(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）の化合物、その水和物または溶媒和物の調製方法に関し、前記方法は、（Ｉ）ａ）式（ＩＩ）の化合物を、アシル化剤またはシリル化剤と反応させて、式（ＩＩＩ）の化合物を製造する工程、（ＩＩ）（ＩＩＩ）ここで、Ｐ１は、Ｒ１ＣＯ−またはＲ２Ｓｉ（Ｒ３）（Ｒ４）−から選択される保護基であり、Ｐ２は、（Ｒ６Ｒ５Ｒ７）Ｃ−ＣＯ−または（Ｒ２）Ｓｉ（Ｒ３）（Ｒ４）−から選択される保護基であり、Ｒ１は、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルから選択される基（各基は、任意選択でフルオロまたはＣ１−４アルキルから独立して選択される１つ以上の置換基により置換される）であり；Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、Ｃ１−６アルキルまたはフェニルから選択される基（各基は、任意選択でフルオロまたはＣ１−４アルキルから独立して選択される１つ以上の置換基により置換される）であり；Ｒ５は、Ｃ１−６アルキルまたはフェニルから選択される基（各基は、任意選択でフルオロまたはＣ１−４アルキルから独立して選択される１つ以上の置換基により置換される）であり；Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立して、水素または、Ｃ１−６アルキルもしくはフェニルから選択される基（各基は、場合により、フルオロまたはＣ１−４アルキルから独立して選択される１つ以上の置換基により置換される）であり、ｂ）前記式（ＩＩＩ）の化合物を、過マンガン酸塩、オスミウム酸化物、過酸化水素またはヨウ素および酢酸銀から選択される、少なくとも１つの酸化剤の存在下で反応させて、式（ＩＶ）の化合物を製造する工程、および、（ＩＶ）５  ｃ）前記式（ＩＶ）の化合物を脱保護して、式（Ｉ）の化合物を製造する工程を含む。2014528438.tif 000047【選択図】なし
2014528438.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物、その水和物または溶媒和物の調製方法であって、
【化１】
2014528438.tif 000032
ａ）式（ＩＩ）の化合物を、アシル化剤またはシリル化剤と反応させて、式（ＩＩＩ）の化合物を製造する工程、
【化２】
2014528438.tif 000033
【化３】
2014528438.tif 000034
（式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）中、Ｐ１は、Ｒ１ＣＯ−またはＲ２Ｓｉ（Ｒ３）（Ｒ４）−から選択される保護基であり、Ｐ２は、（Ｒ６Ｒ５Ｒ７）Ｃ−ＣＯ−または（Ｒ２）Ｓｉ（Ｒ３）（Ｒ４）−から選択される保護基であり、Ｒ１は、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルから選択される基（各基は、任意選択でフルオロまたはＣ１−４アルキルから独立して選択される１つ以上の置換基により置換される）であり；Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、Ｃ１−６アルキルまたはフェニルから選択される基（各基は、任意選択でフルオロまたはＣ１−４アルキルから独立して選択される１つ以上の置換基により置換される）であり；Ｒ５は、Ｃ１−６アルキルまたはフェニルから選択される基（各基は、任意選択でフルオロまたはＣ１−４アルキルから独立して選択される１つ以上の置換基により置換される）であり；Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立して、水素または、Ｃ１−６アルキルもしくはフェニルから選択される基（各基は、任意選択でフルオロまたはＣ１−４アルキルから独立して選択される１つ以上の置換基により置換される）である）、
ｂ）前記式（ＩＩＩ）の化合物を、過マンガン酸塩、オスミウム酸化物、過酸化水素またはヨウ素および酢酸銀から選択される、少なくとも１つの酸化剤の存在下で反応させて、式（ＩＶ）の化合物を製造する工程、および、
【化４】
2014528438.tif 000035
ｃ）前記式（ＩＶ）の化合物を脱保護して、式（Ｉ）の化合物を製造する工程を含む、
方法。
【請求項２】
Ｐ１が、Ｒ２Ｓｉ（Ｒ３）（Ｒ４）−であり、Ｐ２が、Ｒ２Ｓｉ（Ｒ３）（Ｒ４）−である、請求項１記載の方法。
【請求項３】
前記シリル化剤は、Ｃ１−６アルキルシリルクロリド、Ｃ１−６アルキルシリルトリフラート、Ｃ６アリールシリルクロリド、Ｃ６アリールシリルトリフラート、Ｃ１−６アルキルＣ６アリールシリルクロリド、Ｃ１−６アルキルＣ６アリールシリルトリフラートを含む群から選択され、各基が、任意選択でフルオロまたはＣ１−４アルキルから独立して選択される１つ以上の置換基により置換される、請求項１または２記載の方法。
【請求項４】
前記アシル化剤は、
【化５】
2014528438.tif 000036
【化６】
2014528438.tif 000037
および
【化７】
2014528438.tif 000038
（式中、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７は、請求項１の規定と同じ意味であり、Ｒ８は、Ｃ１−６アルキルまたはＣ２−６アルケニルから選択される基（各基は、任意選択でフルオロまたはＣ１−４アルキルから独立して選択される１つ以上の置換基により置換される）である）
から選択される、請求項１から３のいずれかに記載の方法。
【請求項５】
工程（ｂ）において、前記酸化剤は過マンガン酸カリウムである、請求項１から４のいずれかに記載の方法。
【請求項６】
工程（ｂ）を酸の存在下において行う、請求項５記載の方法。
【請求項７】
前記式（ＩＩ）の化合物が、
ｉ）式（Ｖ）の化合物を、アシル化剤またはシリル化剤と反応させて、式（ＶＩ）の化合物を製造する工程、
【化８】
2014528438.tif 000039
【化９】
2014528438.tif 000040
（式（ＶＩ）中、Ｐ３は、Ｒ９ＣＯ−またはＲ１０Ｓｉ（Ｒ１１）（Ｒ１２）−から選択される保護基であり、Ｒ９は、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルから選択される基（各基は、任意選択でフルオロまたはＣ１−４アルキルから独立して選択される１つ以上の置換基により置換される）であり；Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれ独立して、Ｃ１−６アルキルまたはフェニルから選択される基（各基は、任意選択でフルオロまたはＣ１−４アルキルから独立して選択される１つ以上の置換基により置換される）である）、
ｉｉ）前記式（ＶＩ）の化合物を、酢酸パラジウムもしくはその誘導体またはヨウ素（Ｖ）種の存在下で反応させて、式（ＶＩＩ）の化合物を製造する工程、および、
【化１０】
2014528438.tif 000041
ｉｉｉ）前記式（ＶＩＩ）の化合物を、還元剤と反応させて、式（ＩＩ）の化合物を製造する工程を含む方法により取得される、請求項１から６のいずれかに記載の方法。
【請求項８】
Ｐ３が、Ｒ９ＣＯ−である、請求項７記載の方法。
【請求項９】
工程（ｉ）が、（ｉ１）前記式（Ｖ）の化合物におけるヒドロキシルを、シリル化剤で保護して、式（Ｖａ）の化合物を製造する工程
【化１１】
2014528438.tif 000042
（式（Ｖａ）中、Ｐ１は、請求項１の規定と同じ意味である）、および、
（ｉ２）前記式（Ｖａ）の化合物におけるケトンを、アシル化剤の存在下で保護して、式（ＶＩ）の化合物を製造する工程を含む、請求項８記載の方法。
【請求項１０】
前記式（ＩＩ）の化合物が、
１）式（Ｖ）の化合物を、シリル化剤またはアシル化剤と反応させて、式（Ｖａ）の化合物を製造する工程
【化１２】
2014528438.tif 000043
【化１３】
2014528438.tif 000044
（式（Ｖａ）中、Ｐ１は、請求項１の規定と同じ意味である）、
２）前記式（Ｖａ）の化合物を、ハロゲン化またはスルフィニル化して、式（Ｖｂ）の化合物を製造する工程、
【化１４】
2014528438.tif 000045
（式（Ｖｂ）中、Ｘは、ハロまたは−Ｏ−ＳＯ−Ｒ２０であり、Ｒ２０は、Ｃ６−１０アリールまたはヘテロアリールから選択される基（各基は、任意選択でクロロまたはＣ１−４アルキルから独立して選択される１つ以上の置換基により置換される）である）、
３）前記式（Ｖｂ）の化合物を、脱ハロゲン化または脱スルフィニル化して、式（Ｖ）の化合物を製造する工程、および、
【化１５】
2014528438.tif 000046
４）前記式（ＶＩＩ）の化合物を、還元剤と反応させて、式（ＩＩ）の化合物を製造する工程を含む方法により取得される、請求項１から６のいずれかに記載の方法。
【請求項１１】
工程（２）が、スルフィニル化であり、前記スルフィニル化は、前記式（Ｖａ）の化合物を、塩基およびスルフィニル化剤と反応させることにより行う、請求項１０記載の方法。
【請求項１２】
工程（２）が、ハロゲン化であり、前記ハロゲン化は、前記式（Ｖａ）の化合物を、ハロゲン化剤と反応させることにより行う、請求項１０記載の方法。
【請求項１３】
工程（ｉｉｉ）および工程（４）は、金属ヒドリド化合物の群から選択される還元剤を使用して行う、請求項７および１０のいずれかに記載の方法。
【請求項１４】
前記シリル化剤が、Ｃ１−６アルキルシリルクロリド、Ｃ１−６アルキルシリルトリフラート、Ｃ６アリールシリルクロリド、Ｃ６アリールシリルトリフラート、Ｃ１−６アルキルＣ６アリールシリルクロリド、Ｃ１−６アルキルＣ６アリールシリルトリフラートを含む群から選択され、各基が、任意選択でフルオロまたはＣ１−４アルキルから独立して選択される１つ以上の置換基により置換される、請求項７から１３のいずれかに記載の方法。
【請求項１５】
前記アシル化剤が、Ｃ２−６アルケニルＣ１−６アルカノエート、Ｃ２−６アルケニルＣ３−６シクロアルカノエート、アシルクロリドおよび無水物を含む群から選択される、請求項７から１３のいずれかに記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、エステトロールを合成するための新規な方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
エストロゲン性物質は、ホルモン補充療法（ＨＲＴ）および女性の避妊法に、一般的に使用される。エステトロールは、ヒトの妊娠中に胎児肝臓により内生的に生成される生体エストロゲンである。最近、エステトロールについて、ＨＲＴに使用するためのエストロゲン性物質として、有効であることが見出されてきた。エステトロールの他の重要な用途は、避妊、自己免疫疾患の治療、乳房腫瘍および大腸腫瘍の予防および治療、性欲の増強、スキンケアならびに傷の治療の分野においてである。
【０００３】
エステトロールおよびその誘導体の合成は、当該分野において公知である。ジェイ．フィッシュマンおよびエイチ．グージック（Ｊ．ＦＩＳＨＭＡＮ  ａｎｄ  Ｈ．ＧＵＺＩＫ）（ジャーナル  オブ  オーガニック  ケミストリー、３３巻、８号、３１３３−３１３５頁、１９６８年（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ，Ｖｏｌ３３，Ｎｏ８，３１３３−３１３５，１９６８））は、式Ａのα−β−不飽和ジオキソラン誘導体における二重結合のｃｉｓヒドロキシル化による、エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１５α，１６α，１７β−テトロール（エステトロール）への経路を記載している。式Ａ中、Ａｃは、アセチルである。
