(57)【要約】  本発明は、ムスカリン受容体拮抗薬及びコルチコステロイドの組合せ、並びにムスカリン性アセチルコリン受容体M3及び/又はグルココルチコイド受容体によって媒介される疾患、例えば喘息の治療における前記組合せの使用を対象とする。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
a)式(I)
【化１】
2014516062.tif 000010
(式中、X-は、薬学上許容されるアニオンである)
の化合物と、
b)コルチコステロイドと
を含む医薬配合製品。
【請求項２】
治療活性のあるいずれのさらなる薬剤も含まない、請求項1に記載の製品。
【請求項３】
X-が、塩化物、臭化物、ヨウ化物、水酸化物、硫酸、硝酸、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フマル酸、クエン酸、酒石酸、シュウ酸、コハク酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、及びp-トルエンスルホン酸アニオンからなる群から選択される、請求項1又は2に記載の製品。
【請求項４】
式(I)の化合物が、臭化ウメクリジニウムである、請求項1から3のいずれかに記載の製品。
【請求項５】
コルチコステロイドが、フルチカゾンプロピオン酸エステル、モメタゾンフランカルボン酸エステル、シクレソニド、ブデソニド、及びフルチカゾンフランカルボン酸エステルからなる群から選択される、請求項1から4のいずれかに記載の製品。
【請求項６】
コルチコステロイドが、フルチカゾンフランカルボン酸エステルである、請求項5に記載の製品。
【請求項７】
式(I)の化合物及びコルチコステロイドが、別々の投与のために構成された形態で提供される、請求項1から6のいずれかに記載の製品。
【請求項８】
式(I)の化合物及びコルチコステロイドが、逐次投与のために構成された形態で提供される、請求項1から6のいずれかに記載の製品。
【請求項９】
式(I)の化合物及びコルチコステロイドが、同時投与のために構成された形態で提供される、請求項1から6のいずれかに記載の製品。
【請求項１０】
式(I)の化合物及びコルチコステロイドが、互いに混合されている、請求項9に記載の製品。
【請求項１１】
式(I)の化合物及びコルチコステロイドの少なくとも一方が、薬学上許容される担体又は賦形剤を含めて製剤化される、請求項1から10のいずれかに記載の製品。
【請求項１２】
経口吸入又は経鼻吸入によって投与するのに適した形態の、請求項1から11のいずれかに記載の製品。
【請求項１３】
形態が、貯槽式乾燥粉末インヘラー、単位用量用乾燥粉末インヘラー、事前計量式多回用量用乾燥粉末インヘラー、経鼻インヘラー、又は加圧式定量インヘラーから選択される薬剤ディスペンサーを介する吸入によって投与するのに適している、請求項12に記載の製品。
【請求項１４】
式(I)の化合物及びコルチコステロイドのそれぞれが、乾燥粉末組成物の形態で提供される、請求項13に記載の製品。
【請求項１５】
式(I)の化合物及びコルチコステロイドが、別々の組成物として提供される、請求項14に記載の製品。
【請求項１６】
式(I)の化合物及びコルチコステロイドが、混合された組成物として提供される、請求項14に記載の製品。
【請求項１７】
式(I)の化合物及びコルチコステロイドの前記組成物の少なくとも一方が、担体を含有する、請求項15又は16に記載の製品。
【請求項１８】
式(I)の化合物及びコルチコステロイドの組成物が、双方とも担体を含有する、請求項15又は16に記載の製品。
【請求項１９】
担体が乳糖である、請求項17又は18に記載の製品。
【請求項２０】
前記組成物の少なくとも一方が、第３の作用物質を含有する、請求項14から19のいずれかに記載の製品。
【請求項２１】
第３の作用物質が、ステアリン酸マグネシウムである、請求項20に記載の製品。
【請求項２２】
ステアリン酸マグネシウムが、式(I)の化合物の組成物中に約0.6%w/wの量で存在する、請求項21に記載の製品。
【請求項２３】
前記の別々の又は混合された組成物が、単位用量の形態で存在する、請求項14から22のいずれかに記載の製品。
【請求項２４】
単位用量が、カプセル、カートリッジ、又はブリスターパック中に存在する、請求項23に記載の製品。
【請求項２５】
組成物が、乾燥粉末インヘラーを介して投与される、請求項14から24のいずれかに記載の製品。
【請求項２６】
前記インヘラーが、式(I)の化合物及びコルチコステロイドの別々の収納を可能にする、請求項25に記載の製品。
【請求項２７】
式(I)の化合物の遊離カチオンが、約1から1000mcg/用量の量で存在する、請求項25又は26に記載の製品。
【請求項２８】
式(I)の化合物の遊離カチオンが、125mcg/用量の量で存在する、請求項25又は26に記載の製品。
【請求項２９】
式(I)の化合物の遊離カチオンが、62.5mcg/用量の量で存在する、請求項25又は26に記載の製品。
【請求項３０】
式(I)の化合物の遊離カチオンが、31.25mcg/用量の量で存在する、請求項25又は26に記載の製品。
【請求項３１】
式(I)の化合物の遊離カチオンが、15.625mcg/用量の量で存在する、請求項25又は26に記載の製品。
【請求項３２】
コルチコステロイドが、フルチカゾンフランカルボン酸エステルであり、100mcg/用量の量で存在する、請求項25又は31に記載の製品。
【請求項３３】
コルチコステロイドが、フルチカゾンフランカルボン酸エステルであり、200mcg/用量の量で存在する、請求項25又は31に記載の製品。
【請求項３４】
請求項1から33のいずれかに記載の製品を含む乾燥粉末インヘラー。
【請求項３５】
別々に提供される二種の組成物を含み、
第1の組成物が、
i.臭化ウメクリジニウムと、
ii.乳糖と、
iii.第1の組成物の全重量を基準にして約0.6%w/wの量のステアリン酸マグネシウムと
を含み、
第2の組成物が、
i.フルチカゾンフランカルボン酸エステルと、
ii.乳糖と
を含む、請求項34に記載の乾燥粉末インヘラー。
【請求項３６】
各組成物が、単位用量の形態で存在する、請求項35に記載の乾燥粉末インヘラー。
【請求項３７】
前記単位用量の形態が、カプセル、カートリッジ、又はブリスターである、請求項36に記載の乾燥粉末インヘラー。
【請求項３８】
臭化ウメクリジニウムが、125mcg/用量の遊離カチオンを送達するような量で存在する、請求項36又は37に記載の乾燥粉末インヘラー。
【請求項３９】
臭化ウメクリジニウムが、62.5mcg/用量の遊離カチオンを送達するような量で存在する、請求項36又は37に記載の乾燥粉末インヘラー。
【請求項４０】
臭化ウメクリジニウムが、31.25mcg/用量の遊離カチオンを送達するような量で存在する、請求項36又は37に記載の乾燥粉末インヘラー。
【請求項４１】
臭化ウメクリジニウムが、15.625mcg/用量の遊離カチオンを送達するような量で存在する、請求項36又は37に記載の乾燥粉末インヘラー。
【請求項４２】
フルチカゾンフランカルボン酸エステルが、100mcg/用量の量で存在する、請求項36から41のいずれかに記載の乾燥粉末インヘラー。
【請求項４３】
