(57)【要約】  本発明は、オキシコドン層と、ナルトレキソンおよび遮断剤を含む隔離用サブユニットとを有する複数の多層ビーズを含む医薬組成物、詳細には、より高レベルのナルトレキソンを含む医薬組成物、ならびに関連組成物および治療薬の乱用の防止などにおける使用方法に関する。本発明の組成物はまた、オキシコドン放出について長いＴｍａｘおよびより平坦な経時的なオキシコドンの放出プロファイルを有する。【図４】2014504630.tif 000024
2014504630.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ａ．水溶性核；
ｂ．前記核をコーティングしている、ナルトレキソンＨＣｌを含むアンタゴニスト含有層；
ｃ．前記アンタゴニスト含有層をコーティングしている隔離用ポリマー層；
ｄ．前記隔離用ポリマー層をコーティングしている、オピオイドアゴニストを含むアゴニスト層；および
ｅ．前記アゴニスト層をコーティングしている制御放出性層
を含む、複数の多層ペレットを含む組成物であって、
前記ナルトレキソンＨＣｌが、前記オピオイドアゴニストの重量に対して少なくとも１０重量％を構成し、ヒトへの投与時に、前記アゴニストが実質的に放出され、前記ナルトレキソンＨＣｌが実質的に隔離されている、組成物。
【請求項２】
前記ナルトレキソンＨＣｌが、前記オピオイドアゴニストの重量に対して約１０重量％から約３０重量％を構成している、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記ナルトレキソンＨＣｌが、前記オピオイドアゴニストの重量に対して約１０重量％から約２５重量％を構成している、請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
前記ナルトレキソンＨＣｌが、前記オピオイドアゴニストの重量に対して約１０重量％から約２０重量％を構成している、請求項１に記載の組成物。
【請求項５】
前記オピオイドアゴニストがオキシコドンである、請求項１に記載の組成物。
【請求項６】
ａ．水溶性核；
ｂ．前記核をコーティングしている、ナルトレキソンＨＣｌを含むアンタゴニスト含有層；
ｃ．前記アンタゴニスト含有層をコーティングしている隔離用ポリマー層；
ｄ．前記隔離用ポリマー層をコーティングしている、オピオイドアゴニストを含むアゴニスト層；および
ｅ．前記アゴニスト層をコーティングしている制御放出性層
を含む、複数の多層ペレットを含む組成物であって、
前記ナルトレキソンＨＣｌの重量が、前記水溶性核、アンタゴニスト層、および隔離用ポリマー層の合わせた重量の少なくとも５％を構成し、ヒトへの投与時に、前記アゴニストが実質的に放出され、前記ナルトレキソンＨＣｌが実質的に隔離されている、組成物。
【請求項７】
前記ナルトレキソンＨＣｌの重量が、前記水溶性核、アンタゴニスト層、および隔離用ポリマー層の合わせた重量の約５％から約３０％を構成している、請求項６に記載の組成物。
【請求項８】
前記ナルトレキソンＨＣｌの重量が、前記水溶性核、アンタゴニスト層、および隔離用ポリマー層の合わせた重量の約６％から約２５％を構成している、請求項６に記載の組成物。
【請求項９】
前記ナルトレキソンＨＣｌの重量が、前記水溶性核、アンタゴニスト層、および隔離用ポリマー層の合わせた重量の約７％から約１５％を構成している、請求項６に記載の組成物。
【請求項１０】
前記ナルトレキソンＨＣｌの重量が、前記水溶性核、アンタゴニスト層、および隔離用ポリマー層の合わせた重量の約８％から約１０％を構成している、請求項６に記載の組成物。
【請求項１１】
前記オピオイドアゴニストがオキシコドンである、請求項６に記載の組成物。
【請求項１２】
塩酸オキシコドンおよび隔離されている塩酸ナルトレキソンを含む剤形であって、前記塩酸ナルトレキソンが、重量を基準として塩酸オキシコドンの量の約１０％から約３０％である量で存在し、初めに、前記組成物を、ＵＳＰパドル法を使用して毎分回転数１００で、０．１ＮのＨＣｌ溶液５００ｍｌ中に３７℃で１時間入れ、次いで、前記組成物を、ＵＳＰパドル法を使用して毎分回転数１００で、ｐＨ７．５の０．０５Ｍのリン酸緩衝液５００ｍＬ中に３７℃で７２時間入れ、次いで、隔離されている塩酸ナルトレキソンの量を決定することによって、７３時間目に決定して、前記剤形が前記塩酸ナルトレキソンの１００％を隔離している、剤形。
【請求項１３】
前記塩酸ナルトレキソンが、重量を基準として塩酸オキシコドンの量の約１２％である量で存在する、請求項１２に記載の剤形。
【請求項１４】
前記塩酸ナルトレキソンが、重量を基準として塩酸オキシコドンの量の約１２％である量で存在する、請求項１２に記載の剤形。
【請求項１５】
ａ．水溶性核；
ｂ．前記核をコーティングしている、ナルトレキソンＨＣｌを含むアンタゴニスト層；
ｃ．前記アンタゴニスト含有層をコーティングしている隔離用ポリマー層；
ｄ．前記隔離用ポリマー層をコーティングしている、オピオイドアゴニストを含むアゴニスト層；および
ｅ．前記アゴニスト層をコーティングしている制御放出性層
を含む、複数の多層ペレットを含む組成物であって、
前記ナルトレキソンＨＣｌが、前記オピオイドアゴニストの重量に対して少なくとも１０重量％を構成し、ヒトへの投与時に、前記アゴニストが実質的に放出され、最高血漿中濃度到達時間（Ｔｍａｘ）が約１０時間超であり、前記ナルトレキソンＨＣｌが実質的に隔離されている、組成物。
【請求項１６】
前記Ｔｍａｘが約１２時間超である、請求項１５に記載の組成物。
【請求項１７】
前記Ｔｍａｘが約１４時間超である、請求項１５に記載の組成物。
【請求項１８】
前記Ｔｍａｘが約１０時間から約１６時間である、請求項１５に記載の組成物。
【請求項１９】
前記Ｔｍａｘが約１２時間から約１６時間である、請求項１５に記載の組成物。
【請求項２０】
それを必要とする患者において、中等度から重度の慢性疼痛を治療する方法であって、前記患者に、
ａ．水溶性核；
ｂ．前記核をコーティングしている、ナルトレキソンＨＣｌを含むアンタゴニスト層；
ｃ．前記アンタゴニスト含有層をコーティングしている隔離用ポリマー層；
ｄ．前記隔離用ポリマー層をコーティングしている、オピオイドアゴニストを含むアゴニスト層；および
ｅ．前記アゴニスト層をコーティングしている制御放出性層
を含む多層医薬組成物であって、
前記ナルトレキソンＨＣｌが、前記オピオイドアゴニストの重量に対して少なくとも１０重量％を構成し、ヒトへの投与時に、前記アゴニストが実質的に放出され、最高血漿中濃度到達時間（Ｔｍａｘ）が約１０時間超であり、前記ナルトレキソンＨＣｌが実質的に隔離されている、組成物を投与するステップを含む方法。
【請求項２１】
それを必要とする患者において、中等度から重度の慢性疼痛を治療する方法であって、前記患者に、
ａ．水溶性核；
ｂ．前記核をコーティングしている、ナルトレキソンＨＣｌを含むアンタゴニスト層；
ｃ．前記アンタゴニスト含有層をコーティングしている隔離用ポリマー層；
ｄ．前記隔離用ポリマー層をコーティングしている、オピオイドアゴニストを含むアゴニスト層；および
ｅ．前記アゴニスト層をコーティングしている制御放出性層
を含む多層医薬組成物であって、
前記ナルトレキソンＨＣｌが、前記オピオイドアゴニストの重量に対して少なくとも１０重量％を構成し、前記アゴニストが、投与後２４時間目での前記アゴニストの血漿中濃度（Ｃ２４）の、最高血漿中濃度（Ｃｍａｘ）に対する比約０．２から約０．８で実質的に放出される、組成物を投与するステップを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本開示は、オキシコドン層と、ナルトレキソンおよび遮断剤を含む隔離用サブユニットとを有する複数の多層ビーズを含む医薬組成物、詳細には、より高レベルのナルトレキソンを含む医薬組成物、ならびに関連組成物および治療薬の乱用の防止などにおける使用方法に関する。本明細書に記載されている組成物はまた、オキシコドン放出について長いＴｍａｘおよびより平坦な経時的なキシコドンの放出プロファイルを有する。
【背景技術】
【０００２】
オピオイドアゴニストとも呼ばれるオピオイドは、アヘン様またはモルヒネ様特性を示す一群の薬物である。オピオイドは、中等度から強度の鎮痛薬として主に使用されるが、他にも、傾眠、呼吸抑制、気分の変化、および意識喪失を生じない意識混濁を包含する多くの他の薬理学的効果を有する。これらの他の薬理学的効果のために、オピオイドは、依存および乱用の対象となっている。したがって、オピオイドの使用に関連した主要な関心事は、違法使用者、例えば常用者からこれらの薬物を遠ざけることである。
【０００３】
オピオイド鎮痛薬に関連した乱用の可能性を制御するための以前の試みには例えば、米国ではＴａｌｗｉｎ（登録商標）ＮｘとしてＳａｎｏｆｉ−Ｗｉｎｔｈｒｏｐ、Ｃａｎｔｅｒｂｕｒｙ、Ａｕｓｔｒａｌｉａから市販されている錠剤でのペンタゾシンおよびナロキソンの組合せが包含される。Ｔａｌｗｉｎ（登録商標）Ｎｘは、５０ｍｇの塩基に等しい塩酸ペンタゾシンおよび０．５ｍｇの塩基に等しい塩酸ナロキソンを含有する。Ｔａｌｗｉｎ（登録商標）Ｎｘは、中等度から重度の疼痛の軽減に適応される。この組合せ中に存在するナロキソンの量は、経口摂取した際は低活性であり、ペンタゾシンの薬理学的作用を最小限しか妨げない。しかしながら、この量のナロキソンは非経口投与されると、麻薬性鎮痛薬に対して重大なアンタゴニスト作用を有する。したがって、ナロキソンを包含させることは、その剤形が可溶化され、注入された場合に生じる経口用ペンタゾシンの誤使用の形態を抑制することが意図されている。したがって、この投薬は、以前の経口用ペンタゾシン製剤よりも、非経口誤使用の可能性を低下させている。しかしながら、経口経路によって、例えば、患者が一度に多用量を摂取することによって、依然として患者が誤使用および乱用しやすい。チリジン（５０ｍｇ）およびナロキソン（４ｍｇ）を含む固定的な併用療法は、１９７８年以来、重度の疼痛の管理用にドイツで利用されている（Ｖａｌｏｒｏｎ（登録商標）Ｎ、Ｇｏｅｄｅｃｋｅ）。これらの薬物の併用に関する理論的根拠は、有効な疼痛軽減であり、チリジン受容体でのナロキソン誘導拮抗作用を介してのチリジン中毒の予防である。疼痛を治療するためにブプレノルフィンおよびナロキソンを固定的に併用することは、ニュージーランドでは１９９１年に導入された（Ｔｅｒｎｇｅｓｉｃ（登録商標）Ｎｘ、Ｒｅｃｋｉｔｔ＆Ｃｏｌｍａｎ）。
【０００４】
Ｅｕｒｏｃｅｌｔｉｑｕｅ，Ｓ．Ａ．に対する国際特許出願ＰＣＴ／ＵＳ０１／０４３４６号（ＷＯ０１／５８４５１号）は、医薬剤形、例えば、錠剤またはカプセル剤内で組み合わされている別々のサブユニットとして、実質的に非放出性のオピオイドアンタゴニストおよび放出性のオピオイドアゴニストを含有する医薬組成物の使用を記載している。しかしながら、このアゴニストおよびアンタゴニストは別々のサブユニット内にあるので、それらは容易に分離することができる。さらに、このアゴニストおよびアンタゴニストは別々のサブユニットとして提供されるので、隔離剤を含むいくつかのサブユニットの機械的感受性のため、錠剤を形成することはより困難である。
【０００５】
耐乱用性剤形の利点は、価値ある鎮痛薬を提供するものの乱用される傾向がある強力なオピオイドアゴニスト（例えば、モルヒネ、ヒドロモルホン、オキシコドン、またはヒドロコドン）の経口用剤形に関して特に大きい。これは特に、各用量単位においてある期間にわたって放出されるように意図された大用量の所望のオピオイドアゴニストを有する徐放性オピオイドアゴニスト製品に当てはまる。薬物乱用者は、そのような徐放性製品を得ると、この剤形の全含量を即時吸収に利用できるようにするために、製品に対し破砕、粉砕、抽出、または他の損傷を行う。
【０００６】
そのような耐乱用性の徐放性剤形は、当技術分野で記載されている（例えば、米国特許出願第２００３／０１２４１８５号および同第２００３／００４４４５８号を参照されたい）。しかしながら、これらの隔離形態で見出される実質的な量のオピオイドアンタゴニストまたは他のアンタゴニストは、水が隔離形態を介して核に浸透するにつれて隔離形態の核内の浸透圧が高まるため、経時的に（通常は２４時間未満で）放出されると考えられている。隔離形態の核内の高い浸透圧によって、オピオイドアンタゴニストまたはアンタゴニストが隔離形態から押し出され、それによってオピオイドアンタゴニストまたはアンタゴニストが隔離形態から放出される。オピオイドアンタゴニストが任意の延長された時間にわたって隔離された程度まで、隔離用サブユニットに対して隔離されているアンタゴニストの量は少なくなっている。例えば、米国特許第６，６９６，０８８号は、ナルトレキソン２．３％（１４０ｍｇの全量のうちの３．３ｍｇ）を含有する隔離用サブユニットを記載している。さらに、この製剤はＵＳＰ  Ｔｙｐｅ  ＩＩ  Ｐａｄｄｌｅ試験および溶解のインビトロ方法に供した場合、３６時間以内にナルトレキソンの３３％を放出した。米国特許出願第２０１０／００９８７７１号は、ナルトレキソン２．１％を含有する隔離用サブユニットを記載しており、その際、２４時間後の漏出は５．７％であった。米国特許第７，６８２，６３３号は、アンタゴニストの隔離はもたらしているが、アンタゴニストは隔離用サブユニットの２．６％である。
【０００７】
さらに、耐乱用性徐放性剤形の先行技術形態内で隔離されているオピオイドアンタゴニストの量は、多量のオピオイドアンタゴニストが隔離される場合、剤形からのオピオイドアンタゴニストの漏出によって制限されている。例えば、米国特許出願第２００３／０００４１７７号を参照されたい。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
先行技術の隔離形態の前述の欠点を考慮すると、多量のアンタゴニストが隔離されていて、そのアンタゴニストが隔離形態から長期間にわたって実質的に放出されないオピオイドアンタゴニストの隔離形態が、当技術分野では必要とされている。そのようなオピオイドアンタゴニストの隔離形態が、本明細書には開示されている。開示されている対象のこのおよび他の目的および利点、ならびに追加の特徴は、本明細書において提供されている記載から明らかであろう。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明では、アンタゴニスト、アゴニスト、シールコート、および隔離用ポリマーを含む医薬組成物であって、アンタゴニスト、アゴニスト、シールコート、および少なくとも１種の隔離用ポリマーが全て単一単位の構成要素であり、シールコートがアンタゴニストとアゴニストとを互いに物理的に分離する層を形成している、組成物を提供する。そのような医薬組成物を製造するための方法も提供する。本明細書に記載されている医薬組成物は、先行技術のものよりも多量のオピオイドアンタゴニストを隔離する。
【００１０】
本開示は、水溶性核；核をコーティングしている、ナルトレキソンＨＣｌを含むアンタゴニスト含有層；アンタゴニスト含有層をコーティングしている隔離用ポリマー層；隔離用ポリマー層をコーティングしている、オピオイドアゴニストを含むアゴニスト層；およびアゴニスト層をコーティングしている制御放出性層を含む、複数の多層ペレットを含む組成物であって、ナルトレキソンＨＣｌが、オピオイドアゴニストの重量に対して少なくとも１０重量％を構成し、ヒトへの投与時に、アゴニストが実質的に放出され、ナルトレキソンＨＣｌが実質的に隔離されている、組成物を提供する。
【００１１】