【０００４】
【化１】
2014528438.tif 000003
【０００５】
オスミウムテトラオキシドが、上記化合物（Ａ）のｃｉｓヒドロキシル化に使用され、主要な生成物として、１７，１７−エチレンジオキシエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１５α，１６α−トリオール３−アセテートを取得した。しかしながら、ジオキソラン基を除去する試みは、完全に失敗した。
【０００６】
３−ヒドロキシエストラ−１，３，５（１０），１５−テトラエン−１７−オンのＣ１７におけるカルボニル基は、ＬｉＡｌＨ４により、ジアセテート（化合物Ｂ）として単離された、エストラ−１，３，５（１０），１５−テトラエン−３，１７−ジオールに還元された。化合物Ｂは、オスミウムテトラオキシドを使用することにより、Ｄ環における二重結合のｃｉｓヒドロキシル化に供され、エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１５β，１６β，１７β−テトロール−３，１７−ジアセテートに関連する主要な生成物として、エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１５α，１６α，１７α−テトラオール−３，１７−ジアセテート（化合物Ｃ）の形成をもたらした。これらの化合物は、薄層クロマトグラフィーにより単離された。メタノールにおいて、Ｋ２ＣＯ３との加熱下における化合物Ｃは、エステトロール（化合物Ｄ）を生成する（スキーム１）。エストロンである３−ヒドロキシエストラ−１，３，５（１０），１５−テトラエン−１７−オンから開始する、この３つの工程の全収率は、約７％しかなかった。
【０００７】
【化２】
2014528438.tif 000004
【０００８】
フェルハール  エム．ティ；他（Ｖｅｒｈａａｒ  Ｍ．Ｔ；ｅｔ  ａｌ）（国際公開第２００４／０４１８３９号パンフレット）は、オスミウムテトラオキシドおよびトリメチル−アミンＮ−オキシドを使用して、ＴＨＦ中５０℃で、１７−アセチルオキシ−３−ベンジルオキシ−エストラ−１，３，５（１０），１５−テトラエンのｃｉｓヒドロキシル化により、エステトロールを調製する方法を記載している。得られた１５，１６位がジヒドロキシル化された粗製の誘導体は、収率８４％で取得されたが、この中間体を精製するために、複数回の結晶化が必要であった。最終的に、これらの精製後の収率は、約４３％であった。
【０００９】
ブル，ジェームス  アール；他によるジャーナル  オブ  ザ  ケミカル  ソサイエティ，パーキン  トランスアクションズ  １：オーガニック  アンド  バイオ−オーガニック  ケミストリー（１９７２−１９９９），（２），２４１−２５１頁；１９９０年（（Ｂｕｌｌ，Ｊａｍｅｓ  Ｒ；ｅｔ  ａｌ  ｉｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ，Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓａｃｔｉｏｎｓ  １：Ｏｒｇａｎｉｃ  ａｎｄ  Ｂｉｏ−Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９７２−１９９９），（２），２４１−５１；１９９０）において、式（Ｅ）の１４，１７−エタノ誘導体において、オスミウムテトラオキシドを使用するｃｉｓヒドロキシル化を記載している。式（Ｅ）中、Ｐａは、メチル基であり、Ｐｂは、アセチル基である。約５６％のα，α−ジヒドロキシおよび２７％のβ，β−ジヒドロキシの誘導体からなる混合物が取得された。
【００１０】
【化３】
2014528438.tif 000005
【００１１】
これらの１７β−アセチルオキシ誘導体のオスミウム触媒ジヒドロキシル化に関する乏しい選択性に加えて、徹底的な精製が必要である。
エストラ−１，３，５（１０），１５α，１６α，１７β−テトロール（エステトロール）の合成について改善の必要性が残っている。
【００１２】
したがって、本発明の目的は、従来技術の少なくとも１つの欠点を克服する、エストラ−１，３，５（１０），−トリエン１５α，１６α，１７β−テトロールの調製方法を提供することにある。
【発明の概要】
【００１３】
本発明者らは、添付の特許請求の範囲に規定の方法を使用することにより、この目的が達成されうることを、直ちに見出した。
【００１４】
本発明によれば、式（Ｉ）の化合物（エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１５α，１６α，１７β−テトロール）の調製方法が提供され、
【００１５】
【化４】
2014528438.tif 000006
上記方法は、
ａ）式（ＩＩ）の化合物を、アシル化剤またはシリル化剤と反応させて、式（ＩＩＩ）の化合物を製造する工程、
【００１６】
【化５】
2014528438.tif 000007
【化６】
2014528438.tif 000008
（式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）中、Ｐ１は、Ｒ１ＣＯ−またはＲ２Ｓｉ（Ｒ３）（Ｒ４）−から選択される保護基であり、Ｐ２は、（Ｒ６Ｒ５Ｒ７）Ｃ−ＣＯ−または（Ｒ２）Ｓｉ（Ｒ３）（Ｒ４）−から選択される保護基であり、Ｒ１は、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルから選択される基（各基は、任意選択でフルオロまたはＣ１−４アルキルから独立して選択される１つ以上の置換基により置換される）であり；Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、Ｃ１−６アルキルまたはフェニルから選択される基（各基は、任意選択でフルオロまたはＣ１−４アルキルから独立して選択される１つ以上の置換基により置換される）であり；Ｒ５は、Ｃ１−６アルキルまたはフェニルから選択される基（各基は、任意選択でフルオロまたはＣ１−４アルキルから独立して選択される１つ以上の置換基により置換される）であり；Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立して、水素または、Ｃ１−６アルキルもしくはフェニルから選択される基（各基は、任意選択でフルオロまたはＣ１−４アルキルから独立して選択される１つ以上の置換基により置換される）である）、
ｂ）上記式（ＩＩＩ）の化合物を、過マンガン酸塩、オスミウム酸化物、過酸化水素またはヨウ素および酢酸銀から選択される、少なくとも１つの酸化剤の存在下で反応させて、式（ＩＶ）の化合物を製造する工程、および、
【００１７】
【化７】
2014528438.tif 000009
ｃ）上記式（ＩＶ）の化合物を脱保護して、式（Ｉ）の化合物を製造する工程を含む。
【００１８】
本発明は、従来公知の合成によるよりも、顕著に高い収率および／または低コストで、式（Ｉ）の化合物を製造する改善された方法を提供する。
特に、本方法は、主生成物であるエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１５α，１６α，１７β−テトロールを、エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１５β，１６β，１７β−テトロールの異性体をほとんど、または、全く伴わずに調製可能である。
【００１９】
第２の観点によれば、本発明は、ホルモン補充療法、膣乾燥を治療する方法、避妊法、性欲を増強する方法、皮膚を処置する方法、傷の治癒を促進する方法ならびに、自己免疫疾患、乳房腫瘍および大腸腫瘍からなる群より選択される疾患を治療または予防する方法から選択される方法に使用するための、本発明に基づく方法により直接的に得られるエステトロールも包含する。
【００２０】
本発明の上記および他の特徴、特性および利点は、本発明の原理を例示として説明する後述の詳細な説明から明らかとなるであろう。
【発明を実施するための形態】
【００２１】
本明細書で使用される専門用語は、限定することを意図しておらず、このため、本発明の範囲は、添付の特許請求の範囲によってのみ限定されるであろうことを理解すべきである。
【００２２】
本明細書で使用されているとき、単数形の「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、明確に断らない限り、単数および複数の指示対象の両方を含む。
【００２３】
本明細書で使用されているとき、「含有（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」および「構成される（ｃｏｍｐｒｉｓｅｄ  ｏｆ）」の用語は、「含有（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」または「含有（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」、「含む（ｃｏｎｔａｉｎｓ）」と同義語であり、包含的またはオープンエンドであり、更なる、挙げていない部材、要素または方法の工程を排除しない。本明細書で使用されているとき、「含有（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」および「構成される（ｃｏｍｐｒｉｓｅｄ  ｏｆ）」の用語は、「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ  ｏｆ）」、「なる（ｃｏｎｓｉｓｔｓ）」および「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｓ  ｏｆ）」の用語を含むと、理解されるであろう。
【００２４】
終点による数値範囲の列挙は、各範囲内に包含される全ての数および分数、ならびに、列挙された終点を含む。
【００２５】
本明細書で引用された全ての参考文献は、その内容が参照により、本明細書に取り込まれる。具体的には、本明細書で具体的に参照される全ての参考文献の教示が、参照により取り込まれる。
【００２６】
特に断らない限り、技術的および科学的用語を含む本発明の開示に使用される全ての用語は、本発明の属する当業者により通常理解される意味を有する。更なる指導の手段により、用語の定義が、本発明の教示をより良く理解するのに含まれる。
【００２７】
下記の文章では、本発明の種々の態様が、より詳細に明らかにされる。そのように明らかにされた各態様は、明確に断らない限り、１つ以上の任意の他の態様と組み合わせられてもよい。具体的には、好ましいまたは有利であると示された任意の特性は、好ましいまたは有利であると示された、１つ以上の任意の他の特性と組み合わせられてもよい。
【００２８】
「一実施形態（ｏｎｅ  ｅｍｂｏｄｉｍｅｎｔ）」または「実施形態（ａｎ  ｅｍｂｏｄｉｍｅｎｔ）」に対する本明細書を通しての言及は、その実施形態に関連して記載された特定の特性、構造または特徴が、本発明の少なくとも１つの実施形態に含まれることを意味する。このため、本明細書を通した種々の箇所における、「一実施形態では」または「実施形態では」の表現の出現は、必ずしも同じ実施形態の全てを言及する必要はないであろうが、そうであってもよい。さらに、上記特定の特性、構造または特徴は、１つ以上の実施形態における本開示から、当業者に明らかであろう場合には、任意の適切な方法で組み合わせられてもよい。さらに、本明細書に記載された一部の実施形態が、他の実施形態には含まれない他の特徴の一部を含む場合、種々の実施形態における特性の組み合わせは、本発明の範囲内であること、および、当業者により理解されるであろう別の実施形態を形成することを意味する。例えば、添付の特許請求の範囲では、クレームされた実施形態のいずれかが、任意の組み合わせに使用され得る。
