(57)【要約】  本発明は、式Ｉの新規な１７β−ヘテロアリール置換ステロイド、その医薬組成物およびＧＡＢＡＡ受容体のモジュレーターとしてのその使用に関する。【選択図】式Ｉ
2014521662.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物：
【化１】
2014521662.tif 000046
であって、式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ１７が水素、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ２〜８アルキニルおよびＣ１〜８ハロアルキルからなる群より独立して選択され、前記アルキル、アルケニル、アルキニルおよびハロアルキルがそれぞれ、１〜５個のＲ２１によって任意に置換されており；
Ｒ５が５αまたは５β−水素、フッ素であるか、Ｃ４−Ｃ５二重結合が存在する場合は存在せず；
Ｒ１０が水素、フッ素またはメチルであり；
Ｒ１１が水素、ヒドロキシル、ＮＲ２３Ｒ２４基またはケト基であり；
Ｒ１９がそれぞれ独立して水素、ハロゲン、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ２〜８アルキニル、Ｃ１〜４アシル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１〜４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｓｉ（Ｃ１〜４アルキル）３またはＣ１〜８ハロアルキルであり、前記アルキル、アルケニル、アルキニルおよびハロアルキルがそれぞれ、１〜５個のＲ２１によって任意に置換されており；
Ｒ２０が水素、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ２〜８アルキニルおよびＣ１〜８ハロアルキルからなる群より選択され、前記アルキル、アルケニル、アルキニルおよびハロアルキルが、１〜５個のＲ２１によって任意に置換されているか；あるいは
Ｒ２０がアリール、ヘテロアリール、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ４〜６シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニルからなる群より選択され、前記ヘテロシクロアルキルが、フェニルまたは１〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロアリールと任意に融合しており、前記ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニルの１個以上の炭素原子が任意にＣ（＝Ｏ）に酸化されていてよく、前記アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロシクロアルケニルがそれぞれ、１〜５個のＲ２２によって任意に置換されているか；あるいは
結合している原子と一緒になったＲ１９およびＲ２０がヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニルを形成し、前記ヘテロシクロアルキルが、フェニルまたは１〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロアリールと任意に融合しており、前記ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニルの１個以上の炭素原子が任意にＣ（＝Ｏ）に酸化されていてよく、前記ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロシクロアルケニルがそれぞれ、１〜５個のＲ２２によって任意に置換されており；
Ｒ２１がそれぞれ、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜８ハロアルコキシ、Ｃ３〜６シクロアルコキシ、ＮＲ２３Ｒ２４、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ４〜６シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニルからなる群より独立して選択され、前記アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびシクロアルケニルがそれぞれ、１〜５個のＲ２２によって任意に置換されており；かつ前記ヘテロシクロアルキルが、フェニルまたは１〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロアリールと任意に融合しており、前記ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニルの１個以上の炭素原子が任意にＣ（＝Ｏ）に酸化されていてよく、前記ヘテロシクロアルキルおよび前記ヘテロシクロアルケニルがそれぞれ、１〜５個のＲ２２によって任意に置換されており；
Ｒ２２がそれぞれ、ニトロ、ニトリル、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１〜６アシル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ３〜６シクロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、−ＮＲ２３Ｒ２４、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ２３、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ２５、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ２５、−Ｓ（＝Ｏ）０〜２Ｒ２５、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲ２３、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ４〜６シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニルからなる群より独立して選択され、前記ヘテロシクロアルキルが、フェニルまたは１〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロアリールと任意に融合しており、前記ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニルの１個以上の炭素原子が任意にＣ（＝Ｏ）に酸化されていてよく；
Ｒ２３およびＲ２４がそれぞれ独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルまたはＣ４〜６シクロアルケニルであり；前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、シクロアルキルおよびシクロアルケニルがそれぞれ、１〜５個のＲ２１によって任意に置換されており；
Ｒ２５がＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルまたはＣ４〜６シクロアルケニルであり；前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、シクロアルキルおよびシクロアルケニルがそれぞれ、任意に置換されており；
ＨＥＴが
【化２】
2014521662.tif 000047
から選択されるヘテロアリール基であり、
Ｘ１がＮである場合、Ｘ２はＣＲ１９またはＮであり、Ｘ１がＣＲ１９である場合、Ｘ２がＮであり；
Ｘ３およびＸ４が、独立してＣＲ１９およびＮであり；
Ｘ５がＮである場合、Ｘ６およびＸ７は独立してＣＲ１９であるか；あるいは
Ｘ６がＮである場合、Ｘ５およびＸ７は独立してＣＲ１９であるか；あるいは
Ｘ７がＮである場合、Ｘ５およびＸ６は独立してＣＲ１９であり；
ｎが１〜４の整数であり；
破線が任意選択の二重結合を表し；ただし、Ｃ１とＣ２の間の結合が単結合である場合、Ｒ２およびＲ３がともに水素であることはない
化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ。
【請求項２】
式ＩＩの化合物：
【化３】
2014521662.tif 000048
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを含み、式中、
Ｘ１がＮである場合、Ｘ２はＣＲ１９またはＮであり、Ｘ１がＣＲ１９である場合、Ｘ２はＮであり；
ｎが１〜２の整数であり；
破線が任意選択の二重結合を表し；ただし、Ｃ１とＣ２の間の結合が単結合である場合、Ｒ２およびＲ３がともに水素であることはない、
請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
式ＩＩＩの化合物：
【化４】
2014521662.tif 000049
またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを含み、式中、
Ｘ３およびＸ４が、独立してＣＲ１９またはＮであり；
ｎが１〜３の整数であり；
破線が任意選択の二重結合を表し；ただし、Ｃ１とＣ２の間の結合が単結合である場合、Ｒ２およびＲ３がともに水素であることはない、
請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
式ＩＶの化合物：
【化５】
2014521662.tif 000050
またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを含み、式中、
ｎが１または２であり；
破線が任意選択の二重結合を表し；ただし、Ｃ１とＣ２の間の結合が単結合である場合、Ｒ２およびＲ３がともに水素であることはない
請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
式Ｖの化合物：
【化６】
2014521662.tif 000051
またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを含み、式中、
ｎが１または２であり；
破線が任意選択の二重結合を表し；ただし、Ｃ１とＣ２の間の結合が単結合である場合、Ｒ２およびＲ３がともに水素であることはない、
請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
式ＶＩの化合物：
【化７】
2014521662.tif 000052
またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを含み、式中、
破線が任意選択の二重結合を表し；ただし、Ｃ１とＣ２の間の結合が単結合である場合、Ｒ２およびＲ３がともに水素であることはない、
請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
式ＶＩＩの化合物：
【化８】
2014521662.tif 000053
またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを含み、式中、
ｎが１または２であり；
破線が任意選択の二重結合を表し；ただし、Ｃ１とＣ２の間の結合が単結合である場合、Ｒ２およびＲ３がともに水素であることはない、
請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
式ＶＩＩＩの化合物：
【化９】
2014521662.tif 000054
またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを含み、式中、
破線が任意選択の二重結合を表し；ただし、Ｃ１とＣ２の間の結合が単結合である場合、Ｒ２およびＲ３がともに水素であることはない、
請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
式ＩＸの化合物：
【化１０】
2014521662.tif 000055
またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを含み、式中、
破線が任意選択の二重結合を表し；ただし、Ｃ１とＣ２の間の結合が単結合である場合、Ｒ２およびＲ３がともに水素であることはない、
請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
式Ｘの化合物：
【化１１】
2014521662.tif 000056
またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを含み、式中、
破線が任意選択の二重結合を表し；ただし、Ｃ１とＣ２の間の結合が単結合である場合、Ｒ２およびＲ３がともに水素であることはない、
請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
式ＸＩの化合物：
【化１２】
2014521662.tif 000057
またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを含み、式中、
破線が任意選択の二重結合を表し；ただし、Ｃ１とＣ２の間の結合が単結合である場合、Ｒ２およびＲ３がともに水素であることはない、
請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
式ＸＩＩの化合物：
【化１３】
2014521662.tif 000058
またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを含み、式中、
ｎが１〜４の整数であり；
破線が任意選択の二重結合を表し；ただし、Ｃ１とＣ２の間の結合が単結合である場合、Ｒ２およびＲ３がともに水素であることはない、
請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
式ＸＩＩＩの化合物：
【化１４】
2014521662.tif 000059
またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを含み、式中、
ｎが１〜３の整数であり；
破線が任意選択の二重結合を表し；ただし、Ｃ１とＣ２の間の結合が単結合である場合、Ｒ２およびＲ３がともに水素であることはない、
請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
式ＸＩＶの化合物：
【化１５】
2014521662.tif 000060
またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを含み、式中、
ｎが１〜３の整数であり；
破線が任意選択の二重結合を表し；ただし、Ｃ１とＣ２の間の結合が単結合である場合、Ｒ２およびＲ３がともに水素であることはない、
請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
式ＸＶの化合物：
【化１６】
2014521662.tif 000061
またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを含み、式中、
ｎが１〜３の整数であり；
破線が任意選択の二重結合を表し；ただし、Ｃ１とＣ２の間の結合が単結合である場合、Ｒ２およびＲ３がともに水素であることはない、
請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
式ＸＶＩの化合物：
【化１７】
2014521662.tif 000062
またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを含み、式中、
ｎが１〜３の整数であり；
破線が任意選択の二重結合を表し；ただし、Ｃ１とＣ２の間の結合が単結合である場合、Ｒ２およびＲ３がともに水素であることはない、
請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
式ＸＶＩＩの化合物：
【化１８】
2014521662.tif 000063
またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを含み、式中、
ｎが１または２であり；
破線が任意選択の二重結合を表し；ただし、Ｃ１とＣ２の間の結合が単結合である場合、Ｒ２およびＲ３がともに水素であることはない、
請求項１に記載の化合物。
【請求項１８】
式ＸＶＩＩＩの化合物：
【化１９】
2014521662.tif 000064
またはその薬学的に許容される塩を含み、式中、
ｎが１〜２の整数であり；
Ｘ５がＮであり、Ｘ６およびＸ７が独立してＣＲ１９であるか；あるいは
Ｘ６がＮであり、Ｘ５およびＸ７が独立してＣＲ１９であるか；あるいは
Ｘ７がＮであり、Ｘ５およびＸ６が独立してＣＲ１９であり；
破線が任意選択の二重結合を表し；ただし、Ｃ１とＣ２の間の結合が単結合である場合、Ｒ２およびＲ３がともに水素であることはない、
請求項１に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１７、Ｒ２０、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４およびＲ２５が水素であり、Ｒ３が、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４ハロアルキルの群から選択され；Ｒ１９がそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、任意に置換されたＣ１〜４アルキルおよびＣ１〜４ハロアルキルであり；Ｃ１とＣ２、Ｃ４とＣ５およびＣ１１とＣ１２が単結合である、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物ならびにその薬学的に許容される塩およびプロドラッグ。
【請求項２０】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１１、Ｒ１７、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４およびＲ２５が水素であり；Ｒ３がＣ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニルおよびＣ１〜４ハロアルキルからなる群より選択され；Ｒ１０が水素またはメチルであり；Ｒ１９がそれぞれ独立して、水素ならびにヒドロキシおよびハロゲンによって任意に置換されたＣ１〜４アルキルであり；Ｃ１とＣ２、Ｃ４とＣ５およびＣ１１とＣ１２が単結合である、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物ならびにその薬学的に許容される塩およびプロドラッグ。
【請求項２１】
Ｒ３がメチルまたはトリフルオロメチルであり；Ｒ１０がメチルであり；Ｒ１９がそれぞれ独立して、水素、Ｃ１〜４アルキルおよびヒドロキシメチルである、請求項２０に記載の化合物ならびにその薬学的に許容される塩およびプロドラッグ。
【請求項２２】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１１、Ｒ１７、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４およびＲ２５が水素であり；Ｒ３がＣ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニルおよびＣ１〜４ハロアルキルからなる群より選択され；Ｒ１０が水素またはメチルであり；Ｒ１９がそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシおよびハロゲンによって任意に置換されたＣ１〜４アルキルであり；ＨＥＴが、すべて１〜２個のＲ１９基によって任意に置換された５−イソオキサゾリル、３−イソオキサゾリル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリルおよび５−オキサゾリルからなる群より選択され；Ｃ１とＣ２、Ｃ４とＣ５およびＣ１１とＣ１２が単結合である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物ならびにその薬学的に許容される塩およびプロドラッグ。
【請求項２３】
Ｒ３がメチルであり；Ｒ５が５α−水素原子であり；Ｒ１０がメチルであり；Ｒ１９がそれぞれ独立して、水素、Ｃ１〜４アルキルおよびヒドロキシメチルである、請求項２２に記載の化合物ならびにその薬学的に許容される塩およびプロドラッグ。
