(57)【要約】  本発明は、新規ジフェニルエチン誘導体、それらの調製プロセス、それらを含む医薬組成物およびスフィンゴシン−１−ホスフェート受容体調節剤としての医薬品としてのそれらの使用に関する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ、
【化１】
2014504280.tif 000026
式Ｉ
2014504280.tif 000027
Ｒ1は、Ｈ、ハロゲン、−ＯＣ1〜3アルキル、Ｃ1〜8アルキル、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ11、Ｃ3〜8シクロアルキル、Ｃ3〜10シクロアルケニル、Ｃ6〜10アリール、複素環、ＮＲ12Ｒ13またはヒドロキシルであり；
Ｒ2は、同じであるかまたは独立して、ハロゲン、−ＯＣ1〜3アルキル、Ｃ1〜8アルキル、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ11、Ｃ3〜8シクロアルキル、Ｃ3〜10シクロアルケニル、Ｃ6〜10アリール、複素環、ＮＲ12Ｒ13またはヒドロキシルであり；
Ｒ3は、Ｈ、ハロゲン、−ＯＣ1〜3アルキル、Ｃ1〜8アルキル、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ11、Ｃ3〜8シクロアルキル、Ｃ3〜10シクロアルケニル、Ｃ6〜10アリール、複素環、ＮＲ12Ｒ13またはヒドロキシルであり；
Ｒ4は、Ｈ、ハロゲン、−ＯＣ1〜3アルキル、Ｃ1〜8アルキル、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ11、Ｃ3~8シクロアルキル、Ｃ3〜10シクロアルケニル、Ｃ6〜10アリール、複素環、ＮＲ12Ｒ13またはヒドロキシルであり；
Ｒ5は、同じであるかまたは独立して、ハロゲン、−ＯＣ1〜3アルキル、Ｃ1〜8アルキル、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ11、Ｃ3〜8シクロアルキル、Ｃ3〜10シクロアルケニル、Ｃ6〜10アリール、複素環、ＮＲ12Ｒ13またはヒドロキシルであり；
Ｒ6は、Ｏ、ＮＲ14、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）2、Ｓ（＝Ｏ）2ＮＲ15、ＣＲ16Ｒ17、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓまたは直接結合であり；
Ｒ7は、Ｏ、Ｓ、ＮＲ18、ＣＲ19Ｒ20またはＲ8と一緒になってＨＣ＝ＣＨ二重結合またはＨＣ＝Ｎ二重結合またはＮ＝ＣＨ二重結合形態であり；
Ｒ8は、Ｏ、Ｓ、ＮＲ18、ＣＲ19Ｒ20またはＲ7と一緒になってＨＣ＝ＣＨ二重結合またはＨＣ＝Ｎ二重結合またはＮ＝ＣＨ二重結合形態であり；
Ｒ9は、Ｏ、Ｓ、ＮＲ18、ＣＲ19Ｒ20またはＲ10と一緒になってＨＣ＝ＣＨ二重結合またはＨＣ＝Ｎ二重結合またはＮ＝ＣＨ二重結合形態であり；
Ｒ10は、Ｏ、Ｓ、ＮＲ18、ＣＲ19Ｒ20またはＲ9と一緒になってＨＣ＝ＣＨ二重結合またはＨＣ＝Ｎ二重結合またはＮ＝ＣＨ二重結合形態であり；
Ｒ11は、Ｈ、Ｃ3~8シクロアルキル、Ｃ3〜10シクロアルケニル、Ｃ6〜10アリール、複素環、またはＣ1~5アルキルであり；
Ｒ12は、Ｈ、Ｃ3~8シクロアルキル、Ｃ3〜10シクロアルケニル、Ｃ6〜10アリール、複素環、またはＣ1〜5アルキルであり；
Ｒ13は、Ｈ、Ｃ3〜8シクロアルキル、Ｃ3〜10シクロアルケニル、Ｃ6〜10アリール、複素環、またはＣ1〜5アルキルであり；
Ｒ14は、Ｈ、Ｃ3〜8シクロアルキル、Ｃ3〜10シクロアルケニル、Ｃ6〜10アリール、複素環、またはＣ1〜5アルキルであり；
Ｒ15は、ＨまたはＣ1〜8アルキルであり；
Ｒ16は、Ｈ、ハロゲンまたはＣ1〜8アルキルであり；
Ｒ17は、Ｈ、ハロゲンまたはＣ1〜8アルキルであり；
Ｒ18は、Ｈ、ハロゲンＣ3〜8シクロアルキル、Ｃ3〜10シクロアルケニル、Ｃ6〜10アリール、複素環またはＣ1〜8アルキルであり；
Ｒ19は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ3〜8シクロアルキル、Ｃ3〜10シクロアルケニル、Ｃ6〜10アリール、複素環またはＣ1〜8アルキルであり；
Ｒ20は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ3〜8シクロアルキル、Ｃ3〜10シクロアルケニル、Ｃ6〜10アリール、複素環またはＣ1〜8アルキルであり；
ａは、０、１、２または３であり；ならびに
ｂは、０、１、２または３である、
で表される化合物、その個々の鏡像異性体、個々のジアステレオ異性体、個々の水和物、個々の溶媒和物、個々の結晶形および個々の異性体、個々の互変異性体またはそれらの医薬上許容される塩。
【請求項２】
式中、
2014504280.tif 000028
請求項１による化合物。
【請求項３】
式中、
2014504280.tif 000029
Ｒ1は、Ｈ、ハロゲンまたはＣ1〜8アルキルであり；
Ｒ2は、同じであるかまたは独立して、ハロゲン、−ＯＣ1〜3アルキル、Ｃ1〜8アルキル、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ11、Ｃ3〜8シクロアルキル、Ｃ3〜10シクロアルケニル、Ｃ6〜10アリール、複素環、ＮＲ12Ｒ13またはヒドロキシルであり；
Ｒ3は、−ＯＣ1〜3アルキルであり；
Ｒ4は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ1〜8アルキルまたはＣＮであり；
Ｒ5は、同じであるかまたは独立して、ハロゲン、−ＯＣ1〜3アルキル、Ｃ1〜8アルキル、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ11、Ｃ3〜8シクロアルキル、Ｃ3〜10シクロアルケニル、Ｃ6〜10アリール、複素環、ＮＲ12Ｒ13またはヒドロキシルであり；
Ｒ6は、ＣＲ16Ｒ17であり；
Ｒ7は、ＣＲ19Ｒ20またはＲ8と一緒になってＨＣ＝ＣＨ二重結合またはＨＣ＝Ｎ二重結合またはＮ＝ＣＨ二重結合形態であり；
Ｒ8は、ＣＲ19Ｒ20またはＲ7と一緒になってＨＣ＝ＣＨ二重結合またはＨＣ＝Ｎ二重結合またはＮ＝ＣＨ二重結合形態であり；
Ｒ9は、ＣＲ19Ｒ20またはＲ10と一緒になってＨＣ＝ＣＨ二重結合またはＨＣ＝Ｎ二重結合またはＮ＝ＣＨ二重結合形態であり；
Ｒ10は、ＣＲ19Ｒ20またはＲ9と一緒になってＨＣ＝ＣＨ二重結合またはＨＣ＝Ｎ二重結合またはＮ＝ＣＨ二重結合形態であり；
Ｒ11は、Ｈ、Ｃ3〜8シクロアルキル、Ｃ3〜10シクロアルケニル、Ｃ6〜10アリール、複素環、またはＣ1〜5アルキルであり；
Ｒ12は、Ｈ、Ｃ3〜8シクロアルキル、Ｃ3〜10シクロアルケニル、Ｃ6〜10アリール、複素環、またはＣ1〜5アルキルであり；
Ｒ13は、Ｈ、Ｃ3〜8シクロアルキル、Ｃ3〜10シクロアルケニル、Ｃ6〜10アリール、複素環、またはＣ1〜5アルキルであり；
Ｒ16は、Ｈであり；
Ｒ17は、Ｈであり；
Ｒ19は、Ｈであり；
Ｒ20は、Ｈであり；
ａは、０、１、２または３であり；ならびに
ｂは、０、１、２または３である、
請求項１による化合物。
【請求項４】
式中、
2014504280.tif 000030
Ｒ1は、Ｈ、ハロゲンまたはＣ1〜8アルキルであり；
Ｒ3は、−ＯＣ1〜3アルキルであり；
Ｒ4は、Ｈ、ハロゲン、−Ｃ1〜8アルキルまたはＣＮであり；
Ｒ6は、ＣＲ16Ｒ17であり；
Ｒ7は、ＣＲ19Ｒ20またはＲ8と一緒になってＨＣ＝ＣＨ二重結合またはＨＣ＝Ｎ二重結合またはＮ＝ＣＨ二重結合形態であり；
Ｒ8は、ＣＲ19Ｒ20またはＲ7と一緒になってＨＣ＝ＣＨ二重結合またはＨＣ＝Ｎ二重結合またはＮ＝ＣＨ二重結合形態であり；
Ｒ9は、ＣＲ19Ｒ20またはＲ10と一緒になってＨＣ＝ＣＨ二重結合またはＨＣ＝Ｎ二重結合またはＮ＝ＣＨ二重結合形態であり；
Ｒ10は、ＣＲ19Ｒ20またはＲ9と一緒になってＨＣ＝ＣＨ二重結合またはＨＣ＝Ｎ二重結合またはＮ＝ＣＨ二重結合形態であり；
Ｒ16は、Ｈであり；
Ｒ17は、Ｈであり；
Ｒ19は、Ｈであり；
Ｒ20は、Ｈであり；
ａは、０であり；ならびに
ｂは０である、
請求項３による化合物。
【請求項５】
式中、
2014504280.tif 000031
Ｒ1は、Ｈ、ハロゲンまたはＣ1〜8アルキルであり；
Ｒ3は、−ＯＣ1〜3アルキルであり；
Ｒ4は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ1〜8アルキルまたはＣＮであり；
Ｒ6は、ＣＲ16Ｒ17であり；
Ｒ7は、ＣＲ19Ｒ20であり；
Ｒ8は、ＣＲ19Ｒ20であり；
Ｒ9は、ＣＲ19Ｒ20であり；
Ｒ10は、ＣＲ19Ｒ20であり；
Ｒ16は、Ｈであり；
Ｒ17は、Ｈであり；
Ｒ19は、Ｈであり；
Ｒ20は、Ｈであり；
ａは、０であり；ならびに
ｂは０である、
請求項４による化合物。
【請求項６】
式中、
Ｒ3は、−Ｏ（イソプロピル）である、
請求項５による化合物。
【請求項７】
式中、
2014504280.tif 000032
Ｒ1は、Ｈ、ハロゲンまたはＣ1〜8アルキルであり；
Ｒ3は、−ＯＣ1〜3アルキルであり；
Ｒ4は、Ｈ、ハロゲン、−Ｃ1〜8アルキルまたはＣＮであり；
Ｒ6は、ＣＲ16Ｒ17であり；
Ｒ7はＲ8と一緒になってＨＣ＝ＣＨ二重結合を形成し；
Ｒ10はＲ9と一緒になってＨＣ＝Ｎ二重結合を形成し；
Ｒ16は、Ｈであり；
Ｒ17は、Ｈであり；
ａは、０であり；ならびに
ｂは０である、
請求項４による化合物。
【請求項８】
式中、
Ｒ3は、−Ｏ（イソプロピル）である、
請求項７による化合物。
【請求項９】
