(57)【要約】  本発明は、簡易化したＯ−［18Ｆ］フルオロメチルチロシン誘導体の放射合成に関し、これにより分取高圧液体クロマトグラフィー法（ＨＰＬＣ）による精製の必要性が排除される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2014525938.tif 000023
（式中、
Ｘは、フッ素原子（Ｆ）であり；
Ｙは、ＣＨ２、ＣＨＤ、又はＣＤ２であり；及び
Ｄは、重水素を表す）の化合物、
単一異性体および鏡像異性体、これらの混合物、並びにこれらの医薬として容認される塩を精製するための方法であって、
カートリッジの固相が陽イオン交換樹脂である１のＳＰＥカートリッジ、又は
カートリッジの固相がポリマーベースの樹脂である２から４のＳＰＥカートリッジを用いて行われる固相抽出（ＳＰＥ）により式（Ｉ）の化合物を精製する工程を含む、
式（Ｉ）の化合物を精製するための方法。
【請求項２】
前記精製工程は、１のＳＣＸ（強陽イオン交換体）ＳＰＥカートリッジを用いて行われる、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記ＳＣＸ  ＳＰＥカートリッジは、約０．１〜約２ｇの範囲にある陽イオン交換樹脂を含む、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記精製工程は、２から４のＨＬＢ（親水性親油性バランス）ＳＰＥカートリッジを用いて行われる、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記ＨＬＢ  ＳＰＥカートリッジは、約０．１〜約２ｇの範囲にあるポリマー水湿潤性逆相吸着剤を含む、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
Ｘは［18Ｆ］フッ素同位体である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
ＹはＣＨ2又はＣＤ2である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ−Ｄ）又は（Ｉ−Ｌ）
【化２】
2014525938.tif 000024
の化合物であり、
Ｘ及びＹは、請求項１、６、及び７のいずれか一項で定義される、請求項１〜７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
式（Ｉ）の化合物は、（Ｒ）−２−アミノ−３−（４−［18Ｆ］フルオロメトキシフェニル）−プロピオン酸を表す［18Ｆ］ＤＦＭＴ、（Ｒ）−２−アミノ−３−（４−フルオロメトキシフェニル）−プロピオン酸を表すＤＦＭＴ、（Ｒ）−２−アミノ−３−（４−［18Ｆ］フルオロジ重水素化メトキシフェニル）−プロピオン酸を表す［18Ｆ］重水素化−ＤＦＭＴ、（Ｒ）−２−アミノ−３−（４−フルオロジ重水素化メトキシフェニル）−プロピオン酸を表す重水素化−ＤＦＭＴ、（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−［18Ｆ］フルオロメトキシフェニル）−プロピオン酸を表す［18Ｆ］ＦＭＴ、（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−フルオロメトキシフェニル）−プロピオン酸を表すＦＭＴ、（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−［18Ｆ］フルオロジ重水素化メトキシフェニル）−プロピオン酸を表す［18Ｆ］重水素化−ＦＭＴ、及び（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−フルオロジ重水素化メトキシフェニル）−プロピオン酸を表す重水素化−ＦＭＴから選択される、請求項１〜８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
式（Ｉ）の化合物は、（Ｒ）−２−アミノ−３−（４−［18Ｆ］フルオロメトキシフェニル）−プロピオン酸を表す［18Ｆ］ＤＦＭＴである、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
精製された式（Ｉ）
【化３】
2014525938.tif 000025
（式中、
Ｘは、フッ素原子（Ｆ）であり；
Ｙは、ＣＨ２、ＣＨＤ、又はＣＤ２であり；及び
Ｄは、重水素を表す）の化合物を得るための方法であって、
式（Ｉ）の化合物を得るための間接的フッ素標識または直接的フッ素標識工程、並びに
カートリッジの固相が陽イオン交換樹脂である１のＳＰＥカートリッジ、又は
カートリッジの固相がポリマーベースの樹脂である２から４のＳＰＥカートリッジを用いて行われる固相抽出（ＳＰＥ）により式（Ｉ）の化合物を精製する工程を含む、
精製された式（Ｉ）の化合物を得るための方法。
【請求項１２】
請求項１〜１１のいずれか一項に記載の方法により取得可能な式（Ｉ）の化合物を含む組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、簡易化したＯ−［18Ｆ］フルオロメチルチロシン誘導体の放射合成に関し、これにより分取高圧液体クロマトグラフィー法（ＨＰＬＣ）による精製の必要性が排除される。
【背景技術】
【０００２】
本発明は、特許請求の範囲に言及の内容、すなわち、簡易化した式（Ｉ）のＯ−［18Ｆ］フルオロメチルチロシン誘導体の放射合成に関する。
【０００３】
分子イメージングは、腫瘍学、神経学及び心臓学の分野におけるほとんどの従来方法よりも迅速に疾患の進行または治療の有効性を検出できる可能性がある。光学イメージング及びＭＲＩとして開発されたいくつかの有望な分子イメージング技術のうち、ＰＥＴは、薬剤開発用に特に関心を集めており、これは、その高い感度並びに定量的および動力学的なデータを供することができる能力のためである。
【０００４】
陽電子放出同位体として、炭素、窒素、および酸素が挙げられる。これらの同位体は、対象化合物中の非放射性の対応物と置換可能であり、これにより元の分子と生物学的および化学的に同一に機能するＰＥＴイメージング用のトレーサーが得られる。一方、18Ｆは、その比較的長い半減期（１０９．６分）のため、最も便利な標識性同位体であり、診断用トレーサーの調製およびその後の生化学的プロセスの研究が可能である。加えて、その高いβ＋歩留まり及び低いβ＋エネルギー（６３５ｋｅＶ）もまた有益である。
【０００５】
11Ｃ含有放射性トレーサーは、その短い２０分という半減期のため、オンサイトのサイクロトロンが必要であるが、一方、18Ｆ  ＰＥＴトレーサーは、１０９分という半減期のため、オフサイトでの生産および各地への分配が可能である。
【０００６】
放射標識されたアミノ酸は、腫瘍イメージング用に［18Ｆ］ＦＤＧについて見られる限界を克服するため検討されている（Ｊａｇｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ  Ｎｕｃｌ  Ｍｅｄ．，２００１，４２（３）、４３２−４５）。当初は、天然に存在するアミノ酸は、［11Ｃ］バリン、Ｌ−［11Ｃ］ロイシン、Ｌ−［11Ｃ］メチオニンといった炭素−１１及び構造的に類似する［18Ｆ］類似体で標識されていた。ほとんどが中性であるこれらのアミノ酸が、主にナトリウム非依存性のＬ型アミノ酸トランスポーターを介して腫瘍細胞に取り込まれた後、主としてタンパク質合成のため、これらのトレーサーは腫瘍細胞内に保持される。放射標識された天然アミノ酸における限界として、いくつかの経路を介した代謝が低下するので、この結果、複数の代謝産物が放射標識され、元々の化合物が腫瘍へ取り込まれることについての解析が不明確になるということが挙げられる。動力学的研究により、タンパク質の合成よりむしろアミノ酸の輸送のほうが腫瘍の増殖をより良く反映するということが示唆された。末梢の腫瘍を除く脳腫瘍のイメージングで有効なことが示された［18Ｆ］フルオロエチルチロシン（［18Ｆ］ＦＥＴ）の導入（Ｗｅｓｔｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｎｕｃｌ．  Ｍｅｄ．１９９９，４０，６６３、  Ｊ．  Ｎｕｃｌ．  Ｍｅｄ．１９９９，４０，２０５  ａｎｄ  Ｊ．  Ｎｕｃｌ．  Ｍｅｄ．１９９９，４０，１３６７）以来、過去十年間、チロシン誘導体に特別な関心が寄せられている。その他の可能性として興味深いチロシン誘導体として、３−［18Ｆ］フルオロ−α−メチルチロシン（Ｉｎｏｕｅ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｎｕｃｌ．  