(57)【要約】【化１】2014528943.tif 000020  ラセミ体の４−ヒドロキシ−１，２−シクロペンタンジカルボン酸の水溶液を経る式（ＩＶ）のシンコニジン塩の製造方法を開示し、水混和性有機溶媒を水溶液に添加することにより水を除去することなく４−ヒドロキシ−１，２−シクロペンタンジカルボン酸を環化し、またここでも水を除去することなく、水−有機溶媒溶液にシンコニジンを添加してラクトン酸のシンコニジン塩を得る。シンコニジン塩を結晶化して、鏡像異性的に精製された結晶性ラクトン酸シンコニジン塩（ＩＶ）を得る。鏡像異性的に純粋な塩は、式（Ｉ）のＨＣＶ阻害剤化合物の合成の中間体である。
2014528943.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（ＩＶ）のシンコニジン塩の製造方法であって、
（ａ）４−オキソ−１，２−シクロペンタンジカルボン酸（Ｖ）を水性環境中で還元し、このようにしてラセミ体の４−ヒドロキシ−１，２−シクロペンタンジカルボン酸（ＶＩ）の水溶液を得る工程；
（ｂ）前記（ａ）で得られた水溶液に有機溶媒（例えば、水混和性有機溶媒）を添加する工程；
（ｃ）前記ラセミ体のヒドロキシ酸（ＶＩ）を環化して、対応するラセミ体のラクトン酸（ＩＩ）の水−有機溶媒溶液を得る工程；
（ｄ）前記（ｃ）で得られた水−有機溶媒溶液にシンコニジンを添加して、前記ラクトン酸のシンコニジン塩（ＩＩＩ）を得る工程；
（ｅ）前記シンコニジン塩を結晶化させて、鏡像異性的に精製された結晶性ラクトン酸シンコニジン塩（ＩＶ）を得る工程；
を含み、
ここで前記番号を付けた式が次の通りである方法。
【化１】
2014528943.tif 000018
【請求項２】
前記反応を水の存在下で行うことを特徴とする、（請求項１に記載の）式（ＶＩ）の化合物を分子内環化する工程を含む、（請求項１に記載の）式（ＩＩ）のラセミ体のラクトンの製造方法。
【請求項３】
事前に（請求項１に記載の）ラセミ化合物（Ｖ）が（請求項１に記載の）ラセミ化合物（ＶＩ）に還元され、前記還元が水の存在下で行われ、前記還元反応が任意選択により有機溶媒（例えば、水混和性有機溶媒）の添加により進行される、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記反応を水の存在下で行うことを特徴とする、シンコニジンを（請求項１に記載の）ラセミ体のラクトン酸（ＩＩ）と接触させる工程を含む、（請求項１に記載の）式（ＩＩＩ）または（ＩＶ）のシンコニジン塩の製造方法。
【請求項５】
例えば、請求項４に記載の（ＩＩＩ）または（ＩＶ）の製造方法により進行される、請求項２または３に記載の方法。
【請求項６】
前記有機溶媒（例えば、水混和性有機溶媒）が、アセトン、メチルエチルケトン（ＭＥＫ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ＭｅＴＨＦ、ＣＰＭＥ（シクロペンチルメチルエーテル）、酢酸Ｃ１〜４アルキル、プロピオン酸Ｃ１〜４アルキル、酪酸Ｃ１〜４アルキルまたはトルエンからなる群から選択される、請求項１、請求項３または（請求項３の従属項としての）請求項５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
前記環化がトリアジン誘導体を使用して行われる、請求項１、２、３または５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
前記トリアジン誘導体が、２，４，６−トリクロロ−１，３，５−トリアジン（ＴＣＴ）、クロロジメトキシトリアジン（ＣＤＭＴ）、Ｎ−（３，５−ジメトキシ−トリアジニル）−Ｎ−メチルモルホリニウムクロライド（ＤＭＴＭＭ）、およびジクロロメトキシトリアジン（ＤＣＭＴ）からなる群から選択される、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記環化が、第三級アミン、好ましくはトリエチルアミンまたはＮ−メチルモルホリン（ＮＭＭ）の存在下で行われる、請求項１〜３または請求項５〜８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
式ＩのＨＣＶ阻害剤化合物を製造するための中間体（ＩＸ）の製造方法であって、次の式に従い、請求項１または請求項４〜９のいずれか一項に記載の方法で鏡像異性的に精製された結晶性ラクトン酸シンコニジン塩（ＩＶ）を製造する工程、およびアミド生成反応で前記ラクトン酸シンコニジン塩（ＩＶ）をＮ−メチルヘキセンアミン（ＮＭＨＡ）（ＶＩＩ）と反応させて、二環式ラクトンアミド（ＶＩＩＩ）を得、前記ラクトン基を開環して前記所望の生成物（ＩＸ）を得る工程を含み、
【化２】
2014528943.tif 000019
式中、Ｒ１はＣ１〜４アルキルである方法。
【請求項１１】
Ｒ１がメチルである、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前述の（例えば、請求項１または請求項４〜９のいずれか一項に記載の）シンコニジン塩を製造した後、前述の（例えば、請求項１０または１１に記載の）化合物（ＩＸ）を製造し、化合物（ＩＸ）を（Ｉ）の合成の中間体として使用する工程を含む、化合物（Ｉ）の製造方法。
【請求項１３】
請求項２または３に記載のラクトン酸（ＩＩ）を製造し、その後、（例えば、請求項４に記載の）化合物（ＩＶ）を製造し、その後、前述の（例えば、請求項１０または１１に記載の）（ＩＸ）を製造し、化合物（ＩＸ）を（Ｉ）の合成の中間体として使用する工程を含む、化合物（Ｉ）の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、大環状Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）プロテアーゼ阻害剤の合成方法および合成中間体に関する。
