(57)【要約】  本発明は、−ポリジメチルシロキサンまたは少なくとも１つのヒドロゲルポリマーを含有するコア材料と、−エチレン酢酸ビニルポリマーまたは少なくとも１つのヒドロゲルポリマーを含有し、前記コア材料を入れるチューブと、−ポリジメチルシロキサンまたはそポリジメチルシロキサンのモノアセトキシ誘導体、ポリジメチルシロキサンのジアセトキシ誘導体、ポリジメチルシロキサンのトリアセトキシ誘導体または少なくとも１つのヒドロゲルポリマーを含有し、前記チューブの開口部を閉じるためのシーラントと、−少なくとも１つの有効成分とを含有し、前記少なくとも１つの有効成分が、セレコキシブ、スリンダク、タモキシフェン、エストロゲン、エストラジオール、エチニルエストラジオール、メストラノール、ジエノゲスト、ノルゲストレル、レボノルゲストレル、デソゲストレル、ノルゲスチメート、エチノジオールジアセテート、リュープロレリン、ブセレリン、ゴセレリン（ｇｏｎｒｅｌｉｎ）、トリプトレリン、ナファレリン、デスロレリン、ヒストレリンおよびサプレリンを含む群から選択されており、ただし、前記シーラントが前記少なくとも１つのヒドロゲルポリマーである場合、コア材料がポリジメチルシロキサンを含有するインプラントに関する。さらに、本発明は、医薬品として使用するためのインプラントに関する。特に、本発明は、子宮内膜症の治療に使用するためのインプラントに関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
−ポリジメチルシロキサンまたは少なくとも１つのヒドロゲルポリマーを含有しているコア材料と、
−エチレン酢酸ビニルポリマーまたは少なくとも１つのヒドロゲルポリマーを含有している、前記コア材料を入れるチューブと、
−ポリジメチルシロキサンまたはそのモノアセトキシ誘導体、ジアセトキシ誘導体もしくはトリアセトキシ誘導体、または少なくとも１つのヒドロゲルポリマーを含有している、前記チューブの開口部を閉じるためのシーラントと、
−少なくとも１つの有効成分とを含有してなり、
前記少なくとも１つの有効成分が、セレコキシブ、スリンダク、タモキシフェン、エストロゲン、エストラジオール、エチニルエストラジオール、メストラノール、ジエノゲスト、ノルゲストレル、レボノルゲストレル、デソゲストレル、ノルゲスチメート、エチノジオールジアセテート、リュープロレリン、ブセレリン、ゴセレリン（ｇｏｎｒｅｌｉｎ）、トリプトレリン、ナファレリン、デスロレリン、ヒストレリンおよびサプレリンを含む群から選択されたものであり、
ただし、前記シーラントが前記少なくとも１つのヒドロゲルポリマーである場合、コア材料がポリジメチルシロキサンを含有している、インプラント。
【請求項２】
前記インプラントが、不活性金属コーティング剤および／または少なくとも１つの放射線不透過物質を含有しており、好ましくは少なくとも０．０１重量％の不活性金属コーティング剤および／または少なくとも０．０１％の少なくとも１つの放射線不透過物質を含有している、請求項１に記載のインプラント。
【請求項３】
前記放射線不透過物質が、バリウム、金、白金、タンタル、ビスマスおよびヨウ素、もしくはそれらの塩、または放射線不透過ポリマーを含む群から選択され、好ましくは前記放射線不透過物質が硫酸バリウムである、請求項２に記載のインプラント。
【請求項４】
前記不活性金属が、銀、金、チタン、タングステン、バリウム、ビスマス、白金およびパラジウムを含む群から選択される、請求項２に記載のインプラント。
【請求項５】
前記少なくとも１つの有効成分が、セレコキシブ、スリンダクおよびジエノゲストを含む群から選択される、請求項１〜４のいずれか１項に記載のインプラント。
【請求項６】
前記コア材料がポリジメチルシロキサンを含有しており、前記コア材料を入れる前記チューブがエチレン酢酸ビニルポリマーを含有し；かつ前記チューブの開口部を閉じるための前記シーラントがポリジメチルシロキサン、当該ポリジメチルシロキサンのモノアセトキシ誘導体、当該ポリジメチルシロキサンのジアセトキシ誘導体または当該ポリジメチルシロキサンのトリアセトキシ誘導体を含有している、請求項１〜５のいずれか１項に記載のインプラント。
【請求項７】
前記コア材料がポリジメチルシロキサンを含有しており、前記コア材料を入れる前記チューブが少なくとも１つのヒドロゲルポリマーを含有し；かつ前記チューブの開口部を閉じるための前記シーラントがポリジメチルシロキサン、ポリジメチルシロキサンのモノアセトキシ誘導体、ポリジメチルシロキサンのジアセトキシ誘導体またはポリジメチルシロキサンのトリアセトキシ誘導体を含有している、請求項１〜５のいずれか１項に記載のインプラント。
【請求項８】
約４０重量％〜約７５重量％の前記少なくとも１つの有効成分を含有している、請求項１〜７のいずれか１項に記載のインプラント。
【請求項９】
医薬品として使用するための請求項１〜８のいずれか１項に記載のインプラント。
【請求項１０】
子宮内膜症の治療に使用するための請求項１〜９のいずれかに記載のインプラント。
【請求項１１】
腹腔内投与または皮下投与される、請求項９または１０のいずれか１項に記載のインプラント。
【請求項１２】
１８０日に１回またはそれ未満の頻度、好ましくは１年に１回またはそれ未満の頻度で投与される、請求項９〜１０のいずれか１項に記載のインプラント。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、ポリマー材料のインプラントに関する。さらに、本発明は、医薬品として使用するためのインプラントに関する。特に、本発明は、子宮内膜症の治療に使用するためのインプラントに関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
子宮内膜症は、子宮内膜腔の外側に、最も一般的には、腹腔内に子宮内膜組織が存在することを特徴とする婦人科疾患である。異所性の子宮内膜組織は、依然としてホルモン応答性のままであり、例えば、周期的に出血し、エストロゲンに依存して成長する。異所性成長は、腹痛を引き起こし、生活の質の低下および免疫系の活性化につながる。多くの場合、子宮内膜症は、罹患した女性において不妊症につながる。子宮内膜症は、腹膜腔に限定されることが多いので、この腔への局所的な薬物送達が、子宮内膜症の治療について、および一般には腹膜腔に限定される病状の治療についての大きな関心対象になっている。
【０００３】
薬物送達システムとしてのポリマー材料のインプラントは、以前から公知である。ポリマー材料の埋め込み型送達システムは、例えば、避妊薬の送達について公知である。しかしながら、従来技術のインプラントは、薬物の放出を十分に制御しない。この問題を解決するために、種々の装置が提案されている。しかしながら、いずれも十分に満足なものではない。例えば、米国特許第６，１１７，４４１号明細書には、男性の避妊法として、ならびに良性前立腺肥大症およびその他の病態の治療として使用するための埋め込み型システムが開示されている。
【０００４】
したがって、改善されたポリマーインプラントの必要性が存在する。特に、子宮内膜症の治療に使用するための薬物制御放出インプラントについての必要性が依然としてある。本発明の目的は、薬物制御放出インプラントを提供することである。
【発明の概要】
【０００５】
発明の概要
第１の態様において、本発明は、有効成分の徐放インプラントであって、ポリジメチルシロキサン（ＰＤＭＳ）または少なくとも１つのヒドロゲルポリマーを含有するコア材料と、エチレン酢酸ビニルポリマーまたは少なくとも１つのヒドロゲルポリマーを含有し、前記コア材料を入れるチューブと、ポリジメチルシロキサン、ポリジメチルシロキサンのモノアセトキシ誘導体、ポリジメチルシロキサンのジアセトキシ誘導体、ポリジメチルシロキサンのトリアセトキシ誘導体または少なくとも１つのヒドロゲルポリマーを含有し、前記チューブの開口部を閉じるためのシーラントと、少なくとも１つの有効成分とを含有しており、ただし、前記シーラントが前記少なくとも１つのヒドロゲルポリマーである場合、コア材料がポリジメチルシロキサンを含有するものであるインプラントを提供する。
【０００６】
好ましくは、本発明は、ポリジメチルシロキサンまたは少なくとも１つのヒドロゲルポリマーを含有するコア材料と、エチレン酢酸ビニルポリマーまたは少なくとも１つのヒドロゲルポリマーを含有し、前記コア材料を入れるチューブと、ポリジメチルシロキサン、ポリジメチルシロキサンのモノアセトキシ誘導体、ポリジメチルシロキサンのジアセトキシ誘導体、ポリジメチルシロキサンのトリアセトキシ誘導体または少なくとも１つのヒドロゲルポリマーを含有し、前記チューブの開口部を閉じるためのシーラントと、少なくとも１つの有効成分とを含有しており、ただし、前記シーラントが前記少なくとも１つのヒドロゲルポリマーである場合、コア材料がポリジメチルシロキサンを含有するものであるインプラントを提供する。
【０００７】
一実施形態において、本発明は、ポリジメチルシロキサンまたは少なくとも１つのヒドロゲルポリマーを含有するコア材料と、エチレン酢酸ビニルポリマーまたは少なくとも１つのヒドロゲルポリマーを含有し、前記コア材料を入れるチューブと、ポリジメチルシロキサン、ポリジメチルシロキサンのモノアセトキシ誘導体、ポリジメチルシロキサンのジアセトキシ誘導体、ポリジメチルシロキサンのトリアセトキシ誘導体または少なくとも１つのヒドロゲルポリマーを含有し、前記チューブの開口部を閉じるためのシーラントと、少なくとも１つの有効成分とを含有しており、前記少なくとも１つの有効成分が、セレコキシブ、スリンダク、タモキシフェン、エストロゲン、エストラジオール、エチニルエストラジオール、メストラノール、ジエノゲスト、ノルゲストレル、レボノルゲストレル、デソゲストレル、ノルゲスチメート、エチノジオールジアセテート、リュープロレリン、ブセレリン、ゴセレリン（ｇｏｎｒｅｌｉｎ）、トリプトレリン、ナファレリン、デスロレリン、ヒストレリンおよびサプレリンを含む群から選択されたものであり、ただし、前記シーラントが前記少なくとも１つのヒドロゲルポリマーである場合、コア材料がポリジメチルシロキサンを含有するものであるインプラントを提供する。
【０００８】
好ましい実施形態において、本発明は、ポリジメチルシロキサンを含有するコア材料と、エチレン酢酸ビニルポリマーを含有し、前記コア材料を入れるチューブと、ポリジメチルシロキサン、ポリジメチルシロキサンのモノアセトキシ誘導体、ポリジメチルシロキサンのジアセトキシ誘導体またはポリジメチルシロキサンのトリアセトキシ誘導体を含有し、前記チューブの開口部を閉じるためのシーラントと、少なくとも１つの有効成分とを含有しており、前記少なくとも１つの有効成分が、セレコキシブ、スリンダク、タモキシフェン、エストロゲン、エストラジオール、エチニルエストラジオール、メストラノール、ジエノゲスト、ノルゲストレル、レボノルゲストレル、デソゲストレル、ノルゲスチメート、エチノジオールジアセテート、リュープロレリン、ブセレリン、ゴセレリン（ｇｏｎｒｅｌｉｎ）、トリプトレリン、ナファレリン、デスロレリン、ヒストレリンを含む群から選択されたものであるインプラントを提供する。
【０００９】
本発明者らは、本発明のインプラントが、従来技術の上記問題の１つ以上を克服するという利点を有することを見出した。本発明の本インプラントは、長期間にわたる有効成分の制御放出を可能にするという利点を有するので、長期の治療中に患者コンプライアンスを向上させる。制御された薬物放出は、規定期間中に所定量で薬物を持続送達することを可能にする。さらに、本インプラントは、それが封入する有効成分を物理的環境から保護し、それにより有効成分のイン・ビボ安定性を改善する。さらに、一実施形態において、本発明のインプラントは、放射線不透過物質および／または不活性金属コーティング剤の存在により、体内で容易に局在化され得る。これは、インプラント時および治療後における利点であり、インプラントの除去を容易にする。
【００１０】
第２の態様において、本発明は、医薬品として使用するためのインプラントに関する。特に、本発明は、子宮内膜症の治療に使用するためのインプラントに関する。治療上有効量の封入薬物の持続的および局所的な送達により、これらのインプラントは、副作用を避けながら効率的な治療を可能にするので、本発明のインプラントを使用することは有利である。さらに、有効成分の制御放出により、これらのインプラントは、より長期間の治療を可能にするので、本発明のインプラントを使用することは有利である。したがって、本発明は、さらに、医薬品として使用するための本発明のインプラントであって、１８０日に１回またはそれ未満の頻度、好ましくは１年に１回またはそれ未満の頻度で投与されるインプラントに関する。本インプラントを使用することのさらなる利点は、これらのインプラントが、異なる薬効分類のいくつかの有効成分の同時送達を可能にすることである。
【００１１】
次に、本発明をさらに説明する。以下の文章において、本発明の種々の態様をより詳細に定義する。そのように定義された各態様は、反対の明示がない限り、任意のその他の態様または複数の態様と組み合わせてもよい。特に、好ましいものまたは有利なものとして示される任意の特徴は、好ましいものまたは有利なものとして示される任意のその他の特徴または複数の特徴と組み合わせてもよい。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
【図１】図１は、硫酸バリウムを含有するインプラントのＸ線画像を表す。
【図２】図２は、硫酸バリウムを含有するインプラントのＸ線画像を表す。
【図３Ａ】図３は、硫酸バリウムを含有するイン・ビボインプラントのＸ線画像を表す。図３Ａは、０日目の動物の正面図を表す。
【図３Ｂ】図３は、硫酸バリウムを含有するイン・ビボインプラントのＸ線画像を表す。図３Ｂは、０日目の動物の側面図を表す。
【図４Ａ】図４は、硫酸バリウムを含有するイン・ビボインプラントのＸ線画像を表す。図４Ａは、０日目の動物の正面図を表す。
【図４Ｂ】図４は、硫酸バリウムを含有するイン・ビボインプラントのＸ線画像を表す。図４Ｂは、０日目の動物の側面図を表す。
【図４Ｃ】図４は、硫酸バリウムを含有するイン・ビボインプラントのＸ線画像を表す。図４Ｃは、２カ月後の動物の正面図を表す。
【図４Ｄ】図４は、硫酸バリウムを含有するイン・ビボインプラントのＸ線画像を表す。図４Ｄは、２カ月後の動物の側面図を表す。
【図５Ａ】図５は、硫酸バリウムを含有するイン・ビボインプラントのＸ線画像を表す。図５Ａは、０日目の動物の正面図を表す。
【図５Ｂ】図５は、硫酸バリウムを含有するイン・ビボインプラントのＸ線画像を表す。図５Ｂは、０日目の動物の側面図を表す。
【図６Ａ】図６Ａは、シーラントを含まないインプラントについて、アナストロゾールの２４時間あたりの平均放出を時間の関数として示すグラフを表す。
【図６Ｂ】図６Ｂは、シーラントとしてＭＥＤ−２０００接着シリコーンを含むインプラントについて、アナストロゾールの２４時間あたりの平均放出を時間の関数として示すグラフを表す。
【図７】図７は、滅菌インプラントおよび非滅菌インプラントについて、アナストロゾールの２４時間あたりの平均放出を時間の関数として示すグラフを表す。
【図８Ａ】図８Ａは、シーラントを含まず、かつ異なる厚さのＥＶＡ（１０％のＶＡ）膜を含むインプラントについて、セレコキシブの２４時間あたりの平均放出を時間の関数として示すグラフを表す。
