(57)【要約】本発明は、レセプタープロテインチロシンキナーゼ（ＲＴＫ）のインヒビターである、キナゾリン−７−エーテル誘導体（特に、４−アニリニル−６−ブテンアミド−キナゾリン−７−エーテル誘導体）を提供する。上記化合物は、過剰増殖性障害（例えば、癌）のような、ＲＴＫ活性が関わる疾患および障害の処置において有用である。上記キナゾリン誘導体の調製法および単独もしくは薬物組み合わせにおける治療剤としての使用法もまた、提供される。
2014513731.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物：
【化２８】
2014513731.tif 000037
またはその塩、溶媒和物、多形、代謝産物もしくはプロドラッグであって、ここで：
Ａｒは、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、エチニル、エテニル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＡｒ１；−（ＣＨ２）ｍＡｒ２および−Ｓ（Ｏ）２Ａｒ３からなる群より独立して選択される０〜４個の置換基で必要に応じて置換された、単環式アリールもしくは単環式ヘテロアリールであり；
ｍおよびｎは、独立して０もしくは１であり；
各Ａｒ１、Ａｒ２およびＡｒ３は、独立して、単環式アリールまたは５員もしくは６員のヘテロアリールであり、ここで各アリールもしくはヘテロアリールは、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ２−Ｃ３アルキニル、Ｃ２−Ｃ３アルケニルおよびＣ１−Ｃ３アルコキシからなる群より独立して選択される０〜３個の置換基で必要に応じて選択され；
Ｌは、結合もしくはＣＨ２であり；そして
Ｍは、Ｏ、ＮおよびＳから独立して選択される１個以上の環ヘテロ原子を含み、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ヒドロキシルおよびＣ１−Ｃ３アルコキシからなる群より独立して選択される１個以上の置換基で必要に応じて置換された、６〜１０員の二環式複素環である、
化合物。
【請求項２】
Ａｒは、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、エチニル、エテニル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＡｒ１；−（ＣＨ２）ｍＡｒ２および−Ｓ（Ｏ）２Ａｒ３からなる群より独立して選択される０〜４個の置換基で必要に応じて置換されたフェニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ａｒは、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、エチニル、エテニル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＡｒ１；−（ＣＨ２）ｍＡｒ２および−Ｓ（Ｏ）２Ａｒ３からなる群より独立して選択される１〜３個の置換基で置換されたフェニルである、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ａｒは、以下：
【化２９】
2014513731.tif 000038
【化３０】
2014513731.tif 000039
からなる群より選択される置換されたフェニルである、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ａｒは、３−クロロ−４−フルオロフェニルである、請求項３に記載の化合物。
【請求項６】
Ａｒは、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、エチニル、エテニル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＡｒ１；−（ＣＨ２）ｍＡｒ２および−Ｓ（Ｏ）２Ａｒ３からなる群より独立して選択される０〜４個の置換基で必要に応じて置換された単環式ヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ａｒは、以下：
【化３１】
2014513731.tif 000040
からなる群より選択される置換されたヘテロアリールである、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｌは結合である、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
ＬはＣＨ２である、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｍは、Ｏ、ＮおよびＳから独立して選択される１個以上の環ヘテロ原子を含み、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ヒドロキシルおよびＣ１−Ｃ３アルコキシからなる群より選択される１個以上の置換基で置換された、６〜１０員の二環式複素環である、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｍは、
【化３２】
2014513731.tif 000041
である、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｍは、Ｏ、ＮおよびＳから独立して選択される１個以上の環ヘテロ原子を含む置換されていない６〜１０員の二環式複素環である、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｍは、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１個の環ヘテロ原子を含む６〜１０員の二環式複素環である、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
前記１個の環ヘテロ原子は酸素である、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｍは、３−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イルもしくは３−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−イルである、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｍは、３−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イルである、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１７】
前記化合物は、以下：
（Ｅ）−Ｎ−（７−（（３Ｒ，３ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−ヘキサヒドロ−３−メトキシフロ［３，２−ｂ］フラン−６−イルオキシ）−４−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）キナゾリン−６−イル）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エンアミド、
（Ｅ）−Ｎ−（７−（（３−オキサ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）メトキシ）−４−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）キナゾリン−６−イル）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エンアミド、
（Ｅ）−Ｎ−（７−（（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−オキサ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）メトキシ）−４−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）キナゾリン−６−イル）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エンアミド、
（Ｅ）−Ｎ−（７−（（（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）３−オキサ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）メトキシ）−４−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）キナゾリン−６−イル）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エンアミド、
（Ｅ）−Ｎ−（７−（（（１Ｓ，５Ｓ）−３−オキサ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−イル）メトキシ）−４−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）キナゾリン−６−イル）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エンアミド、
（Ｅ）−Ｎ−（７−（（（１Ｒ，５Ｒ）−３−オキサ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−イル）メトキシ）−４−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）キナゾリン−６−イル）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エンアミド、および
（Ｅ）−Ｎ−（７−（（３−オキサ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−イル）メトキシ）−４−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）キナゾリン−６−イル）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エンアミド；
からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物、またはこれらの塩、溶媒和物、多形、代謝産物もしくはプロドラッグ。
【請求項１８】
前記化合物は、式：
【化３３】
2014513731.tif 000042
の化合物である、請求項１に記載の化合物、またはその塩、溶媒和物、多形、代謝産物もしくはプロドラッグ。
【請求項１９】
請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物、またはこれらの塩、溶媒和物、多形、代謝産物もしくはプロドラッグ；ならびに薬学的に受容可能なキャリアを含む、薬学的組成物。
【請求項２０】
レセプタープロテインチロシンキナーゼ関連疾患を処置が必要な個体において処置する方法であって、該方法は、該個体に、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物、またはこれらの塩、溶媒和物、多形、代謝産物もしくはプロドラッグの有効量を投与する工程を包含する、方法。
【請求項２１】
前記レセプタープロテインチロシンキナーゼ関連疾患は、乳癌、結腸直腸癌、肺癌、乳頭状癌、前立腺癌、リンパ腫、結腸膵臓癌、卵巣癌、子宮頸癌、中枢神経系癌、骨原性肉腫、腎臓癌、肝臓癌、膀胱癌、胃癌、頭頸部扁平上皮癌、黒色腫および白血病からなる群より選択される癌である、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記癌は、乳癌、胃癌、肺癌、結腸直腸癌、中枢神経系癌、または頭頸部扁平上皮癌である、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記癌は、エルロチニブ耐性癌である、請求項２１に記載の方法。
【請求項２４】
前記エルロチニブ耐性癌は、エルロチニブ耐性非小細胞肺癌である、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
レセプタープロテインチロシンキナーゼ関連疾患の処置のための医薬に製造における、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物、またはこれらの塩、溶媒和物、多形、代謝産物もしくはプロドラッグの使用。
【請求項２６】
請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物、またはこれらの塩、溶媒和物もしくは生理学的に機能的な誘導体を含む、キット。
【請求項２７】
レセプタープロテインチロシンキナーゼ関連疾患の処置における使用のための説明書をさらに含む、請求項２６に記載のキット。
【請求項２８】
請求項１に記載の化合物を作製する方法であって、該方法は、
工程１：式（Ｉａ）の化合物：
【化３４】
2014513731.tif 000043
と、式ＡｒＮＨ２の化合物とを反応させて、式（Ｉｂ）の化合物：
【化３５】
2014513731.tif 000044
を得る工程；
工程２：式Ｍ−Ｌ−ＯＨのアルコールを強塩基で処理し、次いで、該式（Ｉｂ）の化合物を添加して、式（Ｉｃ）の化合物：
【化３６】
2014513731.tif 000045
を得る工程；
工程３：該式（Ｉｃ）の化合物を還元して、式（Ｉｄ）の化合物：
【化３７】
2014513731.tif 000046
を生成する工程；
工程４：該式（Ｉｄ）の化合物と式（Ｉｅ）の酸：
【化３８】
2014513731.tif 000047
とを、カップリング試薬を使用してカップリングして、式（Ｉｆ）のアミド：
【化３９】
2014513731.tif 000048
を形成する工程；ならびに
工程５：式（Ｉ）の化合物を、式（Ｉｆ）の化合物と２−ジメチルアミノアセトアルデヒドとのウィティッヒ反応によって生成する工程
を包含する、方法。
【請求項２９】
前記工程２における前記強塩基は、水素化ナトリウムである、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
前記工程３における還元は、Ｐｔ−Ｃ触媒水素化であるか、または鉄粉−酸触媒による、請求項２８に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願への相互参照）
本出願は、２０１１年５月１７日に出願された国際出願番号ＰＣＴ／ＣＮ２０１１／０７４１６５に対する優先権を主張し、この出願の開示はその全体が本明細書において参照として援用される。
【０００２】
（発明の分野）
本発明は、薬学分野に関し、特に、４−アニリニル−６−ブテンアミドイル−７−アルコキシ−キナゾリン誘導体の調製およびこれら誘導体を含む薬学的組成物、ならびに治療剤としての、特に、ｐａｎ−ＥｒｂＢファミリーキナーゼのインヒビターとしてのそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００３】
（発明の背景）
細胞シグナル伝達は、基本的機構である。シグナル伝達の間に、細胞外刺激は、細胞内に伝えられて、細胞増殖、分化、アポトーシスおよび細胞移動を含む種々の細胞プロセスを調節する。多くのシグナル伝達は、プロテインチロシンキナーゼ（ＰＴＫ）膜貫通型レセプタープロテインチロシンキナーゼ（ＲＴＫ）に結合する増殖因子によって媒介される。
【０００４】
ＲＴＫが、不適切にもしくは構成的に活性化されると、異常なＲＴＫ活性（例えば、過剰発現もしくは変異によって引き起こされるもの）は、制御されない細胞増殖もしくは分化を生じ、疾患をもたらす。ＲＴＫの異常な活性によって引き起こされる既知の疾患としては、乾癬、関節リウマチ、多くのタイプの癌、血管新生、アテローム硬化症などが挙げられる。ＲＴＫは、多くのファミリーを構成し、それらのうちの１つは、ＥＧＦｒ（ＥｒｂＢ１とも称される）、ＨＥＲ２（ＥｒｂＢ２）、ＨＥＲ３（ＥｒｂＢ３）およびＨＥＲ４（ＥｒｂＢ４）から構成されるＥｒｂＢファミリーである。これらＲＴＫは、リガンド結合のための細胞外グリコシル化ドメイン（ｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ  ｇｌｙｃｏｘｙｌａｔｅｄ  ｄｏｍａｉｎ）、膜貫通型ドメイン、およびタンパク質のチロシンをリン酸化する能力がある細胞内細胞質触媒ドメイン（ｃｙｔｏｐｌａｓｍａ  ｃａｔａｌｙｔｉｃａｌｄｏｍａｉｎ）を含む。ＨＥＲ３は、タンパク質のチロシンをリン酸化する能力がある細胞内細胞質触媒ドメインを有しない。上記ＲＴＫ触媒活性は、レセプター過剰発現もしくはリガンド媒介性ダイマー化のいずれかによって活性化され得る。上記ＥｒＢファミリーＲＴＫは、ホモダイマーもしくはヘテロダイマーを形成し得る。ホモダイマー化の例は、ＥＧＦファミリーリガンド（ＥＧＦ、トランスフォーミング増殖因子、ベタセルリン（ｂｅｃｅｌｌｕｌｉｎ）、エピレグリンなどが挙げられる）と結合するＥＧＦｒからきている。ＥＧＦｒファミリーＲＴＫの間のヘテロダイマー化は、ヘレグリン（ニューレグリン（ｎｅｒｒｅｇｕｌｉｎ）ともいわれる）結合によって促進され得る。ＨＥＲ３がレセプターキナーゼ活性を有しないとしても、そのＨＥＲ２もしくはＨＥＲ４とのヘテロダイマー化は、レセプターキナーゼダイマー化およびチロシンリン酸化触媒活性を大いに増強し得る。ＥＧＦｒの過剰発現は、増殖性疾患（例えば、ＮＳＣＬＣ、膀胱癌、頭頸部癌、脳の癌および他の癌）と関連していたが、ＨＥＲ２過剰増殖は、乳癌、卵巣癌、子宮癌、胃癌、および膵臓癌などと関連していた。従って、ＥｒｂＢファミリーＲＴＫの阻害は、特徴的な、異常なｅｒｂＢファミリーＲＴＫ活性と関連する疾患の処置を提供し得る。多くの刊行物は、ｅｒＢファミリーＲＴＫの生物学的活性、および種々の疾患とのそれらの関係を考察した（例えば、以下の論文および特許：非特許文献１；非特許文献２；非特許文献３；非特許文献４；特許文献１、特許文献２、特許文献３など）。