本明細書では他にも、水溶性核；核をコーティングしている、ナルトレキソンＨＣｌを含むアンタゴニスト含有層；アンタゴニスト含有層をコーティングしている隔離用ポリマー層；隔離用ポリマー層をコーティングしている、オピオイドアゴニストを含むアゴニスト層；およびアゴニスト層をコーティングしている制御放出性層を含む、複数の多層ペレットを含む組成物であって、ナルトレキソンＨＣｌの重量が、水溶性核、アンタゴニスト層、および隔離用ポリマー層の合わせた重量の少なくとも５％を構成し、ヒトへの投与時に、アゴニストが実質的に放出され、ナルトレキソンＨＣｌが実質的に隔離されている、組成物を提供する。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
【図１】即時放出性オキシコドンおよび持続放出性オキシコドン／ナルトレキソン組成物での平均オキシコドン血漿中濃度−時間プロファイルのグラフである。
【図２】即時放出性オキシコドンおよび持続放出性オキシコドン／ナルトレキソン組成物での平均用量正規化オキシコドン血漿中濃度−時間プロファイルのグラフである。
【図３】即時放出性オキシコドンおよび持続放出性オキシコドン／ナルトレキソン組成物での平均ノルオキシコドン血漿中濃度−時間プロファイルのグラフである。
【図４】生スコアの薬物嗜好性（Ｄｒｕｇ  Ｌｉｋｉｎｇ）両極性ＶＡＳ平均（評価可能な個体群）のグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
本明細書では、インビボでいずれか一方の活性薬の他方に対する効果が最小になる形態および様式で、複合活性薬を哺乳動物に投与するための組成物および方法を提供する。ある種の実施形態では、少なくとも２種の活性薬を医薬組成物の一部として製剤化する。第１の活性薬は、インビボで治療効果を提供し得る。第２の活性薬は、第１の活性薬のアンタゴニストであってよく、組成物の誤使用を防止するのに有用であり得る。例えば、第１の活性薬がオピオイドである場合、第２の活性薬は、オピオイドのアンタゴニストであってよい。本組成物は、患者が正常に使用している間は無傷のままであり、アンタゴニストは放出されない。しかしながら、本組成物を改ざんすると、アンタゴニストが放出され、それによってオピオイドがその意図されている効果を有することが妨げられ得る。ある種の実施形態では、活性薬は両方とも、ビーズなどの単一ユニット内に層の形で含有されている。活性薬は、組成物からのアンタゴニストの放出が最小になるように、例えば、制御放出性組成物として実質的に不浸透性のバリヤーを用いて製剤化することができる。ある種の実施形態では、アンタゴニストは、インビトロアッセイでは放出されるが、インビボでは実質的に放出されない。本組成物からの活性薬のインビトロおよびインビボ放出は、いくつかのよく知られている技術のうちのいずれかによって測定することができる。例えば、インビボ放出は、活性薬またはその代謝物の血漿中レベル（すなわち、ＡＵＣ、Ｃｍａｘ）を測定することによって決定することができる。
【００１４】
ある種の実施形態では、活性薬のうちの１種は、オピオイド受容体アゴニストである。いくつかのオピオイドアゴニストは市販されているか、または治験中であり、アルコールによる効果を最小限にするように、本明細書に記載されているとおりに投与することができる。オピオイドアゴニストには例えば、アルフェンタニル、アリルプロジン、アルファプロジン、アニレリジン、ベンジルモルヒネ、ベジトラミド、ブプレノルフィン、ブトルファノール、クロニタゼン、コデイン、シクラゾシン、デソモルヒネ、デキストロモラミド、デゾシン、ジアンプロミド、ジヒドロコデイン、ジヒドロエトルフィン、ジヒドロモルヒネ、ジメノキサドール、ジメフェプタノール、ジメチルチアンブテン、ジオキサフェチルブチレート、ジピパノン、エプタゾシン、エトヘプタジン、エチルメチルチアンブテン、エチルモルヒネ、エトニタゼン、エトルフィン、フェンタニル、ヘロイン、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、ヒドロキシペチジン、イソメタドン、ケトベミドン、レバロルファン、レボルファノール、レボフェナシルモルファン、ロフェンタニル、メペリジン、メプタジノール、メタゾシン、メタドン、メトポン、モルヒネ、ミロフィン、ナルブフィン、ナルセイン、ニコモルヒネ、ノルレボルファノール、ノルメタドン、ナロルフィン、ノルモルヒネ、ノルピパノン、アヘン、オキシコドン、オキシモルホン、パパベレタム、ペンタゾシン、フェナドキソン、フェナゾシン、フェノモルファン、フェノペリジン、ピミノジン、ピリトラミド、プロフェプタジン、プロメドール、プロペリジン、プロピラム、プロポキシフェン、スフェンタニル、トラマドール、チリジン、それらの誘導体または複合体、それらの薬学的に許容できる塩、およびそれらの組合せが包含される。好ましくは、オピオイドアゴニストは、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、オキシコドン、ジヒドロコデイン、コデイン、ジヒドロモルヒネ、モルヒネ、ブプレノルフィン、それらの誘導体または複合体、それらの薬学的に許容できる塩、およびそれらの組合せからなる群から選択される。最も好ましくは、オピオイドアゴニストは、モルヒネ、ヒドロモルホン、オキシコドン、またはヒドロコドンである。これらのオピオイドの等鎮痛性用量は、１５ｍｇ用量のヒドロコドンと比較すると、以下のとおりである：オキシコドン（１３．５ｍｇ）、コデイン（９０．０ｍｇ）、ヒドロコドン（１５．０ｍｇ）、ヒドロモルホン（３．３７５ｍｇ）、レボルファノール（１．８ｍｇ）、メペリジン（１３５．０ｍｇ）、メタドン（９．０ｍｇ）、およびモルヒネ（２７．０ｍｇ）。
【００１５】
化学的には４，５−エポキシ−１４−ヒドロキシ−３−メトキシ−１７−メチルモルフィナン−６−オンとして知られているオキシコドンは、その主な治療作用が無痛であるオピオイドアゴニストである。オキシコドンの他の治療効果には、不安緩解、多幸感、および寛いだ感情が包含される。その鎮痛作用の正確な機構は知られていないが、オピオイド様活性を有する内因性化合物のための特異的ＣＮＳオピオイド受容体は、脳および脊髄全体にわたって同定されており、この薬物の鎮痛効果において役割を果たしている。オキシコドンは米国では例えば、Ｏｘｙｃｏｔｉｎ（登録商標）としてＰｕｒｄｕｅ  Ｐｈａｒｍａ  Ｌ．Ｐ．（Ｓｔａｍｆｏｒｄ、Ｃｏｎｎ．）から、塩酸オキシコドン１０ｍｇ、２０ｍｇ、４０ｍｇ、または８０ｍｇを含有する経口投与用制御放出性錠剤として、およびＯｘｙＩＲ（商標）としてこれもＰｕｒｄｕｅ  Ｐｈａｒｍａ  Ｌ．Ｐ．から、塩酸オキシコドン５ｍｇを含有する即時放出性カプセル剤として市販されている。本開示は、オピオイドアンタゴニストおよび／またはオピオイドアゴニストを含むサブユニットの部分として隔離された形態でのアンタゴニストの包含を伴うそのような製剤全てを内包することを企図している。
【００１６】
経口ヒドロモルホンは米国では例えば、Ｄｉｌａｕｄｉｄ（登録商標）としてＡｂｂｏｔｔ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ（Ｃｈｉｃａｇｏ、Ｉｌｌ．）から市販されている。経口モルヒネは米国では例えば、Ｋａｄｉａｎ（登録商標）としてＦａｕｌｄｉｎｇ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ（Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ、Ｎ．Ｊ．）から市販されている。
【００１７】
オピオイドアゴニストがヒドロコドンを含む実施形態では、その経口用徐放性剤形は、１投薬単位当たりヒドロコドン約８ｍｇから約５０ｍｇの鎮痛薬用量を包含することができる。ヒドロモルホンが、治療活性なオピオイドである経口用徐放性剤形では、約２ｍｇから約６４ｍｇの量で塩酸ヒドロモルホンが包含される。他の実施形態では、オピオイドアゴニストはモルヒネを含み、本明細書に記載されている経口用徐放性剤形は重量でモルヒネ約２．５ｍｇから約８００ｍｇを包含し得る。さらに他の実施形態では、オピオイドアゴニストはオキシコドンを含み、その経口用徐放性剤形はオキシコドン約２．５ｍｇから約８００ｍｇを包含する。ある種の好ましい実施形態では、その経口用徐放性剤形はオキシコドン約５ｍｇから約２００ｍｇを包含する。その剤形の好ましい実施形態は、オキシコドンまたはその薬学的に許容できる塩１０ｍｇ、２０ｍｇ、４０ｍｇ、６０ｍｇ、８０ｍｇ、１００ｍｇ、および１２０ｍｇを包含してよい。制御放出性オキシコドン製剤は、当技術分野で知られている。以下の文書：例えば米国特許第５，２６６，３３１号；米国特許第５，５４９，９１２号；米国特許第５，５０８，０４２号；および米国特許第５，６５６，２９５号には、本明細書に記載されているとおりの使用に適した様々な制御放出性オキシコドン製剤およびそれらの製造方法が記載されており、それらは参照によって本明細書に組み込まれる。オピオイドアゴニストはトラマドールを含むことができ、その経口用徐放性剤形は１投薬単位当たりトラマドール約２５ｍｇから約８００ｍｇを包含することができる。
【００１８】
ある種の実施形態では、組成物内に含有される他の活性薬は、オピオイド受容体アンタゴニストであってよい。ある種の実施形態では、アゴニストおよびアンタゴニストを一緒に、別々に、または単一医薬ユニットの一部として投与する。治療薬がオピオイドアゴニストである場合において、アンタゴニストは好ましくは、ナルトレキソン、ナロキソン、ナルメフェン、シクラザシン（ｃｙｃｌａｚａｃｉｎｅ）、レバロルファン、それらの誘導体または複合体、それらの薬学的に許容できる塩、およびそれらの組合せなどのオピオイドアンタゴニストである。より好ましくは、オピオイドアンタゴニストは、ナロキソンまたはナルトレキソンである。「オピオイドアンタゴニスト」では、１種または複数のオピオイドアンタゴニストを単独か、または組合せのいずれかで包含することが意味されており、さらに、部分的アンタゴニスト、それらの薬学的に許容できる塩、それらの立体異性体、それらのエーテル、それらのエステル、およびそれらの組合せを包含することが意味されている。好ましい実施形態では、アンタゴニストがナルトレキソンである場合、無傷の剤形は２４時間以内に０．１２５ｍｇ未満を放出し、この剤形が破砕または咀嚼されると、１時間後に０．２５ｍｇ以上のナルトレキソンを放出することが好ましい。
【００１９】
好ましい実施形態では、オピオイドアンタゴニストは、ナルトレキソンを含む。かつてオピオイド中毒であった患者の治療では、ナルトレキソンを大量の経口用量（１００ｍｇ超）で使用して、オピオイドアゴニストの多幸感を起こす効果を予防している。ナルトレキソンは、デルタ部位上のｍｕに対して強く優先的な遮断作用を発揮することが報告されている。ナルトレキソンは、オピオイドアゴニスト特性のないオキシモルホンの合成同族体として知られており、オキシモルホンの窒素原子上に配置されているメチル基がシクロプロピルメチル基で置換されていることによって、構造においてオキシモルホンとは異なる。ナルトレキソンの塩酸塩は、約１００ｍｇ／ｃｃまで水に可溶性である。ナルトレキソンの薬理学的および薬物動態学的性質は、複数の動物および臨床試験で評価されている。例えば、Ｇｏｎｚａｌｅｚら、Ｄｒｕｇｓ  ３５：１９２〜２１３（１９８８）を参照されたい。経口投与後、ナルトレキソンは、迅速に（１時間以内に）吸収され、５％から４０％の範囲の経口生物学的利用能を有する。ナルトレキソンのタンパク質結合は約２１％であり、単一用量投与後の分布容積は１６．１Ｌ／ｋｇである。
【００２０】
ナルトレキソンは、アルコール依存症の治療用および外因的に投与されたオピオイドの遮断用に錠剤形態（Ｒｅｖｉａ（登録商標）、ＤｕＰｏｎｔ（Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ、Ｄｅｌ．））で市販されている。例えば、Ｒｅｖｉａ（塩酸ナルトレキソン錠剤）、Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ  Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ、第５１版、Ｍｏｎｔｖａｌｅ、Ｎ．Ｊ．；およびＭｅｄｉｃａｌ  Ｅｃｏｎｏｍｉｃｓ  ５１：９５７〜９５９（１９９７）を参照されたい。５０ｍｇのＲｅｖｉａ（登録商標）の投薬は、２５ｍｇの静脈内投与されたヘロインの薬理学的作用を２４時間まで遮断する。慢性的にモルヒネ、ヘロイン、または他のオピオイドと共に併用投与した場合、ナルトレキソンは、オピオイドに対する身体的依存症の発生を遮断することが知られている。ナルトレキソンがヘロインの効果を遮断する方法は、オピオイド受容体における競合的結合によるものであると考えられる。ナルトレキソンは、オピオイドの効果の完全遮断によって麻薬中毒を治療するために使用されている。麻薬中毒に関して最も成功しているナルトレキソンの使用は、行動管理または他の服薬遵守促進法を伴う包括的な職業的プログラムまたはリハビリテーションプログラムの一部としての、良好な予後を有する麻薬中毒者での使用であることが見出されている。ナルトレキソンを用いての麻薬依存症の治療では、患者は、少なくとも７〜１０日間オピオイドフリーであることが望ましい。そのような目的のためのナルトレキソンの開始投薬量は、典型的に約２５ｍｇであり、禁断症状の徴候が起こらなければ、この投薬量を１日当たり５０ｍｇに増加することができる。５０ｍｇの１日投薬量は、非経口的に投与されるオピオイドの作用の適切な臨床的遮断を生じると考えられる。ナルトレキソンはまた、社会的および精神的治療方法に伴う補助剤として、アルコール依存症を治療するために使用されている。
【００２１】
他の好ましいオピオイドアンタゴニストには、例えば、シクラゾシンおよびナルトレキソンが包含され、それらは両方とも、窒素上にシクロプロピルメチル置換を有し、経口経路によってその有効性の多くを保持し、経口投与後２４時間近くの期間にわたって長期間持続する。
【００２２】
一実施形態では、オピオイドアンタゴニストおよび遮断剤を含み、その遮断剤が、オピオイドアンタゴニストが隔離用サブユニットから胃腸管へ放出されることを２４時間超の期間にわたって実質的に防止する隔離用サブユニットを提供する。この隔離用サブユニットを、オピオイドアゴニストも包含する単一の医薬ユニットに組み込む。したがって本医薬ユニットは、オピオイドアンタゴニストが適用されている核部分を包含する。次いで、シールコートがアンタゴニストの上に場合によって適用されている。次いで、シールコートの上には、薬学的活性薬を含む組成物が適用されている。次いで、オピオイドアゴニストが経時的に（すなわち、制御放出性で）消化管で放出されるように、同じか、または異なる遮断剤を含有する追加の層が適用されていてよい。したがって、オピオイドアンタゴニストおよびオピオイドアゴニストは両方とも、典型的にはビーズの形態である単一の医薬ユニット内に含有されている。
【００２３】
「隔離用サブユニット」という用語は本明細書で使用される場合、アンタゴニストを含有し、かつ無傷のとき、すなわち、改ざんされていないときには胃腸管でのそれらの放出を防止するか、または実質的に防止する任意の手段を指す。「遮断剤」という用語は本明細書で使用される場合、隔離用サブユニットがアンタゴニストの放出を実質的に防止することができる手段を指す。遮断剤は、例えば下記でより詳細に記載されているとおりの隔離用ポリマーであってよい。
【００２４】
