(57)【要約】  本発明は、新規ＮＡＤＰＨオキシダーゼＩＩ阻害剤及びＮＡＤＰＨオキシダーゼ酵素により媒介される疾患の治療におけるそれらの使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩：
【化１】
2014516084.tif 000376
（式中、
Ｒ１は、下記からなる群から選択され：
−Ｈ、
−シクロアルキルにより置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル又はトリメチルシリルにより置換されているＣ１−Ｃ３アルコキシ、
−（ＣＨ２）ｋＮＲａＲａ（式中、Ｒａはハロ又はＮＲａＲａにより置換されていてもよい）、
−（ＣＨ２）ｍＲｂ（式中、ＲｂはＣ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、又はＣ（Ｏ）ＯＲａにより置換されていてもよい）及び
−Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、ハロ、又はＣ１−Ｃ３アルキルにより置換されていてもよいベンジル；
Ｒ２は、下記からなる群から選択され：
−Ｈ、ハロ、ＣＮ、（ＣＨ２）ｎＮＲａＲａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、（ＣＨ２）ｓＯＲａ、
−Ｒｂにより置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、
−Ｃ１−Ｃ３アルキル又はハロにより置換されていてもよいインドリン、
−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、ＮＲａＲａ、又はＲｂにより置換されていてもよいＣ２−Ｃ６アルキニル、
−（ＣＨ２）ｎＲｂ（式中、ＲｂはＣ１−Ｃ３アルキルにより置換されていてもよい）、
−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ（式中、ＲｂはＣ１−Ｃ３アルキルにより置換されていてもよい）、
−（ＣＨ２）ｎＲｃ（式中、Ｒｃは、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ＮＲａＲａ、及びハロからなる群から選択される１個以上の置換基により置換されていてもよい）、及び
−（ＣＨ２）ｎＲｄ（式中、Ｒｄは、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ＮＲａＲａ、及びハロからなる群から選択される１個以上の置換基により置換されていてもよい）；
Ｒ３は、下記からなる群から選択され：
−Ｈ、
−インドリン（式中、前記インドリンは、１）Ｃ３−Ｃ５シクロアルキル又はハロにより置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、２）Ｃ１−Ｃ３アルキルにより置換されているシクロアルキル、３）ハロ、４）Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、５）（ＣＨ２）ｔＯＨ、及び６）＝Ｏからなる群から選択される１個以上の置換基により置換されていてもよい）、
−１）ハロにより置換されていてもよいＣ１−Ｃ３アルキル、２）ハロ、又は３）Ｃ１−Ｃ３アルコキシの１個以上により置換されていてもよいインドール、
−Ｃ１−Ｃ３アルキル又はハロにより置換されていてもよいインダゾール、
−（ＣＨ２）ｔＲｃ（式中、Ｒｃは、
１）Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、又は＝Ｏにより置換されていてもよいＲｂ、
２）Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、
３）１〜３個のＦにより置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキル、
４）（ＣＨ２）ｔＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、
５）（ＣＨ２）ｔＮＲａＲａ、
６）ハロ、
７）−Ｓ−ＣＨ３、
８）−Ｓ（Ｏ）ＣＨ３、及び
９）Ｒｄ
からなる群から選択される１個以上の置換基により置換されていてもよい）
−（ＣＨ２）ｔＲｄ（式中、Ｒｄは、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、ハロ、Ｒｂ、及びジメチルアミノにより置換されていてもよい（ＣＨ２）ｔＮＲａＲａからなる群から選択される１個以上の置換基により置換されていてもよい）；
Ｒ４は、下記からなる群から選択され：
−シクロアルキルにより置換されていてもよいＣ１−Ｃ３アルキル、
−Ｃ３−Ｃ５シクロアルキル、
−１）Ｃ１−Ｃ３アルキル、２）ハロ、３）（ＣＨ２）ｖＮＲａＲａ、４）（ＣＨ２）ｖＣＦ３、５）Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、及び６）ベンジルカルボキシラートからなる群から選択される１個以上の置換基により置換されていてもよいＲｂ、
−１）ハロ、２）ＣＮ、３）Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、４）Ｃ１−Ｃ３アルキルにより置換されていてもよいＲｂ、及び５）（ＣＨ２）ｖＮＲａＲａからなる群から選択される１個以上の置換基により置換されていてもよいＲｃ、及び
−１）Ｃ１−Ｃ３アルキル、２）Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、３）ＣＦ３、４）ハロ、及び５）Ｃ１−Ｃ３アルキルにより置換されていてもよいＲｂからなる群から選択される１個以上の置換基により置換されていてもよいＲｄ；
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、又はハロであり；
各Ｒａは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ５シクロアルキル、又はＨであり；
各Ｒｂはヘテロシクロアルキルであり；
各Ｒｃはフェニルであり；
各Ｒｄはヘテロアリールであり；
ｓは、１又は２であり；
ｋは、２又は３であり；
ｍは、０、１、２、又は３であり；
ｎは、０、１、２、又は３であり；
ｔは、０、１、２、又は３であり；かつ
ｖは、０、１、２、又は３である）。
【請求項２】
Ｒ１が、メチル、エチル、又はイソプロピルである、請求項１に記載の化合物又は塩。
【請求項３】
Ｒ１がＨである、請求項１に記載の化合物又は塩。
【請求項４】
Ｒ２がＨである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
【請求項５】
Ｒ２がメチルである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
【請求項６】
Ｒ３が、メチル、Ｆ、及びメトキシからなる群から選択される１個以上の置換基により置換されているインドリンである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
【請求項７】
Ｒ３が、ピロリジニル、ジメチルアミノ、及びＦからなる群から選択される１又は２個の置換基により置換されているフェニルである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
【請求項８】
Ｒ３が、メチル又はヘテロシクロアルキルにより置換されているヘテロアリールである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
【請求項９】
Ｒ４が、Ｃ１−Ｃ３アルキルにより置換されているピペリジンである、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
【請求項１０】
Ｒ４が、メチルにより置換されていてもよいヘテロアリールである、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
【請求項１１】
Ｒ４がフェニルである、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
【請求項１２】
Ｒ５がＨである、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
【請求項１３】
請求項１〜１２のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物及び薬学的に許容可能な担体又は賦形剤を含んでなる医薬組成物。
【請求項１４】
ＮＡＤＰＨオキシダーゼ酵素により媒介される疾患の処置に使用するための請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１５】
請求項１〜１２のいずれか一項に記載の有効量の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩を、その必要のある宿主に投与することを含んでなる、ＮＡＤＰＨオキシダーゼ酵素により媒介される疾患の処置の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規ＮＡＤＰＨオキシダーゼＩＩ阻害剤及びＮＡＤＰＨオキシダーゼ酵素により媒介される疾患の処置におけるそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
活性酸素（ＲＯＳ）は、スーパーオキシド、ヒドロキシル、ペルオキシル、及びアルコキシルなどの酸素ラジカルを含む酸素から誘導される小分子である。小分子並びに核酸、タンパク質、脂質、及び炭水化物を含む種々の標的分子との相互作用により、ＲＯＳは、多様な生理的プロセスの制御において重要な役割を果たす。しかし、ＲＯＳは、標的分子の機能を不可逆的に破壊又は変えることもある。ＲＯＳへの過剰な曝露は酸化ストレスを引き起こし、遺伝子変異を起こす。ＲＯＳは、細胞損傷の主な原因であると特定されてきた(Bedard & Krause(2007) Physiol.Rev. 87:245-313)。
【０００３】
ＮＡＤＰＨオキシダーゼ（ＮＯＸ）は、生体膜を越えて電子を輸送し酸素からＲＯＳを発生させる膜貫通型タンパク質である。副生成物としてＲＯＳを発生させるミトコンドリアなどの他の細胞要素とは異なり、ＮＯＸ酵素は、それらの主な機能としてＲＯＳを発生させる。ＮＯＸファミリーの７メンバー：ＮＯＸ１からＮＯＸ５、Ｄｕｏｘ１、及びＤｕｏｘ２が特定されている(Bedard & Krause (2007) Physiol.Rev. 87:245-313)。
【０００４】
ＮＯＸ２は、食細胞中に最初に特定され食細胞ＮＯＸと呼ばれることが多いが、ニューロン、心筋細胞、骨格筋細胞、肝細胞、内皮細胞、及び造血幹細胞を含む種々の他の細胞型においても発現される。ヒトＮＯＸ２遺伝子の変異は、細菌を破壊するＲＯＳを食細胞が産生できないことを特徴とする免疫疾患の慢性肉芽腫症（ＣＧＤ）を起こす。ＮＯＸ２欠損マウスは、ＣＧＤ患者と似た病理学的特徴を示し、動物モデルとして広く使用されてきた(Sorce & Krause (2009) Antioxid.Redox.Signal. 11:2481-2504)。
【０００５】
ＮＯＸ２によるＲＯＳの過剰産生は、筋萎縮性側索硬化症、パーキンソン病、アルツハイマー病、多発性硬化症、及びハンチントン病を含む種々の中枢神経系疾患の病因に関与している。筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）は、運動ニューロンを冒す進行性の神経変性疾患である。ＡＬＳの原因はほとんど知られていないが、酸化ストレスがＡＬＳの発症に重大な役割を果たすと考えられている。研究により、ＮＯＸ２が、ＡＬＳ患者の脊髄及び、ＡＬＳ患者において観察される運動ニューロン変性に匹敵する運動ニューロン変性を発症する変異ＳＯＤ１トランスジェニックマウスの脊髄において活性化されることが示された(Wu et al.(2006)Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.103:12132-12137)。変異ＳＯＤ１マウスとＮＯＸ２欠損マウスとを交雑させた最近の研究から、ＮＯＸ２欠損によって、神経変性が遅れ、ＳＯＤ１マウスの寿命が延びたことが示されたことから、ＮＯＸ２がＡＬＳの病因において重要な役割を果たすと示唆される(Marden et al.(2007) J. Clin. Invest. 117 :2913-2919; Wu et al. (2006) Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 103: 12132-12137)。パーキンソン病（ＰＤ）は、黒質におけるドーパミン作動性ニューロンの進行性の変性を特徴とする神経変性疾患である。酸化ストレスは、ドーパミン作動性ニューロンの変性において重要な役割を果たすと考えられている。研究から、リポ多糖（ＬＰＳ）の投与によって、炎症促進性因子の放出、ＮＯＸ２の活性化、及びドーパミン作動性ニューロンの変性がもたらされたことが示された(Iravani et al. (2005)Eur. J. Neurosci. 22:317-330; Qin et al. (2004)J. Biol. Chem. 279: 1415-1421)。さらに、ＮＯＸ２欠損マウスは、野生型マウスと比べてドーパミン作動性ニューロンの喪失から著しく保護されることが示された(Qin et al.(2004) J. Biol. Chem. 279: 1415-1421)。従って、そのデータは、ＮＯＸ２の活性化が、ＰＤにおけるドーパミン作動性ニューロンの喪失において重要な役割
を果たすことを示唆する。ＮＯＸ２は、アルツハイマー病（ＡＤ）の発生にも関与している。研究から、ＡＤ患者の脳では、酸化ストレスのマーカーがその疾患の重症度に伴って増加すること及びＮＯＸ２が活性化されることが示された(de la Monte & Wands(2006) J. Alzheimers. Dis. 9: 167-181; Shimohama et al. (2000) Biochem. Biophys. Res. Commun. 273:5-9)。さらに、Ｔｇ２５７６マウス（ＡＤの動物モデル）とＮＯＸ２欠損マウスとを交雑させた研究から、ＮＯＸ２が欠損したＴｇ２５７６マウスでは、酸化ストレス及び脳血管機能不全が起きないことが示された(Park et al. (2005) J. Neurosci. 25: 1769-1777)。ＮＯＸ２が、多発性硬化症(Sorce & Krause(2009) Antioxid. Redox. Signal. 11: 2481-2504)及びハンチントン病(Stack et al. (2008) Ann. N.Y. Acad. Sci. 1147:79-92)の病因に関わるという証拠も存在する。
【０００６】
ＮＯＸ２によるＲＯＳの過剰産生は、脊髄損傷(Kim et al. (2010)Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 107: 14851-14856)及び外傷性脳損傷(Dohi et al. (2010) J. Neuroinflamm. 7:41)の病因にも関係している。さらに、ＮＯＸ２によるＲＯＳの過剰産生は、糖尿病性網膜症を含む眼疾患の病因に関係している(Al-Shabrawey et al. (2008)IOVS 49: 3231-3238; 3239-3244)。
【０００７】
ＮＯＸ２によるＲＯＳの過剰産生は、高血圧症、アテローム性動脈硬化症、心肥大、及び心臓線維症を含むいくつかの心血管系疾患の病因にも関係している。研究から、腎血管性高血圧症が、ＮＯＸ２欠損マウスにおいて有意に減少したことが示された(Jung et al.(2004) Circulation 109:1795-1801)。ヒト動脈硬化巣が大量のＮＯＸ２を発現することが見出された(Zhou et al. (2006) Hypertension 47:81-86)。研究から、ＮＯＸ２が、アンギオテンシンＩＩ誘発心肥大及び心臓線維症において重要な役割を果たすことも示された(Bendall et al. (2002) Circulation 105: 293-296; Johar et al. (2006) FASEB J. 20: 1546-1548)。さらに、ＮＯＸ２によるＲＯＳの産生は、脳卒中の病因にも関わると考えられている。研究から、ＮＯＸ２欠損マウスにおいて誘導される脳卒中に起因する脳損傷が、野生型マウスにおけるそれよりも著しく少なかったことが示された(Walder et al. (1997) Stroke 28: 2252-2258)。
【０００８】
ＲＯＳ過剰産生は、前立腺癌及び子癇前症などのいくつかの生殖系疾患の病因(Lim et al. (2005) Prostate 62: 200-7; Cui et al. (2006) Placenta 27: 422-31)、肝臓の発癌、非アルコール性脂肪性肝疾患、肝虚血、肝壊死、肝再潅流障害などの肝疾患の病因(Sancho et al. (2010) J.Biol.Chem. 285: 24815-24)；糖尿病性腎障害、慢性腎不全、及び急性腎不全などの腎疾患の病因(Fu et al. (2010) Am. J. Nephrol. 32:581-9)にも関与している。
【０００９】
ＲＯＳ過剰産生に関連するこれらの疾患の治療に対するアプローチの１つは、ＮＯＸ２を含むＮＯＸ酵素を阻害する化合物を捜し求めることである。
【発明の概要】
【００１０】
本発明は、新規のＮＯＸ２阻害剤及びＮＯＸ２を含むＮＯＸ酵素により媒介される疾患の処置におけるそれらの使用を対象とする。具体的には、本発明は式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容可能な塩を対象とするが
【化１】
2014516084.tif 000002
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は下記に定義されるとおりである。
【００１１】
他の態様において、本発明は、ＮＯＸ２を含むＮＯＸ酵素により媒介される疾患の処置に使用するための式（ｌ）の化合物を提供する。そのような疾患の例には、筋萎縮性側索硬化症、パーキンソン病、アルツハイマー病、及びハンチントン病などの神経変性疾患；多発性硬化症などの神経炎症性疾患；高血圧、アテローム性動脈硬化、心肥大、心臓線維化、及び脳卒中などの心血管疾患；糖尿病性黄斑浮腫、糖尿病性網膜症、加齢黄斑変性、及び緑内障などの眼疾患；脊髄損傷；外傷性脳損傷；前立腺癌及び子癇前症などの生殖系疾患；肝臓の発癌、非アルコール性脂肪性肝疾患、肝虚血、肝壊死、肝再潅流障害などの肝疾患；糖尿病性腎障害、慢性腎不全、及び急性腎不全などの腎疾患がある。さらに他の態様において、本発明はそのような疾患を処置する方法を対象とする。
【発明の詳細な説明】
【００１２】
用語及び定義
本発明を記載するにあたり、化学元素は、元素周期表に従って特定される。
【００１３】
「アルコキシ」は、Ｒが特定数の構成原子を有するアルキルである−Ｏ−Ｒ基を意味する。アルコキシの例には、メトキシ、エトキシ、及びプロポキシがある。
【００１４】
「アルキル」は、特定数の構成原子を有する一価飽和炭化水素鎖を意味する。例えば、Ｃ１−Ｃ６アルキルは、１〜６個の構成原子を有するアルキル基を意味する。アルキル基は、本明細書に定義される１個以上の置換基により、任意に置換されていてよい。アルキル基は直鎖でも分岐鎖でもよい。代表的な分岐鎖のアルキル基は、１、２、又は３個の分岐を有する。アルキルには、メチル、エチル、プロピル（ｎ−プロピル及びイソプロピル）、ブチル（ｎ−ブチル、イソブチル、及びｔ−ブチル）、ペンチル（ｎ−ペンチル、イソペンチル、及びネオペンチル）、及びヘキシルがある。
【００１５】
「シクロアルキル」は、特定数の構成原子を有する飽和炭化水素環を意味する。シクロアルキル基は、単環式環系である。例えば、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルは、３〜６個の構成原子を有するシクロアルキル基を意味する。シクロアルキル基は、本明細書中で定義される１個以上の置換基で置換されていてよい。シクロアルキルには、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロヘキシルが含まれる。
【００１６】
「鏡像異性的に濃縮された」は、その鏡像体過剰率が０より大きい生成物を意味する。例えば、鏡像異性的に濃縮されたとは、その鏡像体過剰率が、５０％ｅｅより大きい、７５％ｅｅより大きい、及び９０％ｅｅより大きい生成物を意味する。
【００１７】
「鏡像体過剰率」すなわち「ｅｅ」は、一方の鏡像異性体が他方に対して過剰であることをパーセンテージとして表したものである。結果として、ラセミ混合物中では両方の鏡像異性体が等量で存在するので、鏡像体過剰率はゼロである（０％ｅｅ）。しかし、一方の鏡像異性体が、その生成物の９５％を構成するように濃縮されている場合、鏡像体過剰率は９０％ｅｅ（濃縮された鏡像異性体の量である９５％マイナス他方の鏡像異性体の量である５％）となるだろう。
【００１８】
「鏡像異性的に純粋」は、その鏡像体過剰率が９９％ｅｅ以上である生成物を意味する。
【００１９】
「半減期」は、インビトロ又はインビボにおいて、ある物質の量の半分が別の化学的に異なる種に変換されるのに要する時間を意味する。
【００２０】
「ハロ」は、ハロゲンラジカル  フルオロ、クロロ、ブロモ、及びヨードを意味する。
【００２１】
「ヘテロアリール」は、その環の構成原子として１〜４個のヘテロ原子を含む芳香環のことを指す。２つ以上のヘテロ原子を含むヘテロアリール基は、異なるヘテロ原子を含んでもよい。ヘテロアリール基は、本明細書中に定義される１個以上の置換基で置換されていてよい。ヘテロアリール基は、単環式環系であるか、又は縮合若しくは架橋二環式環系である。単環式ヘテロアリール環は、５〜７個の構成原子を有する。二環式ヘテロアリール環は、７〜１１個の構成原子を有する。二環式ヘテロアリール環には、フェニルと単環式ヘテロシクロアルキル環とが結合して、縮合、スピロ又は架橋二環式環系が形成された環、並びに単環式ヘテロアリール環と単環式のシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリール環とが結合して、縮合、スピロ、又は架橋二環式環系が形成された環が含まれる。ヘテロアリールには、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、フラニル、フラザニル、チエニル、トリアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、テトラジニル、テトラゾリル、インドリル、イソインドリル、インドリジニル、インダゾリル、インドリニル、イソインドリニル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、プテリジニル、シンノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾピラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンゾチエニル、フロピリジニル、ベンゾモルホリニル、テトラヒドロキノリニル、及びナフチリジニルがある。
【００２２】
「ヘテロ原子」は、窒素、硫黄、又は酸素原子を意味する。
【００２３】
「ヘテロシクロアルキル」は、環の構成原子として１〜２個のヘテロ原子を含む飽和環又は不飽和環のことを指す。しかし、ヘテロシクロアルキル環は芳香族ではない。２個以上のヘテロ原子を含むヘテロシクロアルキル基は、異なるヘテロ原子を含んでもよい。ヘテロシクロアルキル基は、本明細書中で定義される１個以上の置換基で置換されていてよい。ヘテロシクロアルキルは、４〜７個の構成原子を含む単環式環系である。ある特定の実施形態において、ヘテロシクロアルキルは飽和である。他の実施形態において、ヘテロシクロアルキルは不飽和であるが芳香族ではない。ヘテロシクロアルキルには、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、ピラニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチエニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チアモルホリニル、アゼピニル、１，３−ジオキソラニル、１，３−ジオキサニル、１，４−ジオキサニル、１，３−オキサチオラニル、１，３−オキサチアニル、１，３−ジチアニル、アゼチジニルがある。
【００２４】
「構成原子」は、鎖又は環を形成する原子又は複数の原子を意味する。２個以上の構成原子が鎖中及び環内に存在する場合、各構成原子は、その鎖又は環中で隣接する構成原子に共有結合する。鎖又は環上の置換基を構成する原子は、その鎖又は環の構成原子ではない。
【００２５】
「置換されていてもよい（optionally substituted）」は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールなどの基が非置換でも、その基が１個以上の定義された置換基により置換されていてもよいことを示す。
【００２６】
「薬学的に許容可能な」は、妥当なベネフィット／リスク比に見合った、過剰の毒性、刺激、又は他の問題若しくは合併症なしに、まっとうな医学的判断の範囲内でヒト及び動物の組織と接触して使用するために好適な化合物、材料、組成物、及び剤形を意味する。
【００２７】
基に関する「置換されている」は、その基内の構成原子に結合した１個以上の水素原子が、定義された置換基の群から選択される置換基により置き換えられていることを示す。用語「置換されている」が、そのような置換が、置換される原子及び置換基の許容される原子価に従い、置換により安定な化合物（すなわち、転位、環化、又は脱離などの変換を自然に起こさず、反応混合物からの単離に耐えるほど充分に強固なもの）が生じるという暗黙の但し書きを含むことを理解されたい。基が１個以上の置換基を含み得ると述べられている場合、基内の１個以上の（必要に応じて）構成原子が置換されていてよい。さらに、置換が原子の許容される原子価に従う限り、基内の単一の構成原子が１個以上の置換基により置換されていてよい。好適な置換基は、置換されている基又は置換されていてもよい基のそれぞれに対して本明細書に定義される。
【００２８】
化合物
本発明は、第１の態様において、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩を提供するが、
【化２】
2014516084.tif 000003
式中、
Ｒ１は、下記からなる群から選択され：
−Ｈ、
−シクロアルキルにより置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル又はトリメチルシリルにより置換されているＣ１−Ｃ３アルコキシ、
−（ＣＨ２）ｋＮＲａＲａ（式中、Ｒａはハロ又はＮＲａＲａにより置換されていてもよい）、
−（ＣＨ２）ｍＲｂ（式中、ＲｂはＣ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、又はＣ（Ｏ）ＯＲａにより置換されていてもよい）及び
−Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、ハロ、又はＣ１−Ｃ３アルキルにより置換されていてもよいベンジル； 
Ｒ２は、下記からなる群から選択され：
−Ｈ、ハロ、ＣＮ、（ＣＨ２）ｎＮＲａＲａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、（ＣＨ２）ｓＯＲａ、
−Ｒｂにより置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、
−Ｃ１−Ｃ３アルキル又はハロにより置換されていてもよいインドリン、
−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、ＮＲａＲａ、又はＲｂにより置換されていてもよいＣ２−Ｃ６アルキニル、
−（ＣＨ２）ｎＲｂ（式中、ＲｂはＣ１−Ｃ３アルキルにより置換されていてもよい）、
−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ（式中、ＲｂはＣ１−Ｃ３アルキルにより置換されていてもよい）、
−（ＣＨ２）ｎＲｃ（式中、Ｒｃは、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ＮＲａＲａ、及びハロからなる群から選択される１個以上の置換基により置換されていてもよい）、及び
−（ＣＨ２）ｎＲｄ（式中、Ｒｄは、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ＮＲａＲａ、及びハロからなる群から選択される１個以上の置換基により置換されていてもよい）；
Ｒ３は、下記からなる群から選択され：
−Ｈ、
−インドリン（式中、前記インドリンは、１）Ｃ３−Ｃ５シクロアルキル又はハロにより置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、２）Ｃ１−Ｃ３アルキルにより置換されているシクロアルキル、３）ハロ、４）Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、５）（ＣＨ２）ｔＯＨ、及び６）＝Ｏからなる群から選択される１個以上の置換基により置換されていてもよい）、
−１）ハロにより置換されていてもよいＣ１−Ｃ３アルキル、２）ハロ、又は３）Ｃ１−Ｃ３アルコキシの１個以上により置換されていてもよいインドール、
−Ｃ１−Ｃ３アルキル又はハロにより置換されていてもよいインダゾール、
−（ＣＨ２）ｔＲｃ（式中、Ｒｃは、
１）Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、又は＝Ｏにより置換されていてもよいＲｂ、
２）Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、
３）１〜３個のＦにより置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキル、
４）（ＣＨ２）ｔＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、
５）（ＣＨ２）ｔＮＲａＲａ、
６）ハロ、
７）−Ｓ−ＣＨ３、
８）−Ｓ（Ｏ）ＣＨ３、及び
９）Ｒｄ
からなる群から選択される１個以上の置換基により置換されていてもよい）
−（ＣＨ２）ｔＲｄ（式中、Ｒｄは、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、ハロ、Ｒｂ、及びジメチルアミノにより置換されていてもよい（ＣＨ２）ｔＮＲａＲａからなる群から選択される１個以上の置換基により置換されていてもよい）；
Ｒ４は、下記からなる群から選択され：
−シクロアルキルにより置換されていてもよいＣ１−Ｃ３アルキル、
−Ｃ３−Ｃ５シクロアルキル、
−１）Ｃ１−Ｃ３アルキル、２）ハロ、３）（ＣＨ２）ｖＮＲａＲａ、４）（ＣＨ２）ｖＣＦ３、５）Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、及び６）ベンジルカルボキシラートからなる群から選択される１個以上の置換基により置換されていてもよいＲｂ、
−１）ハロ、２）ＣＮ、３）Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、４）Ｃ１−Ｃ３アルキルにより置換されていてもよいＲｂ、及び５）（ＣＨ２）ｖＮＲａＲａからなる群から選択される１個以上の置換基により置換されていてもよいＲｃ、及び
−１）Ｃ１−Ｃ３アルキル、２）Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、３）ＣＦ３、４）ハロ、及び５）Ｃ１−Ｃ３アルキルにより置換されていてもよいＲｂからなる群から選択される１個以上の置換基により置換されていてもよいＲｄ；
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、又はハロであり；
各Ｒａは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ５シクロアルキル、又はＨであり；
各Ｒｂはヘテロシクロアルキルであり；
各Ｒｃはフェニルであり；
各Ｒｄはヘテロアリールであり；
ｓは、１又は２であり；
ｋは、２又は３であり；
ｍは、０、１、２、又は３であり；
ｎは、０、１、２、又は３であり；
ｔは、０、１、２、又は３であり；かつ
ｖは、０、１、２、又は３である。
【００２９】
一実施形態において、本発明は、
Ｒ１が、Ｈ又はＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ２が、Ｈ又はメチルであり；
Ｒ３が、
−１）Ｃ１−Ｃ３アルキル、２）ハロ、及び３）Ｃ１−Ｃ３アルコキシからなる群から選択される１又は２個の置換基により置換されていてもよいインドリン、
−１）ヘテロシクロアルキル、２）ＮＲａＲａ、及びハロからなる群から選択される１又は２個の置換基により置換されていてもよいフェニル、及び
−Ｃ１−Ｃ３アルキル又はヘテロシクロアルキルにより置換されていてもよいヘテロアリール
からなる群から選択され；
Ｒ４が、
−Ｃ１−Ｃ３アルキルにより置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、
−Ｃ１−Ｃ３メチルにより置換されていてもよいヘテロアリール、及び
−フェニル
からなる群から選択され；
Ｒ５がＨであり；かつ
Ｒａが、Ｈ又はＣ１−Ｃ３アルキルである、式（Ｉ）の化合物に関する。
【００３０】
一実施形態において、本発明は、Ｒ１がメチルである、上記実施形態のいずれかの化合物にも関する。一実施形態において、本発明は、Ｒ１がエチルである、上記実施形態のいずれかの化合物にも関する。一実施形態において、本発明は、Ｒ１がイソプロピルである、上記実施形態のいずれかの化合物にも関する。一実施形態において、本発明は、Ｒ１がＨである、上記実施形態のいずれかの化合物にも関する。
【００３１】
一実施形態において、本発明は、Ｒ２がＨである、上記実施形態のいずれかの化合物にも関する。一実施形態において、本発明は、Ｒ２がメチルである、上記実施形態のいずれかの化合物にも関する。一実施形態において、本発明は、Ｒ２がメチルインドリンである、上記実施形態のいずれかの化合物にも関する。一実施形態において、本発明は、Ｒ２がＣ（Ｏ）ＯＣＨ３又はＣＯＯＨである、上記実施形態のいずれかの化合物にも関する。
【００３２】
一実施形態において、本発明は、Ｒ３がインドリンである、上記実施形態のいずれかの化合物にも関する。一実施形態において、本発明は、Ｒ３が、メチルインドリン、ジメチルインドリン、又はフルオロ−メチルインドリンである、上記実施形態のいずれかの化合物にも関する。一実施形態において、本発明は、Ｒ３がメトキシ−ジメチルインドールである、上記実施形態のいずれかの化合物にも関する。一実施形態において、本発明は、Ｒ３が、（ピロリジン−１−イル）フェニル又はフルオロ−（ピロリジン−１−イル）フェニルである、上記実施形態のいずれかの化合物にも関する。一実施形態において、本発明は、Ｒ３がジメチルアミノフェニルである、上記実施形態のいずれかの化合物にも関する。一実施形態において、本発明は、Ｒ３が（ピロリジン−１−イル）ピリダジンである、上記実施形態のいずれかの化合物にも関する。一実施形態において、本発明は、Ｒ３が、メチルにより置換されていてもよい二環式ヘテロアリール環である、上記実施形態のいずれかの化合物にも関する。
【００３３】
一実施形態において、本発明は、Ｒ４が、メチルピペリジニル又はイソプロピルピペリジニルである、上記実施形態のいずれかの化合物にも関する。一実施形態において、本発明は、Ｒ４が、フェニル又はピリジニルである、上記実施形態のいずれかの化合物にも関する。一実施形態において、本発明は、Ｒ４がメチルピラゾール又はメチルピリジニルである、上記実施形態のいずれかの化合物にも関する。一実施形態において、本発明は、Ｒ４が、メチルにより置換されていてもよい二環式ヘテロアリール環である、上記実施形態のいずれかの化合物にも関する。
【００３４】
一実施形態において、本発明は、Ｒ５がＨである、上記実施形態のいずれかの化合物にも関する。一実施形態において、本発明は、Ｒ５がメチルである、上記実施形態のいずれかの化合物にも関する。
【００３５】
本発明は、さらに他の態様において、式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩を提供するが、
【化３】
2014516084.tif 000004
式中、
Ｒ１は、下記からなる群から選択され：
−Ｈ、
−シクロアルキルにより置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル又はトリメチルシリルにより置換されているＣ１−Ｃ３アルコキシ、
−（ＣＨ２）ｋＮＲａＲａ（式中、Ｒａは、ハロ又はＮＲａＲａにより置換されていてもよい）、
−（ＣＨ２）ｍＲｂ（式中、Ｒｂは、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、又はＣ（Ｏ）ＯＲａにより置換されていてもよい）、及び
−Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、ハロ、又はＣ１−Ｃ３アルキルにより置換されているベンジル；
Ｒ２は、下記からなる群から選択され：
−Ｈ、ハロ、ＣＮ、（ＣＨ２）ｎＮＲａＲａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、（ＣＨ２）ｓＯＲａ、
−Ｒｂにより置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、
−Ｃ１−Ｃ３アルキル又はハロにより置換されていてもよいインドリン、
−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、ＮＲａＲａ、又はＲｂにより置換されていてもよいＣ２−Ｃ６アルキニル、
−（ＣＨ２）ｎＲｂ（式中、Ｒｂは、Ｃ１−Ｃ３アルキルにより置換されていてもよい）、
−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ（式中、Ｒｂは、Ｃ１−Ｃ３アルキルにより置換されていてもよい）、
−（ＣＨ２）ｎＲｃ（式中、Ｒｃは、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ＮＲａＲａ、及びハロからなる群から選択される１個以上の置換基により置換されていてもよい）、及び
−（ＣＨ２）ｎＲｄ（式中、Ｒｄは、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ＮＲａＲａ、及びハロからなる群から選択される１個以上の置換基により置換されていてもよい）；
Ｒ３は、下記からなる群から選択され：
−Ｈ、
−インドリン（式中、前記インドリンは、１）Ｃ３−Ｃ５シクロアルキル又はハロにより置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、２）Ｃ１−Ｃ３アルキルにより置換されているシクロアルキル、３）ハロ、及び４）Ｃ１−Ｃ３アルコキシからなる群から選択される１個以上の置換基により置換されていてもよい）、
−１）ハロにより置換されていてもよいＣ１−Ｃ３アルキル、２）ハロ、又は３）Ｃ１−Ｃ３アルコキシにより置換されていてもよいインドール、
−Ｃ１−Ｃ３アルキル又はハロにより置換されていてもよいインダゾール、
−（ＣＨ２）ｔＲｃ（式中、Ｒｃは、
１）Ｃ１−Ｃ３アルキル又はＣ（Ｏ）ＯＲａにより置換されていてもよいＲｂ、
２）Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、
３）１〜３個のＦにより置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキル、
４）（ＣＨ２）ｔＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、
５）（ＣＨ２）ｔＮＲａＲａ、
６）ハロ、及び
７）オキソピロリニル、
からなる群から選択される１個以上の置換基により置換されていてもよい）、
−（ＣＨ２）ｔＲｄ（式中、Ｒｄは、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、ハロ、Ｒｂ、及びジメチルアミノにより置換されていてもよい（ＣＨ２）ｔＮＲａＲａからなる群から選択される１個以上の置換基により置換されていてもよい）；
Ｒ４は、下記からなる群から選択され：
−シクロアルキルにより置換されていてもよいＣ１−Ｃ３アルキル、
−Ｃ１−Ｃ３アルキル、ハロ、（ＣＨ２）ｖＮＲａＲａ、及びベンジルカルボキシラートからなる群から選択される１個以上の置換基により置換されていてもよいＲｂ、
−Ｃ１−Ｃ３アルキル、ＣＦ３、及びハロからなる群から選択される１個以上の置換基により置換されていてもよいＲｄ、
−Ｃ３−Ｃ５シクロアルキル、及び
−ハロ、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｒｂ、及び（ＣＨ２）ｖＮＲａＲａからなる群から選択される１個以上の置換基により置換されていてもよいＲｃ；
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、又はハロであり；
各Ｒａは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ５シクロアルキル、又はＨであり；
各Ｒｂはヘテロシクロアルキルであり；
各Ｒｃはフェニルであり；
各Ｒｄはヘテロアリールであり；
ｓは、１又は２であり；ｋは、２又は３であり；ｍは、０、１、２、又は３であり；ｎは、０、１、２、又は３であり；ｔは、０、１、２、又は３であり；かつｖは、０、１、２、又は３である。
【００３６】
本発明は、さらに他の態様において、式（ＩＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩を提供するが、
【化４】
2014516084.tif 000005
式中、
Ｒ１は、下記からなる群から選択され：
−Ｈ、
−トリメチルシリルにより置換されているＣ１−Ｃ３アルコキシにより置換されていてもよいＣ１−Ｃ３アルキル、
−（ＣＨ２）ｋＮＲａＲａ、
−（ＣＨ２）ｍＲｂ（式中、Ｒｂは、Ｃ１−Ｃ３アルキル又はＣ（Ｏ）ＯＲａにより置換されていてもよい）、及び
−Ｃ１−Ｃ３アルコキシにより置換されているベンジル；
Ｒ２は、下記からなる群から選択され：
−Ｈ、
−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、
−Ｃ１−Ｃ３アルキル、
−Ｃ１−Ｃ３アルキルにより置換されていてもよいインドリン、
−（ＣＨ２）ｎＲｂ（式中、Ｒｂは、Ｃ１−Ｃ３アルキルにより置換されていてもよい）、
−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ（式中、Ｒｂは、Ｃ１−Ｃ３アルキルにより置換されていてもよい）、及び
−（ＣＨ２）ｎＲｄ（式中、Ｒｄは、Ｃ１−Ｃ３アルキルにより置換されていてもよい）；
Ｒ３は、下記からなる群から選択され：
−Ｈ、
−インドリン（式中、前記インドリンは、１）Ｃ３−Ｃ５シクロアルキルにより置換されていてもよいＣ１−Ｃ３アルキル及び２）ハロからなる群から選択される１個以上の置換基により置換されていてもよい）、
−Ｃ１−Ｃ３アルキルにより置換されていてもよいインドール、
−Ｃ１−Ｃ３アルキルにより置換されていてもよいインダゾール、
−（ＣＨ２）ｔＲｃ（式中、Ｒｃは、
１）Ｃ１−Ｃ３アルキル又はＣ（Ｏ）ＯＲａにより置換されていてもよいＲｂ、
２）Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、
３）Ｃ１−Ｃ４アルキル、
４）（ＣＨ２）ｔＮＲａＲａ、
５）ハロ、及び
６）オキソピロリニル
からなる群から選択される１個以上の置換基により置換されていてもよい）、
−（ＣＨ２）ｔＲｄ（式中、Ｒｄは、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキルにより置換されていてもよいＲｂ、及びジメチルアミノにより置換されていてもよい（ＣＨ２）ｔＮＲａＲａからなる群から選択される１個以上の置換基により置換されていてもよい）；
Ｒ４は、下記からなる群から選択され：
−Ｃ１−Ｃ３アルキル、ハロ、及びベンジルカルボキシラートからなる群から選択される１個以上の置換基により置換されていてもよいＲｂ、
−Ｃ１−Ｃ３アルキル、ＣＦ３、及びハロからなる群から選択される１個以上の置換基により置換されていてもよいＲｄ、
−Ｃ３−Ｃ５シクロアルキル、及び
−ハロ、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキルにより置換されていてもよいＲｂからなる群から選択される１個以上の置換基により置換されていてもよいＲｃ；
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、又はハロであり；
各Ｒａは、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ５シクロアルキル、又はＨであり；
各Ｒｂはヘテロシクロアルキルであり；
各Ｒｃはフェニルであり；
各Ｒｄはヘテロアリールであり；
ｋは、２又は３であり；ｍは、０、１、２、又は３であり；ｎは、０、１、２、又は３であり；かつｔは、０、１、２、又は３である。
【００３７】
一実施形態において、Ｒ１はＨである。他の実施形態において、Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ３アルキルである。
【００３８】
一実施形態において、Ｒ２はＨである。他の実施形態において、Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ３アルキルである。
【００３９】
一実施形態において、Ｒ３は、ピロリジニル、ジメチルアミノ、及びハロからなる群から選択される１個以上の置換基により置換されているフェニルである。他の実施形態において、Ｒ３は、ハロにより置換されていてもよいメチルインドリン又はイソプロピルインドリンである。
【００４０】
一実施形態において、Ｒ４は、ハロ又はＣＮにより置換されていてもよいフェニルである。他の実施形態において、Ｒ４は、１個以上のＣ１−Ｃ３アルキルにより置換されていてもよいヘテロアリールである。さらに他の実施形態において、Ｒ４はＣ３−Ｃ５シクロアルキルである。さらに他の実施形態において、Ｒ４はＣ１−Ｃ３アルキルにより置換されていてもよいヘテロシクロアルキルである。
【００４１】
一実施形態において、Ｒ５はＨである。他の実施形態において、Ｒ５はＣ１−Ｃ３アルキルである。
【００４２】
一実施形態において、Ｒ１は、メチル、エチル、又はイソプロピルであり、Ｒ２は、Ｈ又はメチルであり、Ｒ３は、メチルインドリン又はイソプロピルインドリンであり、Ｒ４はメチルピラゾールであり、かつＲ５はＨである。
【００４３】
他の実施形態において、Ｒ１はメチル又はイソプロピルであり、Ｒ２はＨであり、Ｒ３はピロリジニルにより置換されているフェニルであり、Ｒ４はメチルピラゾールであり、かつＲ５はＨ又はメチルである。
【００４４】
さらに他の実施形態において、Ｒ１はメチルであり、Ｒ２はＨであり、Ｒ３はメチルインドリンであり、Ｒ４はＣ３−Ｃ５シクロアルキル又はフェニルであり、かつＲ５はＨである。
【００４５】
式Ｉ又はその下位式中に出現する官能基又は官能基上の置換基の意味は、特記されない限り、他の出現でのその意味又は他の官能基若しくは置換基の意味から独立である。
【００４６】
式Ｉの化合物は、１個以上の不斉中心（キラル中心とも呼ばれる）を含むことがあり、従って、個別の鏡像異性体、ジアステレオマー、若しくは立体異性体形態、又はそれらの混合物として存在し得る。キラルな炭素原子などのキラル中心は、アルキル基などの置換基中にも存在し得る。式Ｉ又は本明細書に示される任意の化学構造中に存在するキラル中心の立体化学が具体的に示されていない場合、その構造は個別の立体異性体の全て及びそれらの混合物の全てを包含するものとする。そのため、１個以上のキラル中心を含む式Ｉの化合物は、ラセミ混合物、鏡像異性的に濃縮された混合物、又は鏡像異性的に純粋な個別の立体異性体として使用できる。
【００４７】
１個以上の不斉中心を含む式Ｉの化合物の個別の立体異性体は、当業者に公知である方法により分離できる。例えば、そのような分離は、（１）ジアステレオ異性体の塩、錯体、又は他の誘導体の形成により；（２）立体異性体特異的試薬との選択的反応により、例えば、酵素的酸化又は還元により；又は（３）例えば、結合したキラルリガンドを有するシリカなどのキラルな担体で、又はキラルな溶媒の存在下などのキラルな環境における気液又は液体クロマトグラフィーにより実施できる。当業者は、所望の立体異性体が上述の分離手順のいずれかにより別な化学成分に変換される場合、所望の形態を遊離させるためにさらなる工程が必要であることを認識するだろう。或いは、特定の立体異性体は、光学活性な試薬、基質、触媒、若しくは溶媒を使用する不斉合成によっても、ある鏡像異性体から他の鏡像異性体へ不斉変換により転化することによっても合成できる。
【００４８】
式Ｉの化合物は、二重結合又は他の幾何学的非対称性の中心も含み得る。式Ｉ又は本明細書に示される任意の化学構造に存在する幾何学的非対称性の中心の立体化学が具体的に示されていない場合、その構造は、トランス（Ｅ）幾何異性体、シス（Ｚ）幾何異性体、及びその混合物全てを包含するものとする。
【００４９】
式（Ｉ）の化合物は互変異性体として存在し得る。互変異性体が存在する場合、平衡状態であるか一形態が優勢であるかにかかわらず、各互変異性体形態及びその混合物は本発明に含まれる。
【００５０】
特定の実施形態において、式Ｉの化合物は酸性官能基を含み得る。特定の他の実施形態において、式Ｉの化合物は塩基性官能基を含み得る。そのため、当業者は、式Ｉの化合物の薬学的に許容可能な塩が調製できることを認識するだろう。実際に、本発明の特定の実施形態において、式Ｉの化合物の薬学的に許容可能な塩は、その分子により高い安定性又は溶解度を付与でき、剤形への製剤化を容易にするので、それぞれの遊離の塩基又は遊離の酸よりも好ましくなり得る。従って、本発明は、式Ｉの化合物の薬学的に許容可能な塩の使用をさらに対象とする。
【００５１】
明細書では、用語「薬学的に許容可能な塩」は、主題化合物の望ましい生物活性を保持し、望ましくない毒性効果を最低限示す塩を意味する。これらの薬学的に許容可能な塩は、化合物の最終的な単離及び精製の間にインサイチュで調製できるが、遊離の酸又は遊離の塩基形態にある精製済み化合物を別に、それぞれ好適な塩基又は酸と反応させても調製できる。
【００５２】
本明細書では、用語「本発明の化合物（複数）」は、式Ｉの化合物とその薬学的に許容可能な塩の両方を意味する。用語「本発明の化合物」も本明細書に現れ、式Ｉの化合物とその薬学的に許容可能な塩の両方を意味する。
【００５３】
本発明は、式（Ｉ）の化合物の種々の重水素化形態も含む。炭素原子に結合した利用可能な各水素原子は、独立に重水素原子により置換され得る。当業者は、式（Ｉ）の化合物の重水素化形態を合成する方法を知っているだろう。市販の重水素化出発物質を式（Ｉ）の化合物の重水素化形態の調製に利用できるが、重水素化試薬（例えば、重水素化アルミニウムリチウム）を使用する従来の技術を利用してそれらを合成することもできる。
【００５４】
本発明の化合物は、固体形態でも液体形態でも存在しうる。固体状態では、本発明の化合物は、結晶形態でも非晶形態でも、又はそれらの混合物としても存在し得る。結晶形態にある本発明の化合物に関して、当業者は、溶媒分子が結晶化の間に結晶格子に取り込まれる薬学的に許容可能な溶媒和物が形成し得ることを認識するだろう。溶媒和物は、非水性溶媒、例えば、エタノール、イソプロパノール、ＤＭＳＯ、酢酸、エタノールアミン、及び酢酸エチルを含み得るが、或いはそれらは、結晶格子に取り込まれる溶媒として水を含むことがある。結晶格子に取り込まれる溶媒が水である溶媒和物は、典型的には、「水和物」と呼ばれる。水和物には、化学量論的水和物、並びに種々の量の水を含む組成物がある。本発明は、それらの溶媒和物を全て含む。
【００５５】
当業者は、種々の溶媒和物を含む、結晶形態で存在する本発明の特定の化合物が、多形（すなわち、異なる結晶構造で存在する能力）を示し得ることをさらに認識するだろう。これらの異なる結晶形態は、典型的には、「多形体」として知られている。本発明は、そのような多形体を全て含む。多形体は、化学組成は同じだが、充填、幾何配置、及び結晶固体状態の他の記述的性質が異なる。従って、多形体は、形状、密度、硬度、変形性、安定性、及び溶解性などの異なる物性を有し得る。多形体は、典型的には、異なる融点、ＩＲスペクトル、及びＸ線粉末回折パターンを示し、それらを同定に利用できる。当業者は、異なる多形体が、例えば、化合物の製造に利用される反応条件又は試薬の変更又は調整により製造できることを認識するだろう。例えば、温度、圧力、又は溶媒の変更は多形体を生み出すことがある。さらに、ある多形体が、特定の条件下で別の多形体に自然に転化し得る。
【００５６】
本発明の化合物は、ＮＯＸ２阻害剤の活性を決定する少なくとも１つの好適なアッセイにおいて少なくとも４のｐＩＣ５０値を有する。そのような好適なアッセイの例には、本明細書に記載される蛍光アッセイ、吸光度アッセイ、及び基質欠乏アッセイがある。
【００５７】
化合物調製
式Ｉの化合物は、従来の有機合成を利用して調製される。好適な合成経路は、以下の全般的反応スキームにおいて以下に表される。以下の全般的反応スキームに表される出発物質及び試薬は市販されているか、又は当業者に公知の方法を利用して市販の出発物質から製造できる。
【００５８】
当業者は、本明細書に記載される置換基が、本明細書に記載される合成方法と適合性がない場合、置換基を、反応条件に対して安定である好適な保護基により保護できることを認識するだろう。保護基を反応シーケンスの好適な時点で除去して、所望の中間体又は目的化合物を与えることができる。好適な保護基及びそのような好適な保護基を使用して異なる置換基を保護及び脱保護する方法は、当業者に周知である。その例はT. Greene and P. Wuts, Protecting Groups in Chemical Synthesis (3rd ed.), John Wiley & Sons, NY (1999)に見られる。場合によっては、置換基は、利用される反応条件下で反応性であるように具体的に選択され得る。このような状況下で、反応条件は、選択された置換基を、中間体化合物として有用か、又は目的化合物における所望の置換基である他の置換基に転化する。
【００５９】
【化５】
2014516084.tif 000006
【００６０】
スキーム１は、中間体及び式Ｉの特定の化合物を調製する全般的な反応スキームを表す。中間体１．３は、塩基（ＤＩＰＥＡなど）の存在下、室温の溶媒（ＤＣＭなど）中で、対応するアザインドール１．１を化合物１．２（Ｒ１−Ｘ、式中、Ｘはハロゲンであり、例えば、ＳＥＭＣｌ）により処理して得ることができる。
【００６１】
中間体１．４は、０℃の温度の溶媒（ＤＣＭなど）中で、１．１を好適なハロゲン化剤（ＮＢＳなど）により処理して調製できる。
【００６２】
中間体１．５は、０℃の温度の溶媒（ＤＣＭなど）中で、１．３をハロゲン化剤（ＮＢＳなど）により処理して得ることができる。中間体１．５は、塩基（ＤＩＰＥＡ又はＮａＨなど）の存在下、０℃〜室温の温度の溶媒（ＤＣＭ又はＤＭＦなど）中で、１．４を１．２（ＳＥＭＣｌ又はＭｅＩなど）で処理しても得ることができる。
【００６３】
触媒（Ｐｄ（ＯＡｃ）２など）とリガンド（キサントホスなど）及び塩基（Ｃｓ２ＣＯ３など）の存在下、１００〜１２０℃の温度の（従来の加熱又はマイクロ波加熱）溶媒（１，４−ジオキサンなど）中で、１．５を化合物１．６（Ｒ４−ＳＯ２ＮＨ２）により処理すると、中間体１．７を与えることができる。
【００６４】
化合物Ｉ（ａ）は、触媒（Ｐｄ（ＯＡｃ）２など）及びリガンド（［１，１’−ビフェニル］−２−イルジシクロヘキシルホスフィンなど）の存在下、又は触媒／リガンド錯体（ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）．ＤＣＭ又はＰｄ（ＰＰｈ３）４など）存在下、塩基（ＫＦ、ＣｓＦ、又はＫ２ＨＰＯ４など）と共に、５０〜１２０℃の温度の（従来の加熱又はマイクロ波加熱を利用）溶媒（ＴＨＦ又はＤＭＥなど）中で、中間体１．７を化合物１．８（Ｒ３−Ｂ（ＯＲ）２）により処理して得ることができる。
