(57)【要約】  本発明の記載は、野生型および多剤耐性グラム陰性およびグラム陽性病原菌により引き起こされる細菌感染症を治療または改善するための、化合物ならびにその形態および医薬組成物ならびにその使用方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物またはそのある形態。
【化１】
2014525453.tif 000240
（Ｉ）
（式中、
Ｒ1は、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールであり、それぞれが、Ｒ5からそれぞれ選択される１、２または３個の置換基、およびＲ6から選択される１個の追加の置換基で置換されていてもよく、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールは、二環式または三環式環系から選択され、
Ｒ2は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ1-8アルキル、ハロ−Ｃ1-8アルキル、ヒドロキシル−Ｃ1-8アルキル、ホルミル−Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルコキシ−Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルコキシ、Ｃ2-8アルケニル、Ｃ2-8アルキニル、カルボキシ、アミノ、Ｃ1-8アルキル−アミノ、（Ｃ1-8アルキル）2−アミノ、アミノ−Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルキル−アミノ−Ｃ1-8アルキル、（Ｃ1-8アルキル）2−アミノ−Ｃ1-8アルキル、Ｃ3-14シクロアルキル、Ｃ3-8シクロアルキル−オキシ、アリールまたはアリール−Ｃ1-8アルキルであり、アリールの各事例は、１個のハロゲン置換基で置換されていてもよく、
Ｒ3は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルコキシ、カルボキシル、アミノ、Ｃ1-8アルキル−アミノ、（Ｃ1-8アルキル）2−アミノまたはＣ1-8アルキル−ＳＯ2−アミノであり、
Ｒ4は、水素またはＣ1-8アルキルであり、
Ｒ5は、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、シアノ、ニトロ、Ｃ1-8アルキル、ヒドロキシル−Ｃ1-8アルキル、ハロ−Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルコキシ、ハロ−Ｃ1-8アルコキシ、Ｃ1-8アルキル−チオ、カルボキシル、Ｃ1-8アルキル−カルボニル、Ｃ1-8アルコキシ−カルボニル、アミノ−カルボニル、アミノ、Ｃ1-8アルキル−アミノ、（Ｃ1-8アルキル）2−アミノ、Ｃ2-8アルケニル−アミノ、（Ｃ2-8アルケニル）2−アミノ、Ｃ2-8アルキニル−アミノ、（Ｃ2-8アルキニル）2−アミノ、アミノ−Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-10アルキル−アミノ−Ｃ1-8アルキル、（Ｃ1-8アルキル）2−アミノ−Ｃ1-8アルキル、Ｃ2-8アルケニル−アミノ−Ｃ1-8アルキル、（Ｃ2-8アルケニル）2−アミノ−Ｃ1-8アルキル、Ｃ2-8アルキニル−アミノ−Ｃ1-8アルキル、（Ｃ2-8アルキニル）2−アミノ−Ｃ1-8アルキル、ハロ−Ｃ1-8アルキル−アミノ、（ハロ−Ｃ1-8アルキル）2−アミノ、ハロ−Ｃ1-8アルキル−アミノ−Ｃ1-8アルキル、（ハロ−Ｃ1-8アルキル）2−アミノ−Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルコキシ−Ｃ1-8アルキル−アミノ、（Ｃ1-8アルコキシ−Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルキル）−アミノ、（Ｃ1-8アルコキシ−Ｃ1-8アルキル）2−アミノ、Ｃ1-8アルコキシ−Ｃ1-8アルキル−アミノ−Ｃ1-8アルキル、（Ｃ1-8アルコキシ−Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルキル）−アミノ−Ｃ1-8アルキル、（Ｃ1-8アルコキシ−Ｃ1-8アルキル）2−アミノ−Ｃ1-8アルキル、アミノ−Ｃ1-8アルキル−アミノ、（アミノ−Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルキル）アミノ、Ｃ1-8アルキル−アミノ−Ｃ1-8アルキル−アミノ、（Ｃ1-8アルキル−アミノ−Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルキル）アミノ、（Ｃ1-8アルキル）2−アミノ−Ｃ1-8アルキル−アミノ、［（Ｃ1-8アルキル）2−アミノ−Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルキル］アミノ、アミノ−Ｃ1-8アルキル−アミノ−Ｃ1-8アルキル、（アミノ−Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルキル）アミノ−Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルキル−アミノ−Ｃ1-8アルキル−アミノ−Ｃ1-8アルキル、（Ｃ1-8アルキル−アミノ−Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルキル）アミノ−Ｃ1-8アルキル、（Ｃ1-8アルキル）2−アミノ−Ｃ1-8アルキル−アミノ−Ｃ1-8アルキル、［（Ｃ1-8アルキル）2−アミノ−Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルキル］アミノ−Ｃ1-8アルキル、ヒドロキシル−アミノ、ヒドロキシル−Ｃ1-8アルキル−アミノ、（ヒドロキシル−Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルキル）アミノ、（ヒドロキシル−Ｃ1-8アルキル）2−アミノ、ヒドロキシル−Ｃ1-8アルキル−アミノ−Ｃ1-8アルキル、（ヒドロキシル−Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルキル）アミノ−Ｃ1-8アルキル、ヒドロキシル−Ｃ1-8アルキル−アミノ−Ｃ1-8アルキル−アミノ、（ヒドロキシル−Ｃ1-8アルキル−アミノ−Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルキル）アミノ、（ヒドロキシル−Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルキル）アミノ−Ｃ1-8アルキル−アミノ、［（ヒドロキシル−Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルキル）アミノ−Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルキル］アミノ、（Ｃ1-8アルキル−カルボニル，Ｃ1-8アルキル）アミノ−Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルキル−アミノ−カルボニル、（Ｃ1-8アルキル）2−アミノ−カルボニルまたは（Ｃ1-8アルキル）2−アミノ−カルボニル−Ｃ1-8アルキル−アミノ−Ｃ1-8アルキル
であり、
Ｒ6は、Ｃ3-14シクロアルキル、Ｃ3-14シクロアルキル−Ｃ1-8アルキル、Ｃ3-14シクロアルキル−オキシ、Ｃ3-14シクロアルキル−Ｃ1-8アルコキシ、Ｃ3-14シクロアルキル−アミノ、Ｃ3-14シクロアルキル−アミノ−Ｃ1-8アルキル、（Ｃ3-14シクロアルキル、Ｃ1-8アルキル）アミノ−Ｃ1-8アルキル、（Ｃ3-14シクロアルキル）2−アミノ−Ｃ1-8アルキル、Ｃ3-14シクロアルキル−Ｃ1-8アルキル−アミノ−Ｃ1-8アルキル、（Ｃ3-14シクロアルキル−Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルキル）アミノ−Ｃ1-8アルキル、（Ｃ3-14シクロアルキル−Ｃ1-8アルキル）2−アミノ−Ｃ1-8アルキル、アリール、アリール−Ｃ1-8アルキル、アリール−Ｃ1-8アルコキシ、アリール−アミノ、（アリール，Ｃ1-8アルキル）アミノ、（アリール）2−アミノ、アリール−アミノ−Ｃ1-8アルキル、（アリール，Ｃ1-8アルキル）アミノ−Ｃ1-8アルキル、（アリール）2−アミノ−Ｃ1-8アルキル、アリール−Ｃ1-8アルキル−アミノ、（アリール−Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルキル）アミノ、（アリール−Ｃ1-8アルキル）2−アミノ、アリール−Ｃ1-8アルキル−アミノ−Ｃ1-8アルキル、（アリール−Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルキル）アミノ−Ｃ1-8アルキル、（アリール−Ｃ1-8アルキル）2−アミノ−Ｃ1-8アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ1-8アルキル、ヘテロアリール−アミノ、ヘテロアリール−Ｃ1-8アルキル−アミノ、（ヘテロアリール−Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルキル）アミノ、（ヘテロアリール−Ｃ1-8アルキル）2−アミノ、ヘテロアリール−Ｃ1-8アルキル−アミノ−Ｃ1-8アルキル、（ヘテロアリール−Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルキル）アミノ−Ｃ1-8アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ1-8アルキル、ヘテロシクリル−オキシ、ヘテロシクリル−Ｃ1-8アルコキシ、ヘテロシクリル−アミノ、（ヘテロシクリル，Ｃ1-8アルキル）アミノ、（ヘテロシクリル）2−アミノ、ヘテロシクリル−アミノ−Ｃ1-8アルキル、（ヘテロシクリル，Ｃ1-8アルキル）アミノ−Ｃ1-8アルキル、（ヘテロシクリル）2−アミノ−Ｃ1-8アルキル、（ヘテロシクリル，Ｃ3-14シクロアルキル−Ｃ1-8アルキル）アミノ−Ｃ1-8アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ1-8アルキル−アミノ−Ｃ1-8アルキル、（ヘテロシクリル−Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルキル）アミノ−Ｃ1-8アルキル、（ヘテロシクリル−Ｃ1-8アルキル）2−アミノ−Ｃ1-8アルキル、ヘテロシクリル−オキシ−アミノ、（ヘテロシクリル−オキシ，Ｃ1-8アルキル）アミノ、（ヘテロシクリル−オキシ）2−アミノ、（ヘテロシクリル−オキシ−Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルキル）アミノ、ヘテロシクリル−カルボニルまたはヘテロシクリル−カルボニル−オキシ
であり、
ヘテロシクリルの各事例は、Ｒ7からそれぞれ選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｃ3-14シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールの各事例は、Ｒ8からそれぞれ選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ7は、アジド、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、シアノ、ニトロ、Ｃ1-8アルキル、ハロ−Ｃ1-8アルキル、ヒドロキシル−Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルコキシ−Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルコキシ、ハロ−Ｃ1-8アルコキシ、ヒドロキシル−Ｃ1-8アルコキシ、カルボキシル、Ｃ1-8アルキル−カルボニル、Ｃ1-8アルコキシ−カルボニル、アミノ、Ｃ1-8アルキル−アミノ、（Ｃ1-8アルキル）2−アミノ、ハロ−Ｃ1-8アルキル−アミノ、（ハロ−Ｃ1-8アルキル）2−アミノ、ハロ−Ｃ1-8アルキル−アミノ−Ｃ1-8アルキル、（ハロ−Ｃ1-8アルキル）2−アミノ−Ｃ1-8アルキル、アミノ−Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルキル−アミノ−Ｃ1-8アルキル、（Ｃ1-8アルキル）2−アミノ−Ｃ1-8アルキル、［（Ｃ1-8アルキル）2−アミノ−Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルキル］アミノ−Ｃ1-8アルキルＣ1-8アルキル−チオ、アミノ−カルボニル、Ｃ1-8アルキル−アミノ−カルボニル、（Ｃ1-8アルキル）2−アミノ−カルボニル、Ｃ1-8アルキル−カルボニル−アミノ、（カルボキシル−Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルキル）アミノ−カルボニル−アミノ、Ｃ3-14シクロアルキル、Ｃ3-14シクロアルキル−アミノ、アリール、アリール−Ｃ1-8アルキル、アリール−アミノ、（アリール，Ｃ1-8アルキル）アミノ、（アリール）2−アミノ、アリール−Ｃ1-8アルキル−アミノ、（アリール−Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルキル）アミノ、（アリール−Ｃ1-8アルキル）2−アミノ、アリール−Ｃ1-8アルキル−アミノ−Ｃ1-8アルキル、（アリール−Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルキル）アミノ−Ｃ1-8アルキル、（アリール−Ｃ1-8アルキル）2−アミノ−Ｃ1-8アルキル、アリール−アミノ−Ｃ1-8アルキル、（アリール，Ｃ1-8アルキル）アミノ−Ｃ1-8アルキル、（アリール）2−アミノ−Ｃ1-8アルキル、アリール−アミノ−カルボニル、アリール−Ｃ1-8アルコキシ、アリール−Ｃ1-8アルコキシ−カルボニル−アミノ、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ1-8アルキル、ヘテロアリール−アミノ、（ヘテロアリール）2−アミノ、ヘテロアリール−Ｃ1-8アルキル−アミノ、（ヘテロアリール−Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルキル）アミノ、（ヘテロアリール−Ｃ1-8アルキル）2−アミノ、ヘテロアリール−Ｃ1-8アルキル−アミノ−Ｃ1-8アルキル、（ヘテロアリール−Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルキル）アミノ−Ｃ1-8アルキル、（ヘテロアリール−Ｃ1-8アルキル）2−アミノ−Ｃ1-8アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ1-8アルキル、ヘテロシクリル−アミノ−Ｃ1-8アルキルまたはヘテロシクリル−オキシ
であり、
Ｃ3-14シクロアルキルの各事例は、Ｒ9から選択される１個の置換基で置換されていてもよく、
アリールの各事例は、Ｒ10から選択される１個の置換基で置換されていてもよく、
ヘテロシクリルおよびヘテロアリールの各事例は、Ｒ11から選択される１個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ8は、アジド、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、Ｃ1-8アルキル、ハロ−Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルコキシ、Ｃ1-8アルコキシ−Ｃ1-8アルキル、ハロ−Ｃ1-8アルコキシ、カルボキシル、Ｃ1-8アルコキシ−カルボニル、アミノ、Ｃ1-8アルキル−アミノ、（Ｃ1-8アルキル）2−アミノ、Ｃ1-8アルキル−チオ、アリール、アリール−Ｃ1-8アルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ1-8アルキルまたはヘテロシクリル−オキシであり、
Ｒ9は、アミノ、Ｃ1-8アルキル−アミノ、（Ｃ1-8アルキル）2−アミノ、アミノ−Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルキル−アミノ−Ｃ1-8アルキル、（Ｃ1-8アルキル）2−アミノ−Ｃ1-8アルキルまたはアリール−Ｃ1-8アルキル−アミノであり、
Ｒ10はハロゲンであり、
Ｒ11は、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ1-8アルキル、ハロ−Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルコキシ、Ｃ1-8アルコキシ−Ｃ1-8アルキル、ハロ−Ｃ1-8アルコキシ、アミノ、Ｃ1-8アルキル−アミノまたは（Ｃ1-8アルキル）2−アミノである）
【請求項２】
Ｒ1が、
ナフタレニルから選択されるアリール；
インドリニル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジニル、２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾリル、２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾリル、１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリニル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジニル、６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドリル、２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドリル、２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドリル、１，２，３，４−テトラヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドリルおよび２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドリルから選択されるヘテロシクリル；および
１Ｈ−インドリル、１Ｈ−インダゾリル、２Ｈ−インダゾリル、インドリジニル、ベンゾフラニル、ベンゾ［ｂ］チエニル、ベンゾ［ｄ］オキサゾリル、キノリニル、キノキサリニル、９Ｈ−カルバゾリル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジニル、［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジニル、［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジニル、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾリル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジニル、６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロリルおよび１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジニル
から選択されるヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ2が、水素、シアノ、Ｃ1-8アルキル、ハロ−Ｃ1-8アルキル、ヒドロキシル−Ｃ1-8アルキル、ホルミル−Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルコキシ−Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルコキシ、Ｃ2-8アルケニル、Ｃ2-8アルキニル（ａｌｋｙｎｌ）、カルボキシ、Ｃ3-14シクロアルキル、アリールまたはアリール−Ｃ1-8アルキルであり、アリールの各事例が、１個のハロゲン置換基で置換されていてもよく、
Ｒ3が、水素、ヒドロキシル、Ｃ1-8アルコキシ、カルボキシルまたはアミノであり、
Ｒ4が、水素またはＣ1-8アルキルであり、
Ｒ5が、ハロゲン、オキソ、シアノ、Ｃ1-8アルキル、ヒドロキシル−Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルコキシ、カルボキシル、アミノ−カルボニル、アミノ、Ｃ1-8アルキル−アミノ、（Ｃ1-8アルキル）2−アミノ、（Ｃ2-8アルケニル）2−アミノ、アミノ−Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルキル−アミノ−Ｃ1-8アルキル、（Ｃ1-8アルキル）2−アミノ−Ｃ1-8アルキル、Ｃ2-8アルケニル−アミノ−Ｃ1-8アルキル、Ｃ2-8アルキニル−アミノ−Ｃ1-8アルキル、ハロ−Ｃ1-8アルキル−アミノ、ハロ−Ｃ1-8アルキル−アミノ−Ｃ1-8アルキル、（ヒドロキシル−Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルキル）アミノ、（Ｃ1-8アルコキシ−Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルキル）−アミノ−Ｃ1-8アルキル、（Ｃ1-8アルキル）2−アミノ−Ｃ1-8アルキル−アミノ、［（Ｃ1-8アルキル）2−アミノ−Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルキル］アミノ、アミノ−Ｃ1-8アルキル−アミノ−Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルキル−アミノ−Ｃ1-8アルキル−アミノ−Ｃ1-8アルキル、（Ｃ1-8アルキル）2−アミノ−Ｃ1-8アルキル−アミノ−Ｃ1-8アルキル、［（Ｃ1-8アルキル）2−アミノ−Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルキル］アミノ−Ｃ1-8アルキルまたは（Ｃ1-8アルキル−カルボニル，Ｃ1-8アルキル）アミノ−Ｃ1-8アルキル
であり、
Ｒ6が、Ｃ3-14シクロアルキル−アミノ−Ｃ1-8アルキル、（Ｃ3-14シクロアルキル、Ｃ1-8アルキル）アミノ−Ｃ1-8アルキル、Ｃ3-14シクロアルキル−Ｃ1-8アルキル−アミノ−Ｃ1-8アルキル、アリール、アリール−アミノ、（アリール，Ｃ1-8アルキル）アミノ、アリール−アミノ−Ｃ1-8アルキル、アリール−Ｃ1-8アルキル−アミノ−Ｃ1-8アルキル、（アリール−Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルキル）アミノ−Ｃ1-8アルキル、（アリール−Ｃ1-8アルキル）2−アミノ−Ｃ1-8アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ1-8アルキル−アミノ−Ｃ1-8アルキル、（ヘテロアリール−Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルキル）アミノ−Ｃ1-8アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ1-8アルキル、ヘテロシクリル−アミノ−Ｃ1-8アルキル、（ヘテロシクリル，Ｃ1-8アルキル）アミノ−Ｃ1-8アルキル、（ヘテロシクリル，Ｃ3-14シクロアルキル−Ｃ1-8アルキル）アミノ−Ｃ1-8アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ1-8アルキル−アミノ−Ｃ1-8アルキルまたは（ヘテロシクリル−オキシ−Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルキル）アミノ
であり、ヘテロシクリルの各事例が、Ｒ7からそれぞれ選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｃ3-14シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールの各事例が、Ｒ8からそれぞれ選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ7が、アジド、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、シアノ、Ｃ1-8アルキル、ハロ−Ｃ1-8アルキル、ヒドロキシル−Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルコキシ−Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルコキシ、カルボキシル、Ｃ1-8アルキル−カルボニル、Ｃ1-8アルコキシ−カルボニル、アミノ、Ｃ1-8アルキル−アミノ、（Ｃ1-8アルキル）2−アミノ、アミノ−Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルキル−アミノ−Ｃ1-8アルキル、（Ｃ1-8アルキル）2−アミノ−Ｃ1-8アルキル、［（Ｃ1-8アルキル）2−アミノ−Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルキル］アミノ−Ｃ1-8アルキル（Ｃ1-8アルキル）2−アミノ−カルボニル、Ｃ1-8アルキル−カルボニル−アミノ、（カルボキシル−Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルキル）アミノ−カルボニル−アミノ、Ｃ3-14シクロアルキル、Ｃ3-14シクロアルキル−アミノ、アリール、アリール−Ｃ1-8アルキル、アリール−アミノ、（アリール，Ｃ1-8アルキル）アミノ、アリール−Ｃ1-8アルキル−アミノ、（アリール−Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルキル）アミノ、（アリール−Ｃ1-8アルキル）2−アミノ、アリール−Ｃ1-8アルキル−アミノ−Ｃ1-8アルキル、（アリール−Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルキル）アミノ−Ｃ1-8アルキル、（アリール−Ｃ1-8アルキル）2−アミノ−Ｃ1-8アルキル、アリール−アミノ−Ｃ1-8アルキル、アリール−Ｃ1-8アルコキシ、アリール−Ｃ1-8アルコキシ−カルボニル−アミノ、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ1-8アルキル−アミノ−Ｃ1-8アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ1-8アルキル、ヘテロシクリル−アミノ−Ｃ1-8アルキルまたはヘテロシクリル−オキシ
であり、
Ｃ3-14シクロアルキルの各事例が、Ｒ9から選択される１個の置換基で置換されていてもよく、
アリールの各事例が、Ｒ10から選択される１個の置換基で置換されていてもよく、
ヘテロシクリルおよびヘテロアリールの各事例が、Ｒ11から選択される１個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ8がＣ1-8アルキルであり、
Ｒ9がアミノ、（Ｃ1-8アルキル）2−アミノまたはアリール−Ｃ1-8アルキル−アミノであり、
Ｒ10がハロゲンであり、
Ｒ11がＣ1-8アルキルである、
請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ2が、メチル、エチル、プロピルまたはイソプロピルから選択されるＣ1-8アルキル；ヒドロキシル−メチル、ヒドロキシル−エチルまたはヒドロキシル−プロピルから選択されるヒドロキシル−Ｃ1-8アルキル；ホルミルメチル、ホルミルエチルまたはホルミルプロピルから選択されるホルミル−Ｃ1-8アルキル；シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルから選択されるＣ3-14シクロアルキル；フェニルから選択されるアリール；および、ベンジルから選択されるアリール−Ｃ1-8アルキルであり、
Ｒ3が、メトキシ、エトキシ、プロポキシまたはイソプロポキシから選択されるＣ1-8アルコキシ；または、メチル−ＳＯ2−アミノ、エチル−ＳＯ2−アミノ、プロピル−ＳＯ2−アミノまたはイソプロピル−ＳＯ2−アミノから選択されるＣ1-8アルキル−ＳＯ2−アミノであり、
Ｒ4がメチル、エチル、プロピルまたはイソプロピルから選択されるＣ1-8アルキルである、
請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ6が、
Ｃ3-14シクロアルキル−アミノ−Ｃ1-8アルキル（Ｃ3-14シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルから選択される）；
（Ｃ3-14シクロアルキル，Ｃ1-8アルキル）アミノ−Ｃ1-8アルキル（Ｃ3-14シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチルまたはシクロペンチルから選択される）；
Ｃ3-14シクロアルキル−Ｃ1-8アルキル−アミノ−Ｃ1-8アルキル（Ｃ3-14シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルから選択される）；
アリール（アリールはフェニルから選択される）；
アリール−Ｃ1-8アルコキシ（アリールはフェニルから選択される）；
アリール−アミノ（アリールはフェニルから選択される）；
（アリール，Ｃ1-8アルキル）アミノ（アリールはフェニルから選択される）；
アリール−アミノ−Ｃ1-8アルキル（アリールはフェニルから選択される）；
アリール−Ｃ1-8アルキル−アミノ−Ｃ1-8アルキル（アリールはフェニルから選択される）；
（アリール−Ｃ1-8アルキル，Ｃ1-8アルキル）アミノ−Ｃ1-8アルキル（アリールはフェニルから選択される）；
（アリール−Ｃ1-8アルキル）2−アミノ−Ｃ1-8アルキル（アリールはフェニルから選択される）；
ヘテロアリール（ヘテロアリールは、ピロリル、チアゾリル、１Ｈ−１，２，３−トリアゾリル、１Ｈ−テトラゾリル、２Ｈ−テトラゾリル、イミダゾリルまたはピリジニルから選択される）；
ヘテロアリール−Ｃ1-8アルキル−アミノ−Ｃ1-8アルキル（ヘテロアリールは、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イルまたはピリジン−４−イルから選択される）；
（ヘテロアリール−Ｃ1-8アルキル，Ｃ1-8アルキル）アミノ−Ｃ1-8アルキル（ヘテロアリールは、ピリジン−３−イルまたはピリジン−４−イルから選択される）；
ヘテロシクリル（ヘテロシクリルは、アゼチジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、１，４−ジアゼパニル、１，３−ジオキソラニル、２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリル、ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾリル、１，４，５，６−テトラヒドロピリミジニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、３，４−ジヒドロイソキノリン−（１Ｈ）−イル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−（２Ｈ）−イル、（４ａＲ，７ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−（４ａＨ）−イル、（ｃｉｓ）−オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロリル、ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−（１Ｈ）−イル、（３ａＲ，６ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−（１Ｈ）−イル、（３ａＲ，６ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−（１Ｈ）−イル、５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−（７Ｈ）−イル、５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジニル、テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−（２Ｈ，７Ｈ，７ａＨ）−イル、ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−（２Ｈ）−イル、（４ａＲ，７ａＲ）−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−（２Ｈ）−イル、オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジニル、（３ａＲ，６ａＲ）−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−（１Ｈ）−イル、（３ａＲ，４Ｒ，６ａＳ）−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−（１Ｈ）−イル、（３ａＲ，４Ｓ，６ａＳ）−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−（１Ｈ）−イル、（３ａＲ，５ｒ，６ａＳ）−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル、１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドリル、オクタヒドロ−２Ｈ−イソインドリル、（３ａＳ）−１，３，３ａ，４，５，６−ヘキサヒドロ−２Ｈ−イソインドリル、（３ａＲ，４Ｒ，７ａＳ）−１Ｈ−イソインドール−（３Ｈ，３ａＨ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，７ａＨ）−イル、（３ａＲ，７ａＳ）−オクタヒドロ−２Ｈ−イソインドリル、（３ａＲ，４Ｒ，７ａＳ）−オクタヒドロ−２Ｈ−イソインドリル、（３ａＲ，４Ｓ，７ａＳ）−オクタヒドロ−２Ｈ−イソインドリル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−エニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、（ｃｉｓ，ｃｉｓ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、３，６−ジアザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタニル、（１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタニル、５−アザスピロ［２．４］ヘプタニル、２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタニル、２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタニル、２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタニル、２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナニル、２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナニル、２−アザスピロ［４．５］デカニルまたは２，８−ジアザスピロ［４．５］デカニル
から選択される）；
ヘテロシクリル−Ｃ1-8アルキル（ヘテロシクリルは、アゼチジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、１，４−ジアゼパニル、１，３−ジオキソラニル、２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリル、ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾリル、１，４，５，６−テトラヒドロピリミジニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、３，４−ジヒドロイソキノリン−（１Ｈ）−イル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−（２Ｈ）−イル、（４ａＲ，７ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−（４ａＨ）−イル、（ｃｉｓ）−オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロリル、ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−（１Ｈ）−イル、（３ａＲ，６ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−（１Ｈ）−イル、（３ａＲ，６ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−（１Ｈ）−イル、５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−（７Ｈ）−イル、５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジニル、テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−（２Ｈ，７Ｈ，７ａＨ）−イル、ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−（２Ｈ）−イル、（４ａＲ，７ａＲ）−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−（２Ｈ）−イル、オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジニル、（３ａＲ，６ａＲ）−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−（１Ｈ）−イル、（３ａＲ，４Ｒ，６ａＳ）−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−（１Ｈ）−イル、（３ａＲ，４Ｓ，６ａＳ）−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−（１Ｈ）−イル、（３ａＲ，５ｒ，６ａＳ）−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル、１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドリル、オクタヒドロ−２Ｈ−イソインドリル、（３ａＳ）−１，３，３ａ，４，５，６−ヘキサヒドロ−２Ｈ−イソインドリル、（３ａＲ，４Ｒ，７ａＳ）−１Ｈ−イソインドール−（３Ｈ，３ａＨ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，７ａＨ）−イル、（３ａＲ，７ａＳ）−オクタヒドロ−２Ｈ−イソインドリル、（３ａＲ，４Ｒ，７ａＳ）−オクタヒドロ−２Ｈ−イソインドリル、（３ａＲ，４Ｓ，７ａＳ）−オクタヒドロ−２Ｈ−イソインドリル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−エニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、（ｃｉｓ，ｃｉｓ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、３，６−ジアザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタニル、（１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタニル、５−アザスピロ［２．４］ヘプタニル、２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタニル、２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタニル、２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタニル、２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナニル、２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナニル、２−アザスピロ［４．５］デカニルまたは２，８−ジアザスピロ［４．５］デカニル
から選択される）；
ヘテロシクリル−アミノ−Ｃ1-8アルキル（ヘテロシクリルは、アゼチジン−１−イルまたはピペリジン−４−イルから選択される）；
（ヘテロシクリル，Ｃ1-8アルキル）アミノ−Ｃ1-8アルキル（ヘテロシクリルは、ピペリジン−３−イルまたはピペリジン−４−イルから選択される）；
（ヘテロシクリル，Ｃ3-14シクロアルキル−Ｃ1-8アルキル）アミノ−Ｃ1-8アルキル（ヘテロシクリルは、ピペリジン−３−イルまたはピペリジン−４−イルから選択される）；
ヘテロシクリル−Ｃ1-8アルキル−アミノ−Ｃ1-8アルキル（ヘテロシクリルは、ピロリジン−２−イル、ピペリジン−２−イル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イルまたはテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルから選択される）；および
テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル−オキシ−Ｃ1-8アルキル，Ｃ1-8アルキル）アミノから選択される（ヘテロシクリル−オキシ−Ｃ1-8アルキル，Ｃ1-8アルキル）アミノ
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ6が、
ヘテロアリール（ヘテロアリールはピリジニルから選択される）；および、
各事例において、存在する場合、アゼチジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、１，４−ジアゼパニル、１，３−ジオキソラニル、２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリル、ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾリル、１，４，５，６−テトラヒドロピリミジニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、インドリニル、２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾリル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジニル、３，４−ジヒドロイソキノリン−（１Ｈ）−イル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリニル、ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−（２Ｈ）−イル、（４ａＲ，７ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−（４ａＨ）−イル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジニル、（ｃｉｓ）−オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロリル、ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−（１Ｈ）−イル、（３ａＲ，６ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−（１Ｈ）−イル、（３ａＲ，６ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−（１Ｈ）−イル、５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−（７Ｈ）−イル、５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジニル、テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−（２Ｈ，７Ｈ，７ａＨ）−イル、ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−（２Ｈ）−イル、（４ａＲ，７ａＲ）−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−（２Ｈ）−イル、オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジニル、２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾリル、１，２，３，４−テトラヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドリル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドリル、（３ａＲ，６ａＲ）−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−（１Ｈ）−イル、（３ａＲ，４Ｒ，６ａＳ）−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−（１Ｈ）−イル、（３ａＲ，４Ｓ，６ａＳ）−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−（１Ｈ）−イル、（３ａＲ，５ｒ，６ａＳ）−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−（１Ｈ）−イル、１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドリル、オクタヒドロ−２Ｈ−イソインドリル、（３ａＳ）−１，３，３ａ，４，５，６−ヘキサヒドロ−２Ｈ−イソインドリル、（３ａＲ，４Ｒ，７ａＳ）−１Ｈ−イソインドール−（３Ｈ，３ａＨ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，７ａＨ）−イル、（３ａＲ，７ａＳ）−オクタヒドロ−２Ｈ−イソインドリル、（３ａＲ，４Ｒ，７ａＳ）−オクタヒドロ−２Ｈ−イソインドリル、（３ａＲ，４Ｓ，７ａＳ）−オクタヒドロ−２Ｈ−イソインドリル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−エニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、（ｃｉｓ，ｃｉｓ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、３，６−ジアザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタニル、（１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタニル、５−アザスピロ［２．４］ヘプタニル、２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタニル、２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタニル、２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタニル、２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナニル、２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナニル、２−アザスピロ［４．５］デカニルまたは２，８−ジアザスピロ［４．５］デカニル
から選択されるヘテロシクリルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ6が、
各事例において、存在する場合、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イルまたはピリジン−４−イルから選択されるヘテロアリール；
各事例において、存在する場合、アゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−２−イル、ピロリジン−３−イル、テトラヒドロフラン−２−イル、ピペリジン−１−イル、ピペリジン−２−イル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、ピペラジン−１−イル、ピペラジン−２−イル、モルホリン−４−イル、１，４−ジアゼパン−１−イル、１，３−ジオキソラン−２−イル、ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル、１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−２−イル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−イル、５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−イル、テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６（２Ｈ，７Ｈ，７ａＨ）−イル、（３ａＲ，４Ｒ，６ａＳ）−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル、（３ａＲ，４Ｒ，７ａＳ）−１Ｈ−イソインドール−２（３Ｈ，３ａＨ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，７ａＨ）−イル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル、（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イルまたは（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル
から選択される、ヘテロシクリルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ7が、
Ｃ3-14シクロアルキル（Ｃ3-14シクロアルキルは、シクロプロピルまたはシクロブチルから選択される）；
Ｃ3-14シクロアルキル−アミノ（Ｃ3-14シクロアルキルはシクロプロピルから選択される）；
アリール（アリールはフェニルから選択される）；
アリール−Ｃ1-8アルキル（アリールはフェニルから選択される）；
アリール−アミノ（アリールはフェニルから選択される）；
（アリール，Ｃ1-8アルキル）アミノ（アリールはフェニルから選択される）；
アリール−Ｃ1-8アルキル−アミノ（アリールはフェニルから選択される）；
（アリール−Ｃ1-8アルキル，Ｃ1-8アルキル）アミノ（アリールはフェニルから選択される）；
（アリール−Ｃ1-8アルキル）2−アミノ（アリールはフェニルから選択される）；
アリール−Ｃ1-8アルキル−アミノ−Ｃ1-8アルキル（アリールはフェニルから選択される）；
（アリール−Ｃ1-8アルキル，Ｃ1-8アルキル）アミノ−Ｃ1-8アルキル（アリールはフェニルから選択される）；
（アリール−Ｃ1-8アルキル）2−アミノ−Ｃ1-8アルキル（アリールはフェニルから選択される）；
アリール−アミノ−Ｃ1-8アルキル（アリールはフェニルから選択される）；
アリール−Ｃ1-8アルコキシ（アリールはフェニルから選択される）；
アリール−Ｃ1-8アルコキシ−カルボニル−アミノ（アリールはフェニルから選択される）；
ヘテロアリール（ヘテロアリールは、ピリジン−２−イル、ピリジン−４−イル、チアゾール−２−イルまたは１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルから選択される）；
ヘテロアリール−Ｃ1-8アルキル−アミノ−Ｃ1-8アルキル（ヘテロアリールは、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イルまたはピリジン−４−イルから選択される）；
ヘテロシクリル（ヘテロシクリルは、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イルまたはモルホリン−４−イルから選択される）；
ヘテロシクリル−Ｃ1-8アルキル（ヘテロシクリルは、ピロリジン−１−イルから選択される）；
ヘテロシクリル−アミノ−Ｃ1-8アルキル（ヘテロシクリルは（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イルから選択される）；および、
ヘテロシクリル−オキシ（ヘテロシクリルは、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル−オキシから選択される）
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
化合物またはそのある形態が、
５−エチル−６−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
５−エチル−４−ヒドロキシ−６−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
５−エチル−６−（４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
５−エチル−４−ヒドロキシ−６−（４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
５−エチル−６−（１−メチルインドリン−５−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
５−エチル−４−ヒドロキシ−６−（１−メチルインドリン−５−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
５−エチル−６−（１−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
５−エチル−４−ヒドロキシ−６−（１−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
５−エチル−６−（１−エチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
５−エチル−６−（１−エチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
５−エチル−４−ヒドロキシ−６−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
５−エチル−４−ヒドロキシ−６−（２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
５−エチル−６−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
５−エチル−４−ヒドロキシ−６−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
５−エチル−２−オキソ−６−（２−フェニルベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
５−エチル−４−ヒドロキシ−２−オキソ−６−（２−フェニルベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
６−（２−（ジメチルアミノ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル）−５−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
６−（２−（ジメチルアミノ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル）−５−エチル−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
５−エチル−２−オキソ−６−（キノリン−６−イル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
５−エチル−４−ヒドロキシ−２−オキソ−６−（キノリン−６−イル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
５−エチル−６−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
５−エチル−４−ヒドロキシ−６−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
５−エチル−６−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
５−エチル−４−ヒドロキシ−６−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
６−（１−（（１，３−ジオキソラン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
６−（１−（（１，３−ジオキソラン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−エチル−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
５−エチル−６−（９−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
５−エチル−４−ヒドロキシ−６−（９−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
５−エチル−２−オキソ−６−（１，２，３−トリメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
５−エチル−４−ヒドロキシ−２−オキソ−６−（１，２，３−トリメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
５−エチル−６−（１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
５−エチル−４−ヒドロキシ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
５−イソプロピル−６−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
４−ヒドロキシ−５−イソプロピル−６−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
５−シクロプロピル−６−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
５−シクロプロピル−４−ヒドロキシ−６−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
６−（１，２−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
６−（１，２−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−エチル−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
５−エチル−６−（２−（ヒドロキシメチル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
５−エチル−４−ヒドロキシ−６−（２−（ヒドロキシメチル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
５−エチル−６−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
５−エチル−４−ヒドロキシ−６−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
５−エチル−６−（３−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
５−エチル−６−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
５−（５−カルボキシ−３−エチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸
５−エチル−２−オキソ−６−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
６−（１，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−６−イル）−５−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
５−エチル−２−オキソ−６−（キノキサリン−６−イル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
５−エチル−６−（４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
６−（３−シアノ−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−５−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
５−エチル−２−オキソ−６−（１，２，３，４−テトラヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドール−８−イル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
（Ｒ）−５−エチル−６−（１−メチル−２−（１−メチルピロリジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
６−（３−シアノ−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
６−（３−カルバモイル−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
６−（３−（アミノメチル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
６−（３−（（ジメチルアミノ）メチル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
６−（３−（（ジエチルアミノ）メチル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
６−（３−（（ジベンジルアミノ）メチル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
５−エチル−６−（１−メチル−２−（ピロリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
６−（２−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
５−エチル−６−（１−メチル−２−（１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
６−（２−（２−（ジメチルアミノ）プロパン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
５−エチル−６−（１−メチル−２−（２−（ピロリジン−１−イル）プロパン−２−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
６−（１，６−ジメチル−２−（ピロリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
６−（１，６−ジメチル−２−（ピペリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
６−（６−クロロ−１−メチル−２−（モルホリノメチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
６−（６−クロロ−２−（（ジエチルアミノ）メチル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
６−（６−クロロ−２−（（ジメチルアミノ）メチル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
６−（１，６−ジメチル−２−（モルホリノメチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
６−（２−（（ジエチルアミノ）メチル）−１，６−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
６−（２−（（ジメチルアミノ）メチル）−１，６−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
５−エチル−６−（７−フルオロ−１−メチル−２−（ピロリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
５−エチル−６−（７−フルオロ−１−メチル−２−（モルホリノメチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
６−（１，７−ジメチル−２−（ピロリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
６−（１，７−ジメチル−２−（ピペリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
６−（２−（（ジエチルアミノ）メチル）−７−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
５−エチル−６−（７−フルオロ−１−メチル−２−（ピペリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
６−（１，７−ジメチル−２−（モルホリノメチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
６−（２−（（ジエチルアミノ）メチル）−１，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
６−（２−（（ジメチルアミノ）メチル）−１，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
６−（２−（（ジメチルアミノ）メチル）−７−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
５−エチル−６−（６−メトキシ−１−メチル−２−（ピロリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
５−エチル−６−（６−メトキシ−１−メチル−２−（モルホリノメチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
６−（２−（アゼチジン−１−イルメチル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３，４−ジカルボン酸
５−エチル−６−（１−メチル−２−（ピロリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３，４−ジカルボン酸
６−（２−（（ジメチルアミノ）メチル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３，４−ジカルボン酸
５−エチル−６−（１−メチル−２−（（メチルアミノ）メチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
６−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）メチル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
６−（２−（（ベンジルアミノ）メチル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
５−エチル−６−（１−メチル−２−（（２−フェニルプロパン−２−イルアミノ）メチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
（Ｒ）−５−エチル−６−（１−メチル−２−（（１−フェニルエチルアミノ）メチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
（Ｓ）−５−エチル−６−（１−メチル−２−（（１−フェニルエチルアミノ）メチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
（Ｒ）−５−エチル−６−（１−メチル−２−（（１−フェニルプロピルアミノ）メチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
（Ｓ）−５−エチル−６−（１−メチル−２−（（１−フェニルプロピルアミノ）メチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
５−エチル−６−（１−メチル−２−（（ピリジン−２−イルメチルアミノ）メチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
６−（２−（（ベンジル（メチル）アミノ）メチル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
６−（２−（（ジメチルアミノ）メチル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
６−（２−（（ジエチルアミノ）メチル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
５−エチル−６−（１−メチル−２−（ピロリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
５−エチル−６−（２−（（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メチル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
（Ｓ）−６−（２−（（３−アミノピロリジン−１−イル）メチル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
５−エチル−６−（１−メチル−２−（（３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
６−（２−（（３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）メチル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
（Ｒ）−５−エチル−６−（２−（（３−フルオロピロリジン−１−イル）メチル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
５−エチル−６−（１−メチル−２−（（２−メチルピロリジン−１−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
５−エチル−６−（１−メチル−２−（（２−フェニルピロリジン−１−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
（Ｒ）−５−エチル−６−（２−（（２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）メチル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
５−エチル−６−（１−メチル−２−（ピペリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
６−（２−（（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）メチル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
６−（２−（（５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−イル）メチル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
５−エチル−６−（１−メチル−２−（（テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６（２Ｈ，７Ｈ，７ａＨ）−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
５−エチル−６−（１−メチル−２−（モルホリノメチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
６−（２−（（ｃｉｓ−２，６−ジメチルモルホリノ）メチル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
５−エチル−６−（１−メチル−２−（ピペラジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
５−エチル−６−（１−メチル−２−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
５−エチル−６−（２−（（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）メチル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
６−（２−（２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イルメチル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
６−（２−（（（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）−６−（ジベンジルアミノ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）メチル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
６−（２−（（４−アセチルピペラジン−１−イル）メチル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
５−エチル−６−（１−メチル−２−（（Ｎ−メチルアセトアミド）メチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
６−（２−（（（３ａＲ，４Ｒ，７ａＳ）−４−（ベンジル（メチル）アミノ）−１Ｈ−イソインドール−２（３Ｈ，３ａＨ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，７ａＨ）−イル）メチル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
６−（２−（（（３ａＲ，４Ｒ，６ａＳ）−４−（ジメチルアミノ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）メチル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
５−エチル−６−（１−メチル−２−（（（３ａＲ，４Ｒ，７ａＳ）−４−（メチルアミノ）−１Ｈ−イソインドール−２（３Ｈ，３ａＨ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，７ａＨ）−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
６−（２−（（（３ａＲ，４Ｒ，７ａＳ）−４−（ジメチルアミノ）−１Ｈ−イソインドール−２（３Ｈ，３ａＨ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，７ａＨ）−イル）メチル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
６−（２−（アミノメチル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
５−エチル−２−オキソ−６−（１−（ピロリジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−７−イル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
６−（１−（ジメチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−７−イル）−５−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
６−（１−（３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−７−イル）−５−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
５−エチル−２−オキソ−６−（１−（ピペリジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−７−イル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
５−エチル−６−（１−モルホリノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−７−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
５−エチル−６−（１−メチル−２−（１−（ピロリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
５−エチル−６−（４−フルオロ−１−メチル−２−（ピロリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
５−エチル−６−（１−メチル−２−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
５−エチル−６−（１−メチル−２−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
６−（２−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
５−エチル−６−（１−メチル−２−（２−モルホリノエチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
５−エチル−４−ヒドロキシ−６−（１−メチル−２−（ピロリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
５−エチル−６−（２−（（エチルアミノ）メチル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
６−（２−（（ジメチルアミノ）メチル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−エチル−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
６−（２−（（ジエチルアミノ）メチル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−エチル−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
５−エチル−４−ヒドロキシ−６−（１−メチル−２−（モルホリノメチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
５−エチル−４−ヒドロキシ−６−（１−メチル−２−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
５−エチル−４−ヒドロキシ−６−（１−メチル−２−（（（３Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
５−エチル−４−ヒドロキシ−６−（１−メチル−２−（ピペラジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
６−（２−（（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリノ）メチル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−エチル−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
５−エチル−４−ヒドロキシ−６−（１−メチル−２−（（２−メチルピロリジン−１−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
５−エチル−４−ヒドロキシ−６−（２−（（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）メチル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
６−（２−（（４−アセチルピペラジン−１−イル）メチル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−エチル−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
６−（２−（（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）メチル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−エチル−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
（Ｒ）−５−エチル−６−（２−（（３−フルオロピロリジン−１−イル）メチル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
５−エチル−４−ヒドロキシ−６−（２−（（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メチル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
５−エチル−４−ヒドロキシ−６−（２−（（３−メトキシピロリジン−１−イル）メチル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
（Ｓ）−６−（２−（（３−アミノピロリジン−１−イル）メチル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−エチル−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
５−エチル−４−ヒドロキシ−６−（１−メチル−２−（（３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
６−（２−（２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イルメチル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−エチル−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
６−（２−（（３−アセトアミドピロリジン−１−イル）メチル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−エチル−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
５−エチル−４−ヒドロキシ−６−（１−メチル−２−（（テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６（２Ｈ，７Ｈ，７ａＨ）−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
６−（２−（（３−（２−アミノプロパン−２−イル）ピロリジン−１−イル）メチル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−エチル−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
６−（２−（アゼチジン−１−イルメチル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−エチル−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
５−エチル−４−ヒドロキシ−６−（２−（（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）メチル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
６−（２−（（３−アミノアゼチジン−１−イル）メチル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−エチル−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
６−（２−（（３−（ジメチルアミノ）アゼチジン−１−イル）メチル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−エチル−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
（Ｓ）−５−エチル−４−ヒドロキシ−６−（２−（（２−（メトキシカルボニル）ピロリジン−１−イル）メチル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
６−（２−（（３−（ジメチルカルバモイル）ピロリジン−１−イル）メチル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−エチル−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
５−エチル−４−ヒドロキシ−６−（１−メチル−２−（ピペリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
６−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）メチル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−エチル−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
５−エチル−６−（２−（（３−フルオロアゼチジン−１−イル）メチル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
６−（２−（（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）メチル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−エチル−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
６−（２−（（（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）−６−（ジベンジルアミノ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）メチル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−エチル−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
６−（２−（（（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）−６−（ジメチルアミノ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）メチル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−エチル−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
６−（２−（（（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イルアミノ）メチル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−エチル−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
５−エチル−４−ヒドロキシ−６−（２−（（イソプロピルアミノ）メチル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
６−（２−（（３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）メチル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−エチル−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
５−エチル−６−（２−（（２−フルオロエチルアミノ）メチル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
６−（２−（（２−（（ジメチルアミノ）メチル）ピロリジン−１−イル）メチル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−エチル−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
５−エチル−４−ヒドロキシ−６−（１−メチル−２−（（メチルアミノ）メチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
５−エチル−４−ヒドロキシ−６−（１−メチル−２−（（２−（メチルアミノ）エチルアミノ）メチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
６−（２−（（２−アミノエチルアミノ）メチル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−エチル−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
６−（２−（（３−（ベンジル（メチル）アミノ）アゼチジン−１−イル）メチル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−エチル−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
６−（２−（（３−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）アゼチジン−１−イル）メチル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−エチル−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
５−エチル−４−ヒドロキシ−６−（１−メチル−２−（（（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）−６−（メチルアミノ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
５−エチル−４−ヒドロキシ−６−（１−メチル−２−（（フェニルアミノ）メチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
５−エチル−４−ヒドロキシ−６−（１−メチル−２−（（４−メチルピペリジン−１−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
６−（２−（（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）メチル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−エチル−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
６−（２−（（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）メチル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−エチル−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
６−（２−（（３−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）メチル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−エチル−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
６−（２−（１，４’−ビピペリジン−１’−イルメチル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−エチル−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
６−（２−（（４−アミノピペリジン−１−イル）メチル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−エチル−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
（Ｓ）−６−（２−（（３−アミノピペリジン−１−イル）メチル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−エチル−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
５−エチル−４−ヒドロキシ−６−（２−（（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）メチル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
５−エチル−４−ヒドロキシ−６−（２−（（３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）メチル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
５−エチル−４−ヒドロキシ−６−（１−メチル−２−（（４−（メチルアミノ）ピペリジン−１−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
（Ｓ）−５−エチル−４−ヒドロキシ−６−（１−メチル−２−（（３−（メチルアミノ）ピペリジン−１−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
５−エチル−４−ヒドロキシ−６−（１−メチル−２−（（２−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
５−エチル−４−ヒドロキシ−６−（２−（（２−（２−メトキシエチル）ピペリジン−１−イル）メチル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
５−エチル−４−ヒドロキシ−６−（２−（（２−（３−メトキシプロピル）ピペリジン−１−イル）メチル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
５−エチル−４−ヒドロキシ−６−（１−メチル−２−（（メチル（ピペリジン−４−イル）アミノ）メチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
５−エチル−４−ヒドロキシ−６−（１−メチル−２−（（メチル（ピペリジン−３−イル）アミノ）メチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
５−エチル−４−ヒドロキシ−６−（１−メチル−２−（（ピペリジン−４−イルアミノ）メチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
６−（２−（（（シクロプロピルメチル）（ピペリジン−４−イル）アミノ）メチル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−エチル−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
６−（２−（（（シクロプロピルメチル）（ピペリジン−３−イル）アミノ）メチル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−エチル−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
（Ｓ）−５−エチル−４−ヒドロキシ−６−（１−メチル−２−（（２−（（フェニルアミノ）メチル）ピロリジン−１−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
５−エチル−４−ヒドロキシ−６−（１−メチル−２−（（３−（ピリジン−２−イル）ピロリジン−１−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
５−エチル−４−ヒドロキシ−６−（１−メチル−２−（（３−（ピリジン−４−イル）ピロリジン−１−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
６−（２−（（３−カルボキシアゼチジン−１−イル）メチル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−エチル−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
６−（２−（（３−（ジメチルカルバモイル）アゼチジン−１−イル）メチル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−エチル−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
５−エチル−４−ヒドロキシ−６−（２−（（３−（ヒドロキシメチル）アゼチジン−１−イル）メチル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
（Ｒ）−５−エチル−４−ヒドロキシ−６−（１−メチル−２−（（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イルアミノ）メチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
（Ｓ）−５−エチル−４−ヒドロキシ−６−（１−メチル−２−（（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イルアミノ）メチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
６−（２−（（１，３−ジフルオロプロパン−２−イルアミノ）メチル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−エチル−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
５−エチル−４−ヒドロキシ−６−（１−メチル−２−（（１−メチルシクロプロピルアミノ）メチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
６−（２−（（（３ａＲ，４Ｒ，６ａＳ）−４−アミノヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）メチル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−エチル−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
６−（２−（（（３ａＲ，４Ｒ，６ａＳ）−４−（ジメチルアミノ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）メチル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−エチル−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
６−（２−（（（３ａＲ，４Ｒ，７ａＳ）−４−（ジメチルアミノ）−１Ｈ−イソインドール−２（３Ｈ，３ａＨ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，７ａＨ）−イル）メチル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−エチル−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
６−（２−（（（３ａＲ，４Ｒ，７ａＳ）−４−（ベンジル（メチル）アミノ）−１Ｈ−イソインドール−２（３Ｈ，３ａＨ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，７ａＨ）−イル）メチル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−エチル−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
６−（２−（（（３ａＲ，４Ｒ，６ａＳ）−４−（ジベンジルアミノ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）メチル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−エチル−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
５−エチル−４−ヒドロキシ−６−（１−メチル−２−（（（３ａＲ，４Ｒ，７ａＳ）−４−（メチルアミノ）−１Ｈ−イソインドール−２（３Ｈ，３ａＨ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，７ａＨ）−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
６−（２−（（（３ａＲ，４Ｒ，７ａＳ）−４−（ジベンジルアミノ）−１Ｈ−イソインドール−２（３Ｈ，３ａＨ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，７ａＨ）−イル）メチル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−エチル−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
６−（２−（（（３ａＲ，４Ｒ，７ａＳ）−４−アミノ−１Ｈ−イソインドール−２（３Ｈ，３ａＨ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，７ａＨ）−イル）メチル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−エチル−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
６−（２−（（（３ａＲ，５ｒ，６ａＳ）−５−（ジメチルアミノ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）メチル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−エチル−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
６−（２−（（（３ａＲ，５ｒ，６ａＳ）−５−（ジベンジルアミノ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）メチル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−エチル−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
６−（２−（（（３ａＲ，５ｒ，６ａＳ）−５−アミノヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）メチル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−エチル−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
６−（２−（（（３ａＲ，５ｒ，６ａＳ）−５−（ベンジル（メチル）アミノ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）メチル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−エチル−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
５−エチル−４−ヒドロキシ−６−（１−メチル−２−（（（３ａＲ，５ｒ，６ａＳ）−５−（メチルアミノ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
６−（２−（アミノメチル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−エチル−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
５−エチル−４−ヒドロキシ−６−（２−（（４−メトキシベンジルアミノ）メチル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
５−エチル−６−（２−（（４−フルオロベンジルアミノ）メチル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
５−エチル−４−ヒドロキシ−６−（２−（（２−メトキシベンジルアミノ）メチル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
５−エチル−４−ヒドロキシ−６−（１−メチル−２−（（３−メチルベンジルアミノ）メチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
５−エチル−４−ヒドロキシ−６−（１−メチル−２−（（２−メチルベンジルアミノ）メチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
５−エチル−４−ヒドロキシ−６−（２−（（３−メトキシベンジルアミノ）メチル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
５−エチル−４−ヒドロキシ−６−（１−メチル−２−（（４−メチルベンジルアミノ）メチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
５−エチル−６−（２−（（３−フルオロベンジルアミノ）メチル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
５−エチル−６−（２−（（２−フルオロベンジルアミノ）メチル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
５−エチル−４−ヒドロキシ−６−（２−（（（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ）メチル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
６−（２−（（シクロヘプチルメチルアミノ）メチル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−エチル−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
６−（２−（（２−（ジメチルアミノ）エチルアミノ）メチル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−エチル−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
６−（２−（（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）メチル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−エチル−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
５−エチル−４−ヒドロキシ−２−オキソ−６−（１−（ピロリジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−７−イル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
５−エチル−４−ヒドロキシ−２−オキソ−６−（１，２，３，４−テトラヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドール−８−イル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
５−エチル−４−ヒドロキシ−６−（１−メチル−２−（ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
５−エチル−４−ヒドロキシ−６−（１−メチル−２−（２−（ピロリジン−１−イル）プロパン−２−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
６−（２−（２−（ジメチルアミノ）プロパン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−エチル−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
５−（４−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−６−（１−メチル−２−（ピロリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
６−（２−（（ジメチルアミノ）メチル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−（４−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
６−（２−（（シクロプロピルメチルアミノ）メチル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−（４−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
６−（２−（アゼチジン−１−イルメチル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−（４−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
４−ヒドロキシ−５−メチル−６−（１−メチル−２−（ピロリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
６−（２−（（ジメチルアミノ）メチル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−４−ヒドロキシ−５−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
６−（２−（（シクロプロピルメチルアミノ）メチル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−４−ヒドロキシ−５−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
６−（２−（アゼチジン−１−イルメチル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−４−ヒドロキシ−５−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
４−ヒドロキシ−５−メチル−６−（１−メチル−２−（（メチルアミノ）メチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
６−（２−（（ジメチルアミノ）メチル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−４−ヒドロキシ−５−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
４−ヒドロキシ−５−イソプロピル−６−（１−メチル−２−（ピロリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
６−（２−（アゼチジン−１−イルメチル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−４−ヒドロキシ−５−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
６−（２−（（シクロプロピルメチルアミノ）メチル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−４−ヒドロキシ−５−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
５−シクロプロピル−６−（２−（（ジメチルアミノ）メチル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
５−シクロプロピル−４−ヒドロキシ−６−（１−メチル−２−（ピロリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
６−（２−（アゼチジン−１−イルメチル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−シクロプロピル−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
５−シクロプロピル−６−（２−（（シクロプロピルメチルアミノ）メチル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
６−（２−（（ジメチルアミノ）メチル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
４−ヒドロキシ−６−（１−メチル−２−（ピロリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
６−（２−（アゼチジン−１−イルメチル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
４−アミノ−５−エチル−６−（１−メチル−２−（ピロリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
４−アミノ−６−（２−（（ジメチルアミノ）メチル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