「実質的に防止する」、「防止する」という用語、またはそれらの任意の派生語は本明細書で使用される場合、アンタゴニストが、胃腸管内で隔離用サブユニットから実質的に放出されないことを意味している。「実質的に放出されない」では、アンタゴニストが少量放出されてもよいが、意図されているとおりに剤形が受容者、例えば、哺乳動物（例えば、ヒト）に経口投与された場合に、放出量が鎮痛薬の有効性に影響を及ぼさないか、または有意に影響を及ぼさないことが意味されている。「実質的に防止する」、「防止する」という用語、またはそれらの任意の派生語は本明細書で使用される場合、必ずしも完全か、または１００％の防止を意味していない。むしろ、当業者が、潜在的利益を有すると認識する様々な程度の防止がある。これに関して、遮断剤は、胃腸管内での隔離用サブユニットからの少なくとも約８０％のアンタゴニストの放出を２４時間超の期間にわたって防止する程度に、アンタゴニストの放出を実質的に防止するか、または防止する。好ましくは、遮断剤は、胃腸管内での隔離用サブユニットからの少なくとも約９０％のアンタゴニストの放出を２４時間超の期間にわたって防止する。より好ましくは、遮断剤は、隔離用サブユニットからの少なくとも約９５％のアンタゴニストの放出を防止する。最も好ましくは、遮断剤は、胃腸管内での隔離用サブユニットからの少なくとも約９９％のアンタゴニストの放出を２４時間超の期間にわたって防止する。
【００２５】
本開示の目的では、経口投与後に放出されるアンタゴニストの量は、米国薬局方（ＵＳＰ２６）の＜７１１＞章「溶解」に記載されているとおりの溶解試験によってインビトロで測定することができる。例えば、０．１ＮのＨＣｌ９００ｍＬ、装置２（パドル）を使用して、７５ｒｐｍ、３７℃で投薬単位からの様々な時点での放出を測定する。所定の時間経過にわたって隔離用サブユニットからアンタゴニストの放出を測定する他の方法は、当技術分野で知られている（例えば、ＵＳＰ２６を参照されたい）。
【００２６】
いずれの特定の理論にも束縛されないが、本明細書に記載されている隔離用サブユニットが隔離用サブユニットからのアンタゴニストの浸透圧駆動放出を減少させるということにおいて、本明細書に記載されている隔離用サブユニットは、当技術分野で知られているアンタゴニストの隔離形態の限界を克服すると考えられる。さらに、当技術分野で知られているアンタゴニストの隔離形態と比較して、本発明の隔離用サブユニットは、より長期間（例えば、２４時間超）にわたってアンタゴニストの放出を減少させると考えられる。誘発禁断症状は、治療薬が放出され作用する時間の後に生じ得るので、本明細書に記載されている隔離サブユニットがアンタゴニストの放出をより長時間にわたって防止し得るという事実は、特に意義がある。個体での胃腸管通過時間が個体群内で大いに変わることはよく知られている。そのため、剤形の残留は、２４時間超、場合によっては４８時間超にわたって、胃腸管内で維持され得る。オピオイド鎮痛薬が、腸運動の低下を引き起こし、さらに胃腸管通過時間を延長させることはさらによく知られている。現在、２４時間を超える効果を有する徐放性形態は、米国食品医薬品局によって承認されている。これに関して、本発明の隔離用サブユニットは、隔離用サブユニットが改ざんされていないとき、２４時間超の期間にわたって、アンタゴニストの放出を防止する。
【００２７】
本明細書に記載されている隔離用サブユニットは、無傷のとき、アンタゴニストの放出を実質的に防止するように設計されている。「無傷」では、剤形が改ざんを受けていないことが意味されている。「改ざん」という用語は、剤形の物理的性質を変化させる機械的、熱的、および／または化学的手段による何らかの操作を包含することが意味されている。改ざんは例えば、破砕、せん断、粉砕、咀嚼、溶媒中での溶解、加熱（例えば、約４５℃超）、または任意のそれらの組合せであり得る。本明細書に記載されている隔離用サブユニットが改ざんされると、アンタゴニストは、隔離用サブユニットから直ちに放出され得る。
【００２８】
「サブユニット」では、他のサブユニットと組み合わされた場合に、剤形（例えば、経口用剤形）を提供することができる組成物、混合物、粒子などを包含することが意味されている。サブユニットは、ビーズ、ペレット、顆粒、球状体などの形態であってよく、剤形を、例えば、経口用剤形を提供するために、カプセル剤、錠剤などの形態で追加の同じか、または異なるサブユニットと組み合わせることができる。サブユニットはまた、層などのそのユニットの一部を形成することで、より大きな単一ユニットの一部であってよい。例えば、サブユニットは、アンタゴニストおよびシールコートでコーティングされている核であってもよく；次いで、このサブユニットは、オピオイドアゴニストなどの薬学的活性薬を包含する追加の組成物でコーティングされていてよい。
【００２９】
遮断剤は、２４時間超、例えば、２４時間と２５時間、３０時間、３５時間、４０時間、４５時間、４８時間、５０時間、５５時間、６０時間、６５時間、７０時間、７２時間、７５時間、８０時間、８５時間、９０時間、９５時間、または１００時間などとの間の期間にわたって胃腸管内でのアンタゴニストの放出を防止するか、または実質的に防止する。好ましくは、アンタゴニストの放出が胃腸管内で防止されるか、または実質的に防止される期間は、少なくとも約４８時間である。より好ましくは、遮断剤は、少なくとも約７２時間の期間にわたって放出を防止するか、または実質的に防止する。
【００３０】
本発明の隔離用サブユニットの遮断剤は、第１のアンタゴニスト不浸透性材料および核を含む系であり得る。「アンタゴニスト不浸透性材料」では、アンタゴニストが隔離用サブユニットから実質的に放出されないように、アンタゴニストに対して実質的に不浸透性の任意の材料が意味されている。「実質的に不浸透性」という用語は本明細書で使用される場合、必ずしも完全か、または１００％の不浸透性を意味するものではない。むしろ、潜在的な利益を有すると当業者が認識する様々な程度の不浸透性がある。これに関しては、アンタゴニスト不浸透性材料は、アンタゴニストの少なくとも約８０％が２４時間超の期間にわたって、胃腸管内での隔離用サブユニットからの放出を防止される程度に、アンタゴニストの放出を実質的に防止するか、または防止する。好ましくは、アンタゴニスト不浸透性材料は、２４時間超の期間にわたって、胃腸管内での隔離用サブユニットからの少なくとも約９０％のアンタゴニストの放出を防止する。より好ましくは、アンタゴニスト不浸透性材料は、隔離用サブユニットからの少なくとも約９５％のアンタゴニストの放出を防止する。最も好ましくは、アンタゴニスト不浸透性材料は、２４時間超の期間にわたって、胃腸管内での隔離用サブユニットからの少なくとも約９９％のアンタゴニストの放出を防止する。アンタゴニスト不浸透性材料は、２４時間超、望ましくは、少なくとも約４８時間の期間にわたって、胃腸管内でのアンタゴニストの放出を防止するか、または実質的に防止する。より望ましくは、アンタゴニスト不浸透性材料は、少なくとも約７２時間の期間にわたって、隔離用サブユニットからの反対剤（ａｄｖｅｒｓｉｖｅ  ａｇｅｎｔ）の放出を防止するか、または実質的に防止する。
【００３１】
好ましくは、アンタゴニストが改ざんされることなく意図されたとおりに経口投与された場合に、それが胃腸管通過中に放出されないか、または実質的に放出されないよう、第１のアンタゴニスト不浸透性材料は疎水性材料を含む。本明細書に記載されているとおりに使用するために適した疎水性材料には、以下に示されているものが包含され得る。疎水性材料は好ましくは、薬学的に許容できる疎水性材料である。好ましくは、薬学的に許容できる疎水性材料は、セルロースポリマーを含む。
【００３２】
第１のアンタゴニスト不浸透性材料は、胃腸管内で不溶性のポリマーを含むことが好ましい。当業者であれば、隔離用サブユニットが摂取されると、胃腸管内で不溶性であるポリマーがアンタゴニストの放出を防止することを認識する。ポリマーは、セルロースまたはアクリルポリマーであってよい。望ましくは、セルロースは、エチルセルロース、セルロースアセテート、セルロースプロピオネート、セルロースアセテートプロピオネート、セルロースアセテートブチレート、セルロースアセテートフタレート、セルローストリアセテート、およびそれらの組合せからなる群から選択される。エチルセルロースには例えば、約４４％から約５５％のエトキシ含有率を有するものが包含される。エチルセルロースは、水性分散液、アルコール溶液、または他の好適な溶媒中の溶液の形態で使用することができる。セルロースは、０より大きく３以下の無水グルコース単位上の置換度（Ｄ．Ｓ．）を有してよい。「置換度」では、置換基によって置き換えられているセルロースポリマーの無水グルコース単位上のヒドロキシル基の平均数が意味されている。代表的な材料には、セルロースアシレート、セルロースジアシレート、セルローストリアシレート、セルロースアセテート、セルロースジアセテート、セルローストリアセテート、モノセルロースアルカニレート、ジセルロースアルカニレート、トリセルロースアルカニレート、モノセルロースアルケニレート、ジセルロースアルケニレート、トリセルロースアルケニレート、モノセルロースアロイレート、ジセルロースアロイレート、およびトリセルロースアロイレートからなる群から選択されるポリマーが包含される。
【００３３】
より具体的なセルロースには、１．８のＤ．Ｓ．および３９．２から４５のプロピル含有率および２．８％から５．４％のヒドロキシ含有率を有するセルロースプロピオネート；１．８のＤ．Ｓ．、１３％から１５％のアセチル含有率、および３４％から３９％のブチリル含有率を有するセルロースアセテートブチレート；２％から２９％のアセチル含有率、１７％から５３％のブチリル含有率、および０．５％から４．７％のヒドロキシ含有率を有するセルロースアセテートブチレート；セルローストリアセテート、セルローストリバレレート、セルローストリラウレート、セルローストリパトミテート（ｔｒｉｐａｔｍｉｔａｔｅ）、セルローストリスクシネート、およびセルローストリオクタノエートなどの２．９から３のＤ．Ｓ．を有するセルローストリアシレート；セルロースジスクシネート、セルロースジパルミテート、セルロースジオクタノエート、セルロースジペンタノエートなどの２．２から２．６のＤ．Ｓ．を有するセルロースジアシレート、ならびにセルロースアセテートブチレート、セルロースアセテートオクタノエートブチレート、およびセルロースアセテートプロピオネートなどのセルロースの混合エステルが包含される。
【００３４】
本明細書に記載されている隔離用サブユニットを調製するために有用であり得る追加のセルロースポリマーには、アセトアルデヒドジメチルセルロースアセテート、セルロースアセテートエチルカルバメート、セルロースアセテートメチカルバメート（ｍｅｔｈｙｃａｒｂａｍａｔｅ）、およびセルロースアセテートジメチルアミノセルロースアセテートが包含され得る。
【００３５】
アクリルポリマーは好ましくは、メタクリルポリマー、アクリル酸およびメタクリル酸コポリマー、メチルメタクリレートコポリマー、エトキシエチルメタクリレート、シアノエチルメタクリレート、ポリ（アクリル酸）、ポリ（メタクリル酸）、メタクリル酸アルキルアミドコポリマー、ポリ（メチルメタクリレート）、ポリメタクリレート、ポリ（メチルメタクリレート）コポリマー、ポリアクリルアミド、アミノアルキルメタクリレートコポリマー、ポリ（メタクリル酸無水物）、グリシジルメタクリレートコポリマー、ならびにそれらの組合せからなる群から選択される。本明細書に記載されている隔離用サブユニットを調製するために有用なアクリルポリマーには、使用されるアクリル酸およびメタクリル酸モノマー１モル当たり約０．０２モルから約０．０３モルのトリ（低級アルキル）アンモニウム基を含有するアクリル酸エステルおよびメタクリル酸エステルから合成されたコポリマー（例えば、アクリル酸低級アルキルエステルおよびメタクリル酸低級アルキルエステルのコポリマー）を含むアクリル樹脂が包含され得る。適切なアクリル樹脂の例は、Ｒｏｈｍ  Ｐｈａｒｍａ  ＧｍｂＨ、Ｄａｒｍｓｔａｄｔ、Ｇｅｒｍａｎｙによって製造され、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）の商品名で販売されているポリマーであるアンモニオメタクリレートコポリマーＮＦ２１である。Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＲＳ３０Ｄが好ましい。Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）はアクリル酸エチル（ＥＡ）、メタクリル酸メチル（ＭＭ）、およびトリメチルアンモニウムメチルメタクリレートクロリド（ＴＡＭ）の水溶性コポリマーであり、ここで、ＴＡＭ対残りの成分（ＥＡおよびＭＭ）のモル比は１：４０である。Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）などのアクリル樹脂は、水性分散液の形態で、または適切な溶媒中の溶液として使用することができる。
【００３６】
他の好ましい実施形態では、アンタゴニスト不浸透性材料は、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ乳酸およびポリグリコール酸のコポリマー、ならびにそれらの組合せからなる群から選択される。ある種の他の実施形態では、疎水性材料には、ポリ（乳酸／グリコール酸）（「ＰＬＧＡ」）を含む生分解性ポリマー、ポリラクチド、ポリグリコリド、ポリ無水物、ポリオルトエステル、ポリカプロラクトン、ポリホスファゼン、多糖、タンパク質様ポリマー、ポリエステル、ポリジオキサノン、ポリグルコネート、ポリ乳酸−ポリエチレンオキシドコポリマー、ポリ（ヒドロキシブチレート）、ポリホスホエステル、またはそれらの組合せが包含される。
【００３７】
好ましくは、生分解性ポリマーは、約２，０００から約５００，０００ダルトンの分子量を有するポリ（乳酸／グリコール酸）、乳酸およびグリコール酸のコポリマーを含む。乳酸とグリコール酸との比は好ましくは、約１００：１から約２５：７５であり、約６５：３５の乳酸とグリコール酸との比がより好ましい。
【００３８】
ポリ（乳酸／グリコール酸）は、参照によって本明細書に組み込まれる米国特許第４，２９３，５３９号（Ｌｕｄｗｉｇら）に説明されている手順によって調製することができる。簡潔には、Ｌｕｄｗｉｇは、容易に除去可能な重合触媒（例えば、Ｄｏｗｅｘ  ＨＣＲ−Ｗ２−Ｈなどの強イオン交換樹脂）の存在下で、乳酸およびグリコール酸を縮合させることによって、コポリマーを調製する。触媒量は、重合には重要ではないが、典型的には、合わせた乳酸およびグリコール酸の合計重量に対して約０．０１から約２０重量部である。重合反応は、溶媒を用いずに、約１００℃から約２５０℃の温度で約４８時間から約９６時間、好ましくは、水および副産物の除去を促進するために減圧下で行うことができる。次いで、ジクロロメタンまたはアセトンなどの有機溶媒中に溶けた反応混合物をろ過し、次いで、触媒を除去するために濾過することによって、ポリ（乳酸／グリコール酸）を回収する。
【００３９】
適切な可塑剤、例えば、クエン酸アセチルトリエチル、クエン酸アセチルトリブチル、クエン酸トリエチル、フタル酸ジエチル、フタル酸ジブチル、またはセバシン酸ジブチルも、隔離用サブユニットを作るために使用されるポリマーと混合することができる。着色剤、タルクおよび／またはステアリン酸マグネシウムなどの添加剤ならびに他の添加剤も、本発明の隔離用サブユニットを作る際に使用することができる。
【００４０】
ある種の実施形態では、添加剤が、隔離用サブユニットの隔離特性を改善するために組成物に包含されていてよい。下記で記載されているとおり、他の添加剤または構成要素に関する添加剤または構成要素の比は、サブユニット内に含有されている薬剤の隔離を増強または遅延改善するために変更することができる。特に水溶性核（すなわち、糖スフェア）が利用されている場合には、アンタゴニストの放出を変えるために、様々な量の機能性添加剤（すなわち、電荷中和用添加剤）が包含されていてよい。例えば、重量を基準として隔離用ポリマーに対して少量の電荷中和用添加剤を包含することにより、アンタゴニストの放出を低下させ得ることが確定されている。
【００４１】