式中、
2014504280.tif 000033
Ｒ1は、Ｈ、ハロゲンまたはＣ1〜8アルキルであり；
Ｒ3は、−ＯＣ1〜3アルキルであり；
Ｒ4は、Ｈ、ハロゲン、−Ｃ1〜8アルキルまたはＣＮであり；
Ｒ6は、ＣＲ16Ｒ17であり；
Ｒ7はＲ8と一緒になってＨＣ＝Ｎ二重結合を形成し；
Ｒ9はＲ10と一緒になってＨＣ＝ＣＨ二重結合を形成し；
Ｒ16は、Ｈであり；
Ｒ17は、Ｈであり；
ａは、０であり；ならびに
ｂは０である、
請求項４による化合物。
【請求項１０】
式中、
Ｒ3は、−Ｏ（イソプロピル）である、
請求項９による化合物。
【請求項１１】
以下：
５−｛［４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）フェニル］エチニル｝−２−イソプロポキシベンゾニトリル；
５−｛［４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−２−メチルフェニル］エチニル｝−２−イソプロポキシベンゾニトリル；
１−［４−（３−クロロ−４−イソプロポキシ−フェニルエチニル）−ベンジル］−１Ｈ−イミダゾール；
２−イソプロポキシ−５−｛［４−（ピロリジン−１−イルメチル）フェニル］エチニル｝ベンゾニトリル；
５−｛［２−クロロ−４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）フェニル］エチニル｝−２−イソプロポキシベンゾニトリル；
１−｛４−［（３−ブロモ−４−イソプロポキシフェニル）エチニル］ベンジル｝−１Ｈ−イミダゾール；
１−［４−（３−メチル−４−イソプロポキシ−フェニルエチニル）−ベンジル］−１Ｈ−イミダゾール
から選択される、請求項１による化合物。
【請求項１２】
活性成分としての治療有効量の請求項１による化合物および医薬上許容されるアジュバント、希釈液または担体を含む医薬組成物。
【請求項１３】
前記化合物が以下：
５−｛［４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）フェニル］エチニル｝−２−イソプロポキシベンゾニトリル；
５−｛［４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−２−メチルフェニル］エチニル｝−２−イソプロポキシベンゾニトリル；
１−［４−（３−クロロ−４−イソプロポキシ−フェニルエチニル）−ベンジル］−１Ｈ−イミダゾール；
２−イソプロポキシ−５−｛［４−（ピロリジン−１−イルメチル）フェニル］エチニル｝ベンゾニトリル；
５−｛［２−クロロ−４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）フェニル］エチニル｝−２−イソプロポキシベンゾニトリル；
１−｛４−［（３−ブロモ−４−イソプロポキシフェニル）エチニル］ベンジル｝−１Ｈ−イミダゾール；
１−［４−（３−メチル−４−イソプロポキシ−フェニルエチニル）−ベンジル］−１Ｈ−イミダゾール
から選択される、請求項１２による医薬組成物。
【請求項１４】
治療有効量の式Ｉ
【化２】
2014504280.tif 000034
式Ｉ
2014504280.tif 000035
Ｒ1は、Ｈ、ハロゲン、−ＯＣ1〜3アルキル、Ｃ1〜8アルキル、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ11、Ｃ3〜8シクロアルキル、Ｃ3〜10シクロアルケニル、Ｃ6〜10アリール、複素環、ＮＲ12Ｒ13またはヒドロキシルであり；
Ｒ2は、同じであるかまたは独立して、ハロゲン、−ＯＣ1〜3アルキル、Ｃ1〜8アルキル、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ11、Ｃ3〜8シクロアルキル、Ｃ3〜10シクロアルケニル、Ｃ6〜10アリール、複素環、ＮＲ12Ｒ13またはヒドロキシルであり；
Ｒ3は、Ｈ、ハロゲン、−ＯＣ1〜3アルキル、Ｃ1〜8アルキル、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ11、Ｃ3〜8シクロアルキル、Ｃ3〜10シクロアルケニル、Ｃ6〜10アリール、複素環、ＮＲ12Ｒ13またはヒドロキシルであり；
Ｒ4は、Ｈ、ハロゲン、−ＯＣ1〜3アルキル、Ｃ1〜8アルキル、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ11、Ｃ3〜8シクロアルキル、Ｃ3〜10シクロアルケニル、Ｃ6〜10アリール、複素環、ＮＲ12Ｒ13またはヒドロキシルであり；
Ｒ5は、同じであるかまたは独立して、ハロゲン、−ＯＣ1〜3アルキル、Ｃ1〜8アルキル、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ11、Ｃ3〜8シクロアルキル、Ｃ3〜10シクロアルケニル、Ｃ6〜10アリール、複素環、ＮＲ12Ｒ13またはヒドロキシルであり；
Ｒ6は、Ｏ、ＮＲ14、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）2、Ｓ（＝Ｏ）2ＮＲ15、ＣＲ16Ｒ17、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓまたは直接結合であり；
Ｒ7は、Ｏ、Ｓ、ＮＲ18、ＣＲ19Ｒ20またはＲ8と一緒になってＨＣ＝ＣＨ二重結合またはＨＣ＝Ｎ二重結合またはＮ＝ＣＨ二重結合形態であり；
Ｒ8は、Ｏ、Ｓ、ＮＲ18、ＣＲ19Ｒ20またはＲ7と一緒になってＨＣ＝ＣＨ二重結合またはＨＣ＝Ｎ二重結合またはＮ＝ＣＨ二重結合形態であり；
Ｒ9は、Ｏ、Ｓ、ＮＲ18、ＣＲ19Ｒ20またはＲ10と一緒になってＨＣ＝ＣＨ二重結合またはＨＣ＝Ｎ二重結合またはＮ＝ＣＨ二重結合形態であり；
Ｒ10は、Ｏ、Ｓ、ＮＲ18、ＣＲ19Ｒ20またはＲ9と一緒になってＨＣ＝ＣＨ二重結合またはＨＣ＝Ｎ二重結合またはＮ＝ＣＨ二重結合形態であり；
Ｒ11は、Ｈ、Ｃ3〜8シクロアルキル、Ｃ3〜10シクロアルケニル、Ｃ6〜10アリール、複素環、またはＣ1〜5アルキルであり；
Ｒ12は、Ｈ、Ｃ3〜8シクロアルキル、Ｃ3〜10シクロアルケニル、Ｃ6〜10アリール、複素環、またはＣ1〜5アルキルであり；
Ｒ13は、Ｈ、Ｃ3〜8シクロアルキル、Ｃ3〜10シクロアルケニル、Ｃ6〜10アリール、複素環、またはＣ1〜5アルキルであり；
Ｒ14は、Ｈ、Ｃ3〜8シクロアルキル、Ｃ3〜10シクロアルケニル、Ｃ6〜10アリール、複素環、またはＣ1〜5アルキルであり；
Ｒ15は、ＨまたはＣ1〜8アルキルであり；
Ｒ16は、Ｈ、ハロゲンまたはＣ1〜8アルキルであり；
Ｒ17は、Ｈ、ハロゲンまたはＣ1〜8アルキルであり；
Ｒ18は、Ｈ、ハロゲンＣ3〜8シクロアルキル、Ｃ3〜10シクロアルケニル、Ｃ6〜10アリール、複素環またはＣ1〜8アルキルであり；
Ｒ19は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ3〜8シクロアルキル、Ｃ3〜10シクロアルケニル、Ｃ6〜10アリール、複素環またはＣ1〜8アルキルであり；
Ｒ20は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ3〜8シクロアルキル、Ｃ3〜10シクロアルケニル、Ｃ6〜10アリール、複素環またはＣ1〜8アルキルであり；
ａは、０、１、２または３であり；ならびに
ｂは、０、１、２または３である、
で表される化合物を少なくとも１つ含む医薬組成物を、それを必要としている哺乳類に投与することを含む、スフィンゴシン−１−ホスフェート（Ｓ１Ｐ）受容体調節に関連した障害の治療方法。
【請求項１５】
前記医薬組成物を、眼疾患、乾湿加齢性黄斑変性症、糖尿病網膜症、未熟児網膜症、網膜浮腫、地域的萎縮、緑内障視神経症、絨毛網膜症、高血圧性網膜症、眼虚血症候群、眼底の炎症誘発性線維症の予防、様々な眼炎症性疾患（ブドウ膜炎、強膜炎、角膜炎、および網膜脈管炎等）；全身性血液関門関連疾患：様々な炎症性疾患（急性肺損傷等）、その予防、敗血症、腫瘍転移、アテローム性動脈硬化、肺水腫、および人工呼吸誘発性肺損傷；自己免疫疾患および免疫抑制：関節リウマチ、クローン病、グレーブス病、炎症性腸疾患、多発性硬化症、重症筋無力症、乾癬、潰瘍性大腸炎、自己免疫ブドウ膜炎、腎虚血／血流欠損、接触過敏症、アトピー性皮膚炎、および臓器移植；アレルギーおよび他の炎症性疾患：蕁麻疹、気管支喘息、および他の気管支炎（肺気腫および慢性閉塞性肺疾患等）；心機能：徐脈、鬱血性心不全、心不整脈、アテローム性動脈硬化の予防および治療、ならびに虚血性／再潅流傷害；創傷治癒：美容整形皮膚手術、眼内手術、胃腸手術、一般的手術、口腔損傷、様々な機械的、熱および火傷後の瘢痕を伴わない創傷治癒、光による加齢および皮膚加齢の予防および治療、ならびに放射線誘発性損傷の予防；骨形成：骨粗鬆症ならびに腰部および足関節を含む様々な骨折の治療；抗侵害活性：内臓痛、糖尿病性神経障害に関連した疼痛、関節リウマチ、慢性膝および関節痛、腱炎、骨関節炎、神経痛；抗線維形成：眼内、心臓、肝臓および肺線維症、増殖性硝子体網膜症、瘢痕性類天疱瘡、角膜、結膜およびテノン嚢中の外科的誘発性線維症；疼痛および抗炎症：急性痛、慢性痛の突発、筋骨格痛、内臓痛、糖尿病性神経障害に関連した疼痛、関節リウマチ、慢性膝および関節痛、腱炎、骨関節炎、滑液包炎、神経痛；ＣＮＳニューロン損傷：アルツハイマー病、加齢性ニューロン損傷；臓器移植：腎臓、角膜、心臓および脂肪組織移植を治療するために哺乳類に投与する、請求項１４に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本願は、２０１０年１１月２４日に出願された米国仮特許出願第６１／４１６，９３９号の利益を主張し、これらの内容は、参照することによりその全体が本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本発明は、新規ジフェニルエチン誘導体、それらの調製プロセス、それらを含む医薬組成物およびスフィンゴシン−１−ホスフェート受容体調節剤としての医薬品としてのそれらの使用に関する。本発明は、具体的にはこれらの化合物およびスフィンゴシン−１−ホスフェート（Ｓ１Ｐ）受容体調節に関連する障害を治療するそれらの医薬組成物の使用に関する。