Ｍｅｄ．１９９８，３９，２０５）、Ｏ−［18Ｆ］フルオロメチルチロシン（Ｉｓｈｉｗａｔａ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎｕｃｌ．  Ｍｅｄ．  Ｂｉｏｌ．，２００４，３１，１９１）、Ｏ−［18Ｆ］フルオロプロピルチロシン（Ｔａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎｕｃｌ．  Ｍｅｄ．  Ｂｉｏｌ．，２００３，３０，７３３）、Ｏ−［18Ｆ］フルオロプロペニルチロシン（Ａｒｓｔａｄ  ｅｔ  ａｌ．，ＷＯ２００７０７３２００）、およびＯ−［18Ｆ］フルオロエチル−α−メチルチロシン（Ｗａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｉｏｏｒｇ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  Ｌｅｔｔ．，２０１０，２０，３４８２）が挙げられる。これらの放射標識されたチロシン誘導体はすべて欠点、すなわち、収量が低く投与量が高いという欠点があるが、これらは３−［18Ｆ］フルオロ−α−メチルチロシンの製造に用いられる求電子的放射性フッ素化法によるためである。そのほかのチロシン誘導体もまた、細胞培養物への低い取込、腫瘍保有マウスでの低い蓄積、又は比較的低い薬物動態を示すので、結果としてバックグラウンドが高い画像となる。
【０００７】
Ｄ−［18Ｆ］フルオロメチルチロシン（ＤＦＭＴ、Ｔｓｕｋａｄａ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｎｕｃｌ．  Ｍｅｄ．，２００６，４７，６７９、  Ｔｓｕｋａｄａ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｅｕｒ．  Ｊ．  Ｎｕｃｌ．  Ｍｅｄ．Ｍｏｌ．  Ｉｍａｇｉｎｇ、２００６，３３，１０１７  ａｎｄ  Ｕｒａｋａｍｉ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎｕｃｌ．  Ｍｅｄ．  Ｂｉｏｌ．，２００９，３６，２９５）では、腫瘍保有マウスにおいて良好な画像が得られるということが近年示された。この理由は、Ｄ−異性体が、体内の他の器官ではなくＬ−異性体との比較として、腫瘍により認識され、腎臓を介して急速に排泄されるので、このことが画像の品質を高めているからだという可能性がある（Ｔｓｕｋａｄａ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｎｕｃｌ．  Ｍｅｄ．，２００６，４７，６７９）。
【０００８】
Ｏ−［18Ｆ］フルオロメチルチロシン誘導体の放射合成は通常、２つの工程からなるプロセスを介して行われる（スキーム１）：ｉ）前駆体（例えば、ジブロモメタン）を放射性フッ素化し［18Ｆ］標識アルキル化剤（例えば、［18Ｆ］フルオロメチルブロマイド）を得て；ｉｉ）チロシンをこの［18Ｆ］標識アルキル化剤でアルキル化し、続いてセミ分取ＨＰＬＣ精製を行い所望のＯ−［18Ｆ］フルオロメチルチロシン誘導体を得る、ということである。18Ｆ標識放射性医薬品を使用する際の非常に重要な技術目標として、放射性化合物を迅速に準備し投与するということがあるが、これは18Ｆ同位体はたったの１１０分という短い半減期を有するという事実のためである。
【０００９】
【化１】
2014525938.tif 000002
【００１０】
Ｆ−１８放射標識化合物の放射合成を改善し簡素化するための新規な方法が継続して必要である。本出願は、放射標識Ｏ−［18Ｆ］フルオロメチルチロシン誘導体の合成方法を開示する。
【００１１】
間接的方法を介した［11Ｃ］メチルチロシン及び［18Ｆ］フルオロエチルチロシン（ＦＥＴ）の合成について、様々な研究グループが、それらの合成を簡素化し収量を向上させる観点から研究を行ってきた。Ｉｗａｔａらのグループは（Ａｐｐｌ．  Ｒａｄｉａｔ．  Ｉｓｏｔ．２００５，６３，５５−６１）、［11Ｃ］メチルチロシンの放射合成を簡素化し、これによってチロシン二ナトリウムを［11Ｃ］メチルヨウ化物又はトリフレートのいずれか、好ましくは、［11Ｃ］メチルトリフレートによってアルキル化することに目を向けたが、［11Ｃ］メチルトリフレートの場合、加熱した銀トリフレートカラムを用いて［11Ｃ］メチルヨウ化物を［11Ｃ］メチルトリフレートに変換するという追加の工程を要する。彼らはｔＣ１８  ＳＰＥ及びＳＣＸ  ＳＰＥの組み合わせを使用すると、放射標識［11Ｃ］メチルチロシンからチロシンの必要な分離ができることを発見した。
【００１２】
ＦＥＴを合成するため、Ｔａｎｇらは、１、２−ジトシルオキシエタン前駆体をアンモニウム陽イオン樹脂に結合した［18Ｆ］フッ素同位体と反応させ、所望のＦ１８−標識アルキル化剤である［18Ｆ］フルオロエチルトシレートを残留１、２−ジトシルオキシエタンと共にチロシン塩中に溶出し、反応させてＦＥＴを得、その後、生成物を一連のシリカ、Ｃ１８及びアルミナＳＰＥを用いて精製することにより合成を簡素化することに目を向けた。残念ながら、この方法では、最終生成物中にチロシン又は他の不純物が存在するか否かが報告されておらず、いくつかの文献の報告によると、この方法を使用すると最終溶液中に他の不純物が存在すること、及びこの方法では［11Ｃ］メチルチロシンをＳＰＥに捕捉できなかったことが示されている（Ａｐｐｌ．  Ｒａｄｉａｔ．  Ｉｓｏｔ．．２００５，６３，５５−６１）。Ｚｕｈａｙｒａらは（Ｂｉｏｏｒｇ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．２００９，１７，７４４１−７４４８）、［18Ｆ］−標識アルキル化剤である［18Ｆ］フルオロエチルブロマイドを合成し蒸留により精製するための異なる前駆体に目を向けた。アルキル化を、塩基及びヨウ化ナトリウムとしてチロシン及びナトリウムメタノラートを含むメタノールを用いて行った。精製は、二つのＣ１８  Ｃｈｒｏｍａｆｉｘ  ＳＰＥカートリッジを用い、酢酸アンモニウムおよび５％エタノールを含む食塩水で洗浄して行った。生成物は、１０％エタノールを含む食塩水で溶出した。
【００１３】
Ｍｕｌｌｅｒらは（Ｎｕｃｌｅａｒ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  ａｎｄ  Ｂｉｏｌｏｇｙ、  ３８（２０１１）  ６５３−６５８）、［18Ｆ］フルオロエチルトシレートを間接的にＬ−チロシンで標識することにより得られるＬ−［18Ｆ］ＦＥＴに使用できる標準カートリッジに基づく精製方法について説明した。精製方法は、第１にＬ−［18Ｆ］ＦＥＴをＳＣＸカートリッジ（Ｓｉｌｉｃａ  ｉｏｎ  ｅｘｃｈａｎｇｅ  ｓｏｌｉｄ  ｐｈａｓｅ  ｅｘｔｒａｃｔｉｏｎ、Ｍｅｒｃｋ社）に流し、第２にＬ−［18Ｆ］ＦＥＴをＨＲＸカートリッジ（Ｐｏｌｙｓｔｙｒｅｎｅ−Ｄｉｖｉｎｙｌｂｅｎｚｅｎｅ−Ｃｏｐｏｌｙｍｅｒ  ｓｏｌｉｄ  ｐｈａｓｅ  ｅｘｔｒａｃｔｉｏｎ、Ｍａｃｈｅｒｅｙ−Ｎａｇｅｌ社）に流し、そして第３にＬ−［18Ｆ］ＦＥＴを２つのＳＣＸカートリッジに流すことから構成される。Ｋｒｙｐｔｏｆｉｘは、ＨＲＸカートリッジおよびそれに続く２つのＳＣＸカートリッジにより、最終生成物から取り除かれる。エタノール、アセトニトリル、及びアセトン等の残留溶媒は、ガスクロマトグラフィーにより発見された。
【発明の概要】
【００１４】
腫瘍のイメージング、特に癌のイメージングに適したチロシン誘導体としてＤＦＭＴを同定する上記の進展にもかかわらず、なおかかるＯ−［18Ｆ］フルオロメチルチロシン誘導体の放射合成を改善し簡易化する必要がある。このようなＯ−［18Ｆ］フルオロメチルチロシン誘導体を合成するための現在の方法は、Ｉｗａｔａらによって開発された方法（Ｊ．  Ｌａｂｅｌ．  Ｃｏｍｐｄ．  Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍ．２００３，４６，５５５−５６６）を採用するもので、その他の者らによってＤＦＭＴを合成するために使用されており（Ｔｓｕｋａｄａ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｎｕｃｌ．  Ｍｅｄ．，２００６，４７，６７９−６８８）、スキーム１に概説したものと同様の方法に準拠する。この方法とは、最終生成物をセミ分取ＨＰＬＣにより精製し、続いて最終溶液を濃縮し、トレーサーをインビボの設定で使用できるようにするものである。この方法は、合成を完了するために次の工程数が必要なので比較的複雑である：１）前駆体を放射性フッ素化する；２）［18Ｆ］フルオロメチルブロマイドを蒸留し、任意でこれを［18Ｆ］フルオロメチルトリフレートに変換する（Ｉｗａｔｅ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｌａｂｅｌ．  Ｃｏｍｐｄ．  Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍ．２００３，４６，５５５−５６６）；３）チロシンを［18Ｆ］フルオロメチルブロマイドでアルキル化する；４）所望の生成物をセミ分取ＨＰＬＣで精製する；５）ＨＰＬＣ画分を濃縮し、注射できない化合物、すなわちエタン酸を取り除く；及び６）再調合して上記チロシン誘導体をインビボで使用可能にする。このプロセスは、複数の変換／工程を必要とするのでかなり長く、いくつかの専用の機器、すなわち、自動合成モジュール及びロータリーエバポレーターを必要とし、これらには作業者を保護するための空間及び追加の遮蔽が必要である。