ある種の実施形態では、界面活性剤は、電荷中和用添加剤として役立ち得る。ある種の実施形態では、そのような中和によって、隔離用ポリマーに含有される正電荷基の水和による隔離用ポリマーの膨潤を減少させることができる。界面活性剤（イオン性または非イオン性）も、隔離用サブユニットを調製するのに使用することができる。界面活性剤はイオン性であることが好ましい。適切な例示的試剤には例えば、アルキルアリールスルホネート、アルコールスルフェート、スルホスクシネート、スルホスクシナメート、サルコシネート、またはタウレートなどが包含される。追加の例には、これらに限られないが、エトキシル化ひまし油、塩化ベンザルコニウム、ポリグリコール化グリセリド、アセチル化モノグリセリド、ソルビタン脂肪酸エステル、ポロキサマー、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン誘導体、モノグリセリドまたはそれらのエトキシル化誘導体、ジグリセリドまたはそれらのポリオキシエチレン誘導体、ナトリウムドキュセート（ｓｏｄｉｕｍ  ｄｏｃｕｓａｔｅ）、ラウリル硫酸ナトリウム、スルホコハク酸ジオクチルナトリウム、ラウリルサルコシン酸ナトリウムおよびココイルメチルタウリンナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウム、トリエタノールアミン、セトリミド、スクロースラウレートおよび他のスクロースエステル、グルコース（デキストロース）エステル、シメチコン、オコキシノール（ｏｃｏｘｙｎｏｌ）、スルホコハク酸ジオクチルナトリウム、ポリグリコール化グリセリド、ドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウム、スルホコハク酸ジアルキルナトリウム、ラウリル、セチル、およびステリルなどの脂肪族アルコール、グリセリルエステル、コール酸またはその誘導体、レシチン、ならびにリン脂質が包含される。これらの試剤は、典型的にイオン性（すなわち、陰イオン性または陽イオン性）または非イオン性と特徴付けられる。本明細書に記載されているある種の実施形態では、ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）などの陰イオン性界面活性剤を好ましくは使用する（米国特許第５，７２５，８８３号；米国特許第７，２０１，９２０号；欧州特許第５０２６４２Ａ１号；Ｓｈｏｋｒｉら、Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．２００３、「Ｔｈｅ  ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  ｓｏｄｉｕｍ  ｌａｕｒｙｌ  ｓｕｌｐｈａｔｅ  ｏｎ  ｔｈｅ  ｒｅｌｅａｓｅ  ｏｆ  ｄｉａｚｅｐａｍ  ｆｒｏｍ  ｓｏｌｉｄ  ｄｉｓｐｅｒｓｉｏｎｓ  ｐｒｅｐａｒｅｄ  ｂｙ  ｃｏｇｒｉｎｄｉｎｇ  ｔｅｃｈｎｉｑｕｅ」、Ｗｅｌｌｓら、「Ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  Ａｎｉｏｎｉｃ  Ｓｕｒｆａｃｔａｎｔｓ  ｏｎ  ｔｈｅ  Ｒｅｌｅａｓｅ  ｏｆ  Ｃｈｌｏｒｐｈｅｎｉｒａｍｉｎｅ  Ｍａｌｅａｔｅ  Ｆｒｏｍ  ａｎ  Ｉｎｅｒｔ，Ｈｅｔｅｒｏｇｅｎｅｏｕｓ  Ｍａｔｒｉｘ」、Ｄｒｕｇ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ａｎｄ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｙ  １８（２）（１９９２）：１７５〜１８６、Ｒａｏら、「Ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  Ｓｏｄｉｕｍ  Ｌａｕｒｙｌ  Ｓｕｌｆａｔｅ  ｏｎ  ｔｈｅ  Ｒｅｌｅａｓｅ  ｏｆ  Ｒｉｆａｍｐｉｃｉｎ  ｆｒｏｍ  Ｇｕａｒ  Ｇｕｍ  Ｍａｔｒｉｘ」、Ｉｎｄｉａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ（２０００）：４��４〜４０６；Ｋｎｏｐら、「Ｉｎｆｌｕｅｎｃｅ  ｏｆ  ｓｕｒｆａｃｔａｎｔｓ  ｏｆ  ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ  ｃｈａｒｇｅ  ａｎｄ  ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ  ｏｎ  ｄｒｕｇ  ｒｅｌｅａｓｅ  ｆｒｏｍ  ｐｅｌｌｅｔｓ  ｃｏａｔｅｄ  ｗｉｔｈ  ａｎ  ａｑｕｅｏｕｓ  ｄｉｓｐｅｒｓｉｏｎ  ｏｆ  ｑｕａｔｅｒｎａｒｙ  ａｃｒｙｌｉｃ  ｐｏｌｙｍｅｒｓ」、ＳＴＰ  Ｐｈａｒｍａ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｖｏｌ．７、Ｎｏ．６、（１９９７）５０７〜５１２）。他の適切な試剤は当技術分野で知られている。
【００４２】
本明細書に示されているとおり、隔離用サブユニットが糖スフェア基材上に構築される場合、ＳＬＳは、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＲＳとの組合せで特に有用である。隔離用ポリマー（すなわち、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＲＳ）に対して重量を基準として約６．３％未満のＳＬＳを包含させることで、電荷中和機能を得ることができ（理論的には、それぞれ２０％および４１％の中和）、それによって、封入された活性薬（すなわち、アンタゴニストのナルトレキソン）の放出を有意に遅延させることができる。隔離用ポリマーに対して約６．３％超のＳＬＳの包含は、隔離用サブユニットからのアンタゴニストの放出を増加させるようである。Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＳと一緒に使用されるＳＬＳに関して、ＳＬＳは、隔離用ポリマー（すなわち、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＳ）に対して重量を基準として約１％、２％、３％、４％または５％、および典型的には６％未満で存在することが好ましい。好ましい実施形態では、ＳＬＳは、隔離用ポリマーに対して約１．６％または約３．３％で存在し得る。上記で検討されているとおり、多くの試剤（すなわち、界面活性剤）を、本明細書に開示されている組成物中でＳＬＳの代わりに用いることができる。
【００４３】
加えて有用な試剤には、サブユニットからのアンタゴニストの移動を物理的に遮断でき、かつ／またはバリヤーの疎水性を増強させることができるものが包含される。例示的な試剤の一つは、医薬組成物で一般的に使用されるタルクである（Ｐａｗａｒら、「Ａｇｇｌｏｍｅｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｉｂｕｐｒｏｆｅｎ  Ｗｉｔｈ  Ｔａｌｃ  ｂｙ  Ｎｏｖｅｌ  Ｃｒｙｓｔａｌｌｏ−Ｃｏ−Ａｇｇｌｏｍｅｒａｔｉｏｎ  Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅ」、ＡＡＰＳ  ＰｈａｒｍＳｃｉＴｅｃｈ．２００４；５（４）：ａｒｔｉｃｌｅ  ５５）。実施例に示されているとおり、隔離用サブユニットが糖スフェア核上に構築される場合、タルクは特に有用である。タルクが組成物の機能に有害な影響を及ぼさない限り、タルクの任意の形態を使用することができる。大部分のタルクは、過剰の溶解シリカ（ＳｉＯ２）の存在下でドロマイト（ＣａＭｇ（ＣＯ３）２もしくはマグネサイト（ＭｇＯ）を変性させることで、または蛇紋石もしくはケイ石を変性させることによって生じる。タルクには、トレモライト（ＣａＭｇ３（ＳｉＯ３）４）、蛇紋石（３ＭｇＯ・２ＳｉＯ２・２Ｈ２Ｏ）、直閃石（Ｍｇ７・（ＯＨ）２・（Ｓｉ４Ｏ１１）２））、マグネサイト、マイカ、緑泥石、ドロマイト、炭酸カルシウム（ＣａＣＯ３）のカルサイト形態、酸化鉄、炭素、石英、および／または酸化マンガンなどの鉱物が包含され得る。そのような不純物の存在は、本明細書に記載されている組成物中では許容され得るが、ただし、タルクの機能が維持されていることを条件とする。タルクはＵＳＰグレードであることが好ましい。上記に述べられているとおり、本明細書に記載されているタルクの機能は、疎水性を増強すること、したがって、隔離用ポリマーの機能性を増強することである。当業者であれば決定し得るとおり、タルクに対する多くの代替物を、本細書に記載されている組成物中で利用することができる。
【００４４】
タルクと隔離用ポリマーとの比によって、本明細書に記載されている組成物の機能性に劇的な差異が生じ得ることが確定されている。例えば、下記の実施例によって、タルクと隔離用ポリマーとの比（ｗ／ｗ）は、組成物からのナルトレキソンの放出を防止するように設計された組成物に関して重要であることが実証されている。ほぼ等しい量（重量を基準として）のタルクおよびＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＳが包含されることで、非常に僅かなナルトレキソンの放出プロファイルが生じることが実施例に示されている。対照的に、タルク：Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＳの比が有意により低いか、またはより高い場合には、すなわちより低くても（６９重量％）、より高くても（１５１重量％）両方の場合に、ナルトレキソン放出の放出増大が生じる。したがって、タルクおよびＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＳを利用する場合、タルクは、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＳに対して約７５重量％、８０重量％、８５重量％、９０重量％、９５重量％、１００重量％、１０５重量％、１１０重量％、１１５重量％、１２０重量％、１２５重量％、１４２重量％、または１５０重量％のいずれかで存在することが好ましい。上記のとおり、他の添加剤または構成要素に対して最も有利な比は様々であり、標準的な実験手順を使用して決定することができる。
【００４５】
ある種の実施形態では、水溶性核が利用される場合など、組成物の浸透圧に影響を及ぼすことができる試剤（すなわち、浸透圧調節剤）を包含することが有用である（一般にＥｕｄｒａｍｏｄｅ（登録商標）に関するＷＯ２００５／０４６５６１Ａ２号およびＷＯ２００５／０４６６４９Ａ２号を参照されたい）。浸透圧調節剤の使用は、アゴニストまたはアンタゴニストの選択ならびに選択されたアゴニストおよびアンタゴニストの形態（塩）に左右され得る。浸透圧調節剤が特定の組成物について選択されている範囲で、試剤を好ましくは、上記のＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＳ／タルク層に適用する。活性薬（すなわち、制御放出性アゴニスト製剤）に覆われた隔離用サブユニットを含む医薬ユニットでは、浸透圧調節剤を好ましくは、活性薬層の真下に配置する。適切な浸透圧調節剤には、例えば、ヒドロキプロピルシメチルセルロース（ＨＰＭＣ）もしくは塩化物イオン（すなわち、ＮａＣｌ由来）、またはＨＰＭＣと塩化物イオン（すなわち、ＮａＣｌ由来）との組合せが包含され得る。有用であり得る他のイオンには、臭化物イオンまたはヨウ化物イオンが包含される。塩化ナトリウムとＨＰＭＣとの組合せは、例えば、水中またはエタノールおよび水の混合物中で調製することができる。ＨＰＭＣは、医薬組成物中で一般的に利用されている（例えば、米国特許第７，２２６，６２０号および米国特許第７，２２９，９８２号を参照されたい）。ある種の実施形態では、ＨＰＭＣは、約１０，０００から約１，５００，０００、典型的には約５０００から約１０，０００（低分子量ＨＰＭＣ）の範囲の分子量を有し得る。ＨＰＭＣの比重は、典型的に約１．１９から約１．３１であり、約１．２６の平均比重および約３６００から５６００の粘度を有する。ＨＰＭＣは、水溶性合成ポリマーであり得る。適切な市販のヒドロキシプロピルメチルセルロースポリマーの例には、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ  Ｋ１００  ＬＶおよびＭｅｔｈｏｃｅｌ  Ｋ４Ｍ（Ｄｏｗ）が包含される。他のＨＰＭＣ添加剤が当技術分野では知られており、本明細書に記載されている組成物の調製に適し得る。ある種の実施形態では、電荷中和用添加剤（すなわち、ＮａＣｌ）は、重量を基準として組成物に対して約１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、または１０％未満で包含されることが好ましい。他の好ましい実施形態では、電荷中和用添加剤は、重量を基準として組成物に対して約４％で存在する。
【００４６】
したがって、一実施形態では、ポリマー上の正電荷基の水和による膜の膨潤を減少させるための電荷中和用試剤としてのラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）；膜を通してのナルトレキソンの輸送に対する固体不浸透性障害物を作製するための疎水性増強剤としてのタルク；および浸透圧減少剤としての塩化物イオン（すなわち、ＮａＣｌとして）を包含するいくつかの最適化剤との組合せで隔離用ポリマー（すなわち、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＳ）を含む、糖スフェア基材上に構築された隔離用サブユニットを提供する。意外にも、隔離用ポリマーに対する追加の成分それぞれの比が、隔離用サブユニットの機能には重要であることが見出された。例えば、実施例では、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＲＳに対して重量を基準として６％未満、好ましくは１〜４％、さらにより好ましくは１．６％または３．３％で隔離用ポリマーおよび最適化剤ＳＬＳ；Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＳにほぼ等しい量のタルク（重量を基準として）；ならびに重量を基準として約４％で存在するＮａＣｌを包含する隔離用サブユニットを提供する。
【００４７】
治療薬はオピオイドアゴニストであってよい。「オピオイド」では、アヘンまたはその天然もしくは合成誘導体を含有するものに対して鎮静作用、麻酔作用、または他の同様の作用（複数可）を有する薬物、ホルモン、または他の化学的もしくは生物学的物質（天然もしくは合成）を包含することが意味されている。時に「オピオイド」および「オピオイド鎮痛薬」と本明細書において互換的に使用される「オピオイドアゴニスト」では、１種または複数のオピオイドアゴニストを単独で、または組合せで包含することが意味されており、さらに、オピオイドの塩基、アゴニスト−アンタゴニストの混合または組合せ、部分アゴニスト、それらの薬学的に許容できる塩、それらの立体異性体、それらのエーテル、それらのエステル、およびそれらの組合せを包含することが意味されている。
【００４８】
