(57)【要約】  本発明は一般に良性婦人科疾患に関し、特に血管閉塞法または熱関連治療法での治療の後に前記婦人科疾患に伴う重い月経を軽減する方法および組成物に関する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
血管閉塞法または熱関連治療法を受ける前および／または同時におよび／または後に投与されることを特徴とする、良性婦人科疾患を患う対象に、中期および／または長期に月経出血を正常化するのに用いるプロゲステロン受容体調節剤、または任意のその代謝産物。
【請求項２】
プロゲステロン受容体調節剤が、選択的プロゲステロン受容体調節剤（ＳＰＲＭ）、または任意のその代謝産物である請求項１に記載のプロゲステロン受容体調節剤、または任意のその代謝産物。
【請求項３】
血管閉塞法が、子宮動脈塞栓術（ＵＡＥ）および経腟子宮動脈塞栓術を含む群から選択される請求項１または２に記載のプロゲステロン受容体調節剤、または任意のその代謝産物。
【請求項４】
熱関連治療法が、レーザーを用いた熱筋腫融解、経皮的レーザー治療、高周波アブレーション、凍結筋変性、および磁気共鳴画像ガイド下集束超音波を含む群から選択される請求項１または２に記載のプロゲステロン受容体調節剤、または任意のその代謝産物。
【請求項５】
月経失血が月経サイクル当たり＜８０ｍＬに減少したとき月経出血が正規化される請求項１〜４のいずれか一項に記載のプロゲステロン受容体調節剤、または任意のその代謝産物。
【請求項６】
長期の正常化が、前記血管閉塞法または前記熱関連法を受けた後に少なくとも６ヶ月間継続する請求項１〜５のいずれか一項に記載のプロゲステロン受容体調節剤、または任意のその代謝産物。
【請求項７】
婦人科疾患が子宮筋腫および／または腺筋症である請求項１〜６のいずれか一項に記載のプロゲステロン受容体調節剤、または任意のその代謝産物。
【請求項８】
ＳＰＲＭが、ＣＤＢ−２９１４、ミフェプリストン、アソプリスニル、プロエレックス、オナプリストン、ｏｒｇ３３６２８、タナプロゲト、タナプロゲトコンボ、ＷＡＹ１６６９８９、ＮＳＰ９８９、ＮＳＰ−コンボ、１１［ベータ］−（（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−フェニル−１７［ベータ］−ヒドロキシ−１７［アルファ］−プロピニル−４，９（１０）−エストラジエン−３−オン−（ＲＵ−３８４８６）、１１［ベータ］−（（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−フェニル）−１７［ベータ］−ヒドロキシ−１８−メチル−１７［アルファ］−プロピニル−４，９（１０）−エストラジエン−３−オン、１１［ベータ］−（（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−フェニル）−１７［アルファ］［ベータ］−ヒドロキシ−１７ａ［アルファ］−プロピニル−Ｄ−ホモ−４，９（１０），１６−エストラチエン−３−オン、１１［ベータ］−ｐ−メトキシフェニル−１７［ベータ］−ヒドロキシ−１７［アルファ］−エチニル−４，９（１０）−エストラジエン−３−オン、１１［ベータ］−（４−アセチルフェニル）−１７［ベータ］−ヒドロキシ−１７［アルファ］−（プロプ−１−イニル）−４，９（１０）エストラジエン−３−オン、１１［ベータ］−（４−ジメチルアミノフェニル）−１７［アルファ］−ヒドロキシ−１７［ベータ］−（３−ヒドロキシ−プロピル）−１３［アルファ］−メチル−４，９−ゴナジエン−３−オン、（Ｚ）−１１［ベータ］−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−１７［ベータ］−ヒドロキシ−１７［アルファ］−（３−ヒドロキシ−１−プロペニル）−エストラ−４−エン−３−オン−５、１１［ベータ］、１９−（４−アセチルフェニル）−１７［ベータ］−ヒドロキシ−１７［アルファ］−（３−ヒドロキシプロプ−１−（Ｚ）−エニル）−４，９（１０）−エストラジエン−３−オン、１１［ベータ］、１９−（４−シアノフェニル）−１７［ベータ］−ヒドロキシ−１７［アルファ］−（３−ヒドロキシプロプ−１−（Ｚ）−エニル）−４−アンドロステン−３−オン、または１１［ベータ］、１９−（４−（３−ピリジニル）−ｏ−フェニルエン）−１７［ベータ］−ヒドロキシ−１７［アルファ］−（３−ヒドロキシプロプ−１−（Ｚ）−エニル）−４−アンドロステン−３−オン、１７［アルファ］−アセトキシ−２１−メトキシ−１１β−［４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル］−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオン（ＣＤＢ４１２４）を含む群から選択される請求項１〜７のいずれか一項に記載のプロゲステロン受容体調節剤、または任意のその代謝産物。
【請求項９】
選択的プロゲステロン受容体調節剤が、ＣＤＢ２９１４（ウリプリスタル）または任意のその代謝産物である請求項１〜８のいずれか一項に記載のプロゲステロン受容体調節剤、または任意のその代謝産物。
【請求項１０】
ＣＤＢ２９１４（ウリプリスタル）または任意のその代謝産物が、５〜２０ｍｇの投与量で投与される請求項９に記載のプロゲステロン受容体調節剤、または任意のその代謝産物。
【請求項１１】
ＣＤＢ２９１４（ウリプリスタル），または任意のその代謝産物の投与量が、約５ｍｇ、約６ｍｇ、約７ｍｇ、約８ｍｇ、約９ｍｇ、約１０ｍｇ、約１１ｍｇ、約１２ｍｇ、約１３ｍｇ、約１４ｍｇ、約１５ｍｇ、約１６ｍｇ、約１７ｍｇ、約１８ｍｇ、約１９ｍｇ、または約２０ｍｇである請求項１０に記載のプロゲステロン受容体調節剤、または任意のその代謝産物。
【請求項１２】
ＣＤＢ２９１４（ウリプリスタル）、または任意のその代謝産物の投与量が約５ｍｇである請求項１０または１１に記載のプロゲステロン受容体調節剤、または任意のその代謝産物。
【請求項１３】
ＣＤＢ２９１４（ウリプリスタル）、または任意のその代謝産物の投与量が約７ｍｇである請求項１０または１１に記載のプロゲステロン受容体調節剤、または任意のその代謝産物。
【請求項１４】
ＣＤＢ２９１４（ウリプリスタル）、または任意のその代謝産物の投与量が約１０ｍｇである請求項１０または１１に記載のプロゲステロン受容体調節剤、または任意のその代謝産物。
【請求項１５】
前記ＣＤＢ２９１４（ウリプリスタル）代謝産物が、ＣＤＢ−３８７７、ＣＤＢ−３９６３、ＣＤＢ−３２３６、およびＣＤＢ−４１８３を含む群から選択される請求項９〜１４のいずれか一項に記載のプロゲステロン受容体調節剤、または任意のその代謝産物。
【請求項１６】
対象が、哺乳類、好ましくはヒトである請求項１〜１５のいずれか一項に記載のプロゲステロン受容体調節剤、または任意のその代謝産物。
【請求項１７】
投与量が１日投与量である請求項１〜１６のいずれか一項に記載のプロゲステロン受容体調節剤、または任意のその代謝産物。
【請求項１８】
プロゲステロン受容体調節剤、または任意のその代謝産物の投与量を、血管閉塞法または熱関連治療法を受ける前および／または同時および／または後に投与することを含む、良性婦人科疾患を患う対象において中期および／または長期に月経出血を正常化する方法。
【請求項１９】
プロゲステロン受容体調節剤が選択的プロゲステロン受容体調節剤（ＳＰＲＭ）、または任意のその代謝産物である請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
血管閉塞法が、子宮動脈塞栓術（ＵＡＥ）および経腟子宮動脈塞栓術を含む群から選択される請求項１８または１９に記載の方法。
【請求項２１】
熱関連治療法が、レーザーを用いた熱筋腫融解、経皮的レーザー治療、高周波アブレーション、凍結筋腫融解、および磁気共鳴画像ガイド下集束超音波を含む群から選択される請求項１８または１９に記載の方法。
【請求項２２】
月経失血が月経サイクル当たり＜８０ｍＬに減少したとき月経出血が正規化される請求項１８〜２１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２３】
長期の正常化が、前記血管閉塞法または前記熱関連法を受けた後に少なくとも６ヶ月間継続する請求項１８〜２２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２４】
婦人科疾患が子宮筋腫および／または腺筋症である請求項１８〜２３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２５】
