(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）に従う新規の置換されたアザ複素環化合物、それらの製造、および、がん等の過剰増殖性の疾患の処置のための使用を提供するものである。2014520767.tif 000171
2014520767.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2014520767.tif 000164
の化合物、または、その立体異性体もしくは互変異性体、または、薬学的に許容し得る前記それぞれの塩、あるいは、あらゆる比でのそれらの混合物であって、式中、
Ｒ１’、Ｒ１’’が、独立に、Ｈ、Ａ、Ｈａｌ、Ｃｙｃ、ＣＯ（Ｃｙｃ）であり、
Ｒ２が、Ｈ、Ａ、Ｑ１−（Ｃ（ＬＡ）Ｈ）ｎ−Ｑ２、Ｃｙｃであり
Ｒ３が、Ｈ、Ａ、−ＬＡ−Ｃｙｃであり、
Ａが、１個、２個、３個、４個もしくは５個のＣ原子を有する、非分岐または分岐の直鎖あるいは環状のアルキルであって、１個のＣＨ２基が、Ｏ原子もしくはＳ原子および／または−ＮＨ−基、−ＣＯ−基、−ＮＨＣＯＯ−基、−ＮＨＣＯＮＨ−基、−ＣＯＮＨ−基、−ＮＨＣＯ−基、−ＣＨ＝ＣＨ−基、−Ｎ＝ＣＨ−基あるいは−ＣＨ＝Ｎ−基で置換され、１〜５個のＨ原子が、Ｈａｌで置換され、１個のＣＨ基が、Ｎで置換され、１個のＣＨ３基が、ＣＮで置換されており、
Ｈａｌが、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり、
Ｃｙｃが、０個、１個もしくは２個のＮ原子、Ｏ原子および／またはＳ原子と、４個、５個もしくは６個の骨格原子とを有する、単環の、非芳香族または芳香族の、同素環あるいは複素環であって、該環は、非置換であっても、Ｈａｌ、ＬＡ、ＯＨ、カルボニル酸素、ＳＨ、Ｏ（ＬＡ）、ＮＨ２、ＮＨ（ＬＡ）、Ｎ（ＬＡ）２、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＣＮ、ＳＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ（ＬＡ）、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ（ＬＡ）、ＣＯＮ（ＬＡ）２、ＮＨＣＯ（ＬＡ）、ＮＨＣＯＮＨ（ＬＡ）、ＮＨＣＯＮＨ２、ＮＨＳＯ２（ＬＡ）、ＣＨＯ、ＣＯ（ＬＡ）、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２（ＬＡ）および／またはＳＯ２Ｈａｌで互いに独立して一置換または二置換されていてもよく、
Ｑ１が、−ＮＨ−、−Ｏ−、−ＣＯＯ−、−ＣＯＮＨ−、または単結合であり、
Ｑ２が、ＮＨ２、ＮＨ（ＬＡ）、Ｎ（ＬＡ）２、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ（ＬＡ）、ＣＯＮ（ＬＡ）２、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ（ＬＡ）、Ｃｙｃ、ＣＯ（Ｃｙｃ）であり、
ｎが、０、１、２、３または４であり、
Ａｒが、０個、１個、２個、３個もしくは４個のＮ、Ｏ原子および／またはＳ原子と、５個、６個、７個、８個、９個または１０個の骨格原子とを有する、単環もしくは二環の、芳香族の同素環または複素環であって、該環は、非置換であっても、Ｈａｌ、Ａ、ＯＨ、ＳＨ、ＯＡ、ＮＨ２、ＮＨＡ、ＮＡ２、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＣＮ、ＳＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＡ、ＣＯＮＡ２、ＮＨＣＯＡ、ＮＨＣＯＮＨＡ、ＮＨＣＯＮＨ２、ＮＨＳＯ２Ａ、ＣＨＯ、ＣＯＡ、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２Ａ、ＳＯ２Ｈａｌおよび／または（Ｘ）ｍ−Ｃｙｃであり、