オピオイドアゴニストには例えば、アルフェンタニル、アリルプロジン、アルファプロジン、アニレリジン、ベンジルモルヒネ、ベジトラミド、ブプレノルフィン、ブトルファノール、クロニタゼン、コデイン、シクラゾシン、デソモルヒネ、デキストロモラミド、デゾシン、ジアンプロミド、ジヒドロコデイン、ジヒドロエトルフィン、ジヒドロモルヒネ、ジメノキサドール、ジメフェプタノール、ジメチルチアンブテン、ジオキサフェチルブチレート、ジピパノン、エプタゾシン、エトヘプタジン、エチルメチルチアンブテン、エチルモルヒネ、エトニタゼン、エトルフィン、フェンタニル、ヘロイン、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、ヒドロキシペチジン、イソメタドン、ケトベミドン、レバロルファン、レボルファノール、レボフェナシルモルファン、ロフェンタニル、メペリジン、メプタジノール、メタゾシン、メタドン、メトポン、モルヒネ、ミロフィン、ナルブフィン、ナルセイン、ニコモルヒネ、ノルレボルファノール、ノルメタドン、ナロルフィン、ノルモルヒネ、ノルピパノン、アヘン、オキシコドン、オキシモルホン、パパベレタム、ペンタゾシン、フェナドキソン、フェナゾシン、フェノモルファン、フェノペリジン、ピミノジン、ピリトラミド、プロフェプタジン、プロメドール、プロペリジン、プロピラム、プロポキシフェン、スフェンタニル、トラマドール、チリジン、それらの誘導体またはそれらの複合体、それらの薬学的に許容できる塩、およびそれらの組合せが包含される。好ましくは、オピオイドアゴニストは、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、オキシコドン、ジヒドロコデイン、コデイン、ジヒドロモルヒネ、モルヒネ、ブプレノルフィン、それらの誘導体または複合体、それらの薬学的に許容できる塩、およびそれらの組合せからなる群から選択される。最も好ましくは、オピオイドアゴニストは、モルヒネ、ヒドロモルホン、オキシコドン、またはヒドロコドンである。好ましい実施形態では、オピオイドアゴニストは、オキシコドンまたはヒドロコドンを含み、剤形中に約１５から約４５ｍｇの量で存在し、オピオイドアンタゴニストはナルトレキソンを含み、剤形中に約０．５から約５ｍｇの量で存在する。
【００４９】
本明細書で検討されているアンタゴニストまたはアゴニスト薬の薬学的に許容できる塩には、ナトリウム塩、カリウム塩、セシウム塩などの金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属；トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、エタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩などの有機アミン塩；塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩などの無機酸塩；ギ酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩などの有機酸塩；メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩などのスルホン酸塩；アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩などのアミノ酸塩が包含される。
【００５０】
オピオイドアゴニストがヒドロコドンを含む実施形態では、経口用徐放性剤形は、１投薬単位当たり約８ｍｇから約５０ｍｇのヒドロコドンの鎮痛薬用量を包含し得る。ヒドロモルホンが治療的に活性なオピオイドである経口用徐放性剤形には、塩酸ヒドロモルホンが約２ｍｇから約６４ｍｇの量で包含される。他の実施形態では、オピオイドアゴニストはモルヒネを含み、本明細書に記載されている経口用徐放性剤形は、重量でモルヒネ約２．５ｍｇから約８００ｍｇを包含し得る。さらに他の実施形態では、オピオイドアゴニストはオキシコドンを含み、経口用徐放性剤形は、オキシコドン約２．５ｍｇから約８００ｍｇを包含する。ある種の好ましい実施形態では、経口用徐放性剤形はオキシコドン約２０ｍｇから約３０ｍｇを包含する。制御放出性オキシコドン製剤は、当技術分野で知られている。次の文献は、本明細書に記載されているとおりに使用するために適した様々な制御放出性オキシコドン製剤およびその製造方法を記載している：例えば、参照によって本明細書に組み込まれる米国特許第５，２６６，３３１号；同第５，５４９，９１２号；同第５，５０８，０４２号；および同第５，６５６，２９５号。オピオイドアゴニストはトラマドールを含んでよく、経口用徐放性剤形は、１投薬単位当たりトラマドール約２５ｍｇから８００ｍｇを包含してよい。
【００５１】
本明細書で検討されているアンタゴニストまたはアゴニスト薬の薬学的に許容できる塩には、ナトリウム塩、カリウム塩、セシウム塩などの金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属；トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、エタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩などの有機アミン塩；塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩などの無機酸塩；ギ酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩などの有機酸塩；メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩などのスルホン酸塩；アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩などのアミノ酸塩が包含される。
【００５２】
オピオイドアゴニストがヒドロコドンを含む実施形態では、経口用徐放性剤形は、１投薬単位当たり約８ｍｇから約５０ｍｇのヒドロコドンの鎮痛薬用量を包含し得る。ヒドロモルホンが治療的に活性なオピオイドである経口用徐放性剤形には、塩酸ヒドロモルホンが約２ｍｇから約６４ｍｇの量で包含される。他の実施形態では、オピオイドアゴニストはモルヒネを含み、経口用徐放性剤形は、重量でモルヒネ約２．５ｍｇから約８００ｍｇを包含し得る。さらに他の実施形態では、オピオイドアゴニストはオキシコドンを含み、経口用徐放性剤形は、オキシコドン約２．５ｍｇから約８００ｍｇを包含する。ある種の好ましい実施形態では、経口用徐放性剤形はオキシコドン約２０ｍｇから約３０ｍｇを包含する。制御放出性オキシコドン製剤は、当技術分野で知られている。次の文献は、本明細書に記載されているとおりに使用するために適した様々な制御放出性オキシコドン製剤およびその製造方法を記載している：例えば、参照によって本明細書に組み込まれる米国特許第５，２６６，３３１号；同第５，５４９，９１２号；同第５，５０８，０４２号；および同第５，６５６，２９５号。オピオイドアゴニストはトラマドールを含んでよく、経口用徐放性剤形は、１投薬単位当たりトラマドール約２５ｍｇから８００ｍｇを包含してよい。
【００５３】
好ましい実施形態では、経口用剤形は、１日１回投与を可能にする長い持続時間の治療作用を提供するように製剤化することができる。一般に、放出遅延用材料を使用して、長い持続時間の治療作用を提供する。好ましくは、１日１回投与を剤形によって提供する。ある種の実施形態では、アゴニストの血中レベルは、投与から約８から２４時間後にその最大濃度（Ｔｍａｘ）に達する。好ましい実施形態では、Ｔｍａｘは、投与から約１０から約１６時間後に達成される。ある種の実施形態では、Ｃ２４（２４時間目での血中アゴニスト濃度）のＣｍａｘ（最大血中アゴニスト濃度）に対する比は、約０．２から０．８の間である。
【００５４】
好ましい放出遅延用材料には、アクリルポリマー、アルキルセルロース、シェラック、ゼイン、硬化植物油、硬化ひまし油、およびそれらの組合せが包含される。ある種の好ましい実施形態では、放出遅延用材料は、アクリル酸およびメタクリル酸コポリマー、メチルメタクリレートコポリマー、エトキシエチルメタクリレート、シアナオエチル（ｃｙｎａｏｅｔｈｙｌ）メタクリレート、アミノアルキルメタクリレートコポリマー、ポリ（アクリル酸）、ポリ（メタクリル酸）、メタクリル酸アルキルアミドコポリマー、ポリ（メチルメタクリレート）、ポリ（メタクリル酸無水物）、メチルメタクリレート、ポリメタクリレート、ポリ（メチルメタクリレート）コポリマー、ポリアクリルアミド、アミノアルキルメタクリレートコポリマー、ならびにグリシジルメタクリレートコポリマーを包含する薬学的に許容できるアクリルポリマーである。ある種の好ましい実施形態では、アクリルポリマーは、１種または複数のアンモニオメタクリレートコポリマーを含む。アンモニオメタクリレートコポリマーは、当技術分野でよく知られており、低い含有率の第四級アンモニウム基を有するアクリル酸エステルおよびメタクリル酸エステルの十分に重合されたコポリマーとして、ｔｈｅ  Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａｌ  Ｃｏｎｖｅｎｔｉｏｎ  Ｉｎｃ．（Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ、Ｍｄ．）によって刊行されたＮＦ２１、Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｆｏｒｍｕｌａｒｙの第２１版に記載されている。他の好ましい実施形態では、放出遅延用材料は、エチルセルロースなどのアルキルセルロース材料である。他のアルキルセルロースポリマーを包含する他のセルロースポリマーを、エチルセルロースの一部または全部に代わって用い得ることを、当業者であれば認めるであろう。
【００５５】
放出遅延用材料の放出性に影響を及ぼす放出調整剤も使用することができる。好ましい実施形態では、放出調整剤は、ポア形成剤として機能する。ポア形成剤は有機物または無機物であってよく、使用環境中でコーティングから溶解、抽出、または浸出し得る材料が包含される。ポア形成剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどの１種または複数の親水性ポリマーを含むことができる。ある種の好ましい実施形態では、放出調整剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ラクトース、ステアリン酸金属、およびそれらの組合せから選択される。
【００５６】
放出遅延用材料には、澱粉またはガムなどの侵食促進剤；カーボネート基がポリマー鎖中に繰り返し存在する炭酸の直鎖ポリエステルからなるポリカーボネートなど、使用環境において微孔性薄膜を作製するのに有用な放出調整剤；および／または半浸透性ポリマーも包含され得る。
【００５７】
本発明の組成物に関して、組成物は好ましくは、経口用剤形である。「経口用剤形」では、サブユニットを含む経口投与用に処方または意図される単位剤形を包含することが意味されている。望ましくは組成物は、放出可能な形態の治療薬でコーティングされた隔離用サブユニットを含み、それによって隔離用サブユニットおよび治療薬を含む複合サブユニットを形成している。したがって、本開示はさらに、複数のそのような複合サブユニットを含む経口投与に適したカプセル剤を提供する。
【００５８】
別法では、経口用剤形は、治療薬用サブユニットと組み合わせて任意の本明細書に開示されている隔離用サブユニットを含んでよく、その際、治療薬用サブユニットは、放出可能な形態の治療薬を含む。これに関して、本発明の複数の隔離用サブユニットおよび複数の治療用サブユニット（その各々が放出可能な形態の治療薬を含む）を含む経口投与に適したカプセル剤を提供する。本開示の組成物に関して、組成物は好ましくは、経口用剤形であってよい。「経口用剤形」では、サブユニットを含む経口投与用に処方または意図されている単位剤形を包含することが意味されている。望ましくは組成物は、放出可能な形態の治療薬でコーティングされた隔離用サブユニットを含み、それによって隔離用サブユニットおよび治療薬を含む複合サブユニットを形成している。したがって、複数のそのような複合サブユニットを含む経口投与に適したカプセル剤も提供する。
【００５９】
別法では、経口用剤形は、治療薬用サブユニットと組み合わせて任意の隔離用サブユニットを含んでよく、その際、治療薬用サブユニットは、放出可能な形態の治療薬を含む。これに関して、本発明の複数の隔離用サブユニットおよび複数の治療用サブユニット（その各々が放出可能な形態の治療薬を含む）を含む経口投与に適したカプセル剤を提供する。
【００６０】
遮断剤が、第１のアンタゴニスト不浸透性材料および核を含む系である場合、隔離用サブユニットは、いくつかの異なる形態のうちの１つであり得る。例えば、系は、第２のアンタゴニスト不浸透性材料をさらに含むことができ、その場合、隔離用ユニットは、アンタゴニスト、第１のアンタゴニスト不浸透性材料、第２のアンタゴニスト不浸透性材料、および核を含む。この場合、核は、第１のアンタゴニスト不浸透性材料でコーティングされ、次にアンタゴニストでコーティングされ、次に第２のアンタゴニスト不浸透性材料でコーティングされる。第１のアンタゴニスト不浸透性材料および第２のアンタゴニスト不浸透性材料は、２４時間超の期間にわたって、胃腸管内で隔離用サブユニットからのアンタゴニストの放出を実質的に防止する。いくつかの場合には、第１のアンタゴニスト不浸透性材料は、第２のアンタゴニスト不浸透性材料と同じであることが好ましい。他の場合には、第１のアンタゴニスト不浸透性材料は、第２のアンタゴニスト不浸透性材料とは異なる。第１および第２のアンタゴニスト不浸透性材料が同じであるべきか、または異なるべきかを決定することは、当業者の技能の範囲内である。第１および第２のアンタゴニスト不浸透性材料が同じであるべきか、または異なるべきかに関する決定に影響する要因には、アンタゴニスト不浸透性層上に適用される層の接着を促進するために次の層または特性を適用する場合に、アンタゴニスト不浸透性材料上に配置される層が、アンタゴニスト不浸透性層の一部または全ての溶解を防止するための一定の特性を必要とするかどうかが包含され得る。
【００６１】
別法では、アンタゴニストを核に組み込むことができ、その核は、第１のアンタゴニスト不浸透性材料でコーティングされる。この場合、アンタゴニスト、核、および第１のアンタゴニスト不浸透性材料を含み、アンタゴニストは核に組み込まれており、核は第１のアンタゴニスト不浸透性材料でコーティングされており、第１のアンタゴニスト不浸透性材料は２４時間超の期間にわたって胃腸管内での隔離用サブユニットからのアンタゴニストの放出を実質的に防止する隔離用サブユニットを提供することができる。本明細書で使用される場合、「組み込まれる」およびそれから生じる用語では任意の組込み手段、例えば、核全体へのアンタゴニストの均質分散、核の上部にコーティングされたアンタゴニストの単一層、または核を含むアンタゴニストの多層系を包含することが意味されている。
【００６２】
他の代替実施形態では、核は水不溶性材料を含み、その核は、アンタゴニストでコーティングされ、次いで第１のアンタゴニスト不浸透性材料でコーティングされる。この場合、アンタゴニスト、第１のアンタゴニスト不浸透性材料、および水不溶性材料を含む核を含み、その際、核はアンタゴニストでコーティングされ、次に第１のアンタゴニスト不浸透性材料でコーティングされ、第１のアンタゴニスト不浸透性材料は２４時間超の期間にわたって胃腸管内での隔離用サブユニットからのアンタゴニストの放出を実質的に防止する隔離用サブユニットを提供する。「水不溶性材料」という用語は本明細書で使用される場合、実質的に水不溶性である任意の材料を意味している。「実質的に水不溶性」という用語は、必ずしも完全か、または１００％の水不溶性であることを指さない。むしろ、当業者が、潜在的な利益を有すると認識する様々な程度の水不溶性がある。好ましい水不溶性材料には、例えば、微結晶性セルロース、カルシウム塩、およびろうが包含される。カルシウム塩には、これらに限られないが、リン酸カルシウム（例えば、ヒドロキシアパタイト、アパタイトなど）、炭酸カルシウム、硫酸カルシウム、ステアリン酸カルシウムなどが包含される。ろうには例えば、カルナウバろう、蜜ろう、石油ろう、カンデリラろうなどが包含される。
【００６３】
