(57)【要約】  本発明は、ビフィドバクテリウム・ラクティスＢＬ０４（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｌａｃｔｉｓ  ＢＬ０４）を含む組成物および／またはビフィドバクテリウム・ラクティスＢＬ０４（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｌａｃｔｉｓ  ＢＬ０４）の発酵産物および／またはビフィドバクテリウム・ラクティスＢＬ０４（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｌａｃｔｉｓ  ＢＬ０４）の細胞ライセートを対象者に投与することを含む上記対象者の呼吸器疾患の治療または予防の方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
対象者における呼吸器疾患の治療または予防に使用するための、ビフィドバクテリウム・ラクティスＢＬ０４（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｌａｃｔｉｓ  ＢＬ０４）、および／またはビフィドバクテリウム・ラクティスＢＬ０４（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｌａｃｔｉｓ  ＢＬ０４）の発酵産物、および／またはビフィドバクテリウム・ラクティスＢＬ０４（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｌａｃｔｉｓ  ＢＬ０４）の細胞ライセートを含む組成物。
【請求項２】
呼吸器疾患が上気道疾患である、請求項１に記載の使用するための組成物。
【請求項３】
呼吸器疾患が下気道疾患である、請求項１に記載の使用するための組成物。
【請求項４】
呼吸器疾患が、扁桃腺炎、中耳炎、鼻炎、鼻副鼻腔炎、静脈洞炎、鼻咽頭炎、鼻咽喉炎、感冒、咽頭炎、咽頭蓋炎、声門上炎、喉頭炎、喉頭気管炎、および気管炎からなる群のうちの１つまたは複数から選択される、請求項１または２に記載の使用するための組成物。
【請求項５】
呼吸器疾患が、喉の痛み、くしゃみ、鼻詰まり、鼻水、および咳からなる群のうちの１つまたは複数から選択される、請求項１、２、または４のいずれか一項に記載の使用するための組成物。
【請求項６】
呼吸器疾患が、気管支炎、急性気管支炎、肺炎、および肺膿瘍からなる群のうちの１つまたは複数から選択される、請求項１または３に記載の使用するための組成物。
【請求項７】
呼吸器疾患が、胸部うっ血を伴う咳および喘鳴を伴う咳からなる群のうちの１つまたは複数から選択される、請求項１、３、または６のいずれか一項に記載の使用するための組成物。
【請求項８】
対象者における顆粒球の食細胞活性が増加する、請求項１〜７のいずれか一項に記載の使用するための組成物。
【請求項９】
対象者における単核白血球の食細胞活性が増加する、請求項１〜８のいずれか一項に記載の使用するための組成物。
【請求項１０】
使用が予防的である、請求項１〜９のいずれか一項に記載の使用するための組成物。
【請求項１１】
ビフィドバクテリウム・ラクティスＢＬ０４（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｌａｃｔｉｓ  ＢＬ０４）を含む組成物が、１日当たり１０8〜１０12ＣＦＵの用量のビフィドバクテリウム・ラクティスＢＬ０４（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｌａｃｔｉｓ  ＢＬ０４）で処方される、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の使用するための組成物。
【請求項１２】
少なくとも１つの更なるプロバイオティクス微生物を含む、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の使用するための組成物。
【請求項１３】
少なくとも１つの更なるプロバイオティクス微生物が、ラクトバシラス（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ）属、ストレプトコッカス（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ）属、エンテロコッカス（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ）属、ビフィドバクテリウム（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）属、およびサッカロミケス（Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ）属から選択される、請求項１０に記載の使用するための組成物。
【請求項１４】
組成物が、薬剤、食品、または栄養補助食品である、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の使用するための組成物。
【請求項１５】
細菌が栄養補助食品として処方される、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の使用するための組成物。
【請求項１６】
対象者にビフィドバクテリウム・ラクティスＢＬ０４（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｌａｃｔｉｓ  ＢＬ０４）、および／またはビフィドバクテリウム・ラクティスＢＬ０４（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｌａｃｔｉｓ  ＢＬ０４）の発酵産物、および／またはビフィドバクテリウム・ラクティスＢＬ０４（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｌａｃｔｉｓ  ＢＬ０４）の細胞ライセートを含む組成物を投与することを含む、該対象者における呼吸器疾患の治療または予防の方法。
【請求項１７】
呼吸器疾患が上気道疾患である、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
呼吸器疾患が下気道疾患である、請求項１６に記載の方法。
【請求項１９】
呼吸器疾患が、扁桃腺炎、中耳炎、鼻炎、鼻副鼻腔炎、静脈洞炎、鼻咽頭炎、鼻咽喉炎、感冒、咽頭炎、咽頭蓋炎、声門上炎、喉頭炎、喉頭気管炎、および気管炎からなる群のうちの１つまたは複数から選択される、請求項１６または１７に記載の方法。
【請求項２０】
呼吸器疾患が、喉の痛み、くしゃみ、鼻詰まり、鼻水、および咳からなる群のうちの１つまたは複数から選択される、請求項１６、１７、または１９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２１】
呼吸器疾患が、気管支炎、急性気管支炎、肺炎、および肺膿瘍からなる群のうちの１つまたは複数から選択される、請求項１６または１８に記載の方法。
【請求項２２】
呼吸器疾患が、胸部うっ血を伴う咳および喘鳴を伴う咳からなる群のうちの１つまたは複数から選択される、請求項１６、１８、または２１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２３】
対象者における顆粒球の食細胞活性が増加する、請求項１６〜２２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２４】
対象者における単核白血球の食細胞活性が増加する、請求項１６〜２３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２５】
方法が予防である、請求項１６〜２４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２６】
ビフィドバクテリウム・ラクティスＢＬ０４（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｌａｃｔｉｓ  ＢＬ０４）を含む前記組成物が、１日当たり１０8〜１０12ＣＦＵの用量のビフィドバクテリウム・ラクティスＢＬ０４（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｌａｃｔｉｓ  ＢＬ０４）で処方される、請求項１６〜２５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２７】
少なくとも１つの更なるプロバイオティクス微生物を投与することを含む、請求項１６〜２６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２８】
少なくとも１つの更なるプロバイオティクス微生物が、ラクトバシラス（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ）属、ストレプトコッカス（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ）属、エンテロコッカス（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ）属、ビフィドバクテリウム（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）属、およびサッカロミケス（Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ）属から選択される、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
組成物が、薬剤、食品、または栄養補助食品として処方される、請求項１６〜２８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３０】
組成物が栄養補助食品として処方される、請求項１６〜２９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３１】
対象者の呼吸器疾患の治療または予防のための組成物の製造におけるビフィドバクテリウム・ラクティスＢＬ０４（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｌａｃｔｉｓ  ＢＬ０４）、および／またはビフィドバクテリウム・ラクティスＢＬ０４（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｌａｃｔｉｓ  ＢＬ０４）の発酵産物、および／またはビフィドバクテリウム・ラクティスＢＬ０４（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｌａｃｔｉｓ  ＢＬ０４）の細胞ライセートの使用。
【請求項３２】
呼吸器疾患が上気道疾患である、請求項３１に記載の使用。
【請求項３３】
呼吸器疾患が下気道疾患である、請求項３１に記載の使用。
【請求項３４】
呼吸器疾患が、扁桃腺炎、中耳炎、鼻炎、鼻副鼻腔炎、静脈洞炎、鼻咽頭炎、鼻咽喉炎、感冒、咽頭炎、咽頭蓋炎、声門上炎、喉頭炎、喉頭気管炎、および気管炎からなる群のうちの１つまたは複数から選択される、請求項３１または３２に記載の使用。
【請求項３５】
呼吸器疾患が、喉の痛み、くしゃみ、鼻詰まり、鼻水、および咳からなる群のうちの１つまたは複数から選択される、請求項３１、３２、または３４のいずれか一項に記載の使用。
【請求項３６】
呼吸器疾患が、気管支炎、急性気管支炎、肺炎、および肺膿瘍からなる群のうちの１つまたは複数から選択される、請求項３１または３３に記載の使用。
【請求項３７】
前記呼吸器疾患が、胸部うっ血を伴う咳および喘鳴を伴う咳からなる群のうちの１つまたは複数から選択される、請求項３１、３３、または３６のいずれか一項に記載の使用。
【請求項３８】
対象者における顆粒球の食細胞活性が増加する、請求項３１〜３７のいずれか一項に記載の使用。
【請求項３９】
対象者における単核白血球の食細胞活性が増加する、請求項３１〜３８のいずれか一項に記載の使用。
【請求項４０】
使用が予防である、請求項３１〜３９のいずれか一項に記載の使用。
【請求項４１】
ビフィドバクテリウム・ラクティスＢＬ０４（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｌａｃｔｉｓ  ＢＬ０４）を含む前記組成物が、１日当たり１０8〜１０12ＣＦＵの用量のビフィドバクテリウム・ラクティスＢＬ０４（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｌａｃｔｉｓ  ＢＬ０４）で処方される、請求項３１〜４０のいずれか一項に記載の使用。
【請求項４２】
組成物が、少なくとも１つの更なるプロバイオティクス微生物を含む、請求項３１〜４１のいずれか一項に記載の使用。
【請求項４３】
少なくとも１つの更なるプロバイオティクス微生物が、ラクトバシラス（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ）属、ストレプトコッカス（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ）属、エンテロコッカス（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ）属、ビフィドバクテリウム（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）属、およびサッカロミケス（Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ）属から選択される、請求項４２に記載の使用。
【請求項４４】
組成物が、薬剤、食品、または栄養補助食品である、請求項３１〜４３のいずれか一項に記載の使用。
【請求項４５】
細菌が栄養補助食品として処方される、請求項３１〜４４のいずれか一項に記載の使用。
【請求項４６】
対象者の薬物摂取量を変更するために使用されるビフィドバクテリウム・ラクティスＢＬ−０４（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｌａｃｔｉｓ  ＢＬ−０４）、および／またはビフィドバクテリウム・ラクティスＢＬ−０４（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｌａｃｔｉｓ  ＢＬ−０４）の発酵産物、および／またはビフィドバクテリウム・ラクティスＢＬ−０４（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｌａｃｔｉｓ  ＢＬ−０４）の細胞ライセートを含む組成物。
【請求項４７】
対象者にビフィドバクテリウム・ラクティスＢＬ−０４（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｌａｃｔｉｓ  ＢＬ−０４）、および／またはビフィドバクテリウム・ラクティスＢＬ−０４（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｌａｃｔｉｓ  ＢＬ−０４）の発酵産物、および／またはビフィドバクテリウム・ラクティスＢＬ−０４（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｌａｃｔｉｓ  ＢＬ−０４）の細胞ライセートを含む組成物の有効量を投与することを含む対象者の薬物摂取量を変更するための方法。
【請求項４８】
対象者の薬物摂取量を変更するための薬剤の製造におけるビフィドバクテリウム・ラクティスＢＬ−０４（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｌａｃｔｉｓ  ＢＬ−０４）、および／またはビフィドバクテリウム・ラクティスＢＬ−０４（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｌａｃｔｉｓ  ＢＬ−０４）の発酵産物、および／またはビフィドバクテリウム・ラクティスＢＬ−０４（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｌａｃｔｉｓ  ＢＬ−０４）の細胞ライセートの使用。
【請求項４９】
薬物が風邪またはインフルエンザの薬物である、請求項４６に記載の組成物、請求項４７に記載の方法、または請求項４８に記載の使用。
【請求項５０】
薬物摂取が減少する、請求項４６もしくは４９に記載の組成物、請求項４７もしくは４９に記載の方法、または請求項４８もしくは４９に記載の使用。
【請求項５１】
薬物が、うっ血除去薬、抗ヒスタミン剤、解熱剤、鎮痛剤、非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、鎮咳剤（または咳止め）、抗生物質、および去痰薬（粘液を希薄にするための）からなる群のうちの１種類または複数種類から選択される、請求項４６、４９もしくは５０のいずれか一項に記載の組成物、請求項４７、４９もしくは５０のいずれか一項に記載の方法、または請求項４８、４９もしくは５０のいずれか一項に記載の使用。
【請求項５２】
薬物摂取は、対象者によって摂取される薬物の合計数および／または対象者が薬物を使用する延べ日数である、請求項４６もしくは４９〜５１のいずれか一項に記載の組成物、請求項４７もしくは４９〜５１のいずれか一項に記載の方法、または請求項４８もしくは４９〜５１のいずれか一項に記載の使用。
【請求項５３】
本明細書中で実施例および図を参照して一般的に教示される方法、使用、または組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、呼吸器疾患の治療方法およびそのためのビフィドバクテリウム・ラクティスＢＬ−０４（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｌａｃｔｉｓ  ＢＬ−０４）の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