【図８Ｂ】図８Ｂは、ＥＶＡシーラントを含み、かつ異なる厚さのＥＶＡ（１０％のＶＡ）膜を含むインプラントについて、セレコキシブの２４時間あたりの平均放出を時間の関数として示すグラフを表す。
【図８Ｃ】図８Ｃは、ＰＤＭＳシーラントを含み、かつ異なる厚さのＥＶＡ（１０％のＶＡ）膜を含むインプラントについて、セレコキシブの２４時間あたりの平均放出を時間の関数として示すグラフを表す。
【図９Ａ】図９Ａは、チューブを含まないインプラント、および１８重量％または２８重量％の酢酸ビニルを含むＥＶＡチューブを含むインプラントについて、セレコキシブの２４時間あたりの平均放出を時間の関数として示すグラフを表す。
【図９Ｂ】図９Ｂは、図９Ａの拡大図である。
【図１０Ａ】図１０Ａは、ラット血清中のセレコキシブ濃度を移植後日数の関数として示すグラフを表す。
【図１０Ｂ】図１０Ｂは、ラット腹膜液中のセレコキシブ濃度を移植後日数の関数として示すグラフを表す。
【図１１Ａ】図１１Ａは、ラット血清中のアナストロゾール濃度を腹腔内移植後日数の関数として示すグラフを表す。
【図１１Ｂ】図１１Ｂは、ラット腹膜流体中のアナストロゾール濃度を腹腔内移植後日数の関数として示すグラフを表す。
【図１２Ａ】図１２Ａは、カニクイザル血清中のセレコキシブ濃度を移植後日数の関数として示すグラフを表す。
【図１２Ｂ】図１２Ｂは、カニクイザル血清中のアナストロゾール濃度を移植後日数の関数として示すグラフを表す。
【図１３】図１３は、皮下または腹腔内に埋植したインプラント中のアナストロゾール濃度を時間の関数として示すグラフを表す。
【図１４】図１４は、ラットにおけるセレコキシブの代謝経路案の図式的な概観を表す。Ｍ３：ＨＯ−セレコキシブ；Ｍ２：ＨＯＯＣ−セレコキシブ。
【図１５】図１５は、ラット血清中（パネルＡ）またはラット腹膜液（ＰＬ）中（パネルＢ）のＨＯ−セレコキシブ濃度を移植後日数の関数として示すグラフを表す。
【図１６】図１６は、ラット血清中（パネルＡ）またはラット腹膜液（ＰＬ）中（パネルＢ）のそれぞれＨＯＯＣ−セレコキシブ１およびＨＯＯＣ−セレコキシブ２（ＨＯＯＣ−セレコキシブのシス／トランス異性体）の濃度を移植後日数の関数として示すグラフを表す。
【図１７】図１７は、ラット血清中（パネルＡ）またはラット腹膜液（ＰＬ）中（パネルＢ）のそれぞれＨＯＯＣ−セレコキシブ１およびＨＯＯＣ−セレコキシブ２（ＨＯＯＣ−セレコキシブのシス／トランス異性体）の濃度を移植後日数の関数として示すグラフを表す。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
発明の詳細な説明
以下の文章において、本発明の種々の態様をより詳細に説明する。そのように説明された各態様は、反対の明示がない限り、任意のその他の態様または複数の態様と組み合わせてもよい。特に、好ましいものまたは有利なものとして示される任意の特徴は、好ましいものまたは有利なものとして示される任意のその他の特徴または複数の特徴と組み合わせてもよい。
【００１４】
本発明に関連して、使用される用語は、文脈上指示されない限り、以下の定義にしたがって解釈されるものである。
【００１５】
本明細書において、「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」という単数形は、文脈上明らかに指示されない限り、単数形および複数形の指示対象の両方を含む。
【００１６】
本明細書において、「含有している（含んでいる）（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「含有する（含む）（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」および「から構成される（ｃｏｍｐｒｉｓｅｄ  ｏｆ）」という用語は、「含んでいる（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」または「含んでいる（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」、「含む（ｃｏｎｔａｉｎｓ）」と同義で包括的または非限定的なものであり、記載されていないさらなるメンバー、要素または方法のステップを除外するものではない。
【００１７】
端点による数値範囲の記載は、各範囲内に含まれるすべての数および有理数、ならびに記載されている端点を含む。
【００１８】
本明細書において、「約」という用語は、測定可能な値、例えば、パラメーター、量、時間の持続期間などについて言及する場合、特定値のおよび特定値からの＋／−１０％以下、好ましくは＋／−５％以下、より好ましくは＋／−１％以下、さらにより好ましくは＋／−０．１％以下の変動を包含することを意味し、その程度においてこのような変動は、開示される本発明において実施するのに適切なものである。「約」という修飾語句が言及する値は、具体的にはおよび好ましくはそれ自体も開示されていると理解されるべきである。
【００１９】
第１の態様において、本発明は、少なくとも１つの有効成分を送達するためのインプラントであって、ポリジメチルシロキサン（ＰＤＭＳ）または少なくとも１つのヒドロゲルポリマーを含むコア材料と、エチレン酢酸ビニルポリマーまたは少なくとも１つのヒドロゲルポリマーを含有し、前記コア材料を入れるチューブと、ＰＤＭＳ、ＰＤＭＳのモノアセトキシ誘導体、ＰＤＭＳのジアセトキシ誘導体、ＰＤＭＳのトリアセトキシ誘導体または少なくとも１つのヒドロゲルポリマーを含有し、前記チューブの開口部を閉じるためのシーラントと、少なくとも１つの有効成分とを含有しており、ただし、前記シーラントが前記少なくとも１つのヒドロゲルポリマーである場合、コア材料がＰＤＭＳを含有するものであるインプラントを提供する。
【００２０】
好ましくは、本発明は、（ａ）ポリジメチルシロキサンまたは少なくとも１つのヒドロゲルポリマーを含有するコア材料と、（ｂ）エチレン酢酸ビニルポリマーまたは少なくとも１つのヒドロゲルポリマーを含有し、前記コア材料を入れるチューブと、（ｃ）ポリジメチルシロキサン、ポリジメチルシロキサンのモノアセトキシ誘導体、ポリジメチルシロキサンのジアセトキシ誘導体、ポリジメチルシロキサンのトリアセトキシ誘導体または少なくとも１つのヒドロゲルポリマーを含有し、前記チューブの開口部を閉じるためのシーラントと、（ｄ）少なくとも１つの有効成分とを含有しており、前記少なくとも１つの有効成分が、セレコキシブ、スリンダク、タモキシフェン、エストロゲン、エストラジオール、エチニルエストラジオール、メストラノール、ジエノゲスト、ノルゲストレル、レボノルゲストレル、デソゲストレル、ノルゲスチメート、エチノジオールジアセテート、リュープロレリン、ブセレリン、ゴセレリン（ｇｏｎｒｅｌｉｎ）、トリプトレリン、ナファレリン、デスロレリン、ヒストレリンおよびサプレリンを含む群から選択されたものであるインプラントを提供する。
【００２１】
一実施形態において、本発明は、（ａ）ポリジメチルシロキサンまたは少なくとも１つのヒドロゲルポリマーを含有するコア材料と、（ｂ）エチレン酢酸ビニルポリマーまたは少なくとも１つのヒドロゲルポリマーを含有し、前記コア材料を入れるチューブと、（ｃ）ポリジメチルシロキサン、ポリジメチルシロキサンのモノアセトキシ誘導体、ポリジメチルシロキサンのジアセトキシ誘導体、ポリジメチルシロキサンのトリアセトキシ誘導体または少なくとも１つのヒドロゲルポリマーを含有し、前記チューブの開口部を閉じるためのシーラントと、（ｄ）抗炎症薬；エストロゲンもしくはプロゲストゲンから選択されるステロイド；またはゴナドトロピン放出ホルモン作動薬から選択される少なくとも１つの有効成分とを含有しており、前記抗炎症薬が、セレコキシブおよびスリンダクから選択され、前記エストロゲンが、タモキシフェン、エストロゲン、エストラジオール、エチニルエストラジオール、メストラノールを含む群から選択され、前記プロゲストゲンが、ジエノゲスト、ノルゲストレル、レボノルゲストレル、デソゲストレル、ノルゲスチメート、エチノジオールジアセテートを含む群から選択され、前記ゴナドトロピン放出ホルモン作動薬が、リュープロレリン、ブセレリン、ゴセレリン（ｇｏｎｒｅｌｉｎ）、トリプトレリン、ナファレリン、デスロレリン、ヒストレリンおよびサプレリンを含む群から選択されたものであり、ただし、前記シーラントが前記少なくとも１つのヒドロゲルポリマーである場合、コア材料がポリジメチルシロキサンを含有するものであるインプラントを提供する。
【００２２】
本発明の一実施形態によれば、本発明のインプラントのコア材料は、ポリジメチルシロキサン（ＰＤＭＳ）から構成される。好ましくは医療グレードのＰＤＭＳが使用される。コア材料として使用され得る医療グレードのＰＤＭＳの適切かつ非限定的な例は、例えば、ＭＥＤ−４２１１、ＭＥＤ−４２４４、ＭＥＤ−４２８６、ＭＥＤ−４４２０、ＭＥＤ−６２１０、ＭＥＤ−６２１５、ＭＥＤ−６２１９、ＭＥＤ−６２３３、ＭＥＤ−６３８５、ＭＥＤ−６８２０およびＭＥＤ−６３８０（Ｎｕｓｉｌ  ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｃａｒｐｉｎｔｅｒｉａ，ＣＡ，ＵＳＡ）の名称を有するＰＤＭＳである。
【００２３】
いくつかの実施形態において、本インプラントのコア材料は、約２５重量％〜約６０重量％のＰＤＭＳを含有する。例えば、コア材料は、約３０重量％〜約６０重量％のＰＤＭＳ、例えば、約３５重量％〜約６０重量％のＰＤＭＳ、例えば、約４０重量％〜約６０重量％のＰＤＭＳ、例えば、約４５重量％〜約６０重量％のＰＤＭＳ、例えば、約５０重量％〜約６０重量％のＰＤＭＳ、例えば、約５５重量％〜約６０重量％のＰＤＭＳを含有する。
【００２４】
別の実施形態において、本インプラントのコア材料は、少なくとも１つのヒドロゲルポリマーを含有する。例えば、２−ヒドロキシエチルメタクリラート（ＨＥＭＡ）、ヒドロキシプロピルメタクリラート（ＨＰＭＡ）もしくはエチレングリコールジメタクリラート（ＥＧＤＭＡ）の単独重合または共重合によって得られるヒドロゲルポリマーなどの種々のヒドロゲルポリマーが使用され得る。いくつか実施形態において、前記ヒドロゲルポリマーは、約９９重量％〜約９９．９重量％のＨＥＭＡおよび約０．１重量％〜約１重量％のＥＧＤＭＡを含有する。別の実施形態において、前記ヒドロゲルポリマーは、約９５重量％〜約５０重量％のＨＥＭＡ、約５重量％〜約５０重量％のＨＰＭＡおよび約０．１重量％〜約１重量％のＥＧＤＭＡを含有する。好ましい実施形態において、前記ヒドロゲルポリマーは、約９９．９重量％のＨＥＭＡおよび約０．１重量％のＥＧＤＭＡを含有する。
【００２５】
いくつかの実施形態において、本発明は、コア材料が約２５重量％〜約６０重量％の少なくとも１つのヒドロゲルポリマーを含有するインプラントを提供する。例えば、コア材料は、約３０重量％〜約６０重量％のヒドロゲルポリマー、例えば、約３５重量％〜約６０重量％のヒドロゲルポリマー、例えば、約４０重量％〜約６０重量％のヒドロゲルポリマー、例えば、約４５重量％〜約６０重量％のヒドロゲルポリマー、例えば、約５０重量％〜約６０重量％のヒドロゲルポリマー、例えば、約５５重量％〜約６０重量％のヒドロゲルポリマーを含有する。
【００２６】
一実施形態において、本発明のインプラントのコア材料を入れるチューブは、エチレン酢酸ビニル（ＥＶＡ）ポリマーを含有する。一実施形態において、ＥＶＡポリマーは、４５重量％未満の酢酸ビニル含有量を有する。好ましくは、ＥＶＡポリマーは、５〜４０重量％の酢酸ビニル含有量を有する。例えば、ＥＶＡポリマーは、７重量％〜４０重量％、例えば、７重量％〜３５重量％、好ましくは７重量％〜３０重量％、好ましくは７重量％〜２０重量％、好ましくは７重量％〜１０重量％の酢酸ビニル含有量を有する。より好ましくは、ＥＶＡポリマーは、少なくとも５重量％、少なくとも６重量％、少なくとも７重量％、少なくとも７．５重量％、少なくとも１０重量％、少なくとも１５重量％、少なくとも１８重量％、少なくとも２０重量％、少なくとも２５重量％、少なくとも２８重量％または少なくとも３０重量％の酢酸ビニル含有量を有する。より好ましくは、ＥＶＡポリマーは、５、６、７、７．５、１０、１５、１８、２０、２５、２８または３０重量％の酢酸ビニル含有量を有する。さらなる実施形態において、エチレン酢酸ビニルポリマーは、１０ｇ未満／１０分、好ましくは８ｇ以下／１０分のメルトインデックスを有する。膜として使用され得る適切なＥＶＡポリマーは、例えば、５０１／５０２（メルトインデックス２、酢酸ビニル含有量７．５％）、５５４／５５５（４、１２．５％）、５４０（１０、１８％）、５７１（８、１５％）、１０８０ＶＮ５および１０４０ＶＮ４の名称を有するＥｖａｔａｎｅ（登録商標）（Ａｒｋｅｍａ）、ならびに４５０、４６０、４７０、５５０、５６０、６５０、６６０、６７０、７５０、７６０、７７０、特に、３１２０、３１２４、３１２８、３１２９、３１３０、３１５０、３１６５、３１７０、３１７４、３１８０、３１８２、３１８５および３１９０の名称を有するＥｌｖａｘ（登録商標）（Ｄｕｐｏｎｔ）である。
【００２７】
別の実施形態において、本発明のインプラントのコア材料を入れるチューブは、少なくとも１つのヒドロゲルポリマーを含有する。例えば、２−ヒドロキシエチルメタクリラート（ＨＥＭＡ）、ヒドロキシプロピルメタクリラート（ＨＰＭＡ）もしくはエチレングリコールジメタクリラート（ＥＧＤＭＡ）の単独重合または共重合によって得られるヒドロゲルポリマーなどの種々のヒドロゲルポリマーが使用され得る。いくつか実施形態において、前記ヒドロゲルポリマーは、約９９重量％〜約９９．９重量％のＨＥＭＡおよび約０．１重量％〜約１重量％のＥＧＤＭＡを含有する。別の実施形態において、前記ヒドロゲルポリマーは、約９５重量％〜約５０重量％のＨＥＭＡ、約５重量％〜約５０重量％のＨＰＭＡおよび約０．１重量％〜約１重量％のＥＧＤＭＡを含有する。好ましい実施形態において、前記ヒドロゲルポリマーは、約９９．９重量％のＨＥＭＡおよび約０．１重量％のＥＧＤＭＡを含有する。
【００２８】
いくつかの実施形態において、ＥＶＡポリマーを含有し、インプラントのコア材料を入れるチューブは、約１００μｍ〜約３００μｍの範囲の厚さを有する。例えば、ＥＶＡポリマーを含有するチューブは、約１５０μｍ〜３００μｍの範囲、例えば、約２００μｍ〜３００μｍの範囲、例えば、約２５０μｍ〜３００μｍの範囲の厚さを有する。好ましくは、ＥＶＡポリマーを含むチューブは、おおよそ少なくとも１００μｍ、少なくとも１１０μｍ、少なくとも１２０μｍ、少なくとも１３０μｍ、少なくとも１４０μｍ、少なくとも１５０μｍ、少なくとも１６０μｍ、少なくとも１７０μｍ、少なくとも１８０μｍ、少なくとも１９０μｍ、少なくとも２００μｍ、少なくとも２１０μｍ、少なくとも２２０μｍ、少なくとも２３０、少なくとも２４０、少なくとも２５０、少なくとも２６０、少なくとも２７０、少なくとも２８０、少なくとも２９０もしくは最大３００μｍの厚さを有する。例えば、ＥＶＡポリマーを含有するチューブは、約１００、１１０、１２０、１３０、１４０、１５０、１６０、１７０、１８０、１９０、２００、２１０、２２０、２３０、２４０、２５０、２６０、２７０、２８０、２９０もしくは３００μｍ、または前記値のうちの任意の２つの間の範囲内の値の厚さを有する。好ましくは、ＥＶＡポリマーを含有するチューブは、約２００μｍの厚さを有する。
