(57)【要約】本発明は、治療有効量の１７−αヒドロキシラーゼ／Ｃ１７，２０−リアーゼ阻害剤を投与することを含む、癌を治療するための薬学的組成物および方法を提供する。、本発明は、特定の癌の治療のための薬学的組成物および方法に関し、それを必要とする患者に、ステロイドを同時または逐次的に投与することなく、治療有効量の１７−αヒドロキシラーゼ／Ｃ１７，２０−リアーゼ阻害剤を投与することを含む。特定の実施形態では、１７−αヒドロキシラーゼ／Ｃ１７，２０−リアーゼ阻害剤は、Ｃ１７，２０−リアーゼに対して選択的である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ステロイドを同時または逐次的に投与することなく、治療有効量の１７−αヒドロキシラーゼ／Ｃ１７，２０−リアーゼ阻害剤を投与することを含む、癌を治療する方法。
【請求項２】
前記１７−αヒドロキシラーゼ／Ｃ１７，２０−リアーゼ阻害剤が、１７−αヒドロキシラーゼよりもＣ１７，２０−リアーゼに対して選択的な阻害剤である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記１７−αヒドロキシラーゼ／Ｃ１７，２０−リアーゼ阻害剤が、１７−αヒドロキシラーゼよりもＣ１７，２０−リアーゼに対して約３〜約８倍選択的である、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記１７−αヒドロキシラーゼ／Ｃ１７，２０−リアーゼ阻害剤が、１７−αヒドロキシラーゼよりもＣ１７，２０−リアーゼに対して約４〜約７倍選択的である、請求項２に記載の方法。
【請求項５】
前記１７−αヒドロキシラーゼ／Ｃ１７，２０−リアーゼ阻害剤が、１７−αヒドロキシラーゼよりもＣ１７，２０−リアーゼに対して約５倍選択的である、請求項２に記載の方法。
【請求項６】
前記１７−αヒドロキシラーゼ／Ｃ１７，２０−リアーゼ阻害剤が、１７−αヒドロキシラーゼおよび他のヒトＣＹＰファミリー酵素よりもＣ１７，２０−リアーゼに対して選択的な阻害剤である、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記１７−αヒドロキシラーゼ／Ｃ１７，２０−リアーゼ阻害剤が、Ｃ１７，２０−リアーゼ以外のヒトＣＹＰファミリー酵素に対して１０μＭを超えるＩＣ５０値を有する、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記１７−αヒドロキシラーゼ／Ｃ１７，２０−リアーゼ阻害剤が、Ｃ１７，２０−リアーゼ以外のヒトＣＹＰファミリー酵素に対して２０μＭを超えるＩＣ５０値を有する、請求項６に記載の方法。
【請求項９】
前記１７−αヒドロキシラーゼ／Ｃ１７，２０−リアーゼ阻害剤が、Ｃ１７，２０−リアーゼ以外のヒトＣＹＰファミリー酵素に対して３０μＭを超えるＩＣ５０値を有する、請求項６に記載の方法。
【請求項１０】
前記１７−αヒドロキシラーゼ／Ｃ１７，２０−リアーゼ阻害剤が、６−［（７Ｓ）−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−７−イル］−Ｎ−メチル−２−ナフタレンカルボキサミド、またはその薬学的に許容される塩、もしくは薬学的組成物である、請求項１〜９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
前記治療有効量が、１日２回約３００〜約６００ｍｇである、請求項１または１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記治療有効量が、１日２回約２００〜約６００ｍｇである、請求項１または１０に記載の方法。
【請求項１３】
前記治療有効量が、１日２回約２００ｍｇである、請求項１または１０に記載の方法。
【請求項１４】
前記治療有効量が、１日２回約４００ｍｇである、請求項１または１０に記載の方法。
【請求項１５】
前記治療有効量が、１日２回約３００ｍｇである、請求項１または１０に記載の方法。
【請求項１６】
前記治療有効量が、１日１回約３００〜約６００ｍｇである、請求項１または１０に記載の方法。
【請求項１７】
前記治療有効量が、１日１回約６００である、請求項１または１０に記載の方法。
【請求項１８】
前記治療有効量が、１日１回朝に摂取される約６００ｍｇである、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記治療有効量が食事と一緒に摂取される、請求項１１〜１８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２０】
前記治療有効量の１７−αヒドロキシラーゼ／Ｃ１７，２０−リアーゼ阻害剤が、デキサメタゾン、プレドニゾン、プレドニゾロン、ベタメタゾン、またはトリアムシノロンを同時または逐次的に投与することなく投与される、請求項１または１０に記載の方法。
【請求項２１】
前記治療有効量の１７−αヒドロキシラーゼ／Ｃ１７，２０−リアーゼ阻害剤が、プレドニゾンを同時または逐次的に投与することなく投与される、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
ステロイドを同時または逐次的に投与することなく、治療有効量の１７−αヒドロキシラーゼ／Ｃ１７，２０−リアーゼ阻害剤を投与することを含む、癌を治療する方法であって、ステロイドを同時または逐次的に投与することなく、治療有効量の１７−αヒドロキシラーゼ／Ｃ１７，２０−リアーゼ阻害剤を投与することが、標準療法と比較して、無進行生存率の上昇により測定される患者の臨床転帰の改善をもたらす、方法。
【請求項２３】
前記無進行生存率または転移までの時間が、少なくとも９ヶ月上昇する、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
前記無進行生存率または転移までの時間が、少なくとも１２ヶ月上昇する、請求項２２に記載の方法。
【請求項２５】
前記無進行生存率または転移までの時間が、少なくとも１５ヶ月上昇する、請求項２２に記載の方法。
【請求項２６】
前記１７−αヒドロキシラーゼ／Ｃ１７，２０−リアーゼ阻害剤が、６−［（７Ｓ）−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−７−イル］−Ｎ−メチル−２−ナフタレンカルボキサミド、またはその薬学的に許容される塩、もしくは薬学的組成物である、請求項２２に記載の方法。
【請求項２７】
前記癌が、ホルモン誘発された癌である、請求項２２に記載の方法。
【請求項２８】
前記癌が、前立腺癌、乳癌、または卵巣癌である、請求項２２に記載の方法。
【請求項２９】
前記癌が前立腺癌である、請求項２２に記載の方法。
【請求項３０】
前記前立腺癌が、性腺摘除抵抗性前立腺癌である、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
前記前立腺癌が、転移性性腺摘除抵抗性前立腺癌である、請求項２９に記載の方法。
【請求項３２】
前記前立腺癌が、非転移性性腺摘除抵抗性前立腺癌である、請求項２９に記載の方法。
【請求項３３】
前記臨床転帰の改善が、好ましい安全上のリスク／利益比によってさらに測定され、それによってステロイドを同時または逐次的に投与することなく、１７−αヒドロキシラーゼ／Ｃ１７，２０−リアーゼ阻害剤を投与することに関連する前記リスクが、長期にわたるステロイドの使用の回避に関連する前記利益を上回る、請求項２２に記載の方法。
【請求項３４】
ステロイドを同時または逐次的に投与することなく、１７−αヒドロキシラーゼ／Ｃ１７，２０−リアーゼ阻害剤を投与することに関連する前記リスクが、ミネラルコルチコイド過剰のエビデンスについて前記患者を監視することにより測定される、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
前記患者が、ＡＣＴＨ／コルチコステロンプロファイル、血圧上昇、低カリウム血症、浮腫、または心血管症状のうちの１つ以上について監視される、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
前記治療有効量が、１日２回約３００〜約６００ｍｇである、請求項２２に記載の方法。
【請求項３７】
前記治療有効量が、１日２回約２００〜約６００ｍｇである、請求項２２に記載の方法。
【請求項３８】
前記治療有効量が、１日２回約２００ｍｇである、請求項２２に記載の方法。
【請求項３９】
前記治療有効量が、１日２回約４００ｍｇである、請求項２２に記載の方法。
【請求項４０】
前記治療有効量が、１日２回約３００ｍｇである、請求項２２に記載の方法。
【請求項４１】
前記治療有効量が、１日１回約３００〜約６００ｍｇである、請求項２２に記載の方法。
【請求項４２】
前記治療有効量が、１日１回約６００である、請求項２２に記載の方法。
【請求項４３】
前記治療有効量が、１日１回朝に摂取される約６００ｍｇである、請求項２２に記載の方法。
【請求項４４】
前記治療有効量が食事と一緒に摂取される、請求項３６〜４３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４５】
前記治療有効量の１７−αヒドロキシラーゼ／Ｃ１７，２０−リアーゼ阻害剤が、デキサメタゾン、プレドニゾン、プレドニゾロン、ベタメタゾン、またはトリマシノロン（ｔｒｉｍａｃｉｎｏｌｏｎｅ）を同時または逐次的に投与することなく投与される、請求項２２に記載の方法。
【請求項４６】
前記治療有効量の１７−αヒドロキシラーゼ／Ｃ１７，２０−リアーゼ阻害剤が、プレドニゾンを同時または逐次的に投与することなく投与される、請求項４５に記載の方法。
【請求項４７】
ステロイドを同時または逐次的に投与することなく、６−［（７Ｓ）−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−７−イル］−Ｎ−メチル−２−ナフタレンカルボキサミドである治療有効量の１７−αヒドロキシラーゼ／Ｃ１７，２０−リアーゼ阻害剤、またはその薬学的に許容される塩、もしくは薬学的組成物を投与することを含む、癌を治療する方法であって、ステロイドを同時または逐次的に投与することなく、前記治療有効量の１７−αヒドロキシラーゼ／Ｃ１７，２０−リアーゼ阻害剤を投与することが、標準療法と比較して、無進行生存率の上昇により測定される患者の臨床転帰の改善をもたらす、方法。
【請求項４８】
前記無進行生存率または転移までの時間が、少なくとも９ヶ月上昇する、請求項４７に記載の方法。
【請求項４９】
前記無進行生存率または転移までの時間が、少なくとも１２ヶ月上昇する、請求項４７に記載の方法。
【請求項５０】
前記無進行生存率または転移までの時間が、少なくとも１５ヶ月上昇する、請求項４７に記載の方法。
【請求項５１】
前記癌が、ホルモン誘発された癌である、請求項４７に記載の方法。
【請求項５２】
前記癌が、前立腺癌、乳癌、または卵巣癌である、請求項４７に記載の方法。
【請求項５３】
前記癌が前立腺癌である、請求項４７に記載の方法。
【請求項５４】
前記前立腺癌が、性腺摘除抵抗性前立腺癌である、請求項５３に記載の方法。
【請求項５５】
前記前立腺癌が、転移性性腺摘除抵抗性前立腺癌である、請求項５３に記載の方法。
【請求項５６】
前記前立腺癌が、非転移性性腺摘除抵抗性前立腺癌である、請求項５３に記載の方法。
【請求項５７】
前記臨床転帰の改善が、好ましい安全上のリスク／利益比によってさらに測定され、それによってステロイドを同時または逐次的に投与することなく、１７−αヒドロキシラーゼ／Ｃ１７，２０−リアーゼ阻害剤を投与することに関連する前記リスクが、長期にわたるステロイドの使用の回避に関連する前記利益を上回る、請求項４７に記載の方法。
【請求項５８】
ステロイドを同時または逐次的に投与することなく、１７−αヒドロキシラーゼ／Ｃ１７，２０−リアーゼ阻害剤を投与することに関連する前記リスクが、ミネラルコルチコイド過剰のエビデンスについて前記患者を監視することにより測定される、請求項５７に記載の方法。
【請求項５９】
前記患者が、ＡＣＴＨ／コルチコステロンプロファイル、血圧上昇、低カリウム血症、浮腫、または心血管症状のうちの１つ以上について監視される、請求項５８に記載の方法。
【請求項６０】
前記治療有効量が、１日２回約３００〜約６００ｍｇである、請求項４７に記載の方法。
【請求項６１】
前記治療有効量が、１日２回約２００〜約６００ｍｇである、請求項４７に記載の方法。
【請求項６２】
前記治療有効量が、１日２回約２００ｍｇである、請求項４７に記載の方法。
【請求項６３】
前記治療有効量が、１日２回約４００ｍｇである、請求項４７に記載の方法。
【請求項６４】
前記治療有効量が、１日２回約３００ｍｇである、請求項４７に記載の方法。
【請求項６５】
前記治療有効量が、１日１回約３００〜約６００ｍｇである、請求項４７に記載の方法。
【請求項６６】
前記治療有効量が、１日１回約６００ｍｇである、請求項４７に記載の方法。
【請求項６７】
前記治療有効量が、１日１回朝に摂取される約６００ｍｇである、請求項４７に記載の方法。
【請求項６８】
前記治療有効量が食事と一緒に摂取される、請求項６０〜６７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６９】
前記治療有効量の１７−αヒドロキシラーゼ／Ｃ１７，２０−リアーゼ阻害剤が、デキサメタゾン、プレドニゾン、プレドニゾロン、ベタメタゾン、またはトリマシノロン（ｔｒｉｍａｃｉｎｏｌｏｎｅ）を同時または逐次的に投与することなく投与される、請求項４７に記載の方法。
【請求項７０】
前記治療有効量の１７−αヒドロキシラーゼ／Ｃ１７，２０−リアーゼ阻害剤が、プレドニゾンを同時または逐次的に投与することなく投与される、請求項６９に記載の方法。
【請求項７１】
（ａ）治療有効量の１７−αヒドロキシラーゼ／Ｃ１７，２０−リアーゼ阻害剤の第１の用量レベルを投与する前に、前記患者の血圧、またはコルチコステロン、コルチゾール、もしくはカリウムのうちの１つ以上の血清レベルのうちの１つ以上のレベルを測定することと、
（ｂ）治療有効量の１７−αヒドロキシラーゼ／Ｃ１７，２０−リアーゼ阻害剤の第１の用量レベルを投与した後に、前記患者の血圧、またはコルチコステロン、コルチゾール、もしくはカリウムのうちの１つ以上の血清レベルのうちの１つ以上のレベルを測定することと、
（ｃ）治療有効量の１７−αヒドロキシラーゼ／Ｃ１７，２０−リアーゼ阻害剤の第２の用量レベルを前記患者に投与することであって、前記第２の用量レベルが、前記第１の用量レベルを超える、それと等しい、またはそれ未満である、ことと、をさらに含む、請求項１、２２、または４７に記載の方法。
【請求項７２】
治療有効量の１７−αヒドロキシラーゼ／Ｃ１７，２０−リアーゼ阻害剤の所望の用量レベルが達成されるまで、工程（ａ）〜（ｃ）を繰り返すことをさらに含む、請求項７１に記載の方法。
【請求項７３】
前記第１の用量レベルを投与した後の前記血圧測定値が、前記第１の用量レベルを投与する前の前記血圧測定値を超え、かつ
（ａ）前記第１の用量レベルを投与した後の前記コルチコステロンレベルが、前記第１の用量レベルを投与する前の前記コルチコステロンレベルより高い、または
（ｂ）前記第１の用量レベルを投与した後の前記コルチゾールレベルが、前記第１の用量レベルを投与する前の前記コルチゾールレベルより低い、または
（ｃ）前記第１の用量レベルを投与した後の前記カリウムレベルが、前記第１の用量レベルを投与する前の前記カリウムレベルより低い、請求項７１に記載の方法。
【請求項７４】
前記第１の用量レベルを投与した後の前記コルチコステロンレベルが、前記第１の用量レベルを投与する前の前記コルチコステロンレベルより高い、請求項７３に記載の方法。
【請求項７５】
前記第１の用量レベルを投与した後の前記コルチゾールレベルが、前記第１の用量レベルを投与する前の前記コルチゾールレベルより低い、請求項７３に記載の方法。
【請求項７６】
前記第１の用量レベルを投与した後の前記カリウムレベルが、前記第１の用量レベルを投与する前の前記カリウムレベルより低い、請求項７３に記載の方法。
【請求項７７】
前記癌が、ホルモン誘発された癌である、請求項１に記載の方法。
【請求項７８】
前記癌が、前立腺癌、乳癌、または卵巣癌である、請求項１に記載の方法。
【請求項７９】
前記癌が前立腺癌である、請求項１に記載の方法。
【請求項８０】
前記前立腺癌が、性腺摘除抵抗性前立腺癌である、請求項７９に記載の方法。
【請求項８１】
前記前立腺癌が、転移性性腺摘除抵抗性前立腺癌である、請求項７９に記載の方法。
【請求項８２】
前記前立腺癌が、非転移性性腺摘除抵抗性前立腺癌である、請求項７９に記載の方法。
【請求項８３】
前記第１の用量レベルが、１日２回約４００ｍｇである、請求項７１に記載の方法。
【請求項８４】
前記第２の用量レベルが、１日２回約３００ｍｇである、請求項７１に記載の方法。
【請求項８５】
前記第２の用量レベルが、１日２回約２００ｍｇである、請求項７１に記載の方法。
【請求項８６】
前記１７−αヒドロキシラーゼ／Ｃ１７，２０−リアーゼ阻害剤と同時に、または逐次的に１つ以上の追加治療を前記患者に投与することをさらに含み、前記１つ以上の追加治療が、
ａ．放射線、
ｂ．化学療法、
ｃ．免疫療法、
ｄ．非ステロイド性ホルモン消失療法、または
ｅ．療法の副作用を管理するための非ステロイド療法を含む、請求項１、２２、または４７に記載の方法。
【請求項８７】
前記１つ以上の追加治療が、シプロイセルＴ、パクリタキセル、ドセタキセル、ミトキサントロン、エストラムスチン、サトラプラチン、５−フルオロウラシル、シクロホスファミド、ドキソルビシン、シタラビン、カバジタキセル、タモキシフェン、フルベストラント、シスプラチン、エキセメスタン、アナストロゾール、レトロゾール、トラスツズマブ、ラパチニブ、放射性同位体、ホルモン消失剤（ａｂｌａｔｉｏｎ  ａｇｅｎｔ）、ホルモン遮断治療、抗アンドロゲン、ケトコナゾール、アロマターゼ阻害剤、ビカルタミド、エプレレノン、スピロノラクトン、またはトリアンプテリン（ｔｒｉａｍｐｔｅｒｉｎｅ）から選択される、請求項８６に記載の方法。
【請求項８８】
