(57)【要約】  本発明は、有益な薬理学的特性、特にチロシンキナーゼによって媒介されるシグナル伝達に及ぼす阻害効果を有する下記式(I)の化合物、前記化合物、特に吸入に適した医薬製剤の立体選択的製造方法、並びに病気、特に腫瘍性疾患、良性前立腺肥大症、及び肺や呼吸器の疾患を治療するためのそれらの使用に関する。【化１】2014504619.tif 000051                                              (I)【選択図】なし
2014504619.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式(I)
【化１】
2014504619.tif 000036
(I)
の化合物（任意にその互変異性体の形であってよい）。
【請求項２】
X線粉末図における反射が、7.11、5.77、4.69、4.36、4.15、3.85及び3.61Åのdhkl値で起こることを特徴とする請求項１に記載の結晶化合物。
【請求項３】
医薬として使用するための請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項４】
気道の炎症性又はアレルギー性疾患の治療のための請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項５】
請求項１に記載の下記式(I)：
【化２】
2014504619.tif 000037
(I)
の化合物（任意にその互変異性体の形であってよい）の立体選択的調製方法において、
反応工程(A)〜(M)を含み、
(A)は、下記式(1)
【化３】
2014504619.tif 000038
(1)
の化合物を形成するための1,4-シクロヘキサンジオン-モノ-エチレンケタールの反応であり、
(B)は、下記式(2)
【化４】
2014504619.tif 000039
(2)
の化合物を形成するための式(1)の化合物の反応であり、
(C)は、下記式(3)
【化５】
2014504619.tif 000040
(3)
の化合物を形成するための式(2)の化合物の反応であり、
(D)は、下記式(4)
【化６】
2014504619.tif 000041
(4)
の化合物を形成するための式(3)の化合物の保護基試薬との反応であり、
(E)は、下記式(5)
【化７】
2014504619.tif 000042
(5)
の化合物を形成するための式(4)の化合物の反応であり、
(F)は、下記式(6)
【化８】
2014504619.tif 000043
(6)
の化合物を形成するための式(5)の化合物の反応であり、
(G)は、下記式(7)
【化９】
2014504619.tif 000044
の化合物を形成するための式(6)の化合物の式(13)の化合物との反応であり、
(H)は、下記式(8a)の化合物又はその互変異性形(8b)
【化１０】
2014504619.tif 000045
を形成するための式(7)の化合物の反応であり、
(I)は、下記式(9)
【化１１】
2014504619.tif 000046
の化合物を形成するための式(8a)又は(8b)の化合物の塩素化であり、
(J)+(K)は、下記式(11)又は(11A)
【化１２】
2014504619.tif 000047
の化合物を形成するための式(9)の化合物の3-クロロ-2-フルオロアニリンとの反応及び保護基の切断であり、
(L)は、下記式(II)
【化１３】
2014504619.tif 000048
(II)
の化合物を形成するための別の保護基の切断であり、
(M)は、下記式(I)
【化１４】
2014504619.tif 000049
(I)
の化合物（任意にその互変異性体の形であってよい）を形成するための式(II)の化合物のマレイン酸との反応であり、
方法工程(A)〜(M)は、示した順序で連続的に起こることを特徴とする方法。
【請求項６】
方法工程(J+K)を工程(N+O)に置き換え、
(N+O)は、下記式(12)
【化１５】
2014504619.tif 000050
(12)
の化合物を形成するための式(9)の化合物の保護基の切断及びそれに続く請求項５に記載の式(11)又は(11A)の化合物を形成するための3-クロロ-2-フルオロアニリンとの反応である、請求項６に記載の方法。
【請求項７】
方法工程(I)、(J)、(K)、(L)及び(M)から成るか、又は方法工程(I)、(N)、(O)、(L)及び(M)から成り、方法工程(I)〜(M)はいずれの場合も示した順序で連続的に起こることを特徴とする、請求項６又は７に記載の、式(I)の化合物の立体選択的調製方法。
【請求項８】
方法工程(I)、(J)、(K)及び(L)から成るか、又は方法工程(I)、(N)、(O)及び(L)から成り、方法工程(I)〜(L)はいずれの場合も示した順序で連続的に起こることを特徴とする、請求項６又は７に記載の、式(II)の化合物の立体選択的調製方法。
【請求項９】
請求項６に記載の方法工程(G)。
【請求項１０】
請求項６に記載の方法工程(I)。
【請求項１１】
請求項６に記載の式(6)の中間体（任意にその互変異性体の形であってよい）。
【請求項１２】
請求項６に記載の式(7)の中間体（任意にその互変異性体の形であってよい）。
【請求項１３】
請求項６に記載の式(8)の中間体（任意にその互変異性体の形であってよい）。
【請求項１４】
請求項６に記載の式(9)の中間体（任意にその互変異性体の形であってよい）。
【請求項１５】
請求項６に記載の式(11)又は(11a)の中間体（任意にその互変異性体の形であってよい）。
【請求項１６】
請求項１に記載の式(I)の化合物を含む医薬組成物。
【請求項１７】
請求項１に記載の式(I)の1種以上の化合物に加えて、さらなる活性物質として、β模倣薬、抗コリン薬、副腎皮質ステロイド薬、PDE4阻害薬、LTD4受容体拮抗薬、LTB4受容体拮抗薬、MAPキナーゼ阻害薬、ブラジキニン受容体拮抗薬、エンドセリン受容体拮抗薬、CXCR1及び／又はCXCR2受容体拮抗薬並びに鎮咳薬のカテゴリーの中から選択される1種以上の化合物、或いはその二重又は三重の組合せを含む医薬組合せ。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、有益な薬理学的特性、特にチロシンキナーゼによって媒介されるシグナル伝達に及ぼす阻害効果を有する下記式(I)の化合物、この化合物、特に吸入に適した医薬製剤の立体選択的調製方法並びに疾患、特に腫瘍性疾患、良性前立腺肥大症及び肺や気道の疾患の治療のためのそれらの使用に関する。
【０００２】
【化１】
2014504619.tif 000003
(I)
【背景技術】
【０００３】
発明の背景
キナゾリン誘導体は、例えば腫瘍性疾患及び肺や気道の疾患の治療用の活性物質として従来知られている。キナゾリン誘導体の調製方法は、WO03082290及びWO07068552に記載されている。WO2009098061は、本発明のジマレイン酸塩(化合物(I))の塩基(化合物(II))を開示している。
【発明の概要】
【０００４】
本発明の目的は、そのチロシンキナーゼ阻害薬としての医薬的効力のため、治療分野、すなわち、チロシンキナーゼの機能亢進に起因する病態生理学的プロセスの治療に用いるのに好適な9-[4-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニルアミノ)-7-メトキシ-キナゾリン-6-イルオキシ]-1,4-ジアザ-スピロ[5.5]ウンデカン-5-オンの塩を提供することである。
本発明で調製される化合物は、医薬の活性物質に課される例えば結晶安定性、多形性の非存在及び低い吸湿性等、特に多形性の非存在に関して物理的及び化学的その他の特性の要件を満たすことになる。本発明のさらなる目的は、本発明の化合物の立体選択的調製方法を提供することである。
【図面の簡単な説明】
【０００５】
【図１】化合物(I)のX線粉末図を示す。
【図２】化合物(I)のDSC/TGスキームを示す。
【図３】化合物(I)の収着等温線：ａ）キネティックプロットを示す。ｂ）等温プロットを示す。
【発明を実施するための形態】
【０００６】
発明の詳細な説明
本発明は、結晶性が高く、低い吸湿性及び低い多形性を有する、特に経口投与に適した式(I)の化合物、その医薬製剤及び後述する合成方法を提供することによって上記課題を解決する。結晶安定性とは、本発明の範囲内では、式(I)の化合物のX線粉末図が、上位2Θ範囲まで、好ましくは20〜40°2Θまでの高強度の鋭い反射を有することを意味する。
低い吸湿性とは、本発明の範囲内では、式(I)の化合物についての吸着実験において、調べた10〜90%の湿度範囲で1%未満の水の吸収が観察されることを意味する。
低い多形性とは、本発明の範囲内では、式(I)の化合物の様々な溶媒からの再結晶後に最大5の他の結晶変態、好ましくは最大3の他の結晶変態が得られ、特に好ましくは他の結晶変態が得られないことを意味する。
本発明は、下記式(I)
【０００７】
【化２】
2014504619.tif 000004
(I)
【０００８】
の化合物（任意にその互変異性体、溶媒和物又は水和物の形であってよい）に関する。
X線粉末図で7.11、5.77、4.69、4.36、4.15、3.85及び3.61Åのdhkl値で反射が起こる、式(I)の結晶化合物が好ましい。
本発明はさらに、好ましくは気道の炎症性又はアレルギー性疾患の治療用、特に好ましくは慢性閉塞性気管支炎(COPD)及び／又は慢性気管支炎の治療用の医薬として使用するための上記化合物に関する。
問題になっている疾患が、急性気管支炎、細菌若しくはウイルス感染又は真菌若しくは蠕虫に起因する気管支炎、アレルギー性気管支炎、毒性気管支炎、喘息(内因性又はアレルギー性)、小児喘息、気管支拡張症、アレルギー性肺胞炎、アレルギー性又は非アレルギー性鼻炎、慢性副鼻腔炎、嚢胞性線維症又はムコビシドーシス、α-1-抗トリプシン欠乏症、咳、肺気腫、間質性肺疾患、肺胞炎、反応亢進気道、鼻ポリープ、肺水腫、様々な起源、例えば放射線誘発若しくは吸引に起因する間質性肺炎又は感染性間質性肺炎、膠原病、例えば紅斑性狼瘡、全身性強皮症、サルコイドーシス及びベック病の中から選択されるものである、式(I)の化合物を使用することも好ましく、またウイルス、細菌その他の原因により引き起こされた喘息及びCOPDの合併症を治療するため、気道又は肺のウイルス若しくは細菌感染症を治療するために使用するのも好ましい。
自己免疫反応が関与する炎症性又はアレルギー性愁訴の場合に式(I)の化合物を使用することも好ましい。
良性又は悪性腫瘍の形態の疾患の場合に式(I)の化合物を使用することも好ましい。
本発明はさらに、下記式(I)
【０００９】
【化３】
2014504619.tif 000005
(I)
【００１０】
の化合物（任意にその互変異性体、溶媒和物又は水和物の形であってよい）の立体選択的調製方法であって、反応工程(A)〜(M)を含み、
(A)は、下記式(1)
【００１１】
【化４】
2014504619.tif 000006
(1)
【００１２】
の化合物を形成するための1,4-シクロヘキサンジオン-モノ-エチレンケタールの反応を意味し、