【背景技術】
【０００２】
Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）は慢性肝炎の主因であり、慢性肝炎は肝線維症に進行し、これは肝硬変、末期肝疾患、およびＨＣＣ（肝細胞癌）に至る可能性があり、それは肝臓移植の主因となっている。（ペグ化）インターフェロン−α（ＩＦＮ−α）とリバビリンとの併用に基づく現在の抗ＨＣＶ療法は、有効性が限られており、副作用が顕著で、多くの患者で忍容性が低い。このため、より有効で、好都合な、より忍容性の高い療法が探索されることになった。
【０００３】
ＨＣＶのゲノムの複製は多くの酵素によって媒介され、その中にはＨＣＶ  ＮＳ３セリンプロテアーゼおよびその関連補因子であるＮＳ４Ａがある。この酵素を阻害する様々な薬剤が記載されてきた。国際公開第０５／０７３１９５号パンフレットは、中心置換プロリン部分を有する、および国際公開第０５／０７３２１６号パンフレットは、中心シクロペンタン部分を有する、直鎖および大環状ＮＳ３セリンプロテアーゼ阻害剤を開示している。これらの中でも、大環状誘導体は、ＨＣＶに対するそれらの顕著な活性および魅力的な薬物動態学的プロフィルにより魅力的である。
【０００４】
国際公開第２００７／０１４９２６号パンフレットは、下記に示す構造を有する式Ｉの化合物を含む大環状シクロペンタンおよびプロリン誘導体を記載している。式Ｉの化合物は、非常に有効なＨＣＶセリンプロテアーゼ阻害剤であり、薬物動態学に関して特に魅力的である。その好ましい特性のため、それは抗ＨＣＶ薬として開発される可能性のある候補として選択されてきた。そのため、生成物を高収率且つ高純度で提供する方法に基づき、この有効成分を比較的多量に製造する必要がある。国際公開第２００８／０９２９５５号パンフレットは、式Ｉの化合物を製造するための方法および中間体を記載している。
【化１】
2014528943.tif 000003
【０００５】
国際公開第２００７／０１４９２６号パンフレットによれば、式Ｉの化合物は、実施例４で化合物３９と称されている、またはこの参考文献の概要で化合物１７ｂと称されている、または本明細書および特許請求の範囲で化合物ＩＩと称されている二環式ラクトンカルボン酸から出発して製造することができる。二環式ラクトンカルボン酸のカルボン酸をＮ−メチルヘクス−５−エニルアミン３８とカップリングさせた後、ラクトンを開環して４−ヒドロキシシクロペンタン誘導体４１を得る。次いで、後者の誘導体４１をアミノシクロプロピルカルボン酸エステルとカップリングさせてシクロペンタンジカルボン酸ジアミド４３を得、それを光延エーテル生成反応でキノリン３６とカップリングさせるが、この反応ではヒドロキシを有する炭素で反転が起こる。得られる中間体４４をメタセシス反応により環化して大環状誘導体を得、そのエステル基を加水分解し、シクロプロピルスルホニルアミドとカップリングさせて、式Ｉの所望の最終化合物を得る。これらの反応を次式に示すが、式中、ＲはＣ１〜４アルキルを表し、実施例４ではＲはエチルである。
【化２】
2014528943.tif 000004
【０００６】
鏡像異性的に純粋な二環式ラクトン３９は、国際公開第２００７／０１４９２６号パンフレットで（１７ａ）と称されている３，４−ビス（メトキシカルボニル）シクロペンタノンの鏡像異性体から出発して製造された。後者は、ＲｏｓｅｎｑｕｉｓｔらによりＡｃｔａ  Ｃｈｅｍｉｃａ  Ｓｃａｎｄｉｎａｖｉｃａ  ４６（１９９２）１１２７−１１２９に記載されているように製造された。３−スルホレンとフマル酸ジメチルとのディールス・アルダー反応によりラセミ体のシクロヘキセンジカルボン酸メチルエステルを合成した後、二重結合の酸化開裂、環化、および脱炭酸を行い、（±）−４−ケトシクロペンタンジカルボン酸ジメチルエステルを得た。後者を、ブタ肝臓エステラーゼを使用した加水分解により分割して、対応する（＋）−一塩基酸と（−）−ジエステルを得たが、後者は国際公開第２００７／０１４９２６号パンフレットの中間体（１７ａ）である。
【化３】
2014528943.tif 000005
【０００７】
（＋）−一塩基酸の除去後、トランス（３Ｒ，４Ｒ）−３，４−ビス（メトキシカルボニル）シクロペンタノンジエステル（１７ａ）を、まずケトからアルコールに還元した後、エステルを加水分解してラクトンを生成することにより、二環式ラクトン１７ｂ（化合物ＩＩとも称されている、上記参照）に変換した。
【０００８】
国際公開第２００８／０９２９５５号パンフレットに記載の製造Ｉの合成方法は、中間体Ｄから出発し、このエステル官能基を加水分解し、シクロプロピルアミノ酸エステルＣとカップリングさせる。得られる中間体Ｂをオレフィンメタセシス反応により環化して、大環状エステルＡを得、これを加水分解し、シクロプロピルスルホニルアミドとカップリングさせて、最終化合物Ｉを得る。これらの反応の概要を下記の反応式に記載する。この反応式および次の反応式中、ＲはＣ１〜４アルキルであり、特にＲはエチルである。Ｒ１はＣ１〜４アルキルであり、特にＲ１はメチルまたはエチルである。
【化４】
2014528943.tif 000006
【０００９】
また、中間体Ｄは、式Ｈ１のヒドロキシシクロペンチルビスエステルから出発して、
（ａ）Ｈ１をチアゾリル置換キノリノールＥと反応させ、式Ｋのキノリニルオキシシクロペンチルビスエステルを得た後、ベンジルエステル基を切断してモノカルボン酸Ｊを得、次にこれをＮ−メチルヘキセンアミンとカップリングさせて中間体Ｄを得ること；または
