(57)【要約】本発明は、化合物(I)およびその医薬上許容される塩に関する。該化合物は、MEKの阻害剤であるとして実証され、それゆえ過剰増殖性疾患、例えば、癌および炎症の治療において有用でありうる。2014517004.tif 000023
2014517004.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
(S)-N-(4，5-ジフルオロ-6-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)ベンゾフラン-7-イル)-1-(2，3-ジヒドロキシプロピル)シクロプロパン-1-スルホンアミドである化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項２】
(R)-N-(4，5-ジフルオロ-6-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)ベンゾフラン-7-イル)-1-(2，3-ジヒドロキシプロピル)シクロプロパン-1-スルホンアミドである化合物; またはその医薬上許容される塩。
【請求項３】
以下:
【化１】
2014517004.tif 000021
である化合物。
【請求項４】
以下:
【化２】
2014517004.tif 000022
である化合物。
【請求項５】
請求項1、2、3 または4のいずれかの化合物を少なくとも１つの医薬上許容される賦形剤と混合して含む、医薬組成物。
【請求項６】
賦形剤が、コーンスターチ、ジャガイモデンプン、タピオカデンプン、デンプンのり、アルファ化でんぷん、糖、ゼラチン、天然ガム、合成ゴム、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、トラガント、グアーガム、セルロース、エチルセルロース、酢酸セルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、結晶セルロース、ケイ酸アルミニウム・マグネシウム、ポリビニル・ピロリドン、タルク、炭酸カルシウム、粉末セルロース、デキストレイト、カオリン、マンニトール、ケイ酸、ソルビトール、寒天、炭酸ナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポラクリリンカリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、クレイ、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、鉱油、軽油、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、ポリエチレン・グリコール、その他のグリコール類、ラウリル硫酸ナトリウム、硬化植物油、ラッカセイ油、綿実油、ひまわり油、ごま油、オリーブ油、コーンオイル、大豆油、ステアリン酸亜鉛、オレイン酸ナトリウム、オレイン酸エチル、ラウリン酸エチル、シリカ、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項 5の医薬組成物。
【請求項７】
さらなる治療剤をさらに含む、請求項 5の医薬組成物。
【請求項８】
さらなる治療剤が、抗癌化合物、鎮痛剤、制吐剤、抗うつ剤、および抗炎症剤から選択される、請求項 7の医薬組成物。
【請求項９】
MEKにより媒介される癌を治療する方法であって、かかる治療を必要とする対象に、有効量の請求項1、2、3 または4のいずれかの化合物または請求項5-8のいずれかの医薬組成物を投与することを含む、方法。
【請求項１０】
癌が、非小細胞肺癌、膵癌、膀胱癌、結腸癌、骨髄疾患、乳癌、前立腺癌、甲状腺癌、黒色腫、卵巣、眼、肝臓、胆道系、および神経系の腺腫および癌腫およびKRAS、NRASおよびBRAF 突然変異を伴う進行固形腫瘍からなる群から選択される、請求項 9の方法。
【請求項１１】
対象にさらなる治療剤を投与することをさらに含む、請求項 10の方法。
【請求項１２】
さらなる治療剤が、抗癌剤、鎮痛剤、制吐剤、抗うつ剤または抗炎症剤を含む、請求項 11の方法。
【請求項１３】
さらなる治療剤が、MEK 阻害剤または、RAF、mTOR、HSP90、AKT、PI3K、CDK9、PAK、プロテインキナーゼC、MAP キナーゼ、MAPK キナーゼ、またはERKの阻害剤である、請求項 12の方法。
【請求項１４】
MEK 阻害剤が: AS703026; MSC1936369B; GSK1120212; AZD6244; PD-0325901; ARRY-438162; RDEA119; GDC0941; GDC0973; TAK-733; RO5126766; および XL-518から選択される、請求項 13の方法。
【請求項１５】
さらなる治療剤が、対象に該化合物と同時に投与される、請求項 14の方法。
【請求項１６】
以下の工程による、(R)-N-(4，5-ジフルオロ-6-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)ベンゾフラン-7-イル)-1-(2，3-ジヒドロキシプロピル)シクロプロパン-1-スルホンアミドの製造方法: (i) 4，5-ジフルオロ-3-(2-フルオロ-4-ヨードフェニル)-1H-ベンゾフロ[6，7-d]イミダゾール-2(3H)-オンと、(R)-1-(2，3-ビス(ベンジルオキシ)プロピル)シクロプロパン-1-スルホニルクロリドとを、トリエチルアミン、N，N-ジイソプロピルエチルアミンおよびトリイソプロピルアミンから選択される塩基の存在下で反応させて、一酸化硫黄を伴う(R)-1-(1-(2，3-ビス(ベンジルオキシ)プロピル)シクロプロポキシ)-4，5-ジフルオロ-3-(2-フルオロ-4-ヨードフェニル)-1H-ベンゾフロ[6，7-d]イミダゾール-2(3H)-オン化合物 (1:1) を形成させる工程; (ii) (R)-1-(1-(2，3-ビス(ベンジルオキシ)プロピル)シクロプロポキシ)-4，5-ジフルオロ-3-(2-フルオロ-4-ヨードフェニル)-1H-ベンゾフロ[6，7-d]イミダゾール-2(3H)-オンを、トリメチルシラノアートカリウムの存在下で反応させて、一酸化硫黄を伴う(R)-7-((1-(2，3-ビス(ベンジルオキシ)プロピル)シクロプロポキシ)アミノ)-4，5-ジフルオロ-N-(2-フルオロ-4-ヨードフェニル)ベンゾフラン-6-アミン化合物 (1:1) を形成させる工程;および、(iii) 一酸化硫黄を伴う(R)-7-((1-(2，3-ビス(ベンジルオキシ)プロピル)シクロプロポキシ)アミノ)-4，5-ジフルオロ-N-(2-フルオロ-4-ヨードフェニル)ベンゾフラン-6-アミン化合物 (1:1)を、トリクロロボラン、三フッ化ホウ素および三臭化ホウ素から選択される好適な触媒の存在下で反応させて、(R)-N-(4，5-ジフルオロ-6-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)ベンゾフラン-7-イル)-1-(2，3-ジヒドロキシプロピル)シクロプロパン-1-スルホンアミドを形成させる工程。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、2011年06月09日にインドにて出願された特許出願 1634/DEL/11からの優先権の利益を主張する。この出願の全開示を、その全体をあらゆる目的のために、引用により本出願に含める。
【０００２】
発明の分野
本発明は、複素環スルホンアミド化合物およびその医薬組成物、特に、MEKのキナーゼ活性の特異的阻害剤である複素環スルホンアミド化合物に関する。本発明はまた、過剰増殖性疾患(hyperproliferative disease)、例えば、癌および炎症の管理における前記化合物およびその組成物の使用にも関する。
【背景技術】
【０００３】
発明の背景
過剰増殖性疾患、例えば、癌および炎症は、科学界から多くの注目を浴びており、過剰増殖性疾患の治療に関して治療的有用性を提供する化合物を見出すことに対する強い要望が存在する。この点に関して、疾患を増殖させること(proliferating the diseases)において役割を果たす特定の機構を同定し、標的化するための努力がなされてきている。
【０００４】
一つの興味深い標的は、細胞増殖および分化において重要な役割を果たしていることが知られているマイトジェン活性化タンパク質 (MAP) キナーゼカスケードの過剰活性化である。この経路は、増殖因子がその受容体型チロシンキナーゼに結合すると活性化されうる。この相互作用は RAFとの RASの会合(association)を促進し、MEK (MAP キナーゼ)からERKを介するリン酸化カスケードを惹起する。この経路の阻害は過剰増殖性疾患の治療において有益であることが知られている。MEKは、MEK リン酸化について知られている基質はMAP キナーゼ、ERK1 およびERK2のみであるので、魅力的な治療標的である。MEK/ERKの構成的活性化は、膵臓、結腸、肺、腎臓および卵巣原発性腫瘍サンプルにおいて見られている。
【０００５】
MEKのリン酸化は、ERKに対するその親和性およびその触媒活性ならびにATPに対する親和性を上昇させるようである。本発明は、競合的、および/またはアロステリックおよび/または非競合的な機構による、ATP 結合、MEK とERKとの会合(association) の調節によって、MEK 活性を阻害する化合物を記載する。
【０００６】
MEKの活性化は、多くの疾患モデルにおいて実証されており、したがってMEKの阻害は、様々な疾患、例えば、疼痛 (例えば、J. Neurosci. 22:478、2002に記載のEvidence of efficacy in pain models; Acta Pharmacol Sin. 26:789 2005; Expert Opin Ther Targets. 9:699、2005; および Mol. Pain. 2:2、2006を参照されたい): 脳卒中 (例えば、J. Pharmacol. Exp. Ther. 304:172、2003に記載のEvidence of efficacy in stroke models significant neuroprotection against ischemic brain injury by inhibition of the MEK; および Brain Res. 996:55、2004を参照されたい);  糖尿病 (例えば、Am. J. Physiol. Renal.286、F120 2004に記載のEvidence in diabetic complicationsを参照されたい);炎症 (例えば、Biochem Biophy. Res. Com. 268:647、2000に記載のEvidence of efficacy in inflammation modelsを参照されたい);および関節炎 (例えば、J. Clin. Invest. 116:163. 2006に記載のEvidence of efficacy in experimental osteoarthritis and arthritisを参照されたい)において潜在的な治療的有用性を有している可能性があることが示唆されている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
MEKの阻害はいくつかの研究において潜在的な治療的有用性を有することが示されているが、商業的有用性を有する化合物を見出す必要性がいまだに存在する。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
発明の概要
本発明は、化合物、 (S)-N-(4，5-ジフルオロ-6-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)ベンゾフラン-7-イル)-1-(2，3-ジヒドロキシプロピル)シクロプロパン-1-スルホンアミドおよび(R)-N-(4，5-ジフルオロ-6-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)ベンゾフラン-7-イル)-1-(2，3-ジヒドロキシプロピル)シクロプロパン-1-スルホンアミド:
【化１】
2014517004.tif 000003
を提供する。
【０００９】
本発明のこれらの化合物は、不斉中心を有する異性体配置として存在する。両方の異性体形態が本発明の範囲内であると考えられる。それぞれの化合物は、単一の異性体として調製でき、および/または、当業者に公知の技術によって単一の異性体へと分離できる。それゆえ、本発明の化合物は、それらの単一の異性体または異性体形態において用いることができる。その医薬上許容される塩も考えられる。
【００１０】
本発明の別の側面において、上記の化合物、またはその医薬上許容される塩、および医薬上許容される賦形剤を含む医薬組成物が提供される。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
定義
特に断りのない限り、「本発明の化合物」という用語は、 (S)-N-(4，5-ジフルオロ-6-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)ベンゾフラン-7-イル)-1-(2，3-ジヒドロキシプロピル)シクロプロパン-1-スルホンアミド または(R)-N-(4，5-ジフルオロ-6-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)ベンゾフラン-7-イル)-1-(2，3-ジヒドロキシプロピル)シクロプロパン-1-スルホンアミド、およびそれらの塩、ならびにすべての同位体標識した(isotopically labeled)化合物(重水素置換を含む)、および固有に形成される実体(inherently formed moieties) (例えば、多形、溶媒和物および/または水和物)をいう。
【００１２】
好ましい態様の記載
本発明は、MEKのキナーゼ活性の阻害によって調節される、疾患、症状および/または障害の治療(treatment)において有用な化合物およびその医薬組成物を提供する。
【００１３】
本発明の化合物は、特に本明細書に含まれる記載を鑑みて、化学分野において周知のものに類似の方法を含む合成経路によって合成することができる。出発物質は一般に、市販源、例えば Aldrich Chemicals (Milwaukee、Wis.) から入手可能であるか、または、当業者に周知の方法を用いて容易に調製される (例えば、Louis F. Fieser and Mary Fieser、Reagents for Organic Synthesis、v. 1-19、Wiley、New York (1967-1999 ed.)、または付録(supplement)を含むBeilsteins Handbuch der organischen Chemie、4、Aufl. ed. Springer-Verlag、Berlin (Beilstein オンラインデータベースを介しても入手可能)に一般に記載される方法によって調製される)。
【００１４】
個々の反応工程の詳細な説明については、以下の実施例セクションを参照されたい。当業者であればその他の合成経路を用いて本発明の化合物を合成することができることを理解しているであろう。特定の出発物質および試薬が記載されるが、当業者であればその他の出発物質および試薬を様々な誘導体および/または反応条件を提供するために容易に代わりに用いることができることを理解しているであろう。
【００１５】
本発明の化合物は、塩基、特に 医薬上許容される塩基、例えば当該技術分野において周知のものとともに塩を形成することができる; 好適なかかる塩としては、金属塩、特に、アルカリ金属またはアルカリ土類金属塩、例えば、ナトリウム、カリウム、マグネシウムまたはカルシウム塩、あるいはアンモニアまたは医薬上許容される有機アミンまたは複素環塩基、例えば、エタノールアミン、ベンジルアミンまたはピリジンとの塩が挙げられる。これらの塩は公知の塩形成手順によって調製することができる。
【００１６】
本発明は、同位体標識または富化した(enriched) 本発明の化合物を含む。本発明の化合物に含めるために好適な同位体の代表例としては、水素の同位体、例えば、2Hおよび3H、炭素の同位体、例えば、 11C、13Cおよび14C、塩素の同位体、例えば、 36Cl、フッ素の同位体、例えば、 18F、ヨウ素の同位体、例えば、 123Iおよび125I、窒素の同位体、例えば、13Nおよび15N、酸素の同位体、例えば、 15O、17Oおよび18O、リンの同位体、例えば、32P、および硫黄の同位体、例えば、 35Sが挙げられる。
