(57)【要約】この発明は、アロマターゼ阻害剤４，４’−［フルオロ−（１−Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチレン］ビスベンゾニトリルを用いて、テストステロンレベルを増加させ、性腺機能低下症および関連疾患を処置する方法に関する。本発明は、さらに、特別な投薬レジメンでアロマターゼ阻害剤４，４’−［フルオロ−（１−Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチレン］ビスベンゾニトリルを用いて、テストステロンレベルを増加させ、性腺機能低下症および関連疾患を処置する方法に関する。本発明は、前記アロマターゼ阻害剤４，４’−［フルオロ−（１−Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチレン］ビスベンゾニトリルを、必要に応じて、他の活性成分と組み合わせて含む医薬組成物にも関する。さらに、本発明は、前記医薬組成物と、それらをどのように投与するかの指示とを一緒に含むキットに関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
テストステロンレベルの増加を必要としている男性患者の処置における使用のための化合物４，４’−［フルオロ−（１−Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチレン］ビスベンゾニトリル。
【請求項２】
前記男性患者が過体重または肥満である、請求項１に記載の使用のための化合物。
【請求項３】
前記男性患者が性腺機能低下症と診断されている、請求項１または２に記載の使用のための化合物。
【請求項４】
前記男性患者が低ゴナドトロピン性である、請求項３に記載の使用のための化合物。
【請求項５】
前記化合物が、性腺機能低下症を有する過体重または肥満の男性患者におけるテストステロンレベルを増加、好ましくは正常化するためのものである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
【請求項６】
前記化合物が、低ゴナドトロピン性性腺機能低下症を有する過体重または肥満の男性患者におけるテストステロンレベルを増加、好ましくは正常化するためのものである、先行する請求項のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
【請求項７】
前記化合物が、メタボリック症候群、ＩＩ型糖尿病、肥満および心血管疾患から選択される１種または複数の障害を予防または処置するためのものである、先行する請求項のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
【請求項８】
前記化合物が、（ｉ）インスリン抵抗性、グルコース不耐性および脂質異常症から選択される１種もしくは複数の障害の予防もしくは処置、ならびに／または（ｉｉ）インスリン感受性および／もしくはグルコース代謝および／もしくは脂質プロファイルの改善のためのものである、先行する請求項のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
【請求項９】
前記化合物が、性欲の減少、自然勃起の減少、勃起機能不全、受精能の減少、体毛の損失、剃毛の低減、エネルギーの欠如、疲労、認知の低下、うつ病、気分の変化、低い骨密度、骨折リスクの増加、筋肉量の減少、筋力の減少、腹部脂肪量の増加および身体能力の制限からなる群から選択される１種または複数の障害を予防または処置するためのものである、先行する請求項のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
【請求項１０】
前記患者がヒト男性である、先行する請求項のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
【請求項１１】
前記化合物が、用量当たり約０．０００５ｍｇから約５．０ｍｇ、好ましくは約０．０００５ｍｇから約２．０ｍｇ、好ましくは約０．００１ｍｇから約１．０ｍｇ、より好ましくは約０．００５ｍｇから約０．５ｍｇ、最も好ましくは約０．０１ｍｇから約０．１ｍｇ、または約０．００５ｍｇから０．０５ｍｇ未満の４，４’−［フルオロ−（１−Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチレン］ビスベンゾニトリルを含む形態で提供される、先行する請求項のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
【請求項１２】
前記化合物が、１日約１回、２日毎に約１回、５日毎に約１回、毎週約１回、隔週約１回、３週毎に約１回、４週毎に約１回、毎月約１回および６週毎に約１回、好ましくは毎週約１回または隔週１回の投薬周期性を有する投薬レジメンから好ましくは選択される、１日約１回から６０日毎に約１回を範囲とする投薬周期性を有する投薬レジメンに従った投与用である、先行する請求項のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
【請求項１３】
前記化合物は、患者に投与される場合、少なくとも約１４日、好ましくは少なくとも約２０日、より好ましくは少なくとも約２５日、および最も好ましくは少なくとも約３０日の見かけ排出半減期を示す、先行する請求項のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
【請求項１４】
用量当たり約０．０００５ｍｇから約２．０ｍｇ、好ましくは約０．００１ｍｇから約１．０ｍｇ、より好ましくは約０．００５ｍｇから約０．５ｍｇ、最も好ましくは約０．０１ｍｇから約０．１ｍｇ、または約０．００５ｍｇから０．０５ｍｇ未満の４，４’−［フルオロ−（１−Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチレン］ビスベンゾニトリルを、必要に応じて、１種または複数の薬学的に許容される賦形剤と組み合わせて含む経口医薬組成物。
【請求項１５】
（ｉ）請求項１４で定義されている通りの４，４’−［フルオロ−（１−Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−メチレン］−ビスベンゾニトリルを含む医薬組成物と、
（ｉｉ）テストステロンレベルの増加を必要としている男性患者の処置、特に、男性患者、好ましくは過体重または肥満の男性患者における性腺機能低下症または低ゴナドトロピン性性腺機能低下症の処置のための前記医薬組成物をどのように投与するかの指示と
を一緒に含む部分のキット。
【請求項１６】
前記医薬組成物が、１日約１回、２日毎に約１回、５日毎に約１回、毎週約１回、隔週約１回、３週毎に約１回、４週毎に約１回、毎月約１回および６週毎に約１回、好ましくは毎週約１回または隔週１回の投薬周期性を有する投薬レジメンから好ましくは選択される、１日約１回から６０日毎に約１回を範囲とする投薬周期性を有する投薬レジメンに従って投与されるべきであることを前記指示が明記している、請求項１５に記載の部分のキット。
【請求項１７】
テストステロンレベルの増加を必要としている男性患者の処置のための医薬を製造するための化合物４，４’−［フルオロ−（１−Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチレン］ビスベンゾニトリルの使用。
【請求項１８】
前記男性患者が過体重または肥満である、請求項１７に記載の使用。
【請求項１９】
前記男性患者が性腺機能低下症と診断されている、請求項１７または１８に記載の使用。
【請求項２０】
男性患者が低ゴナドトロピン性である、請求項１９に記載の使用。
【請求項２１】
前記化合物が、性腺機能低下症を有する過体重または肥満の男性患者におけるテストステロンレベルを増加、好ましくは正常化するためのものである、請求項１７〜１９のいずれか一項に記載の使用。
【請求項２２】
前記化合物が、低ゴナドトロピン性性腺機能低下症を有する過体重または肥満の男性患者におけるテストステロンレベルを増加、好ましくは正常化するためのものである、先行する請求項１７〜２１のいずれか一項に記載の使用。
【請求項２３】
前記化合物が、メタボリック症候群、ＩＩ型糖尿病、肥満および心血管疾患から選択される１種または複数の障害を予防または処置するためのものである、先行する請求項１７〜２２のいずれか一項に記載の使用。
【請求項２４】
前記化合物が、（ｉ）インスリン抵抗性、グルコース不耐性および脂質異常症から選択される１種もしくは複数の障害の予防もしくは処置、ならびに／または（ｉｉ）インスリン感受性および／もしくはグルコース代謝および／もしくは脂質プロファイルの改善のためのものである、先行する請求項１７〜２３のいずれか一項に記載の使用。
【請求項２５】
前記化合物が、性欲の減少、自然勃起の減少、勃起機能不全、受精能の減少、体毛の損失、剃毛の低減、エネルギーの欠如、疲労、認知の低下、うつ病、気分の変化、低い骨密度、骨折リスクの増加、筋肉量の減少、筋力の減少、腹部脂肪量の増加および身体能力の制限からなる群から選択される１種または複数の障害を予防または処置するためのものである、先行する請求項１７〜２４のいずれか一項に記載の使用。
【請求項２６】
前記患者がヒト男性である、先行する請求項１７〜２５のいずれか一項に記載の使用。
【請求項２７】
前記化合物が、用量当たり約０．０００５ｍｇから約５．０ｍｇ、好ましくは約０．０００５ｍｇから約２．０ｍｇ、好ましくは約０．００１ｍｇから約１．０ｍｇ、より好ましくは約０．００５ｍｇから約０．５ｍｇ、最も好ましくは約０．０１ｍｇから約０．１ｍｇ、または約０．００５ｍｇから０．０５ｍｇ未満の４，４’−［フルオロ−（１−Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチレン］ビスベンゾニトリルを含む形態で提供される、先行する請求項１７〜２６のいずれか一項に記載の使用。
【請求項２８】
前記化合物が、１日約１回、２日毎に約１回、５日毎に約１回、毎週約１回、隔週約１回、３週毎に約１回、４週毎に約１回、毎月約１回および６週毎に約１回、好ましくは毎週約１回または隔週１回の投薬周期性を有する投薬レジメンから好ましくは選択される、１日約１回から６０日毎に約１回を範囲とする投薬周期性を有する投薬レジメンに従った投与用である、先行する請求項１７〜２７のいずれか一項に記載の使用。
【請求項２９】
前記化合物が、患者に投与される場合、少なくとも約１４日、好ましくは少なくとも約２０日、より好ましくは少なくとも約２５日、および最も好ましくは少なくとも約３０日の見かけ排出半減期を示す、先行する請求項１７〜２８のいずれか一項に記載の使用。
【請求項３０】
テストステロンレベルの増加を必要としている男性患者の処置のための方法であって、
前記患者に有効量の４，４’−［フルオロ−（１−Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチレン］ビスベンゾニトリルを投与する工程を含む、方法。
【請求項３１】
前記男性患者が過体重または肥満である、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
前記方法が、性腺機能低下症の処置のためのものである、請求項３０に記載の方法。
【請求項３３】
前記方法が、低ゴナドトロピン性性腺機能低下症の処置のためのものである、請求項３０に記載の方法。
【請求項３４】
前記方法が、過体重または肥満の男性患者における性腺機能低下症の処置のためのものである、請求項３０に記載の方法。
【請求項３５】
前記方法が、過体重または肥満の男性患者における低ゴナドトロピン性性腺機能低下症の処置のためのものである、請求項３０に記載の方法。
【請求項３６】
前記テストステロンレベルが、化合物の投与前のテストステロンレベルと比較して少なくとも１０％増加される、請求項３０に記載の方法。
【請求項３７】
前記テストステロンレベルが正常化される、請求項３０に記載の方法。
【請求項３８】
前記患者が、メタボリック症候群、ＩＩ型糖尿病、肥満および心血管疾患から選択される１種または複数の障害の予防または処置を必要としている、請求項３１に記載の方法。
【請求項３９】
前記患者が、インスリン抵抗性、グルコース不耐性および脂質異常症から選択されるもう一つの障害の予防または処置を必要としている、請求項３１に記載の方法。
【請求項４０】
前記患者がインスリン感受性の改善を必要としている、請求項３１に記載の方法。
【請求項４１】
前記患者がグルコース代謝の改善を必要としている、請求項３１に記載の方法。
【請求項４２】
前記患者が脂質プロファイルの改善を必要としている、請求項３１に記載の方法。
【請求項４３】
前記患者が、性欲の減少、自然勃起の減少、勃起機能不全、受精能の減少、体毛の損失、剃毛の低減、エネルギーの欠如、疲労、認知の低下、うつ病、気分の変化、低い骨密度、骨折リスクの増加、筋肉量の減少、筋力の減少、腹部脂肪量の増加および身体能力の制限からなる群から選択される１種または複数の障害の予防または処置を必要としている、請求項３０に記載の方法。
【請求項４４】
前記患者が筋肉量および筋力の増加を必要としている、請求項３０に記載の方法。
【請求項４５】
前記患者が身体組成の標準化を必要としている、請求項３０に記載の方法。
【請求項４６】
前記患者が腹部脂肪量の減少を必要としている、請求項３０に記載の方法。
【請求項４７】
前記患者が性的機能および性欲の改善を必要としている、請求項３０に記載の方法。
【請求項４８】
前記患者が受精能の増加を必要としている、請求項３０に記載の方法。
【請求項４９】
前記患者が骨密度の増加を必要としている、請求項３０に記載の方法。
【請求項５０】
前記患者がヒト男性である、請求項３０に記載の方法。
【請求項５１】
４，４’−［フルオロ−（１−Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチレン］ビスベンゾニトリルの前記有効量が用量当たり約０．０００５ｍｇから約５．０ｍｇである、請求項３０に記載の方法。
【請求項５２】
４，４’−［フルオロ−（１−Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチレン］ビスベンゾニトリルの前記有効量が用量当たり約０．０００５ｍｇから約２．０ｍｇである、請求項３０に記載の方法。
【請求項５３】
４，４’−［フルオロ−（１−Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチレン］ビスベンゾニトリルの前記有効量が用量当たり約０．００１ｍｇから約１．０ｍｇである、請求項３０に記載の方法。
【請求項５４】
４，４’−［フルオロ−（１−Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチレン］ビスベンゾニトリルの前記有効量が用量当たり０．００５ｍｇから約０．５ｍｇである、請求項３０に記載の方法。
【請求項５５】
４，４’−［フルオロ−（１−Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチレン］ビスベンゾニトリルの前記有効量が用量当たり約０．０１ｍｇから約０．１ｍｇである、請求項３０に記載の方法。
【請求項５６】
４，４’−［フルオロ−（１−Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチレン］ビスベンゾニトリルの前記有効量が用量当たり約０．００５ｍｇから０．０５ｍｇ未満である、請求項３０に記載の方法。
【請求項５７】
前記有効量の４，４’−［フルオロ−（１−Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチレン］ビスベンゾニトリルが患者に経口投与される、請求項３０に記載の方法。
【請求項５８】
４，４’−［フルオロ−（１−Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチレン］ビスベンゾニトリルが、１日約１回から６０日毎に約１回を範囲とする投薬周期性を有する投薬レジメンに従って投与される、請求項３０に記載の方法。
【請求項５９】
４，４’−［フルオロ−（１−Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチレン］ビスベンゾニトリルが、２日毎に約１回から４０日毎に約１回を範囲とする投薬周期性を有する投薬レジメンに従って投与される、請求項３０に記載の方法。
【請求項６０】
４，４’−［フルオロ−（１−Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチレン］ビスベンゾニトリルが、５日毎に約１回、毎週約１回、１０日毎に約１回、隔週約１回、３週毎に約１回、４週毎に約１回、毎月約１回および６週毎に約１回から選択される投薬周期性を有する投薬レジメンに従って投与される、請求項３０に記載の方法。
【請求項６１】
４，４’−［フルオロ−（１−Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチレン］ビスベンゾニトリルが、毎週約１回の投薬周期性を有する投薬レジメンに従って投与される、請求項３０に記載の方法。