【背景技術】
【０００３】
スフィンゴシン−１ホスフェートは、異化作用の原因である酵素を欠いているヒト血小板に比較的高い濃度で貯蔵され、成長因子、サイトカイン、受容体アゴニストや抗原のような生理的刺激の活性化時に血流に放出される。また、血小板凝集や血栓症に重要な役割を有することがあり、心臓血管疾患を悪化させ得る。一方では、比較的高い濃度の高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）の代謝産物が、アテローム発生に有益な意味を有する場合がある。例えば、最近、スフィンゴシン−１−ホスフェートが、他のリゾ脂質、例えば、スフィンゴシルホスホリルコリンやリゾスルファチドと共に、血管内皮細胞による強力な抗動脈硬化性シグナル伝達分子一酸化窒素の生成を刺激することによってＨＤＬの有益な臨床作用の原因であることが提唱された。さらに、リゾホスファチジン酸のように、ある種の癌のマーカーであり、細胞分裂あるいは増殖の役割が、癌の発症に対して影響する場合がある証拠がある。これらは、現在、医学の研究者の間で非常な関心を引きつけているトピックスであり、スフィンゴシン−１−ホスフェート代謝における治療的介入の可能性が活発に研究されている。
【発明の概要】
【０００４】
強力かつ選択的なスフィンゴシン−１−ホスフェート調節剤であるジフェニルエチン誘導体群が発見されている。それゆえ、本明細書に記載の化合物は、スフィンゴシン−１−ホスフェート受容体調節に関連した多種多様な障害の治療において有用である。本明細書で使用する用語「調節剤」とは、受容体アゴニスト、アンタゴニスト、逆アゴニスト、逆アンタゴニスト、部分的アゴニスト、部分的アンタゴニストを含むが、これらに限定されない。
【０００５】
１つの実施形態において、本明細書は、スフィンゴシン−１−ホスフェート受容体の生体活性を有する式Ｉの化合物について記載する。したがって、本発明による化合物は、例えば、Ｓ１Ｐ調節によって緩和される疾患および状態を呈するヒトの治療において医薬品に使用する。１つの実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物またはその個々の立体異性体形態、および個々の幾何異性体、個々の鏡像異性体、個々のジアステレオ異性体、個々の互変異性体、個々の両性イオンまたはそれらの医薬上許容される塩を提供し；
【化１】
2014504280.tif 000002
式Ｉ
2014504280.tif 000003
Ｒ1は、Ｈ、ハロゲン、−ＯＣ1〜3アルキル、Ｃ1〜8アルキル、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ11、Ｃ3〜8シクロアルキル、Ｃ3〜10シクロアルケニル、Ｃ6〜10アリール、複素環、ＮＲ12Ｒ13またはヒドロキシルであり；
Ｒ2は、同じであるかまたは独立して、ハロゲン、−ＯＣ1〜3アルキル、Ｃ1〜8アルキル、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ11、Ｃ3〜8シクロアルキル、Ｃ3〜10シクロアルケニル、Ｃ6〜10アリール、複素環、ＮＲ12Ｒ13またはヒドロキシルであり；
Ｒ3は、Ｈ、ハロゲン、−ＯＣ1〜3アルキル、Ｃ1〜8アルキル、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ11、Ｃ3〜8シクロアルキル、Ｃ3〜10シクロアルケニル、Ｃ6〜10アリール、複素環、ＮＲ12Ｒ13またはヒドロキシルであり；
Ｒ4は、Ｈ、ハロゲン、−ＯＣ1〜3アルキル、Ｃ1〜8アルキル、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ11、Ｃ3〜8シクロアルキル、Ｃ3〜10シクロアルケニル、Ｃ6〜10アリール、複素環、ＮＲ12Ｒ13またはヒドロキシルであり；
Ｒ5は、同じであるかまたは独立して、ハロゲン、−ＯＣ1〜3アルキル、Ｃ1〜8アルキル、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ11、Ｃ3〜8シクロアルキル、Ｃ3〜10シクロアルケニル、Ｃ6〜10アリール、複素環、ＮＲ12Ｒ13またはヒドロキシルであり；
Ｒ6は、Ｏ、ＮＲ14、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）2、Ｓ（＝Ｏ）2ＮＲ15、ＣＲ16Ｒ17、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓまたは直接結合であり；
Ｒ7は、Ｏ、Ｓ、ＮＲ18、ＣＲ19Ｒ20またはＲ8と一緒になってＨＣ＝ＣＨ二重結合またはＨＣ＝Ｎ二重結合またはＮ＝ＣＨ二重結合形態であり；
Ｒ8は、Ｏ、Ｓ、ＮＲ18、ＣＲ19Ｒ20またはＲ7と一緒になってＨＣ＝ＣＨ二重結合またはＨＣ＝Ｎ二重結合またはＮ＝ＣＨ二重結合形態であり；
Ｒ9は、Ｏ、Ｓ、ＮＲ18、ＣＲ19Ｒ20またはＲ10と一緒になってＨＣ＝ＣＨ二重結合またはＨＣ＝Ｎ二重結合またはＮ＝ＣＨ二重結合形態であり；
Ｒ10は、Ｏ、Ｓ、ＮＲ18、ＣＲ19Ｒ20またはＲ9と一緒になってＨＣ＝ＣＨ二重結合またはＨＣ＝Ｎ二重結合またはＮ＝ＣＨ二重結合形態であり；
Ｒ11は、Ｈ、Ｃ3〜8シクロアルキル、Ｃ3〜10シクロアルケニル、Ｃ6〜10アリール、複素環、またはＣ1〜5アルキルであり；
Ｒ12は、Ｈ、Ｃ3〜8シクロアルキル、Ｃ3〜10シクロアルケニル、Ｃ6〜10アリール、複素環、またはＣ1〜5アルキルであり；
Ｒ13は、Ｈ、Ｃ3〜8シクロアルキル、Ｃ3〜10シクロアルケニル、Ｃ6〜10アリール、複素環、またはＣ1〜5アルキルであり；
Ｒ14は、Ｈ、Ｃ3〜8シクロアルキル、Ｃ3〜10シクロアルケニル、Ｃ6〜10アリール、複素環、またはＣ1〜5アルキルであり；
Ｒ15は、ＨまたはＣ1〜8アルキルであり；
Ｒ16は、Ｈ、ハロゲンまたはＣ1〜8アルキルであり；
Ｒ17は、Ｈ、ハロゲンまたはＣ1〜8アルキルであり；
Ｒ18は、Ｈ、ハロゲンＣ3〜8シクロアルキル、Ｃ3〜10シクロアルケニル、Ｃ6〜10アリール、複素環またはＣ1〜8アルキルであり；
Ｒ19は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ3〜8シクロアルキル、Ｃ3〜10シクロアルケニル、Ｃ6〜10アリール、複素環またはＣ1〜8アルキルであり；
Ｒ20は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ3〜8シクロアルキル、Ｃ3〜10シクロアルケニル、Ｃ6〜10アリール、複素環またはＣ1〜8アルキルであり；
ａは、０、１、２または３であり；ならびに
ｂは、０、１、２または３である。
【０００６】
さらなる実施形態では、本発明は、式Ｉの化合物を提供し、式中：
2014504280.tif 000004
Ｒ1は、Ｈ、ハロゲン、−ＯＣ1〜3アルキル、Ｃ1〜8アルキル、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ11、Ｃ3〜8シクロアルキル、Ｃ3〜10シクロアルケニル、Ｃ6〜10アリール、複素環、ＮＲ12Ｒ13またはヒドロキシルであり；
Ｒ2は、独立して、ハロゲン、−ＯＣ1〜3アルキル、Ｃ1〜8アルキル、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ11、Ｃ3〜8シクロアルキル、Ｃ3〜10シクロアルケニル、Ｃ6〜10アリール、複素環、ＮＲ12Ｒ13またはヒドロキシルであり；
Ｒ3は、Ｈ、ハロゲン、−ＯＣ1〜3アルキル、Ｃ1〜8アルキル、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ11、Ｃ3〜8シクロアルキル、Ｃ3〜10シクロアルケニル、Ｃ6〜10アリール、複素環、ＮＲ12Ｒ13またはヒドロキシルであり；
Ｒ4は、Ｈ、ハロゲン、−ＯＣ1〜3アルキル、Ｃ1〜8アルキル、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ11、Ｃ3〜8シクロアルキル、Ｃ3〜10シクロアルケニル、Ｃ6〜10アリール、複素環、ＮＲ12Ｒ13またはヒドロキシルであり；
Ｒ5は、独立して、ハロゲン、−ＯＣ1〜3アルキル、Ｃ1〜8アルキル、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ11、Ｃ3〜8シクロアルキル、Ｃ3〜10シクロアルケニル、Ｃ6〜10アリール、複素環、ＮＲ12Ｒ13またはヒドロキシルであり；
Ｒ6は、Ｏ、ＮＲ14、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）2、Ｓ（＝Ｏ）2ＮＲ15、ＣＲ16Ｒ17、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓまたは直接結合であり；
Ｒ7は、Ｏ、Ｓ、ＮＲ18、ＣＲ19Ｒ20またはＲ8と一緒になってＨＣ＝ＣＨ二重結合またはＨＣ＝Ｎ二重結合またはＮ＝ＣＨ二重結合形態であり；
Ｒ8は、Ｏ、Ｓ、ＮＲ18、ＣＲ19Ｒ20またはＲ7と一緒になってＨＣ＝ＣＨ二重結合またはＨＣ＝Ｎ二重結合またはＮ＝ＣＨ二重結合形態であり；