４−アミノ−５−エチル−６−（１−メチル−２−（ピペリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
４−アミノ−６−（２−（（３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）メチル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
６−（２−（（ブチルアミノ）メチル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−エチル−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
５−エチル−４−ヒドロキシ−６−（１−メチル−２−（（ペンチルアミノ）メチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
５−エチル−６−（２−（（ヘキシルアミノ）メチル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
５−エチル−６−（２−（（ヘプチルアミノ）メチル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
５−エチル−４−ヒドロキシ−６−（１−メチル−２−（（オクチルアミノ）メチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
５−エチル−４−ヒドロキシ−６−（１−メチル−２−（（ノニルアミノ）メチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
５−アリル−６−（２−（（ジメチルアミノ）メチル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
６−（２−（（ジメチルアミノ）メチル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−５−プロピル−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
４−ヒドロキシ−６−（２−（（２−メトキシエチルアミノ）メチル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
６−（２−（（エチルアミノ）メチル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−４−ヒドロキシ−５−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
６−（２−（（２−アミノエチルアミノ）メチル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−４−ヒドロキシ−５−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
４−ヒドロキシ−５−メチル−６−（１−メチル−２−（（２−（メチルアミノ）エチルアミノ）メチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
６−（２−（（２−（ジメチルアミノ）エチルアミノ）メチル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−４−ヒドロキシ−５−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
４−ヒドロキシ−６−（２−（（１−メトキシプロパン−２−イルアミノ）メチル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
６−（２−（（ｓｅｃ−ブチルアミノ）メチル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−４−ヒドロキシ−５−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
４−ヒドロキシ−６−（２−（（イソプロピルアミノ）メチル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
４−ヒドロキシ−６−（２−（（１−ヒドロキシプロパン−２−イルアミノ）メチル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
４−ヒドロキシ−６−（２−（（２−ヒドロキシエチルアミノ）メチル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
６−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）メチル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−４−ヒドロキシ−５−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
４−ヒドロキシ−５−メチル−６−（１−メチル−２−（（プロピルアミノ）メチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
４−ヒドロキシ−６−（２−（（イソブチルアミノ）メチル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
６−（２−（（シクロブチルアミノ）メチル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−４−ヒドロキシ−５−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
６−（２−（（シクロプロピルアミノ）メチル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−４−ヒドロキシ−５−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
４−ヒドロキシ−５−メチル−６−（１−メチル−２−（（１−メチルシクロプロピルアミノ）メチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
６−（２−（（ジエチルアミノ）メチル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−４−ヒドロキシ−５−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
６−（２−（アミノメチル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−４−ヒドロキシ−５−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
６−（３−シアノ−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−エチル−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
６−（３−シアノ−１−メチル−２−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−エチル−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
６−（３−シアノ−２−（ジメチルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−エチル−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
６−（３−シアノ−２−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−エチル−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
６−（３−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−エチル−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
６−（ベンゾフラン−５−イル）−５−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
６−（ベンゾフラン−５−イル）−５−エチル−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
６−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）−５−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
６−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）−５−エチル−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
５−エチル−６−（３−フルオロ−１−メチル−２−（（メチルアミノ）メチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
５−エチル−６−（２−（（エチルアミノ）メチル）−３−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
５−エチル−６−（３−フルオロ−２−（（イソプロピルアミノ）メチル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
６−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）メチル）−３−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−エチル−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
６−（４−（ベンジルオキシ）−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
６−（４−（ベンジルオキシ）−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−エチル−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
５−エチル−４−ヒドロキシ−６−（４−ヒドロキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
４−ヒドロキシ−６−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−５−ビニル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−カルボン酸
５−クロロ−４−ヒドロキシ−６−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
４−ヒドロキシ−５−メトキシ−６−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
４−ヒドロキシ−５−エトキシ−６−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
５−エチル−４−ヒドロキシ−６−（６−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
５−エチル−６−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
５−エチル−６−（５−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
５−エチル−６−（６−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
５−エチル−４−ヒドロキシ−２−オキソ−６−（５−プロピル−１Ｈ−インドール−２−イル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
５−エチル−４−ヒドロキシ−２−オキソ−６−（６−プロピル−１Ｈ−インドール−２−イル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
５−エチル−６−（５−フルオロ−６−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
６−（５−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−４−ヒドロキシ−５−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
６−（６−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−４−ヒドロキシ−５−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
６−（５−フルオロ−６−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−４−ヒドロキシ−５−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
５−エチル−４−ヒドロキシ−６−（２−メチル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
５−エチル−４−ヒドロキシ−６−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
５−エチル−４−ヒドロキシ−６−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
５−エチル−４−ヒドロキシ−６−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
５−エチル−４−ヒドロキシ−６−（２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
４−ヒドロキシ−５−メチル−６−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
４−ヒドロキシ−５−メチル−６−（２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
４−ヒドロキシ−５−メチル−６−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
４−ヒドロキシ−５−メチル−６−（２−メチル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
４−ヒドロキシ−６−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−５−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
４−ヒドロキシ−６−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）−５−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
５−エチル−４−ヒドロキシ−６−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
６−（４−（ジメチルアミノ）−６−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）−５−エチル−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
５−エチル−４−ヒドロキシ−６−（６−メチル−４−（ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
５−エチル−４−ヒドロキシ−６−（１−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
４−ヒドロキシ−５−メチル−６−（１−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
５−エチル−４−ヒドロキシ−６−（６−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
５−エチル−６−（５−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
５−エチル−６−（５−エチル−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
５−エチル−６−（６−エチル−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
５−エチル−４−ヒドロキシ−６−（１−メチル−５−プロピル−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
５−エチル−４−ヒドロキシ−６−（１−メチル−６−プロピル−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
５−エチル−６−（５−フルオロ−１，６−ジメチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
５−エチル−６−（２−（エチル（メチル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−７−イル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
５−エチル−４−ヒドロキシ−６−（２−（メチル（プロピル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−７−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
５−エチル−４−ヒドロキシ−６−（１Ｈ−インドール−６−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
４−ヒドロキシ−６−（１Ｈ−インドール−６−イル）−５−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
５−エチル−４−ヒドロキシ−６−（１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
４−ヒドロキシ−６−（１Ｈ−インドール−５−イル）−５−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
４−ヒドロキシ−５−メチル−２−オキソ−６−（２−オキソインドリン−５−イル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
６−（６−（ジメチルアミノ）ナフタレン−２−イル）−５−エチル−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
５−エチル−４−ヒドロキシ−６−（２−メチルインドリジン−６−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
５−エチル−４−ヒドロキシ−２−オキソ−６−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
４−ヒドロキシ−５−メチル−２−オキソ−６−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
６−（９Ｈ−カルバゾール−２−イル）−５−エチル−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
５−エチル−４−ヒドロキシ−２−オキソ−６−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
４−ヒドロキシ−５−メチル−２−オキソ−６−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
５−エチル−４−ヒドロキシ−２−オキソ−６−（１−フェニル−１Ｈ−インドール−５−イル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
５−エチル−４−ヒドロキシ−２−オキソ−６−（１−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
５−エチル−４−ヒドロキシ−２−オキソ−６−（１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
５−エチル−６−（１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
５−エチル−４−ヒドロキシ−２−オキソ−６−（１−（３−（ピロリジン−１−イル）フェニル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
５−エチル−４−ヒドロキシ−２−オキソ−６−（１−（４−（ピロリジン−１−イル）フェニル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
５−エチル−４−ヒドロキシ−２−オキソ−６−（２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−７−イル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
５−エチル−４−（ヒドロキシ）−６−（２−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−７−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
５−エチル−６−（２−エチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−７−イル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
５−エチル−４−ヒドロキシ−２−オキソ−６−（２−プロピル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−７−イル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
５−エチル−４−ヒドロキシ−６−（２−イソプロピル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−７−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
５−エチル−４−ヒドロキシ−２−オキソ−６−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−７−イル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
５−エチル−４−ヒドロキシ−６−（２−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−７−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
５−エチル−６−（２−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−７−イル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
６−（２−（４−シアノフェニル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−エチル−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
５−エチル−４−ヒドロキシ−２−オキソ−６−（２−フェニル−１Ｈ−インドール−５−イル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸、および
５−エチル−４−ヒドロキシ−２−オキソ−６−（２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
から選択され、
化合物の前記形態が、その遊離酸、遊離塩基、塩、水和物、溶媒和物、クラスレート、アイソトポローグ、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、立体異性体、多形体または互変異性体の形態から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
化合物またはそのある形態が、
６−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）−５−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸塩酸塩
６−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−５−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸塩酸塩
５−エチル−６−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸塩酸塩
６−（２−（（ジメチルアミノ）メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−５−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸二塩酸塩
５−エチル−２−オキソ−６−（２−（ピロリジン−１−イルメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸二塩酸塩
５−エチル−２−オキソ−６−（２−（ピペリジン−１−イルメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸二塩酸塩
６−（２−（（ジエチルアミノ）メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−５−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸二塩酸塩
５−エチル−６−（６−メチル−５−（ピロリジン−１−イルメチル）−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−２−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸塩酸塩
６−（５−（（ジメチルアミノ）メチル）−６−メチル−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−２−イル）−５−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸塩酸塩
（Ｒ）−５−エチル−６−（１−メチル−２−（ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸塩酸塩
（Ｓ）−５−エチル−６−（１−メチル−２−（ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸塩酸塩
５−エチル−６−（１−メチル−２−（ピペラジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸二塩酸塩
５−エチル−６−（１−メチル−２−（１−メチルピペラジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸二塩酸塩
５−エチル−６−（１−メチル−２−（ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸塩酸塩
６−（２−（２−アミノエチル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸塩酸塩
６−（２−（（シクロブチル（メチル）アミノ）メチル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−エチル−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸塩酸塩
６−（２−（（（シクロプロピルメチル）（メチル）アミノ）メチル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−エチル−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸塩酸塩
６−（２−（（シクロペンチル（メチル）アミノ）メチル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−エチル−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸塩酸塩
６−（２−（（シクロプロピル（メチル）アミノ）メチル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−エチル−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸塩酸塩
６−（２−（（ベンジルアミノ）メチル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−エチル−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸塩酸塩
（Ｒ）−５−エチル−４−ヒドロキシ−６−（１−メチル−２−（（１−フェニルエチルアミノ）メチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸塩酸塩
（Ｓ）−５−エチル−４−ヒドロキシ−６−（１−メチル−２−（（１−フェニルエチルアミノ）メチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸塩酸塩
５−エチル−４−ヒドロキシ−６−（１−メチル−２−（（２−フェニルプロパン−２−イルアミノ）メチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸塩酸塩
６−（２−（（ベンジル（メチル）アミノ）メチル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−エチル−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸塩酸塩
５−エチル−４−ヒドロキシ−６−（１−メチル−２−（（ピリジン−２−イルメチルアミノ）メチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸塩酸塩
５−エチル−４−ヒドロキシ−６−（１−メチル−２−（（ピリジン−３−イルメチルアミノ）メチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸塩酸塩
５−エチル−４−ヒドロキシ−６−（１−メチル−２−（（ピリジン−４−イルメチルアミノ）メチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸塩酸塩
６−（２−（（シクロヘキシルメチルアミノ）メチル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−エチル−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸塩酸塩
６−（２−（（シクロプロピルメチルアミノ）メチル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−エチル−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸塩酸塩
５−エチル−４−ヒドロキシ−６−（１−メチル−２−（（メチル（ピリジン−３−イルメチル）アミノ）メチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸塩酸塩
５−エチル−４−ヒドロキシ−６−（１−メチル−２−（（メチル（ピリジン−４−イルメチル）アミノ）メチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸塩酸塩
５−エチル−４−ヒドロキシ−６−（１−メチル−２−（（１−（ピリジン−４−イル）エチルアミノ）メチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸塩酸塩
５−エチル−４−ヒドロキシ−６−（１−メチル−２−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチルアミノ）メチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸塩酸塩
６−（２−（（シクロプロピルアミノ）メチル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−エチル−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸塩酸塩
６−（２−（（シクロペンチルアミノ）メチル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−エチル−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸塩酸塩
５−エチル−６−（２−（（（１−エチルピロリジン−２−イル）メチルアミノ）メチル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸二塩酸塩
５−エチル−４−ヒドロキシ−６−（１−メチル−２−（（（１−メチルピペリジン−３−イル）メチルアミノ）メチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸二塩酸塩
６−（２−（（シクロブチルアミノ）メチル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−エチル−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸塩酸塩
５−エチル−４−ヒドロキシ−６−（１−メチル−２−（（（（１−メチルピペリジン−２−イル）メチル）アミノ）メチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸二塩酸塩
５−エチル−４−ヒドロキシ−６−（１−メチル−２−（（（（１−メチルピペリジン−４−イル）メチル）アミノ）メチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸二塩酸塩
６−（２−（（シクロブチルメチルアミノ）メチル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−エチル−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸塩酸塩
６−（２−（（シクロペンチルメチルアミノ）メチル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−エチル−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸塩酸塩
５−エチル−４−ヒドロキシ−６−（１−メチル−２−（（ネオペンチルアミノ）メチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸塩酸塩
５−エチル−４−ヒドロキシ−６−（１−メチル−２−（（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸二塩酸塩
６−（２−（（１，４−ジアゼパン−１−イル）メチル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−エチル−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸二塩酸塩
５−エチル−４−ヒドロキシ−６−（１−メチル−２−（（２−メチルシクロプロピル）メチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸塩酸塩
６−（２−（（シクロヘキシルアミノ）メチル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−エチル−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸塩酸塩
５−エチル−４−ヒドロキシ−６−（１−メチル−２−（（１−（ピリジン−３−イル）エチルアミノ）メチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸塩酸塩
６−（２−（（アリルアミノ）メチル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−エチル−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸塩酸塩
６−（２−（（アゼチジン−３−イルアミノ）メチル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−エチル−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸二塩酸塩
５−エチル−４−ヒドロキシ−６−（１−メチル−２−（（１−メチルシクロブチルアミノ）メチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸塩酸塩
５−エチル−４−ヒドロキシ−６−（１−メチル−２−（（１−メチルアゼチジン−３−イルアミノ）メチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸二塩酸塩
５−エチル−４−ヒドロキシ−６−（１−メチル−２−（（プロパ−２−イニルアミノ）メチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸塩酸塩
６−（２−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−７−イル）−４−ヒドロキシ−５−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸塩酸塩
６−（２−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−７−イル）−５−エチル−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸塩酸塩
５−エチル−４−ヒドロキシ−６−（７−（メチルアミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−２−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸塩酸塩
４−ヒドロキシ−５−メチル−６−（２−（メチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−７−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸塩酸塩
５−エチル−４−ヒドロキシ−６−（２−（メチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−７−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸塩酸塩
６−（２−（ジメチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−７−イル）−４−ヒドロキシ−５−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸塩酸塩
６−（２−（ジメチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−７−イル）−５−エチル−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸塩酸塩
６−（ｃｉｓ−２−（アミノメチル）−１−（メチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−７−イル）−５−エチル−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸ビス−塩酸塩
６−（ｔｒａｎｓ−７−アミノ−９−（メチルアミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−２−イル）−５−エチル−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸ビス−塩酸塩
６−（２−（（ジメチルアミノ）メチル）−１Ｈ−インドール−６−イル）−５−エチル−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸塩酸塩
５−エチル−６−（２−（（エチルアミノ）メチル）−１Ｈ−インドール−６−イル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸塩酸塩
６−（２−（（ｓｅｃ−ブチルアミノ）メチル）−１Ｈ−インドール−６−イル）−５−エチル−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸塩酸塩、および
６−（２−（（エチルアミノ）メチル）−１Ｈ−インドール−６−イル）−４−ヒドロキシ−５−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸塩酸塩
から選択され、化合物の前記形態が、その遊離酸、遊離塩基、水和物、溶媒和物、クラスレート、アイソトポローグ、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、立体異性体、多形体または互変異性体の形態から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
それを必要とする対象における細菌感染症を治療または改善する方法であって、有効量の請求項１に記載の化合物を前記対象に投与することを含む、方法。
【請求項１２】
細菌感染症がグラム陰性型またはグラム陽性型である細菌から生じる、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
細菌感染症が、多剤耐性グラム陰性型またはグラム陽性型である細菌から生じる、請求項１１に記載の方法。
【請求項１４】
細菌感染症が、アシドバクテリア；アクチノバクテリア；アクウィフェクス；バクテロイデス；カルディセリクム；クラミジア；クロロビウム；クロロフレクサス；クリシオゲネス；シアノバクテリア；デフェリバクター；デイノコックステルムス；ディクチオグロムス；エルシミクロビウム；フィブロバクター；ファーミキューテス；フソバクテリア；ゲマティモナス；レンティスファエラ；ニトロスピラ；プランクトミケス；プロテオバクテリア；スピロヘータ；シネルギステス；テネリキューテス；ファーミキューテス；サーモデスルフォバクテリア；サーモミクロビア；サーモトガ；またはベルコミクロビアから選択される門の細菌から生じる、請求項１１に記載の方法。
【請求項１５】
細菌感染症が、プロテオバクテリア、スピロヘータ、バクテロイデス（Ｂａｃｔｅｒｉｏｄｅｔｅｓ）、クラミジア、ファーミキューテスまたはアクチノバクテリアから選択される門の細菌から生じる、請求項１１に記載の方法。
【請求項１６】
細菌感染症が、アシネトバクター・バウマニー、炭疽菌、枯草菌、エンテロバクター属の種、エンテロコッカス・フェカリス、エンテロコッカス・フェカリス、エンテロコッカス・フェシウム、大腸菌、野兎病菌、インフルエンザ菌、肺炎桿菌、モラクセラ・カタラーリス、結核菌、ナイセリア属の種、緑膿菌、赤痢菌属の種、黄色ブドウ球菌、化膿連鎖球菌、肺炎連鎖球菌およびペスト菌から選択される細菌種から生じる、請求項１１に記載の方法。
【請求項１７】
請求項１に記載の化合物またはそのある形態の有効量が、約０．００１ｍｇ／Ｋｇ／日〜約５００ｍｇ／Ｋｇ／日の範囲である、請求項１１に記載の方法。
【請求項１８】
有効量の請求項１に記載の化合物またはそのある形態を、薬学的に許容される賦形剤と混合して含む医薬組成物。
【請求項１９】
有効量の請求項１に記載の化合物またはそのある形態と、有効量の抗生剤または抗菌剤とを含む併用療法。
【請求項２０】
前記薬剤が、シプロフロキサシン、エノキサシン、ガチフロキサシン、レボフロキサシン、ロメフロキサシン、モキシフロキサシン、ナリジクス酸、ノルフロキサシンまたはオフロキサシンのうちの１種または複数から選択される、請求項１９に記載の併用療法。
【請求項２１】
前記薬剤が、アミカシン、アモキシシリン、アンピシリン、アルスフェナミン、アジスロマイシン、アズロシリン、アズトレオナム、バシトラシン、カプレオマイシン、カルベニシリン、セファクロル、セファドロキシル、セファレキシン、セファロチン、セファマンドール、セファゾリン、セフジニル、セフジトレン、セフィキシム、セフォペラゾン、セホタキシム、セフォキシチン、セフポドキシム、セフプロジル、セフタジジム、セフチブテン、セフチゾキシム、セフトリアキソン、セフロキシム、クロラムフェニコール、シラスタチン、クラリスロマイシン、クラブラネート、クリンダマイシン、クロファジミン、クロキサシリン、コリスチン、サイクロセリン、ダルフォプリスチン、ダプソン、ダプトマイシン、ジクロキサシリン、ジリスロマイシン、ドリペネム、ドキシサイクリン、エリスロマイシン、エタンブトール、エチオナミド、フルクロキサシリン、ホスホマイシン、フラゾリドン、フシジン酸、ゲンタマイシン、イミペネム、イソニアジド、カナマイシン、リンコマイシン、リネゾリド、ロラカルベフ、マフェニド、メロペネム、メチシリン、メトロニダゾール、メズロシリン、ミノサイクリン、ムピロシン、ナフシリン、ネオマイシン、ネチルマイシン、ニトロフラントイン、オキサシリン、オキシテトラサイクリン、パロモマイシン、ペニシリンＧ、ペニシリンＶ、ピペラシリン、プラテンシマイシン、ポリミキシンＢ、ピラジナミド、キヌプリスチン、ラパマイシン、リファブチン、リファンピシン、リファンピン、リファペンチン、リファキシミン、ロキシスロマイシン、スルファジアジン銀、スペクチノマイシン、ストレプトマイシン、スルバクタム、スルファセタミド、スルファジアジン、スルファメチゾール、スルファメトキサゾール、スルファニルイミド、スルファサラジン、スルフイソキサゾール、タゾバクタム、タイコプラニン、テラバンシン、テリスロマイシン、テモシリン、テトラサイクリン、チアンフェニコール、チカルシリン、チゲサイクリン、チニダゾール、トブラマイシン、トリメトプリム、トロレアンドマイシンまたはバンコマイシンのうちの１種または複数から選択される、請求項１９に記載の併用療法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明の記載は、細菌感染症を治療または改善するための化合物ならびにその形態および医薬組成物、ならびにこのような化合物、その形態または組成物を使用する方法に関する。より具体的には、本発明の記載は、細菌感染症を治療もしくは改善するための、または多剤耐性（ＭＤＲ）細菌感染症を治療もしくは改善するための化合物ならびにその形態および医薬組成物、ならびにこのような化合物、その形態または組成物を使用する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
現在市販されている抗菌剤は、ＤＮＡジャイレースおよびトポイソメラーゼＩＶの２つの主要酵素に作用することにより細菌ＤＮＡの合成を阻害する（Mitscher, L.A.Bacterial topoisomerase inhibitors: quinolone and pyridone antibacterial agents, Chem.Rev.2005, 105, 559-592； Hooper, D.C.; Rubinstein, E.Quinolone antimicrobial agents / edited by David C.Hooper and Ethan Rubinstein；または De Souza, M.V.New fluoroquinolones: a class of potent antibiotics.Mini.Rev.Med.Chem.2005, 5 (11), 1009-1017を参照されたい）。
ＤＮＡジャイレースおよびトポイソメラーゼＩＶ酵素は両方とも、ヘテロ二量体（Ａ2Ｂ2）として活性のある２つのタンパク質サブユニットからなるＩＩ型トポイソメラーゼである。ＡＴＰａｓｅドメインは、１つのポリペプチド（ＤＮＡジャイレース内のＧｙｒＢ、トポイソメラーゼＩＶ内のＰａｒＥ）上に存在するが、その一方でＤＮＡ切断コア部は、第２のポリペプチド上に位置する（ＤＮＡジャイレース内のＧｙｒＡ、トポイソメラーゼＩＶ内のＰａｒＣ）。現在の療法は、アミノクマリンノボビオシンを含めた、ＧｙｒＢ内のＡＴＰａｓｅ活性サイトへ結合することによって、ＤＮＡジャイレースのエネルギー変換の競合的阻害剤として機能する（Maxwell, A.The interaction between coumarin drugs and DNA gyrase.Mol.Microbiol.1993, 9 (4), 681-686；Flatman, R.H.; Eustaquio, A.; Li, S.M.; Heide, L.; Maxwell, A.Structure-activity relationships of aminocoumarin-type gyrase and topoisomerase IV inhibitors obtained by combinatorial biosynthesis.Antimicrob.Agents Chemother.2006, 50 (4), 1136-1142を参照されたい）。
【０００３】
対照的に、ナリジクス酸、シプロフロキサシンおよびモキシフロキサシンは、切断コア部（ＧｙｒＡおよびＰａｒＣ）の位置でこれらの酵素に優先的に結合し、複製するＤＮＡの脱連環を阻止する（Hooper, D.C.Quinolone mode of action.Drugs 1995, 49 Suppl 2, 10-15を参照されたい）。最初の部位の耐性変異は一般的にｇｙｒＡに生じるが、ｇｙｒＢにおける変異もまたキノロンへの感受性を減少させることが示されている（Yoshida, H.; Bogaki, M.; Nakamura, M.; Yamanaka, L.M.; Nakamura, S.Quinolone resistance-determining region in the DNA gyrase gyrB gene of Escherichia coli.Antimicrob.Agents Chemother.1991, 35 (8), 1647-1650を参照されたい）。
【０００４】
細菌ＤＮＡ合成阻害剤（例えば、フルオロキノロン）は主にグラム陰性感染症を治療するために使用され、歴史的にも優れた臨床成績を達成した（Emmerson, A.M.; Jones, A.M.The quinolones: decades of development and use.J.Antimicrobial Chemotherapy, 2003, 51 (S1), 13-20を参照されたい）。豊富な知識がキノロンクラスの化合物に対して存在するが（Hooper, D.C.; Rubinstein, E.Quinolone antimicrobial agents / edited by David C.Hooper and Ethan Rubinsteinを参照されたい）、これには、バイオアベイラビリティー、組織分布、ＰＫ／ＰＤ関係および光毒性が含まれる。構造的に、キノロン抗生剤は、二環式（シプロフロキサシンおよびモキシフロキサシン）または三環式環構造（レボフロキサシン）を有し、アリール側鎖はアミン官能基を組み込んでいる非環式の環を含有する。
【０００５】
他の環構造、例えば、２−ピリドン（単環式および二環式）（Chu, D.T.Recent progress in novel macrolides, quinolones, and 2-pyridones to overcome bacterial resistance.Med.Res.Rev.1999, 19 (6), 497-520を参照されたい）, キナゾリンジオン（Ellsworth, E.L.; Tran, T.P.; Showalter, H.D.; Sanchez, J.P.; Watson, B.M.; Stier, M.A.; Domagala, J.M.; Gracheck, S.J.; Joannides, E.T.; Shapiro, M.A.; Dunham, S.A.; Hanna, D.L.; Huband, M.D.; Gage, J.W.; Bronstein, J.C.; Liu, J.Y.; Nguyen, D.Q.; Singh, R.3-aminoquinazolinediones as a new class of antibacterial agents demonstrating excellent antibacterial activity against wild-type and multidrug resistant organisms.J.Med.Chem.2006, 49 (22), 6435-6438；およびTran, T.P.; Ellsworth, E.L.; Stier, M.A.; Domagala, J.M.; Hollis Showalter, H.D.; Gracheck, S.J.; Shapiro, M.A.; Joannides, T.E.; Singh, R.Synthesis and structural-activity relationships of 3-hydroxyquinazoline-2,4-dione antibacterial agents.Bioorg.Med.Chem.Lett.2004, 14 (17), 4405-4409を参照されたい）および三環式イソキノロンが文献に記載されている。
【０００６】
これらの分子の一部、例えば、２−ピリドンおよび４−ピリドン（例えば、Ｒｏ−１３−５４７８）、イソキノロンおよびキナゾリンジオンなどは、後期前臨床段階まで進んだが、市場にまで到達したものはない。１９８０年代には、単環式２−ピリドンおよび４−ピリドンがＤＮＡジャイレースを阻害することが報告された（Georgopapadakou, N.H.; Dix, B.A.; Angehrn, P.; Wick, A.; Olson, G.L.Monocyclic and tricyclic analogs of quinolones: mechanism of action.Antimicrob.Agents Chemother.1987, 31 (4), 614-616を参照されたい）。
【０００７】
単環式４−ピリドンクラスの分子は、キノロン耐性（ｑｕｉｎR）菌株に対して不十分な活性を一般的に示し、付随して生じるＣＮＳ副作用を有し、ほとんどの場合、限られたインビボ効力しか有していなかった。単環式４−ピリドン類似体についての最近の研究（Laursen, J.B.; Nielsen, J.; Haack, T.; Pusuluri, S.; David, S.; Balakrishna, R.; Zeng, Y.; Ma, Z.; Doyle, T.B.; Mitscher, L.A.Further exploration of antimicrobial ketodihydronicotinic acid derivatives by multiple parallel syntheses.Comb.Chem.High Throughput.Screen.2006, 9 (9), 663-681を参照されたい）は、これらの化合物は、シプロフロキサシンに対する交差耐性を誘発し、大腸菌に対して不十分な抗菌作用を有することを実証している。
【０００８】
より最近では、抗菌のスピロ三環式バルビツール酸誘導体（ＱＰＴ−１）（Miller, A.A.; Bundy, G.L.; Mott, J.E.; Skepner, J.E.; Boyle, T.P.; Harris, D.W.; Hromockyj, A.E.; Marrotti, K.R.; Zurenko, G.E.; Munzner, J.B.; Sweeney, M.T.; Bammert, G.F.; Hamel, J.C.; Ford, C.W.; Zhong, W-Z.; Graber, D.R.; Martin, G.E.; Han, F.; Dolak, L.A.; Seest, E.P.; Ruble, J.C.; Kamilar, G.M.; Palmer, J.R.; Banitt, L.S.; Hurd, A.R.; Barbachyn, M.R.Discovery and characterization of QPT-1, the progenitor of a new class of bacterial topoisomerase inhibitors.Antimicrob.Agents Chemother.2008, 52 (8), 2806-2812；および Ruble, J.C.; Hurd, A.R.; Johnson, T.A.; Sherry, D.A.; Barbachyn, M.R.; Toogood, P.L.; Bundy, G.L.; Graber, D.R.; Kamilar, G.M.Synthesis of (-)-PNU-286607 by asymmetric cyclization of alkylidene barbiturates.J.Am.Chem.Soc.2009, 131 (11), 3991-3997を参照されたい）、
【０００９】
テトラヒドロインダゾールおよびピペリジンモチーフならびに６−メトキシキノリン部分を有する阻害剤（例えば、ＮＸＬ１０１およびＧＳＫ２９９４２３）（Black, M.T.; Stachyra, T.; Platel, D.; Girard, A.M.; Claudon, M.; Bruneau, J.M.; Miossec, C.Mechanism of action of the antibiotic NXL101, a novel nonfluoroquinolone inhibitor of bacterial type II topoisomerases.Antimicrob.Agents Chemother.2008, 52 (9), 3339-3349；Bax, B.D.; Chan, P.F.; Eggleston, D.S.; Fosberry, A.; Gentry, D.R.; Gorrec, F.; Giordano, I.; Hann, M.M.; Hennessy, A.; Hibbs, M.; Huang, J.; Jones, E.; Jones, J.; Brown, K.K.; Lewis, C.J.; May, E.W.; Saunders, M.R.; Singh, O.; Spitzfaden, C.E.; Shen, C.; Shillings, A.; Theobald, A.J.; Wohlkonig, A.; Pearson, N.D.; Gwynn, M.N.Type IIA topoisomerase inhibition by a new class of antibacterial agents.Nature 2010, 466 (7309), 935-940；Gomez, L.; Hack, M.D.; Wu, J.; Wiener, J.J.; Venkatesan, H.; Santillan, A., Jr.; Pippel, D.J.; Mani, N.; Morrow, B.J.; Motley, S.T.; Shaw, K.J.; Wolin, R.; Grice, C.A.; Jones, T.K.Novel pyrazole derivatives as potent inhibitors of type II topoisomerases.Part 1: synthesis and preliminary SAR analysis.Bioorg.Med.Chem.Lett.2007, 17 (10), 2723-2727；およびWiener, J.J.; Gomez, L.; Venkatesan, H.; Santillan, A., Jr.; Allison, B.D.; Schwarz, K.L.; Shinde, S.; Tang, L.; Hack, M.D.; Morrow, B.J.; Motley, S.T.; Goldschmidt, R.M.; Shaw, K.J.; Jones, T.K.; Grice, C.A.Tetrahydroindazole inhibitors of bacterial type II topoisomerases.Part 2: SAR development and potency against multidrug-resistant strains.Bioorg.Med.Chem.Lett.2007, 17 (10), 2718-2722）およびイソチアゾロキノロン（例えば、ＡＣＨ−７０２）（Kim, H.Y.; Wiles, J.A.; Wang, Q.; Pais, G.C.G.; Lucien, E.; Hashimoto, A.; Nelson, D.M.; Thanassi, J.A.; Podos, S.D.; Deshpande, M.; Pucci, M.J.; Bradbury, B.J.Exploration of the activity of 7-pyrrolidino-8-methoxyisothiazoloquinolones against methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA).J. Med. Chem., 2010, 54(9), 3268-3282を参照されたい）が新しいクラスの細菌トポイソメラーゼ阻害剤として記載されている。ＤＮＡジャイレースに結合するＧＳＫ２９９４２３のＸ線結晶構造もまた報告されている（Bax, B.D., et al., 2010）。
【００１０】
構造的に、大部分の公知の阻害剤（ＱＰＴ−１、テトラヒドロインダゾール、ＮＸＬ１０１、ＧＳＫ２９９４２３およびＡＣＨ−７０２を除く）は、ケト酸官能基を有し、これらは、カルボン酸（シプロフロキサシンおよびモキシフロキサシン、レボフロキサシン、単環式および二環式２−ピリドンおよび４−ピリドン）、ヒドロキシルアミン（キナゾリンジオンおよび三環式イソキノロン）、またはヒドラジン（キナゾリンジオン）基のいずれかであり、ＤＮＡジャイレースおよびトポイソメラーゼ活性に関係し、活性化した錯体中の二価のカチオンに恐らく結合する（Laponogov, I.; Sohi, M.K.; Veselkov, D.A.; Pan, X.S.; Sawhney, R.; Thompson, A.W.; McAuley, K.E.; Fisher, L.M.; Sanderson, M.R.Structural insight into the quinolone-DNA cleavage complex of type IIA topoisomerases.Nat.Struct.Mol.Biol.2009, 16 (6), 667-669を参照されたい）。
【００１１】
大部分の阻害剤はまた、コア部ヘテロ環に付加しているアミン官能基を有し、これらの化合物を事実上両性イオンにしている。単環式２−ピリドンおよび４−ピリドン（例えば、Ｒｏ−１３−５４７８）阻害剤は、フェニル基に付加しているこのアミン官能基を有する（Tesfaye, B.; Heck, J.V.; Thorsett, E.D.欧州特許出願第０３０８０２２  A2号（１９８７年）；Narita, H.; Konishi, Y.; Nitta, J.; Misumi, S.; Nagaki, H.; Kitayama, I.; Nagai, Y.; Watanbe, Y.; Matsubare, N.; Minami, S.; Saikawa, I.;英国特許出願第ＧＢ２１３０５８０号（１９８３年）；およびNarita, H.; Konishi, Y.; Nitta, J.; Misumi, S.; Nagaki, H.; Kitayama, I.; Nagai, Y.; Watanbe, Y.; Matsubare, N.; Minami, S.; Saikawa, I.米国特許第４，６９８，３５２号（１９８７年）を参照されたい）。
【００１２】
これら阻害剤の両性イオン性質は、ポリンチャネルを使用して、これら化合物がグラム陰性細胞へと浸透することと関係する（Nikaido, H.; Thanassi, D.G.Penetration of lipophilic agents with multiple protonation sites into bacterial cells: tetracyclines and fluoroquinolones as examples.Antimicrob.Agents Chemother.1993, 37 (7), 1393-1399；およびTieleman, D.P.; Berendsen, H.J.A molecular dynamics study of the pores formed by Escherichia coli OmpF porin in a fully hydrated palmitoyloleoylphosphatidylcholine bilayer.Biophys.J.1998, 74 (6), 2786-2801を参照されたい）。
【００１３】
病院ならびに社会環境において、市販の抗生剤に対する複数の細菌の耐性が増加していることから、新しい、特に新奇な抗生剤の発見が早急に必要とされる（Bonhoeffer, S.; Lipsitch, M.; Levin, B.R.Evaluating treatment protocols to prevent antibiotic resistance.Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A 1997, 94 (22), 12106-12111; Wang, Y.C.; Lipsitch, M.Upgrading antibiotic use within a class: tradeoff between resistance and treatment success.Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A 2006, 103 (25), 9655-9660；およびPayne, D.J.; Gwynn, M.N.; Holmes, D.J.; Pompliano, D.L.Drugs for bad bugs: confronting the challenges of antibacterial discovery.Nat.Rev.Drug Discov.2007, 6 (1), 29-40を参照されたい）。
院内感染を引き起こす細菌株のおよそ７０％が、このような感染症を治療するために最も一般的に使用される薬物の少なくとも１種に耐性があり、細菌性肺炎の症例の２５％が、ペニシリンに耐性があることが示されている（Todar, K.Todar's Online textbook of Bacteriology, htttp://www.textbookofbacteriology.net/）。最近では、新しい抗生剤の認可数が劇的に低減し、過去２年間において新規に２件しか認可されていない。
【００１４】
ＭＲＳＡに効く抗生剤がいくつか市販されている（Perry, C.M.; Jarvis, B.Linezolid: a review of their use in the management of serious Gram-positive infections.Drugs 2001, 61 (4), 525-551；Peterson, L.R.A review of tigecycline-- the first glycylcycline.Int.J.Antimicrob.Agents 2008, 32 Suppl 4, S215-S222；Chu, D.T.Recent developments in macrolides and ketolides.Curr.Opin.Microbiol.1999, 2 (5), 467-474；Kahne, D.; Leimkuhler, C.; Lu, W.; Walsh, C.Glycopeptide and lipoglycopeptide antibiotics.Chem.Rev.2005, 105 (2), 425-448；およびZhanel, G.G.; Lam, A.; Schweizer, F.; Thomson, K.; Walkty, A.; Rubinstein, E.; Gin, A.S.; Hoban, D.J.; Noreddin, A.M.; Karlowsky, J.A.Ceftobiprole: a review of a broad-spectrum and anti-MRSA cephalosporin.Am.J.Clin.Dermatol.2008, 9 (4), 245-254を参照されたい）、しかしグラム陰性細菌を標的とするもので、新規に臨床的に認可された薬剤はない。
【００１５】
キノロンは、病院において極めて効果的であることが示されているが、これらの現在の薬物の広いスケールでの配備は、一部には、効果的な第二世代キノロン（例えば、シプロフロキサシン）のジェネリック使用により、これらの将来の長期的有用性が危険にさらされている。キノロン耐性は、病院と一般社会の両方においてすでに増加している。したがって、ＭＤＲグラム陰性病原菌を標的とする新しい薬物は、この重要な、未解決の医学的必要性に取り組む助けとなることが予想される（Talbot, G.H.; Bradley, J.; Edwards, J.E., Jr.; Gilbert, D.; Scheld, M.; Bartlett, J.G.Bad bugs need drugs: an update on the development pipeline from the Antimicrobial Availability Task Force of the Infectious Diseases Society of America.Clin.Infect.Dis.2006, 42 (5), 657-668；およびRice, L.B.Unmet medical needs in antibacterial therapy.Biochem.Pharmacol.2006, 71 (7), 991-995を参照されたい）。
【００１６】
市販の抗生剤に対する耐性が継続して増加し、新しい抗菌剤が医薬品業界から容易に出現しないので、新しい抗生剤および抗菌剤が利用可能であることが、以前から存在し増大している耐性に打ち勝つために不可欠である。効果的な単剤療法として、大腸菌およびアシネトバクター・バウマニー（Ａ．ｂａｕｍａｎｎｉｉ）病原菌のＭＤＲ菌株、ならびに多大な関心が集まっている他の細菌株に対して活性のある新奇な化合物が必要とされ、これらには、バイオテロ薬剤として潜在的に利用可能ものが含まれる。現存するＤＮＡ合成阻害剤とは異なる方法で結合する新しい化合物ならびに現在のキノロン抗生剤との組合せを含めた、付加的または相乗的活性を有する抗菌物質および抗生物質製剤の組合せを用いた新しい療法であれば、機構的に認証された標的に対して証明済みの抗菌剤に対して、より長期の臨床寿命が可能になるであろう。したがって、このような化合物および療法が利用可能であれば、現在および将来のヒトの健康に有意な利益がもたらされることなり、これから数年の間、困難な細菌感染症の制御についていくつかの最前部において成功をおさめる可能性が高い。
【００１７】
グラム陰性活性を有する抗菌性トポイソメラーゼ阻害剤としての使用のための６−メトキシキノリンベースの化合物が、Ｇｌａｘｏ−ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ、Ｊｏｈｎｓｏｎ＆ＪｏｈｎｓｏｎおよびＮｏｖｅｘｅｌにより報告された。ＡｃｈｉｌｌｉｏｎおよびＲｉｂ−ｘ製薬はまた、イソチアゾロキノロンおよびキノロン（デラフロキサシン）がＭＲＳＡを含めた耐性グラム陽性菌株に対する活性をそれぞれ有すると報告した。文献における他の例として、ＡＭ−１９５４（Ｋｙｏｒｉｎ）、ＤＣ−１５９ａおよびＤＸ−６１９（Ｄｉａｉｉｃｈｉ）、ＪＮＪ−Ｑ２（Ｊｏｈｎｓｏｎ＆Ｊｏｈｎｓｏｎ）、ＷＱ−３８１３（Ｗａｋｕｎａｇａ）が挙げられる。しかし、すべてのこれら化合物はキノロン部分由来のものである。Ｐｆｉｚｅｒ、Ａｓｔｒａ  Ｚｅｎｅｃａ、ＡｃｈａｏｇｅｎおよびＴａｒｇａｎｔａは、特にグラム陽性菌株に対してより広い範囲の活性を有するキノロンベースの化合物について更に記載している。最近、２００５〜２０１０年の文献が、新しいキノロン抗生剤について調査され（Wiles, J.A.; Bradbury, B.J.; Pucci, M.J.New quinolone antibiotics: a survey of the literature from 2005 to 2010.Expert Opin.Ther.Patents, 2010, 20(10), 1295-1319を参照されたい）、これにはＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ、Ｖｅｒｔｅｘ製薬およびＰｆｉｚｅｒによる、酵素のジャイレースＢサブユニットに作用する化合物の開発が含まれる。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１８】
キノロンベースの薬剤が利用可能であるにもかかわらず、このような薬剤に対する耐性が以前から存在し、増大していることから、新しい抗生剤および抗菌剤を利用可能にする必要がある。しかし、ＤＮＡジャイレースとトポイソメラーゼＩＶ酵素との間の配列同一性の保存性が高いことにより、これらの標的に対して広範囲の活性を有する非キノロン阻害剤の発見および開発の機会が継続して得られる。本発明の記載は、野生型およびＭＤＲ細菌に対する活性を有する化合物に関する。本発明の記載はまた、キノロン耐性グラム陰性菌株（ＭＤＲ菌株を含む）に対する活性およびＭＤＲ耐性グラム陽性病原菌（ＭＲＳＡ菌株を含む）に対する抗菌作用を有する化合物に関する。本発明の記載はまた、ヒトトポイソメラーゼＩＩ酵素阻害と比較して、細菌トポイソメラーゼＩＶとＤＮＡジャイレース酵素阻害との間に選択性を有する化合物に関する。本発明の記載は、付加的または相乗的活性を得るために公知の抗菌剤と組み合わせて、したがってグラム陰性（特にＭＤＲ菌株）およびグラム陽性感染症の治療のための組合せ製品の開発を可能にすることができる化合物に更に関する。
【００１９】
本明細書で言及されたすべての他の文献は、本明細書で完全に記載されているのと同様に、本出願に参照により組み込まれている。
【課題を解決するための手段】
【００２０】
本発明の記載は、式（Ｉ）の化合物
【化１】
2014525453.tif 000002
（Ｉ）
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、本明細書中で定義された通りである）ならびにその形態および組成物に関し、更に、式（Ｉ）の化合物の使用および細菌感染症を治療または改善する方法、または多剤耐性（ＭＤＲ）細菌感染症を治療または改善するための方法に関する。
【００２１】
本発明の記載は、野生型およびＭＤＲ細菌に対する活性を有する式（Ｉ）の化合物に更に関する。本発明の記載はまた、キノロン耐性グラム陰性菌株（ＭＤＲ菌株を含む）に対する活性ならびにＭＤＲ耐性グラム陽性病原菌（ＭＲＳＡ菌株を含む）に対する抗菌作用を有する式（Ｉ）の化合物に関する。本発明の記載はまた、ヒトトポイソメラーゼＩＩ酵素阻害と比較して、細菌トポイソメラーゼＩＶとＤＮＡジャイレース酵素阻害との間に選択性を有する式（Ｉ）の化合物に関する。本発明の記載は、公知の抗菌剤と組み合わせて、付加的または相乗的活性を提供し、したがってグラム陰性（特にＭＤＲ菌株）およびグラム陽性感染症の治療のための組合せ製品の開発を可能にすることができる式（Ｉ）の化合物に更に関する。
【発明を実施するための形態】
【００２２】
本発明の記載は、式（Ｉ）の化合物またはそのある形態に関する。
【化２】
2014525453.tif 000003
（Ｉ）
（式中、
Ｒ1は、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールであり、それぞれが、Ｒ5からそれぞれ選択される１、２または３個の置換基、およびＲ6から選択される１個の追加の置換基で置換されていてもよく、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールは、二環式または三環式環系から選択され、
【００２３】
Ｒ2は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ1-8アルキル、ハロ−Ｃ1-8アルキル、ヒドロキシル−Ｃ1-8アルキル、ホルミル−Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルコキシ−Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルコキシ、Ｃ2-8アルケニル、Ｃ2-8アルキニル、カルボキシ、アミノ、Ｃ1-8アルキル−アミノ、（Ｃ1-8アルキル）2−アミノ、アミノ−Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルキル−アミノ−Ｃ1-8アルキル、（Ｃ1-8アルキル）2−アミノ−Ｃ1-8アルキル、Ｃ3-14シクロアルキル、Ｃ3-8シクロアルキル−オキシ、アリールまたはアリール−Ｃ1-8アルキルであり、アリールの各事例は、１個のハロゲン置換基で置換されていてもよく、
Ｒ3は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルコキシ、カルボキシル、アミノ、Ｃ1-8アルキル−アミノ、（Ｃ1-8アルキル）2−アミノまたはＣ1-8アルキル−ＳＯ2−アミノであり、
【００２４】
Ｒ4は、水素またはＣ1-8アルキルであり、
Ｒ5は、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、シアノ、ニトロ、Ｃ1-8アルキル、ヒドロキシル−Ｃ1-8アルキル、ハロ−Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルコキシ、ハロ−Ｃ1-8アルコキシ、Ｃ1-8アルキル−チオ、カルボキシル、Ｃ1-8アルキル−カルボニル、Ｃ1-8アルコキシ−カルボニル、アミノ−カルボニル、アミノ、Ｃ1-8アルキル−アミノ、（Ｃ1-8アルキル）2−アミノ、Ｃ2-8アルケニル−アミノ、（Ｃ2-8アルケニル）2−アミノ、Ｃ2-8アルキニル−アミノ、（Ｃ2-8アルキニル）2−アミノ、アミノ−Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-10アルキル−アミノ−Ｃ1-8アルキル、（Ｃ1-8アルキル）2−アミノ−Ｃ1-8アルキル、Ｃ2-8アルケニル−アミノ−Ｃ1-8アルキル、（Ｃ2-8アルケニル）2−アミノ−Ｃ1-8アルキル、Ｃ2-8アルキニル−アミノ−Ｃ1-8アルキル、（Ｃ2-8アルキニル）2−アミノ−Ｃ1-8アルキル、ハロ−Ｃ1-8アルキル−アミノ、（ハロ−Ｃ1-8アルキル）2−アミノ、ハロ−Ｃ1-8アルキル−アミノ−Ｃ1-8アルキル、（ハロ−Ｃ1-8アルキル）2−アミノ−Ｃ1-8アルキル、
【００２５】
Ｃ1-8アルコキシ−Ｃ1-8アルキル−アミノ、（Ｃ1-8アルコキシ−Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルキル）−アミノ、（Ｃ1-8アルコキシ−Ｃ1-8アルキル）2−アミノ、Ｃ1-8アルコキシ−Ｃ1-8アルキル−アミノ−Ｃ1-8アルキル、（Ｃ1-8アルコキシ−Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルキル）−アミノ−Ｃ1-8アルキル、（Ｃ1-8アルコキシ−Ｃ1-8アルキル）2−アミノ−Ｃ1-8アルキル、アミノ−Ｃ1-8アルキル−アミノ、（アミノ−Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルキル）アミノ、Ｃ1-8アルキル−アミノ−Ｃ1-8アルキル−アミノ、（Ｃ1-8アルキル−アミノ−Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルキル）アミノ、（Ｃ1-8アルキル）2−アミノ−Ｃ1-8アルキル−アミノ、［（Ｃ1-8アルキル）2−アミノ−Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルキル］アミノ、アミノ−Ｃ1-8アルキル−アミノ−Ｃ1-8アルキル、（アミノ−Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルキル）アミノ−Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルキル−アミノ−Ｃ1-8アルキル−アミノ−Ｃ1-8アルキル、（Ｃ1-8アルキル−アミノ−Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルキル）アミノ−Ｃ1-8アルキル、（Ｃ1-8アルキル）2−アミノ−Ｃ1-8アルキル−アミノ−Ｃ1-8アルキル、［（Ｃ1-8アルキル）2−アミノ−Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルキル］アミノ−Ｃ1-8アルキル、ヒドロキシル−アミノ、ヒドロキシル−Ｃ1-8アルキル−アミノ、（ヒドロキシル−Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルキル）アミノ、（ヒドロキシル−Ｃ1-8アルキル）2−アミノ、ヒドロキシル−Ｃ1-8アルキル−アミノ−Ｃ1-8アルキル、（ヒドロキシル−Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルキル）アミノ−Ｃ1-8アルキル、ヒドロキシル−Ｃ1-8アルキル−アミノ−Ｃ1-8アルキル−アミノ、（ヒドロキシル−Ｃ1-8アルキル−アミノ−Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルキル）アミノ、（ヒドロキシル−Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルキル）アミノ−Ｃ1-8アルキル−アミノ、［（ヒドロキシル−Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルキル）アミノ−Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルキル］アミノ、（Ｃ1-8アルキル−カルボニル，Ｃ1-8アルキル）アミノ−Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルキル−アミノ−カルボニル、（Ｃ1-8アルキル）2−アミノ−カルボニルまたは（Ｃ1-8アルキル）2−アミノ−カルボニル−Ｃ1-8アルキル−アミノ−Ｃ1-8アルキル
であり、
【００２６】
Ｒ6は、Ｃ3-14シクロアルキル、Ｃ3-14シクロアルキル−Ｃ1-8アルキル、Ｃ3-14シクロアルキル−オキシ、Ｃ3-14シクロアルキル−Ｃ1-8アルコキシ、Ｃ3-14シクロアルキル−アミノ、Ｃ3-14シクロアルキル−アミノ−Ｃ1-8アルキル、（Ｃ3-14シクロアルキル、Ｃ1-8アルキル）アミノ−Ｃ1-8アルキル、（Ｃ3-14シクロアルキル）2−アミノ−Ｃ1-8アルキル、Ｃ3-14シクロアルキル−Ｃ1-8アルキル−アミノ−Ｃ1-8アルキル、（Ｃ3-14シクロアルキル−Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルキル）アミノ−Ｃ1-8アルキル、（Ｃ3-14シクロアルキル−Ｃ1-8アルキル）2−アミノ−Ｃ1-8アルキル、アリール、アリール−Ｃ1-8アルキル、アリール−Ｃ1-8アルコキシ、アリール−アミノ、（アリール，Ｃ1-8アルキル）アミノ、（アリール）2−アミノ、アリール−アミノ−Ｃ1-8アルキル、（アリール，Ｃ1-8アルキル）アミノ−Ｃ1-8アルキル、（アリール）2−アミノ−Ｃ1-8アルキル、アリール−Ｃ1-8アルキル−アミノ、（アリール−Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルキル）アミノ、（アリール−Ｃ1-8アルキル）2−アミノ、アリール−Ｃ1-8アルキル−アミノ−Ｃ1-8アルキル、（アリール−Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルキル）アミノ−Ｃ1-8アルキル、（アリール−Ｃ1-8アルキル）2−アミノ−Ｃ1-8アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ1-8アルキル、ヘテロアリール−アミノ、
【００２７】
ヘテロアリール−Ｃ1-8アルキル−アミノ、（ヘテロアリール−Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルキル）アミノ、（ヘテロアリール−Ｃ1-8アルキル）2−アミノ、ヘテロアリール−Ｃ1-8アルキル−アミノ−Ｃ1-8アルキル、（ヘテロアリール−Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルキル）アミノ−Ｃ1-8アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ1-8アルキル、ヘテロシクリル−オキシ、ヘテロシクリル−Ｃ1-8アルコキシ、ヘテロシクリル−アミノ、（ヘテロシクリル，Ｃ1-8アルキル）アミノ、（ヘテロシクリル）2−アミノ、ヘテロシクリル−アミノ−Ｃ1-8アルキル、（ヘテロシクリル，Ｃ1-8アルキル）アミノ−Ｃ1-8アルキル、（ヘテロシクリル）2−アミノ−Ｃ1-8アルキル、（ヘテロシクリル，Ｃ3-14シクロアルキル−Ｃ1-8アルキル）アミノ−Ｃ1-8アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ1-8アルキル−アミノ−Ｃ1-8アルキル、（ヘテロシクリル−Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルキル）アミノ−Ｃ1-8アルキル、（ヘテロシクリル−Ｃ1-8アルキル）2−アミノ−Ｃ1-8アルキル、ヘテロシクリル−オキシ−アミノ、（ヘテロシクリル−オキシ，Ｃ1-8アルキル）アミノ、（ヘテロシクリル−オキシ）2−アミノ、（ヘテロシクリル−オキシ−Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルキル）アミノ、ヘテロシクリル−カルボニルまたはヘテロシクリル−カルボニル−オキシ
であり、ヘテロシクリルの各事例は、Ｒ7からそれぞれ選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく、
【００２８】
Ｃ3-14シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールの各事例は、Ｒ8からそれぞれ選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ7は、アジド、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、シアノ、ニトロ、Ｃ1-8アルキル、ハロ−Ｃ1-8アルキル、ヒドロキシル−Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルコキシ−Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルコキシ、ハロ−Ｃ1-8アルコキシ、ヒドロキシル−Ｃ1-8アルコキシ、カルボキシル、Ｃ1-8アルキル−カルボニル、Ｃ1-8アルコキシ−カルボニル、アミノ、Ｃ1-8アルキル−アミノ、（Ｃ1-8アルキル）2−アミノ、ハロ−Ｃ1-8アルキル−アミノ、（ハロ−Ｃ1-8アルキル）2−アミノ、ハロ−Ｃ1-8アルキル−アミノ−Ｃ1-8アルキル、（ハロ−Ｃ1-8アルキル）2−アミノ−Ｃ1-8アルキル、アミノ−Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルキル−アミノ−Ｃ1-8アルキル、（Ｃ1-8アルキル）2−アミノ−Ｃ1-8アルキル、［（Ｃ1-8アルキル）2−アミノ−Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルキル］アミノ−Ｃ1-8アルキルＣ1-8アルキル−チオ、アミノ−カルボニル、Ｃ1-8アルキル−アミノ−カルボニル、（Ｃ1-8アルキル）2−アミノ−カルボニル、Ｃ1-8アルキル−カルボニル−アミノ、（カルボキシル−Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルキル）アミノ−カルボニル−アミノ、Ｃ3-14シクロアルキル、Ｃ3-14シクロアルキル−アミノ、アリール、アリール−Ｃ1-8アルキル、アリール−アミノ、
【００２９】
（アリール，Ｃ1-8アルキル）アミノ、（アリール）2−アミノ、アリール−Ｃ1-8アルキル−アミノ、（アリール−Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルキル）アミノ、（アリール−Ｃ1-8アルキル）2−アミノ、アリール−Ｃ1-8アルキル−アミノ−Ｃ1-8アルキル、（アリール−Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルキル）アミノ−Ｃ1-8アルキル、（アリール−Ｃ1-8アルキル）2−アミノ−Ｃ1-8アルキル、アリール−アミノ−Ｃ1-8アルキル、（アリール，Ｃ1-8アルキル）アミノ−Ｃ1-8アルキル、（アリール）2−アミノ−Ｃ1-8アルキル、アリール−アミノ−カルボニル、アリール−Ｃ1-8アルコキシ、アリール−Ｃ1-8アルコキシ−カルボニル−アミノ、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ1-8アルキル、ヘテロアリール−アミノ、（ヘテロアリール）2−アミノ、ヘテロアリール−Ｃ1-8アルキル−アミノ、（ヘテロアリール−Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルキル）アミノ、（ヘテロアリール−Ｃ1-8アルキル）2−アミノ、ヘテロアリール−Ｃ1-8アルキル−アミノ−Ｃ1-8アルキル、（ヘテロアリール−Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルキル）アミノ−Ｃ1-8アルキル、（ヘテロアリール−Ｃ1-8アルキル）2−アミノ−Ｃ1-8アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ1-8アルキル、ヘテロシクリル−アミノ−Ｃ1-8アルキルまたはヘテロシクリル−オキシ
であり、Ｃ3-14シクロアルキルの各事例は、Ｒ9から選択される１個の置換基で置換されていてもよく、
【００３０】
アリールの各事例は、Ｒ10から選択される１個の置換基で置換されていてもよく、
ヘテロシクリルおよびヘテロアリールの各事例は、Ｒ11から選択される１個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ8は、アジド、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、Ｃ1-8アルキル、ハロ−Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルコキシ、Ｃ1-8アルコキシ−Ｃ1-8アルキル、ハロ−Ｃ1-8アルコキシ、カルボキシル、Ｃ1-8アルコキシ−カルボニル、アミノ、Ｃ1-8アルキル−アミノ、（Ｃ1-8アルキル）2−アミノ、Ｃ1-8アルキル−チオ、アリール、アリール−Ｃ1-8アルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ1-8アルキルまたはヘテロシクリル−オキシ
であり、
Ｒ9は、アミノ、Ｃ1-8アルキル−アミノ、（Ｃ1-8アルキル）2−アミノ、アミノ−Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルキル−アミノ−Ｃ1-8アルキル、（Ｃ1-8アルキル）2−アミノ−Ｃ1-8アルキルまたはアリール−Ｃ1-8アルキル−アミノであり、
Ｒ10はハロゲンであり、
Ｒ11は、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ1-8アルキル、ハロ−Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルコキシ、Ｃ1-8アルコキシ−Ｃ1-8アルキル、ハロ−Ｃ1-8アルコキシ、アミノ、Ｃ1-8アルキル−アミノまたは（Ｃ1-8アルキル）2−アミノである）
【００３１】
本発明の記載の一実施形態は、Ｒ1が、
ナフタレニルから選択されるアリール；
インドリニル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジニル、２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾリル、２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾリル、１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリニル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジニル、６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドリル、２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドリル、２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドリル、１，２，３，４−テトラヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドリルおよび２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドリルから選択されるヘテロシクリル；および
【００３２】
１Ｈ−インドリル、１Ｈ−インダゾリル、２Ｈ−インダゾリル、インドリジニル、ベンゾフラニル、ベンゾ［ｂ］チエニル、ベンゾ［ｄ］オキサゾリル、キノリニル、キノキサリニル、９Ｈ−カルバゾリル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジニル、［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジニル、［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジニル、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾリル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジニル、６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロリルおよび１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジニルから選択されるヘテロアリール
である、式（Ｉ）の化合物またはそのある形態を含む。
本発明の記載の一実施形態は、Ｒ1が、
ナフタレン−２−イルから選択されるアリール；
インドリン−５−イル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル、２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル、２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−イル、１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−６−イル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル、６，７，８，９−テトラヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−２−イル、２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−７−イル、２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−７−イル、１，２，３，４−テトラヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドール−８−イルおよび２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−７−イルから選択されるヘテロシクリル；および
【００３３】
１Ｈ−インドール−２−イル、１Ｈ−インドール−３−イル、１Ｈ−インドール−４−イル、１Ｈ−インドール−５−イル、１Ｈ−インドール−６−イル、１Ｈ−インダゾール−４−イル、１Ｈ−インダゾール−５−イル、１Ｈ−インダゾール−６−イル、２Ｈ−インダゾール−５−イル、２Ｈ−インダゾール−６−イル、インドリジン−６−イル、ベンゾフラン−５−イル、ベンゾ［ｂ］チエン−５−イル、ベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル、キノリン−６−イル、キノキサリン−６−イル、９Ｈ−カルバゾール−２−イル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル、［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル、［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル、３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イル、６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−２−イル、１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イルおよび１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イルから選択されるヘテロアリールである、式（Ｉ）の化合物またはそのある形態を含む。
【００３４】
本発明の記載の一実施形態は、Ｒ2、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8が、
各事例において、存在する場合、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルから選択されるＣ3-14シクロアルキル；
各事例において、存在する場合、フェニルから選択されるアリール；
各事例において、存在する場合、ピロリル、チアゾリル、１Ｈ−１，２，３−トリアゾリル、１Ｈ−テトラゾリル、２Ｈ−テトラゾリル、イミダゾリルまたはピリジニルから選択されるヘテロアリール；
【００３５】
各事例において、存在する場合、アゼチジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、１，４−ジアゼパニル、１，３−ジオキソラニル、２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリル、ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾリル、１，４，５，６−テトラヒドロピリミジニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、インドリニル、２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾリル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジニル、３，４−ジヒドロイソキノリン−（１Ｈ）−イル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリニル、ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−（２Ｈ）−イル、（４ａＲ，７ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−（４ａＨ）−イル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジニル、（ｃｉｓ）−オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロリル、ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−（１Ｈ）−イル、（３ａＲ，６ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−（１Ｈ）−イル、（３ａＲ，６ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−（１Ｈ）−イル、５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−（７Ｈ）−イル、５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジニル、テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−（２Ｈ，７Ｈ，７ａＨ）−イル、ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−（２Ｈ）−イル、（４ａＲ，７ａＲ）−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−（２Ｈ）−イル、オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジニル、２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾリル、１，２，３，４−テトラヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドリル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドリル、（３ａＲ，６ａＲ）−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−（１Ｈ）−イル、
【００３６】
（３ａＲ，４Ｒ，６ａＳ）−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−（１Ｈ）−イル、（３ａＲ，４Ｓ，６ａＳ）−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−（１Ｈ）−イル、（３ａＲ，５ｒ，６ａＳ）−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−（１Ｈ）−イル、１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドリル、オクタヒドロ−２Ｈ−イソインドリル、（３ａＳ）−１，３，３ａ，４，５，６−ヘキサヒドロ−２Ｈ−イソインドリル、（３ａＲ，４Ｒ，７ａＳ）−１Ｈ−イソインドール−（３Ｈ，３ａＨ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，７ａＨ）−イル、（３ａＲ，７ａＳ）−オクタヒドロ−２Ｈ−イソインドリル、
【００３７】
（３ａＲ，４Ｒ，７ａＳ）−オクタヒドロ−２Ｈ−イソインドリル、（３ａＲ，４Ｓ，７ａＳ）−オクタヒドロ−２Ｈ−イソインドリル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−エニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、（ｃｉｓ，ｃｉｓ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、３，６−ジアザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタニル、（１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタニル、５−アザスピロ［２．４］ヘプタニル、２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタニル、２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタニル、２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタニル、２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナニル、２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナニル、２−アザスピロ［４．５］デカニルまたは２，８−ジアザスピロ［４．５］デカニルから選択されるヘテロシクリル
である、式（Ｉ）の化合物またはそのある形態を含む。
【００３８】
本発明の記載の一実施形態は、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8が、
各事例において、存在する場合、ピロール−１−イル、チアゾール−２−イル、１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル、１Ｈ−テトラゾール−５−イル、２Ｈ−テトラゾール−２−イル、イミダゾール−１−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イルまたはピリジン−４−イルから選択されるヘテロアリール；
【００３９】
各事例において、存在する場合、アゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−２−イル、ピロリジン−３−イル、テトラヒドロフラン−２−イル、ピペリジン−１−イル、ピペリジン−２−イル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、ピペラジン−１−イル、ピペラジン−２−イル、モルホリン−４−イル、１，４−ジアゼパン−１−イル、１，３−ジオキソラン−２−イル、２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル、ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル、１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−２−イル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−イル、ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−６（２Ｈ）−イル、（４ａＲ，７ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−４（４ａＨ）−イル、（ｃｉｓ）−オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−４−イル、ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−５（１Ｈ）−イル、（３ａＲ，６ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−５（１Ｈ）−イル、（３ａＲ，６ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル、５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−イル、５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル、テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６（２Ｈ，７Ｈ，７ａＨ）−イル、ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６（２Ｈ）−イル、（４ａＲ，７ａＲ）−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６（２Ｈ）−イル、
【００４０】
オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル、（３ａＲ，６ａＲ）−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−３ａ（１Ｈ）−イル、（３ａＲ，４Ｒ，６ａＳ）−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル、（３ａＲ，４Ｓ，６ａＳ）−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル、（３ａＲ，５ｒ，６ａＳ）−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル、１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル、オクタヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル、（３ａＳ）−１，３，３ａ，４，５，６−ヘキサヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル、（３ａＲ，４Ｒ，７ａＳ）−１Ｈ−イソインドール−２（３Ｈ，３ａＨ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，７ａＨ）−イル、（３ａＲ，７ａＳ）−オクタヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル、（３ａＲ，４Ｒ，７ａＳ）−オクタヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル、（３ａＲ，４Ｓ，７ａＳ）−オクタヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル、２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−エン−２−イル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル、（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル、（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル、（ｃｉｓ，ｃｉｓ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル、３，６−ジアザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル、（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−３−イル、（１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−３−イル、５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル、２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル、２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン−２−イル、２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル、２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル、２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル、２−アザスピロ［４．５］デカン−２−イルまたは２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−イルから選択されるヘテロシクリルである、式（Ｉ）の化合物またはそのある形態を含む。
【００４１】
本発明の記載の一実施形態は、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8が、
各事例において、存在する場合、ピリジニルから選択されるヘテロアリール；
各事例において、存在する場合、アゼチジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、１，４−ジアゼパニル、１，３−ジオキソラニル、ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾリル、１，４，５，６−テトラヒドロピリミジニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、３，４−ジヒドロイソキノリン−（１Ｈ）−イル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−（７Ｈ）−イル、テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−（２Ｈ，７Ｈ，７ａＨ）−イル、（３ａＲ，４Ｒ，６ａＳ）−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−（１Ｈ）−イル、（３ａＲ，４Ｒ，７ａＳ）−１Ｈ−イソインドール−（３Ｈ，３ａＨ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，７ａＨ）−イル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタニルまたは（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニルから選択されるヘテロシクリル
である、式（Ｉ）の化合物またはそのある形態を含む。
【００４２】
本発明の記載の一実施形態は、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8が、
各事例において、存在する場合、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イルまたはピリジン−４−イルから選択されるヘテロアリール；
各事例において、存在する場合、アゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−２−イル、ピロリジン−３−イル、テトラヒドロフラン−２−イル、ピペリジン−１−イル、ピペリジン−２−イル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、ピペラジン−１−イル、ピペラジン−２−イル、モルホリン−４−イル、１，４−ジアゼパン−１−イル、１，３−ジオキソラン−２−イル、ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル、１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−２−イル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−イル、５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−イル、テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６（２Ｈ，７Ｈ，７ａＨ）−イル、（３ａＲ，４Ｒ，６ａＳ）−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル、（３ａＲ，４Ｒ，７ａＳ）−１Ｈ−イソインドール−２（３Ｈ，３ａＨ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，７ａＨ）−イル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル、（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イルまたは（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イルから選択されるヘテロシクリル