（ｂ）Ｈ１中のベンジルエステルを切断して、モノカルボン酸Ｇを得、後者をＮ−メチルヘキセンアミンとカップリングさせてヒドロキシシクロペンチルアミドＦを得、次にこれをＥと反応させ、このようにしてＤを得ること；
のいずれかにより製造することができ、これらの概要を次の反応式に記載する：
【化５】
2014528943.tif 000007
上式中、各Ｒ１は前述の通りであり、Ｂｎはベンジルを表す。
【００１０】
国際公開第２００８／０９２９５５号パンフレットは、さらに、４−オキソ−１，２，−シクロペンタンジカルボン酸Ｏから出発する中間体Ｈ１の製造方法を記載しており、この方法ではケトからアルコールに還元することにより４−ヒドロキシ−１，２−シクロペンタンジカルボン酸Ｎを得、次にこれを環化して二環式ラクトンＭを得る。後者のカルボン酸基をエステル化することにより、ラクトンベンジルエステルＬを得、このラクトンを、Ｃ１〜４アルカノールの存在下、エステル交換反応により開環し、このようにして中間体Ｈを得、これをその鏡像異性体Ｈ１およびＨ２に分割するが、これらの概要を次の反応式に記載する：
【化６】
2014528943.tif 000008
【００１１】
上記方法の欠点は、それが、大規模な製造では実施が困難な、厄介な方法であるキラルカラムクロマトグラフィーによるＨの鏡像異性体の分割を含むことである。別の欠点は、合成の後の段階で分割が行われるため、構成ブロックＨの半分を廃棄しなければならないことである。生成物が治療用に許容されるためには鏡像異性体純度が不可欠であるため、式Ｉの化合物およびその前駆体中に様々なキラル中心が存在するということが特に難点となる。従って、Ｄの製造方法により、かなりの量の望ましくない立体異性体の形態の損失を伴う厄介な精製方法を使用することなく、許容される鏡像異性体純度の生成物が得られなければならない。
【００１２】
Ｈｏｎｄａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，ｖｏｌ．２２，ｎｏ．２８，ｐｐ  ２６７９−２６８２，１９８１は、次の出発物質を使用する（±）−ブレフェルディンＡの合成を記載している：
【化７】
2014528943.tif 000009
【００１３】
Ｈｏｎｄａらの合成は、ｄｌ−トランス−４−オキソシクロペンタン−１，２−ジカルボン酸２から出発し、これをエステル化して対応するメチルエステル３を得、ラネーＮｉで還元してアルコール４を得た。４を部分加水分解してモノカルボン酸にし、臭化ベンジルでベンジル化すると、大部分、ジアステレオ異性体５、即ち、ヒドロキシ基とベンジルエステル基がシス位にあるジアステレオ異性体が得られた。Ｈｏｎｄａらの後者のエステル５と化合物Ｈは共にラセミ体であるが、互いのジアステレオ異性体、より正確にはヒドロキシ基を有する炭素番号４に関するエピマーである。化合物Ｈ１は、ラセミ化合物Ｈから分離することにより得られる２種の鏡像異性体の一方である。他方の鏡像異性体は化合物Ｈ２である。
【００１４】
二環式ラクトン（１７ｂ）は、式Ｉの化合物の合成における興味深い構成ブロックである。このラクトンを良好な収率および高い鏡像異性体純度で得る合成経路を見出すことは、望ましい達成目標である。本発明はこのような方法を提供する。
【００１５】
国際公開第２０１０／０７２７４２号パンフレットは、中間体（ＩＸ）の製造の、従ってまたＨＣＶ阻害剤（Ｉ）の製造の中間体として前述の二環式ラクトンのシンコニジン塩を使用することを記載している。
【化８】
2014528943.tif 000010
【００１６】
国際公開第２０１０／０７２７４２号パンフレットでは、シンコニジン塩（ＩＶ）は、選択的結晶化によるジアステレオ異性体塩混合物（ＩＩＩ）の分割により製造される。また、塩（ＩＩＩ）はラセミ体の二環式ラクトンカルボン酸（ＩＩ）のシンコニジン塩を生成することにより得られ、その概要を次の反応式に記載する：
【化９】
2014528943.tif 000011
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１７】
より好都合なシンコニジン塩（ＩＶ）の製造方法を提供することが望ましい。
【課題を解決するための手段】
【００１８】
本発明は、一態様では：
（ａ）４−オキソ−１，２−シクロペンタンジカルボン酸（Ｖ）を水性環境中で還元し、このようにしてラセミ体の４−ヒドロキシ−１，２−シクロペンタンジカルボン酸（ＶＩ）の水溶液を得る工程；
（ｂ）（ａ）で得られた水溶液に有機溶媒（例えば、水混和性有機溶媒）を添加する工程；
（ｃ）ラセミ体のヒドロキシ酸（ＶＩ）を環化して、対応するラセミ体のラクトン酸（ＩＩ）の水−有機溶媒溶液を得る工程；
（ｄ）（ｃ）で得られた水−有機溶媒溶液にシンコニジンを添加して、ラクトン酸のシンコニジン塩（ＩＩＩ）を得る工程；
（ｅ）シンコニジン塩を結晶化して、鏡像異性的に精製された結晶性ラクトン酸シンコニジン塩（ＩＶ）を得る工程；
を含む式（ＩＶ）のシンコニジン塩の製造方法を提供するが、
ここで番号を付けた式は次の通りである。
【化１０】
2014528943.tif 000012
【００１９】
例えば、本発明の一態様では、工程（ａ）、（ｂ）および（ｃ）を行う（必ずしもその後に工程（ｄ）および（ｅ）を行うとは限らない）が、好ましくは全ての工程（ａ）〜（ｅ）を連続的に行う。他の態様では、工程（ｄ）および（ｅ）を行うが、必ずしもそれらの前に工程（ａ）、（ｂ）および（ｃ）を全て行うとは限らない（が好ましくはそれらを行う）。
【００２０】