Ｒ9は、Ｏ、Ｓ、ＮＲ18、ＣＲ19Ｒ20またはＲ10と一緒になってＨＣ＝ＣＨ二重結合またはＨＣ＝Ｎ二重結合またはＮ＝ＣＨ二重結合形態であり；
Ｒ10は、Ｏ、Ｓ、ＮＲ18、ＣＲ19Ｒ20またはＲ9と一緒になってＨＣ＝ＣＨ二重結合またはＨＣ＝Ｎ二重結合またはＮ＝ＣＨ二重結合形態であり；
Ｒ11は、Ｈ、Ｃ3〜8シクロアルキル、Ｃ3〜10シクロアルケニル、Ｃ6〜10アリール、複素環、またはＣ1〜5アルキルであり；
Ｒ12は、Ｈ、Ｃ3〜8シクロアルキル、Ｃ3〜10シクロアルケニル、Ｃ6〜10アリール、複素環、またはＣ1〜5アルキルであり；
Ｒ13は、Ｈ、Ｃ3〜8シクロアルキル、Ｃ3〜10シクロアルケニル、Ｃ6〜10アリール、複素環、またはＣ1〜5アルキルであり；
Ｒ14は、Ｈ、Ｃ3〜8シクロアルキル、Ｃ3〜10シクロアルケニル、Ｃ6〜10アリール、複素環、またはＣ1〜5アルキルであり；
Ｒ15は、ＨまたはＣ1〜8アルキルであり；
Ｒ16は、Ｈ、ハロゲンまたはＣ1〜8アルキルであり；
Ｒ17は、Ｈ、ハロゲンまたはＣ1〜8アルキルであり；
Ｒ18は、Ｈ、ハロゲンＣ3〜8シクロアルキル、Ｃ3〜10シクロアルケニル、Ｃ6〜10アリール、複素環またはＣ1〜8アルキルであり；
Ｒ19は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ3〜8シクロアルキル、Ｃ3〜10シクロアルケニル、Ｃ6〜10アリール、複素環またはＣ1〜8アルキルであり；
Ｒ20は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ3〜8シクロアルキル、Ｃ3〜10シクロアルケニル、Ｃ6〜10アリール、複素環またはＣ1〜8アルキルであり；
ａは、０、１、２または３であり；ならびに
ｂは、０、１、２または３である。
【０００７】
さらなる実施形態では、本発明は、式Ｉの化合物を提供し、
式中、
2014504280.tif 000005
【０００８】
さらなる実施形態では、本発明は、式Ｉの化合物を提供し、
式中、
2014504280.tif 000006
【０００９】
さらなる実施形態では、本発明は、式Ｉの化合物を提供し、
式中、
2014504280.tif 000007
Ｒ1は、Ｈ、ハロゲンまたはＣ1〜8アルキルであり；
Ｒ2は、独立して、ハロゲン、−ＯＣ1〜3アルキル、Ｃ1〜8アルキル、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ11、Ｃ3〜8シクロアルキル、Ｃ3〜10シクロアルケニル、Ｃ6〜10アリール、複素環、ＮＲ12Ｒ13またはヒドロキシルであり；
Ｒ3は、−ＯＣ1〜3アルキルであり；
Ｒ4は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ1〜8アルキルまたはＣＮであり；
Ｒ5は、独立して、ハロゲン、−ＯＣ1〜3アルキル、Ｃ1〜8アルキル、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ11、Ｃ3〜8シクロアルキル、Ｃ3〜10シクロアルケニル、Ｃ6〜10アリール、複素環、ＮＲ12Ｒ13またはヒドロキシルであり；
Ｒ6は、ＣＲ16Ｒ17であり；
Ｒ7は、ＣＲ19Ｒ20またはＲ8と一緒になってＨＣ＝ＣＨ二重結合またはＨＣ＝Ｎ二重結合またはＮ＝ＣＨ二重結合形態であり；
Ｒ8は、ＣＲ19Ｒ20またはＲ7と一緒になってＨＣ＝ＣＨ二重結合またはＨＣ＝Ｎ二重結合またはＮ＝ＣＨ二重結合形態であり；
Ｒ9は、ＣＲ19Ｒ20またはＲ10と一緒になってＨＣ＝ＣＨ二重結合またはＨＣ＝Ｎ二重結合またはＮ＝ＣＨ二重結合形態であり；
Ｒ10は、ＣＲ19Ｒ20またはＲ9と一緒になってＨＣ＝ＣＨ二重結合またはＨＣ＝Ｎ二重結合またはＮ＝ＣＨ二重結合形態であり；
Ｒ11は、Ｈ、Ｃ3〜8シクロアルキル、Ｃ3〜10シクロアルケニル、Ｃ6〜10アリール、複素環、またはＣ1〜5アルキルであり；
Ｒ12は、Ｈ、Ｃ3〜8シクロアルキル、Ｃ3〜10シクロアルケニル、Ｃ6〜10アリール、複素環、またはＣ1〜5アルキルであり；
Ｒ13は、Ｈ、Ｃ3〜8シクロアルキル、Ｃ3〜10シクロアルケニル、Ｃ6〜10アリール、複素環、またはＣ1〜5アルキルであり；
Ｒ16は、Ｈであり；
Ｒ17は、Ｈであり；
Ｒ19は、Ｈであり；
Ｒ20は、Ｈであり；
ａは、０、１、２または３であり；ならびに
ｂは、０、１、２または３である。
【００１０】
さらなる実施形態では、本発明は、式Ｉの化合物を提供し、
式中、
2014504280.tif 000008
Ｒ1は、Ｈ、ハロゲンまたはＣ1〜8アルキルであり；
Ｒ3は、−ＯＣ1〜3アルキルであり；
Ｒ4は、Ｈ、ハロゲン、−Ｃ1〜8アルキルまたはＣＮであり；
Ｒ6は、ＣＲ16Ｒ17であり；
Ｒ7は、ＣＲ19Ｒ20またはＲ8と一緒になってＨＣ＝ＣＨ二重結合またはＨＣ＝Ｎ二重結合またはＮ＝ＣＨ二重結合形態であり；
Ｒ8は、ＣＲ19Ｒ20またはＲ7と一緒になってＨＣ＝ＣＨ二重結合またはＨＣ＝Ｎ二重結合またはＮ＝ＣＨ二重結合形態であり；
Ｒ9は、ＣＲ19Ｒ20またはＲ10と一緒になってＨＣ＝ＣＨ二重結合またはＨＣ＝Ｎ二重結合またはＮ＝ＣＨ二重結合形態であり；
Ｒ10は、ＣＲ19Ｒ20またはＲ9と一緒になってＨＣ＝ＣＨ二重結合またはＨＣ＝Ｎ二重結合またはＮ＝ＣＨ二重結合形態であり；
Ｒ16は、Ｈであり；
Ｒ17は、Ｈであり；
Ｒ19は、Ｈであり；
Ｒ20は、Ｈであり；
ａは、０であり；ならびに
ｂは、０である。
【００１１】
さらなる実施形態では、本発明は、式Ｉの化合物を提供し、
式中、
2014504280.tif 000009
Ｒ1は、Ｈ、ハロゲンまたはＣ1〜8アルキルであり；
Ｒ3は、−ＯＣ1〜3アルキルであり；
Ｒ4は、Ｈ、ハロゲン、−Ｃ1〜8アルキルまたはＣＮであり；
Ｒ6は、ＣＲ16Ｒ17であり；
Ｒ7は、ＣＲ19Ｒ20であり；
Ｒ8は、ＣＲ19Ｒ20であり；
Ｒ9は、ＣＲ19Ｒ20であり；
Ｒ10は、ＣＲ19Ｒ20であり；
Ｒ16は、Ｈであり；
Ｒ17は、Ｈであり；
Ｒ19は、Ｈであり；
Ｒ20は、Ｈであり；
ａは、０であり；ならびに
ｂは、０である。
【００１２】
さらなる実施形態では、本発明は、式Ｉの化合物を提供し、
式中、
2014504280.tif 000010
Ｒ1は、Ｈ、ハロゲンまたはＣ1〜8アルキルであり；
Ｒ3は、−Ｏ（イソプロピル）であり；
Ｒ4は、Ｈ、ハロゲン、−Ｃ1〜8アルキルまたはＣＮであり；
Ｒ6は、ＣＲ16Ｒ17であり；
Ｒ7は、ＣＲ19Ｒ20であり；
Ｒ8は、ＣＲ19Ｒ20であり；
Ｒ9は、ＣＲ19Ｒ20であり；
Ｒ10は、ＣＲ19Ｒ20であり；
Ｒ16は、Ｈであり；
Ｒ17は、Ｈであり；
Ｒ19は、Ｈであり；
Ｒ20は、Ｈであり；
ａは、０であり；ならびに
ｂは、０である。
【００１３】
さらなる実施形態では、本発明は、式Ｉの化合物を提供し、
式中、
2014504280.tif 000011
Ｒ1は、Ｈ、ハロゲンまたはＣ1〜8アルキルであり；
Ｒ3は、−ＯＣ1〜3アルキルであり；
Ｒ4は、Ｈ、ハロゲン、−Ｃ1〜8アルキルまたはＣＮであり；
Ｒ6は、ＣＲ16Ｒ17であり；
Ｒ7はＲ8と一緒になってＨＣ＝Ｎ二重結合を形成し；
Ｒ9はＲ10と一緒になってＨＣ＝ＣＨ二重結合を形成し；
Ｒ16は、Ｈであり；
Ｒ17は、Ｈであり；
ａは、０であり；ならびに
ｂは、０である。
【００１４】
さらなる実施形態では、本発明は、式Ｉの化合物を提供し、
式中、
2014504280.tif 000012
Ｒ1は、Ｈ、ハロゲンまたはＣ1〜8アルキルであり；
Ｒ3は、−Ｏ（イソプロピル）であり；
Ｒ4は、Ｈ、ハロゲン、−Ｃ1〜8アルキルまたはＣＮであり；
Ｒ6は、ＣＲ16Ｒ17であり；
Ｒ7はＲ8と一緒になってＨＣ＝Ｎ二重結合を形成し；
Ｒ9はＲ10と一緒になってＨＣ＝ＣＨ二重結合を形成し；
Ｒ16は、Ｈであり；
Ｒ17は、Ｈであり；
ａは、０であり；ならびに
ｂは、０である。
【００１５】
さらなる実施形態では、本発明は、式Ｉの化合物を提供し、
式中、
2014504280.tif 000013
Ｒ1は、Ｈ、ハロゲンまたはＣ1〜8アルキルであり；
Ｒ3は、−ＯＣ1〜3アルキルであり；
Ｒ4は、Ｈ、ハロゲン、−Ｃ1〜8アルキルまたはＣＮであり；
Ｒ6は、ＣＲ16Ｒ17であり；
Ｒ7はＲ8と一緒になってＨＣ＝ＣＨ二重結合を形成し；
Ｒ10はＲ9と一緒になってＨＣ＝Ｎ二重結合を形成し；
Ｒ16は、Ｈであり；
Ｒ17は、Ｈであり；
ａは、０であり；ならびに
ｂは、０である。
【００１６】
さらなる実施形態では、本発明は、式Ｉの化合物を提供し、
式中、
2014504280.tif 000014
Ｒ1は、Ｈ、ハロゲンまたはＣ1〜8アルキルであり；
Ｒ3は、−Ｏ（イソプロピル）であり；
Ｒ4は、Ｈ、ハロゲン、−Ｃ1〜8アルキルまたはＣＮであり；
Ｒ6は、ＣＲ16Ｒ17であり；
Ｒ7はＲ8と一緒になってＨＣ＝ＣＨ二重結合を形成し；
Ｒ10はＲ9と一緒になってＨＣ＝Ｎ二重結合を形成し；
Ｒ16は、Ｈであり；
Ｒ17は、Ｈであり；
ａは、０であり；ならびに
ｂは、０である。
【００１７】
本明細書で使用する用語「アルキル」とは、別段の定めがない限り、直鎖もしくは分岐鎖部分またはそれらの組み合わせを有し、１〜８個の炭素原子を含む、飽和、一価炭化水素部分を指す。アルキル基の１メチレン（−ＣＨ2−）基は、酸素、硫黄、スルホキシド、窒素、カルボニル、カルボキシル、スルホニル、リン酸によって置換されていることも、二価Ｃ3~6シクロアルキルによって置換されていることもできる。アルキル部分は、任意選択的にハロゲン原子、ヒドロキシル基、シクロアルキル基、アミノ基、複素環基、カルボン酸基、ホスホン酸基、スルホン酸基、リン酸基によって置換されていることができる。
【００１８】