である、式（Ｉ）の化合物またはそのある形態を含む。
【００４３】
本発明の記載の一実施形態は、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8が、
各事例において、存在する場合、ピロリル、イミダゾリル、１Ｈ−テトラゾリルまたは２Ｈ−テトラゾリルから選択されるヘテロアリール；
各事例において、存在する場合、アゼチジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、１，４−ジアゼパニル、１，３−ジオキソラニル、２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリル、ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾリル、１，４，５，６−テトラヒドロピリミジニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、インドリル、２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾリル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジニル、３，４−ジヒドロイソキノリン−（１Ｈ）−イル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリニル、ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−（２Ｈ）−イル、（４ａＲ，７ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−（４ａＨ）−イル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジニル、（ｃｉｓ）−オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロリル、ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−（１Ｈ）−イル、（３ａＲ，６ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−（１Ｈ）−イル、（３ａＲ，６ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−（１Ｈ）−イル、５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−（７Ｈ）−イル、５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジニル、テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−（２Ｈ，７Ｈ，７ａＨ）−イル、ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−（２Ｈ）−イル、（４ａＲ，７ａＲ）−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−（２Ｈ）−イル、オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジニル、２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾリル、１，２，３，４−テトラヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドリル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドリル、（３ａＲ，６ａＲ）−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−（１Ｈ）−イル、
【００４４】
（３ａＲ，４Ｒ，６ａＳ）−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−（１Ｈ）−イル、（３ａＲ，４Ｓ，６ａＳ）−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−（１Ｈ）−イル、（３ａＲ，５ｒ，６ａＳ）−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−（１Ｈ）−イル、１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドリル、オクタヒドロ−２Ｈ−イソインドリル、（３ａＳ）−１，３，３ａ，４，５，６−ヘキサヒドロ−２Ｈ−イソインドリル、（３ａＲ，４Ｒ，７ａＳ）−１Ｈ−イソインドール−（３Ｈ，３ａＨ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，７ａＨ）−イル、（３ａＲ，７ａＳ）−オクタヒドロ−２Ｈ−イソインドリル、（３ａＲ，４Ｒ，７ａＳ）−オクタヒドロ−２Ｈ−イソインドリル、（３ａＲ，４Ｓ，７ａＳ）−オクタヒドロ−２Ｈ−イソインドリル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−エニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、（１Ｓ，５Ｒ，６ｓ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、（ｃｉｓ，ｃｉｓ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、３，６−ジアザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタニル、（１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタニル、５−アザスピロ［２．４］ヘプタニル、２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタニル、２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタニル、２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタニル、２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナニル、２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナニル、２−アザスピロ［４．５］デカニルまたは２，８−ジアザスピロ［４．５］デカニルから選択されるヘテロシクリル
である、式（Ｉ）の化合物またはそのある形態を含む。
【００４５】
本発明の記載の一実施形態は、Ｒ2、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8が、
各事例において、存在する場合、１Ｈ−テトラゾール−５−イル、イミダゾール−１−イル、ピロール−１−イルまたは２Ｈ−テトラゾール−２−イルから選択されるヘテロアリール；
【００４６】
各事例において、存在する場合、アゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−２−イル、ピロリジン−３−イル、テトラヒドロフラン−２−イル、ピペリジン−１−イル、ピペリジン−２−イル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、ピペラジン−１−イル、ピペラジン−２−イル、モルホリン−４−イル、１，４−ジアゼパン−１−イル、１，３−ジオキソラン−２−イル、ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル、１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−２−イル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−イル、５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−イル、テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６（２Ｈ，７Ｈ，７ａＨ）−イル、（３ａＲ，４Ｒ，６ａＳ）−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル、（３ａＲ，４Ｒ，７ａＳ）−１Ｈ−イソインドール−２（３Ｈ，３ａＨ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，７ａＨ）−イル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル、（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イルまたは（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イルから選択されるヘテロシクリル
である、式（Ｉ）の化合物またはそのある形態を含む。
【００４７】
本発明の記載の一実施形態は、
Ｒ2が、水素、シアノ、Ｃ1-8アルキル、ハロ−Ｃ1-8アルキル、ヒドロキシル−Ｃ1-8アルキル、ホルミル−Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルコキシ−Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルコキシ、Ｃ2-8アルケニル、Ｃ2-8アルキニル（ａｌｋｙｎｌ）、カルボキシ、Ｃ3-14シクロアルキル、アリールまたはアリール−Ｃ1-8アルキルであり、アリールの各事例は、１個のハロゲン置換基で置換されていてもよく、
Ｒ3が、水素、ヒドロキシル、Ｃ1-8アルコキシ、カルボキシルまたはアミノであり、
Ｒ4が、水素またはＣ1-8アルキルであり、
Ｒ5が、ハロゲン、オキソ、シアノ、Ｃ1-8アルキル、ヒドロキシル−Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルコキシ、カルボキシル、アミノ−カルボニル、アミノ、Ｃ1-8アルキル−アミノ、（Ｃ1-8アルキル）2−アミノ、（Ｃ2-8アルケニル）2−アミノ、アミノ−Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルキル−アミノ−Ｃ1-8アルキル、（Ｃ1-8アルキル）2−アミノ−Ｃ1-8アルキル、Ｃ2-8アルケニル−アミノ−Ｃ1-8アルキル、Ｃ2-8アルキニル−アミノ−Ｃ1-8アルキル、ハロ−Ｃ1-8アルキル−アミノ、ハロ−Ｃ1-8アルキル−アミノ−Ｃ1-8アルキル、（ヒドロキシル−Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルキル）アミノ、（Ｃ1-8アルコキシ−Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルキル）−アミノ−Ｃ1-8アルキル、（Ｃ1-8アルキル）2−アミノ−Ｃ1-8アルキル−アミノ、［（Ｃ1-8アルキル）2−アミノ−Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルキル］アミノ、アミノ−Ｃ1-8アルキル−アミノ−Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルキル−アミノ−Ｃ1-8アルキル−アミノ−Ｃ1-8アルキル、（Ｃ1-8アルキル）2−アミノ−Ｃ1-8アルキル−アミノ−Ｃ1-8アルキル、［（Ｃ1-8アルキル）2−アミノ−Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルキル］アミノ−Ｃ1-8アルキルまたは（Ｃ1-8アルキル−カルボニル，Ｃ1-8アルキル）アミノ−Ｃ1-8アルキル
であり、
【００４８】
Ｒ6が、Ｃ3-14シクロアルキル−アミノ−Ｃ1-8アルキル、（Ｃ3-14シクロアルキル、Ｃ1-8アルキル）アミノ−Ｃ1-8アルキル、Ｃ3-14シクロアルキル−Ｃ1-8アルキル−アミノ−Ｃ1-8アルキル、アリール、アリール−アミノ、（アリール，Ｃ1-8アルキル）アミノ、アリール−アミノ−Ｃ1-8アルキル、アリール−Ｃ1-8アルキル−アミノ−Ｃ1-8アルキル、（アリール−Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルキル）アミノ−Ｃ1-8アルキル、（アリール−Ｃ1-8アルキル）2−アミノ−Ｃ1-8アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ1-8アルキル−アミノ−Ｃ1-8アルキル、（ヘテロアリール−Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルキル）アミノ−Ｃ1-8アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ1-8アルキル、ヘテロシクリル−アミノ−Ｃ1-8アルキル、（ヘテロシクリル，Ｃ1-8アルキル）アミノ−Ｃ1-8アルキル、（ヘテロシクリル，Ｃ3-14シクロアルキル−Ｃ1-8アルキル）アミノ−Ｃ1-8アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ1-8アルキル−アミノ−Ｃ1-8アルキルまたは（ヘテロシクリル−オキシ−Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルキル）アミノ
であり、
【００４９】
ヘテロシクリルの各事例が、Ｒ7からそれぞれ選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく、
ヘテロアリールの各事例が、Ｒ8からそれぞれ選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ7が、アジド、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ1-8アルキル、ハロ−Ｃ1-8アルキル、ヒドロキシル−Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルコキシ−Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルコキシ、カルボキシル、Ｃ1-8アルキル−カルボニル、Ｃ1-8アルコキシ−カルボニル、アミノ、Ｃ1-8アルキル−アミノ、（Ｃ1-8アルキル）2−アミノ、アミノ−Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルキル−アミノ−Ｃ1-8アルキル、（Ｃ1-8アルキル）2−アミノ−Ｃ1-8アルキル、［（Ｃ1-8アルキル）2−アミノ−Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルキル］アミノ−Ｃ1-8アルキル（Ｃ1-8アルキル）2−アミノ−カルボニル、Ｃ1-8アルキル−カルボニル−アミノ、（カルボキシル−Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルキル）アミノ−カルボニル−アミノ、Ｃ3-14シクロアルキル、Ｃ3-14シクロアルキル−アミノ、アリール、アリール−Ｃ1-8アルキル、アリール−アミノ、（アリール，Ｃ1-8アルキル）アミノ、アリール−Ｃ1-8アルキル−アミノ、（アリール−Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルキル）アミノ、（アリール−Ｃ1-8アルキル）2−アミノ、アリール−Ｃ1-8アルキル−アミノ−Ｃ1-8アルキル、（アリール−Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルキル）アミノ−Ｃ1-8アルキル、（アリール−Ｃ1-8アルキル）2−アミノ−Ｃ1-8アルキル、アリール−アミノ−Ｃ1-8アルキル、アリール−Ｃ1-8アルコキシ、アリール−Ｃ1-8アルコキシ−カルボニル−アミノ、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ1-8アルキル−アミノ−Ｃ1-8アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ1-8アルキル、ヘテロシクリル−アミノ−Ｃ1-8アルキルまたはヘテロシクリル−オキシ
であり、
【００５０】
Ｃ3-14シクロアルキルの各事例が、Ｒ9から選択される１個の置換基で置換されていてもよく、
アリールの各事例が、Ｒ10から選択される１個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ8がＣ1-8アルキルであり、
Ｒ9が、アミノ、（Ｃ1-8アルキル）2−アミノまたはアリール−Ｃ1-8アルキル−アミノであり、
Ｒ10がハロゲンである、
式（Ｉ）の化合物またはそのある形態を含む。
【００５１】
本発明の記載の一実施形態は、
Ｒ2が、メチル、エチル、プロピルまたはイソプロピルから選択されるＣ1-8アルキル；ヒドロキシル−メチル、ヒドロキシル−エチルまたはヒドロキシル−プロピルから選択されるヒドロキシル−Ｃ1-8アルキル；ホルミルメチル、ホルミルエチルまたはホルミルプロピルから選択されるホルミル−Ｃ1-8アルキル；シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルから選択されるＣ3-14シクロアルキル；フェニルから選択されるアリール；およびベンジルから選択されるアリール−Ｃ1-8アルキルであり、
Ｒ3が、メトキシ、エトキシ、プロポキシもしくはイソプロポキシから選択されるＣ1-8アルコキシ；またはメチル−ＳＯ2−アミノ、エチル−ＳＯ2−アミノ、プロピル−ＳＯ2−アミノもしくはイソプロピル−ＳＯ2−アミノから選択されるＣ1-8アルキル−ＳＯ2−アミノであり、
Ｒ4が、メチル、エチル、プロピルまたはイソプロピルから選択されるＣ1-8アルキルである、
式（Ｉ）の化合物またはそのある形態を含む。
【００５２】
本発明の記載の一実施形態は、
Ｒ2が、シクロプロピルまたはシクロブチルから選択されるＣ3-14シクロアルキルおよびフェニルから選択されるアリールであり、
Ｒ3が、メトキシ、エトキシ、プロポキシまたはイソプロポキシから選択されるＣ1-8アルコキシである、
式（Ｉ）の化合物またはそのある形態を含む。
【００５３】
本発明の記載の一実施形態は、Ｒ2が、
メチル、エチル、プロピルもしくはイソプロピルから選択されるＣ1-8アルキル；
シクロプロピル、シクロペンチルもしくはシクロヘキシルから選択されるＣ3-14シクロアルキル；または、
ベンジルから選択されるアリール−Ｃ1-8アルキル
である、式（Ｉ）の化合物またはそのある形態を含む。
【００５４】
本発明の記載の一実施形態は、Ｒ2がシクロプロピルから選択されるＣ3-14シクロアルキルである、式（Ｉ）の化合物またはそのある形態を含む。
本発明の記載の一実施形態は、Ｒ3が、メトキシまたはエトキシから選択されるＣ1-8アルコキシである、式（Ｉ）の化合物またはそのある形態を含む。
【００５５】
本発明の記載の一実施形態は、Ｒ4がメチルから選択されるＣ1-8アルキルである、式（Ｉ）の化合物またはそのある形態を含む。
【００５６】
本発明の記載の一実施形態は、Ｒ6が、
Ｃ3-14シクロアルキル−アミノ−Ｃ1-8アルキル（Ｃ3-14シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルから選択される）；
（Ｃ3-14シクロアルキル，Ｃ1-8アルキル）アミノ−Ｃ1-8アルキル（Ｃ3-14シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチルまたはシクロペンチルから選択される）；
Ｃ3-14シクロアルキル−Ｃ1-8アルキル−アミノ−Ｃ1-8アルキル（Ｃ3-14シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルから選択される）；
アリール（アリールはフェニルから選択される）；
アリール−アミノ（アリールはフェニルから選択される）；
（アリール，Ｃ1-8アルキル）アミノ（アリールはフェニルから選択される）；
アリール−アミノ−Ｃ1-8アルキル（アリールはフェニルから選択される）；
アリール−Ｃ1-8アルキル−アミノ−Ｃ1-8アルキル（アリールはフェニルから選択される）；
（アリール−Ｃ1-8アルキル，Ｃ1-8アルキル）アミノ−Ｃ1-8アルキル（アリールはフェニルから選択される）；
（アリール−Ｃ1-8アルキル）2−アミノ−Ｃ1-8アルキル（アリールはフェニルから選択される）；
ヘテロアリール（ヘテロアリールはピロリル、チアゾリル、１Ｈ−１，２，３−トリアゾリル、１Ｈ−テトラゾリル、２Ｈ−テトラゾリル、イミダゾリルまたはピリジニルから選択される）；
ヘテロアリール−Ｃ1-8アルキル−アミノ−Ｃ1-8アルキル（ヘテロアリールは、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イルまたはピリジン−４−イルから選択される）；
（ヘテロアリール−Ｃ1-8アルキル，Ｃ1-8アルキル）アミノ−Ｃ1-8アルキル（ヘテロアリールは、ピリジン−３−イルまたはピリジン−４−イルから選択される）；
ヘテロシクリル（ヘテロシクリルは、アゼチジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、１，４−ジアゼパニル、１，３−ジオキソラニル、２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリル、ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾリル、１，４，５，６−テトラヒドロピリミジニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、３，４−ジヒドロイソキノリン−（１Ｈ）−イル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−（２Ｈ）−イル、（４ａＲ，７ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−（４ａＨ）−イル、（ｃｉｓ）−オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロリル、ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−（１Ｈ）−イル、（３ａＲ，６ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−（１Ｈ）−イル、（３ａＲ，６ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−（１Ｈ）−イル、５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−（７Ｈ）−イル、５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジニル、
【００５７】
テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−（２Ｈ，７Ｈ，７ａＨ）−イル、ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−（２Ｈ）−イル、（４ａＲ，７ａＲ）−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−（２Ｈ）−イル、オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジニル、（３ａＲ，６ａＲ）−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−（１Ｈ）−イル、（３ａＲ，４Ｒ，６ａＳ）−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−（１Ｈ）−イル、（３ａＲ，４Ｓ，６ａＳ）−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−（１Ｈ）−イル、（３ａＲ，５ｒ，６ａＳ）−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル、１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドリル、オクタヒドロ−２Ｈ−イソインドリル、（３ａＳ）−１，３，３ａ，４，５，６−ヘキサヒドロ−２Ｈ−イソインドリル、（３ａＲ，４Ｒ，７ａＳ）−１Ｈ−イソインドール−（３Ｈ，３ａＨ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，７ａＨ）−イル、（３ａＲ，７ａＳ）−オクタヒドロ−２Ｈ−イソインドリル、
【００５８】
（３ａＲ，４Ｒ，７ａＳ）−オクタヒドロ−２Ｈ−イソインドリル、（３ａＲ，４Ｓ，７ａＳ）−オクタヒドロ−２Ｈ−イソインドリル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−エニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、（ｃｉｓ，ｃｉｓ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、３，６−ジアザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタニル、（１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタニル、５−アザスピロ［２．４］ヘプタニル、２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタニル、２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタニル、２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタニル、２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナニル、２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナニル、２−アザスピロ［４．５］デカニルまたは２，８−ジアザスピロ［４．５］デカニル
から選択される）；
【００５９】
ヘテロシクリル−Ｃ1-8アルキル（ヘテロシクリルは、アゼチジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、１，４−ジアゼパニル、１，３−ジオキソラニル、２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリル、ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾリル、１，４，５，６−テトラヒドロピリミジニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、３，４−ジヒドロイソキノリン−（１Ｈ）−イル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−（２Ｈ）−イル、（４ａＲ，７ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−（４ａＨ）−イル、（ｃｉｓ）−オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロリル、ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−（１Ｈ）−イル、（３ａＲ，６ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−（１Ｈ）−イル、（３ａＲ，６ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−（１Ｈ）−イル、５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−（７Ｈ）−イル、５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジニル、テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−（２Ｈ，７Ｈ，７ａＨ）−イル、ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−（２Ｈ）−イル、（４ａＲ，７ａＲ）−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−（２Ｈ）−イル、オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジニル、（３ａＲ，６ａＲ）−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−（１Ｈ）−イル、（３ａＲ，４Ｒ，６ａＳ）−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−（１Ｈ）−イル、（３ａＲ，４Ｓ，６ａＳ）−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−（１Ｈ）−イル、（３ａＲ，５ｒ，６ａＳ）−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル、１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドリル、オクタヒドロ−２Ｈ−イソインドリル、（３ａＳ）−１，３，３ａ，４，５，６−ヘキサヒドロ−２Ｈ−イソインドリル、（３ａＲ，４Ｒ，７ａＳ）−１Ｈ−イソインドール−（３Ｈ，３ａＨ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，７ａＨ）−イル、（３ａＲ，７ａＳ）−オクタヒドロ−２Ｈ−イソインドリル、（３ａＲ，４Ｒ，７ａＳ）−オクタヒドロ−２Ｈ−イソインドリル、（３ａＲ，４Ｓ，７ａＳ）−オクタヒドロ−２Ｈ−イソインドリル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−エニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、（ｃｉｓ，ｃｉｓ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、３，６−ジアザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタニル、（１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタニル、５−アザスピロ［２．４］ヘプタニル、２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタニル、２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタニル、２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタニル、２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナニル、２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナニル、２−アザスピロ［４．５］デカニルまたは２，８−ジアザスピロ［４．５］デカニル
から選択される）；
【００６０】
ヘテロシクリル−アミノ−Ｃ1-8アルキル（ヘテロシクリルは、アゼチジン−１−イルまたはピペリジン−４−イルから選択される）；
（ヘテロシクリル，Ｃ1-8アルキル）アミノ−Ｃ1-8アルキル（ヘテロシクリルは、ピペリジン−３−イルまたはピペリジン−４−イルから選択される）；
（ヘテロシクリル，Ｃ3-14シクロアルキル−Ｃ1-8アルキル）アミノ−Ｃ1-8アルキル（ヘテロシクリルは、ピペリジン−３−イルまたはピペリジン−４−イルから選択される）；または
ヘテロシクリル−Ｃ1-8アルキル−アミノ−Ｃ1-8アルキル（ヘテロシクリルはピロリジン−２−イル、ピペリジン−２−イル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イルまたはテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルから選択される）；および
（ヘテロシクリル−オキシ−Ｃ1-8アルキル，Ｃ1-8アルキル）アミノ（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル−オキシ−Ｃ1-8アルキル，Ｃ1-8アルキル）アミノから選択される）
である、式（Ｉ）の化合物またはそのある形態を含む。
【００６１】
本発明の記載の一実施形態は、Ｒ6が、
ヘテロアリール（ヘテロアリールは、１Ｈ−テトラゾリル、イミダゾリル、ピロリルまたは２Ｈ−テトラゾリルから選択される）；および
【００６２】
各事例において、存在する場合、アゼチジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、１，４−ジアゼパニル、１，３−ジオキソラニル、２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリル、ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾリル、１，４，５，６−テトラヒドロピリミジニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、インドリニル、２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾリル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジニル、３，４−ジヒドロイソキノリン−（１Ｈ）−イル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリニル、ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−（２Ｈ）−イル、（４ａＲ，７ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−（４ａＨ）−イル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジニル、（ｃｉｓ）−オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロリル、ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−（１Ｈ）−イル、（３ａＲ，６ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−（１Ｈ）−イル、（３ａＲ，６ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−（１Ｈ）−イル、５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−（７Ｈ）−イル、５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジニル、テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−（２Ｈ，７Ｈ，７ａＨ）−イル、ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−（２Ｈ）−イル、（４ａＲ，７ａＲ）−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−（２Ｈ）−イル、オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジニル、２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾリル、１，２，３，４−テトラヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドリル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドリル、（３ａＲ，６ａＲ）−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−（１Ｈ）−イル、
【００６３】
（３ａＲ，４Ｒ，６ａＳ）−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−（１Ｈ）−イル、（３ａＲ，４Ｓ，６ａＳ）−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−（１Ｈ）−イル、（３ａＲ，５ｒ，６ａＳ）−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−（１Ｈ）−イル、１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドリル、オクタヒドロ−２Ｈ−イソインドリル、（３ａＳ）−１，３，３ａ，４，５，６−ヘキサヒドロ−２Ｈ−イソインドリル、（３ａＲ，４Ｒ，７ａＳ）−１Ｈ−イソインドール−（３Ｈ，３ａＨ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，７ａＨ）−イル、（３ａＲ，７ａＳ）−オクタヒドロ−２Ｈ−イソインドリル、（３ａＲ，４Ｒ，７ａＳ）−オクタヒドロ−２Ｈ−イソインドリル、（３ａＲ，４Ｓ，７ａＳ）−オクタヒドロ−２Ｈ−イソインドリル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−エニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、（ｃｉｓ，ｃｉｓ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、３，６−ジアザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタニル、（１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタニル、５−アザスピロ［２．４］ヘプタニル、２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタニル、２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタニル、２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタニル、２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナニル、２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナニル、２−アザスピロ［４．５］デカニルまたは２，８−ジアザスピロ［４．５］デカニルから選択される、ヘテロシクリル
である、式（Ｉ）の化合物またはそのある形態を含む。
【００６４】
本発明の記載の一実施形態は、Ｒ6が、
ヘテロアリール（ヘテロアリールは、１Ｈ−テトラゾール−５−イル、イミダゾール−１−イル、ピロール−１−イルまたは２Ｈ−テトラゾール−２−イルから選択される）；および
【００６５】
各事例において、存在する場合、アゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−２−イル、ピロリジン−３−イル、テトラヒドロフラン−２−イル、ピペリジン−１−イル、ピペリジン−２−イル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、ピペラジン−１−イル、ピペラジン−２−イル、モルホリン−４−イル、１，４−ジアゼパン−１−イル、１，３−ジオキソラン−２−イル、ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル、１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−２−イル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−イル、５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−イル、テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６（２Ｈ，７Ｈ，７ａＨ）−イル、（３ａＲ，４Ｒ，６ａＳ）−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル、（３ａＲ，４Ｒ，７ａＳ）−１Ｈ−イソインドール−２（３Ｈ，３ａＨ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，７ａＨ）−イル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル、（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イルまたは（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イルから選択される、ヘテロシクリル
である、式（Ｉ）の化合物またはそのある形態を含む。
【００６６】
本発明の記載の一実施形態は、Ｒ6が、
ヘテロアリール（ヘテロアリールはピリジニルから選択される）；および、
【００６７】
各事例において、存在する場合、アゼチジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、１，４−ジアゼパニル、１，３−ジオキソラニル、２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリル、ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾリル、１，４，５，６−テトラヒドロピリミジニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、インドリニル、２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾリル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジニル、３，４−ジヒドロイソキノリン−（１Ｈ）−イル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリニル、ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−（２Ｈ）−イル、（４ａＲ，７ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−（４ａＨ）−イル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジニル、（ｃｉｓ）−オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロリル、ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−（１Ｈ）−イル、（３ａＲ，６ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−（１Ｈ）−イル、（３ａＲ，６ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−（１Ｈ）−イル、５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−（７Ｈ）−イル、５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジニル、テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−（２Ｈ，７Ｈ，７ａＨ）−イル、ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−（２Ｈ）−イル、（４ａＲ，７ａＲ）−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−（２Ｈ）−イル、オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジニル、２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾリル、１，２，３，４−テトラヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドリル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドリル、（３ａＲ，６ａＲ）−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−（１Ｈ）−イル、
【００６８】
（３ａＲ，４Ｒ，６ａＳ）−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−（１Ｈ）−イル、（３ａＲ，４Ｓ，６ａＳ）−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−（１Ｈ）−イル、（３ａＲ，５ｒ，６ａＳ）−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−（１Ｈ）−イル、１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドリル、オクタヒドロ−２Ｈ−イソインドリル、（３ａＳ）−１，３，３ａ，４，５，６−ヘキサヒドロ−２Ｈ−イソインドリル、（３ａＲ，４Ｒ，７ａＳ）−１Ｈ−イソインドール−（３Ｈ，３ａＨ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，７ａＨ）−イル、（３ａＲ，７ａＳ）−オクタヒドロ−２Ｈ−イソインドリル、（３ａＲ，４Ｒ，７ａＳ）−オクタヒドロ−２Ｈ−イソインドリル、（３ａＲ，４Ｓ，７ａＳ）−オクタヒドロ−２Ｈ−イソインドリル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−エニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、（ｃｉｓ，ｃｉｓ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、３，６−ジアザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタニル、（１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタニル、５−アザスピロ［２．４］ヘプタニル、２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタニル、２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタニル、２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタニル、２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナニル、２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナニル、２−アザスピロ［４．５］デカニルまたは２，８−ジアザスピロ［４．５］デカニルから選択される、ヘテロシクリル
である、式（Ｉ）の化合物またはそのある形態を含む。
【００６９】
本発明の記載の一実施形態では、Ｒ6が、
各事例において、存在する場合、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イルまたはピリジン−４−イルから選択されるヘテロアリール；
各事例において、存在する場合、アゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−２−イル、ピロリジン−３−イル、テトラヒドロフラン−２−イル、ピペリジン−１−イル、ピペリジン−２−イル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、ピペラジン−１−イル、ピペラジン−２−イル、モルホリン−４−イル、１，４−ジアゼパン−１−イル、１，３−ジオキソラン−２−イル、ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル、１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−２−イル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−イル、５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−イル、テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６（２Ｈ，７Ｈ，７ａＨ）−イル、（３ａＲ，４Ｒ，６ａＳ）−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル、（３ａＲ，４Ｒ，７ａＳ）−１Ｈ−イソインドール−２（３Ｈ，３ａＨ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，７ａＨ）−イル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル、（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イルまたは（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イルから選択されるヘテロシクリル
である、式（Ｉ）の化合物またはそのある形態を含む。
【００７０】
本発明の記載の一実施形態は、Ｒ7が、
Ｃ3-14シクロアルキル（Ｃ3-14シクロアルキルは、シクロプロピルまたはシクロブチルから選択される）；
Ｃ3-14シクロアルキル−アミノ（Ｃ3-14シクロアルキルは、シクロプロピルから選択される）；
アリール（アリールはフェニルから選択される）；
アリール−Ｃ1-8アルキル（アリールはフェニルから選択される）；
アリール−アミノ（アリールはフェニルから選択される）；
（アリール，Ｃ1-8アルキル）アミノ（アリールはフェニルから選択される）；
アリール−Ｃ1-8アルキル−アミノ（アリールはフェニルから選択される）；
（アリール−Ｃ1-8アルキル，Ｃ1-8アルキル）アミノ（アリールはフェニルから選択される）；
（アリール−Ｃ1-8アルキル）2−アミノ（アリールはフェニルから選択される）；
アリール−Ｃ1-8アルキル−アミノ−Ｃ1-8アルキル（アリールはフェニルから選択される）；
（アリール−Ｃ1-8アルキル，Ｃ1-8アルキル）アミノ−Ｃ1-8アルキル（アリールはフェニルから選択される）；
（アリール−Ｃ1-8アルキル）2−アミノ−Ｃ1-8アルキル（アリールはフェニルから選択される）；
【００７１】
アリール−アミノ−Ｃ1-8アルキル（アリールはフェニルから選択される）；
アリール−Ｃ1-8アルコキシ（アリールはフェニルから選択される）；
アリール−Ｃ1-8アルコキシ−カルボニル−アミノ（アリールはフェニルから選択される）；
ヘテロアリール（ヘテロアリールは、ピリジン−２−イル、ピリジン−４−イル、チアゾール−２−イルまたは１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルから選択される）；
ヘテロアリール−Ｃ1-8アルキル−アミノ−Ｃ1-8アルキル（ヘテロアリールは、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イルまたはピリジン−４−イルから選択される）；
ヘテロシクリル（ヘテロシクリルは、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イルまたはモルホリン−４−イルから選択される）；
【００７２】
ヘテロシクリル−Ｃ1-8アルキル（ヘテロシクリルは、ピロリジン−１−イルから選択される）；
ヘテロシクリル−アミノ−Ｃ1-8アルキル（ヘテロシクリルは（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イルから選択される）；および、
ヘテロシクリル−オキシ（ヘテロシクリルは、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシから選択される）
である、式（Ｉ）の化合物またはそのある形態を含む。
【００７３】
本発明の記載の一実施形態は、Ｒ7が、
Ｃ3-14シクロアルキル（Ｃ3-14シクロアルキルは、シクロプロピルまたはシクロブチルから選択される）；
Ｃ3-14シクロアルキル−アミノ（Ｃ3-14シクロアルキルはシクロプロピルから選択される）；
アリール（アリールはフェニルから選択される）；
アリール−Ｃ1-8アルキル（アリールはフェニルから選択される）；
アリール−アミノ（アリールはフェニルから選択される）；
（アリール，Ｃ1-8アルキル）アミノ（アリールはフェニルから選択される）；
アリール−Ｃ1-8アルキル−アミノ（アリールはフェニルから選択される）；
（アリール−Ｃ1-8アルキル，Ｃ1-8アルキル）アミノ（アリールはフェニルから選択される）；
（アリール−Ｃ1-8アルキル）2−アミノ（アリールはフェニルから選択される）；
アリール−Ｃ1-8アルキル−アミノ−Ｃ1-8アルキル（アリールはフェニルから選択される）；
（アリール−Ｃ1-8アルキル，Ｃ1-8アルキル）アミノ−Ｃ1-8アルキル（アリールはフェニルから選択される）；
（アリール−Ｃ1-8アルキル）2−アミノ−Ｃ1-8アルキル（アリールはフェニルから選択される）；
アリール−Ｃ1-8アルコキシ（アリールはフェニルから選択される）；
アリール−Ｃ1-8アルコキシ−カルボニル−アミノ（アリールはフェニルから選択される）；
【００７４】
ヘテロアリール（ヘテロアリールは、ピリジン−２−イル、ピリジン−４−イル、チアゾール−２−イルまたは１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルから選択される）；
ヘテロアリール−Ｃ1-8アルキル−アミノ−Ｃ1-8アルキル（ヘテロアリールは、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イルまたはピリジン−４−イルから選択される）；
ヘテロシクリル（ヘテロシクリルは、ピロリジン−１−イルまたはモルホリン−４−イルから選択される）；
ヘテロシクリル−Ｃ1-8アルキル（ヘテロシクリルはピロリジン−１−イルから選択される）；および、
ヘテロシクリル−オキシ（ヘテロシクリルはテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシから選択される）
である、式（Ｉ）の化合物またはそのある形態を含む。
【００７５】
本発明の記載の一実施形態は、Ｒ7が、
アリール（アリールはフェニルから選択される）；
（アリール−Ｃ1-8アルキル，Ｃ1-8アルキル）アミノ（アリールはフェニルから選択される）；
（アリール−Ｃ1-8アルキル）2−アミノ（アリールはフェニルから選択される）；
アリール−アミノ−Ｃ1-8アルキル（アリールはフェニルから選択される）；
ヘテロアリール（ヘテロアリールはピリジン−２−イルまたはピリジン−４−イルから選択される）；
【００７６】
ヘテロシクリル（ヘテロシクリルはピペリジン−１−イルから選択される）；および、
ヘテロシクリル−アミノ−Ｃ1-8アルキル（ヘテロシクリルは（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イルから選択される）である、式（Ｉ）の化合物またはそのある形態を含む。
【００７７】
本発明の記載の別の実施形態で、化合物またはそのある形態は、
【化３】
2014525453.tif 000004
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から選択され、化合物の形態は、その遊離酸、遊離塩基、塩、水和物、溶媒和物、クラスレート、アイソトポローグ、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、立体異性体、多形体または互変異性体の形態から選択され、形態は使用のために単離される。
【００７８】
本発明の記載の別の実施形態では、化合物またはそのある形態は以下から選択され、
【表１】
2014525453.tif 000028
2014525453.tif 000029
2014525453.tif 000030
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化合物の形態は、その遊離酸、遊離塩基、塩、水和物、溶媒和物、クラスレート、アイソトポローグ、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、立体異性体、多形体または互変異性体の形態から選択される。
【００７９】
別の実施形態では、化合物またはそのある形態は、使用のために単離される。
【００８０】
本記載の別の実施形態では、化合物またはそのある形態は以下から選択され、
【表２】
2014525453.tif 000048
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化合物の形態は、その遊離酸、遊離塩基、水和物、溶媒和物、クラスレート、アイソトポローグ、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、立体異性体、多形体または互変異性体の形態から選択される。
別の実施形態では、化合物またはそのある形態は、使用のために単離される。
【００８１】
化学的定義
上記および本明細書での記載全体を通して使用されている化学的用語は、他に具体的に定義されていない限り、以下に示された意味を有すると当業者は理解するものとする。
本明細書で使用する場合、「Ｃ1-10アルキル」という用語は、直鎖または分枝の鎖構成の中に１〜１０個の炭素原子を有する飽和した炭化水素基を一般的に指し、制限なしで、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシルなどを含む。一部の実施形態では、Ｃ1-10アルキルは、Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-4アルキルなどを含む。Ｃ1-10アルキル基は、利用可能な原子価により許される場合置換されていてもよい。
【００８２】
本明細書で使用する場合、「Ｃ2-8アルケニル」という用語は、直鎖または分枝の鎖構成の中に２〜８個の炭素原子およびその中に１つまたは複数の炭素−炭素二重結合を有する、部分的に不飽和の炭化水素基を一般的に指し、制限なしで、エテニル、アリル、プロペニルなどを含む。一部の実施形態では、Ｃ2-8アルケニルは、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-4アルケニルなどを含む。Ｃ2-8アルケニル基は、利用可能な原子価により許される場合置換されていてもよい。
【００８３】
本明細書で使用する場合、「Ｃ2-8アルキニル」という用語は、直鎖または分枝の鎖構成の中に２〜８個の炭素原子およびその中に１つまたは複数の炭素−炭素三重結合を有する部分的に不飽和の炭化水素基を一般的に指し、制限なしで、エチニル、プロピニルなどを含む。一部の実施形態では、Ｃ2-8アルキニルは、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ2-4アルキニルなどを含む。Ｃ2-8アルキニル基は、利用可能な原子価により許される場合置換されていてもよい。
【００８４】
本明細書で使用する場合、「Ｃ1-8アルコキシ」という用語は式：−Ｏ−Ｃ1-8アルキルの直鎖または分枝の鎖構成の中に１〜８個の炭素原子を有する飽和した炭化水素基を一般的に指し、制限なしで、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、ｎ−ヘキソキシなどを含む。一部の実施形態では、Ｃ1-8アルコキシは、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-4アルコキシなどを含む。Ｃ1-8アルコキシ基は、利用可能な原子価により許される場合置換されていてもよい。
本明細書で使用する場合、「Ｃ3-14シクロアルキル」という用語は、飽和した単環式、二環式または多環式の炭化水素基を一般的に指し、制限なしで、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、１Ｈ−インダニル、インデニル、テトラヒドロ−ナフタレニルなどを含む。一部の実施形態では、Ｃ3-14シクロアルキルは、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ5-8シクロアルキル、Ｃ3-10シクロアルキルなどを含む。Ｃ3-14シクロアルキル基は、利用可能な原子価により許される場合置換されていてもよい。
【００８５】
本明細書で使用する場合、「Ｃ3-14シクロアルケニル」という用語は、その中に１つまたは複数の化学的に安定した炭素−炭素二重結合を有する部分的に不飽和の単環式、二環式または多環式の炭化水素基を一般的に指し、制限なしで、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニルなどを含む。一部の実施形態では、Ｃ3-14シクロアルケニルは、Ｃ3-8シクロアルケニル、Ｃ5-8シクロアルケニル、Ｃ3-10シクロアルケニルなどを含む。Ｃ3-14シクロアルケニル基は、利用可能な原子価により許される場合置換されていてもよい。
本明細書で使用する場合、「アリール」という用語は、単環式、二環式または多環式の芳香族炭素原子環構造基を一般的に指し、制限なしで、フェニル、ナフチル、アントラセニル、フルオレニル、アズレニル、フェナントレニルなどを含む。アリール基は、利用可能な原子価により許される場合置換されていてもよい。
【００８６】
本明細書で使用する場合、「ヘテロアリール」という用語は１つまたは複数の炭素原子環員が、構造的安定性により許される場合、１つまたは複数のヘテロ原子、例えば、Ｏ、ＳまたはＮ原子などで置き換えられている、単環式、二環式または多環式の芳香族炭素原子環構造基を一般的に指し、制限なしで、フラニル、チエニル（チオフェニルとも呼ばれる）、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピラニル、チオピラニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、インドリル、インダゾリル、インドリジニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、９Ｈ−プリニル、キノキサリニル、イソインドリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、アクリジニルなどを含む。ヘテロアリール基は、利用可能な原子価により許される場合、炭素原子環員または窒素原子環員上で置換されていてもよい。
【００８７】
本明細書で使用する場合、「ヘテロシクリル」という用語は、１つまたは複数の炭素原子環員が、構造的安定性により許される場合、ヘテロ原子、例えば、Ｏ、ＳまたはＮ原子などで置き換えられている、飽和または部分的に不飽和の単環式、二環式または多環式の炭素原子環構造基を一般的に指し、制限なしで、オキシラニル、オキセタニル、アゼチジニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロチエニル、テトラヒドロチエニル、ピロリニル、ピロリジニル、ジヒドロピラゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ジヒドロイミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソオキサゾリニル、イソオキサゾリジニル、イソチアゾリニル、イソチアゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、トリアゾリニル、トリアゾリジニル、オキサジアゾリニル、オキサジアゾリジニル、チアジアゾリニル、チアジアゾリジニル、テトラゾリニル、テトラゾリジニル、ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、ジヒドロ−ピリジニル、テトラヒドロ−ピリジニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、ヘキサヒドロ−ピリジニル、ジヒドロ−ピリミジニル、テトラヒドロ−ピリミジニル、１，４，５，６−テトラヒドロピリミジニル、ジヒドロ−ピラジニル、テトラヒドロ−ピラジニル、ジヒドロ−ピリダジニル、
【００８８】
テトラヒドロ−ピリダジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジヒドロ−トリアジニル、テトラヒドロ−トリアジニル、ヘキサヒドロ−トリアジニル、１，４−ジアゼパニル、ジヒドロ−インドリル、インドリニル、テトラヒドロ−インドリル、ジヒドロ−インダゾリル、テトラヒドロ−インダゾリル、ジヒドロ−イソインドリル、ジヒドロ−ベンゾフラニル、テトラヒドロ−ベンゾフラニル、ジヒドロ−ベンゾチエニル、テトラヒドロ−ベンゾチエニル、ジヒドロ−ベンゾイミダゾリル、テトラヒドロ−ベンゾイミダゾリル、ジヒドロ−ベンゾオキサゾリル、２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾリル、テトラヒドロ−ベンゾオキサゾリル、ジヒドロ−ベンゾオキサジニル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジニル、テトラヒドロ−ベンゾオキサジニル、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、ベンゾ［１，４］ジオキサニル、ジヒドロ−プリニル、テトラヒドロ−プリニル、ジヒドロ−キノリニル、テトラヒドロ−キノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル、ジヒドロ−イソキノリニル、３，４−ジヒドロイソキノリン−（１Ｈ）−イル、テトラヒドロ−イソキノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、ジヒドロ−キナゾリニル、テトラヒドロ−キナゾリニル、ジヒドロ−キノキサリニル、
【００８９】
テトラヒドロ−キノキサリニル、１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリニル、１，３−ジオキソラニル、２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリル、ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾリル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−（２Ｈ）−イル、（４ａＲ，７ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−（４ａＨ）−イル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジニル、（ｃｉｓ）−オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロリル、ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−（１Ｈ）−イル、（３ａＲ，６ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−（１Ｈ）−イル、（３ａＲ，６ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−（１Ｈ）−イル、５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−（７Ｈ）−イル、５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジニル、テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−（２Ｈ，７Ｈ，７ａＨ）−イル、ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−（２Ｈ）−イル、（４ａＲ，７ａＲ）−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−（２Ｈ）−イル、オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジニル、２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾリル、１，２，３，４−テトラヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドリル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドリル、（３ａＲ，６ａＲ）−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−（１Ｈ）−イル、（３ａＲ，４Ｒ，６ａＳ）−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−（１Ｈ）−イル、
【００９０】
（３ａＲ，４Ｓ，６ａＳ）−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−（１Ｈ）−イル、（３ａＲ，５ｒ，６ａＳ）−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−（１Ｈ）−イル、１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドリル、オクタヒドロ−２Ｈ−イソインドリル、（３ａＳ）−１，３，３ａ，４，５，６−ヘキサヒドロ−２Ｈ−イソインドリル、（３ａＲ，４Ｒ，７ａＳ）−１Ｈ−イソインドール−（３Ｈ，３ａＨ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，７ａＨ）−イル、（３ａＲ，７ａＳ）−オクタヒドロ−２Ｈ−イソインドリル、（３ａＲ，４Ｒ，７ａＳ）−オクタヒドロ−２Ｈ−イソインドリル、（３ａＲ，４Ｓ，７ａＳ）−オクタヒドロ−２Ｈ−イソインドリル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−エニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、３，６−ジアザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタニル、（１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタニル、５−アザスピロ［２．４］ヘプタニル、２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタニル、２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタニル、２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタニル、２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナニル、２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナニル、２−アザスピロ［４．５］デカニル、２，８−ジアザスピロ［４．５］デカニルなどを含む。ヘテロシクリル基は、利用可能な原子価により許される場合、炭素原子環員または窒素原子環員上で置換されていてもよい。
【００９１】
本明細書で使用する場合、「Ｃ2-8アルケニル−アミノ」という用語は、式：−ＮＨ−Ｃ2-8アルケニルの基を指す。
本明細書で使用する場合、「（Ｃ2-8アルケニル）2−アミノ」という用語は、式：−Ｎ（Ｃ2-8アルケニル）2の基を指す。
本明細書で使用する場合、「Ｃ2-8アルケニル−アミノ−Ｃ1-8アルキル」という用語は、式：−Ｃ1-8アルキル−ＮＨ−Ｃ2-8アルケニルの基を指す。
本明細書で使用する場合、「（Ｃ2-8アルケニル）2−アミノ−Ｃ1-8アルキル」という用語は、式：−Ｃ1-8アルキル−Ｎ（Ｃ2-8アルケニル）2の基を指す。
本明細書で使用する場合、「Ｃ1-8アルコキシ−Ｃ1-8アルキル」という用語は、式：−Ｃ1-8アルキル−Ｏ−Ｃ1-8アルキルの基を指す。
【００９２】
本明細書で使用する場合、「Ｃ1-8アルコキシ−Ｃ1-8アルキル−アミノ」という用語は、式：−Ｏ−Ｃ1-8アルキル−ＮＨ−Ｃ1-8アルキル−Ｏ−Ｃ1-8アルキルの基を指す。
本明細書で使用する場合、「（Ｃ1-8アルコキシ−Ｃ1-8アルキル）2−アミノ」という用語は、式：−Ｎ（Ｃ1-8アルキル−Ｏ−Ｃ1-8アルキル）2の基を指す。
本明細書で使用する場合、「Ｃ1-8アルコキシ−Ｃ1-8アルキル−アミノ−Ｃ1-8アルキル」という用語は、式：−Ｃ1-8アルキル−ＮＨ−Ｃ1-8アルキル−Ｏ−Ｃ1-8アルキルの基を指す。
本明細書で使用する場合、「（Ｃ1-8アルコキシ−Ｃ1-8アルキル）2−アミノ−Ｃ1-8アルキル」という用語は、式：−Ｃ1-8アルキル−Ｎ（Ｃ1-8アルキル−Ｏ−Ｃ1-8アルキル）2の基を指す。
【００９３】
本明細書で使用する場合、「（Ｃ1-8アルコキシ−Ｃ1-8アルキル，Ｃ1-8アルキル）−アミノ」という用語は、式：−Ｎ［（Ｃ1-8アルキル）（−Ｃ1-8アルキル−Ｏ−Ｃ1-8アルキル）］の基を指す。
本明細書で使用する場合、「（Ｃ1-8アルコキシ−Ｃ1-8アルキル，Ｃ1-8アルキル）−アミノ−Ｃ1-8アルキル」という用語は、式：−Ｃ1-8アルキル−Ｎ［（Ｃ1-8アルキル）（−Ｃ1-8アルキル−Ｏ−Ｃ1-8アルキル）］の基を指す。
本明細書で使用する場合、「Ｃ1-8アルコキシ−カルボニル」という用語は、式：−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ1-8アルキルの基を指す。
本明細書で使用する場合、「Ｃ1-8アルキル−アミノ」という用語は、式：−ＮＨ−Ｃ1-8アルキルの基を指す。
本明細書で使用する場合、「（Ｃ1-8アルキル）2−アミノ」という用語は、式：−Ｎ（Ｃ1-8アルキル）2の基を指す。
【００９４】
本明細書で使用する場合、「Ｃ1-8アルキル−アミノ−Ｃ1-8アルキル」という用語は、式：−Ｃ1-8アルキル−ＮＨ−Ｃ1-8アルキルの基を指す。
本明細書で使用する場合、「（Ｃ1-8アルキル）2−アミノ−Ｃ1-8アルキル」という用語は、式：−Ｃ1-8アルキル−Ｎ（Ｃ1-8アルキル）2の基を指す。
本明細書で使用する場合、「Ｃ1-8アルキル−アミノ−Ｃ1-8アルキル−アミノ」という用語は、式：−ＮＨ−Ｃ1-8アルキル−ＮＨ−Ｃ1-8アルキルの基を指す。
本明細書で使用する場合、「（Ｃ1-8アルキル）2−アミノ−Ｃ1-8アルキル−アミノ」という用語は、式：−ＮＨ−Ｃ1-8アルキル−Ｎ（Ｃ1-8アルキル）2の基を指す。
【００９５】
本明細書で使用する場合、「Ｃ1-8アルキル−アミノ−Ｃ1-8アルキル−アミノ−Ｃ1-8アルキル」という用語は、式：−Ｃ1-8アルキル−ＮＨ−Ｃ1-8アルキル−ＮＨ−Ｃ1-8アルキルの基を指す。
本明細書で使用する場合、「（Ｃ1-8アルキル）2−アミノ−Ｃ1-8アルキル−アミノ−Ｃ1-8アルキル」という用語は、式：−Ｃ1-8アルキル−ＮＨ−Ｃ1-8アルキル−Ｎ（Ｃ1-8アルキル）2の基を指す。
本明細書で使用する場合、「（Ｃ1-8アルキル−アミノ−Ｃ1-8アルキル，Ｃ1-8アルキル）アミノ」という用語は、式：−Ｎ［（Ｃ1-8アルキル）（−Ｃ1-8アルキル−ＮＨ−Ｃ1-8アルキル）］の基を指す。
【００９６】
本明細書で使用する場合、「［（Ｃ1-8アルキル）2−アミノ−Ｃ1-8アルキル，Ｃ1-8アルキル］アミノ」という用語は、式：−Ｎ［（Ｃ1-8アルキル）（−Ｃ1-8アルキル−Ｎ（Ｃ1-8アルキル）2）］の基を指す。
本明細書で使用する場合、「（Ｃ1-8アルキル−アミノ−Ｃ1-8アルキル，Ｃ1-8アルキル）アミノ−Ｃ1-8アルキル」という用語は、
本明細書で使用する場合、「［（Ｃ1-8アルキル）2−アミノ−Ｃ1-8アルキル，Ｃ1-8アルキル］アミノ−Ｃ1-8アルキル」という用語は、式：−Ｃ1-8アルキル−Ｎ［（Ｃ1-8アルキル）（−Ｃ1-8アルキル−Ｎ（Ｃ1-8アルキル）2）］の基を指す。
本明細書で使用する場合、「Ｃ1-8アルキル−アミノ−カルボニル」という用語は、式：−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ1-8アルキルの基を指す。
【００９７】
本明細書で使用する場合、「（Ｃ1-8アルキル）2−アミノ−カルボニル」という用語は、式：−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ1-8アルキル）2の基を指す。
本明細書で使用する場合、「Ｃ1-8アルキル−カルボニル」という用語は、式：−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1-8アルキルの基を指す。
本明細書で使用する場合、「Ｃ1-8アルキル−カルボニル−アミノ」という用語は、式：−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1-8アルキルの基を指す。
本明細書で使用する場合、「（Ｃ1-8アルキル−カルボニル，Ｃ1-8アルキル）アミノ−Ｃ1-8アルキル」という用語は、式：−Ｃ1-8アルキル−Ｎ［（Ｃ1-8アルキル）（−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1-8アルキル）］の基を指す。
本明細書で使用する場合、「Ｃ1-8アルキル−チオ」という用語は、式：−Ｓ−Ｃ1-8アルキルの基を指す。
本明細書で使用する場合、「Ｃ2-8アルキニル−Ｃ1-8アルキル」という用語は、式：−Ｃ1-8アルキル−Ｃ2-8アルキニルの基を指す。
【００９８】
本明細書で使用する場合、「Ｃ2-8アルキニル−アミノ」という用語は、式：−ＮＨ−Ｃ2-8アルキニルの基を指す。
本明細書で使用する場合、「（Ｃ2-8アルキニル）2−アミノ」という用語は、式：−Ｎ（Ｃ2-8アルキニル）2の基を指す。
本明細書で使用する場合、「Ｃ2-8アルキニル−アミノ−Ｃ1-8アルキル」という用語は、式：−Ｃ1-8アルキル−ＮＨ−Ｃ2-8アルキニルの基を指す。
本明細書で使用する場合、「（Ｃ2-8アルキニル）2−アミノ−Ｃ1-8アルキル」という用語は、式：−Ｃ1-8アルキル−Ｎ（Ｃ2-8アルキニル）2の基を指す。
本明細書で使用する場合、「アミノ」という用語は、式：−ＮＨ2の基を指す。
本明細書で使用する場合、「アミノ−Ｃ1-8アルキル」という用語は、式：−Ｃ1-8アルキル−ＮＨ2の基を指す。
本明細書で使用する場合、「アミノ−Ｃ1-8アルキル−アミノ」という用語は、式：−ＮＨ−Ｃ1-8アルキル−ＮＨ2の基を指す。
【００９９】
本明細書で使用する場合、「（アミノ−Ｃ1-8アルキル）2−アミノ」という用語は、式：−Ｎ（Ｃ1-8アルキル−ＮＨ2）2の基を指す。
本明細書で使用する場合、「アミノ−Ｃ1-8アルキル−アミノ−Ｃ1-8アルキル」という用語は、式：−Ｃ1-8アルキル−ＮＨ−Ｃ1-8アルキル−ＮＨ2の基を指す。
本明細書で使用する場合、「（アミノ−Ｃ1-8アルキル，Ｃ1-8アルキル）アミノ」という用語は、式：−Ｎ［（Ｃ1-8アルキル）（−Ｃ1-8アルキル−ＮＨ2）］の基を指す。
本明細書で使用する場合、「（アミノ−Ｃ1-8アルキル，Ｃ1-8アルキル）アミノ−Ｃ1-8アルキル」という用語は、式：−Ｃ1-8アルキル−Ｎ［（Ｃ1-8アルキル）（−Ｃ1-8アルキル−ＮＨ2）］の基を指す。
本明細書で使用する場合、「アミノ−カルボニル」という用語は、式：−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ2の基を指す。
【０１００】
本明細書で使用する場合、「アリール−Ｃ1-8アルコキシ」という用語は、式：−Ｏ−Ｃ1-8アルキル−アリールの基を指す。
本明細書で使用する場合、「アリール−Ｃ1-8アルコキシ−カルボニル−アミノ」という用語は、式：−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ1-8アルキル−アリールの基を指す。
本明細書で使用する場合、「アリール−Ｃ1-8アルキル」という用語は、式：−Ｃ1-8アルキル−アリールの基を指す。
本明細書で使用する場合、「アリール−Ｃ1-8アルキル−アミノ」という用語は、式：−ＮＨ−Ｃ1-8アルキル−アリールの基を指す。
本明細書で使用する場合、「（アリール−Ｃ1-8アルキル）2−アミノ」という用語は、式：−Ｎ［（−Ｃ1-8アルキル−アリール）2］の基を指す。
【０１０１】
本明細書で使用する場合、「アリール−Ｃ1-8アルキル−アミノ−Ｃ1-8アルキル」という用語は、式：−Ｃ1-8アルキル−ＮＨ−Ｃ1-8アルキル−アリールの基を指す。
本明細書で使用する場合、「（アリール−Ｃ1-8アルキル）2−アミノ−Ｃ1-8アルキル」という用語は、式：−Ｃ1-8アルキル−Ｎ［（−Ｃ1-8アルキル−アリール）2］の基を指す。
本明細書で使用する場合、「（アリール，Ｃ1-8アルキル）アミノ」という用語は、式：−Ｎ［（Ｃ1-8アルキル）（アリール）］の基を指す。
本明細書で使用する場合、「（アリール，Ｃ1-8アルキル）アミノ−Ｃ1-8アルキル」という用語は、式：−Ｃ1-8アルキル−Ｎ［（Ｃ1-8アルキル）（アリール）］の基を指す。
本明細書で使用する場合、「（アリール−Ｃ1-8アルキル，Ｃ1-8アルキル）アミノ」という用語は、式：−Ｎ［（Ｃ1-8アルキル）（−Ｃ1-8アルキル−アリール）］の基を指す。
【０１０２】
本明細書で使用する場合、「（アリール−Ｃ1-8アルキル，Ｃ1-8アルキル）アミノ−Ｃ1-8アルキル」という用語は、式：−Ｃ1-8アルキル−Ｎ［（Ｃ1-8アルキル）（−Ｃ1-8アルキル−アリール）］の基を指す。
本明細書で使用する場合、「アリール−アミノ」という用語は、式：−ＮＨ−アリールの基を指す。
本明細書で使用する場合、「（アリール）2−アミノ」という用語は、式：−Ｎ［（アリール）2］の基を指す。
本明細書で使用する場合、「アリール−アミノ−Ｃ1-8アルキル」という用語は、式：−Ｃ1-8アルキル−ＮＨ−アリールの基を指す。
本明細書で使用する場合、「（アリール）2−アミノ−Ｃ1-8アルキル」という用語は、式：−Ｃ1-8アルキル−Ｎ［（アリール）2］の基を指す。
【０１０３】
本明細書で使用する場合、「アリール−アミノ−カルボニル」という用語は、式：−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−アリールの基を指す。
本明細書で使用する場合、「アジド」という用語は、式：−Ｎ＝Ｎ+＝Ｎ-の基を指す。
本明細書で使用する場合、「カルボキシル」という用語は、式：−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨまたは−ＣＯ2Ｈの基を指す。
本明細書で使用する場合、「（カルボキシル−Ｃ1-8アルキル，Ｃ1-8アルキル）アミノ−カルボニル−アミノ」という用語は、式：−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ［（Ｃ1-8アルキル）（−Ｃ1-8アルキル−ＣＯ2Ｈ）］の基を指す。
本明細書で使用する場合、「Ｃ3-14シクロアルキル−Ｃ1-8アルコキシ」という用語は、式：−Ｏ−Ｃ1-8アルキル−Ｃ3-14シクロアルキルの基を指す。
【０１０４】
本明細書で使用する場合、「Ｃ3-14シクロアルキル−Ｃ1-8アルキル」という用語は、式：−Ｃ1-8アルキル−Ｃ3-14シクロアルキルの基を指す。
本明細書で使用する場合、「Ｃ3-14シクロアルキル−アミノ」という用語は、式：−ＮＨ−Ｃ3-14シクロアルキルの基を指す。
本明細書で使用する場合、「Ｃ3-14シクロアルキル−アミノ−Ｃ1-8アルキル」という用語は、式：−Ｃ1-8アルキル−ＮＨ−Ｃ3-14シクロアルキルの基を指す。
本明細書で使用する場合、「（Ｃ3-14シクロアルキル）2−アミノ−Ｃ1-8アルキル」という用語は、式：−Ｃ1-8アルキル−Ｎ［（Ｃ3-14シクロアルキル）2］の基を指す。
本明細書で使用する場合、「Ｃ3-14シクロアルキル−Ｃ1-8アルキル−アミノ−Ｃ1-8アルキル」という用語は、式：−Ｃ1-8アルキル−ＮＨ−Ｃ1-8アルキル−Ｃ3-14シクロアルキルの基を指す。
【０１０５】
本明細書で使用する場合、「（Ｃ3-14シクロアルキル−Ｃ1-8アルキル）2−アミノ−Ｃ1-8アルキル」という用語は、式：−Ｃ1-8アルキル−Ｎ［（−Ｃ1-8アルキル−Ｃ3-14シクロアルキル）2］の基を指す。
本明細書で使用する場合、「（Ｃ3-14シクロアルキル，Ｃ1-8アルキル）アミノ−Ｃ1-8アルキル」という用語は、式：−Ｃ1-8アルキル−Ｎ［（Ｃ1-8アルキル）（Ｃ3-14シクロアルキル）］の基を指す。
本明細書で使用する場合、「（Ｃ3-14シクロアルキル−Ｃ1-8アルキル，Ｃ1-8アルキル）アミノ−Ｃ1-8アルキル」という用語は、式：−Ｃ1-8アルキル−Ｎ［（Ｃ1-8アルキル）（−Ｃ1-8アルキル−Ｃ3-14シクロアルキル）］の基を指す。
本明細書で使用する場合、「Ｃ3-14シクロアルキル−オキシ」という用語は、式：−Ｏ−Ｃ3-14シクロアルキルの基を指す。
本明細書で使用する場合、「ホルミル」という用語は、式：−Ｃ（Ｏ）−Ｈの基を指す。
【０１０６】
本明細書で使用する場合、「ホルミル−Ｃ1-8アルキル」という用語は、式：−Ｃ1-8アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｈの基を指し、制限なしで、ホルミルメチル（２−オキソエチルまたはホルミルメチルとも呼ばれる）、２−ホルミル−エチル（３−オキソプロピルまたはホルミルエチルとも呼ばれる）、３−ホルミル−プロピル（４−オキソブチルまたはホルミルプロピルとも呼ばれる）、４−ホルミル−ブチル（５−オキソペンチルまたはホルミルプロピルとも呼ばれる）などを含む。
本明細書で使用する場合、「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、ハロゲン原子基を一般的に指し、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを含む。
本明細書で使用する場合、「ハロ−Ｃ1-8アルコキシ」という用語は、式：−Ｏ−Ｃ1-8アルキル−ハロの基を指し、Ｃ1-8アルキルは、利用可能な原子価により許される場合、１個または複数のハロゲン原子で部分的または完全に置換されていてもよく、制限なしで、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、フルオロエトキシ、ジフルオロエトキシまたはトリフルオロエトキシなどを含む。一部の実施形態では、ジフルオロエトキシは、２，２−ジフルオロエトキシ、１，２−ジフルオロエトキシまたは１，１−ジフルオロエトキシなどを含む。一部の実施形態では、ハロ−Ｃ1-8アルコキシは、ハロ−Ｃ1-6アルコキシ、ハロ−Ｃ1-4アルコキシなどを含む。
【０１０７】
本明細書で使用する場合、「ハロ−Ｃ1-8アルキル」という用語は、式：−Ｃ1-8アルキル−ハロの基を指し、Ｃ1-8アルキルは、利用可能な原子価により許される場合、１個または複数のハロゲン原子で部分的または完全に置換されていてもよく、制限なしで、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロエチル、ジフルオロエチル、トリフルオロエチル、フルオロイソプロピル、ジフルオロイソプロピル、トリフルオロイソプロピル、フルオロ−ｔｅｒｔ−ブチル、ジフルオロ−ｔｅｒｔ−ブチル、トリフルオロ−ｔｅｒｔ−ブチルなどを含む。一部の実施形態では、ジフルオロエチルは、２，２−ジフルオロエチル、１，２−ジフルオロエチルまたは１，１−ジフルオロエチルなどを含み、ジフルオロイソプロピルは、１，３−ジフルオロプロパン−２−イルなどを含み、トリフルオロイソプロピルは、１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イルなどを含み、トリフルオロ−ｔｅｒｔ−ブチルは、１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イルなどを含む。一部の実施形態では、ハロ−Ｃ1-8アルキルは、ハロ−Ｃ1-6アルキル、ハロ−Ｃ1-4アルキルなどを含む。
【０１０８】
本明細書で使用する場合、「ハロ−Ｃ1-8アルキル−アミノ」という用語は、式：−ＮＨ−Ｃ1-8アルキル−ハロの基を指す。
本明細書で使用する場合、「（ハロ−Ｃ1-8アルキル）2−アミノ」という用語は、式：−Ｎ（Ｃ1-8アルキル−ハロ）2の基を指す。
本明細書で使用する場合、「ハロ−Ｃ1-8アルキル−アミノ−Ｃ1-8アルキル」という用語は、式：−ＮＨ−Ｃ1-8アルキル−ハロの基を指す。
本明細書で使用する場合、「（ハロ−Ｃ1-8アルキル）2−アミノ−Ｃ1-8アルキル」という用語は、式：−Ｃ1-8アルキル−Ｎ（Ｃ1-8アルキル−ハロ）2の基を指す。
本明細書で使用する場合、「ヘテロアリール−Ｃ1-8アルキル」という用語は、式：−Ｃ1-8アルキル−ヘテロアリールの基を指す。
【０１０９】
本明細書で使用する場合、「ヘテロアリール−アミノ」という用語は、式：−ＮＨ−ヘテロアリールの基を指す。
本明細書で使用する場合、「（ヘテロアリール）2−アミノ」という用語は、式：−Ｎ［（ヘテロアリール）2］の基を指す。
本明細書で使用する場合、「ヘテロアリール−Ｃ1-8アルキル−アミノ」という用語は、式：−ＮＨ−Ｃ1-8アルキル−ヘテロアリールの基を指す。
本明細書で使用する場合、「（ヘテロアリール−Ｃ1-8アルキル）2−アミノ」という用語は、式：−Ｎ［（−Ｃ1-8アルキル−ヘテロアリール）2］の基を指す。
本明細書で使用する場合、「ヘテロアリール−Ｃ1-8アルキル−アミノ−Ｃ1-8アルキル」という用語は、式：−Ｃ1-8アルキル−ＮＨ−Ｃ1-8アルキル−ヘテロアリールの基を指す。
【０１１０】
本明細書で使用する場合、「（ヘテロアリール−Ｃ1-8アルキル）2−アミノ−Ｃ1-8アルキル」という用語は、式：−Ｃ1-8アルキル−Ｎ［（−Ｃ1-8アルキル−ヘテロアリール）2］の基を指す。
本明細書で使用する場合、「（ヘテロアリール−Ｃ1-8アルキル，Ｃ1-8アルキル）アミノ」という用語は、式：−Ｎ［（Ｃ1-8アルキル）（−Ｃ1-8アルキル−ヘテロアリール）］の基を指す。
本明細書で使用する場合、「（ヘテロアリール−Ｃ1-8アルキル，Ｃ1-8アルキル）アミノ−Ｃ1-8アルキル」という用語は、式：−Ｃ1-8アルキル−Ｎ［（Ｃ1-8アルキル）（−Ｃ1-8アルキル−ヘテロアリール）］の基を指す。
【０１１１】
本明細書で使用する場合、「ヘテロシクリル−Ｃ1-8アルコキシ」という用語は、式：−Ｏ−Ｃ1-8アルキル−ヘテロシクリルの基を指す。
本明細書で使用する場合、「ヘテロシクリル−Ｃ1-8アルキル」という用語は、式：−Ｃ1-8アルキル−ヘテロシクリルの基を指す。
本明細書で使用する場合、「ヘテロシクリル−アミノ」という用語は、式：−ＮＨ−ヘテロシクリルの基を指す。
本明細書で使用する場合、「（ヘテロシクリル）2−アミノ」という用語は、式：−Ｎ［（ヘテロシクリル）2］の基を指す。
本明細書で使用する場合、「ヘテロシクリル−アミノ−Ｃ1-8アルキル」という用語は、式：−Ｃ1-8アルキル−ＮＨ−ヘテロシクリルの基を指す。
【０１１２】
本明細書で使用する場合、「（ヘテロシクリル）2−アミノ−Ｃ1-8アルキル」という用語は、式：−Ｃ1-8アルキル−Ｎ［（ヘテロシクリル）2］の基を指す。
本明細書で使用する場合、「ヘテロシクリル−Ｃ1-8アルキル−アミノ−Ｃ1-8アルキル」という用語は、式：−Ｃ1-8アルキル−ＮＨ−Ｃ1-8アルキル−ヘテロシクリルの基を指す。
本明細書で使用する場合、「（ヘテロシクリル−Ｃ1-8アルキル）2−アミノ−Ｃ1-8アルキル」という用語は、式：−Ｃ1-8アルキル−Ｎ［（−Ｃ1-8アルキル−ヘテロシクリル）2］の基を指す。
本明細書で使用する場合、「（ヘテロシクリル，Ｃ1-8アルキル）アミノ」という用語は、式：−Ｎ［（Ｃ1-8アルキル）（ヘテロシクリル）］の基を指す。
本明細書で使用する場合、「（ヘテロシクリル，Ｃ1-8アルキル）アミノ−Ｃ1-8アルキル」という用語は、式：−Ｃ1-8アルキル−Ｎ［（Ｃ1-8アルキル）（ヘテロシクリル）］の基を指す。
【０１１３】
本明細書で使用する場合、「（ヘテロシクリル−Ｃ1-8アルキル，Ｃ1-8アルキル）アミノ−Ｃ1-8アルキル」という用語は、式：−Ｃ1-8アルキル−Ｎ［（Ｃ1-8アルキル）（−Ｃ1-8アルキル−ヘテロシクリル）］の基を指す。
本明細書で使用する場合、「（ヘテロシクリル，Ｃ3-14シクロアルキル−Ｃ1-8アルキル）アミノ−Ｃ1-8アルキル」という用語は、式：−Ｃ1-8アルキル−Ｎ［（ヘテロシクリル）（−Ｃ1-8アルキル−Ｃ3-14シクロアルキル）］の基を指す。
本明細書で使用する場合、「ヘテロシクリル−カルボニル」という用語は、式：−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクリルの基を指す。
本明細書で使用する場合、「ヘテロシクリル−カルボニル−オキシ」という用語は、式：−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクリルの基を指す。
本明細書で使用する場合、「ヘテロシクリル−オキシ」という用語は、式：−Ｏ−ヘテロシクリルの基を指す。
【０１１４】
本明細書で使用する場合、「ヘテロシクリル−オキシ−アミノ」という用語は、式：−ＮＨ−Ｏ−ヘテロシクリルの基を指す。
本明細書で使用する場合、「（ヘテロシクリル−オキシ）2−アミノ」という用語は、式：−Ｎ［（−Ｏ−ヘテロシクリル）2］の基を指す。
本明細書で使用する場合、「（ヘテロシクリル−オキシ，Ｃ1-8アルキル）アミノ」という用語は、式：−Ｎ［（Ｃ1-8アルキル）（−Ｏ−ヘテロシクリル）］の基を指す。
本明細書で使用する場合、「（ヘテロシクリル−オキシ−Ｃ1-8アルキル，Ｃ1-8アルキル）アミノ」という用語は、式：−Ｎ［（Ｃ1-8アルキル）（−Ｃ1-8アルキル−Ｏ−ヘテロシクリル）］の基を指す。
【０１１５】
本明細書で使用する場合、「ヒドロキシル−Ｃ1-8アルコキシ」という用語は、式：−Ｏ−Ｃ1-8アルキル−ＯＨの基を指し、Ｃ1-8アルキルは、利用可能な原子価により許される場合、１つまたは複数のヒドロキシル基で部分的または完全に置換されていてもよい。
本明細書で使用する場合、「ヒドロキシル−Ｃ1-8アルキル」という用語は、式：−Ｃ1-8アルキル−ＯＨの基を指し、Ｃ1-8アルキルは、利用可能な原子価により許される場合、１つまたは複数のヒドロキシル基で部分的または完全に置換されていてもよい。
本明細書で使用する場合、「ヒドロキシル−アミノ」という用語は、式：−ＮＨ−ＯＨの基を指す。
本明細書で使用する場合、「ヒドロキシル−Ｃ1-8アルキル−アミノ」という用語は、式：−ＮＨ−Ｃ1-8アルキル−ＯＨの基を指し、Ｃ1-8アルキルは、利用可能な原子価により許される場合、１つまたは複数のヒドロキシル基で部分的または完全に置換されていてもよい。
【０１１６】
本明細書で使用する場合、「（ヒドロキシル−Ｃ1-8アルキル）2−アミノ」という用語は、式：−Ｎ（Ｃ1-8アルキル−ＯＨ）2の基を指し、Ｃ1-8アルキルは、利用可能な原子価により許される場合、１つまたは複数のヒドロキシル基で部分的または完全に置換されていてもよい。
本明細書で使用する場合、「ヒドロキシル−Ｃ1-8アルキル−アミノ−Ｃ1-8アルキル」という用語は、式：−Ｃ1-8アルキル−ＮＨ−Ｃ1-8アルキル−ＯＨの基を指し、Ｃ1-8アルキルは、利用可能な原子価により許される場合、１つまたは複数のヒドロキシル基で部分的または完全に置換されていてもよい。
本明細書で使用する場合、「ヒドロキシル−Ｃ1-8アルキル−アミノ−Ｃ1-8アルキル−アミノ」という用語は、式：−ＮＨ−Ｃ1-8アルキル−ＮＨ−Ｃ1-8アルキル−ＯＨの基を指し、Ｃ1-8アルキルは、利用可能な原子価により許される場合、１つまたは複数のヒドロキシル基で部分的または完全に置換されていてもよい。
【０１１７】
本明細書で使用する場合、「（ヒドロキシル−Ｃ1-8アルキル，Ｃ1-8アルキル）アミノ」という用語は、式：−Ｎ［（Ｃ1-8アルキル）（Ｃ1-8アルキル−ＯＨ）］の基を指し、Ｃ1-8アルキルは、利用可能な原子価により許される場合、１つまたは複数のヒドロキシル基で部分的または完全に置換されていてもよい。
本明細書で使用する場合、「（ヒドロキシル−Ｃ1-8アルキル，Ｃ1-8アルキル）アミノ−Ｃ1-8アルキル」という用語は、式：−Ｃ1-8アルキル−Ｎ［（Ｃ1-8アルキル）（Ｃ1-8アルキル−ＯＨ）］の基を指し、Ｃ1-8アルキルは、利用可能な原子価により許される場合、１つまたは複数のヒドロキシル基で部分的または完全に置換されていてもよい。
本明細書で使用する場合、「（ヒドロキシル−Ｃ1-8アルキル，Ｃ1-8アルキル）アミノ−Ｃ1-8アルキル−アミノ」という用語は、式：−ＮＨ−Ｃ1-8アルキル−Ｎ［（Ｃ1-8アルキル）（Ｃ1-8アルキル−ＯＨ）］の基を指し、Ｃ1-8アルキルは、利用可能な原子価により許される場合、１つまたは複数のヒドロキシル基で部分的または完全に置換されていてもよい。
【０１１８】
本明細書で使用する場合、「［（ヒドロキシル−Ｃ1-8アルキル，Ｃ1-8アルキル）アミノ−Ｃ1-8アルキル，Ｃ1-8アルキル）アミノ」という用語は、式：−Ｎ［（Ｃ1-8アルキル）（−Ｃ1-8アルキル−Ｎ［（Ｃ1-8アルキル）（Ｃ1-8アルキル−ＯＨ）］）］の基を指し、Ｃ1-8アルキルは、利用可能な原子価により許される場合、１つまたは複数のヒドロキシル基で部分的または完全に置換されていてもよい。
本明細書で使用する場合、「（ヒドロキシル−Ｃ1-8アルキル−アミノ−Ｃ1-8アルキル，Ｃ1-8アルキル）アミノ」という用語は、式：−Ｎ［（Ｃ1-8アルキル）（−Ｃ1-8アルキル−ＮＨ−Ｃ1-8アルキル−ＯＨ）］の基を指し、Ｃ1-8アルキルは、利用可能な原子価により許される場合、１つまたは複数のヒドロキシル基で部分的または完全に置換されていてもよい。
【０１１９】
本明細書で使用する場合、「置換基」という用語は、指定された原子の標準原子価を超えないこと、および置換により安定した化合物を生じることを条件として、指定された原子上の１個または複数の水素を置き換えている、指定された原子の位置で置換されているコア分子の原子上の位置変数を意味する。置換基および／または変数の組合せは、このような組合せが安定した化合物を生じる場合のみ許容される。当業者であれば、本明細書中に記載または示されている、不十分であるかのようにみえる原子価を有する任意の炭素ならびにヘテロ原子は、記載または示されている原子価を満足させるのに十分な数の水素原子を有すると想定されることに注意されたい。
【０１２０】
本明細書で使用する場合、「など」という用語は、本明細書中に提供されている化学的用語の定義に関して、当業者により予想することができる化学構造の変化形が、制限なしで、異性体（鎖、分岐または位置構造異性体を含む）、環系の水和（単環式、二環式または多環式環構造の飽和または部分的不飽和を含む）および利用可能な原子価により許される場合、安定した化合物を生じるすべての他のバリエーションを含むことを意味する。
本記載の目的のため、式（Ｉ）の化合物に対する１個または複数の置換基変数が、式（Ｉ）の化合物に組み込まれた官能基を包含する場合、開示化合物内の任意の位置に出現する各官能基は、独立して選択されてもよく、必要に応じて、独立して置換され、および／または置換されていてもよい。
本明細書で使用する場合、「独立して選択される」または「それぞれ選択される」という用語は、式（Ｉ）の構造上に１回より多く生じ得る置換基リスト内の機能的変数を指し、それぞれの出現ごとの置換パターンは、他の出現におけるパターンとは関係ない。更に、本明細書で述べる化合物に対する任意の式または構造上の一般的な置換基変数の使用は、一般的な置換基が特定の属内に含まれる種の置換基で置き換えられることを含み、例えば、アリールがフェニルまたはナフタレニルなどで置き換えられてもよく、結果として生じる化合物は、本明細書中に記載されている化合物の範囲内に含まれるものと理解される。
【０１２１】
本明細書で使用する場合、「〜の各事例」という用語は、例えば「…アリール、アリール−Ｃ1-8アルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリル−Ｃ1-8アルキルであり、アリールおよびヘテロシクリルの各事例は、１または２個の置換基で置換されていてもよい…」（強調が加えられている）などの句において使用する場合、環が一次置換基または二次置換基であるか否かに関わらず、すなわち、アリールおよびヘテロシクリル環が一次（第１の）置換基である場合、または一次置換基がＣ1-8アルキルであり、アリールおよびヘテロシクリル環が二次（第２の）置換基である場合、例えば、アリール−Ｃ1-8アルキルおよびヘテロシクリル−Ｃ1-8アルキルのような場合において、アリールおよびヘテロシクリルの各出現上の置換を含んでもよいことを意図する。
本明細書で使用する場合、「置換されていてもよい」という用語は、特定された置換基変数、基（ｇｒｏｕｐ）、基（ｒａｄｉｃａｌ）または部分での場合による置換を意味する。
【０１２２】
本明細書で使用する場合、「安定した化合物」または「安定した構造」という用語は、反応混合物およびその製剤から、効果的な治療薬へ、有用な度合の純度への単離に耐え抜く位十分に強固な化合物を意味する。
本明細書中で使用されている化合物名称は、ＡＣＤ  Ｌａｂｓにより提供されるＡＣＤ  Ｌａｂｓ  Ｉｎｄｅｘ  Ｎａｍｅソフトウエアを使用して得られ、および／または、ＣａｍｂｒｉｄｇｅＳｏｆｔにより提供されるＣｈｅｍＤｒａｗ  ＵｌｔｒａのＡｕｔｏｎｏｍ機能を使用して提供された。本明細書中に開示されている化合物名称が描写されている構造と矛盾する場合、示されている構造が、意図する化合物を定義する名称の使用よりも優先される。
【０１２３】
化合物の形態
本明細書で使用する場合、前に定義されたような「式（Ｉａ）の化合物」という用語は、式（Ｉ）の化合物またはそのある形態の亜属を指す。式（Ｉａ）の化合物についての実施形態を繰り返すよりも、特定の実施形態において、「式（Ｉ）の化合物またはそのある形態」という用語を使用して、式（Ｉａ）の化合物またはそのある形態を指す。したがって、「式（Ｉ）の化合物」に対する実施形態および参照は、式（Ｉａ）の化合物を含むことを意図する。
本明細書で使用する場合、「形態」という用語は、その遊離酸、遊離塩基、塩、水和物、溶媒和物、クラスレート、アイソトポローグ、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、立体異性体、多形体または互変異性体の形態から選択される、使用のために単離した式（Ｉ）の化合物を意味する。
【０１２４】
本明細書中に記載されている特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物の形態は、その遊離酸、遊離塩基または塩である。
本明細書中に記載されている特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物の形態はそのアイソトポローグである。
本明細書中に記載されている特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物の形態は、その立体異性体、ラセミ体、エナンチオマーまたはジアステレオマーである。
本明細書中に記載されている特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物の形態はその互変異性体である。
本明細書中に記載されている特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物の形態は薬学的に許容される形態である。
【０１２５】
本明細書中に記載されている特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物またはそのある形態は、使用のために単離されている。
本明細書で使用する場合、「単離されている」という用語は、合成方法から（例えば、反応混合から）または単離もしくは精製方法、または本明細書中に記載されている、もしくは当業者に周知の方法（例えば、クロマトグラフィー、再結晶化など）に従い天然の供給源またはその組合せから、本明細書中に記載されているまたは当業者に周知の標準的分析技術により特徴付けが可能なほど十分な純度に、単離および／または精製された後の式（Ｉ）の化合物の物理的状態を意味する。
本明細書で使用する場合、「保護された」という用語は、式（Ｉ）の化合物の官能基が、化合物が反応の対象となった場合、保護された部位での所望しない副反応を妨げるために修飾された形態であることを意味する。適切な保護基は、当技術分野の当業者により、ならびに標準的な教科書、例えば、T.W.Greene et al, Protective Groups in Organic Synthesis (1991), Wiley, New Yorkなどへの参照により認識されることになる。
【０１２６】
本明細書中に記載されている化合物のプロドラッグおよび溶媒和物もまた想定される。
本明細書で使用する場合、「プロドラッグ」という用語は、インビボで転換することによって、式（Ｉ）の活性化合物またはそのある形態を生じる本化合物（例えば、薬物前駆体）の形態を意味する。転換は、様々な機序（例えば、代謝性および／または非代謝性の化学的方法）、例えば、加水分解および／または血液、肝臓および／または他の器官内、ならびに組織内での代謝などにより生じ得る。プロドラッグの使用についての考察は、T.Higuchi and W.Stella, “Pro-drugs as Novel Delivery Systems,” Vol.14 of the A.C.S.Symposium Series, and in Bioreversible Carriers in Drug Design, ed.Edward B.Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987により提供されている。
【０１２７】
１つの例では、式（Ｉ）の化合物またはそのある形態がカルボン酸官能基を含有する場合、プロドラッグは、酸性基の水素原子を、官能基、例えばアルキルなどで置き換えることによって形成されるエステルを含むことができる。別の例では、式（Ｉ）の化合物またはそのある形態がアルコール官能基を含有する場合、プロドラッグは、アルコール基の水素原子を、官能基、例えば、アルキルまたはカルボニルオキシなどで置き換えることによって形成することができる。別の例では、式（Ｉ）の化合物またはそのある形態がアミン官能基を含有する場合、プロドラッグは、１個または複数のアミン水素原子を、官能基、例えば、アルキルまたは置換カルボニルなどで置き換えることによって形成することができる。
本明細書中に記載されている１種または複数の化合物は、溶媒和していない形態、ならびに薬学的に許容される溶媒、例えば水、エタノールなどとの溶媒和形態で存在してもよく、本明細書中の記載は、溶媒和した形態および溶媒和していない形態の両方を包含することを意図する。
【０１２８】
本明細書で使用する場合、「溶媒和物」という用語は、本明細書で述べる化合物と、１個または複数の溶媒分子との物理的結合を意味する。この物理的結合は、変動する度合のイオン結合と、水素結合を含めた共有結合とを含む。特定の事例では、溶媒和物は、例えば１個または複数の溶媒分子が結晶性固体の結晶格子内に組み込まれている場合、単離が可能である。本明細書で使用する場合、「溶媒和物」は、溶液相と単離可能な溶媒和物との両方を包含する。適切な溶媒和物の非限定的例として、エタノレート、メタノレートなどが挙げられる。
本明細書中に記載されている１種または複数の化合物は、溶媒和物へ変換されてもよい。溶媒和物の調製は一般的に公知である。酢酸エチル中抗菌性フルコナゾールの溶媒和物ならびに水からの調製が記載されている（M.Caira et al, J.Pharmaceutical Sci., 93(3), 601-611 (2004)を参照されたい）。溶媒和物、半溶媒和物、水和物などの同様の調製もまた記載されている（E.C.van Tonder et al, AAPS PharmSciTech., 5(1), article 12 (2004)；およびA.L.Bingham et al, Chem.Commun., 603-604 (2001)を参照されたい）。典型的な、非限定的な方法は、化合物を所定量の所望の溶媒（有機もしくは水またはその混合物）中に、周辺温度より高い温度で溶解し、この溶液を、結晶を形成するのに十分な速度で冷却し、次いでこれを標準的な方法で単離することを含む。分析技術、例えば赤外線分光法などは、結晶中の溶媒（または水）の存在を溶媒和物（または水和物）として示す。
【０１２９】
本明細書で使用する場合、「水和物」という用語は、溶媒分子が水である溶媒和物を意味する。
式（Ｉ）の化合物は塩を形成することができ、この塩は、本記載の範囲内に含まれることを意図する。本明細書中の式（Ｉ）の化合物の言及は、他に指摘されていない限り、その塩の言及を含むと理解される。「塩（複数可）」という用語は、本明細書中で利用する場合、無機酸および／または有機酸と共に形成される酸性塩、ならびに無機塩基および／または有機塩基と共に形成される塩基性塩を意味する。更に、式（Ｉ）の化合物が塩基性部分、例えば、これらに限定されないが、ピリジンもしくはイミダゾールなど、および酸性部分、例えば、これらに限定されないが、カルボン酸などを両方とも含有する場合、双性イオン（「分子内塩」）が形成されてもよく、これらは、本明細書で使用する場合「塩（複数可）」という用語に含まれる。
【０１３０】
「薬学的に許容される塩（複数可）」という用語は、本明細書で使用する場合、哺乳動物における使用に対して安全であり、効果的であり（すなわち、無毒性、生理学的に許容される）、生物活性を有するような、本明細書中に記載されている化合物の塩を意味するが、他の塩もまた有用である。式（Ｉ）の化合物の塩は、例えば、式（Ｉ）の化合物を、ある量、例えば当量などの酸または塩基と、媒体、例えば塩がその中で沈殿するものなど、または水性媒体の中で反応させ、続いて凍結乾燥させることによって形成することができる。
【０１３１】
薬学的に許容される塩として、本明細書中に記載されている化合物中に存在する酸性基または塩基性基の１種または複数の塩が挙げられる。酸付加塩の実施形態として、酢酸塩、過リン酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酒石酸水素塩、ホウ酸塩、酪酸塩、塩化物、クエン酸塩、カンファー酸塩、カンファースルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、ゲンチシン酸塩、グルコン酸塩、グルカロン酸塩、グルタミン酸塩、臭化水素酸塩、塩酸塩、二塩酸塩、ヨウ化水素酸塩、イソニコチン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩、プロピオン酸塩、糖酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩（トシル酸塩としても公知）、トリフルオロ酢酸塩などが挙げられるが、これらに限らない。酸付加塩の特定の実施形態として、塩化物、臭化水素酸塩、塩酸塩、二塩酸塩、酢酸塩またはトリフルオロ酢酸塩が挙げられる。
【０１３２】
追加的に、塩基性の薬学的化合物からの薬学的に有用な塩の形成に対して適切であると一般的にみなされている酸は、例えば、P.Stahl et al, Camille G.(eds.) Handbook of Pharmaceutical Salts.Properties, Selection and Use.(2002) Zurich: Wiley-VCH; S.Berge et al, Journal of Pharmaceutical Sciences (1977) 66(1) 1-19；P.Gould, International J.of Pharmaceutics (1986) 33, 201-217；Anderson et al, The Practice of Medicinal Chemistry (1996), Academic Press, New Yorkにより、およびThe Orange Book (Food &#38; Drug Administration, Washington, D.C.on their website)において論じられている。これらの開示は、本明細書に参照によりこれに組み込まれている。
【０１３３】
適切な塩基性塩として、これらに限定されないが、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、亜鉛、およびジエタノールアミン塩が挙げられる。本明細書中に記載されているある化合物はまた、有機塩基（例えば、有機アミン）と共に薬学的に許容される塩を形成することができ（例えば、これらに限定されないが、ジシクロヘキシルアミン、ｔ−ブチルアミンなど）、様々なアミノ酸と共に薬学的に許容される塩を形成することができる（例えば、これらに限定されないが、アルギニン、リシンなど）。塩基性の窒素含有基は、例えば、低級アルキルハロゲン化物（例えば、塩化メチル、エチル、およびブチル、臭化メチル、エチル、およびブチル、ならびにヨウ化メチル、エチル、およびブチル）、硫酸ジアルキル（例えば、硫酸ジメチル、ジエチル、およびジブチル）、長鎖ハロゲン化物（例えば、塩化デシル、ラウリル、およびステアリル、臭化デシル、ラウリル、およびステアリルならびにヨウ化デシル、ラウリル、およびステアリル）、アラルキルハロゲン化物（例えば、臭化ベンジルおよびフェネチルなど）、およびその他の薬剤などで四級化することもできる。
【０１３４】
すべてのこのような酸性塩および塩基性塩は、本明細書中に記載されている薬学的に許容される塩の範囲内に含まれることを意図する。更に、すべてのこのような酸性塩および塩基性塩は、本記載の目的のため、相当する化合物の遊離形態と同等物とみなされる。
式（Ｉ）の化合物またはそのある形態の薬学的に許容されるプロドラッグとして、以下の基のうちの１種または複数で置換されているような化合物が挙げられる：カルボン酸エステル、スルホン酸エステル、アミノ酸エステル  ホスホン酸エステルおよび一リン酸、二リン酸または三リン酸エステル、または適切な場合にはアルキル置換基。本明細書中に記載されているように、このような置換基の１種または複数を使用することによって、式（Ｉ）の化合物またはそのある形態をプロドラッグとして提供することができることを当業者であれば理解されよう。
【０１３５】
式（Ｉ）の化合物およびそのある形態は、互変異性体の形態で（例えば、アミドまたはイミノエーテルとして）更に存在し得る。すべてのこのような互変異性体の形態が、本明細書中に記載されている式（Ｉ）の化合物またはそのある形態の範囲内に含まれることが想定および意図される。
式（Ｉ）の化合物は、非対称的またはキラル中心を含有することができ、したがって、異なる立体異性体の形態で存在する。本発明の記載は、式（Ｉ）の化合物ならびにラセミ混合物を含めたその混合物のすべての立体異性体の形態を含むことを意図する。
【０１３６】
本明細書中に記載されている化合物は、１つまたは複数のキラル中心を含むことができ、よってラセミ混合物（Ｒ／Ｓ）または実質的に純粋なエナンチオマーおよびジアステレオマーとして存在することができる。化合物はまた、実質的に純粋な（Ｒ）または（Ｓ）エナンチオマー（１つのキラル中心が存在する場合）として存在することもできる。一実施形態では、本明細書中に記載されている化合物は（Ｓ）異性体であり、実質的に（Ｓ）異性体しか含まない、エナンチオマーとして純粋な組成物として存在することができる。別の実施形態では、本明細書中に記載されている化合物は（Ｒ）異性体であり、実質的に（Ｒ）異性体しか含まない、エナンチオマーとして純粋な組成物として存在することができる。当業者であれば理解されているように、複数のキラル中心が存在する場合、本明細書中に記載されている化合物は、ＩＵＰＡＣ命名法の推奨により定義された通り、（Ｒ，Ｒ）、（Ｒ，Ｓ）、（Ｓ，Ｒ）または（Ｓ，Ｓ）異性体として存在することもできる。
【０１３７】
本明細書で使用する場合、「実質的に純粋な」という用語は、９０％以上の量、９２％以上の量、９５％以上の量、９８％以上の量、９９％以上の量の実質的に単一の異性体、または１００％と等しい量の単一の異性体からなる化合物を指す。