本明細書に記載の方法に使用される化合物（例えば、式（Ｖ）、（ＶＩ）および（ＩＩ）の化合物、ならびに他の化合物、例えば、式ＩのＨＣＶ阻害剤化合物またはその塩の合成の下流化学に含まれるもの）は、塩以外の形態であってもよく、または塩の形態であってもよい。例えば、式（ＶＩ）の化合物は、本明細書に記載の方法に使用する場合、塩の形態で存在してもよく、例えば、それはビス塩として存在してもよく、ここで塩は、例えば、無機金属、例えば、ＮａもしくはＫ（もしくは同様のもの）であり、または塩はアミン（例えば、トリエチルアミンもしくはＮ−メチルモルホリン等の有機アミン）である。式（ＶＩ）の例としては、ビスカリウム塩およびビストリエチルアミン塩が挙げられる。もちろん、式（ＶＩ）の塩が水溶液中にある場合、（ある程度）解離していてもよい。
【００２１】
従って、式（ＩＩ）のラセミ体のラクトンの製造方法を提供し、本方法は、水の存在下で反応を行うことを特徴とする式（ＶＩ）の化合物（同様にラセミ混合物）の分子内環化（本明細書に記載の工程（ｃ））を含む。本明細書に記載のように、式（ＶＩ）の化合物は、塩（例えば、ビス塩）の形態で使用されてもよい。好都合には、このような反応の前に、水の存在下で行う反応、例えば、ラセミ化合物（Ｖ）からラセミ化合物（ＶＩ）への還元（例えば、本明細書に記載の工程（ａ）を参照されたい）を行うことができる。本明細書に記載のように、工程（ａ）は塩基の存在下で行うことができ、従って式（ＶＩ）の化合物は、使用する塩基（例えば、Ｎａ、Ｋ、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリンまたはジイソプロピルエチルアミン）と塩を形成することができる。しかし、この工程を水の存在下で行う場合、（ＶＩ）と対イオンとの結合（即ち、「塩」）は、水中では最小限の可能性がある。ラクトン（ＩＩ）を製造する前述の方法が水の存在下で行われることを特徴とする場合、好都合には生成する（ＶＩ）の任意の塩（または（ＶＩ）の任意の塩以外の形態）をその後の工程で単離または精製する必要がない。任意選択により、（ＶＩ）を生成する還元反応の後、前述のように、即ち、（ＩＩ）を生成するラクトン生成工程の直前に行う工程で有機溶媒（例えば、水混和性有機溶媒）を添加する（前述の工程（ｂ）を参照されたい）。とりわけ水が反応の副生成物として除去されるため、水中でラクトン生成工程を行うことができるということは有利であり、従って、反応が本明細書に記載のように行われることは驚くべきことである。反応工程に使用される水を、後の反応工程のために（例えば、（Ｖ）〜（ＶＩ）の工程と（ＶＩ）〜（ＩＩ）の工程との間、または（ＶＩ）〜（ＩＩ）の工程と（ＩＩ）〜（ＩＩＩ）〜（ＩＶ）の工程との間で）除去する必要がないことは有利である。
【００２２】
別の態様では、式（ＩＩＩ）または（ＩＶ）のシンコニジン塩（即ち、ラセミ体、または好ましくは鏡像異性的に純粋な塩）の製造方法を提供し、本方法は、反応を水の存在下で行うことを特徴とする、シンコニジンをラセミ体のラクトン酸（ＩＩ）と接触させる工程を含む。この反応は有機溶媒と混合された水の存在下で行うこともでき、従って、この反応を、好都合には、ラクトン酸（ＩＩ）の製造について本明細書に記載する方法から直接行うことができる。
【００２３】
別の態様では、本発明は、式ＩのＨＣＶ阻害剤化合物を製造するための中間体（ＩＸ）の製造方法を提供し、本方法は、前述のもの（例えば、前述の工程（ａ）〜（ｅ）または同様に（ＩＶ）の製造について本明細書に記載する他の方法）を含む方法で鏡像異性的に精製された結晶性ラクトン酸シンコニジン塩（ＩＶ）を製造する工程、およびラクトン酸シンコニジン塩（ＩＶ）をＮ−メチルヘキセンアミン（ＮＭＨＡ）（ＶＩＩ）とアミド生成反応で反応させて二環式ラクトンアミド（ＶＩＩＩ）を得、そのラクトン基を開環して所望の生成物（ＩＸ）を得る工程を含み、これらを下記の式に示すが、式中、Ｒ１はＣ１〜４アルキルである：
【化１１】
2014528943.tif 000013
【００２４】
さらに別の態様では、本発明は、前述のシンコニジン塩を製造した後、前述の化合物ＩＸを製造し、化合物（ＩＸ）を（Ｉ）の合成の中間体として使用する工程を含む化合物（Ｉ）の製造方法を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００２５】
本明細書および特許請求の範囲に記載する構造の概要。
【００２６】
【表１】
2014528943.tif 000014
【００２７】
【表２】
2014528943.tif 000015
【００２８】
本発明の方法は、４−オキソ−１，２−シクロペンタンジカルボン酸（Ｖ）の提供から開始する。ラセミ体の４−オキソ−１，２−シクロペンタンジカルボン酸Ｖ出発物質は、発明の背景のセクションで前述したように製造することができる。
【００２９】
ケト酸（Ｖ）を水性環境中で還元し、このようにしてラセミ体の４−ヒドロキシ−１，２−シクロペンタンジカルボン酸（ＶＩ）の水溶液を提供する。ＶをＶＩに変換するためのケトからヒドロキシへの還元は好適な還元体を使用して、特に水素により、金属触媒、例えば、ロジウム炭素もしくはロジウムアルミナまたはラネーＮｉの存在下、反応不活性溶媒中、例えば、水などの水性媒体中、塩基、例えば、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、またはトリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリンもしくはヒューニッヒ（Ｈｕｎｉｇ）塩基（ジイソプロピルエチルアミン）などの有機塩基の存在下で行うことができる。従って、反応を水の存在下で行い、生成物（ＶＩ）を水の存在下で得る（式中、（ＶＩ）は任意選択により塩の形態である）。
【００３０】