【００１７】
より重い同位体、例えば、重水素、即ち、 2Hによる置換は、より大きな代謝安定性に起因する特定の治療上の利点、例えば、上昇したインビボ半減期または低下した必要用量を与えることがあり得、したがっていくつかの状況においては好ましいことがある。
【００１８】
同位体標識した本発明の化合物は、当業者に公知の常套の技術によって、または添付の実施例および調製セクションに記載のものに類似の方法によって、以前に用いた非標識試薬の代わりに適当な同位体標識した試薬を用いて一般に調製することができる。
【００１９】
本発明の化合物は、非溶媒和ならびに、医薬上許容される溶媒、例えば、水、エタノール等との溶媒和形態にて存在し得、本発明は溶媒和および非溶媒和形態の両方を含むと意図される。本発明の目的のために、溶媒和物(solvate) (水和物(hydrate)を含む) は、例えば、本発明の化合物と賦形剤とを組み合わせた医薬組成物であると考えられ、ここで、賦形剤は溶媒である。
【００２０】
本発明はまた、本発明の化合物および医薬上許容される賦形剤を含む医薬組成物にも関する。
【００２１】
好適な賦形剤としては一般に、コーンスターチ、ジャガイモデンプン、タピオカデンプン(tapioca starch)、デンプンのり、アルファ化でんぷん(pre-gelatinized starch)、糖(sugars)、ゼラチン、天然ガム(natural gums)、合成ゴム(synthetic gums)、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、トラガント、グアーガム、セルロース、エチルセルロース、酢酸セルロース(cellulose acetate)、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、結晶セルロース(microcrystalline cellulose)、ケイ酸アルミニウム・マグネシウム、ポリビニル・ピロリドン、タルク、炭酸カルシウム、粉末セルロース、デキストレイト、カオリン、マンニトール、ケイ酸、ソルビトール、寒天、炭酸ナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポラクリリンカリウム(polacrilin potassium)、デンプングリコール酸ナトリウム、クレイ(clays)、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、鉱油、軽油、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、ポリエチレン・グリコール、その他のグリコール類(other glycols)、ラウリル硫酸ナトリウム、硬化植物油、ラッカセイ油、綿実油、ひまわり油、ごま油、オリーブ油、コーンオイル、大豆油、ステアリン酸亜鉛、オレイン酸ナトリウム、オレイン酸エチル、ラウリン酸エチル(ethyl laureate)、シリカ、およびそれらの組み合わせが挙げられる。
【００２２】
典型的な製剤は、本発明の化合物および担体、希釈剤または賦形剤を混合することにより調製される。好適な担体、希釈剤および賦形剤は、当業者に周知であり、例えば、炭水化物、ワックス、水溶性および/または膨潤性ポリマー、親水性または疎水性材料、ゼラチン、油、溶媒、水等の材料が含まれる。使用される特定の担体、希釈剤または賦形剤は、本発明の化合物が適用されるべき手段および目的に依存する。溶媒は一般に、哺乳類に投与された場合、当業者により安全であると認識されている (GRAS) 溶媒に基づいて選択される。一般に、安全な溶媒は、非毒性水性溶媒、例えば、水および水中で可溶性または混和性のその他の非毒性溶媒である。好適な水性溶媒としては、水、エタノール、プロピレングリコール、ポリエチレン・グリコール (例えば、PEG400、PEG300)等およびそれらの混合物が挙げられる。製剤はまた、一以上の緩衝剤、安定化剤、界面活性剤、湿潤剤、潤滑剤、乳化剤、懸濁剤、保存剤、抗酸化剤、不透明化剤(opaquing agent)、流動促進剤、加工助剤、着色剤、甘味料、芳香剤、香味料および、その他の、薬物 (即ち、本発明の化合物またはその医薬組成物)の美しい外観を提供する、または医薬品 (即ち、医薬)の製造において補助となる、公知の添加剤を含みうる。
【００２３】
製剤は、常套の溶解および混合手順を用いて調製することができる。例えば、バルク薬物物質 (即ち、本発明の化合物または化合物の安定化形態 (例えば、シクロデキストリン 誘導体またはその他の公知の錯体形成剤との錯体))は、一以上の賦形剤の存在下で好適な溶媒に溶解される。本発明の化合物は、典型的には、薬物の容易に制御可能な投薬量(dosage)を提供し、患者に美しく容易に取扱い可能な製品を与える薬の剤形へと製剤される。
【００２４】
組成物は一般に、錠剤、トローチ剤、薬用キャンディー、水性または油性懸濁液、軟膏、パッチ、ゲル、ローション、歯磨剤、カプセル、乳液、クリーム、スプレー剤、点滴剤、分散性粉末または顆粒、ハードまたはソフトゲルカプセル中の乳液、シロップ剤およびエリキシル剤を含む群から選択される様々な剤形へと製剤される。
【００２５】
適用のための医薬組成物 (または製剤)は、薬物を投与するために用いる方法に応じて様々な様式にてパッケージされ得る。一般に、流通用品(article for distribution)は、適当な形態における医薬製剤がそのなかに付着した容器を含む。好適な容器は当業者に周知であり、材料、例えば、ビン (プラスチックおよびガラス)、小袋、アンプル、プラスチックバッグ、金属シリンダー等を含む。容器はまた、パッケージの内容物への不注意なアクセスを阻止するための不正開封防止組立物(assemblage)を含みうる。さらに、容器は、容器の内容物を記載する標識をその表面に付着して有する。標識はまた、適当な注意書きを含んでいてもよい。
【００２６】
本発明の化合物は、MEKの活動過剰に関連する疾患または症状、ならびにRaf/Ras/Mek 経路によって調節される疾患または症状のための予防的および治療的処置の両方として有用である。
【００２７】
したがって、さらなる側面として、本発明は、治療上有効量の本発明の化合物の投与を含む、MEKの活動過剰に関連する疾患または症状、またはMEK カスケードによって調節される疾患または症状を治療する方法に関する。
【００２８】
さらなる側面として、本発明は、有効量の本発明の化合物の投与を含む、増殖性疾患、例えば、癌を治療する方法に関する。
【００２９】
癌の例としては、これらに限定されないが以下が挙げられる: 血管肉腫、線維肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫、粘液腫、横紋筋腫、線維腫、脂肪腫、奇形腫; 気管支原性肺癌、扁平上皮癌、未分化小細胞癌、未分化大細胞癌、肺胞(細気管支)癌、気管支腺腫、リンパ腫、軟骨性過誤腫(chondromatous hanlartoma)、内皮腫、食道扁平上皮癌、平滑筋肉腫、平滑筋肉腫、導管腺癌、インスリノーマ、グルカゴン産生腫瘍、ガストリン産生腫瘍、VIP産生腫瘍、胃および小腸カルチノイド腫瘍、腺癌、カポジ肉腫、平滑筋腫、血管腫、脂肪腫、神経線維腫、線維腫、管状腺腫、絨毛腺腫、過誤腫、ウィルムス腫瘍 [腎芽腫、白血病、膀胱および尿道扁平上皮癌、移行上皮癌、腺癌、精上皮腫、奇形腫、胚性癌腫、奇形癌腫(teratocareinoma)、絨毛癌、間質細胞癌腫、線維腺腫、腺腫様腫瘍、肝細胞腫 (肝細胞癌)、胆管細胞癌、肝芽腫、肝細胞腺腫、血管腫、骨肉腫(osteogenic sarcoma) (骨肉腫(osteosarcoma))、悪性線維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫 (細網肉腫)、多発性骨髄腫、悪性巨細胞腫脊索腫、骨軟骨腫 (骨軟骨腫(osteocartilaginous exostoses))、良性軟骨腫、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液線維腫、類骨腫および巨細胞腫、骨腫、肉芽腫、黄色腫、変形性骨炎、髄膜腫、髄膜肉腫(meningiosarcoma)、神経膠腫症、星状細胞腫、髄芽腫、神経膠腫、上衣腫、胚細胞腫 [松果体腫]、多形神経膠芽腫、乏突起神経膠腫、シュワン腫、網膜芽細胞腫、先天性腫瘍、脊髄神経線維腫、髄膜腫、神経膠腫、子宮内膜癌、子宮頸癌、前腫瘍 (pre-tumor)子宮頸部形成異常、卵巣癌、漿液性嚢胞腺癌、粘液性嚢胞腺癌、顆粒膜−莢膜細胞腫瘍、セルトリ・ライディッヒ細胞腫、未分化胚細胞腫、悪性奇形腫、上皮内癌、腺癌、黒色腫)、腟明細胞癌、ブドウ状肉腫 (胎児性横紋筋肉腫)、卵管癌、急性および慢性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病、骨髄増殖性疾患、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、悪性リンパ腫、悪性黒色腫、基底細胞癌、奇胎、異形成母斑、血管腫、皮膚線維腫、ケロイド、乾癬、および神経芽細胞腫。
【００３０】
本発明は、非小細胞肺癌、膵癌、膀胱癌、結腸癌、骨髄疾患(myeloid disorder)、乳癌、前立腺癌、甲状腺癌、黒色腫、卵巣、眼、肝臓、胆道系、および神経系の腺腫および癌腫およびKRAS、NRASおよびBRAF 突然変異を伴う進行固形腫瘍から選択される癌を治療する方法を含み、かかる方法は、かかる治療を必要とする対象に有効量の本発明の化合物を投与することを含む。
【００３１】
本発明の化合物はまた、MEKの活動過剰に関連するその他の疾患または症状の治療においても有用でありうる。したがって、さらなる側面として、本発明は、以下から選択される障害の治療方法に関する: 異種移植 (セロ(cellos))、皮膚、肢、器官または骨髄移植) 拒絶; 変形性関節症; 関節リウマチ; 嚢胞性線維症;糖尿病の合併症 (糖尿病性網膜症および糖尿病性腎症を含む); 肝腫大; 心拡大; 脳卒中 (例えば、急性限局性虚血性脳卒中および全脳虚血); 心不全; 敗血症性ショック; 喘息; 慢性閉塞性肺疾患; アルツハイマー病;および慢性または神経障害性疼痛。
【００３２】
本発明の目的のための、「慢性疼痛」という用語は、これらに限定されないが、特発性疼痛、および慢性アルコール依存症、ビタミン欠乏症、尿毒症、または甲状腺機能低下症に関連する疼痛を含む。慢性疼痛は多数の症状に関連し、かかる症状としては、これらに限定されないが、炎症、および術後疼痛が挙げられる。
【００３３】
本明細書において用いる場合、「神経障害性疼痛」という用語は、多数の症状に関連し、かかる症状としては、これらに限定されないが、炎症、術後疼痛、幻肢痛、焼灼痛(burn pain)、痛風、三叉神経痛、急性疱疹性および帯状疱疹後疼痛、灼熱痛、糖尿病性神経障害、神経叢裂離(plexus avulsion)、神経腫、血管炎、ウイルス感染症、挫滅、締め付け創傷、組織傷害、下肢切断、および抹消神経系と中枢神経系との間の神経損傷が挙げられる。
【００３４】
本発明の化合物はまた、ウイルス感染症を治療するための抗ウイルス剤としても有用であり得、かかるウイルス感染症としては、例えば、HIV、肝炎 (B) ウイルス (HBV)、ヒトパピローマウイルス (HPV)、サイトメガロウイルス (CMV)、およびエプスタイン・バーウイルス (EBV)が挙げられる。
【００３５】
本発明の化合物はまた、再狭窄、乾癬、アレルギー性接触皮膚炎、自己免疫疾患、アテローム性動脈硬化および炎症性腸疾患、例えば、クローン病および潰瘍性大腸炎の治療においても有用でありうる。
【００３６】
本発明のMEK 阻害剤は、特に癌の治療において、別の一つの薬理学的に活性の化合物 (さらなる治療剤)、または二以上のその他の薬理学的に活性の化合物と組み合わて有用に用いることができる。例えば、上記に定義される、本発明の化合物は、抗癌剤 (または化学療法薬剤)、鎮痛剤(pain medication)、制吐剤、抗うつ剤または抗炎症剤から選択される一以上のさらなる治療剤と組み合わせて、同時に、順次に、または別々に投与され得る。化学療法薬剤としては、例えば、有糸分裂阻害剤、例えば、タキサン、ビンカアルカロイド、パクリタキセル、ドセタキセル、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビノレルビンまたはビンフルニン、およびその他の抗癌剤、例えば、シスプラチン、5-フルオロウラシルまたは5-フルオロ-2-4(1 H，3H)-ピリミジンジオン(pyrimidinedione) (5FU)、フルタミドまたはゲムシタビンが挙げられる。
【００３７】
かかる組み合わせは治療法において、相乗的活性を含む顕著な利点を与えうる。
【００３８】
本発明の化合物はまた、その他の抗増殖性化合物と組み合わせて有利に用いることもできる。かかる抗増殖性化合物としては、これらに限定されないが、アロマターゼ阻害剤; 抗エストロゲン剤; トポイソメラーゼ I 阻害剤; トポイソメラーゼ II 阻害剤; 微小管活性(microtubule active)化合物; アルキル化化合物; ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤、例えば、LBH589; 細胞分化プロセスを誘導する化合物; シクロオキシゲナーゼ阻害剤; MMP 阻害剤; mTOR 阻害剤、例えば、RAD001; 抗悪性腫瘍性代謝拮抗薬; 白金(platin)化合物;タンパク質または脂質キナーゼ活性を標的化する/低下させる化合物およびさらなる抗血管新生化合物;タンパク質または脂質ホスファターゼの活性を標的化する、低下させる、または阻害する化合物; ゴナドレリンアゴニスト; 抗アンドロゲン薬; メチオニンアミノペプチダーゼ阻害剤; ビスホスホネート; 生体応答修飾物質; 抗増殖性抗体; ヘパラナーゼ阻害剤; Ras 発癌性アイソフォーム(oncogenic isoform)の阻害剤; テロメラーゼ阻害剤; プロテアソーム阻害剤; 血液系腫瘍の治療において用いられる化合物; Flt-3の活性を標的化する、低下させる、または阻害する化合物、例えば、PKC412; Hsp90 阻害剤、例えば、 17-AAG (17-アリルアミノ−ゲルダナマイシン、NSC330507)、17-DMAG (17-ジメチルアミノエチルアミノ-17-デメトキシ-ゲルダナマイシン、NSC707545)、IPI-504、Conforma Therapeutics からのCNF1010、CNF2024、CNF1010およびAUY922; テモゾロミド (TEMODAL);キネシン紡錘体(kinesin spindle) タンパク質阻害剤、例えば、GlaxoSmithKline からのSB715992またはSB743921、またはCombinatoRxからのペンタミジン/クロルプロマジン; PI3K 阻害剤、例えば、BEZ235; RAF 阻害剤、例えば、RAF265 およびLGX818; EDG 結合剤、抗白血病性化合物、リボヌクレオチド還元酵素阻害剤、S-アデノシルメチオニンデカルボキシラーゼ阻害剤、抗増殖性抗体またはその他の化学療法化合物が挙げられる。さらに、代替的にあるいは追加的に、それらは、その他の腫瘍治療アプローチ、例えば、手術、電離放射線、光線力学的治療、インプラント(implants)、例えば、副腎皮質ステロイドとのもの、ホルモンとともに、組み合わせて用いることができ、あるいはそれらは放射線増感剤として用いることができる。また、抗炎症性および/または抗増殖性治療において、抗炎症性薬物との組み合わせも含まれる。組み合わせはまた、抗ヒスタミン薬物物質、気管支拡張性(bronchodilatatory)薬物、NSAID またはケモカイン受容体のアンタゴニストとも可能である。
【００３９】