(B)は、下記式(2)
【００１３】
【化５】
2014504619.tif 000007
(2)
【００１４】
の化合物を形成するための式(1)の化合物の反応であり、
(C)は、下記式(3)
【００１５】
【化６】
2014504619.tif 000008
(3)
【００１６】
の化合物を形成するための式(2)の化合物の反応であり、
(D)は、下記式(4)
【００１７】
【化７】
2014504619.tif 000009
(4)
【００１８】
の化合物を形成するための式(3)の化合物の保護基試薬との反応であり、
(E)は、下記式(5)
【００１９】
【化８】
2014504619.tif 000010
(5)
【００２０】
の化合物を形成するための式(4)の化合物の反応であり、
(F)は、下記式(6)
【００２１】
【化９】
2014504619.tif 000011
(6)
【００２２】
の化合物を形成するための式(5)の化合物の反応であり、
(G)は、下記式(7)
【００２３】
【化１０】
2014504619.tif 000012
【００２４】
を形成するための式(6)の化合物の式(13)の化合物のとの反応であり、
(H)は、下記式(8a)の化合物又はその互変異性形(8b)
【００２５】
【化１１】
2014504619.tif 000013
【００２６】
を形成するための式(7)の化合物の反応であり、
(I)は、下記式(9)
【００２７】
【化１２】
2014504619.tif 000014
(9)
【００２８】
の化合物を形成するための式(8a)又は(8b)の化合物の塩素化であり、
(J)+(K)は、下記式(11)又は(11A) 
【００２９】
【化１３】
2014504619.tif 000015
【００３０】
の化合物を形成するための式(9)の化合物の3-クロロ-2-フルオロアニリンとの反応及び保護基の切断であり、
(L)は、下記式(II)
【００３１】
【化１４】
2014504619.tif 000016
(II)
の化合物を形成するための別の保護基の切断であり、
【００３２】
(M)は、下記式(I)
【００３３】
【化１５】
2014504619.tif 000017
(I)
【００３４】
の化合物（任意にその互変異性体、溶媒和物又は水和物の形であってよい）を形成するための式(II)の化合物のマレイン酸との反応であり、
さらに方法工程(A)〜(M)は、示した順序で連続的に起こる、方法に関する。
本発明はさらに、式(I)の化合物（任意にその互変異性体、溶媒和物又は水和物の形であってよい）の立体選択的調製方法であって、方法工程(A)〜(M)を含み、
方法工程(J+K)を工程(N+O)に置き換え、
(N+O)は、下記式(12)の化合物を形成するための式(9)の化合物の保護基の切断及びそれに続く式(11)又は(11A)の化合物を形成するための3-クロロ-2-フルオロアニリンとの反応である、方法に関する。
【００３５】
【化１６】
2014504619.tif 000018
(12)
【００３６】
式(I)の化合物の好ましい立体選択的調製方法では、方法は、方法工程(I)、(J)、(K)、(L)、及び(M)から成るか又は方法工程(I)、(N)、(O)、(L)及び(M)から成り、さらに方法工程(I)〜(M)はいずれの場合も示した順番で連続的に起こる。
式(II)の化合物の別の好ましい立体選択的調製方法は、方法が方法工程(I)、(J)、(K)及び(L)から成るか、又は方法工程(I)、(N)、(O)及び(L)から成り、さらに方法工程(I)〜(L)はいずれの場合も示した順番で連続的に起こることを特徴とする。
方法工程(G)は特に好ましい。
方法工程(I)も特に好ましい。
本発明はさらに、式(6)の中間体（任意にその互変異性体、溶媒和物又は水和物の形であってよい）に関する。
本発明はさらに、式(7)の中間体（任意にその互変異性体、溶媒和物又は水和物の形であってよい）に関する。
本発明はさらに、式(8)の中間体（任意にその互変異性体、溶媒和物又は水和物の形であってよい）に関する。
本発明はさらに、式(9)の中間体（任意にその互変異性体、溶媒和物又は水和物の形であってよい）に関する。
本発明はさらに、式(11)又は(11A)の中間体（任意にその互変異性体、溶媒和物又は水和物の形であってよい）に関する。
本発明はさらに、式(I)の化合物を含む医薬組成物に関する。式(I)の化合物を含む経口投与される医薬組成物が好ましい。
別の態様では、本発明は、請求項1に記載の式(I)の化合物に加えて、さらなる活性物質として、β模倣薬、抗コリン薬、副腎皮質ステロイド薬、PDE4阻害薬、LTD4受容体拮抗薬、LTB4受容体拮抗薬、MAPキナーゼ阻害薬、ブラジキニン受容体拮抗薬、エンドセリン受容体拮抗薬、CXCR1及び／又はCXCR2受容体拮抗薬並びに鎮咳薬のカテゴリーの中から選択される1種以上の化合物、或いはその二重又は三重の組合せを含む医薬組合せに関する。
【００３７】
方法工程A、C〜L及びNでは、以下に列挙する試薬の中から選択される代替試薬を使用してよい。
方法工程
A：エチレンジアミン及びクロロホルムに加えて：
好ましくはベンジルトリエチルアンモニウムクロリド/NaOH、テトラブチルアンモニウムクロリド/KOH、ベンジルトリエチルアンモニウムクロリド/KOH、テトラブチルアンモニウムクロリド/NaOH、特に好ましくはベンジルトリエチルアンモニウムクロリド/NaOH；
C：好ましくはNaOtBu、KOtBu及びNaOEtの中から選択されるアルコキシド塩基、Cs2CO3、K2CO3、Li2CO3及びNa2CO3の中から選択される炭酸塩基、特に好ましくはナトリウムメトキシド；
D：ジ-tert-ブチルジカルボナート及びDMAP(4-(ジメチルアミノ)-ピリジン)に加えて：
好ましくはK2CO3、Cs2CO3、Li2CO3及びNa2CO3、特に好ましくはK2CO3；
E：好ましくはNaBH4及びLiBH4、特に好ましくはNaBH4；
F：トリフルオロ酢酸無水物に加えて：
塩基として、好ましくはトリエチルアミン、ヒューニッヒ塩基、N-メチルモルフォリン及びN,N-ジエチルアニリン、特に好ましくはトリエチルアミン；
G：3-ベンジル-6-ヒドロキシ-7-メトキシ-3H-キナゾリン-4-オンに加えて：
好ましくはトリフェニルホスフィン/ジイソプロピルアゾジカルボキシラート、トリフェニルホスフィン/ジエチルアゾジカルボキシラート、トリブチルホスフィン/1,1'-(アゾジカルボニル)ジピペリジン、特に好ましくはトリフェニルホスフィン/ジイソプロピルアゾジカルボキシラート；
H：好ましくはPd/C及びPd(OH)2の中から選択される触媒、特に好ましくはPd/C；
I：好ましくはN-クロロスクシンイミド/トリフェニルホスファン(組み合わせて)、塩化オキサリル、塩化チオニル、オキシ塩化リン、五塩化リン、四塩化炭素/トリフェニルホスファン、ジクロロトリフェニルホスホラン及びP,P-ジクロロ-フェニルホスフィンオキシド、特に好ましくはN-クロロスクシンイミド/トリフェニルホスファン(組み合わせて)；J+K：3-クロロ-2-フルオロアニリンに加えて：
好ましくはHCl、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸及びHBr、特に好ましくはHCl；
L：好ましくはエタノールアミン、アンモニア及びBa(OH)2、特に好ましくはエタノールアミン；
I+N：好ましくはN-クロロスクシンイミド/トリフェニルホスファン(組み合わせて)、HCl、塩化オキサリル、塩化チオニル、オキシ塩化リン、五塩化リン、四塩化炭素/トリフェニルホスファン、ジクロロトリフェニルホスホラン、P,P-ジクロロ-フェニルホスフィンオキシド、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸及びHBr、特に好ましくはN-クロロスクシンイミド/トリフェニルホスファン(組み合わせて)及びHCl。
【００３８】
上記方法工程では、各場合に特定した群から選択される下記溶媒の使用が好ましい：
方法工程
A：CH2Cl2、CHCl3、THF(テトラヒドロフラン)及びジオキサン；
B：HOAc、ジオキサン、H2O並びに下記EtOH、THF、iPrOH、MeOH、NMP(N-メチル-2-ピロリドン)及びDMF(ジメチルホルムアミド)の中から選択される溶媒の水溶液；
C：ACN(CH3CN)、EtOH、MeOH、iPrOH、H2O、THF及びNMP；
D：ACN、EtOH及びNMP；
E：H2O、MeOH、EtOH、THF及びジオキサン；
F：Me-THF、THF、トルエン、CH2Cl2及びジオキサン；
G：THF、NMP、ジオキサン、DMF及びCH2Cl2；
H：iPrOH、ジオキサン、EtOH、MeOH、THF及びNMP；
I：ジオキサン/ACN及びTHF/ジオキサン；
J：ACN、ジオキサン、THF及びEtOH；
K：ACN、ジオキサン、THF及びEtOH；
L：EtOH、MeOH、iPrOH及びジオキサン；
M：EtOH、MeOH及びH2O；
N：ジオキサン/ACN及びTHF/ジオキサン；
O：EtOH、n-PrOH、ジオキサン及びNMP。
【００３９】
上記方法工程は、好ましくは下記温度範囲で行なわれる：
方法工程：
A：好ましくは-15〜40℃、特に好ましくは0〜20℃；
B：好ましくは0〜100℃、特に好ましくは75〜100℃；
C：好ましくは0〜65℃、特に好ましくは15〜30℃；
D：好ましくは10〜80℃、特に好ましくは15〜35℃；
E：好ましくは0〜40℃、特に好ましくは0〜15℃；
F：好ましくは-10〜60℃、特に好ましくは0〜35℃；
G：好ましくは10〜65℃、特に好ましくは45〜60℃；
H：好ましくは20〜85℃、特に好ましくは70〜85℃；
I：好ましくは20〜100℃、特に好ましくは70〜95℃；
J：好ましくは20〜100℃、特に好ましくは50〜85℃；
K：好ましくは20〜100℃、特に好ましくは50〜85℃；
L：好ましくは50〜80℃、特に好ましくは70〜80℃；
M：好ましくは0〜75℃、特に好ましくは0〜70℃；
N：好ましくは20〜100℃、特に好ましくは50〜85℃；
O：好ましくは50〜100℃、特に好ましくは70〜80℃。
好ましくは、ベンジル、Cbz、トリフルオロアセチル及びBoc、特にトリフルオロアセチル及びBocの中から選択される保護基を使用する。
上記式で使用する略語Bocは、三級ブチルカルバマートを意味し、Cbzはベンジルオキシカルボニルを意味する。
スキーム1は、本発明の合成を例証する。全ての化合物はその塩基形で示してある。
スキーム1(部分1/2)      化合物(I)の合成
【００４０】
【化１７】
2014504619.tif 000019
【００４１】
スキーム1(部分2/2)
【００４２】
【化１８】
2014504619.tif 000020
【００４３】
下記実施例は、式(I)の化合物を調製する例として実施される本方法を説明するのに役立つ。これらの実施例は、本発明を実施例の内容に限定することなく、本発明の例示であると解釈すべきである。
【実施例】
【００４４】
実施例1