【００６５】
Ｒ１が保護基（ＳＥＭなど）である場合、これは、任意に溶媒（ＤＣＭなど）中で、酸（ＴＦＡ又は１，４−ジオキサン中の４ＭのＨＣｌなど）を利用し、次いで、任意に必要に応じて溶媒（ＴＨＦ又はＭｅＯＨなど）中で塩基（５０％ＮａＯＨ水溶液又はＴＥＡなど）によりさらに処理して、適切な条件下で脱保護できる。
【００６６】
【化６】
2014516084.tif 000007
【００６７】
スキーム２は、中間体及び式Ｉの化合物を調製する別な全般的スキームを表す。スキーム２において、Ｙはハロゲン（Ｂｒ又はＣｌなど）を表し、Ｒ５はＨとＣｌのいずれかを表す。
【００６８】
Ｒ５がＣｌである場合、中間体２．３は化合物２．１から調製できる。中間体２．２は、０℃〜室温の温度の溶媒（ジエチルエーテルなど）中で、２．１を酸化剤（ｍＣＰＢＡなど）により処理して得ることができる。５０〜７５℃の温度の溶媒（ＤＭＦなど）中で、２．２を適切な試薬（メタンスルホニルクロリドなど）により処理すると、２．３を与えることができる。
【００６９】
中間体２．４は、溶媒（クロロホルム、ＤＣＭ、又はＤＭＦなど）中で、−４０℃〜室温の温度で（従来の化学又はフローケミストリーを利用）、２．１と２．３のいずれかをハロゲン化剤（ＮＩＳなど）により処理して得ることができる。次いで、中間体２．４を、種々の置換反応（アルキル化又は光延反応など）により中間体２．５に転化することができる。塩基（水素化ナトリウム、ＤＢＵ、ＤＩＰＥＡ、Ｃｓ２ＣＯ３、又はＴＢＡＩなど）の存在下、０〜９５℃の温度の溶媒（ＤＭＦ、ＤＣＭ、ＴＨＦ、又はＤＭＳＯなど）中で（従来の化学又はフローケミストリーを利用）、１．２（ＭｅＩ、ｉＰｒＩ、ＥｔＩ、又はＳＥＭＣｌなど）を利用して２．４をアルキル化すると、中間体２．５を与えることができる。中間体２．５は、試薬（ＰＰｈ３など）及びアゾジカルボキシラート（ＤＩＡＤなど）の存在下、０℃〜室温の温度の溶媒（ＴＨＦなど）中で、２．４を作用剤（イソプロパノールなど）により処理して、光延反応から調製することもできる。
【００７０】
中間体２．６は、触媒（Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２又はＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２−ＤＣＭ付加物など）及び塩基（Ｎａ２ＣＯ３など）の存在下、５５℃〜１００℃の温度の（従来の加熱又はマイクロ波加熱を利用）溶媒（アセトニトリル、エタノール、ＤＭＦ、ＤＣＭ、ＤＭＥ、ＭｅＯＨ、及び／又は水）中で、２．５を１．８により処理して得ることができる。
【００７１】
触媒（Ｐｄ２（ｄｂａ）３又はＰｄ（ＯＡｃ）２など）、リガンド（キサントホス及び／又はデイブホスなど）、及び塩基（ＮａＯｔＢｕ又はＣｓ２ＣＯ３など）の存在下で、１１５〜１８０℃の温度の（従来の加熱又はマイクロ波加熱を利用）溶媒（１，４−ジオキサンなど）中で、２．６を１．６により処理すると化合物１（ｃ）を与えることができる。１（ｃ）中のＲ１が保護基（ＳＥＭなど）である場合、これは、任意に溶媒（ＤＣＭ又は１，４−ジオキサンなど）中で、酸（４ＭのＨＣｌ又はＴＦＡなど）を利用し、それに続いて、溶媒（ＭｅＯＨ、ＴＨＦ、及び／又は水など）中で、塩基（ＤＩＰＥＡ又は５０％ＮａＯＨ水溶液など）によりさらに処理して適切な条件下で脱保護して、化合物１（ｄ）を与えることができる。
【００７２】
中間体２．８は、触媒（Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２又はＰＥＰＰＳＩ−ＩＰｒなど）及び塩基（Ｎａ２ＣＯ３又はＫ３ＰＯ４など）の存在下で、７０〜１２０℃の温度の（従来の加熱又はマイクロ波加熱を利用）溶媒（アセトニトリル、１，４−ジオキサン、及び／又は水など）中で、２．５を化合物２．７（Ｒ２−Ｂ（ＯＲ）２）により処理して、得ることができる。
【００７３】
触媒（Ｐｄ２（ｄｂａ）３又はＰｄ（ＯＡｃ）２など）、リガンド（キサントホス及び／又はデイブホスなど）、及び塩基（ＮａＯｔＢｕ又はＣｓ２ＣＯ３など）の存在下、１１５〜１８０℃の温度の（従来の加熱又はマイクロ波加熱を利用）溶媒（アセトニトリル又は１，４−ジオキサンなど）中で、２．８を１．６により処理すると、化合物１（ｅ）を与えることができる。
【００７４】
さらなる合成がＲ１、Ｒ３、及び／又はＲ４で要求される場合、他の反応（酸化、脱保護、置換、又は還元的アミノ化など）を反応シーケンスの好適な時点で実施して、所望の中間体又は目的化合物を与えることができる。
【００７５】
【化７】
2014516084.tif 000008
【００７６】
スキーム３は、中間体及び式Ｉの特定の化合物を調製する他の全般的スキームを表す。中間体３．２は、０℃〜室温の温度の溶媒（ＤＣＭなど）中で、化合物３．１をハロゲン化剤（ＮＩＳなど）により処理して得ることができる。中間体３．３は、塩基（水素化ナトリウムなど）の存在下、０℃〜室温の温度の溶媒（ＤＭＦなど）中で、３．２を１．２（ＭｅＩ又はｉＰｒＩなど）により処理して得ることができる。
【００７７】
中間体３．４は、触媒（Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２など）及び塩基（Ｎａ２ＣＯ３など）の存在下、６５℃の温度の溶媒（アセトニトリル、ＤＭＦ、水及び／又はＤＣＭなど）中で、３．３を１．８により処理して得ることができる。次いで、３．４を、適切な条件下（Ｈ２とＰｄ／Ｃ触媒など）、溶媒（エタノールなど）中で、中間体３．５に転化することができる。塩基（ＬｉＨＭＤＳ又はＮａＯｔＢｕなど）の存在下、０℃〜室温の温度の溶媒（ＴＨＦなど）中で、３．５を３．６（Ｒ４−ＳＯ２Ｃｌ）により処理すると、化合物１（ａ）を与えることができる。
【００７８】
【化８】
2014516084.tif 000009
【００７９】
スキーム４は、中間体及び式Ｉの特定の化合物を調製する他の全般的反応スキームを表す。スキーム４において、Ｙ及びＺは、ハロゲン（Ｂｒ又はＣｌなど）を表す。Ｒ０は、保護基（トシル又はフェニルスルホニルなど）を表す。
【００８０】
中間体４．２は、塩基（ＮａＯｔＢｕ又はＮａＨなど）の存在下、０℃〜室温の温度の溶媒（ＤＭＦ及び／又はＴＨＦなど）中で、２．１を化合物４．１（Ｒ０−Ｘ、例えば、ＴｓＣｌ又はＰｈＳＯ２Ｃｌ）により処理して得ることができる。
【００８１】
次いで、中間体４．２を、種々の方法により中間体４．７に転化できる。Ｒ２がアルキル基である場合、４．７は、塩基（ＮａＨ又はＬＤＡなど）の存在下、−７８℃〜室温の温度の溶媒（ＴＨＦなど）中で、４．２を化合物４．６（Ｒ２−Ｘ、例えば、ＭｅＩ）により処理して調製できる。
【００８２】
Ｒ２がハロゲン（Ｆなど）である場合、塩基（ＬＤＡなど）の存在下、−７８℃の温度の溶媒（ＴＨＦなど）中で、４．２を作用剤（ＦＮ（ＳＯ２Ｐｈ）２など）により処理すると、中間体４．７を与えることができる。
【００８３】
Ｒ２がエステル基である場合、塩基（ＬＤＡなど）の存在下、−７８℃の温度の溶媒（ＴＨＦなど）中で、４．２を作用剤（ＣＯ（ＯＭｅ）２など）により処理すると、４．７を調製できる。
【００８４】
Ｒ２が複素環である場合、塩基（ＬＤＡなど）の存在下、−７８〜０℃の温度の溶媒（ＴＨＦなど）中で、４．２をハロゲン化剤（Ｉ２など）により処理すると、中間体４．３を与えることができる。次いで、これを、触媒（Ｐｄ（ＰＰｈ３）４など）と共に２．７の存在下、塩基（Ｋ２ＣＯ３など）の存在下、１００〜１２０℃の温度（従来の加熱又はマイクロ波加熱を利用）の溶媒（１，４−ジオキサン、ＤＭＦ、及び／又は水など）中で４．７に転化できる。
【００８５】
Ｒ２がＣＨ２Ｒｂを表す場合、塩基（ＬＤＡなど）の存在下、−７８〜０℃の温度の溶媒（ＴＨＦなど）中で４．２をＤＭＦにより処理すると、中間体４．４を与えることができる。これを、還元剤（ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３など）を使用し、酸（ＡｃＯＨなど）及び室温の溶媒（ＤＣＭなど）の存在下で、対応するアルコール４．５に転化できる。塩基（ＤＩＰＥＡなど）の存在下、室温の溶媒（ＤＣＭなど）中で４．５を試薬（ＭｅＳＯ２Ｃｌなど）により処理すると、対応するメシラートを与えることができ、次いでそれを、７０℃の温度の溶媒（ＴＨＦなど）中でアミン（モルホリンなど）により処理すると、４．７を与えることができる。
【００８６】
中間体４．８は、好適な条件下（５ＭのＮａＯＨ又はＣｓ２ＣＯ３など）、０〜７０℃の温度の溶媒（ＭｅＯＨ又は１，４−ジオキサンなど）中での４．７の脱保護により得ることができる。
【００８７】
塩基（ＮａＨなど）の存在下、０℃〜室温の温度の溶媒（ＴＨＦなど）中で４．８を１．２（ＭｅＩなど）により処理すると、中間体４．９を与えることができる。次いで、これを、０℃〜室温の温度の溶媒（ＤＣＭなど）中で、適切なハロゲン化剤（ＮＩＳなど）により処理すると、４．１１を与えることができる。
【００８８】
中間体４．８は、ハロゲン化剤（ＮＩＳなど）の存在下、０℃〜室温の温度の溶媒（ＤＣＭなど）中で、中間体４．１０に転化できる。次いで、塩基（ＮａＨ又はＤＩＰＥＡなど）の存在下、０℃〜室温の温度の溶媒（ＴＨＦ、ＤＭＦ、又はＤＣＭなど）中で、中間体４．１０を１．２（ＭｅＩ、ｉＰｒＩ、又はＳＥＭＣｌなど）により処理すると４．１１を与えることができる。
【００８９】
中間体４．１２は、触媒（Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２など）及び塩基（Ｎａ２ＣＯ３など）の存在下、６５〜１００℃の温度（従来の加熱又はマイクロ波加熱を利用）の溶媒（ＭｅＣＮ、１，４−ジオキサン、ＤＭＦ、ＤＣＭ、及び／又は水）中で１．８との反応により４．１１から得ることができる。
【００９０】
化合物１（ｆ）は、触媒（Ｐｄ２（ｄｂａ）３又はＰｄ（ＯＡｃ）２など）とリガンド（デイブホス又はキサントホスなど）及び塩基（Ｃｓ２ＣＯ３など）の存在下、１２０〜１５０℃（従来の加熱又はマイクロ波加熱を利用）の温度の溶媒（１，４−ジオキサンなど）中で、４．１２を１．６により処理して得ることができる。
【００９１】
１（ｆ）のＲ１位に保護基が存在する場合、これを、室温〜８０℃の温度の溶媒（１，４−ジオキサン又はＴＨＦなど）中で適切な条件（４ＭのＨＣｌ又はＴＢＡＦなど）を利用し、それに続いて、必要に応じて８０℃の温度の溶媒（ＭｅＯＨなど）中で、塩基（ＤＩＰＥＡなど）との反応により脱保護して、化合物１（ｇ）を与えることができる。
【００９２】
Ｒ２でさらなる合成が要求される場合、他の反応（脱保護、保護、アルキル化、加水分解、及びアミドカップリングなど）を、反応シーケンスの好適な時点で実施して所望の中間体又は目的化合物を与えることができる。
【００９３】
【化９】
2014516084.tif 000010
【００９４】
スキーム５は、中間体及び式Ｉの特定の化合物を調製する他の全般的反応スキームを表す。スキーム５において、Ｙ及びＺはハロゲン（Ｂｒ又はＣｌなど）を表す。
【００９５】
中間体５．１は、塩基（ＮａＨなど）の存在下、０℃〜室温の温度の溶媒（ＤＭＦなど）中で、２．１を１．２（ＭｅＩなど）により処理して得ることができる。
【００９６】
次いで、中間体５．１を、塩基（ＬＤＡなど）の存在下、−７８〜０℃の温度の溶媒（ＴＨＦなど）中で、ハロゲン化剤（Ｉ２など）により処理して中間体５．２に転化できる。次いで、５．２を、２．７と触媒（Ｐｄ（ＰＰｈ３）４など）の存在下、塩基（Ｋ２ＣＯ３など）の存在下、１００〜１２０℃の温度（従来の加熱又はマイクロ波加熱を利用）の溶媒（１，４−ジオキサン及び／又は水など）中で、中間体５．３に転化できる。
【００９７】
中間体５．３は、０℃の温度の溶媒（ＤＣＭなど）中でのハロゲン化剤（ＮＩＳなど）による処理により、４．１１に転化できる。
【００９８】
中間体４．１２は、触媒（Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２など）及び塩基（２ＭのＮａ２ＣＯ３水溶液）の存在下、１００〜１２０℃の温度（マイクロ波加熱を利用）の溶媒（ＭｅＣＮなど）中で、１．８との反応により４．１１から得ることができる。
【００９９】
化合物１（ｆ）は、触媒（Ｐｄ（ＯＡｃ）２など）とリガンド（キサントホスなど）及び塩基（Ｃｓ２ＣＯ３など）の存在下、１２０〜１３０℃の温度（マイクロ波加熱を利用）の溶媒（１，４−ジオキサンなど）中で、４．１２を１．６により処理して得ることができる。
【０１００】
Ｒ２でさらなる合成が要求される場合、他の反応（脱保護、保護、アルキル化、加水分解、及びアミドカップリングなど）を、反応シーケンス中の好適な時点で実施して、所望の中間体又は目的化合物を与えることができる。
【０１０１】
【化１０】
2014516084.tif 000011
【０１０２】
スキーム６は、中間体及び式Ｉの特定の化合物を調製する他の全般的な反応スキームを表す。
【０１０３】
中間体６．２は、−４０℃〜室温の温度の溶媒（ＤＣＭなど）中で、６．１をハロゲン化剤（ＮＩＳなど）により処理して得ることができる。塩基（水素化ナトリウムなど）の存在下、０℃〜室温の温度の溶媒（ＤＭＦ又はＴＨＦなど）中での１．２（ＭｅＩ、ｉＰｒＩ、又はＳＥＭＣｌなど）を使用する６．２のアルキル化により、中間体６．３を与えることができる。
【０１０４】
中間体６．４は、触媒（Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２又はＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２−ＤＣＭ付加物など）及び塩基（Ｎａ２ＣＯ３など）の存在下、５５℃〜１００℃の温度（従来の加熱又はマイクロ波加熱を利用）の溶媒（アセトニトリル、エタノール、ＤＭＦ、ＤＣＭ、ＤＭＥ、ＭｅＯＨ、及び／又は水など）中で、６．３を１．８により処理して得ることができる。
【０１０５】
触媒（Ｐｄ２（ｄｂａ）３又はＰｄ（ＯＡｃ）２など）、リガンド（キサントホス及び／又はデイブホスなど）、及び塩基（ＮａＯｔＢｕ又はＣｓ２ＣＯ３など）の存在下、１１５〜１８０℃の温度（従来の加熱又はマイクロ波加熱を利用）の溶媒（１，４−ジオキサンなど）中で６．４を１．６により処理すると、化合物１（ｈ）を与えることができる。１（ｈ）中のＲ１が保護基（ＳＥＭなど）である場合、これを、適切な条件下、溶媒（ＤＣＭ又は１，４−ジオキサンなど）中であってもよいが、酸（４ＭのＨＣｌ又はＴＦＡなど）を使用し、それに続いて、溶媒（ＭｅＯＨ、ＴＨＦ、及び／又は水など）中で塩基（ＤＩＰＥＡ又は５０％のＮａＯＨ水溶液など）によりさらに処理して脱保護し、化合物１（ｉ）を与えることができる。
【０１０６】
中間体６．５は、触媒（Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２又はＰＥＰＰＳＩ−ＩＰｒなど）及び塩基（Ｎａ２ＣＯ３又はＫ３ＰＯ４など）の存在下、７０〜１２０℃の温度（従来の加熱又はマイクロ波加熱を利用）の溶媒（アセトニトリル、１，４−ジオキサン、及び／又は水など）中で、６．３を化合物２．７により処理して得ることができる。
【０１０７】
触媒（Ｐｄ２（ｄｂａ）３又はＰｄ（ＯＡｃ）２など）、リガンド（キサントホス及び／又はデイブホスなど）、及び塩基（ＮａＯｔＢｕ又はＣｓ２ＣＯ３など）の存在下、１１５〜１８０℃（従来の加熱又はマイクロ波加熱を利用）の温度の溶媒（アセトニトリル又は１，４−ジオキサンなど）中で、６．５を１．６により処理すると、化合物１（ｊ）を与えることができる。
【０１０８】
Ｒ３及び／又はＲ４でさらなる合成が要求される場合、他の反応（脱保護、置換、又は還元的アミノ化など）を反応シーケンスの好適な時点で実施して、所望の中間体又は目的化合物を与えることができる。
【実施例】
【０１０９】
以下の実施例は本発明を説明する。これらの実施例は本発明の範囲を限定するものではなく、当業者に、本発明の化合物、組成物、及び方法を準備し、使用する手引きを与えるものである。本発明の特定の実施形態が記載されるが、当業者は、本発明の趣旨及び範囲から逸脱することなく、種々の変更及び改良を加え得ることを認識するだろう。
【０１１０】
略語
Ａｃ           アセタート
ＡＣＮ         アセトニトリル
Ａｑ           水性
Ｂｏｃ         ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
Ｂｕ           ブチル
デイブホス     ２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミ
ノ）ビフェニル
ｄｂａ         ジベンジリデンアセトン
ＤＢＵ         １，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン
ＤＣＭ         ジクロロメタン
ＤＩＡＤ       ジイソプロピルアゾジカルボキシラート
ＤＩＰＥＡ     Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＥ         １，２−ジメトキシエタン
ＤＭＦ         Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ       ジメチルスルホキシド
ｄｐｐｆ       １，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン
ＥＬＳ         蒸発光散乱
ｈ             時間（複数可）
ＨＭＤＳ       ビス（トリメチルシリル）アミド
ＨＰＬＣ       高速液体クロマトグラフィー
Ｉ             イソ
ＩＰＡ         イソプロパノール
ＬＣＭＳ       液体クロマトグラフィー質量分析法
ＬＤＡ         リチウムジイソプロピルアミド
Ｍ             モル濃度
ｍＣＰＢＡ     ３−クロロ過安息香酸
ＭＤＡＰ       質量分析計直結自動精製
Ｍｅ           メチル
ＭＳ           質量分析法
ＮＢＳ         Ｎ−ブロモスクシンイミド
ＮＩＳ         Ｎ−ヨードスクシンイミド
ＮＣＳ         Ｎ−クロロスクシンイミド
ＮＭＲ         核磁気共鳴
ＰＤＡ         フォトダイオードアレイ
ＰＥＰＰＳＩ− ［１，３−ビス（２，６−ジイソプロピルフェニル）イミダゾール
Ｉｐｒ         −２−イリデン］（３−クロロピリジル）パラジウム（ＩＩ）ジク
ロリド
Ｐｈ           フェニル
Ｐｒ           プロピル
ＲＴ           室温
ＳＥＭ         ２−（トリメチルシリル）エトキシメチル
ｔ             三級
ＴＢＡＦ       テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフロリド
ＴＢＡＩ       テトラブチルアンモニウムヨージド
ＴＥＡ         トリエチルアミン
ＴＦＡ         トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ         テトラヒドロフラン
Ｔｓ           ４−トルエンスルホニル
キサントホス   ４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサン
テン
【０１１１】
本明細書において利用される他の略語及び記号は全て、化学及び生物学の分野の当業者によるそのような略語及び記号の通常の用法に従う。
【０１１２】
（分析条件）
ＬＣＭＳ（Ａ）は、流量１ｍＬ／分で２分かけて水／アセトニトリル（０．０５％酸又は塩基のモディファイアーを使用した）勾配を流すＷａｔｅｒｓのカラム（Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８  ２．１×５．０  ｍｍ、１．７μｍ）によりＷａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙシステムで実施した。使用した検出器は、ＰＤＡ（２１０〜４５０ｎｍ）、ＭＳ＋（１００〜１７００ｍ／ｚ）、ＭＳ−（１００〜１７００ｍ／ｚ）、及びＥＬＳ検出器であった。
【０１１３】
ＬＣＭＳ（Ｂ）は、流量２ｍＬ／分で２．７分かけて水／アセトニトリル（０．０１％酸モディファイアー又は１０ｍＭ塩基モディファイアーを使用した）勾配を流すカラム（Ｓｕｎｆｉｒｅ、５０×４．６ｍｍ、３．５μｍ又はＸＢｒｉｄｇｅ、５０×４．６ｍｍ、３．５μｍ）によりＡｇｉｌｅｎｔシステムで実施した。使用した検出器は、ＰＤＡ（１９０〜４００ｎｍ）、ＭＳ＋（１００〜１０００ｍ／ｚ）、ＭＳ−（１００〜１０００ｍ／ｚ）、及びＥＬＳ検出器であった。
【０１１４】
分取ＨＰＬＣは、流量２０又は４０ｍＬ／分で１５分かけて一般的な水／アセトニトリル（０．２％酸又は塩基モディファイアーを使用した）勾配を流すＷａｔｅｒｓのカラム（Ｓｕｎｆｉｒｅ又はＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  １９×１５０ｍｍ又は３０×１００ｍｍ、５μｍ）によりＷａｔｅｒｓ  ＭＤＡＰシステムで実施した。使用した検出器は、ＰＤＡ（２１０〜４５０ｎｍ）、ＭＳ＋（１００〜１７００ｍ／ｚ）、ＭＳ−（１００〜１７００ｍ／ｚ）、及びオプションのＥＬＳ検出器であった。
【０１１５】
キラル純度は、流量１ｍＬ／分で２０〜７０分かけてヘキサン／エタノール勾配を流すキラルな固定相を持つカラム（Ｄｉａｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ、ＡＳ−Ｈ、ＩＡ、ＩＢ、ＯＤ−Ｈ、又はＯＪ−Ｈ；４．６×２５０ｍｍ、５μｍ）によりＷａｔｅｒｓ  Ａｌｌｉａｎｃｅ  ２６９５  ＨＰＬＣシステムで記録した。使用した検出器はＰＤＡ（１９０〜８００ｎｍ）検出器であった。
【０１１６】
分取キラル分離は、流量１８ｍＬ／分で２０〜６０分かけてヘキサン／エタノール勾配を流すキラルな固定相を持つカラム（Ｄｉａｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ、ＡＳ、ＩＡ、又はＩＢ；２０×２５０ｍｍ、１０μｍ）により、Ｗａｔｅｒｓ自動精製システムで実施した。使用した検出器は、ＰＤＡ（１９０〜８００ｎｍ）検出器であった。
【０１１７】
ＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ＩＩ  ４００ＭＨｚ  ＮＭＲ装置で実施した。スペクトルは、通常のＢｒｕｋｅｒパルスシーケンス及びＱＮＰ又はＢＢＩ（ＡＴＭ付き）プローブを利用して取得した。
【０１１８】
（中間体）
Ｄ１
４−ブロモ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
【０１１９】
【化１１】
2014516084.tif 000012
【０１２０】
４−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１．００ｇ、５．０８ｍｍｏｌ）、ＳＥＭＣｌ（０．８９８ｍＬ、５．０８ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（１．７６８ｍＬ、１０．１５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０．０ｍＬ）中の混合物を室温で撹拌した。３晩後、混合物を蒸発乾固させた。残渣を、イソヘキサン及び酢酸エチル（０〜１００％）により溶離させてシリカで精製した。適切なフラクションを合わせ、蒸発乾固させると、標記化合物（１．６５ｇ）が生じた。ＬＣＭＳ（Ａ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋３２７／３２９、Ｃ１３Ｈ１９ＢｒＮ２ＯＳｉは３２６／３２８（塩基性）を要する。
【０１２１】
Ｄ２
３，４−ジブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
【０１２２】
【化１２】
2014516084.tif 000013
【０１２３】
４−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１．００ｇ、５．０８ｍｍｏｌ）及びＮＢＳ（０．９１８ｇ、５．１６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０．０ｍＬ）中の混合物を０℃で１．５時間撹拌した。生じた懸濁液を濾過し、ＤＣＭで洗浄し、残渣を回収し、５０℃のオーブンで一晩乾燥させると、標記化合物（１．０１４ｇ）を与えた。ＬＣＭＳ（Ａ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋２７７、Ｃ７Ｈ４Ｂｒ２Ｎ２は２７６（塩基性）を要する。
【０１２４】
Ｄ３
３，４−ジブロモ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
【０１２５】
【化１３】
2014516084.tif 000014
【０１２６】
方法Ａ：
４−ブロモ−１−（｛［２−（トリメチルシリル）エチル］オキシ｝メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（Ｄ１）（７５０ｍｇ、２．２９２ｍｍｏｌ）及びＮＢＳ（４２８ｍｇ、２．４０６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１１．５ｍＬ）中の混合物を０℃で１．５時間撹拌した。混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ）と水（５ｍＬ）との間で分配した。有機相を分離し、疎水性フリットに通し、蒸発乾固させた。残渣を、イソヘキサン及び酢酸エチル（０〜４０％）により溶離させてシリカで精製した。適切なフラクションを合わせ、蒸発乾固させると、標記化合物（７３８ｍｇ）が生じた。ＬＣＭＳ（Ａ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋４０７、Ｃ１３Ｈ１８Ｂｒ２Ｎ２ＯＳｉは４０６（塩基性）を要する。
【０１２７】
方法Ｂ：
３，４−ジブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（Ｄ２）（１．０１４ｇ、３．６７ｍｍｏｌ）、ＳＥＭＣｌ（０．６５０ｍＬ、３．６７ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（１．２８０ｍＬ、７．３５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１２．５４ｍＬ）中の混合物を、窒素下室温で一晩（１７時間）撹拌した。ＴＬＣにより、出発物質の存在が示された。撹拌を３時間続けた。ＴＬＣにより、反応が完了したことが示された。反応混合物をＤＣＭに溶かし、シクロヘキサン中の酢酸エチル（０から２０％）により溶離させてシリカゲルを使用して精製した。所望の生成物を含むフラクションを回収し、溶媒を真空中で減少させると標記化合物（０．５２７ｇ）を与えた。ＬＣＭＳ（Ａ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋４０７、Ｃ１３Ｈ１８Ｂｒ２Ｎ２ＯＳｉは４０６（塩基性）を要する。
【０１２８】
Ｄ４
Ｎ−［３−ブロモ−１−（｛［２−（トリメチルシリル）エチル］オキシ｝メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−３−クロロベンゼンスルホンアミド
【０１２９】
【化１４】
2014516084.tif 000015
【０１３０】
３，４−ジブロモ−１−（｛［２−（トリメチルシリル）エチル］オキシ｝メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（Ｄ３）（１．０２０ｇ、２．５１ｍｍｏｌ）、キサントホス（０．２１８ｇ、０．３７７ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．０４２ｇ、０．１８８ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１．６３６ｇ、５．０２ｍｍｏｌ）、及び３−クロロベンゼンスルホンアミド（０．６０２ｇ、３．１４ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）中の混合物を１００℃で約３時間撹拌した。混合物を蒸発乾固させ、残渣を水（１５ｍＬ）と酢酸エチル（４０ｍＬ）との間で分配した。水相を分離し、追加の酢酸エチル（１５ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、ブラインで洗浄し（１０ｍＬ）、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発乾固させた。残渣を、シリカゲルに通しシクロヘキサン中０〜４０％酢酸エチルの勾配により溶離させて精製すると、標記化合物（４０７．４ｍｇ）を与えた。ＬＣＭＳ（Ａ）：ｍ／ｚ（Ｍ−Ｈ）−５１４／５１６、Ｃ１９Ｈ２３ＢｒＣｌＮ３Ｏ３ＳＳｉは５１５／５１７（酸性）を要する。
【０１３１】
Ｄ５
３−クロロ−Ｎ−（３−（３−（ピロリジン−１−イル）フェニル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド
【０１３２】
【化１５】
2014516084.tif 000016
【０１３３】
Ｎ−［３−ブロモ−１−（｛［２−（トリメチルシリル）エチル］オキシ｝メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−３−クロロベンゼンスルホンアミド（Ｄ４）（２３３ｍｇ、０．４５１ｍｍｏｌ）、［３−（１−ピロリジニル）フェニル］ボロン酸（１２９ｍｇ、０．６７６ｍｍｏｌ）、フッ化セシウム（２０５ｍｇ、１．３５２ｍｍｏｌ）、及び１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体（３６．８ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（５．７０６ｍＬ）中の混合物を、マイクロ波装置中で１２０℃で３０分間加熱した。追加の３−（１−ピロリジニル）フェニル］ボロン酸（１２９ｍｇ、０．６７６ｍｍｏｌ）、フッ化セシウム（６８．３ｍｇ）、及び１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体（３６．８ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、マイクロ波装置中で１２０℃で１時間加熱した。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液と酢酸エチルとの間で分配した。水相を分離し、酢酸エチルで抽出した（３回）。有機抽出物を合わせ、相分離器で乾燥させた。残渣を、シリカゲルで、シクロヘキサン中０〜４０％酢酸エチルの勾配により溶離させて精製した。適切なフラクションを合わせ、蒸発乾固させると、標記化合物（１２８．１ｍｇ）を与えた。ＬＣＭＳ（Ａ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋５８３、Ｃ２９Ｈ３５ＣｌＮ４Ｏ３ＳＳｉは５８２（酸性）を要する。
【０１３４】
Ｄ６
４−ブロモ−３−ヨード−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
【０１３５】
【化１６】
2014516084.tif 000017
【０１３６】
方法Ａ：
窒素ガス下の丸底フラスコで、４−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（７．１３ｇ、３６．２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２５０ｍＬ）に溶解させ、０℃に冷却した。これに、ＮＩＳ（８．９６ｇ、３９．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を０℃で１時間撹拌してから、飽和Ｎａ２ＳＯ３を加えてクエンチした。混合物を真空濾過し、過剰のＤＣＭで洗浄した。濾液を高真空下で乾燥させると、標記化合物（１０．１８１ｇ）を与えた。ＬＣＭＳ（Ａ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋３２３／３２５、Ｃ７Ｈ４ＢｒＩＮ２は３２２／３２４（酸性）を要する。
【０１３７】
方法Ｂ：
ＮＩＳ（５．７１ｇ、２５．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４０ｍＬ）溶液及び４−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンの溶液を調製した。Ｖａｐｏｕｒｔｅｃフローリアクターに冷却装置を取り付け、１０ｍＬリアクターを、−４０℃の温度に冷却しながら２ｍＬ／分の速度でＩＰＡで、次いでＤＭＦでパージした。次いで、２種の試薬溶液を、それぞれ１ｍＬ／分の速度でプローブを通してフローリアクターに導入した。溶液は、−４０℃で、合わせた速度２ｍＬ／分で、リアクター中の総滞留時間５分でリアクターを流れた。粗製溶液を回収し、真空中で濃縮した。残渣を水に溶解させ、フィルターカップに通して濾過した。次いで、固体を過剰の飽和Ｎａ２ＳＯ３水溶液ですすぎ、次いで水ですすいだ。次いで、固体を真空下で乾燥させると、標記化合物（６．０２７ｇ）が生じた。塩基性ＬＣＭＳにより、およそ３２：１の生成物と異性体の比が示された。ＬＣＭＳ（Ａ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋３２３／３２５、Ｃ７Ｈ４ＢｒＩＮ２は３２２／３２４（酸性）を要する。
【０１３８】
方法Ｃ：
溶液Ａ＝ＤＭＦ（２００ｍＬ）中のＮＩＳ（１１．４２ｇ、５０．８ｍｍｏｌ）。溶液Ｂ＝ＤＭＦ（２００ｍＬ）中の４−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１０ｇ、５０．８ｍｍｏｌ）。溶液Ａ（１ｍＬ／分）及び溶液Ｂ（１ｍＬ／分）を、０℃で合わせた流量２ｍＬ／分でＶａｐｏｕｒｔｅｃリアクター（１０ｍＬループ）に流した。次いで、生成物を回収してから、揮発物を蒸発により除去した。次いで、残渣をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）に溶解させ、濾過により回収し、飽和硫酸ナトリウム（５０ｍＬ）で洗浄し、真空中で１８時間乾燥させると、標記化合物（１５．４ｇ）を与えた。ＬＣＭＳ（Ａ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋３２３／３２５、Ｃ７Ｈ４ＢｒＩＮ２は３２２／３２４（酸性）を要する。
【０１３９】
Ｄ７
４−ブロモ−３−ヨード−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
【０１４０】
【化１７】
2014516084.tif 000018
【０１４１】
方法Ａ：
丸底フラスコ中で、水素化ナトリウム（０．５３３ｇ、１３．３３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（８０ｍＬ）に懸濁させ、０℃に冷却した。これに、０℃で、４−ブロモ−３−ヨード−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（Ｄ６）（２．８７ｇ、８．８９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１２．００ｍＬ）溶液を３０分かけて加えた。次いで、反応混合物を１５分間攪拌し、その後ヨウ化メチル（０．６１１ｍＬ、９．７８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で１．５時間撹拌し、次いで飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（８０ｍＬ）でクエンチし、分液漏斗に移し、ブラインで洗浄した（８０ｍＬ）。水層を過剰の酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で洗浄し、合わせた有機液をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、シクロヘキサン中の酢酸エチル（０〜３０％）により溶離させてシリカカラムで精製すると、標記化合物（２．１８ｇ）を与えた。ＬＣＭＳ（Ａ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋３３７／３３９、Ｃ８Ｈ６ＢｒＩＮ２は３３６／３３８（酸性）を要する。
【０１４２】
方法Ｂ：
フローリアクターで使用する溶媒を全て、使用前にフィルターカップに通して濾過した。ＤＭＦ（９４ｍＬ）に溶解させた４−ブロモ−３−ヨード−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（Ｄ６）（７．４８８ｇ、２２．２２ｍｍｏｌ）及びＤＢＵ（７．００ｍＬ、４６．４ｍｍｏｌ）の溶液を調製し、フィルターカップに通して濾過した。別のバイアルで、濾過されたＤＭＦ（９４ｍＬ）にヨードメタン（５．８１ｍＬ、９３ｍｍｏｌ）を、シリンジフィルターを通して加えた。Ｖａｐｏｕｒｔｅｃフローリアクターの２つのプローブを、試薬溶液を含むそれぞれ２つの５０ｍＬエルレンマイヤーフラスコに挿入した。１０ｍＬリアクターを備えたＶａｐｏｕｒｔｅｃ  Ｆｌｏｗ  Ｒｅａｃｔｏｒを、２ｍＬ／分の速度で１０分間ＩＰＡによりパージし、次いで室温でさらに１０分間２ｍＬ／分の速度でＤＭＦによりパージした。次いで、２つの試薬溶液をフローリアクターに引き込んだ（各ポンプで１ｍＬ／分、正味の流量２ｍＬ／分、滞留時間５分）。５０ｍＬの２．０ＭのＮＨ３のＭｅＯＨ溶液を加えて反応物をクエンチした。次いで、およそ６００ｍＬの水を溶液に加えて、生成物の沈殿を起こした。この固体を真空濾過により単離し、過剰の水によりすすぎ、真空下で一晩放置すると、標記化合物（７．４８８ｇ）を与えた。ＬＣＭＳ（Ａ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋３３７／３３９、Ｃ８Ｈ６ＢｒＩＮ２は３３６／３３８（酸性）を要する。
【０１４３】
Ｄ８
４−ブロモ−１−メチル−３−（１−メチルインドリン−６−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
【０１４４】
【化１８】
2014516084.tif 000019
【０１４５】
ＡＣＮ（４０ｍＬ）、ＤＭＦ（４０ｍＬ）、及びＤＣＭ（２０ｍＬ）中の４−ブロモ−３−ヨード−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（Ｄ７）（５ｇ、１４．８４ｍｍｏｌ）及び１−メチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）インドリン（４．６１ｇ、１７．８１ｍｍｏｌ）の撹拌されている溶液に、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（７４．２ｍＬ、１４８ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（１．２５０ｇ、１．７８１ｍｍｏｌ）を溶液に加え、生じた混合物を５５℃で約１．５時間加熱した。反応混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ）及び水（１５０ｍＬ）で希釈した。有機相を分離し、水相をＤＣＭ（１００ｍＬ×３）でさらに抽出した。合わせた有機液を乾燥させ、濃縮した。残渣を、シクロヘキサン中０〜２０％酢酸エチルの勾配により溶離させるシリカのクロマトグラフィーにより精製した。対応するフラクションを合わせ、濃縮すると標記化合物（２．４８ｇ）を与えた。ＬＣＭＳ（Ａ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋３４２／３４４、Ｃ１７Ｈ１６ＢｒＮ３は３４１／３４３（酸性）を要する。
【０１４６】
Ｄ９
４−ブロモ−３−ヨード−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
【０１４７】
【化１９】
2014516084.tif 000020
【０１４８】
方法Ａ：
Ｎ２ガス下の丸底フラスコ中で、４−ブロモ−３−ヨード−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（Ｄ６）（７ｇ、２１．６８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２００ｍＬ）に溶解させ、０℃に冷却した。これに、ＮａＨ（１．３００ｇ、３２．５ｍｍｏｌ）を加えた。３０分撹拌した後、ＳＥＭＣｌ（４．４５ｍＬ、２３．８４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を０℃で９０分間攪拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、過剰のＥｔ２Ｏと共に分液漏斗に移した。水層をＥｔ２Ｏで１０回抽出した。有機液を合わせ、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ロータリーエバポレーションにより濃縮し、一晩真空下において残留ＤＭＦを除いた。残渣を、シクロヘキサン中０〜３０％酢酸エチルの勾配により溶離させてシリカゲルのクロマトグラフにかけると、標記化合物（６．８８５ｇ）を与えた。ＬＣＭＳ（Ａ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋４５３／４５５、Ｃ１３Ｈ１８ＢｒＩＮ２ＯＳｉは４５２／４５４（酸性）を要する。
【０１４９】
方法Ｂ：
ＴＨＦを溶媒として方法Ａに類似。
【０１５０】
方法Ｃ：
４−ブロモ−３−ヨード−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（Ｄ６）（２．００ｇ、６．１９ｍｍｏｌ）、ＳＥＭＣｌ（１．１５１ｍＬ、６．５０ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（２．１５８ｍＬ、１２．３９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２１．０７ｍＬ）中の混合物を室温で撹拌した。１時間後、追加の０．２９ｍＬのＳＥＭＣｌを加えた。混合物を一晩（約１８時間）撹拌した。混合物を蒸発乾固させた。残渣を、シクロヘキサン及び酢酸エチル（０〜５０％）により溶離させて、シリカで精製した。適切なフラクションを合わせ、蒸発乾固させると、標記化合物（２．７０ｇ）が生じた。
【０１５１】
Ｄ１０
４−ブロモ−３−ヨード−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
【０１５２】
【化２０】
2014516084.tif 000021
【０１５３】
方法Ａ：
水素化ナトリウム（２．４０３ｇ、６０．１ｍｍｏｌ）を、４−ブロモ−３−ヨード−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（Ｄ６）（１３．８６ｇ、４２．９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２００ｍＬ）中の０℃の冷混合物に少量ずつ加え、その温度で１５分間攪拌した。次いで、２−ヨードプロパン（５．１５ｍｌ、５１．５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を放置して室温まで温め、一晩撹拌した。反応混合物を再び０℃に冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（約５ｍＬ）でクエンチし、水（約２００ｍＬ）でさらに希釈した。水層を酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。有機層を乾燥させ、濃縮した。残渣を、シクロヘキサン中の酢酸エチル（０〜１０％）により溶離させて、シリカで精製すると、標記化合物（１４ｇ）を与えた。ＬＣＭＳ（Ａ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋３６５／３６７、Ｃ１０Ｈ１０ＢｒＩＮ２は３６４／３６６（酸性）を要する。
【０１５４】
方法Ｂ：
４−ブロモ−３−ヨード−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（Ｄ６）（８１ｇ、２５１ｍｍｏｌ）、イソプロパノール（２１．１２ｍＬ、２７６ｍｍｏｌ）、及びトリフェニルホスフィン（７２．４ｇ、２７６ｍｍｏｌ）の０℃の撹拌されている混合物に、ＤＩＡＤ（５８．５ｍＬ、３０１ｍｍｏｌ）を加え、混合物をこの温度で１時間撹拌した。混合物を真空中で蒸発させた。この残渣に、２５％酢酸エチル／シクロヘキサン（４００ｍＬ）溶液を加え、形成した沈殿物を濾去し、２５％酢酸エチル／シクロヘキサンですすぎ、濾液を真空中で蒸発させた。残渣を、シクロヘキサン中０〜２０％酢酸エチルの勾配により溶離させてシリカのクロマトグラフィーにより精製すると、ある物質を与え、それをエタノール／水（１：５、４００ｍＬ）で結晶化させた。形成した固体を濾過し、水で洗浄し、回収すると、標記化合物（７７．０９ｇ）を与えた。
【０１５５】
Ｄ１１
４−ブロモ−１−イソプロピル−３−（１−メチルインドリン−６−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
【０１５６】
【化２１】
2014516084.tif 000022
【０１５７】
ＡＣＮ（１５ｍＬ）、ＤＭＦ（１５．００ｍＬ）、及びＤＣＭ（７．５０ｍＬ）中の４−ブロモ−３−ヨード−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（Ｄ１０）（２．５ｇ、６．８５ｍｍｏｌ）及び１−メチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）インドリン（２．１３０ｇ、８．２２ｍｍｏｌ）の撹拌されている懸濁液に、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（３４．２ｍＬ、６８．５ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（０．５７７ｇ、０．８２２ｍｍｏｌ）をその溶液に加え、生じた混合物を５５℃で約１時間加熱した。温度を６５℃に上げ、さらに１時間加熱した。反応物を室温に放冷し、ＤＣＭ（７０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、水層をＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機液を乾燥させ、濃縮した。得られた残渣を、０〜１０％酢酸エチル／シクロヘキサンを使用して、シリカで精製すると、標記化合物（１．７３ｇ）を与えた。ＬＣＭＳ（Ａ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋３７０／３７２、Ｃ１９Ｈ２０ＢｒＮ３は３６９／３７１（酸性）を要する。
【０１５８】
Ｄ１２
４−クロロ−３−ヨード−６−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
【０１５９】
【化２２】
2014516084.tif 000023
【０１６０】
４−クロロ−６−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（４．０６ｇ、２４．３７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（８０ｍＬ）中の０℃の撹拌されている溶液に、ＮＩＳ（６．２２ｇ、２７．６ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、反応混合物を室温に温め、１８時間撹拌した。次いで、反応混合物を濾過（過剰ＤＣＭで洗浄）すると、標記化合物（４．０１ｇ）を与えた。ＬＣＭＳ（Ａ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋２９３、Ｃ８Ｈ６ＣｌＩＮ２は２９２（酸性）を要する。
【０１６１】
Ｄ１３
４−クロロ−３−ヨード−１，６−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
【０１６２】
【化２３】
2014516084.tif 000024
【０１６３】
Ｎ２ガス下の丸底フラスコ中で、４−クロロ−３−ヨード−６−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（Ｄ１２）（１．４８ｇ、５．０６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２５ｍＬ）に溶解させ、０℃に冷却した。これに、ＮａＨ（０．４０５ｇ、１０．１２ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。３０分撹拌した後、ヨウ化メチル（０．６３３ｍＬ、１０．１２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を０℃で３０分間、室温で１時間撹拌した。
反応物を飽和塩化アンモニウム（３０ｍＬ）でクエンチし、混合物を、酢酸エチル（５０ｍＬ）と共に分液漏斗に移した。水層を酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機液を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。残渣を、酢酸エチル及びシクロヘキサン（０〜３０％）により溶離させる順相クロマトグラフィーで精製すると、標記化合物（１．２２ｇ）を与えた。ＬＣＭＳ（Ａ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋３０７、Ｃ９Ｈ８ＣｌＩＮ２は３０６（酸性）を要する。
【０１６４】
Ｄ１４
４−クロロ−１，６−ジメチル−３−（３−（ピロリジン−１−イル）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
【０１６５】
【化２４】
2014516084.tif 000025
【０１６６】
４−クロロ−３−ヨード−１，６−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（Ｄ１３）（５００ｍｇ、１．６３１ｍｍｏｌ）、（３−（ピロリジン−１−イル）フェニル）ボロン酸（３７４ｍｇ、１．９５７ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（１１４ｍｇ、０．１６３ｍｍｏｌ）、及び炭酸ナトリウム（２Ｍ水溶液）（８ｍＬ、１６．００ｍｍｏｌ）の混合物を、６５℃で１時間加熱した。混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）と共に分液漏斗に移した。水層を酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機液を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。粗製物を、酢酸エチル及びシクロヘキサン（０〜３０％）により溶離させる順相クロマトグラフィーにより精製すると、標記化合物（１３５ｍｇ）を与えた。ＬＣＭＳ（Ａ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋３２６、Ｃ１９Ｈ２０ＣｌＮ３は３２５（酸性）を要する。
【０１６７】
Ｄ１５
４−ブロモ−１−イソプロピル−３−（３−（ピロリジン−１−イル）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（Ｄ１５）
【０１６８】
【化２５】
2014516084.tif 000026
【０１６９】
４−ブロモ−３−ヨード−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（Ｄ１０）（２．８０ｇ、７．６７ｍｍｏｌ）、（３−（ピロリジン−１−イル）フェニル）ボロン酸（１．６１２ｇ、８．４４ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（０．５３８ｇ、０．７６７ｍｍｏｌ）、及び２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（９．５９ｍＬ、１９．１８ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（３５．０ｍＬ）中の混合物を６５℃で２時間加熱し、次いで室温に放冷した。混合物を蒸発乾固させ、残渣を、水（５０ｍＬ）と酢酸エチル（１５０ｍＬ）との間で分配した。水相を分離し、追加の酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、ブラインで洗浄し（５０ｍＬ）、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。残渣を、シクロヘキサン及び酢酸エチル（０〜３５％）により溶離させてシリカで精製すると、不純な物質を与え、それを、シクロヘキサン及び酢酸エチル（０〜２５％）により溶離させてシリカでさらに精製した。適切なフラクションを合わせ、蒸発乾固させると、標記化合物（６９２ｍｇ）が生じた。ＬＣＭＳ（Ａ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋３８４／３８６、Ｃ２０Ｈ２２ＢｒＮ３は３８３／３８５（酸性）を要する。
【０１７０】
Ｄ１６
３−ヨード−４−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
【０１７１】
【化２６】
2014516084.tif 000027
【０１７２】
４−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（４．５ｇ、２７．６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１８０ｍＬ）中の撹拌されている溶液に、ＮＩＳ（６．８３ｇ、３０．３ｍｍｏｌ）を０℃で３０分かけて加えた。生じた混合物を０℃でさらに１時間撹拌した。反応混合物を濃縮した。残渣をＤＣＭ（約２５ｍＬ）に懸濁させ、固体を濾過して、真空オーブン中で乾燥させると、標記化合物（８．５１ｇ）を与えた。ＬＣＭＳ（Ａ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋２９０、Ｃ７Ｈ４ＩＮ３Ｏ２は２８９（酸性）を要する。
【０１７３】
Ｄ１７
３−ヨード−１−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
【０１７４】
【化２７】
2014516084.tif 000028
【０１７５】
水素化ナトリウム（０．８７２ｇ、２１．８０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８０ｍＬ）中の撹拌されている懸濁液に、ＤＭＦ（２０ｍＬ）に予め溶解させた３−ヨード−４−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（Ｄ１６）（４．２ｇ、１４．５３ｍｍｏｌ）を０℃で３０分かけて滴加した。次いで、反応混合物を０℃で１５分間撹拌したままとした。その後、ヨウ化メチル（１．０９０ｍＬ、１７．４４ｍｍｏｌ）を加え、生じた反応混合物を０℃で約１時間撹拌した。反応混合物を塩化アンモニウム溶液（約１５０ｍＬ）でクエンチした。水相を酢酸エチル（３×８０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥させ、濃縮した。別なバッチの３−ヨード−４−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（Ｄ１６）（４．２ｇ、１４．５３ｍｍｏｌ）を同様に処理した。両反応物から得た残渣を合わせ、シクロヘキサン中０〜５０％酢酸エチルの勾配により溶離させて、シリカのクロマトグラフィーにより精製すると、標記化合物（６．４ｇ）を与えた。不純なフラクションを、シクロヘキサン中０〜３０％酢酸エチルの勾配により溶離させて、シリカのクロマトグラフィーにより再精製すると、別なバッチの標記化合物（１．３２ｇ）を与えた。ＬＣＭＳ（Ａ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋３０４、Ｃ８Ｈ６ＩＮ３Ｏ２は３０３（酸性）を要する。