フルチカゾンフランカルボン酸エステルが、200mcg/用量の量で存在する、請求項36から41のいずれかに記載の乾燥粉末インヘラー。
【請求項４４】
式(I)の化合物及びコルチコステロイドのそれぞれが、吸入のための噴霧組成物の形態で提供される、請求項13に記載の製品。
【請求項４５】
式(I)の化合物及びコルチコステロイドが、別々の又は混合された組成物として提供される、請求項44に記載の製品。
【請求項４６】
噴霧組成物が、水性の溶液又は懸濁液である、請求項44又は45に記載の製品。
【請求項４７】
噴霧組成物が、エアロゾル組成物である、請求項44又は45に記載の製品。
【請求項４８】
エアロゾル組成物が、噴射剤として、フルオロカーボン又は水素含有クロロフルオロカーボンを含む、請求項47に記載の製品。
【請求項４９】
噴射剤がヒドロフルオロアルカンである、請求項48に記載の製品。
【請求項５０】
噴射剤が、1,1,1,2-テトラフルオロエタン、1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロ-n-プロパン、又はこれらの混合物である、請求項49に記載の製品。
【請求項５１】
補助溶媒をさらに含む、請求項47から50のいずれかに記載の製品。
【請求項５２】
界面活性剤をさらに含む、請求項47から51のいずれかに記載の製品。
【請求項５３】
請求項1から13及び47から52のいずれかに記載の製品を含む、加圧式定量インヘラー。
【請求項５４】
療法に使用するための、請求項1から53のいずれかに記載の製品。
【請求項５５】
炎症性疾患又は呼吸器疾患の治療で使用するための、請求項1から53のいずれかに記載の製品。
【請求項５６】
前記炎症性疾患又は呼吸器疾患が、喘息又はCOPDである、請求項55に記載の使用ための製品。
【請求項５７】
製品が1日1回投与される、請求項56に記載の使用のための製品。
【請求項５８】
炎症性疾患又は呼吸器疾患の治療方法であって、それを必要とする患者に請求項1から53のいずれかに記載の製品を投与するステップを含む、治療方法。
【請求項５９】
前記疾患が、喘息又はCOPDである、請求項58に記載の治療方法。
【請求項６０】
それを必要とする患者への投与が、1日1回である、請求項59に記載の治療方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ムスカリン性アセチルコリン受容体M3及び/又はグルココルチコイド受容体によって媒介される疾患の治療において、例えば、炎症性疾患又は呼吸器疾患（例えば喘息）の治療において使用するための治療薬の組合せに関する。
【０００２】
より詳細には、本発明は、ムスカリン受容体拮抗薬とコルチコステロイドの組合せ、並びにムスカリン性アセチルコリン受容体M3及び/又はグルココルチコイド受容体によって媒介される疾患の治療における前記組合せの使用に関する。
【０００３】
より詳細には、本発明は、4-[ヒドロキシ(ジフェニル)メチル]-1-{2-[(フェニルメチル)オキシ]エチル}-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンブロミド(臭化ウメクリジニウム)及び6α,9α-ジフルオロ-17α-[(2-フラニルカルボニル)オキシ]-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸S-フルオロメチルエステル(フルチカゾンフランカルボン酸エステル)を含む新規な医薬配合製品、並びに医療における、とりわけムスカリン性アセチルコリン受容体M3及び/又はグルココルチコイド受容体によって媒介される疾患の治療における、例えば炎症性疾患又は呼吸器疾患（例えば喘息）の治療における前記配合製品の使用に関する。
【背景技術】
【０００４】
喘息は、気道の慢性炎症性障害であり、世界でほぼ3億人に影響を及ぼしている。該障害は、広範で変動性及び可逆性のある気道閉塞を特徴とし、喘息患者は、息切れ、胸部絞扼感、喘鳴及び咳の症状の発現を典型的には経験する。
【０００５】
British Guidelines on the Management of Asthma(英国胸部疾患学会(British Thoracic Society))は、規則的な予防療法(preventer therapy)が必要とされる場合の喘息の薬理学的管理には、グルココルチコステロイド、β-アドレナリン受容体作動薬、クロモン、ロイコトリエン受容体拮抗薬、及びテオフィリンの使用を含めることができると記載している。コルチコステロイドの処方は、現行の第一選択療法である。低投与量のコルチコステロイドで十分に制御できない喘息患者には、付加的な療法を導入することができる。コルチコステロイドに対する第一選択のアドオン療法は、長時間作用型吸入β-アドレナリン受容体作動薬(LABA)である。患者の治療計画へLABAを付加した後でも症状の制御がなお不十分であるなら、コルチコステロイドの投与量を増加することができる。LABAの付加が付加的利益を有さないなら、この付加を停止し、患者は、より高投与量のコルチコステロイドのみを継続することができる。LABA療法を付加した後も疾患の制御が不十分なままであるなら、ロイコトリエン受容体拮抗薬、テオフィリン、又は徐放性β-作動薬の錠剤を考慮することが推奨される。
【０００６】
ガイドラインは、規則的な予防療法の場合、短時間作用型抗コリン薬の使用は、一般にまったく価値がないと記載している。さらに、治療計画は、抗ムスカリン薬などの長時間作用型抗コリン薬の使用について言及しておらず、且つ長時間作用型抗ムスカリン薬は、喘息の治療に対して承認されていない。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
コルチコステロイドの単剤療法及びLABAとの併用療法は、喘息の維持治療のための確立された方法となっている。しかし、喘息の効果的な薬理学的管理のための、例えば、承認され且つ推奨される任意の治療計画に基づく制御が現に不十分である患者のための代替療法が必要とされている。
【０００８】
さらに、患者のコンプライアンス、及び結果として現行の治療選択肢に関する有効性を向上することのできる代替療法が必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明は、
a)式(I)
【化１】
2014516062.tif 000002
【００１０】
(式中、X-は、薬学上許容されるアニオンである)
の化合物と、
b)コルチコステロイドと
を含む新規な医薬配合製品を提供する。
【００１１】
一実施形態において、該医薬配合製品は、治療活性のあるいずれのさらなる薬剤も含まない。
【００１２】
さらなる実施形態において、式(I)の化合物は臭化ウメクリジニウムである。
【００１３】
さらなる実施形態において、コルチコステロイドは、フルチカゾンフランカルボン酸エステルである。
【００１４】
さらなる実施形態において、該医薬配合製品は、臭化ウメクリジニウム及びフルチカゾンフランカルボン酸エステルを含む。
【００１５】
さらなる実施形態において、本発明は、療法において、とりわけ炎症性疾患及び呼吸器疾患（例えば喘息）の治療において使用するための、本明細書に開示の医薬配合製品を提供する。
【００１６】