環のＮ原子において、Ｏ原子で置換され、Ｎ−オキシド基を形成してもよく、
二環式系の場合、一方の環が芳香族であり、他方の環が非芳香族であってもよく、
Ｘが、ＣＨ２、ＮＨ、Ｏであり、
Ｗ、Ｙ、Ｚが、ＣＨまたはＮであり、Ｗ、Ｙ、Ｚの少なくとも２個がＣＨであり、
ｍが、０または１であり、ならびに、
ＬＡが、Ｈ、あるいは、１個、２個もしくは３個もしくは４個のＣ原子を有する非分岐または分岐の直鎖アルキルであって、１個、２個または３個のＨ原子が、Ｈａｌで置換されていてもよい、
前記の化合物、または、その立体異性体もしくは互変異性体、または、薬学的に許容し得る前記それぞれの塩、あるいは、あらゆる比でのそれらの混合物。
【請求項２】
式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）または（Ｖ）
【化２】
2014520767.tif 000165
に準拠し、全ての残基が式（Ｉ）において示された意味を有する、請求項１に記載の化合物、または、その立体異性体もしくは互変異性体、または、薬学的に許容し得る前記それぞれの塩、あるいは、あらゆる比でのそれらの混合物。
【請求項３】
より詳細に指定されない残基は式（Ｉ）において示された意味を有するが、
下位式１において、
Ａｒが、フェニル、ピリジル、２，１，３−ベンゾチアジアゾリル、１，３−ベンゾジオキソリル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジル、ピリミジル、モルホリニル、２，３−ジヒドロ−ベンゾフラニル、ピラゾリルであって、それらの全てが、非置換であっても、Ｈａｌ、ＬＡ、ＯＨ、ＳＨ、Ｏ（ＬＡ）、ＮＨ２、ＮＨ（ＬＡ）、Ｎ（ＬＡ）２、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＣＮ、ＳＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ（ＬＡ）、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ（ＬＡ）、ＣＯＮ（ＬＡ）２、ＮＨＣＯ（ＬＡ）、ＮＨＣＯＮＨ（ＬＡ）、ＮＨＣＯＮＨ２、ＮＨＳＯ２（ＬＡ）、ＣＨＯ、ＣＯ（ＬＡ）、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２（ＬＡ）、ＳＯ２Ｈａｌ、（Ｘ）ｍ−Ｃｙｃで一置換または二置換されていてもよく、
下位式２において、
Ｒ３が、Ｈであり、
下位式３において、
Ｒ１’が、Ｈ、Ｈａｌ、ＬＡ、Ｏ（ＬＡ）、ＣＯ（Ｃｙｃ）であり、
Ｒ１’’が、Ｈ、ＮＨ２であり、
下位式４において、
Ｒ２が、Ｈであり、
下位式５において、
Ｒ２が、Ｑ１−（Ｃ（ＬＡ）Ｈ）ｎ−Ｑ２であり、
下位式６において、
Ａｒが、Ｈａｌ、ＬＡ、ＯＨ、ＳＨ、Ｏ（ＬＡ）、ＮＨ２、ＮＨ（ＬＡ）、Ｎ（ＬＡ）２、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＣＮ、ＳＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ（ＬＡ）、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ（ＬＡ）、ＣＯＮ（ＬＡ）２、ＮＨＣＯ（ＬＡ）、ＮＨＣＯＮＨ（ＬＡ）、ＮＨＣＯＮＨ２、ＮＨＳＯ２（ＬＡ）、ＣＨＯ、ＣＯ（ＬＡ）、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２（ＬＡ）、ＳＯ２Ｈａｌ、Ｃｙｃ、Ｏ−Ｃｙｃで独立に一置換または二置換されているフェニルであり、
