(57)【要約】  本発明は、正常対象における低酸素症を処置するための方法であって、５−ＨＭＦを対象に投与することを含む、前記方法を提供する。
2014520854.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
正常対象における低酸素症の治療方法であって、有効量の５−ヒドロキシメチル−２−フルフラール（５−ＨＭＦ）を対象に投与することを含み、低酸素症は高地低酸素症ではない、前記方法。
【請求項２】
約３００ｍｇ〜約１０，０００ｍｇの５−ＨＭＦを対象に投与する、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
約５００ｍｇ〜約４，０００ｍｇの５−ＨＭＦを対象に投与する、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
約５００ｍｇ〜約３，０００ｍｇの５−ＨＭＦを対象に投与する、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
約５００ｍｇ〜約２，０００ｍｇの５−ＨＭＦを対象に投与する、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
約３，０００ｍｇ〜約１０，０００ｍｇの５−ＨＭＦを対象に投与する、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
約１，０００ｍｇ〜約２，０００ｍｇの５−ＨＭＦを対象に投与する、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
正常対象における根底にある疾患または状態によって生じる低酸素症を処置するための方法であって、有効量の５−ヒドロキシメチル−２−フルフラール（５−ＨＭＦ）を、根底にある疾患または状態を処置するための薬剤と組み合わせて対象に投与する、前記方法。
【請求項９】
約３００ｍｇ〜約１０，０００ｍｇの５−ＨＭＦを対象に投与する、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
約５００ｍｇ〜約４，０００ｍｇの５−ＨＭＦを対象に投与する、請求項８に記載の方法。
【請求項１１】
約５００ｍｇ〜約３，０００ｍｇの５−ＨＭＦを対象に投与する、請求項８に記載の方法。
【請求項１２】
約５００ｍｇ〜約２，０００ｍｇの５−ＨＭＦを対象に投与する、請求項８に記載の方法。
【請求項１３】
約５００ｍｇ〜約１，０００ｍｇの５−ＨＭＦを対象に投与する、請求項８に記載の方法。
【請求項１４】
約１，０００ｍｇ〜約２，０００ｍｇの５−ＨＭＦを対象に投与する、請求項８に記載の方法。
【請求項１５】
低酸素症が、呼吸器疾患、肺感染症、喘息、肺炎、間質性肺疾患、心臓発作、脳卒中、うっ血性心不全、不安定狭心症、溺水、多臓器不全、再灌流傷害、肺高血圧症、肺塞栓症、脳塞栓症、末梢動脈疾患、深部静脈血栓症、外傷、慢性閉塞性肺疾患、睡眠時無呼吸、薬剤または薬剤の過剰摂取に起因する呼吸障害、機械的窒息、慢性の息切れ、慢性閉塞性肺疾患、気管支拡張症、心臓弁膜症、左および／または右心室不全、運動ニューロン疾患、肥満症、不安症、末期癌、他の末期疾患、肺癌からなる群から選択される疾患または状態による引き起こされる、請求項１に記載の方法。
【請求項１６】
対象に約５００ｍｇ〜約１０００ｍｇ投与する、請求項１に記載の方法。
【請求項１７】
対象に約１０００ｍｇ〜約２０００ｍｇ投与する、請求項１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の背景