本明細書で使用する用語「−ＯＣ1〜3アルキル」とは、上に定義される、Ｃ1〜3アルキル基に結合した酸素原子を有し、残りの分子に結合した一価部分を指す。
【００１９】
本明細書で使用する用語「シクロアルケニル」とは、１つの二重結合を有する飽和シクロアルキルに由来する３〜１０個の炭素原子の一価または二価基を指す。シクロアルケニル基は、単環であることも多環であることもできる。シクロアルケニル基は、アルキル基によって置換されることもハロゲン原子によって置換されることもできる。
【００２０】
本明細書で使用する用語「シクロアルキル」とは、飽和環状炭化水素に由来する３〜８個の炭素原子の一価または二価基を指す。シクロアルキルは、任意選択的にＣ1〜3アルキル基またはハロゲン原子によって置換されていることができる。
【００２１】
本明細書で使用する用語「ハロゲン」とは、塩素、臭素、フッ素、ヨウ素原子を指す。
【００２２】
本明細書で使用する用語「複素環」とは、炭素環構造を遮断するＯもしくはＮもしくはＳまたはそれらの少なくとも２つの組み合わせから選択された少なくとも１つのヘテロ原子を含む３〜１０員環を指す。複素環は単環であることも多環であることもできる。複素環は飽和であることも非飽和であることもできる。複素環はＣ＝Ｏによって中断されていることができ、Ｓヘテロ原子は酸化されていることができる。複素環部分は、任意選択的にヒドロキシル基、Ｃ1〜3アルキル基またはハロゲン原子によって置換されていることができる。複素環は、単環であることも多環であることもできる。
【００２３】
本明細書で使用する用語「アリール」は、１水素を除去することによって６〜１０個の炭素原子を含む環からなる芳香族炭化水素に由来する有機部分を含むものと定義する。アリールは、ハロゲン原子またはＣ1〜3アルキル基によって任意選択的に置換されていることができる。アリールは、単環であることも多環であることもできる。
【００２４】
本明細書で使用する用語「アミド」とは、「−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2」式の基を示す。
【００２５】
本明細書で使用する用語「ヒドロキシル」とは、「−ＯＨ」式の基を示す。
【００２６】
本明細書で使用する用語「カルボニル」とは、「−Ｃ＝Ｏ」式の基を示す。
【００２７】
本明細書で使用する用語「カルボキシル」とは、「−Ｃ（Ｏ）Ｏ−」式の基を示す。
【００２８】
本明細書で使用する用語「シアノ」とは、「−ＣＮ」式の基を示す。
【００２９】
本明細書で使用する用語「アルデヒド」とは、「−Ｃ（Ｏ）Ｈ」式の基を示す。
【００３０】
本明細書で使用する用語「硫酸塩」とは、「−ＳＯ2」式の基を示す。
【００３１】
本明細書で使用する用語「スルホニル」とは、「−Ｏ−Ｓ（Ｏ）2−Ｏ−」式の基を示す。
【００３２】
本明細書で使用する用語「カルボン酸」とは、「−Ｃ（Ｏ）ＯＨ」式の基を示す。
【００３３】
本明細書で使用する用語「スルホキシド」とは、「−Ｓ＝Ｏ」式の基を示す。
【００３４】
本明細書で使用する用語「ホスフェート」とは、「−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）2」式の基を示す。
【００３５】
本明細書で使用する用語「リン酸」とは、「−（Ｏ）Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）2」式の基を示す。
【００３６】
本明細書で使用する用語「スルホン酸」とは、「−Ｓ（Ｏ）2ＯＨ」式の基を示す。
【００３７】
本発明の一部の化合物は、
５−｛［４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）フェニル］エチニル｝−２−イソプロポキシベンゾニトリル；
５−｛［４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−２−メチルフェニル］エチニル｝−２−イソプロポキシベンゾニトリル；
１−［４−（３−クロロ−４−イソプロポキシ−フェニルエチニル）−ベンジル］−１Ｈ−イミダゾール；
２−イソプロポキシ−５−｛［４−（ピロリジン−１−イルメチル）フェニル］エチニル｝ベンゾニトリル；
５−｛［２−クロロ−４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）フェニル］エチニル｝−２−イソプロポキシベンゾニトリル；
１−｛４−［（３−ブロモ−４−イソプロポキシフェニル）エチニル］ベンジル｝−１Ｈ−イミダゾール；
１−［４−（３−メチル−４−イソプロポキシ−フェニルエチニル）−ベンジル］−１Ｈ−イミダゾールである。
【００３８】
式Ｉの化合物の一部およびそれらの中間体の一部は、それらの構造中に少なくとも１つの立体中心を有する。この立体中心は、Ｒ立体構造で存在してもＳ立体構造で存在してもよく、前記ＲおよびＳ表記は、Ｐｕｒｅ  Ａｐｐｌｉ．  Ｃｈｅｍ．  （１９７６），  ４５，  １１−１３に記載されている規則に合わせて使用される。
【００３９】
用語「医薬上許容される塩」とは、上記に同定した化合物の所望の生体活性を保持し、望ましくない毒性作用を示さないかほとんど示さない塩または錯体を指す。本発明による「医薬上許容される塩」は、式Ｉの化合物が形成することができる治療的に活性な、非毒性の塩基または酸の塩形態を含む。
【００４０】
塩基として遊離形態で生じる式Ｉの化合物の酸付加塩形態は、適切な酸（無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸等）；または有機酸（例えば、酢酸、ヒドロキシ酢酸、プロパン酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、フマル酸、マレイン酸、シュウ酸、酒石酸、コハク酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、安息香酸、タンニン酸、パモ酸、クエン酸、メチルスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ギ酸等）で遊離塩基を処理することによって得ることができる（Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ，  Ｐ．Ｈｅｉｎｒｉｃｈ  Ｓｔａｈａｌ ＆  Ｃａｍｉｌｌｅ  Ｇ．  Ｗｅｒｍｕｔｈ  （Ｅｄｓ），  Ｖｅｒｌａｇ  Ｈｅｌｖｅｔｉｃａ  Ｃｈｅｍｉｃａ  Ａｃｔａ−  Ｚｕｅｒｉｃｈ，  ２００２，  ３２９−３４５）。
【００４１】
式Ｉの化合物およびそれらの塩は、本発明の範囲内に含まれる溶媒和物形態であることができる。かかる溶媒和物としては、例えば、水和物、アルコラート等が挙げられる。
【００４２】
本発明に関して化合物（１つまたは複数）について言及する場合、特定の異性体形態について具体的に記されていない限り、その可能な異性体形態のそれぞれおよびそれらの混合物における化合物を包含するものとする。
【００４３】
本発明による化合物は、異なる多形形態で存在し得る。かかる形態は、上記の式に明白に示されてはいないが、本発明の範囲内に含まれるものとする。
【００４４】
本発明の化合物は、スフィンゴシン−１−ホスフェート受容体関与成分がある可能性の高い状態の治療または予防における使用適応である。
【００４５】
別の実施形態では、医薬上許容される担体中で本発明の化合物を少なくとも１つ含む医薬組成物を提供する。
【００４６】
本発明のさらなる実施形態では、スフィンゴシン−１−ホスフェート受容体の調節に関連した障害の治療方法を提供する。かかる方法は、例えば、治療有効量の本発明の化合物を少なくとも１つ含む医薬組成物を、それを必要としている対象に投与することによって実施することができる。
【００４７】
これらの化合物は、Ｓ１Ｐ調節によって緩和される一連の状態および疾患を呈する哺乳類（ヒト等）の治療に有用である。
【００４８】
Ｓ１Ｐ調節剤の治療用途は、
眼疾患：乾湿加齢性黄斑変性症、糖尿病網膜症、未熟児網膜症、網膜浮腫、地域的萎縮、緑内障視神経症、絨毛網膜症、高血圧性網膜症、眼虚血症候群、眼底の炎症誘発性線維症の予防、様々な眼炎症性疾患（ブドウ膜炎、強膜炎、角膜炎、および網膜脈管炎等）；
全身性血液関門関連疾患：様々な炎症性疾患（急性肺損傷等）、その予防、敗血症、腫瘍転移、アテローム性動脈硬化、肺水腫、および人工呼吸誘発性肺損傷；
自己免疫疾患および免疫抑制：関節リウマチ、クローン病、グレーブス病、炎症性腸疾患、多発性硬化症、重症筋無力症、乾癬、潰瘍性大腸炎、自己免疫ブドウ膜炎、腎虚血／血流欠損、接触過敏症、アトピー性皮膚炎、および臓器移植；
アレルギーおよび他の炎症性疾患：蕁麻疹、気管支喘息、および他の気管支炎（肺気腫および慢性閉塞性肺疾患等）；
心機能：徐脈、鬱血性心不全、心不整脈、アテローム性動脈硬化の予防および治療、ならびに虚血性／再潅流傷害；
創傷治癒：美容整形皮膚手術、眼内手術、胃腸手術、一般的手術、口腔損傷、様々な機械的、熱および火傷後の瘢痕を伴わない創傷治癒、光による加齢および皮膚加齢の予防および治療、ならびに放射線誘発性損傷の予防；
骨形成：骨粗鬆症ならびに腰部および足関節を含む様々な骨折の治療；
抗侵害活性：内臓痛、糖尿病性神経障害に関連した疼痛、関節リウマチ、慢性膝および関節痛、腱炎、骨関節炎、神経痛；
抗線維形成：眼内、心臓、肝臓および肺線維症、増殖性硝子体網膜症、瘢痕性類天疱瘡、角膜、結膜およびテノン嚢中の外科的誘発性線維症；
疼痛および抗炎症：急性痛、慢性痛の突発、筋骨格痛、内臓痛、糖尿病性神経障害に関連した疼痛、関節リウマチ、慢性膝および関節痛、腱炎、骨関節炎、滑液包炎、神経痛；
ＣＮＳニューロン損傷：アルツハイマー病、加齢性ニューロン損傷；
臓器移植：腎臓、角膜、心臓および脂肪組織移植
である。
【００４９】
