(57)【要約】本発明はアシトレチンの局所投与のための方法および組成物に関する。より具体的には、本発明は、局所投与においてアシトレチンを使用した、皮膚科疾患の治療もしくは予防、または皮膚科疾患の症状もしくは徴候の低減のための方法および組成物に関する。より具体的には、本発明は、角化症、特に紫外線角化症の治療もしくは予防、またはその症状もしくは徴候の低減に有効な、アシトレチンを含有する方法および組成物に関する。
2014528442.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも１つの皮膚科疾患の少なくとも１つの症状を低減するための局所用薬剤であって、アシトレチンをナノサスペンションとして含んでなる局所用薬剤。
【請求項２】
少なくとも１つの皮膚科疾患の少なくとも１つの症状を低減するための局所用薬剤であって、０．２５％（ｗ／ｗ）以上のアシトレチンを含んでなる局所用薬剤において、該薬剤は、フランツ型拡散セルｉｎ  ｖｉｔｒｏ放出試験システムを使用して下記条件すなわち：１％ＤＭＳＯを（３５％エタノール：６５％リン酸緩衝液ｐＨ８．０）中に含んでなるレセプター媒体、スピードは７００ｒｐｍ、メンブレンはポリスルホン０．４５μｍ、用量は３００±３０ｍｇ、温度３２．５±０．５℃、を利用して測定された０．０１ｍｇ／ｃｍ２／分１／２以上の放出速度を示す、薬剤。
【請求項３】
アシトレチンの安定なナノサスペンションを含んでなる、請求項２に記載の薬剤。
【請求項４】
ゲル剤である、請求項３に記載の薬剤。
【請求項５】
アシトレチンはほぼ非晶質である、請求項３に記載の薬剤。
【請求項６】
レーザ回折技法による、体積分布の少なくとも９０％のアシトレチン粒子は、直径１ミクロン（１μｍ）以下である、請求項３に記載の薬剤。
【請求項７】
少なくとも９８％のアシトレチン粒子は直径１ミクロン（１μｍ）以下である、請求項３に記載の薬剤。
【請求項８】
少なくとも９９％のアシトレチン粒子は直径１ミクロン（１μｍ）以下である、請求項３に記載の薬剤。
【請求項９】
ビニルピロリドンおよび酢酸ビニルのコポリマーを含んでなる、請求項３に記載の薬剤。
【請求項１０】
ビニルピロリドンおよび酢酸ビニルのコポリマー中にアシトレチンの固体分散体を含んでなる噴霧乾燥粉末を含んでなる、請求項３に記載の薬剤。
【請求項１１】
噴霧乾燥粉末は３％〜２５％（ｗ／ｗ）のアシトレチンを含有する、請求項１０に記載の薬剤。
【請求項１２】
噴霧乾燥粉末中におけるアシトレチンのコポリマーに対する比（％）（ｗ／ｗ）は、５：９５または２５：７５、または２０：８０、または１５：８５、または１２．５：８７．５、または１０：９０、または７．５：９２．５、または３：９７である、請求項１０に記載の薬剤。
【請求項１３】
ゲル化剤を含んでなる、請求項４に記載の薬剤。
【請求項１４】
分散剤を含んでなる、請求項４に記載の薬剤。
【請求項１５】
前記分散剤はポリソルベートである、請求項１４に記載の薬剤。
【請求項１６】
分散剤は該薬剤の約０．３％（ｗ／ｗ）以下のレベルで存在する、請求項１４に記載の薬剤。
【請求項１７】
請求項４に記載の薬剤の製造方法であって、アシトレチンと、ビニルピロリドンおよび酢酸ビニルのコポリマーとの固体分散体を形成するステップと、該固体分散体を水性ゲル基材と組み合わせるステップと、を含んでなる方法。
【請求項１８】
ゲル基材は水およびゲル化剤を含んでなる、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
アシトレチンおよびコポリマーの固体分散体は噴霧乾燥によって形成された粉末である、請求項１７に記載の方法。
【請求項２０】
紫外線角化症の治療のための、請求項１に記載の薬剤の使用。
【請求項２１】
少なくとも１つの皮膚科疾患の少なくとも１つの症状を低減するための局所用薬剤であって、少なくとも約０．５％（ｗ／ｗ）のアシトレチンを含んでなる局所用薬剤において、該薬剤は、フランツ型拡散セルｉｎ  ｖｉｔｒｏ放出試験システムを使用して下記条件すなわち：１％ＤＭＳＯを（３５％エタノール：６５％リン酸緩衝液ｐＨ８．０）中に含んでなるレセプター媒体、スピードは７００ｒｐｍ、メンブレンはポリスルホン０．４５μｍ、用量は３００±３０ｍｇ、温度３２．５±０．５℃、を利用して測定された０．０１ｍｇ／ｃｍ２／分１／２以上の放出速度を示す、局所用薬剤。
【請求項２２】
少なくとも１つの皮膚科疾患の少なくとも１つの症状を低減するための局所用薬剤であって、アシトレチン粒子をナノサスペンションとして含んでなる局所用薬剤において、懸濁せしめられたアシトレチン粒子の少なくとも９０％（体積比）は１ミクロン（１μｍ）以下の大きさである、局所用薬剤。
【請求項２３】
懸濁せしめられたアシトレチン粒子の少なくとも９８％（体積比）は１ミクロン（１μｍ）以下の大きさである、請求項２２に記載の局所用薬剤。
【請求項２４】
懸濁せしめられたアシトレチン粒子の少なくとも９９％（体積比）は１ミクロン（１μｍ）以下の大きさである、請求項２２に記載の局所用薬剤。
【請求項２５】
局所用薬剤はゲル形態である、請求項２２に記載の局所用薬剤。
【請求項２６】
アシトレチンはコポリマーを用いたアシトレチンの固体分散体である、請求項２２に記載の局所用薬剤。
【請求項２７】
アシトレチンは約０．２５〜０．５％（ｗ／ｗ）で存在する、請求項２２に記載の局所用薬剤。
【請求項２８】
コポリマーはコポビドンである、請求項２２に記載の局所用薬剤。
【請求項２９】
分散剤をさらに含んでなる、請求項２２に記載の局所用薬剤。
【請求項３０】
分散剤はポリソルベートである、請求項２９に記載の局所用薬剤。
【請求項３１】
分散剤は約０．３％（ｗ／ｗ）未満の量で存在するポリソルベート２０である、請求項３０に記載の局所用薬剤。
【請求項３２】
キレート剤をさらに含んでなる、請求項２２に記載の局所用薬剤。
【請求項３３】
キレート剤はＥＤＴＡである、請求項３２に記載の局所用薬剤。
【請求項３４】
組成物は約０．３％（ｗ／ｗ）未満のポリソルベート２０を含んでなり、かつＥＤＴＡは含まない、請求項３２に記載の局所用薬剤。
【請求項３５】
ポリソルベート２０が存在しない状態でＥＤＴＡをさらに含んでなる、請求項３２に記載の局所用薬剤。
【請求項３６】
約０．１％（ｗ／ｗ）未満のポリソルベート２０が存在する状態でＥＤＴＡをさらに含んでなる、請求項３２に記載の局所用薬剤。
【請求項３７】
残留溶媒をさらに含んでなる、請求項２２に記載の局所用薬剤。
【請求項３８】
残留溶媒はＴＨＦであり、かつ少なくとも約０．４％（ｗ／ｗ）の濃度で存在する、請求項３７に記載の局所用薬剤。
【請求項３９】
少なくとも１つの防腐剤をさらに含んでなる、請求項２２に記載の局所用薬剤。
【請求項４０】
防腐剤は、ナトリウムパラベン、メチルパラベンナトリウム、プロピルパラベンナトリウム、ソルビン酸カリウム、フェノキシエタノール、およびこれらの組み合わせで構成されている群から選択される、請求項３９に記載の局所用薬剤。
【請求項４１】
約２．５％〜約５％（ｗ／ｗ）のプロピレングリコールをさらに含んでなる、請求項２２に記載の局所用薬剤。
【請求項４２】
組成物はカルボマーを含んでなる、請求項２２に記載の局所用薬剤。
【請求項４３】
アシトレチンは約０．２５〜０．５（ｗ／ｗ）で存在し、かつカルボマーは０．４％〜０．６％である、請求項２２に記載の局所用薬剤。
【請求項４４】
薬剤は、フランツ型拡散セルｉｎ  ｖｉｔｒｏ放出試験システムを使用して下記条件すなわち：１％ＤＭＳＯを（３５％エタノール：６５％リン酸緩衝液ｐＨ８．０）中に含んでなるレセプター媒体、スピードは７００ｒｐｍ、メンブレンはポリスルホン０．４５μｍ、用量は３００±３０ｍｇ、温度３２．５±０．５℃、を利用して測定された０．０１ｍｇ／ｃｍ２／分１／２以上の放出速度を示す、請求項２２に記載の局所用薬剤。
【請求項４５】
請求項２２に記載の局所用薬物の製造方法であって、アシトレチン粒子と、ビニルピロリドンおよび酢酸ビニルのコポリマーとの固体分散体を、あらかじめ溶解せしめたアシトレチンをコポリマーとともに噴霧乾燥することによって形成するステップと、該固体分散体を水性ゲル基材と組み合わせるステップと、を含んでなる方法。
【請求項４６】
形成されるアシトレチン粒子の少なくとも９０％（体積比）は１ミクロン（１μｍ）以下の大きさである、請求項４５に記載の方法。
【請求項４７】
形成されるアシトレチン粒子の少なくとも９８％（体積比）は１ミクロン（１μｍ）以下の大きさである、請求項４５に記載の方法。
【請求項４８】
形成されるアシトレチン粒子の少なくとも９９％（体積比）は１ミクロン（１μｍ）以下の大きさである、請求項４５に記載の方法。
【請求項４９】
アシトレチンは約０．２５〜０．５％（ｗ／ｗ）で存在する、請求項４５に記載の方法。
【請求項５０】
コポリマーはコポビドンである、請求項４５に記載の方法。
【請求項５１】
局所用薬剤は分散剤をさらに含んでなる、請求項４５に記載の方法。
【請求項５２】
分散剤はポリソルベートである、請求項５１に記載の方法。
【請求項５３】
分散剤は約０．３％（ｗ／ｗ）未満の量で存在するポリソルベート２０である、請求項５２に記載の方法。
【請求項５４】
局所用薬剤はキレート剤をさらに含んでなる、請求項４５に記載の方法。
【請求項５５】
キレート剤はＥＤＴＡである、請求項５４に記載の方法。
【請求項５６】
組成物は約０．３％（ｗ／ｗ）未満のポリソルベート２０を含んでなり、かつＥＤＴＡは含まない、請求項４５に記載の方法。
【請求項５７】
ポリソルベート２０が存在しない状態でＥＤＴＡをさらに含んでなる、請求項４５に記載の方法。
【請求項５８】
約０．１％（ｗ／ｗ）未満のポリソルベート２０が存在する状態でＥＤＴＡをさらに含んでなる、請求項４５に記載の方法。
