(57)【要約】  本願は、医薬活性成分を含む、味をマスキングした多層粒子であって、（ａ）不活性コアと、（ｂ）医薬活性成分および結合剤を含む１つまたは複数のコーティング層と、（ｃ）（ｉ）ＨＰＭＣおよびＰＥＧ、または（ｉｉ）ＰＶＰから選択される水溶性の医薬フィルム形成化合物を含むが、低分子量の水溶性イオン性化合物を含まない中間コーティング層（シールコーティング）と、（ｄ）（ｉ）ポリ（メタ）アクリラート、または（ｉｉ）６０〜９０％（ｗ／ｗ）のＥＣおよび１０〜４０％（ｗ／ｗ）のＨＰＭＣを含む混合物を含むが、低分子量の水溶性イオン性化合物を含まない外側コーティング層（最終または味マスキングコーティング）とを含み、医薬活性成分が、水溶性であり、かつ少なくとも１つの塩基性基および／または苦味のいずれかを含む、味をマスキングした多層粒子に関する。さらに、このような粒子およびそれらを含む医薬組成物を製造する方法を開示する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
医薬活性成分を含む、味をマスキングした多層粒子であって、
ａ）不活性コアと、
ｂ）医薬活性成分および結合剤を含む１つまたは複数のコーティング層と、
ｃ）（ｉ）ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）およびポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、または
（ｉｉ）ポリ（１−ビニルピロリジン−２−オン）（ＰＶＰ）
から選択される水溶性の医薬フィルム形成化合物を含むが、低分子量の水溶性イオン性化合物を含まない中間コーティング層（シールコーティング）と、
ｄ）（ｉ）ポリ（メタ）アクリラート、または
（ｉｉ）６０〜９０％（ｗ／ｗ）のエチルセルロース（ＥＣ）および１０〜４０％（ｗ／ｗ）のヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）を含む混合物
を含むが、低分子量の水溶性イオン性化合物を含まない外側コーティング層（最終または味マスキングコーティング）と
を含み、医薬活性成分が、水溶性であり、かつ少なくとも１つの塩基性基および／または苦味のいずれかを含む、味をマスキングした多層粒子。
【請求項２】
医薬活性成分が、
α）ＤＰＰ  ＩＶ阻害剤、
β）ｉfチャネル遮断剤、
γ）ホスホジエステラーゼＩＩＩ阻害剤、
δ）シクロオキシゲナーゼ２阻害剤、および／または
ε）ベンゾジアゼピン受容体作動薬
から選択される、請求項１に記載の味をマスキングした多層粒子。
【請求項３】
不活性コアとコーティング層（ｂ）の間、および／またはコーティング層（ｂ）〜（ｄ）の間、および／またはコーティング層（ｄ）の上に１つまたは複数の追加の層をさらに含む、請求項１または２に記載の味をマスキングした多層粒子。
【請求項４】
不活性コアの材料が、セルロース、好ましくは微結晶性セルロースである、請求項１から３までの１項に記載の味をマスキングした多層粒子。
【請求項５】
医薬活性成分を含むコーティング層（ｂ）の結合剤が、ＨＰＭＣおよびＰＶＰから選択され、またはその混合物であり、追加の成分、好ましくはＨＰＭＣヒプロメロース、ＵＳＰ置換タイプ２９１０（見掛け粘度４．８〜７．２ｍＰａｓ）および／またはＰＶＰ  Ｋ３０、ならびに追加の成分から選択されてもよい、請求項１から４までの１項に記載の味をマスキングした多層粒子。
【請求項６】
コーティング層（ｂ）が、８０〜９５％（ｗ／ｗ）、好ましくは８２．５〜９０％（ｗ／ｗ）、より好ましくは８４．５〜８７．５％（ｗ／ｗ）の医薬活性成分、および５〜２０％（ｗ／ｗ）、好ましくは１０〜１７．５％（ｗ／ｗ）、より好ましくは１２．５〜１５．５％（ｗ／ｗ）の結合剤を含む、請求項１から５までの１項に記載の味をマスキングした多層粒子。
【請求項７】
コーティング層（ｂ）が、６０〜７０％（ｗ／ｗ）の医薬活性成分、２５〜３５％（ｗ／ｗ）の結合剤としてのＨＰＭＣ、および０．５〜３％（ｗ／ｗ）のステアリン酸マグネシウムを含む、請求項１から５までの１項に記載の味をマスキングした多層粒子。
【請求項８】
中間コーティング層（シールコーティング）（ｃ）が、タルク、好ましくは１０〜３０％（ｗ／ｗ）のタルク、より好ましくは１５〜２５％（ｗ／ｗ）のタルク、最も好ましくは２１〜２３％（ｗ／ｗ）のタルクをさらに含む、請求項１から７までの１項に記載の味をマスキングした多層粒子。
【請求項９】
中間コーティング層（シールコーティング）（ｃ）（ｉ）ＨＰＭＣおよびＰＥＧの材料が、ＨＰＭＣヒプロメロース、ＵＳＰ置換タイプ２９１０（見掛け粘度２．４〜３．６ｍＰａｓ）および／またはＰＥＧ６０００から選択される、請求項１から８までの１項に記載の味をマスキングした多層粒子。
【請求項１０】
中間コーティング層（シールコーティング）（ｃ）（ｉ）の材料が、６５〜７５％（ｗ／ｗ）のＨＰＭＣ、７．５〜１２．５％（ｗ／ｗ）のＰＥＧ６０００および１９〜２３％（ｗ／ｗ）のタルクを含む、請求項１から９までの１項に記載の味をマスキングした多層粒子。
【請求項１１】
中間コーティング層（シールコーティング）（ｃ）（ｉｉ）ＰＶＰの材料が、ＰＶＰ  Ｋ３０から選択される、請求項１から８までの１項に記載の味をマスキングした多層粒子。
【請求項１２】
中間コーティング層（シールコーティング）（ｃ）（ｉｉ）の材料が、７０〜８０％（ｗ／ｗ）のＰＶＰおよび２０〜２５％（ｗ／ｗ）のタルクを含む、請求項１から８までの１項に記載の味をマスキングした多層粒子。
【請求項１３】
外側コーティング層（最終または味マスキングコーティング）（ｄ）（ｉ）ポリ（メタ）アクリラートの材料が、塩基性ブチル化メタクリラートコポリマーである、請求項１から１２までの１項に記載の味をマスキングした多層粒子。
【請求項１４】
外側コーティング層（最終または味マスキングコーティング）（ｄ）（ｉ）の材料が、５０〜８０％（ｗ／ｗ）のポリ（メタ）アクリラート、０〜８％（ｗ／ｗ）のラウリル硫酸ナトリウム、０〜３５％（ｗ／ｗ）のステアリン酸および／または０〜３５％（ｗ／ｗ）のステアリン酸マグネシウムを含む、請求項１から１３までの１項に記載の味をマスキングした多層粒子。
【請求項１５】
外側コーティング層（最終または味マスキングコーティング）（ｄ）（ｉ）の材料が、ポリ（メタ）アクリラートおよびステアリン酸を、重量比８０：２０〜６０：４０、より好ましくは７５：２５〜６５：３５、最も好ましくは７０：３０で含む、請求項１４に記載の味をマスキングした多層粒子。
【請求項１６】
外側コーティング層（最終または味マスキングコーティング）（ｄ）（ｉ）の材料が、少なくとも５０％（ｗ／ｗ）（このコーティングの下の粒子の重量に対して）、好ましくは１００〜３００％（ｗ／ｗ）、より好ましくは１５０〜２５０％（ｗ／ｗ）、さらにより好ましくは１８０〜２２０％（ｗ／ｗ）、最も好ましくは１９０〜２１０％（ｗ／ｗ）のコーティングレベルを占める、請求項１から１５までの１項に記載の味をマスキングした多層粒子。
【請求項１７】
外側コーティング層（最終または味マスキングコーティング）（ｄ）（ｉｉ）の材料が、粘度範囲４１〜４９ｍＰａｓ（８０％トルエンおよび２０％エタノールの混合物中５％溶液、ならびにエトキシ含量４８．０〜４９．５％として測定）のＥＣ、ならびに／またはメトキシル含量２８〜３０％、ヒドロキシプロピル含量７〜１２％および粘度範囲４〜６ｍＰａｓ（２％水溶液として測定）のＨＰＭＣから選択される、請求項１から１２までの１項に記載の味をマスキングした多層粒子。
【請求項１８】
外側コーティング層（最終または味マスキングコーティング）（ｄ）（ｉｉ）の材料が、５０〜７５％（ｗ／ｗ）のＥＣ、１５〜４０％（ｗ／ｗ）のＨＰＭＣおよび０〜２５％（ｗ／ｗ）のステアリン酸マグネシウム、好ましくは５０〜６０％（ｗ／ｗ）のＥＣ、２０〜２５％（ｗ／ｗ）のＨＰＭＣおよび１７．５〜２２．５％（ｗ／ｗ）のステアリン酸マグネシウムを含む、請求項１から１２までおよび請求項１７の１項に記載の味をマスキングした多層粒子。
【請求項１９】
外側コーティング層（最終または味マスキングコーティング）（ｄ）（ｉｉ）の材料が、少なくとも２５％（ｗ／ｗ）（このコーティングの下の粒子の重量に対して）、好ましくは２５〜１００％（ｗ／ｗ）、より好ましくは５０〜９０％（ｗ／ｗ）、さらにより好ましくは７０〜８０％（ｗ／ｗ）、最も好ましくは７２．５〜７７．５％（ｗ／ｗ）のコーティングレベルを占める、請求項１から１２まで、１７および１８の１項に記載の味をマスキングした多層粒子。
【請求項２０】
粒子の外側コーティング層（最終または味マスキングコーティング）（ｄ）が、
様式（ｉ）（ポリ（メタ）アクリラート）において、厚さ５０〜１５０μｍ、好ましくは６０〜１４０μｍ、より好ましくは７０〜１３０μｍ、さらにより好ましくは７５〜１２５μｍ、最も好ましくは７７〜１１９μｍ、または
様式（ｉｉ）（ＥＣおよびＨＰＭＣを含む混合物）において、厚さ１０〜１５０μｍ、好ましくは１２〜１２０μｍ、より好ましくは１５〜１００μｍ、最も好ましくは２０〜５０μｍ
であることを特徴とする、請求項１から１９までの１項に記載の味をマスキングした多層粒子。
【請求項２１】
不活性コアとコーティング層（ｂ）の間、および／またはコーティング層（ｂ）〜（ｄ）の間、および／またはコーティング層（ｄ）の上の１つまたは複数の追加の層が、好ましくは０．１〜５％（ｗ／ｗ）（最終的な粒子の重量に対して）、より好ましくは０．２〜２．５％（ｗ／ｗ）、最も好ましくは０．２〜１％（ｗ／ｗ）のコロイド状二酸化ケイ素を含む、請求項３から２０までの１項に記載の味をマスキングした多層粒子。
【請求項２２】
追加のコーティング層が、コーティング層（最終または味マスキングコーティング）（ｄ）の上の最終外側コーティングであり、この追加のコーティング層の材料が、メトキシル含量２８〜３０％、ヒドロキシプロピル含量７〜１２％および粘度範囲４〜６ｍＰａｓ（２％水溶液として測定）のＨＰＭＣから選択される、請求項３から２１までの１項に記載の味をマスキングした多層粒子。
【請求項２３】
層材料の１つまたは複数が、マンニトール、デンプン、タルク、二酸化チタン、ラウリル硫酸ナトリウム、ドデシル硫酸ナトリウム、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、シリカおよび中鎖トリグリセリドの１種または複数から選択される追加の物質、好ましくは充填剤物質、結合剤、湿潤剤、流動促進剤、滑沢剤、分散化剤、着色剤および／または抗付着剤を含む、請求項１から２２までの１項に記載の味をマスキングした多層粒子。
【請求項２４】
好ましくはシールコーティングおよび／または最終コーティングの１つの、層材料の１つまたは複数が、香味剤、顔料および静電気帯電を低減するための物質、より好ましくは肉フレーバー、顔料および／または二酸化ケイ素から選択される追加の物質を含む、請求項１から２２までの１項に記載の味をマスキングした多層粒子。
【請求項２５】
不活性コアが、直径５０〜３００μｍ、好ましくは７５〜２５０μｍ、より好ましくは１００〜２００μｍであることを特徴とする、請求項１から２４までの１項に記載の味をマスキングした多層粒子。
【請求項２６】
コーティングされた最終的な粒子が、全直径８０〜８００μｍ、好ましくは９０〜６００μｍ、より好ましくは１００〜４００μｍであることを特徴とする、請求項１から２５までの１項に記載の味をマスキングした多層粒子。
【請求項２７】
組み込まれた化学的形態の医薬活性成分が、最終多層粒子の１〜５０％（ｗ／ｗ）、好ましくは２〜２５％（ｗ／ｗ）、より好ましくは３〜２２．５％（ｗ／ｗ）、最も好ましくは５〜２０％（ｗ／ｗ）を占める、請求項１から２６までの１項に記載の味をマスキングした多層粒子。
【請求項２８】
医薬活性成分（α）（ＤＰＰ  ＩＶ阻害剤）が、１−［（３−シアノ−ピリジン−２−イル）メチル］−３−メチル−７−（２−ブチン−１−イル）−８−［３−（Ｒ）−アミノ−ピペリジン−１−イル］−キサンチンまたはその適切な形態および／もしくは塩、好ましくは１−［（３−シアノ−ピリジン−２−イル）メチル］−３−メチル−７−（２−ブチン−１−イル）−８−［３−（Ｒ）−アミノ−ピペリジン−１−イル］−キサンチン一塩酸塩から選択される、請求項２から２７までの１項に記載の味をマスキングした多層粒子。
【請求項２９】
医薬活性成分として１−［（３−シアノ−ピリジン−２−イル）メチル］−３−メチル−７−（２−ブチン−１−イル）−８−［３−（Ｒ）−アミノ−ピペリジン−１−イル］−キサンチン一塩酸塩を含み、
ａ）微結晶性セルロースを含む不活性コアと、
ｂ）６０〜９０％（ｗ／ｗ）の医薬活性成分および１０〜４０％（ｗ／ｗ）の結合剤としてのＨＰＭＣをそれぞれ含む２つのコーティング層と、
ｃ）６５〜７５％（ｗ／ｗ）のＨＰＭＣ、７．５〜１２．５％（ｗ／ｗ）のＰＥＧ６０００および１９〜２３％（ｗ／ｗ）のタルクを含む中間コーティング層（シールコーティング）と、
ｄ）５０〜８０％（ｗ／ｗ）の塩基性ブチル化メタクリラートコポリマー、５〜８％（ｗ／ｗ）のラウリル硫酸ナトリウム、８〜３５％（ｗ／ｗ）のステアリン酸および１８〜２６％（ｗ／ｗ）のステアリン酸マグネシウムを含む外側コーティング層（最終または味マスキングコーティング）と
を含み、外側コーティング層（ｄ）（最終または味マスキングコーティング）の材料が、１９０〜２１０％（ｗ／ｗ）のコーティングレベルを占める、請求項２８に記載の味をマスキングした多層粒子。
【請求項３０】
組み込まれた化学的形態の医薬活性成分が、最終多層粒子の５〜２５％（ｗ／ｗ）（遊離塩基として算出）、好ましくは１０〜２３％（ｗ／ｗ）、より好ましくは１８〜２２％（ｗ／ｗ）、最も好ましくは２０〜２１％（ｗ／ｗ）を占める、請求項２８または２９に記載の味をマスキングした多層粒子。
【請求項３１】
医薬活性成分（β）（ｉfチャネル遮断剤）が、ザテブラジン（１−（７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−３−ベンゾアゼピン−２−オン−３−イル）−３−［Ｎ−メチル−Ｎ−［（２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］アミノ］−プロパン）、３−［（Ｎ−（２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エチル）ピペリジン−３−イル）−メチル］−（７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−３−ベンゾアゼピン−２−オン、その鏡像異性体であるシロブラジン（（＋）−３−［（Ｎ−（２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）エチル）−ピペリジン−３−（Ｓ）−イル）−メチル］−（７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−３−ベンゾアゼピン−２−オン）またはアリニジン（２−（Ｎ−アリル−２，６−ジクロロ−アニリノ）−２−イミダゾリン）、最も好ましくはシロブラジン塩酸塩（（＋）−３−［（Ｎ−（２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）エチル）−ピペリジン−３−（Ｓ）−イル）−メチル］−（７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−３−ベンゾアゼピン−２−オン塩酸塩）から選択される、請求項２から２７までの１項に記載の味をマスキングした多層粒子。
【請求項３２】
医薬活性成分としてシロブラジン塩酸塩を含み、
ａ）微結晶性セルロースを含む不活性コアと、
ｂ）６０〜７０％（ｗ／ｗ）の医薬活性成分、２５〜３５％（ｗ／ｗ）の結合剤としてのＨＰＭＣおよび０．５〜３％（ｗ／ｗ）のステアリン酸マグネシウムを含む１つのコーティング層と、
ｃ）７０〜８０％（ｗ／ｗ）のＰＶＰ  Ｋ３０、２０〜２５％（ｗ／ｗ）のタルクおよび０．５〜５％（ｗ／ｗ）の二酸化ケイ素を含む中間コーティング層（シールコーティング）と、
ｄ）５０〜６０％（ｗ／ｗ）のＥＣ、２０〜２５％（ｗ／ｗ）のＨＰＭＣ、１７．５〜２２．５％（ｗ／ｗ）のステアリン酸マグネシウムおよび０．５〜３％（ｗ／ｗ）の二酸化ケイ素を含む混合物を含む外側コーティング層（最終または味マスキングコーティング）と
を含み、外側コーティング層（ｄ）（最終または味マスキングコーティング）の材料が、７２．５〜７７．５％（ｗ／ｗ）のコーティングレベルを占める、請求項３１に記載の味をマスキングした多層粒子。
【請求項３３】
組み込まれた化学的形態の医薬活性成分が、最終多層粒子の２〜１０％（ｗ／ｗ）（塩酸塩として算出）、好ましくは３〜７．５％（ｗ／ｗ）、より好ましくは４〜６％（ｗ／ｗ）、最も好ましくは５．２５〜５．７５％（ｗ／ｗ）を占める、請求項３１または３２に記載の味をマスキングした多層粒子。
【請求項３４】
医薬活性成分（γ）（ホスホジエステラーゼＩＩＩ阻害剤）が、ピモベンダン（（ＲＳ）−６−［２−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］−５−メチル−４，５−ジヒドロピリダジン−３（２Ｈ）−オン）である、請求項２から２７までの１項に記載の味をマスキングした多層粒子。
【請求項３５】
医薬活性成分（δ）（シクロオキシゲナーゼ２阻害剤）が、メロキシカム（４−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（５−メチル−２−チアゾリル）−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキサミド−１，１−ジオキシド）である、請求項２から２７までの１項に記載の味をマスキングした多層粒子。
【請求項３６】
医薬活性成分（ε）（ベンゾジアゼピン受容体作動薬）が、１−（４−クロロフェニル）−４−ピペリジノイミダゾリン−２−オンおよびイメピトイン（１−（４−クロロフェニル）−４−（４−モルホリニル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−オン）、好ましくはイメピトインから選択される、請求項２から２７までの１項に記載の味をマスキングした多層粒子。
【請求項３７】
コーティング層が、不活性コアの材料から出発して段階的に構築され、単一のコーティングステップが、乾燥ステップによって分離される、請求項１から３６までの１項に記載の多層粒子を製造する方法。
【請求項３８】
流動床、好ましくはウルスター流動床コーティングプロセスで行われる、請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
外側コーティング層（ｄ）（ｉ）（最終または味マスキングコーティング）の材料が、少なくとも５０％（ｗ／ｗ）（このステップでコーティングされる粒子の重量に対して）、好ましくは１００〜３００％（ｗ／ｗ）、より好ましくは１５０〜２５０％（ｗ／ｗ）、さらにより好ましくは１８０〜２２０％（ｗ／ｗ）、最も好ましくは１９０〜２１０％（ｗ／ｗ）の量で添加される、請求項３７または３８に記載の方法。
【請求項４０】
外側コーティング層（ｄ）（ｉｉ）（最終または味マスキングコーティング）の材料が、少なくとも２５％（ｗ／ｗ）（このコーティングの下の粒子の重量に対して）、好ましくは２５〜１００％（ｗ／ｗ）、より好ましくは５０〜９０％（ｗ／ｗ）、さらにより好ましくは７０〜８０％（ｗ／ｗ）、最も好ましくは７２．５〜７７．５％（ｗ／ｗ）の量で添加される、請求項３７または３８に記載の方法。
【請求項４１】
請求項１から３６までの１項に記載の多層粒子の、低分子量の水溶性イオン性化合物を含まない中間コーティング層（シールコーティング）（ｃ）を構築するための、
（ｉ）ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）およびポリエチレングリコール（ＰＥＧ）を含む混合物、または
（ｉｉ）ポリ（１−ビニルピロリジン−２−オン）（ＰＶＰ）
の使用。
【請求項４２】
中間コーティング層（シールコーティング）（ｃ）（ｉ）の材料が、６５〜７５％（ｗ／ｗ）のＨＰＭＣ、７．５〜１２．５％（ｗ／ｗ）のＰＥＧ６０００および１９〜２３％（ｗ／ｗ）のタルクを含む、請求項４１に記載の使用。
【請求項４３】
中間コーティング層（シールコーティング）（ｃ）（ｉｉ）の材料が、７０〜８０％（ｗ／ｗ）のＰＶＰおよび２０〜２５％（ｗ／ｗ）のタルクを含む、請求項４１に記載の使用。
【請求項４４】
請求項１から３６までの１項に記載の多層粒子の、低分子量の水溶性イオン性化合物を含まない外側コーティング層（最終または味マスキングコーティング）（ｄ）を構築するための、
（ｉ）ポリ（メタ）アクリラート、または
（ｉｉ）６０〜９０％（ｗ／ｗ）のＥＣおよび１０〜４０％（ｗ／ｗ）のヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）を含む混合物
の使用。
【請求項４５】
外側コーティング層（最終または味マスキングコーティング）（ｄ）の材料が、香味剤、顔料および静電気帯電を低減するための物質から選択される追加の物質を含む、請求項４４に記載の使用。
【請求項４６】
外側コーティング層（ｄ）（ｉ）（ポリ（メタ）アクリラートを含む最終または味マスキングコーティング）の材料が、少なくとも５０％（ｗ／ｗ）（このステップでコーティングされる粒子の重量に対して）、好ましくは１００〜３００％（ｗ／ｗ）、より好ましくは１５０〜２５０％（ｗ／ｗ）、さらにより好ましくは１８０〜２２０％（ｗ／ｗ）、最も好ましくは１９０〜２１０％（ｗ／ｗ）の量で添加される、請求項４４または４５に記載の使用。
【請求項４７】
外側コーティング層（ｄ）（ｉｉ）（６０〜９０％（ｗ／ｗ）のＥＣおよび１０〜４０％（ｗ／ｗ）のＨＰＭＣを含む混合物を含む最終または味マスキングコーティング）の材料が、少なくとも２５％（ｗ／ｗ）（このコーティングの下の粒子の重量に対して）、好ましくは２５〜１００％（ｗ／ｗ）、より好ましくは５０〜９０％（ｗ／ｗ）、さらにより好ましくは７０〜８０％（ｗ／ｗ）、最も好ましくは７２．５〜７７．５％（ｗ／ｗ）の量で添加される、請求項４４または４５に記載の使用。
【請求項４８】
α）標的としてＤＰＰ  ＩＶを介する代謝性疾患の治療、
β）標的としてｉfチャネルを介する心疾患の治療、
γ）標的としてホスホジエステラーゼＩＩＩを介する心疾患の治療、
δ）標的としてシクロオキシゲナーゼ２を介する炎症性疾患の治療、および／または
ε）標的としてベンゾジアゼピン受容体を介する中枢神経系疾患の治療
のための、請求項１から３６までの１項に記載の多層粒子。
【請求項４９】
動物の治療のための、請求項４８に記載の多層粒子。
【請求項５０】
α）標的としてＤＰＰ  ＩＶを介する代謝性疾患の治療、
β）標的としてｉfチャネルを介する心疾患の治療、
γ）標的としてホスホジエステラーゼＩＩＩを介する心疾患の治療、
δ）標的としてシクロオキシゲナーゼ２を介する炎症性疾患の治療、および／または
ε）標的としてベンゾジアゼピン受容体を介する中枢神経系疾患の治療
のための方法に使用するための、請求項１から３６までの１項に記載の多層粒子を含む医薬組成物。
【請求項５１】
動物の治療に使用するための、請求項５０に記載の医薬組成物。
【請求項５２】
１単位当たり２０〜４０００ｍｇ、より好ましくは１単位当たり２０〜５００ｍｇ、さらにより好ましくは１単位当たり３０〜４００ｍｇ、最も好ましくは１単位当たり４０〜３００ｍｇの質量の固体形態、好ましくはカプセル剤または錠剤の、請求項５０または５１に記載の医薬組成物。
【請求項５３】
医薬活性成分を、１単位当たり０．１〜１０００ｍｇ、好ましくは１単位当たり２〜５０ｍｇ、さらにより好ましくは１単位当たり３〜４０ｍｇ、最も好ましくは１単位当たり４〜３０ｍｇの最終濃度で含む、請求項５２に記載の固体医薬組成物。
【請求項５４】
錠剤、好ましくは小片に分割するための１つまたは複数の分割線を有する錠剤の形態の、請求項５２または５３に記載の固体医薬組成物。
【請求項５５】
全体的に液体形態の、請求項５０または５１に記載の医薬組成物。
【請求項５６】
油性懸濁液、より好ましくは二酸化ケイ素、疎水性二酸化ケイ素、ＥＣ（セルロースエーテル）、ポリ（１−ビニルピロリジン−２−オン）（ＰＶＰ）、ステアリン酸アルミニウム、キサンタンガム、カラギーナン、および／またはデンプン誘導体の１つまたは複数から選択される粘度促進剤を含む油性懸濁液である、請求項５５に記載の全体的に液体の医薬組成物。
【請求項５７】
親水性および疎水性コロイド状二酸化ケイ素の混合物を、好ましくは０．５：１〜５０：１、より好ましくは１：１〜２５：１、より好ましくは２：１〜１０：１、最も好ましくは２．２５：１〜５：１の重量パーセント比で含む、請求項５６に記載の全体的に液体の油性医薬組成物。
【請求項５８】
水性懸濁液、より好ましくはセルロースエーテル、カーボポール、キサンタンガム、カラギーナン、微結晶性セルロースの１つまたは複数から選択される安定剤を含む水性懸濁液である、請求項５５に記載の全体的に液体の医薬組成物。
【請求項５９】
医薬活性成分を、最終濃度０．１〜２０ｍｇ／ｍｌ、好ましくは０．５〜５ｍｇ／ｍｌ、より好ましくは０．７５〜４ｍｇ／ｍｌ、最も好ましくは０．５〜３ｍｇ／ｍｌで含む、請求項５５から５８までの１項に記載の全体的に液体の医薬組成物。
【請求項６０】
代謝性疾患の治療に使用するための医薬活性成分（α）（ＤＰＰ  ＩＶ阻害剤）が、１−［（３−シアノ−ピリジン−２−イル）メチル］−３−メチル−７−（２−ブチン−１−イル）−８−［３−（Ｒ）−アミノ−ピペリジン−１−イル］−キサンチンまたはその適切な形態および／もしくは塩、好ましくは１−［（３−シアノ−ピリジン−２−イル）メチル］−３−メチル−７−（２−ブチン−１−イル）−８−［３−（Ｒ）−アミノ−ピペリジン−１−イル］−キサンチン一塩酸塩から選択される、請求項５０から５９までの１項に記載の医薬組成物。
【請求項６１】
動物、好ましくは哺乳動物、より好ましくは主に肉食性の哺乳動物、最も好ましくはネコ（ネコ科動物）の治療に使用するための、請求項６０に記載の医薬組成物。
【請求項６２】
糖尿病、好ましくは２型糖尿病の治療に使用するための、請求項６０または６１に記載の医薬組成物。
【請求項６３】
１単位当たり２〜５０ｍｇ、より好ましくは１単位当たり３〜４０ｍｇ、さらにより好ましくは１単位当たり４〜３０ｍｇを含む、固体形態の請求項６０から６２までの１項に記載の医薬組成物。
【請求項６４】
心疾患、特に標的としてｉfチャネルを介する心不全の治療に使用するための医薬活性成分（β）（ｉfチャネル遮断剤）が、ザテブラジン（１−（７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−３−ベンゾアゼピン−２−オン−３−イル）−３−［Ｎ−メチル−Ｎ−［（２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］アミノ］−プロパン）、３−［（Ｎ−（２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エチル）ピペリジン−３−イル）−メチル］−（７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−３−ベンゾアゼピン−２−オン、その鏡像異性体であるシロブラジン（（＋）−３−［（Ｎ−（２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）エチル）−ピペリジン−３−（Ｓ）−イル）−メチル］−（７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−３−ベンゾアゼピン−２−オン）またはアリニジン（２−（Ｎ−アリル−２，６−ジクロロ−アニリノ）−２−イミダゾリン）、最も好ましくはシロブラジン塩酸塩（（＋）−３−［（Ｎ−（２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）エチル）−ピペリジン−３−（Ｓ）−イル）−メチル］−（７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−３−ベンゾアゼピン−２−オン塩酸塩）から選択される、請求項５０から５９までの１項に記載の医薬組成物。
【請求項６５】
動物、好ましくは哺乳動物、より好ましくは主に肉食性の哺乳動物、最も好ましくはネコ（ネコ科動物）の治療に使用するための、請求項６４に記載の医薬組成物。
【請求項６６】
医薬活性成分を、最終濃度０．５〜５ｍｇ／ｍｌ、好ましくは０．７５〜４ｍｇ／ｍｌ、より好ましくは０．５〜３ｍｇ／ｍｌで含む、全体的に液体形態の請求項６４または６５に記載の医薬組成物。
【請求項６７】
標的としてホスホジエステラーゼＩＩＩを介する心疾患の治療に使用するための医薬活性成分（γ）（ホスホジエステラーゼＩＩＩ阻害剤）が、ピモベンダン（（ＲＳ）−６−［２−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］−５−メチル−４，５−ジヒドロピリダジン−３（２Ｈ）−オン）である、請求項５０から５９までの１項に記載の医薬組成物。
【請求項６８】
動物、好ましくは哺乳動物、より好ましくは主に肉食性の哺乳動物、最も好ましくはイヌ（イヌ科動物）またはネコ（ネコ科動物）の治療に使用するための、請求項６７に記載の医薬組成物。
【請求項６９】
標的としてシクロオキシゲナーゼ２を介する炎症性疾患の治療に使用するための医薬活性成分（δ）（シクロオキシゲナーゼ２阻害剤）が、メロキシカム（４−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（５−メチル−２−チアゾリル）−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキサミド−１，１−ジオキシド）である、請求項５０から５９までの１項に記載の医薬組成物。
【請求項７０】
動物、好ましくは哺乳動物、より好ましくは主に肉食性の哺乳動物、最も好ましくはイヌ（イヌ科動物）またはネコ（ネコ科動物）の治療に使用するための、請求項６９に記載の医薬組成物。
【請求項７１】
標的としてベンゾジアゼピン受容体を介する中枢神経系疾患の治療に使用するための医薬活性成分（ε）（ベンゾジアゼピン受容体作動薬）が、１−（４−クロロフェニル）−４−ピペリジノイミダゾリン−２−オンおよびイメピトイン（１−（４−クロロフェニル）−４−（４−モルホリニル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−オン）、好ましくはイメピトインから選択される、請求項５０から５９までの１項に記載の医薬組成物。
【請求項７２】
動物、好ましくは哺乳動物、より好ましくは主に肉食性の哺乳動物、最も好ましくはイヌ（イヌ科動物）の治療に使用するための、請求項７１に記載の医薬組成物。
【請求項７３】
てんかんおよび／または不安症、好ましくはてんかん、より好ましくは特発性てんかんの治療に使用するための、請求項７１または７２に記載の医薬組成物。
【請求項７４】
ガラスバイアルおよびそれに充填された医薬組成物を含む、請求項５６または５７に記載の全体的に液体の油性医薬組成物のパッケージ。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬組成物の製造、特に医薬組成物に組み込まれる活性成分の製剤中間体の調製に関する。
【背景技術】