ＳＰＲＭ、または任意のその代謝産物が、ＣＤＢ−２９１４、ミフェプリストン、アソプリスニル、プロエレックス、オナプリストン、ｏｒｇ３３６２８、タナプロゲト、タナプロゲトコンボ、ＷＡＹ１６６９８９、ＮＳＰ９８９、ＮＳＰ−コンボ、１１［ベータ］−（（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−フェニル−１７［ベータ］−ヒドロキシ−１７［アルファ］−プロピニル−４，９（１０）−エストラジエン−３−オン−（ＲＵ−３８４８６）、１１［ベータ］−（（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−フェニル）−１７［ベータ］−ヒドロキシ−１８−メチル−１７［アルファ］−プロピニル−４，９（１０）−エストラジエン−３−オン、１１［ベータ］−（（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−フェニル）−１７［アルファ］［ベータ］−ヒドロキシ−１７ａ［アルファ］−プロピニル−Ｄ−ホモ−４，９（１０），１６−エストラチエン−３−オン、１１［ベータ］−ｐ−メトキシフェニル−１７［ベータ］−ヒドロキシ−１７［アルファ］−エチニル−４，９（１０）−エストラジエン−３−オン、１１［ベータ］−（４−アセチルフェニル）−１７［ベータ］−ヒドロキシ−１７［アルファ］−（プロプ−１−イニル）−４，９（１０）エストラジエン−３−オン、１１［ベータ］−（４−ジメチルアミノフェニル）−１７［アルファ］−ヒドロキシ−１７［ベータ］−（３−ヒドロキシ−プロピル）−１３［アルファ］−メチル−４，９−ゴナジエン−３−オン、（Ｚ）−１１［ベータ］−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−１７［ベータ］−ヒドロキシ−１７［アルファ］−（３−ヒドロキシ−１−プロペニル）−エストラ−４−エン−３−オン−５、１１［ベータ］、１９−（４−アセチルフェニル）−１７［ベータ］−ヒドロキシ−１７［アルファ］−（３−ヒドロキシプロプ−１−（Ｚ）−エニル）−４，９（１０）−エストラジエン−３−オン、１１［ベータ］、１９−（４−シアノフェニル）−１７［ベータ］−ヒドロキシ−１７［アルファ］−（３−ヒドロキシプロプ−１−（Ｚ）−エニル）−４−アンドロステン−３−オン、または１１［ベータ］、１９−（４−（３−ピリジニル）−ｏ−フェニルエン）−１７［ベータ］−ヒドロキシ−１７［アルファ］−（３−ヒドロキシプロプ−１−（Ｚ）−エニル）−４−アンドロステン−３−オン、１７［アルファ］−アセトキシ−２１−メトキシ−１１β−［４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル］−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオン（ＣＤＢ４１２４）を含む群から選択される請求項１８〜２４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２６】
選択的プロゲステロン受容体調節剤は、ＣＤＢ２９１４（ウリプリスタル）、または任意のその代謝産物である請求項１８〜２５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２７】
ＣＤＢ２９１４（ウリプリスタル）または任意のその代謝産物が、５〜２０ｍｇの投与量で投与される請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
ＣＤＢ２９１４（ウリプリスタル），または任意のその代謝産物の投与量が、約５ｍｇ、約６ｍｇ、約７ｍｇ、約８ｍｇ、約９ｍｇ、約１０ｍｇ、約１１ｍｇ、約１２ｍｇ、約１３ｍｇ、約１４ｍｇ、約１５ｍｇ、約１６ｍｇ、約１７ｍｇ、約１８ｍｇ、約１９ｍｇ、または約２０ｍｇである請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
ＣＤＢ２９１４（ウリプリスタル）、または任意のその代謝産物の投与量が約５ｍｇである請求項２７または２８に記載の方法。
【請求項３０】
ＣＤＢ２９１４（ウリプリスタル）、または任意のその代謝産物の投与量が約７ｍｇである請求項２７または２８に記載の方法。
【請求項３１】
ＣＤＢ２９１４（ウリプリスタル）、または任意のその代謝産物の投与量が約１０ｍｇである請求項２７または２８に記載の方法。
【請求項３２】
前記ＣＤＢ２９１４（ウリプリスタル）代謝産物が、ＣＤＢ−３８７７、ＣＤＢ−３９６３、ＣＤＢ−３２３６、およびＣＤＢ−４１８３を含む群から選択される請求項２６〜３１に記載の方法。
【請求項３３】
対象が、哺乳類、好ましくはヒトである請求項１８〜３２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３４】
投与量が１日投与量である請求項１８〜３３のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は一般に婦人科疾患に関し、特に血管閉塞法または熱関連治療法での治療に続く、前記婦人科疾患に伴う重い月経を減じる方法および組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
子宮筋腫および／または子宮腺筋症などの婦人科疾患を患う多くの患者は、疾患症状を改善するために治療介入を必要とする。通常、治療法の選択は、患者の年齢ならびに妊孕性および／または子宮の温存を希望するかによって進められる。
【０００３】
ここ数年、多様な非侵襲的治療が症候性筋腫をもつ女性に利用可能になり、手術に代わるものを提供している。例えば、子宮動脈塞栓術（ＵＡＥ）は１９９５年に初めて報告され（Ｒａｖｉｎａ  ＪＨ，  Ｂｏｕｒｅｔ  ＪＭ，  Ｆｒｉｅｄ  Ｄ，  ｅｔ  ａｌ．  Ｖａｌｕｅ  ｏｆ  ｐｒｅｏｐｅｒａｔｉｖｅ  ｅｍｂｏｌｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｕｔｅｒｉｎｅ  ｆｉｂｒｏｍａ：  ｒｅｐｏｒｔ  ｏｆ  ａ  ｍｕｌｔｉｃｅｎｔｅｒ  ｓｅｒｉｅｓ  ｏｆ  ３１  ｃａｓｅｓ．  Ｃｏｎｔｒａｃｅｐｔ  Ｆｅｒｔｉｌ  Ｓｅｘ  １９９５；  ２３：  ４５−４９）、それ以来、この方法は、例えば子宮筋腫、または最近では腺筋症などの婦人科疾患の治療に、子宮摘出術に代わる侵襲のより少ない代替法として広く使用されるようになっている。
【０００４】
ＵＡＥおよび経腟的な子宮動脈閉塞術以外に、熱関連治療法が、経皮的レーザー治療、凍結アブレーション、レーザーを用いた熱筋腫融解、および磁気共鳴映像法（ＭＲＩ）ガイド下集束超音波などのさらなる最小限に侵襲を抑えた選択肢を提供している。
【０００５】
全体的に見て、ＵＡＥを受けた子宮筋腫を持つ患者の臨床研究は、月経出血スコアにおける改善を報告してきているが、かなりの割合の患者において、その治療後、出血は正常化されない。
【０００６】
他方では、外科的療法前の抗プロゲステロン剤の使用もまた、子宮平滑筋腫を縮小したり（国際公開第２００７／１０３５１０号）、患者を無月経にすることが提示されてきている。
【０００７】
よって、良性婦人科疾患を患い、血管閉塞法または熱関連治療法を受ける患者における月経出血を正常化する効率的でより良い長期療法に対して、解決されていない大きな課題が残っている。
【発明の概要】
【０００８】
本発明は、血管閉塞法または熱関連治療法を受ける前および／または同時および／または後に、プロゲステロン受容体調節剤、または任意のその代謝産物の投与量を投与することを含む、良性婦人科疾患を患う対象における長期間にわたって月経出血を正常化する方法を提供する。
【０００９】
また、血管閉塞法または熱関連治療法を受ける前および／または同時および／または後に投与されることを特徴とする、良性婦人科疾患を患う対象に、中期および／または長期に月経出血を正常化するのに用いるプロゲステロン受容体調節剤、または任意のその代謝産物も提供される。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
本発明は、プロゲステロン受容体調節剤、または任意のその代謝産物の投与量を、血管閉塞法または熱関連治療法を受ける前および／または同時および／または後に投与することを含む、婦人科疾患を患う対象において中期および／または長期に月経出血を正常化する方法に関する。
【００１１】
好ましい実施形態では、本発明は、プロゲステロン受容体調節剤、または任意のその代謝産物の投与量を、血管閉塞法または熱関連治療法を受ける前および／または同時および／または後に投与することを含む、月経過多症を伴う良性婦人科疾患を患う対象において長期に月経出血を正常化する方法に関する。
【００１２】
本発明のさらに好ましい実施形態では、投薬は毎日行われる。
【００１３】
さらなる実施形態では、本発明は、血管閉塞法または熱関連治療法を受ける前および／または同時および／または後に投与されることを特徴とする、良性婦人科疾患を患う対象に、中期および／または長期に月経出血を正常化するのに用いるプロゲステロン受容体調節剤、または任意のその代謝産物を提供する。
【００１４】
本発明において適用される場合、「投与すること」は、プロゲステロン受容体調節剤、ＳＰＲＭ、その活性代謝産物の治療上有効な量を対象に接触させることを指す。
【００１５】
「正常化」という用語は、正常または軽度と考えられる月経出血に戻ることとして定義することができる。客観的尺度を用いる場合、正常化は月経サイクル当たり＜８０ｍＬへの月経失血の減少を意味することになる。