【０００５】
多くの特許は、ＲＴＫインヒビターもしくはキナゾリン誘導体関連技術を明らかにしてきた。例えば：ＷＯ９６３０３４７（中国特許出願ＣＮ９６１０２９９２．７）は、過剰増殖性疾患の処置のためのいくつかの４−アニリニルキナゾリン誘導体を明らかにした。ＷＯ９７３８９７３（中国特許出願ＣＮ９７１９４４５８）およびＷＯ２００９／１４０８６３（中国特許出願ＣＮ２００９０００５５７）は、不可逆的チロシンキナーゼインヒビターの調製および薬学的適用を開示した。ＷＯ０００６５５５（中国出願ＣＮ９９８０８９４９）は、特定のキナゾリン誘導体がＲＴＫ活性を阻害することを開示した。ＷＯ９９３５１４６（中国出願ＣＮ９９８０３８８７）は、ＲＴＫキナーゼインヒビター程度に活性なキナゾリンを含む一連の縮合ヘタリール（ｈｅｔｅｒｙｌ）芳香族化合物を開示した。さらに、中国特許出願（例えば、ＣＮ０１８１７８９５、ＣＮ９３１０３５５６、ＣＮ９８８０７３０３、ＣＮ９６１９３５２６、ＣＮ０１８１２０５１、ＣＮ９９８０３８８７、ＣＮ０４１００８９８６７、ＣＮ０３８１１７３９）；米国特許（ＵＳ５５２１８８４、ＵＳ６８９４０５１、ＵＳ６９５８３３５、ＵＳ５４５７１０５、ＵＳ５６１６５８２、ＵＳ５７７０５９９、ＵＳ５７４７４９８、ＵＳ６９００２２１、ＵＳ６３９１８７４、ＵＳ６７１３４８５、ＵＳ６７２７２５６、ＵＳ６８２８３２０、ＵＳ７１５７４６６）は全て、種々のタイプのキナゾリン誘導体が、多くのタイプのＲＴＫの活性を阻害し得ることを開示した。いくつかのキナゾリンベースのキナーゼインヒビターは、癌の処置のために米国、欧州および多くの他の国々において承認されてきた（例えば、ゲフィチニブ（商品名イレッサ）、エルロチニブ（商品名タルセバ）、ラパチニブ（商品名タイケルブ）など）。癌の生物学的機構、診断および処置の研究において改善が続けられ、増殖性疾患（特に、癌）の処置は、より正確で、標的化され個人化されたものとなっている。従って、増殖性疾患および癌に対する非常に効果的でかつ非常に標的化された薬物を開発することは、臨床適用にとってなお差し迫った必要性がある。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】国際公開第２００２／６６４４５号
【特許文献２】国際公開第１９９９／０９０１６号
【特許文献３】米国特許第６６２７６３４号明細書
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Ｒｅｉｄ，  Ａ．，  ｅｔ  ａｌ．  Ｅｕｒ．  Ｊ．  Ｃａｎｃｅｒ，  ２００７，  ４３，  ４８１
【非特許文献２】Ｄｏｅｂｅｌｅ，  Ｒ．Ｃ．，  ｅｔ  ａｌ．  Ｌｕｎｇ  Ｃａｎｃｅｒ  ，  ２０１０，  ６９，  １−１２
【非特許文献３】Ｏｃａｎａ，  Ａ．；  Ａｍｉｒ，  Ｅ．  Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｒｅａｔ．  Ｒｅｖ．  ２００９，  ３５，  ６８５−９１
【非特許文献４】Ｍｉｎｋｏｖｓｋｙ，  Ｎ．，  ｅｔ  ａｌ．  Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎａｌ  Ｄｒｕｇｓ  ２００８，  ９，  １３３６−１３４６
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００８】
（発明の要旨）
本発明は、ＲＴＫが影響を与える癌の処置において有用である、式（Ｉ）のキナゾリン−７−エーテル誘導体または本明細書に詳述される任意のバリエーション、ならびにこれらの薬学的に受容可能な塩およびプロドラッグを提供する。具体的には、本発明は、ＥＧＦＲインヒビターおよびＥｒｂＢ２インヒビターとして作用する、式（Ｉ）の化合物、または本明細書に詳述される任意のバリエーションに関する。式（Ｉ）の化合物を含む処方物および処置が必要な個体を処置することにおいて上記化合物を使用する方法もまた、提供される。さらに、式（Ｉ）の阻害性化合物を調製するためのプロセスが記載される。
【０００９】
一局面において、式（Ｉ）の化合物：
【００１０】
【化１】
2014513731.tif 000003
【００１１】
またはその塩、溶媒和物、多形、代謝産物もしくはプロドラッグが提供され、ここで：
Ａｒは、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、エチニル、エテニル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＡｒ１；−（ＣＨ２）ｍＡｒ２および−Ｓ（Ｏ）２Ａｒ３からなる群より独立して選択される０〜４個の置換基で必要に応じて置換された、単環式アリールもしくは単環式ヘテロアリールであり；
ｍおよびｎは、独立して０もしくは１であり；
各Ａｒ１、Ａｒ２およびＡｒ３は、独立して、単環式アリールまたは５員もしくは６員のヘテロアリールであり、ここで各アリールもしくはヘテロアリールは、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ２−Ｃ３アルキニル、Ｃ２−Ｃ３アルケニルおよびＣ１−Ｃ３アルコキシからなる群より独立して選択される０〜３個の置換基で必要に応じて置換され；
Ｌは、結合もしくはＣＨ２であり；そして
Ｍは、Ｏ、ＮおよびＳから独立して選択される１個以上の環ヘテロ原子を含み、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ヒドロキシルおよびＣ１−Ｃ３アルコキシからなる群より独立して選択される１個以上の置換基で必要に応じて置換された、６〜１０員の二環式複素環である。
【００１２】
いくつかの実施形態において、上記化合物は、式（Ｉ）の化合物、またはその塩、溶媒和物、多形、代謝産物もしくはプロドラッグであり、ここでＡｒは、３−クロロ−４−フルオロフェニルであり、Ｌは、結合もしくはＣＨ２であり、Ｍは、ヘキサヒドロ−３−メトキシフロ［３，２−ｂ］フラン−６−イル、３−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イルもしくは３−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−イルである。特定のバリエーションにおいて、Ｌは、ＣＨ２であり、Ｍは、３−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イルである。
【００１３】
別の局面において、レセプタープロテインチロシンキナーゼ関連疾患を処置が必要な個体において処置する方法が提供され、上記方法は、上記個体に、式（Ｉ）の化合物、またはその塩、溶媒和物、多形、代謝産物もしくはプロドラッグの有効量を投与する工程を包含する。いくつかの実施形態において、上記レセプタープロテインチロシンキナーゼ関連疾患は、癌（例えば、乳癌、結腸直腸癌、肺癌、乳頭状癌、前立腺癌、リンパ腫、膵臓癌、卵巣癌、子宮頸癌、中枢神経系癌、骨原性肉腫、腎臓癌、肝臓癌、膀胱癌、胃癌、頭頸部扁平上皮癌、黒色腫、もしくは白血病）である。
【００１４】
本発明はまた、上記式（Ｉ）の化合物の薬学的に受容可能な塩、薬学的に受容可能なプロドラッグ、および薬学的に活性な代謝産物、または本明細書に記載される任意のバリエーションを提供する。上記式（Ｉ）の化合物を作製する方法もまた、記載される。
【００１５】
式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に受容可能なプロドラッグ、薬学的に活性な代謝産物もしくは薬学的に受容可能な塩のような本明細書に詳述される化合物、および薬学的に受容可能なキャリアもしくは賦形剤を含む薬学的組成物もまた、提供される。本明細書に詳述されるとおりの化合物またはその薬学的に受容可能な塩はまた、癌の処置のための医薬の製造を提供する。本明細書に詳述される化合物を含むキットが提供され、上記キットは、必要に応じて、本明細書に詳述される方法において（例えば、レセプタープロテインチロシンキナーゼ関連疾患（例えば、癌）を処置するにあたって）使用するための説明書を含む。
【００１６】
本明細書に記載される種々の実施形態の特徴のうちの１つ、いくつか、または全てが、本発明の他の実施形態を形成するために組み合わされ得ることは理解されるべきである。本発明のこれらおよび他の局面は、当業者に明らかになる。
【図面の簡単な説明】
【００１７】
【図１】図１は、エルロチニブおよびアファチニブとの比較において、ヌードマウスにおけるＨ１９７５異種移植片に対する化合物ＮＴ１１２の抗癌効果を示す。
【図２】図２は、Ｂａｌｂ／ｃヌードマウスにおけるＮＣＩ−Ｎ８７異種移植片に対する化合物ＮＴ１１２の抗癌効果を示す。
【図３】図３Ａおよび図３Ｂは、化合物ＮＴ１１２およびアファチニブそれぞれについてのマウス薬物動態データを示す。
【図４】図４Ａおよび図Ｂは、化合物ＮＴ１１２およびアファチニブそれぞれについてのラット薬物動態データを示す。アファチニブ（ＢＩＢＷ−２９９２としても公知）の構造はまた、図４Ｂに示される。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
（発明の詳細な説明）
本発明は、レセプターチロシンキナーゼのインヒビターであり、有利な薬物動態特性を有する化合物を提供する。本明細書に提供される化合物および組成物は、標準治療（例えば、アファチニブ）のものより優れた薬物動態特性、およびより良好なバイオアベイラビリティーを有し、従って、より良好な効力を有し得、そして／または同じ治療効果を達成するためにより低用量しか必要としないと思われる。
【００１９】
（定義）
別段明らかに定義されている場合を除いて、用語の以下の定義が本明細書全体を通して使用される。
【００２０】
用語「アルキル」とは、本明細書で使用される場合、１〜２０個の炭素原子の飽和した直鎖もしくは分枝鎖の炭化水素をいう。１〜６個の炭素原子のアルキルラジカル（「Ｃ１−Ｃ６アルキル」）が好ましい（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチルなど）。１〜３個の炭素原子の低級アルキルラジカル（「Ｃ１−Ｃ３アルキル」）はより好ましい（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル）。アルキルラジカルは、置換されていなくてもよいし、本明細書に記載される１個以上の置換基（例えば、ヒドロキシル、ハロゲンなど）で置換されていてもよい。
【００２１】
「アリール」とは、少なくとも１個の芳香族環を有する芳香族炭素環式基をいい、芳香族環系は、共役π電子系である。
【００２２】
「ヘテロアリール」とは、本明細書で使用される場合、１〜４個の環ヘテロ原子を含み、残りの環原子が炭素である芳香族ラジカルをいう。
【００２３】
「二環式複素環」とは、本明細書で使用される場合、少なくとも６〜１０個の環原子を含み、Ｎ、ＯもしくはＳ（Ｏ）ｎ（ここでｎは、０、１もしくは２である）から選択される１〜３個の環ヘテロ原子を有し、残りの環原子が炭素である、縮合もしくはスピロ二環式基をいう。上記二環式複素環基は、１個以上の二重結合を含み得る。上記二環式複素環基は、置換されていてもよいし、置換されていなくてもよく、１個以上の置換基で、好ましくは、１個、２個もしくは３個、さらにより好ましくは、低級アルキル、トリフルオロメチル、ハロゲン、低級アルコキシ、シアノなどから独立して選択される１個もしくは２個の置換基で必要に応じて置換されていてもよい。
【００２４】
「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素もしくはヨウ素をいう。同様に、用語「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモもしくはヨードを表す。好ましい「ハロゲン」は、フッ素および塩素である。
【００２５】
「ヒドロキシル」とは、「−ＯＨ」基をいう。
【００２６】
「アルコキシ」とは、「−Ｏ−アルキル」をいい、メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、シクロプロピルオキシ、ブトキシ、シクロブチルオキシなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２７】
「必要に応じた（ｏｐｔｉｏｎａｌ）」とは、その後に記載される事象もしくは状況が起こり得るが、必ずしも起こらなくてもよいことを意味する。本明細書で使用される用語「必要に応じて置換された」および「置換されているかもしくは置換されていない」とは、交換可能である。用語「置換された」とは、一般に、記載される構造のうちの１個以上の水素原子が、特定の置換基によって置き換えられることを意味する。別段明らかに定義される場合を除いて、必要に応じて置換された基は、各置換可能な位置において置換された１個の置換基を有し得る。所定の構造が、１個以上の置換基で置換可能な１個より多くの位置を有する場合、上記置換基は、各位置において同じであってもよいし、異なっていてもよい。上記置換基としては、ヒドロキシル、アミノ、ハロゲン、シアノ、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル、チオール、ニトロ、アリールオキシ（ａｒｙｌｏｘｙｌ）などが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２８】
（化合物）
一局面において、式（Ｉ）の化合物：
【００２９】
【化２】
2014513731.tif 000004
【００３０】
またはその塩、溶媒和物、多形、代謝産物もしくはプロドラッグが提供され、ここで：
Ａｒは、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、エチニル、エテニル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＡｒ１；−（ＣＨ２）ｍＡｒ２および−Ｓ（Ｏ）２Ａｒ３からなる群より独立して選択される０〜４個の置換基で必要に応じて置換された、単環式アリールもしくは単環式ヘテロアリールであり；
ｍおよびｎは、独立して０もしくは１であり；
各Ａｒ１、Ａｒ２およびＡｒ３は、独立して、単環式アリールまたは５員もしくは６員のヘテロアリールであり、ここで各アリールもしくはヘテロアリールは、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ２−Ｃ３アルキニル、Ｃ２−Ｃ３アルケニルおよびＣ１−Ｃ３アルコキシからなる群より独立して選択される０〜３個の置換基で必要に応じて置換され；
Ｌは、結合もしくはＣＨ２であり；そして
Ｍは、Ｏ、ＮおよびＳから独立して選択される１個以上の環ヘテロ原子を含み、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ヒドロキシルおよびＣ１−Ｃ３アルコキシからなる群より独立して選択される１個以上の置換基で必要に応じて置換された、６〜１０員の二環式複素環である。
【００３１】
いくつかの実施形態において、上記化合物は、上記式（Ｉ）の化合物、またはその塩、溶媒和物、多形、代謝産物もしくはプロドラッグであり、ここでＡｒは、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、エチニル、エテニル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＡｒ１；−（ＣＨ２）ｍＡｒ２および−Ｓ（Ｏ）２Ａｒ３からなる群より独立して選択される０〜４個の置換基で必要に応じて置換されたフェニルである。いくつかの実施形態において、Ａｒは、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、エチニル、エテニル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＡｒ１；−（ＣＨ２）ｍＡｒ２および−Ｓ（Ｏ）２Ａｒ３からなる群より独立して選択される１〜３個の置換基で置換されたフェニルであって、ここでＡｒ１、Ａｒ２、Ａｒ３、ｍおよびｎは、式（Ｉ）について定義されるとおりであるものである。