前記１つ以上の追加治療が、アンドロゲン受容体阻害剤である、請求項８６に記載の方法。
【請求項８９】
前記アンドロゲン受容体阻害剤が、（４−（３−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，５−ジメチル−４−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド）または（４−（７−（６−シアノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３，４］オクタン−５−イル）−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド）である、請求項８８に記載の方法。
【請求項９０】
患者の癌を治療する方法であって、
（ａ）第１の時点で前記患者の血圧、またはコルチコステロン、コルチゾール、もしくはカリウムのうちの１つ以上の血清レベルのうちの１つ以上のレベルを測定することと、
（ｂ）治療有効量の１７−αヒドロキシラーゼ／Ｃ１７，２０−リアーゼ阻害剤の第１の用量レベルを前記患者に投与することと、
（ｃ）治療有効量の１７−αヒドロキシラーゼ／Ｃ１７，２０−リアーゼ阻害剤の第１の用量レベルを投与した後に、前記患者の血圧、またはコルチコステロン、コルチゾール、もしくはカリウムのうちの１つ以上の血清レベルのうちの１つ以上のレベルを測定することと、
（ｄ）治療有効量の１７−αヒドロキシラーゼ／Ｃ１７，２０−リアーゼ阻害剤の第２の用量レベルを前記患者に投与することであって、前記第２の用量レベルが、前記第１の用量レベルを超える、それと等しい、またはそれ未満であることと、を含む、方法。
【請求項９１】
工程（ｄ）における前記第２の用量レベルが、前記第１の用量レベル未満である、請求項９０に記載の方法。
【請求項９２】
治療有効量の１７−αヒドロキシラーゼ／Ｃ１７，２０−リアーゼ阻害剤の所望の用量レベルが達成されるまで、工程（ａ）〜（ｄ）を繰り返すことをさらに含む、請求項９０に記載の方法。
【請求項９３】
前記第１の用量レベルを投与した後の前記血圧測定値が、前記第１の用量レベルを投与する前の前記血圧測定値を超え、かつ
（ａ）前記第１の用量レベルを投与した後の前記コルチコステロンレベルが、前記第１の用量レベルを投与する前の前記コルチコステロンレベルより高い、または
（ｂ）前記第１の用量レベルを投与した後の前記コルチゾールレベルが、前記第１の用量レベルを投与する前の前記コルチゾールレベルより低い、または
（ｃ）前記第１の用量レベルを投与した後の前記カリウムレベルが、前記第１の用量レベルを投与する前の前記カリウムレベルより低い、請求項９０に記載の方法。
【請求項９４】
前記第１の用量レベルを投与した後の前記コルチコステロンレベルが、前記第１の用量レベルを投与する前の前記コルチコステロンレベルより高い、請求項９３に記載の方法。
【請求項９５】
前記第１の用量レベルを投与した後の前記コルチゾールレベルが、前記第１の用量レベルを投与する前の前記コルチゾールレベルより低い、請求項９３に記載の方法。
【請求項９６】
前記第１の用量レベルを投与した後の前記カリウムレベルが、前記第１の用量レベルを投与する前の前記カリウムレベルより低い、請求項９３に記載の方法。
【請求項９７】
前記癌が、ホルモン誘発された癌である、請求項９０に記載の方法。
【請求項９８】
前記癌が、前立腺癌、乳癌、または卵巣癌である、請求項９０に記載の方法。
【請求項９９】
前記癌が前立腺癌である、請求項９０に記載の方法。
【請求項１００】
前記前立腺癌が、性腺摘除抵抗性前立腺癌である、請求項９９に記載の方法。
【請求項１０１】
前記前立腺癌が、転移性性腺摘除抵抗性前立腺癌である、請求項９９に記載の方法。
【請求項１０２】
前記前立腺癌が、非転移性性腺摘除抵抗性前立腺癌である、請求項９９に記載の方法。
【請求項１０３】
前記第１の用量レベルが、１日２回約３００〜約６００ｍｇである、請求項９０に記載の方法。
【請求項１０４】
前記第１の用量レベルが、１日２回約２００〜約６００ｍｇである、請求項９０に記載の方法。
【請求項１０５】
前記第１の用量レベルが、１日２回約４００ｍｇである、請求項９０に記載の方法。
【請求項１０６】
前記第１の用量レベルが、１日２回約３００ｍｇである、請求項９０に記載の方法。
【請求項１０７】
前記第１の用量レベルが、１日２回約２００ｍｇである、請求項９０に記載の方法。
【請求項１０８】
前記第１の用量レベルが、１日１回約３００〜約６００ｍｇである、請求項９０に記載の方法。
【請求項１０９】
前記第１の用量レベルが、１日１回約２００〜約６００ｍｇである、請求項９０に記載の方法。
【請求項１１０】
前記第１の用量レベルが、１日１回約６００ｍｇである、請求項９０に記載の方法。
【請求項１１１】
前記第１の用量が、１日１回朝に摂取される約６００ｍｇである、請求項９０に記載の方法。
【請求項１１２】
前記第１の用量が食事と一緒に摂取される、請求項１０３〜１１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１３】
前記第１の用量レベルが、１日２回約４００ｍｇである、請求項９０に記載の方法。
【請求項１１４】
前記第２の用量レベルが、１日２回約３００ｍｇである、請求項９０に記載の方法。
【請求項１１５】
前記第２の用量レベルが、１日２回約２００ｍｇである、請求項９０に記載の方法。
【請求項１１６】
前記１７−αヒドロキシラーゼ／Ｃ１７，２０−リアーゼ阻害剤と同時に、または逐次的に１つ以上の追加治療を前記患者に投与することをさらに含み、前記１つ以上の追加治療が、
ａ．放射線、
ｂ．化学療法、
ｃ．免疫療法、
ｄ．非ステロイド性ホルモン消失療法、または
ｅ．療法の副作用を管理するための非ステロイド療法を含む、請求項９０に記載の方法。
【請求項１１７】
前記１つ以上の追加治療が、シプロイセルＴ、パクリタキセル、ドセタキセル、ミトキサントロン、エストラムスチン、サトラプラチン、５−フルオロウラシル、シクロホスファミド、ドキソルビシン、シタラビン、カバジタキセル、タモキシフェン、フルベストラント、シスプラチン、エキセメスタン、アナストロゾール、レトロゾール、トラスツズマブ、ラパチニブ、放射性同位体、ホルモン消失剤、ホルモン遮断治療、抗アンドロゲン、ケトコナゾール、アロマターゼ阻害剤、ビカルタミド、エプレレノン、スピロノラクトン、またはトリアンプテリンから選択される、請求項１１６に記載の方法。
【請求項１１８】
前記１つ以上の追加治療が、アンドロゲン受容体阻害剤である、請求項１１７に記載の方法。
【請求項１１９】
前記アンドロゲン受容体阻害剤が、（４−（３−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，５−ジメチル−４−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド）または（４−（７−（６−シアノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタン−５−イル）−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド）である、請求項１１８に記載の方法。
【請求項１２０】
前記患者が、以前に酢酸アビラテロンで１回以上治療を受けた、請求項１、２２、または４７に記載の方法。
【請求項１２１】
ステロイドを同時または逐次的に投与することなく癌の治療をするために、活性成分として治療有効量の１７−αヒドロキシラーゼ／Ｃ１７，２０−リアーゼ阻害剤を含む、薬学的組成物。
【請求項１２２】
前記薬学的組成物が、標準療法と比較して、無進行生存率の上昇により測定される患者の臨床転帰の改善をもたらす、請求項１２１に記載の薬学的組成物。
【請求項１２３】
前記無進行生存率または転移までの時間が、少なくとも９ヶ月上昇する、請求項１２１に記載の薬学的組成物。
【請求項１２４】
前記無進行生存率または転移までの時間が、少なくとも１２ヶ月上昇する、請求項１２１に記載の薬学的組成物。
【請求項１２５】
前記無進行生存率または転移までの時間が、少なくとも１５ヶ月上昇する、請求項１２１に記載の薬学的組成物。
【請求項１２６】
前記１７−αヒドロキシラーゼ／Ｃ１７，２０−リアーゼ阻害剤が、６−［（７Ｓ）−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−７−イル］−Ｎ−メチル−２−ナフタレンカルボキサミド、またはその薬学的に許容される塩である、請求項１２１に記載の薬学的組成物。
【請求項１２７】
前記癌が、ホルモン誘発された癌である、請求項１２１に記載の薬学的組成物。
【請求項１２８】
前記癌が、前立腺癌、乳癌、または卵巣癌である、請求項１２１に記載の薬学的組成物。
【請求項１２９】
前記癌が前立腺癌である、請求項１２１に記載の薬学的組成物。
【請求項１３０】
前記前立腺癌が、性腺摘除抵抗性前立腺癌である、請求項１２９に記載の薬学的組成物。
【請求項１３１】
前記前立腺癌が、転移性性腺摘除抵抗性前立腺癌である、請求項１２９に記載の薬学的組成物。
【請求項１３２】
前記前立腺癌が、非転移性性腺摘除抵抗性前立腺癌である、請求項１２９に記載の薬学的組成物。
【請求項１３３】
前記臨床転帰の改善が、好ましい安全上のリスク／利益比によってさらに測定され、それによってステロイドを同時または逐次的に投与することなく、前記癌を治療することに関連する前記リスクが、長期にわたるステロイドの使用の回避に関連する前記利益を上回る、請求項１２１に記載の薬学的組成物。
【請求項１３４】
ステロイドを同時または逐次的に投与することなく、前記癌を治療することに関連する前記リスクが、ミネラルコルチコイド過剰のエビデンスについて患者を監視することにより測定される、請求項１３３に記載の薬学的組成物。
【請求項１３５】
前記患者が、ＡＣＴＨ／コルチコステロンプロファイル、血圧上昇、低カリウム血症、浮腫、または心血管症状のうちの１つ以上について監視される、請求項１３４に記載の薬学的組成物。
【請求項１３６】
前記治療有効量が、１日２回約３００〜約６００ｍｇである、請求項１２１に記載の薬学的組成物。
【請求項１３７】
前記治療有効量が、１日２回約２００〜約６００ｍｇである、請求項１２１に記載の薬学的組成物。
【請求項１３８】
前記治療有効量が、１日２回約２００ｍｇである、請求項１２１に記載の薬学的組成物。
【請求項１３９】
前記治療有効量が、１日２回約４００ｍｇである、請求項１２１に記載の薬学的組成物。
【請求項１４０】
前記治療有効量が、１日２回約３００ｍｇである、請求項１２１に記載の薬学的組成物。
【請求項１４１】
前記治療有効量が、１日１回約３００〜約６００ｍｇである、請求項１２１に記載の薬学的組成物。
【請求項１４２】
前記治療有効量が、１日１回約６００である、請求項１２１に記載の薬学的組成物。
【請求項１４３】
前記治療有効量が、１日１回朝に摂取される約６００ｍｇである、請求項１２１に記載の薬学的組成物。
【請求項１４４】
前記治療有効量が食事と共に使用するためである、請求項１３６〜１４３のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
【請求項１４５】
前記治療有効量の１７−αヒドロキシラーゼ／Ｃ１７，２０−リアーゼ阻害剤が、デキサメタゾン、プレドニゾン、プレドニゾロン、ベタメタゾン、またはトリマシノロン（ｔｒｉｍａｃｉｎｏｌｏｎｅ）を同時または逐次的に投与することなく癌を治療するためである、請求項１２１に記載の薬学的組成物。
【請求項１４６】
前記治療有効量の１７−αヒドロキシラーゼ／Ｃ１７，２０−リアーゼ阻害剤が、プレドニゾンを同時または逐次的に投与することなく癌を治療するためである、請求項１４５に記載の薬学的組成物。
【請求項１４７】
ステロイドを同時または逐次的に投与することなく癌を治療する薬剤の製造における、治療有効量の１７−αヒドロキシラーゼ／Ｃ１７，２０−リアーゼ阻害剤の使用。
【請求項１４８】
前記１７−αヒドロキシラーゼ／Ｃ１７，２０−リアーゼ阻害剤が、１７−αヒドロキシラーゼよりもＣ１７，２０−リアーゼに対して選択的な阻害剤である、請求項１４７に記載の使用。
【請求項１４９】
前記１７−αヒドロキシラーゼ／Ｃ１７，２０−リアーゼ阻害剤が、１７−αヒドロキシラーゼよりもＣ１７，２０−リアーゼに対して約３〜約８倍選択的である、請求項１４８に記載の使用。
【請求項１５０】
前記１７−αヒドロキシラーゼ／Ｃ１７，２０−リアーゼ阻害剤が、１７−αヒドロキシラーゼよりもＣ１７，２０−リアーゼに対して約４〜約７倍選択的である、請求項１４８に記載の使用。
【請求項１５１】
前記１７−αヒドロキシラーゼ／Ｃ１７，２０−リアーゼ阻害剤が、１７−αヒドロキシラーゼよりもＣ１７，２０−リアーゼに対して約５倍選択的である、請求項１４８に記載の使用。
【請求項１５２】
前記１７−αヒドロキシラーゼ／Ｃ１７，２０−リアーゼ阻害剤が、１７−αヒドロキシラーゼおよび他のヒトＣＹＰファミリー酵素よりもＣ１７，２０−リアーゼに対して選択的な阻害剤である、請求項１４７に記載の使用。
【請求項１５３】
前記１７−αヒドロキシラーゼ／Ｃ１７，２０−リアーゼ阻害剤が、Ｃ１７，２０−リアーゼ以外のヒトＣＹＰファミリー酵素に対して１０μＭを超えるＩＣ５０値を有する、請求項１５２に記載の使用。
【請求項１５４】
前記１７−αヒドロキシラーゼ／Ｃ１７，２０−リアーゼ阻害剤が、Ｃ１７，２０−リアーゼ以外のヒトＣＹＰファミリー酵素に対して２０μＭを超えるＩＣ５０値を有する、請求項１５２に記載の使用。
【請求項１５５】
前記１７−αヒドロキシラーゼ／Ｃ１７，２０−リアーゼ阻害剤が、Ｃ１７，２０−リアーゼ以外のヒトＣＹＰファミリー酵素に対して３０μＭを超えるＩＣ５０値を有する、請求項１５２に記載の使用。
【請求項１５６】
前記１７−αヒドロキシラーゼ／Ｃ１７，２０−リアーゼ阻害剤が、６−［（７Ｓ）−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−７−イル］−Ｎ−メチル−２−ナフタレンカルボキサミド、またはその薬学的に許容される塩、もしくは薬学的組成物である、請求項１４７〜１５５のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１５７】
前記治療有効量が、１日２回約３００〜約６００ｍｇである、請求項１４７または１５６に記載の使用。
【請求項１５８】
前記治療有効量が、１日２回約２００〜約６００ｍｇである、請求項１４７または１５６に記載の使用。
【請求項１５９】
前記治療有効量が、１日２回約２００ｍｇである、請求項１４７または１５６に記載の使用。
【請求項１６０】
前記治療有効量が、１日２回約４００ｍｇである、請求項１４７または１５６に記載の使用。
【請求項１６１】
前記治療有効量が、１日２回約３００ｍｇである、請求項１４７または１５６に記載の使用。
【請求項１６２】
前記治療有効量が、１日１回約３００〜約６００ｍｇである、請求項１４７または１５６に記載の使用。
【請求項１６３】
前記治療有効量が、１日１回約６００である、請求項１４７または１５６に記載の使用。
【請求項１６４】
前記治療有効量が、１日１回朝に摂取される約６００ｍｇである、請求項１６３に記載の使用。
【請求項１６５】
前記治療有効量が食事と一緒に摂取される、請求項１５７〜１６３のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１６６】
前記治療有効量の１７−αヒドロキシラーゼ／Ｃ１７，２０−リアーゼ阻害剤が、デキサメタゾン、プレドニゾン、プレドニゾロン、ベタメタゾン、またはトリマシノロン（ｔｒｉｍａｃｉｎｏｌｏｎｅ）を同時または逐次的に投与することなく投与される、請求項１４７または１５６に記載の使用。
【請求項１６７】
前記治療有効量の１７−αヒドロキシラーゼ／Ｃ１７，２０−リアーゼ阻害剤が、プレドニゾンを同時または逐次的に投与することなく投与される、請求項１６６に記載の使用。
【請求項１６８】
ステロイドを同時または逐次的に投与することなく癌を治療する製剤の製造における、治療有効量の１７−αヒドロキシラーゼ／Ｃ１７，２０−リアーゼ阻害剤の使用であって、ステロイドを同時または逐次的に投与することなく、治療有効量の１７−αヒドロキシラーゼ／Ｃ１７，２０−リアーゼ阻害剤を投与することが、標準療法と比較して、無進行生存率の上昇により測定される患者の臨床転帰の改善をもたらす、使用。
【請求項１６９】
前記無進行生存率または転移までの時間が、少なくとも９ヶ月上昇する、請求項１６８に記載の使用。
【請求項１７０】
前記無進行生存率または転移までの時間が、少なくとも１２ヶ月上昇する、請求項１６８に記載の使用。
【請求項１７１】
前記無進行生存率または転移までの時間が、少なくとも１５ヶ月上昇する、請求項１６８に記載の使用。
【請求項１７２】
前記１７−αヒドロキシラーゼ／Ｃ１７，２０−リアーゼ阻害剤が、６−［（７Ｓ）−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−７−イル］−Ｎ−メチル−２−ナフタレンカルボキサミド、またはその薬学的に許容される塩、もしくは薬学的組成物である、請求項１６８に記載の使用。
【請求項１７３】
前記癌が、ホルモン誘発された癌である、請求項１６８に記載の使用。
【請求項１７４】
前記癌が、前立腺癌、乳癌、または卵巣癌である、請求項１６８に記載の使用。
【請求項１７５】
前記癌が前立腺癌である、請求項１６８に記載の使用。
【請求項１７６】
前記前立腺癌が、性腺摘除抵抗性前立腺癌である、請求項１７５に記載の使用。
【請求項１７７】
前記前立腺癌が、転移性性腺摘除抵抗性前立腺癌である、請求項１７５に記載の使用。
【請求項１７８】
前記前立腺癌が、非転移性性腺摘除抵抗性前立腺癌である、請求項１７５に記載の使用。
【請求項１７９】
前記臨床転帰の改善が、好ましい安全上のリスク／利益比によってさらに測定され、それによってステロイドを同時または逐次的に投与することなく、前記１７−αヒドロキシラーゼ／Ｃ１７，２０−リアーゼ阻害剤を投与することに関連する前記リスクが、長期にわたるステロイドの使用の回避に関連する前記利益を上回る、請求項１６８に記載の使用。
【請求項１８０】