【００１６】
「月経出血を正常化する」という表現との関連で「中期」という用語は、約３ヶ月またはそれより長い期間を指し、長期とは約６ヶ月またはそれより長い期間を指す。
【００１７】
通常、「対象」は当該技術分野で周知であり、本明細書においては、哺乳類、より好ましくはヒト、さらに好ましくはヒトの女性を指すのに使われる。
【００１８】
「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」または「含むこと（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という用語は、すなわち１つ以上の特徴または構成要素の存在を容認することを含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）／含むこと（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）という意味で一般に使用される。さらに、「含むこと（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という用語はまた、「からなること（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ）」という用語を包含する。
【００１９】
本明細書および特許請求の範囲で使用される場合、単数形「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は、前後関係から明らかにそうでないと分かる場合を除き、複数の参照を含む。
【００２０】
本明細書で使用される場合、「少なくとも１」とは「１以上の」を意味する。
【００２１】
本発明の婦人科疾患は、子宮筋腫および子宮腺筋症、またはこれら２疾患の組み合わせを含む群のなかで選択されることになる。
【００２２】
子宮筋腫は、平滑筋層、子宮筋層、および付随する子宮の結合組織から生じる良性の非がん腫瘍である。子宮筋腫は、子宮平滑筋腫、筋腫、線維筋腫、平滑線維筋腫、線維平滑筋腫、および線維腫としても知られる。子宮筋腫は、女性に最もよくみられる良性腫瘍であり、生殖年齢の女性において２０〜４０％の有病率である（Ｗａｌｌａｃｈ  ＥＥ，  Ｖｌａｈｏｓ  ＮＦ．  Ｕｔｅｒｉｎｅ  ｍｙｏｍａｓ：  ａｎ  ｏｖｅｒｖｉｅｗ  ｏｆ  ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｆｅａｔｕｒｅｓ，  ａｎｄ  ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ．  Ｏｂｓｔｅｔ  Ｇｙｎｅｃｏｌ  ２００４；  １０４：  ３９３−４０６）。
【００２３】
大部分の子宮筋腫は無症候性であるが、子宮筋腫をもつ女性のほぼ半分は、月経過多症、骨盤痛、月経困難症および血圧への影響などを含む重大でしばしば日常生活に支障を来すような症状を呈する。くわえて、子宮腔を歪める子宮筋腫は、妊孕性に有害な影響もたらす可能性がある（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｆｏｒ  Ｒｅｐｒｏｄｕｃｔｉｖｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ．  Ｍｙｏｍａｓ  ａｎｄ  ｒｅｐｒｏｄｕｃｔｉｖｅ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ．  Ｆｅｒｔｉｌ  Ｓｔｅｒｉｌ  ２００８；  ９０；  １２５−１３０  ａｎｄ  Ｓｏｍｉｇｌｉａｎａ  Ｅ，  Ｖｅｒｃｅｌｌｉｎｉ．  Ｐ，  Ｄａｇｕａｔｉ  Ｒ，  ｅｔ  ａｌ．  Ｆｉｂｒｏｉｄｓ  ａｎｄ  ｆｅｍａｌｅ  ｒｅｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ：  ａ  ｃｒｉｔｉｃａｌ  ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｅｖｉｄｅｎｃｅ．  Ｈｕｍ  Ｒｅｐｒｏｄ  Ｕｐｄａｔｅ  ２００７；  １３：  ４６５−７６  ａｎｄ  Ｋｏｌａｎｋａｙａ  Ａ，  Ａｒｉｃｉ  Ａ．  Ｍｙｏｍａｓ  ａｎｄ  ａｓｓｉｓｔｅｄ  ｒｅｐｒｏｄｕｃｔｉｖｅ  ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ：  ｗｈｅｎ  ａｎｄ  ｈｏｗ  ｔｏ  ａｃｔ？  Ｏｂｓｔｅｔ  Ｇｙｎｅｃｏｌ  Ｃｌｉｎ  Ｎｏｒｔｈ  Ａｍ  ２００６；  ３３：  １４５−５２  ａｎｄ  Ｄｏｎｎｅｚ  Ｊ，  Ｊａｄｏｕｌ  Ｐ．  Ｗｈａｔ  ａｒｅ  ｔｈｅ  ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  ｍｙｏｍａｓ  ｏｎ  ｆｅｒｔｉｌｉｔｙ？  Ａ  ｎｅｅｄ  ｆｏｒ  ａ  ｄｅｂａｔｅ？  Ｈｕｍ  Ｒｅｐｒｏｄ  ２００２；  １７：  １４２４−３０．）。
【００２４】
そのような女性では、重度子宮出血が、医師の診察、手術、および労働日数損失の主要な理由である（Ｃｏｌｌｉｎｓ  Ｊ，  Ｃｒｏｓｉｇｎａｎｉ  ＰＧ．  Ｅｎｄｏｍｅｔｒｉａｌ  ｂｌｅｅｄｉｎｇ．  Ｈｕｍ  Ｒｅｐｒｏｄ  Ｕｐｄａｔｅ  ２００７；  １３：  ４２１−３１）。
【００２５】
上記のように、子宮動脈塞栓術（ＵＡＥ）は、子宮摘出術に代わる侵襲のより少ない代替法として、例えば子宮筋腫などの婦人科疾患の治療に選択される方法になってきた。しかし、ＵＡＥにより長期的に出血症状が緩和されるのはごくわずかの患者においてのみである。
【００２６】
子宮腺筋症は、内性子宮内膜症としても知られ、筋に見られる異所性腺組織の存在を特徴とする。それは通常、子宮筋層（子宮の厚い筋層）内の異所性子宮内膜組織（子宮の内壁）を指す。病態は典型的に、年齢が３５〜５０歳の女性にみられる。子宮腺筋症の患者は、痛みを伴うおよび／または過剰な出血（月経過多）を呈し得る。最小限に侵襲を抑えた治療法が、子宮腺筋症に対処するのに用いられてきたが、子宮摘出術が、疾患を確実に治癒させる唯一の治療と考えられている。子宮腺筋症に対するＵＡＥの報告は、主に短期的な結果を示してきた（Ｇｒｏｗ  ＤＲ，  Ｆｉｌｅｒ  ＲＢ．  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ａｄｅｎｏｍｙｏｓｉｓ  ｗｉｔｈ  ｌｏｎｇ−ｔｅｒｍ  ＧｎＲＨ  ａｎａｌｏｇｕｅｓ：  ａ  ｃａｓｅ  ｒｅｐｏｒｔ．  Ｏｂｓｔｅｔ  Ｇｙｎｅｃｏｌ  １９９１；  ７８；  ５３８−５３９）。ＵＡＥが治療の不成功をもたらすことを示唆している著者もいる（Ｇｏｏｄｗｉｎ  ＳＣ，  ＭｃＬｕｃａｓ  Ｂ，  Ｌｅｅ  Ｍ，  ｅｔ  ａｌ．  Ｕｔｅｒｉｎｅ  ａｒｔｅｒｙ  ｅｍｂｏｌｉｚａｔｉｏｎ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｕｔｅｒｉｎｅ  ｌｅｉｏｍｙｏｍａｔａ：  ｍｉｄｔｅｒｍ  ｒｅｓｕｌｔｓ．  Ｊ  Ｖａｓｃ  Ｉｎｔｅｒｖ  Ｒａｄｉｏｌ  １９９９；  １０：  １１５９−１１６５；  Ｓｍｉｔｈ  ＳＪ，  Ｓｅｗａｌｌ  ＬＥ，  Ｈａｎｄｅｌｓｍａｎ  Ａ．  Ａ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｆａｉｌｕｒｅ  ｏｆ  ｕｔｅｒｉｎｅ  ｆｉｂｒｏｉｄ  ｅｍｂｏｌｉｚａｔｉｏｎ  ｄｕｅ  ｔｏ  ａｄｅｎｏｍｙｏｓｉｓ．  Ｊ  Ｖａｓｃ  Ｉｎｔｅｒｖ  Ｒａｄｉｏｌ  １９９９；  １０：  １１７１−１１７４）。例えば、Ｐｅｌａｇｅらは、純粋な子宮腺筋症に対してＵＡＥを受けた９名の患者のうち５名しか、２４ヶ月後に異常な出血の解消をみていないことを報告した（Ｐｅｌａｇｅ  ＪＰ，  Ｊａｃｏｂ  Ｄ，  Ｆａｚｅｌ  Ａ，  ｅｔ  ａｌ．  Ｍｉｄｔｅｒｍ  ｒｅｓｕｌｔｓ  ｏｆ  ｕｔｅｒｉｎｅ  ａｒｔｅｒｙ  ｅｍｂｏｌｉｚａｔｉｏｎ  ｆｏｒ  ｓｙｍｐｔｏｍａｔｉｃ  ａｄｅｎｏｍｙｏｓｉｓ：  ｉｎｉｔｉａｌ  ｅｘｐｅｒｉｅｎｃｅ．  Ｒａｄｉｏｌｏｇｙ  ２００５；  ２３４：  ９４８−９５３）。
【００２７】
腺筋症を患う患者の約３５〜５５％が、子宮筋腫を併発しているので（Ｓｉｓｋｉｎ  ＧＰ，  Ｔｕｂｌｉｎ  ＭＥ，  Ｓｔａｉｎｋｅｎ  ＢＦ，  Ｄｏｗｌｉｎｇ  Ｋ，  Ｄｏｌｅｎ  ＥＧ．  Ｕｔｅｒｉｎｅ  ａｒｔｅｒｙ  ｅｍｂｏｌｉｚａｔｉｏｎ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ａｄｅｎｏｍｙｏｓｉｓ：  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ  ａｎｄ  ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｗｉｔｈ  ＭＲ１．  ＡＪＲ  ２００１；  １７７：  ２９７−３０２）、本発明はまた、婦人科疾患を患う対象における月経出血を長期間正常化する方法も検討した。ここで婦人科疾患は、子宮筋腫および子宮腺筋症である。