一実施形態では、隔離用サブユニットはアンタゴニストおよびシールコートを包含し、シールコートは、隔離用サブユニット内のアンタゴニストを隔離用サブユニット上で層状化されたアゴニストから物理的に分離する層を形成する。一実施形態では、シールコートは、浸透圧調節剤、電荷中和用添加剤、隔離用ポリマーの疎水性増強添加剤、および第１の隔離用ポリマー（各々が上記に記載されている）のうちの１種または複数を含む。そのような実施形態では、浸透圧調節剤、電荷中和用添加剤、および／または隔離用ポリマーの疎水性増強添加剤はそれぞれ存在する場合、１０％以下のアンタゴニストが無傷の剤形から放出されるように第１の隔離用ポリマーに比例して存在することが好ましい。オピオイドアンタゴニストが隔離用サブユニット内で使用され、無傷の剤形がオピオイドアゴニストを包含する場合、浸透圧調節剤、電荷中和用添加剤、および／または隔離用ポリマーの疎水性増強添加剤の比はそれぞれ存在する場合、前記第１の隔離用ポリマーに関して、組成物が無傷の剤形であるか、または患者において正常な消化過程の最中にある場合にオピオイドアゴニストの生理学的効果が減少しないような比であることが好ましい。放出は、ＵＳＰパドル法（場合によってＴｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００などの界面活性剤を含有する緩衝液を使用）を使用して上記のとおりに決定するか、または摂食もしくは非摂食状態の患者への投与後に血漿から測定することができる。一実施形態では、血漿ナルトレキソンレベルを決定し；他では、血漿６−βナルトレキソールレベルを決定する。標準的な試験を、アゴニスト機能に対するアンタゴニストの効果（すなわち、疼痛の減少）を確認するために利用することができる。
【００６４】
遮断剤が、第１のアンタゴニスト不浸透性材料および核を含む系である場合、隔離用サブユニットは、いくつかの異なる形態のうちの１つであり得る。例えば、系は、第２のアンタゴニスト不浸透性材料をさらに含むことができ、その場合、隔離用ユニットは、アンタゴニスト、第１のアンタゴニスト不浸透性材料、第２のアンタゴニスト不浸透性材料、および核を含む。この場合、核は、第１のアンタゴニスト不浸透性材料でコーティングされ、次にアンタゴニストでコーティングされ、次に第２のアンタゴニスト不浸透性材料でコーティングされる。第１のアンタゴニスト不浸透性材料および第２のアンタゴニスト不浸透性材料は、２４時間超の期間にわたって、胃腸管内での隔離用サブユニットからのアンタゴニストの放出を実質的に防止する。いくつかの場合には、第１のアンタゴニスト不浸透性材料は、第２のアンタゴニスト不浸透性材料と同じであることが好ましい。他の場合には、第１のアンタゴニスト不浸透性材料は、第２のアンタゴニスト不浸透性材料とは異なる。第１および第２のアンタゴニスト不浸透性材料が同じであるべきか、または異なるべきかを決定することは、当業者の技能の範囲内である。第１および第２のアンタゴニスト不浸透性材料が同じであるべきか、または異なるべきかに関する決定に影響する要因には、アンタゴニスト不浸透性層上に適用される層の接着を促進するために次の層または特性を適用する場合に、アンタゴニスト不浸透性材料上に配置される層が、アンタゴニスト不浸透性層の一部または全ての溶解を防止するために一定の特性を必要とするかどうかが包含され得る。
【００６５】
別法では、アンタゴニストを核に組み込むことができ、その核は、第１のアンタゴニスト不浸透性材料でコーティングされる。この場合、アンタゴニスト、核、および第１のアンタゴニスト不浸透性材料を含み、アンタゴニストは核に組み込まれており、核は第１のアンタゴニスト不浸透性材料でコーティングされており、第１のアンタゴニスト不浸透性材料は２４時間超の期間にわたって胃腸管内での隔離用サブユニットからのアンタゴニストの放出を実質的に防止する隔離用サブユニットを提供する。本明細書で使用される場合、「組み込まれる」およびそれから生じる用語では任意の組込み手段、例えば、核全体へのアンタゴニストの均質分散、核の上部にコーティングされたアンタゴニストの単一層、または核を含むアンタゴニストの多層系を包含することが意味されている。
【００６６】
他の代替実施形態では、核は水不溶性材料を含み、その核は、アンタゴニストでコーティングされ、次いで第１のアンタゴニスト不浸透性材料でコーティングされる。この場合、アンタゴニスト、第１のアンタゴニスト不浸透性材料、および水不溶性材料を含む核を含み、核はアンタゴニストでコーティングされ、次に第１のアンタゴニスト不浸透性材料でコーティングされ、第１のアンタゴニスト不浸透性材料は２４時間超の期間にわたって胃腸管内での隔離用サブユニットからのアンタゴニストの放出を実質的に防止する隔離用サブユニットを提供する。「水不溶性材料」という用語は本明細書で使用される場合、実質的に水不溶性である任意の材料を意味している。「実質的に水不溶性」という用語は、必ずしも完全か、または１００％の水不溶性であることを指さない。むしろ、当業者が、潜在的な利益を有すると認識する様々な程度の水不溶性がある。好ましい水不溶性材料には、例えば、微結晶性セルロース、カルシウム塩、およびろうが包含される。カルシウム塩には、これらに限られないが、リン酸カルシウム（例えば、ヒドロキシアパタイト、アパタイトなど）、炭酸カルシウム、硫酸カルシウム、ステアリン酸カルシウムなどが包含される。ろうには例えば、カルナウバろう、蜜ろう、石油ろう、カンデリラろうなどが包含される。
【００６７】
一実施形態では、隔離用サブユニットはアンタゴニストおよびシールコートを包含し、シールコートは、隔離用サブユニット内のアンタゴニストを隔離用サブユニット上で層状化されたアゴニストから物理的に分離する層を形成する。一実施形態では、シールコートは、浸透圧調節剤、電荷中和用添加剤、隔離用ポリマーの疎水性増強添加剤、および第１の隔離用ポリマー（各々が上記に記載されている）のうちの１種または複数を含む。そのような実施形態では、浸透圧調節剤、電荷中和用添加剤、および／または隔離用ポリマーの疎水性増強添加剤はそれぞれ存在する場合、１０％以下のアンタゴニストが無傷の剤形から放出されるように第１の隔離用ポリマーに比例して存在することが好ましい。オピオイドアンタゴニストが隔離用サブユニット内で使用され、無傷の剤形がオピオイドアゴニストを包含する場合、浸透圧調節剤、電荷中和用添加剤、および／または隔離用ポリマーの疎水性増強添加剤の比はそれぞれ存在する場合、前記第１の隔離用ポリマーに関して、組成物が無傷の剤形であるか、または患者において正常な消化過程の最中にある場合にオピオイドアゴニストの生理学的効果が減少しないような比であることが好ましい。放出は、ＵＳＰパドル法（場合によってＴｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００などの界面活性剤を含有する緩衝液を使用）を使用して上記のとおりに決定するか、または摂食は非摂食状態の患者への投与後に血漿から測定することができる。一実施形態では、血漿ナルトレキソンレベルを決定し；他では、血漿６−βナルトレキソールレベルを決定する。標準的な試験を、アゴニスト機能に対するアンタゴニストの効果（すなわち、疼痛の減少）を確認するために利用することができる。
【００６８】
ある種の実施形態では、隔離用サブユニットまたは組成物からのアンタゴニストの放出は、改ざん（例えば、破砕または咀嚼による）後に達成される放出と、無傷の製剤から放出される量との比の見地で表される。したがって、その比は、［破砕］：［完全］として表され、この比は、少なくとも約４：１以上の数値範囲（例えば、１時間以内の破砕放出／２４時間での無傷放出）を有することが望ましい。ある種の実施形態では、治療薬と隔離用サブユニットに存在するアンタゴニストとの比は、重量で約１：１から約５０：１、好ましくは、重量で約１：１から約２０：１、または重量で１５：１から約３０：１である。治療薬とアンタゴニストとの重量比は、活性成分の重量に関する。したがって例えば、治療薬の重量は、コーティング、マトリックス、もしくはアンタゴニストを隔離する他の構成要素、またはアンタゴニスト粒子に関連する他の可能な賦形剤の重量を除いたものである。ある種の好ましい実施形態では、この比は、重量で約１：１から約１０：１である。ある種の実施形態では、アンタゴニストが隔離形態にあるため、製剤は、適切に機能するために特異な代謝または肝クリアランスに依存しないので、剤形内のそのようなアンタゴニストの量は、両方とも投与するとすぐに放出され得る治療薬／アンタゴニストの組合せ剤形よりも幅広く様々であり得る。安全性を理由として、実質的に非放出性形態で存在するアンタゴニストの量は、改ざん条件下で全部放出されたとしても、ヒトに対して有害とならないように選択する。
【００６９】
水溶性核；核をコーティングしている、ナルトレキソンＨＣｌを含むアンタゴニスト含有層；アンタゴニスト含有層をコーティングしている隔離用ポリマー層；隔離用ポリマー層をコーティングしている、オピオイドアゴニストを含むアゴニスト層；およびアゴニスト層をコーティングしている制御放出性層を含む、複数の多層ペレットを含む組成物であって、ナルトレキソンＨＣｌの重量が、水溶性核、アンタゴニスト層および隔離用ポリマー層の合わせた重量の少なくとも５％を構成し、ヒトへの投与時に、アゴニストが実質的に放出され、ナルトレキソンＨＣｌが実質的に隔離されている、組成物を提供する。ある種の実施形態では、ナルトレキソンＨＣｌは、水溶性核、アンタゴニスト層、および隔離用ポリマー層の合わせた重量の約５％から約３０％を構成する。他の実施形態では、ナルトレキソンＨＣｌは、水溶性核、アンタゴニスト層、および隔離用ポリマー層の合わせた重量の約５％から約２０％を構成する。好ましい実施形態では、ナルトレキソンＨＣｌは、水溶性核、アンタゴニスト層、および隔離用ポリマー層の合わせた重量の約５％から約１０％を構成する。他の好ましい実施形態では、ナルトレキソンＨＣｌは、水溶性核、アンタゴニスト層、および隔離用ポリマー層の合わせた重量の約６％から約１０％、または約７％から約１０％または約８％から約１０％を構成する。
【００７０】
本発明の組成物は特に、治療薬の乱用を防止する際に使用するためによく適している。これに関して、ヒトによる治療薬の乱用を防止する方法を提供する。該方法は、治療薬を本明細書に記載されている組成物のいずれかに組み込むことを含む。本明細書に記載されている組成物をヒトに投与すると、胃腸管内でのアンタゴニストの放出は２４時間超の期間にわたって実質的に防げられる。しかしながら、ヒトによって組成物が改ざんされると、機械的に脆弱な隔離用サブユニットが壊れ、それによってアンタゴニストが放出される。隔離用サブユニットの機械的脆弱性は放出可能な形態の治療薬と同じであることから、アンタゴニストは治療薬と混合され、２つの構成要素を分離することは事実上不可能である。
【００７１】
慢性の中等度から重度の疼痛の治療の有効性（股関節または膝関節の変形性関節症に焦点を合わせる）は典型的には、平均的疼痛の簡易疼痛調査票（Ｂｒｉｅｆ  Ｐａｉｎ  Ｉｎｖｅｎｔｏｒｙ）（ＢＰＩ）スコア日誌（７日間にわたって平均した平均疼痛の毎日のスコア；診察室ＢＰＩおよび／または毎日の日誌のＢＰＩ（最悪、最小、および現在の疼痛））、ＷＯＭＡＣ変形性関節症指数、健康調査票（ＭＯＳ）睡眠スケール、Ｂｅｃｋうつ病調査表、および患者による変化の全般印象（ＰＧＩＣ）の平均変化によって測定される。有害事象（ＡＥ）、臨床検査データ、バイタルサイン、およびオピオイド禁断の２つの尺度：主観的オピエート離脱スケール（ＳＯＷＳ）および臨床オピエート離脱スケール（ＣＯＷＳ）を使用して、Ｋａｄｉａｎ  ＮＴなどのオピオイド薬物療法の安全性および耐容性をプラセボと比較する。
【００７２】
本明細書に記載されている組成物は、水溶性核；核をコーティングしている、ナルトレキソンＨＣｌを含むアンタゴニスト含有層；アンタゴニスト含有層をコーティングしている隔離用ポリマー層；隔離用ポリマー層をコーティングしている、オピオイドアゴニストを含むアゴニスト層；およびアゴニスト層をコーティングしている制御放出性層を含む複数の多層ペレットであって、ナルトレキソンＨＣｌの重量が、水溶性核、アンタゴニスト層、および隔離用ポリマー層の合わせた重量の少なくとも５％を構成し、ヒトへの投与時に、アゴニストが実質的に放出され、ナルトレキソンＨＣｌが実質的に隔離されている、ペレットを含んでよい。
【００７３】
本開示で挙げられている全ての参照文献は、その全体が本明細書に組み込まれる。下記の非限定的実施例は、本明細書に記載されている組成物および方法の特定の実施形態を記載するものである。
【実施例】
【００７４】
（実施例１）
２０％オキシコドン製剤
ふるい掛けされた糖スフェア
シールコーティングの前に、糖スフェアをふるい掛けして、寸法不足のスフェアを除去する。許容できるサイズの糖スフェアを収集し、シールコーティングプロセスで使用する。
【００７５】
シールコーティングされた糖スフェア
装入材料
６００から７１０μｍメッシュの糖スフェア
【００７６】
【表１】
2014504630.tif 000003
【００７７】
シールコーティングされた糖スフェアの作製は、シールコーティング分散液の調製およびふるい掛けされた糖スフェア上へのその分散液の噴霧コーティングを伴う。
【００７８】
初めにセバシン酸ジブチルおよびエチルセルロースをアルコールに溶かすことによって、シールコーティング分散液を調製する。次いで、タルクおよびステアリン酸マグネシウムを加え、シールコーティング操作の前に、溶液に均一に分散させる。分散液を全て適用するまで、混合を継続する。
【００７９】
流動床内でウルスターインサートを利用して、シールコーティング分散液を、ふるい掛けされた糖スフェア上に噴霧する。コーティングの適用を、予め規定されたプロセスパラメータ設定下で行う。シールコーティング分散液を全て噴霧した後に、アルコールを製品上に噴霧して、ポンプ管および噴霧ノズルをフラッシュする。フラッシングが完了したら、製品スフェアを乾燥させ、放出し、秤量し、ふるい掛けする。続いて、寸法過大および寸法不足のスフェアを廃棄する。許容できるサイズのスフェアを次のステップへとさらに加工する。
【００８０】
塩酸ナルトレキソンペレットの概観
塩酸ナルトレキソンペレットの作製を塩酸ナルトレキソン（ＮＴ）薬物で開始し、それをシールコーティングされた糖スフェア上で層状化させて、ナルトレキソン核を形成する（ＮＴ薬物層状化は、約１８．５％の合計重量増加に相当する）。続いて、これらのナルトレキソン核に、隔離用膜（バリアコートとも呼ばれる）の２ステップコーティングを施すが、これは約１２２．６％の合計重量増加に相当する。全ての薬物層状化およびコーティング適用を、ウルスターインサートを備えた流動床内で行う。バリアコーティングの各ステップの後に、硬化をオーブン内で行い、ふるい掛けを最終の硬化された完成ペレットで行う。
【００８１】
ＮＴ核
装入材料
シールコーティングされた糖スフェア（−１８／＋３０メッシュ）：１７００ｇ
【００８２】
【表２】
2014504630.tif 000004
【００８３】
ナルトレキソン核
アスコルビン酸およびヒドロキシプロピルセルロースをアルコールおよび精製水に溶かすことによって、ナルトレキソン分散液を初めに調製する。次いで、塩酸ナルトレキソンおよびタルクを加え、溶液中に均一に分散させる。分散液を全て適用するまで、混合を継続する。
【００８４】
流動床内でウルスターインサートを利用して、ナルトレキソン分散液を、シールコーティングされた糖スフェア上に噴霧する。薬物コーティングの適用を、予め規定されたプロセスパラメータ設定下で行う。ナルトレキソン分散液を全て噴霧した後に、アルコールを製品上に噴霧して、ポンプ管および噴霧ノズルをフラッシュする。フラッシングが完了したら、製品核を乾燥させ、放出する。
【００８５】
ＮＴ中間体ペレット
ナルトレキソンＨＣｌ核（−１８／＋３０メッシュ）：１７００ｇ
【００８６】
【表３】