豪州健康福祉研究所（Ａｕｓｔｒａｌｉａｎ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ  ａｎｄ  Ｗｅｌｆａｒｅ）による２００６年報告書によれば上部呼吸器疾患ＵＲＴＩは、一般診療において二番目に最も一般的に扱われている問題であり、かつ小児の間の入院の大きな原因である（Ｗｅｌｆａｒｅ、２００６年）。これらの感染症はかなりの経済的負担を伴う。仕事を休む全時間の四分の一はＵＲＴＩが原因であり（Ｌｅｄｅｒ等、２００３年）、一方、経済的分析は、米国において呼吸器感染症の直接費を９０億ドルと見積もった（Ｄｉｘｏｎ、１９８５年）。多くの事例においてこれらの疾患は、社会的交流、健康、および快適な暮らしを低減させる（ＨａｓｈｅｍおよびＨａｌｌ、２００３年）。ＵＲＴＩは、その母集団中の部分群の臨床的有意性を増大させている場合がある。呼吸器疾患に罹らないままであることは、疾患に罹らないままである者が疾患を届け出た同等の者よりも良いパフォーマンスをすることを示す証拠を考慮に入れると運動選手にとって重要である（Ｐｙｎｅ等、２００１年）。これらの感染症の流行を減らすことは、経済的かつ地域社会レベルの両方でかなりの利点を有すると思われる。
【０００３】
一般的な呼吸器疾患に関しては、プロバイオティクス単独の効力（ｄｅ  Ｖｒｅｓｅ等、２００６年、およびＣｏｘ等、２００８年）および他の予防薬と言われているものとの併用の効力（Ｐｒｅｇｌｉａｓｃｏ等、２００８年）を試験した幾つかのプラセボ対照臨床研究が存在する。これらの研究は、プロバイオティクスの補給が、プラセボの補給と比較して疾患の人数、持続期間、および重症度を低減させることを示している（ｄｅ  Ｖｒｅｓｅ等、２００５年、Ｗｉｎｋｌｅｒ等、２００５年、およびｄｅ  Ｖｒｅｓｅ等、２００６年）。より最近になって、運動選手集団での研究（平均年齢２７．０±１１．６才、平均±ＳＤ、自己報告トレーニング負荷約１０時間／週）は、プロバイオティクスの規則的な補給がＵＲＴＩの発生頻度を減らすのに有益であることを報じており、それは冬季のトレーニングおよび試合の間の唾液ＩｇＡレベルのより良好な維持と関係がある場合がある。これらの研究は、プロバイオティクスの補給が、一般的な感染性疾患の発生頻度、持続期間、および重症度を低減させる有用な栄養製品である場合があることを示している。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明者等は、驚くべきことにビフィドバクテリウム・ラクティスＢＬ−０４（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｌａｃｔｉｓ  ＢＬ−０４）（Ｂａｒｒａｎｇｏｕ  Ｒ．等の論文、Ｊ．Ｂａｃｔｅｒｉｏｌ．１９１：４１４４〜４１５１（２００９））の使用が、健康で体をよく動かす成人の集団において他のプロバイオティクス細菌またはプラセボと比較した場合、呼吸器疾患の治療および予防においてプロバイオティクス効果の向上をもたらすことを見出した。
【０００５】
本発明は、呼吸器疾患の治療および／または予防におけるプロバイオティクス細菌ビフィドバクテリウム・ラクティスＢＬ−０４（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｌａｃｔｉｓ  ＢＬ−０４）（Ｌａｎｇｅｂｒｏｇａｄｅ  １，ＰＯ  Ｂｏｘ  １７，ＤＫ−１００１  Ｃｏｐｅｎｈａｇｅｎ  Ｋ，ＤｅｎｍａｒｋのＤｕＰｏｎｔ  Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ  ＢｉｏＳｃｉｅｎｃｅｓ  Ａｐｓ（以前のＤａｎｉｓｃｏ  Ａ／Ｓ）から入手できる）の使用が有益な結果をもたらすという本発明者等の驚くべき発見に基づく。この細菌が他のプロバイオティクス細菌およびプロバイオティクス細菌の混合物と比べて治療効果を向上させることは、特に驚くべきことである。
【０００６】
ビフィドバクテリウム・ラクティスＢＬ−０４（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｌａｃｔｉｓ  ＢＬ−０４）はまた、ビフィドバクテリウム・アニマリス（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｎｉｍａｌｉｓ）の亜種ラクティスＢＬ−０４（ｌａｃｔｉｓ  ＢＬ−０４）としても知られ、これらの用語は本明細書中で区別なく使用される。ビフィドバクテリウム・ラクティスＢＬ−０４（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｌａｃｔｉｓ  ＢＬ−０４）はまた、ＤＧＣＣ２９０８およびＲＢ４８２５としても知られている。
【０００７】
ビフィドバクテリウム・ラクティスＢＬ−０４（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｌａｃｔｉｓ  ＢＬ−０４）は、そもそもは健康な成人由来の糞便試料から単離された。これは、菌株ＳＤ５２１９として使用されており、アメリカ合衆国培養細胞系統保存機関（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＡＴＣＣ））保管所に預けられている市販の菌株である（Ｂａｒｒａｎｇｏｕ  Ｒ．等の論文、Ｊ．Ｂａｃｔｅｒｉｏｌ．１９１：４１４４〜４１５１（２００９）参照）。
【０００８】
これは公的に利用できる菌株である。
【０００９】
本発明者等は、健康な体をよく動かす成人へのビフィドバクテリウム・ラクティスＢＬ−０４（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｌａｃｔｉｓ  ＢＬ−０４）の投与が、呼吸器疾患の重症度、持続期間、および発生頻度に関して改良された効果を生むことを発見した。従来技術では、プロバイオティクス細菌の投与から恩恵を受けると言われた患者群は、一般にあまり強健でない免疫系を有する者、すなわち小児および／または免疫障害を持つ患者であった。健康な体をよく動かす成人は、一般に最も強健な免疫系を有し、したがって一般に闘うのがより困難なより過酷またはより伝染力の強い感染症に感染するようになるに過ぎないので、この予期せざる発見は驚くべきことである。
【００１０】
したがって本発明の一態様では、被験者における呼吸器疾患の治療または予防に使用されるビフィドバクテリウム・ラクティスＢＬ−０４（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｌａｃｔｉｓ  ＢＬ−０４）を含む組成物および／またはビフィドバクテリウム・ラクティスＢＬ−０４（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｌａｃｔｉｓ  ＢＬ−０４）の発酵産物および／またはビフィドバクテリウム・ラクティスＢＬ−０４（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｌａｃｔｉｓ  ＢＬ−０４）の細胞ライゼートを提供する。
【００１１】
本発明の別の態様では、被験者に有効量のビフィドバクテリウム・ラクティスＢＬ−０４（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｌａｃｔｉｓ  ＢＬ−０４）を含む組成物および／またはビフィドバクテリウム・ラクティスＢＬ−０４（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｌａｃｔｉｓ  ＢＬ−０４）の発酵産物および／またはビフィドバクテリウム・ラクティスＢＬ−０４（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｌａｃｔｉｓ  ＢＬ−０４）の細胞ライゼートを投与することを含む呼吸器疾患の治療または予防の方法を提供する。
【００１２】
本発明の更なる態様では、呼吸器疾患の治療用の薬剤（ｍｅｄｉｃａｍｅｎｔ）の製造におけるビフィドバクテリウム・ラクティスＢＬ−０４（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｌａｃｔｉｓ  ＢＬ−０４）および／またはビフィドバクテリウム・ラクティスＢＬ−０４（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｌａｃｔｉｓ  ＢＬ−０４）の発酵産物および／またはビフィドバクテリウム・ラクティスＢＬ−０４（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｌａｃｔｉｓ  ＢＬ−０４）の細胞ライゼートの使用を提供する。
【００１３】
本発明の別の態様では、被験者における薬物（ｍｅｄｉｃａｔｉｏｎ）（例えば、感冒および／またはインフルエンザの薬物）摂取量を変更するために使用されるビフィドバクテリウム・ラクティスＢＬ−０４（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｌａｃｔｉｓ  ＢＬ−０４）を含む組成物および／またはビフィドバクテリウム・ラクティスＢＬ−０４（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｌａｃｔｉｓ  ＢＬ−０４）の発酵産物および／またはビフィドバクテリウム・ラクティスＢＬ−０４（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｌａｃｔｉｓ  ＢＬ−０４）の細胞ライゼートを提供する。
【００１４】
本発明の別の態様では、被験者に有効量のビフィドバクテリウム・ラクティスＢＬ−０４（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｌａｃｔｉｓ  ＢＬ−０４）を含む組成物および／またはビフィドバクテリウム・ラクティスＢＬ−０４（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｌａｃｔｉｓ  ＢＬ−０４）の発酵産物および／またはビフィドバクテリウム・ラクティスＢＬ−０４（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｌａｃｔｉｓ  ＢＬ−０４）の細胞ライゼートを投与することを含む、被験者における薬物（例えば、感冒および／またはインフルエンザの薬物）摂取量を変更するための方法を提供する。
【００１５】
本発明の更なる態様では、被験者の薬物（例えば、感冒および／またはインフルエンザの薬物）摂取量を変更するための薬剤の製造におけるビフィドバクテリウム・ラクティスＢＬ−０４（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｌａｃｔｉｓ  ＢＬ−０４）および／またはビフィドバクテリウム・ラクティスＢＬ−０４（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｌａｃｔｉｓ  ＢＬ−０４）の発酵産物および／またはビフィドバクテリウム・ラクティスＢＬ−０４（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｌａｃｔｉｓ  ＢＬ−０４）の細胞ライゼートの使用を提供する。
【図面の簡単な説明】
【００１６】
【図１】本発明を示すために行われた実験の概略図である。
【図２】被験者の採用、処理手続き、および解析を詳述するコンソルトフローチャートである。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
本発明の詳細な態様を下記に述べる。部分的にはこれら詳細な態様の幾つかは別々の節において考察される。これは言及を容易にするためであり、決して限定するものではない。文脈に明確な別段の指示がない限り、下記に述べる実施形態のすべては本発明のすべての態様に等しく適用される。
【００１８】
本明細書中で使用される用語「呼吸器疾患」とは、上部呼吸器および下部呼吸器の両方の疾患を指す。本明細書中で使用される疾患という用語は、障害という用語と同義である。
【００１９】
一実施形態では呼吸器疾患は上部呼吸器疾患である。
【００２０】
上部呼吸器疾患には、例えば扁桃炎、中耳炎、鼻炎（鼻粘膜の炎症）、副鼻腔炎または静脈洞炎（前頭骨、篩骨、上顎骨、および蝶形骨を含めた鼻腔および副鼻腔の炎症）、鼻咽頭炎、鼻咽喉炎、または一般的感冒（鼻腔、咽頭、下咽頭、口蓋垂、および扁桃の炎症）、咽頭炎（咽頭、下咽頭、口蓋垂、および扁桃の炎症）、咽頭蓋炎または声門上炎（喉頭の上部および声門上部部分の炎症）、喉頭炎（喉頭の炎症）、喉頭気管炎（喉頭、気管、および声門下部位の炎症）、および気管炎（気管および声門下部位の炎症）が挙げられる。
【００２１】
一実施形態ではその呼吸器疾患は、扁桃炎、中耳炎、鼻炎（鼻粘膜の炎症）、副鼻腔炎または静脈洞炎（前頭骨、篩骨、上顎骨、および蝶形骨を含めた鼻腔および副鼻腔の炎症）、鼻咽頭炎、鼻咽喉炎、または一般的な感冒（鼻腔、咽頭、下咽頭、口蓋垂、および扁桃の炎症）、咽頭炎（咽頭、下咽頭、口蓋垂、および扁桃の炎症）、咽頭蓋炎または声門上炎（喉頭の上部および声門上部位の炎症）、喉頭炎（喉頭の炎症）、喉頭気管炎（喉頭、気管、および声門下部位の炎症）、および気管炎（気管および声門下部位の炎症）のうちの１つまたは複数からなる群から選択される。
【００２２】
本発明の実施形態では呼吸器疾患は、喉の痛み、くしゃみ、鼻詰まり、鼻水、または咳のうちの１つまたは複数からなる群から選択される。
【００２３】
喉の痛み、くしゃみ、鼻詰まり、鼻水、または咳の１つまたは複数が、上部呼吸器疾患の症状である。
【００２４】
一実施形態では本発明による組成物を、上部呼吸器疾患の症状である喉の痛み、くしゃみ、鼻詰まり、鼻水、または咳のうちの２つ以上（３つ以上または４つ以上またはすべてを含む）の治療または予防のために使用することができる。
【００２５】
喉の痛み、くしゃみ、鼻詰まり、鼻水、または咳のうちの１つまたは複数は、扁桃炎、中耳炎、鼻炎（鼻粘膜の炎症）、副鼻腔炎または静脈洞炎（前頭骨、篩骨、上顎骨、および蝶形骨を含めた鼻腔および副鼻腔の炎症）、鼻咽頭炎、鼻咽喉炎、または一般的な感冒（鼻腔、咽頭、下咽頭、口蓋垂、および扁桃の炎症）、咽頭炎（咽頭、下咽頭、口蓋垂、および扁桃の炎症）、咽頭蓋炎または声門上炎（喉頭の上部および声門上部位の炎症）、喉頭炎（喉頭の炎症）、喉頭気管炎（喉頭、気管、および声門下部位の炎症）、および気管炎（気管および声門下部位の炎症）からなる群のうちの１つまたは複数の症状である。
【００２６】
一実施形態では呼吸器疾患は下部呼吸器疾患である。
【００２７】
下部呼吸器疾患には、例えば気管支炎、急性気管支炎、肺炎、肺膿瘍が挙げられる。
【００２８】
本発明の実施形態ではその呼吸器疾患は、胸部鬱血を伴う咳および喘鳴を伴う咳のうちの１つまたは複数からなる群から選択される。
【００２９】
本発明の一実施形態では呼吸器疾患は、胸部鬱血を伴う咳および喘鳴を伴う咳の両方からなる群から選択される。
【００３０】
胸部鬱血を伴う咳および喘鳴を伴う咳のうちの１つまたは複数は、下部呼吸器疾患の症状である。
【００３１】
胸部鬱血を伴う咳および喘鳴を伴う咳のうちの１つまたは複数は、気管支炎、急性気管支炎、肺炎、および肺膿瘍からなる群のうちの１つまたは複数の症状である。
【００３２】
一実施形態では本発明は、呼吸器疾患、例えば上部呼吸器疾患または下部呼吸器疾患の発現率、持続期間、または重症度のうちの１つまたは複数（好ましくは発現率）を低減させることに関する。
【００３３】
別の実施形態では本発明は、呼吸器疾患、例えば上部呼吸器疾患または下部呼吸器疾患の症状の発現率、持続期間、または重症度（好ましくは発現率）の低減に関する。
【００３４】
好ましくは、呼吸器疾患または呼吸器疾患の症状の発現率（人数または発生頻度）、持続期間、または重症度の低減は、ビフィドバクテリウム・ラクティスＢＬ−０４（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｌａｃｔｉｓ  ＢＬ−０４）の投与後に、ビフィドバクテリウム・ラクティスＢＬ−０４（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｌａｃｔｉｓ  ＢＬ−０４）の投与なしの比較被験者における呼吸器疾患または呼吸器疾患の症状のそれぞれ発現率（人数または発生頻度）、持続期間、または重症度と比較される。
【００３５】
一実施形態ではこの組成物は、７日間を超えて症状を示す被験者において呼吸器疾患の発現率（人数または発生頻度）、持続期間、または重症度を低減させるのに特に有効である。理論に拘束されることを望むものではないが、７日間を超えてそれらの症状を示す場合、それは重症の呼吸器疾患の徴候である。一実施形態では本発明の組成物は、重症の呼吸器疾患の発現率、持続期間、または重症度（好ましくは発現率）を低減させるのに特に有効である。
【００３６】
一実施形態では用語「発現率」とは、呼吸器疾患またはその症状の人数および／または発生頻度を指す。更なる実施形態では用語「発現率」とは、少なくとも３日間、または少なくとも５日間、または少なくとも７日間続く呼吸器疾患またはその症状の人数および／または発生頻度を指す。
【００３７】
一実施形態では「予防」は、少なくとも３日間、または少なくとも５日間、または少なくとも７日間続く呼吸器疾患またはその症状に関係している。更なる実施形態では「予防」は、重症の呼吸器疾患またはその症状に関係している。
【００３８】
本明細書中で使用される用語「ビフィドバクテリウム・ラクティスＢＬ−０４（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｌａｃｔｉｓ  ＢＬ−０４）の発酵産物」は、適切な培養液中でビフィドバクテリウム・ラクティスＢＬ−０４（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｌａｃｔｉｓ  ＢＬ−０４）を培養（例えば発酵）することにより生ずる組成物、あるいはその上清または画分または構成成分を意味する。一実施形態ではビフィドバクテリウム・ラクティスＢＬ−０４（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｌａｃｔｉｓ  ＢＬ−０４）の発酵産物は、適切な培養液中でビフィドバクテリウム・ラクティスＢＬ−０４（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｌａｃｔｉｓ  ＢＬ−０４）を培養（例えば発酵）することにより生ずる全組成である。この発酵産物は使用の前に乾燥することができる。