【請求項５９】
局所用薬剤は残留溶媒をさらに含んでなる、請求項４５に記載の方法。
【請求項６０】
残留溶媒はＴＨＦであり、かつ少なくとも約０．４％（ｗ／ｗ）の濃度で存在する、請求項５９に記載の方法。
【請求項６１】
局所用薬物は少なくとも１つの防腐剤をさらに含んでなる、請求項４５に記載の方法。
【請求項６２】
防腐剤は、ナトリウムパラベン、メチルパラベンナトリウム、プロピルパラベンナトリウム、ソルビン酸カリウム、フェノキシエタノール、およびこれらの組み合わせで構成されている群から選択される、請求項６１に記載の方法。
【請求項６３】
局所用薬剤は約２．５％〜約５％（ｗ／ｗ）のプロピレングリコールをさらに含んでなる、請求項４５に記載の方法。
【請求項６４】
局所用薬剤はカルボマーをさらに含んでなる、請求項４５に記載の方法。
【請求項６５】
局所用薬剤は約０．２５〜０．５％（ｗ／ｗ）のアシトレチンを含んでなり、かつカルボマーは０．４％〜０．６％である、請求項４５に記載の方法。
【請求項６６】
局所用薬剤は、フランツ型拡散セルｉｎ  ｖｉｔｒｏ放出試験システムを使用して下記条件すなわち：１％ＤＭＳＯを（３５％エタノール：６５％リン酸緩衝液ｐＨ８．０）中に含んでなるレセプター媒体、スピードは７００ｒｐｍ、メンブレンはポリスルホン０．４５μｍ、用量は３００±３０ｍｇ、温度３２．５±０．５℃、を利用して測定された０．０１ｍｇ／ｃｍ２／分１／２以上の放出速度を示す、請求項４５に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はアシトレチンの局所投与のための方法および組成物に関する。より具体的には、本発明は、局所投与においてアシトレチンを使用する、皮膚科疾患の治療もしくは予防、または皮膚科疾患の症状もしくは徴候の低減のための、方法および組成物に関する。より具体的には、本発明は、角化症、特に紫外線角化症の治療もしくは予防、または該角化症の症状もしくは徴候の低減に有効な、方法およびアシトレチンを含有する組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
ａ．アシトレチン
アシトレチン（（２Ｅ，４Ｅ，６Ｅ，８Ｅ）−９−（４−メトキシ−２，３，６−トリメチルフェニル）−３，７−ジメチルノナ−２，４，６，８−テトラエン酸）は、重症乾癬、角質生成の障害、およびその他のエトレチナートに応答する皮膚疾患の治療に適応されるレチノイン酸の合成芳香族類似体（ビタミンＡ誘導体）である。アシトレチンはエトレチナートの活性代謝物である。アシトレチンは全身療法のための経口用のカプセル剤および錠剤として利用可能である。アシトレチンは、全身に吸収された時に先天性欠損症の原因となることが知られている。アシトレチンは、ホフマン・ラ・ロシュ社（Ｈｏｆｆｍａｎｎ  ＬａＲｏｃｈｅ  Ｉｎｃ．）によって１９７０年代に最初に開発された。
【０００３】
特許文献１にはアシトレチンの合成について記載されている。
ｂ．紫外線角化症
紫外線角化症（「日光性角化症」および「老化性角化症」とも呼ばれる）は、厚い、鱗片状の、または痂皮様の皮膚片を伴う前がん状態である。紫外線角化症は、場合によっては扁平上皮癌へと進行することから治療を必要とする。紫外線角化症は、病変部が通常は比較的限局性であるため局所的治療に特に適している。局所的治療に伴う不都合には、皮層刺激および低い有効性が挙げられる。
【０００４】
紫外線角化症のための既存の局所的治療には、イミキモド（商標名ＡｌｄａｒａおよびＺｙｃｌａｒａとして市販）、ジクロフェナク（Ｓｏｌａｒａｚｅとして市販）および５−フルオロウラシル（Ｅｆｕｄｉｘ）が含まれる。
【０００５】
ｃ．製剤
アシトレチンの現行の剤形には経口の錠剤およびカプセル剤が挙げられる。アシトレチンの既知の経口用剤形は、該薬物が全身に、すなわち身体全体にわたって吸収されるという結果をもたらす。全身性の薬物療法は、該薬物が、実際に必要とされる場所だけでなく身体の器官系全体にわたって分布せしめられるという不都合を有する。これは、治療を必要とする身体の器官系以外の器官系において、望ましからぬ副作用をもたらす可能性がある。例えば、アシトレチンは子宮内曝露の症例において先天性欠損症を引き起こすことが知られている。
【０００６】
したがって、アシトレチンを皮膚科疾患の症状の治療または低減に使用する場合、該薬物の分布を可能なかぎり皮膚に（より具体的には、治療を必要とする皮膚域に）限定すること、および全身的な吸収を低減または排除することは、好都合であろう。
【０００７】
「局所投与」とは、対象者の皮膚の特定領域に施用されて、施用された該領域のみに、またはほぼ該領域のみに影響を及ぼす薬物または投薬治療を指す。
アシトレチンの局所的使用は、非特許文献１によって示唆されている。しかしながら、商品は発売されていない。
【０００８】
局所用薬剤が有効であるためには、該薬剤はビヒクルマトリックスから容易に放出されて治療されるべき皮膚と密接に相互作用しなければならない。有効であるためには、局所用組成物中の活性分が、必要な透過度を達成するように、完全に溶解されるかまたはナノサイズ化されることが望ましい。しかしながらこれは、アシトレチンの場合、具体的にはアシトレチンの溶解度特性が他のレチノイドとは異なることが理由で、達成が困難であることが分かっている。
【０００９】
クリーム剤に使用される典型的な溶媒には、アルコールまたは水が挙げられるであろう。しかしながら、アシトレチンは一般に水に極めて難溶であり、よって水性製剤は臨床的に有効である見込みはない。アシトレチンは適切なアルコールにも全く難溶である。さらに、高レベルのアルコールは使用者の皮膚を刺激する傾向があるので、局所製剤中の溶媒として大量のアルコールを使用することは望ましくない。
【００１０】
例えば、特許文献２は、高濃度のアルコール中に含めたレチノイドの局所用組成物を開示している。
特許文献３は、レチノイド、無水アルコール、およびエステル、例えばアルキルベンゾアート、イソプロピルパルミタート、ジイソプロピルアジパート、またはイソプロピルミリスタートなどを含んでなる組成物を提示している。
【００１１】
特許文献４は、レチノイド、特にトレチノインのような刺激性の有効成分を皮膚に局所施用するための水性ゲルビヒクルについて述べている。該組成物は、水性媒体、ゲル化剤および酸化防止剤を含んでいる。しかしながら、この製剤中の水の量は、結晶化してしまうであろうアシトレチンとともに使用するには適していないであろうことを意味している。さらに、記載された製剤はかなりの量のエタノールまたはイソプロピルアルコールを含有している。
【００１２】
特許文献５は、レチナールを含有する局所用組成物で構成されている、角化症の症状を緩和するための治療について述べている。記載された組成物は、かなりの量のアルコール性溶媒を含有し、かつ／または、アシトレチンがレチナールよりもはるかに難溶である溶媒に依存している。
【００１３】
特許文献６は、キサンタンガムを含めることにより安定化された局所施用のためのトレチノインクリーム乳剤を開示している。これらの製剤はアシトレチンの可溶化の達成および維持においては効果がない。
【００１４】
したがって、アシトレチンを含有する薬学的に許容可能な局所用クリーム剤を製剤化するのは困難である。特に、アシトレチンは先行技術の製剤においては溶解状態にとどまるよりも結晶化する傾向が強い。
【００１５】
許容可能なレベルの有効性および低い刺激性を備えた局所用アシトレチン組成物が未だ必要とされている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１６】
【特許文献１】米国特許第４，１０５，６８１号明細書
【特許文献２】米国特許第５，７２１，２７５号明細書
【特許文献３】国際公開第２００６／０５３００６号
【特許文献４】国際公開第９０／１４８３３号
【特許文献５】米国特許第４，０３４，１１４号明細書
【特許文献６】米国特許第３，９０６，１０８号明細書
【非特許文献】
【００１７】
【非特許文献１】シャー（Ｈｓｉａ）ら、「再構築型ヒト表皮およびライノ（ｒｈｉｎｏ）マウスにおける局所施用されたアシトレチンの作用（Ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｔｏｐｉｃａｌｌｙ  ａｐｐｌｉｅｄ  ａｃｉｔｒｅｔｉｎ  ｉｎ  ｒｅｃｏｎｓｔｒｕｃｔｅｄ  ｈｕｍａｎ  ｅｐｉｄｅｒｍｉｓ  ａｎｄ  ｔｈｅ  ｒｈｉｎｏ  ｍｏｕｓｅ）」、Ｊ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．、２００８年１月、第１２８巻、第１号、ｐ．１２５−３０
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１８】
本発明は、少なくとも１つの皮膚科疾患の少なくとも１つの症状を低減するための、アシトレチンの改善された局所用組成物、ならびにそのような組成物の製造方法および使用方法であって、アシトレチンがナノサスペンションの形態であるものに関する。
【００１９】
ある態様では、該組成物は、アシトレチンもしくはエトレチナートに応答する皮膚科疾患またはアシトレチンもしくはエトレチナートに応答する皮膚科疾患の１もしくは複数の症状を有すると診断された対象者（ヒト対象者であっても哺乳動物の対象者であってもよい）を治療するために使用されうる。ある態様では、該組成物は、角質生成障害、特に紫外線角化症、または紫外線角化症の１もしくは複数の症状を有すると診断された対象者（ヒト対象者であっても哺乳動物の対象者であってもよい）を治療するために使用されうる。
【００２０】