【００３２】
いくつかの実施形態において、Ａｒは、以下：
【００３３】
【化３】
2014513731.tif 000005
【００３４】
【化４】
2014513731.tif 000006
からなる群より選択される置換されたフェニルである。いくつかの好ましい実施形態において、Ａｒは、３−クロロ−４−フルオロフェニルである。
【００３５】
いくつかの実施形態において、Ａｒは、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、エチニル、エテニル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＡｒ１；−（ＣＨ２）ｍＡｒ２および−Ｓ（Ｏ）２Ａｒ３からなる群より独立して選択される０〜４個の置換基で必要に応じて置換された単環式ヘテロアリールであって、ここでＡｒ１、Ａｒ２、Ａｒ３、ｍおよびｎは、式（Ｉ）について定義されるとおりであるものである。
【００３６】
いくつかの実施形態において、Ａｒは、以下：
【００３７】
【化５】
2014513731.tif 000007
からなる群より選択される置換されたヘテロアリールである。
【００３８】
いくつかの実施形態において、上記化合物は、上記式（Ｉ）の化合物、またはその塩、溶媒和物、多形、代謝産物もしくはプロドラッグであり、ここでＬは、結合もしくはＣＨ２である。いくつかの実施形態において、Ｌは結合である。いくつかの実施形態において、ＬはＣＨ２である。
【００３９】
いくつかの実施形態において、上記化合物は、上記式（Ｉ）の化合物、またはその塩、溶媒和物、多形、代謝産物もしくはプロドラッグであり、ここでＭは、Ｏ、ＮおよびＳから独立して選択される１個以上の環ヘテロ原子を含み、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ヒドロキシルおよびＣ１−Ｃ３アルコキシからなる群より選択される１個以上の置換基で置換された、６〜１０員の二環式複素環である。これら実施形態のうちのいくつかにおいて、Ｍは、
【００４０】
【化６】
2014513731.tif 000008
【００４１】
である。
【００４２】
いくつかの実施形態において、Ｍは、Ｏ、ＮおよびＳから独立して選択される１個以上の環ヘテロ原子を含む、置換されていない６〜１０員の二環式複素環である。これら実施形態のうちのいくつかにおいて、Ｍは、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１個の環ヘテロ原子を含む６〜１０員の二環式複素環である。これら実施形態のうちのいくつかにおいて、Ｍは、酸素である１個の環ヘテロ原子を含む６〜１０員の二環式複素環（例えば、３−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イルおよび３−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−イル）である。
【００４３】
本明細書に記載されるＡｒ、ＬもしくはＭの各々およびあらゆるバリエーションが、適用可能である場合、各々およびあらゆる組み合わせが別個に列挙されているかのように、本明細書に記載される他の変数の各々およびあらゆるバリエーションと組み合わされ得ることは、理解されかつ明らかに本明細書で示唆される。例えば、１バリエーションにおいて、式（Ｉ）の化合物、またはその塩、溶媒和物、多形、代謝産物もしくはプロドラッグが提供され、ここでＡｒは、３−クロロ−４−フルオロフェニルであり、Ｌは、結合もしくはＣＨ２であり、Ｍは、ヘキサヒドロ−３−メトキシフロ［３，２−ｂ］フラン−６−イル、３−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イルもしくは３−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−イルである。特定のバリエーションにおいて、Ｌは、ＣＨ２であり、Ｍは、３−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イルである。
【００４４】
いくつかの実施形態において、上記化合物は、式（Ｉ）の化合物、またはその塩、溶媒和物、多形、代謝産物もしくはプロドラッグであり、ここで上記化合物は、以下：
（Ｅ）−Ｎ−（７−（（３Ｒ，３ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−ヘキサヒドロ−３−メトキシフロ［３，２−ｂ］フラン−６−イルオキシ）−４−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）キナゾリン−６−イル）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エンアミド（化合物１）；
（Ｅ）−Ｎ−（７−（（３−オキサ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）メトキシ）−４−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）キナゾリン−６−イル）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エンアミド（化合物２）；
（Ｅ）−Ｎ−（７−（（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−オキサ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）メトキシ）−４−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）キナゾリン−６−イル）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エンアミド（化合物２−Ａ）；
（Ｅ）−Ｎ−（７−（（（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）３−オキサ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）メトキシ）−４−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）キナゾリン−６−イル）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エンアミド（化合物２−Ｂ）；
（Ｅ）−Ｎ−（７−（（（１Ｓ，５Ｓ）−３−オキサ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−イル）メトキシ）−４−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）キナゾリン−６−イル）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エンアミド（化合物３）；
（Ｅ）−Ｎ−（７−（（（１Ｒ，５Ｒ）−３−オキサ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−イル）メトキシ）−４−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）キナゾリン−６−イル）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エンアミド（化合物４）；および
（Ｅ）−Ｎ−（７−（（３−オキサ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−イル）メトキシ）−４−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）キナゾリン−６−イル）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エンアミド（化合物５）
からなる群より選択される。
【００４５】
いくつかの実施形態において、上記化合物は、以下の式の化合物：
【００４６】
【化７】
2014513731.tif 000009
【００４７】
またはその塩、溶媒和物、多形、代謝産物もしくはプロドラッグである。本発明は、全ての立体異性体、またはこれらの混合物（例えば、式（２−Ａ）もしくは式（２−Ｂ）の化合物、またはこれらの混合物：
【００４８】
【化８】
2014513731.tif 000010
）を含む。
【００４９】
いくつかの実施形態において、実施例２に記載される合成工程および精製工程に従うことによって得られる化合物、またはその塩、溶媒和物、多形、代謝産物もしくはプロドラッグが提供される。
【００５０】
いくつかの実施形態において、上記化合物は、式（Ｉ）の化合物：
【００５１】
【化９】
2014513731.tif 000011
【００５２】
またはその塩、溶媒和物、多形、代謝産物もしくはプロドラッグであり、ここで：
Ａｒは、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−３アルキル、エチニル、エテニル、Ｃ１−３アルコキシル；もしくはＯ（ＣＨ２）ｎＡｒ１（ここでｎは、０もしくは１である）から選択される０〜４個の基で必要に応じて置換された、置換された単環式フェニルもしくは単環式ヘテロアリールであり；
Ａｒ１は、単環式アリールまたは５〜６員のヘテロアリール基から選択され、上記アリールもしくはヘテロアリールは、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ２−３アルキニル、Ｃ２−３アルケニル、およびＣ１−３アルコキシルから選択された０〜３個の基で置換され得；
Ｌは、（ＣＨ２）ｍ（ここでｍは、０もしくは１である）から選択され；
Ｍは、１個以上のＯ、Ｎ、もしくはＳ原子を含む６〜１０員の二環式複素環であり、上記複素環は、１個以上のハロゲン、Ｃ１−３アルキル、ヒドロキシル、もしくはＣ１−３アルコキシルでさらに置換されていてもよい。
【００５３】
上記式（Ｉ）中のＡｒの好ましい例としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：
【００５４】
【化１０】
2014513731.tif 000012
。
【００５５】
いくつかの実施形態において、用語「アルケニル」とは、少なくとも１個の二重結合を含む、２〜１２個の炭素原子の直鎖もしくは分枝鎖の炭化水素ラジカル（例えば、エテニル、プロペニルなど）であって、ここで上記アルケニルラジカルは、本明細書で記載される１個以上の置換基で独立して、必要に応じて置換されていてもよく、「シス」および「トランス」配向、または代わりに「Ｅ」および「Ｚ」配向を有するラジカルを含むものをいう。好ましいアルケニルラジカルは、２〜６個の炭素原子を有するもの（「Ｃ２−Ｃ６アルケニル」）である。
【００５６】
いくつかの実施形態において、用語「アルキニル」とは、少なくとも１個の三重結合を含む、２〜１２個の炭素原子の直鎖もしくは分枝鎖の炭化水素ラジカルをいう。例としては、エチニル、プロピニルなどが挙げられ、ここで上記アルキニルラジカルは、本明細書に記載される１個以上の置換基で独立して、必要に応じて置換されていてもよい。好ましいアルキニルラジカルは、２〜６個の炭素原子を有するもの（「Ｃ２−Ｃ６アルキニル」）である。
【００５７】
いくつかの実施形態において、アリールは、例えば、ハロゲン、低級アルキル、低級アルキルオキシ、トリフルオロメチル、アリール、ヘテロアリールおよびヒドロキシで必要に応じて、一置換された、二置換された、もしくは三置換された、１個の環（例えば、フェニル）、複数の環（例えば、ビフェニル）、または少なくとも１個が芳香族である複数の縮合した環（例えば、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、ナフチル）を有する芳香族炭素環式基である。
【００５８】
いくつかの実施形態において、ヘテロアリールは、窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１〜４個の環ヘテロ原子を含み、残りの環原子が炭素である、５〜１０個の環原子の単環式芳香族ラジカルまたは多環式芳香族ラジカルである。上記芳香族ラジカルは、本明細書に記載される１個以上の置換基で独立して、必要に応じて置換される。例としては、フリル、チエニル、ピロリル、ピリジル、ピラゾリル、ピリミジニル、イミダゾリル、ピラジニル、インドリル、チオフェン−２−イル、キノリル、ベンゾピラニル、チアゾリル、およびこれらの誘導体が挙げられるが、これらに限定されない。ヘテロアリールの他の非限定的例としては、［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニルおよびインダゾリルが挙げられる。
【００５９】
いくつかの実施形態において、用語「ヘテロシクリル」とは、少なくとも１個の環原子が、窒素、酸素および硫黄から選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子が炭素である３〜１４個の環原子の飽和もしくは部分不飽和の環式ラジカルであって、ここで１個以上の環原子が、本明細書で記載される１個以上の置換基で独立して、必要に応じて置換され得るものをいう。上記ラジカルは、炭素ラジカルもしくはヘテロ原子ラジカルであり得る。「ヘテロシクリル」はまた、複素環ラジカルが、芳香族もしくはヘテロ芳香族の環と縮合されるラジカルを含む。「ヘテロシクリル」は、単環式、二環式、多環式であり得る。スピロ部分はまた、この定義の範囲内に含まれる。「ヘテロシクリル」の例としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ホモピペラジニル、フタルイミジル、３−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキシル（例えば、３−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イルおよび３−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−イル）、ならびにこれらの誘導体。
【００６０】
本発明の化合物の特定の例は、表１に列挙される。
【００６１】
【表１】
2014513731.tif 000013
これら化合物の塩は、酸と形成され得、上記酸としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：リンゴ酸、乳酸、マレイン酸、フマル酸、コハク酸、塩酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、硫酸、リン酸、クエン酸、酒石酸、酢酸、プロピオン酸、カプリル酸、カプロン酸、および安息香酸。
【００６２】
別段明らかに定義されている場合を除いて、本発明の記載される構造は、全ての異性体形態（例えば、エナンチオマー、非鏡像異性体（ｎｏｎ−ｅｎａｎｔｉａｌ  ｉｓｏｍｅｒｓ）、幾何異性体、および立体異性体（ジアステレオマー））を含む：例えば、不斉中心に由来する（Ｒ）−もしくは（Ｓ）−配座異性体、二重結合に由来する（Ｚ）および（Ｅ）−異性体、ならびに（Ｚ）および（Ｅ）配座異性体。よって、本発明の化合物の単一の立体化学異性体もしくはそのエナンチオマー、非鏡像異性体、または幾何異性体（もしくは配座異性体）の混合物は全て、本発明の範囲に属する。
【００６３】
本発明の化合物は、不斉中心もしくはキラル中心、従って、異なる立体異性体の存在を含み得る。本発明の化合物の全ての立体異性体形態（ジアステレオマー、エナンチオマー、不斉回転異性体、およびそれらの混合物（例えば、ラセミ混合物）が挙げられるが、これらに限定されない）は、本発明の一部を構成する。多くの有機化合物が、光学的に活性な形態において存在する。すなわち、それらは、平面偏光の平面を回転させる能力を有する。上記光学活性が記載される場合、接頭辞Ｄ、Ｌ、もしくはＲ、Ｓは、絶対配置を記載するために使用される。接頭辞ｄ、ｌもしくは（＋）、（−）は、回転の方向を記載するために使用され、（−）もしくはｌは、左回転を示し、（＋）もしくはｄは、右回転を示す。これら立体異性体は、同じ二次元式を有するが、それらの三次元構造は異なる。特定の立体異性体は、エナンチオマー（鏡像異性体）であり得、異性体の混合物は、エナンチオマーの混合物に言及される。エナンチオマーの５０：５０混合物は、ラセミ混合物といわれる。用語「ラセミ混合物」は、２つの光学的エナンチオマーの等モル量混合物をいい、従って、光学活性を欠いている。
【００６４】
本発明において使用される用語「互変異性体」もしくは「互変異性体形態」とは、異なるエネルギーの異性体が低エネルギー障壁を突破して、交換可能になり得ることをいう。例えば、プロトン互変異性体（プロトン移動）は、プロトン移動から生じる異性体を含む（例えば、ケトン−エノール異性体およびイミン−エナミン異性体）。原子価互変異性体とは、結合電子の再配置から生じる異性体を含む。
【００６５】