【００３９】
一実施形態におけるビフィドバクテリウム・ラクティスＢＬ−０４（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｌａｃｔｉｓ  ＢＬ−０４）の発酵産物は、生存可能なビフィドバクテリウム・ラクティスＢＬ−０４（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｌａｃｔｉｓ  ＢＬ−０４）を含むことができる。別の実施形態におけるビフィドバクテリウム・ラクティスＢＬ−０４（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｌａｃｔｉｓ  ＢＬ−０４）の発酵産物は、無細胞発酵産物であることができる。無細胞発酵産物は、適切な培養液中でビフィドバクテリウム・ラクティスＢＬ−０４（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｌａｃｔｉｓ  ＢＬ−０４）を培養（例えば発酵）することにより生じさせるビフィドバクテリウム・ラクティスＢＬ−０４（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｌａｃｔｉｓ  ＢＬ−０４）の発酵産物であることができる。それを、細菌細胞を除去および／または不活性にするために修飾して無細胞発酵物を得た。別の実施形態ではビフィドバクテリウム・ラクティスＢＬ−０４（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｌａｃｔｉｓ  ＢＬ−０４）の発酵産物は、全体であっても溶解されていてもよい生存能力のないビフィドバクテリウム・ラクティスＢＬ−０４（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｌａｃｔｉｓ  ＢＬ−０４）を含むことができる。
【００４０】
本明細書中で使用される用語「無細胞」とは、その発酵産物（好ましくは発酵物）が実質的に生菌細胞を含まず、一般には発酵産物１ｍＬ当たり約１０5個未満の生菌細胞、発酵産物１ｍＬ当たり約１０4個／ｍＬ未満の生菌細胞、発酵産物１ｍＬ当たり約１０3個／ｍＬ未満の生菌細胞、発酵産物１ｍＬ当たり約１０2個／ｍＬ未満の生菌細胞、または発酵産物１ｍＬ当たり約１０個／ｍＬ未満の生菌細胞を含有することを意味する。好ましくは発酵産物は実質的に生菌細胞を含まず、一般には発酵産物１ｍＬ当たり約１０5個／ｍＬ未満の生菌細胞、発酵産物１ｍＬ当たり約１０4個／ｍＬ未満の生菌細胞、発酵産物１ｍＬ当たり約１０3個／ｍＬ未満の生菌細胞、発酵産物１ｍＬ当たり約１０2個／ｍＬ未満の生菌細胞、または発酵産物１ｍＬ当たり約１０個／ｍＬ未満の生菌細胞を含有する。
【００４１】
一態様では、１個または複数個の細胞を発酵産物（例えば発酵物）から分離することができる。そのような分離は、遠心分離および／または濾過を含めた当業界で知られている任意の手段によって達成することができる。例えば、発酵産物を濾過（多段階工程で１回または数回）して粒状物質、細胞等のような構成成分を除去することができる。別法では、またはこれに加えて、１個または複数個の細胞および／または１個または複数個の胞子を遠心分離によって発酵産物（例えば発酵物）から分離し、こうして上清を生成させることができる。遠心分離の速度および持続時間に応じて、その上清は無細胞（すなわち無細胞上清）であることもでき、またその上清は細胞を含有することもでき、これを濾過またはさらに遠心分離して無細胞上清を得ることができる。
【００４２】
幾つかの態様ではビフィドバクテリウム・ラクティスＢＬ−０４（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｌａｃｔｉｓ  ＢＬ−０４）の発酵産物は、培養液の粗抽出物であることができる。
【００４３】
幾つかの態様ではビフィドバクテリウム・ラクティスＢＬ−０４（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｌａｃｔｉｓ  ＢＬ−０４）の発酵産物は、ビフィドバクテリウム・ラクティスＢＬ−０４（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｌａｃｔｉｓ  ＢＬ−０４）の培養後に（例えば培養の終わりに）存在する構成物質の混合物を含むことができる。したがって発酵産物という用語は、有効成分に加えて粒状物質、固形物、培養中に利用されなかった基質、デブリ、培地、および細胞屑などの他の構成成分を含むことができる。
【００４４】
本明細書中で使用される用語「ビフィドバクテリウム・ラクティスＢＬ−０４（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｌａｃｔｉｓ  ＢＬ−０４）の細胞ライゼート」とは、ビフィドバクテリウム・ラクティスＢＬ−０４（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｌａｃｔｉｓ  ＢＬ−０４）細胞の溶解によって生みだされる細胞のデブリおよび液を意味する。好ましくはそのビフィドバクテリウム・ラクティスＢＬ−０４（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｌａｃｔｉｓ  ＢＬ−０４）細胞は、溶解される前に単離される。
【００４５】
好ましくはそのビフィドバクテリウム・ラクティスＢＬ−０４（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｌａｃｔｉｓ  ＢＬ−０４）細胞は下記の方法によって溶解される。すなわち、ビフィドバクテリウム・ラクティスＢＬ−０４（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｌａｃｔｉｓ  ＢＬ−０４）を、０．０５％システインを補ったＭＲＳ（または別の適切な培養液）中で３７℃において嫌気的に培養する。その細菌細胞を遠心分離（６０００ｒｐｍ／５分）によって集める。その上清を吸引し、ペレットを任意選択で−７０℃で凍結する。１．５ｍＬの細菌細胞培養物のペレットを１５０μＬのＴ１０Ｅ１（１０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ  ７．５）、１ｍＭ  ＥＤＴＡ）に加え、ボルテックスにかけて細胞ペレットを再懸濁させる。再懸濁した細菌の各ペレット（１〜１．５ｍＬの培養物）に１μＬのＲｅａｄｙ−Ｌｙｓｅ（商標）Ｌｙｓｏｚｙｍｅ（Ｅｐｉｃｅｎｔｒｅ，Ｖｏｌ  １０，Ｎｏ．３，２００３）を加える。３７℃で３０分間乃至一晩インキュベートする。各１〜１．５ｍＬのペレット状培養物に対して１μＬのＰｒｏｔｅｉｎａｓｅ  Ｋ（５０μｇ／μＬ）を１５０μＬの２Ｘ  Ｔ＆Ｃ  Ｌｙｓｉｓ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎ中で希釈する（両方ともＭａｓｔｅｒＰｕｒｅ  ＤＮＡ  Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ  Ｋｉｔ中で提供されるか、あるいは別々に販売されている）。１５０μＬのＰｒｏｔｅｉｎａｓｅ  Ｋ／Ｌｙｓｉｓ溶液を試料に加え、十分に混合する。６５℃〜７０℃で１５分間インキュベートする。５分ごとに短いボルテックスを行う。試料を３７℃まで冷却する。各試料に１μＬのＲＮａｓｅ  Ａ（５μｇ／μＬ、Ｋｉｔ中で提供されるか、あるいは別々に販売されている）を加え、十分に混合する。３７℃で３０分間インキュベートする。試料を氷上に置く。
【００４６】
グラム陽性細菌に対する代わりの溶菌方法（当業者に知られている）を用いてビフィドバクテリウム・ラクティスＢＬ−０４（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｌａｃｔｉｓ  ＢＬ−０４）を溶解することもできる。
【００４７】
好適には、ビフィドバクテリウム・ラクティスＢＬ−０４（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｌａｃｔｉｓ  ＢＬ−０４）の発酵産物は、０．０５％のシステインを補ったＭＲＳ（または別の適切な培地）中での嫌気的３７℃の条件下で培養したビフィドバクテリウム・ラクティスＢＬ−０４（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｌａｃｔｉｓ  ＢＬ−０４）の培養物から単離した上清相の中に存在する発酵産物であることができる。
【００４８】
一実施形態ではこの発酵産物は、培養液中でλ６００における培養物のＯＤが少なくとも０．６、好ましくは０．６〜１．５に達するまで細菌を培養し、任意選択で遠心分離および／または濾過（例えば、２５℃、５分間、３０００ｇでの遠心分離および／または濾過滅菌法など）により細菌を除去して有効成分を含む無細胞発酵産物を生じさせることによって得ることができる（得ることが好ましい）。
【００４９】
好適にはこの発酵産物は、１．０％の糖を含むまたは糖を含まないＭＲＳ培養液を使用して得ることができる（得ることが好ましい）。好適にはこの発酵産物は、３７℃で細菌を培養することによって得ることができる（得ることが好ましい）。好適にはこの発酵産物は、細菌を嫌気的に培養することによって得ることができる（得ることが好ましい）。
【００５０】
ビフィドバクテリウム・ラクティスＢＬ−０４（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｌａｃｔｉｓ  ＢＬ−０４）の培養は、約１〜約７２時間、約５〜約６０時間、あるいは約１０〜約５４時間または２４〜４８時間で行うことができる。
【００５１】
一態様では培養は、栄養の枯渇（好ましくは完全な栄養）が起こるまで行うことができる。
【００５２】
一態様では培養は、細菌の成長の静止期に達するのに効果のある一時である。
【００５３】
培養中の温度は、約３０〜約５０℃、約３２〜約４０℃、または約３４〜約３８℃、または約３７℃であることができる。
【００５４】
培養中のｐＨは、約５〜約９、約５〜約６、約６〜約７、約７〜約８のｐＨであることができる。
【００５５】
一態様では培養は、好ましくは曝気下で行われる。
【００５６】
バッチおよび連続培養が当業者に知られている。本発明の発酵産物は、バッチまたは連続培養を使用して調製することができる。
【００５７】
好適には発酵産物は、培養工程の間またはその終わりに収穫することができる。
【００５８】
一態様では本発明の発酵産物は、対数期の間またはその終わりに収穫される。
【００５９】
一態様では本発明の発酵産物は、静止期にまたはその間に収穫される。
【００６０】
本発明の一態様では発酵産物は、商業条件下の大桶中で生成させることができる。
【００６１】
一態様では培養中（例えば発酵中）に培養物を激しく動かすか、またはかき混ぜる。
【００６２】
一態様では酸素添加のレベルを培養中に監視および／または制御する。
【００６３】
好適には、本発明によるビフィドバクテリウム・ラクティスＢＬ−０４（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｌａｃｔｉｓ  ＢＬ−０４）を含む組成物、またはビフィドバクテリウム・ラクティスＢＬ−０４（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｌａｃｔｉｓ  ＢＬ−０４）の発酵産物、またはビフィドバクテリウム・ラクティスＢＬ−０４（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｌａｃｔｉｓ  ＢＬ−０４）の細胞ライゼートは、凍結前または後に細菌懸濁液の形態であることもでき、また乾燥、凍結乾燥、または凍結形態のいずれかの濃縮物の形態であることもできる。形態がどうであろうとその菌株を凍結することができる。
【００６４】
一実施形態では本発明によるビフィドバクテリウム・ラクティスＢＬ−０４（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｌａｃｔｉｓ  ＢＬ−０４）を含む組成物は、更なる微生物を含まない、例えば更なるプロバイオティクス細菌を含まない。
【００６５】
一実施形態では本発明による組成物は、ビフィドバクテリウム・ラクティスＢＬ−０４（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｌａｃｔｉｓ  ＢＬ−０４）と、例えば賦形剤、希釈剤、または担体とからなる。
【００６６】
好適には、本発明によるビフィドバクテリウム・ラクティスＢＬ−０４（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｌａｃｔｉｓ  ＢＬ−０４）を含む組成物および／またはビフィドバクテリウム・ラクティスＢＬ−０４（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｌａｃｔｉｓ  ＢＬ−０４）の発酵産物および／またはビフィドバクテリウム・ラクティスＢＬ−０４（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｌａｃｔｉｓ  ＢＬ−０４）の細胞ライゼートは、１種類または複数種類の添加剤を含有することができる。好適には添加剤は、組成物の乾燥中および／または凍結乾燥中に加えることができる。
【００６７】
本発明により使用されるビフィドバクテリウム・ラクティスＢＬ−０４（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｌａｃｔｉｓ  ＢＬ−０４）を含む組成物は、組成物１ｇ当たり細菌を１０6〜１０12ＣＦＵ、より具体的には組成物１ｇ当たり細菌を１０8〜１０12ＣＦＵ、好ましくは凍結乾燥形態で１ｇ当たり１０9〜１０12ＣＦＵ含むことができる。
【００６８】
好適には、本発明により使用されるビフィドバクテリウム・ラクティスＢＬ−０４（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｌａｃｔｉｓ  ＢＬ−０４）を含む組成物は、１回分当たりビフィドバクテリウム・ラクティスＢＬ−０４（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｌａｃｔｉｓ  ＢＬ−０４）を約１０6〜約１０12ＣＦＵ、好ましくは１回分当たりビフィドバクテリウム・ラクティスＢＬ−０４（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｌａｃｔｉｓ  ＢＬ−０４）を約１０8〜約１０12ＣＦＵの用量で投与することができる。用語「１回分当たり」とは、ビフィドバクテリウム・ラクティスＢＬ−０４（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｌａｃｔｉｓ  ＢＬ−０４）のこの量が、１日当たりまたは１回の摂取量当たりのどちらか、好ましくは１日当たりで被験者に与えられることを意味する。例えば、ビフィドバクテリウム・ラクティスＢＬ−０４（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｌａｃｔｉｓ  ＢＬ−０４）が食物中（例えばヨーグルト中）に投与されることになる場合、そのヨーグルトは、好ましくはビフィドバクテリウム・ラクティスＢＬ−０４（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｌａｃｔｉｓ  ＢＬ−０４）を約１０8〜約１０12ＣＦＵ含有することになる。しかしながら別法では、ビフィドバクテリウム・ラクティスＢＬ−０４（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｌａｃｔｉｓ  ＢＬ−０４）のこの量は、任意の特定の時間（例えば、各２４時間周期）中に被験者が受けるビフィドバクテリウム・ラクティスＢＬ−０４（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｌａｃｔｉｓ  ＢＬ−０４）の全体の量が、約１０6〜約１０12ＣＦＵのビフィドバクテリウム・ラクティスＢＬ−０４（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｌａｃｔｉｓ  ＢＬ−０４）、好ましくは約１０8〜約１０12ＣＦＵのビフィドバクテリウム・ラクティスＢＬ−０４（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｌａｃｔｉｓ  ＢＬ−０４）である限り、それぞれがより少量の微生物負荷からなる多回投与に分けることもできる。
【００６９】
本発明によればビフィドバクテリウム・ラクティスＢＬ−０４（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｌａｃｔｉｓ  ＢＬ−０４）の有効量は、１回分当たりの微生物が少なくとも１０6ＣＦＵ、好ましくは１回分当たりの微生物が約１０6〜約１０12ＣＦＵ、好ましくは１回分当たりの微生物が約１０8〜約１０12ＣＦＵであることができる。
【００７０】
一実施形態では、好ましくは本発明により使用されるビフィドバクテリウム・ラクティスＢＬ−０４（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｌａｃｔｉｓ  ＢＬ−０４）は、１日当たりの微生物を約１０6〜約１０12ＣＦＵ、好ましくは１日当たりの微生物を約１０8〜約１０12ＣＦＵの用量で投与することができる。したがってこの実施形態における有効量は、１日当たりの微生物が約１０6〜約１０12ＣＦＵ、好ましくは１日当たりの微生物が約１０8〜約１０12ＣＦＵであることができる。