低酸素症は、組織における酸素の欠乏または不足である。低酸素症は、組織の罹患および死をも導く。ヒトは失血または貧血に起因する血液のＯ２輸送能力の低減に対する低酸素症適応反応を発達させてきた。これらの状況における低減された血液のＯ２輸送能力は、Ｈｂ−Ｏ２親和性における減少により部分的に補うことができ、これは肺におけるＯ２の取り込み量を低減させることなく酸素正常状態下で組織へのＯ２除荷作用を増加させる。減少したＨｂ−Ｏ２親和性は、赤血球２，３−ジホスホグリセレート濃度（ＤＰＧ）の増加、血液のｐＨの減少（Ｂｏｈｒ効果）、およびＣＯ２の増加（Ｈａｌｄａｎｅ効果）によって調節される。この反応は、失血または貧血のために適切であるが、他の臨床状態によって引き起こされた低酸素症のためには不適切である。
【背景技術】
【０００２】
臨床的に、低酸素状態は、無呼吸、睡眠時無呼吸、呼吸障害、高高度、ヘモグロビン変異、失血、貧血および治療的酸素供給デバイスによる不十分な酸素の送達に起因する。呼吸障害を引き起こす他の状態は、吸器疾患、肺感染症、喘息、肺炎、間質性肺疾患、心臓発作、脳卒中、うっ血性心不全、不安定狭心症、溺水、多臓器不全、再灌流傷害、肺高血圧症、肺塞栓症、脳塞栓症、末梢動脈疾患、肺内の血栓を引き起こす深部静脈血栓症、外傷、慢性閉塞性肺疾患、鎌状赤血球症、慢性の息切れ、慢性閉塞性肺疾患、気管支拡張症、心臓弁膜症、左および／または右心室不全、運動ニューロン疾患、肥満症、不安症、末期癌および肺癌を含む。低酸素症のための主な処置は、吸気に高レベルの酸素を送達するための治療的酸素供給デバイスの使用、または肺炎を処置するために抗生物質または喘息の処置のための気管支拡張剤などの呼吸障害の原因を直接反転させる薬物または医療デバイスの使用である。
【０００３】
５−ヒドロキシメチル−２−フルフラール（５−ＨＭＦ）は、鎌状赤血球症（ＳＣＤ）のための治療的処置として開発されてきた。米国特許No. 7,160,910は、ＳＣＤのマウスモデルにおいて、５−ＨＭＦの治療的効果を開示する。ヒト臨床試験は、国立衛生研究所の後援の下行われている。
【０００４】
Abdulmalik et al., Br. J. Hematol. 128: 552-561 (2004)は、５−ＨＭＦが鎌状赤血球症マウスモデルにおける低酸素症の致死効果に対するin vivoでの保護を提供すること、およびこれはＳＣＤ  Ｈｂにおけるより低いＰ５０（左遷移）の結果であり、これにより吸気からの不十分な酸素の送達の症状における鎌状赤血球細胞の形成を低減することを教示する。したがって、Abdumalikによれば、低酸素段階における生存の延長における５−ＨＭＦの有益な効果は、ＳＣＤに特異的であり、正常対象においては見られない現象である、ＲＢＣ鎌状化の抑制が原因である。
【０００５】
Li et al., Cell Stress and Chaperones（２０１１年４月１５日オンラインで公開）は、９，５００メートルの高度をシミュレートするために減圧室を用いた、高地低酸素症（低気圧低酸素症）のマウスモデルシミュレーションを開示する。５−ＨＭＦがこれらの状況下のマウスの生存を増加させたと報告された。筆者は、これを血液脳関門の透過性における高度誘発増加の５−ＨＭＦによる部分的な遮断、それによる膨張および損傷からの脳の保護に起因すると考えた。この説明によれば、５−ＨＭＦは、高地低酸素症のみを処置するために効果的であるが、血液脳関門の透過性の活気（zing）の増加による以外の働きをする他の低酸素症に対してはそうではないことが予想される。
【０００６】
したがって、高地低酸素症以外の低酸素症を有する正常対象のための追加の処置への要求が存在する。
【発明の概要】
【０００７】
本発明の簡単な要約
本発明は低酸素症の処置に関する。発明者は驚くべきことに、５−ヒドロキシメチル−２−フルフラール（５−ＨＭＦ）を、高地低酸素症以外の低酸素症を有する正常対象の処置のために用いることができることを見出した。
【０００８】