ステロイドを同時または逐次的に投与することなく、１７−αヒドロキシラーゼ／Ｃ１７，２０−リアーゼ阻害剤を投与することに関連する前記リスクが、ミネラルコルチコイド過剰のエビデンスについて前記患者を監視することにより測定される、請求項１７９に記載の使用。
【請求項１８１】
前記患者が、ＡＣＴＨ／コルチコステロンプロファイル、血圧上昇、低カリウム血症、浮腫、または心血管症状のうちの１つ以上について監視される、請求項１８０に記載の使用。
【請求項１８２】
前記治療有効量が、１日２回約３００〜約６００ｍｇである、請求項１６８に記載の使用。
【請求項１８３】
前記治療有効量が、１日２回約２００〜約６００ｍｇである、請求項１６８に記載の使用。
【請求項１８４】
前記治療有効量が、１日２回約２００ｍｇである、請求項１６８に記載の使用。
【請求項１８５】
前記治療有効量が、１日２回約４００ｍｇである、請求項１６８に記載の使用。
【請求項１８６】
前記治療有効量が、１日２回約３００ｍｇである、請求項１６８に記載の使用。
【請求項１８７】
前記治療有効量が、１日１回約３００〜約６００ｍｇである、請求項１６８に記載の使用。
【請求項１８８】
前記治療有効量が、１日１回約６００である、請求項１６８に記載の使用。
【請求項１８９】
前記治療有効量が、１日１回朝に摂取される約６００ｍｇである、請求項１６８に記載の使用。
【請求項１９０】
前記治療有効量が食事と一緒に摂取される、請求項１８３〜１８９のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１９１】
前記治療有効量の１７−αヒドロキシラーゼ／Ｃ１７，２０−リアーゼ阻害剤が、デキサメタゾン、プレドニゾン、プレドニゾロン、ベタメタゾン、またはトリマシノロン（ｔｒｉｍａｃｉｎｏｌｏｎｅ）を同時または逐次的に投与することなく投与される、請求項１６８に記載の使用。
【請求項１９２】
前記治療有効量の１７−αヒドロキシラーゼ／Ｃ１７，２０−リアーゼ阻害剤が、プレドニゾンを同時または逐次的に投与することなく投与される、請求項１９１に記載の使用。
【請求項１９３】
ステロイドを同時または逐次的に投与することなく癌を治療する製剤の製造における、治療有効量の６−［（７Ｓ）−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−７−イル］−Ｎ−メチル−２−ナフタレンカルボキサミド、またはその薬学的に許容される塩、もしくは薬学的組成物の使用であって、ステロイドを同時または逐次的に投与することなく、治療有効量の１７−αヒドロキシラーゼ／Ｃ１７，２０−リアーゼ阻害剤を投与することが、標準療法と比較して、無進行生存率の上昇により測定される患者の臨床転帰の改善をもたらす、使用。
【請求項１９４】
前記無進行生存率または転移までの時間が、少なくとも９ヶ月上昇する、請求項１９３に記載の使用。
【請求項１９５】
前記無進行生存率または転移までの時間が、少なくとも１２ヶ月上昇する、請求項１９３に記載の使用。
【請求項１９６】
前記無進行生存率または転移までの時間が、少なくとも１５ヶ月上昇する、請求項１９３に記載の使用。
【請求項１９７】
前記癌が、ホルモン誘発された癌である、請求項１９３に記載の使用。
【請求項１９８】
前記癌が、前立腺癌、乳癌、または卵巣癌である、請求項１９３に記載の使用。
【請求項１９９】
前記癌が前立腺癌である、請求項１９３に記載の使用。
【請求項２００】
前記前立腺癌が、性腺摘除抵抗性前立腺癌である、請求項１９９に記載の使用。
【請求項２０１】
前記前立腺癌が、転移性性腺摘除抵抗性前立腺癌である、請求項１９９に記載の使用。
【請求項２０２】
前記前立腺癌が、非転移性性腺摘除抵抗性前立腺癌である、請求項１９９に記載の使用。
【請求項２０３】
前記臨床転帰の改善が、好ましい安全上のリスク／利益比によってさらに測定され、それによってステロイドを同時または逐次的に投与することなく、前記１７−αヒドロキシラーゼ／Ｃ１７，２０−リアーゼ阻害剤を投与することに関連する前記リスクが、長期にわたるステロイドの使用の回避に関連する前記利益を上回る、請求項１９３に記載の使用。
【請求項２０４】
ステロイドを同時または逐次的に投与することなく、１７−αヒドロキシラーゼ／Ｃ１７，２０−リアーゼ阻害剤を投与することに関連する前記リスクが、ミネラルコルチコイド過剰のエビデンスについて前記患者を監視することにより測定される、請求項２０３に記載の使用。
【請求項２０５】
前記患者が、ＡＣＴＨ／コルチコステロンプロファイル、血圧上昇、低カリウム血症、浮腫、または心血管症状のうちの１つ以上について監視される、請求項２０５に記載の使用。
【請求項２０６】
前記治療有効量が、１日２回約３００〜約６００ｍｇである、請求項１９３に記載の使用。
【請求項２０７】
前記治療有効量が、１日２回約２００〜約６００ｍｇである、請求項１９３に記載の使用。
【請求項２０８】
前記治療有効量が、１日２回約２００ｍｇである、請求項１９３に記載の使用。
【請求項２０９】
前記治療有効量が、１日２回約４００ｍｇである、請求項１９３に記載の使用。
【請求項２１０】
前記治療有効量が、１日２回約３００ｍｇである、請求項１９３に記載の使用。
【請求項２１１】
前記治療有効量が、１日１回約３００〜約６００ｍｇである、請求項１９３に記載の使用。
【請求項２１２】
前記治療有効量が、１日１回約６００である、請求項１９３に記載の使用。
【請求項２１３】
前記治療有効量が、１日１回朝に摂取される約６００ｍｇである、請求項１９３に記載の使用。
【請求項２１４】
前記治療有効量が食事と一緒に摂取される、請求項２０６〜２１３のいずれか一項に記載の使用。
【請求項２１５】
前記治療有効量の１７−αヒドロキシラーゼ／Ｃ１７，２０−リアーゼ阻害剤が、デキサメタゾン、プレドニゾン、プレドニゾロン、ベタメタゾン、またはトリマシノロン（ｔｒｉｍａｃｉｎｏｌｏｎｅ）を同時または逐次的に投与することなく投与される、請求項１９３に記載の使用。
【請求項２１６】
前記治療有効量の１７−αヒドロキシラーゼ／Ｃ１７，２０−リアーゼ阻害剤が、プレドニゾンを同時または逐次的に投与することなく投与される、請求項２１５に記載の使用。
【請求項２１７】
（ａ）治療有効量の１７−αヒドロキシラーゼ／Ｃ１７，２０−リアーゼ阻害剤の第１の用量レベルを投与する前に、前記患者の血圧、またはコルチコステロン、コルチゾール、もしくはカリウムのうちの１つ以上の血清レベルのうちの１つ以上のレベルを測定することと、
（ｂ）治療有効量の１７−αヒドロキシラーゼ／Ｃ１７，２０−リアーゼ阻害剤の第１の用量レベルを投与した後に、前記患者の血圧、またはコルチコステロン、コルチゾール、もしくはカリウムのうちの１つ以上の血清レベルのうちの１つ以上のレベルを測定することと、
（ｃ）治療有効量の１７−αヒドロキシラーゼ／Ｃ１７，２０−リアーゼ阻害剤の第２の用量レベルを前記患者に投与することであって、前記第２の用量レベルが、前記第１の用量レベルを超える、それと等しい、またはそれ未満である、ことと、をさらに含む、請求項１４７、１６８、または１９３に記載の使用。
【請求項２１８】
治療有効量の１７−αヒドロキシラーゼ／Ｃ１７，２０−リアーゼ阻害剤の所望の用量レベルが達成されるまで、工程（ａ）〜（ｃ）を繰り返すことをさらに含む、請求項２１７に記載の使用。
【請求項２１９】
前記第１の用量レベルを投与した後の前記血圧測定値が、前記第１の用量レベルを投与する前の前記血圧測定値を超え、かつ
（ａ）前記第１の用量レベルを投与した後の前記コルチコステロンレベルが、前記第１の用量レベルを投与する前の前記コルチコステロンレベルより高い、または
（ｂ）前記第１の用量レベルを投与した後の前記コルチゾールレベルが、前記第１の用量レベルを投与する前の前記コルチゾールレベルより低い、または
（ｃ）前記第１の用量レベルを投与した後の前記カリウムレベルが、前記第１の用量レベルを投与する前の前記カリウムレベルより低い、請求項２１７に記載の使用。
【請求項２２０】
前記第１の用量レベルを投与した後の前記コルチコステロンレベルが、前記第１の用量レベルを投与する前の前記コルチコステロンレベルより高い、請求項２１９に記載の使用。
【請求項２２１】
前記第１の用量レベルを投与した後の前記コルチゾールレベルが、前記第１の用量レベルを投与する前の前記コルチゾールレベルより低い、請求項２１９に記載の使用。
【請求項２２２】
前記第１の用量レベルを投与した後の前記カリウムレベルが、前記第１の用量レベルを投与する前の前記カリウムレベルより低い、請求項２１９に記載の使用。
【請求項２２３】
前記癌が、ホルモン誘発された癌である、請求項１４７に記載の使用。
【請求項２２４】
前記癌が、前立腺癌、乳癌、または卵巣癌である、請求項１４７に記載の使用。
【請求項２２５】
前記癌が前立腺癌である、請求項１４７に記載の使用。
【請求項２２６】
前記前立腺癌が、性腺摘除抵抗性前立腺癌である、請求項２２５に記載の使用。
【請求項２２７】
前記前立腺癌が、転移性性腺摘除抵抗性前立腺癌である、請求項２２５に記載の使用。
【請求項２２８】
前記前立腺癌が、非転移性性腺摘除抵抗性前立腺癌である、請求項２２５に記載の使用。
【請求項２２９】
前記第１の用量レベルが、１日２回約４００ｍｇである、請求項１６８に記載の使用。
【請求項２３０】
前記第２の用量レベルが、１日２回約３００ｍｇである、請求項１６８に記載の使用。
【請求項２３１】
前記第２の用量レベルが、１日２回約２００ｍｇである、請求項１６８に記載の使用。
【請求項２３２】
前記１７−αヒドロキシラーゼ／Ｃ１７，２０−リアーゼ阻害剤と同時に、または逐次的に１つ以上の追加治療を前記患者に投与することをさらに含み、前記１つ以上の追加治療が、
ａ．放射線、
ｂ．化学療法、
ｃ．免疫療法、
ｄ．非ステロイド性ホルモン消失療法、または
ｅ．療法の副作用を管理するための非ステロイド療法を含む、請求項１４７、１６８、または１９３に記載の使用。
【請求項２３３】
前記１つ以上の追加治療が、シプロイセルＴ、パクリタキセル、ドセタキセル、ミトキサントロン、エストラムスチン、サトラプラチン、５−フルオロウラシル、シクロホスファミド、ドキソルビシン、シタラビン、カバジタキセル、タモキシフェン、フルベストラント、シスプラチン、エキセメスタン、アナストロゾール、レトロゾール、トラスツズマブ、ラパチニブ、放射性同位体、ホルモン消失剤、ホルモン遮断治療、抗アンドロゲン、ケトコナゾール、アロマターゼ阻害剤、ビカルタミド、エプレレノン、スピロノラクトン、またはトリアンプテリンから選択される、請求項２３２に記載の使用。
【請求項２３４】
前記１つ以上の追加治療が、アンドロゲン受容体阻害剤である、請求項２３２に記載の使用。
【請求項２３５】
前記アンドロゲン受容体阻害剤が、（４−（３−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，５−ジメチル−４−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド）または（４−（７−（６−シアノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３，４］オクタン−５−イル）−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド）である、請求項２３４に記載の使用。
【請求項２３６】
患者の癌の治療における製剤の製造における治療有効量の１７−αヒドロキシラーゼ／Ｃ１７，２０−リアーゼ阻害剤の使用であって、
（ａ）第１の時点で前記患者の血圧、またはコルチコステロン、コルチゾール、もしくはカリウムのうちの１つ以上の血清レベルのうちの１つ以上のレベルを測定することと、
（ｂ）治療有効量の１７−αヒドロキシラーゼ／Ｃ１７，２０−リアーゼ阻害剤の第１の用量レベルを前記患者に投与することと、
（ｃ）治療有効量の１７−αヒドロキシラーゼ／Ｃ１７，２０−リアーゼ阻害剤の第１の用量レベルを投与した後に、前記患者の血圧、またはコルチコステロン、コルチゾール、もしくはカリウムのうちの１つ以上の血清レベルのうちの１つ以上のレベルを測定することと、
（ｄ）治療有効量の１７−αヒドロキシラーゼ／Ｃ１７，２０−リアーゼ阻害剤の第２の用量レベルを前記患者に投与することであって、前記第２の用量レベルが、前記第１の用量レベルを超える、それと等しい、またはそれ未満であることと、を含む、使用。
【請求項２３７】
工程（ｄ）における前記第２の用量レベルが、前記第１の用量レベル未満である、請求項２３６に記載の使用。
【請求項２３８】
治療有効量の１７−αヒドロキシラーゼ／Ｃ１７，２０−リアーゼ阻害剤の所望の用量レベルが達成されるまで、工程（ａ）〜（ｄ）を繰り返すことをさらに含む、請求項２３６に記載の使用。
【請求項２３９】
前記第１の用量レベルを投与した後の前記血圧測定値が、前記第１の用量レベルを投与する前の前記血圧測定値を超え、かつ
（ａ）前記第１の用量レベルを投与した後の前記コルチコステロンレベルが、前記第１の用量レベルを投与する前の前記コルチコステロンレベルより高い、または
（ｂ）前記第１の用量レベルを投与した後の前記コルチゾールレベルが、前記第１の用量レベルを投与する前の前記コルチゾールレベルより低い、または
（ｃ）前記第１の用量レベルを投与した後の前記カリウムレベルが、前記第１の用量レベルを投与する前の前記カリウムレベルより低い、請求項２３６に記載の使用。
【請求項２４０】
前記第１の用量レベルを投与した後の前記コルチコステロンレベルが、前記第１の用量レベルを投与する前の前記コルチコステロンレベルより高い、請求項２３９に記載の使用。
【請求項２４１】
前記第１の用量レベルを投与した後の前記コルチゾールレベルが、前記第１の用量レベルを投与する前の前記コルチゾールレベルより低い、請求項２３９に記載の使用。
【請求項２４２】
前記第１の用量レベルを投与した後の前記カリウムレベルが、前記第１の用量レベルを投与する前の前記カリウムレベルより低い、請求項２３９に記載の使用。
【請求項２４３】
前記癌が、ホルモン誘発された癌である、請求項２３６に記載の使用。
【請求項２４４】
前記癌が、前立腺癌、乳癌、または卵巣癌である、請求項２３６に記載の使用。
【請求項２４５】
前記癌が前立腺癌である、請求項２３６に記載の使用。
【請求項２４６】
前記前立腺癌が、性腺摘除抵抗性前立腺癌である、請求項２３６に記載の使用。
【請求項２４７】
前記前立腺癌が、転移性性腺摘除抵抗性前立腺癌である、請求項２３６に記載の使用。
【請求項２４８】
前記前立腺癌が、非転移性性腺摘除抵抗性前立腺癌である、請求項２３６に記載の使用。
【請求項２４９】
前記第１の用量レベルが、１日２回約３００〜約６００ｍｇである、請求項２３６に記載の使用。
【請求項２５０】
前記第１の用量レベルが、１日２回約２００〜約６００ｍｇである、請求項２３６に記載の使用。
【請求項２５１】
前記第１の用量レベルが、１日２回約４００ｍｇである、請求項２３６に記載の使用。
【請求項２５２】
前記第１の用量レベルが、１日２回約３００ｍｇである、請求項２３６に記載の使用。
【請求項２５３】
前記第１の用量レベルが、１日２回約２００ｍｇである、請求項２３６に記載の使用。
【請求項２５４】
前記第１の用量レベルが、１日１回約３００〜約６００ｍｇである、請求項２３６に記載の使用。
【請求項２５５】
前記第１の用量レベルが、１日１回約２００〜約６００ｍｇである、請求項２３６に記載の使用。
【請求項２５６】
前記第１の用量レベルが、１日１回約６００ｍｇである、請求項２３６に記載の使用。
【請求項２５７】
前記第１の用量が、１日１回朝に摂取される約６００ｍｇである、請求項２３６に記載の使用。
【請求項２５８】
前記第１の用量が食事と一緒に摂取される、請求項２４９〜２５７のいずれか一項に記載の使用。
【請求項２５９】
前記第１の用量レベルが、１日２回約４００ｍｇである、請求項２３６に記載の使用。
【請求項２６０】
前記第２の用量レベルが、１日２回約３００ｍｇである、請求項２３６に記載の使用。
【請求項２６１】
前記第２の用量レベルが、１日２回約２００ｍｇである、請求項２３６に記載の使用。
【請求項２６２】
前記１７−αヒドロキシラーゼ／Ｃ１７，２０−リアーゼ阻害剤と同時に、または逐次的に１つ以上の追加治療を前記患者に投与することをさらに含み、前記１つ以上の追加治療が、
ａ．放射線、
ｂ．化学療法、
ｃ．免疫療法、
ｄ．非ステロイド性ホルモン消失療法、または
ｅ．療法の副作用を管理するための非ステロイド療法を含む、請求項２３６に記載の使用。
【請求項２６３】
前記１つ以上の追加治療が、シプロイセルＴ、パクリタキセル、ドセタキセル、ミトキサントロン、エストラムスチン、サトラプラチン、５−フルオロウラシル、シクロホスファミド、ドキソルビシン、シタラビン、カバジタキセル、タモキシフェン、フルベストラント、シスプラチン、エキセメスタン、アナストロゾール、レトロゾール、トラスツズマブ、ラパチニブ、放射性同位体、ホルモン消失剤、ホルモン遮断治療、抗アンドロゲン、ケトコナゾール、アロマターゼ阻害剤、ビカルタミド、エプレレノン、スピロノラクトン、またはトリアンプテリンから選択される、請求項２６２に記載の使用。
【請求項２６４】
前記１つ以上の追加治療が、アンドロゲン受容体阻害剤である、請求項２６３に記載の使用。
【請求項２６５】
前記アンドロゲン受容体阻害剤が、（４−（３−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，５−ジメチル−４−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド）または（４−（７−（６−シアノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタン−．５−イル）−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド）である、請求項２６４に記載の使用。
【請求項２６６】
前記患者が、以前に酢酸アビラテロンで１回以上治療を受けた、請求項１４７、１６８、または１９３に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