【００７１】
一実施形態では、好ましくは本発明により使用されるビフィドバクテリウム・ラクティスＢＬ−０４（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｌａｃｔｉｓ  ＢＬ−０４）は、１日当たりの微生物が約１０8〜約１０10ＣＦＵ、好ましくは１日当たり約１×１０9〜３×１０9ＣＦＵ、例えば１日当たり約２×１０9ＣＦＵの用量で投与される。
【００７２】
ＣＦＵは「コロニー形成単位」を表す。
【００７３】
一実施形態では、本発明によるビフィドバクテリウム・ラクティスＢＬ−０４（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｌａｃｔｉｓ  ＢＬ−０４）を含む組成物および／またはビフィドバクテリウム・ラクティスＢＬ−０４（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｌａｃｔｉｓ  ＢＬ−０４）の発酵産物および／またはビフィドバクテリウム・ラクティスＢＬ−０４（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｌａｃｔｉｓ  ＢＬ−０４）の細胞ライゼートは、被験者における薬物（例えば、感冒および／またはインフルエンザの薬物）摂取量を変更するために使用することができる。
【００７４】
一実施形態では用語「変更する」とは「低減する」を意味する。
【００７５】
薬物の変更および／または低減は、プラセボ対照と比較した変更および／または低減を意味する。
【００７６】
プラセボ対照は、本発明によるビフィドバクテリウム・ラクティスＢＬ−０４（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｌａｃｔｉｓ  ＢＬ−０４）を含む組成物および／またはビフィドバクテリウム・ラクティスＢＬ−０４（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｌａｃｔｉｓ  ＢＬ−０４）の発酵産物および／またはビフィドバクテリウム・ラクティスＢＬ−０４（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｌａｃｔｉｓ  ＢＬ−０４）の細胞ライゼートを投与されない。プラセボ対照はスクロースを投与してもよい。
【００７７】
本明細書中で使用される用語「薬物」とは、好ましくは感冒および／またはインフルエンザの薬物を意味する。これには、のどの痛みの治療薬、カタルの治療薬、咳の治療薬、充血除去薬、抗ヒスタミン剤、解熱剤、鎮痛剤、鎮咳剤（咳止め）、抗生物質、または去痰薬（粘液を希薄にするための）の薬物の種類のうちの１種類または複数種類が含まれる。
【００７８】
この薬物は、充血除去薬、抗ヒスタミン剤、解熱剤、鎮痛剤（例えば、頭痛および／または他のうずきおよび痛みのための）、非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、咳止め（または鎮咳剤）、抗生物質、または去痰薬（粘液を希薄にするための）のうちの１種類または複数種類を含むか、またはこれらのうちの１種類または複数種類であることができる。
【００７９】
鎮痛剤は、例えばパラセタモール、アスピリン、イブプロフェンの有効成分のうちの１種類または複数種類を含むことができる。
【００８０】
解熱剤は、例えばアスピリン、イブプロフェン、サリチル酸マグネシウム、ナプロキセンの有効成分のうちの１種類または複数種類を含むことができる。
【００８１】
充血除去薬は、例えばフェニルプロパノールアミン（ＰＰＡ）および／またはプソイドエフェドリンおよび／またはフェニルエフリンの有効成分のうちの１種類または複数種類を含むことができる。
【００８２】
鎮咳剤（咳止め）は、例えばフォルコジンおよび／またはノスカピン（ｎｏｓｃｏａｐｉｎｅ）を含むことができる。
【００８３】
去痰薬は、例えばグアイフェネシン、アセチルシステイン、またはアンブロキソールの有効成分のうちの１種類または複数種類を含むことができる。
【００８４】
抗ヒスタミン剤は、例えばブロムフェニラミン、クロロフェニラミン、ジメンヒドリネート、ジフェンヒドラミン、ドキシラミン、ロラタジン、セチリジン、またはフェキソフェナジンの有効成分のうちの１種類または複数種類を含むことができる。
【００８５】
抗生物質は、例えばアジスロマイシン、クラリスロマイシン、ジリスロマイシン、エリスロマイシン、ロキシスロマイシン、トロレアンドマイシン、ペニシリン、アモキシシリン、リマシリン（ｒｉｍａｃｉｌｌｉｎ）、またはアンピシリンの有効成分のうちの１種類または複数種類を含むことができる。
【００８６】
本明細書中で使用される用語「薬物摂取量」とは、被験者によって取り込まれる（感冒および／またはインフルエンザの）延べ薬物数および／または被験者が（感冒および／またはインフルエンザの）薬物を使用する延べ日数を意味する。
【００８７】
一実施形態では、本発明によるビフィドバクテリウム・ラクティスＢＬ−０４（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｌａｃｔｉｓ  ＢＬ−０４）を含む組成物および／またはビフィドバクテリウム・ラクティスＢＬ−０４（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｌａｃｔｉｓ  ＢＬ−０４）の発酵産物および／またはビフィドバクテリウム・ラクティスＢＬ−０４（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｌａｃｔｉｓ  ＢＬ−０４）の細胞ライゼートを使用して被験者が取り込む感冒および／またはインフルエンザの延べ薬物数を減らし、かつ／または被験者が感冒および／またはインフルエンザ薬物を使用する延べ日数を減らすことができる（例えばプラセボ対照と比較して）。本発明によるビフィドバクテリウム・ラクティスＢＬ−０４（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｌａｃｔｉｓ  ＢＬ−０４）を含む組成物および／またはビフィドバクテリウム・ラクティスＢＬ−０４（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｌａｃｔｉｓ  ＢＬ−０４）の発酵産物および／またはビフィドバクテリウム・ラクティスＢＬ−０４（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｌａｃｔｉｓ  ＢＬ−０４）の細胞ライゼートは、食品中にまたは食品として投与することもでき、また薬学的に許容できる組成物として投与することもできる。
【００８８】
一実施形態では本発明の方法および使用は、被験者における顆粒球（好中球）の食細胞活性の増加を引き起こす。好ましくはこの活性の増加は、少なくとも１％、少なくとも３％、少なくとも５％、少なくとも７％、少なくとも１０％、少なくとも１２％、少なくとも１５％、少なくとも１７％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、または少なくとも５０％である。
【００８９】
一実施形態では本発明の方法および使用は、被験者における単核白血球の食細胞活性の増加を引き起こす。好ましくはこの活性の増加は、少なくとも１％、少なくとも３％、少なくとも５％、少なくとも７％、少なくとも１０％、少なくとも１２％、少なくとも１５％、少なくとも１７％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、または少なくとも５０％である。
【００９０】
本発明の一実施形態では、本発明によるビフィドバクテリウム・ラクティスＢＬ−０４（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｌａｃｔｉｓ  ＢＬ−０４）を含む組成物および／またはビフィドバクテリウム・ラクティスＢＬ−０４（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｌａｃｔｉｓ  ＢＬ−０４）の発酵産物および／またはビフィドバクテリウム・ラクティスＢＬ−０４（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｌａｃｔｉｓ  ＢＬ−０４）の細胞ライゼートは、少なくとも１種類の更なるプロバイオティクス微生物、好ましくは少なくとも１種類の更なるプロバイオティクス細菌を含む。
【００９１】
本明細書中で用語「プロバイオティクス微生物」は、適切な量が生きたままで（例えば生存可能に）投与された場合、宿主に健康の利益を与える任意の非プロバイオティクス微生物を包含するものと定義される。これらのプロバイオティクス菌株は、一般に消化管の上部を通り抜けて生き残る能力を有する。それらは、非病原性、非毒性であり、かつ一方では消化管中の定住フローラとの生態学的相互作用を介して、また他方では「ＧＡＬＴ」（腸管関連リンパ系組織）を通して積極的に免疫系に影響を与えるそれらの能力を介してそれらの有益な影響を健康に与える。プロバイオティクスの定義にもよるがそれらの微生物は十分な数が与えられた場合、生きたまま腸を通って進む能力を有するが、それらは腸管バリアを横断せず、したがってそれらの最初の影響は胃腸管の内腔および／または壁中に生じる。次いでそれらは投与期間中に定住フローラの一部を形成する。このコロニー形成（または一時的コロニー形成）は、そのプロバイオティクス微生物が、フローラ中に存在する潜在的に病原性の微生物の抑制などの有益な影響を及ぼすことを可能にする。
【００９２】
好ましい実施形態では、この更なるプロバイオティクス微生物は、細菌、好ましくはプロバイオティクス乳酸菌および／またはプロバイオティクス・ビフィドバクテリウム（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）である。幾つかの実施形態ではこの細菌は、ラクトコッカス（Ｌａｃｔｏｃｏｃｃｕｓ）属、ストレプトコッカス（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ）属、ペディオコッカス（Ｐｅｄｉｏｃｏｃｃｕｓ）属、エンテロコッカス（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ）属、リューコノストック（Ｌｅｕｃｏｎｏｓｔｏｃ）属、カルノバクテリウム（Ｃａｒｎｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）属、プロピオニバクテリウム（Ｐｒｏｐｉｏｎｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ）属、ビフィドバクテリウム（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）属、ラクトバシラス（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ）属、ブレビバクテリウム（Ｂｒｅｖｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ）属、およびバゴコッカス（Ｖａｇｏｃｏｃｃｕｓ）属の１種類または複数種類由来の細菌であることができる。一つの好ましい実施形態ではその少なくとも１種類の更なるプロバイオティクス微生物は、ラクトバシラス（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ）属、ストレプトコッカス（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ）属、エンテロコッカス（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ）属、ビフィドバクテリウム（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）属、およびサッカロミケス（Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ）属から選択される。
【００９３】
好ましくは本発明により使用されることになる更なる微生物は、安全と一般に認められている微生物であり、好ましくはＧＲＡＳ認可のものである。
【００９４】
当業者は、食品産業および／または農産業において使用され、またヒトおよび／または動物の消費に適していると一般に考えられている本明細書中で述べた属内からの微生物の特定の種およびまたは菌株に容易に気付くはずである。
【００９５】
好ましくは本発明により使用される更なる微生物は、ヒトおよび／または動物の消費に適したものである。
【００９６】
一実施形態では、好ましくはこの更なる微生物は、ラクトバシラス（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ）属またはビフィドバクテリウム（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）属由来のものまたはそれらの混合物である。好適には微生物は、Ｌ・アシドフィラス（Ｌ．ａｃｉｄｏｐｈｉｌｕｓ）種、Ｌ・クルヴァトゥス（Ｌ．ｃｕｒｖａｔｕｓ）種、Ｌ・ラムノーサス（Ｌ．ｒｈａｍｎｏｓｕｓ）種、Ｌ・カゼイ（Ｌ．ｃａｓｅｉ）種、Ｌ・パラカゼイ（Ｌ．ｐａｒａｃａｓｅｉ）種、Ｌ・サリバリウス（Ｌ．ｓａｌｉｖａｒｉｕｓ）種、Ｂ・ラクティス（Ｂ．ｌａｃｔｉｓ）種、Ｂ・アニマリス（Ｂ．ａｎｉｍａｌｉｓ）種、Ｂ・ロングム（Ｂ．ｌｏｎｇｕｍ）種、および／またはＢ・ビフィドゥム（Ｂ．ｂｉｆｉｄｕｍ）種由来の菌株であることができる。一実施形態では好ましくは微生物は、Ｌ・アシドフィラス（Ｌ．ａｃｉｄｏｐｈｉｌｕｓ）種、Ｌ・クルヴァトゥス（Ｌ．ｃｕｒｖａｔｕｓ）種、Ｌ・サリバリウス（Ｌ．ｓａｌｉｖａｒｉｕｓ）種、および／またはＢ・ラクティス（Ｂ．ｌａｃｔｉｓ）種由来の菌株であることができる。
【００９７】
一実施形態では好ましくは微生物は、ストレプトコッカス（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ）属のものである。
【００９８】
一実施形態では好ましくは微生物は、エンテロコッカス（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ）属のものである。
【００９９】
好ましくは微生物は、例えばＢ・ラクティス４２０（Ｂ．ｌａｃｔｉｓ  ４２０）またはＢ・ラクティスＨＮ０１９（Ｂ．ｌａｃｔｉｓ  ＨＮ０１９）などのＢ・ラクティス（Ｂ．ｌａｃｔｉｓ）種由来の菌株であることができる。
【０１００】
幾つかの実施形態についてはこの更なる微生物は、２種類以上のプロバイオティクス微生物（好ましくは２種類以上のプロバイオティクス細菌）の混合物、より多くの乳酸菌を上回る混合物、あるいは１種類または複数種類のプロバイオティクス微生物（好ましくはプロバイオティクス細菌）と１種類または複数種類の乳酸菌の混合物であることができる。好ましくはこの混合物は、ラクトバシラス（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ）種および／またはビフィドバクテリウム（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）種由来の１種類または複数種類の菌株を含むことができる。
【０１０１】
本発明により使用される更なる微生物、好ましくはラクトバシラス（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ）種、例えばＬ・アシドフィラス（Ｌ．ａｃｉｄｏｐｈｉｌｕｓ）、Ｌ・サリバリウス（Ｌ．ｓａｌｉｖａｒｉｕｓ）、およびＬ・クルヴァトゥス（Ｌ．ｃｕｒｖａｔｕｓ）などは、好ましくはグラム陽性菌株である。
【０１０２】
有利にはそれは、乳酸の産生を引き起こすホモ発酵代謝を有するカタラーゼ陰性菌株であることができる。
【０１０３】
本発明により使用される更なる微生物、好ましくはラクトバシラス（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ）種、例えばＬ・アシドフィラス（Ｌ．ａｃｉｄｏｐｈｉｌｕｓ）、Ｌ・サリバリウス（Ｌ．ｓａｌｉｖａｒｉｕｓ）、およびＬ・クルヴァトゥス（Ｌ．ｃｕｒｖａｔｕｓ）などはまた、他の微生物に対して活性な、例えばラクタシン（ｌａｃｔａｃｉｎ）などのバクテリオシンを産生することができる。
【０１０４】
好ましくは本発明により使用される更なる微生物、好ましくはラクトバシラス（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ）種、例えばＬ・アシドフィラス（Ｌ．ａｃｉｄｏｐｈｉｌｕｓ）、Ｌ・サリバリウス（Ｌ．ｓａｌｉｖａｒｉｕｓ）、およびＬ・クルヴァトゥス（Ｌ．ｃｕｒｖａｔｕｓ）などは、酸性ｐＨ条件下での良好な耐ペプシン性、良好な耐パンクレアチン性、および／または胆汁塩に対する良好な耐性を有する。
【０１０５】
一実施形態では本発明による更なる微生物、好ましくはラクトバシラス（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ）種、例えばＬ・アシドフィラス（Ｌ．ａｃｉｄｏｐｈｉｌｕｓ）などは、「疎水性」と呼ぶことができる微生物、例えばＬ・アシドフィラス（Ｌ．ａｃｉｄｏｐｈｉｌｕｓ）などの好ましくはラクトバシラス（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ）種、すなわち極性または非極性の疎水性有機溶媒、例えばｎ−デカン、クロロホルム、ヘキサデカン、またはキシレンなどと強い親和性を有するものであることができる。
【０１０６】
