イルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタンのモノフマル酸塩）の使用に関する。
【０１２２】
別の実施形態では、本発明はまた、精神障害もしくは神経変性障害の予防、治療および／または進行の遅延のための医薬の製造のための本発明の塩（例えば、結晶形態の（Ｒ）−３−（６−（４−メチルフェニル）−ピリジン−３−イルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタンのモノフマル酸塩）の使用に関する。
【０１２３】
別の実施形態では、本発明はまた、治療を必要とする対象における、α７−ｎＡＣｈＲ活性化がある役割を果たすかまたは関与している疾患もしくは状態の予防、治療および／または進行の遅延のための方法であって、このような対象に、本発明の塩（例えば、結晶形態の（Ｒ）−３−（６−（４−メチルフェニル）−ピリジン−３−イルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタンのモノフマル酸塩）の治療有効量を投与することを含む方法に関する。
【０１２４】
別の実施形態では、本発明は、治療を必要とする対象における、精神障害もしくは神経変性障害の予防、治療および／または進行の遅延のための方法であって、このような対象に、本発明の塩（例えば、結晶形態の（Ｒ）−３−（６−（４−メチルフェニル）−ピリジン−３−イルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタンのモノフマル酸塩）の治療有効量を投与することを含む方法に関する。
【０１２５】
別の実施形態では、本発明は、必要とする対象における、α７−ｎＡＣｈＲ活性化がある役割を果たすかまたは関与している疾患または状態の予防、治療および／または進行の遅延のための方法であって、（ｉ）前記対象において前記疾患または状態を診断することおよび（ｉｉ）前記対象に、本発明の塩（例えば、結晶形態の（Ｒ）−３−（６−（４−メチルフェニル）−ピリジン−３−イルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタンのモノフマル酸塩）の治療有効量を投与することを含む方法に関する。
【０１２６】
別の実施形態では、本発明は、必要とする対象における、精神障害もしくは神経変性障害の予防、治療および／または進行の遅延のための方法であって、（ｉ）前記対象における前記障害を診断すること、および（ｉｉ）前記対象に、本発明の塩（例えば、結晶形態の（Ｒ）−３−（６−（４−メチルフェニル）−ピリジン−３−イルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタンのモノフマル酸塩）の治療有効量を投与することを含む方法に関する。
【０１２７】
治療は、疾患、状態または障害に伴う特徴の減少を含んでもよく、これらの特徴には、これらに限定されないが、例えば統合失調症に対しては：陽性症状、陰性症状、気分症状および／もしくは認知症状の減少、ならびに／または衝動的もしくは激しい行動の減少が含まれ得る。
【０１２８】
予防的治療の場合、本発明の塩を使用することによって、即時の運動障害の開始を遅延または予防することができる。
【０１２９】
「対象」という用語は、本明細書で使用される場合、好ましくは、疾患、状態または障害について診断されているヒト、特に患者を指す。
【０１３０】
本明細書で使用される場合「治療有効量」という用語は通常、対象に投与された場合、治療的利点を得るのに十分である、例えば、疾患、状態または障害を治療、予防または進行を遅延するのに十分である薬物の量（例えば、症状の回復が得られる量、例えばその量が、統合失調症の患者における陽性症状の減少をもたらす）を指す。
【０１３１】
上述の適応症に対して（疾患、状態および／または障害）、適当な用量は、例えば、宿主、投与モードならびに治療を受ける状態の性質および重症度に応じて異なる。しかし、一般的に、動物における満足な結果は、約０．０１〜約１００ｍｇ／ｋｇ（体重）、好ましくは約０．１〜約１０ｍｇ／ｋｇ（体重）、例えば１ｍｇ／ｋｇの１日用量で得られることが示されている。より大きな哺乳動物、例えばヒトでは、示された１日用量は、約０．１〜約１０００ｍｇ、好ましくは約１〜約４００ｍｇ、最も好ましくは約３〜約１００ｍｇの範囲の本発明の塩が、例えば、１日４回までの分割投与量で好都合に投与される。
【０１３２】
アモルファス形態／結晶形態の本発明の塩は、上記疾患／状態の治療において有用である、結晶形態／他の結晶形態の本発明の塩を調製するための中間体として有用である。
【０１３３】
本発明の塩を含む製剤
本発明の塩は、単独で、または１つ以上の賦形剤および／もしくは他の活性医薬成分と組み合わせて使用するか、または共に製剤化することによって、上記疾患／状態の治療に対して適切な製剤を提供することができる。
【０１３４】
したがって、本発明はまた、活性成分としての本発明の塩と、少なくとも１つの薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物に関する。
【０１３５】
本発明による医薬組成物は、好ましくは、治療有効量の活性成分と１つ以上の適切な薬学的に許容される担体とを含む、温血動物（ヒトおよび動物）への経腸投与、例えば経口もしくは直腸投与など；または非経口投与、例えば筋肉内、静脈内、経鼻もしくは経皮的投与などに対して適切である。
【０１３６】
経口または経皮的投与のための組成物が好ましい。
【０１３７】
経腸または非経口投与のための組成物は、例えば、単位剤形、例えば、コーティング錠剤、錠剤、カプセル剤、坐剤またはアンプルなどである。
【０１３８】
個々の用量における活性成分（複数可）の単位含有量は、このような量は複数の用量単位の投与により到達することができるので、それ自体が治療有効量を構成する必要なない。
【０１３９】
本発明による組成物は、例えば０．１〜１００重量％、例えば１〜１０重量％、例えば１１〜２５重量％、または２０〜６０重量％の活性成分（複数可）を含有し得る。
【０１４０】
他で示されていない限り、本発明による医薬組成物は、それ自体公知の方式、例えば従来の混合、造粒、糖コーティング、溶解または凍結乾燥プロセスを用いて調製する。例えば、経口投与剤形のための組成物を調製することにおいて、任意の通常の薬学的担体、例えば水、グリコール、油、アルコールなど、充填剤、例えば、デンプン、糖、または微結晶性セルロースなど、造粒剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤、潤滑剤（gliding agent）などを使用してもよい。投与が容易なことから、錠剤およびカプセル剤は、最も有利な経口の単位剤形を意味し、この場合には明らかに固体薬学的担体が使用される。
【０１４１】
充填剤の例は、デンプン、例えばトウモロコシデンプンまたはコーンスターチ；糖、例えばスプレーラクトース；またはセルロース、例えば微結晶性セルロース（例えばＡｖｉｃｅｌ（登録商標））、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースである。充填剤は通常、例えば１〜７０重量％の量で存在する。
【０１４２】
崩壊剤の例は、デンプングリコール酸ナトリウム、例えばデンプングリコール酸ナトリウムタイプＡ；カルボキシメチルセルロースナトリウムまたはカルシウム（カルメロースナトリウムまたはカルシウム）；架橋したカルボキシメチルセルロースナトリウム（クロスカルメロースナトリウム）；デンプン；ヒドロキシプロピル（hydoxypropyl）デンプン；ラクトース一水和物およびコーンスターチ；キトサン；ポビドン；または架橋したポビドン（クロスポビドン）である。崩壊剤は通常、例えば０．５〜１５重量％、特に１．５〜５重量％の量で存在する。
【０１４３】
滑沢剤の例は、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、パルミチン酸ステアリン酸グリセリン、フマル酸ステアリルナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ベヘン酸グリセリル、水素化植物性油、ワックスセチルエステルまたはタルクである。通常滑沢剤は、通常０．５〜１０重量％、特に１．５〜３重量％の量で存在する。
【０１４４】
潤滑剤の例は、コロイド状二酸化ケイ素、タルク、三塩基性リン酸カルシウム、粉末状セルロース、疎水性コロイド状シリカ、酸化マグネシウム、ケイ酸マグネシウム、三ケイ酸マグネシウムである。潤滑剤は通常、例えば０．０１〜５重量％、特に０．１〜１重量％の量で存在する。
【０１４５】
錠剤は、例えば、タルクまたは多糖（例えばセルロース）またはヒドロキシプロピルメチルセルロースコーティングで任意にコーティングされていてもよい。例として、コーティング製剤は、以下の表に記載されている製剤の１つまたはこれらの混合物とすることができる。
【０１４６】
【表１０】
2014520824.tif 000012
【０１４７】
本発明はまた、活性成分としての（Ｒ）−３−（６−（４−メチルフェニル）−ピリジン−３−イルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタンのモノフマル酸塩と、少なくとも１つの薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物であって、錠剤形態である組成物に関する。
【０１４８】
本発明はまた、活性成分としての（Ｒ）−３−（６−（４−メチルフェニル）−ピリジン−３−イルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタンのモノフマル酸塩と、少なくとも１つの薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物であって、カプセル剤の形態である組成物に関する。
【０１４９】
錠剤／カプセル剤は、特定のサイズ範囲である必要がある：これらは、飲み込む際の不安／問題を回避するよう大きすぎてはいけないが、また例えば病院内での複数の患者への投薬中および／または高齢者患者自身による個々の投薬中などに、錠剤／カプセル剤は確実に包装されている必要があり、かつ取り扱いが容易であるべきなので、小さすぎてもいけない。
【０１５０】
錠剤／カプセル剤は、良好な物理化学的特性および貯蔵特性を有することがさらに重要である。
【０１５１】
錠剤／カプセル剤は、製造が容易であるべきで、組成物全体を通して活性成分の分布が高レベルの均一性を示すべきである。
【０１５２】
活性成分は、潜在的な長期保管寿命にわたり化学的に安定したままであることが特に重要である。貯蔵安定性を評価する場合、活性成分の総量と比較した個々の分解生成物の相対量が考慮に入れられる。個々の分解生成物は、すべて低い相対量で存在することによって、例えば活性成分が高用量で投与された場合、いずれの単一の生成物も、確実に許容されないレベルに到達することができないようにすべきである。
【０１５３】
（Ｒ）−３−（６−（４−メチルフェニル）−ピリジン−３−イルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタンのモノフマル酸塩は、特定の滑沢剤しか使用されていない錠剤中で極めて安定していることが見出されている。
【０１５４】
本発明はまた、