【００２８】
本発明の婦人科疾患は、通常血管閉塞術または熱関連治療法によって治療される。
【００２９】
血管閉塞法の非限定的な例は、子宮動脈塞栓術（ＵＡＥ）および子宮動脈閉塞術を含む。ＵＡＥ法は、例えば経腟、経腹、または腹腔鏡検査によることができる。
【００３０】
子宮動脈塞栓術は、子宮類線維塞栓術（ＵＦＥ）とも呼ばれ、婦人科疾患、特に子宮筋腫に対する、最小限に侵襲を抑えた治療である。ＵＦＥ治療では、医師はフルオロスコープと呼ばれるＸ線カメラを使用して、子宮および子宮筋腫への小粒子の送達を導く。小粒子は、カテーテルと呼ばれる細く、しなやかなチューブを通して注入される。これらは、血流を供給する動脈を塞ぎ、子宮筋腫を小さくする。子宮筋腫をもつ女性のほぼ９０％で、症状が緩和する。子宮類線維塞栓術の妊孕性への影響は完全に予測可能ではないので、ＵＦＥは典型的には、もはや妊娠を望まない女性に提供される。
【００３１】
経腟一時的子宮動脈閉塞術は、子宮筋腫を治療するために子宮動脈の血流を減少させる代替的な方法である。治療はドップラー超音波使用可能経腟クランプを膣円蓋に設置することによって行われ、ドップラー超音波聴覚的シグナルによって導かれて位置を特定して子宮頸部に対する機械的圧縮によって動脈を閉塞する。クランプは６時間置いた後に取り除く。この技法のＵＡＥに勝る潜在的な利点は、放射線曝露がないこと、標的外の塞栓のリスクが無いこと、大部分の患者で術後の強い痛みが無いことである（Ｔｒｏｐｅａｎｏ  Ｇ，  Ａｍｏｒｏｓｏ  Ｓ，  Ｓｃａｍｂｉａ  Ｇ．  Ｎｏｎ−ｓｕｒｇｉｃａｌ  ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ  ｏｆ  ｕｔｅｒｉｎｅ  ｆｉｂｒｏｉｄｓ．  Ｈｕｍ．  Ｒｅｐｒｏｄ．  Ｕｐｄａｔｅ  ２００８；  １４（３）：  ２５９−２７４）。
【００３２】
本明細書で使用される場合、熱関連治療法は、熱筋腫融解、経皮的レーザー治療、高周波治療、凍結筋腫融解、および磁気共鳴画像ガイド下集束超音波を含む非制限的な群から選択される方法を指す。
【００３３】
子宮筋腫の場合、筋腫融解は、レーザーの使用を伴い、筋腫細胞および筋腫の血液供給に関与する血管を凝固性壊死によって直接損傷する。これにより、筋腫が縮小し、最終的には子宮筋腫細胞を壊死させる。筋腫融解は、子宮筋腫を治療するための侵襲のより少ない選択肢の一つである。筋腫融解は一般に、小さい子宮筋腫に推奨され、より大きい子宮筋腫に対しては、小さい子宮筋腫に対してほど有用でない。この治療は、子宮瘢痕および感染症などの母子双方に危険を伴い得る重篤な妊娠合併症を引き起こす可能性があるので、通常子どもをもちたいと望む患者に推奨されない。
【００３４】
治療では、患者に麻酔をかけた後に、腹腔鏡を腹腔に導入し（または子宮鏡を子宮に挿入し）、次いで子宮筋腫にレーザーまたは高周波電流をかけて、筋腫細胞を凝固性壊死により直接損傷する。周辺組織への血液の供給を遮断することなく、子宮筋腫への血液の供給を遮断するように作用する。子宮筋腫への血液の供給がいったん遮断されると、子宮筋腫は増殖をやめ、縮小して最終的には死滅する。
【００３５】
子宮筋腫のＭＲＩガイド下経皮的レーザー治療では、麻酔をした皮膚の領域を通して、針をＭＲガイダンスの下で標的となる子宮筋腫の中央に挿入する。裸（ｂａｒｅ）レーザーファイバーを、標的となる子宮筋腫の各々の針の中心に挿入する。次に、レーザーエネルギーを使用して子宮筋腫を破壊する。ＭＲガイダンスの下で経皮的にレーザーを使用することにより、医師は熱エネルギーをかける前に子宮筋腫に正確に標的をあわせることができる。ＭＲ撮像により、ＭＲシグナルの熱感度を用いた、子宮筋腫のリアルタイムでの感熱記録が治療中ずっと可能になり、周辺領域への損傷が最小限になる。
【００３６】
高周波アブレーションは、レーザーの代わりに電流を使用することによって行われる。この方法は、子宮筋腫を低周波電流で熱する針様の装置を使用する最小限に侵襲を抑えた技法である。Ｈａｌｔ法と呼ばれるこの技法は、腹部を可視化するのに腹腔鏡カメラを腹部へ挿入することから始まる。腹内の超音波プローブを第２の切開を通して挿入して、子宮筋腫のサイズと位置を決定する。計３つとなる第３の切開を使用してＨａｌｔ装置を挿入する。その装置が細胞を焼き、後に体に再び吸収される。この技法は外来で行う処置であるが、実際には全身麻酔を必要とする。
【００３７】
子宮筋腫治療の別の方法は、凍結筋腫融解と呼ばれ、同様の技法を利用するが、レーザーまたは電流の代わりに液体窒素を使用して組織を凍らせる。この技法もまた、子宮筋腫の増殖を止めて、それほど破壊的でないサイズにまで小さくする。
【００３８】
ＭＲＩガイド下集束超音波（ＭＲｇＦＵＳ）は、２００４年にＦＤＡ承認を受けた、子宮筋腫を治療する、新しい最小限に侵襲を抑えた熱治療の方法である。この技法を使って、高強度超音波を腹部前壁を通し、子宮筋腫内の正確な標的位置に収束させ、数秒のうちに凝固性壊死を誘発するのに充分な温度上昇（５５〜９０℃）を引き起こす。並行ＭＲＩが、正確な組織ターゲッティングおよびリアルタイム温度フィードバックを可能することにより、制御された局部的な熱治療を実現する。治療それ自体は、各々〜２０秒続く集束超音波エネルギー（超音波処理）への連続曝露で構成され、結果として小さい（〜０．５ｃｍ３）豆形の、焼灼された塊を生じる。超音波処理の間に、組織がベースラインの温度に戻るのに経過する〜９０秒の一時停止がある。典型的には最大１５０ｃｍ３の組織に限局される標的容積の全体をカバーするように、複数回の超音波処理が必要であり、総治療時間は通常、３時間を超える。患者は通常、治療の終了の〜１時間後に自宅へと退院し、平均で４８時間のうちに通常の活動に復帰する。
【００３９】
好ましくは、本発明のプロゲステロン受容体調節剤は、選択的プロゲステロン受容体調節剤（ＳＰＲＭ）、または任意のその代謝産物である。本明細書で使用される場合、「選択的プロゲステロン受容体調節剤」または「ＳＰＲＭ」は、研究される生物学的作用に依存する生体内の状況において、組織選択的プロゲステロン作動剤、拮抗剤、または部分（混合）作動剤／拮抗剤の臨床的に意義のある効果を、様々なプロゲステロン標的組織で発揮するプロゲステロン受容体リガンドの類を表わす（Ｓｍｉｔｈ  ＣＬ  ａｎｄ  Ｏ’Ｍａｌｌｅｙ  ＢＷ，  Ｃｏｒｅｇｕｌａｔｏｒ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ：  ａ  ｋｅｙ  ｔｏ  ｕｎｄｅｒｓｔａｎｄｉｎｇ  ｔｉｓｓｕｅ  ｓｐｅｃｉｆｉｃｉｔｙ  ｏｆ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｍｏｄｕｌａｔｏｒｓ  ｉｎ  Ｅｎｄｏｃｒ  Ｒｅｖ  ２００４；  ２５：  ４５−７１．）。
【００４０】
また好ましくは、本発明のＳＰＲＭは、以前はＣＤＢ−２９１４として知られたウリプリスタル（酢酸塩）である。ウリプリスタルの化学式は、１７α−アセトキシ−１１β−［４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオンである。それは、周知のステロイドであり、より具体的には１９−ノルプロゲステロンであり、抗プロゲステロン活性および抗グルココルチコイド活性を有する。この化合物およびその調製方法は、米国特許第４，９５４，４９０号、同第５，０７３，５４８号、および同第５，９２９，２６２号、ならびに国際特許出願の国際公開第２００４／０６５４０５号および国際公開第２００４／０７８７０９号に記載されている。さらに、この化合物の特性は、（Ｂｌｉｔｈｅ  ＤＬ，  Ｎｉｅｍａｎ  ＬＫ，  Ｂｌｙｅ  ＲＰ，  Ｓｔｒａｔｔｏｎ  Ｐ，  Ｍａｓｓａｒｏ  Ｍ．  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ｐｒｏｇｅｓｔｅｒｏｎｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｍｏｄｕｌａｔｏｒ  ＣＤＢ−２９１４  ｆｏｒ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｉｎｄｉｃａｔｉｏｎｓ．  Ｓｔｅｒｏｉｄｓ  ２００３；  ６８：  １０１３−１０１７）に記載されている。
【００４１】
「活性代謝産物」は、本明細書で使用される場合、特定の化合物、本件ではＰＲＭもしくはＳＰＲＭ、またはその塩の体内での代謝を通して作られ、特定のＰＲＭまたはＳＰＲＭと同一の生体活性を呈する生成物を指す。
【００４２】
明細書（ｓｐｅｃｉｆｉｃａｔｉｏｎ）（明細書（ｄｅｓｃｒｉｐｔｉｏｎ）および特許請求の範囲）全体を通して、および読みやすさのために、「プロゲステロン受容体調節剤」、「選択的プロゲステロン受容体調節剤（ＳＰＲＭ）」、および「その代謝産物」という用語はまた、前記対応するプロゲステロン受容体調節剤、選択的プロゲステロン受容体調節剤、またはその代謝産物の塩も指す。