さらなる実施形態において、本発明は、炎症性疾患又は呼吸器疾患（例えば喘息）を治療するための方法であって、それを必要とする患者に式(I)の化合物及びコルチコステロイドを含む医薬配合製品を投与するステップを含む方法を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
本発明は、
a)式(I)
【化２】
2014516062.tif 000003
【００１８】
(式中、X-は、薬学上許容されるアニオンである)、
の化合物と、
b)コルチコステロイドと
を含む医薬配合製品を提供する。
【００１９】
一実施形態において、該医薬配合製品は、治療活性のあるいずれのさらなる薬剤も含まない。
【００２０】
本明細書中で使用する場合、用語「治療活性のある薬剤」は、対象を苦しめる任意の疾患若しくは望ましくない医学的状態又はその発症を治療又は予防するために使用される任意の化合物を意味する。
【００２１】
X-で示される薬学上許容されるアニオンは、塩化物、臭化物、ヨウ化物、水酸化物、硫酸、硝酸、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フマル酸、クエン酸、酒石酸、シュウ酸、コハク酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、又はp-トルエンスルホン酸アニオンから選択することができる。一実施形態において、薬学上許容されるアニオンX-は、臭化物アニオンである。
【００２２】
式(I)の化合物の第四級部分(遊離カチオン)の構造式は、4-[ヒドロキシ(ジフェニル)メチル]-1-{2-[(フェニルメチル)オキシ]エチル}-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンとも呼ばれる。
【００２３】
本発明のさらなる実施形態において、式(I)の化合物は臭化ウメクリジニウムである。
【００２４】
医薬配合製品中に存在するコルチコステロイドは、遊離の酸若しくは塩基の形態で、又はその薬学上許容される塩として存在することができる。
【００２５】
一実施形態において、コルチコステロイドは、フルチカゾンプロピオン酸エステル、モメタゾンフランカルボン酸エステル、シクレソニド、ブデソニド、及びフルチカゾンフランカルボン酸エステルからなる群から選択される。
【００２６】
一実施形態において、コルチコステロイドは、フルチカゾンフランカルボン酸エステルである。
【００２７】
さらなる実施形態において、コルチコステロイドは、フルチカゾンプロピオン酸エステルである。
【００２８】
一実施形態において、本発明の医薬配合製品は、臭化ウメクリジニウム及びフルチカゾンフランカルボン酸エステルを含む。
【００２９】
臭化ウメクリジニウムは、動物モデル及びヒトにおける研究の対象であり、慢性閉塞性肺疾患(COPD)の治療に関して1日1回の投与の可能性がある、長時間作用型で高親和性の汎活性のあるムスカリン受容体拮抗薬であることが見出された。
【００３０】
フルチカゾンフランカルボン酸エステルは、投与の24時間後でも活性のある吸入型コルチコステロイドである。臨床研究において、それは、十分に耐容性であることが示され、且つ喘息の維持治療に関して1日1回の投与の可能性がある。
【００３１】
さらなる実施形態において、本発明の医薬配合製品は、臭化ウメクリジニウム及びフルチカゾンプロピオン酸エステルを含む。
【００３２】
式(I)の化合物及びコルチコステロイドを含む医薬配合製品は、炎症性疾患又は呼吸器疾患（例えば喘息）の治療における用途を有する可能性がある。
【００３３】
喘息は、広範な可変性且つ可逆性の気道閉塞を特徴とする慢性の病態である。症状としては、咳、喘鳴、息切れ、及び/又は胸部絞扼感が挙げられる。一般に、喘息発作は、気道の収縮(気管支収縮)を引き起こす花粉、塵埃、又はその他のアレルゲンなどの引き金への暴露によって引き起こされる。喘息などの病態を患う対象は、時によっては病態の明白な症状を示さないことがあり、或いは症状が顕現されている間に周期的な発作に苦しむことがあり、或いは病態の増悪又は悪化を経験することもあることが理解されるであろう。この文脈において、用語「治療」は、このような周期的発作の予防、又は現存する病態の増悪の予防を包含すると解釈される。このような治療は、「維持治療」又は「維持療法」と呼ばれることもある。
【００３４】
治療効果を達成するのに必要とされる、式(I)の化合物及び選択されるコルチコステロイドの量、また本発明の一実施形態では、臭化ウメクリジニウム及びフルチカゾンフランカルボン酸エステルの量は、もちろん、投与経路、治療を受ける対象、治療される個々の障害又は疾患、及び疾患の重症度により変化する。一実施形態において、投与経路は口腔又は鼻腔を経由する吸入による。さらなる実施形態において、投与経路は、口腔を経由する吸入による。
【００３５】
一実施形態では、式(I)の化合物、具体的には臭化ウメクリジニウムを吸入により投与して、4-[ヒドロキシ(ジフェニル)メチル]-1-{2-[(フェニルメチル)オキシ]エチル}-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン(遊離カチオン)を約1mcgから約1000mcg/日、例えば、1日当たり100、250又は500mcgの投与量で送達することができる。さらなる実施形態において、式(I)の化合物、具体的には臭化ウメクリジニウムを吸入により投与して、遊離カチオンを15.625mcg、31.25mcg、62.5mcg又は125mcgの投与量で1日に1回又は2回送達することができる。一般に、式(I)の化合物は1日1回で投与される。
【００３６】
さらなる実施形態では、式(I)の化合物、具体的には臭化ウメクリジニウムを1日1回の吸入により投与して、遊離カチオンを1日当たり15.625mcgの投与量で送達することができる。
【００３７】
さらなる実施形態では、式(I)の化合物、具体的には臭化ウメクリジニウムを1日1回の吸入により投与して、遊離カチオンを1日当たり31.25mcgの投与量で送達することができる。
【００３８】
さらなる実施形態では、式(I)の化合物、具体的には臭化ウメクリジニウムを1日1回の吸入により投与して、遊離カチオンを1日当たり62.5mcgの投与量で送達することができる。
【００３９】
さらなる実施形態では、式(I)の化合物、具体的には臭化ウメクリジニウムを1日1回の吸入により投与して、遊離カチオンを1日当たり125mcgの投与量で送達することができる。
【００４０】
選択されたコルチコステロイドは、例えば、吸入により約1mcgから約1000mcg/日(遊離塩基として計算して)の投与量で投与することができる。コルチコステロイドがフルチカゾンフランカルボン酸エステルである場合、それは、吸入により1日当たり約25mcgから約800mcgの投与量で、且つ必要なら分割された投与量で投与することができる。したがって、フルチカゾンフランカルボン酸エステルの1日当たり投与量は、例えば、25、50、100、200、300、400、600又は800mcgでよい。一般に、フルチカゾンフランカルボン酸エステルの投与量は1日1回で投与される。
【００４１】
一実施形態において、フルチカゾンフランカルボン酸エステルの1日当たり投与量は200mcgである。さらなる実施形態において、フルチカゾンフランカルボン酸エステルの1日当たり投与量は100mcgである。よりさらなる実施形態において、フルチカゾンフランカルボン酸エステルの1日当たり投与量は50mcgである。