2014504630.tif 000005
【００８７】
ＮＴ完成ペレット
装入材料
ナルトレキソンＨＣｌ中間体ペレット（−１６／＋２５メッシュ）：１７００．０ｇ
【００８８】
【表４】
2014504630.tif 000006
【００８９】
ナルトレキソンペレット（中間体および完成品）
バリアコーティングプロセスを２ステップで行う。第１ステップで、ナルトレキソン中間体ペレット（ナルトレキソン核に対して６１．３％の重量増加）を生じさせ、第２ステップで、完成ペレットを生じさせる（ナルトレキソン核に対して合計１２２．６％の重量増加）。
【００９０】
中間体ペレットおよび完成ペレットの両方のためのバリアコーティング分散液を、同じ方法で調製する。ラウリル硫酸ナトリウム、セバシン酸ジブチル、アンモニオメタクリレートコポリマータイプＢ（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＳ）を初めにアルコールおよび精製水に溶かす。タルクを溶液に分散させ、その後、バリアコーティングを開始する。分散液を全て適用するまで、混合を継続する。
【００９１】
ナルトレキソン中間体ペレットでは、流動床内でウルスターインサートを利用して、バリアコーティング分散液をナルトレキソン核上に噴霧する。コーティングの適用を、予め規定されたプロセスパラメータ設定下で行う。バリアコーティング分散液を全て噴霧した後に、アルコールを製品上に噴霧して、ポンプ管および噴霧ノズルをフラッシュする。フラッシングが完了したら、製品ペレットを乾燥させ、タルクを散布する。次いで、中間体ペレットを、硬化のためにオーブンのトレー上に移す。硬化の後に、中間体ペレットを秤量し、ふるい掛けする。続いて、寸法過大および寸法不足のペレットを廃棄する。許容できるサイズのナルトレキソン中間体ペレットを完成ナルトレキソンペレットへとさらに加工する。
【００９２】
完成ナルトレキソンペレットでは、流動床内でウルスターインサートを利用して、バリアコーティング分散液を硬化ナルトレキソン中間体ペレット上に噴霧する。中間体ペレットと同じ手順（噴霧、アルコールフラッシング、乾燥、散布、硬化、およびふるい掛け）を続ける。続いて、寸法過大および寸法不足のペレットを廃棄する。許容できるサイズの完成ナルトレキソンペレットを次のステップに向けてさらに加工する。
【００９３】
ＡＬＯ−０２核
装入材料
ナルトレキソンＨＣｌペレット（−１４／＋２５メッシュ）：２０００ｇ
【００９４】
【表５】
2014504630.tif 000007
【００９５】
隔離塩酸ナルトレキソンを有する塩酸オキシコドン核
隔離塩酸ナルトレキソンを有する塩酸オキシコドン核の作製は、塩酸オキシコドン薬物分散液の調製および塩酸ナルトレキソンペレット上への分散液の噴霧コーティングを含む。
【００９６】
初めにヒドロキシプロピルセルロースをアルコールに溶かすことによって、塩酸オキシコドン薬物分散液を調製する。塩酸オキシコドンを加え、溶液に均一に分散させ、その後、薬物を層状化させる。全ての分散液が適用されるまで、混合を継続する。
【００９７】
流動床内でウルスターインサートを利用して、塩酸オキシコドン薬物分散液を塩酸ナルトレキソンペレット上に噴霧する。薬物層の適用を、予め規定されたプロセスパラメータ設定下で行う。薬物分散液を全て噴霧した後に、アルコールを製品上に噴霧して、ポンプ管および噴霧ノズルをフラッシュする。フラッシングが完了したら、製品ペレットを乾燥させ、放出する。次いで、核を秤量し、ふるい掛けする。寸法過大および寸法不足の核を排除する。最終の許容できるサイズの核を次のステップに向けてさらに加工する。
【００９８】
ＡＬＯ−０２ペレット
装入材料
オキシコドンＨＣｌ核：２２５０．０ｇ
【００９９】
【表６】
2014504630.tif 000008
【０１００】
最終ペレット−隔離塩酸ナルトレキソンを有する持続放出性塩酸オキシコドン
隔離塩酸ナルトレキソンペレットを有する持続放出性塩酸オキシコドンの作製は、コーティング分散液の調製および隔離ナルトレキソンを有する塩酸オキシコドン核上への分散液の噴霧コーティングを含む。
【０１０１】
初めにフタル酸ジエチル、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、メタクリル酸コポリマータイプＣ（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００−５５）、およびエチルセルロースをアルコールに溶かすことによって、コーティング分散液を調製する。次いで、タルクを加え、コーティング溶液中に均一に分散させる。全ての分散液が完全に噴霧されるまで、混合を継続する。
【０１０２】
流動床中でウルスターインサートを利用して、コーティング分散液を、隔離ナルトレキソンを有する塩酸オキシコドン核上に噴霧する。コーティングの適用は、予め規定されたプロセスパラメータ設定下で行う。全てのコーティング分散液を噴霧した後に、アルコールを製品上に噴霧して、ポンプ管および噴霧ノズルをフラッシュする。フラッシングが完了したら、製品ペレットを乾燥させ、タルクを散布する。次いで、ペレットを秤量し、ふるい掛けする。寸法過大および寸法不足のペレットを排除する。最終の許容できるサイズのペレットを次のステップに向けてさらに加工する。
【０１０３】
塩酸オキシコドンおよび塩酸ナルトレキソン持続放出性カプセル剤
最終ペレットおよびカプセル強度での塩酸オキシコドンの部分効力に基づき、個々のカプセル剤についての目標充填重量を算出する。許容できる重量限界を算出するが、それは、目標充填重量に対して±５％の間でなければならない。指定のカプセルシェルおよびペレットを分配する。カプセルにペレットを手動で、または自動カプセル封入装置によって充填する。
【０１０４】
バッチ生産における重量および百分率での各構成要素の全体量、さらにカプセル剤１個当たりの各構成要素の重量を、下記の表に示す：
【０１０５】
【表７】
2014504630.tif 000009
【０１０６】
（実施例２）
オキシコドン２０％でのオキシコドン溶解プロファイル
実施例１に記載されているとおりに作製されたオキシコドン／ナルトレキソンビーズのサンプルカプセル剤６個をインビトロでの溶解について、カプセル剤を０．１ＮのＨＣｌ中に１時間、次いで０．０５ＭのｐＨ７．５のリン酸塩中に７２時間入れることによって試験した。結果を下記の表に示す：
【０１０７】
【表８】
2014504630.tif 000010
【０１０８】
（実施例３）
オキシコドン２０％でのナルトレキソン溶解プロファイル
実施例１に記載されているとおりに作製されたオキシコドン／ナルトレキソンビーズのサンプルカプセル剤６個をインビトロでの溶解について、カプセル剤を０．１ＮのＨＣｌ中に１時間、次いで０．０５ＭのｐＨ７．５のリン酸塩中に７２時間入れることによって試験した。結果を下記の表に示す：
【０１０９】
【表９】
2014504630.tif 000011
【０１１０】
（実施例４）
エタノール中へのオキシコドン２０％でのオキシコドン溶解プロファイル
実施例１に記載されているとおりに作製されたオキシコドン／ナルトレキソンビーズのサンプルカプセル剤６個をインビトロでの溶解について、カプセル剤を０．１ＮのＨＣｌ中に１時間、次いで０．０５ＭのｐＨ７．５のリン酸塩中に７２時間入れることによって試験した。結果を下記の表に示す：
【０１１１】
【表１０】
2014504630.tif 000012
【０１１２】
（実施例５）
２０％オキシコドン製剤のインビボ単回投与試験
この試験は、健康なボランティアでの非盲検、単回投与、ランダム化２期クロスオーバー試験であった。２４対象を登録し、２つの治療シーケンスのうちの１つにランダムに割り当てた。各対象は、試験期間の間に両方の治療を受けた。２２対象が、全ての投与後薬物動態（ＰＫ）評価を包含する両方の投与期間を完了した。
治療Ａ＝４×５ｍｇオキシコドンＨＣｌ  ＩＲ錠剤（全オキシコドンＨＣｌ用量＝２０ｍｇ）（参照）
治療Ｂ＝１×オキシコドンＨＣｌ（４０ｍｇ）およびナルトレキソンＨＣｌ（８ｍｇ）ＥＲカプセル剤（ＡＬＯ−０２）（被験薬）
【０１１３】
対象は、スクリーニングフェーズ、２つの投与期間からなる治療フェーズ、および試験終了フェーズを完了した。スクリーニングフェーズは、治療フェーズを開始する前３０日以内に外来患者ベースで行った。
【０１１４】
各投与期間の間、対象は、投与前日の夕方（−１日目）に臨床研究ユニット（ＣＲＵ）に入院した。対象は、各投与期間の１日目に投与され、ＣＲＵ内に４８時間拘禁された（３日目に退院）。
【０１１５】
入院患者ベースでは投与後の当初４８時間の間に、外来患者ベースではその後、投与後１２０時間まで、静脈血の連続採取を行った。バイタルサイン、有害事象（ＡＥ）評価、臨床検査評価、およびパルスオキシメトリを指定の時間に行った。投与後４８時間の試料が採取され、全ての臨床評価が、治験責任医師が満足するまで完備された後、３日目に、対象はＣＲＵから退院した。対象は、外来患者ベースで投与後１２０時間までは血液採取のためにＣＲＵに再来した。次いで、少なくとも７日間のウォッシュアウト期間の後に、対象は投与期間２のために診察室に入った。投与期間２の終了（試験終了）時に、最終的な安全性評価を行った。
【０１１６】
合計２４人の健康な成人男性および女性対象（女性３０％〜６０％）を登録し、最低１８対象の完了を保証した。２４対象を登録し、２２対象が両方の投与期間を完了した。薬物動態（ＰＫ）分析のために、少なくとも１つの投与期間を完全に完了した２４対象からのデータを、ＰＫ個体群リスティングおよび要約、治療比較の統計的分析、ならびにオキシコドン、用量正規化オキシコドン、およびノルオキシコドンの図表に算入した。対象＃１および対象＃２１は両方の治療を受けたが、期間１および２それぞれの期間中にＩＲ錠剤（参照）を投与された後に、２時間未満の嘔吐を経験した。対象＃２１を投与期間２から解除し、対象＃１に期間２で投与した。これらのデータは、影響を受けた治療についての要約統計値から除外した。対象＃２、＃１０、および＃２１は、投与期間１の間にＥＲカプセル剤（被験薬）を投与された後に、嘔吐を経験し、これらのデータは、影響を受けた治療についての要約統計値から除外した。対象＃１は期間２のために再来し、治験実施計画書従って投与され、この対象は、ＥＲカプセル剤（被験薬）の後、投与後に嘔吐した。この対象からの薬物動態データ（期間２）は、１２時間の投与間隔の終了１分以内にその嘔吐エピソードが生じたので、要約統計値に算入された。２４対象全員が、安全性解析に算入された。
【０１１７】
オキシコドンおよびノルオキシコドンについて算出されたＰＫパラメータは、最高血漿中濃度（Ｃｍａｘ）、血漿中濃度−時間曲線下面積（ＡＵＣｌａｓｔおよびＡＵＣｉｎｆ）、１次モーメント曲線下面積（ＡＵＭＣｌａｓｔおよびＡＵＭＣｉｎｆ）、最高血漿中濃度到達時間（Ｔｍａｘ）、半減期（Ｔ１／２）、みかけの最終消失速度定数（λｚ）、および平均通過時間（ＭＴＴ）を包含した。２対象しか、ナルトレキソンの多少とも測定可能なレベルを実証せず、４対象しか、６−β−ナルトレキソールで推定されるＰＫパラメータ（Ｃｍａｘ、ＡＵＣｌａｓｔ、およびＡＵＣｉｎｆのみ）を示さなかったので、ＰＫパラメータをナルトレキソンについて算出することはできなかった。
【０１１８】
記述統計をオキシコドン、ノルオキシコドン、および６−β−ナルトレキソール濃度、ならびにＰＫパラメータについて得た。分散分析（ＡＮＯＶＡ）を用量正規化イン−トランスフォームド（Ｉｎ−ｔｒａｎｓｆｏｒｍｅｄ）血漿オキシコドンＰＫパラメータＡＵＣｌａｓｔ、ＡＵＣｉｎｆ、およびＣｍａｘについて行った。ＰＲＯＣ  ＭＩＸＥＤ  ｏｆ  ＳＡＳ（登録商標）（Ｖｅｒｓｉｏｎ  ９．１．３）をシーケンス、治療、および固定効果としての期間、および確率効果としてシーケンス内にネストされた対象で使用した。幾何最小二乗平均（ＬＳＭ）、平均比、および９０％信頼区間（ＣＩ）が提示された。該当する比較は、被験ＥＲカプセル剤（ＥＲ１×４０ｍｇオキシコドンＨＣｌおよびナルトレキソンＨＣｌカプセル剤）対参照ＩＲ錠剤（ＩＲ４×５ｍｇオキシコドンＨＣｌ錠剤、４０ｍｇオキシコドンＨＣｌに対して用量正規化）であった。
【０１１９】
安全性評価は、ＡＥの発生率、強度、試験薬との関連、および重症度、ならびにバイタルサインの変化、１２リード心電図（ＥＣＧ）、臨床検査値（化学、血液学、尿検査）、および理学的検査を包含した。
【０１２０】
有害事象は、Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ  ｆｏｒ  Ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ  Ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ（ＭｅｄＤＲＡ（登録商標））Ｖｅｒｓｉｏｎ  １２．１を使用してコード化した。試験治療下での発現有害事象（ＴＥＡＥ）の発生率を作表し、治療全体で比較した。臨床検査、バイタルサイン、およびＥＣＧの結果についての記述要約を得た。
【０１２１】
血漿オキシコドン
血漿中オキシコドンについてのＰＫパラメータの記述統計を次の表に提示する：
【０１２２】
【表１１】
2014504630.tif 000013
【０１２３】
錠剤での用量正規化ＰＫデータと比較した場合に、より低い平均Ｃｍａｘ値（２２．６ｎｇ／ｍＬ対７７．８ｎｇ／ｍＬ）および長時間の中央値Ｔｍａｘ（１４．０時間対１．０時間）によって証明されるとおり、オキシコドンＣｍａｘおよびＴｍａｘでの平均値によって、ＥＲカプセル剤からのオキシコドンの吸収速度は、ＩＲ錠剤からの吸収速度よりもかなり遅いことが示された。ＡＵＣｌａｓｔおよびＡＵＣｉｎｆの平均値に関して、ＥＲカプセル剤を用いた場合のオキシコドン生物学的利用能の減退の証拠はなかった。ＥＲカプセル剤でのＡＵＣは平均では、ＩＲ錠剤でのＡＵＣよりもやや高かった。種々の用量を利用したことを考慮すると、平均生物学的利用能の結果は、ＥＲカプセル剤からのオキシコドンの送達全体は、市販のＩＲ錠剤のオキシコドンの送達全体に少なくとも匹敵することを示している。
【０１２４】
消失相は、それぞれの治療で良好に特徴付けられたようであり、ＥＲカプセル剤およびＩＲ錠剤での平均半減期値はそれぞれ、１２．０時間および３．７時間であった。同様に、ＥＲカプセル剤での平均オキシコドン通過時間（ＭＴＴ）は、ＩＲ錠剤での平均オキシコドン通過時間よりもかなり長時間であった（２５．６時間対６．２時間）。
【０１２５】
血漿中オキシコドンについての統計的解析（用量正規化ＰＫパラメータ）
ＡＮＯＶＡを行って、治療Ｂ（４０ｍｇＥＲカプセル剤、被験薬）と、治療Ａ（２０ｍｇＩＲ錠剤、参照、４０ｍｇに用量正規化された値）との間のＰＫパラメータＣｍａｘ、ＡＵＣｌａｓｔ、およびＡＵＣｉｎｆを比較した。統計比較の結果を次の表に表す。
【０１２６】
【表１２】
2014504630.tif 000014
【０１２７】
幾何ＬＳＭ比推定に基づき、統計的解析の結果は、ＥＲカプセル剤でのＣｍａｘは、ＩＲ錠剤でのＣｍａｘの２７．８％に過ぎないことを示しており、このことは、オキシコドンのピーク濃度は、持続放出技術によって、約７２％鈍化したことを示している。市販のＩＲ参照錠剤と比較して、ＥＲ被験カプセル剤を用いた場合の生物学的利用能の減退の証拠はなかった。実際に、ＩＲ錠剤と比較して、ＥＲカプセル剤では、ＡＵＣｌａｓｔは、９．５６％高く、ＡＵＣｉｎｆは１９．０４％高かった。総合的な生物学的利用能（すなわち、ＡＵＣ）におけるこれらの若干の差違は、本試験で利用された対象人数および種々の用量を考慮すると、臨床的に有意とはみなされない。
【０１２８】
血漿中ノルオキシコドン
血漿中ノルオキシコドンについてのＰＫパラメータの記述統計を次の表に表す。
【０１２９】
【表１３】
2014504630.tif 000015