記載の一態様では、式（Ｉ）の化合物は、９０％以上の量、９２％以上の量、９５％以上の量、９８％以上の量、９９％以上の量、または１００％と等しい量で存在する実質的に純粋な（Ｓ）エナンチオマーである。
記載の一態様では、式（Ｉ）の化合物は、９０％以上の量、９２％以上の量、９５％以上の量、９８％以上の量、９９％以上の量、または１００％と等しい量で存在する実質的に純粋な（Ｒ）エナンチオマーである。
本明細書で使用する場合、「ラセミ体」は、「エナンチオマーとして純粋」ではないアイソメトリック形態の任意の混合物であり、例えば、制限なしで、約５０／５０、約６０／４０、約７０／３０、または約８０／２０の割合の混合物を含む。
【０１３８】
更に、本発明の記載は、すべての幾何学的および位置異性体を包含する。例えば、式（Ｉ）の化合物が二重結合または縮合環を組み込んでいる場合、ｃｉｓ−およびｔｒａｎｓ−形態の両方、ならびに混合物は記載の範囲内に包含される。ジアステレオマー混合物は、当業者には周知の方法、例えば、クロマトグラフィーおよび／または分別再結晶などによる物理的、化学的違いに基づいて、これらの個々のジアステレオマーへと分離することができる。エナンチオマーは、キラルＨＰＬＣカラムまたは当業者に公知の他のクロマトグラフィーの方法を使用することによって分離することができる。エナンチオマーはまた、適当な光学活性化合物（例えば、キラル補助基、例えばキラルアルコールまたはモッシャー酸塩化物など）と反応させることによってエナンチオマー混合物をジアステレオマー混合物に変換し、ジアステレオマーを分離し、個々のジアステレオマーを相当する純粋なエナンチオマーに変換させることによって（例えば、加水分解）分離することもできる。また、式（Ｉ）の化合物の一部は、アトロプ異性体（例えば、置換ビアリール）であってよく、本記載の一部としてみなされる。
式（Ｉ）の化合物は、異なる互変異性体の形態で存在してもよく、すべてのこのような形態が記載の範囲内に包含されるということも可能である。また、例えば、化合物のすべてのケト−エノールおよびイミン−エナミン形態は、本記載の範囲内に含まれる。
【０１３９】
本発明の化合物（化合物の塩、溶媒和物、エステルおよびプロドラッグならびにプロドラッグの塩、溶媒和物およびエステルのものを含む）のすべての立体異性体（例えば、幾何異性体、光学異性体など）、例えば、エナンチオマー形態（不斉炭素の不在下でも存在し得る）、回転異性体形態、アトロプ異性体、およびジアステレオマー形態を含めた、様々な置換基上の不斉炭素により存在し得るものなどが、位置異性体（例えば、４−ピリジルおよび３−ピリジルなど）の場合のように、本記載の範囲内であると想定される。例えば、式（Ｉ）の化合物が二重結合または縮合環を組み込んでいる場合、ｃｉｓおよびｔｒａｎｓの両形態、ならびにその混合物が本明細書中に包含される。また、例えば、化合物のすべてのケト−エノールおよびイミン−エナミン形態は本明細書中に含まれる。本明細書中に記載されている化合物の個々の立体異性体は、例えば、他の異性体を実質的に含まなくてよいか、または上記に記載されているようにラセミ混合物で存在してもよい。
【０１４０】
「塩」、「溶媒和物」、「エステル」、「プロドラッグ」などの用語の使用は、本化合物のエナンチオマー、立体異性体、回転異性体、互変異性体、位置異性体、ラセミ体、アイソトポローグまたはプロドラッグの塩、溶媒和物、エステルおよびプロドラッグに同等に適用されることを意図する。
「アイソトポローグ」という用語は、１個または複数の原子が、普通自然界に見られる原子量または質量数と異なる原子量または質量数を有する原子で置き換えられているという事実を除いて、本明細書中に列挙されたものと同一である、本明細書中に記載されている同位体を豊富に含む化合物を指す。本明細書中に記載されている化合物に組み込むことができるアイソトープの例として、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素のアイソトープ、例えば、Ｈ2、Ｈ3、Ｃ13、Ｃ14、Ｎ15、Ｏ18、Ｏ17、Ｐ31、Ｐ32、Ｓ35、Ｆ18、Ｃｌ35およびＣｌ36などがそれぞれ挙げられ、これらのそれぞれもまた本記載の範囲内である。
【０１４１】
本明細書中に記載されている、特定の同位体を豊富に含む化合物（例えば、Ｈ3およびＣ14で標識されたもの）は、化合物および／または基質の組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム標識した（すなわち、Ｈ3）および炭素１４（すなわち、Ｃ14）アイソトープは、これらの調製の容易さおよび検出性から特に好ましい。更に、より重いアイソトープ、例えば重水素（すなわち、Ｈ2）などで置換することによって、より大きな代謝安定性（例えば、インビボ半減期の増加または用量の所要量の減少）から生じる特定の治療的利点を得ることができ、したがって一部の状況において好ましいことがある。
式（Ｉ）の化合物、ならびに式（Ｉ）の化合物の塩、溶媒和物、水和物、エステルおよびプロドラッグの多形結晶形および非晶質形態が本発明の記載に含まれることが更に意図されている。
【０１４２】
化合物の使用
本発明の記載は、式（Ｉ）の化合物の使用および細菌感染症を治療もしくは改善する方法、または多剤耐性（ＭＤＲ）細菌感染症を治療もしくは改善する方法に更に関する。
本発明の記載は、野生型およびＭＤＲ細菌に対する活性を有する式（Ｉ）の化合物の使用に更に関する。本発明の記載はまた、キノロン耐性グラム陰性菌株（ＭＤＲ菌株を含む）に対する活性ならびにＭＤＲ耐性グラム陽性病原菌（ＭＲＳＡ菌株を含む）に対する抗菌作用を有する式（Ｉ）の化合物の使用に関する。本発明の記載はまた、ヒトトポイソメラーゼＩＩ酵素阻害と比較して、細菌トポイソメラーゼＩＶとＤＮＡジャイレース酵素阻害との間に選択性を有する式（Ｉ）の化合物の使用にも関する。本発明の記載は、公知の抗菌剤と組み合わせることによって、付加的または相乗的活性を提供することができ、したがってグラム陰性（特にＭＤＲ菌株）およびグラム陽性感染症の治療のための組合せ製品の開発を可能にすることができる式（Ｉ）の化合物の使用に更に関する。
【０１４３】
本発明の記載の化合物は、臨床的に認証された細菌標的ＤＮＡジャイレースおよびトポイソメラーゼＩＶを阻害し、したがって、グラム陰性およびグラム陽性病原菌により引き起こされる感染症の治療のために使用することができる。本化合物は、ＭＤＲグラム陰性およびＭＤＲグラム陽性病原菌を含めたほとんどすべての公知の治療に対する耐性を生み出してきた広い範囲の細菌に対してインビトロの抗菌作用を有し、同じ酵素を標的とする現在の抗菌剤と比較して、細菌感染症の治療を成功裏に実行している。化合物はまたインビボで効果的であり、細胞毒性を欠いている。単剤療法的使用に加えて、本化合物は、現在の標準的ケアとの併用療法の可能性があり、１種または複数のフルオロキノロンベースの抗菌剤との付加的および相乗的活性を実証した。実証された化合物の付加的および相乗的活性は、ＤＮＡジャイレースおよびトポイソメラーゼＩＶ標的と関連して、機構的に交互の結合を示している。
【０１４４】
したがって、本発明の記載は、細菌感染症を治療もしくは改善するための式（Ｉ）の化合物の使用方法、または多剤耐性細菌感染症を治療もしくは改善するための式（Ｉ）の化合物の使用方法に関する。本発明の記載に従い、細菌感染症を選択的に治療または改善する化合物が特定され、これらの化合物を、細菌感染症、またはこれらに関連する障害もしくは症状を治療もしくは改善するために使用する方法が提供される。
本発明の記載の一実施形態は、それを必要とする対象における細菌感染症を治療または改善する方法であって、有効量の式（Ｉ）の化合物またはそのある形態を対象に投与することを含む方法に関する。
【０１４５】
本発明の記載の実施形態は、それを必要とする対象におけるグラム陰性のまたはグラム陽性型である細菌から生じる細菌感染症を治療または改善する方法であって、有効量の式（Ｉ）の化合物またはそのある形態を対象に投与することを含む方法に関する。
本発明の記載の実施形態は、それを必要とする対象における耐性グラム陰性型またはグラム陽性型である細菌から生じる細菌感染症を治療または改善する方法であって、有効量の式（Ｉ）の化合物またはそのある形態を対象に投与することを含む方法に関する。
本発明の記載の一実施形態は、それを必要とする対象における細菌感染症を治療または改善するための式（Ｉ）の化合物またはそのある形態の使用であって、有効量の化合物を対象に投与することを含む使用に関する。
本発明の記載の実施形態は、それを必要とする対象におけるグラム陰性型またはグラム陽性型である細菌から生じる細菌感染症を治療または改善するための式（Ｉ）の化合物またはそのある形態の使用であって、有効量の化合物を対象に投与することを含む使用に関する。
【０１４６】
本発明の記載の実施形態は、それを必要とする対象における耐性グラム陰性型またはグラム陽性型である細菌から生じる細菌感染症を治療または改善するための式（Ｉ）の化合物またはそのある形態の使用であって、有効量の化合物を対象に投与することを含む使用に関する。
本発明の記載の実施形態は、それを必要とする対象における細菌感染症を治療または改善するための医薬の製造における式（Ｉ）の化合物またはそのある形態の使用であって、有効量の医薬を対象に投与することを含む使用に関する。
本発明の記載の実施形態は、それを必要とする対象におけるグラム陰性型またはグラム陽性型である細菌から生じる細菌感染症を治療または改善するための、医薬の製造における式（Ｉ）の化合物またはそのある形態の使用であって、有効量の化合物を対象に投与することを含む使用に関する。
本発明の記載の実施形態は、それを必要とする対象における耐性グラム陰性型またはグラム陽性型である細菌から生じる細菌感染症を治療または改善するための、医薬の製造における式（Ｉ）の化合物またはそのある形態の使用であって、有効量の化合物を対象に投与することを含む使用に関する。
【０１４７】
本発明の記載の実施形態は、それを必要とする対象における細菌感染症を治療または改善するための、式（Ｉ）の化合物またはそのある形態と、化合物を投与するための指示書とを含む医薬キットの調製における、式（Ｉ）の化合物またはそのある形態の使用に関する。
本発明の記載の別の実施形態は、ヒトトポイソメラーゼＩＩと比較して、ＤＮＡジャイレースおよびトポイソメラーゼＩＶを選択的に阻害することによって、細菌感染症を治療または改善するための式（Ｉ）の化合物またはそのある形態の使用に関する。
本発明の記載の実施形態は、それを必要とする対象における細菌感染症またはこれに関連する障害もしくは症状を治療または改善する方法であって、有効量の式（Ｉ）の化合物またはそのある形態を対象に投与することを含む方法に関する。
【０１４８】
本発明の記載の実施形態は、それを必要とする対象における細菌感染症またはこれに関連する障害もしくは症状を治療または改善するための医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物またはそのある形態の使用であって、有効量の医薬を対象に投与することを含む使用に関する。
本発明の記載の実施形態は、それを必要とする対象における細菌感染症またはこれに関連する障害もしくは症状を治療または改善するための、式（Ｉ）の化合物またはそのある形態と、化合物を投与するための指示書とを含む医薬キットの調製における、式（Ｉ）の化合物またはそのある形態の使用に関する。
ある意味では、このような実施形態のそれぞれに対して、対象は治療をまだ受けていない。別の意味では、このような実施形態のそれぞれに対して、対象はすでに治療を受けている。
【０１４９】
本明細書で使用する場合、「治療する」という用語は、以下を指す：（ｉ）疾患、障害および／もしくは状態に罹りやすい可能性があるが、疾患、障害および／もしくは状態を有していると未だ診断されていない対象において疾患、障害もしくは状態が生じるのを予防すること；（ｉｉ）疾患、障害もしくは状態を阻害する、すなわち、その進行を止めること；ならびに／または（ｉｉｉ）疾患、障害もしくは状態を緩和する、すなわち、疾患、障害および／もしくは状態の退化を引き起こすこと。
本明細書で使用する場合、「対象」という用語は、感覚および自発性運動の力を有し、酸素および有機の食物を必要とする動物または任意の生命体を指す。非限定的例として、ヒト、ウマ、ブタ、ウシ、マウス、イヌおよびネコの種のメンバーが挙げられる。一部の実施形態では、対象は、哺乳動物または温血の脊椎動物である。他の実施形態において、対象はヒトである。本明細書で使用する場合、「患者」という用語は、「対象」および「ヒト」と交換可能なように使用することができる。
【０１５０】
記載の別の態様は、グラム陰性型またはグラム陽性型である細菌から生じる細菌感染症を治療または改善する方法に関する。
記載の別の態様は、耐性グラム陰性型またはグラム陽性型である細菌から生じる細菌感染症を治療または改善する方法に関する。
記載の別の態様は、それを必要とする対象における、現在利用可能な抗菌剤に耐性がある野生型細菌による細菌感染症を治療または改善する方法であって、有効量の式（Ｉ）の化合物またはそのある形態を対象に投与することを含む方法に特に関する。
記載の範囲内に含まれることを意図する細菌感染症の例として、これらに限定されないが、以下を含めた門の細菌から生じる細菌感染症が挙げられる：アシドバクテリア（Ａｃｉｄｏｂａｃｔｅｒｉａ）；アクチノバクテリア（Ａｃｔｉｎｏｂａｃｔｅｒｉａ）；アクウィフェクス（Ａｑｕｉｆｉｃａｅ）；バクテロイデス（Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｔｅｓ）；カルディセリクム（Ｃａｌｄｉｓｅｒｉｃａ）；クラミジア（Ｃｈｌａｍｙｄｉａｅ）；クロロビウム（Ｃｈｌｏｒｏｂｉ）；クロロフレクサス（Ｃｈｌｏｒｏｆｌｅｘｉ）；クリシオゲネス（Ｃｈｒｙｓｉｏｇｅｎｅｔｅｓ）；シアノバクテリア（Ｃｙａｎｏｂａｃｔｅｒｉａ）；デフェリバクター（Ｄｅｆｅｒｒｉｂａｃｔｅｒｅｓ）；デイノコックステルムス（Ｄｅｉｎｏｃｏｃｃｕｓ−Ｔｈｅｒｍｕｓ）；ディクチオグロムス（Ｄｉｃｔｙｏｇｌｏｍｉ）；エルシミクロビウム（Ｅｌｕｓｉｍｉｃｒｏｂｉａ）；フィブロバクター（Ｆｉｂｒｏｂａｃｔｅｒｅｓ）；ファーミキューテス（Ｆｉｒｍｉｃｕｔｅｓ）；フソバクテリア（Ｆｕｓｏｂａｃｔｅｒｉａ）；ゲマティモナス（Ｇｅｍｍａｔｉｍｏｎａｄｅｔｅｓ）；レンティスファエラ（Ｌｅｎｔｉｓｐｈａｅｒａｅ）；ニトロスピラ（Ｎｉｔｒｏｓｐｉｒａ）；プランクトミケス（Ｐｌａｎｃｔｏｍｙｃｅｔｅｓ）；プロテオバクテリア（Ｐｒｏｔｅｏｂａｃｔｅｒｉａ）；スピロヘータ（Ｓｐｉｒｏｃｈａｅｔｅｓ）；シネルギステス（Ｓｙｎｅｒｇｉｓｔｅｔｅｓ）；テネリキューテス（Ｔｅｎｅｒｉｃｕｔｅｓ）；ファーミキューテス（Ｆｉｒｍｉｃｕｔｅｓ）；サーモデスルフォバクテリア（Ｔｈｅｒｍｏｄｅｓｕｌｆｏｂａｃｔｅｒｉａ）；サーモミクロビア（Ｔｈｅｒｍｏｍｉｃｒｏｂｉａ）；サーモトガ（Ｔｈｅｒｍｏｔｏｇａｅ）；またはベルコミクロビア（Ｖｅｒｒｕｃｏｍｉｃｒｏｂｉａ）。門の一覧は、List of Prokaryotic Names with Standing in Nomenclature (LPSN)（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｂａｃｔｅｒｉｏ．ｃｉｃｔ．ｆｒ／ｉｎｄｅｘ．ｈｔｍｌを参照されたい）から得ている。
【０１５１】
記載の別の態様は、グラム陰性型またはグラム陽性型である門に属する細菌による細菌感染症を治療または改善する方法に関する。
記載の別の態様は、薬物耐性グラム陰性型またはグラム陽性型である門に属する細菌による細菌感染症を治療または改善する方法に関する。
記載の別の態様は、多剤耐性グラム陰性型またはグラム陽性型である門に属する細菌による細菌感染症を治療または改善する方法に関する。
記載の範囲内に含まれることを意図するこのような細菌感染症の例として、プロテオバクテリア、スピロヘータ、バクテロイデス（Ｂａｃｔｅｒｉｏｄｅｔｅｓ）、クラミジア、ファーミキューテスまたはアクチノバクテリアから選択される門の細菌から生じる細菌感染症が特に挙げられる。
【０１５２】
ある特定の例では、細菌感染症として、アシネトバクター・バウマニー（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ  ｂａｕｍａｎｎｉｉ）、炭疽菌（Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ａｎｔｈｒａｃｉｓ）、枯草菌（Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ｓｕｂｔｉｌｉｓ）、エンテロバクター属の種（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ  ｓｐｐ．）、エンテロコッカス・フェカリス（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃａｌｉｓ）、エンテロコッカス・フェカリス、エンテロコッカス・フェシウム（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃｉｕｍ）、大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ）、野兎病菌（Ｆｒａｎｃｉｓｅｌｌａ  ｔｕｌａｒｅｎｓｉｓ）、インフルエンザ菌（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ）、肺炎桿菌（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、モラクセラ・カタラーリス（Ｍｏｒａｘｅｌｌａ  ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓ）、結核菌（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）、ナイセリア属の種（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ  ｓｐｐ．）、緑膿菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）、赤痢菌属の種（Ｓｈｉｇｅｌｌａ  ｓｐｐ．）、黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ）、化膿連鎖球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｙｏｇｅｎｅｓ）、肺炎連鎖球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）およびペスト菌（Ｙｅｒｓｉｎｉａ  ｐｅｓｔｉｓ）から選択される細菌種から生じるものが挙げられる。
【０１５３】
別の具体例では、細菌は、アシネトバクター・バウマニーＢＡＡ７４７、アシネトバクター・バウマニーＭＭＸ２２４０（ＭＤＲ）、炭疽菌（野生型）、炭疽菌Ｔ１０５−Ｒ（ＣｉｐｒｏR）、枯草菌２３８５７、エンテロコッカス・フェカリス２９２１２、エンテロコッカス・フェカリス４４８４１（ｑｕｉｎR）、エンテロコッカス・フェシウム４９６２４、大腸菌ＢＡＳ８４９、大腸菌２５９２２、大腸菌ＬＺ３１１１、大腸菌ＬＺ３１１０、大腸菌ＥＬＺ４２５１（ＭＤＲ）、大腸菌ＮＤＭ−１、野兎病菌（野生型）、インフルエンザ菌４９２４７、肺炎桿菌３５６５７、肺炎桿菌ＭＭＸ１２３２（ＭＤＲ）、モラクセラ・カタラーリス２５２３８、緑膿菌２７８５３、黄色ブドウ球菌２９２１３、黄色ブドウ球菌４３３００（ＭＤＲ）、黄色ブドウ球菌７００７８９（ＭＤＲ）、肺炎連鎖球菌４９１５０またはペスト菌（野生型）から選択される。
【０１５４】
記載の別の態様は、グラム陰性またはグラム陽性細菌による細菌感染症を治療する、または改善し、治療する方法に関する。
記載の別の態様は、耐性グラム陰性またはグラム陽性細菌による細菌感染症を治療する、または改善し、治療する方法に関する。
記載の別の態様は、薬物耐性グラム陰性またはグラム陽性細菌による細菌感染症を治療する、または改善し、治療する方法に関する。
記載の別の態様は、多剤耐性グラム陰性またはグラム陽性細菌による細菌感染症を治療する、または改善し、治療する方法に関する。
【０１５５】
本明細書で使用する場合、「有効量」または「治療有効量」という用語は、上記に述べられた疾患を阻害するのに効果的であり、したがってそれを必要とする対象において、所望の治療的、改善的、阻害的または予防的効果を生成する、式（Ｉ）の化合物またはそのある形態、組成物または医薬の量を意味する。
一般的に、有効量は、約４０〜約２００Ｋｇの間の範囲の体重を有する患者または対象に対して、単一の、分割された、または継続的服用量で、約０．００１ｍｇ／Ｋｇ／日〜約５００ｍｇ／Ｋｇ／日、または約０．０１ｍｇ／Ｋｇ／日〜約５００ｍｇ／Ｋｇ／日、または約０．１ｍｇ〜約５００ｍｇ／Ｋｇ／日、または約１．０ｍｇ／日〜約５００ｍｇ／Ｋｇ／日の範囲となる（この範囲より上または下の患者または対象、特に４０Ｋｇ未満の小児に対しては、この服用量を調節してもよい）。典型的な成人対象は、約６０〜約１００Ｋｇの間の範囲において中間の体重を有すると予想される。
【０１５６】
効果的な標的血漿中濃度を達成するために投与される服用量はまた、対象または患者の体重に基づいて投与してもよい。体量ベースで投与する服用量は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日〜約５０ｍｇ／ｋｇ／日、または約０．０１５ｍｇ／ｋｇ／日〜約２０ｍｇ／ｋｇ／日、または約０．０２ｍｇ／ｋｇ／日〜約１０ｍｇ／ｋｇ／日、または約０．０２５ｍｇ／ｋｇ／日〜約１０ｍｇ／ｋｇ／日、または約０．０３ｍｇ／ｋｇ／日〜約１０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲であってよく、前記の量は、毎日１回（およそ２４時間の間に１回）、２回（およそ１２時間の間に１回）または３回（およそ８時間の間に１回）、対象体重に従い経口的に投与する。
【０１５７】
別の実施形態では、一日量が対象または患者の体重に基づき調節される場合、本明細書中に記載されている化合物は、約０．０２、０．０２５、０．０３、０．０５、０．０６、０．０７５、０．０８、０．０９．０．１０、０．２０、０．２５、０．３０、０．５０、０．６０、０．７５、０．８０、０．９０、１．０、１．１０、１．２０、１．２５、１．５０、１．７５、２．０、５．０、１０、２０または５０ｍｇ／ｋｇ／日での送達に対して製剤化することができる。対象または患者の体重に基づいて調節される一日量は、単一の、分割された、または継続的服用量として投与されてもよい。化合物の服用量が一日当たり１回より多く与えられる実施形態では、服用量が、一日当たり２回、３回またはそれ以上投与されてもよい。
本発明の記載の範囲内で、使用のための、および医薬の製造、医薬キットの調製における、あるいはそれを必要とする対象における細菌感染症またはこれに関連する障害もしくは症状を治療または改善する方法における使用のための式（Ｉ）の化合物またはそのある形態の「有効量」は、約１．０ｍｇ〜約３５００ｍｇの範囲の量が毎日１回投与される；１０．０ｍｇ〜約６００ｍｇの範囲の量が毎日１回投与される；０．５ｍｇ〜約２０００ｍｇの範囲の量が毎日２回投与される；または、約５．０ｍｇ〜約３００ｍｇの範囲の量が毎日２回投与されることを含むことを意図する。
【０１５８】
例えば、有効量は、対象、またはより具体的には、ヒトにおいて、細菌感染症を治療するために必要とされる量、または細菌の複製を阻害するのに必要とされる量であってよい。ある場合には、所望の効果は、細菌ＤＮＡの存在を分析することによって判定できる。対象に対する有効量は、対象の体重、サイズおよび健康状態を含めた様々な要素に依存することになる。所与の患者に対する有効量は、医師のスキルおよび判断の範囲内である慣用的試験で判定することができる。
いかなる化合物に対しても、有効量は、細胞培養アッセイか、または関連する動物モデル、例えば、マウス、チンパンジー、マーモセットまたはタマリン動物モデルのいずれかで最初に推測することができる。関連する動物モデルはまた、適当な濃度範囲および投与経路を判定するためにも使用することができる。次いでこのような情報は、ヒトにおける投与に対して有用な服用量および経路を判定するために使用することができる。治療的効力および毒性は、細胞培養または実験動物において標準的な薬学的手順、例えば、ＥＤ50（個体数の５０％に治療的効果のある服用量）およびＬＤ50（個体数の５０％に致命的な服用量）により判定することができる。治療的作用と毒性作用との間の服用量の比は療法指数と呼ばれ、ＬＤ50／ＥＤ50の比として表現することができる。一部の実施形態では、有効量は、大きな療法指数が達成されるような量である。更なる実施形態において、用量は、毒性が少ないまたは毒性のないＥＤ50を含む血中濃度の範囲内にある。用量は、採用される剤形、患者の感受性、および投与経路に応じて、この範囲内で変動し得る。
【０１５９】
より具体的には、式（Ｉ）の化合物またはそのある形態に関して観察された濃度と生物学的効果の関係は、およそ０．００１μｇ／ｍＬ〜およそ５０μｇ／ｍＬ、およそ０．０１μｇ／ｍＬ〜およそ２０μｇ／ｍＬ、およそ０．０５μｇ／ｍＬ〜およそ１０μｇ／ｍＬ、またはおよそ０．１μｇ／ｍＬ〜およそ５μｇ／ｍＬの範囲の標的血漿中濃度を示す。このような血漿中濃度を達成するために、本明細書中に記載されている化合物は、約４０〜約１００ｋｇの間の体重の患者に対して、投与経路に応じて、単一の、分割された、または継続的な服用量で、０．１μｇ〜１００，０００ｍｇまで変動する服用量で投与してもよい（この体重範囲より上または下の患者、特に４０ｋｇ未満の小児に対しては、この服用量を調節してもよい）。
【０１６０】
正確な用量は、対象に関連する要素を考慮して医師により判定されることになる。用量および投与は、十分なレベルの活性薬剤（複数可）を提供する、または所望の効果を維持するように調節することができる。考慮に入れることができる要素として、疾患状態の重症度、対象の全般的な健康状態、対象の民族性、年齢、体重、および性別、食生活、投与の時間および回数、合剤（複数可）、反応感受性、他の抗菌療法の経験、および療法への耐性／応答が挙げられる。長時間作用性の医薬組成物は、特定の製剤の半減期およびクリアランス速度に応じて、２、３または４日ごと、毎週１回、または２週に１回投与することができる。
本明細書中に記載されている化合物および組成物は、当技術分野で公知の任意のドラッグデリバリー経路を介して対象に投与することができる。非限定的例として、経口、眼、直腸、口腔、局所、経鼻、眼科的、皮下、筋肉内、静脈内（ボーラスおよび注入）、脳内、経皮的、および肺の経路の投与が挙げられる。
【０１６１】
化合物の代謝物
同様に本発明の記載の範囲内に入るのが、本明細書中に記載されている化合物のインビボでの代謝性生成物である。このような製品は、投与された化合物を、主に酵素による方法により、例えば、酸化、還元、加水分解、アミド化、エステル化などから生じ得る。したがって、記載は、本明細書で述べる化合物を、哺乳動物の組織または哺乳動物と、その代謝生成物が生じるのに十分な期間接触させることを含む方法により生成される化合物を含む。
【０１６２】
このような生成物は、典型的には、本明細書で述べる化合物の放射標識したアイソトポローグ（例えば、Ｃ14またはＨ3）を調製し、放射標識した化合物を、検出可能な服用量（例えば、約０．５ｍｇ／ｋｇ超）で、哺乳動物、例えばラット、マウス、モルモット、イヌ、サルまたはヒトなどに投与し、代謝が生じる（典型的に約３０秒〜約３０時間）のに十分な時間を与え、尿、胆汁、血液または他の生体試料から代謝性変換生成物を特定することによって特定される。これらの生成物は、同位体が豊富に含まれていることによって「放射標識されている」ので、容易に単離される（他のものは、代謝物内に生き残っているエピトープを結合することが可能な抗体の使用により単離される）。代謝物の構造は、従来のやり方、例えばＭＳまたはＮＭＲ分析により判定される。一般的に、代謝物の分析は、当業者に周知の従来の薬物代謝試験と同じやり方で行うことができる。変換生成物は、他にインビボで発見されていない限り、これら自体は生物活性を有していないとしても、本明細書中に記載されている化合物の治療的投薬に対する診断用アッセイにおいて有用である。
【０１６３】
医薬組成物
本発明の記載の実施形態は、細菌感染症の予防または治療のための医薬組成物における式（Ｉ）の化合物またはそのある形態の使用であって、有効量の式（Ｉ）の化合物またはそのある形態を、薬学的に許容される賦形剤と混合して含む使用を含む。
本明細書で使用する場合、「組成物」という用語は、特定された成分を特定された量で含む生成物、ならびに特定された量での特定された成分の組合せから直接または間接的に生じるあらゆる生成物を意味する。
医薬組成物は、約ｐＨ３〜約ｐＨ１１の範囲の生理学的に適合性のあるｐＨを達成するために製剤化することができる。一部の実施形態では、医薬組成物は、約ｐＨ３〜約ｐＨ７のｐＨを達成するために製剤化される。他の実施形態において、医薬組成物は、約ｐＨ５〜約ｐＨ８のｐＨを達成するために製剤化される。
【０１６４】
「薬学的に許容される賦形剤」という用語は、医薬剤、例えば本明細書中に記載されている化合物などの投与のための賦形剤を指す。この用語は、過度の毒性なしに投与することができるあらゆる薬学的賦形剤を指す。薬学的に許容される賦形剤は、投与される特定の組成物、ならびに投与および／または剤形の特定のモードにより部分的に判定することができる。薬学的に許容される賦形剤の非限定的例として、担体、溶媒、安定剤、アジュバント、希釈剤などが挙げられる。したがって、本明細書中に記載されている本化合物に対して、医薬組成物の多種多様な適切な製剤が存在する（例えば、Remington’s Pharmaceutical Sciencesを参照されたい）。
【０１６５】
適切な賦形剤は、大きな、ゆっくりと代謝する巨大分子、例えば、タンパク質、多糖、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリマーアミノ酸、アミノ酸コポリマー、および不活性抗体などを含む担体分子であってよい。他の例示的賦形剤として、抗酸化剤、例えばアスコルビン酸など；キレート剤、例えばＥＤＴＡなど；炭水化物、例えばデキストリン、ヒドロキシアルキルセルロース、ヒドロキシアルキルメチルセルロース、ステアリン酸など；液体、例えば油、水、生理食塩水、グリセロールおよびエタノールなど；湿潤剤または乳化剤；ｐＨ緩衝物質などが挙げられる。リポソームもまた、薬学的に許容される賦形剤の定義の中に含まれる。
【０１６６】
本明細書中に記載されている医薬組成物は、意図した投与方法に対して適切な任意の形態で製剤化することができる。経口投与に対して適切な製剤として、固形剤、液体液剤、乳剤および懸濁剤が挙げられる一方で、肺投与に対して適切な吸入製剤として、液体および散剤が挙げられる。代替の製剤として、シロップ剤、クリーム剤、軟膏剤、錠剤、および投与前に生理学的に適合性のある溶媒で再構成することができる凍結乾燥した固形剤が挙げられる。
経口使用を対象とする場合、例えば、錠剤、トローチ剤、ロゼンジ剤、水性または油性懸濁剤、非水性液剤、分散性散剤または粒剤（微粉化した粒子またはナノ粒子を含む）、乳剤、硬質カプセル剤または軟質カプセル剤、シロップ剤またはエリキシル剤などを調製することができる。経口使用を対象とする組成物は、医薬組成物の製造に対して当技術分野で公知の任意の方法に従い調製することができ、このような組成物は、口に合う調製物を提供するために、甘味料、着香料、着色剤および保存料を含めた、１種または複数の薬剤を含有することができる。
【０１６７】
錠剤と関連する使用に対して適切な薬学的に許容される賦形剤として、例えば、不活性希釈剤、例えば、セルロース、カルシウムまたは炭酸ナトリウム、ラクトース、カルシウムまたはリン酸ナトリウムなど；崩壊剤、例えば、クロスカルメロースナトリウム、架橋ポビドン、トウモロコシデンプン、またはアルギン酸など；結合剤、例えば、ポビドン、デンプン、ゼラチンまたはアカシアなど；および滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクなどが挙げられる。錠剤は、コーティングされてなくてもよいし、または消化管内での崩壊および吸着を遅延させ、これによって、より長期間にわたり持続する作用を提供するために、マイクロカプセル化を含めた公知の技法でコーティングされていてもよい。例えば、時間遅延物質、例えばモノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルなどを単独でまたはワックスと共に採用することができる。
【０１６８】
経口使用のための製剤はまた、活性成分が不活性な固体希釈剤、例えばセルロース、ラクトース、リン酸カルシウムまたはカオリンなどと混合されている硬質ゼラチンカプセルとして、または活性成分が非水性または油性媒体、例えば、グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ピーナッツ油、流動パラフィンまたはオリーブ油などと混合されている軟質ゼラチンカプセルとして提示されてもよい。
他の実施形態において、本明細書中に記載されている医薬組成物は、式（Ｉ）の化合物またはそのある形態を、懸濁剤の製造に対して適切な少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤と混合して含む懸濁剤として製剤化されてもよい。更に他の実施形態において、本明細書中に記載されている医薬組成物は、１種または複数の賦形剤の添加により、懸濁剤の調製に対して適切な分散性散剤および粒剤として製剤化されてもよい。
【０１６９】
懸濁剤に関連する使用に対して適切な賦形剤として、懸濁剤、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントガム、ガムアカシアなど、分散剤または湿潤剤、例えば、天然に存在するホスファチド（例えば、レシチン）、アルキレンオキシドと脂肪酸の縮合物（例えば、ステアリン酸ポリオキシエチレン）、エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールの縮合物（例えば、ハプタデカエチルエチレンオキシセタノール）、エチレンオキシドと部分エステル由来の脂肪酸およびヘキシトール無水物の縮合物（例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート）など；ならびに粘稠化剤、例えば、カルボマー、蜜ろう、固形パラフィンまたはセチルアルコールなどが挙げられる。懸濁剤はまた、１種または複数の保存剤、例えば、酢酸、メチルおよび／またはｎ−プロピルｐ−ヒドロキシ−ベンゾエート；１種または複数の着色剤；１種または複数の着香料；および１種または複数の甘味料、例えば、スクロースまたはサッカリンなどを含有し得る。
【０１７０】
本明細書中に記載されている医薬組成物はまた、水中油型乳剤の形態であってもよい。油相は、植物油、例えばオリーブ油または落花生油など、鉱油、例えば流動パラフィンなど、またはこれらの混合物であってよい。適切な乳化剤として、天然に存在するガム、例えばガムアカシアおよびトラガカントガムなど；天然に存在するホスファチド、例えばダイズレシチン、エステルまたは脂肪酸由来の部分エステルなど；ヘキシトール無水物、例えばソルビタンモノオレエートなど；ならびにこれらの部分エステルとエチレンオキシドとの縮合物、例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートなどが挙げられる。乳剤はまた、甘味剤および着香料を含有してもよい。シロップ剤およびエリキシル剤は、甘味料、例えばグリセロール、ソルビトールまたはスクロースなどと共に製剤化することができる。このような製剤はまた、鎮痛剤、保存剤、香味剤または着色剤を含有してもよい。
【０１７１】
追加的に、本明細書中に記載されている医薬組成物は、滅菌の注射用製剤、例えば滅菌の注射用水性乳剤または油性懸濁剤の形態であってよい。このような乳剤または懸濁剤は、上述されているような適切な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を使用して公知の技術に従い製剤化することができる。滅菌の注射用製剤はまた、無毒性の非経口として許容される希釈剤または溶媒中の無菌注射液剤または懸濁剤であることもできる。滅菌の注射用製剤はまた、凍結乾燥された散剤として調製することもできる。中でも採用され得る、許容されるビヒクルおよび溶媒は、水、リンゲル溶液、および等張性塩化ナトリウム溶液であってよい。更に、滅菌の不揮発性油を溶媒または懸濁化媒体として採用し得る。この目的のため、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含む任意の無菌性の不揮発性油を採用することができる。更に、脂肪酸、例えば、オレイン酸なども同様に注射用調製物中に使用することができる。
【０１７２】
本明細書中に記載されている化合物は、水中で実質的に不溶性であり、最も薬学的に許容されるプロトン性溶媒および植物油中にやや溶けにくいこともあるが、中鎖脂肪酸（例えば、カプリル酸およびカプリン酸）またはトリグリセリドおよび中鎖脂肪酸のプロピレングリコールエステル中において一般的に可溶性である。したがって、記載において想定されるのは、化合物を送達に対してより適切にする（例えば、溶解度、生体活性、嗜好性を増加させ、有害反応などを低減する）、化学的部分または生化学的部分の置換または添加、例えばエステル化、グリコシル化、ペグ化などによる修飾を施された化合物である。
一部の実施形態では、本明細書中に記載されている化合物は、低溶解度の化合物に対して適切な脂質ベースの組成物で経口投与用に製剤化される。脂質ベースの製剤は一般的に、このような化合物の経口バイオアベイラビリティーを増強することができる。よって、本明細書中に記載されている医薬組成物は、有効量の式（Ｉ）の化合物またはそのある形態を、中鎖脂肪酸またはそのプロピレングリコールエステル（例えば、食用脂肪酸、例えばカプリル酸およびカプリック脂肪酸のプロピレングリコールエステル）から選択される少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤および薬学的に許容される界面活性剤、例えば、ポリオキシル４０水素化ヒマシ油などと一緒に含んでもよい。
【０１７３】
他の実施形態において、低溶解度化合物のバイオアベイラビリティーは、当業者に公知の技法を使用したナノ粒子またはナノ懸濁剤の調製を含む粒径最適化技法を使用して増強することができる。このような調製物中に存在する化合物の形態として、アモルファス形態、部分的アモルファス形態、部分的結晶形態または結晶形態が挙げられる。
代替の実施形態では、医薬組成物は、１種または複数の水性溶解度増強剤、例えば、シクロデキストリンなどを更に含んでもよい。シクロデキストリンの非限定的例として、α−、β−、およびγ−シクロデキストリンのヒドロキシプロピル、ヒドロキシエチル、グルコシル、マルトシルおよびマルトトリオシル誘導体、ならびにヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン（ＨＰＢＣ）が挙げられる。一部の実施形態では、医薬組成物は、約０．１％〜約２０％、約１％〜約１５％、または約２．５％〜約１０％の範囲のＨＰＢＣを更に含む。採用される溶解度増強剤の量は、組成物中の化合物の量に依存し得る。
【０１７４】
化合物の調製
一般的な合成例
細菌感染症またはこれに関連する障害もしくは症状を治療または改善するのに対して有用なある化合物を調製するための方法は、標準的な、周知の合成法を介して利用可能である。
本明細書中に開示されているように、本明細書中に記載されている化合物を調製するための方法もまた、標準的な、周知の合成法を介して利用可能である。本明細書中で使用される出発物質の多くは、市販されているか、または当業者に公知の技法を使用して以下に記載されている経路を使用して調製することができる。
【０１７５】
一般的スキーム
式（Ｉ）の化合物は、以下のスキームに記載の通り調製することができる。
スキーム１
【化４】
2014525453.tif 000052
スキーム１の一般的手順
タイプ１Ｂのケトンは、適切な有機溶媒、例えばＴＨＦなどの中で、グリニャール試薬との反応を介し、続いて水性の酸で処理することによって、タイプ１Ａのニトリル（式中、Ｒは、１個または複数の、存在していてもよい置換基または保護基を意味する）から調製することができる。
【０１７６】
スキーム２
【化５】
2014525453.tif 000053
スキーム２の一般的手順
タイプ１Ｂのケトンの代替の手順は、適切な有機溶媒、例えばＤＭＦなどの中で、適切なルイス酸、例えば三塩化アルミニウムなどにより触媒される、タイプ２Ａの芳香族化合物（式中、Ｒは、１個または複数の、存在していてもよい置換基または保護基を意味する）と酸塩化物とのフリーデル−クラフツ（Ｆｒｉｅｄｅｌ−Ｃｒａｆｔｓ）反応を介する。
【０１７７】
スキーム３
【化６】
2014525453.tif 000054
スキーム３の一般的手順
タイプ１Ｂのケトンは、タイプ３Ａのカルボン酸（式中、Ｒは、１個または複数の、存在していてもよい置換基または保護基を意味する）を適当な活性化剤で処理することから開始して、続いて、有機溶媒、例えばＤＣＭなどの中で、Ｏ，Ｎ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させる、２つのステップ順序を介して、３Ａから調製することができる。タイプ３Ｂのアミドは、適切な有機溶媒、例えばＴＨＦなどの中でのグリニャール試薬との反応を介して、タイプ１Ｂのケトンへ変換することができる。
【０１７８】
スキーム４
【化７】
2014525453.tif 000055
【０１７９】
スキーム４の一般的手順
タイプ１Ｂのケトンは、タイプ４Ａの臭化アリール（式中、Ｒは、１個または複数の、存在していてもよい置換基または保護基を意味する）を−７８℃〜−４０℃の範囲の温度で、適切な有機金属の種、例えばｎ−ＢｕＬｉなどで処理することから開始し、続いて有機溶媒、例えばＴＨＦなどの中で適当なアミドと反応させる、２つステップ手順を介して、４Ａから調製することができる。
【０１８０】
スキーム５
【化８】
2014525453.tif 000056
2014525453.tif 000057
【０１８１】
スキーム５の一般的手順
タイプ１Ｂのケトン（式中、Ｒは、１個または複数の、存在していてもよい置換基または保護基を意味する）は、脱水剤、例えば四塩化チタンなどの存在下、有機溶媒、例えばＤＣＭなどの中での過剰のｔｅｒｔ−ブチルアミンとの反応を介して、タイプ５Ａのイミンへ変換することができる。タイプ５Ａのイミンは、有機溶媒、例えばジフェニルエーテルなどの中、１６０℃〜２３０℃の範囲の温度でのジメチル２−（メトキシメチレン）マロネートとの反応を介して、タイプ５Ｂの２−ピリドンへ変換することができる。タイプ５Ｃの酸は、有機溶媒、例えばＴＨＦなどの中、５０℃での水性の水酸化リチウムとの加水分解反応を介して、タイプ５Ｂの２−ピリドンから調製することができる。
【０１８２】
スキーム６
【化９】
2014525453.tif 000058
2014525453.tif 000059
【０１８３】
スキーム６の一般的手順
タイプ５Ａのイミンはまた、有機溶媒、例えばジフェニルエーテルなどの中で、１６０℃〜２３０℃の範囲の温度で、トリメチルトリカルボキシレートとの反応を介して、タイプ６Ａの４−ヒドロキシル２−ピリドンへ変換することもできる。エステル部分と、タイプ６Ａの４−ヒドロキシ２−ピリドンとの加水分解は、有機溶媒、例えばＥｔＯＡｃなどの中で、５０℃〜８０℃の範囲の温度で、ヨウ化リチウムを使用して遂行することによって、タイプ６Ｂの酸を得ることができる。
【０１８４】
スキーム７
【化１０】
2014525453.tif 000060
2014525453.tif 000061
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スキーム７の一般的手順
タイプ７Ａのケトン（式中、Ｒは、１個または複数の、存在していてもよい置換基または保護基を意味する）は、脱水剤、例えば四塩化チタンなどの存在下、有機溶媒、例えばＤＣＭなどの中で適当なアミン、例えば２，４−ジメトキシベンジルアミンなどとの反応を介して、タイプ７Ｂのイミンへ変換することができる。タイプ７ＢのＤＭＢ（２，４−ジメトキシベンジル）イミンは、有機溶媒、例えばジフェニルエーテルなどの中、１６０℃〜２３０℃の範囲の温度で、ジメチル２−（メトキシメチレン）マロネートとの反応を介して、タイプ７Ｃの２−ピリドンへ変換することができる。タイプ７Ｄのアルデヒドは、タイプ７Ｃの２−ピリドンを適当なフッ素化薬剤、例えばＴＢＡＦ（フッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム）などで処理することから開始し、続いて、有機溶媒、例えばＤＣＭなどの中で、適切な酸化剤、例えばＭｎＯ2などと反応させる、２つのステップ順序を介して７Ｃから調製することができる。
【０１８５】
タイプ７Ｄのアルデヒドは、有機溶媒、例えばＤＣＥなどの中の、適当なアミン（式中、Ｒは、１個または複数の、存在していてもよい置換基または保護基を意味し、アミンＲ基は、付加の窒素と一緒になって、ヘテロシクリル環を形成することができる）、適切な酸、例えば酢酸など、および適切な還元剤、例えばＮａＢＨ（ＯＡｃ）3などとの反応を介してタイプ７Ｅのアミンへ変換することができる。タイプ７Ｆの酸は、７Ｅのアミンを、適当な酸、例えばＴＦＡなどで処理することから開始し、続いて、有機溶媒、例えばＴＨＦなどの中、５０℃で水性の水酸化リチウムと反応させる、２つのステップ順序を介して、７Ｅから調製することができる。
【０１８６】
スキーム８
【化１１】
2014525453.tif 000063
2014525453.tif 000064
【０１８７】
スキーム８の一般的手順
タイプ７ＢのＤＭＢ（２，４−ジメトキシベンジル）イミンもまた、有機溶媒、例えばジフェニルエーテルなどの中、１６０℃〜２３０℃の範囲の温度でのトリメチルトリカルボキシレートとの反応を介して、タイプ８Ａの４−ヒドロキシル２−ピリドン（式中、Ｒは、１個または複数の、存在していてもよい置換基または保護基を意味する）へ変換することができる。タイプ８Ａの４−ヒドロキシル２−ピリドンは、以下を含む３つのステッププロセスを介してタイプ８Ｂのアルデヒドへ変換することができる：１．適切なフッ素化薬剤、例えばＴＢＡＦ（フッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム）などでのＴＢＳ−基の脱保護；２．適切な求核剤、例えばＬｉＩなどでのメチルエステルの切断；３．適切な酸化剤、例えばＭｎＯ2などでの、ベンジリックヒドロキシルのアルデヒドへの変換。
【０１８８】
タイプ８Ｂのアルデヒドは、有機溶媒、例えばＤＣＥなどの中、適当なアミン（式中、Ｒは、１個または複数の、存在していてもよい置換基または保護基を意味し、アミンＲ基は、付加の窒素と一緒になって、ヘテロシクリル環を形成することができる）、適切な酸、例えば酢酸など、および適切な還元剤、例えばＮａＢＨ（ＯＡｃ）3などとの反応を介して、タイプ８Ｃのアミンへ変換することができる。タイプ８Ｄの酸は、適切なカルボカチオン捕捉剤、例えばｉ−Ｐｒ3ＳｉＨなどの存在下、タイプ８Ｃのアミンを適当な酸、例えばＴＦＡなどで処理することから開始し、続いて適切な鉱酸、例えばＨＣｌなどとの塩交換を行う２つのステップ順序を介して、８Ｃから調製することができる。
【０１８９】
スキーム９
【化１２】
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スキーム９の一般的手順
タイプ９Ａの臭化ヘテロアリール（式中、Ｒは、１個または複数の、存在していてもよい置換基または保護基を意味する）は、有機溶媒、例えば１，４−ジオキサンなどの中で、８０℃〜１１０℃の範囲の温度で、９Ａを、過剰のビス（ピナコラト）ジボロン、適切な塩基、例えば酢酸カリウムなど、および適切なパラジウム触媒、例えばＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）などで処理することから開始し、続いて適切な塩基、例えば炭酸カリウムなどの存在下、８０℃〜１１０℃の範囲の温度で、メチル６−クロロ−５−エチル−２−メトキシニコチネートと反応させる、２つのステップ順序を介して、タイプ９Ｂの２−メトキシピリジンへ変換することができる。タイプ９Ｃの２−ピリドンは、７５℃〜８５℃の範囲の温度での、適切な酸、例えば塩酸などを用いた、タイプ９Ｂの２−メトキシピリジンの加水分解を介して調製することができる。
【０１９０】
スキーム１０
【化１３】
2014525453.tif 000066
【０１９１】
スキーム１０の一般的手順
タイプ１０Ａのアルキン（式中、Ｒは、１個または複数の、存在していてもよい置換基または保護基を意味する）は、有機溶媒、例えばＭｅＣＮなどの中、５０℃で、適切なパラジウム触媒、適切な銅の薬剤、例えばＣｕＩなど、および適切な第三級アミン、例えばトリエチルアミンなどの存在下、４−ブロモ−２−ヨードアニリンとの反応を介してタイプ１０Ｂのアニリンへ変換することができる。
【０１９２】
タイプ１０Ｃのインドールは、有機溶媒、例えばＮＭＰなどの中で、タイプ１０Ｂのアニリンを、適当な塩基、例えばカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどで処理することから開始して、続いて求電子性薬剤、例えばヨードメタンなどと反応させる、２つのステップ順序を介して、１０Ｂから調製することができる。
【０１９３】
スキーム１１
【化１４】
2014525453.tif 000067
スキーム１１の一般的手順
タイプ１１Ａの臭化ヘテロアリールは、過剰のビス（ピナコラト）ジボロン、適切な塩基、例えば酢酸カリウムおよび例えばＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）などの適切なパラジウム触媒の存在下、有機溶媒、例えば１，４−ジオキサン中、８０℃〜１１０℃の範囲の温度で、タイプ１１Ｂの相当するヘテロアリールボロン酸エステルに変換することができる。タイプ１１Ｄの２，４−ビスベンジルオキシピリジンは、適切な塩基、例えば炭酸カリウム、適切なリガンド、例えばトリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスホニウムテトラフルオロボレートおよび適切なパラジウム触媒、例えばＰｄ2（ｄｂａ）3などの存在下、有機溶媒、例えばＤＭＳＯ中、９０℃〜１２０℃の範囲の温度で、タイプ１１Ｂのヘテロアリールボロン酸エステルとタイプ１１Ｃの６−クロロ−２，４−ビスベンジルオキシピリジンとの間のＳｕｚｕｋｉカップリングにより調製することができる。タイプ１１Ｅの４−ヒドロキシ−２−ピリドンは、水素雰囲気下、室温で、タイプ１１Ｄの２，４−ビスベンジルオキシピリジンを適切な触媒、例えば炭素担持パラジウムで水素化分解することによって調製することができる。
【０１９４】
具体例
本発明の記載を理解しやすいように、以下の例が含まれている。当然のことながら、この記載に関する実験は、記載をはっきりと限定すると解釈されるべきではなく、記載のこのような変化形は、現在公知のものであるか、または後で開発されたものであるにせよ、当業者の認識の範囲内であり、本明細書中に記載されているおよび本明細書中これより以下に特許請求されている記載の範囲内に入るとみなされる。
【０１９５】
実施例以外において、特にそれとは反対の指示がない限り、明細書および特許請求の範囲において使用されている、成分、反応条件、実験データなどの量を表現するすべての数は、「約」という用語で修飾されていると理解されるものとする。したがって、すべてこのような数は、反応により得ることが求められている所望の特性に応じて、または可変の実験条件の結果に応じて変動し得る近似値を意味する。したがって、実験の再現性の予想される範囲内で、「約」という用語は、結果として得たデータとの関連で、平均値からの標準偏差に従い変動し得る、提供データの範囲を指す。また、提供された実験結果に対して、結果として得たデータは、重要な数字を損失することなくデータを一貫して提示するために、上方または下方に四捨五入してもよい。特許請求の範囲への同等物の原理の適用を限定しようとする試みとしてではなく、せめて少なくとも、各数値パラメーターは、有効数字の数および通常の四捨五入テクニックを考慮して解釈されるべきである。
記載の幅広い範囲を示す数値範囲およびパラメーターは近似値であるが、実施例において示されている数値的な値は、できるだけ正確に報告されている。しかし、いかなる数値も本質的には、これらのそれぞれの試験測定において発見された標準偏差から必ず結果として生じる特定のエラーを含有する。
【０１９６】
合成例
本発明の記載が、以下の非限定的例と関連して更に詳細に記載されるが、これらの例は、記載をより完全に例示するために提供されるもので、その範囲を限定すると解釈されるものではない。これらの例は、本明細書中に記載されているある化合物の調製、およびこれらの化合物のインビトロおよび／またはインビボでの試験を例示している。当業者であれば、これらの例に記載されている技法は、この記載を実施する上でうまく機能し、よってその実施に対する好ましいモードを構成すると当業者により記載されている技法に相当するということを理解されよう。しかし、当業者は、本発明の開示を考慮して、開示されている特定の方法に対して多くの変更を加えることができ、記載の趣旨および範囲から逸脱することなく、そのようなまたは同様の結果を依然として得ることができることを理解すべきである。例えば、様々な条件を使用して、本明細書中に記載されている化合物に対するＬＣ−ＭＳの特徴付けが得られた。
【０１９７】
ある化合物に対して示されている通り、２分間法は、以下のカラムおよび移動相比を使用する：
【表３】
2014525453.tif 000068
【０１９８】
ある化合物に対して示されている通り、１分間法は、以下のカラムおよび移動相比を使用する：
【表４】
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【０１９９】
ある化合物に対して示されている通り、極性法は、以下のカラムおよび移動相比を使用する：
【表５】
2014525453.tif 000070
【０２００】
ある化合物に対して示されている通り、方法Ａは、以下のカラムおよび移動相比を使用する：
【表６】
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【０２０１】
ある化合物に対して示されている通り、方法Ｂは、以下のカラムおよび移動相比を使用する：
【表７】
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【０２０２】
ある化合物に対して示されている通り、方法Ｃは、以下のカラムおよび移動相比を使用する：
【表８】
2014525453.tif 000073
【０２０３】
上記および本記載の記載全体を通して使用されているように、以下の略語は、他に指摘されていない限り、以下の意味を有すると理解されたい：
【表９】
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2014525453.tif 000075
【０２０４】
（例１）
５−エチル−６−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸（化合物１）
【化１５】
2014525453.tif 000076
ステップ１：１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリンの調製
テトラヒドロキノリン（４．０ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（６０ｍＬ）中溶液に、ＣＨ2Ｏ（３７％水溶液、２．７ｍＬ、３６．３ｍｍｏｌ、１．２当量）およびＨＯＡｃ（１．７３ｍＬ、３０．０ｍｍｏｌ、１．０当量）を加えた。混合物を室温で１０分間撹拌し、次いで０℃に冷却した後、ＮａＢＨ3ＣＮ（１．９８ｇ、３１．５ｍｍｏｌ、１．０５当量）を加えた。１時間後、溶媒を減圧下に除去した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液でクエンチし、次いでＣＨ2Ｃｌ2（３０ｍＬで５回）で抽出した。合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4で脱水し、次いで濃縮して粗生成物を得、これを更には精製せずに次のステップに使用した。
1H NMR(500MHz, CHCl3-d) δ ppm 1.94-2.04(m, 2H) 2.78(t, J=6.46Hz, 2H) 2.90(s, 3H) 3.19-3.27(m, 2H) 6.57-6.65(m, 2H) 6.93-6.99(m, 1H) 7.04-7.13(m, 1H).LC-MS 147.9 [M+H]+, RT 0.55分.（１分間法）。
【０２０５】
ステップ２：１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルバルデヒドの調製
１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（４．４ｇ、約３０．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）中溶液に、ＰＯＣｌ3（２．８ｍＬ、３０．０ｍｍｏｌ、１．０当量）を０℃で加えた。混合物を室温に加温し、終夜撹拌した。反応混合物を氷上に注ぎ入れ、次いでＥｔ2Ｏ（５０ｍＬで３回）で抽出した。合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4で脱水し、次いで濃縮して粗生成物を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜２０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物（２．１７ｇ、１２．４ｍｍｏｌ、２ステップで４１％）を得た。
1H NMR(500MHz, CHCl3-d) δ ppm 1.92-2.03(m, 2H) 2.79(t, J=6.31Hz, 2H) 3.02(s, 3H) 3.34-3.43(m, 2H) 6.57(d, J=8.59Hz, 1H) 7.42-7.51(m, 1H) 7.57(dd, J=8.59, 2.05Hz, 1H) 9.68(s, 1H).LC-MS 176.0 [M+H]+, RT 0.71分.（１分間法）。
【０２０６】
ステップ３：１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルバルデヒドオキシムの調製
１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルバルデヒド（７．４ｇ、４２．２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中溶液に、ＮＨ2ＯＨ−ＨＣｌ（３．５ｇ、５０．４ｍｍｏｌ、１．２当量）を、続いてＮａＯＡｃ（４．５ｇ、５４．８ｍｍｏｌ、１．３当量）を室温で加えた。１時間後、溶媒を減圧下に除去し、次いで残留物にＣＨ2Ｃｌ2（１００ｍＬ）を加えた。固体を濾過により除去し、次いで濾液を濃縮して粗製のオキシムを得、これを更には精製せずに次のステップに持ち越した。ＬＣ−ＭＳ１９０．６［Ｍ＋Ｈ］+、ＲＴ０．６９分。（１分間法）。
【０２０７】
ステップ４：１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボニトリルの調製
１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルバルデヒドオキシム（８．０ｇ、約４２．０ｍｍｏｌ）およびＡｃ2Ｏ（４０ｍＬ、４２３．９ｍｍｏｌ、１０．１当量）を室温で混合し、次いで混合物を１１０℃に加熱し、４時間撹拌した。溶媒を減圧下に除去し、次いで残留物を氷（５００ｇ）上に置いた。得られた混合物を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液でクエンチし、次いでＣＨ2Ｃｌ2（５０ｍＬで４回）により抽出した。合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4で脱水し、次いで濃縮して粗生成物を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜２５％ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物（４．５３ｇ、２６．３ｍｍｏｌ、２ステップで６３％）を得た。
1H NMR(500MHz, CHCl3-d) δ ppm 1.92-2.01(m, 2H) 2.73(t, J=6.34Hz, 2H) 2.96(s, 3H) 3.32-3.39(m, 2H) 6.49(d, J=8.59Hz, 1H) 7.17(dt, J=2.01, 0.97Hz, 1H) 7.33(dd, J=8.59, 2.13Hz, 1H).LC-MS 173.1 [M+H]+, RT 0.79分.（１分間法）。
【０２０８】
ステップ５：１−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）ブタン−１−オンの調製
１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボニトリル（４．５３ｇ、２６．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中溶液に、ｎ−ＰｒＭｇＣｌ（エーテル中２．０Ｍ、２６．３ｍＬ、５２．６ｍｍｏｌ、２．０当量）を室温で加えた。次いで混合物を５０℃に加熱し、終夜撹拌した。反応物を氷冷した１Ｎ  ＨＣｌでクエンチし、終夜撹拌した。２相混合物をＣＨ2Ｃｌ2（４０ｍＬで３回）により抽出した。合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4で脱水し、次いで濃縮して粗生成物を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜２５％ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物（２．９４ｇ、１３．５ｍｍｏｌ、５１％）を得た。
1H NMR(500MHz, CHCl3-d) δ ppm 0.99(t, J=7.41Hz, 3H) 1.75(六重線, J=7.41Hz, 2H) 1.94-2.02(m, 2H) 2.79(t, J=6.34Hz, 2H) 2.81-2.86(m, 2H) 2.99(s, 3H) 3.32-3.38(m, 2H) 6.52(d, J=8.67Hz, 1H) 7.61(dt, J=2.15, 1.01Hz, 1H) 7.73(dd, J=8.67, 2.29Hz, 1H).LC-MS 218.1 [M+H]+, RT 0.87分.（１分間法）。
【０２０９】
ステップ６：２−メチル−Ｎ−（１−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）ブチリデン）プロパン−２−アミンの調製
１−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）ブタン−１−オン（２．９４ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（１４ｍＬ）中溶液に、２−メチルプロパン−２−アミン（５．７ｍＬ、５４．２ｍｍｏｌ、４．０当量）を加えた。混合物を０℃に冷却した後、ＴｉＣｌ4（ＣＨ2Ｃｌ2中１．０Ｍ、８．８ｍＬ、８．８ｍｍｏｌ、０．６５当量）をシリンジポンプにより３０分かけて加えた。反応物を室温に加温し、終夜撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（１５ｍＬ）でクエンチし、次いでＣＨ2Ｃｌ2（２５ｍＬで５回）により抽出した。合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4で脱水し、次いで濃縮して粗生成物を得、これを更には精製せずに次のステップに持ち越した。ＬＣ−ＭＳ２７３．１［Ｍ＋Ｈ］+、ＲＴ０．６５分。（１分間法）。
【０２１０】
ステップ７：メチル５−エチル−６−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレートの調製
２−メチル−Ｎ−（１−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）ブチリデン）プロパン−２−アミン（１．９６ｇ、約７．２ｍｍｏｌ）のジグライム（７ｍＬ）中懸濁液に、ジメチル２−（メトキシメチレン）マロネート（２．１２ｇ、１２．２ｍｍｏｌ、１．７当量）を加えた。反応物を１６０℃で３時間撹拌し、次いで室温に冷却した。沈殿物を濾取し、次いでＥｔ2Ｏで洗浄して、標題化合物（４０２ｍｇ、約１．２３ｍｍｏｌ）を得、これを更には精製せずに次のステップに持ち越した。
ステップ８：５−エチル−６−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸の調製
【０２１１】
メチル５−エチル−６−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート（２００ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）およびＨ2Ｏ（１ｍＬ）中懸濁液に、ＬｉＯＨ−Ｈ2Ｏ（８５ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ、３．３当量）を室温で加えた。反応混合物を６５℃に加熱し、１時間撹拌した。反応物をＬＣ−ＭＳにより監視した。出発物が完全に消費された時点で、反応物を１Ｎ  ＨＣｌ（２ｍＬ）でクエンチした。沈殿物を濾取し、次いでＥｔ2Ｏで洗浄して、標題化合物を黄色固体として得た（１２１ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ、３ステップで１４％）。
1H NMR(500MHz, CHCl3-d) δ ppm 1.21(t, J=7.54Hz, 3H) 2.04(dt, J=12.24, 6.14Hz, 2H) 2.62(q, J=7.54Hz, 2H) 2.82(t, J=6.38Hz, 2H) 3.01(s, 3H) 3.33-3.42(m, 2H) 6.66(d, J=8.59Hz, 1H) 7.06(s, 1H) 7.19(dd, J=8.47, 2.25Hz, 1H) 8.49(s, 1H) 13.94(s, 1H).LC-MS 311.1 [M-H]-, 313.1 [M+H]+, RT 0.77分.（１分間法）。
【０２１２】
（例２）
５−エチル−４−ヒドロキシ−６−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸（化合物２）
【化１６】
2014525453.tif 000077
ステップ１：メチル５−エチル−４−ヒドロキシ−６−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレートの調製
例１ステップ６に記載した手順に従って調製した２−メチル−Ｎ−（１−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）ブチリデン）プロパン−２−アミン（１．９６ｇ、約７．２ｍｍｏｌ）のジグライム（７ｍＬ）中懸濁液に、トリメチルメタントリカルボキシレート（２．３３ｇ、１２．２ｍｍｏｌ、１．７当量）を加えた。反応物を１６０℃で４時間撹拌し、次いで室温に冷却した。沈殿物を濾取し、次いでＥｔ2Ｏで洗浄して、標題化合物を黄色固体として得た（１５０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ、２ステップで６．５％）。
1H NMR(500MHz, CHCl3-d) δ ppm 1.17(t, J=7.37Hz, 3H) 1.95-2.08(m, 2H) 2.51(q, J=7.38Hz, 2H) 2.79(t, J=6.31Hz, 2H) 2.97(s, 3H) 3.29-3.37(m, 2H) 4.01(s, 3H) 6.61(d, J=8.83Hz, 1H) 7.00(d, J=1.66Hz, 1H) 7.14(dd, J=8.55, 2.32Hz, 1H) 13.81(s, 1H).LC-MS 342.9 [M+H]+, RT 0.86分.（１分間法）。
【０２１３】
ステップ２：５−エチル−４−ヒドロキシ−６−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸の調製
メチル５−エチル−４−ヒドロキシ−６−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート（３４ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（１ｍＬ）中懸濁液に、ヨウ化リチウム（４０ｍｇ、約０．３ｍｍｏｌ、３．０当量）を室温で加えた。混合物を６５℃に加熱し、１時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）により希釈し、次いで１Ｎ  ＨＣｌ（０．５ｍＬ）でクエンチした。沈殿物を濾取し、次いでＥｔ2Ｏで洗浄して、標題化合物を黄色固体として得た（２０ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ、６１％）。
1H NMR(500MHz, CHCl3-d) δ ppm 1.16(t, J=7.37Hz, 3H) 2.12-2.23(m, 2H) 2.53(q, J=7.41Hz, 2H) 2.90(t, J=6.42Hz, 2H) 3.10(s, 3H) 3.40-3.52(m, 2H) 7.06-7.12(m, 1H) 7.14(s, 1H) 7.21-7.27(m, 1H) 13.73(s, 1H) 14.60(s, 1H).LC-MS 326.7 [M-H]-, 329.0 [M+H]+, RT 0.89分.（１分間法）。
【０２１４】
（例３）
５−エチル−６−（４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸（化合物３）
【化１７】
2014525453.tif 000078
ステップ１：４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジンの調製
文献手順（J.Chem.Soc., Chem.Commun., 1992, 5, 404-6）に従って、標題化合物を調製した。
1H NMR(500MHz, CHCl3-d) δ ppm 2.90(s, 3H) 3.25-3.30(m, 2H) 4.29-4.34(m, 2H) 6.63-6.72(m, 2H) 6.78(dd, J=7.88, 1.50Hz, 1H) 6.82-6.89(m, 1H).LC-MS 150.0 [M+H]+, RT 1.13分.
【０２１５】
ステップ２：４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−７−カルバルデヒドの調製
例１、ステップ２に記載した手順に従って、標題化合物を調製した。
1H NMR(500MHz, CHCl3-d) δ ppm 3.03(s, 3H) 3.40-3.49(m, 2H) 4.23-4.31(m, 2H) 6.68(d, J=8.35Hz, 1H) 7.29(d, J=1.89Hz, 1H) 7.40(dd, J=8.32, 1.93Hz, 1H) 9.71(s, 1H).LC-MS 178.1 [M+H]+, RT 0.94分.
ステップ３：４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−７−カルバルデヒドオキシムの調製
例１、ステップ３に記載した手順に従って、標題化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ１９３．１［Ｍ＋Ｈ］+、ＲＴ０．６３分。（１分間法）。
【０２１６】
ステップ４：４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−７−カルボニトリルの調製
例１、ステップ４に記載した手順に従って、標題化合物を調製した。
1H NMR(500MHz, CHCl3-d) δ ppm 2.97(s, 3H) 3.35-3.43(m, 2H) 4.23-4.29(m, 2H) 6.59(d, J=8.43Hz, 1H) 6.99(d, J=1.97Hz, 1H) 7.14(dd, J=8.39, 1.93Hz, 1H).LC-MS 175.2 [M+H]+, RT 0.69分.（１分間法）。
ステップ５：１−（４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）ブタン−１−オンの調製
例１、ステップ５に記載した手順に従って、標題化合物を調製した。
1H NMR(500MHz, CHCl3-d) δ ppm 0.99(t, J=7.41Hz, 3H) 1.68-1.80(m, 2H) 2.78-2.87(m, 2H) 3.00(s, 3H) 3.37-3.43(m, 2H) 4.25-4.30(m, 2H) 6.63(d, J=8.51Hz, 1H) 7.41(d, J=2.05Hz, 1H) 7.54(dd, J=8.51, 2.05Hz, 1H).LC-MS 220.2 [M+H]+, RT 0.79分.（１分間法）。
【０２１７】
ステップ６：２−メチル−Ｎ−（１−（４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）ブチリデン）プロパン−２−アミンの調製
例１、ステップ６に記載した手順に従って、標題化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ２７５．４［Ｍ＋Ｈ］+、ＲＴ０．６７分。（１分間法）。
ステップ７〜８：５−エチル−６−（４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
例１、ステップ７〜８に記載した手順に従って、標題化合物を調製した。
1H NMR(500MHz, CHCl3-d) δ ppm 1.20(t, J=7.53Hz, 3H) 2.62(q, J=7.57Hz, 2H) 3.02(s, 3H) 3.38-3.47(m, 2H) 4.29-4.44(m, 2H) 6.79(d, J=8.43Hz, 1H) 6.91(d, J=2.13Hz, 1H) 6.99(dd, J=8.32, 2.17Hz, 1H) 8.50(s, 1H) 11.89(br.s., 1H) 13.76(br.s., 1H).LC-MS 313.0 [M-H]-, 315.3 [M+H]+, RT 0.71分.（１分間法）。
【０２１８】
（例４）
５−エチル−４−ヒドロキシ−６−（４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸（化合物４）
ステップ１：メチル５−エチル−４−ヒドロキシ−６−（４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレートの調製
例２、ステップ１に記載した手順に従って、標題化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ３４３．０［Ｍ−Ｈ］-、３４５．４［Ｍ＋Ｈ］+、ＲＴ０．７７分。（１分間法）。
【０２１９】
ステップ２：５−エチル−４−ヒドロキシ−６−（４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸の調製
例２、ステップ２に記載した手順に従って、標題化合物を調製した。
1H NMR(500MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.03(t, J=7.37Hz, 3H) 2.31-2.42(m, 2H) 2.92(s, 3H) 3.29-3.36(m, 2H) 4.21-4.32(m, 2H) 6.74-6.84(m, 2H) 6.90(dd, J=8.35, 2.13Hz, 1H) 12.53(br.s., 1H) 13.87(s, 1H).LC-MS 329.0 [M-H]-, 331.1 [M+H]+, RT 1.27分.
【０２２０】
（例５）
５−エチル−６−（１−メチルインドリン−５−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸（化合物５）
【化１８】
2014525453.tif 000079
ステップ１：１−メチルインドリンの調製
例１、ステップ１に記載した手順に従って、標題化合物を調製した。
1H NMR(500MHz, CHCl3-d) δ ppm 2.78(s, 3H) 2.89-2.99(m, 2H) 3.25-3.35(m, 2H) 6.46-6.56(m, 1H) 6.67-6.75(m, 1H) 7.08-7.14(m, 2H).
ステップ２：１−メチルインドリン−５−カルバルデヒドの調製
例１、ステップ２に記載した手順に従って、標題化合物を調製した。
1H NMR(500MHz, CHCl3-d) δ ppm 2.89(s, 3H) 3.01-3.08(m, 2H) 3.53-3.60(m, 2H) 6.40(d, J=8.12Hz, 1H) 7.53-7.62(m, 2H) 9.68(s, 1H).LC-MS 161.9 [M+H]+, RT 0.67分.（１分間法）。
ステップ３：１−メチルインドリン−５−カルバルデヒドオキシムの調製
例１、ステップ３に記載した手順に従って、標題化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ１７７．０［Ｍ＋Ｈ］+、ＲＴ０．６１分。（１分間法）。
【０２２１】
ステップ４：１−メチルインドリン−５−カルボニトリルの調製
例１、ステップ４に記載した手順に従って、標題化合物を調製した。
1H NMR(500MHz, CHCl3-d) δ ppm 2.84(s, 3H) 3.00(t, J=8.47Hz, 2H) 3.44-3.54(m, 2H) 6.35(d, J=8.20Hz, 1H) 7.19-7.25(m, 1H) 7.34-7.40(m, 1H).LC-MS 159.1 [M+H]+, RT 0.74分.（１分間法）。
ステップ５：１−（１−メチルインドリン−５−イル）ブタン−１−オンの調製
例１、ステップ５に記載した手順に従って、標題化合物を調製した。
1H NMR(500MHz, CHCl3-d) δ ppm 1.00(t, J=7.41Hz, 3H) 1.69-1.80(m, 2H) 2.78-2.87(m, 2H) 2.86(s, 3H) 3.02(t, J=8.39Hz, 2H) 3.45-3.53(m, 2H) 6.37(d, J=8.35Hz, 1H) 7.68-7.72(m, 1H) 7.78(dd, J=8.35, 1.81Hz, 1H).LC-MS 204.0 [M+H]+, RT 0.83分.（１分間法）。
【０２２２】
ステップ６：２−メチル−Ｎ−（１−（１−メチルインドリン−５−イル）ブチリデン）プロパン−２−アミンの調製
例１、ステップ６に記載した手順に従って、標題化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ２５９．０［Ｍ＋Ｈ］+、ＲＴ０．６２分。（１分間法）。
ステップ７〜８：５−エチル−６−（１−メチルインドリン−５−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸の調製
例１、ステップ７〜８に記載した手順に従って、標題化合物を調製した。
1H NMR(500MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.05(t, J=7.53Hz, 3H) 2.46(q, J=7.53Hz, 2H) 2.79(s, 3H) 2.96(t, J=8.35Hz, 2H) 3.40(t, J=8.35Hz, 2H) 6.59(d, J=8.67Hz, 1H) 7.07-7.19(m, 2H) 8.30(s, 1H) 12.96(br.s., 1H) 15.01(s, 1H).LC-MS 297.1 [M-H]-, 299.3 [M+H]+, RT 1.10分.
【０２２３】
（例６）
５−エチル−４−ヒドロキシ−６−（１−メチルインドリン−５−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
ステップ１：メチル５−エチル−４−ヒドロキシ−６−（１−メチルインドリン−５−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレートの調製
例２、ステップ１に記載した手順に従って、標題化合物を調製した。
1H NMR(500MHz, CHCl3-d) δ ppm 1.14(t, J=7.37Hz, 3H) 2.48(q, J=7.36Hz, 2H) 2.84(s, 3H) 3.03(t, J=8.35Hz, 2H) 3.47(t, J=8.35Hz, 2H) 4.00(s, 3H) 6.47(d, J=8.12Hz, 1H) 7.08(d, J=1.34Hz, 1H) 7.13(dd, J=8.12, 1.89Hz, 1H) 13.82(s, 1H).LC-MS 328.8 [M+H]+, RT 0.79分.（１分間法）。
【０２２４】
ステップ２：５−エチル−４−ヒドロキシ−６−（１−メチルインドリン−５−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸の調製
例２、ステップ２に記載した手順に従って、標題化合物を調製した。
1H NMR(500MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.03(t, J=7.37Hz, 3H) 2.37(q, J=7.36Hz, 2H) 2.79(s, 3H) 2.96(t, J=8.35Hz, 2H) 3.40(t, J=8.35Hz, 2H) 6.55-6.68(m, 1H) 7.05-7.17(m, 2H) 12.51(br.s., 1H) 13.85(br.s., 1H).LC-MS 312.6 [M-H]-, 314.8 [M+H]+, RT 0.84分.（１分間法）。
【０２２５】
（例７）
５−エチル−６−（１−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
【化１９】
2014525453.tif 000080
ステップ１：１−（１−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）ブタン−１−オンの調製
例１、ステップ５に記載した手順に従って、標題化合物を調製した。
1H NMR(500MHz, CHCl3-d) δ ppm 1.05(t, J=7.41Hz, 3H) 1.77-1.89(m, 2H) 3.01-3.09(m, 2H) 3.88(s, 3H) 6.53(dd, J=3.07, 0.87Hz, 1H) 7.22-7.25(m, 1H) 7.65(dd, J=8.35, 0.63Hz, 1H) 7.75(dd, J=8.35, 1.50Hz, 1H) 8.04-8.08(m, 1H).LC-MS 202.2 [M+H]+, RT 1.29分.
【０２２６】
ステップ２：２−メチル−Ｎ−（１−（１−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）ブチリデン）プロパン−２−アミンの調製
例１、ステップ６に記載した手順に従って、標題化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ２５７．２［Ｍ＋Ｈ］+、ＲＴ０．９３分。
ステップ３〜４：５−エチル−６−（１−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸の調製
例１、ステップ７〜８に記載した手順に従って、標題化合物を調製した。
1H NMR(500MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.05(t, J=7.49Hz, 3H) 2.48(q, J=7.49Hz, 2H) 3.31(s, 3H) 6.53(dd, J=2.99, 0.71Hz, 1H) 7.13(dd, J=8.12, 1.50Hz, 1H) 7.51(d, J=3.07Hz, 1H) 7.61-7.73(m, 2H) 8.39(s, 1H) 13.18(br.s., 1H) 15.04(br.s., 1H).LC-MS 295.0 [M-H]-, 297.1 [M+H]+, RT 1.12分.
【０２２７】
（例８）
５−エチル−４−ヒドロキシ−６−（１−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
ステップ１：メチル５−エチル−４−ヒドロキシ−６−（１−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレートの調製
例２、ステップ１に記載した手順に従って、標題化合物を調製した。
1H NMR(500MHz, CHCl3-d) δ ppm 1.17(t, J=7.41Hz, 3H) 2.54(dt, J=7.37, 0.77Hz, 2H) 3.87(s, 3H) 4.02(s, 3H) 6.57(dd, J=3.15, 0.87Hz, 1H) 7.15(d, J=6.54Hz, 1H) 7.21(d, J=3.15Hz, 1H) 7.41-7.44(m, 1H) 7.70-7.74(m, 1H) 12.29(s, 1H) 13.89(s, 1H).LC-MS 325.0 [M-H]-, 327.1 [M+H]+, RT 1.24分.
ステップ２：５−エチル−４−ヒドロキシ−６−（１−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸の調製
例２、ステップ２に記載した手順に従って、標題化合物を調製した。
1H NMR(500MHz, CHCl3-d) δ ppm 1.16(t, J=7.41Hz, 3H) 2.55(q, J=7.36Hz, 2H) 3.87(s, 3H) 6.60(dd, J=3.07, 0.87Hz, 1H) 7.14(dd, J=8.12, 1.58Hz, 1H) 7.23-7.26(m, 1H) 7.37-7.40(m, 1H) 7.76(dd, J=8.12, 0.63Hz, 1H) 13.92(s, 1H) 14.92(s, 1H).LC-MS 311.0 [M-H]-, 313.1 [M+H]+, RT 1.30分.
【０２２８】
（例９）
５−エチル−６−（１−エチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
【化２０】
2014525453.tif 000081
ステップ１：１−エチル−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリルの調製
１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル（２．０ｇ、１４．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）中溶液に、ＮａＨ（鉱油中６０％懸濁液、０．８１ｇ、２０．３ｍｍｏｌ、１．４当量）を０℃で加えた。混合物を０℃で３０分間撹拌した後、ＥｔＩ（１．３５ｍＬ、１６．９ｍｍｏｌ、１．２当量）を加えた。反応物を室温に加温し、終夜撹拌した。反応物をＨ2Ｏでクエンチし、次いでＥｔ2Ｏ（４０ｍＬで３回）により抽出した。合わせた有機層をＨ2Ｏ（５０ｍＬ）で洗浄し、次いでＮａ2ＳＯ4で脱水した。溶媒を除去して、粗生成物（２．５７ｇ、約１４．１ｍｍｏｌ）を得、これを更には精製せずに次のステップに使用した。
1H NMR(500MHz, CHCl3-d) δ ppm 1.50(t, J=7.33Hz, 3H) 4.22(q, J=7.30Hz, 2H) 6.59(dd, J=3.23, 0.79Hz, 1H) 7.25(d, J=3.23Hz, 1H) 7.40(d, J=8.59Hz, 1H) 7.45(dd, J=8.51, 1.42Hz, 1H) 7.99(dd, J=1.50, 0.71Hz, 1H).LC-MS 171.1 [M+H]+, RT 1.19分.
【０２２９】
ステップ２：１−（１−エチル−１Ｈ−インドール−５−イル）ブタン−１−オンの調製
例１、ステップ５に記載した手順に従って、標題化合物を調製した。
1H NMR(500MHz, CHCl3-d) δ ppm 1.04(t, J=7.35Hz, 3H) 1.49(t, J=7.29Hz, 3H) 1.76-1.87(m, 2H) 2.96-3.07(m, 2H) 4.22(q, J=7.30Hz, 2H) 6.62(dd, J=3.19, 0.83Hz, 1H) 7.19(d, J=3.23Hz, 1H) 7.37(d, J=8.75Hz, 1H) 7.91(dd, J=8.67, 1.66Hz, 1H) 8.32(dd, J=1.69, 0.51Hz, 1H).LC-MS 216.4 [M+H]+, RT 0.87分.（１分間法）。
【０２３０】
ステップ３：Ｎ−（１−（１−エチル−１Ｈ−インドール−５−イル）ブチリデン）−２−メチルプロパン−２−アミンの調製
例１、ステップ６に記載した手順に従って、標題化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ２６９．０［Ｍ−Ｈ］-、２７１．４［Ｍ＋Ｈ］+、ＲＴ０．６８分。（１分間法）。
ステップ４〜５：５−エチル−６−（１−エチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸の調製
例１、ステップ７〜８に記載した手順に従って、標題化合物を調製した。
1H NMR(500MHz, CHCl3-d) δ ppm 1.19(t, J=7.53Hz, 3H) 1.54(t, J=7.28Hz, 3H) 2.63(q, J=7.57Hz, 2H) 4.27(q, J=7.28Hz, 2H) 6.63(dd, J=3.15, 0.79Hz, 1H) 7.26-7.31(m, 2H) 7.52(d, J=8.59Hz, 1H) 7.69-7.77(m, 1H) 8.56(s, 1H) 13.84(s, 1H).LC-MS 309.0 [M-H]-, 311.1 [M+H]+, RT 1.15分.
【０２３１】
（例１０）
５−エチル−６−（１−エチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
ステップ１：メチル５−エチル−６−（１−エチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレートの調製
例２、ステップ１に記載した手順に従って、標題化合物を調製した。
1H NMR(500MHz, CHCl3-d) δ ppm 1.13(t, J=7.30Hz, 3H) 1.52(t, J=7.33Hz, 3H) 2.49(q, J=7.36Hz, 2H) 3.99(s, 3H) 4.24(q, J=7.30Hz, 2H) 6.58(dd, J=3.15, 0.79Hz, 1H) 7.18-7.27(m, 2H) 7.45(d, J=8.51Hz, 1H) 7.68(dd, J=1.69, 0.59Hz, 1H) 13.85(s, 1H).LC-MS 339.1 [M-H]-, 341.1 [M+H]+, RT 1.28分.
【０２３２】
ステップ２：５−エチル−６−（１−エチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸の調製
例２、ステップ２に記載した手順に従って、標題化合物を調製した。
1H NMR(500MHz, CHCl3-d) δ ppm 1.15(t, J=7.41Hz, 3H) 1.54(t, J=7.33Hz, 3H) 2.56(q, J=7.38Hz, 2H) 4.26(q, J=7.33Hz, 2H) 6.61(dd, J=3.15, 0.79Hz, 1H) 7.23(dd, J=8.47, 1.77Hz, 1H) 7.26-7.28(m, 1H) 7.47-7.53(m, 1H) 7.70(d, J=1.18Hz, 1H) 13.84(s, 1H) 14.80(s, 1H).LC-MS 325.1 [M-H]-, 327.1 [M+H]+, RT 1.35分.
【０２３３】
（例１１）
５−エチル−４−ヒドロキシ−６−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
【化２１】
2014525453.tif 000082
ステップ１：３−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オンの調製
例９、ステップ１に記載した手順に従って、標題化合物を調製した。
1H NMR(500MHz, CHCl3-d) δ ppm 3.42(s, 3H) 6.94-7.00(m, 1H) 7.10-7.16(m, 1H) 7.17-7.24(m, 2H).LC-MS 150.2 [M+H]+, RT 0.62分.（１分間法）。
【０２３４】
ステップ２：６−ブチリル−３−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オン
修正した文献手順（J.Heterocyclic Chem., 1992, 29, 171-175）に従って、標題化合物を調製した。ステップ１からの生成物（５．９ｇ、３９．６ｍｍｏｌ）をフリーデル−クラフツ反応に使用し、後処理して、固体を得た。粗生成物（６．０ｇ）をＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍＬ）に懸濁し、次いで加熱還流した。ヘキサン（２０ｍＬ）を加熱した均一溶液にゆっくり加え、次いで加熱を除去し、混合物を室温に冷却した。沈殿物を濾取し、次いでヘキサンで洗浄して、６−ブチリル−３−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オン（１．１ｇ、５．０ｍｍｏｌ、２ステップで収率１３％）を得た。
1H NMR(500MHz, CHCl3-d) δ ppm 1.03(t, J=7.41Hz, 3H) 1.73-1.86(m, 2H) 2.94(t, J=7.29Hz, 2H) 3.46(s, 3H) 7.02(d, J=8.20Hz, 1H) 7.83(dd, J=1.50, 0.39Hz, 1H) 7.91(dd, J=8.20, 1.58Hz, 1H).LC-MS 220.4 [M+H]+, RT 0.73分.（１分間法）。
【０２３５】
ステップ３：６−（１−（ｔｅｒｔ−ブチルイミノ）ブチル）−３−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オン
例１、ステップ６に記載した手順に従って、標題化合物を調製した。
ＬＣ−ＭＳ２７５．４［Ｍ＋Ｈ］+、ＲＴ０．５４分。（１分間法）。
ステップ４：メチル５−エチル−４−ヒドロキシ−６−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレートの調製
例２、ステップ１に記載した手順に従って、標題化合物を調製した。
1H NMR(500MHz, CHCl3-d) δ ppm 1.11(t, J=7.37Hz, 3H) 2.42(q, J=7.40Hz, 2H) 3.48(s, 3H) 3.98(s, 3H) 7.09(d, J=8.04Hz, 1H) 7.28(dd, J=8.04, 1.58Hz, 1H) 7.31-7.36(m, 1H) 13.90(s, 1H).LC-MS 343.2 [M-H]-, 345.5 [M+H]+, RT 0.69分.（１分間法）。
ステップ５：５−エチル−４−ヒドロキシ−６−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸の調製
例２、ステップ２に記載した手順に従って、標題化合物を調製した。
1H NMR(500MHz, CHCl3-d) δ ppm 1.13(t, J=7.41Hz, 3H) 2.48(q, J=7.46Hz, 2H) 3.50(s, 3H) 7.14(d, J=8.43Hz, 1H) 7.26-7.33(m, 2H) 13.92(s, 1H) 14.50(s, 1H).LC-MS 329.0 [M-H]-, 331.0 [M+H]+, RT 1.08分.
【０２３６】
（例１２）
５−エチル−４−ヒドロキシ−６−（２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
【化２２】
2014525453.tif 000083
ステップ１：６−ブチリルベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オンの調製
例１１ステップ２に記載した手順に従って、標題化合物を調製した。
1H NMR(500MHz, CHCl3-d) δ ppm 1.03(t, J=7.41Hz, 3H) 1.74-1.85(m, 2H) 2.90-2.98(m, 2H) 7.14(d, J=8.20Hz, 1H) 7.85(s, 1H) 7.88(dd, J=8.16, 1.54Hz, 1H) 8.45(br.s., 1H).LC-MS 204.0 [M-H]-, 206.1 [M+H]+, RT 0.99分.
【０２３７】
ステップ２：１−（４−アミノ−３−ヒドロキシフェニル）ブタン−１−オンの調製
文献手順（Synthesis, 1990, 679-680）に従って、標題化合物を調製した。
1H NMR(500MHz, CHCl3-d) δ ppm 1.00(t, J=7.41Hz, 3H) 1.69-1.82(m, 2H) 2.81-2.90(m, 2H) 6.68(d, J=8.20Hz, 1H) 7.45(dd, J=8.12, 1.89Hz, 1H) 7.57(d, J=1.81Hz, 1H).LC-MS 178.1 [M-H]-, 180.1 [M+H]+, RT 0.59分.（１分間法）。
【０２３８】
ステップ３：Ｎ−（４−ブチリル−２−ヒドロキシフェニル）アセトアミドの調製
１−（４−アミノ−３−ヒドロキシフェニル）ブタン−１−オン（０．７１ｇ、４．０ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ3（８ｍＬ）中溶液に、Ａｃ2Ｏ（０．４ｍＬ、４．２ｍｍｏｌ、１．０６当量）を０℃で加えた。５分後、反応物をＨ2Ｏでクエンチし、次いでＣＨ2Ｃｌ2（３０ｍＬで３回）で抽出した。溶媒を減圧下に除去して、Ｎ−（４−ブチリル−２−ヒドロキシフェニル）アセトアミド（０．８１ｇ、３．７ｍｍｏｌ、９３％）を純度約８０％で得、これを更には精製せずに次のステップに使用した。
1H NMR(500MHz, CHCl3-d) δ ppm 1.01(t, J=7.41Hz, 3H) 1.70-1.82(m, 2H) 2.31(s, 3H) 2.87-2.95(m, 2H) 7.31(d, J=8.28Hz, 1H) 7.51(dd, J=8.32, 1.93Hz, 1H) 7.58(br.s., 1H) 7.61(d, J=1.97Hz, 1H).LC-MS 219.9 [M-H]-, 222.3 [M+H]+, RT 0.92分.
【０２３９】
ステップ４：１−（２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル）ブタン−１−オンの調製
Ｎ−（４−ブチリル−２−ヒドロキシフェニル）アセトアミド（０．８１ｇ、３．７ｍｍｏｌ）のキシレン（３ｍＬ）中懸濁液に、ｐ−ＴｓＯＨ（０．７ｇ、３．７ｍｍｏｌ、１．０当量）を室温で加え、次いで混合物を１６０℃に加熱し、終夜撹拌した。溶媒を減圧下に除去し、次いで飽和ＮａＨＣＯ3水溶液を加え、２相混合物をＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍＬで４回）により抽出した。溶媒を濃縮して粗生成物を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜２５％ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物を薄黄色固体として得た（２６２ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ、３５％）。
1H NMR(500MHz, CHCl3-d) δ ppm 1.04(t, J=7.41Hz, 3H) 1.82(六重線, J=7.36Hz, 2H) 2.70(s, 3H) 2.97-3.04(m, 2H) 7.70(dd, J=8.31, 0.51Hz, 1H) 7.98(dd, J=8.35, 1.58Hz, 1H) 8.11(dd, J=1.54, 0.59Hz, 1H).LC-MS 204.5 [M+H]+, RT 1.12分.
【０２４０】
ステップ５〜６：メチル５−エチル−４−ヒドロキシ−６−（２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレートの調製
例１、ステップ６および例２、ステップ１に記載した手順に従って、標題化合物を調製した。
ＬＣ−ＭＳ３２７．１［Ｍ−Ｈ］-、３２９．５［Ｍ＋Ｈ］+、ＲＴ１．０５分。
ステップ７：５−エチル−４−ヒドロキシ−６−（２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸の調製
例２、ステップ２に記載した手順に従って、標題化合物を調製した。
1H NMR(500MHz, CHCl3-d) δ ppm 1.13(t, J=7.41Hz, 3H) 2.49(q, J=7.43Hz, 2H) 2.73(s, 3H) 7.37(dd, J=8.20, 1.66Hz, 1H) 7.57(d, J=1.18Hz, 1H) 7.82(d, J=8.20Hz, 1H) 9.90(br.s., 1H) 13.95(s, 1H) 14.52(s, 1H).LC-MS 313.1 [M-H]-, 315.5 [M+H]+, RT 0.71分.（１分間法）。
【０２４１】
（例１３）
５−エチル−６−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
【化２３】
2014525453.tif 000084
ステップ１：１−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ブタン−１−オンの調製
１−メチル−１Ｈ−インドール（５．９ｇ、４５．０ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ3（１５０ｍＬ）中溶液に、Ｎ、Ｎ−ジメチルブチルアミド（５．８ｇ、５０．４ｍｍｏｌ、１．１当量）を、続いてＰＯＣｌ3（５．０ｍＬ、５３．５ｍｍｏｌ、１．２当量）を０℃で加えた。次いで混合物を加熱還流し、２時間撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液でクエンチし、次いで室温で３０分間撹拌した。混合物をＣＨ2Ｃｌ2（４０ｍＬで３回）により抽出し、合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4で脱水した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜５０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、１−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ブタン−１−オン（６．５３ｇ、３２．４ｍｍｏｌ、７２％）を得た。
1H NMR(500MHz, CHCl3-d) δ ppm 1.03(t, J=7.41Hz, 3H) 1.76-1.88(m, 2H) 2.80-2.87(m, 2H) 3.87(s, 3H) 7.29-7.40(m, 3H) 7.74(s, 1H) 8.36-8.45(m, 1H).LC-MS 202.4 [M+H]+, RT 1.21分.
【０２４２】
ステップ２：２−メチル−Ｎ−（１−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ブチリデン）プロパン−２−アミンの調製
例１、ステップ６に記載した手順に従って、標題化合物を調製した。
ＬＣ−ＭＳ２５７．６［Ｍ＋Ｈ］+、ＲＴ０．８１分。
ステップ３〜４：５−エチル−６−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸の調製
例１、ステップ７〜８に記載した手順に従って、標題化合物を調製した。
1H NMR(500MHz, CHCl3-d) δ ppm 1.18(t, J=7.51Hz, 3H) 2.68(q, J=7.51Hz, 2H) 3.96(s, 3H) 7.26-7.32(m, 1H) 7.36-7.53(m, 3H) 7.57(d, J=8.04Hz, 1H) 8.57(s, 1H) 11.56(br.s., 1H) 13.80(s, 1H).LC-MS 295.1 [M-H]-, 297.5 [M+H]+, RT 0.70分.（１分間法）。
【０２４３】
（例１４）
５−エチル−４−ヒドロキシ−６−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
ステップ１：メチル５−エチル−４−ヒドロキシ−６−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレートの調製
例２、ステップ１に記載した手順に従って、標題化合物を調製した。
1H NMR(500MHz, CHCl3-d) δ ppm 1.15(t, J=7.37Hz, 3H) 2.60(q, J=7.38Hz, 2H) 3.91(s, 3H) 4.02(s, 3H) 7.26(ddd, J=8.08, 7.01, 1.06Hz, 1H) 7.33-7.40(m, 2H) 7.40-7.47(m, 1H) 7.64(dt, J=8.06, 0.94Hz, 1H) 13.87(s, 1H).LC-MS 325.2 [M-H]-, 327.5 [M+H]+, RT 1.19分.
【０２４４】
ステップ２：５−エチル−４−ヒドロキシ−６−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
例２、ステップ２に記載した手順に従って、標題化合物を調製した。
1H NMR(500MHz, CHCl3-d) δ ppm 1.12(t, J=7.17Hz, 3H) 2.66(q, J=6.80Hz, 2H) 3.95(s, 3H) 7.20-7.30(m, 1H) 7.34-7.42(m, 2H) 7.44-7.49(m, 1H) 7.53-7.61(m, 1H) 13.74(s, 1H).LC-MS 311.1 [M-H]-, 313.2 [M+H]+, RT 1.28分.
【０２４５】
（例１５）
５−エチル−２−オキソ−６−（２−フェニルベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
【化２４】
2014525453.tif 000085
ステップ１：４−ベンズアミド−３−ヒドロキシ安息香酸
４−アミノ−３−ヒドロキシ安息香酸（７．６６ｇ、５０．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中懸濁液に、ピリジン（４．３ｍＬ、５３．２ｍｍｏｌ、１．０６当量）を、続いてベンゾイルクロリド（６．１ｍＬ、５２．６ｍｍｏｌ、１．０５当量）を０℃で加えた。５分後、反応物をＨ2Ｏでクエンチし、次いでＣＨ2Ｃｌ2（８０ｍＬで４回）で抽出した。粗生成物が有機層から沈殿し、次いで濾取して、４−ベンズアミド−３−ヒドロキシ安息香酸（１０．１ｇ、３９．３ｍｍｏｌ、７９％）を得た。生成物を更には精製せずに次のステップに持ち越した。
1H NMR(500MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.46(dd, J=8.28, 1.89Hz, 1H) 7.49-7.58(m, 3H) 7.58-7.65(m, 1H) 7.92-8.05(m, 3H) 9.47(s, 1H) 10.34(s, 1H) 12.72(br.s., 1H).LC-MS 255.8 [M-H]-, 258.3 [M+H]+, RT 0.94分.
【０２４６】
ステップ２：２−フェニルベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−カルボン酸
４−ベンズアミド−３−ヒドロキシ安息香酸（２．１５ｇ、８．４ｍｍｏｌ）のキシレン（１２ｍＬ）中懸濁液に、ｐ−ＴｓＯＨ（１．６ｇ、８．４ｍｍｏｌ、１．０当量）を室温で加え、次いで混合物を１６０℃に加熱し、終夜撹拌した。溶媒を減圧下に除去し、次いで反応物を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液でクエンチし、２相混合物をＣＨ2Ｃｌ2（８０ｍＬで４回）により抽出した。溶媒を濃縮して、標題化合物（２．０ｇ）を得、これを更には精製せずに次のステップに使用した。ＬＣ−ＭＳ２３７．９［Ｍ−Ｈ］-、２４０．３［Ｍ＋Ｈ］+、ＲＴ１．１２分。
【０２４７】
ステップ３：Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−２−フェニルベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−カルボキサミド
２−フェニルベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−カルボン酸（２．０ｇ、約８．４ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2中懸濁液に、ＣＤＩ（１．６ｇ、９．９ｍｍｏｌ、１．２当量）を０℃で加えた。反応物を室温に加温し、次いで１時間撹拌して、均一溶液を得た。混合物を０℃に冷却した後、ＭｅＮＨＯＭｅ−ＨＣｌ（０．９８ｇ、１０．０ｍｍｏｌ、１．２当量）を加えた。１２時間後、反応物をＨ2Ｏでクエンチし、ＣＨ2Ｃｌ2（５０ｍＬで３回）で抽出した。溶媒を除去し、次いで粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜２５％ＥｔＯＡｃ）により精製して、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−２−フェニルベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−カルボキサミド（１．５７ｇ、５．６ｍｍｏｌ、２ステップで６７％）を得た。
1H NMR(500MHz, CHCl3-d) δ ppm 3.43(s, 3H) 3.59(s, 3H) 7.52-7.63(m, 3H) 7.74-7.84(m, 2H) 8.00(dd, J=1.34, 0.63Hz, 1H) 8.25-8.33(m, 2H).LC-MS 283.4 [M+H]+, RT 1.15分.
【０２４８】
ステップ４：１−（２−フェニルベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル）ブタン−１−オン
Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−２−フェニルベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−カルボキサミド（１．５７ｇ、５．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液に、ｎ−ＰｒＭｇＣｌ（エーテル中２．０Ｍ、４．２ｍＬ、８．４ｍｍｏｌ、１．５当量）を０℃で加えた。混合物を室温にまで加温し、次いで１時間撹拌した。反応物を飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液でクエンチし、次いでＥｔＯＡｃ（４０ｍＬで３回）で抽出した。溶媒を除去し、次いで粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜２０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物（１．０７ｇ、４．０ｍｍｏｌ、７２％）を得た。
1H NMR(500MHz, CHCl3-d) δ ppm 1.06(t, J=7.41Hz, 3H) 1.84(六重線, J=7.36Hz, 2H) 3.01-3.08(m, 2H) 7.52-7.64(m, 3H) 7.82(dd, J=8.35, 0.63Hz, 1H) 8.04(dd, J=8.35, 1.58Hz, 1H) 8.23(dd, J=1.58, 0.55Hz, 1H) 8.26-8.34(m, 2H).LC-MS 266.4 [M+H]+, RT 1.48分.
【０２４９】
ステップ５：２−メチル−Ｎ−（１−（２−フェニルベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル）ブチリデン）プロパン−２−アミン
例１、ステップ６に記載した手順に従って、標題化合物を調製した。
ＬＣ−ＭＳ３２１．５［Ｍ＋Ｈ］+、ＲＴ１．０８分。
ステップ６７：５−エチル−２−オキソ−６−（２−フェニルベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
例１、ステップ７〜８に記載した手順に従って、標題化合物を調製した。
1H NMR(500MHz, CHCl3-d) δ ppm 1.22(t, J=7.51Hz, 3H) 2.60(q, J=7.51Hz, 2H) 7.46(dd, J=8.04, 1.58Hz, 1H) 7.54-7.66(m, 3H) 7.72(d, J=1.26Hz, 1H) 7.96(d, J=7.96Hz, 1H) 8.26-8.38(m, 2H) 8.59(s, 1H) 11.68(br.s., 1H) 13.55(s, 1H).LC-MS 359.1 [M-H]-, 361.5 [M+H]+, RT 1.20分.
【０２５０】
（例１６）
５−エチル−４−ヒドロキシ−２−オキソ−６−（２−フェニルベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
ステップ１：メチル５−エチル−４−ヒドロキシ−２−オキソ−６−（２−フェニルベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート
例２、ステップ１に記載した手順に従って、標題化合物を調製した。
1H NMR(500MHz, CHCl3-d) δ ppm 1.15(t, J=7.37Hz, 3H) 2.48(q, J=7.33Hz, 2H) 3.90(s, 3H) 7.44(dd, J=8.20, 1.66Hz, 1H) 7.54-7.66(m, 3H) 7.70(dd, J=1.58, 0.55Hz, 1H) 7.90(dd, J=8.20, 0.55Hz, 1H) 8.26-8.35(m, 2H) 13.88(br.s., 1H).LC-MS 389.1 [M-H]-, 391.5 [M+H]+, RT 1.31分.
【０２５１】
ステップ２：５−エチル−４−ヒドロキシ−２−オキソ−６−（２−フェニルベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
例２、ステップ２に記載した手順に従って、標題化合物を調製した。
1H NMR(500MHz, CHCl3-d) δ ppm 1.17(t, J=7.41Hz, 3H) 2.53(q, J=7.30Hz, 2H) 7.42(dd, J=8.20, 1.58Hz, 1H) 7.54-7.65(m, 3H) 7.68(d, J=1.10Hz, 1H) 7.94(d, J=8.20Hz, 1H) 8.28-8.35(m, 2H) 14.00(s, 1H) 14.67(s, 1H).LC-MS 375.1 [M-H]-, 377.1 [M+H]+, RT 1.40分.
【０２５２】
（例１７）
６−（２−（ジメチルアミノ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル）−５−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
【化２５】
2014525453.tif 000086
ステップ１：メチル２−（ジメチルアミノ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−カルボキシレート
メチル４−アミノ−３−ヒドロキシベンゾエート（１．６３ｇ、９．８ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（３０ｍＬ）中溶液に、Ｎ−（ジクロロメチレン）−Ｎ−メチルメタンアミニウムクロリド（１．６３ｇ、１０．０ｍｍｏｌ、１．０当量）を加えた。混合物を３時間加熱還流した。反応物をＨ2Ｏでクエンチし、次いでＣＨ2Ｃｌ2（３０ｍＬで３回）で抽出した。溶媒を減圧下に除去して、標題化合物（２．２ｇ、約１０．０ｍｍｏｌ）を得、これを更には精製せずに次のステップに使用した。
1H NMR(500MHz, CHCl3-d) δ ppm 3.59(br.s., 6H) 3.96(s, 3H) 7.69-7.77(m, 1H) 8.05-8.11(m, 2H).LC-MS 221.2 [M+H]+, RT 1.16分.