本発明の方法には、一連の工程段階を、間に水の除去、塩の生成、沈殿、または他の単離方法を必要とすることなく行うことができるという利点がある。従って、前述のケトからヒドロキシへの還元により得られる水溶液に、有機補助溶媒（例えば、水混和性有機補助溶媒）を添加する。有機補助溶媒は行われる反応に対して不活性でなければならず、（例えば、それが水混和性有機補助溶媒である場合）単相溶媒系を形成するほど十分に水混和性でなければならないことが当業者には分かるであろう。しかし、溶媒系は必ずしも単相溶媒系（例えば、均質混合物）である必要はなく、それは二相（例えば、不均質）溶媒系であってもよい。好適な水混和性有機補助溶媒としては、アセトンもしくはメチルエチルケトン（ＭＥＫ）などのケトン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）もしくは２−メチルテトラヒドロフラン（ＭｅＴＨＦ）などのエーテル、またはアセトニトリルが挙げられる。この工程で好ましい溶媒はアセトンである。必ずしも水混和性ではない他の溶媒を挙げることができ、例えば、それらは水不混和性であっても、または少なくとも中程度の水混和性しかないもの、例えば、トルエンまたはベンゼンなどの芳香族溶媒であってもよい。
【００３１】
このように生成したラセミ体のヒドロキシ酸（ＶＩ）は、水−有機溶媒混合物中の溶液として存在し、これを環化して、対応するラセミ体のラクトン酸（ＩＩ）の水−有機溶媒溶液を得る。環化は、クロロギ酸エステル、例えば、クロロギ酸エチルまたはメチルなどの既知のラクトン生成剤（または本明細書に記載のもの、例えば、トリアジン類）を用いて行うことができる。塩基、例えば、トリエチルアミンまたはＮ−メチルモルホリン（ＮＭＭ）などの第三級アミンなどを添加することができる。好ましい実施形態では、ラクトン生成剤はトリアジンであり、より好ましくは２，４，６−トリクロロ−１，３，５−トリアジン（ＴＣＴ）またはその誘導体である。
【００３２】
本発明の方法、好ましくはトリアジン誘導体を使用する方法の利点として、中間生成物を単離することなくワンポット法で環化が行われる。この反応に用いられるトリアジン誘導体には、２，４，６−トリクロロ−１，３，５−トリアジン（ＴＣＴ）、クロロジメトキシトリアジン（ＣＤＭＴ）、Ｎ−（３，５−ジメトキシトリアジニル）−Ｎ−メチルモルホリニウムクロライド（ＤＭＴＭＭ）またはジクロロメトキシトリアジン（ＤＣＭＴ）などの薬剤が含まれる。この反応手順は、ラセミ体のラクトン酸ＩＩを高収率で製造する簡単で、短く、経済的な方法となる。還元工程で溶媒として使用される水を除去する必要はなく、中間体４−ヒドロキシ−１，２−シクロペンタンジカルボン酸ＶＩの分離は必要ではない。
【００３３】
鏡像異性体純度を達成するためにシンコニジンを添加する。有利には、本発明の方法では、中間体ラクトン酸（ＩＩ）の単離を必要とすることなく、これが行われる。従って、ラクトン酸（ＩＩ）の水−有機溶媒溶液にシンコニジンを添加して、そのシンコニジン塩（ＩＩＩ）を得る。国際公開第２０１０／０７２７４２号パンフレットに従って、鏡像異性的に純粋なシンコニジン塩（ＩＶ）を結晶化により単離することができ、これは二環式ラクトン酸（ＩＩ）の立体化学を分割して所望のラクトン酸を高い鏡像異性体純度で得る巧みな方法となる。再結晶化または再スラリー化により、この塩をさらに精製することができる。
【００３４】
本発明はさらに、式ＩのＨＣＶ阻害剤化合物を製造するための中間体（ＩＸ）の製造方法を提供する。この方法はまず、前述の鏡像異性的に精製された結晶性ラクトン酸シンコニジン塩（ＩＶ）の製造工程を含む。その後直ぐ、国際公開第２０１０／０７２７４２号パンフレットに記載のようにラクトン酸シンコニジン塩（ＩＶ）をさらに反応させる。
【００３５】
これにより、好ましくはアミド生成反応におけるラクトン酸シンコニジン塩（ＩＶ）とＮ−メチルヘキセンアミン（ＮＭＨＡ）（ＶＩＩ）との反応が起こり、二環式ラクトンアミド（ＶＩＩＩ）が得られる。そのラクトン基を開環すると所望の生成物（ＩＸ）が得られ、これらを下記の式に示すが、式中Ｒ１はＣ１〜４アルキルであり、好ましくはメチルである：
【化１２】
2014528943.tif 000016
【００３６】
シンコニジン塩（ＩＶ）とＮＭＨＡ（ＶＩＩ）との反応はアミド生成反応であり、これは出発物質をアミドカップリング試薬と反応不活性溶媒中、任意選択により塩基の存在下で反応させる工程を含む。使用できる溶媒には、ジクロロメタン（ＤＣＭ）またはクロロホルムなどのハロゲン化炭化水素、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）または２−メチルテトラヒドロフラン（ＭｅＴＨＦ）などのエーテル、メタノールまたはエタノールなどのアルコール、トルエンまたはキシレンなどの炭化水素溶媒、ＤＭＦ、ＤＭＡ、アセトニトリルなどの双極性非プロトン溶媒、またはこれらの混合物が含まれる。ジクロロメタン、ＭｅＴＨＦ、メタノール、エタノール、トルエン、またはこれらの混合物が好ましい。アミドカップリング剤には、Ｎ−エトキシカルボニル−２−エトキシ−１，２−ジヒドロキノリン（ＥＥＤＱ）、Ｎ−イソプロポキシカルボニル−２−イソプロポキシ−１，２−ジヒドロキノリン、特にその塩酸塩（ＩＩＤＱ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリスピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ（登録商標）として市販されている）、１，１’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＩまたはＥＤＣＩ）ならびにその塩酸塩、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、または１，３−ジイソプロピルカルボジイミド、Ｏ−ベンゾトリアゾール−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）等の薬剤が含まれる。例えば、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）または４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）などの触媒を添加することができる。反応は通常、塩基、特にアミン塩基、例えば、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（後者はヒューニッヒ塩基、ＤＩＰＥＡ、またはＤＩＥＡとも称される）などの第三級アミンの存在下で行われる。好ましくは、塩基を使用しない。一実施形態では、反応は、ＥＥＤＱを含むＤＣＭまたはＭｅＴＨＦ中で、任意選択により反応の終了時にメタノールを添加して、反応混合物の還流温度で行われる。
