(57)【要約】  本発明は、抗インターフェロン−α抗体を投与するステップを含んでなる、全身性エリテマトーデス、強皮症、および筋炎を治療する方法に関する。本発明は特に、薬物動態特性に基づく体重ベース投与量および固定用量投与計画を提供する。さらに、抗体の重鎖可変領域および軽鎖可変領域の相補性決定領域（ＣＤＲ）の配列を開示する。本発明はまた、インターフェロン（ＩＦＮ）薬力学的シグネチャを抑制する方法も提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヒトインターフェロンαに特異的に結合する抗体、またはその抗原結合断片を対象に投与するステップを含んでなる、ヒト対象において自己免疫性障害を治療する方法であって、前記投与に続いて、約９９〜約４３２ｍＬ／日のクリアランス速度（ＣＬ、ＣＬｓｓ、ＣＬ／Ｆ、またはＣＬｓｓ／Ｆ）、約３〜約１７Ｌの見かけの分布容積（ＶｓｓまたはＶｚ／Ｆ）、および約１４日間〜約４８日間の血清半減期から選択される、１つまたは複数の薬物動態特性が達成され；前記自己免疫性障害が、全身性エリテマトーデス、強皮症、または筋炎である、方法。
【請求項２】
前記抗体またはその抗原結合断片が、配列番号１９のアミノ酸配列を含んでなる重鎖可変領域と、配列番号２２のアミノ酸配列を含んでなる軽鎖可変領域とを含んでなる抗体によって認識される、ヒトインターフェロンα上のエピトープに結合する、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記抗体またはその抗原結合断片が、（ａ）配列番号１を含んでなる重鎖可変領域ＣＤＲ１；（ｂ）配列番号４を含んでなる重鎖可変領域ＣＤＲ２；（ｃ）配列番号７を含んでなる重鎖可変領域ＣＤＲ３；（ｄ）配列番号１０を含んでなる軽鎖可変領域ＣＤＲ１；（ｅ）配列番号１３を含んでなる軽鎖可変領域ＣＤＲ２；および（ｆ）配列番号１６を含んでなる軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含んでなる、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
前記抗体またはその抗原結合断片が、（ａ）配列番号１９、配列番号３４、配列番号３５、配列番号３６、または配列番号３７のアミノ酸配列を含んでなる、重鎖可変領域；および（ｂ）配列番号２２のアミノ酸配列を含んでなる、軽鎖可変領域を含んでなる、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
前記抗体またはその抗原結合断片が、ヒト抗体またはその抗原結合断片である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
前記抗体またはその抗原結合断片が、キメラ抗体またはその抗原結合断片である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
前記抗体またはその抗原結合断片が、ヒト化抗体またはその抗原結合断片である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
前記抗体またはその抗原結合断片が、ＩｇＧ１またはＩｇＧ４抗体またはその抗原結合断片である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
前記抗原結合断片が、Ｆａｂ抗体断片または一本鎖抗体（ｓｃＦｖ）である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
前記抗体またはその抗原結合断片が、対象の体重によって決まる投与量で投与される、請求項１〜９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
前記投与量が、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇの対象体重の範囲である、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記投与量が、約０．３ｍｇ／ｋｇ体重、約１ｍｇ／ｋｇ体重、約３ｍｇ／ｋｇ体重、および約１０ｍｇ／ｋｇ体重から選択される、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記抗体またはその抗原結合断片が、固定投与量で投与される、請求項１〜９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
前記固定投与量が、約５０ｍｇ〜約２０００ｍｇの範囲である、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記固定投与量が、約１００ｍｇ、約２００ｍｇ、約６００ｍｇ、および約１２００ｍｇから選択される、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記抗体またはその抗原結合断片が、単一用量として投与され、または１週間に１回、２週間に１回、３週間に１回、４週間に１回、１ヶ月に１回、３ヶ月に１回、６ヶ月に１回、または変動間隔で、２用量以上で投与される、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７】
負荷用量が１４日目に投与される、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８】
前記投与が、静脈内、筋肉内、腹腔内、脳脊髄内、皮下、関節内、滑液嚢内、クモ膜下腔内、経口、局所、吸入、および２つ以上の列挙された経路の組み合わせから選択される経路による、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９】
前記投与が静脈内（ＩＶ）投与である、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
ＩＶ投与が、一定時間にわたるＩＶ輸液による、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
約０．１３日間以下の、ＩＶ投与に続く最大血漿濃度（ＴｍａｘまたはＴｍａｘ ｓｓ）到達時間が達成される、請求項１９または２０に記載の方法。
【請求項２２】
約０．３ｍｇ／ｋｇの単一ＩＶ投与が、約０．１２日間以下のＴｍａｘ、約７〜約１５μｇ／ｍＬの最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）、約５４〜約１０４μｇ日／ｍＬの投与間隔（τ）中の血漿濃度−時間曲線下面積（ＡＵＣτ）、および約２〜約４μｇ／ｍＬのトラフ血漿濃度（Ｃｔｒｏｕｇｈ）から選択される、１つまたは複数の薬物動態特性を達成する、請求項１９〜２１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２３】
対象集団への約０．３ｍｇ／ｋｇの単一ＩＶ投与が、約０．０７日間の平均Ｔｍａｘ、約１１μｇ／ｍＬの平均Ｃｍａｘ、約７９μｇ日／ｍＬの平均ＡＵＣτ、および約３μｇ／ｍＬの平均Ｃｔｒｏｕｇｈから選択される、１つまたは複数の薬物動態特性を達成する、請求項１９〜２１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２４】
約１ｍｇ／ｋｇの単一ＩＶ投与が、約０．１２日間以下のＴｍａｘ、約２１〜約４３μｇ／ｍＬのＣｍａｘ、約１５３〜約２９０μｇ日／ｍＬのＡＵＣτ、および約４〜約１２μｇ／ｍＬのＣｔｒｏｕｇｈから選択される、１つまたは複数の薬物動態特性を達成する、請求項１９〜２１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２５】
対象集団への約１ｍｇ／ｋｇの単一ＩＶ投与が、約０．０８日間の平均Ｔｍａｘ、約３２μｇ／ｍＬの平均Ｃｍａｘ、約２２１μｇ日／ｍＬの平均ＡＵＣτ、および約８μｇ／ｍＬの平均Ｃｔｒｏｕｇｈから選択される、１つまたは複数の薬物動態特性を達成する、請求項１９〜２１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２６】
約３ｍｇ／ｋｇの単一ＩＶ投与が、約０．１３日間以下のＴｍａｘ、約６４〜約１４３μｇ／ｍＬのＣｍａｘ、約４６９〜約１０１０μｇ日／ｍＬのＡＵＣτ、および約１２〜約３５μｇ／ｍＬのＣｔｒｏｕｇｈから選択される、１つまたは複数の薬物動態特性を達成する、請求項１９〜２１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２７】
対象集団への約３ｍｇ／ｋｇの単一ＩＶ投与が、約０．０９日間の平均Ｔｍａｘ、約１０３μｇ／ｍＬの平均Ｃｍａｘ、約７３９μｇ日／ｍＬの平均ＡＵＣτ、および約２３μｇ／ｍＬの平均Ｃｔｒｏｕｇｈから選択される、１つまたは複数の薬物動態特性を達成する、請求項１９〜２１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２８】
約１０ｍｇ／ｋｇの単一ＩＶ投与が、約０．１３日間以下のＴｍａｘ、約１４１〜約３１８μｇ／ｍＬのＣｍａｘ、約９７９〜約２２４１μｇ日／ｍＬのＡＵＣτ、および約２７〜約７６μｇ／ｍＬのＣｔｒｏｕｇｈから選択される、１つまたは複数の薬物動態特性を達成する、請求項１９〜２１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２９】
対象集団への約１０ｍｇ／ｋｇの単一ＩＶ投与が、約０．０９日間の平均Ｔｍａｘ、約２３０μｇ／ｍＬの平均Ｃｍａｘ、約１６１０μｇ日／ｍＬの平均ＡＵＣτ、および約５２μｇ／ｍＬの平均Ｃｔｒｏｕｇｈから選択される、１つまたは複数の薬物動態特性を達成する、請求項１９〜２１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３０】
約１４日間隔で、十分な数の約０．３ｍｇ／ｋｇのＩＶ用量が投与されて定常状態が達成され、約０．６０日間以下のＴｍａｘ ｓｓ、約１１〜約２５μｇ／ｍＬのＣｍａｘ ｓｓ、約８９〜約１９７μｇ日／ｍＬのＡＵＣτ ｓｓ、および約５〜約１１μｇ／ｍＬのＣｔｒｏｕｇｈ ｓｓから選択される、１つまたは複数の定常状態薬物動態特性が達成される、請求項１９〜２１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３１】
対象集団に、約１４日間隔で十分な数の約０．３ｍｇ／ｋｇのＩＶ用量が投与されて定常状態が達成され、約０．１７日間の平均Ｔｍａｘ ｓｓ、約１８μｇ／ｍＬの平均Ｃｍａｘ ｓｓ、約１４３μｇ日／ｍＬの平均ＡＵＣτ ｓｓ、および約８μｇ／ｍＬの平均Ｃｔｒｏｕｇｈ ｓｓから選択される、１つまたは複数の薬物動態特性が達成される、請求項１９〜２１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３２】
約１４日間隔で、十分な数の約０．３ｍｇ／ｋｇのＩＶ用量が投与されて定常状態が達成され、約９９〜約２７１ｍＬ／日のクリアランス速度（ＣＬｓｓ）、約４〜約９Ｌの見かけの分布容量（Ｖｓｓ）、および約１５日間〜約４３日間の血清半減期から選択される、１つまたは複数の薬物動態特性が達成される、請求項１９〜２１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３３】
対象集団に、約１４日間隔で十分な数の約０．３ｍｇ／ｋｇのＩＶ用量が投与されて定常状態が達成され、約１８５ｍＬ／日の平均クリアランス速度（ＣＬｓｓ）、約６Ｌの平均見かけの分布容量（Ｖｓｓ）、および約２９日間の平均血清半減期から選択される、１つまたは複数の薬物動態特性が達成される。請求項１９〜２１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３４】
約１４日間隔で、十分な数の約１ｍｇ／ｋｇのＩＶ用量が投与されて定常状態が達成され、約０．１１日間以下のＴｍａｘ ｓｓ、約２９〜約６７μｇ／ｍＬのＣｍａｘ ｓｓ、約２１３〜約５９１μｇ日／ｍＬのＡＵＣτ ｓｓ、および約９〜約３０μｇ／ｍＬのＣｔｒｏｕｇｈ ｓｓから選択される、１つまたは複数の定常状態薬物動態特性が達成される、請求項１９〜２１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３５】
対象集団に、約１４日間隔で十分な数の約１ｍｇ／ｋｇのＩＶ用量が投与されて定常状態が達成され、約０．０７日間の平均Ｔｍａｘ ｓｓ、約４８μｇ／ｍＬの平均Ｃｍａｘ ｓｓ、約１９７μｇ日／ｍＬの平均ＡＵＣτ ｓｓ、および約１１μｇ／ｍＬの平均Ｃｔｒｏｕｇｈ ｓｓから選択される、１つまたは複数の薬物動態特性が達成される、請求項１９〜２１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３６】
約１４日間隔で、十分な数の約１ｍｇ／ｋｇのＩＶ用量が投与されて定常状態が達成され、約１１８〜約３４８ｍＬ／日のクリアランス速度（ＣＬｓｓ）、約４〜約９Ｌの見かけの分布容量（Ｖｓｓ）、および約１５日間〜約３２日間の血清半減期から選択される、１つまたは複数の薬物動態特性が達成される、請求項１９〜２１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３７】
対象集団に、約１４日間隔で十分な数の約１ｍｇ／ｋｇのＩＶ用量が投与されて定常状態が達成され、約２３３ｍＬ／日の平均クリアランス速度（ＣＬｓｓ）、約６Ｌの平均見かけの分布容量（Ｖｓｓ）、および約２３日間の平均血清半減期から選択される、１つまたは複数の薬物動態特性が達成される、請求項１９〜２１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３８】
約１４日間隔で、十分な数の約３ｍｇ／ｋｇのＩＶ用量が投与されて定常状態が達成され、約０．３３日間以下のＴｍａｘ ｓｓ、約７５〜約２３２μｇ／ｍＬのＣｍａｘ ｓｓ、約５３３〜約１８４３μｇ日／ｍＬのＡＵＣτ ｓｓ、および約２６〜約７４μｇ／ｍＬのＣｔｒｏｕｇｈ ｓｓから選択される、１つまたは複数の定常状態薬物動態特性が達成される、請求項１９〜２１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３９】
対象集団に、約１４日間隔で十分な数の約３ｍｇ／ｋｇのＩＶ用量が投与されて定常状態が達成され、約０．１３日間の平均Ｔｍａｘ ｓｓ、約１５３μｇ／ｍＬの平均Ｃｍａｘ ｓｓ、約１１８８μｇ日／ｍＬの平均ＡＵＣτ ｓｓ、および約５０μｇ／ｍＬの平均Ｃｔｒｏｕｇｈ ｓｓから選択される、１つまたは複数の薬物動態特性が達成される、請求項１９〜２１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４０】
約１４日間隔で、十分な数の約３ｍｇ／ｋｇのＩＶ用量が投与されて定常状態が達成され、約１３６〜約３０４ｍＬ／日のクリアランス速度（ＣＬｓｓ）、約３〜約７Ｌの見かけの分布容量（Ｖｓｓ）、および約１４日間〜約２６日間の血清半減期から選択される、１つまたは複数の薬物動態特性が達成される、請求項１９〜２１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４１】
対象集団に、約１４日間隔で十分な数の約３ｍｇ／ｋｇのＩＶ用量が投与されて定常状態が達成され、約２２０ｍＬ／日の平均クリアランス速度（ＣＬｓｓ）、約５Ｌの平均見かけの分布容量（Ｖｓｓ）、および約２０日間の平均血清半減期から選択される、１つまたは複数の薬物動態特性が達成される、請求項１９〜２１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４２】
約１４日間隔で、十分な数の約１０ｍｇ／ｋｇのＩＶ用量が投与されて定常状態が達成され、約０．８２日間以下のＴｍａｘ ｓｓ、約２８８〜約５９５μｇ／ｍＬのＣｍａｘ ｓｓ、約２５３９〜約４２６７μｇ日／ｍＬのＡＵＣτ ｓｓ、および約９３〜約２７５μｇ／ｍＬのＣｔｒｏｕｇｈ ｓｓから選択される、１つまたは複数の定常状態薬物動態特性が達成される、請求項１９〜２１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４３】
対象集団に、約１４日間隔で十分な数の約１０ｍｇ／ｋｇのＩＶ用量が投与されて定常状態が達成され、約０．２３日間の平均Ｔｍａｘ ｓｓ、約２３２μｇ／ｍＬの平均Ｃｍａｘ ｓｓ、約３４０３μｇ日／ｍＬの平均ＡＵＣτ ｓｓ、および約１８４μｇ／ｍＬの平均Ｃｔｒｏｕｇｈ ｓｓから選択される、１つまたは複数の薬物動態特性が達成される、請求項１９〜２１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４４】
約１４日間隔で、十分な数の約１０ｍｇ／ｋｇのＩＶ用量が投与されて定常状態が達成され、約１５７〜約３１９ｍＬ／日のクリアランス速度（ＣＬｓｓ）、約４〜約７Ｌの見かけの分布容量（Ｖｓｓ）、および約１５日間〜約２９日間の血清半減期から選択される、１つまたは複数の薬物動態特性が達成される、請求項１９〜２１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４５】
対象集団に、約１４日間隔で十分な数の約１０ｍｇ／ｋｇのＩＶ用量が投与されて定常状態が達成され、約２３８ｍＬ／日の平均クリアランス速度（ＣＬｓｓ）、約６Ｌの平均見かけの分布容量（Ｖｓｓ）、および約２２日間の平均血清半減期から選択される、１つまたは複数の薬物動態特性が達成される、請求項１９〜２１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４６】
定常状態を達成するのに要する約１４日間隔でのＩＶ用量の数が、約５〜約８用量である、請求項１９〜２１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４７】
前記投与が皮下（ＳＣ）投与による、請求項１８に記載の方法。
【請求項４８】
前記投与量が、単一用量として投与される、または毎週、隔週、または毎月投与される、１００ｍｇである、請求項４７に記載の方法。
【請求項４９】
約２〜約１０日間のＴｍａｘまたはＴｍａｘ ｓｓが達成される、請求項４７または請求項４８に記載の方法。
【請求項５０】
約１００ｍｇの単一ＳＣ投与が、約２〜約１０日間のＴｍａｘ、約４〜約２１μｇ／ｍＬのＣｍａｘ、約１７５〜約６６６μｇ日／ｍＬの０時間から最終測定可能濃度時間の血漿濃度−時間曲線下面積（ＡＵＣｌａｓｔ）、および約２０４〜約７５１μｇ日／ｍＬの０時間から無限大の血漿濃度−時間曲線下面積（ＡＵＣ∞）から選択される、１つまたは複数の薬物動態特性を達成する、請求項４７〜４９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５１】
対象集団への約１００ｍｇの単一ＳＣ投与が、約６日間のＴｍａｘ、約１３μｇ／ｍＬのＣｍａｘ、約４２１μｇ日／ｍＬのＡＵＣｌａｓｔ、および約４７７μｇ日／ｍＬのＡＵＣ∞から選択される、１つまたは複数の薬物動態特性を達成する、請求項４７〜４９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５２】
約１００ｍｇの単一ＳＣ投与が、約１１８〜約４３２ｍＬ／日のクリアランス速度（ＣＬ／Ｆ）、約５〜約１２Ｌの見かけの分布容量（Ｖｚ／Ｆ）、および約１５日間〜約３４日間の血清半減期から選択される１つまたは複数の薬物動態特性を達成する、請求項４７〜４９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５３】
対象集団への約１００ｍｇの単一ＳＣ投与が、約２７５ｍＬ／日の平均クリアランス速度（ＣＬ／Ｆ）、約８Ｌの見かけの分布容量（Ｖｚ／Ｆ）、および約２５日間の血清半減期から選択される、１つまたは複数の薬物動態特性を達成する、請求項４７〜４９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５４】
約７日間隔で（毎週）、十分な数の約１００ｍｇのＳＣ用量が投与されて定常状態が達成され、約２日〜約７日間のＴｍａｘ ｓｓ、約３７〜約９３μｇ／ｍＬのＣｍａｘ ｓｓ、約２４８〜約６３８μｇ日／ｍＬのＡＵＣτ ｓｓ、および約３８〜約８０μｇ／ｍＬのＣｔｒｏｕｇｈ ｓｓから選択される、１つまたは複数の定常状態薬物動態特性が達成される、請求項４７〜４９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５５】
対象集団に、約７日間隔で（毎週）十分な数の約１００ｍｇのＩＶ用量が投与されて定常状態が達成され、約４日間の平均Ｔｍａｘ ｓｓ、約６５μｇ／ｍＬの平均Ｃｍａｘ ｓｓ、約４４３μｇ日／ｍＬの平均ＡＵＣτ ｓｓ、および約５９μｇ／ｍＬの平均Ｃｔｒｏｕｇｈ ｓｓから選択される、１つまたは複数の定常状態薬物動態特性が達成される、請求項４７〜４９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５６】
約７日間隔で（毎週）、十分な数の約１００ｍｇのＳＣ用量が投与されて定常状態が達成され、約１６８〜約３９６ｍＬ／日のクリアランス速度（ＣＬｓｓ／Ｆ）、約７〜約１５Ｌの見かけの分布容量（Ｖｚ／Ｆ）、および約２２日間〜約３５日間の血清半減期から選択される、１つまたは複数の定常状態薬物動態特性が達成される、請求項４７〜４９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５７】
対象集団に、約７日間隔で（毎週）十分な数の約１００ｍｇのＳＣ用量が投与されて定常状態が達成され、約２８２ｍＬ／日の平均クリアランス速度（ＣＬｓｓ）、約１１Ｌの平均見かけの分布容量（Ｖｚ／Ｆ）、および約２８日間の平均血清半減期から選択される、１つまたは複数の定常状態薬物動態特性が達成される、請求項４７〜４９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５８】
約１４日間隔で（隔週）、十分な数の約１００ｍｇのＳＣ用量が投与されて定常状態が達成され、約２日〜約７日間のＴｍａｘ ｓｓ、約３０〜約４９μｇ／ｍＬのＣｍａｘ ｓｓ、約４２４〜約５６７μｇ日／ｍＬのＡＵＣτ ｓｓ、および約２１〜約４０μｇ／ｍＬのＣｔｒｏｕｇｈ ｓｓから選択される、１つまたは複数の定常状態薬物動態特性が達成される、請求項４７〜４９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５９】
対象集団に、約１４日間隔で（隔週）十分な数の約１００ｍｇのＳＣ用量が投与されて定常状態が達成され、約４日間の平均Ｔｍａｘ ｓｓ、約３９μｇ／ｍＬの平均Ｃｍａｘ ｓｓ、約４９５μｇ日／ｍＬの平均ＡＵＣτ ｓｓ、および約３０μｇ／ｍＬの平均Ｃｔｒｏｕｇｈ ｓｓから選択される、１つまたは複数の定常状態薬物動態特性が達成される、請求項４７〜４９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６０】
約１４日間隔で（隔週）、十分な数の約１００ｍｇのＳＣ用量が投与されて定常状態が達成され、約１７２〜約２４０ｍＬ／日のクリアランス速度（ＣＬｓｓ／Ｆ）、約６〜約１０Ｌの見かけの分布容量（Ｖｚ／Ｆ）、および約１９日間〜約３７日間の血清半減期から選択される、１つまたは複数の定常状態薬物動態特性が達成される、請求項４７〜４９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６１】
対象集団に、約１４日間隔で（隔週）十分な数の約１００ｍｇのＳＣ用量が投与されて定常状態が達成され、約４０６ｍＬ／日の平均クリアランス速度（ＣＬｓｓ）、約８Ｌの平均見かけの分布容量（Ｖｚ／Ｆ）、および約２８日間の平均血清半減期から選択される、１つまたは複数の定常状態薬物動態特性が達成される、請求項４７〜４９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６２】
約３０日間隔で（毎月）、十分な数の約１００ｍｇのＳＣ用量が投与されて定常状態が達成され、約３日〜約８日間のＴｍａｘ ｓｓ、約１４〜約３４μｇ／ｍＬのＣｍａｘ ｓｓ、約３２６〜約６４１μｇ日／ｍＬのＡＵＣτ ｓｓ、および約６〜約１５μｇ／ｍＬのＣｔｒｏｕｇｈ ｓｓから選択される、１つまたは複数の定常状態薬物動態特性が達成される、請求項４７〜４９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６３】
対象集団に、約３０日間隔で（毎月）十分な数の約１００ｍｇのＳＣ用量が投与されて定常状態が達成され、約６日間の平均Ｔｍａｘ ｓｓ、約４９μｇ／ｍＬの平均Ｃｍａｘ ｓｓ、約４８３μｇ日／ｍＬの平均ＡＵＣτ ｓｓ、および約１１μｇ／ｍＬの平均Ｃｔｒｏｕｇｈ ｓｓから選択される、１つまたは複数の定常状態薬物動態特性が達成される、請求項４７〜４９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６４】
約３０日間隔で（毎月）、十分な数の約１００ｍｇのＳＣ用量が投与されて定常状態が達成され、約１５２〜約３０２ｍＬ／日のクリアランス速度（ＣＬｓｓ／Ｆ）、約５〜約１７Ｌの見かけの分布容量（Ｖｚ／Ｆ）、および約１９日間〜約４７日間の血清半減期から選択される、１つまたは複数の定常状態薬物動態特性が達成される、請求項４７〜４９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６５】
対象集団に、約３０日間隔で（毎月）十分な数の約１００ｍｇのＳＣ用量が投与されて定常状態が達成され、約２２７ｍＬ／日の平均クリアランス速度（ＣＬｓｓ）、約１１Ｌの平均見かけの分布容量（Ｖｚ／Ｆ）、および約３３日間の平均血清半減期から選択される、１つまたは複数の定常状態薬物動態特性が達成される、請求項４７〜４９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６６】
抗ＩＦＮ−α抗体またはその抗原結合断片の十分な用量数の投与が、ＩＦＮ薬力学的シグネチャを抑制する、請求項１〜６５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６７】
前記ＩＦＮ薬力学的シグネチャが、Ｉ型ＩＦＮ−α誘導性発現プロフィールである、請求項６６に記載の方法。
【請求項６８】
前記Ｉ型ＩＦＮ−α誘導性発現プロフィールが、ＩＦＩ４４、ＩＦＩ２７、ＩＦＩ４４Ｌ、ＮＡＰＴＰ、ＬＡＭＰ３、ＬＹ６Ｅ、ＲＳＡＤ２、ＨＥＲＣ５、ＩＦＩ６、ＩＳＧ１５、ＯＡＳ３、ＲＴＰ４、ＩＦＩＴ１、ＭＸ１、ＳＩＧＬＥＣ１、ＯＡＳ２、ＵＳＰ１８、ＯＡＳ１、ＥＰＳＴＩ１、ＰＬＳＣＲ１、およびＩＦＲＧ２８を含んでなる、遺伝子マーカーセットの上方制御された発現を含んでなる、請求項６７に記載の方法。
【請求項６９】
前記抗ＩＦＮ抗体またはその抗原結合断片が、患者の薬力学発現プロフィールを少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％または少なくとも４０％中和する、請求項６８に記載の方法。
【請求項７０】
少なくとも１つの疾患症状が軽減する、請求項１〜６９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７１】
前記少なくとも１つの疾患症状の軽減が、ＳＬＥＤＡＩスコアまたはＢＩＬＡＧスコアの低下をもたらす、請求項７０に記載の方法。
【請求項７２】
前記ＳＬＥＤＡＩスコアが、少なくとも１ポイント低下する、請求項７１に記載の方法。
【請求項７３】
前記ＳＬＥＤＡＩスコアが、少なくとも２ポイント低下する、請求項７２に記載の方法。
【請求項７４】
前記ＳＬＥＤＡＩスコアが、少なくとも３ポイント低下する、請求項７３に記載の方法。
【請求項７５】
前記ＳＬＥＤＡＩスコアが、少なくとも４ポイント低下する、請求項７４に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、抗ＩＦＮ−α抗体によって、全身性エリテマトーデス、強皮症、および筋炎などの自己免疫疾患を治療する方法を提供する。
【背景技術】
【０００２】