「アロマターゼ阻害剤」という用語は、本明細書において用いる場合、エストロゲン産生、即ち、基質であるアンドロステンジオンおよびテストステロンからの、それぞれエストロンおよびエストラジオールへの変換を阻害する化合物に関する。かかる用語には、これらに限定されないが、ステロイド、特に、アタメスタン、エキセメスタンおよびホルメスタン、および、特に、非-ステロイド、特に、アミノグルテチミド、ログレチミド(roglethimide)、ピリドグルテチミド、トリロスタン、テストラクトン、ケトコナゾール(ketokonazole)、ボロゾール、ファドロゾール、アナストロゾールおよびレトロゾールが含まれる。エキセメスタンは、例えば、それが上市されている形態において、例えば、AROMASINという商標の下で投与され得る。ホルメスタンは、例えば、それが上市されている形態において、例えば、LENTARONという商標の下で投与され得る。ファドロゾールは、例えば、それが上市されている形態において、例えば、AFEMAという商標の下で投与され得る。アナストロゾールは、例えば、それが上市されている形態において、例えば、ARIMIDEXという商標の下で投与され得る。レトロゾールは、例えば、それが上市されている形態において、例えば、FEMARAまたはFEMARという商標の下で投与され得る。アミノグルテチミドは、例えば、それが上市されている形態において、例えば、ORIMETENという商標の下で投与され得る。アロマターゼ阻害剤である化学療法薬を含む本発明の組み合わせは、特に、ホルモン受容体陽性腫瘍、例えば、乳房腫瘍の治療のために有用である。
【００４０】
「抗エストロゲン剤」という用語は、本明細書において用いる場合、エストロゲン受容体レベルにてエストロゲンの効果に拮抗する化合物に関する。かかる用語には、これらに限定されないが、タモキシフェン、フルベストラント、ラロキシフェンおよびラロキシフェン塩酸塩が含まれる。タモキシフェンは、例えば、それが上市されている形態において、例えば、NOLVADEXという商標の下で投与され得る。ラロキシフェン塩酸塩は、例えば、それが上市されている形態において、例えば、EVISTAという商標の下で投与され得る。フルベストラントは、US 4，659，516に開示されているように製剤され得、あるいはそれは、例えば、それが上市されている形態において、例えば、FASLODEXという商標の下で投与され得る。抗エストロゲン剤である化学療法薬を含む本発明の組み合わせは、特に、エストロゲン受容体陽性腫瘍、例えば、乳房腫瘍の治療のために有用である。
【００４１】
「抗アンドロゲン薬」という用語は、本明細書において用いる場合、アンドロゲンの生物学的効果を阻害することができるあらゆる物質に関し、それにはこれらに限定されないが、例えば、US 4，636，505に開示されているようにして製剤され得るビカルタミド (CASODEX)が含まれる。
【００４２】
「ゴナドレリンアゴニスト」という用語には、本明細書において用いる場合、これらに限定されないが、アバレリックス、ゴセレリンおよび酢酸ゴセレリンが含まれる。ゴセレリンは、US 4，100，274に開示されており、例えば、それが上市されている形態において、例えば、ZOLADEXという商標の下で投与され得る。アバレリックスは、例えば、US 5，843，901に開示されているようにして製剤され得る。
【００４３】
「トポイソメラーゼ I 阻害剤」という用語には、本明細書において用いる場合、これらに限定されないが、トポテカン、ジャイマテカン、イリノテカン、カンプトテシンおよびその類似体、9-ニトロカンプトテシンおよび高分子カンプトテシン接合体 PNU-166148 (WO99/ 17804における化合物 A1)が含まれる。イリノテカンは、例えば、それが上市されている形態において、例えば、CAMPTOSARという商標の下で投与され得る。トポテカンは、例えば、それが上市されている形態において、例えば、HYCAMTINという商標の下で投与され得る。
【００４４】
「トポイソメラーゼ II 阻害剤」という用語には、本明細書において用いる場合、これらに限定されないが、アントラサイクリン、例えば、ドキソルビシン (リポソーム製剤、例えば、CAELYXを含む)、ダウノルビシン、エピルビシン、イダルビシンおよびネモルビシン(nemorubicin)、アントラキノンである、ミトキサントロンおよびロソキサントロン、およびポドフィロトキシン(podophillotoxine)である、エトポシドおよびテニポシドが含まれる。エトポシドは、例えば、それが上市されている形態において、例えば、ETOPOPHOSという商標の下で投与され得る。テニポシドは、例えば、それが上市されている形態において、例えば、VM 26-BRISTOLという商標の下で投与され得る。ドキソルビシンは、例えば、それが上市されている形態において、例えば、ADRIBLASTIN またはアドリアマイシン(ADRIAMYCIN)という商標の下で投与され得る。エピルビシンは、例えば、それが上市されている形態において、例えば、FARMORUBICINという商標の下で投与され得る。イダルビシンは、例えば、それが上市されている形態において、例えば、ZAVEDOSという商標の下で投与され得る。ミトキサントロンは、例えば、それが上市されている形態において、例えば、NOVANTRONという商標の下で投与され得る。
【００４５】
「微小管活性化合物」という用語は、微小管安定化、微小管脱安定化化合物および微小管(microtublin) 重合阻害剤に関し、例えば、これらに限定されないが、タキサン、例えば、パクリタキセルおよびドセタキセル、ビンカアルカロイド、例えば、ビンブラスチン、特に、ビンブラスチン硫酸塩、ビンクリスチン、特に、ビンクリスチン硫酸塩、およびビノレルビン、ディスコデルモリド、コチシン(cochicine)およびエポチロンおよびその誘導体、例えば、 エポチロン BまたはDまたはそれらの誘導体が挙げられる。パクリタキセルは、例えば、それが上市されている形態、例えば、TAXOLにおいて、投与され得る。ドセタキセルは、例えば、それが上市されている形態において、例えば、TAXOTEREという商標の下で投与され得る。ビンブラスチン硫酸塩は、例えば、それが上市されている形態において、例えば、VINBLASTIN R.P.という商標の下で投与され得る。ビンクリスチン硫酸塩は、例えば、それが上市されている形態において、例えば、FARMISTINという商標の下で投与され得る。ディスコデルモリドは、例えば、US 5，010，099に開示されているようにして得ることができる。エポチロン誘導体も含まれ、それはWO 98/10121、US 6，194，181、WO 98/25929、WO 98/08849、WO 99/43653、WO 98/22461 およびWO 00/31247において開示されている。特に好ましいのは、エポチロン A および/または Bである。
【００４６】
「アルキル化化合物」という用語には、本明細書において用いる場合、これらに限定されないが、シクロホスファミド、イホスファミド、メルファランまたはニトロソウレア (BCNUまたはGliadel)が含まれる。シクロホスファミドは、例えば、それが上市されている形態において、例えば、CYCLOSTINという商標の下で投与され得る。イホスファミドは、例えば、それが上市されている形態において、例えば、HOLOXANという商標の下で投与され得る。
【００４７】
「ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤」または「HDAC 阻害剤」という用語は、ヒストン脱アセチル化酵素を阻害し、抗増殖活性を有する化合物に関する。これには、化合物、例えば、酪酸ナトリウム、WO 02/22577に開示されるLDH589、特に、N-ヒドロキシ-3-[4-[[(2-ヒドロキシエチル)[2-(1H-インドール-3-イル)エチル]-アミノ]メチル] フェニル]-2E-2-プロペンアミド、N-ヒドロキシ-3-[4-[[[2-(2-メチル-1H-インドール-3-イル)-エチル]-アミノ] メチル]フェニル]-2E-2-プロペンアミドおよびそれらの医薬上許容される塩、特に、乳酸塩が含まれる。それはさらに特に、スベロイルアニリドヒドロキサム酸 (SAHA)、MS275、FK228 (以前は、FR901228)、トリコスタチン A およびUS 6，552，065に開示される化合物、特に、N-ヒドロキシ-3-[4-[[[2-(2-メチル-1H-インドール-3-イル)-エチル]-アミノ]-メチル]フェニル]-2E-2-プロペンアミド、またはその医薬上許容される塩を含む。
【００４８】
「抗悪性腫瘍性代謝拮抗薬」という用語には、これらに限定されないが、5-フルオロウラシルまたは5-FU、カペシタビン、ゲムシタビン、DNA 脱メチル化化合物、例えば、5-アザシチジンおよびデシタビン、メトトレキサートおよびエダトレキサート、および葉酸アンタゴニスト、例えば、ペメトレキセドが含まれる。カペシタビンは、例えば、それが上市されている形態において、例えば、XELODAという商標の下で投与され得る。ゲムシタビンは、例えば、それが上市されている形態において、例えば、GEMZARという商標の下で投与され得る。
【００４９】
「白金(platin) 化合物」という用語は、本明細書において用いる場合、これらに限定されないが、カルボプラチン、シスプラチン(cis-platin)、シスプラチナム(cisplatinum) およびオキサリプラチンを含む。カルボプラチンは、例えば、それが上市されている形態において、例えば、CARBOPLATという商標の下で投与され得る。オキサリプラチンは、例えば、それが上市されている形態において、例えば、ELOXATINという商標の下で投与され得る。
【００５０】
「タンパク質または脂質キナーゼ活性を標的化する/低下させる化合物」または「タンパク質または脂質ホスファターゼ活性」または「さらなる抗血管新生化合物」という用語には、本明細書において用いる場合、これらに限定されないが、タンパク質チロシンキナーゼおよび/またはセリンおよび/またはスレオニンキナーゼ阻害剤または脂質キナーゼ阻害剤、例えば、以下のものが含まれる：
【００５１】
a) 血小板由来増殖因子受容体(PDGFR)の活性を標的化する、低下させる、または、阻害する化合物、例えば、PDGFRの活性を標的化する、低下させる、または、阻害する化合物、特に、PDGF 受容体を阻害する化合物、例えば、N-フェニル-2-ピリミジン-アミン誘導体、例えば、イマチニブ、SU101、SU6668 および GFB-111;
【００５２】
b) 線維芽細胞増殖因子受容体(FGFR)の活性を標的化する、低下させる、または、阻害する化合物; 
【００５３】
c) インスリン様増殖因子受容体 I (IGF-IR)の活性を標的化する、低下させる、または、阻害する化合物、例えば、IGF-IRの活性を標的化する、低下させる、または、阻害する化合物、特に、IGF-I 受容体のキナーゼ活性を阻害する化合物、例えば、WO 02/092599に開示されている化合物、または、IGF-I 受容体の細胞外ドメインまたはその増殖因子を標的化する抗体;
【００５４】
d) Trk 受容体型チロシンキナーゼファミリーの活性を標的化する、低下させる、または、阻害する化合物、またはエフリン B4 阻害剤;
【００５５】
e) Axl 受容体型チロシンキナーゼファミリーの活性を標的化する、低下させる、または、阻害する化合物;
【００５６】
f) Ret 受容体型チロシンキナーゼの活性を標的化する、低下させる、または、阻害する化合物; 
【００５７】
g) Kit/SCFR 受容体型チロシンキナーゼ、即ち、 C-kit 受容体型チロシンキナーゼ- (PDGFR ファミリーの一部)の活性を標的化する、低下させる、または、阻害する化合物、例えば、c-Kit 受容体型チロシンキナーゼファミリーの活性を標的化する、低下させる、または、阻害する化合物、特に、c-Kit 受容体を阻害する化合物、例えば、イマチニブ;
【００５８】
h) c-Abl ファミリーのメンバー、それらの遺伝子融合産物 (例えば、BCR-Abl キナーゼ)および突然変異体の活性を標的化する、低下させる、または、阻害する化合物、例えば、c-AbI ファミリーメンバーおよびそれらの遺伝子融合産物の活性を標的化する、低下させる、または、阻害する化合物、例えば、 N-フェニル-2-ピリミジン-アミン誘導体、例えば、イマチニブまたはニロチニブ (AMN107); PD180970; AG957; NSC 680410; ParkeDavis からのPD173955; またはダサチニブ (BMS-354825);
【００５９】
i)プロテインキナーゼC (PKC)およびセリン/スレオニンキナーゼのRaf ファミリーのメンバー、MEK、SRC、JAK、FAK、PDK1、PKB/Aktのメンバー、およびRas/MAPK ファミリーメンバー、および/またはサイクリン依存性キナーゼファミリー (CDK) のメンバーの活性を標的化する、低下させる、または、阻害する化合物、および特にUS 5，093，330に開示されているスタウロスポリン誘導体、例えば、ミドスタウリン;さらなる化合物の例としては、例えば、UCN-01、サフィンゴール、BAY 43-9006、ブリオスタチン 1、ペリフォシン; イルモフォシン(Ilmofosine); RO 318220 および RO 320432; GO 6976; Isis 3521; LY333531/LY379196; イソキノリン(isochinoline) 化合物、例えば、WO 00/09495に開示されている化合物; FTI; BEZ235 (P13K 阻害剤)またはAT7519 (CDK 阻害剤)が挙げられる;
【００６０】
j) タンパク質チロシンキナーゼ阻害剤の活性を標的化する、低下させる、または、阻害する化合物、例えば、タンパク質チロシンキナーゼ阻害剤の活性を標的化する、低下させる、または、阻害する化合物としては、メシル酸イマチニブ (GLEEVEC)またはチロホスチンが挙げられる。チロホスチンは好ましくは、低分子量 (mw＜1500) 化合物、またはその医薬上許容される塩であり、特に、ベンジリデンマロニトリルクラス またはS-アリールベンゼンマロニトリル(S-arylbenzenemalonirile)または二基質(bisubstrate) キノリンクラスの化合物から選択される化合物であり、より具体的には、チロホスチン A23/RG-50810; AG 99; チロホスチン AG 213; チロホスチン AG 1748; チロホスチン AG 490; チロホスチン B44; チロホスチン B44 (+) エナンチオマー; チロホスチン AG 555; AG 494; チロホスチン AG 556、AG957 およびアダフォスチン (4-{[(2，5-ジヒドロキシフェニル)メチル]アミノ}-安息香酸アダマンチルエステル; NSC 680410、アダフォスチン) からなる群から選択されるあらゆる化合物である;
【００６１】
k)受容体型チロシンキナーゼ (ホモ-またはヘテロダイマーとしての、EGFR、ErbB2、ErbB3、ErbB4)の上皮増殖因子ファミリーおよびそれらの突然変異体の活性を標的化する、低下させる、または、阻害する化合物、例えば、上皮増殖因子受容体ファミリーの活性を標的化する、低下させる、または、阻害する化合物は、以下である：特に、EGF 受容体型チロシンキナーゼファミリー、例えば、EGF 受容体、ErbB2、ErbB3およびErbB4のメンバーを阻害する、または、 EGFまたはEGF 関連リガンドに結合する、化合物、タンパク質または抗体および、特に、一般的および具体的に、WO 97/02266に開示されている化合物、タンパク質またはモノクローナル抗体、例えば、実施例(ex.) 39の化合物、またはEP 0 564 409、WO 99/03854、EP 0520722、EP 0 566 226、EP 0 787 722、EP 0 837 063、US 5，747，498、WO 98/10767、WO 97/30034、WO 97/49688、WO 97/38983 に開示されている化合物、タンパク質またはモノクローナル抗体、および特に、WO 96/30347 に開示されている化合物、タンパク質またはモノクローナル抗体(例えば、CP 358774として知られる化合物)、WO 96/33980に開示されている化合物、タンパク質またはモノクローナル抗体(例えば、化合物 ZD 1839)およびWO 95/03283 に開示されている化合物、タンパク質またはモノクローナル抗体(例えば、化合物 ZM105180); 例えば、トラスツズマブ (ハーセプチン)、セツキシマブ (アービタックス)、イレッサ、タルセバ、OSI-774、CI-1033、EKB-569、GW-2016、E1.1、E2.4、E2.5、E6.2、E6.4、E2.11、E6.3 または E7.6.3、およびWO 03/013541に開示されている、7H-ピロロ-[2，3-d]ピリミジン誘導体;および、