（ａ）活性成分としての（Ｒ）−３−（６−（４−メチルフェニル）−ピリジン−３−イルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタンのモノフマル酸塩と、
（ｂ）充填剤と、
（ｃ）崩壊剤と、
（ｄ）滑沢剤と、
（ｅ）潤滑剤と
を含む錠剤形態の医薬組成物であって、
存在する唯一の滑沢剤が、フマル酸ステアリルナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ベヘン酸グリセリル、水素化植物性油、ワックスセチルエステルおよびタルクから選択される滑沢剤である医薬組成物にも関する。
【０１５５】
本発明はまた、
（ａ）活性成分としての、１０重量％以下の（Ｒ）−３−（６−（４−メチルフェニル）−ピリジン−３−イルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタンのモノフマル酸塩（例えば０．１〜３重量％、例えば約０．７重量％）と、
（ｂ）トウモロコシデンプン（例えば１〜２０重量％、例えば約１３重量％）；微結晶性セルロース（例えば１５〜３５重量％、例えば約２５重量％）；およびスプレーラクトース（例えば４０〜７５重量％、例えば約６８重量％）を含む充填剤と、
（ｃ）カルボキシメチルセルロースナトリウムＸＬ（例えば０．５〜５重量％、例えば約２重量％）を含む崩壊剤と、
（ｄ）滑沢剤（例えば０．５〜３重量％、例えば約１．５重量％）と、
（ｅ）Ａｅｒｏｓｉｌ（例えば０．１〜１重量％、例えば約０．５重量％）を含む潤滑剤と
を含む錠剤形態の医薬組成物であって、
存在する唯一の滑沢剤がフマル酸ステアリルナトリウムである、医薬組成物にも関する。
【０１５６】
二層錠剤として製造される、（Ｒ）−３−（６−（４−メチルフェニル）−ピリジン−３−イルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタンのモノフマル酸塩を低い重量パーセントで含む錠剤は、極めて安定していることが見出されている。このような二層錠剤は、活性成分層と、モノフマル酸塩を含まない補助層とを含む。
【０１５７】
本発明はまた、活性成分としての、１〜１０重量％の（Ｒ）−３−（６−（４−メチルフェニル）−ピリジン−３−イルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタンのモノフマル酸塩と、少なくとも１つの薬学的に許容される担体とを含む錠剤形態の医薬組成物であって、
上記モノフマル酸塩を含む活性成分層と、上記モノフマル酸塩を含まない補助層とを含み、
活性成分層と補助層との重量比が、１０：９０〜９０：１０（例えば形態２０：８０〜５０〜５０；例えば２０：８０〜４０：６０；例えば約２２．５〜７７．５）である、医薬組成物にも関する。
【０１５８】
本発明はまた、活性成分としての、１〜１０重量％の（Ｒ）−３−（６−（４−メチルフェニル）−ピリジン−３−イルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタンのモノフマル酸塩（例えば１〜５重量％、例えば２〜４重量％）を含む、錠剤形態の医薬組成物であって、
上記モノフマル酸塩を含む活性成分層と、上記モノフマル酸塩を含まない補助層とを含み、
活性成分層と補助層との重量比が、１０：９０〜９０：１０（例えば形態２０：８０〜５０〜５０；例えば２０：８０〜４０：６０；例えば約２２．５〜７７．５）であり、
活性成分層が、
（１ａ）活性成分層の１１〜２５重量％の上記モノフマル酸塩（例えば活性成分層の１１〜２０重量％、例えば活性成分層の約１５．５重量％）と、
（１ｂ）充填剤と、
（１ｃ）崩壊剤と、
（１ｄ）滑沢剤と、
（１ｅ）潤滑剤と
を含み、
補助層が、
（２ａ）充填剤と、
（２ｂ）崩壊剤と、
（２ｃ）滑沢剤と、
（２ｄ）潤滑剤と
を含む、医薬組成物にも関する。
【０１５９】
本発明はまた、活性成分としての、１〜１０重量％の（Ｒ）−３−（６−（４−メチルフェニル）−ピリジン−３−イルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタンのモノフマル酸塩（例えば１〜５重量％、例えば２〜４重量％）を含む、錠剤形態の医薬組成物であって、
上記モノフマル酸塩を含む活性成分層と、上記モノフマル酸塩を含まない補助層とを含み、
活性成分層と補助層との重量比が、１０：９０〜９０：１０（例えば形態２０：８０〜５０〜５０；例えば２０：８０〜４０：６０；例えば約２２．５〜７７．５）であり、
活性成分層が、
（１ａ）活性成分層の１１〜２５重量％の上記モノフマル酸塩（例えば活性成分層の１１〜２０重量％、例えば活性成分層の約１５．５重量％）と、
（１ｂ）微結晶性セルロース（例えば活性成分層の１５〜３５重量％、例えば約２５重量％）；およびスプレーラクトース（例えば活性成分層の４０〜７０重量％、例えば約５３重量％）を含む充填剤と、
（１ｃ）カルボキシメチルセルロースナトリウムＸＬ（例えば活性成分層の１〜５重量％、例えば約３重量％）を含む崩壊剤と、
（１ｄ）フマル酸ステアリルナトリウム（例えば活性成分層の１〜５重量％、例えば約３重量％）を含む滑沢剤と、
（１ｅ）Ａｅｒｏｓｉｌ（例えば活性成分層の０．１〜１重量％、例えば約０．５重量％）を含む潤滑剤と
を含み、
補助層が、
（２ａ）微結晶性セルロース（例えば補助層の１０〜３５重量％、例えば約２６重量％）およびスプレーラクトース（例えば補助層の５０〜７５重量％、例えば約６９重量％）を含む充填剤と、
（２ｂ）カルボキシメチルセルロースナトリウムＸＬ（例えば補助層の１〜３重量％、例えば約１．９重量％）を含む崩壊剤と、
（２ｃ）フマル酸ステアリルナトリウム（例えば補助層の１〜５重量％、例えば約３重量％）を含む滑沢剤と、
（２ｄ）Ａｅｒｏｓｉｌ（例えば補助層の０．１〜１重量％、例えば約０．５重量％）を含む潤滑剤と
を含む、医薬組成物に関する。
【０１６０】
ＩＩ．アザ二環式ジ−アリールエーテルまたはこれらの中間体の塩の製造方法
本発明はまた、遊離型または塩形態の（Ｒ）−３−（６−（４−メチルフェニル）−ピリジン−３−イルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタンおよびその直接の前駆体、５−クロロ−２−（４−メチルフェニル）−ピリジンの新規の製造方法に関する。
【０１６１】
式ＩＩの化合物５−クロロ−２−（４−メチルフェニル）−ピリジン
【０１６２】
【化２】
2014520824.tif 000013
は、式Ｉの（Ｒ）−３−（６−（４−メチルフェニル）−ピリジン−３−イルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタンの生成において貴重な中間体である。
【０１６３】
【化３】
2014520824.tif 000014
【０１６４】
両方の化合物ともＷＯ２００４／０２２５５６Ａ１に記載されている。（Ｒ）−３−（６−（４−メチルフェニル）−ピリジン−３−イルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタンは、良好な薬理学的特性を有し、α７−ｎＡＣｈＲモジュレーションに反応する障害、例えば神経変性障害（例えばアルツハイマー病）および／または精神障害（例えば統合失調症）のための治療に有用なα７−ｎＡＣｈＲアゴニストとして使用することができる。適応症／患者集団サイズに応じて、医薬品は、大量に生産することができる。例えば、血圧医薬バルサルタン（Ｄｉｏｖａｎ（商標）として販売されている）は、１年に数百メートルトンの量で生産されている。
【０１６５】
ＷＯ２００４／０２２５５６Ａ１は、塩基Ｎａ２ＣＯ３およびパラジウム触媒テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（触媒充填量は４．６ｍｏｌ％）の存在下、約ｐＨ９．８で、２−ブロモ−５−クロロピリジンが４−メチル−フェニルボロン酸と反応する、５−クロロ−２−（４−メチルフェニル）−ピリジンの製造方法を開示している。
【０１６６】
この方法には、大規模生産に対する対費用効果に関していくつかの欠点がある：ａ）２−ブロモ−５−クロロ−ピリジンは、商業的に容易に利用可能ではなく、出発物質として高価である、ｂ）使用されるパラジウム（０）触媒は、貯蔵の際徐々に分解する傾向にあり、厳重な取扱い予防策を必要とする、さらにその感受性のため、パラジウム（０）触媒は普通、このような反応に対して約５ｍｏｌ％という高い量に匹敵するほどの充填量が添加される、ｃ）高い触媒充填量を適用することにより、粗製反応生成物中に受け入れ難いほど高レベルの残留パラジウムが結果として生じるが、これは、この化合物それ自体が良好なパラジウム配位子であるので、高価な追加的精製作業が必要とされるからである（例えばクロマトグラフィーおよび／またはパラジウム錯体化剤での処理）；ｄ）必要とされる高温７５〜１００℃において競合する副反応を抑制するために、０．４０（ｗ／ｗ）％（質量パーセント）という無駄に高い希釈が適用される、ならびにｅ）反応条件が、出発物質の変換速度が遅いことを伴い、これによって、２４時間後でも不完全な変換を結果として生じることがある。したがって、触媒活性解除／競合する副反応の同時進行により、収率が喪失し、追加的精製努力が必要となることから、さらに生産コストが高くなり得る。
【０１６７】
ＷＯ２００４／０２２５５６Ａ１はまた、（Ｒ）−３−（６−（４−メチルフェニル）−ピリジン−３−イルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタンの製造方法であって、ジメチルホルムアミドを溶媒として使用して、塩基水素化ナトリウムの存在下、加熱により、５−クロロ−２−（４−メチルフェニル）−ピリジンを（Ｒ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン−３−オールと反応させる方法を開示している。
【０１６８】
ジメチルホルムアミドなどの溶媒の存在下での水素化ナトリウムの加熱は、安全ではないことが公知であり、危険な暴走状態をもたらす可能性があるので、この方法は工業的規模の拡大にはあまり適していない。
【０１６９】
したがって、本発明の目的は、前記化合物を高収率および高品質で、経済的に有利で、取り扱いが容易な方式で、調製することを可能にする、ジ−アリール５−クロロ−２−（４−メチルフェニル）−ピリジンおよび（Ｒ）−３−（６−（４−メチルフェニル）−ピリジン−３−イルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタンの製造新規の方法を提供する。
【０１７０】
本発明による方法は、スキーム１に概要が示されている。
【０１７１】
【化４】
2014520824.tif 000015
【０１７２】
すなわち、式（ＩＩＩ）の化合物を式（Ｉ）の化合物またはその塩へと変換し、
ａ）式（ＩＩＩ）の化合物を式（ＩＩ）の化合物またはその塩へと変換するためのセクションＡでの方法のいずれか１つと、
ｂ）式（ＩＩ）の化合物またはその塩を式（Ｉ）の化合物またはその塩へと変換するためのセクションＢでの方法のいずれか１つと
を含む。
【０１７３】
よって、セクションＡおよびＢもまた本発明の好ましい実施形態である。
【０１７４】
