(57)【要約】  本発明は、進行性又は転移性固形悪性腫瘍を含む固形悪性腫瘍を患う患者を治療するためのボラセルチブ又はその塩又はその水和物の使用であって、特定の投与計画に従うボラセルチブの高頻度投与を含む使用に関する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
21日の治療周期の期間中の2日における50〜200mgのボラセルチブ又は医薬的に許容できるその塩若しくはその水和物の投与を特徴とする、進行性又は転移性固形悪性腫瘍を含む固形悪性腫瘍の治療に使用するためのボラセルチブ又は医薬的に許容できるその塩若しくはその水和物。
【請求項２】
21日の治療周期の期間中の第1日及び第5日、第6日、第7日、第8日、第9日、第10日、第11日又は第12日のうちの1日にボラセルチブ又は医薬的に許容できるその塩若しくはその水和物が投与される、請求項１記載の使用のためのボラセルチブ又は医薬的に許容できるその塩若しくはその水和物。
【請求項３】
21日の治療周期の期間中の第1日及び第8日にボラセルチブ又は医薬的に許容できるその塩若しくはその水和物が投与される、請求項１又は２記載の使用のためのボラセルチブ又は医薬的に許容できるその塩若しくはその水和物。
【請求項４】
1日の投与につき150mgのボラセルチブ又は医薬的に許容できるその塩若しくはその水和物が投与される、請求項１〜３のいずれか１項記載の使用のためのボラセルチブ又は医薬的に許容できるその塩若しくはその水和物。
【請求項５】
有効量のボラセルチブ又は医薬的に許容できるその塩若しくはその水和物を、進行性又は転移性固形悪性腫瘍を含む固形悪性腫瘍を患う患者へのボラセルチブの投与に関する指示書とともに含む医薬組成物であって、前記指示書によれば21日の治療周期の期間中の2日に50〜200mgのボラセルチブ又は医薬的に許容できるその塩若しくはその水和物が投与される、医薬組成物。
【請求項６】
有効量のボラセルチブ又は医薬的に許容できるその塩若しくはその水和物を、進行性又は転移性固形悪性腫瘍を含む固形悪性腫瘍を患う患者へのボラセルチブの投与に関する指示書とともに含む医薬組成物であって、前記指示書によれば21日の治療周期の期間中の第1日及び第5日、第6日、第7日、第8日、第9日、第10日、第11日又は第12日のうちの1日に50〜200mgのボラセルチブ又は医薬的に許容できるその塩若しくはその水和物が投与される、医薬組成物。
【請求項７】
有効量のボラセルチブ又は医薬的に許容できるその塩若しくはその水和物を、進行性又は転移性固形悪性腫瘍を含む固形悪性腫瘍を患う患者へのボラセルチブの投与に関する指示書とともに含む医薬組成物であって、前記指示書によれば21日の治療周期の期間中の第1日及び第8日に50〜200mgのボラセルチブ又は医薬的に許容できるその塩若しくはその水和物が投与される、医薬組成物。
【請求項８】
前記指示書によれば150mgのボラセルチブ又は医薬的に許容できるその塩若しくはその水和物が投与される、請求項５〜８のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、進行性又は転移性固形悪性腫瘍を含む固形悪性腫瘍を患う患者を治療するためのボラセルチブ又はその塩又はその水和物の使用であって、特定の投与計画に従うボラセルチブの高頻度投与を含む使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
ほとんどの進行性又は転移性ヒトがんは、手術、細胞障害性薬物、放射線療法、及びこれらの組合せのような種々の確立した治療法が利用できるにもかかわらず、不治である。これらの治療を利用して進行性疾患の患者に客観的反応が頻繁に見られるが、その後に腫瘍が進行して死に至ることが多い。従って新しい治療戦略の探索が緊急優先事項になっている。
投与計画を改善することによって化学療法薬の有効性を改善することができる。たとえ改善された投与計画の概念が既に示唆されているとしても、標準療法に勝る利点を示す、がん疾患の治療のための新規かつ有効な療法概念が未だに要望されている。