【００１５】
我々の発見によると、高価で扱いにくく時間のかかるＨＰＬＣ精製方法、並びにこれらのＨＰＬＣ精製の液相に用いられる毒性を有するおよび毒性を有する可能性のある溶媒および添加剤を除去して即注射できるよう調合した溶液を作成するのに必要な追加的ＳＰＥ工程の代わりに、驚くほど簡単な固相抽出（ＳＰＥ）カートリッジを用いて、最終Ｏ−［18Ｆ］フルオロメチルチロシンを精製することができる。この簡単な方法では、Ｏ−［18Ｆ］フルオロメチルチロシン、Ｏ−［18Ｆ］フルオロメチルブロマイド、チロシンをアルキル化反応する方法、並びに有機溶媒（例えば、ＤＭＳＯ）および塩基（例えば、水酸化ナトリウム）を酸性水溶液で希釈し、様々なＳＰＥ、例えば、強陽イオン交換体（ＳＣＸ）ＳＰＥまたは親水性親油性バランス（ＨＬＢ）ＳＰＥに流すことが必要である。これらのＳＰＥだと、所望のＯ−［18Ｆ］フルオロメチルチロシン誘導体およびその他の副生成物を捕捉して出発材料を簡単な洗浄工程で取り除くことができ、よって所望の生成物を高い放射化学的および高い化学的純度でＳＰＥから溶出することができた。本発明は、Ｏ−［18Ｆ］フルオロメチルチロシン誘導体の放射合成を簡易化するための、特許請求の範囲に記載の方法に関する。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
第１の態様において、本発明は、式（Ｉ）
【００１７】
【化２】
2014525938.tif 000003
【００１８】
（式中、
Ｘは、フッ素原子（Ｆ）であり；
Ｙは、ＣＨ２、ＣＨＤ、又はＣＤ２であり；及び
Ｄは、重水素を表す）の化合物を精製するための方法であって、
カートリッジの固相が陽イオン交換樹脂である１のＳＰＥカートリッジ、又は
カートリッジの固相がポリマーベースの樹脂である２から４のＳＰＥカートリッジを用いて行われる固相抽出（ＳＰＥ）により式（Ｉ）の化合物を精製する工程を含む、
式（Ｉ）の化合物を精製するための方法を対象とする。
【００１９】
好ましくは、上記工程は、
固相がＳＣＸ（強陽イオン交換体）から選択される強陽イオン交換樹脂である１のＳＰＥカートリッジ又は
固相がＨＬＢ（親水性親油性バランス）から選択されるポリマーベースの樹脂製ポリマー水湿潤性逆相吸着剤である２から４のＳＰＥカートリッジを用いて行われる固相抽出（ＳＰＥ）による式（Ｉ）の化合物の精製を含む。
【００２０】
より好ましくは、上記工程は、
１のＳＣＸ  ＳＰＥカートリッジ又は
２から４のＨＬＢ  ＳＰＥカートリッジを用いて行われる固相抽出（ＳＰＥ）による式（Ｉ）の化合物の精製を含む。
【００２１】
式（Ｉ）は、単一異性体および鏡像異性体、これらの混合物、並びにこれらの医薬として容認される塩を含む。
【００２２】
好ましい特徴：
好ましくは、Ｘは、［18Ｆ］又は［19Ｆ］フッ素同位体から選択されるフッ素原子（Ｆ）である。より好ましくは、Ｘは、［18Ｆ］フッ素同位体である。
【００２３】
好ましくは、ＹはＣＨ2又はＣＤ2である。より好ましくは、ＹはＣＨ2である。
【００２４】
好ましくは、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ−Ｄ）又は（Ｉ−Ｌ）の化合物である。
【００２５】
【化３】
2014525938.tif 000004
【００２６】
式（Ｉ−Ｄ）および（Ｉ−Ｌ）は、単一異性体および鏡像異性体、これらの混合物、並びにこれらの医薬として容認される塩を含む。
【００２７】
より好ましくは、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ−Ｄ）の化合物である。
【００２８】
さらにより好ましくは、式（Ｉ）の化合物は、（Ｒ）−２−アミノ−３−（４−［18Ｆ］フルオロメトキシフェニル）−プロピオン酸を表す［18Ｆ］ＤＦＭＴ、（Ｒ）−２−アミノ−３−（４−フルオロメトキシフェニル）−プロピオン酸を表すＤＦＭＴ、（Ｒ）−２−アミノ−３−（４−［18Ｆ］フルオロジ重水素化メトキシフェニル）−プロピオン酸を表す［18Ｆ］重水素化−ＤＦＭＴ、または（Ｒ）−２−アミノ−３−（４−フルオロジ重水素化メトキシフェニル）−プロピオン酸を表す重水素化−ＤＦＭＴである。
【００２９】
より好ましくは、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ−Ｌ）の化合物である。
【００３０】
さらにより好ましくは、式（Ｉ）の化合物は、（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−［18Ｆ］フルオロメトキシフェニル）−プロピオン酸を表す［18Ｆ］ＦＭＴ、（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−フルオロメトキシフェニル）−プロピオン酸を表すＦＭＴ、（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−［18Ｆ］フルオロジ重水素化メトキシフェニル）−プロピオン酸を表す［18Ｆ］重水素化−ＦＭＴ、または（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−フルオロジ重水素化メトキシフェニル）−プロピオン酸を表す重水素化−ＦＭＴである。
【００３１】
固相抽出（ＳＰＥ）は、式（Ｉ）の化合物のような小分子をカートリッジ又はカラムの固相に捕捉し、その後式（Ｉ）の化合物のようなこれらの小分子を水性緩衝液で溶出することを含むが、ここで、固相とは、陽イオン交換樹脂またはポリマーベースの樹脂である。副生成物、補欠分子族添加剤および毒性を有する可能性のある有機溶媒は溶出液から除去される。
【００３２】
好ましくは、固相は、弱、中度、又は強陽イオン交換樹脂である陽イオン交換樹脂であり、より好ましくは、陽イオン交換樹脂は、中度又は強陽イオン交換樹脂であり、さらにより好ましくは、陽イオン交換樹脂は、強陽イオン交換樹脂である。
【００３３】
より好ましくは、ＳＰＥカートリッジに含まれる陽イオン交換樹脂は、約０．１〜約２ｇ、好ましくは、約０．２〜約１．５ｇ、より好ましくは、約０．８〜約１．５ｇ、さらにより好ましくは、約１ｇの範囲内にある。
【００３４】
さらにより好ましくは、固相は、ＳＣＸ（強陽イオン交換体）と定義される強陽イオン交換樹脂である。
【００３５】
ＳＣＸ  ＳＰＥカートリッジは、１ｇのＳＣＸ樹脂を含むカートリッジである。
【００３６】
精製は、１のＳＣＸ  ＳＰＥカートリッジを用いた固相抽出により起こる。
【００３７】
好ましくは、固相は、ポリマーベースの樹脂である。好ましくは、ポリマーベースの樹脂は、ＨＬＢ（親水性親油性バランス）から選択されるポリマー水湿潤性逆相吸着剤である。
【００３８】
より好ましくは、ＳＰＥカートリッジに含まれるポリマー水湿潤性逆相吸着剤は、約０．１〜約２ｇ、好ましくは、約０．２〜約１．５ｇ、より好ましくは、約０．８〜約１．５ｇ、さらにより好ましくは、約０．９ｇの範囲内にある。
【００３９】
ＨＬＢ  ＳＰＥカートリッジは、０．９ｇのＨＬＢ樹脂を含むカートリッジである。
【００４０】
精製は、２から４のＨＬＢ  ＳＰＥカートリッジを用いた固相抽出により起こり、ここで、ＨＬＢ  ＳＰＥカートリッジは一列に取り付けられている。
【００４１】
第一の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物がフッ素原子（Ｆ）につき18Ｆ同位体であると定義される方法を対象とする。好ましくは、本発明は、式（Ｉ）の化合物が式（Ｉ−Ｄ）の化合物である方法を対象とする。より好ましくは、本発明は、式（Ｉ）の化合物が（Ｒ）−２−アミノ−３−（４−［18Ｆ］フルオロメトキシフェニル）−プロピオン酸を表す［18Ｆ］ＤＦＭＴである方法を対象とする。