【０１７６】
Ｄ１８
１−メチル−３−（１−メチルインドリン−６−イル）−４−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
【０１７７】
【化２８】
2014516084.tif 000029
【０１７８】
３−ヨード−１−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（Ｄ１７）（６．２ｇ、２０．４６ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（１０８ｍＬ）中の撹拌されている溶液に、１−メチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）インドリン（７．９５ｇ、３０．７ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（１．４３６ｇ、２．０４６ｍｍｏｌ）、及び２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（１０８ｍＬ、２１７ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を６５℃で約１時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物をＤＣＭ（１５０ｍＬ）及び水（２００ｍＬ）で希釈した。有機相を分離し、水相を、ＤＣＭ（８０ｍＬ×４）でさらに抽出した。合わせた有機液を乾燥させ、濃縮した。残渣を、シクロヘキサン中０〜１００％酢酸エチルの勾配により溶離させる、シリカのクロマトグラフィーにより精製すると、不純なフラクションを与え、それを、ＤＣＭ中０〜２０％酢酸エチルの勾配により溶離させて、シリカのクロマトグラフィーにより再精製すると、標記化合物（３．１４ｇ）を与えた。ＬＣＭＳ（Ａ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋３０９、Ｃ１７Ｈ１６Ｎ４Ｏ２は３０８（酸性）を要する。
【０１７９】
Ｄ１９
１−メチル−３−（１−メチルインドリン−６−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−アミン
【０１８０】
【化２９】
2014516084.tif 000030
【０１８１】
１−メチル−３−（１−メチルインドリン−６−イル）−４−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（Ｄ１８）（３．１ｇ、１０．０５ｍｍｏｌ）のエタノール（７５ｍＬ）中の撹拌されている懸濁液に、１０％パラジウムカーボン（１．０７０ｇ、１．００５ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、混合物を、室温で水素環境下（４バール）約２４時間撹拌した。追加の１０％パラジウムカーボン（１．０７０ｇ、１．００５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で水素下（４バール）さらに２４時間撹拌した。追加の１０％パラジウムカーボン（１．０７０ｇ、１．００５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で水素雰囲気下一晩（約１６時間）撹拌し続けた。反応混合物を、セライトに通して濾過した。追加のエタノールにより洗浄されたセライト、濾液を濃縮した。残渣を、ＤＣＭ中０〜２０％ＭｅＯＨの勾配により溶離させて、シリカのクロマトグラフィーにより精製すると、標記化合物（１．２１ｇ）を与えた。ＬＣＭＳ（Ａ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋２７９、Ｃ１７Ｈ１８Ｎ４は２７８（酸性）を要する。
【０１８２】
Ｄ２０
４−ブロモ−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
【０１８３】
【化３０】
2014516084.tif 000031
【０１８４】
４−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１０ｇ、５０．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）及びＤＭＦ（１００ｍＬ）中の撹拌されている溶液に、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１２．１９ｇ、１２７ｍｍｏｌ）及びトシル−Ｃｌ（１９．３５ｇ、１０２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物全体を室温で約２．５時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（約３００ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（１５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機液を乾燥させ、濃縮した。残渣を、シクロヘキサン中０〜５０％酢酸エチルの勾配により溶離させる順相クロマトグラフィーにより精製した。対応するフラクションを合わせて濃縮すると、標記化合物（１６．５ｇ）を与えた。ＬＣＭＳ（Ａ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋３５１／３５３、Ｃ１４Ｈ１１ＢｒＮ２Ｏ２Ｓは３５０／３５２（酸性）を要する。
【０１８５】
Ｄ２１
４−ブロモ−２−メチル−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
【０１８６】
【化３１】
2014516084.tif 000032
【０１８７】
４−ブロモ−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（Ｄ２０）（６ｇ、１７．０８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍｌ）中の混合物を−７８℃に冷却した。ＬＤＡ（ＴＨＦ中２Ｍ）（２１．３５ｍＬ、４２．７ｍｍｏｌ）を−７８℃で加え、この温度で約１時間撹拌した。次いで、ヨードメタン（２．１３６ｍｌ、３４．２ｍｍｏｌ）を加えた。−７８℃でさらに約３０分間攪拌した後、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（１５０ｍＬ）を加えて混合物をクエンチし、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、シクロヘキサン中０〜３０％酢酸エチルの勾配により溶離させる順相クロマトグラフィーにより精製すると、不純物を含む標記化合物（５．４ｇ）を与えた。ＬＣＭＳ（Ａ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋３６５／３６７、Ｃ１５Ｈ１３ＢｒＮ２Ｏ２Ｓは３６４／３６６（酸性）を要する。
【０１８８】
Ｄ２２
４−ブロモ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
【０１８９】
【化３２】
2014516084.tif 000033
【０１９０】
０℃で撹拌されている４−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（２ｇ、１０．１５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）溶液に、水素化ナトリウム（０．４８７ｇ、１２．１８ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で３０分間攪拌した後、ベンゼンスルホニルクロリド（１．５７０ｍＬ、１２．１８ｍｍｏｌ）を混合物に加え、０℃で１．５時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加えて反応物をクエンチし、混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１００ｍＬ）に注いだ。混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し（１００ｍＬ）、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させた。残渣を、シクロヘキサン中０〜２５％酢酸エチルの勾配により溶離させるシリカのクロマトグラフィーにより精製すると、標記化合物（３．３９ｇ）を与えた。ＬＣＭＳ（Ａ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋３３７／３３９、Ｃ１３Ｈ９ＢｒＮ２Ｏ２Ｓは３３６／３３８（酸性）を要する。
【０１９１】
Ｄ２３
４−ブロモ−２−メチル−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
【０１９２】
【化３３】
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【０１９３】
４−ブロモ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（Ｄ２２）（３．３７ｇ、９．９９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中の−３５℃で撹拌されている溶液に、ＬＤＡの２ＭのＴＨＦ溶液（９．９９ｍＬ、１９．９９ｍｍｏｌ）を加え、混合物をこの温度で４５分間攪拌した。ヨードメタン（１．２５０ｍＬ、１９．９９ｍｍｏｌ）を混合物に滴加し、次いで、混合物を放置して２時間かけて室温にした。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加えて反応物をクエンチし、混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１００ｍＬ）に注いだ。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し（１００ｍＬ）、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させた。粗製の残渣を、シクロヘキサン中０〜２０％酢酸エチルの勾配により溶離させて、シリカのクロマトグラフィーにより精製すると、標記化合物（２．９３ｇ）を与えた。ＬＣＭＳ（Ａ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋３５１／３５３、Ｃ１４Ｈ１１ＢｒＮ２Ｏ２Ｓを３５０／３５２（酸性）を要する。
【０１９４】
Ｄ２４
４−ブロモ−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
【０１９５】
【化３４】
2014516084.tif 000035
【０１９６】
方法Ａ：
４−ブロモ−２−メチル−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（Ｄ２１）（５．４ｇ）のＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中の撹拌されている懸濁液に、室温の５ＭのＮａＯＨ（６．８３ｍＬ、３４．２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物全体を７０℃で約１．５時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を濃縮した。残渣を、酢酸エチル（８０ｍＬ）及び水（１５０ｍＬ）に溶解させた。有機層を分離し、水層を酢酸エチル（８０ｍＬ×３）で再抽出した。合わせた有機液を乾燥させ、濃縮すると、標記化合物（２．５ｇ）を与えた。さらに精製せずに、物質を先に送った。
【０１９７】
方法Ｂ：
４−ブロモ−２−メチル−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（Ｄ２３）（２．９０ｇ、８．２６ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（７０ｍＬ）溶液に、水酸化ナトリウムの２Ｍ水溶液（２０．６４ｍＬ、４１．３ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、混合物を６０℃で１３時間加熱した。混合物を８０℃で４時間加熱した。室温に冷却した後、有機層を分離した。水層を酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し（１００ｍＬ）、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮すると、標記化合物（１．６６ｇ）を与えた。ＬＣＭＳ（Ａ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋２１１／２１３、Ｃ８Ｈ７ＢｒＮ２は２１０／２１２（酸性）を要する。
【０１９８】
Ｄ２５
４−ブロモ−１，２−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
【０１９９】
【化３５】
2014516084.tif 000036
【０２００】
ＮａＨ（油分散液中６０％）（１．２２８ｇ、３０．７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（６０ｍＬ）に懸濁させ、混合物を０℃に冷却した。４−ブロモ−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（Ｄ２４）（３．２４ｇ、１５．３５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０．０ｍｌ）溶液を混合物に滴加し、その温度で１５分間撹拌し、その後ＭｅＩ（１．４４０ｍＬ、２３．０３ｍｍｏｌ）を滴加した。最終混合物を０℃で１５分間攪拌し、次いで室温で約３時間撹拌した。ＮＨ４Ｃｌ溶液（約１００ｍＬ）により反応混合物をクエンチし、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機液をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を、シクロヘキサン中０〜５０％酢酸エチルの勾配により溶離させ、シリカのクロマトグラフィーにより精製した。対応するフラクションを合わせると、標記化合物（２．１８ｇ、純度およそ４７％）を与え、それを、さらに精製せずに次の段階で使用した。ＬＣＭＳ（Ａ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋２２５／２２７、Ｃ９Ｈ９ＢｒＮ２は２２４／２２６（酸性）を要する。
【０２０１】
Ｄ２６
４−ブロモ−３−ヨード−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
【０２０２】
【化３６】
2014516084.tif 000037
【０２０３】
４−ブロモ−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（Ｄ２４）（１．６５ｇ、７．８２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（７０ｍＬ）中の混合物に、０℃のＮＩＳ（１．９３５ｇ、８．６０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を０℃で１．５時間撹拌した。混合物を真空中で蒸発させた。ＤＣＭ（約２０ｍＬ）を残渣に加えた。形成した沈殿物を濾過し、ＤＣＭですすぐと標記化合物（２．４５ｇ）を与えた。ＬＣＭＳ（Ａ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋３３７／３３９、Ｃ８Ｈ６ＢｒＩＮ２は３３６／３３８（酸性）を要する。
【０２０４】
Ｄ２７
４−ブロモ−３−ヨード−１，２−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
【０２０５】
【化３７】
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【０２０６】
方法Ａ：
４−ブロモ−１，２−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（Ｄ２５）（２．１８ｇ）のＤＣＭ（６５ｍＬ）溶液に、室温のＮＩＳ（２．１７９ｇ、９．６９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１０分間撹拌してから、約４０ｍＬのチオ硫酸ナトリウム水溶液でクエンチした。水層をＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、疎水性フリットに通し、濃縮した。残渣を、シクロヘキサン中０〜２５％酢酸エチルの勾配により溶離させ、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製すると、不純な物質を与え、それをさらにＭＤＡＰ（酸性）により精製すると、標記化合物（５９０ｍｇ）を与えた。ＬＣＭＳ（Ａ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋３５１／３５３、Ｃ９Ｈ８ＢｒＩＮ２は３５０／３５２（酸性）を要する。
【０２０７】
方法Ｂ：
水素化ナトリウム（０．２１４ｇ、８．９０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２５ｍＬ）中の撹拌されている懸濁液に、０℃のＤＭＦ（５ｍＬ）に予め溶解させた４−ブロモ−３−ヨード−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（Ｄ２６）（１．５ｇ、４．４５ｍｍｏｌ）を加えた。１５分間攪拌した後、ＭｅＩ（０．４１８ｍＬ、６．６８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム（５０ｍＬ）で反応物をクエンチし、酢酸エチル（４０ｍＬ×３）で抽出した。有機液を合わせ、乾燥させ、濃縮した。残渣を、０〜３０％酢酸エチル及びシクロヘキサンの勾配により溶離させて順相クロマトグラフィーにより精製すると、標記化合物（１．４ｇ）を与えた。
【０２０８】
Ｄ２８
４−ブロモ−１，２−ジメチル−３−（１−メチルインドリン−６−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
【０２０９】
【化３８】
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【０２１０】
４−ブロモ−３−ヨード−１，２−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（Ｄ２７）（５８０ｍｇ、１．６５３ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（９ｍＬ）溶液に、１−メチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）インドリン（５５７ｍｇ、２．１４８ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（１１６ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）、及び９ｍＬの炭酸ナトリウム（２Ｎ水溶液）を加えた。反応混合物を６５℃で３時間撹拌した。反応混合物を、水（３０ｍＬ）で希釈し、次いで、水層を酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合わせ、疎水性フリットに通し、濃縮した。残渣を、シクロヘキサン中０〜３０％酢酸エチルの勾配により溶離させてシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製すると、不純な物質を与え、それを、シクロヘキサン中０〜２０％酢酸エチルの勾配により溶離させてシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製すると、標記化合物（８９ｍｇ）を与えた。ＬＣＭＳ（Ａ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋３５６／３５８、Ｃ１８Ｈ１８ＢｒＮ３は３５５／３５７（酸性）を要する。
【０２１１】
Ｄ２９
４−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン７−オキシド
【０２１２】
【化３９】
2014516084.tif 000040
【０２１３】
４−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（２ｇ、１０．１５ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（１６０ｍＬ）中の混合物を０℃に冷却した。ｍＣＰＢＡ（３．６４ｇ、１６．２４ｍｍｏｌ）を０℃の混合物に加えた。この温度で２０分間攪拌した後、混合物を放置して室温まで温め、３時間撹拌した。形成した沈殿物を濾過し、冷エーテルで洗浄すると、標記化合物（１．９７８ｇ）を与えた。ＬＣＭＳ（Ａ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋２１３／２１５、Ｃ７Ｈ５ＢｒＮ２Ｏは２１２／２１４（酸性）を要する。
【０２１４】
Ｄ３０
４−ブロモ−６−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
【０２１５】
【化４０】
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【０２１６】
４−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン７−オキシド（Ｄ２９）（１．９５ｇ、９．１５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）中の５０℃の懸濁液に、メタンスルホニルクロリド（１．７８３ｍＬ、２２．８８ｍｍｏｌ）を加えた。添加が終了すると、混合物を７５℃で１時間撹拌した。室温に冷却した後、反応物を水（２５ｍＬ）でクエンチした。次いで、混合物を０℃に冷却し、６Ｎ水酸化ナトリウム溶液を加えて中和した。氷浴を外し、生じたスラリーを室温で３時間撹拌した。沈殿物を濾過し、水で洗浄すると、標記化合物（１．８８ｇ）を与えた。これをさらに精製せずに次の工程で使用した。ＬＣＭＳ（Ａ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋２３３、Ｃ７Ｈ４ＢｒＣｌＮ２は２３２（酸性）を要する。
【０２１７】
Ｄ３１
ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−ブロモ−３−ヨード−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）アゼチジン−１−カルボキシラート
【０２１８】
【化４１】
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【０２１９】
４−ブロモ−３−ヨード−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（Ｄ６）（５００ｍｇ、１．５４８ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチル３−（トシルオキシ）アゼチジン−１−カルボキシラート（Ｄ１００）（５５８ｍｇ、１．７０３ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中の混合物に、炭酸セシウム（１５１３ｍｇ、４．６４ｍｍｏｌ）を加えた。最終混合物を８０℃で４時間加熱し、その後温度を９５℃に上げ、混合物を一晩加熱した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、次いで酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機液を、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。粗製物を、酢酸エチル及びシクロヘキサン（０〜５０％）により溶離させて順相シリカで精製すると、標記化合物（２４３ｍｇ）を与えた。ＬＣＭＳ（Ａ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋４７８／４８０、Ｃ１５Ｈ１７ＢｒＩＮ３Ｏ２は４７７／４７９（酸性）を要する。
【０２２０】
Ｄ３２
ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−ブロモ−３−（５−フルオロ−１−メチルインドリン−６−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）アゼチジン−１−カルボキシラート
【０２２１】
【化４２】
2014516084.tif 000043
【０２２２】
ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−ブロモ−３−ヨード−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）アゼチジン−１−カルボキシラート（Ｄ３１）（１１８ｍｇ、０．２４７ｍｍｏｌ）、５−フルオロ−１−メチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）インドリン、塩酸塩（８５ｍｇ、０．２７１ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（２ｍＬ）及びＭｅＯＨ（０．２２２ｍＬ）中の混合物に、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（１７．３２ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）及び２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（１．２３４ｍＬ、２．４６８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６０℃で１時間撹拌した。混合物を室温に冷却した。水（３０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機液を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で除去すると残渣を与え、それを、シクロヘキサン中の酢酸エチル（０〜５０％）により溶離させる順相クロマトグラフィーで精製すると、標記化合物（８４ｍｇ）を与えた。ＬＣＭＳ（Ａ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋５０１／５０３、Ｃ２４Ｈ２６ＢｒＦＮ４Ｏ２は５００／５０２（酸性）を要する。
【０２２３】
Ｄ３３
ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（５−フルオロ−１−メチルインドリン−６−イル）−４−（フェニルスルホンアミド）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）アゼチジン−１−カルボキシラート
【０２２４】
【化４３】
2014516084.tif 000044
【０２２５】
ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−ブロモ−３−（５−フルオロ−１−メチルインドリン−６−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）アゼチジン−１−カルボキシラート（Ｄ３２）（４２０ｍｇ、０．８３８ｍｍｏｌ）、ベンゼンスルホンアミド（１５８ｍｇ、１．００５ｍｍｏｌ）、キサントホス（９７ｍｇ、０．１６８ｍｍｏｌ）、二酢酸パラジウム（１８．８１ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（８１９ｍｇ、２．５１ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（７ｍＬ）中の混合物を、１２０℃で３時間還流した。混合物を冷却した。水（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機液を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮すると残渣を与え、それを、シクロヘキサン中の酢酸エチル（０〜５０％）により溶離させる順相シリカで精製すると、標記化合物（４１３ｍｇ）を与えた。ＬＣＭＳ（Ａ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋５７８、Ｃ３０Ｈ３２ＦＮ５Ｏ４Ｓは５７７（酸性）を要する。
【０２２６】
Ｄ３４
Ｎ−（１−（アゼチジン−３−イル）−３−（５−フルオロ−１−メチルインドリン−６−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド
【０２２７】
【化４４】
2014516084.tif 000045
【０２２８】
ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（５−フルオロ−１−メチルインドリン−６−イル）−４−（フェニルスルホンアミド）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）アゼチジン−１−カルボキシラート（Ｄ３３）（４８９ｍｇ、０．８４７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（８ｍＬ）溶液に、ジオキサン中の４ＭのＨＣｌ（４．２３ｍＬ、１６．９３ｍｍｏｌ）を加えた。最終混合物を室温で６時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮した。残渣をＭｅＯＨに溶解させ、ＳＣＸカートリッジに通し、ＭｅＯＨ、それに続いてＭｅＯＨ中２Ｍアンモニアにより溶離させると標記化合物（３９４ｍｇ）を与えた。ＬＣＭＳ（Ａ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋４７８、Ｃ２５Ｈ２４ＦＮ５Ｏ２Ｓは４７７（酸性）を要する。
【０２２９】
Ｄ３５
６−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン
【０２３０】
【化４５】
2014516084.tif 000046
【０２３１】
４−ブロモ−３−ヨード−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（Ｄ７）（３００ｍｇ、０．８９０ｍｍｏｌ）及び４−メチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン（３５３ｍｇ、１．２８３ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（２．５ｍＬ）中の懸濁液に、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（４．７２ｍＬ、９．４３ｍｍｏｌ）を加えた。ＤＭＦ（４ｍＬ）及びＤＣＭ（３ｍＬ）を加えて、溶解度を上げた。次いで、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（８１ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）を加え、反応物を５５℃で３０分間撹拌した。揮発物を蒸発により除いてから、ＤＣＭと水との間で分配した。有機層を分離し、乾燥させ、濃縮した。粗製の物質を、シクロヘキサン中０〜４０％酢酸エチルの勾配により溶離させるシリカで精製すると、標記化合物（１３０ｍｇ）を与えた。ＬＣＭＳ（Ａ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋３５８／３６０、Ｃ１７Ｈ１６ＢｒＮ３Ｏは３５７／３５９（酸性）を要する。
【０２３２】
或いは、４−ブロモ−３−ヨード−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（Ｄ７）（１ｇ、２．９７ｍｍｏｌ）、４−メチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン（０．８５７ｇ、３．１２ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（１８ｍＬ）及びＭｅＯＨ（２．０ｍＬ）中の混合物に、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（０．２０８ｇ、０．２９７ｍｍｏｌ）及び２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（１４．８４ｍＬ、２９．７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６０℃で１時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、濾過した。固体を過剰の酢酸エチルで洗浄し、濾液を真空中で濃縮した。水性残渣（ｒｅｓｉｄｕｅ  ａｑｕｅｏｕｓ）を酢酸エチル（４×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機液を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、シクロヘキサン中０〜３０％酢酸エチルの勾配により溶離させる順相クロマトグラフィーで精製すると、標記化合物（３４４ｍｇ）を与えた。ＬＣＭＳ（Ａ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋３５８／３６０、Ｃ１７Ｈ１６ＢｒＮ３Ｏは３５７／３５９（酸性）を要する。
【０２３３】
Ｄ３６
４−ブロモ−３−（１，２−ジメチルインドリン−６−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
【０２３４】
【化４６】
2014516084.tif 000047
【０２３５】
４−ブロモ−３−ヨード−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（Ｄ７）（１．１ｇ、３．２６ｍｍｏｌ）、１，２−ジメチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）インドリン（９７０ｍｇ、３．５５ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（０．２２９ｇ、０．３２６ｍｍｏｌ）、及び２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（１６．３２ｍＬ、３２．６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）、ＡＣＮ（１０ｍＬ）、及びＤＣＭ（５ｍＬ）に懸濁させた。これを窒素下で１０分間脱気し、それから７０℃に加熱し、この温度で３０分間撹拌したままにした。反応混合物を酢酸エチル／水（それぞれ約４０ｍＬ）の間で分配させた。水層を分離し、酢酸エチル（約２５ｍＬ２回）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を、シクロヘキサン中０〜４０％酢酸エチルの勾配により溶離させるシリカのクロマトグラフィーを利用すると、標記化合物（５４４ｍｇ）を与えた。ＬＣＭＳ（Ａ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋３５６／３５８、Ｃ１８Ｈ１８ＢｒＮ３は３５５／３５７（酸性）を要する。
【０２３６】
Ｄ３７
４−ブロモ−３−（５−フルオロ−１−メチルインドリン−６−イル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
【０２３７】
【化４７】
2014516084.tif 000048
【０２３８】
４−ブロモ−３−ヨード−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（Ｄ１０）（１．５００ｇ、４．１１ｍｍｏｌ）、５−フルオロ−１−メチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）インドリン（１．３６７ｇ、４．９３ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（０．２８８ｇ、０．４１１ｍｍｏｌ）、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（２０．５５ｍＬ、４１．１ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（１０ｍＬ）、ＤＭＦ（１０ｍＬ）、及びＤＣＭ（５ｍＬ）中の室温の撹拌されている懸濁液に、窒素下で１０分間脱気した。反応混合物を窒素雰囲気下で１時間６０℃に加熱した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル／水（それぞれ約５０ｍＬ）の間で分配した。水層を分離し、酢酸エチル（約３０ｍＬ２回）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、溶媒を真空中で除去した。残渣を、シリカクロマトグラフィー（０〜２０％酢酸エチル／シクロヘキサンにより溶離）を利用して精製すると、標記化合物（９１０ｍｇ）を与えた。ＬＣＭＳ（Ａ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋３８８／３９０、Ｃ１９Ｈ１９ＢｒＦＮ３は３８７／３８９（酸性）を要する。
【０２３９】
Ｄ３８
ｔｅｒｔ−ブチル４−（Ｎ−（３−（５−フルオロ−１−メチルインドリン−６−イル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）スルファモイル）ピペリジン−１−カルボキシラート
【０２４０】
【化４８】
2014516084.tif 000049
【０２４１】
マイクロ波バイアルに、ｔｅｒｔ−ブチル４−スルファモイルピペリジン−１−カルボキシラート（３３１ｍｇ、１．２５２ｍｍｏｌ）、４−ブロモ−３−（５−フルオロ−１−メチルインドリン−６−イル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（Ｄ３７）（３２４ｍｇ、０．８３４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（７６ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）、キサントホス（９７ｍｇ、０．１６７ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（８１６ｍｇ、２．５０３ｍｍｏｌ）を入れた。これを１，４−ジオキサン（７ｍＬ）に懸濁させ、窒素雰囲気下で１０分間脱気してから、１３０℃で３０分間マイクロ波加熱した。反応混合物をセライト（酢酸エチルで洗浄）に通して濾過した。濾液を真空中で除去すると残渣を与え、それをシリカのクロマトグラフィー（０〜２０％酢酸エチル／ＤＣＭにより溶離）を利用して精製すると、標記化合物（４５０ｍｇ）を与えた。ＬＣＭＳ（Ａ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋５７２、Ｃ２９Ｈ３８ＦＮ５Ｏ４Ｓは５７１（酸性）を要する。
【０２４２】
Ｄ３９
Ｎ−（３−（５−フルオロ−１−メチルインドリン−６−イル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−スルホンアミド、塩酸塩
【０２４３】
【化４９】
2014516084.tif 000050
【０２４４】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（Ｎ−（３−（５−フルオロ−１−メチルインドリン−６−イル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）スルファモイル）ピペリジン−１−カルボキシラート（Ｄ３８）（４４２ｍｇ、０．７７３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の室温の撹拌されている溶液に、１，４−ジオキサン中の４ＭのＨＣｌ（１．９３３ｍＬ、７．７３ｍｍｏｌ）を加えた。室温で一晩撹拌された反応混合物。反応混合物を真空中で濃縮すると、標記化合物（５００ｍｇ）を与えた。その物質をさらに精製せずに次の工程に使用した。ＬＣＭＳ（Ａ）：ｍ／ｚ［（Ｍ−ＨＣｌ）＋Ｈ］＋４７２、Ｃ２４Ｈ３０ＦＮ５Ｏ２Ｓ・ＨＣｌは５０７（酸性）を要する。
【０２４５】
Ｄ４０
２−（６−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−イル）エタノール
【０２４６】
【化５０】
2014516084.tif 000051
【０２４７】
標記化合物を、Ｄ８に記載されたものと類似の手順を利用して、２−（５−フルオロ−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル）エタノール（Ｄ７９）及び４−ブロモ−３−ヨード−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（Ｄ７）から調製した。ＬＣＭＳ（Ａ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋３８８／３９０、Ｃ１８Ｈ１５ＢｒＦＮ３Ｏは３８７／３８９（酸性）を要する。
【０２４８】
Ｄ４１
２−（６−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−５−フルオロインドリン−１−イル）エタノール
【０２４９】
【化５１】
2014516084.tif 000052
【０２５０】
氷浴中で冷却している２−（６−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−イル）エタノール（Ｄ４０）（７８０ｍｇ、２．００９ｍｍｏｌ）の５ｍＬの酢酸中の溶液に、ナトリウムシアノボロヒドリド（１８９ｍｇ、３．０１ｍｍｏｌ）を加えた。氷浴を外し、反応混合物を室温で１時間撹拌したままにした。反応混合物を再び氷浴中で冷却し、次いで、２Ｎ炭酸ナトリウム水溶液をゆっくりと加えてクエンチ及び塩基性化した。水層をＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、疎水性フリットに通し、濃縮した。粗製物を、シクロヘキサン中０〜５０％酢酸エチルの勾配により溶離させてシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製すると、標記化合物（６１４ｍｇ）を与えた。ＬＣＭＳ（Ａ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋３９０／３９２、Ｃ１８Ｈ１７ＢｒＦＮ３Ｏは３８９／３９１（酸性）を要する。
【０２５１】
Ｄ４２
４−ブロモ−３−（５−フルオロ−１−（２−メトキシエチル）インドリン−６−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
【０２５２】
【化５２】
2014516084.tif 000053
【０２５３】
２−（６−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−５−フルオロインドリン−１−イル）エタノール（Ｄ４１）（１５０ｍｇ、０．３８４ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（３ｍＬ）溶液に、水酸化カリウム（６４．７ｍｇ、１．１５３ｍｍｏｌ）を加え、次いでヨウ化メチル（０．０３６ｍＬ、０．５７７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、その後追加の０．５等量のヨウ化メチル（０．０１２ｍＬ）を加えた。反応混合物をさらに１時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液（２０ｍＬ）を加えて、反応混合物をクエンチした。水層をＤＣＭ（３×４０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、疎水性フリットに通し、濃縮した。粗製物を、シクロヘキサン中０〜４０％酢酸エチルの勾配により溶離させてシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製すると、標記化合物（１０６ｍｇ）を与えた。ＬＣＭＳ（Ａ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋４０４／４０６、Ｃ１９Ｈ１９ＢｒＦＮ３Ｏは４０３／４０５（酸性）を要する。
【０２５４】
ボロン酸エステルの調製
ボロン酸又はボロン酸エステルは、以下に記載がない限り、市販されているか、公知の文献経路により調製した。それぞれのアリールブロミドは以下に詳述のとおり調製し、Ｄ４４に記載のものに類似の標準方法を利用して対応するボロン酸エステルに転化した。
【０２５５】
Ｄ４３
ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−ブロモピリジン−３−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート
【０２５６】
【化５３】
2014516084.tif 000054
【０２５７】
３，５−ジブロモピリジン（２ｇ、８．４４ｍｍｏｌ）、１，１−ジメチルエチル１−ピペラジンカルボキシラート（１．５７２ｇ、８．４４ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（０．２１０ｇ、０．３３８ｍｍｏｌ）、及びナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．１３６ｇ、１１．８２ｍｍｏｌ）のトルエン（５０ｍＬ）中の室温の懸濁液に、Ｐｄ２ｄｂａ３（０．４２ｇ、０．４５９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を３時間１００℃に加熱し、室温に冷却し、続いてセライトの短いパッド（酢酸エチルにより洗浄）に通して濾過した。濾液を真空中で濃縮すると残渣を与え、それを、シクロヘキサン中０〜２０％酢酸エチルの勾配により溶離させてシリカゲルで精製すると、標記化合物（１．８ｇ）を与えた。ＬＣＭＳ（Ａ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋３４２／３４４、Ｃ１４Ｈ２０ＢｒＮ３Ｏ２は３４１／３４３（酸性）を要する。
【０２５８】
Ｄ４４
ｔｅｒｔ−ブチル−４−（５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−３−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート
【０２５９】
【化５４】
2014516084.tif 000055
【０２６０】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−ブロモピリジン−３−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート（Ｄ４３）（１．８ｇ、５．２６ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１．５４９ｇ、１５．７８ｍｍｏｌ）、及び４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ−１，３，２−ジオキサボロラン（１．４０２ｇ、５．５２ｍｍｏｌ）の１，４−ドキサン（Ｄｄｏｘａｎｅ）（３５ｍＬ）中の撹拌されている懸濁液に、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＤＣＭ付加物（０．２１５ｇ、０．２６３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１００℃で１６時間撹拌し、次いで室温に冷却してから、溶媒を真空中で除去すると、残渣を与えた。その後、水（５０ｍＬ）及びＤＣＭ（１００ｍＬ）を加え、水層を分離した。有機層を水（２×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（相分離カラム）、濃縮した。得られた物質をＤＣＭに溶解させ、ＤＣＭを溶離液（約３００ｍＬ）として使用してシリカの短い栓に通した。次いで、シリカカートリッジにＭｅＯＨ（約３００ｍＬ）を流した。次いで、メタノールフラクションを濃縮すると、標記化合物（６７４ｍｇ）を与えた。ＬＣＭＳ（Ａ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋３０８、ボロン酸に相当、Ｃ２０Ｈ３２ＢＮ３Ｏ４は３８９（酸性）を要する。
【０２６１】
Ｄ４５
１−（３−ブロモフェニル）アゼチジン
【０２６２】
【化５５】
2014516084.tif 000056
【０２６３】
標記化合物は、Ｄ４３に記載のものに類似の手順を利用して、１，３−ジブロモベンゼン及びアゼチジンから調製した。ＬＣＭＳ（Ａ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋２１２／２１４、Ｃ９Ｈ１０ＢｒＮは２１１／２１３（酸性）を要する。
【０２６４】
Ｄ４６
６−クロロピリダジン−４−オール
【０２６５】
【化５６】
2014516084.tif 000057
【０２６６】
３，５−ジクロロピリダジン（２００ｍｇ、１．３４２ｍｍｏｌ）に、２Ｍ水酸化ナトリウム（１２４２μＬ、２．４８４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２時間１００℃で加熱した。室温に冷却した後、１ＮのＨＣｌ（約１ｍＬ）を使用して、ｐＨ約３に酸性化した。形成した沈殿物を濾過し、水で洗浄し、続いて真空オーブンで一晩乾燥させると、標記化合物（７６ｍｇ）を与えた。ＬＣＭＳ（Ａ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋１３１、Ｃ４Ｈ３ＣｌＮ２Ｏは１３０（酸性）を要する。
【０２６７】
Ｄ４７
６−（ピロリジン−１−イル）ピリダジン−４−オール（Ｄ３５）
【０２６８】
【化５７】
2014516084.tif 000058
【０２６９】
５ｍＬのマイクロ波バイアル中で、６−クロロ−４−ピリダジノール（Ｄ４６）（７６ｍｇ、０．５８２ｍｍｏｌ）をピロリジン（１ｍｌ、１２．０９ｍｍｏｌ）に溶解させた。反応混合物を、マイクロ波装置中で１３０℃で３０分間攪拌した。反応混合物を精製のためにＭＤＡＰに装填した（酸性条件）。回収された所望の生成物をＤＣＭ（１×３ｍＬ）でトリチュレートすると、標記化合物（６５ｍｇ）を与えた。ＬＣＭＳ（Ａ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋１６６、Ｃ８Ｈ１１Ｎ３Ｏは１６５（酸性）を要する。
【０２７０】
Ｄ４８
５−ブロモ−３−（ピロリジン−１−イル）ピリダジン
【０２７１】
【化５８】
2014516084.tif 000059
【０２７２】
６−（１−ピロリジニル）−４−ピリダジノール（Ｄ４７）（３５ｍｇ、０．２１２ｍｍｏｌ）をトルエン（２ｍＬ）に懸濁させ、続いてオキシ臭化リン（１２１ｍｇ、０．４２４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２時間１１０℃に加熱した。反応物を室温に冷却し、続いてＤＭＦ（２．０ｍＬ）を加えた。次いで反応物を再び１１０℃で２時間加熱した。反応混合物を室温に放冷し、撹拌しながら少量ずつ砕いた氷に注いだ。５ＭのＮａＯＨで混合物を中和し、次いで酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機液を乾燥させ、濃縮すると、標記化合物（４０ｍｇ）を与え、それを精製せずに次の工程に送った（ｔａｋｅｎ  ｏｎ）。ＬＣＭＳ（Ａ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋２２８／２３０、Ｃ８Ｈ１０ＢｒＮ３は２２７／２２９（酸性）要する。
【０２７３】
Ｄ４９
６−ブロモ−４−フルオロ−１−メチルインドリン
【０２７４】
【化５９】
2014516084.tif 000060
【０２７５】
６−ブロモ−４−フルオロ−１Ｈ−インドール（４１２ｍｇ、１．９２５ｍｍｏｌ）の酢酸（１０．６００ｍＬ）中の室温の撹拌されている溶液に、ナトリウムシアノボロヒドリド（６０５ｍｇ、９．６２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１５分間撹拌した。次いで、パラホルムアルデヒド（５７８ｍｇ、１９．２５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で４時間撹拌した。飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（約３０ｍＬ）で反応混合物をクエンチし、ＤＣＭ（約２５ｍＬ２回）で抽出した。合わせた有機層を相分離器で乾燥させ、溶媒を真空中で除去した。生じた物質をシリカのクロマトグラフィーを利用して（５−１０％酢酸エチル／シクロヘキサンにより溶離）精製すると、標記化合物（１８０ｍｇ）を与えた。ＬＣＭＳ（Ａ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋２３０／２３２、Ｃ９Ｈ９ＢｒＦＮは２２９／２３１（酸性）を要する。
【０２７６】
Ｄ５０
８−ブロモ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン
【０２７７】
【化６０】
2014516084.tif 000061
【０２７８】
室温の８−ブロモ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１−ベンザゼピン−２−オン（５００ｍｇ、２．０８２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、ボラン−ＴＨＦ錯体（１ＭのＴＨＦ溶液）（５．２０６ｍＬ、５．２１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を３時間還流し、その後反応混合物を氷浴中で冷却し、それからさらなる量のボラン−ＴＨＦ錯体（１ＭのＴＨＦ溶液）（７．２９０ｍＬ、７．２９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を再び一晩還流した。反応混合物を氷浴中で冷却してから、水を滴加した。次いで、水層をジエチルエーテル（３×２５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、疎水性フリットに通し、濃縮した。この残渣を、シクロヘキサン中の酢酸エチル（０〜１５％）により溶離させてシリカカラムで精製すると、標記化合物（４００ｍｇ）を与えた。ＬＣＭＳ（Ａ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋２２６／２２８、Ｃ１０Ｈ１２ＢｒＮは２２５／２２７（酸性）を要する。
【０２７９】
Ｄ５１
８−ブロモ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン
【０２８０】
【化６１】
2014516084.tif 000062
【０２８１】