【請求項２４】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１１、Ｒ１７、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４およびＲ２５が水素であり；Ｒ３がＣ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニルおよびＣ１〜４ハロアルキルからなる群より選択され；Ｒ１０が水素またはメチルであり；Ｒ１９がそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシおよびハロゲンによって任意に置換されたＣ１〜４アルキルであり；ＨＥＴが、すべて１〜２個のＲ１９基によって任意に置換された５−イソオキサゾリルおよび３−イソオキサゾリルからなる群より選択され；Ｃ１とＣ２、Ｃ４とＣ５およびＣ１１とＣ１２が単結合である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物ならびにその薬学的に許容される塩およびプロドラッグ。
【請求項２５】
Ｒ３がトリフルオロメチルであり；Ｒ５が５β−水素原子であり；Ｒ１０が水素またはメチルであり；Ｒ１９がそれぞれ独立して、水素、Ｃ１〜４アルキルおよびヒドロキシメチルである、請求項２４に記載の化合物ならびにその薬学的に許容される塩およびプロドラッグ。
【請求項２６】
５−［３α−ヒドロキシ−３β−メチル−５α−アンドロスタン−１７β−イル］−イソオキサゾール；
３−［３α−ヒドロキシ−３β−メチル−５α−アンドロスタン−１７β−イル］−イソオキサゾール；
５−［３α−ヒドロキシ−３β−メチル−５α−アンドロスタン−１７β−イル］−３−イソオキサゾールカルボン酸エチル；
５−［３α−ヒドロキシ−３β−メチル−５α−アンドロスタン−１７β−イル］−３−（ヒドロキシメチル）イソオキサゾール；
５−［３α−ヒドロキシ−３β−メチル−５α−アンドロスタン−１７β−イル］−３−イソオキサゾールカルボキシアルデヒド；
（Ｓ）−３−［３α−ヒドロキシ−３β−メチル−５α−アンドロスタン−１７β−イル］−５−（１−ヒドロキシエチル）イソオキサゾール；
３−［３α−ヒドロキシ−３β−メチル−５α−アンドロスタン−１７β−イル］−５−（ヒドロキシメチル）イソオキサゾール；
３−［３α−ヒドロキシ−３β−メチル−５α−アンドロスタン−１７β−イル］−５−（２−ヒドロキシ−２−プロピル）イソオキサゾール；
３−［３α−ヒドロキシ−３β−メチル−５α−アンドロスタン−１７β−イル］−５−（トリメチルシリル）イソオキサゾール；および
２−［３α−ヒドロキシ−３β−メチル−５α−アンドロスタン−１７β−イル］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジンである、
請求項１に記載の化合物およびその薬学的に許容される塩。
【請求項２７】
式Ｉの化合物：
【化２０】
2014521662.tif 000065
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを含む医薬組成物であって、式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ１７がそれぞれ、水素、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ２〜８アルキニルおよびＣ１〜８ハロアルキルからなる群より独立して選択され、前記アルキル、アルケニル、アルキニルおよびハロアルキルがそれぞれ、１〜５個のＲ２１によって任意に置換されており；
Ｒ５が５αまたは５β−水素、フッ素であるか、Ｃ４−Ｃ５二重結合が存在する場合は存在せず；
Ｒ１０が水素、フッ素またはメチルであり；
Ｒ１１が水素、ヒドロキシル、ＮＲ２３Ｒ２４基またはケト基であり；
Ｒ１９がそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ２〜８アルキニル、Ｃ１〜４アシル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１〜４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｓｉ（Ｃ１〜４アルキル）３またはＣ１〜８ハロアルキルであり、前記アルキル、アルケニル、アルキニルおよびハロアルキルがそれぞれ、１〜５個のＲ２１によって任意に置換されており；
Ｒ２０が水素、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ２〜８アルキニルおよびＣ１〜８ハロアルキルからなる群より選択され、前記アルキル、アルケニル、アルキニルおよびハロアルキルがそれぞれ、１〜５個のＲ２１によって任意に置換されているか；あるいは
Ｒ２０がアリール、ヘテロアリール、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ４〜６シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニルからなる群より選択され、前記ヘテロシクロアルキルが、フェニルまたは１〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロアリールと任意に融合しており、前記ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニルの１個以上の炭素原子が任意にＣ（＝Ｏ）に酸化されていてよく、前記アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロシクロアルケニルがそれぞれ、１〜５個のＲ２２によって任意に置換されているか；あるいは
結合している原子と一緒になったＲ１９およびＲ２０が、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニルを形成し、前記ヘテロシクロアルキルが、フェニルまたは１〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロアリールと任意に融合しており、前記ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニルの１個以上の炭素原子が任意にＣ（＝Ｏ）に酸化されていてよく、前記ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロシクロアルケニルがそれぞれ、１〜５個のＲ２２によって任意に置換されており；
Ｒ２１がそれぞれ、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜８ハロアルコキシ、Ｃ３〜６シクロアルコキシ、ＮＲ２３Ｒ２４、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ４〜６シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニルからなる群より独立して選択され、前記アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびシクロアルケニルがそれぞれ、１〜５個のＲ２２によって任意に置換されており；かつ前記ヘテロシクロアルキルが、フェニルまたは１〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロアリールと任意に融合しており、前記ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニルの１個以上の炭素原子が、任意にＣ（＝Ｏ）に酸化されていてよく、前記ヘテロシクロアルキルおよび前記ヘテロシクロアルケニルがそれぞれ、１〜５個のＲ２２によって任意に置換されており；
Ｒ２２がそれぞれ、ニトロ、ニトリル、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１〜６アシル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ３〜６シクロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、−ＮＲ２３Ｒ２４、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ２３、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ２５、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ２５、−Ｓ（＝Ｏ）０〜２Ｒ２５、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲ２３、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ４〜６シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニルからなる群より独立して選択され、前記ヘテロシクロアルキルが、フェニルまたは１〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロアリールと任意に融合しており、前記ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニルの１個以上の炭素原子が、任意にＣ（＝Ｏ）に酸化されていてよく；
Ｒ２３およびＲ２４がそれぞれ独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルまたはＣ４〜６シクロアルケニルであり；前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、シクロアルキルおよびシクロアルケニルがそれぞれ、１〜５個のＲ２１によって任意に置換されており；
Ｒ２５がＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルまたはＣ４〜６シクロアルケニルであり；前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、シクロアルキルおよびシクロアルケニルがそれぞれ、任意に置換されており；
ＨＥＴが、
【化２１】
2014521662.tif 000066
から選択されるヘテロアリール基であり、
Ｘ１がＮである場合、Ｘ２はＣＲ１９またはＮであり、Ｘ１がＣＲ１９である場合、Ｘ２はＮであり；
Ｘ３およびＸ４が、独立してＣＲ１９およびＮであり；
Ｘ５がＮである場合、Ｘ６およびＸ７は独立してＣＲ１９であるか；あるいは
Ｘ６がＮである場合、Ｘ５およびＸ７は独立してＣＲ１９であるか；あるいは
Ｘ７がＮである場合、Ｘ５およびＸ６は独立してＣＲ１９であり；
ｎが１〜４の整数であり；
破線が任意選択の二重結合を表し；ただし、Ｃ１とＣ２の間の結合が単結合である場合、Ｒ２およびＲ３がともに水素であることはない、
医薬組成物。
【請求項２８】
ＧＡＢＡＡ受容体−塩素イオンチャネルイオノフォアの調節の作用を受けるＣＮＳ障害を治療する方法であって、このような治療を必要とする患者に有効量の式Ｉの化合物：
【化２２】
2014521662.tif 000067
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを投与することを含み、式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ１７が水素、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ２〜８アルキニルおよびＣ１〜８ハロアルキルからなる群より独立して選択され、前記アルキル、アルケニル、アルキニルおよびハロアルキルがそれぞれ、１〜５個のＲ２１によって任意に置換されており；
Ｒ５が５αまたは５β−水素、フッ素であるか、Ｃ４−Ｃ５二重結合が存在する場合は存在せず；
Ｒ１０が水素、フッ素またはメチルであり；
Ｒ１１が水素、ヒドロキシル、ＮＲ２３Ｒ２４基またはケト基であり；
Ｒ１９がそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ２〜８アルキニル、Ｃ１〜４アシル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１〜４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｓｉ（Ｃ１〜４アルキル）３またはＣ１〜８ハロアルキルであり、前記アルキル、アルケニル、アルキニルおよびハロアルキルがそれぞれ、１〜５個のＲ２１によって任意に置換されており；
Ｒ２０が水素、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ２〜８アルキニルおよびＣ１〜８ハロアルキルからなる群より選択され、前記アルキル、アルケニル、アルキニルおよびハロアルキルがそれぞれ、１〜５個のＲ２１によって任意に置換されているか；あるいは
Ｒ２０がアリール、ヘテロアリール、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ４〜６シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニルからなる群より選択され、前記ヘテロシクロアルキルが、フェニルまたは１〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロアリールと任意に融合しており、前記ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニルの１個以上の炭素原子が、任意にＣ（＝Ｏ）に酸化されていてよく、前記アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロシクロアルケニルがそれぞれ、１〜５個のＲ２２によって任意に置換されているか；あるいは
結合している原子と一緒になったＲ１９およびＲ２０がヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニルを形成し、前記ヘテロシクロアルキルが、フェニルまたは１〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロアリールと任意に融合しており、前記ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニルの１個以上の炭素原子が、任意にＣ（＝Ｏ）に酸化されていてよく、前記ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロシクロアルケニルがそれぞれ、１〜５個のＲ２２によって任意に置換されており；
Ｒ２１がそれぞれ、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜８ハロアルコキシ、Ｃ３〜６シクロアルコキシ，ＮＲ２３Ｒ２４、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ４〜６シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニルからなる群より独立して選択され、前記アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびシクロアルケニルがそれぞれ、１〜５個のＲ２２によって任意に置換されており；かつ前記ヘテロシクロアルキルがフェニルまたは１〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロアリールと任意に融合しており、前記ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニルの１個以上の炭素原子が、任意にＣ（＝Ｏ）に酸化されていてよく、前記ヘテロシクロアルキルおよび前記ヘテロシクロアルケニルがそれぞれ、１〜５個のＲ２２によって任意に置換されており；
Ｒ２２がそれぞれ、ニトロ、ニトリル、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１〜６アシル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ３〜６シクロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、−ＮＲ２３Ｒ２４、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ２３、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ２５、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ２５、−Ｓ（＝Ｏ）０〜２Ｒ２５、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲ２３、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ４〜６シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニルからなる群より独立して選択され、前記ヘテロシクロアルキルが、フェニルまたは１〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロアリールと任意に融合しており、前記ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニルの１個以上の炭素原子が、任意にＣ（＝Ｏ）に酸化されていてよく；
Ｒ２３およびＲ２４がそれぞれ独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルまたはＣ４〜６シクロアルケニルであり；前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、シクロアルキルおよびシクロアルケニルがそれぞれ、１〜５個のＲ２１によって任意に置換されており；
Ｒ２５がＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルまたはＣ４〜６シクロアルケニルであり；前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、シクロアルキルおよびシクロアルケニルがそれぞれ、任意に置換されており；
ＨＥＴが、
【化２３】
2014521662.tif 000068
から選択されるヘテロアリール基であり、
Ｘ１がＮである場合、Ｘ２はＣＲ１９またはＮであり、Ｘ１がＣＲ１９である場合、Ｘ２はＮであり；
Ｘ３およびＸ４が独立して、ＣＲ１９およびＮであり；
Ｘ５がＮである場合、Ｘ６およびＸ７は独立してＣＲ１９であるか；あるいは
Ｘ６がＮである場合、Ｘ５およびＸ７は独立してＣＲ１９であるか；あるいは
Ｘ７がＮである場合、Ｘ５およびＸ６は独立してＣＲ１９であり；
ｎが１〜４の整数であり；
破線が任意選択の二重結合を表す、
方法。
【請求項２９】
ＣＮＳ障害が不安障害である、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
前記ＣＮＳ障害が痙攣である、請求項２８に記載の方法。
【請求項３１】
前記ＣＮＳ障害が不眠症である、請求項２８に記載の方法。
【請求項３２】
前記ＣＮＳ障害が慢性疼痛または急性疼痛である、請求項２８に記載の方法。
【請求項３３】
前記ＣＮＳ障害が自閉症スペクトラム障害である、請求項２８に記載の方法。
【請求項３４】
前記ＣＮＳ障害がうつ病である、請求項２８に記載の方法。
【請求項３５】
前記ＣＮＳ障害が多発性硬化症である、請求項２８に記載の方法。
【請求項３６】
前記ＣＮＳ障害が、不安およびストレスに関連する障害、うつ病およびその他の情動障害、癲癇およびその他の発作性障害、不眠症および関連する睡眠障害ならびに急性疼痛および慢性疼痛からなる群より選択される、請求項２８に記載の方法。
【請求項３７】
前記睡眠障害が、ナルコレプシーおよび特発性過眠症からなる群より選択される請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
前記ＣＮＳ障害が外傷性脳損傷、統合失調症および脆弱Ｘから選択される、請求項２８に記載の方法。
【請求項３９】
前記ＣＮＳ障害が統合失調症および老人性認知症である、請求項２８に記載の方法。
【請求項４０】
ＧＡＢＡＡ受容体−塩素イオンチャネルイオノフォアの調節の作用を受けるＣＮＳ障害を治療する方法であって、このような治療を必要とする患者に有効量の請求項２〜２６のいずれか１項に記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項４１】
前記ＣＮＳ障害が不安である、請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