別段明らかに定義されている場合を除いて、本発明の化合物は、全ての互変異性体を含む。
【００６６】
別段示されなければ、本発明の化合物の全ての立体異性体、幾何異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物、代謝産物、塩および薬学的に受容可能なプロドラッグは、本発明の範囲内にある。
【００６７】
用語「プロドラッグ」とは、本明細書で使用される場合、インビボで上記式（Ｉ）の化合物へと変換され得る化合物をいう。上記変換は、親構造への、上記プロドラッグの血中での加水分解、または血中もしくは組織中での上記プロドラッグの酵素による変換によって、作用される。
【００６８】
「代謝産物」は、特定の化合物もしくはその塩の、身体中での代謝を介して生成される生成物である。化合物の代謝産物は、当該分野で公知の慣用的技術によって同定され得、それらの活性は、本明細書で記載されるもののような試験を使用して決定され得る。このような生成物は、酸化、還元、加水分解、アミド化、アミド加水分解、エステル化、エステル加水分解、酵素触媒フラグメンテーションなどを介して、親化合物から得られ得る。よって、本発明は、上記化合物の代謝産物全てを含み、上記化合物が一定の期間にわたって哺乳動物において十分に曝された後の代謝産物全てを含む。
【００６９】
本発明において「薬学的に受容可能な塩」とは、本発明の化合物の有機塩または無機塩をいう。薬学的に受容可能な塩は、当該分野で周知である。
【００７０】
非毒性の酸から形成される薬学的に受容可能な塩としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：アミノ基と反応する鉱酸から形成された塩（例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、硝酸塩）；および有機酸と形成された塩（例えば、酢酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、コハク酸塩、マロン酸塩）。塩はまた、文献中に記載されるとおりの代替法（例えば、イオン交換法）によって調製され得る。他の薬学的に受容可能な塩としては、以下が挙げられる：アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩（ｈｅａｖｙ  ｓｕｌｆａｔｅ）、ホウ酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩（ｃａｍｐｈｏｒ，  ｓａｌｔ）、カンファースルホン酸塩、シクロペンチルＣホルメートグルコネート（ｃｙｃｌｏｐｅｎｔｙｌ  Ｃ  ｆｏｒｍａｔｅｇｌｕｃｏｎａｔｅ）、ドデシル硫酸ナトリウム、エチレンスルホン酸塩（ｅｔｈｙｌｅｎｅ  ｓｕｌｆｏｎａｔｅ）、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロールリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩（ｓｅｍｉ−ｓｕｌｆａｔｅ）、ヘプタン酸塩、カプロン酸塩、ヨウ素酸塩、２−ヒドロキシエチルスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ギ酸ペンチル、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩など。適切な塩基との反応から調製される塩としては、アルカリ金属、アルカリ土類金属、アンモニウム、およびＮ＋（Ｃ１−Ｃ４アルキル）４が挙げられる。本発明はまた、「Ｎ」基を含む化合物に由来する任意の四級塩を含み、水溶性もしくは脂溶性または懸濁物はまた、四級アンモニウム法を介して得られ得る。アルカリ金属塩およびアルカリ土類金属塩は、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどを含む。薬学的に受容可能な塩は、適切な無害のアンモニウム、四級アンモニウム、およびアンモニウムカチオンを相殺するイオン（例えば、ハライド、ヒドロキシド、カルボキシレート、スルフェート、ホスフェート、Ｃ１−Ｃ３アルカンスルフェートおよびアリールスルフェート）をさらに含む。
【００７１】
具体的には、上記塩は、薬学的に受容可能な塩である。用語「薬学的に受容可能な」とは、物質もしくは組成物が、上記調製物の他の成分との処方物を形成するために、および哺乳動物を処置するために、化学的にもしくは毒物学的に適切でなければならないことを含む。
【００７２】
本発明の化合物が塩基である場合、所望の薬学的に受容可能な塩は、当該分野で利用可能な任意の適切な方法（例えば、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸など）での、もしくは有機酸（例えば、酢酸、マレイン酸、コハク酸、マンデル酸、フマル酸、マロン酸、ピルビン酸、シュウ酸、グリコール酸、サリチル酸、ピラノシジル酸（ｐｙｒａｎｏｓｉｄｙｌ  ａｃｉｄ）（例えば、グルクロン酸もしくはガラクツロン酸）、α−ヒドロキシ酸（例えば、クエン酸もしくは酒石酸）、アミノ酸（例えば、アスパラギン酸もしくはグルタミン酸）、芳香族酸（例えば、安息香酸もしくは桂皮酸）、スルホン酸（例えば、ｐ−トルエンスルホン酸もしくはエタンスルホン酸）など）での遊離塩基の処理）によって調製され得る。
【００７３】
本発明の化合物が酸である場合、所望の薬学的に受容可能な塩は、任意の適切な方法（例えば、無機塩基もしくは有機塩基（例えば、アミン（一級、二級もしくは三級）、アルカリ金属ヒドロキシドもしくはアルカリ土類金属ヒドロキシドなど）によって調製され得る。適切な塩としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：アミノ酸（例えば、グリシンおよびアルギニン）、アンモニア、一級、二級および三級アミン、ならびに環式アミン（例えば、ピペリジン、モルホリンおよびピペラジン）から得られる有機塩、ならびにナトリウム、カルシウム、カリウム、マグネシウム、マンガン、鉄、銅、亜鉛、アルミニウムおよびリチウムから得られる無機塩。
【００７４】
用語「溶媒和物」とは、本発明の化合物と１種以上の溶媒分子との凝集体をいう。溶媒和物を形成する溶媒としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：水、イソプロパノール、エタノール、メタノール、メチルスルホキシド、酢酸エチル、酢酸、アミノエタノール。用語「水和物」とは、溶媒分子としての水と形成された凝集体をいう。
【００７５】
本発明の化合物は、親形態、もしくは適切な薬学的に受容可能な誘導体として存在する。本発明に基づいて、上記薬学的に受容可能な誘導体としては、薬学的に受容可能なプロドラッグ、塩、エステル、エステルの塩、もしくは他の誘導体、または直接的にもしくは間接的に患者の必要性に基づいて調製された組成物、または本発明の他の記載される化合物もしくはそれらの代謝産物、もしくは他の分解生成物が挙げられるが、これらに限定されない。
【００７６】
（合成）
一局面において、式（Ｉ）の化合物：
【００７７】
【化１１】
2014513731.tif 000014
【００７８】
を作製する方法が提供され、ここで：
Ａｒは、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、エチニル、エテニル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＡｒ１；−（ＣＨ２）ｍＡｒ２および−Ｓ（Ｏ）２Ａｒ３からなる群より独立して選択される０〜４個の置換基で必要に応じて置換された、単環式アリールもしくは単環式ヘテロアリールであり；
ｍおよびｎは、独立して０もしくは１であり；
各Ａｒ１、Ａｒ２およびＡｒ３は、独立して、単環式アリールまたは５員もしくは６員のヘテロアリールであり、ここで各アリールもしくはヘテロアリールは、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ２−Ｃ３アルキニル、Ｃ２−Ｃ３アルケニルおよびＣ１−Ｃ３アルコキシからなる群より独立して選択される０〜３個の置換基で必要に応じて置換され；
Ｌは、結合もしくはＣＨ２であり；そして
Ｍは、Ｏ、ＮおよびＳから独立して選択される１個以上の環ヘテロ原子を含み、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ヒドロキシルおよびＣ１−Ｃ３アルコキシからなる群より独立して選択される１個以上の置換基で必要に応じて置換された、６〜１０員の二環式複素環であり、
上記方法は、
工程１：式（Ｉａ）の化合物：
【００７９】
【化１２】
2014513731.tif 000015
【００８０】
と、式ＡｒＮＨ２の化合物とを反応させて、式（Ｉｂ）の化合物：
【００８１】
【化１３】
2014513731.tif 000016
【００８２】
を得る工程；
工程２：式Ｍ−Ｌ−ＯＨのアルコールを強塩基で処理し、その後、上記式（Ｉｂ）の化合物を添加して、式（Ｉｃ）の化合物：
【００８３】
【化１４】
2014513731.tif 000017
【００８４】
を得る工程；
工程３：上記式（Ｉｃ）の化合物を還元して、式（Ｉｄ）の化合物：
【００８５】
【化１５】
2014513731.tif 000018
【００８６】
を生成する工程；
工程４：上記式（Ｉｄ）の化合物と式（Ｉｅ）の酸：
【００８７】
【化１６】
2014513731.tif 000019
【００８８】
とを、カップリング試薬を使用してカップリングして、式（Ｉｆ）のアミド：
【００８９】
【化１７】
2014513731.tif 000020
【００９０】
を形成する工程；および
工程５：上記式（Ｉｆ）の化合物と２−ジメチルアミノアセトアルデヒドとのウィティッヒ反応によって、式（Ｉ）の化合物を生成する工程、
を包含する。
【００９１】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物を作製する方法が提供され、上記方法は、スキーム１に示される合成工程を行う工程を包含する：
スキーム１
【００９２】
【化１８】
2014513731.tif 000021
。
【００９３】
いくつかの実施形態において、４−クロロキナゾリンＩａ（参考文献：Ｒｅｗｃａｓｔｌｅ，  Ｇ．Ｗ．，  ｅｔ  ａｌ．  Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．，  １９９６  ，  ｖｏｌ．３９，９１８  −  ９２８）をアニリン化合物と反応させて、化合物Ｉｂを得る。対応するアルコールＭ−Ｌ−ＯＨを強塩基（水素化ナトリウム）で処理して、これに、化合物Ｉｂを添加する。得られた化合物ＩｃをアミンＩｄへと還元する。還元法は、白金−炭素触媒水素化、もしくは酸中の鉄粉であり得る。この方法によって調製されたアミンＩｄは、カップリング剤（例えば、ＣＤＩ（Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（Ｎ，Ｎ’−ｃａｒｂｏｙｌｄｉｉｍｉｄａｚｏｌｅ））および酸Ｉｅとアミドを形成して、化合物Ｉｆを得た。化合物Ｉｆと新たに調製された２−ジメチルアミノアセトアルデヒドとのウィティッヒ反応から、一般式（Ｉ）の化合物を得る。
【００９４】
いくつかの実施形態において、上記の工程を包含する、式（Ｉ）の化合物を作製する方法が提供され、ここで：
Ａｒは、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−３アルキル、エチニル、エテニル、Ｃ１−３アルコキシル；もしくはＯ（ＣＨ２）ｎＡｒ１から選択される０〜４個の基で必要に応じて置換された、置換された単環式フェニルもしくは単環式ヘテロアリールであり、ここでｎは、０もしくは１であり；
Ａｒ１は、単環式アリールもしくは５〜６員のヘテロアリール基から選択され、上記アリールもしくはヘテロアリールは、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ（ｔｒｉｆｌｕｏｍｅｔｈｏｘｙ）、Ｃ１−３アルキル、Ｃ２−３アルキニル、Ｃ２−３アルケニル、およびＣ１−３アルコキシルから選択される０〜３個の基で置換され得；
Ｌは、結合もしくはＣＨ２から選択され；
Ｍは、１個以上のＯ、Ｎ、もしくはＳ原子を含む６〜１０員の二環式複素環であり、上記複素環は、１個以上のハロゲン、Ｃ１−３アルキル、ヒドロキシル、もしくはＣ１−３アルコキシルでさらに置換され得る。
【００９５】
好ましい実施形態として、上記工程２における強塩基は、水素化ナトリウムであり；別の好ましい実施形態として、上記工程３における還元は、白金−炭素触媒水素化、もしくは鉄粉−酸還元で行われる。
【００９６】
（処置方法）
別の局面において、レセプタープロテインチロシンキナーゼ関連疾患を処置が必要な個体において処置する方法が提供され、上記方法は、上記個体に、式（Ｉ）の化合物、もしくは本明細書に記載されるそれらの任意のバリエーション（例えば、表１におよび実施例１〜５に列挙される化合物（例えば、ＮＴ１１２）、またはそれらの塩、溶媒和物、多形、代謝産物もしくはプロドラッグ）の有効量を投与する工程を包含する。いくつかの実施形態において、上記レセプタープロテインチロシンキナーゼ関連疾患は、乳癌、結腸直腸癌、肺癌、乳頭状癌、前立腺癌、リンパ腫、結腸膵臓癌（ｃｏｌｏｎｐａｎｃｒｅａｔｉｃ  ｃａｎｃｅｒ）、卵巣癌、子宮頸癌、中枢神経系癌、骨原性肉腫、腎臓癌、肝臓癌、膀胱癌、胃癌、頭頸部扁平上皮癌、黒色腫および白血病からなる群より選択される癌である。いくつかの実施形態において、上記癌は、乳癌、胃癌、肺癌、結腸直腸癌、中枢神経系癌、もしくは頭頸部扁平上皮癌である。いくつかの実施形態において、上記癌は、エルロチニブ耐性癌（例えば、エルロチニブ耐性非小細胞肺癌）である。
【００９７】
いくつかの実施形態において、「処置」もしくは「処置する」とは、少なくとも一部分は、１種以上のレセプタープロテインチロシンキナーゼの活性によって影響を受ける、哺乳動物（例えば、ヒト）における疾患状態の軽減を少なくとも意味することが意図され、上記疾患状態が哺乳動物において起こらないように、特に、上記哺乳動物が上記疾患状態を有する素因があるが上記疾患を有するとは未だ診断されていない場合に、予防すること；上記疾患状態を調節および／もしくは阻害すること；ならびに／または上記疾患状態を軽減することが挙げられるが、これらに限定されない。
【００９８】
いくつかの実施形態において、「疾患の発生を遅らせる（ｄｅｌａｙｉｎｇ）」とは、上記疾患（例えば、癌）の発生を先送りする（ｄｅｆｅｒ）か、妨げる（ｈｉｎｄｅｒ）か、遅くする（ｓｌｏｗ）か、阻止する（ｒｅｔａｒｄ）か、安定化するか、そして／または延ばす（ｐｏｓｔｐｏｎｅ）ことを意味する。この遅れは、上記疾患の病歴および／もしくは処置されている個体に依存して、種々の長さの時間の遅れであり得る。当業者に明らかであるように、十分なもしくは顕著な遅れは、実際においては、上記個体が上記疾患を発生させないという点において予防を包含し得る。例えば、後期ステージの癌（例えば、転移の発生）は、遅らせられ得る。
【００９９】
いくつかの実施形態において、用語「個体」とは、本明細書で使用される場合、哺乳動物（ウシ、ウマ、ネコ、ウサギ、イヌ、齧歯類、もしくは霊長類（例えば、ヒト）が挙げられるが、これらに限定されない）をいう。いくつかの実施形態において、個体はヒトである。いくつかの実施形態において、個体は、非ヒト霊長類（例えば、チンパンジー、ならびに他の旧世界サル（ａｐｅ）およびサル（ｍｏｎｋｅｙ）種）である。いくつかの実施形態において、個体は、家畜（例えば、ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、およびブタ）；愛玩動物（例えば、ウサギ、イヌおよびネコ）；実験動物（例えば、齧歯類（例えば、ラット、マウス、およびモルモットが挙げられる））；などである。本発明は、ヒト医療および獣医学の状況の両方において使用が見いだされ得る。いくつかの実施形態において、上記個体は、レセプタープロテインチロシンキナーゼ関連疾患（例えば、癌）に罹患しているか、またはレセプタープロテインチロシンキナーゼ関連疾患（例えば、癌）を有すると既に診断されている。
【０１００】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくはプロドラッグ、および薬学的に受容可能なキャリアもしくは賦形剤を含む薬学的組成物、ならびにレセプターチロシンキナーゼ関連疾患を処置するための薬物の調製、またはレセプターチロシンキナーゼのインヒビター、特に、ｅｒｂＢファミリーレセプターチロシンキナーゼインヒビターの適用を提供する。
【０１０１】
レセプタープロテインチロシンキナーゼ（ＲＴＫ）を調節する方法もまた提供され、上記方法は、ＲＴＫと式（Ｉ）の化合物もしくはその薬学的に受容可能な塩とを結合させる工程を包含する。
【０１０２】
化合物もしくはその薬学的組成物を適用して、レセプターチロシンプロテインキナーゼに関連する疾患を処置する方法もまた提供され、上記方法は、患者に、これら化合物もしくはこれら化合物を含む薬学的組成物の適切な用量を与える工程を包含する。
【０１０３】