【０２５３】
ステップ２：２−（ジメチルアミノ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−カルボン酸
メチル２−（ジメチルアミノ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−カルボキシレート（２．２ｇ、約１０．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）およびＨ2Ｏ（１０ｍＬ）中溶液に、ＬｉＯＨ−Ｈ2Ｏ（１．２６ｇ、３０．０ｍｍｏｌ、３．０当量）を室温で加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。溶媒を減圧下に除去し、次いで反応物を１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（２０ｍＬ）でクエンチした。得られた混合物をＣＨ2Ｃｌ2（３０ｍＬで３回）により抽出した。溶媒を除去して、２ステップで２−（ジメチルアミノ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−カルボン酸（１．３２ｇ、６．４ｍｍｏｌ、６５％）を得た。粗生成物を更には精製せずに次のステップに使用した。
1H NMR(500MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.16(s, 6H) 7.29(d, J=8.20Hz, 1H) 7.80(dd, J=8.12, 1.58Hz, 1H) 7.84(d, J=1.18Hz, 1H).LC-MS 205.1 [M-H]-, 207.2 [M+H]+, RT 0.89分.
【０２５４】
ステップ３：２−（ジメチルアミノ）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−カルボキサミド
例１５、ステップ３に記載した手順に従って、標題化合物を調製した。
1H NMR(500MHz, CHCl3-d) δ ppm 3.25(s, 6H) 3.38(s, 3H) 3.58(s, 3H) 7.34(d, J=8.20Hz, 1H) 7.64(dd, J=8.20, 1.58Hz, 1H) 7.70(dd, J=1.58, 0.39Hz, 1H).LC-MS 250.3 [M+H]+, RT 0.99分.
ステップ４：１−（２−（ジメチルアミノ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル）ブタン−１−オン
例１５、ステップ４に記載した手順に従って、標題化合物を調製した。
1H NMR(500MHz, CHCl3-d) δ ppm 1.02(t, J=7.41Hz, 3H) 1.73-1.86(m, 2H) 2.91-2.99(m, 2H) 3.26(s, 6H) 7.33(dd, J=8.28, 0.47Hz, 1H) 7.86(dd, J=8.20, 1.65Hz, 1H) 7.90(dd, J=1.66, 0.47Hz, 1H).LC-MS 233.1 [M+H]+, RT 1.11分.
【０２５５】
ステップ５：６−（１−（ｔｅｒｔ−ブチルイミノ）ブチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−アミン
例１、ステップ６に記載した手順に従って、標題化合物を調製した。
ＬＣ−ＭＳ２８８．２［Ｍ＋Ｈ］+、ＲＴ０．７９分。
ステップ６〜７：６−（２−（ジメチルアミノ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル）−５−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
例１、ステップ７〜８に記載した手順に従って、標題化合物を調製した。
1H NMR(500MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.02(t, J=7.53Hz, 3H) 2.43(q, J=7.49Hz, 2H) 3.17(s, 6H) 7.26(dd, J=8.08, 1.62Hz, 1H) 7.38(d, J=8.04Hz, 1H) 7.59(d, J=1.42Hz, 1H) 8.36(s, 1H) 13.21(br.s., 1H).LC-MS 326.1 [M-H]-, 328.2 [M+H]+, RT 1.13分.
【０２５６】
（例１８）
６−（２−（ジメチルアミノ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル）−５−エチル−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
ステップ１：メチル６−（２−（ジメチルアミノ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル）−５−エチル−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート
例２、ステップ１に記載した手順に従って、標題化合物を調製した。
ＬＣ−ＭＳ３５６．１［Ｍ−Ｈ］-、３５７．８［Ｍ＋Ｈ］+、ＲＴ１．０７分。
【０２５７】
ステップ２：６−（２−（ジメチルアミノ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル）−５−エチル−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
例２、ステップ２に記載した手順に従って、標題化合物を調製した。
1H NMR(500MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.99(t, J=7.41Hz, 3H) 2.33(q, J=7.38Hz, 2H) 3.17(s, 6H) 7.24(dd, J=8.04, 1.66Hz, 1H) 7.38(d, J=8.04Hz, 1H) 7.56(d, J=1.34Hz, 1H) 12.74(br.s., 1H) 13.91(s, 1H).LC-MS 342.1 [M-H]-, 344.2 [M+H]+, RT 1.14分.
【０２５８】
（例１９）
５−エチル−２−オキソ−６−（キノリン−６−イル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
【化２６】
2014525453.tif 000087
ステップ１：Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルキノリン−６−カルボキサミド
例１５、ステップ３に記載した手順に従って、標題化合物を調製した。
1H NMR(500MHz, CHCl3-d) δ ppm 3.44(s, 3H) 3.57(s, 3H) 7.46(dd, J=8.28, 4.26Hz, 1H) 8.01(dd, J=8.75, 1.89Hz, 1H) 8.13(d, J=8.75Hz, 1H) 8.20-8.26(m, 2H) 8.99(dd, J=4.26, 1.73Hz, 1H).LC-MS 216.7 [M+H]+, RT 0.50分.
【０２５９】
ステップ２：１−（キノリン−６−イル）ブタン−１−オン
例１５、ステップ４に記載した手順に従って、標題化合物を調製した。
1H NMR(500MHz, CHCl3-d) δ ppm 1.06(t, J=7.41Hz, 3H) 1.79-1.91(m, 2H) 3.04-3.15(m, 2H) 7.49(dd, J=8.28, 4.26Hz, 1H) 8.17(d, J=8.83Hz, 1H) 8.29(ddd, J=8.37, 6.40, 1.54Hz, 2H) 8.47(d, J=1.89Hz, 1H) 9.02(dd, J=4.26, 1.73Hz, 1H).LC-MS 200.1 [M+H]+, RT 0.96分.
【０２６０】
ステップ３：２−メチル−Ｎ−（１−（キノリン−６−イル）ブチリデン）プロパン−２−アミン
例１、ステップ６に記載した手順に従って、標題化合物を調製した。
ＬＣ−ＭＳ２５５．２［Ｍ＋Ｈ］+、ＲＴ０．５７分。
ステップ４〜５：５−エチル−２−オキソ−６−（キノリン−６−イル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
例１、ステップ７〜８に記載した手順に従って、標題化合物を調製した。
1H NMR(500MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.04(t, J=7.49Hz, 3H) 2.42(q, J=7.49Hz, 2H) 7.91(dd, J=8.31, 4.69Hz, 1H) 8.05(dd, J=8.75, 1.81Hz, 1H) 8.29-8.42(m, 2H) 8.45(s, 1H) 8.87(d, J=8.28Hz, 1H) 9.22(dd, J=4.65, 1.34Hz, 1H) 13.51(br.s., 1H).LC-MS 293.2 [M-H]-, 295.1 [M+H]+, RT 0.80分.
【０２６１】
（例２０）
５−エチル−４−ヒドロキシ−２−オキソ−６−（キノリン−６−イル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
ステップ１：メチル５−エチル−４−ヒドロキシ−２−オキソ−６−（キノリン−６−イル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート
例２、ステップ１に記載した手順に従って、標題化合物を調製した。
ＬＣ−ＭＳ３２３．２［Ｍ−Ｈ］-、３２５．２［Ｍ＋Ｈ］+、ＲＴ０．９５分。
【０２６２】
ステップ２：５−エチル−４−ヒドロキシ−２−オキソ−６−（キノリン−６−イル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
例２、ステップ２に記載した手順に従って、標題化合物を調製した。
1H NMR(500MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.00(t, J=7.41Hz, 3H) 2.32(q, J=7.33Hz, 2H) 7.82-7.96(m, 1H) 8.00(d, J=8.43Hz, 1H) 8.26-8.40(m, 2H) 8.83(d, J=7.49Hz, 1H) 9.12-9.25(m, 1H) 13.96(br.s., 1H).LC-MS 309.1 [M-H]-, 311.1 [M+H]+, RT 0.90分.
【０２６３】
（例２１）
５−エチル−６−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
【化２７】
2014525453.tif 000088
ステップ１：１−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）ブタン−１−オン
５−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−インドール（９．８ｇ、４６．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）中溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、２２．３ｍＬ、５５．８ｍｍｏｌ、１．２当量）を−７８℃で１５分かけて滴下添加した。混合物を−７８℃で３０分間撹拌した後、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルブチルアミド（７．３５ｇ、５６．０ｍｍｏｌ、１．２当量）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液を加えた。−７８℃で１０分間撹拌した後、反応物を飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液でクエンチした。得られた混合物をエーテル（３０ｍＬで３回）により抽出し、合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4で脱水した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜１０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物（５．４０ｇ、２６．８ｍｍｏｌ、５７％）を白色固体として得た。
1H NMR(500MHz, CHCl3-d) δ ppm 1.04(t, J=7.45Hz, 3H) 1.82(六重線, J=7.39Hz, 2H) 3.04(t, J=7.39Hz, 2H) 3.84(s, 3H) 6.62(dd, J=3.15, 0.87Hz, 1H) 7.09-7.16(m, 1H) 7.35(d, J=8.67Hz, 1H) 7.92(dd, J=8.71, 1.69Hz, 1H) 8.32(dd, J=1.69, 0.51Hz, 1H).LC-MS 202.2 [M+H]+, RT 1.26分.
【０２６４】
ステップ２：２−メチル−Ｎ−（１−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）ブチリデン）プロパン−２−アミン
例１、ステップ６に記載した手順に従って、標題化合物を調製した。
ＬＣ−ＭＳ２５７．３［Ｍ＋Ｈ］+、ＲＴ０．７５分。
ステップ３〜４：５−エチル−６−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
例１、ステップ７〜８に記載した手順に従って、標題化合物を調製した。
1H NMR(500MHz, CHCl3-d) δ ppm 1.18(t, J=7.57Hz, 3H) 2.63(q, J=7.57Hz, 2H) 3.89(s, 3H) 6.62(dd, J=3.11, 0.59Hz, 1H) 7.21(d, J=3.07Hz, 1H) 7.30(dd, J=8.47, 1.69Hz, 1H) 7.50(d, J=8.51Hz, 1H) 7.75(d, J=1.34Hz, 1H) 8.55(s, 1H) 11.73(br.s., 1H) 13.78(s, 1H).LC-MS 294.8 [M-H]-, 297.0 [M+H]+, RT 0.67分.（１分間法）。
【０２６５】
（例２２）
５−エチル−４−ヒドロキシ−６−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
ステップ１：メチル５−エチル−４−ヒドロキシ−６−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート
例２１ステップ２に記載した手順に従って調製した２−メチル−Ｎ−（１−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）ブチリデン）プロパン−２−アミン（６．７０ｇ、約２６．１ｍｍｏｌ）のＰｈ2Ｏ（４０ｍＬ）中懸濁液に、トリメチルメタントリカルボキシレート（８．４４ｇ、４４．４ｍｍｏｌ、１．７当量）を加えた。蒸留装置を組み立て、次いでフラスコを装着した。反応物を２３０℃で１０分間撹拌し、次いで加熱を除去した。混合物を室温に冷却した。沈殿物を濾取し、次いでジエチルエーテルで洗浄して、標題化合物を黄色固体として得た（４．８５ｇ、１４．９ｍｍｏｌ、５５％）。
1H NMR(500MHz, CHCl3-d) δ ppm 1.14(t, J=7.33Hz, 3H) 2.49(q, J=7.33Hz, 2H) 3.87(s, 3H) 4.02(s, 3H) 6.58(dd, J=3.11, 0.83Hz, 1H) 7.18(d, J=3.07Hz, 1H) 7.24(dd, J=8.47, 1.69Hz, 1H) 7.44(d, J=8.51Hz, 1H) 7.68(dd, J=1.69, 0.59Hz, 1H) 13.88(s, 1H).LC-MS 325.3 [M-H]-, 327.2 [M+H]+, RT 1.20分.
【０２６６】
ステップ２：５−エチル−４−ヒドロキシ−６−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
例２、ステップ２に記載した手順に従って、標題化合物を調製した。
1H NMR(500MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.00(t, J=7.41Hz, 3H) 2.34(q, J=7.41Hz, 2H) 3.85(s, 3H) 6.55(dd, J=3.15, 0.79Hz, 1H) 7.22(dd, J=8.47, 1.69Hz, 1H) 7.47(d, J=3.07Hz, 1H) 7.59(d, J=8.51Hz, 1H) 7.67(d, J=1.18Hz, 1H) 12.73(br.s., 1H) 13.92(br.s., 1H).LC-MS 311.2 [M-H]-, 313.2 [M+H]+, RT 1.26分.
【０２６７】
（例２３）
５−エチル−６−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
【化２８】
2014525453.tif 000089
ステップ１：５−ブロモ−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エチル）−１Ｈ−インドール
例９、ステップ１に記載した手順に従って、標題化合物を調製した。
1H NMR(500MHz, CHCl3-d) δ ppm 1.42-1.58(m, 4H) 1.59-1.66(m, 1H) 1.67-1.82(m, 1H) 3.33-3.42(m, 1H) 3.48-3.57(m, 1H) 3.67-3.75(m, 1H) 3.98-4.08(m, 1H) 4.31(t, J=5.48Hz, 2H) 4.48(t, J=3.43Hz, 1H) 6.40-6.46(m, 1H) 7.18(d, J=3.15Hz, 1H) 7.24-7.31(m, 2H) 7.74(dd, J=1.50, 0.95Hz, 1H).LC-MS 324.2/326.2 [M+H]+, RT 1.54分.
【０２６８】
ステップ２：１−（１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）ブタン−１−オン
例２１ステップ１に記載した手順に従って、標題化合物を調製した。
1H NMR(500MHz, CHCl3-d) δ ppm 1.04(t, J=7.41Hz, 3H) 1.37-1.58(m, 4H) 1.58-1.77(m, 2H) 1.77-1.87(m, 2H) 2.96-3.07(m, 2H) 3.33-3.41(m, 1H) 3.53(ddd, J=11.47, 8.79, 3.07Hz, 1H) 3.69-3.77(m, 1H) 4.03-4.10(m, 1H) 4.36(t, J=5.56Hz, 2H) 4.50(t, J=3.43Hz, 1H) 6.62(dd, J=3.23, 0.79Hz, 1H) 7.25(d, J=3.23Hz, 1H) 7.42(d, J=8.75Hz, 1H) 7.90(dd, J=8.67, 1.66Hz, 1H) 8.31(d, J=1.26Hz, 1H).LC-MS 316.6 [M+H]+, RT 1.40分.
【０２６９】
ステップ３：２−メチル−Ｎ−（１−（１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）ブチリデン）プロパン−２−アミン
例１、ステップ６に記載した手順に従って、標題化合物を調製した。
ＬＣ−ＭＳ３７１．８［Ｍ＋Ｈ］+、ＲＴ１．０３分。
ステップ４〜５：５−エチル−６−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
例１、ステップ７〜８に記載した手順に従って、標題化合物を調製した。
1H NMR(500MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.03(t, J=7.53Hz, 3H) 2.46(q, J=7.53Hz, 2H) 3.75(q, J=5.36Hz, 2H) 4.28(t, J=5.56Hz, 2H) 4.91(t, J=5.12Hz, 1H) 6.54(dd, J=3.15, 0.63Hz, 1H) 7.22(dd, J=8.51, 1.73Hz, 1H) 7.49(d, J=3.07Hz, 1H) 7.62(d, J=8.51Hz, 1H) 7.68(d, J=1.26Hz, 1H) 8.33(s, 1H).LC-MS 325.1 [M-H]-, 327.1 [M+H]+, RT 0.92分.
【０２７０】
（例２４）
５−エチル−４−ヒドロキシ−６−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
ステップ１：メチル５−エチル−４−ヒドロキシ−２−オキソ−６−（１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート
例２、ステップ１に記載した手順に従って、標題化合物を調製した。
1H NMR(500MHz, CHCl3-d) δ ppm 1.13(t, J=7.37Hz, 3H) 1.42-1.69(m, 5H) 1.69-1.77(m, 1H) 2.48(q, J=7.36Hz, 2H) 3.44-3.53(m, 2H) 3.70-3.78(m, 1H) 4.02(s, 3H) 4.04-4.12(m, 1H) 4.33-4.43(m, 2H) 4.52(t, J=3.47Hz, 1H) 6.58(dd, J=3.15, 0.79Hz, 1H) 7.18-7.24(m, 1H) 7.30(d, J=3.23Hz, 1H) 7.44-7.54(m, 1H) 7.59-7.70(m, 1H) 13.87(s, 1H).LC-MS 439.1 [M-H]-, 441.2 [M+H]+, RT 1.31分.
【０２７１】
ステップ２：５−エチル−４−ヒドロキシ−６−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
例２、ステップ２に記載した手順に従って、標題化合物を調製した。
1H NMR(500MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.01(t, J=7.37Hz, 3H) 2.36(q, J=7.30Hz, 2H) 3.75(q, J=5.36Hz, 2H) 4.28(t, J=5.52Hz, 2H) 4.90(t, J=5.16Hz, 1H) 6.54(d, J=2.76Hz, 1H) 7.19(dd, J=8.51, 1.58Hz, 1H) 7.49(d, J=3.07Hz, 1H) 7.62(d, J=8.51Hz, 1H) 7.64-7.67(m, 1H).LC-MS 341.1 [M-H]-, 343.2 [M+H]+, RT 1.18分.
【０２７２】
（例２５）
６−（１−（（１，３−ジオキソラン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
【化２９】
2014525453.tif 000090
ステップ１：１−（（１，３−ジオキソラン−２−イル）メチル）−５−ブロモ−１Ｈ−インドール
例９、ステップ１に記載した手順に従って、標題化合物を調製した。
1H NMR(500MHz, CHCl3-d) δ ppm 3.65-3.71(m, 2H) 3.78-3.83(m, 2H) 4.27(d, J=3.15Hz, 2H) 5.21(t, J=3.15Hz, 1H) 6.45(dd, J=3.15, 0.71Hz, 1H) 7.16(d, J=3.15Hz, 1H) 7.25-7.34(m, 2H) 7.73(dd, J=1.73, 0.63Hz, 1H).LC-MS 282.3/284.3 [M+H]+, RT 1.33分.
【０２７３】
ステップ２：１−（１−（（１，３−ジオキソラン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）ブタン−１−オン
例２１ステップ１に記載した手順に従って、標題化合物を調製した。
1H NMR(500MHz, CHCl3-d) δ ppm 1.04(t, J=7.41Hz, 3H) 1.76-1.88(m, 2H) 2.98-3.06(m, 2H) 3.65-3.74(m, 2H) 3.76-3.85(m, 2H) 4.32(d, J=3.15Hz, 2H) 5.24(t, J=3.15Hz, 1H) 6.63(dd, J=3.23, 0.79Hz, 1H) 7.23(d, J=3.23Hz, 1H) 7.45(d, J=8.75Hz, 1H) 7.90(dd, J=8.67, 1.66Hz, 1H) 8.30(d, J=1.26Hz, 1H).LC-MS 274.1 [M+H]+, RT 1.22分.
【０２７４】
ステップ３：Ｎ−（１−（１−（（１，３−ジオキソラン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）ブチリデン）−２−メチルプロパン−２−アミン
例１、ステップ６に記載した手順に従って、標題化合物を調製した。
ＬＣ−ＭＳ３２９．７［Ｍ＋Ｈ］+、ＲＴ０．８９分。
ステップ４〜５：６−（１−（（１，３−ジオキソラン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
例１、ステップ７〜８に記載した手順に従って、標題化合物を調製した。
1H NMR(500MHz, CHCl3-d) δ ppm 1.18(t, J=7.51Hz, 3H) 2.62(q, J=7.51Hz, 2H) 3.69-3.77(m, 2H) 3.82-3.89(m, 2H) 4.37(d, J=3.15Hz, 2H) 5.24-5.32(m, 1H) 6.64(d, J=3.15Hz, 1H) 7.23-7.29(m, 1H) 7.31(d, J=3.15Hz, 1H) 7.60(d, J=8.51Hz, 1H) 7.72(d, J=1.42Hz, 1H) 8.55(s, 1H) 11.39(br.s., 1H) 13.77(s, 1H).LC-MS 367.1 [M-H]-, 369.1 [M+H]+, RT 1.07分.
【０２７５】
（例２６）
６−（１−（（１，３−ジオキソラン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−エチル−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
ステップ１：メチル６−（１−（（１，３−ジオキソラン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−エチル−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート
例２、ステップ１に記載した手順に従って、標題化合物を調製した。
1H NMR(500MHz, CHCl3-d) δ ppm 1.13(t, J=7.37Hz, 3H) 2.48(q, J=7.36Hz, 2H) 3.70-3.78(m, 2H) 3.79-3.88(m, 2H) 4.01(s, 3H) 4.34(d, J=3.23Hz, 2H) 5.25(t, J=3.19Hz, 1H) 6.59(dd, J=3.19, 0.75Hz, 1H) 7.21(dd, J=8.51, 1.73Hz, 1H) 7.28(d, J=3.23Hz, 3H) 7.53(d, J=8.51Hz, 1H) 7.64-7.68(m, 1H) 8.40(br.s., 1H) 13.86(s, 1H).LC-MS 397.2 [M-H]-, 399.2 [M+H]+, RT 1.20分.
【０２７６】
ステップ２：６−（１−（（１，３−ジオキソラン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−エチル−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
例２、ステップ２に記載した手順に従って、標題化合物を調製した。
1H NMR(500MHz, CHCl3-d) δ ppm 1.15(t, J=7.41Hz, 3H) 2.54(q, J=7.38Hz, 2H) 3.75(t, J=6.86Hz, 2H) 3.86(t, J=6.94Hz, 2H) 4.36(d, J=3.07Hz, 2H) 5.26(t, J=2.99Hz, 1H) 6.62(d, J=3.31Hz, 1H) 7.20-7.24(m, 1H) 7.30-7.37(m, 1H) 7.57(d, J=8.20Hz, 1H) 7.67(s, 1H) 13.89(s, 1H) 14.94(s, 1H).LC-MS 383.1 [M-H]-, 385.2 [M+H]+, RT 1.27分.
【０２７７】
（例２７）
５−エチル−６−（９−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
【化３０】
2014525453.tif 000091
ステップ１：６−ブロモ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール
フェニルヒドラジン（４．０ｇ、１７．９ｍｍｏｌ）のＨＯＡｃ（２５ｍＬ）中溶液に、シクロヘキサノン（１．７７ｇ、１８．０ｍｍｏｌ、１．０当量）を室温で加えた。混合物を加熱還流し、４時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、次いで沈殿物を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄して、標題化合物（３．１ｇ、１２．４ｍｍｏｌ、６９％）を得、これを更には何ら精製せずに次のステップに使用した。
1H NMR(500MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.72-1.87(m, 4H) 2.58(t, J=5.95Hz, 2H) 2.69(t, J=5.95Hz, 2H) 7.07(dd, J=8.47, 2.01Hz, 1H) 7.19(dd, J=8.51, 0.39Hz, 1H) 7.47(d, J=1.97Hz, 1H) 10.85(s, 1H).LC-MS 248.1/250.1 [M-H]-, 250.4/252.4 [M+H]+, RT 1.49分.
【０２７８】
ステップ２：６−ブロモ−９−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール
例９、ステップ１に記載した手順に従って、標題化合物を調製した。
1H NMR(500MHz, CHCl3-d) δ ppm 1.81-1.90(m, 2H) 1.90-1.99(m, 2H) 2.64-2.75(m, 4H) 3.60(s, 3H) 7.11(d, J=8.59Hz, 1H) 7.22(dd, J=8.59, 1.97Hz, 1H) 7.58(d, J=1.89Hz, 1H).LC-MS 264.1/266.1 [M+H]+, RT 1.69分.
ステップ３：１−（９−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−イル）ブタン−１−オン
例２１ステップ１に記載した手順に従って、標題化合物を調製した。
1H NMR(500MHz, CHCl3-d) δ ppm 1.04(t, J=7.41Hz, 3H) 1.76-1.85(m, 2H) 1.85-1.92(m, 2H) 1.93-2.01(m, 2H) 2.69-2.81(m, 4H) 2.99-3.07(m, 2H) 3.65(s, 3H) 7.25-7.27(m, 1H) 7.84(dd, J=8.59, 1.73Hz, 1H) 8.16(d, J=1.50Hz, 1H).LC-MS 256.3 [M+H]+, RT 1.56分.
【０２７９】
ステップ４：２−メチル−Ｎ−（１−（９−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−イル）ブチリデン）プロパン−２−アミン
例１、ステップ６に記載した手順に従って、標題化合物を調製した。
ＬＣ−ＭＳ３１１．３［Ｍ＋Ｈ］+、ＲＴ１．０５分。
ステップ５〜６：５−エチル−６−（９−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
例１、ステップ７〜８に記載した手順に従って、標題化合物を調製した。
1H NMR(500MHz, CHCl3-d) δ ppm 1.17(t, J=7.53Hz, 3H) 1.82-1.94(m, 2H) 1.94-2.05(m, 2H) 2.63(q, J=7.57Hz, 2H) 2.69-2.82(m, 4H) 3.70(s, 3H) 7.22(dd, J=8.35, 1.66Hz, 1H) 7.40(d, J=8.35Hz, 1H) 7.55(d, J=1.42Hz, 1H) 8.54(s, 1H) 11.49(br.s., 1H) 13.82(s, 1H).LC-MS 349.1 [M-H]-, 351.2 [M+H]+, RT 1.39分.
【０２８０】
（例２８）
５−エチル−４−ヒドロキシ−６−（９−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
ステップ１：メチル５−エチル−４−ヒドロキシ−６−（９−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート
例２、ステップ１に記載した手順に従って、標題化合物を調製した。
1H NMR(500MHz, CHCl3-d) δ ppm 1.13(t, J=7.41Hz, 3H) 1.84-1.93(m, 2H) 1.93-2.04(m, 2H) 2.49(q, J=7.36Hz, 2H) 2.67-2.79(m, 4H) 3.68(s, 3H) 4.01(s, 3H) 7.16(dd, J=8.39, 1.77Hz, 1H) 7.30-7.39(m, 1H) 7.51(d, J=1.34Hz, 1H) 8.40(br.s., 1H) 13.85(s, 1H).LC-MS 379.2 [M-H]-, 381.2 [M+H]+, RT 1.50分.
【０２８１】
ステップ２：５−エチル−４−ヒドロキシ−６−（９−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
例２、ステップ２に記載した手順に従って、標題化合物を調製した。
1H NMR(500MHz, CHCl3-d) δ ppm 1.14(t, J=7.33Hz, 3H) 1.84-1.94(m, 2H) 1.94-2.03(m, 2H) 2.56(q, J=7.28Hz, 2H) 2.75(dt, J=16.33, 5.90Hz, 4H) 3.70(s, 3H) 7.18(d, J=8.20Hz, 1H) 7.38(d, J=8.28Hz, 1H) 7.53(s, 1H) 10.20(br.s., 1H) 13.79(s, 1H) 14.76(br.s., 1H).LC-MS 365.1 [M-H]-, 367.1 [M+H]+, RT 1.50分.
【０２８２】
（例２９）
５−エチル−２−オキソ−６−（１，２，３−トリメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
【化３１】
2014525453.tif 000092
ステップ１：５−ブロモ−２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール
例２７ステップ１に記載した手順に従って、標題化合物を調製した。
1H NMR(500MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.12(s, 3H) 2.30(s, 3H) 7.06(dd, J=8.47, 1.93Hz, 1H) 7.17(d, J=8.51Hz, 1H) 7.50(d, J=1.81Hz, 1H) 10.86(br.s., 1H).LC-MS 224.2/226.2 [M+H]+, RT 1.42分.
【０２８３】
ステップ２：５−ブロモ−１，２，３−トリメチル−１Ｈ−インドール
例９、ステップ１に記載した手順に従って、標題化合物を調製した。
1H NMR(500MHz, CHCl3-d) δ ppm 2.21(s, 3H) 2.35(s, 3H) 3.63(s, 3H) 7.10(d, J=8.51Hz, 1H) 7.21(dd, J=8.59, 1.89Hz, 1H) 7.59(d, J=1.81Hz, 1H).LC-MS 238.2/240.2 [M+H]+, RT 1.58分.
ステップ３：１−（１，２，３−トリメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）ブタン−１−オン
例２１ステップ１に記載した手順に従って、標題化合物を調製した。
1H NMR(500MHz, CHCl3-d) δ ppm 1.04(t, J=7.41Hz, 3H) 1.82(六重線, J=7.39Hz, 2H) 2.28-2.32(m, 3H) 2.35-2.39(m, 3H) 3.01-3.08(m, 2H) 3.68(s, 3H) 7.21-7.26(m, 1H) 7.84(dd, J=8.59, 1.73Hz, 1H) 8.18(d, J=1.50Hz, 1H).LC-MS 230.3 [M+H]+, RT 1.47分.
【０２８４】
ステップ４：２−メチル−Ｎ−（１−（１，２，３−トリメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）ブチリデン）プロパン−２−アミン
例１、ステップ６に記載した手順に従って、標題化合物を調製した。
ＬＣ−ＭＳ２８４．８［Ｍ＋Ｈ］+、ＲＴ０．９８分。
ステップ５〜６：５−エチル−２−オキソ−６−（１，２，３−トリメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
例１、ステップ７〜８に記載した手順に従って、標題化合物を調製した。
1H NMR(500MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.03(t, J=7.49Hz, 3H) 2.22(s, 3H) 2.37(s, 3H) 2.46(q, J=7.51Hz, 2H) 3.70(s, 3H) 7.16(dd, J=8.43, 1.73Hz, 1H) 7.49(d, J=8.35Hz, 1H) 7.56(d, J=1.50Hz, 1H) 8.36(s, 1H) 13.16(br.s., 1H) 15.07(s, 1H).LC-MS 323.1 [M-H]-, 325.1 [M+H]+, RT 1.22分.
【０２８５】
（例３０）
５−エチル−４−ヒドロキシ−２−オキソ−６−（１，２，３−トリメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
ステップ１：メチル５−エチル−４−ヒドロキシ−２−オキソ−６−（１，２，３−トリメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート
例２、ステップ１に記載した手順に従って、標題化合物を調製した。
1H NMR(500MHz, CHCl3-d) δ ppm 1.15(t, J=7.41Hz, 3H) 2.28(s, 3H) 2.39(s, 3H) 2.53(q, J=7.36Hz, 2H) 3.71(s, 3H) 4.02(s, 3H) 7.18(dd, J=8.43, 1.73Hz, 1H) 7.33(d, J=8.04Hz, 1H) 7.54(d, J=1.50Hz, 1H) 13.85(s, 1H).LC-MS 353.1 [M-H]-, 355.2 [M+H]+, RT 1.43分.
【０２８６】
ステップ２：５−エチル−４−ヒドロキシ−２−オキソ−６−（１，２，３−トリメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
例２、ステップ２に記載した手順に従って、標題化合物を調製した。
1H NMR(500MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.01(t, J=7.37Hz, 3H) 2.21(s, 3H) 2.36(q, J=7.36Hz, 2H) 2.37(s, 3H) 3.70(s, 3H) 7.14(dd, J=8.39, 1.69Hz, 1H) 7.43-7.57(m, 2H) 12.69(br.s., 1H) 13.90(s, 1H).LC-MS 339.1 [M-H]-, 341.2 [M+H]+, RT 1.39分.
【０２８７】
（例３１）
５−エチル−６−（１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
【化３２】
2014525453.tif 000093
ステップ１：５−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
例９、ステップ１に記載した手順に従って、標題化合物を調製した。
1H NMR(500MHz, CHCl3-d) δ ppm 3.88(s, 3H) 6.41(d, J=3.47Hz, 1H) 7.20(d, J=3.47Hz, 1H) 8.03(d, J=2.13Hz, 1H) 8.36(d, J=1.97Hz, 1H).LC-MS 211.4/213.4 [M+H]+, RT 1.20分.
【０２８８】
ステップ２：１−（１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ブタン−１−オン
例２１ステップ１に記載した手順に従って、標題化合物を調製した。
1H NMR(500MHz, CHCl3-d) δ ppm 1.04(t, J=7.45Hz, 3H) 1.83(六重線, J=7.38Hz, 2H) 2.98-3.06(m, 2H) 3.93(s, 3H) 6.58(d, J=3.55Hz, 1H) 7.25(d, J=3.55Hz, 1H) 8.52(d, J=2.05Hz, 1H) 8.99(d, J=2.05Hz, 1H).LC-MS 203.5 [M+H]+, RT 1.11分.
【０２８９】
ステップ３：２−メチル−Ｎ−（１−（１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ブチリデン）プロパン−２−アミン
例１、ステップ６に記載した手順に従って、標題化合物を調製した。
ＬＣ−ＭＳ２５８．５［Ｍ＋Ｈ］+、ＲＴ０．７８分。
ステップ４〜５：５−エチル−６−（１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
例１、ステップ７〜８に記載した手順に従って、標題化合物を調製した。
1H NMR(500MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.03(t, J=7.49Hz, 3H) 2.42(q, J=7.51Hz, 2H) 3.88(s, 3H) 6.60(d, J=3.47Hz, 1H) 7.67(d, J=3.39Hz, 1H) 8.15(d, J=2.13Hz, 1H) 8.36(d, J=2.05Hz, 1H) 8.40(s, 1H) 13.32(s, 1H).LC-MS 296.0 [M-H]-, 298.4 [M+H]+, RT 0.94分.
【０２９０】
（例３２）
５−エチル−４−ヒドロキシ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
ステップ１：メチル５−エチル−４−ヒドロキシ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート
例２、ステップ１に記載した手順に従って、標題化合物を調製した。
1H NMR(500MHz, CHCl3-d) δ ppm 1.13(t, J=7.37Hz, 3H) 2.45(q, J=7.41Hz, 2H) 3.97(s, 3H) 3.98(s, 3H) 6.57(d, J=3.47Hz, 1H) 7.33(d, J=3.47Hz, 1H) 7.97(d, J=2.05Hz, 1H) 8.39(d, J=2.05Hz, 1H) 13.90(s, 1H).LC-MS 326.1 [M-H]-, 328.5 [M+H]+, RT 1.06分.
【０２９１】
ステップ２：５−エチル−４−ヒドロキシ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
例２、ステップ２に記載した手順に従って、標題化合物を調製した。
1H NMR(500MHz, CHCl3-d) δ ppm 1.15(t, J=7.41Hz, 3H) 2.52(q, J=7.38Hz, 2H) 4.06(s, 3H) 6.68(d, J=3.47Hz, 1H) 7.40(d, J=3.47Hz, 1H) 8.11(s, 1H) 8.45(s, 1H) 11.18(br.s., 1H) 13.88(s, 1H) 14.27(br.s., 1H).LC-MS 312.1 [M-H]-, 314.4 [M+H]+, RT 1.12分.
【０２９２】
（例３３）
５−イソプロピル−６−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
【化３３】
2014525453.tif 000094
ステップ１：３−メチル−１−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）ブタン−１−オン
例２１ステップ１に記載した手順に従って、標題化合物を調製した。
1H NMR(500MHz, CHCl3-d) δ ppm 1.00-1.06(m, 6H) 2.29-2.41(m, 1H) 2.92(d, J=7.01Hz, 2H) 3.84(s, 3H) 6.62(dd, J=3.19, 0.83Hz, 1H) 7.12(d, J=3.15Hz, 1H) 7.35(dt, J=8.67, 0.71Hz, 1H) 7.92(dd, J=8.67, 1.58Hz, 1H) 8.31(dd, J=1.66, 0.55Hz, 1H).LC-MS 216.3 [M+H]+, RT 1.36分.
【０２９３】
ステップ２：２−メチル−Ｎ−（３−メチル−１−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）ブチリデン）プロパン−２−アミン
例１、ステップ６に記載した手順に従って、標題化合物を調製した。
ＬＣ−ＭＳ２７１．３［Ｍ＋Ｈ］+、ＲＴ０．９８分。
ステップ３〜４：５−イソプロピル−６−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
例１、ステップ７〜８に記載した手順に従って、標題化合物を調製した。
1H NMR(500MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.09(d, J=6.86Hz, 6H) 2.75-2.90(m, 1H) 3.85(s, 3H) 6.55(d, J=2.84Hz, 1H) 7.21(d, J=7.72Hz, 1H) 7.47(d, J=2.92Hz, 1H) 7.59(d, J=8.43Hz, 1H) 7.67(s, 1H) 8.40(s, 1H) 13.18(br.s., 1H) 15.06(br.s., 1H).LC-MS 309.1 [M-H]-, 311.2 [M+H]+, RT 1.21分.
【０２９４】
（例３４）
４−ヒドロキシ−５−イソプロピル−６−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
ステップ１：メチル４−ヒドロキシ−５−イソプロピル−６−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート
例２、ステップ１に記載した手順に従って、標題化合物を調製した。
1H NMR(500MHz, CHCl3-d) δ ppm 1.28-1.34(m, 6H) 3.02-3.14(m, 1H) 3.87(s, 3H) 4.03(s, 3H) 6.59(dd, J=3.11, 0.83Hz, 1H) 7.16-7.20(m, 1H) 7.21-7.27(m, 1H) 7.41-7.49(m, 1H) 7.67(dd, J=1.69, 0.59Hz, 1H) 14.02(s, 1H).LC-MS 339.1 [M-H]-, 341.1 [M+H]+, RT 1.26分.
【０２９５】
ステップ２：４−ヒドロキシ−５−イソプロピル−６−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
例２、ステップ２に記載した手順に従って、標題化合物を調製した。
1H NMR(500MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.16-1.24(m, 6H) 2.73-2.87(m, 1H) 3.85(s, 3H) 6.55(dd, J=3.07, 0.79Hz, 1H) 7.17(dd, J=8.43, 1.66Hz, 1H) 7.47(d, J=3.07Hz, 1H) 7.59(d, J=8.43Hz, 1H) 7.63(d, J=1.18Hz, 1H) 12.69(br.s., 1H) 14.22(s, 1H).LC-MS 325.1 [M-H]-, 327.1 [M+H]+, RT 1.28分.
【０２９６】
（例３５）
５−シクロプロピル−６−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
【化３４】
2014525453.tif 000095
ステップ１：２−シクロプロピル−１−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）エタノン
例２１ステップ１に記載した手順に従って、標題化合物を調製した。
1H NMR(500MHz, CHCl3-d) δ ppm 0.20-0.26(m, 2H) 0.58-0.63(m, 2H) 1.17-1.29(m, 1H) 2.97(d, J=6.78Hz, 2H) 3.84(s, 3H) 6.61(dd, J=3.15, 0.79Hz, 1H) 7.12(d, J=3.15Hz, 1H) 7.35(d, J=8.67Hz, 1H) 7.92(dd, J=8.67, 1.66Hz, 1H) 8.29(d, J=1.18Hz, 1H).
【０２９７】
ステップ２：Ｎ−（２−シクロプロピル−１−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）エチリデン）−２−メチルプロパン−２−アミン
例１、ステップ６に記載した手順に従って、標題化合物を調製した。
ＬＣ−ＭＳ２６９．３［Ｍ＋Ｈ］+、ＲＴ０．８３分。
ステップ３〜４：５−シクロプロピル−６−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
例１、ステップ７〜８に記載した手順に従って、標題化合物を調製した。
1H NMR(500MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.49-0.60(m, 2H) 0.71-0.79(m, 2H) 1.71-1.85(m, 1H) 3.86(s, 3H) 6.57(dd, J=3.07, 0.63Hz, 1H) 7.39(dd, J=8.51, 1.66Hz, 1H) 7.46(d, J=3.15Hz, 1H) 7.60(d, J=8.51Hz, 1H) 7.83(d, J=1.10Hz, 1H) 7.99(s, 1H) 13.24(br.s., 1H) 15.02(br.s., 1H).LC-MS 307.1 [M-H]-, 309.1 [M+H]+, RT 1.09分.
【０２９８】
（例３６）
５−シクロプロピル−４−ヒドロキシ−６−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
ステップ１：メチル５−シクロプロピル−４−ヒドロキシ−６−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート
例２、ステップ１に記載した手順に従って、標題化合物を調製した。
1H NMR(500MHz, DMSO-d6) δ ppm -0.15--0.05(m, 2H) 0.45-0.55(m, 2H) 1.53-1.66(m, 1H) 3.84(s, 3H) 3.85(s, 3H) 6.51(d, J=2.99Hz, 1H) 7.31(dd, J=8.55, 1.62Hz, 1H) 7.41(d, J=3.07Hz, 1H) 7.51(d, J=8.51Hz, 1H) 7.72(d, J=1.18Hz, 1H) 11.24(s, 1H) 13.46(s, 1H).LC-MS 337.1 [M-H]-, 339.2 [M+H]+, RT 1.22分.
【０２９９】
ステップ２：５−シクロプロピル−４−ヒドロキシ−６−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
例２、ステップ２に記載した手順に従って、標題化合物を調製した。
1H NMR(500MHz, DMSO-d6) δ ppm -0.01-0.10(m, 2H) 0.49-0.61(m, 2H) 1.62-1.73(m, 1H) 3.86(s, 3H) 6.55(d, J=2.92Hz, 1H) 7.36(dd, J=8.47, 1.62Hz, 1H) 7.45(d, J=3.15Hz, 1H) 7.56(d, J=8.59Hz, 1H) 7.75-7.83(m, 1H) 12.62(br.s., 1H) 13.88(s, 1H).LC-MS 323.1 [M-H]-, 325.0 [M+H]+, RT 1.22分.
【０３００】
（例３７）
６−（１，２−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
【化３５】
2014525453.tif 000096
ステップ１：５−ブロモ−１，２−ジメチル−１Ｈ−インドール
例９、ステップ１に記載した手順に従って、標題化合物を調製した。
ＬＣ−ＭＳ２２３．９／２２５．９［Ｍ＋Ｈ］+、ＲＴ１．３５分。
ステップ２：１−（１，２−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）ブタン−１−オン
例２１ステップ１に記載した手順に従って、標題化合物を調製した。
1H NMR(500MHz, CHCl3-d) δ ppm 1.03(t, J=7.41Hz, 3H) 1.81(六重線, J=7.39Hz, 2H) 2.45(d, J=0.95Hz, 3H) 2.98-3.05(m, 2H) 3.70(s, 3H) 6.34-6.39(m, 1H) 7.27(d, J=8.59Hz, 1H) 7.85(dd, J=8.67, 1.73Hz, 1H) 8.20(d, J=1.58Hz, 1H).LC-MS 216.1 [M+H]+, RT 1.24分.
【０３０１】
ステップ３：Ｎ−（１−（１，２−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）ブチリデン）−２−メチルプロパン−２−アミン
例１、ステップ６に記載した手順に従って、標題化合物を調製した。
ＬＣ−ＭＳ２７１．２［Ｍ＋Ｈ］+、ＲＴ０．９１分。
ステップ４〜５：６−（１，２−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
例１、ステップ７〜８に記載した手順に従って、標題化合物を調製した。
1H NMR(500MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.01(t, J=7.53Hz, 3H) 2.44(q, J=7.53Hz, 2H) 2.44(s, 3H) 3.72(s, 3H) 6.33(s, 1H) 7.16(dd, J=8.43, 1.66Hz, 1H) 7.53(d, J=8.51Hz, 1H) 7.56(d, J=1.26Hz, 1H) 8.36(s, 1H) 13.18(br.s., 1H).LC-MS 309.1 [M-H]-, 311.1 [M+H]+, RT 1.15分.
【０３０２】
（例３８）
６−（１，２−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−エチル−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
ステップ１：メチル６−（１，２−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−エチル−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート
例２、ステップ１に記載した手順に従って、標題化合物を調製した。
ＬＣ−ＭＳ３３９．２［Ｍ−Ｈ］-、３４１．１［Ｍ＋Ｈ］+、ＲＴ１．２６分。
【０３０３】
ステップ２：６−（１，２−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−エチル−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸）
例２、ステップ２に記載した手順に従って、標題化合物を調製した。
1H NMR(500MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.99(t, J=7.05Hz, 3H) 2.34(d, J=7.25Hz, 2H) 2.44(s, 3H) 3.72(s, 3H) 6.33(s, 1H) 7.13(d, J=7.80Hz, 1H) 7.49-7.59(m, 2H) 12.70(br.s., 1H) 13.90(br.s., 1H).LC-MS 325.1 [M-H]-, 327.2 [M+H]+, RT 1.34分.
【０３０４】
（例３９）
５−エチル−６−（２−（ヒドロキシメチル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
【化３６】
2014525453.tif 000097
ステップ１：エチル５−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート
例９、ステップ１に記載した手順に従って、標題化合物を調製した。
1H NMR(500MHz, CHCl3-d) δ ppm 1.42(t, J=7.13Hz, 3H) 4.04-4.09(m, 3H) 4.39(q, J=7.17Hz, 2H) 7.22(d, J=0.87Hz, 1H) 7.24-7.31(m, 1H) 7.43(dd, J=8.87, 1.93Hz, 1H) 7.81(dd, J=1.93, 0.51Hz, 1H).
ステップ２：（５−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）メタノール
エチル５−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート（約９．０ｇ）のＣＨ2Ｃｌ2（８０ｍＬ）中溶液に、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（ヘキサン中１．０Ｍ、７０．０ｍＬ、２．２当量）を−７８℃で１５分かけて加えた。反応物をＬＣ−ＭＳにより監視した。−７８℃で１時間撹拌した後、反応物を１Ｎ  ＨＣｌ（２０ｍＬ）で−７８℃にてクエンチし、次いで室温に加温し、更に３０分間撹拌して、アルミニウム乳濁液を壊した。２相混合物をエーテル／ＥｔＯＡｃ（１：１、５０ｍＬで３回）により抽出した。合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4で脱水し、次いで濃縮して、（５−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）メタノール（約７．８ｇ、定量的）を得、これを更には精製せずに次のステップに使用した。
1H NMR(500MHz, CHCl3-d) δ ppm 3.80(s, 3H) 4.81(s, 2H) 6.41(s, 1H) 7.20(d, J=8.67Hz, 1H) 7.31(dd, J=8.71, 1.93Hz, 1H) 7.71(dd, J=1.89, 0.39Hz, 1H).LC-MS 240.1/242.1 [M+H]+, RT 1.12分.
【０３０５】
ステップ３：５−ブロモ−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−１−メチル−１Ｈ−インドール
（５−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）メタノール（７．８ｇ、約３１．３ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（８０ｍＬ）中溶液に、イミダゾール（２．６ｇ、３８．２ｍｍｏｌ、１．２当量）を、続いてＴＢＳ−Ｃｌ（５．２ｇ、３４．５ｍｍｏｌ、１．１当量）を０℃で加えた。反応物をＬＣ−ＭＳにより監視した。１時間後、反応物を水でクエンチし、次いでＣＨ2Ｃｌ2（５０ｍＬで３回）により抽出した。溶媒を濃縮して粗生成物を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中５０％ＣＨ2Ｃｌ2）により精製して、標題化合物（１０．７ｇ、３０．２ｍｍｏｌ、９６％）を３ステップで灰白色固体として得た。
1H NMR(500MHz, CHCl3-d) δ ppm 0.07(s, 6H) 0.90(s, 9H) 3.77(s, 3H) 4.79-4.85(m, 2H) 6.30-6.35(m, 1H) 7.17(d, J=8.67Hz, 1H) 7.27-7.31(m, 1H) 7.69(dd, J=1.89, 0.47Hz, 1H).LC-MS 354.0/356.0 [M+H]+, RT 1.80分.
【０３０６】
ステップ４：１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）ブタン−１−オン
例２１ステップ１に記載した手順に従って、標題化合物を調製した。
1H NMR(500MHz, CHCl3-d) δ ppm 0.08(s, 6H) 0.91(s, 9H) 1.03(t, J=7.41Hz, 3H) 1.74-1.88(m, 2H) 2.97-3.07(m, 2H) 3.82(s, 3H) 4.85(s, 2H) 6.46-6.52(m, 1H) 7.32(d, J=8.67Hz, 1H) 7.90(dd, J=8.67, 1.73Hz, 1H) 8.26(d, J=1.18Hz, 1H).LC-MS 346.2 [M+H]+, RT 1.71分.
【０３０７】
ステップ５：Ｎ−（１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）ブチリデン）−２−メチルプロパン−２−アミン
例１、ステップ６に記載した手順に従って、標題化合物を調製した。
ＬＣ−ＭＳ４０１．５［Ｍ＋Ｈ］+、ＲＴ１．２１分。
ステップ６：メチル６−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート
例１、ステップ７に記載した手順に従って、標題化合物を調製した。
1H NMR(500MHz, CHCl3-d) δ ppm 0.10(s, 6H) 0.92(s, 9H) 1.15(t, J=7.53Hz, 3H) 2.54(q, J=7.53Hz, 2H) 3.84(s, 3H) 3.96(s, 3H) 4.86(s, 2H) 6.46(s, 1H) 7.24(d, J=8.67Hz, 1H) 7.40(d, J=8.43Hz, 1H) 7.63(s, 1H) 8.27(s, 1H).LC-MS 453.0 [M-H]-, 455.2 [M+H]+, RT 1.59分.
【０３０８】
ステップ７〜８：５−エチル−６−（２−（ヒドロキシメチル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
メチル６−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート（１０２ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）中溶液に、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１．０Ｍ、０．３ｍＬ、０．３ｍｍｏｌ、１．４当量）を０℃で加えた。混合物を室温に加温し、次いで３０分間撹拌した。溶媒を減圧下に除去し、次いで粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2中０〜５％ＭｅＯＨ）により精製して、エステル（６２ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、８３％）を白色固体として得た。
【０３０９】
例１、ステップ８に記載した手順に従って、上記得られたエステル（６２ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を用いて、５−エチル−６−（２−（ヒドロキシメチル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸（２９ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ、４９％）を薄黄色固体として得た。
1H NMR(500MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.01(t, J=7.53Hz, 3H) 2.44(q, J=7.46Hz, 2H) 3.80(s, 3H) 4.67(d, J=5.44Hz, 2H) 5.29(t, J=5.44Hz, 1H) 6.45-6.53(m, 1H) 7.22(dd, J=8.43, 1.73Hz, 1H) 7.57(d, J=8.59Hz, 1H) 7.65(d, J=1.18Hz, 1H) 8.36(s, 1H) 13.21(br.s., 1H) 15.06(s, 1H).LC-MS 325.1 [M-H]-, 327.2 [M+H]+, RT 1.01分.
【０３１０】
（例４０）
５−エチル−４−ヒドロキシ−６−（２−（ヒドロキシメチル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
ステップ１：メチル６−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−エチル−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート
例３９ステップ５に記載した手順に従って調製したＮ−（１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）ブチリデン）−２−メチルプロパン−２−アミン（２．１０ｇ、約５．２ｍｍｏｌ）のＰｈ2Ｏ（５ｍＬ）中溶液に、トリメチルメタントリカルボキシレート（１．６８ｇ、８．８ｍｍｏｌ、１．７当量）を加えた。混合物を２３０℃に２時間加熱した。混合物を室温に冷却し、次いでフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2中０〜５０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物（０．５１ｇ、１．１ｍｍｏｌ、２１％）を薄黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ４６９．２［Ｍ−Ｈ］-、４７１．２［Ｍ＋Ｈ］+、ＲＴ１．６７分。
【０３１１】
ステップ２：メチル５−エチル−４−ヒドロキシ−６−（２−（ヒドロキシメチル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート
例３９ステップ７に記載した手順に従って、標題化合物を調製した。
1H NMR(500MHz, CHCl3-d) δ ppm 1.12(t, J=7.37Hz, 3H) 2.47(q, J=7.33Hz, 2H) 3.88(s, 3H) 4.02(s, 3H) 4.87(s, 2H) 6.54(s, 1H) 7.23(dd, J=8.51, 1.73Hz, 1H) 7.42(d, J=8.51Hz, 1H) 7.62(d, J=1.26Hz, 1H) 13.87(s, 1H).LC-MS 355.2 [M-H]-, 357.3 [M+H]+, RT 1.05分.
【０３１２】
ステップ３：５−エチル−４−ヒドロキシ−６−（２−（ヒドロキシメチル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
例２、ステップ２に記載した手順に従って、標題化合物を調製した。
1H NMR(500MHz, CHCl3-d) δ ppm 1.14(t, J=7.37Hz, 3H) 2.53(q, J=7.36Hz, 2H) 3.90(s, 3H) 4.88(d, J=5.67Hz, 2H) 6.57(s, 1H) 7.18-7.26(m, 1H) 7.41-7.51(m, 1H) 7.65(s, 1H) 13.89(s, 1H) 14.90(s, 1H).LC-MS 341.1 [M-H]-, 343.1 [M+H]+, RT 1.02分.
【０３１３】
上記した手順を用い、本明細書に記載した更なる化合物は、適切な出発物、試薬および反応条件を変えることにより調製でき、以下より選択される化合物を含んでいる：
【表１０】
2014525453.tif 000098
【０３１４】
（例４９）
６−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）−５−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸塩酸塩（化合物４９）
【化３７】
2014525453.tif 000099
ステップ１〜２：メチル６−クロロ−５−エチル−２−メトキシニコチネート
３，５−ジクロロ−６−エチル−２Ｈ−１，４−オキサジン−２−オン（１０．０ｇ、５２．０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液に、乾燥ＭｅＯＨ（１０．４ｍＬ、２５７ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で終夜撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ／ヘキサン（濃度勾配０〜１０％）を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、５−クロロ−６−エチル−３−メトキシ−２Ｈ−１，４−オキサジン−２−オン（４．５４ｇ、５５％）を油状物として得た。
【０３１５】
上記得られた生成物５−クロロ−６−エチル−３−メトキシ−２Ｈ−１，４−オキサジン−２−オン（４．５４ｇ、２８．１０ｍｍｏｌ）を、メチルプロピオレート（６．０ｍＬ、７１．８０ｍｍｏｌ））およびＢＦ3−エーテレート（０．２６ｍＬ、２．８１ｍｍｏｌ）と混合した。混合物を４０℃で７２時間かけて加熱した。室温に冷却した時点で、混合物をＥｔＯＡｃ／ヘキサン（濃度勾配０〜１５％）を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、メチル６−クロロ−５−エチル−２−メトキシニコチネート（４．８４ｇ、７５％）を灰白色固体として得た。
1H NMR(500MHz, CHCl3-d) δ ppm 1.24(t, J=7.6Hz, 3H) 2.70(q, J=7.6Hz, 2H) 3.91(s, 3H) 4.04(s, 3H) 8.05(s, 1H).
【化３８】
2014525453.tif 000100
【０３１６】
ステップ３：メチル６−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）−５−エチル−２−メトキシニコチネート
６−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（０．１０７ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボレート（０．１７０ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2（１５．８ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、４ｍｏｌ％）、およびＫＯＡｃ（０．１６０ｇ、１．６３ｍｍｏｌ）を、ヒートガンで乾燥したバイアル中で共に混合した。バイアルを排気し、アルゴンを逆充填した後、ジオキサン（１．６ｍＬ）を加えた。出発物のブロミドが完全に消費されていることが観察されるまで、混合物を１３０℃で約１時間加熱した。反応混合物を室温に冷却した後、Ｈ2Ｏ（０．２０ｍＬ）、Ｋ2ＣＯ3（０．２２０ｇ、１．５９ｍｍｏｌ）および６−クロロ−５−エチル−２−メトキシニコチネート（０．１５０ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を加えた。反応バイアルをアルゴン下に再度密封し、混合物を１２０℃で３時間加熱し、次いで室温に冷却した。水（５ｍＬ）を反応混合物に加え、生成物をＤＣＭ（５ｍＬで３回）で抽出した。合わせた有機物をＮａＣｌ（飽和水溶液、５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で脱水した。溶媒を濃縮した後、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、０〜１００％濃度勾配）により精製した。所望の画分を濃縮した時点で、残留物をＨ2Ｏ（５ｍＬ）で処理し、３０分間激しく撹拌し、次いで固体を濾過し、Ｈ2Ｏで洗浄した。乾燥した時点で、メチル６−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）−５−エチル−２−メトキシニコチネート（０．１１５ｇ、６９％）を淡黄色固体として得た。
1H NMR(500MHz, CHCl3-d) δ ppm 1.26(t, J=7.6Hz, 3H) 2.76(q, J=7.6Hz, 2H) 3.95(s, 3H) 4.06(s, 3H) 7.80(dd, J=9.0, 1.6Hz, 1H) 7.86(dd, J=9.0, 0.9Hz, 1H) 8.19(s, 1H) 8.43(s, 1H) 8.85(s, 1H).LC-MS 313.2 [M+H]+, RT 1.06分.
【０３１７】
ステップ４：６−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）−５−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸塩酸塩
上記得られたメチル６−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）−５−エチル−２−メトキシニコチネート（９０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を、６Ｍ  ＨＣｌ（２．０ｍＬ）と共に８０℃で２時間加熱した。ＨＣｌを減圧下に除去して、６−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）−５−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸（８５．９ｍｇ）を塩酸塩として全収率９３％で得た。
1H NMR(500MHz, MeOH-d4) δ ppm 1.16(t, J=7.6Hz, 3H) 2.52(d, J=7.6Hz, 2H) 8.09(dd, J=8.8, 1.6Hz, 1H) 8.13(d, J=8.8Hz, 1H) 8.55(s, 1H) 8.96(s, 1H) 9.37(s, 1H).LC-MS 283.1 [M-H]-, 285.2 [M+H]+, RT 0.72分.
【０３１８】
上記した手順を用い、本明細書に記載した更なる化合物は、適切な出発物、試薬および反応条件を変えることにより調製でき、以下より選択される化合物を含んでいる：
【表１１】
2014525453.tif 000101
2014525453.tif 000102
【０３１９】
（例６０）
６−（２−（（ジメチルアミノ）メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−５−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸二塩酸塩
【化３９】
2014525453.tif 000103
【０３２０】
ステップ１：６−ブロモ−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン
（６−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メタノール（３．２１ｇ、１４．１３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）中溶液に、イミダゾール（１．３０ｇ、１９．０９ｍｍｏｌ）を、続いてＴＢＳＣｌ（２．６０ｇ、１７．２５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、次いでＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、Ｈ2Ｏ（５０ｍＬ）で洗浄した。有機相をＮａＣｌ（飽和水溶液、５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で脱水した。溶媒を濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ／ヘキサン（濃度勾配０〜５０％）を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、６−ブロモ−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（３．３２ｇ）を収率６９％で淡黄色固体として得た。
1H NMR(500MHz, CHCl3-d) δ ppm 0.14(s, 6H) 0.96(s, 9H) 4.93(s, 2H) 7.23(dd, J=9.5, 1.3Hz, 1H) 7.46(d, J=9.5Hz, 1H) 7.51(s, 1H) 8.26(s, 1H).
【０３２１】
ステップ２：メチル６−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−５−エチル−２−メトキシニコチネート
６−ブロモ−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（１．００ｇ、２．９３ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボレート（０．８９２ｇ、３．５１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2（８６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、４ｍｏｌ％）、およびＫＯＡｃ（０．８６０ｇ、８．７６ｍｍｏｌ）を、ヒートガンで乾燥したフラスコ中で共に混合した。フラスコを排気し、アルゴンを逆充填した後、ジオキサン（９ｍＬ）を加えた。出発物のブロミドが完全に消費されていることが観察されるまで、混合物を１３０℃で約３時間加熱した。反応混合物を室温に冷却した後、Ｈ2Ｏ（０．９０ｍＬ）、Ｋ2ＣＯ3（１．２０ｇ、８．６８ｍｍｏｌ）、６−クロロ−５−エチル−２−メトキシニコチネート（０．６７３ｇ、２．９３ｍｍｏｌ）および調製したてのＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2（６０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、３ｍｏｌ％）を加えた。反応フラスコをアルゴン下に再度密封し、混合物を１２０℃で終夜加熱し、次いで室温に冷却した。水（１０ｍＬ）を反応混合物に加え、生成物をＤＣＭ（２０ｍＬで３回）で抽出した。合わせた有機物をＮａＣｌ（飽和水溶液、２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で脱水した。溶媒を濃縮した時点で、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、０〜６０％濃度勾配）により精製した。所望の画分を濃縮した後、残留物をＨ2Ｏ（１０〜１５ｍＬ）で処理し、３０分間激しく撹拌し、次いで固体を濾過し、Ｈ2Ｏで洗浄した。乾燥した時点で、メチル６−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−５−エチル−２−メトキシニコチネート（１．００ｇ、７５％）を固体として得た。
1H NMR(500MHz, CHCl3-d) δ ppm 0.16(s, 6H) 0.98(s, 9H) 1.23(t, J=7.4Hz, 3H) 2.74(d, J=7.4Hz, 2H) 3.95(s, 3H) 4.06(s, 3H) 4.97(d, J=0.6Hz, 2H) 7.38(dd, J=9.3, 1.7Hz, 1H) 7.59(d, J=9.3Hz, 1H) 7.61(s, 1H) 8.16(s, 1H) 8.34(s, 1H).
【０３２２】
ステップ３：メチル５−エチル−６−（２−（ヒドロキシメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−２−メトキシニコチネート
メチル６−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−５−エチル−２−メトキシニコチネート（０．９１１ｇ、２．００ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（８ｍＬ）中溶液に、１Ｍ  ＨＣｌ（水溶液、３．０ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）を加えた。ＬＣ／ＭＳに従って出発物が完全に消費されるまで、反応混合物を室温で撹拌した。約２時間後、ＭｅＯＨを濃縮し、残留物をＮａＨＣＯ3溶液（飽和水溶液、１０ｍＬ）で処理した。生成物をＤＣＭ（２０ｍＬで３回）で抽出した。有機相をＮａＣｌ（飽和水溶液、２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で脱水した。溶媒を除去して、メチル５−エチル−６−（２−（ヒドロキシメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−２−メトキシニコチネート（０．６５０ｇ）を収率９５％で得た。
1H NMR(500MHz, CHCl3-d) δ ppm 1.22(t, J=7.6Hz, 3H) 2.72(q, J=7.6Hz, 2H) 3.95(s, 3H) 4.06(s, 3H) 4.89(s, 2H) 7.42(dd, J=9.5, 1.6Hz, 1H) 7.61-7.65(m, 2H) 8.16(s, 1H) 8.33(s, 1H).LC-MS 342.0 [M+H]+, RT 0.75分.
【０３２３】
ステップ４：メチル５−エチル−６−（２−ホルミルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−２−メトキシニコチネート
【０３２４】
ＳＯ3−ピリジン錯体（０．３２０ｇ、２．０１ｍｍｏｌ）に、ピリジン（０．１６ｍＬ、２．０２ｍｍｏｌ）およびＤＭＳＯ（０．３６ｍＬ、５．０７ｍｍｏｌ）を加えた。スラリー液を室温で１０分撹拌した後、ＤＣＭ（２．０ｍＬ）を加え、混合物を０℃に冷却した。次いでメチル５−エチル−６−（２−（ヒドロキシメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−２−メトキシニコチネート（０．３４６ｇ、１．０１ｍｍｏｌ）、ヒューニッヒ（Ｈｕｎｉｇ’ｓ）塩基（０．６０ｍＬ、３．４４ｍｍｏｌ）およびＤＭＳＯ（０．３６ｍＬ、５．０７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４．０ｍＬ）中溶液を滴下添加した。反応混合物を０℃で３０分撹拌し、ＬＣ／ＭＳは出発物が完全に消費されていることを示した。ＤＣＭを減圧下に除去し、残留物をＨ2Ｏ（１０ｍＬ）で処理した。生成した固体を濾取して、メチル５−エチル−６−（２−ホルミルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−２−メトキシニコチネート（０．２７０ｇ）を収率７９％で得た。
1H NMR(500MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.14(t, J=7.6Hz, 3H) 2.73(q, J=7.6Hz, 2H) 3.85(s, 3H) 3.95(s, 3H) 7.63(dd, J=9.5, 1.6Hz, 2H) 7.78(d, J=9.5Hz, 2H) 8.16(s, 1H) 8.71(s, 1H) 8.92(s, 1H) 10.07(s, 1H).LC-MS 340.2 [M+H]+, RT 1.03分.
【０３２５】
ステップ５〜６：６−（２−（（ジメチルアミノ）メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−５−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸二塩酸塩
メチル５−エチル−６−（２−ホルミルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−２−メトキシニコチネート（９０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）のジクロロエタン（１．５ｍＬ）中溶液に、ジメチルアミンの溶液（２Ｍ  ＴＨＦ、０．２０ｍＬ、０．４０ｍｍｏｌ）を、続いてＡｃＯＨ（２５μＬ、０．４２ｍｍｏｌ）を加えた。室温で５分間撹拌した後、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）3（９０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で約１．５時間撹拌し、出発のアルデヒドが完全に消費されるまでＬＣ／ＭＳにより監視した。反応物をＤＣＭ（５ｍＬ）で希釈し、次いでＮａＨＣＯ3（飽和水溶液、５ｍＬ）でクエンチした。生成物をＤＣＭ（５ｍＬで３回）で抽出した。有機相をＮａＣｌ（飽和水溶液、１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で脱水した。溶媒を除去して、メチル６−（２−（（ジメチルアミノ）メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−５−エチル−２−メトキシニコチネート（１００．６ｍｇ）を得、これを次のステップに直接使用した。ＬＣ−ＭＳ３６９．３［Ｍ＋Ｈ］+、ＲＴ０．８３分。
【０３２６】
メチル６−（２−（（ジメチルアミノ）メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−５−エチル−２−メトキシニコチネート（１００．６ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を、６Ｍ  ＨＣｌ（１．５０ｍＬ）で８０℃にて３時間加熱した。ＨＣｌを減圧下に除去して、６−（２−（（ジメチルアミノ）メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−５−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸（１１３．３ｍｇ）を二塩酸塩として全収率９９％で得た。
1H NMR(500MHz, MeOH-d4) δ ppm 1.17(t, J=7.6Hz, 3H) 2.53(q, J=7.6Hz, 2H) 3.05(s, 6H) 4.78(s, 2H) 8.10(dd, J=9.1, 1.3Hz, 1H) 8.15(d, J=9.1Hz, 1H) 8.55(s, 1H) 8.63(s, 1H) 9.15(s, 1H).LC-MS 339.2 [M-H]-, 341.2 [M+H]+, RT 0.93分.（極性法）。
【０３２７】
上記した手順を用い、本明細書に記載した更なる化合物は、適切な出発物、試薬および反応条件を変えることにより調製でき、以下より選択される化合物を含んでいる：
【表１２】
2014525453.tif 000104
【０３２８】
（例６４）
５−エチル−６−（６−メチル−５−（ピロリジン−１−イルメチル）−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−２−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸塩酸塩
【化４０】
2014525453.tif 000105
【０３２９】
ステップ１：エチル２−ブロモ−６−メチル−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−カルボキシレート
エチル２−ブロモ−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−カルボキシレート（６．３５ｇ、２３．１６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８０ｍＬ）中溶液に、０℃でＮａＨ（６０％、１．５４ｇ、３８．５０ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。反応混合物を０℃で１５分間撹拌した後、ＭｅＩ（２．９０ｍＬ、４６．５８ｍｍｏｌ）を加えた。次いでこれを室温に加温し、１．５時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、ＮＨ4Ｃｌの溶液（飽和水溶液、５０ｍＬ）でクエンチした。次いでこれをＨ2Ｏ（約２００ｍＬ）で希釈し、生成物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬで３回）で抽出した。合わせた有機物をＮａＣｌ（飽和水溶液、８０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で脱水した。溶媒を濃縮した後、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、０〜１０％濃度勾配）により精製して、エチル２−ブロモ−６−メチル−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−カルボキシレート（５．４７ｇ）を収率８２％で得た。
1H NMR(500MHz, CHCl3-d) δ ppm 1.38(t, J=7.1Hz, 3H) 3.98(s, 3H) 4.32(q, J=7.1Hz, 2H) 7.03(s, 1H) 7.07(s, 1H).LC-MS 288.0/290.0 [M+H]+, RT 1.55分.
【０３３０】
ステップ２〜３：２−ブロモ−５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−６−メチル−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール
エチル２−ブロモ−６−メチル−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−カルボキシレート（５．４７ｇ、１８．２８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５５ｍＬ）中溶液に、−７８℃でＤＩＢＡＬ−Ｈの溶液（１Ｍヘキサン、４２．００ｍＬ、４２．００ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を−７８℃で３０分撹拌した後、これを酒石酸Ｎａ−Ｋ（飽和水溶液、５０ｍＬ）でクエンチした。混合物を室温に加温し、１時間撹拌した。生成物をＤＣＭ（１００ｍＬで３回）で抽出した。有機相をＮａＣｌ（飽和水溶液、５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で脱水した。溶媒を濃縮して、（２−ブロモ−６−メチル−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−イル）メタノール（４．５５ｇ、９７％）を固体として得、これを精製せずに次のステップに使用した。
ＬＣ−ＭＳ２２８．０／２２９．９［Ｍ＋Ｈ］+、ＲＴ１．１１分。
【０３３１】
上記得られた（２−ブロモ−６−メチル−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−イル）メタノール（４．５５ｇ、１８．４８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）中溶液に、イミダゾール（１．６０ｇ、２３．５０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃に冷却し、ＴＢＳＣｌ（３．３４ｇ、２２．１６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２５ｍＬ）中溶液を滴下添加した。混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いでＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、Ｈ2Ｏ（５０ｍＬ）で洗浄した。有機相をＮａＣｌ（飽和水溶液、５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で脱水した。溶媒を濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ／ヘキサン（濃度勾配０〜１０％）を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、２−ブロモ−５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−６−メチル−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール（４．４０ｇ）を２ステップで収率６４％にて得た。
1H NMR(500MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.03(s, 6H) 0.85(s, 9H) 3.65(s, 3H) 4.70(s, 2H) 6.25(s, 1H) 7.16(s, 1H).
【０３３２】
ステップ４：メチル６−（５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−６−メチル−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−２−イル）−５−エチル−２−メトキシニコチネート
６−クロロ−５−エチル−２−メトキシニコチネート（０．５７５ｇ、２．５０ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボレート（０．８００ｇ、３１５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2（７３．０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、４ｍｏｌ％）、およびＫＯＡｃ（０．７５０ｇ、７．６４ｍｍｏｌ）をヒートガンで乾燥したバイアル中で共に混合した。バイアルを排気し、アルゴンを逆充填した後、ジオキサン（１０ｍＬ）を加えた。混合物を１００℃で終夜加熱し、次いで室温に冷却した。２−ブロモ−５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−６−メチル−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール（０．９００ｇ、２．５０ｍｍｏｌ）、調製したてのＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2（７３．０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、４ｍｏｌ％）、Ｋ2ＣＯ3（１．０５ｇ、７．６０ｍｍｏｌ）およびＨ2Ｏ（２．５０ｍＬ）を加え、反応バイアルをアルゴン下に再度密封し、混合物を１００℃で２時間加熱した。次いで混合物を室温に冷却し、Ｈ2Ｏ（１５ｍＬ）で希釈し、生成物をＤＣＭ（２０ｍＬで３回）で抽出した。合わせた有機物をＮａＣｌ（飽和水溶液、１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で脱水した。溶媒を濃縮した後、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、０〜１５％濃度勾配）により精製した。メチル６−（５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−６−メチル−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−２−イル）−５−エチル−２−メトキシニコチネート（０．５９４ｇ）を油状物として得、次のステップに直接使用した。
1H NMR(500MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.05(s, 6H) 0.87(s, 9H) 1.27(t, J=7.6Hz, 3H) 2.91(d, J=7.6Hz, 2H) 3.71(s, 3H) 3.89(s, 3H) 3.96(s, 3H) 4.74(s, 2H) 6.36(s, 1H) 7.60(s, 1H) 8.03(s, 1H).LC-MS 475.2 [M+H]+, RT 1.88分.
【０３３３】
ステップ５：メチル５−エチル−６−（５−（ヒドロキシメチル）−６−メチル−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−２−イル）−２−メトキシニコチネート
メチル６−（５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−６−メチル−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−２−イル）−５−エチル−２−メトキシニコチネート（０．５９４ｇ、１．２５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８ｍＬ）中溶液に、ＴＢＡＦの溶液（１Ｍ  ＴＨＦ、１．５０ｍＬ、１．５０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、次いでＴＨＦを濃縮した。残留物をカラム上に直接導入し、生成物をＥｔＯＡｃ／ヘキサン濃度勾配（０〜５０％）で溶離して単離した。メチル５−エチル−６−（５−（ヒドロキシメチル）−６−メチル−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−２−イル）−２−メトキシニコチネート（０．２３３ｇ、２６％２ステップ）を固体として得た。
1H NMR(500MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.27(t, J=7.4Hz, 3H) 2.91(q, J=7.4Hz, 2H) 3.72(s, 3H) 3.80(s, 3H) 3.96(s, 3H) 4.52(d, J=5.4Hz, 2H) 5.13(t, J=5.4Hz, 1H) 6.31(s, 1H) 7.60(s, 1H) 8.03(s, 1H).LC-MS 361.1 [M+H]+, RT 1.24分.
【０３３４】
ステップ６：メチル５−エチル−６−（５−ホルミル−６−メチル−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−２−イル）−２−メトキシニコチネート
メチル５−エチル−６−（５−（ヒドロキシメチル）−６−メチル−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−２−イル）−２−メトキシニコチネート（０．２３３ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（８ｍＬ）中溶液に、活性化ＭｎＯ2（０．６０ｇ＋０．６０ｇ＋０．３０ｇ、６．２０＋６．２０＋３．１０ｍｍｏｌ）を３０分間隔で３回に分けて加えた。反応物をＬＣ／ＭＳにより監視した。出発物が完全に消費された時点で、ＭｎＯ2を濾過し、ＤＣＭで洗浄した。母液を濃縮して、メチル５−エチル−６−（５−ホルミル−６−メチル−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−２−イル）−２−メトキシニコチネート（０．１９２ｇ、８２％）を固体として得た。
1H NMR(500MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.28(t, J=7.4Hz, 3H) 2.93(q, J=7.5Hz, 2H) 3.81(s, 3H) 3.98(s, 3H) 4.02(s, 3H) 7.33(s, 1H) 7.74(s, 1H) 8.08(s, 1H) 9.61(s, 1H).LC-MS 359.2 [M+H]+, RT 1.43分.
【０３３５】
ステップ７〜８：５−エチル−６−（６−メチル−５−（ピロリジン−１−イルメチル）−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−２−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸塩酸塩
メチル５−エチル−６−（５−ホルミル−６−メチル−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−２−イル）−２−メトキシニコチネート（４９．４ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１．５ｍＬ）中溶液に、ピロリジン（２０μＬ、０．２４ｍｍｏｌ）を、続いてＡｃＯＨ（１５μＬ、０．２５ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１０分間撹拌した後、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）3（６０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で終夜撹拌し、次いでＮａＨＣＯ3溶液（飽和水溶液、５ｍＬ）でクエンチした。生成物をＤＣＭ（７ｍＬで３回）で抽出した。有機相をＮａ2ＳＯ4で脱水し、溶媒を濃縮した。生成物をカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、０〜５％濃度勾配）により精製した。メチル５−エチル−２−メトキシ−６−（６−メチル−５−（ピロリジン−１−イルメチル）−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−２−イル）ニコチネート（４９．７ｍｇ）を収率８６％で得た。ＬＣ−ＭＳ３４３．１［Ｍ−７１＋Ｈ］+、ＲＴ１．００分。
【０３３６】
上記得られたメチル５−エチル−２−メトキシ−６−（６−メチル−５−（ピロリジン−１−イルメチル）−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−２−イル）ニコチネート（４９．７ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を６Ｍ  ＨＣｌと共に８０℃で４時間加熱し、ＬＣ／ＭＳにより監視した。生成物に完全に転化した時点で、ＨＣｌを減圧下に除去した。残留物をＥｔ2Ｏ（５ｍＬ）で摩砕し、固体を濾過し、Ｅｔ2Ｏで洗浄した。デシケーター中で乾燥して、５−エチル−６−（６−メチル−５−（ピロリジン−１−イルメチル）−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−２−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸（２５．０ｍｇ、５０％）を塩酸塩として得た。
1H NMR(500MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.15(t, J=7.4Hz, 3H) 1.86-1.97(m, 2H) 2.03(br.s., 2H) 3.04-3.21(m, 2H) 3.30-3.39(m, 2H) 3.87(s, 3H) 4.52(d, J=3.2Hz, 2H) 6.79(s, 1H) 7.54(s, 1H) 8.30(br.s., 1H) 10.93(br.s., 1H).LC-MS 384.2 [M-H]-, RT 0.73分.
【０３３７】
（例６５）
６−（５−（（ジメチルアミノ）メチル）−６−メチル−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−２−イル）−５−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸塩酸塩
６−（５−（（ジメチルアミノ）メチル）−６−メチル−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−２−イル）−５−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸塩酸塩（６０．０ｍｇ）を、例６４ステップ７〜８に記載した手順に従って、５−エチル−６−（５−ホルミル−６−メチル−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−２−イル）−２−メトキシニコチン酸（６３．０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を出発物として、塩酸塩として全収率８４％で調製した。
1H NMR(500MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.15(t, J=7.6Hz, 3H) 2.70(q, J=7.4Hz, 2H) 2.76(d, J=4.4Hz, 6H) 3.85(s, 3H) 4.46(d, J=4.7Hz, 2H) 6.77(s, 1H) 7.56(s, 1H) 8.30(br.s., 1H) 10.53(br.s., 1H).LC-MS 358.3 [M-H]-, RT 0.68分.
【０３３８】
（例６６）
５−エチル−２−オキソ−６−（１，２，３，４−テトラヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドール−８−イル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
【化４１】
2014525453.tif 000106
【０３３９】
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル−８−（３−エチル−６−メトキシ−５−（メトキシカルボニル）ピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドール−２（１Ｈ）−カルボキシレート
バイアルに、ｔｅｒｔ−ブチル８−ブロモ−３，４−ジヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドール−２（１Ｈ）−カルボキシレート（０．３１８ｇ、０．９ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（０．３ｇ、１．２ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（０．２７ｇ、２．７ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2（２６ｍｇ、４ｍｏｌ％）を加えた。バイアルを排気し、アルゴンを逆充填した。ジオキサン（３ｍＬ）を加え、バイアルをアルゴン下に密封し、１２０℃に１８時間加熱した。次いで反応混合物を室温に冷却し、メチル６−クロロ−５−エチル−２−メトキシニコチネート（０．２３ｇ、１．０ｍｍｏｌ）をＫ2ＣＯ3（０．３８ｇ、２．７ｍｍｏｌ）およびＨ2Ｏ（３００μＬ）と共に加えた。バイアルをアルゴン下に再度密封し、１２０℃に更に１２時間加熱した。次いで反応混合物を室温に冷却し、Ｈ2Ｏ（２０ｍＬ）で希釈した。水層をＣＨ2Ｃｌ2（５０ｍＬで３回）で抽出した。合わせた有機物をＮａ2ＳＯ4で脱水し、濾過し、濃縮した。粗製の残留物をシリカゲル（１：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）上で精製して、標題化合物を透明油状物として得た（０．１２ｇ、３０％）。
1H NMR(500MHz, CHCl3-d) δ ppm 1.19(t, J=7.53Hz, 3H) 1.54(s, 9H) 2.75(q, J=7.51Hz, 2H) 3.92-4.01(m, 5H) 4.09(s, 3H) 4.13-4.20(m, 2H) 4.87(s, 2H) 6.38(br.s., 1H) 7.35-7.46(m, 2H) 7.78(d, J=1.18Hz, 1H) 8.16(s, 1H).