【００４２】
第二の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物がフッ素原子（Ｆ）につき19Ｆ同位体であると定義される方法を対象とする。好ましくは、本発明は、式（Ｉ）の化合物が式（Ｉ−Ｄ）の化合物である方法を対象とする。より好ましくは、本発明は、式（Ｉ）の化合物が（Ｒ）−２−アミノ−３−（４−フルオロメトキシフェニル）−プロピオン酸を表すＤＦＭＴである方法を対象とする。
【００４３】
好ましくは、式（Ｉ）
【００４４】
【化４】
2014525938.tif 000005
【００４５】
（式中、
Ｘは、フッ素原子（Ｆ）であり；
Ｙは、ＣＨ２、ＣＨＤ、又はＣＤ２であり；及び
Ｄは、重水素を表す）の化合物を精製するための方法であって、
１のＳＣＸ  ＳＰＥカートリッジを用いて行われる固相抽出により式（Ｉ）の化合物を精製する工程を含む、
式（Ｉ）の化合物を精製するための方法である。
【００４６】
好ましくは、式（Ｉ）
【００４７】
【化５】
2014525938.tif 000006
【００４８】
（式中、
Ｘは、フッ素原子（Ｆ）であり；
Ｙは、ＣＨ２、ＣＨＤ、又はＣＤ２であり；及び
Ｄは、重水素を表す）の化合物を精製するための方法であって、
２から４のＨＬＢ  ＳＰＥカートリッジを用いて行われる固相抽出により式（Ｉ）の化合物を精製する工程を含む、
式（Ｉ）の化合物を精製するための方法である。
【００４９】
実施態様および好ましい特徴は、組み合わることが可能で、かつ、本発明の範囲内にある。
【００５０】
上述の式ＩのＰＥＴトレーサーの調合について、上記ＳＰＥ又はＳＰＥから溶出した溶液をｐＨ調整および滅菌濾過してもよく、又は溶出液の容量を増やして滅菌濾過してもよい。
【００５１】
第２の態様において、本発明は、患者への注射に適した精製された式（Ｉ）
【００５２】
【化６】
2014525938.tif 000007
【００５３】
（式中、
Ｘは、フッ素原子（Ｆ）であり；
Ｙは、ＣＨ２、ＣＨＤ、又はＣＤ２であり；及び
Ｄは、重水素を表す）の化合物を得るための方法であって、
式（Ｉ）の化合物を得るための間接的フッ素標識または直接的フッ素標識工程、並びに
カートリッジの固相が陽イオン交換樹脂である１のＳＰＥカートリッジ、又は
カートリッジの固相がポリマーベースの樹脂である２から４のＳＰＥカートリッジを用いて行われる固相抽出（ＳＰＥ）により式（Ｉ）の化合物を精製する工程を含む、
精製された式（Ｉ）の化合物を得るための方法を対象とする。
【００５４】
好ましくは、上記工程は、
固相がＳＣＸ（強陽イオン交換体）から選択される強陽イオン交換樹脂である１のＳＰＥカートリッジ又は
固相がＨＬＢ（親水性親油性バランス）から選択されるポリマーベースの樹脂製ポリマー水湿潤性逆相吸着剤である２から４のＳＰＥカートリッジを用いて行われる固相抽出（ＳＰＥ）による式（Ｉ）の化合物の精製を含む。
【００５５】
より好ましくは、上記工程は、
１のＳＣＸ  ＳＰＥカートリッジ又は
２から４のＨＬＢ  ＳＰＥカートリッジを用いて行われる固相抽出（ＳＰＥ）による式（Ｉ）の化合物の精製を含む。
【００５６】
さらにより好ましくは、上記工程は、１のＳＣＸ  ＳＰＥカートリッジを用いて行われる固相抽出（ＳＰＥ）による式（Ｉ）の化合物の精製を含む。
【００５７】
さらにより好ましくは、上記工程は、
式（Ｉ）の化合物を得るための間接的フッ素標識工程、及び
１のＳＣＸ  ＳＰＥカートリッジを用いて行われる固相抽出（ＳＰＥ）による式（Ｉ）の化合物の精製を含む。
【００５８】
さらにより好ましくは、上記工程は、２から４のＨＬＢ  ＳＰＥカートリッジを用いて行われる固相抽出（ＳＰＥ）による式（Ｉ）の化合物の精製を含む。
【００５９】
さらにより好ましくは、上記工程は、
式（Ｉ）の化合物を得るための直接的フッ素標識工程、及び
２から４のＨＬＢ  ＳＰＥカートリッジを用いて行われる固相抽出（ＳＰＥ）による式（Ｉ）の化合物の精製を含む。
【００６０】
式（Ｉ）は、単一異性体および鏡像異性体、これらの混合物、並びにこれらの医薬として容認される塩を含む。
【００６１】
好ましい特徴：
好ましくは、Ｘは、［18Ｆ］又は［19Ｆ］フッ素同位体から選択されるフッ素原子（Ｆ）である。より好ましくは、Ｘは、［18Ｆ］フッ素同位体である。
【００６２】
好ましくは、ＹはＣＨ2又はＣＤ2である。より好ましくは、ＹはＣＨ2である。
【００６３】
好ましくは、式（Ｉ）の化合物を得るための方法は、間接的フッ素標識方法または直接的フッ素標識方法である。
【００６４】
間接的フッ素標識方法は当該分野で周知である。
【００６５】
間接的フッ素標識方法は、
式（ＩＩＩ）の化合物を得るために、式（ＩＩ）の化合物をフッ素原子（Ｆ）含有部でカップリングし、
式（Ｉ）の化合物を得るために、式（ＩＩＩ）の化合物を式（ＩＶ）の化合物でカップリングし、
任意で、得られた化合物を、それらの無機又は有機酸の医薬として容認される塩、それらの水和物、錯体、エステル、アミド、および溶媒和物に変換する工程を含む。
【００６６】
好ましくは、上記の方法は、式（Ｉ）の化合物を得るための間接的標識方法である。
【００６７】
間接的フッ素標識方法は、
式（ＩＩ）の化合物をフッ素原子（Ｆ）含有部でカップリングし、ここで、該フッ素原子（Ｆ）含有部は、式（ＩＩＩ）の化合物を得るための［19Ｆ］を含み、
式（Ｉ）の化合物を得るために、式（ＩＩＩ）の化合物を式（ＩＶ）の化合物でカップリングし、
固相抽出カートリッジを用いて式（Ｉ）の化合物を精製して式（ＩＩ）（ＩＩＩ）、及び（ＩＶ）の化合物、添加剤および毒性を有する可能性のある有機溶媒を除去し、
任意で、得られた化合物を、それらの無機又は有機酸の医薬として容認される塩、それらの水和物、錯体、エステル、アミド、および溶媒和物に変換する工程を含む。
【００６８】
好ましくは、上記の方法は、式（Ｉ）の化合物を得るための間接的標識方法である。
【００６９】
間接的フッ素標識方法は、
式（ＩＩ）の化合物をフッ素原子（Ｆ）含有部でカップリングし、ここで、該フッ素原子（Ｆ）含有部は、式（ＩＩＩ）の化合物を得るための［18Ｆ］−フッ素を含み、
式（Ｉ）の化合物を得るために、式（ＩＩＩ）の化合物を式（ＩＶ）の化合物でカップリングし、
固相抽出カートリッジを用いて式（Ｉ）の化合物を精製して式（ＩＩ）（ＩＩＩ）、及び（ＩＶ）の化合物、添加剤および毒性を有する可能性のある有機溶媒を除去し、
任意で、得られた化合物を、それらの無機又は有機酸の医薬として容認される塩、それらの水和物、錯体、エステル、アミド、および溶媒和物に変換する工程を含む。
【００７０】
式（ＩＩ）の化合物は、Ｆ−１８標識補欠分子族の合成に適切な前駆体として周知である（Ｚｈａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｉｏｏｇ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．，２００５，１３，１８１１−１８１８）。
【００７１】
好ましくは、式（ＩＩ）の化合物は、
【００７２】
【化７】
2014525938.tif 000008
【００７３】
であり、式中、
Ｒ１は、ハロゲン及びスルホネートの群から選択される脱離基であり、ここで、ハロゲンは、クロロ、ブロモ、又はヨードであり、スルホネートは、メシレート、トシレート、トリフレート、又はノシレートであり；
Ｒ２は、ハロゲン及びスルホネートの群から選択される脱離基であり、ここで、ハロゲンは、クロロ、ブロモ、又はヨードであり、スルホネートは、メシレート、トシレート、トリフレート、又はノシレートであり；
ＹはＣＨＤ又はＣＤ2であり；及び
Ｄは、重水素を表す。
【００７４】
当業者に周知な式（ＩＩ）の化合物の非限定的な例として（Ｅａｂｏｒｎ  ａｎｄ  Ｓｔａｎｃｚｙｋ、  Ｊ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．  Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ  ２，１９９１，４７１−４７３；  Ｂｏｔｈｎｅｒ−Ｂｙ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ａｍ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．，１９８７，１０９，４１８０−４１８４；  Ｔａｋａｙａ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．，１９８１，４６，２８４６−２８５４）：重水素化ジブロモメタン（ＣＤ2Ｂｒ2）、モノ重水素化ジブロモメタン（ＣＨＤＢｒ2）、重水素化ジヨードメタン（ＣＤ2Ｉ2）、モノ重水素化ジヨードメタン（ＣＨＤＩ2）が挙げられる。