ある態様では、該組成物は薬学的に許容可能な製剤である。特定の態様では、該組成物はゲル剤である。ある特定の態様では、該組成物は、質量比３：２の１−ビニル−２−ピロリドンおよび酢酸ビニルのコポリマー（コポビドン）中の、アシトレチンの固体分散体を含んでなることができる。適切なコポビドンコポリマーは商標Ｐｌａｓｄｏｎｅ−Ｓ６３０として販売されている。
【００２１】
本発明はさらに、少なくとも１つの皮膚科疾患の少なくとも１つの症状を低減するための局所用薬剤、ならびにそのような組成物の製造方法および使用方法に関し、該薬剤は、０．２５％（ｗ／ｗ）以上のアシトレチン、または少なくとも約０．５％（ｗ／ｗ）のアシトレチンを含んでなり、かつ、フランツ型拡散セルｉｎ  ｖｉｔｒｏ放出試験システムを使用して下記条件すなわち：１％ＤＭＳＯを（３５％エタノール：６５％リン酸緩衝液ｐＨ８．０）中に含んでなるレセプター媒体、スピードは７００ｒｐｍ、メンブレンはポリスルホン０．４５μｍ、用量は３００±３０ｍｇ、温度３２．５±０．５℃、を利用して測定された０．０１ｍｇ／ｃｍ２／分１／２以上の放出速度を示す。
【００２２】
特定の実施形態では、本発明の組成物は、安定なナノサスペンション（本明細書中に定義されるとおり）の形態であるアシトレチンを含んでなることができる。本発明は、少なくとも１つの皮膚科疾患の少なくとも１つの症状を低減するための、アシトレチン粒子をナノサスペンションとして含んでなる局所用薬剤であって、懸濁せしめられたアシトレチン粒子の少なくとも９０％（体積比）は１ミクロン（１μｍ）以下の大きさであり、また懸濁せしめられたアシトレチン粒子の少なくとも９８％（体積比）は１ミクロン（１μｍ）以下の大きさである、局所用薬剤を提供する。本発明はさらに、懸濁せしめられたアシトレチン粒子の少なくとも９９％（体積比）が１ミクロン（１μｍ）以下の大きさである局所用薬剤を提供する。本発明はさらに、ゲル形態の局所用薬剤を提供する。
【００２３】
本発明はさらに、アシトレチンがコポリマーを用いたアシトレチンの固体分散体である局所用薬剤を提供する。本発明はさらに、アシトレチンが約０．２５〜０．５％（ｗ／ｗ）で存在する局所用薬剤を提供する。本発明はさらに、該コポリマーはコポビドンである局所用薬剤を提供する。
【００２４】
本発明はさらに、分散剤をさらに含んでなる局所用薬剤であって、かつさらに該分散剤はポリソルベートであり、かつさらに該分散剤は約０．３％（ｗ／ｗ）未満の量で存在するポリソルベート２０である、局所用薬剤を提供する。
【００２５】
本発明はさらに、キレート剤をさらに含んでなる局所用薬剤であって、さらに該キレート剤はＥＤＴＡである局所用薬剤を提供する。本発明はさらに、該組成物は約０．３％（ｗ／ｗ）未満のポリソルベート２０を含んでなり、かつＥＤＴＡは含まない局所用薬剤を提供する。本発明はさらに、ポリソルベート２０が存在しない状態でＥＤＴＡをさらに含んでなる局所用薬剤を提供する。本発明はさらに、約０．１％（ｗ／ｗ）未満のポリソルベート２０が存在する状態でＥＤＴＡをさらに含んでなる局所用薬剤を提供する。
【００２６】
本発明はさらに、残留溶媒を含んでなり、さらに該残留溶媒はＴＨＦであり、かつさらに該残留溶媒は少なくとも約０．４％（ｗ／ｗ）の濃度で存在する、局所用薬剤を提供する。本発明はさらに、少なくとも１つの防腐剤をさらに含んでなり、さらに該防腐剤は、ナトリウムパラベン（ｓｏｄｉｕｍ  ｐａｒａｂｅｎ）、メチルパラベンナトリウム、プロピルパラベンナトリウム、ソルビン酸カリウム、フェノキシエタノール、およびこれらの組み合わせで構成されている群から選択される、局所用薬剤を提供する。
【００２７】
本発明は、約２．５％〜約５％（ｗ／ｗ）のプロピレングリコールをさらに含んでなる局所用薬剤をさらに提供する。本発明はさらに、局所用薬剤であって、該組成物はカルボマーを含んでなり、さらにアシトレチンは約０．２５〜０．５（ｗ／ｗ）で存在し、かつカルボマーは０．４％〜０．６％である、局所用薬剤を提供する。
【００２８】
本発明はさらに、局所用薬剤であって、該薬剤は、フランツ型拡散セルｉｎ  ｖｉｔｒｏ放出試験システムを使用して下記条件すなわち：１％ＤＭＳＯを（３５％エタノール：６５％リン酸緩衝液ｐＨ８．０）中に含んでなるレセプター媒体、スピードは７００ｒｐｍ、メンブレンはポリスルホン０．４５μｍ、用量は３００±３０ｍｇ、温度３２．５±０．５℃、を利用して測定された０．０１ｍｇ／ｃｍ２／分１／２以上の放出速度を示す、局所用薬剤を提供する。
【００２９】
本発明は、局所用薬剤の製造方法であって、アシトレチン粒子と、ビニルピロリドンおよび酢酸ビニルのコポリマーとの固体分散体を、あらかじめ溶解せしめたアシトレチンをコポリマーとともに噴霧乾燥することによって形成するステップと、該固体分散体を水性ゲル基材と組み合わせるステップとを含んでなり、さらに、形成されるアシトレチン粒子の少なくとも９０％（体積比）は１ミクロン（１μｍ）以下の大きさであり、さらに、形成されるアシトレチン粒子の少なくとも９８％（体積比）は１ミクロン以下の大きさであり、さらに、形成されるアシトレチン粒子の少なくとも９９％（体積比）は１ミクロン（１μｍ）以下の大きさである、方法を提供する。本発明はさらに、アシトレチンが約０．２５〜０．５％（ｗ／ｗ）で存在する方法を提供する。本発明はさらに、コポリマーはコポビドンである方法を提供する。
【００３０】
本発明はさらに、該局所用薬剤が分散剤をさらに含んでなり、該分散剤はポリソルベートであり、さらに該分散剤は約０．３％（ｗ／ｗ）未満の量で存在するポリソルベート２０である、方法を提供する。
【００３１】
本発明はさらに、局所用薬剤がキレート剤をさらに含んでなり、該キレート剤はＥＤＴＡである、方法を提供する。
本発明はさらに、該組成物は約０．３％（ｗ／ｗ）未満のポリソルベート２０を含んでなり、かつＥＤＴＡは含まない、方法を提供する。本発明はさらに、ポリソルベート２０が存在しない状態でＥＤＴＡをさらに含んでなる、方法を提供する。本発明はさらに、約０．１％（ｗ／ｗ）未満のポリソルベート２０が存在する状態でＥＤＴＡをさらに含んでなる、方法を提供する。
【００３２】
本発明はさらに、局所用薬剤は残留溶媒を含んでなり、さらに該残留溶媒はＴＨＦであり、かつさらに該残留溶媒は少なくとも約０．４％（ｗ／ｗ）の濃度で存在する、方法を提供する。
【００３３】
本発明は、局所用薬物が少なくとも１つの防腐剤をさらに含んでなり、さらに該防腐剤は、ナトリウムパラベン、メチルパラベンナトリウム、プロピルパラベンナトリウム、ソルビン酸カリウム、フェノキシエタノール、およびこれらの組み合わせで構成されている群から選択される、方法を提供する。
【００３４】
本発明は、局所用薬剤が約２．５％〜約５％（ｗ／ｗ）のプロピレングリコールをさらに含んでなる、方法を提供する。本発明はさらに、局所用薬剤はカルボマーをさらに含んでなる、方法を提供する。本発明はさらに、局所用薬剤は約０．２５〜０．５％（ｗ／ｗ）のアシトレチンを含んでなり、かつカルボマーは０．４％〜０．６％である、方法を提供する。
【００３５】
本発明は、局所用薬剤が、フランツ型拡散セルｉｎ  ｖｉｔｒｏ放出試験システムを使用して下記条件すなわち：１％ＤＭＳＯを（３５％エタノール：６５％リン酸緩衝液ｐＨ８．０）中に含んでなるレセプター媒体、スピードは７００ｒｐｍ、メンブレンはポリスルホン０．４５μｍ、用量は３００±３０ｍｇ、温度３２．５±０．５℃、を利用して測定された０．０１ｍｇ／ｃｍ２／分１／２以上の放出速度を示す、方法を提供する。
【００３６】
本発明の、前述およびその他の目的、特徴および利点は、本明細書中に開示されるような典型的な実施形態についての以降の詳細な説明から、より容易に明白となるであろう。
【図面の簡単な説明】
【００３７】
【図１Ａ】０．７％のＴｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００（商標名）を含む水中に分散せしめられた、９５％Ｐｌａｓｄｏｎｅ−Ｓ６３０（商標名）の中に分散せしめられた５％アシトレチンを含んでなるアシトレチン噴霧乾燥粉末の試料に関するレーザ回折式粒度分布データを示す図。
【図１Ｂ】２％のＴｗｅｅｎ２０（商標名）を含む水中に分散せしめられた、９５％Ｐｌａｓｄｏｎｅ−Ｓ６３０（商標名）の中に分散せしめられた５％のアシトレチンを含んでなるアシトレチン噴霧乾燥粉末の試料に関するレーザ回折式粒度分布データを示す図。
【図１Ｃ】２％のＴｗｅｅｎ８０（商標名）を含む水中に分散せしめられた、９５％Ｐｌａｓｄｏｎｅ−Ｓ６３０（商標名）の中に分散せしめられた５％のアシトレチンを含んでなるアシトレチン噴霧乾燥粉末の試料に関するレーザ回折式粒度分布データを示す図。
【図１Ｄ】０．７％のＴｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００（商標名）を含む水中に分散せしめられた、９７％Ｐｌａｓｄｏｎｅ−Ｓ６３０（商標名）の中に分散せしめられた３％のアシトレチンを含んでなるアシトレチン噴霧乾燥粉末の試料に関するレーザ回折式粒度分布データを示す図。
【図１Ｅ】０．７％のＴｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００（商標名）を含む水中に分散せしめられた、９２．５％Ｐｌａｓｄｏｎｅ−Ｓ６３０（商標名）の中に分散せしめられた７．５％のアシトレチンを含んでなるアシトレチン噴霧乾燥粉末の試料に関するレーザ回折式粒度分布データを示す図。
【図１Ｆ】０．７％のＴｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００（商標名）を含む水中に分散せしめられた、９０％Ｐｌａｓｄｏｎｅ−Ｓ６３０（商標名）の中に分散せしめられた１０％のアシトレチンを含んでなるアシトレチン噴霧乾燥粉末の試料に関するレーザ回折式粒度分布データを示す図。