【００６２】
l) c-Met 受容体の活性を標的化する、低下させる、または、阻害する化合物、例えば、c-Metの活性を標的化する、低下させる、または、阻害する化合物、特に、c-Met 受容体のキナーゼ活性を阻害する化合物、またはc-Met の細胞外ドメインを標的化する、または、HGFに結合する抗体。
【００６３】
さらなる抗血管新生化合物には、それらの活性について別の機構を有する化合物、例えば、タンパク質または脂質キナーゼ阻害に関連しない化合物、例えば、 サリドマイド (THALOMID) およびTNP-470が含まれる。
【００６４】
タンパク質または脂質ホスファターゼの活性を標的化する、低下させる、または、阻害する化合物は、例えば、ホスファターゼ 1、ホスファターゼ 2A、またはCDC25の阻害剤、例えば、オカダ酸またはその誘導体である。
【００６５】
細胞分化プロセスを誘導する化合物は、例えば、レチノイン酸、またはトコフェロールまたはトコトリエノールである。
【００６６】
シクロオキシゲナーゼ阻害剤という用語には、本明細書において用いる場合、これらに限定されないが、例えば、Cox-2 阻害剤、5-アルキル置換 2-アリールアミノフェニル酢酸および誘導体、 例えば、セレコキシブ (CELEBREX)、ロフェコキシブ (VIOXX)、エトリコキシブ、バルデコキシブまたは5-アルキル-2-アリールアミノフェニル酢酸、例えば、5-メチル-2-(2’-クロロ-6’-フルオロアニリノ)フェニル酢酸、ルミラコキシブが含まれる。
【００６７】
「ビスホスホネート」という用語には、本明細書において用いる場合、これらに限定されないが、エトリドン酸(etridonic)、クロドロン酸 、チルドロン酸、パミドロン酸、アレンドロン酸、イバンドロン酸、リセドロン酸およびゾレドロン酸が含まれる。「エトリドン酸(Etridonic acid)」は、例えば、それが上市されている形態において、例えば、DIDRONELという商標の下で投与され得る。「クロドロン酸」は、例えば、それが上市されている形態において、例えば、BONEFOSという商標の下で投与され得る。「チルドロン酸」は、例えば、それが上市されている形態において、例えば、SKELIDという商標の下で投与され得る。「パミドロン酸」は、例えば、それが上市されている形態において、例えば、AREDIAという商標の下で投与され得る。「アレンドロン酸」は、例えば、それが上市されている形態において、例えば、FOSAMAXという商標の下で投与され得る。「イバンドロン酸」は、例えば、それが上市されている形態において、例えば、BONDRANATという商標の下で投与され得る。「リセドロン酸」は、例えば、それが上市されている形態において、例えば、ACTONELという商標の下で投与され得る。「ゾレドロン酸」は、例えば、それが上市されている形態において、例えば、ZOMETAという商標の下で投与され得る。
【００６８】
「mTOR 阻害剤」という用語は、ラパマイシンの哺乳類標的(mTOR)を阻害し、抗増殖活性を有する化合物、例えば、シロリムス (ラパミューン)、エベロリムス (サーティカンO)、CCI-779 およびABT578に関する。
【００６９】
「ヘパラナーゼ阻害剤」という用語は、本明細書において用いる場合、ヘパリン硫酸分解を標的化する、低下させる、または阻害する化合物に関する。かかる用語には、これらに限定されないが、PI-88が含まれる。
【００７０】
「生体応答修飾物質」という用語は、本明細書において用いる場合、リンホカインまたはインターフェロン類(interferons)、例えば、インターフェロンをいう。
【００７１】
「Ras 発癌性アイソフォーム(oncogenic isoform)、例えば、H-Ras、K-Ras、またはN-Rasの阻害剤」という用語は、本明細書において用いる場合、Rasの発癌活性を標的化する、低下させる、または阻害する化合物、例えば、「ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤」、例えば、 L-744832、DK8G557またはR115777 (Zarnestra)をいう。
【００７２】
「テロメラーゼ阻害剤」という用語は、本明細書において用いる場合、テロメラーゼの活性を標的化する、低下させる、または、阻害する化合物をいう。テロメラーゼの活性を標的化する、低下させる、または、阻害する化合物は、特に、テロメラーゼ受容体を阻害する化合物、例えば、テロメスタチンである。
【００７３】
「メチオニンアミノペプチダーゼ阻害剤」という用語は、本明細書において用いる場合、メチオニンアミノペプチダーゼの活性を標的化する、低下させる、または、阻害する化合物をいう。メチオニンアミノペプチダーゼの活性を標的化する、低下させる、または、阻害する化合物は、例えば、ベンガミドまたはその誘導体である。
【００７４】
「プロテアソーム阻害剤」という用語は、本明細書において用いる場合、プロテアソームの活性を標的化する、低下させる、または、阻害する化合物をいう。プロテアソームの活性を標的化する、低下させる、または、阻害する化合物には、例えば、ボルテゾミド(Bortezomid) (ベルケイド) および MLN 341が含まれる。
【００７５】
「マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤」または(「MMP」阻害剤)という用語には、本明細書において用いる場合、これらに限定されないが、コラーゲンペプチド模倣(peptidomimetic)および非ペプチド模倣(non-peptidomimetic)阻害剤、テトラサイクリン誘導体、例えば、ヒドロキサメートペプチド模倣阻害剤である、バチマスタットおよびその経口的に生物が利用可能な類似体である、マリマスタット (BB-2516)、プリノマスタット (AG3340)、メタスタット(metastat) (NSC 683551)、BMS-279251、BAY 12-9566、TAA211、MMI270BまたはAAJ996が含まれる。
【００７６】
「血液系腫瘍の治療において用いられる化合物」という用語には、本明細書において用いる場合、これらに限定されないが、FMS-様チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、FMS-様チロシンキナーゼ受容体(Flt-3R)の活性を標的化する、低下させる、または、阻害する化合物; インターフェロン、1-b-D-アラビノフラノシルシトシン (ara-c)およびビスルファン(bisulfan); および ALK 阻害剤、例えば、未分化リンパ腫キナーゼを標的化する、低下させる、または阻害する化合物が含まれる。
【００７７】
FMS-様チロシンキナーゼ受容体(Flt-3R)の活性を標的化する、低下させる、または、阻害する化合物は、特に、Flt-3R 受容体キナーゼファミリーのメンバーを阻害する化合物、タンパク質または抗体、例えば、PKC412、TKI258、ミドスタウリン、スタウロスポリン誘導体、SU11248およびMLN518である。
【００７８】
「HSP90 阻害剤」という用語には、本明細書において用いる場合、これらに限定されないが、HSP90の内因性 ATPase 活性を標的化する、低下させる、または、阻害する化合物; ユビキチンプロテオソーム(proteosome) 経路を介してHSP90 クライアントタンパク質を分解する、標的化する、低下させる、または、阻害する化合物が含まれる。HSP90の内因性 ATPase 活性を標的化する、低下させる、または、阻害する化合物は、特に、HSP90のATPase 活性を阻害する化合物、タンパク質または抗体、例えば、17-アリルアミノ，17-デメトキシゲルダナマイシン (17AAG)、ゲルダナマイシン誘導体;その他のゲルダナマイシン関連化合物、およびラディシコールである。
【００７９】
「抗増殖性抗体」という用語には、本明細書において用いる場合、これらに限定されないが、トラスツズマブ (ハーセプチン)、トラスツズマブ-DM1、アービタックス、ベバシズマブ (アバスチン)、リツキシマブ (リツキサン)、PRO64553 (抗-CD40)および2C4 抗体が含まれる。抗体は、 例えば、インタクトな(intact)モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、少なくとも 2つのインタクトな抗体から形成される多選択性抗体、および所望の生物学的活性を示す限り抗体断片を意味する。
【００８０】
急性骨髄性白血病 (AML)の治療のために、式(I)の化合物は、標準的白血病治療法と組み合わせて、特に、AMLの治療のために用いられる治療法と組み合わせて用いることができる。特に、式(I)の化合物は、例えば、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤および/またはその他の AMLの治療のために有用な薬物、例えば、ダウノルビシン、アドリアマイシン、Ara-C、VP-16、テニポシド、ミトキサントロン、イダルビシン、カルボプラチン (Carboplatinum)および PKC412と組み合わせて投与され得る。
【００８１】
「抗白血病性化合物」という用語には、例えば、Ara-C、デオキシシチジンの2-アルファ-ヒドロキシリボース (アラビノシド) 誘導体であるピリミジン類似体が含まれる。ヒポキサンチンのプリン類似体、6-メルカプトプリン (6-MP)およびリン酸フルダラビンも含まれる。
【００８２】
ソマトスタチン受容体アンタゴニストとは、本明細書において用いる場合、ソマトスタチン受容体を標的化する、処置する(treat)、または、阻害する化合物、例えば、オクトレオチド、および SOM230 (パシレオチド)をいう。
【００８３】
腫瘍細胞障害(damaging)アプローチとは、電離放射線などのアプローチをいう。上記および以下、「電離放射線」という用語は、電磁波(例えば、X線およびガンマ線)または粒子 (例えば、アルファおよびベータ粒子)のいずれかとして起こる電離放射線を意味する。電離放射線は、これらに限定されないが、放射線治療法において提供され、当該技術分野において公知である。Hellman、Principles of Radiation Therapy, Cancer, in Principles and Practice of Oncology、Devita et al.、Eds.、4th Edition、Vol. 1、pp. 248-275 (1993)を参照されたい。
【００８４】
「EDG 結合剤」という用語は、本明細書において用いる場合、リンパ球再循環を調節する免疫抑制剤のクラス、例えば、FTY720をいう。
【００８５】
「リボヌクレオチド還元酵素阻害剤」という用語は、ピリミジンまたはプリンヌクレオシド類似体、例えば、これらに限定されないが、フルダラビンおよび/またはシトシンアラビノシド (ara-C)、6-チオグアニン、5-フルオロウラシル、クラドリビン、6-メルカプトプリン (特に、ALLに対してara-Cとの組み合わせにおけるもの) および/またはペントスタチンをいう。リボヌクレオチド還元酵素阻害剤は、特に、ヒドロキシ尿素または2-ヒドロキシ-1H-イソインドール-1，3-ジオン誘導体、例えば、Nandy et al.、Acta Oncologica、Vol. 33、No. 8、pp. 953-961 (1994)において言及されている、PL-1、PL-2、PL-3、PL-4、PL-5、PL-6、PL-7 またはPL-8である。 
【００８６】
「S-アデノシルメチオニンデカルボキシラーゼ阻害剤」という用語には、本明細書において用いる場合、これらに限定されないが、US 5，461，076に開示されている化合物が含まれる。
【００８７】
特に、WO 98/35958に開示されている化合物、タンパク質またはVEGFのモノクローナル抗体、例えば、1-(4-クロロアニリノ)-4-(4-ピリジルメチル)フタラジンまたはその医薬上許容される塩、例えば、コハク酸塩、または WO 00/09495、WO 00/27820、WO 00/59509、WO 98/11223、WO 00/27819 および EP 0 769 947に開示されているもの; Prewett et al、Cancer Res、Vol. 59、pp. 5209-5218 (1999); Yuan et al.、Proc Natl Acad Sci U S A、Vol. 93、pp. 14765-14770 (1996); Zhu et al.、Cancer Res、Vol. 58、pp. 3209-3214 (1998); および Mordenti et al.、Toxicol Pathol、Vol. 27、No. 1、pp. 14-21 (1999)に記載されているもの; WO 00/37502およびWO 94/10202に開示されているもの; O’Reilly et al., Cell、Vol. 79、pp. 315-328 (1994)に記載されているアンジオスタチン; O’Reilly et al., Cell、Vol. 88、pp. 277-285 (1997)に記載されているエンドスタチン; アントラニル酸アミド; ZD4190; ZD6474; SU5416; SU6668; ベバシズマブ; または抗-VEGF 抗体または抗-VEGF 受容体抗体、例えば、rhuMAbおよびRHUFab、VEGF アプタマー、例えば、マクゴン(Macugon); FLT-4 阻害剤、FLT-3 阻害剤、VEGFR-2 IgG1 抗体、アンジオザイム(Angiozyme) (RPI 4610)およびベバシズマブ (アバスチン)も含まれる。
【００８８】
光線力学的治療とは、本明細書において用いる場合、癌を治療または予防するための光感作性化合物として知られる特定の化学物質を使用する治療法をいう。光線力学的治療の例には、化合物、例えば、ビスダインおよびポルフィマーナトリウムによる治療が含まれる。
【００８９】
血管新生抑制ステロイドとは、本明細書において用いる場合、血管新生を阻止または阻害する化合物、例えば、アネコルタブ、トリアムシノロン、ヒドロコルチゾン、11--エピヒドロコチゾール(epihydrocotisol)、コルテクソロン、17-ヒドロキシプロゲステロン、コルチコステロン、デスオキシコルチコステロン、テストステロン、エストロンおよびデキサメタゾン等をいう。
【００９０】
副腎皮質ステロイドを含有するインプラント (Implant)とは、例えば、フルオシノロン、デキサメタゾンなどの化合物をいう。 
【００９１】
「その他の化学療法化合物」には、これらに限定されないが、植物アルカロイド、ホルモン化合物およびアンタゴニスト; 生体応答修飾物質、好ましくは、リンホカインまたはインターフェロン; アンチセンスオリゴヌクレオチドまたはオリゴヌクレオチド誘導体; shRNA または siRNA; または多方面(miscellaneous)化合物またはその他のまたは未知の作用機構を有する化合物が含まれる。
【００９２】
コード番号、一般名または商品名によって特定される活性化合物の構造は、標準的抄録である「The Merck Index」の現在の版またはデータベース、例えば、Patents International (例えば、 IMS World Publications)から取得することができる。
【００９３】
本開示においてなされる参考文献の引用はいずれも、それら引用される文献が本発明の特許性に負に影響を与えうる先行技術であると認めるものとして理解されるべきではない。
【００９４】
本発明の化合物はまた、以下のクラスの剤(agent) から選択される一以上のその他の好適な活性剤と組み合わせて同時に、別々に、または順次に投与され得る: 抗 IL-1 剤、例えば: アナキンラ; 抗サイトカインおよび抗-サイトカイン受容体剤、例えば、抗 IL-6 R Ab、抗 IL-15 Ab、抗 IL-17 Ab、抗 IL-12 Ab; B-細胞およびT-細胞調節薬、例えば、抗 CD20 Ab; CTL4-Ig、疾患-調節抗-抗リウマチ剤 (DMARD)、例えば、メトトレキサート、レフルナミド(leflunamide)、スルファサラジン; 金塩、ペニシラミン、ヒドロキシクロロキンおよびクロロキン、アザチオプリン、グルココルチコイドおよび非-ステロイド性抗炎症薬 (NSAID)、例えば、シクロオキシゲナーゼ阻害剤、選択的 COX-2 阻害剤、免疫細胞の遊走を調節する剤、例えば、ケモカイン受容体アンタゴニスト、接着分子の修飾因子、例えば、LFA-1、VLA-4の阻害剤。