【０００２】
医薬組成物の製造は、いくつかの態様を含み、その１つには、活性成分を適切な形態で提供するという課題がある。このような活性成分、特に不快な味を伴う活性成分は、医薬組成物を摂取する患者が、このような不快な味を知覚したためにその医薬組成物の使用を控えることのないように調製されることが望ましい。
動物は主に、ヒトよりも味に対して敏感であり、またそれぞれの組成物に不快な知覚があるにもかかわらず、それらを嚥下するよう簡単には「促す」ことができないため、このような味マスキングは、特に動物用薬の分野において必要である。ほとんどの場合、動物用の医薬組成物は特定のフレーバーを含み、例えば主に肉食性の動物については肉フレーバーを含む。しかしこのようなフレーバーは、ただ薬自体の味に添加されるだけであり、味覚を被覆するように働くため、このことは、治療を受ける動物によって化合物の味がまだ知覚されるならば、多くの場合に十分とはいえない。それとは対照的に、動物用薬において経口適用を企図される、苦味のあるまたはそれ以外の不快な化合物は、特に動物に知覚されないように遮蔽されるべきである。このことにより、動物用薬における医薬組成物の使用が厳しく制限される。
他方では、患者身体への医薬組成物の活性成分の放出は、化合物の予測される活性に合わせて最適化される必要がある。このことは特に、投与直後に例えば胃内で溶解することが望ましい経口組成物に適用される。
活性成分の適切な製剤化の問題は、すべての医薬組成物に対して解決されなければならない。このことは、あらゆる種類の医療に使用されるあらゆる活性化合物に対して生じる。特に、経口剤形については、香味剤を添加するだけでは活性化合物の不快な味をマスキングするのに十分でない場合、味をマスキングする必要性に直面する。
【０００３】
薬剤学では、固体剤形を開発すると同時に、通常は、味のついた中性ポリマーからなるフィルムコーティングを錠剤全体の上に適用することによって味をマスキングしている。しかし、このことは、ここで論じる問題を必ずしも解決するとは限らず、特に主に肉食性の動物の治療では、以下の理由から解決するとは限らない。フィルムコーティングされた錠剤は、通常、動物にとって魅力的ではない無味乾燥な匂いがし、したがって自発的には摂取されない。また、このような動物、特にネコは、餌を数回噛んで小さくする習性があり、それによってマスキングフィルムが破壊され、不快な味の薬物が放出される。同じ理由から、このようなフィルム錠剤は、いくつかの部分に分割して投与パターンを個々に最適化するということができない。ある場合には、特に、正確な用量調節が必要な場合、用量調節は液体剤形を用いた方が容易であり、錠剤は適切な剤形であるとは到底いえない。したがってこの問題は、患者の服薬遵守を確実にする適切な性能を有する、十分に許容される好都合な剤形を提供できるようにするために、全体的に液体の医薬製剤に関しても同様に解決される必要がある。
つまり本発明は、経口投与用の医薬組成物の利便性を改善することを目的とする。
【０００４】
糖尿病などの代謝性障害は、原則として、それぞれの医薬組成物、例えばＤＰＰ  ＩＶ阻害剤を含む医薬組成物を経口適用することによって治療され得る。キサンチン誘導体の構造的クラスに属するＤＰＰ  ＩＶ阻害剤は、国際出願第０２／０６８４２０号によって一般に開示されている。
化合物１−［（３−シアノ−ピリジン−２−イル）メチル］−３−メチル−７−（２−ブチン−１−イル）−８−［３−（Ｒ）−アミノ−ピペリジン−１−イル］−キサンチンは、国際出願第２００５／０８５２４６号、実施例１（５２）に明確に記載されている。その一塩酸塩および二塩酸塩、ならびに遊離塩基およびその塩酸塩の多形は、国際出願第２００７／０１４８８６号に記載されている。これらの出願文書は、この化合物と共に、その塩、水和物および他の形態を化学合成する方法を開示している。
【０００５】
まだ公開されていない国際特許出願第ＰＣＴ／ＥＰ２０１１／０５４４４０号は、ヒト以外のイヌ（イヌ科動物）またはネコ（ネコ科動物）などの主に肉食性動物の代謝障害または代謝性疾患を治療するための、遊離塩基形態の化合物１−［（３−シアノ−ピリジン−２−イル）メチル］−３−メチル−７−（２−ブチン−１−イル）−８−［３−（Ｒ）−アミノ−ピペリジン−１−イル］−キサンチン、ならびに溶媒和物、プロドラッグエステル、立体異性体および塩（特に一塩酸塩）を含む他のすべての化学的形態を含む医薬組成物に関する。このような障害は、ケトアシドーシス、糖尿病前症、１型もしくは２型糖尿病、インスリン抵抗性、肥満、高血糖症、高インスリン血症、脂肪酸の血中レベルの上昇、高脂血症および／またはグリセロールの血中レベルの上昇、シンドロームＸ（メタボリック症候群）、アテローム性動脈硬化症、膵臓の炎症および／または脂肪組織の炎症、好ましくはケトアシドーシス、糖尿病前症および／または１型もしくは２型糖尿病、より好ましくは２型糖尿病から選択される。
この出願文書は、活性成分の経口適用を開示している。しかし、活性化合物の特定の造粒技術または製造技術については教示していない。特に、その物質には苦味があるため、化合物の味を適切にマスキングすることが、依然として望ましい。
【０００６】
経口適用を企図される活性成分の他の例には、心疾患の治療のためのものがある。心疾患には、例えば、冠状動脈性心疾患、心筋症、心血管疾患、心不全、高血圧性心疾患または心臓弁膜症が含まれる。これらの様々なクラスの心疾患は、複数療法または併用療法によって、したがって様々なクラスの化合物を用いて治療される。それらの療法は、以下の例、ＡＣＥ阻害剤、ベータ遮断薬、アンギオテンシンＩＩ受容体拮抗薬、利尿剤、Ｃａ2+感作物質、抗不整脈剤、心臓に影響を及ぼすグリコシド、またはｉFチャネル遮断薬などの徐脈剤の１つまたは複数を投与することを含む。
この状況では、欧州特許出願第２２４７９４号が、一般式に該当するいくつかの環式アミン誘導体を、それらの化学合成を含み開示しており、その１つは、分子３−［（Ｎ−（２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エチル）−ピペリジン−３−イル）−メチル］−７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−３−ベンゾアゼピン−２−オンである。それらの環式アミン誘導体は、ラットにおいて心拍低下活性を発揮すると説明されている。化学名（＋）−３−［（Ｎ−（２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）エチル）−ピペリジン−３−（Ｓ）−イル）−メチル］−（７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−３−ベンゾアゼピン−２−オンを有するそのエナンチオマー（ｅｎａｔｉｏｎａｍｅｒ）は、国際的には非専売の名称（ＩＮＮ）であるシロブラジンを有する。それから導出された塩酸塩は、シロブラジン塩酸塩と呼ぶことができる。シロブラジンおよびその塩酸塩は、水溶性が高い。
【０００７】
国際出願第０１／７８６９９号は、構造的に多様な徐脈性物質、例えばカルシウムチャネル遮断薬、ベータ受容体遮断薬およびｉfチャネル遮断薬を、場合によって肥大に関連する心筋疾患を治療し、さらにはその退行を誘発するための、特にヒトおよび飼育動物の特発性肥大性心筋症（ＨＣＭ）を治療するための心臓作用性物質と組み合わせて使用することを開示している。言及されているｉfチャネル遮断薬の１つは、シロブラジンである。この出願文書は、活性成分を、カプセル剤に構築される他の成分との簡単な混合物の形態で、顆粒の形態で、ならびに滑石および糖の混合物でコーティングしたその顆粒を基にした糖衣錠の形態で提供することを開示している。また、液体に溶解した活性成分を含む溶液を開示している。しかし、特にシロブラジンは、苦味を有するという不利益がある。
【０００８】
シロブラジンはさらに、欧州特許第１３６２５９０号によって、心不全の治療または予防の治療に有用であると開示されている。この刊行物の例は、注入による活性成分の適用を開示しているが、開示全体は、例えば、明らかに患者がより取り扱いやすい飲料溶液を含んでいる。ｉfチャネル遮断薬などの徐脈性物質、特にシロブラジンの別の使用は、欧州特許第１７６２１７９号に開示されている。その徐脈性物質は、心エコー検査の診断の質を改善するために使用することもできる。
経口適用されることが有利であり、味をマスキングすることが必要であり、かつ／またはそれが望ましいさらなる医薬活性化合物は、それ自体が当業者に公知であり、以下により詳細に記載される。
【０００９】
技術水準では、医薬組成物に組み込まれる活性成分の味をマスキングする問題に対処するために、特定の技術が発展している。これらは主に、活性成分を別の物質によってコーティングする、すなわち被覆する原則に基づくコーティング技術であり、この技術では、他の物質が、活性成分の蒸発、溶解または拡散に対する物理化学的バリアとして働く。次に、コーティングされた粒子は、完全な医薬組成物の一構成成分として使用される。保護コーティングのバリア機能は、医薬組成物が保存される限り、および／またはそうでなければ患者が成分を受け取ることができるまで、持続すべきである。しかしコーティングは、成分が活性になる必要が生じたらすぐに溶解し、または浸透できるようにすべきである。実際に多相系は、活性成分を、組成物の残りとは別個の相に保持して提供される。
【００１０】
これらの中でも、造粒ステップの後にコーティングステップを行うことによって、活性成分を含む粒子を調製するのが、長年確立されている技術水準である。これは、欧州特許第２９２８４０号に例示されており、その実施例Ｉ（９５頁）によれば、活性成分は、デンプン、糖、ポリビニルピロリドンおよびステアリン酸マグネシウムと混合され、その混合物は、その後プレスされ、顆粒に処理される。次に、これらの顆粒は、別の構成成分と混合され、錠剤にプレスされる。最後にこのような錠剤は、糖およびタルクの混合物によってコーティングされ、したがっていわゆる糖衣錠が得られると説明されている（実施例ＩＩ、９６頁）。
特に、このような顆粒の溶解の態様に対処するために、欧州特許第４０９２５４号は、コアと、そのコアをコーティングするフィルム層を含む粒子を開示している。開示のコアは、活性物質および水膨潤剤を含み、フィルム層は、少なくともエチルセルロースと、エチルセルロース、ＨＰＭＣ（ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、ＭＣ（メチルセルロース）、Ｌ−ＨＰＣ（低置換度のヒドロキシプロピルセルロース）およびＰＶＰ（ポリビニルピロリドン）から選択される物質を含有する。該文書の著者は、ヒトの味覚に対して少なくとも２０秒のマスキング時間を達することが望ましかったと説明している。実際に、開示のコーティングによって１〜５７秒のマスキング時間が可能になった。
【００１１】
技術水準はまた、２つ以上のコーティング層、特に二重層から構成されたコーティングを記載している。例えば、米国特許第４８７４６１３号は、活性物質を含有する不活性な内部コアに、生物学的に不活性な賦形剤または充填剤（カオリンなどの粘土または水溶性ポリマー）を含む、コアを取り囲む第１の層と、カチオン性コポリマー性アクリラート樹脂および塩基性化合物（炭酸カルシウム、水酸化アルミニウムまたは炭酸マグネシウムなど）の混合物を含む、第１の層を取り囲む第２の層をコーティングすることを教示している。さらにこの文書は、活性成分が、ポリビニルピロリドン（ｐｏｌｙｖｉｎｙｌｐｙｒｏｌｉｄｏｎｅ）、メチルセルロース（ｍｅｔｈｙｃｅｌｌｕｌｏｓｅ）、または製剤上適切なガムなどの結合剤材料によってコアに固定され得ること、ならびに第２のコーティング層のためのアクリラート樹脂が、メタクリラートおよび中性メタクリル酸エステルコポリマーから選択され得ることを教示している。この特許文書は、カオリン粘土およびポビドン（ポリビニルピロリドン）の混合物を第１の層として、炭酸カルシウムおよびＥｕｄｒａｇｉｔ  Ｅ−１００コポリマー性メタクリラート樹脂の混合物を第２の層として例示している。どちらの場合も、それぞれのコーティング層を調製するための溶媒として、イソプロパノールおよびアセトン（ａｃｅｔｏｎ）が使用されるが、これらの溶媒は、それぞれの材料を添加した後に蒸発させることができる。
【００１２】
国際出願第０３／０７５８９５号は、例えば、生理的に適合性があるが無味乾燥な味の固体担体材料の微粒子が埋め込まれたペレットまたは錠剤形態の基材からなる、味をマスキングした動物用の固体組成物を開示している。これらの担体材料の微粒子は、平均直径が０．０９〜０．８ｍｍであり、活性物質でコーティングされ、前記活性物質層は、生理的に適合性のあるポリマーマトリックスの保護層で被覆される。したがって、活性成分は、コア内ではなく第１の層内に存在し、第２の層によって保護されている。このような粒子において、外層は、活性物質がコア内に位置する、先に引用した文書に見られるものと同じ役割を果たし、同じ不利益がある。この教示の本質は、製造プロセスが不活性コアから出発し、活性成分がコーティングステップによってそのコアに適用されるということだけにある。
言及した同じ不利益は、可溶性の高い化合物が、コーティングステップ中にコーティング溶液に少なくとも部分的に溶解する傾向があり、したがって乾燥後に少量の物質がコーティング層内にも分布するという作用にある。ある場合には、このことは、たいして重要でないと思われる。しかしその場合、非常に不快な物質が依然として動物によって知覚され、調製物がさらに摂取されなくなってしまう。
【００１３】
２つ以上の活性成分を用いた粒子の製造のために、多層化技術を使用することができる。欧州特許第２１２７６４３号は、（第１の）活性成分でコーティングされ、放出制御ポリマーでさらにコーティングされ、最終的にいわゆる機能的成分でコーティングされた不活性コアからなる顆粒を開示している。このような機能的成分は、例えば第１の活性成分の阻害剤であり、したがってこの化合物の活性プロファイルを適時に制御することができるものである。しかし、特に放出制御ポリマーは、活性化合物の放出を完全に阻害するポリマーではなく、単に時間遅延式に放出させる拡散バリアとして使用される。したがって、このような粒子は、ここで論じる問題の解決にはならない。
【００１４】
欧州特許出願ＥＰ５５１８２０Ａ１は、特に全体的に液体の医薬製剤に関して同じ問題に対処している。該文書は、流動床造粒プロセスによって活性成分を含む粒子を調製することを教示している。第２のステップでは、このような顆粒は、ラッカーによってコーティングされ、このステップはマイクロカプセル化プロセスとも呼ばれている。多数の理論的に可能な、特にポリマーのコーティング物質が開示されている。例示されている物質は、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＮＥ３０Ｄと、ＨＰＭＣ、ＭＣおよびクエン酸トリエチルの組合せである。しかし、この開発の本質は、活性成分をそのまま使用せず、特に水溶性塩としては使用せず、遊離酸または遊離塩基などの水に溶けにくい形態として使用することにある。したがってこの教示は、医薬活性成分のそれぞれの塩または他の水溶性形態にまで及んでいない。
【００１５】
適切な味マスキングを見出す上での問題は、国際出願第２００６／０７４１８５号によっても対処されている。この問題は、ｐＨ依存性ポリマーおよびいわゆる「非可塑化性の活性医薬成分」を、溶媒に溶解または分散させることによって解決され、この溶媒は、それ自体が粒状化され（したがって活性成分を含有するコアを形成する）、または固体支持体上に層を形成するための材料として使用される。次に、両方の手法の後、場合によって味マスキング保護コーティング層が適用される。この開発の本質は、ｐＨ依存性ポリマー自体が味マスキング剤として働く作用にあり、このことは活性化合物と保護剤が二相に分離せず、一相を形成していることを意味する。化合物とポリマーの物理化学的な相互作用に起因して、この一相は溶解しないが、味覚が生じ得るまでずっと無傷のままである。その明細書は、この技術に有用な活性医薬成分が、相対的に非粘性であり、一般に第１の味マスキング材料と組み合わせた場合に、タルクまたはステアリン酸マグネシウムなどの従来の抗粘着剤が約２５重量％まで添加されてもされなくても、コーティングされた固体支持体が有効になるように、相対的に非粘性のままであることを特徴とすると説明している。それとは対照的に、「可塑性」の活性医薬成分は、この要件を満たすことができない。したがってこの教示は、一般にあらゆる種類の活性成分に適用することができない。
【００１６】
これらの技術のすべてによって提供される顆粒（またはペレット）は、通常はそれ自体が医薬物質として使用されないが、より複雑な医薬組成物に統合される製剤中間体となる。このような組成物は、例えば固体形態（例えば錠剤）であっても、または液体形態（例えば懸濁剤）であってもよいが、組み込まれた物質を含有する粒子の安定性および／または崩壊特性に関して別の負担が生じる。
【００１７】
科学刊行物、Ｗａｇｎｅｒら（２０００）の表題“Development of disintegrating multiple-unit tablets on a high-speed rotary tablet press”, in European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics, volume 50, pages 285 to 291は、一方では、使用されるコーティングポリマー、ペレットサイズおよびペレット特性、混合物におけるペレットの割合、ならびに充填剤−結合剤のタイプなどの物質パラメータ間の、また他方では製造速度および供給機のタイプなどの機械パラメータ間の複雑な相互作用を記載している。該論文は、Ａｖｉｃｅｌ  ＰＨ１０１が、錠剤全体に最も適した充填剤−結合剤であり、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＦＳ３０Ｄが、コーティングの弾性および厚さに関して有利な顆粒のコーティングであるとして開示している。Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＦＳ３０Ｄでコーティングされたペレットは、打錠ストレスに耐えると考えられるが、錠剤の崩壊プロセスに関しては不利益を示す。
【００１８】
味マスキングのより具体的な一態様は、技術水準では十分に解決されていない。この態様は、水溶性であり、特に高い水溶性であると同時に、少なくとも１つの塩基性基および／または苦味のいずれかを含む、医薬活性成分の味マスキングに関する。
このような化合物は、塩基性基および／または苦味に起因して、患者の嗅覚および／または味覚からマスキングされなければならない。他方では、化合物の水溶性の性質により、コーティングプロセスの最中に、それぞれのコーティング層材料の溶媒に化合物が少なくとも部分的に溶解することが理由で、コーティングプロセス自体の最中に既に、すなわちそれぞれのコーティング層を乾燥させる前に、少なくとも微量の化合物が粒子および／またはコーティング層に拡散してしまうという現象が、通常は生じる。したがって、化合物の主な部分は、確立されたコーティング技術によって遮蔽され得るが、微量の化合物が、依然として患者に知覚される場合があり、そのことは動物を治療するための医薬組成物には許容されず、結果的には摂取されなくなってしなう。
【００１９】
このように依然として十分でないコーティング技術の最も顕著な例を、以下に論じる。
米国特許出願第２００５／２８７２１１号は、物質層、中間層および外側コーティング層の３層によってコーティングされた微結晶セルロース球のコアを含む粒子を開示している。開示されている実施例の中間層は、唯一のポリマーとしてポビドンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）を含む。開示されている外側コーティング層は、例えば、ＨＰＭＣおよびエチルセルロースまたはポリ（メタ）アクリラートの混合物を含む。しかし、例示されているすべての中間層は、強力な水溶性のイオン性化合物、ほとんどの場合、ＮａＨ2ＰＯ4、Ｎａ2ＨＰＯ4、Ｎａ2ＣＯ3またはクエン酸塩をさらに含む。このことは、粒子の溶解中のコーティングの物理化学的特性だけでなく（それぞれの刊行物によって対処されている通り）、粒子の製造プロセス中のコーティングの物理化学的特性にも、既に影響を及ぼしており、そのことは、前述の必要性に許容されない結果をもたらす。
【００２０】
国際出願第２００９／０１１９６７号は、物質層（非ステロイド系抗炎症薬）と、ＨＰＭＣまたはＨＰＭＣとポリエチレングリコール（ｐｏｌｙｅｔｈｌｅｎｇｌｙｃｏｌ）（ＰＥＧ）の混合物を含む第１の保護層と、任意選択の腸溶コーティング層または中間コーティング層（メタクリラート／アクリラート−ポリマーとクエン酸トリエチル）と、ＨＰＭＣ（例えばＨＰＭＣおよびＰＥＧの混合物）を再び含む任意選択の第２の保護層の複数層によってコーティングされたスクロースのコアを含む粒子を開示している。またこの場合、コーティング層の１つは、強力な水溶性のイオン性化合物を含む。先に説明した通り、この構築は、粒子の製造に関して最適ではない。さらに、腸溶コーティング層の定義は、特定の生理的条件下の溶解プロセスを指すが、本明細書で論じる本発明は、この態様には主として対処しない。
【００２１】
国際出願第２０１０／００７５１５号は、内層（ＧＩ管で膨張または溶解するポリマー、例えばＨＰＭＣおよびＰＥＧの混合物）と、特定の生理的活性を有する中間層（結合ポリマーとしてのＰＥＧに埋め込まれたプロテアーゼ阻害剤および／または吸収促進剤）と、外層（内層のためのポリマーなどの、ＧＩ管で膨張または溶解するポリマー）と、場合によって胃内耐性を有するポリマー（メタクリル（ｍｅｔｈａｃｙｒｌ）コポリマーまたは酢酸セルロース−フタル酸エステル）を含むさらなる外層によって保護されたコアを含有する、活性物質を含む粒子を開示している。この粒子は、特にプロテアーゼ阻害剤および／または吸収促進剤を適用し、ＧＩ管内での溶解に耐性があるポリマー（第２の外側コーティング）およびＧＩ管内の溶解に耐性がない他のポリマー（内層）を選択することによって、溶解プロセスに合わせて最適化されている。薬物物質の溶解プロセスおよび／または活性に対して、特異的に作用するタンパク質を添加することによって影響を及ぼす態様は、本明細書で論じる本発明では対処しない。また、この出願文書に開示の粒子の製造は、製造プロセス中の活性成分の溶解に関しては最適化されていない。
【００２２】
国際出願第２００８／０７５３７２号は、シールコーティングと、次に第２のコーティングとしての物質層（薬物およびＨＰＭＣ）と、材料Ｓｕｒｅｌｅａｓｅ（登録商標）（ヤシ油と混合したエチルセルロース）およびＨＰＭＣを６：１比（ｗ／ｗ）で混合した混合物を含む外層によって被覆した、デンプンを含有する糖スフィアのコアを含む粒子を開示している。しかしこれらの粒子は、さらなる保護層を含んでいない。活性物質は中間層に保存され、可能な限り最下の層には保存されていないという不利益も見出された。このことは、溶解プロファイルにも製造プロセスにも影響を及ぼす。
最後に、国際出願第２００８／０２７９９３号の粒子は、不活性コアと、薬物を含有する非晶質層（可溶性促進ポリマーとも呼ばれる結晶化阻害ポリマー、および可溶性促進有機酸を含む）と、保護シールコーティング層（ポビドン）と、最後に「時間差コーティング」（ＴＰＲコーティング；水不溶性ポリマーおよび腸溶ポリマー）から構成されている。すべての例は、可塑剤であるフタル酸ジエチルまたはクエン酸トリエチルを含む外側コーティングを開示している。したがってこの特定の構造は、時間差を設けた後に徐放することを目的とするが、粒子の製造に関しては最適化されていない。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２３】
したがって当技術分野では、水溶性であり、特に高い水溶性であると同時に、少なくとも１つの塩基性基および／または苦味のいずれかを含む、医薬活性化合物の味をマスキングすることによって、特に動物用薬に使用するための医薬組成物の口当たりを最適化することが依然として必要である。それと同時に、このような組成物は、可能な限り急速に患者身体に成分を放出できるべきである。
この必要性は、ＤＰＰ  ＩＶ阻害剤、ｉfチャネル遮断薬、ホスホジエステラーゼＩＩＩ阻害剤、シクロオキシゲナーゼ２阻害剤およびベンゾジアゼピン受容体作動薬の医薬活性成分に関して存続している。
このようなマスキング技術は、特に動物用薬の分野では、活性成分に不快な味がある場合、許容される製剤中間体を医薬組成物に合った経口剤形に組み込むことができるべきである。
このようなマスキング技術は、内部コア内に活性成分を含有する物質含有粒子に適用できるべきであり、また不活性なもしくは既にサブコーティングされたコア上のコーティング層の形態で活性成分を提供する顆粒、その下の層、および／または他の活性成分を場合によって含むコアにも適用できるべきである。
【００２４】
望ましいマスキング技術は、水溶性が高く、かつ／またはコーティング層のために使用される他の溶媒に高い可溶性を示す医薬活性成分にとって、特に有用であるべきである。
望ましいマスキング技術は、有利には、少なくともわずかに変形を加えるだけで、固体および非固体、特に液体製剤に適用できるべきである。剤形はまた、用量を適合させるために、医薬活性成分の味マスキングを破壊することなくさらに細かく小片に分割でき、または容積測定によって調剤できるべきである。
望ましいマスキング技術は、有利には、医薬組成物に組み込まれる医薬活性成分の量に関して、高い柔軟性を示すべきである。
所望のマスキング技術は、有利には、費用効率が高く、標準の装置で容易に適用できるものであるべきである。
【課題を解決するための手段】
【００２５】
この問題は、医薬活性成分を含む、味をマスキングした多層粒子であって、
ａ）不活性コアと、
ｂ）医薬活性成分および結合剤を含む１つまたは複数のコーティング層と、
ｃ）（ｉ）ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）およびポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、または
（ｉｉ）ポリ（１−ビニルピロリジン−２−オン）（ＰＶＰ）
から選択される水溶性の医薬フィルム形成化合物を含むが、低分子量の水溶性イオン性化合物を含まない中間コーティング層（シールコーティング）と、
ｄ）（ｉ）ポリ（メタ）アクリラート、または
（ｉｉ）６０〜９０％（ｗ／ｗ）のエチルセルロース（ＥＣ）および１０〜４０％（ｗ／ｗ）のヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）を含む混合物
を含むが、低分子量の水溶性イオン性化合物を含まない外側コーティング層（最終または味マスキングコーティング）と
を含み、医薬活性成分が、水溶性であり、かつ少なくとも１つの塩基性基および／または苦味のいずれかを含む、本発明の味をマスキングした多層粒子によって解決される。
【００２６】
換言すれば、前述の問題の解決は、十分に構築されコーティングされた薬物負荷サブユニット（多層粒子またはペレット）にある。本発明によれば、これらのサブユニットは、不活性な粒子（または球形の担体またはペレット）から出発し、それを特定の層によって段階的にコーティングして製造することができる。この目的では、これらのサブユニットは、まず、特定の医薬活性成分を含む層で１回または２回以上層状化される。次に薬物層は、中間コーティング層（シールコーティング）によって被覆され、次に外側コーティング層（最終または味マスキングコーティング）によって被覆される。
【００２７】
本発明の第２の態様は、このような多層粒子を製造する方法を提供する。
本発明のさらなる一態様は、このような多層粒子の中間コーティング層（シールコーティング）または外側コーティング層（最終または味マスキングコーティング）を構築するための、特定の化合物または化合物の混合物の使用を提供する。
【００２８】
本発明のさらなる態様は、本発明の多層粒子の使用、ならびに製薬上の使用および本発明の多層粒子を含む医薬組成物を提供する。
本発明のこれらおよび他の態様を、以下の図および例を参照することによって本明細書に記載する。図および例は、実証する目的に役立つものであり、特許請求の範囲を制限しない。
【００２９】
以下により詳細に説明され、本願の例によって実証される通り、本発明の多層粒子は、味をマスキングされると同時に、有利な溶解プロファイルを示す。特に、例示した材料である塩基性ブチル化メタクリラートコポリマーは、極めて良好な外側コーティング層であることが判明し、この層は、中性ｐＨ環境（食事および患者の口内）では不溶性であるが、酸性ｐＨ（胃）では急速に溶解し、それによって粒子を崩壊させ、薬物を放出することができる。さらにこれらの材料は、口内で許容される感触を提供し、すなわち患者が砂のような感触を感じることはない。
したがって、本発明の粒子の多層構造により、普通なら味に敏感な患者によって拒絶されるはずの医薬活性成分を含んでいても、特に動物用薬で使用するための美味な医薬組成物を製剤化することができる。したがって、それぞれの医薬組成物の許容性および服薬遵守が改善される。
さらに、本発明の多層粒子の特徴、特に機械的安定性により、固体および全体的に液体またはペースト状の形態の、正確に用量調節できる可能性を有する多用途の医薬組成物が得られる。
【図面の簡単な説明】
【００３０】
【図１】例１に従って製造した、異なるコーティングレベルで塩基性ブチル化メタクリラートコポリマーによりコーティングした多層粒子プロトタイプからの（水性プロセス）、ｐＨ１およびｐＨ６．８における溶出曲線である（平均±ＳＤ、ｎ≧３）。Ａは、ｐＨ１における溶出曲線である。Ｂは、ｐＨ６．８における溶出曲線である。
【図２】例１に従って製造した、異なるコーティングレベルで塩基性ブチル化メタクリラートコポリマーによりコーティングした多層粒子プロトタイプからの（有機溶媒プロセス）、ｐＨ１およびｐＨ６．８における溶出曲線である（平均±ＳＤ、ｎ≧３）。Ａは、ｐＨ１における溶出曲線である。Ｂは、ｐＨ６．８における溶出曲線である。
【図３】例１に従って製造した多層粒子および錠剤からの、ｐＨ１およびｐＨ６．８における活性成分の溶出曲線である（平均±ＳＤ、ｎ≧３）。Ａは、２００％のポリ（メタ）アクリラート水性コーティングを含む粒子の、ｐＨ１およびｐＨ６．８における溶出曲線である。Ｂは、多層粒子から導出した錠剤の、ｐＨ１およびｐＨ６．８における溶出曲線である。
【図４】例２に従って、ＥＣ／ＨＰＭＣ７０：３０でコーティングした多層粒子プロトタイプからの、ｐＨ１およびｐＨ６．８における溶出曲線である（平均、ｎ≧３）。
【発明を実施するための形態】
【００３１】
本発明は、先に概説した通り、味をマスキングした多層粒子を提供する。
「粒子」は、本発明によれば、例えば下記のプロセスによって製造された全体的に固体の小片である。用語「ペレット」は、「粒子」と同義に使用することができる。これらは、通常、特に医薬組成物のための製剤中間体として使用されるが、このことは、医薬活性成分を、最終的に構成される医薬組成物に組み込むことができる形態で提供することを意味する。これらは、材料の全体的に固体の調製物、例えば固体医薬組成物であってよい。あるいは本発明の粒子は、全体的に非固体の、例えばペースト状の、または特に液体の組成物、特に液体医薬組成物中の懸濁液の固体相を構成することもできる。