【請求項６２】
４，４’−［フルオロ−（１−Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチレン］ビスベンゾニトリルが、隔週約１回の投薬周期性を有する投薬レジメンに従って投与される、請求項３０に記載の方法。
【請求項６３】
４，４’−［フルオロ−（１−Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチレン］ビスベンゾニトリルが、患者に投与される場合、少なくとも約１４日の見かけ排出半減期を示す、請求項３０に記載の方法。
【請求項６４】
４，４’−［フルオロ−（１−Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチレン］ビスベンゾニトリルが、患者に投与される場合、少なくとも約２０日の見かけ排出半減期を示す、請求項３０に記載の方法。
【請求項６５】
４，４’−［フルオロ−（１−Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチレン］ビスベンゾニトリルが、患者に投与される場合、少なくとも約２５日の見かけ排出半減期を示す、請求項３０に記載の方法。
【請求項６６】
４，４’−［フルオロ−（１−Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチレン］ビスベンゾニトリルが、患者に投与される場合、少なくとも約３０日の見かけ排出半減期を示す、請求項３０に記載の方法。
【請求項６７】
４，４’−［フルオロ−（１−Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチレン］ビスベンゾニトリルの単回用量を投与する場合、前記用量が、３日から３０日の期間にわたってテストステロンの有効血中濃度の増加をもたらす、請求項３０に記載の方法。
【請求項６８】
テストステロンの前記血清濃度が、化合物の投与の前の血清テストステロン濃度より少なくとも１０％増加される、請求項６７に記載の方法。
【請求項６９】
用量当たり約０．０００５ｍｇから約２．０ｍｇの４，４’−［フルオロ−（１−Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチレン］ビスベンゾニトリルの有効量が、１日約１回から６０日毎に約１回を範囲とする投薬周期性を有する投薬レジメンに従って投与される、請求項３０に記載の方法。
【請求項７０】
用量当たり約０．００１ｍｇから約１．０ｍｇの４，４’−［フルオロ−（１−Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチレン］ビスベンゾニトリルの有効量が、２日毎に約１回から４０日毎に約１回を範囲とする投薬周期性を有す投薬レジメンに従って投与される、請求項３０に記載の方法。
【請求項７１】
用量当たり約０．００５ｍｇから約０．５ｍｇの４，４’−［フルオロ−（１−Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチレン］ビスベンゾニトリルの有効量が、５日毎に約１回、毎週約１回、１０日毎に約１回、隔週約１回、３週毎に約１回、４週毎に約１回、毎月約１回および６週毎に約１回から選択される投薬周期性を有する投薬レジメンに従って投与される、請求項３０に記載の方法。
【請求項７２】
用量当たり約０．０１ｍｇから約０．１ｍｇの４，４’−［フルオロ−（１−Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチレン］ビスベンゾニトリルの有効量が、毎週約１回から毎月約１回を範囲とする投薬周期性を有する投薬レジメンに従って投与される、請求項３０に記載の方法。
【請求項７３】
用量当たり約０．００５ｍｇから０．０５ｍｇ未満の４，４’−［フルオロ−（１−Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチレン］ビスベンゾニトリルの有効量が、毎週約１回から毎月約１回を範囲とする投薬周期性を有する投薬レジメンに従って投与される、請求項３０に記載の方法。
【請求項７４】
用量当たり０．０５ｍｇ未満の４，４’−［フルオロ−（１−Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチレン］ビスベンゾニトリルの有効量が、毎週約１回の投薬周期性を有する投薬レジメンに従って投与される、請求項３０に記載の方法。
【請求項７５】
用量当たり０．０５ｍｇ未満の４，４’−［フルオロ−（１−Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチレン］ビスベンゾニトリルの有効量が、隔週約１回の投薬周期性を有する投薬レジメンに従って投与される、請求項３０に記載の方法。
【請求項７６】
４，４’−［フルオロ−（１−Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチレン］ビスベンゾニトリルが、別の活性成分と組み合わせて投与される、請求項３０に記載の方法。
【請求項７７】
４，４’−［フルオロ−（１−Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチレン］ビスベンゾニトリルの有効量が、少なくとも約２ヶ月、好ましくは少なくとも約３ヶ月から約１２ヶ月の処置期間の間投与される、請求項３０に記載の方法。
【請求項７８】
４，４’−［フルオロ−（１−Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチレン］ビスベンゾニトリルの有効量が連続的に投与される、請求項３０に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
この発明は、テストステロンレベルを増加させ、性腺機能低下症および関連疾患をアロマターゼ阻害剤４，４’−［フルオロ−（１−Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチレン］−ビスベンゾニトリルで処置する方法に関する。本発明は、さらに、テストステロンレベルを増加させ、性腺機能低下症および関連疾患をアロマターゼ阻害剤４，４’−［フルオロ−（１−Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチレン］−ビスベンゾニトリルを用いて特別な投薬レジメン（dosing regimen）で処置する方法に関する。本発明は、前記アロマターゼ阻害剤４，４’−［フルオロ−（１−Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチレン］−ビスベンゾニトリルを、必要に応じて、他の活性成分と組み合わせて含む医薬組成物にも関する。さらに、本発明は、前記医薬組成物と、それらをどのように投与するかの指示とを一緒に含むキットに関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
酵素アロマターゼ（ＣＹＰ１９）は脂肪組織中で高発現し、ここで酵素アロマターゼはテストステロンをエストラジオールに変換する。ヒトの過体重または肥満において、過剰の脂肪組織は過剰のアロマターゼ活性を伴い、これは順じて、男性および女性の両方において、より高いレベルのエストラジオールをもたらす。過体重および肥満の男性において、相対的に過剰のエストラジオールは視床下部下垂体軸にフィードバックして、ゴナドトロピン分泌を抑制し、それによって精巣テストステロン生成ならびに精子形成を抑制する恐れがある。したがって、重度の肥満は、男性において著しいアンドロゲン欠乏症を伴う。この状態は、ＯＨＨもしくは肥満の低ゴナドトロピン性性腺機能低下症または肥満男性における低ゴナドトロピン性性腺機能低下症と呼ぶことができる。
【０００３】
１９９９〜２００２年の国立衛生栄養調査データセットにおいて、合衆国における２０歳を超える男性の２７．５％は、３０ｋｇ／ｍ２を超えるボディマス指数（ＢＭＩ）を有していた。肥満の有病率は、合衆国において、ならびに世界中の先進国および発展途上国の両方において増加し続けると予想される。肥満の医学的または外科的処置について言及された１６０人の男性の１つの研究において、低ゴナドトロピン性性腺機能低下症が全体で３６％に存在した。この研究において、低ゴナドトロピン性性腺機能低下症の有病率は、３０〜３５ｋｇ／ｍ２のＢＭＩを有する人々の７．４％から、５０ｋｇ／ｍ２を超えるＢＭＩを有する人々の５９．２％に、直線的に上昇した［Hofstraら、2008］。肥満の有病率に基づいて、我々は、アメリカ合衆国において最大１５０万人の男性およびヨーロッパにおいて１００万人の男性が、低ゴナドトロピン性性腺機能低下症によるアンドロゲン欠乏症を有すると概算している。
【０００４】
テストステロン欠乏症の結果は多くあり、性欲の減少、自然勃起の減少、受精能の減少、体毛の損失（loss of body hair）および剃毛の低減（reduced shaving）、低い骨密度、骨折リスクの増加、筋肉量および強度の減少、ならびに疲労の症状が挙げられる［Bhasinら、2006］。加えて、より近年の研究は、より高齢の男性におけるおよび肥満の男性におけるテストステロン欠乏症が、インスリン抵抗性、グルコース不耐性、および脂質異常を含む代謝異常を伴い、メタボリック症候群発生率の増加およびおそらく心血管疾患リスクの増加に貢献することを実証した。１つの研究において、糖尿病の男性の最大１５％が、明らかな性腺機能低下症（テストステロン＜３００ｎｇ／ｄＬまたは＜８ｎｍｏｌ／Ｌ）を有し、最大５０％が、より低い範囲の正常（＜１２ｎｍｏｌ／Ｌまたは＜４５０ｎｇ／ｄＬ）におけるテストステロンを有していた［Kapoorら、2006および2007］。低いテストステロンレベルと様々な心血管リスク因子との間で、ある関連性が確立された。近年の疫学研究は、低いテストステロンを心血管死亡率とも結びつけた。［Maggioら、2009］。
【０００５】
男性性腺機能低下症の処置に関するガイドラインがいくつかの団体によって開発されており、「我々は、二次性徴を誘発および維持するとともにそれらの性的機能、幸福の感覚、筋肉量および強度（muscle mass and strength）、ならびに骨密度を改善するため、低いテストステロンレベルを有するアンドロゲン欠乏症の症状のある男性にテストステロン治療を推奨する」ことを明記する合衆国の内分泌学会が挙げられる［Bhasinら、2006］。テストステロンの置換は、文書化された性腺機能低下症（低いテストステロンの症状を伴うテストステロン＜３００ｎｇ／ｄＬ）を有する男性のための標準治療として筋肉内経路または経皮経路のいずれかが典型的に推奨されており、性欲、筋肉量および強度を正常化することができる［Bhasinら、2006］。加えて、テストステロン置換は、性腺機能低下症を有する男性におけるインスリン抵抗性を改善する［Naharciら、2007］。
【０００６】
過体重および肥満ならびにそれに伴う過剰のアロマターゼ活性の次に、男性における性腺機能低下症の他の原因としては、内因性欠陥によるかあるいは外傷、感染または化学療法もしくは放射線治療による後天性であり得る原発性精巣機能不全、およびストレス、伴われる疾患、または視床下部下垂体障害によることがあるゴナドトロピンの抑制での二次不全が挙げられる。
【０００７】
テストステロン欠乏症の現在の治療は制限されている。ほとんどの性機能低下男性は、テストステロンの筋肉内注入で２週から４週毎に処置され、典型的に、医療提供者への訪問を必要とする。一部の男性は、通常毎日適用されるテストステロンのゲルまたはパッチを選択する。受精能を望むＯＨＨの男性は、ＨＣＧまたはゴナドトロピンの筋肉内または皮下注入で処置されることがある。テストステロン置換の様々な合併症があり、これには外因性テストステロンをエストラジオールへ過剰に変換することによる女性化乳房症、ゴナドトロピンの抑制による不妊症、筋肉内注入後のテストステロンの上昇および降下による気分変動、ならびに注入部位または適用部位の過敏が含まれ得る。過剰のテストステロンは、病原力に加えて、赤血球増多（赤血球増加）、前立腺拡大、睡眠時無呼吸、および心不全の悪化に至る恐れがある。内分泌学会は、「乳房もしくは前立腺の癌、さらなる泌尿器科的評価を有していない３ｎｇ／ｍｌ超の触診可能な前立腺小結節もしくは硬結または前立腺特異的抗原、赤血球増加（ヘマトクリット＞５０％）、過粘稠、未処置の閉塞性睡眠時無呼吸、１９超の国際前立腺症状スコア（ＩＰＳＳ）［Barryら、1992］を有する重度の下部尿路症状、またはクラスＩＩＩもしくはＩＶの心不全を有する患者においてテストステロン治療を始めることに反対」、および「テストステロン治療を受ける男性は、標準化計画を使用してモニタリングされるべきである」［Bhasinら、2006］ことを推奨している。
【０００８】
経口のアンドロゲン治療は、ＨＤＬを劇的に抑制し、血栓形成因子を増加し、しばしば肝機能異常を引き起こす初回通過肝臓効果により、一般に禁忌である。アンドロゲンのこれらの肝臓効果は、選択的アンドロゲン受容体モジュレーター（ＳＡＲＭ）の臨床的有用性も今までのところ制限している。
【０００９】
一部の市販アロマターゼ阻害剤も、概念研究の一部の小検査において、性機能低下男性における効力について試験された。毎週２．５ｍｇの用量で与えられたレトロゾールは、１２人のＯＨＨ男性において、総テストステロンを正常範囲に増加させ、総エストラジオールを抑制し、ＬＨおよびＦＳＨを増加させた［de Boerら、2005、Lovesら、2008］。この固定された投薬間隔で、遊離テストステロンは、被験体のおよそ半分において正常範囲より上に上昇した。他の調査者は、非制御研究において、アロマターゼ阻害剤（レトロゾール［de Boerら、2005、Lapauwら、2009、Lovesら、2008］ＣＧＳ２０２６７［Trunetら、1993］およびアナストロゾール［Medrasら、2007］）の効果を判定した。
【００１０】
今までに行われた全ての臨床研究の１つの潜在的欠点は、研究で使用されたアロマターゼ阻害剤のアナストロゾールおよびレトロゾールが閉経後の女性における乳癌などのホルモン依存性癌の処置のために開発されており、そのため特に、最適な投与量（dosage）および投薬レジメンならびに潜在的副作用の観点から、男性患者における性腺機能低下症を処置するのに最適に適当であるわけではない恐れがあることである。臨床治験において今までに判定された投与量および投薬レジメンは、性腺機能低下症の処置のためにそれぞれのアロマターゼ阻害剤２．５ｍｇまたは１ｍｇの毎週投与を含んでいたが、これは、ホルモン受容体陽性早期乳癌を有する閉経後の女性のアジュバント処置のために使用される投与量に相当するが性腺機能低下症のための最適化処置レジメンではない。
【００１１】
実際に、性腺機能低下症を有する男性における、市場のアロマターゼ阻害剤のヒトＰＫ／ＰＤ研究は、例えば２．５ｍｇの週用量でのレトロゾールが、被験体のおよそ半分において過剰な遊離テストステロンレベルをもたらしたことを示した［Loves、ら、2008］。テストステロンレベルに対するアロマターゼ阻害剤の効果、および性腺機能低下症を有する男性におけるテストステロンレベルの正常化を実際に達成するかを十分に判定する研究は今までのところなかった。
【００１２】
したがって、性腺機能低下症のテストステロン欠乏による症状の軽減を最小の副作用で提供する最適化処置レジメンが必要とされている。減少したテストステロンレベルを有する男性患者に特に適当であるアロマターゼ阻害剤の開発は、この今まで不十分に標的とされた疾患のための新規な処置選択肢を提供する。
【００１３】
ｍｇ範囲における投与量の毎日投与によってホルモン依存性乳癌の処置に関して承認されている、臨床的に承認された非ステロイド系アロマターゼ阻害剤のアナストロゾール、レトロゾールおよびファドロゾールに加えて、いくつかの他のアロマターゼ阻害剤が特許および化学文献に記載されている。これらの化合物の１種は、４−［α−４−シアノフェニル）−α−フルオロ−１−（１，２，４−トリアゾリル）メチル］−ベンゾニトリルまたはＣＧＰ４７６４５としても知られており、最初に１９９２年［ＥＰ４９０８１６およびＵＳ５，６３７，６０５］に記載され、以下の構造式を有するアロマターゼ阻害剤４，４’−［フルオロ−（１−Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチレン］ビスベンゾニトリルである。
【００１４】
【化１】
2014528932.tif 000002
【００１５】
ＣＧＰ４７６４５は、作用持続期間が延長されたレトロゾールのフルオロ誘導体である。ラットおよびサルにおいてこの化合物を用いた予備的インビトロおよびインビボ実験は、レトロゾールとしてのアロマターゼ阻害の、同様の最大１０倍高い有効性を示し、毎日未満の処置レジメンの潜在的可能性を実証した。ＣＧＰ４７６４５の３ｍｇ／ｋｇの毎週１回の投与は、成体雌性ラットにおける医学的去勢を達成する有効量として考えられていた［Batzl-Hartmannら、1994］。ＣＧＰ４７６４５の半減期は、毎週１回の投薬スケジュールで、卵巣摘出の効力と同様の内分泌効力を維持するのに十分長いと結論づけられた［Bhatnagarら、1996］。しかしながら、この薬物化合物のさらなる研究は実施されておらず、ホルモン依存性癌、または子宮内膜症などの他の疾患の処置に対するそれの潜在的可能性は調査されなかった。