８−ブロモ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン（Ｄ５０）（３９５ｍｇ、１．７４７ｍｍｏｌ）の２５ｍＬのＭｅＯＨ及び酢酸（１ｍＬ、１７．４７ｍｍｏｌ）中の溶液に、ホルムアルデヒド（３７％水溶液）（０．７８０ｍＬ、１０．４８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を３０分間攪拌し、続いてナトリウムシアノボロヒドリド（８７８ｍｇ、１３．９８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）溶液を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで炭酸水素ナトリウム水溶液（約５０ｍＬ）をゆっくり加えて塩基性化した。水層をＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、疎水性フリットに通し、濃縮した。残渣を、シクロヘキサン中０〜５％酢酸エチルの勾配により溶離させるシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製すると、標記化合物（３５７ｍｇ）を与えた。ＬＣＭＳ（Ａ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋２４０／２４２、Ｃ１１Ｈ１４ＢｒＮを２３９／２４１（酸性）を要する。
【０２８２】
Ｄ５２
ｔｅｒｔ−ブチル（３−ブロモ−２−ヒドロキシフェニル）カルバマート
【０２８３】
【化６２】
2014516084.tif 000063
【０２８４】
２−アミノ−６−ブロモフェノール（２ｇ、１０．６４ｍｍｏｌ）のクロロホルム（１５ｍＬ）中の室温の撹拌されている懸濁液に、ピリジン（２．５８ｍＬ、３１．９ｍｍｏｌ）を加え、続いてクロロホルム（５ｍＬ）中のＢｏｃ−無水物（２．９６ｍＬ、１２．７６ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を室温で１６時間撹拌した。次いで、１ＭのＨＣｌ水溶液（１０．６４ｍＬ、１０．６４ｍｍｏｌ）を使用して反応混合物をクエンチし、ＤＣＭで抽出し、有機相を分離し、乾燥させ、揮発物を蒸発により除去した。次いで、残渣を、シクロヘキサン中０〜３０％の酢酸エチルの勾配により溶離させてシリカで精製すると、標記化合物（３ｇ）を与えた。ＬＣＭＳ（Ａ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋２８８／２９０、Ｃ１１Ｈ１４ＢｒＮＯ３は２８７／２８９（酸性）を要する。
【０２８５】
Ｄ５３
ｔｅｒｔ−ブチル９−ブロモ−３，４−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−５（２Ｈ）−カルボキシラート
【０２８６】
【化６３】
2014516084.tif 000064
【０２８７】
ｔｅｒｔ−ブチル（３−ブロモ−２−ヒドロキシフェニル）カルバマート（Ｄ５２）（３ｇ、１０．４１ｍｍｏｌ）のアセトン（３０ｍＬ）溶液に、１，３−ジブロモプロパン（３．１７ｍＬ、３１．２ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１１．５１ｇ、８３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を７５℃で１６時間撹拌した。次いで、反応物を室温に冷却し、濾過し、濾液を蒸発させた。次いで、残渣を、シクロヘキサン中０〜１０％酢酸エチルの勾配により溶離させてシリカで精製すると、標記化合物（２．２ｇ）を与えた。ＬＣＭＳ（Ａ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋３２８／３３０、Ｃ１４Ｈ１８ＢｒＮＯ３は３２７／３２９（酸性）を要する。
【０２８８】
Ｄ５４
ｔｅｒｔ−ブチル７−ブロモ−３，４−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−５（２Ｈ）−カルボキシラート
【０２８９】
【化６４】
2014516084.tif 000065
【０２９０】
標記化合物は、Ｄ５３に記載されたものに類似の手順を利用して、２−アミノ−４−ブロモフェノールから調製した。ＬＣＭＳ（Ａ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋３２８／３３０、Ｃ１４Ｈ１８ＢｒＮＯ３は３２７／３２９（酸性）を要する。
【０２９１】
Ｄ５５
７−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−２（３Ｈ）−オン
【０２９２】
【化６５】
2014516084.tif 000066
【０２９３】
７−ブロモ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−２（３Ｈ）−オン（５００ｍｇ、２．１８３ｍｍｏｌ）のアセトン（８ｍＬ）中の室温の懸濁液に、炭酸カリウム（９０５ｍｇ、６．５５ｍｍｏｌ）を加え、続いてヨウ化メチル（０．３４１ｍＬ、５．４６ｍｍｏｌ）を加えた。これを窒素雰囲気下で３時間６０℃に加熱した。反応混合物を室温に冷却し、溶媒を真空中で除去した。残渣を、水／酢酸エチル（それぞれ約２５ｍＬ）の間で分配した。水層を酢酸エチル（約２５ｍＬ２回）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、溶媒を真空中で除去した。残渣を、シリカゲル（２０〜６０％酢酸エチル／シクロヘキサンにより溶離）で精製すると、標記化合物（３３４ｍｇ）を与えた。ＬＣＭＳ（Ａ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋２４３／２４５、Ｃ８Ｈ７ＢｒＮ２Ｏ２は２４２／２４４（酸性）を要する。
【０２９４】
Ｄ５６
７−ブロモ−１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン
【０２９５】
【化６６】
2014516084.tif 000067
【０２９６】
標記化合物は、Ｄ５０に記載されたものに類似の手順を利用して、７−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−２（３Ｈ）−オン（Ｄ５５）から調製した。ＬＣＭＳ（Ａ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋２２９／２３１、Ｃ８Ｈ９ＢｒＮ２Ｏは２２８／２３０（酸性）を要する。
【０２９７】
Ｄ５７
ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−メトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシラート
【０２９８】
【化６７】
2014516084.tif 000068
【０２９９】
標記化合物は、Ｄ４４に記載されたものに類似の手順を利用して、３，５−ジブロモアニソール及び１−Ｂｏｃ−ピペラジンから調製した。ＬＣＭＳ（Ａ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋４１９、Ｃ２２Ｈ３５ＢＮ２Ｏ５は４１８（酸性）を要する。
【０３００】
Ｄ５８
１−メチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）インドリン
【０３０１】
【化６８】
2014516084.tif 000069
【０３０２】
標記化合物は、Ｄ４９に記載されたものに類似の手順を利用して、６−ブロモ−１Ｈ−インドールから調製した。ＬＣＭＳ（Ａ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋２１２／２１４、Ｃ９Ｈ１０ＢｒＮは２１１／２１３（酸性）を要する。
【０３０３】
Ｄ５９
１−（４−フルオロ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ピロリジン
【０３０４】
【化６９】
2014516084.tif 000070
【０３０５】
標記化合物は、Ｄ４４に記載されたものに類似の手順を利用して、２−ブロモ−１−フルオロ−４−ヨードベンゼン及びピロリジンから調製した。ＬＣＭＳ（Ａ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋２９２、Ｃ２２Ｈ３５ＢＮ２Ｏ５は２９１（酸性）を要する。
【０３０６】
Ｄ６０
１−（３−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ピロリジン
【０３０７】
【化７０】
2014516084.tif 000071
【０３０８】
標記化合物は、Ｄ４４に記載されたものに類似の手順を利用して、１，３−ジブロモ−５−フルオロベンゼン及びピロリジンから調製した。ＬＣＭＳ（Ａ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋２９３、Ｃ２２Ｈ３５ＢＮ２Ｏ５は２９１（酸性）を要する。
【０３０９】
Ｄ６１
１−（２−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ピロリジン
【０３１０】
【化７１】
2014516084.tif 000072
【０３１１】
標記化合物は、Ｄ４４に記載されたものに類似の手順を利用して、４−ブロモ−１−フルオロ−２−ヨードベンゼン及びピロリジンから調製した。ＬＣＭＳ（Ａ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋２９２、Ｃ２２Ｈ３５ＢＮ２Ｏ５は２９１（酸性）を要する。
【０３１２】
Ｄ６２
５−ブロモ−２−（ピロリジン−１−イル）チアゾール
【０３１３】
【化７２】
2014516084.tif 000073
【０３１４】
４バッチのＴＨＦ（２．５ｍＬ）中の２，５−ジブロモ−１，３−チアゾール（２５０ｍｇ、１．０２９ｍｍｏｌ）、ピロリジン（０．０８９ｍＬ、１．０８１ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（０．２２５ｍＬ、１．２８６ｍｍｏｌ）をマイクロ波装置中で１２０℃で１５分間加熱した。４バッチ全てを合わせ、蒸発乾固させた。残渣を、シクロヘキサン及び酢酸エチル（０〜１００％）により溶離させてシリカにより精製した。適切なフラクションを合わせて、蒸発乾固させると、標記化合物（２６０ｍｇ）が生じた。ＬＣＭＳ（Ａ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋２３３／２３５、Ｃ７Ｈ９ＢｒＮ２Ｓは２３２／２３４（酸性）を要する。
【０３１５】
Ｄ６３
４−ブロモ−１−メチルインドリン
【０３１６】
【化７３】
2014516084.tif 000074
【０３１７】
標記化合物は、Ｄ４９に記載されたものに類似の手順を利用して４−ブロモ−１Ｈ−インドールから調製した。ＬＣＭＳ（Ａ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋２１２／２１４、Ｃ９Ｈ１０ＢｒＮは２１１／２１３（酸性）を要する。
【０３１８】
Ｄ６４
６−ブロモ−１，５−ジメチルインドリン
【０３１９】
【化７４】
2014516084.tif 000075
【０３２０】
標記化合物は、Ｄ４９に記載されたものに類似の手順を利用して、６−ブロモ−５−メチル−１Ｈ−インドールから調製した。ＬＣＭＳ（Ａ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋２２６／２２８、Ｃ１０Ｈ１２ＢｒＮは２２５／２２７（酸性）を要する。
【０３２１】
Ｄ６５
６−ブロモ−５−フルオロ−１−メチルインドリン
【０３２２】
【化７５】
2014516084.tif 000076
【０３２３】
標記化合物は、Ｄ４９に記載されたものに類似の手順を利用して、６−ブロモ−５−フルオロ−１Ｈ−インドールから調製した。ＬＣＭＳ（Ａ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋２３０／２３２、Ｃ９Ｈ９ＢｒＦＮは２２９／２３１（酸性）を要する。
【０３２４】
Ｄ６６
２−メチル−１−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ピロリジン
【０３２５】
【化７６】
2014516084.tif 000077
【０３２６】
標記化合物は、Ｄ４４に記載されたものに類似の手順を利用して、１，３−ジブロモベンゼン及び２−メチルピロリジンから調製した。ＬＣＭＳ（Ａ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋２８８、Ｃ１７Ｈ２６ＢＮＯ２は２８７（酸性）を要する。
【０３２７】
Ｄ６７
３−ブロモ−Ｎ−シクロブチル−Ｎ−メチルアニリン
【０３２８】
【化７７】
2014516084.tif 000078
【０３２９】
標記化合物は、Ｄ５１に記載されたものに類似の手順を利用して、３−ブロモ−Ｎ−シクロブチルアニリンから調製した。ＬＣＭＳ（Ａ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋２４０／２４２、Ｃ１１Ｈ１４ＢｒＮは２３９／２４１（酸性）を要する。
【０３３０】
Ｄ６８
３−ブロモ−Ｎ−シクロペンチル−Ｎ−メチルアニリン
【０３３１】
【化７８】
2014516084.tif 000079
【０３３２】
標記化合物は、Ｄ４３に記載されたものに類似の手順を利用して、１，３−ジブロモベンゼン及びＮ−メチルシクロペンタンアミンから調製した。ＬＣＭＳ（Ａ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋２５４／２５６、Ｃ１２Ｈ１６ＢｒＮは２５３／２５５（酸性）を要する。
【０３３３】
Ｄ６９
１−（３−ブロモフェニル）ピロリジン−２−オン
【０３３４】
【化７９】
2014516084.tif 000080
【０３３５】
１，３−ジブロモベンゼン（３ｇ、１２．７２ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１００ｍＬ）中の撹拌されている溶液に、２−ピロリジノン（０．９７５ｍＬ、１２．７２ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．１４３ｇ、０．６３６ｍｍｏｌ）、キサントホス（０．７３６ｇ、１．２７２ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（８．２９ｇ、２５．４ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、混合物を１００℃で一晩加熱した。反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈した。有機相を水（１００ｍＬ）で洗浄した。有機相を回収し、水相をさらに酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空下で除去した。残渣を、シクロヘキサン中０〜４０％酢酸エチルの勾配により溶離させてシリカゲルで精製すると、標記化合物（２．０６ｇ）を与えた。ＬＣＭＳ（Ａ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋２４０／２４２、Ｃ１０Ｈ１０ＢｒＮＯは２３９／２４１（酸性）を要する。
【０３３６】
Ｄ７０
６−ブロモ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン
【０３３７】
【化８０】
2014516084.tif 000081
【０３３８】
標記化合物は、Ｄ５１に記載されたものに類似の手順を利用して、６−ブロモ−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−３（４Ｈ）−オンから調製した。ＬＣＭＳ（Ａ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋２２８／２３０、Ｃ９Ｈ１０ＢｒＮＯは２２７／２２９（酸性）を要する。
【０３３９】
Ｄ７１
６−ブロモ−１，２−ジメチルインドリン
【０３４０】
【化８１】
2014516084.tif 000082
【０３４１】
標記化合物は、Ｄ４９に記載されたものに類似の手順を利用して、６−ブロモ−２−メチル−１Ｈ−インドールから調製した。ＬＣＭＳ（Ａ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋２２６／２２８、Ｃ１０Ｈ１２ＢｒＮは２２５／２２７（酸性）を要する。
【０３４２】
Ｄ７２
６−ブロモ−３−クロロ−１Ｈ−インドール
【０３４３】
【化８２】
2014516084.tif 000083
【０３４４】
６−ブロモ−１Ｈ−インドール（８５０ｍｇ、４．３４ｍｍｏｌ）及びＮＣＳ（５９３ｍｇ、４．４４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１７ｍＬ）中の混合物を０℃で１．５時間撹拌した。混合物を、飽和塩化アンモニウム水溶液（２５ｍＬ）と酢酸エチル（１５０ｍＬ）との間で分配した。有機相を分離し、ブラインで洗浄し（２５ｍＬ）、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させると、標記化合物（８９４ｍｇ）を与えた。ＬＣＭＳ（Ａ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋２３０／２３２、Ｃ８Ｈ５ＢｒＣｌＮは２２９／２３１（酸性）を要する。
【０３４５】
Ｄ７３
６−ブロモ−３−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インドール
【０３４６】
【化８３】
2014516084.tif 000084
【０３４７】
６−ブロモ−３−クロロ−１Ｈ−インドール（Ｄ７２）（８９４ｍｇ、３．８８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１６ｍＬ）溶液を、窒素雰囲気下で０℃に冷却した。水素化ナトリウム（鉱油中６０％）（１６３ｍｇ、４．０７ｍｍｏｌ）を少量ずつ加え、それに続いて、ヨウ化メチル（０．２４３ｍＬ、３．８８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、ゆっくりと室温まで温めながら１．５時間撹拌した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、酢酸エチル（２×１５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。残渣を、シクロヘキサン及び酢酸エチル（０〜５０％）により溶離させてシリカで精製した。適切なフラクションを合わせ、蒸発乾固させると、標記化合物（８３１ｍｇ）を与えた。ＬＣＭＳ（Ａ）：ｍ／ｚ（Ｍ−Ｈ）−２４２／２４４、Ｃ９Ｈ７ＢｒＣｌＮは２４３／２４５（酸性）を要する。
【０３４８】
Ｄ７４
１−（６−ブロモインドリン−１−イル）−２，２，２−トリフルオロエタノン
【０３４９】
【化８４】
2014516084.tif 000085
【０３５０】
６−ブロモインドリン（１．００ｇ、５．０５ｍｍｏｌ）、無水２，２，２−トリフルオロ酢酸（０．８４３ｍＬ、６．０６ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（１．０５６ｍＬ、７．５７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２５ｍＬ）中の混合物を、室温で３時間撹拌した。混合物を、水（５０ｍＬ）とＤＣＭ（１００ｍＬ）との間で分配した。水相を分離し、追加のＤＣＭ（５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、ブラインで洗浄し（２５ｍＬ）、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。残渣を、シクロヘキサン及び酢酸エチル（０〜１００％）により溶離させてシリカで精製した。適切なフラクションを合わせ、蒸発乾固させると、標記化合物（１．４０ｇ）が生じた。ＬＣＭＳ（Ａ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋２９４／２９６、Ｃ１０Ｈ７ＢｒＦ３ＮＯは２９３／２９５（酸性）を要する。
【０３５１】
Ｄ７５
６−ブロモ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）インドリン
【０３５２】
【化８５】
2014516084.tif 000086
【０３５３】
ＢＨ３．ＴＨＦ（ＴＨＦ中１Ｍ）（６．１２ｍＬ、６．１２ｍｍｏｌ）の溶液を、１−（６−ブロモインドリン−１−イル）−２，２，２−トリフルオロエタノン（Ｄ７４）（９００ｍｇ、３．０６ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（２．０ｍＬ）中の撹拌されている０℃の溶液に加えた。次いで、混合物を、一晩（約１６時間）還流加熱した。反応混合物を、塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、水（２５ｍＬ）と酢酸エチル（１００ｍＬ）との間で分配した。水相を分離し、追加の酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、ブラインで洗浄し（２５ｍＬ）、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。残渣を、シクロヘキサン及び酢酸エチル（０〜１００％）により溶離させてシリカで精製した。適切なフラクションを合わせ、蒸発乾固させると、標記化合物（６７０ｍｇ）が生じた。ＬＣＭＳ（Ａ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋２８０／２８２、Ｃ１０Ｈ９ＢｒＦ３Ｎは２７９／２８１（酸性）を要する。
【０３５４】
Ｄ７６
６−ブロモ−５−メトキシ−１，２−ジメチル−１Ｈ−インドール
【０３５５】
【化８６】
2014516084.tif 000087
【０３５６】
６−ブロモ−５−メトキシ−１，２−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（１．０２ｇ、３．４２ｍｍｏｌ）を２つの丸底フラスコに分け（それぞれ５００ｍｇの物質）、それに続いてキノリン（２ｍＬ）を各フラスコに加えた。反応混合物を２００℃で４時間加熱し、室温に冷却した。２つの反応混合物を合わせ、シリカゲルカラムに直接載せ、シクロヘキサン中０〜２０％酢酸エチルの勾配により溶離させると、標記化合物（４３５ｍｇ）を与えた。ＬＣＭＳ（Ａ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋２５４／２５６、Ｃ１１Ｈ１２ＢｒＮＯは２５３／２５５（酸性）を要する。
【０３５７】
Ｄ７７
メチル２−（６−ブロモ−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−イル）アセタート
【０３５８】
【化８７】
2014516084.tif 000088
【０３５９】
６−ブロモ−５−フルオロ−１Ｈ−インドール（１０ｇ、４６．７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１００ｍＬ）に溶解させ、氷浴中で０℃に冷却してから、水素化ナトリウムの鉱油中６０％分散液（３．７４ｇ、９３ｍｍｏｌ）及びメチル２−ブロモアセタート（８．５９ｍＬ、９３ｍｍｏｌ）を加えた。氷浴を外し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を再び氷浴で冷却し、次いで水（５０ｍＬ）でクエンチした。水層をＤＣＭ（３×２００ｍＬ）で抽出した。有機液を合わせ、疎水性フリットに通し、濃縮した。残渣を、シクロヘキサン中０〜４０％酢酸エチルの勾配により溶離させてシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製すると、標記化合物（１０．２０９ｇ）を与えた。ＬＣＭＳ（Ａ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋２８６／２８８、Ｃ１１Ｈ９ＢｒＦＮＯ２は２８５／２８７（酸性）を要する。
【０３６０】
Ｄ７８
２−（６−ブロモ−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−イル）エタノール
【０３６１】
【化８８】
2014516084.tif 000089
【０３６２】
メチル２−（６−ブロモ−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−イル）アセタート（Ｄ７７）（１０．２ｇ、３５．７ｍｍｏｌ）を、８１ｍＬのＴＨＦに溶解させ、カーダイス（ｃａｒｄｉｃｅ）／アセトン浴で冷却してから、ＬｉＡｌＨ４（２ＮのＴＨＦ溶液）（１７．８３ｍＬ、３５．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、カーダイス／アセトン浴中で３０分間撹拌したままにした。浴の中にあるうちに、反応混合物を、飽和硫酸ナトリウム水溶液の滴加によりクエンチした。形成した固体を濾去し、酢酸エチルで洗浄した。濾液をブラインで洗浄した。有機層を疎水性フリットに通し、濃縮すると、標記化合物（８．８５２ｇ）を与えた。ＬＣＭＳ（Ａ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋２５８／２６０、Ｃ１０Ｈ９ＢｒＦＮＯは２５７／２５９（酸性）を要する。
【０３６３】
Ｄ７９
２−（５−フルオロ−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル）エタノール
【０３６４】
【化８９】
2014516084.tif 000090
【０３６５】
２−（６−ブロモ−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−イル）エタノール（Ｄ７８）（８．８５ｇ、３４．３ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（１１０ｍＬ）溶液に、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（９．５８ｇ、３７．７ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＤＣＭ付加物（１．４０ｇ、１．７１５ｍｍｏｌ）、及び酢酸カリウム（１０．１０ｇ、１０３ｍｍｏｌ）を加えた。さらに０．５等量の４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（４．３５ｇ）及び０．０５等量のＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＤＣＭ付加物（１．４ｇ）を加える前に、１００℃で２時間撹拌された反応混合物。反応混合物をさらに１時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、次いで、セライトに通して濾過し、セライトを酢酸エチルで洗浄した。濾液を濃縮した。生じた残渣を、シクロヘキサン中０〜５０％酢酸エチルの勾配により溶離させて、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製すると、標記化合物（２．６５９ｇ）を与えた。ＬＣＭＳ（Ａ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋３０６、Ｃ１６Ｈ２１ＢＦＮＯ３は３０５（酸性）を要する。
【０３６６】
Ｄ８０
４−ブロモ−１−フルオロ−２−（メトキシメトキシ）ベンゼン
【０３６７】
【化９０】
2014516084.tif 000091
【０３６８】
５−ブロモ−２−フルオロフェノール（５ｇ、２６．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）中の撹拌されている０℃の溶液に、水素化ナトリウム（１．５７１ｇ、３９．３ｍｍｏｌ）を加えた。１０分間攪拌した後、クロロメチルメチルエーテル（２．３８６ｍＬ、３１．４ｍｍｏｌ）を混合物に滴加し、次いで、混合物を０℃で１時間撹拌した。反応物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液の添加によりクエンチし、混合物を水（１５０ｍＬ）に注いだ。混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し（１００ｍＬ）、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させた。粗製の残渣を、シクロヘキサン中０〜１０％酢酸エチルの勾配により溶離させてシリカのクロマトグラフィーにより精製すると、標記化合物（５．９０ｇ）を与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δｐｐｍ：３．５５（３Ｈ，ｓ）、５．２４（２Ｈ，ｓ）、６．９５−７．０２（１Ｈ，ｍ）、７．０８−７．１４（１Ｈ，ｍ）、７．３６−７．４０（１Ｈ，ｍ）。
【０３６９】
Ｄ８１
７−（４−フルオロ−３−（メトキシメトキシ）フェニル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン
【０３７０】
【化９１】
2014516084.tif 000092
【０３７１】
出発物質を２つのマイクロ波バイアルに分けた。４−ブロモ−１−フルオロ−２−（メトキシメトキシ）ベンゼン（Ｄ８０）（５００ｍｇ、２．１２７ｍｍｏｌ）、７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン塩酸塩（３７０ｍｇ、２．７７ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１９５ｍｇ、０．２１３ｍｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（２０３ｍｇ、０．４２５ｍｍｏｌ）、及びナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１０２２ｍｇ、１０．６４ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１４ｍＬ）中の混合物を窒素で脱気し、混合物を、マイクロ波装置中で、１２０℃で３０分加熱した。反応混合物を合わせ、セライトに通して濾過し、酢酸エチルで洗浄し、濾液を真空中で蒸発させた。粗製の残渣を、シクロヘキサン中０〜１０％酢酸エチルの勾配により溶離させてシリカのクロマトグラフィーにより精製すると、標記化合物（３８８．３ｍｇ）を与えた。ＬＣＭＳ（Ａ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋２５２、Ｃ１４Ｈ１８ＦＮＯ２は２５１（酸性）を要する。
【０３７２】
Ｄ８２
５−（７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）−２−フルオロフェノール、塩酸塩
【０３７３】
【化９２】
2014516084.tif 000093
【０３７４】
７−（４−フルオロ−３−（メトキシメトキシ）フェニル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン（Ｄ８１）（４２３ｍｇ、１．６８３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）及びＭｅＯＨ（１ｍＬ）中の溶液に、４ＭのＨＣｌの１，４−ジオキサン溶液（２．１０４ｍＬ、８．４２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を一晩室温で撹拌した。反応混合物を真空中で蒸発させると、標記化合物（４２７ｍｇ）を与え、それを精製せずに次の工程に移した。ＬＣＭＳ（Ａ）：ｍ／ｚ［（Ｍ−ＨＣｌ）＋Ｈ］＋２０８、Ｃ１２Ｈ１４ＦＮＯ・ＨＣｌは２４３（酸性）を要する。
【０３７５】
Ｄ８３
５−（７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）−２−フルオロフェニルトリフルオロメタンスルホナート
【０３７６】
【化９３】
2014516084.tif 000094
【０３７７】
５−（７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）−２−フルオロフェノール、塩酸塩（Ｄ８２）（４２１ｍｇ、１．７２７ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．９０５ｍＬ、５．１８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）中の撹拌されている０℃の溶液に、トリフリン酸無水物（０．３５０ｍＬ、２．０７３ｍｍｏｌ）を加えた。３０分間攪拌した後、混合物を放置して室温まで温め、２時間撹拌した。混合物を水（５０ｍＬ）に注ぎ、ＤＣＭ（１０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を相分離器に通して濾過し、真空中で蒸発させると、標記化合物（１．３１１ｇ）を与えた。物質を精製せずに次の工程に使用した。ＬＣＭＳ（Ａ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋３４０、Ｃ１３Ｈ１３Ｆ４ＮＯ３Ｓは３３９（酸性）を要する。
【０３７８】
Ｄ８４
７−（４−フルオロ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン
【０３７９】
【化９４】
2014516084.tif 000095
【０３８０】
標記化合物は、Ｄ４４に記載されたものに類似の手順を利用して、５−（７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）−２−フルオロフェニルトリフルオロメタンスルホナート（Ｄ８３）から調製した。ＬＣＭＳ（Ａ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋３１８、Ｃ１８Ｈ２５ＢＦＮＯ２は３１７（酸性）を要する。
【０３８１】
Ｄ８５
２−アミノ−４−ブロモ−５−フルオロ安息香酸、塩酸塩
【０３８２】
【化９５】
2014516084.tif 000096
【０３８３】
４−ブロモ−５−フルオロ−２−ニトロ安息香酸（１０ｇ、３７．９ｍｍｏｌ）及びＨＣｌ（７０ｍＬ、８５２ｍｍｏｌ）の水（７０ｍＬ）中の混合物に、塩化スズ（ＩＩ）（２１．５５ｇ、１１４ｍｍｏｌ）を加え、次いで、混合物を９０℃で３時間加熱した。室温に冷却した後、形成した沈殿物を濾過し、水で洗浄し、回収すると、標記化合物（８．５１ｇ）を与えた。ＬＣＭＳ（Ａ）：ｍ／ｚ［（Ｍ−ＨＣｌ）＋Ｈ］＋２３４／２３６、Ｃ７Ｈ５ＢｒＦＮＯ２・ＨＣｌは２６９／２７１（酸性）を要する。
【０３８４】
Ｄ８６
４−ブロモ−２−（（１−カルボキシエチル）アミノ）−５−フルオロ安息香酸
【０３８５】
【化９６】
2014516084.tif 000097
【０３８６】
２−アミノ−４−ブロモ−５−フルオロ安息香酸、塩酸塩（Ｄ８５）（１．５ｇ、５．５５ｍｍｏｌ）の水（１０ｍＬ）中の混合物に、水酸化ナトリウム（０．４４４ｇ、１１．０９ｍｍｏｌ）を加え、それに続いて炭酸カリウム（１．５３３ｇ、１１．０９ｍｍｏｌ）を加えた。メチル２−ブロモプロピオナート（０．６１９ｍＬ、５．５５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０．００ｍＬ）溶液を混合物に加え、次いで混合物を８０℃で２４時間加熱した。ＬＣＭＳにより、反応が完了しておらず、出発物質が相当量残っていることが示された。さらにメチル２−ブロモプロピオナート（０．６１９ｍＬ、５．５５ｍｍｏｌ）を混合物に加え、次いで、混合物を８０℃で２４時間撹拌した。６Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（４．６２ｍＬ、２７．７ｍｍｏｌ）を混合物に加え、次いで、混合物を１００℃で１．５時間加熱した。室温に冷却した後、ＭｅＯＨを減圧下で除去した。水性残渣を酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出した。水層を０℃に冷却し、次いで、濃ＨＣｌを加えて酸性化した。形成した沈殿物を濾過し、水で洗浄し、回収すると、標記化合物（１．７８ｇ）を与えた。ＬＣＭＳ（Ａ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋３０６／３０８、Ｃ１０Ｈ９ＢｒＦＮＯ４は３０５／３０７（酸性）を要する。
【０３８７】
Ｄ８７
１−アセチル−６−ブロモ−５−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルアセタート
【０３８８】
【化９７】
2014516084.tif 000098
【０３８９】
４−ブロモ−２−（（１−カルボキシエチル）アミノ）−５−フルオロ安息香酸（Ｄ８６）（１．５９９ｇ、５．２２ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（１．７１４ｇ、２０．９０ｍｍｏｌ）、及び無水酢酸（１９．７２ｍＬ、２０９ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波装置中で、１５０℃で３０分間加熱した。混合物を真空中で蒸発させた。残渣をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２００ｍＬ）に注いだ。混合物をＤＣＭ（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し（１００ｍＬ）、相分離器に通して濾過し、真空中で蒸発させた。粗製の残渣を、シクロヘキサン中０〜３５％酢酸エチルの勾配により溶離させてシリカのクロマトグラフィーにより精製すると、標記化合物（１．２３３ｇ）を与えた。ＬＣＭＳ（Ａ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋３２８／３３０、Ｃ１３Ｈ１１ＢｒＦＮＯ３は３２７／３２９（酸性）を要する。
【０３９０】
Ｄ８８
１−アセチル−６−ブロモ−５−フルオロ−２−メチルインドリン−３−オン
【０３９１】
【化９８】
2014516084.tif 000099
【０３９２】
１−アセチル−６−ブロモ−５−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルアセタート（Ｄ８７）（１．２２ｇ、３．７２ｍｍｏｌ）のエタノール（１５ｍＬ）中の混合物に、亜硫酸ナトリウム（０．５６２ｇ、４．４６ｍｍｏｌ）の水（１５．００ｍＬ）溶液を加えた。次いで、混合物を１１０℃で２時間加熱した。室温に冷却した後、エタノールを減圧下で除去した。水性の残渣を水（５０ｍＬ）に注ぎ、ＤＣＭ（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し（１００ｍＬ）、相分離器に通して濾過し、真空中で蒸発させた。粗製の残渣を、シクロヘキサン中０〜４０％酢酸エチルの勾配により溶離させてシリカのクロマトグラフィーにより精製すると、標記化合物（７６９．５ｍｇ）を与えた。ＬＣＭＳ（Ａ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋２８６／２８８、Ｃ１１Ｈ９ＢｒＦＮＯ２は２８５／２８７（酸性）を要する。
【０３９３】
Ｄ８９
１−アセチル−６−ブロモ−５−フルオロ−２，２−ジメチルインドリン−３−オン
【０３９４】
【化９９】
2014516084.tif 000100
【０３９５】
１−アセチル−６−ブロモ−５−フルオロ−２−メチルインドリン−３−オン（Ｄ８８）（８００ｍｇ、２．８０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の撹拌されている０℃の混合物に、水素化ナトリウム（２２４ｍｇ、５．５９ｍｍｏｌ）を加えた。１０分間攪拌した後、ヨードメタン（０．２１０ｍＬ、３．３６ｍｍｏｌ）を混合物に加えた。混合物を放置して室温に温めた。混合物を室温で１時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加えて反応物をクエンチし、混合物を水（１００ｍＬ）に注いだ。混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄（１００ｍＬ）、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させた。粗製の残渣を、シクロヘキサン中０〜３０％酢酸エチルの勾配により溶離させて、シリカのクロマトグラフィーにより精製すると、標記化合物（３００ｍｇ）を与えた。ＬＣＭＳ（Ａ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋３００／３０２、Ｃ１２Ｈ１１ＢｒＦＮＯ２は２９９／３０１（酸性）を要する。
【０３９６】
Ｄ９０
６−ブロモ−５−フルオロ−２，２−ジメチルインドリン−３−オン
【０３９７】
【化１００】
2014516084.tif 000101
【０３９８】
１−アセチル−６−ブロモ−５−フルオロ−２，２−ジメチルインドリン−３−オン（Ｄ８９）（２９７ｍｇ、０．９９０ｍｍｏｌ）のエタノール（３ｍＬ）中の混合物に、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（０．５９４ｍＬ、１．１８８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を９０℃で１時間加熱した。室温に冷却した後、エタノールを真空中で蒸発させた。水性残渣を水（１０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し（１０ｍＬ）、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させた。粗製の残渣を、シクロヘキサン中の０〜４０％酢酸エチルの勾配により溶離させて、シリカのクロマトグラフィーにより精製すると、標記化合物（２４４．１ｍｇ）を与えた。ＬＣＭＳ（Ａ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋２５８／２６０、Ｃ１０Ｈ９ＢｒＦＮＯは２５７／２５９（酸性）を要する。
【０３９９】
Ｄ９１
６−ブロモ−５−フルオロ−１，２，２−トリメチルインドリン−３−オン
【０４００】
【化１０１】
2014516084.tif 000102
【０４０１】
６−ブロモ−５−フルオロ−２，２−ジメチルインドリン−３−オン（Ｄ９０）（２４０ｍｇ、０．９３０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中の撹拌されている０℃の溶液に、水素化ナトリウム（５５．８ｍｇ、１．３９５ｍｍｏｌ）を加えた。１０分間攪拌した後、ヨードメタン（０．１１６ｍＬ、１．８６０ｍｍｏｌ）を混合物に加え、混合物を０℃で３０分間攪拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ（１ｍＬ）を加えて反応物をクエンチし、混合物を水（６０ｍＬ）に注いだ。混合物を酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し（５０ｍＬ）、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させた。粗製の残渣を、シクロヘキサン中０〜３０％酢酸エチルの勾配により溶離させてシリカのクロマトグラフィーにより精製すると、標記化合物（２４７．７ｍｇ）を与えた。ＬＣＭＳ（Ａ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋２７２／２７４、Ｃ１１Ｈ１１ＢｒＦＮＯは２７１／２７３（酸性）を要する。
【０４０２】
Ｄ９２
５−フルオロ−１，２，２−トリメチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）インドリン−３−オン
【０４０３】
【化１０２】
2014516084.tif 000103
【０４０４】
標記化合物は、Ｄ７９に記載されたものに類似の手順を利用して、６−ブロモ−５−フルオロ−１，２，２−トリメチルインドリン−３−オン（Ｄ９１）から調製した。ＬＣＭＳ（Ａ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋２３８、ボロン酸に相当、Ｃ１７Ｈ２３ＢＦＮＯ３は３１９（酸性）を要する。
【０４０５】
スルホンアミドの調製
スルホンアミドは以下に記載がない限り、市販されているか、公知の文献経路により調製した。それぞれのスルホニルクロリドを、以下に詳述するように調製し、Ｄ９８に記載されたものに類似の標準的方法を利用して、対応するスルホンアミドに転化した。
【０４０６】
Ｄ９３
１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホンアミド
【０４０７】
【化１０３】
2014516084.tif 000104
【０４０８】
１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホニルクロリド（２３２ｍｇ、１．１９２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０．０ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、それに水酸化アンモニウム（０．６５０ｍＬ、１６．６９ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を放置して室温に温め、週末にかけて撹拌したままとした（約６４時間）。反応混合物を真空中で濃縮した。残渣を水に溶解させ、次いで１ＭのＨＣｌ水溶液（滴加）により５〜６のｐＨに中和し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機液をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させると、標記化合物（２３３ｍｇ）が生じた。ＬＣＭＳ（Ａ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋１７６、Ｃ５Ｈ９Ｎ３Ｏ２Ｓは１７５（酸性）を要する。
【０４０９】
Ｄ９４
１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド
【０４１０】
【化１０４】
2014516084.tif 000105
【０４１１】
１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホニルクロリド（３ｇ、１６．６１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、それに、水酸化アンモニウム（６．４７ｍＬ、１６６ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を放置して室温に温め、３時間撹拌したままとした。反応混合物を真空中で濃縮した。形成した固体を濾過し、水（２×２０ｍＬ）で洗浄すると、標記化合物を与えた。濾液を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機液を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮すると、別なバッチの標記化合物を与えた。両バッチを合わせると、標記化合物（３．２７ｇ）を与えた。ＬＣＭＳ（Ａ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋１６２、Ｃ４Ｈ７Ｎ３Ｏ２Ｓは１６１（酸性）を要する。
【０４１２】
Ｄ９５
ｔｅｒｔ−ブチル４−スルファモイルピペリジン−１−カルボキシラート
【０４１３】
【化１０５】
2014516084.tif 000106
【０４１４】
標記化合物は、Ｄ９４に記載されたものに類似の手順を利用して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（クロロスルホニル）ピペリジン−１−カルボキシラートから調製した。ＬＣＭＳ（Ａ）：ｍ／ｚ（Ｍ−Ｈ）−２６３、Ｃ１０Ｈ２０Ｎ２Ｏ４Ｓは２６４（酸性）を要する。
【０４１５】
Ｄ９６
ｔｅｒｔ−ブチル５−（ベンジルチオ）イソインドリン−２−カルボキシラート
【０４１６】
【化１０６】
2014516084.tif 000107
【０４１７】
丸底フラスコ中のｔｅｒｔ−ブチル５−ブロモイソインドリン−２−カルボキシラート（２ｇ、６．７１ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１７．１ｍＬ）溶液に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．１５４ｇ、０．１６８ｍｍｏｌ）、キサントホス（０．１９４ｇ、０．３３５ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２．３４３ｍＬ、１３．４１ｍｍｏｌ）、及びベンジルメルカプタン（０．８７３ｍＬ、７．３８ｍｍｏｌ）を加え、生じた混合物を、窒素下９０℃で一晩撹拌及び加熱した。反応混合物をセライトに通して濾過し、酢酸エチルですすぎ、濾液を真空中で濃縮した。残渣を、シクロヘキサン中の酢酸エチル（０〜２０％）により溶離させてシリカゲルで精製すると、標記化合物（２．１１ｇ）を与えた。ＬＣＭＳ（Ａ）：ｍ／ｚ［（Ｍ−ｔＢｕ）＋Ｈ］＋２８６、Ｃ２０Ｈ２３ＮＯ２Ｓは３４１（酸性）を要する。
【０４１８】
Ｄ９７
ｔｅｒｔ−ブチル５−（クロロスルホニル）イソインドリン−２−カルボキシラート
【０４１９】
【化１０７】
2014516084.tif 000108
【０４２０】
ｔｅｒｔ−ブチル５−（ベンジルチオ）イソインドリン−２−カルボキシラート（Ｄ９６）（８８２ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌ）の酢酸（１５ｍＬ）及び水（１．６６７ｍＬ）中の溶液に、ＮＣＳ（１０３５ｍｇ、７．７５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を窒素下室温で約３０分間攪拌したままとした。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機液を乾燥させ、濃縮した。残渣を、シクロヘキサン中０〜２５％酢酸エチルの勾配により溶離させてシリカゲルで精製すると、標記化合物（４００ｍｇ）を与えた。ＬＣＭＳ（Ａ）：ｍ／ｚ（Ｍ−Ｈ）−２９８（ＣｌのＯＨによる置換）、Ｃ１３Ｈ１６ＣｌＮＯ４Ｓは３１７（酸性）を要する。
【０４２１】
Ｄ９８
ｔｅｒｔ−ブチル５−スルファモイルイソインドリン−２−カルボキシラート
【０４２２】
【化１０８】
2014516084.tif 000109
【０４２３】
ｔｅｒｔ−ブチル５−（クロロスルホニル）イソインドリン−２−カルボキシラート（Ｄ９７）（４００ｍｇ、１．２５９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１２ｍＬ）溶液に、０℃の水酸化アンモニウム（０．４９０ｍＬ、１２．５９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１時間攪拌したままとした。混合物を真空中で濃縮し、得られた残渣を水（５０ｍＬ）に溶解させ、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機液を乾燥させ、濃縮すると、標記化合物（３３５ｍｇ）を与えた。ＬＣＭＳ（Ａ）：ｍ／ｚ（Ｍ−Ｈ）−２９７、Ｃ１３Ｈ１８Ｎ２Ｏ４Ｓは２９８（酸性）を要する。
【０４２４】
Ｄ９９
ｔｅｒｔ−ブチル２−（クロロスルホニル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−カルボキシラート
【０４２５】
【化１０９】
2014516084.tif 000110
【０４２６】
標記化合物は、Ｄ９７に記載されたものに類似の手順を利用して、ｔｅｒｔ−ブチル２−ブロモ−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−カルボキシラートから調製した。ＬＣＭＳ（Ａ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋３２２、Ｃ１１Ｈ１６ＣｌＮ３Ｏ４Ｓは３２１（酸性）を要する。
【０４２７】
トシラートの調製
トシラートは、対応する市販のアルコールから、Ｄ１００に記載されたものに類似の方法を利用して調製した。
【０４２８】
Ｄ１００
ｔｅｒｔ−ブチル３−（トシルオキシ）アゼチジン−１−カルボキシラート
【０４２９】
【化１１０】
2014516084.tif 000111
【０４３０】
１，１−ジメチルエチル３−ヒドロキシ−１−アゼチジンカルボキシラート（１．５ｇ、８．６６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３５ｍＬ）中の室温の撹拌されている溶液に、トリエチルアミン（１．８０１ｍＬ、１２．９９ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（０．０５３ｇ、０．４３３ｍｍｏｌ）を加え、次いでトシル−Ｃｌ（１．８１６ｇ、９．５３ｍｍｏｌ）を加えた。これを室温で一晩撹拌した。反応混合物をＤＣＭ／水（それぞれ約３０ｍＬ）の間で分配した。水層を分離し、ＤＣＭ（約２５ｍＬ、２回）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、溶媒を真空中で除去した。残渣をシリカゲル（０〜４０％酢酸エチル／シクロヘキサンにより溶離）で精製すると、標記化合物（２．６７５ｇ）を与えた。ＬＣＭＳ（Ａ）：ｍ／ｚ［（Ｍ−ｔＢｕ）＋Ｈ］＋２７２、Ｃ１５Ｈ２１ＮＯ５Ｓは３２７（酸性）を要する。
【０４３１】
実施例１
３−クロロ−Ｎ−（３−（３−（ピロリジン−１−イル）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド
【０４３２】
【化１１１】
2014516084.tif 000112
【０４３３】
３−クロロ−Ｎ−［３−［３−（１−ピロリジニル）フェニル］−１−（｛［２−（トリメチルシリル）エチル］オキシ｝メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］ベンゼンスルホンアミド（Ｄ５）（１２８．１ｍｇ、０．２２０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１．９ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（１．９ｍＬ、２４．６６ｍｍｏｌ）を加え、室温で約２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を１０ｍＬの飽和炭酸水素ナトリウムで希釈し、水層をＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（２．５ｍＬ）に溶解させ、トリエチルアミン（０．３０６ｍＬ、２．１９６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を７０℃で約１時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。生じた残渣を、０〜４０％酢酸エチル／ＤＣＭの勾配により溶離させてシリカゲルで精製すると物質を与え、それを、ＭＤＡＰ（酸性条件）を利用してさらに精製すると、物質Ａ（１４．８ｍｇ）及び物質Ｂ（３５．４ｍｇ）を与えた。物質ＢのＭｅＯＨ（２．５ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（０．３０６ｍＬ、２．１９６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を７０℃で約３時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。残渣を物質Ａと合わせ、シリカゲル（０〜４０％酢酸エチル／ＤＣＭ）で精製すると、標記化合物（３０．５ｍｇ）を与えた。ＬＣＭＳ（Ａ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋４５３、Ｃ２３Ｈ２１ＣｌＮ４Ｏ２Ｓは４５２（酸性）を要する。
【０４３４】
実施例２