さらに、本発明の別の実施形態において、スフィンゴシン−１−ホスフェート受容体の調節に関連した障害の治療方法を提供する。かかる方法は、例えば、治療有効量の本発明の化合物の少なくとも１つ、またはそれらの任意の組み合わせ、または医薬上許容される塩、水和物、溶媒和物、結晶形ならびにそれらの個々の異性体、鏡像異性体、およびジアステレオ異性体を、それを必要としている対象に投与することによって実施することができる。
【００５０】
本発明は、以下；
眼疾患：乾湿加齢性黄斑変性症、糖尿病網膜症、未熟児網膜症、網膜浮腫、地域的萎縮、緑内障視神経症、絨毛網膜症、高血圧性網膜症、眼虚血症候群、眼底の炎症誘発性線維症の予防、様々な眼炎症性疾患（ブドウ膜炎、強膜炎、角膜炎、および網膜脈管炎等）；
全身性血液関門関連疾患：様々な炎症性疾患（急性肺損傷等）、その予防、敗血症、腫瘍転移、アテローム性動脈硬化、肺水腫、および人工呼吸誘発性肺損傷；
自己免疫疾患および免疫抑制：関節リウマチ、クローン病、グレーブス病、炎症性腸疾患、多発性硬化症、重症筋無力症、乾癬、潰瘍性大腸炎、自己免疫ブドウ膜炎、腎虚血／血流欠損、接触過敏症、アトピー性皮膚炎、および臓器移植；
アレルギーおよび他の炎症性疾患：蕁麻疹、気管支喘息、および他の気管支炎（肺気腫および慢性閉塞性肺疾患等）；
心機能：徐脈、鬱血性心不全、心不整脈、アテローム性動脈硬化の予防および治療、ならびに虚血性／再潅流傷害；
創傷治癒：美容整形皮膚手術、眼内手術、胃腸手術、一般的手術、口腔損傷、様々な機械的、熱および火傷後の瘢痕を伴わない創傷治癒、光による加齢および皮膚加齢の予防および治療、ならびに放射線誘発性損傷の予防；
骨形成：骨粗鬆症ならびに腰部および足関節を含む様々な骨折の治療；
抗侵害活性：内臓痛、糖尿病性神経障害に関連した疼痛、関節リウマチ、慢性膝および関節痛、腱炎、骨関節炎、神経痛；
抗線維形成：眼内、心臓、肝臓および肺線維症、増殖性硝子体網膜症、瘢痕性類天疱瘡、角膜、結膜およびテノン嚢中の外科的誘発性線維症；
疼痛および抗炎症：急性痛、慢性痛の突発、筋骨格痛、内臓痛、糖尿病性神経障害に関連した疼痛、関節リウマチ、慢性膝および関節痛、腱炎、骨関節炎、滑液包炎、神経痛；
ＣＮＳニューロン損傷：アルツハイマー病、加齢性ニューロン損傷；
臓器移植：腎臓、角膜、心臓および脂肪組織移植
のＳ１Ｐ調節剤の治療用途における薬品製造における式Ｉの化合物またはそれらの医薬上許容される塩の使用に関する。
【００５１】
所定の症例における化合物の実投与量はいずれも、関連状況（状態の重症度、患者の年齢および体重、患者の全身的な身体状態、病因、および投与経路等）を考慮して医師によって決定される。
【００５２】
化合物は患者に任意の許容される形態（錠剤、液剤、カプセル、散剤等）で経口投与され、または他の経路が、特に悪心を呈する患者の場合に所望されたり必要とされたりする場合がある。他のかかる経路としては、経皮、非経口、皮下、経鼻、移植ステント介入、髄腔内、硝子体内、眼内、眼底局所、筋肉内、静注、および経腸送達法を挙げ得るが、これらに限定されない。加えて、製剤は、所定期間、活性化合物の放出を遅らせるように、または療法経過中の所定時点に放出した薬量を慎重に制御するように設計し得る。
【００５３】
本発明の別の実施形態では、医薬上許容される担体中で本発明の化合物を少なくとも１つ含む医薬組成物を提供する。語句「医薬上許容される」とは、他の製剤成分と適合し、かつレシピエントに有害ではない必要がある担体、希釈液または賦形剤を意味する。
【００５４】
本発明の医薬組成物は、生成した組成物が活性成分として本発明の化合物を１つまたは複数含み、腸内または非経口適応に適した有機もしくは無機担体または賦形剤と混合された、固形剤、液剤、乳剤、分散剤、ミセル、リポソーム等の形態で使用することができる。本発明の化合物は、例えば、錠剤、ペレット、カプセル、坐剤、液剤、乳濁液、懸濁液、および使用に適した他の任意の形態において、通常の非毒性、医薬上許容される担体と配合し得る。使用することができる担体としては、ブドウ糖、乳糖、ガムアカシア、ゼラチン、マンニトール、デンプンペースト剤、三ケイ酸マグネシウム、タルク、トウモロコシデンプン、ケラチン、コロイダルシリカ、ジャガイモデンプン、尿素、中鎖トリグリセリド、デキストランならびに調製物の製造における使用に適した固体、半固体、または液体形態の他の担体が挙げられる。さらに助剤、分解防止剤、増粘剤および着色剤、ならびに香料を使用し得る。本発明の化合物は、プロセスまたは病態に対して所望の効果を与える上で十分な量で医薬組成物に含まれる。
【００５５】
本発明の化合物を含む医薬組成物は、例えば、錠剤、トローチ、ロゼンジ、水性もしくは油性懸濁液、分散可能な散剤もしくは顆粒剤、乳濁液、硬もしくは軟カプセル、またはシロップもしくはエリキシル剤として経口使用に適した形態であり得る。経口使用を意図した組成物は、医薬組成物の製造分野において既知の任意の方法によって調製し得、かかる組成物は、製薬的に洗練された味の良い調製物を得るために、甘味剤（ショ糖、乳糖、またはサッカリン等）、着香料（ペパーミント、冬緑油のまたはチェリー等）、着色剤および防腐剤からなる群から選択される１つまたは複数の薬剤を含み得る。非毒性の医薬上許容される賦形剤と混合して本発明の化合物を含む錠剤もまた、既知の方法によって製造し得る。使用される賦形剤は、例えば、（１）不活性希釈液（炭酸カルシウム、乳糖、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウム等）；（２）造粒剤および崩壊剤（トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプンまたはアルギン酸等）；（３）結合剤（ガムトラガカント、トウモロコシデンプン、ゼラチンまたはアカシア等）、ならびに（４）平滑剤（ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルク等）であり得る。錠剤は、コーティングされていなくてもよいし、消化管内での崩壊および吸収を遅らせて、それによって、作用を長期間持続させるために既知の技術によってコーティングされていてもよい。例えば、時間遅延化物質（グリセリルモノステアリン酸またはグリセリルジステアリン酸等）を適用し得る。
【００５６】
場合によって、経口使用用の製剤は、本発明の化合物を不活性固体希釈液、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリンと混合する硬ゼラチンカプセル形態であり得る。それらはまた、本発明の化合物を水または油性溶剤、例えば、落花生油、液体パラフィン、またはオリーブ油と混合する軟ゼラチンカプセル形態であってもよい。
【００５７】
医薬組成物は、滅菌された注入可能な懸濁液形態であり得る。この懸濁液は、適切な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を用いる既知の方法によって製法し得る。滅菌された注入可能な調製物はまた、例えば、１，３−ブタンジオール溶液として、非毒性非経口で許容される希釈液または溶媒中の滅菌注射液であっても懸濁液であってもよい。滅菌不揮発性油は、溶媒または懸濁化溶剤として従来的に使用される。この目的において、合成モノまたはジグリセリド、脂肪酸（オレイン酸等）、天然植物性油（ゴマ油、ココナッツ油、落花生油、綿実油等）、または合成脂肪ビヒクル（オレイン酸エチル等）等のいずれの無菌性不揮発性油も適用してよい。必要に応じて、緩衝液、防腐剤、抗酸化剤等を組み込むことができる。
【００５８】
本発明の化合物はまた、薬剤の直腸内投与用の坐剤形態でも投与し得る。これらの組成物は、常温で固体であるが、薬剤を放出する直腸内で液化および／または溶解する適切な非刺激性の賦形剤（カカオ脂、ポリエチレングリコールの合成グリセリドエステル等）と本発明の化合物を混合することによって調製し得る。
【００５９】
個々の対象の症状の重症度は幅広く変動し得、各薬剤は独特な治療特徴を有し得るため、各対象に使用される厳密な投与方法および投与量は、実施者の分別に任される。
【００６０】
本明細書に記載の化合物および医薬組成物は、スフィンゴシン−１−ホスフェート受容体のアゴニストもしくは機能的アンタゴニストによって治療に応答する疾患の治療ならびにまたは状態の緩和のための、哺乳類（ヒト等）における薬品として有用である。したがって、本発明のさらなる実施形態では、スフィンゴシン−１−ホスフェート受容体の調節に関連した障害の治療方法を提供する。かかる方法は、例えば、治療有効量の本発明の化合物を少なくとも１つ含む医薬組成物を、それを必要としている対象に投与することによって実施することができる。本明細書で使用する用語「治療有効量」とは、研究者、獣医、医師または他の臨床医によって探求されている、それを必要としている対象の生物学的または医学的応答を引き出す医薬組成物量を意味する。いくつかの実施形態では、それを必要としている対象は、哺乳類である。いくつかの実施形態では、哺乳類はヒトである。
【００６１】
本発明はまた、式Ｉの化合物の調製プロセスにも関する。本発明による式Ｉの化合物は、合成有機化学分野の当業者によって理解されるように、従来の方法と同じように調製することができる。下記の合成スキームは、本発明の化合物をどのように作製することができるかを例示する。
【００６２】
一般スキームおよび実施例において以下の略語を使用する；
ＤＣＭまたはＣＨ2Ｃｌ2  ジクロロメタン
ＣＤＣｌ3  重水素化クロロホルム
ＭｅＯＨ  メタノール
ＣＤ3ＯＤ  重水素化メタノール
ＤＭＦ  Ｎ，Ｎ  ジメチルホルムアミド
ＴＨＦ  テトラヒドロフラン
ＣＨ3ＣＮ  アセトニトリル
ＭｇＳＯ4  硫酸マグネシウム
ＭＰＬＣ  中圧カラムクロマトグラフィー