【００７５】
好ましくは、式（ＩＩ）の化合物は、重水素化ジブロモメタン（ＣＤ2Ｂｒ2）である。
【００７６】
式（ＩＩＩ）の化合物は、適切なＦ−１８標識補欠分子族として周知である（Ｚｈａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｉｏｏｇ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．，２００５，１３，１８１１−１８１８）。
【００７７】
好ましくは、式（ＩＩＩ）の化合物は、
【００７８】
【化８】
2014525938.tif 000009
【００７９】
であり、式中、
Ｒ１は、ハロゲン及びスルホネートの群から選択される脱離基であり、ここで、ハロゲンは、クロロ、ブロモ、又はヨードであり、スルホネートは、メシレート、トシレート、トリフレート、又はノシレートであり；
Ｘは、フッ素原子（Ｆ）であり、好ましくは、フッ素原子（Ｆ）は18Ｆ同位体であり；
Ｙは、ＣＨＤ又はＣＤ2であり；及び
Ｄは、重水素を表す。
【００８０】
当業者に周知な式（ＩＩＩ）の化合物の非限定的な例として：重水素化ブロモフルオロメタン（ＦＣＤ2Ｂｒ）、重水素化ブロモ［18Ｆ］フルオロメタン（［18Ｆ］ＦＣＤ2Ｂｒ）、モノ重水素化ブロモフルオロメタン（ＦＣＨＤＢｒ）、モノ重水素化ブロモ［18Ｆ］フルオロメタン（［18Ｆ］ＦＣＨＤＢｒ）、重水素化フルオロヨードメタン（ＦＣＤ2Ｉ）、重水素化［18Ｆ］フルオロヨードメタン（［18Ｆ］ＦＣＤ2Ｉ）、モノ重水素化フルオロヨードメタン（ＦＣＨＤＩ）、モノ重水素化［18Ｆ］フルオロヨードメタン（［18Ｆ］ＦＣＨＤＩ）が挙げられる。
【００８１】
好ましくは、式（ＩＩＩ）の化合物は、重水素化ブロモ［18Ｆ］フルオロメタン（［18Ｆ］ＦＣＤ2Ｂｒ）である。
【００８２】
式（ＩＶ）の化合物は、周知のＤ−若しくはＬ−チロシン又はこれらの混合物および／または間接的標識用の前駆体として適当なこれらの塩である。
【００８３】
当業者に周知な式（ＩＶ）の化合物の非限定的な例として：Ｌ−チロシン、Ｄ−チロシン、及びこれらの混合物、Ｌ−チロシン及びＤ−チロシンの塩並びにこれらの混合物が挙げられる。
【００８４】
好ましくは、式（ＩＶ）の化合物は、Ｄ−チロシンである。
【００８５】
式（Ｉ）の化合物は、好ましくは、式（Ｉ−Ｄ）又は（Ｉ−Ｌ）の化合物である。
【００８６】
【化９】
2014525938.tif 000010
【００８７】
式（Ｉ−Ｄ）及び（Ｉ−Ｌ）は、単一異性体および鏡像異性体、これらの混合物、並びにこれらの医薬として容認される塩を含む。
【００８８】
より好ましくは、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ−Ｄ）の化合物である。
【００８９】
さらにより好ましくは、式（Ｉ）の化合物は、（Ｒ）−２−アミノ−３−（４−［18Ｆ］フルオロメトキシフェニル）−プロピオン酸を表す［18Ｆ］ＤＦＭＴ、（Ｒ）−２−アミノ−３−（４−フルオロメトキシフェニル）−プロピオン酸を表すＤＦＭＴ、（Ｒ）−２−アミノ−３−（４−［18Ｆ］フルオロジ重水素化メトキシフェニル）−プロピオン酸を表す［18Ｆ］重水素化−ＤＦＭＴ、または（Ｒ）−２−アミノ−３−（４−フルオロジ重水素化メトキシフェニル）−プロピオン酸を表す重水素化−ＤＦＭＴである。
【００９０】
より好ましくは、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ−Ｌ）の化合物である。
【００９１】
さらにより好ましくは、式（Ｉ）の化合物は、（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−［18Ｆ］フルオロメトキシフェニル）−プロピオン酸を表す［18Ｆ］ＦＭＴ、（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−フルオロメトキシフェニル）−プロピオン酸を表すＦＭＴ、（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−［18Ｆ］フルオロジ重水素化メトキシフェニル）−プロピオン酸を表す［18Ｆ］重水素化−ＦＭＴ、または（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−フルオロジ重水素化メトキシフェニル）−プロピオン酸を表す重水素化−ＦＭＴである。
【００９２】
第一の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物がフッ素原子（Ｆ）につき18Ｆ同位体である方法を対象とする。好ましくは、本発明は、式（Ｉ）の化合物が式（Ｉ−Ｄ）の化合物である方法を対象とする。より好ましくは、本発明は、式（Ｉ）の化合物が（Ｒ）−２−アミノ−３−（４−［18Ｆ］フルオロメトキシフェニル）−プロピオン酸を表す［18Ｆ］ＤＦＭＴである方法を対象とする。
【００９３】
第二の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物がフッ素原子（Ｆ）につき19Ｆ同位体である方法を対象とする。好ましくは、本発明は、式（Ｉ）の化合物が式（Ｉ−Ｄ）の化合物である方法を対象とする。より好ましくは、本発明は、式（Ｉ）の化合物が（Ｒ）−２−アミノ−３−（４−フルオロメトキシフェニル）−プロピオン酸を表すＤＦＭＴである方法を対象とする。
【００９４】
実施態様および好ましい特徴は、組み合わることが可能で、かつ、本発明の範囲内にある。本明細書には、第１の態様における実施態様および好ましい特徴を記載する。
【００９５】
好ましい実施形態において、本方法は、自動合成を可能とするモジュール（Ｋｒａｓｉｋｏｗａ、  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  Ｍｏｄｕｌｅｓ  ａｎｄ  Ａｕｔｏｍａｔｉｏｎ  ｉｎ  Ｆ−１８  ｌａｂｅｌｉｎｇ（２００６）、  ｉｎ：  Ｓｃｈｕｂｉｇｅｒ  Ｐ．Ａ．，  Ｆｒｉｅｂｅ  Ｍ．，  Ｌｅｈｍａｎｎ  Ｌ．，（ｅｄｓ）、  ＰＥＴ−Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  −  Ｔｈｅ  Ｄｒｉｖｉｎｇ  Ｆｏｒｃｅ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｉｍａｇｉｎｇ．  Ｓｐｒｉｎｇｅｒ、  Ｂｅｒｌｉｎ  Ｈｅｉｄｅｌｂｅｒｇ、  ｐｐ．  ２８９−３１６参照）を使用することにより実施される。より好ましくは、プロセスがワンポットモジュールを使用することにより実施される。
【００９６】
このフッ素化のために使用することができる試薬、溶媒および条件は、当該分野の当業者に周知である（例えば、Ｊ．  Ｆｌｕｏｒｉｎｅ  Ｃｈｅｍ．，  ２７（１９８５）：１７７−１９１：１７７−１９１参照）。
【００９７】
好ましくは、本方法で使用される溶媒は、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、アセトニトリル、ＤＭＡ、またはそれらの混合物であり、好ましくはアセトニトリルである。
【００９８】
このアルキル化のために使用することができる試薬、溶媒および条件は、当該分野の当業者に共通して周知である（例えば、Ｗｅｓｔｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｎｕｃｌ．  Ｍｅｄ．１９９９，４０，６６３．参照）。
【００９９】
好ましくは、本方法で使用される溶媒は、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、アセトニトリル、ＤＭＡ、またはそれらの混合物であり、好ましくはＤＭＳＯである。
【０１００】
より好ましくは、18Ｆを含むフッ素原子（Ｆ）含有部は、当業者に周知の錯体、例えば、４、７、１３、１６、２１、２４−ヘキサオキサ−１、１０−ジアザビシクロ［８．８．８］−ヘキサコサンＫ18Ｆ（クラウンエーテル塩、Ｋｒｙｐｔｏｆｉｘ  Ｋ18Ｆ）、１８−クラウン−６エーテル塩Ｋ18Ｆ、Ｋ18Ｆ、Ｈ18Ｆ、ＫＨ18Ｆ２、Ｒｂ18Ｆ、Ｃｓ18Ｆ、Ｎａ18Ｆ、又は当業者に周知の18Ｆのテトラアルキルアンモニウム塩、例えば、［18Ｆ］フッ化テトラブチルアンモニウム、又は当業者に周知の18Ｆのテトラアルキルホスホニウム塩、例えば、［18Ｆ］フッ化テトラブチルホスホニウム、でキレート化できる。最も好ましくは、フッ素原子（Ｆ）含有部は、Ｃｓ18Ｆ、Ｋ18Ｆ、Ｈ18Ｆ、又はＫＨ18Ｆ２である。