【図１Ｇ】０．７％のＴｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００（商標名）を含む水中に分散せしめられた、８７．５％Ｐｌａｓｄｏｎｅ−Ｓ６３０（商標名）の中に分散せしめられた１２．５％のアシトレチンを含んでなるアシトレチン噴霧乾燥粉末の試料に関するレーザ回折式粒度分布データを示す図。
【図１Ｈ】０．７％のＴｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００（商標名）を含む水中に分散せしめられた、８５％Ｐｌａｓｄｏｎｅ−Ｓ６３０（商標名）の中に分散せしめられた１５％のアシトレチンを含んでなるアシトレチン噴霧乾燥粉末の試料に関するレーザ回折式粒度分布データを示す図。
【図１Ｉ】０．７％のＴｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００（商標名）を含む水中に分散せしめられた、７５％Ｐｌａｓｄｏｎｅ−Ｓ６３０（商標名）の中に分散せしめられた２５％のアシトレチンを含んでなるアシトレチン噴霧乾燥粉末の試料に関するレーザ回折式粒度分布データを示す図。
【図２Ａ】本明細書中の実施例２によるアシトレチンゲル製剤に関する、本明細書中により詳細に記載されるようなフランツ型拡散セルシステムを使用するｉｎ  ｖｉｔｒｏ放出試験によって得られた、薬物放出プロファイルを示す図。
【図２Ｂ】本明細書中の実施例３によるアシトレチンゲル製剤に関する、本明細書中により詳細に記載されるようなフランツ型拡散セルシステムを使用するｉｎ  ｖｉｔｒｏ放出試験によって得られた、薬物放出プロファイルを示す図。
【図２Ｃ】本明細書中の実施例４によるアシトレチンゲル製剤に関する、本明細書中により詳細に記載されるようなフランツ型拡散セルシステムを使用するｉｎ  ｖｉｔｒｏ放出試験によって得られた、薬物放出プロファイルを示す図。
【図２Ｄ】本明細書中の実施例５によるアシトレチンゲル製剤に関する、本明細書中により詳細に記載されるようなフランツ型拡散セルシステムを使用するｉｎ  ｖｉｔｒｏ放出試験によって得られた、薬物放出プロファイルを示す図。
【図２Ｅ】本明細書中の実施例６によるアシトレチンゲル製剤に関する、本明細書中により詳細に記載されるようなフランツ型拡散セルシステムを使用するｉｎ  ｖｉｔｒｏ放出試験によって得られた、薬物放出プロファイルを示す図。
【図２Ｆ】本明細書中の実施例７によるアシトレチンゲル製剤に関する、本明細書中により詳細に記載されるようなフランツ型拡散セルシステムを使用するｉｎ  ｖｉｔｒｏ放出試験によって得られた、薬物放出プロファイルを示す図。
【図２Ｇ】本明細書中の実施例８によるアシトレチンゲル製剤に関する、本明細書中により詳細に記載されるようなフランツ型拡散セルシステムを使用するｉｎ  ｖｉｔｒｏ放出試験によって得られた、薬物放出プロファイルを示す図。
【図２Ｈ】本明細書中の実施例９によるアシトレチンゲル製剤に関する、本明細書中により詳細に記載されるようなフランツ型拡散セルシステムを使用するｉｎ  ｖｉｔｒｏ放出試験によって得られた、薬物放出プロファイルを示す図。
【図２Ｉ】本明細書中の実施例２〜９によるアシトレチンゲル製剤の平均放出速度を棒グラフで示す図。
【図３Ａ】噴霧乾燥されたアシトレチン固体分散体（９５％Ｐｌａｓｄｏｎｅ−Ｓ６３０（商標名）の中に分散せしめられた５％アシトレチン）の、倍率４００×における光学顕微鏡像を示す図。
【図３Ｂ】噴霧乾燥されたアシトレチン固体分散体を含有するゲル調製物の試料であって、該固体分散体は９５％Ｐｌａｓｄｏｎｅ−Ｓ６３０（商標名）の中に分散せしめられた５％（ｗ／ｗ）アシトレチンを含んでなる試料の、調製時直後の倍率１０００×における光学顕微鏡像を示す図。
【図３Ｃ】図３Ｂの試料の、４０℃／７５％ＲＨで１４日間保管した後の倍率１０００×における光学顕微鏡像を示す図。
【発明を実施するための形態】
【００３８】
添付の図面は本明細書の一部を形成し、かつ本発明のある一定の態様をさらに実証するために含まれている。本発明は、１つ以上の図面を本明細書中に示された具体的な実施形態の詳細な説明と併せて参照することにより、一層よく理解されうる。
【００３９】
本明細書中の記述において：「Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００」は、一般名がポリ（オキシ−１，２−エタンジイル），α−［４−（１，１，３，３−テトラメチルブチル）フェニル］−ω−ヒドロキシである製品の商標であり；「Ｔｗｅｅｎ２０」は、一般名がポリソルベート２０である製品の商標であり；「Ｔｗｅｅｎ８０」は、一般名がポリソルベート８０である製品の商標である。
【００４０】
本発明の実施形態は、添付された図面に関し、単に例示を目的として記載されている。
当然のことであるが、簡潔かつ明瞭に例証するために、適切と考えられる場合は、参照数字は対応または類似する要素を示すために図面間で繰り返し用いられる場合がある。加えて、本明細書中に記載された例示の実施形態についての十分な理解を提供するために、数多くの具体的詳細が述べられる。しかしながら、本明細書中に記載された例示の実施形態がこれらの具体的詳細を伴わずに実行されうることは、当業者には了解されるであろう。他の例では、方法、手順および構成成分は、本明細書中に記載された実施形態を不明瞭にしないために、細部にわたっては記載されていない。
【００４１】
本発明は、アシトレチンの局所投与のための、システム、方法および組成物に関する。
典型的な実施形態では、１つ以上の皮膚科疾患または１つ以上の皮膚科疾患の徴候もしくは症状の治療を必要とする対象者、例えば哺乳動物、および特定の実施形態においてはヒトは、アシトレチンを局所投与される。そのような実施形態では、１つ以上の皮膚科疾患には紫外線角化症が挙げられる。
【００４２】
特定の実施形態では、治療を必要とする対象者は、紫外線角化症の１つ以上の徴候または症状を示す対象者である。そのような実施形態では、徴候または症状は、下記すなわち：前がん性または前悪性状態の、扁平または厚化した、鱗片状の、いぼ状または角質の、皮膚が着色または発赤した病変、のうち１つ以上を含みうる。
【００４３】
特定の実施形態では、本発明の組成物は、アシトレチンが安定なナノサスペンションの形態である医薬組成物であってよい。「安定な」という語によって意味されるのは、原薬（ｄｒｕｇ  ｓｕｂｓｔａｎｃｅ）の効力の少なくとも９０％が、４０℃／７５％ＲＨにおいて少なくとも３か月間の保管中に、該薬物製品が製品マトリックスから放出される速度および程度に著しい変化を伴うことなく保存されることである。ある種の特に好ましい実施形態ではより長い安定性が観察される場合もあり、例えば原薬の効力の少なくとも９０％が、４０℃／７５％ＲＨにおいて少なくとも６か月間、または、２５℃／６０％ＲＨにおいて少なくとも９か月間もしくは少なくとも１２か月間の保管中に、該薬物製品が製品マトリックスから放出される速度および程度に著しい変化を伴うことなく保存される場合がある。「著しい変化」という語によって意味されるのは、約１０〜１５％を超える変化である。
【００４４】
本組成物中のアシトレチンの量は具体的用途に応じて変化することになろう。本発明による一般に局所用のアシトレチン組成物は、例えば、０．０１〜１％（ｗ／ｗ）のアシトレチンを含有しうる。特定の実施形態において、本発明による組成物は、例えば、重量ベースで０．０３％、０．０５％、０．１％、０．１５％、０．２％、０．２５％、０．３％、０．３５％、０．４％、０．４５％、０．５％、０．６％または０．７５％のアシトレチンを含有しうる。正確な量のアシトレチンが、所望の放出速度を最適化するためにある程度選ばれてもよい。
【００４５】
ゲル剤
特定の実施形態では、本発明の組成物はゲル剤として製剤化されうる。「ゲル剤」という語によって意味されるのは、固体分散相が流体連続相との組み合わせにおいてネットワークを形成し、その結果粘着性の半剛固形物を生じているコロイドを含んでなる医薬調製物である。
【００４６】
特定の実施形態では、本発明は、アシトレチンがほぼ安定なナノサスペンションとして存在するゲル剤を開示する。「ナノサスペンション」という語によって意味されるのは、ナノサイズの固体アシトレチンが液相中に分散せしめられた調製物である。アシトレチンは非晶質状態であってもよい。
【００４７】
特定の実施形態では、本発明のゲル剤はコポビドンをさらに含んでなることができる。コポビドンは１−ビニル−２−ピロリドンと酢酸ビニルとのコポリマーである。
特定の実施形態では、本発明は、アシトレチンの安定なナノサスペンションの製造方法であって、コポリマーを用いてアシトレチンの固体分散体を、好ましくはコポビドン（１−ビニル−２−ピロリドンおよび酢酸ビニルのコポリマー）を用いてあらかじめ溶解させたアシトレチンを噴霧乾燥することによって、形成するステップと、得られた粉末を水性ゲル基材と組み合わせるステップとを含んでなる、方法を開示する。「固体分散体」という語によって意味されるのは、活性物質が非晶質状態に分散した固形材料である。これは、例えば該活性物質がコポリマーを用いて噴霧乾燥せしめられる前に、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）のような溶媒中で完全に可溶化されることから生じうる。図４Ａは、そのような固体分散体の光学顕微鏡像を示している。
【００４８】