３−クロロ−Ｎ−（３−（３−メトキシフェニル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ［ピリジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド
【０４３５】
【化１１２】
2014516084.tif 000113
【０４３６】
標記化合物は、スキーム１に関して記載された手順を利用して調製した。ＬＣＭＳ（Ａ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋５４４、Ｃ２６Ｈ３０ＣｌＮ３Ｏ４ＳＳｉは５４３（塩基性）を要する。
【０４３７】
実施例３
３−クロロ−Ｎ−（３−（３−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ［ピリジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド
【０４３８】
【化１１３】
2014516084.tif 000114
【０４３９】
標記化合物は、スキーム１に関して記載された手順を利用して調製した。ＬＣＭＳ（Ａ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋４１４、Ｃ２０Ｈ１６ＣｌＮ３Ｏ３Ｓは４１３（酸性）を要する。
【０４４０】
実施例４
３−クロロ−Ｎ−（３−（ｍ−トリル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド
【０４４１】
【化１１４】
2014516084.tif 000115
【０４４２】
標記化合物は、スキーム１に関して記載された手順を利用して調製した。ＬＣＭＳ（Ａ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋３９８、Ｃ２０Ｈ１６ＣｌＮ３Ｏ２Ｓは３９７（酸性）を要する。
【０４４３】
実施例５
Ｎ−（３−（３−（ジメチルアミノ）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド
【０４４４】
【化１１５】
2014516084.tif 000116
【０４４５】
標記化合物は、スキーム１又はスキーム２に関して記載された手順を利用して調製した。ＬＣＭＳ（Ａ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋３９３、Ｃ２１Ｈ２０Ｎ４Ｏ２Ｓは３９２（酸性）を要する。
【０４４６】
実施例６
３−クロロ−Ｎ−（３−（３−（ジメチルアミノ）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド
【０４４７】
【化１１６】
2014516084.tif 000117
【０４４８】
標記化合物は、スキーム１に関して記載された手順を利用して調製した。ＬＣＭＳ（Ａ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋４２７、Ｃ２１Ｈ１９ＣｌＮ４Ｏ２Ｓは４２６（酸性）を要する。
【０４４９】
実施例７
Ｎ−（３−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド
【０４５０】
【化１１７】
2014516084.tif 000118
【０４５１】
標記化合物は、スキーム１に関して記載された手順を利用して調製した。ＬＣＭＳ（Ａ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋３９３、Ｃ２１Ｈ２０Ｎ４Ｏ２Ｓは３９２（酸性）を要する。
【０４５２】
実施例８
Ｎ−（３−フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド
【０４５３】
【化１１８】
2014516084.tif 000119
【０４５４】
標記化合物は、スキーム１に関して記載された手順を利用して調製した。ＬＣＭＳ（Ａ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋３５０、Ｃ１９Ｈ１５Ｎ３Ｏ２Ｓは３４９（酸性）を要する。
【０４５５】
実施例９
Ｎ−（３−（３−（ピロリジン−１−イル）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド
【０４５６】
【化１１９】
2014516084.tif 000120
【０４５７】
標記化合物は、スキーム１に関して記載された手順を利用して調製した。ＬＣＭＳ（Ａ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋４１９、Ｃ２３Ｈ２２Ｎ４Ｏ２Ｓは４１８（酸性）を要する。
【０４５８】
実施例１０
Ｎ−（３−（５−メチルチオフェン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド
【０４５９】
【化１２０】
2014516084.tif 000121
【０４６０】
標記化合物は、スキーム１に関して記載された手順を利用して調製した。ＬＣＭＳ（Ａ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋３７０、Ｃ１８Ｈ１５Ｎ３Ｏ２Ｓ２は３６９（酸性）を要する。
【０４６１】
実施例１１
Ｎ−（１−メチル−３−（３−（ピロリジン−１−イル）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド
【０４６２】
【化１２１】
2014516084.tif 000122
【０４６３】
標記化合物は、スキーム１に関して記載された手順を利用して調製した。ＬＣＭＳ（Ａ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋４３３、Ｃ２４Ｈ２４Ｎ４Ｏ２Ｓは４３２（酸性）を要する。
【０４６４】
実施例１２
３−クロロ−Ｎ−（３−（３−メトキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド
【０４６５】
【化１２２】
2014516084.tif 000123
【０４６６】
標記化合物は、スキーム１に関して記載された手順を利用して調製した。ＬＣＭＳ（Ａ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋４２８、Ｃ２１Ｈ１８ＣｌＮ３Ｏ３Ｓは４２７（酸性）を要する。
【０４６７】
実施例１３
Ｎ−（３−（３−（ジメチルアミノ）フェニル）−１−エチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド
【０４６８】
【化１２３】
2014516084.tif 000124
【０４６９】
標記化合物は、スキーム１に関して記載された手順を利用して調製した。ＬＣＭＳ（Ａ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋４２１、Ｃ２３Ｈ２４Ｎ４Ｏ２Ｓは４２０（酸性）を要する。
【０４７０】
実施例１４
１−メチル−Ｎ−（１−メチル−３−（１−メチルインドリン−６−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド
【０４７１】
【化１２４】
2014516084.tif 000125
【０４７２】
方法Ａ：
４−ブロモ−１−メチル−３−（１−メチルインドリン−６−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（Ｄ８）（１００ｍｇ、０．２９２ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２ｍＬ）溶液に、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（Ｄ９４）（６５．９ｍｇ、０．４０９ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１９０ｍｇ、０．５８４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２０．０７ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）、及び２−（ジメチルアミノ）−２’−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル（１７．２５ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、マイクロ波装置中で１２０℃で３０分間加熱した。反応混合物を、セライトに通して濾過し酢酸エチルにより洗浄して、生じた溶液を蒸発乾固させた。残渣を、シクロヘキサン中０〜１００％酢酸エチルの勾配により溶離させてシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製すると不純な物質を与え、それをジエチルエーテルでさらにトリチュレートし、続いてＤＭＦ、ＭｅＯＨ、及びＤＣＭの混合物でトリチュレートすると、標記化合物（３５ｍｇ）を与えた。ＬＣＭＳ（Ａ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋４２３、Ｃ２１Ｈ２２Ｎ６Ｏ２Ｓは４２２（酸性）を要する。
【０４７３】
方法Ｂ：
４−ブロモ−１−メチル−３−（１−メチルインドリン−６−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（Ｄ８）（３．６ｇ、１０．５２ｍｍｏｌ）、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（Ｄ９４）（２．５４ｇ、１５．７８ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１０．２８ｇ、３１．６ｍｍｏｌ）、キサントホス（０．９１３ｇ、１．５７８ｍｍｏｌ）、及びＰｄ２（ｄｂａ）３（０．７２２ｇ、０．７８９ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１８０ｍＬ）中の混合物を、１６時間還流した。反応混合物をセライトに通して濾過し、酢酸エチルにより洗浄し、生じた溶液を蒸発乾固させると固体を与え、それをジエチルエーテルでトリチュレートすると、標記化合物を物質Ａ（３．５ｇ）として与えた。
【０４７４】
１ｇの物質Ａを、約２０ｍＬの２：１酢酸／水に溶解させ、ジエチルエーテル（５０ｍＬ×３）で、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で、次いでＤＣＭ（５０ｍＬ×３）で抽出した。ジエチルエーテル抽出物から沈殿した固体を回収すると、３７８ｍｇの物質Ｂを与えた。物質Ｂを酢酸エチル抽出物及びＤＣＭ抽出物と合わせ、再び２：１酢酸／水に溶解させた。溶液を、アセトニトリル及び水（＋０．２％ギ酸）により溶離させて、逆相による精製によりさらに精製した。所望のフラクションをＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、疎水性フリットに通し、濃縮すると、標記化合物（３４６ｍｇ）を与えた。ＬＣＭＳ（Ａ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋４２３、Ｃ２１Ｈ２２Ｎ６Ｏ２Ｓは４２２（酸性）を要する。
【０４７５】
方法Ｃ
１−メチル−３−（１−メチルインドリン−６−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−アミン（Ｄ１９）（５００ｍｇ、１．７９６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の０℃に冷却された撹拌されている溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ）（３．５９ｍＬ、３．５９ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を０℃で１０分間攪拌したままとして、その後１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホニルクロリド（４８７ｍｇ、２．６９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物全体を０℃で４５分間攪拌したままとした。反応物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（３０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機液を乾燥させ、濃縮した。残渣を、ＤＣＭ中０〜１００％酢酸エチルの勾配により溶離させてシリカのクロマトグラフィーにより精製した。対応するフラクションを合わせると不純な物質を与え、それをＤＭＳＯでトリチュレートし、それに続いてＭＤＡＰ（酸性条件）により精製すると、標記化合物（２６５ｍｇ）を与えた。ＬＣＭＳ（Ａ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋４２３、Ｃ２１Ｈ２２Ｎ６Ｏ２Ｓは４２２（酸性）を要する。
【０４７６】
実施例１５
Ｎ−（１−イソプロピル−３−（１−メチルインドリン−６−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド
【０４７７】
【化１２５】
2014516084.tif 000126
【０４７８】
方法Ａ：
４−ブロモ−１−イソプロピル−３−（１−メチルインドリン−６−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（Ｄ１１）（５．３ｇ、１４．３１ｍｍｏｌ）、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（Ｄ９４）（３．００ｇ、１８．６１ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（９．３３ｇ、２８．６ｍｍｏｌ）、キサントホス（１．２４２ｇ、２．１４７ｍｍｏｌ）、及びＰｄ２（ｄｂａ）３（０．９８３ｇ、１．０７３ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１５０ｍＬ）中の混合物を一晩１１５℃で加熱した。反応混合物をセライトに通して濾過し、酢酸エチルで洗浄し、生じた溶液を蒸発乾固させた。残渣を、シクロヘキサン中０〜７０％酢酸エチルの勾配により溶離させてシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製した。この単離した物質を、４−ブロモ−１−イソプロピル−３−（１−メチルインドリン−６−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（Ｄ１１）（５００ｍｇ、１．３５０ｍｍｏｌ）から出発して類似の方法により調製した他のバッチ（４１４ｍｇ）と合わせた。合わせた物質を、６バッチで、アセトニトリル及び水（＋０．２％ギ酸）により溶離させて逆相でさらに精製した。混合したフラクションを再び合わせ、再び３バッチで精製した。精製の各バッチからの単離生成物を合わせ、０〜１０％酢酸エチル／ＤＣＭを利用してシリカでさらに精製すると、標記化合物（２．２ｇ）を与えた。ＬＣＭＳ（Ａ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋４５１、Ｃ２３Ｈ２６Ｎ６Ｏ２Ｓは４５０（酸性）を要する。
【０４７９】
方法Ｂ：
４−ブロモ−１−イソプロピル−３−（１−メチルインドリン−６−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（Ｄ１１）（１．７ｇ）を、それぞれ５６６ｍｇの３つのバッチに分けた。各バッチを下記の反応条件に付した。
【０４８０】
１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（Ｄ９４）（２９６ｍｇ、１．８３４ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（９９６ｍｇ、３．０６ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１４０ｍｇ、０．１５３ｍｍｏｌ）、及び２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル（１２０ｍｇ、０．３０６ｍｍｏｌ）の混合物を、４−ブロモ−１−イソプロピル−３−（１−メチルインドリン−６−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（Ｄ１１）（５６６ｍｇ、１．５２９ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）溶液に、マイクロ波バイアル中で懸濁させ、生じた混合物を、マイクロ波反応器中で１５０℃で３０分間加熱した。反応混合物を合わせ、セライトに通して濾過し、酢酸エチルで洗浄し、濾液を真空中で濃縮した。粗製の残渣を、シクロヘキサン中の酢酸エチル（０〜７０％）により溶離させてシリカのクロマトグラフィーにより精製し、続いて０〜２０％酢酸エチル／ＤＣＭを利用する２回の精製により精製した。次いで、回収した物質を、２バッチで、アセトニトリル及び水（＋０．２％ギ酸）により溶離させる逆相を利用してさらに精製すると、標記化合物（３４０ｍｇ）を与えた。ＬＣＭＳ（Ａ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋４５１、Ｃ２３Ｈ２６Ｎ６Ｏ２Ｓは４５０（酸性）を要する。
【０４８１】
実施例１６
Ｎ−（１，６−ジメチル−３−（３−（ピロリジン−１−イル）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド
【０４８２】
【化１２６】
2014516084.tif 000127
【０４８３】
マイクロ波バイアルに、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（Ｄ９４）（１３４ｍｇ、０．８２９ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（９．３０ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）、キサントホス（４７．９ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（２７０ｍｇ、０．８２９ｍｍｏｌ）を入れた。これに、１，４−ジオキサン（２．５ｍＬ）に溶解した４−クロロ−１，６−ジメチル−３−（３−（ピロリジン−１−イル）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（Ｄ１４）（１３５ｍｇ、０．４１４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物は、マイクロ波装置中で１５０℃で３０分間加熱した。粗製物を、シクロヘキサン中の酢酸エチル（０〜８０％）により溶離させて順相クロマトグラフィーで２回精製すると、不純な物質を与えた。次いで、その物質をＭｅＯＨに溶解させ、ＳＣＸカートリッジに通し、ＭｅＯＨ、それに続いてＭｅＯＨ中２Ｍアンモニアにより溶離させると固体を与え、それを、ジエチルエーテルでトリチュレートすると、標記化合物（３８．７ｍｇ）を与えた。ＬＣＭＳ（Ａ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋４５１、Ｃ２３Ｈ２６Ｎ６Ｏ２Ｓは４５０（酸性）を要する。
【０４８４】
実施例１７
Ｎ−（１−イソプロピル−３−（３−（ピロリジン−１−イル）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド
【０４８５】
【化１２７】
2014516084.tif 000128
【０４８６】
４−ブロモ−１−イソプロピル−３−（３−（ピロリジン−１−イル）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（Ｄ１５）（４００ｍｇ、１．０４１ｍｍｏｌ）、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（Ｄ９４）（２５２ｍｇ、１．５６１ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（６７８ｍｇ、２．０８２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（７１．５ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）、及び２−（ジメチルアミノ）−２’−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル（６１．４ｍｇ、０．１５６ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（４．５ｍＬ）中の混合物を、窒素雰囲気下マイクロ波装置中で１５０℃で３０分間加熱した。次いで、混合物をセライトに通して濾過し、酢酸エチルで洗浄し、蒸発乾固させた。残渣を、シクロヘキサン及び酢酸エチル（０〜１００％）により溶離させてシリカで精製した。適切なフラクションを合わせ、蒸発乾固させると、不純な物質（３２７ｍｇ）が生じた。これをＭＤＡＰ（酸性）により２回精製した。適切なフラクションを合わせ、蒸発乾固させると標記化合物（１３１ｍｇ）を与えた。ＬＣＭＳ（Ａ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋４６５、Ｃ２４Ｈ２８Ｎ６Ｏ２Ｓは４６４（酸性）を要する。
【０４８７】
実施例１８
３−クロロ−Ｎ−（１−メチル−３−（５−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド
【０４８８】
【化１２８】
2014516084.tif 000129
【０４８９】
標記化合物は、スキーム２に関して記載された手順を利用して調製した。ＬＣＭＳ（Ａ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋４８３、Ｃ２３Ｈ２３ＣｌＮ６Ｏ２Ｓは４８２（酸性）を要する。
【０４９０】
実施例１９
Ｎ−（３−（インドリン−６−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド
【０４９１】
【化１２９】
2014516084.tif 000130
【０４９２】
標記化合物は、スキーム２に関して記載された手順を利用して調製した。
ＬＣＭＳ（Ａ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋４０５、Ｃ２２Ｈ２０Ｎ４Ｏ２Ｓは４０４（酸性）を要した。
【０４９３】
実施例２０
３−クロロ−Ｎ−（１−メチル−３−（３−（ピペラジン−１−イル）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド
【０４９４】
【化１３０】
2014516084.tif 000131
【０４９５】
標記化合物は、スキーム２に関して記載された手順を利用して調製した。ＬＣＭＳ（Ａ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋４８３、Ｃ２３Ｈ２３ＣｌＮ６Ｏ２Ｓは４８２（酸性）を要する。
【０４９６】
実施例２１
Ｎ−（３−（イソインドリン−５−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド
【０４９７】
【化１３１】
2014516084.tif 000132
【０４９８】
標記化合物は、スキーム２に関して記載された手順を利用して調製した。ＬＣＭＳ（Ａ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋４０５、Ｃ２２Ｈ２０Ｎ４Ｏ２Ｓは４０４（酸性）を要する。
【０４９９】
実施例２２
Ｎ−（３−（３−メトキシ−５−（ピペラジン−１−イル）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド
【０５００】
【化１３２】
2014516084.tif 000133
【０５０１】
標記化合物は、スキーム２に関して記載された手順を利用して調製した。ＬＣＭＳ（Ａ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋４７８、Ｃ２５Ｈ２７Ｎ５Ｏ３Ｓは４７７（酸性）を要する。
【０５０２】
実施例２３
Ｎ−（３−（インドリン−５−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド（Ｅ６）
【０５０３】
【化１３３】
2014516084.tif 000134
【０５０４】
標記化合物は、スキーム２に関して記載された手順を利用して調製した。ＬＣＭＳ（Ａ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋４０５、Ｃ２２Ｈ２０Ｎ４Ｏ２Ｓは４０４（酸性）を要する。
【０５０５】
実施例２４
Ｎ−（１−メチル−３−（１−メチルインドリン−６−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド
【０５０６】
【化１３４】
2014516084.tif 000135
【０５０７】
標記化合物は、スキーム２に関して記載された手順を利用して調製した。ＬＣＭＳ（Ａ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋４１９、Ｃ２３Ｈ２３ＣｌＮ６Ｏ２Ｓは４１８（酸性）を要する。
【０５０８】
実施例２５
３−クロロ−Ｎ−（３−（５−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド
【０５０９】
【化１３５】
2014516084.tif 000136
【０５１０】
標記化合物は、スキーム２に関して記載された手順を利用して調製した。ＬＣＭＳ（Ａ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋５２６、Ｃ２６Ｈ２９ＣｌＮ６Ｏ２Ｓは５２５（塩基性）を要する。
【０５１１】
実施例２６
Ｎ−（１−メチル−３−（１−メチルインドリン−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド
【０５１２】
【化１３６】
2014516084.tif 000137
【０５１３】
標記化合物は、スキーム２に関して記載された手順を利用して調製した。ＬＣＭＳ（Ａ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋４１９、Ｃ２３Ｈ２３ＣｌＮ６Ｏ２Ｓは４１８（酸性）を要する。
【０５１４】
実施例２７
３−クロロ−Ｎ−（１−メチル−３−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド
【０５１５】
【化１３７】
2014516084.tif 000138
【０５１６】
標記化合物は、スキーム２に関して記載された手順を利用して調製した。ＬＣＭＳ（Ａ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋４９６、Ｃ２５Ｈ２６ＣｌＮ５Ｏ２Ｓは４９５（酸性）を要する。
【０５１７】
実施例２８
Ｎ−（３−（３−メトキシ−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド
【０５１８】
【化１３８】
2014516084.tif 000139
【０５１９】
標記化合物は、スキーム２に関して記載された手順を利用して調製した。ＬＣＭＳ（Ａ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋４９２、Ｃ２６Ｈ２９Ｎ５Ｏ３Ｓは４９１（酸性）を要する。
【０５２０】
実施例２９
Ｎ−（３−（３−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）−５−メトキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド
【０５２１】
【化１３９】
2014516084.tif 000140
【０５２２】
標記化合物は、スキーム２に関して記載された手順を利用して調製した。ＬＣＭＳ（Ａ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋５２０、Ｃ２８Ｈ３３Ｎ５Ｏ３Ｓは５１９（酸性）を要する。
【０５２３】
実施例３０
１−メチル−Ｎ−（１−メチル−３−（１−メチルインドリン−６−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−スルホンアミド
【０５２４】
【化１４０】
2014516084.tif 000141
【０５２５】
標記化合物は、スキーム２に関して記載された手順を利用して調製した。ＬＣＭＳ（Ａ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋４２３、Ｃ２１Ｈ２２Ｎ６Ｏ２Ｓは４２２（酸性）を要する。
【０５２６】
実施例３１
Ｎ−（１−メチル−３−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピリジン−３−スルホンアミド
【０５２７】
【化１４１】
2014516084.tif 000142
【０５２８】
標記化合物は、スキーム２に関して記載された手順を利用して調製した。ＬＣＭＳ（Ａ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋４３４、Ｃ２３Ｈ２３Ｎ５Ｏ２Ｓは４３３（酸性）を要する。
【０５２９】
実施例３２
１−メチル−Ｎ−（１−メチル−３−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド
【０５３０】
【化１４２】
2014516084.tif 000143
【０５３１】
標記化合物は、スキーム２に関して記載された手順を利用して調製した。ＬＣＭＳ（Ａ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋４３７、Ｃ２２Ｈ２４Ｎ６Ｏ２Ｓは４３６（酸性）を要する。
【０５３２】
実施例３３
Ｎ−（１−メチル−３−（５−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−９−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピリジン−３−スルホンアミド
【０５３３】
【化１４３】
2014516084.tif 000144
【０５３４】
標記化合物は、スキーム２に関して記載された手順を利用して調製した。ＬＣＭＳ（Ａ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋４５０、Ｃ２３Ｈ２３Ｎ５Ｏ３Ｓは４４９（酸性）を要する。
【０５３５】
実施例３４
１−メチル−Ｎ−（１−メチル−３−（５−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−９−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド
【０５３６】
【化１４４】
2014516084.tif 000145
【０５３７】
標記化合物は、スキーム２に関して記載された手順を利用して調製した。ＬＣＭＳ（Ａ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋４５３、Ｃ２２Ｈ２４Ｎ６Ｏ３Ｓは４５２（酸性）を要する。
【０５３８】
実施例３５
Ｎ−（１−メチル−３−（５−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−７−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド
【０５３９】
【化１４５】
2014516084.tif 000146
【０５４０】
標記化合物は、スキーム２に関して記載された手順を利用して調製した。ＬＣＭＳ（Ａ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋４４９、Ｃ２４Ｈ２４Ｎ４Ｏ３Ｓは４４８（酸性）を要する。
【０５４１】
実施例３６
Ｎ−（１−メチル−３−（５−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−７−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピリジン−３−スルホンアミド
【０５４２】
【化１４６】
2014516084.tif 000147
【０５４３】
標記化合物は、スキーム２に関して記載された手順を利用して調製した。ＬＣＭＳ（Ａ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋４５０、Ｃ２３Ｈ２３Ｎ５Ｏ３Ｓは４４９（酸性）を要する。
【０５４４】
実施例３７
Ｎ−（３−（１−（シクロプロピルメチル）インドリン−６−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド
【０５４５】
【化１４７】
2014516084.tif 000148
【０５４６】
標記化合物は、スキーム２に関して記載された手順を利用して調製した。ＬＣＭＳ（Ａ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋４６３、Ｃ２４Ｈ２６Ｎ６Ｏ２Ｓは４６２（酸性）を要する。
【０５４７】
実施例３８
Ｎ−（３−（１−イソプロピルインドリン−６−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド
【０５４８】
【化１４８】
2014516084.tif 000149
【０５４９】
標記化合物は、スキーム２に関して記載された手順を利用して調製した。ＬＣＭＳ（Ａ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋４５１、Ｃ２３Ｈ２６Ｎ６Ｏ２Ｓは４５０（酸性）を要する。
【０５５０】
実施例３９
Ｎ−（１−メチル−３−（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド
【０５５１】
【化１４９】
2014516084.tif 000150
【０５５２】
標記化合物は、スキーム２に関して記載された手順を利用して調製した。ＬＣＭＳ（Ａ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋４４９、Ｃ２３Ｈ２０Ｎ４Ｏ４Ｓは４４８（酸性）を要する。
【０５５３】
実施例４０
Ｎ−（１−メチル−３−（４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド
【０５５４】
【化１５０】
2014516084.tif 000151
【０５５５】
標記化合物は、スキーム２に関して記載された手順を利用して調製した。ＬＣＭＳ（Ａ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋４３５、Ｃ２３Ｈ２２Ｎ４Ｏ３Ｓは４３４（酸性）を要する。
【０５５６】
実施例４１
Ｎ−（１−メチル−３−（２−（ピロリジン−１−イル）チアゾール−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド
【０５５７】
【化１５１】
2014516084.tif 000152
【０５５８】
標記化合物は、スキーム２に関して記載された手順を利用して調製した。ＬＣＭＳ（Ａ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋４４０、Ｃ２１Ｈ２１Ｎ５Ｏ２Ｓ２は４３９（酸性）を要する。
【０５５９】
実施例４２
Ｎ−（１−メチル−３−（６−（ピロリジン−１−イル）ピリダジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド
【０５６０】
【化１５２】
2014516084.tif 000153
【０５６１】
標記化合物は、スキーム２に関して記載された手順を利用して調製した。ＬＣＭＳ（Ａ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋４３５、Ｃ２２Ｈ２２Ｎ６Ｏ２Ｓは４３４（酸性）を要する。
【０５６２】
実施例４３
ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（４−（３−クロロフェニルスルホンアミド）−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシラート
【０５６３】
【化１５３】
2014516084.tif 000154
【０５６４】
標記化合物は、スキーム２に関して記載された手順を利用して調製した。ＬＣＭＳ（Ａ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋５８２、Ｃ２９Ｈ３２ＣｌＮ５Ｏ４Ｓは５８１（酸性）を要する。
【０５６５】
実施例４４
Ｎ−（３−（６−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド
【０５６６】
【化１５４】
2014516084.tif 000155
【０５６７】
標記化合物は、スキーム２に関して記載された手順を利用して調製した。ＬＣＭＳ（Ａ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋４０８、Ｃ２１Ｈ２１Ｎ５Ｏ２Ｓは４０７（酸性）を要する。
【０５６８】
実施例４５
Ｎ−（１−メチル−３−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド
【０５６９】
【化１５５】
2014516084.tif 000156
【０５７０】
標記化合物は、スキーム２に関して記載された手順を利用して調製した。ＬＣＭＳ（Ａ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋４６２、Ｃ２５Ｈ２７Ｎ５Ｏ２Ｓは４６１（酸性）を要する。
【０５７１】
実施例４６
Ｎ−（１−メチル−３−（４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド
【０５７２】
【化１５６】
2014516084.tif 000157
【０５７３】
標記化合物は、スキーム２に関して記載された手順を利用して調製した。ＬＣＭＳ（Ａ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋４６２、Ｃ２５Ｈ２７Ｎ５Ｏ２Ｓは４６１（酸性）を要する。
【０５７４】
実施例４７
３−クロロ−Ｎ−（１−メチル−３−（４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド
【０５７５】
【化１５７】
2014516084.tif 000158
【０５７６】
標記化合物は、スキーム２に関して記載された手順を利用して調製した。ＬＣＭＳ（Ａ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋４７０、Ｃ２２Ｈ２０ＣｌＮ５Ｏ３Ｓは４６９（酸性）を要する。
【０５７７】
実施例４８
Ｎ−（１−メチル−３−（１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド
【０５７８】
【化１５８】
2014516084.tif 000159
【０５７９】
標記化合物は、スキーム２に関して記載された手順を利用して調製した。ＬＣＭＳ（Ａ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋４３６、Ｃ２２Ｈ２１Ｎ５Ｏ３Ｓは４３５（酸性）を要する。
【０５８０】
実施例４９
Ｎ−（１−メチル−３−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド
【０５８１】
【化１５９】
2014516084.tif 000160
【０５８２】
標記化合物は、スキーム２に関して記載された手順を利用して調製した。ＬＣＭＳ（Ａ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋４１８、Ｃ２２Ｈ１９Ｎ５Ｏ２Ｓは４１７（酸性）を要する。
【０５８３】
実施例５０
３−クロロ−Ｎ−（１−メチル−３−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド
【０５８４】
【化１６０】
2014516084.tif 000161
【０５８５】
標記化合物は、スキーム２に関して記載された手順を利用して調製した。ＬＣＭＳ（Ａ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋４５２、Ｃ２２Ｈ１８ＣｌＮ５Ｏ２Ｓは４５１（酸性）を要する。
【０５８６】
実施例５１
Ｎ−（３−（４−フルオロ−３−（ピロリジン−１−イル）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド
【０５８７】
【化１６１】
2014516084.tif 000162
【０５８８】
標記化合物は、スキーム２に関して記載された手順を利用して調製した。ＬＣＭＳ（Ａ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋４５１、Ｃ２４Ｈ２３ＦＮ４Ｏ２Ｓは４５０（酸性）を要する。
【０５８９】
実施例５２
Ｎ−（１−メチル−３−（３−（ピペリジン−１−イル）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド
【０５９０】
【化１６２】
2014516084.tif 000163
【０５９１】
標記化合物は、スキーム２に関して記載された手順を利用して調製した。ＬＣＭＳ（Ａ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋４４７、Ｃ２５Ｈ２６Ｎ４Ｏ２Ｓは４４６（酸性）を要する。
【０５９２】
実施例５３
Ｎ−（３−（２−フルオロ−５−（ピロリジン−１−イル）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド
【０５９３】
【化１６３】
2014516084.tif 000164
【０５９４】
標記化合物は、スキーム２に関して記載された手順を利用して調製した。ＬＣＭＳ（Ａ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋４５１、Ｃ２４Ｈ２３ＦＮ４Ｏ２Ｓは４５０（酸性）を要する。
【０５９５】
実施例５４
Ｎ−（３−（３−（アゼチジン−１−イル）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド
【０５９６】
【化１６４】
2014516084.tif 000165
【０５９７】
標記化合物は、スキーム２に関して記載された手順を利用して調製した。ＬＣＭＳ（Ａ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋４１９、Ｃ２３Ｈ２２Ｎ４Ｏ２Ｓは４１８（酸性）を要する。
【０５９８】
実施例５５
Ｎ−（１−メチル−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド
【０５９９】
【化１６５】
2014516084.tif 000166
【０６００】
標記化合物は、スキーム２に関して記載された手順を利用して調製した。ＬＣＭＳ（Ａ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋３６８、Ｃ１８Ｈ１７Ｎ５Ｏ２Ｓは３６７（酸性）を要する。
【０６０１】
実施例５６
５−メチル−Ｎ−（１−メチル−３−（３−（ピロリジン−１−イル）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）フラン−２−スルホンアミド
【０６０２】
【化１６６】
2014516084.tif 000167
【０６０３】
標記化合物は、スキーム２に関して記載された手順を利用して調製した。ＬＣＭＳ（Ａ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋４３７、Ｃ２３Ｈ２４Ｎ４Ｏ３Ｓは４３６（酸性）を要する。
【０６０４】
実施例５７
２，４−ジメチル−Ｎ−（１−メチル−３−（３−（ピロリジン−１−イル）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）チアゾール−５−スルホンアミド
【０６０５】
【化１６７】
2014516084.tif 000168
【０６０６】
標記化合物は、スキーム２に関して記載された手順を利用して調製した。ＬＣＭＳ（Ａ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋４６８、Ｃ２３Ｈ２５Ｎ５Ｏ２Ｓ２は４６７（酸性）を要する。
【０６０７】
実施例５８
１−エチル−Ｎ−（１−メチル−３−（３−（ピロリジン−１−イル）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホンアミド
【０６０８】
【化１６８】
2014516084.tif 000169
【０６０９】
標記化合物は、スキーム２に関して記載された手順を利用して調製した。ＬＣＭＳ（Ａ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋４５１、Ｃ２３Ｈ２６Ｎ６Ｏ２Ｓは４５０（酸性）を要する。
【０６１０】
実施例５９
１−メチル−Ｎ−（１−メチル−３−（３−（ピロリジン−１−イル）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホンアミド
【０６１１】
【化１６９】
2014516084.tif 000170
【０６１２】
標記化合物は、スキーム２に関して記載された手順を利用して調製した。ＬＣＭＳ（Ａ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋４３７、Ｃ２２Ｈ２４Ｎ６Ｏ２Ｓは４３６（酸性）を要する。
【０６１３】
実施例６０
１−メチル−Ｎ−（１−メチル−３−（３−（ピロリジン−１−イル）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド
【０６１４】
【化１７０】
2014516084.tif 000171
【０６１５】
標記化合物は、スキーム２に関して記載された手順を利用して調製した。ＬＣＭＳ（Ａ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋４３７、Ｃ２２Ｈ２４Ｎ６Ｏ２Ｓは４３６（酸性）を要する。
【０６１６】
実施例６１
１−メチル−Ｎ−（１−メチル−３−（３−（ピロリジン−１−イル）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホンアミド
【０６１７】
【化１７１】
2014516084.tif 000172
【０６１８】
標記化合物は、スキーム２に関して記載された手順を利用して調製した。ＬＣＭＳ（Ａ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋４３７、Ｃ２２Ｈ２４Ｎ６Ｏ２Ｓは４３６（酸性）を要する。
【０６１９】
実施例６２
Ｎ−（３−（１−エチルインドリン−６−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド
【０６２０】
【化１７２】
2014516084.tif 000173
【０６２１】
標記化合物は、スキーム２に関して記載された手順を利用して調製した。ＬＣＭＳ（Ａ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋４３７、Ｃ２２Ｈ２４Ｎ６Ｏ２Ｓは４３６（塩基性）を要する。
【０６２２】
実施例６３
Ｎ−（３−（４−フルオロ−１−メチルインドリン−６−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド
【０６２３】
【化１７３】
2014516084.tif 000174
【０６２４】
標記化合物は、スキーム２に関して記載された手順を利用して調製した。ＬＣＭＳ（Ａ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋４４１、Ｃ２１Ｈ２１ＦＮ６Ｏ２Ｓは４４０（酸性）を要する。
【０６２５】
実施例６４
Ｎ−（３−（１，５−ジメチルインドリン−６−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド
【０６２６】
【化１７４】
2014516084.tif 000175
【０６２７】
標記化合物は、スキーム２に関して記載された手順を利用して調製した。ＬＣＭＳ（Ａ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋４３３、Ｃ２４Ｈ２４Ｎ４Ｏ２Ｓは４３２（酸性）を要する。
【０６２８】
実施例６５
Ｎ−（３−（５−フルオロ−１−メチルインドリン−６−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド
【０６２９】
【化１７５】
2014516084.tif 000176
【０６３０】
標記化合物は、スキーム２に関して記載された手順を利用して調製した。ＬＣＭＳ（Ａ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋４４１、Ｃ２１Ｈ２１ＦＮ６Ｏ２Ｓは４４０（酸性）を要する。
【０６３１】
実施例６６
２，４−ジメチル−Ｎ−（１−メチル−３−（１−メチルインドリン−６−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）チアゾール−５−スルホンアミド
【０６３２】
【化１７６】
2014516084.tif 000177
【０６３３】
標記化合物は、スキーム２に関して記載された手順を利用して調製した。ＬＣＭＳ（Ａ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋４５４、Ｃ２２Ｈ２３Ｎ５Ｏ２Ｓ２は４５３（酸性）を要する。
【０６３４】
実施例６７
３，５−ジメチル−Ｎ−（１−メチル−３−（１−メチルインドリン−６−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）イソキサゾール−４−スルホンアミド
【０６３５】
【化１７７】
2014516084.tif 000178
【０６３６】
標記化合物は、スキーム２に関して記載された手順を利用して調製した。ＬＣＭＳ（Ａ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋４３８、Ｃ２２Ｈ２３Ｎ５Ｏ３Ｓは４３７（酸性）を要する。
【０６３７】
実施例６８
１−エチル−５−メチル−Ｎ−（１−メチル−３−（１−メチルインドリン−６−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホンアミド
【０６３８】
【化１７８】
2014516084.tif 000179
【０６３９】
標記化合物は、スキーム２に関して記載された手順を利用して調製した。ＬＣＭＳ（Ａ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋４５１、Ｃ２３Ｈ２６Ｎ６Ｏ２Ｓは４５０（酸性）を要する。
【０６４０】
実施例６９
１，２−ジメチル−Ｎ−（１−メチル−３−（１−メチルインドリン−６−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−スルホンアミド
【０６４１】
【化１７９】
2014516084.tif 000180
【０６４２】
標記化合物は、スキーム２に関して記載された手順を利用して調製した。ＬＣＭＳ（Ａ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋４３７、Ｃ２２Ｈ２４Ｎ６Ｏ２Ｓは４３６（酸性）を要する。
【０６４３】
実施例７０
１，３−ジメチル−Ｎ−（１−メチル−３−（１−メチルインドリン−６−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホンアミド
【０６４４】
【化１８０】
2014516084.tif 000181
【０６４５】
標記化合物は、スキーム２に関して記載された手順を利用して調製した。ＬＣＭＳ（Ａ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋４３７、Ｃ２２Ｈ２４Ｎ６Ｏ２Ｓは４３６（酸性）を要する。
【０６４６】
実施例７１
１−メチル−Ｎ−（１−メチル−３−（１−メチルインドリン−６−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホンアミド
【０６４７】
【化１８１】
2014516084.tif 000182
【０６４８】
標記化合物は、スキーム２に関して記載された手順を利用して調製した。ＬＣＭＳ（Ａ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋４２３、Ｃ２１Ｈ２２Ｎ６Ｏ２Ｓは４２２（酸性）を要する。
【０６４９】
実施例７２
１，５−ジメチル−Ｎ−（１−メチル−３−（１−メチルインドリン−６−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホンアミド
【０６５０】
【化１８２】
2014516084.tif 000183
【０６５１】
標記化合物は、スキーム２に関して記載された手順を利用して調製した。ＬＣＭＳ（Ａ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋４３７、Ｃ２２Ｈ２４Ｎ６Ｏ２Ｓは４３６（酸性）を要する。
【０６５２】
実施例７３
１−メチル−Ｎ−（１−メチル−３−（１−メチルインドリン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド
【０６５３】
【化１８３】
2014516084.tif 000184
【０６５４】
標記化合物は、スキーム２に関して記載された手順を利用して調製した。ＬＣＭＳ（Ａ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋４２３、Ｃ２１Ｈ２２Ｎ６Ｏ２Ｓは４２２（酸性）を要する。
【０６５５】
実施例７４
１−メチル−Ｎ−（１−メチル−３−（１−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド
【０６５６】
【化１８４】
2014516084.tif 000185
【０６５７】
標記化合物は、スキーム２に関して記載された手順を利用して調製した。ＬＣＭＳ（Ａ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋４２１、Ｃ２１Ｈ２０Ｎ６Ｏ２Ｓは４２０（酸性）を要する。
【０６５８】
実施例７５
Ｎ−（３−（５−フルオロ−１−メチルインドリン−６−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド
【０６５９】
【化１８５】
2014516084.tif 000186
【０６６０】
標記化合物は、スキーム２に関して記載された手順を利用して調製した。ＬＣＭＳ（Ａ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋４３７、Ｃ２３Ｈ２１ＦＮ４Ｏ２Ｓは４３６（酸性）を要する。
【０６６１】
実施例７６
Ｎ−（１−メチル−３−（１−メチルインドリン−６−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）シクロブタンスルホンアミド
【０６６２】
【化１８６】
2014516084.tif 000187
【０６６３】
標記化合物は、スキーム２に関して記載された手順を利用して調製した。ＬＣＭＳ（Ａ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋３９７、Ｃ２１Ｈ２４Ｎ４Ｏ２Ｓは３９６（酸性）を要する。