【００３２】
本発明の粒子は、「多層」であり、このことは、不活性な粒子（または球形の担体もしくはペレット）が、特定の医薬活性成分を含む１つまたは複数の層でコーティングされ、その上に中間コーティング層（シールコーティング）によってコーティングされ、次に外側コーティング層（最終または味マスキングコーティング）によってコーティングされた、十分に設計された構造をその粒子が特徴とすることを意味する。この構造、およびこの構造に使用できる材料の詳細を、以下に説明する。
「味をマスキングした」は、本発明の意味では、不快な味を有する分子が、別のより心地良い味またはフレーバーで被覆されるだけでなく、患者の知覚から遮蔽されることを意味する。「味をマスキングした」は、本発明によれば、特にヒトまたは動物の自然な味覚に対する機能的用語と理解されるべきである。医薬活性成分の味をマスキングするという課題は、対処される患者集団の統計的に有意な数（６０％超、好ましくは７０％超、さらにより好ましくは８０％超、最も好ましくは９０％超、またはさらには９５％超）が、味をマスキングしたそれぞれの多層粒子を含む医薬組成物を、全体的に同等の医薬組成物において同じ医薬活性成分が非効率的にマスキングされるか、またはマスキングされていない調製物を含む医薬組成物と比較して自発的に摂取する場合に、解決されたとみなされる。
【００３３】
本発明の味をマスキングした多層粒子は、ヒトの医療および動物の医療のための医薬組成物に使用することができる。このような医療は、予防、免疫化および療法を含む、医薬活性化合物を経口投与することによって施し得るあらゆる種類の治療を意味する。
本発明の多層粒子は、特に、動物用薬における使用に適しており、そのように企図される。本発明のこの特徴は、患者集団を動物だけに制限するものと理解されるべきではなく、質の特徴であると理解されるべきである。例えばネコなどの動物は、ヒトと比較して極めて良好な味覚を有することを特徴とし、本願で提供される例は、好ましい解決法が、対処される患者集団としてネコに関する場合でも、問題が解決されることを示している。多層粒子から導出して完全に製剤化した医薬組成物によって特に対処される患者集団として、ネコまたはイヌなどの味に敏感な動物でも、多層粒子から導出して完全に製剤化したその医薬組成物を自発的に摂取するほどに味のマスキングが効率的である場合に（既に言及した、予め定義されたパーセンテージによる）、その多層粒子は、本発明によって特に保護される。
【００３４】
医薬活性成分の味マスキングは、特にこの技術分野では継続的に必要とされているため、本発明の多層粒子は、動物用薬において使用するのが好ましい。これは特に、以下により詳細に記載する化合物群の状況において当てはまり、特に本発明は、これらの化合物群に対処する。
「医薬活性成分」は、本発明の意味では、それら自体が、動物またはヒト患者の疾患の予防、免疫化または療法に有用な、あらゆる種類の化学的物質または生物学的物質である。医薬活性成分は、通常、医療に最も適したその化学的形態で、例えば溶媒和物、塩またはエステルとして組み込まれる。医薬活性成分の好ましい例を、以下に説明する。
化学的観点から、本発明に関連する医薬活性成分は、「水溶性であり、かつ少なくとも１つの塩基性基および／または苦味のいずれかを含む」ものである。
先に説明した通り、本発明は、（ｉ）患者によって知覚される傾向が高く、（ｉｉ）粒子および／もしくはその粒子から導出した製剤の貯蔵中のコーティング材料、ならびに／または粒子の製造中のコーティング材料溶液に溶解する傾向が高い化合物に対して実現された。例示した通り、本発明のコーティングによって、このように高度に緻密な味マスキングが得られる。
【００３５】
水溶性は、ほとんどの場合、化合物の一部としての極性基に起因し、その極性基により、それぞれ水分子が集合し、水和殻を構築する。最も好ましいのは、水における溶媒和中に少なくとも１つのアニオンおよび少なくとも１つのカチオンで定量的に溶解するイオン性化合物である。
特に、苦味はマスキングされなければならないが、本発明の教示によってマスキングできるので、苦味を有する化合物が好ましい。例えばいくつかのＮ含有基は、極性であり、またはさらにはカチオン性であると同時に、苦味の原因となる。
【００３６】
本発明の本質は、下記の不活性コアおよびコーティング層を含むユニークな構造の多層粒子にある。
「不活性コア」は、本発明によれば、粒子（または球形の担体もしくはペレット）である。直径約５０〜３００μｍの粒子を使用すると有利であることが見出されたが、この範囲は、好ましくはわずかな程度に変動する。好ましい下位範囲を、以下に定義する。
不活性コアに使用される材料は、本発明の多層粒子の他の成分のいずれとも反応せず、特に、多層粒子の医薬活性成分によって発揮される所期の薬理学的機序を妨げないという意味で、化学的に不活性である。不活性コアに使用される材料の例は、セルロース、特に微結晶性セルロース、デンプン、ラクトース、糖、マンニトールまたはその混合物である。
【００３７】
下記のコーティングプロセスは、通常は不活性コアの材料から出発する。本発明によれば、この出発材料の単一の各粒子は、本発明の各多層粒子のための単一コアとして働くことが企図される。このプロセスは、各ステップで得られたものについてガウス分布曲線を用いる統計的なプロセスである。これにより、各層が平均的な厚さを得たことを意味する統計的な結果が得られる。単一の不活性コア粒子を２つ以上有する多層粒子はふるい分けされ、そうすることで医薬組成物には組み込まれないことが好ましい。
コーティングプロセスのための方法、すなわちより小さい粒子上に後から層を添加する方法は、それ自体が当業者に公知である。このような方法は、例えば論文“Developing Solid Oral Dosage Forms - Pharmaceutical Theory and Practice”, chapter 34, edited by Yihong Qiu, Yisheng Chen and Geoff G. Z. Zhang; Elsevier (2009)に記載されている。
造粒プロセスのための装置も、当業者に公知である。例えば“Developing Solid Oral Dosage Forms - Pharmaceutical Theory and Practice”, chapter 34, edited by Yihong Qiu, Yisheng Chen and Geoff G. Z. Zhang; Elsevier (2009)。
【００３８】
本発明によりコア粒子上に層状化される「医薬活性成分および結合剤を含む１つまたは複数のコーティング層」は、医薬活性成分を、通常は医療に適したその化学的形態で含有し、さらに、それぞれのコーティング層を混合物として形成することを企図された、結合剤および場合によっては他の成分を含有する。
有用な結合剤材料には、それに限定されるものではないが、トラガカント、ゼラチン、デンプン、セルロース材料、例えばメチルセルロース、微結晶性セルロースおよびナトリウムカルボキシメチルセルロース、アルギン酸およびその塩、ポリエチレングリコール、ＰＶＰ、グアーガム、多糖酸、糖、転化糖等が含まれる。好ましいのは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）および／またはポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）である。
【００３９】
材料ＨＰＭＣ（ヒプロメロースとも呼ばれる；ＤＩＮ  ＥＮ  ＩＳＯ  １０４３−１：２００２−０６、Ｅ  ４６４による名称ＨＰＭＣ）は、セルロースと２−ヒドロキシプロピルおよびメチル基の混合エーテルである。これは、技術的に、通常はセルロースと塩化メチルおよびプロピレンオキシドの反応によって調製され、例えば供給者Ｈａｒｋｅ  Ｐｈａｒｍａから商標Ｐｈａｒｍａｃｏａｔ（登録商標）で市販により購入できる。
材料ＰＶＰ（ポリ（１−ビニルピロリジン−２−オン）またはポリビドンとも呼ばれる；ＤＩＮ  ＥＮ  ＩＳＯ  １０４３−１：２００２−０６による名称ＰＶＰ）は、一般構造式
【化１】
2014521713.tif 000002
の、分子量２，５００〜７５０，０００ｇ／ｍｏｌを有するビニルポリマーであり、この分子量は、やはり重合度に応じて変わる。ＰＶＰは、１％または５％水性溶液の粘度から算出されるＫ値を特徴とする。ＰＶＰは、技術的に、通常は１−ビニルピロリジン−２−オンのラジカル重合によって調製される。
【００４０】
結合剤は、最大６０％（ｗ／ｗ）の量で使用することができる。ペレット上の薬物層は、最大４０％（ｗ／ｗ）、好ましくは５〜２０％（ｗ／ｗ）の結合剤からなるのが有利であることが見出された。より好ましい範囲を、以下に定義する。本発明の別の好ましい態様では、ペレット上の薬物層は、１〜３０％（ｗ／ｗ）の結合剤からなる。
この層のコーティング材料は、有利には、結合剤材料の液体の水溶液または水懸濁液の形態で適用することができ、この水は、材料の添加後に蒸発させることができる。
【００４１】
流動床コーティングプロセスを使用すると同時に、液体混合物をコア粒子上にスプレーすることが好ましい。医薬活性成分および結合剤を含むコーティング層は、最大２０μｍ超の厚さで添加されるのが好ましく、さらに３０、４０、５０、６０、７０、８０および１００μｍ超の厚さが好ましいが、この順に値が大きい方が好ましく、最も好ましくは５０〜１００μｍの厚さで添加される。このような変動性により、医薬活性成分を、最終的に調製される医薬組成物において活性成分が所望の濃度に達するのに適した程度まで添加することができる。
このコーティングステップは、医薬活性成分を含む第２のコーティング層を添加するために、反復され得る。この任意選択の第２の層の材料は、第１の層の材料と同じであってもよい。しかし、物理化学的パラメータを最適化するために、この組成の変形形態も、本発明の範囲に十分に含まれる。第２の層は、第１の層と同じ厚さまたは異なる厚さで添加することができる。そうすることで、合計２００μｍ超の医薬活性成分を含む二重コーティング層が可能となる。本明細書の例１は、医薬活性成分および結合剤をそれぞれ含む、合計約１４０μｍの厚さの二層を含む粒子の製造を示している。
【００４２】
「水溶性の医薬フィルム形成化合物を含む中間コーティング層（シールコーティング）」は、医薬活性成分を含む層の周囲／上の完全なコーティング層と理解されるべきであり、この層は、特に以下の２つの目的を果たす。（ｉ）粒子全体の機械的安定性、特に医薬活性成分を含む層の完全性を得るため、ならびに（ｉｉ）特に粒子の製造中、および完全な多層粒子および完全に製剤化した医薬組成物の貯蔵期間中に、粒子内の医薬活性成分が溶解しないようにするバリアのため。水溶性の医薬フィルム形成化合物とは別に、場合によってはさらなる成分がこのコーティング層に存在してもよい。
【００４３】
本発明によれば、このコーティング層は、医薬活性成分および結合剤を含む１つまたは複数のコーティング層上に層状化される。このコーティング層は、水または有機溶媒中の懸濁液または溶液を用いて適用するのが有利であることが見出されているが、水と例えばエタノールの混合物も可能である。
適切な水溶性のフィルム形成化合物は、薬学的に許容される化合物として認定される化合物である。化学的観点から、これらの化合物は、親水性ポリマーまたはその混合物と説明することができる。本発明によれば、このような水溶性の医薬フィルム形成化合物は、特に、（ｉ）ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）とポリエチレングリコール（ＰＥＧ）の混合物、または（ｉｉ）ポリ（１−ビニルピロリジン−２−オン）（ＰＶＰ）から選択される。本発明の別の態様によれば、水溶性の医薬フィルム形成化合物は、例えばＨＰＭＣ、ＰＶＰ、メチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースもしくはカルボキシメチルセルロースナトリウム、またはこれらの化合物の１つもしくは複数の混合物から選択される。
【００４４】
材料であるヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）は、既に先に論じた。
材料であるポリエチレングリコール（ＰＥＧ）は、一般構造式
Ｈ−［−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−］n−ＯＨ
の、分子量２００〜５，０００，０００ｇ／ｍｏｌを有する、大きな群のポリエーテルを構成し、この分子量は、重合度に応じて変わる。ＰＥＧは、技術的に、通常はオキシラン（ｏｘｉｒａｎ）（エチレンオキシド（ｅｔｈｙｌｅｎｅｏｘｉｄ））のアニオン重合、または２−クロロエタノール（エチレンクロロヒドリン）の縮重合によって調製される。ＰＥＧは、鎖長に応じて、全体的に液体からワックス状の外観からなる。ＰＥＧは、水およびいくつかの有機溶媒に溶解する。本発明によれば、分子量４，０００〜８，０００、好ましくは約６，０００ｇ／ｍｏｌを有するＰＥＧを使用するのが好ましく、これらは、通常はＰＥＧ４０００、ＰＥＧ８０００およびＰＥＧ６０００等と呼ばれ、その名称は、分子量に応じて決まる。このようなＰＥＧは、ドイツ、Ｓｃｈｗａｌｂａｃｈの供給者Ｄｏｗ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓから商標Ｃａｒｂｏｗａｘ  Ｓｅｎｔｒｙ（登録商標）で市販により購入できる。
【００４５】
本発明の好ましい一様式では、このコーティング層の材料は、タルクおよび／またはステアリン酸マグネシウムをさらに含む。本発明の別の態様では、このコーティング層は、以下の抗付着剤（ａｎｔｉ−ｔａｃｋｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）、例えばタルク、ステアリン酸マグネシウム、ドコサン酸カルシウム、ステアリン酸、アラキン酸カルシウム、水素化ヒマシ油またはトリグリセリドの１つまたは複数をさらに含む。
このコーティング層の混合物は、有利には、それぞれの粒子に、水性溶液または懸濁液の形態で添加することができる。水性プロセスの使用は、特に、費用、作業安全性および環境上の理由に関して有利である。
材料であるポリ（１−ビニルピロリジン−２−オン）（ＰＶＰ）は、既に先に提示した。
本発明によれば、ＰＶＰおよび場合によってタルクを、エタノールおよび／またはアセトンなどの有機溶媒中の溶液の形態で添加することが好ましい。
【００４６】
シールコーティング層（ｃ）の厚さは、特定の粒子に関して変わり得る。好ましくは、シールコーティング層は、薬物層状化粒子の５〜４０％（ｗ／ｗ）、より好ましくは１０〜３０％（ｗ／ｗ）、さらにより好ましくは１５〜２５％（ｗ／ｗ）である。
各場合の理想的な厚さは、以下の考察に関して、当業者によって実験的に発展され得る。シールコーティングは、後のコーティングステップのために、完全な粒子および医薬活性成分を含有する層を機械的に安定にし、最終コーティングが適用されるとき、またはさらには貯蔵中にも（先を参照）、外層に薬物活性成分が移動するのを防止するための保護コーティングとして働く。シールコーティングは、粒子の外表面上に化合物が検出されない（または微量の化合物しか検出されない）場合に、十分に厚いとみなされる。適切な検出方法は、エネルギー分散Ｘ線分析（ＥＤＳ）である。しかし、最終的な決定は、先に説明した通り、味に敏感であると予測される患者集団を用いた、粒子から導出して完全に製剤化した医薬組成物の統計的分析に基づいて決まる。
【００４７】
「（ｉ）ポリ（メタ）アクリラート、または（ｉｉ）６０〜９０％（ｗ／ｗ）のエチルセルロース（ＥＣ）および１０〜４０％（ｗ／ｗ）のＨＰＭＣを含む混合物を含む外側コーティング層（最終または味マスキングコーティング）」は、中間コーティング層（シールコーティング）の周囲／上の完全なコーティング層である。この理論に拘泥するものではないが、特にこのコーティングは、特に粒子および／またはその粒子から導出した医薬組成物の製造中にも貯蔵中にも、医薬活性成分が粒子表面に拡散するのを阻害することによって、本発明の多層粒子の味マスキング特性を担うと考えられる。このコーティングはさらに、粒子全体の機械的安定性、特に下層の完全性を得るという目的に役立つ。
本発明に適した材料であるポリ（メタ）アクリラートは、アクリル酸およびメタクリル酸のエステルの重合から導出したポリマーである。
【００４８】
技術水準は、特定の側鎖（Ｒ）を骨格に付加することによって、すなわち様々なメタクリル酸エステル、例えば中性エステル基（−ＣＯＯＣＨ3または−ＣＯＯＣ4Ｈ9）、アニオン基（−ＣＯＯＨ）、カチオン基（−ＣＯＯＣＨ2ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）2）および中性イオン基（−ＣＯＯＣＨ2ＣＨ2Ｎ+（ＣＨ3）3Ｃｌ-）と重合させることによって導出されるようなポリマーの、広範な化学的誘導体を開示している。
【００４９】
中性基またはカチオン基を有するポリ（メタ）アクリラートを使用するのが好ましい。
この材料は、水性分散液、有機溶液、顆粒または粉末などの様々な物理的形状で購入することができる。適用様式に関して、それぞれのコーティングプロセスで使用される溶媒にそれぞれ適合する粉末または溶液を使用するのが好ましい。
この材料のさらなる物理化学的特性は、文献に、例えばドイツ、ＤａｒｍｓｔａｄｔのＥｖｏｎｉｋ  Ｒｏｈｍ  ＧｍｂＨ社によるＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）の適用ガイドBusiness Line Pharma Polymersに見出すことができ、この業者は、この材料の一供給者でもある。
【００５０】
本発明で有用なこの材料の典型は、それらの特定の可溶性プロファイルを特徴とし、このプロファイルは、周りの媒体のｐＨ値に応じて変わり、好ましくは、中性ｐＨ環境で不溶性であり、酸性ｐＨ値で可溶性である。このような有用な典型は、例えば以下のものである。
−２：１：１の比のメタクリル酸ジメチルアミノエチル、メタクリル酸ブチルおよびメタクリル酸メチルに基づく、好ましくは分子量が４０，０００〜５０，０００ｇ／ｍｏｌ、より好ましくは約４７，０００ｇ／ｍｏｌのカチオン性コポリマー（または欧州薬局方に開示されている塩基性ブチル化メタクリラートコポリマー、またはＩＮＣＩ名メタクリル酸ジメチルアミノエチルコポリマー、またはＩＵＰＡＣ名ポリ（ブチルメタクリラート（ｍｅｔｈａｃｙｌａｔｅ）−ｃｏ−（２−ジメチル−アミノエチル）メタクリラート−ｃｏ−メチルメタクリラート）１：２：１）。これは、例えばドイツ、ＤａｒｍｓｔａｄｔのＥｖｏｎｉｋ  Ｒｏｈｍ  ＧｍｂＨ社からBusiness Line Pharma Polymersにより商標Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｅまたはその粉末形態Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｅ  ＰＯで市販されている。
−約１：２：０．１の比のアクリル酸エチル、メタクリル酸メチル、および第四級アンモニウム基を有する低含量のメタクリル酸エステル（トリメチルアンモニオエチルメタクリラート塩化物）の、好ましくは分子量が３０，０００〜４０，０００ｇ／ｍｏｌ、より好ましくは約３２，０００ｇ／ｍｏｌのコポリマー（または欧州薬局方に開示されているアンモニオメタクリラートコポリマーのタイプＢ）。これは、例えばＥｖｏｎｉｋ  Ｒｏｈｍ  ＧｍｂＨから商標Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＳまたはその粉末形態Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＳ  ＰＯで市販されている。
−約１：２：０．２の比のアクリル酸エチル、メタクリル酸メチル、および第四級アンモニウム基を有する低含量のメタクリル酸エステル（トリメチルアンモニオエチルメタクリラート塩化物）の、好ましくは分子量が３０，０００〜４０，０００ｇ／ｍｏｌ、より好ましくは約３２，０００ｇ／ｍｏｌのコポリマー（または欧州薬局方に開示されているアンモニオメタクリラートコポリマーのタイプＡ）。これは、例えばＥｖｏｎｉｋ  Ｒｏｈｍ  ＧｍｂＨから商標Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＬまたはその粉末形態Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＬ  ＰＯで市販されている。
−約２：１の比のアクリル酸エチルおよびメタクリル酸メチルに基づく、好ましくは分子量が少なくとも５００，０００、より好ましくは７００，０００〜８００，０００、最も好ましくは約７５０，０００ｇ／ｍｏｌの中性コポリマー（または欧州薬局方に開示されているＰｏｌｙａｃｒｙｌａｔｅ  Ｄｉｓｐｅｒｓｉｏｎ  ３０  Ｐｅｒ  Ｃｅｎｔ）。これは、例えばＥｖｏｎｉｋ  Ｒｏｈｍ  ＧｍｂＨから商標Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＮＥの３０％分散液で市販されている。
【００５１】
本発明の一様式では、構成成分であるポリ（メタ）アクリラートは、ステアリン酸マグネシウムとブレンドされ、このことは、このコーティングをそれぞれの粒子上に適用するのに有機溶媒プロセスが使用される場合に、特に有用である。この理論に拘泥するものではないが、こうして組み合わせたこれら２種の化合物は、以下の機能を満たすと想定することができる。ポリ（メタ）アクリラートは、機能的コーティングとして作用し、特にｐＨ依存して粒子を崩壊させ（中性ｐＨでは安定であるが、酸性ｐＨでは崩壊する）、ステアリン酸マグネシウムは、抗付着剤として機能する。場合によって、タルクおよび／またはコロイドシリカを添加して、静電気帯電を相殺することができる。本発明の別の態様では、他の抗付着剤は、例えばタルク、ステアリン酸マグネシウム、ドコサン酸カルシウム、ステアリン酸、アラキン酸カルシウム、水素化ヒマシ油またはトリグリセリドである。
【００５２】
代替手法では、ポリ（メタ）アクリラートコーティングを、水性プロセスによって適用することができる。この場合、ラウリル硫酸ナトリウム（湿潤剤および分散化剤として）、ステアリン酸（塩形成剤として、さらにはポリ（メタ）アクリラートとコロイド状溶液を形成するため）および／またはステアリン酸マグネシウム（抗付着剤として）を含む完全な混合物を形成するのが好ましい。代替の抗付着剤は、例えばタルクおよび／またはシリカである。再度、これらの追加の構成成分の所与の機能は、最高水準の知識に基づくものであり、本発明の開示に関して拘束力をもつことはできない。場合によって、タルクおよび／またはコロイドシリカをさらに添加して、静電気帯電を相殺することができる。
あるいは、６０〜９０％（ｗ／ｗ）のエチルセルロース（ＥＣ）および１０〜４０％（ｗ／ｗ）のＨＰＭＣを含む混合物を、外側コーティング層の材料として使用することができる。
【００５３】
材料であるエチルセルロース（ＥＣ；ＤＩＮ  ＥＮ  ＩＳＯ  １０４３−１：２００２−０６による名称）は、エチル基を有するセルロースのエーテルである。これは、技術的に、通常はアルカリセルロースと塩化エチルを反応させることによって調製され、それによって置換度に関して異なるタイプのＥＣを得ることができる。約１．１〜１．４の置換度を有するエチルセルロースは、水溶性であり、置換度が高いものほど有機溶媒に可溶性である。約２．２〜２．６の置換度を有する市販のＥＣタイプは、熱可塑性であり、約１５０〜１６０℃の軟化点を有する。異なる分子量を有する市販のＥＣタイプが提供されており、この分子量は、粘度などの材料の物理化学的特性にさらに影響を及ぼす。
【００５４】
本発明によれば、置換度２．２〜２．６および／または粘度４１〜４９ｍＰａ・ｓ（８０％トルエンおよび２０％エタノール中５％溶液として測定）をもたらす重合度を有するＥＣを使用するのが好ましい。このようなＥＣは、例えば供給者Ｄｏｗ  Ｃｈｅｍｉｃａｌから商標Ｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標）Ｓｔｄ．４５で市販により購入できる。
材料であるＨＰＭＣは、既に先に提示した。
本発明によれば、ＨＰＭＣとＥＣの比は、特に以下の考察に関して、所望の放出プロファイルを達成するために、所与の枠内で変わり得る。この理論に拘泥するものではないが、本発明のＥＣとＨＰＭＣのブレンドでは、それが患者に摂取された後、ＨＰＭＣが最初に溶解し、したがってＥＣフィルム内に孔を残すと想定される。次に、水がその孔に浸透して、ペレットのコアに入ることができ、それによって遅延時間、すなわちフィルムからＨＰＭＣが洗い出されるのに必要な時間を伴って、医薬活性成分を放出することができる。ＥＣ／ＨＰＭＣフィルムの組成およびコーティングの厚さ（以下参照）は、遅延時間を発生させるように最適化することができ、この遅延時間は、薬物が放出されることなく、剤形が摂取されるのに十分長いとみなされる。
【００５５】
ポリ（メタ）アクリラートおよびＥＣ／ＨＰＭＣフィルムの両方の代替では、コーティングの厚さおよびコーティングをペレットに適用する方法は、所望の薬物放出プロファイルを達成し、またはプロセス、すなわち水性対有機溶媒スプレープロセスを実行可能にするために変える／最適化することができる。このような変動は、当業者に周知である。好ましい値は、以下により詳細に開示されている。
【００５６】
さらに最終コーティング層は、有利にはさらなる物質を含むことができる。例えば、ステアリン酸マグネシウムを使用して、処理中の静電気帯電を相殺する。別の例は、生成物の静電気帯電を低減するための二酸化ケイ素である。さらなる例は、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ドコサン酸カルシウム、ステアリン酸、アラキン酸カルシウム、水素化ヒマシ油またはトリグリセリドである。
中間コーティング層（シールコーティング）（ｃ）および外側コーティング層（最終または味マスキングコーティング）（ｄ）は、共に、特徴「低分子量の水溶性イオン性化合物を含まない」ことをさらに特徴とする。
この理論に拘泥するものではないが、この特徴は、粒子およびその粒子から導出した医薬組成物の味をマスキングする効率にとって、したがって本発明の有用性にとって重要な一理由となることが見出されている。一方で、技術水準では、ＮａＨ2ＰＯ4、Ｎａ2ＨＰＯ4、Ｎａ2ＣＯ3またはクエン酸塩などの化合物、特に強酸と強塩基の塩が、粒子の溶解助剤として有用であり、したがって患者身体に医薬成分を適用するのに役立つと教示されている。しかし、水溶性であり、かつ少なくとも１つの塩基性基および／または苦味のいずれかを含む医薬活性成分の味をマスキングする状況では、このような化合物を回避するのが有利であることが見出された。
【００５７】
ただし、例えば滑沢剤、着色剤および／または抗付着剤等として使用される、タルク、ステアリン酸、ラウリル硫酸ナトリウムまたはステアリン酸（ｓｔａｅｒａｔｅ）マグネシウムなどの低イオン性化合物、特に酸化物または弱酸の塩は、味マスキング効果にとってそれほど重要でないことが見出され、したがって任意選択の成分であると認められる。この態様を、以下により詳細に説明する。
したがって、層（ｃ）および（ｄ）におけるこのような追加の化合物の選択は、水への溶解能によって制限される。これらの追加の化合物は、臨界状態ではなく、したがってこのような化合物１ｇが温度２５℃および大気圧１０１３．２５ｈＰａで水１００ｍｌ以上に完全に溶解する限り、本願の意味では水溶性イオン性化合物ではない。追加の化合物は、同じ条件下でそれぞれの物質１ｇが完全に溶解するのに、水が少なくとも２５０、５００、７５０、１０００、２０００、３０００、４０００、５０００、６０００、７０００、８０００、９０００、１００００、１５０００および２００００ｍｌを超える可溶度値を有するのが好ましく、この順に値が大きい方が好ましい。
【００５８】
低分子量を有する化合物は、本発明によれば、分子量が７５０Ｄａ未満の分子量を有するものと定義され、７００、６００、５００、４００、３００、２００および１５０Ｄａ未満の分子量を有するのが好ましく、この順に値が小さい方が好ましい。
様々なコーティング材料は、好ましくは、適切な溶媒中の溶液または懸濁液の形態でそれぞれの粒子に適用される。この溶媒は、（精製）水または有機溶媒から選択することができる。
本発明の好ましい一様式は、医薬活性成分が、以下の化合物群
α）ＤＰＰ  ＩＶ阻害剤、
β）ｉfチャネル遮断剤、
γ）ホスホジエステラーゼＩＩＩ阻害剤、
δ）シクロオキシゲナーゼ２阻害剤、および／または
ε）ベンゾジアゼピン受容体作動薬
の１つまたは複数から選択される、前述の本発明の味をマスキングした多層粒子である。
【００５９】
これらの化合物群は、それらの化学的クラスによっては先験的に定義されないが、これらの５種の特異的標的の１種または（理論的に）２種以上に対する高い特異性によって定義され、その特異性は、これらの化合物と、それらが特異的に結合する標的との相互作用に基づいて薬物療法を行うのに十分に高い。化合物がそれらの特異的標的に結合する特徴は、主に、一般にイオン性相互作用、水素結合、ファンデルワールス結合および／または親水性／疎水性相互作用に基づく、化合物と、標的タンパク質の対処される領域の３次元構造との相互作用にある。したがって、これらの群の１つに含まれるすべての化合物は、類似の立体化学を有し、化合物の足場上に類似構造の親水性／疎水性、イオン性等の基が位置する一群とみなされるべきである。
このことは、本発明が、特に水または任意の他の溶媒、特にそれぞれの粒子上にコーティング材料を添加するために使用される溶媒に溶解かつ／または拡散する傾向がある医薬活性成分にとって、有用であると証明されたことと相関する。
これらの物質の中でも、本発明は、不快な味、例えば苦味を有する物質に対して有用である。このような味は、通常はそれぞれの化合物上の特定のイオン基に起因するが、他方では、これらのイオン基は、医学的効果を発揮するために、標的との特異的相互作用に必須である。
【００６０】
「ＤＰＰ  ＩＶ阻害剤」は、本発明によれば、酵素であるジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ  ＩＶ）と相互反応し、それを阻害する化合物である。ＤＰＰ  ＩＶの阻害は、ＧＬＰ−１タンパク質分解を低減し、したがって内因性の全長の（活性な）ＧＬＰ−１の半減期を延長し、そうすることでペプチド１（ＧＬＰ−１）などのグルカゴンの血漿レベルを上昇させると考えられる。結果として、ＧＬＰ−１は、グルコースに依存して、膵臓β細胞からのインスリン分泌を誘発する。グルカゴンレベルの低減および長期間にわたる膵臓β細胞機能のインビボでの増強は、潜在的に、ＧＬＰ−１上昇の追加の有益な特徴である。特に、長期間にわたる膵臓β細胞機能の増強は、疾患改変効果として特徴付けることができる。ＧＬＰ−１作動性は、β細胞の増殖を増大し、β細胞のアポトーシスを低減することによってβ細胞質量を保存し、それらの効果は、β細胞再生効果として特徴付けることができる。本発明によるＧＬＰ−１上昇のさらなる効果には、胃の運動性の緩徐および満腹感の誘発が含まれる。
【００６１】