本発明の化合物の治療上有効な量は、レセプタープロテインチロシンキナーゼ（ＲＴＫ）の調節もしくは制御によって媒介される疾患を処置するために使用され得る。「有効量」は、このような処置が必要な哺乳動物に投与される場合に、１種以上のＲＴＫの活性によって媒介される疾患の処置を行うために十分である化合物の量を意味することが意図される。従って、例えば、式（Ｉ）の化合物、またはその塩、活性な代謝産物もしくはプロドラッグの治療上有効な量は、１種以上のＲＴＫの活性を、その活性によって媒介される疾患状態が低下もしくは軽減されるように、調節、制御、もしくは阻害するために十分な量である。癌もしくは腫瘍の場合、上記薬物の有効量は、癌細胞数を低下させること；腫瘍サイズを縮小すること；周辺器官への癌細胞湿潤を阻害すること（すなわち、ある程度まで遅らせるおよび好ましくは停止させること）；腫瘍転移を阻害すること（すなわち、ある程度まで遅らせるおよび好ましくは停止させること）；腫瘍増殖をある程度まで阻害すること；ならびに／または上記障害と関連する症状のうちの１つ以上をある程度まで軽減することにおいて効果を有し得る。有効投与量は、１回以上の投与において投与され得る。本発明の目的のために、薬物、化合物、もしくは薬学的組成物の有効投与量は、直接的もしくは間接的のいずれかで予防的処置もしくは治療的処置を達成するために十分な量である。
【０１０４】
このような量に対応する所定の薬剤の量は、特定の化合物、疾患状態およびその重篤度、処置が必要な哺乳動物の正体（例えば、重量）のような要因に依存して変動するが、にも関わらず、当業者によって慣用的に決定され得る。
【０１０５】
本発明の化合物は、公知の標準化合物であるアファチニブと比較して、優れた薬物動態特性を示した。より高い経口のバイオアベイラビリティーおよびより良好なＰＫプロフィールは、同じ効力を達成するためにより低用量へと；および潜在的には、より小さな用量が必要とされる場合により小さな副作用へと、変換し得る。
【０１０６】
式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくはインビボで切断可能なプロドラッグを使用するために、ヒトを含む哺乳動物の治療的処置（予防的処置を含む）に関して、上記化合物は、通常、薬学的組成物として標準的製薬実務に従って処方される。本発明のこの局面によれば、薬学的に受容可能な希釈剤もしくはキャリアと会合した状態で本明細書で先に定義されるように、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくはインビボで切断可能なプロドラッグを含む薬学的組成物が提供される。
【０１０７】
本発明の化合物は、レセプタープロテインチロシンキナーゼ関連疾患（例えば、種々のタイプの癌（例えば、結腸、卵巣、膀胱、胃、肺、子宮、および前立腺の癌）を処置するために、単独で、もしくは組み合わせてのいずれかで哺乳動物に投与される。上記化合物は、任意の受容可能な経路（例えば、静脈内、経口、筋肉内、坐剤を介してなど）を介して投与され得る。上記化合物は、経口投与形態（例えば、錠剤、カプセル剤、液体懸濁物など）として、坐剤として処方され得るか、または例えば、注射用液体として調製され得る。開業医は、処置されるべき特定のレセプタープロテインチロシンキナーゼ関連疾患の処置のための適切な経路および投与量を選択し得る。
【０１０８】
（処方物）
「薬学的組成物」は、本発明の１種以上の化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩もしくはプロドラッグと、他の化合物との混合物であり、他の成分は、生理学的にもしくは薬学的に受容可能なキャリアまたは賦形剤である。薬学的組成物の目的は、生物への上記化合物の投与を促進することである。
【０１０９】
本発明において記載されるように、本発明の薬学的に受容可能な組成物は、本発明の適用におけるように、特定の標的処方物に適切な、薬学的に受容可能なキャリア、アジュバント、もしくは賦形剤をさらに含む（任意の溶媒、希釈剤、もしくは他の液体賦形剤、分散剤もしくは懸濁化剤、界面活性剤、等張剤、濃化剤、乳化剤、保存剤、固体結合剤もしくは滑沢剤などを含む）。
【０１１０】
薬学的に受容可能なキャリアとしては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：イオン交換因子、アルミニウム、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質（例えば、ヒト血清タンパク質）、バッファー（例えば、ホスフェート、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム）、飽和植物性油および部分グリセロールエステル混合物、水、塩もしくは電解質、硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム（ｐｏｔａｓｓｉｕｍ  ｈｙｄｒｏｇｅｎ  ｐｈｏｓｐｈａｔｅ）、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイドシリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、ポリアクリル酸脂質、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、ラノリン、糖、ラクトース、グルコースおよびスクロース；デンプン（例えば、コーンスターチおよびジャガイモデンプン）；セルロースおよびその誘導体（例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロース）；樹木ワックス粉末；麦芽；ゼラチン；タルク；カカオ豆脂および坐剤用ワックスチルティング（ｓｕｐｐｏｓｉｔｏｒｙ  ｗａｘｔｉｌｔｉｎｇ）のような賦形剤；油（例えば、ラッカセイ油、綿実油、サフラワー油、胡麻油、オリーブ油、コーン油および大豆油）；ジオール（例えば、プロピレングリコールおよびポリエチレングリコール）；エステル（例えば、オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチル）；寒天；緩衝化剤（例えば、水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウム）；アルギネート；発熱物質の水（ｐｙｒｏｇｅｎ  ｗａｔｅｒ）；等張性食塩水；Ｓｔｒｉｎｇｅｒ溶液；エタノール、リン酸バッファー溶液、および他の非毒性の適切な滑沢剤（例えば、硫酸ナトリウム（ｂａｙｓｏｄｉｕｍ  ｓｕｌｆａｔｅ）およびステアリン酸マグネシウム）、着色剤、剥離剤（ｒｅｌｅａｓｅ  ａｇｅｎｔ）、コーティング剤、甘味剤、矯味矯臭剤およびスパイス、保存剤および抗酸化剤。
【０１１１】
本発明の組成物は、経口使用に、注射用に、吸入用に、局所使用に、直腸投与に、吸入（ｉｎｓｕｆｆｌａｔｉｏｎ）による投与に、舌下使用に、膣投与に、もしくは移植片使用に適切な形態にあり得る。用語「注射用」とは、皮下、静脈内、筋肉内、関節、関節滑膜（腔）内、胸骨内、膜内、眼内、肝臓内、病変内および頭蓋内への注射もしくは注入の技術に言及し、好ましい組成物は、経口使用、腹腔内使用、および静脈内注射用である。本発明の組成物の滅菌注射物は、水もしくは油性の懸濁物であり得る。これら懸濁物は、公知の技術とともに、分散剤、湿潤剤および懸濁化剤の適切な処方を使用して、調製され得る。滅菌注射物は、非毒性の受容可能な希釈剤もしくは溶媒（例えば、１，３−ブタンジオール）の滅菌液剤もしくは懸濁物であり得る。上記受容可能な賦形剤および溶媒は、水、リンゲル液、および等張性塩化ナトリウム溶液であり得る。さらに、滅菌不揮発性油は、先行技術によれば、使用される溶媒もしくは懸濁媒体であり得る。
【０１１２】
この目的に関して、任意の穏和な不揮発性油は、合成のモノアシルグリセロールもしくはジアシルグリセロールであり得る。脂肪酸（例えば、オレイン酸およびそのグリセリド誘導体）は、静脈内注射可能な天然の薬学的に受容可能な油（例えば、オリーブ油もしくはヒマシ油）の調製のために使用され得、特に、それらのポリオキシエチレン誘導体もまた、使用され得る。これら油溶液もしくは懸濁物は、長鎖アルコール希釈剤もしくは分散剤（ｄｉｓｐｅｒｓａｎｔ）（例えば、カルボキシメチルセルロースもしくは類似の分散剤（ｄｉｓｐｅｒｓｉｎｇ  ａｇｅｎｔ））を含み得；薬学的に受容可能な投与形態としては、エマルジョンおよび懸濁物が挙げられる。他の一般に使用される界面活性剤（例えば、Ｔｗｅｅｎ、Ｓｐａｎクラス）、および他の乳化剤もしくは生物学的薬物有効性増強剤（ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  ｄｒｕｇ  ｅｆｆｉｃｉｅｎｃｙ  ｅｎｈａｎｃｅｒ）、薬学的に受容可能な固体、液体、もしくは他の投与形態は、目的となる薬剤調製に適用され得る。
【０１１３】
本発明の薬学的に受容可能な組成物は、経口投与のための受容可能な経口処方物（カプセル剤、錠剤、水性の懸濁物もしくは溶液が挙げられるが、これらに限定されない）であり得る。経口用錠剤に関しては、キャリアは、一般に、ラクトースおよびコーンスターチを含み得る。滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム）が、代表的には添加される。経口用カプセル剤投与のために、適切な希釈剤としては、ラクトースおよび乾燥コーンスターチが挙げられる。経口処方物が水性懸濁物である場合、活性成分は、乳化剤および懸濁化剤から構成され得る。これら処方物に関して、甘味剤、矯味矯臭剤もしくは着色剤が添加され得る。
【０１１４】
さらに、本発明の薬学的に受容可能な組成物は、直腸坐剤の形態にあり得る。これらは、上記薬剤と適切な非灌流アジュバントとを混合することによって調製され得る。この方法で調製された混合物は、室温において固体であるが、直腸温では液体になり、直腸中で薬物を放出する。このような物質としては、カカオ脂、蜜蝋、およびポリエチレングリコールが挙げられる。本発明の薬学的に受容可能な組成物は、局所薬物送達のために、特に、処置目的が、特定の処置領域もしくは器官（例えば、眼、皮膚もしくは腸の疾患）に対して局所薬物送達を達成するのがより容易である場合に、使用され得る。適切な局所処方物が調製され得、これら領域もしくは器官に適用され得る。
【０１１５】
直腸坐剤（上記を参照のこと）もしくは適切な浣腸は、下部腸管の局所投与に適用され得る。局所皮膚箇所はまた、同じ方法で投薬され得る。局所投与に関して、上記薬学的に受容可能な組成物は、適切な軟膏へと応じて調製され得、上記軟膏は、１種以上のキャリア中に懸濁されたかもしくは溶解された活性成分を含む。本発明の局所薬物送達キャリアとしては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：鉱油、流動パラフィン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化ワックスおよび水。さらに、上記薬学的に受容可能な組成物は、適切なローション剤もしくはクリーム剤へと調製され得、上記活性成分を含む上記ローション剤もしくはクリーム剤は、１種以上の薬学的に受容可能なキャリア中に懸濁もしくは溶解される。適切なキャリアとしては、鉱油、Ｓｐａｎ  ６０（ソルビタンモノステアレート）、Ｔｗｅｅｎ  ６０（ポリソルベート６０）、セチルエステルワックス、パームアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコールおよび水が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１１６】
眼への適用のための薬学的に受容可能な組成物は、等張性のｐＨ調節した滅菌食塩水もしくは他の水性溶液（好ましくは、等張性溶液およびｐＨ調節した滅菌食塩水もしくは他の水性溶液）中の粒状懸濁物のような処方物へと調製され得る。塩化ベンザルコニウムのような保存剤の殺菌作用が、上記処方物に追加され得る。さらに、上記眼のための薬学的に受容可能な組成物は、ワセリンのような軟膏へと調製され得る。本発明の薬学的に受容可能な組成物の投与は、鼻を通る気体溶媒もしくは吸入薬を介して適用され得る。この組成物は、公知の処方および技術から調製され得るか、またはバイオアベイラビリティーを改善するために、ベンジルアルコールもしくは他の適切な保存剤、吸収増強剤、フルオロカーボン、または他の従来の溶解剤もしくは分散剤を使用して塩溶液として調製され得る。
【０１１７】
経口投与のための液体処方物としては、薬学的に受容可能なエマルジョン、マイクロエマルジョン、液剤、懸濁物、シロップ剤およびエリキシル剤が挙げられるが、これらに限定されない。上記活性化合物に加えて、液体投与形態は、当該分野で公知の不活性希釈剤を含み得る（例えば、水もしくは他の溶媒、溶解剤および乳化剤（例えば、エタノール、イソプロパノール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブタンジオール、ジメチルホルムアミド、油および脂肪（特に、綿実油、ラッカセイ油、コーン油、微生物の脂（ｍｉｃｒｏｂｅｓ）、オリーブ油、ヒマシ油および胡麻油）、グリセリン、２−テトラヒドロフランメタノール、ポリエチレングリコール、脱水化ソルビトール脂肪酸エステル、およびこれらの混合物））。不活性希釈剤に加えて、上記経口組成物はまた、湿潤剤、乳化剤もしくは懸濁化剤、甘味剤、矯味矯臭剤および芳香剤のようなアジュバントを含み得る。
【０１１８】
経口投与のための固体投与形態としては、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤および顆粒剤が挙げられる。これら処方物において、上記活性化合物は、少なくとも１種の薬学的に受容可能な不活性賦形剤もしくはキャリア（例えば、クエン酸ナトリウムもしくはリン酸カルシウム）または充填剤（ｆｉｌｌｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）、または（ａ）充填剤（ｆｉｌｌｅｒ）（例えば、デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトールおよびケイ酸）；（ｂ）接着剤（ａｄｈｅｓｉｖｅ）（例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリエチレンピロールケトン、スクロースおよびアラビアガム）；（ｃ）保湿剤（ｍｏｉｓｔｕｒｉｚｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）（例えば、グリセロール）；（ｄ）崩壊剤（例えば、寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモデンプンもしくはタピオカデンプン、アルギン酸、特定のシリケートおよび炭酸ナトリウム）；（ｅ）ブロッカー溶液（ｂｌｏｃｋｅｒ  ｓｏｌｕｔｉｏｎ）（例えば、パラフィン）；（ｆ）吸収促進剤（例えば、四級アンモニウム化合物）；（ｇ）湿潤剤（例えば、デカヘキサニルアルコールおよびグリセロールモノステアレート）；（ｈ）吸収剤（例えば、カオリンおよびベントナイト）、（ｉ）滑沢剤（例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム（ｌａｕｒｙｌｓｏｄｉｕｍ  ｓｕｌｆａｔｅ）、およびこれらの混合物と混合される。カプセル剤、錠剤および丸剤のような処方物は、バッファーを含み得る。
【０１１９】
注射物（例えば、滅菌注射物もしくは油性懸濁物）は、適切な分散剤、湿潤剤および懸濁化剤を使用して、周知の技術によって調製され得る。滅菌注射物は、滅菌注射物、懸濁物もしくはエマルジョンを与えるために、非毒性の局所的に受容可能な希釈剤もしくは溶媒によって適用の場所において調製され得る（例えば、１，３−ブタンジオール溶液）。受容可能な賦形剤および溶媒は、水、リンゲル溶液、ＵＳＰおよび等張性塩化ナトリウム溶液である。さらに、滅菌の不揮発性油は、上記溶媒もしくは懸濁媒体として使用された。この目的で使用される任意の穏和な不揮発性油は、合成のモノグルコシルジアシルグリセロールもしくはジグルコシルジアシルグリセロールを含み得る。さらに、脂肪酸（例えば、オレイン酸）は、注射物に使用され得る。
【０１２０】
注射物は、滅菌であり得るか（例えば、滅菌フィルタを通した濾過）、または滅菌固体組成物の形態において殺菌剤を組み込み得る。殺菌剤は、使用前に滅菌水もしくは滅菌注射媒体の中に溶解もしくは分散され得る。本発明の化合物の効果を長期化するために、皮下注射もしくは筋肉内注射が、化合物の吸収を遅らせるために使用され得る。結晶性物質もしくは非結晶性物質の不十分な水溶性という問題は、液体懸濁物を使用することによって解決され得る。上記化合物の吸収速度は、その溶解性に依存し、続いて、粒度および結晶形状に依存する。さらに、上記化合物は、上記化合物注射の吸収を遅らせるために、上記油賦形剤に溶解もしくは分散される。
【０１２１】