水性ゲル基材と混合せしめられると、該噴霧乾燥粉末粒子は、顕微鏡ではコポビドン中に分散したアシトレチンを含んでなる直径およそ５〜５０ミクロン（５〜５０μｍ）の均質な球体として観察される。図４Ｂは、噴霧乾燥せしめられた固体分散体の添加直後のそのようなゲル調製物を示している。驚くべきことに、およそ２４時間未満の間、ある好ましい実施形態では１時間未満の間に、該球体は溶解し、ゲルマトリックスであって該ゲルマトリックス内に比較的一定の粒度分布を備えたアシトレチンの極めて小さい（サブミクロンの）沈殿粒子を含有しているゲルマトリックスを生じることが観察された。レーザ回折によって測定された粒度分布は、大多数のアシトレチン粒子が１ミクロン（１μｍ）未満の大きさであることを示している。事例によっては、粒径は小さいが粒子のある程度の凝集が最初に生じる場合もある。短時間の超音波処理（例えば３０秒間の内部パルスの超音波処理）の適用は、そのような凝集物を分散せしめ、かつ真の粒径が測定されることを可能にするために、必要とされる場合がある。光学顕微鏡法によれば、図４Ｃに示されるように、沈殿したアシトレチン粒子は大きさおよび形状において驚くほど均質であるとみなすことができる。大多数の粒子が１ミクロン（１μｍ）未満の大きさである粒度分布は、アシトレチンのような不溶性の原薬の局所的吸収を改善することができる。
【００４９】
例えば、特定の実施形態では、ゲル剤中に懸濁されたアシトレチン粒子の少なくとも９０％もしくは少なくとも９８％、または少なくとも９９％（体積を基準として）は、１ミクロン（１μｍ）以下の大きさ（すなわちＤ（ｖ，０．９０）ＮＭＴ  １ミクロン（１μｍ））である。０．７％のＴｒｉｔｏｎ−Ｘ（商標名）中で分散せしめられた時に粒径値ｄ９０＞１ミクロン（１μｍ）を示すアシトレチン噴霧乾燥粉末は、本発明の局所用ゲル組成物内においてナノサスペンションを効率よく形成しないことが見出されている。
【００５０】
ポリマーおよび活性物質を様々な比で共沈することにより、固体分散体が生じる。特定の実施形態では、噴霧乾燥粉末は約５％のアシトレチンおよび約９５％のコポビドン（ｗ／ｗ）を含んでなる。ある実施形態では、噴霧乾燥粉末中におけるアシトレチン（％）のコポビドン（％）に対する比は、５０：５０未満、特に２５：７５以下であってよい。ある実施形態では、噴霧乾燥粉末中におけるアシトレチン（％）のコポビドン（％）に対する比は、２５：７５、または２０：８０、または１５：８５、または１２．５：８７．５、または１０：９０、または７．５：９２．５、または３：９７であってよい。
【００５１】
一般に、３％〜２５％のアシトレチンを有するアシトレチン噴霧乾燥粉末は、本発明によるアシトレチンのナノサスペンションを含有する局所用ゲル組成物を製剤化するために使用可能であることが見出されている。対照的に、微粉化アシトレチンのカプセル充填物（噴霧乾燥粉末ではない）を使用して調製されたゲル剤は、ナノサスペンションを生じない。
【００５２】
ある特定の実施形態では、本発明によるゲル製剤は適切な分散剤を含んでなることができる。例えば、適切な分散剤は、ポリソルベート、例えば商標名Ｔｗｅｅｎ２０（商標名）として販売されているポリソルベート２０であってよい。
【００５３】
Ｔｗｅｅｎ２０（商標名）が添加される場合は、エデト酸ナトリウム（ＥＤＴＡ）のような有効なキレート化剤の使用を回避することが必要かもしれない。ＥＤＴＡは、製造用剤および保存剤として一般に使用されている。しかしながら、有効なキレート化剤として、ＥＤＴＡは、アシトレチンが噴霧乾燥粉末球体の内部に包含されていない場合は本発明の組成物中のアシトレチンの結晶化を促進しうることが見出されている。
【００５４】
約０．３％（ｗ／ｗ）を上回るレベルでは、Ｔｗｅｅｎ２０（商標名）はアシトレチンナノ粒子を部分的に溶解しうることが見出されている。時間を経ると、アシトレチンのこの溶解された部分は自然発生的な再結晶を起こしやすい。これが生じると、アシトレチンのさらなる溶解および再結晶が、比較的大きな、典型的には＞１ミクロン（１μｍ）のアシトレチン結晶として促進される可能性がある。ＥＤＴＡの存在下では、溶解されたアシトレチンは結晶を比較的急速に形成し、かつ成長させるであろう。ＥＤＴＡの非存在下では、０．３％（ｗ／ｗ）を上回るレベルのＴｗｅｅｎ２０（商標名）を含めることから得られる遊離アシトレチンは、結晶をゆっくりと成長させるであろう。Ｔｗｅｅｎ２０（商標名）の非存在下では、ＥＤＴＡを含有しているナノ分散型のアシトレチンゲル剤は結晶成長を示さない。
【００５５】
したがって、本発明による好ましい製剤は、約０．３％（ｗ／ｗ）未満のＴｗｅｅｎ２０（商標名）を含有し、かつ好ましくはＥＤＴＡを含有しないものであってもよいし、Ｔｗｅｅｎ２０（商標名）が存在しない状態で、またはＴｗｅｅｎ２０（商標名）が極めて低レベルでのみ、例えば約０．１％（ｗ／ｗ）未満だけ存在する状態で、ＥＤＴＡを含有してもよい。
【００５６】
図１Ａ〜１Ｉは、水中に非イオン性界面活性剤または分散剤（これらの実施例においては０．７％のＴｒｉｔｏｎＸ−１００（商標名）または２％のＴｗｅｅｎ２０（商標名）もしくはＴｗｅｅｎ８０（商標名）のいずれかである）とともに分散せしめられたアシトレチン噴霧乾燥粉末（コポビドン中にアシトレチンを様々な比率で含有している）の試料に関する粒度分布分析の結果を示している。これらの実施例はそれぞれ１ミクロン（１μｍ）未満のＤ（０．９）を示している。
【００５７】
アシトレチン活性物質を含有している噴霧乾燥粉末は、典型的にはＴＨＦのような残留溶媒も含有している。噴霧乾燥粉末の残留ＴＨＦ含量が約０．４％（ｗ／ｗ）未満に低下すると、該噴霧乾燥粉末中のアシトレチンがゲル剤の製剤化中にナノ分散物を生じる能力が失われることが見出されている。それどころか、該噴霧乾燥粉末中のアシトレチンは集合して大きな結晶を形成しやすくなり、ゲル剤へと製剤化された時にナノサスペンションを形成しない。
【００５８】
したがって、アシトレチン噴霧乾燥粉末の残留ＴＨＦ含量は０．４％（ｗ／ｗ）以上であることが好ましい。しかしながら、許容可能な残留レベルを判断するときは、ＴＨＦについて認められる１日当たりの曝露限度と比較した場合の、使用される組成物について意図される１日用量を、考慮に入れることも必要である。
【００５９】
ある好ましい実施形態では、本発明によるゲル製剤は１つ以上の防腐剤を含みうる。適切な防腐剤には、ナトリウムパラベン類、例えばメチルパラベンナトリウムまたはプロピルパラベンナトリウム、ソルビン酸カリウム、およびフェノキシエタノールが挙げられる。これらの成分は、単独で使用されてもよいし、２以上の化合物の組み合わせで使用されてもよい。特定の防腐剤の正確なレベルは、特定の実例における防腐効果の所望のレベルを達成するように決定されることになろう。
【００６０】
組成物中の防腐剤間の相互作用が、ナノサスペンション形成の成功に影響を及ぼす可能性があることが見出されている。特に、ナトリウムパラベン類は、単にｐＨを上昇させることの他に、ナノサスペンションを生成させる際に付加的役割を果たすことができるようである。例えば、ソルビン酸カリウムまたはフェノキシエタノールは存在するがメチルパラベンナトリウムおよびプロピルパラベンナトリウムも同様に存在しているということはない場合、ナノサスペンションはｐＨを上昇させるために水酸化ナトリウムを使用しても生じない傾向がある。しかしながら、ナノサスペンションは、ソルビン酸カリウムまたはフェノキシエタノールがメチルパラベンナトリウムまたはプロピルパラベンナトリウムと組み合わせて防腐剤として使用されると、生じることになろう。
【００６１】
その他の可能な添加剤が製剤中に利用されてもよい。例えば、プロピレングリコールは製剤の保存を助ける可能性がある。使用されるプロピレングリコールのレベルは、製剤の粘性に影響を及ぼすことになろう。例えば、１０％（ｗ／ｗ）のプロピレングリコールでは、ゲル剤はかなり緩い（粘性が低い）。プロピレングリコールの好ましいレベルは約２．５％〜約５％、最も好ましくは約５％である。
【００６２】
ある種の好ましい実施形態では、本発明によるゲル製剤はカルボマーを含有することができる。適切なカルボマーには、アクリル酸の高分子量架橋ポリマー（例えばカルボマー９７４Ｐ）が挙げられる。カルボマーのレベルは、適切な粘性および０．２５〜０．５％（ｗ／ｗ）のアシトレチンゲル剤について約０．０１０ｍｇ／ｃｍ２／分１／２以上のＩＶＲＴ放出速度を達成するように、選ばれるべきである。例えば、０．２５〜０．５％（ｗ／ｗ）のアシトレチンゲル剤について、適切なレベルのカルボマーは０．４％〜０．６％、より好ましくは０．４５〜０．５％、最も好ましくは約０．４５％である。
【００６３】
本発明の少なくとも１つの現時点で好ましい実施形態によれば、約０．０１ｍｇ／ｃｍ２以上の放出速度を示す安定なナノサスペンションとして０．５％（ｗ／ｗ）のアシトレチンを含んでなる安定な局所用ゲル製剤は、１：４のアシトレチン：コポビドンを含有する２．５０％のアシトレチン噴霧乾燥粉末と、０．３〜０．８％、好ましくは０．４〜０．５％、最も好ましくは０．４５％のカルボマー９７４Ｐと、１．０〜１０％、好ましくは２．５〜７．５％、最も好ましくは５．０％のプロピレングリコールと、０．４０％以下、好ましくは約０．２０％のメチルパラベンナトリウムと、０．７３％以下、好ましくは約０．４０％のプロピルパラベンナトリウムと、約７．５０％のコポビドン充填材と、水とを含んでなることができる。
【００６４】