結論として、ＤＰＰ  ＩＶ阻害剤は、代謝性障害または代謝性疾患、例えばケトアシドーシス、糖尿病前症、１型または２型糖尿病、インスリン抵抗性、肥満、高血糖症、高インスリン血症、脂肪酸の血中レベルの上昇、高脂血症および／またはグリセロールの血中レベルの上昇、シンドロームＸ（メタボリック症候群）、アテローム性動脈硬化症、膵臓の炎症および／または脂肪組織の炎症の療法、特に、１型または２型糖尿病、さらにより好ましくは２型糖尿病の療法に使用することができる。
【００６２】
有用な化合物は、国際出願第２００５／０８５２４６号、特にそれから派生した欧州特許第１７５８９０５号に開示されている。
その出願文書の実験部分は、キサンチンクラスの苦味のあるＤＰＰ  ＩＶ阻害剤によって、すなわち本状況では特に好ましい１−［（３−シアノ−ピリジン−２−イル）メチル］−３−メチル−７−（２−ブチン−１−イル）−８−［３−（Ｒ）−アミノ−ピペリジン−１−イル］−キサンチン一塩酸塩によって、代謝性疾患、特に２型糖尿病を治療するための化合物の一例を含んでいる。
このような多層粒子は、例えばその多層粒子をそれぞれの医薬製剤に組み込むことによって、代謝性障害、特に２型糖尿病を治療するのに使用することができる。
【００６３】
「ｉfチャネル遮断薬」は、本発明によれば、ｉfチャネルと相互反応し、それを阻害する化合物である。ｉfチャネル遮断薬は、肥大に関連する心筋疾患を治療し、その退行を誘発するのに有用であり、特にヒトおよび飼育動物の特発性肥大性心筋症（ＨＣＭ）を治療するのにも有用であると考えられる。
有用な化合物は、欧州特許第０６５２２９号に開示の、特にザテブラジン（以下参照）、および米国特許第３７０８４８５号に開示の、特にアリニジン（以下参照）である。
非常に有用で好ましい化合物は、欧州特許第２２４７９４号に開示されており、その中でも好ましいｉfチャネル遮断剤は、（＋）−３−［（Ｎ−（２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）エチル）−ピペリジン−３−（Ｓ）−イル）−メチル］−（７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−３−ベンゾアゼピン−２−オンであり、これは心不全の治療または予防にも有用である。これは、国際的には非専売の名称（ＩＮＮ）シロブラジンを有する。その塩酸塩形態は、シロブラジン塩酸塩と呼ばれる。
該出願文書の実験部分は、この化合物群に由来する、心疾患の治療のための化合物の味をマスキングするための一例を含む。この化合物は、化学的クラスの環式アミン誘導体、すなわち苦味のあるシロブラジン（またはそれぞれの塩酸塩形態）の一典型である。この化合物は、特に味をマスキングしたこの形態で、例えばそれをそれぞれの医薬製剤に組み込むことによって、心疾患の治療のために、ヒトおよび動物の療法で使用することができる。
【００６４】
「ホスホジエステラーゼＩＩＩ阻害剤」は、本発明によれば、酵素であるホスホジエステラーゼＩＩＩ（ＰＤＥ  ３）と相互反応し、それを阻害する化合物である。この理論に拘泥するものではないが、ＰＤＥ  ３の阻害は、末梢血管の拡張を引き起こし、それによって血圧を低減すると考えられており、そのことはつまり、心臓の前負荷および後負荷が小さくなり、したがって不全状態の心臓の作業量が低減されるといえる。
有用な化合物は、国際出願第２００５／０８４６４７号、特にそれから派生した欧州特許第００８３９１号に開示されている。
【００６５】
このような化合物の顕著な一例は、（ＲＳ）−６−［２−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］−５−メチル−４，５−ジヒドロピリダジン−３（２Ｈ）−オンであり、これはピモベンダンというＩＮＮとしても公知であり、例えば欧州特許第００８３９１号および国際出願第２００５／０８４６４７号に記載されている。ピモベンダンは、強心性、降圧性および抗血栓性の化合物として公知であり、かつ使用可能であり、心筋原線維が、既に存在するカルシウムイオンに、酸素およびエネルギーの消費を増大することなく結合する効率を感作し、かつ増大する陽性変力作用としても機能する。また本発明によれば、この活性は、ホスホジエステラーゼＩＩＩ阻害剤という名称の分子に帰する。
特に、本発明の味をマスキングした形態では、ホスホジエステラーゼＩＩＩ阻害剤、特にピモベンダンは、例えばそれをそれぞれの医薬製剤に組み込むことによって、先に言及した疾患、特に心疾患、特にうっ血性心不全の治療のために、ヒトおよび動物の療法で使用することができる。
【００６６】
「シクロオキシゲナーゼ２阻害剤」は、本発明によれば、酵素であるシクロオキシゲナーゼ２（ＣＯＸ−２）と相互反応し、それを阻害する化合物、特に選択的にＣＯＸ−１よりもＣＯＸ−２を阻害する化合物である。シクロオキシゲナーゼは、アラキドン酸をプロスタグランジンＨ２に変換する原因となる酵素であり、この変換は、炎症メディエーターであるプロスタグランジンの合成における第１ステップである。この理論に拘泥するものではないが、この特異的阻害は、鎮痛効果および発熱抑制効果を伴って、抗炎症効果をもたらすと考えられる。
有用な化合物は、欧州特許第００２４８２号に開示されている。これらの化合物の顕著な一例は、４−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（５−メチル−２−チアゾリル）−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキサミド−１，１−ジオキシドであり、これはメロキシカムというＩＮＮとしても公知であり、非ステロイド系の化合物である。
特に、本発明の味をマスキングした形態では、シクロオキシゲナーゼ２阻害剤、特にメロキシカムは、例えば、それを鎮痛剤および／または発熱抑制剤としてそれぞれの医薬製剤に組み込むことによって、変形性関節症または（他の）リウマチ性疾患に関連する炎症を含む炎症性疾患の治療のために、ヒトおよび動物の療法で使用することができる。
【００６７】
「ベンゾジアゼピン受容体作動薬」は、本発明によれば、特にサブタイプの選択性なしにベンゾジアゼピン受容体と相互反応し、結合する化合物である。この理論に拘泥するものではないが、特に、サブタイプの選択性がないベンゾジアゼピン受容体の低親和性の部分作動薬は、てんかん、特に特発性てんかんおよび／または挙動異常、特に不安症の治療に有用であると考えられる。
いくつかの適切な化合物は、国際出願第９７／０９３１４号および国際出願第２００５／００４８６７号に開示されており、例えば化合物１−（４−クロロフェニル）−４−ピペリジノイミダゾリン−２−オンである。この目的で有用な好ましい化合物は、国際出願第２００４／０３２９３８号に開示の１−（４−クロロフェニル）−４−（４−モルホリニル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−オンであり、これはイメピトインというＩＮＮで呼ばれている。
特に、本発明の味をマスキングした形態では、ベンゾジアゼピン受容体作動薬、特にイメピトインは、例えばそれをそれぞれの医薬製剤に組み込むことによって、中枢神経系障害、特にてんかん、特発性てんかんおよび／または不安症の治療のために、ヒトおよび動物の療法で使用することができる。
【００６８】
医薬活性成分は、通常は、医療に最も適したその化学的形態で、例えば溶媒和物、塩またはエステルとして組み込まれる。特に、塩形態、およびこれらの中でもそれぞれの塩酸塩の形態が最も好ましく、例示的な分子については、それぞれ１−［（３−シアノ−ピリジン−２−イル）メチル］−３−メチル−７−（２−ブチン−１−イル）−８−［３−（Ｒ）−アミノ−ピペリジン−１−イル］−キサンチンおよびその一塩酸塩（ＤＰＰ  ＩＶ阻害剤の典型）、ならびに（＋）−３−［（Ｎ−（２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）エチル）−ピペリジン−３−（Ｓ）−イル）−メチル］−（７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−３−ベンゾアゼピン−２−オンおよび／またはそれぞれの塩酸塩（ｉfチャネル遮断薬の典型）である。
【００６９】
本発明の好ましい一様式は、不活性コアとコーティング層（ｂ）の間、および／またはコーティング層（ｂ）〜（ｄ）の間、および／またはコーティング層（ｄ）の上に１つまたは複数の追加の層をさらに含む、前述の本発明の味をマスキングした多層粒子である。
このような追加の層は、本願の意味によるコーティング層であってよく、すなわち下の粒子の周りに完全なコーティングまたは密接なフィルムを構成する層、または単に他のコーティング層同士の間または他のコーティング層の上にある追加の材料層であってよい。
例えば、本明細書に開示のコーティング層の１つは、２回以上適用することができ、したがって本発明のこの態様の対象を構成する。さらに、例えば保護層は、技術水準から完成していると思われる。
【００７０】
一代替では、密接なフィルムを形成しないが、良い効果を発揮する材料が添加される。これらの材料は、例えば、それぞれの微粒子状材料のさらなる処理を改善する抗付着剤であってよい。このような抗付着剤は、それ自体が当業者に公知である。これらの材料は、さらに顔料および／またはフレーバーからなることもでき、これらは、例えば外側コーティング層（最終または味マスキングコーティング）の上に添加されることが有利である。このような材料も、それ自体が当業者に公知である。
本発明の好ましい一様式は、不活性コアの材料が、セルロース、好ましくは微結晶性セルロースである、本発明の味をマスキングした多層粒子である。
先に説明した通り、不活性コアに使用される化学的に不活性な材料は、様々な材料から選択することができる。好ましい材料は、セルロース、特に微結晶性セルロースである。特にこの材料は、材料のさらなる処理に関して有用であるだけでなく、最終的に製剤化した多層粒子の物理的特性に関しても有用であることが判明している。特に、微結晶性セルロースは、最終的に製剤化した多層粒子に、例えば打錠プロセスの圧縮ステップ中でも錠剤製剤を破壊することなく、その製剤に組み込むことができる度合いの柔軟性を与える。
【００７１】
微結晶性セルロースの粒子は、例えばドイツ、ＭｕｌｈｅｉｍのＳｙｎｔａｐｈａｒｍ（Ｈａｒｋｅ  Ｇｒｏｕｐ）社、から商標Ｃｅｌｌｅｔｓ（登録商標）１００で購入することができる。
別の好ましい態様では、不活性コア粒子は、好ましくは、水と接触すると最小限のまたはごくわずかな膨張を示す、薬学的に許容される材料から選択される。好ましい材料は、ラクトース、炭水化物、糖アルコール、例えばマンニトール、ソルビトール、マルチトール、グルコース、ノンパレルシーズ（ｎｏｎ−ｐａｒｅｉｌ−ｓｅｅｄｓ）、リン酸カルシウム、セルロース、好ましくは微結晶性セルロース（ＭＣＣ）およびデンプン、ならびにその混合物、より好ましくはラクトース、最も好ましくは粒径ｄ50約１８０μｍのα−ラクトース−一水和物凝集物［欧州薬局方／ＵＳＰ−ＮＦ／ＪＰ］から選択される。
【００７２】
前述の特徴を有するラクトース凝集物などのラクトースは、その粒径、非吸湿性が理由で、また圧縮時に少なくとも部分的に塑性変形し、したがってコアが錠剤プレス機内で小片に破壊されなくなることが理由で、コアにおいて使用するのにも適している。
本発明の好ましい一様式は、医薬活性成分を含むコーティング層（ｂ）の結合剤が、ＨＰＭＣおよびＰＶＰから選択され、またはその混合物であり、追加の成分、好ましくはＨＰＭＣヒプロメロース、ＵＳＰ置換タイプ２９１０（見掛け粘度４．８〜７．２ｍＰａｓ）および／またはＰＶＰ  Ｋ３０、ならびに追加の成分から選択されてもよい、本発明の味をマスキングした多層粒子である。
このような材料は、既に先に記載されている。このコーティング層（ＨＰＭＣヒプロメロース、ＵＳＰ置換タイプ２９１０；見掛け粘度４．８〜７．２ｍＰａｓ）の好ましい材料は、ドイツ、ＭｕｌｈｅｉｍのＨａｒｋｅ  Ｐｈａｒｍａ  ＧｍｂＨから商標Ｐｈａｒｍａｃｏａｔ（登録商標）６０６で市販されている。
【００７３】
あるいは、分子量４４〜５４ｋｇ／ｍｏｌの材料ＰＶＰ  Ｋ３０が好ましい。このようなＰＶＰは、ドイツ、Ｌｕｄｗｉｇｓｈａｆｅｎの供給者ＢＡＳＦから商標Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）３０で市販により購入できる。
本発明の好ましい一様式は、コーティング層（ｂ）が、８０〜９５％（ｗ／ｗ）、好ましくは８２．５〜９０％（ｗ／ｗ）、より好ましくは８４．５〜８７．５％（ｗ／ｗ）の医薬活性成分、および５〜２０％（ｗ／ｗ）、好ましくは１０〜１７．５％（ｗ／ｗ）、より好ましくは１２．５〜１５．５％（ｗ／ｗ）の結合剤を含む、本発明の味をマスキングした多層粒子である。
特に、この比は、一方ではその適用中の材料の物理的特徴にとって有利であり、最終的にコーティングされた粒子の、貯蔵および／または打錠中の安定性および柔軟性にとっても有利であることが判明している。当業者は、これらの枠内で変動を利用することもできる。
【００７４】
本発明の他のさらに好ましい一様式は、コーティング層（ｂ）が、６０〜７０％（ｗ／ｗ）の医薬活性成分、２５〜３５％（ｗ／ｗ）の結合剤としてのＨＰＭＣおよび０．５〜３％（ｗ／ｗ）のステアリン酸マグネシウムを含む、本発明の味をマスキングした多層粒子である。
特に、この状況では、ステアリン酸マグネシウムは、特にコーティングプロセスに対して良い影響を有する有利な滑沢剤である。このことは、例に記述されている。適切なステアリン酸マグネシウムは、例えばドイツ、Ｄａｒｍｓｔａｄｔの供給者Ｍｅｒｃｋ  ＫＧａＡから販売されているＰａｒｔｅｃｋ（登録商標）ＬＵＢ  ＭＳＴである。
本発明の好ましい一様式は、中間コーティング層（シールコーティング）（ｃ）が、タルク、好ましくは１０〜３０％（ｗ／ｗ）のタルク、より好ましくは１５〜２５％（ｗ／ｗ）のタルク、最も好ましくは２１〜２３％（ｗ／ｗ）のタルクをさらに含む、本発明の味をマスキングした多層粒子である。
本発明の別の好ましい態様では、前記中間コーティング層（シールコーティング）（ｃ）は、好ましくは５〜３０％（ｗ／ｗ）のタルクをさらに含む。
このことは、本発明によって含まれるシールコーティングの両方の代替に対して適用できる。
【００７５】
本発明の好ましい一様式は、中間コーティング層（シールコーティング）（ｃ）（ｉ）ＨＰＭＣおよびＰＥＧの材料が、ＨＰＭＣヒプロメロース、ＵＳＰ置換タイプ２９１０（見掛け粘度２．４〜３．６ｍＰａｓ）および／またはＰＥＧ６０００から選択される、本発明の味をマスキングした多層粒子である。
特に、この材料は、このプロセス自体にとって、ならびにその材料から導出した粒子の機械的安定性および柔軟性にとって有用であることが判明している。このようなＨＰＭＣの典型は、ドイツ、ＭｕｌｈｅｉｍのＨａｒｋｅ  Ｐｈａｒｍａ  ＧｍｂＨから商標Ｐｈａｒｍａｃｏａｔ（登録商標）６０３で市販されている。材料であるＰＥＧは、既に先に説明した。
【００７６】
本発明の好ましい一様式は、中間コーティング層（シールコーティング）（ｃ）（ｉ）の材料が、６５〜７５％（ｗ／ｗ）のＨＰＭＣ、７．５〜１２．５％（ｗ／ｗ）のＰＥＧ６０００および１９〜２３％（ｗ／ｗ）のタルクを含む、本発明の味をマスキングした多層粒子である。
特に、この混合物は、例１に記載の通り有用であることが証明されている。
本発明の別の好ましい態様では、前記中間コーティング層（シールコーティング）（ｃ）は、好ましくは６０〜９０％（ｗ／ｗ）のＨＰＭＣ、１〜１５％（ｗ／ｗ）のＰＥＧ６０００および９〜２５％（ｗ／ｗ）のタルクを含む。
本発明の好ましい一様式は、中間コーティング層（シールコーティング）（ｃ）（ｉｉ）ＰＶＰの材料が、ＰＶＰ  Ｋ３０から選択される、本発明の味をマスキングした多層粒子である。
これらの材料の両方は、先に提示されている。特に、この混合物は、例２によって実証される通り、有用であることが証明されている。
【００７７】
本発明の好ましい一様式は、中間コーティング層（シールコーティング）（ｃ）（ｉｉ）の材料が、７０〜８０％（ｗ／ｗ）のＰＶＰおよび２０〜２５％（ｗ／ｗ）のタルクを含む、本発明の味をマスキングした多層粒子である。
特に、この混合物は、例２によって実証される通り、有用であることが証明されている。
別の好ましい態様では、前記中間コーティング層（シールコーティング）（ｃ）（ｉｉ）は、７０〜９５％（ｗ／ｗ）のＰＶＰおよび５〜３０％（ｗ／ｗ）のタルクを含む。
【００７８】
本発明の好ましい一様式は、外側コーティング層（最終または味マスキングコーティング）（ｄ）（ｉ）ポリ（メタ）アクリラートの材料が、塩基性ブチル化メタクリラートコポリマーである、本発明の味をマスキングした多層粒子である。
先に説明した通り、ポリ（メタ）アクリラートのポリマークラスのいくつかの典型は、本発明の多層粒子の外側コーティング層の不可欠な部分として使用することができる。しかし特に、塩基性ブチル化メタクリラートコポリマーは、所期の可溶性プロファイルを発揮することが証明されており、すなわちおよそ中性ｐＨ値では安定性が高く、酸性ｐＨでは溶解する傾向がある。このことは、例１によって、特に図１〜３によって実証される測定、すなわち完全に製剤化した多層粒子、およびこのような粒子を含む完全に構成された錠剤の測定によって実証される。
前述の通り、このポリマーは、２：１：１の比のメタクリル酸ジメチルアミノエチル、メタクリル酸ブチルおよびメタクリル酸メチルに基づく、好ましくは分子量が４０，０００〜５０，０００ｇ／ｍｏｌ、より好ましくは約４７，０００ｇ／ｍｏｌのカチオン性コポリマーとして特徴付けることができる。このポリマーは、コーティング層の構築に懸濁液を適用するために、その粉末形態で使用されるのが好ましい。
【００７９】
このような材料は、例えば、ドイツ、ＤａｒｍｓｔａｄｔのＥｖｏｎｉｋ  Ｒｏｈｍ  ＧｍｂＨ社からBusiness Line Pharma Polymersにより商標Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｅまたはその粉末形態Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｅ  ＰＯで市販されている。
先の説明と一致し、特に本明細書の例１によって例示されている通り、導出された粒子は、コーティングプロセス中の安定性、柔軟性、有用性に関して有利な特性を有し、最も大切なことには、有効な味マスキングと組み合わさった可溶性プロファイルを有するので、本発明のこの態様の以下の様式、すなわち外側コーティング層（最終または味マスキングコーティング）（ｄ）（ｉ）の材料が、
−５０〜８０％（ｗ／ｗ）のポリ（メタ）アクリラート、０〜８％（ｗ／ｗ）のラウリル硫酸ナトリウム、０〜３５％（ｗ／ｗ）のステアリン酸および／もしくは０〜３５％（ｗ／ｗ）のステアリン酸マグネシウムを含み、
−重量比８０：２０〜６０：４０、より好ましくは７５：２５〜６５：３５、最も好ましくは７０：３０のポリ（メタ）アクリラートおよびステアリン酸を含み、かつ／または
−少なくとも５０％（ｗ／ｗ）（このコーティングの下の粒子の重量に対して）、好ましくは１００〜３００％（ｗ／ｗ）、より好ましくは１５０〜２５０％（ｗ／ｗ）、さらにより好ましくは１８０〜２２０％（ｗ／ｗ）、最も好ましくは１９０〜２１０％（ｗ／ｗ）のコーティングレベルを占める、本発明の味をマスキングした多層粒子が好ましい。
特に、ポリ（メタ）アクリラートに基づくこの最終コーティング層の厚さの有利な役割は、例１によって実証されている。
【００８０】
本発明の好ましい一様式は、外側コーティング層（最終または味マスキングコーティング）（ｄ）（ｉｉ）の材料が、粘度範囲４１〜４９ｍＰａｓ（８０％トルエンおよび２０％エタノールの混合物中５％溶液、ならびにエトキシ含量４８．０〜４９．５％として測定）のＥＣ、ならびに／またはメトキシル含量２８〜３０％、ヒドロキシプロピル含量７〜１２％および粘度範囲４〜６ｍＰａｓ（２％水溶液として測定）のＨＰＭＣから選択される、本発明の味をマスキングした多層粒子である。
これらの選択された材料によるこの代替の味マスキングコーティングの有用性は、本明細書の例２によって証明されている。
【００８１】
適切なＥＣ（エチルセルロース）は、例えばドイツ、Ｓｃｈｗａｌｂａｃｈの供給者Ｄｏｗ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓから販売されている製品Ｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標）４５ｃｐｓ  ＳＴＤ  Ｐｒｅｍｉｕｍである。この味マスキングコーティングに適したステアリン酸マグネシウムは、例えばドイツ、Ｄａｒｍｓｔａｄｔの供給者Ｍｅｒｃｋ  ＫＧａＡから販売されているＰａｒｔｅｃｋ（登録商標）ＬＵＢ  ＭＳＴである。
【００８２】
本発明の好ましい一様式は、外側コーティング層（最終または味マスキングコーティング）（ｄ）（ｉｉ）の材料が、５０〜７５％（ｗ／ｗ）のＥＣ、１５〜４０％（ｗ／ｗ）のＨＰＭＣおよび０〜２５％（ｗ／ｗ）のステアリン酸マグネシウム、好ましくは５０〜６０％（ｗ／ｗ）のＥＣ、２０〜２５％（ｗ／ｗ）のＨＰＭＣおよび１７．５〜２２．５％（ｗ／ｗ）のステアリン酸マグネシウムを含む、本発明の味をマスキングした多層粒子である。
【００８３】
このような材料を適用するのに好ましい、すなわち被覆されていないそれぞれの粒子（いわゆる例１の「ＳＣペレット」）上に流動床系プロセスを用いてスプレーするのに好ましい懸濁液と共に、このようなコーティングの例を、以下の表１に示す。代替の実験設定も等しく好ましい。各化合物が特別な物理化学的機能を発揮することも、さらに説明する。これらのことは、当面、最高水準の知識に従って想定されるものであり、本発明の保護範囲はこれらによって制限されない。
【００８４】
【表１】
2014521713.tif 000003
【００８５】
本発明のこの態様の好ましい一様式は、外側コーティング層（最終または味マスキングコーティング）（ｄ）（ｉｉ）の材料が、少なくとも２５％（ｗ／ｗ）（このコーティングの下の粒子の重量に対して）、好ましくは２５〜１００％（ｗ／ｗ）、より好ましくは５０〜９０％（ｗ／ｗ）、さらにより好ましくは７０〜８０％（ｗ／ｗ）、最も好ましくは７２．５〜７７．５％（ｗ／ｗ）のコーティングレベルを占める、この態様の味をマスキングした多層粒子によって構成される。
これらの値の典型は、例２に記載されている。
【００８６】
本発明のこの態様の好ましい一様式は、粒子の外側コーティング層（最終または味マスキングコーティング）（ｄ）が、様式（ｉ）（ポリ（メタ）アクリラート）において、厚さ５０〜１５０μｍ、好ましくは６０〜１４０μｍ、より好ましくは７０〜１３０μｍ、さらにより好ましくは７５〜１２５μｍ、最も好ましくは７７〜１１９μｍ、または様式（ｉｉ）（ＥＣおよびＨＰＭＣを含む混合物）において、厚さ１０〜１５０μｍ、好ましくは１２〜１２０μｍ、より好ましくは１５〜１００μｍ、最も好ましくは２０〜５０μｍであることを特徴とする、本発明の味をマスキングした多層粒子である。これらの値のすべては、±１０μｍの変動を含むと理解されるべきである。
【００８７】
様式（ｉ）（ポリ（メタ）アクリラート）の外側コーティングについて例１に記載した通り、このような外層コーティングは、最終コーティングステップによって、水性コーティング溶液および±１０μｍの変動を含む２００％のコーティングレベルを使用して得ることができる。このような粒子は、有利な溶解プロファイルを伴う有利な味マスキング効果を示し、したがって好ましい実施形態である。それぞれの外側コーティング層（最終または味マスキングコーティング）（ｄ）（ｉ）および（ｉｉ）の厚さの他の名称の値をそれぞれ達するために、このプロセスの変形形態、特に有機溶媒および／または様々なコーティングレベルの使用の変形形態が、当業者によって適用され得る。このような粒子も等しく好ましい。
前述の通り、本発明の多層粒子は、本願の意味によるコーティング層であってよい追加の層、すなわち下の粒子の周りに完全なコーティングまたは密接なフィルムを構成する層、または単に他のコーティング層同士の間または他のコーティング層の上にある追加の材料の完全なもしくは不完全な層を含むことができる。
【００８８】
本発明のこの態様の好ましい一様式は、不活性コアとコーティング層（ｂ）の間、および／またはコーティング層（ｂ）〜（ｄ）の間、および／またはコーティング層（ｄ）の上の１つまたは複数の追加の層が、好ましくは０．１〜５％（ｗ／ｗ）（最終的な粒子の重量に対して）、より好ましくは０．２〜２．５％（ｗ／ｗ）、最も好ましくは０．２〜１％（ｗ／ｗ）のコロイド状二酸化ケイ素（シリカ）を含む、本発明の味をマスキングした多層粒子に関する。
例２によって例示されている通り、粒子の上にこのような材料を添加するのは、製造プロセス中、１つのコーティングを乾燥させた後、および特に抗付着剤として次のコーティングを添加する前に行うのが有利であることが見出された。
【００８９】
本発明のこの態様の好ましい一様式は、追加のコーティング層が、コーティング層（最終または味マスキングコーティング）（ｄ）の上の最終外側コーティングであり、この追加のコーティング層の材料が、メトキシル含量２８〜３０％、ヒドロキシプロピル含量７〜１２％および粘度範囲４〜６ｍＰａｓ（２％水溶液として測定）のＨＰＭＣから選択される、本発明の味をマスキングした多層粒子に関する。
このことは、全体的に液体の製剤、特に油性液体医薬組成物に組み込むことを企図された多層粒子にとって非常に有利であることが見出された。追加の層は、（ｉ）懸濁液中の他の粒子からの機械的保護、および（ｉｉ）油性懸濁液中に拡散して粒子に入り込む傾向があると思われる水からの追加の保護という２つの目的に役立つ。
【００９０】
本発明の好ましい一様式は、層材料の１つまたは複数が、マンニトール、デンプン、タルク、二酸化チタン、ラウリル硫酸ナトリウム、ドデシル硫酸ナトリウム、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、シリカおよび中鎖トリグリセリドの１種または複数から選択される追加の物質、好ましくは充填剤物質、結合剤、湿潤剤、流動促進剤、滑沢剤、分散化剤、着色剤および／または抗付着剤を含む、本発明の味をマスキングした多層粒子である。
さらに、本発明の味をマスキングした好ましい多層粒子は、好ましくはシールコーティングおよび／または最終コーティングの１つのための層材料の１つまたは複数が、香味剤、顔料および静電気帯電を低減するための物質、より好ましくは肉フレーバー、顔料および／または二酸化ケイ素から選択される追加の物質を含む多層粒子である。
例えば、コーティング層（ｂ）の追加成分として、抗付着剤、好ましくはステアリン酸マグネシウム、例えばドイツ、Ｄａｒｍｓｔａｄｔの供給者Ｍｅｒｃｋ  ＫＧａＡから市販のステアリン酸マグネシウムであるＰａｒＴｅｃｋ（登録商標）ＬＵＢ  ＭＳＴを選択するのが有利であることが見出された。場合によって組み込まれる抗粘着材料は、有利には、例えばそれぞれのコーティングステップ中にそれぞれのコーティング層を添加するために使用される溶液／懸濁液に懸濁している、溶媒中の懸濁液形態で添加することができる。あるいは、それぞれの層を構築し、乾燥させた後に、乾燥させた粒子上に粉末形態で添加することもできる。
【００９１】
本発明の別の／追加の好ましい様式では、中間コーティング層（シールコーティング）（ｃ）の材料は、タルクおよび／またはステアリン酸マグネシウムをさらに含む。
外側コーティング層については、適用される構成成分であるポリ（メタ）アクリラートが、抗付着剤としてのステアリン酸マグネシウムとブレンドされる場合に有利であることが見出されており、この組合せは、このコーティングをそれぞれの粒子上に適用するのに有機溶媒プロセスが使用される場合に、特に有用である。場合によって、タルクおよび／またはコロイドシリカ（二酸化ケイ素）を添加して、静電気帯電を相殺することができる。
【００９２】
ポリ（メタ）アクリラートコーティングを水性プロセスによって適用する代替手法では、ラウリル硫酸ナトリウム（湿潤剤および分散化剤として）、ステアリン酸（塩形成剤として、さらにはポリ（メタ）アクリラートとコロイド状溶液を形成するため）および／またはステアリン酸マグネシウム（抗付着剤として）を含む完全な混合物を形成するのが好ましい。代替の抗付着剤は、例えばタルクおよび／またはシリカである。場合によって、タルクおよび／またはコロイドシリカをさらに添加して、静電気帯電を相殺することができる。
着色剤には、それに限定されるものではないが、二酸化チタン、および食品に適した色素、およびブドウの果皮抽出液、ビーツの赤色粉末、ベータ−カロテン、アナットー（ａｎｎａｔｏ）、カルミン、ウコン、パプリカなどの天然着色剤が含まれ得る。使用される着色剤の量は、全剤形の約０．０５〜約３．５％（ｗ／ｗ）の範囲であってよい。
しかし先に論じた通り、「低分子量の水溶性イオン性化合物を含まない」という特徴は、制限的である。このような化合物の選択は、先に説明した通り、水へのそれらの溶解能によって制限される。
【００９３】
さらに、本発明のさらに好ましい実施形態は、
−不活性コアが、直径５０〜３００μｍ、好ましくは７５〜２５０μｍ、より好ましくは１００〜２００μｍであることを特徴とし、
−コーティングされた最終的な粒子が、全直径８０〜８００μｍ、好ましくは９０〜６００μｍ、より好ましくは１００〜４００μｍであることを特徴とし、かつ／または
−組み込まれた化学的形態の医薬活性成分が、最終多層粒子の１〜５０％（ｗ／ｗ）、好ましくは２〜２５％（ｗ／ｗ）、より好ましくは３〜２２．５％（ｗ／ｗ）、最も好ましくは５〜２０％（ｗ／ｗ）を占める、本発明の味をマスキングした多層粒子に関する。
【００９４】
本発明の好ましい一様式は、医薬活性成分（α）（ＤＰＰ  ＩＶ阻害剤）が、１−［（３−シアノ−ピリジン−２−イル）メチル］−３−メチル−７−（２−ブチン−１−イル）−８−［３−（Ｒ）−アミノ−ピペリジン−１−イル］−キサンチンまたはその任意の適切な形態および／もしくは塩、好ましくは１−［（３−シアノ−ピリジン−２−イル）メチル］−３−メチル−７−（２−ブチン−１−イル）−８−［３−（Ｒ）−アミノ−ピペリジン−１−イル］−キサンチン一塩酸塩から選択される、本発明の味をマスキングした多層粒子である。
特に、この化合物は、対処される標的ＤＰＰ  ＩＶを介する代謝性疾患の治療に適した化合物であることが見出された。他方では、この化合物は、特にその塩形態では水溶性であり、苦味を特徴とし、この苦味が特に治療を受ける動物によって拒絶される傾向がある。したがって、特にこの化合物の味をマスキングする必要があった。例１によって実証される通り、本明細書に開示の本発明によって、この化合物を有効に味マスキングすることができ、したがってここで広範な患者に適用することができる。
【００９５】
本発明の好ましい一様式は、医薬活性成分として１−［（３−シアノ−ピリジン−２−イル）メチル］−３−メチル−７−（２−ブチン−１−イル）−８−［３−（Ｒ）−アミノ−ピペリジン−１−イル］−キサンチン一塩酸塩を含み、
ａ）微結晶性セルロースを含む不活性コアと、
ｂ）６０〜９０％（ｗ／ｗ）の医薬活性成分および１０〜４０％（ｗ／ｗ）の結合剤としてのＨＰＭＣをそれぞれ含む２つのコーティング層と、
ｃ）６５〜７５％（ｗ／ｗ）のＨＰＭＣ、７．５〜１２．５％（ｗ／ｗ）のＰＥＧ６０００および１９〜２３％（ｗ／ｗ）のタルクを含む中間コーティング層（シールコーティング）と、