【０６６４】
実施例７７
５−メチル−Ｎ−（１−メチル−３−（１−メチルインドリン−６−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピリジン−２−スルホンアミド
【０６６５】
【化１８７】
2014516084.tif 000188
【０６６６】
標記化合物は、スキーム２に関して記載された手順を利用して調製した。ＬＣＭＳ（Ａ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋４３４、Ｃ２３Ｈ２３Ｎ５Ｏ２Ｓは４３３（酸性）を要する。
【０６６７】
実施例７８
１−メチル−Ｎ−（１−メチル−３−（１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−８−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド
【０６６８】
【化１８８】
2014516084.tif 000189
【０６６９】
標記化合物は、スキーム２に関して記載された手順を利用して調製した。ＬＣＭＳ（Ａ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋４５１、Ｃ２３Ｈ２６Ｎ６Ｏ２Ｓは４５０（酸性）を要する。
【０６７０】
実施例７９
Ｎ−（３−（２−フルオロ−５−（ピロリジン−１−イル）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド
【０６７１】
【化１８９】
2014516084.tif 000190
【０６７２】
標記化合物は、スキーム２に関して記載された手順を利用して調製した。ＬＣＭＳ（Ａ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋４５５、Ｃ２２Ｈ２３ＦＮ６Ｏ２Ｓは４５４（酸性）を要する。
【０６７３】
実施例８０
Ｎ−（３−（３−フルオロ−５−（ピロリジン−１−イル）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド
【０６７４】
【化１９０】
2014516084.tif 000191
【０６７５】
標記化合物は、スキーム２に関して記載された手順を利用して調製した。ＬＣＭＳ（Ａ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋４５１、Ｃ２４Ｈ２３ＦＮ４Ｏ２Ｓは４５０（酸性）を要する。
【０６７６】
実施例８１
４−シアノ−Ｎ−（１−メチル−３−（３−（ピロリジン−１−イル）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド
【０６７７】
【化１９１】
2014516084.tif 000192
【０６７８】
標記化合物は、スキーム２に関して記載された手順を利用して調製した。ＬＣＭＳ（Ｂ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋４５８、Ｃ２５Ｈ２３Ｎ５Ｏ２Ｓは４５７（塩基性）を要する。
【０６７９】
実施例８２
３−シアノ−Ｎ−（１−メチル−３−（３−（ピロリジン−１−イル）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド
【０６８０】
【化１９２】
2014516084.tif 000193
【０６８１】
標記化合物は、スキーム２に関して記載された手順を利用して調製した。ＬＣＭＳ（Ｂ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋４５８、Ｃ２５Ｈ２３Ｎ５Ｏ２Ｓは４５７（塩基性）を要する。
【０６８２】
実施例８３
２−シアノ−Ｎ−（１−メチル−３−（３−（ピロリジン−１−イル）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド
【０６８３】
【化１９３】
2014516084.tif 000194
【０６８４】
標記化合物は、スキーム２に関して記載された手順を利用して調製した。ＬＣＭＳ（Ｂ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋４５８、Ｃ２５Ｈ２３Ｎ５Ｏ２Ｓは４５７（酸性）を要する。
【０６８５】
実施例８４
Ｎ−（１−メチル−３−（３−（２−メチルピロリジン−１−イル）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド
【０６８６】
【化１９４】
2014516084.tif 000195
【０６８７】
標記化合物は、スキーム２に関して記載された手順を利用して調製した。ＬＣＭＳ（Ｂ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋４４７、Ｃ２５Ｈ２６Ｎ４Ｏ２Ｓは４４６（酸性）を要する。
【０６８８】
実施例８５
Ｎ−（３−（３−（シクロブチル（メチル）アミノ）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド
【０６８９】
【化１９５】
2014516084.tif 000196
【０６９０】
標記化合物は、スキーム２に関して記載された手順を利用して調製した。ＬＣＭＳ（Ａ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋４４７、Ｃ２５Ｈ２６Ｎ４Ｏ２Ｓは４４６（酸性）を要する。
【０６９１】
実施例８６
Ｎ−（３−（３−（シクロブチル（メチル）アミノ）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド
【０６９２】
【化１９６】
2014516084.tif 000197
【０６９３】
標記化合物は、スキーム２に関して記載された手順を利用して調製した。ＬＣＭＳ（Ａ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋４５１、Ｃ２３Ｈ２６Ｎ６Ｏ２Ｓは４５０（酸性）を要する。
【０６９４】
実施例８７
Ｎ−（３−（３−（シクロペンチル（メチル）アミノ）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド
【０６９５】
【化１９７】
2014516084.tif 000198
【０６９６】
標記化合物は、スキーム２に関して記載された手順を利用して調製した。ＬＣＭＳ（Ａ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋４６５、Ｃ２４Ｈ２８Ｎ６Ｏ２Ｓは４６４（酸性）を要する。
【０６９７】
実施例８８
Ｎ−（３−（３−（ジメチルアミノ）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド
【０６９８】
【化１９８】
2014516084.tif 000199
【０６９９】
標記化合物は、スキーム２に関して記載された手順を利用して調製した。ＬＣＭＳ（Ａ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋４０７、Ｃ２２Ｈ２２Ｎ４Ｏ２Ｓは４０６（酸性）を要する。
【０７００】
実施例８９
Ｎ−（３−（３−（ジメチルアミノ）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピリジン−３−スルホンアミド
【０７０１】
【化１９９】
2014516084.tif 000200
【０７０２】
標記化合物は、スキーム２に関して記載された手順を利用して調製した。ＬＣＭＳ（Ａ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋４０８、Ｃ２１Ｈ２１Ｎ５Ｏ２Ｓは４０７（酸性）を要する。
【０７０３】
実施例９０
Ｎ−（３−（３−（ジメチルアミノ）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）シクロペンタンスルホンアミド
【０７０４】
【化２００】
2014516084.tif 000201
【０７０５】
標記化合物は、スキーム２に関して記載された手順を利用して調製した。ＬＣＭＳ（Ａ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋３９９、Ｃ２１Ｈ２６Ｎ４Ｏ２Ｓは３９８（酸性）を要する。
【０７０６】
実施例９１
ベンジル４−（Ｎ−（３−（３−（ジメチルアミノ）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）スルファモイル）ピペリジン−１−カルボキシラート
【０７０７】
【化２０１】
2014516084.tif 000202
【０７０８】
標記化合物は、スキーム２に関して記載された手順を利用して調製した。ＬＣＭＳ（Ａ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋５４８、Ｃ２９Ｈ３３Ｎ５Ｏ４Ｓは５４７（酸性）を要する。
【０７０９】
実施例９２
Ｎ−（３−（３−（ジメチルアミノ）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−５−メチルチオフェン−２−スルホンアミド
【０７１０】
【化２０２】
2014516084.tif 000203
【０７１１】
標記化合物は、スキーム２に関して記載された手順を利用して調製した。ＬＣＭＳ（Ａ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋４２７、Ｃ２１Ｈ２２Ｎ４Ｏ２Ｓ２は４２６（酸性）を要する。
【０７１２】
実施例９３
ベンジル４−クロロ−４−（Ｎ−（３−（３−（ジメチルアミノ）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）スルファモイル）ピペリジン−１−カルボキシラート
【０７１３】
【化２０３】
2014516084.tif 000204
【０７１４】
標記化合物は、スキーム２に関して記載された手順を利用して調製した。ＬＣＭＳ（Ａ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋５８２、Ｃ２９Ｈ３２ＣｌＮ５Ｏ４Ｓは５８１（酸性）を要する。
【０７１５】
実施例９４
Ｎ−（３−（３−（ジメチルアミノ）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド
【０７１６】
【化２０４】
2014516084.tif 000205
【０７１７】
標記化合物は、スキーム２に関して記載された手順を利用して調製した。ＬＣＭＳ（Ａ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋４１１、Ｃ２０Ｈ２２Ｎ６Ｏ２Ｓは４１０（酸性）を要する。
【０７１８】
実施例９５
Ｎ−（３−（３−（ジメチルアミノ）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホンアミド
【０７１９】
【化２０５】
2014516084.tif 000206
【０７２０】
標記化合物は、スキーム２に関して記載された手順を利用して調製した。ＬＣＭＳ（Ａ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋４１１、Ｃ２０Ｈ２２Ｎ６Ｏ２Ｓは４１０（酸性）を要する。
【０７２１】
実施例９６
Ｎ−（３−（３−（ジメチルアミノ）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−３，５−ジフルオロベンゼンスルホンアミド
【０７２２】
【化２０６】
2014516084.tif 000207
【０７２３】
標記化合物は、スキーム２に関して記載された手順を利用して調製した。ＬＣＭＳ（Ａ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋４４３、Ｃ２２Ｈ２０Ｆ２Ｎ４Ｏ２Ｓは４４２（酸性）を要する。
【０７２４】
実施例９７
Ｎ−（３−（３−（ジメチルアミノ）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピロリジン−１−スルホンアミド
【０７２５】
【化２０７】
2014516084.tif 000208
【０７２６】
標記化合物は、スキーム２に関して記載された手順を利用して調製した。ＬＣＭＳ（Ａ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋４００、Ｃ２０Ｈ２５Ｎ５Ｏ２Ｓは３９９（酸性）を要する。
【０７２７】
実施例９８
Ｎ−（３−（３−（ジメチルアミノ）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−スルホンアミド
【０７２８】
【化２０８】
2014516084.tif 000209
【０７２９】
標記化合物は、スキーム３に関して記載されて手順を利用して調製した。ＬＣＭＳ（Ａ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋４１４、Ｃ２１Ｈ２７Ｎ５Ｏ２Ｓは４１３（酸性）を要する。
【０７３０】
実施例９９
Ｎ−（３−（３−（ジメチルアミノ）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンゼンスルホンアミド
【０７３１】
【化２０９】
2014516084.tif 000210
【０７３２】
標記化合物は、スキーム２に関して記載された手順を利用して調製した。ＬＣＭＳ（Ａ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋５０５、Ｃ２７Ｈ３２Ｎ６Ｏ２Ｓは５０４（酸性）を要する。
【０７３３】
実施例１００
１−イソプロピル−Ｎ−（１−メチル−３−（１−メチルインドリン−６−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−スルホンアミド
【０７３４】
【化２１０】
2014516084.tif 000211
【０７３５】
標記化合物は、スキーム２に関して記載された手順を利用して調製した。ＬＣＭＳ（Ａ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋４６８、Ｃ２５Ｈ３３Ｎ５Ｏ２Ｓは４６７（酸性）を要する。
【０７３６】
実施例１０１
３−クロロ−Ｎ−（１−メチル−３−（２−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド
【０７３７】
【化２１１】
2014516084.tif 000212
【０７３８】
標記化合物は、スキーム２に関して記載された手順を利用して調製した。ＬＣＭＳ（Ａ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋４６８、Ｃ２３Ｈ２２ＣｌＮ５Ｏ２Ｓは４６７（酸性）を要する。
【０７３９】
実施例１０２
３−クロロ−Ｎ−（３−（２−（シクロプロピルアミノ）ピリジン−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド
【０７４０】
【化２１２】
2014516084.tif 000213
【０７４１】
標記化合物は、スキーム２に関して記載された手順を利用して調製した。ＬＣＭＳ（Ａ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋４５４、Ｃ２２Ｈ２０ＣｌＮ５Ｏ２Ｓは４５３（酸性）を要する。
【０７４２】
実施例１０３
３−クロロ−Ｎ−（１−メチル−３−（２−（ピペリジン−１−イル）ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド
【０７４３】
【化２１３】
2014516084.tif 000214
【０７４４】
標記化合物は、スキーム２に関して記載された手順を利用して調製した。ＬＣＭＳ（Ａ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋４８２、Ｃ２４Ｈ２４ＣｌＮ５Ｏ２Ｓは４８１（酸性）を要する。
【０７４５】
実施例１０４
３−クロロ−Ｎ−（１−メチル−３−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド
【０７４６】
【化２１４】
2014516084.tif 000215
【０７４７】
標記化合物は、スキーム２に関して記載された手順を利用して調製した。ＬＣＭＳ（Ａ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋４８２、Ｃ２４Ｈ２４ＣｌＮ５Ｏ２Ｓは４８１（酸性）を要する。
【０７４８】
実施例１０５
３−クロロ−Ｎ−（３−（２−（３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）ピリジン−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド
【０７４９】
【化２１５】
2014516084.tif 000216
【０７５０】
標記化合物は、スキーム２に関して記載された手順を利用して調製した。ＬＣＭＳ（Ａ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋５１１、Ｃ２５Ｈ２７ＣｌＮ６Ｏ２Ｓは５１０（酸性）を要する。
【０７５１】
実施例１０６
３−クロロ−Ｎ−（１−メチル−３−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド
【０７５２】
【化２１６】
2014516084.tif 000217
【０７５３】
標記化合物は、スキーム２に関して記載された手順を利用して調製した。ＬＣＭＳ（Ａ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋４９７、Ｃ２４Ｈ２５ＣｌＮ６Ｏ２Ｓは４９６（酸性）を要する。
【０７５４】
実施例１０７
１−メチル−Ｎ−（３−（３−（ピロリジン−１−イル）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド
【０７５５】
【化２１７】
2014516084.tif 000218
【０７５６】
標記化合物は、スキーム２に関して記載された手順を利用して調製した。ＬＣＭＳ（Ａ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋４２３、Ｃ２１Ｈ２２Ｎ６Ｏ２Ｓは４２２（酸性）を要する。
【０７５７】
実施例１０８
Ｎ−（３−（３−（ピロリジン−１−イル）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）シクロプロパンスルホンアミド
【０７５８】
【化２１８】
2014516084.tif 000219
【０７５９】
標記化合物は、スキーム２に関して記載された手順を利用して調製した。ＬＣＭＳ（Ａ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋３８３、Ｃ２０Ｈ２２Ｎ４Ｏ２Ｓは３８２（酸性）を要する。
【０７６０】
実施例１０９
Ｎ−（３−（３−（ピペラジン−１−イル）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド
【０７６１】
【化２１９】
2014516084.tif 000220
【０７６２】
標記化合物は、スキーム２に関して記載された手順を利用して調製した。ＬＣＭＳ（Ａ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋４３４、Ｃ２３Ｈ２３Ｎ５Ｏ２Ｓは４３３（酸性）を要する。
【０７６３】
実施例１１０
Ｎ−（３−（５−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド
【０７６４】
【化２２０】
2014516084.tif 000221
【０７６５】
標記化合物は、スキーム２に関して記載された手順を利用して調製した。ＬＣＭＳ（Ａ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋４２０、Ｃ２２Ｈ２１Ｎ５Ｏ２Ｓは４１９（酸性）を要する。
【０７６６】
実施例１１１
Ｎ−（３−（３−モルホリノフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド
【０７６７】
【化２２１】
2014516084.tif 000222
【０７６８】
標記化合物は、スキーム２に関して記載された手順を利用して調製した。ＬＣＭＳ（Ａ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋４３５、Ｃ２３Ｈ２２Ｎ４Ｏ３Ｓは４３４（酸性）を要する。
【０７６９】
実施例１１２
Ｎ−（３−（１−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド
【０７７０】
【化２２２】
2014516084.tif 000223
【０７７１】
標記化合物は、スキーム２に関して記載された手順を利用して調製した。ＬＣＭＳ（Ａ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋４０３、Ｃ２２Ｈ１８Ｎ４Ｏ２Ｓは４０２（酸性）を要する。
【０７７２】
実施例１１３
Ｎ−（３−（３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド
【０７７３】
【化２２３】
2014516084.tif 000224
【０７７４】
標記化合物は、スキーム２に関して記載された手順を利用して調製した。ＬＣＭＳ（Ａ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋４１６、Ｃ２２Ｈ１７Ｎ５Ｏ２Ｓは４１５（酸性）を要する。
【０７７５】
実施例１１４
Ｎ−（３−（３−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド
【０７７６】
【化２２４】
2014516084.tif 000225
【０７７７】
標記化合物は、スキーム２に関して記載された手順を利用して調製した。ＬＣＭＳ（Ａ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋４３３、Ｃ２３Ｈ２０Ｎ４Ｏ３Ｓは４３２（酸性）を要する。
【０７７８】
実施例１１５
Ｎ−（３−（４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド
【０７７９】
【化２２５】
2014516084.tif 000226
【０７８０】
標記化合物は、スキーム２に関して記載された手順を利用して調製した。ＬＣＭＳ（Ａ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋４２１、Ｃ２２Ｈ２０Ｎ４Ｏ３Ｓは４２０（酸性）を要する。
【０７８１】
実施例１１６
１−メチル−Ｎ−（３−（３−（ピロリジン−１−イル）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホンアミド
【０７８２】
【化２２６】
2014516084.tif 000227
【０７８３】
標記化合物は、スキーム２に関して記載された手順を利用して調製した。ＬＣＭＳ（Ａ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋４２３、Ｃ２１Ｈ２２Ｎ６Ｏ２Ｓは４２２（酸性）を要する。
【０７８４】
実施例１１７
１−メチル−Ｎ−（３−（１−メチルインドリン−６−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド
【０７８５】
【化２２７】
2014516084.tif 000228
【０７８６】
標記化合物は、スキーム２に関して記載された手順を利用して調製した。ＬＣＭＳ（Ａ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋４０９、Ｃ２０Ｈ２０Ｎ６Ｏ２Ｓは４０８（酸性）を要する。
【０７８７】
実施例１１８
Ｎ−（３−（３−（ジメチルアミノ）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−３−フルオロベンゼンスルホンアミド
【０７８８】
【化２２８】
2014516084.tif 000229
【０７８９】
標記化合物は、スキーム２に関して記載された手順を利用して調製した。ＬＣＭＳ（Ｂ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋４１１、Ｃ２１Ｈ１９ＦＮ４Ｏ２Ｓは４１０（塩基性）を要する。
【０７９０】
実施例１１９
２−クロロ−Ｎ−（３−（３−（ジメチルアミノ）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド
【０７９１】
【化２２９】
2014516084.tif 000230
【０７９２】
標記化合物は、スキーム２に関して記載された手順を利用して調製した。ＬＣＭＳ（Ｂ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋４２７、Ｃ２１Ｈ１９ＣｌＮ４Ｏ２Ｓは４２６（塩基性）を要する。
【０７９３】
実施例１２０
Ｎ−（３−（３−（ジメチルアミノ）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−４−メトキシベンゼンスルホンアミド
【０７９４】
【化２３０】
2014516084.tif 000231
【０７９５】
標記化合物は、スキーム２に関して記載された手順を利用して調製した。ＬＣＭＳ（Ｂ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋４２３、Ｃ２２Ｈ２２Ｎ４Ｏ３Ｓは４２２（塩基性）を要する。
【０７９６】
実施例１２１
Ｎ−（３−（３−（ジメチルアミノ）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド
【０７９７】
【化２３１】
2014516084.tif 000232
【０７９８】
標記化合物は、スキーム２に関して記載された手順を利用して調製した。ＬＣＭＳ（Ｂ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋４１１、Ｃ２１Ｈ１９ＦＮ４Ｏ２Ｓは４１０（塩基性）を要する。
【０７９９】
実施例１２２
４−クロロ−Ｎ−（３−（３−（ジメチルアミノ）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド
【０８００】
【化２３２】
2014516084.tif 000233
【０８０１】
標記化合物は、スキーム２に関して記載された手順を利用して調製した。ＬＣＭＳ（Ｂ）：ｍ／ｚ（Ｍ−Ｈ）−４２５、Ｃ２１Ｈ１９ＣｌＮ４Ｏ２Ｓは４２６（塩基性）を要する。
【０８０２】
実施例１２３
Ｎ−（３−（３−（ジメチルアミノ）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−フルオロベンゼンスルホンアミド
【０８０３】
【化２３３】
2014516084.tif 000234
【０８０４】
標記化合物は、スキーム２に関して記載された手順を利用して調製した。ＬＣＭＳ（Ｂ）：ｍ／ｚ（Ｍ−Ｈ）−４０９、Ｃ２１Ｈ１９ＦＮ４Ｏ２Ｓは４１０（塩基性）を要する。
【０８０５】
実施例１２４
Ｎ−（３−（３−（ジメチルアミノ）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−３−メトキシベンゼンスルホンアミド
【０８０６】
【化２３４】
2014516084.tif 000235
【０８０７】
標記化合物は、スキーム２に関して記載された手順を利用して調製した。ＬＣＭＳ（Ｂ）：ｍ／ｚ（Ｍ−Ｈ）−４２１、Ｃ２２Ｈ２２Ｎ４Ｏ３Ｓは４２２（塩基性）を要する。
【０８０８】
実施例１２５
Ｎ−（３−（３−（ジメチルアミノ）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−メトキシベンゼンスルホンアミド
【０８０９】
【化２３５】
2014516084.tif 000236
【０８１０】
標記化合物は、スキーム２に関して記載された手順を利用して調製した。ＬＣＭＳ（Ｂ）：ｍ／ｚ（Ｍ−Ｈ）−４２１、Ｃ２２Ｈ２２Ｎ４Ｏ３Ｓは４２２（塩基性）を要する。
【０８１１】
実施例１２６
Ｎ−（３−（２−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド
【０８１２】
【化２３６】
2014516084.tif 000237
【０８１３】
標記化合物は、スキーム２に関して記載された手順を利用して調製した。ＬＣＭＳ（Ａ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋４２０、Ｃ２２Ｈ２１Ｎ５Ｏ２Ｓは４１９（酸性）を要する。
【０８１４】
実施例１２７
Ｎ−（３−（２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド
【０８１５】
【化２３７】
2014516084.tif 000238
【０８１６】
標記化合物は、スキーム２に関して記載された手順を利用して調製した。ＬＣＭＳ（Ａ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋４５１、Ｃ２３Ｈ２６Ｎ６Ｏ２Ｓは４５０（塩基性）を要する。
【０８１７】
実施例１２８
Ｎ−（３−（２−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド
【０８１８】
【化２３８】
2014516084.tif 000239
【０８１９】
標記化合物は、スキーム２に関して記載された手順を利用して調製した。ＬＣＭＳ（Ａ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋４６３、Ｃ２４Ｈ２６Ｎ６Ｏ２Ｓは４６２（塩基性）を要する。
【０８２０】
実施例１２９
Ｎ−（３−（２−（メチル（プロピル）アミノ）ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド
【０８２１】
【化２３９】
2014516084.tif 000240
【０８２２】
標記化合物は、スキーム２に関して記載された手順を利用して調製した。ＬＣＭＳ（Ａ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋４２２、Ｃ２２Ｈ２３Ｎ５Ｏ２Ｓは４２１（酸性）を要する。
【０８２３】
実施例１３０
Ｎ−（１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−３−（３−（ピロリジン−１−イル）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド
【０８２４】
【化２４０】
2014516084.tif 000241
【０８２５】
標記化合物は、スキーム１又２に関して記載された手順を利用して調製した。ＬＣＭＳ（Ａ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋４９０、Ｃ２７Ｈ３１Ｎ５Ｏ２Ｓは４８９（酸性）を要する。
【０８２６】
実施例１３１
Ｎ−（１−イソプロピル−３−（３−（ピロリジン−１−イル）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホンアミド
【０８２７】
【化２４１】
2014516084.tif 000242
【０８２８】
標記化合物は、スキーム２に関して記載された手順を利用して調製した。ＬＣＭＳ（Ａ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋４７９、Ｃ２５Ｈ３０Ｎ６Ｏ２Ｓは４７８（酸性）を要する。
【０８２９】
実施例１３２
Ｎ−（１−エチル−３−（１−メチルインドリン−６−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド
【０８３０】
【化２４２】
2014516084.tif 000243
【０８３１】
標記化合物は、スキーム２に関して記載された手順を利用して調製した。ＬＣＭＳ（Ａ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋４３７、Ｃ２２Ｈ２４Ｎ６Ｏ２Ｓは４３６（酸性）を要する。
【０８３２】
実施例１３３
Ｎ−（１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−３−（４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド
【０８３３】
【化２４３】
2014516084.tif 000244
【０８３４】
標記化合物は、スキーム２に関して記載された手順を利用して調製した。ＬＣＭＳ（Ａ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋４９２、Ｃ２６Ｈ２９Ｎ５Ｏ３Ｓは４９１（酸性）を要する。
【０８３５】
実施例１３４
Ｎ−（１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−３−（５−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド
【０８３６】
【化２４４】
2014516084.tif 000245
【０８３７】
標記化合物は、スキーム２に関して記載された手順を利用して調製した。ＬＣＭＳ（Ａ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋４９１、Ｃ２６Ｈ３０Ｎ６Ｏ２Ｓは４９０（酸性）を要する。
【０８３８】
実施例１３５
Ｎ−（１−（１−メチルピロリジン−３−イル）−３−（３−（ピロリジン−１−イル）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド
【０８３９】
【化２４５】
2014516084.tif 000246
【０８４０】
標記化合物は、スキーム２に関して記載された手順を利用して調製した。ＬＣＭＳ（Ａ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋５０２、Ｃ２８Ｈ３１Ｎ５Ｏ２Ｓは５０１（酸性）を要する。
【０８４１】
実施例１３６及び実施例１３７
（Ｒ）Ｎ−（１−（１−メチルピロリジン−３−イル）−３−（３−（ピロリジン−１−イル）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）Ｎ−（１−（１−メチルピロリジン−３−イル）−３−（３−（ピロリジン−１−イル）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド
【０８４２】
【化２４６】
2014516084.tif 000247
【０８４３】
実施例１３５をキラルクロマトグラフィーによる分離すると２種の鏡像異性体：（Ｒ）Ｎ−（１−（１−メチルピロリジン−３−イル）−３−（３−（ピロリジン−１−イル）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド及び（Ｓ）Ｎ−（１−（１−メチルピロリジン−３−イル）−３−（３−（ピロリジン−１−イル）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミドを与えた。絶対的な立体化学は決定しなかった。ＬＣＭＳ（Ａ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋５０２、Ｃ２８Ｈ３１Ｎ５Ｏ２Ｓは５０１（酸性）を要する。
【０８４４】
実施例１３８
Ｎ−（１−（４−メトキシベンジル）−３−（３−（ピロリジン−１−イル）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド
【０８４５】
【化２４７】
2014516084.tif 000248
【０８４６】
標記化合物は、スキーム２に関して記載された手順を利用して調製した。ＬＣＭＳ（Ａ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋５３９、Ｃ３１Ｈ３０Ｎ４Ｏ３Ｓは５３８（酸性）を要する。
【０８４７】
実施例１３９
Ｎ−（３−（３−（ジメチルアミノ）フェニル）−１−（２−モルホリノエチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド
【０８４８】
【化２４８】
2014516084.tif 000249
【０８４９】
標記化合物は、スキーム２に関して記載された手順を利用して調製した。ＬＣＭＳ（Ａ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋５０６、Ｃ２７Ｈ３１Ｎ５Ｏ３Ｓは５０５（酸性）を要する。
【０８５０】
実施例１４０
Ｎ−（３−（２−フルオロ−５−（ピロリジン−１−イル）フェニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド
【０８５１】
【化２４９】
2014516084.tif 000250
【０８５２】
標記化合物は、スキーム２に関して記載された手順を利用して調製した。ＬＣＭＳ（Ａ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋４８３、Ｃ２４Ｈ２７ＦＮ６Ｏ２Ｓは４８２（酸性）を要する。
【０８５３】
実施例１４１
Ｎ−（３−（３−（ジメチルアミノ）フェニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド
【０８５４】
【化２５０】
2014516084.tif 000251
【０８５５】
標記化合物は、スキーム２に関して記載された手順を利用して調製した。ＬＣＭＳ（Ｂ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋４３５、Ｃ２４Ｈ２６Ｎ４Ｏ２ＳＳは４３４（塩基性）を要する。
【０８５６】
実施例１４２
Ｎ−（３−（インドリン−６−イル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド
【０８５７】
【化２５１】
2014516084.tif 000252
【０８５８】
標記化合物は、スキーム２に関して記載された手順を利用して調製した。ＬＣＭＳ（Ａ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋４３７、Ｃ２２Ｈ２４Ｎ６Ｏ２Ｓは４３６（酸性）を要する。
【０８５９】
実施例１４３
Ｎ−（３−（３−（ジメチルアミノ）フェニル）−１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド
【０８６０】
【化２５２】
2014516084.tif 000253
【０８６１】
標記化合物は、スキーム２に関して記載された手順を利用して調製した。ＬＣＭＳ（Ａ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋４７６、Ｃ２６Ｈ２９Ｎ５Ｏ２Ｓは４７５（酸性）を要する。
【０８６２】
実施例１４４
Ｎ−（１−（アゼチジン−３−イルメチル）−３−（３−（ジメチルアミノ）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド
【０８６３】
【化２５３】
2014516084.tif 000254
【０８６４】
標記化合物は、スキーム２に関して記載された手順を利用して調製した。ＬＣＭＳ（Ａ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋４６２、Ｃ２５Ｈ２７Ｎ５Ｏ２Ｓは４６１（塩基性）を要する。
【０８６５】
実施例１４５
ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（３−（ジメチルアミノ）フェニル）−４−（フェニルスルホンアミド）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）アゼチジン−１−カルボキシラート
【０８６６】
【化２５４】
2014516084.tif 000255
【０８６７】
標記化合物は、スキーム２に関して記載された手順を利用して調製した。ＬＣＭＳ（Ａ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋５４８、Ｃ２９Ｈ３３Ｎ５Ｏ４Ｓは５４７（酸性）を要する。
【０８６８】
実施例１４６
Ｎ−（１−（アゼチジン−３−イル）−３−（３−（ジメチルアミノ）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド
【０８６９】
【化２５５】
2014516084.tif 000256
【０８７０】
標記化合物は、スキーム２に関して記載された手順を利用して調製した。ＬＣＭＳ（Ａ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋４４８、Ｃ２４Ｈ２５Ｎ５Ｏ２Ｓは４４７（酸性）を要する。
【０８７１】
実施例１４７
Ｎ−（３−（３−（ジメチルアミノ）フェニル）−１−（１−メチルアゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド
【０８７２】
【化２５６】
2014516084.tif 000257
【０８７３】
標記化合物は、スキーム２に関して記載された手順を利用して調製した。ＬＣＭＳ（Ａ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋４６２、Ｃ２５Ｈ２７Ｎ５Ｏ２Ｓは４６１（酸性）を要する。
【０８７４】
実施例１４８
Ｎ−（１−イソプロピル−３−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド
【０８７５】
【化２５７】
2014516084.tif 000258
【０８７６】
標記化合物は、スキーム２に関して記載された手順を利用して調製した。ＬＣＭＳ（Ａ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋４６５、Ｃ２４Ｈ２８Ｎ６Ｏ２Ｓは４６４（酸性）を要する。
【０８７７】
実施例１４９
Ｎ−（１−イソプロピル−６−メチル−３−（１−メチルインドリン−６−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド
【０８７８】
【化２５８】
2014516084.tif 000259
【０８７９】
標記化合物は、スキーム６に関して記載された手順を利用して調製した。ＬＣＭＳ（Ａ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋４６５、Ｃ２４Ｈ２８Ｎ６Ｏ２Ｓは４６４（酸性）を要する。
【０８８０】
実施例１５０
Ｎ−（１，６−ジメチル−３−（１−メチルインドリン−６−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド
【０８８１】
【化２５９】
2014516084.tif 000260
【０８８２】
標記化合物は、スキーム６に関して記載された手順を利用して調製した。ＬＣＭＳ（Ａ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋４３７、Ｃ２２Ｈ２４Ｎ６Ｏ２Ｓは４３６（酸性）を要する。
【０８８３】
実施例１５１
Ｎ−（３−（３−（ジメチルアミノ）フェニル）−６−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド
【０８８４】
【化２６０】
2014516084.tif 000261
【０８８５】
標記化合物は、スキーム６に関して記載された手順を利用して調製した。ＬＣＭＳ（Ａ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋４０７、Ｃ２２Ｈ２２Ｎ４Ｏ２Ｓは４０６（酸性）を要する。
【０８８６】
実施例１５２
１−メチル−Ｎ−（６−メチル−３−（１−メチルインドリン−６−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド
【０８８７】
【化２６１】
2014516084.tif 000262
【０８８８】
標記化合物は、スキーム６に関して記載された手順を利用して調製した。ＬＣＭＳ（Ａ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋４２３、Ｃ２１Ｈ２２Ｎ６Ｏ２Ｓは４２２（酸性）を要する。
【０８８９】
実施例１５３
３−クロロ−Ｎ−（６−メチル−３−（３−（ピロリジン−１−イル）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド
【０８９０】
【化２６２】
2014516084.tif 000263
【０８９１】
標記化合物は、スキーム６に関して記載された手順を利用して調製した。ＬＣＭＳ（Ａ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋４６７、Ｃ２４Ｈ２３ＣｌＮ４Ｏ２Ｓは４６６（酸性）を要する。
【０８９２】
実施例１５４
１−メチル−Ｎ−（１−メチル−２−（１−メチルインドリン−６−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド
【０８９３】
【化２６３】
2014516084.tif 000264
【０８９４】
標記化合物は、スキーム２に関して記載された手順を利用して調製した（Ｒ２が置換された生成物を単離した）。ＬＣＭＳ（Ａ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋４２３、Ｃ２１Ｈ２２Ｎ６Ｏ２Ｓは４２２（酸性）を要する。
【０８９５】
実施例１５５
Ｎ−（１，６−ジメチル−２−（１−メチルインドリン−６−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド
【０８９６】
【化２６４】
2014516084.tif 000265
【０８９７】
標記化合物は、スキーム６に関して記載された手順を利用して調製した（Ｒ２が置換された生成物を単離した）。ＬＣＭＳ（Ａ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋４３７、Ｃ２２Ｈ２４Ｎ６Ｏ２Ｓは４３６（酸性）を要する。
【０８９８】
実施例１５６
Ｎ−（１，６−ジメチル−２−（１−メチルインドリン−６−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド
【０８９９】
【化２６５】
2014516084.tif 000266
【０９００】
標記化合物は、スキーム６に関して記載された手順を利用して調製した（Ｒ２が置換された生成物を単離した）。ＬＣＭＳ（Ａ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋４３３、Ｃ２４Ｈ２４Ｎ４Ｏ２Ｓは４３２（酸性）を要する。
【０９０１】
実施例１５７
Ｎ−（６−クロロ−３−（３−（ジメチルアミノ）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド
【０９０２】
【化２６６】
2014516084.tif 000267
【０９０３】
標記化合物は、スキーム２に関して記載された手順を利用して調製した。ＬＣＭＳ（Ａ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋４２７、Ｃ２１Ｈ１９ＣｌＮ４Ｏ２Ｓは４２６（酸性）を要する。
【０９０４】
実施例１５８
Ｎ−（１−メチル−３−（１−メチルインドリン−６−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）シクロペンタンスルホンアミド
【０９０５】
【化２６７】
2014516084.tif 000268
【０９０６】
標記化合物は、スキーム３に関して記載された手順を利用して調製した。ＬＣＭＳ（Ａ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋４１１、Ｃ２２Ｈ２６Ｎ４Ｏ２Ｓは４１０（酸性）を要する。
【０９０７】
実施例１５９
１−メチル−Ｎ−（１−メチル−３−（１−メチルインドリン−６−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−スルホンアミド
【０９０８】
【化２６８】
2014516084.tif 000269
【０９０９】
標記化合物は、スキーム３に関して記載された手順を利用して調製した。ＬＣＭＳ（Ａ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋４２３、Ｃ２１Ｈ２２Ｎ６Ｏ２Ｓは４２２（酸性）を要する。
【０９１０】
実施例１６０
Ｎ−（１−メチル−３−（１−メチルインドリン−６−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−スルホンアミド
【０９１１】
【化２６９】
2014516084.tif 000270
【０９１２】
標記化合物は、スキーム３に関して記載された手順を利用して調製した。ＬＣＭＳ（Ａ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋４８８、Ｃ２３Ｈ２０Ｆ３Ｎ５Ｏ２Ｓは４８７（酸性）を要する。
【０９１３】
実施例１６１
Ｎ−（１−メチル−３−（１−メチルインドリン−６−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピリジン−３−スルホンアミド
【０９１４】
【化２７０】
2014516084.tif 000271
【０９１５】
標記化合物は、スキーム３に関して記載された手順を利用して調製した。ＬＣＭＳ（Ａ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋４２０、Ｃ２２Ｈ２１Ｎ５Ｏ２Ｓは４１９（酸性）を要する。
【０９１６】
実施例１６２
Ｎ−（１，２−ジメチル−３−（１−メチルインドリン−６−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド
【０９１７】
【化２７１】
2014516084.tif 000272
【０９１８】
４−ブロモ−１，２−ジメチル−３−（１−メチルインドリン−６−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（Ｄ２８）（８５ｍｇ、０．２３９ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２ｍＬ）溶液に、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（Ｄ９４）（６５．４ｍｇ、０．４０６ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１５５ｍｇ、０．４７７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１６．３９ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）、及び２−（ジメチルアミノ）−２’−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル（１４．０８ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、マイクロ波装置中で、１５０℃で３０分間加熱した。反応混合物をセライトに通して濾過し、酢酸エチルで洗浄し、生じた溶液を蒸発乾固させた。残渣を、シクロヘキサン中０〜１００％の酢酸エチルの勾配により溶離させてシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製すると物質を与え、それをＭＤＡＰ（塩基性条件）によりさらに精製すると、標記化合物（２５ｍｇ）を与えた。ＬＣＭＳ（Ａ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋４３７、Ｃ２２Ｈ２４Ｎ６Ｏ２Ｓは４３６（酸性）を要する。
【０９１９】
或いは、４−ブロモ−１，２−ジメチル−３−（１−メチルインドリン−６−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（Ｄ２８）（３９０ｍｇ、１．０９５ｍｍｏｌ）、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（Ｄ９４）（２６５ｍｇ、１．６４２ｍｍｏｌ）、（９，９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン−４，５−ジイル）ビス（ジフェニルホスフィン）（９５ｍｇ、０．１６４ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１０７０ｍｇ、３．２８ｍｍｏｌ）、及びＰｄ２（ｄｂａ）３（７５ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中の混合物を７時間還流した。室温に冷却した後、反応混合物をセライトに通して濾過し、ＤＣＭで洗浄し、生じた溶液を蒸発乾固させた。ＤＣＭを残渣に加え、生じた固体を濾過し、次いでギ酸／ＤＭＳＯ（１：１）に溶かし、ＭＤＡＰ（酸性条件）により精製すると、標記化合物（１５５ｍｇ）を与えた。ＬＣＭＳ（Ａ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋４３７、Ｃ２２Ｈ２４Ｎ６Ｏ２Ｓは４３６（酸性）を要する。
【０９２０】
実施例１６３
１−メチル−Ｎ−（２−メチル−３−（１−メチルインドリン−６−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド
【０９２１】
【化２７２】
2014516084.tif 000273
【０９２２】
標記化合物は、スキーム４に関して記載された手順を利用して調製した。ＬＣＭＳ（Ａ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋４２３、Ｃ２１Ｈ２２Ｎ６Ｏ２Ｓは４２２（酸性）を要する。
【０９２３】
実施例１６４
Ｎ−（３−（５−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−イル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド
【０９２４】
【化２７３】
2014516084.tif 000274
【０９２５】
標記化合物は、スキーム４に関して記載された手順を利用して調製した。ＬＣＭＳ（Ａ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋４０８、Ｃ２１Ｈ２１Ｎ５Ｏ２Ｓは４０７（酸性）を要する。
【０９２６】
実施例１６５
１−メチル−Ｎ−（２−メチル−３−（３−（ピロリジン−１−イル）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド
【０９２７】
【化２７４】
2014516084.tif 000275
【０９２８】
標記化合物は、スキーム４に関して記載された手順を利用して調製した。ＬＣＭＳ（Ａ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋４３７、Ｃ２２Ｈ２４Ｎ６Ｏ２Ｓは４３６（酸性）を要する。
【０９２９】
実施例１６６
Ｎ−（３−（３−（ジメチルアミノ）フェニル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド
【０９３０】
【化２７５】
2014516084.tif 000276
【０９３１】
標記化合物は、スキーム４に関して記載された手順を利用して調製した。ＬＣＭＳ（Ａ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋４０７、Ｃ２２Ｈ２２Ｎ４Ｏ２Ｓは４０６（酸性）を要する。
【０９３２】
実施例１６７
Ｎ−（２−フルオロ−３−（３−（ピロリジン−１−イル）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド
【０９３３】
【化２７６】