【００１６】
現在、アメリカ合衆国および大部分の他の国において、肥満男性患者における性腺機能低下症および／またはテストステロン欠乏症を処置することを承認された経口の薬理的処置レジメンはない。上記で提示されている通り、現在、テストステロン、ＨＣＧまたはゴナドトロピンの注入は、今までのところ、これらの患者にとって唯一の選択肢である。そのため、この集団において、テストステロン欠乏症を伴う障害および症状を低減する薬理的処置の開発のための重要な医学的必要性が満たされていない。
【００１７】
特に、全身テストステロンを正常化するがアンドロゲンに対する局所性肝臓曝露を著しく増加させることがない経口治療が非常に望ましい。加えて、より生理学的なテストステロン置換を達成するのに利用可能な処置レジメンを有することが望ましい。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１８】
肥満または過体重の男性における男性性腺機能低下症およびテストステロン欠乏症、特に低ゴナドトロピン性性腺機能低下症のための、今までのところ知られている処置選択肢に関係する全ての問題および不利な点を考慮して、前述の欠点を克服するとともにこれらの患者に軽減または少なくとも改善を実際に提供する新たな処置選択肢を提供することは非常に有利である。
【課題を解決するための手段】
【００１９】
発明の要旨
したがって、第１の態様において、本発明は、テストステロンレベルを増加させることを必要としている男性患者の処置における使用のための化合物４，４’−［フルオロ−（１−Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチレン］ビスベンゾニトリルに関する。
【００２０】
一実施形態において、前記男性患者は過体重または肥満である。
【００２１】
第２の態様において、本発明は、男性患者における性腺機能低下症の処置における使用のための化合物４，４’−［フルオロ−（１−Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチレン］ビスベンゾニトリルに関する。
【００２２】
第３の態様において、本発明は、過体重または肥満の男性患者における性腺機能低下症の処置における使用のための化合物４，４’−［フルオロ−（１−Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチレン］ビスベンゾニトリルに関する。
【００２３】
第４の態様において、本発明は、男性患者における低ゴナドトロピン性性腺機能低下症の処置における使用のための化合物４，４’−［フルオロ−（１−Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチレン］ビスベンゾニトリルに関する。
【００２４】
さらなる態様において、本発明は、過体重または肥満の男性患者における低ゴナドトロピン性性腺機能低下症の処置における使用のための化合物４，４’−［フルオロ−（１−Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチレン］ビスベンゾニトリルに関する。
【００２５】
さらなる態様において、本発明は、性腺機能低下症または低ゴナドトロピン性性腺機能低下症を有する男性患者における、好ましくは性腺機能低下症または低ゴナドトロピン性性腺機能低下症を有する過体重または肥満の男性患者におけるテストステロンレベルを増加、好ましくは正常化するための化合物４，４’−［フルオロ−（１−Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチレン］ビスベンゾニトリルに関する。
【００２６】
さらなる態様において、本発明は、テストステロンレベルの増加を必要としている男性患者の処置における使用のための化合物４，４’−［フルオロ−（１−Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチレン］ビスベンゾニトリルに関し、ここで、該化合物は、用量（dose）当たり約０．０００５ｍｇから約５．０ｍｇ、好ましくは約０．０００５ｍｇから約２．０ｍｇの４，４’−［フルオロ−（１−Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチレン］ビスベンゾニトリルを含む形態で提供され、１日約１回から６０日毎に約１回を範囲とする投薬周期性（dosing periodicity）を有する投薬レジメンに従う投与用である。
【００２７】
さらなる態様において、本発明は、テストステロンレベルの増加を必要としている男性患者の処置のための医薬の製造のための４，４’−［フルオロ−（１−Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチレン］ビスベンゾニトリルの使用に関する。
【００２８】
さらなる態様において、本発明は、低ゴナドトロピン性性腺機能低下症を有する過体重または肥満の男性患者におけるテストステロンレベルを増加、好ましくは正常化するための医薬の製造のための４，４’−［フルオロ−（１−Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチレン］ビスベンゾニトリルの使用に関する。
【００２９】
本発明のさらなる態様は、テストステロンレベルの増加を必要としている男性患者の処置のための医薬の製造のための４，４’−［フルオロ−（１−Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチレン］ビスベンゾニトリルの使用に関し、ここで、該化合物は、用量当たり約０．０００５ｍｇから約５．０ｍｇ、好ましくは約０．０００５ｍｇから約２．０ｍｇの４，４’−［フルオロ−（１−Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチレン］ビスベンゾニトリルを含む形態で提供され、１日約１回から６０日毎に約１回を範囲とする投薬周期性を有する投薬レジメンに従う投与用である。
【００３０】
さらなる態様において、本発明は、必要に応じて、１種または複数の薬学的に許容される賦形剤と組み合わせて、用量当たり約０．０００５ｍｇから約５．０ｍｇ、好ましくは約０．０００５ｍｇから約２．０ｍｇの４，４’−［フルオロ−（１−Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチレン］ビスベンゾニトリルを含む経口医薬組成物に関する。
【００３１】
本発明のさらなる態様によると、（ｉ）必要に応じて、１種または複数の薬学的に許容される賦形剤と組み合わせて、４，４’−［フルオロ−（１−Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチレン］ビスベンゾニトリルを含むこうした医薬組成物を、（ｉｉ）テストステロンレベルの増加を必要としている男性患者の処置のため、特に男性患者、好ましくは過体重または肥満の男性患者における性腺機能低下症の処置のための前記医薬組成物と、どのように投与するかの指示とを一緒に含む部分のキットが提供される。
【００３２】
さらなる態様において、本発明は、テストステロンレベルの増加を必要としている男性患者の処置のための方法であって、前記患者に有効量の４，４’−［フルオロ−（１−Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチレン］ビスベンゾニトリルを投与する工程を含む方法に関する。
【００３３】
本発明のさらなる態様によると、有効量の４，４’−［フルオロ−（１−Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチレン］ビスベンゾニトリルを、それを必要としている男性患者に投与することを含む、性腺機能低下症の処置のための方法が提供される。
【００３４】
該用量は、約０．０００５ｍｇから約５．０ｍｇ、好ましくは約０．０００５ｍｇから約２．０ｍｇであってよく、１日約１回から６０日毎に約１回を範囲とする投薬周期性を有する投薬レジメンで投与することができる。
【００３５】
略語
この明細書の全体にわたって、以下の略語が使用される。
ＡＥ                        有害事象
ＡＮＣＯＶＡ                共分散モデルの分析
ＡＵＣ                      濃度時間曲線下面積
ＢＡ                        生物学的利用能
ＢＥ                        生物学的同等性
ＢＭＤ                      骨密度（Bone Mineral Density）
ＢＭＩ                      ボディマス指数
ＥＯＳ                      研究の終わり
ＦＤＡ                      食品医薬品局（Food and Drug Administration）
ＧＣＰ                      良好な臨床診療（good clinical practice）
ＧｎＲＨ                    性腺刺激ホルモン放出ホルモン
ＨＯＭＡ−ＩＲ              インスリン抵抗性の恒常性モデル判定
ＨＲＱｏＬ                  健康関連の生活の質
ｉ．ｖ．                    静脈内の（静脈内で）
ＬＨ                        黄体化ホルモン
ＬＬＮ                      正常の下限（Lower Limit of the Norm）
ＬＬＯＱ                    定量化の下限
ｍＬ                        ミリリットル（単数または複数）
ｍｍＨｇ                    水銀ミリメートル
ＮＣＳ                      臨床的に有意でない
ＮＯＡＥＬ                  観察不可能な有害作用レベル
ＮＴＥＬ                    非毒性効果レベル
ｏ．ｄ．またはｑ．ｄ．      １日１回
ｐ．ｏ．                    経口の／口によって／経口で
ＰＤ                        薬力学
ｐＨ                        水素イオン濃度の負の対数
ＰＫ                        薬物動態
ＳＡＥ                      重篤な有害事象
ＳＯＰ                      標準的操作手順（Standard Operating Procedure）
ＴＢＤ                      決定されるべき
ＵＬＮ                      正常の上限（Upper Limit of the Norm）
【００３６】
定義
この明細書の全体にわたっておよびそれに続く請求項において、以下の用語は、別段に明記されていない限り以下の意味で定義される。
【００３７】
本明細書で使用される場合、「含む（comprising）」および「含む（including）」という用語は、本明細書において、それらの開放的な非限定的意味で使用される。
【００３８】
化合物および塩などに関して複数の形態が使用される場合、これは単一の化合物または塩なども意味すると見なされる。
【００３９】
本明細書で使用される場合、「ａ」「ａｎ」「ｔｈｅ」「少なくとも１つ」および「１つまたは複数」は互換的に使用される。
【００４０】
本明細書で使用される場合、「または」という用語は一般に、使用文脈が別段に明示していない限り「および／または」を含むような意味で用いられる。
【００４１】
また、本明細書において、端点による数値範囲の列挙には、その範囲内に包含される全ての数が含まれる（例えば、１から５には、１、１．５、２、２．７５、３、３．８０、４、５などが含まれる）。
【００４２】
「アロマターゼ阻害剤」という用語は、酵素アロマターゼを阻害することによってそれらの代謝前駆体からのエストロゲンの形成を予防する化合物と定義される。
【００４３】
本明細書で使用される場合、「化合物」という用語は、１９９２年にＥＰ４９０８１６およびＵＳ５，６３７，６０５内に最初に記載された、４−［α−４−シアノフェニル）−α−フルオロ−１−（１，２，４−トリアゾリル）−メチル］−ベンゾニトリルまたはＣＧＰ４７６４５としても知られている４，４’−［フルオロ−（１−Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチレン］ビスベンゾニトリルを指し、この開示を本明細書によって参照により本明細書に組み込む。
【００４４】
化合物４，４’−［フルオロ−（１−Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチレン］ビスベンゾニトリルは、１６９．５℃でシャープな融解吸熱を有する結晶性化合物である。結晶性粉末は吸湿性でなく、水に難溶性である。
【００４５】
４，４’−［フルオロ−（１−Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチレン］ビスベンゾニトリル（ＣＧＰ４７６４５）は、ヒトにおいて、ＣＧＰ４７６４５が構造的に関連する市場のアロマターゼ阻害剤であるレトロゾール（Ｆｅｍａｒａ（登録商標））より長い半減期を有すると本発明内で示された高特異的および強力なアロマターゼ阻害剤である。ヒト胎盤ミクロソームのアロマターゼを用いるインビトロ実験は、ＩＣ５０＝６ｎＭを実証した。ラットへのＣＧＰ４７６４５の経口投与は、７５時間のＴ１／２を実証した。ＡＵＣとして表される曝露は、投与される用量と比例した。２つの異なるアロマターゼ依存性実験モデルである、ラットにおけるアンドロステンジオン誘発子宮肥大の阻害およびラットにおけるＤＭＢＡ誘発乳房腫瘍の阻害において、ＥＤ５０はそれぞれ０．００３ｍｇ／ｋｇおよび０．０１ｍｇ／ｋｇであった。これらの結果は、ＣＧＰ４７６４５がアロマターゼ阻害剤としてのレトロゾールよりおよそ１０倍強力であることを示唆した。
【００４６】
「化合物」という用語は、本明細書において、別段に記述されていない限り、任意かつすべての異性体（例えば、エナンチオマー、立体異性体、ジアステレオマー、回転異性体（rotomer）、互変異性体）または異性体の任意の混合物、プロドラッグ、および前記化合物の任意の薬学的に許容される付加塩に及ぶと理解されるものとする。
【００４７】
「テストステロンレベル」という用語は、本発明の文脈において、血清中で測定された総テストステロンまたは遊離テストステロンのレベルのいずれかを指す。一実施形態において、「テストステロンレベル」という用語は、血清総テストステロンを指す。「総テストステロン」としては、性ホルモン結合グロブリン（ＳＨＢＧ）に結合されており、そのために生物が利用可能でないテストステロン、および遊離であるかまたは他のタンパク質に緩く結合されている（非ＳＨＢＧ結合）のいずれかであるテストステロンが挙げられる。遊離または生物が利用可能なテストステロンレベルは、総テストステロンおよびＳＨＢＧレベルから算出される。好ましくは、テストステロンレベルは、朝６ａｍから１２ｐｍの間、「朝のテストステロンレベル」として決定される。テストステロンおよびＳＨＢＧレベルは、検査室によって行われる単純な血液試験を使用して決定することができる。
【００４８】
「テストステロンレベルの増加を必要としている男性患者」という用語は、４５０ｎｇ／ｄＬより下または１２ｎｍｏｌ／Ｌより下の血清総テストステロンレベルを有する男性個体と定義される。一実施形態において、「テストステロンレベルの増加を必要としている男性患者」という用語は、４００ｎｇ／ｄＬより下、または３５０ｎｇ／ｄＬより下、または１０ｎｍｏｌ／Ｌより下の血清総テストステロンレベルを有する男性個体と定義される。一実施形態において、「テストステロンレベルの増加を必要としている男性患者」という用語は、３００ｎｇ／ｄＬより下または８ｎｍｏｌ／Ｌより下の血清総テストステロンレベルを有する男性個体と定義される。
【００４９】
別の実施形態において、「テストステロンレベルの増加を必要としている男性患者」という用語は、テストステロンレベルと無関係の、上昇した血清総エストラジオールレベル（および／または上昇した総血清エストロンおよび／または硫酸エストロンおよび／またはエストリオールのレベル）を有する男性個体と定義される。本発明の文脈内における上昇したエストラジオールレベルは、それぞれの承認されたアッセイのＵＬＮより上であるエストラジオールレベルと定義される。
【００５０】
「過体重患者」という用語は、本明細書において定義される場合、彼らの体重および身長から算出されるボディマス指数（ＢＭＩ）が２５ｋｇ／ｍ２以上３０ｋｇ／ｍ２未満である患者を指す。