【００４２】
コルチコステロイドがフルチカゾンプロピオン酸エステルである場合、それは、吸入により1日当たり約100mcgから約500mcgの投与量で、且つ必要なら分割された投与量で投与することができる。したがって、フルチカゾンプロピオン酸エステルの1日当たり投与量は、例えば、100、250又は500mcgでよい。
【００４３】
さらなる実施形態において、本発明は、臭化ウメクリジニウムを1日当たり125mcgの遊離カチオンの投与量で、及びフルチカゾンフランカルボン酸エステルを1日当たり100mcgの投与量で含む、吸入による1日1回投与のための医薬配合製品を提供する。
【００４４】
さらなる実施形態において、本発明は、臭化ウメクリジニウムを1日当たり62.5mcgの遊離カチオンの投与量で、及びフルチカゾンフランカルボン酸エステルを1日当たり100mcgの投与量で含む、吸入による1日1回投与のための医薬配合製品を提供する。
【００４５】
本明細書に記載の医薬配合製品中の個々の化合物は、逐次的又は同時的のいずれかで投与することができる。逐次的に投与する場合、個々の化合物は、別々の組成物又は組み合わせた組成物で提供することができる。さらに、式(I)の化合物及びコルチコステロイドを、別々に製剤化することができ、且つまた、投与用の別々のパック又はデバイスで提供することができ、或いは前記の個々に製剤化された化合物を、投与用の単一のパック又はデバイスで提供することができる。適切なら、個々の化合物を、同一組成物内で混合し、結果として一定の医薬の組合せとして提供することができる。
【００４６】
上記の組成物は、一般に、後記のように医薬担体又は賦形剤を含むが、いかなる賦形剤も含まない化合物の組合せも本発明の範囲に包含される。
【００４７】
さらなる態様において、本発明は、それゆえ、
逐次又は同時投与のために別個に提供される式(I)の化合物及びコルチコステロイドを含む医薬配合製品、
逐次又は同時投与のために別個に提供されるが同一のパック又はデバイス中に保持された、式(I)の化合物及びコルチコステロイドを含む医薬配合製品、並びに
同時投与のために互いに混合されている式(I)の化合物及びコルチコステロイドを含む医薬配合製品を提供する。
【００４８】
各事例では、式(I)の化合物及び/又はコルチコステロイドのそれぞれを、医薬担体又は賦形剤を含めて又は含めないで製剤化することができる。
【００４９】
本発明は、さらに、式(I)の化合物及びコルチコステロイドを含み、前記化合物の少なくとも一方が薬学上許容される担体又は賦形剤を含めて製剤化される、医薬配合製品を提供する。
【００５０】
本発明は、さらに、式(I)の化合物及びコルチコステロイドを含み、各化合物が薬学上許容される担体又は賦形剤を含めて製剤化される、医薬配合製品を提供する。
【００５１】
本発明の一実施形態において、式(I)の化合物及びコルチコステロイドの組成物は、種々のタイプのインヘラー、例えば、貯槽式乾燥粉末インヘラー、単位用量用乾燥粉末インヘラー、事前計量式多回用量用乾燥粉末インヘラー、経鼻インヘラー、又は加圧式定量インヘラー、ネブライザー若しくはインサフレーターを使用して発生させ、且つ投与することのできる、微粒子粉末又はミストを含む、吸入に適した組成物である。
【００５２】
組成物は、薬学の技術分野で周知の方法のいずれかによって調製することができる。一般に、前記方法は、活性成分(複数可)を、1種以上の補助成分を構成する担体と一緒にするステップを含む。一般に、組成物は、活性成分を液状担体又は微細に粉砕された固体担体と、或いはその双方と均一且つ完全に一緒にすること、次いで必要なら生成物を所望の組成物に成形することによって調製される。
【００５３】
吸入により投与するための活性成分は、望ましくは、制御された粒径を有する。気管支系中に吸入するのに最適な粒径は、通常、1〜10μm、好ましくは2〜5μmである。20μmを超える大きさを有する粒子は、一般に、小さな気道に到達するように吸入されるにはあまりに大きすぎる。これらの粒径を達成するため、製造される活性成分の粒子は、通常的手段、例えばミクロ化によって粉砕される大きさでよい。所望の画分を、気流分級又は篩い分けによって分離することができる。好ましくは、粒子は結晶性である。
【００５４】
粉末組成物は、一般に、活性成分と、単糖、二糖、多糖類(例えば、乳糖又はデンプン)などの適切な粉末基剤(担体/希釈剤/賦形剤物質)との吸入用粉末混合物を含有する。乳糖の使用が好ましい、乳糖は、例えば、無水乳糖又はα-乳糖一水和物でよい。一実施形態において、担体はα-乳糖一水和物である。乾燥粉末組成物は、また、活性成分及び担体に加えて、糖エステル、ステアリン酸カルシウム又はステアリン酸マグネシウムなどのさらなる賦形剤(例えば、第３の作用物質(ternary agent))を含むことができる。別法として、活性成分は、賦形剤なしで提供することができる。疑念を回避するために、本明細書中での用語「組成物」又は「製剤」の使用は、賦形剤又は担体を伴う又は伴わない活性成分を指す。
【００５５】
本発明による乾燥粉末組成物は、担体を含むことができる。担体は、それが乳糖、例えば、α-乳糖一水和物である場合、製剤の約91から約99重量%、例えば97.7〜99.0重量%、又は91.0〜99.2重量%を構成することができる。一般に、担体、例えば乳糖の粒径は、本発明の範囲内の吸入される薬剤よりもはるかに大きい。担体が乳糖である場合、その乳糖は、典型的には、60〜90μmのMMD(質量メディアン直径)を有する粉砕乳糖として存在する。
【００５６】
乳糖成分は、微細な乳糖画分を含むことができる。「微細な」乳糖画分は、7μm未満、例えば、6μm未満、例えば5μm未満の粒径を有する乳糖の画分と定義される。「微細な」乳糖画分の粒径は、4.5μm未満でもよい。微細な乳糖画分は、存在するなら、全乳糖成分の2から10重量%、例えば3から6重量%の微細乳糖、例えば、4.5重量%の微細乳糖を構成し得る。
【００５７】
本発明は、さらに、式(I)の化合物及びコルチコステロイドを含み、これら2種の化合物の少なくとも一方が薬学上許容される担体及び第３の作用物質を含めて製剤化される、医薬配合製品を提供する。
【００５８】
本発明は、さらに、式(I)の化合物及びコルチコステロイドを含み、式(I)の化合物が薬学上許容される担体及び第３の作用物質を含めて製剤化される、医薬配合製品を提供する。
【００５９】
一実施形態において、前記第３の作用物質は、ステアリン酸マグネシウムである。
【００６０】
ステアリン酸マグネシウムは、組成物中に存在するなら、一般に、組成物の全重量を基準にして約0.2から2%w/w、例えば、0.6から2%w/w又は0.5から1.75%w/w、例えば、0.6%w/w、0.75%w/w、1%w/w、1.25%w/w若しくは1.5%w/wの量で使用される。ステアリン酸マグネシウムは、典型的には、1から50μm、より詳細には1〜20μm、例えば、1〜10μmの範囲の粒径を有する。ステアリン酸マグネシウムの商業的供給源としては、Peter Greven、Covidien/Mallinckodt及びFACIが挙げられる。
【００６１】