【０１０１】
より好ましくは、フッ素原子（Ｆ）含有部は、19Ｆを含む。さらにより好ましくは、フッ素原子（Ｆ）含有部は、４，７，１３，１６，２１，２４−ヘキサオキサ−１，１０−ジアザビシクロ［８．８．８］−ヘキサコサンＫＦ（クラウンエーテル塩、Ｋｒｙｐｔｏｆｉｘ  ＫＦ）、１，４，７，１０，１３，１６−ヘキサオキサシクロオクタデカンＫＦ、ＫＦ、フッ化テトラブチルアンモニウム、又はテトラブチルアンモニウム三フッ化二水素である。
【０１０２】
第３の態様において、本発明は、第１の態様又は第２の態様に記載の方法により取得される式（Ｉ）の化合物および医薬として容認される担体又は希釈剤を含む組成物を対象とする。
【０１０３】
当業者は、自己の専門知識により、所望の医薬製剤、調整物、又は組成物に適した助剤、賦形剤、添加剤、希釈剤、担体、又は補強剤について精通する。
【０１０４】
本発明に係る化合物、医薬組成物、またはそれらの組合せの投与は、一般に認められ当技術分野で利用可能な任意の投与態様により行われる。静脈内送達が好ましい。
【０１０５】
定義  本発明で使用される用語を以下に定義するが、これらは本発明の範囲を限定するものではない。
【０１０６】
キラル中心又は他の形態の異性体中心が本発明にかかる化合物内に存在する場合、鏡像異性体およびジアステレオ異性体を含むこのような全ての立体異性体の形態は本明細書に包含されるという意図である。キラル中心を含む化合物を、ラセミ混合物として、鏡像異性が濃縮された混合物として、ジアステレオマー混合物として、若しくはジアステレオマーが濃縮された混合物として、使用してもよく、又はこれらの異性体の混合物を、周知の技術を用いて分離しても良く、個々の立体異性体を単独で用いても良い。化合物がケト・エノール互変異性体などの互変異性型で存在してもよい場合、各互変異性型は、平衡状態にあるか又は圧倒的に１の形態で存在しているかのいずれであっても本発明の範囲内に含まれるものとする。
【０１０７】
本発明の文中、本発明にかかる化合物の塩は、医薬として許容される塩であることが好ましい。また、本発明はそれ自身が医薬の用途に適さない塩も含むが、これらの塩は例えば、本発明にかかる化合物を単離または精製するために用いても良い。
【０１０８】
本発明にかかる化合物の医薬として許容される塩として、鉱酸、カルボン酸、およびスルホン酸の酸付加塩、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンジルホン酸、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸、及び安息香酸の塩が挙げられる。
【０１０９】
また、本発明にかかる化合物の医薬として許容される塩として、常套の塩基塩、例えば、一例としてそして好ましいものとして、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩およびカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム塩およびマグネシウム塩）、アンモニアまたは１〜１６個の炭素原子を有する有機アミンに由来するアンモニウム塩、例えば、一例としてそして好ましいものとして、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジメチルアミノエタノール、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、アルギニン、リシン、エチレンジアミン、およびＮ−メチルピペリジンも挙げられる。
【０１１０】
固相抽出（ＳＰＥ）は、所定の種類の分析物又は生成物、例えば、親油性、親水性、塩基性、または酸性のものを、様々な種を含有する溶液から単離するために固相および液相を利用する抽出方法である。一般的な方法は、ＳＰＥ相の上に溶液を載せて、所望の分析物又は生成物を捕捉し、不要な成分を洗い流すことである。その後、所望の分析物または生成物をそれぞれの溶媒または溶液で溶出し回収する。固相抽出では、液体クロマトグラフィーカラムで使用するものと同様の種類の固定相を使用する。固定相は、通常、ガラス又はプラスチックカラム中、フリットまたはガラスウールの上に収容する。市販のＳＰＥカートリッジは、容量が１〜１０ｍＬであり、使用後に廃棄する。固定固相の非限定的な例として、シリカゲル、変性シリカゲル、アルミナ、樹脂、ポリマー、コポリマー、若しくはこれらの混合物又はこれらの層が挙げられる。より好ましい実施形態では、固定相は、シリカ、アルミナＡ、アルミナＢ、アルミナＮ、ケイ酸マグネシウム、酸化マグネシウム、酸化ジルコニウム、Ｃ３０、Ｃ１８、ｔＣ１８、Ｃ８、Ｃ４、Ｃ２、ｔＣ２、アミノプロピル（ＮＨ２）、シアノプロピル（ＣＮ）、ジオール、ヒドロキシアパタイト、セルロース、黒鉛化炭素、弱陽イオン交換体、中度陽イオン交換体、強陽イオン交換体、弱陰イオン交換体、中度陰イオン交換体、強陰イオン交換体、およびポリスチレン／ジビニルベンゼン重合体、またはそれらの共重合体を含む群から選択される。
【０１１１】
立体化学性について、いくつかの方法で表現できる。アミノ酸では、多くの場合、α位の偏光による旋光性の方向の違いを述べるのにＤ／Ｌの記号が用いられる。本発明の化合物の全てにおいて、立体化学的に、Ｄは立体記述子「Ｒ」に対応し、Ｌは、立体記述子「Ｓ」に対応する。
【０１１２】
さらに詳述することなく、当業者は、前述の説明を用いて、本発明を最大限に利用できると考えられる。従って、以下の好ましい具体的な実施形態は、単なる例示に過ぎず、いかなる手段によってもその他の開示を限定するものではないと解釈すべきである。
【０１１３】
Ｄは、重水素を表す。
【０１１４】
［18Ｆ］ＤＦＭＴは、（Ｒ）−２−アミノ−３−（４−［18Ｆ］フルオロメトキシフェニル）−プロピオン酸を表す。
【０１１５】
［18Ｆ］ＦＭＴは、（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−［18Ｆ］フルオロメトキシフェニル）−プロピオン酸を表す。
【０１１６】
本明細書に引用される全ての出願、特許、及び刊行物は、その全開示を参照することにより本明細書に組み込まれる。
【０１１７】
本明細書で使用する用語「精製」とは、例えば、余分な18Ｆ−フッ素等の副生成物を取り除き、そして反応生成物を濃縮し捕捉する目的を持つもののことをいう。精製は、放射性トレーサーに適した、当業者に公知の任意の方法、例えば固相抽出カートリッジまたはカラム等、により行われる。
【０１１８】
用語「自動化および／または遠隔制御装置」は、放射標識化合物の放射合成を実施するのに適した装置について言及するもので、全自動化されていてもよい。装置は、上記ネットワークの動作を制御するよう適合させた反応器系、バルブ、モジュール、およびコントローラを備える。
【０１１９】
以下の実施例は、前の実施例での使用における一般的又は具体的に記載の反応物および／または本発明の操作条件を置き換えても同様の成功をもって繰り返すことができる。
【０１２０】
前述の記載より、当業者は、本発明の本質的な特徴を確認することができ、また本発明の趣旨および範囲から逸脱することなく、種々の用途および条件に適合させるため本発明に様々な変更および修正を加えることができる。
【０１２１】
本発明の式に記載の化合物そのもの、加えて、それらの任意の医薬組成物について述べる場合、特に指定のない限り、本発明は、全ての水和物、塩、および複合体を含む。
【０１２２】
Ｆ−１８化合物の一般的な合成