【００５１】
「肥満患者」という用語は、本明細書において定義される場合、彼らの体重および身長から算出されるボディマス指数（ＢＭＩ）が３０ｋｇ／ｍ２以上である患者を指す。
【００５２】
重量および高さを比較する測定であるボディマス指数（ＢＭＩ）は、人々を、彼らのＢＭＩが２５ｋｇ／ｍ２と３０ｋｇ／ｍ２との間である場合は過体重（前肥満）、およびそれが３０ｋｇ／ｍ２超である場合は肥満として定義する。
【００５３】
本明細書で使用される場合、「性腺機能低下症」という用語は、４００ｎｇ／ｄＬ未満、特定の実施形態においては３５０ｎｇ／ｄＬ未満、およびさらなる実施形態においては３００ｎｇ／ｄＬ未満の総テストステロンレベルを有する被験体を指すために使用される。別法として、「性腺機能低下症」という用語は、１２ｎｍｏｌ／Ｌ未満、特定の実施形態においては１０ｎｍｏｌ／Ｌ未満、およびさらなる実施形態においては８ｎｍｏｌ／Ｌ未満の総テストステロンレベルを有する被験体を指すために使用される。一実施形態において、「性腺機能低下症」という用語は、３００ｎｇ／ｄＬより下または８ｎｍｏｌ／Ｌより下の朝の血清総テストステロンレベルを有する男性個体を指すために使用される。
【００５４】
「低ゴナドトロピン性の患者」という用語は、本明細書において定義される場合、不適切に低いゴナドトロピンを有する患者を指す。特に、「不適切に低いゴナドトロピン」を有する患者は、（ｉ）それぞれ承認されたアッセイの黄体化ホルモン（ＬＨ）レベル≦ＵＬＮ、（ｉｉ）卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）レベル≦ＵＬＮ、および（ｉｉｉ）正常範囲（承認されたアッセイの≧ＬＬＮと定義される）内またはそれより上のエストラジオールを有する患者と定義される。
【００５５】
別の実施形態において、「低ゴナドトロピン性患者」は、上記で定義されている通りの「不適切に低いゴナドトロピン」、ならびに（ｉ）正常範囲内のプロラクチンレベル、（ｉｉ）正常範囲内の甲状腺刺激ホルモン（ＴＳＨ）レベル、および（ｉｉｉ）正常範囲内のフェリチンレベルを含めて正常な視床下部／下垂体の機能を有するものとする。
【００５６】
「低ゴナドトロピン性性腺機能低下症」または「低ゴナドトロピン性性腺機能低下症を有する患者」という用語は、本明細書において定義される場合、本明細書において定義されている通りの性腺機能低下症を患うとともに本明細書において定義されている通りの低ゴナドトロピン性である男性被験体を指す。
【００５７】
「肥満の低ゴナドトロピン性性腺機能低下症」または「性腺機能低下症を有する肥満の低ゴナドトロピン性男性患者」または「肥満男性における低ゴナドトロピン性性腺機能低下症」という用語は、本明細書において定義される場合、本明細書において定義されている通りの肥満であり、本明細書において定義されている通りの性腺機能低下症を患い、かつ本明細書において定義されている通りの低ゴナドトロピン性である男性被験体を指す。一実施形態において、こうした患者は、以下の基準：（ａ）ボディマス指数（ＢＭＩ）≧３０ｋｇ／ｍ２を有すること、（ｂ）４００ｎｇ／ｄＬより下、好ましくは３５０ｎｇ／ｄＬより下、およびより好ましくは３００ｎｇ／ｄＬより下の朝の血清総テストステロンレベルを有すること、ならびに（ｃ）本明細書において上記で定義されている通りの不適切に低いゴナドトロピンを有すること、ならびに（ｄ）本明細書において上記で定義されている通りの正常な視床下部／下垂体の機能を有することを満たす被験体と定義される。
【００５８】
「過体重の低ゴナドトロピン性性腺機能低下症」または「性腺機能低下症を有する過体重の低ゴナドトロピン性の男性患者」または「過体重男性における低ゴナドトロピン性性腺機能低下症」という用語は、本明細書において定義される場合、本明細書において定義されている通りの過体重であり、本明細書において定義されている通りの性腺機能低下症を患い、かつ本明細書において定義されている通りの低ゴナドトロピン性である男性被験体を指す。一実施形態において、こうした患者は、以下の基準：（ａ）２５ｋｇ／ｍ２以上および３０ｋｇ／ｍ２未満のボディマス指数（ＢＭＩ）を有すること、（ｂ）４００ｎｇ／ｄＬより低い、好ましくは３５０ｎｇ／ｄＬより低い、およびより好ましくは３００ｎｇ／ｄＬより低い朝の血清総テストステロンレベルを有すること、ならびに（ｃ）本明細書において上記で定義されている通りの不適切に低いゴナドトロピンを有すること、および（ｄ）本明細書において上記で定義されている通りの正常な視床下部／下垂体の機能を有することを満たす被験体と定義される。
【００５９】
本明細書で使用される場合、「テストステロンレベルの正常化」という用語は、血清総テストステロンレベル、好ましくは朝の血清総テストステロンレベルが３００ｎｇ／ｄＬより上または８ｎｍｏｌ／Ｌより上に上昇することと定義される。一実施形態において、それは、血清総テストステロンレベル、好ましくは朝の血清総テストステロンレベルが３５０ｎｇ／ｄＬより上に、４００ｎｇ／ｄＬより上に、４５０ｎｇ／ｄＬより上に、または８ｎｍｏｌ／Ｌより上に上昇することと定義される。
【００６０】
本明細書で使用される場合、「テストステロンレベルを増加させる」という用語は、本発明による化合物の投与後に、化合物の投与より前のテストステロンレベルと比較して、朝の血清総テストステロンレベルを少なくとも１０％増加させることと定義される。特定の実施形態において、「テストステロンレベルを増加させる」という用語は、本発明に従って男性患者に該化合物の治療有効量を投与した後に、該化合物の投与より前のテストステロンレベルと比較して、朝の血清総テストステロンレベルを少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、またはさらにより高く増加させることと定義される。
【００６１】
「性腺機能低下症の処置」という用語は、本明細書において定義される場合、疾患の性腺機能低下症の処置を指し、ここで疾患は、本明細書内の導入部分において提示されているものと定義される。一態様において、「性腺機能低下症の処置」という用語は、血清テストステロンレベルが低減された患者の処置を含む。
【００６２】
本明細書で使用される場合、「１日約１回から６０日毎に約１回を範囲とする投薬周期性を有する投薬レジメン」という用語は、活性化合物が１日毎、２日毎、３日毎、４日毎、５日毎、６日毎、７日毎、８日毎、９日毎、１０日毎、１１日毎、１２日毎、１３日毎、１４日毎、・・・２１日毎、・・・、２６日毎、２７日毎、２８日毎、２９日毎、３０日毎、・・・、３５日毎、・・・、４２日毎、・・・、４９日毎、・・・、５６日毎、５７日毎、５８日毎、５９日毎、６０日毎に１回投与され得る投薬レジメンを指す。この用語は、例えば、（ｉ）１日約１回から６０日毎に約１回を範囲とする投薬周期性、（ｉｉ）２日毎に約１回から４０日もしくは６週毎に約１回を範囲とする投薬周期性、（ｉｉｉ）５日毎に約１回から毎月約１回もしくは４週毎に約１回もしくは３０日毎に約１回を範囲とする投薬周期性、（ｉｖ）毎週約１回もしくは７日毎に約１回から３週毎に約１回もしくは２０日毎に約１回を範囲とする投薬周期性、または（ｖ）毎週約１回もしくは７日毎に約１回から隔週約１回もしくは１０日毎に１回を範囲とする投薬周期性を有する投薬レジメンを含む。
【００６３】
この文脈において、「約」という用語は、３日毎に１回の投薬レジメンに関して「プラス／マイナス１日」から、６０日毎に１回の投薬レジメン関して「プラス／マイナス１０日」の意味を有するものとする。「３日毎に約１回」の投薬レジメンは、３日プラス／マイナス１日毎に投与される１つの用量の投薬レジメンを指し、「毎週約１回」の投薬レジメンは、７日プラス／マイナス２日毎に投与される１つの用量の投薬レジメンを指し、「隔週約１回」の投薬レジメンは、１４日プラス／マイナス３日毎に投与される１つの用量の投薬レジメンを指し、「４週毎に約１回」の投薬レジメンは、２８日プラス／マイナス４日毎に投与される１つの用量の投薬レジメンを指し、「毎月約１回」の投薬レジメンは、３０日プラス／マイナス４日毎に投与される１つの用量の投薬レジメンを指し、「５週毎に約１回」の投薬レジメンは、３５日プラス／マイナス５日毎に投与される１つの用量の投薬レジメンを指し、「６週毎に約１回」の投薬レジメンは、４２日プラス／マイナス６日毎に投与される１つの用量の投薬レジメンを指す。
【００６４】
本明細書で使用される場合、特別な薬物用量と関係する「約」という用語は、名目上の薬物用量のプラス／マイナス１０％ｗ／ｗ、好ましくはプラス／マイナス５％ｗ／ｗ以下の範囲における薬物用量という意味を有するものとする。例として、約０．０１ｍｇの活性成分の名目上の用量は、用量当たり０．００９ｍｇから０．０１１ｍｇ、好ましくは０．００９５ｍｇから０．０１０５ｍｇの活性成分を含有することができ、一方で約０．５ｍｇの活性成分の名目上の用量は、用量当たり４．５ｍｇから５．５ｍｇ、好ましくは４．７５から５．２５の活性成分を含有することができる。
【００６５】
本明細書で使用される場合、薬物の「排出半減期」という用語は、血清または血漿中の薬物濃度が、例えば自然機序による分解および／またはクリアランスまたはゼクエストレーション（sequestration）によりインビボで半分に減少するのに必要とされる時間を指す。薬物摂取後に様々なおよび連続的時間で得られた血漿試料中の薬物濃度を測定することによって実験的に決定される場合、このパラメータは、Ｔ１／２と指定される「見かけ排出半減期」と名付けられる。薬物動態学的分析および薬物半減期決定のための方法は当業者が精通している。「見かけ排出半減期」Ｔ１／２および曲線下面積（ＡＵＣ）などの薬物動態学的パラメータは、時間に対する薬物の血漿または血清の濃度の曲線から決定することができる。特に、以下の薬物動態学的定義が適用される。
ＡＵＣ０−ｔ      時間ゼロから時間「ｔ」のＡＵＣ、
ここで、ｔは最後のサンプリング時点である［質量×時間×体積−１］。
ＡＵＣ０−∞      時間ゼロから無限のＡＵＣ［質量×時間×体積−１］。
Ｃｍａｘ          単回用量投与後の最大（ピーク）観察血漿、血中、血清または他の体液薬物濃度［質量×体積−１］。
Ｃｌａｓｔ          最後の測定可能な血漿、血中、血清、または他の体液の薬物濃度
ＣＬ            血漿から薬物の全身クリアランス［体積×時間−１］。
他の体液からのクリアランス値は、適正な添字の使用によって注記することができ、例えば、ＣＬｂは血中からのクリアランスを指し、ＣＬｕは血漿からの非結合薬物のクリアランスを指す。クリアランスが血管外用量に続いており、生物学的利用能パラメータが不明であれば、表記はＣＬ／Ｆであるべきである。
ｔ              薬物投与後の時間［時間］
Ｔｌａｓｔ          最後の測定可能な濃度の時間（Ｃｌａｓｔが生じる場合）
Ｔｍａｘ          単回用量投与後に最大（ピーク）血漿、血中、血清、または他の体液の薬物濃度に達する時間［時間］。
Ｔ１／２          片対数濃度−時間曲線の末端傾斜（λｚ）を伴う排出半減期［時間］。
【００６６】
血漿および／または血清試料中の薬物濃度は、いくつかの異なるやり方、例えばＨＰＬＣまたはＬＣ−ＭＳ／ＭＳ分析によって決定することができる。一実施形態において、血漿中の４，４’−［フルオロ−（１−Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチレン］ビスベンゾニトリルの濃度は、定量化の下限（ＬＬＯＱ）が０．１ｎｇ／ｍＬまたはそれ以上（0.1 ng/mL or better）である有効なＬＣ−ＭＳ／ＭＳ方法を使用して分析される。別の実施形態において、ヒト血漿中の４，４’−［フルオロ−（１−Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチレン］ビスベンゾニトリルの濃度は、定量化の下限（ＬＬＯＱ）が０．０２５ｎｇ／ｍＬである有効なＬＣ−ＭＳ／ＭＳ方法を使用して分析される。
【００６７】
本明細書で使用される場合、特別な見かけ排出半減期に関係する「約」という用語は、特に記述されている見かけ排出半減期のプラス／マイナス２０％ｗ／ｗ、好ましくはプラス／マイナス１５％ｗ／ｗ以下の範囲における見かけ排出半減期の意味を有するものとする。一実施形態において、特別な見かけ排出半減期に関係する「約」という用語は、約１４日の見かけ排出半減期には「プラス／マイナス２日」から、約３０日の見かけ排出半減期には「プラス／マイナス５日」の意味を有するものとする。約２０日の見かけ排出半減期は、２０日「プラス／マイナス３日」の見かけ排出半減期を指すものとし、約２５日の見かけ排出半減期は、２５日「プラス／マイナス４日」の見かけ排出半減期を指すものとし、約３０日の見かけ排出半減期は、３０日「プラス／マイナス５日」の見かけ排出半減期を指すものとする。
【００６８】
本明細書で使用される場合、「処置期間（治療期間（treatment period））」という用語は、該化合物が患者に投与される時間の期間の長さを指す。「少なくとも約２ヶ月の処置期間」という語句は、該化合物が連続的に（投薬レジメンに従って）少なくとも２ヶ月間、しかし潜在的にはより長い、例えば連続的に少なくとも３ヶ月、４ヶ月、５ヶ月、６ヶ月、７ヶ月、８ヶ月、９ヶ月、１０ヶ月、１１ヶ月などの間も投与されるものとするという意味を有するものとする。一般に、処置は１２ヶ月の時間の期間も超えることがあり、即ち、該化合物は連続的な長期処置が考えられ得る。しかしながら、より短い処置期間または間欠的治療期間が得策である状況があり得る。
【００６９】
本明細書で使用される場合、処置期間の特別な長さに関係する「約」という用語は、毎月の処置には「プラス／マイナス５日」の意味を有するものとする、即ち、「約２ヶ月」の処置期間は、２ヶ月プラス／マイナス１０日の処置期間を指すものとし、「約３ヶ月」の処置期間は、３ヶ月プラス／マイナス１５日の処置期間を指すものとするなどである。
【発明を実施するための形態】
【００７０】
発明の詳細な説明
アロマターゼ阻害剤４，４’−［フルオロ−（１−Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチレン］ビスベンゾニトリルは、テストステロンレベルの増加を必要としている男性患者、特に、過体重もしくは肥満である、および／または性腺機能低下症、特に低ゴナドトロピン性性腺機能低下症を患う男性患者の要求に特異的に対処する潜在的可能性を有することがここで示される。
【００７１】
アロマターゼ酵素は、内因性テストステロンからエストラジオールへの変換を触媒し、さらに特に、過剰の脂肪組織中に存在する。上昇した血清エストラジオールレベルは下垂体のＬＨ分泌を阻害し、それによって血清テストステロンレベルを低減することができる。高選択的アロマターゼ阻害剤である４，４’−［フルオロ−（１−Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチレン］ビスベンゾニトリルの投与は、テストステロンからエストロン、硫酸エストロンおよびエストラジオールへの変換の用量依存性低減、ならびにそれによって内因性テストステロンレベルの増加を示す。
【００７２】
性腺機能低下症のための従来の医学治療が、テストステロンを補うことまたはＨＣＧもしくはゴナドトロピンの投与によって功を奏する一方で、４，４’−［フルオロ−（１−Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチレン］ビスベンゾニトリルの投与は、アロマターゼによるテストステロン変換、特に脂肪組織中のアロマターゼによる局所的テストステロン変換、特に過体重または肥満の患者を標的とすることを阻害する。男性における、特に過体重または肥満の男性におけるテストステロン欠乏症は、インスリン抵抗性、グルコース不耐性および脂質異常を含む代謝異常をしばしば伴って、メタボリック症候群、ＩＩ型糖尿病および心血管疾患の発生率の増加の一因となるので、４，４’−［フルオロ−（１−Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチレン］−ビスベンゾニトリルの投与は、この患者集団に特に適当であると考えられる。
【００７３】
したがって、４，４’−［フルオロ−（１−Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチレン］−ビスベンゾニトリルの投与は、全ての部位で、しかしながら特に脂肪組織中で、テストステロンからエストロゲンへの変換の阻害を介して、確認された低ゴナドトロピン性性腺機能低下症を有する過体重または肥満の男性患者における処置効力の改善に至る。投与は、患者がインスリン抵抗性、グルコース不耐性および脂質異常症（dyslipidaemia）から選択される１種または複数の障害で苦しむ場合に特に有用であると考えられる。４，４’−［フルオロ−（１−Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチレン］ビスベンゾニトリルの投与によってテストステロンレベルを増加させることは、インスリン感受性を改善すること、グルコース代謝を改善すること、および／またはこの患者集団中の脂質プロファイルを改善することに特に有用であると考えられる。