【００２９】
それ自体または別の置換基の一部としての「アルキル」の用語は、１から６個の炭素原子、例えば、１から５個の炭素原子、例えば、１から４個の炭素原子、好ましくは、１から３個の炭素原子を有する、炭素−炭素単結合により結合された、直鎖状または分岐鎖状の飽和炭化水素基を意味する。本明細書では、下付き文字が炭素原子に続けて使用されるとき、上記下付き文字は、名付けられた基が含み得る炭素原子の数を意味する。このため、例えば、Ｃ１−６アルキルは、１から６個の炭素原子のアルキルを意味する。アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、２−メチルブチル、ペンチル、ｉｓｏ−アミルおよびその異性体、ヘキシルおよびその異性体である。
【００３０】
基または基の一部としての「Ｃ３−６シクロアルキル」の用語は、約３から約６個の炭素原子を含む飽和または部分的に飽和の環状アルキル基を意味する。単環式のＣ３−６シクロアルキル基としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルが挙げられる。
【００３１】
それ自体または別の置換基の一部としての「Ｃ２−６アルケニル」の用語は、１つ以上の炭素−炭素二重結合を含む、直鎖状または分岐鎖状であり得る不飽和ヒドロカルビル基を意味する。Ｃ２−６アルケニル基の例は、エテニル、２−プロペニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−ペンテニルおよびその異性体、２−ヘキセニルおよびその異性体、２，４−ペンタジエニル等である。
【００３２】
それ自体または別の置換基の一部としてや、基または基の一部としての「Ｃ６−１０アリール」の用語は、単環（すなわち、フェニル）または、少なくとも１つの環が芳香族であり、典型的には、６から１０個の原子を含む、互いに融合した多環（例えば、ナフタレン）もしくは共有結合された多環を有するポリ不飽和芳香族ヒドロカルビル基を意味する。Ｃ６−１０アリールの非限定的な例としては、フェニル（Ｃ６アリール）、ナフチル、インダニルまたは１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフチルが挙げられる。
【００３３】
基または基の一部としての「Ｃ１−６アルキルカルボニル」の用語は、式：−ＣＯ−Ｒａの基を表わし、Ｒａは、本明細書に規定のＣ１−６アルキルである。
【００３４】
基または基の一部としての「Ｃ３−６シクロアルキルカルボニル」の用語は、式：−ＣＯ−Ｒｃの基を表わし、Ｒａは、本明細書に規定のＣ３−６シクロアルキルである。
【００３５】
「Ｃ２−６アルケニルＣ１−６アルカノエート」の用語は、式：Ｒｂ−Ｏ−ＣＯ−Ｒａを有する化合物を意味し、Ｒａは、本明細書に規定のＣ１−６アルキルであり、Ｒｂは、本明細書に規定のＣ２−６アルケニルである。
【００３６】
「Ｃ２−６アルケニルＣ３−６シクロアルカノエート」の用語は、式：Ｒｂ−Ｏ−ＣＯ−Ｒｃを有する化合物を意味し、Ｒｃは、本明細書に規定のＣ３−６シクロアルキルであり、Ｒｂは、本明細書に規定のＣ２−６アルケニルである。
【００３７】
「Ｃ１−６アルキレンカルボナート」の用語は、式：Ｒｂ−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−Ｒａを有する化合物を意味し、Ｒａは、本明細書に規定のＣ１−６アルキルであり、Ｒｂは、本明細書に規定のＣ２−６アルケニルである。
【００３８】
それ自体または別の置換基の一部としての「ヘテロアリール」の用語は、好ましくは５から７個の環原子、および、より好ましくは５から６個の環原子を有し、上記環原子は、窒素、酸素または硫黄から選択される１つ以上のヘテロ原子の環員を含む、芳香族の単環または多環の複素環を意味する。ヘテロアリールの非限定的な例としては、ピリジニル、ピロリル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、オキサトリアゾリル、チアトリアゾリル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、オキサジニル、ジオキシニル、チアジニル、トリアジニルが挙げられる。好ましくは、ヘテロアリールは、ピリジニル、ピロリル、フラニル、チオフェニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリルおよびピラジニルを含む群から選択される。より好ましくは、ヘテロアリールは、ピリジニルである。
【００３９】
本発明は、式（Ｉ）の化合物の調製方法に関する。上記方法は、
ａ）式（ＩＩ）の化合物を、アシル化剤またはシリル化剤と反応させて、式（ＩＩＩ）の化合物を製造する工程、
【００４０】
【化８】
2014528438.tif 000010
【００４１】
【化９】
2014528438.tif 000011
（式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）中、
Ｐ１は、Ｒ１ＣＯ−、または、Ｒ２Ｓｉ（Ｒ３）（Ｒ４）−から選択される保護基であり、
Ｐ２は、（Ｒ６Ｒ５Ｒ７）Ｃ−ＣＯ−、または、（Ｒ２）Ｓｉ（Ｒ３）（Ｒ４）−から選択される保護基であり、
Ｒ１は、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルから選択される基（各基は、任意選択でフルオロまたはＣ１−４アルキルから独立して選択される、１、２または３つの置換基により置換される）であり；好ましくは、Ｒ１は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルを含む群から選択され、各基は、任意選択でフルオロまたはＣ１−４アルキルから独立して選択される、１、２または３つの置換基により置換され；より好ましくは、Ｒ１は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルであり、さらにより好ましくは、Ｒ１は、メチルまたはエチルであり；
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、Ｃ１−６アルキルまたはフェニルから選択される基（各基は、任意選択でフルオロまたはＣ１−４アルキルから独立して選択される１つ以上の置換基により置換される）であり；好ましくは、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチルおよびフェニルを含む群から選択され、各基は、任意選択でフルオロまたはＣ１−４アルキルからそれぞれ独立して選択される、１、２または３つの置換基により置換され；好ましくは、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルまたはｔｅｒｔ−ブチルおよびフェニルを含む群から選択され、各基は、任意選択でフルオロまたはＣ１−２アルキルからそれぞれ独立して選択される、１、２または３つの置換基により置換され；
Ｒ５は、Ｃ１−６アルキルまたはフェニルから選択される基（各基は、任意選択でフルオロまたはＣ１−４アルキルから独立して選択される１つ以上の置換基により置換される）であり；好ましくは、Ｒ５は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチルおよびフェニルを含む群から選択され、各基は、任意選択でフルオロまたはＣ１−４アルキルからそれぞれ独立して選択される、１、２または３つの置換基により置換され；好ましくは、Ｒ５は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルまたはｔｅｒｔ−ブチルおよびフェニルを含む群から選択され、各基は、任意選択でフルオロまたはＣ１−２アルキルからそれぞれ独立して選択される、１、２または３つの置換基により置換され；
Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立して、水素または、Ｃ１−６アルキルもしくはフェニルから選択される基（各基は、任意選択でフルオロまたはＣ１−４アルキルから独立して選択される１つ以上の置換基により置換される）であり；好ましくは、Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立して、水素であるか、または、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチルおよびフェニルを含む群から選択され、各基は、任意選択でフルオロまたはＣ１−４アルキルからそれぞれ独立して選択される、１、２または３つの置換基により置換され；好ましくは、Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立して、水素または、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルまたはｔｅｒｔ−ブチルおよびフェニルから選択される基であり、各基は、任意選択でフルオロまたはＣ１−２アルキルからそれぞれ独立して選択される、１、２または３つの置換基により置換される。）
【００４２】
上記方法は、また、
ｂ）上記式（ＩＩＩ）の化合物を、過マンガン酸塩、オスミウム酸化物、過酸化水素またはヨウ素および酢酸銀から選択される、少なくとも１つの酸化剤の存在下で反応させて、式（ＩＶ）の化合物を製造する工程；好ましくは、上記酸化剤は、過マンガン酸カリウムである；および、
【００４３】
【化１０】
2014528438.tif 000012
ｃ）上記式（ＩＶ）の化合物を脱保護して、式（Ｉ）の化合物を製造する工程も含む。
【００４４】
実施形態では、Ｐ１は、Ｒ２Ｓｉ（Ｒ３）（Ｒ４）−である。Ｐ１は、好ましくは、ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シリル、ジフェニル−メチル−シリル、ジメチル−フェニル−シリル、トリメチル−シリル、トリエチル−シリルおよびトリイソプロピル−シリルを含む群から選択され、各基は、任意選択でフルオロまたはＣ１−４アルキルから独立して選択される１つ以上の置換基により置換される；Ｐ１は、より好ましくは、ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シリルである。
【００４５】
本発明によれば、工程（ａ）は、式（ＩＩ）の化合物を、アシル化剤またはシリル化剤と反応させて、式（ＩＩＩ）の化合物を製造することを含む。
【００４６】
実施形態では、式（ＩＩ）の化合物を、シリル化剤と反応させることができ、Ｐ２は、Ｒ２Ｓｉ（Ｒ３）（Ｒ４）−である。Ｐ２は、好ましくは、ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シリル、ジフェニル−メチル−シリル、ジメチル−フェニル−シリル、トリメチル−シリル、トリエチル−シリルおよびトリイソプロピル−シリルを含む群から選択され、各基は、任意選択でフルオロまたはＣ１−４アルキルから独立して選択される１つ以上の置換基により置換される；Ｐ２は、より好ましくは、ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シリルである。
【００４７】
実施形態では、Ｐ１およびＰ２は、それぞれ独立して、Ｒ２Ｓｉ（Ｒ３）（Ｒ４）−である。
【００４８】
適切なシリル化剤の非限定的な例は、Ｃ１−６アルキルシリルクロリド、Ｃ１−６アルキルシリルトリフラート、Ｃ６アリールシリルクロリド、Ｃ６アリールシリルトリフラート、Ｃ１−６アルキルＣ６アリールシリルクロリドおよびＣ１−６アルキルＣ６アリールシリルトリフラートを含む群から選択でき、各基は、任意選択でフルオロまたはＣ１−４アルキルから独立して選択される１つ以上の置換基により置換される。