1,4-ジオキサ-9,12-ジアザ-ジスピロ[4.2.5.2]ペンタデカン-13-オン
【００４５】
【化１９】
2014504619.tif 000021
(1)
【００４６】
方法工程A
15.1kgの50%水酸化ナトリウム溶液を5℃で19.2Lのジクロロメタン中の437gのベンジルトリエチルアンモニウムクロリドと2700mlのエチレンジアミンの混合物に滴加する。次に、4.8Lのジクロロメタン中の6000gの1,4-シクロヘキサンジオン-モノ-エチレンケタールと6100gのクロロホルムの溶液を次の4.5時間以内に5〜15℃で滴加する。滴下漏斗を3Lのジクロロメタンですすぐ。15時間後、18Lの水及び39Lのジクロロメタンを15〜25℃で加える。相を分け、水相を20Lのジクロロメタンで抽出する。混ぜ合わせた有機相を蒸留で濃縮する。蒸留して72Lの溶媒を除去し、48Lのイソプロパノールを懸濁液に加えてからさらに蒸留して30Lの溶媒を除去する。3℃に冷却した後、沈殿物をろ別し、7.5Lの冷イソプロパノールで2回洗浄する。真空中50℃で乾燥させた後、6144gの生成物を得る。
質量スペクトル(ESI+)：m/z=227 [M+H]+
実施例2
1,4-ジアザ-スピロ[5.5]ウンデカン-5,9-ジオン
【００４７】
【化２０】
2014504619.tif 000022
(3)
【００４８】
方法工程B
14.5kgの4M HCl(ジオキサン中)を15分以内で25kgの酢酸中の6085gの1,4-ジオキサ-9,12-ジアザ-ジスピロ[4.2.5.2]ペンタデカン-13-オンに80〜100℃で滴加する。滴下漏斗を3kgの酢酸ですすぐ。140分後、懸濁液を20℃に冷却する。2時間後、沈殿物をろ別し、12Lのジオキサンで2回洗浄する。真空中60℃で乾燥させた後、5333gの生成物を塩酸塩として得る。
質量スペクトル(ESI+)：m/z=183 [M+H]+
方法工程C
52Lのアセトニトリル中の5200gの1,4-ジアザ-スピロ[5.5]ウンデカン-5,9-ジオン塩酸塩を4370mlの30%ナトリウムメトキシド溶液(メタノール中)とRTにて3時間以内で混ぜ合わせる。滴下漏斗を1Lのメタノールですすぐ。250gの炭酸ナトリウムを加えて混合物を16時間撹拌する。蒸留して30Lの溶媒を除去し、20Lのアセトニトリルの添加後、懸濁液をろ過する。フィルターケークを10Lのアセトニトリルで洗浄する。蒸留して22Lの溶媒をろ液から除去し、生成物を含有する残渣を次工程で直接さらに反応させる。
実施例3
tert-ブチル5,9-ジオキソ-1,4-ジアザ-スピロ[5.5]ウンデカン-4-カルボキシラート
【００４９】
【化２１】
2014504619.tif 000023
(4)
【００５０】
方法工程D
6573gの炭酸カリウム及び145gの4-(ジメチルアミノ)-ピリジンを、1,4-ジアザ-スピロ[5.5]ウンデカン-5,9-ジオンを含有する前記混合物からの残渣に加える。次に30分以内で8Lのアセトニトリル中の6487gのジ-tert-ブチルジカルボナートを滴加する。滴下漏斗を2Lのアセトニトリルですすぐ。100分後、混合物を20Lの水に10℃で加える。それを2Lの水、5Lのアセトニトリル及び16Lのトルエンですすぐ。相分離後、有機相を10Lのトルエンと混ぜ合わせる。蒸留して55Lの溶媒を除去する。30Lのメチルシクロヘキサンと10Lのトルエンの添加後、混合物に生成物を接種し、懸濁液を20〜30℃で14時間撹拌する。20Lのメチルシクロヘキサンを加えて混合物を-5℃に冷却する。2.5時間後、沈殿物をろ別し、10Lのメチルシクロヘキサンで洗浄する。真空中50℃で乾燥させた後、5160gの生成物を得る。
質量スペクトル(ESI+)：m/z=283 [M+H]+
実施例4
tert-ブチル(cis)-9-ヒドロキシ-5-オキソ-1,4-ジアザ-スピロ[5.5]ウンデカン-4-カルボキシラート
【００５１】
【化２２】
2014504619.tif 000024
(5)
【００５２】
方法工程E
5Lの水中201gの水素化ホウ素ナトリウムを3℃にて17分以内で5000gの35Lの水中のtert-ブチル5,9-ジオキソ-1,4-ジアザ-スピロ[5.5]ウンデカン-4-カルボキシラートの混合物に滴加する。滴下漏斗を1.4Lの水ですすぐ。15分後、30Lのメチル-テトラヒドロフランを加える。10Lの炭酸カリウム飽和溶液の添加後、相を分けて水相を20Lのメチル-テトラヒドロフランで抽出する。混ぜ合わせた有機相を1Lの飽和生理食塩水で洗浄する。有機相を分離し、27.5Lのメチル-テトラヒドロフランで希釈する。蒸留して55Lの溶媒を除去する。次に15Lのメチル-テトラヒドロフランを加え、蒸留して15Lの溶媒を除去する。次に20Lのメチル-テトラヒドロフランを加え、蒸留して20Lの溶媒を除去する。次に20Lのメチル-テトラヒドロフランを加え、蒸留して20Lの溶媒を除去する。生成物を含有する残渣を次工程で直接さらに反応させる。
質量スペクトル(ESI+)：m/z=285 [M+H]+
実施例5
tert-ブチル(cis)-9-ヒドロキシ-5-オキソ-1-(2,2,2-トリフルオロ-アセチル)-1,4-ジアザ-スピロ[5.5]ウンデカン-4-カルボキシラート
【００５３】
【化２３】
2014504619.tif 000025
(6)
【００５４】
方法工程F
11.1Lのトリエチルアミンを前記混合物から得た有機相に加える。次に5170mlのトリフルオロ酢酸無水物を3〜25℃にて30分以内で滴加する。15分後、12.4Lのメタノールを加える。1時間後、真空中で蒸留して30Lの溶媒を除去する。次に15.3Lのメタノールを加え、真空中で蒸留して8Lの溶媒を除去する。12.4Lのメタノールを加え、1〜10℃にて50分以内で35Lの水を滴加する。2℃で1時間後、沈殿物を遠心除去し、水とメタノールの2:1混合物10Lで洗浄してから再び10Lの水で洗浄する。循環空気乾燥機内55℃で乾燥させた後、5299gの生成物をcis/trans混合物として得る。
この粗生成物を70Lのトルエンに懸濁させる。次に蒸留して500mlの溶媒を除去してから10Lのトルエンを加える。溶液を冷まして52℃で溶液に生成物を接種する。1℃で3時間後、沈殿物を遠心除去し、8Lの冷トルエンで洗浄する。真空中55℃で乾燥させた後、4398gの生成物を得る。これはまだ約4%のtrans生成物を含有する。
質量スペクトル(ESI+)：m/z=381 [M+H]+
実施例6
tert-ブチル(trans)-9-(3-ベンジル-7-メトキシ-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-キナゾリン-6-イルオキシ)-5-オキソ-1-(2,2,2-トリフルオロ-アセチル)-1,4-ジアザ-スピロ[5.5]ウンデカン-4-カルボキシラート
【００５５】
【化２４】
2014504619.tif 000026
(7)
【００５６】
方法工程G
2471mlのジイソプロピルアゾジカルボキシラートを、100分以内で、45Lのテトラヒドロフラン中の3500gのtert-ブチル(cis)-9-ヒドロキシ-5-オキソ-1-(2,2,2-トリフルオロ-アセチル)-1,4-ジアザ-スピロ[5.5]ウンデカン-4-カルボキシラート、2362gの3-ベンジル-6-ヒドロキシ-7-メトキシ-3H-キナゾリン-4-オン及び3292gのトリフェニルホスフィンの混合物に50〜55℃で滴加する。滴下漏斗を4Lのテトラヒドロフランですすぎ、真空中で蒸留して30Lの溶媒を除去する。次に、60Lのエタノールの連続添加中、常圧で蒸留して30Lの溶媒を除去する。それに生成物を接種し、ゆっくりRTに冷ます。19時間後、沈殿物をろ別し、15Lのエタノールで洗浄する。真空中50℃で乾燥させた後、4710gの生成物を得る。
質量スペクトル(ESI+)：m/z=645 [M+H]+
実施例7
tert-ブチル(trans)-9-(4-ヒドロキシ-7-メトキシ-キナゾリン-6-イルオキシ)-5-オキソ-1-(2,2,2-トリフルオロ-アセチル)-1,4-ジアザ-スピロ[5.5]ウンデカン-4-カルボキシラート
【００５７】
【化２５】
2014504619.tif 000027
【００５８】
方法工程H
470gのパラジウム(10%)(木炭上)を33Lのイソプロパノールと33Lのジオキサン中の4700gのtert-ブチル(trans)-9-(3-ベンジル-7-メトキシ-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-キナゾリン-6-イルオキシ)-5-オキソ-1-(2,2,2-トリフルオロ-アセチル)-1,4-ジアザ-スピロ[5.5]ウンデカン-4-カルボキシラートの混合物に加える。80℃での4時間の水素付加後、混合物を60℃でろ過し、10Lのイソプロパノールと10Lのジオキサンの混合物で洗浄する。真空中で蒸留してろ液から58Lの溶媒を除去し、32Lのtert-ブチルメチルエーテルを加える。0〜5℃で2時間後、沈殿物をろ別し、15Lのtert-ブチルメチルエーテルで洗浄する。真空中50℃で乾燥させた後、4153gの生成物を得る。
質量スペクトル(ESI+)：m/z=555 [M+H]+
実施例8
tert-ブチル(trans)-9-(4-クロロ-7-メトキシ-キナゾリン-6-イルオキシ)-5-オキソ-1-(2,2,2-トリフルオロ-アセチル)-1,4-ジアザ-スピロ[5.5]ウンデカン-4-カルボキシラート  
【００５９】
【化２６】
2014504619.tif 000028
(9)
【００６０】
方法工程I
20Lのアセトニトリル中の1590gのN-クロロスクシンイミドを24Lのジオキサン中の5500gのtert-ブチル(trans)-9-(4-ヒドロキシ-7-メトキシ-キナゾリン-6-イルオキシ)-5-オキソ-1-(2,2,2-トリフルオロ-アセチル)-1,4-ジアザ-スピロ[5.5]ウンデカン-4-カルボキシラートと3122gのトリフェニルホスフィンの混合物に60℃にて1分以内で加える。滴下漏斗を4Lのアセトニトリルですすぎ、混合物を80〜90℃に30分間加熱する。生成物を含有する混合物を次工程で直接使用する。
実施例9
tert-ブチル(trans)-9-[4-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニルアミノ)-7-メトキシ-キナゾリン-6-イルオキシ]- 5-オキソ-1-(2,2,2-トリフルオロ-アセチル)-1,4-ジアザ-スピロ[5.5]ウンデカン-4-カルボキシラート
【００６１】
【化２７】
2014504619.tif 000029
(10)
【００６２】
(trans)-9-[4-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニルアミノ)-7-メトキシ-キナゾリン-6-イルオキシ]-1-(2,2,2-トリフルオロ-アセチル)-1,4-ジアザ-スピロ[5.5]ウンデカン-5-オン塩酸塩
【００６３】
【化２８】
2014504619.tif 000030
(11A)
【００６４】
方法工程J+K