放射性フッ素化反応は、例えば、当該分野又はマイクロリアクターの当業者に知られている典型的な反応容器（例えば、Ｗｈｅａｔｏｎのバイアル）において実施することができる。この反応は、典型的な方法、例えば油浴、加熱ブロック、またはマイクロ波によって加熱することができる。放射性フッ素化反応は、塩基として炭酸カリウム、及びクラウンエーテルとして「Ｋｒｙｐｔｏｆｉｘ」を使用してジメチルホルムアミド中で行われる。しかし、当業者に知られている他の溶媒もまた用いることができる。これらの可能な条件として、溶媒としてジメチルスルホキシド及びアセトニトリル、並びに塩基としてテトラアルキルアンモニウム及びテトラアルキルホスホニウム炭酸塩が挙げられるが、これらに限定されない。共溶媒として、水及び／又はアルコールをこのような反応に用いてもよい。放射性フッ素化反応は、１〜６０分間行われる。好ましい反応時間は、５〜５０分である。さらに好ましい反応時間は、１０〜４０分である。この条件およびその他の放射性フッ素化条件は、当業者に知られている（Ｃｏｅｎｅｎ、  Ｆｌｕｏｒｉｎｅ−１８  Ｌａｂｅｌｉｎｇ  Ｍｅｔｈｏｄｓ：  Ｆｅａｔｕｒｅｓ  ａｎｄ  Ｐｏｓｓｉｂｉｌｉｔｉｅｓ  ｏｆ  Ｂａｓｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ、（２００６）、  ｉｎ：  Ｓｃｈｕｂｉｇｅｒ  Ｐ．Ａ．，  Ｆｒｉｅｂｅ  Ｍ．，  Ｌｅｈｍａｎｎ  Ｌ．，（ｅｄｓ）、  ＰＥＴ−Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  −  Ｔｈｅ  Ｄｒｉｖｉｎｇ  Ｆｏｒｃｅ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｉｍａｇｉｎｇ．  Ｓｐｒｉｎｇｅｒ、  Ｂｅｒｌｉｎ  Ｈｅｉｄｅｌｂｅｒｇ、  ｐｐ．１５−５０）。放射性フッ素化は、「ホット・セル」の中で、および／または自動または半自動合成を可能にするモジュール（ｒｅｖｉｅｗ：  Ｋｒａｓｉｋｏｗａ、  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  Ｍｏｄｕｌｅｓ  ａｎｄ  Ａｕｔｏｍａｔｉｏｎ  ｉｎ  Ｆ−１８  ｌａｂｅｌｉｎｇ（２００６）、  ｉｎ：  Ｓｃｈｕｂｉｇｅｒ  Ｐ．Ａ．，  Ｆｒｉｅｂｅ  Ｍ．，  Ｌｅｈｍａｎｎ  Ｌ．，（ｅｄｓ）、  ＰＥＴ−Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  −  Ｔｈｅ  Ｄｒｉｖｉｎｇ  Ｆｏｒｃｅ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｉｍａｇｉｎｇ．  Ｓｐｒｉｎｇｅｒ、  Ｂｅｒｌｉｎ  Ｈｅｉｄｅｌｂｅｒｇ、  ｐｐ．  ２８９−３１６）を用いて実施することができる。
【０１２３】
放射性フッ素化反応は、例えば、当該分野又はマイクロリアクターの当業者に知られている典型的な反応容器（例えば、Ｗｈｅａｔｏｎのバイアル）において実施することができる。この反応は、典型的な方法、例えば油浴、加熱ブロック、またはマイクロ波によって加熱することができる。放射性フッ素化反応は、塩基として炭酸カリウム、及びクラウンエーテルとして「Ｋｒｙｐｔｏｆｉｘ」を使用してジメチルホルムアミド中で行われる。しかし、当業者に知られている他の溶媒もまた用いることができる。これらの可能な条件として、溶媒としてアセトニトリル、ジメチルスルホキシド、スルホラン、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、第三級アルコール、及びｏ−ジクロロベンゼン、並びに塩基としてアルカリ金属をキレートする適切なクラウンエーテルを含有または含有しないアルカリ金属、テトラアルキルアンモニウム、及びテトラアルキルホスホニウム炭酸塩、が挙げられるが、これらに限定されない。共溶媒として、水及び／又はアルコールをこのような反応に用いてもよい。放射性フッ素化反応は、１〜６０分間行われる。好ましい反応時間は、５〜５０分である。さらに好ましい反応時間は、１０〜４０分である。この条件およびその他の放射性フッ素化条件は、当業者に知られている（Ｃｏｅｎｅｎ、  Ｆｌｕｏｒｉｎｅ−１８  Ｌａｂｅｌｉｎｇ  Ｍｅｔｈｏｄｓ：  Ｆｅａｔｕｒｅｓ  ａｎｄ  Ｐｏｓｓｉｂｉｌｉｔｉｅｓ  ｏｆ  Ｂａｓｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ、（２００６）、  ｉｎ：  Ｓｃｈｕｂｉｇｅｒ  Ｐ．Ａ．，  Ｆｒｉｅｂｅ  Ｍ．，  Ｌｅｈｍａｎｎ  Ｌ．，（ｅｄｓ）、  ＰＥＴ−Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  −  Ｔｈｅ  Ｄｒｉｖｉｎｇ  Ｆｏｒｃｅ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｉｍａｇｉｎｇ．  Ｓｐｒｉｎｇｅｒ、  Ｂｅｒｌｉｎ  Ｈｅｉｄｅｌｂｅｒｇ、  ｐｐ．１５−５０）。放射性フッ素化は、「ホット・セル」の中で、および／または自動または半自動合成を可能にするモジュール（ｒｅｖｉｅｗ：  Ｋｒａｓｉｋｏｗａ、  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  Ｍｏｄｕｌｅｓ  ａｎｄ  Ａｕｔｏｍａｔｉｏｎ  ｉｎ  Ｆ−１８  ｌａｂｅｌｉｎｇ（２００６）、  ｉｎ：  Ｓｃｈｕｂｉｇｅｒ  Ｐ．Ａ．，  Ｆｒｉｅｂｅ  Ｍ．，  Ｌｅｈｍａｎｎ  Ｌ．，（ｅｄｓ）、  ＰＥＴ−Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  −  Ｔｈｅ  Ｄｒｉｖｉｎｇ  Ｆｏｒｃｅ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｉｍａｇｉｎｇ．  Ｓｐｒｉｎｇｅｒ、  Ｂｅｒｌｉｎ  Ｈｅｉｄｅｌｂｅｒｇ、  ｐｐ．  ２８９−３１６）を用いて実施することができる。
【０１２４】
Ｆ−１９化合物の一般的な合成
スキーム２に、当業者に公知の方法を用いて、１から始まり、ラセミＯ−［19Ｆ］フルオロメチルチロシン４を合成するのに使用される方法を示す。１から２を合成することは文献により公知である（Ｌｉｕ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．，２００４，４７，１２２３−１２３３）。２をアルキル化して３を生成する方法はＯ−フルオロメチルチロシンについて公知であり（Ｊ  Ｌａｂｅｌｌｅｄ  Ｃｏｍｐｄｓ．  Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍ．２００３，４６，５５５−５６６）、同様の方法がここで適用できる。メチルエステルのようなカルボン酸保護基およびｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）基のようなアミン保護基を加水分解するための方法は、多くの先例がある（Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｗｕｔｓ、‘Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｅｓ’、ｔｈｉｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ、それぞれｐｐ．３６９−４５３およびｐｐ．４９４−６５３）。ＲおよびＳ異性体は、当業者に公知の方法、すなわちキラルＨＰＬＣ、によって分離できる。
【０１２５】
【化１０】
2014525938.tif 000011
【０１２６】
Ｆ−１８化合物の一般的な合成
スキーム３に示すように、式ＩＩの前駆体を［18Ｆ］フッ素と反応させて式ＩＩＩの18Ｆ標識中間体を生成し、これを次に式ＩＶの前駆体と反応させて式Ｉの所望の生成物を作成することにより、18Ｆ−化合物を合成した。
【０１２７】
【化１１】
2014525938.tif 000012
【０１２８】
好ましくは、スキーム４に示すように、式ＩＩの前駆体（例えば、ジブロモメタン）を［18Ｆ］フッ素と反応させて式ＩＩＩの18Ｆ標識中間体（例えば、ブロモ［18Ｆ］フルオロメタン）を生成し、これを次に式ＩＶのチロシン前駆体と反応させて所望の式Ｉａの生成物を作成することにより、18Ｆ−化合物を合成した。
【０１２９】
【化１２】
2014525938.tif 000013
【０１３０】
より好ましくは、スキーム５に示すように、ジブロモメタンを［18Ｆ］フッ素同位体と反応させてブロモ［18Ｆ］フルオロメタンを生成し、これを次にＤ−チロシンと反応させて所望の生成物であるＤＦＭＴを作成することにより、18Ｆ−化合物を合成した。
【０１３１】
【化１３】
2014525938.tif 000014
【０１３２】
スキーム６に概説されるように、式Ｉ又はＩａの化合物についての、式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）の化合物、反応添加剤および有機溶媒からの精製は、ＨＰＬＣの代わりにＳＰＥ法を用いることにより実施できる。
【０１３３】
【化１４】
2014525938.tif 000015
【０１３４】