前記ＣＮＳ障害が癲癇である、請求項４０に記載の方法。
【請求項４３】
前記ＣＮＳ障害が不眠症である、請求項４０に記載の方法。
【請求項４４】
前記ＣＮＳ障害が統合失調症である、請求項４０に記載の方法。
【請求項４５】
ＧＡＢＡＡ受容体−塩素イオンチャネルイオノフォアの調節の作用を受けるＣＮＳ障害を治療するための組成物であって、治療有効量の式Ｉの化合物：
【化２４】
2014521662.tif 000069
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを含み、式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ１７が水素、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ２〜８アルキニルおよびＣ１〜８ハロアルキルからなる群より独立して選択され、前記アルキル、アルケニル、アルキニルおよびハロアルキルがそれぞれ、１〜５個のＲ２１によって任意に置換されており；
Ｒ５が５αまたは５β−水素、フッ素であるか、Ｃ４−Ｃ５二重結合が存在する場合は存在せず；
Ｒ１０が水素、フッ素またはメチルであり；
Ｒ１１が水素、ヒドロキシル、ＮＲ２３Ｒ２４基またはケト基であり；
Ｒ１９がそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ２〜８アルキニル、Ｃ１〜４アシル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１〜４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｓｉ（Ｃ１〜４アルキル）３またはＣ１〜８ハロアルキルであり、前記アルキル、アルケニル、アルキニルおよびハロアルキルがそれぞれ、１〜５個のＲ２１によって任意に置換されており；
Ｒ２０が水素、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ２〜８アルキニルおよびＣ１〜８ハロアルキルからなる群より選択され、前記アルキル、アルケニル、アルキニルおよびハロアルキルがそれぞれ、１〜５個のＲ２１によって任意に置換されているか；あるいは
Ｒ２０がアリール、ヘテロアリール、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ４〜６シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニルからなる群より選択され、前記ヘテロシクロアルキルが、フェニルまたは１〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロアリールと任意に融合しており、前記ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニルの１個以上の炭素原子が、任意にＣ（＝Ｏ）に酸化されていてよく、前記アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロシクロアルケニルがそれぞれ、１〜５個のＲ２２によって任意に置換されているか；あるいは
結合している原子と一緒になったＲ１９およびＲ２０がヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニルを形成し、前記ヘテロシクロアルキルが、フェニルまたは１〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロアリールと任意に融合しており、前記ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニルの１個以上の炭素原子が、任意にＣ（＝Ｏ）に酸化されていてよく、前記ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロシクロアルケニルがそれぞれ、１〜５個のＲ２２によって任意に置換されており；
Ｒ２１がそれぞれ、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜８ハロアルコキシ、Ｃ３〜６シクロアルコキシ、ＮＲ２３Ｒ２４、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ４〜６シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニルからなる群より独立して選択され、前記アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびシクロアルケニルがそれぞれ、１〜５個のＲ２２によって任意に置換されており；かつ前記ヘテロシクロアルキルが、フェニルまたは１〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロアリールと任意に融合しており、前記ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニルの１個以上の炭素原子が、任意にＣ（＝Ｏ）に酸化されていてよく、前記ヘテロシクロアルキルおよび前記ヘテロシクロアルケニルがそれぞれ、１〜５個のＲ２２によって任意に置換されており；
Ｒ２２がそれぞれ、ニトロ、ニトリル、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１〜６アシル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ３〜６シクロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、−ＮＲ２３Ｒ２４、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ２３、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ２５、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ２５、−Ｓ（＝Ｏ）０〜２Ｒ２５、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲ２３、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ４〜６シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニルからなる群より独立して選択され、前記ヘテロシクロアルキルが、フェニルまたは１〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロアリールと任意に融合しており、前記ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニルの１個以上の炭素原子が、任意にＣ（＝Ｏ）に酸化されていてよく；
Ｒ２３およびＲ２４がそれぞれ独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルまたはＣ４〜６シクロアルケニルであり；前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、シクロアルキルおよびシクロアルケニルがそれぞれ、１〜５個のＲ２１によって任意に置換されており；
Ｒ２５がＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルまたはＣ４〜６シクロアルケニルであり；前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、シクロアルキルおよびシクロアルケニルがそれぞれ、任意に置換されており；
ＨＥＴが、
【化２５】
2014521662.tif 000070
から選択されるヘテロアリール基であり、
Ｘ１がＮである場合、Ｘ２はＣＲ１９またはＮであり、Ｘ１がＣＲ１９である場合、Ｘ２はＮであり；
Ｘ３およびＸ４が独立して、ＣＲ１９およびＮであり；
Ｘ５がＮである場合、Ｘ６およびＸ７は独立してＣＲ１９であるか；あるいは
Ｘ６がＮである場合、Ｘ５およびＸ７は独立してＣＲ１９であるか；あるいは
Ｘ７がＮである場合、Ｘ５およびＸ６は独立してＣＲ１９であり；
ｎが１〜４の整数であり；
破線が任意選択の二重結合を表す、
組成物。
【請求項４６】
不安およびストレスに関連する障害、うつ病およびその他の情動障害、癲癇およびその他の発作性障害、不眠症および関連する睡眠障害ならびに急性疼痛および慢性疼痛に関連するＣＮＳ障害を治療するための組成物であって、治療有効量の式Ｉの化合物：
【化２６】
2014521662.tif 000071
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを含み、式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ１７がそれぞれ、水素、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ２〜８アルキニルおよびＣ１〜８ハロアルキルからなる群より独立して選択され、前記アルキル、アルケニル、アルキニルおよびハロアルキルがそれぞれ、１〜５個のＲ２１によって任意に置換されており；
Ｒ５が５αまたは５β−水素、フッ素であるか、Ｃ４−Ｃ５二重結合が存在する場合は存在せず；
Ｒ１０が水素、フッ素またはメチルであり；
Ｒ１１が水素、ヒドロキシル、ＮＲ２３Ｒ２４基またはケト基であり；
Ｒ１９がそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ２〜８アルキニル、Ｃ１〜４アシル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１〜４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｓｉ（Ｃ１〜４アルキル）３またはＣ１〜８ハロアルキルであり、前記アルキル、アルケニル、アルキニルおよびハロアルキルがそれぞれ、１〜５個のＲ２１によって任意に置換されており；
Ｒ２０が水素、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ２〜８アルキニルおよびＣ１〜８ハロアルキルからなる群より選択され、前記アルキル、アルケニル、アルキニルおよびハロアルキルがそれぞれ、１〜５個のＲ２１によって任意に置換されているか；あるいは
Ｒ２０がアリール、ヘテロアリール、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ４〜６シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニルからなる群より選択され、前記ヘテロシクロアルキルが、フェニルまたは１〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロアリールと任意に融合しており、前記ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニルの１個以上の炭素原子が、任意にＣ（＝Ｏ）に酸化されていてよく、前記アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロシクロアルケニルがそれぞれ、１〜５個のＲ２２によって任意に置換されているか；あるいは
結合している原子と一緒になったＲ１９およびＲ２０がヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニルを形成し、前記ヘテロシクロアルキルが、フェニルまたは１〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロアリールと任意に融合しており、前記ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニルの１個以上の炭素原子が、任意にＣ（＝Ｏ）に酸化されていてよく、前記ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロシクロアルケニルがそれぞれ、１〜５個のＲ２２によって任意に置換されており；
Ｒ２１がそれぞれ、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜８ハロアルコキシ、Ｃ３〜６シクロアルコキシ、ＮＲ２３Ｒ２４、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ４〜６シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニルからなる群より独立して選択され、前記アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびシクロアルケニルがそれぞれ、１〜５個のＲ２２によって任意に置換されており；かつ前記ヘテロシクロアルキルが、フェニルまたは１〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロアリールと任意に融合しており、前記ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニルの１個以上の炭素原子が、任意にＣ（＝Ｏ）に酸化されていてよく、前記ヘテロシクロアルキルおよび前記ヘテロシクロアルケニルがそれぞれ、１〜５個のＲ２２によって任意に置換されており；
Ｒ２２がそれぞれ、ニトロ、ニトリル、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１〜６アシル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ３〜６シクロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、−ＮＲ２３Ｒ２４、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ２３、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ２５、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ２５、−Ｓ（＝Ｏ）０〜２Ｒ２５、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲ２３、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ４〜６シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニルからなる群より独立して選択され、前記ヘテロシクロアルキルが、フェニルまたは１〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロアリールと任意に融合しており、前記ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニルの１個以上の炭素原子が、任意にＣ（＝Ｏ）に酸化されていてよく；
Ｒ２３およびＲ２４がそれぞれ独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルまたはＣ４〜６シクロアルケニルであり；前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、シクロアルキルおよびシクロアルケニルがそれぞれ、１〜５個のＲ２１によって任意に置換されており；
Ｒ２５がＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルまたはＣ４〜６シクロアルケニルであり；前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、シクロアルキルおよびシクロアルケニルがそれぞれ、任意に置換されており；
ＨＥＴが、
【化２７】
2014521662.tif 000072
から選択されるヘテロアリール基であり、
Ｘ１がＮである場合、Ｘ２はＣＲ１９またはＮであり、Ｘ１がＣＲ１９である場合、Ｘ２はＮであり；
Ｘ３およびＸ４が独立して、ＣＲ１９およびＮであり；
Ｘ５がＮである場合、Ｘ６およびＸ７は独立してＣＲ１９であるか；あるいは
Ｘ６がＮである場合、Ｘ５およびＸ７は独立してＣＲ１９であるか；あるいは
Ｘ７がＮである場合、Ｘ５およびＸ６は独立してＣＲ１９であり；
ｎが１〜４の整数であり；
破線が任意選択の二重結合を表す、
組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願）
本願は、２０１１年７月２９に出願された米国特許出願第６１／５１３，０５９号の優先権を主張するものであり、上記出願はその全体が参照により組み込まれるものとする。
【０００２】
新規な１７β−ヘテロアリール置換ステロイド化合物を、ＣＮＳ病態を治療するためにこの化合物を使用する方法とともに記載する。このほか、その医薬組成物を記載する。
【背景技術】
【０００３】
ＧＡＢＡは哺乳動物ＣＮＳの主要な抑制性神経伝達物質である。ＧＡＢＡとＧＡＢＡＡ受容体（ＧＡＢＡＡＲ）上のその結合部位との結合は、ベンゾジアゼピン（ＢＺ）、バルビツール酸および神経活性ステロイドを含めたアロステリックモジュレーターにより影響を受ける。ＧＡＢＡＡ受容体は、ＧＡＢＡＣ、ニコチン性アセチルコリン受容体（ｎＡＣｈＲ）のα７サブタイプ、グリシンおよび５−ヒドロキシトリプタミン３型（５−ＨＴ３）受容体を含むＣｙｓループファミリーのメンバーである。この受容体は、一般に塩化物イオンを通過させるイオノフォアを形成するαサブユニット２つ、βサブユニット２つおよびγまたはδサブユニット１つからなるヘテロ五量体である。成人脳には主としてα１β１γ２サブユニットの組合せ（６０％）が含まれており、残りの受容体の大部分がα２β３γ２およびα３βｎγ２サブユニット（３５％）を発現するものである。ＧＡＢＡＡ受容体のモジュレーターは抗不安薬、抗痙攣薬、麻酔薬および鎮静催眠薬として用いられてきた。ごく最近では、モジュレーターが疼痛、うつ病および統合失調症の治療に有用であることがわかっている。ＧＡＢＡＡＲと結合する内因性神経活性ステロイドは、３α−ヒドロキシルおよび２０−ケトン基を有するプロゲステロンおよびデオキシコルチコステロンの代謝産物である。この代謝産物には、３α−ヒドロキシ−５α−および５β−プレグナン−２０−オン（３α，５α−および５β−Ｐ）のほか、３α，２１−ジヒドロキシ−５α−および５β−プレグナン−２０−オン（５α−および５β−ＴＨＤＯＣ）がある。このほか、体内では３α，２０α−および２０β−ジヒドロキシプレグナンが形成される。対応する３β−ヒドロキシルエピマーはモジュレーターとして不活性であり、このことは、神経活性ステロイドと受容体との相互作用が特異的なものであり、単に膜流動性の変化の結果ではないことを示している。受容体に対して活性を維持する上記化合物の類似体が開発されているが、これらは天然の化合物とは異なり、経口的に活性なものである。このような合成化合物は一般に２０−ケトステロイドであるため、半減期が短いなど、薬物動態（ＰＫ）的特性の点で劣ることが多い。本発明の新規な神経活性ステロイドには天然のステロイドの２０−ケトンがなく、その結果、改善されたＰＫプロファイルを有し得る。
【発明の概要】
【０００４】
本発明は、式Ｉの１７β−ヘテロアリール置換ステロイドがＧＡＢＡＡ受容体のモジュレーターであり、ＧＡＢＡＡ受容体複合体（ＧＲＣ）により仲介されるＧＡＢＡ促進性の塩化物イオン流動を増大させるよう作用するという観察結果に関するものである。
【０００５】
本発明は、有効量の本明細書に記載の式Ｉの化合物を投与することによって、哺乳動物におけるＧＡＢＡＡ受容体に対するＧＡＢＡの作用の増強に反応する障害を治療することに関する。
【０００６】
本発明の化合物は、ＧＡＢＡＡ受容体に対するリガンドであり、したがって、ＣＮＳの様々な障害の治療および／または予防に有用である。一態様では、本発明の化合物は、ニューロン過剰興奮を含めたＣＮＳの障害の治療および／または予防に有用である。このような障害としては、特に限定されないが、不安障害、例えば広場恐怖症の有無を問わないパニック障害、パニック障害の既往のない広場恐怖症、社会恐怖症を含めた動物その他のものに対する恐怖症、強迫性障害、外傷後および急性ストレス障害を含めたストレス障害ならびに全般性または物質誘発性不安障害、神経症など、痙攣、癲癇およびその他の発作性障害、片頭痛ならびに抑うつまたは双極性障害、例えば、単一エピソードまたは再発性大うつ病性障害、気分変調性障害、双極性Ｉ型および双極性ＩＩ型躁病および循環病が挙げられる。このような障害としてはほかにも、ナルコレプシーおよび特発性過眠症などの覚醒状態低下を含めた不眠症およびその他の睡眠障害が挙げられる。その他の用途としては、統合失調症および老人性認知症による認知障害の治療が挙げられる。本発明の化合物はこのほか、麻酔薬として有用であり、慢性および急性疼痛の治療に使用することができる。本発明の化合物はほかにも、うつ病およびその他の情動障害ならびに自閉症スペクトラム障害（例えば、脆弱Ｘ症候群、アスペルガー症候群、レット症候群など）の治療に有用である。本発明の化合物はほかにも、外傷性脳損傷後、神経炎症性神経変性疾患（例えば、多発性硬化症）、アルツハイマー病および脳卒中におけるニューロン新生／神経保護に有用である。