【００７４】
特に、４，４’−［フルオロ−（１−Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチレン］−ビスベンゾニトリルの投与は、テストステロンレベルを正常化することによって、低ゴナドトロピン性性腺機能低下症を有する過体重または肥満の男性患者におけるインスリン感受性を有効に改善すると考えられる。加えて、本発明による処置は、糖血制御（glycaemic control）の改善でインスリン感受性を改善し（より低い食後のグルコース、より低いＨｂＡ１ｃレベルによって測定可能である）、前糖尿病から糖尿病への進行を予防し、体脂肪量の低減を支援し、除体脂肪量（body lean mass）を改善すると思われる。
【００７５】
さらに、４，４’−［フルオロ−（１−Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチレン］−ビスベンゾニトリルの投与は、性腺機能低下症を伴う他の状態（性欲の減少、自然勃起の減少、勃起機能不全、受精能の減少、体毛の損失、剃毛の低減、エネルギーの欠如、疲労、認知の低下、うつ病、気分の変化、低い骨密度、骨折リスクの増加、筋肉量の減少、筋力の減少、腹部脂肪量の増加、身体能力（body performance capacity）の制限および心血管リスクが挙げられるが、これらに限定されない）を予防、改善または処置すると考えられる。
【００７６】
本発明による４，４’−［フルオロ−（１−Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチレン］−ビスベンゾニトリルの投与は、男性患者が筋肉量および筋力の増加を必要としている場合、患者が身体組成の標準化（normalized body composition）を必要としている場合、患者が（ウエスト周囲および／またはウエスト／ヒップ周囲比によって判定される通りの）腹部脂肪量の減少を必要としている場合、患者が性的機能および欲望の改善を必要としている場合、患者が受精能の増加を必要としている場合、および／または患者が骨密度の増加を必要としている場合にも有用であると考えられる。
【００７７】
４，４’−［フルオロ−（１−Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチレン］ビスベンゾニトリルは、アロマターゼの強力かつ選択的な阻害剤である。アロマターゼ阻害に関するＩＣ５０値およびＫｉ値は、ヒトの胎盤ミクロソーム画分中で決定され、該化合物がおよそ６．２ｎＭのＩＣ５０を有する競合的阻害剤であることを示した［Batzl-Hartmannら、1994］。
【００７８】
雌イヌおよび雄イヌにおける４，４’−［フルオロ−（１−Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチレン］ビスベンゾニトリルの毒物学的研究は、雄イヌと雌イヌとの間に曝露の一貫した差異がないことを示した（ＡＵＣおよびＣｍａｘ）。Ｔｍａｘ値は、投与後１時間から２４時間を範囲とした。概して、Ｃｍａｘレベルにおける動物間変動は小さかった。概して、４週または２２週間の４，４’−［フルオロ−（１−Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチレン］ビスベンゾニトリルの毎週の経口投薬に続いて、化合物に対する平均血漿曝露（mean plasma exposure）は、試験された全ての用量レベルで単回用量後に観察されたものと同様であり、薬物蓄積がないことを示した。曝露における増加（ＡＵＣおよびＣｍａｘ）は、概して、試験される全ての用量レベルで、４，４’−［フルオロ−（１−Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチレン］ビスベンゾニトリルの単回および複数の用量後の雄イヌおよび雌イヌに対する用量増加と比例した。さらに、投薬の１週、４週および１２週後の雄イヌの血清におけるテストステロンレベルの測定は、全ての用量レベルで劇的に上昇したテストステロンレベルを示し、４，４’−［フルオロ−（１−Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチレン］ビスベンゾニトリルの潜在的可能性を実証した。
【００７９】
ヒトにおいて、該化合物は初めに、安全性および忍容性を判定するためにヒト雌性ボランティアにおける単回漸増用量プロトコールにおいて（実施例３を参照のこと）、ならびに該薬物の組織半減期を決定するために１４Ｃ−４，４’−［フルオロ−（１−Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチレン］ビスベンゾニトリルＡＤＭＥ研究（実施例４）において研究された。第１の研究は、中央値Ｔｍａｘが服用１時間内に生じ、半減期が０．０１ｍｇより上の用量で極めて長く、およそ２５日であることを示した。閉経後の女性におけるヒトＡＤＭＥ研究において、該化合物は、同じクリアランスパターンを用いて、血漿への曝露と比較して１〜３倍の速度で脂肪組織中に蓄積した。性腺機能低下症を有する過体重または肥満の低ゴナドトロピン性男性における過剰のアロマターゼ活性が主に脂肪組織中に生じるとすると、４，４’−［フルオロ−（１−Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチレン］ビスベンゾニトリルは、アロマターゼ活性の最適な抑制のための理想的な薬物動態学的分布プロファイルを有すると考えられる。脂肪のアロマターゼ活性の抑制は、血清エストラジオールの低減、ＬＨおよびＦＳＨの増加、ならびに血清テストステロンにおける増加をもたらすと推定される。
【００８０】
性腺機能低下症を有する肥満の低ゴナドトロピン性男性患者の処置のための４，４’−［フルオロ−（１−Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチレン］ビスベンゾニトリルの進行中の研究は、標的患者集団における新たな処置レジメンの有効性を示す（実施例５）。
【００８１】
性腺機能低下症を有する過体重または肥満の低ゴナドトロピン性男性患者の処置のための４，４’−［フルオロ−（１−Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチレン］ビスベンゾニトリルの有効量は、用量当たり約０．０００５ｍｇから約５．０ｍｇ、好ましくは約０．０００５ｍｇから約２．０ｍｇ、好ましくは約０．００１ｍｇから約１．０ｍｇ、より好ましくは約０．００５ｍｇから約０．５ｍｇ、最も好ましくは約０．０１ｍｇから約０．１ｍｇ、約０．００５ｍｇから０．０５ｍｇ未満の４，４’−［フルオロ−（１−Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチレン］ビスベンゾニトリルの範囲であると考えられる。一実施形態において、該有効用量は、用量当たり０．０００５ｍｇ、０．００１ｍｇ、０．００５ｍｇまたは０．０１ｍｇより高いが、２．０ｍｇ、１．０ｍｇ、０．５ｍｇ、０．１ｍｇ、または０．０５ｍｇより低い４，４’−［フルオロ−（１−Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチレン］ビスベンゾニトリルであると考えられる。代替実施形態において、該有効用量は、約０．００５ｍｇから０．０１ｍｇ未満の範囲であると考えられる。
【００８２】
別の実施形態において、定義されている負荷用量の４，４’−［フルオロ−（１−Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチレン］ビスベンゾニトリルで処置を開始し、次いで、単回用量後（例えば、単回用量後の１日、２日、３日、４日、５日もしくは６日後、または６日を超えた後も）のテストステロン応答を判定し、処置レジメン（例えば日用量、週用量、または月用量）に従う次の用量を、急性のテストステロン応答に基づいて上げたりまたは下げたり調整することが考えられ得る。本発明の一実施形態において、４，４’−［フルオロ−（１−Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチレン］ビスベンゾニトリル用量の負荷用量は０．３ｍｇ、続いて０．１ｍｇの週用量である。
【００８３】
本発明は、追加の受益者処置効果（additional beneficiary treatment effect）を有する、性腺機能低下症のテストステロン欠損による症状の軽減を提供する最適化処置レジメンを開示する。特に性機能低下の男性患者に適当であるアロマターゼ阻害剤の開発は、この疾患のための新規な処置選択肢を提供する。本発明は特に、伴われる症状および障害を有する過体重または肥満の低ゴナドトロピン性性機能低下の男性患者に対処する。
【００８４】
したがって、本発明は、テストステロンレベルの増加を必要としている男性患者の処置における化合物４，４’−［フルオロ−（１−Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチレン］ビスベンゾニトリルの使用に関する。一実施形態において、本発明は、肥満または過体重の男性患者の処置における化合物４，４’−［フルオロ−（１−Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチレン］ビスベンゾニトリルの使用に関する。
【００８５】
一実施形態において、本発明は、男性患者における性腺機能低下症、好ましくは男性患者における低ゴナドトロピン性性腺機能低下症、最も好ましくは過体重または肥満の男性患者における低ゴナドトロピン性性腺機能低下症の処置における化合物４，４’−［フルオロ−（１−Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチレン］ビスベンゾニトリルの使用に関する。
【００８６】
さらに、本発明は、テストステロンレベルの増加を必要としている男性患者の処置における化合物４，４’−［フルオロ−（１−Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチレン］ビスベンゾニトリルの使用であって、該化合物が用量当たり約０．０００５ｍｇから約５．０ｍｇ、好ましくは約０．０００５ｍｇから約２．０ｍｇの４，４’−［フルオロ−（１−Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチレン］−ビスベンゾニトリルを含む形態で提供され、１日約１回から６０日毎に約１回を範囲とする投薬周期性を有する投薬レジメンに従った投与用である使用に関する。
【００８７】
本発明の文脈において、「（．．．）の処置における化合物４，４’−［フルオロ−（１−Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチレン］ビスベンゾニトリルの使用」という文言は、「（．．．）の処置における使用のための化合物４，４’−［フルオロ−（１−Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチレン］ビスベンゾニトリル」として、または「（．．．）の処置のための医薬の製造のための化合物４，４’−［フルオロ−（１−Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチレン］ビスベンゾニトリルの使用」のいずれかとして解釈されるものとする。両方の意味は同等に本発明の範囲内と企図される。
【００８８】
一実施形態において、患者は、ヒト男性患者、好ましくは過体重または肥満のヒト男性患者である。過体重または肥満のヒト男性患者の処置は、性腺機能低下症および伴われる状態に関するのが最も好ましく、しかしながら、テストステロンの増加を必要としている他の男性患者の処置も、適切な場合に企図され得る。
【００８９】
一実施形態において、テストステロンレベルの増加を必要としている男性患者は、性腺機能低下症、好ましくは低ゴナドトロピン性性腺機能低下症を患う。特に、本発明は、肥満または過体重のヒト男性患者における低ゴナドトロピン性性腺機能低下症の処置に関する。
【００９０】
一実施形態において、本発明は、テストステロンレベルを増加、好ましくは正常化するための、上述の患者集団における該化合物の使用に関する。特に、低ゴナドトロピン性性腺機能低下症を有する過体重または肥満の男性患者におけるテストステロンレベルを増加、好ましくは正常化することが考えられる。
【００９１】
低い血清テストステロン濃度は、特に過体重または肥満の男性におけるメタボリック症候群およびＩＩ型糖尿病を予測するか、またはこれらと関連する。
【００９２】
したがって、一実施形態において、本発明は、上述の患者における、好ましくは性腺機能低下症または低ゴナドトロピン性性腺機能低下症を患う患者における、好ましくは性腺機能低下症または低ゴナドトロピン性性腺機能低下症を患う過体重または肥満の患者における、メタボリック症候群、ＩＩ型糖尿病、肥満および心血管疾患から選択される１種または複数の障害の予防または処置のための該化合物の使用に関する。
【００９３】
別の実施形態において、本発明は、上述の患者における、好ましくは性腺機能低下症または低ゴナドトロピン性性腺機能低下症を患う患者における、好ましくは性腺機能低下症または低ゴナドトロピン性性腺機能低下症を患う過体重または肥満の患者における、インスリン抵抗性、グルコース不耐性および脂質異常症から選択される１種または複数の障害の予防または処置のための該化合物の使用に関する。
【００９４】
さらなる実施形態において、本発明は、上述の患者における、好ましくは性腺機能低下症または低ゴナドトロピン性性腺機能低下症を患う患者における、好ましくは性腺機能低下症または低ゴナドトロピン性性腺機能低下症を患う過体重または肥満の患者における、インスリン感受性および／またはグルコース代謝および／または脂質プロファイルの改善のための該化合物の使用に関する。
【００９５】
加えて、本発明は、性欲の減少、自然勃起の減少、勃起機能不全、受精能の減少、体毛の損失、剃毛の低減、エネルギーの欠如、疲労、認知の低下、うつ病、気分の変化、低い骨密度、骨折リスクの増加、筋肉量の減少、筋力の減少、腹部脂肪量の増加および身体能力の制限からなる群から選択される１種または複数の障害の予防または処置のための該化合物の使用に関し、ここで、患者はテストステロンレベルの増加を必要としている。特に、患者は、性腺機能低下症または低ゴナドトロピン性性腺機能低下症、好ましくは過体重または肥満の低ゴナドトロピン性性腺機能低下症を有する。
【００９６】
本明細書において定義されている通りの化合物の使用に関する本発明のさらなる実施形態において、該化合物は、用量当たり約０．０００５ｍｇから約５．０ｍｇ、好ましくは約０．０００５ｍｇから約２．０ｍｇの４，４’−［フルオロ−（１−Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチレン］ビスベンゾニトリルを含む形態で提供される。例えば、該化合物は、用量当たり約０．０００５ｍｇ、約０．００１ｍｇ、約０．００５ｍｇ、約０．００６ｍｇ、約０．００７ｍｇ、約０．００８ｍｇ、約０．００９ｍｇ、約０．０１ｍｇ、約０．０１５ｍｇ、約０．０２ｍｇ、約０．０２５ｍｇ、約０．０３ｍｇ、約０．０３５ｍｇ、約０．０４ｍｇ、約０．４５ｍｇ、約０．０５ｍｇ、約０．０６ｍｇ、約０．０７ｍｇ、約０．０８ｍｇ、約０．０９ｍｇ、約０．１ｍｇ、約０．１５ｍｇ、約０．２ｍｇ、約０．２５ｍｇ、約０．３ｍｇ、約０．３５ｍｇ、約０．４ｍｇ、約０．４５ｍｇ、約０．５ｍｇ、約０．７５ｍｇ、約１ｍｇまたは最大限で約２ｍｇもしくは５ｍｇの４，４’−［フルオロ−（１−Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチレン］ビスベンゾニトリルを含む形態で提供することができる。例えば、該化合物は、用量当たり約０．１ｍｇの４，４’−［フルオロ−（１−Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチレン］ビスベンゾニトリルを含む形態で提供することができる。一実施形態において、該化合物は、用量当たり約０．０１ｍｇの４，４’−［フルオロ−（１−Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチレン］ビスベンゾニトリルを含む形態で提供される。
【００９７】
特に、該化合物は、用量当たり約０．０００５ｍｇから約０．５ｍｇの４，４’−［フルオロ−（１−Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチレン］ビスベンゾニトリルを含む形態で、好ましくは用量当たり約０．００１ｍｇから約１．０ｍｇ、より好ましくは約０．００５ｍｇから約０．５ｍｇ、最も好ましくは約０．０１ｍｇから約０．１ｍｇ、または約０．００５ｍｇから０．０５ｍｇ未満の４，４’−［フルオロ−（１−Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチレン］ビスベンゾニトリルを含む形態で提供される。