ＣｕＩ  ヨウ化銅
ｒ．ｔ．  室温
Ｋ2ＣＯ3  炭酸カリウム
ＤＩＰＥＡ  Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
Ｅｔ3Ｎ  トリエチルアミン
ＳＯＣｌ2  塩化チオニル
【００６３】
スキーム１
【化２】
2014504280.tif 000015
ブロモアリールのテトラヒドロフラン溶液をヨウ化銅（Ｉ）で処理してから、アルゴンで５分間浄化した。トリメチルシリルアセチレン誘導体、続いてジクロロビス−（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）を添加した。生成した混合物を８０℃で密封管内で一晩加熱した。混合物を蒸発させ、カラムクロマトグラフィーによる精製によって、相当するトリメチルシリルエチニル中間体を得た。メタノールに溶解させたトリメチルシリルエチニル中間体を炭酸カリウムで室温で一晩処理した。
【００６４】
反応混合物を濾過して、濾液を蒸発させて粗生成物を得て、これをヘキサン：酢酸エチルを用いたカラム上で精製（ＭＰＬＣ）した。アルキン誘導体のテトラヒドロフラン溶液をヨウ化銅（Ｉ）で処理してから、アルゴンで５分間浄化した。
【００６５】
ヨードフェニルメタノール誘導体、続いてジクロロビス−（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）を添加した。生成した混合物を８０℃で一晩加熱した。反応物を濾過して、濾液を蒸発させて粗生成物を得た。粗生成物をヘキサン：酢酸エチルを用いたカラム上で精製（ＭＰＬＣ）して、ヒドロキシルアルキン中間体を得た。ヒドロキシルアルキン中間体は、（４−エチニルフェニル）メタノール誘導体から得ることもできる。次いで、テトラヒドロフランに溶解させたメタノール誘導体をヨウ化銅（Ｉ）で処理し、アルゴンで５分間浄化した。置換されたヨードフェニル誘導体を添加してから、ジクロロビス−（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）を添加した。生成した混合物を８０℃で一晩加熱した。
反応物を濾過して、濾液を蒸発させて相当するヒドロキシルアルキン中間体を得た。ジクロロメタンに溶解させたヒドロキシルアルキン中間体を、塩化チオニルで処理して、反応物を８０℃で１時間加熱した。反応混合物を室温で冷却した；溶媒を蒸発させ、残渣をエーテルで数回洗浄し、相当するクロロアルキン中間体を得た。
【００６６】
クロロアルキン中間体、イミダゾールおよび炭酸カリウムを還流でアセトニトリル溶液で一晩撹拌した。溶液を室温で冷却してから、ジクロロメタンで希釈して、水で洗浄した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4上）、濾過し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィーによる精製（２％ＭｅＯＨのＣＨ2Ｃｌ2溶液）によって、所望の式Ｉの生成物を得た。
【発明を実施するための形態】
【００６７】
前述の一般的詳細および後述の発明を実施するための形態は両方とも、例示および説明のためのみであり、請求した本発明を限定しないことが理解されるべきである。本明細書で使用する単数形の使用は、別段に具体的に記されていない限り、複数形を含む。
【００６８】
本発明の一部の化合物は、化合物が鏡像異性体ならびにジアステレオ異性体形態で存在し得るように１つまたは複数の不斉中心を含み得ることが当業者に容易に明らかであろう。別段に具体的に記されていない限り、本発明の範囲は、すべての鏡像異性体、ジアステレオ異性体およびラセミ混合物を含む。本発明の一部の化合物は、医薬上許容される酸または塩基と塩を形成し得、本明細書に記載の化合物のかかる医薬上許容される塩もまた本発明の範囲内である。
【００６９】
本発明は、すべての医薬上許容される同位体濃縮化合物を含む。本発明の化合物はいずれも、１つまたは複数の濃縮された同位体原子を含んでもよく、プロチウム1Ｈ（またはＨ）の代わりに重水素2Ｈ（またはＤ）、または12Ｃの代わりに13Ｃ濃縮物質を使用する等のように天然比と異なってもよい。類似の置換をＮ、ＯおよびＳにおいて使用することができる。同位体の使用は、本発明の分析的ならびに治療的態様において役立ち得る。例えば、重水素を使用することにより、本発明の化合物の代謝（率）が改変されてインビボ半減期が上昇し得る。これらの化合物は、同位体濃縮試薬を使用することにより記載されている調製によって調製することができる。
【００７０】
以下の実施例は、例証目的のみであり、いかなる形でも本発明を限定することを意図するものでもなく、限定するものと解釈すべきでもない。以下の実施例は、本発明の真意または範囲を逸脱せずに変形および改変できることを当業者は理解するであろう。
【００７１】
当業者に明らかとなるように、個々の異性体形態は、それらの混合物を従来の様式で分離することによって得ることができる。例えば、ジアステレオ異性体の場合、クロマトグラフ分離を適用し得る。
【００７２】
実施例に記載した化合物のＩＵＰＡＣ名はＡＣＤ第８版および中間体を用いて収集し、実施例に使用した試薬名はソフトウェア（Ｃｈｅｍ  Ｂｉｏ  Ｄｒａｗ  Ｕｌｔｒａ  ｖｅｒｓｉｏｎ  １２．０またはＡｕｔｏ  Ｎｏｍ  ２０００  ｆｒｏｍ  ＭＤＬ  ＩＳＩＳ  Ｄｒａｗ  ２．５  ＳＰ１等）を用いて収集した。
【００７３】
実施例において特に示されていない限り、化合物の特性化は、３００または６００ＭＨｚ  Ｖａｒｉａｎ上で記録して室温で得るＮＭＲスペクトルで実施する。化学シフトを、内部トリメチルシリルまたは残留溶媒シグナルのいずれかを参照してｐｐｍで表す。
【００７４】
合成法について記載していない試薬、溶媒、触媒はすべて、化学薬品製造供給元（Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｆｌｕｋａ、Ｂｉｏ−Ｂｌｏｃｋｓ、Ｒｙａｎ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、Ｓｙｎ  Ｃｈｅｍ、Ｃｈｅｍ−Ｉｍｐｅｘ、Ａｃｅｓ  Ｐｈａｒｍａ等）から購入したが、一部の既知の中間体は既知の手順に従って社内で調製してＣＡＳ登録番号［ＣＡＳ＃］を記載した。
【００７５】
概して本発明の化合物は、別段の報告のない限り、メタノール／ジクロロメタン勾配溶媒系を用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。
【実施例１】
【００７６】
中間体１
５−エチニル−２−イソプロポキシベンゾニトリル
【化３】
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５−ブロモ−２−イソプロポキシベンゾニトリル（１．０ｇ、４．１６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液をヨウ化銅（Ｉ）（０．１５８ｇ、０．８３ｍｍｏｌ）で処理してから、アルゴンで５分間浄化した。次いで、トリメチルシリルアセチレン（２．８５ｇ、２９．１６ｍｍｏｌ）、続いてジクロロビス−（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（０．２９１ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を添加した。生成した混合物を８０℃で密封管内で一晩加熱した。混合物を蒸発させ、カラムクロマトグラフィーによる精製によって、２−イソプロポキシ−５−（（トリメチルシリル）エチニル）ベンゾニトリルを得て、これを次工程に取り上げた。２−イソプロポキシ−５−（（トリメチルシリル）エチニル）ベンゾニトリル（１．０ｇ、３．８ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（２０ｍＬ）を炭酸カリウム（１．０７ｇ、７．７ｍｍｏｌ）で室温で一晩処理した。反応物を濾過して、濾液を蒸発させて粗生成物を得た。粗生成物をヘキサン：酢酸エチルを用いたカラム上で精製（ＭＰＬＣ）して、中間体１を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）δ＝７．９４（ｓ、１Ｈ）、７．６６（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．６１（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．６２〜４．７０（ｍ、１Ｈ）、１．４２（ｓ、３Ｈ）、１．４１（ｓ、３Ｈ）。
【実施例２】
【００７７】
中間体２
５−｛［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］エチニル｝−２−イソプロポキシベンゾニトリル
【化４】
2014504280.tif 000017