【０００７】
本発明の別の態様は、１つ以上の薬学的に許容される担体または希釈剤の混合物中に有効量の式Ｖの化合物、その薬学的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグを含有し、ＧＲＣにより仲介されるＧＡＢＡ促進性の塩化物イオン流動の増強に反応する障害の治療に有用な医薬組成物を提供するものである。
【０００８】
本発明に有用な化合物は、これまでに報告されたことがないものである。したがって、本発明は、式Ｉの構造を有する新規な置換ステロイドおよびその薬学的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグにも関する。
【０００９】
さらに本発明は、２Ｈ、３Ｈ、１４Ｃ、１８Ｆ、３５Ｓ、３６Ｃｌおよび１２５Ｉで同位体標識された式Ｉの化合物ならびに安定な同位体類似体としてのその使用またはＧＲＣ上のその結合部位に対する放射性リガンドとしての使用に関する。
【００１０】
本発明は式Ｉの化合物の異性体を含む。このような異性体の例としては、例えば、二重結合のＥおよびＺ異性体、鏡像異性体ならびにジアステレオ異性体が挙げられる。
【００１１】
このほかの実施形態および利点は、以下の説明に部分的に記載され、その記載から部分的に明らかになるか、あるいは本発明を実施することによってわかるであろう。実施形態および利点は、添付の「特許請求の範囲」で具体的に挙げられている要素および組合せによって実現され、達成されるであろう。
【００１２】
上記の全般的な説明および以下の詳細な説明はともに、単に例示および説明を目的とするものであり、特許請求される本発明を限定するものではないことを理解するべきである。
【００１３】
本明細書で言及される刊行物および特許出願はすべて、個々の刊行物および特許出願が参照により組み込まれることが具体的かつ個別に明記された場合と同様に、その全体が参照により組み込まれるものとする。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
（発明の詳細な説明）
一実施形態では、式Ｉによって表される置換ステロイド：
【化１】
2014521662.tif 000003
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグが提供され、式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ１７はそれぞれ、水素、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ２〜８アルキニルおよびＣ１〜８ハロアルキルからなる群より独立して選択され、前記アルキル、アルケニル、アルキニルおよびハロアルキルはそれぞれ、１〜５個のＲ２１によって任意に置換されており；
Ｒ５は、５αまたは５β−水素、フッ素であるか、Ｃ４−Ｃ５二重結合が存在する場合は存在せず；
Ｒ１０は水素、フッ素またはメチルであり；
Ｒ１１は水素、ヒドロキシル、ＮＲ２３Ｒ２４基またはケト基であり；
Ｒ１９はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ２〜８アルキニル、Ｃ１〜４アシル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１〜４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｓｉ（Ｃ１〜４アルキル）３またはＣ１〜８ハロアルキルであり、前記アルキル、アルケニル、アルキニルおよびハロアルキルは、１〜５個のＲ２１によって任意に置換されており；
Ｒ２０は水素、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ２〜８アルキニルおよびＣ１〜８ハロアルキルからなる群より選択され、前記アルキル、アルケニル、アルキニルおよびハロアルキルはそれぞれ、１〜５個のＲ２１によって任意に置換されているか；あるいは
Ｒ２０はアリール、ヘテロアリール、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ４〜６シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニルからなる群より選択され、前記ヘテロシクロアルキルは、フェニルまたは１〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロアリールと任意に融合しており、前記ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニルの１個以上の炭素原子は、任意にＣ（＝Ｏ）に酸化されていてよく、前記アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロシクロアルケニルはそれぞれ、１〜５個のＲ２２によって任意に置換されているか；あるいは
結合している原子と一緒になったＲ１９およびＲ２０は、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニルを形成し、前記ヘテロシクロアルキルは、フェニルまたは１〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロアリールと任意に融合しており、前記ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニルの１個以上の炭素原子は、任意にＣ（＝Ｏ）に酸化されていてよく、前記ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロシクロアルケニルはそれぞれ、１〜５個のＲ２２によって任意に置換されており；
Ｒ２１はそれぞれ、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜８ハロアルコキシ、Ｃ３〜６シクロアルコキシ、ＮＲ２３Ｒ２４、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ４〜６シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニルからなる群より独立して選択され、前記アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびシクロアルケニルはそれぞれ、１〜５個のＲ２２によって任意に置換されており；かつ前記ヘテロシクロアルキルは、フェニルまたは１〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロアリールと任意に融合しており、前記ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニルの１個以上の炭素原子は、任意にＣ（＝Ｏ）に酸化されていてよく、前記ヘテロシクロアルキルおよび前記ヘテロシクロアルケニルはそれぞれ、１〜５個のＲ２２によって任意に置換されており；
Ｒ２２はそれぞれ、ニトロ、ニトリル、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１〜６アシル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ３〜６シクロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、−ＮＲ２３Ｒ２４、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ２３、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ２５、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ２５、−Ｓ（＝Ｏ）０〜２Ｒ２５、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲ２３、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ４〜６シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニルからなる群より独立して選択され、前記ヘテロシクロアルキルは、フェニルまたは１〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロアリールと任意に融合しており、前記ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニルの１個以上の炭素原子は、任意にＣ（＝Ｏ）に酸化されていてよく；
Ｒ２３およびＲ２４はそれぞれ独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルまたはＣ４〜６シクロアルケニルであり；前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、シクロアルキルおよびシクロアルケニルはそれぞれ、１〜５個のＲ２１によって任意に置換されており；
Ｒ２５はＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルまたはＣ４〜６シクロアルケニルであり；前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、シクロアルキルおよびシクロアルケニルはそれぞれ、任意に置換されており；
ＨＥＴは、
【化２】
2014521662.tif 000004
から選択されるヘテロアリール基であり、
Ｘ１がＮである場合、Ｘ２はＣＲ１９またはＮであり、Ｘ１がＣＲ１９である場合、Ｘ２はＮであり；
Ｘ３およびＸ４は、独立してＣＲ１９およびＮであり；
Ｘ５がＮである場合、Ｘ６およびＸ７は独立してＣＲ１９であるか；あるいは
Ｘ６がＮである場合、Ｘ５およびＸ７は独立してＣＲ１９であるか；あるいは
Ｘ７がＮである場合、Ｘ５およびＸ６は独立してＣＲ１９であり；
ｎは１〜４の整数であり；
破線は任意選択の二重結合を表し；ただし、Ｃ１とＣ２の間の結合が単結合である場合、Ｒ２およびＲ３がともに水素であることはない。
【００１５】
本発明の別の態様で有用な化合物としては、式ＩＩの化合物：
【化３】
2014521662.tif 000005
ならびにその薬学的に許容される塩およびプロドラッグが挙げられ、式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１７、Ｒ１９、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４およびＲ２５は上記の通りに定義され、Ｘ１がＮである場合、Ｘ２はＣＲ１９またはＮであり、Ｘ１がＣＲ１９である場合、Ｘ２はＮであり、ｎは１〜２の整数であり、破線は任意選択の二重結合を表し；ただし、Ｃ１とＣ２の間の結合が単結合である場合、Ｒ２およびＲ３がともに水素であることはない。
【００１６】
本発明の別の態様で有用な化合物としては、式ＩＩＩの化合物：
【化４】
2014521662.tif 000006
ならびにその薬学的に許容される塩およびプロドラッグが挙げられ、式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１７、Ｒ１９、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４およびＲ２５は上記の通りに定義され、Ｘ３およびＸ４は独立してＣＲ１９またはＮであり、ｎは１〜３の整数であり、破線は任意選択の二重結合を表し；ただし、Ｃ１とＣ２の間の結合が単結合である場合、Ｒ２およびＲ３がともに水素であることはない。
【００１７】
本発明の別の態様で有用な化合物としては、式ＩＶの化合物：
【化５】
2014521662.tif 000007
ならびにその薬学的に許容される塩およびプロドラッグが挙げられ、式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１７、Ｒ１９、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４およびＲ２５は上記の通りに定義され、ｎは１または２であり、破線は任意選択の二重結合を表し；ただし、Ｃ１とＣ２の間の結合が単結合である場合、Ｒ２およびＲ３がともに水素であることはない。
【００１８】
本発明の別の態様で有用な化合物としては、式Ｖの化合物：
【化６】
2014521662.tif 000008
ならびにその薬学的に許容される塩およびプロドラッグが挙げられ、式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１７、Ｒ１９、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４およびＲ２５は上記の通りに定義され、ｎは１または２であり、破線は任意選択の二重結合を表し；ただし、Ｃ１とＣ２の間の結合が単結合である場合、Ｒ２およびＲ３がともに水素であることはない。
【００１９】
本発明の別の態様で有用な化合物としては、式ＶＩの化合物：
【化７】
2014521662.tif 000009
ならびにその薬学的に許容される塩およびプロドラッグが挙げられ、式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１７、Ｒ１９、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４およびＲ２５は上記の通りに定義され、破線は任意選択の二重結合を表し；ただし、Ｃ１とＣ２の間の結合が単結合である場合、Ｒ２およびＲ３がともに水素であることはない。
【００２０】
本発明の別の態様で有用な化合物としては、式ＶＩＩの化合物：
【化８】
2014521662.tif 000010
ならびにその薬学的に許容される塩およびプロドラッグが挙げられ、式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１７、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４およびＲ２５は上記の通りに定義され、ｎは１または２であり、破線は任意選択の二重結合を表し；ただし、Ｃ１とＣ２の間の結合が単結合である場合、Ｒ２およびＲ３がともに水素であることはない。
【００２１】
本発明の別の態様で有用な化合物としては、式ＶＩＩＩの化合物：
【化９】
2014521662.tif 000011
ならびにその薬学的に許容される塩およびプロドラッグが挙げられ、式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１７、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４およびＲ２５は上記の通りに定義され、破線は任意選択の二重結合を表し；ただし、Ｃ１とＣ２の間の結合が単結合である場合、Ｒ２およびＲ３がともに水素であることはない。
【００２２】
本発明の別の態様で有用な化合物としては、式ＩＸの化合物：
【化１０】
2014521662.tif 000012
ならびにその薬学的に許容される塩およびプロドラッグが挙げられ、式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１７、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４およびＲ２５は上記の通りに定義され、破線は任意選択の二重結合を表し；ただし、Ｃ１とＣ２の間の結合が単結合である場合、Ｒ２およびＲ３がともに水素であることはない。
【００２３】
本発明の別の態様で有用な化合物としては、式Ｘの化合物：
【化１１】
2014521662.tif 000013
ならびにその薬学的に許容される塩およびプロドラッグが挙げられ、式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１７、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４およびＲ２５は上記の通りに定義され、破線は任意選択の二重結合を表し；ただし、Ｃ１とＣ２の間の結合が単結合である場合、Ｒ２およびＲ３がともに水素であることはない。
【００２４】
本発明の別の態様で有用な化合物としては、式ＸＩの化合物：
【化１２】
2014521662.tif 000014
ならびにその薬学的に許容される塩およびプロドラッグが挙げられ、式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１７、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４およびＲ２５は上記の通りに定義され、破線は任意選択の二重結合を表し；ただし、Ｃ１とＣ２の間の結合が単結合である場合、Ｒ２およびＲ３がともに水素であることはない。
【００２５】
本発明の別の態様で有用な化合物としては、式ＸＩＩの化合物：
【化１３】
2014521662.tif 000015
ならびにその薬学的に許容される塩およびプロドラッグが挙げられ、式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１７、Ｒ１９、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４およびＲ２５は上記の通りに定義され、ｎは１〜４の整数であり、破線は任意選択の二重結合を表し；ただし、Ｃ１とＣ２の間の結合が単結合である場合、Ｒ２およびＲ３がともに水素であることはない。
【００２６】
本発明の別の態様で有用な化合物としては、式ＸＩＩＩの化合物：
【化１４】
2014521662.tif 000016
ならびにその薬学的に許容される塩およびプロドラッグが挙げられ、式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１７、Ｒ１９、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４およびＲ２５は上記の通りに定義され、ｎは１〜３の整数であり、破線は任意選択の二重結合を表し；ただし、Ｃ１とＣ２の間の結合が単結合である場合、Ｒ２およびＲ３がともに水素であることはない。
【００２７】
本発明の別の態様で有用な化合物としては、式ＸＩＶの化合物：
【化１５】
2014521662.tif 000017
ならびにその薬学的に許容される塩およびプロドラッグが挙げられ、式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１７、Ｒ１９、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４およびＲ２５は上記の通りに定義され、ｎは１〜３の整数であり、破線は任意選択の二重結合を表し；ただし、Ｃ１とＣ２の間の結合が単結合である場合、Ｒ２およびＲ３がともに水素であることはない。
【００２８】
本発明の別の態様で有用な化合物としては、式ＸＶの化合物：
【化１６】
2014521662.tif 000018
ならびにその薬学的に許容される塩およびプロドラッグが挙げられ、式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１７、Ｒ１９、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４およびＲ２５は上記の通りに定義され、ｎは１〜３の整数であり、破線は任意選択の二重結合を表し；ただし、Ｃ１とＣ２の間の結合が単結合である場合、Ｒ２およびＲ３がともに水素であることはない。
【００２９】
本発明の別の態様で有用な化合物としては、式ＸＶＩの化合物：
【化１７】
2014521662.tif 000019
ならびにその薬学的に許容される塩およびプロドラッグが挙げられ、式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１７、Ｒ１９、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４およびＲ２５は上記の通りに定義され、ｎは１〜３の整数であり、破線は任意選択の二重結合を表し；ただし、Ｃ１とＣ２の間の結合が単結合である場合、Ｒ２およびＲ３がともに水素であることはない。
【００３０】
本発明の別の態様で有用な化合物としては、式ＸＶＩＩの化合物：
【化１８】