【００２９】
いくつかの実施形態において、インプラントのコア材料を入れるチューブであって、少なくとも１つのヒドロゲルポリマーを含有するチューブは、約１００μｍ〜約６００μｍの範囲の厚さを有する。例えば、少なくとも１つのヒドロゲルポリマーを含有するチューブは、約２００μｍ〜約６００μｍの範囲、例えば、約３００μｍ〜約６００μｍの範囲、例えば、約４００μｍ〜約６００μｍの範囲、例えば、約５００μｍ〜約６００μｍの範囲の厚さを有する。好ましくは、少なくとも１つのヒドロゲルポリマーを含有するチューブは、約少なくとも１００μｍ、少なくとも１５０μｍ、少なくとも２００μｍ、少なくとも２５０μｍ、少なくとも３００μｍ、少なくとも３５０μｍ、少なくとも４００μｍ、少なくとも４５０μｍ、少なくとも５００μｍ、少なくとも５５０μｍまたは最大６００μｍの厚さを有する。例えば、少なくとも１つのヒドロゲルポリマーを含有するチューブは、約１００、１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０、５００、５５０もしくは６００μｍ、または前記値のうちの任意の２つの間の範囲内の値の厚さを有する。好ましくは、少なくとも１つのヒドロゲルポリマーを含有するチューブは、約５００μｍの厚さを有する。
【００３０】
好ましい実施形態によれば、チューブの開口部を閉じるためのシーラントは、ＰＤＭＳ、ＰＤＭＳのモノアセトキシ誘導体、ＰＤＭＳのジアセトキシ誘導体またはＰＤＭＳのトリアセトキシ誘導体を含有する。好ましくは医療グレードのＰＤＭＳ、ＰＤＭＳのモノアセトキシ誘導体、ＰＤＭＳのジアセトキシ誘導体またはＰＤＭＳのトリアセトキシ誘導体が使用される。例えば、Ｎｕｓｉｌ  ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ（Ｃａｒｐｉｎｔｅｒｉａ，ＣＡ，ＵＳＡ）のＭＥＤ−２０００接着シリコーンが、インプラントの開口部を密閉するのに使用される。シーラントは、インプラントの薬物放出を制御するために選択される。
【００３１】
一実施形態によれば、チューブの開口部を閉じるためのシーラントは、少なくとも１つのヒドロゲルポリマーを含有し、ただし、前記シーラントが前記少なくとも１つのヒドロゲルポリマーである場合、コア材料はＰＤＭＳを含有する。種々のヒドロゲルポリマー、例えば、２−ヒドロキシエチルメタクリラート（ＨＥＭＡ）、ヒドロキシプロピルメタクリラート（ＨＰＭＡ）もしくはエチレングリコールジメタクリラート（ＥＧＤＭＡ）の単独重合または共重合によって得られるヒドロゲルポリマーがシーラントとして使用され得る。一実施形態において、前記ヒドロゲルポリマーは、約９９重量％〜約９９．９重量％のＨＥＭＡおよび約０．１重量％〜約１重量％のＥＧＤＭＡを含む。別の実施形態において、前記ヒドロゲルポリマーは、約９５重量％〜約５０重量％のＨＥＭＡ、約５重量％〜約５０重量％のＨＰＭＡおよび約０．１重量％〜約１重量％のＥＧＤＭＡを含有する。好ましい実施形態において、前記ヒドロゲルポリマーは、約９９．９重量％のＨＥＭＡおよび約０．１重量％のＥＧＤＭＡを含有する。
【００３２】
本発明者らは、本発明のインプラントが封入薬物の制御放出を可能にすることを見出した。本発明のインプラントは、少なくとも１つの有効成分をインプラントの機能耐用年数にわたって制御放出することを可能にするために設計されている。これは、好ましくは少なくとも１８０日、より好ましくは１年またはそれ以上であるべきである。少なくとも１つの有効成分を１８０日以上にわたって均一に送達できるインプラントが特に好ましく、少なくとも１つの有効成分を１年またはそれ以上にわたって均一に送達できるインプラントがさらに特に好ましい。
【００３３】
一実施形態において、前記コア材料がポリジメチルシロキサンを含有し、前記コア材料を入れる前記チューブがエチレン酢酸ビニルポリマーを含有し；かつ前記チューブの開口部を閉じるための前記シーラントがポリジメチルシロキサン、ポリジメチルシロキサンのモノアセトキシ誘導体、ポリジメチルシロキサンのジアセトキシ誘導体またはポリジメチルシロキサンのトリアセトキシ誘導体を含有するインプラントが提供される。
【００３４】
一実施形態において、前記コア材料がポリジメチルシロキサンを含有し、前記コア材料を入れる前記チューブが少なくとも１つのヒドロゲルポリマーを含有し、；かつ前記チューブの開口部を閉じるための前記シーラントがポリジメチルシロキサン、ポリジメチルシロキサンののモノアセトキシ誘導体、ポリジメチルシロキサンのジアセトキシ誘導体またはポリジメチルシロキサンのトリアセトキシ誘導体を含有するインプラントが提供される。
【００３５】
一実施形態において、本発明のインプラントは、ＥＶＡチューブ中に提供されるＰＤＭＳコアと、ＰＤＭＳ、ＰＤＭＳのモノアセトキシ誘導体、ＰＤＭＳのジアセトキシ誘導体またはＰＤＭＳのトリアセトキシ誘導体を含有し、前記チューブの開口部を閉じるためのシーラントとを含有する。別の実施形態において、本発明のインプラントは、ヒドロゲルポリマーチューブ中に提供されるＰＤＭＳコアと、ＰＤＭＳ、ＰＤＭＳのモノアセトキシ誘導体、ＰＤＭＳのジアセトキシ誘導体またはＰＤＭＳのトリアセトキシ誘導体を含有し、前記チューブの開口部を閉じるためのシーラントとを含有する。別の実施形態において、本発明のインプラントは、ヒドロゲルポリマーチューブ中に提供されるヒドロゲルポリマーコアと、ＰＤＭＳ、ＰＤＭＳのモノアセトキシ誘導体、ＰＤＭＳのジアセトキシ誘導体またはＰＤＭＳのトリアセトキシ誘導体を含有し、前記チューブの開口部を閉じるためのシーラントとを含有する。さらに別の実施形態において、本発明のインプラントは、ヒドロゲルポリマーチューブ中に提供されるＰＤＭＳコアと、少なくとも１つのヒドロゲルポリマーを含有し、前記チューブの開口部を閉じるためのシーラントとを含有している。
【００３６】
一実施形態において、インプラントは、好ましくは約４ｍｍの最大外径を有する本質的には円筒型の形状である。好ましくは、インプラントは、２ｍｍ〜４ｍｍの範囲の外径を有する；例えば、インプラントは、少なくとも２ｍｍ、例えば、少なくとも２．５ｍｍ、例えば、少なくとも３ｍｍ、例えば、少なくとも３．５ｍｍ、または例えば、少なくとも４ｍｍの外径を有し得る。
【００３７】
一実施形態において、インプラントは、好ましくは約５ｃｍ未満の長さを有する本質的には円筒型の形状である。好ましくは、インプラントは、１ｃｍ〜４ｃｍの範囲の長さを有する；例えば、インプラントは、少なくとも１ｃｍ、例えば、少なくとも１．５ｃｍ、例えば、少なくとも２ｃｍ、例えば、少なくとも２．５ｃｍ、例えば、少なくとも３ｃｍ、例えば、少なくとも３．５ｃｍ；または例えば、少なくとも４ｃｍの長さを有する。
【００３８】
一実施形態において、インプラントは、好ましくは約４ｍｍの最大外径および約５ｃｍ未満の長さを有する本質的には円筒型の形状である。好ましくは、インプラントは、２〜４ｍｍの外径および１〜４ｃｍの長さを有する円筒型の形状である。例えば、インプラントは、２、２．５、３、３．５もしくは４ｍｍまたは前記値のうちの任意の２つの間の範囲内の値の外径、および１、１．５、２、２．５、３、３．５もしくは４ｃｍまたは前記値のうちの任意の２つの間の範囲内の値の長さを有する円筒型の形状である。より好ましくは、インプラントは、約３ｍｍの外径および約２ｃｍの長さを有する円筒型の形状である。インプラントのコア材料の直径は、コア材料を入れるチューブ内に収まるのに明らかに十分である。当然のことながら、状況に応じて、インプラントの長さまたは直径を増加させるか、または円筒型の立体構造から異なる形状にそれを変化させることが必要かまたは望ましい場合がある。この点について、例えば、環状、輪状および円板状などのその他の幾何学的形状が本発明に企図される。しかしながら、使用者に障害または不快感をもたらさないような方法でインプラントを製造することが必要なので、それを可能な限り小さく目立たないようにすることが好ましい。
【００３９】
一実施形態において、前記インプラントは、不活性金属コーティング剤および／または少なくとも１つの放射線不透過物質を含有する。一実施形態において、インプラントは、インプラントのコア材料またはシーラント中に前記放射線不透過物質を含有する。別の実施形態において、インプラントは、インプラントのコア材料およびシーラント中に前記放射線不透過物質を含有する。
【００４０】
一実施形態において、前記インプラントは、少なくとも０．０１重量％の不活性金属コーティング剤および／または少なくとも０．０１％の少なくとも１つの放射線不透過物質を含有する。
【００４１】
一実施形態において、前記放射線不透過物質は、コア材料中に提供される。この実施形態において、コア材料は、約０．０１重量％〜約６０重量％の放射線不透過物質、例えば、約０．１重量％〜約５５重量％の放射線不透過物質、例えば、約１重量％〜約５０重量％、例えば、約１重量％〜約４０重量％、例えば、約１重量％〜約３０重量％、例えば、約１重量％〜約２０重量％の放射線不透過物質を含有し得る。例えば、コア材料は、少なくとも０．０１重量％、少なくとも０．１重量％、少なくとも１重量％、少なくとも５重量％、少なくとも１０重量％、少なくとも１５重量％、少なくとも２０重量％、少なくとも２５重量％、少なくとも３０重量％、少なくとも３５重量％、少なくとも４０重量％、少なくとも４５重量％、少なくとも５０重量％、少なくとも５５重量％または最大６０重量％の放射線不透過物質を含有し得る。例えば、コア材料は、約０．０１重量％、０．１重量％、１重量％、５重量％、１０重量％、１５重量％、２０重量％、２５重量％、３０重量％、３５重量％、４０重量％、４５重量％、５０重量％、５５重量％または６０重量％の放射線不透過物質を含有し得る。一実施形態において、前記放射線不透過物質は、シーラント中に提供される。この実施形態において、シーラントは、約０．０１重量％〜約４０重量％の放射線不透過物質、例えば、約０．１重量％〜約３５重量％、例えば、約１重量％〜約３０重量％、例えば、約１重量％〜約２５重量％、例えば、約１重量％〜約２０重量％の放射線不透過物質を含有し得る。例えば、シーラント材料は、少なくとも０．０１重量％、少なくとも０．１重量％、少なくとも１重量％、少なくとも５重量％、少なくとも１０重量％、少なくとも１５重量％、少なくとも２０重量％、少なくとも２５重量％、少なくとも３０重量％、少なくとも３５重量％または最大４０重量％の放射線不透過物質を含有し得る。例えば、シーラント材料は、約０．０１重量％、０．１重量％、１重量％、５重量％、１０重量％、１５重量％、２０重量％、２５重量％、３０重量％、３５重量％または４０重量％の放射線不透過物質を含有し得る。
【００４２】
一実施形態において、放射線不透過物質は、バリウム、金、白金、タンタル、ビスマスおよびヨウ素、もしくはそれらの塩、または放射線不透過ポリマーを含む群から選択され得る。放射線不透過物質は、いくつかの方法でインプラントに組み込まれ得る。生体適合性かつ非免疫原性の金属、例えば、金および白金は、数マイクロメートル未満の粒径を有する非常に微細な分散体として組み込まれ得る。その他の重原子は、無機塩、例えば、硫酸バリウムの形態で組み込まれ得る。一実施形態において、放射線不透過物質は、放射線不透過ポリマーである。また、放射線不透過ポリマーも、インプラントの調製中に放射線不透過（メタ）アクリルモノマーを使用することによって、インプラントに組み込まれ得る〔サラリジェ（Ｓａｒａｌｉｄｚｅ）ら、Ｂｉｏｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ  ４（３）：７９３−８，２００３〕。一実施形態において、前記放射線不透過（メタ）アクリルモノマーは、２−［２’，３’，５’−トリヨードベンゾイル］オキソエチルメタクリラートである。このメタクリル酸塩は、本来的に放射線不透過性であり、Ｘ線を吸収できる。
【００４３】
放射線不透過物質をインプラントに組み込むことにより、体内におけるインプラントの局在化が可能になる。この局在化は、移植中にインプラントを追跡し、治療後におけるインプラントの容易な除去を可能にするのに重要である。放射線不透過物質を含む本発明のインプラントは、Ｘ線技術を使用して検出され得る。Ｘ線技術は、当業者に公知のように実施される。
【００４４】
好ましい実施形態において、前記放射線不透過物質は、硫酸バリウムである。一実施形態において、前記硫酸バリウムは、シーラント中に提供される。この実施形態において、シーラントは、約０．０１重量％〜約４０重量％の硫酸バリウム、例えば、約０．１重量％〜約３５重量％、例えば、約１重量％〜約３０重量％、例えば、約１重量％〜約２５重量％、例えば、約１重量％〜約２０重量％の硫酸バリウムを含有し得る。例えば、シーラントは、少なくとも０．０１重量％、少なくとも０．１重量％、少なくとも１重量％、少なくとも５重量％、少なくとも１０重量％、少なくとも１５重量％、少なくとも２０重量％、少なくとも２５重量％、少なくとも３０重量％、少なくとも３５重量％または最大４０重量％の硫酸バリウムを含有し得る。例えば、シーラントは、約０．０１重量％、０．１重量％、１重量％、５重量％、１０重量％、１５重量％、２０重量％、２５重量％、３０重量％、３５重量％または４０重量％の硫酸バリウムを含有し得る。一実施形態において、前記インプラントは、少なくとも０．０１重量％の不活性金属コーティング剤および／または少なくとも１つの放射線不透過物質を含有する。別の実施形態において、前記硫酸バリウムは、コア材料中に提供される。この実施形態において、コア材料は、約０．０１〜約６０重量％の硫酸バリウム、例えば、約０．１重量％〜約５５重量％、例えば、約１重量％〜約５０重量％、例えば、約１重量％〜約４０重量％、例えば、約１重量％〜約３０重量％、例えば、約１重量％〜約２０重量％の硫酸バリウムを含有し得る。例えば、コア材料は、少なくとも０．０１重量％、少なくとも０．１重量％、少なくとも１重量％、少なくとも５重量％、少なくとも１０重量％、少なくとも１５重量％、少なくとも２０重量％、少なくとも２５重量％、少なくとも３０重量％、少なくとも３５重量％、少なくとも４０重量％、少なくとも４５重量％、少なくとも５０重量％、少なくとも５５重量％または最大６０重量％の硫酸バリウムを含有し得る。例えば、コア材料は、約０．０１重量％、０．１重量％、１重量％、５重量％、１０重量％、１５重量％、２０重量％、２５重量％、３０重量％、３５重量％、４０重量％、４５重量％、５０重量％、５５重量％または６０重量％の硫酸バリウムを含有し得る。さらに別の実施形態において、前記硫酸バリウムは、コア材料およびシーラント中に提供される。
【００４５】