中間体１（３００ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液をヨウ化銅（Ｉ）（６ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）で処理してから、アルゴンで５分間浄化した。次いで、（４−ヨードフェニル）メタノール（４１３ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）、続いてジクロロビス−（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（１１ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）を添加した。生成した混合物を８０℃で一晩加熱した。反応物を濾過して、濾液を蒸発させて粗生成物を得た。粗生成物をヘキサン：酢酸エチルを用いたカラム上の精製（中圧液体クロマトグラフィー）によって、中間体２を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）δ＝７．６６（ｓ、１Ｈ）、７．５１（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．３４（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．２１（ｓ、１Ｈ）、６．７４（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．７５（ｓ、２Ｈ）、４．６０〜４．７５（ｍ、１Ｈ）、１．４２（ｓ、３Ｈ）、１．４０（ｓ、３Ｈ）。
【実施例３】
【００７８】
中間体３
５−｛［４−（クロロメチル）フェニル］エチニル｝−２−イソプロポキシベンゾニトリル
【化５】
2014504280.tif 000018
中間体２（４００ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2溶液を塩化チオニル（２４０ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）で処理して、反応物を８０℃で１時間加熱した。反応混合物を室温で冷却した。溶媒を蒸発させ、残渣をエーテルで数回洗浄して、中間体３を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）δ＝７．８６（ｓ、１Ｈ）、７．６０（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．６４（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．３３（ｓ、１Ｈ）、６．５４（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．５８（ｓ、２Ｈ）、４．６２〜４．７５（ｍ、１Ｈ）、１．４３（ｓ、３Ｈ）、１．４０（ｓ、３Ｈ）。
【実施例４】
【００７９】
中間体４
（４−（（４−イソプロポキシ−３−メチルフェニル）エチニル）フェニル）メタノール
【化６】
2014504280.tif 000019
（４−エチニルフェニル）メタノール（ＣＡＳ１０６０２−０４−７）（２５０ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液をヨウ化銅（Ｉ）（７．２ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）で処理してから、アルゴンで５分間浄化した。次いで、４−ヨード−１−イソプロポキシ−２−メチルベンゼン（ＣＡＳ８７７６０３−５２−６）（５７９ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、続いてジクロロビス−（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（１３．４ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）を添加した。生成した混合物を８０℃で一晩加熱した。反応混合物を濾過して、濾液を蒸発させて粗生成物を得た。粗生成物をヘキサン：酢酸エチルを用いたカラム上で精製（ＭＰＬＣ）して、中間体４（４５０ｍｇ、７６％収率）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）δ＝７．６２（ｓ、１Ｈ）、７．５１（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．４１（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．１８〜７．２４（ｍ、１Ｈ）、６．８４０（ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．３９（ｓ、２Ｈ）、４．５４〜４．６０（ｍ、１Ｈ）、２．１２（ｓ、３Ｈ）、１．３１（ｓ、３Ｈ）、１．２７（ｓ、３Ｈ）。
【実施例５】
【００８０】
中間体５
２−ブロモ−４−ヨード−１−イソプロポキシベンゼン
【化７】
2014504280.tif 000020
２−ブロモ−４−ヨードフェノール（２．０ｇ、６．７１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（４０ｍＬ）に、Ｋ2ＣＯ3（０．９２５ｇ、６．７１ｍｍｏｌ）、続いて２−ヨードプロパン（１．３６ｇ、８．０５ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応物を室温で一晩撹拌した。溶液を濾過して、濾液を蒸発させて粗生成物を得た。粗生成物をヘキサン：酢酸エチルを用いたカラム上で精製（ＭＰＬＣ）して、中間体５（１．９６ｇ、９６％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）δ＝７．４５（ｄ、Ｊ＝１２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．８２（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．２１〜４．３４（ｍ、１Ｈ）、１．３６（ｓ、３Ｈ）、１．４０（ｓ、３Ｈ）。
【実施例６】
【００８１】
化合物１
５−｛［４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）フェニル］エチニル｝−２−イソプロポキシベンゾニトリル
【化８】
2014504280.tif 000021
中間体３（１０５ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、イミダゾール（２２ｍｇ、０．３３ｍｇ）およびＫ2ＣＯ3（１４０ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）を還流でＣＨ3ＣＮ溶液で一晩撹拌した。溶液を室温に冷却してから、ＣＨ2Ｃｌ2で希釈して、水で洗浄した。有機相をブライン（６０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4上）、濾過し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィーによる精製（２％ＭｅＯＨのＣＨ2Ｃｌ2溶液）によって、化合物１を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）δ＝７．７５（ｓ、１Ｈ）、７．７４（ｓ、１Ｈ）、７．７２（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．５１（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．２５（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．２０（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．１１（ｓ、１Ｈ）、６．９９（ｓ、１Ｈ）、５．２４（ｓ、２Ｈ）、４．７６〜４．８４（ｍ、１Ｈ）、１．３９（ｓ、３Ｈ）、１．３８（ｓ、３Ｈ）。
【００８２】
化合物１における実施例６の手順によって、相当する中間体から開始して、化合物２〜７を調製した。出発物質、中間体、および結果を下表１にまとめる。
【００８３】
【表１】
2014504280.tif 000022
2014504280.tif 000023
2014504280.tif 000024
【００８４】
生物学的データ
ＧＴＰγ35Ｓ結合アッセイを用いて、新規化合物を合成し、Ｓ１Ｐ１活性を試験した。Ｓ１Ｐ１受容体を安定的に発現する細胞中のヒトＳ１Ｐ１受容体を活性化または活性ブロックするこれらの化合物能を評価し得る。ＧＴＰγ35Ｓ結合を、（ｍＭ）ＨＥＰＥＳ  ２５、ｐＨ７．４、ＭｇＣｌ2  １０、ＮａＣｌ  １００、ジチオスレイトール０．５、ジギトニン０．００３％、０．２ｎＭ  ＧＴＰγ35Ｓ、および５μｇ膜タンパク質を含む溶剤１５０μｌ容量中で測定した。別段に示されていない限り、試験化合物の濃度は０．０８〜５，０００ｎＭ範囲に収まった。１００μＭ  ５’−アデニリルイミド二リン酸で膜を３０分間、続いて、１０μＭ  ＧＤＰで氷上で１０分間インキュベートした。薬液と膜を混合してから、ＧＴＰγ35Ｓを添加することによって反応を開始し、２５℃で３０分間継続した。反応混合物をＷｈａｔｍａｎ  ＧＦ／Ｂフィルターで真空濾過し、３ｍＬ氷冷緩衝液（ＨＥＰＥＳ  ２５、ｐＨ７．４、ＭｇＣｌ2  １０およびＮａＣｌ  １００）で３回洗浄した。フィルターを乾燥させ、シンチラントと混合して、βカウンターを用いて35Ｓ活性を計測した。アゴニスト誘発性ＧＴＰγ35Ｓ結合は、アゴニスト不在下の結合を差し引くことによって得た。非線形回帰方法を用いて結合データを分析した。結果を表２に提示する。アンタゴニストアッセイの場合、反応混合物には、０．０８〜５０００ｎＭ範囲の濃度の試験アンタゴニスト存在下で、１０ｎＭ  Ｓ１Ｐが含まれた。
【表２】
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活性効能：ＧＴＰγ35Ｓ由来のＳ１Ｐ１受容体：ｎＭ、（ＥＣ50）、％刺激
【国際調査報告】
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