本発明は特別に、各セクションに記載されている方法に関する。本発明は同様に、独立して、対応するセクションとともに一連のプロセスで記載されている一つ一つの段階に関する。したがって、一連のステップからなる、本明細書中に記載されている、任意の方法のそれぞれおよび一つ一つの段階は、それ自体が好ましい本発明の実施形態である。
【０１７５】
１つのセクション内に記載された説明はまた、他に述べられていない限り、他のセクションに対しても適用可能であることに注意されたい。
【０１７６】
セクションＡ：
セクションＡにおいて、本発明は、式ＩＩの化合物またはその塩の製造方法であって、
【０１７７】
【化５】
2014520824.tif 000016
ａ）式ＩＩＩの化合物を、
【０１７８】
【化６】
2014520824.tif 000017
式ＩＶの化合物
【０１７９】
【化７】
2014520824.tif 000018
および／または式ＩＶＡの化合物と、
【０１８０】
【化８】
2014520824.tif 000019
（式中、Ｍ１はアルカリであり、ｎは１であるか、またはＭ１はアルカリ土類であり、ｎは２である）
パラジウム触媒；カーボネート塩基、ホスフェート塩基、ヒドロキシド塩基およびアルコレート塩基から選択される塩基；水および不活性溶媒の存在下で反応させることによって、
式ＩＩの化合物を形成することと、
ｂ）任意に、式ＩＩの化合物をその塩に変換することと
を含む方法に関する。
【０１８１】
反応ステップａ）
セクションＡの方法の一実施形態では、遊離塩基形態の式ＩＩの化合物が生成される。
【０１８２】
式ＩＩＩの化合物は、容易に商業的に入手可能である。この出発化合物は、特に容易に利用でき、経済的であることにより、対応する従来技術の出発化合物（すなわち２−ブロモ−５−クロロピリジン）から区別される。しかし、パラジウム触媒されたＳｕｚｕｋｉ−カップリングの条件下では、このクラスの出発化合物、２−クロロ−ピリジンは、ブロモ類似体と比較して、塩素脱離基の反応性を低下させるために、高収率／良好な純度でカップリングがより困難なことが公知である。本発明は、これらの出発化合物を、高収率／良好な純度で、パラジウム触媒されたＳｕｚｕｋｉ−カップリングに利用しやすくすることができるので、セクションＡの方法は、経済的見地から特に興味深い。さらに、低いパラジウム触媒充填量＜１ｍｏｌ％を使用することができる。
【０１８３】
式ＩＶの化合物は容易に商業的に入手可能である。セクションＡの方法の一実施形態では、式ＩＶの化合物が使用される。
【０１８４】
式ＩＶＡの化合物の中の「アルカリ」という用語は通常、ナトリウムまたはカリウムを指す。「アルカリ土類」という用語は通常、マグネシウムまたはカルシウムを指す。式ＩＶＡの化合物は、公知の方法に従い利用できる（例えば、Organic letters (8), 2006, 4071-4074および本明細書に引用された参考文献）。セクションＡの方法の一実施形態では、式ＩＶＡの化合物が使用されている。
【０１８５】
セクションＡの方法では、式ＩＩＩの化合物は通常、０．５（ｗ／ｗ）％〜１０（ｗ／ｗ）％の質量パーセントで使用することができる。より好ましくは、式ＩＩＩの化合物は、２．５（ｗ／ｗ）％〜８（ｗ／ｗ）％の質量パーセントで使用される。さらにより好ましくは、式ＩＩＩの化合物は、４．５（ｗ／ｗ）％〜６．５（ｗ／ｗ）％の質量パーセント、例えば約５．１（ｗ／ｗ）％で使用される。高濃度の出発物質を使用するとより少量の溶媒しか必要とされないので、高い質量パーセント／濃度の式ＩＩＩの化合物が使用可能であることは、本発明による方法の重要な利点であり、これによって、本発明による方法は工業規模の生産に対して特に適切なものとなる。
【０１８６】
質量パーセント（ｗ／ｗ）％は、対象の化合物の質量を、全反応混合物の質量（ワークアップ前）で割り、１００を掛けることによって計算する。
【０１８７】
セクションＡの方法では、式ＩＶの化合物または式ＩＶＡの化合物は通常、式ＩＩＩの化合物に対して、等モル量または過剰に、好ましくは２倍まで過剰、特に１．５倍まで過剰、さらに特に約１．１倍まで過剰に使用する。一実施形態では、式ＩＶの化合物は、約１．１倍過剰に使用する。
【０１８８】
セクションＡの方法では、パラジウム触媒は通常（これらに限定されないが）、（ａ）任意に追加的量のトリアリールホスフィン配位子の存在下での、パラジウム（０）−もしくはパラジウム（ＩＩ）−トリアリールホスフィンもしくはパラジウム（ＩＩ）−ビスジフェニル錯体、または
（ｂ）一座もしくは二座のアリールホスフィン配位子の存在下での、パラジウム（ＩＩ）塩、または
（ｃ）トリアリールホスフィンの存在下での、任意に支持体上に堆積させた金属パラジウムである。
【０１８９】
このような触媒は周知である、例えばAngewandte Chemie (105), 1993, 1589ffまたはTetrahedron (58), 2002, 9633ffを参照されたい。
【０１９０】
酸化状態０でのパラジウムを有するパラジウム錯体のうち、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムおよびテトラキス［トリ（ｏ−トリル）ホスフィン）パラジウムが特に適切である。
【０１９１】
酸化状態＋２でパラジウムを有するパラジウム錯体のうち、ジ−（トリフェニル−ホスフィン）酢酸パラジウム（ＩＩ）（Ｐｄ（Ｏ２ＣＣＨ３）２（［Ｃ６Ｈ５］３Ｐ）２）、ジ−（トリフェニル）ホスフィン）−塩化パラジウム（ＩＩ）（ＰｄＣｌ２（［Ｃ６Ｈ５］３Ｐ）２）、および例えば１，１’−ビス−（ジフェニルホスフィン）フェロセン塩化パラジウム（ＩＩ）（ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ））が特に適切である。
【０１９２】
本発明の一実施形態では、パラジウム触媒は、ジ−（トリフェニルホスフィン）−塩化パラジウム（ＩＩ）である。
【０１９３】
クロスカップリング反応の触媒サイクルでのアリールハロゲン成分の反応性は、特別な、あまり容易に入手可能でない配位子を含有するＰｄ−触媒で微調整することができることが理解されている。好ましい本発明の範囲は、商業的に容易に入手可能な、空気中で安定しているＰｄ（ＩＩ）触媒である。
【０１９４】
トリアリールホスフィン配位子、例えばトリフェニルホスフィンまたはトリ（ｏ−トリル）ホスフィン配位子の存在下で使用されるパラジウム（ＩＩ）塩は、適切には、酢酸パラジウム（ＩＩ）または二塩化パラジウムである。
【０１９５】
通常、２〜６当量のトリアリールホスフィン配位子は、１当量のパラジウム塩と錯体化するか、またはパラジウム−トリアリールホスフィン錯体と共に追加的に使用する。
【０１９６】
金属パラジウムは、好ましくは、粉末としてまたは支持体上で、例えば、活性炭上パラジウム、酸化アルミニウム上パラジウム、炭酸バリウム上パラジウム、硫酸バリウム上パラジウム、炭酸カルシウム上パラジウム、ケイ酸アルミニウム（例えばモンモリロナイトなど）上パラジウム、およびシリカ上パラジウムなどとして、いずれの場合もパラジウム含有量０．５〜１２重量％を有するものとして使用される。このような担持触媒は、さらなるドーピング物質、例えば鉛を追加的に含有してもよい。
【０１９７】
担持された金属パラジウム触媒を使用する場合、上記で論じたタイプの混合型配位子の同時使用、特に、混合型配位子としてのトリフェニルホスフィン、トリ（ｏ−トリル）ホスフィンまたは他のトリアリールホスフィン（triarylphoshine）の存在下での活性炭上でのパラジウムの使用が有利であり、このアリール基は１〜３つのスルホネート基で適切に置換されている。適切には、２〜３当量のこれらの配位子が、パラジウム金属の各当量に対して使用される。
【０１９８】
セクションＡの方法では、パラジウム触媒は通常、式ＩＩＩの化合物の量に基づき、０．０１〜１０ｍｏｌ％、好ましくは０．０５〜３ｍｏｌ％、特に０．１〜１ｍｏｌ％の比で使用される。一実施形態では、パラジウム触媒は、式ＩＩＩの化合物の量に基づき、０．６ｍｏｌ％の比で使用される。
【０１９９】
セクションＡの方法に対して適切なカーボネート塩基は、例えばアルカリまたはアルカリ土類炭酸塩、例えばＮａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３またはＣｓ２ＣＯ３など、好ましくはＫ２ＣＯ３またはＣｓ２ＣＯ３である。セクションＡの方法に対して適切なホスフェート塩基は、例えばＫ３ＰＯ４である。セクションＡの方法に対して適切なヒドロキシド塩基は、例えばＮａＯＨまたはＫＯＨである。セクションＡの方法に対して適切なアルコレート塩基は、例えばナトリウムｔｅｒｔ−ブタノレート、カリウムｔｅｒｔ−ブタノレート、ナトリウムメタノレートまたはナトリウムエタノレートである。
【０２００】
一実施形態では、ホスフェート塩基が好ましく、特別にはＫ３ＰＯ４が好ましい。
【０２０１】
セクションＡの方法に対する塩基の適切な量は、式ＩＩＩの化合物に対して、例えば、１．５〜４当量、特に２〜３当量である。一実施形態では、式ＩＩＩの化合物に対して、約３当量が使用される。式ＩＶＡの化合物を使用するセクションＡの方法は、式ＩＶの化合物のみを使用する方法よりも少量の塩基ですむことに注意されたい。
【０２０２】
セクションＡの方法は、水の存在下で行われる。通常、３５（ｗ／ｗ）％〜６５（ｗ／ｗ）％、好ましくは４０（ｗ／ｗ）％〜５５（ｗ／ｗ）％の質量パーセントの水が反応混合物中に存在する。一実施形態では、約５４（ｗ／ｗ）％の水が存在する。
【０２０３】
セクションＡの方法は通常、１０．５〜１３、好ましくは１１〜１２．５、より好ましくは１１．５〜１２のｐＨで行われる。所与のｐＨの範囲は、局所的なｐＨ値が（例えば、塩基の直接の添加箇所において）一時的に異なることがあるのに対して、任意の所与の時点における全反応体積にわたる平均ｐＨを意味することを理解されたい。
【０２０４】
意図したｐＨでセクションＡの方法を行うことは通常、塩基の、好ましくは（これらに限定されない）水性塩基溶液としてのゆっくりとした添加により達成される。塩基のゆっくりとした添加は、少しずつまたは持続的に行うことができる。添加される塩基のｐＫａまたは添加される塩基水溶液のｐＨは、水性反応混合物中での達成可能な最大ｐＨを限定することになることを理解されたい。塩基のゆっくりとした添加中、水性反応混合物内のｐＨは、徐々に上昇し、例えば１当量の４−メチル−フェニルボロン酸を使用する場合、塩基の最初の１当量は、約ｐＨ２．５（これは水性反応混合物中のボロン酸のｐＨに対応している可能性がある）〜約ｐＨ１０（塩基を消費するクロスカップリング反応が開始する）への増加をもたらし、塩基のさらなる添加によりｐＨのさらなる増加／維持が生じ得る。
【０２０５】
セクションＡの方法は、不活性溶媒の存在下で行われる。前記不活性溶媒は通常、６０℃より上の沸点を有する。前記不活性溶媒の例は、アルコール、例えばイソプロパノール；エーテル；ケトン；アミド；芳香族炭化水素；またはこのような溶媒の混合物である。部分的に水溶性の溶媒、例えばテトラヒドロフランまたはイソプロパノールなどが好ましいが、これは、反応の過程でこれらの溶媒が、塩が豊富な水層から有機層を含有する生成物として分離するので、特にワークアップ作業に好都合だからである。一実施形態では、不活性溶媒はテトラヒドロフランであり、通常約１５（ｗ／ｗ）％の質量パーセントで使用される。
【０２０６】
セクションＡの方法は、周囲温度〜高温の温度範囲；好ましくは３０℃〜１００℃の温度範囲、特に３５℃〜６０℃の温度範囲で行われる。
【０２０７】
セクションＡの方法の反応時間は、一般的には０．５〜２４時間、好ましくは１〜１０時間、特に２〜５時間である。
【０２０８】
セクションＡの方法は、不活性ガス雰囲気で行うことができる。例えば、窒素またはアルゴンが不活性ガスとして使用される。
【０２０９】
セクションＡの方法は、通常の気圧で行うことができるが、この気圧に限定されない。
【０２１０】
好ましい実施形態では、セクションＡの方法は、システイン（例えばＬ−システインまたはラセミのシステイン）を二相性反応混合物に添加することによって、水溶性のパラジウムシステイン錯体を形成するワークアップを含む。この錯体は、非水相から水相を分離することによって、有機相を含有する生成物から除去され、したがって、式ＩＩの化合物が残留するパラジウムに関して高い製品品質を有することを確実にする。錯体形成速度は特に速く、したがって、好ましくは部分的に水溶性の溶媒、例えばテトラヒドロフランまたはイソプロパノールなどが使用された場合、プロセスコストに関して有利であるが、その一方でより親油性の溶媒、例えばトルエンまたはキシレンなどの場合、錯体形成速度はより遅い。
【０２１１】
結果的に、セクションＡの方法の一実施形態は、式ＩＩの化合物またはその塩の製造方法であって、
ａ１）パラジウム触媒；カーボネート塩基、ホスフェート塩基、ヒドロキシド塩基およびアルコレート塩基から選択される塩基；水および不活性な、部分的に水溶性の溶媒の存在下で、式ＩＩＩの化合物を式ＩＶの化合物および／または式ＩＶＡの化合物と反応させることと、
ａ２）式ＩＩの化合物の形成後、システインを二相性の反応混合物に添加することと、
ａ３）相を分離することと、
ａ４）式ＩＩの化合物を非水相から単離することと、
ｂ）任意に、式ＩＩの化合物をその塩に変換することと
を含む方法である。
【０２１２】
反応ステップｂ）
式ＩＩの化合物は、式ＩＩの化合物を固体形態の遊離塩基として単離した後、または式ＩＩの化合物を含む溶液へ適切な塩形成作用剤を添加することにより、その塩に変換することができる。
【０２１３】
適切な塩形成作用剤の例はＨＣｌである。
【０２１４】
セクションＡの方法の一実施形態では、本発明は、式ＩＩの化合物の製造方法であって、
ａ）パラジウム触媒ジ−（トリフェニルホスフィン）塩化パラジウム（ＩＩ）；ホスフェート塩基Ｋ３ＰＯ４；水および不活性溶媒の存在下で、式ＩＩＩの化合物を、式ＩＶの化合物と反応させることによって、式ＩＩの化合物を形成するステップであって、
式ＩＩＩの化合物が４．５（ｗ／ｗ）％〜６．５（ｗ／ｗ）％の質量パーセントで使用され、
パラジウム触媒が、式ＩＩＩの化合物の量に基づき、０．１〜１ｍｏｌ％の比で使用され、
式ＩＩＩの化合物に対して、２〜３当量のホスフェート塩基が使用され、
４０（ｗ／ｗ）％〜５５（ｗ／ｗ）％の質量パーセントの水が反応混合物中に存在し、
反応がｐＨ１１．５〜１２で行われるステップ
を含む方法に関する。
【０２１５】
セクションＢ：
セクションＢにおいて、本発明は、式Ｉの化合物
【０２１６】
【化９】
2014520824.tif 000020
またはその塩の製造方法であって、
ｃ）式ＩＩの化合物
【０２１７】
【化１０】
2014520824.tif 000021
またはその塩を、
式Ｖの化合物
【０２１８】
【化１１】
2014520824.tif 000022
またはその塩と、
高温で、塩基および不活性な双極性非プロトン性溶媒の存在下で、反応させることによって式Ｉの化合物を形成することと
［ここで、前記塩基は（Ｍ２）ＯＣ（Ｒ）３（式中、Ｍ２はナトリウムまたはカリウムであり、各Ｒは、独立してＣ１〜６アルキルであるか、または２つのＲが、これらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ４〜６シクロアルキルを形成する）であるか、または前記塩基はヒドロキシド塩基である］、
ｄ）任意に、式Ｉの化合物をその塩に変換することと
を含む方法に関する。
【０２１９】
反応ステップｃ）
式ＩＩの化合物は、セクションＡに記載の通り、または例えばＷＯ２００４／０２２５５６Ａ１に従い製造することができる。セクションＢの方法の一実施形態では、式ＩＩの化合物は、遊離塩基形態で使用される。
【０２２０】
式Ｖの化合物は、商業的に容易に入手可能である。セクションＢの方法の一実施形態では、式Ｖの化合物は、遊離塩基形態で使用される。
【０２２１】
セクションＢの方法では、式ＩＩの化合物は通常、１（ｗ／ｗ）％〜１５（ｗ／ｗ）％の質量パーセントで使用することができる。より好ましくは、式ＩＩの化合物は、３（ｗ／ｗ）％〜１０（ｗ／ｗ）％の質量パーセントで使用される。さらにより好ましくは、式ＩＩの化合物は、５（ｗ／ｗ）％〜９（ｗ／ｗ）％、例えば７．９（ｗ／ｗ）％の質量パーセントで使用される。
【０２２２】
セクションＢの方法において、式Ｖの化合物は通常、式ＩＩの化合物に対して、等モル量でまたは過剰に、好ましくは３倍まで過剰に、特に２倍まで過剰に、さらに特に１．１倍〜１．５倍まで過剰に使用される。一実施形態では、式Ｖの化合物は、約１．３倍過剰に使用される。
【０２２３】
セクションＢの方法の一実施形態では、塩基は、（Ｍ２）ＯＣ（Ｒ）３（式中、Ｍ２はナトリウムまたはカリウムであり、各Ｒは、独立して、Ｃ１〜６アルキルであるか、または２つのＲが、これらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ４〜６シクロアルキルを形成する）である。一実施形態では、塩基は（Ｍ２）ＯＣ（Ｒ）３（式中、Ｍ２はナトリウムまたはカリウムであり、各Ｒは、独立して、Ｃ１−４アルキルである）である。一実施形態では、塩基は、（Ｍ２）ＯＣ（Ｒ）３（式中、Ｍ２はナトリウムまたはカリウムであり、各Ｒは、独立して、Ｃ１〜２アルキルである）である。一実施形態では、塩基は、ナトリウムｔｅｒｔ−ブタノレートまたはカリウムｔｅｒｔ−ブタノレートである。一実施形態では、塩基はカリウムｔｅｒｔ−ブタノレートである。
【０２２４】
セクションＢの方法の一実施形態では、塩基は、ヒドロキシ塩基、例えばＮａＯＨまたはＫＯＨである。
【０２２５】
セクションＢの方法に対する塩基の適切な量は、式ＩＩの化合物に対して、例えば、１〜２当量、特に１〜１．５当量である。一実施形態では、式ＩＩの化合物に対して、約１．１当量が使用される。式ＩＩの化合物の塩、例えば塩酸塩が使用される場合、適当なより多くの量の塩基が方法を実施するために必要となることに注意されたい。
【０２２６】
セクションＢの方法に対する適切な不活性な双極性非プロトン性溶媒は、例えばジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡＣ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）またはＮ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）である。一実施形態では、双極性非プロトン性溶媒は通常、反応混合物の約７５〜９０（ｗ／ｗ）％の質量パーセントのＤＭＳＯである。
【０２２７】
セクションＢの方法に対する反応混合物は、１００℃より上の沸点を有する不活性な親油性共溶媒、好ましくはトルエンまたはキシレンをさらに含み得る。一実施形態では、反応混合物は、ＤＭＳＯ／トルエン溶媒／共溶媒混合物を含み、前記混合物は通常、約７０〜８５（ｗ／ｗ）％の質量パーセントで、ＤＭＳＯ／トルエンの重量比５：０．１〜２：３、好ましくは重量比約３：２で存在する。
【０２２８】
セクションＢの方法では、例えばアルコレート塩基が溶液として、例えばテトラヒドロフラン溶液中に添加された場合、追加的溶媒を使用することができる。一実施形態では、テトラヒドロフランは、塩基に対する溶媒として使用される。前記の追加的に添加される溶媒は、式Ｉの化合物の任意の形成または任意の実質的な形成が起きる前に、例えばセクションＢの方法を実施するための意図した高温、通常８０℃〜１３０℃の温度に到達する前に、および／または式ＩＩの化合物の添加の前に、蒸留して取り除くことができる。
【０２２９】
セクションＢの方法は通常、実質的に水を含まないで行われる。一実施形態では、本発明による反応は、式ＩＩの化合物に対して、最大約５ｍｏｌ％の水の存在下で行われる。反応混合物から水を除去する典型的な方式は、塩基の添加後の、および／またはセクションＢの方法を実施するための意図した高温に到達する前の蒸留である。
【０２３０】
セクションＢの方法は、高温で、好ましくは８０℃〜１３０℃の温度範囲、特に９０℃〜１２０℃の温度範囲、さらに特に１００℃〜１０５℃の温度範囲で行う。
【０２３１】
セクションＢの方法の反応時間は、一般的に、０．５〜２４時間、好ましくは１〜１０時間、特に２〜５時間である。
【０２３２】
セクションＢの方法は、不活性ガス雰囲気内で行うことができる。例えば、窒素またはアルゴンが不活性ガスとして使用される。
【０２３３】
セクションＢの方法は、標準圧で行うことができるが、これに限定されない。
【０２３４】
ＷＯ２００４／０２２５５６Ａ１に記載されている方法では、塩基は、式ＩＩの化合物に対して、１．２当量の量で式Ｖの化合物に添加する。次いで式ＩＩの化合物を反応混合物に添加する。反応混合物への塩基のさらなる添加はない。このような手順のステップにより、式ＩＩの化合物が式Ｖの化合物と反応する際には、全量の塩基（すなわち１．２当量）がすでに存在している、すなわち塩基は徐々に添加されない。
【０２３５】
より少量の塩基が最初に存在する場合、および塩基が徐々に添加される場合、収率および副生物プロファイルが改善されることは、本発明の重要な発見である。
【０２３６】
結果的に、セクションＢの方法の実施形態Ｂ１は、式Ｉの化合物またはその塩の製造方法であって、
ｃ）高温で、塩基および不活性な双極性非プロトン性溶媒存在下で、式ＩＩの化合物またはその塩を、式Ｖの化合物またはその塩と反応させることによって、式Ｉの化合物を形成することと
［ここで、前記塩基は、（Ｍ２）ＯＣ（Ｒ）３（式中、Ｍ２はナトリウムまたはカリウムであり、各Ｒは、独立して、Ｃ１〜６アルキルであるか、または２つのＲが、これらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ４〜６シクロアルキルを形成する）であるか、または前記塩基はヒドロキシド塩基であり、
前記塩基は、反応混合物に徐々に添加される］、
ｄ）任意に式Ｉの化合物をその塩に変換することと
を含む方法である。
【０２３７】
実施形態Ｂ１を行う一つの方法は、例えば、式ＩＩの化合物またはその塩と、式Ｖの化合物またはその塩とを含む混合物の形成であり、ここで、塩基は存在せず、塩基は、前記混合物に比較的低い流速で添加する。
【０２３８】
実施形態Ｂ１の一実施形態では、ステップｃ）において、
ｃ１）混合物が形成され、この混合物は、式ＩＩの化合物またはその塩と、式Ｖの化合物またはその塩と、式ＩＩの化合物に対して最大約０．５当量の塩基とを含み、
ｃ２）塩基は、前記混合物に徐々に添加される。
【０２３９】
実施形態Ｂ１の一実施形態では、ステップｃ１）において、混合物は、式ＩＩの化合物に対して、最大約０．３当量、好ましくは最大約０．１当量の塩基を含む。
【０２４０】
一実施形態では、ステップｃ１）において、混合物は実質的に塩基を含まない。
【０２４１】
一実施形態では、ステップｃ１）において、混合物は塩基を含まない。
【０２４２】