ボラセルチブは、細胞周期進行の重要な制御因子であるセリン-スレオニンポロ様キナーゼ1(Plk1)の非常に強力かつ選択的な阻害薬である。ボラセルチブは明確な薬物速度論的(PK)特性を有するジヒドロプテリジノン誘導体である。本発明の根底にある課題は、進行性又は転移性固形悪性腫瘍の単剤療法の改善された投与計画を開発することであった。
ボラセルチブ(I)は、化合物N-[trans-4-[4-(シクロプロピルメチル)-1-ピペラジニル]シクロヘキシル]-4-[[(7R)-7-エチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-5-メチル-8-(1-メチルエチル)-6-オキソ-2-プテリジニル]アミノ]-3-メトキシ-ベンズアミドとして知られる。
【０００３】
【化１】
2014513144.tif 000002
(I)
【０００４】
この化合物はWO 04/076454に開示されている。さらに、その三塩酸塩形態及び水和物がWO 07/090844から知られている。それらは当該形態を医薬品用途に特に適したものにする特性を有する。上記特許出願はさらに、過剰又は異常な細胞増殖を特徴する疾患の治療を特に意図した医薬組成物の調製のためのこの化合物又はそのモノエタンスルホン酸塩の使用を開示している。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
発明の概要
最新技術によれば、ボラセルチブは、進行性又は転移性固形悪性腫瘍を含む固形悪性腫瘍の治療で単剤療法として適用する場合に21日の治療周期の期間中に1回投与される。今やボラセルチブはこれまでに用いられたより短い間隔で投与できることが分かった。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
従って、本発明の第1の目的は、進行性又は転移性固形悪性腫瘍を含む固形悪性腫瘍を患う患者の治療方法において、21日の治療周期内の2日に50〜200mg、好ましくは150mgのボラセルチブ又は医薬的に許容できるその塩若しくはその水和物を投与することを特徴とする方法である。好ましくは、21日の治療周期の第1日及び第5日、第6日、第7日、第8日、第9日、第10日、第11日又は第12日のうちの1日、さらに好ましくは第1日及び第8日にボラセルチブを投与する。好ましくは21日の治療周期の期間中の上記2つの各日に等用量のボラセルチブを投与する。
本発明の別の目的は、21日の治療周期内の2日に50〜200mg、好ましくは150mgのボラセルチブ又は医薬的に許容できるその塩若しくはその水和物を投与することを特徴とする、進行性又は転移性固形悪性腫瘍を含むあ固形悪性腫瘍を患う患者の治療に使用するためのボラセルチブ又は医薬的に許容できるその塩若しくはその水和物に関する。好ましくは、21日の治療周期の第1日及び第5日、第6日、第7日、第8日、第9日、第10日、第11日又は第12日のうちの1日、さらに好ましくは第1日及び第8日にボラセルチブを投与する。好ましくは21日の治療周期の期間中の上記2つの各日に等用量のボラセルチブを投与する。
【０００７】
本発明の別の目的は、進行性又は転移性固形悪性腫瘍を含む固形悪性腫瘍を患う患者の進行性又は転移性固形悪性腫瘍を含む固形悪性腫瘍を治療するための薬物製造のためのボラセルチブ又は医薬的に許容できるその塩若しくはその水和物の使用であって、薬物を上記投与計画に従う投与用に調製する使用に関する。
本発明の別の目的は、有効量のボラセルチブ又は医薬的に許容できるその塩若しくはその水和物を、進行性又は転移性固形悪性腫瘍を含む固形悪性腫瘍を患う患者へのボラセルチブの投与に関する指示書とともに含む医薬組成物であって、前記指示書によれば21日の治療周期の期間中の2日に50〜200mgのボラセルチブ又は医薬的に許容できるその塩若しくはその水和物を投与することになる、医薬組成物である。