本発明の少なくとも１つのさらなる現時点で好ましい実施形態によれば、約０．０１ｍｇ／ｃｍ２以上の放出速度を示す安定なナノサスペンションとして０．５％（ｗ／ｗ）のアシトレチンを含んでなる安定な局所用ゲル製剤は、１：１９のアシトレチン：コポビドンを含有する１０．００％のアシトレチン噴霧乾燥粉末と、０．３〜０．８％、好ましくは０．４〜０．５％、最も好ましくは０．４５％のカルボマー９７４Ｐと、１．０〜１０％、好ましくは２．５〜７．５％、最も好ましくは５．０％のプロピレングリコールと、０．４０％以下、好ましくは約０．２０％のメチルパラベンナトリウムと、０．７３％以下、好ましくは約０．４０％のプロピルパラベンナトリウムと、水とを含んでなることができる。
【００６５】
本発明の少なくとも１つのさらなる現時点で好ましい実施形態によれば、安定なナノサスペンションとして０．２５％（ｗ／ｗ）のアシトレチンを含んでなる安定な局所用ゲル製剤は、１：４のアシトレチン：コポビドンを含有する１．２５％のアシトレチン噴霧乾燥粉末と、０．３〜０．８％、好ましくは０．４〜０．７％、最も好ましくは０．５０％のカルボマー９７４Ｐと、１．０〜１０％、好ましくは２．５〜７．５％、最も好ましくは５．０％のプロピレングリコールと、０．４０％以下、好ましくは約０．２０％のメチルパラベンナトリウムと、０．７３％以下、好ましくは約０．４０％のプロピルパラベンナトリウムと、約８．５０％のコポビドン充填材と、水とを含んでなることができる。
【００６６】
本発明の少なくとも１つのさらなる現時点で好ましい実施形態によれば、安定なナノサスペンションとして０．２５％（ｗ／ｗ）のアシトレチンを含んでなる安定な局所用ゲル製剤は、１：１９のアシトレチン：コポビドンを含有する５．００％のアシトレチン噴霧乾燥粉末と、０．３〜０．８％、好ましくは０．４〜０．７％、最も好ましくは０．５０％のカルボマー９７４Ｐと、１．０〜１０％、好ましくは２．５〜７．５％、最も好ましくは５．０％のプロピレングリコールと、０．４０％以下、好ましくは約０．２０％のメチルパラベンナトリウムと、０．７３％以下、好ましくは約０．４０％のプロピルパラベンナトリウムと、約４．７５％のコポビドン充填材と、水とを含んでなることができる。
【００６７】
本発明の少なくとも１つのさらなる現時点で好ましい実施形態によれば、約０．０１ｍｇ／ｃｍ２以上の放出速度を示す安定なナノサスペンションとして０．２５％（ｗ／ｗ）のアシトレチンを含んでなる安定な局所用ゲル製剤は、１：４のアシトレチン：コポビドンを含有する１．２５％のアシトレチン噴霧乾燥粉末と、約０．５０％のカルボマー９７４Ｐと、１．０〜１０％、好ましくは２．５〜７．５％、最も好ましくは５．０％のプロピレングリコールと、０．４０％以下、好ましくは約０．２０％のメチルパラベンナトリウムと、０．７３％以下、好ましくは約０．４０％のプロピルパラベンナトリウムと、約８．５０％のコポビドン充填材と、水とを含んでなることができる。
【００６８】
用量
薬物を送達するための組成物の実際の用量は、物理的および生理学的な要因、例えば体重、状態の重症度、治療される疾患の種類、過去または同時の治療的介入、患者の特発性疾患、および投与経路によって決定されうる。投与の責任を負う担当医は、いかなる場合にも、組成物中の有効成分の濃度および個々の対象者にとって適切な用量を判定することになろう。
【００６９】
有効な量の治療用組成物は意図される目標に基づいて決定される。局所用組成物として、本発明の組成物は、例えば指先を用いて、患部または病変部に直接施用されるように意図される。投与されるべき量は、治療処置の回数および単位用量の両方に照らして、所望の保護または効果によって決まる。
【００７０】
包装
本発明の組成物は、当分野で知られているようにしてゲル剤用の様々な包装形態で使用するために包装されうる。例えば、ゲル剤は、比較的大きな直径（例えば約８ｍｍ）のオリフィスを有しているアルミニウム隔壁のラミネートチューブのようなチューブに包装されてもよく、その場合、漏出を防止するために比較的粘性の高い製品（例えば、実施例８のように０．６％のカルボマーを含有するもの）が望ましい場合がある。別例として、ゲル剤は小型のオリフィス付きコンテナ、ポンプまたはサッシェに包装されてもよく、その場合、あまり粘性の高くない（すなわち、より緩い）製剤がより適切であるかもしれない（例えば、実施例９のように０．４％のカルボマーを含有するもの）。
【実施例】
【００７１】
以降の実施例は本発明の好ましい実施形態を実証するために含められている。当業者には当然のことであるが、以降の実施例において開示される技法は、本発明の実施において良好に機能することが本発明者らによって発見された技法を表すものであり、よって本発明の実施のための好ましい実施態様を構成すると考えることができる。しかしながら、当業者であれば、本発明に照らして、開示された特定の実施形態において数多くの変更をなし、かつなおも本発明の趣旨または範囲から逸脱することなく同様または類似の結果を得ることができることを理解するはずである。以降の実施例は限定ではなく例示を目的として提示される。
【００７２】
実施例１Ａ：非晶質アシトレチン５％（ｗ／ｗ）噴霧乾燥粉末の調製
【００７３】
【表１】
2014528442.tif 000003
１．常時撹拌しながらＴＨＦ中にコポビドンおよびアシトレチンを溶解する。
【００７４】
２．得られた溶液を、１２０℃の入口温度および８０℃の出口温度を用いて窒素プロセスガスの雰囲気下で並流二流体ノズルを使用して噴霧乾燥する。
実施例１Ｂ：非晶質アシトレチン２０％（ｗ／ｗ）噴霧乾燥粉末の調製
【００７５】
【表２】
2014528442.tif 000004
１．常時撹拌しながらＴＨＦ中にコポビドンおよびアシトレチンを溶解する。
【００７６】
２．得られた溶液を、１２０℃の入口温度および８０℃の出口温度を用いて窒素プロセスガスの雰囲気下で並流二流体ノズルを使用して噴霧乾燥する。
実施例２：０．５％（ｗ／ｗ）アシトレチンゲル製剤
【００７７】
【表３】
2014528442.tif 000005
ゲル剤の調製
１．オープンブレード型撹拌翼式オーバヘッドミキサを用いて１０００ｒｐｍで水を撹拌し、撹拌翼の直径よりわずかに大きな渦流を生成させる。
【００７８】
２．渦流の中へカルボマーをゆっくりと振り入れ、続いて５％（ｗ／ｗ）アシトレチンおよび９５％（ｗ／ｗ）コポビドンを含んでなる非晶質噴霧乾燥粉末を除く他のすべての添加剤を振り入れる。
【００７９】
３．該混合物が均質に見えるまで、スピードを落として混合を継続する。
４．５００ｍＬ容ビーカーの中へ、非晶質アシトレチン噴霧乾燥粉末（固体分散体として５％アシトレチン、９５％コポビドン）を１０．０ｇ量りとる。
【００８０】
５．非晶質アシトレチンが入ったビーカー内へゲル剤を注意深く移し、オーバヘッドミキサを用いて混合して滑らかなゲル剤を得る。
６．注意深く撹拌し、均質化を助けるためにビーカーの側面を叩き、タッピングし、擦り取りを行う。
【００８１】
本実施例の製剤は結晶形成せず良好に機能することが見出された。
実施例３：０．２５％（ｗ／ｗ）アシトレチンゲル製剤
【００８２】
【表４】
2014528442.tif 000006
ゲル剤の調製
１．オーバヘッドミキサの２層パドルを用いて高速で２Ｌ容ビーカー中の水（８４０．０ｇ）を撹拌し、強い渦流を生成させる。
【００８３】
２．塊状化を回避するために１０分間かけて渦流の中へカルボマーを振り入れる。
３．ＢＨＴを加え、渦流混合を弱めてさらに４０分間撹拌を続けてカルボマーを溶解させる。
【００８４】
４．プロピレングリコールを加える。
５．メチルパラベンナトリウムを加える。効率的な混合を助けるため、ゲルが濃くなるにつれてｒｐｍを高める。
【００８５】
６．プロピルパラベンナトリウムを加える。
７．均質になるまで高速で混合し続ける。必要であれば側面をスパチュラで混合する。
８．ゲルを等量に二分割する。
【００８６】
９．この２部のうち１部に５％（ｗ／ｗ）アシトレチンおよび９５％（ｗ／ｗ）コポビドンを含んでなる非晶質の噴霧乾燥粉末を加え、オーバヘッドミキサで撹拌する。
１０．ゲルのもう一方にコポビドンおよび水（２．５ｇ）を加え、オーバヘッドミキサで撹拌する。
【００８７】
１１．ステップ９および１０のゲル剤をともに合わせて混合する。
本実施例の製剤は結晶形成せず良好に機能することが見出された。
実施例４：０．３％（ｗ／ｗ）Ｔｗｅｅｎ２０（商標名）を用いた０．５％（ｗ／ｗ）アシトレチンゲル製剤
【００８８】
【表５】
2014528442.tif 000007
ゲル剤の調製
１．三叉パドルを備えた大型オーバヘッドミキサを使用して、オーバヘッドミキサを用いて１Ｌ容ビーカー中の水（Ｉ）を高速で撹拌し、強い渦流を生成させる。
【００８９】
２．この水の中に、塊状化を回避するために１０分間かけてカルボマーを振り入れる。カルボマーが完全に水和して塊がなくなるまで撹拌を継続する。
３．小型容器内で、ベンチトップ型オーバヘッドミキサを用いてパラベン類を水（ＩＩ）の中に完全に溶解する。
【００９０】
４．中型容器内へプロピレングリコールを入れる。
５．ステップ４のプロピレングリコールの中へステップ３のパラベン溶液を混合する。
６．ステップ２のカルボマー溶液の中へ、ステップ５のグリコールパラベン溶液を混合し、ゲルが硬化するにつれて混合スピードを高める。
【００９１】
７．大型オーバヘッドミキサを用いて高速で撹拌する間に、硬化した基材ゲルに非晶質アシトレチンＳＤＰを加える。
８．混合を継続し、ゲルがナノ分散体の一様な均質性を示すまで顕微鏡下でゲルを観察する。
【００９２】
９．ステップ８のゲルにＴｗｅｅｎ２０（商標名）を加える。該試料を、低剪断式オーバヘッドミキサを用いて正確に５分間よく混合する。
実施例５：アシトレチン２０％（ｗ／ｗ）噴霧乾燥粉末を用いた０．５％（ｗ／ｗ）アシトレチンゲル製剤
【００９３】
【表６】
2014528442.tif 000008
ゲル剤の調製
１．５０Ｌ容の薬品タンクチャンバの中で、水（Ｉ）を均質化／混合する。
【００９４】