本発明は、正常対象における低酸素症を処置するための方法であって、有効量の５−ＨＭＦを対象に投与することを含み、低酸素症が高地低酸素症ではない、前記方法を提供する。本発明にしたがった方法において、５−ＨＭＦを単独で、または低酸素症の根底にある原因を処置する医薬品と組み合わせて投与してもよい。
【図面の簡単な説明】
【０００９】
【図１】図１は、低酸素チャレンジの間の５−ＨＭＦの効果を解説する。
【図２】図２は、低酸素チャレンジの間の５−ＨＭＦの効果の投与量依存を示す。
【００１０】
好ましい態様の詳細な説明
本発明は、正常対象における低酸素症の治療的処置に関する。本発明は、正常対象における低酸素症を処置するための方法であって、有効量の５−ＨＭＦを対象に投与することを含み、低酸素症が高地低酸素症でない、前記方法を提供する。５−ＨＭＦの治療的効果は、正常ヘモグロビンにおける酸素への親和性の増加の誘発に起因する。本発明にしたがった方法において、５−ＨＭＦを単独で、または低酸素症の根底にある原因を処置する医薬品と組み合わせて投与してもよい。
【００１１】
第１の側面において、本発明は、低酸素症を有する正常対象を処置するための方法であって、対象における低酸素症の兆候および症状を低減するに効果的な量の５−ＨＭＦを対象に投与することを含み、ここで、低酸素症が高地低酸素症でない、前記方法を提供する。高地低酸素症の処置は、ＵＳ特許公報No. 2012/0041060において開示されている。
【００１２】
ある態様において、低酸素症は、呼吸器疾患、肺感染症、喘息、肺炎、間質性肺疾患、心臓発作、脳卒中、うっ血性心不全、不安定狭心症、溺水、多臓器不全、再灌流傷害、肺高血圧症、肺塞栓症、脳塞栓症、末梢動脈疾患、深部静脈血栓症、外傷、慢性閉塞性肺疾患、睡眠時無呼吸、薬剤または薬剤の過剰摂取に起因する呼吸障害、機械的窒息、慢性の息切れ、慢性閉塞性肺疾患、気管支拡張症、心臓弁膜症、左および／または右心室不全、運動ニューロン疾患、肥満症、不安症、末期癌、他の末期疾患、肺癌、および他酸素を受け取るまたは吸収する肺の能力を低減するか、または
吸入／呼気を適切に調節する脳の能力を低減するかまたは臓器への血液流の制限が原因で身体の低酸素領域をもたらす他の要因からなる群から選択される疾患または状態によって引き起こされる。
【００１３】
低酸素症の兆候および症状の低減に効果のある量の５−ＨＭＦを対象に投与する。好ましい態様において、本発明のこの側面にしたがった方法は、低酸素症の兆候および症状を低減するために十分な量であるが、望ましくない副作用を最小とするために十分に低い量の５−ＨＭＦを対象に投与する。ある態様において、約３００ｍｇ〜約１０，０００ｍｇの５−ＨＭＦを対象に投与する。ある態様において、約５００ｍｇ〜約４，０００ｍｇの５−ＨＭＦを対象に投与する。ある態様において、約５００ｍｇ〜約３，０００ｍｇの５−ＨＭＦを対象に投与する。ある態様において、約５００ｍｇ〜約１，０００ｍｇの５−ＨＭＦを対象に投与する。ある態様において、約５００ｍｇ〜約２，０００ｍｇの５−ＨＭＦを対象に投与する。ある態様において、約１，０００ｍｇ〜約２，０００ｍｇの５−ＨＭＦを対象に投与する。ある態様において、約３，０００ｍｇ〜約１０，０００ｍｇの５−ＨＭＦを対象に投与する。
【００１４】
本発明にしたがった方法は、低酸素症の１または２以上の兆候または症状を低減することに効果的である。低減される低酸素症の１または２以上の臨床的兆候または症状は、組織損傷、精神錯乱、減損した運動反応、物理的な疲労感、意識消失、脳および／または肺水腫である。
【００１５】