本発明による好ましいラクトバシラス・アシドフィラス（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ａｃｉｄｏｐｈｉｌｕｓ）は、ラクトバシラス・アシドフィラスＰＴＡ−４７９７（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ａｃｉｄｏｐｈｉｌｕｓ  ＰＴＡ−４７９７）であることができる。ラクトバシラス・アシドフィラス（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ａｃｉｄｏｐｈｉｌｕｓ）のこの菌株は、Ｒｈｏｄｉａ  Ｃｈｉｍｉｅ，２６，ｑｕａｉ  Ａｌｐｈｏｎｓｅ  Ｌｅ  Ｇａｌｌｏ，９２  ５１２  ＢＯＵＬＯＧＮＥ−ＢＩＬＬＡＮＣＯＵＲＴ  Ｃｅｄｅｘ  Ｆｒａｎｃｅによってブタペスト条約に従ってアメリカ合衆国培養細胞系統保存機関（ＡＴＣＣ）に登録され、これは登録番号ＰＴＡ−４７９７で記録されている。
【０１０７】
本発明によるこの組成物が、薬剤、食品、または栄養補助食品として処方することができることは理解されるはずである。好ましい実施形態ではこの組成物は、栄養補助食品として処方される。
【０１０８】
その製品が食材である場合、このビフィドバクテリウム・ラクティスＢＬ−０４（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｌａｃｔｉｓ  ＢＬ−０４）および／またはビフィドバクテリウム・ラクティスＢＬ−０４（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｌａｃｔｉｓ  ＢＬ−０４）の発酵産物および／またはビフィドバクテリウム・ラクティスＢＬ−０４（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｌａｃｔｉｓ  ＢＬ−０４）の細胞ライゼートは、その食品が小売店によって売りに出されている間の通常の「賞味期限」または「使用期限」を通して有効なままである（例えば細菌が生存可能なままである）ことが有利である。好ましくは有効時間は、食品の損傷が明らかになる通常の鮮度保持期間の終わりまでそのような期日を越えて延ばすべきである。望ましい時間の長さおよび通常の貯蔵寿命は食材によって変わるはずであり、また当業者は貯蔵寿命時間が食材の種類、食材のサイズ、貯蔵温度、加工条件、包装材料、および包装設備によって変わることになることを認めるはずである。
【０１０９】
好ましくは本発明の方法および使用は、少なくとも１種類のサイトカインの発現の調節を引き起こす。好ましくはこのサイトカインは、ＧＭ−ＣＳＦ、ＩＬ−１ＲＡ、ＩＬ−６、ＩＬ−８、ＩＬ−１０、ＴＮＦ−α、およびＩＮＦ−γからなる群から選択される。
【０１１０】
一実施形態では組成物中のビフィドバクテリウム・ラクティスＢＬ−０４（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｌａｃｔｉｓ  ＢＬ−０４）および／または本発明のその発酵産物は、好ましくは生存可能である。
【０１１１】
用語「生存可能」とは、微生物（細菌）が代謝的に活性であるか、または分化することができることを意味する。
【０１１２】
好ましい実施形態ではこの組成物は、生存可能なビフィドバクテリウム・ラクティスＢＬ０４（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｌａｃｔｉｓ  ＢＬ０４）を含む。
【０１１３】
幾つかの実施形態ではこのビフィドバクテリウム・ラクティスＢＬ０４（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｌａｃｔｉｓ  ＢＬ０４）（例えば生細胞）は、それが培養された培地から、または本発明のビフィドバクテリウム・ラクティスＢＬ０４（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｌａｃｔｉｓ  ＢＬ０４）を含む組成物を形成する前の発酵産物から単離される。
【０１１４】
被験者
本明細書中で使用される用語「被験者」は動物を意味する。好ましくは被験者は、例えば家畜（ウシ、ウマ、ブタ、ニワトリ、およびヒツジを含めた）およびヒトを含めた哺乳動物である。本発明の幾つかの態様では動物は、例えばイヌまたはネコなどの伴侶動物（ペットを含めた）である。本発明の幾つかの態様では被験者は、好適にはヒトであることができる。
【０１１５】
一実施形態では被験者はヒトである。
【０１１６】
一実施形態では被験者は女性であることができる。
【０１１７】
一実施形態では被験者は男性であることができる。
【０１１８】
一実施形態では被験者は小児ではない。本明細書中で使用される用語「小児」は、７歳以下のヒトを意味する。
【０１１９】
一実施形態では被験者は８歳以上のヒトである。
【０１２０】
一実施形態では被験者は１６歳以上のヒトである。
【０１２１】
一実施形態では被験者は１８歳以上のヒトである。
【０１２２】
一実施形態では被験者は、免疫無防備状態の被験者ではない。
【０１２３】
一実施形態では被験者は、健康な被験者である。
【０１２４】
一実施形態では被験者は、運動が誘発する免疫抑制性被験者ではない。
【０１２５】
一実施形態では被験者は運動選手ではなく、例えば一流運動選手ではなく、例えば長距離ランナーではない。
【０１２６】
一実施形態では被験者は、健康な体をよく動かす成人である。本明細書中で使用される成人は、１８歳以上のヒトを意味することができる。
【０１２７】
一実施形態では被験者は、十分に発達し欠陥のない免疫系を有する。
【０１２８】
利点
本発明者等は、驚くべきことにビフィドバクテリウム・ラクティスＢＬ−０４（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｌａｃｔｉｓ  ＢＬ−０４）の使用が、他のプロバイオティクス細菌またはプラセボと比較した場合、健康で体をよく動かす成人において呼吸器疾患（例えば、ＵＲＴＩおよび／または下部呼吸器疾患）の発現率、持続期間、および／または重症度、あるいは呼吸器疾患の症状を顕著に低減させることを見出した。
【０１２９】
驚くべきことにこの効果を、ビフィドバクテリウム（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）の単一菌株を使用して（例えば、組成物において単独で、または更なる微生物なしに）見出した。
【０１３０】
本発明の一つの利点は、ビフィドバクテリウム・ラクティスＢＬ−０４（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｌａｃｔｉｓ  ＢＬ−０４）が、ＵＲＴＩおよび下部呼吸器疾患の両方の発現率、持続期間、および／または重症度を顕著に低減させ、あるいはＵＲＴＩおよび下部呼吸器疾患の両方の症状の発現率、持続期間、および／または重症度を顕著に低減させることである。
【０１３１】
ビフィドバクテリウム（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）の菌株が、ＵＲＴＩおよび下部呼吸器疾患の両方に、またはＵＲＴＩおよび下部呼吸器疾患の両方の症状に効果があることが明らかになったのは初めてである。
【０１３２】
被験者が健康で体をよく動かす成人であることが重要である。これは、小児または免疫抑制性の個体で（すなわち、かれらの免疫系が十分に発達していないか、または何らかの方法で立ち向かうかのいずれかの個体で）行われた以前の研究と対比される。幾つかの研究は一流運動選手（例えば、長距離ランナー）に焦点が合わされてきた（この場合もやはり、彼ら個体は激しいトレーニングを受け、運動誘発性の免疫抑制に苦しむ）。
【０１３３】
本発明の場合、本発明者等は驚くべきことにこれら非免疫抑制性個体において有益な効果を見出した。
【０１３４】
これに加えて本発明者等は、驚くべきことにシンバイオティクス組成物あるいはビタミンおよび／またはミネラルを伴う組成物ではない場合でさえ、呼吸器疾患（例えば、ＵＲＴＩおよび／または下部呼吸器疾患）あるいは呼吸器疾患の症状の発現率、持続期間、および／または重症度を顕著に低減させることを見出した。
【０１３５】
本発明者等は、本明細書中で見られる有利な効果が、ビフィドバクテリウム・ラクティスＢＬ−０４（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｌａｃｔｉｓ  ＢＬ−０４）を単独で使用して得ることができることを見出した。これは、栄養補助食品の生産を簡単にすること、および／またはその栄養補助食品と栄養補助食品自体の製造コストを低減することを含めた多くの利点につながる可能性がある。
【０１３６】
更なる利点は、追加のプロバイオティクス細菌なしに使用できることである。これは、その栄養補助食品に関する安定性の問題を単純にするという利点を有する。したがって本発明の一つの利点は、当業者が２種類以上の細菌よりはむしろ単一細菌の安定性にのみ関心があるので、ビフィドバクテリウム・ラクティスＢＬ−０４（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｌａｃｔｉｓ  ＢＬ−０４）（例えば、単独すなわち別の微生物の存在なしに）を含む組成物の安定化がより容易なことである。
【０１３７】
これに加えて、または別法では、組成物中での単一細菌株の使用は、混合菌株の組成物と比較してその組成物の使用時のコストを低減するという利点を有することができる。
【０１３８】
本発明の著しい更なる利点は、本発明者等が、驚くべきことに本発明による組成物（ビフィドバクテリウム・ラクティスＢＬ−０４（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｌａｃｔｉｓ  ＢＬ−０４）を含む）の使用が被験者における薬物摂取量を変更または減少するために用いることができることを見出したことである。
【０１３９】
したがって本発明は、個体による薬物使用の減少に結びつくことができると有利である。それには、その個体により使用される薬剤、すなわち充血除去薬、抗ヒスタミン剤、解熱剤、鎮痛剤（例えば、頭痛および／または他のうずきおよび痛みのための）、非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、咳止め（または鎮咳剤）、抗生物質、または去痰薬（粘液を希薄にするための）のうちの１種類または複数種類の量を減らすことが含まれる。
【０１４０】
薬剤
本発明に関して本明細書中で使用される用語「薬剤」は、ヒトおよび獣医用薬剤においてヒトおよび動物の両方に利用される薬剤を包含する。さらに、本明細書中で使用される用語「薬剤」は、治療上のかつ／または有益な効果をもたらす任意の物質を意味する。本明細書中で使用される用語「薬剤」は、販売承認を必要とする物質に必ずしも限定されず、化粧品、栄養補助食品、食品（例えば飼料および飲料を含めた）および生薬に使用することができる物質を含めることができる。
【０１４１】
治療
治療に関する本明細書中のすべての参考文献は治療処置、待機的治療、および予防的治療を含むことを理解されたい。
【０１４２】
実質上純粋な形態および／または単離された形態
幾つかの態様の場合、本発明による微生物および／または発酵産物および／または細胞ライゼートは、実質上純粋な形態であることもでき、また単離された形態であることもできる。
【０１４３】
用語「実質上純粋な形態」は、本発明による微生物および／または発酵産物および／または細胞ライゼートが高レベルで存在することを指すために使用される。微生物および／または発酵産物および／または細胞ライゼートが実質上純粋な形態である場合、その微生物および／または発酵産物および／または細胞ライゼートは、望ましくは組成物中に存在する支配的な構成成分である。好ましくは、それは３０％を超える、５０％を超える、７５％を超える、９０％を超える、さらには９５％を超えるレベルで存在する。前記レベルは、検討される全ての組成物について乾燥重量／乾燥重量を基準にして決定される。
【０１４４】
きわめて高いレベルでは（例えば、９０％を超える、９５％を超える、または９９％を超えるレベルでは）、その微生物および／または発酵産物および／または細胞ライゼートは、「単離されている」とみなすことができる。
【０１４５】
本発明の生物学的に活性な物質（ポリペプチド、核酸分子、スクリーニングにより特定された／特定可能な炭水化物、スクリーニングにより特定された／特定可能な脂質、スクリーニングにより特定された／特定可能な部分などを含めた）は、その物質が一般的なら随伴する可能性のある１種類または複数種類の異物を実質上含まない形態で提供することができる。したがって、例えばそれらは１種類または複数種類の場合により汚染性のポリペプチドおよび／または核酸分子を実質上含まない。それらを、他の細胞構成成分（例えば、細胞膜、細胞質など）を実質上含まない形態で提供することができる。組成物が所定の異物を実質上含まない場合、その異物は低レベル（例えば、前述の乾燥重量／乾燥重量を基準にして１０％未満、５％未満、または１％未満のレベル）であることになる。
【０１４６】
他の構成成分との併用
本発明で使用されるビフィドバクテリウム・ラクティスＢＬ０４（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｌａｃｔｉｓ  ＢＬ０４）および／またはその発酵産物および／またはその細胞ライゼートは、他の構成成分と組み合わせて使用することができる。したがって本発明はまた合剤に関する。このビフィドバクテリウム・ラクティスＢＬ０４（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｌａｃｔｉｓ  ＢＬ０４）および／またはその発酵産物および／またはその細胞ライゼートを、本明細書中では「本発明の組成物」と呼ぶことができる。
【０１４７】
本発明の合剤は、本発明の組成物と、動物またはヒトの消費に適した別の構成成分とを含み、消費者に医療的または生理学的な利点を与えることができる。
【０１４８】
本発明の合剤の他の構成成分には、Ｌｉｔｅｓｓｅ（登録商標）などのポリデキストロース、ならびに／あるいはマルトデキストリンおよび／またはラクチトールが挙げられる。これらの他の構成成分は、乾燥工程を支援し、また微生物の生き残りを助けるために任意選択で組成物に加えることができる。
【０１４９】
他の好適な構成成分の更なる例には、増粘剤、ゲル化剤、乳化剤、結合剤、結晶調節剤、甘味料（人工甘味料を含めた）、レオロジー調整剤、安定剤、酸化防止剤、染料、酵素、担体、媒体、賦形剤、希釈剤、滑沢剤、着香料、着色剤、懸濁化剤、崩壊剤、造粒用結合剤などのうちの１種類または複数種類が挙げられる。これらの他の構成成分は、天然のものであってもよい。これらの他の構成成分は、化学的および／または酵素的技術を使用して調製することもできる。
【０１５０】
一実施形態ではこの微生物および／またはその発酵産物および／またはその細胞ライゼートをカプセル化することができる。
【０１５１】
一実施形態では本発明に使用される微生物および／またはその発酵産物および／またはその細胞ライゼートを、１種類または複数種類の脂質と組み合わせて使用することができる。
【０１５２】
例えば、本発明に使用される微生物および／またはその発酵産物および／またはその細胞ライゼートは、１種類または複数種類の脂質ミセルと組み合わせて使用することができる。この脂質ミセルは、単純な脂質ミセルでも、また複雑な脂質ミセルでもよい。
【０１５３】
この脂質ミセルは、両親媒性物質の配向分子の凝集体であることができる。
【０１５４】
この脂質ミセルは、両親媒性物質の配向分子のコロイドの大きさの凝集体（それを形成する化学種と溶液中に平衡状態で存在する）であることができる。ミセルは一般には帯電している。水溶液中ではミセル凝集体の個々の分子は、それらの極性基がその水性媒体の方を向き、かつそれらの疎水性部分がミセルの中心の方を向いてその中心になる状態に配向する。
【０１５５】
この脂質ミセルは、脂質および／または油を含むことができる。
【０１５６】
本明細書中で使用される用語「増粘剤またはゲル化剤」は、粒子、すなわち不混和性脂質の液滴、空気、または不溶性固体のいずれかの動きを遅くするかまたは妨げることによって分離を防止する製品を指す。増粘は、個々の水和分子が粘度の増加を引き起こす場合に起こり、その分離を遅らせる。ゲル化は、水和分子がつながって粒子を捕捉する三次元網目を形成する場合に起こり、それによって粒子を固定化する。
【０１５７】
本明細書中で使用される用語「安定剤」は、製品（例えば食品）が経時的に変化しないようにする成分または複数成分の組合せとして定義される。
【０１５８】
本明細書中で使用される用語「乳化剤」は、エマルションの分離を防止する成分（例えば食品成分）を指す。エマルションは、一方が液滴の形態で他方の中に包含されて存在する２種類の不混和性物質である。エマルションは、その液滴または分散相が油であり、連続相が水である水中油か、または水が分散相になり、連続相が油である油中水からなることができる。液体中気体（ｇａｓ−ｉｎ−ｌｉｑｕｉｄ）である発泡体、および液体中固体（ｓｏｌｉｄ−ｉｎ−ｌｉｑｕｉｄ）である懸濁液もまた、乳化剤の使用により安定化することができる。空気が液状油によって閉じ込められ、次いで乳化剤で安定化させた凝集塊化脂肪結晶によって安定化される三相系ではエレーションが起こる可能性がある。乳化剤は、水に対して親和性を有する極性基（親水性）と、油に引き付けられる非極性基（親油性）とを有する。それらはこれら２種類の物質の界面に吸収され、エマルションを安定化させる役割を果たす界面薄膜を提供する。乳化剤の親水性／親油性特性は、その分子の構造によって影響を受ける。それらの特性は、親水性／親油性バランス（ＨＬＢ）値によって特定される。低ＨＬＢ値ほど大きな親油性傾向を示し、油中水エマルションを安定化するために使用される。高ＨＬＢ値は親水性乳化剤のせいであり、一般に水中油エマルションに使用される。これらの値は単純系から得られる。多くの場合、食品は乳化特性に影響を与える他の成分を含有するので、そのＨＬＢ値は必ずしも乳化剤選択の信頼できる道しるべであるとは限らない。
【０１５９】
本明細書中で使用される用語「結合剤」は、その製品を物理的または化学的反応により結び付ける成分（例えば食品成分）を指す。例えば「ゲル化」の間に水を吸収し、結合効果を与える。しかしながら結合剤は油などの他の液体を吸収することもでき、それらを製品内に保持する。本発明との関連では一般には結合剤は、固形または低水分製品、例えばベーキング製品、すなわちペーストリー、ドーナツ、パンなどで使用される。