さらなる実施形態では、式(I)の化合物及びコルチコステロイドを含み、式(I)の化合物が臭化ウメクリジニウムであり、ステアリン酸マグネシウムを組成物の全重量を基準にして0.6%w/wの量で含有する乾燥粉末組成物として提供される、医薬配合製品が提供される。
【００６２】
組成物は、単位剤形として提供することができる。吸入による肺への局所送達のための乾燥粉末組成物は、例えば、インヘラー又はインサフレーター中で使用するために、例えばゼラチン製のカプセル若しくはカートリッジ、又は例えば積層アルミニウム箔製のブリスターに入れて提供することができる。
【００６３】
カプセル、カートリッジ又はブリスターのそれぞれは、一般に、1mcg〜1000mcg、例えば、100から500mcgの式(I)の化合物、及び/又は1mcg〜1000mcg、例えば1から200mcgのコルチコステロイドを含むことができる。製剤の包装は、単位用量又は多回用量での送達に適合させることができる。
【００６４】
前述の通り、式(I)の化合物及びコルチコステロイドは、独立に又は混合物として製剤化することができる。したがって、前記化合物を、必要と思われるさらなる担体及び/又は賦形剤を含めて又は含めないで、別々の単位用量中に組み込むことができ、或いは単一の単位用量中で組み合わせることができる。
【００６５】
さらなる実施形態において、カプセル、カートリッジ又はブリスターのそれぞれは、15.625mcg、31.25mcg、62.5mcg、又は125mcgの、式(I)の化合物の遊離カチオンを含有することができる。
【００６６】
よりさらなる実施形態において、カプセル、カートリッジ又はブリスターのそれぞれは、15.625mcg、31.25mcg、62.5mcg、若しくは125mcgの、臭化ウメクリジニウムの遊離カチオン、及び/又は100mcg若しくは200mcgのフルチカゾンフランカルボン酸エステルを含有することができる。
【００６７】
一実施形態では、吸入投与に適した組成物を、適切な吸入デバイスの内部に取り付けられる薬剤パック(複数可)上に準備された複数の密封投与容器中に組み込むことができる。該容器は、破断可能であるか、剥皮可能であるか、或いは一つずつ開封可能であればよく、乾燥粉末組成物の投与量は、当技術分野で公知のように、吸入デバイスのマウスピースを通した吸入により投与される。薬剤パックは、いくつかの異なる形態、例えば、円板又は細長いストリップの形状を取ることができる。代表的な吸入デバイスは、GlaxoSmithKlineによって市販されているDISKHALER(商標)及びDISKUS(商標)デバイスである。DISKUS(商標)吸入デバイスは、例えばGB2242134Aに記載されている。
【００６８】
吸入可能な乾燥粉末組成物は、吸入デバイス中のバルク貯槽として提供することもでき、その場合、該デバイスは、貯槽から吸入導管へ向かう組成物の投与量を計量するための計量機構を備え、患者は、吸入デバイスのマウスピースで吸い込むことによって、計量された投与量を吸入することができる。典型的な市販のこの部類のデバイスが、AstraZenecaのTURBUHALER(商標)、ScheringのTWISTHALER(商標)、及びInnovataのCLICKHALER(商標)である。
【００６９】
吸入可能な乾燥粉末組成物のためのさらなる送達方法は、計量された投与量の組成物をカプセル中に(カプセル毎に一投与量を)準備することであり、次いで、該カプセルを、典型的には患者が必要に応じて吸入デバイス中に装填する。該デバイスは、カプセルを破断、穿刺、さもなければ開封するための手段を有し、結果として、患者がデバイスのマウスピースで吸入すると、その投与量を患者の肺中に取り込むことができる。このようなデバイスの市販例として、GlaxoSmithKlineのROTAHALER(商標)及びBoehringer IngelheimのHANDIHALER(商標)を挙げることができる。
【００７０】
乾燥粉末組成物は、また、式(I)の化合物及びコルチコステロイドを、任意選択で1種以上の賦形剤と混合して別々に収納することを可能にする送達デバイス中で提供することができる。したがって、例えば、組合せ中の個々の化合物は、同時に投与可能であるが、例えば、WO2003/061743A1、WO2007/012871A1、及び/又はWO2007/068896に記載のように、別々の医薬組成物中で別個に貯蔵される。一実施形態において、有効成分の別々の収納を可能にする送達デバイスは、剥皮可能なブリスターストリップ形態の二つの薬剤パックを有するインヘラーデバイスであり、各パックは、その長さに沿って配列されたブリスターポケット中に事前に計量された投与量を含む。前記デバイスは、デバイスを作動させる毎に、各ストリップのポケットを剥皮して開封し、且つ各パックのそれぞれ新たに暴露される投与量が、デバイスのマウスピースと通じている多岐管に隣接するようにパックを配置する内部指示機構を有する。患者がマウスピースで吸入すると、各投与量は、その関連するポケットから多岐管中に吸い出され、マウスピースを経由して患者の呼吸器に取り込まれる。したがって、デバイスを使用する毎に、患者は、各薬剤パックからのある投与量からなる併用療法を施される。異なる化合物を別々に収納することを可能にするさらなるデバイスが、InnovataのDUOHALER(商標)である。
【００７１】
さらなる実施形態において、本発明は、別々に提供される2種の組成物を含む乾燥粉末インヘラー(インヘラー1)であって、第1の組成物が、
i.臭化ウメクリジニウムと、
ii.乳糖と、
iii.第1の組成物の全重量を基準にして約0.6%w/wの量のステアリン酸マグネシウムと
を含み、
第2の組成物が、
i.フルチカゾンフランカルボン酸エステルと、
ii.乳糖と
を含む、乾燥粉末インヘラーを提供する。
【００７２】
さらなる実施形態において、本発明は、各組成物が単位用量の形態で存在するインヘラー1を提供する。
【００７３】
さらなる実施形態において、本発明は、単位用量の形態が、カプセル、カートリッジ、又はブリスターであるインヘラー1を提供する。
【００７４】
さらなる実施形態において、本発明は、臭化ウメクリジニウムが、125mcg／用量の遊離カチオンを送達するような量で存在するインヘラー1を提供する。
【００７５】
さらなる実施形態において、本発明は、臭化ウメクリジニウムが、62.5mcg／用量の遊離カチオンを送達するような量で存在するインヘラー1を提供する。
【００７６】
さらなる実施形態において、本発明は、臭化ウメクリジニウムが、31.25mcg／用量の遊離カチオンを送達するような量で存在するインヘラー1を提供する。
【００７７】
さらなる実施形態において、本発明は、臭化ウメクリジニウムが、15.625mcg／用量の遊離カチオンを送達するような量で存在するインヘラー1を提供する。
【００７８】
さらなる実施形態において、本発明は、フルチカゾンフランカルボン酸エステルが、100mcg／用量の量で存在するインヘラー1を提供する。
【００７９】
さらなる実施形態において、本発明は、フルチカゾンフランカルボン酸エステルが、200mcg／用量の量で存在するインヘラー1を提供する。
【００８０】