【００９５】
本発明の医薬組成物または組み合わせは、約 50-70 kgの対象について約 1-1000 mg の活性成分、または約 1-500 mg または約 1-250 mg または約 1-150 mg または約 0.5-100 mg、または約 1-50 mgの活性成分の単位投薬量におけるものでありうる。一般に、経口投与のための好適な一日投薬量は、約 0.1 から約 10 mg/kgである。しかしながら、当業者であれば、化合物、医薬組成物、またはそれらの組み合わせの治療上有効な投薬量は、対象の種、体重、年齢および個々の症状、治療すべき障害または疾患またはその重篤度に依存することを理解しているであろう。通常の能力を有する医師、臨床家または獣医師であれば、障害または疾患の進行を阻止する、治療する(treat)、または、阻害するために必要なそれぞれの活性成分の有効量を容易に決定することができる。
【００９６】
上記の投薬量の性質は、有利には、哺乳類、例えば、マウス、ラット、イヌ、サルまたは単離された器官、組織およびそれらの調製物を用いてインビトロおよびインビボ試験にて実証可能である。本発明の化合物は、インビトロで溶液、例えば、水溶液の形態において、およびインビボで経腸的に、非経口的に、有利には、静脈内に、例えば、懸濁液としてまたは水溶液において、適用することができる。インビトロでの投薬量は、約 10-3 モル濃度および10-9 モル濃度の間の範囲でありうる。インビボでの治療上有効量は、投与経路に応じて変動し得、約 0.1-500 mg/kg、または約 1-100 mg/kgでありうる。
【００９７】
一般に、治療上有効量の本発明の化合物が、治療を必要とする患者に投与される。「治療上有効量」の本発明の化合物という用語は、対象の生物学的または医学的応答、例えば、酵素またはタンパク質活性の低下または阻害を誘発する、あるいは症状を寛解させる、症状を緩和する、疾患の進行を遅くするまたは遅らせる、または疾患を阻止する等であろう本発明の化合物の量をいう。
【００９８】
さらに別の態様において、対象における癌を治療する方法が提供され、かかる方法は、かかる治療を必要とする哺乳類に、有効量の本発明の化合物を投与することを含む。
【００９９】
本明細書において用いる場合、「対象」という用語は、動物をいう。典型的には、動物は哺乳類である。対象はまた、例えば、霊長類 (例えば、ヒト、雄または雌)、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウス、魚類、鳥類等もいう。特定の態様において、対象は霊長類である。好ましくは、対象はヒトである。
【０１００】
本明細書において用いる場合、「阻害する」、「阻害」または「阻害すること」という用語は、所与の症状、症候、または障害または疾患の軽減または抑制、または生物学的活性またはプロセスのベースライン活性における有意な低下をいう。
【０１０１】
本明細書において用いる場合、疾患または障害を「治療する」、「治療すること」または「治療」という用語は、 (i) 疾患または障害を寛解させること (即ち、疾患の進展またはその少なくとも１つの臨床症状を、遅延させる、または、停止させる、または、低下させること); (ii) 患者によって識別可能ではないものを含む少なくとも１つの身体的パラメーターを、緩和する、または寛解させること; または、(iii) 疾患または障害の発症または進展または進行を阻止する、または、遅延させることをいう。一般に、「治療すること」または「治療」という用語は、疾患、症状、または障害に闘う目的のための患者の管理および世話を表し、症状または合併症の発症を阻止するため、症状または合併症を緩和するため、または疾患、症状または障害を、排除するための、本発明の化合物の投与を含む。
【０１０２】
本明細書において用いる場合、対象は、かかる対象が、治療から生物学的に、医学的にまたは生活の質において利益を得るであろう場合、かかる治療を「必要とする」。
【０１０３】
本発明の別の側面は、アポトーシスを増強するための治療法における同時の、別々の、または連続的な使用のための組み合わせ調製物として、本発明の化合物および少なくとも１つのその他の治療剤 (または医薬剤)を含む製品である。
【０１０４】
本発明の組み合わせ治療法において、本発明の化合物およびその他の治療剤は、同じまたは異なる製造業者によって製造および/または製剤されうる。さらに、本発明の化合物およびその他の治療剤 (または医薬剤)は: (i)組み合わせ製品の医師へのリリースの前に (例えば、本発明の化合物およびその他の治療剤を含むキットの場合); (ii)医師自身により (または医師の指導の下で) 投与の直前に; (iii) 患者自身において、例えば、本発明の化合物およびその他の治療剤の連続的な投与の間に、組み合わせ治療法へと一緒にされ得る。
【０１０５】
したがって、本発明は、MAP キナーゼ経路を阻害することによる、疾患または症状を治療するための本発明の化合物の使用を提供し、ここで、医薬は、その他の治療剤との投与のために調製されるものである。本発明はまた、その他の治療剤の使用を提供し、ここで、医薬は、本発明の化合物とその他の治療剤との組み合わせとして投与されるものである。
【０１０６】
本発明の態様を以下の実施例によって例証する。しかしながら、本発明の態様のその他の改変は、当業者にとって知られるものであり、あるいは本開示を鑑みて明白なものであるので、本発明の態様はこれら実施例の具体的な詳細に限定されるものではないということを理解すべきである。
【０１０７】
本発明の化合物を製造する方法
本発明はまた、本発明の化合物の調製のための方法も含む。記載される反応において、反応におけるその望ましくない関与を避けるために最終生成物において望まれる場合、反応性官能基を保護することが必要である可能性がある。常套の保護基を、標準的慣行にしたがって用いることができ、例えば、T.W. Greene and P. G. M. Wuts in “Protective Groups in Organic Chemistry”、John Wiley and Sons、1991を参照されたい。
【０１０８】
本発明の個々のエナンチオマーは、ラセミ体のキラル分離から得ることができるし、あるいは、反応スキーム Iを用いて光学的に純粋な試薬から個々に合成することができる:
【０１０９】
反応スキーム I:
【化２】
2014517004.tif 000004
【０１１０】
式 4aの化合物は、式 2の化合物と、式 3aの化合物とを、好適なアミン (例えば、トリエチルアミン、N，N-ジイソプロピルエチルアミン、トリイソプロピルアミン等)、好適な触媒 (例えば、N，N-ジメチルピリジン-4-アミン等) および好適な溶媒 (例えば、DCM、1，2-ジクロロメタン、トルエン、テトラヒドロフラニル(tetrahydrofuranyl)等) の存在下で反応させることにより調製することができる。反応は、約 25℃の温度で進行し、完了するまでに約 12 時間かかりうる。 
【０１１１】
式 5aの化合物は、式 4aの化合物から、好適な塩基 (例えば、トリメチルシラノアートカリウム(potassium trimethylsilanoate)等) の存在下で調製することができる。 反応は、約 25℃の温度で進行し、完了するまでに約 12 時間かかりうる。
【０１１２】
S-エナンチオマーは、式 5aの化合物から、好適なルイス酸 (例えば、トリクロロボラン(trichlorborane)、三フッ化ホウ素、三臭化ホウ素等) および好適な溶媒 (例えば、ジクロロメタン、1，2-ジクロロメタン等) の存在下で調製することができる。反応は、約25℃の温度で進行し、完了するまでに約 1 時間かかりうる。 
【０１１３】
式 4bの化合物は、式 2の化合物と、式 3bの化合物とを、好適なアミン (例えば、トリエチルアミン、N，N-ジイソプロピルエチルアミン、トリイソプロピルアミン等)、好適な触媒 (例えば、N，N-ジメチルピリジン-4-アミン等)および好適な溶媒 (例えば、DCM、1，2-ジクロロメタン、トルエン、テトラヒドロフラン等) の存在下で反応させることにより調製することができる。反応は、約25℃の温度で進行し、完了するまでに約 12 時間かかりうる。 
【０１１４】
式 5bの化合物は、式 4bの化合物から、好適な塩基 (例えば、トリメチルシラノアートカリウム等) の存在下で調製することができる。反応は、約25℃の温度で進行し、完了するまでに約 12 時間かかりうる。 
【０１１５】
R-エナンチオマーは、式 5b の化合物から、好適なルイス酸(例えば、トリクロロボラン、三フッ化ホウ素、三臭化ホウ素等)および好適な溶媒 (例えば、ジクロロメタン、1，2-ジクロロメタン等) の存在下で調製することができる。反応は、約25℃の温度で進行し、完了するまでに約 1 時間かかりうる。 
【実施例】
【０１１６】
実施例
本明細書において以下において用いられる以下の略語は、対応する意味を有する: TEA (トリエチルアミン); EA (酢酸エチル); MCC (結晶セルロース(microcrystalline cellulose); DMAP (4-ジメチルアミノピリジン); DCM (ジクロロメタン); THF (テトラヒドロフラン); DMF (ジメチルホルムアミド); LHMDS (リチウムビス(トリメチルシリル)アミド); CDI (1，1-カルボニルジイミダゾール); PTSA (p-トルエンスルホン酸); RT (室温); TLC (薄層クロマトグラフィー); NMR (核磁気共鳴); LC-MS (液体クロマトグラフィー質量分析);およびHPLC (高圧液体クロマトグラフィーまたは高速液体クロマトグラフィー)。
【０１１７】
鍵となる中間体の調製
(2，3，5-トリフルオロ-N-(2-フルオロ-4-ヨードフェニル)-6-ニトロアニリンの調製
【化３】
2014517004.tif 000005
【０１１８】
ヘキサン中の1.0M LHMDS (153mL、153mmol) を、乾燥(dry) THF (600mL)中の2-フルオロ-4-ヨードアニリン (30.0g、128mmol) の溶液に-78℃で30 分間の時間をかけて滴下し、結果として得られた混合物を-78℃でさらに 30 分間撹拌した。この後、乾燥 THF (150mL) 中の2，3，4，6-テトラフルオロニトロベンゼン (25g、128mmol)を添加し、撹拌をさらに1 時間20-40℃で続けた。反応をTLC (ヘキサン中10％ 酢酸エチル) によりモニターした。反応混合物を2N HCl (100mL)によりクエンチし、濃縮し、濃縮物を水 (500mL) と酢酸エチル (300mL)とに分配した。水層を酢酸エチル (2x200mL) で洗浄した。合わせた有機相を水、塩水溶液で洗浄し、無水 Na2SO4で乾燥させ、濃縮して 38g の粗生成物を得た。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによる精製 (ヘキサン中0-5％ 酢酸エチル)により、31gの生成物 (58.8％ 収率)を得た。 LCMS: 95.5％、m/z = 410.9 (M-1)。
【０１１９】
ラージスケール合成のために、1，2，3，5-テトラフルオロ-4-ニトロベンゼンを、H2SO4 (973 mL)中のHNO3 (990 g) の溶液を予め冷却することおよびそれをH2SO4 (2920 mL) 中の1，2，3，5-テトラフルオロベンゼン (973.1 g)の冷溶液に0℃から10℃の温度で1.5 時間かけて添加することによって調製した。添加の後、黄色溶液を0℃から10℃の温度で1 時間、分析により反応が完了したことが示されるまで撹拌した。黄色溶液に25℃より低い温度で水 (9730 g)を一部ずつ添加し、次いでDCM (9730 mL) の添加により水層を抽出した。DCM 層を次いで水 (10 L)で二回洗浄した。DCM を次いで濃縮して黄色油を得た。油を加圧下で (2.5 mbar) 70℃から-75℃で蒸留し、その結果、黄色油生成物 (98％ 純度; 72.4％ 収率)を得た。
【０１２０】
LiHMDS (1732 mL)を、 2.5 L のTHF中のアニリンの溶液に-72℃から-65℃で30 分間かけて添加した。結果として得られた懸濁液を-70℃で30 分間撹拌した。300 mLの THF中のニトロベンゼンの溶液を次いで上記懸濁液に-75℃から-70℃で1 時間かけて滴下し、この温度でさらに 15 分間撹拌した。さらに 100mLの LiHMDS を-70℃で添加し、この温度で15 分間撹拌した。HPLC 分析 により、23.4％の アニリン、6.6％のニトロベンゼン および68.3％の生成物が明らかとなった。溶液を35℃で濃縮した。結果として得られた油 を次いで、3L のDCMに溶解し、次いで、30℃より低い温度で2.5 Lの水を添加した。HCl (500 mL) を添加し (発熱)、分離する前に溶液を15 分間撹拌した。2.5 Lの水および500 mLの HCl をDCM 層に添加し、洗浄を3 回繰り返した。DCM 層を濃縮して乾燥させ、バッチを一緒にして添加して約 1.4 kgの粗生成物を得た。固体を20 L の熱(hot)ヘプタン溶液 (72℃)に添加し、1 時間撹拌した。200 gの活性炭を20 分間撹拌しながら添加した。懸濁液をMCC (2 kg)で熱濾過し(hot filtered) 、5 Lの熱ヘプタン (75℃) ですすいだ。合わせた溶液を 次いで濃縮して 15 L とし、一晩保持した。 懸濁液を濾過して777 gの橙色固体を99％の純度で得た。母液を濃縮して約 5 Lとし、室温で撹拌し、濾過してさらに 120 gの橙色固体を得た。全収率は46.8％であった。1H NMR (DMSO-d6、400 MHz): δ 8.80 (s、1H)、7.60-7.67 (m、2H)、7.41 (d、1H)、6.86 (t、1H)。
【０１２１】
3-(2，2-ジエトキシエトキシ)-5，6-ジフルオロ-N-(2-フルオロ-4-ヨードフェニル)-2-ニトロアニリンの調製
【化４】
2014517004.tif 000006
【０１２２】
2，2-ジエトキシ-エタノール (0.209g、1.2135mmol) をTHF (5mL)中のNaH (0.034g、1.456mmol)の冷却懸濁液に0℃で添加し、結果として得られた混合物を30 分間RTで撹拌した。THF (10mL) 中の(2-フルオロ-4-ヨードフェニル)-(2，3，5-トリフルオロ-6-ニトロ-フェニル)-アミン (0.5g、1.2135mmol)をゆっくりと反応マスに0℃で添加し、撹拌をさらに15 分間続けた。反応マスを一晩室温で撹拌した。反応をTLC (ヘキサン中20％ 酢酸エチル)によりモニターした。反応マスを減圧下で濃縮し、濃縮物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水、塩水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して粗化合物を得た。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによる精製 (ヘキサン中15％ 酢酸エチル) により0.3gの生成物 (47％ 収率)を得た。２つの副生物がこの反応において単離される。 1H NMR (CDCl3、300 MHz): δ 7.42 (d、1H)、7.35 (d、1H)、6.90 (bs、1H)、6.58-6.68 (m、2H)、4.58 (t、1H)、4.15 (d、2H)、3.51-3.80 (m、4H)、1.22 (t、6H)。
【０１２３】
ラージスケール合成のために、2，2-ジエトキシエタノールを5 LのTHF中の60％ 水素化ナトリウムの懸濁液に1-2℃で30 分間かけて滴下し、次いで0-5℃で1.5 時間撹拌した。2.25 LのTHF 中の750 gの 2，3，5-トリフルオロ-N-(2-フルオロ-4-ヨードフェニル)-6-ニトロアニリンの溶液を次いで上記懸濁液に0-5℃で滴下した。添加の後、紫色溶液を室温で2 日間と17 時間撹拌した。HPLC 分析は、4.1％ の残りの2，3，5-トリフルオロ-N-(2-フルオロ-4-ヨードフェニル)-6-ニトロアニリンを示した。150 mLの水を非常にゆっくりと (ガスが発生した) 予め冷却した溶液に10℃で添加した。溶液を次いで濃縮して乾燥させた。結果として得られた油を次いで、5 Lのヘプタンに懸濁し、純粋な 3-(2，2-ジエトキシエトキシ)-5，6-ジフルオロ-N-(2-フルオロ-4-ヨードフェニル)-2-ニトロアニリン結晶とともにシードとし、30 分間撹拌した。1 時間の撹拌後、沈殿を濾過し、乾燥させて520 g (54.3％)の生成物を96.4％ 純度にて得た。さらに生成物は母液において入手可能であった。 1H NMR (CDCl3、400 MHz): δ 7.42 (dd、1H)、7.34 (d、1H)、6.87 (bs、1H)、6.56-6.67 (m、2H)、4.79 (t、1H)、4.06 (d、2H)、3.74-3.82 (m、2H)、3.59-3.66 (m、2H); 1.24(t、6H)。