Ｉ型インターフェロン（ＩＦＮ）（ＩＦＮ−α、ＩＦＮ−β、ＩＦＮ−ω、ＩＦＮ−τ）は、抗ウイルス、抗腫瘍、および免疫調節効果を有する、構造的に関連したサイトカインファミリーである（Ｈａｒｄｙ  ｅｔ  ａｌ．（２００１）Ｂｌｏｏｄ  ９７：４７３；Ｃｕｔｒｏｎｅ  ａｎｄ  Ｌａｎｇｅｒ（２００１）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７６：１７１４０）。ヒトＩＦＮ−α遺伝子座は、２つのサブファミリーを含む。第１のサブファミリーは、少なくとも１４の非対立遺伝子と、少なくとも７５％の相同性を有する４つの偽遺伝子とからなる。第２のサブファミリーであるα−ＩＩまたはωは、５つの偽遺伝子と、ＩＦＮ−α遺伝子と７０％の相同性を示す１つの機能的遺伝子とを含有する。ＩＦＮ−αのサブタイプは異なる比活性を有するが、それらは同一生物学的スペクトル（Ｓｔｒｅｕｌｉ  ｅｔ  ａｌ．（１９８１）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ７８：２８４８）を有し、同一細胞受容体（Ａｇｎｅｔ  Ｍ．ｅｔ  ａｌ．（１９８３）ｉｎ“Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ  ５”Ｅｄ．Ｉ．Ｇｒｅｓｓｅｒ  ｐ．１−２２，Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｌｏｎｄｏｎ）を有する。
【０００３】
多数の自己免疫疾患において、Ｉ型インターフェロンの発現増大が記載されている（Ｆｏｕｌｉｓ  ｅｔ  ａｌ．（１９８７）Ｌａｎｃｅｔ  ２：１４２３；Ｈｏｏｋｓ  ｅｔ  ａｌ．（１９８２）Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｒｈｅｕｍ  ２５：３９６；Ｈｅｒｔｚｏｇ  ｅｔ  ａｌ．（１９８８）Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｐａｔｈｏｌ．４８：１９２；Ｈｏｐｋｉｎｓ  ａｎｄ  Ｍｅａｇｅｒ（１９８８）Ｃｌｉｎ．Ｅｘｐ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．７３：８８；Ａｒｖｉｎ  ａｎｄ  Ｍｉｌｌｅｒ（１９８４）Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｒｈｅｕｍ．２７：５８２）。この最もよく研究された例は、全てＩＦＮ−αレベルの上昇に付随する、インスリン依存性糖尿病（ＩＤＤＭ）（Ｆｏｕｌｉｓ（１９８７）前掲）、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）（Ｈｏｏｋｓ（１９８２）前掲；Ｂｌａｎｃｏ  ｅｔ  ａｌ．（２００１）Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２９４：１５４０；Ｙｔｔｅｒｂｅｒｇ  ａｎｄ  Ｓｃｈｎｉｔｚｅｒ（１９８２）Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｒｈｅｕｍ．２５：４０１；Ｂａｔｔｅｕｘ  ｅｔ  ａｌ．（１９９９）Ｅｕｒ．Ｃｙｔｏｋｉｎｅ  Ｎｅｔｗ．：５０９）、および自己免疫性甲状腺炎（Ｐｒｕｍｍｅｌ  ａｎｄ  Ｌａｕｒｂｅｒｇ（２００３）Ｔｈｙｒｏｉｄ  １３：５４７；Ｍａｚｚｉｏｔｔｉ  ｅｔ  ａｌ．（２００２）Ｊ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｉｎｖｅｓｔ．２５：６２４；Ｙｏｕ  ｅｔ  ａｌ．（１９９９）Ｃｈｉｎ．Ｍｅｄ．Ｊ．１１２：６１；Ｋｏｈ  ｅｔ  ａｌ．（１９９７）Ｔｈｙｒｏｉｄ  ７：８９１）、これらは全てＩＦＮαの増大したレベルに関連し、そしてその中でＩＦＮ−βがより重要な役割を果たすこともある、関節リウマチ（ＲＡ）（Ｈｅｒｔｚｏｇ（１９８８）；Ｈｏｐｋｉｎｓ  ａｎｄ  Ｍｅａｇｅｒ（１９８８）；Ａｒｖｉｎ  ａｎｄ  Ｍｉｌｌｅｒ（１９８４），前掲）である。臓器標的化自己免疫性および炎症性疾患におけるＩＦＮ−αの役割のレビューについては、Ｃｒｏｗ（２０１０）Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｒｅｓ．Ｔｈｅｒ．１２：Ｓ５を参照されたい。
【０００４】
狼瘡と称されることが多い全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）は、原型的全身性自己免疫疾患である。疾患は、全身症状と徴候、筋骨格、皮膚、腎臓、消化器、肺、心臓、細網内皮、血液学的および神経精神症状発現を含む。ＳＬＥでは、皮膚の症状発現が最も一般的である。一連の証拠が、Ｉ型インターフェロン（ＩＦＮ）、特にＩＦＮ−αが、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）の発病において、重要な役割を果たすことを示唆する。ＳＬＥ治療における抗サイトカイン療法使用のレビューは、Ｙｏｏ（２０１０）Ｌｕｐｕｓ  １９：１４６０を参照されたい。
【０００５】
強皮症または全身性硬化症（ＳＳＣ）は、皮膚線維症とも称される、皮膚線維芽細胞による細胞外基質への過剰なタンパク質沈着によって特徴付けられる、進行性の消耗性自己免疫性障害である。びまん性皮膚疾患がある患者は、皮膚内に、Ｉ型インターフェロン（ＩＦＮ）誘導遺伝子の上方制御などの固有のマーカーを提示することが多い。皮膚線維症においてＩＦＮが役割を果たすという見解を裏付けて、慢性ウイルス感染症のためにＩＦＮ治療法を受けた患者に強皮症が生じたことが、最近報告されている。全身性硬化症のレビューについては、Ｖａｒｇａ  ＆  Ａｂｒａｈａｍ（２００７）Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１１７：５５７−５６７を参照されたい。Ｃｏｅｌｈｏ  ｅｔ  ａｌ．（２００８）Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｌｅｔｔ．１１８：１１０−１１５もまた参照されたい。
【０００６】
筋肉の炎症のための一般用語である筋炎は、頻繁に自己免疫病状に付随する一群の病状である。筋炎のタイプとしては、例えば化骨性筋炎、線維筋炎、（特発性）炎症性ミオパチー、皮膚筋炎、若年型皮膚筋炎、多発性筋炎、封入体筋炎、および化膿性筋炎が挙げられる。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
ＩＦＮ−αの投与は、乾癬、自己免疫性甲状腺炎、および多発性硬化症のある患者において基礎疾患を悪化させ、以前の自己免疫疾患の病歴のない患者に、ＳＬＥ様症候群を誘発することが報告されている。インターフェロン−αは、正常なマウスにおいて糸球体腎炎を誘発し、ＮＺＢ／Ｗマウスにおいて特発性自己免疫疾患の発症を加速することが示されている。さらにＩＦＮ−α治療法は、場合によっては、発熱および神経学的障害をはじめとする、望ましくない副作用をもたらすことが示されている。したがってＩＦＮ−α活性の阻害が患者に有益なこともある、病理学的状況があり、ＩＦＮ−α活性の阻害に効果的な治療法に対する必要性が存在する。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明は、抗インターフェロンα抗体を投与するステップを含んでなる、ヒト対象において、ＳＬＥ、ＳＳＣ、および筋炎などの自己免疫疾患を治療する方法を提供する。これらの方法は、例えばインターフェロンαの生成または発現が、病理学的症状に付随する状況において、予防を含めた治療目的で使用し得る。いくつかの実施形態では、インターフェロン−αに対する、研究中の完全ヒトＩｇＧ１モノクローナル抗体である、シファリムマブ（ＭＥＤＩ−５４５）が使用される。
【０００９】
一実施形態では、本発明は、ヒトインターフェロンαに特異的に結合する抗体、またはその抗原結合断片を対象に投与するステップを含んでなる、ヒト対象において自己免疫性障害を治療する方法を提供し、投与に続いて、約９９〜約４３２ｍＬ／日のクリアランス速度（ＣＬ、ＣＬｓｓ、ＣＬ／Ｆ、またはＣＬｓｓ／Ｆ）、約３〜約１７Ｌの見かけの分布容積（ＶｓｓまたはＶｚ／Ｆ）、および約１４日間〜約４８日間の血清半減期から選択される、１つまたは複数の薬物動態特性が達成され；自己免疫性障害は、全身性エリテマトーデス、強皮症、または筋炎である。
【００１０】
いくつかの実施形態では、抗体またはその抗原結合断片は、配列番号１９のアミノ酸配列を含んでなる重鎖可変領域と、配列番号２２のアミノ酸配列を含んでなる軽鎖可変領域とを含んでなる抗体によって認識される、ヒトインターフェロンα上のエピトープに結合する。別の実施形態では、抗体またはその抗原結合断片は、（ａ）配列番号１を含んでなる重鎖可変領域ＣＤＲ１；（ｂ）配列番号４を含んでなる重鎖可変領域ＣＤＲ２；（ｃ）配列番号７を含んでなる重鎖可変領域ＣＤＲ３；（ｄ）配列番号１０を含んでなる軽鎖可変領域ＣＤＲ１；（ｅ）配列番号１３を含んでなる軽鎖可変領域ＣＤＲ２；および（ｆ）配列番号１６を含んでなる軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含んでなる。別の実施形態では、抗体またはその抗原結合断片は、（ａ）配列番号１９、配列番号３４、配列番号３５、配列番号３６または配列番号３７のアミノ酸配列を含んでなる重鎖可変領域；および（ｂ）配列番号２２のアミノ酸配列を含んでなる軽鎖可変領域を含んでなる。
【００１１】
抗体またはその抗原結合断片は、ヒト抗体、キメラ抗体、ヒト化抗体、またはその抗原結合断片であり得る。いくつかの実施形態では、抗体またはその抗原結合断片は、ＩｇＧ１またはＩｇＧ４抗体またはその抗原結合断片である。特定の実施形態では、抗原結合断片は、Ｆａｂ抗体断片または一本鎖抗体（ｓｃＦｖ）である。
【００１２】
いくつかの実施形態では、抗体またはその抗原結合断片は、対象の体重によって決まる投与量で投与される。特定の実施形態では、このような体重ベース投与量は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ対象体重の範囲である。いくつかの実施形態では、このような体重ベース投与量は、約０．３ｍｇ／ｋｇ体重、約１ｍｇ／ｋｇ体重、約３ｍｇ／ｋｇ体重、および約１０ｍｇ／ｋｇ体重から選択される。
【００１３】
別の実施形態では、抗体またはその抗原結合断片は、固定投与量として投与される。特定の実施形態では、このような固定投与量は、約５０ｍｇ〜約２０００ｍｇの範囲である。別の実施形態では、固定投与量は、約１００ｍｇ、約２００ｍｇ、約６００ｍｇ、および約１２００ｍｇから選択される。
【００１４】
いくつかの実施形態では、抗体またはその抗原結合断片は、単一用量として投与され、または１週間に１回、２週間に１回、３週間に１回、４週間に１回、１ヶ月に１回、３ヶ月に１回、６ヶ月に１回、または変動間隔で、２用量以上で投与される。いくつかの実施形態では、負荷用量は１４日目に投与される。
【００１５】
特定の実施形態では、投与は、静脈内、筋肉内、腹腔内、脳脊髄内、皮下、関節内、滑液嚢内、クモ膜下腔内、経口、局所、吸入、および列挙された２つ以上の経路の組み合わせから選択される経路による。
【００１６】
いくつかの実施形態では、投与は静脈内（ＩＶ）投与である。いくつかの実施形態では、ＩＶ投与は、一定時間にわたるＩＶ輸液による。いくつかの実施形態では、ＩＶ投与に続く最大血漿濃度（ＴｍａｘまたはＴｍａｘ ｓｓ）到達時間は、約０．１３日間以下である。いくつかの実施形態では、約０．３ｍｇ／ｋｇの単一ＩＶ投与は、約０．１２日間以下のＴｍａｘ、約７〜約１５μｇ／ｍＬの最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）、約５４〜約１０４μｇ日／ｍＬの投与間隔（τ）中の血漿濃度−時間曲線下面積（ＡＵＣτ）、および約２〜約４μｇ／ｍＬのトラフ血漿濃度（Ｃｔｒｏｕｇｈ）から選択される、１つまたは複数の薬物動態特性を達成する。別の実施形態では、対象集団への約０．３ｍｇ／ｋｇの単一ＩＶ投与は、。約０．０７日間の平均Ｔｍａｘ、約１１μｇ／ｍＬの平均Ｃｍａｘ、約７９μｇ日／ｍＬの平均ＡＵＣτ、および約３μｇ／ｍＬの平均Ｃｔｒｏｕｇｈから選択される、１つまたは複数の薬物動態特性を達成する。
【００１７】
いくつかの実施形態では、約１ｍｇ／ｋｇの単一ＩＶ投与は、約０．１２日間以下のＴｍａｘ、約２１〜約４３μｇ／ｍＬのＣｍａｘ、約１５３〜約２９０μｇ日／ｍＬのＡＵＣτ、および約４〜約１２μｇ／ｍＬのＣｔｒｏｕｇｈから選択される、１つまたは複数の薬物動態特性を達成する。いくつかの実施形態では、対象集団への約１ｍｇ／ｋｇの単一ＩＶ投与は、約０．０８日間の平均Ｔｍａｘ、約３２μｇ／ｍＬの平均Ｃｍａｘ、約２２１μｇ日／ｍＬの平均ＡＵＣτ、および約８μｇ／ｍＬの平均Ｃｔｒｏｕｇｈから選択される、１つまたは複数の薬物動態特性を達成する。
【００１８】
いくつかの実施形態では、約３ｍｇ／ｋｇの単一ＩＶ投与は、約０．１３日間以下のＴｍａｘ、約６４〜約１４３μｇ／ｍＬのＣｍａｘ、約４６９〜約１０１０μｇ日／ｍＬのＡＵＣτ、および約１２〜約３５μｇ／ｍＬのＣｔｒｏｕｇｈから選択される、１つまたは複数の薬物動態特性を達成する。別の実施形態では、対象集団への約３ｍｇ／ｋｇの単一ＩＶ投与は、約０．０９日間の平均Ｔｍａｘ、約１０３μｇ／ｍＬの平均Ｃｍａｘ、約７３９μｇ日／ｍＬの平均ＡＵＣτ、および約２３μｇ／ｍＬの平均Ｃｔｒｏｕｇｈから選択される、１つまたは複数の薬物動態特性を達成する。
【００１９】
いくつかの実施形態では、約１０ｍｇ／ｋｇの単一ＩＶ投与は、約０．１３日間以下のＴｍａｘ、約１４１〜約３１８μｇ／ｍＬのＣｍａｘ、約９７９〜約２２４１μｇ日／ｍＬのＡＵＣτ、および約２７〜約７６μｇ／ｍＬのＣｔｒｏｕｇｈから選択される、１つまたは複数の薬物動態特性を達成する。別の実施形態では、対象集団への約１０ｍｇ／ｋｇの単一ＩＶ投与は、約０．０９日間の平均Ｔｍａｘ、約２３０μｇ／ｍＬの平均Ｃｍａｘ、約１６１０μｇ日／ｍＬの平均ＡＵＣτ、および約５２μｇ／ｍＬの平均Ｃｔｒｏｕｇｈから選択される、１つまたは複数の薬物動態特性を達成する。
【００２０】
いくつかの実施形態では、約１４日間隔で十分な数の約０．３ｍｇ／ｋｇのＩＶ用量が投与がされて定常状態が達成され、約０．６０日間以下のＴｍａｘ ｓｓ、約１１〜約２５μｇ／ｍＬのＣｍａｘ ｓｓ、約８９〜約１９７μｇ日／ｍＬのＡＵＣτ ｓｓ、および約５〜約１１μｇ／ｍＬのＣｔｒｏｕｇｈ ｓｓから選択される、１つまたは複数の定常状態薬物動態特性が達成される。
【００２１】
いくつかの実施形態では、対象集団に、約１４日間隔で十分な数の約０．３ｍｇ／ｋｇのＩＶ用量が投与されて定常状態が達成され、約０．１７日間の平均Ｔｍａｘ ｓｓ、約１８μｇ／ｍＬの平均Ｃｍａｘ ｓｓ、約１４３μｇ日／ｍＬの平均ＡＵＣτ ｓｓ、および約８μｇ／ｍＬの平均Ｃｔｒｏｕｇｈ ｓｓから選択される、１つまたは複数の薬物動態特性が達成される。
【００２２】
いくつかの実施形態では、約１４日間隔で十分な数の約０．３ｍｇ／ｋｇのＩＶ用量が投与されて定常状態が達成され、約９９〜約２７１ｍＬ／日のクリアランス速度（ＣＬｓｓ）、約４〜約９Ｌの見かけの分布容量（Ｖｓｓ）、および約１５日間〜約４３日間の血清半減期から選択される、１つまたは複数の薬物動態特性が達成される。
【００２３】
特定の実施形態では、対象集団に、約１４日間隔で十分な数の約０．３ｍｇ／ｋｇのＩＶ用量が投与されて定常状態が達成され、約１８５ｍＬ／日の平均クリアランス速度（ＣＬｓｓ）、約６Ｌの平均見かけの分布容量（Ｖｓｓ）、および約２９日間の平均血清半減期から選択される、１つまたは複数の薬物動態特性が達成される。
【００２４】
いくつかの実施形態では、約１４日間隔で十分な数の約１ｍｇ／ｋｇのＩＶ用量が投与されて定常状態が達成され、約０．１１日間以下のＴｍａｘ ｓｓ、約２９〜約６７μｇ／ｍＬのＣｍａｘ ｓｓ、約２１３〜約５９１μｇ日／ｍＬのＡＵＣτ ｓｓ、および約９〜約３０μｇ／ｍＬのＣｔｒｏｕｇｈ ｓｓから選択される、１つまたは複数の定常状態薬物動態特性が達成される。
【００２５】
別の実施形態では、対象集団に、約１４日間隔で十分な数の約１ｍｇ／ｋｇのＩＶ用量が投与されて定常状態が達成され、約０．０７日間の平均Ｔｍａｘ ｓｓ、約４８μｇ／ｍＬの平均Ｃｍａｘ ｓｓ、約１９７μｇ日／ｍＬの平均ＡＵＣτ ｓｓ、および約１１μｇ／ｍＬの平均Ｃｔｒｏｕｇｈ ｓｓから選択される、１つまたは複数の薬物動態特性が達成される。
【００２６】
いくつかの実施形態では、約１４日間隔で、十分な数の約１ｍｇ／ｋｇのＩＶ用量が投与されて定常状態が達成され、約１１８〜約３４８ｍＬ／日のクリアランス速度（ＣＬｓｓ）、約４〜約９Ｌの見かけの分布容量（Ｖｓｓ）、および約１５日間〜約３２日間の血清半減期から選択される、１つまたは複数の薬物動態特性が達成される。
【００２７】
いくつかの実施形態では、対象集団に、約１４日間隔で十分な数の約１ｍｇ／ｋｇのＩＶ用量が投与されて定常状態が達成され、約２３３ｍＬ／日の平均クリアランス速度（ＣＬｓｓ）、約６Ｌの平均見かけの分布容量（Ｖｓｓ）、および約２３日間の平均血清半減期から選択される、１つまたは複数の薬物動態特性が達成される。
【００２８】
いくつかの実施形態では、約１４日間隔で、十分な数の約３ｍｇ／ｋｇのＩＶ用量が投与されて定常状態が達成され、約０．３３日間以下のＴｍａｘ ｓｓ、約７５〜約２３２μｇ／ｍＬのＣｍａｘ ｓｓ、約５３３〜約１８４３μｇ日／ｍＬのＡＵＣτ ｓｓ、および約２６〜約７４μｇ／ｍＬのＣｔｒｏｕｇｈ ｓｓから選択される、１つまたは複数の定常状態薬物動態特性が達成される。
【００２９】
いくつかの実施形態では、対象集団に、約１４日間隔で十分な数の約３ｍｇ／ｋｇのＩＶ用量が投与されて定常状態が達成され、約０．１３日間の平均Ｔｍａｘ ｓｓ、約１５３μｇ／ｍＬの平均Ｃｍａｘ ｓｓ、約１１８８μｇ日／ｍＬの平均ＡＵＣτ ｓｓ、および約５０μｇ／ｍＬの平均Ｃｔｒｏｕｇｈ ｓｓから選択される、１つまたは複数の薬物動態特性が達成される。
【００３０】
いくつかの実施形態では、約１４日間隔で、十分な数の約３ｍｇ／ｋｇのＩＶ用量が投与されて定常状態が達成され、約１３６〜約３０４ｍＬ／日のクリアランス速度（ＣＬｓｓ）、約３〜約７Ｌの見かけの分布容量（Ｖｓｓ）、および約１４日間〜約２６日間の血清半減期から選択される、１つまたは複数の薬物動態特性が達成される。
【００３１】
いくつかの実施形態では、対象集団に、約１４日間隔で十分な数の約３ｍｇ／ｋｇのＩＶ用量が投与されて定常状態が達成され、約２２０ｍＬ／日の平均クリアランス速度（ＣＬｓｓ）、約５Ｌの平均見かけの分布容量（Ｖｓｓ）、および約２０日間の平均血清半減期から選択される、１つまたは複数の薬物動態特性が達成される。
【００３２】
いくつかの実施形態では、約１４日間隔で、十分な数の約１０ｍｇ／ｋｇのＩＶ用量が投与されて定常状態が達成され、約０．８２日間以下のＴｍａｘ ｓｓ、約２８８〜約５９５μｇ／ｍＬのＣｍａｘ ｓｓ、約２５３９〜約４２６７μｇ日／ｍＬのＡＵＣτ ｓｓ、および約９３〜約２７５μｇ／ｍＬのＣｔｒｏｕｇｈ ｓｓから選択される、１つまたは複数の定常状態薬物動態特性が達成される。
【００３３】
いくつかの実施形態では、対象集団に、約１４日間隔で十分な数の約１０ｍｇ／ｋｇのＩＶ用量が投与されて定常状態が達成され、約０．２３日間の平均Ｔｍａｘ ｓｓ、約２３２μｇ／ｍＬの平均Ｃｍａｘ ｓｓ、約３４０３μｇ日／ｍＬの平均ＡＵＣτ ｓｓ、および約１８４μｇ／ｍＬの平均Ｃｔｒｏｕｇｈ ｓｓから選択される、１つまたは複数の薬物動態特性が達成される。
【００３４】
いくつかの実施形態では、約１４日間隔で、十分な数の約１０ｍｇ／ｋｇのＩＶ用量が投与されて定常状態が達成され、約１５７〜約３１９ｍＬ／日のクリアランス速度（ＣＬｓｓ）、約４〜約７Ｌの見かけの分布容量（Ｖｓｓ）、および約１５日間〜約２９日間の血清半減期から選択される、１つまたは複数の薬物動態特性が達成される。
【００３５】
いくつかの実施形態では、対象集団に、約１４日間隔で十分な数の約１０ｍｇ／ｋｇのＩＶ用量が投与されて定常状態が達成され、約２３８ｍＬ／日の平均クリアランス速度（ＣＬｓｓ）、約６Ｌの平均見かけの分布容量（Ｖｓｓ）、および約２２日間の平均血清半減期から選択される、１つまたは複数の薬物動態特性が達成される。
【００３６】
いくつかの実施形態では、定常状態を達成するのに要する、約１４日間隔でのＩＶ用量の数は、約５〜約８用量である。
【００３７】
いくつかの実施形態では、投与は皮下（ＳＣ）投与である。特定の実施形態では、１００ｍｇの用量が、単一ＳＣ用量として投与され、または毎週、隔週、または毎月投与される。いくつかの実施形態では、ＳＣ投与後に、約２〜約１０日間のＴｍａｘまたはＴｍａｘ ｓｓが達成される。
【００３８】
いくつかの実施形態では、約１００ｍｇの単一ＳＣ投与は、約２〜約１０日間のＴｍａｘ、約４〜約２１μｇ／ｍＬのＣｍａｘ、約１７５〜約６６６μｇ日／ｍＬの０時間から最終測定可能濃度時間の血漿濃度−時間曲線下面積（ＡＵＣｌａｓｔ）、および約２０４〜約７５１μｇ日／ｍＬの０時間から無限大の血漿濃度−時間曲線下面積（ＡＵＣ∞）から選択される、１つまたは複数の薬物動態特性を達成する。
【００３９】
いくつかの実施形態では、対象集団への約１００ｍｇの単一ＳＣ投与は、約６日間のＴｍａｘ、約１３μｇ／ｍＬのＣｍａｘ、約４２１μｇ日／ｍＬのＡＵＣｌａｓｔ、および約４７７μｇ日／ｍＬのＡＵＣ∞ら選択される、１つまたは複数の薬物動態特性を達成する。
【００４０】
いくつかの実施形態では、約１００ｍｇの単一ＳＣ投与は、約１１８〜約４３２ｍＬ／日のクリアランス速度（ＣＬ／Ｆ）、約５〜約１２Ｌの見かけの分布容量（Ｖｚ／Ｆ）、および約１５日間〜約３４日間の血清半減期から選択される、１つまたは複数の薬物動態特性を達成する。
【００４１】
いくつかの実施形態では、対象集団への約１００ｍｇの単一ＳＣ投与は、約２７５ｍＬ／日の平均クリアランス速度（ＣＬ／Ｆ）、約８Ｌの見かけの分布容量（Ｖｚ／Ｆ）、および約２５日間の血清半減期から選択される、１つまたは複数の薬物動態特性を達成する。
【００４２】
いくつかの実施形態では、約７日間隔で（毎週）、十分な数の約１００ｍｇのＳＣ用量が投与されて定常状態が達成され、約２〜約７日間のＴｍａｘ ｓｓ、約３７〜約９３μｇ／ｍＬのＣｍａｘ ｓｓ、約２４８〜約６３８μｇ日／ｍＬのＡＵＣτ ｓｓ、および約３８〜約８０μｇ／ｍＬのＣｔｒｏｕｇｈ ｓｓから選択される、１つまたは複数の定常状態薬物動態特性が達成される。
【００４３】
いくつかの実施形態では、対象集団に、約７日間隔で（毎週）十分な数の約１００ｍｇのＳＣ用量が投与されて定常状態が達成され、約４日間の平均Ｔｍａｘ ｓｓ、約６５μｇ／ｍＬの平均Ｃｍａｘ ｓｓ、約４４３μｇ日／ｍＬの平均ＡＵＣτ ｓｓ、および約５９μｇ／ｍＬのＣｔｒｏｕｇｈ ｓｓから選択される、１つまたは複数の定常状態薬物動態特性が達成される。
【００４４】
いくつかの実施形態では、約７日間隔で（毎週）、十分な数の約１００ｍｇのＳＣ用量が投与されて定常状態が達成され、約１６８〜約３９６ｍＬ／日のクリアランス速度（ＣＬｓｓ／Ｆ）、約７〜約１５Ｌの見かけの分布容量（Ｖｚ／Ｆ）、および約２２日間〜約３５日間の血清半減期から選択される、１つまたは複数の定常状態薬物動態特性が達成される。
【００４５】
いくつかの実施形態では、対象集団に、約７日間隔で（毎週）十分な数の約１００ｍｇのＳＣ用量が投与されて定常状態が達成され、約２８２ｍＬ／日の平均クリアランス速度（ＣＬｓｓ）、約１１Ｌの平均見かけの分布容量（Ｖｚ／Ｆ）、および約２８日間の平均血清半減期から選択される、１つまたは複数の定常状態薬物動態特性が達成される。
【００４６】
いくつかの実施形態では、約１４日間隔で（隔週）、十分な数の約１００ｍｇのＳＣ用量が投与されて定常状態が達成され、約２〜約７日間のＴｍａｘ ｓｓ、約３０〜約４９μｇ／ｍＬのＣｍａｘ ｓｓ、約４２４〜約５６７μｇ日／ｍＬのＡＵＣτ ｓｓ、および約２１〜約４０μｇ／ｍＬのＣｔｒｏｕｇｈ  ｓｓから選択される、１つまたは複数の定常状態薬物動態特性が達成される。
【００４７】
いくつかの実施形態では、対象集団に、約１４日間隔で（毎週）十分な数の約１００ｍｇのＳＣ用量が投与されて定常状態が達成され、約４日間の平均Ｔｍａｘ ｓｓ、約３９μｇ／ｍＬの平均Ｃｍａｘ ｓｓ、約４９５μｇ日／ｍＬの平均ＡＵＣτ ｓｓ、および約３０μｇ／ｍＬの平均Ｃｔｒｏｕｇｈ ｓｓから選択される、１つまたは複数の定常状態薬物動態特性が達成される。
【００４８】
いくつかの実施形態では、約１４日間隔で（各週）、十分な数の約１００ｍｇのＳＣ用量が投与されて定常状態が達成され、約１７２〜約２４０ｍＬ／日のクリアランス速度（ＣＬｓｓ／Ｆ）、約６〜約１０Ｌの見かけの分布容量（Ｖｚ／Ｆ）、および約１９日間〜約３７日間の血清半減期から選択される、１つまたは複数の定常状態薬物動態特性が達成される。
【００４９】
いくつかの実施形態では、対象集団に、約１４日間隔で（各週）十分な数の約１００ｍｇのＳＣ用量が投与されて定常状態が達成され、約４０６ｍＬ／日の平均クリアランス速度（ＣＬｓｓ）、約８Ｌの平均見かけの分布容量（Ｖｚ／Ｆ）、および約２８日間の平均血清半減期から選択される、１つまたは複数の定常状態薬物動態特性が達成される。
【００５０】
いくつかの実施形態では、約３０日間隔で（毎月）、十分な数の約１００ｍｇのＳＣ用量が投与されて定常状態が達成され、約３〜約８日間のＴｍａｘ ｓｓ、約１４〜約３４μｇ／ｍＬのＣｍａｘ ｓｓ、約３２６〜約６４１μｇ日／ｍＬのＡＵＣτ ｓｓ、および約６〜約１５μｇ／ｍＬのＣｔｒｏｕｇｈ ｓｓから選択される、１つまたは複数の定常状態薬物動態特性が達成される。
【００５１】
いくつかの実施形態では、対象集団に、約３０日間隔で（毎月）十分な数の約１００ｍｇのＳＣ用量が投与されて定常状態が達成され、約６日間の平均Ｔｍａｘ ｓｓ、約４９μｇ／ｍＬのＣｍａｘ ｓｓ、約４８３μｇ日／ｍＬの平均ＡＵＣτ ｓｓ、および約１１μｇ／ｍＬの平均Ｃｔｒｏｕｇｈ ｓｓから選択される、１つまたは複数の定常状態薬物動態特性が達成される。
【００５２】
いくつかの実施形態では、約３０日間隔で（毎月）、十分な数の約１００ｍｇのＳＣ用量が投与されて定常状態が達成され、約１５２〜約３０２ｍＬ／日のクリアランス速度（ＣＬｓｓ／Ｆ）、約５〜約１７Ｌの見かけの分布容量（Ｖｚ／Ｆ）、および約１９日間〜約４７日間の血清半減期から選択される、１つまたは複数の定常状態薬物動態特性が達成される。
【００５３】
いくつかの実施形態では、対象集団に、約３０日間隔で（毎月）十分な数の約１００ｍｇのＳＣ用量が投与されて定常状態が達成され、約２２７ｍＬ／日の平均クリアランス速度（ＣＬｓｓ）、約１１Ｌの平均見かけの分布容量（Ｖｚ／Ｆ）、および約３３日間の平均血清半減期から選択される、１つまたは複数の定常状態薬物動態特性が達成される。
【００５４】
特定の実施形態では、十分な用量数の抗ＩＦＮ−α抗体またはその抗原結合断片の投与が、ＩＦＮ薬力学的シグネチャを抑制する。いくつかの実施形態では、ＩＦＮ薬力学的シグネチャは、Ｉ型ＩＦＮ−α誘導性発現プロフィールである。Ｉ型ＩＦＮ−α誘導性発現プロフィールは、ＩＦＩ４４、ＩＦＩ２７、ＩＦＩ４４Ｌ、ＮＡＰＴＰ、ＬＡＭＰ３、ＬＹ６Ｅ、ＲＳＡＤ２、ＨＥＲＣ５、ＩＦＩ６、ＩＳＧ１５、ＯＡＳ３、ＲＴＰ４、ＩＦＩＴ１、ＭＸ１、ＳＩＧＬＥＣ１、ＯＡＳ２、ＵＳＰ１８、ＯＡＳ１、ＥＰＳＴＩ１、ＰＬＳＣＲ１、およびＩＦＲＧ２８を含んでなる、上方調節された遺伝子発現マーカーセットを含んでなり得る。いくつかの実施形態では、抗ＩＦＮ抗体またはその抗原結合断片は、患者の薬力学発現プロフィールを少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％または少なくとも４０％中和する。
【００５５】
特定の実施形態では、方法は、少なくとも１つの疾患症状を軽減させる。特定の実施形態では、症状の軽減は、ＳＬＥＤＡＩまたはＢＩＬＡＧスコアを低下させる。特定の実施形態では、ＳＬＥＤＡＩスコアは、少なくとも１、少なくとも２、少なくとも３、少なくとも４ポイント、またはそれ以上低下する。
【図面の簡単な説明】
【００５６】
【図１】図１は、１４のＩＶ輸液用量にわたる、平均シファリムマブ濃度を示すグラフである。シファリムマブは、０．３ｍｇ／ｋｇ（●）、１．０ｍｇ／ｋｇ（■）、３．０ｍｇ／ｋｇ（▼）、および１０ｍｇ／ｋｇ（▲）用量で投与された。誤差棒は、標準偏差を示す。
【図２Ａ】図２Ａは、０．３ｍｇ／ｋｇのＩＶ輸液用量投与群中の抗シファリムマブ抗体力価の頻度を示すグラフである。
【図２Ｂ】図２Ｂは、１．０ｍｇ／ｋｇのＩＶ輸液用量投与群中の抗シファリムマブ抗体力価の頻度を示すグラフである。
【図２Ｃ】図２Ｃは、３．０ｍｇ／ｋｇのＩＶ輸液用量投与群中の抗シファリムマブ抗体力価の頻度を示すグラフである。
【図２Ｄ】図２Ｄは、１０ｍｇ／ｋｇのＩＶ輸液用量投与群中の抗シファリムマブ抗体力価の頻度を示すグラフである。
【図３】図３は、抗シファリムマブ抗体力価（ＩＭ力価）によって、シファリムマブの定常状態クリアランスを示すグラフである。シファリムマブは、０．３ｍｇ／ｋｇ（●）、１．０ｍｇ／ｋｇ（■）、３．０ｍｇ／ｋｇ（▼）、および１０ｍｇ／ｋｇ（▲）輸液用量で投与された。