癌は、制御されない異常細胞の成長およびその後のこれらの異常細胞による隣接する組織の浸潤、または悪性細胞の局所リンパ節および遠位部位へのリンパ性もしくは血液由来の拡大（すなわち、転移）を特徴とする疾患群である。癌は、外的因子（タバコ、感染性生物、化学物質、および放射線）および内的因子（遺伝性突然変異、ホルモン、免疫状態、および代謝により生じる突然変異）の両方に起因すると考えられている。これらの原因因子は、発癌を開始または促進するために、共にまたは順番に作用する場合がある。顕著に、現在、米国において、癌は心臓疾患に続く２番目の主な死亡原因であり、癌と診断された人の数は顕著に増加し、驚くべき速度で上昇し続けている。前立腺癌（アンドロゲン依存性）、ならびに乳癌、子宮癌、および卵巣癌（エストロゲン依存性）等のホルモン依存性障害（例えばアンドロゲン依存性およびエストロゲン依存性）と診断された個人は、そのような癌が最も一般的であり、致命的な形の癌であり、またそのような診断が急速に増加しているため、特に懸念されている。
【０００２】
前立腺癌は、現在、最も一般的な非皮膚癌であり、男性において、肺癌に次いで２番目の主な癌関連死亡原因である。器官限定の前立腺癌と診断された患者の主な治療過程は、通常、前立腺切除または放射線療法である。これらの治療は非常に侵襲性であり、望ましくない、重篤な副作用を特徴とするだけでなく、そのような局所治療は、転移した後の前立腺癌に対して有効ではない。さらに、外科手術は、患者の健康により禁忌である可能性があるか、または患者には許容不可能である場合があり、外科手術手技は癌組織を完全に除去できない可能性がある。放射線療法は、照射された腫瘍性組織が正常な組織より放射線に対して高感度性を呈するときにのみ有効である。さらに、外科手術または放射線療法等の局所治療を受ける多くの割合の個人は、癌の再発および広範囲にわたる転移に悩まされるだろう。
【０００３】
根底にある疾患生物学と治療手段の両方において、前立腺癌と乳癌との間には多くの類似点がある。上述の前立腺の治療と同様に、乳癌と診断された女性の大抵の選択肢は、非常に侵襲性であり、顕著な副作用を有する。そのような治療は、外科手術、放射線、および化学療法を含む。外科手術および放射線療法のように、ほぼ全ての化学療法剤が毒性であり、化学療法が顕著で、重度の悪心、骨髄抑制、および免疫抑制を含む、多くの場合危険な副作用をもたらすという事実を含む、化学療法には多くの欠点がある。加えて、多くの腫瘍細胞は、多剤耐性により化学療法剤に対して耐性である、または耐性になる。さらに、化学療法が当初は奏効する一部の患者は、癌のぶり返しまたは再発に悩まされる可能性がある。
【０００４】
ホルモン療法は、前立腺癌または乳癌と診断された個人に対する別の治療選択肢である。ホルモン療法は、前立腺癌または乳癌の全身性治療の形であり、ホルモン消失剤（ａｂｌａｔｉｏｎ  ａｇｅｎｔ）が、前立腺癌の成長を促進すると考えられているエストロゲンおよびプロゲステロン等のホルモンの生成を抑制する、またはその作用を遮断するために使用される。この療法は、外科手術より低侵襲性であり、化学療法または放射線に関連する多くの副作用がない。加えて、ホルモン療法は単独でまたは局所療法に加えて使用することができる。
【０００５】
ホルモン療法は低侵襲性であり、より末期の癌に対して使用され得るが、現在のホルモン療法治療を施された個人の一部には、そのような治療に全くまたは部分的にも応答しない場合がある。現在のホルモン療法治療は、癌の一時的な寛解をもたらす可能性があるが、これらの治療された癌は、ぶり返すまたは再発する可能性があり、再発時、これらの癌はホルモン療法に対して耐性となる場合が多い。これらの再発癌の典型的に攻撃的な性質、およびホルモン療法に対するその耐性により、これらの状態を有する患者は治療に関して選択肢がほとんどない場合が多い。
【０００６】
性ホルモンが癌の進行の一因である可能性がある他の癌は、子宮癌、子宮内膜癌、非小細胞肺癌、および結腸直腸癌を含む（非特許文献１、非特許文献２、非特許文献３、非特許文献４）。
よって、現在既存する療法の過酷な副作用を避ける、または改善するであろう、癌、特にホルモンにより誘発された癌の新規治療を見つける必要がある。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Ｆｏｌｋｅｒｄ，Ｅ．Ｊ．ａｎｄ  Ｄｏｗｓｅｔｔ．Ｍ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．２０１０，２８：４０３８−４０４４
【非特許文献２】Ｐａｇｇｉ  Ｍ．Ｇ．ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｌｅｔｔ．２０１０，２９８（１）：１−８
【非特許文献３】Ｆｕｃｉｃ  Ａ．ｅｔ  ａｌ．，Ｔｏｘｉｃｏｌ．Ｐａｔｈｏｌ．２０１０，３８（６）：８４９−５５
【非特許文献４】Ｇａｍｂａｃｃｉａｎｉ  Ｍ．ｅｔ  ａｌ．，Ｂｅｓｔ  Ｐｒａｃｔ  Ｒｅｓ  Ｃｌｉｎ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ  Ｍｅｔａｂ．２００３  １７（１）：１３９−４７
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００８】
１．概要
上述のように、癌の治療の代替え療法、特に現在既存する療法の過酷な副作用を避ける、または改善するものを提供する必要がある。したがって、本発明は、特定の癌の治療のための薬学的組成物および方法に関し、それを必要とする患者に、ステロイドを同時または逐次的に投与することなく、治療有効量の１７−αヒドロキシラーゼ／Ｃ１７，２０−リアーゼ阻害剤を投与することを含む。特定の実施形態では、１７−αヒドロキシラーゼ／Ｃ１７，２０−リアーゼ阻害剤は、Ｃ１７，２０−リアーゼに対して選択的である。他の実施形態では、１７−αヒドロキシラーゼ／Ｃ１７，２０−リアーゼ阻害剤は、ステロイド骨格を有さない化合物である。また別の実施形態では、１７−αヒドロキシラーゼ／Ｃ１７，２０−リアーゼ阻害剤は、Ｃ１７，２０−リアーゼに対して選択的であり、かつステロイド骨格も有さない化合物である。
【０００９】
別の態様では、ステロイドを同時または逐次的に投与することなく、治療有効量の１７−αヒドロキシラーゼ／Ｃ１７，２０−リアーゼ阻害剤を投与することを含み、ステロイドを同時または逐次的に投与することなく、治療有効量の１７−αヒドロキシラーゼ／Ｃ１７，２０−リアーゼ阻害剤を投与することが、標準療法と比較して、無進行生存率の上昇または転移までの時間により測定される患者の臨床転帰の改善をもたらす、癌を治療する方法が提供される。
【００１０】
さらに別の態様では、ステロイドを同時または逐次的に投与することなく、治療有効量の６−［（７Ｓ）−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−７−イル］−Ｎ−メチル−２−ナフタレンカルボキサミド、またはその薬学的に許容される塩、もしくは薬学的組成物を投与することを含み、ステロイドを同時または逐次的に投与することなく、治療有効量の１７−αヒドロキシラーゼ／Ｃ１７，２０−リアーゼ阻害剤を投与することが、標準療法と比較して、無進行生存率の上昇または転移までの時間により測定される患者の臨床転帰の改善をもたらす、癌を治療する方法が提供される。
【００１１】
別の態様では、本発明は、患者の血圧、およびコルチコステロン、コルチゾール、またはカリウムのうちの１つ以上の血清レベルを監視することが、患者において安全かつ効率的な用量レベル、特にステロイドを同時または逐次的に投与することなく投与することができる安全かつ効率的な１７−αヒドロキシラーゼ／Ｃ１７，２０−リアーゼ阻害剤の用量レベルを達成するために、用量レベルを選択的に調節することができる、癌を治療するための方法を提供する。従って、
（ａ）第１の時点で前記患者の血圧、またはコルチコステロン、コルチゾール、もしくはカリウムのうちの１つ以上の血清レベルのうちの１つ以上のレベルを測定することと、
（ｂ）治療有効量の１７−αヒドロキシラーゼ／Ｃ１７，２０−リアーゼ阻害剤の第１の用量レベルを患者に投与することと、
（ｃ）治療有効量の１７−αヒドロキシラーゼ／Ｃ１７，２０−リアーゼ阻害剤の第１の用量レベルを投与した後に、前記患者の血圧、またはコルチコステロン、コルチゾール、もしくはカリウムのうちの１つ以上の血清レベルのうちの１つ以上のレベルを測定することと、
（ｄ）治療有効量の１７−αヒドロキシラーゼ／Ｃ１７，２０リアーゼ阻害剤の第２の用量レベルを患者に投与することであって、第２の用量レベルが、第１の用量レベルを超える、それと等しい、またはそれ未満であることと、を含む癌を治療する方法が提供される。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
２．定義
本明細書で使用される、用語「癌」とは、制御されない、または調節されない細胞増殖、細胞分化の減少、周囲組織を浸潤する不適切な能力、および／または転位部位での新しい成長を確立する能力を特徴とする細胞障害を指す。用語「癌」は、固形腫瘍および血液由来腫瘍を含むが、これらに限定されない。用語「癌」は、皮膚、組織、器官、骨、軟骨、血液、および血管の疾患を包含する。用語「癌」は、原発癌および転移性癌をさらに包含する。
【００１３】
本明細書で使用される、用語「癌の再発」とは、患者が前に癌と診断された、治療を受けた、および／または以前に無癌と診断された後に復帰した癌を指す。
【００１４】
本明細書で使用される、用語「癌がぶり返す」とは、抗癌治療に一度は応答性であったが、そのような治療にもはや応答性ではなくなった、またはそのような治療にもはや十分に応答しなくなった癌を指す。
【００１５】
本明細書で使用される、用語「不応性癌」とは、抗癌治療に応答しない癌、または癌の再発またはぶり返しを含む、抗癌治療に十分に応答しない癌を指す。
【００１６】
本明細書で使用される、および特に定義されない限り、句「ホルモン不応性癌」または「ホルモン療法に不応性である癌」とは、ホルモン療法に応答しない癌、ホルモン療法にもはや応答しない、もしくはホルモン療法によって進行した癌、またはホルモン療法に十分に応答しない癌を意味する。
【００１７】
本明細書で使用される、および特に定義されない限り、句「ホルモン不応性患者」とは、ホルモン不応性癌を有する患者を意味する。
【００１８】
本明細書で使用される、および特に定義されない限り、句「化学不応性癌」または「化学療法に不応性である癌」とは、化学療法に応答しない癌、化学療法にもはや応答しない、もしくは化学療法によって進行した癌、または化学療法に十分に応答しない癌を意味する。
【００１９】
本明細書で使用される、および特に定義されない限り、句「化学不応性患者」とは、化学不応性癌を有する患者を意味する。
【００２０】
本明細書で使用される、および特に定義されない限り、句「性腺摘除不応性癌」または「性腺摘除に不応である癌」とは、性腺摘除に応答しない癌、性腺摘除にもはや応答しない、もしくは性腺摘除によって進行した癌、または性腺摘除に十分に応答しない癌を意味する。
【００２１】
本明細書で使用される、および特に定義されない限り、句「化学療法未処置患者」または「化学療法未処置である患者」とは、化学療法治療を全く受けたことがない、または特定の癌に関して化学療法治療を全く受けたことがない患者を指す。
【００２２】
本明細書で使用される、および特に定義されない限り、句「ホルモン未処置患者」または「ホルモン療法未処置である患者」とは、ホルモン療法治療を全く受けたことがない、または特定の癌に関してホルモン療法治療を全く受けたことがない患者を指す。
【００２３】
本明細書で使用される、および特に定義されない限り、用語「ＰＳＡ」とは、前立腺の細胞によって生成されたタンパク質である、前立腺特異的抗原を指す。
【００２４】
本明細書で使用される、および特に定義されない限り、用語「ＰＳＡの性腺摘除レベル」とは、精巣が外科的に除去されたか、または化学的に性腺摘除されたかのいずれか１つまたはその両方の患者の血液中を循環するＰＳＡのレベルを指し、精巣がテストステロンを生成するのを刺激するホルモンを一時的に阻害するために、患者が特定のホルモン系薬物を投与されたことを意味する。
【００２５】
本明細書で使用される、および特に定義されない限り、用語「テストステロンの性腺摘除レベル」とは、精巣が外科的に除去されたか、または化学的に性腺摘除されたかのいずれか１つまたはその両方の患者の血液中を循環するテストステロンのレベルを指し、精巣がテストステロンを生成するのを刺激するホルモンを一時的に阻害するために、患者が特定のホルモン系薬物を投与されたことを意味する。
【００２６】
本明細書で使用される、および特に定義されない限り、句「循環腫瘍細胞の数」とは、原発腫瘍から切り離され、癌患者の血流または骨髄中を循環している癌細胞の数を指す。
【００２７】
本明細書で使用される、用語「ホルモン剤」は、「アンドロゲン消失剤」、「エストロゲン消失剤」を含むが、これらに限定されない。用語「ホルモン剤」は、２つ以上のホルモン剤を含み得る。
【００２８】
本明細書で使用される、用語「患者」とは、動物、好ましくは哺乳類、最も好ましくはヒトを意味する。
【００２９】
本明細書で使用される、用語「治療有効量」とは、疾患または障害を治療または防止するのに有効である化合物、薬学的に許容される塩、または薬学的組成物の量を指す。
【００３０】
本明細書で使用される、用語「ステロイド」とは、視床下部−下垂体前葉−副腎皮質（ＨＰＡ）軸（より一般的には脳下垂体と称される）によって分泌されるホルモンの天然および合成の類似体の群である「副腎皮質ステロイド」を指す。これらは、多数の他の機能を有する抗炎症剤である糖質コルチコイド、腎臓に対する作用によって主に塩および水の平衡を制御するミネラルコルチコイド、および脳下垂体によってホルモンの分泌を制御する副腎皮質刺激ホルモンを含む。特定の実施形態では、本明細書で使用される、用語「ステロイド」とは、デキサメタゾン、プレドニゾン、プレドニゾロン、ベタメタゾン、およびトリマシノロン（ｔｒｉｍａｃｉｎｏｌｏｎｅ）を指す。特定の他の実施形態では、用語「ステロイド」は、糖質コルチコイドを指す。
【００３１】
本明細書で使用される、用語「ステロイドを同時または逐次的に投与することなく」とは、患者が１７−αヒドロキシラーゼ／Ｃ１７，２０−リアーゼ阻害剤と共にステロイドを逐次的または同時のいずれかで与えられない用量サイクルを指す。一実施形態では、本用語は、いかなる目的に関して、以前のいずれかのステロイドの投与（例えば喘息のためのステロイド投与）、またはステロイドと共に受けた以前の療法を除外することを意図しない。一部の実施形態では、投与は、同日に与えられた用量を指す。他の実施形態では、投与は、１週間、２週間、３週間、４週間、２８日間、２ヶ月、３ヶ月、４ヶ月、５ヶ月、６ヶ月、７ヶ月、８ヶ月、９ヶ月、１０ヶ月、１１ヶ月、または１２ヶ月持続する１７−αヒドロキシラーゼ／Ｃ１７，２０−リアーゼ阻害剤の用量サイクルを指す。
【００３２】
本明細書で使用される、用語「ステロイド骨格」とは、構造的に互いに関連し、同じ化学骨格（４環系シクロペンタ［ａ］フェナントレン骨格）を共有する化学物質の一般的分類を指す。
【００３３】
３．発明を実施するための形態
上述のように、本発明は、癌を治療するための薬学的組成物および方法に関し、それを必要とする患者に、ステロイドを同時または逐次的に投与することなく、治療有効量の１７−αヒドロキシラーゼ／Ｃ１７，２０−リアーゼ阻害剤を投与することを含む。上記に要約するように、長期にわたるステロイドへの曝露およびこれらによる副作用をを最小にする、および／または避ける癌の治療を開発する必要があり、本発明はステロイドを使用せずに癌のそのような治療を提供する。特定の他の実施形態では、本発明は、１つ以上の追加治療薬がステロイドではない１つ以上の追加治療薬と組み合わせて、治療有効量の１７−αヒドロキシラーゼ／Ｃ１７，２０−リアーゼ阻害剤を投与することを含む、癌を治療する方法を提供する。特定の他の実施形態では、本発明は、治療有効量の１７−αヒドロキシラーゼ／Ｃ１７，２０−リアーゼ阻害剤、および１つ以上の追加治療薬がステロイドではない１つ以上の追加治療薬を含む薬学的組成物を提供する。
【００３４】
１７−αヒドロキシラーゼ／Ｃ１７−２０リアーゼ阻害剤
【００３５】
例示的な１７−αヒドロキシラーゼ／Ｃ１７，２０−リアーゼ阻害剤およびその薬学的組成物は、国際公開第ＷＯ０２／４０４８４号および同第ＷＯ０９／０５７７９５号に記載されており、その全内容は参照により本明細書に組み込まれる。
【００３６】
いかなる特定の理論に拘束されることなく、１７−αヒドロキシラーゼよりもＣ１７，２０−リアーゼに対して選択的である阻害剤は、１７−ヒドロキシラーゼの不完全な阻害がコルチゾール濃度を維持し、ミネラルコルチコイド過剰を防止し得るため、副作用が少ないと考えられる。特定の実施形態では、１７−αヒドロキシラーゼ／Ｃ１７，２０−リアーゼ阻害剤は、１７−αヒドロキシラーゼよりもＣ１７，２０−リアーゼに対して選択的な阻害剤である。また他の実施形態では、１７−αヒドロキシラーゼ／Ｃ１７，２０−リアーゼ阻害剤は、１７−αヒドロキシラーゼよりもＣ１７，２０−リアーゼに約３〜約８倍選択的である。また他の実施形態では、１７−αヒドロキシラーゼ／Ｃ１７，２０−リアーゼ阻害剤は、１７−αヒドロキシラーゼよりもＣ１７，２０−リアーゼに約４〜約７倍選択的である。なお他の実施形態では、１７−αヒドロキシラーゼ／Ｃ１７，２０−リアーゼ阻害剤は、１７−αヒドロキシラーゼよりもＣ１７，２０−リアーゼに約５倍選択的である。
【００３７】
特定の他の実施形態では、１７−αヒドロキシラーゼ／Ｃ１７，２０−リアーゼ阻害剤は、ステロイド骨格を有さない。
【００３８】