2014521662.tif 000020
ならびにその薬学的に許容される塩およびプロドラッグが挙げられ、式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１７、Ｒ１９、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４およびＲ２５は上記の通りに定義され、ｎは１または２であり、破線は任意選択の二重結合を表し；ただし、Ｃ１とＣ２の間の結合が単結合である場合、Ｒ２およびＲ３がともに水素であることはない。
【００３１】
本発明の別の態様で有用な化合物としては、式ＸＶＩＩＩの化合物：
【化１９】
2014521662.tif 000021
ならびにその薬学的に許容される塩およびプロドラッグが挙げられ、式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１７、Ｒ１９、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４およびＲ２５は上記の通りに定義され；
ｎは１〜２の整数であり；
Ｘ５はＮであり、Ｘ６およびＸ７は独立してＣＲ１９であるか；あるいは
Ｘ６はＮであり、Ｘ５およびＸ７は独立してＣＲ１９であるか；あるいは
Ｘ７はＮであり、Ｘ５およびＸ６は独立してＣＲ１９であり、
破線は任意選択の二重結合を表し；ただし、Ｃ１とＣ２の間の結合が単結合である場合、Ｒ２およびＲ３がともに水素であることはない。
【００３２】
上記の各式Ｉ〜ＸＶＩＩＩならびにその薬学的に許容される塩およびプロドラッグにおいて、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１７、Ｒ２０、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４およびＲ２５は水素であり、Ｒ３は、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４ハロアルキルの群から選択され；Ｒ１９は独立して水素、ハロゲン、任意に置換されたＣ１〜４アルキルおよびＣ１〜４ハロアルキルであり；Ｃ１とＣ２、Ｃ４とＣ５およびＣ１１とＣ１２は単結合である。
【００３３】
本発明の別の態様に有用な化合物としては、各式Ｉ〜ＸＶＩＩＩの化合物ならびにその薬学的に許容される塩およびプロドラッグが挙げられ、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１１、Ｒ１７、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４およびＲ２５は水素であり；Ｒ３はＣ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニルおよびＣ１〜４ハロアルキルからなる群より選択され；Ｒ１０は水素またはメチルであり；Ｒ１９は独立して、水素ならびにヒドロキシおよびハロゲンによって任意に置換されたＣ１〜４アルキルであり；Ｃ１とＣ２、Ｃ４とＣ５およびＣ１１とＣ１２は単結合である。このような化合物ならびにその薬学的に許容される塩およびプロドラッグの別の態様では、Ｒ３はメチルまたはトリフルオロメチルであり；Ｒ１０はメチルであり；Ｒ１９は独立して水素、Ｃ１〜４アルキルおよびヒドロキシメチルである。
【００３４】
本発明の別の実施形態では、化合物としては、各式Ｉ〜ＩＩＩの化合物ならびにその薬学的に許容される塩およびプロドラッグが挙げられ、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１１、Ｒ１７、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４およびＲ２５は水素であり；Ｒ３はＣ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニルおよびＣ１〜４ハロアルキルからなる群より選択され；Ｒ１０は水素またはメチルであり；Ｒ１９は独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシおよびハロゲンによって任意に置換されたＣ１〜４アルキルであり；ＨＥＴは、すべて１〜２個のＲ１９基によって任意に置換された５−イソオキサゾリル、３−イソオキサゾリル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリルおよび５−オキサゾリルからなる群より選択され；Ｃ１とＣ２、Ｃ４とＣ５およびＣ１１とＣ１２は単結合である。このような化合物ならびにその薬学的に許容される塩およびプロドラッグの別の態様では、Ｒ３はメチルであり；Ｒ５は５α−水素原子であり；Ｒ１０はメチルであり；Ｒ１９は独立して水素、Ｃ１〜４アルキルおよびヒドロキシメチルである。
【００３５】
本発明の別の実施形態では、化合物としては、各式Ｉ〜ＩＩＩの化合物ならびにその薬学的に許容される塩およびプロドラッグが挙げられ、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１１、Ｒ１７、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４およびＲ２５は水素であり；Ｒ３はＣ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニルおよびＣ１〜４ハロアルキルからなる群より選択され；Ｒ１０は水素またはメチルであり；Ｒ１９は独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシおよびハロゲンによって任意に置換されたＣ１〜４アルキルであり；ＨＥＴは、すべて１〜２個のＲ１９基によって任意に置換された５−イソオキサゾリルおよび３−イソオキサゾリルからなる群より選択され；Ｃ１とＣ２、Ｃ４とＣ５およびＣ１１とＣ１２は単結合である。このような化合物ならびにその薬学的に許容される塩およびプロドラッの別の態様では、Ｒ３はトリフルオロメチルであり；Ｒ５は５β−水素原子であり；Ｒ１０は水素またはメチルであり；Ｒ１９は独立して水素、Ｃ１〜４アルキルおよびヒドロキシメチルである。
【００３６】
好ましい本発明の化合物は、次に挙げるものから選択される：
５−［３α−ヒドロキシ−３β−メチル−５α−アンドロスタン−１７β−イル］−イソオキサゾール；
３−［３α−ヒドロキシ−３β−メチル−５α−アンドロスタン−１７β−イル］−イソオキサゾール；
５−［３α−ヒドロキシ−３β−メチル−５α−アンドロスタン−１７β−イル］−３−イソオキサゾールカルボン酸エチル；
５−［３α−ヒドロキシ−３β−メチル−５α−アンドロスタン−１７β−イル］−３−（ヒドロキシメチル）イソオキサゾール；
５−［３α−ヒドロキシ−３β−メチル−５α−アンドロスタン−１７β−イル］−３−イソオキサゾールカルボキシアルデヒド；
（Ｓ）−３−［３α−ヒドロキシ−３β−メチル−５α−アンドロスタン−１７β−イル］−５−（１−ヒドロキシエチル）イソオキサゾール；
３−［３α−ヒドロキシ−３β−メチル−５α−アンドロスタン−１７β−イル］−５−（ヒドロキシメチル）イソオキサゾール；
３−［３α−ヒドロキシ−３β−メチル−５α−アンドロスタン−１７β−イル］−５−（２−ヒドロキシ−２−プロピル）イソオキサゾール；
３−［３α−ヒドロキシ−３β−メチル−５α−アンドロスタン−１７β−イル］−５−（トリメチルシリル）イソオキサゾール；および
２−［３α−ヒドロキシ−３β−メチル−５α−アンドロスタン−１７β−イル］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン
ならびにその薬学的に許容される塩およびプロドラッグ。
【００３７】
本発明の別の態様は、各種態様および実施形態における上式Ｉ〜ＸＶＩＩＩの各種化合物と薬学的に許容される添加剤との医薬組成物である。
【００３８】
本発明の別の態様は、式Ｉ〜ＸＶＩＩＩの各種化合物ならびにその薬学的に許容される塩およびプロドラッグと薬学的に許容される添加剤との医薬組成物であり、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１７、Ｒ２０、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４およびＲ２５は水素であり、Ｒ３は、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４ハロアルキルの群から選択され；Ｒ１９は独立して水素、ハロゲン、任意に置換されたＣ１〜４アルキルおよびＣ１〜４ハロアルキルであり；Ｃ１とＣ２、Ｃ４とＣ５およびＣ１１とＣ１２は単結合である。
【００３９】
本発明の別の態様で有用な医薬組成物は、各式Ｉ〜ＸＶＩＩＩの化合物ならびにその薬学的に許容される塩およびプロドラッグを薬学的に許容される添加剤とともに含み、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１１、Ｒ１７、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４およびＲ２５は水素であり；Ｒ３はＣ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニルおよびＣ１〜４ハロアルキルからなる群より選択され；Ｒ１０は水素またはメチルであり；Ｒ１９は独立して、水素ならびにヒドロキシおよびハロゲンによって任意に置換されたＣ１〜４アルキルであり；Ｃ１とＣ２、Ｃ４とＣ５およびＣ１１とＣ１２は単結合である。薬学的に許容される添加剤を用いるこのような化合物ならびにその薬学的に許容される塩およびプロドラッグの別の態様では、Ｒ３はメチルまたはトリフルオロメチルであり；Ｒ１０はメチルであり；Ｒ１９は独立して水素、Ｃ１〜４アルキルおよびヒドロキシメチルである。
【００４０】
本発明の別の実施形態では、医薬組成物は、各式Ｉ〜ＩＩＩの化合物ならびにその薬学的に許容される塩およびプロドラッグを薬学的に許容される添加剤とともに含み、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１１、Ｒ１７、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４およびＲ２５は水素であり；Ｒ３はＣ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニルおよびＣ１〜４ハロアルキルからなる群より選択され；Ｒ１０は水素またはメチルであり；Ｒ１９は独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシおよびハロゲンによって任意に置換されたＣ１〜４アルキルであり；ＨＥＴは、すべて１〜２個のＲ１９基によって任意に置換された５−イソオキサゾリル、３−イソオキサゾリル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリルおよび５−オキサゾリルからなる群より選択され；Ｃ１とＣ２、Ｃ４とＣ５およびＣ１１とＣ１２は単結合である。薬学的に許容される添加剤を用いるこのような医薬組成物ならびにその薬学的に許容される塩およびプロドラッグの別の態様では、Ｒ３はメチルであり；Ｒ５は５α−水素原子であり；Ｒ１０はメチルであ；Ｒ１９は独立して水素、Ｃ１〜４アルキルおよびヒドロキシメチルである。
【００４１】
本発明の別の実施形態では、医薬組成物は、各式Ｉ〜ＩＩＩの化合物ならびにその薬学的に許容される塩およびプロドラッグと薬学的に許容される添加剤とを含み、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１１、Ｒ１７、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４およびＲ２５は水素であり；Ｒ３はＣ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニルおよびＣ１〜４ハロアルキルからなる群より選択され；Ｒ１０は水素またはメチルであり；Ｒ１９は独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシおよびハロゲンによって任意に置換されたＣ１〜４アルキルであり；ＨＥＴは、すべて１〜２個のＲ１９基によって任意に置換された５−イソオキサゾリルおよび３−イソオキサゾリルからなる群より選択され；Ｃ１とＣ２、Ｃ４とＣ５およびＣ１１とＣ１２は単結合である。このような医薬組成物ならびにその薬学的に許容される塩およびプロドラッグならびに薬学的に許容される添加剤の別の態様では、Ｒ３はトリフルオロメチルであり；Ｒ５は５β−水素原子であり；Ｒ１０は水素またはメチルであり；Ｒ１９は独立して水素、Ｃ１〜４アルキルおよびヒドロキシメチルである。
【００４２】
好ましい医薬組成物は、次に挙げるものから選択される本発明の化合物：
５−［３α−ヒドロキシ−３β−メチル−５α−アンドロスタン−１７β−イル］−イソオキサゾール；
３−［３α−ヒドロキシ−３β−メチル−５α−アンドロスタン−１７β−イル］−イソオキサゾール；
５−［３α−ヒドロキシ−３β−メチル−５α−アンドロスタン−１７β−イル］−３−イソオキサゾールカルボン酸エチル；
５−［３α−ヒドロキシ−３β−メチル−５α−アンドロスタン−１７β−イル］−３−（ヒドロキシメチル）イソオキサゾール；
５−［３α−ヒドロキシ−３β−メチル−５α−アンドロスタン−１７β−イル］−３−イソオキサゾールカルボキシアルデヒド；
（Ｓ）−３−［３α−ヒドロキシ−３β−メチル−５α−アンドロスタン−１７β−イル］−５−（１−ヒドロキシエチル）イソオキサゾール；
３−［３α−ヒドロキシ−３β−メチル−５α−アンドロスタン−１７β−イル］−５−（ヒドロキシメチル）イソオキサゾール；
３−［３α−ヒドロキシ−３β−メチル−５α−アンドロスタン−１７β−イル］−５−（２−ヒドロキシ−２−プロピル）イソオキサゾール；
３−［３α−ヒドロキシ−３β−メチル−５α−アンドロスタン−１７β−イル］−５−（トリメチルシリル）イソオキサゾール；および
２−［３α−ヒドロキシ−３β−メチル−５α−アンドロスタン−１７β−イル］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン
ならびにその薬学的に許容される塩およびプロドラッグを薬学的に許容される添加剤とともに含む。
【００４３】
本発明の別の態様は、上記式Ｉ〜ＸＶＩＩＩの各種化合物を、Ｃ１とＣ２との間の結合が単結合でありＲ２とＲ３がともに水素であるこのような化合物を含めた各種の態様および実施形態で使用し、ニューロン過剰興奮を含めたＣＮＳの障害を治療または予防することである。このような障害としては、特に限定されないが、不安障害、例えば広場恐怖症の有無を問わないパニック障害、パニック障害の既往のない広場恐怖症、社会恐怖症を含めた動物その他のものに対する恐怖症、強迫性障害、外傷後および急性ストレス障害を含めたストレス障害ならびに全般性または物質誘発性不安障害、神経症など、痙攣、癲癇およびその他の発作性障害、片頭痛ならびに抑うつまたは双極性障害、例えば、単一エピソードまたは再発性大うつ病性障害、気分変調性障害、双極性Ｉ型および双極性ＩＩ型躁病および循環病が挙げられる。このような障害としてはほかにも、ナルコレプシーおよび特発性過眠症などの覚醒状態低下を含めた不眠症およびその他の睡眠障害が挙げられる。その他の用途としては、統合失調症および老人性認知症による認知障害の治療が挙げられる。本発明の化合物はこのほか、麻酔薬として有用であり、慢性および急性疼痛の治療に使用することができる。本発明の化合物はほかにも、うつ病およびその他の情動障害ならびに自閉症スペクトラム障害（例えば、脆弱Ｘ症候群、アスペルガー症候群、レット症候群など）の治療に有用である。別の実施形態では、この化合物を不安、癲癇およびその他の発作性障害、不眠症、うつ病、統合失調症の認知障害、外傷性脳損傷後の認知障害の治療ならびに外傷性脳損傷後、神経炎症性神経変性疾患（例えば、多発性硬化症）、アルツハイマー病および脳卒中におけるニューロン新生／神経保護に使用する。一実施形態では、本発明の化合物を癲癇の治療に使用する。一実施形態では、本発明の化合物を不安の治療に使用する。一実施形態では、本発明の化合物をうつ病の治療に使用する。一実施形態では、本発明の化合物を疼痛の治療に使用する。一実施形態では、本発明の化合物を不眠症の治療に使用する。一実施形態では、本発明の化合物を統合失調症の治療に使用する。
【００４４】
定義
本明細書において特に明記されない限り、使用される用語の定義は、有機合成および薬学の分野で使用される標準的な定義である。
【００４５】
本明細書で使用される「ハロゲン」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードから選択されるハロゲンラジカルを指す。
【００４６】
「ケト」という用語は、＝Ｏを指す。
【００４７】
「ニトリル」という用語は、−Ｃ≡Ｎを指す。
【００４８】
「ニトロ」という用語は、−ＮＯ２を指す。
【００４９】
「アルキル」という用語は、飽和脂肪族炭化水素ラジカルを指す。「アルキル」は分岐および不分岐アルキル基の両方を指す。「アルキル」の例としては、炭素原子を１〜８個含む直鎖アルキル基および炭素原子を３〜８個含む分岐アルキル基であるアルキル基が挙げられる。「アルキル」は、特に限定されないが、炭素原子を１〜６個含む直鎖アルキル基および炭素原子を３〜６個含む分岐アルキル基を包含する。この用語は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、１−メチルエチル（イソプロピル）、１，１−ジメチルエチル（ｔｅｒｔ−ブチル）などの基によって例示される。この用語は「アルク」と略記されることがある。「アルク」または「アルキル」という接頭語を用いた任意の合成語が、炭素原子数を含めた上記「アルキル」の定義と一致する類似体を指すことを理解するべきである。例えば、「アルコキシ」、「アルキルチオ」、「アルキルアミノ」のなどの用語は、それぞれ酸素、硫黄または窒素原子を介して第二の基と結合したアルキル基を指す。
【００５０】
「ハロアルキル」という用語は、１個以上の水素原子がハロゲン原子に置き換わったアルキル基を指す。この用語は、特に限定されないが、トリフルオロメチルなどのペルハロアルキル基を包含する。一実施形態では、ハロアルキル基は、１つ以上のフルオロまたはクロロによって置換されたアルキル基である。「ハロアルコキシ」という用語は、酸素原子を介して第二の基と結合したハロアルキル基を指す。
【００５１】
「アルケニル」という用語は、単不飽和または多価不飽和脂肪族炭化水素ラジカルを指す。単不飽和または多価不飽和脂肪族炭化水素ラジカルは、炭素−炭素二重結合を少なくとも１つ含む。「アルケニル」は、それぞれ任意選択で一部または全部がハロゲン化された分岐および不分岐アルケニル基の両方を指す。「アルケニル」の例としては、炭素原子を２〜１０個含む直鎖アルケニル基および炭素原子を３〜１０個含む分岐アルケニル基であるアルケニル基が挙げられる。アルケニル基の他の例としては、炭素原子を２〜６個含む直鎖アルケニル基および炭素原子を３〜６個含む分岐アルケニル基であるアルケニル基が挙げられる。アルケニル基としては、特に限定されないが、エテニル、プロペニル、ｎ−ブテニル、イソブテニル、３−メチルブト−２−エニル、ｎ−ペンテニル、ヘプテニル、オクテニル、デセニルなどが挙げられる。
【００５２】
「アルキニル」という用語は、炭素−炭素三重結合を少なくとも１つ含む単飽和または多価不飽和脂肪族炭化水素ラジカルを指す。「アルキニル」は、それぞれ任意選択で一部または全部がハロゲン化された分岐および不分岐アルキニル基の両方を指す。「アルキニル」の例としては、炭素原子を２〜８個含む直鎖アルキニル基および炭素原子を４〜８個含む分岐アルキニル基であるアルキニル基が挙げられる。アルキニル基の他の例としては、炭素原子を２〜６個含む直鎖アルキニル基および炭素原子を４〜６個含む分岐アルキニル基であるアルキニル基が挙げられる。この用語は、エチニル、プロピニル、オクチニルなどの基によって例示される。
【００５３】
「シクロアルキル」という用語は、上で定義されるアルキル基の単環式または多環式融合類似体を指す。特に明記されない限り、シクロアルキル環は、安定な構造を生じる任意の炭素原子の位置で結合していてよく、また置換されている場合、安定な構造を生じる任意の適切な炭素原子の位置で置換されていてよい。シクロアルキル基の例としては、炭素原子を３〜１０個含む飽和シクロアルキル基が挙げられる。その他の例としては、炭素原子を３〜８個または３〜６個含むシクロアルキル基が挙げられる。「シクロアルク」または「シクロアルキルアルキル」を用いた任意の合成語が、炭素原子数を含めた上記「シクロアルキル」の定義と一致する類似体を指すことを理解するべきである。シクロアルキル基の例としては、特に限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、ノルボルニル、アダマンチルなどが挙げられる。