【００３７】
代替の実施形態では、塩（ＩＶ）をシンコニジンと二環式ラクトンに分割することができ、後者をＮＭＨＡと前述のアミド生成反応で反応させることができる。国際公開第２０１０／０７２７４２号パンフレットに従って、シンコニジン塩（ＩＶ）自体をアミド生成反応に使用し、その後、シンコニジンを除去することが有利である。この除去は、反応混合物の後処理（ｗｏｒｋ−ｕｐ）中に、例えば、後者をＨＣｌなどの酸で処理し、副生成物を水相で洗浄・除去することにより容易に実施することができる。
【００３８】
得られる二環式ラクトンアミド（ＶＩＩＩ）のラクトン官能基を、溶媒の役割も果たし得るアルコール、特にメタノールまたはエタノールなどのＣ１〜４アルカノールを用いて、酸の存在下でエステル交換反応を行うことにより開環する。使用できる酸は、スルホン酸類、特にメタンスルホン酸などの強有機酸である。特にＴＨＦもしくはＭｅＴＨＦなどのエーテル；またはトルエンもしくはキシレンなどの炭化水素溶媒などの溶媒を添加することができる。エステル交換反応により、使用するアルコールのエステルが得られ、例えばメタノール中で反応を行うと、メチルエステルが生成する。
【００３９】
得られる化合物（ＶＩＩＩ）（式中、Ｒ１は好ましくはメチルである）は、式（Ｉ）の化合物の製造方法に使用される。
【化１３】
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【００４０】
式ＶＩＩＩの化合物を式Ｉの最終化合物にさらに処理する工程は、上記反応式に概要を記載した通りであり、特に国際公開第２００８／０９２９５５号パンフレットに記載の通りである。
【００４１】
本発明の合成方法には、キラルクロマトグラフィーを使用することなく、中間体の単離を回避する方法でシクロペンタン部分の正確な立体化学が得られるという利点がある。
【００４２】
前記および以下で使用する場合、特記しない限り、次の定義が適用される。「Ｃ１〜４アルキル」という用語は、炭素数１〜４の直鎖または分岐鎖の飽和炭化水素基、例えば、メチルおよびエチル；ならびに１−プロピル、２−プロピル、１−ブチル、２−ブチル、２−メチル−１−プロピル、２−メチル−２−プロピルなどを定義する。
【００４３】
立体化学化合物を表す一般的に認められている規則は、以下の通りであり、本明細書でもそれに準拠する：
−立体結合（ｓｔｅｒｅｏｂｏｎｄｓ）を用いずに表される化合物はラセミ体であるか、またはステレオジェン中心の配置が不明確である。
−立体結合と記述子「（±）」、「ｒｅｌ」または「ｒａｃ」の１つを用いて表される化合物はラセミ体であり、立体化学が相対的である。
−立体結合を用いるが記述子「（±）」、「ｒｅｌ」または「ｒａｃ」を用いずに表された化合物は、非ラセミ化合物（比率の異なる（ｓｃａｌｅｍｉｃ）物質）即ち、一方の鏡像異性体の濃度が高い（ｅｎａｎｔｉｏ−ｅｎｒｉｃｈｅｄ）と称される。
【００４４】
例えば、Ｈｏｎｄａらの参考文献では、論文のタイトルに「（±）」の指示が使用されており、これはラセミ体の中間体を用いたラセミ体合成が記載されていることを意味する。しかし、全ての文献で必ずしも上記規則に従って記載されているわけではない。
【００４５】
鏡像異性体純度は鏡像異性体比（ｅ．ｒ．）として記載される。塩に関して、ｅ．ｒ．値は、ジアステレオマー塩の混合物中における酸の２種類の鏡像異性体の比を指す。
【実施例】
【００４６】
以下の実施例は本発明を説明することを目的するものであり、本発明の範囲を限定するものと解釈すべきではない。
【００４７】
実施例１：ラセミ体の４−オキソ−１，２−シクロペンタンジカルボン酸（中間体Ｖ）３２．７ｇ（０．１９ｍｏｌ）を水２３７．５ｍｌに懸濁した懸濁液に窒素雰囲気下で５０％ｗｔ／ｗｔＮａＯＨ水溶液１．０ｍｌ（０．０１９ｍｏｌ）を添加する。混合物を６０℃に加温し、Ｒｈ／Ｃ（５％ｗｔ／ｗｔ）２．５ｇを添加する。次いで、反応フラスコを水素でパージし、完全な変換が達せられるまで撹拌しながら水素雰囲気下に保つ。温暖な反応混合物をＣｅｌｉｔｅで濾過し、濾過ケーキを水１０ｍｌで２回洗浄する。トリエチルアミン（５５．６１ｍｌ、０．４０ｍｏｌ）を添加し、溶媒の体積の８０％を３０ｍｂａｒの圧力下で留去する。反応フラスコは２−メチルテトラヒドロフランを充填したディーン・スタークトラップを備えた。２−メチルテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）を反応混合物に添加する。混合物を４時間還流し、残留水を除去した。次いで、溶媒の体積の８０％を周囲圧力下で留去する。混合物を５０℃に冷却し、アセトン（３８０ｍｌ）を添加する。混合物をさらに２２℃に冷却し、追加のアセトン（７６０ｍｌ）を添加する。得られる懸濁液を窒素雰囲気下で−５℃に冷却し、トリエチルアミンを添加する（２７．８ｍｌ、２０．２４ｇ、０．２ｍｏｌ）。その後、クロロギ酸エチル（２２．６８ｇ、０．２１ｍｏｌ）を滴下し、混合物を０℃で３時間、次いで２２℃でさらに１２時間撹拌する。反応混合物をＤｉｃａｌｉｔｅで濾過し、固体をアセトン（１００ｍｌ）で洗浄する。その結果、ＩＩのアセトン溶液が得られる。