いかなる特定の理論に拘束されることなく、１７−αヒドロキシラーゼおよび他のヒトＣＹＰファミリー酵素よりもＣ１７−２０に対して選択的である阻害剤も、酵素を代謝する他のＣＹＰ薬物が最小限にしか影響を与えないため、あまり副作用がないと考えられる。なお他の実施形態では、１７−αヒドロキシラーゼ／Ｃ１７，２０−リアーゼ阻害剤は、１７−αヒドロキシラーゼおよび他のヒトＣＹＰファミリー酵素よりもＣ１７，２０に対して選択的な阻害剤である。一部の実施形態では、１７−αヒドロキシラーゼ／Ｃ１７，２０−リアーゼ阻害剤は、Ｃ１７，２０−リアーゼ以外のヒトＣＹＰファミリー酵素に対して１０μＭを超えるＩＣ５０値を有する。他の実施形態では、１７−αヒドロキシラーゼ／Ｃ１７，２０−リアーゼ阻害剤は、Ｃ１７，２０−リアーゼ以外のヒトＣＹＰファミリー酵素に対して２０μＭを超えるＩＣ５０値を有する。なお他の実施形態では、１７−αヒドロキシラーゼ／Ｃ１７，２０−リアーゼ阻害剤は、Ｃ１７，２０−リアーゼ以外のヒトＣＹＰファミリー酵素に対して３０μＭを超えるＩＣ５０値を有する。
【００３９】
特定の実施形態では、１７，２０−リアーゼ阻害剤は、６−［（７Ｓ）−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−７−イル］−Ｎ−メチル−２−ナフタレンカルボキサミド、またはその薬学的に許容される塩、もしくは薬学的組成物である。
【００４０】
１７−αヒドロキシラーゼ／Ｃ１７−２０リアーゼ阻害剤の投薬量、併用療法、およびその投与
【００４１】
１７−αヒドロキシラーゼ／Ｃ１７，２０−リアーゼ阻害剤の治療有効量または好適な投薬量は、治療される状態の重篤度の性質、特定の阻害剤、投与経路、ならびに個々の患者の年齢、体重、および応答を含むいくつかの因子に依存する。特定の実施形態では、好適な用量レベルは、ＰＳＡレベル、腫瘍退縮、または疾患進行の他の標準的な指標によって測定される治療応答を達成するものである。他の実施形態では、好適な用量レベルは、この治療応答を達成し、かつ治療薬の投与に関連するいずれの副作用も最小にするものである。
【００４２】
なお他の実施形態では、好適な用量レベルは、標準療法と比較して、無進行生存率の上昇または転移までの時間によって測定される、患者の臨床転帰の改善を達成するものである。特定の実施形態では、無進行生存率は、標準療法と比較して、少なくとも９ヶ月上昇する。他の実施形態では、無進行生存率は、標準療法と比較して、少なくとも１２ヶ月上昇する。また他の実施形態では、無進行生存率は、標準療法と比較して、少なくとも１５ヶ月上昇する。
【００４３】
また他の実施形態では、好適な用量レベルは、好ましい安全上のリスク／利益比によってさらに測定される臨床転帰の改善をもたらすものであり、それによって、ステロイドを同時または逐次的に投与することなく、１７−αヒドロキシラーゼ／Ｃ１７，２０−リアーゼ阻害剤を投与することに関するリスクは、長期にわたるステロイドの使用の回避に関連する前記利益を上回る。特定の実施形態では、ステロイドを同時または逐次的に投与することなく、１７−αヒドロキシラーゼ／Ｃ１７，２０−リアーゼ阻害剤を投与することに関連するリスクは、ミネラルコルチコイド過剰のエビデンスについて患者を監視することにより測定される。一部の実施形態では、患者は、ＡＣＴＨ／コルチコステロンプロファイル、血圧上昇、低カリウム血症、浮腫、または心血管症状のうちの１つ以上について監視される。
【００４４】
１７−αヒドロキシラーゼ／Ｃ１７，２０−リアーゼ阻害剤の好適な１日の投薬量は、一般に、単一用量、もしくは分割用量、または多回用量で、１日当り約４００ｍｇ〜約１２００ｍｇの範囲であり得る。１７−αヒドロキシラーゼ／Ｃ１７，２０−リアーゼ阻害剤の他の好適な１日の投薬量は、一般に、単一用量、もしくは分割用量、または多回用量で、１日当り約６００ｍｇ〜約１２００ｍｇの範囲であり得る。特定の実施形態では、好適な投薬量は、１日２回約２００ｍｇ〜１日２回約６００ｍｇである。一部の他の実施形態では、好適な投薬量は、１日２回約３００ｍｇ〜１日２回約６００ｍｇである。他の実施形態では、好適な投薬量は、１日当り約８００ｍｇである。特定の他の実施形態では、好適な投薬量は、１日２回約４００ｍｇである。なお他の実施形態では、好適な投薬量は、１日当り約６００ｍｇである。他の実施形態では、好適な投薬量は、１日２回約３００ｍｇである。なお他の実施形態では、好適な投薬量は、１日２回約２００ｍｇである。また他の実施形態では、好適な投薬量は、１日１回約３００ｍｇ〜約６００ｍｇである。また他の実施形態では、好適な投薬量は、１日１回約２００ｍｇ〜約６００ｍｇである。なお他の実施形態では、好適な投薬量は、１日１回約６００である。また他の実施形態では、好適な投薬量は、１日１回朝に摂取される約６００ｍｇである。なお他の実施形態では、好適な投薬量は、食事と一緒に摂取される。
【００４５】
加えて、これらの阻害剤のいずれかが投与され得る頻度は、約２日、約３日、約４日、約５日、約６日、約７日、約８日、約９日、約１０日、約２０日、約２８日、約１週間、約２週間、約３週間、約４週間、約１ヶ月、約２ヶ月毎、約３ヶ月毎、約４ヶ月毎、約５ヶ月毎、約６ヶ月毎、約７ヶ月毎、約８ヶ月毎、約９ヶ月毎、約１０ヶ月毎、約１１ヶ月毎、約１年毎、約２年毎、約３年毎、約４年毎、または約５年毎の期間にわたって１回または２回以上であり得ることを理解する。
【００４６】
さらに、上記の投与頻度は、一定の時間期間にわたって連続して、または非連続的に実施することができる。例えば、一定量の１７−αヒドロキシラーゼ／Ｃ１７，２０−リアーゼ阻害剤が、２８日にわたって毎日連続して投与され得る。投与頻度が連続して、または非連続的に実施することができる時間期間は、１日、約２日、約３日、約４日、約５日、約６日、約７日、約１０日、約２０日、約２８日、約１週間、約２週間、約３週間、約４週間、約１ヶ月、約２ヶ月毎、約３ヶ月毎、約４ヶ月毎、約５ヶ月毎、約６ヶ月毎、約７ヶ月毎、約８ヶ月毎、約９ヶ月毎、約１０ヶ月毎、約１１ヶ月毎、約１年毎、約２年毎、約３年毎、約４年毎、または約５年毎を含むが、これらに限定されない。
【００４７】
一部の実施形態では、治療有効量の１７−αヒドロキシラーゼ／Ｃ１７，２０−リアーゼ阻害剤は、上述に記載されるもの等の、１７−αヒドロキシラーゼ／Ｃ１７，２０−リアーゼ阻害剤が一定の頻度で投与される用量サイクルまたは投与レジメンを用いて投与される。次いで、治療期間の後に、上述の時間期間等の、１７−αヒドロキシラーゼ／Ｃ１７，２０−リアーゼ阻害剤が患者に投与されない特定の時間分の非治療期間が続く。
【００４８】
次いで、この非治療期間の後に、同じもしくは異なる頻度、または同じもしくは異なる時間長の一連の後続の治療および非治療期間が続き得る。一部の実施形態では、治療および非治療の期間は交互に行われる。他の実施形態では、第１の量の１７−αヒドロキシラーゼ／Ｃ１７，２０−リアーゼ阻害剤が投与される第１の治療期間の後に、同じもしくは異なる量の同じまたは異なる１７−αヒドロキシラーゼ／Ｃ１７，２０−リアーゼ阻害剤が投与される別の治療期間が続き得る。第２の治療期間の後に別の治療期間が続き得る。治療および非治療の期間中、１つ以上の追加の非ステロイド治療薬が患者に投与され得る。
【００４９】
１７−αヒドロキシラーゼ／Ｃ１７，２０−リアーゼ阻害剤は、当業者に既知の任意の方法によって投与され得る。１７−αヒドロキシラーゼ／Ｃ１７，２０−リアーゼ阻害剤は、組成物、一実施形態では、本明細書に記載されるもの等の薬学的組成物の形態で投与され得る。好ましくは、薬学的組成物は経口投与に適している。他の実施形態では、薬学的組成物は、経口投与用の錠剤である。特定の実施形態では、これらの組成物は、任意に、１つ以上の追加治療薬をさらに含む。
【００５０】
一部の実施形態では、本方法は、追加治療薬がステロイドではない追加治療薬と組み合わせて、治療有効量の１７−αヒドロキシラーゼ／Ｃ１７，２０−リアーゼ阻害剤を投与することを含む。特定の実施形態では、治療有効量の１７−αヒドロキシラーゼ／Ｃ１７，２０−リアーゼ阻害剤は、デキサメタゾン、プレドニゾン、プレドニゾロン、ベタメタゾン、またはトリマシノロン（ｔｒｉｍａｃｉｎｏｌｏｎｅ）を同時または逐次的に投与することなく投与される。なお他の実施形態では治療有効量の１７−αヒドロキシラーゼ／Ｃ１７，２０−リアーゼ阻害剤は、プレドニゾンを同時または逐次的に投与することなく投与される。併用療法は、治療薬の同時または逐次的投与を含むことを理解する。あるいは、治療薬は、患者に投与される１つの組成物に組み合わされる。
【００５１】
特定の実施形態では、追加治療薬は、ホルモン消失剤、抗アンドロゲン剤／抗アンドロゲン、分化剤（ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）、抗新生物薬、キナーゼ阻害剤、抗代謝物剤、アルキル化剤、抗生剤、免疫剤（ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ  ａｇｅｎｔ）、インターフェロン型薬剤、ＤＮＡ損傷剤（例えば挿入剤）成長因子阻害剤、細胞周期阻害剤、酵素、トポイソメラーゼ阻害剤、生体応答修飾因子、有糸分裂阻害剤、マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤、骨吸収抑制剤（ａｎｔｉ−ｒｅｓｏｒｐｔｉｖｅｓ）、モノクローナル抗体、接着分子、成長因子、アポトーシス促進剤、アンチセンス剤、ビタミンＤ類似体、ＲＮＡｉ剤、修飾されたペプチド、酵素阻害剤、療法の副作用を改善する薬剤、および遺伝子治療薬を含むが、これらに限定されない。上記の追加治療薬の分類のいくつかの例は、図示の目的のため以下に列挙されるが、これらの例は包括的ではないため、制限を目的としない。以下の例の多くは、複数の抗癌剤の分類に列挙され得るが、それらが列挙される分類に決して制限されない。
【００５２】
ホルモン消失剤の例としては、アンドロゲン消失剤およびエストロゲン消失剤が挙げられるが、これらに限定されない。一部の実施形態では、ホルモン消失剤は、デスロレリン、ロイプロリド、ゴセレリン、またはトリプトレリンを含むが、これらに限定されない。
【００５３】
抗アンドロゲン剤の例としては、ビカルタミド、フルタミド、スピロノラクトン、酢酸シプロテロン、フィナステリド、デュタステライド、およびニルタミドが挙げられるが、これらに限定されない。抗エストロゲン剤の例としては、タモキシフェンが挙げられるが、これに限定されない。
【００５４】
分化剤（ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）の例としては、ポリアミン阻害剤、ビタミンＤおよびその類似体（カルシトリオール、ドキセルカルシフェロール、エルゴカルシフェロール、２２−オキサカルシトリオール、ジヒドロタキステロール、パリカルシトール、およびセオカルシトール等）、ＲＡＭＢＡＳ等のビタミンＡ代謝の阻害剤（例えばリアゾロール）、ＡＴＲＡ等のビタミンＡの代謝物、レチノイン酸、レチノイド、短鎖脂肪酸、フェニル酪酸、および非ステロイド性抗炎症剤が挙げられるが、これらに限定されない。
【００５５】
抗新生物薬の例としては、チューブリン相互作用剤、トポイソメラーゼの阻害剤および薬剤、アシトレチン、アルストニン、アモノアファイド（ａｍｏｎａｆｉｄｅ）、アンフェチニル、アムサクリン、アンキノマイシン、抗悪性腫瘍薬、アフィディコリングリシナート、アスパラギナーゼ、バッカリン、バトラシクリン、ベンフルロン、ベンゾトリプス（ｂｅｎｚｏｔｒｉｐｓ）、ブロモホスアミド、カラセミド、カルメチゾール塩酸塩、クロルスルファキノキサロン、クランフェヌル、クラビリデノン、クリスナトール、クラデルム（ｃｕｒａｄｅｒｍ）、シタラビン、サイトシチン（ｃｙｔｏｃｙｔｉｎ）、ダカルバジン、ダテリピチニウム（ｄａｔｅｌｌｉｐｔｉｎｉｕｍ）、ジヘマトポルフィリンエーテル、ジヒドロレンペロン（ｄｉｈｙｄｒｏｌｅｎｐｅｒｏｎｅ）、ジナリン（ｄｉｎａｌｉｎｅ）、ジスタマイシン、ドセタキセル、エリプラビン（ｅｌｌｉｐｒａｂｉｎ）、エリプチニウム酢酸塩、エポチロン、エルゴタミン、エトポシド、エトレチネート、フェンレチニド、ヒドロキシ尿素、イルモフォシン（ｉｌｍｏｆｏｓｉｎｅ）、イソグルタミン、イソトレチノイン、ロイコレグリン（ｌｅｕｋｏｒｅｇｕｌｉｎ）、ロニダミン、メルバロン（ｍｅｒｂａｒｏｎｅ）、メロシアニン（ｍｅｒｏｃｙａｎｌｎｅ）誘導体、メチルアニリノアクリジン、ミナクチビン（ｍｉｎａｃｔｉｖｉｎ）、ミトナフィド（ｍｉｔｏｎａｆｉｄｅ）、ミトキドン（ｍｉｔｏｑｕｉｄｏｎｅ）、ミトキサントロン、モピダモル（ｍｏｐｉｄａｍｏｌ）、モトレチニド（ｍｏｔｒｅｔｉｎｉｄｅ）、Ｎ−（レチノイル）アミノ酸、Ｎ−アシル化−デヒドロアラニン、ナファザトロム（ｎａｆａｚａｔｒｏｍ）、ノコダゾール誘導体、オクトレオチド、オキザノシン（ｏｑｕｉｚａｎｏｃｉｎｅ）、パクリタキセル、パンクラチスタチン（ｐａｎｃｒａｔｉｓｔａｔｉｎ）、パゼリプチン（ｐａｚｅｌｌｉｐｔｉｎｅ）、ピロキサントロン（ｐｉｒｏｘａｎｔｒｏｎｅ）、ポリヘマトポルフィリン（ｐｏｌｙｈａｅｍａｔｏｐｏｒｐｈｙｒｉｎ）、ポリプレイン酸（ｐｏｌｙｐｒｅｉｃ  ａｃｉｄ）、プロビマン、プロカルバジン、プログルミド、ラゾキサン、リテリプチン（ｒｅｔｅｌｌｉｐｔｉｎｅ）、スパトール（ｓｐａｔｏｌ）、スピロシクロプロパン誘導体、スピロゲルマニウム、ストリポルジノン（ｓｔｒｙｐｏｌｄｉｎｏｎｅ）、スーパーオキシドジスムターゼ、テニポシド、タリブラスチン（ｔｈａｌｉｂｌａｓｔｉｎｅ）、トコトリエノール、トポテカン、ウクライン（ｕｋｒａｉｎ）、硫酸ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビネストラミド（ｖｉｎｅｓｔｒａｍｉｄｅ）、ビノレルビン、ビントリプトール（ｖｉｎｔｒｉｐｔｏｌ）、ビンゾリジン（ｖｉｎｚｏｌｉｄｉｎｅ）、およびウィタノライドが挙げられるが、これらに限定されない。
【００５６】
キナーゼ阻害剤の例としては、ｐ３８阻害剤、ＣＤＫ阻害剤、ＴＮＦ阻害剤、マトリックスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰ）阻害剤、セレコキシブ、ロフェコキシブ、パレコキシブ、バルデコキシブ、およびエトリコキシブを含むＣＯＸ−２阻害剤、ならびにＳＯＤ摸倣物が挙げられるが、これらに限定されない。
【００５７】
抗代謝物剤の例としては、５−ＦＵ−フィブリノーゲン、アカンチ葉酸（ａｃａｎｔｈｉｆｏｌｉｃ  ａｃｉｄ）、アミノチアジアゾール、ブレキナルナトリウム、カルモフール、シクロペンチルシトシン、シタラビンリン酸ステアリン酸塩、シタラビン複合体、デザグアニン、ジデオキシシチジン、ジデオキシグアノシン、ジドックス（ｄｉｄｏｘ）、ドキシフルリジン、ファザラビン（ｆａｚａｒａｂｉｎｅ）、フロクスウリジン、リン酸フルダラビン、５−フルオロウラシル、Ｎ−（２’−フラニジル）-５−フルオウラシル（ｆｌｕｒｏｕｒａｃｉｌ）、必須アミノ酸の阻害剤、イソプロピルピロリジン、メトベンザプリム（ｍｅｔｈｏｂｅｎｚａｐｒｉｍ）、メトトレキサート、ノルスペルミジン、オルニチン脱炭酸化阻害剤、ペントスタチン、ピリトレキシム（ｐｉｒｉｔｒｅｘｉｍ）、プリカマイシン、チオグアニン、チアゾフリン、トリメトレキサート、チロシンキナーゼ阻害剤、およびウリシチン（ｕｒｉｃｙｔｉｎ）が挙げられる。
【００５８】
ＤＮＡ損傷化学療法剤の非限定的な例としては、トポイソメラーゼＩ阻害剤（例えば、イリノテカン、トポテカン、カンプトテシン、およびその類似体または代謝物、ならびにドキソルビシン）、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤（例えば、エトポシド、テニポシド、およびダウノルビシン）、アルキル化剤（例えば、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン、チオテパ、イフォスファミド、カルムスチン、ロムスチン、セムスチン、ストレプトゾシン、ダカルバジン（ｄｅｃａｒｂａｚｉｎｅ）、メトトレキサート、マイトマイシンＣ、およびシクロホスファミド）、ＤＮＡ干渉物質（例えば、シスプラチン、オキサリプラチン、およびカルボプラチン）、ＤＮＡ干渉物質（ブレオマイシン等の遊離ラジカル発生剤）、およびヌクレオシド疑似体（例えば、５−フルオロウラシル、カペシタビン（ｃａｐｅｃｉｔｉｂｉｎｅ）、ゲムシタビン、フルダラビン、シタラビン、メルカプトプリン、チオグアニン、ペントスタチン、およびヒドロキシ尿素）、エストロゲン受容体拮抗薬（例えば、タモキシフェン、フルベストラント）、ならびにアロマターゼ阻害剤（例えば、エキセメスタン、アナストロゾール、またはレトロゾール）が挙げられる。
【００５９】
細胞増殖を妨害する化学療法剤は、パクリタキセル、ドセタキセル、および関連類似体、ビンクリスチン、ビンブラスチンおよび関連類似体、サリドマイド、レナリドマイド、および関連類似体（例えば、ＣＣ−５０１３およびＣＣ−４０４７）、タンパク質チロシンキナーゼ阻害剤（例えば、イマチニブメシラート、ゲフィチニブ、ラパチニブ）、プロテアソーム阻害剤（例えば、ボルテゾミブ）、ＮＦ−κＢ阻害剤（ＩκＢキナーゼの阻害剤を含む）、癌において過剰発現するタンパク質に結合し、それによって細胞増殖を下方調節する抗体（例えば、トラスツズマブ、リツキシマブ、セツキシマブ、およびベバシズマブ）、ならびに癌において上方調節、過剰発現、または活性化されることが知られるタンパク質または酵素（その阻害が細胞増殖を下方調節する）の他の阻害剤を含む。
【００６０】
抗生剤の非限定的な例としては、アクラルビシン、アクチノマイシンＤ、アクチノプラノン（ａｃｔｉｎｏｐｌａｎｏｎｅ）、アドリアマイシン、エアロプリシニン（ａｅｒｏｐｌｙｓｉｎｉｎ）誘導体、アムルビシン、アントラサイクリン、アジノマイシンＡ、ビスカベリン（ｂｉｓｕｃａｂｅｒｉｎｅ）、硫酸ブレオマイシン、ブリオスタチン−１、カリケマイシン（ｃａｌｉｃｈｅｍｙｃｉｎ）、クロモキシマイシン（ｃｈｒｏｍｏｘｉｍｙｃｉｎ）、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ジトリサルビシン（ｄｉｔｒｉｓａｒｕｂｉｃｉｎ）Ｂ、ドキソルビシン、ドキソルビシン−フィブリノーゲン、エルサマイシン（ｅｌｓａｍｉｃｉｎ）−Ａ、エピルビシン、エルブスタチン（ｅｒｂｓｔａｔｉｎ）、エソルビシン（ｅｓｏｒｕｂｉｃｉｎ）、エスペラミシン−Ａｌ、エスペラミシン−Ａｌｂ、フォストリエシン（ｆｏｓｔｒｉｅｃｉｎ）、グリドバクチン（ｇｌｉｄｏｂａｃｔｉｎ）、グレガチン（ｇｒｅｇａｔｉｎ）−Ａ、グリンカマイシン（ｇｒｉｎｃａｍｙｃｉｎ）、ハービマイシン、イダルビシン、イルージン（ｉｌｌｕｄｉｎｓ）、カズサマイシン、ケサリロジン（ｋｅｓａｒｉｒｈｏｄｉｎｓ）、メノガリル（ｍｅｎｏｇａｒｉｌ）、マイトマイシン、ネオエナクチン（ｎｅｏｅｎａｃｔｉｎ）、オキサリジン、オキサウノマイシン（ｏｘａｕｎｏｍｙｃｉｎ）、ペプロマイシン、ピラチン（ｐｉｌａｔｉｎ）、ピラルビシン、ポロスラマイシン（ｐｏｒｏｔｈｒａｍｙｃｉｎ）、ピリンダニシン（ｐｙｒｉｎｄａｎｙｃｉｎ）Ａ、ラパマイシン、リゾキシン、ロドルビシン（ｒｏｄｏｒｕｂｉｃｉｎ）、シバノマイシン（ｓｉｂａｎｏｍｉｃｉｎ）、シウェンマイシン（ｓｉｗｅｎｉｍｙｃｉｎ）、ソランギシン（ｓｏｒａｎｇｉｃｉｎ）−Ａ、スパルソマイシン、タリソマイシン、テルペンテシン（ｔｅｒｐｅｎｔｅｃｉｎ）、スラジン（ｔｈｒａｚｉｎｅ）、トリクロザリン（ｔｒｉｃｒｏｚａｒｉｎ）Ａ、およびゾルビシン（ｚｏｒｕｂｉｃｉｎ）が挙げられる。