50〜60℃で20分後、1733gの3-クロロ-2-フルオロアニリンを混合物に加える。滴下漏斗を2Lのアセトニトリルですすぐ。次に7.8kgの4M塩酸(ジオキサン中)を加えて混合物を55〜80℃で45分間撹拌する。1℃に冷却した後、沈殿物をろ別し、10Lのエタノールで洗浄する。沈殿物を40Lのエタノールに懸濁させ、290gの3-クロロ-2-フルオロアニリンと混ぜ合わせる。懸濁液を70〜80℃で45分間撹拌してからRTで13時間撹拌する。沈殿物をろ別し、10Lのエタノールで洗浄する。真空中60℃で乾燥させた後、4853gの生成物を塩酸塩として得る。
質量スペクトル(ESI+)：m/z=582 [M+H]+
或いは：
方法工程O
40mlのエタノール中の3.42gの(trans)-9-(4-クロロ-7-メトキシ-キナゾリン-6-イルオキシ)-1-(2,2,2-トリフルオロ-アセチル)-1,4-ジアザ-スピロ[5.5]ウンデカン-5-オンと1.25gの3-クロロ-2-フルオロアニリンの混合物を80℃に2時間加熱する。懸濁液を20℃に冷却し、16時間撹拌した後、沈殿物をろ別し、10mLのエタノールと10mLのtert-ブチルメチルエーテルで洗浄する。真空中100℃で乾燥させた後、3.28gの生成物を得る。
質量スペクトル(ESI+)：m/z=582 [M+H]+
実施例10
(trans)-9-[4-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニルアミノ)-7-メトキシ-キナゾリン-6-イルオキシ]-1,4-ジアザ-スピロ[5.5]ウンデカン-5-オン
【００６５】
【化２９】
2014504619.tif 000031
(II)
【００６６】
方法工程L
47Lのエタノール中の4700gの(trans)-9-[4-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニルアミノ)-7-メトキシ-キナゾリン-6-イルオキシ]-1-(2,2,2-トリフルオロ-アセチル)-1,4-ジアザ-スピロ[5.5]ウンデカン-5-オンと5150gのエタノールアミンの混合物を75〜80℃に17時間加熱する。懸濁液を20℃に冷却した後、沈殿物をろ別し、15Lのエタノールで洗浄する。真空中60℃で乾燥させた後、3776gの生成物をモノ-エタノール溶媒和物として得る。
質量スペクトル(ESI+)：m/z=486 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO): 9.60 (1H, s); 8.37 (1H, s); 7.82 (1H, s); 7.44-7.55 (2H, m), 7.37 (1H, s); 7.28 (1H, t); 7.22 (1H, s); 4.63-4.69 (1H, m); 4.33 (1H, t); 3.96 (3H, s); 3.41-3.49 (2H, m); 3.11-3.16 (2H, m); 2.82-2.87 (2H, m); 2.30 (1H, s); 2.14-2.23 (2H, m); 1.84-1.97 (4H, m); 1.44-1.51 (2H, m); 1.06 (3H, t)。
実施例11
(trans)-9-[4-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニルアミノ)-7-メトキシ-キナゾリン-6-イルオキシ]-1,4-ジアザ-スピロ[5.5]ウンデカン-5-オンジマレイン酸化合物
【００６７】
【化３０】
2014504619.tif 000032
(I)
【００６８】
方法工程M
7Lのエタノールと7Lの水中1680gのマレイン酸の溶液を77℃で18Lのエタノール中の3500gの(trans)-9-[4-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニルアミノ)-7-メトキシ-キナゾリン-6-イルオキシ]-1,4-ジアザ-スピロ[5.5]ウンデカン-5-オンモノ-エタノール溶媒和物に加える。滴下漏斗を3Lのエタノールですすぐ。この溶液に66℃で生成物を接種し、5分後に懸濁液に35Lのエタノールを滴加する。懸濁液を20℃に冷却し、この温度で1時間撹拌する。次にそれを1℃に冷却し、この温度で16時間撹拌する。沈殿物をろ別し、10Lのエタノールで2回洗浄する。真空中60℃で乾燥させた後、4362gの生成物を得る。
質量スペクトル(ESI+)：m/z=486 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO): 8.50 (1H, s); 8.24 (1H, s); 7.93 (1H, s); 7.50-7.57 (2H, m), 7.29-7.35 (1H, m); 7.27 (1H, s); 6.15 (4H, s); 4.65-4.71 (1H, m); 3.98 (3H, s); 3.45-3.51 (2H, m); 3.39-3.44 (2H, m); 2.38-2.48 (2H, m); 2.06-2.15 (2H, m); 1.83-2.02 (4H, m)。
実施例12
(trans)-9-(4-クロロ-7-メトキシ-キナゾリン-6-イルオキシ)-1-(2,2,2-トリフルオロ-アセチル)-1,4-ジアザ-スピロ[5.5]ウンデカン-5-オン
【００６９】
【化３１】
2014504619.tif 000033
(12)
【００７０】
方法工程I+N
240mLのアセトニトリル中19.6gのN-クロロスクシンイミドを60℃にて2分以内で300mLのジオキサン中の60gのtert-ブチル(trans)-9-(4-ヒドロキシ-7-メトキシ-キナゾリン-6-イルオキシ)-5-オキソ-1-(2,2,2-トリフルオロ-アセチル)-1,4-ジアザ-スピロ[5.5]ウンデカン-4-カルボキシラートと37.5gのトリフェニルホスフィンの混合物に加える。混合物を80〜90℃に100分間加熱する。50〜60℃で20分後、混合物に84mLの4M塩酸(ジオキサン中)を加え、混合物を50〜85℃で3時間撹拌する。周囲温度で17時間撹拌した後、混合物を5℃に冷却し、沈殿物をろ別する。フィルターケークをジオキサン/アセトニトリルの1:1混合物及びtert-ブチルメチルエーテルで洗浄する。50℃での乾燥後、40gの生成物を得る。
質量スペクトル(ESI+)：m/z=473 [M+H]+
【００７１】
データ収集
下記機器及び試験条件を用いて、本出願に添付のデータを収集する。
X線粉末回折計
STOE Stadi P X線粉末回折計（伝送モードの位置感知検出器と湾曲ゲルマニウム(111)一次モノクロメーターを備える）：使用波長：λ=1.540598ÅのCuKα1；X線管の操作：40kV、40mA；2Θ範囲：3〜40°。
熱分析機器
Mettler Toledo製のDSC 822を使用する。下記測定パラメーターを使用：加熱速度：10K/分；るつぼのタイプ：有孔アルミニウムるつぼ；雰囲気：N2、80ml/分の流量；典型的重量：3〜10mg。
Nicolet FT-IR 4700分光計(揮発分の分析用)と連結しているMettler Toledo製のTGA/SDTA 851を使用する。下記測定パラメーターを使用：加熱速度：10K/分；るつぼのタイプ：開放型酸化アルミニウムるつぼ；雰囲気：N2、20ml/分の流れ；典型的重量：15〜25mg。
本出願に添付の図2中のDSC/TGスキームから化合物(I)の融点を推測することができる。
水分吸着試験用機器
Surface Measurement Systems(=SMS)製のDVS-1を用いて吸湿特性を試験する：下記湿度プロファイルを使用：10%ずつの10〜90%の相対湿度、吸着と脱着の両プロファイルを記録する；典型的重量：10〜20mg。
異なる形式の対応図(キネティック及び等温プロット)を図3a)及び3b)に示す。
【００７２】
生物学的試験
化合物(I)の生物学的特性を例えば以下のように調べる。
EGF-R媒介シグナル伝達の阻害は、例えば、ヒトEGF-Rを発現し、かつその生存及び増殖がEGF又はTGF-αによる刺激で左右される細胞を用いて実証可能である。機能性ヒトEGF-Rを発現するようにマウス造血細胞系を遺伝子修飾する。そこで、この細胞系の増殖をEGFで刺激することができる。
この試験は以下のように行なわれる。
細胞をRPMI/1640培地内で培養する。増殖を20ng/mlのヒトEGF(Promega)で刺激する。本発明の化合物の阻害活性を調べるためこれらの化合物を100%ジメチルスルホキシド(DMSO)に溶かして種々の希釈で培養に添加する。最大DMSO濃度は1%である。培養を37℃で48時間インキュベートする。
本発明の化合物(I)の阻害活性を決定するためCell Titer 96TM AQueous Non-Radioactive Cell Proliferation Assay (Promega)を利用してO.D.単位で相対細胞数を測定する。コントロールのパーセンテージとして相対細胞数を計算し、それから、細胞の増殖を50%阻害する活性物質の濃度(IC50)を導く。
【００７３】
表2
2014504619.tif 000034
【００７４】
適応症
分かったように、式(I)の化合物は治療分野におけるその多用途性を特徴とする。特に、本発明の式(I)の化合物を好ましくはチロシン阻害薬としてのその医薬効力に基づいて使用する適用可能性に言及すべきである。
このようにチロシンキナーゼによるシグナル伝達を阻害する本発明の一般式(I)の化合物は、ヒトEGF受容体の例によって実証されるように、チロシンキナーゼの機能亢進に起因する病態生理学的プロセスを治療するのに有用である。このプロセスは、例えば良性又は悪性腫瘍、特に上皮及び神経上皮起源の腫瘍、転移及び血管上皮細胞の異常な増殖(血管新生)である。
本発明の化合物(I)は、例えば慢性気管支炎、慢性閉塞性気管支炎、喘息、気管支拡張症、アレルギー性又は非アレルギー性鼻炎又は副鼻腔炎、嚢胞性線維症、α1-抗トリプシン欠乏症、又は咳、肺気腫、肺線維症及び反応亢進気道等の気道の炎症性疾患においてチロシンキナーゼの刺激に起因する粘液生成の増加又は変化を伴う気道及び肺の疾患を予防又は治療するのにも役立つ。
化合物(I)は、例えば胆嚢炎、クローン病、潰瘍性大腸炎、及び胃腸管の潰瘍等の慢性的な炎症性変化で見られるような、或いはメネトリエ(Menetrier)病、分泌腺腫及びタンパク質減少症候群(protein loss syndrome)等の分泌増加と関連する胃腸管の疾患で起こるような、チロシンキナーゼの混乱した活性と関連する胃腸管及び胆管及び胆嚢を治療するのにも適している。
さらに、化合物(I)を用いて、例えば上皮の過剰増殖(乾癬)、良性前立腺肥大症(BPH)、炎症プロセス、免疫系の疾患、造血細胞の過剰増殖、鼻ポリープの治療等のようなチロシンキナーゼの異常機能に起因する他の疾患を治療することができる。
【００７５】
組合せ