ｄ）５０〜８０％（ｗ／ｗ）の塩基性ブチル化メタクリラートコポリマー、５〜８％（ｗ／ｗ）のラウリル硫酸ナトリウム、８〜３５％（ｗ／ｗ）のステアリン酸および１８〜２６％（ｗ／ｗ）のステアリン酸マグネシウムを含む外側コーティング層（最終または味マスキングコーティング）と
を含み、外側コーティング層（ｄ）（最終または味マスキングコーティング）の材料が、１９０〜２１０％（ｗ／ｗ）のコーティングレベルを占める、本発明の味をマスキングした多層粒子である。
このような多層粒子およびその製造方法は、例１によって実証されている。例１に記載のプロセスを、表２の流れ図にまとめる。
【００９６】
表２からわかる通り、医薬活性成分の層状化は、２つのステップに分割することができる。このことは、化合物の識別に関わらず、多量の薬物負荷が達成されなければならない場合に、一般に好ましい。このことは、特に技術的理由に起因すると思われ、すなわち用いられる各流動床プロセス装置が、一定の最小／最大負荷能を有する通り、流動床装置の技術的パラメータに起因すると思われる。したがって、各プロセスは、最大負荷能に達する前の一定の時点までしか動作させることができない。例えば１−［（３−シアノ−ピリジン−２−イル）メチル］−３−メチル−７−（２−ブチン−１−イル）−８−［３−（Ｒ）−アミノ−ピペリジン−１−イル］−キサンチン一塩酸塩の場合、材料の質量が、元々用いられた量に対して約３００％に増大する、すなわち出発材料の重量の３倍に達するときに、最大負荷能に達する。
【００９７】
処理された各材料を２つ以上のサブバッチに分割し、そのサブバッチを別個にさらに処理することも可能であり、その生成物の質に目立った影響はないと思われる。例えば、第１のコーティングステップで製造したペレット（いわゆる例１のＩＲ１ペレット）は、数倍（この場合には３倍）の質量増加に達するまで、サブバッチに分割し、それを再び薬物で層状化することができる。次に、２つ以上のサブバッチを混合し、さらに一緒に処理し、または次のコーティングステップに選択される装置の規模に応じて、再びサブバッチに分割する。
例１によってさらに実証される通り、シールコーティングを水性プロセスによって適用することが可能である。このプロセス中に薬物がシールコーティングの外層内に移動する危険性があったが、最終的に得られた多層粒子は、ネコの治療に有用であることが判明し、その多層粒子から導出した医薬形態は、ネコによって摂取された。
例１は、水性溶液に添加した６２．５％（ｗ／ｗ）の塩基性ブチル化メタクリラートコポリマー（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｅ  ＰＯ）、６．２％（ｗ／ｗ）のラウリル硫酸ナトリウム、９．３％（ｗ／ｗ）のステアリン酸および２１．９％（ｗ／ｗ）のステアリン酸マグネシウムを含む、塩基性ブチル化メタクリラートコポリマーに基づく味マスキングコーティングを用いて、沈着固体の総量を約２００％（「ＳＣペレット」出発材料の量に対するパーセンテージ）にした、１−［（３−シアノ−ピリジン−２−イル）メチル］−３−メチル−７−（２−ブチン−１−イル）−８−［３−（Ｒ）−アミノ−ピペリジン−１−イル］−キサンチン一塩酸塩を含む多層粒子を開示している。
【００９８】
驚くべきことに、水溶性が高いこの活性物質を用いても、苦味のある活性成分が外側ポリマー層内に対して移動することなく、水性および有機溶媒コーティングプロセスを使用してあらゆる薬物層状化およびポリマーコーティングステップを実施できることが見出された。このことは、Ｘ線／ＥＤＳ（エネルギー分散Ｘ線分析）に接続したＳＥＭによって証明された。
例１で概説したステップ１〜４によって製造した、活性成分として１−［（３−シアノ−ピリジン−２−イル）メチル］−３−メチル−７−（２−ブチン−１−イル）−８−［３−（Ｒ）−アミノ−ピペリジン−１−イル］−キサンチン一塩酸塩を含む、本発明の味をマスキングした最終多層粒子の全組成を、表５に示す。これは、本発明の好ましい一態様である。それぞれの構成成分に帰する場合がある可能性が最も高い特定の機能も、表５に一覧化している。しかしこの機能は、本発明の範囲を制限するものではない。
例１のデータによれば、塩基性ブチル化メタクリラートコポリマーでコーティングした多層粒子が、コーティングの厚さに応じてｐＨ６．８で徐々に遅延放出し始め、ｐＨ１で即時放出することが明らかである。したがって、塩基性ブチル化メタクリラートコポリマーは、口腔内（ｐＨ６．８）で医薬活性成分の味を有効にマスキングすると同時に、胃内（ｐＨ１）での薬物の即時放出を促進することができる。
【００９９】
特に、コーティングレベル約２００％の塩基性ブチル化メタクリラートコポリマーおよび／または厚さ７７〜１１９μｍの外側コーティング層（ｄ）によりコーティングした粒子は、コーティングプロセスで使用される溶媒に関わらず、所望の薬物放出プロファイルを示す。
この態様の好ましい一様式は、組み込まれた化学的形態の医薬活性成分が、最終多層粒子の５〜２５％（ｗ／ｗ）（遊離塩基として算出）、好ましくは１０〜２３％（ｗ／ｗ）、より好ましくは１８〜２２％（ｗ／ｗ）、最も好ましくは２０〜２１％（ｗ／ｗ）を占める、前述の味をマスキングした多層粒子である。
このような値は、一方では化合物の効力に関して有用であることが判明しているが、好ましい濃度の活性成分を含む医薬組成物を設計する必要がある。
【０１００】
本発明の好ましい一様式は、医薬活性成分（β）（ｉfチャネル遮断剤）が、ザテブラジン（１−（７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−３−ベンゾアゼピン−２−オン−３−イル）−３−［Ｎ−メチル−Ｎ−［（２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］アミノ］−プロパン）、３−［（Ｎ−（２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エチル）ピペリジン−３−イル）−メチル］−（７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−３−ベンゾアゼピン−２−オン、その鏡像異性体であるシロブラジン（（＋）−３−［（Ｎ−（２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）エチル）−ピペリジン−３−（Ｓ）−イル）−メチル］−（７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−３−ベンゾアゼピン−２−オン）またはアリニジン（２−（Ｎ−アリル−２，６−ジクロロ−アニリノ）−２−イミダゾリン）、最も好ましくはシロブラジン塩酸塩（（＋）−３−［（Ｎ−（２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）エチル）−ピペリジン−３−（Ｓ）−イル）−メチル］−（７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−３−ベンゾアゼピン−２−オン塩酸塩）から選択される、本発明の味をマスキングした多層粒子である。
【０１０１】
これらの化合物、特にシロブラジンおよびシロブラジン塩酸塩は、対処される標的ｉfチャネルを介する心疾患の治療、特に心不全の治療に適した化合物であることが見出されている。他方では、この化合物は、特にその塩形態では水溶性であり、苦味を有しており、この苦味が特に治療を受ける動物によって拒絶される傾向がある。したがって、特にこの化合物の味をマスキングする必要があった。例２によって実証される通り、本明細書に開示の本発明によって、患者の口内または腸内の有用な溶解プロファイルを伴って、この化合物を有効に味マスキングすることができ、したがってここで広範な患者に適用することができる。
【０１０２】
本発明の好ましい一様式は、医薬活性成分としてシロブラジン塩酸塩を含み、
ａ）微結晶性セルロースを含む不活性コアと、
ｂ）６０〜７０％（ｗ／ｗ）の医薬活性成分、２５〜３５％（ｗ／ｗ）の結合剤としてのＨＰＭＣおよび０．５〜３％（ｗ／ｗ）のステアリン酸マグネシウムを含む１つのコーティング層と、
ｃ）７０〜８０％（ｗ／ｗ）のＰＶＰ  Ｋ３０、２０〜２５％（ｗ／ｗ）のタルクおよび０．５〜５％（ｗ／ｗ）の二酸化ケイ素を含む中間コーティング層（シールコーティング）と、
ｄ）５０〜６０％（ｗ／ｗ）のＥＣ、２０〜２５％（ｗ／ｗ）のＨＰＭＣ、１７．５〜２２．５％（ｗ／ｗ）のステアリン酸マグネシウムおよび０．５〜３％（ｗ／ｗ）の二酸化ケイ素を含む混合物を含む外側コーティング層（最終または味マスキングコーティング）と
を含み、外側コーティング層（ｄ）（最終または味マスキングコーティング）の材料が、７２．５〜７７．５％（ｗ／ｗ）のコーティングレベルを占める、本発明の味をマスキングした多層粒子である。
このような多層粒子およびその製造方法は、例２によって実証されている。例２に記載のプロセスを、表１０の流れ図にまとめる。
【０１０３】
前述と同様に、コーティングは、一般に水性または有機溶媒スプレープロセスによって適用することができ、このプロセスは、実験的に最適化することができる。この化合物の場合、薬物の高い水溶性に起因して、医薬活性成分を含むコーティング層を水性溶液によって添加し、次の二層を有機溶液によって、中間コーティングステップでは９４．４％（ｖ／ｖ）アセトンおよび５．６％（ｖ／ｖ）エタノールの混合物である溶媒を用いて、最終コーティングステップではメタノールおよびジクロロメタンの１：１混合物（ｖ／ｖ）から構成される溶媒を用いて添加するのが好ましいことが見出された。
【０１０４】
外側コーティング層（最終または味マスキングコーティング）の厚さは、所望の溶解挙動を達成するために、例えば沈着固体５０〜３００％（記載の例に定義した通り、それぞれのＳＣペレットの最初の量に対するパーセンテージ）で変わり得る。この例では、外側コーティング層は、このプロセスで用いたＳＣペレットの最初の量に対して約７５％の厚さまで最終コーティングを適用するのが十分であることが見出された（ステップ２の結果）。
例２で収集した溶解データによれば、ＥＣ／ＨＰＭＣでコーティングしたペレットからの溶解は遅延し、したがって苦味のある活性成分シロブラジン塩酸塩の味および／または匂いを効率的にマスキングする。このことは、実験用ネコによる受入れ試験によって検証することができた。
【０１０５】
通常、ＥＣ／ＨＰＭＣフィルムは、程度の差はあるが、ｐＨとは独立の徐放挙動を示す。しかしこの場合、生成物は、驚くべきことにｐＨ６．８でより緩慢な放出を示した。このことは、本発明に関して有利であり、すなわち口腔内では効率的に味をマスキングし、酸性の胃ではより急速に放出する。この理論に拘泥するものではないが、このことは、酸性ｐＨ値よりも中性ｐＨ値でわずかに親油性が高い、特定の医薬活性成分の親油性プロファイルによって説明することができる。この医薬活性成分は、適用されるコーティングと一緒に、中性ｐＨ値でより緩慢に放出されると予測され、このことは、それぞれの多層粒子を使用して、この薬物を患者、特にネコなどの動物の治療に適用するのに十分である。
この態様の好ましい一様式は、組み込まれた化学的形態の医薬活性成分が、最終多層粒子の２〜１０％（ｗ／ｗ）（塩酸塩として算出）、好ましくは３〜７．５％（ｗ／ｗ）、より好ましくは４〜６％（ｗ／ｗ）、最も好ましくは５．２５〜５．７５％（ｗ／ｗ）を占める、前述の味をマスキングした多層粒子である。
このような値は、一方では医薬活性成分の効力に関して有用であることが判明しているが、好ましい濃度の活性成分を含む医薬組成物を設計する必要がある。
【０１０６】
本発明の好ましい一様式は、医薬活性成分（γ）（ホスホジエステラーゼＩＩＩ阻害剤）が、ピモベンダン（（ＲＳ）−６−［２−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］−５−メチル−４，５−ジヒドロピリダジン−３（２Ｈ）−オン）である、本発明の味をマスキングした多層粒子である。
先の説明と一致して、この化合物は、対処される標的ホスホジエステラーゼＩＩＩを介する心疾患の治療に有用である。他方では、この化合物は、味をマスキングされることが望ましいものであった。ここで根本的な本発明によれば、この化合物を、特に味に敏感なネコまたはイヌなどの動物の、特に経口投薬のために使用することが可能である。
【０１０７】
本発明の好ましい一様式は、医薬活性成分（δ）（シクロオキシゲナーゼ２阻害剤）が、メロキシカム（４−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（５−メチル−２−チアゾリル）−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキサミド−１，１−ジオキシド）である、本発明の味をマスキングした多層粒子である。
先の説明と一致して、この化合物は、対処される標的シクロオキシゲナーゼ２を介する炎症性疾患の治療に特に有用である。他方では、この化合物は、味をマスキングされることが望ましいものであった。ここで根本的な本発明によれば、この化合物を、特に味に敏感なネコまたはイヌなどの動物の、特に経口投薬のために使用することが可能である。
【０１０８】
本発明の好ましい一様式は、医薬活性成分（ε）（ベンゾジアゼピン受容体作動薬）が、１−（４−クロロフェニル）−４−ピペリジノイミダゾリン−２−オンおよびイメピトイン（１−（４−クロロフェニル）−４−（４−モルホリニル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−オン）、好ましくはイメピトインから選択される、本発明の味をマスキングした多層粒子である。
先の説明と一致して、この群の化合物は、対処されるベンゾジアゼピン受容体を介する、ヒト患者および治療を受ける動物のてんかん、特に特発性てんかん、および挙動異常、特に不安症などの中枢神経系障害の治療に有用である。この化合物は、味をマスキングされることが望ましいものであった。ここで根本的な本発明によれば、この化合物を、特に味に敏感なイヌなどの動物の、特に経口投薬のために使用することが可能である。
【０１０９】
本発明の一態様は、コーティング層が、不活性コアの材料から出発して段階的に構築され、単一のコーティングステップが、乾燥ステップによって分離される、本発明の多層粒子を製造する方法にある。
先に説明した通り、造粒プロセスのための方法、すなわちより小さい粒子上に後から層を添加するための方法は、それ自体が当業者に公知である。特許請求するプロセスは、コア材料から出発し、その後、最内層材料から始めてそれぞれの層材料を添加する。各コーティング材料は、好ましくは液体形態で、すなわち水、またはエタノールもしくはアセトンなどの他の適切な溶媒、またはその混合物などの流体担体中の溶液または懸濁液として添加されるが、この液体は、適用後、次の層を添加する前に乾燥させることができる。粉末形態での添加も可能であり、これは、特に最終的な最外層または追加の中間層に適している。
【０１１０】
中間コーティング層（シールコーティング）（ｃ）および外側コーティング層（最終または味マスキングコーティング）（ｄ）、特に外側コーティング層の適用に関して、所期のコーティング材料は、適切な溶媒中の溶液または懸濁液の形態でそれぞれの粒子に適用されるのが好ましいことが見出されている。この溶媒は、（精製）水またはアセトン、メタノール、エタノールもしくはジクロロメタンなどの有機溶媒、またはその混合物から選択することができる。水の使用は費用効率が高いが、有機溶媒の使用は、乾燥ステップをより急速に行うことができ、したがって活性成分がそれぞれの層内に拡散するのにかかる時間を短縮することができるという利点を有することができる。さらに、有機溶媒を選択することは、水への溶解速度が速い医薬活性成分にとって特に好ましい。次に、有機溶媒は、層状化ステップ中に活性物質が外層内に拡散するのをさらに妨げる。したがって、有機溶媒を使用することで、活性物質の移動を最小限に抑え、それによって味および／または匂いを非常に有効にマスキングすることが可能である。さらに、有機溶媒を用いて製造した層は、水を用いて製造した層よりも緊密であり、全体的により均一な外観を有することができる。しかし、これらのわずかな差異は、粒子がそれらの溶解挙動対バリア機能に合わせて最適化される必要がある場合に、活用することができる。
この効果は、本願の２つの例によって例示されている。活性成分として１−［（３−シアノ−ピリジン−２−イル）メチル］−３−メチル−７−（２−ブチン−１−イル）−８−［３−（Ｒ）−アミノ−ピペリジン−１−イル］−キサンチン一塩酸塩を含む多層粒子の最外層には、それぞれの活性成分の味が動物によって知覚されないという効果に合わせて、溶媒として水と有機液体の両方を選択することが可能である。
【０１１１】
薬物を含む多層粒子の調製では、シロブラジン塩酸塩は、有機溶媒を使用して２種の最外層（すなわちシールコーティングおよび最終コーティング）を適用することが最善の解決法であることが見出されている。
【０１１２】
当業者は、この効果を分析し、溶媒を変更することができるが、これには適切な溶媒混合物を選択することが含まれると思われる。例えば、エネルギー分散Ｘ線分析（ＥＤＳ）技術は、医薬活性成分がそれぞれの外側コーティング層内に依然として存在し得る程度を分析するのに使用することができる。これは、最終的に構成された粒子に適用することができ、また製造プロセス中に得られる試料を分析することによって、製造プロセスをモニタするために適用することもできる。
好ましい方法は、流動床、好ましくはウルスター流動床コーティングプロセス（ウルスタープロセス）で行われる。
このような流動床は、通常、混合物を流体として挙動させるのに適した条件下に微粒子状の固体材料を置くときに、保持容器内で形成される。これは、通常、微粒子状の媒体中に加圧流体または空気などの加圧ガスを導入することによって達成される。その後、重力下で流動することができ、または流体型技術を使用してポンプで注入され得るなどの、正常な流体の多くの特性および特徴を有する媒体が得られる。本発明によれば、各粒子の周りに全体的に緊密なコーティング層を達成するために、流動床を使用して、コーティング懸濁液を微粒子状の材料上にスプレーすることができる。
このようなプロセスは、当業者にはそれ自体が公知であり、本明細書に記載の目的および制限により適用され得る。
【０１１３】
本発明の好ましい一様式は、外側コーティング層（ｄ）（ｉ）（最終または味マスキングコーティング）の材料が、少なくとも５０％（ｗ／ｗ）（このステップでコーティングされる粒子の重量に対して）、好ましくは１００〜３００％（ｗ／ｗ）、より好ましくは１５０〜２５０％（ｗ／ｗ）、さらにより好ましくは１８０〜２２０％（ｗ／ｗ）、最も好ましくは１９０〜２１０％（ｗ／ｗ）の量で添加されるような、本発明の方法である。
例１によって実証される通り、この様式は、先に説明した通り、ポリ（メタ）アクリラートまたは同等の材料、好ましくは塩基性ブチル化メタクリラートコポリマーを含むコーティング層（ｄ）（ｉ）（最終または味マスキングコーティング）を添加するのに特に有利である。この様式によって、製造される多層粒子の良好な安定性が、良好な溶解プロファイルと共に得られる。
【０１１４】
本発明の好ましい一様式は、外側コーティング層（ｄ）（ｉｉ）（最終または味マスキングコーティング）の材料が、少なくとも２５％（ｗ／ｗ）（このコーティングの下の粒子の重量に対して）、好ましくは２５〜１００％（ｗ／ｗ）、より好ましくは５０〜９０％（ｗ／ｗ）、さらにより好ましくは７０〜８０％（ｗ／ｗ）、最も好ましくは７２．５〜７７．５％（ｗ／ｗ）の量で添加されるような、本発明の方法である。
例２によって実証される通り、この様式は、先に説明した通り、６０〜９０％（ｗ／ｗ）のエチルセルロース（ＥＣ）および１０〜４０％（ｗ／ｗ）のＨＰＭＣを含む混合物、ならびにそのそれぞれ好ましい実施形態を含むコーティング層（ｄ）（ｉ）（最終または味マスキングコーティング）を添加するのに特に有利である。
【０１１５】
例および先の説明からわかる通り、本発明の主な１つの成果は、有利な溶解プロファイルおよび機械的特徴を伴って味を有効にマスキングするために、特定の医薬活性成分を含む粒子の特定のコーティング層のために使用できるコーティング材料を提供できることである。このような有利なコーティング材料および／または特定のその混合物は、このような多層粒子の中間コーティング層（シールコーティング）、およびこのような多層粒子の外側コーティング層（最終または味マスキングコーティング）に対して開発された。
したがって、本発明の一態様は、本発明の多層粒子の、低分子量の水溶性イオン性化合物を含まない中間コーティング層（シールコーティング）（ｃ）を構築するための、
（ｉ）ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）およびポリエチレングリコール（ＰＥＧ）を含む混合物、または
（ｉｉ）ポリ（１−ビニルピロリジン−２−オン）（ＰＶＰ）
の使用に関する。
このような中間コーティング層（シールコーティング）の材料を含む多層粒子は、例によって例示されており、特に本発明の外側コーティング層（最終または味マスキングコーティング）と組み合わせると、味がマスキングされることが証明されている。
この態様の好ましい使用の１つは、中間コーティング層（シールコーティング）（ｃ）（ｉ）の材料が、６５〜７５％（ｗ／ｗ）のＨＰＭＣ、７．５〜１２．５％（ｗ／ｗ）のＰＥＧ６０００および１９〜２３％（ｗ／ｗ）のタルクを含む場合の使用である。
【０１１６】
一代替として、この態様のさらに好ましい使用は、中間コーティング層（シールコーティング）（ｉｉ）の材料が、７０〜８０％（ｗ／ｗ）のＰＶＰおよび２０〜２５％（ｗ／ｗ）のタルクを含む場合の使用である。
このような使用の利点は、例によって提示されており、先の説明に照らして理解することができる。これらの利点は、本発明の外側コーティング層にさらに適した材料と併用すると、特に持続的に得られる。
【０１１７】
本発明の等しく好ましい一態様は、本発明の多層粒子の、低分子量の水溶性イオン性化合物を含まない外側コーティング層（最終または味マスキングコーティング）（ｄ）を構築するための、
（ｉ）ポリ（メタ）アクリラート、または
（ｉｉ）６０〜９０％（ｗ／ｗ）のＥＣおよび１０〜４０％（ｗ／ｗ）のヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）を含む混合物
の使用に関する。
このような外側コーティング層（最終または味マスキングコーティング）の材料を含む多層粒子は、例によって例示されており、特に本発明の中間コーティング層（シールコーティング）と組み合わせると、味がマスキングされることが証明されている。
この態様の好ましい使用の１つは、外側コーティング層（最終または味マスキングコーティング）の材料が、香味剤、顔料および静電気帯電を低減するための物質から選択される追加の物質を含む場合の使用である。
これらを使用することによって、既に先に説明したこれらの材料のそれぞれの利点を有する、本発明の多層粒子を製造することができる。
この態様の好ましい使用の１つは、外側コーティング層（ｄ）（ｉ）（ポリ（メタ）アクリラートを含む最終または味マスキングコーティング）の材料が、少なくとも５０％（ｗ／ｗ）（このステップでコーティングされる粒子の重量に対して）、好ましくは１００〜３００％（ｗ／ｗ）、より好ましくは１５０〜２５０％（ｗ／ｗ）、さらにより好ましくは１８０〜２２０％（ｗ／ｗ）、最も好ましくは１９０〜２１０％（ｗ／ｗ）の量で添加される場合の使用である。
【０１１８】
先に説明し、例１によって実証されている通り、この様式によって、製造される多層粒子の良好な安定性が、良好な溶解プロファイルと共に得られる。
この態様のさらに好ましい使用の１つは、外側コーティング層（ｄ）（ｉｉ）（６０〜９０％（ｗ／ｗ）のＥＣおよび１０〜４０％（ｗ／ｗ）のＨＰＭＣを含む混合物による最終または味マスキングコーティング）の材料が、少なくとも２５％（ｗ／ｗ）（このコーティングの下の粒子の重量に対して）、好ましくは２５〜１００％（ｗ／ｗ）、より好ましくは５０〜９０％（ｗ／ｗ）、さらにより好ましくは７０〜８０％（ｗ／ｗ）、最も好ましくは７２．５〜７７．５％（ｗ／ｗ）の量で添加される場合の使用である。
【０１１９】
先に説明し、例２によって実証されている通り、この様式によって、製造される多層粒子の良好な安定性が、良好な溶解プロファイルと共に得られる。
本発明の一態様は、
α）標的としてＤＰＰ  ＩＶを介する代謝性疾患の治療、
β）標的としてｉfチャネルを介する心疾患の治療、
γ）標的としてホスホジエステラーゼＩＩＩを介する心疾患の治療、
δ）標的としてシクロオキシゲナーゼ２を介する炎症性疾患の治療、および／または
ε）標的としてベンゾジアゼピン受容体を介する中枢神経系疾患の治療
のための、本発明の多層粒子の使用を提供する。
【０１２０】
それぞれの医薬活性成分を含み、それから構成された粒子は、先に開示されている。本発明のこの態様によれば、これらの粒子は、経口適用によってそれ自体で、すなわちさらなる賦形剤を添加せずに、患者の治療のために使用することができる。これらの粒子は、例えば、食品に添加することができる。このような使用は、粒子が物理的に非常に安定であり、一般には例えば患者が食料品を摂取している間にそれを噛んでも無傷のままであるほど安定であるため、本発明によって可能になった。
本発明のこの態様の好ましい一使用は、動物の治療のためのこのような使用である。
この目的では、適量のそれぞれの材料が、例えば動物の面倒を見るヒトによって、動物の食餌に添加され得る。このことは、医薬活性成分が、それぞれの疾患の予防のために低投与量で使用されることを企図される場合に、非常に有利である。
このようにして使用される粒子は、外側コーティング内に適切なフレーバーを含むことが好ましい。例えば、粒子を肉食性動物にとって魅力的なものにするために、肉フレーバーを適用すると有用であることが判明している。
【０１２１】
本発明の一態様は、本発明の多層粒子を含む組成物を提供する。
一態様では、本発明は、
α）標的としてＤＰＰ  ＩＶを介する代謝性疾患の治療、
β）標的としてｉfチャネルを介する心疾患の治療、
γ）標的としてホスホジエステラーゼＩＩＩを介する心疾患の治療、
δ）標的としてシクロオキシゲナーゼ２を介する炎症性疾患の治療、および／または
ε）標的としてベンゾジアゼピン受容体を介する中枢神経系疾患の治療
のための方法に使用するための、本発明の多層粒子を含む医薬組成物を提供する。
【０１２２】
一般に、本発明の多層粒子は、それぞれの疾患の治療に適した、好ましくは経口投与に適したあらゆる形態の医薬組成物に組み込むことができる。本発明の多層粒子は、特に、錠剤などの固体剤形、および主に液体（例えば油性懸濁液）またはペースト状の剤形に組み込むことができる。液体またはペースト状の剤形は、一般に、投与体積を調節することによって非常に柔軟な投与選択肢を提供する。本発明の多層粒子を含む錠剤は、保護層に損傷を与えることなく分割することができ、したがって例えば分割線を形成することによって用量の適合可能性を提供することもできる。
本発明の多層粒子を含有する油性懸濁液および錠剤（共にフレーバーが加えられている）の両方は、患者（ネコによって例示される）によって非常に良好に受け入れられ、大部分の場合、自発的に摂取されるという所望の結果が得られることが、受入試験で示された。
【０１２３】
本発明のこの態様に関して、多層粒子は、好ましくは、患者（例えばネコ）にとって許容される口内感触を生じるようなサイズである。このことは、多層粒子が、患者の許容性を低下するおそれがある砂のような感覚をもたらし得るほど大きすぎないことを意味する。特に、本発明の粒子は、錠剤用混合物で使用するのに、圧縮に耐え、得られた錠剤の破壊または咀嚼に耐えるのに十分な機械的安定性を有することが好ましい。フィルムコーティングは、好ましくは、標準の圧縮プロセス中に変形するのに十分な柔軟性がある。
それぞれの患者群の予測される適用経路および投与レジメンに合わせて、最終的に構成される医薬組成物を調製するために、このような医薬剤形に適した基本的にあらゆる種類の添加材料を、本発明の多層粒子と混合することができる。
【０１２４】
本発明の好ましい一様式は、質量が１単位当たり２０〜４０００ｍｇ、より好ましくは１単位当たり２０〜５００ｍｇ、さらにより好ましくは１単位当たり３０〜４００ｍｇ、最も好ましくは１単位当たり４０〜３００ｍｇの固体形態、好ましくはカプセル剤または錠剤の本発明の医薬組成物である。
固体剤形は、好ましくは、所期の医学的効果を支持する賦形剤を含む。このような他の賦形剤は、一般に当業者に公知である。有用な賦形剤は、例えば抗接着剤（粉末（顆粒）と穿孔器表面との間の接着を低減し、したがって錠剤用穿孔器に粘着するのを防止するために使用される）、結合剤（成分を一緒に保持する溶液結合剤または乾燥結合剤）、コーティング（さらなる錠剤成分を、空気中の湿気による劣化から保護するため、および大型のまたは不快な味の錠剤を嚥下しやすくするため）、崩壊剤（希釈時に錠剤を破壊するため）、充填剤、希釈剤、フレーバー、着色剤、流動促進剤（粒子間の摩擦および粘着を低減することによって粉末の流動を促進するため）、滑沢剤（成分が一緒になって凝集し、錠剤用穿孔器またはカプセル充填機に粘着するのを防止するため）、保存剤、吸着剤、甘味剤等である。
【０１２５】
好ましい担体および／または崩壊剤は、糖および糖アルコール、例えばマンニトール、ラクトース、デンプン、セルロース、微結晶性セルロースおよびセルロース誘導体、例えばメチルセルロース等の群から選択される。
好ましい結合剤は、ポリビドン（ポビドンと同義に使用される）、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシメチルセルロース、デンプン、ゼラチン等からなる群から選択される。
好ましい成分は、例えばシリカ、好ましくは無水コロイドシリカ、ケイ酸カルシウム、ケイ酸マグネシウム、タルク等からなる群から選択される、１種または複数の流動調節剤である。
好ましい崩壊剤は、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、アルファ化デンプン、架橋ポリビニルピロリドン等からなる群から選択される。
【０１２６】
好ましい滑沢剤は、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ベヘン酸グリセリル、ポリエチレングリコール、ステアリン酸、タルク等からなる群から選択される。
好ましい担体は、マンニトール、デンプンおよび／またはラクトースである。担体材料は、２００μｍを超えるサイズの粗大粒子、２００μｍ以下のサイズの粒子、またはスプレー乾燥させた材料からなり得る。
好ましいデンプンは、コーン（トウモロコシ）デンプン、天然デンプン、ゼラチン化デンプン、部分的にゼラチン化されたデンプン、デンプン粉末、デンプン顆粒、化学変性デンプンおよび膨潤性の物理的に変性されたデンプンからなる群から選択される。
【０１２７】
先に説明した通り、本発明の粒子は、特に錠剤用混合物で使用するのに、通常は圧縮に耐え、得られた錠剤の破壊または咀嚼に耐えるのに十分な機械的安定性を有することが判明している。
これらの特徴を確保するために、以下の特徴を有する本発明の多層粒子を組み込むことが好ましい。