【図４】図４は、０．３、１．０、３．０、および１０ｍｇ／ｋｇ用量のシファリムマブを投与された患者のＩＭ状態によって、シファリムマブの定常状態クリアランスを示すグラフである。ＩＭ＋およびＩＭ−患者は、それぞれ抗シファリムマブ抗体の存在について、検査結果が陽性または陰性の患者である。
【図５】図５は、シファリムマブ血清濃度の最終モデル適合度プロットの要約である。細い実線（斜めおよび水平）と太線は、それぞれ統一（ｕｎｉｔｙ）およびｌｏｅｓｓ適合線を表す。パネル（ａ）は、観察された血清濃度に対する母集団予測を示し、パネル（ｂ）は、観察された血清濃度に対する個別予測を示し、パネル（ｃ）は、重み付き残差に対する母集団予測を示し、パネル（ｄ）は、時間に対する重み付き残差を示す。
【図６】図６は、シファリムマブ血清濃度の視覚的検査となる対照標準を描写する、グラフを提供する。パネルは、それぞれ０．３、１．０、３．０、および１０ｍｇ／ｋｇの用量に対応する、時間に対する血清濃度グラフを示す。観察された中央値（実線）と、９５％信頼区間（網掛け領域間の薄色領域）に基づく対応するシミュレーションと、５％〜９５％データパーセンタイル値（破線）と、９５％ＣＩ（網掛け領域）に基づく対応するシミュレーションとが示される。
【図７】図７は、シファリムマブの固定（１４日間毎に２００ｍｇ）および体重ベース（１４日間毎に３ｍｇ／ｋｇ）ＩＶ投薬に続く、予測されたＰＫプロフィール（中央値、５および９５パーセンタイル値）の類似性を示すグラフである。
【図８】図８は、２００、６００、および１２００ｍｇのシファリムマブの毎月のＩＶ投薬に続く（１４日目に単一負荷用量）、予測された血清濃度を示すグラフである。
【図９】図９は、シファリムマブの１６８日間にわたる平均濃度を示すグラフである。シファリムマブは、単一（●）、毎週（■）、隔週（▲）または毎月（▼）皮下用量で投与された。
【図１０】図１０は、ＩＭ＋およびＩＭ−患者における、免疫原性力価によるシファリムマブのクリアランスを示すグラフである。シファリムマブは、単一（■）、毎週（▲）、隔週（▼）または毎月（◆）皮下用量で投与された。
【図１１】図１１は、シファリムマブによる、１型ＩＦＮ薬力学遺伝子シグネチャの阻害を示すグラフである。シファリムマブは、単一、毎週、隔週、または毎月、１００ｍｇの皮下用量で投与された。
【発明を実施するための形態】
【００５７】
本明細書および添付の特許請求範囲の用法では、単数形「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は、文脈上例外が明記されていない限り、複数形指示対象を含むことに留意すべきである。「ａ」（または「ａｎ」）という用語、ならびに「１つまたは複数」および「少なくとも１つ」という用語は、本明細書で同義的に使用され得る。
【００５８】
さらに本明細書で使用される「および／または」は、他方の有無にかかわらず、２つの指定された特徴または成分のそれぞれの特定の開示と見なされるべきである。したがって本明細書において、「Ａおよび／またはＢ」などの語句で使用される「および／または」という用語は、「ＡおよびＢ」、「ＡまたはＢ」、「Ａ」（単独）、および「Ｂ」（単独）を含むことが意図される。同様に、「Ａ、Ｂ、および／またはＣ」などの語句で使用される「および／または」という用語は、以下の実施形態のそれぞれを包含することが意図される：Ａ、Ｂ、およびＣ；Ａ、Ｂ、またはＣ；ＡまたはＣ；ＡまたはＢ；ＢまたはＣ；ＡおよびＣ；ＡおよびＢ；ＢおよびＣ；Ａ（単独）；Ｂ（単独）；およびＣ（単独）。
【００５９】
本明細書で実施形態が、「〜を含んでなる」という言葉で記述される場合は、「〜からなる」および／または「〜から本質的になる」によって記述される、その他の点では類似した実施形態もまた、提供されるものと理解される。
【００６０】
特に断りのない限り、本明細書で使用される全ての技術的および科学的用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって一般に理解されるのと同じ意味を有する。例えばＣｏｎｃｉｓｅ  Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ  ｏｆ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃｉｎｅ  ａｎｄ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｊｕｏ，Ｐｅｉ−Ｓｈｏｗ，２ｎｄ  ｅｄ．，２００２，ＣＲＣ  Ｐｒｅｓｓ；Ｔｈｅ  Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ  ｏｆ  Ｃｅｌｌ  ａｎｄ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，３ｒｄ  ｅｄ．，１９９９，Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ；およびＯｘｆｏｒｄ  Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ  Ｏｆ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ａｎｄ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｒｅｖｉｓｅｄ，２０００，Ｏｘｆｏｒｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓは、本発明で使用される用語の多くの一般的辞書を当業者に提供する。
【００６１】
単位、接頭辞、および記号は、それらの国際単位系（ＳＩ）で認められた形式で示される。数値範囲は、範囲を規定する数を包含する。特に断りのない限り、アミノ酸配列は、アミノからカルボキシ方向に向けて左から右に書かれる。本明細書で提供される見出しは、明細書全体を参照して得られ得る、本発明の様々な態様または実施形態を制限しない。したがってすぐ下で定義される用語は、明細書の内容全体を参照して、より完全に定義される。アミノ酸は、それらの一般に知られている三文字記号、またはＩＵＰＡＣ−ＩＵＢ生化学命名委員会によって推奨される一文字記号のいずれかによって、本明細書で言及される。同様にヌクレオチドは、それらの通常認められた一文字コードによって参照される。
【００６２】
本明細書で用いる「自己免疫疾患」という用語は、患者自身の細胞と反応して抗原抗体複合体を形成する、自己抗体の形成に付随する、障害、病態または状態を意味する。「自己免疫疾患」という用語は、例えば全身性エリテマトーデスなどの病状、ならびに例えば急性リウマチ熱などの特定の外部作用物質によって引き起こされる障害を含む。自己免疫障害の例としては、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性肝炎、ベルジェ病、慢性疲労症候群、クローン病、皮膚筋炎、線維筋痛症、グレーブス病、橋本甲状腺炎、特発性血小板減少症紫斑病、扁平苔癬、多発性硬化症、重症筋無力症、乾癬、リウマチ熱、関節リウマチ、強皮症、シェーグレン症候群、全身性エリテマトーデス、Ｉ型糖尿病、潰瘍性大腸炎、および白斑が挙げられるが、これに限定されるものではない。特定の実施形態では、自己免疫疾患は、全身性エリテマトーデス、強皮症、または筋炎である。
【００６３】
本明細書で用いる「抗体」という用語は、その最も広い意味で使用され、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、多価抗体、多特異性抗体、キメラ抗体、およびヒト化抗体を含む。本明細書で言及される「抗体」という用語は、抗体全体を含む。「抗体」は、ジスルフィド結合によって相互連結する、少なくとも２本の重鎖（Ｈ）と２本の軽鎖（Ｌ）とを含んでなる糖タンパク質、またはその抗原結合部分を意味する。各重鎖は、重鎖可変領域（本明細書でＶＨと略記される）および重鎖定常領域を含んでなる。重鎖定常領域は、ＣＨ１、ＣＨ２、およびＣＨ３の３つのドメインを含んでなる。各軽鎖は、軽鎖可変領域（本明細書でＶＬと略記される）および軽鎖定常領域を含んでなる。軽鎖定常領域は、ＣＬの１つのドメインを含んでなる。ＶＨおよびＶＬ領域は、フレームワーク領域（ＦＲ）と称されるより保存的な領域が散在する、相補性決定領域（ＣＤＲ）と称される超可変性領域にさらに細分され得る。各ＶＨおよびＶＬは、ＦＲ１、ＣＤＲ１、ＦＲ２、ＣＤＲ２、ＦＲ３、ＣＤＲ３、ＦＲ４の順で、アミノ末端からカルボキシ末端に配置される、３つのＣＤＲと４つのＦＲから構成される。重鎖および軽鎖の可変領域は、抗原と相互作用する結合領域を含有する。抗体の定常領域は、免疫系の様々な細胞（例えばエフェクター細胞）、および古典的補体系の最初の構成要素（Ｃ１ｑ）をはじめとする、宿主組織または要素への免疫グロブリンの結合を媒介し得る。
【００６４】
「その断片」、「抗原結合断片」、および抗体の「抗原結合部分」（または単に「抗体部分」）という用語は、本明細書において同義的に使用され、抗原（例えばＩＦＮ−α）と特異的に結合する能力を保つ、１つまたは複数の抗体断片を意味する。抗体の抗原結合機能は、完全長抗体の断片によって発揮され得ることが示されている。「抗原結合部分」という用語に包含される結合性断片の例は、（ｉ）ＶＬ、ＶＨ、ＣＬ、およびＣＨ１ドメインからなる一価の断片である、Ｆａｂ断片；（ｉｉ）ヒンジ領域でジスルフィド架橋によって連結する、２つのＦａｂ断片を含んでなる二価の断片である、Ｆ（ａｂ’）２断片；（ｉｉｉ）ＶＨおよびＣＨ１ドメインからなる、Ｆｄ断片；（ｉｖ）抗体の単一アームのＶＬおよびＶＨドメインからなる、Ｆｖ断片；（ｖ）ＶＨドメインからなるｄＡｂ断片（Ｗａｒｄ  ｅｔ  ａｌ．，（１９８９）Ｎａｔｕｒｅ  ３４１：５４４−５４６）；および（ｖｉ）単離された相補性決定領域（ＣＤＲ）をはじめとする抗体である。さらにＦｖ断片の２つのドメインであるＶＬおよびＶＨは、別個の遺伝子によってコードされるが、それらは、それらがその中でＶＬおよびＶＨ領域が対合して一価の分子を形成する、単一タンパク質鎖（一本鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）として知られている；例えばＢｉｒｄ  ｅｔ  ａｌ．（１９８８）Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２４２：４２３−４２６；およびＨｕｓｔｏｎ  ｅｔ  ａｌ．（１９８８）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ８５：５８７９−５８８３を参照されたい）を形成するようにする、合成リンカーによる組換え法を使用して連結され得る。このような一本鎖抗体はまた、抗体の「抗原結合部分」という用語に包含されることが意図される。これらの抗体断片は、当業者に知られている従来の技術を使用して得られ、断片は、無傷の抗体と同一様式で、効用についてスクリーニングされる。
【００６５】
「単離抗体」は、本明細書で用いる異なる抗原特異性を有するその他の抗体を実質的に含まない抗体を指すことが意図される（例えばＩＦＮ−αと特異的に結合する単離抗体は、ＩＦＮ−α以外の抗原と特異的に結合する抗体を実質的に含まない）。しかしＩＦＮ−αと特異的に結合する単離抗体は、その他の種からのＩＦＮ−α分子などのその他の抗原との交差反応性を有し得る。さらに単離抗体は、その他の細胞物質および／または化学物質を実質的に含まなくあり得る。
【００６６】
「モノクローナル抗体」または「モノクローナル抗体組成物」という用語は、本明細書で用いる単一分子組成の抗体分子の調製品を意味する。モノクローナル抗体組成物は、特定のエピトープに対する単一結合特異性と親和性を示す。
【００６７】
「ヒト抗体」という用語は、本明細書で用いるその中で、フレームワークおよびＣＤＲ領域の双方がヒト生殖細胞系免疫グロブリン配列に由来する、可変領域を有する、抗体を含むことが意図される。さらに抗体が定常領域を含有する場合、定常領域もまた、ヒト生殖細胞系免疫グロブリン配列に由来する。本発明のヒト抗体は、ヒト生殖細胞系免疫グロブリン配列によってコードされないアミノ酸残基（例えば生体外ランダムまたは部位特異的変異誘発によって、または生体内体細胞変異によって、導入された変異）を含み得る。しかし「ヒト抗体」という用語は、本明細書で用いるその中で、マウスなどの別の哺乳類種の生殖細胞系に由来するＣＤＲ配列が、ヒトフレームワーク配列上にグラフトされている抗体を含むことは、意図しない。
【００６８】
「ヒトモノクローナル抗体」という用語は、その中で、フレームワークおよびＣＤＲ領域の双方がヒト生殖細胞系免疫グロブリン配列に由来する、可変領域を有する、単一結合特異性を示す抗体を意味する。一実施形態では、ヒトモノクローナル抗体は、例えば遺伝子組換えマウスなどの遺伝子組換え非ヒト動物から得られるＢ細胞を含み、不死化細胞に融合されたヒト重鎖導入遺伝子と軽鎖導入遺伝子とを含んでなるゲノムを有する、ハイブリドーマによって生成される。
【００６９】
「組換えヒト抗体」という用語は、本明細書で用いる（ａ）ヒト免疫グロブリン遺伝子またはそれから調製されたハイブリドーマ（下でさらに詳しく説明する）について、遺伝子組換えまたは染色体導入である動物（例えばマウス）から単離された抗体、（ｂ）例えばトランスフェクトーマからなど、ヒト抗体を発現するように形質転換された宿主細胞から単離された抗体、（ｃ）組換えコンビナトリアルヒト抗体ライブラリーから単離された抗体、および（ｄ）ヒト免疫グロブリン遺伝子配列をその他のＤＮＡ配列にスプライシングするステップを伴う、あらゆる別の手段によって、調製され、発現され、作り出され、または単離された抗体などの組換え手段によって、調製され、発現され、作り出され、または単離された、全てのヒト抗体を含む。このような組換えヒト抗体は、その中でフレームワークおよびＣＤＲ領域が、ヒト生殖細胞系免疫グロブリン配列に由来する、可変領域を有する。しかし特定の実施形態では、このような組換えヒト抗体は、生体外変異誘発（またはヒトＩｇ配列について遺伝子組換えである動物が使用される場合は、生体内体細胞変異誘発）の対象となり得て、したがって組換え抗体のＶＨおよびＶＬ領域のアミノ酸配列は、ヒト生殖細胞系ＶＨおよびＶＬ配列に由来し関連しながらも、生体内では、ヒト抗体生殖細胞系レパートリー内に天然で存在しなくてもよい配列である。
【００７０】
本明細書で用いる「アイソタイプ」は、重鎖定常領域遺伝子によってコードされる抗体クラス（例えばＩｇＭまたはＩｇＧ１）を意味する。
【００７１】
本明細書においては、抗体は、具体的には、その中で、重鎖および／または軽鎖の一部が、特定の種に由来する、または特定の抗体クラスまたはサブクラスに属する、抗体中の対応する配列と同一または相同的である一方、鎖の残部が、別の種に由来する、または別の抗体クラスまたはサブクラスに属する抗体中の対応する配列と、ならびにそれらが所望の生物学的活性を示しさえすればこのような抗体の断片と、同一または相同的である、「キメラ」抗体を含む（米国特許第４，８１６，５６７号明細書；およびＭｏｒｒｉｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ８１：６８５１−６８５５（１９８４））。
【００７２】
脊椎動物系中の基本的抗体構造は、比較的良く知られている。例えばＨａｒｌｏｗ  ｅｔ  ａｌ．（１９８８）Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ（２ｎｄ  ｅｄ．；Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｐｒｅｓｓ）を参照されたい。
【００７３】
用語に、当該技術分野内で使用されおよび／または認められる２つ以上の定義がある場合、明示的に別段の定めがある場合を除いて、本明細書で使用される用語の定義は、全てのこのような意味を含むことが意図される。具体例は、重鎖および軽鎖ポリペプチドの双方の可変領域内に見られる、非隣接抗原結合位置を記述するための、「相補性決定領域」（「ＣＤＲ」）という用語の使用である。この特定領域については、参照によって本明細書に援用する、Ｋａｂａｔ  ｅｔ  ａｌ．（１９８３）Ｕ．Ｓ．Ｄｅｐｔ．ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ  ａｎｄ  Ｈｕｍａｎ  Ｓｅｒｖｉｃｅｓ，“Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ  ｏｆ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｉｎｔｅｒｅｓｔ”；およびＣｈｏｔｈｉａ  ａｎｄ  Ｌｅｓｋ，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１９６：９０１−９１７（１９８７）によって記載され、定義は、互いに比較した場合のアミノ酸残基の重複またはサブセットを含む。それでもなお、抗体またはその変異体のＣＤＲに言及するいずれの定義の適用も、本明細書で定義され使用される用語の範囲内にあることが意図される。上記の参考文献のそれぞれによって定義される、ＣＤＲを包含する適切なアミノ酸残基を、比較のために下の表１に記載する。特定のＣＤＲを包含する正確な残基数は、ＣＤＲの配列およびサイズ次第で変動する。当業者は、抗体の可変領域アミノ酸配列を所与として、いずれの残基が特定のＣＤＲを含んでなるかを慣例的に判定し得る。
【００７４】
【表１】
2014516970.tif 000002
【００７５】
Ｋａｂａｔ  ｅｔ  ａｌ．はまた、あらゆる抗体に適用できる、可変領域配列のための番号付与体系を定義した。当業者は、配列それ自体以外のいかなる実験データにも依存することなく、あらゆる可変領域配列に、この「Ｋａｂａｔ番号付与」体系を明白に割り当て得る。本明細書で用いる「Ｋａｂａｔ番号付与」は、Ｋａｂａｔ  ｅｔ  ａｌ．（１９８３）Ｕ．Ｓ．Ｄｅｐｔ．ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ  ａｎｄ  Ｈｕｍａｎ  Ｓｅｒｖｉｃｅｓ，“Ｓｅｑｕｅｎｃｅ  ｏｆ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｉｎｔｅｒｅｓｔ”によって記載される番号付与体系を意味する。特に断りのない限り、本発明の抗ＩＬ−３３抗体または抗原結合断片、変異体、またはその誘導体中の特定のアミノ酸残基位置への番号付与への言及は、Ｋａｂａｔ番号付与体系に従う。
【００７６】
本発明の抗体または抗原結合断片、その変種または誘導体としては、ポリクローナル、モノクローナル、多特異性、マウス、ヒト、ヒト化、霊長類化、またはキメラ抗体；一本鎖抗体；例えばＦａｂ、Ｆａｂ’およびＦ（ａｂ’）２、Ｆｄ、Ｆｖｓ、一本鎖Ｆｖｓ（ｓｃＦｖ）、ジスルフィド結合Ｆｖｓ（ｓｄＦｖ）などのエピトープ結合断片；ＶＬまたはＶＨドメインのいずれかを含んでなる断片；Ｆａｂ発現ライブラリーによって生成される断片；および抗イディオタイプ（抗Ｉｄ）抗体（例えば本明細書で開示される抗ＩＬ−３３抗体に対する抗Ｉｄ抗体をはじめとする）が挙げられるが、これに限定されるものではない。ＳｃＦｖ分子は、当該技術分野で公知であり、例えば米国特許第５，８９２，０１９号明細書に記載される。
【００７７】
本明細書で用いる「親和性」という用語は、免疫グロブリン分子のＣＤＲに対する個別エピトープの結合強度の尺度を意味する。例えばＨａｒｌｏｗ  ｅｔ  ａｌ．（１９８８）Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ（Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｐｒｅｓｓ，２ｎｄ  ｅｄ．）ｐ．２７−２８を参照されたい。
【００７８】
本明細書で用いる「特異的結合」は、所定の抗原に対する抗体結合を意味する。典型的に、抗体は、１０−８Ｍ以下の解離定数（ＫＤ）で結合し、所定の抗原または密接に関係した抗原以外の非特異的抗原（例えばＢＳＡ、カゼイン）に対するその結合のＫＤの少なくとも２分の１のＫＤで、所定の抗原に結合する。「抗原を認識する抗体」および「抗原に対して特異的な抗体」という語句は、本明細書において「抗原と特異的に結合する抗体」という用語と同義的に使用される。
【００７９】
「Ｋａｓｓｏｃ」または「Ｋａ」という用語は、本明細書で用いる特定の抗体抗原相互作用の結合速度を指すことが意図されるのに対し、「Ｋｄｉｓ」または「Ｋｄ」という用語は、本明細書で用いる特定の抗体抗原相互作用の解離速度を指すことが意図される。「ＫＤ」という用語は、本明細書で用いるＫｄとＫａとの比率から得られる解離定数を指すことが意図され、モル濃度（Ｍ）として表される。抗体のＫＤ値は、当該技術分野で確立された方法を使用して判定し得る。抗体のＫＤを測定するための一方法は、例えばＢｉａｃｏｒｅ（登録商標）装置などのバイオセンサー装置の使用など、表面プラズモン共鳴の使用による。
【００８０】
本明細書で用いるＩｇＧ抗体に対する「高親和性」という用語は、１０−８Ｍ以下、１０−９Ｍ以下、または１０−１０Ｍ以下のＫＤを有する抗体を意味する。しかし「高親和性」結合は、その他の抗体アイソタイプによって変動し得る。例えば「高親和性」結合は、ＩｇＭアイソタイプでは、１０−７Ｍ以下、または１０−８Ｍ以下のＫＤを有する抗体を意味する。
【００８１】
例えば本発明の抗体または抗原結合断片、その変種または誘導体などの抗ＩＦＮ−α結合分子はまた、例えばヒト、霊長類、マウスＩＦＮ−α、またはヒトと霊長類とマウスＩＦＮ−αの任意の組み合わせなどの本発明のポリペプチドに対する、それらの結合親和性の観点から記載されまたは規定され得る。例示的な結合親和性としては、５×１０−２Ｍ、１０−２Ｍ、５×１０−３Ｍ、１０−３Ｍ、５×１０−４Ｍ、１０−４Ｍ、５×１０−５Ｍ、１０−５Ｍ、５×１０−６Ｍ、１０−６Ｍ、５×１０−７Ｍ、１０−７Ｍ、５×１０−８Ｍ、１０−８Ｍ、５×１０−９Ｍ、１０−９Ｍ、５×１０−１０Ｍ、１０−１０Ｍ、５×１０−１１Ｍ、１０−１１Ｍ、５×１０−１２Ｍ、１０−１２Ｍ、５×１０−１３Ｍ、１０−１３Ｍ、５×１０−１４Ｍ、１０−１４Ｍ、５×１０−１５Ｍ、または１０−１５Ｍ未満の解離定数またはＫＤがあるものが挙げられる。
【００８２】
本明細書で用いる「治療する」または「治療」という用語は、目的が、炎症状態進行などの望ましくない生理学的変化または障害を阻止または遅延（低下）させることである、治療処置および予防または防止手段の双方を意味する。有益なまたは所望の臨床結果としては、検出可能または検出不能を問わない、症状の緩和、疾患の程度の縮小、疾患状態の安定化（すなわち非悪化）、疾患進行の遅延または減速、病態の回復または一時的緩和、および寛解（部分的または完全を問わない）が挙げられるが、これに限定されるものではない。「治療」はまた、治療を受けない場合の予測生存期間と比較した、生存期間の長期化を意味し得る。治療を必要とする者としては、既に病状または障害がある者、ならびに病状または障害を有しやすい者、またはその中で病状または障害が予防される者が挙げられる。
【００８３】
「有効量」または「〜に効果的な量」または「治療有効量」という用語は、所望の結果を生じるのに十分な治療薬の用量への言及を含む。
【００８４】
「対象」または「個人」または「動物」または「患者」または「哺乳類」は、そのために診断、予後、または治療法が所望される、あらゆる対象、特に哺乳類対象を意味する。本明細書で用いる「対象」という用語は、あらゆるヒトまたは非ヒト動物を含む。「非ヒト動物」という用語は、例えば非ヒト霊長類、ヒツジ、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、クマ、ニワトリ、両生類、爬虫類などの哺乳類および非哺乳類などの全ての脊椎動物を含む。本明細書で用いる「抗ＩＦＮ−α抗体の投与から恩恵を被るであろう対象」などの語句は、例えば抗ＩＦＮ−αポリペプチドの検出のために（例えば診断手順のために）使用される抗ＩＦＮ−α抗体の投与から、および／または抗ＩＦＮ−α抗体による治療、すなわち疾患の一時的緩和または予防から、恩恵を被るであろう哺乳類対象などの対象を含む。
【００８５】
インターフェロンα
「インターフェロンα」および「ＩＦＮ−α」という用語は同義的に使用され、ＩＦＮ−α１（Ｇｅｎｂａｎｋ番号ＮＰ−０７６９１８；またはＧｅｎｂａｎｋ番号ＮＭ−０２４０１３によってコードされるタンパク質）と７５％以上の配列同一性がある、インターフェロンα遺伝子座の機能的遺伝子によってコードされる、ＩＦＮ−αタンパク質を指すことが意図される。ＩＦＮ−αサブタイプの例としては、ＩＦＮ−α１、α２ａ、α２ｂ、α４、α５、α６、α７、α８、α１０、α１３、α１４、α１６、α１７、およびα２１が挙げられる。「インターフェロンα」という用語は、様々なＩＦＮ−αサブタイプの組換え形態、ならびに白血球ＩＦＮおよびリンパ芽球腫ＩＦＮなどのＩＦＮ−αタンパク質を含んでなる天然調製品を包含することが意図される。
【００８６】
インターフェロンα抗体
本発明は、抗ＩＦＮ−α抗体を対象に投与するステップを含んでなる、このような治療を必要とする対象において、自己免疫性障害を治療する方法を対象とする。抗ＩＦＮ−α抗体は、例えば米国特許第７，７４１，４４９号明細書にあり、（既にキメラ、ヒト化、またはヒトバージョンでなければ）これらの抗体のキメラ、ヒト化、またはヒトバージョンをさらに含み得て、その断片または誘導体をさらに含み得る。
【００８７】
ＳＬＥ
ＳＬＥを患っている患者は、例えば国際出願第ＰＣＴ／ＵＳ２００７／０２４９４１号で考察されるいくつかの症状のいずれかを示し、または同文献で考察される臨床ＳＬＥＤＡＩスコアまたはＢＩＬＡＧスコアを有してもよい。これらの症状としては、疲労、臓器障害、頬部発疹、および脱毛症が挙げられる。患者は、例えば最近１０日間以内に測定され評価された、ＳＬＥ疾患活動性の指数である、ＳＬＥＤＡＩなどの既知の臨床採点システムを使用して点数化してもよい（Ｂｏｍｂａｒｄｉｅｒ  Ｃ，Ｇｌａｄｍａｎ  Ｄ  Ｄ，Ｕｒｏｗｉｔｚ  Ｍ  Ｂ，Ｃａｒｏｎ  Ｄ，Ｃｈａｎｇ  Ｃ  Ｈ  ａｎｄ  ｔｈｅ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ  ｏｎ  Ｐｒｏｇｎｏｓｉｓ  Ｓｔｕｄｉｅｓ  ｉｎ  ＳＬＥ：Ｄｅｒｉｖａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ＳＬＥＤＡＩ  ｆｏｒ  Ｌｕｐｕｓ  Ｐａｔｉｅｎｔｓ．Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｒｈｅｕｍ  ３５：６３０−６４０，１９９２．）。ＳＬＥＤＡＩ採点システム下の疾患活動性は、０〜１０５に及び得る。以下のＳＬＥＤＡＩ活動性カテゴリーが、定義されている：活動性なし（ＳＬＥＤＡＩ＝０）；軽度の活動性（ＳＬＥＤＡＩ＝１〜５）；中等度の活動性（ＳＬＥＤＡＩ＝６〜１０）；高度の活動性（ＳＬＥＤＡＩ＝１１〜１９）；非常に高い活動性（ＳＬＥＤＡＩ＝２０以上）。（Ｇｒｉｆｆｉｔｈｓ，ｅｔ  ａｌ．，Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  Ｓｙｓｔｅｍｉｃ  Ｌｕｐｕｓ  Ｅｒｙｔｈｅｍａｔｏｓｕｓ  ａｎｄ  ｔｈｅ  ｕｓｅ  ｏｆ  Ｌｕｐｕｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ  Ａｃｔｉｖｉｔｙ  Ｉｎｄｉｃｅｓ）。
【００８８】
別の疾患点数化指標は、全身、皮膚粘膜、神経学的、筋骨格、心臓血管、呼吸、腎臓、および血液学的結果の８つの臓器系における特定の臨床徴候に基づくＳＬＥの活動性指数である、ＢＩＬＡＧ指数である。点数化は文字体系に基づくが、各文字に重み付き数値スコアもまた割り当て得て、ＢＩＬＡＧスコアを０〜７２の範囲で計算することを可能にする。（Ｇｒｉｆｆｉｔｈｓ，ｅｔ  ａｌ．，  Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  Ｓｙｓｔｅｍｉｃ  Ｌｕｐｕｓ  Ｅｒｙｔｈｅｍａｔｏｓｕｓ  ａｎｄ  ｔｈｅ  ｕｓｅ  ｏｆ  Ｌｕｐｕｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ  Ａｃｔｉｖｉｔｙ  Ｉｎｄｉｃｅｓ）。その他の点数化指標としては、ＰＧＡスコア、複合的な奏効指数（ＣＲＩ）、およびＡＮＡＭ４（商標）試験が挙げられる。例えば自己免疫性障害の治療などの本明細書に記載される方法は、当該技術分野で公知のあらゆる分類手順による測定で、例えば軽度、中等度、高度、または非常に高いなど、あらゆる活動性レベルの疾患活動性を有すると同定された、あらゆる対象に対して使用してもよい。例えば自己免疫性障害の治療などの本明細書に記載される方法は、患者の症状軽減をもたらしてもよく、または患者のＩ型ＩＦＮまたはＩＦＮ−α−誘導性疾患、障害、または病状の疾患スコアの改善をもたらしてもよい。