式(I)の化合物をそれ単独で又は他の活性物質と組み合わせて使用してよい。これらの組合せは同時又は逐次投与のいずれでもよい。任意に式(I)の化合物をWと併用してもよく、Wは、薬理学的に活性の物質を意味し、(例えば)β模倣薬、抗コリン薬、副腎皮質ステロイド薬、PDE4阻害薬、LTD4受容体(CysLT1、CysLT2、CysLT3)拮抗薬、LTB4受容体(BLT1、BLT2)拮抗薬、MAPキナーゼ(例えばp38、ERK1、ERK2、JNK1、JNK2、JNK3又はSAP等)阻害薬、ブラジキニン(BK1、BK2)受容体拮抗薬、エンドセリン受容体拮抗薬、CXCR1及び／又はCXCR2受容体拮抗薬、並びに鎮咳薬の中から選択される。
さらに、Wの二重又は三重の組合せを式(I)の化合物と併用してよい。Wと式(I)の化合物の組合せの例は下記であってよい：
・Wは、抗コリン薬、副腎皮質ステロイド薬、PDE4阻害薬、EGFR阻害薬又はLTD4受容体拮抗薬と組み合わせたβ模倣薬を意味する。
・Wは、β模倣薬、副腎皮質ステロイド薬、PDE4阻害薬、EGFR阻害薬又はLTD4受容体拮抗薬と組み合わせた抗コリン薬を意味する。
・Wは、PDE4阻害薬、EGFR阻害薬又はLTD4受容体拮抗薬と組み合わせた副腎皮質ステロイド薬を意味する。
・Wは、EGFR-阻害薬又はLTD4受容体拮抗薬と組み合わせたPDE4阻害薬を意味する。
・Wは、抗コリン薬と組み合わせたEGFR-阻害薬を意味する。
【００７６】
ここで使用し得るβ模倣薬の例は、好ましくはアルホルモテロール、カルモテロール、ホルモテロール、インダカテロール、サルメテロール、アルブテロール、バンブテロール、ビトルテロール、ブロキサテロール、カルブテロール、クレンブテロール、フェノテロール、ヘキソプレナリン、イブテロール、イソエタリン、イソプレナリン、レボサルブタモール、マブテロール、メルアドリン、メタプロテレノール、ミルベテロール、オルシプレナリン、ピルブテロール、プロカテロール、レプロテロール、リミテロール、リトドリン、サルメファモール、ソテレノール、スルホンテロール、テルブタリン、チアラミド、トルブテロール、ジンテロール及び
6-ヒドロキシ-8-{1-ヒドロキシ-2-[2-(4-メトキシ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-エチル}-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、8-{2-[2-(2,4-ジフルオロ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、8-{2-[2-(3,5-ジフルオロ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、8-{2-[2-(4-エトキシ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、8-{2-[2-(4-フルオロ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、N-(5-{2-[3-(4,4-ジエチル-2-オキソ-4H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-1-イル)-1,1-ジメチル-プロピルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-2-ヒドロキシ-フェニル)-メタンスルホンアミド、N-(5-{2-[3-(4,4-ジエチル-6-フルオロ-2-オキソ-4H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-1-イル)-1,1-ジメチル-プロピルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-2-ヒドロキシ-フェニル)-メタンスルホンアミド、N-(5-{2-[3-(4,4-ジエチル-6-メトキシ-2-オキソ-4H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-1-イル)-1,1-ジメチル-プロピルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-2-ヒドロキシ-フェニル)-メタンスルホンアミド、N-(5-{2-[1,1-ジメチル-3-(2-オキソ-4,4-ジプロピル-4H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-1-イル)-プロピルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-2-ヒドロキシ-フェニル)-メタンスルホンアミド、8-{2-[1,1-ジメチル-3-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンズイミダゾール-1-イル)-プロピルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、8-{2-[1,1-ジメチル-3-(6-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンズイミダゾール-1-イル)-プロピルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、8-{2-[1,1-ジメチル-3-(2-オキソ-5-トリフルオロメチル-2,3-ジヒドロ-ベンズイミダゾール-1-イル)-プロピルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、8-{2-[1,1-ジメチル-3-(3-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンズイミダゾール-1-イル)-プロピルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、N-[2-ヒドロキシ-5-((1R)-1-ヒドロキシ-2-{2-[4-(2-ヒドロキシ-2-フェニル-エチルアミノ)-フェニル]-エチルアミノ}-エチル)-フェニル]-ホルムアミド、8-ヒドロキシ-5-((1R)-1-ヒドロキシ-2-{2-[4-(6-メトキシ-ビフェニル-3-イルアミノ)-フェニル]-エチルアミノ}-エチル)-1H-キノリン-2-オン、8-ヒドロキシ-5-[(1R)-1-ヒドロキシ-2-(6-フェネチルアミノ-ヘキシルアミノ)-エチル]-1H-キノリン-2-オン、5-[(1R)-2-(2-{4-[4-(2-アミノ-2-メチル-プロポキシ)-フェニルアミノ]-フェニル}-エチルアミノ)-1-ヒドロキシ-エチル]-8-ヒドロキシ-1H-キノリン-2-オン、[3-(4-{6-[(2R)-2-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシ-3-ヒドロキシメチル-フェニル)-エチルアミノ]-ヘキシルオキシ}-ブチル)-5-メチル-フェニル]-尿素、4-((1R)-2-{6-[2-(2,6-ジクロロ-ベンジルオキシ)-エトキシ]-ヘキシルアミノ}-1-ヒドロキシ-エチル)-2-ヒドロキシメチル-フェノール、3-(4-{6-[(2R)-2-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシ-3-ヒドロキシメチル-フェニル)-エチルアミノ]-ヘキシルオキシ}-ブチル)-ベンゼンスルホンアミド、3-(3-{7-[(2R)-2-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシ-3-ヒドロキシメチル-フェニル)-エチルアミノ]-ヘプチルオキシ}-プロピル)-ベンゼンスルホンアミド、4-((1R)-2-{6-[4-(3-シクロペンタン��ルホニル-フェニル)-ブトキシ]-ヘキシルアミノ}-1-ヒドロキシ-エチル)-2-ヒドロキシメチル-フェノール、N-1-アダマンタニル-2-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)プロピル]フェニル}アセトアミド、(1R)-5-{2-[6-(2,2-ジフルオロ-2-フェニル-エトキシ)-ヘキシルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-8-ヒドロキシ-1H-キノリン-2-オン、(R,S)-4-(2-{[6-(2,2-ジフルオロ-4-フェニルブトキシ)ヘキシル]アミノ}-1-ヒドロキシ-エチル)-2-(ヒドロキシメチル)フェノール、(R,S)-4-(2-{[6-(2,2-ジフルオロ-2-フェニルエトキシ)ヘキシル]アミノ}-1-ヒドロキシ-エチル)-2-(ヒドロキシメチル)フェノール、(R,S)-4-(2-{[4,4-ジフルオロ-6-(4-フェニルブトキシ)ヘキシル]アミノ}-1-ヒドロキシ-エチル)-2-(ヒドロキシメチル)フェノール、(R,S)-4-(2-{[6-(4,4-ジフルオロ-4-フェニルブトキシ)ヘキシル]アミノ}-1-ヒドロキシ-エチル)-2-(ヒドロキシメチル)フェノール、(R,S)-5-(2-{[6-(2,2-ジフルオロ-2-フェニルエトキシ)ヘキシル]アミノ}-1-ヒドロキシ-エチル)-8-ヒドロキシキノリン-2(1H)-オン、(R,S)-[2-({6-[2,2-ジフルオロ-2-(3-メチルフェニル)エトキシ]ヘキシル}アミノ)-1-ヒドロキシエチル]-2-(ヒドロキシメチル)フェノール、4-(1R)-2-{[6-(2,2-ジフルオロ-2-フェニルエトキシ)ヘキシル]アミノ}-1-ヒドロキシエチル)-2-(ヒドロキシメチル)フェノール、(R,S)-2-(ヒドロキシメチル)-4-(1-ヒドロキシ-2-{[4,4,5I5-テトラフルオロ-6-(3-フェニルプロポキシ)-ヘキシル]アミノ}エチル)フェノール、(R,S)-[5-(2-{[6-(2,2-ジフルオロ-2-フェニルエトキシ)ヘキシル]アミノ}-1-ヒドロキシ-エチル)-2-ヒドロキシフェニル]ホルムアミド、(R,S)-4-[2-({6-[2-(3-ブロモフェニル)-2,2-ジフルオロエトキシ]ヘキシル}アミノ)-1-ヒドロキシエチル]-2-(ヒドロキシメチル)フェノール、(R、S)-N-[3-(1,1-ジフルオロ-2-{[6-({2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)-フェニル]-エチル}アミノ)ヘキシル]オキシ}エチル)フェニル]-尿素、3-[3-(1,1-ジフルオロ-2-{[6-({2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}-アミノ)ヘキシル]オキシ}エチル)フェニル]イミダゾリジン-2,4-ジオン、(R,S)-4-[2-({6-[2,2-ジフルオロ-2-(3-メトキシフェニル)エトキシ]ヘキシル}アミノ)-1-ヒドロキシエチル]-2-(ヒドロキシメチル)フェノール、5-((1R)-2-{[6-(2,2-ジフルオロ-2-フェニルエトキシ)ヘキシル]アミノ}-1-ヒドロキシエチル)-8-ヒドロキシキノリン-2(1H)-オン、4-((1R)-2-{[4,4-ジフルオロ-6-(4-フェニルブトキシ)ヘキシル]アミノ}-1-ヒドロキシ-エチル)-2-(ヒドロキシメチル)フェノール、(R,S)-4-(2-{[6-(3,3-ジフルオロ-3-フェニルプロポキシ)ヘキシル]アミノ}-1-ヒドロキシ-エチル)-2-(ヒドロキシメチル)フェノール、(R,S)-(2-{[6-(2,2-ジフルオロ-2-フェニルエトキシ)-4,4-ジフルオロヘキシル]アミノ}-1-ヒドロキシエチル)-2-(ヒドロキシメチル)フェノール、(R,S)-4-(2-{[6-(2,2-ジフルオロ-3-フェニルプロポキシ)ヘキシル]アミノ}-1-ヒドロキシエチル)-2-(ヒドロキシメチル)フェノール、3-[2-(3-クロロ-フェニル)-エトキシ]-N-(2-ジエチルアミノ-エチル)-N-{2-[2-(4-ヒドロキシ-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾチアゾール-7-イル)-エチルアミノ]-エチル}-プロピオンアミド、N-(2-ジエチルアミノ-エチル)-N-{2-[2-(4-ヒドロキシ-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾチアゾール-7-イル)-エチルアミノ]-エチル}-3-(2-ナフタレン-1-イル-エトキシ)-プロピオンアミド、7-[2-(2-{3-[2-(2-クロロ-フェニル)-エチルアミ��]-プロピルスルファニル}-エチルアミノ)-1-ヒドロキシ-エチル]-4-ヒドロキシ-3H-ベンゾチアゾール-2-オン