【０１６０】
本明細書中で使用される用語「結晶調節剤」は、脂肪または水のいずれかの結晶化に影響を与える成分（例えば食品成分）を指す。氷の結晶の安定化は２つの理由で重要である。第一は、分離の観点から製品の安定性に直接に関係する。製品が受ける凍結／解凍サイクルが多いほど、氷の結晶は大きくなる。細胞壁の場合のように自然に起こるか、または「発揚状態」によって生み出されるこれらの大きな結晶は、製品構造を破壊する恐れがある。水がもはや所定の位置に保持されないために、製品は解凍後にシネレシスまたは滲出を示す恐れがある。第二に、冷凍して消費される製品の場合、それらの大きな結晶は望ましくないザラザラした食感を引き起こす。
【０１６１】
「担体」または「媒体」は、化合物投与に適した材料を意味し、当業界で知られている任意のそのような材料、例えば、非毒性であり、かつ有害な形で組成物のいずれかの構成成分と相互に作用しない任意の液体、ゲル、溶媒、液状希釈剤、可溶化剤などが挙げられる。
【０１６２】
栄養学的に許容できる担体の例には、例えば水、食塩水、アルコール、シリコーン、ワックス、ワセリン、植物油、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、リポソーム、糖、ゼラチン、ラクトース、アミロース、ステアリン酸マグネシウム、タルク、界面活性剤、ケイ酸、粘性パラフィン、香油、脂肪酸モノグリセリドおよびジグリセリド、ペトロエスラル脂肪酸エステル、ヒドロキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドンなどが挙げられる。
【０１６３】
賦形剤の例には、微結晶セルロースおよび他のセルロース、ラクトース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、二塩基性リン酸カルシウム、グリシン、デンプン、乳糖、および高分子量ポリエチレングリコールのうちの１種類または複数種類が挙げられる。
【０１６４】
崩壊剤の例には、デンプン（好ましくは、トウモロコシ、ジャガイモ、またはタピオカのデンプン）、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、およびある種の複雑ケイ酸塩のうちの１種類または複数種類が挙げられる。
【０１６５】
造粒用結合剤の例には、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、スクロース、マルトース、ゼラチン、およびアラビアゴムのうちの１種類または複数種類が挙げられる。
【０１６６】
滑沢剤の例には、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ベヘン酸グリセリル、およびタルクのうちの１種類または複数種類が挙げられる。
【０１６７】
希釈剤の例には、水、エタノール、プロピレングリコール、およびグリセリン、およびこれらの組合せのうちの１種類または複数種類が挙げられる。
【０１６８】
他の構成成分を同時に（例えば、それらが混合状態である場合、またはそれらが別々の経路により供給される場合でさえ）あるいは連続して（例えば、それらは別々の経路により供給されてもよい）使用することもできる。
【０１６９】
本発明の組成物が任意の他の構成成分と混ぜ合わされる場合、その微生物は生き残ることが好ましい。
【０１７０】
本明細書中で使用される用語「動物またはヒトの消費に適した構成成分」とは、栄養面での利点のある可能性のある栄養補助食品、例えば繊維代替物として本発明の組成物に加えられるか、または加えることができる、あるいは消費者に全般的な有益な効果を与える化合物を意味する。これら成分は、不必要な粘度を加えることなしにゲル化すること、質感を加えること、安定化すること、懸濁化すること、膜形成および構造化すること、多汁性を保持することを必要とする種々様々な製品に使用することができる。好ましくはこれら成分は、その生存可能な培養物の貯蔵寿命および安定性を向上させることができる。
【０１７１】
これら構成成分はプレバイオティクス、例えばアルギナート、キサンタン、ペクチン、ローカストビーンガム（ＬＢＧ）、イヌリン、グアールガム、ガラクト−オリゴサッカリド（ＧＯＳ）、フルクト−オリゴサッカリド（ＦＯＳ）、ポリデキストロース（すなわち、Ｌｉｔｅｓｓｅ（登録商標））、ラクチトール、ラクトスクロース、ダイズ−オリゴサッカリド、パラチノース、イソマルト−オリゴサッカリド、グルコ−オリゴサッカリド、およびキシロ−オリゴサッカリドであることができる。
【０１７２】
本発明の合剤に使用される組成物の最適量は、処理される製品、および／またはその製品を組成物と接触させる方法、および／または合剤の意図する用途によって決まることになる。組成物中で使用される生存可能な微生物の量は、上記組成物を含有する食品の芳香、風味、まろやかさ、堅さ、外観、こく（ｂｏｄｙ）、口あたり、粘度、構造特性および／または感覚器を刺激する特性、栄養分、および／または健康上の利益を向上させるのに有効であるために、また十分有効なままであるために十分な量であるべきである。その有効性の時間の長さは、その製品の少なくとも利用期間まで延ばすべきである。
【０１７３】
濃縮物
本発明に使用される組成物は濃縮物の形態であることができる。一般にはこれらの濃縮物は、かなり高い濃度のビフィドバクテリウム・ラクティスＢＬ０４（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｌａｃｔｉｓ  ＢＬ０４）（例えば、生存可能なビフィドバクテリウム・ラクティスＢＬ０４（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｌａｃｔｉｓ  ＢＬ０４））および／またはその発酵産物および／または細胞ライゼートを含む。使える状態の組成物を得るために、濃縮物の形態の粉末、顆粒、および液状組成物を水で希釈するか、あるいは水または他の適切な希釈剤、例えば乳汁またはミネラルまたは植物油などの適切な成長培地中に再懸濁させることができる。
【０１７４】
濃縮物の形態の本発明の合剤は、当業界で知られている方法に従って調製することができる。
【０１７５】
本発明の一態様ではその製品が濃縮形態の組成物に接触する。好ましくは製品が、噴霧乾燥かつ／または再懸濁した組成物に接触する。
【０１７６】
本発明の組成物は、当業界で知られている方法によって噴霧乾燥または凍結乾燥することができる。
【０１７７】
噴霧乾燥法を用いて粒子を作製する一般的な方法は、適切な溶媒中に溶解させた固体材料（例えば、発酵培地中の微生物の培養物）に関係している。別法ではこの材料を非溶媒中に懸濁または乳化させて懸濁液またはエマルションを形成することもできる。任意選択で他の成分（上記で考察した）、あるいは殺菌剤、安定化剤、染料、および乾燥工程を支援する薬品などの構成成分をこの段階で加えることもできる。
【０１７８】
次いでこの溶液を噴霧化して液滴の微細なミストを形成する。液滴はすぐに乾燥チャンバに入り、そこでそれらは乾燥ガスと接触する。溶媒は液滴から乾燥ガス中へ蒸発して液滴を凝固させ、それによって粒子を形成する。次いで粒子を乾燥ガスから分離し、回収する。
【０１７９】
製品
この組成物から恩恵を受けることができる任意の製品を、本発明において使用することができる。それらには、これらに限定されないが酪農食品および酪農食品から誘導される製品、栄養補助食品、および医薬製品が挙げられる。一例として本発明の組成物を、ソフトドリンク、乳清タンパク質を含む果汁または飲料、健康茶、ココア飲料、ミルク飲料および乳酸菌飲料、ヨーグルトおよびドリンクヨーグルト、チーズ、アイスクリーム、氷菓子およびデザート、菓子、ビスケットケーキおよびケーキミックス、スナック食品、栄養調整食品および飲料、フルーツフィリング、保護グレーズ、チョコレートベーカリーフィリング、チーズケーキ香味付けフィリング、フルーツ香味付けケーキフィリング、ケーキおよびドーナツの糖衣、即席ベーカリーフィリングクリーム、クッキー用のフィリング、すぐ食べられるベーカリーフィリング、低カロリーフィリング、成人用栄養飲料、酸性化大豆／ジュース飲料、無菌／レトルトチョコレート飲料、バーミックス、飲料粉末、カルシウム強化大豆／プレーンおよびチョコレートミルク、カルシウム強化コーヒー飲料の成分として使用することができる。
【０１８０】
組成物はさらに、アメリカンチーズソース、粉および細切りチーズ用の固化防止剤、チップディップ、クリームチーズ、ドライブレンドホイップトッピング無脂肪サワークリーム、凍結／解凍した乳製品ホイップクリーム、凍結／解凍に安定なホイップチップ、低脂肪および低カロリー（ｌｉｇｈｔ）ナチュラルチェダーチーズ、低脂肪スイス型ヨーグルト、気泡入り冷凍デザート、ハードパックアイスクリーム、ラベルに害を与えずに（ｌａｂｅｌ  ｆｒｉｅｎｄｌｙ）ハードパックアイスクリームの経済性および迎合性（ｉｎｄｕｌｇｅｎｃｅ）の改善、低脂肪アイスクリーム、ソフトクリーム、バーベキューソース、チーズディップソース、コテッジ・チーズドレッシング、ドライミックスアルフレドソース、ミックスチーズソース、ドライミックストマトソースなどの食品中の成分として使用することができる。
【０１８１】
幾つかの態様の場合、好ましくは本発明は、ヨーグルトの生産、例えば発酵ヨーグルト飲料、ヨーグルト、ドリンクヨーグルト、チーズ、発酵クリーム、ミルク系デザートなどに関連して使用することができる。好適には組成物は、更にチーズ用途、食肉用途、または保護用培養物を含む用途のうちの１つまたは複数において成分として使用することができる。
【０１８２】
本発明はまた、食品または食品成分の調製方法を提供し、この方法は本発明による組成物を別の食品成分と混ぜ合わせることを含む。
【０１８３】
有利には本発明は、本発明の組成物と（また任意選択で他の構成成分／成分と）接触させた製品に関し、この組成物は製品の栄養分および／または健康上の利益を向上することができる量で使用される。本明細書中で使用される用語「接触させた」とは、製品に本発明の組成物を間接にまたは直接に塗布することを指す。使用することができる塗布方法の例には、これらに限定されないが、組成物を含む材料中で製品を処理すること、組成物を製品と混合することにより直接に塗布すること、製品表面へ組成物を噴霧すること、または製品を組成物の調合液中に浸漬することが挙げられる。
【０１８４】
本発明の製品が食材である場合、本発明の組成物は、好ましくは製品と混ぜ合わせられる。別法では、組成物を食材のエマルションまたは未加工成分中に含めることもできる。
【０１８５】
更なる代替案では組成物を調味料、グレーズ、着色剤混合物などとして塗布することもできる。
【０１８６】
幾つかの用途の場合、組成物は、影響を受ける／または処理される製品の表面で利用可能にされる、またはその表面を与えることが重要である。これは、組成物が有利な特徴、すなわち栄養分および／または健康上の利益のうちの１つまたは複数を与えることを可能にする。
【０１８７】
本発明の組成物を塗布して、制御された量の生存可能な微生物を製品に散在、被覆、および／または含浸させることができる。
【０１８８】
食品
本発明の組成物は食品として、または食品の調製において使用することができる。ここで用語「食品」は広い意味に使用され、ヒト用の食品および動物用の食品（すなわち飼料）を包含する。好ましい態様では食品はヒトの消費用である。
【０１８９】
この食品は、用途、および／または塗布の様式、および／または投与の様式に応じて、溶液の形態であることも、また固体として存在することもできる。
【０１９０】
食品（例えば機能性食品）としてまたはその調製において使用される場合、本発明の組成物は、栄養学的に許容できる担体、栄養学的に許容できる希釈剤、栄養学的に許容できる賦形剤、栄養学的に許容できるアジュバント、栄養学的に有効な成分のうちの１種類または複数種類と一緒に使用することができる。
【０１９１】
好ましくは組成物は、発酵乳、あるいはスクロース強化乳、あるいはスクロースおよび／またはマルトースを含む乳酸生成培地（ｌａｃｔｉｃ  ｍｅｄｉｕｍ）に使用される。この場合、組成物のすべての構成成分を含有する得られた培地、すなわち本発明による上記微生物は、例えば１０6〜１０10ｃｆｕの１日量を与える最終製品中の濃度などの適切な濃度でヨーグルトミルクに成分として加えることができる。本発明による微生物は、ヨーグルトの発酵の前に使用することも、また後に使用することもできる。
【０１９２】
幾つかの態様については本発明による微生物または本発明による組成物は、家畜飼料などの動物飼料、具体的には家禽（ニワトリなど）の飼料またはペットフードとして、またはその調製において使用される。
【０１９３】
食品成分
本発明の組成物は、食品成分および／または飼料成分として使用することができる。
【０１９４】
本明細書中で使用される用語「食品成分」または「飼料成分」は、栄養補給剤として機能性の食品または食材に加えられる、または加えることができる配合物を含む。
【０１９５】
この食品成分は、使用、および／または塗布の様式、および／または投与の様式に応じて溶液の形態であることも、また固体として存在することもできる。
【０１９６】
栄養補助食品
本発明の組成物は栄養補助食品であることもでき、またそれに加えることもできる。
【０１９７】
機能性食品
本発明の組成物は機能性食品であることもでき、またそれに加えることもできる。
【０１９８】
本明細書中で使用される用語「機能性食品」とは、栄養学的効果をもたらすことができるだけでなく、消費者に更なる有益な効果を与えることができる食品を意味する。
【０１９９】
したがって機能性食品は、その食品に純粋な栄養学的効果以外の特定の機能的効果、例えば医学的または生理学的利益を与える構成成分または成分（本明細書中で述べたものなど）がその中に取り込まれている一般的な食品である。
【０２００】
機能性食品の法的な定義づけは存在しないが、この分野で利害関係のある団体の大部分は、それらが基本的な栄養学的効果以上の特定の健康効果を有するものとして市販されている食品であることに同意している。
【０２０１】
幾つかの機能性食品は栄養補助食品である。ここで用語「栄養補助食品」とは、栄養学的効果および／または味覚の満足感をもたらすことができるだけでなく、消費者に治療上の（または他の有益な）効果を与えることができる食品を意味する。栄養補助食品は、食品と薬剤の間の従来の境界線を越える。
【０２０２】
プロバイオティクス  幾つかの用途の場合、本発明の組成物中の生存可能なビフィドバクテリウム・ラクティスＢＬ０４（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｌａｃｔｉｓ  ＢＬ０４）は、プロバイオティクス培養効果を発揮することができると考えられる。本発明の組成物に更なるプロバイオティクスおよび／またはプレバイオティクスを加えることもまた本発明の範囲内にある。
【０２０３】
ここでプロバイオティクスは「１種類または限られた数の有益な細菌の成長および／または活性を選択的に刺激することによって宿主に有益な影響を与える非消化性食品成分」である。
【０２０４】
本明細書中で使用される用語「プロバイオティクス培養物」は、例えば十分な数で摂取されるか、または局所的に塗布された場合に、宿主生物に有益な影響を与える、すなわち宿主生物に１つまたは複数の明白な健康上の利益を与えることによって有益な影響を与える生きた微生物（例えば、細菌または酵母を含めた）を定義する。プロバイオティクスは、１種類または複数種類の粘膜表面での微生物バランスを改善することができる。例えばその粘膜表面は、腸、尿道、気道、または皮膚であることができる。本明細書中で使用される用語「プロバイオティクス」はまた、免疫系の有益な支系を刺激し、同時に粘膜表面、例えば腸管の炎症反応を減少させることができる生きた微生物を包含する。
【０２０５】
プロバイオティクス摂取量に対する下限値または上限値は存在しないが、１日量として少なくとも１０6〜１０12ｃｆｕ、好ましくは少なくとも１０6〜１０10ｃｆｕ、好ましくは少なくとも１０8〜１０9ｃｆｕが、ヒトなどの宿主生物で有益な健康効果を達成するために有効であることが示唆されている。
【０２０６】
本発明による微生物が有することができるこのプロバイオティクス効果に加えて、合剤中にこの組成物と一緒に含めることができる他の化合物としてのプレバイオティクスを提供することもまた本発明の範囲内にある。本発明の組成物を含む合剤のプレバイオティクス構成成分は、大腸中での緩慢な発酵を特徴とする。このようなプレバイオティクスは腸管内菌叢に対して、特に結腸の左側、すなわち障害、具体的には腸癌および潰瘍性結腸炎を特に起こしがちな腸管の部位でプラス効果を与える。
【０２０７】
一般にはプレバイオティクスは、上部消化管中で分解または吸収されない非消化性炭水化物（オリゴサッカリドまたはポリサッカリド）または糖アルコールである。市販製品中で使用され、かつ本発明により有用な既知のプレバイオティクスには、イヌリン（フルクト−オリゴサッカリドすなわちＦＯＳ）およびトランスガラクト−オリゴサッカリド（ＧＯＳまたはＴＯＳ）が挙げられる。他の好適なプレバイオティクスには、パラチノースオリゴサッカリド、ダイズオリゴサッカリド、ゲンチオオリゴサッカリド、キシロオリゴマー、非分解性デンプン、ラクトサッカロース（ｌａｃｔｏｓａｃｃｈａｒｏｓｅ）、ラクチュロース、ラクチトール、マルチトール、ポリデキストロース（すなわち、Ｌｉｔｅｓｓｅ（登録商標））などが挙げられる。
【０２０８】
一実施形態では本発明は、本発明によるビフィドバクテリウム・ラクティスＢＬ０４（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｌａｃｔｉｓ  ＢＬ０４）および／またはその発酵産物および／またはその細胞ライゼートと、プレバイオティクスとの合剤に関する。
【０２０９】
プレバイオティクスは、本発明によるこの微生物および／またはその発酵産物および／またはその細胞ライゼートと同時に（例えば、混合状態で一緒に、または同じまたは異なる経路で同時に送り出す）投与することもでき、またそれに続いて（同じまたは異なる経路により）投与することもできる。