２．この水（Ｉ）の中に、塊状化を回避するために１０分間かけてカルボマーを振り入れる。カルボマーが完全に水和して塊がなくなるまで均質化／混合を継続する。
３．均質化／混合しながらコポビドンを加える。
【００９５】
４．均質化／混合しながら非晶質アシトレチンＳＤＰをすべて加える。
５．中型容器内で、ベンチトップ型オーバヘッドミキサを用いてパラベン類を水（ＩＩ）の中に完全に溶解する。
【００９６】
６．該パラベン溶液中へプロピレングリコールを混合する。
７．パドルミキサのみを用いて混合しながら薬品タンク内へ該グリコールパラベン溶液を加えてゲルを硬化させる。
【００９７】
８．混合を継続し、ゲルがナノサスペンションの一様な均質性を示すまで顕微鏡下でゲルを観察する。
実施例６：アシトレチン２０％（ｗ／ｗ）噴霧乾燥粉末を用いた０．２５％（ｗ／ｗ）アシトレチンゲル製剤
【００９８】
【表７】
2014528442.tif 000009
ゲル剤の調製
１．５０Ｌ容の薬品タンクチャンバの中で、水（Ｉ）を均質化／混合する。
【００９９】
２．この水（Ｉ）の中に、塊状化を回避するために１０分間かけてカルボマーを振り入れる。カルボマーが完全に水和して塊がなくなるまで均質化／混合を継続する。
３．均質化／混合しながらコポビドンを加える。
【０１００】
４．均質化／混合しながら非晶質アシトレチンＳＤＰを加える。
５．中型容器内で、ベンチトップ型オーバヘッドミキサを用いてパラベン類を水（ＩＩ）の中に完全に溶解する。
【０１０１】
６．該パラベン溶液中へプロピレングリコールを混合する。
７．パドルミキサのみを用いて混合しながら薬品タンク内へ該グリコールパラベン溶液を加えてゲルを硬化させる。
【０１０２】
８．混合を継続し、ゲルがナノサスペンションの一様な均質性を示すまで顕微鏡下でゲルを観察する。
実施例７：０．６％（ｗ／ｗ）カルボマーを用いた０．５％（ｗ／ｗ）アシトレチンゲル製剤
【０１０３】
【表８】
2014528442.tif 000010
ゲル剤の調製
１．オーバヘッドミキサを用いて高速で１Ｌ容ビーカー中の水（Ｉ）を撹拌し、強い渦流を生成させる。
【０１０４】
２．この水の中に、塊状化を回避するためにゆっくりとカルボマーを振り入れる。カルボマーが完全に水和されるまで撹拌を継続する。
３．撹拌して渦流を生成させながら、水和されたカルボマーにコポビドンを加える。
【０１０５】
４．撹拌して渦流を生成させながら、水和されたカルボマーにアシトレチンＳＤＰを加える。
５．小型ビーカー中の水（ＩＩ）の中にメチルパラベンナトリウムおよびプロピルパラベンナトリウムを溶解する。
【０１０６】
６．プロピレングリコールの入った小型ビーカーの中へ該パラベン溶液を入れて撹拌する。
７．該グリコールパラベン混合物をカルボマー溶液に撹拌しながら加え、ゲルが濃くなるにつれて混合スピードを高める。均質になるまで混合を継続する。
【０１０７】
８．撹拌しながら水（ＩＩＩ）を加えて５００ｇの正味質量とする。
実施例８：０．４％（ｗ／ｗ）カルボマーを用いた０．５％（ｗ／ｗ）アシトレチンゲル製剤
【０１０８】
【表９】
2014528442.tif 000011
ゲル剤の調製
１．オーバヘッドミキサを用いて高速で１Ｌ容ビーカー中の水（Ｉ）を撹拌し、強い渦流を生成させる。
【０１０９】
２．この水の中に、塊状化を回避するためにゆっくりとカルボマーを振り入れる。カルボマーが完全に水和されるまで撹拌を継続する。
３．撹拌して渦流を生成させながら、水和されたカルボマーにコポビドンを加える。
【０１１０】
４．撹拌して渦流を生成させながら、水和されたカルボマーにアシトレチンＳＤＰを加える。
５．小型ビーカー中の水（ＩＩ）の中にメチルパラベンナトリウムおよびプロピルパラベンナトリウムを溶解する。
【０１１１】
６．プロピレングリコールの入った小型ビーカーの中へ該パラベン溶液を入れて撹拌する。
７．該グリコールパラベン混合物をカルボマー溶液に撹拌しながら加え、ゲルが濃くなるにつれて混合スピードを高める。均質になるまで混合を継続する。
【０１１２】
８．撹拌しながら水（ＩＩＩ）を加えて５００ｇの正味質量とする。
実施例９：０．４５％（ｗ／ｗ）カルボマーを用いた０．５％（ｗ／ｗ）アシトレチンゲル製剤
【０１１３】
【表１０】
2014528442.tif 000012
ゲル剤の調製
１．２層パドルを使用して、オーバヘッドミキサを用いて高速で１Ｌ容ビーカー中の４００ｇの水を撹拌し、強い渦流を生成させる。
【０１１４】
２．塊状化を回避するために１０分間かけて渦流の中へカルボマーを振り入れる。混合物が濃くなるまで撹拌を継続する。
３．他の基材ゲル添加剤を連続して加え、ゲルが濃くなるにつれて混合スピードを高める。均質になるまで混合を継続する。
【０１１５】
４．アシトレチン噴霧乾燥粉末を渦流の中へスプーンでゆっくり移しながら、小さな渦流を得てこれを維持するために混合スピードの上昇／調節を行う。注意深く撹拌し、均質化を助けるためにビーカーの側面のタッピングおよび擦り取りを行う。
【０１１６】
５．撹拌しながら水（ＩＩ）を加えて５００ｇの正味質量とする。
有効性−ｉｎ  ｖｉｔｒｏ放出試験
局所用薬剤が有効であるためには、該薬剤はビヒクルマトリックスから容易に放出され、治療されるべき皮膚と密接に相互作用しなければならない。これを基に、人工または死後の皮膚メンブレンを通したｉｎ  ｖｉｔｒｏ放出速度に基づいて候補製剤をランク付けすることができる。これはフランツ型拡散セルの方法論を用いて日常的操作により行われる。原薬が製品マトリックスから放出される速度および程度は、候補製剤の相対的効力の予測に特に関連する。
【０１１７】
ｉｎ  ｖｉｔｒｏ放出試験（ＩＶＲＴ：Ｉｎ  Ｖｉｔｒｏ  Ｒｅｌｅａｓｅ  Ｔｅｓｔｉｎｇ）は、半固体の製品について一定のスケールおよび承認後の変更の下で製品の「同一性（ｓａｍｅｎｅｓｓ）」を評価するのに有用な試験である。半固形製剤のスケールアップおよび承認後の変更（ＳＵＰＡＣ−ＳＳ：Ｓｃａｌｅ  ｕｐ  ａｎｄ  Ｐｏｓｔ  Ａｐｐｒｏｖａｌ  Ｃｈａｎｇｅｓ  ｆｏｒ  Ｓｅｍｉｓｏｌｉｄ）についてのＦＤＡガイダンスは、この試験についての適切な条件について述べている。
【０１１８】
ＩＶＲＴに使用される装置は、ハンソン・リサーチ（Ｈａｎｓｏｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ）から得たフランツ型拡散セルシステムである。該システムは６つの個別のセルで構成されている。各セルは、直径１５ｍｍのオリフィス、７ｍＬの容積容量、および２５ｍｍの全直径を備えた標準的オープンキャップすりガラス表面を有する。約３００ｍｇの半固形調製物は、合成メンブレン上に均一に配置され、溶媒の蒸発および組成変化を防止するために閉塞状態に保たれる。適切な期間にわたって複数回サンプリングすること（少なくとも５回）が、適切な放出プロファイルを生成し、かつ薬物放出速度を決定するために、提言されている。
【０１１９】
本発明の実施例の製剤のＩＶＲＴに使用された条件は、以下のとおりである。
【０１２０】
【表１１】
2014528442.tif 000013
以下の表は、上記の条件下におけるアシトレチン０．５％（ｗ／ｗ）ゲル剤（実施例２）についてのＩＶＲＴの結果を示す。
【０１２１】
【表１２】
2014528442.tif 000014
総放出の平均＝２２．９％
平均放出速度＝０．０１４（ＲＳＤ＝０．６％）
回帰結果の平均＝０．９８４６
以下の表は、上記の条件下におけるアシトレチン０．２５％（ｗ／ｗ）ゲル剤（実施例３）についてのＩＶＲＴの結果を示す。
【０１２２】
【表１３】
2014528442.tif 000015
総放出の平均＝３１．１％
平均放出速度＝０．０１０（ＲＳＤ＝７．４％）
回帰結果の平均＝０．９７６３
以下の表は、上記の条件下におけるアシトレチン０．５％（ｗ／ｗ）ゲル剤（実施例４）についてのＩＶＲＴの結果を示す。
【０１２３】
【表１４】
2014528442.tif 000016
総放出の平均＝１７．８％
平均放出速度＝０．０１１ｍｇ／ｃｍ２／分１／２（ＲＳＤ＝７．７％）
回帰結果の平均＝０．９７６０
以下の表は、上記の条件下におけるアシトレチン０．５％（ｗ／ｗ）ゲル剤（実施例５）についてのＩＶＲＴの結果を示す。
【０１２４】
【表１５】
2014528442.tif 000017
総放出の平均＝１８．１％
平均放出速度＝０．０１２ｍｇ／ｃｍ２／分１／２（ＲＳＤ＝８．３％）
回帰結果の平均＝０．９７４８
以下の表は、上記の条件下におけるアシトレチン０．２５％（ｗ／ｗ）ゲル剤（実施例６）についてのＩＶＲＴの結果を示す。
【０１２５】
【表１６】
2014528442.tif 000018
総放出の平均＝２３．０％
平均放出速度＝０．００７ｍｇ／ｃｍ２／分１／２（ＲＳＤ＝７．０％）
回帰結果の平均＝０．９７７３
以下の表は、上記の条件下におけるアシトレチン０．５％（ｗ／ｗ）ゲル剤（実施例７）についてのＩＶＲＴの結果を示す。
【０１２６】
【表１７】
2014528442.tif 000019
総放出の平均＝１８．９％
平均放出速度＝０．０１２ｍｇ／ｃｍ２／分１／２（ＲＳＤ＝５．３％）
回帰結果の平均＝０．９７７７
以下の表は、上記の条件下におけるアシトレチン０．５％（ｗ／ｗ）ゲル剤（実施例８）についてのＩＶＲＴの結果を示す。
【０１２７】
【表１８】
2014528442.tif 000020
総放出の平均＝１９．９％
平均放出速度＝０．０１３ｍｇ／ｃｍ２／分１／２（ＲＳＤ＝６．４％）
回帰結果の平均＝０．９７３１
以下の表は、上記の条件下におけるアシトレチン０．５％（ｗ／ｗ）ゲル剤（実施例９）についてのＩＶＲＴの結果を示す。
【０１２８】
【表１９】
2014528442.tif 000021
総放出の平均＝２２．１％