【００６１】
酵素阻害剤の非限定的な例としては、１７−αヒドロキシラーゼ／Ｃ１７，２０−リアーゼ阻害剤、イミダゾール、アゾール、または抗真菌剤、例えばケトコナゾールが挙げられる。
【００６２】
モノクローナル抗体の非限定的な例としては、リツキシマブ、トラスツズマブ、ゲムツズマブ、オゾガマイシン、アレムツズマブ、イブリツモマブ、チウキセタン、トシツモマブ、セツキシマブ、ベバシズマブ、パニツムマブ、およびオファツムマブが挙げられる。
【００６３】
アンチセンス剤の非限定的な例としては、Ｇｅｎａｓｅｎｓｅ（オブリメルセン）、ａｆｆｉｎｉｔａｋ（ＩＳＩＳ３５２１）、ＩＳＩＳ１１２９８９（ＯＧＸ０１１）、ＩＳＩＳ２３７２２、ＡＰ１２００９、ＧＥＭ２３１、ＧＥＭ２４０、ＩＧＦ−ＩＲ／ＡＳ  ＯＤＮ、ＭＧ９８、ＬＥｒａｆＡＯＮ、Ｋｉ−６７アンチセンスオリゴヌクレオチド、ＧＴＩ−２０４０、ＩＳＩＳ２５０３、およびＡＰ１１０１４が挙げられる。
【００６４】
ペプチドおよび／または修飾されたペプチドの非限定的な例としては、阻害剤としてのペプチドもしくは修飾されたペプチド、リガンド、または例えば癌細胞および／もしくは抗癌活性に対して応答するＴ細胞を有するワクチンが挙げられる。
【００６５】
療法の副作用を改善する薬剤の非限定的な例としては、利尿薬、鎮静剤、鎮痛剤、抗炎症剤、エプレレノン、プロトンポンプ阻害剤、Ｈ２受容体拮抗薬、脂質低下剤、骨吸収抑制剤、または抗精神病薬が挙げられる。特定の実施形態では、１つ以上の追加治療は、放射線、化学療法、免疫療法、非ステロイド性ホルモン消失（ｈｏｒｍｏｎｅ  ａｂｌａｔｉｏｎ）療法、または療法の副作用を管理するための非ステロイド療法から選択される。特定の他の実施形態では、１つ以上の追加治療は、シプロイセルＴ、パクリタキセル、ドセタキセル、ミトキサントロン、エストラムスチン、サトラプラチン、５−フルオロウラシル、シクロホスファミド、ドキソルビシン、シタラビン、カバジタキセル、タモキシフェン、フルベストラント、シスプラチン、エキセメスタン、アナストロゾール、レトロゾール、トラスツズマブ、ラパチニブ、放射性同位体、ホルモン消失剤、ホルモン遮断治療、抗アンドロゲン、ケトコナゾール、アロマターゼ阻害剤、ビカルタミド、エプレレノン、スピロノラクトン、またはトリアンプテリン（ｔｒｉａｍｐｔｅｒｉｎｅ）から選択される。なお他の実施形態では、１つ以上の追加治療は、アンドロゲン受容体阻害剤を含む。特定の実施形態では、アンドロゲン受容体阻害剤は、ＭＤＶ−３１００（４−（３−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，５−ジメチル−４−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドまたはＡＲＮ−５０９（４−（７−（６−シアノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−８−オキソ−６−チオキソ−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタン−５−イル）−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド）である。
【００６６】
上述のように、１７−αヒドロキシラーゼ／Ｃ１７，２０−リアーゼ阻害剤は、治療用に遊離形態、または適切な場合、その薬学的に許容される誘導体として存在することができる。本発明によると、薬学的に許容される誘導体は、それを必要とする患者への投与時に、別に本明細書に記載される化合物、またはその代謝物、もしくは残留物を直接的または間接的に提供することができる、薬学的に許容されるプロドラッグ、塩、エステル、そのようなエステルの塩、または任意の他の付加体もしくは誘導体を含むが、これらに限定されない。
【００６７】
本明細書で使用される、用語「薬学的に許容される塩」とは、妥当な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー応答等なしにヒトおよび下等動物の組織との接触における使用に適し、妥当な利益／リスク比に見合う、それらの塩を指す。「薬学的に許容される塩」とは、レシピエントに投与されるとき、本発明の化合物、またはその阻害性活性代謝物、もしくは残留物を直接的または間接的のいずれかで提供することができる、本発明の化合物の非毒性の塩、またはそのエステルの塩を意味する。本明細書で使用される、用語「その阻害性活性代謝物または残留物」とは、その代謝物または残留物が１７−αヒドロキシラーゼ／Ｃ１７，２０−リアーゼの阻害剤でもあることを意味する。
【００６８】
薬学的に許容される塩は当該技術分野において周知である。例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅらは、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１９７７，６６，１−１９において、より詳細に薬学的に許容される塩を説明しており、参照により本明細書に組み込まれる。本発明の化合物の薬学的に許容される塩は、好適な無機および有機の酸および塩基に由来するものを含む。薬学的に許容される、非毒性の酸添加塩の例は、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、および過塩素酸等の無機酸、または酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸、もしくはマロン酸等の有機酸と共に、あるいはイオン交換等の当該技術分野で使用される他の方法によって形成されるアミノ基の塩である。他の薬学的に許容される塩は、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩等を含む。適切な塩基に由来する塩は、アルカリ金属、アルカリ土類金属、アンモニウム、およびＮ＋（Ｃ１−４アルキル）４塩を含む。本発明は、本明細書に開示される化合物の任意の塩基性窒素含有基の四級化も想定する。水もしくは油可溶性または分散可能な生成物は、そのような四級化によって得ることができる。代表的なアルカリまたはアルカリ土類金属塩は、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム等を含む。さらなる薬学的に許容される塩は、適切な場合、非毒性アンモニウム、四級アンモニウム、ならびにハロゲン化物、水酸化物、カルボン酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、低級アルキルスルホン酸塩、およびアリールスルホン酸塩等の対イオンを用いて形成されるアミンカチオンを含む。
【００６９】
上述のように、本発明の薬学的に許容される組成物は、所望の特定の剤形に適するように、本明細書で使用される、任意の、およびすべての溶剤、希釈剤、または他の液体ビヒクル、分散液もしくは懸濁補助剤、界面活性剤、等張剤、増粘剤もしくは乳化剤、防腐剤、固形の結合剤、潤滑剤等を含む、薬学的に許容される担体、アジュバント、またはビヒクルを追加で含む。Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｓｉｘｔｅｅｎｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｅ．Ｗ．Ｍａｒｔｉｎ（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，１９８０）は、薬学的に許容される組成物の製剤化に使用される様々な担体およびその調製のための既知の技法を開示する。任意の従来の担体媒体が、任意の望ましくない生物学的作用を生成する、ないしは別の方法で薬学的に許容される組成物の任意の他の構成成分（複数可）と有害な様式で相互作用すること等により、本発明の化合物と不適合である場合を除き、その使用は本発明の範囲内であると想定される。薬学的に許容される担体として機能することが可能である材料の一部の例としては、イオン交換剤、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、ヒト血清アルブミン等の血清タンパク質、リン酸塩、グリシン、ソルビン酸、またはソルビン酸カリウム等の緩衝物質、飽和植物脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩、またはプロタミン硫酸、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状ケイ素、三ケイ酸マグネシウム等の電解質、ポリビニルピロリドン、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、羊毛脂、ラクトース、グルコース、およびスクロース等の糖類、コーンスターチおよびジャガイモデンプン等のデンプン類、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロース等のセルロースならびにその誘導体、粉末トラガント、麦芽、ゼラチン、タルク、ココアバターおよび座剤ワックス等の賦形剤、ピーナッツ油、綿実油、紅花油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油、および大豆油等の油類、プロピレングリコールもしくはポリエチレングリコール等のグリコール類、オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチル等のエステル類、寒天、水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウム等の緩衝剤、アルギン酸、発熱性物質除去蒸留水、等張食塩水、リンゲル液、エチルアルコール、およびリン酸緩衝溶液、ならびにラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウム等の他の非毒性適合性潤滑剤が挙げられるがこれらに限定されず、また配合者の判断により、着色剤、剥離剤、コーティング剤、甘味料、風味剤および芳香剤、防腐剤、および抗酸化剤も組成物中に存在し得る。
【００７０】
本発明の薬学的に許容される組成物は、治療される疾患の重篤度により、ヒトおよび他の動物に、経口的に、直腸的に、非経口的に、大槽内に、膣内に、腹腔内に、局所的に（粉末、軟膏、または滴剤により）、経口用および鼻用スプレーとして頬内に投与され得る。
【００７１】
経口投与用の液体剤形は、薬学的に許容されるエマルジョン、ミクロエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップ、およびエリキシル剤を含むが、これらに限定されない。活性化合物に加え、液体剤形は、例えば水または他の溶剤等の当該技術分野で一般的に使用される不活性希釈剤、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油類（特に、綿実油、落花生油、コーン油、胚芽油、オリーブ油、ひまし油、およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール、およびソルビタンの脂肪酸エステル等の可溶化剤および乳化剤、ならびにそれらの組み合わせを含有することができる。不活性希釈剤に加え、経口組成物は、湿潤剤、乳化剤、および懸濁化剤、甘味剤、風味剤、ならびに芳香剤等のアジュバントを含むこともできる。
【００７２】
注射可能調製物、例えば減菌の注射可能な水性または油性懸濁液は、好適な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を用いて、既知の技術により製剤化され得る。減菌の注射可能な調製物はまた、例えば１，３−ブタンジオール中の溶液として、非毒性の非経口的に許容可能な希釈剤または溶剤中の減菌の注射可能な溶液、懸濁液、またはエマルジョンであってもよい。許容可能なビヒクルおよび溶剤の中でも、水、リンゲル液、Ｕ．Ｓ．Ｐ．、および等張性塩化ナトリウム溶液が採用され得る。加えて、減菌の固定油は、従来、溶剤または懸濁媒体として採用される。この目的に関して、合成のモノ−またはジグリセリドを含む任意の無刺激性固定油が採用され得る。加えて、オレイン酸等の脂肪酸が注射可能物の調製に使用される。
【００７３】
注射可能な製剤は、例えば、細菌捕捉フィルタによる濾過により、または使用前に減菌水もしくは他の減菌の注射可能な媒体に溶解もしくは分散することができる減菌の固形組成物の形態に減菌剤を組み込むことにより減菌され得る。
【００７４】
本発明の化合物の作用を持続させるために、多くの場合、皮下または筋肉内注射からの化合物の吸収を遅くすることが望ましい。これは、難溶性の結晶質または非結晶材料の液体懸濁液の使用によって達成することができる。そのため、化合物の吸収速度は、同時に結晶の大きさおよび結晶質の形態に依存し得るその溶解速度に依存する。あるいは、非経口的に投与された化合物の形態の吸収の遅延は、油状ビヒクルに化合物を溶解または懸濁することによって達成される。注射可能なデポ形態は、ポリアクチド−ポリグリコシド等の生分解性ポリマー内に化合物のマイクロカプセルマトリックスを形成することによって作製される。化合物に対するポリマーの割合および採用される特定のポリマーの性質により、化合物放出速度を制御することができる。他の生分解性ポリマーの例としては、ポリ（オルトエステル）およびポリ（無水物）が挙げられる。デポ注射可能製剤は、身体組織と適合性であるリポソームまたはミクロエマルジョン中に化合物を封入することによっても調製される。
【００７５】
直腸または膣投与用の組成物は、好ましくは、本発明の化合物を、周囲温度で固形であるが、体温で液体であり、したがって直腸または膣腔内で融解し、活性化合物を放出するココアバター、ポリエチレングリコール、または座剤ワックス等の好適な非刺激性賦形剤または担体と混合することによって調製され得る坐剤である。
【００７６】
経口投与用の固形剤形は、カプセル、錠剤、ピル、粉末、および顆粒を含む。そのような固形剤形において、活性化合物は、少なくとも１つの不活性で、薬学的に許容される賦形剤または担体（クエン酸ナトリウム、リン酸二水素カルシウム、もしくはリン酸ニカルシウム等）、ならびに／またはａ）充填剤若しくは展延剤（デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、微結晶セルロース、およびケイ酸等）、ｂ）結合剤（例えば、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、スクロース、およびアカシア等）、ｃ）保湿剤（グリセロール等）、ｄ）壊変剤（寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモもしくはタピオカデンプン、アルギン酸、特定の珪酸塩、ナトリウムデンプングリコール酸塩、および炭酸ナトリウム等）、ｅ）溶液遅延剤（パラフィン等）、ｆ）吸収促進剤（四級アンモニウム化合物等）、ｇ）湿潤剤（例えば、セチルアルコールおよびグリセロールモノステアレート等）、ｈ）吸収剤（カオリンおよびベントナイト粘土等）、およびｉ）潤滑剤（タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固形ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、およびそれらの混合物等）と混合される。カプセル、錠剤、およびピルの場合では、剤形は緩衝剤も含み得る。
【００７７】
類似する種類の固形組成物も、ラクトース等の賦形剤または乳糖ならびに超高分子量ポリエチレングリコール等を使用することにより、軟質および硬質の充填ゼラチンカプセルに充填剤として採用され得る。錠剤、糖衣錠剤、カプセル、ピル、および顆粒等の固形剤形は、医薬製剤分野に周知の腸溶コーティングおよび他のコーティング等のコーティングおよびシェルを用いて調製され得る。それらは、任意に不透明化剤を含有することができ、優先的に腸管の特定の部分で、任意に遅延様式で、活性成分（複数可）のみを放出する組成物のものであってよい。使用され得る埋封組成物の例としては、ポリマー物質およびワックスが挙げられる。類似する種類の固形組成物も、ラクトース等の賦形剤または乳糖ならびに超高分子量ポルエチレン（ｐｏｌｅｔｈｙｌｅｎｅ）グリコール等を使用することにより、軟質および硬質の充填ゼラチンカプセルに充填剤として採用され得る。
【００７８】
活性化合物は、上述の１つ以上の賦形剤を用いた微量封入形態であってもよい。錠剤、糖衣錠剤、カプセル、ピル、および顆粒等の固形剤形は、医薬製剤分野に周知の腸溶コーティング、放出制御コーティング、および他のコーティング等のコーティングおよびシェルを用いて調製され得る。そのような固形剤形では、活性化合物は、スクロース、ラクトース、またはデンプン等の少なくとも１つの不活性希釈剤と混合され得る。そのような剤形は、一般的な慣例として、不活性希釈剤以外の追加物質、例えば錠剤化潤滑剤、ならびにステアリン酸マグネシウムおよび微結晶セルロース等の他の錠剤化補助剤を含むこともできる。カプセル、錠剤、およびピルの場合では、剤形は緩衝剤も含み得る。それらは、任意に不透明化剤を含有することができ、優先的に腸管の特定の部分で、任意に遅延様式で、活性成分（複数可）のみを放出する組成物のものであってよい。使用され得る埋封組成物の例としては、ポリマー物質およびワックスが挙げられる。