（任意にそのラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマーの形であってよく、また任意にその薬理学的に許容できる酸付加塩、溶媒和物又は水和物の形であってよい）の中から選択される化合物を包含する。好ましくは、本発明によれば、β模倣薬の酸付加塩は、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、ヒドロスルファート、ヒドロホスファート、ヒドロメタンスルホナート、ヒドロニトラート、ヒドロマレアート、ヒドロアセタート、ヒドロシトラート、ヒドロフマラート、ヒドロタルトラート、ヒドロオキサラート、ヒドロスクシナート、ヒドロベンゾアート及びヒドロ-p-トルエンスルホナートの中から選択される。
【００７７】
ここで使用し得る抗コリン薬の例は、好ましくは下記：チオトロピウム塩、好ましくは該臭化物塩、オキシトロピウム塩、好ましくは該臭化物塩、フルトロピウム塩、好ましくは該臭化物塩、イプラトロピウム塩、好ましくは該臭化物塩、アクリジニウム塩、好ましくは該臭化物塩、グリコピロニウム塩、好ましくは該臭化物塩、トロスピウム塩、好ましくは該塩化物塩、トルテロジン、(3R)-1-フェネチル-3-(9H-キサンテン-9-カルボニルオキシ)-1-アゾニアビシクロ[2,2,2]オクタン塩の中から選択される化合物を包含する。上記塩では、カチオンが医薬的に活性な成分である。上記塩は、X-アニオンとして好ましくは塩化物、臭化物、ヨウ化物、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、硝酸、マレイン酸、酢酸、クエン酸、フマル酸、酒石酸、シュウ酸、コハク酸、安息香酸又はp-トルエンスルホン酸イオンを含有し得るが、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硫酸、メタンスルホン酸又はp-トルエンスルホン酸イオンが対イオンとして好ましい。全ての塩の中で、塩化物、臭化物、ヨウ化物及びメタンスルホン酸塩が特に好ましい。
他の特定化合物は以下である：トロペノール(tropenol)2,2-ジフェニルプロピオナートメトブロミド、スコピン(scopine)2,2-ジフェニルプロピオナートメトブロミド、スコピン2-フルオロ-2,2-ジフェニルアセタートメトブロミド、トロペノール2-フルオロ-2,2-ジフェニルアセタートメトブロミド、トロペノール3,3',4,4'-テトラフルオロベンジラートメトブロミド、スコピン3,3',4,4'-テトラフルオロベンジラートメトブロミド、トロペノール4,4'-ジフルオロベンジラートメトブロミド、スコピン4,4'-ジフルオロベンジラートメトブロミド、トロペノール3,3'-ジフルオロベンジラートメトブロミド、スコピン3,3'-ジフルオロベンジラートメトブロミド；トロペノール9-ヒドロキシ-フルオレン-9-カルボキシラートメトブロミド、トロペノール9-フルオロ-フルオレン-9-カルボキシラートメトブロミド、スコピン9-ヒドロキシ-フルオレン-9-カルボキシラートメトブロミド、スコピン9-フルオロ-フルオレン-9-カルボキシラートメトブロミド；トロペノール9-メチル-フルオレン-9-カルボキシラートメトブロミド、スコピン9-メチル-フルオレン-9-カルボキシラートメトブロミド、シクロプロピルトロピンベンジラートメトブロミド、シクロプロピルトロピン2,2-ジフェニルプロピオナートメトブロミド、シクロプロピルトロピン9-ヒドロキシ-キサンテン-9-カルボキシラートメトブロミド、シクロプロピルトロピン9-メチル-フルオレン-9-カルボキシラートメトブロミド、シクロプロピルトロピン9-メチル-キサンテン-9-カルボキシラートメトブロミド、シクロプロピルトロピン9-ヒドロキシ-フルオレン-9-カルボキシラートメトブロミド、シクロプロピルトロピンメチル4,4'-ジフルオロベンジラートメトブロミド、トロペノール9-ヒドロキシ-キサンテン-9-カルボキシラートメトブロミド、スコピン9-ヒドロキシ-キサンテン-9-カルボキシラートメトブロミド、トロペノール9-メチル-キサンテン-9-カルボキシラート-メトブロミド、スコピン9-メチル-キサンテン-9-カルボキシラート-メトブロミド、トロペノール9-エチル-キサンテン-9-カルボキシラートメトブロミド、トロペノール 9-ジフルオロメチル-キサンテン-9-カルボキシラートメトブロミド、スコピン9-ヒドロキシメチル-キサンテン-9-カルボキシラートメトブロミド。本発明の範囲内では、上記化合物を塩として使用してもよく、メトブロミドに代えて、メト-X塩（Xは、X-について前述した意味を有し得る）を使用し得る。
【００７８】
副腎皮質ステロイド薬として使用し得る化合物は、好ましくは下記：ベクロメタゾン、ベタメタゾン、ブデソニド、ブチキソコルト、シクレソニド、デフラザコルト、デキサメタゾン、エチプレドノール、フルニソリド、フルチカソン、ロテプレドノール、モメタゾン、プレドニゾロン、プレドニゾン、ロフレポニド、トリアムシノロン、チプレダン及びプレグナ-1,4-ジエン-3.20-ジオン、6-フルオロ-11-ヒドロキシ-16,17-[(1-メチルエチリデン)ビス(オキシ)]-21-[[4-[(ニトロオキシ)メチル]ベンゾイル]オキシ]-、(6-α,11-β,16-α)-(9CI)(NCX-1024)、16,17-ブチリデンジオキシ-6,9-ジフルオロ-11-ヒドロキシ-17-(メチルチオ)アンドロスタ-4-エン-3-オン(RPR-106541)、(S)-フルオロメチル6,9-ジフルオロ-17-[(2-フラニルカルボニル)オキシ]-11-ヒドロキシ-16-メチル-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17-カルボチオナート、(S)-(2-オキソ-テトラヒドロ-フラン-3S-イル)6,9-ジフルオロ-11-ヒドロキシ-16-メチル-3-オキソ-17-プロピオニルオキシ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17-カルボチオナート、シアノメチル6-α,9-α-ジフルオロ-11-β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-17α-(2,2,3,3-テトラメチルシクロプロピルカルボニル)オキシ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボキシラート
（任意にそのラセミ体、エナンチオマー又はジアステレオマーの形であってよく、また任意にその塩及び誘導体、その溶媒和物及び／又は水和物の形であってよい）から選択される当該化合物である。いずれのステロイド薬への言及も、存在し得るそのいずれの塩又は誘導体、その水和物又は溶媒和物への言及をも包含する。ステロイド薬の可能な塩及び誘導体の例は、アルカリ金属塩、例えばナトリウム塩又はカリウム塩等、スルホベンゾアート、ホスファート、イソニコチナート、アセタート、ジクロロアセタート、プロピオナート、二水素ホスファート、パルミタート、ピバラート又はフロアートであり得る。
【００７９】
使用可能なPDE4阻害薬は、好ましくはエンプロフィリン、テオフィリン、ロフルミラスト、アリフロ(シロミラスト)、トフィミラスト、プマフェントリン、リリミラスト、アプレミラスト、アロフィリン、アチゾラム、オグレミラスト、テトミラスト、及び
5-[(N-(2,5-ジクロロ-3-ピリジニル)-カルボキサミド]-8-メトキシ-キノリン(D-4418)、[N-(3,5-ジクロロ-1-オキシド-4-ピリジニル)-カルボキサミド]-8-メトキシ-2-(トリフルオロメチル)-キノリン(D-4396(Sch-351591))、N-(3,5-ジクロロピリダ-4-イル)-[1-(4-フルオロベンジル)-5-ヒドロキシ-インドール-3-イル]グリオキシル酸アミド(AWD-12-281(GW-842470))、9-[(2-フルオロフェニル)メチル]-N-メチル-2-(トリフルオロメチル)-9H-プリン-6-アミン(NCS-613)、4-[(2R)-2-[3-(シクロペンチルオキシ)-4-メトキシフェニル]-2-フェニルエチル]-ピリジン(CDP-840)、N-[(3R)-3,4,6,7-テトラヒドロ-9-メチル-4-オキソ-1-フェニルピロロ[3,2,1-jk][1,4]ベンゾジアゼピン-3-イル]-4-ピリジンカルボキサミド(PD-168787)、4-[6,7-ジエトキシ-2,3-ビス(ヒドロキシメチル)-1-ナフタレニル]-1-(2-メトキシエチル)-2(1H)-ピリジノン(T-440)、2-[4-[6,7-ジエトキシ-2,3-ビス(ヒドロキシメチル)-1-ナフタレニル]-2-ピリジニル]-4-(3-ピリジニル)-1(2H)-フタラジノン(T-2585)、(3-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシベンジル)-6-エチルアミノ-8-イソプロピル-3H-プリン(V-11294A)、β-[3-(シクロペンチルオキシ)-4-メトキシフェニル]-1,3-ジヒドロ-1,3-ジオキソ-2H-イソインドール-2-プロパンアミド(CDC-801)、イミダゾ[1,5-a]ピリド[3,2-e]ピラジン-6(5H)-オン、9-エチル-2-メトキシ-7-メチル-5-プロピル-(D-22888)、5-[3-(シクロペンチルオキシ)-4-メトキシフェニル]-3-[(3-メチルフェニル)メチル]、(3S,5S)-2-ピペリジノン(HT-0712)、4-[1-[3,4-ビス(ジフルオロメトキシ)フェニル]-2-(3-メチル-1-オキシド-4-ピリジニル)エチル]-α,α-ビス(トリフルオロメチル)-ベンゼンメタノール(L-826141)、N-(3,5-ジクロロ-1-オキソ-ピリジン-4-イル)-4-ジフルオロメトキシ-3-シクロプロピルメトキシベンズアミド、(-)p-[(4aR*,10bS*)-9-エトキシ-1,2,3,4,4a,10b-ヘキサヒドロ-8-メトキシ-2-メチルベンゾ[s][1,6]ナフチリジン-6-イル]-N,N-ジイソプロピルベンズアミド、(R)-(+)-1-(4-ブロモベンジル)-4-[(3-シクロペンチルオキシ)-4-メトキシフェニル]-2-ピロリドン、3-(シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-1-(4-N'-[N-2-シアノ-S-メチル-イソチオウレイド]ベンジル)-2-ピロリドン、cis[4-シアノ-4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)シクロヘキサン-1-カルボン酸]、2-カルボメトキシ-4-シアノ-4-(3-シクロプロピルメトキシ-4-ジフルオロメトキシフェニル)シクロヘキサン-1-オン、cis[4-シアノ-4-(3-シクロプロピルメトキシ-4-ジフルオロメトキシフェニル)シクロヘキサン-1-オール]、(R)-(+)-エチル[4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)ピロリジン-2-イリデン]アセタート、(S)-(-)-エチル[4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)ピロリジン-2-イリデン]アセタート、9-シクロペンチル-5,6-ジヒドロ-7-エチル-3-(2-チエニル)-9H-ピラゾロ[3,4-c]-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン、9-シクロペンチル-5,6-ジヒドロ-7-エチル-3-(tert-ブチル)-9H-ピラゾロ[3,4-c]-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン
（任意にそのラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマーの形であってよく、また任意にその薬理学的に許容できる酸付加塩、溶媒和物又は水和物の形であってよい）の中から選択される化合物である。本発明によれば、好ましい酸付加塩は、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、ヒドロスルファート、ヒドロホスファート、ヒドロメタンスルホナート、ヒドロニトラート、ヒドロマレアート、ヒドロアセタート、ヒドロシトラート、ヒドロフマラート、ヒドロタルトラート、ヒドロオキサラート、ヒドロスクシナート、ヒドロベンゾアート及びヒドロ-p-トルエンスルホナートの中から選択される。
【００８０】
ここで使用するLTB4受容体拮抗薬は、好ましくは例えばアメブラント(=エチル[[4-[[3-[[4-[1-(4-ヒドロキシフェニル)-1-メチルエチル]フェノキシ]メチル]フェニル]メトキシ]フェニル]イミノメチル]-カルバマート)（任意にそのラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマーの形であってよく、また任意にその薬理学的に許容できる酸付加塩、溶媒和物、プロドラッグ又は水和物の形であってよい）の中から選択される化合物である。本発明によれば、好ましい酸付加塩は、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、ヒドロスルファート、ヒドロホスファート、ヒドロメタンスルホナート、ヒドロニトラート、ヒドロマレアート、ヒドロアセタート、ヒドロシトラート、ヒドロフマラート、ヒドロタルトラート、ヒドロオキサラート、ヒドロスクシナート、ヒドロベンゾアート及びヒドロ-p-トルエンスルホナートの中から選択される。
【００８１】
ここで使用するLTD4-受容体拮抗薬は、好ましくはモンテルカスト、プランルカスト、ザフィルルカスト、及び(E)-8-[2-[4-[4-(4-フルオロフェニル)ブトキシ]フェニル]エテニル]-2-(1H-テトラゾール-5-イル)-4H-1-ベンゾピラン-4-オン(MEN-91507)、4-[6-アセチル-3-[3-(4-アセチル-3-ヒドロキシ-2-プロピルフェニルチオ)プロポキシ]-2-プロピルフェノキシ]酪酸(MN-001)、1-(((R)-(3-(2-(6,7-ジフルオロ-2-キノリニル)エテニル)フェニル)-3-(2-(2-ヒドロキシ-2-プロピル)フェニル)チオ)メチルシクロプロパン酢酸、1-(((1(R)-3(3-(2-(2,3-ジクロロチエノ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-(E)-エテニル)フェニル)-3-(2-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)フェニル)プロピル)チオ)メチル)シクロプロパン酢酸、[2-[[2-(4-tert-ブチル-2-チアゾリル)-5-ベンゾフラニル]オキシメチル]フェニル]酢酸（任意にそのラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマーの形であってよく、また任意にその薬理学的に許容できる酸付加塩、溶媒和物又は水和物の形であってよい）の中から選択される化合物である。本発明によれば、好ましい酸付加塩は、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、ヒドロスルファート、ヒドロホスファート、ヒドロメタンスルホナート、ヒドロニトラート、ヒドロマレアート、ヒドロアセタート、ヒドロシトラート、ヒドロフマラート、ヒドロタルトラート、ヒドロオキサラート、ヒドロスクシナート、ヒドロベンゾアート及びヒドロ-p-トルエンスルホナートの中から選択される。
LTD4受容体拮抗薬が任意に形成できる塩又は誘導体とは、例えば下記：例えばナトリウム塩又はカリウム塩等のアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、スルホベンゾアート、ホスファート、イソニコチナート、アセタート、プロピオナート、二水素ホスファート、パルミタート、ピバラート又はフロアートを意味する。
【００８２】
使用するMAPキナーゼ阻害薬は、好ましくは下記：
ベンタマピモド(AS-602801)、ドラマピモド(BIRB-796)、5-カルバモイルインドール(SD-169)、6-[(アミノカルボニル)(2,6-ジフルオロフェニル)アミノ]-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-3-ピリジンカルボキサミド(VX-702)、α-[2-[[2-(3-ピリジニル)エチル]アミノ]-4-ピリミジニル]-2-ベンゾチアゾールアセトニトリル(AS-601245)、9,12-エポキシ-1H-ジインドロ[1,2,3-fg:3',2',1'-kl]ピロロ[3,4-i][1.6]ベンゾジアゾシン-10-カルボン酸(CEP-1347)、4-[3-(4-クロロフェニル)-5-(1-メチル-4-ピペリジニル)-1H-ピラゾール-4-イル]-ピリミジン(SC-409)
（任意にそのラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマーの形であってよく、また任意にその薬理学的に許容できる酸付加塩、プロドラッグ、溶媒和物又は水和物の形であってよい）の中から選択される化合物である。
【００８３】
使用し得るブラジキニン受容体拮抗薬は、好ましくはイカチバント及び1-ピペラジンペンタンアミニウム、δ-アミノ-4-[[4-[[[2,4-ジクロロ-3-[[(2,4-ジメチル-8-キノリニル)オキシ]メチル]フェニル]スルホニル]アミノ]テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル]カルボニル]-N,N,N-トリメチル-ε-オキソ,クロリド,ヒドロクロリド(1:1:1)、(δS)-(MEN-16132)（任意にそのラセミ体、エナンチオマー及びジアステレオマーの形であってよく、また任意にその薬理学的に許容できる酸付加塩、プロドラッグ、溶媒和物又は水和物の形であってよい）の中から選択される化合物である。
使用し得るエンドセリン拮抗薬は、好ましくはアクテリオン-1、アンブリセンタン、シタキセンタン、N-(2-アセチル-4,6-ジメチルフェニル)-3-[[(4-クロロ-3-メチル-5-イソオキサゾリル)アミノ]スルホニル]-2-チオフェンカルボキサミド(TBC-3214)及びボセンタン（任意にそのラセミ体、エナンチオマー及びジアステレオマーの形であってよく、また任意にその薬理学的に許容できる酸付加塩、プロドラッグ、溶媒和物又は水和物の形であってよい）の中から選択される化合物である。
使用し得る鎮咳物質は、好ましくはヒドロコドン、カラミフェン、カルベタペンタン及びデキストラメトルファン（任意にそのラセミ体、エナンチオマー及びジアステレオマーの形であってよく、また任意にその薬理学的に許容できる酸付加塩、プロドラッグ、溶媒和物又は水和物の形であってよい）の中から選択される化合物である。
【００８４】
使用し得る好ましいCXCR1及び／又はCXCR2受容体拮抗物質は、好ましくは例えば3-[[3-[(ジメチルアミノ)カルボニル]-2-ヒドロキシフェニル]アミノ]-4-[[(R)-1-(5-メチルフラン-2-イル)プロピル]アミノ]シクロブタ-3-エン-1,2-ジオン(SCH-527123)（任意にそのラセミ体、エナンチオマー及びジアステレオマーの形であってよく、また任意にその薬理学的に許容できる酸付加塩、プロドラッグ、溶媒和物又は水和物の形であってよい）等の化合物である。
本発明によれば、上記β模倣薬、抗コリン薬、副腎皮質ステロイド薬、PDE4阻害薬、LTB4(BLT1、BLT2)受容体拮抗薬、LTD4(CysLT1、CysLT2、CysLT3)受容体拮抗薬、MAPキナーゼ（例えばp38、ERK1、ERK2、JNK1、JNK2、JNK3又はSAP等）の阻害薬、ブラジキニン受容体拮抗薬、エンドセリン受容体拮抗薬、鎮咳物質、CXCR1及び／又はCXCR2受容体拮抗薬の酸付加塩（塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、ヒドロスルファート、ヒドロホスファート、ヒドロメタンスルホナート、ヒドロニトラート、ヒドロマレアート、ヒドロアセタート、ヒドロシトラート、ヒドロフマラート、ヒドロタルトラート、ヒドロオキサラート、ヒドロスクシナート、ヒドロベンゾアート及びヒドロ-p-トルエンスルホナートの中からも選択される）を使用するのが好ましい。
【００８５】
医薬組成物