別の実施形態において、インプラントは、不活性金属コーティング剤を含有する。不活性金属は、銀、金、チタン、タングステン、バリウム、ビスマス、白金およびパラジウムを含む群から選択され得る。好ましい金属は、ヒトの体に適合することが公知の金属、例えば、銀、金、チタンおよび白金である。不活性金属は、インプラント上に薄層としてコーティングされ得る。インプラント上にコーティングされる不活性金属層の厚さは、０．１ｎｍ〜５００ｎｍであり得る。好ましくは、インプラント上にコーティングされる不活性金属層の厚さは、１ｎｍ〜５０ｎｍであり得る。例えば、インプラント上にコーティングされる不活性金属層の厚さは、少なくとも１ｎｍ、少なくとも５ｎｍ、少なくとも１０ｎｍ、少なくとも１５ｎｍ、少なくとも２０ｎｍ、少なくとも２５ｎｍ、少なくとも３０ｎｍ、少なくとも３５ｎｍ、少なくとも４０ｎｍ、少なくとも４５ｎｍまたは少なくとも５０ｎｍであり得る。例えば、インプラント上にコーティングされる不活性金属層の厚さは、１、５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５もしくは５０ｎｍ、または前記値のうちの任意の２つの間の範囲内の値であり得る。不活性金属層を含む本発明のインプラントは、超音波技術を使用して検出され得る。不活性金属層コーティング剤をインプラント上に追加することにより、体内におけるインプラントの局在化が可能になる。この局在化は、移植中にインプラントを追跡し、治療後におけるインプラントの容易な除去を可能にするのに重要である。超音波技術は、当業者に公知のように実施される。
【００４６】
本発明によれば、インプラントは、抗炎症薬、ステロイド、アロマターゼ阻害薬またはゴナドトロピン放出ホルモン作動薬から選択される少なくとも１つの有効成分を含有する。好ましくは、インプラントは、抗炎症薬、ステロイドまたはゴナドトロピン放出ホルモン作動薬から選択される少なくとも１つの有効成分を含有する。
【００４７】
一実施形態において、インプラントは、約４０重量％〜約７５重量％の少なくとも１つの上に定義される有効成分を含む。例えば、前記インプラントは、約４０重量％〜約７０重量％の少なくとも１つの有効成分、例えば、約４０重量％〜約６５重量％、例えば、約４０重量％〜約６０重量％の少なくとも１つの有効成分、例えば、約４０重量％〜約５５重量％、例えば、約４０重量％〜約５０重量％の少なくとも１つの有効成分を含有する。例えば、インプラントは、少なくとも４０重量％、少なくとも４１重量％、少なくとも４２重量％、少なくとも４３重量％、少なくとも４４重量％、少なくとも４５重量％、少なくとも４６重量％、少なくとも４７重量％、少なくとも４８重量％、少なくとも４９重量％、少なくとも５０重量％、少なくとも５１重量％、少なくとも５２重量％、少なくとも５３重量％、少なくとも５４重量％、少なくとも５５重量％、少なくとも５６重量％、少なくとも５７重量％、少なくとも５８重量％、少なくとも５９重量％または少なくとも６０重量％の少なくとも１つの上に定義される有効成分を含有する。例えば、インプラントは、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９もしくは６０重量％、または前記値のうちの任意の２つの間の範囲内の値の少なくとも１つの上に定義される有効成分を含有する。
【００４８】
本明細書において、「抗炎症薬」という用語は、炎症を軽減する薬剤を指す。
【００４９】
本明細書において、「鎮痛剤」という用語は、痛みを緩和するのに使用されている薬物群の任意のメンバーを指す。
【００５０】
本明細書において、「ステロイド」という用語は、互いに結合している特定配置の４個の環を含有する有機化合物を指す。グルココルチコイドなどのいくつかのステロイドは、抗炎症薬でもある。
【００５１】
本明細書において、「アロマターゼ阻害薬」という用語は、エストロゲンの合成を遮断する薬物のクラスを指す。
【００５２】
本明細書において、「ゴナドトロピン放出ホルモン作動薬」という用語は、ゴナドトロピン放出ホルモン受容体と相互作用して、その生物学的反応（下垂体ホルモンである卵胞刺激ホルモンおよび黄体形成ホルモンの放出）を引き起こす視床下部神経ホルモンであるゴナドトロピン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）をモデルにした合成ペプチドを定義する。
【００５３】
一実施形態において、前記インプラントは、グルココルチコイド、非ステロイド性抗炎症薬および免疫選択的抗炎症薬を含む群から選択される少なくとも１つの抗炎症薬を含有する。一実施形態において、前記インプラントは、ヒドロコルチゾン（コルチゾール）、酢酸コルチゾン、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、デキサメタゾン、βメタゾン、トリアムシノロン、ベクロメタゾン、酢酸フルドロコルチゾン、酢酸デオキシコルチコステロン（ＤＯＣＡ）およびアルドステロンを含む群から選択される少なくとも１つのグルココルチコイドを含有する。一実施形態において、前記インプラントは、プロピオン酸誘導体、例えば、イブプロフェン、ナプロキセン、フェノプロフェン、ケトプロフェン、フルルビプロフェン、オキサプロジン；酢酸誘導体、例えば、インドメタシン、スリンダク、エトドラク、ケトロラク、ジクロフェナク、ナブメトン；エノール酸またはオキシカム誘導体、例えば、ピロキシカム、メロキシカム、テノキシカム、ドロキシカム、ロルノキシカム、イソキシカム；フェナム酸誘導体、例えば、メフェナム酸、メクロフェナム酸、フルフェナム酸、トルフェナム酸；ならびに選択的ＣＯＸ−２阻害薬またはコキシブ、例えば、セレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、パレコキシブ、ルミラコキシブ、エトリコキシブおよびフィロコキシブからなる群より選択される少なくとも１つの非ステロイド性抗炎症薬を含有する。好ましい実施形態において、インプラントは、セレコキシブまたはスリンダクから選択される少なくとも１つの非ステロイド性抗炎症薬を含有する。
【００５４】
好ましくは、前記インプラントは、セレコキシブまたはスリンダクから選択される少なくとも１つの抗炎症薬を含有する。
【００５５】
一実施形態において、インプラントは、エストロゲン、プロゲストゲン、グルココルチコイド、アンドロゲンおよびミネラルコルチコイド；それらの類似体、アゴニストおよびアンタゴニストを含む群から選択される少なくとも１つのステロイドを含有する。
【００５６】
一実施形態において、インプラントは、タモキシフェン、エストロゲン、エストラジオール、エチニルエストラジオールおよびメストラノールを含む群から選択される少なくとも１つのエストロゲンを含有する。
【００５７】
一実施形態において、インプラントは、プロゲステロン、ジエノゲスト、酢酸メドロキシプロゲステロン、ノルゲストレル、レボノルゲストレル、ノルエチンドロン、酢酸ノルエチンドロン、デソゲストレル、ノルゲスチメートおよびエチノジオールジアセテートを含む群から選択される少なくとも１つのプロゲストゲンを含有する。好ましくは、前記プロゲストゲンは、ジエノゲストである。
【００５８】
一実施形態において、インプラントは、アタメスタン、エキセメスタン、ホルメスタン、ファドロゾール、レトロゾール、ペントロゾール、アナストロゾールおよびボロゾールを含む群から選択される少なくとも１つのアロマターゼ阻害薬を含有する。
【００５９】
一実施形態において、インプラントは、リュープロレリン、ブセレリン、ゴセレリン（ｇｏｎｒｅｌｉｎ）、トリプトレリン、ナファレリン、デスロレリン、ヒストレリンおよびサプレリンを含む群から選択される少なくとも１つのゴナドトロピン放出ホルモン作動薬を含有する。
【００６０】
本明細書において記載されるように、インプラントは、抗炎症薬、ステロイド、アロマターゼ阻害薬またはゴナドトロピン放出ホルモン作動薬から選択される少なくとも１つの有効成分を含有し得る。
【００６１】
一実施形態において、本発明は、ポリジメチルシロキサンまたは少なくとも１つのヒドロゲルポリマーを含有するコア材料と、エチレン酢酸ビニルポリマーまたは少なくとも１つのヒドロゲルポリマーを含有し、前記コア材料を入れるチューブと、ポリジメチルシロキサン、ポリジメチルシロキサンのモノアセトキシ誘導体、ポリジメチルシロキサンのジアセトキシ誘導体、ポリジメチルシロキサンのトリアセトキシ誘導体または少なくとも１つのヒドロゲルポリマーを含有し、前記チューブの開口部を閉じるためのシーラントと、少なくとも１つの有効成分とを含有しており、前記少なくとも１つの有効成分が、抗炎症薬、ステロイド、アロマターゼ阻害薬またはゴナドトロピン放出ホルモン作動薬から選択され、前記抗炎症薬が、セレコキシブまたはスリンダクから選択され、前記ステロイドが、タモキシフェン、エストロゲン、エストラジオール、エチニルエストラジオール、メストラノール、ジエノゲスト、ノルゲストレル、レボノルゲストレル、デソゲストレル、ノルゲスチメートおよびエチノジオールジアセテートを含む群から選択され、前記アロマターゼ阻害薬が、アタメスタン、エキセメスタン、ホルメスタン、ファドロゾール、レトロゾール、ペントロゾール、アナストロゾールおよびボロゾールを含む群から選択され、前記ゴナドトロピン放出ホルモン作動薬が、リュープロレリン、ブセレリン、ゴセレリン（ｇｏｎｒｅｌｉｎ）、トリプトレリン、ナファレリン、デスロレリン、ヒストレリンおよびサプレリンを含む群から選択されたものであり、ただし、前記シーラントが前記少なくとも１つのヒドロゲルポリマーである場合、コア材料がポリジメチルシロキサンを含有するものであるインプラントを提供する。
【００６２】
好ましくは、インプラントは、抗炎症薬、ステロイドまたはゴナドトロピン放出ホルモン作動薬から選択される少なくとも１つの有効成分を含有する。
【００６３】
一実施形態において、本発明は、ポリジメチルシロキサンまたは少なくとも１つのヒドロゲルポリマーを含有するコア材料と、エチレン酢酸ビニルポリマーまたは少なくとも１つのヒドロゲルポリマーを含有し、前記コア材料を入れるチューブと、ポリジメチルシロキサンまたはそのモノアセトキシ誘導体、ジアセトキシ誘導体もしくはトリアセトキシ誘導体、または少なくとも１つのヒドロゲルポリマーを含有し、前記チューブの開口部を閉じるためのシーラントと、少なくとも１つの有効成分とを含有しており、前記少なくとも１つの有効成分が、抗炎症薬、ステロイドまたはゴナドトロピン放出ホルモン作動薬から選択され、前記抗炎症薬が、セレコキシブまたはスリンダクから選択され、前記ステロイドが、エストロゲンおよびプロゲストゲンを含む群から選択され、前記エストロゲンが、タモキシフェン、エストロゲン、エストラジオール、エチニルエストラジオールおよびメストラノールを含む群から選択され、前記プロゲストゲンが、ジエノゲスト、ノルゲストレル、レボノルゲストレル、デソゲストレル、ノルゲスチメート、エチノジオールジアセテートを含む群から選択され、前記ゴナドトロピン放出ホルモン作動薬が、リュープロレリン、ブセレリン、ゴセレリン（ｇｏｎｒｅｌｉｎ）、トリプトレリン、ナファレリン、デスロレリン、ヒストレリンおよびサプレリンを含む群から選択されたものであり、ただし、前記シーラントが前記少なくとも１つのヒドロゲルポリマーである場合、コア材料がポリジメチルシロキサンを含有するものであるインプラントを提供する。
【００６４】
好ましい実施形態において、本発明は、ポリジメチルシロキサンを含むコア材料と、エチレン酢酸ビニルポリマーを含有し、前記コア材料を入れるチューブと、ポリジメチルシロキサンまたはそのモノアセトキシ誘導体、ジアセトキシ誘導体もしくはトリアセトキシ誘導体を含有し、前記チューブの開口部を閉じるためのシーラントと、少なくとも１つの有効成分とを含有しており、前記少なくとも１つの有効成分が、抗炎症薬、ステロイドまたはゴナドトロピン放出ホルモン作動薬から選択され、前記抗炎症薬が、セレコキシブまたはスリンダクから選択され、前記ステロイドが、エストロゲンおよびプロゲストゲンを含む群から選択され、前記エストロゲンが、タモキシフェン、エストロゲン、エストラジオール、エチニルエストラジオールおよびメストラノールを含む群から選択され、前記プロゲストゲンが、ジエノゲスト、ノルゲストレル、レボノルゲストレル、デソゲストレル、ノルゲスチメート、エチノジオールジアセテートを含む群から選択され、前記ゴナドトロピン放出ホルモン作動薬が、リュープロレリン、ブセレリン、ゴセレリン（ｇｏｎｒｅｌｉｎ）、トリプトレリン、ナファレリン、デスロレリン、ヒストレリンおよびサプレリンを含む群から選択されたものであり、ただし、前記シーラントが前記少なくとも１つのヒドロゲルポリマーである場合、コア材料がポリジメチルシロキサンを含有するものであるインプラントを提供する。
【００６５】
さらなる実施形態において、本発明は、ポリジメチルシロキサンまたは少なくとも１つのヒドロゲルポリマーを含有するコア材料と、エチレン酢酸ビニルポリマーまたは少なくとも１つのヒドロゲルポリマーを含有し、前記コア材料を入れるチューブと、ポリジメチルシロキサン、ポリジメチルシロキサンのモノアセトキシ誘導体、ポリジメチルシロキサンのジアセトキシ誘導体、ポリジメチルシロキサンのトリアセトキシ誘導体または少なくとも１つのヒドロゲルポリマーを含有し、前記チューブの開口部を閉じるためのシーラントと、少なくとも１つの有効成分とを含有し、前記少なくとも１つの有効成分が、抗炎症薬、ステロイドまたはゴナドトロピン放出ホルモン作動薬から選択され、前記抗炎症薬が、セレコキシブまたはスリンダクから選択され、前記ステロイドが、タモキシフェン、エストロゲン、エストラジオール、エチニルエストラジオール、メストラノール、ジエノゲスト、ノルゲストレル、レボノルゲストレル、デソゲストレル、ノルゲスチメートおよびエチノジオールジアセテートを含む群から選択され、前記ゴナドトロピン放出ホルモン作動薬が、リュープロレリン、ブセレリン、ゴセレリン（ｇｏｎｒｅｌｉｎ）、トリプトレリン、ナファレリン、デスロレリン、ヒストレリンおよびサプレリンを含む群から選択されたものであり、ただし、前記シーラントが前記少なくとも１つのヒドロゲルポリマーである場合、コア材料がポリジメチルシロキサンを含有するものであるインプラントを提供する。
【００６６】
さらなる実施形態において、本発明は、ポリジメチルシロキサンまたは少なくとも１つのヒドロゲルポリマーを含有するコア材料と、エチレン酢酸ビニルポリマーまたは少なくとも１つのヒドロゲルポリマーを含有し、前記コア材料を入れるチューブと、ポリジメチルシロキサンまたはそのモノアセトキシ誘導体、ジアセトキシ誘導体もしくはトリアセトキシ誘導体、または少なくとも１つのヒドロゲルポリマーを含有し、前記チューブの開口部を閉じるためのシーラントと、少なくとも１つの有効成分とを含有しており、前記少なくとも１つの有効成分が、セレコキシブ、スリンダク、タモキシフェン、エストロゲン、エストラジオール、エチニルエストラジオール、メストラノール、ジエノゲスト、ノルゲストレル、レボノルゲストレル、デソゲストレル、ノルゲスチメート、エチノジオールジアセテート、リュープロレリン、ブセレリン、ゴセレリン（ｇｏｎｒｅｌｉｎ）、トリプトレリン、ナファレリン、デスロレリン、ヒストレリンおよびサプレリンを含む群から選択されたものであり、ただし、前記シーラントが前記少なくとも１つのヒドロゲルポリマーである場合、コア材料がポリジメチルシロキサンを含有するものであるインプラントを提供する。
【００６７】