好ましくは、本発明の化合物は、投与される薬物の量を減らすために、および用量均一性を得るために、単位投与形態へと処方される。用語「単位投与形態」とは、本明細書で使用される場合、患者が適切な処置を受ける物理的薬物分散ユニット（ｐｈｙｓｉｃａｌ  ｄｒｕｇ  ｄｉｓｐｅｒｓｉｏｎ  ｕｎｉｔ）をいう。しかし、本発明の化合物もしくは組成物の総１日投与量は、医学的判断の信頼できる範囲に基づいて、医師によって決定される。特定の患者もしくは生物についての特定の有効用量レベルは、多くの因子に依存し、上記因子としては、処置される疾患もしくは状態および上記疾患もしくは状態の重篤度、特定の化合物の活性、特定の組成物、患者の年齢、体重、健康状態、性別、食事習慣、上記使用される特定の化合物の投与時間、投与経路および排出速度、処置の継続時間、別の特定の化合物と連携して使用される薬物組み合わせもしくは薬物、ならびに当該分野で公知のいくつかの他の薬理学的因子が挙げられる。
【実施例】
【０１２２】
以下の特定の実施例は、本発明をさらに例示する。しかし、以下の実施例は、本発明の実施形態を例示することが意図され、本明細書もしくは特許請求の範囲を限定することは決して意図しないことが十分に理解される。本発明の化合物は、本明細書に記載される方法もしくは当該分野で公知の方法に従って調製され得る。
【０１２３】
化合物の構造を、核磁気共鳴法（ＮＭＲ）および質量分析法（ＭＳ）によって決定する。ＮＭＲシフト（δ）は、百万分率（ｐｐｍ）の単位を有する。ＮＭＲスペクトルを、Ｂｒｕｋｅｒ−３００  ＮＭＲ分光計を使用して測定した。ＭＳスペクトルを、Ａｇｉｌｅｎｔ  ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）質量分析計でとった。
【０１２４】
別段特定されなければ、窒素雰囲気下で反応を行う。
【０１２５】
カラムクロマトグラフィーおよび分取用薄層クロマトグラフィーを、Ｍｅｒｃｋによって製造されるシリカもしくは薄層シリカプレートを使用して行った。
【０１２６】
実施例１
（Ｅ）−Ｎ−（４−（（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−（（（３Ｓ，３ａＳ，６Ｒ，６ａＳ）−６−メトキシヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イル）オキシ）キナゾリン−６−イル）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エンアミド（１）の調製：
【０１２７】
【化１９】
2014513731.tif 000022
工程１：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−（（（３Ｓ，３ａＳ，６Ｒ，６ａＳ）−６−メトキシヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イル）オキシ）−６−ニトロキナゾリン−４−アミン（１ｂ）の調製：
ＮａＨ（鉱油中６０％分散物，４９３ｍｇ，１２．３２ｍｍｏｌ）を、室温においてＮ２（ｇ）雰囲気下で、ＤＭＦ（２０ｍＬ）中のジアンヒドロ−Ｄ−グルシトール（１．５ｇ，１０．２６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に少しずつ添加した。２０分後、ヨウ化メチル（６３９μＬ，１０．２６ｍｍｏｌ）を添加し、上記混合物を、３０分間にわたって撹拌し、０℃へと冷却し、続いて、ＤＭＦ（２０ｍＬ）およびＮａＨ（４９３ｍｇ，１２．３２ｍｍｏｌ）を段階的に添加した。Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−フルオロ−６−ニトロキナゾリン−４−アミン  １ａ（５００ｍｇ，１．４８ｍｍｏｌ，  Ｓｍａｉｌｌ，  Ｊ．Ｂ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  ２０００，  ４３，  １３８０  −  １３９７に従って調製）を、２０分後に添加し、その反応を、３０分後に０℃において飽和ＮＨ４Ｃｌをゆっくりと添加することによってクエンチし、続いて、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。その有機層を、Ｈ２Ｏ（２×１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、黄色残渣１ｂへと濃縮した。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ＋），  ４７７  ［Ｍ＋１］。
【０１２８】
工程２：Ｎ４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−（（（３Ｓ，３ａＳ，６Ｒ，６ａＳ）−６−メトキシヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イル）オキシ）−６−ニトロキナゾリン−４，６−ジアミン（１ｃ）の調製：
氷酢酸（３ｍＬ）を、ＥｔＯＨ：Ｈ２Ｏ（９０ｍＬ，２：１（ｖ／ｖ））中の１ｂ（７００ｍｇ，１．４７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加し、続いて、還元鉄（３２８ｍｇ，５．８７ｍｍｏｌ）を添加した。上記混合物を１時間にわたって還流し、室温へと冷却した。５Ｍ  ＮａＯＨを添加して、そのｐＨを７〜８に調節し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、３０分間にわたって激しく撹拌し、セライトを通して濾過した。黒いケーキを温ＥｔＯＡｃで洗浄し（２×１００ｍＬ）、その濾液を濃縮した。その残渣を、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）中に希釈し、ＭｅＯＨ：ＤＣＭで抽出し（２×１００ｍＬ，１：９（ｖ／ｖ））、その有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、黄緑色残渣（１ｃ）へと濃縮した。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ＋）：４４７  ［Ｍ＋１］。
【０１２９】
工程３：ジエチル（２−（（４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−（（（３Ｓ，３ａＳ，６Ｒ，６ａＳ）−６−メトキシヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イル）オキシ）キナゾリン−６−イル）アミノ−２−オキソエチル）ホスホネート（１ｄ）の調製：
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の１，１−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ，３１０ｍｇ，１．９１ｍｍｏｌ）およびジエチルホスホノ酢酸（３７５ｍｇ，１．９１ｍｍｏｌ）を、４０℃において３０分間にわたって撹拌した。ＴＨＦ（３ｍＬ）中の１ｃ（６５７ｍｇ，１．４７ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、上記混合物を、４５℃において一晩撹拌した。いったん濃縮した後、その残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）中に希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。その灰色固体をエーテル（３０ｍＬ）中で超音波処理し、濾過し、真空中で乾燥させた。得られた残渣１ｄを、さらに精製することなく、１の合成のために使用した。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ＋）：６２５  ［Ｍ＋１］。
【０１３０】
工程４：（Ｅ）−Ｎ−（４−（（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−（（（３Ｓ，３ａＳ，６Ｒ，６ａＳ）−６−メトキシヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イル）オキシ）キナゾリン−６−イル）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エンアミド  １の調製：
塩化リチウム一水和物（１０５ｍｇ，１．２８ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の１ｄ（４００ｍｇ，０．６４ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、続いて、ＫＯＨ（４５％（ｗｔ），１ｍＬ）を室温において添加した。５分後に、Ｈ２Ｏ（４ｍＬ）中のジメチルアミノアセトアルデヒド−亜硫酸水素付加物（２１４ｍｇ，１．２８ｍｍｏｌ，ＷＯ２００７／８５６３８の方法に従って調製）の溶液を添加し、１５分間にわたって撹拌し、濃縮し、ＤＣＭ（２００ｍＬ）中に希釈し、Ｈ２Ｏ（２×１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（０〜２０％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭ，勾配）、続いて、凍結乾燥によって、１を白色固体として得た（２４６ｍｇ，６８．９％）。１ＨＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ３００  ＭＨｚ）  δ  ９．１６  （ｓ，  １Ｈ），  ８．６６  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９０  （ｄ，  １Ｈ），  ７．７５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５６  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．１７  （ｍ，  １Ｈ），  ７．０６  （ｍ，  １Ｈ），  ６．２５  （ｄ，  １Ｈ），  ５．０５  （ｓ，  １Ｈ），  ４．８５  （ｔ，  １Ｈ），  ４．７４  （ｄ，  １Ｈ），  ４．３２  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．０１  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．７８  （ｔ，  １Ｈ），  ３．５４  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．２０  （ｄ，  ２Ｈ），  ２．３５  （ｓ，  ６Ｈ）．    ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ＝  ５５９  （ＭＨ＋）。
【０１３１】
実施例２
（Ｅ）−Ｎ−（７−（（３−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イルメトキシ）−４−（（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ）キナゾリン−６−イル）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エンアミド（２）の調製
【０１３２】
【化２０】
2014513731.tif 000023
工程１：７−（（３−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イルメトキシ）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−ニトロキナゾリン−４−アミン（２ｂ）の調製
ＮａＨ（鉱油中６０％分散物，４８０ｍｇ，１２．０ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（４０ｍＬ）中の（３−オキサ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）メタノール（５７０ｍｇ，５．０ｍｍｏｌ；  ＷＯ２０１２／０２１５９１Ａ１に記載される手順に従って調製）の撹拌溶液に、室温においてＮ２（ｇ）雰囲気下で少しずつ添加した。２０分後、上記混合物を０℃へと冷却し、続いて、Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−フルオロ−６−ニトロキナゾリン−４−アミン  １ａ（１．５４ｇ，４．６ｍｍｏｌ，Ｓｍａｉｌｌ，  Ｊ．Ｂ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  ２０００，  ４３，  １３８０  −  １３９７に従って調製）を添加した。その反応を、３０分間、０℃において撹拌した後に、飽和ＮＨ４Ｃｌをゆっくりと添加することによってクエンチし、続いて、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。その有機層を、Ｈ２Ｏ（２×５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、黄色残渣２ｂへと濃縮し、生成物を、次の工程のために直接使用した。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ＋），  ４３１  ［Ｍ＋１］。
【０１３３】
工程２、３および４：（Ｅ）−Ｎ−（７−（（３−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イルメトキシ）−４−（（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ）キナゾリン−６−イル）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エンアミド（２）の調製：
標題化合物（２）を、１ｂの代わりに２ｂを使用したことを除いて、実施例１の工程２、３および４におけるのと同じ手順を使用して調製した。１ＨＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ３００  ＭＨｚ）  δ  ９．１７  （ｓ，  １Ｈ），  ８．６６  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９６  （ｍ，  １Ｈ），  ７．７５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５６  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．１６  （ｍ，  １Ｈ），  ７．０５  （ｍ，  １Ｈ），  ６．２５  （ｄ，  １Ｈ），  ４．１６  （ｄ，  １Ｈ），  ４．０２  （ｄ，  １Ｈ），  ３．７９  （ｄ，  １Ｈ），  ３．２０  （ｄ，  １Ｈ），  ２．３５  （ｓ，  ４Ｈ），  １．７８  （ｓ，  ２Ｈ），  １．７３  （ｓ，  ６Ｈ），  １．４７  （ｍ，  １Ｈ）．  ＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ＝  ５１３  （ＭＨ＋）。
【０１３４】
精製後に単離された化合物は、主に、構造（２−Ａ）（「ＮＴ１１２」ともいわれる）の異性体であった。
【０１３５】
実施例３
（Ｅ）−Ｎ−（７−（（１Ｓ，５Ｓ）−３−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−イル）メトキシ）−４−（（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ）キナゾリン−６−イル）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エンアミド（３）の調製
【０１３６】
【化２１】
2014513731.tif 000024
工程１：（１Ｒ，５Ｓ）−１−（（ベンジルオキシ）メチル）−３−オキサ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−オン（３ｂ）の調製：
０℃において、ＴＨＦ（２００ｍＬ）中の（１Ｒ，５Ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）−３−オキサ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−オン（３ａ，１００ｍｍｏｌ，Ｍｏｏｎ，  Ｈ．Ｒ．，ｅｔ  ａｌ．  Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ，  Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ  ａｎｄ  Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ，  ２００７，  ２６，  ９７５  −  ９７８に従って調製）の撹拌溶液に、ＮａＨ（鉱油中６０％，４．８０ｇ，１２０ｍｍｏｌ）を添加した。１０分後、ＢｎＢｒ（１２０ｍｍｏｌ）を添加した。室温において１２時間にわたって撹拌した後、その反応系を０℃へと冷却し、上記反応系に、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）を添加した。上記混合物を、エーテル（３００ｍＬ）で抽出した。その有機層を水（１００ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。その残渣を、カラム（ヘキサン（ｈｅｎｅｘａｎｅ）中の０〜２０  酢酸エチル）によって精製して、無色液体を得た（３ｂ）。ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ＝  ２１９  （Ｍ＋１）。