−最終的にコーティングされた多層粒子のサイズが０．０８〜０．８ｍｍ、好ましくは０．１〜０．４ｍｍであること、
−ポリマーの物理的パラメータに基づいて、もしくは適量の適切な可塑剤を使用することによって得ることができる十分な柔軟性を有するコーティングを適用すること、および／または
−微結晶性セルロースペレットは、圧縮時に塑性変形を受けるので、このペレットをコア材料として使用すること。
さらに、打錠用ミックスの適切な組成物を使用することが好ましく、すなわち本明細書の例に実証されている通り、塑性変形を受ける打錠用賦形剤を使用し、打錠用ミックスにおけるコーティングしたペレットの質量比が５０％を超えないようにすることが好ましい。
このような変形形態は、当業者に周知である。
【０１２８】
粒子上の活性成分の負荷（薬物負荷）は、錠剤の最終的なサイズに影響を及ぼすので、高い負荷を達成することが好ましい。他方では、打錠用ミックスにおける多層粒子の量が多すぎると、ミックスの圧縮度が不十分になり、その結果、錠剤が機械的に不安定になり、ペレットが過度に変形することによりフィルムが破壊する危険性が増大するおそれがある。さらに、錠剤の崩壊および薬物の溶解が、望ましくない方式で変化する場合があり、例えばペレットの「粘着」に起因して崩壊するのが緩慢になりすぎたり、かつ／またはフィルムの損傷が原因で薬物放出が企図したよりも急速になりすぎたりする。
【０１２９】
医薬活性成分として１−［（３−シアノ−ピリジン−２−イル）メチル］−３−メチル−７−（２−ブチン−１−イル）−８−［３−（Ｒ）−アミノ−ピペリジン−１−イル］−キサンチン一塩酸塩を含む医薬組成物の製造は、医薬活性成分を含有する多層粒子の製造を詳細に開示している例１によって実証されており、例１では、この粒子を、患者の治療に合わせて準備される錠剤製剤に組み込んだ。
完全に構成された錠剤マトリックスの一例、したがって本発明を実施するのに好ましい一様式が、例１に開示されている。示した医薬組成物は、薬物を含有する多層粒子に加えて、それ自体が技術水準から公知であり、かつ特定の要件、性質および濃度に対して適合できる他の材料を含有する。この好ましい物質を収集したものは、表８にまとめる通り、それぞれ充填剤および／または結合剤、崩壊剤、香味剤、顔料、流動促進剤および滑沢剤として働くことを企図される。これらの機能は、当面、最高水準の知識に対応するものであり、本発明の範囲はこれらによって制限されない。
この組成物は、特に、錠剤を肉食性動物にとって魅力的にするための香味剤を含有する。特に、この成分は、薬剤師の必要に応じて適合され得る。例えば、イヌおよび／またはネコは、肉フレーバーを好むと思われるが、主に肉食性ではない他の動物またはヒトは、別のフレーバーを好むと思われる。
【０１３０】
この例によって実証されている通り、多層粒子および医薬組成物、特に本発明の多層粒子を含む圧縮錠剤は、薬物負荷および溶解挙動に関してあらゆる要件を満たす。特に、例１に記載の最終コーティングのための水性コーティングプロセスは、驚くべきことに、水溶性薬物物質１−［（３−シアノ−ピリジン−２−イル）メチル］−３−メチル−７−（２−ブチン−１−イル）−８−［３−（Ｒ）−アミノ−ピペリジン−１−イル］−キサンチン一塩酸塩を用いると十分に機能した。
本発明の好ましい一様式は、医薬活性成分を、１単位当たり０．１〜１０００ｍｇ、好ましくは１単位当たり２〜５０ｍｇ、さらにより好ましくは１単位当たり３〜４０ｍｇ、最も好ましくは１単位当たり４〜３０ｍｇの最終濃度で含む、本発明の固体医薬組成物である。
【０１３１】
このことは、所期の療法、例えば例の調製物を利用できる療法にとって有用であることが判明している。適切な濃度は、所期の治療および治療を受ける患者群に合わせて、当業者によって適合され得る。
本発明の好ましい一様式は、錠剤、好ましくは小片に分割するための１つまたは複数の分割線を有する錠剤の形態の、本発明の固体医薬組成物である。
錠剤形態の利点は、先に説明した。これらの錠剤上／内に１つまたは複数の分割線が存在することによって、医薬活性成分の適用量を適合させるために、錠剤を小片に分割することができる。このことは、イヌなどの、個々のサイズに関して徹底的に異なる多数の血統を特徴とするペットなどの、多様な患者集団が予測される場合に、特に価値がある。
本発明の別の好ましい様式は、全体的に液体形態の本発明の医薬組成物である。
ある場合には、液体剤形により、非常に正確な用量のそれぞれの薬物が得られるので、液体製剤の医薬組成物を調製することが有利である。本発明の多層粒子は、この適用形態で使用することができる。
【０１３２】
適切な液体製剤の組成は、それ自体が当業者に公知である。例２によって例示されている通り、ベースとしてトリグリセリドの混合物を使用すること、ならびに組成物の物理化学的特性を最適化するために親水性および／または疎水性コロイドシリカを添加することが有利であり、したがって好ましい。
特に好ましいのは、親水性および疎水性コロイドシリカの混合物であり、この混合物によって、懸濁液の粘度挙動が適切なものになり、その懸濁液は、貯蔵期間にわたって程度の差はあるが変化しない。市販の二酸化ケイ素（シリカ）は、例えばドイツ、ＤａｒｍｓｔａｄｔのＥｖｏｎｉｋ  Ｒｏｈｍから、共にそれぞれの商標で販売されている、Ａｅｒｏｓｉｌ（登録商標）２００（親水性）およびＡｅｒｏｓｉｌ（登録商標）Ｒ９７２（疎水性）である。
このような懸濁液は、貯蔵中に好ましくは高い粘度を示すので、懸濁した多層粒子の沈降は防止される。しかし懸濁液の粘度は、振とうすると過渡的に低下し、したがって、シリンジ様の経口ディスペンサーを介して容易に懸濁液を適用することができると思われる。この挙動は、例えば前述の親水性および疎水性コロイドシリカの混合物によって達成され得る。
【０１３３】
組成物は、製剤を患者にとって魅力的にするための香味剤、例えばネコなどの肉食性動物にとって魅力的にするための肉フレーバーを含有することがさらに好ましい。
シロブラジン塩酸塩に関して、それぞれの多層粒子を、液体組成物に約３．８％（ｗ／ｖ）の程度まで懸濁させて、２ｍｇ／ｍｌの濃度の医薬活性成分を得ることが好ましい。
コーティングされた粒子を、液体マトリックスに組み込むべきである場合、懸濁液媒体が、所望の薬物放出プロファイルを損なうおそれがある方式でペレット上のフィルムコーティングと相互反応しないようにしなければならない。このことは、先に説明した通り、粒子表面上に別の保護層を添加することによって、かつ／または以下に説明する通り、液体マトリックスにさらなる賦形剤を添加することによって実現可能である。それぞれの教示を組み合わせることが特に好ましい。
【０１３４】
本発明の別の好ましい様式は、油性懸濁液、より好ましくは二酸化ケイ素、疎水性二酸化ケイ素、ＥＣ（セルロースエーテル）、ポリ（１−ビニルピロリジン−２−オン）（ＰＶＰ）、ステアリン酸アルミニウム、キサンタンガム、カラギーナンおよび／またはデンプン誘導体の１つまたは複数から選択される粘度促進剤を含む油性懸濁液である、全体的に液体形態の本発明の医薬組成物である。
特に好ましいのは、親水性および疎水性コロイド状二酸化ケイ素の混合物を、好ましくは０．５：１〜５０：１、より好ましくは１：１〜２５：１、より好ましくは２：１〜１０：１、最も好ましくは２．２５：１〜５：１の重量パーセント比で含むような、全体的に液体の油性医薬組成物である。
【０１３５】
当業者は、それぞれの二酸化ケイ素の濃度を、これらの範囲内で変えることができる。懸濁液に、非常に有利な物理化学的挙動、すなわち貯蔵中には粘度が高く、振とう後には、振とうによって生じる機械的エネルギーに起因して粘度が低下する挙動を与えるような両方の化合物の比および含量が、通常は可能であり、好ましい。この効果により、貯蔵中の懸濁液は安定であるが、振とう後には、例えばシリンジによって、もしくは食品調製物等に滴下添加することによって懸濁液を容易に適用することができる。
【０１３６】
本発明の別の好ましい様式は、水性懸濁液、より好ましくはセルロースエーテル、カーボポール、キサンタンガム、カラギーナン、微結晶性セルロースの１つまたは複数から選択される安定剤を含む水性懸濁液である、全体的に液体形態の本発明の医薬組成物である。
特に好ましいのは、医薬活性成分を、最終濃度０．１〜２０ｍｇ／ｍｌ、好ましくは０．５〜５ｍｇ／ｍｌ、より好ましくは０．７５〜４ｍｇ／ｍｌ、最も好ましくは０．５〜３ｍｇ／ｍｌで含むような、全体的に液体の医薬組成物である。
このことは、所期の療法、例えば例の調製物を利用できる療法にとって有用であることが判明している。適切な濃度は、所期の治療および治療を受ける患者群に合わせて、当業者によって適合され得る。
【０１３７】
本発明のこの態様の好ましい実施形態は、代謝性疾患の治療に使用するための医薬活性成分（α）（ＤＰＰ  ＩＶ阻害剤）が、１−［（３−シアノ−ピリジン−２−イル）メチル］−３−メチル−７−（２−ブチン−１−イル）−８−［３−（Ｒ）−アミノ−ピペリジン−１−イル］−キサンチンまたはその任意の適切な形態および／もしくは塩、好ましくは１−［（３−シアノ−ピリジン−２−イル）メチル］−３−メチル−７−（２−ブチン−１−イル）−８−［３−（Ｒ）−アミノ−ピペリジン−１−イル］−キサンチン一塩酸塩から選択される、本発明の医薬組成物である。
先の説明と一致して、これらの化合物は、ヒト患者および治療を受ける動物の代謝性疾患、糖尿病、特に２型糖尿病の療法にとって、本発明の製剤中間体、すなわち本発明の多層粒子に利用可能な一定の用量範囲で、非常に有用であることが判明している。
本発明のこの態様の以下の様式が、それぞれ好ましい。
−動物、好ましくは哺乳動物、より好ましくは主に肉食性の哺乳動物、最も好ましくはネコ（ネコ科動物）を治療するための、この態様の医薬組成物、
−糖尿病、好ましくは２型糖尿病を治療するための、この態様の医薬組成物、
−１単位当たり２〜５０ｍｇ、より好ましくは１単位当たり３〜４０ｍｇ、さらにより好ましくは１単位当たり４〜３０ｍｇを含む、固体形態のこの態様の医薬組成物。
【０１３８】
本発明のこの態様の等しく好ましい実施形態は、標的としてｉfチャネルを介する心疾患、特に心不全の治療に使用するための医薬活性成分（β）（ｉfチャネル遮断剤）が、ザテブラジン（１−（７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−３−ベンゾアゼピン−２−オン−３−イル）−３−［Ｎ−メチル−Ｎ−［（２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］アミノ］−プロパン）、３−［（Ｎ−（２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エチル）ピペリジン−３−イル）−メチル］−（７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−３−ベンゾアゼピン−２−オン、その鏡像異性体であるシロブラジン（（＋）−３−［（Ｎ−（２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）エチル）−ピペリジン−３−（Ｓ）−イル）−メチル］−（７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−３−ベンゾアゼピン−２−オン）またはアリニジン（２−（Ｎ−アリル−２，６−ジクロロ−アニリノ）−２−イミダゾリン）、最も好ましくはシロブラジン塩酸塩（（＋）−３−［（Ｎ−（２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）エチル）−ピペリジン−３−（Ｓ）−イル）−メチル］−（７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−３−ベンゾアゼピン−２−オン塩酸塩）から選択される、本発明の医薬組成物である。
【０１３９】
先の説明と一致して、これらの化合物は、ヒト患者および治療を受ける動物の心疾患、特にうっ血性心不全の療法にとって、本発明の製剤中間体、すなわち本発明の多層粒子に利用可能な一定の用量範囲で、非常に有用であることが判明している。
本発明のこの態様の以下の様式が、それぞれ好ましい。
−動物、好ましくは哺乳動物、より好ましくは主に肉食性の哺乳動物、最も好ましくはネコ（ネコ科動物）を治療するための、この態様の医薬組成物、
−医薬活性成分を、最終濃度０．５〜５ｍｇ／ｍｌ、好ましくは０．７５〜４ｍｇ／ｍｌ、より好ましくは０．５〜３ｍｇ／ｍｌで含む、全体的に液体形態のこの態様の医薬組成物。
【０１４０】
本発明のこの態様の等しく好ましい実施形態は、標的としてホスホジエステラーゼＩＩＩを介する心疾患の治療に使用するための医薬活性成分（γ）（ホスホジエステラーゼＩＩＩ阻害剤）が、ピモベンダン（（ＲＳ）−６−［２−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］−５−メチル−４，５−ジヒドロピリダジン−３（２Ｈ）−オン）である、本発明の医薬組成物である。
この態様の好ましい一様式は、動物、好ましくは哺乳動物、より好ましくは主に肉食性の哺乳動物、最も好ましくはイヌ（イヌ科動物）またはネコ（ネコ科動物）を治療するための、このような医薬組成物である。
【０１４１】
本発明のこの態様の等しく好ましい実施形態は、標的としてシクロオキシゲナーゼ２を介する炎症性疾患の治療に使用するための医薬活性成分（δ）（シクロオキシゲナーゼ２阻害剤）が、メロキシカム（４−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（５−メチル−２−チアゾリル）−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキサミド−１，１−ジオキシド）である、本発明の医薬組成物である。
この態様の好ましい一様式は、動物、好ましくは哺乳動物、より好ましくは主に肉食性の哺乳動物、最も好ましくはイヌ（イヌ科動物）またはネコ（ネコ科動物）を治療するための、このような医薬組成物である。
【０１４２】
本発明のこの態様の等しく好ましい実施形態は、標的としてベンゾジアゼピン受容体を介する中枢神経系疾患の治療に使用するための医薬活性成分（ε）（ベンゾジアゼピン受容体作動薬）が、１−（４−クロロフェニル）−４−ピペリジノイミダゾリン−２−オンおよびイメピトイン（１−（４−クロロフェニル）−４−（４−モルホリニル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−オン）、好ましくはイメピトインから選択される、本発明の医薬組成物である。
先の説明と一致して、これらの化合物は、ヒト患者および治療を受ける動物のてんかん、特に特発性てんかん、および挙動異常、特に不安症などの中枢神経系障害の療法にとって、本発明の多層粒子に利用可能な一定の用量範囲で、非常に有用であることが判明している。
本発明のこの態様の以下の様式が、それぞれ好ましい。
−動物、好ましくは哺乳動物、より好ましくは主に肉食性の哺乳動物、最も好ましくはイヌ（イヌ科動物）を治療するための、この態様の医薬組成物、
−てんかんおよび／または不安症、好ましくはてんかん、より好ましくは特発性てんかんを治療するための、この態様の医薬組成物、
−１日当たり最大６０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは１日当たり５〜４０ｍｇ／ｋｇを経口投与することができる、この態様の医薬組成物、
−１日５回以内、好ましくは１日１回または２回投与される、この態様の医薬組成物。
【０１４３】
本発明の別の態様は、ガラスバイアルおよびそれに充填された医薬組成物を含む、本発明の全体的に液体の油性医薬組成物のパッケージに関する。
特に、このパッケージ形態は、全体的に水を含まない医薬組成物にそれぞれのバイアルの壁を介して湿気が拡散するのを強力に阻害するので、本発明の全体的に液体の油性医薬組成物の貯蔵にとって有用であることが判明している。
成分を、例えば光からさらに保護するために、暗色のガラス、例えば緑色またはさらに良好には褐色のガラスを使用することがさらに好ましい。
このようなガラスバイアルに適したサイズは、例えば単回使用のため、患者１人を完治させるのに適した量を提供するため、または患者群、例えばある群の飼育動物を治療するために、充填される量に合わせて当業者によって開発され得る。
【０１４４】
本発明の一主題は、動物、好ましくは哺乳動物、より好ましくは主に肉食性の哺乳動物、さらにより好ましくはネコ（ネコ科動物）またはイヌ（イヌ科動物）、最も好ましくはネコ（ネコ科動物）の心疾患を治療する方法に使用するための、シロブラジン（（＋）−３−［（Ｎ−（２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）エチル）−ピペリジン−３−（Ｓ）−イル）−メチル］−（７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−３−ベンゾアゼピン−２−オン）、シロブラジン塩酸塩（（＋）−３−［（Ｎ−（２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）エチル）−ピペリジン−３−（Ｓ）−イル）−メチル］−（７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−３−ベンゾアゼピン−２−オン塩酸塩）、ザテブラジン（１−（７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−３−ベンゾアゼピン−２−オン−３−イル）−３−［Ｎ−メチル−Ｎ−［（２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］アミノ］−プロパン）またはアリニジン（２−（Ｎ−アリル−２，６−ジクロロ−アニリノ）−２−イミダゾリン）を含む医薬組成物に関する。
【０１４５】
先の説明と一致して、シロブラジンまたはシロブラジン塩酸塩が好ましく、より好ましいのはシロブラジン塩酸塩である。
先の説明と一致して、本発明者らは、特にそれぞれの標的としてｉfチャネルに対処するこの化合物が、このような動物の心疾患の治療に非常に有用であることを見出した。
したがって、本発明の別の態様は、動物、好ましくは哺乳動物、より好ましくは主に肉食性の哺乳動物、さらにより好ましくはネコ（ネコ科動物）またはイヌ（イヌ科動物）、最も好ましくはネコ（ネコ科動物）の心疾患を治療する方法における、シロブラジン（（＋）−３−［（Ｎ−（２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）エチル）−ピペリジン−３−（Ｓ）−イル）−メチル］−（７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−３−ベンゾアゼピン−２−オン）、シロブラジン塩酸塩（（＋）−３−［（Ｎ−（２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）エチル）−ピペリジン−３−（Ｓ）−イル）−メチル］−（７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−３−ベンゾアゼピン−２−オン塩酸塩）、ザテブラジン（１−（７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−３−ベンゾアゼピン−２−オン−３−イル）−３−［Ｎ−メチル−Ｎ−［（２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］アミノ］−プロパン）またはアリニジン（２−（Ｎ−アリル−２，６−ジクロロ−アニリノ）−２−イミダゾリン）の使用である。
【０１４６】
先の説明と一致して、シロブラジンまたはシロブラジン塩酸塩が好ましく、より好ましいのはシロブラジン塩酸塩である。
さらなる一態様によれば、前述の多層粒子は、例えばその多層粒子をそれぞれの医薬製剤に組み込むことによって、ペット、主にネコ（ネコ科動物）またはイヌ（イヌ科動物）などの肉食性動物の心疾患、特に心不全を治療するのに使用することが好ましい。
活性成分を、最終濃度０．５〜５ｍｇ／ｍｌ、好ましくは０．７５〜４ｍｇ／ｍｌ、より好ましくは０．５〜３ｍｇ／ｍｌで含む液体医薬組成物を使用するのが好ましい。
【実施例】
【０１４７】
（例１）
糖尿病の治療のための化合物の製剤化
この例は、例えばＰＣＴ／ＥＰ２０１１／０５４４４０に開示されている通り、化合物１−［（３−シアノ−ピリジン−２−イル）メチル］−３−メチル−７−（２−ブチン−１−イル）−８−［３−（Ｒ）−アミノ−ピペリジン−１−イル］−キサンチン一塩酸塩を製剤化することを目的とする。用量２１．６８ｍｇの１−［（３−シアノ−ピリジン−２−イル）メチル］−３−メチル−７−（２−ブチン−１−イル）−８−［３−（Ｒ）−アミノ−ピペリジン−１−イル］−キサンチン一塩酸塩（それぞれの遊離塩基２０ｍｇに相当する）を含む、全重量が約１８０〜２６０ｍｇの錠剤を製造することが目標であった。
【０１４８】
この目的では、４ステッププロセスを適用した。それを表２にまとめ、以下により詳細に記載する。
【表２】
2014521713.tif 000004
【０１４９】
ステップ１および２：薬物の層状化（ＩＲ１およびＩＲ２ペレットの製造）
平均直径１００μｍの微結晶性セルロース粒子４００ｇ（１００μｍのＣｅｌｌｅｔｓ（登録商標）；Ｓｙｎｔａｐｈａｒｍ；ドイツ、Ｍｕｌｈｅｉｍ  ａｎ  ｄｅｒ  ＲｕｈｒのＨａｒｋｅ  Ｇｒｏｕｐから購入）を、流動床装置（ドイツ、ＢｉｎｚｅｎのＧｌａｔｔ）に入れた。第１の層状化ステップでは、６００ｇの１−［（３−シアノ−ピリジン−２−イル）メチル］−３−メチル−７−（２−ブチン−１−イル）−８−［３−（Ｒ）−アミノ−ピペリジン−１−イル］−キサンチン一塩酸塩および９０ｇのＨＰＭＣ（水中２％（ｗ／ｖ）で２０℃において見掛け粘度４．８〜７．２ｍＰａｓ；日本、東京、信越から商標Ｐｈａｒｍａｃｏａｔ（登録商標）６０６で市販）の混合物、すなわち約１５％（ｗ／ｗ）の比の混合物を、約２０％（ｗ／ｖ）の濃度で精製水に溶解し、不活性な担体材料上にスプレーし、その後、乾燥させた。装置の幾何構造に従って、得られたＩＲ１ペレットを２つの画分に分割し、ステップ２に従って同様に処理した。
【０１５０】
ステップ２では、ＩＲ１ペレット４００ｇを先と同じ流動床装置に入れ、ステップ１で使用したのと同じ活性成分６００ｇおよびＨＰＭＣ９０ｇの混合物をスプレーした。
得られたＩＲ２ペレットの全組成を、表３に示す。
【表３】
2014521713.tif 000005
【０１５１】
ステップ３：シールコーティング（ＳＣペレットの製造）
次に、ステップ２で得られたものを、保護層（「シールコーティング」）によって被覆して、いわゆるＳＣペレットを製造する。
この目的では、ＩＲ２ペレット６００ｇを、ステップ１および２で使用したのと同じ流動床装置に入れ、１６８ｇのＨＰＭＣ（水中２％（ｗ／ｖ）で２０℃において見掛け粘度２．４〜３．６ｍＰａｓ；日本、東京、信越から商標Ｐｈａｒｍａｃｏａｔ  ６０３（登録商標）で市販）、２１ｇのＰＥＧ６０００および５０ｇのタルクの混合物を、精製水に分散させて、スプレー液中の固体が約１１％（ｗ／ｖ）になるようにし、それをＩＲ２ペレット上にスプレーし、その後、乾燥させた。
得られたＳＣペレットの全組成を、表４に示す。
【表４】
2014521713.tif 000006
【０１５２】
ステップ４：最終コーティング（味マスキングコーティング；最終多層粒子の製造）、水性コーティング
これより前のステップと基本的に同じ方式で、以下の混合物をＳＣペレットに添加した。６２．５％（ｗ／ｗ）の塩基性ブチル化メタクリラートコポリマー（２：１：１の比のメタクリル酸ジメチルアミノエチル、メタクリル酸ブチルおよびメタクリル酸メチルに基づくカチオン性コポリマーである、分子量が約４７，０００ｇ／ｍｏｌの特定のポリ（メタ）アクリラート（ドイツ、ＤａｒｍｓｔａｄｔのＥｖｏｎｉｋ  Ｒｏｈｍから商標Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｅ  ＰＯで販売されている）、６．２％（ｗ／ｗ）のラウリル硫酸ナトリウム、９．３％（ｗ／ｗ）のステアリン酸および２１．９％（ｗ／ｗ）のステアリン酸マグネシウムを、精製水に分散させて、スプレー液中の固体が約１６％（ｗ／ｖ）になるようにした。
【０１５３】
このプロセスを、添加した最終コーティングの厚さが異なる、４つの異なる様式で実施した。
（ａ）流動床チャンバに入れたＳＣペレットの重量に対して算出して、５０％の最終コーティング材料を添加した後に、このプロセスを停止する（コーティングレベル５０％）、
（ｂ）それぞれ１００％の最終コーティング材料を添加した後に、このプロセスを停止する（コーティングレベル１００％）、
（ｃ）それぞれ１５０％の最終コーティング材料を添加した後に、このプロセスを停止する（コーティングレベル１５０％）、
（ｄ）それぞれ２００％の最終コーティング材料を添加した後に、このプロセスを停止する（コーティングレベル２００％）。
【０１５４】
したがって、最終コーティングは、塩基性ブチル化メタクリラートコポリマー、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸およびステアリン酸マグネシウムの６２．５／６．２／９．３／２１．９の混合物（すべて％（ｗ／ｗ））からなり、沈着固体を約５０、１００、１５０および２００％含む（「ＳＣペレット」出発材料の量に対する重量パーセント）。
【０１５５】
ステップ１〜４によって、２００％の最終コーティング材料（すなわち様式（ｄ）；コーティングレベル２００％）を添加した後に最終コーティングプロセスを停止させて製造した、活性成分として１−［（３−シアノ−ピリジン−２−イル）メチル］−３−メチル−７−（２−ブチン−１−イル）−８−［３−（Ｒ）−アミノ−ピペリジン−１−イル］−キサンチン一塩酸塩を含む、味をマスキングした最終多層粒子の全組成を、表５に示す。
【表５】
2014521713.tif 000007
【０１５６】
驚くべきことに、水溶性が高いこの薬物を用いても、苦味のある活性成分が外側ポリマー層に移動することなく、水性および有機溶媒コーティングプロセスを使用してあらゆる薬物層状化およびポリマーコーティングステップを実施できることが見出された。このことは、Ｘ線／ＥＤＳ（エネルギー分散Ｘ線分析）に接続したＳＥＭによって証明され、この方法によれば、最終外側コーティング層には、医薬活性成分から生じる塩化物イオンは検出されなかった。
さらなる対照実験では、粒子の構成成分のラマンスペクトルを測定した。これらの実験によって、ブチル化メタクリラートコポリマーを含む２００％のコーティングレベルの最終コーティング層は、厚さ７７〜１１９μｍ±１０μｍを示すことが見出された。
【０１５７】
ステップ４の変形形態：最終コーティング（味マスキングコーティング；最終多層粒子の製造）、有機溶媒コーティング
水性コーティングの変形形態では、有機溶媒コーティングを適用したことを除き、ステップ４を同様に反復した。この目的では、４４４ｇの粉末形態の塩基性ブチル化メタクリラートコポリマー（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｅ  ＰＯ）および１８６ｇのステアリン酸マグネシウムを、イソプロパノール／アセトン（体積比３：２）に溶解して、スプレー液中の固体が約１７％（ｗ／ｖ）になるようにした。最終コーティング材料を、先と同様に流動床装置に入れていたＳＣペレット上にスプレーした。
再度、このプロセスを、添加した最終コーティングの厚さが異なる、４つの異なる様式で実施すると、同程度に構成された材料（ａ）〜（ｄ）、すなわち７０．５／２９．５比（すべて％（ｗ／ｗ））の塩基性ブチル化メタクリラートコポリマーおよびステアリン酸マグネシウムからなり、沈着固体を約５０、１００、１５０および２００％含む（「ＳＣペレット」出発材料の量に対する重量パーセント）最終コーティングを含む多層粒子が得られた。
【０１５８】
最終的な水性コーティング後の溶解実験
ステップ１〜３と、水性コーティングプロセスを含むステップ４に従って製造した最終多層粒子を、それらの溶解特徴に関して分析した。
この目的では、最終コーティングレベルの厚さが異なる、それぞれの粒子のプロトタイプ（ａ）、（ｂ）、（ｃ）および（ｄ）を、欧州薬局方（Ｐｈ．Ｅｕｒ．）に従って、溶解媒体としてＮａ2ＨＰＯ4緩衝液（ｐＨ６．８）または塩酸（ｐＨ１）のいずれかを使用して、溶解装置２で分析した。溶解試料を、ＨＰＬＣ／ＵＶによって分析した（活性成分の検出）。
【０１５９】
溶解実験を、２つの異なるｐＨ値、ｐＨ６．８およびｐＨ１で実施して、それぞれ患者の口腔内および胃内のｐＨ環境を模倣した。
結果を、以下の表６および対応する図１に示す。図１Ａは、ｐＨ１において測定した溶出曲線を示し、図１Ｂは、ｐＨ６．８において測定した溶出曲線を示す。放出された薬物の量を、試料中の理論的薬物含量に対して正規化すると、１００％を超える最大値を得られるが、これらは各曲線について互いに同等である。結果は、各曲線について最後に達するプラトー（理論的に、１００％放出の定義に使用することもできる）に対して明らかになる。
【０１６０】
【表６】
2014521713.tif 000008
【０１６１】
最終的な有機溶媒コーティング後の溶解実験
ステップ１〜３と、コーティングプロセスが異なるステップ４、すなわち変形形態である有機溶媒コーティングに従って製造した最終多層粒子を、やはりそれらの溶解特徴に関して分析した。
【０１６２】
この目的では、最終コーティングレベルの厚さが異なる、それぞれの粒子のプロトタイプ（ａ）、（ｂ）、（ｃ）および（ｄ）を、先の実験と同様にして処理した。再度、ｐＨ６．８およびｐＨ１の２つの異なるｐＨ値で溶解実験を実施した。
【０１６３】
結果を、以下の表７および対応する図２に示す。図２Ａは、ｐＨ１において測定した溶出曲線を示し、図２Ｂは、ｐＨ６．８において測定した溶出曲線を示す。
【表７】
2014521713.tif 000009
【０１６４】
溶解実験の結果
これらのデータセットの両方によれば、塩基性ブチル化メタクリラートコポリマーでコーティングした多層粒子が、コーティングの厚さに応じてｐＨ６．８で徐々に遅延放出を示し、ｐＨ１で即時放出を示すことが明らかである。したがって、これらの多層粒子は、口腔内（ｐＨ６．８）で医薬活性成分の味をマスキングし、胃内（ｐＨ１）で薬物の即時放出を促進することができる。
【０１６５】
このことは、材料である塩基性ブチル化メタクリラートコポリマー、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸およびステアリン酸マグネシウムの６２．５／６．２／９．３／２１．９の混合物（すべて％（ｗ／ｗ）による水性コーティングプロセスによってコーティングした粒子についても、材料である塩基性ブチル化メタクリラートコポリマーおよびステアリン酸マグネシウムの７０．５／２９．５比（すべて％（ｗ／ｗ））による有機溶媒コーティングプロセスによってコーティングした粒子についても当てはまる。
特に、コーティングレベル約２００％でコーティングした粒子は、最終コーティングプロセスで使用した溶媒に関わらず、所望の薬物放出プロファイルを示す。
【０１６６】
錠剤の製剤