【０１２４】
(4，5-ジフルオロ-7-ニトロ-ベンゾフラン-6-イル)-(2-フルオロ-4-ヨードフェニル)-アミン:
【化５】
2014517004.tif 000007
【０１２５】
[3-(2，2-ジエトキシ-エトキシ)-5，6-ジフルオロ-2-ニトロ-フェニル]-(2-フルオロ-4-ヨードフェニル)-アミン (1g、1.9011mmol) を氷酢酸 (10mL) に溶解し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を乾燥 DCM (10mL)に溶解し、0℃まで冷却した。これに次いで、BF3. エーテラート(etherate) (2.04g、14.476mmol) を添加した。反応を12-16 時間20-40℃で撹拌した。反応をTLC (ヘキサン中10％ 酢酸エチル)によりモニターした。反応を2N NaOH 溶液 (15mL)によりクエンチし、酢酸エチル (3x30mL) で抽出し、合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して粗化合物を得た。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによる精製 (ヘキサン中5％ 酢酸エチル) により0.260gの生成物 (31％ 収率)を得た。1H NMR (CDCl3、300 MHz): δ 8.95 (bs、1H)、7.77 (d、1H)、7.38-7.50 (1dd、1d、2H)、6.99 (d、1H)、6.70-6.82 (m、1H)。
【０１２６】
スケールアップのために、300 mLの DCM中の 3-(2，2-ジエトキシエトキシ)-5，6-ジフルオロ-N-(2-フルオロ-4-ヨードフェニル)-2-ニトロアニリン (75g) の溶液を迅速に100mLの DCM 中のBF3.ET2Oの溶液に28-32℃でさらに15 分間撹拌しながら添加した。約 2 時間後、分析は完全な変換を示した。分離する前に溶液を次いで 1N NaOH (滴下) により30℃より低い温度でpH 10までクエンチした。 DCMを 次いで水で二回洗浄して pHを約 7とし、濃縮して乾燥させた。210 mLの MBTE を次いで添加した。懸濁液を30 分間撹拌し、濾過して乾燥させ、43 gの橙色固体を得た。 1H NMR (CDCl3、400 MHz): δ 8.80 (bs、1H)、7.75 (d、1H)、7.48 (dd、1H)、7.41(d; 1H); 6.97 (d、1H)、6.75-6.80 (m、1H)。
【０１２７】
4，5-ジフルオロ-N6-(2-フルオロ-4-ヨードフェニル)-ベンゾフラン-6，7-ジアミン:
【化６】
2014517004.tif 000008
【０１２８】
濃HCl (1mL) をTHF (5mL)中の(4，5-ジフルオロ-7-ニトロ-ベンゾフラン-6-イル)-(2-フルオロ-4-ヨードフェニル)-アミン (0.260g、0.599mmol) の溶液に0℃で添加した。これに次いで亜鉛末 (0.179g、5.99mmol)を0℃で添加した。反応を1 時間20-40℃で撹拌した。反応をTLC (ヘキサン中20％ 酢酸エチル)によりモニターした。反応を減圧下で濃縮し、濃縮物を酢酸エチル (50mL)で抽出した。有機層を水、塩水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して0.240gの粗化合物を得、 これを次の工程にさらに精製せずに用いた。1H NMR (CDCl3、300 MHz): δ 7.53 (d、1H)、7.49 (dd、1H)、7.20 (d、1H)、6.00 (d、1H)、6.20 (t、1H)、5.42 (bs、1H)、4.10 (bs、2H)。
【０１２９】
スケールアップ合成のために、2.5 LのTHFおよび2.5 Lの水中の、 (4，5-ジフルオロ-7-ニトロ-ベンゾフラン-6-イル)-(2-フルオロ-4-ヨードフェニル)-アミン (165g)およびNH4Clの溶液を0℃から5℃まで冷却した。亜鉛末を(一部ずつ) 25℃より低い温度で(添加の前半の間発熱) 30 分間かけて添加した。亜鉛末の添加の結果、黄色から暗紫色および淡黄色へと色が変化した。完全な変換が、NH4Cl (50 g)および亜鉛 (60 g) の添加、次いで20 分間およびさらに1.5 時間の激しい撹拌により達成された。純度は89.5％であった。懸濁液を濾過し、1 Lの水および1.5 LのTHFですすいだ。合わせた溶液を濃縮してTHF を除いた(87.7％ 純度)。3 LのEA を30 分間撹拌しながら添加した。層を分離した; EA 層を2 Lの水で二回洗浄し、次いで MgSO4で乾燥させた。EA を濾過し、濃縮して乾燥させた。粗物(crude)を次の工程にさらに精製せずに用いた。1H NMR (CDCl3、400 MHz): δ 8.06 (d、1H)、7.46 (dd、1H)、7.40 (bs、1H)、7.19 (d、1H)、7.07 (d、1H)、6.11(t; 1H); 5.33 (bs、1H)。
【０１３０】
4，5-ジフルオロ-3-(2-フルオロ-4-ヨードフェニル)-1H-ベンゾフロ[6，7-d]イミダゾール-2(3H)-オン:
【化７】
2014517004.tif 000009
【０１３１】
CDI (0.144g、0.891mmol) を乾燥 DCM (5mL)中の4，5-ジフルオロ-N6-(2-フルオロ-4-ヨードフェニル)-ベンゾフラン-6，7-ジアミン (0.240g、0.5940mmol) の溶液に添加した。反応マスを12-16 時間20-40℃で撹拌した。反応をTLC (ヘキサン中30％ 酢酸エチル)によりモニターした。反応マスを減圧下で濃縮し、濃縮物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水、塩水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して粗化合物を得た。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによる精製 (ヘキサン中30％ 酢酸エチル) により0.180gの生成物 (70％ 収率)を得た。1H NMR (DMSO-d6、300 MHz): δ 12.15 (bs、1H)、8.12 (d、1H)、7.95 (dd、1H)、7.79 (d、1H)、7.50 (t、1H)、7.21 (d、1H)。
【０１３２】
スケールアップ合成のために、CDI(92.4g、570mmol) を1500 mLの DCM中の4，5-ジフルオロ-N6-(2-フルオロ-4-ヨードフェニル)-ベンゾフラン-6，7-ジアミン(153.6g、380.1mmol) の溶液に0℃で添加した。溶液を次いで室温まで昇温させ、およそ 48 時間撹拌した。分析は、0.3％ の残りの4，5-ジフルオロ-N6-(2-フルオロ-4-ヨードフェニル)-ベンゾフラン-6，7-ジアミンが86.1％ 純度であると示した。溶液を濾過し、粗灰色固体を96.4％ 純度にて得た。粗物を1.5 LのTHFに溶解し、次いで 水 (1.5 L) を添加した。懸濁液を次いで濃縮して1.7 Lとし、濾過して87 gの生成物を98.0％ 純度 (53.2％ 収率)にて得た。1H NMR (DMSO-d6、400 MHz): δ 12.29 (bs、1H)、8.09 (d、1H)、7.94 (dd、1H)、7.76 (d、1H)、7.47 (t、1H)、7.19 (d、1H)。
【０１３３】
1-(1-アリルシクロプロピルスルホニル)-4，5-ジフルオロ-3-(2-フルオロ-4-ヨードフェニル)-1H-ベンゾフロ[6，7-d]イミダゾール-2(3H)-オン:
【化８】
2014517004.tif 000010
(I-34a)
【０１３４】
TEA (0.2611g、2.581mmol) を、乾燥 DCM (20mL)中の4，5-ジフルオロ-3-(2-フルオロ-4-ヨードフェニル)-1H-ベンゾフロ[6，7-d]イミダゾール-2(3H)-オン(0.37g、0.8604mmol) の溶液に0℃で添加した。これに次いで1-アリル-シクロプロパンスルホニルクロリド (0.229g、1.89 mmol)および触媒量の DMAP (10mg) を添加した。反応マスを12 時間20-40℃で撹拌した。反応をTLC (ヘキサン中20％ 酢酸エチル)によりモニターした。反応マスを DCM (50mL)で希釈し、水とDCMとに分配した。有機層を水、塩水溶液で洗浄し、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによる精製 (ヘキサン中20％ 酢酸エチル) により0.228gの生成物 (46％ 収率)を得た。1H NMR (CDCl3、300 MHz): δ 7.71 (dd、3H)、7.30 (t、1H)、7.00 (s、1H)、5.56-5.57 (m、1H)、4.90 (t、2H)、2.70-2.80 (q、2H)、1.90-2.05 (m、2H)、1.10- 1.19 (m、2H)。LCMS: 98.85％、m/z = 574.4 (M+1)。 HPLC: 97.1％。
【０１３５】
1-アリル-N-(4，5-ジフルオロ-6-(2-フルオロ-4-ヨードフェニルアミノ)ベンゾフラン-7-イル)シクロプロパン-1-スルホンアミド:
【化９】
2014517004.tif 000011
【０１３６】
トリメチルシラノラートカリウム(potassium trimethyl silanolate) (0.105g、0.82mmol) をTHF (5mL)中の1-(1-アリルシクロプロピルスルホニル)-4，5-ジフルオロ-3-(2-フルオロ-4-ヨードフェニル)-1H-ベンゾフロ[6，7-d]イミダゾール-2(3H)-オン (0.230g、0.4108mmol) の溶液に0℃で添加した。反応マスを4 時間20-40℃で撹拌した。反応をTLC (ヘキサン中10％ 酢酸エチル)によりモニターした。反応マスを減圧下で濃縮し、濃縮物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水、塩水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ 、減圧下で濃縮して粗化合物を得た。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによる精製 (ヘキサン中10％ 酢酸エチル) により0.177gの生成物 (78％ 収率)を得た。1H NMR (CDCl3、300 MHz): δ 7.54 (d、1H)、7.40 (dd、1H)、7.25 (s、1H)、7.05 (bs、1H)、6.99 (d、1H)、6.32-6.39 (m、1H)、6.22 (s、1H)、5.65-5.75 (m、1H)、5.19 (s、1H)、5.10 (d、1H)、2.88 (d、2H)、1.15 (t、2H)、0.75 (t、2H)。LCMS: 96.32％、m/z = 548.8 (M+1)。HPLC: 97.19％。
【０１３７】
イソプロピル シクロプロパンスルホン酸エステル(sulfonate)
【化１０】
2014517004.tif 000012
【０１３８】
IPA (11 L) をピリジン (1850 g; 1890 mL)に20℃で1 時間撹拌しながら添加した。溶液を-10℃から2℃まで冷却し、シクロプロパンスルホニッククロリド(sulfonic chloride) (1100 g) を滴下し、次いでこの温度で70 時間撹拌した。NMR 分析により、85％のスルホニッククロリド(sulfonic chloride) が反応に消費されたことが示された。反応を0℃まで冷却し、水 (600 mL) 中のNaOH (312 g)を滴下した。結果として得られた生成物を濃縮して45℃で乾燥させ、EtOAc (2750 mL)、MTBE (1375 mL) で希釈した。溶液を10 分間撹拌し、濾過した。ヘプタン (1375 mL) を添加し、濾過し、ろ液を濃縮して乾燥させ、1080 gの生成物を赤色液体 (84％ 収率)として得た。1H NMR (CDCl3、400 MHz): δ 4.86 (m、1H)、2.83 (m、1H)、1.33 (d、6H)、0.98-1.10(m、4H)。
【０１３９】
(S)-2-((ベンジルオキシ)メチル)オキシラン
【化１１】
2014517004.tif 000013
【０１４０】
DMF (3000 mL)中のNaH (267 g) およびNaI (26.5 g)のスラリーを-15℃ から-10℃まで氷-塩水混合物により冷却した。DMF (1000 mL)中のグリシドール (480 g) の溶液を10 分間撹拌しながら添加した。DMF (800 mL) 中のBnCl (745.5 g)を添加し (わずかに発熱)、反応を室温まで昇温させ、次いでおよそ 16 時間撹拌した。溶液を、HPLC 分析が1％未満の BnClが残ったことを示すまでさらなる期間撹拌した。反応を-5℃まで冷却し、水 (4 L) を添加した。MBTE (5L) を30 分間撹拌しながら添加した。有機層と水層を分離し、MBTE (5 L; 3.5 L)の2回の添加を用いて水層を抽出した。合わせた有機層を塩水 (1.8 L (x2)) で洗浄し、Na2SO4で1 時間乾燥させた。有機層を濃縮して乾燥させ、減圧下で (5mm Hg、85℃) 蒸留して、生成物を黄色液体 (760 g)として得た。 1H NMR (CDCl3、400 MHz): δ 7.27-7.37 (m、5H)、4.51 (s、2H)、3.74 (dd、1H)、3.29 (dd、1H)、3.14 (m、1H)、2.72 (dd、1H)、2.55 (dd、1H)。
【０１４１】
(R)-イソプロピル 1-(3-(ベンジルオキシ)-2-ヒドロキシプロピル)シクロプロパン-1-スルホン酸エステル(sulfonate)
【化１２】
2014517004.tif 000014
【０１４２】
(S)-2-((ベンジルオキシ)メチル)オキシラン (507 g)、HMPA (450 mL) およびTHF (4 L) の溶液を乾燥氷-アセトン浴で-70℃から -60℃の温度まで冷却した。n-BuLi (1500 mL; 2.4 M) を75分間かけて滴下した。THF (450 g; 500 mL) を反応混合物に添加し、温度を徐々に-20℃まで上げ、混合物をおよそ 16 時間、HPLC 分析が反応が完了したことを示すまで撹拌した。反応混合物を-30℃まで冷却し、水 (300 mL)および濃水性 HCl (300 mL)を添加した。溶液を濃縮して乾燥させた。水 (2 L) を添加し、生成物をEtOAc (2.5L (x2))で二回抽出した。合わせた有機層を水 (2.5 L)、塩水 (2 L)で洗浄し、Na2SO4 (500 g)で乾燥させ、濾過した。ろ液を濃縮して(45℃で)乾燥させ、粗生成物を赤色液体 (712 g; 75％ 収率)として得た。
【０１４３】
(R)-イソプロピル 1-(2，3-ビス(ベンジルオキシ)プロピル)シクロプロパン-1-スルホン酸エステル(sulfonate)
【化１３】
2014517004.tif 000015
【０１４４】