本発明の化合物は、経口、経皮、吸入、非経口又は舌下経路で投与可能である。本発明の化合物は、通常の製剤、例えば本質的に不活性な医薬担体と、有効用量の活性物質から成る組成物、例えば錠剤、コーティング錠剤、カプセル剤、ウェーハ剤、散剤、液剤、懸濁剤、乳化剤、シロップ剤、座剤、経皮システム等の活性成分として存在する。経口投与用の本発明の化合物の有効用量は、0.1〜5000、好ましくは1〜500、特に好ましくは5〜300mg/投与量であり、静脈内、皮下又は筋肉内経路で投与する場合は0.001〜50、好ましくは0.1〜10mg/投与量である。吸入では、本発明によれば好適な溶液は、0.01〜1.0、好ましくは0.1〜0.5%の活性物質を含むものである。吸入投与では、散剤、エタノール溶液又は水溶液の使用が好ましい。本発明の化合物を注入液として、好ましくは生理食塩水又は栄養液中で使用することもできる。
本発明の化合物を単独で又は本発明の他の活性物質と共に、任意に他の薬理学的に活性な物質とも共に使用することができる。好適な製剤としては、例えば、錠剤、カプセル剤、座剤、液剤、シロップ剤、乳化剤又は分散性粉末が挙げられる。例えば活性物質を既知賦形剤、例えば不活性な希釈剤（炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はラクトース等）、崩壊剤（トウモロコシデンプン又はアルギン酸等）、結合剤（デンプン又はゼラチン等）、潤沢剤（ステアリン酸マグネシウム又はタルク等）及び／又は遅延放出用の薬剤（カルボキシメチルセルロース、セルロースアセタートフタラート、又はポリビニルアセタート等）と混合することによって対応錠剤を得ることができる。錠剤がいくつかの層を含んでもよい。
従って、錠剤と同様に作製したコアを錠剤コーティング用に通常用いられる物質、例えばコリドン又はシェラック、アラビアゴム、タルク、二酸化チタン又は糖でコーティングすることによってコーティング錠剤を調製することができる。遅延放出を達成するため又は配合禁忌を防止するため、コアがいくつかの層から成ってもよい。同様に、おそらく錠剤について上述した賦形剤を用いて、遅延放出を達成するために錠剤コーティングがいくつかの層から成ってもよい。
【００８６】
本発明の活性物質又はその組合せを含むシロップ剤は、さらに甘味料（サッカリン、シクラマート、グリセロール又は糖等）及び風味向上剤、例えばバニリン又はオレンジエキス等の香味料を含んでよい。シロップ剤は、ナトリウムカルボキシメチルセルロース等の懸濁アジュバント又は増粘剤、湿潤剤、例えば、脂肪アルコールとエチレンオキシドの縮合生成物等、又は保存剤、例えばp-ヒドロキシベンゾアート等を含んでもよい。
注射用液は、通常の方法で、例えばp-ヒドロキシベンゾアート等の保存剤、又はエチレンジアミン四酢酸のアルカリ金属塩等の安定剤を添加して調製され、これを注射用バイアル又はアンプルに移す。
1種以上の活性物質又は活性物質の組合せを含むカプセル剤は、例えば活性物質をラクトース又はソルビトール等の不活性な担体と混合し、それらをゼラチンカプセルに詰めることによって調製される。
好適な座剤は、例えばこの目的のために提供されている担体、例えば天然脂肪若しくはポリエチレングリコール又はその誘導体等と混合することによって調製可能である。
医薬用途では、一般的に温血脊椎動物、特にヒトには0.01〜100mg/kg(体重)、好ましくは0.1〜15mg/kgの用量で本発明の化合物を使用する。投与のためには例えば1種以上の通常の不活性な担体及び／又は希釈剤、例えばトウモロコシデンプン、ラクトース、グルコース、微結晶性セルロース、ステアリン酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、クエン酸、酒石酸、水、水/エタノール、水/グリコール、水/ソルビトール、水/ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、ステアリルアルコール、カルボキシメチルセルロース又は脂肪性物質、例えば硬質脂肪等又はこれらの適切な組合せと配合して通常のガレヌス製剤、例えばプレーン若しくはコーティング錠剤、カプセル剤、散剤、懸濁剤、液剤、スプレー剤又は座剤を作製することができる。
【００８７】
以下の実施例は、その範囲に本発明を限定することなく、本発明を例証する。
医薬製剤の例
A)75mgの活性物質を含む錠剤
組成：
1錠剤コアは下記を含む：
活性物質                                75.0mg
リン酸カルシウム                        93.0mg
トウモロコシデンプン                    35.5mg
ポリビニルピロリドン                    10.0mg
ヒドロキシプロピルメチルセルロース      15.0mg
ステアリン酸マグネシウム                 1.5mg
230.0mg
調製：
活性物質をリン酸カルシウム、トウモロコシデンプン、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及び指定量の半分のステアリン酸マグネシウムと混合する。直径13mmのブランクを錠剤製造機で作製してから、これらを適切な機械を用いて1.5mmのメッシュサイズの篩いを通して磨き、残りのステアリン酸マグネシウムと混合する。この顆粒を錠剤製造機で圧縮して所望形状の錠剤を形成する。
コアの重量：230mg
ダイ：9mm、凸面
このようにして作製した錠剤コアを本質的にヒドロキシプロピルメチルセルロースから成るフィルムでコーティングする。完成フィルムコーティング錠剤を蜜蝋で磨く。
コーティング錠剤の重量：245mg。
【００８８】
B)100mgの活性物質を含む錠剤
組成：
1錠剤は下記を含む：
活性物質                              100.0mg
ラクトース                             80.0mg
トウモロコシデンプン                   34.0mg
ポリビニルピロリドン                    4.0mg
ステアリン酸マグネシウム                2.0mg
220.0mg
調製方法：
活性物質、ラクトース及びトウモロコシデンプンを一緒に混合し、ポリビニルピロリドンの水溶液で均一に湿らせる。湿潤組成物を篩いにかけ(2.0mmのメッシュジサイズ)、ラック型乾燥機で50℃にて乾燥させた後、それを再び篩いにかけ(1.5mmのメッシュジサイズ)、潤沢剤を添加する。完成混合物を圧縮して錠剤を形成する。
錠剤の重量：220mg
直径：10mm、二平面、両面に小面を持ち、片面にノッチがある。
【００８９】
C)150mgの活性物質を含む錠剤
組成：
1錠剤は下記を含む：
活性物質                    150.0mg
粉末ラクトース               89.0mg
トウモロコシデンプン         40.0mg
コロイド状シリカ             10.0mg
ポリビニルピロリドン         10.0mg
ステアリン酸マグネシウム      1.0mg
300.0mg
調製：
ラクトース、トウモロコシデンプン及びシリカと混合した活性物質を20%のポリビニルピロリドン水溶液で湿らせ、1.5mmのメッシュサイズの篩いを通過させる。45℃で乾燥させた顆粒を再び同じ篩いを通過させ、指定量のステアリン酸マグネシウムと混合する。この混合から錠剤をプレス加工する。
錠剤の重量：300mg
ダイ：10mm、フラット
【００９０】
D)150mgの活性物質を含む硬ゼラチンカプセル剤
組成：
1カプセルは下記を含む：
活性物質                          150.0mg
トウモロコシデンプン(乾燥)      約180.0mg
ラクトース(粉末)                 約87.0mg
ステアリン酸マグネシウム            3.0mg
約420.0mg
調製：
活性物質を賦形剤と混合し、0.75mmのメッシュサイズの篩いを通過させ、適切な装置を用いて均質に混合する。完成混合物を1号サイズの硬ゼラチンカプセルに詰める。
カプセル充填物：約320mg
カプセルシェル：1号サイズの硬ゼラチンカプセル。
【００９１】
E)150mgの活性物質を含む座剤
組成：
1座剤は下記を含む：
活性物質                                          150.0mg
ポリエチレングリコール1500                        550.0mg
ポリエチレングリコール6000                        460.0mg
ポリオキシエチレンソルビタンモノステアラート      840.0mg
2,000.0mg
調製：
座剤賦形剤を融かしてその中に活性物質を均質に分散させ、この融成物をチルド型中に注ぐ。
【００９２】
F)50mgの活性物質を含む懸濁剤
組成：
100mlの懸濁剤は下記を含む：
活性物質                              1.00g
カルボキシメチルセルロースNa塩        0.10g
メチルp-ヒドロキシベンゾアート        0.05g
プロピルp-ヒドロキシベンゾアート      0.01g
グルコース                           10.00g
グリセロール                          5.00g
70%ソルビトール溶液                  20.00g
香味料                                0.30g
蒸留水を加えて                        100mlへ
調製：
蒸留水を70℃に加熱する。メチルp-ヒドロキシベンゾアート及びプロピルp-ヒドロキシベンゾアートをグリセロール及びカルボキシメチルセルロースのナトリウム塩と一緒にその中に撹拌しながら溶かす。この溶液を周囲温度に冷まし、その中に活性物質を加えて撹拌しながら均質に分散させる。糖、ソルビトール溶液及び香味料を加えて溶解させた後、撹拌しながら懸濁液から空気を除去する。
5mlの懸濁剤は50mgの活性物質を含む。
【００９３】
G)10mgの活性物質を含むアンプル
組成：
活性物質              10.0mg
0.01N塩酸             適量
再蒸留水を加えて      2.0mlへ
調製：
活性物質を必要量の0.01N HClに溶かし、食塩で等張にし、無菌ろ過して2mlのアンプルに移す。
【００９４】
H)50mgの活性物質を含むアンプル
組成：
活性物質              50.0mg
0.01N塩酸             適量
再蒸留水を加えて      10.0mlへ
調製：
活性物質を必要量の0.01N HClに溶かし、食塩で等張にし、無菌ろ過して10mlのアンプルに移す。
表1：化合物(I)の30°2ΘまでのX線反射の包括的強度(標準化)
2014504619.tif 000035
【国際調査報告】
2014504619.tif 000052
2014504619.tif 000053
2014504619.tif 000054
2014504619.tif 000055
2014504619.tif 000056
2014504619.tif 000057