前述の水性コーティング手順に従ってコーティングレベル２００％で塩基性ブチル化メタクリラートコポリマーによりコーティングした、１−［（３−シアノ−ピリジン−２−イル）メチル］−３−メチル−７−（２−ブチン−１−イル）−８−［３−（Ｒ）−アミノ−ピペリジン−１−イル］−キサンチン一塩酸塩を含む多層粒子を、表８にまとめた組成に従って混合して、完全な錠剤製剤を得た。一覧の成分は、業者から購入した。コロイド状二酸化ケイ素は、ドイツ、ＤａｒｍｓｔａｄｔのＥｖｏｎｉｋ  Ｒｏｈｍから商標Ａｅｒｏｓｉｌ（登録商標）２００で購入した。架橋ＰＶＰは、ドイツ、ＬｕｄｗｉｇｓｈａｆｅｎのＢＡＳＦから商標Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）ＣＬで購入した。
【０１６７】
【表８】
2014521713.tif 000010
【０１６８】
多層粒子以外のすべての構成成分を、一緒にふるいにかけ、ポリエチレン袋に入れ、手で予め混合した。多層粒子は、別個にふるいにかけた。その後、構成成分を４０ｌの混合容器に入れ、混合して、最終的な打錠用ミックスを得た。標準装置を使用することによって、打錠用ミックスを圧縮して、５、１０および２０ｍｇの医薬活性成分を含む錠剤を得た。
【０１６９】
錠剤による溶解実験
前述の通りにして製造した錠剤を、溶解実験で分析した。この溶解実験は、粒子について先に記載した通り、再度ｐＨ６．８およびｐＨ１の２つの異なるｐＨ値で実施した。対照として、前述の通り２００％のポリ（メタ）アクリラートの水性コーティングを含む多層粒子を、同様にして測定した。この測定は、放出薬物の検出を目的としており、ＨＰＬＣ／ＵＶによって定量化した（錠剤における活性成分の総量に対するパーセンテージ）。
【０１７０】
結果を、以下の表９および対応する図３に示す。
【表９】
2014521713.tif 000011
【０１７１】
これらのデータからわかる通り、薬物負荷ペレットを含有する錠剤からの活性成分の放出は、ｐＨ６．８およびｐＨ１において、錠剤の崩壊に起因して非圧縮ペレットよりも緩慢である。
さらに、多層粒子上のフィルムコーティングは、打錠プロセスを通して無傷のままであるのに十分に機械的に安定であり、錠剤製剤における薬物の味および／または匂いをマスキングすることができる。
【０１７２】
（例２）
心疾患を治療するための化合物の製剤化
この例は、液体形態の化合物（＋）−３−［（Ｎ−（２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）エチル）−ピペリジン−３−（Ｓ）−イル）−メチル］−（７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−３−ベンゾアゼピン−２−オン塩酸塩を製剤化することを目的とする。
【０１７３】
液体剤形に組み込むための多層粒子の製造では、３ステッププロセスを適用した。このプロセスを表１０にまとめる。
【表１０】
2014521713.tif 000012
【０１７４】
ステップ１：薬物層状化
例１と同様に、平均直径１００μｍの微結晶性セルロース粒子を出発材料として使用し、水を溶媒として使用して、活性成分および結合剤で層状化した。層材料は、６６．６％（ｗ／ｗ）の医薬活性成分、３１．７％（ｗ／ｗ）のＨＰＭＣ（Ｐｈａｒｍａｃｏａｔ（登録商標）６０６；例１参照）および１．７％（ｗ／ｗ）のステアリン酸マグネシウムからなっており、これらを精製水に分散させて、スプレー液中の固体が約１９％になるようにした。
【０１７５】
製造したＩＲペレットの得られた組成物を、表１１に示す。
【表１１】
2014521713.tif 000013
【０１７６】
ステップ２：シールコーティング
さらに、ステップ１で製造したＩＲペレットを、そのＩＲペレット上にシールコーティングをスプレーすることによって、同じ装置内で処理した。シールコーティングの材料は、アセトンおよびエタノールの９４：６の混合物（ｍ／ｍ）に分散させた、重量パーセント比７５．４：２２．５のＰＶＰ  Ｋ３０（ドイツ、Ｌｕｄｗｉｇｓｈａｆｅｎの業者ＢＡＳＦから商標Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）３０で市販／タルクから構成されていた。０．５％（ｗ／ｗ）の分散性が高い（コロイド状）二酸化ケイ素（Ａｅｒｏｓｉｌ（登録商標）２００、Ｅｖｏｎｉｋから市販）を、追加の（中間ステップ）によって、ＰＶＰ  Ｋ３０／タルク混合物を適用した後にシールコーティング材料に添加し、有機溶媒を乾燥させた。
【０１７７】
このステップで得られたＳＣ（シールコーティングした）ペレット（シロブラジンでシールコーティングしたペレット）の全組成を、表１２に示す。
【表１２】
2014521713.tif 000014
【０１７８】
ステップ３：最終コーティング（味マスキングコーティング）
さらに、ステップ２で製造したＳＣペレットを、そのＳＣペレット上に最終コーティングをスプレーすることによって、同じ装置内で処理した。最終的な味および／または匂いマスキングコーティングの材料は、重量パーセント比５５．２：２３．８：１９．８のＥＣ／ＨＰＭＣ／ステアリン酸マグネシウムから構成されていた（フィルムコーティングにおけるＥＣ／ＨＰＭＣの比は約７０：３０である）。この目的では、ＥＣ、ＨＰＭＣおよびステアリン酸マグネシウムを、メタノールおよびジクロロメタンの１：１混合物（ｖ／ｖ）に分散させ、ＳＣペレット上にスプレーした。
コーティングを適用して、ＳＣペレットの最初の量に対して７５％の厚さにした。
【０１７９】
ステップ２と同様に、０．５％のコロイドシリカＡｅｒｏｓｉｌ（登録商標）２００を最終生成物に添加した後、ふるいにかけた。
選択したＥＣは、ドイツ、ＳｃｈｗａｌｂａｃｈのＤｏｗ  Ｃｈｅｍｉｃａｌから市販のＥｔｈｏｃｅｌ（登録商標）４５ｃｐｓ  ＳＴＤ  Ｐｒｅｍｉｕｍであった。この層に対して選択したＨＰＭＣは、Ｄｏｗ  Ｃｈｅｍｉｃａｌから市販のＭｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標）Ｅ５  Ｐｒｅｍｉｕｍ  ＬＶであった。Ａｅｒｏｓｉｌ（登録商標）２００は、Ｅｖｏｎｉｋから得た。
【０１８０】
最終多層粒子の全組成を、表１３に示す。
【表１３】
2014521713.tif 000015
【０１８１】
表１４は、この例のステップ１〜３に従って製造した、（＋）−３−［（Ｎ−（２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）エチル）−ピペリジン−３−（Ｓ）−イル）−メチル］−（７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−３−ベンゾアゼピン−２−オン塩酸塩を含む、味をマスキングした多層粒子の詳細な全組成を、それぞれの材料の想定される物理化学的機能と共に開示している。
【０１８２】
【表１４】
2014521713.tif 000016
【０１８３】
溶解実験
この例で製造した多層粒子を、それらの溶解特性に関して、例１の粒子と同様にして、再度ｐＨ６．８および１の２つの異なるｐＨ値で試験した。測定値は、それぞれの時間が経過した後に放出された材料の、理論的薬物含量に対して正規化した総パーセンテージである。
【０１８４】
結果を表１５に示し、図４に可視化する。
【表１５】
2014521713.tif 000017
【０１８５】
これらのデータによれば、ＥＣ／ＨＰＭＣでコーティングしたペレットからの溶解が遅延し、したがって苦味のある薬物（＋）−３−［（Ｎ−（２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）エチル）−ピペリジン−３−（Ｓ）−イル）−メチル］−（７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−３−ベンゾアゼピン−２−オン塩酸塩の味および／または匂いが効率的にマスキングされる。このことは、該薬物から導出し、下記の通り調製して完全に製剤化した液体組成物を用いて、実験用ネコによる受入れ試験によって検証することができた。
通常、ＥＣ／ＨＰＭＣフィルムは、ｐＨとは独立の徐放挙動を示す。しかしこの場合、生成物は、驚くべきことにｐＨ６．８でより緩慢な放出を示した。このことは、本発明に関して有利であり、すなわち口腔内では効率的に味をマスキングし、酸性の胃ではより急速に放出する。このことは、中性ｐＨ値でわずかにより親油性が高い活性物質であるシロブラジンＨＣｌの親油性プロファイルによって説明することができる。シロブラジンＨＣｌは、適用されるコーティングと一緒に、より緩慢に放出され得る。
【０１８６】
液体医薬組成物
液体医薬組成物を調製するために、先に説明した通り調製した活性成分シロブラジン（ｃｉｌｏｒａｄｉｎｅ）を含む最終多層粒子を、油性液体に組み込んだ。この液体は、表１６に一覧化した重量比の、中鎖トリグリセリド（Ｍｉｇｌｙｏｌ（登録商標）８２１、ドイツ、ＨａｍｂｕｒｇのＳａｓｏｌから購入）、親水性コロイド状二酸化ケイ素（Ａｅｒｏｓｉｌ（登録商標）２００、Ｅｖｏｎｉｋ）、疎水性コロイド状二酸化ケイ素（Ａｅｒｏｓｉｌ（登録商標）Ｒ９７２、Ｅｖｏｎｉｋ）および肉フレーバーの混合物からなっていた。
【０１８７】
【表１６】
2014521713.tif 000018
【０１８８】
ステップ３で製造した多層粒子を、言及した液体組成物に約３．８％（ｗ／ｖ）の量で懸濁して、濃度２ｍｇ／ｍｌの医薬活性成分を得た（塩酸塩として算出）。
【０１８９】
油性溶媒の組成によって、特に親水性および疎水性コロイドシリカの混合物によって、懸濁液の粘度挙動が適切なものになり、その懸濁液は、貯蔵期間にわたって程度の差はあるが変化しないことが見出された。この懸濁液は、貯蔵中に高い粘度を示すので、懸濁したシロブラジンペレットの沈降は防止される。懸濁液の粘度は、振とうすると過渡的に低下し、したがって、シリンジ様の経口ディスペンサーを介して容易に懸濁液を適用することができる。
【図１】
2014521713.tif 000019
【図２】
2014521713.tif 000020
【図３】
2014521713.tif 000021
【図４】
2014521713.tif 000022
【手続補正書】
【提出日】平成26年2月25日(2014.2.25)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１８９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１８９】
油性溶媒の組成によって、特に親水性および疎水性コロイドシリカの混合物によって、懸濁液の粘度挙動が適切なものになり、その懸濁液は、貯蔵期間にわたって程度の差はあるが変化しないことが見出された。この懸濁液は、貯蔵中に高い粘度を示すので、懸濁したシロブラジンペレットの沈降は防止される。懸濁液の粘度は、振とうすると過渡的に低下し、したがって、シリンジ様の経口ディスペンサーを介して容易に懸濁液を適用することができる。
次に、本発明の好ましい態様を示す。
１．  医薬活性成分を含む、味をマスキングした多層粒子であって、
ａ）不活性コアと、
ｂ）医薬活性成分および結合剤を含む１つまたは複数のコーティング層と、
ｃ）（ｉ）ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）およびポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、または
（ｉｉ）ポリ（１−ビニルピロリジン−２−オン）（ＰＶＰ）
から選択される水溶性の医薬フィルム形成化合物を含むが、低分子量の水溶性イオン性化合物を含まない中間コーティング層（シールコーティング）と、
ｄ）（ｉ）ポリ（メタ）アクリラート、または
（ｉｉ）６０〜９０％（ｗ／ｗ）のエチルセルロース（ＥＣ）および１０〜４０％（ｗ／ｗ）のヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）を含む混合物
を含むが、低分子量の水溶性イオン性化合物を含まない外側コーティング層（最終または味マスキングコーティング）と
を含み、医薬活性成分が、水溶性であり、かつ少なくとも１つの塩基性基および／または苦味のいずれかを含む、味をマスキングした多層粒子。
２．  医薬活性成分が、
α）ＤＰＰ  ＩＶ阻害剤、
β）ｉfチャネル遮断剤、
γ）ホスホジエステラーゼＩＩＩ阻害剤、
δ）シクロオキシゲナーゼ２阻害剤、および／または
ε）ベンゾジアゼピン受容体作動薬
から選択される、上記１に記載の味をマスキングした多層粒子。
３．  不活性コアとコーティング層（ｂ）の間、および／またはコーティング層（ｂ）〜（ｄ）の間、および／またはコーティング層（ｄ）の上に１つまたは複数の追加の層をさらに含む、上記１または２に記載の味をマスキングした多層粒子。
４．  不活性コアの材料が、セルロース、好ましくは微結晶性セルロースである、上記１から３までの１項に記載の味をマスキングした多層粒子。
５．  医薬活性成分を含むコーティング層（ｂ）の結合剤が、ＨＰＭＣおよびＰＶＰから選択され、またはその混合物であり、追加の成分、好ましくはＨＰＭＣヒプロメロース、ＵＳＰ置換タイプ２９１０（見掛け粘度４．８〜７．２ｍＰａｓ）および／またはＰＶＰ  Ｋ３０、ならびに追加の成分から選択されてもよい、上記１から４までの１項に記載の味をマスキングした多層粒子。
６．  コーティング層（ｂ）が、８０〜９５％（ｗ／ｗ）、好ましくは８２．５〜９０％（ｗ／ｗ）、より好ましくは８４．５〜８７．５％（ｗ／ｗ）の医薬活性成分、および５〜２０％（ｗ／ｗ）、好ましくは１０〜１７．５％（ｗ／ｗ）、より好ましくは１２．５〜１５．５％（ｗ／ｗ）の結合剤を含む、上記１から５までの１項に記載の味をマスキングした多層粒子。
７．  コーティング層（ｂ）が、６０〜７０％（ｗ／ｗ）の医薬活性成分、２５〜３５％（ｗ／ｗ）の結合剤としてのＨＰＭＣ、および０．５〜３％（ｗ／ｗ）のステアリン酸マグネシウムを含む、上記１から５までの１項に記載の味をマスキングした多層粒子。
８．  中間コーティング層（シールコーティング）（ｃ）が、タルク、好ましくは１０〜３０％（ｗ／ｗ）のタルク、より好ましくは１５〜２５％（ｗ／ｗ）のタルク、最も好ましくは２１〜２３％（ｗ／ｗ）のタルクをさらに含む、上記１から７までの１項に記載の味をマスキングした多層粒子。
９．  中間コーティング層（シールコーティング）（ｃ）（ｉ）ＨＰＭＣおよびＰＥＧの材料が、ＨＰＭＣヒプロメロース、ＵＳＰ置換タイプ２９１０（見掛け粘度２．４〜３．６ｍＰａｓ）および／またはＰＥＧ６０００から選択される、上記１から８までの１項に記載の味をマスキングした多層粒子。
１０．  中間コーティング層（シールコーティング）（ｃ）（ｉ）の材料が、６５〜７５％（ｗ／ｗ）のＨＰＭＣ、７．５〜１２．５％（ｗ／ｗ）のＰＥＧ６０００および１９〜２３％（ｗ／ｗ）のタルクを含む、上記１から９までの１項に記載の味をマスキングした多層粒子。
１１．  中間コーティング層（シールコーティング）（ｃ）（ｉｉ）ＰＶＰの材料が、ＰＶＰ  Ｋ３０から選択される、上記１から８までの１項に記載の味をマスキングした多層粒子。
１２．  中間コーティング層（シールコーティング）（ｃ）（ｉｉ）の材料が、７０〜８０％（ｗ／ｗ）のＰＶＰおよび２０〜２５％（ｗ／ｗ）のタルクを含む、上記１から８までの１項に記載の味をマスキングした多層粒子。
１３．  外側コーティング層（最終または味マスキングコーティング）（ｄ）（ｉ）ポリ（メタ）アクリラートの材料が、塩基性ブチル化メタクリラートコポリマーである、上記１から１２までの１項に記載の味をマスキングした多層粒子。
１４．  外側コーティング層（最終または味マスキングコーティング）（ｄ）（ｉ）の材料が、５０〜８０％（ｗ／ｗ）のポリ（メタ）アクリラート、０〜８％（ｗ／ｗ）のラウリル硫酸ナトリウム、０〜３５％（ｗ／ｗ）のステアリン酸および／または０〜３５％（ｗ／ｗ）のステアリン酸マグネシウムを含む、上記１から１３までの１項に記載の味をマスキングした多層粒子。
１５．  外側コーティング層（最終または味マスキングコーティング）（ｄ）（ｉ）の材料が、ポリ（メタ）アクリラートおよびステアリン酸を、重量比８０：２０〜６０：４０、より好ましくは７５：２５〜６５：３５、最も好ましくは７０：３０で含む、上記１４に記載の味をマスキングした多層粒子。
１６．  外側コーティング層（最終または味マスキングコーティング）（ｄ）（ｉ）の材料が、少なくとも５０％（ｗ／ｗ）（このコーティングの下の粒子の重量に対して）、好ましくは１００〜３００％（ｗ／ｗ）、より好ましくは１５０〜２５０％（ｗ／ｗ）、さらにより好ましくは１８０〜２２０％（ｗ／ｗ）、最も好ましくは１９０〜２１０％（ｗ／ｗ）のコーティングレベルを占める、上記１から１５までの１項に記載の味をマスキングした多層粒子。
１７．  外側コーティング層（最終または味マスキングコーティング）（ｄ）（ｉｉ）の材料が、粘度範囲４１〜４９ｍＰａｓ（８０％トルエンおよび２０％エタノールの混合物中５％溶液、ならびにエトキシ含量４８．０〜４９．５％として測定）のＥＣ、ならびに／またはメトキシル含量２８〜３０％、ヒドロキシプロピル含量７〜１２％および粘度範囲４〜６ｍＰａｓ（２％水溶液として測定）のＨＰＭＣから選択される、上記１から１２までの１項に記載の味をマスキングした多層粒子。
１８．  外側コーティング層（最終または味マスキングコーティング）（ｄ）（ｉｉ）の材料が、５０〜７５％（ｗ／ｗ）のＥＣ、１５〜４０％（ｗ／ｗ）のＨＰＭＣおよび０〜２５％（ｗ／ｗ）のステアリン酸マグネシウム、好ましくは５０〜６０％（ｗ／ｗ）のＥＣ、２０〜２５％（ｗ／ｗ）のＨＰＭＣおよび１７．５〜２２．５％（ｗ／ｗ）のステアリン酸マグネシウムを含む、上記１から１２までおよび上記１７の１項に記載の味をマスキングした多層粒子。
１９．  外側コーティング層（最終または味マスキングコーティング）（ｄ）（ｉｉ）の材料が、少なくとも２５％（ｗ／ｗ）（このコーティングの下の粒子の重量に対して）、好ましくは２５〜１００％（ｗ／ｗ）、より好ましくは５０〜９０％（ｗ／ｗ）、さらにより好ましくは７０〜８０％（ｗ／ｗ）、最も好ましくは７２．５〜７７．５％（ｗ／ｗ）のコーティングレベルを占める、上記１から１２まで、１７および１８の１項に記載の味をマスキングした多層粒子。
２０．  粒子の外側コーティング層（最終または味マスキングコーティング）（ｄ）が、
様式（ｉ）（ポリ（メタ）アクリラート）において、厚さ５０〜１５０μｍ、好ましくは６０〜１４０μｍ、より好ましくは７０〜１３０μｍ、さらにより好ましくは７５〜１２５μｍ、最も好ましくは７７〜１１９μｍ、または
様式（ｉｉ）（ＥＣおよびＨＰＭＣを含む混合物）において、厚さ１０〜１５０μｍ、好ましくは１２〜１２０μｍ、より好ましくは１５〜１００μｍ、最も好ましくは２０〜５０μｍ
であることを特徴とする、上記１から１９までの１項に記載の味をマスキングした多層粒子。
２１．  不活性コアとコーティング層（ｂ）の間、および／またはコーティング層（ｂ）〜（ｄ）の間、および／またはコーティング層（ｄ）の上の１つまたは複数の追加の層が、好ましくは０．１〜５％（ｗ／ｗ）（最終的な粒子の重量に対して）、より好ましくは０．２〜２．５％（ｗ／ｗ）、最も好ましくは０．２〜１％（ｗ／ｗ）のコロイド状二酸化ケイ素を含む、上記３から２０までの１項に記載の味をマスキングした多層粒子。
２２．  追加のコーティング層が、コーティング層（最終または味マスキングコーティング）（ｄ）の上の最終外側コーティングであり、この追加のコーティング層の材料が、メトキシル含量２８〜３０％、ヒドロキシプロピル含量７〜１２％および粘度範囲４〜６ｍＰａｓ（２％水溶液として測定）のＨＰＭＣから選択される、上記３から２１までの１項に記載の味をマスキングした多層粒子。
２３．  層材料の１つまたは複数が、マンニトール、デンプン、タルク、二酸化チタン、ラウリル硫酸ナトリウム、ドデシル硫酸ナトリウム、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、シリカおよび中鎖トリグリセリドの１種または複数から選択される追加の物質、好ましくは充填剤物質、結合剤、湿潤剤、流動促進剤、滑沢剤、分散化剤、着色剤および／または抗付着剤を含む、上記１から２２までの１項に記載の味をマスキングした多層粒子。
２４．  好ましくはシールコーティングおよび／または最終コーティングの１つの、層材料の１つまたは複数が、香味剤、顔料および静電気帯電を低減するための物質、より好ましくは肉フレーバー、顔料および／または二酸化ケイ素から選択される追加の物質を含む、上記１から２２までの１項に記載の味をマスキングした多層粒子。
２５．  不活性コアが、直径５０〜３００μｍ、好ましくは７５〜２５０μｍ、より好ましくは１００〜２００μｍであることを特徴とする、上記１から２４までの１項に記載の味をマスキングした多層粒子。
２６．  コーティングされた最終的な粒子が、全直径８０〜８００μｍ、好ましくは９０〜６００μｍ、より好ましくは１００〜４００μｍであることを特徴とする、上記１から２５までの１項に記載の味をマスキングした多層粒子。
２７．  組み込まれた化学的形態の医薬活性成分が、最終多層粒子の１〜５０％（ｗ／ｗ）、好ましくは２〜２５％（ｗ／ｗ）、より好ましくは３〜２２．５％（ｗ／ｗ）、最も好ましくは５〜２０％（ｗ／ｗ）を占める、上記１から２６までの１項に記載の味をマスキングした多層粒子。
２８．  医薬活性成分（α）（ＤＰＰ  ＩＶ阻害剤）が、１−［（３−シアノ−ピリジン−２−イル）メチル］−３−メチル−７−（２−ブチン−１−イル）−８−［３−（Ｒ）−アミノ−ピペリジン−１−イル］−キサンチンまたはその適切な形態および／もしくは塩、好ましくは１−［（３−シアノ−ピリジン−２−イル）メチル］−３−メチル−７−（２−ブチン−１−イル）−８−［３−（Ｒ）−アミノ−ピペリジン−１−イル］−キサンチン一塩酸塩から選択される、上記２から２７までの１項に記載の味をマスキングした多層粒子。
２９．  医薬活性成分として１−［（３−シアノ−ピリジン−２−イル）メチル］−３−メチル−７−（２−ブチン−１−イル）−８−［３−（Ｒ）−アミノ−ピペリジン−１−イル］−キサンチン一塩酸塩を含み、
ａ）微結晶性セルロースを含む不活性コアと、
ｂ）６０〜９０％（ｗ／ｗ）の医薬活性成分および１０〜４０％（ｗ／ｗ）の結合剤としてのＨＰＭＣをそれぞれ含む２つのコーティング層と、
ｃ）６５〜７５％（ｗ／ｗ）のＨＰＭＣ、７．５〜１２．５％（ｗ／ｗ）のＰＥＧ６０００および１９〜２３％（ｗ／ｗ）のタルクを含む中間コーティング層（シールコーティング）と、
ｄ）５０〜８０％（ｗ／ｗ）の塩基性ブチル化メタクリラートコポリマー、５〜８％（ｗ／ｗ）のラウリル硫酸ナトリウム、８〜３５％（ｗ／ｗ）のステアリン酸および１８〜２６％（ｗ／ｗ）のステアリン酸マグネシウムを含む外側コーティング層（最終または味マスキングコーティング）と
を含み、外側コーティング層（ｄ）（最終または味マスキングコーティング）の材料が、１９０〜２１０％（ｗ／ｗ）のコーティングレベルを占める、上記２８に記載の味をマスキングした多層粒子。
３０．  組み込まれた化学的形態の医薬活性成分が、最終多層粒子の５〜２５％（ｗ／ｗ）（遊離塩基として算出）、好ましくは１０〜２３％（ｗ／ｗ）、より好ましくは１８〜２２％（ｗ／ｗ）、最も好ましくは２０〜２１％（ｗ／ｗ）を占める、上記２８または２９に記載の味をマスキングした多層粒子。
３１．  医薬活性成分（β）（ｉfチャネル遮断剤）が、ザテブラジン（１−（７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−３−ベンゾアゼピン−２−オン−３−イル）−３−［Ｎ−メチル−Ｎ−［（２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］アミノ］−プロパン）、３−［（Ｎ−（２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エチル）ピペリジン−３−イル）−メチル］−（７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−３−ベンゾアゼピン−２−オン、その鏡像異性体であるシロブラジン（（＋）−３−［（Ｎ−（２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）エチル）−ピペリジン−３−（Ｓ）−イル）−メチル］−（７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−３−ベンゾアゼピン−２−オン）またはアリニジン（２−（Ｎ−アリル−２，６−ジクロロ−アニリノ）−２−イミダゾリン）、最も好ましくはシロブラジン塩酸塩（（＋）−３−［（Ｎ−（２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）エチル）−ピペリジン−３−（Ｓ）−イル）−メチル］−（７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−３−ベンゾアゼピン−２−オン塩酸塩）から選択される、上記２から２７までの１項に記載の味をマスキングした多層粒子。
３２．  医薬活性成分としてシロブラジン塩酸塩を含み、
ａ）微結晶性セルロースを含む不活性コアと、
ｂ）６０〜７０％（ｗ／ｗ）の医薬活性成分、２５〜３５％（ｗ／ｗ）の結合剤としてのＨＰＭＣおよび０．５〜３％（ｗ／ｗ）のステアリン酸マグネシウムを含む１つのコーティング層と、
ｃ）７０〜８０％（ｗ／ｗ）のＰＶＰ  Ｋ３０、２０〜２５％（ｗ／ｗ）のタルクおよび０．５〜５％（ｗ／ｗ）の二酸化ケイ素を含む中間コーティング層（シールコーティング）と、
ｄ）５０〜６０％（ｗ／ｗ）のＥＣ、２０〜２５％（ｗ／ｗ）のＨＰＭＣ、１７．５〜２２．５％（ｗ／ｗ）のステアリン酸マグネシウムおよび０．５〜３％（ｗ／ｗ）の二酸化ケイ素を含む混合物を含む外側コーティング層（最終または味マスキングコーティング）と
を含み、外側コーティング層（ｄ）（最終または味マスキングコーティング）の材料が、７２．５〜７７．５％（ｗ／ｗ）のコーティングレベルを占める、上記３１に記載の味をマスキングした多層粒子。
３３．  組み込まれた化学的形態の医薬活性成分が、最終多層粒子の２〜１０％（ｗ／ｗ）（塩酸塩として算出）、好ましくは３〜７．５％（ｗ／ｗ）、より好ましくは４〜６％（ｗ／ｗ）、最も好ましくは５．２５〜５．７５％（ｗ／ｗ）を占める、上記３１または３２に記載の味をマスキングした多層粒子。
３４．  医薬活性成分（γ）（ホスホジエステラーゼＩＩＩ阻害剤）が、ピモベンダン（（ＲＳ）−６−［２−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］−５−メチル−４，５−ジヒドロピリダジン−３（２Ｈ）−オン）である、上記２から２７までの１項に記載の味をマスキングした多層粒子。
３５．  医薬活性成分（δ）（シクロオキシゲナーゼ２阻害剤）が、メロキシカム（４−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（５−メチル−２−チアゾリル）−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキサミド−１，１−ジオキシド）である、上記２から２７までの１項に記載の味をマスキングした多層粒子。
３６．  医薬活性成分（ε）（ベンゾジアゼピン受容体作動薬）が、１−（４−クロロフェニル）−４−ピペリジノイミダゾリン−２−オンおよびイメピトイン（１−（４−クロロフェニル）−４−（４−モルホリニル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−オン）、好ましくはイメピトインから選択される、上記２から２７までの１項に記載の味をマスキングした多層粒子。
３７．  コーティング層が、不活性コアの材料から出発して段階的に構築され、単一のコーティングステップが、乾燥ステップによって分離される、上記１から３６までの１項に記載の多層粒子を製造する方法。
３８．  流動床、好ましくはウルスター流動床コーティングプロセスで行われる、上記３７に記載の方法。
３９．  外側コーティング層（ｄ）（ｉ）（最終または味マスキングコーティング）の材料が、少なくとも５０％（ｗ／ｗ）（このステップでコーティングされる粒子の重量に対して）、好ましくは１００〜３００％（ｗ／ｗ）、より好ましくは１５０〜２５０％（ｗ／ｗ）、さらにより好ましくは１８０〜２２０％（ｗ／ｗ）、最も好ましくは１９０〜２１０％（ｗ／ｗ）の量で添加される、上記３７または３８に記載の方法。
４０．  外側コーティング層（ｄ）（ｉｉ）（最終または味マスキングコーティング）の材料が、少なくとも２５％（ｗ／ｗ）（このコーティングの下の粒子の重量に対して）、好ましくは２５〜１００％（ｗ／ｗ）、より好ましくは５０〜９０％（ｗ／ｗ）、さらにより好ましくは７０〜８０％（ｗ／ｗ）、最も好ましくは７２．５〜７７．５％（ｗ／ｗ）の量で添加される、上記３７または３８に記載の方法。
４１．  上記１から３６までの１項に記載の多層粒子の、低分子量の水溶性イオン性化合物を含まない中間コーティング層（シールコーティング）（ｃ）を構築するための、
（ｉ）ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）およびポリエチレングリコール（ＰＥＧ）を含む混合物、または
（ｉｉ）ポリ（１−ビニルピロリジン−２−オン）（ＰＶＰ）
の使用。
４２．  中間コーティング層（シールコーティング）（ｃ）（ｉ）の材料が、６５〜７５％（ｗ／ｗ）のＨＰＭＣ、７．５〜１２．５％（ｗ／ｗ）のＰＥＧ６０００および１９〜２３％（ｗ／ｗ）のタルクを含む、上記４１に記載の使用。
４３．  中間コーティング層（シールコーティング）（ｃ）（ｉｉ）の材料が、７０〜８０％（ｗ／ｗ）のＰＶＰおよび２０〜２５％（ｗ／ｗ）のタルクを含む、上記４１に記載の使用。
４４．  上記１から３６までの１項に記載の多層粒子の、低分子量の水溶性イオン性化合物を含まない外側コーティング層（最終または味マスキングコーティング）（ｄ）を構築するための、
（ｉ）ポリ（メタ）アクリラート、または
（ｉｉ）６０〜９０％（ｗ／ｗ）のＥＣおよび１０〜４０％（ｗ／ｗ）のヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）を含む混合物
の使用。
４５．  外側コーティング層（最終または味マスキングコーティング）（ｄ）の材料が、香味剤、顔料および静電気帯電を低減するための物質から選択される追加の物質を含む、上記４４に記載の使用。
４６．  外側コーティング層（ｄ）（ｉ）（ポリ（メタ）アクリラートを含む最終または味マスキングコーティング）の材料が、少なくとも５０％（ｗ／ｗ）（このステップでコーティングされる粒子の重量に対して）、好ましくは１００〜３００％（ｗ／ｗ）、より好ましくは１５０〜２５０％（ｗ／ｗ）、さらにより好ましくは１８０〜２２０％（ｗ／ｗ）、最も好ましくは１９０〜２１０％（ｗ／ｗ）の量で添加される、上記４４または４５に記載の使用。
４７．  外側コーティング層（ｄ）（ｉｉ）（６０〜９０％（ｗ／ｗ）のＥＣおよび１０〜４０％（ｗ／ｗ）のＨＰＭＣを含む混合物を含む最終または味マスキングコーティング）の材料が、少なくとも２５％（ｗ／ｗ）（このコーティングの下の粒子の重量に対して）、好ましくは２５〜１００％（ｗ／ｗ）、より好ましくは５０〜９０％（ｗ／ｗ）、さらにより好ましくは７０〜８０％（ｗ／ｗ）、最も好ましくは７２．５〜７７．５％（ｗ／ｗ）の量で添加される、上記４４または４５に記載の使用。