【００４３】
ウリプリスタルまたはその塩の活性代謝産物は、当該技術分野において公知である日常的な技術を用いて特定され、その活性は本明細書で記載されている試験などの試験を用いて決定され得る。そのような代謝産物は、例えば、投与されたウリプリスタルまたはその塩の酸化、減少、加水分解、アミド化、脱アミド化、エステル化、脱エステル化、酵素的切断などによって生じる。故に、本発明は、ウリプリスタルまたはその塩の活性代謝産物を含み、例えば、本発明の化合物を、その代謝産物を生じるのに十分な期間、哺乳類に接触させることを含む過程によって生成される化合物を含む。そのような代謝産物もまた、対応するウリプリスタルまたはその塩の酸化、減少、加水分解、アミド化、脱アミド化、エステル化、脱エステル化、または酵素的切断によってインビトロで生成され得る。ウリプリスタル（ＣＤＢ−２９１４）の代謝産物の例としては、Ａｔｔａｒｄｉ  ＢＪ，  Ｂｕｒｇｅｎｓｏｎ  Ｊ，  Ｈｉｌｄ  ＳＡ，  Ｒｅｅｌ  ＪＲ．  Ｉｎ  ｖｉｔｒｏ  ａｎｔｉｐｒｏｇｅｓｔａｔｉｏｎａｌ／ａｎｔｉｇｌｕｃｏｃｏｒｔｉｃｏｉｄ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ａｎｄ  ｐｒｏｇｅｓｔｉｎ  ａｎｄ  ｇｌｕｃｏｃｏｒｔｉｃｏｉｄ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｂｉｎｄｉｎｇ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｐｕｔａｔｉｖｅ  ｍｅｔａｂｏｌｉｔｅｓ  ａｎｄ  ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ  ｏｆ  ＣＤＢ−２９１４，  ＣＤＢ−４１２４，  ａｎｄ  ｍｉｆｅｐｒｉｓｔｏｎｅ．Ｊ．Ｓｔｅｒｏｉｄ  Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．  ２００４；  ８８：  ２７７−２８８に記載のものが挙げられ、例えばモノデメチルＣＤＢ−２９１４（ＣＤＢ−３８７７）；ジデメチルＣＤＢ−２９１４（ＣＤＢ−３９６３）；１７アルファ−ヒドロキシＣＤＢ−２９１４（ＣＤＢ−３２３６）；ＣＤＢ−２９１４の芳香Ａ環誘導体（ＣＤＢ−４１８３）がある。
【００４４】
プロゲステロン受容体調節剤、ＳＰＲＭ、またはその代謝産物は、経口、口腔、舌下、非経口、経皮、経膣、経直腸などを含む任意の適宜な経路により投与され得る。本薬物送達に関する方法の概要については、Ｌａｎｇｅｒ，  Ｓｃｉｅｎｃｅ  １９９０；  ２４９：  １５２７−１５３３を参照されたい。該文献は、参照により本願明細書に組み込まれる。投与可能な化合物を調製する方法は公知であるか、または当業者に明らかであり、例えばＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，  １７ｔｈ  Ｅｄ．，  Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，  Ｅａｓｔｏｎ，  Ｐａ．  （１９８５）により詳しく記載されている。該書は、参照により本願明細書に組み込まれ、以下「レミントン（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ）」と呼ぶ。
【００４５】
即時放出性の製剤の単回投与が好ましい。
【００４６】
固体組成物については、適宜な無毒性の固体担体を使用してもよく、例としては、製薬グレードのマンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、滑石、セルロース、グルコース、スクロースが挙げられる。経口投与については、製剤として許容可能な無毒性組成物は、先に羅列した担体などの普通に用いられる賦形剤のいずれかと組み合わせられることによって形成される。
【００４７】
考えられる投与の形態は、錠剤、カプセル剤、トローチ、丸剤、経皮貼付剤、歯用軟膏、坐薬、吸入剤、溶液、軟膏、非経口デポー剤、膣リング、膣ジェル、および子宮内送達系を含む。
【００４８】
経口固体剤形は優先的に、圧縮錠剤またはカプセル剤である。実用的サイズの圧縮錠剤の生産が可能になるように、圧縮錠剤は希釈剤を含有して、プロゲステロン受容体調節剤、ＳＰＲＭ、またはその代謝産物の容積を増やしてもよい。結合特性を粉末材料に付与する薬剤である結合剤もまた必要で有り得る。ポビドン、デンプン、ゼラチン、ラクトースまたはデキストロースなどの糖、ならびに天然および合成ガムをしてもよい。崩壊剤は、一般に錠剤に必要であり、錠剤の崩壊を容易にする。崩壊剤としては、デンプン、粘土、セルロース、アルギン、ガム、および架橋ポリマーが挙げられる。最後に、潤滑剤および流動促進剤として知られる少量の材料が、錠剤に含まれ、製造過程における錠剤材料の表面への付着を防止し、製造中の粉末材料の流れ特性を向上する。コロイド状二酸化ケイ素が、流動促進剤として最も一般的に使用され、タルク、ステアリン酸マグネシウム、またはステアリン酸などの化合物が、潤滑剤として最も一般的に使用される。圧縮錠剤の生産および製造の方法は、当業者に周知である（レミントンを参照されたい）。
【００４９】
カプセル剤は、優先的にハードゼラチンシェルまたはソフトゼラチンシェルのいずれかを、プロゲストゲン剤またはプロゲステロン受容体調節剤および不活性成分の混合物の容器として用いる固体剤形である。ハードゼラチンおよびソフト弾性カプセル剤の生産および製造の方法は、当該技術分野において周知である（レミントンを参照されたい）。
【００５０】
経口経路が好ましい。経口経路に比べて、臨床的成功をもたらすのに血液レベルを用いる他の投与の経路が好適である可能性がある。
【００５１】
プロゲステロン受容体調節剤、ＳＰＲＭ、またはその代謝産物が溶液中に含まれる場合、製剤は、例えば、とりわけ、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトール、およびソルビタンエステル、微結晶性セルロース、アルミニウムメタヒドロキシド、ベントナイト、寒天、およびトラガカント、またはこれらに物質の混合物などの懸濁化剤を含有し得る。
【００５２】
プロゲステロン受容体調節剤、ＳＰＲＭ、またはその代謝産物の有用な鼻腔内製剤は、少なくとも１の安定剤および／または１の界面活性剤を含有しうる。製剤として許容可能な界面活性剤には、共にＢＡＳＦ  Ｃｏｒｐ．から入手可能な、ポリオキシル３５ヒマシ油（クレモフォールＥＬ）としても知られるポリオキシエチレン‐グリセロール‐トリリシノール酸塩、またはポリオキシル４０硬化ヒマシ油（クレモフォールＲＨ４０）などのポリオキシエチレンヒマシ油誘導体；ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノラウレート（ＴＷＥＥＮ８０）、ポリオキシエチレンモノステアレート（ＴＷＥＥＮ６０）、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノパルミタート（ＴＷＥＥＮ４０）、またはポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノラウレート（ＴＷＥＥＮ２０）（すべて、デラウェア州ウィルミントンのＩＣＩ  Ｓｕｒｆａｃｔａｎｔｓから入手可能）などのポリオキシエチレン（２０）ソルビタンのモノ脂肪酸エステル；オレイン酸ポリグリセリルなどのポリグリセリルエステル；およびポリオキシエチル化核油（ＬＡＢＲＡＦＩＬ、Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ  Ｃｏｒｐ．から入手可能）がある。好ましくは、界面活性剤は、重量で医薬組成物の約０．０１％〜１０％であることになる。製剤として有用な安定剤には、亜硫酸ナトリウム、二亜硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、ホルムアルデヒドスルホキシル酸ナトリウム、二酸化硫黄、アスコルビン酸、イソアスコルビン酸、チオグリセロール、チオグリコール酸、塩酸システイン、アセチルシステイン、パルミチン酸アスコルビル、ヒドロキノン、没食子酸プロピル、ノルジヒドログアヤレト酸、ブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、アルファ−トコフェロール、およびレシチンなどの酸化防止剤がある。好ましくは、安定剤は、重量で医薬組成物の約０．０１％〜５％であることになる。
【００５３】