【０３４０】
ステップ２：５−エチル−２−オキソ−６−（１，２，３，４−テトラヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドール−８−イル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
ｔｅｒｔ−ブチル−８−（３−エチル−６−メトキシ−５−（メトキシカルボニル）ピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドール−２（１Ｈ）−カルボキシレート（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）に、６Ｍ  ＨＣｌ（１ｍＬ）を加え、反応混合物を８０℃に１時間加熱した。次いで反応混合物を室温に冷却し、濃縮して、粗製の残留物を得、これをＥｔ2Ｏで摩砕した。沈殿物を濾過し、Ｅｔ2Ｏで濯いで、標題化合物を茶褐色固体として得た（２２ｍｇ、５０％）。
1H NMR(500MHz, MeOH-d4) δ ppm 1.12(t, J=7.53Hz, 3H) 2.51-2.59(m, 2H) 3.90(t, J=5.95Hz, 2H) 4.45-4.53(m, 2H) 4.72(s, 2H) 6.67(d, J=0.79Hz, 1H) 7.36(dd, J=8.47, 1.69Hz, 1H) 7.66(d, J=8.43Hz, 1H) 7.76(d, J=1.34Hz, 1H) 8.52(s, 1H).LC-MS 338.2 [M+H]+, RT 0.46分.
【０３４１】
（例６７）
（Ｒ）−５−エチル−６−（１−メチル−２−（ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸塩酸塩
【化４２】
2014525453.tif 000107
【０３４２】
ステップ１：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（２−アミノ−５−ブロモフェニル）エチニル）ピロリジン−１−カルボキシレート
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（２−アミノ−５−ブロモフェニル）エチニル）ピロリジン−１−カルボキシレート（４．３２ｇ）を、例１５６、ステップ１に記載した一般手順に従って薗頭カップリングにより、４−ブロモ−２−ヨードアニリン（３．９６ｇ、１３．２９ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−エチニルピロリジン−１−カルボキシレート（３．２５ｇ、１６．６４ｍｍｏｌ）から収率８９％で調製した。
1H NMR(500MHz, CHCl3-d, 回転異性体の混合物) δ ppm 1.49(br.s., 9H) 1.85-1.99(m, 1H) 2.06-2.25(m, 3H) 3.28-3.58(m, 2H) 4.16-4.27(m, 1H) 4.52(br.s., 1H) 4.71(br.s., 1H) 6.43-6.61(m, 1H) 7.09-7.24(m, 1H) 7.31(br.s., 1H).
【０３４３】
ステップ２：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（５−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（５−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート（３．２４５ｇ）を、例１５６、ステップ２に記載したｔ−ＢｕＯＫ環化／ＭｅＩアルキル化シーケンスにより、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（２−アミノ−５−ブロモフェニル）エチニル）ピロリジン−１−カルボキシレート（３．９８９ｇ、１０．９２ｍｍｏｌ）から収率７８％で調製した。
1H NMR(500MHz, CHCl3-d 回転異性体の混合物) δ ppm 1.27および1.48(br.s., 9H) 1.83-1.98(m, 2H) 1.98-2.10(m, 1H) 2.17-2.35(m, 2H) 3.42-3.62(m, 1H) 3.62-3.70(m, 1H) 3.67(br.s., 3H) 4.96-5.28(m, 1H) 6.16(s, 1H) 7.08-7.26(m, 2H) 7.64(br.s., 1H).LC-MS 379.2/381.2 [M+H]+, RT 1.59分.
【０３４４】
ステップ３：（Ｒ）−メチル６−（２−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−エチル−２−メトキシニコチネート（ワンポット鈴木カップリング）
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（５−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート（０．３００ｇ、０．７９ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボレート（０．２４０ｇ、０．９５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）2（６．０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、３．５ｍｏｌ％）、Ｒｕ−Ｐｈｏｓリガンド（２６．０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、７ｍｏｌ％）およびＫＯＡｃ（０．２４０ｇ、２．４４ｍｍｏｌ）をバイアル中で共に混合した。バイアルを排気し、アルゴンを逆充填した後、ジオキサン（２ｍＬ）を加えた。出発物のブロミドが完全に消費されていることが観察されるまで、混合物を１００℃で約３時間加熱した。反応混合物を室温に冷却した後、Ｈ2Ｏ（０．９０ｍＬ）、Ｋ2ＣＯ3（０．３３０ｇ、２．３９ｍｍｏｌ）および６−クロロ−５−エチル−２−メトキシニコチネート（０．１８２ｇ、０．７９ｍｍｏｌ）を加えた。反応バイアルをアルゴン下に再度密封し、混合物を１００℃で終夜加熱し、次いで室温に冷却した。水（７ｍＬ）を反応混合物に加え、生成物をＤＣＭ（１０ｍＬで２回）で抽出した。合わせた有機物をＮａＣｌ（飽和水溶液、１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で脱水した。溶媒を濃縮した時点で、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、０〜５０％濃度勾配）により精製して、生成物を固体（０．１９２ｇ）として全収率４９％で得た。
1H NMR(500MHz, CHCl3-d, 回転異性体の混合物) δ ppm 1.11-1.23(m, 3H) 1.24-1.62(m, 9H) 1.82-1.99(m, 2H) 2.00-2.13(m, 1H) 2.28(br.s., 1H) 2.75(br.s., 2H) 3.44-3.62(m, 1H) 3.62-3.74(m, 1H) 3.72(s, 3H) 3.94(s, 3H) 4.06(br.s, 3H) 5.03-5.28(m, 1H) 6.30(s, 1H) 7.30-7.48(m, 2H) 7.67-7.79(m, 1H) 8.13(br.s., 1H).LC-MS 494.4 [M+H]+, RT 1.62分.
【０３４５】
ステップ４：（Ｒ）−５−エチル−６−（１−メチル−２−（ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸塩酸塩
【０３４６】
（Ｒ）−メチル６−（２−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−エチル−２−メトキシニコチネート（０．１９０ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を、ＬＣ／ＭＳにより生成物に完全に転化されていることが観察されるまで、６Ｍ  ＨＣｌ（２．０ｍＬ）と共に８０℃で２．５時間加熱した。ＨＣｌを減圧下に除去し、残留物をＥｔ2Ｏで摩砕し、固体を濾取した。（Ｒ）−５−エチル−６−（１−メチル−２−（ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸（０．１４９ｇ、９６％）を黄色固体として得た。
1H NMR(500MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.00(t, J=7.6Hz, 3H) 1.97-2.10(m, 1H) 2.12-2.22(m, 1H) 2.24-2.35(m, 1H) 2.42(q, J=7.6Hz, 2H) 2.41-2.49(m, 1H) 3.25-3.40(m, 2H) 3.90(s, 3H) 4.93-5.03(m, 1H) 6.89(s, 1H) 7.30(dd, J=8.5, 1.6Hz, 1H) 7.67(d, J=8.5Hz, 1H) 7.73(d, J=1.6Hz, 1H) 8.37(s, 1H) 9.18(br.s., 1H) 10.51(br.s., 1H) 13.29(br.s., 1H).LC-MS 364.3 [M-H]-, 366.3 [M+H]+, RT 0.75分.
【０３４７】
（例６８）
（Ｒ）−５−エチル−６−（１−メチル−２−（１−メチルピロリジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
（Ｒ）−５−エチル−６−（１−メチル−２−（ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸塩酸塩（５９．１ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２．０ｍＬ）中懸濁液に、ＮａＨＣＯ3水溶液（０．２０ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で１０分間撹拌した後、ＨＣＨＯの溶液（３７％水溶液、５０μＬ、０．６７ｍｍｏｌ）を加え、続いてＡｃＯＨ（約０．２０ｍＬ）を加えてｐＨを約３〜４にした。ＮａＢＨ（ＯＡｃ）3（１５０ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）を加えた時点で、反応物を室温で１時間撹拌した。出発物が完全に消費されたことが観察された。混合物をＮａＨＣＯ3の溶液（飽和水溶液、２ｍＬ）を加えてクエンチし、生成物をＤＣＭ（５ｍＬで３回）で抽出した。有機相をＮａ2ＳＯ4で脱水し、溶媒を濃縮した。残留物をＥｔ2Ｏで摩砕し、固体を濾取して、（Ｒ）−５−エチル−６−（１−メチル−２−（１−メチルピロリジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸（４０．０ｍｇ、７２％）を黄色固体として得た。
1H NMR(500MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.02(t, J=7.4Hz, 3H) 1.74-1.96(m, 3H) 2.25(s, 3H) 2.26-2.32(m, 2H) 2.46(q, J=7.4Hz, 2H) 3.17(t, J=7.7Hz, 1H) 3.51(t, J=7.7Hz, 1H) 3.84(s, 3H) 6.45(s, 1H) 7.19(dd, J=8.4, 1.7Hz, 1H) 7.54(d, J=8.4Hz, 1H) 7.60(d, J=1.7Hz, 1H) 8.30(s, 1H) 13.10(br.s., 1H) 15.37(br.s., 1H).LC-MS 378.2 [M-H]-, 380.3 [M+H]+, RT 0.78分.
【０３４８】
（例６９）
（Ｓ）−５−エチル−６−（１−メチル−２−（ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸塩酸塩
ステップ１：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（２−アミノ−５−ブロモフェニル）エチニル）ピロリジン−１−カルボキシレート
例１５６、ステップ１に記載した手順に従って、標題化合物を調製した。
1H NMR(500MHz, CHCl3-d, 回転異性体の混合物) δ ppm 1.49(br.s., 9H) 1.85-1.99(m, 1H) 2.06-2.25(m, 3H) 3.28-3.58(m, 2H) 4.16-4.27(m, 1H) 4.52(br.s., 1H) 4.71(br.s., 1H) 6.43-6.61(m, 1H) 7.09-7.24(m, 1H) 7.31(br.s., 1H).
【０３４９】
ステップ２：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（５−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート
例１５６、ステップ２に記載した手順に従って、標題化合物を調製した。
1H NMR(500MHz, CHCl3-d 回転異性体の混合物) δ ppm 1.27および1.48(br.s., 9H) 1.83-1.98(m, 2H) 1.98-2.10(m, 1H) 2.17-2.35(m, 2H) 3.42-3.62(m, 1H) 3.62-3.70(m, 1H) 3.67(br.s., 3H) 4.96-5.28(m, 1H) 6.16(s, 1H) 7.08-7.26(m, 2H) 7.64(br.s., 1H).LC-MS 379.2/381.2 [M+H]+, RT 1.59分.
【化４３】
2014525453.tif 000108
【０３５０】
ステップ３：（Ｓ）−メチル６−（２−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−エチル−２−メトキシニコチネート
例６７ステップ３に記載した手順に従って、標題化合物を調製した。
1H NMR(500MHz, CHCl3-d, 回転異性体の混合物) δ ppm 1.11-1.23(m, 3H) 1.24-1.62(m, 9H) 1.82-1.99(m, 2H) 2.00-2.13(m, 1H) 2.28(br.s., 1H) 2.75(br.s., 2H) 3.44-3.62(m, 1H) 3.62-3.74(m, 1H) 3.72(s, 3H) 3.94(s, 3H) 4.06(br.s, 3H) 5.03-5.28(m, 1H) 6.30(s, 1H) 7.30-7.48(m, 2H) 7.67-7.79(m, 1H) 8.13(br.s., 1H).LC-MS 494.7 [M+H]+, RT 1.62分.
ステップ４：（Ｓ）−５−エチル−６−（１−メチル−２−（ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸塩酸塩
例６７ステップ４に記載した手順に従って、標題化合物を調製した。
1H NMR(500MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.00(t, J=7.6Hz, 3H) 1.97-2.10(m, 1H) 2.12-2.22(m, 1H) 2.24-2.35(m, 1H) 2.42(q, J=7.6Hz, 2H) 2.41-2.49(m, 1H) 3.25-3.40(m, 2H) 3.90(s, 3H) 4.93-5.03(m, 1H) 6.89(s, 1H) 7.30(dd, J=8.5, 1.6Hz, 1H) 7.67(d, J=8.5Hz, 1H) 7.73(d, J=1.6Hz, 1H) 8.37(s, 1H) 9.18(br.s., 1H) 10.51(br.s., 1H) 13.29(br.s., 1H).LC-MS 364.2 [M-H]-, 366.3 [M+H]+, RT 0.75分.
【０３５１】
（例７０）
５−エチル−６−（１−メチル−２−（ピペラジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸二塩酸塩
【化４４】
2014525453.tif 000109
【０３５２】
ステップ１〜２：１−ベンジル４−ｔｅｒｔ−ブチル２−エチニルピペラジン−１，４−ジカルボキシレート
ＳＯ3−ピリジン錯体（５．８４ｇ、３６．６９ｍｍｏｌ）に、ピリジン（２．９０ｍＬ、３６．６６ｍｍｏｌ）およびＤＭＳＯ（７．２０ｍＬ、１０１．３７ｍｍｏｌ）を加えた。スラリー液を室温で１０分撹拌した後、ＤＣＭ（３０ｍＬ）を加え、混合物を０℃に冷却した。次いで１−ベンジル４−ｔｅｒｔ−ブチル２−（ヒドロキシメチル）ピペラジン−１，４−ジカルボキシレート（６．４４ｇ、１８．３７ｍｍｏｌ）、ヒューニッヒ塩基（１１．０ｍＬ、６３．１５ｍｍｏｌ）およびＤＭＳＯ（７．２０ｍＬ、１０１．３７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（７０ｍＬ）中溶液を、１０分かけて加えた。反応混合物を０℃で３０分撹拌し、ＴＬＣは出発物が完全に消費されていることを示した。反応物をＨ2Ｏ（５０ｍＬ）、冷１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（水相が酸性で維持されるまで）、次いでＮａＨＣＯ3（飽和水溶液、５０ｍＬ）および最後にＮａＣｌ（飽和水溶液、５０ｍＬ）で順次洗浄した。有機相をＮａ2ＳＯ4で脱水し、溶媒を濃縮した。粗製の１−ベンジル４−ｔｅｒｔ−ブチル２−ホルミルピペラジン−１，４−ジカルボキシレート（約６．４０ｇ、定量的）を無色油状物として得、次のステップに直接使用した。
【０３５３】
上記得られた粗製の１−ベンジル４−ｔｅｒｔ−ブチル２−ホルミルピペラジン−１，４−ジカルボキシレート（約６．４ｇ、１８．４ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（７０ｍＬ）に溶解し、ジメチル１−ジアゾ−２−オキソプロピルホスホネート（大平−ベストマン試薬、４．５０ｇ、２３．４２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃に冷却した後、粉体のＫ2ＣＯ3（５．１０ｇ、３６．９０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を０℃で３０分撹拌し、室温にゆっくり加温した。２時間後、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を混合物に加え、固体を濾別した。母液を濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ／ヘキサン（濃度勾配０〜５０％）を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、１−ベンジル４−ｔｅｒｔ−ブチル２−エチニルピペラジン−１，４−ジカルボキシレート（３．８５ｇ）を全収率６１％で得た。
1H NMR(500MHz, CHCl3-d, 回転異性体の混合物) δ ppm 1.49(s, 9H) 2.63-3.12(m, 2H) 3.20-3.37(m, 1H) 3.83-4.43(m, 3H) 4.71(d, J=4.1Hz, 1H) 4.90-5.11(m, 1H) 5.18(s, 2H) 7.29-7.42(m, 5H).
【０３５４】
ステップ３：１−ベンジル４−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（２−アミノ−５−ブロモフェニル）エチニル）ピペラジン−１，４−ジカルボキシレート
例１５６ステップ１に記載した手順に従って、標題化合物を調製した。
1H NMR(500MHz, CHCl3-d, 回転異性体の混合物) δ ppm 1.45(s, 9H) 2.72-3.42(m, 3H) 3.89-4.01(m, 1H) 4.04-4.54(m, 3H) 5.12-5.29(m, 2H) 6.53(d, J=8.8Hz, 1H) 7.17(d, J=8.8Hz, 1H) 7.31(br.s., 1H) 7.34-7.43(m, 5H).LC-MS 514.1/516.1 [M+H]+, RT 1.58分.
ステップ４：１−ベンジル４−ｔｅｒｔ−ブチル２−（５−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）ピペラジン−１，４−ジカルボキシレート
例１５６ステップ２に記載した手順に従って、標題化合物を調製した。
1H NMR(500MHz, CHCl3-d, 広幅なピーク, 回転異性体の混合物) δ ppm 1.47(br.s., 9H) 2.80-3.14(m, 2H) 3.30(br.s., 1H) 3.95(br.s., 2H) 4.38-4.74(m, 1H) 5.13-5.29(m, 2H) 5.44-5.62(m, 1H) 6.56(br.s., 1H) 7.14(d, J=8.8Hz, 1H) 7.28(d, J=8.8Hz, 1H) 7.32-7.40(m, 5H) 7.65(d, J=1.6Hz, 1H).LC-MS 528.1/530.2 [M+H]+, RT 1.67分.
【０３５５】
ステップ５：１−ベンジル４−ｔｅｒｔ−ブチル２−（５−（３−エチル−６−メトキシ−５−（メトキシカルボニル）ピリジン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）ピペラジン−１，４−ジカルボキシレート
例６７ステップ３に記載した手順に従って、標題化合物を調製した。
1H NMR(500MHz, CHCl3-d, 広幅なピーク, 回転異性体の混合物) δ ppm 1.18(t, J=7.6Hz, 3H) 1.47-1.60(m, 9H) 2.73(q, J=7.6Hz, 2H) 2.81-3.20(m, 2H) 3.34(br.s., 1H) 3.68(br.s, 2H) 3.94(s, 3H) 4.06(s, 3H) 4.35-4.82(m, 1H) 5.23(s, 2H) 5.47-5.71(m, 1H) 6.69(br.s., 1H) 7.32-7.40(m, 6H) 7.45(d, J=8.5Hz, 1H) 7.72(s, 1H) 8.13(s, 1H).LC-MS 643.4 [M+H]+, RT 1.68分.
ステップ６：５−エチル−６−（１−メチル−２−（ピペラジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸二塩酸塩
例６７ステップ４に記載した手順に従って、標題化合物を調製した。
1H NMR(500MHz, 重水) δ ppm 1.09(t, J=7.7Hz, 3H) 2.53(q, J=7.7Hz, 2H) 3.54(td, J=13.9, 4.1Hz, 1H) 3.66-3.80(m, 2H) 3.82-3.87(m, 2H) 3.88(s, 3H) 4.04(d, J=13.9Hz, 1H) 5.05(br.d, J=12.3Hz, 1H) 6.91(s, 1H) 7.42(dd, J=8.5, 1.3Hz, 1H) 7.64(d, J=8.5Hz, 1H) 7.83(d, J=1.3Hz, 1H) 8.44(s, 1H).LC-MS 379.1 [M-H]-, 381.2 [M+H]+, RT 0.46分
【０３５６】
（例７１）
５−エチル−６−（１−メチル−２−（１−メチルピペラジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸二塩酸塩
ステップ１：例６７ステップ３に記載した手順に従って調製した１−ベンジル４−ｔｅｒｔ−ブチル２−（５−（３−エチル−６−メトキシ−５−（メトキシカルボニル）ピリジン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）ピペラジン−１，４−ジカルボキシレート（７１．４ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１ｍＬ）中溶液を、Ｐｄ／Ｃ（１０％デグッサタイプ、１０ｍｇ）上でＨ2−風船を用いて水素化した。１時間後、出発物が完全に消費されたことが観察された。触媒を濾過し、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）で洗浄した。母液を濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−（３−エチル−６−メトキシ−５−（メトキシカルボニル）ピリジン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシレートを得、これを次のステップに直接使用した。ＬＣ−ＭＳ５０９．３［Ｍ＋Ｈ］+、ＲＴ１．２８分。
【０３５７】
ステップ２：上記得られたｔｅｒｔ−ブチル３−（５−（３−エチル−６−メトキシ−５−（メトキシカルボニル）ピリジン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（０．１１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１．０ｍＬ）中溶液に、ＨＣＨＯの溶液（３７％水溶液、３０μＬ）を、続いてＡｃＯＨ（５０μＬ）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）3（１００ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で撹拌した。１時間後、ＬＣ／ＭＳは、出発物が完全に消費されていることを示した。反応物をＮａＨＣＯ3（飽和水溶液、１．０ｍＬ）でクエンチした。生成物をＤＣＭで抽出した。有機相をＮａ2ＳＯ4で脱水し、溶媒を濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−（３−エチル−６−メトキシ−５−（メトキシカルボニル）ピリジン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−４−メチルピペラジン−１−カルボキシレート（５７．８ｍｇ）を得、これを次のステップに直接使用した。ＬＣ−ＭＳ５２３．３［Ｍ＋Ｈ］+、ＲＴ１．３３分。
【０３５８】
ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−（３−エチル−６−メトキシ−５−（メトキシカルボニル）ピリジン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−４−メチルピペラジン−１−カルボキシレート（５７．８ｍｇ）を、例６７ステップ４に記載した手順に従って、５−エチル−６−（１−メチル−２−（１−メチルピペラジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸二塩酸塩（４９．２ｍｇ）に全収率９５％で転化した。
1H NMR(500MHz, 重水) δ ppm 1.08(t, J=7.6Hz, 3H) 2.51(q, J=7.6Hz, 2H) 2.75(s, 3H) 3.61-3.72(m, 2H) 3.80-3.96(m, 3H) 3.90(s, 3H) 4.06(br.d, J=13.9Hz, 1H) 4.91(dd, J=11.7, 2.5Hz, 1H) 6.98(s, 1H) 7.39(d, J=8.5Hz, 1H) 7.64(d, J=8.5Hz, 1H) 7.82(s, 1H) 8.37(s, 1H).LC-MS 393.2 [M-H]-, 395.2 [M+H]+, RT 0.50分.
【０３５９】
上記した手順を用い、本明細書に記載した更なる化合物は、適切な出発物、試薬および反応条件を変えることにより調製でき、以下より選択される化合物を含んでいる：
【表１３】
2014525453.tif 000110
【０３６０】
（例７５）
６−（３−（（ジメチルアミノ）メチル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
【０３６１】
スクリューキャップ反応バイアルに、６−（３−（アミノメチル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸（２０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＤＣＥ（１ｍＬ）を加えた。短時間撹拌した後、Ｈ2Ｏ中ホルムアルデヒド−３７重量％溶液（２５．０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、５．０当量）、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）3（６５．０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、５．０当量）、および氷酢酸（１７．６μＬ、０．３ｍｍｏｌ、５．０当量）を加え、反応物を１６時間撹拌した。反応物を減圧下に濃縮し、残留物をＨＰＬＣにより精製して、標題化合物２．０ｍｇ（１０％）を得た。ＬＣ−ＭＳ３５２．２［Ｍ−Ｈ］-、ＲＴ０．７１分。
【０３６２】
上記した手順を用い、本明細書に記載した更なる化合物は、適切な出発物、試薬および反応条件を変えることにより調製でき、以下より選択される化合物を含んでいる：
【表１４】
2014525453.tif 000111
2014525453.tif 000112
2014525453.tif 000113
【０３６３】
（例１１２）
５−エチル−６−（１−メチル−２−（（メチルアミノ）メチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
【化４５】
2014525453.tif 000114
【０３６４】
ステップ１：メチル６−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−１−（２，４−ジメトキシベンジル）−５−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート
例１６４ステップ１に記載した手順に従って調製したＮ−（１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）ブチリデン）−１−（２，４−ジメトキシフェニル）メタンアミン（５．９４ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）をＰｈ2Ｏ（２０ｍＬ）に懸濁し、次いでジメチル２−（メトキシメチレン）マロネート（３．５５ｇ、２０．４ｍｍｏｌ、１．７当量）を加えた。反応混合物を１９０℃に１時間加熱した後、混合物を室温に冷却し、次いでフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2中０〜５０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ６０５．５［Ｍ＋Ｈ］+、ＲＴ１．７５分。
【０３６５】
ステップ２：メチル１−（２，４−ジメトキシベンジル）−５−エチル−６−（２−（ヒドロキシメチル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート
上記得られた環付加物（６．５７ｇ、約１０．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液に、ＴＢＡＦ（１１．４ｍＬ、ＴＨＦ中１．０Ｍ、１１．４ｍｍｏｌ、１．０５当量）を０℃で加えた。混合物を室温に加温し、次いで１時間撹拌した。溶媒を減圧下に濃縮し、次いで粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2中０〜５０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物（３．０８ｇ、６．３ｍｍｏｌ）を２ステップで収率５２％にて得た。
1H NMR(500MHz, CHCl3-d) δ ppm 0.92-1.00(m, 3H) 2.04-2.13(m, 2H) 3.21(s, 3H) 3.76(s, 3H) 3.84(s, 3H) 3.95(s, 3H) 4.83(s, 2H) 4.97(d, J=15.29Hz, 1H) 5.08(d, J=15.45Hz, 1H) 6.16(d, J=2.36Hz, 1H) 6.35-6.42(m, 2H) 6.77-6.84(m, 2H) 7.11(s, 1H) 7.25(s, 1H) 8.22(s, 1H).LC-MS 491.6 [M+H]+, RT 1.18分.
【０３６６】
ステップ３：メチル１−（２，４−ジメトキシベンジル）−５−エチル−６−（２−ホルミル−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート
上記アルコール（４９０ｍｇ、約１．０ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（３ｍＬ）中溶液に、ＭｎＯ2（１．３ｇ、１５．０ｍｍｏｌ、１５．０当量）を室温で加えた。混合物を２時間撹拌し、反応が完結した。混合物をセライトを通して濾過し、次いで固体をＣＨ2Ｃｌ2（２５ｍＬで５回）で洗浄した。溶媒を減圧下に除去し、次いで粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2中０〜３０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物（３８９ｍｇ、８０％）を得た。
1H NMR(500MHz, CHCl3-d) δ ppm 0.97(t, J=7.53Hz, 3H) 2.05-2.13(m, 2H) 3.11(s, 3H) 3.77(s, 3H) 3.97(s, 3H) 4.13(s, 3H) 4.94(d, J=15.37Hz, 1H) 5.13(d, J=15.29Hz, 1H) 6.12(d, J=2.36Hz, 1H) 6.39(dd, J=8.43, 2.36Hz, 1H) 6.86(d, J=8.43Hz, 1H) 7.00(dd, J=8.63, 1.54Hz, 1H) 7.16-7.20(m, 1H) 7.22(s, 1H) 7.36(d, J=8.67Hz, 1H) 8.22(s, 1H) 9.92(s, 1H).LC-MS 489.6 [M+H]+, RT 1.32分.
【０３６７】
ステップ４〜６：５−エチル−６−（１−メチル−２−（（メチルアミノ）メチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
アルデヒド（２００ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（２．０ｍＬ）中溶液に、メチルアミン（ＴＨＦ中２．０Ｍ、０．４０ｍＬ、０．８０ｍｍｏｌ、２．０当量）およびＨＯＡｃ（０．０５ｍＬ、０．８２ｍｍｏｌ、２．０当量）を室温で加えた。反応物を１時間撹拌した後、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）3（１７４ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた。完結した時点で、反応物をＨ2Ｏでクエンチし、次いでＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍＬで４回）により抽出した。合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4で脱水し、次いで濃縮して、粗生成物を得、これを更には精製せずに次のステップに持ち越した。
【０３６８】
還元アミノ化生成物（約０．４ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（２ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（０．３ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ、１０当量）を０℃で加えた。混合物を室温に加温し、次いで１時間撹拌した。反応物をＬＣ−ＭＳにより監視した。溶媒を減圧下に除去し、次いで粗生成物を更には精製せずに次のステップに使用した。
【０３６９】
上記粗生成物（約０．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）およびＨ2Ｏ（１ｍＬ）中懸濁液に、ＬｉＯＨ−Ｈ2Ｏ（１６８ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ、１０当量）を加え、次いで混合物を６５℃に加熱し、１時間撹拌した。完結した時点で、反応物を４Ｎ  ＨＣｌ（１ｍＬ）でクエンチし、次いで混合物を濾過して、固体の廃棄物を除去した。濾液を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液でｐＨを約７に中和し、次いでＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍＬで５回）により抽出した。合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4で脱水し、次いで濃縮して粗生成物を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2中０〜１０％ＭｅＯＨ）により精製して、標題生成物を得た。
1H NMR(500MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.01(t, J=7.49Hz, 3H) 2.43(q, J=7.49Hz, 2H) 2.65(s, 3H) 3.86(s, 3H) 4.44(s, 2H) 6.80(s, 1H) 7.31(dd, J=8.55, 1.69Hz, 1H) 7.66(d, J=8.59Hz, 1H) 7.76(d, J=1.34Hz, 1H) 8.38(s, 1H).LC-MS 338.1 [M-H]-, 340.3 [M+H]+, RT 0.70分.
【０３７０】
上記した手順を用い、本明細書に記載した更なる化合物は、適切な出発物、試薬および反応条件を変えることにより調製でき、以下より選択される化合物を含んでいる：
【表１５】
2014525453.tif 000115
2014525453.tif 000116
2014525453.tif 000117
2014525453.tif 000118
2014525453.tif 000119
2014525453.tif 000120
2014525453.tif 000121
【０３７１】
（例１５１）
５−エチル−２−オキソ−６−（１−（ピロリジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−７−イル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
【化４６】
2014525453.tif 000122
【０３７２】
ステップ１〜２：７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−オン
【０３７３】
ＫＯｔＢｕ（１．０ｇ、８．９ｍｍｏｌ）のベンゼン（２０ｍＬ）中溶液に、エチル５−ブロモ−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート（２．３ｇ、８．６ｍｍｏｌ）をベンゼン（４０ｍＬ）中溶液として室温で加えた。得られた白色スラリー液に、アクリル酸メチル（１．５ｍＬ、１７．１ｍｍｏｌ）を加えた。合わせた溶液を８０℃で１時間加熱し、次いで室温に冷却し、更に１６時間撹拌した。次いで反応混合物をＨ2Ｏ（１００ｍＬ）中に注ぎ入れ、濃ＨＣｌでｐＨを４に調節した。次いで水相をＣＨ2Ｃｌ2（２００ｍＬで２回）で抽出した。合わせた有機相をＨ2Ｏで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で脱水し、濾過し、濃縮した。次いで粗製の残留物をＥｔＯＨ（３０ｍＬ）に溶解し、４Ｍ  ＨＣｌ（１０ｍＬ）を加え、混合物を加熱還流した。還流状態で３．５時間撹拌した後、反応混合物を室温に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液で中和した。次いで水相をＥｔ2Ｏ（１００ｍＬで２回）で洗浄した。合わせた有機相をＭｇＳＯ4で脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物を灰白色固体として得た（１．３ｇ、６１％）。
1H NMR(500MHz, CHCl3-d) δ ppm 3.22-3.29(m, 2H) 4.42-4.49(m, 2H) 6.95(d, J=0.71Hz, 1H) 7.31-7.36(m, 1H) 7.45(dd, J=8.83, 1.81Hz, 1H) 7.92(d, J=1.42Hz, 1H).LC-MS 252.2 [M+H]+, RT 1.22分.
【０３７４】
ステップ３〜４：７−ブロモ−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール
０℃に冷却した７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−１−オン（１．１ｇ、４．４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中懸濁液に、ＮａＢＨ4（０．３３ｇ、８．８ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で１時間撹拌した後、反応物をＨ2Ｏでクエンチし、次いでＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。合わせた有機相をＮａ2ＳＯ4で脱水し、濾過し、濃縮して、白色固体を得、これを更には精製せずに使用した。粗製の固体をＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍＬ）に溶解し、ＴＢＳＣｌ（０．７ｇ、４．４ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（０．３３ｇ、４．４ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１時間撹拌した後、反応混合物をＨ2Ｏ中に注ぎ入れ、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。合わせた有機相をＮａ2ＳＯ4で脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物を白色固体として得た（１．２６ｇ、７９％）。
1H NMR(500MHz, CHCl3-d) δ ppm -0.05(s, 3H) 0.00(s, 3H) 0.72-0.76(m, 9H) 2.28-2.36(m, 1H) 2.61-2.70(m, 1H) 3.76-3.83(m, 1H) 3.99-4.08(m, 1H) 5.14-5.19(m, 1H) 6.06(t, J=0.75Hz, 1H) 6.92-6.96(m, 1H) 7.04(dd, J=8.59, 1.89Hz, 1H) 7.52(dd, J=1.85, 0.43Hz, 1H).LC-MS 368.7 [M+H]+, RT 1.14分.
【０３７５】
ステップ５：１−（１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−７−イル）ブタン−１−オン
−７８℃に冷却した７−ブロモ−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール（４．１ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６０ｍＬ）中溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（７．７ｍＬ、１．６Ｍ、１２．３ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応混合物を−７８℃で５分間撹拌した後、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルブチルアミド（１．６ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）を加えた。得られたオレンジ色溶液を室温にゆっくり加温し、次いでＮＨ4Ｃｌの飽和溶液を加えてクエンチした。反応混合物をＨ2Ｏ（１００ｍＬ）中に注ぎ入れ、Ｅｔ2Ｏ（１００ｍＬで２回）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ4で脱水し、濾過し、真空で濃縮して、標題化合物を白色固体として得た（４．０ｇ、９９％）。
1H NMR(500MHz, CHCl3-d) δ ppm -0.06(s, 3H) 0.00(s, 3H) 0.73(s, 9H) 0.83(t, J=7.41Hz, 3H) 1.57-1.64(m, 2H) 2.27-2.36(m, 1H) 2.59-2.69(m, 1H) 2.78-2.84(m, 2H) 3.80-3.87(m, 1H) 4.04-4.11(m, 1H) 5.13-5.19(m, 1H) 6.23(t, J=0.71Hz, 1H) 7.04-7.10(m, 1H) 7.65(dd, J=8.59, 1.66Hz, 1H) 8.09(d, J=1.10Hz, 1H).LC-MS 358.6 [M+H]+, RT 1.09分.
【０３７６】
ステップ６：Ｎ−（１−（１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−７−イル）ブチリデン）−１−（２，４−ジメトキシフェニル）メタンアミン
０℃に冷却した１−（１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−７−イル）ブタン−１−オン（４．０ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（５０ｍＬ）中溶液に、ジメトキシベンジルアミン（１．９ｍＬ、１２．３ｍｍｏｌ）およびＥｔ3Ｎ（４．７ｍＬ、３４ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物に、ＴｉＣｌ4（６．８ｍＬ、１Ｍ、６．８ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2中溶液を添加漏斗により滴下添加した。添加が完了した時点で、反応物を室温で６時間撹拌し、その後これをＮａＨＣＯ3の飽和溶液でクエンチした。水相をＣＨ2Ｃｌ2で抽出し、合わせた有機相をＮａ2ＳＯ4で脱水し、濾過し、濃縮して粗生成物を得、これを更には精製せずに直ちに使用した。ＬＣ−ＭＳ５０７．８［Ｍ＋Ｈ］+、ＲＴ０．９０分。
【０３７７】
ステップ７：メチル６−（１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−７−イル）−１−（２，４−ジメトキシベンジル）−５−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート
４Ｎ−（１−（１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−７−イル）ブチリデン）−１−（２，４−ジメトキシフェニル）メタンアミン（５．７ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）およびジメチル２−（メトキシメチレン）マロネート（２．５５ｇ．１４．４ｍｍｏｌ）のＰｈ2Ｏ（１０ｍＬ）中溶液を２２０℃で３０分間加熱した。次いで反応混合物を室温に冷却し、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（９：１）で溶離するシリカゲル上に直接導入して、標題化合物をオレンジ色泡状物として得た（１．７ｇ、２５％）。
1H NMR(500MHz, CHCl3-d) δ ppm -0.04(s, 3H) -0.01(d, J=5.28Hz, 3H) 0.71-0.78(m, 12H) 1.85-1.94(m, 2H) 2.26-2.37(m, 1H) 2.60-2.70(m, 1H) 2.96(s, 1H) 3.02(s, 1H) 3.55(d, J=1.73Hz, 3H) 3.74(d, J=4.65Hz, 3H) 3.77-3.88(m, 1H) 4.01-4.11(m, 1H) 4.70-4.80(m, 1H) 4.81-4.95(m, 1H) 5.11-5.22(m, 1H) 5.95(dd, J=15.64, 2.40Hz, 1H) 6.03(d, J=7.17Hz, 1H) 6.14-6.19(m, 1H) 6.51-6.56(m, 1H) 6.57-6.64(m, 1H) 6.81-6.94(m, 1H) 6.97-7.02(m, 1H) 8.02(d, J=1.18Hz, 1H).
【０３７８】
ステップ８：メチル１−（２，４−ジメトキシベンジル）−５−エチル−６−（１−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−７−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート
メチル６−（１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−７−イル）−１−（２，４−ジメトキシベンジル）−５−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート（１．７ｇ、２．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）中溶液に、ＴＢＡＦの溶液（２．９ｍＬ、１Ｍ、２．９ｍｍｏｌ）を加えた。暗赤色溶液を室温で１時間撹拌し、次いで濃縮した。粗製の残留物をＥｔＯＡｃで溶離するシリカゲル上で精製して、標題化合物を黄色油状物として得た（１．３ｇ、９３％）。
1H NMR(500MHz, CHCl3-d) δ ppm 0.92-0.96(m, 3H) 1.25(t, J=7.13Hz, 1H) 2.30(br.s., 1H) 2.58(ddd, J=13.60, 7.25, 3.59Hz, 1H) 2.82-2.93(m, 1H) 3.16-3.21(m, 3H) 3.73(d, J=1.34Hz, 3H) 3.88-3.95(m, 3H) 4.02-4.09(m, 1H) 4.19-4.29(m, 1H) 4.89-5.09(m, 2H) 5.36(td, J=6.09, 2.72Hz, 1H) 6.14(t, J=2.56Hz, 1H) 6.28-6.39(m, 2H) 6.65-6.80(m, 2H) 7.11(d, J=4.73Hz, 1H) 7.19(dd, J=13.95, 8.35Hz, 1H) 8.21(d, J=0.79Hz, 1H).LC-MS 503.6 [M+H]+, RT 0.73分.
【０３７９】
ステップ９：メチル１−（２，４−ジメトキシベンジル）−５−エチル−２−オキソ−６−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−７−イル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート（９２２−１４８）
メチル１−（２，４−ジメトキシベンジル）−５−エチル−６−（１−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−７−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート（１．３ｇ、２．６ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍＬ）中溶液に、ＭｎＯ2を２時間かけて２回に分けて加えた（２．３ｇ、２６ｍｍｏｌ）。次いで反応混合物をセライトを通して濾過し、濃縮して、標題化合物をオレンジ色固体として得た（１．１ｇ、８５％）。
1H NMR(500MHz, CHCl3-d) δ ppm 0.86(t, J=7.49Hz, 3H) 1.92-2.01(m, 2H) 3.04(s, 3H) 3.14-3.20(m, 2H) 3.66(s, 3H) 3.86(s, 3H) 4.39(t, J=6.27Hz, 2H) 4.78-4.90(m, 1H) 4.98-5.08(m, 1H) 6.03(d, J=2.21Hz, 1H) 6.28(d, J=5.52Hz, 1H) 6.67-6.77(m, 1H) 6.80-6.88(m, 2H) 7.30(d, J=8.51Hz, 1H) 8.12(s, 1H).LC-MS 499.4 [M-H]-, RT 1.22分.
【０３８０】
ステップ１０〜１２：５−エチル−２−オキソ−６−（１−（ピロリジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−７−イル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
メチル１−（２，４−ジメトキシベンジル）−５−エチル−２−オキソ−６−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−７−イル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート（０．１１ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（２ｍＬ）中溶液に、ピロリジン（８０μＬ、．８８ｍｍｏｌ）およびＡｃＯＨ（３０μＬ）を加えた。室温で１時間撹拌した後、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）3（０．１ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を更に２時間撹拌した後、ＴＦＡ（１．５ｍＬ）を加えた。３０分間撹拌した後、反応混合物を濃縮し、粗製の残留物をＴＨＦ（１ｍＬ）に溶解し、ＮａＯＨ水溶液（２ｍＬ、４Ｍ）を加え、得られた混合物を６０℃に１５時間加熱した。次いで反応混合物をＨ2Ｏ中に注ぎ入れ、４Ｍ  ＨＣｌで酸性化し、ＣＨ2Ｃｌ2（３０ｍＬで２回）で抽出した。合わせた有機相をＮａ2ＳＯ4で脱水し、濾過し、真空で濃縮して、粗製の油状物を得、これをＥｔ2Ｏで摩砕して、標題化合物をオレンジ色固体として得た（３５ｍｇ、３ステップで４１％）。
1H NMR(500MHz, CHCl3-d) δ ppm 1.19-1.23(t, J=7.49Hz, 3H) 2.15-2.29(m, 4H) 2.57-2.71(m, 4H) 3.27(d, J=7.96Hz, 1H) 3.31-3.37(m, 1H) 3.69-3.76(m, 1H) 3.94-4.02(m, 1H) 4.29-4.37(m, 1H) 4.42(s, 1H) 5.11-5.16(m, 1H) 6.74(s, 1H) 7.35(dd, J=8.47, 1.69Hz, 1H) 7.50(d, J=8.51Hz, 1H) 7.84(d, J=1.18Hz, 1H) 8.52-8.56(m, 1H).LC-MS 390.0 [M-H]-, RT 0.57分.
【０３８１】
上記した手順を用い、本明細書に記載した更なる化合物は、適切な出発物、試薬および反応条件を変えることにより調製でき、以下より選択される化合物を含んでいる：
【表１６】
2014525453.tif 000123
【０３８２】
（例１５６）
５−エチル−６−（１−メチル−２−（ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸塩酸塩
【化４７】
2014525453.tif 000124
【０３８３】
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル３−（（２−アミノ−５−ブロモフェニル）エチニル）ピロリジン−１−カルボキシレート
４−ブロモ−２−ヨードアニリン（３．８８ｇ、１９．８８ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル３−エチニルピロリジン−１−カルボキシレート（４．９０ｇ、１６．４５ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（６５ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ、２ｍｏｌ％）およびＰｄ（ＰＰｈ3）2Ｃｌ2（１１５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、１ｍｏｌ％）を、ヒートガンで乾燥したフラスコ中でアルゴン下共に混合した。アセトニトリル（１７ｍＬ）およびＮＥｔ3（４．６０ｍＬ、３３．００ｍｍｏｌ）を混合物に加え、反応物を７０℃で１．５時間加熱した。ＴＬＣは、アルキンが完全に消費されていることを示した。アセトニトリルを減圧下に濃縮し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を残留物に加えた。トリエチルアミン塩を濾別し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。母液を濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ／ヘキサン（濃度勾配０〜４０％）を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチル３−（（２−アミノ−５−ブロモフェニル）エチニル）ピロリジン−１−カルボキシレート（５．６９ｇ）を収率９５％で得た。
1H NMR(500MHz, CHCl3-d) δ ppm 1.48(s, 9H) 1.95-2.09(m, 1H) 2.18-2.29(m, 1H) 3.16-3.28(m, 1H) 3.30-3.46(m, 2H) 3.48-3.64(m, 1H) 3.66-3.76(m, 1H) 4.15(br.s., 2H) 6.57(d, J=8.8Hz, 1H) 7.18(dd, J=8.8, 2.2Hz, 1H) 7.35(d, J=2.2Hz, 1H).
【０３８４】
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート
アルゴンで脱気したｔｅｒｔ−ブチル３−（（２−アミノ−５−ブロモフェニル）エチニル）ピロリジン−１−カルボキシレート（５．６９ｇ、１５．５８ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（３０ｍＬ）中溶液に、ｔ−ＢｕＯＫ（３．９ｇ、３４．７５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を７８０℃で４５分間加熱した後、これを氷浴中で０℃に冷却した。ＭｅＩ（３．０ｍＬ、４８．０８ｍｍｏｌ）を滴下添加し、反応物を室温に加温し、３０分撹拌した。次いで反応物をＨ2Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、１Ｍ  ＨＣｌ水溶液でｐＨを約２に酸性化した。生成物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬで３回）で抽出した。合わせた有機物をＮａＣｌ（飽和水溶液）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で脱水した。溶媒を除去した時点で、残留物をＥｔＯＡｃ／ヘキサン（濃度勾配０〜４０％）を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート（５．１７ｇ）を収率８７％で得た。
1H NMR(500MHz, CHCl3-d) δ ppm 1.50(s, 9H) 2.00-2.16(m, 1H) 2.28-2.40(m, 1H) 3.35-3.68(m, 4H) 3.71(br.s, 3H) 3.79-3.96(m, 1H) 6.27(s, 1H) 7.15(d, J=8.5Hz, 1H) 7.27(dd, J=8.5, 1.9Hz, 1H) 7.67(d, J=1.9Hz, 1H).LC-MS 379.2/381.2 [M+H]+, RT 1.60分.
【０３８５】
ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−ブチリル−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート（１．２０７ｇ、３．１８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１３ｍＬ）中溶液に、−７８℃でｎ−ＢｕＬｉの溶液（２．５Ｍヘキサン、１．５０ｍＬ、３．７５ｍｍｏｌ）を１０分かけて滴下添加した。反応物を−７８℃で１０分間撹拌し、次いでＮ−メトキシ−Ｎ−メチルブチルアミド（０．５０ｇ、３．８１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２．０ｍＬ）中溶液を滴下添加した。反応物を−５０℃にゆっくり加温した後、これをＮＨ4Ｃｌ（飽和水溶液、１０ｍＬ）でクエンチした。反応混合物が周囲温度に達した時点で、生成物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬで３回）で抽出した。合わせた有機物をＮａＣｌ（飽和水溶液）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で脱水した。溶媒を除去した時点で、残留物をＥｔＯＡｃ／ヘキサン（濃度勾配０〜６０％）を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−ブチリル−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート（０．８２３ｇ）を収率７０％で得た。
1H NMR(500MHz, CHCl3-d) δ ppm 1.03(t, J=7.4Hz, 3H) 1.50(s, 9H) 1.81(六重線, J=7.4Hz, 2H) 2.11(dq, J=12.5, 8.3Hz, 1H) 2.17-2.52(m, 1H) 3.02(t, J=7.4Hz, 2H) 3.41-3.56(m, 3H) 3.59-3.65(m, 1H) 3.77(s, 3H) 3.90(dd, J=10.2, 7.1Hz, 1H) 6.44(s, 1H) 7.31(d, J=8.8Hz, 1H) 7.89(dd, J=8.8, 1.7Hz, 1H) 8.23(d, J=1.7Hz, 1H).LC-MS 371.3 [M+H]+, RT 1.50分.
【０３８６】
ステップ４：ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−（１−（２，４−ジメトキシベンジルイミノ）ブチル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−ブチリル−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート（０．８２３ｇ、２．２２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液に、２，４−ジメトキシベンジルアミン（０．３８ｍＬ、２．５３ｍｍｏｌ）およびＮＥｔ3（０．９０ｍＬ、６．４５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃に冷却した後、ＴｉＣｌ4溶液（１Ｍ  ＤＣＭ、１．４５ｍＬ、１．４５ｍｍｏｌ）をシリンジポンプにより３０分かけて滴下添加した。反応物を室温に加温し、終夜撹拌した。混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、次いでＮａＨＣＯ3（飽和水溶液、１０ｍＬ）でクエンチした。激しく振盪し、有機相をＰＴＦＥ相セパレーターを用いて分離し、Ｎａ2ＳＯ4で脱水した。溶媒を除去して、生成物（１．１５ｇ、定量的）を黄色油状物として得、これを精製せずに次のステップに直接使用した。
【０３８７】
ステップ５：メチル６−（２−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−１−（２，４−ジメトキシベンジル）−５−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート
粗製のｔｅｒｔ−ブチル３−（５−（１−（２，４−ジメトキシベンジルイミノ）ブチル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート（０．６２０ｇ、１．１９ｍｍｏｌ）およびジメチル２−（メトキシメチレン）マロネート（０．３５０ｇ、２．０１ｍｍｏｌ）を、Ｐｈ2Ｏ（２．５ｍＬ）中で共に混合した。撹拌した混合物を１８０〜１９０℃で１．５時間加熱した。次いで反応混合物を室温に冷却し、カラム上に直接導入した。これを最初にヘキサンで溶離してＰｈ2Ｏを分離し、次いでＥｔＯＡｃ／ヘキサン濃度勾配（０〜８０％）で溶離して、生成物を黄色泡状物として得た（０．２４７ｇ、３３％）。ＬＣ−ＭＳ６３０．５［Ｍ＋Ｈ］+、ＲＴ１．３３、１．３４分。（２アトロプ異性体）
【０３８８】
ステップ６〜８：５−エチル−６−（１−メチル−２−（ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸塩酸塩
メチル６−（２−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−１−（２，４−ジメトキシベンジル）−５−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート（０．２４５ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．５ｍＬ）中溶液に、ＬｉＯＨの溶液（１Ｍ水溶液、０．８０ｍｌ、０．８０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５０℃で３０分加熱した。次いで反応物を室温に冷却し、１Ｍ  ＨＣｌでｐＨを約２に酸性化した。生成物をＤＣＭ（１０ｍＬで３回）で抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で脱水した。溶媒を除去した時点で、残留物をＭｅＯＨ／ＤＣＭ（濃度勾配０〜２．５％）を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、６−（２−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−１−（２，４−ジメトキシベンジル）−５−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸（０．１５１４ｇ）を収率６３％で得た。ＬＣ−ＭＳ６１６．５［Ｍ＋Ｈ］+、ＲＴ１．５４分。
【０３８９】
上記得られた６−（２−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−１−（２，４−ジメトキシベンジル）−５−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸（０．１５１ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）に、ｉ−Ｐｒ3ＳｉＨ（０．３０ｍＬ）を、続いてＴＦＡ（０．６０ｍＬ）を加えた。出発物が完全に消費されていることが観察されるまで、混合物を５０℃で１５分間加熱した。ＴＦＡを減圧下に濃縮した。ＨＣｌ溶液（２Ｍ  Ｅｔ2Ｏ、１．０ｍＬ）を油状残留物に加えると、沈殿物が生成した。混合物をＥｔ2Ｏで希釈し、固体を濾過し、Ｅｔ2Ｏで洗浄した。生成物を淡黄色固体（７７．３ｍｇ、７８％）としてＨＣｌ塩として得た。
1H NMR(500MHz, MeOH-d4) δ ppm 1.10(t, J=7.6Hz, 3H) 2.15-2.29(m, 1H) 2.53(q, J=7.6Hz, 2H) 2.57-2.67(m, 1H) 3.40-3.53(m, 2H) 3.54-3.63(m, 1H) 3.82-3.87(m, 1H) 3.86(s, 3H) 3.93(t, J=7.1Hz, 1H) 6.59(s, 1H) 7.29(dd, J=8.5, 1.6Hz, 1H) 7.59(d, J=8.5Hz, 1H) 7.68(d, J=1.6Hz, 1H) 8.48(s, 1H).LC-MS 364.2 [M-H]-, 366.3 [M+H]+, RT 0.79分.
【０３９０】
上記した手順を用い、本明細書に記載した更なる化合物は、適切な出発物、試薬および反応条件を変えることにより調製でき、以下より選択される化合物を含んでいる：
【表１７】
2014525453.tif 000125
【０３９１】
（例１５９）
５−エチル−６−（１−メチル−２−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸（化合物１５９）
【化４８】
2014525453.tif 000126
【０３９２】
ステップ１：メチル４−ブロモ−２−ヨードフェニルカルバメート
４−ブロモ−２−ヨードアニリン（１８．５０ｇ、６２．０８ｍｍｏｌ）のピリジン（１２０ｍＬ）中溶液に、メチルクロロホルメート（７．５０ｍＬ、９７．４６ｍｍｏｌ）をシリンジポンプにより−１０℃で３０分かけて加えた。反応物を室温に加温し、Ｈ2Ｏ（４５０ｍＬ）で希釈した。生成した固体を濾取し、Ｈ2Ｏで洗浄し、デシケーター中で乾燥した。メチル４−ブロモ−２−ヨードフェニルカルバメート（２１．５９ｇ、９８％）を無色固体として得た。
1H NMR(500MHz, CHCl3-d) δ ppm 3.81(s, 3H) 6.95(br.s., 1H) 7.46(dd, J=8.5, 2.2Hz, 1H) 7.89(d, J=2.2Hz, 1H) 7.96(d, J=8.5Hz, 1H).LC-MS 356.0/358.0 [M+H]+, RT 1.40分.
【０３９３】
ステップ２：メチル４−ブロモ−２−（４−ヒドロキシブタ−１−イニル）フェニルカルバメート
ＣｕＩ（２３０ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ、２ｍｏｌ％）およびＰｄ（ＰＰｈ3）2Ｃｌ2（４２６ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ、１ｍｏｌ％）を、ヒートガンで乾燥したフラスコ中でアルゴン下共に混合した。ＮＥｔ3（６０ｍＬ）を加え、混合物を１２０℃に１５分間加熱した。室温に冷却後、メチル４−ブロモ−２−ヨードフェニルカルバメート（２１．５４ｇ、６０．５０ｍｍｏｌ）を加えた。フラスコをアルゴン下に再度密封し、１２０℃で１５分間加熱した。ＬＣ／ＭＳは、生成物に完全に転化していることを示した。室温に冷却した時点で、ＥｔＯＡｃ（約４００ｍＬ）を混合物に加えた。トリエチルアミン塩を濾別し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。母液を濃縮して、メチル４−ブロモ−２−（４−ヒドロキシブタ−１−イニル）フェニルカルバメートを油状物として得、これは精製せずに次のステップに使用するに充分純粋であった。ＬＣ−ＭＳ２９８．０／３００．０［Ｍ＋Ｈ］+、ＲＴ１．２１分。
【０３９４】
ステップ３：２−（５−ブロモ−１Ｈ−インドール−２−イル）エタノール
上記得られた４−ブロモ−２−（４−ヒドロキシブタ−１−イニル）フェニルカルバメート（約６０．５０ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１６０ｍＬ）中溶液に、Ｈ2Ｏ（１６ｍＬ）およびＬｉＯＨ一水和物（７．８０ｇ、１８５．８９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を７０℃に加熱し、ＬＣ／ＭＳにより監視した。出発物が完全に消費された時点で（約４０分）、混合物を室温に冷却し、Ｈ2Ｏ（約４００ｍＬ）で希釈した。反応混合物を１Ｍ  ＨＣｌで酸性化（ｐＨ約２）した。生成物をＤＣＭ（２００ｍＬで３回）で抽出した。合わせた有機物をＮａＣｌ（飽和水溶液、１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で脱水した。溶媒を濃縮した後、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、０〜８０％濃度勾配）により精製して、２−（５−ブロモ−１Ｈ−インドール−２−イル）エタノール（１１．３７ｇ）を２ステップで収率７８％にて得た。
1H NMR(500MHz, CHCl3-d) δ ppm 1.79(t, J=5.4Hz, 1H) 3.01(t, J=5.4Hz, 2H) 3.99(q, J=5.4Hz, 2H) 6.23(s, 1H) 7.19(d, J=8.5Hz, 1H) 7.23(dd, J=8.5, 1.6Hz, 1H) 7.67(s, 1H) 8.61(br.s., 1H).LC-MS 240.1/242.1 [M+H]+, RT 1.14分.
【０３９５】
ステップ４〜５：５−ブロモ−２−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル）−１−メチル−１Ｈ−インドール
２−（５−ブロモ−１Ｈ−インドール−２−イル）エタノール（１１．３７ｇ、４７．３６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５０ｍＬ）中溶液に、イミダゾール（４．０ｇ、５８．７５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃に冷却した後、ＴＢＳＣｌの溶液（８．６０ｇ、５７．０６ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応混合物を室温に加温し、３０分間撹拌した。次いで混合物をＤＣＭ（１５０ｍＬ）で希釈し、Ｈ2Ｏ（１００ｍＬ）およびＮａＣｌ（飽和水溶液、１００ｍＬ）で洗浄し、有機相をＮａ2ＳＯ4で脱水した。溶媒を濃縮して、５−ブロモ−２−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル）−１Ｈ−インドールを得、これを次のステップに直接使用した。ＬＣ−ＭＳ３５４．２／３５６．２［Ｍ＋Ｈ］+、ＲＴ１．８５分。
【０３９６】
上記得られた５−ブロモ−２−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル）−１Ｈ−インドール（約４７．３６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２００ｍＬ）中溶液に、０℃でＮａＨ（６０％、２．９０ｇ、７２．５０ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。反応混合物を０℃で１５分間撹拌した後、ＭｅＩ（４．５０ｍＬ、７２．１０ｍｍｏｌ）を加えた。次いでこれを室温に加温し、３０分撹拌した。反応混合物をＨ2Ｏ（約４００ｍＬ）で希釈し、生成物をＥｔ2Ｏ（２００ｍＬで３回）で抽出した。合わせた有機物をＮａＣｌ（飽和水溶液、１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で脱水した。溶媒を濃縮した後、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、０〜２０％濃度勾配）により精製して、５−ブロモ−２−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル）−１−メチル−１Ｈ−インドール（１４．４９ｇ）を２ステップにて収率８３％で得た。
1H NMR(500MHz, CHCl3-d) δ ppm 0.03(s, 6H) 0.89(s, 9H) 2.98(t, J=7.1Hz, 2H) 3.69(s, 3H) 3.92(t, J=7.1Hz, 2H) 6.23(s, 1H) 7.14(d, J=8.8Hz, 1H) 7.23(dd, J=8.8, 1.9Hz, 1H) 7.65(d, J=1.9Hz, 1H).LC-MS 368.2/370.2 [M+H]+, RT 1.93分.
【０３９７】
ステップ６：１−（２−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）ブタン−１−オン
５−ブロモ−２−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル）−１−メチル−１Ｈ−インドール（９．９６３ｇ、２７．０４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中溶液に、−７８℃でｎ−ＢｕＬｉの溶液（２．５Ｍヘキサン、１３．０ｍＬ、３２．５０ｍｍｏｌ）を１０分かけて滴下添加した。反応物を−７８℃で１０分間撹拌した後、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルブチルアミド（４．３０ｇ、３２．７８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液を滴下添加した。反応物を−７８℃で１５分間撹拌し、次いでＮＨ4Ｃｌ（飽和水溶液、３０ｍＬ）でクエンチした。反応混合物が周囲温度に達した時点で、生成物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬで２回）で抽出した。合わせた有機物をＮａＣｌ（飽和水溶液）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で脱水した。溶媒を除去した時点で、残留物をＥｔＯＡｃ／ヘキサン（濃度勾配０〜３０％）を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、１−（２−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）ブタン−１−オン（６．６２０ｇ、６８％）を白色固体として得た。
1H NMR(500MHz, CHCl3-d) δ ppm 0.03(s, 6H) 0.89(s, 9H) 1.03(t, J=7.4Hz, 3H) 1.81(六重線, J=7.4Hz, 2H) 2.98-3.05(m, 4H) 3.74(s, 3H) 3.95(t, J=7.1Hz, 2H) 6.40(s, 1H) 7.29(d, J=8.8Hz, 1H) 7.86(dd, J=8.8, 1.7Hz, 1H) 8.22(d, J=1.7Hz, 1H).LC-MS 360.3 [M+H]+, RT 1.73分.
【０３９８】
ステップ７：Ｎ−（１−（２−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）ブチリデン）−１−（２，４−ジメトキシフェニル）メタンアミン
【０３９９】
１−（２−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）ブタン−１−オン（６．６２ｇ、１８．４１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３５ｍＬ）中溶液に、２，４−ジメトキシベンジルアミン（３．２０ｍＬ、２１．３０ｍｍｏｌ）およびＮＥｔ3（７．０ｍＬ、５０．２２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃に冷却した後、ＴｉＣｌ4溶液（１Ｍ  ＤＣＭ、１２．０ｍＬ、１２．０ｍｍｏｌ）をシリンジポンプにより３０分かけて滴下添加した。反応物を室温に加温し、終夜撹拌した。混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、次いでＮａＨＣＯ3（飽和水溶液、約３０ｍＬ）でクエンチした。激しく振盪した時点で、有機相をＰＴＦＥ相セパレーターを用いて分離し、Ｎａ2ＳＯ4で脱水した。溶媒を除去して、Ｎ−（１−（２−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）ブチリデン）−１−（２，４−ジメトキシフェニル）メタンアミンを黄色油状物として得、これを精製せずに次のステップに直接使用した。
【０４００】
ステップ８：メチル６−（２−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−１−（２，４−ジメトキシベンジル）−５−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート
上記得られた粗製のＮ−（１−（２−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）ブチリデン）−１−（２，４−ジメトキシフェニル）メタンアミン（約１８．４１ｍｍｏｌ）およびジメチル２−（メトキシメチレン）マロネート（５．５０ｇ、３１．５８ｍｍｏｌ）を、Ｐｈ2Ｏ（２０ｍＬ）中で共に混合した。撹拌した混合物を１９０℃で１．５時間加熱した。次いで反応混合物を室温に冷却し、カラム上に直接導入した。これを最初にヘキサンで溶離してＰｈ2Ｏを分離し、次いでＥｔＯＡｃ／ヘキサン濃度勾配（０〜１００％）で溶離して、メチル６−（２−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−１−（２，４−ジメトキシベンジル）−５−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート（６．１０ｇ、５４％）を茶褐色泡状物として得た。
1H NMR(500MHz, CHCl3-d) δ ppm 0.05(s, 3H) 0.05(s, 3H) 0.89(s, 9H) 0.96(t, J=7.6Hz, 3H) 2.09(qd, J=7.6, 3.0Hz, 1H) 3.00(t, J=7.1Hz, 2H) 3.22(s, 3H) 3.72(s, 3H) 3.76(s, 3H) 3.93(t, J=7.1Hz, 2H) 3.95(s, 3H) 4.98(br.d, J=15.8Hz, 1H) 5.07(br.d, J=15.8Hz, 1H) 6.16(d, J=3.0Hz, 1H) 6.23(s, 1H) 6.37(dd, J=8.5, 2.2Hz, 1H) 6.74(dd, J=8.5, 1.4Hz, 1H) 6.80(d, J=8.5Hz, 1H) 7.06(s, 1H) 7.20(d, J=8.5Hz, 1H) 8.22(s, 1H).LC-MS 619.5 [M+H]+, RT 1.87分.
【０４０１】
ステップ９：メチル１−（２，４−ジメトキシベンジル）−５−エチル−６−（２−（２−ヒドロキシエチル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート
メチル６−（２−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−１−（２，４−ジメトキシベンジル）−５−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート（６．１０ｇ、９．８４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６０ｍＬ）中溶液に、ＴＢＡＦ溶液（１Ｍ  ＴＨＦ、１５．０ｍＬ、１５．０ｍｍｏｌ）を加えた。出発物が完全に消費されるまで、反応混合物を室温で３０分間撹拌した。次いでＴＨＦを濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ、０〜１００％濃度勾配）により精製した。メチル１−（２，４−ジメトキシベンジル）−５−エチル−６−（２−（２−ヒドロキシエチル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレートを黄色固体として得た（４．５６ｇ、９２％）。
1H NMR(500MHz, CHCl3-d) δ ppm 0.96(t, J=7.6Hz, 3H) 1.80(t, J=6.1Hz, 1H) 2.10(qd, J=7.6, 2.5Hz, 2H) 3.06(t, J=6.1Hz, 2H) 3.24(s, 3H) 3.72(s, 3H) 3.75(s, 3H) 3.94(s, 3H) 3.98(q, J=6.1Hz, 2H) 4.97(br.d, J=15.1Hz, 1H) 5.04(br.d, J=15.1Hz, 1H) 6.16(d, J=2.5Hz, 1H) 6.28(s, 1H) 6.37(dd, J=8.5, 2.2Hz, 1H) 6.62-6.89(m, 2H) 7.08(s, 1H) 7.22(d, J=8.5Hz, 1H) 8.23(s, 1H).LC-MS 505.5 [M+H]+, RT 1.24分.
【０４０２】
ステップ１０：メチル１−（２，４−ジメトキシベンジル）−５−エチル−６−（１−メチル−２−（２−（メチルスルホニルオキシ）エチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート
【０４０３】
メチル１−（２，４−ジメトキシベンジル）−５−エチル−６−（２−（２−ヒドロキシエチル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート（１．１４２ｇ、２．２６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液に、ＮＥｔ3（０．４５ｍＬ、３．２３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を０℃に冷却した。メタンスルホニルクロリド（０．２２ｍＬ、２．８４ｍｍｏｌ）を滴下添加し、反応混合物を０℃で１５分撹拌した。ＬＣ／ＭＳは、出発物が完全に消費されていることを示した。反応物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、Ｈ2Ｏ（１０ｍＬ）で洗浄した。有機相をＮａ2ＳＯ4で脱水し、溶媒を減圧下に除去した。メチル１−（２，４−ジメトキシベンジル）−５−エチル−６−（１−メチル−２−（２−（メチルスルホニルオキシ）エチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート（１．３０ｇ）をほぼ定量的収率で黄色固体として得、これは精製せずに次のステップに使用するに充分純粋であった。
1H NMR(500MHz, CHCl3-d) δ ppm 0.96(t, J=7.6Hz, 3H) 2.09(qd, J=7.6, 1.9Hz, 2H) 3.02(s, 3H) 3.20(s, 3H) 3.27(t, J=6.8Hz, 2H) 3.74(s, 3H) 3.76(s, 3H) 3.95(s, 3H) 4.54(t, J=6.8Hz, 2H) 4.95(br.d, J=15.1Hz, 1H) 5.07(br.d, J=15.1Hz, 1H) 6.16(d, J=1.9Hz, 1H) 6.30(s, 1H) 6.38(dd, J=8.4, 2.4Hz, 1H) 6.76-6.85(m, 2H) 7.07(s, 1H) 7.24(d, J=8.4Hz, 1H) 8.22(s, 1H).LC-MS 583.5 [M+H]+, RT 1.32分.
【０４０４】
ステップ１１〜１３：５−エチル−６−（１−メチル−２−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
メチル１−（２，４−ジメトキシベンジル）−５−エチル−６−（１−メチル−２−（２−（メチルスルホニルオキシ）エチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート（０．２３３ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）のＣＨ3ＣＮ（２ｍＬ）中溶液に、ピロリジン（０．１５ｍＬ、１．８３ｍｍｏｌ）を加えた。出発物が完全に消費されていることが観察されるまで、反応混合物を８０℃で１．５時間加熱した。次いでＮａＨＣＯ3（飽和水溶液、５ｍＬ）を反応物に加え、生成物をＤＣＭ（１０ｍＬで３回）で抽出した。合わせた有機物をＮａＣｌ（飽和水溶液、５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で脱水した。溶媒を除去した時点で、残留物をＭｅＯＨ／ＤＣＭ（濃度勾配０〜１０％）を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、メチル１−（２，４−ジメトキシベンジル）−５−エチル−６−（１−メチル−２−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート（０．１４０ｇ）を収率６２％で得た。
1H NMR(500MHz, CHCl3-d) δ ppm 0.96(t, J=7.6Hz, 3H) 1.77-1.92(m, 4H) 2.09(qd, J=7.4, 2.4Hz, 2H) 2.59-2.70(m, 4H) 2.81-2.88(m, 2H) 2.97-3.04(m, 2H) 3.22(s, 3H) 3.71(s, 3H) 3.76(s, 3H) 3.94(s, 3H) 4.97(br.d, J=15.4Hz, 1H) 5.06(br.d, J=15.4Hz, 1H) 6.17(d, J=2.4Hz, 1H) 6.22(s, 1H) 6.37(dd, J=8.4, 2.4Hz, 1H) 6.75(dd, J=8.4, 1.4Hz, 1H) 6.80(d, J=8.4Hz, 1H) 7.05(s, 1H) 7.20(d, J=8.4Hz, 1H) 8.22(s, 1H).LC-MS 558.5 [M+H]+, RT 1.04分.
【０４０５】
上記得られた１−（２，４−ジメトキシベンジル）−５−エチル−６−（１−メチル−２−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート（０．１３５ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を、ｉ−Ｐｒ3ＳｉＨ（０．５０ｍＬ）およびＴＦＡ（１．０ｍＬ）と共に混合した。反応混合物を５０℃で１５分加熱した。ＴＦＡを減圧下に除去し、残留物をＮａＨＣＯ3（飽和水溶液、５ｍＬ）で処理した。生成物をＤＣＭ（５ｍＬで３回）で抽出した。有機相をＮａ2ＳＯ4で脱水し、溶媒を濃縮した。得られた物質をＴＨＦ（２．０ｍＬ）に溶解し、ＬｉＯＨの溶液（１Ｍ飽和水溶液、２．０ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）を加えた。エステル分がＬＣ／ＭＳにより検出されなくなるまで、反応物を５０℃で２時間加熱した。反応物を１Ｍ  ＨＣｌでｐＨを約２に酸性化した。次いで過剰のＮａＨＣＯ3（飽和水溶液、約３ｍＬ）を加えた。生成物をＤＣＭ（１０ｍＬで４回）で充分に抽出し、有機相をＮａ2ＳＯ4で脱水し、溶媒を濃縮した。残留物をＥｔ2Ｏで摩砕し、次いで淡黄色粉体物を濾取し、Ｅｔ2Ｏで洗浄した。５−エチル−６−（１−メチル−２−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸（５７．０ｍｇ）を２ステップで収率５７％にて得た。
【０４０６】
1H NMR(500MHz, MeOH-d4) δ ppm 1.10(t, J=7.6Hz, 3H) 1.97-2.15(m, 2H) 2.16-2.29(m, 2H) 2.54(q, J=7.6Hz, 2H) 3.19-3.26(m, 2H) 3.31-3.36(m, 2H) 3.66(t, J=7.7Hz, 2H) 3.73-3.81(m, 2H) 3.85(s, 3H) 6.55(s, 1H) 7.28(dd, J=8.5, 1.3Hz, 1H) 7.59(d, J=8.5Hz, 1H) 7.67(s, 1H) 8.48(s, 1H).LC-MS 392.4 [M-H]-, 394.4 [M+H]+, RT 0.84分.
【０４０７】
上記した手順を用い、本明細書に記載した更なる化合物は、適切な出発物、試薬および反応条件を変えることにより調製でき、以下より選択される化合物を含んでいる：
【表１８】
2014525453.tif 000127
【０４０８】
（例１６３）
６−（２−（２−アミノエチル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸塩酸塩
【化４９】
2014525453.tif 000128
【０４０９】
ステップ１：メチル６−（２−（２−アジドエチル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−１−（２，４−ジメトキシベンジル）−５−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート
例１５９ステップ１０に記載した手順に従って調製したメチル１−（２，４−ジメトキシベンジル）−５−エチル−６−（１−メチル−２−（２−（メチルスルホニルオキシ）エチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート（３０９．６ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（２ｍＬ）中溶液に、ＮａＮ3（１００ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）を加えた。出発物が完全に消費されていることが観察されるまで、反応混合物を８０℃で１．５時間加熱した。次いで反応混合物をＨ2Ｏで希釈し、生成物をＤＣＭ（１０ｍＬで３回）で抽出した。合わせた有機物をＮａＣｌ（飽和水溶液、５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で脱水した。溶媒を除去した時点で、残留物をＥｔＯＡｃ／ヘキサン（濃度勾配０〜８０％）を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、メチル６−（２−（２−アジドエチル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−１−（２，４−ジメトキシベンジル）−５−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート（２０４．０ｍｇ）を収率７３％で得た。生成物は、メシレート乳濁液副生成物から完全には分離できなかった。
ＬＣ−ＭＳ５３０．５［Ｍ＋Ｈ］+、ＲＴ１．４７分。
【０４１０】
ステップ２〜４：６−（２−（２−アミノエチル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸塩酸塩
得られたメチル６−（２−（２−アジドエチル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−１−（２，４−ジメトキシベンジル）−５−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート（２０４．０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１．５ｍＬ）に溶解し、ＬｉＯＨの溶液（１Ｍ水溶液、１．５ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）を加えた。エステル成分がＬＣ／ＭＳにより検出されなくなるまで、反応物を室温で１時間撹拌した。次いで反応物を１Ｍ  ＨＣｌでｐＨを約２に酸性化し、生成物をＤＣＭ（７ｍＬで３回）で抽出した。有機相をＮａ2ＳＯ4で脱水し、溶媒を濃縮した。残留物をＭｅＯＨ（５ｍＬ）およびＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解し、Ｐｄ／Ｃ（１０％、デグッサタイプ、２０ｍｇ）およびＰｄ（ＯＨ）2／Ｃ（２０％、デグッサタイプ、２０ｍｇ）上で１ａｔｍのＨ2にて１時間水素化した。触媒を濾別し、ＤＣＭで洗浄した。母液を濃縮し、得られた物質をｉ−Ｐｒ3ＳｉＨ（０．５０ｍＬ）およびＴＦＡ（１．０ｍＬ）と混合した。反応混合物を５０℃で１５分加熱した。ＴＦＡを減圧下に除去し、残留物をＨＣｌ（２ＭＥｔ2Ｏ、２ｍＬ）で処理した。混合物をＥｔ2Ｏで希釈し、固体を濾過した。次いでこれをＥｔ2Ｏで数回、最後にＤＣＭ（約５ｍＬ）で洗浄した。デシケーター中で乾燥して、６−（２−（２−アミノエチル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸（２５．０ｍｇ）を塩酸塩として４ステップの全収率１３％で得た。
1H NMR(500MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.01(t, J=7.6Hz, 3H) 2.43(q, J=7.6Hz, 2H) 3.15(br.s., 4H) 3.77(s, 3H) 6.47(s, 1H) 7.22(dd, J=8.5, 1.6Hz, 1H) 7.59(d, J=8.5Hz, 1H) 7.63(d, J=1.6Hz, 1H) 8.19(br.s., 3H) 8.37(s, 1H) 13.24(br.s., 1H).LC-MS 338.3 [M-H]-, 340.3 [M+H]+, RT 0.81分.
【０４１１】
（例１６４）
５−エチル−４−ヒドロキシ−６−（１−メチル−２−（ピロリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
【化５０】
2014525453.tif 000129
【０４１２】
ステップ１：Ｎ−（１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）ブチリデン）−１−（２，４−ジメトキシフェニル）メタンアミン：
例３９ステップ４に記載した手順に従って調製したケトン（４．１４ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（１２ｍＬ）中撹拌溶液に、２，４−ジメトキシベンジルアミン（１．９８ｍＬ、１３．２ｍｍｏｌ、１．１当量）およびＥｔ3Ｎ（４．５ｍＬ、３２．４ｍｍｏｌ、２．７当量）を０℃で順次加えた。次いでＴｉＣｌ4の溶液（７．８ｍＬ、ＣＨ2Ｃｌ2中１．０Ｍ、７．８ｍｍｏｌ、０．６５当量）をシリンジポンプにより３０分かけて混合物に加えた。反応物を室温に加温し、終夜撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液でクエンチし、ＣＨ2Ｃｌ2（３０ｍＬで５回）により抽出した。合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4で脱水し、次いで減圧下に濃縮して、粗生成物（５．９４ｇ）を得、これを更には精製せずに次のステップに持ち越した。ＬＣ−ＭＳ４９５．３［Ｍ＋Ｈ］+、ＲＴ１．４３分。
【０４１３】
ステップ２：メチル６−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−１−（２，４−ジメトキシベンジル）−５−エチル−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート
上記得られた粗製のイミン（５．９４ｇ、約１２．０ｍｍｏｌ）をＰｈ2Ｏ（２０ｍＬ）に溶解し、次いでトリメチルメタントリカルボキシレート（３．８８ｇ、２０．４ｍｍｏｌ、１．７当量）を加えた。蒸留装置を組み立て、次いで反応混合物を含むフラスコに装着した。反応物を２３０℃に１０分間加熱した。メタノールの蒸留が止まった時点で加熱を除去した。混合物を室温に冷却し、次いでフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2中０〜５０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、所望の生成物（４．１７ｇ、５６％）を黄色泡状物として得た。
1H NMR(500MHz, CHCl3-d) δ ppm 0.08-0.14(m, 6H) 0.85-0.94(m, 12H) 2.13(m, 2H) 3.16(s, 3H) 3.76(s, 3H) 3.78-3.81(m, 3H) 3.99-4.03(m, 3H) 4.78-4.87(m, 2H) 6.13(d, J=2.29Hz, 1H) 6.30(s, 1H) 6.39(dd, J=8.39, 2.40Hz, 1H) 6.79(d, J=7.49Hz, 1H) 6.84(d, J=8.43Hz, 1H) 7.06(s, 1H) 7.22(d, J=8.51Hz, 1H).LC-MS 621.3 [M+H]+, RT 1.84分.
【０４１４】
ステップ３：メチル１−（２，４−ジメトキシベンジル）−５−エチル−４−ヒドロキシ−６−（２−（ヒドロキシメチル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート
上記得られた環付加物（４．１７ｇ、６．７２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中撹拌溶液に、ＴＢＡＦ（８．１ｍＬ、８．１ｍｍｏｌ、１．２当量）を０℃で加えた。混合物を室温に加温し、３０分間撹拌した。更にＴＢＡＦ（５．４ｍＬ、５．４ｍｍｏｌ、０．８当量）を加え、反応が完結した。溶媒を減圧下に除去し、次いで粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2中０〜５０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物（３．１３ｇ、９２％）を得た。
1H NMR(500MHz, CHCl3-d) δ ppm 0.86-0.95(m, 3H) 2.07-2.21(m, 2H) 3.21(s, 3H) 3.74-3.78(m, 3H) 3.82-3.86(m, 3H) 3.99-4.03(m, 3H) 4.83(s, 2H) 4.88-4.98(m, 2H) 6.15(d, J=2.36Hz, 1H) 6.36-6.42(m, 2H) 6.78-6.88(m, 2H) 7.12(s, 1H) 7.25(m, 1H).LC-MS 505.1 [M-H]-, 507.2 [M+H]+, RT 1.28分.