ある態様において、５−ＨＭＦは医薬品処方物で投与される。かかる医薬品処方物は、さらに、医薬的に許容可能な希釈剤、担体または賦形剤をさらに含む。かかる処方物は、当該技術分野において良く知られており、例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Edition, ed. A. Gennaro, Mack Publishing Co., Easton, Pa., 1990において記載されている。本明細書において、「医薬的に許容可能」の用語は、細胞、細胞培養、組織、または生物などの生体系と適合し、活性成分（単数または複数）の生物学的活性の有効性を妨げない、非毒性物質を意味する。したがって、本発明にしたがった組成物は、上述の化合物に加えて、希釈剤、充填剤、塩、緩衝剤、安定化剤、可溶化剤、および当該技術分野において良く知られた他の物質を含んでもよい。
【００１６】
本明細書において、医薬的に許容可能な塩の用語は、上記化合物の所望の生物学的活性を維持し、望ましくない毒性効果を最小限で示すか、または示さない塩を示す。かかる塩の例は、これらに限定されないが、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸など）と形成した塩、および酢酸、シュウ酸、酒石酸、コハク酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、安息香酸、タンニン酸、パルモイン酸（palmoic acid）、アルギン酸、ポリグルタミン酸、ナフタレンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸およびポリガラクツロン酸などの有機酸と形成した塩を含む。当該化合物は、当業者に既知の医薬的に許容可能な第４級塩として投与することも可能であり、これは、具体的には、式−−ＮＲ＋Ｚ−−、式中Ｒは、水素、アルキルまたはベンジルであり、Ｚは、塩化物、臭化物、ヨウ化物、−Ｏ−アルキル、トルエンスルホン酸塩、メチルスルホン酸塩、スルホン酸塩、リン酸塩、またはカルボキシラート（例えば、ベンゾアート、スクシナート、アセタート、グリコラート、マレアート、マラート、シトラート、タルタラート、アスコルバート、ベンゾアート、シンナモアート（cinnamoate）、マンデロアート（mandeloate）、ベンジロアート（benzyloate）、およびジフェニルアセテートなど）を含む対イオンである、の第４級アンモニウム塩を含む。
【００１７】
第２の側面において、本発明にしたがった方法は、低酸素症を引き起こす根底にある疾患または状態を処置するための薬剤と組み合わせて５−ＨＭＦを正常対象に投与することを含む。
【００１８】
非限定例として、対象が、肺炎によって引き起こされた低酸素症を有している場合、
抗生物質、抗ウイルス薬、抗真菌薬、または抗原虫薬と組み合わせて５−ＨＭＦを投与することができる。対象が癌を有している場合、抗癌化学療法薬または抗癌モノクローナル抗体と組み合わせて５−ＨＭＦを投与することができる。対象が脳卒中になっていた場合、組織プラスミノーゲン活性化因子（ｔ−ＰＡ）またはストレプトキナーゼなどの抗血栓剤と組み合わせて、アスピリンなどの抗血小板薬、チエノピリジン、クロピドグレル、または糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩＩａの抑制剤と組み合わせて、または例えばヘパリンまたはヒルログなどの抗凝血剤と組み合わせて、またはこれらの薬剤の任意の組合せと、５−ＨＭＦを投与することができる。対象が末梢動脈疾患を有している場合、スタチンなどのコレステロール低下薬と組み合わせて、抗血小板薬と組み合わせて、例えばシロスタゾールまたはペントキシフィリンなどの症状緩和薬と組み合わせて、またはこれらの薬剤の任意の組合せと、５−ＨＭＦを投与することができる。対象がうっ血性心不全を有している場合、カプトプリル、エナラプリル、リシノプリル、ベナゼプリルまたはラミプリルなどのアンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤と組み合わせて、ロサルタン、カンデサルタン、テルミサルタン、バルサルタン、イルベサルタンまたはオルメサルタンなどのアンジオテンシン受容体遮断薬と組み合わせて、カルベジロールまたはメトプロリール（metoprolil）などのベータ遮断薬と組み合わせて、ジゴキシンまたは利尿剤と組み合わて、またはこれらの薬剤の任意の組合せと、５−ＨＭＦを投与することができる。対象が再灌流傷害を有している場合、カルシウムチャネルアンタゴニスト、抗ＣＤ１８抗体、硫化水素と組み合わせて、またはこれらの薬剤の任意の組合せと、５−ＨＭＦを投与することができる。