【００４９】
例えば、保護された式（ＩＩＩ）の化合物の生成は、式（ＩＩ）の化合物と、シリル化剤、例えば、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド、ジフェニルメチルシリルクロリド、ジメチルフェニルシリルクロリド、トリメチルシリルクロリド、トリエチルシリルクロリドもしくはトリイソプロピルシリルクロリド、または例えば、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルトリフラート、ジフェニルメチルシリルトリフラート、ジメチルフェニルシリルトリフラート、トリメチルシリルトリフラート、トリエチルシリルトリフラートもしくはトリイソプロピルシリルトリフラートとの反応により行われ得る。上記反応は、例えば、イミダゾール、２，６−ルチジン、コリジン、トリエチルアミンまたは１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）などの適切な塩基の存在下で行われ得る。上記反応は、室温で行われ得るか、または、還流下で行われ得る。上記反応は、例えば、ジメチルホルムアミド、ジクロロメタンもしくはトルエンまたはそれらの混合物などの適切な溶媒の存在下で行われ得る。
【００５０】
実施形態では、式（ＩＩ）の化合物は、シリル化剤と反応することができ、Ｐ２は、（Ｒ６Ｒ５Ｒ７）Ｃ−ＣＯ−である。Ｐ２は、好ましくは、ｔｅｒｔブチル−ＣＯ−である。
【００５１】
実施形態では、Ｐ１およびＰ２は、それぞれ独立して、（Ｒ６Ｒ５Ｒ７）Ｃ−ＣＯ−である。
【００５２】
適切なアシル化剤の非限定的な例は、
【００５３】
【化１１】
2014528438.tif 000013
【化１２】
2014528438.tif 000014
および
【化１３】
2014528438.tif 000015
好ましくは、
【化１４】
2014528438.tif 000016
および
【化１５】
2014528438.tif 000017
を含む群から選択することができる。ここで、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７は、請求項１の規定と同じ意味を有し、Ｒ８は、Ｃ１−６アルキルまたはＣ２−６アルケニルから選択される基（各基は、任意選択でフルオロまたはＣ１−４アルキルから独立して選択される１つ以上の置換基により置換される）である。
【００５４】
好ましくは、上記アシル化剤は、塩化ピバロイル、無水ピバロイル等を含む群から選択され得る。
【００５５】
上記アシル化は、Ｃ２−６アルケニル−ｔｅｒｔ−ブチレートなどのアシル化剤で行われる場合、例えば、硫酸の存在下などの酸の存在下、または、任意選択で１つ以上のクロロ置換基で置換されるＣ６−１０アリールスルホン酸の存在下で行われ得る。適切な酸の非限定的な例としては、パラ−トルエンスルホン酸および硫酸が挙げられる。
【００５６】
上記アシル化が、
【化１６】
2014528438.tif 000018
または
【化１７】
2014528438.tif 000019
で行われる場合、例えば、イミダゾール、トリエチルアミン等の有機塩基の存在下で行われ得る。
【００５７】
工程（ｂ）は、上記式（ＩＩＩ）の化合物を、過マンガン酸塩、オスミウム酸化物または過酸化水素またはヨウ素および酢酸銀またはルテニウム塩から選択される、少なくとも１つの酸化剤の存在下で反応させて、式（ＩＶ）の化合物を製造することを含み得る。
【００５８】
好ましくは、工程（ｂ）は、上記式（ＩＩＩ）の化合物を、過マンガン酸塩、オスミウム酸化物または過酸化水素またはヨウ素および酢酸銀から選択される、少なくとも１つの酸化剤の存在下で反応させて、式（ＩＶ）の化合物を製造することを含む。
【００５９】
この反応は、トリメチルアミンｎ−オキシド、キヌクリジンＮ−オキシド、Ｎ−メチルモルホリンＮ−オキシド、フェリシアン化カリウム、ｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシドなどの共酸化剤（co-oxidant）、または、テトラアルキルアンモニウム塩などの相間移動触媒の存在下で行われ得る。
【００６０】
工程（ｂ）は、好ましくは、過マンガン酸カリウムなどの過マンガン酸塩の存在下で行われる。上記反応は、ギ酸などの適切な酸の存在下で行われ得る。上記反応は、１０℃未満などの低温、好ましくは５℃未満、好ましくは０℃付近で行われ得る。上記反応は、アセトンなどの適切な溶媒の存在下で行われ得る。
【００６１】
本発明によれば、工程（ｃ）は、上記式（ＩＶ）の化合物を脱保護して、式（Ｉ）の化合物を製造することを含む。
【００６２】
式（ＩＶ）の化合物を脱保護するのに適切な方法および条件は、当業者に明らかであろうし、例えば、グリーン  アンド  ウッツ，「プロテクティブ  グループス  イン  オーガニック  シンセシス」，サード  エディション，ウィリー  アンド  サンズ，１９９９年（Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｗｕｔｓ，「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  ｏｒｇａｎｉｃ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」，３ｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，１９９９）のような有機化学の標準的なハンドブックに一般的に記載されている。この内容は参照により本明細書に取り込まれる。
【００６３】
例えば、Ｐ１およびＰ２がそれぞれ独立して、Ｒ２Ｓｉ（Ｒ３）（Ｒ４）−である場合、上記脱保護は、例えば、塩酸、酢酸等の適切な酸の存在下で、または、溶媒中で、化学量論量のテトラアルキルアンモニウムフッ化物誘導体を使用することにより行われ得る。
【００６４】
例えば、Ｐ１およびＰ２がそれぞれ独立して、（Ｒ６Ｒ５Ｒ７）Ｃ−ＣＯ−である場合、上記脱保護は、適切な酸、塩基または還元剤の存在下で行われ得る。好ましくは、上記脱保護は、例えば、メタノール中で炭酸カリウムなどの適切な塩基を使用して行われ得る。
【００６５】
上記式（ＩＩ）の化合物は、当業者に公知の方法に基づいて取得され得る。
【００６６】
実施形態では、式（ＩＩ）の化合物は、
ｉ）式（Ｖ）の化合物を、アシル化剤またはシリル化剤と反応させて、式（ＶＩ）の化合物を製造する工程、
【００６７】
【化１８】
2014528438.tif 000020
【化１９】
2014528438.tif 000021
（式（ＶＩ）中、
Ｐ３は、Ｒ９ＣＯ−またはＲ１０Ｓｉ（Ｒ１１）（Ｒ１２）−から選択される保護基であり、
Ｒ９は、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルから選択される基（各基は、任意選択でフルオロまたはＣ１−４アルキルから独立して選択される１つ以上の置換基により置換される）であり；好ましくは、Ｒ９は、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルから選択される基（各基は、任意選択でフルオロまたはＣ１−４アルキルから独立して選択される、１、２または３つの置換基により置換される）であり；好ましくは、Ｒ９は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルを含む群から選択され、各基は、任意選択でフルオロまたはＣ１−４アルキルから独立して選択される、１、２または３つの置換基により置換され；より好ましくは、Ｒ９は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルであり、さらにより好ましくは、Ｒ９は、メチルまたはエチルであり；
Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれ独立して、Ｃ１−６アルキルまたはフェニルから選択される基（各基は、任意選択でフルオロまたはＣ１−４アルキルから独立して選択される１つ以上の置換基により置換される）であり；好ましくは、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれ独立して、Ｃ１−６アルキルまたはＣ６アリールから選択される基であり、このＣ１−６アルキルまたはＣ６アリールは、任意選択でフルオロまたはＣ１−６アルキルから独立して選択される、１、２または３つの置換基により置換され；好ましくは、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれ独立して、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチルおよびフェニルを含む群から選択され、各基は、任意選択でフルオロまたはＣ１−４アルキルからそれぞれ独立して選択される、１、２または３つの置換基により置換され；好ましくは、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれ独立して、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルまたはｔｅｒｔ−ブチルおよびフェニルを含む群から選択され、各基は、任意選択でフルオロまたはＣ１−２アルキルからそれぞれ独立して選択される、１、２または３つの置換基により置換される）、
【００６８】
ｉｉ）上記式（ＶＩ）の化合物を、酢酸パラジウムもしくはその誘導体またはヨウ素（Ｖ）種の存在下で反応させて、式（ＶＩＩ）の化合物を製造する工程、および、
【００６９】
【化２０】
2014528438.tif 000022
【００７０】
ｉｉｉ）上記式（ＶＩＩ）の化合物を、還元剤と反応させて、式（ＩＩ）の化合物を製造する工程
を含む方法により調製され得る。
【００７１】
好ましくは、式（ＩＩ）の化合物は、
ｉ）式（Ｖ）の化合物を、アシル化剤またはシリル化剤と反応させて、式（ＶＩ）の化合物を製造する工程、
【００７２】
【化２１】
2014528438.tif 000023
【化２２】
2014528438.tif 000024
（式（ＶＩ）中、
Ｐ３は、Ｒ９ＣＯ−またはＲ１０Ｓｉ（Ｒ１１）（Ｒ１２）−から選択される保護基であり、
Ｒ９は、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルから選択される基（各基は、任意選択でフルオロまたはＣ１−４アルキルから独立して選択される１つ以上の置換基により置換される）であり；好ましくは、Ｒ９は、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルから選択される基（各基は、任意選択でフルオロまたはＣ１−４アルキルから独立して選択される、１、２または３つの置換基により置換される）であり；好ましくは、Ｒ９は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルを含む群から選択され、各基は、任意選択でフルオロまたはＣ１−４アルキルから独立して選択される、１、２または３つの置換基により置換され；より好ましくは、Ｒ９は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルであり、さらにより好ましくは、Ｒ９は、メチルまたはエチルであり；
Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれ独立して、Ｃ１−６アルキルまたはフェニルから選択される基（各基は、任意選択でフルオロまたはＣ１−４アルキルから独立して選択される１つ以上の置換基により置換される）であり；好ましくは、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれ独立して、Ｃ１−６アルキルまたはＣ６アリールから選択される基であり、このＣ１−６アルキルまたはＣ６アリールは、任意選択でフルオロまたはＣ１−６アルキルから独立して選択される、１、２または３つの置換基により置換され；好ましくは、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれ独立して、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチルおよびフェニルを含む群から選択され、各基は、任意選択でフルオロまたはＣ１−４アルキルからそれぞれ独立して選択される、１、２または３つの置換基により置換され；好ましくは、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれ独立して、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルまたはｔｅｒｔ−ブチルおよびフェニルを含む群から選択され、各基は、任意選択でフルオロまたはＣ１−２アルキルからそれぞれ独立して選択される、１、２または３つの置換基により置換される）、
【００７３】
ｉｉ）上記式（ＶＩ）の化合物を、酢酸パラジウムまたはその誘導体の存在下で反応させて、式（ＶＩＩ）の化合物を製造する工程、および、
【００７４】
【化２３】
2014528438.tif 000025
【００７５】
ｉｉｉ）上記式（ＶＩＩ）の化合物を、還元剤と反応させて、式（ＩＩ）の化合物を製造する工程
を含む方法により調製され得る。
【００７６】
実施形態では、Ｐ１は、Ｒ１ＣＯ−であり；好ましくは、Ｐ１は、Ｃ１−４アルキルカルボニルまたはＣ４−６シクロアルキルカルボニルから選択される基（各基は、任意選択でフルオロまたはＣ１−４アルキルから独立して選択される、１、２または３つの置換基により置換される）であり；より好ましくは、Ｐ１は、Ｃ１−２アルキルカルボニルまたはＣ５−６シクロアルキルカルボニルから選択される基（各基は、任意選択でフルオロまたはＣ１−２アルキルから独立して選択される、１、２または３つの置換基により置換される）であり；Ｐ１は、例えば、アセチル、ｔｅｒｔ−ブチル−ＣＯ−またはシクロヘキシルカルボニルから選択され、好ましくは、Ｐ１は、アセチルである。
【００７７】
実施形態では、Ｐ３は、Ｒ９ＣＯ−であり；好ましくは、Ｐ３は、Ｃ１−４アルキルカルボニルまたはＣ４−６シクロアルキルカルボニルから選択される基（各基は、任意選択でフルオロまたはＣ１−４アルキルから独立して選択される、１、２または３つの置換基により置換される）であり；より好ましくは、Ｐ３は、Ｃ１−２アルキルカルボニルまたはＣ５−６シクロアルキルカルボニルから選択される基（各基は、任意選択でフルオロまたはＣ１−４アルキルから独立して選択される、１、２または３つの置換基により置換される）であり；Ｐ３は、例えば、アセチルまたはシクロヘキシルカルボニルから選択され、好ましくは、Ｐ３は、アセチルである。
【００７８】
実施形態では、Ｐ１は、Ｒ１ＣＯ−であり、Ｐ３は、Ｒ９ＣＯ−である。別の実施形態では、Ｐ１は、Ｒ２Ｓｉ（Ｒ３）（Ｒ４）−である。Ｐ１は、好ましくは、ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シリル、ジフェニル−メチル−シリル、ジメチル−フェニル−シリル、トリメチル−シリル、トリエチル−シリルおよびトリイソプロピル−シリルを含む群から選択され、各基は、任意選択でフルオロまたはＣ１−４アルキルから独立して選択される１つ以上の置換基により置換され；Ｐ１は、より好ましくは、ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シリルである。
【００７９】
実施形態では、工程（ｉ）は、
（ｉ１）上記式（Ｖ）の化合物におけるヒドロキシルを、シリル化剤で保護して、式（Ｖａ）の化合物を製造する工程
【００８０】
【化２４】
2014528438.tif 000026
（式（Ｖａ）中、Ｐ１は、本明細書に規定と同じ意味を有し、Ｐ１は、好ましくは、Ｒ２Ｓｉ（Ｒ３）（Ｒ４）−である）、および、
（ｉ２）上記式（Ｖａ）の化合物におけるケトンを、アシル化剤の存在下で保護して、式（ＶＩ）の化合物を製造する工程を含む。Ｐ３は、好ましくは、Ｒ９ＣＯ−である。
【００８１】
実施形態では、Ｐ３は、Ｒ１０Ｓｉ（Ｒ１１）（Ｒ１２）−であり；Ｐ３は、好ましくは、ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シリル、ジフェニル−メチル−シリル、ジメチル−フェニル−シリル、トリメチル−シリル、トリエチル−シリルおよびトリイソプロピル−シリルを含む群から選択され、各基は、任意選択でフルオロまたはＣ１−４アルキルから独立して選択される１つ以上の置換基により置換され、Ｐ３は、より好ましくは、ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シリルである。
【００８２】
実施形態では、Ｐ１は、Ｒ２Ｓｉ（Ｒ３）（Ｒ４）−であり、Ｐ３は、Ｒ１０Ｓｉ（Ｒ１１）（Ｒ１２）−である。
【００８３】
別の実施形態では、Ｐ１は、Ｒ２Ｓｉ（Ｒ３）（Ｒ４）−であり；Ｐ３は、Ｒ９ＣＯ−である。Ｐ１は、好ましくは、ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シリル、ジフェニル−メチル−シリル、ジメチル−フェニル−シリル、トリメチル−シリル、トリエチル−シリルまたはトリイソプロピル−シリルを含む群から選択され、各基は、任意選択でフルオロまたはＣ１−４アルキルから独立して選択される１つ以上の置換基により置換され；Ｐ１は、より好ましくは、ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シリルである；および、Ｐ３は、好ましくは、Ｃ１−６アルキルカルボニルまたはＣ３−６シクロアルキルカルボニルから選択される基（各基は、任意選択でフルオロまたはＣ１−４アルキルから独立して選択される、１、２または３つの置換基により置換される）であり；Ｐ３は、好ましくは、Ｃ１−４アルキルカルボニルまたはＣ５−６シクロアルキルカルボニルから選択される基であり、各基は、任意選択でフルオロまたはＣ１−２アルキルから独立して選択される、１、２または３つの置換基により置換され；Ｐ３は、より好ましくは、Ｃ１−２アルキルカルボニルまたはＣ５−６シクロアルキルカルボニルであり、Ｐ３は、例えば、アセチルまたはシクロヘキシルカルボニル、好ましくは、アセチルである。
【００８４】
適切なシリル化剤および条件は、本明細書の本発明の方法における工程（ａ）に関する記載と同様である。
【００８５】
実施形態では、Ｐ１は、Ｒ１ＣＯ−であり、Ｐ３は、Ｒ９ＣＯ−であり、エストロンは、アシル化剤と反応し得る。上記アシル化剤は、好ましくは、Ｃ２−６アルケニルＣ１−６アルカノエートまたはＣ２−６アルケニルＣ３−６シクロアルカノエートである。上記アシル化剤は、好ましくは、Ｃ２−６アルケニルプロパノエート、Ｃ２−６アルケニルブタノエート、Ｃ２−６アルケニルペンタノエート、Ｃ２−６アルケニルヘキサノエート、Ｃ２−６アルケニルシクロプロパノエート、Ｃ２−６アルケニルシクロブタノエート、Ｃ２−６アルケニルシクロペンタノエートおよびＣ２−６アルケニルシクロヘキサノエートを含む群から選択される。上記アシル化剤は、より好ましくは、イソプロペニルアセテート、イソプロペニルプロピオネート、イソプロペニルブチレート、イソプロペニルイソブチレート、ビニルアセテート、ビニルプロピオネート、プロプ−２−エニルシクロヘキサンカルボキシレート、エテニルシクロペンタンカルボキシレートおよびビニルシクロヘキサノエートを含む群から選択される。上記アシル化剤は、より好ましくは、イソプロペニルアセテート、イソプロペニルプロピオネート、イソプロペニルブチレート、イソプロペニルイソブチレート、ビニルアセテート、ビニルプロピオネートを含む群から選択される。上記アシル化は、酸の存在下、例えば、硫酸の存在下、または、任意選択で１つ以上のクロロ置換基により置換されたＣ６−１０アリールスルホン酸の存在下で行われ得る。適切な酸の非限定的な例としては、パラ−トルエンスルホン酸および硫酸が挙げられる。
【００８６】
式（Ｖ）のエストロンは、例えば、硫酸またはパラ−トルエンスルホン酸の存在下で、イソプロペニルアセテートと反応して、エストラ−１，３，５（１０），１６−テトラエン−３，１７−ジオール，３，１７−ジアセテートを取得し得る。この反応は、還流下において、場合により、例えば、窒素雰囲気などの不活性雰囲気下で行われ得る。生成物は、例えば、次の工程に使用され得るか、または、当該分野において公知の技術、例えば、塩化メチレン／ヘキサンまたは酢酸エチル／ヘキサンなどの適切な溶出液によるシリカなどでのクロマトグラフィー等により更に精製され得る。
【００８７】
実施形態では、Ｐ１は、Ｒ２Ｓｉ（Ｒ３）（Ｒ４）−であり、Ｐ３は、Ｒ１０Ｓｉ（Ｒ１１）（Ｒ１２）−であり、式（Ｖ）のエストロンは、シリル化剤と反応し得る。上記シリル化剤は、Ｃ１−６アルキルシリルトリフラート、Ｃ６アリールシリルトリフラート、Ｃ１−６アルキルＣ６アリールシリルトリフラートを含む群から選択され、各基は、任意選択でフルオロまたはＣ１−４アルキルから独立して選択される１つ以上の置換基により置換される。保護されたエストロンシリルエーテルの生成は、例えば、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルトリフラート、ジフェニルメチルシリルトリフラート、ジメチルフェニルシリルトリフラート、トリメチルシリルトリフラート、トリエチルシリルトリフラートまたはトリイソプロピルシリルトリフラートなどのシリル化剤の反応により行われ得る。上記反応は、イミダゾール、２，６−ルチジン、コリジン、トリエチルアミンまたは１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）などの適切な塩基の存在下で行われ得る。上記反応は、室温で行われ得るか、または、還流下で行われ得る。上記反応は、ジクロロメタン、トルエンもしくはジメチルホルムアミドまたはそれらの混合物などの適切な溶媒の存在下で行われ得る。
【００８８】
式（ＩＩ）の化合物の調製方法における工程（ｉｉ）は、上記式（ＶＩ）の化合物を、酢酸パラジウムまたはその誘導体、例えば、塩化パラジウムの存在下で反応させて、式（ＶＩＩ）の化合物を製造することを含む。
【００８９】
実施形態では、上記酢酸パラジウムは、化学量論的な量、または、準化学量論的な触媒量で存在し得る。例えば、上記工程（ｉｉ）の反応は、化学量論的な量の酢酸パラジウムを使用して、好ましくは、ベンゾニトリルなどの適切な溶媒中で行われ得る。この反応は、室温で行われ得る。
【００９０】
別の例では、上記工程（ｉｉ）は、準化学量論的な触媒量の酢酸パラジウムを使用して、アリルカルボナートなどのＣ１−６アルキレンカルボナートの存在下、および、触媒としての有機スズ化合物の存在下で行われ得る。上記有機スズ化合物は、好ましくは、トリ−ブチルスズメトキシドである。上記Ｃ１−６アルキレンカルボナートは、好ましくは、アリルメチルカルボナートである。上記反応は、還流条件下、場合により、不活性雰囲気下、例えば、窒素またはアルゴンの雰囲気下で行われ得る。
【００９１】
別の例では、上記工程（ｉｉ）は、準化学量論的な触媒量の酢酸パラジウムを使用して、酸素雰囲気下で行われ得る。
【００９２】
別の方法として、式（ＩＩ）の化合物を調製する方法における工程（ｉｉ）は、上記式（ＶＩ）の化合物を、ヨウ素（Ｖ）種の存在下で反応させることを含む。
【００９３】