吸入のための噴霧組成物は、例えば、水性の溶液若しくは懸濁液として、又は定量インヘラーなどの加圧パックから適切な液化噴射剤を使用して送達されるエアロゾルとして製剤化することができる。吸入に適したエアロゾル組成物は、懸濁液又は溶液のいずれでもよく、一般には、医薬品、及びフルオロカーボン若しくは水素含有クロロフルオロカーボン、又はこれらの混合物などの適切な噴射剤、とりわけヒドロフルオロアルカン、特に1,1,1,2-テトラフルオロエタン、1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロ-n-プロパン、又はこれらの混合物を含有する。エアロゾル組成物は、任意選択で、界面活性剤、例えばオレイン酸、レシチン、又はオリゴ乳酸誘導体(例えば、WO94/21229及びWO98/34596に記載)、並びに/或いは補助溶媒、例えばエタノールなどの当技術分野で周知のさらなる製剤用賦形剤を含有することができる。加圧製剤は、一般に、バルブ(計量バルブ)で閉じられ且つマウスピースを備えた作動装置中に取り付けられる缶(例えば、アルミニウム缶)中に保持される。
【００８１】
したがって、本発明のさらなる態様として、噴射剤としてフルオロカーボン又は水素含有クロロフルオロカーボンを含め、任意選択で界面活性剤及び/又は補助溶媒と組み合わせて、個別的に又は混合物として製剤化された式(I)の化合物及びコルチコステロイドを含む医薬配合製品が提供される。本発明の別の態様によれば、噴射剤は、1,1,1,2-テトラフルオロエタン、1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロ-n-プロパン、及びこれらの混合物から選択される。
【００８２】
本発明の別の態様は、噴射剤としてフルオロカーボン又は水素含有クロロフルオロカーボンを含め、任意選択で界面活性剤及び/又は補助溶媒と組み合わせて、個別的に又は混合物として製剤化された式(I)の化合物及びコルチコステロイドからなる医薬配合製品である。本発明の別の実施形態において、噴射剤は、1,1,1,2-テトラフルオロエタン、又は1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロ-n-プロパン、及びこれらの混合物から選択される。
【００８３】
適切なら、本発明による組成物を、好適な緩衝剤を添加することによって緩衝化することができる。
【００８４】
鼻腔内噴霧剤は、水性又は非水性のビヒクルを用い、増粘剤、pHを調整するための緩衝性塩類又は酸若しくはアルカリ、等張性調節剤、或いは酸化防止剤などの薬剤を添加して製剤化することができる。
【００８５】
噴霧により吸入するための溶液は、水性ビヒクルを用い、酸若しくはアルカリ、緩衝性塩類、等張性調節剤、又は抗微生物剤などの薬剤を添加して製剤化することができる。それらの溶液は、濾過又はオートクレーブ中での加熱によって滅菌することができ、或いは非滅菌製品として提供することができる。
【００８６】
臭化ウメクリジニウムは、4-[ヒドロキシ(ジフェニル)メチル]-1-{2-[(フェニルメチル)オキシ]エチル}-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンブロミドとも呼ばれ、参照により本明細書に組み込まれるWO2005/104745(Glaxo Group Limited)における実施例84として記載されている。
【００８７】
フルチカゾンフランカルボン酸エステルは、6α,9α-ジフルオロ-17α-[(2-フラニルカルボニル)オキシ]-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸S-フルオロメチルエステルとも呼ばれ、参照により本明細書に組み込まれるWO02/12265(Glaxo Group Limited)における実施例1として記載されている。
【００８８】
臨床研究
臭化ウメクリジニウム
臭化ウメクリジニウムは、前臨床モデルにおいて、肺に直接的に投与されると、インビトロではヒトM3受容体での緩慢な可逆性を、インビボでは長い作用持続時間を示す、有効で長時間作用型の、強力な汎活性のある抗ムスカリン性気管支拡張剤であることが見出された。インビトロモデルを使用して、吸入を介して動物中に投与した場合に、並びにその後の健常志願者及びCOPD対象における初期研究で確認されたこの化合物の長い作用持続時間は、COPD用の1日1回型気管支拡張剤としてのこの化合物の使用可能性を支持している。
【００８９】
この化合物の安全性、耐容性、薬物動態、及び薬力学を調べるため、健常志願者及びCOPD患者の双方において、臭化ウメクリジニウムを使用していくつかの臨床薬理学的研究を実施した。プレチスモグラフィー(sGaw、Raw)及びスパイロメトリー(FEV1)により測定されるこの化合物の単回吸入投与量の気管支拡張効果及び作用持続時間を、上で言及した研究のいくつかで評価した。これらの研究は、化合物に対して臨床的に意味のある気管支拡張及び24時間の作用持続時間を示した。
【００９０】
臭化ウメクリジニウムの投与量を示す場合、この投与量は、常に、塩ではなく活性部分である4-[ヒドロキシ(ジフェニル)メチル]-1-{2-[(フェニルメチル)オキシ]エチル}-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン、すなわち遊離カチオンに関する。
【００９１】
COPDを有する対象における臭化ウメクリジニウムの安全性、有効性及び薬物動態を評価するように設計された一つのこのような研究において、14日間の治療期間にわたって服用された5種類の1日1回での投与量(62.5mcg、125mcg、250mcg、500mcg及び1000mcg)は、プラセボに比較して肺機能の統計的に有意な改善をもたらした。すべての1日1回の投与量は、オープンラベルのチオトロピウム活性対照(18mcgを1日1回)に比べてトラフFEV1の数値的により大きな改善を示した。さらに、この研究により、臭化ウメクリジニウムが1日1回のプロフィールを有することが確認された。
【００９２】
さらなる研究により、COPDを有する対象において28日間にわたって乾燥粉末インヘラーを介して1日1回で投与された3種の投与量(125mcg、250mcg及び500mcg)の臭化ウメクリジニウムの有効性及び安全性を評価した。この研究により、臭化ウメクリジニウムは、安全且つ効果的であると思われ、有意な気管支拡張を24時間にわたって維持することが確認された。
【００９３】
COPD患者でのさらなる研究は、1日1回で投与される4種の投与量(125mcg、62.5mcg、31.25mcg及び15.625mcg)、及び1日2回で投与される2種の投与量(31.25mcg及び15.625mcg)の安全性及び有効性を評価するものとする。投与は乾燥粉末インヘラーによるものとする。
【００９４】
フルチカゾンフランカルボン酸エステル
喘息患者におけるこの化合物の安全性及び有効性を調べるために、フルチカゾンフランカルボン酸エステルを使用していくつかの臨床薬理学的研究を実施した。
【００９５】