【０１３０】
ＥＲカプセル剤（被験薬）は、ＩＲ錠剤（参照）と比較して低いノルオキシコドンＣｍａｘ（２倍多い用量のオキシコドンを与えたが）および長時間のＴｍａｘ（１４時間対１時間）を示した。４０ｍｇＥＲカプセル剤（被験薬）での全体のノルオキシコドン曝露の程度（ＡＵＣｉｎｆ）は、２０ｍｇＩＲ錠剤（参照）のオキシコドン投与後のノルオキシコドン曝露よりも約１．８倍大きかった。
【０１３１】
消失相は、ＥＲカプセル剤（被験薬）およびＩＲ錠剤（参照）それぞれで１４．５時間および６．５１時間の半減期値で良好に特徴付けられたようであった。ＩＲ錠剤（参照）での１０時間と比較して、ＥＲカプセル剤（被験薬）でのノルオキシコドンＭＴＴは３０時間であった。ピークまでの時間中央値は、ＩＲ錠剤（参照）での投与後１時間に対して、ＥＲカプセル剤（被験薬）では投与後１４時間であった。
【０１３２】
血漿中ナルトレキソンおよび６−β−ナルトレキソール
血漿中ナルトレキソンおよび６−β−ナルトレキソールのための血液試料をＥＲカプセル剤（ナルトレキソン８ｍｇ）の投与の後、投与後１２０時間まで収集した。収集された２８８のナルトレキソン血漿試料のうち、２対象のみが、４ｐｇ／ｍＬのアッセイの定量下限（ＬＬＯＱ）を上回る定量化可能な血漿中ナルトレキソン濃度を有した。対象＃２は、投与後１２０時間目に４．５９ｐｇ／ｍＬのナルトレキソン濃度を有し、対象＃１７は、投与後７２時間目に５．１３ｐｇ／ｍＬのナルトレキソン濃度を有した。全体では、嘔吐によって統計的解析から外された対象を含めて、２８８ナルトレキソン試料の２８６（９９．３％）が、アッセイ定量限界未満と報告された。
【０１３３】
ナルトレキソンとは対照的に、６−β−ナルトレキソールの血漿中濃度は、１５対象で定量化された。一般に、代謝産物の出現は、投与から４８〜１２０時間以内に低レベルで生じ、投与から最初の２４時間以内ではいずれの対象においても検出可能なレベルではなかった。６−β−ナルトレキソールでは、２４対象のうちの４対象（対象１、４、１７、および２３）が、２つよりも多い測定可能な濃度を有し、ＰＫパラメータは、それらの対象のみで算出された。
【０１３４】
血漿中の６−β−ナルトレキソールでのＰＫパラメータの記述統計を次の表に表す。
【０１３５】
【表１４】
2014504630.tif 000016
【０１３６】
観察された最高の６−β−ナルトレキソール血漿中濃度は、投与後７２時間目に対象＃１７で生じた１６１ｐｇ／ｍＬであった（表１４．２．４．１）。しかしながら、６−β−ナルトレキソール濃度の平均値は、投与後７２時間目での１２．５２ｐｇ／ｍＬであり、濃度中央値は、投与後９６時間目（２．１６ｐｇ／ｍＬ）を除いた全時点にわたって０ｐｇ／ｍＬであった。一般に、僅かに痕跡濃度のナルトレキソンと組み合わさった低レベルの６−β−ナルトレキソールは、ナルトレキソンが製品の胃腸通過の間、核内で大部分は無傷なままであることを示唆しており、このことは、製品性能に関して望ましい結果であった。
【０１３７】
この試験の間に、深刻なＡＥ（ＳＡＥ）は報告されなかった。１対象が、薬物に関連すると考えられる嘔吐のＡＥによって解除された。合計２１０ＡＥが、２４（１００％）対象によって報告され、ＥＲカプセル剤（被験薬）に対して、ＩＲ錠剤（参照）の後に、発生率がやや高かった。全体で１５（６３％）対象によって報告された頭痛が、最も共通するＡＥであり、眩暈（５４％）、悪心（５０％）、および倦怠（５０％）が続いた。続発症なしに、全てのＡＥが解消された。２１０のＡＥのうち、２０５は強度において軽度であり、５は中等度であった。治験責任医師は、１８７のＡＥを試験薬物に関連するとみなした。臨床検査、バイタルサイン、またはＥＣＧパラメータにおいて臨床関連または治療関連差違は観察されなかった。
【０１３８】
結論
１×４０ｍｇオキシコドンＨＣｌおよびナルトレキソンＨＣｌのＥＲカプセル剤（被験薬）でのオキシコドンの全体の曝露の程度は、参照ＩＲ製剤（４０ｍｇに用量正規化された４×５ｍｇオキシコドンＨＣｌ錠剤）よりも約１９％高かった。Ｃｍａｘは、ＩＲ錠剤（参照）と比較してＥＲカプセル剤（被験薬）では約７２％低かった。
【０１３９】
ピークオキシコドンおよびノルオキシコドン濃度に達するまでの時間中央値は、ＩＲ錠剤（参照）での投与後１時間に対して、ＥＲカプセル剤（被験薬）では投与後１４時間であった。
【０１４０】
ＥＲカプセル剤（被験薬）での半減期値（オキシコドンでは１２．０時間およびノルオキシコドンでは１４．５時間）は、参照ＩＲ錠剤（オキシコドンでは３．７４時間およびノルオキシコドンでは６．５１時間）よりも長いことが見出された。
【０１４１】
ナルトレキソンＨＣｌをその内側核に含有するオキシコドンＨＣｌＥＲカプセル剤（被験薬）を投与した後、ナルトレキソンの血漿中濃度は、定量可能な限界（４．００ｐｇ／ｍＬ）を僅かに上回る測定可能な値をそれぞれ有した２対象を例外として、定量下限未満であった。大部分の６−β−ナルトレキソール血漿中濃度は、定量限界未満であり、低レベルの６−β−ナルトレキソールが１５対象で、投与後４８から１２０時間の間に観察された。
【０１４２】
全体的に、この試験のＰＫ結果は、ＡＬＯ−０２は、市販のオキシコドンのＩＲ製剤と比較して、治療量のオキシコドンを送達し得ること、およびナルトレキソン全身曝露レベルは低かったことを示している。
【０１４３】
この試験で投与されたオキシコドンＨＣｌのＩＲ錠剤（参照）と、オキシコドンＨＣｌおよびナルトレキソンＨＣｌのＥＲカプセル剤（被験薬）との両方の単回用量は、これらの健康な男性および女性対象によっておおむね安全かつ等しく、十分に許容されたようである。最も頻度の高いＡＥは、頭痛、眩暈、悪心、および倦怠を包含するオピオイド投与に共通して関連するものであった。これらのＡＥの分布は同様であったか、または時には、ＥＲの方がオキシコドンの用量が高いにもかかわらず、ＩＲ製剤でより大きく、このことは、多幸感などの一部のＡＥは、その全体の曝露レベル（ＡＵＣ）ではなくオキシコドンのピーク濃度（Ｃｍａｘ）に関連していることがあることを示唆していた。臨床検査、バイタルサイン、またはＥＣＧパラメータにおける臨床関連または治療関連差違は観察されなかった。
【０１４４】
（実施例６）
１２％オキシコドン製剤
ふるい掛けされた糖スフェア
シールコーティングの前に、糖スフェアをふるい掛けして、寸法不足のスフェアを除去する。許容できるサイズの糖スフェアを収集し、シールコーティングプロセスで使用する。
【０１４５】
シールコーティングされた糖スフェア
装入材料
６００から７１０μｍメッシュの糖スフェア（約３０メッシュ）：１７００ｇ
【０１４６】
【表１５】
2014504630.tif 000017
【０１４７】
シールコーティングされた糖スフェアの作製は、シールコーティング分散液の調製およびふるい掛けされた糖スフェア上へのその分散液の噴霧コーティングを伴う。
【０１４８】
初めにセバシン酸ジブチルおよびエチルセルロースをアルコールに溶かすことによって、シールコーティング分散液を調製する。次いで、タルクおよびステアリン酸マグネシウムを加え、シールコーティング操作の前に、溶液に均一に分散させる。分散液を全て適用するまで、混合を継続する。
【０１４９】
流動床内でウルスターインサートを利用して、シールコーティング分散液を、ふるい掛けされた糖スフェア上に噴霧する。コーティングの適用を、予め規定されたプロセスパラメータ設定下で行う。シールコーティング分散液を全て噴霧した後に、アルコールを製品上に噴霧して、ポンプ管および噴霧ノズルをフラッシュする。フラッシングが完了したら、製品スフェアを乾燥させ、放出し、秤量し、ふるい掛けする。続いて、寸法過大および寸法不足のスフェアを廃棄する。許容できるサイズのスフェアを次のステップへとさらに加工する。
【０１５０】
塩酸ナルトレキソンペレットの概観
塩酸ナルトレキソンペレットの作製を塩酸ナルトレキソン（ＮＴ）薬物で開始し、それをシールコーティングされた糖スフェア上で層状化させて、ナルトレキソン核を形成する。続いて、これらのナルトレキソン核に、隔離用膜（バリアコートとも呼ばれる）の２ステップコーティングを施す。全ての薬物層状化およびコーティング適用を、ウルスターインサートを備えた流動床内で行う。バリアコーティングの各ステップの後に、硬化をオーブン内で行い、ふるい掛けを最終の硬化された完成ペレットで行う。
【０１５１】
ＮＴ核
装入材料
シールコーティングされた糖スフェア（−１８／＋３０メッシュ）：１７００ｇ
【０１５２】
【表１６】
2014504630.tif 000018
【０１５３】
ナルトレキソン核
アスコルビン酸およびヒドロキシプロピルセルロースをアルコールおよび精製水に溶かすことによって、ナルトレキソン分散液を初めに調製する。次いで、塩酸ナルトレキソンおよびタルクを加え、溶液中に均一に分散させる。分散液を全て適用するまで、混合を継続する。
【０１５４】
流動床内でウルスターインサートを利用して、ナルトレキソン分散液を、シールコーティングされた糖スフェア上に噴霧する。薬物コーティングの適用を、予め規定されたプロセスパラメータ設定下で行う。ナルトレキソン分散液を全て噴霧した後に、アルコールを製品上に噴霧して、ポンプ管および噴霧ノズルをフラッシュする。フラッシングが完了したら、製品核を乾燥させ、放出する。
【０１５５】
ＮＴ中間体ペレット
ナルトレキソンＨＣｌ核（−１８／＋３０メッシュ）：１７００ｇ
【０１５６】
【表１７】
2014504630.tif 000019
【０１５７】
ＮＴ完成ペレット
装入材料
ナルトレキソンＨＣｌ中間体ペレット（−１６／＋２５メッシュ）：２０００．０ｇ
【０１５８】
【表１８】
2014504630.tif 000020
【０１５９】
ナルトレキソンペレット（中間体および完成品）
バリアコーティングプロセスを２ステップで行う。第１ステップで、ナルトレキソン中間体ペレットを生じさせ、第２ステップで、完成ペレットを生じさせる。
【０１６０】
中間体ペレットおよび完成ペレットの両方のためのバリアコーティング分散液を、同じ方法で調製する。ラウリル硫酸ナトリウム、セバシン酸ジブチル、アンモニオメタクリレートコポリマータイプＢ（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＳ）を初めにアルコールおよび精製水に溶かす。タルクを溶液に分散させ、その後、バリアコーティングを開始する。分散液を全て適用するまで、混合を継続する。
【０１６１】
ナルトレキソン中間体ペレットでは、流動床内でウルスターインサートを利用して、バリアコーティング分散液をナルトレキソン核上に噴霧する。コーティングの適用を、予め規定されたプロセスパラメータ設定下で行う。バリアコーティング分散液を全て噴霧した後に、アルコールを製品上に噴霧して、ポンプ管および噴霧ノズルをフラッシュする。フラッシングが完了したら、製品ペレットを乾燥させ、タルクを散布する。次いで、中間体ペレットを、硬化のためにオーブンのトレー上に移す。硬化の後に、中間体ペレットを秤量し、ふるい掛けする。続いて、寸法過大および寸法不足のペレットを廃棄する。許容できるサイズのナルトレキソン中間体ペレットを完成ナルトレキソンペレットへとさらに加工する。
【０１６２】
完成ナルトレキソンペレットでは、流動床内でウルスターインサートを利用して、バリアコーティング分散液を硬化ナルトレキソン中間体ペレット上に噴霧する。中間体ペレットと同じ手順（噴霧、アルコールフラッシング、乾燥、散布、硬化、およびふるい掛け）を続ける。続いて、寸法過大および寸法不足のペレットを廃棄する。許容できるサイズの完成ナルトレキソンペレットを次のステップに向けてさらに加工する。
【０１６３】
ＡＬＯ−０２核
装入材料
ナルトレキソンＨＣｌペレット（−１４／＋２５メッシュ）：２２５０ｇ
【０１６４】
【表１９】
2014504630.tif 000021
【０１６５】
隔離塩酸ナルトレキソンを有する塩酸オキシコドン核
隔離塩酸ナルトレキソンを有する塩酸オキシコドン核の作製は、塩酸オキシコドン薬物分散液の調製および塩酸ナルトレキソンペレット上への分散液の噴霧コーティングを含む。
【０１６６】
初めにヒドロキシプロピルセルロースをアルコールに溶かすことによって、塩酸オキシコドン薬物分散液を調製する。塩酸オキシコドンを加え、溶液に均一に分散させ、その後、薬物を層状化させる。全ての分散液が適用されるまで、混合を継続する。
【０１６７】
流動床内でウルスターインサートを利用して、塩酸オキシコドン薬物分散液を塩酸ナルトレキソンペレット上に噴霧する。薬物層の適用を、予め規定されたプロセスパラメータ設定下で行う。薬物分散液を全て噴霧した後に、アルコールを製品上に噴霧して、ポンプ管および噴霧ノズルをフラッシュする。フラッシングが完了したら、製品ペレットを乾燥させ、放出する。次いで、核を秤量し、ふるい掛けする。寸法過大および寸法不足の核を排除する。最終の許容できるサイズの核を次のステップに向けてさらに加工する。
【０１６８】
ＡＬＯ−０２ペレット
装入材料
オキシコドンＨＣｌ核：２０００．０ｇ
【０１６９】
【表２０】
2014504630.tif 000022
【０１７０】
最終ペレット−隔離塩酸ナルトレキソンを有する持続放出性塩酸オキシコドン
隔離塩酸ナルトレキソンペレットを有する持続放出性塩酸オキシコドンの作製は、コーティング分散液の調製および隔離ナルトレキソンを有する塩酸オキシコドン核上への分散液の噴霧コーティングを含む。
【０１７１】
初めにフタル酸ジエチル、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、メタクリル酸コポリマータイプＣ（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００−５５）、およびエチルセルロースをアルコールに溶かすことによって、コーティング分散液を調製する。次いで、タルクを加え、コーティング溶液中に均一に分散させる。全ての分散液が完全に噴霧されるまで、混合を継続する。
【０１７２】
流動床中でウルスターインサートを利用して、コーティング分散液を、隔離ナルトレキソンを有する塩酸オキシコドン核上に噴霧する。コーティングの適用は、予め規定されたプロセスパラメータ設定下で行う。全てのコーティング分散液を噴霧した後に、アルコールを製品上に噴霧して、ポンプ管および噴霧ノズルをフラッシュする。フラッシングが完了したら、製品ペレットを乾燥させ、タルクを散布する。次いで、ペレットを秤量し、ふるい掛けする。寸法過大および寸法不足のペレットを排除する。最終の許容できるサイズのペレットを次のステップに向けてさらに加工する。
【０１７３】
塩酸オキシコドンおよび塩酸ナルトレキソン持続放出性カプセル剤
最終ペレットおよびカプセル強度での塩酸オキシコドンの部分効力に基づき、個々のカプセル剤についての目標充填重量を算出する。許容できる重量限界を算出するが、それは、目標充填重量に対して±５％の間でなければならない。指定のカプセルシェルおよびペレットを分配する。カプセルにペレットを手動で、または自動カプセル封入装置によって充填する。
【０１７４】
バッチ生産における重量および百分率での各構成要素の全体量、さらにカプセル剤１個当たりの各構成要素の重量を、下記の表に示す：
【０１７５】
【表２１】
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【図１】
2014504630.tif 000025
【図２】
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【図３】
2014504630.tif 000027
【図４】
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【国際調査報告】
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