上記ヨウ素（Ｖ）種は、好ましくは、ｏ−ヨード安息香酸（ＩＢＸ、１−ヒドロキシ−１，２−ベンズヨードキシャル−３（１Ｈ）−オン−１−オキシドとしても知られる）、または、ＩＢＸ  Ｎ−オキシド錯体などのＩＢＸ錯体から選択される。適切なＩＢＸ錯体の非限定的な例としては、ＩＢＸ−４−メトキシピリジン−Ｎ−オキシド錯体（ＩＢＸ  ＭＰＯ錯体）ならびに、その内容が参照により本明細書に取り込まれる、ニコラス他によるアンゲヴァンテ・ケミー・インターナショナル・エディション、２００２年、４１巻、９９６−１０００頁、及び、アンゲヴァンテ・ケミー・インターナショナル・エディション、２００２年、４１巻、９９３−９９５頁（Ｎｉｃｏｌａｏｕ  ｅｔ  ａｌ．Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．２００２，４１，９９６−１０００  ａｎｄ  Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．２００２，４１，９９３−９９５）に記載の錯体が挙げられる。
【００９４】
別のより好ましい実施形態では、上記ヨウ素（Ｖ）種は、ＨＩＯ３または／およびその無水物であるＩ２Ｏ５から選択される。これらのヨウ素（Ｖ）種は、工業的用途に合理的なコストで利用できる、温和で、安全で、化学選択的な試薬であるという利点を有する。
【００９５】
上記ヨウ素（Ｖ）種による酸化は、好ましくは、配位子、例えば、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、または、Ｎ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド、４−メトキシピリジン−Ｎ−オキシド、トリメチルアミン−Ｎ−オキシドなどのＮ−オキシド誘導体の存在下で行われる。
【００９６】
上記反応は、好ましくは、ＤＭＳＯなどの溶媒の存在下で行われる。実施形態では、上記反応は、４５〜６５℃に保たれる。上記反応は、好ましくは、４５〜６５℃の範囲の温度で、ＤＭＳＯの存在下で行われる。
【００９７】
上記方法における次の工程（ｉｉｉ）は、上記式（ＩＶ）の化合物を還元剤で還元して、式（ＩＩ）の化合物を製造することを含む。上記還元剤は、好ましくは、金属ヒドリド化合物である。上記金属ヒドリド化合物は、例えば、ＬｉＡｌＨ４、ＮａＢＨ４、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３、ＺｎＢＨ４およびＮａＢＨ４／ＣｅＣｌ３を含む群から選択され得る。上記還元剤は、好ましくは、ＮａＢＨ４／ＣｅＣｌ３である。例えば、上記還元は、適切な溶媒またはそれらの混合物、例えば、テトラヒドロフラン、またはメタノールとテトラヒドロフランとの混合物の中で行われ得る。上記反応は、１５℃未満などの低温、例えば、１０℃未満で行われ得る。
【００９８】
実施形態では、式（ＶＩＩ）の化合物は、単離されず、上記還元剤を使用して、アルコールに直接還元される。この実施形態では、工程（ｉｉ）および（ｉｉｉ）は、ワンポットで行われる。このワンポット／ツーステップの手法は、式（ＩＩ）の化合物を得るために表記される最も短い化学経路である。
【００９９】
別の実施形態によれば、工程（ｉ）は、２工程で行われることができ、
（ｉ１）上記式（Ｖ）の化合物におけるヒドロキシルを、シリル化剤を使用して保護して、式（Ｖａ）の化合物を製造する工程
【０１００】
【化２５】
2014528438.tif 000027
（式（Ｖａ）中、Ｐ１は、Ｒ２Ｓｉ（Ｒ３）（Ｒ４）−である）、および、
（ｉ２）上記式（Ｖａ）の化合物におけるケトンを、アシル化剤の存在下で、そのエノールエーテルに変換して、式（ＶＩ）の化合物を製造する工程を含む。
【０１０１】
この実施形態では、Ｐ１は、独立して、Ｒ２Ｓｉ（Ｒ３）（Ｒ４）−であり、Ｐ３は、Ｒ９ＣＯ−であり、式（Ｖ）のエストロンは、シリル化剤と反応して、式（Ｖａ）の化合物を製造する。上記シリル化剤は、Ｃ１−６アルキルシリルクロリド、Ｃ６アリールシリルクロリド、Ｃ１−６アルキルＣ６アリールシリルクロリドを含む群から選択され得る；各基は、任意選択でフルオロまたはＣ１−４アルキルから独立して選択される１つ以上の置換基により置換される。保護されたエストロンシリルエーテルの生成は、例えば、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド、ジフェニルメチルシリルクロリド、ジメチルフェニルシリルクロリド、トリメチルシリルクロリド、トリエチルシリルクロリドまたはトリイソプロピルシリルクロリドなどのシリル化剤の反応により行われ得る。上記反応は、イミダゾール、２，６−ルチジン、コリジン、トリエチルアミンまたは１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）などの塩基の存在下で行われ得る。
【０１０２】
次の工程は、上記式（Ｖａ）の化合物におけるケトンを、アシル化剤の存在下で変換して、式（ＶＩ）の化合物を製造することを含む。ここで、Ｐ３は、アシルである。適切なアシル化剤および条件は、本明細書に記載の通りである。次の工程は、Ｐ３がアシルである上記式（ＶＩ）を、酢酸パラジウムまたはその誘導体の存在下で反応させて、Ｐ１がＲ２Ｓｉ（Ｒ３）（Ｒ４）−である式（ＶＩＩ）の化合物を製造することを含み得る。この反応は、本明細書に記載のように行われ得る。この方法における次の工程は、上記式（ＶＩＩ）の化合物を還元剤により還元して、Ｐ１がＲ２Ｓｉ（Ｒ３）（Ｒ４）−である式（ＩＩ）の化合物を製造することを含む。この反応は、本明細書に記載のように行われ得る。
【０１０３】
別の実施形態では、式（ＩＩ）の化合物は、
１）式（Ｖ）の化合物を、シリル化剤またはアシル化剤と反応させて、式（Ｖａ）の化合物を製造する工程
【０１０４】
【化２６】
2014528438.tif 000028
【化２７】
2014528438.tif 000029
（式（Ｖａ）中、Ｐ１は、請求項１と同じ意味を有する）；
【０１０５】
２）上記式（Ｖａ）の化合物をハロゲン化またはスルフィニル化して、式（Ｖｂ）の化合物を製造する工程
【０１０６】
【化２８】
2014528438.tif 000030
（式（Ｖｂ）中、Ｘは、ハロまたは−Ｏ−ＳＯ−Ｒ２０であり、Ｒ２０は、Ｃ６−１０アリールまたはヘテロアリールから選択される基（各基は、任意選択でクロロまたはＣ１−４アルキルから独立して選択される１つ以上の置換基により置換される）である）；
【０１０７】
３）上記式（Ｖｂ）の化合物を脱ハロゲン化または脱スルフィニル化して、式（Ｖ）の化合物を製造する工程；および、
【０１０８】
【化２９】
2014528438.tif 000031
【０１０９】
４）上記式（ＶＩＩ）の化合物を、還元剤と反応させて、式（ＩＩ）の化合物を製造する工程を含む方法により調製され得る。
【０１１０】
この実施形態の工程（１）では、式（Ｖ）のエストロンにおけるヒドロキシルが保護された、式（Ｖａ）の化合物を製造する。実施形態では、式（Ｖ）のエストロンは、シリル化剤と反応させ得る。適切なシリル化剤および条件の非限定的な例は、本発明の方法における工程（ａ）に関する本明細書の記載と同様である。保護されたエストロンシリルエーテルの生成は、例えば、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド、ジフェニルメチルシリルクロリド、ジメチルフェニルシリルクロリド、トリメチルシリルクロリド、トリエチルシリルクロリドもしくはトリイソプロピルシリルクロリドなど、または、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルトリフラート、ジフェニルメチルシリルトリフラート、ジメチルフェニルシリルトリフラート、トリメチルシリルトリフラート、トリエチルシリルトリフラートもしくはトリイソプロピルシリルトリフラートなどのシリル化剤の反応により行われ得る。上記反応は、イミダゾール、２，６−ルチジン、コリジン、トリエチルアミンまたは１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）などの適切な塩基の存在下で行われ得る。上記反応は、室温で行われ得るか、または、還流下で行われ得る。上記反応は、適切な溶媒、例えば、ジクロロメタン、トルエンもしくはジメチルホルムアミドまたはそれらの混合物の存在下で行われ得る。
【０１１１】
別の実施形態では、式（Ｖ）のエストロンは、アシル化剤と反応し得る。実施形態では、上記アシル化剤は、Ｃ２−６アルケニルＣ１−６アルカノエート、Ｃ２−６アルケニルＣ３−６シクロアルカノエート、アシルクロリドおよび無水物を含む群から選択され得る。上記アシル化剤は、好ましくは、Ｃ２−６アルケニルプロパノエート、Ｃ２−６アルケニルブタノエート、Ｃ２−６アルケニルペンタノエート、Ｃ２−６アルケニルヘキサノエート、Ｃ２−６アルケニルシクロプロパノエート、Ｃ２−６アルケニルシクロブタノエート、Ｃ２−６アルケニルシクロペンタノエートおよびＣ２−６アルケニルシクロヘキサノエート、アシルクロリドおよび無水物を含む群から選択される。上記アシル化剤は、より好ましくは、イソプロペニルアセテート、イソプロペニルプロピオネート、イソプロペニルブチレート、イソプロペニルイソブチレート、ビニルアセテート、ビニルプロピオネート、プロプ−２−エニルシクロヘキサンカルボキシレート、エテニルシクロペンタンカルボキシレートおよびビニルシクロヘキサノエート、アセチルクロリド、プロピオニルクロリド、ブチリルクロリド、無水酢酸等を含む群から選択される。上記アシル化剤は、より好ましくは、イソプロペニルアセテート、イソプロペニルプロピオネート、イソプロペニルブチレート、イソプロペニルイソブチレート、ビニルアセテート、ビニルプロピオネート、アセチルクロリド、プロピオニルクロリド、ブチリルクロリド、無水酢酸等を含む群から選択される。上記アシル化は、Ｃ２−６アルケニルＣ１−６アルカノエートまたはＣ２−６アルケニルＣ３−６シクロアルカノエートにより行われる場合、酸の存在下、例えば、硫酸の存在下、または、場合により、１つ以上のクロロ置換基により置換されたＣ６−１０アリールスルホン酸の存在下で行われ得る。適切な酸の非限定的な例としては、パラ−トルエンスルホン酸および硫酸が挙げられる。上記アシル化は、アシルクロリドまたは無水物により行われる場合、有機塩基、例えば、イミダゾール、トリエチルアミン等の存在下で行われ得る。
【０１１２】
この方法の工程（２）は、上記式（Ｖａ）の化合物をハロゲン化またはスルフィニル化して、式（Ｖｂ）の化合物を製造することを含む。ここで、式（Ｖｂ）中、Ｘは、ハロまたは−Ｏ−ＳＯ−Ｒ２０であり、Ｒ２０は、Ｃ６−１０アリールまたはヘテロアリールから選択される基（各基は、任意選択でクロロまたはＣ１−４アルキルから独立して選択される１つ以上の置換基により置換される）である。Ｒ２０は、好ましくは、フェニルまたはピリジニルである。
【０１１３】
実施形態では、工程（２）は、ハロゲン化であり、上記ハロゲン化は、上記式（Ｖａ）の化合物をハロゲン化試薬と反応させることにより行われる。工程２）は、好ましくは、臭素化であり、Ｘはブロモである。実施形態では、臭素化剤は、銅（ＩＩ）臭化物、臭素、ピリジニウムブロミドペルブロミド（ｐｙｒｉｄｉｎｅ  ｂｒｏｍｉｎｅ  ｐｅｒｂｒｏｍｉｎｅ）等を含む群から選択され得る。
【０１１４】
別の実施形態では、工程（２）は、スルフィニル化であり、上記スルフィニル化は、上記式（Ｖａ）の化合物を、塩基およびスルフィニル化試薬と反応させることにより行われる。スルフィニル化試薬の非限定的な例としては、メチル２−ピリジンスルフィナート、メチルベンゼンスルフィナート、メチル４−メチル−ベンゼンスルフィナートおよびメチル４−クロロ−ベンゼンスルフィナートが挙げられる。上記スルフィニル化工程で使用される塩基は、水素化カリウム、ｔｅｒｔブチレートカリウム、水素化ナトリウム、ｔｅｒｔブチレートナトリウムおよびそれらの混合物を含む群から選択され得る。上記スルフィニル化に関する適切な実験条件の非限定的な例は、参照により本明細書に取り込まれる、バリー  エム  トロスト他によるジャーナル  オブ  オーガニック  ケミストリー，１９９３年、５８巻，１５７９−８１頁（Ｂａｒｒｙ  Ｍ  Ｔｒｏｓｔ  ｅｔ  ａｌ  ｉｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９９３，５８，１５７９−８１）に記載されている。