【００７９】
本発明の化合物の局所または経皮投与用の剤形は、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、粉末、溶液、スプレー、吸入、またはパッチを含む。活性成分は、必要な場合には、減菌条件下で薬学的に許容される担体および任意の必要とされる防腐剤または緩衝剤と混合される。眼用製剤、点耳剤、および点眼剤も本発明の範囲内に想定される。加えて、本発明は経皮パッチの使用を想定し、これは化合物の身体への制御送達を提供する付加的な利点を有する。そのような剤形は、適切な媒体に化合物を溶解または分散することによって作製され得る。吸収強化剤も、化合物の皮膚全体への流動を増加させるために使用され得る。速度は、速度制御膜を提供するか、または化合物をポリマーマトリックスもしくはゲル中に分散するかのいずれかによって制御され得る。
【００８０】
１７−αヒドロキシラーゼ／Ｃ１７，２０−リアーゼ阻害剤またはその併用で治療される癌
【００８１】
上述のように、１７−αヒドロキシラーゼ／Ｃ１７，２０−リアーゼ阻害剤は、癌の治療に有用である。本明細書に記載される方法および組成物で治療することができる癌は、ホルモン依存性、ホルモン応答性、またはホルモン感受性（総じて「ホルモン応答性癌」）であるそれらの癌を含むが、これらに限定されない。特に、治療することができる癌は、テストステロン応答性癌等のアンドロゲン応答性癌およびエストロゲン応答性癌を含むが、これらに限定されない。加えて、一部の実施形態では、癌は、ホルモン応答性であったが、後に非ホルモン応答性となる癌の非ホルモン応答性癌であり得る。治療することができる癌は、前立腺癌、乳癌、精巣癌、陰茎癌、膣癌、外陰癌、子宮頸癌、子宮癌、卵巣癌、子宮内膜癌、卵管の癌、または他の生殖器官癌を含むが、これらに限定されない。他の実施形態では、治療することができる癌は、副腎癌、リンパ節等のリンパ系の癌、白血病、リンパ腫、骨髄腫、ワンデンストロームマクログロブリン血症、単クローン性免疫グロブリン血症、良性の単クローン性免疫グロブリン血症、重鎖病、骨および結合組織肉腫、脳腫瘍、甲状腺癌、膵癌、下垂体癌、眼癌、食道癌、胃癌、結腸癌、直腸癌、肝臓癌、胆嚢癌、胆管細胞癌、肺癌、口腔癌、皮膚癌、腎臓癌、ウィルムス腫瘍、および膀胱癌を含むが、これらに限定されない。
【００８２】
加えて、本明細書に記載される方法および組成物は、様々な段階の特定の癌、または乳癌もしくは前立腺癌等の特定の形態の種類の癌を治療するために使用され得る。一部の実施形態では、本方法および組成物は、癌前段階、癌後段階、進行した癌段階、転移前癌、転移性である、すなわち、別の癌から転移した癌、例えば骨、リンパ節、肺に転移した癌、または非転移性癌を治療するために使用され得る。一実施形態では、治療される患者は、前立腺癌等の癌と新たに診断される。前立腺癌に関連する実施形態では、前立腺癌は、非転移性であり得る、転移前であり得る、骨、肺、リンパ節に転移した可能性がある、または前立腺の進行した腺癌を含み得る。例えば、前立腺癌は、アンドロゲン依存性前立腺癌、本来単に生化学的、陽性走査の無症候性、または症候性であるもの等のアンドロゲン非依存性前立腺癌（ＡＩＰＣ）であり得るが、これらに限定されない。本明細書に記載される方法および組成物によって治療することができる前立腺癌の段階は、段階ＩＡ、ＩＩＢ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶＡ、ＩＶＢ、およびＩＶＣ、グリーソングレードが１〜５またはグリーソン合計もしくはスコアが２〜１０の癌、Ｊｅｗｅｔｔ−Ｗｈｉｔｍｏｒｅシステムによる段階Ａ、Ｂ、Ｃ、またはＤ、およびこれらに限定されないが、ＴＸ、Ｔ０、Ｔ１ａ、Ｔ１ｂ、Ｔ２ａ、Ｔ２ｂ、Ｔ３ａ、Ｔ３ｂ、Ｔ４、ＮＸ、Ｎ０、Ｎ１、Ｎ２、Ｎ３、ＭＸ、Ｍ０、Ｍ１ａ、Ｍ１ｂ、Ｍ１ｃを含む米国癌合同委員会（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｊｏｉｎｔ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ  ｏｎ  Ｃａｎｃｅｒ）（ＡＪＣＣ）のＴＮＭシステムによるＴＮＭスコアの任意の組み合わせを含むが、これらに限定されない。
【００８３】
本明細書に記載される方法および組成物は、癌を患う、または以前に癌を患ったことがない患者に使用され得る。例えば、患者は、現在卵巣癌を患い、乳癌を患う、または患った女性であり得る。また、患者は、癌の治療を受けたことがある、または以前に受けたことがない者であり得る。そのような患者は、癌または癌の別の形態を治療するために外科手術を受けたことがあるか、または癌または癌の別の形態を治療するために外科手術を受けたことがなくてもよい。例えば、患者は、癌性または非癌性腫瘍のすべて、または一部を除去するために外科手術を受けたことがあってもよい。また、患者は、身体部分または前立腺、精巣、乳房、卵巣、または子宮等の癌性成長を有する器官のすべて、または一部を除去するために外科手術を受けたことがあってもよい。治療される前立腺癌の患者は、治療有効量の１７−αヒドロキシラーゼ／Ｃ１７，２０−リアーゼ阻害剤の投与前に性腺摘除された者、ならびに性腺摘除されなかった者も含み得る。他の実施形態では、患者は性腺摘除不応性であってもよい。
【００８４】
一部の実施形態では、患者は、化学療法未処置であるか、または本明細書に記載される化学療法のいずれか等の、特定の化学療法で治療されたことがない。他の実施形態では、患者は、化学療法を受けた、または現在受けている、あるいは受けるつもりである。そのような化学療法は、パクリタキセル、ドセタキセル、ミトキサントロン、エストラムスチン、サトラプラチン、および放射性同位体の投与を含むが、これらに限定されない。特定の実施形態では、患者は、本明細書に言及されるもののいずれかを含む、特定の化学療法に対して化学療法不応性である。
【００８５】
加えて、一部の実施形態では、患者は、ホルモン療法未処置であるか、または本明細書に記載されるホルモン療法のいずれか等の、特定のホルモン療法で治療されたことがない。他の実施形態では、患者は、ホルモン療法を受けた、または現在受けている、あるいは受けるつもりである。そのようなホルモン療法は、ホルモン消失剤、ホルモン遮断治療、抗アンドロゲン、ケトコナゾール、アミノグルテチミド等のアロマターゼ阻害剤、フルタミド、酢酸シプロテロン、ゴセレリン、リュープロレイン、ＧｎＲＨ作動薬、ＤＥＳ、またはＬＨＲＨ類似体の投与を含むが、これらに限定されない。特定の実施形態では、患者は、本明細書に言及されるもののいずれかを含む、特定のホルモン療法に対して不応性である。
【００８６】
前立腺癌の治療を以前に受けたことがある患者に関して、一部の実施形態では、前立腺癌は転移性疾患を含み得、他の実施形態では、前立腺癌は非転移性疾患を含み得る。
【００８７】
一部の実施形態では、患者は、酢酸アビラテロンで１回以上の治療を以前に受けているだろう。
【００８８】
癌を治療するためのさらなる方法
【００８９】
本発明のまた別の態様では、患者の血圧、およびコルチコステロン、コルチゾール、またはカリウムのうちの１つ以上の血清レベルの監視が、患者の安全かつ有効な用量レベルを達成するために用量レベルの選択的調節を可能にする、癌を治療するための方法が提供される。いかなる特定の理論に拘束されることなく、ＡＣＴＨ依存性血清コルチコステロンおよびコルチゾールは、リアーゼ阻害の薬物動態マーカーを表すと考えられている。したがって、リアーゼ阻害分子を用いた血清コルチコステロンおよびコルチゾール誘導された薬物療法は、個別の用量調節のための手法である。従って、
（ａ）第１の時点で前記患者の血圧、またはコルチコステロン、コルチゾール、もしくはカリウムのうちの１つ以上の血清レベルのうちの１つ以上のレベルを測定することと、
（ｂ）治療有効量の１７−αヒドロキシラーゼ／Ｃ１７，２０−リアーゼ阻害剤の第１の用量レベルを患者に投与することと、
（ｃ）治療有効量の１７−αヒドロキシラーゼ／Ｃ１７，２０−リアーゼ阻害剤の第１の用量レベルを投与した後に、前記患者の血圧、またはコルチコステロン、コルチゾール、もしくはカリウムのうちの１つ以上の血清レベルのうちの１つ以上のレベルを測定することと、
（ｄ）治療有効量の１７−αヒドロキシラーゼ／Ｃ１７，２０−リアーゼ阻害剤の第２の用量レベルを患者に投与することであって、第２の用量レベルが、第１の用量レベルを超える、それと等しい、またはそれ未満であることと、を含む癌を治療する方法が提供される。
【００９０】
特定の実施形態では、工程（ｄ）の第２の用量レベルは、第１の用量レベル未満である。なお他の実施形態では、本方法は、治療有効量の１７−αヒドロキシラーゼ／Ｃ１７，２０−リアーゼ阻害剤の所望の用量レベルが達成されるまで、工程（ａ）〜（ｄ）を繰り返すことをさらに含む。
【００９１】
また他の実施形態では、第１の用量レベルを投与した後の血圧測定値が、第１の用量レベルを投与する前の血圧測定値を超え、かつ
（ａ）第１の用量レベルを投与した後のコルチコステロンレベルが、第１の用量レベルを投与する前のコルチコステロンレベルより高い、または
（ｂ）第１の用量レベルを投与した後のコルチゾールレベルが、第１の用量レベルを投与する前のコルチゾールレベルより低い、または
（ｃ）第１の用量レベルを投与した後のカリウムレベルが、第１の用量レベルを投与する前のカリウムレベルより低い。
【００９２】
他の実施形態では、第１の用量レベルを投与した後のコルチコステロンレベルは、第１の用量レベルを投与する前のコルチコステロンレベルより高い。なお他の実施形態では、第１の用量レベルを投与した後のコルチゾールレベルは、第１の用量レベルを投与する前のコルチゾールレベルより低い。また他の実施形態では、第１の用量レベルを投与した後のカリウムレベルは、第１の用量レベルを投与する前のカリウムレベルより低い。
【００９３】
一部の実施形態では、１７−αヒドロキシラーゼ／Ｃ１７，２０−リアーゼ阻害剤の第１および第２の両方の用量レベルは、ステロイドを同時または逐次的に投与することなく投与される。
【００９４】
なお他の実施形態では、治療される癌は、ホルモン誘発された癌である。一部の実施形態では、癌は、前立腺癌、乳癌、または卵巣癌である。他の実施形態では、癌は前立腺癌である。なお他の実施形態では、前立腺癌は性腺摘除抵抗性前立腺癌である。また他の実施形態では、前立腺癌は転移性性腺摘除抵抗性前立腺癌である。なお他の実施形態では、前立腺癌は非転移性性腺摘除抵抗性前立腺癌である。
【００９５】
上述の方法の一部の実施形態では、第１の用量レベルは、１日２回約２００ｍｇ〜約６００ｍｇである。上述の方法の一部の他の実施形態では、第１の用量レベルは、１日２回約３００ｍｇ〜約６００ｍｇである。また他の実施形態では、第１の用量は、１日２回約４００ｍｇである。なお他の実施形態では、第１の用量は、１日２回約３００ｍｇである。なお他の実施形態では、第１の用量は、１日２回約２００ｍｇである。さらなる実施形態では、第１の用量レベルは、１日１回約２００ｍｇ〜約６００ｍｇである。なおさらなる実施形態では、第１の用量レベルは、１日１回約３００ｍｇ〜約６００ｍｇである。また他の実施形態では、第１の用量は、１日１回約６００である。なお他の実施形態では、第１の用量は、１日１回朝に摂取される約６００ｍｇである。一部の他の実施形態では、第１の用量は食事と一緒に摂取される。また他の実施形態では、第２の用量レベルは、食事と一緒に摂取される。なお他の実施形態では、第１または第２の用量レベルのいずれか１つまたは両方は、食事と一緒に摂取される。なお他の実施形態では、第１の用量レベルは、１日２回約４００ｍｇであり、第２の用量レベルは、１日２回約３００ｍｇである。また他の実施形態では、第１の用量レベルは、１日２回約３００ｍｇであり、第２の用量レベルは、１日２回約２００ｍｇである。
【００９６】
また他の実施形態では、本方法は、第１または第２の用量のいずれかまたは両方の１７−αヒドロキシラーゼ／Ｃ１７，２０−リアーゼ阻害剤と共に１つ以上の追加治療を患者に同時または逐次的に施すことをさらに含むことをさらに含み、１つ以上の追加治療は、療法の副作用を管理するための、放射線、化学療法、免疫療法、非ステロイドホルモン消失療法、または非ステロイド療法を含む。
【００９７】
なお他の実施形態では、１つ以上の追加治療は、シプロイセルＴ、パクリタキセル、ドセタキセル、ミトキサントロン、エストラムスチン、サトラプラチン、５−フルオロウラシル、シクロホスファミド、ドキソルビシン、シタラビン、カバジタキセル、タモキシフェン、フルベストラント、シスプラチン、エキセメスタン、アナストロゾール、レトロゾール、トラスツズマブ、ラパチニブ、放射性同位体、ホルモン消失剤、ホルモン遮断治療、抗アンドロゲン、ケトコナゾール、アロマターゼ阻害剤、ビカルタミド、エプレレノン、スピロノラクトン、またはトリアンプテリンから選択される。また他の実施形態では、１つ以上の追加治療は、ＭＤＶ−３１００である。
【００９８】
なお他の実施形態では、患者は、酢酸アビラテロンで１回以上の治療を以前に受けていただろう。
【００９９】
生体内での１７−α−ヒドロキシラーゼ／Ｃ１７，２０−リアーゼ阻害剤の作用の決定
【０１００】
生体内で腫瘍形成を阻害する１７−α−ヒドロキシラーゼ／Ｃ１７，２０阻害剤が示され得ることを理解する。腫瘍形成および転移性拡散を含む多種多様の過剰増殖障害の動物モデルが当該技術分野において既知である。加えて、多くの種類の癌に適用できる様々な一般的な動物モデルが説明されてきた。
【０１０１】
例えば、１７−α−ヒドロキシラーゼ／Ｃ１７，２０−リアーゼ阻害剤は、試験動物、好ましくは腫瘍を発症する傾向のある試験動物に投与され得、試験動物は、後に、対照と比較して腫瘍形成の発生率の減少について検査され得る。あるいは、１７−α−ヒドロキシラーゼ／Ｃ１７，２０−リアーゼ阻害剤は、腫瘍を有する試験動物に投与され得、後に、１７−α−ヒドロキシラーゼ／Ｃ１７，２０−リアーゼ阻害剤を投与されなかった対照動物と比較して、腫瘍退縮について試験動物の腫瘍を検査する。
【０１０２】
前立腺癌等の癌の予測マーカーは、１７−α−ヒドロキシラーゼ／Ｃ１７，２０−リアーゼ阻害剤の作用の測定も補助することができる。そのような予測マーカーは、前立腺特異的抗原（ＰＳＡ）の濃度、テストステロンの血漿濃度、循環腫瘍細胞（ＣＴＣ）、骨転移またはリンパ節転移の程度、腫瘍の大きさまたは腫瘍塊、アルカリホスファターゼ（ＡＬＰ）の血漿濃度、および患者が経験する痛みの程度を含むが、これらに限定されない。
【実施例】
【０１０３】
４．実験手順
実施例１：転移性性腺摘除抵抗性前立腺癌の患者におけるオルテロネル（ｏｒｔｅｒｏｎｅｌ）の試験
【０１０４】
６−［（７Ｓ）−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−７−イル］−Ｎ−メチル−２−ナフタレンカルボキサミドである、治験１７，２０−リアーゼ阻害剤オルテロネルは、生体外および生体内でアンドロゲン性ステロイドの生成を下方調節する選択的な１７，２０−リアーゼ阻害剤である。
【０１０５】
方法：患者は、３００ｍｇ  ＢＩＤ、４００ｍｇ  ＢＩＤ＋プレドニゾン５ｍｇ  ＢＩＤ、６００ｍｇ  ＢＩＤ＋プレドニゾン、および６００ｍｇ  ＱＤの４つの用量コホートで、２８日周期でオルテロネルを受けた。参加基準は、年齢≧１８歳、アンドロゲン遮断療法を受けている一方で、転移性（Ｘ線写真で立証された）進行性疾患が確認された、組織学的または細胞学的に確認された前立腺腺癌、０〜２のＥＣＯＧ機能状態、事前の精巣摘出またはテストステロン＜５０ｎｇ／ｄＬおよびＰＳＡ≧５ｎｇ／ｍＬの黄体ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）療法を受け続けることが予測される男性患者である。除外基準は、前立腺癌の事前化学療法、試験薬物の第１の用量前３０日以内のアミノグルテチミド、ケトコナゾール、または放射線療法、痛みが軽度でない限り、骨または腰の痛み、オピオイドを必要としない、急速な進行性疾患を示さない等の前立腺癌に関連すると考えられる症状、および制御不可能な血圧上昇（＞１５０／９０ｍｍＨｇ）である。
１．評価：ＡＥは、ＮＣＩ−ＣＴＣＡＥ  ｖ３．０を用いて等級分けされ、血清ＰＳＡレベルは、スクリーニング時、サイクル１の１日目および１５日目、すべての後続のサイクルの１日目、ならびに試験の最終日に測定され、ＰＤ分析は、次の内分泌パネル：テストステロン、デヒドロエピアンドロステンジオン（ＤＨＥＡ）、ＤＨＥＡ−硫酸塩（ＤＨＥＡ−Ｓ）、アンドロステンジオン、ＬＨ、副腎皮質刺激ホルモン（ＡＣＴＨ）、コルチコステロン、およびコルチゾールを使用して評価された。
【０１０６】
結果：示されるデータは、９７人の登録患者のものである。基線患者個体群統計および疾患特徴を表１に示す。
【０１０７】
表１：基線患者個体群統計および疾患特徴
【表１】
2014513730.tif 000002
【０１０８】
９７人すべての患者が安全上の評価可能集団に含まれた。患者は平均して６（範囲０〜１９）回の治療サイクルを受けた。オルテロネルの安全プロファイルを表２に要約する。最も一般的な有害事象は、疲労、悪心、便秘、下痢、頭痛、および拒食症であった（表３）。
【０１０９】
表２：オルテロネルの安全プロファイル
【表２】
2014513730.tif 000003
【０１１０】
表３：≧２０％の患者において報告された最も一般的なＡＥ（任意の等級）
【表３】
2014513730.tif 000004
【０１１１】
全体的に、３００ｍｇ  ＢＩＤおよび６００ｍｇ  ＱＤ群における最も一般的な全等級のＡＥは、プレドニゾンを併用して受けた群のものと類似した。便秘および拒食症の割合は、プレドニゾンを受けた患者より低かった。
【０１１２】
便秘：それぞれ、４００および６００ｍｇ  ＢＩＤ＋プレドニゾンの３８％／５０％と比較して、３００ｍｇ  ＢＩＤおよび６００ｍｇ  ＱＤでは、それぞれ、３５％／２５％であった。
【０１１３】
拒食症：それぞれ、４００および６００ｍｇ  ＢＩＤ＋プレドニゾンの３３％／３５％と比較して、３００ｍｇ  ＢＩＤおよび６００ｍｇ  ＱＤでは、それぞれ、２２％／２１％であった。
【０１１４】