【００５４】
「シクロアルケニル」という用語は、上で定義されるアルケニル基の単環式または多環式類似体を指す。特に明記されない限り、シクロアルケニル環は、安定な構造を生じる任意の炭素原子の位置で結合していてよく、また置換されている場合、安定な構造を生じる任意の適切な炭素原子の位置で置換されていてよい。シクロアルケニル基の例としては、炭素原子を４〜１０個含むシクロアルケニル基が挙げられる。その他の例としては、炭素原子を４〜８個または４〜６個含むシクロアルケニル基が挙げられる。シクロアルケニル基の例としては、特に限定されないが、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、ノルボルネニルなどが挙げられる。
【００５５】
「ヘテロシクロアルキル」という用語は、１個以上の炭素原子が窒素、酸素または硫黄原子から独立して選択される１つ以上の原子に置き換わった「シクロアルキル」の単環式または多環式構造を指す。任意の窒素原子が任意選択で酸化または四級化され、任意の硫黄原子が任意選択で酸化され得る。一般にヘテロ原子は、特に限定されないが、Ｎ、Ｓ、Ｓ＝Ｏ、Ｓ（＝Ｏ）２およびＯからなる群より選択され得る。特に明記されない限り、ヘテロシクロアルキル環は、安定な構造を生じる任意の炭素原子またはヘテロ原子の位置で結合していてよく、また置換されている場合、安定な構造を生じる任意の適切な炭素原子またはヘテロ原子の位置で置換されていてよい。ヘテロシクロアルキル基の例には、２〜９個の炭素原子と１〜４個のヘテロ原子とを含む飽和ヘテロシクロアルキル基がある。一般に、５〜７員ヘテロシクロアルキル基は、３〜６個の炭素原子と、Ｎ、Ｓ、Ｓ＝Ｏ、Ｓ（＝Ｏ）２およびＯからなる群より独立して選択される１〜２個のヘテロ原子とを含む。ヘテロシクロアルキル基の例としては、特に限定されないが、モルホリノ、ピラジノ、テトラヒドロフラノなどが挙げられる。「炭素結合ヘテロシクロアルキル」は、構成炭素原子を介して結合したヘテロシクロアルキル基を指す。フェニルと融合したヘテロシクロアルキルとしては、特に限定されないが、
【化２０】
2014521662.tif 000022
を挙げることができる。
【００５６】
５〜６員ヘテロアリールと融合したヘテロシクロアルキルとしては、特に限定されないが、
【化２１】
2014521662.tif 000023
を挙げることができる。
【００５７】
「ヘテロシクロアルケニル」という用語は、１個以上の炭素原子が窒素、酸素または硫黄原子から独立して選択される１つ以上の原子に置き換わった「シクロアルケニル」の単環式または多環式構造を指す。任意の窒素原子が任意選択で酸化または四級化され、任意の硫黄原子が任意選択で酸化され得る。一般にヘテロ原子は、特に限定されないが、Ｎ、Ｓ、Ｓ＝Ｏ、Ｓ（＝Ｏ）２およびＯからなる群より選択され得る。特に明記されない限り、ヘテロシクロアルケニル環は、安定な構造を生じる任意の炭素原子またはヘテロ原子の位置で結合していてよく、また置換されている場合、安定な構造を生じる任意の適切な炭素原子またはヘテロ原子の位置で置換されていてよい。ヘテロシクロアルケニル基の例には、２〜９個の炭素原子と１〜４個のヘテロ原子とを含むヘテロシクロアルケニル基がある。一般に５〜７員ヘテロシクロアルケニル基は、３〜６個の炭素原子と、Ｎ、Ｓ、Ｓ＝Ｏ、Ｓ（＝Ｏ）２およびＯからなる群より独立して選択される１〜２個のヘテロ原子とを含む。ヘテロシクロアルケニル基の例としては、特に限定されないが、ジヒドロピラン、ジヒドロフランなどが挙げられる。「炭素結合ヘテロシクロアルケニル」は、構成炭素原子を介して結合したヘテロシクロアルケニル基を指す。
【００５８】
「シクロアルキルオキシ」という用語は、式−Ｏ−シクロアルキルの一価ラジカル、すなわち、酸素原子を介して第二の基と結合したシクロアルキル基を指し、ここでは、シクロアルキル基は、同様に本明細書で定義される任意選択で置換されたシクロアルキル基を含めた上で定義される通りのものである。
【００５９】
「アシル」という用語は、式−Ｃ（＝Ｏ）−アルキルおよびＣ（＝Ｏ）−シクロアルキルの一価ラジカル、すなわち、カルボニル基Ｃ（＝０）を介して第二の基と結合したカルボニル基Ｃ（＝０）を介して第二の基と結合した通りのアルキルまたはシクロアルキル基を指し、ここでは、前記アルキルは、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールによってさらに置換され得る。アシル基の例としては、−Ｃ（＝Ｏ）Ｍｅ（アセチル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２−シクロプロピル（シクロプロピルアセチル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｐｈ（フェニルアセチル）などが挙げられる。
【００６０】
「アリール」という用語は、６〜１０員の単環式または多環式芳香族炭素環、例えばフェニルおよびナフチルを指す。特に明記されない限り、アリール環は、安定な構造を生じる任意の炭素原子の位置で結合していてよく、また置換されている場合、安定な構造を生じる任意の適切な炭素原子の位置で置換されていてよい。「アリール」という用語は、非置換アリールおよび任意選択で１つ以上の置換基によって置換されたアリールを指す。アリールは「Ａｒ」と略記されることがある。「アリ」または「アリール」という接頭語を用いた任意の合成語が、炭素原子数を含めた上記「アリール」の定義と一致する類似体を指すことを理解するべきである。例えば、「アリールオキシ」、「アリールチオ」および「アリールアミノ」などの用語は、それぞれ酸素、硫黄または窒素原子を介して第二の基と結合したアリール基を指す。
【００６１】
「ヘテロアリール」という用語は、安定な５〜８員単環式または８〜１１員二環式芳香族複素環ラジカルを指す。一実施形態では、単環式基は５〜６員である。各ヘテロアリールは、１〜１０個の炭素原子と、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子とを含み、ここでは、任意の硫黄ヘテロ原子が任意選択で酸化され、任意の窒素ヘテロ原子が任意選択で酸化されているか、四級化されていてよい。特に明記されない限り、ヘテロアリール環は、安定な構造を生じる任意のヘテロ原子または炭素原子の位置で結合していてよく、また置換されている場合、安定な構造を生じる任意の適切なヘテロ原子または炭素原子の位置で置換されていてよい。「ヘテロアリール」という用語は、非置換であるか、任意選択で置換されたヘテロアリール基を包含する。一般にヘテロアリール基は、２〜９個の炭素原子と、Ｎ、Ｓ、Ｓ＝Ｏ、Ｓ（＝Ｏ）２およびＯの群から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子とを含む。「ヘテロアリール」の例としては、特に限定されないが、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリジニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、プリニル、キノリジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、プテリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニルおよびフェノキサジニルなどのラジカルが挙げられる。「ヘテロアリールオキシ」、「ヘテロアリールチオ」、「ヘテロアリールアミノ」などの用語は、それぞれ酸素、硫黄または窒素原子を介して第二の基と結合したヘテロアリール基を指す。
【００６２】
本明細書に記載されるアルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、シクロアルキルオキシ、アシル、アリール、ヘテロアリールを含めた各基はすべて、任意選択で置換されている。
【００６３】
「任意選択の」または「任意選択で（任意に）」という用語は、後に記載される事象または状況が生じても生じなくてもよく、その記載が、その事象または状況が生じる場合およびそれが生じない場合を含むことを意味する。例えば、「任意選択で置換されたアリール」は、アリールラジカルが置換されていてもいなくてもよく、その記載が、置換アリールラジカルおよび置換を有さないアリールラジカルをともに含むことを意味する。基は、１〜６個、１〜３個または１〜２個の任意選択の置換基を有し得る。任意選択の置換基の例としては、次のうちの１つ以上が挙げられる：ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルＣ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ４〜Ｃ６シクロアルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、ニトロ、ニトリル、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルコキシ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ（例えば、−ＮＨＭｅ−または−Ｎ（Ｍｅ）２）、Ｃ１〜Ｃ６アシル、チオール、アルキルチオおよびカルボン酸。このほかの任意選択の置換基としては、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロシクロアルケニルが挙げられる。このような置換基は、任意に選択される基でされに置換され、安定な構造を形成し得る。
【００６４】
「異性体」は、同一の分子式を有するが、空間内での原子の結合または配置の性質または順序が異なる任意の化合物を意味する。このような異性体の例としては、例えば、二重結合のＥおよびＺ異性体、鏡像異性体およびジアステレオ異性体が挙げられる。
【００６５】
「治療有効量」という用語は、疾患または病態の治療に何らかの有益な効果を有する量を指す。
【００６６】
「薬学的に許容される塩」という用語は、本発明の化合物と有機または無機の酸または塩基との組合せから誘導される式Ｉ〜ＸＶＩＩＩの化合物の塩を包含する。適切な酸としては、ＨＣｌ、ＨＢｒ、硫酸、酢酸、リン酸、シュウ酸などが挙げられる。
【００６７】
製剤
本発明の化合物は、総１日量約０．０１ｍｇ／（ｋｇ・用量）〜約１００ｍｇ／（ｋｇ・用量）、通常は約０．１ｍｇ／（ｋｇ・用量）〜約１０ｍｇ／（ｋｇ・用量）で経口投与することができる。有効成分の放出速度を制御する徐放製剤の使用を採用してもよい。好都合な数の分割用量で投与を実施することができる。他の方法を用いる場合（例えば、静脈内投与）、０．０５〜１０ｍｇ／（ｋｇ・時）、通常は０．１〜１ｍｇ／（ｋｇ・時）の速度で化合物を投与し得る。このような速度は、その化合物を後述する通りに静脈内に投与する場合、容易に維持される。
【００６８】
本発明の目的のために、薬学的に許容される担体、補助剤および補形剤を含有する製剤で経口的に、非経口的に、吸入スプレーにより、局所的にまたは直腸内に投与するものを含めた様々な手段によって化合物を投与することができる。本明細書で使用される非経口という用語は、様々な注射技術による皮下、静脈内、筋肉内および動脈内注射を包含する。本明細書で使用される動脈内および静脈内注射は、カテーテルによる投与を含む。一般的には経口投与を用いる。
【００６９】
有効成分を含有する医薬組成物は、意図する投与方法に適した任意の形態であってよい。経口使用に使用する場合、例えば、錠剤、トローチ剤、ロゼンジ、水性もしくは油性懸濁剤、分散性散剤もしくは顆粒剤、乳剤、硬カプセルもしくは軟カプセル剤、シロップ剤またはエリキシル剤を調製し得る。経口使用を目的とする組成物は、医薬組成物を製造する当該技術分野で公知の任意の方法に従って調製することができ、このような組成物は、味の良い製剤にするため甘味剤、着香剤、着色剤および保存剤を含めた物質を１つ以上含有してよい。錠剤の製造に適した非毒性の薬学的に許容される添加剤との混合物として有効成分を含有する錠剤が許容される。このような添加剤は、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、カルシウムまたはリン酸ナトリウムなどの不活性希釈剤；トウモロコシデンプンまたはアルギン酸などの造粒剤および崩壊剤；デンプン、ゼラチンまたはアラビアゴムなどの結合剤；およびステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクなどの滑沢剤であり得る。錠剤はコーティングされていなくてもよく、また消化管での崩壊および吸収を遅らせて長時間にわたって作用を持続させるためにマイクロカプセル化を含めた既知の技術によってコーティングされていてもよい。例えば、単独のまたはワックスと組み合わせたグリセリルモノステアラートもしくはグリセリルジステアラートなどの時間遅延物質を用い得る。
【００７０】
経口使用のための製剤はほかにも、有効成分が不活性固体希釈剤、例えばリン酸カルシウムもしくはカオリンが混合された硬ゼラチンカプセル剤として、または有効成分がラッカセイ油、流動パラフィンもしくはオリーブ油などの水性もしくは油性媒体と混合された軟ゼラチンカプセル剤として提供することができる。
【００７１】
本発明の水性懸濁剤は、水性懸濁剤の製造に適した添加剤との混合物として活性物質を含有する。このような添加剤としては、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガントゴムおよびアラビアゴムなどの懸濁化剤ならびに天然のリン脂質（例えば、レシチン）、アルキレンオキシドと脂肪酸との縮合物（例えば、ポリオキシエチレンステアリン酸エステル）、エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合物（例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール）、エチレンオキシドと脂肪酸および無水ヘキシトールから誘導される部分エステルとの縮合物（例えば、モノステアリン酸ポリオキシエチレンソルビタン）などの分散剤または湿潤剤が挙げられる。水性懸濁剤はこのほか、ｐ−ヒドロキシ−安息香酸エチルまたはｎ−プロピルなどの１つ以上の保存剤、１つ以上の着色剤、１つ以上の着香剤およびスクロースまたはサッカリンなどの１つ以上の甘味剤を含有し得る。
【００７２】
油性懸濁剤は、有効成分をラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油もしくはヤシ油などの植物油または流動パラフィンなどの鉱油中に懸濁させることによって製剤化することができる。経口懸濁剤は、ミツロウ、硬パラフィンまたはセチルアルコールなどの増粘剤を含有し得る。上記のような甘味剤および着香剤を添加して、味の良い経口製剤にしてもよい。このような組成物は、アスコルビン酸などの抗酸化剤添加によって保存することができる。
【００７３】
水の添加による水性懸濁液の調製に適した本発明の分散性散剤および顆粒剤は、分散剤または湿潤剤、懸濁化剤および１つ以上の保存剤との混合物として有効成分を提供するものである。適切な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤は、上に開示したものによって例示される。このほかの添加剤、例えば、甘味料、香味料および着色剤が存在してもよい。
【００７４】
本発明の医薬組成物はこのほか、水中油型乳剤の形態であってもよい。油相は、オリーブ油もしくはラッカセイ油などの植物油、流動パラフィンなどの鉱油またはこれらの混合物であり得る。適切な乳化剤としては、アラビアゴムおよびトラガントゴムなどの天然のゴム、ダイズレシチンなどの天然のリン脂質、モノオレイン酸ソルビタンなどの脂肪酸と無水ヘキシトールから誘導されるエステルまたは部分エステルならびにモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンなどの上記部分エステルとエチレンオキシドとの縮合物が挙げられる。乳剤はこのほか、甘味料および着香剤を含有し得る。
【００７５】
グリセロール、ソルビトールまたはスクロースなどの甘味剤を用いてシロップ剤およびエリキシル剤を製剤化することができる。このような製剤はほかにも、粘滑剤、保存剤、香味料または着色剤を含有し得る。
【００７６】
本発明の医薬組成物は、無菌注射用水性または油性懸濁液などの無菌注射用製剤の形態であってよい。この懸濁液は、既知の技術に従い、上に挙げた適切な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を用いて製剤化することができる。無菌注射用製剤はこのほか、１，３−ブタンジオール中の溶液などの非毒性の非経口用に許容される希釈剤または溶媒中の無菌注射用溶液または懸濁液であっても、凍結乾燥粉末として調製してもよい。使用し得る許容される補形剤および溶媒には水、リンガー溶液および等張塩化ナトリウム溶液がある。さらに、溶媒または懸濁媒体として、従来通りに無菌不揮発性油を用いてもよい。この目的のために、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含めた任意の無刺激性の不揮発性油を用いてもよい。さらに、注射用製剤にオレイン酸などの脂肪酸を同様に用いることができる。
【００７７】
担体物質と組み合わせて単一剤形を作製し得る有効成分の量は、治療する宿主および具体的な投与様式によって異なる。例えば、ヒトへの経口投与を意図する徐放製剤は、総組成物の約５〜約９５％で変化し得るしかるべき好都合な量の担体物質と組み合わせた約１〜１０００ｍｇの活性物質を含有し得る。投与時に容易に計量できるよう医薬組成物を調製することができる。例えば、静脈内注入を意図する水溶液は、約３０ｍＬ／時の速度で適切な体積の注入が生じ得るために、有効成分を溶液１ミリリットル当たり約３〜３３０μｇを含有しなければならない。
【００７８】
上述の通り、経口投与に適した本発明の製剤は、それぞれが所定量の有効成分を含有するカプセル剤、カシェ剤または錠剤などの個別の単位として；散剤または顆粒剤として；水性もしくは非水性液体中の溶剤もしくは懸濁剤として；または水中油型液体乳剤もしくは油中水型液体乳剤として提供することができる。このほか、有効成分を巨丸剤、舐剤またはパスタ剤として投与してもよい。
【００７９】
錠剤は、任意選択で１つ以上の補助成分とともに、圧縮または成形することによって調製することができる。圧縮錠剤は、粉末または顆粒などの自由流動性形態の有効成分を、任意選択で結合剤（例えば、ポビドン、ゼラチン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、滑沢剤、不活性希釈剤、保存剤、崩壊剤（例えば、デンプングリコール酸ナトリウム、架橋ポビドン、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム）、界面活性剤または分散剤と混合し、適切な機械で圧縮することによって調製することができる。成形錠剤は、不活性液体希釈剤で湿潤させた粉末状の化合物の混合物を適切な機械で成形することによって作製することができる。任意選択で、錠剤をコーティングするか、刻み目を入れてもよく、また、例えば、所望の放出プロファイルが得られるよう様々な割合でヒドロキシプロピルメチルセルロースを用いて、錠剤中の有効成分が徐放または制御放出されるように錠剤を製剤化してもよい。任意選択で、胃以外の消化管の部分で放出されるよう錠剤に腸溶性コーティングを施してもよい。これは特に、式Ｉの化合物が酸加水分解による影響を受けやすい場合に、このような化合物に有利である。
【００８０】
口腔内の局所投与に適した製剤としては、風味を付けた基剤、通常はスクロースとアラビアゴムまたはトラガント中に有効成分を含むトローチ剤；ゼラチンとグリセリンまたはスクロースとアラビアゴムなどの不活性な基剤中に有効成分を含む香錠剤；および適切な液体担体中に有効成分を含む口腔洗浄剤が挙げられる。
【００８１】
直腸内投与のための製剤を、例えば、カカオ脂またはサリチル酸を含む適切な基剤を含む坐剤として提供することができる。
【００８２】
膣内投与に適した製剤を、有効成分に加えて当該技術分野で適切であることが知られている担体を含有する膣坐剤、タンポン剤、クリーム剤、ゲル剤、パスタ剤、泡状剤またはスプレー製剤として提供することができる。
【００８３】
非経口投与に適した製剤としては、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤および製剤を意図する受液者の血液と等張にする溶質を含有し得る水性および非水性等張無菌注射用溶液；ならびに懸濁化剤および増粘剤を含み得る水性および非水性無菌懸濁液が挙げられる。製剤は、単位用量または複数用量の密閉容器、例えば、アンプルおよびバイアルで提供してもよく、また使用直前に無菌液体担体、例えば注射用水の添加のみを必要とする凍結乾燥条件で保存してもよい。注射溶液および懸濁液は、これまでに記載されているような無菌散剤、顆粒剤および錠剤から調製することができる。