【００８９】
モノクローナル抗体１３Ｈ５、１３Ｈ７、および７Ｈ９
特定の実施形態では、本発明の治療法のために使用される抗体としては、米国特許第７，７４１，４４９号明細書に記載されるように単離され構造的に特徴付けられた、ヒトモノクローナル抗体１３Ｈ５、１３Ｈ７、および７Ｈ９が挙げられる。１３Ｈ５、１３Ｈ７、および７Ｈ９のＶＨアミノ酸配列は、それぞれ配列番号１９、２０、および２１で示される。１３Ｈ５、１３Ｈ７、および７Ｈ９のＶＬアミノ酸配列は、それぞれ配列番号２２、２３、および２４で示される。これらの抗体のそれぞれがＩＦＮ−αと結合し得ることを所与として、ＶＨおよびＶＬ配列を「組み合わせ」、本発明のその他の抗ＩＦＮ−α結合分子を作成し得る。このような「組み合わせ」られた抗体ＩＦＮ−α結合または中和活性は、上および実施例で説明される結合アッセイを使用して試験し得る（例えばＥＬＩＳＡ、Ｂｉａｃｏｒｅ解析、Ｄａｕｄｉ細胞増殖アッセイ）。特定の実施形態では、１３Ｈ５および７Ｈ９は同一生殖細胞系配列（ＶＨ  １−１８）に由来するＶＨ配列を使用し、したがって構造的類似性を示すことから、これらの抗体のＶＨ配列が組み合わせられる。それに加えてまたは代案として、１３Ｈ５、１３Ｈ７、および７Ｈ９は、同一生殖細胞系配列（Ｖｋ  Ａ２７）に由来するＶＬ配列を使用し、したがって構造的類似性を示すことから、これらの抗体のＶＬ配列を組み合わせ得る。
【００９０】
したがって一態様では、本発明の方法で使用される抗体は、
（ａ）配列番号１９、２０、および２１から選択されるアミノ酸配列を含んでなる、重鎖可変領域；および
（ｂ）配列番号２２、２３、および２４から選択されるアミノ酸配列を含んでなる、軽鎖可変領域
を含んでなる単離モノクローナル抗体、またはその抗原結合部分であり、その中で抗体は、インターフェロンαの生物学的活性を阻害する。
【００９１】
特定の実施形態では、重鎖と軽鎖の組み合わせは、
（ａ）配列番号１９のアミノ酸配列を含んでなる重鎖可変領域と；
（ｂ）配列番号２２のアミノ酸配列を含んでなる軽鎖可変領域；または
（ａ）配列番号２０のアミノ酸配列を含んでなる重鎖可変領域と；
（ｂ）配列番号２３のアミノ酸配列を含んでなる軽鎖可変領域；または
（ａ）配列番号２１のアミノ酸配列を含んでなる重鎖可変領域と；
（ｂ）配列番号２４のアミノ酸配列を含んでなる軽鎖可変領域
を含む。
【００９２】
別の態様では、本発明の治療法は、１３Ｈ５、１３Ｈ７、および７Ｈ９の重鎖および軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３、またはそれらの組み合わせを含んでなる抗体を投与するステップを含んでなる。１３Ｈ５、１３Ｈ７、および７Ｈ９のＶＨ  ＣＤＲ１のアミノ酸配列は、配列番号１、２、および３で示される。１３Ｈ５、１３Ｈ７、および７Ｈ９のＶＨ  ＣＤＲ２のアミノ酸配列は、配列番号４、５、および６で示される。１３Ｈ５、１３Ｈ７、および７Ｈ９のＶＨ  ＣＤＲ３のアミノ酸配列は、配列番号７、８、および９で示される。１３Ｈ５、１３Ｈ７、および７Ｈ９のＶＬ  ＣＤＲ１のアミノ酸配列は、配列番号１０、１１、および１２で示される。１３Ｈ５、１３Ｈ７、および７Ｈ９のＶＬ  ＣＤＲ２のアミノ酸配列は、配列番号１３、１４、および１５で示される。１３Ｈ５、１３Ｈ７、および７Ｈ９のＶＬ  ＣＤＲ３のアミノ酸配列は、配列番号１６、１７、および１８で示される。ＣＤＲ領域は、Ｋａｂａｔ体系を使用して記述される（Ｋａｂａｔ．Ｅ．Ａ．，ｅｔ  ａｌ．（１９９１）Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ  ｏｆ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，Ｆｉｆｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｕ．Ｓ．Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ  ａｎｄ  Ｈｕｍａｎ  Ｓｅｒｖｉｃｅｓ，ＮＩＨ  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ  Ｎｏ．９１−３２４２）。
【００９３】
これらの抗体のそれぞれがＩＦＮ結合活性に基づいて選択され、抗原結合性特異性が主にＣＤＲ１、２、および３領域によって提供されることを所与として、ＶＨ  ＣＤＲ１、２、および３配列と、ＶＬ  ＣＤＲ１、２、および３配列を「組み合わせ」得て（すなわち各抗体は、ＶＨ  ＣＤＲ１、２、および３と、ＶＬ  ＣＤＲ１、２、および３を含有しなくてはならないが、異なる抗体からのＣＤＲを組み合わせ得る）、本発明のその他の抗ＩＦＮ−α分子を作成し得る。このような「組み合わせ」抗体のＩＦＮ−α結合は、実施例に記載される結合アッセイ（例えばＥＬＩＳＡおよび／またはＢｉａｃｏｒｅ）を使用して試験し得る。特定の実施形態では、ＶＨ  ＣＤＲ配列が組み合わされる場合、特定のＶＨ配列からのＣＤＲ１、ＣＤＲ２および／またはＣＤＲ３配列は、構造的に同様のＣＤＲ配列で置換される。同様に、ＶＬ  ＣＤＲ配列が組み合わされる場合、特定のＶＬ配列からのＣＤＲ１、ＣＤＲ２および／またはＣＤＲ３配列は、構造的に同様のＣＤＲ配列で置換され得る。例えば１３Ｈ５および７Ｈ９のＶＨ  ＣＤＲ１は、いくつかの構造的類似性を共有し、したがって組み合わせることに適している。１つまたは複数のＶＨおよび／またはＶＬ  ＣＤＲ範囲配列を、本明細書で開示されるモノクローナル抗体１３Ｈ５、１３Ｈ７、および７Ｈ９のＣＤＲ配列からの構造的に同様の配列によって置換することで、新規ＶＨおよびＶＬ配列を作成し得ることは、当業者には容易に理解されるであろう。
【００９４】
したがって別の態様では、本発明の方法は、
（ａ）配列番号１、２、および３から選択されるアミノ酸配列を含んでなる、重鎖可変領域ＣＤＲ１；
（ｂ）配列番号４、５、および６から選択されるアミノ酸配列を含んでなる、重鎖可変領域ＣＤＲ２；
（ｃ）配列番号７、８、および９から選択されるアミノ酸配列を含んでなる、重鎖可変領域ＣＤＲ３；
（ｄ）配列番号１０、１１、および１２から選択されるアミノ酸配列を含んでなる、軽鎖可変領域ＣＤＲ１；
（ｅ）配列番号１３、１４、および１５から選択されるアミノ酸配列を含んでなる、軽鎖可変領域ＣＤＲ２；および
（ｆ）配列番号１６、１７、および１８から選択されるアミノ酸配列を含んでなる、軽鎖可変領域ＣＤＲ３
を含んでなる単離モノクローナル抗体、またはその抗原結合部分の投与を提供し、
その中で抗体は、インターフェロンαの生物学的活性を阻害する。
【００９５】
一実施形態では、抗体は、
（ａ）配列番号１を含んでなる重鎖可変領域ＣＤＲ１；
（ｂ）配列番号４を含んでなる重鎖可変領域ＣＤＲ２；
（ｃ）配列番号７を含んでなる重鎖可変領域ＣＤＲ３；
（ｄ）配列番号１０を含んでなる軽鎖可変領域ＣＤＲ１；
（ｅ）配列番号１３を含んでなる軽鎖可変領域ＣＤＲ２；および
（ｆ）配列番号１６を含んでなる軽鎖可変領域ＣＤＲ３
を含んでなる。
【００９６】
別の実施形態では、抗体は、
（ａ）配列番号２を含んでなる重鎖可変領域ＣＤＲ１；
（ｂ）配列番号５を含んでなる重鎖可変領域ＣＤＲ２；
（ｃ）配列番号８を含んでなる重鎖可変領域ＣＤＲ３；
（ｄ）配列番号１１を含んでなる軽鎖可変領域ＣＤＲ１；
（ｅ）配列番号１４を含んでなる軽鎖可変領域ＣＤＲ２；および
（ｆ）配列番号１７を含んでなる軽鎖可変領域ＣＤＲ３
を含んでなる。
【００９７】
別の実施形態では、抗体は、
（ａ）配列番号３を含んでなる重鎖可変領域ＣＤＲ１；
（ｂ）配列番号６を含んでなる重鎖可変領域ＣＤＲ２；
（ｃ）配列番号９を含んでなる重鎖可変領域ＣＤＲ３；
（ｄ）配列番号１２を含んでなる軽鎖可変領域ＣＤＲ１；
（ｅ）配列番号１５を含んでなる軽鎖可変領域ＣＤＲ２；および
（ｆ）配列番号１８を含んでなる軽鎖可変領域ＣＤＲ３
を含んでなる。
【００９８】
特定の生殖細胞系配列を有する抗体
特定の実施形態では、本発明の方法に従って投与される抗体は、特定の生殖細胞系重鎖免疫グロブリン遺伝子からの重鎖可変領域および／または特定の生殖細胞系軽鎖免疫グロブリン遺伝子からの軽鎖可変領域を含んでなる。
【００９９】
例えば一実施形態では、本発明は、対象に単離モノクローナル抗体、またはその抗原結合断片を投与するステップを含んでなる、それを必要とする対象において自己免疫性障害を治療する方法を提供し、抗体は、
（ａ）ヒトＶＨ  １−１８または４−６１遺伝子の重鎖可変領域を含んでなり；
（ｂ）ヒトＶκ  Ａ２７遺伝子の軽鎖可変領域を含んでなり；
（ｃ）抗体は、インターフェロンαの生物学的活性を阻害する。
【０１００】
一実施形態では、抗体は、ヒトＶＨ  １−１８遺伝子の重鎖可変領域を含んでなる。それぞれＶＨ  １−１８、およびＶκ  Ａ２７のＶＨおよびＶκ遺伝子配列を有する抗体の例としては、１３Ｈ５および７Ｈ９が挙げられる。別の実施形態では、抗体は、ヒトＶＨ  ４−６１遺伝子の重鎖可変領域を含んでなる。それぞれＶＨ  ４−６１およびＶκ  Ａ２７のＶＨおよびＶκ遺伝子配列を有する抗体の一例は、１３Ｈ７である。
【０１０１】
本明細書で用いる抗体の可変領域が、ヒト生殖細胞系免疫グロブリン遺伝子を使用するシステムから得られる場合、ヒト抗体は、特定の生殖細胞系配列「の」重鎖または軽鎖可変領域を含んでなり（すなわちその産物であり）、または「それに由来する」。このようなシステムは、ヒト免疫グロブリン遺伝子を保有する遺伝子組換えマウスを対象抗原で免疫化する、またはファージ上に提示されるヒト免疫グロブリン遺伝子ライブラリーを対象抗原でスクリーニングするステップを含む。ヒト生殖細胞系免疫グロブリン配列「の」ヒト抗体（すなわちその産物）、または「それに由来する」ヒト抗体は、ヒト抗体のアミノ酸配列と、ヒト生殖細胞系免疫グロブリンのアミノ酸配列とを比較して、配列がヒト抗体配列に最も近い（すなわち最大％同一性）ヒト生殖細胞系免疫グロブリン配列を選択することで、同定し得る。特定のヒト生殖細胞系免疫グロブリン配列「の」ヒト抗体（すなわちその産物）または「それに由来する」ヒト抗体は、例えば天然体細胞突然変異、または部位特異的変異の意図的導入のために、生殖細胞系配列に照らしてアミノ酸差異を含有し得る。しかし選択されたヒト抗体は、典型的にアミノ酸配列が、ヒト生殖細胞系免疫グロブリン遺伝子によってコードされるアミノ酸配列と少なくとも９０％同一であり、その他の種の生殖細胞系免疫グロブリンアミノ酸配列（例えばマウス生殖細胞系配列）と比較すると、ヒト抗体をヒトとして同定するアミノ酸残基を含有する。特定例では、ヒト抗体は、アミノ酸配列が、生殖細胞系免疫グロブリン遺伝子によってコードされるアミノ酸配列と、少なくとも９５％、または少なくとも９６％、９７％、９８％、または９９％にさえ至って同一であり得る。典型的に、特定のヒト生殖細胞系配列に由来するヒト抗体は、ヒト生殖細胞系免疫グロブリン遺伝子によってコードされるアミノ酸配列と、１０個以下のアミノ酸差異を示す。特定例では、ヒト抗体は、生殖細胞系免疫グロブリン遺伝子によってコードされるアミノ酸配列と、５個以下、または４、３、２、または１個以下にさえ至るアミノ酸差異を示し得る。
【０１０２】
さらに別の実施形態では、本発明の治療法で使用される抗体は、本発明の抗ＩＦＮ−α抗体の所望の機能特性を保つ本明細書に記載される抗体のアミノ酸配列とアミノ酸類似性を共有し、または相同的である、アミノ酸配列を含んでなる重鎖および軽鎖可変領域を含んでなる。
【０１０３】
例えば本発明は、重鎖可変領域および軽鎖可変領域を含んでなる単離モノクローナル抗体またはその抗原結合断片を対象に投与するステップを含んでなる、それを必要とする対象において、自己免疫性障害を治療する方法を提供し、
（ａ）重鎖可変領域は、配列番号１９、２０、および２１から選択されるアミノ酸配列と少なくとも８０％相同的なアミノ酸配列を含んでなり；
（ｂ）軽鎖可変領域は、配列番号２２、２３、および２４から選択されるアミノ酸配列と少なくとも８０％相同的なアミノ酸配列を含んでなり；
（ｃ）抗体は、複数のＩＦＮ−αサブタイプの生物学的活性を阻害するが、ＩＦＮ−α  ２１の生物学的活性を実質的に阻害せず；
（ｄ）抗体は、以下の特性の少なくとも１つを示す：（ｉ）抗体は、ＩＦＮ−βまたはＩＦＮ−ωの生物学的活性を直接阻害するが、インターフェロン受容体機能に干渉することで、ＩＦＮ−βまたはＩＦＮ−ωの生物学的活性を間接的に阻害してもよい；（ｉｉ）抗体は、末梢血単核細胞上で、ＣＤ３８またはＭＨＣクラスＩのＩＦＮ誘導性表面発現を阻害する；（ｉｉｉ）抗体は、末梢血単核細胞によるＩＰ−１０のＩＦＮ誘導性発現を阻害する；（ｉｖ）抗体は、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）血漿によって媒介される樹状細胞発達を阻害する。
【０１０４】
別の実施形態では、ＶＨおよび／またはＶＬアミノ酸配列は、上に記載される配列と、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％相同的であり得る。それぞれ配列番号１９、２０、および２１および２２、２３、および２４のＶＨおよびＶＬ領域と、高い（すなわち８０％以上の）相同性を有するＶＨおよびＶＬ領域を有する抗体は、配列番号１９、２０、および２１および／または２２、２３、および２４をコードする核酸分子を変異誘発（例えば部位特異的またはＰＣＲ媒介変異誘発）し、それに続いて本明細書に記載される機能アッセイを使用して、保持される機能（すなわち上の（ｃ）および（ｄ）に記載される機能）について、コードされる改変抗体を試験することで得られ得る。
【０１０５】
本明細書で用いる２つのアミノ酸配列間の％相同性または％類似性は、２つの配列間の％同一性に相当する。２つの配列間の％同一性は、配列により共有される同一位置数の関数であり（すなわち％相同性＝同一位置数／全位置数×１００）、２配列の最適アラインメントのために導入しなくてはならない、ギャップ数と各ギャップ長が考慮される。２配列間の配列比較と、％同一性の判定は、下の非限定的実施例に記載される、数学的アルゴリズムを使用して達成され得る。
【０１０６】
２つのアミノ酸配列間の％同一性は、ＰＡＭ１２０  ｗｅｉｇｈｔ  ｒｅｓｉｄｕｅ  ｔａｂｌｅ、ｇａｐ  ｌｅｎｇｔｈ  ｐｅｎａｌｔｙ＝１２およびｇａｐ  ｐｅｎａｌｔｙ＝４を使用して、ＡＬＩＧＮプログラム（バージョン２．０）に組み込まれている、Ｅ．Ｍｅｙｅｒｓ  ａｎｄ  Ｗ．Ｍｉｌｌｅｒ（Ｃｏｍｐｕｔ．Ａｐｐｌ．Ｂｉｏｓｃｉ．，４：１１−１７（１９８８））のアルゴリズムを使用して判定し得る。これに加えて、２つのアミノ酸配列間の％同一性は、ＢＬＯＳＳＵＭ６２  ｍａｔｒｉｘまたはＰＡＭ２５０  ｍａｔｒｉｘ、およびｇａｐ  ｗｅｉｇｈｔ＝１６、１４、１２、１０、８、６、または４およびｌｅｎｇｔｈ  ｗｅｉｇｈｔ＝１、２、３、４、５、または６のいずれかを使用して、ＧＣＧソフトウェアパッケージのＧＡＰプログラム（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｇｃｇ．ｃｏｍで利用できる）に組み込まれている、Ｎｅｅｄｌｅｍａｎ  ａｎｄ  Ｗｕｎｓｃｈ（Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．４８：４４４−４５３（１９７０））アルゴリズムを使用して判定し得る。
【０１０７】
それに加えて、または代案として、本発明のタンパク質配列を「クエリー配列」としてさらに使用して、公共データベースに対する検索を遂行して、例えば関連配列を同定し得る。このような検索は、Ａｌｔｓｃｈｕｌ，  ｅｔ  ａｌ．（１９９０）Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２１５：４０３−１０のＸＢＬＡＳＴプログラム（バージョン２．０）を使用して実施し得る。ＢＬＡＳＴタンパク質検索をＸＢＬＡＳＴプログラム、ｓｃｏｒｅ＝５０、ｗｏｒｄｌｅｎｇｔｈ＝３を用いて実施して、本発明の抗体分子に相同的なアミノ酸配列が得られ得る。比較目的でギャップありアラインメント得るためには、Ａｌｔｓｃｈｕｌ  ｅｔ  ａｌ．，（１９９７）Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓ．２５（１７）：３３８９−３４０２に記載されるようなＧａｐｐｅｄ  ＢＬＡＳＴを利用し得る。ＢＬＡＳＴおよびＧａｐｐｅｄ  ＢＬＡＳＴプログラムを利用する場合、それぞれのプログラムのデフォルトパラメータ（例えばＸＢＬＡＳＴおよびＮＢＬＡＳＴ）を使用し得る。ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖを参照されたい。
【０１０８】
保存的修飾がある抗体
特定の実施形態では、本発明の方法で使用される抗体は、ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列を含んでなる重鎖可変領域と、ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列を含んでなる軽鎖可変領域とを含んでなり、これらのＣＤＲ配列の１つまたは複数は、本発明の抗ＩＦＮ−α抗体の所望の機能特性を保つ、本明細書に記載される抗体（すなわち１３Ｈ５、１３Ｈ７、または７Ｈ９）に基づいて規定されるアミノ酸配列、またはその保存的修飾を含んでなる。例えば本発明の特定の抗体としては、その中で、重鎖可変領域ＣＤＲ３配列が、配列番号３のアミノ酸配列またはその保存的修飾を含んでなり、軽鎖可変領域ＣＤＲ３配列が、配列番号６のアミノ酸配列またはその保存的修飾を含んでなるものが挙げられる。したがって本発明は、ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列を含んでなる重鎖可変領域と、ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列を含んでなる軽鎖可変領域とを含んでなる単離モノクローナル抗体またはその抗原結合断片を対象に投与するステップを含んでなる、対象において自己免疫性障害を治療する方法を提供し、
（ａ）重鎖可変領域ＣＤＲ３配列は、配列番号７、８、および９、およびその保存的修飾から選択される、アミノ酸配列を含んでなり；
（ｂ）軽鎖可変領域ＣＤＲ３配列は、配列番号１６、１７、および１８、およびその保存的修飾から選択される、アミノ酸配列を含んでなり；
（ｃ）抗体は、複数のＩＦＮ−αサブタイプの生物学的活性を阻害するが、ＩＦＮ−α  ２１の生物学的活性を実質的に阻害せず；
（ｄ）抗体は、以下の特性の少なくとも１つを呈示する：（ｉ）抗体は、ＩＦＮ−βまたはＩＦＮ−ωの生物学的活性を直接阻害しないが、インターフェロン受容体機能に干渉することで、ＩＦＮ−βまたはＩＦＮ−ωの生物学的活性を間接的に阻害してもよい；（ｉｉ）抗体は、末梢血単核細胞上で、ＣＤ３８またはＭＨＣクラスＩのＩＦＮ誘導性表面発現を阻害する；（ｉｉｉ）抗体は、末梢血単核細胞によるＩＰ−１０のＩＦＮ誘導性発現を阻害する；（ｉｖ）抗体は、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）血漿によって媒介される樹状細胞発達を阻害する。
【０１０９】
さらなる実施形態では、重鎖可変領域ＣＤＲ２配列は、配列番号４、５、および６のアミノ酸配列、およびその保存的修飾から選択される、アミノ酸配列を含んでなり；軽鎖可変領域ＣＤＲ２配列は、配列番号１３、１４、および１５のアミノ酸配列、およびその保存的修飾から選択される、アミノ酸配列を含んでなる。なおもさらなる実施形態では、重鎖可変領域ＣＤＲ１配列は、配列番号１、２、および３のアミノ酸配列、およびその保存的修飾から選択される、アミノ酸配列を含んでなり；軽鎖可変領域ＣＤＲ１配列は、配列番号１０、１１、および１２のアミノ酸配列、およびその保存的修飾から選択される、アミノ酸配列を含んでなる。
【０１１０】
本明細書で用いる「保存的配列修飾」という用語は、アミノ酸配列を含有する抗体の結合特性に顕著に影響を及ぼさず、またはそれを変化させない、アミノ酸修飾を指すことが意図される。このような保存的修飾としては、アミノ酸置換、付加、および欠失が挙げられる。修飾は、部位特異的変異誘発およびＰＣＲ媒介変異誘発などの当該技術分野で公知の標準技術によって、本発明の抗体に導入され得る。保存的アミノ酸置換は、その中で、アミノ酸残基が類似側鎖を有するアミノ酸残基で、置換されているものである。類似側鎖を有するアミノ酸残基ファミリーは、当該技術分野で定義されている。これらのファミリーとしては、塩基性側鎖（例えばリジン、アルギニン、ヒスチジン）、酸性側鎖（例えばアスパラギン酸、グルタミン酸）、非荷電極性側鎖（例えばグリシン、アスパラギン、グルタミン、セリン、スレオニン、チロシン、システイン、トリプトファン）、非極性側鎖（例えばアラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、プロリン、フェニルアラニン、メチオニン）、β−分枝側鎖（例えばスレオニン、バリン、イソロイシン）、および芳香族側鎖（例えばチロシン、フェニルアラニン、トリプトファン、ヒスチジン）があるアミノ酸が挙げられる。したがって本発明の抗体のＣＤＲ領域内の１つまたは複数のアミノ酸残基は、同一側鎖ファミリーからのその他のアミノ酸残基で置換され得て、改変抗体は、本明細書に記載される機能アッセイを使用して、保持される機能（すなわち上の（ｃ）および（ｄ）に記載される機能）について試験し得る。
【０１１１】
本発明の抗ＩＦＮ−α抗体と同一エピトープに結合する抗体
別の実施形態では、本発明は、１３Ｈ５、１３Ｈ７、および７Ｈ９抗体と同一のエピトープに結合するその他のヒト抗体などの、本明細書に記載される様々なヒトＩＦＮ−α抗体と同一のエピトープに結合する抗体を対象に投与するステップを含んでなる、対象において自己免疫性障害を治療する方法を提供する。「エピトープ」という用語は、本明細書で用いる本発明の抗体に結合できる、タンパク質決定因子を意味する。エピトープは、通常、アミノ酸または糖側鎖などの分子の化学活性表面集団からなり、通常、特異的三次元構造特性、ならびに特異的荷電特性を有する。立体構造および非立体構造エピトープは、変性溶媒の存在下では、前者に対する結合は欠失するが、後者に対する結合は欠失しないことで区別される。このような抗体は、標準ＩＦＮ−α結合アッセイにおいて、１３Ｈ５、１３Ｈ７または７Ｈ９などの抗体と交差競合する（例えば統計的に有意な様式で、その結合を競合的に阻害する）、それらの能力に基づいて同定し得る。例えば米国特許第７，７４１，４４９号明細書の実施例で、Ｂｉａｃｏｒｅ解析によって実証されるように、１３Ｈ５はＩＦＮ−α  ２ａおよびＩＦＮ−α  ２ｂと高親和性で結合する。したがって一実施形態では、本発明は、ＩＦＮ−α  ２ａまたはＩＦＮ−α  ２ｂとの結合について、１３Ｈ５、１３Ｈ７または７Ｈ９などの別の抗体と競合する、ヒト抗体などの抗体を提供する。試験抗体が、例えばＩＦＮ−α  ２ａまたはＩＦＮ−α  ２ｂに対する１３Ｈ５、１３Ｈ７または７Ｈ９の結合を阻害する能力は、試験抗体がＩＦＮ−α  ２ａまたはＩＦＮ−α  ２ｂとの結合について、その抗体と競合し得ることを実証し；非限定的理論によれば、このような抗体は、それが競合する抗体のように、ＩＦＮ−α  ２ａまたはＩＦＮ−α  ２ｂ上の同一または関連（例えば構造的に類似しまたは空間的に隣接した）エピトープと結合し得る。一実施形態では、例えば１３Ｈ５、１３Ｈ７、または７Ｈ９のようにＩＦＮ−α  ２ａまたはＩＦＮ−α  ２ｂ上の同一エピトープに結合する抗体は、ヒトモノクローナル抗体である。このようなヒトモノクローナル抗体は、本明細書で開示される方法で使用し得る。
【０１１２】
一実施形態では、ＩＦＮ−α抗体拮抗薬はシファリムマブである。シファリムマブは、複数のインターフェロン−αサブタイプと選択的に結合する、完全ヒト、１４７，０００ダルトンＩｇＧＩｋモノクローナル抗体（Ｍａｂ）である。シファリムマブは、１００％ヒトタンパク質配列からできており、したがってそれは、完全ヒトモノクローナル抗体になる。完全ヒトモノクローナル抗体は、より好ましい安全性プロフィールを有して、人体からより緩慢に排除され、それによって投薬頻度を低下させ得ることから、キメラおよびヒト化抗体などのその他のモノクローナル抗体形態に優る利点を有する。シファリムマブは、機能アッセイに基づいて、可能な治療薬としての最も望ましい特性を有するとして選択された、上および米国特許第７，７４１，４４９号明細書に記載されるＩｇＧ４ｋ抗体、１３Ｈ５から誘導された。１３Ｈ５は、引き続いてＩｇＧｌ抗体アイソタイプに変換され、ＣＨＯ細胞中で生成された。そのそれぞれを参照によって本明細書に援用する、米国特許第７，７４１，４４９号明細書、米国特許公開第２０１０−０１４３３７２号明細書、および米国特許公開第２０１０−０２６６６１０号明細書、および国際公開第２００８／０７０１３５号パンフレット、国際公開第２００９／０６１８１８号パンフレット、国際公開第２００８／１３７８３８号パンフレット、国際公開第２００８／０７０１３７号パンフレット、国際公開第２００８／１３７８３５号パンフレット、国際公開第２００９／１５５５５９号パンフレット、国際公開第２００８／１２１６１６号パンフレット、および国際公開第２００８／１２１６１５号パンフレットを参照されたい。
【０１１３】
１３Ｈ５の重鎖可変領域のヌクレオチドおよびアミノ酸配列は、それぞれ配列番号２５および１９で示される。
【０１１４】
１３Ｈ５のＶＨ  ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３アミノ酸配列は、それぞれ配列番号１、４、および７で示される。
【０１１５】
１３Ｈ５の軽鎖可変領域のヌクレオチドおよびアミノ酸配列は、それぞれ配列番号２８および２２で示される。
【０１１６】
１３Ｈ５のＶＬ  ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３アミノ酸配列は、それぞれ配列番号１０、１３、および１６で示される。
【０１１７】
抗ＩＦＮ−α抗体を使用した治療および投薬
本発明は、投薬して所望のＰＫ特性を達成する方法を含む。特定の実施形態では、用量は、Ｔｍａｘ（最大観察濃度時間）、Ｔｍａｘ  ｓｓ（定常状態における最大観察濃度時間時間）、Ｃｍａｘ（最大観察濃度）、Ｃｍａｘ  ｓｓ（定常状態における最大観察濃度）、ＡＵＣτ、（投薬間隔にわたる曲線下面積）、ＡＵＣτ  ｓｓ（定常状態における投薬間隔にわたる曲線下面積）、Ｃｔｒｏｕｇｈ（観察トラフ濃度）、Ｃｔｒｏｕｇｈ  ｓｓ（定常状態における観察トラフ濃度）、半減期（ｌｎ（２）／λｚとして定義される最終除去半減期）、ＣＬｓｓ（用量／ＡＵＣτ ｓｓとして定義される、血清定常状態クリアランス）、Ｖｓｓ（定常状態分布容量）、ＡＵＣｌａｓｔ（０時間から最終観察濃度、すなわちＣｌａｓｔまでの曲線下面積）、ＡＵＣｉｎｆ（（ＡＵＣｌａｓｔ＋Ｃｌａｓｔ）／λｚとして定義される、０から無限大の曲線下面積）、ＡＵＣｉｎｆ外挿（（（Ｃｌａｓｔ／λｚ）／ＡＵＣｉｎｆ）＊１００として定義される外挿ＡＵＣｉｎｆ曲線の百分率）、ＣＬ（薬剤の血漿からの見かけの完全身体クリアランス）、ＣＬ／Ｆ（見かけの血清クリアランス）、Ｖｚ／Ｆ（見かけの最終分布容量）、ＣＬｓｓ／Ｆ（見かけの血清定常状態クリアランス）、Ｖｃ（中枢容量）、Ｖｐ（末梢容量）またはλ  ｚ（最終排出相の勾配）から選択される、所望の特性を達成するように選択される。
【０１１８】
特定の実施形態では、投薬法は、表２、３、６、７、および８〜１１に示されるＰＫ特性の値の少なくとも１つのＰＫパラメータを生じる。このような所望のＰＫ特性の値は、表に示されるＣＶ％を包含すると理解される。特定の実施形態では、本発明の方法は、表２、３、６、７、および８〜１１で示されるＰＫ特性から選択される値と、本明細書で考察される２１遺伝子または４遺伝子のＰＤマーカーの中和とを生じる。特定の実施形態では、本発明の方法は、表２、３、６、７、および８〜１１で示されるＰＫ特性から選択される値と、本明細書で考察される２１遺伝子または４遺伝子のＰＤマーカーの中和と、ＳＬＥＤＡＩスコア低下などのＳＬＥの症状軽減とを生じる。
【０１１９】