【０１３７】
工程２：（１Ｓ，５Ｓ）−１−（（ベンジルオキシ）メチル）−３−オキサ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン（３ｃ）の調製：
Ｓａｋａｉ，  Ｎ．，  ｅｔ  ａｌ．  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  ２００８  ３５３３−３５３６中の条件を、この工程に使用した。クロロホルム（２００ｍＬ）中の（１Ｒ，５Ｓ）−１−（（ベンジルオキシ）メチル）−３−オキサ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−オン（３ｂ，５０ｍｍｏｌ）およびＩｎＢｒ３（１．０ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、トリエチルシラン（２００ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、上記混合物を加熱し、６５℃において１６時間にわたって撹拌し、次いで、室温へと冷却した。上記反応物を濃縮した。その残渣を、カラム（ヘキサン中０〜１０  酢酸エチル）によって精製して、無色液体を純粋な（１Ｓ，５Ｓ）−１−（（ベンジルオキシ）メチル）−３−オキサ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン（３ｃ）として得た。ＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ＝  ２０５  （Ｍ＋１）。
【０１３８】
工程３：（（１Ｒ，５Ｓ）−３−オキサ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−イル）メタノール（３ｄ）の調製：
ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中の（１Ｓ，５Ｓ）−１−（（ベンジルオキシ）メチル）−３−オキサ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン（３ｃ，４０ｍｍｏｌ）および炭素上Ｐｄ（湿潤，５％）の混合物を、水素バルーンによって３時間にわたって水素化した。次いで、上記混合物を、セライトＴＭを通して濾過し、真空中で濃縮して、標題化合物（（１Ｒ，５Ｓ）−３−オキサ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−イル）メタノール（３ｄ）を得た。これを、精製することなく次の工程に使用した。
【０１３９】
工程４、５、６、および７：（Ｅ）−Ｎ−（７−（（（１Ｓ，５Ｓ）−３−オキサ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−イル）メトキシ）−４−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）キナゾリン−６−イル）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エンアミド（３）の調製：
標題化合物（３）を、２ａの代わりに３ｄを使用したことを除いて、実施例２の工程１、２、３および４におけるのと正確に同じ手順によって調製した。１ＨＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ，  ３００  ＭＨｚ）  δ  ８．７８  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４８  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０１  （ｍ，  １Ｈ），  ７．６７  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２５  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．０１  （ｍ，  １Ｈ），  ６．４７  （ｄ，  １Ｈ），  ４．６２  （ｓ，  １Ｈ），  ４．５３  （ｄ，  １Ｈ），  ４．３７  （ｄ，  １Ｈ），  ４．０１  （ｄ，  １Ｈ），  ３．８５  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．２４  （ｄ，  ２Ｈ），  ２．３４  （ｓ，  ６Ｈ），  １．７７  （ｍ，  １Ｈ），  １．２９  （ｓ，  １Ｈ），  １．００  （ｍ，  １Ｈ），  ０．７９  （ｍ，  １Ｈ），  ０．１１  （ｓ，  １Ｈ）．  ＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ＝  ５１３  （ＭＨ＋）。
【０１４０】
実施例４
（Ｅ）−Ｎ−（７−（（１Ｒ，５Ｒ）−３−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−イル）メトキシ）−４−（（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ）キナゾリン−６−イル）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エンアミド（４）の調製
【０１４１】
【化２２】
2014513731.tif 000025
【０１４２】
標題化合物である（Ｅ）−Ｎ−（７−（（（１Ｒ，５Ｒ）−３−オキサ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−イル）メトキシ）−４−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）キナゾリン−６−イル）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エンアミド（４）を、３ａの代わりに４ａを使用したことを除いて、実施例３におけるのと同じ手順によって調製した。１ＨＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ，  ３００  ＭＨｚ）  δ  ８．７３  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４４  （ｓ，  １Ｈ），  ８．００  （ｍ，  １Ｈ），  ７．６７  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２０  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．０１  （ｍ，  １Ｈ），  ６．５０  （ｄ，  １Ｈ），  ４．５２  （ｓ，  １Ｈ），  ４．５３  （ｄ，  １Ｈ），  ４．３８  （ｄ，  １Ｈ），  ４．０１  （ｄ，  １Ｈ），  ３．８５  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．２４  （ｄ，  ２Ｈ），  ２．３４  （ｓ，  ６Ｈ），  １．７７  （ｍ，  １Ｈ），  ０．９  （ｍ，  １Ｈ），  ０．８１  （ｓ，  １Ｈ），  ０．７８  （ｍ，  １Ｈ）．  ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ＝  ５１２  （Ｍ＋１）。
【０１４３】
実施例５
（±）−（Ｅ）−Ｎ−（７−（（３−オキサ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−イル）メトキシ）−４−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）キナゾリン−６−イル）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エンアミド（５）の調製
【０１４４】
【化２３】
2014513731.tif 000026
【０１４５】
標題化合物である（±）−（Ｅ）−Ｎ−（７−（（３−オキサ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−イル）メトキシ）−４−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）キナゾリン−６−イル）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エンアミド（５）を、３ａの代わりに５ａを使用したことを除いて、実施例３におけるのと同じ手順によって調製した。
【０１４６】
実施例６
キナーゼ阻害アッセイ
１）上記化合物を、ＤＭＳＯ中に溶解して１０ｍＭ溶液を調製し、１００μＭ（ｍｉｃｏＭ）へと水で希釈した。ＩＣ５０測定に使用される場合、１００μＭから１０倍連続希釈物を使用する。キナーゼ活性を、時間分解（ｔｉｍｅ−ｒｅｓｏｌｖｅｄ）Ｆｒｅｔ（ＴＲ−ＦＲＥＴ）アッセイ（ＩｎＶｉｔｒｏｇｅｎのＬａｎｔｈａＳｃｒｅｅｎ（登録商標）キナーゼ活性アッセイ）で決定した。
【０１４７】
２）上記アッセイを、黒色３８４ウェルプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ製）において行う。上記キナーゼおよび上記化合物を、３０分間にわたって室温においてインキュベートした。ＡＴＰ（１ｍＭ）およびフルオレセイン−ポリＧＴを添加し、上記反応系を１５分間にわたってインキュベートした。検出薬剤ＳＡ−ＸＬ６６５（Ｃｉｓｂｉｏ  Ａｓｓａｙ製）およびＴＫ  Ａｂ−Ｃｒｙｐｔａｔｅ検出抗体（ＩｎＶｉｔｒｏｇｅｎ製）を添加して、上記反応系を停止させた。
【０１４８】
３）上記３８４ウェルプレートをシールし、１時間にわたってインキュベートした。次いで、蛍光を、６２０ｎＭ波長において（Ｃｒｙｐｔａｔｅ）および６６５ｎＭ波長において（ＸＬ６５５）測定した。
【０１４９】
４）化合物の各濃度を三連で行い、ビヒクル（化合物なし）および陽性コントロールを使用した。
【０１５０】
データプロセス：蛍光の比を計算する（６２０ｎＭに対する６６５ｎＭの蛍光値）。その結果を、以下から計算する：シグナル＝化合物蛍光比−ビヒクル比。そしてＩＣ５０を阻害曲線に基づいて計算した。
【０１５１】
結果（表２に示される）から、試験した化合物のＥＧＦｒおよびＨｅｒ２キナーゼ阻害ＩＣ５０が１００ｎＭ未満であることが実証された。
【０１５２】
実施例７
ＢＴ４７４の細胞増殖阻害アッセイ
１）ヒト乳癌ＢＴ４７４細胞を、９６ウェル透明組織培養プレート中、１００００細胞／ウェルでプレートした。上記細胞を、２４時間にわたって３７℃においてインキュベートして、接着させた。
【０１５３】
２）９６ウェルプレート中の各化合物の一連の濃度（３０μＭ〜０．１６ｎＭまでの範囲に及ぶ、５倍希釈）を７２時間にわたってインキュベートした。各濃度を三連で試験した。細胞増殖アッセイの間に、ＢＴ４７４細胞を完全細胞培養溶液（５％ＦＢＳ、５０μｇ／ｍｌ  ゲンタマイシンを含む低グルコースＤＭＥＭ）中で培養した。
【０１５４】
３）培養培地を吸引を介して除去し、細胞生存性をＣＣＫ−８細胞増殖キットによって検出した。
【０１５５】
４）ＥＣ５０を、増殖曲線に基づいて計算した。
【０１５６】
表２における結果は、試験した化合物のＢＴ４７４細胞増殖阻害ＥＣ５０が１００ｎＭ未満であることを示す。
【０１５７】
【表２】
2014513731.tif 000027
実施例８
ＮＣＩ−Ｈ１９７５異種移植片マウスモデルにおけるインビボ効力
ＡＴＣＣから購入したＨ１９７５細胞を、ＲＰＭＩ１６４０＋１０％ＦＢＳ＋１％Ｐ／Ｓ抗生物質中で培養した。Ｂａｌｂ／ｃヌードマウス（雌性、６〜８週齢、１８＋２ｇ）を、Ｓｈａｎｇｈａｉ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ａｎｉｍａｌ  Ｃｏ．  Ｌｔｄから購入した。上記購入したマウスを、使用前に７日間にわたって環境に適合させ、２２〜２５℃において、湿度４０〜７０％および蛍光灯で１２時間の明（８：００〜２０：００）１２時間の暗の光サイクルで飼育した。
【０１５８】
処方物：エルロチニブ、アファチニブ（ＢＩＢＷ２９９２）、およびＮＴ１１２を、２％  ＤＭＡおよび９８％（脱イオン水中４０％ＨＰ−β−ＣＤ）中に溶解した。
【０１５９】
癌細胞（Ｈ１９７５）を増殖させ、上記ヌードマウス（右側腹部）に、総体積０．１ｍｌ／マウスにおいてＰＢＳ中５．０×１０６細胞をマトリゲルと１：１で移植した。腫瘍が体積２００（１５０〜２００）ｍｍ３に達したら、Ｈ１９７５細胞に由来する上記腫瘍を有するヌードマウスを、いくつかの群（１０匹のマウス／群）に無作為に割り当て、群１をビヒクルとして供した；群２〜５に、それぞれ、２０ｍｇ／ｋｇ（ｐ．ｏ．ｑ．ｄ．）においてアファチニブを、１０ｍｇ／ｋｇ（ｐｏ，ｑｄ）において化合物ＮＴ１１２を；２０ｍｇ／ｋｇ（ｐｏ，ｑｄ）において化合物ＮＴ１１２および１００ｍｇ／ｋｇ（遊離塩基、ｐ．ｏ．ｑ．ｄ．）においてエルロチニブを投与した。上記動物を、４週間後に屠殺した。
【０１６０】
上記マウスを、外見および挙動について、ならびに罹病率および／もしくは死亡率の徴候について１日に２回モニターした。上記腫瘍体積を、１週間に２回測定し、体重を、全研究を通して腫瘍体積を測定する直前に測定した。
【０１６１】
実験（４週間にわたる化合物投与）の最後に、全ての腫瘍を有するマウスを、深麻酔下の頚椎脱臼によって屠殺した。腫瘍塊を切除し、秤量した。
【０１６２】
腫瘍サイズを、カリパスを使用して、１週間に２回二次元で測定した。そしてその体積を、以下の式を使用してｍｍ３単位で表した：Ｖ＝１／２×ａ×ｂ２（ここでａおよびｂは、それぞれ、上記腫瘍の長い方の直径および短い方の直径である）。上記腫瘍塊を、採取後実験の最後に秤量した。
【０１６３】
Ｖ＝１／２×ａ×ｂ２（ａ、ｂは、それぞれ、最大直径および最小直径である）
ＲＴＶ（相対腫瘍体積）＝Ｖｔ／Ｖｏ
Ｖｏは、試験物品が最初に投与されたときの腫瘍体積である
Ｖｔは、試験物品投与後の測定日ごとの腫瘍体積である
Ｔ／Ｃ（％）＝ＴＲＴＶ／ＣＲＴＶ  ×１００％
ＴＲＴＶ：試験物品−処置群のＲＴＶ；  ＣＲＴＶ：コントロール群のＲＴＶ
阻害率（％）＝（コントロール群の平均腫瘍体積−試験物品処置群の平均癌体積）／コントロール群の平均腫瘍体積×１００％
有意な有効性：Ｔ／Ｃ％＜４０％、Ｐ＜０．０５
有意でない有効性：Ｔ／Ｃ％＞４０％。
【０１６４】
図１に示されるように、このモデルにおける化合物ＮＴ１１２は、エルロチニブより有意に有効である；かつアファチニブに匹敵する。
【０１６５】
実施例９
ＮＣＩ−Ｎ８７異種移植片マウスモデルにおけるインビボ効力
ＮＣＩ−Ｎ８７細胞株を、ＡＴＣＣ（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ）から購入し、ＲＰＭＩ１６４０＋１０％ＦＢＳ＋１％Ｐ／Ｓ抗生物質中で培養した。
【０１６６】
雄性Ｂａｌｂ／ｃヌードマウス（６〜８週齢、１８±２ｇ（供給業者：Ｓｈａｎｇｈａｉ  ＳＬＡＣ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ａｎｉｍａｌ  Ｃｏ．  Ｌｔｄ．））を、実験に使用した。上記購入したマウスを、使用前に７日間にわたって環境に適応させ、２２〜２５℃において湿度４０〜７０％、および蛍光灯で１２時間の明（８：００〜２０：００）１２時間の暗の光サイクルで飼育した。上記マウスに、飼料および水を自由給餌とする。
【０１６７】
癌細胞（ＮＣＩ−Ｎ８７）を、上記ヌードマウス（右側腹部）に、０．１ｍｌ  ＰＢＳ中５．０×１０６細胞で皮下移植した（５０匹のマウス）。腫瘍が体積２００（１５０〜２００）ｍｍ３に達したら、上記腫瘍を有するヌードマウスを、群（１０匹のマウス／群）に無作為に割り当て、１つの群をビヒクルとして供し、１つの群に、ラパチニブジトシル酸塩一水和物（８０ｍｇ／ｋｇ、ラパチニブの遊離塩基、塩ではない、ｐ．ｏ．ｂｉｄ）を投与した。他の２つの群には、ＮＴ１１２（１５ｍｇ／ｋｇおよび３０ｍｇ／ｋｇ，それぞれ、ｐ．ｏ．ｑ．ｄ）を投与した。投与期間は、４週間継続した。
【０１６８】
上記マウスを、外見および挙動について、ならびに罹病率および／もしくは死亡率の徴候について、１日に２回モニターした。上記腫瘍体積を、１週間に２回測定し、体重を、全研究を通して腫瘍体積を測定する直前に測定した。
【０１６９】
実験（４週間にわたる化合物投与）の最後に、全ての腫瘍を有するマウスを、深麻酔下の頚椎脱臼によって屠殺した。腫瘍塊を切除し、秤量した。