スキーム７に概説されるように、式Ｄ−Ｉａの化合物（すなわちＤＦＭＴ）についての、式（ＩＩ；すなわちジブロモメタン）、（ＩＩＩ；すなわちブロモ［18Ｆ］フルオロメタン）、（ＩＶ；すなわちチロシン）の化合物、反応添加剤（すなわち水酸化ナトリウム）および有機溶媒（すなわちＤＭＳＯ）からの精製は、ＨＰＬＣの代わりにＳＰＥ法を用いることにより実施できる。
【０１３５】
【化１５】
2014525938.tif 000016
【実施例】
【０１３６】
【表１】
2014525938.tif 000017
一般：全ての溶媒および化学物質は市場で入手し、さらなる精製をすることなく使用した。記載しない限り、無水溶媒および不活性雰囲気（窒素またはアルゴン）を利用した。上記の表は、文中で説明のない限り、本段落および実施例で用いられる略語をリストにしたものである。
【０１３７】
本発明の方法により生成される化合物および中間体は、精製、すなわち下記に挙げる分取ＨＰＬＣ法に準拠するセミ分取ＨＰＬＣ、が必要な場合がある。
【０１３８】
実施例１（ＨＰＬＣ精製方法）（Ｒ）−２−アミノ−３−（４−［18Ｆ］フルオロメトキシフェニル）−プロピオン酸（［18Ｆ］ＤＦＭＴ）
【０１３９】
【化１６】
2014525938.tif 000018
【０１４０】
典型的に、［18Ｆ］フッ素同位体を、前処理したＱＭＡ（Ｗａｔｅｒｓ社）カートリッジ（このカートリッジは５ｍｌの０．５Ｍ  Ｋ2ＣＯ3及び１０ｍｌの水で洗浄することにより前処理した）に固定した。［18Ｆ］フッ素同位体を、Ｋ2ＣＯ3（２．７ｍｇ）を含む水５０μｌ及びＫ222（１５ｍｇ）を含む９５０μｌのアセトニトリルの溶液を用いて溶出した。この溶液を真空下１５０ｍｌ／分の窒素流を用い１２０℃で撹拌して乾燥した。アセトニトリル（１ｍｌ）をさらに添加し、乾燥工程を繰り返した。ジブロモメタン（ＣＨ2Ｂｒ2；１００μｌ）を含有するアセトニトリル（９００μｌ）の溶液を添加し、１３０℃で５分間加熱した。この反応物を５０℃に冷却し、ブロモ［18Ｆ］フルオロメタンを、４つのシリカカートリッジを用いて、１０％ＮａＯＨ（１３．５μｌ）を含有するＤＭＳＯ（１ｍｌ）を含むＤ−チロシン（３ｍｇ）の溶液中に、５０℃で５０ｍｌ／分の窒素流で蒸留した。この溶液を１１０℃で５分間加熱してから４０℃に冷却した。反応混合物をＨＰＬＣ（Ｓｙｎｅｒｇｉ  Ｈｙｄｒｏ  ＲＰ  ４μ  ２５０×１０ｍｍ；１０％アセトニトリルを含むｐＨ２の水；流量５ｍｌ／分）で精製した。生成ピークを回収し、水（ＨＣｌでｐＨ２に調整した）で希釈したものを、Ｃ１８  Ｐｌｕｓ  Ｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔａｌ  ＳＰＥに流した。ＳＰＥを水（ＨＣｌでｐＨ２に調整した）で洗浄した。この生成物をＥｔＯＨ及びｐＨ２の水の１：１混合物（３ｍｌ）で溶出した。各ラン毎の収量を表１に示す（ｎ＝３回以上のラン）。
【０１４１】
実施例２（ＳＣＸ  ＳＰＥカートリッジを用いたＳＰＥ精製法）（Ｒ）−２−アミノ−３−（４−［18Ｆ］フルオロメトキシフェニル）−プロピオン酸（［18Ｆ］ＤＦＭＴ）
【０１４２】
【化１７】
2014525938.tif 000019
【０１４３】
典型的に、［18Ｆ］フッ素同位体を、前処理したＱＭＡ（Ｗａｔｅｒｓ社）カートリッジ（このカートリッジは５ｍｌの０．５Ｍ  Ｋ2ＣＯ3及び１０ｍｌの水で洗浄することにより前処理した）に固定した。［18Ｆ］フッ素同位体を、Ｋ2ＣＯ3（２．７ｍｇ）を含む水５０μｌ及びＫ222（１５ｍｇ）を含む９５０μｌのアセトニトリルの溶液を用いて溶出した。この溶液を真空下１５０ｍｌ／分の窒素流を用い１２０℃で撹拌して乾燥した。アセトニトリル（１ｍｌ）をさらに添加し、乾燥工程を繰り返した。ジブロモメタン（ＣＨ2Ｂｒ2；１００μｌ）を含有するアセトニトリル（９００μｌ）の溶液を添加し、１３０℃で５分間加熱した。この反応物を５０℃に冷却し、ブロモ［18Ｆ］フルオロメタンを、４つのシリカカートリッジを用いて、１０％ＮａＯＨ（１３．５μｌ）を含有するＤＭＳＯ（１ｍｌ）を含むＤ−チロシン（３ｍｇ）の溶液中に、５０℃で５０ｍｌ／分の窒素流で蒸留した。この溶液を１１０℃で５分間加熱してから４０℃に冷却した。反応混合物を２０ｍＬのｐＨ２の水（ｐＨは１Ｍ  ＨＣｌで調整した）で希釈し、未処理のＳＣＸカートリッジ（Ｖａｒｉａｎ、１０００ｍｇ、４５ｍｍ）に流した。このカートリッジを、３０ｍＬのｐＨ２の水（ｐＨは１Ｍ  ＨＣｌで調整した）で洗浄し、生成物を１０〜２０ｍＬの塩水（７ｇのＮａ２ＨＰＯ4および６ｇのＮａＣｌを含む１リットルの水）で溶出した。各ラン毎の収量を表１に示す（ｎ＝３回以上のラン）。ＳＣＸカートリッジは、シリカイオン交換固相抽出である。
【０１４４】
実施例３（ＨＬＢ  ＳＰＥカートリッジを用いたＳＰＥ精製法）（Ｒ）−２−アミノ−３−（４−［18Ｆ］フルオロメトキシフェニル）−プロピオン酸（［18Ｆ］ＤＦＭＴ）
【０１４５】
【化１８】
2014525938.tif 000020
【０１４６】
典型的に、［18Ｆ］フッ素同位体を、前処理したＱＭＡ（Ｗａｔｅｒｓ社）カートリッジ（このカートリッジは５ｍｌの０．５Ｍ  Ｋ2ＣＯ3及び１０ｍｌの水で洗浄することにより前処理した）に固定した。［18Ｆ］フッ素同位体を、Ｋ2ＣＯ3（２．７ｍｇ）を含む水５０μｌ及びＫ222（１５ｍｇ）を含む９５０μｌのアセトニトリルの溶液を用いて溶出した。この溶液を真空下１５０ｍｌ／分の窒素流を用い１２０℃で撹拌して乾燥した。アセトニトリル（１ｍｌ）をさらに添加し、乾燥工程を繰り返した。ジブロモメタン（ＣＨ2Ｂｒ2；１００μｌ）を含有するアセトニトリル（９００μｌ）の溶液を添加し、１３０℃で５分間加熱した。この反応物を５０℃に冷却し、ブロモ［18Ｆ］フルオロメタンを、４つのシリカカートリッジを用いて、１０％ＮａＯＨ（１３．５μｌ）を含有するＤＭＳＯ（１ｍｌ）を含むＤ−チロシン（３ｍｇ）の溶液中に、５０℃で５０ｍｌ／分の窒素流で蒸留した。この溶液を１１０℃で５分間加熱してから４０℃に冷却した。反応混合物を２０ｍＬのｐＨ２の水（ｐＨは１Ｍ  ＨＣｌで調整した）で希釈し、一連の４つのＨＬＢカートリッジ（Ｗａｔｅｒｓ  ＯＡＳＩＳ  ＨＬＢ  Ｐｌｕｓ  ＬＰカートリッジを５ｍｌのエタノール及び１０ｍｌの水で洗浄することにより前処理した）に流した。このカートリッジを、４０ｍＬのｐＨ２の水（ｐＨは１Ｍ  ＨＣｌで調整した）で洗浄し、生成物を３ｍＬのＥｔＯＨおよび３ｍＬのｐＨ２の水の混合物で溶出した。各ラン毎の収量を表１に示す（ｎ＝３回以上のラン）。
【０１４７】
Ｗａｔｅｒｓ  ＯＡＳＩＳ  ＨＬＢ  Ｐｌｕｓ  ＬＰカートリッジは、ポリマー水湿潤性逆相吸着剤である。
【０１４８】
実施例４（ＳＣＸ  ＳＰＥカートリッジを用いたＳＰＥ精製法）（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−［18Ｆ］フルオロメトキシフェニル）−プロピオン酸（［18Ｆ］ＦＭＴ）
【０１４９】
【化１９】
2014525938.tif 000021
【０１５０】
典型的に、［18Ｆ］フッ素同位体を、前処理したＱＭＡ（Ｗａｔｅｒｓ社）カートリッジ（このカートリッジは５ｍｌの０．５Ｍ  Ｋ2ＣＯ3及び１０ｍｌの水で洗浄することにより前処理した）に固定した。［18Ｆ］フッ素同位体を、Ｋ2ＣＯ3（２．７ｍｇ）を含む水５０μｌ及びＫ222（１５ｍｇ）を含む９５０μｌのアセトニトリルの溶液を用いて溶出した。この溶液を真空下１５０ｍｌ／分の窒素流を用い１２０℃で撹拌して乾燥した。アセトニトリル（１ｍｌ）をさらに添加し、乾燥工程を繰り返した。ジブロモメタン（ＣＨ2Ｂｒ2；１００μｌ）を含有するアセトニトリル（９００μｌ）の溶液を添加し、１３０℃で５分間加熱した。この反応物を５０℃に冷却し、ブロモ［18Ｆ］フルオロメタンを４つのシリカカートリッジを用いて、１０％ＮａＯＨ（１３．５μｌ）を含有するＤＭＳＯ（１ｍｌ）を含むＤ−チロシン（３ｍｇ）の溶液中に、５０℃で５０ｍｌ／分の窒素流で蒸留した。この溶液を１１０℃で５分間加熱してから４０℃に冷却した。反応混合物を２０ｍＬのｐＨ２の水（ｐＨは１Ｍ  ＨＣｌで調整した）で希釈し、未処理のＳＣＸカートリッジ（Ｖａｒｉａｎ、１０００ｍｇ、４５ｍｍ）に流した。このカートリッジを、３０ｍＬのｐＨ２の水（ｐＨは１Ｍ  ＨＣｌで調整した）で洗浄し、生成物を１０〜２０ｍＬの塩水で溶出した。各ラン毎の収量を表１に示す（ｎ＝１回のラン）。
【０１５１】
【表２】
2014525938.tif 000022
【国際調査報告】
2014525938.tif 000026
2014525938.tif 000027