特定のさらなる実施形態において、本発明は、ポリジメチルシロキサンまたは少なくとも１つのヒドロゲルポリマーを含有するコア材料と、エチレン酢酸ビニルポリマーまたは少なくとも１つのヒドロゲルポリマーを含有し、前記コア材料を入れるチューブと、ポリジメチルシロキサン、ポリジメチルシロキサンのモノアセトキシ誘導体、ポリジメチルシロキサンのジアセトキシ誘導体、ポリジメチルシロキサンのトリアセトキシ誘導体または少なくとも１つのヒドロゲルポリマーを含有し、前記チューブの開口部を閉じるためのシーラントと、少なくとも１つの有効成分とを含有しており、前記少なくとも１つの有効成分が、抗炎症薬、ステロイドまたはゴナドトロピン放出ホルモン作動薬から選択され、前記抗炎症薬が、セレコキシブまたはスリンダクから選択され、前記ステロイドが、タモキシフェン、エストロゲン、エストラジオール、エチニルエストラジオール、メストラノールおよびジエノゲストを含む群から選択され、前記ゴナドトロピン放出ホルモン作動薬が、リュープロレリン、ブセレリン、ゴセレリン（ｇｏｎｒｅｌｉｎ）、トリプトレリン、ナファレリン、デスロレリン、ヒストレリンおよびサプレリンを含む群から選択されたものであり、ただし、前記シーラントが前記少なくとも１つのヒドロゲルポリマーである場合、コア材料がポリジメチルシロキサンを含有するものであるインプラントを提供する。
【００６８】
特定の好ましい実施形態において、本発明は、ポリジメチルシロキサンまたは少なくとも１つのヒドロゲルポリマーを含有するコア材料と、エチレン酢酸ビニルポリマーまたは少なくとも１つのヒドロゲルポリマーを含有し、前記コア材料を入れるチューブと、ポリジメチルシロキサンまたはそのモノアセトキシ誘導体、ジアセトキシ誘導体もしくはトリアセトキシ誘導体、または少なくとも１つのヒドロゲルポリマーを含有し、前記チューブの開口部を閉じるためのシーラントと、少なくとも１つの有効成分とを含有しており、前記少なくとも１つの有効成分が、セレコキシブ、スリンダクおよびジエノゲストを含む群から選択されたものであり、ただし、前記シーラントが前記少なくとも１つのヒドロゲルポリマーである場合、コア材料がポリジメチルシロキサンを含有するものであるインプラントを提供する。
【００６９】
好ましい実施形態において、前記少なくとも１つの有効成分は、アナストロゾール、レトロゾール、エキセメスタン、ジエノゲスト、スリンダクおよびセレコキシブを含む群から選択され得る。より好ましい実施形態において、前記少なくとも１つの有効成分は、アナストロゾール、レトロゾール、エキセメスタン、ジエノゲスト、スリンダクおよびセレコキシブを含む群から選択され得、また、前記インプラントは、硫酸バリウムを含有する。
【００７０】
一実施形態において、本発明は、ポリジメチルシロキサンまたは少なくとも１つのヒドロゲルポリマーを含有するコア材料と、エチレン酢酸ビニルポリマーまたは少なくとも１つのヒドロゲルポリマーを含有し、前記コア材料を入れるチューブと、ポリジメチルシロキサンまたはそのモノアセトキシ誘導体、ジアセトキシ誘導体もしくはトリアセトキシ誘導体、または少なくとも１つのヒドロゲルポリマーを含有し、前記チューブの開口部を閉じるためのシーラントと、少なくとも１つの有効成分とを含有しており、前記少なくとも１つの有効成分が、アナストロゾール、レトロゾール、エキセメスタン、ジエノゲスト、スリンダクおよびセレコキシブを含む群から選択されるインプラントを提供する。
【００７１】
好ましい実施形態において、前記インプラントは、ＥＶＡチューブ中に提供されるＰＤＭＳコアと、ＰＤＭＳ、ＰＤＭＳのモノアセトキシ誘導体、ＰＤＭＳのジアセトキシ誘導体またはＰＤＭＳのトリアセトキシ誘導体を含有し、前記チューブの開口部を閉じるためのシーラントと、アナストロゾール、レトロゾール、エキセメスタン、ジエノゲスト、スリンダクおよびセレコキシブを含む群から選択される少なくとも１つの有効成分とを含有しており、硫酸バリウムも含有するものである。別の好ましい実施形態において、前記インプラントは、ヒドロゲルポリマーチューブ中に提供されるＰＤＭＳコアと、前記チューブの開口部を閉じるためのシーラントであって、ＰＤＭＳ、ＰＤＭＳのモノアセトキシ誘導体、ＰＤＭＳのジアセトキシ誘導体またはＰＤＭＳのトリアセトキシ誘導体を含有するシーラントと、アナストロゾール、レトロゾール、エキセメスタン、ジエノゲスト、スリンダクおよびセレコキシブを含む群から選択される少なくとも１つの有効成分とを含有しており、硫酸バリウムも含有するものである。さらに好ましい実施形態において、前記インプラントは、ヒドロゲルポリマーチューブ中に提供されるヒドロゲルポリマーコアと、ＰＤＭＳ、ＰＤＭＳのモノアセトキシ誘導体、ＰＤＭＳのジアセトキシ誘導体またはＰＤＭＳのトリアセトキシ誘導体を含有し、前記チューブの開口部を閉じるためのシーラントと、アナストロゾール、レトロゾール、エキセメスタン、ジエノゲスト、スリンダクおよびセレコキシブを含む群から選択される少なくとも１つの有効成分とを含有しており、硫酸バリウムも含有するものである。さらにさらなる好ましい実施形態において、前記インプラントは、ヒドロゲルポリマーチューブ中に提供されるＰＤＭＳコアと、ヒドロゲルポリマーを含有し、前記チューブの開口部を閉じるためのシーラントと、アナストロゾール、レトロゾール、エキセメスタン、ジエノゲスト、スリンダクおよびセレコキシブを含む群から選択される少なくとも１つの有効成分とを含有しており、硫酸バリウムも含有するものである。
【００７２】
別の態様において、本発明は、
−ＰＤＭＳまたは少なくとも１つのヒドロゲルポリマーと、少なくとも１つの有効成分とを含有するコア材料を調製するステップ；
−エチレン酢酸ビニルポリマーまたは少なくとも１つのヒドロゲルポリマーを含有するチューブに前記コア材料を注入するステップ；
−前記チューブ中で前記コア材料を硬化させるステップ；
−ＰＤＭＳ、ＰＤＭＳのモノアセトキシ誘導体、ＰＤＭＳのジアセトキシ誘導体、ＰＤＭＳのトリアセトキシ誘導体または少なくとも１つのヒドロゲルポリマーを含有するシーラントで、前記チューブの開口部を閉じるステップ、ただし、前記シーラントが前記少なくとも１つのヒドロゲルポリマーである場合、コア材料がＰＤＭＳを含有するものである、
を含むインプラントの調製方法に関する。
【００７３】
さらなる実施形態において、インプラントの調製方法は、
−ＰＤＭＳまたは少なくとも１つのヒドロゲルモノマー前駆体を含有するコア材料と、開始剤と、触媒と、架橋剤と、少なくとも１つの有効成分との混合物を調製するステップ；
−エチレン酢酸ビニルポリマーまたは少なくとも１つのヒドロゲルポリマーを含有するチューブに前記混合物を注入するステップ；
−前記チューブ中で前記混合物を硬化させるステップ；
−ＰＤＭＳ、ＰＤＭＳのモノアセトキシ誘導体、ＰＤＭＳのジアセトキシ誘導体、ＰＤＭＳのトリアセトキシ誘導体または少なくとも１つのヒドロゲルポリマーを含むシーラントで、前記チューブの開口部を閉じるステップ、ただし、前記シーラントが前記少なくとも１つのヒドロゲルポリマーである場合、コア材料はＰＤＭＳを含有するものである、
を含む。
【００７４】
本明細書において、「硬化させる」という用語は、ポリマーを固めるステップを定義する。本明細書において、前記触媒は、スズオクトアート（ＳｎＯｃｔ２）、白金系触媒および過酸化物を含む群から選択され得る。好ましい実施形態において、触媒は、スズオクトアート（ＳｎＯｃｔ２）である。
【００７５】
一実施形態において、本明細書において、前記架橋剤は、オルトケイ酸塩である。好ましい実施形態において、前記架橋剤は、オルトケイ酸テトラプロピル（ＳｉＯＰｒ４）である。
【００７６】
一般に、インプラントの調製方法は、ＰＤＭＳまたは（メタ）アクリルモノマーを含有するコア材料と、触媒と、架橋剤と、抗炎症薬、ステロイド、アロマターゼ阻害薬またはゴナドトロピン放出ホルモン作動薬から選択される少なくとも１つの有効成分との混合物を調製することによって開始する。次いで、エチレン酢酸ビニルポリマーまたはヒドロゲルポリマーを含有するチューブにこの混合物を注入する。チューブ中で混合物を硬化させた後、ＰＤＭＳ、ＰＤＭＳのモノアセトキシ誘導体、ＰＤＭＳのジアセトキシ誘導体またはＰＤＭＳのトリアセトキシ誘導体を含有するシーラントで、チューブの開口部を閉じる。
【００７７】
一実施形態において、本発明は、ＥＶＡチューブ中に提供されるＰＤＭＳコアと、ＰＤＭＳ、ＰＤＭＳのモノアセトキシ誘導体、ＰＤＭＳのジアセトキシ誘導体またはＰＤＭＳのトリアセトキシ誘導体を含有し、前記チューブの開口部を閉じるためのシーラントとを含有するインプラントの調製方法に関する。これらのインプラントは、ＥＶＡチューブ中でＰＤＭＳを硬化させることによって合成され得る。シーラントで閉じられたＥＶＡチューブ中にＰＤＭＳコアを含有するインプラントの調製方法は、ＰＤＭＳおよび少なくとも１つの有効成分を容器に移すことにより開始し得る。次いで、ＰＤＭＳと有効成分とを含有する混合物を０℃未満の温度に約５分間〜数時間、例えば、−２０℃に約１時間静置し得る。次いで、別の容器中で、架橋剤および触媒をともに混合し得る。次いで、ＰＤＭＳと有効成分とを含有する冷混合物に、触媒と架橋剤の混合物を追加し得る。ＰＤＭＳ−有効成分−架橋剤−触媒の混合物（ＰＤＭＳ混合物）をホモジナイズし、好ましくは真空下に静置して、混合物中に取り込まれた空気を除去し得る。最後に、ＰＤＭＳ混合物を注射器などの分注器具に移し、０℃未満の温度、例えば、−２０℃で維持し得る。ＥＶＡチューブは、ＥＶＡペレットを金型に押し出すことによって調製し得る。次いで、ＰＤＭＳ混合物をＥＶＡチューブに注入し得る。一実施形態において、チューブの末端は、パラフィルムで閉じ得る。例えば、室温で約１２時間〜２４時間硬化させた後、チューブを切断して、適切な大きさのインプラントを得ることができる。次いで、ＰＤＭＳまたはそのモノアセトキシ誘導体、ジアセトキシ誘導体もしくはトリアセトキシ誘導体（本明細書において接着シリコーンとも称される）で、インプラントの先端を閉じ得る。一実施形態において、次いで、インプラントを真空および／または熱に供して、ＰＤＭＳの架橋中に形成されたプロパノールを除去し得る。
【００７８】
さらなる実施形態において、本発明は、ポリ（ＨＥＭＡ）ヒドロゲルチューブ中に提供されるＰＤＭＳコアと、ＰＤＭＳ、ＰＤＭＳのモノアセトキシ誘導体、ＰＤＭＳのジアセトキシ誘導体またはＰＤＭＳのトリアセトキシ誘導体を含有し、前記チューブの開口部を閉じるためのシーラントとを含有するインプラントの調製方法を提供する。シーラントで閉じられたヒドロゲルポリマーチューブ中にＰＤＭＳコアを含有するインプラントの調製方法は、ＰＤＭＳおよび少なくとも１つの有効成分を容器に移すことにより開始し得る。次いで、ＰＤＭＳと有効成分とを含有する混合物を０℃未満の温度に５分間〜数時間静置し、例えば、混合物を−２０℃に１時間静置し得る。次いで、別の容器中で、架橋剤および触媒をともに混合し得る。次いで、ＰＤＭＳ−有効成分の冷混合物に、触媒と架橋剤との混合物を追加し得る。ＰＤＭＳ−有効成分−架橋剤−触媒の混合物（ＰＤＭＳ混合物）をホモジナイズし、好ましくは真空下に静置して、混合物中に取り込まれた空気を除去し得る。最後に、ＰＤＭＳ混合物を注射器などの分注器具に移し、必要に応じて０℃未満の温度、例えば、−２０℃で維持し得る。ポリ（ＨＥＭＡ）チューブは、中空円筒金型中でヒドロキシエチルメタクリラート（ＨＥＭＡ）を重合させることによって合成し得る。洗浄ステップを繰り返して、未反応のＨＥＭＡを除去した後、チューブを完全に脱水し得る。脱水ステップは、チューブを完全に硬化させて、それをＰＤＭＳ注入耐性にするのに役立ち、水に感受性である架橋剤の失活も防き得る。次いで、ＰＤＭＳをヒドロゲルチューブに注入し得る。例えば、室温で約１２時間〜２４時間硬化させた後、チューブを切断して、適切な大きさのインプラントを得ることができる。次いで、ＰＤＭＳ、ＰＤＭＳのモノアセトキシ誘導体、ＰＤＭＳのジアセトキシ誘導体またはＰＤＭＳのトリアセトキシ誘導体で、インプラントの先端を閉じ得る。一実施形態において、次いで、インプラントを真空および／または熱に供して、ＰＤＭＳの架橋中に形成されたプロパノールを除去し得る。
【００７９】
一実施形態において、本発明は、ヒドロゲルポリマーチューブ中に提供される少なくとも１つのヒドロゲルポリマーコアと、前記チューブの開口部を閉じるためのシーラントであって、ＰＤＭＳ、ＰＤＭＳのモノアセトキシ誘導体、ＰＤＭＳのジアセトキシ誘導体またはＰＤＭＳのトリアセトキシ誘導体を含有するシーラントとを含有するインプラントの調製方法に関する。シーラントで閉じられたヒドロゲルポリマー中にコアを含有するインプラントの調製方法は、新たに蒸留されたヒドロキシエチルメタクリラート（ＨＥＭＡ）および少なくとも１つの有効成分をレシピエントに移すことにより開始し得る。一実施形態において、前記ＨＥＭＡは、０．１重量％のエチレングリコールジメタクリラート（ＥＧＤＭＡ）を含み得る。不活性ガス（例えば、窒素バブリング）を用いて、当該溶液を脱気し得、続いて過硫酸アンモニウム（ＡＰＳ）水溶液およびテトラメチルエチレンジアミン（ＴＥＭＥＤ）を追加し得る。短時間のホモジナイズ後、当該溶液を、中空チューブに移し、そこで重合が生じ得る。次いで、インプラントを回収し得る。次いで、インプラントの末端を切断し、次いで、接着シリコーンでインプラントの先端を閉じ得る。次いで、ポリＨＥＭＡインプラントを滅菌水中で繰り返し浸漬させることによって洗浄して、未反応のＨＥＭＡを除去し得る。
【００８０】
別の実施形態において、シーラントで閉じられたヒドロゲルポリマーインプラントの調製方法は、新たに蒸留されたヒドロキシエチルメタクリラート（ＨＥＭＡ）および少なくとも１つの有効成分をレシピエントに移し、容器に移すことにより開始し得る。一実施形態において、前記ＨＥＭＡは、０．１重量％のエチレングリコールジメタクリラート（ＥＧＤＭＡ）を含み得る。不活性ガス（例えば、窒素バブリング）を用いてこの溶液を脱気し、続いて過硫酸カリウムと亜硫酸水素カリウムとの混合物を追加し得る。短時間のホモジナイズ後、当該溶液を中空チューブに移し、そこで重合が生じる。次いで、インプラントを回収し得る。次いで、インプラントの末端を切断し、次いで、接着シリコーンでインプラントの先端を閉じ得る。次いで、ポリＨＥＭＡインプラントを滅菌水中で繰り返し浸漬させることによって洗浄して、未反応のＨＥＭＡを除去し得る。
【００８１】
さらなる実施形態において、本発明は、ポリ（ＨＥＭＡ）ヒドロゲルチューブ中に提供されるＰＤＭＳコアと、ヒドロゲルポリマーを含有し、前記チューブの開口部を閉じるためのシーラントとを含有するインプラントの調製方法を提供する。ヒドロゲルポリマーシーラントで閉じられたヒドロゲルポリマーチューブ中にＰＤＭＳコアを含有するインプラントの調製方法は、ＰＤＭＳおよび少なくとも１つの有効成分を容器に移すことにより開始し得る。ＰＤＭＳと有効成分とを含有する混合物を０℃未満の温度に５分間〜数時間静置し、例えば、ＰＤＭＳを−２０℃に１時間静置し得る。次いで、別の容器中で、架橋剤および触媒をともに混合し得る。次いで、冷ＰＤＭＳ混合物に、触媒と架橋剤との混合物を追加し得る。ＰＤＭＳ−架橋剤−触媒の混合物をホモジナイズし、好ましくは真空下に静置して、混合物中に取り込まれた空気を除去し得る。最後に、ＰＤＭＳ混合物を注射器などの分注器具に移し、必要に応じて０℃未満の温度、例えば、−２０℃で維持し得る。ポリ（ＨＥＭＡ）チューブは、中空円筒金型中でヒドロキシエチルメタクリラート（ＨＥＭＡ）を重合させることによって合成し得る。洗浄ステップを繰り返して、未反応のＨＥＭＡを除去した後、チューブを完全に脱水し得る。脱水ステップは、チューブを完全に硬化させて、それをＰＤＭＳ注入耐性にするのに役立ち、水に感受性である架橋剤の失活も防ぎ得る。次いで、ＰＤＭＳをヒドロゲルチューブに注入し得る。例えば、室温で約１２時間〜２４時間硬化させた後、チューブを切断して、適切な大きさのインプラントを得ることができる。次いで、ヒドロゲルポリマーシーラントで、インプラントの先端を閉じ得る。シーラントは、新たに蒸留されたヒドロキシエチルメタクリラート（ＨＥＭＡ）をレシピエントに移し、続いて過硫酸カリウムと亜硫酸水素カリウムとの混合物を追加することによって調製する。短時間のホモジナイズ後、この溶液を分注器具に移し得、その中で重合を開始させて、溶液の粘度を増加させる。次いで、ヒドロゲルシーラントを使用して、インプラントの先端を閉じ得る。一実施形態において、次いで、インプラントを真空および／または熱に供して、ＰＤＭＳの架橋中に形成されたプロパノールを除去し得る。