実施形態Ｂ１の一実施形態では、ステップｃ２）において塩基は（ｉ）または（ｉｉ）により徐々に添加される：（ｉ）式ＩＩの化合物に対して約１．１当量が混合物に添加されるまで、式ＩＩの化合物に対して毎分最大約３．８ｍｏｌ％の流速で添加する、または（ｉｉ）初期の部分が、式ＩＩの化合物に対して最大０．５当量、好ましくは０．２５当量になるまで少しずつ添加する。
【０２４３】
実施形態Ｂ１の一実施形態では、ステップｃ２）において、塩基は以下により徐々に添加される：式ＩＩの化合物に対して約１．１当量が混合物に添加されるまで、式ＩＩの化合物に対して毎分最大約１．３ｍｏｌ％の流速で添加する。
【０２４４】
実施形態Ｂ１の一実施形態では、ステップｃ２）において、塩基は、以下により、徐々に添加される：ステップｃ１）およびｃ２）からの塩基の合計が式ＩＩの化合物に対して約１．１当量になるまで、添加した塩基が式Ｉの化合物および無機塩、例えば、これらに限定されないが好ましくは塩化カリウムの形成のために急速に消費される流速で添加する。
【０２４５】
反応ステップｄ）
式Ｉの化合物は、式Ｉの化合物を固体形態の遊離塩基として単離した後または式Ｉの化合物を含む溶液へ適切な塩形成作用剤を添加することにより、その塩に変換することができる。
【０２４６】
適切な塩形成作用剤の例はフマル酸である。
【０２４７】
一実施形態では、フマル酸は、一般的に式Ｉの化合物の形成および加水分解性ワークアップの後で、ステップｃ）の反応混合物に直接添加する。
【０２４８】
セクションＢの方法の一実施形態では、本発明は、式Ｉの化合物またはその塩の製造方法であって、
ｃ）８０℃〜１３０℃の温度範囲で、式ＩＩの化合物に対して１〜１．５当量の塩基、および不活性な双極性非プロトン性溶媒の存在下で、式ＩＩの化合物を式Ｖの化合物と反応させることと［ここで、前記塩基は、ナトリウムｔｅｒｔ−ブタノレートおよびカリウムｔｅｒｔ−ブタノレートから選択される］、
ｃ１）式ＩＩの化合物と、式Ｖの化合物とを含み、塩基を含まない混合物を形成することと、
ｃ２）式ＩＩの化合物に対して約１．１当量が混合物に添加されるまで、式ＩＩの化合物に対して毎分最大約３．８ｍｏｌ％の流速で、塩基が前記混合物に添加されることによって、式Ｉの化合物を形成することと、
ｄ）任意に、式Ｉの化合物をその塩に変換することと
を含む方法に関する。
【０２４９】
以下の非限定的例は、開示の例示である。
【０２５０】
参照例Ａ１：結晶形態の（Ｒ）−３−（６−（４−メチルフェニル）−ピリジン−３−イルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタンの遊離塩基（形態Ａ）の調製／特徴付け：
０．２ｍｌのメタノール中に溶解した約８ｍｇの遊離塩基形態の（Ｒ）−３−（６−（４−メチルフェニル）−ピリジン−３−イルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタンを、真空中で、４０℃で＞５時間乾燥させた。乾燥後、アセトニトリルを固体残渣に添加し、混合物を４０℃に加熱し、約２時間ボルテックスした。混合物を乾燥させ、残存する固体をＸＰＲＤで分析した。
【０２５１】
この方法に従い、図７Ａ（形態Ａ）に示す通りのパターンを得ることができる。
【０２５２】
遊離塩基の形態Ａは、水性媒体中で低い溶解度を示す（０．０５ｍｇ／ｍｌ）。
【０２５３】
この遊離塩基の形態Ａは吸湿性である：試験した際に、試料の乾燥減量（ＬＯＤ）は０．１％であり、９３％相対湿度（ＲＨ）での水分増加は２％であった。
【０２５４】
その後の分解を伴う２℃／分での加熱により求めたその融点は、１０６℃（開始）であった。
【０２５５】
参照例Ａ２：結晶形態の（Ｒ）−３−（６−（４−メチルフェニル）−ピリジン−３−イルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタンの遊離塩基（形態Ｂ）の調製／特徴付け：
０．２ｍｌメタノール中に溶解した、約８ｍｇの遊離塩基形態の（Ｒ）−３−（６−（４−メチルフェニル）−ピリジン−３−イルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタンを真空中で、４０℃で＞５時間乾燥させた。乾燥後、エタノールを固体残渣に添加し、混合物を４０℃に加熱し、約２時間ボルテックスした。混合物を乾燥させ、残存する固体をＸＰＲＤで分析した（図７Ｂ、形態Ｂを参照されたい）。
【０２５６】
エタノールまたはイソプロパノールを溶媒として使用して同じ実験を実施した。基本的に同じＸＰＲＤパターンを得た。さらなる乾燥で、すべての３つの固体形態が参照例Ａ１で記載されているようなＸＰＲＤパターンを得たので、この新規形態は、低い結合温度を有するアルコール溶媒和物であると結論づけた。
【実施例】
【０２５７】
実施例１：結晶形態の（Ｒ）−３−（６−（４−メチルフェニル）−ピリジン−３−イルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタンのモノフマル酸塩の調製
５００ｍｇの遊離塩基形態の（Ｒ）−３−（６−（４−メチルフェニル）−ピリジン−３−イルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタンを、２０ｍｌのイソプロピルアルコール中に懸濁させた。化学量論的量のフマル酸を添加した。得られた溶液を周囲温度で１４時間撹拌した。沈殿物を濾過で収集し、プロトン−ＮＭＲおよびＸＲＰＤで分析した（図１を参照されたい）。収率は８５％であった。プロトン−ＮＭＲの分析で、塩の形成、約１：１の塩基／酸比および塩が溶媒和物ではないという事実を確認した。
【０２５８】
実施例１．１：播種された結晶化による、結晶形態の（Ｒ）−３−（６−（４−メチルフェニル）−ピリジン−３−イルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタンのモノフマル酸塩の調製
ａ）調製
７．３ｇの（Ｒ）−３−（６−（４−メチルフェニル）−ピリジン−３−イルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタンのモノフマル酸塩（純度＞９８％；例えば実施例１３．２に記載の通り調製）を、エタノール（４２．９ｇ）／イソプロパノール（８．５ｇ）／水（７．２ｇ）中に約５０℃で溶解し、濾過で浄化し、この温度で約８時間の期間ににわたり、約５０℃の温度の濾過した第三級ブチルメチルエーテル（１１８．４ｇ）に徐々に添加した。約２５％の濾液を添加した後、（Ｒ）−３−（６−（４−メチルフェニル）−ピリジン−３−イルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタンのモノフマル酸塩の種結晶（６ｍｇ、例えば実施例１３．２に記載の通り調製）のイソプロパノール（０．１ｍｌ）中超音波処理懸濁液を添加することによって、結晶化を誘発した。生成物の懸濁液をもう１時間５０℃で維持し、８時間以内に０℃に冷却した。もう１時間経過後、この温度で固体を濾過により単離し、イソプロパノール／第三級ブチルメチルエーテル（４０ｍｌ、１：１混合物）で洗浄し、減圧下、約５０℃で乾燥させることによって、（Ｒ）−３−（６−（４−メチルフェニル）−ピリジン−３−イルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタンのモノフマル酸塩を得た（５．８５ｇ；理論の８１％；純度＞９９．５％）。
【０２５９】
ｂ）特徴付け：Ｆｒａｕｎｈｏｆｅｒ光回折による粒径測定
結果：
実施例１．１に従い、記載されているように調製した結晶形態の（Ｒ）−３−（６−（４−メチルフェニル）−ピリジン−３−イルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタンのモノフマル酸塩を試験した。以下の値を得た：ｘ１０＝５．６±０．５μｍ；ｘ５０＝２６．８±１．３μｍおよびｘ９０＝７７．３±３．３μｍ（Ｎ＝８）。
【０２６０】
手順：
約０．５ｇの試験物質に、数滴の分散助剤（揮発油（Ｓａｎｇａｊｏｌ、Ｓｃｈｗｅｉｚｅｒｈａｌｌ  Ｃｈｅｍｉｅ）中１％のＯｃｔａｓｔａｔ  ５０００（Ｏｃｔｅｌ  Ｃｏｒｐ．））を添加する。ボルテックス撹拌機で激しく混合することによって、物質を十分に湿らせ、スムースおよび均一なペーストを形成する。揮発油でペーストを希釈し、最終体積３〜６ｍｌにし、この分散液を再び混合する。レーザー回折装置を使用して累積的な体積分布を求める。例えば、１０％、５０％および９０％の小さいサイズ値（ｘ１０、ｘ５０、ｘ９０）での粒径を求める。
測定デバイス：Ｓｙｍｐａｔｅｃ  ＨＥＬＯＳ（Ｓｙｍｐａｔｅｃ  ＧｍｂＨ；焦点距離：５００ｍｍ、光学濃度≧５％、測定継続時間：４０秒）。
分散デバイス：懸濁セル（ＱＵＩＸＥＬ、Ｓｙｍｐａｔｅｃ  ＧｍｂＨ）。
【０２６１】
実施例２：結晶形態の（Ｒ）−３−（６−（４−メチルフェニル）−ピリジン−３−イルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタンのモノマレイン酸塩の調製
遊離塩基形態の、５００ｍｇの（Ｒ）−３−（６−（４−メチルフェニル）−ピリジン−３−イルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタンを５ｍｌのアセトニトリル中に懸濁させた。化学量論的量のマレイン酸を添加した。得られた溶液を周囲温度で１４時間撹拌した。沈殿物を濾過で収集し、プロトン−ＮＭＲおよびＸＲＰＤで分析した（図２を参照されたい）。収率は６３％であった。プロトン−ＮＭＲの分析で、塩の形成、約１：１の塩基／酸比および塩が溶媒和物ではないという事実を確認した。
【０２６２】
実施例３：結晶形態の（Ｒ）−３−（６−（４−メチルフェニル）−ピリジン−３−イルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタンのモノ塩酸塩の調製：
機械撹拌装置、デジタル温度計、窒素出入口、還流冷却器および加熱マントルを備えた１Ｌ反応器に、１４．４ｇの（Ｒ）−３−キヌクリジノール、１７６ｇ（１６０ｍＬ）のジメチルスルホキシドおよびテトラヒドロフラン中の６９．５ｇ（７８ｍＬ）の２０重量％カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを充填した。混合物を２３℃で１５分間撹拌し、次いで、１時間の期間にわたり９５〜１１０℃に加熱することによって、約４０ｍＬのテトラヒドロフランを蒸留して取り除いた。蒸留を１１０℃で３０分間継続した。混合物を、２０分間の期間にわたり９０℃に冷却した。２１ｇの５−クロロ−２−ｐ−トリルピリジンを少しずつ添加した。１１ｇ（２０ｍＬ）のジメチルスルホキシドを添加した。反応混合物を、２０分間の期間にわたり１００℃に加熱し、前記温度で３時間保持した。混合物を、１時間の期間にわたり１５℃に冷却した。
【０２６３】
３７０ｇ（５００ｍＬ）のｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルを添加した。２５℃以下の温度を維持しながら、２５０ｇの水を３０分間の期間にわたり添加した。混合物を３０分間撹拌した。層を分離し、１０２ｇの２０％（ｖ／ｖ）塩化ナトリウム水溶液を有機層に添加した。混合物を１５分間撹拌し、層を分離した。有機層を濾過した。
【０２６４】