【０２１０】
シンバイオティクス
本発明はまた、本発明の組成物と一緒に合剤中の成分としてプレバイオティクスおよびプロバイオティクスの両方の使用を意図する。これらは組み合わせた場合にシンバイオティクスになる。この目的は、有益な細菌と本体自体の有益な細菌の刺激との効果を組み合わせることである。このような混合物の幾つかは強い相乗的な栄養上および／または健康上の効果をはっきりと示すので、これらの開発および消費には高い将来性がある。
【０２１１】
したがって本発明の組成物は、消費者にシンバイオティクス効果を与えることができる種々の構成成分を含有するように特に設計することもできる。
【０２１２】
医薬品
本発明の組成物は、医薬品としてまたはその調製において使用することができる。ここで用語「医薬品」は広い意味に使用され、ヒト用だけでなく動物用の医薬品（すなわち獣医用途）を包含する。好ましい態様では医薬品は、ヒト用および／または畜産用である。
【０２１３】
この医薬品は治療目的のものであることができ、それらは現実には治療または苦痛緩和または予防であることができる。その医薬品は診断目的のものでさえあることができる。
【０２１４】
医薬品としてまたはその調製において使用される場合、本発明の組成物は、薬学的に許容できる担体、薬学的に許容できる希釈剤、薬学的に許容できる賦形剤、薬学的に許容できるアジュバント、薬学的に有効な成分のうちの１種類または複数種類と一緒に使用することができる。
【０２１５】
この医薬品は、使用、および／または適用の様式、および／または投与の様式に応じて溶液の形態であることも、また固体として存在することもできる。
【０２１６】
医薬品成分
本発明の微生物は、医薬品成分として使用することができる。ここで、その組成物は単独の活性構成成分であることもでき、またそれは複数種類（すなわち２種類以上）の活性構成成分のうちの少なくとも１種類であることもできる。
【０２１７】
医薬品成分は、使用、および／または適用の様式、および／または投与の様式に応じて溶液の形態であることも、また固体として存在することもできる。
【０２１８】
剤形
本発明の微生物および／またはその発酵産物および／またはその細胞ライゼートは、単独の場合であろうと、また他の構成成分または成分と組み合わせて存在する場合であろうと任意の適切な剤形で使用することができる。同様に、本発明の組成物と、他の構成成分および／または成分（すなわち、食品成分、機能性食品成分、または医薬品成分）とを含む合剤もまた、任意の適切な剤形で使用することができる。
【０２１９】
本発明の微生物または本発明の組成物は、固体または液体製剤の形態、あるいはその代わりとなる形態で使用することができる。固体製剤の例には、これらに限定されないが錠剤、カプセル剤、粉剤、粒剤、および散剤が挙げられ、それらは水和性でも、噴霧乾燥されていても、また凍結乾燥されていてもよい。液体製剤の例には、これらに限定されないが水溶液、有機溶液、または水性有機溶液、懸濁剤、および乳剤が挙げられる。
【０２２０】
剤形の好適な例には、即時放出、遅延放出、調節放出、持続放出、パルス放出、または制御放出用途のための錠剤、丸剤、カプセル剤、オビュール剤、液剤、または懸濁剤のうちの１種類または複数種類が挙げられ、これらは香味料または着色剤を含有することができる。
【０２２１】
一例として本発明の組成物が錠剤の形態で使用される場合（機能性成分として使用する場合など）、その錠剤はまた、微結晶セルロース、ラクトース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、二塩基性リン酸カルシウム、およびグリシンなどの賦形剤と、デンプン（好ましくは、トウモロコシ、ジャガイモ、またはタピオカのデンプン）、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、およびある種の複雑ケイ酸塩などの崩壊剤と、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、スクロース、ゼラチン、およびアラビアゴムなどの造粒用結合剤と、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ベヘン酸グリセリル、およびタルクなど滑沢剤のうちの１種類または複数種類を含有することができる。
【０２２２】
これら剤形の製剤化の際に使用される栄養学的に許容される担体の例には、例えば水、食塩水、アルコール、シリコーン、ワックス、ワセリン、植物油、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、リポソーム、糖、ゼラチン、ラクトース、アミロース、ステアリン酸マグネシウム、タルク、界面活性剤、ケイ酸、粘性パラフィン、香油、脂肪酸モノグリセリドおよびジグリセリド、ペトロエスラル脂肪酸エステル、ヒドロキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドンなどが挙げられる。
【０２２３】
剤形用の好ましい賦形剤には、ラクトース、デンプン、セルロース、乳糖、または高分子量ポリエチレングリコールが挙げられる。
【０２２４】
水性懸濁剤および／またはエリキシル剤の場合、本発明の組成物は、様々な甘味剤または着香料、色素または染料と、また乳化剤および／または懸濁化剤と、また水、プロピレングリコール、およびグリセリン、およびこれらの組合せなどの希釈剤と組み合わせることができる。
【０２２５】
これら剤形にはまた、ゼラチンカプセル剤、食物繊維カプセル剤、食物繊維錠剤など、または食物繊維飲料さえも挙げることができる。
【０２２６】
剤形の更なる例は、例えばクリームの形態である。幾つかの態様については微生物および／またはその代謝産物を、医薬用および／または化粧用クリーム、例えば日焼け止めクリームおよび／またはアフターサンクリームなどに含ませることができる。
【０２２７】
一態様では本発明による組成物はエーロゾルの状態で、例えば呼吸器に投与するために、例えば鼻腔用スプレーによって投与することができる。
【実施例】
【０２２８】
本発明を下記の実施例および別添の図を参照して更に記述することにする。
【０２２９】
図１は、本発明を示すために行われた実験の概略図を示す。
図２は、被験者の採用、処理手続き、および解析を詳述するコンソルトフローチャートを示す。
【０２３０】
方法
実験手法：この試験は、１５０日間プロバイオティクスを補給することにより２０１０年６月から１０月の間の冬季中のＵＲＴＩが減少するかどうかを確証するために地域社会からの健康で体をよく動かす個体の二重盲検プラセボ対照試験を伴った（図１）。男子１５７人、女子１５２人の３０９人の同等数の健康で体をよく動かす成人を含む２組の実験群、すなわちプラセボ群およびプロバイオティクス群が存在した。参加者は、プロバイオティクスおよびプロバイオティクス補給剤／強化食品、ならびに免疫調節用薬物または補給剤のすべての使用を中止した１４日間の馴らしを終えた。ベースラインのサンプリングの後、被験者は１５０日間の補給期間に取り組んだ。すべての参加者に、毎日の病気日誌を維持管理して疾患のパターン（持続期間および重症度）を記録することを求めた。被験者の集団を、免疫および細菌学的機能の二次分析のために各群から選択した。参加者の各集団は、腸内およびＵＲＴの微生物相、生来の免疫機能（ＮＫ細胞機能および食作用）の指標に及ぼす補給効果を試験するために血液および糞便試料と咽頭スワブとを提供した。唾液試料を収集したが、分析は有益な臨床的結果が特定されるかどうかによって決まることになる。二次分析は、プロバイオティクス補給が旅行中の抗生物質耐性大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ）のコロニー化を低減させるかどうかを判断するためのアジアに旅行した被験者の糞便スワブの収集を伴った。
【０２３１】
倫理委員会の認可は、豪州スポーツ研究所倫理委員会（Ｅｔｈｉｃｓ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｕｓｔｒａｌｉａｎ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｏｆ  Ｓｐｏｒｔ）（２０１０年２月１９日）およびグリフィス大学（Ｇｒｉｆｆｉｔｈ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）（２０１０年３月１１日）によって与えられた。
【０２３２】
被験者および採用
地域社会の２６８人の健康で体をよく動かすメンバーがこの試験に採用された。それらのうちで２２６個体が、身体活動および疾患項目の統計分析に含められた。統計分析に含められた者の被験者の特徴を表１に詳述する。それら群間に統計的な差は存在しなかった。
【０２３３】
組み入れ基準
試験への組み入れは身体活動レベルに従って決められ、参加者は週に最低限３回の運動セッションを行っていることが必要とされた。
【０２３４】
除外基準
すべての参加者は、彼らが基礎免疫機能に影響する可能性のあるダイエット補助食品および／またはエルゴジェニックエイドを使用していることを打ち明けることを必要とされた。ステロイド系抗喘息治療を受けている者を含めた免疫調節薬物使用中のすべての参加者が排除された。前月に抗生物質治療を受けた被験者もまた排除された。クローン病、セリアック病、および関係する状態などの胃腸疾患のいずれかの症状を有する被験者も排除された。
【０２３５】
主要評価項目
主要な臨床評価項目は、試験期間中の参加者のＵＲＴ疾患であった。被験者は、毎日の病気日誌上に試験期間中のＵＲＴＩおよび胸部疾患のいずれかの症状を記録することが必要とされた。手短に言えば、ＵＲＴＩ症状には、咽頭痛、くしゃみ、鼻詰まりまたは鼻感冒、および咳が挙げられる。下部呼吸器疾患症状は、胸部鬱血および／または喘鳴を伴う咳を含む。２つ以上の症状が連日記録された場合、疾患のエピソードの分類を行った。体をよく動かす個体についての症状の機能的影響または重症度は、その日の日周活動に与えるそれら症状の影響に基づいて軽度、中等度、重度（軽度は変化なし、中等度は正常な活動の減退、また重度は活動の完全な停止）として自己評価された。
【０２３６】
副次評価項目
自覚ストレスおよび回復力：参加者の自覚ストレスおよび回復力を補給前および後のアンケート調査によって測定した。心理的および社会的要因は、免疫および健康に影響を与える可能性のあるストレス源を代表する。すべての被験者は、補給の前および終わりにＣｏｎｎｏｒ  Ｄａｖｉｄｓｏｎ  Ｒｅｓｉｌｉｅｎｃｅアンケート調査を受けた。
【０２３７】
投与群のそれぞれからの参加者の集団（Ｂ・ラクティス  ＢＬ−０４（Ｂ．ｌａｃｔｉｓ  ＢＬ−０４）群が５３人、プラセボ群が５１人）が、下記の副次評価項目のための試料を提供した。
【０２３８】
糞便微生物学
・総細菌数（ユーバクテリア）
・糞便試料中の細菌群の定量化
それらの群には、これらに限定されないが、バクテロイデス（Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｔｅｓ）門、腸内細菌科（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒｉａｃｅａｅ）、ラクトバシラス（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ）種、ビフィドバクテリウム（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）種、クロストリジウム（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ）属菌クラスターＸＩＶおよび他のクロストリジウム菌クラスター、クロストリジウム・ディフィシル（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ）、コリンゼラ（Ｃｏｌｌｉｎｓｅｌｌａ）、大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ）、エンテロコッカス（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ）種、フィーカリバクテリウム・パラウスニッツィイ（Ｆａｅｃａｌｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｐｒａｕｓｎｉｔｚｉｉ）、ロゼブリア（Ｒｏｓｅｂｕｒｉａ）種、ベイヨネラ（Ｖｅｉｌｌｏｎｅｌｌａ）種、および硫酸塩還元菌を挙げることができる。細菌の定量化は、ｑＰＣＲを用いて、かつ／または他の関連した培養非依存的方法を用いて行われることになる。ｑＰＣＲによる咽頭スワブ細菌の分析は、特に関連のある細菌群に焦点を合わせることになり、それらには黄色ブドウ細菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ）、肺炎球菌（Ｐｎｅｕｍｏｃｏｃｃｕｓ）種、およびストレプトコッカス（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ）種を挙げることができるがこれらには限定されない。
・抗生物質耐性大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ）
・Ｌ・アシドフィルス（Ｌ．ａｃｉｄｏｐｈｉｌｕｓ）ＮＣＦＭ、ならびにＢ・ラクティス（Ｂ．ｌａｃｔｉｓ）Ｂｉ−０７およびＢ・ラクティス（Ｂ．ｌａｃｔｉｓ）ＢＬ−０４
【０２３９】
血清
・ナチュラルキラー細胞活性
・ファゴサイトーシス
【０２４０】
データ解析
プロバイオティクス処理の臨床的および生理的影響に関する推定（結論）を行うための現実的な手法が使用された。この手法は幾つかの論文（６）中に詳述されている。この手法はまた、医学雑誌編集者国際委員会（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ  Ｅｄｉｔｏｒｓ）の治験評価のためのガイドラインと整合する。仮説検定および統計的有意性に基づく手法の欠点の幾つかに対処するこの手法の長所はよく認められている。この手法は、臨床的に重要な値の閾値に関して影響の真の値の不確実性の範囲がどこに収まるかに基づいている。真の値の不確実性は信頼区間である。この試験には多数の影響が存在するので、信頼区間については９９％の控えめの水準を選択した。換言すれば、それぞれの影響の真の値がそのためにデータから計算される信頼区間の範囲に入る確率は９９％である。信頼区間が、有益および有害などの幾つかのプラスおよびマイナスの意味でかなりの値を含む場合、その影響は有益および有害の両方である可能性があり、この場合、その影響は「決定的でない」または「不明確である」と推論された。そうでない場合はその影響は明確であると推論され、その影響に割り付けられる大きさは、有益、取るに足りない、または有害な差などの観察される大きさである。
【０２４１】
臨床的に重要であるとして選択される閾値は、その試験における様々な種類の結果変数ごとに異なる。症状の激しさなどの３段階での計量値の場合、プロバイオティクス処理の影響は単純な平均値の差分、すなわちプラセボの平均を引いたプロバイオティクスの平均として解析された。この種類の影響の場合、デフォルト閾値は、２つの群におけるプールした被験者間標準偏差の０．２０に等しい平均値の正または負の差分である。最小の重要な影響に対するこの手法は標準化として知られ、中程度の影響、大きい影響、および非常に大きい影響（標準偏差０．６０、１．２０、および２．０）の閾値を提供する。このように大きさの閾値を選択する他の計量値は、１００日当たり服用された薬物の数、身体活動の激しさ、週当たりの運動日数、週当たりの総運動時間、週当たりの総作業負荷（週当たりの運動の強度と運動日数の積の和）、および唾液試料の計量値であった。唾液試料の計量値は、それらがこの処理のいずれかの影響の仕組みとしての潜在的な役割をどの程度有するか測定された。トレーニング時間およびトレーニング負荷の尺度は、処理の影響がパーセントとして適切に解析されることを可能にするために解析に先立って対数変換されたが、影響の大きさは対数変換した計量値について求めた。唾液の尺度もまた解析に先立って対数変換されたが、それらの計量値のばらつきおよび影響は一般にトレーニングの計量値の場合よりもずっと大きく、したがって係数として表した。
【０２４２】
症状の存在および回数を表すまたはこれらを伴う計量値についての大きさの閾値は、このような計量値に対する標準偏差の使用が適切でないために別のやり方で求めなければならなかった。問題になっている計量値は、所定の症状の１００日当たりのエピソードの回数、その症状の１００日当たりの延べ日数、およびその症状の１００日当たりの総負荷（症状の激しさと症状の１００日当たりの日数の積の和）である。これらのすべての計量値に与えるプロバイオティクス処理の影響は、プロバイオティクス群の平均をプラセボ群の平均で除した比として解析された。本発明者等は、比１．１０（すなわち、プロバイオティクス群における計量値の１０％大きい平均値）を実質的増加の閾値とみなした。統計的理由の場合、したがってプロバイオティクス群における実質的減少の閾値は、比１／１．２すなわち０．８３である。これらの比は、公衆衛生の調査における疾患および負傷のリスク比に似ており、疫学者は、リスク比１．１〜１．３をリスクの実質的増加を表すと考える。不幸にして今までのところ中程度、大きい、および非常に大きいリスクの増加および減少を表す閾値に関する意見の一致はない。
【０２４３】
補給の開始および終了後２週間として定義される「ショルダー」期間からのデータを、線形重み係数を用いて解析し、トレーニングおよび症状の得点の適切な割合をベースライン期間および全処理期間に割り当てた。したがって処理の開始後の最初の日に被験者の値の１３／１４をベースライン期間に割り付け、また１／１４を処理期間に割り付けた。ショルダーの２日目に関してはその比は１２／１４および２／１４などである。
【０２４４】