また、懸濁液はとりわけ、エチレンジアミン四酢酸、その誘導体、およびその塩、ジヒドロキシエチルグリシン、クエン酸、ならびに酒石酸などのキレート剤を含み得る。くわえて、懸濁液の適切な流動性を、例えば、レシチンなどのコーティング材の使用によって、分散系の場合、要求される粒径の維持によって、および先に言及した界面活性剤の使用によって維持することができる。経口投与のための固体剤形としては、カプセル剤、錠剤、丸剤、粉末、および顆粒が挙げられる。そのような固体剤形では、活性化合物は、少なくとも１の不活性の、薬剤的に許容可能な賦形剤または担体、例えばクエン酸ナトリウムもしくはリン酸二カルシウムなど、ならびに／または（ａ）デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、およびケイ酸などの充填材もしくは増量剤；（ｂ）カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース、およびアカシアなどの結合剤；（ｃ）グリセロールなどの保湿剤；（ｄ）寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモデンプンもしくはタピオカデンプン、アルギン酸、特定のケイ酸塩、および炭酸ナトリウムなどの崩壊剤；（ｅ）パラフィンなどの溶解遅延剤；（ｆ）第４級アンモニウム化合物などの吸収促進剤；（ｇ）セチルアルコールおよびグリセロールモノステアレートなどの湿潤剤；（ｈ）カオリンおよびベントナイト粘土などの吸収剤；ならびに（ｉ）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、およびその混合物などの潤滑剤と混合され得る。カプセル剤、錠剤、および丸剤の場合、剤形はまた、緩衝剤を含み得る。
【００５４】
好ましくは、プロゲステロン受容体調節剤、ＳＰＲＭ、またはその代謝産物の量は、婦人科疾患を患い、血管閉塞法または熱関連治療法を受ける哺乳類における月経出血を、臨床的に重要な抗グルココルチコイド活性なく長期に正常化するのに効果的である。
【００５５】
好ましくは、ＳＰＲＭまたは任意のその代謝産物は、ＣＤＢ−２９１４、ミフェプリストン、アソプリスニル，プロエレックス、オナプリストン、ｏｒｇ３３６２８、タナプロゲト、タナプロゲトコンボ、ＷＡＹ１６６９８９、ＮＳＰ９８９、ＮＳＰ−コンボ、１１［ベータ］−（（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−フェニル−１７［ベータ］−ヒドロキシ−１７［アルファ］−プロピニル−４，９（１０）−エストラジエン−３−オン−（ＲＵ−３８４８６）、１１［ベータ］−（（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−フェニル）−１７［ベータ］−ヒドロキシ−１８−メチル−１７［アルファ］−プロピニル−４，９（１０）−エストラジエン−３−オン、１１［ベータ］（（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−フェニル）−１７［アルファ］［ベータ］−ヒドロキシ−１７ａ［アルファ］−プロピニル−Ｄ−ホモ−４，９（１０），１６−エストラチエン−３−オン、１１［ベータ］−ｐ−メトキシフェニル−１７［ベータ］−ヒドロキシ［アルファ］−エチニル−４，９（１０）−エストラジエン−３−オン、１１［ベータ］−（４−アセチルフェニル）−１７［ベータ］−ヒドロキシ−１７［アルファ］−（プロプ−１−イニル）−４，９（１０）エストラジエン−３−オン、１１［ベータ］−（４−ジメチルアミノフェニル）−１７［アルファ］−ヒドロキシ−１７［ベータ］−（３−ヒドロキシ−プロピル）−１３［アルファ］−メチル−４，９−ゴナジエン−３−オン、（Ｚ）−１１［ベータ］−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−１７［ベータ］−ヒドロキシ−１７［アルファ］−（３−ヒドロキシ−１−プロペニル）−エストラ−４−エン−３−オン−５，１１［ベータ］、１９−（４−アセチルフェニル）−１７［ベータ］−ヒドロキシ−１７［アルファ］−（３−ヒドロキシプロプ−１−（Ｚ）−エニル）−４、９（１０）−エストラジエン−３−オン、１１［ベータ］、１９−（４−シアノフェニル）−１７［ベータ］−ヒドロキシ−１７［アルファ］−（３−ヒドロキシプロプ−１−（Ｚ）−エニル）−４−アンドロステン−３−オン、または１１［ベータ］、１９−（４−（３−ピリジニル）−ｏ−フェニルエン）−１７［ベータ］−ヒドロキシ−１７［アルファ］−（３−ヒドロキシプロプ−１−（Ｚ）−エニル）−４−アンドロステン−３−オン、１７［アルファ］−アセトキシ−２１−メトキシ−１１β−［４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル］−１９−ノルプレグナ−４，９−ジエン−３，２０−ジオン（ＣＤＢ４１２４）を含むリストから選択される。
【００５６】
最も好ましくは、選択的プロゲステロン受容体調節剤は、ＣＤＢ２９１４（ウリプリスタル）、または任意のその代謝産物である。
【００５７】
本発明によれば、ＳＰＲＭ、および特にウリプリスタルまたは任意のその代謝産物は、血管閉塞法または熱関連治療法を受ける前および／または同時および／または後に投与されることになる。治療介入前のより長期の投与の場合、これは長期にわたる間欠投薬計画を含む。
【００５８】
ウリプリスタル、または任意のその代謝産物は、好ましくは毎日、経口経路により、１日から最長１２０日までの期間、最も好ましくは８４日（１２週）の期間投与されることになる。この投与期間は、対象が血管閉塞法または熱関連治療法を受ける前に生起し、受けているときに終わる。
【００５９】
代替的に、投与期間は、対象が血管閉塞法または熱関連治療法を受ける前の期間中に始まり、前記血管閉塞法または前記熱関連治療法が行なわれる際に終わらない。
【００６０】
また代替的に、投与期間は、血管閉塞法または熱関連治療法を受けると同時および／または後に始まる。
【００６１】
出願人は、ｉ）プロゲステロン受容体調節剤、ＳＰＲＭ、またはその代謝産物の投与と、ｉｉ）血管閉塞法または熱関連治療法との間の相乗効果を示し、前記血管閉塞法または前記熱関連治療法を受けた施行後、少なくとも６ヶ月継続または持続する月経出血の長期の正常化をもたらす。
【００６２】
表２に示されるように、ＰＢＡＣスコア＜７５の、ウリプリスタルで治療した患者の数は、ＵＡＥで治療しなかった患者と比較して、患者がＵＡＥを受けた場合に顕著に多い（表２、治療終了の３ヶ月後、群４：３６％および群５：６０％に対して群２：１５％、群３：１７％）。この効果は、ウリプリスタル単独での治療（群３：１７％）およびＵＡＥ単独での治療（群４：２５％）の単なる効果に由来しない。
【００６３】
月経出血の正常化は、月経失血（ＭＢＬ）を評価することによって評価することができる。当業者は、ＭＢＬを評価する方法に精通している。この評価は、対象および治療にあたる医師によって行われる。
【００６４】
ＭＢＬ評価は、例えば、月経失血を評価する日誌、または絵図式失血評価チャート（ＰＢＡＣ）を用いることによって行うことができる。この場合、絵図式失血評価チャート（ｐｉｃｔｏｒｉａｌ  ｂｌｏｏｄ−ｌｏｓｓ  ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  ｃｈａｒｔ）（ＰＢＡＣ）スコアが１００またはそれ未満、好ましくは７５またはそれ未満であるとき、月経出血は正規化されたとみなされる。
【００６５】
ＰＢＡＣは、月経失血を評価するための有効な自動申告ツール（Ｈｉｇｈａｍ  ＪＭ，  Ｏ’Ｂｒｉｅｎ  ＰＭ，  Ｓｈａｗ  ＲＷ．  Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  ｏｆ  ｍｅｎｓｔｒｕａｌ  ｂｌｏｏｄ  ｌｏｓｓ  ｕｓｉｎｇ  ａ  ｐｉｃｔｏｒｉａｌ  ｃｈａｒｔ．  Ｂｒ．  Ｊ．  Ｏｂｓｔｅｔ．  Ｇｙｎａｅｃｏｌ．  ：１９９０；  ９７：  ７３４−７３９．；  Ｊａｎｓｓｅｎ  ＣＡ．  Ａ  ｓｉｍｐｌｅ  ｖｉｓｕａｌ  ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  ｔｅｃｈｎｉｑｕｅ  ｔｏ  ｄｉｓｃｒｉｍｉｎａｔｅ  ｂｅｔｗｅｅｎ  ｍｅｎｏｒｒｈａｇｉａ  ａｎｄ  ｎｏｒｍａｌ  ｍｅｎｓｔｒｕａｌ  ｂｌｏｏｄ  ｌｏｓｓ．  Ｅｕｒ．  Ｊ．  Ｏｂｓｔｅｔ．  Ｇｙｎｅｃｏｌ．  Ｒｅｐｒｏｄ．  Ｂｉｏｌ．  １９９６；  ７０：  ２１−２２．；  Ｐｈｉｌｉｐｐ  ＣＳ，  Ｆａｉｚ  Ａ．，  Ｈｅｉｔ  ＪＡ  ｅｔ  ａｌ．  Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａ  ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ  ｔｏｏｌ  ｆｏｒ  ｂｌｅｅｄｉｎｇ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ  ｉｎ  ａ  ＵＳ  ｍｕｌｔｉｓｉｔｅ  ｃｏｈｏｒｔ  ｏｆ  ｗｏｍｅｎ  ｗｉｔｈ  ｍｅｎｏｒｒｈａｇｉａ．  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｂｓｔｅｔｒｉｃｓ  ａｎｄ  Ｇｙｎｅｃｏｌｏｇｙ  ２０１１；  ２０４：  ２０９．