【００８４】
適切な単位投与製剤は、１日量もしくは単位１日分割量またはその適切な割合の式Ｉの化合物を含有するものである。
【００８５】
しかし、任意の特定の患者に対する具体的な投与レベルは、当業者によく理解されている通り、使用する具体的な化合物の活性；治療を受ける個人の年齢、体重、全般的健康状態、性別および食事；投与の時間および経路；排泄の速度；これまでに投与したことのある他の薬物；ならびに治療を受ける特定の疾患の重症度を含めた様々な因子によって決まることが理解されよう。
【００８６】
以下の合成スキームは、式ＩＩ〜ＸＶＩＩＩの化合物の合成の代表的な例である。当業者であれば、ここに挙げる代表的な合成スキームを式ＩＩ〜ＸＶＩＩＩの化合物の合成に応用する方法を理解するであろう。
【００８７】
２０−ケトステロイドから式ＩＩａのイソオキサゾールを、スキーム１に示す通りに調製した。ハロホルム反応により１７β−カルボン酸を形成し、これをアルコールに還元した後、１７β−アルデヒドに酸化した。アルデヒドとヒドロキシルアミンとの反応によりオキシムが得られ、Ｎ−クロロスクシンイミド（ＮＣＳ）により酸化させ、所望のアルキン（ＨＣ≡ＣＲ１９）に加えた。
【００８８】
スキーム１．２０−ケトステロイドからイソオキサゾールＩＩａへの変換
【化２２】
2014521662.tif 000024
【００８９】
試薬／溶媒：ａ）Ｂｒ２／ＮａＯＨ／ジオキサン／水。ｂ）ｉ．ＬｉＡｌＨ４／ＴＨＦ、還流。ｉｉ．ＰＣＣ／ＣＨ２Ｃｌ２。ｉｉｉ．ＮＨ２ＯＨ／ＥｔＯＨ。ｃ）ＮＣＳ／ピリジン／Ｅｔ３Ｎ／ＣＨ２Ｃｌ２、次いでアルキン（ＨＣ≡ＣＲ１９）。
【００９０】
式ＩＩの１７β−イソオキサゾールも、スキーム２に示す通りに２０−ケトキシムを介して調製することができる（Ｎｉｔｚ，Ｔ．Ｊ．ら，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９４，５９，５８２８−５８３２）。ｎＢｕＬｉにより２０−オキシムをジアニオンに変換し、次いで所望のエステルと縮合させる。次いで酸を加えると、遊離３α−オールへの脱保護ののち、オキシムＩＩが得られる。
【００９１】
スキーム２．２０−オキシムを介する２０−ケトステロイドからイソオキサゾールＩＩｂへの変換
【化２３】
2014521662.tif 000025
【００９２】
試薬／溶媒：ａ）ｉ．ｔＢｕＰｈ２ＳｉＣｌ、イミダゾール／ＣＨ２Ｃｌ２。ｉｉ．ＮＨ２ＯＨ／ＥｔＯＨ。ｂ）ｉ．ｎＢｕＬｉ／ＴＨＦ。ｉｉ．ＥｔＯＣＯＲ１９。ｉｉｉ．ｎＢｕ４ＮＦ／ＴＨＦ。
【００９３】
式ＩＩＩａの１７β−イソオキサゾールの２０−ケトステロイドからの合成を下のスキーム３に示す。シュウ酸ジエチルにより付加物を形成する反応を、米国特許第２，６８３，７２４号および同第２，７４０，７８３号に記載されている通りに実施した。次いで、ヒドロキシルアミンの添加により、予想されるイソオキサゾールエステルが得られ、３−ヒドロキシメチルイソオキサゾールに還元された（Ｎａｚａｒｅら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００５，４８，４５１１−４５２５）。非置換イソオキサゾールＩＩｃおよびＩＩＩｂ（Ｒ１９＝Ｈ）を、Ｄｏｏｒｅｎｂｏｓら（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９６６，３１，３１９３−３１９９）によって記載されている通りに、２１−ホルミル−２０−ケトステロイドから調製した。
【００９４】
スキーム３．２０−ケトステロイドからイソオキサゾールＩＩＩａへの変換
【化２４】
2014521662.tif 000026
【００９５】
試薬／溶媒：ａ．ＮａＯＭｅ／ＥｔＯＨ／トルエン／シュウ酸ジアルキル。ｂ．ＮＨ２ＯＨ／ＥｔＯＨ、還流。ｃ．ＮａＢＨ４、ＥｔＯＨ。
【００９６】
式ＩＩＩｃのイソオキサゾールも１７β−エチニルステロイドから調製することができる（スキーム４；Ｓｏｕｌｉら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００５，４８，５２０３−５２１４）。１７β−エチニルステロイドも、２０−ケトステロイドからビニルトリフラートを介して直接調製することができる（Ｐｅｒｅｚ−Ｇａｒｃｉａ，Ｘら，Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２００３，５，４０３３−４０３６）。
【００９７】
スキーム４．１７β−アルキンを介した２０−ケトステロイドからイソオキサゾールＩＩＩｃへの変換
【化２５】
2014521662.tif 000027
【００９８】
試薬／溶媒：ａ）ｉ．ｔＢｕＰｈ２ＳｉＣｌ、イミダゾール／ＣＨ２Ｃｌ２。ｉｉ．Ｂｒ２／ＮａＯＨ／ジオキサン／水、ｉｉｉ．ＬｉＡｌＨ４／ＴＨＦ、還流。ｉｉｉ．ＰＣＣ／ＣＨ２Ｃｌ２。ｂ）ＣＢｒ４、ＰＰｈ３／ＣＨ２Ｃｌ２。ｃ）ｎＢｕＬｉ／ＴＨＦ、−７８℃。ｄ）Ｒ１９ＣＨ２Ｃ＝ＮＯＨ、ＮＣＳ／ピリジン／Ｅｔ３Ｎ／ＣＨ２Ｃｌ２、次いでアルキン。ｅ）ＴＢＡＦ／ＴＨＦ、ｒｔ。
【００９９】
１７β−イソオキサゾール−５−イルステロイドは、密閉チューブ内でのアセトアミドとの反応により２１−ブロモ−２０−ケトステロイドから合成することができる（スキーム５、例えば、Ｋｉｍら，国際公開第２０１０／０４６７８０号を参照されたい）。２１−ブロミドと２−アミノピリジンとの反応により、予想される２−置換−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジンが得られる（ＣａｔｓｏｕｌａｃｏｓおよびＳｏｕｌｉ  Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍ．１９７４，１１，８７）。ＬａＭａｔｔｉｎａら，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８０，４５，２２６１に記載されている通りに、２１−アミノ−２０−ケトステロイドおよびオルトギ酸トリアルキルとの反応から出発して異性体１７β−イソオキサゾール−２−イルステロイドを調製する。これらはほかにも、対応するオキサジンをＭｎＯ２により酸化することによって合成することができる。オキサジンは、ＴｓＣｌ／ｐｙｒまたはＢｕｒｇｅｓｓ試薬を用いて１７β−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）カルボキサミドから調製することができる（スキーム６、国際公開第２０１０／０４６７８０号およびＲａｓｍｕｓｓｏｎら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８６，２９，２２９８を参照されたい）。このほか、Ｚｈら（Ｓｔｅｒｏｉｄｓ  ２００３，６８，６０３−６１１）により記載されているように１７β−オキサゾール−２−イル−置換ステロイドが調製されている（スキーム６）。
【０１００】
スキーム５．オキサゾール−５−イル（ＩＶａ）およびイミダゾール−４−イルステロイド（ＶＩＩａおよびＶＩＩｂ）の調製
【化２６】
2014521662.tif 000028
【０１０１】
試薬／溶媒：ａ）Ｂｒ２／ＭｅＯＨ／ｃａｔ．ａｑ．ＨＢｒ。ｂ）未希釈Ｒ１９ＣＯＮＨ２、密閉チューブ、１３０℃。ｃ）ＨＮ＝ＣＨＮＲ１９。ｄ）塩基／ＢｒＲ２０またはＩＲ２０。ｅ）２−アミノピリジン／ＥｔＯＨ、還流。
【０１０２】
スキーム６．オキサゾール（ＶａおよびＶｂ）および１，３，４−オキサジアゾール置換ステロイド（ＶＩａ）の合成
【化２７】
2014521662.tif 000029
【０１０３】
試薬／溶媒：ａ）Ｒ１９−置換エタノールアミン。ｂ）Ｂｕｒｇｅｓｓ試薬またはＴｓＣｌ／ｐｙｒ。ｃ）ＭｎＯ２。ｄ）ＮＨ２ＮＨＣＯＲ１９。ｅ）Ｉ２／ＰＰｈ３。ｆ）ＮＨ２ＣＨ２ＣＯＲ１９。ｇ）ＰＰｈ３／Ｅｔ３Ｎ／Ｉ２。
【０１０４】
Ｎ−結合アゾールによって置換されたステロイドを、スキーム７に示す通りに１７−ケトステロイドから調製することができる。３α−ヒドロキシルを対応するアセタートに変換した後、ＰＯＣｌ３およびＮ−ホルミルモルホリンまたはＤＭＦとの反応により、所望のβ−クロロ−α，β−不飽和アルデヒドが得られる（ＳｃｉａｋｙおよびＰａｌｌｉｎｉ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．１９６４，２８，１８３９；Ｄａｌｍａｒｉｓら，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓｅａｒｃｈ（Ｓ）２００３，１５０ならびにＮｊａｒら，Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９８，４１，９０２）。次いでアゾールを加えると、予想される置換生成物が得られ（Ｈａｎｄｒａｔｔａら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００５，４８，２９７２；Ｈａｎｄｒａｔｔａら，Ｎｊａｒら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９８，４１，９０２；Ｎｊａｒら，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ  Ｌｅｔｔ．１９９６，６，２７７７）、これを空気中でＷｉｌｋｉｎｓｏｎの触媒により脱ホルミル化し、ヒドラジンにより水素化する。
【０１０５】
スキーム７．１７−ケトステロイドから１７β−ヘテロアリール置換ステロイドへの変換
【化２８】
2014521662.tif 000030
【０１０６】
試薬／溶媒：ａ）ｉ．Ａｃ２Ｏ／ピリジン。ｉｉ．Ｎ−ホルミルモルホリン／ＰＯＣｌ３。ｂ）ＨＥＴ＝ピラゾール、１，２，４−トリアゾール、１，２，３−トリアゾールまたはテトラゾール／ＤＭＦ／加熱。ｃ）Ｗｉｌｋｉｎｓｏｎの触媒。ｄ）ヒドラジン／還流。ｅ）ＮａＯＨ／水／ＴＨＦ、ｒｔ。
【０１０７】
上に挙げたアゾールはほかにも、スキーム８のように対応するビニルトリフラートから調製することができる（Ｓｔｅｒｏｉｄｓ  ２０１０，７５  ９３６−９４３）。
【０１０８】
スキーム８．エノールトリフラートを介した１７−アゾールの形成
【化２９】
2014521662.tif 000031
【０１０９】
試薬／溶媒：ａ）ｉ．Ｈ２、Ｐｄ／Ｃ、ＴＨＦ。ｉｉ．ＭｅＯＨ／ｐＴｓＯＨ、ｒｔ。ｂ）ＰｈＮ（Ｔｆ）２、ＫＮ（ＴＭＳ）２、ＴＨＦ、−７８℃〜ｒｔ。ｃ）ピラゾール／ＤＭＦ、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４。
【０１１０】
３−ステロイド置換−１，２，４−オキサジアゾールは、国際公開第２００９／０８５４３３号に記載されている通りに調製することができる。異性体５−ステロイド置換−１，２，４−オキサジアゾールは、Ｇａｎｇｌｏｆｆら（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．２００１，４２，１４４１）ならびにＣｈｉｏｕおよびＳｈｉｎｅ  Ｊ．（Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍ．１９８９，２６，１２５）によって記載されている通りに調製することができる。Ｈｅｔが２−ピリジルである場合、１７−オンをヨウ化ビニルに変換し、ボロン酸（Ｓｔｅｒｏｉｄｓ  ２００６，７１，５８５−５９０）または２−ピリジルトリアルキルスタンナン（スキーム９）とカップリングすることができる。ヨウ化物を（２−トリブチルスタンニル）ピラジンとカップリングすることにより、対応するピラジンを調製する（Ｈａｎｄｒａｔｔａら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００５，４８，２９７２）。次いで、１６−エンを還元し、３−ケタールを所望の３α−オールに変換する。
【０１１１】
スキーム９．１７−ヨード−１６−エンを介した１７−複素環の導入
【化３０】
2014521662.tif 000032
試薬／溶媒：ａ）ｉ．ヒドラジン。ｉｉ．Ｉ２、Ｅｔ３Ｎまたはテトラメチルグアニジン／ジオキサン。ｂ）２−ピリジルトリアルキルスタンナンまたはボロン酸、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４。ｃ）（２−トリブチルスタンニル）ピラジン／ＤＭＦ／Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、１２０℃。
【０１１２】
ほかにもスキーム１０に示す通りに、２０−ケトステロイドから誘導したエナミノンから出発してピリミジンＸＩＶａの合成を行うことができる。アミダートまたはグアニジンとの反応により置換ピリミジンが得られる。例えば、国際公開第２００９／０５７０７９号および１０９９０７号ならびにＪ．Ｈｅｔ．Ｃｈｅｍ．２０１０，４７，８８７を参照されたい。中間体エナミノンとアシルヒドラジドとの反応により、対応するピリダジンＸＶａが形成される（Ｍｏｈａｒｅｂ，Ｒ．ら，Ａｃｔａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａ  ２００８，５８（１），２９）。
【０１１３】
スキーム１０．２０−ケトステロイドからピリミジンＸＩＶａおよびピリダジンＸＶａへの変換
【化３１】
2014521662.tif 000033
【０１１４】
試薬／溶媒：ａ）ＤＭＦ  ジ−ｔｅｒｔ−ブチルアセタール／キシレン／還流。ｂ）ＨＮ＝ＣＨＮＲ１９またはＨＮ＝ＣＮＨ２ＮＨＲ１９。ｃ）Ｒ１９ＣＯＮＨＮＨ２。
【０１１５】
異性体ピリミジンＸＩＩＩａをスキーム１１に示す通りに調製することができる。国際公開第２００９／１３２０００号および同第２００９／０１２２７５号に記載されている通りに１７β−ニトリル（Ｈａｎら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９６，３９，４２１８）をアミジン、次いでＸＩＩＩａに変換する。ニトリルからイミダートへの変換、次いでＢａｃｈ，Ａ．ら，Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍ．２００４，４１，６３７に記載されている反応により、１，２，４−トリアゼンＸＶＩＩＩａが得られる。スキーム１２に示す通りに、Ｌａｐｈｏｏｋｐｉｅｏら（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．２００６，４７，３８６５）の手順を用いて置換アセトアミドラゾンと反応させることにより、２１−ヒドロキシ−２０−ケトステロイドから異性体１，２，４−トリアゼンＸＶＩＩＩｂを調製することができる。
【０１１６】
スキーム１１
【化３２】
2014521662.tif 000034
【０１１７】
試薬／溶媒：ａ）ＥｔＯＨ／ＨＣｌ。ｂ）アンモニア／ＭｅＯＨ。ｃ）ｉ．オキソマロン酸ジエチル／ヒドラジン。ｉｉ．塩化オキサリル／ＣＨ２Ｃｌ２。ｄ）ｉ．３−（ジメチルアミノ）アクロレイン／ピリジン。ｉｉ．ＤＤＱ／水／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｒ１９＝Ｈ）。
【０１１８】
スキーム１２
【化３３】
2014521662.tif 000035
ＸＶＩＩＩｂ
【０１１９】
試薬／溶媒：ａ）ｉ．Ｂｒ２／ＭｅＯＨ／ｃａｔ．ＨＢｒ。ｉｉ．ギ酸／Ｅｔ３Ｎ／次いで加水分解。ｂ）アセトアミドラゾン／ＭｎＯ２／ＨＯＡｃ／トルエン。
実施例
【０１２０】
標準的な手順および化学変換ならびに関連する方法が当業者に周知であり、このような方法および手順は標準的な参考文献、例えばＦｉｅｓｅｒｓ’Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ＮＹ，２００２；Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，ｖｏｌｓ．１−８３，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ＮＹ，２００６；Ｍａｒｃｈ  Ｊ．およびＳｍｉｔｈ  Ｍ．，Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，第６版，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ＮＹ；ならびにＬａｒｏｃｋ  Ｒ．Ｃ．，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９９などに記載されている。本明細書で引用されるあらゆるテキストおよび参考文献は、参照によりその全体が組み込まれるものとする。
【０１２１】
官能基を有する化合物を用いる反応を、保護され得る官能基を有する化合物に対して行うことができる。「保護（された）」化合物または誘導体は、１つ以上の反応部位または官能基が保護基により遮断された化合物の誘導体を意味する。保護誘導体は本発明の化合物の調製に有用なものであり、またそれ自体が有用である、すなわち、保護誘導体が生物学的に活性な薬剤となり得る。適切な保護基を記載した包括的なテキストの例が、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第３版，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．１９９９にみられる。
【０１２２】
実施例１
【化３４】
2014521662.tif 000036
５−［３α−ヒドロキシ−３β−メチル−５α−アンドロスタン−１７β−イル］−イソオキサゾールおよび３−［３α−ヒドロキシ−３β−メチル−５α−アンドロスタン−１７β−イル］−イソオキサゾール
Ｄｏｏｒｅｎｂｏｓら（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９６６，３１，３１９３−３１９９）により記載されている通りに、３α−ヒドロキシ−３β−メチル−５α−プレグナン−２０−オンから出発して表題化合物を調製した。溶離液としてアセトニトリル／水を用いた分取ＲＰＨＰＬＣにより異性体イソオキサゾールを分離した。ＴＯＦ  ＭＳ  ｍ／ｚ３５８（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１２３】
実施例２
【化３５】
2014521662.tif 000037
５−［３α−ヒドロキシ−３β−メチル−５α−アンドロスタン−１７β−イル］−３−イソオキサゾールカルボン酸エチル
２０，２３−ジオキソ−３α−ヒドロキシ−３β−メチル−２１−ノルコラン酸エチル
２５０ｍＬフラスコに乾燥ＥｔＯＨ５ｍＬを入れ、ナトリウム金属１６８ｍｇを加えた。ナトリウムが反応してから、乾燥トルエン８ｍＬを加え、次いでシュウ酸ジエチル０．８ｍＬを加えた。３α−ヒドロキシ−３β−メチル−５α−プレグナン−２０−オン（２．０ｇ）をＥｔＯＨ５ｍＬとトルエン２５ｍＬに溶かした溶液を０℃で緩やかに反応物に流し込んだ。冷浴を取り外し、反応物を２時間４０分攪拌した。反応をエーテル２００ｍＬで希釈し、室温で静置した。形成されたｐｐｔを分離し、エーテルで洗浄し、表題化合物７００ｍｇをオフホワイトの固体として得た。
【０１２４】
５−［３α−ヒドロキシ−３β−メチル−５α−アンドロスタン−１７β−イル］−３−イソオキサゾールカルボン酸エチル
上記付加物（２３４ｍｇ、０．５４１ｍｍｏｌ）を乾燥ＥｔＯＨ２ｍＬに懸濁させた懸濁液をヒドロキシルアミン塩酸塩（１３４ｍｇ）で処理し、５時間還流加熱した。室温になった後、反応を濃縮乾燥させ、ＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３水溶液の間で分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。ＲＰＨＰＬＣによる精製により、イソオキサゾール９６ｍｇが白色個体として得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ４５２（Ｍ＋Ｎａ＋）。
【０１２５】
実施例３
【化３６】
2014521662.tif 000038
５−［３α−ヒドロキシ−３β−メチル−５α−アンドロスタン−１７β−イル］−３−ヒドロキシメチルイソオキサゾール
氷／水浴で冷却した、５−［３α−ヒドロキシ−３β−メチル−５α−アンドロスタン−１７β−イル］−３−イソオキサゾールカルボン酸エチル（３２ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）を乾燥ＥｔＯＨ１ｍＬに溶かした溶液を固体ＮａＢＨ４（４０ｍｇ）で処理した。室温で一晩攪拌した後、反応物を氷／水に加え、ＥｔＯＡｃで抽出した。追加のＥｔＡＯｃで水層を２回抽出した。プールしたＥｔＯＡｃ層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により、表題化合物２２ｍｇがｍｐ１９２〜１９３℃の白色個体として得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ３８８（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１２６】