【００１９】
本発明の目的のために、「正常対象」の用語は、鎌状赤血球症を有していない対象を意味する。「低酸素症を有する」の用語は、対象が、１または２以上の組織に損傷を与えるかまたは機能を失うのに十分に低減した酸素を有する１または２以上の組織を有していることを意味する。「対象」の用語は、ヒト患者を示す。「組み合わせて」の用語は、同一の対象における同一の疾患の処置の間を意味し、５−ＨＭＦおよび低酸素症の根底にある原因を処置する医薬（および任意で、対象の体内で５−ＨＭＦの半減期を伸ばす剤）を、同時投与、ならびに、任意の時間間隔を開けた順序、例えば、１つを他方に続けてすぐの順序〜数時間開けた順序を含む、任意の順序で投与することを含む。５−ＨＭＦおよび他の薬剤または剤の投与は、同一または異なる経路であり得る。好ましい経路は、非経口、経鼻、特に経口を含む。
【００２０】
例１
５−ＨＭＦの安全性
研究は、３００ｍｇ、１０００ｍｇ、２０００ｍｇおよび４０００ｍｇの５−ＨＭＦ投与（１投与ごとにｎ＝６）を調べる二重盲検、プラセボ（ｎ＝８）コントロールされた単回漸増投与（ＳＡＤ）検査であった。全体的に５−ＨＭＦは安全であり、良好に許容されることが示された。さらに、ＩＮＤ認可（IND-enabling）の反復投与動物毒性および安全性データは、ヒトにおける広い安全性ウィンドウの可能性が高いこと示唆する。
【００２１】
例２
低酸素チャレンジ下での血液酸素化における増加
低酸素チャレンジテストを以下の手法で行った：フェイスマスクおよび１２％酸素（海水面における通常の大気における２１％酸素と比較）を含有するエアタンクを用い、研究薬物（５−ＨＭＦまたはプラセボ、二重盲検）の投与を開始する直前の時間に５分間、そして再度、投与後の時間間隔０．７５、２、４および８時間のそれぞれで、対象は１２％低酸素混合物を吸った。パルス酸素濃度計に結合された指先酸素検出プローブは、ＳｐＯ２値（少なくとも１つの酸素分子を含有するヘモグロビンのパーセンテージ）の連続測定を提供し、低酸素チャレンジの間および３分の回復期間（通常の大気が吸われる）の間２０秒ごとにＳｐＯ２値を記録した。低酸素チャレンジは、ＳｐＯ２値が８５％よりも低くなった場合に中止した。
【００２２】
図１は、低酸素チャレンジの間の５−ＨＭＦの効果を解説する。データは、投与２時間後の時点で与えられる低酸素チャレンジの前の、プラセボおよび５−ＨＭＦの２０００ｍｇ投与の平均ＳｐＯ２値における下降を比較する。開始からのＳｐＯ２レベルにおける平均変化は、５分の低酸素チャレンジの１分毎に示される。５−ＨＭＦからの血液酸素化における増加（低酸素チャレンジの間のＳｐＯ２における比較的軽度な減少によって示される）は、プラセボおよび薬物対象の両方のＳｐＯ２レベルが５単位落ちた時である、低酸素空気の吸入の１分後から明確となり、ＳｐＯ２における５−ＨＭＦが誘導する、プラセボと比較した改善は、その後チャレンジ期間の残りの間存在する。プラセボ対象における低酸素症のレベルが増加するにつれて、プラセボと薬物との違いが大きくなることは注目に値する。動物モデルにおけるin vivo研究は、低酸素症のレベルが増加した場合に、５−ＨＭＦの影響がより大きいことも示唆する。この最初のヒト研究における低酸素チャレンジのレベルは穏やかであった（低酸素症の臨床症状は何も存在しなかった）ので、低酸素チャレンジがより極端である場合には、５−ＨＭＦの影響はさらに大きいはずである。