「剤形」という用語は、例えばシファリムマブなどの抗ＩＦＮ−α抗体またはその抗原結合断片などの１つまたは複数の活性医薬品成分（ＡＰＩ）を含んでなる医薬組成物を指し、組成物は、薬理学的不活性成分、すなわち活性医薬品を製造して送達するのに使用されるポリマー、懸濁剤、界面活性剤、崩壊剤、溶解調節成分、バインダー、増量剤、潤滑剤、流動促進剤、安定剤、抗酸化剤、浸透圧剤、着色剤、可塑剤、コーティングなど、薬学的に許容可能な担体、増量剤、賦形剤またはそれらの組み合わせなどを任意選択的に含有する。抗インターフェロンα抗体を含んでなる医薬組成物の例は、その内容全体を参照によって本明細書に援用する、「Ａｎｔｉｂｏｄｙ  Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ」と題された米国特許出願公開第２０１０−０２０９４３４  Ａ１号明細書に見られる。
【０１２０】
例えばシファリムマブなどの抗ＩＦＮ−α抗体またはその抗原結合断片は、例えばボーラスとして静脈内投与などの既知の方法に従って、または一定時間にわたる持続注入によって、筋肉内、腹腔内、脳脊髄内、皮下、関節内、滑液嚢内、クモ膜下腔内、経口、局所、または吸入経路、または２つ以上の列挙された経路の組み合わせによって、ヒト患者に投与し得る。
【０１２１】
一実施形態では、本発明の方法で使用されるシファリムマブなどの抗ＩＦＮ−α抗体またはその抗原結合断片を含んでなる製剤は、非経口投与用である。一実施形態では、シファリムマブなどの抗ＩＦＮ−α抗体またはその抗原結合断片を含んでなる本発明の製剤は、注射用製剤である。一実施形態では、シファリムマブなどの抗ＩＦＮ−α抗体またはその抗原結合断片を含んでなる本発明の製剤は、静脈内、皮下、または筋肉内投与用である。特定の実施形態では、本発明の製剤は、シファリムマブなどの抗ＩＦＮ−α抗体またはその抗原結合断片を含んでなり、前記製剤は皮下注射用である。
【０１２２】
本明細書で用いる「静脈内投与」という用語は、患者の静脈内への組成物導入を意味する。抗ＩＦＮ−α抗体またはその抗原結合断片は、例えば静脈輸液として、または静脈内ボーラスとして、静脈内（ＩＶ）投与し得る。「静脈輸液」という用語は、例えばシファリムマブなどの抗ＩＦＮ−α抗体またはその抗原結合断片などの薬剤の、動物またはヒト患者の静脈内への、例えばおよそ３０〜９０分間などのおよそ５分間を超える一定時間にわたる導入を指すが、代案としては、本開示に従って静脈輸液は１０時間以下投与される。特定の一実施形態では、輸液の持続時間は少なくとも６０分間である。
【０１２３】
「静脈内ボーラス」または「静注」という用語は、身体が、例えば５分間以下などのほぼ１５分間以下に薬剤を投与されるように、例えばシファリムマブなどの抗ＩＦＮ−α抗体またはその抗原結合断片などを動物またはヒト静脈内に薬剤投与することを意味する。
【０１２４】
「皮下投与」という用語は、例えば皮膚と下層組織間のポケット内で、薬剤レセプタクルからの比較的緩慢な持続送達によって、例えばシファリムマブなどの抗ＩＦＮ−α抗体またはその抗原結合断片などの薬剤を、動物またはヒト患者の皮下に導入することを意味する。ポケットは、皮膚を下層組織からつまみ上げ、または引き上げることによって作成し得る。いくつかの実施形態では、シファリムマブなどの抗ＩＦＮ−α抗体またはその抗原結合断片を含んでなる組成物が、皮下針を用いて、患者の皮膚表面下に導入される。
【０１２５】
「皮下輸液」という用語は、例えば３０分間以下、または９０分間以下をはじめとするが、これに限定されるものではない一定時間にわたり、皮膚と下層組織間のポケット内で、薬剤レセプタクルからの比較的緩慢な持続送達によって、例えばシファリムマブなどの抗ＩＦＮ−α抗体またはその抗原結合断片などの薬剤を、動物またはヒト患者の皮膚下に導入することを意味する。任意選択的に、輸液は、動物またはヒト患者の皮下に埋め込まれる薬物送達ポンプの皮下移植によって実施し得て、ポンプは、３０分間、９０分間、または治療計画期間に及ぶ時間などの所定の時間にわたり、所定量の薬剤を送達する。
【０１２６】
「皮下ボーラス」という用語は、シファリムマブなどの抗ＩＦＮ−α抗体またはその抗原結合断片を動物またはヒト患者の皮膚の真下に薬剤投与することを指し、ボーラス薬物送達は、約１５分間未満、約５分間未満、または約６０秒間未満である。投与は、皮膚および下層組織間のポケット内であり得て、ポケットは、例えば皮膚を下層組織からつまみ上げ、または引き上げることによって作成し得る。
【０１２７】
一実施形態では、本発明の方法で使用される製剤は、噴霧投与用である。
【０１２８】
体重ベース投与量の投与
いくつかの実施形態では、患者に投与される抗ＩＦＮ−α抗体またはその抗原結合断片の用量は、例えば患者体重（重量）、身長、または身体表面積の関数として計算される。特定の実施形態では、患者に投与される抗ＩＦＮ−α抗体またはその抗原結合断片の用量は、患者の体重に左右される。体重ベース投与量は、一般にｍｇ／ｋｇで提供される。
【０１２９】
いくつかの実施形態では、抗ＩＦＮ−α抗体またはその抗原結合断片は、約０．１ｍｇ／ｋｇ、または約０．２ｍｇ／ｋｇ、または約０．３ｍｇ／ｋｇ、または約０．４ｍｇ／ｋｇ、または約０．５ｍｇ／ｋｇ、または約０．６ｍｇ／ｋｇ、または約０．７ｍｇ／ｋｇ、または約０．８ｍｇ／ｋｇ、または約０．９ｍｇ／ｋｇの体重ベース投与量で投与される。別の実施形態では、抗ＩＦＮ−α抗体またはこの（ｈｅｒｅｏｆ）抗原結合断片は、約１ｍｇ／ｋｇ、または約２ｍｇ／ｋｇ、または約３ｍｇ／ｋｇ、または約４ｍｇ／ｋｇ、または約５ｍｇ／ｋｇ、または約６ｍｇ／ｋｇ、または約７ｍｇ／ｋｇ、または約８ｍｇ／ｋｇ、または約９ｍｇ／ｋｇの体重ベース投与量で投与される。特定の実施形態では、抗ＩＦＮ−α抗体またはその抗原結合断片は約１０ｍｇ／ｋｇ、または１５ｍｇ／ｋｇ、または２０ｍｇ／ｋｇ、または約２５ｍｇ／ｋｇ、または約３０ｍｇ／ｋｇ、または約３５ｍｇ／ｋｇ、または約４０ｍｇ／ｋｇ、または約４５ｍｇ／ｋｇ、または約５０ｍｇ／ｋｇ、または約５５ｍｇ／ｋｇ、または約６０ｍｇ／ｋｇ、または約６５ｍｇ／ｋｇ、または約７０ｍｇ／ｋｇ、または約７５ｍｇ／ｋｇ、または約８０ｍｇ／ｋｇ、または約８５ｍｇ／ｋｇ、または約９０ｍｇ／ｋｇ、または約９５ｍｇ／ｋｇ、または約１００ｍｇ／ｋｇの体重ベース投与量で投与される。特定の実施形態では、抗ＩＦＮ−α抗体またはその抗原結合断片は、約０．３ｍｇ／ｋｇ、または約１．０ｍｇ／ｋｇ、または約３．０ｍｇ／ｋｇ、または約１０ｍｇ／ｋｇの体重ベース投与量で投与される。特定の実施形態では、体重ベース投与量は静脈内投与される。別の実施形態では、体重ベース投与量は皮下投与される。いくつかの特定の実施形態では、抗ＩＦＮ−α抗体はシファリムマブである。
【０１３０】
シファリムマブなどの抗ＩＦＮ−α抗体またはその抗原結合断片の一連の体重ベース投与量が投与される場合、これらの用量は、例えばほぼ毎週、ほぼ２週毎、ほぼ３週毎、または約４週毎に投与し得る。いくつかの実施形態では、抗ＩＦＮ−α抗体またはその抗原結合断片の体重ベース投与量は、ほぼ毎日、ほぼ２日毎、ほぼ３日毎、ほぼ４日毎、ほぼ５日毎、ほぼ６日毎、またはほぼ７日毎に投与される。
【０１３１】
特定の実施形態では、抗ＩＦＮ−α抗体または抗原結合断片の体重ベース投与量は、２週毎に投与される。抗ＩＦＮ−α抗体またはその抗原結合断片の体重ベース投与量は、例えば約１ヶ月間、または約２ヶ月間、または約３ヶ月間、または約４ヶ月間、または約５ヶ月間、または約６ヶ月間にわたり投与し得る。抗ＩＦＮ−α抗体またはその抗原結合断片の体重ベース投与量は、例えば医師による判定で、疾患進行、不都合な事象、またはその他のパラメータが生じるまで投与を継続し得る。特定の実施形態では、抗ＩＦＮ−α抗体またはその抗原結合断片の体重ベース投与量は、約６ヶ月間投与される。より特定の実施形態では、抗ＩＦＮ−α抗体またはその抗原結合断片の体重ベース投与量は、約２６週間投与される。
【０１３２】
いくつかの実施形態では、患者に、少なくとも１、少なくとも２、少なくとも３、少なくとも４、少なくとも５、少なくとも６、少なくとも７、少なくとも８、少なくとも９、少なくとも１０、少なくとも１１、少なくとも１２、少なくとも１３、少なくとも１４または少なくとも１５体重ベース投与量のシファリムマブなどの抗ＩＦＮ−α抗体またはその抗原結合断片を投与し得る。特定の実施形態では、患者に、少なくとも１４用量のシファリムマブなどの抗ＩＦＮ−α抗体またはその抗原結合断片が投与される。いくつかの特定の実施形態では、患者に、少なくとも１４ＩＶ体重ベース投与量のシファリムマブなどの抗ＩＦＮ−α抗体またはその抗原結合断片を投与し得る。
【０１３３】
いくつかの実施形態では、体重ベース投与量の抗ＩＦＮ−α抗体またはその抗原結合断片は、等時間間隔で投与される。その他の実施形態では、このような体重ベース投与量は、変動間隔で投与される。いくつかの実施形態では、全ての投与される体重ベース投与量は、本質的に同一である。別の実施形態では、少なくとも１つの体重ベース投与量は、例えば容量、濃度、投与経路、製剤などにおいて、その他の用量と異なる。
【０１３４】
固定投与量の投与
治療薬の「固定用量」または「固定投与量」は、本明細書では、患者の体重（ＷＴ）または身体表面積（ＢＳＡ）に関わりなしに、ヒト患者に投与される用量を意味する。したがって例えばシファリムマブなどの抗ＩＦＮ−α抗体またはその抗原結合断片の固定用量は、ｍｇ／ｋｇ用量またはｍｇ／ｍ２用量としてではなく、むしろ治療薬の絶対量として提供される。
【０１３５】
いくつかの実施形態では、抗ＩＦＮ−α抗体またはその抗原結合断片は、約１０ｍｇ、または約２０ｍｇ、または約３０ｍｇ、または約４０ｍｇ、または約５０ｍｇ、または約６０ｍｇ、または約７０ｍｇ、または約８０ｍｇ、または約９０ｍｇ、または約１００ｍｇの固定投与量で投与される。別の実施形態では、抗ＩＦＮ−α抗体またはその抗原結合断片は、約１００ｍｇ、または約１５０ｍｇ、約２００ｍｇ、または約３００ｍｇ、または約４００ｍｇ、または約５００ｍｇ、または約６００ｍｇ、または約７００ｍｇ、または約８００ｍｇ、または約９００ｍｇ、または約１００ｍｇ、または約１１００ｍｇ、または約１２００ｍｇ、または約１３００ｍｇ、または約１４００ｍｇ、または約１５００ｍｇ、または約１６００ｍｇ、または約１７００ｍｇ、または約１８００ｍｇ、または約１９００ｍｇ、または約２０００ｍｇの固定投与量で投与される。
【０１３６】
特定の実施形態では、抗ＩＦＮ−α抗体またはその抗原結合断片は、約１００ｍｇ、または約１５０ｍｇ、または約２００ｍｇ、または約６００ｍｇ、または約１２００ｍｇの固定用量で静脈内投与される。特定の実施形態では、抗ＩＦＮ抗体またはその抗原結合断片は、約１００ｍｇ、または約２００ｍｇ、または約６００ｍｇ、または約１２００ｍｇの固定用量で皮下投与される。いくつかの実施形態では、負荷用量が投与される。いくつかの特定の実施形態では、抗ＩＦＮ−α抗体はシファリムマブ、またはその抗原結合断片である。特定の実施形態では、抗ＩＦＮ−α抗体またはその抗原結合断片は、１４日目に負荷用量が投与され、約１００ｍｇ、または約１５０ｍｇ、または約２００ｍｇ、または約６００ｍｇ、または約１２００ｍｇの固定用量で、月に１回静脈内投与される。
【０１３７】
抗ＩＦＮ−α抗体またはその抗原結合断片の一連の固定用量が投与される場合、これらの用量は、例えばほぼ毎週、ほぼ２週毎、ほぼ３週毎、または約４週毎に投与し得る。いくつかの実施形態では、抗ＩＦＮ−α抗体またはその抗原結合断片の固定用量は、ほぼ毎日、ほぼ２日毎、ほぼ３日毎、ほぼ４日毎、ほぼ５日毎、ほぼ６日毎、またはほぼ７日毎に投与される。特定の実施形態では、抗ＩＦＮ−α抗体またはその抗原結合断片の固定投与は、毎日投与される１００ｍｇ用量である。特定の実施形態では、抗ＩＦＮ−α抗体またはその抗原結合断片の固定投与は、毎日投与される１５０ｍｇ用量である。特定の実施形態では、抗ＩＦＮ−α抗体の固定用量は、１００ｍｇの１日量または１５０ｍｇの１日量のシファリムマブである。
【０１３８】
特定の実施形態では、抗ＩＦＮ−α抗体または抗原結合断片の固定用量は、２週毎に投与される。これらの固定用量は、例えば約１ヶ月間、または約２ヶ月間、または約３ヶ月間、または約４ヶ月間、または約５ヶ月間、または約６ヶ月間にわたり投与し得る。このような固定用量は、例えば医師による判定で、疾患進行、不都合な事象、またはその他のパラメータが生じるまで投与を継続し得る。いくつかの実施形態では、患者に、少なくとも１つの、少なくとも２、少なくとも３、少なくとも４、少なくとも５、少なくとも６、少なくとも７、少なくとも８、少なくとも９、少なくとも１０、少なくとも１１、少なくとも１２、少なくとも１３、少なくとも１４または少なくとも１５固定用量の抗ＩＦＮ−α抗体またはその抗原結合断片を投与し得る。特定の実施形態では、患者に、少なくとも１３用量の抗ＩＦＮ−α抗体またはその抗原結合断片を投与する。いくつかの特定の実施形態では、患者に、少なくとも１３皮下固定用量のシファリムマブを投与し得る。
【０１３９】
いくつかの実施形態では、固定用量の抗ＩＦＮ−α抗体またはその抗原結合断片は、等時間間隔で投与される。その他の実施形態では、固定用量の抗ＩＦＮ−α抗体またはその抗原結合断片は、変動する時間間隔で投与される。いくつかの実施形態では、全ての投与される固定用量は、本質的に同一である。別の実施形態では、少なくとも１つの固定用量は、例えば容量、濃度、投与経路、製剤などにおいて、その他の用量と異なる。
【０１４０】
例えばＳＬＥ、強皮症、または筋炎などの自己免疫疾患の予防または治療のために、例えばシファリムマブなどの抗ＩＦＮ−α抗体またはその抗原結合断片の固定用量または体重ベースは、抗体が予防または治療目的で投与されるかどうか、以前の治療法、患者の病歴、および抗体への応答、および主治医の自由裁量にかかわらず、上で定義される治療される疾患タイプ、疾患重症度および経過に左右される。
【０１４１】
いくつかの実施形態では、体重ベースまたは固定用量のいずれかである、１つまたは複数の負荷用量の抗ＩＦＮ−α抗体またはその抗原結合断片を投与し得て、体重ベースまたは固定用量のいずれかである、１つまたは複数の維持用量の抗体がそれに続く。別の実施形態では、複数の同一固定用量の抗ＩＦＮ−α抗体またはその抗原結合断片が、患者に投与される。本発明の一実施様態に従って、１つまたは複数の体重ベースまたは固定負荷用量の抗ＩＦＮ−α抗体（例えばシファリムマブ）または抗原結合断片を投与し得て、１つまたは複数の体重ベースまたは固定維持用量の抗体がそれに続く。本発明の別の実施形態に従って、１つまたは複数の体重ベースまたは固定用量の抗ＩＦＮ−α抗体（例えばシファリムマブ）または抗原結合断片を数サイクルまで投与し得る。別の実施形態では、体重ベースまたは固定用量の抗ＩＦＮ−α抗体（例えばシファリムマブ）または抗原結合断片を負荷用量として投与し得て、１つまたは複数の維持用量がそれに続く。この実施形態に従って、約１つ、２つ、またはそれ以上の維持用量の抗ＩＦＮ−α抗体またはその抗原結合断片を患者に投与し得る。
【０１４２】
したがって本発明は、少なくとも１つの固定用量のシファリムマブを患者に投与するステップを含んでなる、例えばヒト患者において、ＳＬＥ、強皮症、または筋炎などの自己免疫性障害を治療する方法を提供し、固定用量は、約１００ｍｇ、約２００ｍｇ、約６００ｍｇ、または約１２００ｍｇのシファリムマブである。
【０１４３】
所望の薬物動態特性を達成する投薬
「薬物動態特性」または「ＰＫ特性」という用語は、例えばシファリムマブなどの抗ＩＦＮ−α抗体またはその抗原結合断片などの投与された薬剤の吸収および分布機構、薬剤作用が開始する速度および効果の持続時間、体内における物質の物理化学的化学変化、および薬剤代謝産物の効果と排出経路を描写するパラメータを意味する。本明細書で開示される方法は、投薬が体重ベース、固定用量かどうか、および投与経路が例えば静脈内または皮下かどうかにかかわりなく、所望のＰＫ特性を達成する用量選択を可能にする。
【０１４４】
このような薬物動態特性は、例えばＴｍａｘ（最大観察濃度時間）、Ｔｍａｘ ｓｓ（定常状態における最大観察濃度時間）、Ｃｍａｘ（最大観察濃度時間）、Ｃｍａｘ ｓｓ（定常状態における最大観察濃度時間）、ＡＵＣτ、（投薬間隔にわたる曲線下面積）、ＡＵＣτ ｓｓ（定常状態における投薬間隔にわたる曲線下面積）、Ｃｔｒｏｕｇｈ）（観察トラフ濃度）、Ｃｔｒｏｕｇｈ ｓｓ（定常状態における観察トラフ濃度）、半減期（ｌｎ（２）／λｚとして定義される最終除去半減期）、ＣＬｓｓ、（用量／ＡＵＣτ ｓｓとして定義される、血清定常状態クリアランス）、Ｖｓｓ（定常状態分布容量）、ＡＵＣｌａｓｔ（時間０から最終観察濃度、すなわちＣｌａｓｔまでの曲線下面積）、ＡＵＣｉｎｆ（（ＡＵＣｌａｓｔ＋Ｃｌａｓｔ）／λｚとして定義される、０から無限大の曲線下面積）、ＡＵＣｉｎｆ外挿（（（Ｃｌａｓｔ／λｚ）／ＡＵＣｉｎｆ）＊１００として定義される外挿ＡＵＣｉｎｆ曲線の百分率）、ＣＬ（薬剤の血漿からの見かけの完全身体クリアランス）、ＣＬ／Ｆ（見かけの血清クリアランス）、Ｖｚ／Ｆ（見かけの最終分布容量）、ＣＬｓｓ／Ｆ（見かけの血清定常状態クリアランス）、Ｖｃ（中枢容量）、Ｖｐ（末梢容量）またはλｚ（最終排出相の勾配）を含んでなる。
【０１４５】
薬物動態特性を使用して、例えば抗ＩＦＮ−α抗体またはその抗原結合断片である、対象薬剤の適切な用量を判定し得る。血漿曲線を描写する特性は、幾人かの被験者に活性薬剤を投与することで、臨床試験において得られ得る。次に、個々の被験者の血漿値を平均化する。
【０１４６】
本発明の文脈で、例えばＡＵＣ、ＣｍａｘおよびＴｍａｘなどの薬物動態特性は、被験者母集団に対応する平均値を意味する。さらに本発明の文脈で、ＡＵＣ、Ｃｍａｘ、Ｔｍａｘの値などの生体内パラメータは、ヒト患者への定常状態における投与後に得られる、パラメータまたは値を意味する。
【０１４７】
患者における薬物動態特性を定量化するために、患者群は、１０〜２００人の患者を含んでなる。妥当な患者数は、１０、２０、３０、４０、５０、７５、１００、１２５、１５０、１７５または２００人の患者などである。患者は、治療される病状の症状と、これらの症状に対する試験薬剤の効果とを、医師が適切に識別する能力に関連する、包含および排除基準に従って選択される。
【０１４８】
薬物動態特性の計算は、そのいずれかのバージョンのおよび／またはプラットフォーム実装のＷｉｎＮｏｎｌｉｎプログラムを用いて、実施し得る。当業者は、このような計算はまた、その他の利用可能なソフトウェアパッケージを使用して、または当該技術分野で公知の方程式と方法に従った手動計算によって、実施し得ることを理解するであろう。
【０１４９】
本明細書における明確さと便宜のために、薬剤投与時間または試験開始を０時間（ｔ＝０時間）または０日間（０日）とし、投与に続く時間を例えばｔ＝３０分間または６８日などの適切な時間単位で指定する慣習が利用される。
【０１５０】
「生物学的利用能」という用語は、本発明の目的で、例えばシファリムマブなどの抗ＩＦＮ−α抗体またはその抗原結合断片などの活性薬剤が、単位用量形態から吸収される程度と定義される。ＡＵＣは、生物学的利用能の尺度を提供する。
【０１５１】
「定常状態」という用語は、例えばシファリムマブなどの抗ＩＮＦ−α抗体またはその抗原結合断片などの所与の薬剤の血漿レベルが達成されており、引き続く最小治療効果レベル以上であり最小毒性血漿レベル未満であるレベルの薬剤投与によって、それが維持されていることを意味する。各用量の投与後に濃度が最大値を通過して、再び最小値に低下することは、医療技術分野の当業者によって良く知られている。したがって定常状態は、次のように記載し得る：第１の用量が投与される時間である時間ｔ＝０では、濃度Ｃもまた０である。次に濃度は、第１の最大値を通過して、次に第１の最小値に低下する。濃度が０に低下する前に、濃度の第２の増大が０で開始しないように、別の用量を投与する。この第１の最小濃度の上に積み上げて、曲線は、第２の用量が投与された後に、第１の最大値を上回る第２の最大値を通過して、第１の最小値を上回る第２の最小値に低下する。したがって血漿曲線は、投与量と排除が釣り合う点まで、反復投与および付随する活性薬剤の段階的蓄積のために、段階的に増大する。投与量と排除が平衡し、濃度が規定最小値と規定最大値の間で絶えず変動するこの状態を定常状態と称する。
【０１５２】
本明細書で用いる「クリアランス速度」という用語は、ＣＬ（薬剤の血漿からの見かけの完全身体クリアランス）、ＣＬｓｓ（血清定常状態クリアランス）、ＣＬ／Ｆ（見かけの血清クリアランス）、およびＣＬｓｓ／Ｆ（見かけの血清定常状態クリアランス）を意味する。本明細書で用いる「見かけの分布容量」という用語は、Ｖｓｓ（定常状態分布容量）およびＶｚ／Ｆ（見かけの最終分布容量）を意味する。本明細書で用いる「半減期」という用語は、生体内における、特定の結合剤（例えばシファリムマブなどの抗ＩＮＦ−α抗体、またはその抗原結合断片）の生物学的半減期を意味する。半減期は、対象に投与された量の半分が、対象の循環および／またはその他の組織から除去されるのに要する時間で表し得る。
【０１５３】
本発明のいくつかの実施形態では、抗ＩＦＮ−αまたはその抗原結合断片は、例えばクリアランス速度、見かけの分布容量、または半減期による測定で、効果的な曝露が患者に提供されるような用量で投与される。本発明はまた、２つ以上の好ましい薬物動態特性またはそれらの組合せの達成を組み合わせる方法も含む。これらの薬物動態学的パラメータの例としては、クリアランス速度（ＣＬ、ＣＬｓｓ、ＣＬ／Ｆ、またはＣＬｓｓ／Ｆ）、見かけの分布容量（ＶｓｓまたはＶｚ／Ｆ）、および血清半減期が挙げられる。例えば本発明の方法を通じて投与される製剤は、それを必要とする患者への投与時に、選択された製剤が、１つまたは複数の所望の薬物動態特性を患者に提供するように選択し得る。
【０１５４】
いくつかの実施形態では、自己免疫性障害を患っている対象に、１つまたは複数の用量の抗ＩＮＦ抗体またはその抗原結合断片を投与した後に、１つまたは複数の所望の薬物動態特性が達成される。いくつかの実施形態では、このようなインターフェロンαは、ヒトインターフェロンαである。別の実施形態では、１つまたは複数の所望の薬物動態特性は、例えばクリアランス速度（ＣＬ、ＣＬｓｓ、ＣＬ／Ｆ、またはＣＬｓｓ／Ｆ）、見かけの分布容量（ＶｓｓまたはＶｚ／Ｆ）、および血清半減期からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、免疫障害は、全身性エリテマトーデス、強皮症、または筋炎である。
【０１５５】
いくつかの実施形態では、約９９〜約４３２ｍＬ／日のクリアランス速度（ＣＬ、ＣＬｓｓ、ＣＬ／Ｆ、またはＣＬｓｓ／Ｆ）、約３〜約１７Ｌの見かけの分布容量（ＶｓｓまたはＶｚ／Ｆ）、および約１４日間〜約４７日間の血清半減期からなる群から選択される、所望の薬物動態特性は、抗ＩＦＮ抗体またはその抗原結合断片の投与に続いて達成される。
【０１５６】
いくつかの実施形態では、所望のクリアランス速度（ＣＬ、ＣＬｓｓ、ＣＬ／Ｆ、またはＣＬｓｓ／Ｆ）は、約９０、約１００、約１１０、約１２０、約１３０、約１４０、約１５０、約１６０、約１７０、約１８０、約１９０、約２００、約２１０、約２２０、約２３０、約２４０、約２５０、約２６０、約２７０、約２８０、約２９０、約３００、約３１０、約３２０、約３３０、約３４０、約３５０、約３６０、約３７０、約３８０、約３９０、約４００、約４１０、約４２０、約４３０、または約４４０ｍＬ／日である。
【０１５７】
いくつかの実施形態では、約３、約４、約５、約６、約７、約８、約９、約１０、約１１、約１２、約１３、約１４、約１５、約１６、または約１７Ｌの所望の見かけの分布容量（ＶｓｓまたはＶｚ／Ｆ）。いくつかの実施形態では、所望の血清半減期は、約１０、約１１、約１２、約１３、約１４、約１５、約１６、約１７、約１８、約１９、約２０、約２１、約２２、約２３、約２４、約２５、約２６、約２７、約２８、約２９、約３０、約３１、約３２、約３３、約３４、約３５、約３６、約３７、約３８、約３９、約４０、約４１、約４２、約４３、約４４、約４５、約４６、または約４７日である。
【０１５８】
いくつかの実施形態では、このような所望の薬物動態特性は１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、または１５用量の投与後に達成される。いくつかの実施形態では、このような所望の薬物動態特性は、例えば少なくとも１５用量のシファリムマブなどの抗ＩＦＮ−α抗体、またはその抗原結合断片の投与後に達成される。いくつかの実施形態では、このような用量は静脈内用量である。別の実施形態では、このような用量は皮下用量である。別の実施形態では、このような用量は体重ベースであるのに対し、他の事例ではこのような用量は固定用量である。
【０１５９】
固定用量が投与されて所望の薬物動態特性が達成される場合、抗ＩＦＮ−α抗体またはその抗原結合断片のこのような用量（ｓｕｃｈ  ｄｏｓｅｓ  ａｎ）は、約１０ｍｇ、約２０ｍｇ、約３０ｍｇ、約４０ｍｇ、約５０ｍｇ、約６０ｍｇ、約７０ｍｇ、約８０ｍｇ、約９０ｍｇ、または約１００ｍｇであり得る。別の実施形態では、抗ＩＦＮ−α抗体またはその抗原結合断片は、約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２５０ｍｇ、約３００ｍｇ、約４００ｍｇ、約５００ｍｇ、約６００ｍｇ、約７００ｍｇ、約８００ｍｇ、約９００ｍｇ、約１００ｍｇ、約１１００ｍｇ、約１２００ｍｇ、約１３００ｍｇ、約１４００ｍｇ、約１５００ｍｇ、約１６００ｍｇ、約１７００ｍｇ、約１８００ｍｇ、約１９００ｍｇ、約２０００ｍｇの固定用量で投与される。いくつかの実施形態では、負荷用量が投与される。
【０１６０】
特定の実施形態では、抗ＩＦＮ−α抗体またはその抗原結合断片は、１４日目に負荷用量が投与され、約１００ｍｇ、または約１５０ｍｇ、または約２００ｍｇ、または約２５０ｍｇ、または約３００ｍｇ、または約４００ｍｇ、または約５００ｍｇ、または約６００ｍｇ、または約７００ｍｇ、または約８００ｍｇ、または約９００ｍｇ、または約１０００ｍｇ、または約１１００ｍｇ、または約１２００ｍｇ、または約１３００ｍｇ、または約１４００ｍｇ、または約１５００ｍｇ、または約１６００ｍｇ、または約１７００ｍｇ、または約１８００ｍｇ、または約１９００ｍｇ、または約２０００ｍｇの固定用量で月に１回静脈内投与される。
【０１６１】
いくつかの実施形態では、所望の薬物動態特性は、抗ＩＦＮ−α抗体またはその抗原結合断片の用量をほぼ毎日、ほぼ隔日、ほぼ３日毎、ほぼ４日毎、ほぼ５日毎またはほぼ６日毎に投与することで達成し得る。いくつかの実施形態では、所望の薬物動態特性は、抗ＩＦＮ−α抗体またはその抗原結合断片の用量をほぼ毎週、ほぼ２週毎、ほぼ３週毎、または約４週毎に投与することで達成し得る。特定の実施形態では、抗ＩＦＮ−α抗体またはその抗原結合断片の体重ベース投与量は、２週毎に投与される。別の実施形態では、所望の薬物動態特性は、抗ＩＦＮ−α抗体またはその抗原結合断片の用量を例えば約１ヶ月間、または約２ヶ月間、または約３ヶ月間、または約４ヶ月間、または約５ヶ月間、または約６ヶ月間にわたり投与することで達成し得る。
【０１６２】
いくつかの実施形態では、シファリムマブなどの抗ＩＦＮ−α、またはその抗原結合断片のＩＶ投与に続く最大血漿濃度（ＴｍａｘまたはＴｍａｘ ｓｓ）到達時間は、約０．１３日間以下である。
【０１６３】
いくつかの実施形態では、シファリムマブなどの抗ＩＦＮ−α、またはその抗原結合断片の投与は、クリアランス速度（ＣＬ、ＣＬｓｓ、ＣＬ／Ｆ、またはＣＬｓｓ／Ｆ）、見かけの分布容量（ＶｓｓまたはＶｚ／Ｆ）、血清半減期、Ｔｍａｘ（最大観察濃度時間）、Ｔｍａｘ ｓｓ（定常状態における最大観察濃度時間）、Ｃｍａｘ（最大観察濃度時間）、Ｃｍａｘ ｓｓ（定常状態における最大観察濃度時間）、ＡＵＣτ、（投薬間隔にわたる曲線下面積）、ＡＵＣτ ｓｓ（定常状態における投薬間隔にわたる曲線下面積）、Ｃｔｒｏｕｇｈ）、Ｃｔｒｏｕｇｈ ｓｓ（定常状態における観察トラフ濃度）、半減期（ｌｎ（２）／λｚとして定義される最終除去半減期）、ＣＬｓｓ、（用量／ＡＵＣτ ｓｓとして定義される、血清定常状態クリアランス）、Ｖｓｓ（定常状態分布容量）、ＡＵＣｌａｓｔ（０時間から最終観察濃度、すなわちＣｌａｓｔまでの曲線下面積）、ＡＵＣｉｎｆ（（ＡＵＣｌａｓｔ＋Ｃｌａｓｔ）／λｚとして定義される、０から無限大の曲線下面積）、ＡＵＣｉｎｆ外挿（（（Ｃｌａｓｔ／λｚ）／ＡＵＣｉｎｆ）＊１００として定義される外挿ＡＵＣｉｎｆ曲線の百分率）、ＣＬ／Ｆ（見かけの血清クリアランス）、Ｖｚ／Ｆ（見かけの最終分布容量）、ＣＬｓｓ／Ｆ（見かけの血清定常状態クリアランス）、Ｖｃ（中枢容量）、Ｖｐ（末梢容量）、λｚ（最終排出相の勾配）、またはそれらの組み合わせから選択される、所望の薬物動態特性を達成する。
【０１６４】