【０１７０】
腫瘍サイズを、カリパスを使用して、１週間に２回二次元で測定した。そしてその体積を、以下の式を使用してｍｍ３単位で表した：Ｖ＝１／２×ａ×ｂ２（ここでａおよびｂは、それぞれ、上記腫瘍の長い方の直径および短い方の直径である）。上記腫瘍塊を、採取後実験の最後に秤量した。
【０１７１】
Ｖ＝１／２×ａ×ｂ２（ａ、ｂは、それぞれ、最大直径および最小直径である）
ＲＴＶ（相対腫瘍体積）＝Ｖｔ／Ｖｏ
Ｖｏは、試験物品が最初に投与されたときの腫瘍体積である
Ｖｔは、試験物品投与後の測定日ごとの腫瘍体積である
Ｔ／Ｃ（％）＝ＴＲＴＶ／ＣＲＴＶ  ×１００％
ＴＲＴＶ：試験物品−処置群のＲＴＶ；  ＣＲＴＶ：コントロール群のＲＴＶ
阻害率（％）＝（コントロール群の平均腫瘍体積−試験物品処置群の平均癌体積）／コントロール群の平均腫瘍体積×１００％。
【０１７２】
上記腫瘍を有するマウスを、異なる用量のＮＴ１１２（１５ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇ、ｐｏ，ｑｄ）およびラパチニブ（８０ｍｇ／ｋｇ、ｐ．ｏ．，ｂｉｄ，）を７日間／週で、４週間にわたって処置した。処置後７日目に、上記ＲＴＶ  Ｔ／Ｃ  ＮＴ１１２（１５ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇ）群は＜３０％であり、腫瘍増殖阻害は、＞７０％であったが、ラパチニブ群においてＲＴＶ  Ｔ／Ｃは、３１％であり、腫瘍増殖阻害率（ｒａｔ）は、６９％であった。同じ結果を、腫瘍秤量に関しても観察した。処置後２８日目に、全ての腫瘍を有するマウスを屠殺し、全ての腫瘍塊を採取して、秤量した。
【０１７３】
ラパチニブ（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）（ＥＧＦＲおよびＥｒｂＢ２の低分子キナーゼインヒビター）は、２８日目（研究の最終日）に９２．９％の腫瘍阻害率をもたらした。
【０１７４】
３０ｍｇ／ｋｇ、ｐ．ｏ．，ｑｄ、７日／週でのＮＴ１１２処置は、ＮＣＩ−Ｎ８７異種移植片腫瘍モデルにおいて体重減少をもたらした。体重は、３０ｍｇ／ｋｇ、ｐ．ｏ．，ｑｄ、７日／週での投与後３日目で、ＮＴ１１２処置において減少し始め、１１日目に最大体重減少に達するまで減少し続けた。高用量（３０ｍｇ／ｋｇ）ＮＴ１１２の投与を中止し、二度と再開しなかった。体重は、２８日目までに正常まで回復した。上記１５ｍｇ／ｋｇ、ｐｏ，ｑｄ投与群は、予め定義した副作用なく継続した。図２を参照のこと。
【０１７５】
本明細書で使用される場合、用語「ｑｄ」もしくは「ｑ．ｄ．」と組み合わせて使用される用語「ｐｏ」、「ｐ．ｏ．」もしくは「ＰＯ」は、１日１回の経口投与を意味する。
【０１７６】
実施例１０
マウスにおける薬物動態研究
サンプル調製：上記試験物品各々を、１０％ＤＭＳＯおよび９０％の（脱イオン水中４０％ＨＰ−β−ＣＤ）中に溶解して、静脈内投与のために０．４ｍｇ／ｍＬ、および経口投与のために１ｍｇ／ｍＬの濃度を得た。
【０１７７】
方法開発および血漿サンプル分析を、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳによって、Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｄｉｖｉｓｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｔｅｓｔｉｎｇ  Ｆａｃｉｌｉｔｙが行った。分析結果を、アッセイ内バリエーション（日内バリエーション）に関する品質コントロールサンプルを使用して確認した。品質コントロールサンプルの＞６６％という正確さは、既知の値の８０〜１２０％の間であった。
【０１７８】
各群は、３０匹のＣＤ−１マウス（Ｓｉｎｏ−Ｂｒｉｔｉｓｈ  ＳＩＰＰＲ／ＢＫ  Ｌａｂ．  Ａｎｉｍａｌ  Ｌｔｄ．，  Ｃｏ，  Ｓｈａｎｇｈａｉが供給、５〜８週齢、２０〜２８ｇの体重）からなる。上記試験物品を、単一のボーラス静脈内注射によって、もしくは強制経口投与を介して投与した。
【０１７９】
全ての動物を、順応および研究期間の間に、罹病率、死亡率、傷害、ならびに飼料および水の利用性について１日あたり２回観察した。不十分な健康状態にある任意の動物を、さらなるモニタリングまたは可能な安楽死に関して同定した。
【０１８０】
血液サンプル（少なくとも３００μＬ／サンプル）を、上記試験物品の血漿濃度を決定するために、適切な時点での二酸化炭素吸入による安楽死後に、心臓穿刺を介して集めた。サンプルを、Ｋ３−ＥＤＴＡを含むチューブの中に入れ、遠心分離するまで氷上で保存した。
【０１８１】
各群における３匹のマウスを、１０の時点の各々において血液採取のために使用した（群１〜１０）：投与前、ならびに投与後５分、１５分、３０分、１時間、２時間、４時間、６時間、８時間および２４時間。
【０１８２】
分析：上記ＰＫ血液サンプルを、約８０００ｒｐｍで６分間にわたって２〜８℃において遠心分離にかけ、得られた血漿を分離し、約−８０℃において凍結して保存した（分離後、上記血漿を、−８０℃冷凍庫において貯蔵する前に、最初に氷の上に置いてもよい）。全ての血漿サンプルに、研究番号、動物番号、マトリクス、回収時点および回収日のような詳細情報を表示した。
【０１８３】
曲線下面積（ＡＵＣ（０−ｔ）およびＡＵＣ（０−∞））、消失半減期（Ｔ１／２）、最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）、最大血漿濃度に達するまでの時間（Ｔｍａｘ）、クリアランス（ＣＬ）、および分布体積（Ｖｚ）を含むパラメーターの標準セットを、ＦＤＡ認定薬物動態プログラムＷｉｎＮｏｎｌｉｎ  Ｐｒｏｆｅｓｓｉｏｎａｌ  ｖ５．２（Ｐｈａｒｓｉｇｈｔ，  ＵＳＡ）において、研究責任者によってノンコンパートメント解析モジュールを使用して計算した。さらに、バイオアベイラビリティーを、以下の式を使用して概算した：
【０１８４】
【数１】
2014513731.tif 000028
略語：
ＡＵＣ（０−ｔ）  投与時から最後の測定可能な濃度までの曲線下面積
ＡＵＣ（０−∞）  最後の観察される濃度に基づいて、投与時から無限大へと外挿される曲線下面積
ＣＬ    全身クリアランス、ＣＬ＝用量／ＡＵＣ
Ｃｍａｘ    最大観察濃度（Ｔｍａｘにおいて起こる）
Ｆ    バイオアベイラビリティー
ＭＲＴ（０−∞）    投与時点から無限大までの平均滞留時間
Ｔｍａｘ    最大観察濃度の時間
Ｔ１／２    終末半減期＝ｌｎ（２）／λｚ
Ｖｚ    終末相に基づく分布体積。
【０１８５】
ＮＴ１１２（化合物２−Ａ）およびアファチニブ（ＢＩＢＷ−２９９２）のマウス薬物動態（ＰＫ）を、図３（それぞれ、パネルＡおよびＢ）に示す；ラットＰＫパラメーターを、それぞれ表３および表４に示す。
【０１８６】
【表３】
2014513731.tif 000029
【０１８７】
【表４】
2014513731.tif 000030
マウスおよびラットから生成したＰＫデータに基づいて、ＮＴ１１２がヒトおよび他の哺乳動物において優れた薬物動態特性を有し、従って、おそらく優れた抗癌活性を示すようである。
【０１８８】
実施例１１
ラットにおける薬物動態研究
サンプル調製：上記試験物品各々を、１０％ＤＭＳＯおよび９０％の（脱イオン水中４０％ＨＰ−β−ＣＤ）中に溶解して、静脈内投与のために０．４ｍｇ／ｍＬ、および経口投与のために１ｍｇ／ｍＬの濃度を得た。
【０１８９】
方法開発および血漿サンプル分析を、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳによって、Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｄｉｖｉｓｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｔｅｓｔｉｎｇ  Ｆａｃｉｌｉｔｙが行った。分析結果を、アッセイ内バリエーション（日内バリエーション）に関する品質コントロールサンプルを使用して確認した。品質コントロールサンプルの＞６６％という正確さは、既知の値の８０〜１２０％の間であった。
【０１９０】
各群は、３匹の雄性Ｓｐｒａｕｇｅ  Ｄａｗｌｅｙラット（７〜８週齢、２００〜３００ｇの体重）からなった。上記試験物品を、単一のボーラス静脈内注射によって、側副尾静脈（ｌａｔｅｒａｌ  ｔａｉｌ  ｖｅｉｎ）を介して、もしくは強制経口投与を介して投与した。
【０１９１】
血液サンプル（約３００μｌ）を、眼窩後穿刺（ｒｅｔｒｏ−ｏｒｂｉｔａｌ  ｐｕｎｃｔｕｒｅ）を介して、混合ガス（ＣＯ２：Ｏ２＝７：３）を使用して、ＥＤＴＡ−Ｋ３抗凝固剤を含むチューブへと適切な時点で麻酔後に集めた。１０の時点（群１〜２）：投与前、ならびに投与後５分、１５分、３０分、１時間、２時間、４時間、６時間、８時間および２４時間。
【０１９２】
分析：上記ＰＫ血液サンプルを処理し、実施例１０におけるのと同じ方法を使用して分析した。
【０１９３】
ＮＴ１１２（化合物２−Ａ）およびアファチニブ（ＢＩＢＷ−２９９２）のラット薬物動態（ＰＫ）を、図４（それぞれ、パネルＡおよびパネルＢ）に示す；そして上記ラットＰＫパラメーターを、それぞれ、表５および表６に列挙する。
【０１９４】
【表５】
2014513731.tif 000031
注：経口バイオアベイラビリティーの概算は、最後の３つの観察可能なデータ点においてＰＯデータの変化の少ない性質（ｆｌａｔ  ｎａｔｕｒｅ）に起因して、大きな不確実性を含み得る。比較として、ＡＵＣ（０−∞）の代わりにＡＵＣ（０−ｔ）を使用する場合、計算される経口バイオアベイラビリティーは、３９．５％になる。
【０１９５】
【表６】
2014513731.tif 000032
注：経口バイオアベイラビリティーの概算は、最後の３つの観察可能なデータ点においてＰＯデータの変化の少ない性質（ｆｌａｔ  ｎａｔｕｒｅ）に起因して、大きな不確実性を含み得る。比較として、ＡＵＣ（０−∞）の代わりにＡＵＣ（０−ｔ）を使用する場合、計算される経口バイオアベイラビリティーは、３１．４％になる。
【０１９６】
化合物ＮＴ１１２は、構造的に類似した化合物であるアファチニブ（ｂｉｂｗ−２９９２）と比較して、経口投与でより高い曝露およびより良好な経口バイオアベイラビリティーを示した。
【０１９７】
本明細書および添付の特許請求の範囲で使用される場合、単数形「１つの、ある（ａ）」、「１つの、ある（ａｎ）」、および「上記、この、その（ｔｈｅ）」は、文脈が別段明らかに示さなければ、複数形を含む。
【０１９８】
本明細書に記載される本発明の局面およびバリエーションは、「〜からなる」および／もしくは「〜から本質的になる」局面およびバリエーションを含むことが理解される。
【０１９９】
（本発明のさらなる実施形態）
実施形態１：式（Ｉ）の化合物：
【０２００】
【化２４】
2014513731.tif 000033
またはその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、水和物、溶媒和物、多形、代謝産物、薬学的に受容可能な塩もしくはプロドラッグであって、ここで：
Ａｒは、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−３アルキル、エチニル、エテニル、Ｃ１−３アルコキシル；またはＯ（ＣＨ２）ｎＡｒ１（ここでｎは、０もしくは１である）から選択される０〜４個の基で必要に応じて置換された、置換された単環式フェニルもしくは単環式ヘテロアリールであり；
Ａｒ１は、単環式アリールもしくは５〜６員のヘテロアリール基から選択され、そして上記アリールもしくはヘテロアリールは、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ２−３アルキニル、Ｃ２−３アルケニル、およびＣ１−３アルコキシルから選択される０〜３個の基で置換され得；
Ｌは、結合もしくはＣＨ２であり；
Ｍは、１個以上のＯ、Ｎ、もしくはＳ原子を含む６〜１０員の二環式複素環であり、そして上記複素環は、１個以上のハロゲン、Ｃ１−３アルキル、ヒドロキシル、もしくはＣ１−３アルコキシでさらに選択され得る、化合物。
【０２０１】
実施形態２：実施形態１の化合物であって、ここでＡｒは、以下の構造から選択される、化合物：
【０２０２】
【化２５】
2014513731.tif 000034
。
【０２０３】
実施形態３：実施形態１の化合物であって、ここで上記化合物は、以下から選択される、化合物：
【０２０４】
【化２６】
2014513731.tif 000035
。
【０２０５】
実施形態４：実施形態１の化合物であって、ここでその薬学的に受容可能な塩は、以下から選択される酸と形成される、化合物：リンゴ酸、乳酸、マレイン酸、フマル酸、コハク酸、塩酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、硫酸、リン酸、クエン酸、酒石酸、酢酸、プロピオン酸、カプリル酸、カプロン酸、および安息香酸。
【０２０６】
実施形態５：実施形態１の化合物、または立体異性体、幾何異性体、互変異性体、水和物、溶媒和物、多形、代謝産物、薬学的に受容可能な塩もしくはプロドラッグ、および薬学的に受容可能なキャリア、賦形剤、希釈剤、アジュバント、ビヒクル、もしくはこれらの組み合わせを含む、薬学的組成物。
【０２０７】
実施形態６：レセプタープロテインチロシンキナーゼ関連疾患の処置のための医薬もしくはレセプタープロテインチロシンキナーゼのインヒビターの製造における、実施形態１〜４のいずれか１つに記載の化合物もしくは実施形態５の薬学的組成物の使用。
【０２０８】
実施形態７：実施形態６に従う使用であって、ここで上記レセプタープロテインチロシンキナーゼ関連疾患としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない、使用：乳癌、結腸直腸癌、肺癌、乳頭状癌、前立腺癌、リンパ腫、結腸膵臓癌、卵巣癌、子宮頸癌、中枢神経系癌、骨原性肉腫、腎臓癌、肝臓癌、膀胱癌、胃癌、頭頸部扁平上皮癌、黒色腫および白血病。
【０２０９】
実施形態８：レセプタープロテインチロシンキナーゼ関連疾患の処置のための方法であって、上記方法は、処置が必要な被験体に、実施形態１の化合物もしくは実施形態５の薬学的組成物の有効用量を投与する工程を包含する、方法。
【０２１０】
実施形態９：実施形態１の化合物を作製する方法であって、上記方法は、以下の工程を含む、方法：
工程１：化合物Ｉａとアニリンとを反応させて、化合物Ｉｂを得る工程；
工程２：アルコールＭ−Ｌ−ＯＨを強塩基で処理し、次いで、化合物Ｉｂを添加して、化合物Ｉｃを得る工程；
工程３：化合物Ｉｃを還元して、化合物Ｉｄを生成する工程；
工程４：Ｉｄと酸Ｉｅとを、カップリング試薬を使用してカップリングして、アミドＩｆを形成する工程；
工程５：化合物Ｉｆと２−ジメチルアミノアセトアルデヒドとのウィティッヒ反応によって、式（Ｉ）の化合物を生成する工程。
【０２１１】
【化２７】
2014513731.tif 000036
【０２１２】
ここで：
Ａｒは、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−３アルキル、エチニル、エテニル、Ｃ１−３アルコキシル；またはＯ（ＣＨ２）ｎＡｒ１（ここでｎは、０もしくは１である）から選択される０〜４個の基で必要に応じて置換された、置換された単環式フェニルもしくは単環式ヘテロアリールであり；
Ａｒ１は、単環式アリールもしくは５〜６員のヘテロアリール基から選択され、そして上記アリールもしくはヘテロアリールは、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ２−３アルキニル、Ｃ２−３アルケニル、およびＣ１−３アルコキシルから選択される０〜３個の基で置換され得；
Ｌは、結合もしくはＣＨ２であり；
Ｍは、１個以上のＯ、Ｎ、もしくはＳ原子を含む６〜１０員の二環式複素環であり、そして上記複素環は、１個以上のハロゲン、Ｃ１−３アルキル、ヒドロキシル、もしくはＣ１−３アルコキシルでさらに置換され得る。
【０２１３】
実施形態１０：工程２における強塩基は、水素化ナトリウムである、実施形態９の方法。
【０２１４】
実施形態１１：工程３における還元は、Ｐｔ−Ｃ触媒水素化か、鉄粉−酸触媒による、実施形態９の方法。
【０２１５】
前述の発明は、理解を明確にする目的で、例示および実施例によって幾分詳細に記載されてきたが、特定の小さな変更および改変が、上記の教示に鑑みて行われることは、当業者に明らかである。従って、上記説明および実施例は、本発明の範囲を限定するとは解釈されるべきでない。
【０２１６】
本明細書で引用される全ての特許および科学文献の開示は、それら全体において参考として明示的に援用される。
【図１】
2014513731.tif 000049
【図２】
2014513731.tif 000050
【図３】
2014513731.tif 000051
【図４】
2014513731.tif 000052
【国際調査報告】
2014513731.tif 000053
2014513731.tif 000054
2014513731.tif 000055