等級≧３のＡＥも、プレドニゾンを併用しない群よりわずかに低かった：
【０１１５】
プレドニゾンを併用して受けた両群の５４％に対して、３００ｍｇ  ＢＩＤおよび６００ｍｇ  ＱＤでは、それぞれ、４８％／４２％であった。
【０１１６】
ＳＡＥの割合は、プレドニゾンを受けなかったコホートにおいて低く、それぞれ、４００および６００ｍｇ  ＢＩＤ＋プレドニゾン群の３３％／３１％と比較して、３００ｍｇ  ＢＩＤ群では１３％、６００ｍｇ  ＱＤ群では２５％であった。
【０１１７】
有効性：
ＰＳＡ応答は、１２週で、８３人の患者（８６％）において評価可能であった。ＲＥＣＩＳＴ評価可能集団は、４９人の患者（５１％）を含んだ。１２週でのＰＳＡ応答を図１に示す。４４人の患者（５３％）のＰＳＡは、≧５０％低下し、そのうち２１人（２５％）が≧９０％の低下であった。２４週にわたりＰＳＡを測定した５６人の患者のうち、４８人（８６％）のＰＳＡが低下し、これには、ＰＳＡが≧５０％低下した３６人（６４％）、および≧９０％低下した１７人（３０％）を含む。ＰＳＡ応答がない患者の大半は、事前に副腎療法を受けた（図１）。
【０１１８】
図１：投与群および事前副腎療法による１２週でのＰＳＡにおけるパーセント変化
【数１】
2014513730.tif 000005
【０１１９】
テストステロンおよびＤＨＥＡ−Ｓ応答を表４に示す。応答は、早くもサイクル１の１５日目に見られた。
【０１２０】
表４：テストステロンおよびＤＨＥＡ−Ｓレベルに対するオルテロネルの作用
【表４】
2014513730.tif 000006
【０１２１】
表５は、４９人の評価可能な患者のうち６人（１２％）に部分応答（ＰＲ）が見られ、２５人の患者（５１％）が安定疾患の最良応答を達成したことを示す。平均循環腫瘍細胞（ＣＴＣ）数はすべての群において減少した。
【０１２２】
表５：  ＲＥＣＩＳＴによる最良未確認応答：
【表５】
2014513730.tif 000007
【０１２３】
ＰＳＡ、ホルモン、および腫瘍応答が、プレドニゾンを受けない患者において見られた。３００ｍｇ  ＢＩＤ群において、ＰＳＡおよびホルモン応答が見られ、ＰＲは３人の患者において達成された。６００ｍｇ  ＱＤ群において、ＰＳＡおよびホルモン応答が見られ、最良の腫瘍応答が３人の患者において見られた。
【０１２４】
アンドロゲン非依存性転移性ＣＲＰＣの患者において、オルテロネル≧３００ｍｇ  ＢＩＤの用量の経口オルテロネルは、プレドニゾンと共に、またはそれなしで投与されたとき、良好に忍容されたことを理解する。疲労および悪心は最も一般的なＡＥであった。オルテロネルは、プレドニゾンと共に、またはそれなしで与えられたとき、類似する有効性で活性のようであった。≧５０％のＰＳＡの低下が、すべての患者の５３％、および事前副腎療法を受けなかった患者の６２％において見られた。客観的応答が、患者の１２％においてみられた。テストステロンおよびＤＨＥＡ−Ｓレベルにおける低下は、転移性ＣＲＰＣの患者において、選択的な１７，２０−リアーゼ阻害を示唆する。
【０１２５】
オルテロネルを受けた転移性性腺摘除抵抗性前立腺癌（ｍＣＲＰＣ）を有する化学療法未処置患者における循環腫瘍細胞（ＣＴＣ）の評価
【０１２６】
背景：ＣＴＣの計数は、転移性前立腺癌の患者における予後に関する情報を提供する。特に、７．５ｍＬの全血当りの≧５から＜５細胞への分類変化は、前立腺特異的抗原（ＰＳＡ）レベルにおける変化より全生存期間の良好な予測を表す可能性がある。上述のように、ｍＣＲＰＣ（オルテロネル＿２０１、ＮＣＴ００５６９１５３）の化学療法未処置患者における第１／２相試験において、治験１７，２０−リアーゼ阻害剤であるオルテロネル、つまり６−［（７Ｓ）−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［ｌ，２−ｃ］  イミダゾール−７−イル］−Ｎ−メチル−２−ナフタレンカルボキサミドは、良好に忍容され（最も一般的なＡＥは疲労であった）、テストステロンおよび副腎アンドロゲンＤＨＥＡ−Ｓの循環濃度において顕著な低下をもたらした。１２週でのＰＳＡ応答率（≧５０％低下）が、４００ｍｇ  ＢＩＤ＋プレドニゾンのオルテロネルを受けた患者の５２％において観察された。試験の別の目的は、ＣＴＣレベルとオルテロネルに対する応答（ＰＳＡの変化と臨床応答）との間の相関関係の評価、ならびに蛍光原位置ハイブリダイゼーション（ＦＩＳＨ）により検出される可能な候補バイオマーカー（ＴＭＰＲＳＳ２：ＥＲＧ融合遺伝子生成物、アンドロゲン受容体（ＡＲ）突然変異、ＰＴＥＮ欠失）の存在または不在とオルテロネルに対する応答およびＣＴＣレベルとの間の相関関係の評価である。
【０１２７】
ＣＴＣの評価用血液サンプルを基線、サイクル２および４、およびその後は３サイクル毎の１日目に採取した。
【０１２８】
サンプルをヘパリン化採取管に採取し、８時間以内に中央研究所に発送した。有効なＶｅｒｉｄｅｘ  ＣｅｌｌＳｅａｒｃｈ（登録商標）方法を用いてＣＴＣを数えた。８
【０１２９】
ＣＴＣ分析は、安全集団および事前副腎指示療法（アミノグルテチミジン（ａｍｉｎｏｇｌｕｔｅｔｈｉｍｉｄｉｎｅ）、アビラテロン、ケトコナゾール）なしの集団において行われた。ＣＴＣレベルは、二分変数（７．５ｍＬの血液当り＜５対≧５）および連続変数として両方評価された。＜５のＣＴＣレベルは、良好な転帰の予測因子であり、≧５のレベルは、好ましくない転帰の予測因子であると考えられた。ＣＴＣレベルと応答との間で特定されたすべての公称関連は、年齢および事前療法の制御後にも試験された。
【０１３０】
基線の全体的な平均ＣＴＣ計数は、８８人の評価可能な患者の間で１６．６（標準偏差：３３．２、表３）であった。１２週までに、全体的な平均ＣＴＣ計数は、３．９（標準偏差：１１．２）へと下がった。ＣＴＣにおける全体的な平均変化（基線から１２週まで）は、−８．９であった。
【０１３１】
表６：ＣＴＣ値および基線からの変化の要約
【表６】
2014513730.tif 000008
【０１３２】
全体的に、基線および１２週の両方でＣＴＣ計数が評価可能な６１人中４８人の患者（７９％）が、良好なＣＴＣ計数に転換したか、または１２週で＜５のＣＴＣ計数を維持したかのいずれかであった。
【０１３３】
全体的に、基線および２４週の両方でＣＴＣ計数が評価可能な４２人中３４人の患者（８１％）が、良好なＣＴＣ計数に転換したか、または２４週で＜５のＣＴＣ計数を維持したかのいずれかであった。
【０１３４】
基線のＣＴＣ計数が≧５の患者において、１４人（３８％）が、１２週で＜５のＣＴＣ計数に転換した（表７）。
【０１３５】
基線のＣＴＣ計数が＜５の患者において、３４人（６７％）が、１２週で＜５のＣＴＣ計数を維持した（表７）。
【０１３６】
基線で良好および好ましくないＣＴＣを有する患者の疾患の進行までの時間（ＴＴＰ）を図２に示す。
【０１３７】
表７：基線から１２週および２４週までのＣＴＣ計数における変化（７．５ｍＬの血液あたりの細胞）
【表７】
2014513730.tif 000009
【０１３８】
図３：基線で良好および好ましくないＣＴＣを有する患者におけるＴＰＰ：
【数２】
2014513730.tif 000010
【０１３９】
基線ＣＴＣとＰＳＡ５０応答の相関関係）
【０１４０】
基線ＣＴＣが＜５／７．５ｍＬの患者において、ＰＳＡ応答率は、基線ＣＴＣが≧５／７．５ｍＬにおける５２％（２３人中１２人の患者）に対して６２％（３９人中２４人の患者）であった（表５）。
【０１４１】
全集団において、ＣＴＣ計数とＰＳＡ応答との間に顕著な相関関係はなかった。
【０１４２】
事前副腎指示療法を受けなかった患者において、基線ＣＴＣが＜５／７．５ｍＬの者の中で、ＰＳＡ応答率は、基線ＣＴＣが≧５／７．５ｍＬの５３％（１９人中１０人の患者）に対して、６８％（３１人中２１人の患者）であり（表８）、相関関係は顕著ではなかった。
【０１４３】
ＲＥＣＩＳＴによるＣＴＣと臨床応答の相関関係
【０１４４】
基線ＣＴＣが＜５／７．５ｍＬの患者において、１２週でのＲＥＣＩＳＴによる臨床応答率は、基線ＣＴＣが≧５／７．５ｍＬの２２％（１８人中４人の患者）に対して２５％（２４人中６人のＲＥＣＩＳＴ評価可能な患者）であった（表８）。
【０１４５】
表８：基線ＣＴＣと１２週および２４週での応答との間の相関関係
【表８】
2014513730.tif 000011
【０１４６】
ＦＩＳＨによる候補バイオマーカーは以下のように評価された。
【０１４７】
ＴＭＰＲＳＳ２：ＥＲＧ転位が４８人中１３人の患者（２７．１％）において検出された。ＰＴＥＮ欠失が５０人中４人の患者（８．０％）の患者において検出された。ＡＲ増幅が４９人中８人の患者（１６．３％）において検出された。
【０１４８】
ＰＳＡ応答に関して、
【０１４９】
ＰＴＥＮ欠失は、１２週のＰＳＡ５０応答（ｐ＝０．０４、ｎ＝３１）と関連した。
【０１５０】
ＴＭＰＲＳＳ２：ＥＲＧは、統計的に、１２週のＰＳＡ５０応答（ｐ＝０．１４、ｎ＝３１）と有意に関連しなかった。
【０１５１】
ＡＲ増幅（ｎ＝３２）との相関関係はない。
【０１５２】
候補バイオマーカーの存在または不在は、全集団のＲＥＣＩＳＴによる応答と有意に相関しなかった。
【０１５３】
ＴＭＰＲＳＳ２：ＥＲＧ（ｎ＝２２）：ｐ＝０．７１。
【０１５４】
ＰＴＥＮ（ｎ＝２３）：ｐ＝０．４２。
【０１５５】
ＡＲ（ｎ＝２３）：ｐ＝０．４６。
【０１５６】
同様の結果が、背景共変数について制御されたとき、および事前副腎指示療法を受けなかった患者において観察された。
【０１５７】
結果は、Ｄａｎｉｌａらによる最近のデータと一致し（１．Ｄａｎｉｌａ  ＤＣ，ｅｔ  ａｌ，Ｅｕｒ  Ｕｒｏｌ６０（２０１１）８９７−９０４）、これは、ＴＭＰＲＳＳ２：ＥＲＧの状態がＰＳＡの減少または他の臨床転帰の有意な予測ではないことを示した。
【０１５８】
ＴＭＰＲＳＳ２：ＥＲＧの存在は、基線から２４週のＣＴＣ計数の絶対変化と有意に相関したが（ｎ＝１９、ｐ＝０．０３、ｃｏｒｒ＝−０．５０）、二分変数または定量的変数としてのいずれでも、任意の時間点でのこれらの候補バイオマーカーとＣＴＣ計数との間に他の有意な相関関係は見られなかった。
【０１５９】
結論
転移性ＣＲＰＣの患者において、≧３００ｍｇ  ＢＩＤの用量の経口オルテロネルは、プレドニゾンと共に、またはそれなしで投与されたとき、良好に忍容された。
【０１６０】
オルテロネルは、プレドニゾンと共に、またはそれなしで与えられたとき、類似する有効性で活性のようであった。
【０１６１】
１２週でのＰＳＡ５０応答は、全患者の５３％、および事前ケトコナゾールまたは副腎指示療法を受けなかった者の６３％に生じた。
【０１６２】
ＲＥＣＩＳＴによる客観的臨床応答が観察された。
【０１６３】
プレドニゾンなしでオルテロネルが６００ｍｇ  ＢＩＤで投薬されたときに観察されたテストステロンおよびＤＨＥＡ−Ｓレベル９の低下、ＰＳＡ５０応答、および全体的な安全プロファイルは、１７，２０−リアーゼ阻害剤に対する高い選択性、および転移性ＣＲＰＣの患者におけるステロイドなしの投薬の可能性を示唆する。
【０１６４】
１２週で、７９％の患者が良好なＣＴＣ計数を有し（＜５）、これには、基線で好ましくないＣＴＣ計数（≧５）を有した、好ましいＣＴＣ計数に転換した３８％の患者が含まれた。
【０１６５】
ＴＴＰは、好ましくないＣＴＣ計数を有した患者と比較して、基線で好ましいＣＴＣ計数を有した患者において有意に長かった（ｐ＜０．００１）。
【０１６６】
ＰＴＥＮの欠失は、１２週のＰＳＡ５０応答と関連するが、ＦＩＳＨによる候補バイオマーカーは、ＲＥＣＩＳＴによる臨床応答と関連しなかった。
【０１６７】
実施例２：非転移性性腺摘除抵抗性前立腺癌および上昇する前立腺特異的抗原を有する患者におけるオルテロネルの第２相試験
【０１６８】
アンドロゲンシグナル伝達は、ＣＲＰＣにおいて依然重要である。オルテロネル（オルテレノル（ｏｒｔｅｒｅｎｏｌ）は、アンドロゲン生成を抑制する治験経口非ステロイド性の選択的１７，２０−リアーゼ阻害剤であり、ＣＲＰＣ用に開発中である。オルテロネルは、１７α−ヒドロキシラーゼの阻害を限定するため、コルチゾール合成に対してあまり作用がないと想定される。非転移性ＣＲＰＣおよび上昇するＰＳＡを有する男性におけるオルテロネル３００ｍｇ  ＢＩＤが評価された（ＮＣＴ０１０４６９１６）。
【０１６９】
具体的には、上昇する前立腺特異的抗原（ＰＳＡ）を有する転移のＸ線エビデンスがない、性腺摘除抵抗性前立腺癌（ＣＲＰＣ）の患者におけるオルテロネルの安全性および有効性を評価するために、公開第ＩＩ相試験が行われた。
【０１７０】
［材料＆方法］被験男性は、基線ＰＳＡ≧２ｎｇ／ｍＬ＋倍加時間≦８ヶ月またはＰＳＡ≧８ｎｇ／ｍＬ＋倍加時間＞８ヶ月を有し、外科手術またはテストステロン＜５０ｎｇ／ｄＬを用いた医学的性腺摘除が進行中であった。事前化学療法、アミノグルテチミド、もしくはケトコナゾール、または同時副腎皮質ステロイドは除外された。開始用量は３００ｍｇ  ＢＩＤであり、２８日サイクルで連続して与えられ、３ヶ月でＰＳＡの減少が≧５０％（ＰＳＡ５０）に達しなかった男性においては４００ｍｇ  ＢＩＤに増加された。オルテロネルは、ＰＳＡが進行する、または転移するまで続けられた。最初のエンドポイントは、３ヶ月後にＰＳＡ≦０．２ｎｇ／ｍＬを有する男性のパーセンテージである。第２のエンドポイントは、安全性、３ヶ月および６ヶ月のＰＳＡ３０、ＰＳＡ５０、ＰＳＡ９０率、無進行生存率、ＰＳＡ進行までの時間、転移までの時間、内分泌マーカーの変化、および循環腫瘍細胞（ＣＴＣ）を含む。
【０１７１】
対象は、プレドニゾンを併用することなく、連続スケジュールで、１日２回、３００ｍｇのオルテロネルを経口的に投与された。患者は、ＰＳＡによる疾患が進行する、またはＸ線による疾患が進行するまで治療された。ＰＳＡ進行後、（Ａ）転移の発症、または（Ｂ）スケジュールされた試験の終了まで、患者を３ヶ月毎に追跡した。
【０１７２】
３ヶ月後に５０％ＰＳＡ応答に達しない患者は、４００ｍｇのオルテロネルＢＩＤを受けることができる。
【０１７３】
以下の評価が行われた。
１オルテロネルが患者にいて３ヶ月の治療後にＰＳＡレベルを０．２ｎｇ／ｍｌ以下に低下させる効果。ＰＳＡレベルはそれぞれの患者について測定され、０．２ｎｇ／ｍｌ以下のＰＳＡを達成する患者のパーセンテージが、３ヶ月の治療（「サイクル４の１日目」）で決定された。
２．３ヶ月および６ヶ月の治療（「サイクル７の１日目）でのＰＳＡ応答率（ＰＳＡ−９０、−５０、および−３０、それぞれ、基線から少なくとも９０％、５０％、および３０％のＰＳＡ減少として定義される）が決定された。
３．６ヶ月のオルテロネル治療後に０．２ｎｇ／ｍｌ以下のＰＳＡを達成する患者のパーセンテージが決定された。
４．ＰＳＡ進行までの時間、転移までの時間、および無進行生存率の持続期間。
５．内分泌マーカーのレベル（血清テストステロン、ＤＨＥＡ−Ｓ、ＬＨ、ＡＣＴＨ、コルチコステロン、およびコルチゾール濃度）の監視。
【０１７４】
ＰＳＡ応答率は以下のように計算された。
１．分母：ＰＳＡ評価可能集団。基線の１測定値、および開始後の１ＰＳＡ測定値を有した患者。
２．分子：
ｉ．３ヶ月：患者が３ヶ月（サイクル４の１日目、７７日目〜９１日目）でＰＳＡ評価を有し、応答基準を満たす場合、患者は応答者である。さもなければ、患者は非応答者と見なされる。
ｉｉ．６ヶ月：患者が６ヶ月（サイクル７の１日目、１６１日目〜１７５日目）でＰＳＡ評価を有し、応答基準を満たす場合、患者は応答者である。さもなければ、患者は非応答者と見なされる。
【０１７５】
結果：
試験の中間データはＰＳＡの減少を示し、良好な忍容性を示す。すべての患者において、新たな病変または骨病変は見つからなかった。下の図２は、基線から３ヶ月の試験の開始からのＰＳＡパーセント変化についての瀑状プロットを示す。
【数３】
2014513730.tif 000012
【０１７６】
年齢中央値が７１歳（５５〜８１の範囲）、ＥＣＯＧ  ＰＳ０、１（８４％、１６％）、ＰＳＡ中央値１２．５ｎｇ／ｍＬ（２．６〜６７．８）、テストステロン０．２６７ｎｍｏｌ／Ｌ（０．０５〜０．６０）、およびＡＣＴＨ１９．５ｎｇ／Ｌ（ｎ＝３２；０〜４７）の３８人の男性を試験した。サイクルの中央値数は５．５（１〜１３）であり、有害事象（ＡＥ）により、１人の患者の用量を減少し、１人は用量を４００ｍｇ  ＢＩＤに増加した。９９％の予測用量が摂取された。Ｇｒ≧３ＡＥが１６人の男性に生じ（１３人において薬物関連）、最も一般的（≧５％）なものは、呼吸困難（１１％）、血圧上昇（８％）、疲労、低カリウム血症、肺炎（それぞれ、ｎ＝２）であった。７人の男性（１８％）が重度のＡＥを有し、最も一般的なものは肺炎（２＝Ｇｒ３、１＝Ｇｒ２）であった。ＡＥ（呼吸困難、肺炎、副腎機能障害、疲労、血圧上昇、下痢、味覚異常）により、８人の男性がオルテロネル（ｏｒｔｌ）を中断した。５人の男性がＰＳＡ≦０．２ｎｇ／ｍＬ（３ヶ月で４人、および６ヶ月で１人）を達成した。３ヶ月でのＰＳＡ５０率およびＰＳＡ９０率は、それぞれ、６９％および３４％であった。３ヶ月でのＰＳＡ中央値の減少は、１．９６ｎｇ／ｍＬの８３％（０．１２〜５０．５）であり、最後の評価まで−８４％に留まった。テストステロン中央値は、８９％の０．０２６ｎｍｏｌ／Ｌに減少し（０．０〜０．２８）、ＡＣＴＨ中央値は、２２８％の５５ｎｇ／Ｌに増加した（１２−３５１）。同様の結果が６ヶ月で見られ、それぞれ、−８７％の２．０５ｎｇ／ｍＬ（０．１０〜１２．３）、−８６％の０．０３３ｎｍｏｌ／Ｌ（０．０１〜０．４１）、および＋３１１％の８３．５ｎｇ／Ｌ（２１〜１７３）に変化した。６ヶ月でのＰＳＡ５０率およびＰＳＡ９０率は、それぞれ、４２％および１７％であった。１４人（３７％）の男性が＞６ヶ月の治療を受けた。基線ＣＴＣ／７．５ｍＬ値の３５人の男性のうち、７人がＣＴＣ＞０を有し、１人がＣＴＣ≧５を有した。３ヶ月で、１人中１人の患者がＣＴＣ＜５に転換し、どの患者も≧５に転換しなかった。
【０１７７】
［結論］非転移性ＣＲＰＣのこれらの男性の現在の結果は、ステロイドなしで与えられたオルテロネルが許容可能な忍容性、ならびにテストステロンおよびＰＳＡの減少により反映されるように、実質的な活性を有することを示す。
【国際調査報告】
2014513730.tif 000013
2014513730.tif 000014
2014513730.tif 000015