2014516084.tif 000277
【０９３４】
標記化合物は、スキーム４に関して記載された手順を利用して調製した。ＬＣＭＳ（Ａ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋４３７、Ｃ２３Ｈ２１ＦＮ４Ｏ２Ｓは４３６（酸性）を要する。
【０９３５】
実施例１６８
Ｎ−（２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（３−（ピロリジン−１−イル）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド
【０９３６】
【化２７７】
2014516084.tif 000278
【０９３７】
標記化合物は、スキーム４に関して記載された手順を利用して調製した。ＬＣＭＳ（Ａ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋４８５、Ｃ２６Ｈ２４Ｎ６Ｏ２Ｓは４８４（酸性）を要する。
【０９３８】
実施例１６９
Ｎ−（３−（３−（ジメチルアミノ）フェニル）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド
【０９３９】
【化２７８】
2014516084.tif 000279
【０９４０】
標記化合物は、スキーム４に関して記載された手順を利用して調製した。ＬＣＭＳ（Ａ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋４７３、Ｃ２５Ｈ２４Ｎ６Ｏ２Ｓは４７２（酸性）を要する。
【０９４１】
実施例１７０
メチル４−（フェニルスルホンアミド）−３−（３−（ピロリジン−１−イル）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキシラート
【０９４２】
【化２７９】
2014516084.tif 000280
【０９４３】
標記化合物は、スキーム４に関して記載された手順を利用して調製した。ＬＣＭＳ（Ａ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋４７７、Ｃ２５Ｈ２４Ｎ４Ｏ４Ｓは４７６（酸性）を要する。
【０９４４】
実施例１７１
Ｎ−（２−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）−３−（３−（ピロリジン−１−イル）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド
【０９４５】
【化２８０】
2014516084.tif 000281
【０９４６】
標記化合物は、スキーム４に関して記載された手順を利用して調製した。ＬＣＭＳ（Ａ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋５４５、Ｃ２９Ｈ３２Ｎ６Ｏ３Ｓは５４４（酸性）を要する。
【０９４７】
実施例１７２
Ｎ−（１−メチル−２−（ピリジン−３−イル）−３−（３−（ピロリジン−１−イル）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド
【０９４８】
【化２８１】
2014516084.tif 000282
【０９４９】
標記化合物は、スキーム５に関して記載された手順を利用して調製した。ＬＣＭＳ（Ａ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋５１０、Ｃ２９Ｈ２７Ｎ５Ｏ２Ｓは５０９（酸性）を要する。
【０９５０】
実施例１７３
Ｎ−（１−メチル−２−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−（３−（ピロリジン−１−イル）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド
【０９５１】
【化２８２】
2014516084.tif 000283
【０９５２】
標記化合物は、スキーム５に関して記載された手順を利用して調製した。ＬＣＭＳ（Ａ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋４９９、Ｃ２７Ｈ２６Ｎ６Ｏ２Ｓは４９８（酸性）を要する。
【０９５３】
実施例１７４
Ｎ−（１−イソプロピル−２−メチル−３−（１−メチルインドリン−６−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド
【０９５４】
【化２８３】
2014516084.tif 000284
【０９５５】
標記化合物は、スキーム４に関して記載された手順を利用して調製した。ＬＣＭＳ（Ａ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋４６５、Ｃ２４Ｈ２８Ｎ６Ｏ２Ｓは４６４（酸性）を要する。
【０９５６】
実施例１７５
Ｎ−（１，２−ジメチル−３−（３−（ピロリジン−１−イル）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド
【０９５７】
【化２８４】
2014516084.tif 000285
【０９５８】
標記化合物は、スキーム４に関して記載された手順を利用して調製した。ＬＣＭＳ（Ａ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋４５１、Ｃ２３Ｈ２６Ｎ６Ｏ２Ｓは４５０（酸性）を要する。
【０９５９】
実施例１７６
３−クロロ−Ｎ−（３−（３−（ジメチルアミノ）フェニル）−１−メチル−２−（モルホリノメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド
【０９６０】
【化２８５】
2014516084.tif 000286
【０９６１】
標記化合物は、４−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンではなく４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンから出発して、スキーム４に関して記載された手順を利用して調製した。ＬＣＭＳ（Ａ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋５４０、Ｃ２７Ｈ３０ＣｌＮ５Ｏ３Ｓは５３９（酸性）を要する。
【０９６２】
実施例１７７
１−メチル−Ｎ−（１−メチル−３−（１，３，３−トリメチルインドリン−６−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド
【０９６３】
【化２８６】
2014516084.tif 000287
【０９６４】
標記化合物は、スキーム２に関して記載された手順を利用して調製した。ＬＣＭＳ（Ａ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋４５１、Ｃ２３Ｈ２６Ｎ６Ｏ２Ｓは４５０（塩基性）を要する。
【０９６５】
実施例１７８
Ｎ−（１−イソプロピル−３−（１−メチルインドリン−６−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）モルホリン−４−スルホンアミド
【０９６６】
【化２８７】
2014516084.tif 000288
【０９６７】
標記化合物は、スキーム２（方法Ａ）又はスキーム３（方法Ｂ）のいずれかに記載された手順を利用して調製した。ＬＣＭＳ（Ａ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋４５６、Ｃ２３Ｈ２９Ｎ５Ｏ３Ｓは４５５（酸性）を要する。
【０９６８】
実施例１７９
５−クロロ−Ｎ−（１−メチル−３−（１−メチルインドリン−６−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピリジン−２−スルホンアミド
【０９６９】
【化２８８】
2014516084.tif 000289
【０９７０】
標記化合物は、スキーム２に関して記載された手順を利用して調製した。ＬＣＭＳ（Ａ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋４５４、Ｃ２２Ｈ２０ＣｌＮ５Ｏ２Ｓは４５３（酸性）を要する。
【０９７１】
実施例１８０
Ｎ−（１−メチル−３−（１−メチルインドリン−６−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−スルホンアミド
【０９７２】
【化２８９】
2014516084.tif 000290
【０９７３】
標記化合物は、スキーム２に関して記載された手順を利用して調製した。ＬＣＭＳ（Ａ）：ｍ／ｚ（Ｍ−Ｈ）＋５１６、Ｃ２７Ｈ３１Ｎ７Ｏ２Ｓは５１７（酸性）を要する。
【０９７４】
実施例１８１
Ｎ−（１−メチル−３−（１−メチルインドリン−６−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）メタンスルホンアミド
【０９７５】
【化２９０】
2014516084.tif 000291
【０９７６】
標記化合物は、スキーム２に関して記載された手順を利用して調製した。ＬＣＭＳ（Ａ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋３５７、Ｃ１８Ｈ２０Ｎ４Ｏ２Ｓは３５６（酸性）を要する。
【０９７７】
実施例１８２
Ｎ−（３−（４−フルオロ−１−メチルインドリン−６−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−５−メチルピリジン−２−スルホンアミド
【０９７８】
【化２９１】
2014516084.tif 000292
【０９７９】
標記化合物は、スキーム２に関して記載された手順を利用して調製した。ＬＣＭＳ（Ａ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋４５２、Ｃ１８Ｈ２０Ｎ４Ｏ２Ｓは４５１（酸性）を要する。
【０９８０】
実施例１８３
Ｎ−（３−（５−フルオロ−１−メチルインドリン−６−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−５−メチルピリジン−２−スルホンアミド
【０９８１】
【化２９２】
2014516084.tif 000293
【０９８２】
標記化合物は、スキーム２に関して記載された手順を利用して調製した。ＬＣＭＳ（Ａ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋４５２、Ｃ１８Ｈ２０Ｎ４Ｏ２Ｓは４５１（酸性）を要する。
【０９８３】
実施例１８４
４−イソプロピル−Ｎ−（１−メチル−３−（１−メチルインドリン−６−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−スルホンアミド
【０９８４】
【化２９３】
2014516084.tif 000294
【０９８５】
標記化合物は、スキーム２に関して記載された手順を利用して調製した。ＬＣＭＳ（Ａ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋４６９、Ｃ２４Ｈ３２Ｎ６Ｏ２Ｓは４６８（酸性）を要する。
【０９８６】
実施例１８５
Ｎ−（３−（３−メトキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド
【０９８７】
【化２９４】
2014516084.tif 000295
【０９８８】
標記化合物は、スキーム２に関して記載された手順を利用して調製した。ＬＣＭＳ（Ａ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋３９８、Ｃ１９Ｈ１９Ｎ５Ｏ３Ｓは３９７（酸性）を要する。
【０９８９】
実施例１８６
１−メチル−Ｎ−（１−メチル−３−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド
【０９９０】
【化２９５】
2014516084.tif 000296
【０９９１】
標記化合物は、スキーム２に関して記載された手順を利用して調製した。ＬＣＭＳ（Ａ）：ｍ／ｚ（Ｍ−Ｈ）＋４６４、Ｃ２３Ｈ２７Ｎ７Ｏ２Ｓは４６５（酸性）を要する。
【０９９２】
実施例１８７
Ｎ−（１−イソプロピル−３−（１−メチルインドリン−６−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−スルホンアミド
【０９９３】
【化２９６】
2014516084.tif 000297
【０９９４】
標記化合物は、スキーム２に関して記載された手順を利用して調製した。ＬＣＭＳ（Ａ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋４５５、Ｃ２４Ｈ３０Ｎ４Ｏ３Ｓは４５４（酸性）を要する。
【０９９５】
実施例１８８
６−メチル−Ｎ−（１−メチル−３−（１−メチルインドリン−６−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピリジン−２−スルホンアミド
【０９９６】
【化２９７】
2014516084.tif 000298
【０９９７】
標記化合物は、スキーム２に関して記載された手順を利用して調製した。ＬＣＭＳ（Ａ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋４３４、Ｃ２３Ｈ２３Ｎ５Ｏ２Ｓは４３３（酸性）を要する。
【０９９８】
実施例１８９
１−メチル−Ｎ−（１−メチル−３−（ｍ−トリル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド
【０９９９】
【化２９８】
2014516084.tif 000299
【１０００】
標記化合物は、スキーム２に関して記載された手順を利用して調製した。ＬＣＭＳ（Ａ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋３８２、Ｃ１９Ｈ１９Ｎ５Ｏ２Ｓは３８１（酸性）を要する。
【１００１】
実施例１９０
Ｎ−（１−メチル−３−（１−メチルインドリン−６−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンゼンスルホンアミド
【１００２】
【化２９９】
2014516084.tif 000300
【１００３】
標記化合物は、スキーム２に関して記載された手順を利用して調製した。ＬＣＭＳ（Ａ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋５１７、Ｃ２８Ｈ３２Ｎ６Ｏ２Ｓは５１６（酸性）を要する。
【１００４】
実施例１９１
Ｎ−（１−メチル−３−（１−メチルインドリン−６−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−スルホンアミド、塩酸塩
【１００５】
【化３００】
2014516084.tif 000301
【１００６】
標記化合物は、スキーム２に関して記載された手順を利用して調製した。ＬＣＭＳ（Ａ）：ｍ／ｚ［（Ｍ−ＨＣｌ）＋Ｈ］＋４２６、Ｃ２２Ｈ２７Ｎ５Ｏ２Ｓ・ＨＣｌは４６２（酸性）を要する。
【１００７】
実施例１９２
Ｎ−（３−（２−フルオロ−５−（ピロリジン−１−イル）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−５−メチルピリジン−２−スルホンアミド
【１００８】
【化３０１】
2014516084.tif 000302
【１００９】
標記化合物は、スキーム２に関して記載された手順を利用して調製した。ＬＣＭＳ（Ａ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋４６６、Ｃ２４Ｈ２４ＦＮ５Ｏ２Ｓは４６５（酸性）を要する。
【１０１０】
実施例１９３
Ｎ−（３−（４−フルオロ−１−メチルインドリン−６−イル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−５−メチルピリジン−２−スルホンアミド
【１０１１】
【化３０２】
2014516084.tif 000303
【１０１２】
標記化合物は、スキーム２に関して記載された手順を利用して調製した。ＬＣＭＳ（Ａ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋４８０、Ｃ２５Ｈ２６ＦＮ５Ｏ２Ｓは４７９（酸性）を要する。
【１０１３】
実施例１９４
Ｎ−（３−（４−フルオロ−１−メチルインドリン−６−イル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド
【１０１４】
【化３０３】
2014516084.tif 000304
【１０１５】
標記化合物は、スキーム２に関して記載された手順を利用して調製した。ＬＣＭＳ（Ａ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋４６９、Ｃ２３Ｈ２５ＦＮ６Ｏ２Ｓは４６８（酸性）を要する。
【１０１６】
実施例１９５
Ｎ−（３−（５−フルオロ−１−メチルインドリン−６−イル）−１，２−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド
【１０１７】
【化３０４】
2014516084.tif 000305
【１０１８】
標記化合物は、スキーム４に関して記載された手順を利用して調製した。ＬＣＭＳ（Ａ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋４５５、Ｃ２２Ｈ２３ＦＮ６Ｏ２Ｓは４５４（酸性）を要する。
【１０１９】
実施例１９６
Ｎ−（１−エチル−３−（５−フルオロ−１−メチルインドリン−６−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド
【１０２０】
【化３０５】
2014516084.tif 000306
【１０２１】
標記化合物は、スキーム２に関して記載された手順を利用して調製した。ＬＣＭＳ（Ａ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋４５５、Ｃ２２Ｈ２３ＦＮ６Ｏ２Ｓは４５４（酸性）を要する。
【１０２２】
実施例１９７
Ｎ−（１，２−ジメチル−３−（１−メチルインドリン−６−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−５−メチルピリジン−２−スルホンアミド
【１０２３】
【化３０６】
2014516084.tif 000307
【１０２４】
標記化合物は、スキーム４に関して記載された手順を利用して調製した。ＬＣＭＳ（Ａ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋４４８、Ｃ２４Ｈ２５Ｎ５Ｏ２Ｓは４４７（酸性）を要する。
【１０２５】
実施例１９８
Ｎ−（１，６−ジメチル−３−（１−メチルインドリン−６−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−５−メチルピリジン−２−スルホンアミド
【１０２６】
【化３０７】
2014516084.tif 000308
【１０２７】
標記化合物は、スキーム６に関して記載された手順を利用して調製した。ＬＣＭＳ（Ａ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋４４８、Ｃ２４Ｈ２５Ｎ５Ｏ２Ｓは４４７（酸性）を要する。
【１０２８】
実施例１９９
Ｎ−（１−エチル−３−（１−メチルインドリン−６−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−５−メチルピリジン−２−スルホンアミド
【１０２９】
【化３０８】
2014516084.tif 000309
【１０３０】
標記化合物は、スキーム２に関して記載された手順を利用して調製した。ＬＣＭＳ（Ａ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋４４８、Ｃ２４Ｈ２５Ｎ５Ｏ２Ｓは４４７（酸性）を要する。
【１０３１】
実施例２００
２−メチル−Ｎ−（１−メチル−３−（１−メチルインドリン−６−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）イソインドリン−５−スルホンアミド
【１０３２】
【化３０９】
2014516084.tif 000310
【１０３３】
標記化合物は、スキーム２に関して記載された手順を利用して調製した。ＬＣＭＳ（Ａ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋４７４、Ｃ２６Ｈ２７Ｎ５Ｏ２Ｓは４７３（酸性）を要する。
【１０３４】
実施例２０１
Ｎ−（３−（５−フルオロ−１−メチルインドリン−６−イル）−１，６−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド
【１０３５】
【化３１０】
2014516084.tif 000311
【１０３６】
標記化合物は、スキーム６に関して記載された手順を利用して調製した。ＬＣＭＳ（Ａ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋４５５、Ｃ２２Ｈ２３ＦＮ６Ｏ２Ｓは４５４（酸性）を要する。
【１０３７】
実施例２０２
Ｎ−（３−（１，２−ジメチルインドリン−６−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド
【１０３８】
【化３１１】
2014516084.tif 000312
【１０３９】
マイクロ波バイアルに入れて、１，４−ジオキサン（８．０ｍＬ）に懸濁させた４−ブロモ−３−（１，２−ジメチルインドリン−６−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（５４１ｍｇ、１．５１９ｍｍｏｌ）、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（Ｄ９４）（３６７ｍｇ、２．２７８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１３９ｍｇ、０．１５２ｍｍｏｌ）、キサントホス（１７６ｍｇ、０．３０４ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（１４８４ｍｇ、４．５６ｍｍｏｌ）。反応混合物を窒素下で１０分間脱気してから、１２０℃で３０分間マイクロ波加熱を施した。次いで、反応混合物を酢酸エチル／水（それぞれ約３０ｍＬ）の間で分配した。水層を分離し、酢酸エチル（約２５ｍＬ、２回）で再抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、溶媒を真空中で除去した。残渣を、シクロヘキサン中０〜１００％酢酸エチルの勾配により溶離させてシリカのクロマトグラフィーを利用して精製し、続いてＤＣＭ中０〜４０％酢酸エチルの勾配により溶離させてシリカでさらに精製すると、標記化合物（２０５ｍｇ）を与えた。ＬＣＭＳ（Ａ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋４３７、Ｃ２２Ｈ２４Ｎ６Ｏ２Ｓは４３６（酸性）を要する。
【１０４０】
実施例２０３
１−メチル−Ｎ−（１−メチル−３−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）インドリン−６−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド
【１０４１】
【化３１２】
2014516084.tif 000313
【１０４２】
標記化合物は、スキーム２に関して記載された手順を利用して調製した。ＬＣＭＳ（Ａ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋４９１、Ｃ２２Ｈ２１Ｆ３Ｎ６Ｏ２Ｓは４９０（酸性）を要する。
【１０４３】
実施例２０４
Ｎ−（３−（１，２−ジメチル−１Ｈ−インドール−６−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド
【１０４４】
【化３１３】
2014516084.tif 000314
【１０４５】
標記化合物は、スキーム２に関して記載された手順を利用して調製した。ＬＣＭＳ（Ａ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋４３５、Ｃ２２Ｈ２２Ｎ６Ｏ２Ｓは４３４（酸性）を要する。
【１０４６】
実施例２０５
Ｎ−（３−（３−メトキシ−５−（ピロリジン−１−イル）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−５−メチルピリジン−２−スルホンアミド
【１０４７】
【化３１４】
2014516084.tif 000315
【１０４８】
標記化合物は、スキーム２に関して記載された手順を利用して調製した。ＬＣＭＳ（Ａ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋４７８、Ｃ２５Ｈ２７Ｎ５Ｏ３Ｓは４７７（酸性）を要する。
【１０４９】
実施例２０６
Ｎ−（３−（５−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド
【１０５０】
【化３１５】
2014516084.tif 000316
【１０５１】
標記化合物は、スキーム２に関して記載された手順を利用して調製した。ＬＣＭＳ（Ａ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋４３９、Ｃ２１Ｈ１９ＦＮ６Ｏ２Ｓは４３８（酸性）を要する。
【１０５２】
実施例２０７
Ｎ−（３−（４−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド
【１０５３】
【化３１６】
2014516084.tif 000317
【１０５４】
標記化合物は、スキーム２に関して記載された手順を利用して調製した。ＬＣＭＳ（Ａ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋４３９、Ｃ２１Ｈ１９ＦＮ６Ｏ２Ｓは４３８（酸性）を要する。
【１０５５】
実施例２０８
Ｎ−（１−メチル−３−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド
【１０５６】
【化３１７】
2014516084.tif 000318
【１０５７】
標記化合物は、スキーム２に関して記載された手順を利用して調製した。ＬＣＭＳ（Ａ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋４１８、Ｃ２２Ｈ１９Ｎ５Ｏ２Ｓは４１７（酸性）を要する。
【１０５８】
実施例２０９
Ｎ−（３−（３−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド
【１０５９】
【化３１８】
2014516084.tif 000319
【１０６０】
標記化合物は、スキーム２に関して記載された手順を利用して調製した。ＬＣＭＳ（Ａ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋４５５、Ｃ２１Ｈ１９ＣｌＮ６Ｏ２Ｓは４５４（酸性）を要する。
【１０６１】
実施例２１０
Ｎ−（３−（５−フルオロ−１−メチルインドリン−６−イル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−５−メチルピリジン−２−スルホンアミド
【１０６２】
【化３１９】
2014516084.tif 000320
【１０６３】
標記化合物は、スキーム２に関して記載された手順を利用して調製した。ＬＣＭＳ（Ａ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋４８０、Ｃ２５Ｈ２６ＦＮ５Ｏ２Ｓは４７９（酸性）を要する。
【１０６４】
実施例２１１
Ｎ−（３−（５−メトキシ−１，２−ジメチル−１Ｈ−インドール−６−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド
【１０６５】
【化３２０】
2014516084.tif 000321
【１０６６】
標記化合物は、スキーム２に関して記載された手順を利用して調製した。ＬＣＭＳ（Ａ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋４６５、Ｃ２３Ｈ２４Ｎ６Ｏ３Ｓは４６４（酸性）を要する。
【１０６７】
実施例２１２
Ｎ−（３−（５−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１−イソプロピルピペリジン−４−スルホンアミド
【１０６８】
【化３２１】
2014516084.tif 000322
【１０６９】
標記化合物は、スキーム２に関して記載された手順を利用して調製した。ＬＣＭＳ（Ａ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋４８４、Ｃ２５Ｈ３０ＦＮ５Ｏ２Ｓは４８３（酸性）を要する。
【１０７０】
実施例２１３
Ｎ−（３−（５−フルオロ−１−メチルインドリン−６−イル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１−メチルピペリジン−４−スルホンアミド
【１０７１】
【化３２２】
2014516084.tif 000323
【１０７２】
Ｎ−（３−（５−フルオロ−１−メチルインドリン−６−イル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−スルホンアミド、塩酸塩（Ｄ３９）（２４８ｍｇ、０．４８８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（８ｍＬ）中の撹拌している室温の溶液に、酢酸（０．２７９ｍＬ、４．８８ｍｍｏｌ）、ホルムアルデヒド（３７％水溶液）（０．２１８ｍＬ、２．９３ｍｍｏｌ）、及びナトリウムシアノボロヒドリド（３０７ｍｇ、４．８８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間攪拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。残渣をＳＣＸカートリッジ（ＭｅＯＨ、続いて２ＭのＮＨ３のＭｅＯＨ溶液により溶離；それぞれ１００ｍＬ）に通した。塩基性フラクションを真空中で濃縮すると物質を与え、それを、ＤＣＭ中０〜１０％ＭｅＯＨにより溶離させてシリカのクロマトグラフィーにより精製すると、標記化合物（８４ｍｇ）を与えた。ＬＣＭＳ（Ａ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋４８６、Ｃ２５Ｈ３２ＦＮ５Ｏ２Ｓは４８５（酸性）を要する。
【１０７３】
実施例２１４
６−メトキシ−Ｎ−（１−メチル−３−（１−メチルインドリン−６−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピリジン−３−スルホンアミド
【１０７４】
【化３２３】
2014516084.tif 000324
【１０７５】
標記化合物は、スキーム２に関して記載された手順を利用して調製した。ＬＣＭＳ（Ａ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋４５０、Ｃ２３Ｈ２３Ｎ５Ｏ３Ｓは４４９（酸性）を要する。
【１０７６】
実施例２１５
Ｎ−（３−（５−フルオロ−１−メチルインドリン−６−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１−イソプロピルピペリジン−４−スルホンアミド
【１０７７】
【化３２４】
2014516084.tif 000325
【１０７８】
標記化合物は、スキーム２に関して記載された手順を利用して調製した。ＬＣＭＳ（Ａ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋４８６、Ｃ２５Ｈ３２ＦＮ５Ｏ２Ｓは４８５（酸性）を要する。
【１０７９】
実施例２１６
Ｎ−（３−（５−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−５−メチルピリジン−２−スルホンアミド
【１０８０】
【化３２５】
2014516084.tif 000326
【１０８１】
標記化合物は、スキーム２に関して記載された手順を利用して調製した。ＬＣＭＳ（Ａ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋４５０、Ｃ２３Ｈ２０ＦＮ５Ｏ２Ｓは４４９（酸性）を要する。
【１０８２】
実施例２１７
Ｎ−（３−（５−フルオロ−１−メチルインドリン−６−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−スルホンアミド
【１０８３】
【化３２６】
2014516084.tif 000327
【１０８４】
標記化合物は、スキーム２に関して記載された手順を利用して調製した。ＬＣＭＳ（Ａ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋４４５、Ｃ２２Ｈ２５ＦＮ４Ｏ３Ｓは４４４（塩基性）を要する。
【１０８５】
実施例２１８
１−アセチル−Ｎ−（１−メチル−３−（１−メチルインドリン−６−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−スルホンアミド
【１０８６】
【化３２７】
2014516084.tif 000328
【１０８７】
標記化合物は、スキーム２に関して記載された手順を利用して調製した。ＬＣＭＳ（Ａ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋４６８、Ｃ２４Ｈ２９Ｎ５Ｏ３Ｓは４６７（酸性）を要する。
【１０８８】
実施例２１９
１−メチル−Ｎ−（１−メチル−３−（３−（メチルチオ）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド
【１０８９】
【化３２８】
2014516084.tif 000329
【１０９０】
標記化合物は、スキーム２に関して記載された手順を利用して調製した。ＬＣＭＳ（Ａ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋４１４、Ｃ１９Ｈ１９Ｎ５Ｏ２Ｓ２は４１３（酸性）を要する。
【１０９１】
実施例２２０
Ｎ−（１−メチル−３−（１−メチルインドリン−６−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−スルホンアミド
【１０９２】
【化３２９】
2014516084.tif 000330
【１０９３】
標記化合物は、スキーム２に関して記載された手順を利用して調製した。ＬＣＭＳ（Ａ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋５０８、Ｃ２４Ｈ２８Ｆ３Ｎ５Ｏ２Ｓは５０７（酸性）を要する。
【１０９４】
実施例２２１
１−メチル−Ｎ−（１−メチル−３−（３−（メチルスルフィニル）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド
【１０９５】
【化３３０】
2014516084.tif 000331
【１０９６】
標記化合物は、スキーム２に関して記載された手順を利用して調製した。ＬＣＭＳ（Ａ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋４３０、Ｃ１９Ｈ１９Ｎ５Ｏ３Ｓ２は４２９（酸性）を要する。
【１０９７】
実施例２２２
１−アセチル−Ｎ−（３−（２−フルオロ−５−（ピロリジン−１−イル）フェニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−スルホンアミド
【１０９８】
【化３３１】
2014516084.tif 000332
【１０９９】
標記化合物は、スキーム２に関して記載された手順を利用して調製した。ＬＣＭＳ（Ａ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋５２８、Ｃ２７Ｈ３４ＦＮ５Ｏ３Ｓは５２７（酸性）を要する。
【１１００】
実施例２２３
Ｎ−（３−（５−フルオロ−１−メチルインドリン−６−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−スルホンアミド
【１１０１】
【化３３２】
2014516084.tif 000333
【１１０２】
標記化合物は、スキーム２に関して記載された手順を利用して調製した。ＬＣＭＳ（Ａ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋４９６、Ｃ２４Ｈ２６ＦＮ７Ｏ２Ｓは４９５（酸性）を要する。
【１１０３】
実施例２２４
Ｎ−（３−（５−フルオロ−１−（２−メトキシエチル）インドリン−６−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド
【１１０４】
【化３３３】
2014516084.tif 000334
【１１０５】
標記化合物は、スキーム２に関して記載された手順を利用して調製した。ＬＣＭＳ（Ａ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋４８５、Ｃ２３Ｈ２５ＦＮ６Ｏ３Ｓは４８４（酸性）を要する。
【１１０６】
実施例２２５
Ｎ−（３−（５−（７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）−２−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド
【１１０７】
【化３３４】
2014516084.tif 000335
【１１０８】
標記化合物は、スキーム２に関して記載された手順を利用して調製した。ＬＣＭＳ（Ａ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋４８１、Ｃ２４Ｈ２５ＦＮ６Ｏ２Ｓは４８０（酸性）を要する。
【１１０９】
実施例２２６
Ｎ−（３−（５−フルオロ−１−（２−ヒドロキシエチル）インドリン−６−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド
【１１１０】
【化３３５】
2014516084.tif 000336
【１１１１】
標記化合物は、スキーム２に関して記載された手順を利用して調製した。ＬＣＭＳ（Ａ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋４７１、Ｃ２２Ｈ２３ＦＮ６Ｏ３Ｓは４７０（酸性）を要する。
【１１１２】
実施例２２７
Ｎ−（３−（２−フルオロ−５−（ピロリジン−１−イル）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−スルホンアミド
【１１１３】
【化３３６】
2014516084.tif 000337
【１１１４】
標記化合物は、スキーム２に関して記載された手順を利用して調製した。ＬＣＭＳ（Ａ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋５１０、Ｃ２５Ｈ２８ＦＮ７Ｏ２Ｓは５０９（酸性）を要する。
【１１１５】
実施例２２８
Ｎ−（３−（５−フルオロ−１，２，２−トリメチル−３−オキソインドリン−６−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド
【１１１６】
【化３３７】
2014516084.tif 000338
【１１１７】
標記化合物は、スキーム２に関して記載された手順を利用して調製した。ＬＣＭＳ（Ａ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋４８３、Ｃ２３Ｈ２３ＦＮ６Ｏ３Ｓは４８２（酸性）を要する。
【１１１８】
実施例２２９
Ｎ−（３−（２−フルオロ−５−（ピロリジン−１−イル）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１−メチルピペリジン−４−スルホンアミド
【１１１９】
【化３３８】
2014516084.tif 000339
【１１２０】
標記化合物は、スキーム２に関して記載された手順を利用して調製した。ＬＣＭＳ（Ａ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋４７２、Ｃ２４Ｈ３０ＦＮ５Ｏ２Ｓは４７１（酸性）を要する。
【１１２１】
実施例２３０
メチル３−（２−フルオロ−５−（ピロリジン−１−イル）フェニル）−１−メチル−４−（フェニルスルホンアミド）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキシラート
【１１２２】
【化３３９】
2014516084.tif 000340
【１１２３】
標記化合物は、スキーム４に関して記載された手順を利用して調製した。ＬＣＭＳ（Ａ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋５０９、Ｃ２６Ｈ２５ＦＮ４Ｏ４Ｓは５０８（酸性）を要する。
【１１２４】
実施例２３１
３−（２−フルオロ−５−（ピロリジン−１−イル）フェニル）−１−メチル−４−（フェニルスルホンアミド）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸
【１１２５】
【化３４０】
2014516084.tif 000341
【１１２６】
メチル３−（２−フルオロ−５−（ピロリジン−１−イル）フェニル）−１−メチル−４−（フェニルスルホンアミド）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキシラート（４７ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１ｍＬ）中の室温で窒素下撹拌されている懸濁液に、６Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（０．０７７ｍＬ、０．４６２ｍｍｏｌ）を１回で加えた。反応混合物を８０℃で２時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、濃縮した。粗製物を、ＭｅＯＨ中２Ｍアンモニア及びＤＣＭ（０〜５０％）により溶離させて順相シリカで精製すると標記化合物（３５ｍｇ）を与えた。ＬＣＭＳ（Ａ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋４９５、Ｃ２５Ｈ２３ＦＮ４Ｏ４Ｓは４９４（塩基性）を要する。
【１１２７】
実施例２３２
Ｎ−（３−（２−フルオロ−５−（ピロリジン−１−イル）フェニル）−１−（１−メチルアゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド
【１１２８】
【化３４１】
2014516084.tif 000342
【１１２９】
標記化合物は、スキーム２に関して記載された手順を利用して調製した。ＬＣＭＳ（Ａ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋５０６、Ｃ２７Ｈ２８ＦＮ５Ｏ２Ｓは５０５（酸性）を要する。
【１１３０】
実施例２３３
Ｎ−（３−（５−フルオロ−１−メチルインドリン−６−イル）−１−（１−メチルアゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド
【１１３１】
【化３４２】
2014516084.tif 000343
【１１３２】
Ｎ−（１−（アゼチジン−３−イル）−３−（５−フルオロ−１−メチルインドリン−６−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミドＤ３４（３９４ｍｇ、０．８２５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に、ホルムアルデヒド（０．３０７ｍＬ、４．１３ｍｍｏｌ）及びナトリウムシアノボロヒドリド（１０４ｍｇ、１．６５０ｍｍｏｌ）を加えた。最終混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を、ＭｅＯＨ、それに続いてＭｅＯＨ中２Ｍアンモニアにより溶離させてＳＣＸカートリッジに通した。所望のフラクションを濃縮し、ＭｅＯＨ中２Ｍアンモニア及びＤＣＭ（０〜１０％）により溶離させて順相シリカでさらに精製すると、標記化合物（１５３ｍｇ）を与えた。ＬＣＭＳ（Ａ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋４９２、Ｃ２６Ｈ２６ＦＮ５Ｏ２Ｓは４９１（酸性）を要する。
【１１３３】
実施例２３４
Ｎ−（１−イソブチル−３−（４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１−メチルピペリジン−４−スルホンアミド
【１１３４】
【化３４３】
2014516084.tif 000344
【１１３５】
標記化合物は、スキーム２に関して記載された手順を利用して調製した。ＬＣＭＳ（Ａ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋４９８、Ｃ２６Ｈ３５Ｎ５Ｏ３Ｓは４９７（酸性）を要する。
【１１３６】
実施例２３５
Ｎ−（３−（２−フルオロ−５−（ピロリジン−１−イル）フェニル）−１−イソプロピル−６−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１−メチルピペリジン−４−スルホンアミド
【１１３７】
【化３４４】
2014516084.tif 000345
【１１３８】
標記化合物は、スキーム６に関して記載された手順を利用して調製した。ＬＣＭＳ（Ａ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋５１４、Ｃ２７Ｈ３６ＦＮ５Ｏ２Ｓは５１３（酸性）を要する。
【１１３９】
実施例２３６
Ｎ−（３−（２−フルオロ−５−（ピロリジン−１−イル）フェニル）−１−イソプロピル−６−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド
【１１４０】
【化３４５】
2014516084.tif 000346
【１１４１】
標記化合物は、スキーム６に関して記載された手順を利用して調製した。ＬＣＭＳ（Ａ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋４９７、Ｃ２５Ｈ２９ＦＮ６Ｏ２Ｓは４９６（酸性）を要する。
【１１４２】
実施例２３７
Ｎ−（３−（２−フルオロ−５−（ピロリジン−１−イル）フェニル）−１−イソプロピル−６−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−スルホンアミド
【１１４３】
【化３４６】
2014516084.tif 000347
【１１４４】
標記化合物は、スキーム６に関して記載された手順を利用して調製した。ＬＣＭＳ（Ａ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋５００、Ｃ２６Ｈ３４ＦＮ５Ｏ２Ｓは４９９（酸性）を要する。
【１１４５】
実施例２３８
Ｎ−（３−（２−フルオロ−５−（ピロリジン−１−イル）フェニル）−１，６−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド
【１１４６】
【化３４７】
2014516084.tif 000348
【１１４７】
標記化合物は、スキーム６に関して記載された手順を利用して調製した。ＬＣＭＳ（Ａ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋４６９、Ｃ２３Ｈ２５ＦＮ６Ｏ２Ｓは４６８（酸性）を要する。
【１１４８】
実施例２３９
Ｎ−（３−（２−フルオロ−５−（ピロリジン−１−イル）フェニル）−１，６−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１−メチルピペリジン−４−スルホンアミド
【１１４９】
【化３４８】
2014516084.tif 000349
【１１５０】
標記化合物は、スキーム６に関して記載された手順を利用して調製した。ＬＣＭＳ（Ａ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋４８６、Ｃ２５Ｈ３２ＦＮ５Ｏ２Ｓは４８５（酸性）を要する。
【１１５１】
実施例２４０
Ｎ−（３−（２−フルオロ−５−（ピロリジン−１−イル）フェニル）−１，６−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１−イソプロピルピペリジン−４−スルホンアミド
【１１５２】
【化３４９】
2014516084.tif 000350
【１１５３】
標記化合物は、スキーム６に関して記載された手順を利用して調製した。ＬＣＭＳ（Ａ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋５１４、Ｃ２７Ｈ３６ＦＮ５Ｏ２Ｓは５１３（酸性）を要する。
【１１５４】
実施例２４１
１−メチル−Ｎ−（１−メチル−３−（４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド
【１１５５】
【化３５０】
2014516084.tif 000351
【１１５６】
６−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン（３４４ｍｇ、０．９６０ｍｍｏｌ）、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（Ｄ９４）（１８６ｍｇ、１．１５２ｍｍｏｌ）、キサントホス（１１１ｍｇ、０．１９２ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（２１．５６ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（９３９ｍｇ、２．８８ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）に溶解させ、１３０℃で一晩還流した。混合物を冷却し、次いで、ｐＨ７〜８まで１ＭのＨＣｌで酸性化した。水（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機液を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、シクロヘキサン中０〜１００％酢酸エチルの勾配により溶離させて順相シリカで精製すると不純なフラクションを与え、それをＭｅＯＨでさらにトリチュレートし、続いて、アセトニトリル及び水（＋０．２％ギ酸）により溶離させて逆相で精製すると、標記化合物（１９１ｍｇ）を与えた。ＬＣＭＳ（Ａ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋４３９、Ｃ２１Ｈ２２Ｎ６Ｏ３Ｓは４３８（酸性）を要する。
【１１５７】
或いは、６−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン（１３０ｍｇ、０．３６３ｍｍｏｌ）、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（Ｄ９４）（８８ｍｇ、０．５４４ｍｍｏｌ）、２−（ジメチルアミノ）−２’−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル（２１．４２ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２４．９２ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（３５５ｍｇ、１．０８９ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２．７ｍＬ）中の混合物を、マイクロ波反応器を使用して１２０℃で５５分加熱した。反応混合物を酢酸エチルと水との間で分配した。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮した。次いで、残渣を、シクロヘキサン中０〜１００％酢酸エチルの勾配により溶離させてシリカで精製すると物質を与え、それをＭＤＡＰ（酸性条件）によりさらに精製すると、標記化合物（３５ｍｇ）を与えた。ＬＣＭＳ（Ａ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋４３９、Ｃ２１Ｈ２２Ｎ６Ｏ３Ｓは４３８（酸性）を要する。
【１１５８】
実施例２４２
１−エチル−３−メチル−Ｎ−（１−メチル−３−（３−（ピロリジン−１−イル）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホンアミド
【１１５９】
【化３５１】
2014516084.tif 000352
【１１６０】
標記化合物は、スキーム２に関して記載された手順を利用して調製した。ＬＣＭＳ（Ａ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋４６５、Ｃ２４Ｈ２８Ｎ６Ｏ２Ｓは４６４（酸性）を要する。
【１１６１】
実施例２４３
Ｎ−（３−（２−フルオロ−５−（ピロリジン−１−イル）フェニル）−１，２−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド
【１１６２】
【化３５２】
2014516084.tif 000353
【１１６３】
標記化合物は、スキーム４に関して記載された手順を利用して調製した。ＬＣＭＳ（Ａ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋４６９、Ｃ２３Ｈ２５ＦＮ６Ｏ２Ｓは４６８（酸性）を要する。
【１１６４】
実施例２４４
Ｎ−（１−メチル−３−（１−メチルインドリン−６−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−スルホンアミド
【１１６５】
【化３５３】
2014516084.tif 000354
【１１６６】
標記化合物は、スキーム２に関して記載された手順を利用して調製した。ＬＣＭＳ（Ａ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋４２７、Ｃ２２Ｈ２６Ｎ４Ｏ３Ｓは４２６（酸性）を要する。
【１１６７】
実施例２４５
Ｎ−（１−メチル−３−（１−メチルインドリン−６−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピリジン−２−スルホンアミド
【１１６８】
【化３５４】
2014516084.tif 000355
【１１６９】
方法Ａ：
標記化合物は、スキーム２に関して記載された手順を利用して調製した。ＬＣＭＳ（Ａ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋４２０、Ｃ２２Ｈ２１Ｎ５Ｏ２Ｓは４１９（酸性）を要する。
【１１７０】
方法Ｂ：
標記化合物は、実施例１８０に関して記載された手順を利用して調製した。ＬＣＭＳ（Ａ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋４２０、Ｃ２２Ｈ２１Ｎ５Ｏ２Ｓは４１９（酸性）を要する。
【１１７１】
実施例２４６
４−メチル−Ｎ−（１−メチル−３−（１−メチルインドリン−６−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピリジン−２−スルホンアミド
【１１７２】
【化３５５】
2014516084.tif 000356
【１１７３】
標記化合物は、スキーム２に関して記載された手順を利用して調製した。ＬＣＭＳ（Ａ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋４３４、Ｃ２３Ｈ２３Ｎ５Ｏ２Ｓは４３３（酸性）を要する。
【１１７４】
実施例２４７
Ｎ−（３−（５−フルオロ−１−メチルインドリン−６−イル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド
【１１７５】
【化３５６】
2014516084.tif 000357
【１１７６】