【００９８】
一実施形態において、該化合物は、１日約１回、好ましくは毎週１回または隔週１回投与される１つの用量から、６０日毎に約１回投与される１つの用量を範囲とする投薬周期性を有する投薬レジメンに従って投与されるべきである。一実施形態において、本発明は、１日約１回、２日毎に約１回、５日毎に約１回、毎週約１回、隔週約１回、３週毎に約１回、４週毎に約１回、毎月約１回および６週毎に約１回、好ましくは毎週約１回または隔週１回投与される１つの用量の投薬周期性を有する投薬レジメンに従った該化合物の使用に関する。
【００９９】
該化合物の使用に関する本発明のさらなる実施形態において、該化合物は、１日約１回、２日毎に約１回、毎週約１回、１０日毎に約１回、隔週約１回、４週毎に約１回、毎月約１回および６週毎に約１回から選択される投薬周期性を有する投薬レジメンに従って投与される、用量当たり約０．０００５ｍｇから約１．０ｍｇを含む、上記で提示されている通りの任意の形態で提供される。特に、該化合物は、毎週約１回、または隔週もしくは約４週毎に１回、または毎月約１回の投薬周期性を有する投薬レジメンに従って投与される、用量当たり約０．０１ｍｇから約０．１ｍｇの４，４’−［フルオロ−（１−Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチレン］ビスベンゾニトリルを含む、例えば用量当たり約０．０１ｍｇ、約０．０２ｍｇ、約０．０３ｍｇ、約０．０４ｍｇ、約０．０５ｍｇ、約０．０６ｍｇ、約０．０７ｍｇ、約０．０８ｍｇまたは約０．０９ｍｇ、好ましくは用量当たり０．１ｍｇを含む形態で提供される。
【０１００】
一部の実施形態において、該化合物は、間欠ベース（intermittent basis）で投与されるべきである。これらの実施形態において、該化合物、例えば約０．０００５ｍｇから約５．０ｍｇ、好ましくは約０．０００５ｍｇから約２．０ｍｇの４，４’−［フルオロ−（１−Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチレン］ビスベンゾニトリルを含む用量は、患者に少なくとも１日投与され、必要に応じて、本明細書において上に記載されている通りの投薬レジメンに従ったさらなる用量が、例えば１日約１回から６０日毎に約１回を範囲とする投薬周期性を有する投薬レジメンで続き、約１日から約６ヶ月またはそれより長い期間、例えば約１日、約２日、約１週、約１０日、約２週、約４週、約１ヶ月、約６週、約２ヶ月、約３ヶ月、約４ヶ月、約５ヶ月または約６ヶ月の期間投薬しない期間が続く。
【０１０１】
本発明の一態様において、化合物４，４’−［フルオロ−（１−Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチレン］ビスベンゾニトリルは経口投与のために提供される。
【０１０２】
本発明の別の態様において、化合物４，４’−［フルオロ−（１−Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチレン］ビスベンゾニトリルは、患者に投与される場合、少なくとも約１４日、少なくとも約２０日、および少なくとも約２５日の見かけ排出半減期を示す。一実施形態において、該化合物は、少なくとも約３０日またはさらに少なくとも３５日の見かけ排出半減期を示すことさえある。別の実施形態において、該化合物は、およそ２２日から２９日の見かけ排出半減期を示すことがある。別の実施形態において、該化合物は、およそ２３日から２７日の見かけ排出半減期を示すことがある。ヒトにおけるこの並外れた長い半減期は、実施例３および４によって実証された。観察された結果は、約１週間の半減期を示す以前のラット実験［Batzl-Hartmannら、1994およびBhatnagarら、1996］に鑑みると完全に予想外であった。ヒトにおける該化合物のこの驚くべき極めて長い半減期は、本発明の特別な投薬スケジュールにつながる。
【０１０３】
本発明の一実施形態において、化合物４，４’−［フルオロ−（１−Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチレン］ビスベンゾニトリルは、本明細書において定義されている通りの患者に、少なくとも約２ヶ月、好ましくは少なくとも約３ヶ月の処置期間の間投与されるべきである。別の実施形態において、本明細書において定義されている通りの化合物の投与は、さらにより長く延長され、連続的な処置のために提供され得る。
【０１０４】
加えて、本発明は、テストステロンレベルの増加を必要としている男性患者の処置のための方法であって、前記患者に有効量の４，４’−［フルオロ−（１−Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチレン］ビスベンゾニトリルを投与する工程を含む方法を指す。
【０１０５】
さらに、本発明は、テストステロンレベルの増加を必要としている男性患者の処置のための方法であって、前記患者に有効量の４，４’−［フルオロ−（１−Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチレン］ビスベンゾニトリルを、約０．０００５ｍｇから約５．０ｍｇの用量で、好ましくは約０．０００５ｍｇから約２．０ｍｇの用量で、１日約１回から６０日毎に約１回を範囲とする投薬周期性を有する投薬レジメンにおいて投与する工程を含む方法に関する。
【０１０６】
一実施形態において、前記男性患者は肥満である。別の実施形態において、前記男性患者は過体重である。別の実施形態において、該方法は、性腺機能低下症または低ゴナドトロピン性性腺機能低下症の処置のためである。特に、処置の方法は、過体重または肥満の男性患者における性腺機能低下症の処置のため、好ましくは過体重または肥満の男性患者における低ゴナドトロピン性性腺機能低下症の処置のためである。
【０１０７】
テストステロンレベルの増加を必要としている前記男性患者は、メタボリック症候群、ＩＩ型糖尿病、肥満および心血管疾患から選択される１種または複数の障害の予防または処置も必要としていることがある。さらなる実施形態において、前記患者は、インスリン抵抗性、グルコース不耐性および脂質異常症から選択されるもう一つの障害（one more disorders）の予防または処置を必要としている。特に、該患者は、インスリン感受性の改善を必要としているか、またはグルコース代謝の改善を必要としているか、または脂質プロファイルの改善を必要としている。
【０１０８】
テストステロンレベルの増加を必要としている前記男性患者は、性欲の減少、自然勃起の減少、勃起機能不全、受精能の減少、体毛の損失、剃毛の低減、エネルギーの欠如、疲労、認知の低下、うつ病、気分の変化、低い骨密度、骨折リスクの増加、筋肉量の減少、筋力の減少、腹部脂肪量の増加、および身体能力の制限からなる群から選択される１種または複数の障害の予防または処置も必要としていることがある。
【０１０９】
さらなる実施形態において、テストステロンレベルの増加を必要とし、および／または性腺機能低下症を患う前記男性患者は、筋肉量および筋力の増加を必要としているか、身体組成の標準化を必要としているか、腹部脂肪量の減少を必要としているか、性的機能および性欲の改善を必要としているか、受精能の増加を必要としている、または骨密度の増加を必要としている。
【０１１０】
さらに、本発明は、テストステロンレベルの増加を必要としている男性患者の処置のための方法であって、前記患者に有効量の４，４’−［フルオロ−（１−Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチレン］ビスベンゾニトリルを投与する工程を含み、ここで、該化合物の投与が、該化合物の投与より前のテストステロンレベルを少なくとも１０％超えてテストステロンレベルを増加させる方法に関する。さらなる実施形態において、該化合物の投与はテストステロンレベルを正常化する。
【０１１１】
前述の疾患の１つの処置のための化合物４，４’−［フルオロ−（１−Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチレン］ビスベンゾニトリルの使用について上記で提示されている全ての実施形態は、この化合物を用いるそれぞれの疾患の処置の上述の方法に必要な変更を加えて適用される。
【０１１２】
したがって、４，４’−［フルオロ−（１−Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチレン］ビスベンゾニトリルの有効量は、用量当たり約０．０００５ｍｇから約５．０ｍｇ、用量当たり約０．０００５ｍｇから約２．０ｍｇ、用量当たり約０．００１ｍｇから約１．０ｍｇ、または用量当たり約０．００５ｍｇから約０．５ｍｇ、例えば用量当たり０．００１ｍｇ、約０．００５ｍｇ、約０．００６ｍｇ、約０．００７ｍｇ、約０．００８ｍｇ、約０．００９ｍｇ、約０．０１ｍｇ、約０．０１５ｍｇ、約０．０２ｍｇ、約０．０２５ｍｇ、約０．０３ｍｇ、約０．０３５ｍｇ、約０．０４ｍｇ、約０．４５ｍｇ、約０．０５ｍｇ、約０．０６ｍｇ、約０．０７ｍｇ、約０．０８ｍｇ、約０．０９ｍｇ、約０．１ｍｇ、約０．１５ｍｇ、約０．２ｍｇ、約０．２５ｍｇ、約０．３ｍｇ、約０．３５ｍｇ、約０．４ｍｇ、約０．４５ｍｇ、約０．５ｍｇであってよい。特に、４，４’−［フルオロ−（１−Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチレン］−ビスベンゾニトリルの有効量は、用量当たり約０．０１ｍｇである。
【０１１３】
用量当たり約０．０００５ｍｇから約５．０ｍｇ、好ましくは用量当たり約０．０００５ｍｇから約２．０ｍｇから選択される４，４’−［フルオロ−（１−Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチレン］ビスベンゾニトリルの有効量は、１日約１回から６０日毎に約１回を範囲とするか、または毎週約１回から毎月約１回を範囲とする投薬周期性を有する投薬レジメンに従って投与することができる。
【０１１４】
より具体的に、用量当たり約０．０００５ｍｇから約５．０ｍｇ、好ましくは用量当たり約０．０００５ｍｇから約２．０ｍｇ、より好ましくは用量当たり約０．０１ｍｇから約０．１ｍｇの４，４’−［フルオロ−（１−Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチレン］ビスベンゾニトリルの有効量は、１日約１回、２日毎に１回、毎週１回、１０日毎に約１回、隔週約１回、４週毎に約１回、毎月約１回、および６週毎に約１回から選択される投薬周期性を有する投薬レジメンに従って投与することができる。用量当たり約０．０１ｍｇから約０．１ｍｇ（例えば、用量当たり約０．０１ｍｇ、約０．０２ｍｇ、約０．０３ｍｇ、約０．０４ｍｇ、約０．０５ｍｇ、約０．０６ｍｇ、約０．０７ｍｇ、約０．０８ｍｇまたは約０．０９ｍｇ）の４，４’−［フルオロ−（１−Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチレン］ビスベンゾニトリルの有効量は、毎週約１回、または隔週１回、または４週毎に１回、または毎月１回の投薬周期性を有する投薬レジメンに従って投与することができる。
【０１１５】
別の実施形態において、該化合物は、本発明の処置方法に従って投与される場合、少なくとも約１４日、好ましくは少なくとも約２０日、より好ましくは少なくとも約２５日、および最も好ましくは少なくとも約３０日の見かけ排出半減期を示す。
【０１１６】
さらなる実施形態において、本発明は、本明細書内に定義されている通りのテストステロンレベルの増加を必要としている男性患者の処置のための方法であって、前記患者に単回用量の４，４’−［フルオロ−（１−Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチレン］ビスベンゾニトリルを投与する工程を含み、前記用量が３日から３０日の期間にわたってテストステロンの有効な血中濃度の増加をもたらす方法に関する。特に、テストステロンの血清濃度は、化合物の投与より前の血清テストステロン濃度を少なくとも１０％超えて増加される。
【０１１７】
化合物４，４’−［フルオロ−（１−Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチレン］ビスベンゾニトリルは、非経口的に（例えば、水性または油性懸濁剤）または経口的に（例えば、錠剤、散剤、カプセル剤、顆粒剤、水性または油性懸濁剤）など、様々な製剤中に提供することができる。好ましくは、該化合物は、経口的に利用可能な製剤中に提供されることで、記載の投薬レジメンに従って投与される。しかしながら、緩徐放出製剤またはデポーもしくは経皮製剤も、化合物を投与するために使用され得る。
【０１１８】
したがって、本発明のさらなる実施形態によると、用量当たり約０．０００５ｍｇから約５．０ｍｇ、好ましくは約０．０００５ｍｇから約２．０ｍｇの４，４’−［フルオロ−（１−Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチレン］ビスベンゾニトリルを、必要に応じて、１種または複数の薬学的に許容される賦形剤と組み合わせて含む経口医薬製剤が提供される。
【０１１９】
一実施形態において、該医薬組成物は、用量当たり約０．００１ｍｇから約１．０ｍｇ、好ましくは約０．００５ｍｇから約０．５ｍｇ、より好ましくは約０．０１ｍｇから約０．１ｍｇ、例えば約０．０２ｍｇ、約０．０３ｍｇ、約０．０４ｍｇ、約０．０５ｍｇ、約０．０６ｍｇ、約０．０７ｍｇ、約０．０８ｍｇ、または約０．０９ｍｇ、最も好ましくは約０．０１ｍｇの４，４’−［フルオロ−（１−Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチレン］ビスベンゾニトリルを含む。
【０１２０】
本発明の医薬製剤を調製するため、不活性な薬学的に許容される賦形剤が、固体または液体のいずれかであってよい組成物の構成成分に添加されてよい。固体形態調製物は、散剤、錠剤、分散性顆粒剤、カプセル剤およびカシェを含む。
【０１２１】
固体の薬学的に許容される賦形剤は、担体、希釈剤、香味剤、可溶化剤、滑沢剤、懸濁剤、バインダー、および／または錠剤崩壊剤として作用することができる１種または複数の物質であってよく、それはカプセル化材料であってもよい。
【０１２２】
散剤において、微粉化固体賦形剤は、微粉化された活性構成成分との混合物中で提供される。錠剤において、活性構成成分は、必要な結合特性を有する賦形剤と適当な割合で混合され、所望の形状およびサイズにコンパクト化される。
【０１２３】
適当な賦形剤としては、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ラクトース、ラクトース一水和物、糖、ペクチン、デキストリン、デンプン、トラガカント、微結晶性セルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、コーンスターチ、コロイド状無水シリカ、二酸化チタン、低溶融ワックスおよびカカオ脂などが挙げられる。
【０１２４】
製剤という用語には、活性化合物（他の担体を含むまたは含まない）が担体によって囲まれ、したがってそれと会合しているカプセル剤を提供する、活性構成成分（単数または複数）と担体としてのカプセル化材料との混合物が含まれると意図される。同様に、カシェも含まれる。錠剤、散剤、カシェ、およびカプセル剤は、経口投与に適当な固体剤形（dosage form）として使用できる。
【０１２５】
液状形態組成物としては、溶液、懸濁液、およびエマルジョンが挙げられる。活性化合物の滅菌水または水−プロピレングリコール溶液は、非経口投与に適当な液体調製物の例として記述することができる。液体組成物は、水性ポリエチレングリコール溶液中の溶液で製剤することもできる。経口投与の水溶液は、活性構成成分を水中に溶解させること、および所望される通りの適当な着色剤、香味剤、安定剤、および増粘化剤を添加することによって調製することができる。経口使用のための水性懸濁液は、微粉化された活性構成成分を水中に、天然合成ガム（natural synthetic gum）、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、および医薬製剤技術に知られている他の懸濁剤などの粘稠材料と一緒に分散することによって作製することができる。
【０１２６】
該医薬製剤は単位剤形であってよい。こうした形態において、該組成物は、活性構成成分（単数または複数）の適切な定量を含有する単位用量に分割される。単位剤形はパッケージ化された調製物であってよく、パッケージは調製物、例えば、パケット化された錠剤、カプセル、およびバイアルまたはアンプル中の粉末の個別定量を含有する。単位剤形は、カプセル剤、カシェまたは錠剤それ自体であってもよく、またはそれは、これらのパッケージ化された形態の任意のものの適切な数であってよい。
【０１２７】
さらなる実施形態において、本発明は、患者に投与されると、少なくとも約１４日、好ましくは少なくとも約２０日、より好ましくは少なくとも約２５日および最も好ましくは少なくとも約３０日の４，４’−［フルオロ−（１−Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチレン］ビスベンゾニトリルの見かけ排出半減期を示す、上記で提示されている通りの経口医薬組成物に関する。一実施形態において、該化合物は、少なくとも約３０日の見かけ排出半減期を示すことさえある。別の実施形態において、該化合物は、およそ２２日から２９日の見かけ排出半減期を示すことがある。
【０１２８】
別の実施形態において、本発明は、（ｉ）本明細書内に定義されている通りの化合物４，４’−［フルオロ−（１−Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチレン］ビスベンゾニトリルを含む医薬組成物と、（ｉｉ）テストステロンレベルの増加を必要としている男性患者の処置のため、特に男性患者、好ましくは過体重または肥満の男性患者における性腺機能低下症または低ゴナドトロピン性性腺機能低下症の処置のための前記医薬組成物をどのように投与するかの指示とを一緒に含む部分のキットを指す。これらの指示は、下記でより詳細に提示されている通り、該化合物がどのように投与されるべきかの投薬レジメンを詳細に説明する。
【０１２９】
さらなる実施形態において、本発明は、（ｉ）用量当たり約０．０００５ｍｇから約５．０ｍｇ、好ましくは約０．０００５ｍｇから約２．０ｍｇ、好ましくは約０．００１ｍｇから約１．０ｍｇ、より好ましくは約０．００５ｍｇから約０．５ｍｇ、最も好ましくは約０．０１ｍｇから約０．１ｍｇ、または約０．００５ｍｇから０．０１ｍｇ未満の４，４’−［フルオロ−（１−Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチレン］ビスベンゾニトリルを含む医薬組成物と、（ｉｉ）前記医薬組成物をどのように投与するかの指示とを一緒に含む部分のキットを指す。これらの指示は、下記でより詳細に提示されている通り、該化合物がどのように投与されるべきかの投薬レジメンを詳細に説明する。
【０１３０】
さらなる実施形態において、本明細書内で定義されている通りの部分のキットは、医薬組成物が、テストステロンレベルの増加を必要としている男性患者の処置のため、特に、男性患者、好ましくは過体重または肥満の男性患者における性腺機能低下症または低ゴナドトロピン性性腺機能低下症の処置のためであることを明記している指示を含む。特に、該指示は、該医薬組成物が、１日約１回から６０日毎に約１回を範囲とする投薬周期性を有する投薬レジメン、好ましくは２日毎に約１回、５日毎に約１回、毎週約１回、隔週約１回、３週毎に約１回、４週毎に約１回、毎月約１回および６週毎に約１回、好ましくは毎週約１回または隔週１回の投薬周期性を有する投薬レジメンから選択される投薬レジメンに従って投与されるべきであることを明記している。
【０１３１】
別の実施形態において、部分のキットの指示は、パンフレットとして、または医薬組成物のパッケージ材上の印刷物の形態でのいずれかで提供される。
【０１３２】
この発明はさらに、限定すると解釈されるべきではない以下の実施例によって例示される。
【実施例】
【０１３３】
実施例１：４，４’−［フルオロ−（１−Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチレン］ビスベンゾニトリルの調製
以下の実施例は、Langら、米国特許第５，６３７，６０５号内に開示されている通りの、４，４’−［フルオロ−（１−Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチレン］ビスベンゾニトリル（４−［α−４−シアノフェニル）−α−フルオロ−１−１，２，４−トリアゾリル）−メチル］−ベンゾニトリルまたはＣＧＰ４７６４５としても知られている）の合成のための方法を記載する。
【０１３４】
トルエン１．６ｍｌ中のカリウムヘキサメチルジシラザン０．８ｍｍｏｌの溶液を、５ｍｌのＴＨＦで希釈し、−７８℃に冷却した後、３ｍｌのＴＨＦ中の４−［α−（４−シアノフェニル）−１−（１，２，４−トリアゾリル）メチル］−ベンゾニトリル（ＥＰ−Ａ−２３６９４０、Ｅｘ．２０ａを参照のこと）１９０ｍｇの溶液をそこに添加する。１時間の間同じ温度で撹拌した後、そこで、暗赤色の溶液に、３ｍｌのＴＨＦ中のＮ−フルオロ−ジメチルサッカリンスルタム３０１ｍｇを滴下により添加する。−７８℃でさらに１．５時間後、反応混合物を１時間以内に室温に加熱し、水中のアンモニウムクロリドの飽和溶液上へ注ぎ、次いで塩化メチレンで抽出する。塩化マグネシウム上での乾燥および蒸発による溶媒の濃縮で粗製生成物が生成され、これをフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン／酢酸エチルを９：１、４：１から１：１）の手段によって精製する。ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ＣＨＣｌ３／メタノールを９：１、Ｒｆ＝０．８５）；ＩＲ（ＫＢｒ）：２２２０ｃｍ−１；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）＝７．４６および７．７６（８Ｈ，ｍ）、８．０７（１Ｈ，ｓ）、８．１６（１Ｈ，ｓ）。
【０１３５】
Langら、米国特許第５，３７６，６６９号に記載されている４−［α−４−シアノフェニル）−α−フルオロ−１−１，２，４−トリアゾリル）−メチル］−ベンゾニトリルの調製に関連の全ての開示を、本明細書によって参照により本明細書に組み込む。
【０１３６】
上記段落は、ＥＰ−Ａ−２３６９４０、Ｅｘ．２０ａを指す。ＥＰ−２３６９４０の米国対応特許は、Bowman、米国特許第４，７４９，７１３号である。ＥＰ−Ａ−２３６９４０（米国対応特許第４，７４９，７１３号）の実施例２０（ａ）は、４−［１−（１，２，４−トリアゾリル）−メチル］−ベンゾニトリルと、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドおよび４−フルオロベンゾニトリルとを、米国特許第４，７４９，７１３号の実施例２における手順に従って反応させることで、４−［α−（４−シアノフェニル）−１−（１，２，４−トリアゾリル）−メチル］ベンゾニトリル、ｍ．ｐ．１８１℃〜１８３℃が生成されることを明記している。
【０１３７】
米国特許第４，７４９，７１３号の実施例２の手順は、ジメチルホルムアミド（５００ｍＬ）中のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（６１．６ｇ）の懸濁液を撹拌し、−１０℃に冷却（氷−塩浴）し、ジメチルホルムアミド（２５０ｍＬ）中の４−（１−イミダゾリルメチル）−ベンゾニトリル（４５．６ｇ）の溶液を、反応温度が０℃より低いままであるように添加することを提供している。その結果として得られた溶液を０℃で０．５時間の間撹拌し、次いで、反応温度を５℃より低く保持しながら、ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）中の４−フルオロベンゾニトリル（３８．３ｇ）の溶液を添加する。０．７５時間後に、反応混合物を十分な３Ｎ塩酸の添加によってｐＨ７に中和し、溶媒の大半を次いで減圧下で除去する。残渣を水（５００ｍＬ）で希釈し、粗製生成物を酢酸エチル（３×２００ｍＬ）に抽出する。合わせた抽出物を次いで３Ｎ塩酸（３×１５０ｍＬ）で抽出し、後者の酸抽出物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で洗浄した後、溶液を６Ｎ水酸化アンモニアで塩基性（ｐＨ８）にし、生成物を酢酸エチル（３×１５０ｍＬ）に再び抽出する。合わせた抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、木炭での処理によって脱色し、次いで蒸発させることで、粗製４−［α−（４−シアノフェニル）−１−イミダゾリルメチル］−ベンゾニトリルが油として得られる。この材料をイソプロパノール（２５０ｍＬ）中に溶解し、温溶液をコハク酸（１４．４ｇ）とともに撹拌する。ジエチルエーテル（１００ｍＬ）で希釈および周囲温度で撹拌すると、ヘミコハク酸塩が分離する。この塩を濾別し、少し冷たいイソプロパノールで洗浄し、次いで風乾することで、４−［α−（４−シアノフェニル）−１−イミダゾリルメチル］−ベンゾニトリルヘミスクシネート、ｍ．ｐ．１４９℃〜１５０℃が得られる。該ヘミフマル酸塩はｍ．ｐ．１５７℃〜１５８℃を有する。
【０１３８】
Bowman、米国特許第４，７４９，７１３号に記載されている４−［α−（４−シアノフェニル）−１−（１，２，４−トリアゾリル）−メチル］ベンゾニトリルの調製に関連の全ての開示を、本明細書によって参照により本明細書に組み込む。
【０１３９】
実施例２：４，４’−［フルオロ−（１−Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチレン］ビスベンゾニトリル（ＣＧＰ４７６４５）の製剤
４，４’−［フルオロ−（１−Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチレン］ビスベンゾニトリル（ＣＧＰ４７６４５）を、経口投与のための即時放出剤形を代表する硬ゼラチンカプセル剤の形態で提供する。該剤形は、白色から黄色がかった粉末を、サイズ１または３のピンクの不透明カプセル中に含有する硬ゼラチンカプセル剤である。硬ゼラチンカプセル１つ当たり０．１ｍｇ、０．５ｍｇまたは１．０ｍｇのＣＧＰ４７６４５を含有する３つの強度を提供する。硬ゼラチンカプセル剤を調製するために使用される賦形剤は、ラクトース、微結晶性セルロース、コーン（トウモロコシ）デンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、コロイド状二酸化ケイ素である。全ての賦形剤は、適用可能な概要モノグラフ（compendial monograph）（Ph.Eur.、NF）の要件に適合する。硬ゼラチンカプセル剤を、小児用安全スクリューキャップクロージャーが備えられているアルミニウム誘導シール付きＨＤＰＥ瓶中にパッケージ化する。
【０１４０】
ＣＧＰ４７６４５を含有する硬ゼラチンカプセル剤を、以下のプロセスによって調製する。下記表２に示されている通りの最終組成物を生成するためのそれぞれの量における必要な賦形剤、およびＣＧＰ４７６４５薬物物質の適切な量を秤量する。次いで、コーンスターチのおよそ５０％を適当な容器中に充填し、薬物物質、続いてコーンスターチの残り５０％を添加することで、トウモロコシデンプンの２つの層の間の薬物物質のサンドイッチが得られる。この混合物をブレンドし、篩い分けすることで、薬物物質（ＤＳ）プレミックスを生成する。残りの賦形剤（微結晶性セルロース、スプレー乾燥したラクトース、デンプングリコール酸ナトリウム、およびコロイド状二酸化ケイ素［Ａｅｒｏｓｉｌ（登録商標）２００］）を混合し、篩い分けし、適当な容器に移す。次いで、篩い分けした賦形剤を含有する容器にＤＳプレミックスを添加し、混合物を一緒にブレンドする。最終的に、ＤＳを含有するブレンドに、予め篩い分けしたステアリン酸マグネシウムを添加し、この混合物を再びブレンドすることで、最終ブレンドが生成される。最終ブレンドを硬ゼラチンカプセルに充填する。
【０１４１】
以下の表２は、０．１ｍｇ、０．５、１ｍｇおよび１０ｍｇの強度のＣＧＰ４７６４５硬ゼラチンカプセル剤の組成を示している。
【０１４２】
【表１】
2014528932.tif 000003
【０１４３】
実施例３：４，４’−［フルオロ−（１−Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチレン］ビスベンゾニトリル（ＣＧＰ４７６４５）の単回漸増用量研究
これは、４，４’−［フルオロ−（１−Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチレン］ビスベンゾニトリル（ＣＧＰ４７６４５）の単回用量の安全性および忍容性、ＰＫおよびＰＤ効果を判定するための、閉経前および閉経後の女性における無作為化二重盲検のプラセボおよび活性制御化された単回漸増用量研究であった。６：２のＣＧＰ４７６４５：プラセボに無作為化した８人の閉経後の被験体の８コホートがあり、彼女らは０．０１ｍｇの用量で開始するＣＧＰ４７６４５の単回用量を受け、毒性曝露範囲の限界に達する２０ｍｇを完遂した。患者は、０．１ｍｇ、１ｍｇおよび１０ｍｇの薬物物質を含有する硬ゼラチンカプセルまたは適切な揃いのプラセボカプセルのいずれかを受けた。最も低い２つの投薬コホートには、０．０１および０．０３の投薬強度を投薬するためのＣＧＰ４７６４５経口溶液を再構成するために、０．１ｍｇ薬物含有カプセルを使用した（コホート１および２）。
【０１４４】
最小毒性用量（ＭＴＤ）には達しなかった。出産の潜在的可能性がない８人の閉経前の被験体の単一コホート（コホート９番）がＣＧＰ４７６４５を０．１ｍｇまたはプラセボを受け、６：２に無作為化され、１つの最後のコホートが、ＰＤ測定のための内部陽性対照コホートとしてレトロゾール２．５ｍｇを受けた。表３は、この研究から得られた濃度−時間プロファイルの予備的分析に基づくＰＫパラメータを示している。
【０１４５】
【表２】
2014528932.tif 000004
【０１４６】
ＣＧＰ４７６４５は、エストロン、硫酸エストロンおよびエストラジオールの用量比例薬物動態および用量依存阻害を呈した。閉経後の女性と閉経前の女性との間で、ＣＧＰ４７６４５薬物動態における差異は観察されなかった。ＣＧＰ４７６４５は０．５〜２時間のＴｍａｘで急速に吸収される。中央値Ｔｍａｘは、服用の１時間以内で生じた。ＣｍａｘおよびＡＵＣの両方が用量比例方式で増加した。ＣＧＰ４７６４５は、１０〜３０％の低い被験体間変動、および２３日から２７日の範囲で完全に予想外の長い半減期を呈した。
【０１４７】
閉経後の女性において、該研究は、０．１ｍｇおよび０．３ｍｇの用量ですでにレトロゾールと少なくとも等しいエストロン抑制を有するＰＤパラメータにおける効力の証拠を示した。閉経後の女性において、一過性のエストロゲン抑制が見られた最も低い単回用量は０．０１ｍｇであり、化学ルミネッセンスまたは放射イムノアッセイを使用して、閉経後の女性において最大のエストロゲン抑制が観察された最も低い単回用量は０．１ｍｇであった。ステロイドホルモンの合成または代謝に関与した他の酵素の阻害は観察されず、特に、２４時間の尿回収において、アンドロゲンレベル、プロゲステロン、アルドステロン、コルチゾール、ＡＣＴＨ、または１７−ケトもしくは１７−ＯＨステロイドにおける変化はなかった。ＤＥＸＡによって決定された骨密度およびＴスコアに関する個々のリストの最終概説は、３ｍｇ以下の用量を受けたＣＧＰ４７６４５コホートにおける、またはレトロゾール２．５ｍｇのコホート内における被験体に関して、時間経過による骨密度の注目すべき変化はなかったことを示した。１０ｍｇおよび２０ｍｇの用量コホートにおける被験体に関して、ベースラインと比較した６ヶ月で、骨密度における小さいが臨床的に有意な減少が腰椎にはあったがヒップにはなかった。
【０１４８】
実施例４：健康な閉経後の女性における１ｍｇの１４Ｃ−４，４’−［フルオロ−（１−Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチレン］ビスベンゾニトリルの単回経口用量の薬物動態−ＡＤＭＥ研究
該研究は、８人の健康な閉経後の女性の単回用量、単一群、非盲検ＡＤＭＥ研究であった。研究に登録された被験体は、１４Ｃ−ＣＧＰ４７６４５の１０μＣｉで標識された１ｍｇのＣＧＰ４７６４５を受けた。１ｍｇのＣＧＰ４７６４５の薬物用量は、他のアロマターゼ阻害剤に利用可能な動物ＡＤＭＥ情報および投与量情報に基づいて、おそらく治療的に関連しているとして選択された。研究設計は、２８日のスクリーニング期間、１日のベースライン訪問（１日目）、１日目の入院から始まり７日目の退院までの居住期間、１４日目（±１）および２１日目（±１）の、ＰＫ採血のための２日の外来患者訪問、２日の被験体特定脂肪組織回収訪問、および研究終了時の６ヶ月安全追跡訪問からなっていた。
【０１４９】
この研究の主要な目的は、末梢組織標的の測定として腹部脂肪組織中へのＣＧＰ４７６４５の分配を判定すること、およびより長いＴ１／２代謝物があり得るかどうか判定すること、ならびに代謝プロフィールを解明し、排泄の経路および質量バランスに関する情報を得ることであった。脂肪組織試料を低密度サンプリングプロトコールにおいて回収し、ここで、各被験体には脂肪組織の２回の回収を行い、各被験体は異なる時に生検された。
【０１５０】
１ｍｇの１４Ｃ−ＣＧＰ４７６４５の単回経口投与は安全であり、良好な忍容性であることがわかった。健康な閉経後の女性への１ｍｇの１４Ｃ−ＣＧＰ４７６４５の単回経口投与に続いて、ＣＧＰ４７６４５の薬物動態は、高速およびほぼ完全な吸収、続いて血漿濃度における急速な減退を特徴とすることができ、組織への広範な分布を示唆している。これに、低いが用量後４０００時間より長く続く持続的な血漿濃度を有する延長末端フェーズが続いた。末端排出半減期をおよそ２８日であると概算した。濃度時間プロファイルは、組織と血液との間のＣＧＰ４７６４５の高速平衡化、続いて、ＣＧＰ４７６４５クリアランスのための律速段階である血中からのＣＧＰ４７６４５の遅い排出を示唆している。これは、血漿および脂肪組織における平行な末端傾斜によって反映され、即ち、血漿および組織における排出速度は同様である。