機械撹拌装置、デジタル温度計、滴下ロート、窒素出入口、還流冷却器および加熱マントルを備えた１Ｌ反応器に、上記有機層を充填した。１０９ｇ（１２０ｍＬ）のペルオキシドを含まない２−プロパノールを添加した。１６．５ｇ（１７．８ｍＬ）の５．３Ｎ  ＨＣｌの２−プロパノール溶液を４０分間の期間にわたり添加した。混合物を５３℃に加熱し、３０分間撹拌した。混合物を３０分間の期間にわたり２３℃に冷却し、１時間撹拌した。固体を濾過で収集し、１％（ｖ／ｖ）のペルオキシドを含まない２−プロパノール／ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル溶液（２×３７ｇ（５０ｍＬ））で洗浄した。固体を減圧下５５℃で乾燥させることによって、２０．９ｇの（Ｒ）−３−（６−（４−メチルフェニル）−ピリジン−３−イルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタンのモノ塩酸塩を得た。物質をＸＲＰＤで分析した（図３を参照されたい）。
【０２６５】
実施例４．１：結晶形態の（Ｒ）−３−（６−（４−メチルフェニル）−ピリジン−３−イルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタンのモノリン酸塩（形態Ａ）の調製：
遊離塩基形態の、５００ｍｇの（Ｒ）−３−（６−（４−メチルフェニル）−ピリジン−３−イルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタンを、２０ｍｌのエタノール中に懸濁させた。化学量論的量のリン酸を添加した。得られた溶液を周囲温度で１４時間撹拌した。沈殿物を濾過で収集し、プロトン−ＮＭＲおよびＸＲＰＤで分析した（図４Ａ、形態Ａを参照されたい）。収率は７７％であった。プロトン−ＮＭＲの分析で、塩の形成および塩が溶媒和物ではないという事実を確認した。元素分析を実施して、約１：１の塩基／酸比を確認した（Ｃ５７．９％（５８．１％）、Ｈ６．７％（６．４％）、Ｎ７．１％（７．１％）およびＰ７．７％（７．９％）、括弧内は理論値）。
【０２６６】
実施例４．２：（Ｒ）−３−（６−（４−メチルフェニル）−ピリジン−３−イルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタンの結晶形態（形態Ｂ）のリン酸塩の調製：
遊離塩基形態の、約２．３ｍｇの（Ｒ）−３−（６−（４−メチルフェニル）−ピリジン−３−イルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタンを０．１５ｍｌのエタノール中に溶解した。化学量論的量のリン酸を添加した。混合物を、真空中、４０℃で＞５時間乾燥させた。乾燥後、０．１ｍｌのエタノールおよび０．０５ｍｌの水を添加した。混合物を４０℃に加熱し、約２時間ボルテックスした。混合物を乾燥させ、残存する固体をＸＰＲＤで分析した（図４Ｂ、形態Ｂを参照されたい）。
【０２６７】
実施例４．３：結晶形態の（Ｒ）−３−（６−（４−メチルフェニル）−ピリジン−３−イルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタンのリン酸塩（形態Ｃ）の調製：
遊離塩基形態の、２００ｍｇの（Ｒ）−３−（６−（４−メチルフェニル）−ピリジン−３−イルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタンを、２ｍｌのエタノール中に懸濁させた。化学量論的量の３分の１のリン酸を添加した。得たスラリーを周囲温度で撹拌し、１４時間保持した。固体を濾過で分離し、ＸＰＲＤで分析した（図４Ｃ、形態Ｃを参照されたい）。
【０２６８】
実施例５．１：結晶形態の（Ｒ）−３−（６−（４−メチルフェニル）−ピリジン−３−イルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタンのモノコハク酸塩（形態Ａ）の調製
遊離塩基形態の、５００ｍｇの（Ｒ）−３−（６−（４−メチルフェニル）−ピリジン−３−イルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタンを、５ｍｌのエタノール中に懸濁させた。化学量論的量のコハク酸を添加した。得られた溶液を周囲温度で１４時間撹拌した。沈殿物を濾過で収集し、プロトン−ＮＭＲおよびＸＲＰＤで分析した（図５、形態Ａを参照されたい）。収率は６４％であった。プロトン−ＮＭＲの分析で、塩の形成、約１：１の塩基／酸比および塩が溶媒和物ではないという事実を確認した。
【０２６９】
実施例５．２：結晶形態の（Ｒ）−３−（６−（４−メチルフェニル）−ピリジン−３−イルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタンの無水モノコハク酸塩の調製
モノコハク酸塩（実施例５．１を参照されたい）の形態Ａを、２５℃〜１１５℃の加熱（窒素下）の対象とし、モノコハク酸塩の無水形態が観察され、これをＸＲＰＤで分析した（図５、形態Ｂを参照されたい）。
【０２７０】
実施例６：結晶形態の（Ｒ）−３−（６−（４−メチルフェニル）−ピリジン−３−イルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタンのモノマロン酸塩の調製
５００ｍｇの（Ｒ）−３−（６−（４−メチルフェニル）−ピリジン−３−イルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタンを５ｍｌのアセトニトリル中に懸濁させた。化学量論的量のマロン酸を添加した。得られた溶液を周囲温度で１４時間撹拌した。沈殿物を濾過で収集し、プロトン−ＮＭＲおよびＸＲＰＤで分析した（図６を参照されたい）。収率は７７％であった。プロトン−ＮＭＲの分析では、塩の形成、約１：１の塩基／酸比および塩が溶媒和物ではないという事実を確認した。
【０２７１】
実施例７：塩形態の物理化学的パラメーターの比較
【０２７２】
【表１１】
2014520824.tif 000023
【０２７３】
実施例８：硬質カプセル剤
活性成分として０．５、５または２５ｍｇの（Ｒ）−３−（６−（４−メチルフェニル）−ピリジン−３−イルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタンのモノフマル酸塩をそれぞれ含む硬質ゼラチンカプセル剤を以下の通り調製することができる：
【０２７４】
【表１２】
2014520824.tif 000024
【０２７５】
調製プロセス：（Ｒ）−３−（６−（４−メチルフェニル）−ピリジン−３−イルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタンのモノフマル酸塩、ラクトース一水和物、微結晶性セルロース、クロスカルメロースナトリウムおよびヒプロメロースの一部を高撹拌ミキサーボール内でドライミックスし、造粒用流体（精製水）を添加する。造粒が完了したら、湿った粒剤を流動層乾燥機内で乾燥させ、乾燥粒剤を微粉砕する。残存するクロスカルメロースナトリウムおよびコロイド状二酸化ケイ素を適切な篩に通し、乾燥した顆粒状の物質に添加し、適切なブレンディングシェル内でブレンドする。これは、クロスカルメロースナトリウムおよびコロイド状二酸化ケイ素を同時篩い分けすることにより達成し、微粉砕した粒剤の一部分は、適切な篩を介してブレンディングシェルに入れる。同様に、必要量の篩い分けしたステアリン酸マグネシウムを塊状態の粒剤に添加し、次いで同じブレンディングシェル内で混合する。この最終ブレンドを、自動化された装置を使用してカプセル化してカプセル剤にする。空のカプセル剤シェルに充填したカプセル剤の重量比は２：１である。
【０２７６】
実施例９：錠剤
【０２７７】
実施例９．１：フィルムコート錠剤
例えば０．５ｍｇの（Ｒ）−３−（６−（４−メチルフェニル）−ピリジン−３−イルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタンのモノフマル酸塩を含有するフィルムコート錠剤は、以下の通り調製することができる：
プレミックスの調製：
（Ｒ）−３−（６−（４−メチルフェニル）−ピリジン−３−イルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタンのモノフマル酸塩（例えばおよそ０．７％）およびトウモロコシデンプン（例えばおよそ１３％）を秤量し、タンブラーブレンダー内で混合し（およそ１００〜３００回転）、およそ０．２５〜１．０ｍｍメッシュサイズの篩に通す。タンブラーブレンダー内で混合する（およそ１００〜３００回転）。
【０２７８】
最終ブレンドの調製：
上記プレミックスに、微結晶性セルロース（例えばおよそ２５％）、スプレーラクトース（例えばおよそ６８％）、カルボキシメチルセルロースナトリウムＸＬ（例えばおよそ２％）およびＡｅｒｏｓｉｌ（例えばおよそ０．５％）を添加し、タンブラーブレンダー内で混合する（およそ１００〜３００回転）。この混合物を、およそ０．５〜１．０ｍｍメッシュサイズの篩に通し、再び混合する（およそ１００〜３００回転）。
【０２７９】
およそ０．５〜１．０ｍｍメッシュサイズのハンドシーブを介してフマル酸ステアリルナトリウム（例えばおよそ１．５％）を添加し、タンブラーブレンダー内で混合する（およそ３０〜１５０回転）。
【０２８０】
圧縮：
ロータリプレス上で、用量特異的なツール（例えばおよそ６ｍｍの、円形、湾曲した）を使用して、上記最終ブレンドをおよそ１００ｍｇのコア部へ加圧する。
【０２８１】
コーティング：
基礎のコーティングプレミックスブラック、レッド、イエローおよび／またはホワイトと共に水中で懸濁液を調製する。多孔コーティングパンの中で、上記で得たコア部にコーティングし、乾燥させる。
【０２８２】
実施例９．２：二層フィルムコート錠剤
例えば２．５ｍｇの（Ｒ）−３−（６−（４−メチルフェニル）−ピリジン−３−イルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタンのモノフマル酸塩を含有する二層フィルムコート錠剤を、以下の通り調製することができる：
最終活性ブレンド：
（Ｒ）−３−（６−（４−メチルフェニル）−ピリジン−３−イルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタンの粗いモノフマル酸塩（例えばおよそ１５．５％）、微結晶性セルロース（例えばおよそ２５％）、スプレーラクトース（例えばおよそ５３％）、カルボキシメチルセルロースナトリウムＸＬ（例えばおよそ３％）およびＡｅｒｏｓｉｌ（例えばおよそ０．５％）を秤量し、タンブラーブレンダー内で混合する（およそ１００〜３００回転）。およそ０．５〜１．０ｍｍメッシュサイズの篩にこの混合物を通し、再び混合する（およそ１００〜３００回転）。
【０２８３】
およそ０．５〜１０ｍｍのハンドシーブを介してフマル酸ステアリルＮａ（例えばおよそ３％）を添加し、タンブラーブレンダー内で混合する（およそ３０〜１５０回転）。
【０２８４】
最終プラシーボブレンド：
微結晶性セルロース（例えばおよそ２６％）、スプレーラクトース（例えばおよそ６９％）、カルボキシメチルセルロースナトリウムＸＬ（例えばおよそ１．９％）およびＡｅｒｏｓｉｌ（例えばおよそ０．５％）を秤量し、タンブラーブレンダー内で混合する（およそ１００〜３００回転）。この混合物をおよそ０．５〜１．０ｍｍメッシュ−サイズの篩に通し、再び混合する（およそ１００〜３００回転）。
【０２８５】