標記化合物は、スキーム２に関して記載された手順を利用して調製した。ＬＣＭＳ（Ａ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋４６９、Ｃ２３Ｈ２５ＦＮ６Ｏ２Ｓは４６８（酸性）を要する。
【１１７７】
実施例２４８及び実施例２４９
（Ｒ）−Ｎ−（３−（１，２−ジメチルインドリン−６−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（３−（１，２−ジメチルインドリン−６−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド
【１１７８】
【化３５７】
2014516084.tif 000358
【１１７９】
実施例２０２をキラルクロマトグラフィーにより分離すると、２種の鏡像異性体を与えた：（Ｒ）−Ｎ−（３−（１，２−ジメチルインドリン−６−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド及び（Ｓ）−Ｎ−（３−（１，２−ジメチルインドリン−６−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド。絶対的な立体化学は決定しなかった。ＬＣＭＳ（Ａ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋４３７、Ｃ２２Ｈ２４Ｎ６Ｏ２Ｓは４３６（酸性）を要する。
【１１８０】
実施例２５０
Ｎ−［１−メチル−３−（２−メチル−１，３−ベンゾオキサゾール−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］ベンゼンスルホンアミド
【１１８１】
【化３５８】
2014516084.tif 000359
【１１８２】
標記化合物は、スキーム２に関して記載された手順を利用して調製した。ＬＣＭＳ（Ａ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋４１９、Ｃ２２Ｈ１８Ｎ４Ｏ３Ｓは４１８（酸性）を要する。
【１１８３】
実施例２５１
Ｎ−［１−メチル−３−（２−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］ベンゼンスルホンアミド
【１１８４】
【化３５９】
2014516084.tif 000360
【１１８５】
標記化合物は、スキーム２に関して記載された手順を利用して調製した。ＬＣＭＳ（Ａ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋４１９、Ｃ２３Ｈ２２Ｎ４Ｏ２Ｓは４１８（酸性）を要する。
【１１８６】
実施例２５２
Ｎ−（１−イソプロピル−３−（１−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド
【１１８７】
【化３６０】
2014516084.tif 000361
【１１８８】
標記化合物は、スキーム３に関して記載された手順を利用して調製した。ＬＣＭＳ（Ａ）：ｍ／ｚ（Ｍ−Ｈ）−４４７、Ｃ２３Ｈ２４Ｎ６Ｏ２Ｓは４４８（酸性）を要する。
【１１８９】
実施例２５３
１−エチル−Ｎ−（１−イソプロピル−３−（１−メチルインドリン−６−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホンアミド
【１１９０】
【化３６１】
2014516084.tif 000362
【１１９１】
標記化合物は、スキーム２に関して記載された手順を利用して調製した。ＬＣＭＳ（Ａ）：ｍ／ｚ（Ｍ−Ｈ）−４６３、Ｃ２４Ｈ２８Ｎ６Ｏ２Ｓは４６４（酸性）を要する。
【１１９２】
実施例２５４
Ｎ−（１−イソプロピル−３−（１−メチルインドリン−６−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホンアミド
【１１９３】
【化３６２】
2014516084.tif 000363
【１１９４】
標記化合物は、スキーム２に関して記載された手順を利用して調製した。ＬＣＭＳ（Ａ）：ｍ／ｚ（Ｍ−Ｈ）−４４９、Ｃ２３Ｈ２６Ｎ６Ｏ２Ｓは４５０（酸性）を要する。
【１１９５】
実施例２５５
Ｎ−（１−イソプロピル−３−（４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド
【１１９６】
【化３６３】
2014516084.tif 000364
【１１９７】
標記化合物は、スキーム２に関して記載された手順を利用して調製した。ＬＣＭＳ（Ａ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋４６７、Ｃ２３Ｈ２６Ｎ６Ｏ３Ｓは４６６（酸性）を要する。
【１１９８】
実施例２５６
Ｎ−（１−イソプロピル−３−（１−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）モルホリン−４−スルホンアミド
【１１９９】
【化３６４】
2014516084.tif 000365
【１２００】
標記化合物は、スキーム３に関して記載された手順を利用して調製した。ＬＣＭＳ（Ａ）：ｍ／ｚ（Ｍ−Ｈ）−４５２、Ｃ２３Ｈ２７Ｎ５Ｏ３Ｓは４５３（酸性）を要する。
【１２０１】
実施例２５７
Ｎ−（３−（２−フルオロ−５−（ピロリジン−１−イル）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホンアミド
【１２０２】
【化３６５】
2014516084.tif 000366
【１２０３】
標記化合物は、スキーム２に関して記載された手順を利用して調製した。ＬＣＭＳ（Ａ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋４５５、Ｃ２２Ｈ２３ＦＮ６Ｏ２Ｓは４５４（酸性）を要する。
【１２０４】
実施例２５８
Ｎ−（１−イソプロピル−３−（３−（ピロリジン−１−イル）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−スルホンアミド
【１２０５】
【化３６６】
2014516084.tif 000367
【１２０６】
標記化合物は、スキーム２に関して記載された手順を利用して調製した。ＬＣＭＳ（Ａ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋４６５、Ｃ２４Ｈ２８Ｎ６Ｏ２Ｓは４６４（酸性）を要する。
【１２０７】
実施例２５９
Ｎ−（３−（４−イソプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド
【１２０８】
【化３６７】
2014516084.tif 000368
【１２０９】
標記化合物は、スキーム２に関して記載された手順を利用して調製した。ＬＣＭＳ（Ａ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋４６７、Ｃ２３Ｈ２６Ｎ６Ｏ３Ｓは４６６（酸性）を要する。
【１２１０】
実施例２６０
Ｎ−（３−（３−（アゼチジン−１−イル）フェニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド
【１２１１】
【化３６８】
2014516084.tif 000369
【１２１２】
標記化合物は、スキーム２に関して記載された手順を利用して調製した。ＬＣＭＳ（Ａ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋４５１、Ｃ２３Ｈ２６Ｎ６Ｏ２Ｓは４５０（酸性）を要する。
【１２１３】
実施例２６１
Ｎ−（１−エチル−３−（３−（ピロリジン−１−イル）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド
【１２１４】
【化３６９】
2014516084.tif 000370
【１２１５】
標記化合物は、スキーム２に関して記載された手順を利用して調製した。ＬＣＭＳ（Ａ）：ｍ／ｚ（Ｍ−Ｈ）−４４９、Ｃ２３Ｈ２６Ｎ６Ｏ２Ｓは４５０（酸性）を要する。
【１２１６】
実施例２６２
Ｎ−（３−（２−フルオロ−５−（ピロリジン−１−イル）フェニル）−１，２−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホンアミド
【１２１７】
【化３７０】
2014516084.tif 000371
【１２１８】
標記化合物は、スキーム２に関して記載された手順を利用して調製した。ＬＣＭＳ（Ａ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋４６９、Ｃ２３Ｈ２５ＦＮ６Ｏ２Ｓは４６８（酸性）を要する。
【１２１９】
実施例２６３
Ｎ−（３−（３−（アゼチジン−１−イル）フェニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）シクロペンタンスルホンアミド
【１２２０】
【化３７１】
2014516084.tif 000372
【１２２１】
標記化合物は、スキーム２に関して記載された手順を利用して調製した。ＬＣＭＳ（Ａ）：ｍ／ｚ（Ｍ−Ｈ）−４３７、Ｃ２４Ｈ３０Ｎ４Ｏ２Ｓは４３８（酸性）を要する。
【１２２２】
実施例２６４
Ｎ−（１−メチル−３−（１−メチルインドリン−６−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）モルホリン−４−スルホンアミド
【１２２３】
【化３７２】
2014516084.tif 000373
【１２２４】
標記化合物は、スキーム２に関して記載された手順を利用して調製した。ＬＣＭＳ（Ａ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋４２８、Ｃ２１Ｈ２５Ｎ５Ｏ３Ｓは４２７（酸性）を要する。
【１２２５】
実施例２６５
Ｎ−（１−メチル−３−（１−メチルインドリン−６−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピロリジン−１−スルホンアミド
【１２２６】
【化３７３】
2014516084.tif 000374
【１２２７】
標記化合物は、スキーム２に関して記載された手順を利用して調製した。ＬＣＭＳ（Ａ）：ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋４１２、Ｃ２１Ｈ２５Ｎ５Ｏ２Ｓは４１１（酸性）を要する。
【１２２８】
生物学的データ
蛍光アッセイ
高スループット蛍光アッセイにおいて、ＮＯＸ２によるスーパーオキシド産生は、Ｈ２Ｏ２を形成するスーパーオキシドの不均化とセイヨウワサビペルオキシダーゼ（ＨＲＰ）及びアンプレックスレッドに対する組み合わせにより測定される。最終生成物は、それぞれ５６０ｎｍ及び５９０ｎｍで励起及び発光する蛍光性レゾルフィンシグナルである。
【１２２９】
【化３７４】
2014516084.tif 000375
【１２３０】
材料
ベビーハムスター腎臓（ＢＨＫ）細胞を、ＮＯＸ２酵素複合体膜結合型サブユニットｇｐ９１ｐｈｏｘ及びｐ２２ｐｈｏｘにトランスフェクトさせ、Ｗａｒｉｎｇ  Ｂｌｅｎｄｅｒを使用して膜を調製した。５０ｍＭのＨｅｐｅｓ、１ｍＭのＥＤＴＡ、２５μｇ／ｍｌのバシトラシン、及び０．１ｍＭのロイペプチンの貯蔵緩衝液にストックを調製した。ネイティブのヒト−Ｈ６−Ｐ４７、ヒト−Ｈ６−Ｐ６７、及びヒト−Ｈ６−ＲＡＣ２はそれぞれバキュロウイルスに発現され、ＮｉＮＴＡアガロース及びＳｕｐｅｒｄｅｘ２００により直前に採取された１０ＬのＳｆ９細胞から精製し、ゲルデンシトメトリーによる推定純度９０％で２５ｍＭのＨｅｐｅｓ  ｐＨ７．４、１５０ｍＭのＮａＣｌ、０．５ｍＭのＤＴＴ、１ｍＭのＭｇＣｌ２の貯蔵緩衝液に調製した。
【１２３１】
フラビンアデニンジヌクレオチド（ＦＡＤ）、カタラーゼ−アガロース、リン酸水素二カリウム及びリン酸二水素カリウム、ＥＧＴＡ、ＭｇＣｌ２、ＮＡＤＰＨ、セイヨウワサビペルオキシダーゼ（ＨＲＰ）、グリセロール、アラキドン酸（ブタ肝臓由来）を、Ｓｉｇｍａ（セントルイス、ＭＯ；それぞれカタログ番号Ｆ６６２５、Ｃ９２８４−５０ＫＵ、Ｐ８５８４、Ｐ５３７９、Ｅ４３７８、Ｍ−１０２８、Ｎ−０４１１、Ｐ−８２５０、Ｇ−５５１６、及びＡ３５５５）から購入した。ＧＴＰ−γ−Ｓ（グアノシン−５’−Ｏ−（３−チオ三リン酸）、四リチウム塩、粉末）をＲｏｃｈｅ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ（カタログ番号１０２２０６４７００１）から購入した。アンプレックスレッドをＭｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ，Ｉｎｃ．（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎカタログ番号Ａ１２２２２）から購入した。塩化ジフェニレンヨードニウム（ＤＰＩ）をＢｉｏｍｏｌ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ（プリマスミーティング、ＰＡ；カタログ番号ＣＮ−２４０）から購入した。ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）をＥＭＤ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ（ＶＷＲカタログ番号ＭＸ１４５６−１）から購入した。３８４ウェル及び１５３６ウェルマイクロタイタープレートをＧｒｅｉｎｅｒＢｉｏ−Ｏｎｅ  Ｉｎｃ（モンロー、ＮＣ；それぞれカタログ番号７８４０７６及び７８２０７６）から購入した。５０、２５０、及び５００ｍｌ円錐形遠心分離管は、Ｃｏｒｎｉｎｇ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（ローウェル、ＭＡ）により供給された。エッペンドルフ遠心分離機５８０４は、Ｅｐｐｅｎｄｏｒｆ  ＳＡ（ハンブルグ、ドイツ）により供給された。Ｍｕｌｔｉｄｒｏｐ  Ｃｏｍｂｉ液体ディスペンサーは、Ｔｈｅｒｍｏ  Ｅｌｅｃｔｒｏｎ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ（ウォルサム、ＭＡ）により供給された。Ｃｙｂｉ−Ｗｅｌｌ液体ディスペンサーは、Ｃｙｂｉｏ  Ｉｎｃ．（イェーナ、ドイツ）により供給された。Ｈｕｍｍｉｎｇｂｉｒｄナノリットル液体ディスペンサーは、Ｇｅｎｏｍｉｃ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ（アナーバー、ＭＩ）により供給された。Ｖｉｅｗｌｕｘ  Ｉｍａｇｅｒ  Ｐｌａｔｅ  Ｒｅａｄｅｒ及びＥｎｖｉｓｉｏｎ  Ｐｌａｔｅ  ＲｅａｄｅｒはＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ（ウォルサム、ＭＡ）により供給された。Ｉｎｆｉｎｉｔｅ  Ｆ５００  Ｒｅａｄｅｒ及びＦｒｅｅｄｏｍ  Ｅｖｏ液体ハンドラーは、Ｔｅｃａｎ  Ｇｒｏｕｐ  Ｌｔｄ（スイス）により供給された。Ｓｐｅｃｔｒｏｍａｘ分光光度計は、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ（シリコンバレー、ＣＡ）により供給された。
【１２３２】
アッセイ１
１×ＮＯＸ２蛍光アッセイ緩衝液：
ストック溶液は全て氷の上に置いたが、ＦＡＤ溶液だけは室温においた。１ｘＮＯＸ２蛍光アッセイ緩衝液中の最終濃度は、５０ｍＭのＫＰＯ４  ｐＨ７、１０μＭのＦＡＤ、１ｍＭのＥＧＴＡ、４ｍＭのＭｇＣｌ２、１μＭのＧＴＰｇＳであった。
【１２３３】
２×基質溶液：
カタラーゼ−アガロースビーズを氷上で維持し、アンプレックスレッド溶液を３７℃のヒートブロック上に維持し、１×ＮＯＸ２アッセイ緩衝液を室温で維持した。２×基質溶液は、１×ＮＯＸ２蛍光アッセイ緩衝液をカタラーゼビーズ及びＮＡＤＰＨと混合することによって調製した。カタラーゼビーズを含む２×基質溶液を、室温で３０分間インキュベートし、０．２ミクロンＮａｌｇｅｎｅフィルターを用いて濾過した。次いで、均質化されたアンプレックスレッドを暗所で加えた。１×アッセイ緩衝液中の２×基質溶液の最終濃度は、５０Ｕ／ｍＬのカタラーゼビーズ、１００μＭのＮＡＤＰＨ、４０μＭのアンプレックスレッドであった。
【１２３４】
２×酵素／ＮＯＸ２複合体溶液：
室温の１×ＮＯＸ２蛍光アッセイ緩衝液を、ＨＲＰ、ヒト−Ｈ６−ＲＡＣ２、ヒト−Ｈ６−Ｐ４７、ヒト−Ｈ６−Ｐ６７、及びｇｐ９１／ｐ２２ＢＨＫ膜と混合した。次いで、アラキドン酸を加えた。１×ＮＯＸ２蛍光アッセイ緩衝液中の２×酵素／ＮＯＸ２複合体溶液の最終濃度は、４Ｕ／ｍＬのＨＲＰ、４０ｎＭのＲＡＣ２、２００ｎＭのＰ４７、３００ｎＭのＰ６７、０．００９２μｇ／μＬのｇｐ９１／ｐ２２ＢＨＫ膜、及び４０μＭのアラキドン酸であった。
【１２３５】
反応混合物及びアッセイ：
単発試験及び用量反応試験用に、ＤＭＳＯ中の１０ｍＭストックとして調製した５０ｎＬ又は１００ｎＬの体積の１００×ストック化合物を、Ｈｕｍｍｉｎｇｂｉｒｄナノリットル液体ディスペンサーを用いて、ソースプレートからそれぞれ黒色１５３６ウェル又は３８４ウェルアッセイプレートに分注した。３８４ウェルプレートの縦列１８への１００ｎＬ／ウェルの５ｍＭのＤＰＩ、又は１５３６ウェルプレートの縦列３５及び３６への５０ｎＬ／ウェルの５ｍＭのＤＰＩを用いて、完全阻害コントロールを分注した。３８４ウェルプレートの縦列６への１００ｎＬ／ウェルの１００％ＤＭＳＯ、又は１５３６ウェルプレートの縦列１１及び１２への５０ｎＬ／ウェル１００％ＤＭＳＯを用いて、完全活性コントロールを分注した。Ｃｙｂｉ−ｗｅｌｌ又はＭｕｌｔｉｄｒｏｐ  Ｃｏｍｂｉを用いて、黒色１５３６ウェル又は３８４ウェルアッセイプレートに、それぞれ２．５μＬ又は５μＬの体積の２×酵素溶液を分注し、化合物／ＤＭＳＯとともに室温で１５分間プレインキュベートした。以下のとおり、暗い環境において基質を加えた：Ｃｙｂｉ−ｗｅｌｌ又はＭｕｌｔｉｄｒｏｐ  Ｃｏｍｂｉを用いて、黒色１５３６ウェル又は３８４ウェルアッセイプレートに、それぞれ２．５μＬ又は５μＬの体積の２×基質溶液を分注し、１０００ｒｐｍでおよそ１０秒間遠心した。室温において５分後に、５２５／２０ｎｍの励起及び５９８／２５ｎｍの発光を利用してＶｉｅｗｌｕｘイメージャープレートリーダーを用いて蛍光を読んだ。
【１２３６】
アッセイ２
１×ＮＯＸ２蛍光アッセイ緩衝液：
上記のアッセイ１に記載したものと同じ。
【１２３７】
２．５×酵素溶液：
２．５×酵素溶液中の最終濃度：５Ｕ／ｍＬのＨＲＰ、５０ｎＭのＲＡＣ２、２５０ｎＭのｐ４７、３７５ｎＭのｐ６７、０．０１１５μｇ／μＬのｇｐ９１／ｐ２２ＢＨＫ膜、５０μＭのアラキドン酸。
【１２３８】
２．５×基質溶液の調製：
２．５×基質溶液中の最終濃度：１２５Ｕ／ｍＬのカタラーゼビーズ、１２５μＭのＮＡＤＰＨ、５０μＭのアンプレックスレッド。
【１２３９】
化合物の希釈及びアッセイ：
化合物の段階希釈（１：３．１６倍の段階希釈）を、９６ウェルプレートの横列Ｂ〜Ｈ、縦列１〜１０において１００％ＤＭＳＯ中で行った。横列Ａ＝ＤＰＩ。開始濃度は、１０Ｅ−２Ｍ（１０ｍＭ）だった。このアッセイにおける最終的な最大化合物濃度は、１０Ｅ−４Ｍ（１００μＭ）だった。縦列１１におけるＤＰＩ（５ｍＭ）及び縦列１２における１００％ＤＭＳＯは、ＮＯＸ阻害に関してそれぞれポジティブコントロール及びネガティブコントロールを提供する。Ｔｅｃａｎ  Ｆｒｅｅｄｏｍ  Ｅｖｏを用いて、化合物を１×緩衝液で２０倍希釈した。１０μｌの化合物を、１９０μｌ／ウェルの１×アッセイ緩衝液に移した。９６ウェル化合物プレートからの４μｌの化合物を、Ｔｅｃａｎ  Ｆｒｅｅｄｏｍ  Ｅｖｏを用いて３８４ウェルアッセイプレートに加えた。
【１２４０】
８μｌ／ウェルの２．５×酵素溶液を、マイクロ−カセットを用いて分注されたＣｏｍｂｉ  Ｍｕｌｔｉｄｒｏｐを用いて３８４ウェルアッセイプレートに加えた。そのプレートを、最大１０００ｒｐｍでおよそ１０秒間遠心した。酵素を、暗所で、室温で１５分間化合物とプレインキュベートした後、８μｌ／ウェルの２．５×基質溶液を、マイクロ−カセットを用いるＣｏｍｂｉ  Ｍｕｌｔｉｄｒｏｐを用いて３８４ウェルアッセイプレートに加えた。そのプレートを、最大１０００ｒｐｍでおよそ１０秒間遠心した。Ｔｅｃａｎ  Ｉｎｆｉｎｉｔｅ  Ｆ５００プレートリーダーを用いて、５３５ｎｍ／２５ｎｍの励起及び５９０ｎｍ／２０ｎｍでの発光における蛍光を読んだ。
【１２４１】
吸光度アッセイ
直交吸光度アッセイでは、ＮＯＸ２によるスーパーオキシド産生は、５５０ｎｍの吸光度波長におけるシトクロムＣの還元を介して測定される(Abo et al. (1992) J. Biol. Chem. 267: 16767-16770)。
【１２４２】
材料
Ｃｏｒｎｉｎｇ  Ｌｏｗ  Ｖｏｌｕｍｅ  ３８４黒色ウェル、透明平底ポリスチレン未処理マイクロプレート、未滅菌、Ｃｏｒｎｉｎｇ  Ｌｉｆｅ  ＳｃｉｅｎｃｅｓＩｎｃ．（ビッグフラッツ、ＮＹ）。シトクロムＣ（ウマ心臓由来）及びＣＨＡＰＳは、Ｓｉｇｍａ（セントルイス、ＭＯ；それぞれカタログ番号Ｃ７７５２及びＣ３０２３）から購入した。
【１２４３】
１×ＮＯＸ２吸光度アッセイ緩衝液：
上記のアッセイ１に記載したものと同じ。
【１２４４】
２×基質溶液：
６ｍＬのＨＰＬＣグレード水を、５ｍｇのＮＡＤＰＨに加えて１ｍＭストックに希釈した。１×ＮＯＸ２吸光度アッセイ緩衝液を、室温の１．０ｍＬの１ｍＭのＮＡＤＰＨと混合した。１×アッセイ緩衝液中の２×基質溶液の最終濃度は、１００μＭのＮＡＤＰＨだった。
【１２４５】
２×酵素／ＮＯＸ２複合体溶液：
以下をＣｏｒｎｉｎｇチューブに加えた：室温の１×ＮＯＸ２吸光度アッセイ緩衝液、ヒト−Ｈ６−ＲＡＣ２、ヒト−Ｈ６−Ｐ４７、ヒト−Ｈ６−Ｐ６７、ｇｐ９１／ｐ２２ＢＨＫ膜。次いで、アラキドン酸を加えた。１×ＮＯＸ２吸光度アッセイ緩衝液中の２×酵素／ＮＯＸ２複合体溶液の最終濃度は：８０ｎＭのＲＡＣ２、４００ｎＭのＰ４７、６００ｎＭのＰ６７、０．０１８４μｇ／μｌのｇｐ９１／ｐ２２ＢＨＫ膜、及び４０μＭのアラキドン酸だった。
【１２４６】
反応混合物及びアッセイ：
単発試験及び用量反応試験用のＤＭＳＯ中の１００ｎｌの体積の２００×ストック化合物を、Ｈｕｍｍｉｎｇｂｉｒｄナノリットル液体ディスペンサーを用いて、ソースプレートから黒色透明底のＣｏｒｎｉｎｇ３８４ウェルアッセイプレートに分注した。３８４ウェルプレートの縦列１８への１００ｎＬ／ウェルの５ｍＭのＤＰＩを用いて、完全阻害コントロールを分注した。３８４ウェルプレートの縦列６への１００ｎＬ／ウェルの１００％ＤＭＳＯを用いて、完全活性コントロールを分注した。Ｃｙｂｉ−ｗｅｌｌを用いて、黒色透明底のＣｏｒｎｉｎｇ３８４ウェルアッセイプレートに１０μＬの体積の２×酵素溶液を分注し、化合物／ＤＭＳＯとともに室温で１５分間プレインキュベートした。Ｃｙｂｉ−ｗｅｌｌを用いて、黒色透明底のＣｏｒｎｉｎｇ３８４ウェルアッセイプレートに１０μＬの体積の２×基質溶液を分注し、１０００ｒｐｍでおよそ１０秒間遠心した。５５０ｎｍで２０分間（１読み／分）、ＳｐｅｃｔｒＭａｘプレートリーダーで、吸光度の読みを動的に測定した。読み取り時間＝４分〜１９分からのデータポイントからの傾きを得て、計算に使用した。
【１２４７】
基質欠乏アッセイ
基質欠乏アッセイにおいて、ＮＯＸ２の阻害は、３４０ｎｍで基質ＮＡＤＰＨのレベルをモニターして測定する。
【１２４８】
材料
１×ＮＯＸ２アッセイ緩衝液
上記の蛍光アッセイアッセイ１に記載したものと同じ。
【１２４９】
２．５×酵素溶液：
２．５×酵素溶液中の最終濃度：５０ｎＭのｒａｃ２、２５０ｎＭのｐ４７、３７５ｎＭのｐ６７、０．０１１５μｇ／μＬのｇｐ９１／ｐ２２ＢＨＫ膜、５０μＭのアラキドン酸。
【１２５０】
２．５×基質溶液調製：
２．５×基質溶液中の最終濃度：１２５μＭのＮＡＤＰＨ。
【１２５１】
化合物希釈：
上記の蛍光アッセイアッセイ１に記載したものと同じ。
【１２５２】
アッセイ
最終遠心分離前に３４０ｎｍでの吸光度を、ｔ＝０でＴｅｃａｎ  Ｉｎｆｉｎｉｔｅ  Ｆ５００プレートリーダーで測定し、ｔ＝６０分で再び測定すること以外、蛍光アッセイアッセイ２に記載したものと同じ。吸光度／時間を計算して、基質欠乏の速度を決定する。
【１２５３】
結果
実施例２３８、２３９、及び２４０を除く例示された化合物を全て、上述のアッセイ（蛍光アッセイ、吸光度アッセイ、基質欠乏アッセイ）の少なくとも１つで試験した。試験した化合物は全て、少なくとも１つのアッセイで４以上のｐＩＣ５０を示した。
【１２５４】
細胞ベースアッセイ
この細胞ベースアッセイでは、ＮＯＸ２によるスーパーオキシドの産生を、Ｏｘｙｂｕｒｓｔ（アッセイ１）又はＬ０１２（アッセイ２）のいずれかを用いてヒト骨髄単球性白血病細胞株である分化ＨＬ６０細胞において測定した。ＨＬ−６０細胞の顆粒球への分化によって、ＮＯＸ２の発現が増加する。ホルボール１２−ミリステート１３−アセテート（ＰＭＡ）を使用して、タンパク質キナーゼＣを活性化することによってＨＬ６０細胞におけるスーパーオキシドの産生を刺激し、次いで、それにより、ＮＡＤＰＨオキシダーゼ（ＮＯＸ）酵素を活性化した。ＮＯＸ２酵素の阻害は、蛍光シグナル（アッセイ１）又はルミネセンスシグナル（アッセイ２）の逆転によって検出した。使用したコントロール阻害剤は、ＮＯＸ酵素によって産生されるスーパーオキシドを非選択的に阻害することができるフラボノイド阻害剤である塩化ジフェニレンヨードニウム（ＤＰＩ）だった。
【１２５５】
アッセイ１：この高スループットスクリーニングアッセイでは、ｏｘｙｂｕｒｓｔ  ｇｒｅｅｎウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）を使用して、ＨＬ６０細胞におけるスーパーオキシドの産生を検出した。ＰＭＡによるＮＯＸ２の活性化の結果としての、過酸化水素によるＯｘｙｂｕｒｓｔ  ｇｒｅｅｎ  ＢＳＡの酸化。Ｏｘｙｂｕｒｓｔ  ｇｒｅｅｎ  ＢＳＡの蛍光を、励起４８５ｎｍ及び発光５３０ｎｍにおいて測定した。
【１２５６】
アッセイ２：このアッセイでは、化学発光プローブであるＬ−０１２を使用して、ＨＬ６０細胞におけるスーパーオキシド産生を検出した。Ｌ−０１２は、ＰＭＡによって活性化されたＨＬ６０細胞によって産生される様々なタイプの活性酸素と反応した。Ｔｅｃａｎ  Ｉｎｆｉｎｉｔｅ  ５００を用いてルミネセンスを測定した。
【１２５７】
材料
３〜７日間、培地中に１．３％ＤＭＳＯを加えることによって、ＨＬ６０細胞を好中球様細胞に分化させた(Hua, J et al. (2000) Journal of Leukocyte Biology. 68: 216-224)。Ｌ−グルタミン及び２５ｍＭのＨＥＰＥＳ緩衝液を含むＩｓｃｏｖｅ変法Ｄｕｌｂｅｃｃｏ培地（ＩＭＤＭ）、ウシ胎児血清（ＦＢＳ）、ペニシリン／ストレプトマイシン、Ｏｘｙｂｕｒｓｔ  Ｇｒｅｅｎ  ＢＳＡ、ＰＢＳ並びに塩化カルシウム及び塩化マグネシウムを含むＨＢＳＳ緩衝液は、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎから購入した（それぞれ、カタログ番号１２４４０−０６１、１０５００−０６４、１５１４０−１６３、Ｏ−１３２９１、１４１９０−２５０、及び１４０２５−１３４）。ホルボール１２−ミリステート１３−アセテート（ＰＭＡ）、グルコース及びＣＨＡＰＳは、Ｓｉｇｍａから購入した（それぞれカタログ番号７９３４６、Ｄ−９４３４、及びＣ５０７０）。塩化ジフェニレンヨードニウム（ＤＰＩ）は、Ｔｏｒｏｎｔｏ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓから購入した（カタログ番号Ｄ４９１５００）。Ｌ−０１２は、Ｗａｋｏ  Ｃｈｅｍｉｃａｌから購入した（カタログ番号１２０−０４８９１）。ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）は、ＥＭＤ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓから購入した（ＶＷＲカタログ番号ＭＸ１４５６−１）。Ｍｕｌｔｉｄｒｏｐ  ｃｏｍｂｉは、Ｔｈｅｒｍｏ  Ｅｌｅｃｔｒｏｎ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ（ウォルサム、ＭＡ、米国）から購入した。Ｈｕｍｍｉｎｇｂｉｒｄナノリットル液体ディスペンサーは、Ｇｅｎｏｍｉｃｓ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎ（アナーバー、ＭＩ、米国）から購入した。３８４ウェル小容量プレート及びポリプロピレン３８４ウェル透明プレートは、Ｇｒｅｉｎｅｒから購入した（それぞれ、カタログ番号７８４０７６及び７８１２８０）。９６ウェルプレート及び３８４ウェルプレート黒色アッセイプレートは、Ｇｒｅｉｎｅｒから購入した（カタログ番号６５５０９４及び７８１０９８）。化合物の段階希釈用の９６ウェルプレートは、Ｃｏｒｎｉｎｇから購入した（カタログ番号９０１７）。Ａｃｑｕｅｓｔ又はＡｎａｌｙｓｔ蛍光プレートリーダーは、ＬＪＬ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ／Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ（カリフォルニア、米国）から購入した。Ｔｅｃａｎ  Ｉｎｆｉｎｉｔｅ  ５００は、Ｔｅｃａｎ（スイス）から購入した。
【１２５８】
細胞培地
ＨＬ６０細胞用の培地を、貯蔵用に４℃で維持し、使用前に水浴内で３７℃に温めた。培地の成分は、２０％ＦＢＳ及び１％ペニシリン／ストレプトマイシンを含むＩＭＤＭ培地だった。
【１２５９】
化合物緩衝液
化合物の添加及び化合物の希釈のために使用すべき緩衝液は、０．１％グルコースを含むＨＢＳＳ緩衝液からなっていた。
【１２６０】
細胞緩衝液
細胞用に使用すべき緩衝液は、０．１％グルコース及び０．０１％ＣＨＡＰＳを含むＨＢＳＳ緩衝液からなっていた。
【１２６１】
ＨＬ６０細胞を解凍し、細胞培地に再懸濁させた。その細胞を１２００ｒｐｍで５分間遠心した。培地を吸引し、細胞を細胞緩衝液に再懸濁させた。その細胞を計数し、０．５×１０６細胞／ｍＬに再懸濁させた。
【１２６２】
アッセイ１：
化合物の希釈及びアッセイ：
３８４ウェルプレートの縦列１８へのＤＭＳＯ中の１００ｎＬ／ウェルの１ｍＭのＤＰＩを用いて、完全阻害コントロールを分注した。１００ｎＬ／ウェルを用いて、化合物を分注した。ＤＭＳＯ中の１００ｎＬ／ウェルの４μＭのＰＭＡを用いて、完全活性コントロールを分注した。細胞溶液に１０μｇ／ｍＬでＯｘｙｂｕｒｓｔ  Ｇｒｅｅｎ  ＢＳＡを加えた。Ｍｕｌｔｉｄｒｏｐを用いて、１０μＬの細胞溶液を、アッセイプレート全体に加えた。そのアッセイプレートを室温において１００分間インキュベートした。１００分後に、Ａｃｑｕｅｓｔ又はＡｎａｌｙｓｔにおいて５０５ダイクロックを用いて励起４８５及び発光５３０において蛍光の読み取りをした。
【１２６３】
アッセイ２：
化合物の希釈：
化合物の段階希釈（１：３．１６倍の段階希釈）を、９６ウェルプレートの横列Ｂ〜Ｈ縦列１〜１０において１００％ＤＭＳＯで行った。横列Ａ、縦列１〜１０は、ＤＰＩの段階希釈物を含んだ。開始濃度は、１０−２Ｍ（１０ｍＭ）であった。アッセイにおける最終濃度は、１０−４Ｍ（１００μＭ）であった。Ｔｅｃａｎ  Ｆｒｅｅｄｏｍ  Ｅｖｏを用いて、ＤＭＳＯ中の１０μＬ／ウェルの化合物サンプルを、９０μＬ／ウェルの化合物緩衝液に移すことによって、化合物を化合物緩衝液中で１０倍希釈した。
【１２６４】
９６ウェルプレートでのアッセイの場合
１２．５μＬの化合物を、Ｔｅｃａｎ  Ｆｒｅｅｄｏｍ  Ｅｖｏを用いてアッセイプレート縦列１〜１０に分注した。縦列１１に１２．５μＬ／ウェルのＤＭＳＯ中５００μＭのＤＰＩで完全阻害コントロールを手動で分注した。縦列１２に１２．５μＬ／ウェルで１０％ＤＭＳＯを分注した。Ｍｕｌｔｉｄｒｏｐ  Ｃｏｍｂｉラージ分注ヘッドを用いて、細胞を密度０．５×１０６細胞／ｍＬ、５０μＬ／ウェルで全ウェルに分注した。化合物とともに細胞を、アッセイプレート内で１０分間、室温でインキュベートした。１２．５μＬの１２０ｎＭのＰＭＡを、アッセイプレート全体に分注した。検出試薬であるＬ０１２を、２．５×溶液として５０μＬ／ウェルでアッセイプレート全体に分注した。６０分後の時点でＴｅｃａｎ  Ｉｎｆｉｎｉｔｅ  ５００を用いてルミネセンスを読んだ。
【１２６５】
３８４ウェルプレートにおけるアッセイの場合：
５μＬの化合物を、Ｔｅｃａｎ  Ｆｒｅｅｄｏｍ  Ｅｖｏを用いてアッセイプレートの縦列１〜１０に分注した。５μＬ／ウェルのＤＭＳＯ中５００μＭのＤＰＩで縦列２１及び２２に完全阻害コントロールを分注した。縦列２３及び２４に５μＬ／ウェルで１０％ＤＭＳＯを分注した。Ｍｕｌｔｉｄｒｏｐ  Ｃｏｍｂｉスモール分注ヘッドを用いて、細胞を０．５×１０６細胞／ｍＬの密度、２０μＬ／ウェルで全ウェルに分注した。化合物とともに細胞を、アッセイプレート内で１０分間、室温でインキュベートした。５μＬの１２０ｎＭのＰＭＡを、アッセイプレート全体に分注した。検出試薬であるＬ０１２を、２．５×溶液として２０μＬ／ウェルでアッセイプレート全体に分注した。６０分後の時点においてＴｅｃａｎ  Ｉｎｆｉｎｉｔｅ  ５００を用いてルミネセンスを読んだ。
【１２６６】
結果
実施例２、２３、及び１２９以外の例示された化合物を全て、上述のＨＬ６０アッセイの少なくとも１つで試験した。実施例２５、２８、２９、３９、１７３、及び２５１以外の試験した化合物は全て、少なくとも１つのアッセイで４以上のｐＩＣ５０を示すことが分かった。
【１２６７】
使用の方法
本発明の化合物はＮＯＸ２の阻害剤であり、ＮＯＸ２を含むＮＯＸ酵素により媒介される疾患の処置に有用になり得る。そのような疾患の例には、神経変性疾患、例えば、筋萎縮性側索硬化症、パーキンソン病、アルツハイマー病、及びハンチントン病；神経炎症性疾患、例えば、多発性硬化症；心血管疾患、例えば、高血圧、アテローム性動脈硬化、心肥大、心臓線維化、及び脳卒中；眼疾患、例えば、糖尿病性黄斑浮腫、糖尿病性網膜症、加齢黄斑変性、及び緑内障；脊髄損傷；外傷性脳損傷；生殖系疾患、例えば、前立腺癌及び子癇前症；肝疾患、例えば、肝癌の発生、非アルコール性脂肪性肝疾患、肝虚血、肝壊死、肝再潅流障害；腎疾患、例えば、糖尿病性腎障害、慢性腎不全、及び急性腎不全がある。従って、他の態様において、本発明は、そのような疾患の処置方法を対象とする。
【１２６８】
本発明の処置方法は、安全かつ有効な量の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容可能な塩を、その必要のある患者に投与することを含んでなる。
【１２６９】
本明細書では、病態に関連する「処置」は：（１）その病態、又はその病態の生物学的徴候の１つ以上を寛解させるか又は予防すること、（２）（ａ）その病態に導くか若しくはその病態の原因である生物学的カスケードにおける１つ以上の点、又は（ｂ）その病態の生物学的徴候の１つ以上を干渉すること、（３）その病態に関連する症状又は作用の１つ以上を緩和すること、或いは（４）その病態の進行、又はその病態の生物学的徴候の１つ以上の進行を遅延させることを意味する。
【１２７０】
上記で示されたとおり、病態の「処置」には、病態の予防が含まれる。当業者は、「予防」が絶対的な用語でないことを認識するだろう。医学において、「予防」は、ある病態若しくはその生物学的徴候の見込み若しくは重症度を実質的に減少させるか又はそのような病態若しくはその生物学的徴候の開始を遅らせる薬物の予防的な投与のことを指すと理解される。
【１２７１】
本明細書では、本発明の化合物又は他の薬剤的に活性な作用剤に関する「安全かつ有効な量」は、健全な医療的判断の範囲内で、患者の病態を処置するのに充分であるが、（合理的なベネフィット／リスク比で）重篤な副作用を避けるには充分に低い化合物の量を意味する。安全かつ有効な量の化合物は、選択される特定の化合物（例えば、化合物の効力、効能、及び半減期を考察）；選択される投与経路；処置される病態；処置される病態の重症度；処置される患者の年齢、体格、体重、及び身体的状態；処置されるべき患者の病歴；処置の期間；同時療法の性質；望まれる治療効果；及び同様な因子により変わるだろうが、当業者によりルーチン的に決定できる。
【１２７２】
本明細書では、「患者」はヒト又は他の動物を意味する。
【１２７３】
本発明の化合物は、全身投与及び局所投与を含む、どのような好適な投与経路によっても投与できる。全身投与には、経口投与、非経口投与、経皮投与、直腸投与、及び吸入による投与がある。非経口投与は、経腸以外の投与経路、経皮、又は吸入による投与を意味し、典型的には、注射又は注入による。非経口投与には、静脈内、筋肉内、及び皮下の注射又は注入、皮内、眼球外、眼内投与がある。眼内投与には、硝子体中、網膜下、強膜下、脈絡膜内、及び結膜下投与がある。吸入は、口を経る吸入か鼻腔を経る吸入かにかかわらず、患者の肺への投与を意味する。局所投与には、皮膚への適用、並びに眼内、耳、膣内、及び鼻腔内投与がある。
【１２７４】
本発明の化合物は、１回だけ投与されてもよいし、何回かの投与が所与の時間にわたって様々な時間間隔で投与される投与レジメンに従って投与されてもよい。例えば、投与は、１日あたり１、２、３又は４回行われ得る。投与は、所望の治療効果が達成されるまで、又は所望の治療効果を維持するために無期限に行われ得る。本発明の化合物に適した投与レジメンは、その化合物の薬物動態学的特性、例えば、吸収、分布、及び半減期に依存し、それらは当業者が測定することができる。さらに、本発明の化合物に適した投与レジメンは、そのようなレジメンが投与される持続時間も含めて、処置される病態、処置される病態の重症度、処置される患者の年齢及び身体的状態、処置される患者の病歴、併用療法の性質、所望の治療効果、並びに当業者の知識及び専門技術の範囲内の類似の因子に依存する。好適な投与レジメンが、その投与レジメンに対する個別の患者の反応を考慮して、又は個別の患者が変更を必要とするにつれて経時的に、調整を要する場合があることが、そのような当業者によりさらに理解されるだろう。
【１２７５】
典型的な１日用量は、選択される特定の投与経路により変わり得る。経口投与用の典型的な１日用量は０．１ｍｇ〜１０００ｍｇである。
【１２７６】
さらに、本発明の化合物は、プロドラッグとして投与されてもよい。本明細書では、本発明の化合物の「プロドラッグ」は、患者に投与されるとインビボで最終的に本発明の化合物を遊離する、その化合物の機能的誘導体である。プロドラッグとしての本発明の化合物の投与によって、当業者は以下のうちの１つ以上を行うことができる可能性がある：（ａ）インビボでその化合物の開始を改変すること；（ｂ）インビボでその化合物の作用の持続時間を改変すること；（ｃ）インビボでその化合物の輸送又は分布を改変すること；（ｄ）インビボでその化合物の溶解性を改変すること；及び（ｅ）副作用、又はその化合物が遭遇する他の問題点を克服すること又は克服すること。プロドラッグを調製するために使用される典型的な機能的誘導体は、インビボで化学的又は酵素的に切断される化合物の修飾を含む。そのような修飾は、ホスフェート、アミド、エステル、チオエステル、カーボネート、及びカルバメートの調製を含むが、当業者に周知である。
【１２７７】
一実施形態において、本発明は、ＮＯＸ２を含むＮＯＸ酵素により媒介される疾患の処置のための医薬品の調製における本発明の化合物の使用に関する。他の実施形態において、本発明は、ＮＯＸ２を含むＮＯＸ酵素により媒介される疾患の処置において使用するための本発明の化合物に関する。そのような疾患の例には、神経変性疾患、例えば、筋萎縮性側索硬化症、パーキンソン病、アルツハイマー病、及びハンチントン病；神経炎症性疾患、例えば、多発性硬化症；心血管疾患、例えば、高血圧、アテローム性動脈硬化、心肥大、心臓線維化、及び脳卒中；眼疾患、例えば、糖尿病性黄斑浮腫、糖尿病性網膜症、加齢黄斑変性、及び緑内障；脊髄損傷；外傷性脳損傷；生殖系疾患、例えば、前立腺癌及び子癇前症；肝疾患、例えば、肝癌の発生、非アルコール性脂肪性肝疾患、肝虚血、肝壊死、肝再潅流障害；腎疾患、例えば、糖尿病性腎障害、慢性腎不全、及び急性腎不全がある。
【１２７８】
組成物
本発明の化合物は、必ずしもそうとは限らないが、通常、患者に投与する前に医薬組成物に製剤化され得る。従って、別の態様において、本発明は、本発明の化合物及び１種以上の薬学的に許容可能な賦形剤を含んでなる医薬組成物に関する。
【１２７９】
本発明の医薬組成物は、バルクの形態で調製され、包装されることがあり、その場合、安全かつ有効な量の本発明の化合物が抽出され、次いでパウダー又はシロップと共に患者に投与され得る。或いは、本発明の医薬組成物は、単位剤形で調製され、包装されることがあり、その場合、物理的に別個の各単位が、安全かつ有効な量の本発明の化合物を含む。本発明の医薬組成物は、単位剤形で調製されるとき、典型的には、０．１ｍｇ〜１０００ｍｇを含む。
【１２８０】
本発明の医薬組成物は、典型的には、本発明の化合物を１種含む。しかしながら、ある特定の実施形態において、本発明の医薬組成物は、２種以上の本発明の化合物を含む。例えば、ある特定の実施形態において、本発明の医薬組成物は、２種の本発明の化合物を含む。さらに、本発明の医薬組成物は、１種以上の追加の薬剤的に活性な化合物を任意にさらに含んでなってもよい。
【１２８１】
本明細書では、「薬学的に許容可能な賦形剤」は、医薬組成物への形態又は稠度の付与に関与する薬学的に許容可能な材料、組成物、又はビヒクルを意味する。患者に投与されたときに本発明の化合物の有効性を実質的に減少させ得る相互作用、及び薬剤的に許容されない医薬組成物をもたらし得る相互作用が回避されるように、各賦形剤は、混ぜ合わされたときにその医薬組成物の他の成分と適合性がなければならない。さらに、当然のことながら、各賦形剤は、その組成物を薬学的に許容可能なようにするため十分に高い純度でなければならない。
【１２８２】
本発明の化合物及び薬学的に許容可能な賦形剤若しくは複数の賦形剤は、典型的には、所望の投与経路による患者への投与に適合した剤形に製剤化される。例えば、剤形には、（１）経口投与に適合した剤形、例えば、錠剤、カプセル剤、カプレット剤、丸剤、トローチ剤、散剤、シロップ剤、エリキシル剤、懸濁剤、液剤、乳剤、サシェ剤、及びカシェ剤；（２）非経口投与に適合した剤形、例えば、無菌の液剤、懸濁剤、及び再構成用の散剤；（３）経皮的投与に適合した剤形、例えば、経皮パッチ剤；（４）直腸投与に適合した剤形、例えば、坐剤；（５）吸入に適合した剤形、例えば、乾燥散剤、エアロゾル剤、懸濁剤、及び液剤；並びに（６）局所的投与に適合した剤形、例えば、クリーム剤、軟膏剤、ローション剤、液剤、ペースト剤、スプレー剤、フォーム剤、及びゲル剤が含まれる。
【１２８３】
好適な薬学的に許容可能な賦形剤は、選択される特定の剤形に応じて変化し得る。さらに、好適な薬学的に許容可能な賦形剤は、それらがその組成物において果たし得る特定の機能について選択されてもよい。例えば、ある特定の薬学的に許容可能な賦形剤は、均一な剤形の生成を容易にする能力について選択されてもよい。ある特定の薬学的に許容可能な賦形剤は、安定な剤形の生成を容易にする能力について選択されてもよい。ある特定の薬学的に許容可能な賦形剤は、患者に投与された際の、１つの器官又は身体の一部から別の器官又は身体の別の一部への本発明の化合物の運搬又は輸送を容易にする能力について選択されてもよい。ある特定の薬学的に許容可能な賦形剤は、患者の服薬率を高める能力について選択されてもよい。
【１２８４】
好適な薬学的に許容可能な賦形剤には、以下のタイプの賦形剤が含まれる：希釈剤、充填剤、結合剤、崩壊剤、潤滑剤、滑剤、造粒剤、コーティング剤、湿潤剤、溶媒、共溶媒、懸濁化剤、乳化剤、甘味料、着香剤、風味マスキング剤、着色剤、アンチケーキング剤、保湿剤、キレート剤、可塑剤、粘度増加剤、酸化防止剤、保存剤、安定剤、界面活性物質、及び緩衝剤。当業者は、ある特定の薬学的に許容可能な賦形剤が、２つ以上の機能を果たすことがあり、製剤中に存在するその賦形剤の量及び製剤中に存在する他の成分に応じて、代替機能を果たすことがあることを認識するだろう。
【１２８５】
当業者は、本発明において使用するための適切な量の適当な薬学的に許容可能な賦形剤の選択を可能にする当該分野の知識及び技能を有する。さらに、薬学的に許容可能な賦形剤を説明しており、かつ好適な薬学的に許容可能な賦形剤の選択に有用であり得る、当業者に利用可能ないくつかの情報源が存在する。例としては、Remington’s Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company), The Handbook of Pharmaceutical Additives (Gower Publishing Limited)及びThe Handbook of Pharmaceutical Excipients (the American Pharmaceutical Association and the Pharmaceutical Press)がある。
【１２８６】
本発明の医薬組成物は、当業者に公知の手法及び方法を用いて調製される。当分野において通常使用される方法のいくつかは、Remington’s Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company)に記載されている。
【１２８７】
一態様において、本発明は、安全かつ有効な量の本発明の化合物及び希釈剤又は充填剤を含んでなる経口用の固体剤形、例えば、錠剤又はカプセル剤に関する。好適な希釈剤及び充填剤としては、ラクトース、スクロース、デキストロース、マンニトール、ソルビトール、デンプン（例えば、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン及びアルファ化デンプン）、セルロース及びその誘導体（例えば、微結晶性セルロース）、硫酸カルシウム並びにリン酸水素カルシウムが挙げられる。経口用の固体剤形は、さらに結合剤を含んでなることがある。好適な結合剤としては、デンプン（例えば、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、及びアルファ化デンプン）、ゼラチン、アカシア、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、トラガント、グアーゴム、ポビドン、並びにセルロース及びその誘導体（例えば、微結晶性セルロース）が挙げられる。経口用の固体剤形は、さらに崩壊剤を含んでなることがある。好適な崩壊剤としては、クロスポビドン、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスカルメロース、アルギン酸、及びカルボキシルメチルセルロースナトリウムが挙げられる。経口用の固体剤形は、さらに潤滑剤を含んでなることがある。適当な潤滑剤としては、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、及びタルクが挙げられる。
【手続補正書】
【提出日】平成26年2月25日(2014.2.25)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩：
【化１】
2014516084.tif 000377
（式中、
Ｒ１は、下記からなる群から選択され：
−Ｈ、
−シクロアルキルにより置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル又はトリメチルシリルにより置換されているＣ１−Ｃ３アルコキシ、
−（ＣＨ２）ｋＮＲａＲａ（式中、Ｒａはハロ又はＮＲａＲａにより置換されていてもよい）、
−（ＣＨ２）ｍＲｂ（式中、ＲｂはＣ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、又はＣ（Ｏ）ＯＲａにより置換されていてもよい）及び
−Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、ハロ、又はＣ１−Ｃ３アルキルにより置換されていてもよいベンジル；
Ｒ２は、下記からなる群から選択され：
−Ｈ、ハロ、ＣＮ、（ＣＨ２）ｎＮＲａＲａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、（ＣＨ２）ｓＯＲａ、
−Ｒｂにより置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、
−Ｃ１−Ｃ３アルキル又はハロにより置換されていてもよいインドリン、
−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、ＮＲａＲａ、又はＲｂにより置換されていてもよいＣ２−Ｃ６アルキニル、
−（ＣＨ２）ｎＲｂ（式中、ＲｂはＣ１−Ｃ３アルキルにより置換されていてもよい）、
−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ（式中、ＲｂはＣ１−Ｃ３アルキルにより置換されていてもよい）、
−（ＣＨ２）ｎＲｃ（式中、Ｒｃは、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ＮＲａＲａ、及びハロからなる群から選択される１個以上の置換基により置換されていてもよい）、及び
−（ＣＨ２）ｎＲｄ（式中、Ｒｄは、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ＮＲａＲａ、及びハロからなる群から選択される１個以上の置換基により置換されていてもよい）；
Ｒ３は、下記からなる群から選択され：
−Ｈ、
−インドリン（式中、前記インドリンは、１）Ｃ３−Ｃ５シクロアルキル又はハロにより置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、２）Ｃ１−Ｃ３アルキルにより置換されているシクロアルキル、３）ハロ、４）Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、５）（ＣＨ２）ｔＯＨ、及び６）＝Ｏからなる群から選択される１個以上の置換基により置換されていてもよい）、
−１）ハロにより置換されていてもよいＣ１−Ｃ３アルキル、２）ハロ、又は３）Ｃ１−Ｃ３アルコキシの１個以上により置換されていてもよいインドール、
−Ｃ１−Ｃ３アルキル又はハロにより置換されていてもよいインダゾール、
−（ＣＨ２）ｔＲｃ（式中、Ｒｃは、
１）Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、又は＝Ｏにより置換されていてもよいＲｂ、
２）Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、
３）１〜３個のＦにより置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキル、
４）（ＣＨ２）ｔＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、
５）（ＣＨ２）ｔＮＲａＲａ、
６）ハロ、
７）−Ｓ−ＣＨ３、
８）−Ｓ（Ｏ）ＣＨ３、及び
９）Ｒｄ
からなる群から選択される１個以上の置換基により置換されていてもよい）
−（ＣＨ２）ｔＲｄ（式中、Ｒｄは、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、ハロ、Ｒｂ、及びジメチルアミノにより置換されていてもよい（ＣＨ２）ｔＮＲａＲａからなる群から選択される１個以上の置換基により置換されていてもよい）；
Ｒ４は、下記からなる群から選択され：
−シクロアルキルにより置換されていてもよいＣ１−Ｃ３アルキル、
−Ｃ３−Ｃ５シクロアルキル、
−１）Ｃ１−Ｃ３アルキル、２）ハロ、３）（ＣＨ２）ｖＮＲａＲａ、４）（ＣＨ２）ｖＣＦ３、５）Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、及び６）ベンジルカルボキシラートからなる群から選択される１個以上の置換基により置換されていてもよいＲｂ、
−１）ハロ、２）ＣＮ、３）Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、４）Ｃ１−Ｃ３アルキルにより置換されていてもよいＲｂ、及び５）（ＣＨ２）ｖＮＲａＲａからなる群から選択される１個以上の置換基により置換されていてもよいＲｃ、及び
−１）Ｃ１−Ｃ３アルキル、２）Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、３）ＣＦ３、４）ハロ、及び５）Ｃ１−Ｃ３アルキルにより置換されていてもよいＲｂからなる群から選択される１個以上の置換基により置換されていてもよいＲｄ；
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、又はハロであり；
各Ｒａは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ５シクロアルキル、又はＨであり；
各Ｒｂはヘテロシクロアルキルであり；
各Ｒｃはフェニルであり；
各Ｒｄはヘテロアリールであり；
ｓは、１又は２であり；
ｋは、２又は３であり；
ｍは、０、１、２、又は３であり；
ｎは、０、１、２、又は３であり；
ｔは、０、１、２、又は３であり；かつ
ｖは、０、１、２、又は３である）。
【請求項２】
Ｒ１が、メチル、エチル、又はイソプロピルである、請求項１に記載の化合物又は塩。
【請求項３】
Ｒ１がＨである、請求項１に記載の化合物又は塩。
【請求項４】
Ｒ２がＨである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
【請求項５】
Ｒ２がメチルである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
【請求項６】
Ｒ３が、メチル、Ｆ、及びメトキシからなる群から選択される１個以上の置換基により置換されているインドリンである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
【請求項７】
Ｒ３が、ピロリジニル、ジメチルアミノ、及びＦからなる群から選択される１又は２個の置換基により置換されているフェニルである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
【請求項８】
Ｒ３が、メチル又はヘテロシクロアルキルにより置換されているヘテロアリールである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
【請求項９】
Ｒ４が、Ｃ１−Ｃ３アルキルにより置換されているピペリジンである、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
【請求項１０】
Ｒ４が、メチルにより置換されていてもよいヘテロアリールである、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
【請求項１１】
Ｒ４が、ハロにより置換されていてもよいフェニルである、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
【請求項１２】
Ｒ５がＨ又はメチルである、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
【請求項１３】
下記から選択される、請求項１に記載の化合物又は塩：
Ｎ−（１−イソプロピル−３−（１−メチルインドリン−６−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（Ｅ１５）；
Ｎ−（１−エチル−３−（５−フルオロ−１−メチルインドリン−６−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（Ｅ１９６）；
Ｎ−（３−（５−フルオロ−１−メチルインドリン−６−イル）−１，６−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（Ｅ２０１）；
Ｎ−（３−（１，２−ジメチルインドリン−６−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（Ｅ２０２）；及び
Ｎ−（３−（５−フルオロ−１−メチルインドリン−６−イル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（Ｅ２４７）。
【請求項１４】
請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩を含んでなる、ＮＡＤＰＨオキシダーゼ酵素により媒介される疾患を治療するための医薬組成物。
【請求項１５】
ＮＡＤＰＨオキシダーゼ酵素により媒介される疾患の治療に使用するための、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
【国際調査報告】
2014516084.tif 000378
2014516084.tif 000379