本発明の別の目的は、有効量のボラセルチブ又は医薬的に許容できるその塩若しくはその水和物を、進行性又は転移性固形悪性腫瘍を含む固形悪性腫瘍を患う患者へのボラセルチブの投与に関する指示書とともに含む医薬組成物であって、前記指示書によれば21日の治療周期の期間中の第1日及び第5日、第6日、第7日、第8日、第9日、第10日、第11日又は第12日のうちの1日に50〜200mgのボラセルチブ又は医薬的に許容できるその塩若しくはその水和物を投与することになる、医薬組成物である。
本発明の別の目的は、有効量のボラセルチブ又は医薬的に許容できるその塩若しくはその水和物を、進行性又は転移性固形悪性腫瘍を含む固形悪性腫瘍を患う患者へのボラセルチブの投与に関する指示書とともに含む医薬組成物であって、前記指示書によれば21日の治療周期の期間中の第1日及び第8日に50〜200mgのボラセルチブ又は医薬的に許容できるその塩若しくはその水和物を投与することになる、医薬組成物である。
本発明の別の目的は、上記組成物のいずれか1つに従う医薬組成物であって、前記指示書によれば150mgのボラセルチブ又は医薬的に許容できるその塩若しくはその水和物を投与することになる、医薬組成物である。
【発明を実施するための形態】
【０００８】
発明の詳細な説明
例えば、21日の治療周期内の2日にボラセルチブを投与するとは、21日の治療周期の期間中の2つの異なる日にボラセルチブを投与することを意味する。
21日の治療周期の期間中の第1日及び第8日にボラセルチブを投与するとは、進行性又は転移性固形悪性腫瘍を含む固形悪性腫瘍を患う患者に、21日の治療周期の第1日に1回目の用量のボラセルチブ又は医薬的に許容できるその塩若しくはその水和物を投与し、第8日に2回目の用量を投与することを意味する。
従って上記投与計画の1つに従う完全な21日の治療周期は下記投与を含み得る：
第1日：1投与量のボラセルチブ(例えば150mg)；
第8日：1投与量のボラセルチブ(例えば150mg)；
第2日〜第7日及び第9日〜第21日(両端を含めて)：ボラセルチブの投与なし。
患者が反復周期に適格である限り、すなわち、疾患の進行、又は許容できない毒性まで、かつ患者も治験責任医師も治療の中断を要求しない限り、この治療周期を繰り返すことができる。
投与に関する指示書は、医薬品に適したいずれの形態であってもよく、例えば二次包装内の剤形に添付されたリーフレットの形態又は一次若しくは二次包装上のインプリントの形態でよい。
【０００９】
投与量／ボラセルチブ：
静脈内治療では、ボラセルチブをヒト患者に50〜200mg／適用、好ましくは150mg／適用の1日用量で投与してよい。例えば、数時間にわたる、例えば約1、2、4、6、10、12又は24時間、好ましくは約1又は2時間にわたる緩徐静注としてボラセルチブを投与することができる。
しかしながら、体重又は投与方法、薬物に対する個々の反応、使用製剤の性質及び投与する時間又は間隔に応じて、ボラセルチブに関して指定した投与量から逸脱する必要があることもある。従って、場合によっては、上で指定した最少量未満の使用で十分なこともあり、他の場合には指定上限を超えなければならないだろう。大量に投与するときは、いくつかの単回用量でその日全体に大量投与を分散させるのが賢明かもしれない。
【００１０】
剤形及び製剤態様
ボラセルチブの医薬的に許容できる塩若しくはその水和物に関する本発明の態様については、WO 07/090844に開示されているようにその三塩酸塩形態及び水和物を好ましく使用することができる。この発明の文脈で与えられる活性物質の投与量又は量は、いずれの場合も遊離塩基等価物、すなわち遊離塩基形態のボラセルチブに関係する。
用語「治療的に有効な量」は、少なくとも統計的に有意な割合の患者に、例えば症状の改善、治癒、疾患負荷の軽減、腫瘍質量の減少、寿命の延長、又は生活の質の改善等の有利な効果をもたらす、研究者又は臨床医が探求している組織系、動物又はヒトの生物学的又は医学的反応を誘発するであろう、薬物又は医薬品の量を意味するものとする。