【００８２】
さらに、本発明は、放射線不透過物質および／または不活性金属コーティング剤をインプラントに追加するさらなるステップを含む前記インプラントの調製方法に関する。特定の実施形態において、本発明は、少なくとも０．０１重量％の放射線不透過物質をインプラントに追加するステップを含むインプラントの調製方法に関する。また、本発明は、少なくとも０．０１重量％の放射線不透過物質をインプラントのコア材料および／またはシーラントに追加するステップを含むインプラントの調製方法を包含する。また、本発明は、少なくとも０．０１重量％の不活性金属コーティング剤でインプラントをコーティングするステップを含むインプラントの調製方法を包含する。
【００８３】
第２の態様において、本発明は、医薬品として使用するためのインプラントを提供する。特に、本発明は、子宮内膜症の治療に使用するためのインプラントを提供する。
【００８４】
本発明は、医薬品として使用するためのインプラントであって、腹腔内投与または皮下投与され得るインプラントを提供する。特定の実施形態において、本発明は、子宮内膜症の治療用のインプラントであって、腹腔内投与または皮下投与され得るインプラントを提供する。インプラントの皮下投与は、治療上有効量の少なくとも１つの封入有効成分の持続送達を確保するような方法でされる。インプラントの腹腔内投与は、治療上有効量の少なくとも１つの封入有効成分の局所送達または持続送達を確保するような方法でされる。本明細書において、「治療上有効量」という用語は、組織、系、動物もしくはヒトにおける生物学的反応または薬効反応であって、研究者、獣医、医師またはその他の臨床医が望む生物学的反応または薬効反応（治療されている疾患の症状の緩和を含む）を引き起こす有効成分または薬剤の量を指す。
【００８５】
一実施形態において、本発明は、少なくとも１つの本発明のインプラントを、それを必要とする個体に投与するステップステップを含む子宮内膜症の治療方法に関する。別の態様において、本発明は、少なくとも１つの本発明のインプラントを、それを必要とする個体に腹腔内投与または皮下投与するステップを含む子宮内膜症の治療方法を提供する。本明細書において、「個体」という用語は、哺乳動物を指す。個体は、好ましくはヒトであろう。
【００８６】
さらなる実施形態において、本発明は、前記少なくとも１つの本発明のインプラントが１８０日に１回またはそれ未満の頻度、好ましくは１年に１回またはそれ未満の頻度で投与される、子宮内膜症の治療方法に関する。本発明のインプラントは、任意の適切な時間間隔、好ましくは６カ月に１回、１年に１回、１８カ月ごとに１回もしくはそれらの間の任意の時間間隔、またはそれ未満の頻度、例えば、２〜５年ごとに投与され得るか、または１回だけ投与され得る。典型的には、インプラントは、６カ月ごとに１回またはそれ未満の頻度で投与される。さらにより好ましくは、組成物は、１年に１回またはそれ未満の頻度で投与される。代替的には、組成物は、１回だけ投与される。一方、症状および／または臨床アッセイによって定義される再発の場合、インプラントは、後で再投与され得る。
【００８７】
一実施形態において、本発明は、埋め込み型システムであって、抗炎症薬、ステロイド、アロマターゼ阻害薬またはゴナドトロピン放出ホルモン作動薬から選択される少なくとも１つの有効成分を含有する少なくとも１つの第１の本発明のインプラントと、抗炎症薬、ステロイド、アロマターゼ阻害薬またはゴナドトロピン放出ホルモン作動薬から選択される少なくとも１つの有効成分を含有する少なくとも１つの第２のインプラントとを備える埋め込み型システムに関する。別の実施形態において、本発明は、前記第２のインプラントも本発明のインプラントである前記埋め込み型システムに関する。
【００８８】
特定の実施形態において、本発明は、埋め込み型システムであって、抗炎症薬から選択され、鎮痛剤として使用される少なくとも１つの有効成分を含有する少なくとも１つの第１のインプラントと、抗炎症薬、ステロイド、アロマターゼ阻害薬またはゴナドトロピン放出ホルモン作動薬から選択され、ホルモン活性に影響を与え得る少なくとも１つの有効成分を含有する少なくとも１つの第２のインプラントとを備える埋め込み型システムを提供する。一実施形態において、本発明の埋め込み型システムは、治療上有効量の有効成分の１日必要用量をインプラントの機能耐用年数にわたって個体に提供するのに十分な活性薬剤を含むように設計される。さらなる実施形態において、少なくとも１つの有効成分が埋め込み型システムから個体に提供される速度は比較的一定であり、治療上有効量の少なくとも１つの封入有効成分の持続送達を確保するようなものである。
【００８９】
また、本発明は、前記少なくとも１つの第１のインプラントおよび前記少なくとも１つの第２のインプラントが協調的な大きさおよび形状であり、それぞれが薬学的に相補的な量の少なくとも１つの有効成分を放出して、子宮内膜症と診断された個体に治療を提供するように設計されている埋め込み型システムに関する。
【００９０】
次に、以下の合成的および生物学的な実施例によって本発明を説明するが、これらは本発明の範囲を何ら限定するものではない。
【実施例】
【００９１】
実施例１：ポリジメチルシロキサンインプラントの製造
通常の通り、１９．４ｇのポリジメチルシロキサン（ＰＤＭＳ、基剤、医療グレード）を滅菌容器に入れて、−２０℃で１時間維持した。その後、別のガラス容器中で、０．５ｇのオルトケイ酸テトラプロピル（ＳｉＯＰｒ４、架橋剤、医療グレード）および０．１ｇのスズオクトアート（ＳｎＯｃｔ２、触媒、医療グレード）をともに混合した。次いで、触媒と架橋剤とのこの混合物を、層流フード下で冷ＰＤＭＳに追加した。ＰＤＭＳ混合物を手動で２分間混合し、取り込まれた気泡を除去するために、真空下に５分間静置した。最後に、ＰＤＭＳ混合物をプラスチック注射器に移し、−２０℃で維持した。
【００９２】
ＰＤＭＳインプラントは、金型中、８０℃でＰＤＭＳ混合物を架橋することによって調製された。テフロンフィルムで覆われた鉄コアから構成されるこの金型により、長さ２０ｍｍおよび直径３ｍｍのインプラント１２個を１列に調製することが可能になる。注射器に含まれるＰＤＭＳ混合物を金型に注入し、次いで、３０ｂａｒの圧力下、８０℃で圧縮した。１５分後、金型を室温で冷却し、回収したインプラントを滅菌器具に移した。次いで、前記インプラントを、Ｖｉｓｍａｒａ真空炉（ＶＯ６５）中に９５０ｍｂａｒで室温に４時間静置して、ＰＤＭＳの架橋により生じたプロパノールを除去した。
【００９３】
実施例２：エチレン酢酸ビニルインプラントの製造
エチレン酢酸ビニル（ＥＶＡ）インプラントは、ＥＶＡペレット（Ｅｌｖａｘ３１２９，Ｄｕｐｏｎｔ）をマイクロ押出機（二軸スクリューを備えるＤＳＭ  ５ｃｍ３マイクロ押出機）に押し出すことによって調製した。このために、ブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）を抽出するために、ＥＶＡペレットをエタノールに浸漬させた。ろ過した後、それらを真空下に室温で乾燥させた。その後、８ｇのＥＶＡを二軸スクリューマイクロ押出機に８０℃、回転速度１００ｒｐｍで導入した。５分間混合後、得られたＥＶＡロッドを回収し、主にそれらの形状を固定するためだが、汚れが表面上に吸着するのを防ぐためにも、それらを滅菌水に直接入れた。次いで、ロッドを２ｃｍのインプラントに切断し、滅菌バッグ中で保存した。
【００９４】
実施例３：ポリ（ヒドロキシエチルメタクリラート）インプラントの製造
通常の通り、０．１重量％のエチレングリコールジメタクリラート（ＥＧＤＭＡ）を含む新たに蒸留されたヒドロキシエチルメタクリラート（ＨＥＭＡ）５ｍｌをガラスチューブに移した。５分間の窒素バブリングによってこの溶液を脱気した後、１．６７ｍｌの過硫酸アンモニウム（ＡＰＳ）水溶液（ＡＰＳ濃度＝０．０２４ｍｏｌ／ｌ）および７μｌのテトラメチルエチレンジアミン（ＴＥＭＥＤ）を追加した。短時間のホモジナイズ後、滅菌した使い捨て金型として使用するインスリン用注射器にこの溶液を移した。注射器を層流フード下に室温で１２時間静置して、重合させた。次いで、簡易圧力を注射器のピストンにかけることによって、インプラントを回収した。インプラントの末端を切断して、長さ２ｃｍ（直径３ｍｍ）のインプラントを得た。次いで、ポリ（ＨＥＭＡ）インプラントを滅菌水中で繰り返し浸漬させることによって洗浄して、未反応のＨＥＭＡを除去した。５回洗浄した後、インプラントを滅菌水溶液に入れた。
【００９５】
実施例４：ＰＤＭＳインプラント、ＥＶＡインプラントおよびポリ（ＨＥＭＡ）インプラントの生体適合性試験
実施例１、２および３のようにインプラントを調製し、３つのポリマー、すなわちＰＤＭＳ、ＥＶＡおよびポリ（ＨＥＭＡ）の生体適合性を、ラット、ウサギおよびアカゲザルの腹膜腔で試験した。長さ２０ｍｍおよび直径３ｍｍのインプラントを、ウサギ３０匹、ラット３０匹およびアカゲザル３匹の腹膜腔に埋植した。実験全体を通して、および腹膜腔の解剖検査後に、通常の血液分析、ならびにＣ反応性タンパク質およびフィブリノゲンなどの炎症マーカーの測定によって炎症を評価した。３月または６月後、動物を安楽死させた。被包化の兆候についてインプラントを肉眼で検査し、組織学的分析のために取り出した。
【００９６】
血液分析、炎症マーカーの測定および腹膜の肉眼検査は、炎症の証拠を示さなかった。組織学的分析は、線維組織が、３つの種すべてにおいてＰＤＭＳインプラントおよびＥＶＡインプラントを、そしてウサギおよびサルにおいてポリ（ＨＥＭＡ）インプラントを包み込んでいることを明らかにした。ラットにおいて、ポリ（ＨＥＭＡ）インプラントの表面は、比較的遊離したままであった。ラットおよびサルにおいて、カルシウム沈着がポリ（ＨＥＭＡ）インプラント内部で観察されたが、ウサギにおいては観察されなかった。この結果は、ＰＤＭＳポリマー、ＥＶＡポリマーおよびポリ（ＨＥＭＡ）ポリマーが、ラット、ウサギおよびアカゲザルの腹膜腔で生体適合性であることを実証する。
【００９７】
実施例５：有効成分としてアナストロゾールを含む本発明の一実施形態のインプラントの合成
ＰＤＭＳコアを含むインプラントは、エチレン酢酸ビニル（ＥＶＡ）チューブ中でＰＤＭＳを硬化させることによって合成された。通常の通り、１９．４ｇのＰＤＭＳ（基剤、医療グレード）および１９．５ｇの新たに粉末にしたアナストロゾール（ＡＰＩＮ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ  Ｌｉｍｉｔｅｄ，Ａｂｉｎｇｄｏｎ，Ｕｎｉｔｅｄ  Ｋｉｎｇｄｏｍ）を滅菌容器に移し、ｕｌｔｒａｔｕｒｒａｘ  Ｔ２５  ｂａｓｉｃ（Ｉｋａ，Ｓｔａｕｆｅｎ，Ｇｅｒｍａｎｙ）を用いて混合物をホモジナイズした。混合物を−２０℃に１時間静置した。次いで、別のガラス容器中で、０．５ｇのオルトケイ酸テトラプロピル（ＳｉＯＰｒ４、架橋剤、医療グレード）および０．１ｇのスズオクトアート（ＳｎＯｃｔ２、触媒、医療グレード）をともに混合した。次いで、層流フード内で、触媒と架橋剤との混合物を冷ＰＤＭＳ混合物に追加した。ＰＤＭＳ−アナストロゾール−架橋剤−触媒の混合物を手動で２分間ホモジナイズし、混合物中に取り込まれた気泡を除去するために、真空下に５分間静置した。最後に、ＰＤＭＳ混合物をプラスチック注射器に移し、−２０℃で少なくとも１時間維持した。
【００９８】
通常の通り、ＥＶＡチューブは、ブロー成形と組み合わせてＥＶＡペレット（Ｅｌｖａｘ３１２９，Ｄｕｐｏｎｔ）を押し出すことによって調製された。次いで、層流フード内で、１０重量％の酢酸ビニルを含むＥＶＡチューブ（内径３ｍｍ、壁の厚さ２００μｍおよび長さ１５ｃｍ）に、ＰＤＭＳ混合物を注入した。チューブの末端をパラフィルムで閉じた。室温で一晩硬化させた後、長さ２ｃｍのインプラントを得るために、チューブを切断した。ＭＥＤ−２０００接着シリコーン（Ｎｕｓｉｌ  ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｃａｒｐｉｎｔｅｒｉａ，ＣＡ，ＵＳＡ）でインプラントの先端を閉じた。次いで、ＰＤＭＳの架橋中に形成されたプロパノールを除去する目的で、インプラントを、Ｖｉｓｍａｒａ６５真空炉に移して９５０ｍｂａｒで室温に４時間静置した。
【００９９】
実施例６：有効成分としてセレコキシブを含有する本発明の一実施形態のインプラントの合成
ＰＤＭＳコアを含むインプラントは、エチレン酢酸ビニル（ＥＶＡ）チューブ中でＰＤＭＳを硬化させることによって合成した。通常の通り、１９．４ｇのＰＤＭＳ（基剤、医療グレード）および１９．５ｇのセレコキシブ（Ｋｅｍｐｒｏｔｅｃ  Ｌｉｍｉｔｅｄ，Ｍｉｄｄｌｅｓｂｒｏｕｇｈ，Ｕｎｉｔｅｄ  Ｋｉｎｇｄｏｍ）を滅菌容器に移し、ステンレスのスパチュラを用いて混合物を手動でホモジナイズした。混合物を−２０℃に１時間静置した。次いで、別のガラス容器中で、０．５ｇのオルトケイ酸テトラプロピル（ＳｉＯＰｒ４、架橋剤、医療グレード）および０．１ｇのスズオクトアート（ＳｎＯｃｔ２、触媒、医療グレード）をともに混合した。次いで、層流フード内で、触媒と架橋剤との混合物を冷ＰＤＭＳ混合物に追加した。ＰＤＭＳ−セレコキシブ−架橋剤−触媒の混合物を手動で２分間ホモジナイズし、混合物中に取り込まれた気泡を除去するために、真空下に５分間静置した。最後に、ＰＤＭＳ混合物をプラスチック注射器に移し、−２０℃で少なくとも１時間維持した。
【０１００】
通常の通り、エチレン酢酸ビニル（ＥＶＡ）チューブは、ブロー成形と組み合わせてＥＶＡペレット（Ｅｌｖａｘ３１８２，Ｄｕｐｏｎｔ）の押出成形によって調製された。次いで、層流フード内で、２８重量％の酢酸ビニルを含むＥＶＡチューブ（内径３ｍｍ、壁の厚さ２００μｍおよび長さ１５ｃｍ）に、ＰＤＭＳ混合物を注入した。チューブの末端をパラフィルムで閉じた。室温で一晩硬化させた後、チューブを切断して、長さ２ｃｍのインプラントを得た。ＭＥＤ−２０００接着シリコーン（Ｎｕｓｉｌ  ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｃａｒｐｉｎｔｅｒｉａ，ＣＡ，ＵＳＡ）でインプラントの先端を閉じた。次いで、ＰＤＭＳの架橋中に形成されたプロパノールを除去する目的で、インプラントを、Ｖｉｓｍａｒａ６５真空炉に移して９５０ｍｂａｒで室温に４時間静置した。
【０１０１】
実施例７：有効成分としてジエノゲストを含有する本発明の一実施形態のインプラントの合成