【００４８】
しかし、好ましくは、前述のように水の除去（ディーン・スタークトラップによる）およびその後の環化／ラクトン生成を行う前に（中間体Ｖの還元後）、ＶＩ（任意選択により塩の形態）の水溶液を回収する。
【００４９】
実施例１（ａ）−（ＶＩ）のビスカリウム塩
（Ｖ）３４４ｍｇ（２ｍｍｏｌ）および水酸化カリウム２２４ｍｇ（４ｍｍｏｌ）を水５ｍｌに溶解する。溶液を室温で水素雰囲気下、触媒である湿潤５％ロジウム炭素８２ｍｇの存在下で撹拌する。触媒を濾別し、（ＶＩ）のビスカリウム塩を含有する濾液を得ることができ、それを（ＩＩ）の製造に（例えば、直接）使用することができる。
【００５０】
実施例１（ｂ）−（ＶＩ）のビストリエチルアミン塩
水素化オートクレーブに、（Ｖ）２．５ｋｇ（１４．５ｍｏｌ）、ラネーニッケル１ｋｇ、トリエチルアミン４．０４Ｌ（２９ｍｏｌ）および水４．１６Ｌを仕込んだ。溶液を撹拌し、２０ｂａｒの水素圧力下で２３時間１２０℃に加熱した。混合物を冷却し、触媒を濾別し、濾液をそのまま（即ち、水を分離／除去することなく直接）（ＩＩ）の製造に使用した。
【００５１】
二環式ラクトン（ＩＩ）を得るためのラクトン化方法
実施例１（ｃ）
２−クロロ−４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン（ＣＤＭＴ）８７．７ｇ（０．４９９ｍｏｌ）およびアセトン８６０．３ｍｌを窒素下で反応容器に添加した。混合物を１５℃に冷却し、（ＶＩ）をそのビストリエチルアミン塩として０．２２７ｍｏｌ含有する、実施例１（ｂ）のように製造した溶液（即ち、水と混合された（ＶＩ）のビストリエチルアミン塩、即ち、水性混合物または水溶液）１９２．８ｇ分を添加した。Ｎ−メチルモルホリン（ＮＭＭ）５２．８ｇ（０．５２２ｍｏｌ）を反応器に３時間にわたり添加した（温度は１５℃から２５℃に上昇した）。次いで、反応混合物を１５℃で２時間撹拌した。沈殿物（主にトリアジン副生成物からなる）を濾過し、反応器をアセトン５７．８ｍｌで洗浄し、濾過器に注いだ。
【００５２】
ラセミ体のシンコニジン塩（ＩＩＩ）の生成およびその後のシンコニジン塩（ＩＶ）の単一の鏡像異性体への変換
実施例１（ｄ）
主な濾液と洗浄液を合わせて反応器に添加した。この溶液にシンコニジン６６．８ｇ（０．２２７ｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を３０℃で４０分間加熱撹拌した後、２０℃に冷却し、シンコニジン塩（ＩＶ）（即ち、鏡像異性的に純粋な塩）１．０２ｇを種結晶として加えた。混合物を２０〜２５℃で２０時間撹拌し、濾過し、沈殿物を水１１．４ｍｌとアセトン１１．４ｍｌとの混合物で洗浄した。粗湿潤生成物（３３．６ｇ）を反応器に仕込み、エタノール１４０．２ｍＬおよび水５．５ｍＬを添加し、混合物を７７℃で３時間加熱撹拌した。混合物を撹拌しながら２３℃まで２時間にわたり冷却した後、２２℃で１２．５時間撹拌した。固体を濾過し、エタノール１１．４ｍＬで洗浄し、５０℃で４時間減圧乾燥して、次の分析特性を有する（ＩＶ）２６．２ｇを得た：化学純度−酸滴定９９．４ｗ／ｗ％および塩基滴定１００ｗ／ｗ％；キラル純度−ｅ．ｒ．９６．５／３．５
【００５３】
二環式ラクトン（ＩＩ）を得るためのラクトン化方法
実施例２：ＶＩ、ビスカリウム塩の２３．７ｗ／ｗ％水溶液７３５ｍｇ（１ｍｍｏｌ）を水４ｍｌで希釈し、ＮＭＭ７２８μＬ（６．６ｍｍｏｌ）と混合した。ＴＣＴ４０６ｍｇ（２．２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で終夜撹拌した後、最終体積１０ｍｌに希釈してＩＩの７８ｍＭ水溶液を得た（収率：７８％）。
【００５４】
実施例３：ＮＭＭ７２８μＬ（６．６ｍｍｏｌ）を水４ｍｌと混合し、ＴＣＴ４０６ｍｇ（２．２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を数分間撹拌した後、ＶＩ、ビスカリウム塩の２３．７ｗ／ｗ％水溶液７３５ｍｇ（１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物をさらに室温で終夜撹拌した後、最終体積１０ｍｌに希釈してＩＩの５７ｍＭ水溶液（収率：５７％）を得た。
【００５５】
実施例４：ＶＩ、ビスカリウム塩の２３．７ｗ／ｗ％水溶液７３５ｍｇ（１ｍｍｏｌ）を水４ｍｌで希釈し、ＮＭＭ２２１μＬ（２ｍｍｏｌ）と混合した。ＤＭＴＭＭ．Ｈ２Ｏ、６４８ｍｇ（２．２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で終夜撹拌した後、最終体積１０ｍｌに希釈してＩＩの５４ｍＭ水溶液を得た（収率：５４％）。
【００５６】
実施例５：ＣＤＭＴ３８６ｍｇ（２．２ｍｍｏｌ）をアセトン４ｍｌに溶解し、ＮＭＭ４６３μＬ（４．２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を数分間撹拌した後、ＶＩ、ビスカリウム塩の２３．７ｗ／ｗ％水溶液７３５ｍｇを添加した。得られた混合物をさらに室温で終夜撹拌した後、最終体積１０ｍｌに希釈してＩＩの６９ｍＭ溶液を得た（収率：６９％）。
【００５７】
実施例６：ＣＤＭＴ３８６ｍｇ（２．２ｍｍｏｌ）をＭｅＴＨＦ４ｍｌに溶解し、ＮＭＭ４６３μＬ（４．２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を数分間撹拌した後、ＶＩ、ビスカリウム塩の２３．７ｗ／ｗ％水溶液７３５ｍｇを添加した。得られた混合物をさらに室温で終夜撹拌した後、最終体積１０ｍｌに希釈してＩＩの５４ｍＭ溶液を得た（収率：５４％）。