21日の治療周期の第1日を、初回用量のボラセルチブを投与する当該日と定義する。
用語「進行性又は転移性固形悪性腫瘍」を、標準療法では受け入れられないか又は有効性が証明された療法が存在しない、進行性、切除不可能及び／又は転移性の再発したか又は難治性の固形悪性腫瘍という組織学的又は細胞学的に確認された診断と定義する。本発明の固形悪性腫瘍は、限定するものではないが、癌、肉腫、黒色腫及びリンパ種を含む。
【００１１】
本発明の範囲内の癌の例として、限定するものではないが、腺癌(AC)、扁平上皮癌(SCC)及び混合又は未分化癌が挙げられる。本発明の範囲内の癌には、限定するものではないが、下記組織診断が含まれる：
・頭頸部腫瘍：SCC、AC、移行上皮がん、粘表皮がん、未分化癌；
・中枢神経系腫瘍：星状細胞腫、神経膠芽腫、髄膜腫(meningeoma)、神経鞘腫、シュワン腫、上衣腫、ハイポフィソーマ(hypophysoma)、乏突起神経膠腫、髄芽腫；
・気管支及び縦隔腫瘍：
・気管支腫瘍：
・小細胞肺がん(SCLC)：燕麦細胞がん、中間細胞がん、混合燕麦細胞がん；
・非小細胞肺がん(NSCLC)：SCC、紡錘細胞癌、AC、気管支肺胞上皮癌、大細胞NSCLC、明細胞NSCLC；
・中皮腫；
・胸腺腫；
・甲状腺癌：乳頭状、濾胞性、未分化、髄様；
・胃腸管の腫瘍：
・食道がん：SCC、AC、未分化、カルチノイド、肉腫；
・胃がん：AC、腺扁平上皮癌、未分化；
・結腸直腸がん：AC（ACの遺伝型を含めて）、カルチノイド、肉腫；
・肛門がん：SCC、移行上皮がん、AC、基底細胞癌；
・膵臓がん：AC（腺管がん及び腺房がんを含めて）、乳頭状、腺扁平上皮、未分化、膵島の腫瘍；
・肝細胞癌、胆管細胞癌、血管肉腫、肝芽腫；
・胆道癌：AC、SCC、小細胞、未分化；
・消化管間葉性腫瘍(GIST)；
・婦人科がん：
・乳がん：AC（浸潤性乳管がん、小葉がん及び髄様がんを含めて）、管状、粘液性がん、パジェット癌、炎症性乳癌、in situ乳管癌及び髄様癌；
・卵巣がん：上皮腫瘍、間質腫瘍、生殖細胞腫瘍、未分化腫瘍；
・子宮頸がん：SCC、AC、混合及び未分化腫瘍；
・子宮内膜がん：AC、SCC、混合、未分化腫瘍；
・外陰がん：SCC、AC；
・膣がん：SCC、AC；
・尿路及び精巣がん：
・精巣がん：精上皮腫；
・非セミノーム性生殖細胞腫瘍：奇形腫、胚性細胞癌、絨毛癌、卵黄嚢腫瘍、混合、セルトリ・ライディッヒ細胞腫瘍；
・性腺外生殖細胞腫瘍；
・前立腺がん：AC、小細胞、SCC；
・腎細胞がん：AC（明細胞、乳頭状及び嫌色素性癌を含めて）、遺伝型(例えばフォンヒッペル・リンダウ症候群)、腎芽細胞腫；
・膀胱がん：移行細胞(尿路上皮)がん、SCC、AC；
・尿道がん：SCC、移行細胞がん、AC；
・陰茎がん：SCC；
・内分泌組織の腫瘍：
・甲状腺がん：乳頭状、濾胞性、未分化、髄様癌、MEN症候群を含めて；
・膵島の腫瘍；
・カルチノイド；
・褐色細胞腫。
【００１２】
本発明の範囲内の肉腫の例としては、限定するものではないが、ユーイング肉腫、骨肉腫又は骨原性肉腫、軟骨肉腫、滑膜肉腫、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、中皮肉腫又は中皮腫、線維肉腫、血管肉腫又は血管内皮腫、脂肪肉腫、神経膠腫又は星状細胞腫、粘液肉腫、悪性線維性組織球腫、間葉性(mesenchymous)又は混合中胚葉性腫瘍、神経芽細胞腫及び明細胞肉腫が挙げられる。
本発明の範囲内の黒色腫の例としては、限定するものではないが、表在拡大型黒色腫、結節性及び悪性黒子黒色腫が挙げられる。
本発明の範囲内のリンパ腫の例としては、限定するものではないが、下記のものが挙げられる：
・ホジキンリンパ腫；
・非ホジキンリンパ腫：T細胞及びB細胞リンパ腫
・B細胞リンパ腫：
・低悪性度及び中悪性度：慢性リンパ性白血病(CLL)、前リンパ球性白血病(PLL)、小リンパ球性リンパ腫、ヘアリーセル白血病、形質細胞様リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、辺縁帯リンパ腫（MALTリンパ腫を含めて）；