通常の通り、１９．４ｇのＰＤＭＳ（基剤、医療グレード）および１９．５ｇのジエノゲストを滅菌容器に移し、ステンレスのスパチュラを用いて混合物を手動でホモジナイズした。混合物を−２０℃に１時間静置した。次いで、別のガラス容器中で、０．５ｇのオルトケイ酸テトラプロピル（ＳｉＯＰｒ４、架橋剤、医療グレード）および０．１ｇのスズオクトアート（ＳｎＯｃｔ２、触媒、医療グレード）をともに混合した。次いで、層流フード内で、触媒と架橋剤との混合物を冷ＰＤＭＳ混合物に追加した。ＰＤＭＳ−ジエノゲスト−架橋剤−触媒の混合物を手動で２分間ホモジナイズし、混合物中に取り込まれた気泡を除去するために、真空下に５分間静置した。最後に、ＰＤＭＳ混合物をプラスチック注射器に移し、−２０℃で少なくとも１時間維持した。
【０１０２】
次いで、１０、１８または２８重量％の酢酸ビニルを含有するＥＶＡチューブに、ＰＤＭＳ−ジエノゲストの混合物を注入した。チューブの末端をパラフィルムで閉じた。室温で一晩硬化させた後、長さ２ｃｍのインプラントを得るために、チューブを切断した。ＭＥＤ−２０００接着シリコーン（Ｎｕｓｉｌ  ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｃａｒｐｉｎｔｅｒｉａ，ＣＡ，ＵＳＡ）でインプラントの先端を閉じた。次いで、ＰＤＭＳの架橋中に形成されたプロパノールを除去する目的で、インプラントを、９５０ｍｂａｒのＶｉｓｍａｒａ６５真空炉に移して室温で４時間静置した。
【０１０３】
実施例８：有効成分としてスリンダクを含有する本発明の一実施形態のインプラントの合成
通常の通り、１９．４ｇのＰＤＭＳ（基剤、医療グレード）および１９．５ｇのスリンダク（Ａｌｄｒｉｃｈ）を滅菌容器に移し、ステンレスのスパチュラを用いて混合物を手動でホモジナイズした。混合物を−２０℃に１時間静置した。次いで、別のガラス容器中で、０．５ｇのオルトケイ酸テトラプロピル（ＳｉＯＰｒ４、架橋剤、医療グレード）および０．１ｇのスズオクトアート（ＳｎＯｃｔ２、触媒、医療グレード）をともに混合した。次いで、層流フード内で、触媒と架橋剤との混合物を冷ＰＤＭＳ混合物に追加した。ＰＤＭＳ−スリンダク−架橋剤−触媒の混合物を手動で２分間ホモジナイズし、混合物中に取り込まれた気泡を除去するために、真空下に５分間静置した。最後に、ＰＤＭＳ混合物をプラスチック注射器に移し、−２０℃で少なくとも１時間維持した。
【０１０４】
通常の通り、ポリ（ＨＥＭＡ）ヒドロゲルチューブは、中空円筒金型中でヒドロキシエチルメタクリラート（ＨＥＭＡ）を重合させることによって合成した。通常の通り、０．１重量％のエチレングリコールジメタクリラート（ＥＧＤＭＡ）を含む新たに蒸留されたヒドロキシエチルメタクリラート（ＨＥＭＡ）５ｍｌをガラスチューブに移した。５分間の窒素バブリングによってこの溶液を脱気した後、１．６７ｍｌの過硫酸アンモニウム（ＡＰＳ）水溶液（ＡＰＳ濃度＝０．０２４ｍｏｌ／ｌ）および７μｌのテトラメチルエチレンジアミン（ＴＥＭＥＤ）を追加した。短時間のホモジナイズ後、この溶液をガラスチューブ（直径５ｍｍ）に移した。次いで、ガラスロッド（直径３ｍｍ）をガラス円筒の中央に静置した。完全に重合させた後、ポリ（ＨＥＭＡ）チューブを金型から取り出した。洗浄ステップを繰り返して、未反応のＨＥＭＡを除去した後、チューブを完全に硬化させそれらをＰＤＭＳ−スリンダク混合物注入に対して耐性にし、さらには水に感受性である架橋剤の失活も防ぐために、チューブを完全に脱水した。次いで、ＰＤＭＳ−スリンダクの混合物をヒドロゲルチューブに注入した。室温で一晩硬化させた後、長さ２ｃｍのインプラントを得るために、チューブを切断した。
【０１０５】
実施例９：コア材料中に硫酸バリウムを含有するインプラントの合成
通常の通り、層流フード内で、１９．４ｇのＰＤＭＳ（基剤、医療グレード）と１ｇ、２ｇまたは４ｇの硫酸バリウム（５、１０および２０重量％、Ａｌｄｒｉｃｈ）との混合物を滅菌容器に移した。スパチュラを用いて混合物をホモジナイズし、−２０℃に１時間静置した。層流フード内で、ＥＶＡを含むチューブ（１０重量％の酢酸ビニル、壁の厚さ２００μｍ）を水で洗浄し、乾燥させ、ＵＶによって滅菌した。次いで、別のガラス容器中で、０．５ｇのＳｉＯＰｒ４および０．１ｇのＳｎＯｃｔ２をともに混合した。次いで、層流フード内で、触媒と架橋剤との混合物をＰＤＭＳ−硫酸バリウムの冷混合物に追加した。触媒−架橋剤およびＰＤＭＳ−硫酸バリウムを混合した後、混合物をＥＶＡチューブに注入した。層流フード内で、チューブの末端をパラフィルムで閉じ、一晩放置した。重合させた後、チューブを切断して、長さ２ｃｍのインプラントを得た。ＭＥＤ−２０００接着シリコーン（Ｎｕｓｉｌ  ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｃａｒｐｉｎｔｅｒｉａ，ＣＡ，ＵＳＡ）でインプラントの先端を閉じた。
【０１０６】
実施例１０：コア材料中にアナストロゾール（有効成分として）および硫酸バリウムを含有する本発明の一実施形態のインプラントの合成
通常の通り、層流フード内で、１９．４ｇのＰＤＭＳ（基剤、医療グレード）、１９．５ｇの新たに粉末にしたアナストロゾール（ＡＰＩＮ  ｃｈｅｍｉｃａｌｓ  Ｌｉｍｉｔｅｄ，Ａｂｉｎｇｄｏｎ，Ｕｎｉｔｅｄ  Ｋｉｎｇｄｏｍ）と２ｇ、４ｇまたは８ｇのＢａＳＯ４（５、１０および２０重量％の硫酸バリウム、Ａｌｄｒｉｃｈ）との混合物を滅菌容器に移した。スパチュラを用いて混合物をホモジナイズし、−２０℃に１時間静置した。層流フード内で、ＥＶＡを含むチューブ（１０重量％の酢酸ビニル、内径３ｍｍ、壁の厚さ２００μｍおよび長さ１５ｃｍ）を水で洗浄し、乾燥させ、ＵＶによって滅菌した。上記のように、触媒−架橋剤とＰＤＭＳ−アナストロゾール−硫酸バリウムとを混合した後、混合物をＥＶＡチューブに注入した。重合させた後、長さ２ｃｍのインプラントを得るために、チューブを切断した。ＭＥＤ−２０００接着シリコーン（Ｎｕｓｉｌ  ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｃａｒｐｉｎｔｅｒｉａ，ＣＡ，ＵＳＡ）でインプラントの先端を閉じた。
【０１０７】
実施例１１：シーラント中に有効成分としてのアナストロゾールと、硫酸バリウムとを含有する本発明の一実施形態のインプラントの合成
通常の通り、１９．４ｇのＰＤＭＳ（基剤、医療グレード）および１９．５ｇの新たに粉末にしたアナストロゾール（ＡＰＩＮ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ  Ｌｉｍｉｔｅｄ，Ａｂｉｎｇｄｏｎ，Ｕｎｉｔｅｄ  Ｋｉｎｇｄｏｍ）を滅菌容器に移し、ｕｌｔｒａｔｕｒｒａｘ  Ｔ２５  ｂａｓｉｃ（Ｉｋａ，Ｓｔａｕｆｅｎ，Ｇｅｒｍａｎｙ）を用いて混合物をホモジナイズした。混合物を−２０℃に１時間静置した。次いで、別のガラス容器中で、０．５ｇのオルトケイ酸テトラプロピル（ＳｉＯＰｒ４、架橋剤、医療グレード）および０．１ｇのスズオクトアート（ＳｎＯｃｔ２、触媒、医療グレード）をともに混合した。次いで、層流フード内で、触媒と架橋剤との混合物を冷ＰＤＭＳ混合物に追加した。ＰＤＭＳ−アナストロゾール−架橋剤−触媒の混合物を手動で２分間ホモジナイズし、混合物中に取り込まれた気泡を除去するために、真空下に５分間静置した。最後に、ＰＤＭＳ混合物をプラスチック注射器に移し、−２０℃で少なくとも１時間維持した。
【０１０８】
通常の通り、エチレン酢酸ビニル（ＥＶＡ）チューブは、ＥＶＡペレット（Ｅｌｖａｘ３１２９，Ｄｕｐｏｎｔ）を金型に押し出すことによって調製された。次いで、層流フード内で、１０重量％の酢酸ビニルを含有するＥＶＡチューブ（内径３ｍｍ、壁の厚さ２００μｍおよび長さ１５ｃｍ）に、ＰＤＭＳ混合物を注入した。チューブの末端をパラフィルムで閉じた。室温で一晩硬化させた後、チューブを切断して、長さ２ｃｍのインプラントを得た。ＭＥＤ−２０００接着シリコーン（Ｎｕｓｉｌ  ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｃａｒｐｉｎｔｅｒｉａ，ＣＡ，ＵＳＡ）を漸増量のＢａＳＯ４（２０重量％および５０重量％）と混合した。ＭＥＤ−２０００混合物でインプラントの先端を閉じた。次いで、ＰＤＭＳの架橋中に形成されたプロパノールを除去する目的で、インプラントを、９５０ｍｂａｒのＶｉｓｍａｒａ６５真空炉に移して室温で４時間静置した。
【０１０９】
実施例１２：インプラントの放射線不透過性
コア材料中に硫酸バリウムを含有するインプラント：
コア材料中に硫酸バリウムを含有するＰＤＭＳインプラント（５、１０および２０重量％）は、実施例９のように調製された。通常の通り、１９．４ｇのＰＤＭＳ（基剤、医療グレード）および１ｇ、２ｇまたは４ｇのＢａＳＯ４（Ａｌｄｒｉｃｈ）を滅菌容器に移し、ステンレスのスパチュラを用いて混合物をホモジナイズした。混合物を−２０℃に１時間静置した。次いで、別のガラス容器中で、０．５ｇのオルトケイ酸テトラプロピル（ＳｉＯＰｒ４、架橋剤、医療グレード）および０．１ｇのスズオクトアート（ＳｎＯｃｔ２、触媒、医療グレード）をともに混合した。次いで、層流フード内で、触媒と架橋剤との混合物を冷ＰＤＭＳ混合物に追加した。ＰＤＭＳ−アナストロゾール−架橋剤−触媒の混合物を手動で２分間ホモジナイズし、真空下に５分間静置して、混合物中に取り込まれた気泡を除去した。最後に、ＰＤＭＳ混合物をプラスチック注射器に移し、−２０℃で少なくとも１時間維持した。
【０１１０】
通常の通り、エチレン酢酸ビニル（ＥＶＡ）チューブは、ブロー成形と組み合わせてＥＶＡペレット（Ｅｌｖａｘ３１２９，Ｄｕｐｏｎｔ）の押出成形によって調製された。次いで、層流フード内で、１０重量％の酢酸ビニルを含有するＥＶＡチューブ（内径３ｍｍ、壁の厚さ２００μｍおよび長さ１５ｃｍ）に、ＰＤＭＳ混合物を注入した。チューブの末端をパラフィルムで閉じた。室温で一晩硬化させた後、長さ２ｃｍのインプラントを得るために、チューブを切断した。ＭＥＤ−２０００接着シリコーン（Ｎｕｓｉｌ  ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｃａｒｐｉｎｔｅｒｉａ，ＣＡ，ＵＳＡ）でインプラントの先端を閉じた。次いで、ＰＤＭＳの架橋中に形成されたプロパノールを除去する目的で、インプラントを、９５０ｍｂａｒのＶｉｓｍａｒａ６５真空炉に移して室温で４時間静置した。
【０１１１】
シーラント中に硫酸バリウムを含むインプラント：
シーラント中に硫酸バリウムを含むＰＤＭＳインプラント（２０および５０重量％）は、有効成分以外は実施例１１のように調製された。通常の通り、１９．４ｇのポリジメチルシロキサン（ＰＤＭＳ、基剤、医療グレード）を滅菌容器に入れ、−２０℃で１時間維持した。次いで、別のガラス容器中で、０．５ｇのオルトケイ酸テトラプロピル（ＳｉＯＰｒ４、架橋剤、医療グレード）および０．１ｇのスズオクトアート（ＳｎＯｃｔ２、触媒、医療グレード）をともに混合した。次いで、層流フード内で、触媒と架橋剤との混合物を冷ＰＤＭＳに追加した。ＰＤＭＳ−架橋剤−触媒の混合物を手動で２分間ホモジナイズし、真空下に５分間静置して、混合物中に取り込まれた気泡を除去した。最後に、ＰＤＭＳ混合物をプラスチック注射器に移し、−２０℃で少なくとも１時間維持した。
【０１１２】
通常の通り、エチレン酢酸ビニル（ＥＶＡ）チューブは、ブロー成形と組み合わせてＥＶＡペレット（Ｅｌｖａｘ３１２９，Ｄｕｐｏｎｔ）の押出成形によって調製された。次いで、層流フード内で、１０重量％の酢酸ビニルを含有するＥＶＡチューブ（内径３ｍｍ、壁の厚さ２００μｍおよび長さ１５ｃｍ）に、ＰＤＭＳ混合物を注入した。チューブの末端をパラフィルムで閉じた。室温で一晩硬化させた後、長さ２ｃｍのインプラントを得るために、チューブを切断した。ＭＥＤ−２０００接着シリコーン（Ｎｕｓｉｌ  ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｃａｒｐｉｎｔｅｒｉａ，ＣＡ，ＵＳＡ）を漸増量のＢａＳＯ４（２０および５０重量％）と混合した。ＭＥＤ−２０００混合物でインプラントの先端を閉じた。次いで、ＰＤＭＳの架橋中に形成されたプロパノールを除去する目的で、インプラントを、Ｖｉｓｍａｒａ６５真空炉に移して９５０ｍｂａｒで室温に４時間静置した。
【０１１３】
放射線不透過性：
コア材料中に５、１０または２０％の硫酸バリウムを含有するか、またはシーラント中に２０または５０％の硫酸バリウムを含有する５種類のインプラントを合成し、Ｘ線検査した。図１は、シーラント中に２０％の硫酸バリウムを含有するインプラント１、シーラント中に５０％の硫酸バリウムを含有するインプラント２、コア材料中に５％の硫酸バリウムを含有するインプラント３、およびコア材料中に１０％の硫酸バリウムを含有するインプラント４のＸ線画像を表す。図２は、シーラント中に２０％の硫酸バリウムを含有するイン・ビトロインプラント５、およびコア材料中に２０％の硫酸バリウムを含有するインプラント６のＸ線画像を表す。
【０１１４】
インプラントの放射線不透過性は、カニクイザルにおいてイン・ビボで試験された。腹部切開を行ない、２つのインプラントを固定せずに挿入した。１つのインプラントを右側に埋植し、１つのインプラントを左側に埋植し、その後に皮膚を縫合した。図３は、シーラント中に５０％の硫酸バリウムを含有し、右側に埋植されたインプラント７、およびシーラント中に２０％の硫酸バリウムを含有し、左側に埋植されたインプラント８のＸ線画像を表す。図３Ａは、０日目の動物の正面図を表す。図３Ｂは、０日目の動物の側面図を表す。図４は、コア材料中に２０％の硫酸バリウムを含有し、右側に埋植されたインプラント９、およびシーラント中に５０％の硫酸バリウムを含有し、左側に埋植されたインプラント１０のＸ線画像を表す。図４Ａは、０日目の動物の正面図を表す。図４Ｂは、０日目の動物の側面図を表す。図４Ｃは、２カ月後の動物の正面図を表す。図４Ｄは、２カ月後の動物の側面図を表す。図５は、硫酸バリウムを含まない２つのインプラント、コア材料中に５％の硫酸バリウムを含有するインプラント１１、コア材料中に１０％の硫酸バリウムを含有するインプラント１２、およびコア材料中に２０％の硫酸バリウムを含有するインプラント１３のＸ線画像を表す。図５Ａは、０日目の動物の正面図を表す。図５Ｂは、０日目の動物の側面図を表す。コア材料またはシーラント中に硫酸バリウムを含有するインプラントは、可視的であった。硫酸バリウムを含まないインプラントは、検出されなかった。
【０１１５】
実施例１３：シーラントとしてＭＥＤ−２０００接着シリコーンを使用することによる、アナストロゾールの放出に対する効果