【０４１５】
ステップ４：１−（２，４−ジメトキシベンジル）−５−エチル−４−ヒドロキシ−６−（２−（ヒドロキシメチル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
上記得られたエステル（３．１３ｇ、６．１８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）中懸濁液に、ＬｉＩ（２．４８ｇ、１８．５ｍｍｏｌ、３．０当量）を室温で加えた。混合物を６５℃に加熱し、１時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）により希釈し、次いで飽和Ｎａ2Ｓ2Ｏ3水溶液（３０ｍＬ）でクエンチした。有機相を分離し、次いで水層をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬで４回）により抽出した。合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4で脱水し、次いで濃縮して、標題化合物（２．８９ｇ、９５％）を得、これを更には精製せずに次のステップに持ち越した。
1H NMR(500MHz, CHCl3-d) δ ppm 0.88-0.99(m, 3H) 2.11-2.27(m, 2H) 3.29(s, 3H) 3.78(s, 3H) 3.85(s, 3H) 4.81-4.87(m, 2H) 4.90(d, J=15.76Hz, 1H) 4.99(d, J=15.84Hz, 1H) 6.21(d, J=2.36Hz, 1H) 6.35-6.46(m, 2H) 6.69(d, J=8.43Hz, 1H) 6.85(dd, J=8.43, 1.66Hz, 1H) 7.16(d, J=1.26Hz, 1H) 7.29-7.33(m, 1H) 13.97(s, 1H) 15.96(s, 1H).LC-MS 491.2 [M-H]-, 493.2 [M+H]+, RT 1.37分.
【０４１６】
ステップ５：１−（２，４−ジメトキシベンジル）−５−エチル−６−（２−ホルミル−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
上記得られたアルコール（２．８９ｇ、５．８７ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（３０ｍＬ）中懸濁液に、ＭｎＯ2（５．１ｇ、５８．７ｍｍｏｌ、１０当量）を室温で加えた。１時間後、ＭｎＯ2（５．１ｇ、５８．７ｍｍｏｌ、１０当量）を加えた。反応物をＬＣ−ＭＳにより監視した。完結した時点で、反応混合物をセライトを通して濾過して、固体の廃棄物を除去した。濾液を濃縮して、粗製のアルデヒド（２．４５ｇ、４．９９ｍｍｏｌ）を得、これを更には精製せずに次のステップに使用した。
1H NMR(500MHz, CHCl3-d) δ ppm 0.93(t, J=7.41Hz, 3H) 2.11-2.26(m, 2H) 3.19(s, 3H) 3.79(s, 3H) 4.14(s, 3H) 4.88(d, J=15.76Hz, 1H) 5.04(d, J=15.84Hz, 1H) 6.18(d, J=2.36Hz, 1H) 6.42(dd, J=8.43, 2.36Hz, 1H) 6.73(d, J=8.35Hz, 1H) 7.03(dd, J=8.67, 1.58Hz, 1H) 7.21(s, 1H) 7.40(d, J=8.67Hz, 1H) 9.94(s, 1H) 14.03(s, 1H) 15.88(s, 1H).LC-MS 489.3 [M-H]-, 491.3 [M+H]+, RT 1.46分.
【０４１７】
ステップ６〜８：５−エチル−４−ヒドロキシ−６−（１−メチル−２−（ピロリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
上記得られた粗製のアルデヒド（２００ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（２．０ｍＬ）中溶液に、ピロリジン（０．０７ｍＬ、０．８５ｍｍｏｌ、２．０当量）およびＨＯＡｃ（０．０５ｍＬ、０．８２ｍｍｏｌ、２．０当量）を室温で加えた。反応物を１時間撹拌した後、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）3（１７４ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた。完結した時点で、溶媒を減圧下に除去し、次いで水を加えた。粗生成物を濾取し、分取ＨＰＬＣ（Ｈ2Ｏ中４０〜９０％ＭｅＣＮ）により精製して中間体を得、最後に脱保護化した。
【０４１８】
上記中間体のＴＩＰＳ−Ｈ（１．５ｍＬ）中懸濁液に、ＴＦＡ（１．５ｍＬ）を加え、次いで反応混合物を６５℃に１時間加熱した。反応物をＬＣ−ＭＳにより監視した。完結した時点で、溶媒を減圧下に除去した。残留物をＣＨ2Ｃｌ2（１．５ｍＬ）に溶解し、次いでＨＣｌ（２．０Ｍ／Ｅｔ2Ｏ、２．０ｍＬ）を加えた。白色沈殿物を濾取し、Ｅｔ2Ｏ（３ｍＬで３回）により洗浄し、次いで窒素気流下に終夜乾燥して、標題化合物を薄黄色固体として得た。
1H NMR(500MHz, MeOH-d4) δ ppm 1.04(t, J=7.25Hz, 3H) 1.81-1.86(m, 4H) 2.41(q, J=7.57Hz, 2H) 2.62-2.67(m, 4H) 3.84(s, 3H) 3.86(s, 2H) 6.48(s, 1H) 7.18(d, J=9.46Hz, 1H) 7.45(d, J=8.51Hz, 1H) 7.55(s, 1H).LC-MS 394.0 [M-H]-, 396.1 [M+H]+, RT 0.88分.
【０４１９】
上記した手順を用い、本明細書に記載した更なる化合物は、適切な出発物、試薬および反応条件を変えることにより調製でき、以下より選択される化合物を含んでいる：
【表１９】
2014525453.tif 000130
2014525453.tif 000131
2014525453.tif 000132
2014525453.tif 000133
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2014525453.tif 000151
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2014525453.tif 000154
2014525453.tif 000155
【０４２０】
（例３０４）
５−エチル−４−ヒドロキシ−２−オキソ−６−（１−（ピロリジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−７−イル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
【化５１】
2014525453.tif 000156
【０４２１】
ステップ１：Ｎ−（１−（１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−７−イル）ブチリデン）−２−メチルプロパン−２−アミン
例１５１ステップ５に記載した手順に従って調製した１−（１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−７−イル）ブタン−１−オン（３．２ｇ、９．０ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（４０ｍＬ）中溶液を０℃に冷却し、これにｔＢｕＮＨ2（３．０ｍＬ、２７．０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物に、ＴｉＣｌ4（５．４ｍＬ、１Ｍ、５．４ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2中溶液を添加漏斗により滴下添加した。添加が完了した時点で、反応物を室温で２４時間撹拌し、その後これをＮａＨＣＯ3の飽和溶液でクエンチした。水相をＣＨ2Ｃｌ2で抽出し、合わせた有機相をＮａ2ＳＯ4で脱水し、濾過し、濃縮して粗生成物を得、これを更には精製せずに直ちに使用した。ＬＣ−ＭＳ４１３．５［Ｍ＋Ｈ］+、ＲＴ０．９８分。
【０４２２】
ステップ２：メチル６−（１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−７−イル）−５−エチル−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート
Ｎ−（１−（１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−７−イル）ブチリデン）−２−メチルプロパン−２−アミン（３．８ｇ、９．０ｍｍｏｌ）およびトリメチルメタントリカルボキシレート（２．６ｇ．１３．５ｍｍｏｌ）のＰｈ2Ｏ（１０ｍＬ）中溶液を２２０℃で３０分間加熱した。次いで反応混合物を室温に冷却し、Ｅｔ2Ｏで摩砕して、標題化合物を灰白色固体として得た（１．２ｇ、３０％）。
1H NMR(500MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.90(t, J=6.82Hz, 3H) 2.03-2.12(m, 2H) 3.49-3.56(m, 2H) 3.67(s, 3H) 3.87-3.96(m, 1H) 4.01-4.10(m, 1H) 5.19-5.27(m, 1H) 6.14-6.19(m, 1H) 6.89-6.93(m, 1H) 7.24-7.29(m, 1H) 7.36-7.43(m, 1H) 11.18-11.25(m, 1H) 13.35-13.42(m, 1H).LC-MS 483.5 [M+H]+, RT 1.05分.
【０４２３】
ステップ３：メチル５−エチル−４−ヒドロキシ−６−（１−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−７−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート
メチル６−（１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−７−イル）−５−エチル−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート（１．４ｇ、３．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中懸濁液に、ＴＢＡＦ（３．２ｍＬ、１Ｍ、３．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ中溶液を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで濃縮した。粗製の残留物をＴＨＦで摩砕して、標題化合物を灰白色固体として得た（０．９ｇ、８０％）。
1H NMR(500MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.84-0.91(m, 3H) 2.07-2.14(m, 2H) 3.23-3.28(m, 2H) 3.32-3.49(m, 2H) 3.58(s, 3H) 4.53(t, J=6.07Hz, 1H) 7.03(s, 1H) 7.30(dd, J=8.59, 1.42Hz, 1H) 7.64-7.73(m, 2H).LC-MS 369.3 [M+H]+, RT 0.75分.
【０４２４】
ステップ４：メチル５−エチル−４−ヒドロキシ−２−オキソ−６−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−７−イル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート
メチル５−エチル−４−ヒドロキシ−６−（１−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−７−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート（１．４ｇ、３．８ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍＬ）中溶液に、ＭｎＯ2（２．２ｇ、２５ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２時間撹拌した後、反応混合物をセライトを通して濾過し、濃縮して、標題化合物を茶褐色固体として得た（１．０ｇ、７２％）。
1H NMR(500MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.78(t, J=6.82Hz, 3H) 2.06(m, J=6.90Hz, 2H) 3.04(br.s., 2H) 3.67(br.s., 3H) 4.33(br.s., 2H) 6.86(s, 1H) 7.16(d, J=8.28Hz, 1H) 7.55(d, J=8.75Hz, 1H) 7.64(br.s., 1H) 11.31(br.s., 1H) 13.37(br.s., 1H).LC-MS 367.2 [M+H]+, RT 0.79分.
【０４２５】
ステップ５〜６：５−エチル−４−ヒドロキシ−２−オキソ−６−（１−（ピロリジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−７−イル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
メチル５−エチル−４−ヒドロキシ−２−オキソ−６−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−７−イル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート（０．１３ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（３ｍＬ）中溶液に、ピロリジン（６０μＬ、０．８ｍｍｏｌ）およびＡｃＯＨ（３０μＬ）を加えた。室温で１時間撹拌した後、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）3（０．１７ｇ、０．８ｍｍｏｌ）を加え、更に１時間撹拌した。次いで反応混合物を濃縮し、粗製の残留物にＨ2Ｏを加えた。得られた沈殿物を濾過し、Ｎ2気流で脱水した。粗製の固体をＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）に溶解し、ＬｉＩ（０．２ｇ、１．６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた懸濁液を６０℃に１時間加熱した。次いで反応混合物を室温に冷却し、４Ｍ  ＨＣｌ（１ｍＬ）で酸性化した。得られた沈殿物を濾過し、Ｅｔ2Ｏで濯いで、標題化合物をオレンジ色固体として得た（２５ｍｇ、２０％）。
1H NMR(500MHz, MeOH-d4) δ ppm 1.93(t, J=6.70Hz, 3H) 2.25(s, 4H) 2.70-2.78(m, 1H) 3.00-3.09(m, 1H) 3.26-3.43(m, 4H) 4.11(s, 1H) 4.23(s, 1H) 4.93-4.99(m, 1H) 6.62(s, 1H) 7.11(dd, J=8.47, 1.69Hz, 1H) 7.38-7.40(m, 1H) 7.56(dd, J=1.62, 0.67Hz, 1H).LC-MS 406.3 [M-H]-, RT 0.70分.
【０４２６】
（例３０５）
５−エチル−４−ヒドロキシ−２−オキソ−６−（１，２，３，４−テトラヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドール−８−イル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル８−ブチリル−３，４−ジヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドール−２（１Ｈ）−カルボキシレート
バイアルに、ｔｅｒｔ−ブチル８−ブロモ−３，４−ジヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドール−２（１Ｈ）−カルボキシレート（１．４ｇ、４．０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｂａ）2（７５ｍｇ、２ｍｏｌ％）、ＢＩＮＡＰ（７５ｍｇ、３ｍｏｌ％）、および粉砕した４ÅＭＳ（２．０ｇ）を加えた。バイアルを排気し、アルゴン下に逆充填した。次いでバイアルにＤＭＦ（１５ｍＬ）、ピロリジン（６６０μＬ、８．０ｍｍｏｌ）、およびブチルアルデヒド（１．０ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）を加えた。次いでバイアルをアルゴン下に密封し、１１５℃に６時間加熱した。次いで反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、セライトを通して濾過した。濾液をＨ2Ｏ（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ2ＳＯ4で脱水し、濾過し、濃縮して、粗製の残留物を得、これをシリカゲル（１：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）上で精製して、標題化合物を白色固体として得た（１．０ｇ、７３％）。
1H NMR(500MHz, CHCl3-d) δ ppm 1.05(t, J=7.41Hz, 3H) 1.53(s, 9H) 1.78-1.88(m, 2H) 3.00-3.09(m, 2H) 3.97(br.s., 2H) 4.15(d, J=5.60Hz, 2H) 4.86(s, 2H) 6.42(d, J=0.63Hz, 1H) 7.33(s, 1H) 7.89(dd, J=8.63, 1.69Hz, 1H) 8.27(d, J=1.34Hz, 1H).
【０４２７】
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル−８−（１−（２，４−ジメトキシベンジルイミノ）ブチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドール−２（１Ｈ）−カルボキシレート
０℃に冷却したｔｅｒｔ−ブチル８−ブチリル−３，４−ジヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドール−２（１Ｈ）−カルボキシレート（１．０ｇ、２．９ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍＬ）中溶液に、２，４−ジメトキシベンジルアミン（０．５ｍＬ、３．２ｍｍｏｌ）およびＥｔ3Ｎ（１．２ｍＬ、９ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物に、ＴｉＣｌ4（１．８ｍＬ、１Ｍ、１．８ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2中溶液を添加漏斗により滴下添加した。添加が完了した時点で、反応物を室温で６時間撹拌した後、これをＮａＨＣＯ3の飽和溶液でクエンチした。水相をＣＨ2Ｃｌ2で抽出し、合わせた有機相をＮａ2ＳＯ4で脱水し、濾過し、濃縮して粗生成物を得、これを更には精製せずに直ちに使用した。
【０４２８】
ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル−８−（１−（２，４−ジメトキシベンジル）−３−エチル−４−ヒドロキシ−５−（メトキシカルボニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドール−２（１Ｈ）−カルボキシレート
上記手順からの粗生成物のＰｈ2Ｏ（５ｍＬ）中溶液に、トリメチルメタントリカルボキシレート（０．９ｇ、４．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２１０℃に１５分間加熱し、次いで室温に冷却した。粗製の反応混合物をシリカゲル（１：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）上で精製して、標題化合物をオレンジ色泡状物として得た（０．８ｇ、４３％）。
1H NMR(500MHz, CHCl3-d) δ ppm 1.29(t, J=7.17Hz, 3H) 1.53(s, 9H) 2.10-2.18(m, 2H) 3.79(s, 6H) 3.95-4.00(m, 2H) 4.02(s, 3H) 4.11-4.15(m, 2H) 4.82-4.87(m, 2H) 6.16-6.22(m, 1H) 6.23-6.28(m, 1H) 6.36-6.51(m, 2H) 6.78-6.90(m, 2H) 7.19-7.26(m, 1H).LC-MS 618.6 [M+H]+, RT 1.58分.
【０４２９】
ステップ４：５−エチル−４−ヒドロキシ−２−オキソ−６−（１，２，３，４−テトラヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドール−８−イル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
ｔｅｒｔ−ブチル−８−（１−（２，４−ジメトキシベンジル）−３−エチル−４−ヒドロキシ−５−（メトキシカルボニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドール−２（１Ｈ）−カルボキシレート（０．５ｇ、０．８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（８ｍＬ）中溶液に、ヨウ化リチウム（０．３３ｇ、２．４ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を６０℃で１．５時間加熱し、次いで室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈した。反応混合物を１Ｍ  ＨＣｌ（２０ｍＬ）、１０％Ｎａ2Ｓ2Ｏ3（２０ｍＬ）、およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。次いで有機層をＮａ2ＳＯ4で脱水し、濾過し、濃縮した。粗製の残留物に、ＴＩＰＳ−Ｈ（１ｍＬ）およびＴＦＡ（１ｍＬ）を加え、反応混合物を６０℃で１時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、溶媒を真空で除去した。粗製の残留物にＨＣｌ／Ｅｔ2Ｏ（１ｍＬ、２．０Ｍ）を加え、沈殿物を濾取して、標題化合物を薄茶褐色固体として得た（６０ｍｇ、２１％）。
1H NMR(500MHz, MeOH-d4) δ ppm 1.09(t, J=7.41Hz, 3H) 2.47(d, J=7.41Hz, 2H) 3.90(s, 2H) 4.48(s, 2H) 4.72(s, 2H) 6.66(d, J=0.71Hz, 1H) 7.30-7.38(m, 1H) 7.62-7.67(m, 1H) 7.73(d, J=1.18Hz, 1H).LC-MS 354.3 [M+H]+, RT 0.78分.
【０４３０】
（例３０６）
５−エチル−４−ヒドロキシ−６−（１−メチル−２−（ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸塩酸塩
ステップ１：メチル６−（２−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−１−（２，４−ジメトキシベンジル）−５−エチル−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート
【０４３１】
粗製のｔｅｒｔ−ブチル３−（５−（１−（２，４−ジメトキシベンジルイミノ）ブチル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート（０．５３７ｇ、１．０３ｍｍｏｌ）およびトリメチルメタントリカルボキシレート（０．３３ｇ、１．７０ｍｍｏｌ）を、Ｐｈ2Ｏ（２ｍＬ）中で共に混合した。撹拌した混合物を１８０〜１９０℃で１．５時間加熱した。次いで反応混合物を室温に冷却し、カラム上に直接導入した。これを最初にヘキサンで溶離してＰｈ2Ｏを分離し、次いでＥｔＯＡｃ／ヘキサン濃度勾配（０〜７０％）で溶離して、生成物を黄色泡状物として得た（０．３２２ｇ、４８％）。ＬＣ−ＭＳ６４６．５［Ｍ＋Ｈ］+、ＲＴ１．４５、１．４６分。（２アトロプ異性体）。
【０４３２】
ステップ２：６−（２−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−１−（２，４−ジメトキシベンジル）−５−エチル−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
メチル６−（２−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−１−（２，４−ジメトキシベンジル）−５−エチル−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート（０．３２２ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）中溶液に、ＬｉＩ（０．１７ｇ、１．２７ｍｍｏｌ）を加えた。出発物が完全に消費されていることが観察されるまで、反応混合物を撹拌し、６０℃で１．５時間加熱した。次いで混合物を室温に冷却し、ＨＣｌ水溶液（１Ｍ、１０ｍＬ）で酸性化した。生成物をＤＣＭ（１０ｍＬで３回）で抽出した。有機相をＮａＣｌ（飽和水溶液、１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で脱水した。溶媒を除去した時点で、生成物を黄色泡状物（０．２７６ｇ、８８％）としてＬＣ／ＭＳ純度８８％で得た。これを更にＭｅＯＨ／ＤＣＭ（濃度勾配０〜２．５％）を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、６−（２−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−１−（２，４−ジメトキシベンジル）−５−エチル−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸（０．１６１ｇ）を純度９３％で得た。ＬＣ−ＭＳ６３２．５［Ｍ＋Ｈ］+、ＲＴ１．６８分。
【０４３３】
ステップ３：５−エチル−４−ヒドロキシ−６−（１−メチル−２−（ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸塩酸塩
上記得られた６−（２−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−１−（２，４−ジメトキシベンジル）−５−エチル−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸（０．１６１ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）に、ｉ−Ｐｒ3ＳｉＨ（０．３０ｍＬ）を、続いてＴＦＡ（０．６０ｍＬ）を加えた。出発物が完全に消費されていることが観察されるまで、混合物を６０℃で２時間加熱した。ＴＦＡを減圧下に濃縮した。ＨＣｌ溶液（２Ｍ  Ｅｔ2Ｏ、１．０ｍＬ）を添加して油状残留物を得、これは沈殿物を生成した。混合物をＥｔ2Ｏで希釈し、固体を濾過し、Ｅｔ2Ｏで洗浄した。生成物を淡黄色固体（８２．２ｍｇ、７７％）としてＨＣｌ塩として得た。
1H NMR(500MHz, MeOH-d4) δ ppm 1.07(t, J=7.4Hz, 3H) 2.16-2.28(m, 1H) 2.45(q, J=7.4Hz, 2H) 2.57-2.67(m, 1H) 3.37-3.53(m, 2H) 3.54-3.63(m, 1H) 3.78-3.87(m, 1H) 3.85(s, 3H) 3.88-3.99(m, 1H) 6.57(s, 1H) 7.25(dd, J=8.7, 1.1Hz, 1H) 7.57(d, J=8.7Hz, 1H) 7.64(s, 1H).LC-MS 380.2 [M-H]-, 382.4 [M+H]+, RT 0.94分.
【０４３４】
上記した手順を用い、本明細書に記載した更なる化合物は、適切な出発物、試薬および反応条件を変えることにより調製でき、以下より選択される化合物を含んでいる：
【表２０】
2014525453.tif 000157
【０４３５】
（例３０９）
５−（４−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−６−（１−メチル−２−（ピロリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸（化合物３０９）
【化５２】
2014525453.tif 000158
【０４３６】
ステップ１：２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸
例３９ステップ３に記載した手順に従って調製した５−ブロモ−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−１−メチル−１Ｈ−インドール（５．３２ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中撹拌溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ溶液、７．３０ｍＬ、１８．２５ｍｍｏｌ、１．２当量）を−７８℃で滴下添加した。混合物を−７８℃で３０分間撹拌した後、乾燥ＣＯ2（気体）を１０分間反応物中に吹き込んだ。反応物を飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液でクエンチし、次いでＣＨ2Ｃｌ2（５０ｍＬで３回）により抽出した。合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4で脱水し、次いで減圧下に濃縮して、標題化合物（４．８０ｇ、約１５．０ｍｍｏｌ）を定量的収率で得た。酸を更には精製せずに次のステップに持ち越した。
1H NMR(500MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.06(s, 6H) 0.87(s, 9H) 3.77(s, 3H) 4.86(s, 2H) 6.48-6.60(m, 1H) 7.49(d, J=8.67Hz, 1H) 7.75(dd, J=8.67, 1.66Hz, 1H) 8.11-8.24(m, 1H) 12.40(br.s., 1H).LC-MS 318.3 [M-H]-, 320.3 [M+H]+, RT 1.52分.
【０４３７】
ステップ２：２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ，１−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−カルボキサミド
上記得られた酸（４．８０ｇ、約１５．０ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（３０ｍＬ）中懸濁液に、ＣＤＩ（２．４３ｇ、１５．０ｍｍｏｌ、１．０当量）を０℃で加えた。混合物を室温に加温し、１時間撹拌した。均一の反応混合物が観察され、次いで０℃に冷却した。次いでＮ、Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（１．９５ｇ、２０．０ｍｍｏｌ、１．３当量）およびＥｔ3Ｎ（２．８ｍＬ、２０．１ｍｍｏｌ、１．３当量）を、反応混合物に０℃で順次加えた。混合物を室温に加温し、終夜撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液でクエンチし、次いでＣＨ2Ｃｌ2（５０ｍＬで３回）により抽出した。溶媒を除去して粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜５０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物（３．９２ｇ、７２％）を得た。
1H NMR(500MHz, CHCl3-d) δ ppm 0.08(s, 6H) 0.91(s, 9H) 3.39(s, 3H) 3.59(s, 3H) 3.81(s, 3H) 4.84(s, 2H) 6.44(s, 1H) 7.30(d, J=8.59Hz, 1H) 7.60(dd, J=8.59, 1.58Hz, 1H) 8.00(d, J=1.10Hz, 1H).LC-MS 363.3 [M+H]+, RT 1.57分.
【０４３８】
ステップ３：１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−（４−フルオロフェニル）エタノン
上記得られたワインレブアミド（２．９１ｇ、８．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中撹拌溶液に、（４−フルオロベンジル）マグネシウムクロリド（ＴＨＦ中０．２５Ｍ溶液、４８．０ｍＬ、１２．０ｍｍｏｌ、１．５当量）を０℃で加えた。混合物を室温に加温し、１時間撹拌した。反応物を飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液でクエンチし、次いでＥｔＯＡｃ（３０ｍＬで３回）により抽出した。溶媒を除去して粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜１５％ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物（３．３０ｇ、８．０ｍｍｏｌ）をほぼ定量的収率で得た。
1H NMR(500MHz, CHCl3-d) δ ppm 0.08(s, 6H) 0.91(s, 9H) 3.82(s, 3H) 4.33(s, 2H) 4.84(s, 2H) 6.50(s, 1H) 7.01(t, J=8.75Hz, 2H) 7.25-7.29(m, 2H) 7.33(d, J=8.67Hz, 1H) 7.92(dd, J=8.71, 1.69Hz, 1H) 8.31(d, J=1.34Hz, 1H).LC-MS 412.3 [M+H]+, RT 1.73分.
【０４３９】
ステップ４：Ｎ−（１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−（４−フルオロフェニル）エチリデン）−１−（２，４−ジメトキシフェニル）メタンアミン
上記得られたケトン（３．３０ｇ、８．０ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍＬ）中撹拌溶液に、２，４−ジメトキシベンジルアミン（１．２５ｍＬ、８．３ｍｍｏｌ、１．０４当量）およびＥｔ3Ｎ（３．０ｍＬ、２１．５ｍｍｏｌ、２．７当量）を０℃で順次加えた。次いでＴｉＣｌ4（ＣＨ2Ｃｌ2中１．０Ｍ溶液、５．４ｍＬ、５．４ｍｍｏｌ、０．６７当量）をシリンジポンプにより３０分かけて混合物に加えた。反応物を室温に加温し、終夜撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液でクエンチし、次いでＣＨ2Ｃｌ2（３０ｍＬで５回）により抽出した。合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4で脱水し、次いで減圧下に濃縮して、粗生成物（４．５２ｇ、約８．０ｍｍｏｌ）を得、これを更には精製せずに次のステップに持ち越した。ＬＣ−ＭＳ５６１．４［Ｍ＋Ｈ］+、ＲＴ１．４５分。
【０４４０】
ステップ５：メチル６−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−１−（２，４−ジメトキシベンジル）−５−（４−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート
粗製のイミン（４．５２ｇ、約８．０ｍｍｏｌ）のＰｈ2Ｏ（１５ｍＬ）中懸濁液に、トリメチルメタントリカルボキシレート（２．７５ｇ、１４．５ｍｍｏｌ、１．８当量）を加えた。蒸留装置を組み立て、次いで反応混合物を含むフラスコに装着した。反応物を２３０℃に１０分間加熱した。メタノールの蒸留が止んだ時点で、加熱を除去した。混合物を室温に冷却し、次いでフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2中０〜２５％ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物（２．７６ｇ、５０％）を得た。ＬＣ−ＭＳ６８５．４［Ｍ−Ｈ］-、６８７．５［Ｍ＋Ｈ］+、ＲＴ１．７５分。
【０４４１】
ステップ６〜８：１−（２，４−ジメトキシベンジル）−５−（４−フルオロフェニル）−６−（２−ホルミル−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
上記得られた環付加物（２．７６ｇ、４．０２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中撹拌溶液に、ＴＢＡＦ（８．０ｍＬ、１．０Ｍ／ＴＨＦ、８．０ｍｍｏｌ、２．０当量）を０℃で加えた。混合物を室温に加温し、３０分間撹拌した。完結した時点で、溶媒を除去し、次いで粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2中０〜５０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、アルコール（２．０７ｇ、９０％）を得た。ＬＣ−ＭＳ５７１．４［Ｍ−Ｈ］-、５７３．３［Ｍ＋Ｈ］+、ＲＴ１．２５分。
【０４４２】
上記得られたメチルエステル（２．０７ｇ、３．６０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）中懸濁液に、ＬｉＩ（１．４ｇ、１０．５ｍｍｏｌ、２．９当量）を室温で加えた。混合物を６５℃に加熱し、１時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）により希釈し、次いで飽和Ｎａ2Ｓ2Ｏ3水溶液（３０ｍＬ）でクエンチした。有機相を分離し、次いで水層をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬで４回）により抽出した。合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4で脱水し、次いで減圧下に濃縮して、粗製の酸（１．９４ｇ、９６％）を得、これを更には精製せずに次のステップに持ち越した。ＬＣ−ＭＳ５５７．４［Ｍ−Ｈ］-、５５９．３［Ｍ＋Ｈ］+、ＲＴ１．３５分。
【０４４３】
上記得られたアルコール（１．９４ｇ、３．４７ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍＬ）中懸濁液に、ＭｎＯ2（３．１ｇ、３５．７ｍｍｏｌ、１０．３当量）を室温で加えた。１時間後、ＭｎＯ2（３．１ｇ、３５．７ｍｍｏｌ、１０．３当量）を加えた。反応物をＬＣ−ＭＳにより監視した。完結した時点で、反応混合物をセライトを通して濾過して、固体の廃棄物を除去した。濾液を減圧下に濃縮して、標題化合物（１．２３ｇ、６４％）を得た。物質を更には精製せずに次のステップに使用した。ＬＣ−ＭＳ５５５．４［Ｍ−Ｈ］-、５５７．２［Ｍ＋Ｈ］+、ＲＴ１．４５分。
【０４４４】
ステップ９〜１１：５−（４−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−６−（１−メチル−２−（ピロリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
上記得られた粗製のアルデヒド（２００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の１、２−ジクロロエタン（２．０ｍＬ）中溶液に、ピロリジン（０．０６ｍＬ、０．７２ｍｍｏｌ、２．０当量）およびＨＯＡｃ（０．０４ｍＬ、０．７２ｍｍｏｌ、２．０当量）を室温で加えた。反応物を１時間撹拌した後、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）3（１５２ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた。完結した時点で、溶媒を減圧下に濃縮し、次いで水を加えて反応物をクエンチした。粗生成物を濾取し、分取ＨＰＬＣ（Ｈ2Ｏ中４０〜９０％ＭｅＣＮ）により精製した。
【０４４５】
上記中間体のＴＩＰＳ−Ｈ（１．５ｍＬ）中懸濁液に、ＴＦＡ（１．５ｍＬ）を加え、次いで反応混合物を６５℃に１時間加熱した。進行をＬＣ−ＭＳにより監視した。完結した時点で、溶媒を減圧下に除去した。残留物をＣＨ2Ｃｌ2（１．５ｍＬ）に溶解し、次いでＨＣｌ（２．０ｍＬ、２．０Ｍ／Ｅｔ2Ｏ）を加えた。白色沈殿物を濾取し、Ｅｔ2Ｏ（３ｍＬで３回）により洗浄し、次いで窒素気流下に終夜乾燥して、標題化合物を黄色固体として得た．
1H NMR(500MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.82-1.96(m, 2H) 1.96-2.13(m, 2H) 3.10-3.20(m, 2H) 3.35-3.50(m, 2H) 3.81(s, 3H) 4.60(br.s., 2H) 6.80(s, 1H) 6.96(dd, J=8.67, 1.73Hz, 1H) 7.06(t, J=8.87Hz, 2H) 7.15(dd, J=8.75, 5.60Hz, 2H) 7.40(d, J=8.67Hz, 1H) 7.61(d, J=1.34Hz, 1H) 12.98(br.s., 1H) 13.78(br.s., 1H).LC-MS 460.3 [M-H]-, 462.3 [M+H]+, RT 0.90分.
【０４４６】
上記した手順を用い、本明細書に記載した更なる化合物は、適切な出発物、試薬および反応条件を変えることにより調製でき、以下より選択される化合物を含んでいる：
【表２１】
2014525453.tif 000159
【０４４７】
（例３１３）
４−ヒドロキシ−５−メチル−６−（１−メチル−２−（ピロリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
【化５３】
2014525453.tif 000160
【０４４８】
ステップ１：１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）プロパン−１−オン
例３９ステップ３に記載した手順に従って調製した５−ブロモ−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−１−メチル−１Ｈ−インドール（３．７６ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中撹拌溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ溶液、５．１ｍＬ、１２．７ｍｍｏｌ、１．２当量）を−７８℃で滴下添加した。混合物を−７８℃で３０分間撹拌した後、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルプロピオンアミド（１．４９ｇ、１２．７ｍｍｏｌ、１．２当量）のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液を加えた。−７８℃で１０分間撹拌した後、反応物を飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液でクエンチした。得られた混合物をエーテル（３０ｍＬで３回）により抽出し、合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4で脱水した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜１０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物（２．７０ｇ、７７％）を得た。
1H NMR(500MHz, CHCl3-d) δ ppm 0.04-0.10(m, 6H) 0.88-0.93(m, 9H) 1.26(t, J=7.29Hz, 3H) 3.09(q, J=7.30Hz, 2H) 3.82(s, 3H) 4.84(s, 2H) 6.47-6.53(m, 1H) 7.33(d, J=8.75Hz, 1H) 7.91(dd, J=8.67, 1.73Hz, 1H) 8.27(d, J=1.18Hz, 1H).LC-MS 332.2 [M+H]+, RT 1.72分.
【０４４９】
ステップ２：Ｎ−（１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）プロピリデン）−１−（２，４−ジメトキシフェニル）メタンアミン
上記ケトン（２．７０ｇ、８．１４ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（１２ｍＬ）中撹拌溶液に、（２，４−ジメトキシフェニル）メタンアミン（１．２３ｍＬ、８．１９ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＥｔ3Ｎ（２．９６ｍＬ、２１．２ｍｍｏｌ、２．６当量）を順次加えた。混合物を０℃に冷却し、ＴｉＣｌ4（５．７ｍＬ、ＣＨ2Ｃｌ2中１．０Ｍ、５．７ｍｍｏｌ、０．７０当量）をシリンジポンプにより３０分かけて混合物に加えた。反応物を室温に加温し、終夜撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（１５ｍＬ）でクエンチし、次いでＣＨ2Ｃｌ2（２５ｍＬで５回）により抽出した。合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4で脱水し、次いで減圧下に濃縮して、粗生成物を得、これを更には精製せずに次のステップに持ち越した。ＬＣ−ＭＳ４８１．３［Ｍ＋Ｈ］+、ＲＴ１．６０分。
【０４５０】
ステップ３：メチル６−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−１−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−ヒドロキシ−５−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート
上記得られた粗製のイミン（４．１１ｇ、約８．５ｍｍｏｌ）のＰｈ2Ｏ（２０ｍＬ）中懸濁液に、トリメチルメタントリカルボキシレート（２．７６ｇ、１４．５ｍｍｏｌ、１．７当量）を加えた。蒸留装置を組み立て、次いで反応混合物を含むフラスコに装着した。反応物を２３０℃で１０分間撹拌し、次いで加熱を除去した。混合物を室温に冷却し、次いでフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2中０〜５０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物（２．４１ｇ、４９％）を得た。ＬＣ−ＭＳ６０５．３［Ｍ−Ｈ］-、６０７．４［Ｍ＋Ｈ］+、ＲＴ１．８０分。
【０４５１】
ステップ４〜５：１−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−ヒドロキシ−６−（２−（ヒドロキシメチル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
上記環付加物（２．４１ｇ、３．９７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６ｍＬ）中撹拌溶液に、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１．０Ｍ、６．０ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ、１．５当量）を０℃で加えた。混合物を室温に加温し、１時間撹拌した。反応物をＬＣ−ＭＳにより監視した。完結した時点で、溶媒を減圧下に除去し、次いで粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2中０〜５０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、純粋なアルコール中間体（１．５２ｇ、７８％）を得た。ＬＣ−ＭＳ４９１．３［Ｍ−Ｈ］-、４９３．３［Ｍ＋Ｈ］+、ＲＴ１．２１分。
【０４５２】
上記中間体（１．５２ｇ、３．０８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）中懸濁液に、ヨウ化リチウム（１．２３ｇ、９．１９ｍｍｏｌ、３．０当量）を室温で加えた。混合物を６５℃に加熱し、１時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）により希釈し、次いで１Ｎ  ＨＣｌ（１０ｍＬ）でクエンチした。有機相を分離し、次いで水層をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬで４回）により抽出した。合わせた有機層を飽和Ｎａ2Ｓ2Ｏ3水溶液（１５ｍＬ）により洗浄し、次いでＮａ2ＳＯ4で脱水した。溶媒を減圧下に除去して、標題化合物（１．４０ｇ、９５％）を得、これを更には精製せずに次のステップに持ち越した。ＬＣ−ＭＳ４７７．２［Ｍ−Ｈ］-、４７９．２［Ｍ＋Ｈ］+、ＲＴ１．３０分。
【０４５３】
ステップ６：１−（２，４−ジメトキシベンジル）−６−（２−ホルミル−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−４−ヒドロキシ−５−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
上記酸（１．４０ｇ、２．９２ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（１５ｍＬ）中懸濁液に、ＭｎＯ2（２．６ｇ、２９．９ｍｍｏｌ、１０当量）を室温で加えた。１時間後、更にＭｎＯ2（２．６ｇ、２９．９ｍｍｏｌ、１０当量）を加えた。反応物をＬＣ−ＭＳにより監視した。完結した時点で、反応混合物をセライトを通して濾過して、固体の廃棄物を除去した。濾液を減圧下に濃縮して、標題化合物（１．０６ｇ、７６％）を得、これを更には精製せずに次のステップに使用した。ＬＣ−ＭＳ４７５．３［Ｍ−Ｈ］-、４７７．３［Ｍ＋Ｈ］+、ＲＴ１．４３分。
【０４５４】
ステップ７〜９：４−ヒドロキシ−５−メチル−６−（１−メチル−２−（ピロリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
上記得られた粗製のアルデヒド（１７０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（２．０ｍＬ）中溶液に、ピロリジン（０．０６ｍＬ、０．７２ｍｍｏｌ、２．０当量）およびＨＯＡｃ（０．０４ｍＬ、０．７２ｍｍｏｌ、２．０当量）を室温で加えた。反応物を１時間撹拌した後、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）3（１５２ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた。完結した時点で、溶媒を減圧下に除去し、次いで水を加えた。粗生成物を濾取し、分取ＨＰＬＣ（Ｈ2Ｏ中４０〜９０％ＭｅＣＮ）により精製した。
上記中間体のＴＩＰＳ−Ｈ（１．５ｍＬ）中懸濁液に、ＴＦＡ（１．５ｍＬ）を加え、次いで反応混合物を６５℃に１時間加熱した。進行をＬＣ−ＭＳにより監視した。完結した時点で、溶媒を減圧下に除去した。残留物をＣＨ2Ｃｌ2（１．５ｍＬ）に溶解し、次いでＨＣｌ（２．０ｍＬ、２．０Ｍ／Ｅｔ2Ｏ）を加えた。白色沈殿物を濾取し、Ｅｔ2Ｏ（３ｍＬで３回）により洗浄し、次いで窒素気流下に終夜乾燥して、標題化合物を黄色固体として得た。
1H NMR(500MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.88-1.96(m, 2H) 1.93(s, 3H) 2.00-2.10(m, 2H) 3.18(br.s., 2H) 3.48(br.s., 2H) 3.91(s, 3H) 4.67(br.s., 2H) 6.91(s, 1H) 7.34(dd, J=8.59, 1.66Hz, 1H) 7.67(d, J=8.59Hz, 1H) 7.77(d, J=1.18Hz, 1H) 12.77(br.s., 1H) 13.86(s, 1H).LC-MS 380.3 [M-H]-, 382.3 [M+H]+, RT 0.79分.
【０４５５】
上記した手順を用い、本明細書に記載した更なる化合物は、適切な出発物、試薬および反応条件を変えることにより調製でき、以下より選択される化合物を含んでいる：
【表２２】
2014525453.tif 000161
2014525453.tif 000162
2014525453.tif 000163
2014525453.tif 000164
2014525453.tif 000165
2014525453.tif 000166
【０４５６】
（例３２９）
４−アミノ−５−エチル−６−（１−メチル−２−（ピロリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸（化合物３２９）
【化５４】
2014525453.tif 000167
【０４５７】
ステップ１：メチル６−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−１−（２，４−ジメトキシベンジル）−５−エチル−２−オキソ−４−（トシルオキシ）−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート
例１６４、ステップ２に記載した手順に従って調製したメチル６−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−１−（２，４−ジメトキシベンジル）−５−エチル−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート（２．０ｇ、３．２ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（１５ｍＬ）中撹拌溶液に、Ｅｔ3Ｎ（０．６８ｍＬ、４．９ｍｍｏｌ、１．５当量）およびＴｓＣｌ（０．７４ｇ、３．９ｍｍｏｌ、１．２当量）を０℃で加えた。混合物を室温に加温し、次いで２時間撹拌した。溶媒を除去し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2中０〜２５％ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物（２．１２ｇ、８５％）を得た。ＬＣ−ＭＳ７７５．３［Ｍ＋Ｈ］+、ＲＴ１．８０分。
【０４５８】
ステップ２：メチル６−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−１−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−（２，４−ジメトキシベンジルアミノ）−５−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート
上記得られたトシレート（１．７０ｇ、２．２ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（８ｍＬ）中撹拌溶液に、Ｅｔ3Ｎ（０．６１ｍＬ、４．４ｍｍｏｌ、２．０当量）および２，４−ジメトキシベンジルアミン（０．５０ｍＬ、３．３ｍｍｏｌ、１．５当量）を室温で加えた。混合物を５０℃に加熱し、次いで１時間撹拌した。反応物をＬＣ−ＭＳにより監視し、次いで更にＥｔ3Ｎ（０．２０ｍＬ）および２，４−ジメトキシベンジルアミン（０．２０ｍＬ）を加えた。５時間後、溶媒を除去し、次いで残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2中０〜５０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物（１．４５ｇ、８６％）を得た。
1H NMR(500MHz, CHCl3-d) δ ppm 0.10(s, 3H) 0.11(s, 3H) 0.79(t, J=7.45Hz, 3H) 0.91(s, 9H) 1.88-2.02(m, 2H) 3.07(s, 3H) 3.77(s, 3H) 3.78(s, 3H) 3.81(s, 3H) 3.82(s, 3H) 3.96(s, 3H) 4.32(s, 2H) 4.71-4.86(m, 3H) 4.93(d, J=15.05Hz, 1H) 6.08(d, J=2.36Hz, 1H) 6.27(s, 1H) 6.39(dd, J=8.43, 2.44Hz, 1H) 6.44-6.51(m, 2H) 6.74(d, J=8.20Hz, 1H) 6.91-7.01(m, 2H) 7.18(dd, J=8.35, 6.15Hz, 2H).LC-MS 770.4 [M+H]+, RT 1.76分.
【０４５９】
ステップ３：メチル１−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−（２，４−ジメトキシベンジルアミノ）−５−エチル−６−（２−（ヒドロキシメチル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート
上記得られたシリルエーテル（１．７６ｇ、２．２８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中撹拌溶液に、ＴＢＡＦ（３．５ｍＬ、ＴＨＦ中１．０Ｍ、３．５ｍｍｏｌ、１．５当量）を０℃で加えた。混合物を室温に加温し、３０分間撹拌した。溶媒を減圧下に除去し、次いで残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2中１０〜５０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物（１．４５ｇ、９７％）を得た。
1H NMR(500MHz, CHCl3-d) δ ppm 0.80(t, J=7.45Hz, 3H) 1.95(五重線, J=7.09Hz, 2H) 3.12(s, 3H) 3.77(s, 3H) 3.81(s, 3H) 3.82(s, 6H) 3.96(s, 3H) 4.32(s, 2H) 4.71-4.79(m, 1H) 4.82(s, 2H) 4.87-4.94(m, 1H) 6.08-6.12(m, 1H) 6.36(s, 1H) 6.40(dd, J=8.28, 2.05Hz, 1H) 6.44-6.51(m, 2H) 6.78(d, J=8.51Hz, 1H) 6.93(d, J=8.28Hz, 1H) 7.03(s, 1H) 7.20(t, J=8.47Hz, 2H).LC-MS 654.2 [M-H]-, 656.3 [M+H]+, RT 1.27分.
【０４６０】
ステップ４：１−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−（２，４−ジメトキシベンジルアミノ）−５−エチル−６−（２−（ヒドロキシメチル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
上記エステル（１．４５ｇ、２．２１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６ｍＬ）およびＨ2Ｏ（３ｍＬ）中撹拌溶液に、ＬｉＯＨ−Ｈ2Ｏ（４５０ｍｇ、１０．７ｍｍｏｌ、４．９当量）を室温で加えた。混合物を６５℃に加熱し、次いで終夜撹拌した。反応物を１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（１２ｍＬ）でクエンチし、次いでＣＨ2Ｃｌ2（２５ｍＬで４回）で抽出した。溶媒を減圧下に除去し、次いで残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2中１０〜５０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物（１．１２ｇ、７９％）を得た。
1H NMR(500MHz, CHCl3-d) δ ppm 0.93(t, J=7.45Hz, 3H) 2.21-2.35(m, 2H) 3.26(s, 3H) 3.78(s, 3H) 3.82(s, 6H) 3.84(s, 3H) 4.65(d, J=5.91Hz, 2H) 4.77(d, J=15.45Hz, 1H) 4.84(d, J=5.67Hz, 2H) 4.90(d, J=15.45Hz, 1H) 6.17-6.21(m, 1H) 6.38-6.44(m, 2H) 6.46-6.51(m, 2H) 6.73(d, J=8.43Hz, 1H) 6.84(dd, J=8.51, 1.42Hz, 1H) 7.11(s, 1H) 7.21(d, J=9.06Hz, 1H) 7.25-7.27(m, 1H).LC-MS 640.4 [M-H]-, 642.6 [M+H]+, RT 1.36分.
【０４６１】
ステップ５：１−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−（２，４−ジメトキシベンジルアミノ）−５−エチル−６−（２−ホルミル−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
アルコール（１．１２ｇ、１．７５ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（１２ｍＬ）中懸濁液に、ＭｎＯ2（１．５５ｇ、１７．８ｍｍｏｌ、１０当量）を室温で加えた。１時間後、ＭｎＯ2（１．５５ｇ、１７．８ｍｍｏｌ、１０当量）を加えた。反応物をＬＣ−ＭＳにより監視した。完結した時点で、反応混合物を濾過して、固体の廃棄物を除去した。濾液を減圧下に濃縮して、標題化合物（０．９６ｇ、８６％）を得た。粗製物を更には精製せずに次のステップに使用した。ＬＣ−ＭＳ６３８．５［Ｍ−Ｈ］-、６４０．５［Ｍ＋Ｈ］+、ＲＴ１．４８分。
【０４６２】
ステップ６〜７：４−アミノ−５−エチル−６−（１−メチル−２−（ピロリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
粗製のアルデヒド（２４０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の１、２−ジクロロエタン（２．０ｍＬ）中溶液に、ピロリジン（０．０６ｍＬ、０．７３ｍｍｏｌ、約２．０当量）、および酢酸（０．０４ｍＬ、０．６９ｍｍｏｌ、約２．０当量）を室温で加えた。混合物を３０分間撹拌した後、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）3（１７４ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ、２．２当量）を加えた。完結した時点で、溶媒を減圧下に除去し、次いで水を加えて反応物をクエンチした。粗生成物を濾取し、次いで分取ＨＰＬＣ（４０％〜９０％ＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏ）により精製して、所望の生成物を得、これを最終的な脱保護化に持ち越した。
【０４６３】
上記還元アミノ化生成物のＴＩＰＳ−Ｈ（１．０ｍＬ）中懸濁液に、ＴＦＡ（１．０ｍＬ）を加え、次いで反応混合物を６５℃に３時間加熱した。完結した時点で、溶媒を減圧下に除去し、次いで残留物を分取ＨＰＬＣ（２０％〜７５％ＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏ）により精製して、所望の生成物（１２．８ｍｇ、３ステップで７％）を得た。
1H NMR(500MHz, MeOH-d4) δ ppm 1.03(t, J=7.41Hz, 3H) 2.06(br.s., 2H) 2.23(br.s., 2H) 2.37(q, J=7.41Hz, 2H) 3.26-3.35(br.s., 2H) 3.65(br.s., 2H) 3.92(s, 3H) 4.74(s, 2H) 6.90(s, 1H) 7.26-7.35(m, 1H) 7.64(d, J=8.51Hz, 1H) 7.69(s, 1H).LC-MS 393.5 [M-H]-, 395.4 [M+H]+, RT 0.73分.
【０４６４】
上記した手順を用い、本明細書に記載した更なる化合物は、適切な出発物、試薬および反応条件を変えることにより調製でき、以下より選択される化合物を含んでいる：
【表２３】
2014525453.tif 000168
【０４６５】
（例３４０）
６−（２−（（ジメチルアミノ）メチル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−５−プロピル−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
【化５５】
2014525453.tif 000169
【０４６６】
例１６４、ステップ１〜６に記載した手順に従って調製した５−アリル−１−（２，４−ジメトキシベンジル）−６−（２−（（ジメチルアミノ）メチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸（４５ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）、およびＰｄ／Ｃ（１０ｍｇ、１０％）のＥｔＯＡｃ（１ｍＬ）中混合物を、Ｈ2（１ａｔｍ）下室温で２時間撹拌した。溶媒を蒸発し、残留物をクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2中０〜２．５％ＭｅＯＨ）にかけて、１−（２，４−ジメトキシベンジル）−６−（２−（（ジメチルアミノ）メチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−５−プロピル−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸の中間体を得た。ＬＣ−ＭＳ４８９．２［Ｍ＋Ｈ］+、ＲＴ１．１７分。この中間体をＴＦＡ（０．５ｍＬ）およびＴＩＰＳ−Ｈ（０．５ｍＬ）中で室温にて１５時間撹拌し、次いで混合物を濃縮乾固した。残留物をＣＨ2Ｃｌ2（０．５ｍＬ）に溶解し、次いでＨＣｌ（Ｅｔ2Ｏ中２．０Ｍ、１．０ｍＬ）を加えた。沈殿物を濾取し、エーテルにより洗浄して、標題化合物を灰白色固体として得た（１５ｍｇ、２ステップで４４％）。
1H NMR(500MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.70(t, J=7.3Hz, 3H), 1.35-1.45(m, 2H), 2.28-2.35(m, 2H), 2.83(s, 6H), 3.88(s, 3H), 4.61(s, 2H), 6.87(s, 1H), 7.31(dd, J=8.5, 1.6Hz, 1H), 7.68(d, J=8.5Hz, 1H), 7.75(d, J=1.2Hz, 1H), 9.84-9.98(br s, 1H), 12.72-12.80(br s, 1H), 13.89-13.95(br s, 1H), 16.27-16.38(br s, 1H).LC-MS 339.2 [M+H]+, RT 1.03分.
【０４６７】
（例３５９）
６−（３−シアノ−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−エチル−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
【化５６】
2014525453.tif 000170
【０４６８】
ステップ１：メチル２，４−ビス（ベンジルオキシ）−５−エチル−６−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）ニコチネート
例２２ステップ１に記載した手順に従って調製したメチル５−エチル−４−ヒドロキシ−６−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート（１．１５ｇ、３．５２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液に、トリフェニルホスフィン（２．３１ｇ、８．８１ｍｍｏｌ、２．５当量）およびベンジルアルコール（０．９２ｍＬ、８．８８ｍｍｏｌ、２．５当量）を室温で加えた。反応混合物を０℃に冷却した後、ＤＩＡＤ（１．７３ｍＬ、８．７９ｍｍｏｌ、２．５当量）を加えた。反応物を０℃で１時間撹拌した後、これを室温に加温した。反応物をＬＣ−ＭＳにより監視した。完結した時点で、溶媒を減圧下に除去して、粗生成物を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜１５％ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物（１．００ｇ、５６％）を得た。
1H NMR(500MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.05(t, J=7.25Hz, 3H) 2.65(q, J=7.25Hz, 2H) 3.85(s, 3H) 3.91(s, 3H) 5.13(s, 2H) 5.46(s, 2H) 6.55(dd, J=3.15, 0.63Hz, 1H) 7.12(d, J=3.15Hz, 1H) 7.28-7.50(m, 12H) 7.71(d, J=0.95Hz, 1H).LC-MS 507.3 [M+H]+, RT 1.73分.
【０４６９】
ステップ２：メチル２，４−ビス（ベンジルオキシ）−６−（３−シアノ−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−エチルニコチネート
メチル２，４−ビス（ベンジルオキシ）−５−エチル−６−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）ニコチネート（８８０ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中溶液に、クロロスルホニルイソシアネート（０．１８ｍＬ、２．０７ｍｍｏｌ、１．２当量）を０℃で加えた。反応物をＬＣ−ＭＳにより監視し、出発物は５分内で完全に消費された。反応物を水でクエンチし、次いでＣＨ2Ｃｌ2（３０ｍＬで３回）により抽出した。合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4で脱水し、次いで濃縮して粗生成物を得、これをヘキサンおよびＣＨ2Ｃｌ2で摩砕することにより精製して、標題化合物（７３２ｍｇ、７９％）を得た。
1H NMR(500MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.02(t, J=7.41Hz, 3H) 2.60(q, J=7.25Hz, 2H) 3.91(s, 3H) 3.92(s, 3H) 5.14(s, 2H) 5.44(s, 2H) 7.28-7.34(m, 1H) 7.34-7.50(m, 11H) 7.64(s, 1H) 7.85(t, J=1.10Hz, 1H).LC-MS 532.4 [M+H]+, RT 1.65分.
【０４７０】
ステップ３：２，４−ビス（ベンジルオキシ）−６−（３−シアノ−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−エチルニコチン酸
メチル２，４−ビス（ベンジルオキシ）−６−（３−シアノ−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−エチルニコチネート（１３０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２．５ｍＬ）中溶液に、カリウムトリメチルシラノレート（８０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ、２．６当量）を室温で加えた。次いで反応混合物を６０℃に加熱し、８時間撹拌した。反応が完結した時点で、溶媒を減圧下に除去した。反応物を１Ｎ  ＨＣｌ（１ｍＬ）で酸性化し、次いで反応混合物をＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍＬで３回）で抽出した。溶媒を除去して、粗生成物を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2中０〜１５％ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物（９９ｍｇ、７８％）を得た。
1H NMR(500MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.02(t, J=7.41Hz, 3H) 2.60(q, J=7.57Hz, 2H) 3.93(s, 3H) 5.18(s, 2H) 5.54(s, 2H) 7.30-7.45(m, 6H) 7.45-7.51(m, 6H) 7.66(s, 1H) 7.88(t, J=1.10Hz, 1H).LC-MS 518.3 [M+H]+, RT 1.50分.
【０４７１】
ステップ４：６−（３−シアノ−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−エチル−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
２，４−ビス（ベンジルオキシ）−６−（３−シアノ−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−エチルニコチン酸（１２３ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（４ｍＬ）中溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０％デグッサタイプ、３０ｍｇ）を室温で加えた。次いでフラスコを３サイクルかけて排気しＨ2（１ａｔｍ）を逆充填した。反応物をＬＣ−ＭＳにより監視した。完結した時点で、反応混合物をセライトを通して濾過し、次いでＭｅＯＨ（約２５ｍＬ）で充分に洗浄した。濾液を濃縮して、標題化合物（５８ｍｇ、７２％）を得た。
1H NMR(500MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.99(t, J=7.25Hz, 3H) 2.32(q, J=6.94Hz, 2H) 3.93(s, 3H) 7.42(d, J=8.51Hz, 1H) 7.74(s, 1H) 7.78(d, J=8.51Hz, 1H) 8.37(s, 1H) 12.76(br.s., 1H) 14.58(br.s., 1H) 15.88(br.s., 1H).LC-MS 336.1 [M-H]-, 338.1 [M+H]+, RT 1.29分.
【０４７２】
（例３６０）
６−（３−シアノ−１−メチル−２−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−エチル−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
【化５７】
2014525453.tif 000171
ステップ１：メチル２，４−ビス（ベンジルオキシ）−６−（２−クロロ−３−シアノ−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−エチルニコチネート
【０４７３】
例３５９ステップ２において調製したメチル２，４−ビス（ベンジルオキシ）−６−（３−シアノ−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−エチルニコチネート（１．８０ｇ、３．３９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２４ｍＬ）中溶液に、ＬＤＡ溶液（シクロヘキサン中１．５Ｍ、３．４０ｍＬ、５．１０ｍｍｏｌ、１．５当量）を−７８℃で滴下添加した。反応混合物を１５分間撹拌した後、ヘキサクロロエタン（１．２１ｇ、５．１ｍｍｏｌ、１．５当量）のＴＨＦ（６ｍＬ）中溶液を−７８℃で滴下添加した。反応の進行をＬＣ−ＭＳにより監視した。完結した時点で、反応物を飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液でクエンチし、次いでＥｔ2Ｏ（３０ｍＬで４回）で抽出した。合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4で脱水し、次いで濃縮して粗生成物を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（１／１ＣＨ2Ｃｌ2／ヘキサン中０〜１０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物（１．５８ｇ、８２％）を得た。
1H NMR(500MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.01(t, J=7.41Hz, 3H) 2.58(q, J=7.46Hz, 2H) 3.86(s, 3H) 3.92(s, 3H) 5.13(s, 2H) 5.44(s, 2H) 7.27-7.49(m, 12H) 7.71-7.79(m, 1H).LC-MS 566.3/568.3 [M+H]+, RT 1.73分.
【０４７４】
ステップ２：メチル２，４−ビス（ベンジルオキシ）−６−（３−シアノ−１−メチル−２−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−エチルニコチネート
メチル２，４−ビス（ベンジルオキシ）−６−（２−クロロ−３−シアノ−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−エチルニコチネート（１４３ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中溶液に、炭酸カリウム（７０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ、２．０当量）を、続いてピロリジン（０．０５ｍＬ、０．６１ｍｍｏｌ、２．４当量）を室温で加えた。反応物を６０℃に加熱し、進行をＬＣ−ＭＳにより監視した。完結した時点で、反応物を水でクエンチし、次いでＥｔＯＡｃ（２５ｍＬで３回）で抽出した。溶媒を減圧下に除去し、粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１／１ＣＨ2Ｃｌ2／ヘキサン中０〜１０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物（１３４ｍｇ、８９％）を得た。
1H NMR(500MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.02(t, J=7.41Hz, 3H) 2.02-2.10(m, 4H) 2.62(q, J=7.57Hz, 2H) 3.67(s, 3H) 3.69-3.77(m, 4H) 3.90(s, 3H) 5.12(s, 2H) 5.45(s, 2H) 7.17-7.23(m, 1H) 7.23-7.32(m, 2H) 7.32-7.49(m, 9H) 7.57-7.64(m, 1H).LC-MS 601.4 [M+H]+, RT 1.74分.
【０４７５】
ステップ３：２，４−ビス（ベンジルオキシ）−６−（３−シアノ−１−メチル−２−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−エチルニコチン酸
標題化合物（９８ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を、例３５９、ステップ３に記載した手順に従って、メチル２，４−ビス（ベンジルオキシ）−６−（３−シアノ−１−メチル−２−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−エチルニコチネート（１３４ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）から収率７６％で調製した。ＬＣ−ＭＳ５８５．４［Ｍ−Ｈ］-、５８７．４［Ｍ＋Ｈ］+、ＲＴ１．６１分。
【０４７６】
ステップ４：６−（３−シアノ−１−メチル−２−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−エチル−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
標題化合物（６０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を、例３５９ステップ４に記載した手順に従って、２，４−ビス（ベンジルオキシ）−６−（３−シアノ−１−メチル−２−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−エチルニコチン酸（９８ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）から収率８７％で調製した。
1H NMR(500MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.00(t, J=7.41Hz, 3H) 1.98(dt, J=6.23, 3.35Hz, 4H) 2.33(q, J=6.94Hz, 2H) 3.67-3.80(m, 7H) 7.17(dd, J=8.20, 1.58Hz, 1H) 7.31(s, 1H) 7.48(d, J=8.20Hz, 1H) 12.74(br.s., 1H) 14.20(br.s., 1H).LC-MS 405.2 [M-H]-, 407.2 [M+H]+, RT 1.42分.
【０４７７】
上記した手順を用い、本明細書に記載した更なる化合物は、適切な出発物、試薬および反応条件を変えることにより調製でき、以下より選択される化合物を含んでいる：
【表２４】
2014525453.tif 000172
【０４７８】
（例３６３）
６−（３−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−エチル−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
【化５８】
2014525453.tif 000173
ステップ１：メチル２，４−ビス（ベンジルオキシ）−６−（３−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−エチルニコチネート
例３５９、ステップ１にて調製したメチル２，４−ビス（ベンジルオキシ）−５−エチル−６−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）ニコチネート（１３１ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（２ｍＬ）中溶液に、ＮＣＳ（３５ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応物を０℃で１時間撹拌した後、これを室温に加温した。反応の進行をＬＣ−ＭＳにより監視した。完結した時点で、反応物を水でクエンチし、次いでＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍＬで３回）により抽出した。溶媒を除去して、粗生成物を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜１０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、所望の生成物（１００ｍｇ、７１％）を得た。
1H NMR(500MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.05(t, J=7.41Hz, 3H) 2.62(q, J=7.25Hz, 2H) 3.82(s, 3H) 3.91(s, 3H) 5.13(s, 2H) 5.48(s, 2H) 7.10(s, 1H) 7.28-7.33(m, 1H) 7.33-7.50(m, 11H) 7.70(t, J=1.10Hz, 1H).LC-MS 541.3/543.3 [M+H]+, RT 1.81分.
【０４７９】
ステップ２：２，４−ビス（ベンジルオキシ）−６−（３−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−エチルニコチン酸
標題化合物（８７ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を、例３５９ステップ３に記載した手順に従って、メチル２，４−ビス（ベンジルオキシ）−６−（３−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−エチルニコチネート（１００ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）から収率８９％で調製した。
1H NMR(500MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.05(t, J=7.41Hz, 3H) 2.63(q, J=7.36Hz, 2H) 3.83(s, 3H) 5.17(s, 2H) 5.56(s, 2H) 7.12(s, 1H) 7.31-7.45(m, 8H) 7.46-7.52(m, 4H) 7.74(dd, J=1.42, 0.79Hz, 1H).LC-MS 527.3/529.2 [M+H]+, RT 1.65分.
【０４８０】
ステップ３：６−（３−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−エチル−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
標題化合物（２５ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）を、例３５９ステップ４に記載した手順に従って、２，４−ビス（ベンジルオキシ）−６−（３−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−エチルニコチン酸（８７ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）から収率４４％で調製した。
1H NMR(500MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.00(t, J=7.25Hz, 3H) 2.32(q, J=7.25Hz, 2H) 3.85(s, 3H) 7.33(dd, J=8.51, 1.58Hz, 1H) 7.57-7.65(m, 1H) 7.65-7.73(m, 2H) 12.77(br.s., 1H) 13.92(br.s., 1H).LC-MS 345.1/347.1 [M-H]-, 347.1/349.1 [M+H]+, RT 1.47分.
【０４８１】
（例３６４）
６−（ベンゾフラン−５−イル）−５−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
【化５９】
2014525453.tif 000174
ステップ１：Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンゾフラン−５−カルボキサミド
標題化合物（１．２８ｇ、６．２５ｍｍｏｌ）を、例１５、ステップ３に記載した手順に従って、ベンゾフラン−５−カルボン酸（１．１０ｇ、６．７８ｍｍｏｌ）から収率９２％で調製した。
1H NMR(500MHz, クロロホルム-d) δ ppm 3.40(s, 3H) 3.56(s, 3H) 6.83(dd, J=2.05, 1.10Hz, 1H) 7.49-7.55(m, 1H) 7.65-7.71(m, 2H) 8.00(d, J=1.58Hz, 1H).LC-MS 206.2 [M+H]+, RT 0.99分.
【０４８２】
ステップ２：１−（ベンゾフラン−５−イル）ブタン−１−オン
標題化合物（９０３ｍｇ、４．８０ｍｍｏｌ）を、例１５、ステップ４に記載した手順に従って、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンゾフラン−５−カルボキサミド（１．２８ｇ、６．２５ｍｍｏｌ）から収率７７％で調製した。
1H NMR(500MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.04(t, J=7.41Hz, 3H) 1.81(六重線, J=7.38Hz, 2H) 3.02(t, J=7.41Hz, 2H) 6.87(dd, J=2.21, 0.95Hz, 1H) 7.55(d, J=8.51Hz, 1H) 7.70(d, J=2.21Hz, 1H) 7.98(dd, J=8.83, 1.89Hz, 1H) 8.27(d, J=1.58Hz, 1H).LC-MS 189.2 [M+H]+, RT 1.28分.
ステップ３：Ｎ−（１−（ベンゾフラン−５−イル）ブチリデン）−２−メチルプロパン−２−アミン
標題化合物（１．２２ｇ、約４．８０ｍｍｏｌ）を、例１、ステップ６に記載した手順に従って、１−（ベンゾフラン−５−イル）ブタン−１−オン（９０３ｍｇ、４．８０ｍｍｏｌ）から定量的収率で調製した。ＬＣ−ＭＳ２４４．３［Ｍ＋Ｈ］+、ＲＴ０．８９分。
【０４８３】
ステップ４〜５：６−（ベンゾフラン−５−イル）−５−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
標題化合物（１０６ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を、例１、ステップ７〜８に記載した手順に従って、Ｎ−（１−（ベンゾフラン−５−イル）ブチリデン）−２−メチルプロパン−２−アミン（０．６１ｇ、約２．４０ｍｍｏｌ）から３ステップで収率１５％にて調製した。
1H NMR(500MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.02(t, J=7.57Hz, 3H) 2.39(q, J=7.57Hz, 2H) 7.08(dd, J=2.21, 0.95Hz, 1H) 7.43(dd, J=8.51, 1.89Hz, 1H) 7.77(d, J=8.51Hz, 1H) 7.83(d, J=1.26Hz, 1H) 8.14(d, J=2.21Hz, 1H) 8.40(s, 1H) 13.31(br.s., 1H) 15.04(br.s., 1H).LC-MS 282.3 [M-H]-, 284.3 [M+H]+, RT 1.07分.
【０４８４】
（例３６５）
６−（ベンゾフラン−５−イル）−５−エチル−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
【化６０】
2014525453.tif 000175
ステップ１〜２：６−（ベンゾフラン−５−イル）−５−エチル−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
標題化合物（１２３ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を、例２、ステップ１〜２に記載した手順に従って、Ｎ−（１−（ベンゾフラン−５−イル）ブチリデン）−２−メチルプロパン−２−アミン（０．６１ｇ、約２．４０ｍｍｏｌ）から３ステップで収率１７％にて調製した。
1H NMR(500MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.98(t, J=7.25Hz, 3H) 2.29(q, J=7.25Hz, 2H) 7.09(d, J=1.58Hz, 1H) 7.41(dd, J=8.51, 1.58Hz, 1H) 7.77(d, J=8.51Hz, 1H) 7.80-7.84(m, 1H) 8.14(d, J=1.89Hz, 1H) 12.81(br.s., 1H) 13.92(br.s., 1H) 16.29(br.s., 1H).LC-MS 298.3 [M-H]-, 300.3 [M+H]+, RT 1.23分.
【０４８５】
（例３６６）
６−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）−５−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
【化６１】
2014525453.tif 000176
ステップ１：Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−５−カルボキサミド
標題化合物（１．３３ｇ、６．０１ｍｍｏｌ）を、例１５、ステップ３に記載した手順に従って、ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−カルボン酸（１．１０ｇ、６．１７ｍｍｏｌ）から収率９７％で調製した。
1H NMR(500MHz, クロロホルム-d) δ ppm 3.41(s, 3H) 3.57(s, 3H) 7.38-7.42(m, 1H) 7.51(d, J=5.67Hz, 1H) 7.68(dd, J=8.35, 1.42Hz, 1H) 7.89-7.94(m, 1H) 8.20(d, J=1.26Hz, 1H).LC-MS 222.1 [M+H]+, RT 1.22分.
【０４８６】
ステップ２：１−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）ブタン−１−オン
標題化合物（１．１４ｇ、５．５８ｍｍｏｌ）を、例１５、ステップ４に記載した手順に従って、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−５−カルボキサミド（１．３３ｇ、６．０１ｍｍｏｌ）から収率９３％で調製した。
1H NMR(500MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.05(t, J=7.41Hz, 3H) 1.83(六重線, J=7.38Hz, 2H) 3.05(t, J=7.41Hz, 2H) 7.45(d, J=5.36Hz, 1H) 7.54(d, J=5.36Hz, 1H) 7.91-8.01(m, 2H) 8.45(s, 1H).LC-MS 205.1 [M+H]+, RT 1.51分.
【０４８７】
ステップ３：Ｎ−（１−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）ブチリデン）−２−メチルプロパン−２−アミン
標題化合物（１．５０ｇ、約５．５８ｍｍｏｌ）を、例１、ステップ６に記載した手順に従って、１−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）ブタン−１−オン（１．１４ｇ、５．５８ｍｍｏｌ）から定量的収率で調製した。ＬＣ−ＭＳ２６０．２［Ｍ＋Ｈ］+、ＲＴ１．０９分。
【０４８８】
ステップ４〜５：６−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）−５−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
標題化合物（１２９ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を、例１、ステップ７〜８に記載した手順に従って、Ｎ−（１−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）ブチリデン）−２−メチルプロパン−２−アミン（０．７５ｇ、約２．７９ｍｍｏｌ）から３ステップで収率１５％にて調製した。
1H NMR(500MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.02(t, J=7.41Hz, 3H) 2.41(q, J=7.36Hz, 2H) 7.46(dd, J=8.20, 1.58Hz, 1H) 7.58(d, J=5.67Hz, 1H) 7.92(d, J=5.36Hz, 1H) 8.04(d, J=1.58Hz, 1H) 8.19(d, J=8.20Hz, 1H) 8.41(s, 1H) 13.34(br.s., 1H) 15.02(br.s., 1H).LC-MS 298.1 [M-H]-, 300.1 [M+H]+, RT 1.28分.
【０４８９】
（例３６７）
６−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）−５−エチル−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
【化６２】
2014525453.tif 000177
ステップ１〜２：６−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）−５−エチル−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
標題化合物（１４０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を、例２、ステップ１〜２に記載した手順に従って、Ｎ−（１−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）ブチリデン）−２−メチルプロパン−２−アミン（０．７５ｇ、約２．７９ｍｍｏｌ）から３ステップで収率１６％にて調製した。
1H NMR(500MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.99(t, J=7.25Hz, 3H) 2.31(q, J=7.04Hz, 2H) 7.44(d, J=7.88Hz, 1H) 7.58(d, J=5.04Hz, 1H) 7.91(d, J=5.04Hz, 1H) 8.02(s, 1H) 8.19(d, J=8.20Hz, 1H) 12.83(br.s., 1H) 13.93(br.s., 1H) 16.27(br.s., 1H).LC-MS 314.1 [M-H]-, 316.1 [M+H]+, RT 1.44分.
【０４９０】
（例３６８）
５−エチル−６−（３−フルオロ−１−メチル−２−（（メチルアミノ）メチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
【化６３】
2014525453.tif 000178
ステップ１：エチル５−ブロモ−３−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート
【０４９１】
エチル５−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート（２．９３ｇ、１０．３９ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（５２ｍＬ）中撹拌溶液に、セレクトフルオル（登録商標）（３．８７ｇ、１０．９２ｍｍｏｌ、１．０５当量）を１０分間隔で３回に分けて０℃で加えた。反応物を０℃で３０分間撹拌した後、これを室温に加温し、次いで更に３０分間撹拌した。反応物をＴＬＣ分析により監視した。出発物が完全に消費された時点で、反応物を飽和ＮａＨＣＯ3でクエンチし、次いでＣＨ2Ｃｌ2（２５ｍＬで４回）により抽出した。溶媒を除去して、粗生成物を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜１０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、所望の生成物（８６０ｍｇ、２．８７ｍｍｏｌ）を収率２８％で得た。
1H NMR(500MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.44(t, J=7.09Hz, 3H) 3.97-4.01(m, 3H) 4.43(q, J=7.25Hz, 2H) 7.24(dd, J=9.14, 1.89Hz, 1H) 7.44(dd, J=8.83, 1.89Hz, 1H) 7.83(dd, J=1.89, 0.63Hz, 1H).
【０４９２】
ステップ２：（５−ブロモ−３−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）メタノール
標題化合物（７３４ｍｇ、２．８４ｍｍｏｌ）を、例３９、ステップ２に記載した手順に従って、エチル５−ブロモ−３−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート（８６０ｍｇ、２．８７ｍｍｏｌ）から収率９９％で調製した。
1H NMR(500MHz, クロロホルム-d) δ ppm 3.77(d, J=0.63Hz, 3H) 4.86(d, J=1.26Hz, 2H) 7.17(dd, J=8.83, 2.21Hz, 1H) 7.33(dd, J=8.83, 1.89Hz, 1H) 7.73(d, J=1.58Hz, 1H).LC-MS 240.1/242.1 [M+H-H2O]+, RT 1.20分.
ステップ３：５−ブロモ−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−３−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インドール
標題化合物（１．０２ｇ、２．７５ｍｍｏｌ）を、例３９、ステップ３に記載した手順に従って、（５−ブロモ−３−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）メタノール（７３４ｍｇ、２．８４ｍｍｏｌ）から収率９７％で調製した。
1H NMR(500MHz, クロロホルム-d) δ ppm 0.06(s, 6H) 0.88(s, 9H) 3.74(d, J=0.63Hz, 3H) 4.85(d, J=1.58Hz, 2H) 7.15(dd, J=8.83, 2.21Hz, 1H) 7.30(dd, J=8.67, 2.05Hz, 1H) 7.72(d, J=1.89Hz, 1H).
ステップ４：１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−３−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）ブタン−１−オン
【０４９３】
標題化合物（８２０ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）を、例２１、ステップ１に記載した手順に従って、５−ブロモ−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−３−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インドール（１．０２ｇ、２．７５ｍｍｏｌ）から収率８２％で調製した。
1H NMR(500MHz, クロロホルム-d) δ ppm 0.08(s, 6H) 0.89(s, 9H) 1.04(t, J=7.44Hz, 3H) 1.82(六重線, J=7.44Hz, 2H) 2.98-3.05(m, 2H) 3.79(s, 3H) 4.88(d, J=1.58Hz, 2H) 7.31(dd, J=8.83, 1.89Hz, 1H) 7.92(dd, J=8.83, 1.58Hz, 1H) 8.27(d, J=1.26Hz, 1H).LC-MS 364.3 [M+H]+, RT 1.71分.
【０４９４】
ステップ５：Ｎ−（１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−３−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）ブチリデン）−１−（２，４−ジメトキシフェニル）メタンアミン
標題化合物（１．２０ｇ、約２．２６ｍｍｏｌ）を、例１６４、ステップ１に記載した手順に従って、１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−３−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）ブタン−１−オン（８２０ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）から定量的収率で調製した。
ＬＣ−ＭＳ５１３．５［Ｍ＋Ｈ］+、ＲＴ１．７１分。
ステップ６：メチル６−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−３−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−１−（２，４−ジメトキシベンジル）−５−エチル−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート
標題化合物（５１３ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）を、例１６４、ステップ２に記載した手順に従って、Ｎ−（１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−３−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）ブチリデン）−１−（２，４−ジメトキシフェニル）メタンアミン（１．２０ｇ、約２．２６ｍｍｏｌ）から２ステップで収率３５％にて調製した。
1H NMR(500MHz, クロロホルム-d) δ ppm 0.11(s, 3H) 0.12(s, 3H) 0.91(s, 9H) 2.03-2.22(m, 2H) 3.19(s, 3H) 3.76(s, 6H) 4.02(s, 3H) 4.79-4.92(m, 3H) 4.92-5.01(m, 1H) 6.14(d, J=2.52Hz, 1H) 6.34-6.44(m, 1H) 6.79(dd, J=8.51, 1.26Hz, 1H) 6.84(d, J=8.51Hz, 1H) 7.09(s, 1H) 7.16-7.23(m, 1H) 13.73(s, 1H).LC-MS 639.5 [M+H]+, RT 1.75分.
【０４９５】
ステップ７：メチル１−（２，４−ジメトキシベンジル）−５−エチル−６−（３−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート
標題化合物（４００ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を、例１６４、ステップ３に記載した手順に従って、メチル６−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−３−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−１−（２，４−ジメトキシベンジル）−５−エチル−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート（５１３ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）から収率９５％で調製した。
ＬＣ−ＭＳ５２３．３［Ｍ−Ｈ］-、５２５．３［Ｍ＋Ｈ］+、ＲＴ１．２８分。
【０４９６】
ステップ８〜９：１−（２，４−ジメトキシベンジル）−５−エチル−６−（３−フルオロ−２−ホルミル−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
標題化合物（２５５ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を、例１６４、ステップ４〜５に記載した手順に従って、メチル１−（２，４−ジメトキシベンジル）−５−エチル−６−（３−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート（４００ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）から２ステップで収率６６％にて調製した。
ＬＣ−ＭＳ５０７．２［Ｍ−Ｈ］-、５０９．２［Ｍ＋Ｈ］+、ＲＴ１．５８分。
【０４９７】
ステップ１０〜１２：５−エチル−６−（３−フルオロ−１−メチル−２−（（メチルアミノ）メチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
【０４９８】
標題化合物（６ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）を、例１６４、ステップ６〜８に記載した手順に従って、１−（２，４−ジメトキシベンジル）−５−エチル−６−（３−フルオロ−２−ホルミル−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸（６４ｍｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）から３ステップで収率１２％にて調製した。
1H NMR(500MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.98(t, J=7.09Hz, 3H) 2.32(q, J=6.94Hz, 2H) 2.63(br.s., 3H) 3.88(br.s., 3H) 4.47(br.s., 2H) 7.36(d, J=8.51Hz, 1H) 7.67-7.79(m, 2H) 9.38(br.s., 2H) 12.81(br.s., 1H) 13.91(s, 1H).LC-MS 372.2 [M-H]-, 374.3 [M+H]+, RT 0.93分.
【０４９９】
上記した手順を用い、本明細書に記載した更なる化合物は、適切な出発物、試薬および反応条件を変えることにより調製でき、以下より選択される化合物を含んでいる：
【表２５】
2014525453.tif 000179
【０５００】
（例３７２）
６−（４−（ベンジルオキシ）−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
【化６４】
2014525453.tif 000180
ステップ１：
メチル４−（ベンジルオキシ）−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボキシレート
文献（Bioorg.Med.Chem., 2005, 13, 1497-1505）に従って調製したメチル４−ヒドロキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボキシレート（７．７０ｇ、３７．５２ｍｍｏｌ）のＣＨ3ＣＮ（１５０ｍＬ）中溶液に、Ｋ2ＣＯ3（８．８０ｇ、６３．６７ｍｍｏｌ）、ＮａＩ（２００ｍｇ、触媒）およびＢｎＢｒ（６．７０ｍＬ、５６．４１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を７０℃で終夜加熱した。固体を濾別し、母液を濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ／ヘキサン（濃度勾配１０〜３０％）を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、メチル４−（ベンジルオキシ）−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボキシレート（７．１０ｇ）を回収した出発物をベースに収率８５％で得た（１．９０ｇ）。
1H NMR(500MHz, クロロホルム-d) δ ppm 3.80(s, 3H) 3.90(s, 3H) 5.28(s, 2H) 6.64(dd, J=3.2, 0.9Hz, 1H) 7.02(d, J=3.2Hz, 1H) 7.10(dd, J=8.5, 0.9Hz, 1H) 7.35(t, J=7.6Hz, 1H) 7.42(t, J=7.6Hz, 2H) 7.57(d, J=7.6Hz, 2H) 7.79(d, J=8.5Hz, 1H).LC-MS 296.3 [M+H]+, RT 1.32分.