一つのこのような研究において、制御されていない持続性喘息を有する対象における4種の投与量のフルチカゾンフランカルボン酸エステルの安全性及び有効性を評価した。無作為化、二重盲検、プラセボ対照、並行群間比較研究であるこの研究において、598名の患者は、6種の治療:1日1回のフルチカゾンフランカルボン酸エステル(25、50、100又は200mcg)、1日2回のフルチカゾンプロピオン酸エステル(100mcg)、又はプラセボの中の1種を8週間受け入れた。一次エンドポイントは、8週の時点でのトラフ(投与前)努力性1秒間呼気容量(FEV1)のベースラインからの変化とした。8週の時点で、1日1回50〜200mcgのフルチカゾンフランカルボン酸エステルは、プラセボに比較して、ベースラインからのトラフFEV1の有意により大きな増加を有し(p<0.05)、100mcg及び200mcgのフルチカゾンフランカルボン酸エステルは200mLを超える増加を達成した。この研究は、制御されていない持続性喘息の治療のためのフルチカゾンフランカルボン酸エステル(100又は200mcgを1日1回)の使用を支持している。
【００９６】
併用療法
持続性喘息を有する患者におけるさらなる研究は、14日間の治療期間にわたって1日1回、朝に投与される、フルチカゾンフランカルボン酸エステル(FF)(100mcg)と併用した5種の投与量(15.625mcg、31.25mcg、62.5mcg、125mcg及び250mcg)の臭化ウメクリジニウムの用量-反応を評価するものとする。二次目標として、該研究は、フルチカゾンフランカルボン酸エステル(100mcg)と併用した5種の投与量の臭化ウメクリジニウムの有効性及び安全性を、フルチカゾンフランカルボン酸エステル(100mcg)の単独、又はフルチカゾンフランカルボン酸エステル/ビランテロールトリフェニル酢酸塩の併用と比較するものとする。さらに、該研究では、フルチカゾンフランカルボン酸エステルと併用した臭化ウメクリジニウムの、フルチカゾンフランカルボン酸エステルの単独及びフルチカゾンフランカルボン酸エステル/ビランテロールトリフェニル酢酸塩の併用と比較した、予備的及び下位群分析によって特異な反応及びその表現型特性を確定することを試みる。
【００９７】
医薬製剤
ブレンドの調製
臭化ウメクリジニウム
臭化ウメクリジニウムの投与量を示す場合、この投与量は、常に、塩ではなく、活性部分である4-[ヒドロキシ(ジフェニル)メチル]-1-{2-[(フェニルメチル)オキシ]エチル}-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン、すなわち遊離カチオンに関する。
【００９８】
DMV Fronterra Excipientsから欧州薬局方/米国国民薬品集(Ph.Eur/USNF)の要件に従って調達される医薬級α-乳糖一水和物を使用することができる。使用前に、α-乳糖一水和物を、粗い篩(例えば、500又は800μmのメッシュサイズを有する)を通して篩い分けることができる。Sympatecによって測定することのできるα-乳糖一水和物中の微細物のレベルは、4.5μm未満が4.5%w/wでよい。
【００９９】
臭化ウメクリジニウムは、使用前に、APTMミクロナイザー中でミクロ化して、1から5μm、例えば2から5μmの質量メディアン直径を得る。
【０１００】
Peter GrevenからPh.Eur/USNFの要件に従って調達される医薬品級ステアリン酸マグネシウムは、8から12μmの質量メディアン粒径の供給されるままで使用することができる。
【０１０１】
ブレンドA
乳糖一水和物を、篩を通過させ、次いでステアリン酸マグネシウムと合わせ、高剪断ミキサー(QMM、PMA、又は例えばTRV25若しくはTRV65などのTRVシリーズのミキサー)或いは低剪断タンブリングブレンダー(Turbulaミキサー)のいずれかを使用してブレンドして、以後ブレンドAと呼ぶステアリン酸マグネシウム/乳糖のプレミックスを得る。
【０１０２】
ブレンドB
最終的なブレンドBは、次のように得ることができる。ある量のブレンドA及び臭化化合物(I)を、例えばCOMIL(商標)を使用して篩い分け、次いで高剪断ミキサー(QMM、PMA、又は例えばTRV25若しくはTRV65などのTRVシリーズのミキサー)或いは低剪断タンブリングブレンダー(Turbulaミキサー)のいずれかを使用して残りのブレンドAとブレンドすることができる。
【０１０３】
臭化ウメクリジニウム粉末ブレンドのための代表的なバッチ処方(ブリスター当たり62.5μg)
【表１】
2014516062.tif 000004
【０１０４】
注:74.1gは、62.5gの遊離カチオンに相当する。添加される臭化ウメクリジニウムの量は、投入原薬の指定された純度を反映するように調節することができる。
【０１０５】
臭化ウメクリジニウム粉末ブレンドのための代表的なバッチ処方(ブリスター当たり125μg)
【表２】
2014516062.tif 000005
【０１０６】
注:148.3gは、125gの遊離カチオンに相当する。添加される臭化化合物(I)の量は、投入原薬の指定された純度を反映するように調節することができる。
【０１０７】
ブレンド化パラメーター(TRV25を12.5kgのスケールで使用)
【表３】
2014516062.tif 000006
【０１０８】
ブリスターストリップの調製
次いで、ブレンドされた組成物を、吸入のための乾燥粉末を供給するのに一般的に使用される部類のブリスターストリップ中に移すことができ(ブリスター当たりのブレンドの典型的な公称平均量は、12.5〜13.5mgである)、ブリスターストリップを通例的な方式で密閉した。
【０１０９】
ブリスター当たり31.25mcg又は15.625mcgのように別の量の有効成分を含有するブリスターのための臭化ウメクリジニウムの粉末ブレンドは、同様の手順を利用して調製することができる。
【０１１０】
フルチカゾンフランカルボン酸エステル
DMV Fronterra ExcipientsからPh.Eur/USNFの要件に従って調達される医薬品級α-乳糖一水和物を使用することができる。使用前に、α-乳糖一水和物を、粗い篩(例えば、500又は800μmのメッシュサイズを有する)を通して篩い分けることができる。レーザー回折によって測定することのできるα-乳糖一水和物中の微細物のレベルは、4.5μm未満が5から8%でよい。
【０１１１】
フルチカゾンフランカルボン酸エステルは、使用前に、APTMミクロナイザー中でミクロ化して、1から5μmの質量メディアン直径を得る。
【０１１２】
ブレンド
乳糖一水和物を、篩を通過させ、次いで高剪断ミキサー(QMM、PMA、又は例えばTRV25若しくはTRV65などのTRVシリーズのミキサー)或いは低剪断タンブリングブレンダー(Turbulaミキサー)のいずれかを使用してフルチカゾンフランカルボン酸エステルとブレンドすることができる。
【０１１３】
フルチカゾンフランカルボン酸エステルのための代表的なバッチ処方
粉末ブレンド(ブリスター当たり100μg)
【表４】
2014516062.tif 000007
【０１１４】
フルチカゾンフランカルボン酸エステルのための代表的なバッチ処方
粉末ブレンド(ブリスター当たり200μg)
【表５】
2014516062.tif 000008
【０１１５】
ブレンド化パラメーター(TRV25を10.5kgのスケールで使用)
【表６】
2014516062.tif 000009
【０１１６】
ブリスターストリップの調製
次いで、ブレンドされた組成物を、吸入のための乾燥粉末を供給するのに一般的に使用される部類のブリスターストリップ中に移すことができ(ブリスター当たりのブレンドの典型的な公称平均量は、12.5〜13.5mgである)、ブリスターストリップを通例的な方式で密閉した。