・高悪性度：びまん性大B細胞リンパ腫(DLBCL；免疫芽球性及び中心芽細胞型(centroblastic)異型を含めて)、リンパ芽球性、バーキットリンパ腫；
・T細胞リンパ腫：
・低悪性度：T-CLL、T-PLL、菌状息肉腫、セザリー症候群；
・高悪性度：未分化大細胞、T-免疫芽細胞及びリンパ芽球性リンパ腫。
【００１３】
本発明に従って非経口(例えば筋肉内、腹腔内、静脈内、経皮又は皮下注射)、好ましくは静脈内適用によってボラセルチブを投与することができ、ボラセルチブを単独で製剤するか又は各投与経路に適した通常の無毒の医薬的に許容できる担体、アジュバント及びビヒクルを含む適切な投与単位製剤にまとめて製剤し得る。本発明の範囲内で好適な両活性物質の剤形及び製剤は技術上周知である。例えば、該剤形及び製剤には、WO 2006/018221でボラセルチブについて開示されているものがある。
下記実施例は、本発明を限定することなく、本発明を説明するのに役立つ。
【実施例】
【００１４】
実施例2：臨床治験
材料及び方法：進行性又は転移性固形悪性腫瘍の3〜6名の患者の系列コホートが、毒性を指標にした増量研究で3週間毎に第1日及び第8日にボラセルチブの2時間注入を受けた。4つ用量を事前に設定した(50〜200mg)。
結果：進行性固形悪性腫瘍の27名のアジア人患者を治療した。現在まで、可逆性血小板減少症、好中球減少症及び発熱性好中球減少症が用量規制毒性(DLT)であった。疲労、食欲不振、及び悪心は、最も頻度の高い薬物関連非血液学的事象の一つであった。上記計画では、MTDは150mgであった。開始クールのメジアン数は全ての用量群(範囲1〜21)にわたって3であった。ボラセルチブは、107時間の平均終末消失半減期、中程度のクリアランス(807mL/分)及び大量の分布(4500L)を伴う多区画PK挙動を示した。膀胱がん及び黒色腫の2名の患者はそれぞれ部分奏効(partial response)を有した。これらの結果は、ボラセルチブを21日の治療周期の期間中の2日に投与する場合の予備的な抗腫瘍活性を実証する(1名の患者は部分奏効を達成し、10名の患者は安定(stable disease)を達成した。
【手続補正書】
【提出日】平成26年3月31日(2014.3.31)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
有効量のボラセルチブ又は医薬的に許容できるその塩若しくはその水和物を含む、進行性又は転移性固形悪性腫瘍を含む固形悪性腫瘍を治療するための医薬組成物であって、1日の治療周期の期間中の2日に50〜200mgのボラセルチブ又は医薬的に許容できるその塩若しくはその水和物が投与される、医薬組成物。
【請求項２】
有効量のボラセルチブ又は医薬的に許容できるその塩若しくはその水和物を含む、進行性又は転移性固形悪性腫瘍を含む固形悪性腫瘍を治療するための医薬組成物であって、21日の治療周期の期間中の第1日及び第5日、第6日、第7日、第8日、第9日、第10日、第11日又は第12日のうちの1日に50〜200mgのボラセルチブ又は医薬的に許容できるその塩若しくはその水和物が投与される、医薬組成物。
【請求項３】
有効量のボラセルチブ又は医薬的に許容できるその塩若しくはその水和物を含む、進行性又は転移性固形悪性腫瘍を含む固形悪性腫瘍を治療するための医薬組成物であって、21日の治療周期の期間中の第1日及び第8日に50〜200mgのボラセルチブ又は医薬的に許容できるその塩若しくはその水和物が投与される、医薬組成物。
【請求項４】
150mgのボラセルチブ又は医薬的に許容できるその塩若しくはその水和物が投与される、請求項１〜３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【国際調査報告】
2014513144.tif 000003
2014513144.tif 000004