窒素雰囲気下で、 DMF (2 L) 中のNAH (91.5 g)およびDMF (1 L) 中の(R)-イソプロピル 1-(3-(ベンジルオキシ)-2-ヒドロキシプロピル)シクロプロパン-1-スルホン酸エステル(sulfonate) (715 g) を-5℃から5℃の温度で140 分間混合した。さらに 5 分間の撹拌後、NaI (5.1 g) を添加した。DMF (300 mL)中のBnCl (289.5 g)を徐々に添加した後、反応混合物をゆっくりと室温まで昇温させ、 HPLC 分析が反応が 完了したことを示すまでおよそ 16 時間撹拌した。反応混合物を-5℃まで冷却し、水 (4 L) を添加し、次いで、MTBE (2 L (x2)) を20 分間撹拌しながら添加した。有機層を分離し、水 (2 L (x2))、塩水 (2 L) で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して830gの生成物を得た。
【０１４５】
(R)-1-(2，3-ビス(ベンジルオキシ)プロピル)シクロプロパン-1-スルホン酸
【化１４】
2014517004.tif 000016
【０１４６】
THF (2.2 L)および水 (2.2 L)中の、(R)-イソプロピル 1-(2，3-ビス(ベンジルオキシ)プロピル)シクロプロパン-1-スルホン酸エステル(sulfonate) (460 g)およびKSCN (170 g)の25℃の混合物を、HPLC 分析により反応が完了したことが示されるまで90℃でおよそ 24 時間還流させた。反応混合物を40℃で濃縮して約 2Lとし、 MTBE (1.5 L (x3)) で抽出した。有機層を捨て、水層を水 (100 mL)中のKOH (30 g)によりpH 14になるまで中和し、-5℃まで冷却した。混合物をpH が2 から 3 になるまで濃HCl (205 mL)で中和し、ETOAc (2 L (x2))で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4でおよそ 16 時間乾燥させ、濾過し、濃縮して乾燥させて生成物を深赤色油 (265 g)として得た。 
【０１４７】
(R)-1-(2，3-ビス(ベンジルオキシ)プロピル)シクロプロパン-1-スルホニルクロリド
【化１５】
2014517004.tif 000017
【０１４８】
SOCl2 (1.5 L)中の(R)-1-(2，3-ビス(ベンジルオキシ)プロピル)シクロプロパン-1-スルホン酸 (630 g) およびDMF (30 mL) の混合物をHPLC 分析により反応が完了したことが示されるまで2 時間還流させた。反応混合物を濃縮して乾燥させ、残渣を以下の溶出液: ヘプタン5 分間、次いでIPAC: ヘプタン= 1:30; ヘプタン1:10を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、その結果、生成物を赤色油 (298.5 g; 52％ 収率; 95％ 純度)として得た。1H NMR (CDCl3、400 MHz): δ 7.34 (m、10H)、4.68 (d、1H)、4.56 (bs、1H)、4.53 (d、1H)、4.16 (m、1H)、3.54-3.62 (m、2H)、2.63 (dd、1H)、2.01 (q、1H)、1.52-1.81 (m、3H)、1.16 (m、1H)、2.22 (bs、1H)、1.75 (t、2H)、1.38-1.40 (m、2H)。
【０１４９】
実施例 1
1-(2，3-ジヒドロキシ-プロピル)-シクロプロパンスルホン酸 [4，5-ジフルオロ-6-(2-フルオロ-4-ヨードフェニルアミノ)-ベンゾフラン-7-イル]アミド:
【化１６】
2014517004.tif 000018
【０１５０】
N-メチルモルホリン(morpholine) オキシド (0.035g、0.3041mmol) を、THF (5mL)中の1-アリル-シクロプロパン スルホン酸 [4，5-ジフルオロ-6-(2-フルオロ-4-ヨードフェニルアミノ)-ベンゾフラン-7-イル]-アミド (0.167g、0.3041mmol) の溶液に添加した。次いで、水 (1mL)中の四酸化オスミウム (0.0077g、0.03041mmol) を添加した。反応マスを16 時間30-40℃で撹拌した。反応をTLC (クロロホルム中10％ メタノール)によりモニターした。反応マスを酢酸エチル (50mL)と水とに分配した。有機層を水 (3x50mL)、塩水溶液で洗浄し、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによる精製 (クロロホルム中5％ メタノール) により0.090gの生成物 (50％ 収率) を得た。1H NMR (CDCl3、300 MHz): δ 7.69 (d、2H)、7.40 (dd、1H)、7.25 (s、1H)、6.99 (d、1H)、6.98 (bs、1H)、6.38-6.40 (m、1H)、4.25 (bs、1H)、3.62 (dd、2H)、3.32 (d、1H)、2.55 (q、1H)、2.22 (bs、1H)、1.75 (t、2H)、1.38-1.40 (m、2H)。LCMS: 99.49％、m/z = 582.9 (M+1)。HPLC: 95.29％。
【０１５１】
エナンチオマーの調製のために、1-(2，3-ジヒドロキシ-プロピル)-シクロプロパンスルホン酸 [4，5-ジフルオロ-6-(2-フルオロ-4-ヨードフェニルアミノ)-ベンゾフラン-7-イル]アミド (実施例 1) の合成を以下のようなスケールとした(scaled):  N-メチルモルホリンオキシド (0.32g、2.7272mmol) を、THF (50mL)中の1-アリル-シクロプロパン スルホン酸 [4，5-ジフルオロ-6-(2-フルオロ-4-ヨードフェニルアミノ)ベンゾフラン-7-イル]アミド (1.5g、2.7272mmol) の溶液に添加した。次いで水 (5mL)中の四酸化オスミウム (0.695g、0.2737mmol)を添加した。反応マスを一晩室温で撹拌した。反応をTLC (クロロホルム中10％ メタノール)によりモニターした。反応マスを酢酸エチル (100mL)と水 (50mL)とに分配した。有機層を水 (3x75mL)、塩水溶液で洗浄し、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによる精製 (クロロホルム中5％ メタノール) により0.9g (56％、HPLC 純度、85％) の生成物のラセミ混合物を得、これをさらに 分取HPLCにより精製して純粋なラセミ化合物 0.7g (HPLC 純度 ＞98％)を得た。 
【０１５２】
個々のエナンチオマーを、キラルカラムクロマトグラフィーにより得た。0.420g のラセミ 1-(2，3-ジヒドロキシ-プロピル)-シクロプロパンスルホン酸 [4，5-ジフルオロ-6-(2-フルオロ-4-ヨードフェニルアミノ)-ベンゾフラン-7-イル]アミドをChiralpak（登録商標） AD-H（商標）/02 セミ分取(semi prep)カラムに25℃でアプライした。移動相は、 80％ ヘキサン/10％ IPA/10％ MeOH から構成され、1 mL/分の流速であった。希釈剤 は IPAであった。最初に溶出したエナンチオマーである、実施例 1Bは、保持時間 10.971 分(0.185g、44％)であり、二番目に溶出したエナンチオマーである、実施例 1Aは、保持時間 14.961 分(0.175g、41％)であった。
【０１５３】
あるいは、ラセミ 1-(2，3-ジヒドロキシ-プロピル)-シクロプロパンスルホン酸 [4，5-ジフルオロ-6-(2-フルオロ-4-ヨードフェニルアミノ)-ベンゾフラン-7-イル]アミドをChiralpak（登録商標） AD-H（商標）/03 セミ分取(semi prep)カラムに25℃でアプライした。移動相は、80％ ヘキサン/20％ IPAから構成され、1 mL/分の流速であった。希釈剤はエタノールであった。最初に溶出したエナンチオマーである、実施例 1Aは、保持時間が10.465 分(49％)であり、二番目に溶出したエナンチオマーである、実施例 1Bは、保持時間が13.535 分(46％)であった。
【０１５４】
エナンチオマーをさらに分取HPLCにより精製して実施例1A および1BをHPLC 純度 ＞ 99％にて得た。 
【０１５５】
以下の合成の記載は、どのようにして (R)-N-(4，5-ジフルオロ-6-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)ベンゾフラン-7-イル)-1-(2，3-ジヒドロキシプロピル)シクロプロパン-1-スルホンアミドが調製されたかを示す:
【０１５６】
(R)-N-(4，5-ジフルオロ-6-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)ベンゾフラン-7-イル)-1-(2，3-ジヒドロキシプロピル)シクロプロパン-1-スルホンアミド
【化１７】
2014517004.tif 000019
【０１５７】
ラージスケール合成のために、DCM (75 mL)中の、4，5-ジフルオロ-3-(2-フルオロ-4-ヨードフェニル)-1H-ベンゾフロ[6，7-d]イミダゾール-2(3H)-オン (7 g; 16.275mmol)、(R)-1-(2，3-ビス(ベンジルオキシ)プロピル)-シクロプロパン-1-スルホニルクロリド (9.641 g)、TEA (4.94 g) および触媒量の DMAP (0.596 g)の懸濁液を室温でHPLC 分析により反応が完了したことが示されるまでおよそ 24から96 時間撹拌した。溶液を次いで 1N HCl (60 mL)に添加し、15 分間撹拌し、次いで分離した。DCM 層をMgSO4で乾燥させ 、濃縮して乾燥させた。結果として得られた一酸化硫黄を伴う(with sulfur monoxide)(R)-1-(1-(2，3-ビス(ベンジルオキシ)プロピル)シクロプロポキシ)-4，5-ジフルオロ-3-(2-フルオロ-4-ヨードフェニル)-1H-ベンゾフロ[6，7-d]イミダゾール-2(3H)-オン化合物 (1:1) を以下の工程にさらに精製せずに用いた。
【０１５８】
トリメチルシラノラートカリウム(potassium trimethyl silanolate) (165.5g、1.29mol) を、THF (2.5L)中の一酸化硫黄を伴う(R)-1-(1-(2，3-ビス(ベンジルオキシ)プロピル)シクロプロポキシ)-4，5-ジフルオロ-3-(2-フルオロ-4-ヨードフェニル)-1H-ベンゾフロ[6，7-d]イミダゾール-2(3H)-オン化合物 (1:1) (251.2 g、318.5mmol) の溶液に 0℃で添加した。溶液を室温まで昇温させ、HPLC 分析により反応が完了したことが示されるまで1-2 時間撹拌した。水 (1.5L) を溶液に添加し、分離したTHF 層を濃縮して乾燥させた。MTBE (2L) を添加して油を溶解し、次いで 2N 水性 NaOH 溶液 (1L)で洗浄し、次いで水 (1.5L)で洗浄した。活性炭 (50g) をMTBE 溶液に脱色の目的で添加し、脱色の後、溶液を濃縮して〜400mLとした。ヘプタン (1.2L) を添加し、懸濁液を純粋な (R)-1-(2，3-ビス(ベンジルオキシ)プロピル)-N-(4，5-ジフルオロ-6-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)ベンゾフラン-7-イル)シクロプロパン-1-スルホンアミド結晶とともにシードとした(seeded)。 懸濁液を室温で一晩撹拌し、濾過し、白色固体を乾燥させて165gの生成物を96％ 純度 (68％ 全収率)にて得た。
【０１５９】
DCM (700 mL) 中の (R)-1-(2，3-ビス(ベンジルオキシ)プロピル)-N-(4，5-ジフルオロ-6-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)ベンゾフラン-7-イル)シクロプロパン-1-スルホンアミド (140g、183.6mmol) の溶液に、DCM (1.8L、1.84mol)中の1M BCl3 溶液を-65から-70℃にて添加した。混合物を-65から-70℃でHPLC 分析により反応が完了したことが示されるまで30 分間撹拌した。冷溶液を 1N HCl 溶液 (1.8 L)に15℃より低い温度で添加し、15分間撹拌し、分離した。DCM 層を水 (2L)、塩水 (1.5L) で洗浄した。DCM 層を〜250mLまで濃縮し、濾過して白色固体を得た。固体を酢酸イソブチル (240mL)に溶解し、ヘプタン (500mL) を添加した。懸濁液を一晩撹拌し、濾過して乾燥させ、70g の(R)-N-(4，5-ジフルオロ-6-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)ベンゾフラン-7-イル)-1-(2，3-ジヒドロキシプロピル)シクロプロパン-1-スルホンアミド を98.4％ 純度 (65.5％ 収率、ee＞99％)にて得た。
【０１６０】
同じHPLC 条件(80％ヘキサン/10％IPA/10％MeOH)下での保持時間を比較すると、個々に合成した R-エナンチオマーの保持時間は10.43 分であり、実施例 1Bの位置に対応する。
【０１６１】
薬理データ 
本発明の化合物の阻害性は、以下の試験手順のいずれかを用いて実証することができる:
【０１６２】
BRAF-MEK-ERK カスケードアッセイが、MAP キナーゼ経路の阻害剤としてのこれらの化合物の効果を評価するために用いられる。酵素カスケードアッセイを、Upstateから得られる、組み換えヒト活性化 BRAF (V599E) キナーゼ (カタログ番号14-557)、ヒト全長 MEK1 キナーゼ (カタログ番号14-706) およびヒト全長活性 MAP キナーゼ 2/ERK2 (カタログ番号14-536) 酵素を用いて設定する。TR-FRET (時間分解蛍光共鳴エネルギー移動) 検出技術を読み取りのために用いる。アッセイバッファー溶液は、50 mM Tris pH 7.5、10 mM MgCl2 、1 mM DTT、0.01 ％ Tween 20、0.1 nM 活性化 BRAF、2 nM 不活性 MEK1、10 nM 不活性 ERK2、100 μM ATP および500 nM 長鎖ビオチン-ペプチド基質 (LCB- FFKNIVTPRTPPP)を384 ウェルフォーマット中に含有する。キナーゼ反応を、10 mM EDTAにより90 分後に停止させ、Lance 検出ミックス (2 nM Eu-標識化ホスホ-セリン/スレオニン抗体 (カタログ番号AD0176-Perkin Elmer)、20 nM SA-APC (カタログ番号CR130-100-Perkin Elmer)を添加する。TR-FRET シグナル (340 nmでの励起、615 nm および 665 nmでの発光) を50 μs の遅延時間にてVictor3 V 蛍光光度計で読み取る。データは、665nmの読み取りの615 nmの読み取りに対する比を用いて計算する。DMSOの終濃度は、アッセイ中2.5 ％である。化合物を、10 μM 濃度にて被験化合物の存在下で酵素と45 分間前インキュベーションしてスクリーニングする。
【０１６３】
各個々の IC50 は、S字形用量反応 (勾配変化のある法面(variable slope))のための非線形回帰曲線適合を用いてGraphPad Prism ソフトウェア Version 4 (San Diego、California、USA)により作成された10 点用量反応曲線を用いて決定する。
【０１６４】
このカスケードアッセイにおいて、実施例 1、1Aおよび1BのIC50は、それぞれ、2.1±0.58 nM、2±0.25 nM および1.6±0.1 nM (平均 ± SEM、n=3)であった。
【０１６５】
インビトロ MAP キナーゼアッセイを、Upstateから得られる活性化 MAP キナーゼ 2/ERK2 (カタログ番号14-550)を用いて設定する。TR-FRET 検出技術を読み取りのために用いる。
【０１６６】
アッセイバッファー溶液は、50 mM Tris pH 7.5、10 mM MgCl2 、1 mM DTT、0.01 ％ Tween 20、1 nM 活性化ERK2、100 μM ATP および500 nM 長鎖ビオチン-ペプチド基質 (LCB- FFKNIVTPRTPPP)を、384 ウェルフォーマット中にて含有する。キナーゼ反応を10 mM EDTAにより90 分後に停止させ、Lance 検出ミックス (2 nM Eu-標識化ホスホ-セリン/スレオニン抗体 (カタログ番号AD0176-Perkin Elmer)、20 nM SA-APC (カタログ番号CR130-100-Perkin Elmer)を添加する。TR-FRET シグナル (340 nmでの励起、615 nm および665 nmでの発光) を50 μsの遅延時間にてVictor3 V 蛍光光度計で読み取る。データは、 665nmの読み取りの615 nmの読み取りに対する比を用いて計算する。DMSOの終濃度は、アッセイ中2.5 ％である。化合物を、 10 μM 濃度にて被験化合物の存在下で 45 分間酵素と前インキュベーションしてスクリーニングする。