平均放出速度＝０．０１４（ＲＳＤ＝５．３％）
回帰結果の平均＝０．９８１０
これらの結果は図２Ａ〜２Ｈにも示されており、図２Ｉにまとめられている。図に示すように、これらの製剤は、０．２５％（ｗ／ｗ）アシトレチンおよび０．６％（ｗ／ｗ）カルボマーを含有する組成物を用いて低い放出速度が得られた実施例６を例外として、上記条件下において０．０１ｍｇ／ｃｍ２／分１／２以上の平均放出速度を達成している。目的によっては、特定の選択された特性、例えば粘性に関連して、より低いアシトレチン放出速度を達成することが望ましい場合もある。
【０１２９】
当業者には、開示された例示の実施形態に対する様々な改変、および該実施形態からの様々な脱却が想起されるであろう。本発明の思想の範囲内にあるように意図された主題は、特許請求の範囲において述べられている。
【図３Ｂ】
2014528442.tif 000022
【図３Ｃ】
2014528442.tif 000023
【図１Ａ】
2014528442.tif 000024
【図１Ｂ】
2014528442.tif 000025
【図１Ｃ】
2014528442.tif 000026
【図１Ｄ】
2014528442.tif 000027
【図１Ｅ】
2014528442.tif 000028
【図１Ｆ】
2014528442.tif 000029
【図１Ｇ】
2014528442.tif 000030
【図１Ｈ】
2014528442.tif 000031
【図１Ｉ】
2014528442.tif 000032
【図２Ａ】
2014528442.tif 000033
【図２Ｂ】
2014528442.tif 000034
【図２Ｃ】
2014528442.tif 000035
【図２Ｄ】
2014528442.tif 000036
【図２Ｅ】
2014528442.tif 000037
【図２Ｆ】
2014528442.tif 000038
【図２Ｇ】
2014528442.tif 000039
【図２Ｈ】
2014528442.tif 000040
【図２Ｉ】
2014528442.tif 000041
【図３Ａ】
2014528442.tif 000042
【手続補正書】
【提出日】平成26年6月9日(2014.6.9)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも１つの皮膚科疾患の少なくとも１つの症状を低減するための局所用薬剤であって、アシトレチンをナノサスペンションとして含んでなる局所用薬剤。
【請求項２】
少なくとも１つの皮膚科疾患の少なくとも１つの症状を低減するための局所用薬剤であって、０．２５％（ｗ／ｗ）以上のアシトレチンを含んでなる局所用薬剤において、該薬剤は、フランツ型拡散セルｉｎ  ｖｉｔｒｏ放出試験システムを使用して下記条件すなわち：１％ＤＭＳＯを（３５％エタノール：６５％リン酸緩衝液ｐＨ８．０）中に含んでなるレセプター媒体、スピードは７００ｒｐｍ、メンブレンはポリスルホン０．４５μｍ、用量は３００±３０ｍｇ、温度３２．５±０．５℃、を利用して測定された０．０１ｍｇ／ｃｍ２／分１／２以上の放出速度を示す、薬剤。
【請求項３】
アシトレチンの安定なナノサスペンションを含んでなる、請求項２に記載の薬剤。
【請求項４】
ゲル剤である、請求項３に記載の薬剤。
【請求項５】
アシトレチンはほぼ非晶質である、請求項３に記載の薬剤。
【請求項６】
レーザ回折技法による、体積分布の少なくとも９０％のアシトレチン粒子は、直径１ミクロン（１μｍ）以下である、請求項３に記載の薬剤。
【請求項７】
少なくとも９８％のアシトレチン粒子は直径１ミクロン（１μｍ）以下である、請求項３に記載の薬剤。
【請求項８】
少なくとも９９％のアシトレチン粒子は直径１ミクロン（１μｍ）以下である、請求項３に記載の薬剤。
【請求項９】
ビニルピロリドンおよび酢酸ビニルのコポリマーを含んでなる、請求項３に記載の薬剤。
【請求項１０】
ビニルピロリドンおよび酢酸ビニルのコポリマー中にアシトレチンの固体分散体を含んでなる噴霧乾燥粉末を含んでなる、請求項３に記載の薬剤。
【請求項１１】
噴霧乾燥粉末は３％〜２５％（ｗ／ｗ）のアシトレチンを含有する、請求項１０に記載の薬剤。
【請求項１２】
噴霧乾燥粉末中におけるアシトレチンのコポリマーに対する比（％）（ｗ／ｗ）は、５：９５または２５：７５、または２０：８０、または１５：８５、または１２．５：８７．５、または１０：９０、または７．５：９２．５、または３：９７である、請求項１０に記載の薬剤。
【請求項１３】
ゲル化剤を含んでなる、請求項４に記載の薬剤。
【請求項１４】
分散剤を含んでなる、請求項４に記載の薬剤。
【請求項１５】
前記分散剤はポリソルベートである、請求項１４に記載の薬剤。
【請求項１６】
分散剤は該薬剤の０．３％（ｗ／ｗ）以下のレベルで存在する、請求項１４に記載の薬剤。
【請求項１７】
請求項４に記載の薬剤の製造方法であって、アシトレチンと、ビニルピロリドンおよび酢酸ビニルのコポリマーとの固体分散体を形成するステップと、該固体分散体を水性ゲル基材と組み合わせるステップと、を含んでなる方法。
【請求項１８】
紫外線角化症の治療のための、請求項１に記載の薬剤の使用。
【請求項１９】
少なくとも１つの皮膚科疾患の少なくとも１つの症状を低減するための局所用薬剤であって、少なくとも０．５％（ｗ／ｗ）のアシトレチンを含んでなる局所用薬剤において、該薬剤は、フランツ型拡散セルｉｎ  ｖｉｔｒｏ放出試験システムを使用して下記条件すなわち：１％ＤＭＳＯを（３５％エタノール：６５％リン酸緩衝液ｐＨ８．０）中に含んでなるレセプター媒体、スピードは７００ｒｐｍ、メンブレンはポリスルホン０．４５μｍ、用量は３００±３０ｍｇ、温度３２．５±０．５℃、を利用して測定された０．０１ｍｇ／ｃｍ２／分１／２以上の放出速度を示す、局所用薬剤。
【請求項２０】
少なくとも１つの皮膚科疾患の少なくとも１つの症状を低減するための局所用薬剤であって、アシトレチン粒子をナノサスペンションとして含んでなる局所用薬剤において、懸濁せしめられたアシトレチン粒子の少なくとも９０％（体積比）は１ミクロン（１μｍ）以下の大きさである、局所用薬剤。
【請求項２１】
懸濁せしめられたアシトレチン粒子の少なくとも９８％（体積比）は１ミクロン（１μｍ）以下の大きさである、請求項２０に記載の局所用薬剤。
【請求項２２】
懸濁せしめられたアシトレチン粒子の少なくとも９９％（体積比）は１ミクロン（１μｍ）以下の大きさである、請求項２０に記載の局所用薬剤。
【請求項２３】
局所用薬剤はゲル形態である、請求項２０に記載の局所用薬剤。
【請求項２４】
アシトレチンはコポリマーを用いたアシトレチンの固体分散体である、請求項２０に記載の局所用薬剤。
【請求項２５】
アシトレチンは０．２５〜０．５％（ｗ／ｗ）で存在する、請求項２０に記載の局所用薬剤。
【請求項２６】
コポリマーはコポビドンである、請求項２０に記載の局所用薬剤。
【請求項２７】
分散剤をさらに含んでなる、請求項２０に記載の局所用薬剤。
【請求項２８】
分散剤はポリソルベートである、請求項２７に記載の局所用薬剤。
【請求項２９】
分散剤は０．３％（ｗ／ｗ）未満の量で存在するポリソルベート２０である、請求項２８に記載の局所用薬剤。
【請求項３０】
キレート剤をさらに含んでなる、請求項２０に記載の局所用薬剤。
【請求項３１】
キレート剤はＥＤＴＡである、請求項３０に記載の局所用薬剤。
【請求項３２】
薬剤は０．３％（ｗ／ｗ）未満のポリソルベート２０を含んでなり、かつＥＤＴＡは含まない、請求項３０に記載の局所用薬剤。
【請求項３３】
ポリソルベート２０が存在しない状態でＥＤＴＡをさらに含んでなる、請求項３０に記載の局所用薬剤。
【請求項３４】
０．１％（ｗ／ｗ）未満のポリソルベート２０が存在する状態でＥＤＴＡをさらに含んでなる、請求項３０に記載の局所用薬剤。
【請求項３５】
残留溶媒をさらに含んでなる、請求項２０に記載の局所用薬剤。
【請求項３６】
残留溶媒はＴＨＦであり、かつ少なくとも０．４％（ｗ／ｗ）の濃度で存在する、請求項３５に記載の局所用薬剤。
【請求項３７】
少なくとも１つの防腐剤をさらに含んでなる、請求項２０に記載の局所用薬剤。
【請求項３８】
防腐剤は、ナトリウムパラベン、メチルパラベンナトリウム、プロピルパラベンナトリウム、ソルビン酸カリウム、フェノキシエタノール、およびこれらの組み合わせで構成されている群から選択される、請求項３７に記載の局所用薬剤。
【請求項３９】
２．５％〜５％（ｗ／ｗ）のプロピレングリコールをさらに含んでなる、請求項２０に記載の局所用薬剤。
【請求項４０】
薬剤はカルボマーを含んでなる、請求項２０に記載の局所用薬剤。
【請求項４１】
アシトレチンは０．２５〜０．５％（ｗ／ｗ）で存在し、かつカルボマーは０．４％〜０．６％である、請求項２０に記載の局所用薬剤。
【請求項４２】
薬剤は、フランツ型拡散セルｉｎ  ｖｉｔｒｏ放出試験システムを使用して下記条件すなわち：１％ＤＭＳＯを（３５％エタノール：６５％リン酸緩衝液ｐＨ８．０）中に含んでなるレセプター媒体、スピードは７００ｒｐｍ、メンブレンはポリスルホン０．４５μｍ、用量は３００±３０ｍｇ、温度３２．５±０．５℃、を利用して測定された０．０１ｍｇ／ｃｍ２／分１／２以上の放出速度を示す、請求項２０に記載の局所用薬剤。
【請求項４３】
請求項２０に記載の局所用薬剤の製造方法であって、アシトレチン粒子と、ビニルピロリドンおよび酢酸ビニルのコポリマーとの固体分散体を、あらかじめ溶解せしめたアシトレチンをコポリマーとともに噴霧乾燥することによって形成するステップと、該固体分散体を水性ゲル基材と組み合わせるステップと、を含んでなる方法。
【国際調査報告】
2014528442.tif 000043