【０１５１】
６日後に排泄される総放射活性のおよそ８４％は腎排出され、そのうち１６％だけが未変化薬物として回収された。代謝物は血漿中で検出されず、１４Ｃ−ＣＧＰ４７６４５は全ての分析血漿試料中で検出された唯一の放射性化合物であった。液体シンチレーション計測［ＬＳＣ］によって測定された１４Ｃ−ＣＧＰ４７６４５、および液体クロマトグラフィー−質量分析［ＬＣ−ＭＳ］によって測定された親ＣＧＰ４７６４５の血漿における濃度−時間プロファイルは、ほぼ重ね合わせることがき、血漿中に代謝物（単数または複数）が存在しないことをさらに示唆した。しかしながら、１４Ｃ−ＣＧＰ４７６４５排出の主要な機序は、代謝、続いて腎排泄であると思われる。尿において同定された３種の主な代謝物は、カルビノール誘導体、およびＣＧＰ４７６４５の２種のグルクロニドであった。代謝物パターンは異なる時点からの尿試料に匹敵し、代謝物の形成が律速段階であることを示唆した。
【０１５２】
全体的に、１４Ｃ−ＣＧＰ４７６４５の薬物動態は、高速吸収、続いて血漿濃度における急速な減退を特徴とすることができ、組織中への広範な分布を示唆している。親薬物の末端排出半減期をおよそ２８日であると概算した。
【０１５３】
実施例５：経口の４，４’−［フルオロ−（１−Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチレン］ビスベンゾニトリルが肥満の低ゴナドトロピン性性機能低下男性におけるテストステロンレベルを増加または正常化するかどうかを分析するための研究
これは、肥満の低ゴナドトロピン性性機能低下男性において４，４’−［フルオロ−（１−Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチレン］ビスベンゾニトリル（ＣＧＰ４７６４５）を用いる１２週処置の安全性、忍容性および薬力学を評価するための、非盲検用量設定研究、続いて平行群無作為化二重盲検研究である。該研究は２部制研究として設計され、第１部は、無作為化二重盲検プラセボ制御設計を有する第２部において使用するための適切な用量レベルを最善に決定するための非盲検である。該研究はＣＧＰ４７６４５の安全性および忍容性を判定し、毎週の投薬間隔で与えられるＣＧＰ４７６４５の低用量が、プラセボと比較した場合に肥満の低ゴナドトロピン性性機能低下（ＯＨＨ）男性におけるテストステロンレベルを正常化するとともにインスリン感受性を改善するかどうかを決定する。
【０１５４】
研究設計：上記で提示されている通り、これは肥満の低ゴナドトロピン性性機能低下（ＯＨＨ）男性における２部制研究であり、ここで、第１部は単一群非盲検非無作為化研究であり、適切な投薬を確立する。全ての被験体が４週の処置を首尾よく完了した後、彼らは最大で合計１２週の処置を続ける。次いで、第２部は、１２週の処置の平行群無作為化二重盲検プラセボ制御設計として続き、４週の処置後に中間分析がある。研究の両部は、最大２８日のスクリーニング期間、単一のベースライン日、１２週の処置期間（１１週用量）、続いて３ヶ月の追跡期間を有する。
【０１５５】
スクリーニング期間は、適格性を判定し、非認可の薬物療法を患者から漸減するために使用される。スクリーニングで包含／除外基準を満たした被験体は、ベースライン評価に入るのを認められる。被験体は、絶食条件が維持されるのを確実にするために、経口ブドウ糖負荷試験（ＯＧＴＴ）評価の前の晩に研究現場に入るのを認められる。同じ終夜の居住は、全てのスケジュールされたＯＧＴＴ評価日に適用される。第１の用量に続いて、薬物動態学（ＰＫ）、薬力学的（ＰＤ）および安全性判定は、最大２４時間の間回収される。被験体は、第１部における薬力学的血液評価のために次の１０回の投薬訪問日の各々１〜２日前、および第２部における各投薬訪問日より最大７２時間前に現場に戻る。１２週の処置期間の終わりに、患者は、安全性追跡評価のために３ヶ月の間およそ６週毎に１回現場に戻ることを求められる。安全性判定には、理学的検査、ＥＣＧ、バイタルサイン、標準的臨床検査評価（血液学検査、血液化学検査および検尿）、有害事象および重篤な有害事象のモニタリングが含まれる。ＰＫおよびＰＤ（性ステロイド）判定は、研究の持続期間全体にわたって何度も行われ、両方が同じ訪問日にスケジュールされている場合は常に同時に回収される。
【０１５６】
血清におけるおよそ２２〜２９日および脂肪組織における潜在的にさらにより長いＣＧＰ４７６４５の極めて長い半減期、その直線ＰＫプロファイル、最小の患者間変動に基づいて、毎週１回投与されるＣＧＰ４７６４５の０．０１ｍｇ用量を出発用量として選択した。薬物動態学的モデル化を使用して、用量頻度の影響および定常状態曝露での用量を定義した。初期評価のための最適な手法として、毎週１回の投薬を選択した。該モデルを使用して、ＯＨＨ男性におけるテストステロンを正常化するために必要とされるＣＧＰ４７６４５の用量、および負荷用量の潜在的影響を概算した。薬力学的予測も、単回漸増用量研究において薬力学的効果を有することが実証された女性における最小用量（０．０１ｍｇ）に基づいている（実施例３）。
【０１５７】
したがって、該研究の第１部では、負荷用量として０．０１ｍｇで出発し、単回用量の５日または６日後にテストステロン応答を判定し、急性テストステロン応答に基づいて次の週用量を上向きまたは下向きに調整することを決定した。毎週の維持量は０．５ｍｇを超えないと予想される。少なくとも最初の４週の処置では、被験体の性ステロイドレベルは、彼らの後続の投薬より前に測定される。後続の用量は前の応答に基づいて調整される。
【０１５８】
第２部の盲検研究では、用量調整は、（第１部における発見に基づく）ＣＧＰ４７６４５およびプラセボの両方に関する臨床的考察および／またはアルゴリズムに基づいている。該研究の第２部には、０．３ｍｇの出発用量、続いて０．１ｍｇの毎週投薬からなる定用量レジメンを選択した。
【０１５９】
第１部の治験用量範囲発見部では、テストステロンレベルが正常範囲であるならば、ＣＧＰ４７６４５（０．００２ｍｇ）またはプラセボの負荷用量の１／５が２週目に投与される。遊離テストステロンが正常より上ならば、２週目用量は負荷用量の１／１０（０．００１ｍｇ）である。遊離テストステロンが正常より低いならば、２週目用量は負荷用量の１／２（０．００５ｍｇ）である。後続の週用量は、遊離テストステロンレベルの正常化を達成するため１／２対数オーダー（log order）で調整される。
【０１６０】
研究薬物：実施例２に示されている経口摂取用のＣＧＰ４７６４５の１ｍｇ（サイズ１）および０．１ｍｇ（サイズ３）カプセル；この研究のための、より低い用量が溶液に希釈される。
【０１６１】
集団：合計およそ４４人の被験体が無作為化されて研究に参加する。被験体は、スクリーニング判定を通過し、包含／除外基準に適合し、書面による同意を提供した、肥満の低ゴナドトロピン性性腺機能低下症（ＯＨＨ）の基準を満たす成人男性患者である。第１部では、約１４人の患者が必要とされ、一方で第２部は最大３０人の患者を必要とし、活性およびプラセボの処置に１：１比で無作為化した。
【０１６２】
包含基準は以下を含む。
１．以下の通りに定義される肥満の低ゴナドトロピン性性腺機能低下症の基準を満たす男性：
ａ．ボディマス指数（ＢＭＩ）≧３０ｋｇ／ｍ２を有する患者
ｂ．スクリーニングおよび／またはベースライン期間中に少なくとも２回の別々の時に、朝の血清総テストステロンレベル＜３００ｎｇ／ｄＬを有する患者
ｃ．以下の低テストステロンを与えられたスクリーニングで不適切に低いゴナドトロピンを有する患者：
ｉ．      黄体化ホルモン（ＬＨ）≦ＵＬＮ
ｉｉ．    卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）≦ＵＬＮ
ｉｉｉ．  正常範囲内またはそれより上のエストラジオール（承認されたアッセイの≧ＬＬＮと定義される）
ｄ．以下を含む正常な視床下部／下垂体の機能：
ｉ．      プロラクチン：正常範囲内
ｉｉ．    甲状腺刺激ホルモン（ＴＳＨ）：正常範囲内
ｉｉｉ．  フェリチン：正常範囲内
２．患者は、彼らのパートナーへの化合物曝露を防止するため、研究の持続期間の間、および彼らの研究完了訪問に続いて少なくとも３ヶ月の間、避妊の障壁方法（例えば、コンドーム）を使用することに同意する。
【０１６３】
除外基準は、肥満に関連しないまたは他の根本的問題の結果としての性腺機能低下症を有する患者；および著しく主要な臓器部類の疾病（例えば腎臓または肝臓の疾患）を有する患者を含む。
【０１６４】
この研究の第１目的は、ＣＧＰ４７６４５の低用量の毎週投与が肥満の低ゴナドトロピン性性機能低下（ＯＨＨ）男性におけるテストステロンレベルを正常化することを実証することである。さらに、ＯＨＨ男性における（ＨＯＭＡ−ＩＲに基づく）インスリン感受性に対するＣＧＰ４７６４５の薬力学的効果が実証されるべきである。
【０１６５】
この研究の第２目的としては、ＯＨＨ男性におけるＣＧＰ４７６４５の安全性および忍容性の判定、ＯＨＨ男性におけるグルコース、インスリンおよび脂質代謝ならびに身体組成に対するＣＧＰ４７６４５の薬力学的効果の判定、ならびにＯＨＨ男性におけるＣＧＰ４７６４５の薬物動態の決定が挙げられる。
【０１６６】
判定および評価：以下の判定を研究中に行う。
１．バックグラウンド、人口統計的および行政的判定
・包含／除外基準；関連の病歴／現在の病状
・人口統計学
・指診前立腺検査を含む理学的検査
・国際的な前立腺症状スコア（ＩＰＳＳ）
・肝炎スクリーン、ＨＩＶスクリーン
・アルコール試験、薬物スクリーン
・プロラクチン、フェリチンおよび甲状腺刺激ホルモン（ＴＳＨ）
・薬物投与：各回に研究薬物が投与される
・研究完了情報
・注釈
２．安全性および忍容性判定
・バイタルサインおよび身体測定
○身長（ＢＭＩが算出される）
○体重＊
○体温
○血圧、脈拍数
・ＥＣＧ評価
・血液学；血液化学；検尿
・前立腺特異的抗原（ＰＳＡ）
・有害事象：研究薬物の第１投与の時から研究完了まで。研究処置を開始する前であるがインフォームドコンセント・フォームに署名した後に生じる有害事象が、病歴／現在の病状症例報告フォームに記録される。
・重篤な有害事象：同意の時から研究完了３０日後まで
・併用薬物療法／有意な非薬物治療：研究中における認可および制限された薬物療法のための要件を記録することに関する詳細のためのエントリー基準および併用薬物療法を指す。
３．薬物動態学的（ＰＫ）血液判定：ＰＫ試料は研究の処置フェーズ中に何度も回収される。ＰＫ判定も安全性追跡期間中６週毎に回収される。最終ＰＫ採取（PK draw）が２４週目／ＥＯＳに行われ、また臨床的に関連の検出可能な血中ＣＧＰ４７６４５レベルがそれ以降にまだあるならば、回収される追加試料の可能性があると予測される。
４．薬力学的判定（各回収日に、その日の同じ時間に回収される）
・性ホルモン
○テストステロン（総）
○エストラジオール（総）
○性ホルモン結合グロブリン（ＳＨＢＧ）
○生物が利用可能なテストステロン
○ジヒドロテストステロン（ＤＨＴ）
注記：遊離テストステロンおよび遊離エストラジオールは、総テストステロン／エストラジオールおよびＳＨＢＧレベルから算出される
・黄体化ホルモン（ＬＨ）、卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）、ならびにインヒビンＡおよびＢ
・研究が非精管切除男性を受け入れている場合のみ、精子数および運動性に関する精液分析
・身体組成（ＤＥＸＡによる）
・身体測定
○体重（誘導ＢＭＩ）
○ウエスト周囲、ヒップ周囲（誘導されたウエスト−ヒップ比）
・ＯＧＴＴ：グルコース前−１０分、０分（グルコース前）、グルコース荷重後１５分、３０分、６０分、９０分、１２０分および１８０分に血液サンプリング。
○グルコース
○インスリン
○ＨＯＭＡ−ＩＲおよびＱＵＩＣＫＩ（絶食インスリン値およびグルコース値から誘導される）
○ＨｂＡ１ｃ（安全性実験室回収の一部である）
・絶食脂質パラメータ（ＬＤＬ、ＨＤＬ、トリグリセリド）
・骨バイオマーカー：Ｃ末端テロペプチド（ＣＴ×１）、オステオカルシン、骨アルカリホスファターゼおよびプロコラーゲン型１Ｎ−プロペプチド（ＰＩＮＰ）
・階段駆け上がり（power stair climb）による筋肉機能判定
・生活の質アンケート：老化男性症状（ＡＭＳ）スケール
【０１６７】
分析方法−効力および薬力学的分析
第１部は非盲検用量発見フェーズとして設計されている。第１部における４週目の終わりの一次効力エンドポイントは、総および遊離のテストステロンおよびエストラジオールが、適切な用量を受けた被験体において標準化することができるという実証である。
【０１６８】
該研究の第２部の主要な目的は、ＣＧＰ４７６４５でテストステロンを正常化することの、インスリン感受性に対する影響を判定することである。一次効力／薬力学的変数のＨＯＭＡ−ＩＲのデータは、ベースライン値および処置上の値の両方に関して対数スケールに転換され、処置を分類変数として、およびベースラインを共変量として、各時点での共分散分析を使用して分析される。点推定、および処置差異の９５％信頼区間は、共分散分析から誘導される。関連インスリン感受性指数のＱＵＩＣＫＩも同様に分析される。テストステロンレベルにおける変化とＨＯＭＡ−ＩＲ値またはＱＵＩＣＫＩ値における変化との間の相関関係を判定する。
【０１６９】
性ホルモンレベル、絶食および食後グルコース（ＡＵＣおよびピーク）、食後インスリン、ＨｂＡ１ｃ、絶食脂質、体重、ウエスト対ヒップ比、黄体化ホルモン（ＬＨ）、卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）、インヒビンＡおよびＢ、ならびに階段駆け上がりによる筋肉機能判定を含めて、二次効力／薬力学的変数も同様に分析される。データの対数転換は適切に行われ得る。分析のためのノンパラメトリック手法を必要とするデータ分布には、ウィルコクソン順位和検定が使用される。
【０１７０】
骨バイオマーカー−Ｃ末端テロペプチド（ＣＴ×１）、オステオカルシン、骨アルカリホスファターゼおよびプロコラーゲン型１Ｎ−プロペプチド（ＰＩＮＰ）のデータ、ならびに精液分析および生活の質アンケートのデータは、記述統計学によって要約される。
【０１７１】
該研究の初めの１２週処置の非盲検用量発見部分の予備的結果：１４人の肥満の性機能低下男性が、０．００３ｍｇから５ｍｇのＣＧＰ４７６４５の毎週経口用量を受けた。例えば、患者は、用量当たり０．１ｍｇ；用量当たり０．３ｍｇ；用量当たり０．０１ｍｇから０．０３ｍｇの間；用量当たり０．００３ｍｇから０．３ｍｇの間；用量当たり０．００３ｍｇから１ｍｇの間；用量当たり０．１ｍｇから０．３ｍｇの間；用量当たり０．０１ｍｇから１ｍｇの間；用量当たり０．２ｍｇから１ｍｇの間；用量当たり０．３ｍｇから１ｍｇの間；用量当たり０．１ｍｇから３ｍｇの間；または用量当たり１ｍｇから５ｍｇの間の毎週経口用量を受けた。用量を調整することでテストステロンを正常化し、累積曝露が閉経後の女性において、試験された最も高い単回用量曝露（２０ｍｇ）に接近した場合には、投薬を１２週の間に中止した。全ての被験体は、頻繁なＡＥ、ＳＡＥおよび投与中止（withdrawal）なく、ＣＧＰ４７６４５によく耐えた。予備的分析は、テストステロン（ＲＩＡによって測定された）が全ての男性において、個々には正常範囲に、および平均としては処置中に正常範囲に上昇したことを明らかにしている。予備的結果は、ベースラインから１２週目のテストステロンの平均変化がおよそ２倍（２５０±２２．３ｎｇ／ｄＬから５５０±１９１．８ｎｇ／ｄＬ）であったことを示している。追加の予備的分析に基づくと、血清エストラジオール（ＬＣ−ＭＳによって測定された）は、およそ３０〜５０％低減された（ベースラインから１２週目の平均変化は２４±４．９ｐｇ／ｍＬから１８±９．４ｐｇ／ｍＬであった）が、高感度ＬＣ−ＭＳアッセイによって判定された通り抑制されなかった（検出の下限は２ｐｇ／ｍＬである）。
【０１７２】
引用文献およびさらなる関連文献
【表３】
2014528932.tif 000005
2014528932.tif 000006
【０１７３】
上記個々のセクションにおいて言及されている本発明の様々な特色および実施形態は、適切な場合、必要な変更を加えて、他のセクションに準用される。その結果として、１つのセクションで述べられている特色は、適切な場合、他のセクションに述べられている特色と組み合わせることができる。
【０１７４】
当業者は、日常的実験法を超えることなく、そのような実験法を使用して、本明細書に記載されている本発明の特定の実施形態の多くの均等物を認識または確認できる。こうした均等物は、以下の特許請求の範囲によって包含されると意図される。
【国際調査報告】
2014528932.tif 000007
2014528932.tif 000008
2014528932.tif 000009