【０１６７】
放射性フィルター結合アッセイを、Upstateから得られる、組み換えヒト活性化 BRAF (V599E) キナーゼ (カタログ番号14-557)およびキナーゼ欠損型(kinase dead) MEK1 (K97R) (カタログ番号14-737)を用いて標準的する。BRAF (V599E)による32PのMEK1 (K97R)への取り込みを、50 mM Tris pH 7.5、10 mM MgCl2 、1 mM DTT、100 mM スクロース、100 μM オルトバナジウム酸ナトリウム、5 μM ATP および 2 μCi [ γ 32P] ATP および500 mg MEK1 キナーゼ欠損型(kinase dead) 基質の最終アッセイバッファー条件にて測定する。酵素反応を120 分後に8N HCl (塩酸)および1 mM ATPにより停止させる。溶液をP81 フィルターペーパー上にスポットし、0.75 ％ オルトリン酸で4 回、および最後にアセトンで洗浄する。乾燥させた P81 フィルターペーパーをMicro-beta Trilux シンチレーションカウンターにて読み取る。DMSOの終濃度は、アッセイ中1 ％である。化合物を、10 μM 濃度にて被験化合物の存在下で 45 分間酵素と前インキュベーションしてスクリーニングする。
【０１６８】
これら上記のアッセイは完全に、 Han、Shulin、et. al.、Bioorganic ＆ Medicinal Chemistry Letters (2005) 15、5467-5473、および Yeh, et. al., Clin Cancer Res (2007) 13 (5)、1576-1583において詳述されている。
【０１６９】
A375 細胞における細胞生存率アッセイを、XTTを用いて96-ウェルプレートフォーマットにて設定する。XTTは、代謝的に活性の細胞のミトコンドリアによって切断されて橙色ホルマザン色素となる黄色テトラゾリウム塩である。この手順によりマイクロタイタープレートにおける迅速な決定が可能となり、再現可能であって精度が高い結果が得られる。
【０１７０】
A375 細胞を、10％ FBSおよび1mM ピルビン酸ナトリウムを含有するDMEM 培地にて培養する。細胞をトリプシン処理し、1000 細胞/ウェルにて播種する。細胞を一晩接着させた後、化合物をウェルに以下の終濃度にて添加する: 10、3、1、0.3、0.1、0.03、0.01、0.001、および 0.0001 μM。アッセイは各濃度について三連で設定する。DMSO 濃度は0.5％ /ウェルに維持する。化合物の添加の3日後、XTT アッセイを行う。ウェルを一回PBSで洗浄する。フェノールレッドまたはFBSを含まない、100 μLのDMEM 培地を各ウェルに添加する。5ml あたり1mg/ml XTT および 100 μL のPMS (ストック濃度 0.383 mg/ml)を含有するXTTのワーキング溶液を調製する。50 μL のXTTのワーキング溶液を各ウェルに添加する。プレートの吸光度を465nmにてSpectramax 190 (Molecular Devices)を用いて読み取る。培地およびXTTのみを含み、 細胞を含まないウェルからの吸光度をブランクとみなし、すべてのウェルからの読み取りから差し引く。
【０１７１】
細胞生存率アッセイはさらに Scudiero、et. al.、Cancer Research (1988) 48、4827-4833; Weislow、et. al.、J. Natl. Cancer Institute、(1989) 81、577-586; および Roehm, et. al., J. Immunol. Methods [1991]142:257-265において記載されている。
【０１７２】
パーセンテージ生存率を、DMSO のみで処理されたウェルからのブランクを差し引いた値(the blank subtracted value)を100％ 生存とみなして計算する。GI50 値をS字形用量反応 (勾配変化のある法面(variable slope))のための非線形回帰曲線適合を用いてGraphpad Prismを用いて計算する。本発明の化合物をこの細胞生存率アッセイにおいて評価した。実施例 1AのGI50 は13.4 nMであり、実施例 1B のGI50 は29.6 nMであり、一方、実施例 1のGI50 は17.6 nMであった。
【０１７３】
A375 P-Erk (細胞内ウェスタン):
ヒト黒色腫 A375 細胞を、50，000 細胞/ウェルにてCostar 96 ウェル黒色透明底プレート中の100 μl 増殖培地に播種し、37℃/5％ CO2 で一晩置いた(placed)。被験化合物をDMSO 中に希釈し、濃度曲線を作成した。5 mM ストックを500 倍(times)での最高濃度のために用い; 10 μMの終濃度とし、0.0001μMまでの3-倍希釈とした。1 μlの希釈した化合物を500 μl 細胞培養培地に添加し、よく混合した。培地を細胞から除き、200 μlの化合物を含有する培地を添加した。細胞を3時間化合物で 37℃、5％ CO2にて処理した。
【０１７４】
化合物のインキュベーションの後、細胞を一回PBS (Mg++、Ca++)で洗浄し、4％ パラホルムアルデヒド/PBSで1時間室温で固定した。固定の後、細胞をPBS/0.1％ TritonX-100(PBST)で三回洗浄し、次いで 、5％ スキムミルク/PBSTで1-2 時間ブロッキングした。ウェルあたり50 μLの一次抗体(ウサギ-抗-ホスホ-ERK1/2) を5％ スキムミルク/PBST中1:500にて添加し、一晩4℃でインキュベートした。細胞を100 μl DELFIA ウォッシュバッファーで四回洗浄し、ウェルあたり50 μLの二次抗体 (DELFIA-EU-N1-標識化抗-ウサギ抗体)をDELFIA アッセイバッファー中1:3000にて添加し、2 時間室温で暗黒下で (被覆して) インキュベートした。細胞を4回100 μl DELFIA ウォッシュバッファーで洗浄した。ウェルあたり50 μLの Wallac-DELFIA 増強溶液を添加した。プレートを室温で20分間振盪し、次いでユウロピウム設定 (615/340 nmの発光/励起)にてPerkin Elmer Victor3v リーダーで読み取りを行った。
【０１７５】
EC50 値を、DMSO 希釈剤値を0％ 阻害とし、最高試験濃度の参照阻害剤のカウントを100％ 阻害として用いて計算した。DMSOとともにすべての濃度は三連で行った。実施例 1AのEC50は6.4 nMであり、それと比較して、実施例1Bは15.6nMであり、実施例1は12.2nMであった。
【０１７６】
無胸腺ヌードラットにおける薬物動態
薬物動態研究のために、以下のパラメーターをWinnonlin 5.0 ソフトウェア (Pharsight、Mountain View、CA、USA)を用いてノンコンパートメント回帰分析により計算した: 血漿中半減期 (t1/2term); 血漿クリアランス (CL); 血漿最大濃度 (Cmax); 血漿 -濃度-時間-曲線下面積(AUC); およびパーセント経口バイオアベイラビリティ (F％)。
【０１７７】
本発明の化合物のいくつかについてのラットにおける薬物動態パラメーターを以下の表に示す:
【０１７８】
【表１】
2014517004.tif 000020
【０１７９】
実施例1Aおよび 1Bは、 実施例 1と比較して改善された PK-パラメーターを示す (一元配置分散分析)。
【０１８０】
ラットにおけるA375 B-RafV600E ヒト黒色腫モデル− PK-PD 実験:
A375 細胞を37℃水浴を用いて解凍した。細胞を、10mlの温DMEM 培地を含有するチューブに移した。チューブを5 分間1200 rpmで遠心分離し、上清を捨てた。細胞ペレットを再懸濁し、15mlの培地を含有する75 cm2 組織培養フラスコに移し、37℃で5％ CO2 インキュベーター中で培養した。
【０１８１】
細胞植え込み(implantation)の日に、細胞を回収し (約 85％ コンフルエント)、4 mg/mLの マトリゲルを含有する冷培地に再懸濁した。この細胞懸濁液を、予め照射された (500 rads) 無胸腺ヌードラットの皮下に注射した。照射の24 時間後に1000万細胞 (注射体積、200 μL)をラットの右側腹部へ皮下に注射した。腫瘍担持ラットを、腫瘍体積が約 15から20 日後におよそ 500 mm3 に達したときに無作為化した。3匹のラットを各時点について用いた。
【０１８２】
ラットを、実施例 1A の10、30 および60 mg/kg 経口(p.o.) の単一用量および30 mg/kgの 実施例 1Bで経口的に処理した。投与の4、12、24 および36 時間後に、血漿および腫瘍サンプルを採取した。 MEK 基質 P-Erkの２つの直接標的遺伝子 (DUSP6 およびSPRY4)および間接標的 (BMF) のmRNA 発現レベルを測定することができる。MEK 阻害剤による処理により、これらの遺伝子は、インビトロおよびインビボで培養された腫瘍細胞株において用量依存的に調節されることが示されている。腫瘍サンプルを、粉砕し、抽出し、リアルタイム定量的 PCRを用いて転写因子 DUSP6 の発現について研究した。
【０１８３】
驚くべきことに、二元分散分析により、実施例-1Aは、12時間および24時間 (それぞれ、p=0.003 およびp=0.006)においてDUSP-6のレベルの低下について実施例-1Bと比較して有意により効果的であることが示された。
【手続補正書】
【提出日】平成26年2月7日(2014.2.7)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
(S)-N-(4，5-ジフルオロ-6-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)ベンゾフラン-7-イル)-1-(2，3-ジヒドロキシプロピル)シクロプロパン-1-スルホンアミドである化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項２】
(R)-N-(4，5-ジフルオロ-6-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)ベンゾフラン-7-イル)-1-(2，3-ジヒドロキシプロピル)シクロプロパン-1-スルホンアミドである化合物; またはその医薬上許容される塩。
【請求項３】
以下:
【化１】
2014517004.tif 000024
である化合物。
【請求項４】
以下:
【化２】
2014517004.tif 000025
である化合物。
【請求項５】
請求項1、2、3 または4のいずれかの化合物を少なくとも１つの医薬上許容される賦形剤と混合して含む、医薬組成物。
【請求項６】
賦形剤が、コーンスターチ、ジャガイモデンプン、タピオカデンプン、デンプンのり、アルファ化でんぷん、糖、ゼラチン、天然ガム、合成ゴム、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、トラガント、グアーガム、セルロース、エチルセルロース、酢酸セルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、結晶セルロース、ケイ酸アルミニウム・マグネシウム、ポリビニル・ピロリドン、タルク、炭酸カルシウム、粉末セルロース、デキストレイト、カオリン、マンニトール、ケイ酸、ソルビトール、寒天、炭酸ナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポラクリリンカリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、クレイ、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、鉱油、軽油、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、ポリエチレン・グリコール、その他のグリコール類、ラウリル硫酸ナトリウム、硬化植物油、ラッカセイ油、綿実油、ひまわり油、ごま油、オリーブ油、コーンオイル、大豆油、ステアリン酸亜鉛、オレイン酸ナトリウム、オレイン酸エチル、ラウリン酸エチル、シリカ、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項 5の医薬組成物。
【請求項７】
さらなる治療剤をさらに含む、請求項 5の医薬組成物。
【請求項８】
さらなる治療剤が、抗癌化合物、鎮痛剤、制吐剤、抗うつ剤、および抗炎症剤から選択される、請求項 7の医薬組成物。
【請求項９】
さらなる治療剤が、MEK 阻害剤または、RAF、mTOR、HSP90、AKT、PI3K、CDK9、PAK、プロテインキナーゼC、MAP キナーゼ、MAPK キナーゼ、またはERKの阻害剤である、請求項 8の医薬組成物。
【請求項１０】
MEK 阻害剤が: AS703026; MSC1936369B; GSK1120212; AZD6244; PD-0325901; ARRY-438162; RDEA119; GDC0941; GDC0973; TAK-733; RO5126766; および XL-518から選択される、請求項 9の医薬組成物。
【請求項１１】
さらなる治療剤が、対象に該化合物と同時に投与されるように製剤されている、請求項 10の医薬組成物。
【請求項１２】
MEKにより媒介される癌を治療するための請求項5-11のいずれかの医薬組成物。
【請求項１３】
癌が、非小細胞肺癌、膵癌、膀胱癌、結腸癌、骨髄疾患、乳癌、前立腺癌、甲状腺癌、黒色腫、卵巣、眼、肝臓、胆道系、および神経系の腺腫および癌腫およびKRAS、NRASおよびBRAF 突然変異を伴う進行固形腫瘍からなる群から選択される、請求項 12の医薬組成物。
【請求項１４】
以下の工程による、(R)-N-(4，5-ジフルオロ-6-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)ベンゾフラン-7-イル)-1-(2，3-ジヒドロキシプロピル)シクロプロパン-1-スルホンアミドの製造方法: (i) 4，5-ジフルオロ-3-(2-フルオロ-4-ヨードフェニル)-1H-ベンゾフロ[6，7-d]イミダゾール-2(3H)-オンと、(R)-1-(2，3-ビス(ベンジルオキシ)プロピル)シクロプロパン-1-スルホニルクロリドとを、トリエチルアミン、N，N-ジイソプロピルエチルアミンおよびトリイソプロピルアミンから選択される塩基の存在下で反応させて、一酸化硫黄を伴う(R)-1-(1-(2，3-ビス(ベンジルオキシ)プロピル)シクロプロポキシ)-4，5-ジフルオロ-3-(2-フルオロ-4-ヨードフェニル)-1H-ベンゾフロ[6，7-d]イミダゾール-2(3H)-オン化合物 (1:1) を形成させる工程; (ii) (R)-1-(1-(2，3-ビス(ベンジルオキシ)プロピル)シクロプロポキシ)-4，5-ジフルオロ-3-(2-フルオロ-4-ヨードフェニル)-1H-ベンゾフロ[6，7-d]イミダゾール-2(3H)-オンを、トリメチルシラノアートカリウムの存在下で反応させて、一酸化硫黄を伴う(R)-7-((1-(2，3-ビス(ベンジルオキシ)プロピル)シクロプロポキシ)アミノ)-4，5-ジフルオロ-N-(2-フルオロ-4-ヨードフェニル)ベンゾフラン-6-アミン化合物 (1:1) を形成させる工程;および、(iii) 一酸化硫黄を伴う(R)-7-((1-(2，3-ビス(ベンジルオキシ)プロピル)シクロプロポキシ)アミノ)-4，5-ジフルオロ-N-(2-フルオロ-4-ヨードフェニル)ベンゾフラン-6-アミン化合物 (1:1)を、トリクロロボラン、三フッ化ホウ素および三臭化ホウ素から選択される好適な触媒の存在下で反応させて、(R)-N-(4，5-ジフルオロ-6-((2-フルオロ-4-ヨードフェニル)アミノ)ベンゾフラン-7-イル)-1-(2，3-ジヒドロキシプロピル)シクロプロパン-1-スルホンアミドを形成させる工程。
【国際調査報告】
2014517004.tif 000026
2014517004.tif 000027