４８．  α）標的としてＤＰＰ  ＩＶを介する代謝性疾患の治療、
β）標的としてｉfチャネルを介する心疾患の治療、
γ）標的としてホスホジエステラーゼＩＩＩを介する心疾患の治療、
δ）標的としてシクロオキシゲナーゼ２を介する炎症性疾患の治療、および／または
ε）標的としてベンゾジアゼピン受容体を介する中枢神経系疾患の治療
のための、上記１から３６までの１項に記載の多層粒子。
４９．  動物の治療のための、上記４８に記載の多層粒子。
５０．  α）標的としてＤＰＰ  ＩＶを介する代謝性疾患の治療、
β）標的としてｉfチャネルを介する心疾患の治療、
γ）標的としてホスホジエステラーゼＩＩＩを介する心疾患の治療、
δ）標的としてシクロオキシゲナーゼ２を介する炎症性疾患の治療、および／または
ε）標的としてベンゾジアゼピン受容体を介する中枢神経系疾患の治療
のための方法に使用するための、上記１から３６までの１項に記載の多層粒子を含む医薬組成物。
５１．  動物の治療に使用するための、上記５０に記載の医薬組成物。
５２．  １単位当たり２０〜４０００ｍｇ、より好ましくは１単位当たり２０〜５００ｍｇ、さらにより好ましくは１単位当たり３０〜４００ｍｇ、最も好ましくは１単位当たり４０〜３００ｍｇの質量の固体形態、好ましくはカプセル剤または錠剤の、上記５０または５１に記載の医薬組成物。
５３．  医薬活性成分を、１単位当たり０．１〜１０００ｍｇ、好ましくは１単位当たり２〜５０ｍｇ、さらにより好ましくは１単位当たり３〜４０ｍｇ、最も好ましくは１単位当たり４〜３０ｍｇの最終濃度で含む、上記５２に記載の固体医薬組成物。
５４．  錠剤、好ましくは小片に分割するための１つまたは複数の分割線を有する錠剤の形態の、上記５２または５３に記載の固体医薬組成物。
５５．  全体的に液体形態の、上記５０または５１に記載の医薬組成物。
５６．  油性懸濁液、より好ましくは二酸化ケイ素、疎水性二酸化ケイ素、ＥＣ（セルロースエーテル）、ポリ（１−ビニルピロリジン−２−オン）（ＰＶＰ）、ステアリン酸アルミニウム、キサンタンガム、カラギーナン、および／またはデンプン誘導体の１つまたは複数から選択される粘度促進剤を含む油性懸濁液である、上記５５に記載の全体的に液体の医薬組成物。
５７．  親水性および疎水性コロイド状二酸化ケイ素の混合物を、好ましくは０．５：１〜５０：１、より好ましくは１：１〜２５：１、より好ましくは２：１〜１０：１、最も好ましくは２．２５：１〜５：１の重量パーセント比で含む、上記５６に記載の全体的に液体の油性医薬組成物。
５８．  水性懸濁液、より好ましくはセルロースエーテル、カーボポール、キサンタンガム、カラギーナン、微結晶性セルロースの１つまたは複数から選択される安定剤を含む水性懸濁液である、上記５５に記載の全体的に液体の医薬組成物。
５９．  医薬活性成分を、最終濃度０．１〜２０ｍｇ／ｍｌ、好ましくは０．５〜５ｍｇ／ｍｌ、より好ましくは０．７５〜４ｍｇ／ｍｌ、最も好ましくは０．５〜３ｍｇ／ｍｌで含む、上記５５から５８までの１項に記載の全体的に液体の医薬組成物。
６０．  代謝性疾患の治療に使用するための医薬活性成分（α）（ＤＰＰ  ＩＶ阻害剤）が、１−［（３−シアノ−ピリジン−２−イル）メチル］−３−メチル−７−（２−ブチン−１−イル）−８−［３−（Ｒ）−アミノ−ピペリジン−１−イル］−キサンチンまたはその適切な形態および／もしくは塩、好ましくは１−［（３−シアノ−ピリジン−２−イル）メチル］−３−メチル−７−（２−ブチン−１−イル）−８−［３−（Ｒ）−アミノ−ピペリジン−１−イル］−キサンチン一塩酸塩から選択される、上記５０から５９までの１項に記載の医薬組成物。
６１．  動物、好ましくは哺乳動物、より好ましくは主に肉食性の哺乳動物、最も好ましくはネコ（ネコ科動物）の治療に使用するための、上記６０に記載の医薬組成物。
６２．  糖尿病、好ましくは２型糖尿病の治療に使用するための、上記６０または６１に記載の医薬組成物。
６３．  １単位当たり２〜５０ｍｇ、より好ましくは１単位当たり３〜４０ｍｇ、さらにより好ましくは１単位当たり４〜３０ｍｇを含む、固体形態の上記６０から６２までの１項に記載の医薬組成物。
６４．  心疾患、特に標的としてｉfチャネルを介する心不全の治療に使用するための医薬活性成分（β）（ｉfチャネル遮断剤）が、ザテブラジン（１−（７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−３−ベンゾアゼピン−２−オン−３−イル）−３−［Ｎ−メチル−Ｎ−［（２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］アミノ］−プロパン）、３−［（Ｎ−（２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エチル）ピペリジン−３−イル）−メチル］−（７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−３−ベンゾアゼピン−２−オン、その鏡像異性体であるシロブラジン（（＋）−３−［（Ｎ−（２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）エチル）−ピペリジン−３−（Ｓ）−イル）−メチル］−（７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−３−ベンゾアゼピン−２−オン）またはアリニジン（２−（Ｎ−アリル−２，６−ジクロロ−アニリノ）−２−イミダゾリン）、最も好ましくはシロブラジン塩酸塩（（＋）−３−［（Ｎ−（２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）エチル）−ピペリジン−３−（Ｓ）−イル）−メチル］−（７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−３−ベンゾアゼピン−２−オン塩酸塩）から選択される、上記５０から５９までの１項に記載の医薬組成物。
６５．  動物、好ましくは哺乳動物、より好ましくは主に肉食性の哺乳動物、最も好ましくはネコ（ネコ科動物）の治療に使用するための、上記６４に記載の医薬組成物。
６６．  医薬活性成分を、最終濃度０．５〜５ｍｇ／ｍｌ、好ましくは０．７５〜４ｍｇ／ｍｌ、より好ましくは０．５〜３ｍｇ／ｍｌで含む、全体的に液体形態の上記６４または６５に記載の医薬組成物。
６７．  標的としてホスホジエステラーゼＩＩＩを介する心疾患の治療に使用するための医薬活性成分（γ）（ホスホジエステラーゼＩＩＩ阻害剤）が、ピモベンダン（（ＲＳ）−６−［２−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］−５−メチル−４，５−ジヒドロピリダジン−３（２Ｈ）−オン）である、上記５０から５９までの１項に記載の医薬組成物。
６８．  動物、好ましくは哺乳動物、より好ましくは主に肉食性の哺乳動物、最も好ましくはイヌ（イヌ科動物）またはネコ（ネコ科動物）の治療に使用するための、上記６７に記載の医薬組成物。
６９．  標的としてシクロオキシゲナーゼ２を介する炎症性疾患の治療に使用するための医薬活性成分（δ）（シクロオキシゲナーゼ２阻害剤）が、メロキシカム（４−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（５−メチル−２−チアゾリル）−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキサミド−１，１−ジオキシド）である、上記５０から５９までの１項に記載の医薬組成物。
７０．  動物、好ましくは哺乳動物、より好ましくは主に肉食性の哺乳動物、最も好ましくはイヌ（イヌ科動物）またはネコ（ネコ科動物）の治療に使用するための、上記６９に記載の医薬組成物。
７１．  標的としてベンゾジアゼピン受容体を介する中枢神経系疾患の治療に使用するための医薬活性成分（ε）（ベンゾジアゼピン受容体作動薬）が、１−（４−クロロフェニル）−４−ピペリジノイミダゾリン−２−オンおよびイメピトイン（１−（４−クロロフェニル）−４−（４−モルホリニル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−オン）、好ましくはイメピトインから選択される、上記５０から５９までの１項に記載の医薬組成物。
７２．  動物、好ましくは哺乳動物、より好ましくは主に肉食性の哺乳動物、最も好ましくはイヌ（イヌ科動物）の治療に使用するための、上記７１に記載の医薬組成物。
７３．  てんかんおよび／または不安症、好ましくはてんかん、より好ましくは特発性てんかんの治療に使用するための、上記７１または７２に記載の医薬組成物。
７４．  ガラスバイアルおよびそれに充填された医薬組成物を含む、上記５６または５７に記載の全体的に液体の油性医薬組成物のパッケージ。
【手続補正２】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
医薬活性成分を含む、味をマスキングした多層粒子であって、
ａ）不活性コアと、
ｂ）医薬活性成分および結合剤を含む１つまたは複数のコーティング層と、
ｃ）（ｉ）ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）およびポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、または
（ｉｉ）ポリ（１−ビニルピロリジン−２−オン）（ＰＶＰ）
から選択される水溶性の医薬フィルム形成化合物を含むが、低分子量の水溶性イオン性化合物を含まない中間コーティング層（シールコーティング）と、
ｄ）（ｉ）ポリ（メタ）アクリラート、または
（ｉｉ）６０〜９０％（ｗ／ｗ）のエチルセルロース（ＥＣ）および１０〜４０％（ｗ／ｗ）のヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）を含む混合物
を含むが、低分子量の水溶性イオン性化合物を含まない外側コーティング層（最終または味マスキングコーティング）と
を含み、医薬活性成分が、水溶性であり、かつ少なくとも１つの塩基性基および／または苦味を含む、味をマスキングした多層粒子。
【請求項２】
不活性コアとコーティング層（ｂ）の間、および／またはコーティング層（ｂ）〜（ｄ）の間、および／またはコーティング層（ｄ）の上に１つまたは複数の追加の層をさらに含む、および／または好ましくは不活性コアの材料がセルロース、より好ましくは微結晶性セルロースである、請求項１に記載の味をマスキングした多層粒子。
【請求項３】
医薬活性成分を含むコーティング層（ｂ）の結合剤が、ＨＰＭＣおよびＰＶＰから選択され、またはその混合物であり、追加の成分、好ましくはＨＰＭＣヒプロメロース、ＵＳＰ置換タイプ２９１０（見掛け粘度４．８〜７．２ｍＰａｓ）および／またはＰＶＰ  Ｋ３０、ならびに追加の成分から選択されてもよい、および／または
コーティング層（ｂ）が、８０〜９５％（ｗ／ｗ）、好ましくは８２．５〜９０％（ｗ／ｗ）、より好ましくは８４．５〜８７．５％（ｗ／ｗ）の医薬活性成分、および５〜２０％（ｗ／ｗ）、好ましくは１０〜１７．５％（ｗ／ｗ）、より好ましくは１２．５〜１５．５％（ｗ／ｗ）の結合剤を含む、または
コーティング層（ｂ）が、６０〜７０％（ｗ／ｗ）の医薬活性成分、２５〜３５％（ｗ／ｗ）の結合剤としてのＨＰＭＣ、および０．５〜３％（ｗ／ｗ）のステアリン酸マグネシウムを含む、請求項１または２に記載の味をマスキングした多層粒子。
【請求項４】
中間コーティング層（シールコーティング）（ｃ）が、タルク、好ましくは１０〜３０％（ｗ／ｗ）のタルク、より好ましくは１５〜２５％（ｗ／ｗ）のタルク、最も好ましくは２１〜２３％（ｗ／ｗ）のタルクをさらに含む、および／または
中間コーティング層（シールコーティング）（ｃ）（ｉ）ＨＰＭＣおよびＰＥＧの材料が、ＨＰＭＣヒプロメロース、ＵＳＰ置換タイプ２９１０（見掛け粘度２．４〜３．６ｍＰａｓ）および／またはＰＥＧ６０００から選択される、および／または
中間コーティング層（シールコーティング）（ｃ）（ｉ）の材料が、６５〜７５％（ｗ／ｗ）のＨＰＭＣ、７．５〜１２．５％（ｗ／ｗ）のＰＥＧ６０００および１９〜２３％（ｗ／ｗ）のタルクを含む、または
中間コーティング層（シールコーティング）（ｃ）（ｉｉ）ＰＶＰの材料が、ＰＶＰ  Ｋ３０から選択される、および／または
中間コーティング層（シールコーティング）（ｃ）（ｉｉ）の材料が、７０〜８０％（ｗ／ｗ）のＰＶＰおよび２０〜２５％（ｗ／ｗ）のタルクを含む、請求項１から３までの１項に記載の味をマスキングした多層粒子。
【請求項５】
外側コーティング層（最終または味マスキングコーティング）（ｄ）（ｉ）ポリ（メタ）アクリラートの材料が、塩基性ブチル化メタクリラートコポリマーである、および／または
外側コーティング層（最終または味マスキングコーティング）（ｄ）（ｉ）の材料が、５０〜８０％（ｗ／ｗ）のポリ（メタ）アクリラート、０〜８％（ｗ／ｗ）のラウリル硫酸ナトリウム、０〜３５％（ｗ／ｗ）のステアリン酸および／または０〜３５％（ｗ／ｗ）のステアリン酸マグネシウムを含む、および／または
外側コーティング層（最終または味マスキングコーティング）（ｄ）（ｉ）の材料が、ポリ（メタ）アクリラートおよびステアリン酸を、重量比８０：２０〜６０：４０、より好ましくは７５：２５〜６５：３５、最も好ましくは７０：３０で含む、および／または
外側コーティング層（最終または味マスキングコーティング）（ｄ）（ｉ）の材料が、少なくとも５０％（ｗ／ｗ）（このコーティングの下の粒子の重量に対して）、好ましくは１００〜３００％（ｗ／ｗ）、より好ましくは１５０〜２５０％（ｗ／ｗ）、さらにより好ましくは１８０〜２２０％（ｗ／ｗ）、最も好ましくは１９０〜２１０％（ｗ／ｗ）のコーティングレベルを占める、または
外側コーティング層（最終または味マスキングコーティング）（ｄ）（ｉｉ）の材料が、粘度範囲４１〜４９ｍＰａｓ（８０％トルエンおよび２０％エタノールの混合物中５％溶液、ならびにエトキシ含量４８．０〜４９．５％として測定）のＥＣ、ならびに／またはメトキシル含量２８〜３０％、ヒドロキシプロピル含量７〜１２％および粘度範囲４〜６ｍＰａｓ（２％水溶液として測定）のＨＰＭＣから選択される、および／または
外側コーティング層（最終または味マスキングコーティング）（ｄ）（ｉｉ）の材料が、５０〜７５％（ｗ／ｗ）のＥＣ、１５〜４０％（ｗ／ｗ）のＨＰＭＣおよび０〜２５％（ｗ／ｗ）のステアリン酸マグネシウム、好ましくは５０〜６０％（ｗ／ｗ）のＥＣ、２０〜２５％（ｗ／ｗ）のＨＰＭＣおよび１７．５〜２２．５％（ｗ／ｗ）のステアリン酸マグネシウムを含む、および／または
外側コーティング層（最終または味マスキングコーティング）（ｄ）（ｉｉ）の材料が、少なくとも２５％（ｗ／ｗ）（このコーティングの下の粒子の重量に対して）、好ましくは２５〜１００％（ｗ／ｗ）、より好ましくは５０〜９０％（ｗ／ｗ）、さらにより好ましくは７０〜８０％（ｗ／ｗ）、最も好ましくは７２．５〜７７．５％（ｗ／ｗ）のコーティングレベルを占める、請求項１から４までの１項に記載の味をマスキングした多層粒子。
【請求項６】
粒子の外側コーティング層（最終または味マスキングコーティング）（ｄ）が、
様式（ｉ）（ポリ（メタ）アクリラート）において、厚さ５０〜１５０μｍ、好ましくは６０〜１４０μｍ、より好ましくは７０〜１３０μｍ、さらにより好ましくは７５〜１２５μｍ、最も好ましくは７７〜１１９μｍ、または
様式（ｉｉ）（ＥＣおよびＨＰＭＣを含む混合物）において、厚さ１０〜１５０μｍ、好ましくは１２〜１２０μｍ、より好ましくは１５〜１００μｍ、最も好ましくは２０〜５０μｍ
であることを特徴とする、請求項１から５までの１項に記載の味をマスキングした多層粒子。
【請求項７】
不活性コアとコーティング層（ｂ）の間、および／またはコーティング層（ｂ）〜（ｄ）の間、および／またはコーティング層（ｄ）の上の１つまたは複数の追加の層が、好ましくは０．１〜５％（ｗ／ｗ）（最終的な粒子の重量に対して）、より好ましくは０．２〜２．５％（ｗ／ｗ）、最も好ましくは０．２〜１％（ｗ／ｗ）のコロイド状二酸化ケイ素を含む、および／または
追加のコーティング層が、コーティング層（最終または味マスキングコーティング）（ｄ）の上の最終外側コーティングであり、この追加のコーティング層の材料が、メトキシル含量２８〜３０％、ヒドロキシプロピル含量７〜１２％および粘度範囲４〜６ｍＰａｓ（２％水溶液として測定）のＨＰＭＣから選択される、請求項２から６までの１項に記載の味をマスキングした多層粒子。
【請求項８】
層材料の１つまたは複数が、マンニトール、デンプン、タルク、二酸化チタン、ラウリル硫酸ナトリウム、ドデシル硫酸ナトリウム、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、シリカおよび中鎖トリグリセリドの１種または複数から選択される追加の物質、好ましくは充填剤物質、結合剤、湿潤剤、流動促進剤、滑沢剤、分散化剤、着色剤および／または抗付着剤を含む、および／または
好ましくはシールコーティングおよび／または最終コーティングの１つの、層材料の１つまたは複数が、香味剤、顔料および静電気帯電を低減するための物質、より好ましくは肉フレーバー、顔料および／または二酸化ケイ素から選択される追加の物質を含む、請求項１から７までの１項に記載の味をマスキングした多層粒子。
【請求項９】
不活性コアが、直径５０〜３００μｍ、好ましくは７５〜２５０μｍ、より好ましくは１００〜２００μｍであることを特徴とする、および／または
コーティングされた最終的な粒子が、全直径８０〜８００μｍ、好ましくは９０〜６００μｍ、より好ましくは１００〜４００μｍであることを特徴とする、および／または
組み込まれた化学的形態の医薬活性成分が、最終多層粒子の１〜５０％（ｗ／ｗ）、好ましくは２〜２５％（ｗ／ｗ）、より好ましくは３〜２２．５％（ｗ／ｗ）、最も好ましくは５〜２０％（ｗ／ｗ）を占める、請求項１から８までの１項に記載の味をマスキングした多層粒子。
【請求項１０】
医薬活性成分が、以下の化合物群の１つ又は複数から選ばれる、請求項１から９までの１項に記載の味をマスキングした多層粒子：
（α）ＤＰＰ  ＩＶ阻害剤、好ましくは１−［（３−シアノ−ピリジン−２−イル）メチル］−３−メチル−７−（２−ブチン−１−イル）−８−［３−（Ｒ）−アミノ−ピペリジン−１−イル］−キサンチンまたはその適切な形態および／もしくは塩、好ましくは１−［（３−シアノ−ピリジン−２−イル）メチル］−３−メチル−７−（２−ブチン−１−イル）−８−［３−（Ｒ）−アミノ−ピペリジン−１−イル］−キサンチン一塩酸塩、
（β）ｉfチャネル遮断剤、好ましくはザテブラジン（１−（７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−３−ベンゾアゼピン−２−オン−３−イル）−３−［Ｎ−メチル−Ｎ−［（２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］アミノ］−プロパン）、３−［（Ｎ−（２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エチル）ピペリジン−３−イル）−メチル］−（７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−３−ベンゾアゼピン−２−オン、その鏡像異性体であるシロブラジン（（＋）−３−［（Ｎ−（２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）エチル）−ピペリジン−３−（Ｓ）−イル）−メチル］−（７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−３−ベンゾアゼピン−２−オン）またはアリニジン（２−（Ｎ−アリル−２，６−ジクロロ−アニリノ）−２−イミダゾリン）、最も好ましくはシロブラジン塩酸塩（（＋）−３−［（Ｎ−（２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）エチル）−ピペリジン−３−（Ｓ）−イル）−メチル］−（７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−３−ベンゾアゼピン−２−オン塩酸塩）、
（γ）ホスホジエステラーゼＩＩＩ阻害剤、好ましくはピモベンダン（（ＲＳ）−６−［２−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］−５−メチル−４，５−ジヒドロピリダジン−３（２Ｈ）−オン）、
（δ）シクロオキシゲナーゼ２阻害剤、好ましくはメロキシカム（４−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（５−メチル−２−チアゾリル）−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキサミド−１，１−ジオキシド）、および／または
（ε）ベンゾジアゼピン受容体作動薬、好ましくは１−（４−クロロフェニル）−４−ピペリジノイミダゾリン−２−オンおよびイメピトイン（１−（４−クロロフェニル）−４−（４−モルホリニル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−オン）、より好ましくはイメピトイン。
【請求項１１】
医薬活性成分としてシロブラジン塩酸塩を含み、
ａ）微結晶性セルロースを含む不活性コアと、
ｂ）６０〜７０％（ｗ／ｗ）の医薬活性成分、２５〜３５％（ｗ／ｗ）の結合剤としてのＨＰＭＣおよび０．５〜３％（ｗ／ｗ）のステアリン酸マグネシウムを含む１つのコーティング層と、
ｃ）７０〜８０％（ｗ／ｗ）のＰＶＰ  Ｋ３０、２０〜２５％（ｗ／ｗ）のタルクおよび０．５〜５％（ｗ／ｗ）の二酸化ケイ素を含む中間コーティング層（シールコーティング）と、
ｄ）５０〜６０％（ｗ／ｗ）のＥＣ、２０〜２５％（ｗ／ｗ）のＨＰＭＣ、１７．５〜２２．５％（ｗ／ｗ）のステアリン酸マグネシウムおよび０．５〜３％（ｗ／ｗ）の二酸化ケイ素を含む混合物を含む外側コーティング層（最終または味マスキングコーティング）と
を含み、外側コーティング層（ｄ）（最終または味マスキングコーティング）の材料が、７２．５〜７７．５％（ｗ／ｗ）のコーティングレベルを占める、および／または
組み込まれた化学的形態の医薬活性成分が、最終多層粒子の２〜１０％（ｗ／ｗ）（塩酸塩として算出）、好ましくは３〜７．５％（ｗ／ｗ）、より好ましくは４〜６％（ｗ／ｗ）、最も好ましくは５．２５〜５．７５％（ｗ／ｗ）を占める、請求項１０に記載の味をマスキングした多層粒子。
【請求項１２】
コーティング層が、不活性コアの材料から出発して段階的に構築され、単一のコーティングステップが、乾燥ステップによって分離される、および／または
流動床、好ましくはウルスター流動床コーティングプロセスで行われる、および／または
外側コーティング層（ｄ）（ｉ）（最終または味マスキングコーティング）の材料が、少なくとも５０％（ｗ／ｗ）（このステップでコーティングされる粒子の重量に対して）、好ましくは１００〜３００％（ｗ／ｗ）、より好ましくは１５０〜２５０％（ｗ／ｗ）、さらにより好ましくは１８０〜２２０％（ｗ／ｗ）、最も好ましくは１９０〜２１０％（ｗ／ｗ）の量で添加される、または
外側コーティング層（ｄ）（ｉｉ）（最終または味マスキングコーティング）の材料が、少なくとも２５％（ｗ／ｗ）（このコーティングの下の粒子の重量に対して）、好ましくは２５〜１００％（ｗ／ｗ）、より好ましくは５０〜９０％（ｗ／ｗ）、さらにより好ましくは７０〜８０％（ｗ／ｗ）、最も好ましくは７２．５〜７７．５％（ｗ／ｗ）の量で添加される、請求項１から１１までの１項に記載の方法。
【請求項１３】
請求項１から１１までの１項に記載の多層粒子の、低分子量の水溶性イオン性化合物を含まない中間コーティング層（シールコーティング）（ｃ）を構築するための、
（ｉ）ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）およびポリエチレングリコール（ＰＥＧ）を含む混合物、または
（ｉｉ）ポリ（１−ビニルピロリジン−２−オン）（ＰＶＰ）
の使用であって、
中間コーティング層（シールコーティング）（ｃ）（ｉ）の材料が、６５〜７５％（ｗ／ｗ）のＨＰＭＣ、７．５〜１２．５％（ｗ／ｗ）のＰＥＧ６０００および１９〜２３％（ｗ／ｗ）のタルクを含んでもよく、または
中間コーティング層（シールコーティング）（ｃ）（ｉｉ）の材料が、７０〜８０％（ｗ／ｗ）のＰＶＰおよび２０〜２５％（ｗ／ｗ）のタルクを含んでもよい、使用。
【請求項１４】
請求項１から１１までの１項に記載の多層粒子の、低分子量の水溶性イオン性化合物を含まない外側コーティング層（最終または味マスキングコーティング）（ｄ）を構築するための、
（ｉ）ポリ（メタ）アクリラート、または
（ｉｉ）６０〜９０％（ｗ／ｗ）のＥＣおよび１０〜４０％（ｗ／ｗ）のヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）を含む混合物
の使用であって、
外側コーティング層（最終または味マスキングコーティング）（ｄ）の材料が、香味剤、顔料および静電気帯電を低減するための物質から選択される追加の物質を含んでもよく、および／または
外側コーティング層（ｄ）（ｉ）（ポリ（メタ）アクリラートを含む最終または味マスキングコーティング）の材料が、少なくとも５０％（ｗ／ｗ）（このステップでコーティングされる粒子の重量に対して）、好ましくは１００〜３００％（ｗ／ｗ）、より好ましくは１５０〜２５０％（ｗ／ｗ）、さらにより好ましくは１８０〜２２０％（ｗ／ｗ）、最も好ましくは１９０〜２１０％（ｗ／ｗ）の量で添加されてもよく、または
外側コーティング層（ｄ）（ｉｉ）（６０〜９０％（ｗ／ｗ）のＥＣおよび１０〜４０％（ｗ／ｗ）のＨＰＭＣを含む混合物を含む最終または味マスキングコーティング）の材料が、少なくとも２５％（ｗ／ｗ）（このコーティングの下の粒子の重量に対して）、好ましくは２５〜１００％（ｗ／ｗ）、より好ましくは５０〜９０％（ｗ／ｗ）、さらにより好ましくは７０〜８０％（ｗ／ｗ）、最も好ましくは７２．５〜７７．５％（ｗ／ｗ）の量で添加されてもよい、使用。
【請求項１５】
α）標的としてＤＰＰ  ＩＶを介する代謝性疾患の治療、
β）標的としてｉfチャネルを介する心疾患の治療、
γ）標的としてホスホジエステラーゼＩＩＩを介する心疾患の治療、
δ）標的としてシクロオキシゲナーゼ２を介する炎症性疾患の治療、および／または
ε）標的としてベンゾジアゼピン受容体を介する中枢神経系疾患の治療
のための方法に使用するための、請求項１から１１までの１項に記載の多層粒子であって、
好ましくは動物、より好ましくは哺乳動物、より好ましくは主に肉食性の哺乳動物、最も好ましくはイヌ（イヌ科動物）またはネコ（ネコ科動物）の治療のための、多層粒子。
【請求項１６】
α）標的としてＤＰＰ  ＩＶを介する代謝性疾患の治療、
β）標的としてｉfチャネルを介する心疾患の治療、
γ）標的としてホスホジエステラーゼＩＩＩを介する心疾患の治療、
δ）標的としてシクロオキシゲナーゼ２を介する炎症性疾患の治療、および／または
ε）標的としてベンゾジアゼピン受容体を介する中枢神経系疾患の治療
のための方法に使用するための、請求項１から１１までの１項に記載の多層粒子を含む医薬組成物であって、
好ましくは動物、より好ましくは哺乳動物、より好ましくは主に肉食性の哺乳動物、最も好ましくはイヌ（イヌ科動物）またはネコ（ネコ科動物）の治療のための、医薬組成物。
【請求項１７】
固体形態または
全体的に液体形態の、
好ましくは油性懸濁液、より好ましくは二酸化ケイ素、疎水性二酸化ケイ素、ＥＣ（セルロースエーテル）、ポリ（１−ビニルピロリジン−２−オン）（ＰＶＰ）、ステアリン酸アルミニウム、キサンタンガム、カラギーナン、および／またはデンプン誘導体の１つまたは複数から選択される粘度促進剤を含む、より好ましくは親水性および疎水性コロイド状二酸化ケイ素の混合物を、好ましくは０．５：１〜５０：１、より好ましくは１：１〜２５：１、より好ましくは２：１〜１０：１、最も好ましくは２．２５：１〜５：１の重量パーセント比で含む油性懸濁液として、または
水性懸濁液、より好ましくはセルロースエーテル、カーボポール、キサンタンガム、カラギーナン、微結晶性セルロースの１つまたは複数から選択される安定剤を含む、好ましくは医薬活性成分を、最終濃度０．１〜２０ｍｇ／ｍｌ、好ましくは０．５〜５ｍｇ／ｍｌ、より好ましくは０．７５〜４ｍｇ／ｍｌ、最も好ましくは０．５〜３ｍｇ／ｍｌで含む水性懸濁液としての、請求項１６に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
心疾患、特に標的としてｉfチャネルを介する心不全の治療のための方法に使用するための医薬活性成分（β）（ｉfチャネル遮断剤）が、ザテブラジン（１−（７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−３−ベンゾアゼピン−２−オン−３−イル）−３−［Ｎ−メチル−Ｎ−［（２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］アミノ］−プロパン）、３−［（Ｎ−（２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エチル）ピペリジン−３−イル）−メチル］−（７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−３−ベンゾアゼピン−２−オン、その鏡像異性体であるシロブラジン（（＋）−３−［（Ｎ−（２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）エチル）−ピペリジン−３−（Ｓ）−イル）−メチル］−（７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−３−ベンゾアゼピン−２−オン）またはアリニジン（２−（Ｎ−アリル−２，６−ジクロロ−アニリノ）−２−イミダゾリン）、最も好ましくはシロブラジン塩酸塩（（＋）−３−［（Ｎ−（２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）エチル）−ピペリジン−３−（Ｓ）−イル）−メチル］−（７，８−ジメトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−３−ベンゾアゼピン−２−オン塩酸塩）から選択される、
好ましくは動物、好ましくは哺乳動物、より好ましくは主に肉食性の哺乳動物、最も好ましくはネコ（ネコ科動物）の治療に使用するための、
好ましくは医薬活性成分を、最終濃度０．５〜５ｍｇ／ｍｌ、好ましくは０．７５〜４ｍｇ／ｍｌ、より好ましくは０．５〜３ｍｇ／ｍｌで含む全体的に液体形態の、請求項１６または１７に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
ガラスバイアルおよびそれに充填された医薬組成物を含む、請求項１７または１８に記載の全体的に液体の油性医薬組成物のパッケージ。
【国際調査報告】
2014521713.tif 000023
2014521713.tif 000024
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