【０１１５】
次の工程（３）は、上記式（Ｖｂ）の化合物を脱ハロゲン化または脱スルフィニル化して、式（Ｖ）の化合物を製造することを含む。
【０１１６】
実施形態では、工程（２）はハロゲン化であり、工程（３）は、塩基の存在下で行われ得る脱ハロゲン化工程を含む。上記塩基は、イミダゾール、コリジン、２，６−ルチジン、トリエチルアミンまたは１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）を含む群から選択され得る。脱ハロゲン化反応は、３０℃と１３０℃との間の温度で行われ得る。脱ハロゲン化反応は、好ましくは、非プロトン性溶媒中で行われる。
【０１１７】
別の実施形態では、工程（２）はスルフィニル化であり、工程（３）は、場合により硫酸銅の存在下で、熱により行われ得る脱スルフィニル化を含む。脱スルフィニル化工程の温度は、８０℃と１３０℃との間、好ましくは９０℃と１２０℃との間、好ましくは１００℃と１１５℃との間とし得る。
【０１１８】
この方法における次の工程（４）は、上記式（Ｖｂ）の化合物を、還元剤により還元して式（ＩＩ）の化合物を製造することを含む。上記還元剤は、好ましくは、金属ヒドリド化合物である。上記金属ヒドリド化合物は、例えば、ＬｉＡｌＨ４、ＮａＢＨ４、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３、ＺｎＢＨ４およびＮａＢＨ４／ＣｅＣｌ３を含む群から選択され得る。上記還元剤は、好ましくは、ＮａＢＨ４／ＣｅＣｌ３である。上記還元は、例えば、適切な溶媒またはそれらの混合物、例えば、テトラヒドロフラン、またはメタノールとテトラヒドロフランとの混合物の中で行われ得る。上記反応は、１５℃未満などの低温、例えば、１０℃未満で行われ得る。
【０１１９】
化合物（Ｉ）を調製するための本発明の方法は、主生成物であるエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１５α，１６α，１７β−テトロール（ステロール）を、生成されるエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１５β，１６β，１７β−テトロールの異性体をほとんど、または、全く伴わずに調製可能である。本明細書で使用するとき、ほとんどない（ｌｉｔｔｌｅ）は、９０％を超えるエステトロールと、１０％未満の上記１５β，１６β，１７β−テトロール異性体、好ましくは、５％未満の上記１５β，１６β，１７β−テトロール異性体、より好ましくは、１％未満の上記１５β，１６β，１７β−テトロール異性体とを取得することを意味する。
【０１２０】
本発明による方法は、従来技術の方法と比較して、減少した工程数で、エステトロールが取得され得る利点を有し、経済的および工業的合成に、より都合が良い。
【０１２１】
本発明は、薬学的組成物の製造のための、好ましくは、ホルモン補充療法、膣乾燥を治療する方法、避妊法、性欲を増強する方法、皮膚を処置する方法、傷の治癒を促進する方法ならびに、自己免疫疾患、乳房腫瘍および大腸腫瘍からなる群から選択される疾患を治療または予防する方法から選択される方法に使用するための、本発明の方法により直接的に得られるエステトロールの使用も包含する。
【０１２２】
本発明は、下記実施例により説明されるが、それに制限されるものではない。
【実施例】
【０１２３】
実施例１：本発明の実施形態で、Ｐ１およびＰ２に関する保護基としてｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シリル基を使用する式（Ｉ）の化合物の調製。
工程１：エストラ−１，３，５（１０），１５−テトラエン−３，１７β−ジオールビス（ジメチル−ｔｅｒｔ−ブチルシリル）エーテル。
開始材料である、３−ｔ−ブチルジメチルシロキシ−エストラ−１，３，５（１０）−１５−テトラエン−１７β−オールを、実施例３および４に記載のように調製し得る。３−ｔ−ブチルジメチルシロキシ−エストラ−１，３，５（１０）−１５−テトラエン−１７β−オール（１０ｇ、０．０２５モル）のジメチルホルムアミド溶液１００ｍＬに、イミダゾール（４．４ｇ、０．０６５モル）およびジメチル−ｔｅｒｔ−ブチルシリル−クロリド（１．５当量）を添加し、室温で６時間置いた。得られた溶液を、酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、蒸発させた。残渣を、メタノールから結晶化して、エストラ−１，３，５（１０），１５−テトラエン−３，１７β−ジオールビス（ジメチル−ｔｅｒｔ−ブチルシリル）エーテルを取得した（１０ｇ）。
ＮＭＲ（ＣＤＣＩ３）：０．０８（６Ｈ，ｓ，１７−ＯＳｉ（ＣＨ３）２，０．１８（６Ｈ，３−ＯＳｉ（ＣＨ３）２，０．８１（３Ｈ，ｓ，１８−ＣＨ３），０．９１（９Ｈ，１７−ＯＳｉ−ｔ−Ｂｕ），０．９７（９Ｈ，ｓ，３−ＯＳｉ−ｔ，Ｂｕ），４．３３（１Ｈ，ｂｒｏａｄ  ｓ，１７ａＨ），５．６０（１Ｈ，ｍ，１５−Ｈ，５．９５（１Ｈ，ｂｒｏａｄ，ｄ，１６Ｈ），６．４５−６．７５（２Ｈ，２−ａｎｄ  ４Ｈ），７．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）．
ｍｐ：８９−９１℃
【０１２４】
工程２：エストラ−１，３，５（１０），１５α，１６α，１７β−テトロール：
０℃のアセトン（１００ｍＬ）中の、エストラ−１，３，５（１０），１５−テトラエン−３，１７β−ジオールビス（ジメチル−ｔｅｒｔ−ブチルシリル）エーテル（１０ｇ、０．０２モル）およびギ酸（０．０６モル、２．３ｍＬ）の攪拌溶液に、過マンガン酸カリウム（３．１５ｇ、０．０２モル）の水（２０ｍＬ）およびアセトン（１００ｍＬ）の溶液を徐々に添加した。反応の完了後、反応をＫＨＳＯ３の１０％水溶液で停止させた。アセトンを部分的に除去し、酢酸エチルで抽出し、水で洗浄した。酢酸エチルを、減圧下で濃縮し、ヘプタンで希釈した。沈殿物を、ろ過により収集し、アセトン（１００ｍＬ）に溶解した。この溶液に５Ｎ塩酸（２０ｍＬ）を添加した。反応の完了後、得られた溶液を水で希釈した。固形物をろ過により収集し、ヘプタンで洗浄し、メタノールと水との混合物から結晶化して、表題の化合物を取得した。
【０１２５】
実施例２：本発明の実施形態で、Ｐ１に関する保護基としてｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シリル基を、および、Ｐ２としてピバロイルを使用する式（Ｉ）の化合物の調製。
開始材料である、３−ｔ−ブチルジメチルシロキシ−エストラ−１，３，５（１０）−１５−テトラエン−１７β−オールを、実施例３および４に記載のように調製し得る。３−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−エストラ−１，３，５（１０）−１５−テトラエン−１７−オール（３０ｇ、０．０７８モル）の３００ｍＬのジクロロメタンおよび１１ｍＬのトリエチルアミンの溶液に、０℃、５０ｍＬの塩化メチレン中の塩化ピバロイル１０．３６ｇ（０．０８６モル）を滴下して添加した。上記添加の終了時に、溶液を、室温で１時間攪拌した。水を添加し、有機層を１００ｍＬの水で２回洗浄した。ヘプタンを添加し、生成物をろ過により収集し、何らの他の精製をすることなく次の工程に使用した。
【０１２６】
３−ｔｅｒｔブチル−ジメチルシリルオキシ−エストラ−１，３，５（１０）−１５−テトラエン−１７β−ピバロアートを、実施例１の工程１に記載の手順に従って、その１５α，１６α誘導体に変換した。
【０１２７】
ついで、この３−ｔｅｒｔブチル−ジメチルシリルオキシ−エストラ−１，３，５（１０）−１５α，１６α−ジオール−トリエン−１７β−ピバロアート（１０ｇ、０．０２モル）およびＫ２ＣＯ３（２．７６ｇ、０．０２モル）を、メタノール２００ｍＬに懸濁させ、室温で４時間攪拌した。水３００ｍＬを添加し、混合物を０．１Ｎ  ＨＣｌで中和した。生成物を、ろ過により収集し、乾燥させて、７．５ｇ（収率９０％）の３−ｔｅｒｔブチル−ジメチルシリルオキシ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１５α，１６α，１７β−トリオールを取得した。
シリル保護基の酸性媒体での脱保護を、実施例１の工程２の記載と同様の条件を使用して行った。この化合物は、収率９０％でエステトロールに変換可能であった。
【０１２８】
実施例３：本発明の実施形態で、Ｐ１がｔ−ブチルジメチルシリルである式（ＩＩ）の化合物の調製。
工程１：３，１７−ジ−ｔ−ブチルジメチルシロキシ−エストラ−１，３，５（１０）−１６−テトラエン−１７−オール
エストロン（５０ｇ、０．１８５モル）および２，６−ルチジン（６２ｇ、０．５８モル）のジクロロメタン４００ｍＬ溶液に、ｔ−ブチル−ジメチルシリル−トリフラート（１０２．６ｇ、０．３９モル）を、滴下して添加した。溶液を、室温で６時間攪拌した。水（３００ｍＬ）を添加し、有機層を、炭酸ナトリウムの希釈溶液で洗浄した。ジクロロメタン溶液を部分的に蒸発させ、酢酸エチルを添加した。ジイソプロピルエーテルをこの溶液に添加した。混合物を０℃で２時間攪拌した。沈殿物をろ過により収集し、乾燥させた。８３ｇの表題の化合物を取得した（収率９０％）。
【０１２９】
工程２：３−ｔ−ブチルジメチルシロキシ−エストラ−１，３，５（１０）−１５−テトラエン−１７−オン
３，１７−ジ−ｔ−ブチルジメチルシロキシ−エストラ−１，３，５（１０）−１６−テトラエン−１７−オール８３ｇ（０．１６６モル）の４００ｍＬアセトニトリル溶液に、酸素雰囲気下で、Ｐｄ（ＯＡｃ）２３．８ｇ（０．０１７モル）を添加した。混合物を４０℃で１２時間攪拌し、ついで、セライトのパッドを通してろ過した。炭酸ナトリウムの希釈溶液を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。
濃縮後、ジイソプロピルエーテルを添加し、混合物を０℃で１時間攪拌した。生成物（５４．７ｇ、収率８６％）をろ過により収集し、更なる精製をすることなく次の工程に使用した。
【０１３０】
工程３：３−ｔ−ブチルジメチルシロキシ−エストラ−１，３，５（１０）−１５−テトラエン−１７−オール
上記収集した材料（５４．７ｇ、０．１４３モル）をＴＨＦ３００ｍＬに溶解し、塩化セリウム七水和物（５３．３ｇ、０．１４３モル）のメタノール（３００ｍＬ）溶液を添加した。混合物を０℃に冷却し、ホウ化水素ナトリウム（８．１２ｇ、０．２１３モル、１．５当量）を９℃未満の温度に維持して、少量ずつ添加した。添加の終了時点で混合物を１時間保存し、ついで、２Ｎ  ＨＣｌ溶液（１００ｍＬ）の添加により反応を停止させた。溶液をそのまま部分的に蒸発させ、水（４Ｌ）を添加した。沈殿物を、ろ過により収集し乾燥させた。エタノール／ジイソプロピルエーテルの混合物からの結晶化後に、生成物をろ過により収集し乾燥させた。生成物は、４６．６ｇ（収率８５％）であった。
【０１３１】
実施例４：本発明の実施形態で、Ｐ１がｔ−ブチルジメチルシリルである式（ＩＩ）の化合物の調製。
工程１：３−ｔ−ブチルジメチルシロキシ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン
エストロン（１００ｇ、０．３７モル）の４００ｍＬジクロロメタン溶液に、イミダゾール（５０．３６ｇ、０．７４モル）およびｔ−ブチル−ジメチルシリルクロリド（６１．３ｇ、０．４１モル）を添加した。溶液を室温で２４時間攪拌した。ついで、水（２００ｍＬ）を添加した。有機層を部分的に蒸発させ、ジイソプロピルエーテルを添加した。生成された白色の固形物をろ過により収集し、乾燥させた。上記固形物は、１３５．２ｇ、収率９５％、ｍｐ１７２℃であった。
１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ）：７．１２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．６１（ｍ，２Ｈ），２．８４（ｍ，３Ｈ），２．０６−１．４５（ｍ，１２Ｈ），０．９７（ｓ，９Ｈ），０．９１（ｓ，３Ｈ），０．１８（ｓ，６Ｈ）．
【０１３２】
工程２：３−ｔ−ブチルジメチルシロキシ−エストラ−１，３，５（１０）−１６−テトラエン−１７−アセテート
３−ｔ−ブチルジメチルシロキシ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン１３５ｇ（０．３５１モル）を、６００ｍＬのイソプロペニルアセテートおよび１２ｇのパラ−トルエン−スルホン酸に注いだ。混合物を還流した。アセトンおよびイソプロペニルアセテートで、内部温度が９８℃に達するまで連続的に希釈した。ついで、混合物を、０℃に冷却し、炭酸カリウムを添加した。０℃で１時間後、混合物をろ過した。得られた溶液を部分的に濃縮し、ジイソプロピルエーテルを添加した。沈殿物をろ過により収集し、酢酸エチルとヘプタンとの混合物から結晶化させた。生成物をろ過により収集し、乾燥させた。生成物は１１９．５ｇ（収率８０％）であった。
【０１３３】
工程３：３−ｔ−ブチルジメチルシロキシ−エストラ−１，３，５（１０）−１５−テトラエン−１７−オール
３−ｔ−ブチルジメチルシロキシ−エストラ−１，３，５（１０）−１６−テトラエン−１７−アセテート１１９．５ｇ（０．２８０モル）のアセトニトリル（１５００ｍＬ）溶液に、２７．２ｇ（０．０８５モル）のトリブチルスズメトキシド、１１．２ｇ（０．０５モル）の酢酸パラジウムおよび６４ｍＬ（０．５６０モル）の炭酸アリルメチルを添加した。混合物を２時間還流し、ついで、室温に冷却し、シリカゲルのパッドを通してろ過した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。最初の量の１／３に濃縮した後、ジイソプロピルエーテルを添加し、溶液を０℃で１時間冷却した。
生成物を、ろ過により収集した。生成物は、９１ｇ（収率８５％）であり、更なる精製をすることなく次の工程に使用した。
【０１３４】
工程４：３−ｔ−ブチルジメチルシロキシ−エストラ−１，３，５（１０）−１５−テトラエン−１７−オール
還元工程を、実施例２の工程３に記載のように行った。収集した材料を、ＴＨＦに溶解し、塩化セリウム七水和物（１当量）のメタノール溶液を添加した。混合物を０℃に冷却し、ホウ化水素ナトリウム（１．５当量）を９℃未満の温度に維持して、少量ずつ添加した。添加の終了時点で、混合物を１時間保存し、ついで、２Ｎ  ＨＣｌ溶液の添加により反応を停止させた。溶液を、そのまま部分的に蒸発させ、水を添加した。沈殿物をろ過により収集し、乾燥させた。エタノール／ジイソプロピルエーテルの混合物からの結晶化後に、生成物をろ過により収集し、乾燥させた。
【０１３５】
実施例５：本発明の実施形態で、Ｐ１がｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルである式（ＩＩ）の化合物の調製。
工程１：３−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン
３−ヒドロキシ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン（１００ｇ、０．３７０モル）の５００ｍＬのジクロロメタン溶液に、ｔ−ブチルジメチルシリル−クロリド（５８．３ｇ、０．３８８モル）およびイミダゾール（２６．４ｇ、０．３８８モル）を添加した。混合物を室温で２４時間攪拌した。水（３００ｍＬ）を添加し、有機層を２００ｍＬの水で洗浄した。濃縮後、生成物をエタノール／ジイソプロピルエーテルの混合物から結晶化し、ろ過により収集し、乾燥させた。上記生成物は、１４５ｇ（収率９５％）であった。
【０１３６】
工程２：３−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−エストラ−１，３，５（１０）−１５−テトラエン−１７−オン
ｔｅｒｔブチレートカリウム（５０ｇ、０．４５モル）の８００ｍＬテトラヒドロフラン溶液を、３−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン（８６．５ｇ、０．２２５モル）で窒素下において処理し、１時間攪拌し、ついで、メチルベンゼンスルフィナート（７０．２ｇ、０．４５モル）およびトリエチルアミンを添加した。２時間攪拌した後、溶液を５℃未満に温度に維持して、１０００ｍＬの水および７０ｍＬの塩酸に注いだ。１０００ｍＬのトルエンを添加し、相を分離し、溶液を温度が１１５℃に達するまで加熱して、溶液を蒸留した。還流を５時間維持した。
トルエンを水で２回洗浄し、ついで部分的に濃縮した。ヘプタンを添加した。５℃で１時間後、固形物をろ過により収集し、更なる精製をすることなく還元工程に使用した。
【０１３７】
工程３：３−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−エストラ−１，３，５（１０）−１５−テトラエン−１７−オール
上記工程２で収集した材料を、ＴＨＦ３００ｍＬに溶解し、塩化セリウム七水和物（１２３ｇ、０．３３モル）のメタノール（３００ｍＬ）溶液を添加した。混合物を０℃に冷却し、ホウ化水素ナトリウム（１７．８ｇ、０．４７モル、１．５当量）を９℃未満の温度に維持して少量ずつ添加した。添加の終了時点で、混合物を１時間攪拌し、ついで、２Ｎ  ＨＣｌ溶液（１００ｍＬ）の添加により反応を停止させ、酢酸エチルで抽出し、水で洗浄した。有機層を部分的に蒸発させ、ついで、ジイソプロピルエーテルを添加した。沈殿物をろ過により収集し、乾燥させた。エタノール／ジイソプロピルエーテルの混合物からの結晶化後に、表題の化合物を、オフホワイト色の固形物として、収率９０％で単離した。
【０１３８】
実施例６：本発明の実施形態で、Ｐ１がｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルである式（ＩＩ）の化合物の調製。
工程１：３−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン
３−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オンを、実施例５の工程１に記載のように調製した。
【０１３９】
工程２：３−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−エストラ−１，３，５（１０）−１５−テトラエン−１７−オン（Ｘ＝Ｂｒ経由）
３−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン（８６．４ｇ、０．２２５モル）の温かいメタノール（５００ｍＬ）の溶液に、銅（ＩＩ）臭化物（１００ｇ、０．４５モル）を添加した。混合物を、還流下で２時間加熱した。高温の混合物をろ過し、ジクロロメタン（１０００ｍＬ）と水（８００ｍＬ）との混合物に注いだ。有機層を水で洗浄した。
この溶液に、イミダゾール（１８．３ｇ、０．２７モル）を添加し、還流下で６時間加熱した。冷却後、水（５００ｍＬ）を添加し、有機層を濃縮した。残渣を酢酸エチルとヘプタンとの混合物から結晶化した。
【０１４０】
工程３：３−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−エストラ−１，３，５（１０）−１５−テトラエン−１７−オール
還元工程を、実施例１の工程３に記載のように行った。実施例２の工程２で収集した材料を、ＴＨＦに溶解し、塩化セリウム七水和物（約１当量）のメタノール溶液を添加した。混合物を０℃に冷却し、ホウ化水素ナトリウム（１．５当量）を９℃未満の温度に維持して、少量ずつ添加した。添加の終了時点で、混合物を１時間攪拌し、ついで、２Ｎ  ＨＣｌ溶液の添加により反応を停止させ、酢酸エチルで抽出し、水で洗浄した。有機層を部分的に蒸発させ、ついで、ジイソプロピルエーテルを添加した。沈殿物をろ過により収集し、乾燥させた。エタノール／ジイソプロピルエーテルの混合物からの結晶化後に、表題の化合物を、オフホワイト色の固形物として単離した。
【０１４１】
実施例７：本発明の実施形態で、Ｐ１がｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルである式（ＩＩ）の化合物の調製。
工程１：３−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン
３−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オンを、実施例５の工程１に記載のように調製した。
【０１４２】
工程２：３−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−エストラ−１，３，５（１０）−１５−テトラエン−１７−オン（Ｘ＝ピリジンスルフィン（ｐｙｒｉｄｉｎｅｓｕｌｆｉｎｉｃ）経由）
３−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン（８．６４ｇ、０．０２２５モル）を、テトラヒドロフラン１００ｍＬにおける水素化カリウム（３当量、オイルにおける３５％分散液）のテトラヒドロフラン１００ｍＬの懸濁液に添加した。メチル２−ピリジンスルフィナート（５．３ｇ、０．０３４モル、１．５当量）を添加した。室温で３０分後、反応を、硫酸バッファーに注いだ。水相を炭酸ナトリウムの水溶液で中和し、ついで、トルエンで抽出した。溶液を１１０℃に１時間加熱した。室温に冷却した後、溶液を水酸化ナトリウムの希釈溶液で洗浄し、ついで、水で洗浄した。有機層を部分的に濃縮した後に、ヘプタンを添加した。３−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−エストラ−１，３，５（１０）−１５−テトラエン−１７−オンをろ過により収集した。
【０１４３】
工程３：３−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−エストラ−１，３，５（１０）−１５−テトラエン−１７−オール
還元工程を、実施例１の工程３に記載のように行った。実施例３の工程２で収集した材料を、ＴＨＦに溶解し、塩化セリウム七水和物のメタノール溶液を添加した。混合物を、０℃に冷却し、ホウ化水素ナトリウム（１．５当量）を、９℃未満の温度に維持して、少量ずつ添加した。添加の終了時点で、混合物を１時間攪拌し、ついで、２Ｎ  ＨＣｌ溶液の添加により反応を停止させ、酢酸エチルで抽出し、水で洗浄した。有機層を部分的に蒸発させ、ついで、ジイソプロピルエーテルを添加した。沈殿物をろ過により収集し、乾燥させた。エタノール／ジイソプロピルエーテルの混合物からの結晶化後に、表題の化合物をオフホワイト色の固形物として単離した。
【０１４４】
本発明による実施形態を提供するために、好ましい実施形態および／または材料を説明してきたが、本発明の範囲および趣旨を逸脱することなく、様々な改良または変更がなされてもよいことが、理解されるべきである。
【国際調査報告】
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