いくつかの実施形態では、約０．３ｍｇ／ｋｇの単一ＩＶ投与は、約０．１２日間以下のＴｍａｘ、約７、約８、約９、約１０、約１１、約１２、約１３、約１４または約１５μｇ／ｍＬの最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）、約５０、約５５、約６０、約６５、約７０、約７５、約８０、約８５、約９０、約９５、約１００、約１０５、または約１１０μｇ日／ｍＬの用量間隔（τ）中の血漿濃度−時間曲線下面積（ＡＵＣτ）、および約２．０、約２．２、約２．４、約２．６、約２．８、約３．０、約３．２、約３．４、約３．６、約３．８、または約４．０μｇ／ｍＬのトラフ血漿濃度（Ｃｔｒｏｕｇｈ）から選択される、１つまたは複数の薬物動態特性を達成する。
【０１６５】
いくつかの実施形態では、対象集団への約０．３ｍｇ／ｋｇの単一ＩＶ投与は、約０．０７日間の平均Ｔｍａｘ、約１１μｇ／ｍＬの平均Ｃｍａｘ、約７９μｇ日／ｍＬの平均ＡＵＣτ、および約３μｇ／ｍＬの平均Ｃｔｒｏｕｇｈから選択される、１つまたは複数の薬物動態特性を達成する。
【０１６６】
いくつかの実施形態では、約１ｍｇ／ｋｇの単一ＩＶ投与は、約０．１２日間以下のＴｍａｘ、約２０、約２５、約３０、約３５、約４０、または約４５μｇ／ｍＬのＣｍａｘ、約１５０、約１７５、約２００、約２２５、約２５０、約２７５、または約３００μｇ日／ｍＬのＡＵＣτ、および約４、約５、約６、約７、約８、約９、約１０、約１１、約１２、約１３、または約１５μｇ／ｍＬのＣｔｒｏｕｇｈから選択される、１つまたは複数の薬物動態特性を達成する。
【０１６７】
いくつかの実施形態では、対象集団への約１ｍｇ／ｋｇの単一ＩＶ投与は、約０．０８日間の平均Ｔｍａｘ、約３２μｇ／ｍＬの平均Ｃｍａｘ、約２２１μｇ日／ｍＬの平均ＡＵＣτ、および約８μｇ／ｍＬの平均Ｃｔｒｏｕｇｈから選択される、１つまたは複数の薬物動態特性を達成する。
【０１６８】
いくつかの実施形態では、約３ｍｇ／ｋｇの単一ＩＶ投与は、約０．１３日間以下のＴｍａｘ、約６０、約７０、約８０、約９０、約１００、約１１０、約１２０、約１３０、約１４０、または約１５０μｇ／ｍＬのＣｍａｘ、約４５０、約５００、約５５０、約６００、約６５０、約７００、約７５０、約８００、約８５０、約９００、約９５０、約１０００、または約１０５０μｇ日／ｍＬのＡＵＣτ、および約１２、約１４、約１６、約１８、約２０、約２２、約２４、約２６、約２８、約３０、約３２、約３４、または約３６μｇ／ｍＬのＣｔｒｏｕｇｈから選択される、１つまたは複数の薬物動態特性を達成する。
【０１６９】
いくつかの実施形態では、対象集団への約３ｍｇ／ｋｇの単一ＩＶ投与は、約０．０９日間の平均Ｔｍａｘ、約１０３μｇ／ｍＬの平均Ｃｍａｘ、約７３９μｇ日／ｍＬの平均ＡＵＣτ、および約２３μｇ／ｍＬの平均Ｃｔｒｏｕｇｈから選択される、１つまたは複数の薬物動態特性を達成する。
【０１７０】
いくつかの実施形態では、約１０ｍｇ／ｋｇの単一ＩＶ投与は、約０．１３日間以下のＴｍａｘ、約１４０、約１５０、約１６０、約１７０、約１８０、約１９０、約２００、約２１０、約２２０、約２３０、約２４０、約２５０、約２６０、約２７０、約２８０、約２９０、約３００、約３１０、または約３２０μｇ／ｍＬのＣｍａｘ、約９００、約１０００、約１１００、約１２００、約１３００、約１４００、約１５００、約１６００、約１７００、約１８００、約１９００、約２０００、約２１００、約２２００Ｌ、または約２３００μｇ日／ｍＬのＡＵＣτ、約２５、約３０、約３５、約４０、約４５、約５０、約５５、約６０、約６５、約７０、約７５、または約８０μｇ／ｍのＣｔｒｏｕｇｈから選択される、１つまたは複数の薬物動態特性を達成する。
【０１７１】
いくつかの実施形態では、対象集団への約１０ｍｇ／ｋｇの単一ＩＶ投与は、約０．０９日間の平均Ｔｍａｘ、約２３０μｇ／ｍＬの平均Ｃｍａｘ、約１６１０μｇ日／ｍＬの平均ＡＵＣτ、および約５２μｇ／ｍＬの平均Ｃｔｒｏｕｇｈから選択される、１つまたは複数の薬物動態特性を達成する。
【０１７２】
いくつかの実施形態では、約１４日間隔で、十分な数の約０．３ｍｇ／ｋｇのＩＶ用量が投与されて定常状態が達成され、約０．６０日間以下のＴｍａｘ ｓｓ、約１１、約１２、約１３、約１４、約１５、約１６、約１７、約１８、約１９、約２０、約２１、約２２、約２３、約２４、または約２５μｇ／ｍＬのＣｍａｘ ｓｓ、約８０、約９０、約１００、約１１０、約１２０、約１３０、約１４０、約１５０、約１６０、約１７０、約１８０、約１９０、または約２００μｇ日／ｍＬのＡＵＣτ ｓｓ、および約５以下（ｏｆ  ｌｅｓｓ）、約６、約７、約８、約９、約１０、または約１１μｇ／ｍＬのＣｔｒｏｕｇｈ ｓｓから選択される、１つまたは複数の定常状態薬物動態特性が達成される。
【０１７３】
いくつかの実施形態では、対象集団に、約１４日間隔で十分な数の約０．３ｍｇ／ｋｇのＩＶ用量が投与されて定常状態が達成され、約０．１７日間の平均Ｔｍａｘ、約１８μｇ／ｍＬの平均Ｃｍａｘ、約１４３μｇ日／ｍＬの平均ＡＵＣτ、および約８μｇ／ｍＬの平均Ｃｔｒｏｕｇｈから選択される、１つまたは複数の薬物動態特性が達成される。
【０１７４】
いくつかの実施形態では、約１４日間隔で、十分な数の約０．３ｍｇ／ｋｇのＩＶ用量が投与されて定常状態が達成され、約９０、約１００、約１１０、約１２０、約１３０、約１４０、約１５０、約１６０、約１７０、約１８０、約１９０、約２００、約２１０、約２２０、約２３０、約２４０、約２４０、約２５０、約２６０、または約２７０ｍＬ／日のクリアランス速度（ＣＬｓｓ）、約４、約５、約６、約７、約８、または約９Ｌの見かけの分布容量（Ｖｓｓ）、および約１５日、約２０日、約２５日、約３０日、約３５日、約４０日、または約約４５日の血清半減期からなる群から選択される１つまたは複数の薬物動態特性が達成される。
【０１７５】
いくつかの実施形態では、対象集団に、約１４日間隔で十分な数の約０．３ｍｇ／ｋｇのＩＶ用量が投与されて定常状態が達成され、約１８５ｍＬ／日の平均クリアランス速度（ＣＬｓｓ）、約６Ｌの平均見かけの分布容量（Ｖｓｓ）、および約２９日間の平均血清半減期からなる群から選択される、１つまたは複数の薬物動態特性が達成される。
【０１７６】
いくつかの実施形態では、約１４日間隔で、十分な数の約１ｍｇ／ｋｇのＩＶ用量が投与されて定常状態が達成され、約０．１１日間以下のＴｍａｘ ｓｓ、約２５、約３０、約３５、約４０、約４５、約５０、約５５、約６０、約６５、または約７０μｇ／ｍＬのＣｍａｘ ｓｓ、約２００、約２５０、約３００、約３５０、約４００、約４５０、約５００、約５５０、または約６００μｇ日／ｍＬのＡＵＣτ ｓｓ、および約９、約１１、約１３、約１５、約１７、約１９、約２１、約２３、約２５、約２７、約２９、または約３１μｇ／ｍＬのＣｔｒｏｕｇｈ ｓｓから選択される、１つまたは複数の定常状態薬物動態特性が達成される。
【０１７７】
いくつかの実施形態では、対象集団に、約１４日間隔で十分な数の約１ｍｇ／ｋｇのＩＶ用量が投与されて定常状態が達成され、約０．０７日間の平均Ｔｍａｘ ｓｓ、約４８μｇ／ｍＬの平均Ｃｍａｘ ｓｓ、約１９７μｇ日／ｍＬの平均ＡＵＣτ ｓｓ、および約１１μｇ／ｍＬの平均Ｃｔｒｏｕｇｈ ｓｓから選択される、１つまたは複数の薬物動態特性が達成される。
【０１７８】
いくつかの実施形態では、約１４日間隔で、十分な数の約１ｍｇ／ｋｇのＩＶ用量が投与されて定常状態が達成され、約１２０、約１４０、約１６０、約１８０、約２００、約２２０、約２４０、約２６０、約２８０、約３００、約３２０、約３４０、または約３６０ｍＬ／日のクリアランス速度（ＣＬｓｓ）、約４、約５、約６、約７、約８、または約９Ｌの見かけの分布容量（Ｖｓｓ）、および約１５、約１６、約１７、約１８、約１９、約２０、約２１、約２２、約２３、約２４、約２５、約２６、約２７、約２８、約２９、約３０、約３１、または約３２日の血清半減期からなる群から選択される、１つまたは複数の薬物動態特性が達成される。
【０１７９】
いくつかの実施形態では、対象集団に、約１４日間隔で十分な数の約１ｍｇ／ｋｇのＩＶ用量が投与されて定常状態が達成され、約２２３ｍＬ／日の平均クリアランス速度（ＣＬｓｓ）、約６Ｌの平均見かけの分布容量（Ｖｓｓ）、および約２３日間の平均血清半減期からなる群から選択される、１つまたは複数の薬物動態特性が達成される。
【０１８０】
いくつかの実施形態では、約１４日間隔で、十分な数の約３ｍｇ／ｋｇのＩＶ用量が投与されて定常状態が達成され、約０．３５日間以下のＴｍａｘ ｓｓ、約７５、約１００、約１２５、約１５０、約１７５、約２００、約２２５、または約２５０μｇ／ｍＬのＣｍａｘ ｓｓ、約５００、約６００、約７００、約８００、約９００、約１０００、約１１００、約１２００、約１３００、約１４００、約１５００、約１６００、約１７００、約１８００、または約１９００μｇ日／ｍＬのＡＵＣτ ｓｓ、および約２５、約３０、約３５、約４０、約４５、約５０、約５５、約６０、約６５、約７０、または約７５μｇ／ｍＬのＣｔｒｏｕｇｈ ｓｓから選択される、１つまたは複数の定常状態薬物動態特性が達成される。
【０１８１】
いくつかの実施形態では、対象集団に、約１４日間隔で十分な数の約３ｍｇ／ｋｇのＩＶ用量が投与されて定常状態が達成され、約０．１３日間の平均Ｔｍａｘ ｓｓ、約１５３μｇ／ｍＬの平均Ｃｍａｘ ｓｓ、約１１８８μｇ日／ｍＬの平均ＡＵＣτ ｓｓ、および約５０μｇ／ｍＬの平均Ｃｔｒｏｕｇｈ ｓｓから選択される、１つまたは複数の薬物動態特性が達成される。
【０１８２】
いくつかの実施形態では、約１４日間隔で、十分な数の約３ｍｇ／ｋｇのＩＶ用量が投与されて定常状態が達成され、約１３０、約１４０、約１５０、約１６０、約１７０、約１８０、約１９０、約２００、約２１０、約２２０、約２３０、約２４０、約２５０、約２６０、約２７０、約２８０、約２９０、約３００、または約３１０ｍＬ／日のクリアランス速度（ＣＬｓｓ）、約３．０、約４．０、約４．５、約５．０、約５．５、約６．０、約６．５、または約７．０Ｌの見かけの分布容量（Ｖｓｓ）、および約１４日、約１５、約１６日、約１７日、約１８日、約１９日、約２０日、約２１日、約２２日、約２３日、約２４日、約２５日、または約２６日の血清半減期からなる群から選択される、１つまたは複数の薬物動態特性が達成される。
【０１８３】
いくつかの実施形態では、対象集団に、約１４日間隔で十分な数の約３ｍｇ／ｋｇのＩＶ用量が投与されて定常状態が達成され、約２２０ｍＬ／日の平均クリアランス速度（ＣＬｓｓ）、約５Ｌの平均見かけの分布容量（Ｖｓｓ）、および約２０日間の平均血清半減期からなる群から選択される、１つまたは複数の薬物動態特性が達成される。
【０１８４】
いくつかの実施形態では、約１４−日間隔で、十分な数の約１０ｍｇ／ｋｇのＩＶ用量が投与されて定常状態が達成され、約０．８５日間以下のＴｍａｘ ｓｓ、約２７５、約３００、約３２５、約３５０、約３７５、約４００、約４２５、約４５０、約４７５、約５００、約５２５、約５５０、約５７５、または約６００μｇ／ｍＬのＣｍａｘ ｓｓ、約２５００、約２６００、約２７００、約２８００、約２９００、約３０００、約３１００、約３２００、約３３００、約３４００、約３５００、約３６００、約３７００、約３８００、約３９００、約４０００、約４１００、約４２００、または約４３００μｇ日／ｍＬのＡＵＣτ ｓｓ、および約９０、約１００、約１１０、約１２０、約１３０、約１４０、約１５０、約１６０、約１７０、約１８０、約１９０、約２００、約２１０、約２２０、約２３０、約２４０、約２５０、約２６０、約２７０、約２８０、または約２９０μｇ／ｍＬのＣｔｒｏｕｇｈ ｓｓから選択される、１つまたは複数の定常状態薬物動態特性のが達成される。
【０１８５】
いくつかの実施形態では、対象集団に、約１４日間隔で十分な数の約１０ｍｇ／ｋｇのＩＶ用量が投与されて定常状態が達成され、約０．２３日間の平均Ｔｍａｘ ｓｓ、約２３２μｇ／ｍＬの平均Ｃｍａｘ ｓｓ、約３４０３μｇ日／ｍＬの平均ＡＵＣτ ｓｓ、および約１８４μｇ／ｍＬの平均Ｃｔｒｏｕｇｈ ｓｓから選択される、１つまたは複数の薬物動態特性が達成される。
【０１８６】
いくつかの実施形態では、約１４日間隔で、十分な数の約１０ｍｇ／ｋｇのＩＶ用量が投与されて定常状態が達成され、約１５０、約１６０、約１７０、約１８０、約１９０、約２００、約２１０、約２２０、約２３０、約２４０、約２５０、約２６０、約２７０、約２８０、約２９０、約３００、約３１０、または約３２０ｍＬ／日のクリアランス速度（ＣＬｓｓ）、約４．０、約４．５、約５．０、約５．５、約６．０、約６．５、または約７Ｌの見かけの分布容量（Ｖｓｓ）、および約１５日、約１６日、約１７日、約１８日、約１９日、約２０日、約２１日、約２２日、約２３日、約２４日、約２５日、約２６日、約２７日、約２８日、または約２９日の血清半減期からなる群から選択される、１つまたは複数の薬物動態特性が達成される。
【０１８７】
いくつかの実施形態では、対象集団に、約１４日間隔で十分な数の約１０ｍｇ／ｋｇのＩＶ用量が投与されて定常状態が達成され、約２３８ｍＬ／日の平均クリアランス速度（ＣＬｓｓ）、約６Ｌの平均見かけの分布容量（Ｖｓｓ）、および約２２日間の平均血清半減期から選択される、１つまたは複数の薬物動態特性が達成される。
【０１８８】
いくつかの実施形態では、定常状態を達成するのに要する、約１４日間隔でのＩＶ用量の数は、約５〜約８用量である。いくつかの実施形態では、抗体またはその抗原結合断片が、単一用量として投与され、または１週間に１回、２週間に１回、３週間に１回、４週間に１回、１ヶ月に１回、３ヶ月に１回、６ヶ月に１回、または変動間隔で、２用量以上で投与された後に、所望の薬物動態特性が達成される。いくつかの実施形態では、所望の薬物動態学的パラメータは、皮下（ＳＣ）投与後に達成される。
【０１８９】
いくつかの実施形態では、所望の薬物動態特性は、単一用量として投与される、または毎週、隔週、または毎月投与される、１００ｍｇの抗ＩＦＮ−α投与後に達成される。いくつかの実施形態では、所望の薬物動態特性は、単一用量として投与される、または毎週、隔週、または毎月投与される、１５０ｍｇの抗ＩＦＮ−α投与後に達成される。いくつかの実施形態では、用量は静脈内投与される。別の実施形態では、用量は皮下投与される。
【０１９０】
いくつかの実施形態では、約１．８〜約９．４日間のＴｍａｘまたはＴｍａｘ ｓｓが達成される。いくつかの実施形態ではＴｍａｘまたはＴｍａｘ ｓｓは、約２日間以下、約３日間以下、約４日間以下、約５日間以下、約６日間以下、約７日間以下、約８日間以下、約９日間以下、または約１０日間以下である。
【０１９１】
いくつかの実施形態では、約１００ｍｇ／ｋｇの単一ＳＣ投与は、約２、約３、約４、約５、約６、約７、約８、約９、または約１０日のＴｍａｘ、約４、約５、約６、約７、約８、約９、約１０、約１１、約１２、約１３、約１４、約１５、約１６、約１７、約１８、約１９、約２０、または約２１μｇ／ｍＬのＣｍａｘ、約１７５、約２００、約２２５、約２５０、約２７５、約３００、約３２５、約３５０、約３７５、約４００、約４２５、約４５０、約４７５、約５００、約５２５、約５５０、約５７５、約６００、約６２５、約６５０、または約６７５μｇ日／ｍＬの０時間から最終測定可能濃度時間の血漿濃度−時間曲線下面積（ＡＵＣｌａｓｔ）、および約２００、約２２５、約２５０、約２７５、約３００、約３２５、約３５０、約３７５、約４００、約４２５、約４５０、約４７５、約５００、約５２５、約５５０、約５７５、約６００、約６２５、約６５０、約６７５、約７００、約７２５、約７５０、または約７７５μｇ日／ｍＬの０時間から無限大の血漿濃度−時間曲線下面積（ＡＵＣ∞）から選択される、１つまたは複数の薬物動態特性を達成する。
【０１９２】
いくつかの実施形態では、対象集団への約１００ｍｇの単一ＳＣ投与は、約６日間の平均Ｔｍａｘ、約１３μｇ／ｍＬの平均Ｃｍａｘ、約４２１μｇ日／ｍＬの０時間から最終測定可能濃度時間の平均血漿濃度−時間曲線下面積（ＡＵＣｌａｓｔ）、および約４７７μｇ日／ｍＬの０時間から無限大の平均血漿濃度−時間曲線下面積（ＡＵＣ∞）から選択される、１つまたは複数の薬物動態特性を達成する。
【０１９３】
いくつかの実施形態では、約１００ｍｇの単一ＳＣ投与は、約１００、約１２５、約１５０、約１７５、約２００、約２２５、約２５０、約２７５、約３００、約３２５、約３５０、約３７５、約４００、約４２５、または約４５０ｍＬ／日のクリアランス速度（ＣＬ／Ｆ）、約５．０、約５．５、約６．０、約６．５、約７．０、約７．５、約８．０、約８．５、約９．０、約９．５、約１０、約１０．５、約１１、約１１．５または約１２Ｌの見かけの分布容量（Ｖｚ／Ｆ）、および約１５日、約１６日、約１７日、約１８日、約１９日、約２０日、約２１日、約２２日、約２３、約２４日、約２５日、約２６日、約２７日、約２８日、約２９日、約３０日、約３１日、約３２日、約３３日、または約３４日の血清半減期から選択される、１つまたは複数の薬物動態特性を達成する。
【０１９４】
いくつかの実施形態では、対象集団への約１００ｍｇの単一ＳＣ投与は、約２７５ｍＬ／日の平均クリアランス速度（ＣＬ／Ｆ）、約８Ｌの見かけの分布容量（Ｖｚ／Ｆ）、および約２５日間の血清半減期から選択される、１つまたは複数の薬物動態特性を達成する。
【０１９５】
いくつかの実施形態では、約７日（毎週）間隔で、約１００ｍｇの十分な数のＳＣ用量が投与されて定常状態が達成され、約２、約２．５、約３、約３．５、約４、約４．５、約５、約５．５、約６、または約６．５日のＴｍａｘ ｓｓ、約３５、約４０、約４５、約５０、約５５、約６０、約６５、約７０、約７５、約８０、約８５、約９０、または約９５μｇ／ｍＬのＣｍａｘ ｓｓ、約２２５、約２５０、約２７５、約３００、約３２５、約３５０、約３７５、約４００、約４２５、約４５０、約４７５、約５００、約５２５、約５５０、約５７５、約６００、約６２５、または約６５０μｇ日／ｍＬのＡＵＣτ ｓｓ、および約３５、約４０、約４５、約５０、約５５、約６０、約６５、約７０、約７５、または約８０μｇ／ｍＬのＣｔｒｏｕｇｈ ｓｓから選択される、１つまたは複数の定常状態薬物動態特性が達成される。
【０１９６】
いくつかの実施形態では、対象集団に、約７日間隔で（毎週）十分な数の約１００ｍｇのＳＣ用量が投与されて定常状態が達成され、約４日間の平均Ｔｍａｘ ｓｓ、約６５μｇ／ｍＬの平均Ｃｍａｘ ｓｓ、約４４３μｇ日／ｍＬの平均ＡＵＣτ ｓｓ、および約５９μｇ／ｍＬの平均Ｃｔｒｏｕｇｈ ｓｓから選択される、１つまたは複数の定常状態薬物動態特性が達成される。
【０１９７】
いくつかの実施形態では、約７日間間隔で（毎週）、十分な数の約１００ｍｇのＳＣ用量が投与されて定常状態が達成され、約１５０、約１６０、約１７０、約１８０、約１９０、約２００、約２１０、約２２０、約２３０、約２４０、約２５０、約２６０、約２７０、約２８０、約２９０、約３００、約３１０、約３２０、約３３０、約３４０、約３５０、約３６０、約３７０、約３８０、約３９０、または約４００ｍＬ／日のクリアランス速度（ＣＬｓｓ／Ｆ）、約７、約７．５、約８、約８．５、約９、約９．５、約１０、約１０．５、約１１、約１１．５、約１２、約１２．５、約１３、約１３．５、約１４、約１４．５、または約１５Ｌの見かけの分布容量（Ｖｚ／Ｆ）、および約２２、約２３、約２４以下（ｏｆ  ｌｅｓｓ）、約２５、約２６、約２７、約２８、約２９、約３０、約３１、約３２、約３３、約３４、または約３５日の血清半減期から選択される、１つまたは複数の定常状態薬物動態特性が達成される。
【０１９８】
いくつかの実施形態では、対象集団に、約７日間隔で（毎週）十分な数の約１００ｍｇのＳＣ用量が投与されて定常状態が達成され、約２８２ｍＬ／日の平均クリアランス速度（ＣＬｓｓ）、約１１Ｌの平均見かけの分布容量（Ｖｚ／Ｆ）、および約２８日間の平均血清半減期から選択される、１つまたは複数の定常状態薬物動態特性が達成される。
【０１９９】
いくつかの実施形態では、１４−日間隔で（隔週）、十分な数の約１００ｍｇのＳＣ用量が投与されて定常状態が達成され、約２、約２．５、約３、約３．５、約４、約４．５、約５、約５．５、約６、約６．５、または約７日のＴｍａｘ ｓｓ、約３０、約３２、約３４、約３６、約３８、約４０、約４２、約４４、約４６、約４８、または約５０μｇ／ｍＬのＣｍａｘ ｓｓ、約４２０、約４３０、約４４０、約４５０、約４６０、約４７０、約４８０、約４９０、約５００、約５１０、約５２０、約５３０、約５４０、約５５０、約５６０、または約５７０μｇ日／ｍＬのＡＵＣτ ｓｓ、約２０、約２１、約２２、約２３、約２４、約２５、約２６、約２７、約２８、約２９、約３０、約３１、約３２、約３３、約３４、約３５、約３６、約３７、約３８、約３９、または約４０μｇ／ｍＬのＣｔｒｏｕｇｈ ｓｓから選択される、１つまたは複数の定常状態薬物動態特性が達成される。
【０２００】
いくつかの実施形態では、対象集団に、約１４日間隔で（隔週）十分な数の約１００ｍｇのＳＣ用量が投与されて定常状態が達成され、約４日間の平均Ｔｍａｘ ｓｓ、約３９μｇ／ｍＬの平均Ｃｍａｘ ｓｓ、約４９５μｇ日／ｍＬの平均ＡＵＣτ ｓｓ、および約３０μｇ／ｍＬの平均Ｃｔｒｏｕｇｈ ｓｓから選択される、１つまたは複数の定常状態薬物動態特性が達成される。
【０２０１】
いくつかの実施形態では、約１４日間隔（隔週）で、十分な数の約１００ｍｇのＳＣ用量が投与されて定常状態が達成され、約１７０、約１７５、約１８０、約１８５、約１９０、約１９５、約２００、約２０５、約２１０、約２１５、約２２０、約２２５、約２３０、約２３５、または約２４０ｍＬ／日のクリアランス速度（ＣＬｓｓ／Ｆ）、約６以下（ｏｆ  ｌｅｓｓ）、約６．５、約７、約７．５、約８、約８．５、約９、約９．５、または約１０Ｌの見かけの分布容量（Ｖｚ／Ｆ）、および約１８、約２０、約２２、約２４、約２６、約２８、約３０、約３２、約３４、約３６、または約３８日の血清半減期から選択される、１つまたは複数の定常状態薬物動態特性が達成される。
【０２０２】
いくつかの実施形態では、対象集団に、約１４日間隔で（隔週）十分な数の約１００ｍｇのＳＣ用量が投与されて定常状態が達成され、約４０６ｍＬ／日の平均クリアランス速度（ＣＬｓｓ）、約８Ｌの平均見かけの分布容量（Ｖｚ／Ｆ）、および約２８日間の平均血清半減期から選択される、１つまたは複数の定常状態薬物動態特性が達成される。
【０２０３】
いくつかの実施形態では、約３０日間隔で（毎月）、十分な数の約１００ｍｇのＳＣ用量が投与されて定常状態が達成され、約３、約３．５、約４、約４．５、約５、約５．５、約６、約６．５、約７、約７．５、または約８日のＴｍａｘ ｓｓ、約１４、約１５、約１６、約１７、約１８、約１９、約２０、約２１、約２２、約２３、約２４、約２５、約２６、約２７、約２８、約２９、約３０、約３１、約３２、約３３、または約３４μｇ／ｍＬのＣｍａｘ ｓｓ、約３２５、約３５０、約３７５、約４００、約４２５、約４５０、約４７５、約５００、約５２５、約５５０、約５７５、約６００、約６２５、または約６５０μｇ日／ｍＬのＡＵＣτ ｓｓ、および約６、約６．５、約７、約７．５、約８、約８．５、約９、約９．５、約１０、約１０．５、約１１、約１１．５、約１２、約１２．５、約１３、約１３．５、約１４、約１４．５、または約１５μｇ／ｍＬのＣｔｒｏｕｇｈ ｓｓから選択される、１つまたは複数の定常状態薬物動態特性が達成される。
【０２０４】
いくつかの実施形態では、対象集団に、約３０日間隔で（毎月）十分な数の約１００ｍｇのＳＣ用量が投与されて定常状態が達成され、約６日間の平均Ｔｍａｘ ｓｓ、約４９μｇ／ｍＬの平均Ｃｍａｘ ｓｓ、約４８３μｇ日／ｍＬの平均ＡＵＣτ ｓｓ、および約１１μｇ／ｍＬの平均Ｃｔｒｏｕｇｈ ｓｓから選択される、１つまたは複数の定常状態薬物動態特性が達成される。
【０２０５】
いくつかの実施形態では、約３０日間隔で（毎月）十分な数の約１００ｍｇのＳＣ用量が投与されて定常状態が達成され、約１５０、約１６０、約１７０、約１８０、約１９０、約２００、約２１０、約２２０、約２３０、約２４０、約２５０、約２６０、約２７０、約２８０、約２９０、約３００、または約３１０ｍＬ／日のクリアランス速度（ＣＬｓｓ／Ｆ）、約５、約６、約７、約８、約９、約１０、約１１、約１２、約１３、約１４、約１５、約１６、または約１７Ｌの見かけの分布容量（Ｖｚ／Ｆ）、および約１８、約２０、約２２、約２４、約２６、約２８、約３０、約３２、約３４、約３６、約３８、約４０、約４２、約４４、約４６、または約４８日の血清半減期から選択される、１つまたは複数の定常状態薬物動態特性が達成される。
【０２０６】
いくつかの実施形態では、対象集団に、約３０日間隔で（毎月）十分な数の約１００ｍｇのＳＣ用量が投与されて定常状態が達成され、約２２７ｍＬ／日の平均クリアランス速度（ＣＬｓｓ）、約１１Ｌの平均見かけの分布容量（Ｖｚ／Ｆ）、および約３３日間の平均血清半減期から選択される、１つまたは複数の定常状態薬物動態特性が達成される。
【０２０７】
所望の薬力学特性を達成する投薬
「薬力学特性」という用語は、例えばシファリムマブなどの抗ＩＦＮ−α抗体またはその抗原結合断片などの投与された薬剤の生物学的効果を描写するパラメータを含む。このような１つの特性は、ＰＤマーカーとしての役割を果たし得る特定遺伝子の発現である。特に特定の遺伝子は、自己免疫疾患を患っている患者中で過剰発現された場合、健康な患者における遺伝子発現と比較して、または多数のハウスキーピング遺伝子と比較して、Ｉ型ＩＦＮまたはＩＦＮ−α−誘導性ＰＤマーカー発現プロフィールとしての役割を果たし得る。
【０２０８】
患者のＩ型ＩＦＮまたはＩＦＮ−α−誘導性ＰＤマーカー発現プロフィールに含まれる遺伝子群は、（ａ）ＩＦＩ２７、ＩＦＩ４４、ＩＦＩ４４Ｌ、ＩＦＩ６、およびＲＳＡＤ２；または（ｂ）ＩＦＩ４４、ＩＦＩ４４Ｌ、ＩＦＩ６、およびＲＳＡＤ２；または（ｃ）ＩＦＩ２７、ＩＦＩ４４Ｌ、ＩＦＩ６、およびＲＳＡＤ２；または（ｄ）ＩＦＩ２７、ＩＦＩ４４、ＩＦＩ６、およびＲＳＡＤ２；または（ｅ）ＩＦＩ２７、ＩＦＩ４４、ＩＦＩ４４Ｌ、およびＲＳＡＤ２；または（ｆ）ＩＦＩ２７、ＩＦＩ４４、ＩＦＩ４４Ｌ、およびＩＦＩ６である。
【０２０９】
特定の実施形態では、患者のＩ型ＩＦＮまたはＩＦＮ−α−誘導性ＰＤマーカー発現プロフィールに含まれる遺伝子群は、ＩＦＩ２７、ＩＦＩ４４、ＩＦＩ４４Ｌ、ＩＦＩ６、およびＲＳＡＤ２を含んでなる。別の特定の実施形態では、患者のＩ型ＩＦＮまたはＩＦＮ−α−誘導性ＰＤマーカー発現プロフィールに含まれる遺伝子群は、ＩＦＩ２７、ＩＦＩ４４、ＩＦＩ４４Ｌ、ＩＦＩ６、およびＲＳＡＤ２からなる。さらなる特定の実施形態では、患者のＩ型ＩＦＮまたはＩＦＮ−α−誘導性ＰＤマーカー発現プロフィールに含まれる遺伝子群は、ＩＦＩ２７、ＩＦＩ４４、ＩＦＩ４４Ｌ、およびＲＳＡＤ２を含んでなる。別の特定の実施形態では、患者のＩ型ＩＦＮまたはＩＦＮ−α−誘導性ＰＤマーカー発現プロフィールに含まれる遺伝子群は、ＩＦＩ２７、ＩＦＩ４４、ＩＦＩ４４Ｌ、およびＲＳＡＤ２からなる。
【０２１０】
発現プロフィール中のＩＦＮ−α−誘導性ＰＤマーカーは、（ａ）ＩＦＩ２７、ＩＦＩ４４、ＩＦＩ４４Ｌ、ＩＦＩ６、およびＲＳＡＤ２；または（ｂ）ＩＦＩ４４、ＩＦＩ４４Ｌ、ＩＦＩ６、およびＲＳＡＤ２；または（ｃ）ＩＦＩ２７、ＩＦＩ４４Ｌ、ＩＦＩ６、およびＲＳＡＤ２；または（ｄ）ＩＦＩ２７、ＩＦＩ４４、ＩＦＩ６、およびＲＳＡＤ２；または（ｅ）ＩＦＩ２７、ＩＦＩ４４、ＩＦＩ４４Ｌ、およびＲＳＡＤ２；または（ｆ）ＩＦＩ２７、ＩＦＩ４４、ＩＦＩ４４Ｌ、およびＩＦＩ６を含んでもよい。
【０２１１】
発現プロフィール中のＩＦＮ−α−誘導性ＰＤマーカーは、（ａ）ＩＦＩ２７、ＩＦＩ４４、ＩＦＩ４４Ｌ、ＩＦＩ６、およびＲＳＡＤ２；または（ｂ）ＩＦＩ４４、ＩＦＩ４４Ｌ、ＩＦＩ６、およびＲＳＡＤ２；または（ｃ）ＩＦＩ２７、ＩＦＩ４４Ｌ、ＩＦＩ６、およびＲＳＡＤ２；または（ｄ）ＩＦＩ２７、ＩＦＩ４４、ＩＦＩ６、およびＲＳＡＤ２；または（ｅ）ＩＦＩ２７、ＩＦＩ４４、ＩＦＩ４４Ｌ、およびＲＳＡＤ２；または（ｆ）ＩＦＩ２７、ＩＦＩ４４、ＩＦＩ４４Ｌ、およびＩＦＩ６からなってもよい。
【０２１２】
ＰＤマーカーの役割を果たしてもよい代案の遺伝子セットとしては、２００８年５月５日に出願された米国特許出願第１２／５９８，５２６号明細書に記載される、ＩＦＩ４４、ＩＦＩ２７、ＩＦＩ４４Ｌ、ＤＮＡＰＴＰ６、ＬＡＭＰ３、ＬＹ６Ｅ、ＲＳＡＤ２、ＨＥＲＣ５、ＩＦＩ６、ＩＳＧ１５、ＯＡＳ３、ＳＩＧＬＥＣ１、ＯＡＳ２、ＵＳＰ１８、ＲＰＴ４、ＩＦＩＴ１、ＭＸ１、ＯＡＳ１、ＥＰＳＴ１、ＰＬＳＣＲ１、およびＩＦＲＧ２８の２１個の遺伝子が挙げられる。以下の段落［０５００］の表２４を参照されたい。
【０２１３】