およそ０．５〜１．０ｍｍのハンドシーブを介してフマル酸ステアリルナトリウム（例えばおよそ３％）を添加し、タンブラーブレンダー内で混合する（およそ３０〜１５０回転）。
【０２８６】
圧縮：
ロータリプレス上で、用量特異的なツール（例えばおよそ６ｍｍ、円形、湾曲した）を使用して、上記最終ブレンドを、１つのプラシーボ層（およそ７７．５ｍｇ）および１つの活性層（およそ２２．５ｍｇ）を有する、およそ１００ｍｇの二層の錠剤−コア部へ加圧する。
【０２８７】
コーティング：
基礎のコーティングプレミックスブラック、レッド、イエローおよび／またはホワイトと共に水中で懸濁液を調製する。多孔コーティングパンの中で、上記で得たコア部にコーティングし、乾燥させる。
【０２８８】
実施例９．３：フィルムコート錠剤
例えば、５０ｍｇの（Ｒ）−３−（６−（４−メチルフェニル）−ピリジン−３−イルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタンのモノフマル酸塩を含有するフィルムコート錠剤を以下の通り調製することができる：
最終ブレンド：
（Ｒ）−３−（６−（４−メチルフェニル）−ピリジン−３−イルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタンの粗いモノフマル酸塩（例えばおよそ１５．５％）、微結晶性セルロース（例えばおよそ２５％）、スプレーラクトース（例えばおよそ５３％）、カルボキシメチルセルロースナトリウムＸＬ（例えばおよそ３％）およびＡｅｒｏｓｉｌ（例えばおよそ０．５％）を秤量し、タンブラーブレンダー内で混合する（およそ１００〜３００回転）。この混合物をおよそ０．５〜１．０ｍｍメッシュ−サイズの篩に通し、再び混合する（およそ１００〜３００回転）。
【０２８９】
およそ０．５〜１０ｍｍのハンドシーブを介してフマル酸ステアリルナトリウム（例えばおよそ３％）を添加し、タンブラーブレンダー内で混合する（およそ３０〜１５０回転）。
【０２９０】
圧縮：
ロータリプレス上で、用量特異的なツール（例えばおよそ１５＊５．９ｍｍ、円形、湾曲した）を使用して、上記最終ブレンドをコア部へ加圧する。
【０２９１】
コーティング：
基礎のコーティングプレミックスブラック、レッド、イエローおよび／またはホワイトと共に水中で懸濁液を調製する。多孔コーティングパンの中で、上記で得たコア部にコーティングし、乾燥させる。
【０２９２】
実施例１０：生物学的データ
その様々な形態、例えば遊離塩基形態（化合物Ａ）またはモノフマル酸塩形態（化合物Ｂ）の（Ｒ）−３−（６−（４−メチルフェニル）−ピリジン−３−イルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタンの、上述の障害の治療における有用性は、以下に示されたものを含めた標準試験の範囲内で確認することができる。
【０２９３】
１０．１．インビトロ試験：α４β２−ｎＡＣｈＲに対する（Ｒ）−３−（６−（４−メチルフェニル）−ピリジン−３−イルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタンの選択性
以下に示す活性／選択性データに基づき、前記化合物は、α７−ｎＡＣｈＲの選択的アゴニストであると結論づける。
【０２９４】
【表１３】
2014520824.tif 000025
【０２９５】
アッセイ：α７−ｎＡＣｈＲ活性を評価するため、組換え型によりヒトα７−ｎＡＣｈＲを発現したＧＨ３細胞を使用する機能的アッセイを使用した。ウェル１つ当たり４００００個の細胞を、実験の４８時間前に、ブラック９６−ウェルプレート（Ｃｏｓｔａｒ）上に播種し、加湿した雰囲気（５％ＣＯ２／９５％空気）内で、３７℃でインキュベートした。実験当日、プレートを払い落とすことで培地を除去し、２．５ｍＭのプロベネシド（Ｓｉｇｍａ）の存在下、０．００２ｍＭのＦｌｕｏ−４、（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ）を含有する０．１ｍｌの成長培地と置き換えた。加湿した雰囲気（５％ＣＯ２／９５％空気）内で、３７℃で１時間細胞をインキュベートした。プレートを払い落とすことによって、過剰のＦｌｕｏ−４を除去し、Ｈｅｐｅｓ緩衝塩溶液（ＨＢＳＳ、１３０ｍＭのＮａＣｌ、５．４ｍＭのＫＣｌ、２ｍＭのＣａＣｌ２、０．８ｍＭのＭｇＳＯ４、０．９ｍＭのＮａＨ２ＰＯ４、２５ｍＭのグルコース、２０ｍＭのＨｅｐｅｓ、ｐＨ７．４；ＨＢＳ）で２回洗浄し、適当な時点で、アンタゴニストを含有する０．１ｍｌのＨＢＳを再充填した。アンタゴニストの存在下でのインキュベーションを３〜５分間持続した。プレートを、ＦＬＩＰＲデバイス（蛍光分析による画像化プレートリーダー、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ、Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ、ＣＡ、ＵＳＡ）の細胞板ステージ中に置いた。ベースラインを記録後（レーザー：１Ｗ、４８８ｎｍで励起、ＣＣＤカメラ開口部：０．４秒）、ＦＬＩＰＲ９６−ティップピペッターを使用して細胞板にアゴニスト（０．０５ｍｌ）を添加し、同時に蛍光を記録した。カルシウム速度データは、α７−ｎＡＣｈＲのフルアゴニストであるエピバチジンにより誘発された、最大に適合させた応答に対して規準化した。４つのパラメーターのＨｉｌｌ式を濃度−応答に適合させた。Ｅｍａｘの値（エピバチジン応答と比較した最大効果（％））およびＥＣ５０（最大効果の半分を生み出す濃度（μＭ））をこの適合から導いた。
【０２９６】
アッセイは、D Feuerbach et al, Neuropharmacology (2005), 48, 215-227に記載されている。
【０２９７】
ヒトニューロンのｎＡＣｈＲ  α４β２に対する本発明の化合物の活性を評価するため、ヒトα４β２サブタイプを安定して発現するヒト上皮細胞株を使用して同様の機能アッセイを行う（Michelmore et al., Naunyn-Schmiedeberg’s Arch. Pharmacol. (2002) 366, 235）。
【０２９８】
１０．２．インビボの前臨床試験
１０．２．１．マウスにおける（Ｒ）−３−（６−（４−メチルフェニル）−ピリジン−３−イルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタンの経口バイオアベイラビリティーおよび脳透過性
以下に示す薬物動態学的データに基づき、遊離塩基形態のこの化合物の３０μｍｏｌ／ｋｇの急性経口投与に続いて、少なくとも４時間、マウスにおける前記化合物の脳濃度は、α７−ｎＡＣｈＲにおいてこの化合物のＥＣ５０を超える（または少なくとも等しい）ことが結論づけられる。
【０２９９】
化合物Ａ：
【０３００】
【表１４】
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【０３０１】
アッセイ：化合物を経口的に（３０μｍｏｌ／ｋｇ）投与した。経口投与後、オスのマウス（３０〜３５ｇ、ＯＦ１／ＩＣｓｔｒａｉｎ）を示された時間点で屠殺した。胴部血液をＥＤＴＡ含有管に収集し、脳を除去し、ドライアイス上で直ちに凍結させた。１００μｌの血漿に、１０μｌの内部標準（溶解度およびイオン化特性が試験化合物と同様の、１．０ｐｍｏｌの化合物）を添加し、５００μｌのジクロロメタンで３回抽出した。次いで合わせた抽出物を窒素流下で乾燥させ、１００μｌのアセトニトリル／水（７０％アセトニトリル）中に再溶解させた。脳を秤量し、水（１：５ｗ／ｖ）中でホモジナイズした。２つの１００μｌアリコートのそれぞれホモジネート＋１０μｌの内部標準（血漿試料に対して使用したものと同じ標準）を５００μｌのジクロロメタンで３回抽出し、血漿試料としてさらに処理した。オートサンプラー（Ｇｉｌｓｏｎ  ２３３ＸＬ）を有するＢｅｃｋｍａｎｎ高速液体クロマトグラフィー装置システム上で試料を分離した。０．５％（ｖ／ｖ）ギ酸を含有するアセトニトリルの１０分間の線型勾配（１０〜７０％）を使用することによって、Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ  ＣＣ−１２５／２  Ｃ１８逆相（Ｍａｃｈｅｒｙ  ＆  Ｎａｇｅｌ）カラムから化合物を溶出した。
【０３０２】
検出限界（ＬＯＤ）は、信号対ノイズ比が約３である、抽出した標準的試料の最も低い濃度として定義される。
【０３０３】
１０．２．２．マウスにおける（Ｒ）−３−（６−（４−メチルフェニル）−ピリジン−３−イルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタンからの機能的読み出し（社会性認知試験）
以下に示す機能的インビボデータに基づき、関連する濃度での前記化合物の経口の投薬は、α７−ｎＡＣｈＲに伴う特異的な効果をもたらす（すなわち、マウスでの社会性認知試験における認知強化）ことが結論づけられる。
【０３０４】
【表１５】
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【０３０５】
アッセイ：２つの実験動物間の社会的相互作用は、これらの熟知度により影響を受ける：動物が互いによく知っているほど、それぞれが会った際に相互の綿密な調査に費やす時間が少ない。ラットにおいて発表されたデータと一致して（Mondadori et al., 1993）、以下が観察された（ｉ）２匹のマウスが、短い時間間隔（例えば１時間）で再び一緒にされた場合、同種の若いマウスに対する成体マウスの綿密な調査はより短時間であることを示し、（ｉｉ）この短縮は、記憶プロセスに起因している：第２の機会によく知っている若いパートナーが未知の（よく知らない）若いマウスに置き換えられた場合、これは生じず、（ｉｉｉ）すでに綿密に調査した幼若のパートナーについて成体マウスが持つ思い出は、経過時間と共に薄れる、すなわち、２４時間後には、綿密な調査が最初の遭遇とちょうど同じような長さで起きる。記憶増強剤（すなわちオキシラセタム）は、すでに会っている（よく知っている）パートナーが２４時間後に依然として記憶されている程度まで学習を促進するのに対して、ビヒクル処理された対照動物では、記憶は普通１時間もたたないうちに（Thor and Holloway, 1982）または２〜３時間後には薄れる。
【０３０６】
ベースライン−試験：１匹の成体マウスおよび１匹の若いマウスからなるペアを実験グループおよび対照グループにランダムに振り分けた。各ペアにおいて、成体マウスだけにトライアルの１時間前、ビヒクルまたは試験化合物のいずれかを経口的に処理した。成体マウスが若いマウスに積極的に接触する継続時間を３分間の期間にわたり手作業で記録したが、これには、以下の行動の、接近に関連する項目が含まれた：においを嗅ぐ、鼻で嗅ぎまわる、毛づくろいする、なめる、脚でひっかくおよび遊ぶ、肛門性器の調査をする、および若いマウスへと向かう方向性；したがって、方向性は、成体マウスの鼻の先端から若いマウスの体までの距離が約１ｃｍ未満であると定義された。
【０３０７】
再試験：ベースライン試験の２４時間後、各治療グループの成体マウスにすでに遭遇した（よく知っている）パートナーと再び対面させたが、ここで、成体動物の半分はすでに遭遇した（よく知っている）パートナーと一緒にし、あとの半分は別の（よく知らない）若いマウスと一緒にした。再び積極的な接近行動の継続時間を３分間の期間中に記録した。再試験前には経口による注入は行わなかった。