【０５０１】
ステップ２〜３：
４−（ベンジルオキシ）−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルバルデヒド
エチルメチル４−（ベンジルオキシ）−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボキシレート（７．０９ｇ、２４．０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）中溶液に、−７８℃でＤＩＢＡＬ−Ｈの溶液（１Ｍヘキサン、５３．０ｍＬ、５３．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を−７８℃で１時間撹拌した後、これを酒石酸Ｎａ−Ｋ（飽和水溶液、５０ｍＬ）でクエンチした。混合物を室温に加温し、３時間激しく撹拌した。有機相を分離し、水相をＤＣＭ（１００ｍＬで２回）で抽出した。合わせた有機物をＮａＣｌ（飽和水溶液、１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で脱水した。溶媒を濃縮して、（４−（ベンジルオキシ）−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）メタノールを油状物として得、これは精製せずに次のステップに使用するに充分純粋であった。
【０５０２】
活性化４Åモレキュラーシーブス（６．０ｇ、２５０ｍｇ／ｍｍｏｌ）に、上記得られた４−（ベンジルオキシ）−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）メタノール（約２４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１２０ｍＬ）中溶液を加えた。混合物を０℃に冷却した後、ＮＭＯ（４．２０ｇ、３５．８６ｍｍｏｌ）およびＴＰＡＰ（４２０ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ、５ｍｏｌ％）を引き続き加えた。反応物を０℃で１５分間撹拌し、次いで室温に加温した。２時間後、出発物が完全に転化していることが観察された。モレキュラーシーブスを濾別し、ＤＣＭで洗浄した。母液を濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、０〜１５％濃度勾配）により精製した。４−（ベンジルオキシ）−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルバルデヒドを固体（４．５７ｇ）として２ステップで収率７２％にて得た。
1H NMR(500MHz, アセトン) δ ppm 3.88(s, 3H) 5.55(s, 2H) 6.87(dd, J=3.3, 0.8Hz, 1H) 7.22(d, J=8.5Hz, 1H) 7.33-7.38(m, 2H) 7.39-7.44(m, 2H) 7.52(dd, J=7.7, 1.1Hz, 2H) 7.59(d, J=8.5Hz, 1H) 10.38(d, J=0.6Hz, 1H)
【０５０３】
ステップ４〜５：
１−（４−（ベンジルオキシ）−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）ブタン−１−オン
４−（ベンジルオキシ）−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルバルデヒド（４．５７ｇ、１７．２２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６０ｍＬ）中溶液に、−７８℃でｎ−ＰｒＭｇＣｌの溶液（２ＭＥｔ2Ｏ、１３．００ｍＬ、２６ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。混合物をこの温度で１５分間撹拌し、次いで０℃に加温した。１時間後、反応物をＮＨ4Ｃｌ（飽和水溶液、５０ｍＬ）でクエンチし、生成物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬで３回）で抽出した。合わせた有機物をＮａＣｌ（飽和水溶液、１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で脱水した。溶媒を濃縮して、１−（４−（ベンジルオキシ）−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）ブタン−１−オールを油状物として得、これを精製せずに次のステップに直接使用した。
【０５０４】
活性化４Åモレキュラーシーブス（４．３ｇ、２５０ｍｇ／ｍｍｏｌ）に、上記得られた１−（４−（ベンジルオキシ）−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）ブタン−１−オール（約１７．２２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（９０ｍＬ）中溶液を加えた。混合物を０℃に冷却した後、ＮＭＯ（３．００ｇ、２５．６１ｍｍｏｌ）およびＴＰＡＰ（３００ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ、５ｍｏｌ％）を引き続き加えた。反応物を０℃で１５分間撹拌し、次いで室温に加温した。２時間後、出発物が完全に転化していることが観察された。モレキュラーシーブスを濾別し、ＤＣＭで洗浄した。母液を濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、５〜１５％濃度勾配）により精製した。１−（４−（ベンジルオキシ）−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）ブタン−１−オンを白色固体（４．８５ｇ）として２ステップで収率９２％にて得た。
1H NMR(500MHz, アセトン) δ ppm 0.82(t, J=7.4Hz, 3H) 1.60(六重線, J=7.4Hz, 2H) 2.94(t, J=7.4Hz, 2H) 3.86(s, 3H) 5.41(s, 2H) 6.74(dd, J=3.2, 0.9Hz, 1H) 7.19(dd, J=8.7, 0.9Hz, 1H) 7.29(d, J=3.2Hz, 1H) 7.34-7.39(m, 1H) 7.40-7.45(m, 2H) 7.53-7.58(m, 3H).LC-MS 308.2 [M+H]+, RT 1.50分.
【０５０５】
ステップ６：
Ｎ−（１−（４−（ベンジルオキシ）−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）ブチリデン）−２−メチルプロパン−２−アミン
１−（４−（ベンジルオキシ）−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）ブタン−１−オン（０．２６０ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（４ｍＬ）中溶液に、ｔ−ＢｕＮＨ2（０．４０ｍＬ、３．７９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃に冷却した後、ＴｉＣｌ4溶液（１Ｍ  ＤＣＥ、０．５５ｍＬ、０．５５ｍｍｏｌ）をシリンジポンプにより３０分かけて滴下添加した。反応物を室温に加温し、次いで５０℃で６時間加熱した。次いで混合物をＤＣＭ（１５ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ3（飽和水溶液、５ｍＬ）でクエンチした。激しく振盪し、有機相をＰＴＦＥ相セパレーターを用いて分離し、Ｎａ2ＳＯ4で脱水した。溶媒を除去して、Ｎ−（１−（４−（ベンジルオキシ）−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）ブチリデン）−２−メチルプロパン−２−アミンを黄色油状物として得、これを精製せずに次のステップに直接使用した。
【０５０６】
ステップ７：
メチル６−（４−（ベンジルオキシ）−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート
上記得られた粗製のＮ−（１−（４−（ベンジルオキシ）−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）ブチリデン）−２−メチルプロパン−２−アミン（約０．４３ｍｍｏｌ）およびジメチル２−（メトキシメチレン）マロネート（０．１３ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を、Ｐｈ2Ｏ（１．０ｍＬ）中で共に混合した。撹拌混合物を予め２１０℃で加熱しておいたヒートブロック上に置き、最初にＭｅＯＨの発泡が観察された後（内部反応温度約１６０℃で発生）、１５分間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、シリカゲルカラム上に直接導入した。これを最初にヘキサンで溶離してＰｈ2Ｏを分離し、次いでＥｔＯＡｃ／ヘキサン濃度勾配（０〜８０％）で溶離して、生成物を黄色泡状物として得た（８８．８ｍｇ、５０％２ステップ）。
1H NMR(500MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.04(t, J=7.6Hz, 3H) 2.35(q, J=7.6Hz, 2H) 3.85(s, 3H) 3.97(s, 3H) 5.16(s, 2H) 6.68(dd, J=3.2, 0.6Hz, 1H) 7.02(d, J=8.2Hz, 1H) 7.09(d, J=6.9Hz, 2H) 7.13(d, J=3.2Hz, 1H) 7.16(dd, J=8.2, 0.6Hz, 1H) 7.21-7.31(m, 3H) 8.25(s, 1H).LC-MS 417.2 [M+H]+, RT 1.36分.
【０５０７】
ステップ８：
６−（４−（ベンジルオキシ）−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
メチル６−（４−（ベンジルオキシ）−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート（０．０８８８ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．５ｍＬ）中溶液に、ＬｉＯＨの溶液（１Ｍ飽和水溶液、０．６０ｍｌ、０．６０ｍｍｏｌ）を加えた。出発物が消費されるまで、反応混合物を５０℃で１時間加熱した。次いで反応物を室温に冷却し、１Ｍ  ＨＣｌでｐＨを約２に酸性化した。生成物をＤＣＭ（１０ｍＬで３回）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で脱水した。溶媒を除去して、生成物（０．０７５７ｇ、８８％）を黄色固体として得た。
1H NMR(500MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.93(t, J=7.6Hz, 3H) 2.24(q, J=7.6Hz, 2H) 3.84(s, 3H) 5.24(s, 2H) 6.75(dd, J=3.2, 0.8Hz, 1H) 7.07(d, J=8.4Hz, 1H) 7.17-7.22(m, 2H) 7.22-7.28(m, 3H) 7.31(dd, J=8.4, 0.8Hz, 1H) 7.44(d, J=3.2Hz, 1H) 8.32(s, 1H) 13.23(br.s., 1H) 15.16(s, 1H).LC-MS 401.2 [M-H]+, 403.3 [M+H]+, RT 1.36分.
【０５０８】
（例３７３）
６−（４−（ベンジルオキシ）−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−エチル−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
【化６５】
2014525453.tif 000181
ステップ１：
メチル６−（４−（ベンジルオキシ）−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−エチル−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート
【０５０９】
粗製のＮ−（１−（４−（ベンジルオキシ）−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）ブチリデン）−２−メチルプロパン−２−アミン（例３７２、ステップ６、約０．４３ｍｍｏｌ）およびトリメチルメタントリカルボキシレート（０．１４ｇ、０．７４ｍｍｏｌ）を、Ｐｈ2Ｏ（１．０ｍＬ）中で共に混合した。撹拌混合物を予め２３０℃で加熱しておいたヒートブロック上に置き、最初にＭｅＯＨの発泡が観察された後（内部反応温度約１６０℃で発生）、１０分間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、シリカゲルカラム上に直接導入した。これを最初にヘキサンで溶離してＰｈ2Ｏを分離し、次いでＥｔＯＡｃ／ヘキサン濃度勾配（０〜８０％）で溶離して、生成物を黄色泡状物として得た（０．０８６７ｇ、２ステップで４７％）。
1H NMR(500MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.00(t, J=7.4Hz, 3H) 2.30(q, J=7.4Hz, 2H) 3.85(s, 3H) 4.02(s, 3H) 6.67(dd, J=3.2, 0.9Hz, 1H) 7.01(d, J=8.4Hz, 1H) 7.12(d, J=3.2Hz, 1H) 7.14(dd, J=8.4, 0.9Hz, 1H) 7.17-7.20(m, 2H) 7.24-7.29(m, 3H) 8.81(br.s., 1H) 13.77(s, 1H).LC-MS 431.3 [M-H]+, 433.3 [M+H]+, RT 1.40分.
【０５１０】
ステップ２：
６−（４−（ベンジルオキシ）−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−エチル−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
メチル６−（４−（ベンジルオキシ）−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−エチル−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート（０．０３８７ｇ、０．０９ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（０．５ｍＬ）中溶液に、ＬｉＩ（０．０３６０ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を加えた。出発物が完全に消費されていることが観察されるまで、反応混合物を撹拌し、６０℃で１時間加熱した。次いで混合物を室温に冷却し、ＨＣｌ水溶液（１Ｍ、１．０ｍＬ）でｐＨを約２に酸性化した。生成物をＥｔＯＡｃ（３ｍＬで３回）で抽出した。有機相をＮａ2ＳＯ4で脱水した。溶媒を除去して、６−（４−（ベンジルオキシ）−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−エチル−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸を黄色泡状物として得た（０．０３５２ｇ、９４％）。
1H NMR(500MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.88(t, J=7.4Hz, 3H) 2.16(br.s., 2H) 3.84(s, 3H) 6.73(d, J=3.2Hz, 1H) 7.06(d, J=8.2Hz, 1H) 7.21-7.28(m, 5H) 7.30(d, J=8.2Hz, 1H) 7.43(d, J=3.2Hz, 1H) 12.72(br.s., 1H) 14.00(br.s., 1H).LC-MS 417.3 [M-H]+, 419.3 [M+H]+, RT 1.37分.
【０５１１】
（例３７４）
５−エチル−４−ヒドロキシ−６−（４−ヒドロキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
【化６６】
2014525453.tif 000182
ステップ１：
メチル５−エチル−４−ヒドロキシ−６−（４−ヒドロキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート
メチル６−（４−（ベンジルオキシ）−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−エチル−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート（例３７３、ステップ１、０．０８６ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）中溶液を、出発物が完全に消費されていることが観察されるまで、Ｈ2を充填した風船下Ｐｄ／Ｃ（１０％デグッサタイプ、２０ｍｇ）上で水素化した。触媒を濾別し、ＤＣＭおよびＥｔＯＡｃで洗浄した。母液を濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、０〜５％濃度勾配）により精製した。メチル５−エチル−４−ヒドロキシ−６−（４−ヒドロキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレートを黄色がかった固体として得た（０．０４６６ｇ、６８％）。
1H NMR(500MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.87(t, J=7.4Hz, 3H) 2.18(q, J=7.4Hz, 2H) 3.76(s, 3H) 3.85(s, 3H) 6.71(dd, J=3.2, 0.9Hz, 1H) 6.86(d, J=8.2Hz, 1H) 6.97(dd, J=8.2, 0.9Hz, 1H) 7.23(d, J=3.2Hz, 1H) 9.57(br.s., 1H) 11.21(br.s., 1H) 13.46(br.s., 1H).LC-MS 343.1 [M+H]+, RT 1.20分.
【０５１２】
ステップ２：
５−エチル−４−ヒドロキシ−６−（４−ヒドロキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
【０５１３】
メチル５−エチル−４−ヒドロキシ−６−（４−ヒドロキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート（０．０４５ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（１．０ｍＬ）中溶液に、ＬｉＩ（０．０５０ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を加えた。出発物が完全に消費されていることが観察されるまで、反応混合物を撹拌し、６０℃で１時間加熱した。次いで混合物を室温に冷却し、ＨＣｌ水溶液（１Ｍ、１．０ｍＬ）でｐＨを約２に酸性化した。生成物をＥｔＯＡｃ（５ｍＬで３回）で抽出した。有機相をＮａ2ＳＯ4で脱水した。溶媒を除去して、残留物をＥｔ2Ｏで摩砕した。固体を濾取して、生成物（０．０１８ｇ、４２％）を固体として得た。
1H NMR(500MHz, アセトン) δ ppm 1.00(t, J=7.4Hz, 3H) 2.41(q, J=7.4Hz, 2H) 3.86(s, 3H) 6.72(d, J=2.8Hz, 1H) 7.01-7.11(m, 2H) 7.24(d, J=2.8Hz, 1H) 9.98(br.s., 2H) 14.07(br.s., 1H) 16.01(br.s., 1H).LC-MS 327.1 [M-H]+, 329.1[M+H]+, RT 1.25分.
【０５１４】
（例３７５）
４−ヒドロキシ−６−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−５−ビニル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−カルボン酸（化合物３７５）
【化６７】
2014525453.tif 000183
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル２，４−ジフルオロニコチネートの調製
２，４−ジフルオロピリジン（１．３８ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液に、−７８℃でＬＤＡのヘプタン中溶液（１．５Ｍｘ８．９ｍＬ、１３．３ｍｍｏｌ）を滴下添加した。混合物を−７８℃で１０分間撹拌した。次いでＢｏｃ2ＯのＴＨＦ中溶液（２．０Ｍｘ６．３５ｍＬ、１２．７ｍｍｏｌ）を滴下添加した。１５分後、反応物を飽和ＮＨ4Ｃｌでクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、蒸発して残留物を得、これをシリカクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜１０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル２，４−ジフルオロニコチネート（１．９ｇ、７３％）を得た。
1H NMR(500MHz, CHCl3-d) δ ppm 1.61(s, 9H), 6.96-7.07(dd, J=6.0, 8.2Hz, 1H), 8.21-8.29(ddd, J=0.6, 5.7, 7.9Hz, 1H).
【０５１５】
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル５−ブロモ−２，４−ジフルオロニコチネートの調製
ｔｅｒｔ−ブチル２，４−ジフルオロニコチネート（０．９５ｇ、４．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中溶液に、−７８℃でＬＤＡのヘプタン中溶液（１．５Ｍｘ３．５ｍＬ、５．３ｍｍｏｌ）を滴下添加した。混合物を１０分間撹拌した。次いでジブロモテトラクロロエタン（１．８６ｇ、５．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４．０ｍＬ）中溶液を滴下添加した。１５分後、温度を室温にゆっくり上げた。反応物を飽和ＮＨ4Ｃｌでクエンチした。混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、蒸発して残留物を得、これをシリカクロマトグラフィー（ヘキサン中５〜５０％ジクロロメタン）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル５−ブロモ−２，４−ジフルオロニコチネート（０．５５ｇ、４２％）を得た。
1H NMR(500MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.61(s, 9H), 8.37-8.40(dd, J=0.6, 8.5Hz, 1H).
【０５１６】
ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル５，６−ジブロモ−２，４−ジフルオロニコチネートの調製
ＴＭＰＭｇＣｌＬｉＣｌ（１．０Ｍｘ６．８ｍＬ、６．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５．０ｍＬ）中溶液に、−４５℃でｔｅｒｔ−ブチル５−ブロモ−２，４−ジフルオロニコチネート（１．３２ｇ、４．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５．０ｍＬ）中溶液を滴下添加した。混合物を１５分間撹拌し、次いでジブロモテトラフルオロエタン（１．０ｍＬ、６．８ｍｍｏｌ）を加えた。−４５℃で１５分後、温度を室温に上げた。反応物を飽和ＮＨ4Ｃｌでクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで脱水し、蒸発した。残留物をシリカクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜１０％酢酸エチル）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル５，６−ジブロモ−２，４−ジフルオロニコチネート（１．２９ｇ、７７％）を得た。
1H NMR(500MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.60(s, 9H).
【０５１７】
ステップ４：ｔｅｒｔ−ブチル５−ブロモ−２，４−ジフルオロ−６−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）ニコチネートの調製
ｔｅｒｔ−ブチル５，６−ジブロモ−２，４−ジフルオロニコチネート（１５６ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルボロン酸（８０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ2ｄｐｐｆ（３４ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）、Ｋ2ＣＯ3水溶液（２．０Ｍｘ０．６ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１．８ｍＬ）中混合物を、５０℃で終夜撹拌した。混合物を冷却し、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで脱水し、次いで蒸発し、シリカクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜５％酢酸エチル）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル５−ブロモ−２，４−ジフルオロ−６−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）ニコチネート（１２８ｍｇ、７３％）を得た。
1H NMR(500MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.63(s, 9H), 3.85(s, 3H), 6.59(dd, J=0.7, 3.2Hz, 1H), 7.13(d, J=3.2Hz, 1H), 7.41(d, J=8.5Hz, 1H), 7.63(dd, J=1.6, 8.5Hz, 1H), 8.07(dd, J=0.6, 1.9Hz, 1H).
【０５１８】
ステップ５：ｔｅｒｔ−ブチル２，４−ジフルオロ−６−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−ビニルニコチネートの調製
ｔｅｒｔ−ブチル５−ブロモ−２，４−ジフルオロ−６−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）ニコチネート（１２８ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、カリウムビニルトリフルオロボレート（８０ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）2（４．７ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）、ＳＰｈｏｓ（１７ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）、Ｋ2ＣＯ3水溶液（２．０Ｍｘ０．４５ｍＬ、０．９ｍｍｏｌ）およびジオキサン（２．０ｍＬ）の混合物を、Ａｒ下７０℃で終夜撹拌した。混合物を冷却し、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、乾燥し、蒸発し、シリカクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜５％酢酸エチル）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル２，４−ジフルオロ−６−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−ビニルニコチネート（７２ｍｇ、６４％）を得た。
1H NMR(500MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.64(s, 9H), 3.85(s, 3H), 5.58(dt, J=1.6, 11.7Hz, 1H), 5.88(ddd, J=1.3, 2.5, 18.0Hz, 1H), 6.50(dd, J=11.7, 18.0Hz, 1H), 6.56(dd, J=1.0, 3.2Hz, 1H), 7.12(d, J=3.2Hz, 1H), 7.36-7.40(m, 1H), 7.51(dd, J=1.6, 8.5Hz, 1H), 7.89(dd, J=0.6, 1.6Hz, 1H).
【０５１９】
ステップ６：ｔｅｒｔ−ブチル２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシ−６−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−ビニルニコチネートの調製
ｔｅｒｔ−ブチル２，４−ジフルオロ−６−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−ビニルニコチネート（７２ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．０ｍＬ）中溶液に、−７８℃でカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドの溶液（１．０Ｍｘ０．４８ｍＬ、０．４８ｍｍｏｌ）を加えた。温度を室温に上げ、反応物を飽和ＮＨ4Ｃｌでクエンチした。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、乾燥し、蒸発し、シリカクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜１０％酢酸エチル）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシ−６−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−ビニルニコチネート（９４ｍｇ、４７％）を得た。
1H NMR(500MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.40(s, 9H), 1.60(d, 9H), 1.61(d, 9H), 3.82(s, 3H), 5.26(dd, J=2.2, 11.7Hz, 1H), 5.33(dd, J=2.2, 18.0Hz, 1H), 6.53(dd, J=0.6, 3.2Hz, 1H), 6.64(dd, J=11.7, 18.0Hz, 1H), 7.08(d, J=3.2Hz, 1H), 7.32(d, J=8.5Hz, 1H), 7.42(dd, J=1.6, 8.5Hz, 1H), 7.79(dd, J=1.6, 8.5Hz, 1H).
【０５２０】
ステップ７：４−ヒドロキシ−６−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−５−ビニル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−カルボン酸の調製
ｔｅｒｔ−ブチル２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシ−６−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−ビニルニコチネート（４４ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）のジオキサン（１．０ｍＬ）中溶液に、ＨＣｌのジオキサン中溶液（４．０Ｍｘ１．０ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）を加えた。１分後、混合物を蒸発乾固した。残留物をエーテルで処理し、濾過した。固体を４−ヒドロキシ−６−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−５−ビニル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−カルボン酸（２６ｍｇ、９７％）として集めた。
1H NMR(500MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.85(s, 3H), 5.26(dd, J=2.2, 12.0Hz, 1H), 5.80(dd, J=2.2, 18.0Hz, 1H), 6.17(dd, J=12.0, 18.0Hz, 1H), 6.56(dd, J=0.6, 3.2Hz, 1H), 7.23(dd, J=1.5, 8.5Hz, 1H), 7.48(d, J=3.2Hz, 1H), 7.59(d, J=8.5Hz, 1H), 7.70(d, J=0.9Hz, 1H), 12.95(br s, 1H), 14.44(br s, 1H), 16.24(br s, 1H).LC-MS 291.0 [M-H]-, 293.1 [M+H]+, RT 1.24分.
【０５２１】
（例３７６）
５−クロロ−４−ヒドロキシ−６−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
【化６８】
2014525453.tif 000184
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル５−クロロ−２，４−ジフルオロニコチネートの調製
ＬＤＡのＴＨＦ（２０ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）中溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル２，４−ジフルオロニコチネート（２．１４ｇ、１０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１２ｍＬ）中溶液を−７８℃で加えた。混合物を３０分間撹拌し、次いでヘキサクロロエタン（２．９６ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７．０ｍＬ）中溶液を加えた。温度を０℃に上げた。次いで反応物を飽和ＮＨ4Ｃｌでクエンチした。混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで脱水し、蒸発し、シリカクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜８％酢酸エチル）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル５−クロロ−２，４−ジフルオロニコチネート（１．２ｇ、４８％）を得た。
1H NMR(500MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.61(s, 9H), 8.28(dd, J=0.9, 7.8Hz, 1H).
【０５２２】
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル５−クロロ−２，４−ジフルオロ−６−ヨードニコチネートの調製
ＴＭＰＭｇＣｌＬｉＣｌ（１．０Ｍｘ２．４ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ中溶液に、−４５℃でｔｅｒｔ−ブチル５−クロロ−２，４−ジフルオロニコチネート（０．４ｇ、１．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３．０ｍＬ）中溶液を滴下添加した。混合物を２０分間撹拌し、次いでヨウ素（０．６１ｇ、２．４ｍｍｏｌ）を加えた。−４５℃で１５分後、温度を０℃に加温した。反応物を飽和ＮＨ4Ｃｌでクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで脱水し、蒸発した。残留物をシリカクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜５％酢酸エチル）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル５−クロロ−２，４−ジフルオロ−６−ヨードニコチネート（０．４ｇ、６７％）を得た。
1H NMR(500MHz, アセトン) δ ppm 1.59(s, 9H).
【０５２３】
ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシ−５−クロロ−６−ヨードニコチネートの調製
ｔｅｒｔ−ブチル５−クロロ−２，４−ジフルオロ−６−ヨードニコチネート（０．４ｇ、１．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２．３ｍＬ）中溶液に、−７８℃でカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドの溶液（１．０Ｍｘ２．３ｍＬ、２．３ｍｍｏｌ）を加えた。温度を室温に上げ、反応物を飽和ＮＨ4Ｃｌでクエンチした。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、乾燥し、蒸発し、シリカクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜２０％酢酸エチル）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシ−５−クロロ−６−ヨードニコチネート（０．２３ｇ、４４％）を得た。
1H NMR(500MHz, アセトン) δ ppm 1.46(s, 9H), 1.56(s, 9H), 1.57(s, 9H).
【０５２４】
ステップ４：ｔｅｒｔ−ブチル２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシ−５−クロロ−６−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）ニコチネートの調製
ｔｅｒｔ−ブチル２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシ−５−クロロ−６−ヨードニコチネート（１０３ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルボロン酸（５３ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ2ｄｐｐｆ（１６ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、Ｋ2ＣＯ3水溶液（２．０Ｍｘ０．４ｍＬ、０．８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１．０ｍＬ）中混合物を、８０℃で３時間撹拌し、次いで酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで脱水し、蒸発し、シリカクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜５％酢酸エチル）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシ−５−クロロ−６−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）ニコチネート（１０３ｍｇ、１００％）を得た。
1H NMR(500MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.53(s, 9H), 1.60(s, 9H), 1.61(s, 9H), 3.84(s, 3H), 6.57(dd, J=0.9, 3.1Hz, 1H), 7.10(d, J=3.1Hz, 1H), 7.38(d, J=8.5Hz, 1H), 7.60(dd, J=1.6, 8.5Hz, 1H), 8.01(dd, J=0.6, 1.6Hz, 1H).
【０５２５】
ステップ５：５−クロロ−４−ヒドロキシ−６−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸の調製
例３７５ステップ７の手順に従い、ｔｅｒｔ−ブチル２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシ−５−クロロ−６−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）ニコチネート（２７ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）をジオキサン中ＨＣｌ（４．０Ｍｘ１．０ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）で処理して、５−クロロ−４−ヒドロキシ−６−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸（１２ｍｇ、６８％）を得た。
1H NMR(500MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.86(s, 3H), 6.58(dd, J=3.2, 0.9Hz, 1H), 7.37(dd, J=8.5, 1.6Hz, 1H), 7.48(d, J=3.2Hz, 1H), 7.61(d, J=8.8Hz, 1H), 7.81-7.85(m, 1H), 12.84-13.67(br s, 1H), 14.10-14.57(br s, 1H), 15.32-16.22(br s, 1H).LC-MS 318.9, 320.9 [M+H]+, RT 1.23分.
【０５２６】
（例３７７）
４−ヒドロキシ−５−メトキシ−６−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
【化６９】
2014525453.tif 000185
ステップ１：ベンジル２，４−ジクロロニコチネート
２，４−ジクロロニコチン酸（５．０ｇ、２６ｍｍｏｌ）、ベンジルブロミド（３．７ｍＬ、３１ｍｍｏｌ）およびＫ2ＣＯ3（７．２ｇ、５２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）中混合物を、室温で終夜撹拌した。水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、蒸発し、次いでシリカクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜７％酢酸エチル）により精製して、ベンジル２，４−ジクロロニコチネート（７．０ｇ、９６％）を得た。
1H NMR(500MHz, クロロホルム-d) δ ppm 5.44(s, 2H), 7.33(d, J=5.4Hz, 1H), 7.36-7.43(m, 3H), 7.44-7.49(m, 2H), 8.34(d, J=5.4Hz, 1H).LC-MS 282.0, 284.0 [M+H]+, RT 1.32分.
【０５２７】
ステップ２：ベンジル２，４−ジクロロ−５−ヨードニコチネートの調製
ベンジル２，４−ジクロロニコチネート（４．３５ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）中溶液に、−７８℃でＬＤＡ（１．５Ｍｘ１１．８ｍＬ、１７．７ｍｍｏｌ）を滴下添加した。混合物を−７８℃で３０分間撹拌した。ヨウ素（４．７ｇ、１８．５ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。次いで温度を室温にゆっくりあげ、反応物を飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液でクエンチした。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、蒸発し、シリカクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜７％酢酸エチル）により精製して、ベンジル２，４−ジクロロ−５−ヨードニコチネート（３．８ｇ、６０％）を得た。
1H NMR(500MHz, クロロホルム-d) δ ppm 5.44(s, 2H), 7.34-7.50(m, 5H), 8.75(s, 1H).LC-MS 408.0, 410.0 [M+H]+, RT 1.47分.
【０５２８】
ステップ３：ベンジル２，４−ビス（ベンジルオキシ）−５−ヨードニコチネートの調製
ベンジル２，４−ジクロロ−５−ヨードニコチネート（３．７ｇ、９．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液に、ナトリウムベンゾキシドのＴＨＦ中溶液（１．０Ｍｘ２０ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。反応物を飽和ＮＨ4Ｃｌでクエンチした。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、蒸発し、シリカクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜７％酢酸エチル）により精製して、ベンジル２，４−ビス（ベンジルオキシ）−５−ヨードニコチネート（２．５５ｇ、５１％）を得た。
1H NMR(500MHz, クロロホルム-d) δ ppm 5.08(s, 2H), 5.31(s, 2H), 5.41(s, 2H), 7.23-7.43(m, 15H), 8.44(s, 1H).LC-MS 552.1 [M+H]+, RT 1.80分.
【０５２９】
ステップ４：ベンジル２，４−ビス（ベンジルオキシ）−５−ヒドロキシニコチネートの調製
ベンジル２，４−ビス（ベンジルオキシ）−５−ヨードニコチネート（１．０ｇ、１．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８．０ｍＬ）中溶液に、−４５℃でｉ−ＰｒＭｇＣｌ−ＬｉＣｌの溶液（１．３Ｍｘ２．８ｍＬ、３．６ｍｍｏｌ）を滴下添加した。混合物を−４５℃で３０分間撹拌し、これにトリイソプロピルボレート（０．８７ｍＬ、３．７８ｍｍｏｌ）を滴下添加した。−４５℃で１５分間撹拌した後、温度を室温にゆっくり上げた。混合物を室温で１．５時間撹拌し、次いで−２０℃に冷却し、これに過酢酸（３２％、０．７９ｍＬ、３．７８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で更に３０分間撹拌した後、これを水（５０ｍＬ）で処理した。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、蒸発し、シリカクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜３０％酢酸エチル）により精製して、ベンジル２，４−ビス（ベンジルオキシ）−５−ヒドロキシニコチネート（０．２９ｇ、３６％）を得た。
1H NMR(500MHz, クロロホルム-d) δ ppm 5.03(s, 2H), 5.35(s, 2H), 5.37(s, 2H), 7.27-7.40(m, 15H), 7.85(s, 1H).LC-MS 476.3 [M+H]+, RT 0.94分.（１分間法）。
【０５３０】
ステップ５：ベンジル２，４−ビス（ベンジルオキシ）−６−ブロモ−５−ヒドロキシニコチネートの調製
ベンジル２，４−ビス（ベンジルオキシ）−５−ヒドロキシニコチネート（０．２９ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）およびＮＢＳ（０．１３ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．２ｍＬ）中混合物を、室温で５分間撹拌し、次いで水で処理した。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、蒸発し、シリカクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜３０％酢酸エチル）により精製して、ベンジル２，４−ビス（ベンジルオキシ）−６−ブロモ−５−ヒドロキシニコチネート（０．２３ｇ、６８％）を得た。
1H NMR(500MHz, クロロホルム-d) δ ppm 5.15(s, 2H), 5.30(s, 2H), 5.34(s, 2H), 7.24-7.40(m, 15H).LC-MS 522.2 [M+H]+, RT 0.95分.（１分間法）。
【０５３１】
ステップ６：ベンジル２，４−ビス（ベンジルオキシ）−５−ヒドロキシ−６−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）ニコチネートの調製
ベンジル２，４−ビス（ベンジルオキシ）−６−ブロモ−５−ヒドロキシニコチネート（０．２３ｇ、０．４４ｍｏｌ）、１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルボロン酸（９０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ2（ｄｂａ）3（２０ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスホニウムテトラフルオロボレート（１３ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）およびＫＦ（０．２６ｇ、４．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２．０ｍＬ）中混合物を、Ａｒ雰囲気下６０℃で終夜撹拌した。混合物を濾過した。濾液を蒸発し、シリカクロマトグラフィー（ヘキサン中２〜３０％酢酸エチル）により精製して、ベンジル２，４−ビス（ベンジルオキシ）−５−ヒドロキシ−６−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）ニコチネート（０．２４ｇ、９６％）を得た。
1H NMR(500MHz, クロロホルム-d) δ ppm 3.83(s, 3H), 5.08(s, 2H), 5.39(s, 2H), 5.52(s, 2H), 6.56(dd, J=0.6, 3.2Hz, 1H), 7.09(d, J=3.2Hz, 1H), 7.28-7.47(m, 15H), 7.93(dd, J=1.6, 8.8Hz, 1H), 8.33(dd, J=0.6, 1.9Hz, 1H).LC-MS 571.2 [M+H]+, RT 1.65分.
【０５３２】
ステップ７：ベンジル２，４−ビス（ベンジルオキシ）−５−メトキシ−６−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）ニコチネートの調製
ベンジル２，４−ビス（ベンジルオキシ）−５−ヒドロキシ−６−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）ニコチネート（８０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．３ｍＬ）中溶液に、６０％ＮａＨ（７．３ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を加えた。１５分後、ヨードメタン（１３μＬ、０．２０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で更に３０分間撹拌し、次いでシリカカラム上に直接導入し、クロマトグラフィーにかけて、ベンジル２，４−ビス（ベンジルオキシ）−５−メトキシ−６−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）ニコチネート（７３ｍｇ、８９％）を得た。
1H NMR(500MHz, クロロホルム-d) δ ppm 3.59(s, 3H), 3.85(s, 3H), 5.29(s, 2H), 5.31(s, 2H), 5.51(s, 2H), 6.59(dd, J=3.2, 0.9Hz, 1H), 7.11(d, J=3.2Hz, 1H), 7.27-7.45(m, 16H), 7.92(dd, J=8.5, 1.6Hz, 1H), 8.32(dd, J=1.6, 0.6Hz, 1H).LC-MS 585.4 [M+H]+, RT 1.06分.（１分間法）。
【０５３３】
ステップ８：４−ヒドロキシ−５−メトキシ−６−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸の調製
ベンジル２，４−ビス（ベンジルオキシ）−５−メトキシ−６−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）ニコチネート（７３ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（１８ｍｇ）の酢酸エチル（３．０ｍＬ）中混合物を、水素風船下室温で２時間撹拌した。次いで混合物を濾過した。濾液を蒸発し、残留物をエーテルで摩砕して、４−ヒドロキシ−５−メトキシ−６−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸（２７ｍｇ、６９％）を得た。
1H NMR(500MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.52(s, 3H), 3.85(s, 3H), 6.57(dd, J=3.2, 0.9Hz, 1H), 7.44(dd, J=8.5, 1.6Hz, 1H), 7.46(d, J=3.2Hz, 1H), 7.59(d, J=8.5Hz, 1H), 7.86-7.89(m, 1H), 12.78(br s, 1H), 13.91(br s, 1H), 16.19(br s, 1H).LC-MS 313.2 [M-H]-, 315.2 [M+H]+, RT 0.67分.（１分間法）。
【０５３４】
上記した手順を用い、本明細書に記載した更なる化合物は、適切な出発物、試薬および反応条件を変えることにより調製でき、以下より選択される化合物を含んでいる：
【表２６】
2014525453.tif 000186
【０５３５】
（例３７９）
５−エチル−４−ヒドロキシ−６−（６−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
【化７０】
2014525453.tif 000187
ステップ１：６−クロロ−５−エチル−４−ヒドロキシピリジン−２（１Ｈ）−オン
ブチロニトリル（３０ｍＬ）およびマロニルジクロリド（２５．０ｇ、１７７ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ2雰囲気下室温で３日間撹拌した。これをジオキサン（１００ｍＬ）で希釈し、濾過した。沈殿物をジオキサン（２０ｍＬ）、次いでエチルエーテル（３０ｍＬで２回）で洗浄し、空気で乾燥して、６−クロロ−５−エチル−４−ヒドロキシピリジン−２（１Ｈ）−オン（１２．７ｇ、純度６７％、６−クロロ−２−プロピル−１，２−ジヒドロピリミジン−４−オール副生成物３３％を含む、1ＨＮＭＲベース）を得た。
1H NMR(500MHz, メタノール-d4) δ ppm 6.43(1H, s), 2.72(2H, q, J=7.36Hz), 1.09-1.19(3H, m).
これを次のステップに直接使用した。
【０５３６】
ステップ２：４，６−ビス（ベンジルオキシ）−２−クロロ−３−エチルピリジン
ステップ１において得られた中間体（１２．７ｇ）をＴＨＦ（２５０ｍＬ）に溶解し、続いてＰｈ3Ｐ（５４．０ｇ、２１０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を氷水浴中で冷却した。ＤＩＡＤ（４２ｍＬ、２１１ｍｍｏｌ）を滴下添加した。添加後、混合物を５分間撹拌し、続いてベンジルアルコール（２３．６ｍＬ、２２８ｍｍｏｌ）を滴下添加した。冷却浴を除去し、混合物を４時間撹拌した。溶媒を回転蒸発器上で除去し、残留物を１：１ヘキサンおよびエチルエーテル（６００ｍＬ）で処理し、０．５時間撹拌した。沈殿物を濾過し、所望の生成物が洗液中に見えなくなるまで、更にヘキサン−エーテル混合物で洗浄した。全ての濾液を合わせ、濃縮し、クロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中酢酸エチル０〜３％濃度勾配）にかけて、ジベンジル化中間体４，６−ビス（ベンジルオキシ）−２−クロロ−３−エチルピリジンを無色油状物として得た（７．７ｇ、収率：１２．３％、２ステップ）。
1H NMR(500MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.28-7.56(10H, m), 6.27(1H, s), 5.30-5.39(2H, m), 5.08(2H, s), 2.75(2H, q, J=7.25Hz), 1.08-1.19(3H, m).
【０５３７】
ステップ３：ベンジル２，４−ビス（ベンジルオキシ）−６−クロロ−５−エチルニコチネート
ステップ２において得られた中間体（７．７ｇ、２１．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８０ｍＬ）中溶液に、−７８℃でｎ−ＢｕＬｉ（２１．８ｍＬ、５４．４ｍｍｏｌ）を滴下添加し、添加後−７８℃で更に１５分間撹拌した。次いでベンジルクロロホルメート（４．７ｍＬ、３２．６ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を１０分間撹拌した後、冷却浴を除去した。混合物を撹拌しながら室温に加温した。反応物をＮＨ4Ｃｌの溶液（５ｍＬ）でクエンチし、エチルエーテル（１５０ｍＬ）で希釈し、水（３０ｍＬで２回）およびブライン（３０ｍＬ）で洗浄した。Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した後、溶媒を除去し、残留物をクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中酢酸エチル、０〜５％）にかけて、生成物を白色結晶性物質として得た（６．９ｇ、収率：６５％）。
1H NMR(500MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.24-7.43(15H, m), 5.39(2H, s), 5.30(2H, s), 4.97(2H, s), 2.66(2H, q, J=7.57Hz), 1.10(3H, t, J=7.41Hz).
【０５３８】
ステップ４：ベンジル２，４−ビス（ベンジルオキシ）−５−エチル−６−（６−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）ニコチネート：
（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−６−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）ボロン酸（４３７ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ2ｄｂａ3（２３ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）、ＫＦ（１７４ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）、ｔ−Ｂｕ3ＰＨＢＦ4（１７．４ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）およびベンジル２，４−ビス（ベンジルオキシ）−６−クロロ−５−エチルニコチネート（４８８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２．０ｍＬ）中混合物を、アルゴン下６０℃で終夜撹拌した。次いで溶媒をジフェニルエーテル（２．０ｍＬ）で置換し、混合物を１８０℃で１時間撹拌した。冷却後、反応混合物をシリカゲルカラム上に導入し、生成物をヘキサン中酢酸エチル（０〜３０％濃度勾配）で溶離して、ベンジル２，４−ビス（ベンジルオキシ）−５−エチル−６−（６−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）ニコチネート（３８０ｍｇ）を収率６４％で得た。
1H NMR(500MHz, クロロホルム-d) δ ppm 9.15-9.24(1H, m), 7.26-7.56(18H, m), 6.90(1H, d, J=2.21Hz), 6.89(1H, d, J=2.21Hz), 6.79(1H, dd, J=8.83, 2.21Hz), 5.52(2H, s), 5.35(2H, s), 5.03(2H, s), 3.90(3H, s), 2.93(2H, q, J=7.46Hz), 1.25(3H, t, J=7.41Hz).LC-MS 599.3 [M+H]+, RT 1.84分.
【０５３９】
ステップ５：５−エチル−４−ヒドロキシ−６−（６−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
【０５４０】
ステップ４において得られた中間体（１７０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）と酢酸エチル（２．０ｍＬ）との混合溶媒に溶解し、炭素担持１０％Ｐｄ（５０ｍｇ）で風船を用いて室温にて水素化した。ＬＣ／ＭＳは、終夜で完全に転化していることを示した。触媒をセライト上で濾過し、ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨで洗浄した。濾液を濃縮乾固し、残留物をＤＣＭで摩砕し、乾燥して、標題化合物を淡黄色粉体（２７ｍｇ）として収率３４％で得た。
1H NMR(500MHz, DMSO-d6) δ ppm 16.18(1H, br.s), 13.96(1H, br.s), 12.63(1H, br.s), 11.53(1H, s), 7.55(1H, d, J=8.83Hz), 6.92(1H, d, J=2.21Hz), 6.84(1H, d, J=1.26Hz), 6.76(1H, dd, J=8.83, 2.21Hz), 3.80(3H, s), 2.62(2H, q, J=7.25Hz), 1.10(3H, t, J=7.41Hz).LC-MS 329.2 [M+H]+, RT 1.33分.
【０５４１】
上記した手順を用い、本明細書に記載した更なる化合物は、適切な出発物、試薬および反応条件を変えることにより調製でき、以下より選択される化合物を含んでいる：
【表２７】
2014525453.tif 000188
2014525453.tif 000189
2014525453.tif 000190
2014525453.tif 000191
【０５４２】
（例４０５）
５−エチル−４−ヒドロキシ−６−（６−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
【化７１】
2014525453.tif 000192
【０５４３】
ステップ１：
例３７９において調製したベンジル２，４−ビス（ベンジルオキシ）−５−エチル−６−（６−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）ニコチネート（２２０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、Ｃｓ2ＣＯ3（１６３ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、ＭｅＩ（７１ｍｇ、３１μＬ、０．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．０ｍＬ）中混合物を、室温で終夜撹拌した。次いで混合物を水（５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（５ｍＬで３回）で抽出した。合わせた抽出物を水（５ｍＬ）、ブライン（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4（無水物）で脱水し、次いでこれを濾過により廃棄した。溶媒を除去し、残留物をシリカゲルカラム（ヘキサン中酢酸エチル、０〜３０％濃度勾配）上でクロマトグラフィーにかけた。
【０５４４】
ステップ２：
上記メチル化中間体をＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）と酢酸エチル（２．０ｍＬ）との混合物に溶解し、炭素担持１０％Ｐｄ（５０ｍｇ）で風船を用いて室温にて水素化した。ＬＣ／ＭＳは、終夜で完全に転化していることを示した。触媒をセライト上で濾過し、ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨで洗浄した。濾液を濃縮乾固し、残留物をＤＣＭで摩砕し、乾燥して、標題化合物を淡黄色粉体（２４ｍｇ）として収率１９％で得た。
1H NMR(500MHz, DMSO-d6) δ ppm 16.22(1H, br.s), 13.99(1H, br.s.), 12.85(1H, br.s), 7.53(1H, d, J=8.51Hz), 7.08(1H, d, J=2.21Hz), 6.78(1H, dd, J=8.51, 2.21Hz), 6.70(1H, d, J=0.63Hz), 3.84(3H, s), 3.60(3H, s), 2.26-2.46(2H, m), 0.99(3H, t, J=7.41Hz).LC-MS 343.2 [M+H]+, RT 1.38分.
【０５４５】
上記した手順を用い、本明細書に記載した更なる化合物は、適切な出発物、試薬および反応条件を変えることにより調製でき、以下より選択される化合物を含んでいる：
【表２８】
2014525453.tif 000193
【０５４６】
（例４１２）
６−（２−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−７−イル）−４−ヒドロキシ−５−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸塩酸塩
【化７２】
2014525453.tif 000194
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル（７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−２−イル）カルバメートの調製
【０５４７】
２−アジド−７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール（１．９６ｇ、７．１ｍｍｏｌ、Tetrahedron, 2004, 7367における手順に従って調製した）を１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）に溶解した。トリフェニルホスフィン（２．０５ｇ、７．８ｍｍｏｌ）を溶液に加えた。窒素ガスの発生が観察された。混合物を室温で１０分間撹拌した。混合物に水（１．２８ｍＬ、７１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を９０℃で２時間撹拌した。混合物を室温に冷却した後、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（５ｍＬ）を、続いてジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（１．７ｇ、７．８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）およびＨ2Ｏ（１００ｍＬ）で分配した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル（ヘキサン中０〜３０％ＥｔＯＡｃ）上でクロマトグラフィーにかけて、生成物を白色粉体として得た（２．３３ｇ、９３％）。
1H NMR(500MHz, アセトン-d6) δ ppm 1.44(s, 9H), 3.01(dd, J=16.3, 5.8Hz, 1H), 3.39(dd, J=16.5, 7.7Hz, 1H), 3.96(dd, J=10.4, 5.3Hz, 1H), 4.43(dd, J=10.4, 7.8Hz, 1H), 4.89(m, 1H), 6.16(s, 1H), 6.68(br, 1H), 7.18(dd, J=8.6, 1.8Hz, 1H), 7.26(d, J=8.5Hz, 1H), 7.64(d, J=1.9Hz, 1H).LC-MS 351.0, 353.0 [M+H]+, RT 1.51分.
【０５４８】
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル（７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−２−イル）カルバメートの調製
ステップ１からの中間体（２．３３ｇ、６．６ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）中でビス（ピナコラト）ジボロン（２．５１ｇ、９．９ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１．３ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（２７０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）と合わせた。混合物を９０℃で４時間加熱した。混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）およびＨ2Ｏ（１００ｍＬ）で分配した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル（ヘキサン中０〜３０％ＥｔＯＡｃ）上でクロマトグラフィーにかけて、生成物を黄褐色粉体として得た（２．４ｇ、９１％）。
1H NMR(500MHz, CHCl3-d) δ ppm 1.39(s, 9H), 1.48(s, 12H), 2.87(dd, J=16.3, 6.9Hz), 3.41(dd, J=16.3, 6.9Hz, 1H), 3.93(d, J=9.6Hz, 1H), 4.37(dd, J=10.7, 6.0Hz, 1H), 4.94(br s, 1H), 6.22(br s, 1H), 7.24(d, J=8.2Hz, 1H), 7.61(d, J=8.2Hz, 1H), 8.09(s, 1H).LC-MS 399.1 [M+H]+, RT 1.58分.
【０５４９】
ステップ３：ベンジル２，４−ビス（ベンジルオキシ）−６−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−７−イル）−５−メチルニコチネートの調製
ステップ２からの中間体（２８０ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ（３ｍＬ）中でベンジル２，４−ビス（ベンジルオキシ）−６−クロロ−５−メチルニコチネート（３３２ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ、例３７９、ステップ３に従って調製した）、炭酸カリウム（１９３ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（３２ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）およびトリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィンテトラフルオロボレート（４１ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）と合わせた。混合物をＡｒ下１２０℃で２０分間加熱した。混合物を室温に冷却し、ＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（１０ｍＬ）で分配した。有機層を除去し、濃縮し、シリカゲル（ヘキサン中０〜３０％ＥｔＯＡｃ）上でクロマトグラフィーにかけて、生成物を白色粉体として得た（２７４ｍｇ、５５％）。
ＬＣ−ＭＳ７１０．３［Ｍ＋Ｈ］+、ＲＴ１．７３分。
【０５５０】
ステップ４：ベンジル６−（２−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−７−イル）−２，４−ビス（ベンジルオキシ）−５−メチルニコチネートの調製
ステップ３からの中間体（６５ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）に溶解した。室温で１分撹拌した後、混合物をＣＨ2Ｃｌ2および１Ｍ  Ｋ2ＣＯ3水溶液で分配した。有機層を除去し、濃縮し、シリカゲル（ＣＨ2Ｃｌ2中０〜８％ＭｅＯＨ）上でクロマトグラフィーにかけて、生成物を白色粉体として得た（３６ｍｇ、６４％）。
ＬＣ−ＭＳ６１０．３［Ｍ＋Ｈ］+、ＲＴ１．１８分。
【０５５１】
ステップ５：６−（２−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−７−イル）−４−ヒドロキシ−５−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸塩酸塩の調製
ステップ４からの中間体（３６ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２ｍＬ）に溶解した。溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（２０ｍｇ）およびＭｅＯＨ中３Ｎ  ＨＣｌ（０．１ｍＬ）を加えた。混合物をＨ2（１ａｔｍ）下室温で１６時間撹拌した。混合物を５μｍカートリッジを通して濾過した。濾液を濃縮して、生成物（２１ｍｇ、４９％）を灰白色粉体として得た。
1H NMR(500MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.94(s, 3H), 3.14(dd, J=17.3, 3.4Hz, 1H), 3.48(dd, J=17.7, 7.5Hz, 1H), 4.20(dd, J=11.4, 3.7Hz, 1H), 4.49(dd, J=11.3, 7.0Hz, 1H), 4.55(m, 1H), 6.35(s, 1H), 7.21(dd, J=8.4, 1.7Hz, 1H), 7.55(d, J=8.4Hz, 1H), 7.67(d, J=1.7Hz, 1H), 8.57(br s, 2H), 12.76(br s, 1H), 13.91(br s, 1H), 16.32(br s, 1H).LC-MS 340.1 [M+H]+, RT 0.86分.
【０５５２】
上記した手順を用い、本明細書に記載した更なる化合物は、適切な出発物、試薬および反応条件を変えることにより調製でき、以下より選択される化合物を含んでいる：
【表２９】
2014525453.tif 000195
【０５５３】
（例４１５）
４−ヒドロキシ−５−メチル−６−（２−（メチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−７−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸塩酸塩
【化７３】
2014525453.tif 000196
【０５５４】
ステップ１：ベンジル２，４−ビス（ベンジルオキシ）−６−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−７−イル）−５−メチルニコチネートの調製
例４１２、ステップ３からの生成物（１３０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解した。水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液、１５ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を混合物に加えた。室温で１０分激しく撹拌した後、ヨードメタン（３５μＬ、０．５４ｍｍｏｌ）を混合物に加えた。混合物を室温で更に１０分撹拌し、次いで飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液（５ｍＬ）を加えてクエンチした。混合物をＣＨ2Ｃｌ2（５ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を濃縮した。残留物はＵＰＬＣ分析により純度９７％であり、更には精製せずに使用した。
ＬＣ−ＭＳ７２４．６［Ｍ＋Ｈ］+、ＲＴ１．７２分。
【０５５５】
ステップ２：ベンジル２，４−ビス（ベンジルオキシ）−５−メチル−６−（２−（メチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−７−イル）ニコチネートの調製
ステップ１からの中間体（約０．１８ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）に溶解した。室温で１分撹拌した後、混合物をＣＨ2Ｃｌ2および１Ｍ  Ｋ2ＣＯ3水溶液で分配した。有機層を除去し、濃縮し、シリカゲル（ＣＨ2Ｃｌ2中０〜８％ＭｅＯＨ）上でクロマトグラフィーにかけて、生成物を白色粉体として得た（７０ｍｇ、５５％）。
ＬＣ−ＭＳ６２４．５［Ｍ＋Ｈ］+、ＲＴ０．８１分。（１分間法）。
【０５５６】
ステップ３：４−ヒドロキシ−５−メチル−６−（２−（メチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−７−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸塩酸塩の調製
ステップ２からの中間体（７０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２ｍＬ）に溶解した。溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（２０ｍｇ）およびＭｅＯＨ中３Ｎ  ＨＣｌ（０．１ｍＬ）を加えた。混合物をＨ2（１ａｔｍ）下室温で１６時間撹拌した。混合物を５μｍカートリッジを通して濾過した。濾液を濃縮して、生成物（２１ｍｇ、４９％）を灰白色粉体として得た。
1H NMR(500MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.94(s, 3H), 2.67(s, 3H), 3.28(dd, J=17.3, 3.2Hz, 1H), 3.51(dd, J=17.3, 7.5Hz, 1H), 4.36(m, 1H), 4.53(m, 2H), 6.36(s, 1H), 7.21(dd, J=8.4, 1.7Hz, 1H), 7.52(d, J=8.4Hz, 1H), 7.67(d, J=1.7Hz, 1H), 9.49(br s, 2H), 12.76(br s, 1H), 13.87(br s, 1H), 16.35(br s, 1H).LC-MS 354.1 [M+H]+, RT 0.86分.
【０５５７】
上記した手順を用い、本明細書に記載した更なる化合物は、適切な出発物、試薬および反応条件を変えることにより調製でき、以下より選択される化合物を含んでいる：
【表３０】
2014525453.tif 000197
【０５５８】
（例４１７）
６−（２−（ジメチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−７−イル）−４−ヒドロキシ−５−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸塩酸塩
【化７４】
2014525453.tif 000198
ステップ１：ベンジル２，４−ビス（ベンジルオキシ）−６−（２−（ジメチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−７−イル）−５−メチルニコチネート
例４１５、ステップ２からの生成物（３１ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を１，２−ジクロロエタン（１ｍＬ）に溶解した。３０％ホルムアルデヒド水溶液（１滴、約０．２ｍｍｏｌ）を混合物に加え、続いてトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２１ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３０分間撹拌した。混合物をＣＨ2Ｃｌ2中０〜８％ＭｅＯＨで溶離するシリカゲルに直接導入して、生成物（２５ｍｇ、７８％）を得た。ＬＣ−ＭＳ６３８．３［Ｍ＋Ｈ］+、ＲＴ１．２１分。
【０５５９】
ステップ２：６−（２−（ジメチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−７−イル）−４−ヒドロキシ−５−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸塩酸塩の調製
例４１２、ステップ５に従って、標題化合物を調製した（１１ｍｇ、９１％）。
1H NMR(500MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.94(s, 3H), 2.81(s, 6H), 3.45(dd, J=17.2, 5.5Hz, 1H), 3.53(dd, J=17.1, 7.7Hz, 1H), 4.52(dd, J=11.6, 5.4Hz, 1H), 4.60(dd, J=11.5, 7.4Hz, 1H), 4.67(m, 1H), 6.36(s, 1H), 7.22(dd, J=8.4, 1.7Hz, 1H), 7.50(d, J=8.4Hz, 1H), 7.67(d, J=1.7Hz, 1H), 11.34(br s, 1H), 12.76(br s, 1H), 13.87(br s, 1H), 16.35(br s, 1H).LC-MS 368.1 [M+H]+, RT 0.87分.
【０５６０】
上記した手順を用い、本明細書に記載した更なる化合物は、適切な出発物、試薬および反応条件を変えることにより調製でき、以下より選択される化合物を含んでいる：
【表３１】
2014525453.tif 000199
【０５６１】
（例４２１）
６−（ｃｉｓ−２−（アミノメチル）−１−（メチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−７−イル）−５−エチル−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸ビス−塩酸塩
【化７５】
2014525453.tif 000200
【０５６２】
ステップ１：（ｃｉｓ−１−（ベンジルアミノ）−７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−２−イル）メタノール
（ｃｉｓ−３ａ，１０ｂ）−１−ベンジル−８−ブロモ−３，３ａ，４，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−イソオキサゾロ［３’，４’：３，４］ピロロ［１，２−ａ］インドール（２．３ｇ、６．２ｍｍｏｌ、J.Org.Chem., 2000, 65, 8924-8932における手順に従って調製した）をＡｃＯＨ：Ｈ2Ｏ（５：１、６０ｍＬ）に懸濁した。亜鉛末（４．１ｇ、６２ｍｍｏｌ）を混合物に加えた。混合物を激しく撹拌しながら５０℃で２０分間加熱した。室温に冷却した後、混合物を５μｍガラス製漏斗を通して濾過した。濾液を濃縮した。残留物をＣＨ2Ｃｌ2（１００ｍＬ）およびＫ2ＣＯ3水溶液（１Ｍ、１００ｍＬ）で分配した。有機層を集め、濃縮して、生成物を白色粉体として得た（２．２４ｇ、定量的）。
ＬＣ−ＭＳ２６４．１、２６６．１［Ｍ＋Ｈ−ベンジル］+、ＲＴ１．０４分。
【０５６３】
ステップ２：（ｃｉｓ−１−（ベンジル（メチル）アミノ）−７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−２−イル）メタノール
ステップ１の生成物（７１０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を、ホルムアルデヒド（３７％水溶液０．４ｍＬ、５ｍｍｏｌ）を含む１，２−ジクロロエタンに懸濁した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（８４８ｍｇ、４ｍｍｏｌ）を混合物に加えた。混合物を室温で３０分間激しく撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液で洗浄し、ＥｔＯＡｃで溶離するシリカゲルのプラグを通して、生成物（６９０ｍｇ、９０％）を得た。
ＬＣ−ＭＳ３８５．２、３８７．２［Ｍ＋Ｈ］+、ＲＴ０．５８分。（１分間法）。
【０５６４】
ステップ３：（ｃｉｓ−１−（ベンジル（メチル）アミノ）−７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−２−イル）メチルメタンスルホネート
ステップ２からの生成物（６９０ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．９４ｍＬ、５．４ｍｍｏｌ）を含むＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍＬ）に溶解した。混合物を０℃に冷却した後、メタンスルホニルクロリド（０．２１ｍＬ、２．７ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後、混合物を水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で脱水し、濃縮した。粗製の混合物を更には精製せずに使用した。
【０５６５】
ステップ４：ｔｅｒｔ−ブチル（（ｃｉｓ−１−（ベンジル（メチル）アミノ）−７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−２−イル）メチル）カルバメート
ステップ３からの粗製物をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解し、ＮａＮ3（２３４ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を８０℃で２時間加熱した。混合物に、Ｈ2Ｏ（１ｍＬ）およびトリフェニルホスフィン（５２４ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で１時間撹拌した。混合物を室温に冷却した後、トリエチルアミン（０．５ｍＬ、３．６ｍｍｏｌ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（４３６ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を順次加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を濃縮し、シリカゲル（ＣＨ2Ｃｌ2中０〜８％ＭｅＯＨ）上でクロマトグラフィーにかけて、生成物（３００ｍｇ、３５％）を得た。
ＬＣ−ＭＳ４８４．３、４８６．３［Ｍ＋Ｈ］+、ＲＴ０．６９分。（１分間法）。
ステップ５：ｔｅｒｔ−ブチル（（ｃｉｓ−１−（ベンジル（メチル）アミノ）−７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−２−イル）メチル）カルバメート
標題化合物を、ステップ４の生成物（２４２ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）から、例４１２、ステップ２に従って調製した（１１３ｍｇ、４３％）。
ＬＣ−ＭＳ５３２．４［Ｍ＋Ｈ］+、ＲＴ０．７３分。（１分間法）。
【０５６６】
ステップ６：ベンジル６−（ｃｉｓ−１−（ベンジル（メチル）アミノ）−２−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−７−イル）−２，４−ビス（ベンジルオキシ）−５−エチルニコチネート
標題化合物を、ステップ５の生成物（１１３ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）から、例４１２、ステップ３に従って調製した（１１７ｍｇ、６９％）。ＲＴ０．９０分。（１分間法）。
【０５６７】
ステップ７：６−（ｃｉｓ−２−（アミノメチル）−１−（メチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−７−イル）−５−エチル−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸ビス−塩酸塩
ステップ６の生成物（１１０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中で１０％Ｐｄ／Ｃ（２０ｍｇ）と合わせた。混合物をＨ2（１ａｔｍ）下室温で１８時間撹拌した。混合物を５μｍフリット上で濾過した。濾液を濃縮し、ＴＦＡ（１ｍＬ）に溶解した。混合物を１０分置き、次いで濃縮した。残留物をＭｅＯＨ中３Ｎ  ＨＣｌ（１ｍＬ）に溶解した。溶媒を除去して、標題化合物（２７ｍｇ、６９％）を得た。
1H NMR(500MHz, CHCl3-d) δ ppm 0.98(t, J=7.4Hz, 3H), 2.33(q, J=7.3Hz, 2H), 2.65(s, 3H), 3.32(m, 1H), 3.47(m, 2H), 4.18(m, 1H), 4.56(m, 1H), 5.00(m, 1H), 6.66(s, 1H), 7.26(d, J=8.2Hz, 1H), 7.55(d, J=8.4Hz, 1H), 7.76(s, 1H), 8.96-9.32(br, 5H), 12.81(s, 1H), 13.91(s, 1H), 16.35(br s, 1H).LC-MS 397.3 [M+H]+.
【０５６８】
上記した手順を用い、本明細書に記載した更なる化合物は、適切な出発物、試薬および反応条件を変えることにより調製でき、以下より選択される化合物を含んでいる：
【表３２】
2014525453.tif 000201
【０５６９】
（例４２３）
５−エチル−４−ヒドロキシ−６−（１Ｈ−インドール−６−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
【化７６】
2014525453.tif 000202
ステップ１：ベンジル２，４−ビス（ベンジルオキシ）−５−エチル−６−（１Ｈ−インドール−６−イル）ニコチネートの調製
標題化合物を、（１Ｈ−インドール−６−イル）ボロン酸（３２ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）から、例４１２、ステップ３に従って調製した（１０４ｍｇ、９２％）。
ＬＣ−ＭＳ５６９．２［Ｍ＋Ｈ］+、ＲＴ１．７８分。
【０５７０】
ステップ２：５−エチル−４−ヒドロキシ−６−（１Ｈ−インドール−６−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸の調製
ステップ１からの生成物（１０４ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中で１０％Ｐｄ／Ｃ（２０ｍｇ）と合わせた。混合物をＨ2（１ａｔｍ）下２時間撹拌した。混合物を５μｍフリット上で濾過した。濾液を濃縮し、ＣＨ3ＣＮに懸濁した。固体を集め、乾燥して、標題化合物を黄褐色粉体として得た（２６ｍｇ、５６％）。
1H NMR(500MHz, CHCl3-d) δ ppm 1.04(t, J=7.4Hz, 3H), 2.37(q, J=7.3Hz, 2H), 6.55(s, 1H), 7.07(d, J=8.2Hz, 1H), 7.51-7.55(m, 2H), 7.70(d, J=8.2Hz, 1H), 11.44(s, 1H), 12.72(br s, 1H), 13.97(br s, 1H), 16.35(br s, 1H).LC-MS 299.0 [M+H]+, RT 1.27分.
【０５７１】
上記した手順を用い、本明細書に記載した更なる化合物は、適切な出発物、試薬および反応条件を変えることにより調製でき、以下より選択される化合物を含んでいる：
【表３３】
2014525453.tif 000203
2014525453.tif 000204
2014525453.tif 000205
【０５７２】
（例４４１）
６−（２−（（ジメチルアミノ）メチル）−１Ｈ−インドール−６−イル）−５−エチル−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸塩酸塩
【化７７】
2014525453.tif 000206
ステップ１：（６−ブロモ−１Ｈ−インドール−２−イル）メタノールの調製
６−ブロモ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（２．４ｇ、１０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。水素化リチウムアルミニウム（２０ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）をシリンジにより溶液に加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。ＫＯＨ水溶液（１０ｍＬ、１Ｍ）をゆっくり加えることにより、過剰の試薬をクエンチした。混合物を３０分間激しく撹拌した。混合物をセライトを通して濾過した。濾液を濃縮し、クロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2中０〜２０％ＥｔＯＡｃ）にかけて、生成物を黄色粉体として得た（１．８７ｇ、８３％）。ＬＣ−ＭＳ２２４．１、２２６．１［Ｍ＋Ｈ］+、ＲＴ１．０３分。
【０５７３】
ステップ２：６−ブロモ−２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−１Ｈ−インドールの調製
ステップ１からの生成物（１．８７ｇ、８．３ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１５ｍＬ）中でｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（１．３８ｇ、９．１ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（７３４ｍｇ、１０．８ｍｍｏｌ）と合わせた。混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を回転蒸発器により減圧下で除去した。得られた残留物をＥｔＯＡｃおよび飽和塩化アンモニウム水溶液で分配した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で脱水し、濃縮し、シリカゲル（ヘキサン中０〜１５％ＥｔＯＡＣ）上でクロマトグラフィーにかけて、生成物（２．７ｇ、９６％）を得た。ＬＣ−ＭＳ３４０．２、３４２．２［Ｍ＋Ｈ］+、ＲＴ１．６２分。
【０５７４】
ステップ３：２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドールの調製
標題化合物を、ステップ２の生成物（２．７ｇ、７．９ｍｍｏｌ）から、例４１２、ステップ２に従って調製した（２．０ｇ、６５％）。
1H NMR(500MHz, CHCl3-d) δ ppm 0.06(s, 6H), 0.88(s, 9H), 1.30(s, 12H), 4.81(s, 2H), 6.32(s, 1H), 7.26(d, J=7.9Hz, 1H), 7.45(d, J=7.9Hz, 1H), 7.71(s, 1H), 11.12(s, 1H).LC-MS 388.4 [M+H]+, RT 1.65分.
ステップ４：ベンジル２，４−ビス（ベンジルオキシ）−６−（２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−１Ｈ−インドール−６−イル）−５−エチルニコチネートの調製
標題化合物を、ステップ３の生成物（３８８ｍｇ、１ｍｍｏｌ）から、例４１２、ステップ３に従って調製した（４５０ｍｇ、６３％）。
ＬＣ−ＭＳ７１３．６［Ｍ＋Ｈ］+、ＲＴ２．０５分。
【０５７５】
ステップ５：ベンジルベンジル２，４−ビス（ベンジルオキシ）−５−エチル−６−（２−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−インドール−６−イル）ニコチネートの調製
ステップ４からの生成物（７１４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解した。テトラブチルアンモニウムフルオリド（２．０ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）を溶液に加えた。溶液を室温で１時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡＣ（５０ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（５０ｍＬ）で分配した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で脱水し、濃縮し、シリカゲル（ヘキサン中０〜６０％ＥｔＯＡＣ）上でクロマトグラフィーにかけて、生成物（５２０ｍｇ、８６％）を得た。
ＬＣ−ＭＳ５９９．２［Ｍ＋Ｈ］+、ＲＴ１．６７分
【０５７６】
ステップ６：ベンジル２，４−ビス（ベンジルオキシ）−５−エチル−６−（２−ホルミル−１Ｈ−インドール−６−イル）ニコチネートの調製
ステップ５からの生成物（５２０ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）をＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍＬ）に溶解した。酸化マンガン（ＩＶ）（１．４８ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）を混合物に加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を濾過し、濃縮し、シリカゲル（ヘキサン中０〜４０％ＥｔＯＡＣ）上でクロマトグラフィーにかけて、標題化合物（３３０ｍｇ、６３％）を得た。
1H NMR(500MHz, CHCl3-d) δ ppm 1.00(t, J=7.4Hz, 3H), 2.53(q, J=7.4Hz, 2H), 5.08(s, 2H), 5.37(s, 2H), 5.60(s, 2H), 7.26-7.45(17H), 7.52(s, 1H), 7.82(d, J=8.5Hz, 1H), 9.31(br s, 1H), 10.07(s, 1H).LC-MS 597.5 [M+H]+, RT 1.74分.
【０５７７】
ステップ７：ベンジル２，４−ビス（ベンジルオキシ）−６−（２−（（ジメチルアミノ）メチル）−１Ｈ−インドール−６−イル）−５−エチルニコチネートの調製
ステップ６からの生成物（４０ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）を、１，２−ジクロロエタン（１ｍＬ）中でジメチルアミン（０．１３ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中２Ｍ）およびＡｃＯＨ（７．５μＬ、０．１３ｍｍｏｌ）と合わせた。混合物を室温で３０分間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２８ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を溶液に加えた。混合物を室温で３０分撹拌し、次いでＣＨ2Ｃｌ2（４ｍＬ）と１ＭＫ2ＣＯ3水溶液（４ｍＬ）との間で分配した。有機層をシリカゲル上に導入し、ＣＨ2Ｃｌ2中０〜１０％ＭｅＯＨで溶離して、標題化合物（３６ｍｇ、８６％）を得た。ＬＣ−ＭＳ６２６．６［Ｍ＋Ｈ］+、ＲＴ１．２６分。
【０５７８】
ステップ８：６−（２−（（ジメチルアミノ）メチル）−１Ｈ−インドール−６−イル）−５−エチル−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸塩酸塩の調製
ステップ７からの生成物（３６ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）を、３滴のＭｅＯＨ中３Ｎ  ＨＣｌと共にＭｅＯＨ（３ｍＬ）に溶解した。１０％Ｐｄ／Ｃを混合物に加えた。混合物をＨ2（１ａｔｍ）下１時間撹拌した。混合物を５μｍフリット上で濾過した。濾液を濃縮して、標題化合物を黄褐色粉体として得た（１８ｍｇ、８７％）。
1H NMR(500MHz, CHCl3-d) δ ppm 1.03(t, J=7.4Hz, 3H), 2.35(q, J=7.3Hz, 2H), 2.78(s, 6H), 4.47(s, 2H), 6.79(s, 1H), 7.14(d, J=8.2Hz, 1H), 7.61(s, 1H), 7.75(d, J=8.2Hz, 1H), 10.52(br s, 1H), 11.72(s, 1H), 12.78(br s, 1H), 13.93(s, 1H), 16.35(br s, 1H).LC-MS 356.3 [M+H]+, RT 0.86分.
【０５７９】
上記した手順を用い、本明細書に記載した更なる化合物は、適切な出発物、試薬および反応条件を変えることにより調製でき、以下より選択される化合物を含んでいる：
【表３４】
2014525453.tif 000207
【０５８０】
（例４４５）
５−エチル−４−ヒドロキシ−２−オキソ−６−（２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−７−イル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
【化７８】
2014525453.tif 000208
【０５８１】
ステップ１：ジ−ｔｅｒｔ−ブチル７−ブロモ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２，９−ジカルボキシレート
Tetrahedron, 1999, 935における手順に従って６−ブロモ−インドールから調製した粗製の７−ブロモ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール（１５．６ｍｍｏｌ未満）のＴＨＦ（２０ｍＬ）およびＣＨ2Ｃｌ2（４０ｍＬ）中溶液に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（３．４０ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（９５ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を室温で加えた。７時間後、混合物を濃縮し、クロマトグラフィー（ヘキサン中０〜２０％ＥｔＯＡｃ）にかけて、標題化合物（１．６６３ｇ、６−ブロモ−インドールから２３．７％）、ＬＣ−ＭＳイオン化せず、ＲＴ１．１１分を得、およびｔｅｒｔ−ブチル７−ブロモ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２（９Ｈ）−カルボキシレート（０．４２ｇ、７．７％）を白色泡状物として得た。ＬＣ−ＭＳ２９５．１［Ｍ＋Ｈ］+、２９７．１［Ｍ＋２＋Ｈ］+、ＲＴ０．９０分。
【０５８２】
ステップ２〜３：ジ−ｔｅｒｔ−ブチル７−（４，６−ビス（ベンジルオキシ）−５−（ベンジルオキシカルボニル）−３−エチルピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２，９−ジカルボキシレートおよびｔｅｒｔ−ブチル７−（４，６−ビス（ベンジルオキシ）−５−（ベンジルオキシカルボニル）−３−エチルピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２（９Ｈ）−カルボキシレート
【０５８３】
標題化合物、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル７−（４，６−ビス（ベンジルオキシ）−５−（ベンジルオキシカルボニル）−３−エチルピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２，９−ジカルボキシレート（２３１ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル７−（４，６−ビス（ベンジルオキシ）−５−（ベンジルオキシカルボニル）−３−エチルピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２（９Ｈ）−カルボキシレート（１３０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を、例４１２、ステップ２〜３における手順に従って、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル７−ブロモ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２，９−ジカルボキシレート（２４４ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）から２ステップでそれぞれ収率４８％および３１％にて調製した。ジ−ｔｅｒｔ−ブチル７−（４，６−ビス（ベンジルオキシ）−５−（ベンジルオキシカルボニル）−３−エチルピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２，９−ジカルボキシレート：ＬＣ−ＭＳイオン化せず、ＲＴ１．８８分。ｔｅｒｔ−ブチル７−（４，６−ビス（ベンジルオキシ）−５−（ベンジルオキシカルボニル）−３−エチルピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２（９Ｈ）−カルボキシレート：
1H NMR(500MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.93(3H, t, J=7.41Hz), 1.44(9H, s), 2.54-2.60(2H, m), 2.70-2.75(2H, m), 3.69(2H, t, J=5.52Hz), 4.59(2H, br.s), 5.02(2H, s), 5.37(2H, s), 5.38(2H, s), 7.09(1H, dd, J=8.04, 1.42Hz), 7.38(13H, m, J=12.60Hz), 7.46(1H, d, J=7.88Hz).LC-MS 724.7 [M+H]+, RT 1.74分.
【０５８４】
ステップ４：５−エチル−４−ヒドロキシ−２−オキソ−６−（２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−７−イル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
ｔｅｒｔ−ブチル７−（４，６−ビス（ベンジルオキシ）−５−（ベンジルオキシカルボニル）−３−エチルピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２（９Ｈ）−カルボキシレート（２０ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（０．２ｍＬ）およびＴＩＰＳＨ（０．２ｍＬ）中混合物を、室温で１５時間撹拌した。溶媒を除去し、残留物をＣＨ2Ｃｌ2中１０％ＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）中で撹拌した。得られた固体を濾取し、ＣＨ2Ｃｌ2で洗浄して、標題化合物を灰白色固体として得た（１０ｍｇ、ＴＦＡ塩、７８％）。
1H NMR(500MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.00(3H, t, J=7.41Hz), 2.33(2H, q, J=7.57Hz), 2.93-3.04(2H, m), 3.44-3.55(2H, m), 7.11(1H, dd, J=8.20, 1.58Hz), 7.52(1H, d, J=0.95Hz), 7.61(1H, d, J=8.20Hz), 9.11(2H, br.s), 11.38(1H, br.s), 12.78(1H, br.s), 13.91(1H, br.s), 16.33(1H, br.s).LC-MS 354.3 [M+H]+, RT 0.83分.
【０５８５】
（例４４６）
５−エチル−４−（ヒドロキシ）−６−（２−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−７−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
【化７９】
2014525453.tif 000209
ステップ１：ベンジル２，４−ビス（ベンジルオキシ）−５−エチル−６−（２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−７−イル）ニコチネート
ｔｅｒｔ−ブチル７−（４，６−ビス（ベンジルオキシ）−５−（ベンジルオキシカルボニル）−３−エチルピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２（９Ｈ）−カルボキシレート（１３０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（０．３ｍＬ）およびＴＩＰＳＨ（０．３ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（０．３ｍＬ）を加えた。混合物を室温で２０分間撹拌した。溶媒を除去し、残留物をＭｅＯＨ中２Ｎ  ＮＨ3（０．５ｍＬ）で処理した。混合物を濃縮し、クロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2中０〜５％２Ｎ  ＮＨ3）にかけて、標題化合物（１１１ｍｇ、９９％）を白色固体として得た。
1H NMR(500MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.93(3H, t, J=7.41Hz), 1.07(9H, s), 2.51-2.53(2H, m), 2.53-2.60(2H, m), 2.83-2.90(2H, m), 4.24(2H, br.s), 5.02(2H, s), 5.37(2H, s), 5.38(2H, s), 7.11(1H, m, J=1.26Hz), 7.27-7.45(13H, m), 7.51(1H, d, J=8.20Hz), 11.08(1H, br.s).LC-MS 624.6 [M+H]+, RT 1.24分.
【０５８６】
ステップ２：ベンジル２，４−ビス（ベンジルオキシ）−５−エチル−６−（２−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−７−イル）ニコチネート
標題化合物（１９ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）を、例４１７、ステップ１における手順に従って、ステップ１における中間体（４４ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）から灰白色固体として収率４３％で調製した。ＬＣ−ＭＳ６３８．６［Ｍ＋Ｈ］+、ＲＴ１．２６分。
【０５８７】
ステップ３：５−エチル−４−（ヒドロキシ）−６−（２−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−７−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
ステップ２からの中間体（１９ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）を、ＴＦＡ（０．２ｍＬ）、ＣＨ2Ｃｌ2（０．２ｍＬ）およびＴＩＰＳＨ（０．２ｍＬ）中室温で１５時間撹拌した。溶媒を除去し、残留物をＣＨ2Ｃｌ2（０．５ｍＬ）に溶解し、次いでＨＣｌ（Ｅｔ2Ｏ中２．０Ｍ、１．０ｍＬ）を加えた。沈殿物を濾取し、エーテルにより洗浄して、標題化合物を灰白色固体（１２ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ、ＨＣｌ塩）として収率１００％で得た。
1H NMR(500MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.99(3H, t, J=7.41Hz), 2.29-2.34(2H, m), 3.01(3H, br.s.), 3.03-3.09(1H, m), 3.36-3.41(2H, m), 3.71-3.83(1H, m), 4.34-4.50(1H, m), 4.56-4.69(1H, m), 7.11(1H, dd, J=8.04, 1.42Hz), 7.51(1H, d, J=0.95Hz), 7.62(1H, d, J=8.20Hz), 10.33-10.48(1H, m), 11.38-11.48(1H, m), 12.74-12.84(1H, m), 13.83-13.95(1H, m), 16.24-16.39(1H, m).LC-MS 368.1 [M+H]+, RT 0.91分.
【０５８８】
上記した手順を用い、本明細書に記載した更なる化合物は、適切な出発物、試薬および反応条件を変えることにより調製でき、以下より選択される化合物を含んでいる：
【表３５】
2014525453.tif 000210
【０５８９】
（例４５０）
５−エチル−４−ヒドロキシ−２−オキソ−６−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−７−イル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
【化８０】
2014525453.tif 000211
ステップ１〜２：ｔｅｒｔ−ブチル７−（４，６−ビス（ベンジルオキシ）−５−（ベンジルオキシカルボニル）−３−エチルピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２（５Ｈ）−カルボキシレート
標題化合物（１８８ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を、例４１２、ステップ２〜３に記載した手順に従って、国際公開特許第２００９０８９４８２号における手順に従うことにより調製したｔｅｒｔ−ブチル７−ブロモ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２（５Ｈ）−カルボキシレートから、薄黄色固体として２ステップで収率３９％にて調製した。
1H NMR(500MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.93(3H, t, J=7.25Hz), 1.07(9H, s), 2.54-2.60(2H, m), 2.78-2.85(2H, m), 3.69-3.75(2H, m), 4.57(2H, br.s), 5.02(2H, s), 5.36(2H, s), 5.38(2H, s), 7.05-7.11(1H, m), 7.28-7.43(13H, m), 7.44-7.49(1H, m), 11.09(1H, br.s).LC-MS 724.4 [M+H]+, 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