患者の発現プロフィールにおけるＩ型ＩＦＮまたはＩＦＮ−α−誘導性ＰＤマーカーの上方制御または下方制御は、（患者の疾患組織でないサンプル（例えば乾癬患者の非病変皮膚）からのもの、または疾患または障害を患っていない健康人からのものであってもよい）対照からのサンプルと比較して、または疾患によってその発現が変化していない患者からの遺伝子（いわゆる「ハウスキーピング」遺伝子）と比較して、いかなる程度であってもよい。
【０２１４】
上方制御または下方制御の程度は、対照または対照サンプルの少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも１００％、少なくとも１２５％、少なくとも１５０％、または少なくとも２００％、または少なくとも３００％、または少なくとも４００％、または少なくとも５００％またはそれ以上であってもよい。
【０２１５】
Ｉ型ＩＦＮまたはＩＦＮ−α−誘導性ＰＤマーカー発現プロフィールは、ＰＤマーカーを含んでなる遺伝子セットの発現または活性の平均増大倍数として計算してもよい。Ｉ型ＩＦＮまたはＩＦＮ−α−誘導性ＰＤマーカー発現プロフィールはまた、４つの標的遺伝子の平均Ｃｔ（サイクル閾値）と、３つの対照遺伝子の平均Ｃｔの差として計算してもよい。
【０２１６】
遺伝子セットの発現または活性の平均増大倍数は、少なくとも約２から少なくとも約１５、少なくとも約２から少なくとも約１０、または少なくとも約２から少なくとも約５であってもよい。遺伝子セットの発現または活性の平均増大倍数は、少なくとも約２、少なくとも約２．５、少なくとも約３、少なくとも約３．５、少なくとも約４、少なくとも約４．５、少なくとも約５、少なくとも約５．５、少なくとも約６、少なくとも約６．５、少なくとも約７、少なくとも約８、少なくとも約９、または少なくとも約１０であってもよい。
【０２１７】
発現増大の程度は、自己免疫疾患を患っているシグネチャ陽性およびシグネチャ陰性患者を同定するための、倍数変化カットオフの同定を可能にする。一実施形態では、カットオフは少なくとも約２である。別の実施形態では、カットオフは少なくとも約２．５である。別の実施形態では、カットオフは少なくとも約３である。別の実施形態では、カットオフは少なくとも約３．５である。別の実施形態では、カットオフは少なくとも約４である。別の実施形態では、カットオフは少なくとも約４．５である。別の実施形態では、カットオフは、少なくとも３．５、３．６、３．７、３．８、３．９、４．０、４．１、４．２、４．３、４．４、および４．５から選択される。別の実施形態では、カットオフは約２〜約８である。一実施形態では、カットオフは、ＩＦＩ２７、ＩＦＩ４４、ＩＦＩ４４Ｌ、ＩＦＩ６、およびＲＳＡＤ２の内の少なくとも４つの発現増大レベルの平均値である。別の実施形態では、カットオフは、ＩＦＩ２７、ＩＦＩ４４、ＩＦＩ４４Ｌ、ＩＦＩ６、およびＲＳＡＤ２の内の少なくとも４つの発現増大レベルの中央値である。
【０２１８】
発現増大の程度はまた、自己免疫疾患を患っているシグネチャ陽性およびシグネチャ陰性患者を同定するための、ΔＣｔカットオフの同定も可能にする。一実施形態では、カットオフは少なくとも約７．６である。別の実施形態では、カットオフは７．５６である。倍数変化カットオフを使用して、適切なΔＣｔカットオフを判定してもよい（例えば１を上回り３未満である倍数変化のｌｏｇ２は、８．６５〜６．５６のΔＣｔ範囲に相当する）。したがって別の実施形態では、ΔＣｔカットオフは約６．５６〜約８．５６である。
【０２１９】
さらに患者は、Ｉ型ＩＦＮサブタイプを対象の少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも１００％、少なくとも１２５％、少なくとも１５０％、または少なくとも２００％、または少なくとも３００％、または少なくとも４００％、または少なくとも５００％過剰発現してもよく、またはそれを過剰発現する組織を有してもよい。Ｉ型ＩＦＮサブタイプは、ＩＦＮα１、ＩＦＮα２、ＩＦＮα４、ＩＦＮα５、ＩＦＮα６、ＩＦＮα７、ＩＦＮα８、ＩＦＮα１０、ＩＦＮα１４、ＩＦＮα１７、ＩＦＮα２１、ＩＦＮβ、またはＩＦＮωのいずれか１つであってもよい。Ｉ型ＩＦＮサブタイプとしては、ＩＦＮα１、ＩＦＮα２、ＩＦＮα８、およびＩＦＮα１４の全てが挙げられる。
【０２２０】
ＩＦＮ−α−誘導性ＰＤマーカー発現プロフィールにおいて、プローブによって、またはキット中のプローブによって、サンプル中で検出されるあらゆる遺伝子の上方制御された発現または活性は、例えば健康なボランティアの細胞または対照動物の細胞または培養中にＩＦＮに曝露していない細胞などの対照細胞のベースラインレベルと比較して、少なくとも１．２倍、少なくとも１．２５倍、少なくとも１．３倍、少なくとも１．４倍、少なくとも１．５倍、少なくとも２．０倍、少なくとも２．２５倍、少なくとも２．５倍、少なくとも２．７５倍、少なくとも３．０倍、少なくとも３．５倍、少なくとも４．０倍、少なくとも４．５倍、少なくとも５．０倍、少なくとも６．０倍、少なくとも７．０倍、少なくとも８．０倍、少なくとも９．０倍、少なくとも１０．０倍、少なくとも１５．０倍、少なくとも２０．０倍、少なくとも２５．０倍、または少なくとも５０．０倍であってもよい。ＩＦＮ−α−誘導性ＰＤマーカー発現プロフィール中の遺伝子の全てが、同倍の増大で上方制御された発現または活性を有してもよい。代案としては、ＰＤマーカー発現プロフィール中の遺伝子は、様々なレベルの上方制御された発現または活性を有してもよい。
【０２２１】
上方制御の測定
ＩＦＮ−α−誘導性ＰＤマーカーの遺伝子発現または活性の上方または下方制御は、当該技術分野で公知の任意の手段によって測定してもよい。例えば遺伝子発現の上方または下方制御は、ｍＲＮＡレベルを測定することで検出してもよい。ｍＲＮＡ発現は、ノーザンブロット法、スロットブロッティング、定量的逆転写酵素ポリメラーゼ連鎖反応、または遺伝子チップハイブリダイゼーション技術によって判定してもよい。遺伝子チップハイブリダイゼーション技術のための核酸アレイ作成の例については、米国特許第５，７４４，３０５号明細書および米国特許第５，１４３，８５４号明細書を参照されたい。遺伝子発現を測定するためのＴＡＱＭＡＮ（登録商標）法の使用例については、Ｅｓｔａｂｌｉｓｈｉｎｇ  ａｎｄ  ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａｎ  ＨＥＫ−２９３  ｃｅｌｌ  ｌｉｎｅ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｎｇ  ａｕｔｏｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｔｌｙ  ｔａｇｇｅｄ  β−ａｃｔｉｎ（ｐＥＹＦＰ−ＡＣＴＩＮ）ａｎｄ  ｔｈｅ  ｎｅｕｒｏｋｉｎｉｎ  ｔｙｐｅ  １  ｒｅｃｅｐｔｏｒ（ＮＫ１−Ｒ）Ｈｒｏｖａｔ，Ａ；Ｚａｖｅｃ，ＡＢ；Ｐｏｇａｃｎｉｋ，Ａ；Ｆｒａｎｇｅｚ，Ｒ；Ｖｒｅｃｌ，Ｍ  ２０１０  Ｃｅｌｌｕｌａｒ  ＆  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  １，５５−６９，Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｐｒｏｆｉｌｅｓ  ｏｆ  ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅ  ａｎｄ  ａｎｔｉａｐｏｐｔｏｔｉｃ  ｇｅｎｅｓ  ｉｎ  ｓｐｏｒａｄｉｃ  ａｎｄ  ｃｏｌｉｔｉｓ−ｒｅｌａｔｅｄ  ｍｏｕｓｅ  ｃｏｌｏｎ  ｃａｎｃｅｒ  ｍｏｄｅｌｓ  Ｓｖｅｃ，Ｊ；Ｅｒｇａｎｇ，Ｐ；Ｍａｎｄｙｓ，Ｖ；Ｋｍｅｎｔ，Ｍ；Ｐａｃｈａ，Ｊ  ２０１０  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ  １，４４−５３、およびＰｒｏｔｅｉｎ  ｋｉｎａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｅｍｏｄｉｎ  ａｎｄ  ｄｉｃｈｌｏｒｏ−ｒｉｂｏｆｕｒａｎｏｓｙｌｂｅｎｚｉｍｉｄａｚｏｌｅ  ｍｏｄｕｌａｔｅ  ｔｈｅ  ｃｅｌｌｕｌａｒ  ａｃｃｕｍｕｌａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｃｙｔｏｔｏｘｉｃｉｔｙ  ｏｆ  ｃｉｓｐｌａｔｉｎ  ｉｎ  ａ  ｓｃｈｅｄｕｌｅ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｍａｎｎｅｒ  Ｋｕｒｏｋａｗａ，Ｔ；Ｈｅ，ＧＡ；Ｓｉｄｄｉｋ，ＺＨ  ２０１０  Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ  ａｎｄ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ３，４２７−４３６を参照されたい。
【０２２２】
ポリメラーゼ鎖反応（ＰＣＲ）中に標的と選択的に結合するプライマーは、ＰＣＲ反応中にハイブリダイズして、バックグラウンドの中から標的を検出するのに十分なシグナルを生じるプライマーを経験的に判定することに基づいて選択し得て、またはＭａｎｉａｔｉｓ  ｅｔ  ａｌ．Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｌｏｎｉｎｇ，Ｓｅｃｏｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｓｅｃｔｉｏｎ  １１．４６．１９８９に記載されるようなプライマー：標的二本鎖の融解温度を使用して予測し得る。同様に、ＴＡＱＭＡＮ（登録商標）中でＰＣＲ産物を検出するためのプローブまたは関連方法は、経験的に選択されまたは予測され得る。このようなプライマーおよびプローブ（集合的に「オリゴヌクレオチド」）は、１０〜３０ヌクレオチドまたはそれ以上の長さであってもよい。
【０２２３】
ＩＦＮ−α−誘導性ＰＤマーカーの遺伝子発現または活性上方または下方制御は、タンパク質レベルを検出することで判定してもよい。タンパク質発現レベルの検出方法としては、酵素結合免疫吸着測定法などの免疫ベースのアッセイ、ウエスタンブロット法、タンパク質アレイ、および銀染色が挙げられる。
【０２２４】
ＩＦＮ−α−誘導性ＰＤマーカー発現プロフィールは、タンパク質活性のプロフィールを含んでなってもよい。ＩＦＮ−α−誘導性ＰＤマーカーの遺伝子発現または活性の上方または下方制御は、検出可能なリン酸化活性、脱リン酸化活性、または切断活性をはじめとするが、これに限定されるものではないタンパク質活性を検出することで判定してもよい。さらにＩＦＮ−α−誘導性ＰＤマーカーの遺伝子発現または活性の上方または下方制御は、これらの遺伝子の発現レベルまたは活動の任意の組み合わせを検出することで、判定してもよい。
【０２２５】
患者におけるＩ型ＩＦＮまたはＩＦＮ−α−誘導性プロフィールの中和
抗ＩＦＮ−α抗体またはその抗原結合断片による治療は、Ｉ型ＩＦＮまたはＩＦＮ−α−誘導性プロフィールを中和する。抗ＩＦＮ−α抗体またはその抗原結合断片による治療は、Ｉ型ＩＦＮまたはＩＦＮ−α−媒介疾患または障害の１つまたは複数の症状軽減をもたらす。抗ＩＦＮ−α抗体またはその抗原結合断片による治療は、Ｉ型ＩＦＮまたはＩＦＮ−α媒介疾患または障害に関連した急激な増悪を減少させる。抗ＩＦＮ−α抗体またはその抗原結合断片による治療は、Ｉ型ＩＦＮまたはＩＦＮ−α−媒介疾患または障害を有する患者に、改善された予後をもたらす。抗ＩＦＮ−α抗体またはその抗原結合断片による治療は、患者により高い生活の質をもたらす。抗ＩＦＮ−α抗体またはその抗原結合断片による治療は、第２の作用物質（例えばステロイド）を同時投与する必要性を軽減し、または患者への第２の作用物質の投与量を低下させても良い。抗ＩＦＮ−α抗体またはその抗原結合断片による治療は、Ｉ型ＩＦＮまたはＩＦＮ−α−媒介疾患または障害に関連した、患者の入院回数を低下させる。
【０２２６】
抗ＩＦＮ−α抗体またはその抗原結合断片は、Ｉ型ＩＦＮまたはＩＦＮ−α−誘導性プロフィールを中和する。Ｉ型ＩＦＮまたはＩＦＮ−α−誘導性プロフィールの中和は、少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つの遺伝子の減少であってよい。Ｉ型ＩＦＮまたはＩＦＮ−α−誘導性プロフィールの中和は、Ｉ型ＩＦＮまたはＩＦＮ−α−誘導性プロフィール中で上方制御された、少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つの遺伝子のいずれかの少なくとも２％、少なくとも３％、少なくとも４％、少なくとも５％、少なくとも７％、少なくとも８％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、または少なくとも９０％の低下である。
【０２２７】
代案としては、Ｉ型ＩＦＮまたはＩＦＮ−α−誘導性プロフィールの中和は、上方制御されたＩ型ＩＦＮまたはＩＦＮ−α−誘導性遺伝子発現の低下を指し、それは、対照サンプル中のこれらのＩ型ＩＦＮまたはＩＦＮ−α−誘導性遺伝子の発現レベルの最大で５０％、最大で４５％、最大で４０％、最大で３５％、最大で３０％、最大で２５％、最大で２０％、最大で１５％、最大で１０％、最大で５％、最大で４％、最大で３％、最大で２％、または最大で１％以内である。抗ＩＦＮ−α抗体またはその断片は、０．３〜３０ｍｇ／ｋｇ、０．３〜１０ｍｇ／ｋｇ、０．３〜３ｍｇ／ｋｇ、０．３〜１ｍｇ／ｋｇ、１〜３０ｍｇ／ｋｇ、３〜３０ｍｇ／ｋｇ、５〜３０ｍｇ／ｋｇ、１０〜３０ｍｇ／ｋｇ、１〜１０ｍｇ／ｋｇ、３〜１０ｍｇ／ｋｇ、または１〜５ｍｇ／ｋｇの用量で、Ｉ型ＩＦＮまたはＩＦＮ−αプロフィールを中和してもよい。特定の実施形態では、シファリムマブが１００ｍｇの皮下投薬で毎週投与されると、Ｉ型ＩＦＮまたはＩＦＮ−αプロフィールは約４０％中和される。
【０２２８】
上で引用された参考文献の全て、ならびに本明細書で引用される全ての参考文献は、その内容全体を参照によって本明細書に援用する。
【０２２９】
以下の実施例は例証として提供され、限定は意図されない。
【実施例】
【０２３０】
実施例１
ＳＬＥ患者に静脈内投与されるシファリムマブの体重ベース投薬計画の静脈内薬物動態学および免疫原性
中等度から重度のＳＬＥがある成人患者における第Ｉｂ相試験で、１４日毎に投与されるシファリムマブの静脈内（ＩＶ）重量ベース投与量のＰＫおよび免疫原性（ＩＭ）を研究し、シファリムマブの安全性プロフィールを評価した。
【０２３１】
１．方法
１．１．研究デザイン
これは、中程度から重度のＳＬＥがある１６１人の患者における、合計１４用量の４アーム多施設無作為化二重盲検プラセボ対照用量漸増試験であった。１６１人の患者を３：１の比率で無作為化して、シファリムマブまたはプラセボを投与した。シファリムマブを６０分間のＩＶ輸液として、１４日毎に投与した。０．３、１．０、３．０、および１０ｍｇ／ｋｇの４つのＩＶシファリムマブ用量を使用した。
【０２３２】
静脈内に抗体またはその抗原結合断片を投与された被験者の包含基準は、米国国立衛生研究所ｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ．ｇｏｖデータベースを通じてアクセスできる、臨床試験識別子ＮＣＴ００４８２９８９に要約される。したがって組み入れ規準は、以下を含んでなる：成人男性または女性は、試験薬剤の初回投与時に約１８〜約９５歳である；被験者は、１１のＳＬＥのための改訂米国リウマチ学会分類基準（付録Ａ、ＡＣＲ，１９９９）の内、少なくとも４つを満たした；被験者は、以前にまたはスクリーニング時に、≧１：８０の血清希釈で、抗核抗体（ＡＮＡ）検査結果が陽性であった；被験者は、スクリーニング時に、ＢＩＬＡＧ指数で、スコアＡの少なくとも１つのシステム、またはスコアＢの２つのシステムを有し、または≧６のＳＥＬＥＮＡ−ＳＬＥＤＡＩスコアを有した。
【０２３３】
排除基準は、以下を含んでなった：スクリーニングに先だつ１２０日以内にＭＥＤＩ−５４５を投与されたこと、またはスクリーニング時に、血清中に検出可能なレベルのＭＥＤＩ−５４５または抗ＭＥＤＩ−５４５抗体（＞１：１０の血清希釈で陽性）のいずれかを有した；治験薬のいずれかの成分に対するアレルギーまたは反応の病歴；無作為化／参加前１４日以内に、＞２０ｍｇ／日のプレドニゾン（または等価用量の別の経口コルチコステロイド）を投与された；無作為化／参加前２８日以内に、＞６００ｍｇ／日のヒドロキシクロロキン、＞３ｇ／日のミコフェノール酸モフェチル、＞２５ｍｇ／週のメトトレキサート、＞３ｍｇ／ｋｇ／日のアザチオプリン、またはあらゆる用量のシクロホスファミド、シクロスポリン、またはサリドマイドの用量の薬剤を投与された；試験０日目に先だつ６ヶ月以内に、＞２０ｍｇ／日のレフルノミドを投与された；無作為化／参加前２８日以内に、変動用量の抗マラリア剤、ミコフェノール酸モフェチル、メトトレキサート、レフルノミド、またはアザチオプリンを投与され、または無作為化／参加前１４日以内に、変動用量のＮＳＡＩＤｓまたは経口コルチコステロイドを投与された；無作為化／試験参加前２８日以内のあらゆる治験薬療法による治療、無作為化／参加前１２ヶ月以内のＢ細胞枯渇療法、または無作為化／試験参加前３０日以内または生物剤の５半減期以内のどちらか長い方の生物学的療法；無作為化／参加前２８日以内の進行中の慢性感染症をはじめとする、臨床的に有意な活動性感染症の形跡；サイトメガロウイルス、または播種性ヘルペス、ヘルペス脳炎、眼部ヘルペスなどのヘルペス科のいずれかの重度感染症をはじめとする、研究者らによる判断で重度のウイルス感染症の病歴；無作為化／参加前３ヶ月以内の帯状疱疹感染；スクリーニング試験結果による判定で、Ｂ型肝炎またはＣウイルス、またはＨＩＶ−１またはＨＩＶ−２による感染、または肝炎Ａによる活動性感染症の形跡；無作為化／参加前２８日以内の弱毒生ウイルスによるワクチン接種；妊娠（女性、外科的生殖不能または少なくとも閉経期２年後、治験薬投与前２８日間以内の陰性の血清妊娠検査、および試験０日目の投薬前の陰性の尿妊娠検査の場合を除く）；母乳栄養または泌乳中の女性；原発性免疫不全症の病歴；無作為化／参加に先立つ１年未満の間のアルコールまたは薬剤乱用の病歴；がんの病歴（無作為化／参加に先立つ１年間より以前に、治癒的療法で明白に成功裏に治療された、基底細胞腫または子宮頸部上皮内がんを除く）；活動性ＴＢ感染症の病歴；適切な治療過程が完了していない、または予防的治療が進行中である、潜伏性ＴＢ感染症の病歴または新規の陽性ＴＢ皮膚試験（反応は、全身性免疫抑制薬剤投与中でなければ≧１０ｍｍの直径、全身性免疫抑制薬剤投与中であれば≧５ｍｍと規定される）；スクリーニングから治験１９６日目までに計画されている待期的手術；（無作為化／参加前２８日以内の）スクリーニング血液検査における、以下のいずれか：（ｉ）ＳＬＥによって引き起こされる場合を除いて、研究者による判定で、＞２×正常範囲上限（ＵＬＮ）のＡＳＴ、（ｉｉ）ＳＬＥによって引き起こされる場合を除いて、研究者による判定で���＞２×ＵＬＮのＡＬＴ、（ｉｉｉ）＞４．０ｍｇ／ｄＬのクレアチニン、（ｉｖ）好中球「１，５００／μＬ（＜１．５×１０９／Ｌ）」、（ｖ）血小板数「血小板数＜５０，０００／μＬ（＜５０×１０９／Ｌ）」；研究者または医学的モニターの見解で、研究中の患者の安全性を損ない、または研究の分析を交絡させ得た、あらゆる疾患の病歴、（ＳＬＥ以外の）あらゆる現行の疾患の形跡、理学的検査時のあらゆる所見、またはあらゆる検査所見の異常。
【０２３４】
上に列挙した包含および排除基準が、本発明の範囲を限定することは意図されない。当業者は、その他の包含および／または排除パラメータを使用して、被験者の選択が、被験者の安全性を損なったり、または研究の分析を交絡させたりしないように、被験者母集団を作り出してもよいことを理解するであろう。
【０２３５】
複数時点で、ＰＫ濃度およびＩＭ力価のために、トラフ血清サンプルを採取した。サンプルは、検証済み酵素結合免疫吸着測定法（ＥＬＩＳＡ）を使用して、ＰＫについて分析し、検証済みブリッジング電気化学発光アッセイ（ＥＣＬ）を使用して、ＩＭについて分析した。
【０２３６】
１．２．検証済み比色分析ブリッジングＥＬＩＳＡ法を使用したヒト血清サンプル中の抗シファリムマブ抗体の測定（予備研究スクリーニングサンプル）
研究への包含のための被験者の予備研究評価の一部として、抗シファリムマブ抗体応答について血清を評価した。比色分析ブリッジングＥＬＩＳＡを使用して、抗シファリムマブ抗体の存在について、血清サンプルを測定した。血清サンプルを１：１０に希釈して、シファリムマブでコーティングされたマイクロタイタープレートに入れた。洗浄ステップに続いて、ビオチン化シファリムマブを添加して、捕捉抗シファリムマブ抗体に結合させた。プレートを洗浄して、西洋ワサビペルオキシダーゼ共役ストレプトアビジンを添加し、架橋複合体検出のためのテトラメチルベンジジン基質がそれに続いた。プレートはＭｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ  ＳｐｅｃｔｒａＭａｘマイクロプレートリーダーを使用して４５０ｎｍの波長で測定し、結果をＳＯＦＴｍａｘ（登録商標）ＰＲＯソフトウェアを使用して分析した。反応の色の強さは、サンプル中に存在する抗シファリムマブ抗体量に比例した。
【０２３７】
アッセイでは、１５〜１５００ｎｇ／ｍＬの範囲にわたる３つの陽性対照と、ヤギ抗シファリムマブ抗イディオタイプ抗体をプールされた正常ヒト血清に添加して調製された１つの陰性スパイク対照（０．７５ｎｇ／ｍＬ）とが用いられた。各アッセイプレートで、サンプルの陰性／陽性カットオフ値を判定し、プレート上で測定された６つのユニークなヒト血清サンプルの平均値に１．５を乗じて計算した。応答がプレートカットオフ値未満のサンプルを陰性に分類し、＜１０の力価を割り当てた（最低限必要なサンプル希釈の逆数未満）。応答がプレートカットオフ値以上のサンプルを陽性に分類し、引き続いて力価を試験した。力価は、プールされた正常ヒト血清マトリックスで、サンプルを連続希釈して実施し、陰性応答が返ってくる前に、アッセイで陽性と測定された最高の１：２（最低限必要なサンプル希釈１：１０を超える）希釈の逆数として報告された。
【０２３８】
検証方法は、分類および力価の確度と精度、中間精度、再現性、頑強性、希釈の直線性、検出の特異性、ヒト血清中の検体安定性、および正常ヒトおよびＳＬＥ患者血清サンプル中の選択性について、許容基準を満たした。アッセイのカットオフの推定濃度は、ポリクローナルヤギ抗シファリムマブ抗体サロゲート対照を使用して、４．５ｎｇ／ｍＬと判定された。１００ｎｇ／ｍＬのシファリムマブ薬剤を含有する血清サンプル中において、５００ｎｇ／ｍＬの抗シファリムマブ抗体濃度は検出可能であった（しかし１００ｎｇ／ｍＬはそうでなかった）。
【０２３９】
１．３．検証済み比色分析ＥＬＩＳＡ法を使用したヒト血清中のシファリムマブの測定
ヒト血清について検証された比色分析ＥＬＩＳＡ法を使用して、ヒト血清サンプル中でシファリムマブを測定した。アッセイでは、マイクロタイタープレートを０．５μｇ／ｍＬヤギ抗シファリムマブイディオタイプ抗体でコーティングし、カゼイン緩衝液でブロックして洗浄した。シファリムマブ標準試料をヒト血清標準物質中で希釈して、較正基準（０．３〜１６０μｇ／ｍＬ）および対照サンプルを調製し、０．５％カゼインと５％ヤギ血清を含有するアッセイ緩衝液中で、対照および未知のサンプルを１：１０００に希釈して、５０μＬ／ウェルでプレートに入れた。
【０２４０】
インキュベーションに続いてプレートを洗浄し、非結合物質を除去して、捕捉シファリムマブの結合のために、西洋ワサビペルオキシダーゼ共役ヤギ抗ヒトＩｇＧを添加した。プレートを洗浄して、予備加温した２，２’−アジノ−ビス−（３−エチルベンズチアゾリン−６−スルホン酸）（ＡＢＴＳ）ペルオキシダーゼ基質を添加した。１％ドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）停止液を添加して、反応を停止させた。
【０２４１】
プレートはＭｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ  ＳｐｅｃｔｒａＭａｘマイクロプレートリーダーを使用して４０５ｎｍの波長で測定し、結果をＳＯＦＴｍａｘ（登録商標）ＰＲＯソフトウェアを使用して分析した。反応の色の強さは、サンプル中に存在する抗シファリムマブ抗体量に比例した。品質対照および未知のサンプル中のシファリムマブ濃度は、４−パラメータロジスティック適合を使用して、標準曲線から内挿された。アッセイ定量限界下限（ＬＬＯＱ）は１．２５μｇ／ｍＬと判定され、定量限界上限（ＵＬＯＱ）は４０μｇ／ｍＬと判定された。
【０２４２】
方法検証は、許容できる確度、再現性、中間精度、（正常ヒトおよびＳＬＥがあるヒトからの血清サンプル中で評価された）選択性、特異性、希釈の直線性、頑強性、およびヒト血清中のシファリムマブ安定性を実証した。３．０および３６．０μｇ／ｍＬのレベルにおけるシファリムマブの定量化は、２ｎｇ／ｍＬのインターフェロンα標的の存在下で影響を受けなかった。
【０２４３】
１．４．検証済み高感度ＥＣＬ法を使用したヒト血清サンプル中における抗シファリムマブ抗体の測定
メソスケールディスカバリー（ＭＳＤ）技術を用いた溶液相のブリッジング免疫測定法であるＥＣＬを、ヒト血清中の抗シファリムマブ抗体の検出、確認、および用量設定のために開発し検証した。本方法では、ヒト血清サンプルと共に、ビオチン化シファリムマブおよびルテニル化シファリムマブを一晩培養した。抗体の二価の性質のために、サンプル中に存在する抗シファリムマブ抗体（ＡＤＡ）の一部は、シファリムマブの双方の共役結合形態に同時に結合する。引き続いてＡＤＡ架橋複合体を捕捉するために、サンプルをストレプトアビジン−塗布されＭＳＤプレート上で培養した。
【０２４４】
次にプレートを洗浄して非結合物質を除去し、ＥＣＬ応答の生成と測定のために、読み取り緩衝液を添加して、ＭＳＤＳｅｃｔｏｒ（商標）Ｉｍａｇｅｒ上にプレートを配置した。電極含有プレートへの電流の印加は、ルテニウムキレートをシファリムマブに共役結合させて、トリプロピルアミン含有読み取り緩衝液の存在下で発光させた。ＡＤＡを含有するサンプルは、シファリムマブのビオチンおよびルテニウム共役結合形態の双方に結合して、ＥＣＬシグナルを生じた。ＭＳＤ  Ｓｅｃｔｏｒ  Ｉｍａｇｅｒによって測定されるシグナル強度は、サンプル中に存在する抗シファリムマブ抗体の量に比例した。
【０２４５】
方法は、陰性対照としてプールされた正常ヒト血清を用いて、陽性対照として、検出レベル以上の２つのレベル（３．０および１０００ｎｇ／ｍＬ）のヤギ抗シファリムマブイディオタイプ抗体（サロゲート対照）でスパイクされた、プールされた標準ヒト血清を用いた。抗シファリムマブ抗体の存在は、各プレートについて、陰性対照の６〜８ウェルの平均応答に１．１８のカットポイント因数を乗じて計算された、カットオフＥＣＬ値と比較して判定した。１．１８のカットポイント因数は、５０人の正常個人から得られた血清サンプルの２００の測定値からの検証中に確立され、５％の偽陽性率を提供すると統計学的に判定された。カットポイントＥＣＬ値以上と測定されたサンプルは、抗シファリムマブ抗体について陽性の可能性があると見なされ、過剰な（３００μｇ／ｍＬ）シファリムマブの不在および存在の双方において、確証的（特異性）アッセイで再試験された。
【０２４６】
確証的カットポイントは、過剰な（３００μｇ／ｍＬ）シファリムマブの不在および存在の双方において試験された、上述のサンプルの阻害百分率測定値を使用する、方法検証中に確立された。確証的カットポイントは、０．１％の偽陽性率を提供すると統計学的に判定され、２７．０％であると判定された。ＳＬＥ血清サンプルのスクリーニングカットポイント因数および確証的カットポイントは、５０人のＳＬＥ患者からの血清サンプルの測定値を使用して評価し、それぞれ１．２３％および３７．１％と計算された。試験サンプルは、過剰なシファリムマブ存在下の応答の阻害百分率が、より控えめな確証的カットポイントである２７％以上であれば、抗シファリムマブ抗体について陽性と見なされた。次に確認された陽性サンプルを力価アッセイ中で測定した。
【０２４７】
力価は、陰性対照血清で、サンプルを連続希釈して実施し、陰性応答が返ってくる前に、アッセイで陽性と測定された最高の１：２（最低限必要なサンプル希釈１：１０を超える）希釈の逆数として報告された。陰性サンプルの力価は、＜１０と報告された。方法検証は、分類および力価の確度と精度、中間精度、再現性、頑強性、希釈の直線性、検出の特異性、およびヒト血清中の検体安定性について、許容基準を満たした。アッセイ感度は、ポリクローナルヤギ抗シファリムマブ抗体サロゲート対照、ならびに既知の親和性（Ｋｄ＝１．３０ｎＭ）のモノクローナル抗シファリムマブ抗体を使用して推定した。カットポイントにおける抗シファリムマブ抗体の近似濃度は、ポリクローナル抗体では０．２ｎｇ／ｍＬ、モノクローナル抗体では４．７ｎｇ／ｍＬであった。２５０〜５００ｎｇ／ｍＬのモノクローナル抗シファリムマブ抗体レベル、および５００ｎｇ／ｍＬのポリクローナル抗シファリムマブ抗体レベルは、１００μｇ／ｍＬのシファリムマブを含有する血清中で検出可能であった。