ベースラインからのデータもまた考慮に入れた。ベースラインの値を記録する場合、処理の得点からベースラインの得点を差し引くことによってベースラインにおける被験者間の差に合わせて調整するのが一般的である。この方策は通常、処理の得点だけの解析によって得られるものよりも処理の影響について高い精度をもたらし、それによってより小さな試料サイズの使用が可能になる。しかしながら、このやり方でベースラインの得点に合わせて調整することは、解析される計量値が合理的で信頼性がある（すなわち、被験者の得点が処理前および後の試行において互いに一貫して異なる傾向がある）場合にのみ良好な精度をもたらすとは一般には考えられていない。この検討では処理のみの得点としての症状およびトレーニングの計量値を解析した。症状に与える処理の影響が処理のみの解析の場合により正確であるのに対し、トレーニングに与える影響が処理ベースラインを変えた場合により正確であることは明白である。すなわち、明らかに被験者のトレーニングが被験者の疾患の症状よりも信頼性があり、ベースラインの監視によって正確に規定される。したがって症状の場合には処理のみの解析値を示し、またトレーニングの場合には処理ベースラインの解析値を示す。処理のみと処理ベースラインの関係の解析値を使用することについて決定する際には、影響の大きさを調べることを意図的に避け、処理の影響の推定値の精度を比較することにのみ焦点を合わせた。唾液の計量値もまた、処理ベースライン解析値として示した。
【０２４５】
通常の分析的手法は症状の持続期間に関係する尺度について正当化することが難しい仮定を伴うので、症状の得点の信頼限界は、ブートストラッピングとして知られる経験による方法によって推定した。ブートストラッピングはまた、トレーニングの尺度でも使用した。これらの解析は、Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ａｎａｌｙｓｉｓ  Ｓｙｓｔｅｍに書かれているプログラムを用いて行った。
【０２４６】
処理
補給剤Ｚは、一緒にしたラクトバシラス・アシドフィラスＮＣＦＭ（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ａｃｉｄｏｐｈｉｌｕｓ  ＮＣＦＭ）とビフィドバクテリウム・ラクティスＢｉ−０７（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｌａｃｔｉｓ  Ｂｉ−０７）を含有した。その用量は、各細菌について５×１０9ＣＦＵ／日、したがって１０9ＣＦＵ／日の総用量であった。
補給剤Ｘは、ビフィドバクテリウム・ラクティスＢＬ−０４（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｌａｃｔｉｓ  ＢＬ−０４）を含有した。その用量は、２×１０9ＣＦＵ／日であった。
プラセボ補給剤Ｙは、スクロースを含有した。
補給剤ＺおよびＸは、清涼飲料（アルコールは摂取されないことになり、またこの飲料は熱くない）中に混ぜ合わせた凍結乾燥細菌であった。
【０２４７】
結果
被験者の採用、処理手続き、および解析を詳述するコンソルトフローチャートを図２に示す。
【０２４８】
被験者の詳細
身体的および生理的特徴：解析に含まれる被験者の特徴の詳細を群のそれぞれについて表１に詳述する。性別、年齢、または体格指数で群間の実質的な違いは存在しなかった。
【０２４９】
【表１】
2014517003.tif 000002
【０２５０】
遵守
遵守の詳細および各群において参加者が達成した平均補給日数を表２に詳述する。
【０２５１】
【表２】
2014517003.tif 000003
【０２５２】
副作用
４人の被験者が補給の開始時に下痢および腹痛を経験した。これらの被験者のうちの３人が離脱し、症状は第三期（ｉｎ  ｔｈｅ  ｔｈｉｒｄ）で落ち着いた。１人の被験者は補給と共に始まった頭痛のせいで、割り当てられた補給剤の摂取の中断後を含めて離脱した。１人の被験者は補給を開始した後に蕁麻疹を経験し、離脱した。１人の被験者は、アジアに旅行した後に腸の痛みを経験した。旅行の日付が補給剤の摂取と一致し、この被験者は離脱した。
【０２５３】
食物情報
処理群のそれぞれにおける食物繊維摂取に関する食物情報を表３に示す。食物繊維供給の群間の実質的な違いはなかった。
【０２５４】
【表３】
2014517003.tif 000004
【０２５５】
身体活動情報
試験の間の処理群による参加者トレーニングの詳細を表４に示す。身体活動パターンの群間の実質的な違いはなかった。
【０２５６】
【表４】
2014517003.tif 000005
【０２５７】
疾患のエピソード
上部呼吸器疾患：
様々な持続期間の呼吸器疾患のエピソードの回数に与えるプロバイオティクス補給の影響を表５ａに示す。Ｂ・ラクティスＢＬ０４（Ｂ．ｌａｃｔｉｓ  ＢＬ０４）は、持続期間の長い呼吸器疾患の回数を減少させた。さらにこの影響は、疾患のエピソードがより長くなるにつれてより顕著であった。
【０２５８】
【表５】
2014517003.tif 000006
【０２５９】
肺感染症（下部呼吸器感染症）：
肺感染症に与えるＢ・ラクティス（Ｂ．ｌａｃｔｉｓ）の影響を表５ｂに示す。ＵＲＴＩに与えるＢ・ラクティスＢＬ０４（Ｂ．ｌａｃｔｉｓ  ＢＬ０４）の影響と同様に、補給は、５日間持続した肺感染症のエピソードの回数を、より短い持続期間続いたエピソードと比べて減少させた。
【０２６０】
【表６】
2014517003.tif 000007
【０２６１】
疾患のパターン
処理期間中のプロバイオティクス群とプラセボ群の間の上部呼吸器疾患の発生頻度、持続期間、重症度、および複合負荷の違いを表６に示す。プラセボと比べてＢＬ−０４を摂取した者では実質的により低い疾患負荷および持続期間が存在した。性別に関してはそれらの減少はまた、男子よりも女子においてより顕著であった。
【０２６２】
【表７】
2014517003.tif 000008
【０２６３】
処理期間にわたるプロバイオティクス群とプラセボ群の間の肺疾患（下部呼吸器疾患）の発生頻度、持続期間、重症度、および複合負荷の違いを表７に示す。プラセボと比べてＢＬ−０４において肺感染症の症状の重症度の軽減が存在した。
【０２６４】
【表８】
2014517003.tif 000009
【０２６５】
処理期間にわたる群間の薬物使用の発生頻度、持続期間、重症度、および複合負荷の違いを表８に示す。手短に言えばＢＬ−０４に対する参加者は、プラセボに対する参加者と比べて延べ薬物数および薬物の延べ日数が実質的により低かった。性別により調べた場合、影響は男性では維持されたが、女性ではそれより低かった。
【０２６６】
【表９】
2014517003.tif 000010
【０２６７】
結論
結果は、Ｂ・ラクティスＢＬ−０４（Ｂ．ｌａｃｔｉｓ  ＢＬ−０４）の補給は、上部および下部呼吸器疾患の回数の実質的な減少と、ＵＲＴＩおよび下部呼吸器症状の重症度および持続期間の低減とを引き出したことを示す。
【０２６８】
全データ解析
９９％の信頼区間での中間データ解析は、Ｂ・ラクティスＢＬ−０４（Ｂ．ｌａｃｔｉｓ  ＢＬ−０４）が、呼吸器感染症を予防するのに有効である場合があり、また呼吸器感染症に関連した薬物の必要性を減らす場合があることを示唆した（表５ａ、５ｂ、６、７、８参照）。この勇気づける中間結果は、下記に示すように全データ解析を正当化した。
【０２６９】
全データ解析（ｎ＝３９９）は、臨床的有意差検定と統計的有意差検定の両方の判定に基づいた。統計的有意性は、従来の９５％信頼区間を用いて判定した。臨床的有意差検定の場合、臨床的関連性に関する予め決められた閾値を、プラセボ群と比べて症状の２０％減に設定した。
【０２７０】
表９に示すようにＢ・ラクティスＢｌ−０４（Ｂ．ｌａｃｔｉｓ  ＢＬ−０４）による処理は、上部呼吸器疾患の症状を著しく軽減した。軽減効果は、持続期間が長い疾患の場合ほど、すなわち疾患のエピソードが深刻なほど強かった。７日間以上の持続期間を有する疾患は、プラセボと比較して４６％軽減した。疾患持続期間のすべてのカテゴリー（３日、５日、７日またはそれ以上）において、その軽減は臨床的有意性の予め決められたカットオフ値に等しいか、それ以上であった。驚くべきことに上部呼吸疾患に与えるＢＬ−０４の影響は、ＮＣＦＭおよびＢｉ−０７の組合せの場合よりも強かった。これは、ＢＬ−０４プロバイオティクスがこのプロバイオティクスの組合せよりも低用量で投与されたので、特に驚くべきことであった。
【０２７１】
ＢＬ−０４と、ＮＣＦＭおよびＢｉ−０７の組合せの両方が、下部呼吸器の肺感染症を減らすのに同様に有効であった（表９参照）。別個の解析はまた、ＮＣＦＭ＋Ｂｉ−０７の組合せと、単一菌株としてのＢＬ−０４の両方が、疾患のエピソードの持続期間に関して有意な減少効果を有することを示した。
【０２７２】
【表１０】
2014517003.tif 000011
【０２７３】
表９：疾患持続期間によって層別した上部および下部呼吸器疾患の比率、ならびに感冒およびインフルエンザ薬物使用に与えるプロバイオティクス補給剤の影響。臨床的有意性の予め決められたカットオフ値（２０％減少）を超える効果を肉太で記録した。プラセボと対比したＢｌ−０４群の疾患減少比は、プラセボと対比したＮＣＦＭ＋Ｂｉ−０７の組合せ群よりも高かった。
【０２７４】
参考文献
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１６．Ｋｅｋｋｏｎｅｎ，Ｒ．Ａ．，Ｔ．Ｊ．Ｖａｓａｎｋａｒｉ，Ｔ．Ｖｕｏｒｉｍａａ，Ｔ．Ｈａａｈｔｅｌａ，Ｉ．Ｊｕｌｋｕｎｅｎ，ａｎｄ  Ｒ．Ｋｏｒｐｅｌａ．Ｔｈｅ  ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  ｐｒｏｂｉｏｔｉｃｓ  ｏｎ  ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ  ｉｎｆｅｃｔｉｏｎｓ  ａｎｄ  ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ  ｓｙｍｐｔｏｍｓ  ｄｕｒｉｎｇ  ｔｒａｉｎｉｎｇ  ｉｎ  ｍａｒａｔｈｏｎ  ｒｕｎｎｅｒｓ．Ｉｎｔ  Ｊ  Ｓｐｏｒｔ  Ｎｕｔｒ  Ｅｘｅｒｃ  Ｍｅｔａｂ．１７：３５２〜３６３，２００７
１７．Ｋｏｈ，Ｄ．，Ｙ．Ｙｏｎｇ，Ｖ．Ｎｇ．ａｎｄ  Ｓ．Ｅ．Ｃｈｉａ．Ｓｔｒｅｓｓ，ｍｕｃｏｓａｌ  ｉｍｍｕｎｉｔｙ，ｕｐｐｅｒ  ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ  ｔｒａｃｔ  ｉｎｆｅｃｔｉｏｎｓ，ａｎｄ  ｓｉｃｋｎｅｓｓ  ａｂｓｅｎｃｅ．Ｊ  Ｏｃｃｕｐ  Ｅｎｖｉｒｏｎ  Ｍｅｄ．４４：９８７〜９８８，２００２
１８．Ｌｅｄｅｒ  Ｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ａ  ｃｏｍｍｕｎｉｔｙ−ｂａｓｅｄ  ｓｔｕｄｙ  ｏｆ  ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ  ｅｐｉｓｏｄｅｓ  ｉｎ  Ｍｅｌｂｏｕｒｎｅ，Ａｕｓｔｒａｌｉａ，Ａｕｓｔ．Ｎ  Ｚ  Ｊ  Ｐｕｂｌｉｃ  Ｈｅａｌｔｈ，２００３，ｖｏｌ．２７，ｎｏ．４，ｐ３９９〜４０４
１９．Ｍｕｅｎｓ，Ｇ．，Ｐ．Ｓｉｎｇｅｒ，Ｆ．Ｗｏｌｆ，ａｎｄ  Ｉ．Ｒｕｂｉｎｓｔｅｉｎ．Ｉｍｐａｉｒｅｄ  ｎａｓａｌ  ｍｕｃｏｃｉｌｉａｒｙ  ｃｌｅａｒａｎｃｅ  ｉｎ  ｌｏｎｇｄｉｓｔａｎｃｅ  ｒｕｎｎｅｒｓ．Ｉｎｔ  Ｊ  Ｓｐｏｒｔｓ  Ｍｅｄ．１６：２０９〜２１３，１９９５
２０．Ｐｅｔｅｒｓ，Ｈ．Ｐ．，Ｗ．Ｒ．Ｄｅ  Ｖｒｉｅｓ，Ｇ．Ｐ．Ｖａｎｂｅｒｇｅ−Ｈｅｎｅｇｏｕｗｅｎ，ａｎｄ  Ｌ．Ｍ．Ａｋｋｅｒｍａｎｓ．Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｂｅｎｅｆｉｔｓ  ａｎｄ  ｈａｚａｒｄｓ  ｏｆ  ｐｈｙｓｉｃａｌ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ａｎｄ  ｅｘｅｒｃｉｓｅ  ｏｎ  ｔｈｅ  ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ  ｔｒａｃｔ．Ｇｕｔ．４８：４３５〜４３９，２００１
２１．Ｐｒｅｇｌｉａｓｃｏ  Ｆ  ｅｔ  ａｌ．，Ａ  ｎｅｗ  ｃｈａｎｃｅ  ｏｆ  ｐｒｅｖｅｎｔｉｎｇ  ｗｉｎｔｅｒ  ｄｉｓｅａｓｅｓ  ｂｙ  ｔｈｅ  ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｓｙｎｂｉｏｔｉｃ  ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ，Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．，２００８  Ｓｅｐ．，ｖｏｌ．４２，ｓｕｐｐｌ  ３，ｐａｒｔ  ２，Ｓ２２４〜２３３
２２．Ｐｙｎｅ，Ｄ．Ｂ．ａｎｄ  Ｍ．Ｇｌｅｅｓｏｎ．Ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｉｎｔｅｎｓｉｖｅ  ｅｘｅｒｃｉｓｅ  ｔｒａｉｎｉｎｇ  ｏｎ  ｉｍｍｕｎｉｔｙ  ｉｎ  ａｔｈｌｅｔｅｓ．Ｉｎｔ  Ｊ  Ｓｐｏｒｔｓ  Ｍｅｄ．１９  Ｓｕｐｐｌ  ３：Ｓ１８３〜１９１；ｄｉｓｃｕｓｓｉｏｎ  Ｓ１９１〜１８４，１９９８
２３．Ｐｙｎｅ，Ｄ．Ｂ．，Ｗ．Ｇ．Ｈｏｐｋｉｎｓ，Ａ．Ｍ．Ｂａｔｔｅｒｈａｍ，Ｍ．Ｇｌｅｅｓｏｎ，ａｎｄ  Ｐ．Ａ．Ｆｒｉｃｋｅｒ．Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｉｎｇ  ｔｈｅ  ｉｎｄｉｖｉｄｕａｌ  ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ  ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ  ｔｏ  ｍｉｌｄ  ｉｌｌｎｅｓｓ  ｉｎ  ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  ｓｗｉｍｍｅｒｓ．Ｂｒ  Ｊ  Ｓｐｏｒｔｓ  Ｍｅｄ．３９：７５２〜７５６，２００５
２４．Ｐｙｎｅ，Ｄ．Ｂ．，Ｗ．Ａ．ＭｃＤｏｎａｌｄ，Ｍ．Ｇｌｅｅｓｏｎ，Ａ．Ｆｌａｎａｇａｎ，Ｒ．Ｌ．Ｃｌａｎｃｙ，ａｎｄ  Ｐ．Ａ．Ｆｒｉｃｋｅｒ．Ｍｕｃｏｓａｌ  ｉｍｍｕｎｉｔｙ，ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ  ｉｌｌｎｅｓｓ，ａｎｄ  ｃｏｍｐｅｔｉｔｉｖｅ  ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ  ｉｎ  ｅｌｉｔｅ  ｓｗｉｍｍｅｒｓ．Ｍｅｄ  Ｓｃｉ  Ｓｐｏｒｔｓ  Ｅｘｅｒｃ．３３：３４８〜３５３，２００１２５．Ｓａａｖｅｄｒａ，Ｊ．Ｍ．ａｎｄ  Ａ．Ｔｓｃｈｅｒｎｉａ．Ｈｕｍａｎ  ｓｔｕｄｉｅｓ  ｗｉｔｈ  ｐｒｏｂｉｏｔｉｃｓ  ａｎｄ  ｐｒｅｂｉｏｔｉｃｓ：ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ．Ｂｒ  Ｊ  Ｎｕｔｒ．８７  Ｓｕｐｐｌ  ２：Ｓ２４１〜２４６，２００２
２６．Ｗｅｌｆａｒｅ，２００６  Ａｕｓｔｒａｌｉａｎ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ  ａｎｄ  Ｗｅｌｆａｒｅ  ２００６，Ａｕｓｔｒａｌｉａ’ｓ  Ｈｅａｌｔｈ  ２００６，Ａｕｓｔｒａｌｉａ’ｓ  ｈｅａｌｔｈ  ｎｏ．１０  Ｃａｔ．Ｎｏ．ＡＵＳ  ７３．Ｃａｎｂｅｒｒａ：ＡＩＨＷ．Ｐａｇｅ  １０７
２７．Ｗｅｓｔ，Ｎ．Ｐ．，Ｄ．Ｂ．Ｐｙｎｅ，Ｊ．Ｍ．Ｋｙｄ，Ｇ．Ｍ．Ｃ．Ｒｅｎｓｈａｗ，Ｐ．Ｆｒｉｃｋｅｒ，ａｎｄ  Ａ．Ｗ．Ｃｒｉｐｐｓ．Ｔｈｅ  ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  ｅｘｅｒｃｉｓｅ  ｏｎ  ｉｎｎａｔｅ  ｍｕｃｏｓａｌ  ｉｍｍｕｎｉｔｙ．Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｓｐｏｒｔｓ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，２００８
２８．Ｗｅｓｔ，Ｎ．Ｐ．，Ｄ．Ｂ．Ｐｙｎｅ，Ｇ．Ｒｅｎｓｈａｗ，ａｎｄ  Ａ．Ｗ．Ｃｒｉｐｐｓ．Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  ｐｅｐｔｉｄｅｓ  ａｎｄ  ｐｒｏｔｅｉｎｓ，ｅｘｅｒｃｉｓｅ  ａｎｄ  ｉｎｎａｔｅ  ｍｕｃｏｓａｌ  ｉｍｍｕｎｉｔｙ．ＦＥＭＳ  ｉｍｍｕｎｏｌ  Ｍｅｄ  Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．４８：２９３〜３０４，２００６
２９．Ｗｉｎｋｌｅｒ  Ｐ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  ａ  ｄｉｅｔａｒｙ  ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ  ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ  ｐｒｏｂｉｏｔｉｃ  ｂａｃｔｅｒｉａ  ｐｌｕｓ  ｖｉｔａｍｉｎｓ  ａｎｄ  ｍｉｎｅｒａｌｓ  ｏｎ  ｃｏｍｍｏｎ  ｃｏｌｄ  ｉｎｆｅｃｔｉｏｎｓ  ａｎｄ  ｃｅｌｌｕｌａｒ  ｉｍｍｕｎｅ  ｐａｒａｍｅｔｅｒｓ，Ｉｎｔ．Ｊ  Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｈｅｒ．，２００５  Ｊｕｌ，ｖｏｌ．４３，ｎｏ．７，ｐ３１８〜３２６
【図１】
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【図２】
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【国際調査報告】
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