有効成分としてアナストロゾールを含有するインプラントは、シーラントとしてＭＥＤ−２０００接着シリコーンを含むかまたは含まない以外は、実施例５のように調製された。シーラントを含まない場合、およびシーラントとしてＭＥＤ−２０００接着シリコーンを含む場合のアナストロゾールの放出について、インプラントを試験した。さらに、インプラントは、１０重量％の酢酸ビニルを含有し、厚さ０．１ｍｍ、０．２ｍｍまたは０．３ｍｍのＥＶＡチューブを含んでいた。アナストロゾールの放出動態を測定するために、１００ｍｌのリン酸緩衝液ｐＨ７．４を含有する密封チューブにインプラントを入れた。このチューブを３７℃および１４０ｒｐｍで浴槽に入れた。測定は、シーラントを含まないインプラントについては４００日間実施し、シーラントとしてＭＥＤ−２０００接着シリコーンを含むインプラントについては５００日より長い期間実施した。図６Ａは、シーラントを含まないインプラントについて、アナストロゾールの２４時間あたりの平均放出を時間の関数として表す。この結果は、最初の５日間に、重要な量のアナストロゾールがインプラントから放出され、その後、時間の関数としてのアナストロゾールの２４時間あたりの放出量は減少することを示す。図６Ｂは、シーラントとしてＭＥＤ−２０００接着シリコーンを含むインプラントについて、アナストロゾールの２４時間あたりの平均放出を時間の関数として表す。この結果は、４００日より長い期間、インプラントからのアナストロゾールの放出が一定であることを示す。
【０１１６】
実施例１４：アナストロゾールの放出に対する滅菌の効果
インプラントは、実施例５のように調製された。二組の３つのインプラントをエチレンオキシドで滅菌して、滅菌が有効成分の放出に影響を与えるか否かを確認した。滅菌は、１００ｍｌのリン酸緩衝液ｐＨ７．４を含有する密封チューブにインプラントを入れる前に実施された。このチューブを３７℃および１４０ｒｐｍで浴槽に入れた。測定は、１４日間実施された。図７は、シーラントとしてＭＥＤ−２０００接着シリコーンを含有し、滅菌インプラントおよび非滅菌インプラントについて、アナストロゾールの２４時間あたりの平均放出を時間の関数として示す。この結果は、滅菌がアナストロゾールの放出に対して有意な効果を有しないことを示す。
【０１１７】
実施例１５：シーラントを含むかまたは含まないインプラントからのセレコキシブの放出
三組の３つのインプラントを調製し、第１組をシーラントを含まないインプラントとし、第２組をシーラントとしてＥＶＡを含むインプラントとし、最終組をシーラントとしてＰＤＭＳを含むインプラントとして、シーラントが有効成分の放出に影響を与えるか否かを確認した。１００ｍｌのリン酸緩衝液ｐＨ７．４を含有する密封チューブにインプラントを入れた。このチューブを３７℃および１４０ｒｐｍで浴槽に入れた。測定は、３８日間実施した。図８Ａは、シーラントを含まないインプラントについて、セレコキシブの２４時間あたりの平均放出を時間の関数として示す。図８Ｂは、シーラントとしてＥＶＡを含むインプラントについて、セレコキシブの２４時間あたりの平均放出を時間の関数として示す。図８Ｃは、シーラントとしてＰＤＭＳを含むインプラントについて、セレコキシブの２４時間あたりの平均放出を時間の関数として示す。
【０１１８】
この結果は、シーラントがセレコキシブの放出に対して有意な効果を有すること、およびＰＤＭＳシーラントがバースト効果を軽減でき、セレコキシブの放出を制御したことを示す。
【０１１９】
実施例１６：セレコキシブの放出に対するチューブ組成の効果
コア材料としてＰＤＭＳと、有効成分としてセレコキシブとを含有するインプラントであって、チューブを含まないか、または１８重量％もしくは２８重量％の酢酸ビニルを含有するＥＶＡチューブを含み、シーラントとしてＭＥＤ−２０００接着シリコーンを含むインプラントを調製した。セレコキシブの放出動態を測定するために、１００ｍｌのリン酸緩衝液（ｐＨ７．４）を含む密封チューブにインプラントを入れた。このチューブを３７℃および１４０ｒｐｍで浴槽に入れた。測定は、試験したすべてのインプラントについて、４００日間実施された。図９Ａおよび９Ｂは、チューブを含まないインプラント、および１８重量％または２８重量％の酢酸ビニルを含有するＥＶＡチューブを含むインプラントについて、セレコキシブの２４時間あたりの平均放出を時間の関数として表す。この結果は、２８重量％の酢酸ビニルを含有するＥＶＡチューブを含むインプラントについて、セレコキシブの放出が３００日より長い期間一定であることを示す。１８重量％の酢酸ビニルを含むＥＶＡチューブを含むインプラントについても、セレコキシブの放出は、３００日より長い期間一定である。この結果は、１８重量％の酢酸ビニルを含有するインプラントが、２８重量％の酢酸ビニルを含有するＥＶＡチューブを含むインプラントと比較して、１日あたりより少量のセレコキシブを放出することを示す。ＥＶＡチューブを含まないインプラントは、セレコキシブの放出の指数関数的減少を示す。
【０１２０】
実施例１７：ウィスター系ラットにおけるＰＤＭＳコアと、有効成分としてのセレコキシブとを含有するインプラントの薬物動態研究
有効成分としてセレコキシブを含有するインプラントは、実施例６に記載されたように合成された。これらのインプラント２８個をウィスター系ラットの腹腔内に埋植し、２８個をウィスター系ラットの皮下に埋植した。ラット１匹あたり１つのインプラントを使用した。薬物動態は、６カ月より長い期間観察した。６匹のラットを使用して、血清中のセレコキシブ濃度を測定した。血清中のセレコキシブ濃度は、研究の最初の１週間は毎日、次の３週間は１週間に２回、およびその後の週間は１週間に１回測定した。すべての時点において、２匹のラットをサンプリングした。１６匹のラットを使用して、腹膜腔内のセレコキシブ濃度を測定した。腹膜のセレコキシブ濃度は、研究の１日目、４日目、およびその後の月間は１カ月に１回測定された。すべての時点において、２匹のラットをサンプリングし、屠殺した。腹膜のセレコキシブ濃度は、腹膜腔を１ｍｌのリン酸緩衝液ｐＨ７．４で洗浄した後に得られた１ｍｌのサンプルで測定した。図１０に示される結果は、有効成分セレコキシブが制御された方法で６カ月より長い期間放出されることを実証する。図１０Ａは、血清中のセレコキシブ濃度を移植後日数の関数として示す。インプラントを腹腔内に投与したラットと、インプラントを皮下に投与したラットとの間で、血清中のセレコキシブ濃度の差異は観察されなかった。図１０Ｂは、腹膜液中のセレコキシブ濃度を移植後日数の関数として示す。この結果は、腹膜液中のセレコキシブ濃度が、インプラントを腹腔内送達する場合に皮下移植と比較して高いことを示す。
【０１２１】
さらに、セレコキシブ代謝産物の濃度を検討した。６匹のラットを使用して、血清中のセレコキシブ代謝産物濃度を測定した。血清中のセレコキシブ代謝産物濃度は、研究の最初の１週間は毎日、次の３週間は１週間に２回、およびその後の週間は１週間に１回測定された。すべての時点において、２匹のラットをサンプリングした。１６匹のラットを使用して、腹膜腔内のセレコキシブ代謝産物濃度を測定した。腹膜のセレコキシブ代謝産物濃度は、研究の３日目、およびその後の月間は１カ月に１回測定された。すべての時点において、１または２匹のラットをサンプリングし、屠殺した。腹膜のセレコキシブ代謝産物濃度は、腹膜腔を１ｍｌのリン酸緩衝液（ｐＨ７．４）で洗浄した後に得られた１ｍｌのサンプルで測定した。
【０１２２】
理論に束縛されるものではないが、図１４は、ラットにおけるセレコキシブの代謝経路案（Ｐａｕｌｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．Ｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂ．Ｄｉｓｐｏｓ．２０００；２８（５）：５１４５２１）を表しており、代謝産物のいくつかについて以下に言及する。図１５は、セレコキシブがラットの中で代謝されること、および代謝産物ＨＯ−セレコキシブがラットの中に２年より長い期間存在することを示す。図１５Ａは、ラット血清中のＨＯ−セレコキシブ濃度を移植後日数の関数として示す。インプラントを腹腔内に投与したラットと、インプラントを皮下に投与したラットとの間で、血清中のＨＯ−セレコキシブ濃度の差異は観察されなかった。図１５Ｂは、ラット腹膜液（ＰＬ）中のＨＯ−セレコキシブ濃度を移植後日数の関数として示す。この結果は、腹膜液中のＨＯ−セレコキシブ濃度が、インプラントを腹腔内送達する場合に皮下移植と比較して高くなる傾向があることを示す。
【０１２３】
図１６Ａおよび１７Ａは、ラット血清中のそれぞれＨＯＯＣ−セレコキシブ１およびＨＯＯＣ−セレコキシブ２（ＨＯＯＣ−セレコキシブのシス／トランス異性体）の濃度を移植後日数の関数として示す。図１６Ｂおよび１７Ｂは、ラット腹膜液（ＰＬ）中のそれぞれＨＯＯＣ−セレコキシブ１およびＨＯＯＣ−セレコキシブ２の濃度を移植後日数の関数として示す。これらの結果は、セレコキシブがラットの中で代謝されること、および代謝産物ＨＯＯＣ−セレコキシブがラットの中に２年より長い期間存在することを示す。インプラントを腹腔内に投与したラットと、インプラントを皮下に投与したラットとの間で、血清中およびＰＦ中の代謝産物ＨＯＯＣ−セレコキシブの濃度の差異は観察されなかった。
【０１２４】
実施例１８：ウィスター系ラットにおけるＰＤＭＳコアと有効成分としてのアナストロゾールとを含有するインプラントの薬物動態研究
有効成分としてアナストロゾールを含有するインプラントは、実施例５に記載したように合成された。これらのインプラント２８個をウィスター系ラットの腹腔内に埋植し、２８個をウィスター系ラットの皮下に埋植した。ラット１匹あたり１つのインプラントを使用した。薬物動態は、６カ月より長く観察した。６匹のラットを使用して、血清中のアナストロゾール濃度を測定した。血清中のアナストロゾール濃度は、研究の最初の１週間は毎日、次の３週間は１週間に２回、およびその後の週間は１週間に１回測定された。すべての時点において、２匹のラットをサンプリングした。１６匹のラットを使用して、腹膜腔内のアナストロゾール濃度を測定した。腹膜のアナストロゾール濃度は、研究の１日目、４日目、およびその後の月間は１カ月に１回測定された。すべての時点において、２匹のラットをサンプリングし、屠殺した。腹膜のアナストロゾール濃度は、腹膜腔を１ｍｌのリン酸緩衝液（ｐＨ７．４）で洗浄した後に得られた１ｍｌのサンプルで測定された。図１１Ａは、血清中のアナストロゾール濃度を腹腔内移植後日数の関数として示す。この結果は、アナストロゾール濃度が、腹腔内移植後のラット血清中で６カ月より長い期間一定であることを実証する。図１１Ｂは、腹膜流体中のアナストロゾール濃度を腹腔内移植後日数の関数として示す。この結果は、アナストロゾール濃度が、腹腔内移植後のラット腹膜流体中で６カ月間一定であることを実証する。
【０１２５】
実施例１９：カニクイザルにおける、ＰＤＭＳコアと有効成分としてのセレコキシブまたはアナストロゾールとを含有するインプラントの薬物動態研究
有効成分としてアナストロゾールまたはセレコキシブを含有するインプラントは、実施例５および６に記載されたように調製された。セレコキシブを含有する２つのインプラントを２匹のカニクイザルにそれぞれ投与し、アナストロゾールを含有する２つのインプラントを２匹のカニクイザルにそれぞれ投与した。薬物動態は、セレコキシブについては５カ月より長く、およびアナストロゾールについては１０カ月より長く観察した。血清中の有効成分濃度は、研究の最初の１週間は３日ごと、次の３カ月間は１週間に１回、および残りの間は１カ月間に１回測定された。図１２Ａは、血清中のセレコキシブ濃度を移植後日数の関数として示す。図１２Ｂは、血清中のアナストロゾール濃度を移植後日数の関数として示す。これらの結果は、アナストロゾールまたはセレコキシブを含有するインプラントが、それらの有効成分を制御された方法で所望期間の間有効に放出することを示す。
【０１２６】
実施例２０：イン・ビボにおけるインプラント中のアナストロゾール残量の分析
有効成分としてアナストロゾールを含有するインプラントは、実施例５に記載されたように調製した。インプラントを皮下または腹腔内に埋植し、移植後の異なる時点において、インプラント中のアナストロゾール残量を測定した。図１３は、皮下または腹腔内に埋植したインプラント中のアナストロゾール残量を実証する。この結果は、皮下または腹腔内に埋植されたインプラント中の１８０日後のアナストロゾール量が依然として十分なものであったことを示しており、有効成分の長期間にわたる送達が可能であることを示唆する。
【図１】
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【図２】
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【図３Ａ】
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【図３Ｂ】
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【図４Ａ】
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【図４Ｂ】
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【図４Ｃ】
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【図４Ｄ】
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【図５Ａ】
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【図５Ｂ】
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【図６Ａ】
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【図６Ｂ】
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【図７】
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【図８Ａ】
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【図８Ｂ】
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【図８Ｃ】
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【図９Ａ】
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【図９Ｂ】
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【図１０Ａ】
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【図１０Ｂ】
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【図１１Ａ】
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【図１１Ｂ】
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【図１２Ａ】
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【図１２Ｂ】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【国際調査報告】
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