；  Ｚａｋｈｅｒａｈ  ＭＳ，  Ｓａｙｅｄ  ＧＨ，  Ｅｌ−Ｎａｓｈａｒ  ＳＡ，  Ｓｈａａｂａｎ  ＭＭ．  Ｐｉｃｔｏｒｉａｌ  ｂｌｏｏｄ  ｌｏｓｓ  ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  ｃｈａｒｔ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｈｅａｖｙ  ｍｅｎｓｔｒｕａｌ  ｂｌｅｅｄｉｎｇ：  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ａｃｃｕｒａｃｙ  ｃｏｍｐａｒｅｄ  ｔｏ  ａｌｋａｌｉｎｅ  ｈｅｍａｔｉｎ．  Ｇｙｎｅｃｏｌ．  Ｏｂｓｔｅｔ，  Ｉｎｖｅｓｔ．  ２０１１；  ７１：  ２８１−２８４）。患者は、標準化された衛生用品を与えられ、使用したタンポンおよびナプキンの数を、個々が血液で汚れた度合いとともに毎日チャートに記録する（ＰＢＡＣチャートの可視化については付属書類（Ａｐｐｅｎｄｉｘ）を参照されたい）。わずかに染みの付いたタンポン／ナプキンのスコアを１とする。血液で完全に飽和したタンポンのスコアを１０とし、血液で完全に飽和したナプキンのスコアを２０とする。ＰＢＡＣは、標準的な化学的な方法、すなわちアルカリ性ヘマチンによって評価される月経失血と相関している（ｒ＝０．８４７）。月経過多症はＰＢＡＣ＞１００として定義され、それは＞８０ｍＬの血液損失に相当する。ＰＢＡＣの４００は、約３００ｍＬの血液損失または約８０の使用済みタンポン／ナプキンに相当する。
【００６６】
ＰＢＡＣは、デスモプレシン（Ｋａｄｉｒ  ＲＡ，  Ｌｅｅ  ＣＡ，  Ｓａｂｉｎ  ＣＡ，  Ｐｏｌｌａｒｄ  Ｄ，  Ｅｃｏｎｏｍｉｄｅｓ  ＤＬ．  ＤＤＡＶＰ  ｎａｓａｌ  ｓｐｒａｙ  ｆｏｒ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｍｅｎｏｒｒｈａｇｉａ  ｉｎ  ｗｏｍｅｎ  ｗｉｔｈ  ｉｎｈｅｒｉｔｅｄ  ｂｌｅｅｄｉｎｇ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ：  Ａ  ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ  ｐｌａｃｅｂｏ−ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  ｃｒｏｓｓｏｖｅｒ  ｓｔｕｄｙ．  Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｉａ  ２００２；  ８：  ７８７−７９３．）；トラネキサム酸（Ｋｏｕｉｄｅｓ  Ｐ，  Ｋｒｅｕｚ  Ｗ．  Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ  ａｎｄ  ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ  ｏｆ  ｉｎｈｅｒｉｔｅｄ  ｖｏｎ  Ｗｉｌｌｅｂｒａｎｄ  ｄｉｓｅａｓｅ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｎｅｘｔ  ｄｅｃａｄｅ：  ａ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅ，  Ｔｈｒｏｍｂ，  Ｒｅｓ．  ２００９；  １２４：  １．）、オルメロキシフェン（Ｋｒｉｐｌａｎｉ  Ａ，  Ｋｕｌｓｈｒｅｓｔｈａ  Ｖ，  Ａｇａｒｗａｌ  Ｎ．  Ｅｆｆｉｃａｃｙ  ａｎｄ  ｓａｆｅｔｙ  ｏｆ  ｏｒｍｅｌｏｘｉｆｅｎｅ  ｉｎ  ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ  ｏｆ  ｍｅｎｏｒｒｈａｇｉａ：  Ａ  ｐｉｌｏｔ  ｓｔｕｄｙ．  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｂｓｔｅｔｒｉｃｓ  ａｎｄ  Ｇｙｎａｅｃｏｌｏｇｙ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ２００９；  ３５：  ７４６−７５２．）、レボノルゲストレルＩＵＤ（Ｒｅｉｄ  ＰＣ，  Ｖｉｒｔａｎｅｎ−Ｋａｒｉ  Ｓ．  Ｒａｎｄｏｍｉｓｅｄ  ｃｏｍｐａｒａｔｉｖｅ  ｔｒｉａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｌｅｖｏｎｏｒｇｅｓｔｒｅｌ  ｉｎｔｒａｕｔｅｒｉｎｅ  ｓｙｓｔｅｍ  ａｎｄ  ｍｅｆｅｎａｍｉｃ  ａｃｉｄ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｉｄｉｏｐａｔｈｉｃ  ｍｅｎｏｒｒｈａｇｉａ：  Ａ  ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ａｎａｌｙｓｉｓ  ｕｓｉｎｇ  ｔｏｔａｌ  ｍｅｎｓｔｒｕａｌ  ｆｌｕｉｄ  ｌｏｓｓ，  ｍｅｎｓｔｒｕａｌ  ｂｌｏｏｄ  ｌｏｓｓ  ａｎｄ  ｐｉｃｔｏｒｉａｌ  ｂｌｏｏｄ  ｌｏｓｓ  ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  ｃｈａｒｔｓ．  ＢＪＯＧ  Ｉｎｔ．  Ｊ．  Ｏｂｓｔｅｔ．  Ｇｙｎａｅｃｏｌ．  ２００５；  １１２：  １１２１−１１２５；  Ｋｒｉｐｌａｎｉ  Ａ，  Ｓｉｎｇｈ  ＢＭ，  Ｌａｌ  Ｓ，  Ａｇａｒｗａｌ  Ｎ．  Ｅｆｆｉｃａｃｙ，  ａｃｃｅｐｔａｂｉｌｉｔｙ  ａｎｄ  ｓｉｄｅ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｌｅｖｏｎｏｒｇｅｓｔｒｅｌ  ｉｎｔｒａｕｔｅｒｉｎｅ  ｓｙｓｔｅｍ  ｆｏｒ  ｍｅｎｏｒｒｈａｇｉａ．  Ｉｎｔ．  Ｊ．  Ｇｙｎｅｃｏｌ．  Ｏｂｓｔｅｔ．  ２００７；  ９７：  １９０−１９４．）、および子宮内膜アブレーション用装置（Ｂｕｓｆｉｅｌｄ  ＲＡ，  Ｆａｒｑｕｈａｒ  ＣＭ，  Ｓｏｗｔｅｒ  ＭＣ，  ｅｔ  ａｌ．  Ａ  ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ  ｔｒｉａｌ  ｃｏｍｐａｒｉｎｇ  ｔｈｅ  ｌｅｖｏｎｏｒｇｅｓｔｒｅｌ  ｉｎｔｒａｕｔｅｒｉｎｅ  ｓｙｓｔｅｍ  ａｎｄ  ｔｈｅｒｍａｌ  ｂａｌｌｏｏｎ  ａｂｌａｔｉｏｎ  ｆｏｒ  ｈｅａｖｙ  ｍｅｎｓｔｒｕａｌ  ｂｌｅｅｄｉｎｇ．  Ｏｂｓｔｅｔ．Ｇｙｎｅｃｏｌ．Ｓｕｒｖ，  ２００６；  ６１：  ４４４−４４５．）などの重度月経出血の治療用の薬物または装置の評価に広く使用されてきている。
【００６７】
「ヘマタイト法」が、ＭＢＬ評価の別の考えられる方法である。その方法は、月経中に失われ、生理用ナプキンに採集されたるヘモグロビンの量を分析することを基とする。
【００６８】
驚いたことに、本出願人は、前記血管閉塞法または前記熱関連治療法を受けた後の月経出血長期の正常化が、５〜２０ｍｇのウリプリスタルの治療上有効な投与量または治療上有効な量を以ってより重要であり、７〜２０ｍｇの投与量を以ってより重要であることを示している。
【００６９】
特に好ましい投与量は、７ｍｇ、８ｍｇ、９ｍｇ、１０ｍｇ、１１ｍｇ、１２ｍｇ、１３ｍｇ、１４ｍｇ、１５ｍｇ、１６ｍｇ、１７ｍｇ、１８ｍｇ、１９ｍｇ、および２０ｍｇである。
【００７０】
本出願人は、あることを示している。前記血管閉塞法または前記熱関連治療法を受けた後の月経出血長期の正常化が、５ｍｇに比較して、７〜２０ｍｇのウリプリスタルの治療上有効な一日投与量または一日量を以ってより重要であり、７ｍｇの投与量を以ってより重要であり、約１０ｍｇの投与量を以って更に重要である。
【００７１】
よって、１日当たり７ｍｇ、８ｍｇ、９ｍｇ、１０ｍｇ、１１ｍｇ、１２ｍｇ、１３ｍｇ、１４ｍｇ、１５ｍｇ、１６ｍｇ、１７ｍｇ、１８ｍｇ、１９ｍｇ、または２０ｍｇのリストから選択される投与量が最も好ましい。
【００７２】
本発明はまた、ＳＰＲＭ、例えばウリプリスタル、またはその代謝産物の薬剤的に許容可能な塩の形での使用も想定している。かかる塩としては、例えば、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アルミニウム、金および銀塩が挙げられ得る。また、アンモニア、アルキルアミン、ヒドロキシアルキルアミン、Ｎ−メチルグルカミンなどの製剤として許容可能なアミンと形成される塩も考慮される。例えば、酸付加塩などの、特定の塩基性化合物もまた、薬剤的に許容可能な塩を形成する。例えば、ピリド窒素原子は、強酸と塩を形成し得る一方で、アミノ基などの塩基性置換基を有する化合物もまた、より弱い酸と塩を形成する。塩形成好適な酸の例は、塩酸、硫酸、リン酸、酢酸、クエン酸、シュウ酸、マロン酸、サリチル酸、リンゴ酸、フマル酸、コハク酸、アスコルビン酸、マレイン酸、パモン酸、メタンスルホン酸、ならびに当業者に周知の他のミネラルおよびカルボン酸である。塩は、従来の方法で遊離塩基形態を充分量の所望の酸と接触させて塩を生成することによって調製される。遊離塩基形態は、希釈水性ＮａＯＨ、炭酸カリウム、アンモニア、および重炭酸ナトリウムなどの好適な希釈塩基溶液で塩を処理することによって再生成され得る。遊離塩基形態は、極性溶媒中の溶解度などの特定の物理的性質において、対応する塩の形態と若干異なるが、それ以外は、本発明の目的上、酸および塩基塩はその対応する遊離塩基形態形と同等である。