【００５８】
実施例７：ＣＤＭＴ５．６６ｇ（３２．２ｍｍｏｌ）をＭｅＴＨＦ５９ｍｌに溶解した。ＮＭＭ３．７ｍｌ（３３．７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２５℃で１時間撹拌した。ＶＩ．２ＮＭＭの２５．５ｗ／ｗ％水溶液１０．０ｇ（１４．６ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物をさらに２５℃で数時間撹拌した。水１５ｍｌおよび濃ＨＣｌ３ｍｌを添加した。混合物を数分間撹拌し、不溶物を濾別し、濾液をデカンテーションし、水層をＭｅＴＨＦ１５ｍｌで抽出した。有機層を合わせて、飽和食塩水７ｍｌで洗浄し、ＩＩの２．５９ｗ／ｗ％ＭｅＴＨＦ溶液５３．１ｇを得たが、これはＶＩも０．２３ｗ／ｗ％含有した（収率：６０％）。
【００５９】
実施例８：ＣＤＭＴ５．６６ｇ（３２．２ｍｍｏｌ）を酢酸イソプロピル５９ｍｌに溶解した。ＮＭＭ３．７ｍｌ（３３．７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２５℃で１時間撹拌した。ＶＩのビスＮ−メチルモルホリン塩の２５．５ｗ／ｗ％水溶液１０．０ｇ（１４．６ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物をさらに２５℃で数時間撹拌した。水１５ｍｌおよび濃ＨＣｌ３ｍｌを添加した。混合物を数分間撹拌し、不溶物を濾別し、濾液をデカンテーションし、水層を酢酸イソプロピル１５ｍｌで抽出した。有機層を合わせて、飽和食塩水７ｍｌで洗浄し、ＩＩの１．３ｗ／ｗ％酢酸イソプロピル溶液５６．６ｇを得たが、これはＶＩも０．１８ｗ／ｗ％含有した（収率：３２％）。
【００６０】
実施例９：ＣＤＭＴ５．６６ｇ（３２．２ｍｍｏｌ）をアセトン５９ｍｌに溶解した。  ＮＭＭ３．７ｍｌ（３３．７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２５℃で１時間撹拌した。ＶＩのビスＮ−メチルモルホリン塩の２５．５ｗ／ｗ％水溶液１０．０ｇ（１４．６ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物をさらに２５℃で数時間撹拌した。不溶物を濾別し、濃ＨＣｌ１ｍｌを濾液に添加して、濾液をデカンテーションした。有機層を飽和食塩水７ｍｌで洗浄してＩＩの１．４４ｗ／ｗ％ＭｅＴＨＦ溶液４４．４ｇを得たが、これはＶＩも０．０４ｗ／ｗ％含有した（収率：２８％）。
【００６１】
実施例１０：ＣＤＭＴ１９．８０ｇ（１１３ｍｍｏｌ）をＭｅＴＨＦ２０５ｍｌに溶解した。ＮＭＭ１３ｍｌ（１１８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２５℃で２時間撹拌した。ＶＩのビスＮ−メチルモルホリン塩の２５．５ｗ／ｗ％水溶液３５ｇ（５１．３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を２５℃で終夜撹拌した。水５１ｍｌおよび濃ＨＣｌ１０．６ｍｌを添加して、混合物を２５℃で数分間撹拌した。得られた固体を濾別し、濾液をデカンテーションした。有機層を水５１ｍｌおよび飽和食塩水２６ｍｌで洗浄してＩＩの２．１３ｗ／ｗ％ＭｅＴＨＦ溶液１８１．７ｇを得た（収率：４８％）。
【００６２】
実施例１１：ＣＤＭＴ１９．８０ｇ（１１３ｍｍｏｌ）をＭｅＴＨＦ２０５ｍｌに溶解した。ＮＭＭ１３ｍｌ（１１８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２５℃で２時間撹拌した。ＶＩのビスＮ−メチルモルホリン塩の２５．５ｗ／ｗ％水溶液３５ｇ（５１．３ｍｍｏｌ）をトリエチルアミン１４．３ｍｌ（１０２．５ｍｍｏｌ）と混合した後、ＣＤＭＴとＶＩのビスＮ−メチルモルホリン塩（ＮＭＭ）との混合物に添加し、反応混合物を２５℃で終夜撹拌した。水５１ｍｌと濃ＨＣｌ１９．９ｍｌを添加して、混合物を２５℃で数分間撹拌した。得られた固体を濾別し、濾液をデカンテーションした。有機層を水５１ｍｌおよび飽和食塩水２６ｍｌで洗浄してＩＩの２．５６ｗ／ｗ％ＭｅＴＨＦ溶液１６３．６ｇを得た（収率：５２％）。
【００６３】
ラセミ体のシンコニジン塩（ＩＩＩ）の生成およびその後のシンコニジン塩（ＩＶ）の単一の鏡像異性体への変換
実施例１２：
ラクトン酸（ＩＩ）の水溶液１９２．８ｇにシンコニジン６６．８ｇを撹拌しながら添加し、混合物を２０℃〜２５℃の温度で１０分間撹拌した。混合物を３０℃まで５分間にわたり加温した後、この温度で３０〜４０分間撹拌した。反応混合物を２０℃まで５分間にわたり冷却し、１０分間撹拌した。反応混合物に種結晶を加え、２０℃〜２５℃で２０時間ゆっくり撹拌しながら結晶化させた後、懸濁液が得られた。沈殿物を濾別し、水１１．４ｍｌとアセトン１１．４ｍｌとの混合物で洗浄した。その結果、シンコニジン塩（ＩＩＩ）をｅ．ｒ．９１／９の鏡像異性体純度で得た。次いで、ＭＥＫ（メチルエチルケトン）を２％含有するエタノール１４０．２ｍｌを添加することにより、得られた湿潤粗生成物３３．６ｇを不活性雰囲気下で再スラリー化した。その後、撹拌を開始し、水５．５．ｍｌを添加した。反応混合物を７７℃で加熱還流し、３時間還流撹拌した。反応混合物を２３℃まで２時間にわたり冷却し、２２℃で１２．５時間撹拌した。得られた沈殿生成物を濾別し、エタノール２％ＭＥＫ１１．４ｍｌで洗浄した。固体を５０℃で４時間減圧乾燥し、ｅ．ｒ．９７／３の鏡像異性体純度でシンコニジン塩（ＩＩＩ）（即ち、前述の（ＩＶ））２２．８ｇを得た。
【国際調査報告】
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