実施例４
【化３７】
2014521662.tif 000039
５−［３α−ヒドロキシ−３β−メチル−５α−アンドロスタン−１７β−イル］−３−イソオキサゾールカルボキシアルデヒド
５−［３α−ヒドロキシ−３β−メチル−５α−アンドロスタン−１７β−イル］−３−ヒドロキシメチルイソオキサゾール（１７ｍｇ）をＣＨ２Ｃｌ２２ｍＬに溶かした溶液をＮａＯＡｃ４１ｍｇで処理し、固体ＰＣＣ（４８ｍｇ）を加えた。室温で一晩攪拌した後、反応物をフラッシュシリカゲルカラムに直接加えた。１００％ＣＨ２Ｃｌ２および９：１ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃによる溶出により、表題アルデヒド７ｍｇが得られた。
【０１２７】
実施例５
【化３８】
2014521662.tif 000040
（Ｓ）−３−［３α−ヒドロキシ−３β−メチル−５α−アンドロスタン−１７β−イル］−５−（１−ヒドロキシエチル）イソオキサゾール
３α−ヒドロキシ−３β−メチル−５α−アンドロスタン−１７β−カルボン酸
Ｇｅｅら（国際公開第１９９４／２７６０８号）により記載されている通りに、３α−ヒドロキシ−３β−メチル−５α−プレグナン−２０−オンから表題酸を調製した。
【０１２８】
３α−ヒドロキシ−１７β−ヒドロキシメチル−３β−メチル−５α−アンドロスタン
ＴＨＦ１０ｍＬ中の３α−ヒドロキシ−３β−メチル−５α−アンドロスタン−１７β−カルボン酸（０．３４ｇ、１．００ｍｍｏｌ）を水浴で冷却し、ＬｉＡｌＨ４をＴＨＦに溶かした１Ｍ溶液１ｍＬ（１．００ｍｍｏｌ）を滴加して処理した。反応物を４時間還流加熱し、室温まで冷却させた。反応物をＥｔＯＡｃと１Ｍ  ＨＣｌ水溶液の間で分配した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮して表題アルコールを白色個体として得た。
【０１２９】
３α−ヒドロキシ−３β−メチル−５α−アンドロスタン−１７β−カルボキシアルデヒド
３α−ヒドロキシ−１７β−ヒドロキシメチル−３β−メチル−５α−アンドロスタン（０．４０ｇ、１．２５ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２１５ｍＬに溶かした溶液をセライト１．２ｇおよびＰＣＣ０．３９ｇで処理した。室温で６時間攪拌した後、反応物をフラッシュシリカカラム上に注いだ。１００％ＣＨ２Ｃｌ２による溶出により、表題アルデヒドが黄色個体として得られた。
【０１３０】
３α−ヒドロキシ−３β−メチル−５α−アンドロスタン−１７β−カルボキシアルデヒドオキシム
３α−ヒドロキシ−３β−メチル−５α−アンドロスタン−１７β−カルボキシアルデヒド（２８０ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）を水１０ｍＬとＥｔＯＨ２ｍＬに溶かした溶液を、ヒドロキシルアミン塩酸塩０．１０ｇ（１．３ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム１７８ｍｇ（１．３ｍｍｏｌ）で処理した。室温で４時間攪拌した後、反応物を濃縮乾燥させ、冷水で洗浄し、表題オキシムを白色個体として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ３３４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１３１】
（Ｓ）−３−［３α−ヒドロキシ−３β−メチル−５α−アンドロスタン−１７β−イル］−５−（１−ヒドロキシエチル）イソオキサゾール
３α−ヒドロキシ−３β−メチル−５α−アンドロスタン−１７β−カルボキシアルデヒドオキシム（８１ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２２ｍＬに溶かした溶液をピリジン２滴およびＮ−クロロスクシンイミド３３ｍｇで処理した。５０分間攪拌した後、反応物を未希釈（Ｓ）−３−ブチン−２−オール（１００μＬ、８８ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）、次いで未希釈Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４５μＬ）で処理した。一晩攪拌した後、反応物を真空下で濃縮した。残渣をシリカゲル上に吸着させ、フラッシュクロマトグラフィーに供した。７：３ＥｔＯＡｃ／ヘキサンによる溶出により、表題アルコール１５ｍｇを固体として得た。ＴＯＦ  ＭＳ  ｍ／ｚ４０２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【化３９】
2014521662.tif 000041
【０１３２】
３−［３α−ヒドロキシ−３β−メチル−５α−アンドロスタン−１７β−イル］−５−（ヒドロキシメチル）イソオキサゾール
（Ｓ）−３−ブチン−２−オールをプロピン−３−オールに置き換えたことを除き、（Ｓ）−３−［３α−ヒドロキシ−３β−メチル−５α−アンドロスタン−１７β−イル］−５−（１−ヒドロキシエチル）イソオキサゾールについて上に記載した通りに３−［３α−ヒドロキシ−３β−メチル−５α−アンドロスタン−１７β−イル］−５−（ヒドロキシメチル）イソオキサゾールを調製した。化合物はｍｐ１９８．５〜２００℃を示した。
【化４０】
2014521662.tif 000042
【０１３３】
３−［３α−ヒドロキシ−３β−メチル−５α−アンドロスタン−１７β−イル］−５−（トリメチルシリル）イソオキサゾール
（Ｓ）−３−ブチン−２−オールをトリメチルシリルアセチレンに置き換えたことを除き、（Ｓ）−３−［３α−ヒドロキシ−３β−メチル−５α−アンドロスタン−１７β−イル］−５−（１−ヒドロキシエチル）イソオキサゾールについて上に記載した通りに３−［３α−ヒドロキシ−３β−メチル−５α−アンドロスタン−１７β−イル］−５−（トリメチルシリル）イソオキサゾールを調製した。ＴＯＦ  ＭＳ  ｍ／ｚ４３０（Ｍ＋Ｈ＋）．
【化４１】
2014521662.tif 000043
【０１３４】
３−［３α−ヒドロキシ−３β−メチル−５α−アンドロスタン−１７β−イル］−５−（２−ヒドロキシ−２−プロピル）イソオキサゾール
プロパルギルアルコールを２−メチル−３−ブチン−２−オールに置き換えたことを除いて、３−［３α−ヒドロキシ−３β−メチル−５α−アンドロスタン−１７β−イル］−５−（ヒドロキシメチル）イソオキサゾールについて記載した方法を用いることにより、３−［３α−ヒドロキシ−３β−メチル−５α−アンドロスタン−１７β−イル］−５−（２−ヒドロキシ−２−プロピル）イソオキサゾールを調製した。ＴＯＦ  ＭＳ  ｍ／ｚ４１６（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１３５】
実施例６
【化４２】
2014521662.tif 000044
２−［３α−ヒドロキシ−３β−メチル−５α−アンドロスタン−１７β−イル］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン
２１−ブロモ−３α−ヒドロキシ−３β−メチル−５α−プレグナン−２０−オン
３α−ヒドロキシ−３β−メチル−５α−プレグナン−２０−オン（５．０５ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ２２５ｍＬに溶かした溶液を４８％ＨＢｒ水溶液２滴で処理し、Ｂｒ２（２．６８ｇ、１６．７ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ１０ｍＬに溶かした溶液を２５分間にわたって滴加した。得られたｐｐｔを収集し、粗生成物４．６８ｇを得た。トルエン７５ｍＬからの再結晶により、表題２１−ブロミド３．７６ｇを白色個体として得た。
【０１３６】
２−［３α−ヒドロキシ−３β−メチル−５α−アンドロスタン−１７β−イル］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン
２１−ブロモ−３α−ヒドロキシ−３β−メチル−５α−プレグナン−２０−オン（１６１ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）と２−アミノピリジン（３８ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ２ｍＬに溶かした混合物を５時間還流した。真空下でＥｔＯＨを除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーに供した。４％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２による溶出により、表題化合物４４ｍｇが白色個体として得られた。Ｍｐ２２５〜２２６℃。
【０１３７】
実施例７
【化４３】
2014521662.tif 000045
２−アミノ−４−［３α−ヒドロキシ−３β−メチル−５α−アンドロスタン−１７β−イル］−チアゾール
２１−ブロモ−３α−ヒドロキシ−３β−メチル−５α−プレグナン−２０−オン（２２２ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）とチオ尿素（４４ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ３ｍＬに溶かした混合物を１時間還流した。真空下でＥｔＯＨを除去し、残渣を１％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で粉砕し、表題化合物１９３ｍｇを固体として得た。Ｍｐ２３２〜２３３℃。
【０１３８】
実施例８
２−［３α−ヒドロキシ−３β−メチル−５α−アンドロスタン−１７β−イル］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジンのｉｎ  ｖｉｔｒｏ活性
後述する［３５Ｓ］ＴＢＰＳ結合アッセイで２−［３α−ヒドロキシ−３β−メチル−５α−アンドロスタン−１７β−イル］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジンを試験した。化合物はＩＣ５０＝１．０μＭ、Ｉｍａｘ＝１００％を示した。
【０１３９】
実施例９
５−［３α−ヒドロキシ−３β−メチル−５α−アンドロスタン−１７β−イル］−イソオキサゾールのｉｎ  ｖｉｔｒｏ活性
後述するように、ヒトα１β２γ２ＧＡＢＡＡ受容体を発現する卵母細胞で５−［３α−ヒドロキシ−３β−メチル−５α−アンドロスタン−１７β−イル］−イソオキサゾールを試験した。化合物は最大調節４００％、ＥＣ５０＝０．３μＭを示した。
【０１４０】
実施例１０
３−［３α−ヒドロキシ−３β−メチル−５α−アンドロスタン−１７β−イル］−５−（ヒドロキシメチル）イソオキサゾールの抗痙攣活性
後述するように、ペンチレンテトラゾール誘発発作から動物を保護する能力について３−［３α−ヒドロキシ−３β−メチル−５α−アンドロスタン−１７β−イル］−５−（ヒドロキシメチル）イソオキサゾールを試験し、この物質は２０％２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンでの経口投与後に４ｍｇ／ｋｇのＥＤ５０を示した。
【０１４１】
実施例１１
高架式十字迷路における３−［３α−ヒドロキシ−３β−メチル−５α−アンドロスタン−１７β−イル］−５−（ヒドロキシメチル）イソオキサゾールの活性
後述するように、３−［３α−ヒドロキシ−３β−メチル−５α−アンドロスタン−１７β−イル］−５−（ヒドロキシメチル）イソオキサゾールを高架式十字迷路（ＥＰＭ）で試験し、この物質は、２０％２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンで投与したとき１ｍｇ／ｋｇの最小有効経口用量を示した。
【０１４２】
実施例１２
マウスロータロッドパラダイムにおける３−［３α−ヒドロキシ−３β−メチル−５α−アンドロスタン−１７β−イル］−５−（ヒドロキシメチル）イソオキサゾールの活性
後述するように、３−［３α−ヒドロキシ−３β−メチル−５α−アンドロスタン−１７β−イル］−５−（ヒドロキシメチル）イソオキサゾールをマウスロータロッドで試験し、この物質は、２０％２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンで投与したときに経口ＡＤ５０が４３ｍｇ／ｋｇであることがわかった。
【０１４３】
［３５Ｓ］ＴＢＰＳ結合アッセイ
雄Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（体重１６０〜２００ｇ）から断頭後直ちに大脳皮質を取り出し、氷上で解剖した。既に記載されている通りに、結合アッセイにＰ２ホモジネートを調製した（Ｇｅｅ，１９８７ａ）。組織を０．３２Ｍスクロース（Ｊ．Ｔ．Ｂａｋｅｒ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．、Ｐｈｉｌｌｉｐｓｂｕｒｇ、ＮＪ）中、テフロン（登録商標）コートした乳棒でホモジナイズし、次いで１，０００×ｇで１０分間遠心分離した。上清を収集し、９，０００×ｇで２０分間遠心分離した。得られたＰ２ペレットを２００ｍＭ  ＮａＣｌを含有する氷冷５０ｍＭリン酸ナトリウムカリウム緩衝液（ｐＨ７．４）中に懸濁させ、直ちに結合アッセイに用いた。５μＭ  ＧＡＢＡ（Ｓｉｇｍａ  Ｃｈｅｍ．Ｃｏ．、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）およびジメチルスルホキシド（Ｓｉｇｍａ  Ｃｈｅｍ．Ｃｏ．）（全アッセイで１０μＬ以下の溶媒を用いた）に溶かした５μＬアリコートの試験薬の存在下または非存在下で、２ｎＭ濃度の［３５Ｓ］ＴＢＰＳ（８６Ｃｉ／ｍｍｏｌ；Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｎｕｃｌｅａｒ、Ｂｏｓｔｏｎ、ＭＡ）を組織ホモジネート１００μＬ（１０％ｗ／ｖ）とともにインキュベートした。使用した濃度（１％以下）では、ジメチルスルホキシドは特異的［３５Ｓ］ＴＢＰＳ結合に一切影響を及ぼさなかった。全アッセイで、２００ｍＭ  ＮａＣｌを含有する５０ｍＭリン酸ナトリウムカリウム緩衝液（ｐＨ７．４）を用いて最終体積を１ｍｌとした。２μＭ  ＴＢＰＳ（ＮＥＮ、Ｂｏｓｔｏｎ、ＭＡ）の存在下での結合を非特異的結合と定め、これが全結合の約３０％を占めていた。２５℃、９０分間の定常状態でのインキュベーション後、ガラス繊維フィルター（ｎｏ．３２；Ｓｃｈｌｅｉｃｈｅｒ  ＆  Ｓｃｈｕｅｌｌ、Ｋｅｅｎｅ、ＮＨ）による急速ろ過によってアッセイを終了させた。液体シンチレーション分光測光により、フィルターと結合した放射活性を定量化した。非線形回帰によってデータを評価し（ＧｒａｐｈＰａｄ，Ｉｎｃ．、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）、ＩＣ５０（放射性リガンドの最大半数阻害が生じる濃度）およびＩｍａｘ（最大阻害％）値を求めた。［３５Ｓ］ＴＢＰＳ結合を阻害する化合物は、ＧＡＢＡＡ受容体の正のアロステリックモジュレーターであることが知られている。
【０１４４】
卵母細胞の電気生理学
既に記載されている通りに卵母細胞の調製、マイクロインジェクションおよび維持を行った（Ｎｇら，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，２００７，１０４，８０５９）。次に挙げる各サブユニットのｍＲＮＡ０．００５〜５０ｎｇを個々の卵母細胞に注入した（括弧内はサブユニットの比を表す）：ＧＡＢＡＡ受容体サブユニットの組合せ（α１、２もしくは３、β１、２もしくは３、γ２Ｌまたはδ）：（５：１：１）。段階ＩＶ〜Ｖの卵母細胞を卵巣膜から取り出し、ＩＡ型コラゲナーゼ（Ｗｏｒｔｈｉｎｇｔｏｎ社）で４５分間、濾胞除去を行い、リンガー塩溶液で１０回洗浄した。ｃＲＮＡを５０ｎＬ注入した。注入後３〜２８日目、卵母細胞をリンガー塩溶液中、先端抵抗１〜２ｍΩの電極を用いた直線的薬物適用（ｌｉｎｅａｒ  ｄｒｕｇ  ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ）法により試験した（化合物当たりｎ＝３〜７）。膜電流の変化は前置増幅器、次いでＴ２００パッチ増幅器（Ａｘｏｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）を通過し、帯域フィルターは２ｋＨｚであった。ｐＣｌａｍｐソフトウェアを用いてデータをモニターし、記録し、分析した。対照反応には、ＥＣ１０（最大反応の１０％を引き起こすＧＡＢＡの濃度）のＧＡＢＡとの共適用の前に全化合物を３０秒間の前処理で試験した。試験化合物の存在下での反応を上記対照の％調節として計算した。％最大刺激およびＥＣ５０について、濃度反応曲線をＰｒｉｓｍ４．０（ＧｒａｐｈＰａｄ、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）での非線形回帰分析に当てはめた。電気生理学的実験で活性を有する化合物が、ＧＡＢＡＡ受容体のモジュレーターとしての機能的活性を示すものである。
【０１４５】
マウス明暗（ＬＤ）移行モデル
試験化合物投与の前に未投与のマウスを暗室に馴化させる（１時間）。化合物の脳内レベルのピーク時に自動化ＬＤボックス（Ｃｏｕｌｂｏｕｒｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、Ｗｈｉｔｅｈａｌｌ、ＰＡ）内で試験を実施し、赤外線ビーム遮断カラーおよびＴｒｕＳｃａｎソフトウェア（Ｃｏｕｌｂｏｕｒｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）により監視した。試験ボックスの床から６０ｃｍ上方、ボックスの左半分の中央に４００ルクスの電球を取り付ける。暗所で過ごした時間を記録する。多重比較事後検定を用いた一元ＡＮＯＶＡによる統計的有意性について、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ４．０によりデータを解析する。個体が明所で過ごす時間を増加させる化合物が、抗不安薬としての活性を有するものである。
【０１４６】
マウス高架式十字迷路（ＥＰＭ）
ＥＰＭ（Ｃｏｕｌｂｏｕｒｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）で試験する前にマウスを３日間、集団で飼育し、毎日ハンドリングした。６０Ｗの電球２個をオープンアーム付近の天井（迷路上４フィート（約１２２ｃｍ））に向けた薄暗い部屋で試験を実施した。各試験の間に迷路を掃除した。Ｍｅｄ  Ａｓｓｏｃｉａｔｅｓ（Ｓｔ．Ａｌｂａｎｓ、Ｖｅｒｍｏｎｔ）ＭｅｄＰＣ−ＩＶプログラムを用いることにより、迷路のオープンアームで過ごす時間を自動的にカウントした。多重比較事後検定を用いた一元ＡＮＯＶＡによる統計的有意性について、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ４．０によりデータを解析する。個体がオープンアームで過ごす時間を増加させる化合物が、抗不安薬としての活性を有するものである。
【０１４７】
マウスロータロッド（ＲＲ）
最終試験（６ｒｐｍ）の前に、２分間の試行の完了に成功するよう未投与のマウスに２日間にわたり、ＲＲ（Ｃｏｌｕｍｂｕｓ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、Ｃｏｌｕｍｂｕｓ、ＯＨ）で４セッション（６〜１５ｒｐｍ）の訓練を施した。３日目、マウスに化合物を投与し、様々な間隔で３６０分間にわたって試験した。各２分間の試行時間を通してＲＲ上に残っていた個体の百分率を記録した。ＬｉｔｃｈｆｉｅｌｄおよびＷｉｌｃｏｘｏｎの方法（ＬｉｔｃｈｆｉｅｌｄおよびＷｉｌｃｏｘｏｎ，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．，１９４９，９６，９９）によって、ピーク効果の時間に一致する結果を分析し、ＡＤ５０（半数のマウスがＲＲ試験で失敗する失調最大半量）を求めた。ロータロッド試験で活性を有する化合物が、ＣＮＳ抑制活性および鎮静活性を示し得るものである。
【０１４８】
抗痙攣試験
Ｈｏｇｅｎｋａｍｐら（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００７，５０，３３６９）によって記載されている通りに、化合物がペンチレンテトラゾール誘発発作から保護する能力を実施した。半数の個体を発作から保護する投与量をＥＤ５０とした。
【国際調査報告】
2014521662.tif 000073