【００７３】
そのような酸および塩基塩のすべては、本発明の範囲内で、薬剤的に許容可能な塩であることを意図し、本発明の目的上、酸および塩基塩のすべては対応する化合物の遊離形態と同等であるとみなされる。
【００７４】
代替的に、または付加的に、ウリプリスタル、またはその代謝産物が、治療される病態に応じて、単独で投与されてもよく、他の治療、治療薬、または薬剤と組み合わせて、同時にまたは連続して投与されてもよいことが明らかになるであろう。例えば、本発明の方法において、ウリプリスタル、またはその代謝産物は、鎮痛剤もしくは鉄とともに投与されてもよく、および／またはＧｎＲＨ作動剤もしくは拮抗剤もしくはプロゲステロンと連続して投与されてもよい。
【００７５】
本発明はまた、プロゲステロン受容体調節剤、または任意のその代謝産物を、随意に試薬および／または使用説明書と共に含む、良性婦人科疾患を患う対象における長期の月経出血を正常化するキットを想定する。
【００７６】
一般に、キットは、容器およびその容器上または容器に附属したラベルまたはパッケージ挿入物を含む。好適な容器としては、例えば、瓶、バイアル、注射器などが挙げられる。容器は、ガラスまたはプラスチックなどの多様な材料から形成され得る。容器は、良性婦人科疾患を患う対象における長期の月経出血を正常化するのに効果的な、本発明のプロゲステロン受容体調節剤、または任意のその代謝産物を保持する。ラベルまたはパッケージ挿入物は、組成物が本発明の病態を治療するのに使用されることを示す。
【００７７】
本明細書において記載されている発明が、具体的に記載されていること以外の変形および修正を受け入れる余地があることを当業者なら理解するであろう。本発明がその趣旨または本質的な特徴を逸脱することなく、そのような変形および修正の全てを含むことを理解すべきである。また発明は、本明細書において個別にまたは集合的に参照または指し示した工程、要素、組成物、および化合物のすべて、ならびに前記工程もしくは要素のありとあらゆる組み合わせまたは２以上のいずれの組み合わせも含む。そのため、本開示はあらゆる点で単なる例示にすぎず、限定的に解釈してはならない。本発明の範囲は、特許請求の範囲によって示すものであって、さらに、均等の意図および範囲に属する変更は、すべて本発明の範囲内のものである
【００７８】
本明細書中で引用されたさまざまな参考文献は、各々、参照して本願明細書にその全体が組み込まれる。
【００７９】
前述の記載は、以下の例を参照して、より充分に理解されるであろう。しかし、かかる例は本発明を実行する方法の例示であって、本発明の範囲を限定することを意図するものではない。
【実施例】
【００８０】
実施例１
子宮動脈塞栓術前５ｍｇおよび１０ｍｇ経口酢酸ウリプリスタル治療の子宮筋腫への効果
１．臨床試験
二重盲検、ランダム化、プラセボ対照試験を行い、子宮筋腫治療における酢酸ウリプリスタルの長期効果を評価した。患者は、手術適応可能な、子宮筋腫による重度子宮出血をもつ閉経前の１８〜５０歳の女性とした。これらの患者は、月経１〜８日目における絵図式出血評価チャート（Ｐｉｃｔｏｒｉａｌ  Ｂｌｅｅｄｉｎｇ  Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  Ｃｈａｒｔ）（ＰＢＡＣ）スコア＞１００の基準を満たした。
【００８１】
患者を２：２：１の方法でランダム化し、酢酸ウリプリスタル（ＵＰＡ）５ｍｇもしくは酢酸ウリプリスタル１０ｍｇのいずれか、またはプラシーボを１２週間与えた。くわえて、患者はすべて、同時鉄療法（１日１回、鉄の８０ｍｇの錠剤、Ｔａｒｄｙｆｅｒｏｎ（登録商標）を一錠）を受けた。２：２：１というのは、患者５名毎に、２名がＵＰＡ５ｍｇを受け、２名がＵＰＡ１０ｍｇを受け、１名がプラシーボを受けるようランダム化されることになることを意味する。
【００８２】
４８名の患者がプラシーボ治療を毎日受け、９５名の患者が１日投与量５ｍｇの酢酸ウリプリスタル（Ｅｓｍｙａ（登録商標））を与えられ、９８名の患者が１日投与量１０ｍｇの酢酸ウリプリスタル（Ｅｓｍｙａ（登録商標））を与えられた。これらの患者のうち、１１５名の患者は手術を受けなかった：２６名の患者がプラシーボ群（群１）、４８名の対象が５ｍｇ群（群２）、および４１名の対象が１０ｍｇ群（群３）であった。３３名の対象が、１３週目またはそれ以降に子宮動脈塞栓術を受けた：４名の患者がプラシーボ群（群４）、１１名の患者が５ｍｇウリプリスタル（Ｅｓｍｙａ（登録商標）群（群５）および１８名の患者が１０ｍｇウリプリスタル（Ｅｓｍｙａ（登録商標）群（群６）であった。
【００８３】
２．評価パラメーター
試験登録および経過観察評価に関して、Ｈｉｇｈａｍと共同研究者らによって開発された絵図式失血評価チャート（ＰＢＡＣ）（Ｈｉｇｈａｍ  ＪＭ，  Ｏ’Ｂｒｉｅｎ  ＰＭ，  Ｓｈａｗ  ＲＷ．  Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  ｏｆ  ｍｅｎｓｔｒｕａｌ  ｂｌｏｏｄ  ｌｏｓｓ  ｕｓｉｎｇ  ａ  ｐｉｃｔｏｒｉａｌ  ｃｈａｒｔ．  Ｂｒ  Ｊ  Ｏｂｓｔｅｔ  Ｇｙｎａｅｃｏｌ  １９９０；  ９７：  ７３４−９）を用いて月経出血を評価した。ＰＢＡＣは、客観的に月経失血を推定し、月経過多症診断するのに用いられる現在の標準的な方法の１つである。異常な出血は、月経８日間を超えてＰＢＡＣスコア＞１００として定義される。正常な月経出血ＰＢＡＣは＜７５、無月経はＰＢＡＣ＝０である。
【００８４】
−  ＰＢＡＣスコアを、治療前（ベースライン）、ウリプリスタルでの治療が終了した１３週目、子宮動脈塞栓術の３ヶ月後および６ヶ月後に評価した。
【００８５】
−  ＰＢＡＣおよびＰＢＡＣ＜７５の患者の割合を、治療前（ベースライン）、ウリプリスタルでの治療が終了した１３週目、治療終了の３ヶ月後および６ヶ月後に記録した。
【００８６】
３．結果
結果を表１および表２に示す。
【００８７】
【表１】
2014520840.tif 000002
【００８８】
【表２】
2014520840.tif 000003
【００８９】
３．１  患者のすべては、ベースラインにおいてＰＢＡＣスコア＞１００であり（表１、群１〜６）、重度の出血およびそれに伴う貧血があった。その患者のうち、だれも正常な月経出血（表２、群１〜６）がなかった。
【００９０】
３．２  １３週目において、プラシーボ患者と比較して、ウリプリスタルで治療した患者のほぼすべてが、ＰＢＡＣスコア＜７５であり、月経出血が抑えられていた（出血無し、弱い出血、または正常の出血）（表２、プラシーボ群１：１７％およびプラシーボ群４：５０％に対して、群２：９８％、群３：９７％、群５：１００％および群６：１００％）。
【００９１】
３．３  酢酸ウリプリスタルまたはプラシーボでの治療の終了の３ヶ月後において、ＵＡＥを受けなかった患者のサブグループでは、プラシーボで治療した患者と比較して、ＰＢＡＣスコア＜７５であるウリプリスタルで治療した患者の数が、わずかに多かった（表２、プラシーボ群１：９％に対して、群２：１５％、群３：１７％）。
【００９２】
興味深いことに、ＵＡＥでの治療を受けなかった患者と比較して、患者がＵＡＥを受けた場合、ＰＢＡＣスコア＜７５であるウリプリスタルで治療した患者の数が顕著に多かった（表２、治療終了の３ヶ月後、群４：３６％および群５：６０％に対して群２：１５％、群３：１７％）。
【００９３】
したがって、これらの結果は、ＵＡＥ前ウリプリスタル経口投与に由来する月経出血を抑える相乗的な効果示す。この効果は、ウリプリスタル単独（群３：１７％）での治療およびＵＡＥ単独での治療（群４：２５％）の単なる効果に由来しない。
【００９４】
興味深いことに、プラシーボで治療した患者と比較して、患者がＵＡＥ前に１０ｍｇ投与量のウリプリスタルを受けた場合、ＰＢＡＣスコア＜７５のウリプリスタルで治療した患者の数は顕著に多かった。
【００９５】
３．５  ウリプリスタルをＵＡＥ前に５ｍｇ投与するのと比較すると、１０ｍｇ投与した際に見られる投与量依存的な効果がある。この投与量依存的な効果は、ＵＡＥの３ヶ月後（群５：３６％に対して群６：６０％）およびＵＡＥの６ヶ月後（群５：２７％に対して群６：５３％）において見られ、子宮筋腫患者の集団における過剰な月経出血を抑える方法の長期的な効果を示している。
【国際調査報告】
2014520840.tif 000004
2014520840.tif 000005
2014520840.tif 000006
2014520840.tif 000007