【０１１７】
ブリスター当たり25mcg又は50mcgのような別の量の有効成分を含有するブリスターのためのフルチカゾンフランカルボン酸エステルの粉末ブレンドは、同様の手順を利用して調製することができる。
【０１１８】
乾燥粉末吸入デバイスの例
臭化ウメクリジニウムの投与量を示す場合、この投与量は、常に、塩ではなく、活性部分である4-[ヒドロキシ(ジフェニル)メチル]-1-{2-[(フェニルメチル)オキシ]エチル}-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン、すなわち遊離カチオンに関する。
【０１１９】
臭化ウメクリジニウム及びフルチカゾンフランカルボン酸エステルは、二つのブリスターストリップを含む乾燥粉末インヘラーで投与することができる。一方のストリップは、ミクロ化された臭化ウメクリジニウム(ブリスター当たり15.625mcg、31.25mcg、62.5mcg又は125mcg)、ステアリン酸マグネシウム、及び乳糖一水和物からなるブレンドを含む。もう一つのストリップは、ミクロ化されたフルチカゾンフランカルボン酸エステル(ブリスター当たり100又は200μg)、及び乳糖一水和物からなるブレンドを含む。DPIデバイスは、作動すると、二つのブリスターストリップのそれぞれから同時的に個々のブリスターの内容物を送達する。
【０１２０】
臭化ウメクリジニウム及びフルチカゾンフランカルボン酸エステルは、二つのブリスターストリップを含む乾燥粉末インヘラーで投与することができる。一方のストリップは、ミクロ化された臭化ウメクリジニウム(ブリスター当たり15.625mcg、31.25mcg、62.5mcg又は125mcg)、ステアリン酸マグネシウム(ブリスター当たりの全粉末重量の0.6%w/wの量で)、及び乳糖一水和物からなるブレンドを含む。もう一つのストリップは、ミクロ化されたフルチカゾンフランカルボン酸エステル(ブリスター当たり100又は200μg)、及び乳糖一水和物からなるブレンドを含む。DPIデバイスは、作動すると、二つのブリスターストリップのそれぞれから同時的に個々のブリスターの内容物を送達する。
【０１２１】
臭化ウメクリジニウム及びフルチカゾンフランカルボン酸エステルは、二つのブリスターストリップを含む乾燥粉末インヘラーで投与することができる。一方のストリップは、ミクロ化された臭化ウメクリジニウム(ブリスター当たり62.5mcg又は125mcg)、ステアリン酸マグネシウム(ブリスター当たりの全粉末重量の0.6%w/wの量で)、及び乳糖一水和物からなるブレンドを含む。もう一つのストリップは、ミクロ化されたフルチカゾンフランカルボン酸エステル(ブリスター当たり100μg)、及び乳糖一水和物からなるブレンドを含む。DPIデバイスは、作動すると、二つのブリスターストリップのそれぞれから同時的に個々のブリスターの内容物を送達する。
【０１２２】
本明細書中で引用される、限定はされないが特許及び特許出願を含むすべての刊行物は、あたかもそれぞれ個々の刊行物が、具体的且つ個別的に参照により完全に陳述されているがごとく本明細書に組み込まれるように指示されているように、参照により本明細書に組み込まれる。
【０１２３】
上記の説明は、その好ましい実施形態を含めて本発明を完全に開示している。本明細書で具体的に開示された実施形態の修正又は改善は、次の特許請求の範囲に包含される。さらなる詳述なしに、当業者は、前記の説明を利用して、本発明をその最大限まで利用することができると考えられる。したがって、本明細書中の実施例は、いかなる意味でも本発明の範囲を限定するものではなく、単なる例として解釈されるべきである。排他的な所有権又は特権が主張される本発明の実施形態は、次のように規定される。
【手続補正書】
【提出日】平成26年2月7日(2014.2.7)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
a)式(I)
【化１】
2014516062.tif 000011
(式中、X-は、塩化物、臭化物、ヨウ化物、水酸化物、硫酸、硝酸、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フマル酸、クエン酸、酒石酸、シュウ酸、コハク酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、及びp-トルエンスルホン酸アニオンからなる群から選択される薬学上許容されるアニオンである)
の化合物と、
b)100mcg/用量の量で存在するフルチカゾンフランカルボン酸エステルと
を含み、
治療活性のあるいずれのさらなる薬剤も含まない、
乾燥粉末インヘラーを介して投与するための乾燥粉末組成物の形態で提供される、医薬配合製品。
【請求項２】
式(I)の化合物が、臭化ウメクリジニウムである、請求項1に記載の製品。
【請求項３】
式(I)の化合物及びコルチコステロイドが、別々の組成物として提供される、請求項1又は2に記載の製品。
【請求項４】
式(I)の化合物及びコルチコステロイドの組成物が、双方とも担体を含有し、担体が乳糖である、請求項3に記載の製品。
【請求項５】
前記組成物の少なくとも一方が、第３の作用物質を含有し、第３の作用物質が、ステアリン酸マグネシウムである、請求項3又は4に記載の製品。
【請求項６】
ステアリン酸マグネシウムが、式(I)の化合物の組成物中に約0.6%w/wの量で存在する、請求項5に記載の製品。
【請求項７】
前記の別々の組成物が、単位用量の形態で存在し、単位用量が、カプセル、カートリッジ、又はブリスターパック中に存在する、請求項1から6のいずれかに記載の製品。
【請求項８】
式(I)の化合物の遊離カチオンが、125mcg/用量、62.5mcg/用量、31.25mcg/用量、又は15.625mcg/用量の量で存在する、請求項7に記載の製品。
【請求項９】
単位用量の形態中に別々に提供される二種の組成物を含み、
第1の組成物が、
i.臭化ウメクリジニウムと、
ii.乳糖と、
iii.第1の組成物の全重量を基準にして約0.6%w/wの量のステアリン酸マグネシウムと
を含み、
第2の組成物が、
i.100mcg/用量の量で存在するフルチカゾンフランカルボン酸エステルと、
ii.乳糖と
を含む、請求項1に記載の乾燥粉末インヘラー。
【請求項１０】
前記単位用量の形態が、カプセル、カートリッジ、又はブリスターである、請求項9に記載の乾燥粉末インヘラー。
【請求項１１】
臭化ウメクリジニウムが、125mcg/用量、62.5mcg/用量、31.25mcg/用量、又は15.625mcg/用量の遊離カチオンの量で存在する、請求項9又は10に記載の乾燥粉末インヘラー。
【請求項１２】
療法に使用するための、請求項1から11のいずれかに記載の製品。
【請求項１３】
炎症性疾患又は呼吸器疾患の治療で使用するための、請求項1から11のいずれかに記載の製品。
【請求項１４】
前記炎症性疾患又は呼吸器疾患が、喘息又はCOPDである、請求項13に記載の使用ための製品。
【請求項１５】
製品が1日1回投与される、請求項14に記載の使用のための製品。
【国際調査報告】
2014516062.tif 000012
2014516062.tif 000013
2014516062.tif 000014