【００２３】
例３
血液酸素化における５−ＨＭＦの投与量依存性
低酸素チャレンジの間の血液酸素化に影響する５−ＨＭＦの投与量依存能力の解説図が図２に示されている。低酸素チャレンジに応答したＳｐＯ２の低下の程度においてかなりの個人差が存在するので、各対象（プラセボおよび５−ＨＭＦの両方）を、（ｉ）プラセボまたは５−ＨＭＦの投与の前に与えられたチャレンジおよび（ｉｉ）プラセボまたは５−ＨＭＦの投与の２時間後に与えられたチャレンジの両方の時点において、５分でのＳｐＯ２の低下についてテストした。図２における点線は、プラセボまたは５−ＨＭＦの投与の前のチャレンジの間に生じた低下の「ベースライン」量を表す。各対象に関する投与２時間後に与えられたチャレンジの終了時点での低下の結果を、当該対象のベースライン量と比較した。したがって、各対象は、彼／彼女自身のコントロールとして役割を果たした。青色の点は、個別の対象のスコアを表し、水平の黒色の線は、投与前の低酸素チャレンジに対する平均ＳｐＯ２変化である。したがって、５−ＨＭＦの１０００ｍｇ投与に関し、投与の前に調査した場合の同一の対象における低下と比較して、この投与はおおよそ２．５単位の増加をもたらした。対照的に、プラセボを受けた対象は、プラセボを受ける前の低酸素症へ応答した彼らのベースラインと比較して、約−０．７５ユニットのさらなる低下を有した。図２において示されるように、低酸素症チャレンジの間に５−ＨＭＦが全ての投与レベルにおいてプラセボと比較して調査対象の血液酸素飽和を増加させたが、３００ｍｇでの効果は小さく、１０００〜４０００ｍｇがおそらく最適投与であることを結果は示す。最も有効な投与レベル（上位３つの投与量）のプラセボからの差異は統計的に有意（ｐ＝０．０４９８）であった。
【００２４】
例４
穏やかなおよび重度の低酸素症の処置
５００、１０００、２０００、４０００ｍｇの５−ＨＭＦおよびプラセボの認識機能および運動能力効果への効果を、穏やかな（ＳｐＯ２  ７５〜８５％）および重度（ＳｐＯ２  ６０〜７０％）の低酸素症両方に関して、低酸素症レベルあたり１５人の正常志願者において測定する。これは二重盲検クロスオーバー研究であり、ここで有効性エンドポイントを、低酸素症の発症前、研究薬物の投与後である低酸素症の発症から１〜２時間後に測定し、投与後１．５〜２時間および３．５〜４時間に測定を行う。これからの最適な投与レベルを用い、研究の一環で、その後の３日間の穏やかなおよび３日間の重度の低酸素暴露期間を、５−ＨＭＦまたはプラセボの複数の一日投与を受けた対象の同様なセットにおいて評価する。認識および運動能力試験は、低酸素症発症の前、１日目および２日目（安定した状態は２日までに達成される）および３日目における研究薬物の３回目の投与の１〜２時間後および３〜４時間後に実施した。薬物関連の改良のオフセットの率を判断するために、３日目では、全ての対象は、朝の投与で研究薬物を受け、後続の投与ではプラセボを受ける。第２の目的は、有害事象、生命兆候（心拍、血圧、呼吸速度）、臨床化学および血液学的機能によって反映される、非低酸素よび低酸素状態における５−ＨＭＦの安全性の測定を含む。薬力学的測定は、ＳｐＯ２値における変化およびｐ５０値を含む。
【００２５】
本明細書において引用した全ての文献は、当該技術分野の知識のレベルを反映し、本明細書に参考としてその全体が組み込まれる。引用文献の教示と本明細書との間のいかなる矛盾は、後者を支持して解決される。
当業者は、本発明が本明細書に記載の処方物および方法の均等物を含むことを認識するであろう。
【図１】
2014520854.tif 000003
【図２】
2014520854.tif 000004
【国際調査報告】
2014520854.tif 000005
2014520854.tif 000006
2014520854.tif 000007