【０３０８】
表では、０分の時点でのよく知っているパートナーを観察する時間と比較して、２４時間の時点でのよく知っているパートナーを観察する時間が減少したことが示されている（値ゼロは減少がないことを意味する）。
【０３０９】
１０．２．３．イヌにおける（Ｒ）−３−（６−（４−メチルフェニル）−ピリジン−３−イルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタンの経口バイオアベイラビリティー
以下に示す薬物動態学的データに基づき、フマル酸塩形態でのこの化合物の１．４μｍｏｌ／ｋｇの急性経口投与後、イヌにおいて化合物はかなりの血中濃度に到達すると結論づけられる。
【０３１０】
化合物Ｂ：
【０３１１】
【表１６】
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【０３１２】
アッセイ：トリチウム標識した形態の化合物をＮ＝３オスのビーグル犬に与えた：
【０３１３】
【化１２】
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化合物の血中濃度をＬＣ−ＲＩＤで求めた。この手順は、５μｇの化合物を内部標準（２５μｇ／ｍＬの化合物を含有する２００μＬの溶液）として１ｍＬの血液へ添加することを含んだ。１ｍＬの水、０．１ｍＬのｐＨ９緩衝液および４ｍＬのｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルのさらなる添加後、試料を３０分間振盪させ、遠心分離した（４０００ｇを２２℃で１０分間）。有機相を管に移し、Ｓｐｅｅｄｖａｃ内で蒸発させた。残渣を２５０μＬの移動相−水（８０：２０ｖ／ｖ）、続いて７５μＬのｎ−ヘキサンの中で再構成し、オートサンプラーバイアルに移した。遠心分離後（１３，０００ｇを２２℃で２分間）、ヘキサン層をピペットで取り出し、廃棄し、残りの２００μＬをＲＰ１８カラム（Ｗａｔｅｒｓ  ＸＴｅｒｒａ、５μｍ、３．９×１５０ｍｍ、４０℃）に注入して、潜在的代謝物および内因性化合物からこの化合物を分離した。酢酸アンモニウムの移動相（１０ｍＭ：０．１％ｖ／ｖＴＦＡ−アセトニトリル、５８：４２ｖ／ｖ）を流速１．０ｍＬ／分で使用した。流出液を２６１ｎｍに設定したＵＶ−検出器でモニターした。変化しなかった化合物に対応するピークをフラクションコレクター（ＳｕｐｅｒＦｒａｃ、Ｐｈａｒｍａｃｉａ  ＬＫＢ）でポリエチレンバイアル内に収集し、放射能について分析した。各試料内の化合物の濃度を、溶出液画分中の放射能の量と、内部標準として使用した、非放射標識された化合物の紫外線光吸収の領域との比から計算した。
【０３１４】
実施例１１：５−クロロ−２−（４−メチルフェニル）ピリジン（セクションＡの方法に従う）の調製
窒素下、２，５−ジクロロ−ピリジン（４０ｇ、２７０ｍｍｏｌ）、４−メチルフェニルボロン酸（３９ｇ、２８９ｍｍｏｌ）およびビストリフェニルホスフィン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（１．１４ｇ；１．６ｍｍｏｌ）を水（２５８ｇ）／ＴＨＦ（１１７ｇ）中に３５〜５５℃でおよそ３０分間懸濁させた。リン酸三カリウム（１４３．４ｇ、６７６ｍｍｏｌ）の水（１４３ｇ）溶液を３５〜５５℃でおよそ６０〜１２０分間添加し、５５℃をおよそもう３０〜４５分間維持した。水（２２．９ｇ）中のさらなるリン酸三カリウム（２２．９ｇ、１０８ｍｍｏｌ）をおよそ３０分間の期間にわたり添加し、温度を５５〜６０℃に上げることによって、およそもう２時間以内には反応が完了した。
【０３１５】
パラジウム抽出除去のため、システイン（ｃａ．１６ｇ）の水（１１５ｇ）溶液を反応混合物に６０〜５５℃で添加した。５５℃でおよそ１時間後、セルフロック濾過助剤（２〜５ｇ）のパッド上での濾過により二相性の反応混合物を浄化し、ＴＨＦ／水混合物（１１０ｇ／７５ｇ）を使用してすすいだ。合わせた濾液の層を２５℃で分離し、塩を含有する水層をＴＨＦ（１×５７ｇ）で抽出した。合わせたＴＨＦ層をエタノール９４％（１９５ｇ）で希釈し、減圧下（３００〜２００ｍｂａｒ）、４５℃のジャケット温度で蒸留濃縮することによって、ＴＨＦの大半（１７５〜２５０ｇ）を除去した。残存する生成物溶液に、さらなるエタノール（９７ｇ）を添加し、４５〜５５℃で水（５６５ｇ）をおよそ６０分間の期間にわたり徐々に添加して、結晶化を誘発および維持した。３０分後、温度はおよそ９０〜１２０分間でおよそ２０℃に低下し、その温度でもう１時間後、固体を濾過で収集し、エタノール／水１：２で洗浄し、減圧下で乾燥させることによって、５−クロロ−２−（４−メチルフェニル）ピリジンを得た（５２．５ｇ；理論の９５％；純度＞９５％；Ｐｄ＜２５ｐｐｍ）。
【０３１６】
実施例１２：遊離型およびフマル酸塩形態の（Ｒ）−３−（６−（４−メチルフェニル）−ピリジン−３−イルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタンの調製（セクションＢの方法に従う）
【０３１７】
実施例１２．１：遊離型の形成：
窒素下でＤＭＳＯ（７９２ｇ）中３Ｒ−キヌクリジノール（４３．８ｇ、０．３４ｍｏｌ）に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２１０ｇ、０．３７５ｍｏｌ）のおよそ２０％ＴＨＦ溶液を添加し、減圧下、およそ４０〜４５℃でＴＨＦ溶媒を蒸留して取り除いた。反応混合物の温度を９０℃に上げ、固体の５−クロロ−２−（４−メチルフェニル）ピリジン（６１．２ｇ、０．３０ｍｏｌ）を少なくとも４回に分けて徐々に添加した。温度をさらにおよそ１００〜１０５℃に上げ、この温度で少なくとももう３時間後、（Ｒ）−３−（６−（４−メチルフェニル）−ピリジン−３−イルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタンへの反応が完了した。
【０３１８】
水（１５０ｇ）を反応混合物に６０〜２５℃で添加し、およそ６０分以内で温度をおよそ２０℃に徐々に低下させ、追加的な水（２１０ｇ）を添加した。この温度で少なくともさらにもう２時間後、微細な固体を濾過で収集し、ＤＭＳＯ／水（およそ３２２ｇ；２：１混合物）、水（５００ｇ）および水／エタノール（およそ５００ｇ；９：１混合物）で逐次的に洗浄し、減圧下、６０℃で乾燥させることによって、（Ｒ）−３−（６−（４−メチルフェニル）−ピリジン−３−イルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン（５６．３ｇ、理論の６３％）を得た。
【０３１９】
実施例１２．２：フマル酸塩形態の形成：
（Ｒ）−３−（６−（４−メチルフェニル）−ピリジン−３−イルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン（３９．６ｇ；０．１３５ｍｏｌ）およびフマル酸（１６．４ｇ、０．１４１ｍｏｌ）のエタノール（３３０ｇ）／水（２１ｇ）中透明溶液に、６５℃で、ｔｅｒｔ．−ブチルメチルエーテル（１４２．５ｇ）を添加し、反応混合物をおよそ６０分以内で２３℃に冷却した。さらなるｔｅｒｔ．−ブチルメチルエーテル（１７０．６ｇ）を添加した。少なくとももう２時間後、固体を濾過で収集し、エタノール／ｔｅｒｔ．ブチルメチルエーテル（１５３ｇ；１．１混合物）で洗浄し、減圧下、５５〜６０℃で乾燥させることによって、（Ｒ）−３−（６−（４−メチルフェニル）−ピリジン−３−イルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン水素フマル酸塩を得た（４３．８ｇ、理論の７９％）。
【０３２０】
実施例１３：遊離型およびフマル酸塩形態の（Ｒ）−３−（６−（４−メチルフェニル）−ピリジン−３−イルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタンの調製（セクションＢ１の方法に従う）
【０３２１】
実施例１３．１：遊離型の形成：
窒素下で、ＤＭＳＯ（３２０ｇ）中３Ｒ−キヌクリジノール（４１．４ｇ、０．３２５ｍｏｌ）に、５−クロロ−２−（４−メチルフェニル）ピリジン（５１ｇ、０．２５０ｍｏｌ）のトルエン（２０１ｇ）溶液を添加した。もしある場合には残留する水を、減圧下、約４５分間水トラップで還流により除去しながら、温度を徐々におよそ１００〜１０５℃に上げた。ＴＨＦ溶媒を徐々に蒸留して取り除きながら、およそ９０分間の期間にわたり、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１５８．８ｇ、０．２８３ｍｏｌ）のおよそ２０％ＴＨＦ溶液を持続的に添加した。およそ１００〜１０５℃でもう２〜５時間後、（Ｒ）−３−（６−（４−メチルフェニル）−ピリジン−３−イルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタンへの反応が完了した。
【０３２２】
水（２９３ｇ）を６０〜２５℃で反応混合物に添加した。層を分離し、トルエン層を水で洗浄した（２×４２ｇ）。トルエン溶液を、減圧下、約４５〜６０分間水トラップで、約６０℃で還流により乾燥させた。
【０３２３】
実施例１３．２：フマル酸塩形態の形成：
実施例１３．１のトルエン溶液へ、約５０〜５５℃で、フマル酸（２６．１ｇ、０．９当量）のＥｔＯＨ９４％（２２ｇ）およびトルエン（９７ｇ）中スラリーを徐々に添加した。さらなるトルエン（９７ｇ）を添加してすすぎ、５５℃でもう約３０〜６０分後、温度をおよそ１２０〜１８０分以内におよそ２０℃まで徐々に低下させた。少なくとももう１時間後、固体を濾過で収集し、水飽和したトルエン（２×１０４ｇ）で洗浄し、減圧下６０℃で乾燥させることによって、（Ｒ）−３−（６−（４−メチルフェニル）−ピリジン−３−イルオキシ）−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン水素フマル酸塩を得た（８４．８ｇ；理論の８２％、実施例１３．１で使用された５−クロロ−２−（４−メチルフェニル）ピリジンの量に基づく）。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４Ａ】
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【図４Ｂ】
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【図４Ｃ】
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【図５Ａ】
2014520824.tif 000043
【図５Ｂ】
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【図６】
2014520824.tif 000045
【図７Ａ】
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【図７Ｂ】
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【国際調査報告】
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2014520824.tif 000050
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