【０２４８】
１．５．データ解析
薬物動態学的濃度は、ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ（バージョン５．２．１  Ｐｈａｒｓｉｇｈｔ，Ｃａｒｙ，ＮＣ）のノンコンパートメント法を使用して分析した。
【０２４９】
２．結果
２．１．薬物動態学
初回投与に続く、および１８２日目の最終投与後における、血清シファリムマブＰＫ結果は、それぞれ表２および表３に要約される。初回投与後に、シファリムマブピーク血漿濃度（Ｃｍａｘ）、０時間から投薬間隔終了までの血漿濃度−時間曲線下面積（ＡＵＣτ）、およびトラフ濃度（Ｃｔｒｏｕｇｈ）は、用量に比例して増大した（表２）。Ｃｍａｘ値は、０．３ｍｇ／ｋｇ用量における１０．９０μｇ／ｍＬから、１０ｍｇ／ｋｇ用量における２２９．７４ｇ／ｍＬの範囲であった。ＡＵＣτ値は、０．３ｍｇ／ｋｇ用量における７９．３９μｇ．日／ｍＬから、１０ｍｇ／ｋｇ用量における１，６１０μｇ．日／ｍＬの範囲であった。Ｃｔｒｏｕｇｈ値は、０．３ｍｇ／ｋｇ用量における２．７５μｇ／ｍＬから、１０ｍｇ／ｋｇ用量における５１．５２μｇ／ｍＬの範囲であった。
【０２５０】
【表２】
2014516970.tif 000003
【０２５１】
試験用量の各１用量における定常状態トラフ濃度は、３ヶ月以内に達成された（図１、表３）。図１のグラフに示されるのは、利用可能患者の名目上の時点（予定された血液採取）の平均値および標準偏差値である。値が定量化限界未満であれば、値は欠損として処理された。プロットした値を表９に示す。
【０２５２】
定常状態ピーク血漿濃度（Ｃｍａｘ  ｓｓ）値は、０．３ｍｇ／ｋｇ用量における１７．７４μｇ／ｍＬから、１０ｍｇ／ｋｇ用量における４４１．７９μｇ／ｍＬの範囲であった。投薬間隔以内の血漿濃度−時間曲線下の定常状態面積（ＡＵＣτ ｓｓ）値は、０．３ｍｇ／ｋｇ用量における１４３．２μｇ．日／ｍＬから、１０ｍｇ／ｋｇ用量における３，４０３μｇ．日／ｍＬの範囲であった。定常状態トラフ濃度（Ｃｔｒｏｕｇｈ ｓｓ）値は、０．３ｍｇ／ｋｇ用量における７．８９μｇ／ｍＬから、１０ｍｇ／ｋｇ用量における１８３．９７μｇ／ｍＬの範囲であった。
【０２５３】
１８２日目の最終投与後、平均定常状態クリアランス（ＣＬｓｓ）は１８５〜２３８ｍＬ／日の範囲であり、平均最終半減期は投薬群間で２０〜２９日間の範囲であり、定常状態分布容量（Ｖｓｓ）は投薬群間で５〜６Ｌの範囲であった（表３）。
【０２５４】
【表３】
2014516970.tif 000004
【０２５５】
２．２．免疫原性
１２１人の患者の内２７人（２２．３％）には治験薬が投与され、プラセボを投与された４０人の患者の内１人（２．５％）は、抗シファリムマブ抗体の存在について陽性と判定された。０．３ｍｇ／ｋｇ用量のシファリムマブを投与された２６人の患者の内３人（１１％発生率）（図２Ａ）、１ｍｇ／ｋｇ用量を投与された２５人の患者の内７人（２８％発生率）（図２Ｂ）、３ｍｇ／ｋｇ用量を投与された２７人の患者の内７人（２５．９％発生率）（図２Ｃ）、および１０ｍｇ／ｋｇ用量を投与された４３患者の内１０人（２３．３％発生率）（図２Ｄ）は、抗シファリムマブ抗体の存在について陽性と判定された。陽性力価は１０〜１２８０の範囲であり、１７人の被験者は８０以下であり、抗シファリムマブ抗体の低力価が示された（図３）。
【０２５６】
抗シファリムマブ抗体の存在は、シファリムマブのクリアランスに影響を及ぼさなかった（図４）。したがってシファリムマブは、試験用量において許容できる安全性および耐容性プロフィールを有した。
【０２５７】
３．結論
シファリムマブＰＫは、０．３ｍｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇの用量範囲にわたる静脈内投与に続いて、直線的であり用量に比例した。シファリムマブの血清クリアランス、分布容量、および最終半減期は顕著な抗原シンクのないモノクローナル抗体に典型的である。抗シファリムマブ抗体の全発生率は２２％であり、陽性力価は１０〜１２８０の範囲にわたる。抗シファリムマブ抗体の存在は、シファリムマブの薬物動態学に影響を及ぼさなかった。
【０２５８】
実施例２
ＳＬＥ患者におけるシファリムマブの母集団薬物動態学
本分析の主要目的は、（ａ）シファリムマブの母集団薬物動態学（ＰＫ）をモデルすること；（ｂ）患者／疾患特性のＰＫ変動性に対する影響を同定および定量化すること；（ｃ）体重ベース投薬と対比して固定投薬計画を評価することであった。
【０２５９】
ほとんどの生物製剤は体重に基づいて投与されるので、固定された体重に基づく投薬は珍しい。しかし抗Ｈｅｒ２抗体では、ＰＫデータは、固定投薬が可能であり得ることを示唆した。例えば米国特許第７，４４９，１８４号明細書を参照されたい。臨床試験被験者の体重は、４３ｋｇから１２０ｋｇに及んでいたため、ＰＫデータが、シファリムマブの固定投薬を支持するどうかは不確実であった。さらに米国特許第７，４４９，１８４号明細書で考察されたＨｅｒ２抗体とは異なり、シファリムマブは、その発現が患者間で変動してもよい複数標的に結合し、したがって潜在的により複雑なＰＫプロフィールを有する。
【０２６０】
１．母集団薬物動態解析手順
実施例１に記載される試験から、シファリムマブ血清濃度−時間データを収集した。シファリムマブ血清濃度は、実施例１に記載される検証済み比色分析ＥＬＩＳＡによって判定した。非線形混合効果モデル化アプローチを使用して、シファリムマブ薬物動態学的データを分析した。母集団薬物動態モデル化は、ＮＯＮＭＥＭバージョンＶＩＩソフトウェア（Ｇｌｏｂｏｍａｘ  ＬＬＣ，Ｅｌｌｉｃｏｔｔ  Ｃｉｔｙ，ＭＤ，ＵＳＡ）、Ｇ−Ｆｏｒｔｒａｎ（ｈｔｔｐ：／／ｇｃｃ．ｇｎｕ．ｏｒｇ／ｆｏｒｔｒａｎ／）、およびＰｅｒｌ−ｓｐｅａｋｓ−ＮＯＮＭＥＭ（ＰＳＮ）（ｈｔｔｐ：／／ｐｓｎ．ｓｏｕｒｃｅｆｏｒｇｅ．ｎｅｔ／）を使用して実施した。データ管理および図形分析は、Ｓ−ｐｌｕｓ８．１（ＴＩＢＣＯ  Ｓｐｏｔｆｉｒｅ，Ｓｏｍｅｒｖｉｌｌｅ，ＭＡ，ＵＳＡ）、Ｘｐｏｓｅ４．０（Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ｕｐｐｓａｌａ，Ｕｐｐｓａｌａ，Ｓｗｅｄｅｎ）、およびＲ２．７．１（ｈｔｔｐ：／／ｃｒａｎ．ｒ−ｐｒｏｊｅｃｔ．ｏｒｇ／）ソフトウェアを使用して実施した。モデル化過程に関与する様々なステップについては、下述する。
【０２６１】
赤池の情報量基準（ＡＩＣ）値、目的関数値、精度、パラメータ推定値の妥当性、および適合度プロットに基づいて、シファリムマブについて、一連の構造モデルを評価した。薬物動態学的パラメータにおける被験者間変動性は、対数正規分布に従うと想定され、指数関数を使用してモデル化された。等分散的（相加的）、異分散的（比例的）、または比例的および相加的モデルの併用を使用して、残基変動性を評価した。母集団推定値の精度は、相対標準偏差（ＲＳＥ）百分率を基準にして評価した。
【０２６２】
構造モデルを同定した後、共変量モデル構築を実施して、薬物動態学的パラメータに対する患者／疾患特性の効果を評価した。年齢、性別、民族性、範囲、体重（ＷＴ）、ベースラインステロイド使用（ＢＳＴＥＲＯＩＤ）、ベースライン全身性エリテマトーデス疾患活動性指数（ＢＳＬＥＤＡＩ）スコア、２１遺伝子からのベースライン遺伝子シグネチャ（ＢＧＥＮＥ２１）、および４遺伝子からのベースライン遺伝子シグネチャ（ＢＧＥＮＥ４）をはじめとする、様々な患者／疾患特性を評価した。
【０２６３】
Ｘｐｏｓｅで実装される汎用相加的モデル化（ＧＡＭ）アプローチを使用して、共変量効果の予備アセスメントを実施した（Ｊｏｎｓｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ，１９９９）。ＧＡＭの結果、およびシファリムマブの性質の機構的理解に基づいて、ＮＯＮＭＥＭを使用して、各パラメータの妥当な共変量を有意性についてさらに試験した。段階的な前向き追加（ｐ＜０．０５）（ΔＯＦＶ＞３．８４）アプローチを使用してモデル構築を実施し、後ろ向き削除（ｐ＜０．０１）（ΔＯＦＶ＞６．６３）過程がそれに続いた。共変量がシファリムマブの薬理学に基づいて妥当であるという条件で、ｐ値＜０．０１（ΔＯＦＶ＞６．６３）であれば、共変量を最終モデルに含めた。
【０２６４】
以下の基準を使用して、各ステップにおけるモデルの改善を評価した：（ａ）目的関数値の低下；（ｂ）観察濃度と、母集団／個別予測血清濃度間の一致の改善；（ｃ）被験者内および被検者間の変動性の低下；（ｄ）重み付き残差の範囲の減少；（ｅ）１対１対応直線周辺の予測濃度に対する重み付き残差分布の均一性；および（ｆ）パラメータ精度の改善。全てのモデルは、相互作用法による、条件付一次近似（ＦＯＣＥ）を使用して稼働させた。
【０２６５】
データセットの母集団中央値に正規化された共変量を用いて、非線形検出力関数［方程式（１）］を使用して、連続共変量と薬物動態学的パラメータ間の相関をモデル化した。カテゴリー共変量は、分数変化率関数［方程式（２）］を使用して、モデル化した。
【数１】
2014516970.tif 000005
式中、θは推定されるパラメータであり、θ１は共変量の中央値がある個人における薬物動態学的パラメータ（Ｐ）の典型的な値を表す。θ２は、特定の共変量効果の係数を表す。
【０２６６】
最終母集団薬物動態モデルの性能は、最終モデルを使用して、観察データとシミュレーションデータとの予測間隔（ＰＩ）を比較する手段によって、モデルの妥当性を試験する技術である、視覚予測検査（ＶＰＣ）を使用して評価した。
【０２６７】
母集団モデルを使用して、予測定常状態血清濃度（Ｃｓｓ）および変動性を比較することで、シファリムマブの体重ベース投与量および固定用量の影響を評価した。共変量（人口動態、ＢＧＥＮＥ２１、ＢＳＴＥＲＯＩＤ）分布形態研究ＭＩ−ＣＰ１５２を使用して、１０００人のＳＬＥ被験者の母集団をシミュレートした。母集団モデルはまた、シファリムマブの様々な固定静脈内用量に続いて、薬物動態曝露を予測して、ＩＩ相投薬を支持するのに利用された。
【０２６８】
２．結果
２．１．データ
合計１２０人の患者が、合計２，３７０の血清濃度の評価可能ＰＫデータを提供した（平均で１人あたり２０サンプル）。１０ｍｇ／ｋｇコホートからの１人の被験者は、１０ｍｇ／ｋｇコホートの平均値濃度と比較して観察血清濃度が非常に低かったため、解析から除外した。表４は、薬物動態学的データベースに含まれる患者特性の要約を列挙する。合計８人の被験者（６．６７％）は、利用できるベースライン遺伝子シグネチャ（４遺伝子）情報を有さず；したがってこれらの被験者では、母集団の中央値が転用された。
【０２６９】
２．２．母集団薬物動態モデル化
２コンパートメントモデルを使用して、シファリムマブ濃度−時間データを適合させた。モデルは、クリアランス（ＣＬ）、中枢分布容量（Ｖｃ）、末梢分布容量（Ｖｐ）、およびコンパートメント間クリアランス（Ｑ）を使用して、パラメータ化した。乗法的共変量モデル化アプローチを使用して、年齢、性別、民族性、範囲、ＷＴ、ＢＳＴＥＲＯＩＤ、ＢＳＬＥＤＡＩ、ＢＧＥＮＥ２１、およびＢＧＥＮＥ４をはじめとする、様々な共変量の影響を調査した。
【０２７０】
ＣＬ、Ｖｃ、Ｖｐ、およびＱの典型的な値のための最終モデル関数は、次のように示される（方程式３〜６）。
【数２】
2014516970.tif 000006
式中、θ１は、ＷＴ＝７５ｋｇ、ＢＧＥＮＥ２１＝３２、用量＝１ｍｇ／ｋｇ、およびＢＳＴＥＲＯＩＤ＝０の標準被験者の典型的なＣＬである。θ２およびθ３は、それぞれＷＴ＝７５ｋｇの標準被験者のＶｃおよびＶｐを表す。θ５〜θ１０は、それぞれの薬物動態学的パラメータに対する、共変量効果の指数である。
【０２７１】
最終母集団薬物動態パラメータは、表５に提示される。標準被験者のＣＬ、Ｖｃ、Ｖｐ、およびＱの推定値は、それぞれ約１７６ｍＬ／日、２．９Ｌ、２．１２Ｌ、および１７１ｍＬ／日であった。ＣＬ、Ｖｃ、Ｖｐ、およびＱに付随する、被験者間変動性（ＣＶｓ）の推定値は、それぞれ２８％、３１％、５８％、および７１％であった。薬物動態学的パラメータは全て、ＲＳＥに反映されるように、優れた精度で推定された。最終モデル適合の性能は、図５に示されるように、適合度プロットで表される。図５パネル（ａ）および（ｂ）のこれらの図は、全ての点が１対１対応直線に近く、適合スプライン曲線が１対１対応直線にほぼ重なることから、観察とモデル予測（母集団／個別予測された）の間のシファリムマブ血清濃度の優れた一致を示す。母集団予測濃度に対する（図５パネル（ｃ））、または時間に対する（図５パネル（ｄ））、重み付き残差のプロットは、いかなる明白なパターンも示さない。ＶＰＣ結果は、図６に示されるように、最終集団ＰＫモデルの優れた予測可能性を実証した。
【０２７２】
共変量関係性に基づいて、より高いベースラインＩ型ＩＦＮ遺伝子シグネチャ（２１遺伝子）、体重、シファリムマブ用量、およびステロイド使用がある被験者では、より高いシファリムマブＣＬが推定された。ベースライン体重の増大と共に、ＶｃおよびＶｐのどちらもまた増大した。前述の共変量は、統計的に有意な共変量として同定されたが、それらは、ＣＬ、ＶｃおよびＶｐの個人間変動性（＜７％）を実質的に説明しなかった。濃度の全体的変動性の最小規模は体重によって説明されることから、これは、用量群中の個々の患者における濃度の低下または増大が、体重に支配されないことを意味する。したがってシファリムマブを投与するのに、用量の修正は必要ない。
【０２７３】
２．２．１．体重ベース投薬（ｍｇ／ｋｇ）と対比した固定投薬（ｍｇ）の比較
１０００人の被験者のシミュレートＳＬＥ母集団において、１４日毎の２００ｍｇ（固定）と３ｍｇ／ｋｇ（体重ベース）のシファリムマブ投薬を比較することで、体重ベース投薬と対比した固定投薬の影響を評価した。シミュレーションのために、ＭＩ−ＣＰ１５２からの体重分布（４３ｋｇ〜１２０ｋｇ）を使用した。最終母集団ＰＫモデルを使用して、濃度−時間プロフィールの５パーセンタイル値、中央値、および９５パーセンタイル値を予測した。シミュレーション結果は、図７に示されるように、固定投薬および体重ベース投薬計画の双方が、同様の中央値定常状態濃度（Ｃｓｓ）および変動性を生じることを実証する。
【０２７４】
２．２．２．予測血清濃度
最終母集団ＰＫモデルを使用して、１０００人の被験者のシミュレートＳＬＥ母集団において、毎月２００、６００、および１２００ｍｇのシファリムマブの用量（１４日目に追加的用量あり）に続く、ＰＫプロフィールを予測した。予測ＰＫプロフィール（中央値、５および９５パーセンタイル値）は、図８に示される。毎月２００、６００、および１２００ｍｇのシファリムマブの用量（１４日目に追加的用量あり）に続く、予想定常状態ＰＫパラメータは、表６に提供される。５および９５パーセンタイル値における、４０ｋｇの患者および１２０ｋｇの患者の予測ＰＫ曝露は、表１１にある。
【０２７５】
【表４】
2014516970.tif 000007
【０２７６】
【表５】
2014516970.tif 000008
【０２７７】
【表６】
2014516970.tif 000009
【０２７８】
３．結論
シファリムマブＰＫは、一次除去がある、２コンパートメント直鎖モデルを使用して、最も良く説明された。ＩＶ投薬に続いて、典型的なクリアランス（ＣＬ）および中枢分布容量（Ｖｃ）は、それぞれ１７６ｍＬ／日および２．９Ｌと推定された。ＣＬおよびＶｃの被験者間変動性の推定値は、それぞれ２８％および３１％であった。患者ベースライン体重、ＩＦＮ遺伝子シグネチャ（２１遺伝子）、ステロイド使用、およびシファリムマブ用量が、ＣＬの顕著な共変量として同定されるのに対し、ベースライン体重のみは、ＶｃおよびＶｐの顕著な共変量であった。驚くことに、前述の共変量は統計的に有意であったが、それらはシファリムマブＰＫパラメータの変動性をいかなる妥当な程度にも説明しなかった。したがってシファリムマブを投与するのに、体重ベース投薬の調節は必要ないという結論がもたらされる。ＶＰＣ結果は、最後の母集団ＰＫモデルの優れた予測可能性を実証した。
【０２７９】
シミュレーション結果は、固定投薬および体重ベース投薬計画の双方が、同様の中央値定常状態濃度（Ｃｓｓ）と変動性を生じることを実証した。したがって毎月２００、６００、および１２００ｍｇの固定シファリムマブ用量（１４日目に負荷用量）を第ＩＩ相臨床試験のために選択した。
【０２８０】
シファリムマブの母集団ＰＫモデルを開発して検証した。母集団ＰＫ解析もまた、第ＩＩ相臨床試験で、固定用量のシファリムマブを評価することの実現可能性を実証した。
【０２８１】
実施例３
ＳＬＥ患者に皮下投与されるシファリムマブの単一および複数固定投薬計画の薬物動態学および免疫原性
中等度から重度のＳＬＥがある成人患者に投与される、単一および複数皮下（ＳＣ）固定用量のシファリムマブの薬物動態学（ＰＫ）および免疫原性（ＩＭ）を第ＩＩ相臨床試験において調査した。
【０２８２】
１．方法
１．１．研究デザイン
これは、５つの評価可能アーム（１：１：２：２：２の比率）がある、多施設無作為化二重盲検プラセボ対照第ＩＩａ相平行試験であった。
【０２８３】
皮下に抗体またはその抗原結合断片を投与された被験者の包含基準は、米国国立衛生研究所ｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ．ｇｏｖデータベースを通じてアクセスできる、臨床試験識別子ＮＣＴ００６５７１８９に要約される。したがって、組み入れ規準は、以下を含んでなる：男性または女性被験者は、試験薬剤の初回投与時に１８歳以上９５歳未満；被験者はＳＬＥのための１１の改訂ＡＣＲ分類基準の内、少なくとも４つを満たす；被験者は、≧１：８０血清希釈での抗核抗体検査（ＡＮＡ）が陽性であることが、過去にまたはスクリーニング時に実証されている；被験者は、スクリーニング時に、ＢＩＬＡＧ指数で、スコアＡの少なくとも１つのシステム、またはスコアＢの２つのシステムを有し、または≧６のＳＥＬＥＮＡ−ＳＬＥＤＡＩスコアを有した；抗マラリア剤、経口プレドニゾンまたは別の全身性のコルチコステロイド、ミコフェノール酸モフェチル、メトトレキサート、レフルノミド、アザチオプリン、またはダプソンによるＳＬＥ治療。
【０２８４】
排除基準は、以下を含んでなる：スクリーニングに先だつ１２０日以内にＭＥＤＩ−５４５を投与されたこと；治験薬のいずれかの成分に対するアレルギーまたは反応の病歴；無作為化に先だつ２８日以内に、以下の薬剤を投与されたこと：あらゆる用量での全身性シクロホスファミド、あらゆる用量でのシクロスポリン、あらゆる用量でのサリドマイド、＞６００ｍｇ／日のヒドロキシクロロキン、＞３ｇ／日のミコフェノール酸モフェチル、＞２５ｍｇ／週のメトトレキサート、＞３ｍｇ／ｋｇ／日のアザチオプリン；無作為化に先だつ２８日以内に、以下の薬剤を変動用量で投与されたこと：抗マラリア剤、ミコフェノール酸モフェチル、メトトレキサート、レフルノミド、アザチオプリン、ダプソン；試験０日目に先だつ６ヶ月以内に、＞２０ｍｇ／日のレフルノミドを投与されたこと；無作為化前の１４日以内に、＞２０ｍｇ／日または変動用量のプレドニゾンを投与されたこと；無作為化前の１４日以内に、変動用量の非ステロイド性抗炎症薬を投与されたこと；研究での無作為化前２８日以内のあらゆる治験薬療法による治療、無作為化前１２ヶ月以内のＢ細胞枯渇療法、または研究での無作為化前３０日以内または生物剤の５半減期以内のどちらか長い方の生物学的療法；無作為化前２８日以内の進行中、慢性感染症をはじめとする、研究者の意見で臨臨床的な意義を持つ活動性感染症の形跡；サイトメガロウイルス、または播種性ヘルペス、ヘルペス脳炎、眼部ヘルペスなどのヘルペス科のいずれかの重度感染症をはじめとする、研究者らによる判断で重度のウイルス感染症の病歴；無作為化前３ヶ月以内の帯状疱疹感染；スクリーニング試験結果による判定で、Ｂ型肝炎またはＣウイルス、またはヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ−１）またはＨＩＶ−２によるによる感染、または肝炎Ａによる活動性感染症の形跡；無作為化前２８日以内の弱毒生ウイルスによるワクチン接種；妊娠（女性、外科的生殖不能または少なくとも閉経期２年後、治験薬投与前２８日間以内の陰性の血清妊娠検査、および治験薬投与日の治験薬投与前の陰性の尿妊娠検査の場合を除く）；母乳栄養または泌乳中の女性；原発性免疫不全症の病歴；無作為化に先立つ１年未満の間のアルコールまたは薬剤乱用の病歴；がんの病歴（無作為化／参加に先立つ１年間より以前に、治癒的療法で明白に成功裏に治療された、基底細胞腫または子宮頸部上皮内がんを除く）；適切な治療過程が完了していない、活動性結核（ＴＢ）感染の病歴または新たな陽性ＴＢ皮膚試験（全身性免疫抑制剤がなければ直径≧１０ｍｍ、または全身性免疫抑制剤があれば≧５ｍｍの反応として定義される）、潜伏性ＴＢ感染歴；スクリーニングから治験１６８日目までに計画されている待期的手術；（無作為化前２８日以内の）スクリーニング血液検査における、以下のいずれか：（ｉ）ＳＬＥによって引き起こされる場合を除いて、＞２．５×正常範囲上限（ＵＬＮ）のＡＳＴ、（ｉｉ）ＳＬＥによって引き起こされる場合を除いて、＞２．５×ＵＬＮのＡＬＴ、（ｉｉｉ）＞４．０ｍｇ／ｄＬのクレアチニン、（ｉｖ）＜１，５００／ｍｍ３の好中球，（ｖ）＜５０，０００／ｍｍ３の血小板数；研究者または医学的モニターの見解で、研究中の被験者の安全��を損ない、または研究の分析を交絡させ得る、あらゆるの疾患の病歴、（ＳＬＥ以外の）あらゆる現行の疾患の形跡、理学的検査時のあらゆる所見、またはあらゆる検査所見の異常。
【０２８５】
上に列挙した包含および排除基準が、本発明の範囲を限定することは意図されない。当業者は、その他の包含および／または排除パラメータを使用して、被験者の選択が、被験者の安全性を損なったり、または研究の分析を交絡させたりしないように、被験者母集団を作り出してもよいことを理解するであろう。
【０２８６】
患者には、最高１３用量のシファリムマブまたはプラセボのいずれかを投与した。プラセボは、２２人の患者に投与した。１１人の患者には、単一ＳＣ１００ｍｇ固定用量のシファリムマブを投与した。２１人の患者には、ＳＣ１００ｍｇ固定用量のシファリムマブを毎月投与し、最終用量は８４日目に投与した。２３人の患者には、ＳＣ１００ｍｇ固定用量のシファリムマブを隔週投与し、最終用量は８４日目に投与した。１０人の患者には、ＳＣ１００ｍｇ固定用量のシファリムマブを毎週投与し、最終用量は８４日目に投与した。複数時点で、ＰＫ濃度およびＩＭ力価のために、血清サンプルを採取した。
【０２８７】
実施例１に記載される検証済みＥＬＩＳＡおよびＥＣＬアッセイをそれぞれ使用して、サンプルをＰＫおよびＩＭについて分析した。
【０２８８】
１．２．データ解析
薬物動態学的パラメータは、ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ（バージョン５．２．１  Ｐｈａｒｓｉｇｈｔ，Ｃａｒｙ，ＮＣ）を使用して、ノンコンパートメント法を使用して得た。
【０２８９】
２．結果
２．１．単一用量の投与
単一１００ｍｇ固定用量のシファリムマブ投与に対応する結果は、表７および図９（●）に要約される。シファリムマブのピーク濃度は、ＳＣ投与のほぼ１週後に現れた。平均の見かけの血管外クリアランス（ＣＬ／Ｆ）は、およそ２７５ｍＬ／日であった。排出半減期は、およそ２５日間であった。プロットした値を表１０に示す。
【０２９０】
２．２．複数用量の投与
複数１００ｍｇ固定用量のシファリムマブ投与に対応する結果は、表８および図９に要約される（毎週■、隔週▲、または毎月▼）。Ｃｍａｘ ｓｓおよびＣｔｒｏｕｇｈ ｓｓは、投与回数と共に増大した。ＡＵＣ蓄積およびトラフ濃度は、毎週投与で、それぞれ１１および６倍であった。複数用量群の定常状態ＡＵＣは、単一用量後のＡＵＣに類似した。平均の見かけの血管外定常状態クリアランス（ＣＬｓｓ／Ｆ）は、投与群間で２０６〜２８２ｍＬ／日の範囲であった。平均半減期は、２８〜３３日間の範囲であった。非静脈内投与後の最終相の見かけの分布容量（Ｖｚ／Ｆ）は、８Ｌ〜１１Ｌの範囲であった。
【０２９１】
２．３．免疫原性
治験薬を投与された６５人の患者の内８人（１２．３％）が、抗シファリムマブ抗体の存在について陽性と判定された（図１０）。投薬計画全体にわたり、免疫原性発生率の増大はなかった。プラセボを投与された２２人の患者の内２人（９．１％）はＭ＋であり、すなわち抗シファリムマブ抗体存在（１０〜４０の力価範囲）について陽性と判定された。単一用量のシファリムマブを投与された１１人の患者では、Ｍ＋はなかった。対照的に、毎月の投薬計画に続いて、１０人の患者の内３人（３０％）は、Ｍ＋（２０〜１６０の力価範囲）であり、隔週の投薬計画に続いて、２３人の患者の内３人（１３％）は、Ｍ＋（２０〜１６０の力価範囲）であり、毎週の投薬計画に続いて、２１患者の内２人（９．５％）は、Ｍ＋（２０〜３２０の力価範囲）であった。
【０２９２】
抗シファリムマブ抗体の存在は、シファリムマブの血清濃度−時間プロフィールに影響を及ぼさなかった。シファリムマブは、試験されたＳＣ用量において、プラセボと同様の安全性／耐容性プロフィールを有した。
【０２９３】
２．４．ＩＦＮ遺伝子シグネチャに対する効果
薬物動力学（ＰＤ）マーカーは、シファリムマブなどのＩＦＮ−α活性に結合してそれを調節する治療薬を用いて、患者を治療する方法において使用し得る。例えばその内容全体を参照によって本明細書に援用する、米国特許出願第２０１０−０１４３３７２号明細書を参照されたい。具体的には、米国特許出願第２０１０−０１４３３７２号明細書の実施例７は、ＰＤマーカーとして使用し得る２１遺伝子を記載する：ＩＦＩ４４、ＩＦＩ２７、ＩＦＩ４４Ｌ、ＮＡＰＴＰ、ＬＡＭＰ３、ＬＹ６Ｅ、ＲＳＡＤ２、ＨＥＲＣ５、ＩＦＩ６、ＩＳＧ１５、ＯＡＳ３、ＲＴＰ４、ＩＦＩＴ１、ＭＸ１、ＳＩＧＬＥＣ１、ＯＡＳ２、ＵＳＰ１８、ＯＡＳ１、ＥＰＳＴＩ１、ＰＬＳＣＲ１、およびＩＦＲＧ２８。それに加えて、米国特許出願第２０１０−０１４３３７２号明細書は、例えばＡｆｆｙｍｅｔｒｉｘアレイおよびＦｌｕｉｄｉｇｍ動的アレイなど、これらの２１遺伝子マーカーのレベル測定方法を提供する。
【０２９４】
シファリムマブの毎週１回の投与のみが、経時的に持続性のＩＦＮ遺伝子シグネチャ低下を誘発するのに、十分なＰＫ曝露を生じた（図１１）。特に毎週の投薬は、最高４０％の遺伝子シグネチャの抑制を生じた。
【０２９５】
３．結論
シファリムマブの薬物動態露出と、以前の静脈内投与研究との比較は、ほぼ７５％のＳＣ生物学的利用能を示唆した。ＳＣ投与に続くシファリムマブＰＫは、直線的で用量に比例した。ＳＣ投薬に続くシファリムマブの薬物動態パラメータは、顕著な標的シンクのないモノクローナル抗体の特色をよく示していた。抗シファリムマブ抗体の全発生率は１２％であったが、抗シファリムマブ抗体の存在は、シファリムマブの薬物動態に影響を及ぼさなかった。
【０２９６】
【表７】
2014516970.tif 000010
【０２９７】
【表８】
2014516970.tif 000011
【０２９８】
【表９】
2014516970.tif 000012
【０２９９】
【表１０】
2014516970.tif 000013
【０３００】
【表１１】
2014516970.tif 000014
【０３０１】
【表１２】
2014516970.tif 000015
【０３０２】
【表１３】
2014516970.tif 000016
【０３０３】
【表１４】
2014516970.tif 000017
【０３０４】
【表１５】
2014516970.tif 000018
【０３０５】
【表１６】
2014516970.tif 000019
【０３０６】
【表１７】
2014516970.tif 000020
【図１】
2014516970.tif 000021
【図２Ａ】
2014516970.tif 000022
【図２Ｂ】
2014516970.tif 000023
【図２Ｃ】
2014516970.tif 000024
【図２Ｄ】
2014516970.tif 000025
【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【配列表】
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【国際調査報告】
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