下位式７において、
Ａｒが、Ｈａｌ、ＬＡ、ＯＨ、Ｏ（ＬＡ）、ＮＨ２、ＮＨ（ＬＡ）、Ｎ（ＬＡ）２、ＮＨＳＯ２（ＬＡ）、ＣＯ（ＬＡ）、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２（ＬＡ）、ＳＯ２Ｈａｌで、オルト位および／もしくはパラ位に、独立して一置換または二置換されている、フェニルあるいはピリジンであり、
下位式８において、
Ａｒが、Ｆ、Ｃｌ、メチルまたはＣＦ３で、オルト位および／もしくはパラ位に、独立して一置換または二置換されているフェニルであり、
下位式９において、
Ｒ２が、Ｈであり、
Ｒ３が、Ｈであり、
下位式１０において、
Ｒ１’が、Ｈ、Ｈａｌ、ＬＡ、Ｏ（ＬＡ）、ＣＯ（Ｃｙｃ）であり、
Ｒ１’’が、Ｈ、ＮＨ２であり、
Ｒ２が、Ｈであり、
Ｒ３が、Ｈであり、
下位式１１において、
Ａｒが、Ｈａｌ、ＬＡ、ＯＨ、Ｏ（ＬＡ）、ＮＨ２、ＮＨ（ＬＡ）、Ｎ（ＬＡ）２、ＮＨＳＯ２（ＬＡ）、ＣＯ（ＬＡ）、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２（ＬＡ）、ＳＯ２Ｈａｌで、オルト位および／もしくはパラ位に、独立して一置換または二置換されている、フェニルあるいはピリジルであり、
Ｒ１’が、Ｈ、Ｈａｌ、ＬＡ、Ｏ（ＬＡ）、ＣＯ（Ｃｙｃ）であり、
Ｒ１’’が、Ｈ、ＮＨ２であり、
Ｒ２が、Ｈであり、
Ｒ３が、Ｈであり、
下位式１２において、
Ｒ２が、Ｑ１−（ＣＨ２）ｎ−Ｑ２であり、
下位式１３において、
Ｒ１’が、Ｈ、Ｈａｌ、ＬＡ、Ｏ（ＬＡ）、ＣＯ（Ｃｙｃ）であり、
Ｒ１’’が、Ｈ、ＮＨ２であり、
Ｒ２が、Ｑ１−（ＣＨ２）ｎ−Ｑ２であり、
下位式１４において、
Ｒ１’が、Ｈ、Ｈａｌ、ＬＡ、Ｏ（ＬＡ）、ＣＯ（Ｃｙｃ）であり、
Ｒ１’’が、Ｈ、ＮＨ２であり、
Ｒ２が、Ｑ１−（ＣＨ２）ｎ−Ｑ２であり、
Ｒ３が、Ｈであり、
下位式１５において、
Ａｒが、Ｈａｌ、ＬＡ、ＯＨ、Ｏ（ＬＡ）、ＮＨ２、ＮＨ（ＬＡ）、Ｎ（ＬＡ）２、ＮＨＳＯ２（ＬＡ）、ＣＯ（ＬＡ）、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２（ＬＡ）、ＳＯ２Ｈａｌで、オルト位および／もしくはパラ位に、独立して一置換または二置換されている、フェニルあるいはピリジルであり、
Ｒ１’が、Ｈ、Ｈａｌ、ＬＡ、Ｏ（ＬＡ）、ＣＯ（Ｃｙｃ）であり、
Ｒ１’’が、Ｈ、ＮＨ２であり、
Ｒ２が、Ｑ１−（ＣＨ２）ｎ−Ｑ２であり、
Ｒ３が、Ｈであり、
下位式１６において、
Ａｒが、Ｆで、オルト位およびパラ位に二置換されているフェニルであり、
Ｒ１’が、ＣＦ３であり、
Ｒ１’’が、Ｈであり、
Ｒ２が、Ｑ１−（ＣＨ２）ｎ−Ｑ２であり、
Ｒ３が、Ｈである、
請求項１もしくは２に記載の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）または（Ｖ）に従う化合物、または、その立体異性体もしくは互変異性体、または、薬学的に許容し得る前記それぞれの塩、あるいは、あらゆる比でのそれらの混合物。
【請求項４】
化合物が、以下：
６−（２，４−ジフルオロ−ベンジルアミノ）−２−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−ピリミジン−４−カルボン酸カルバモイルメチル−アミド、
［２−（２−アミノ−５−クロロ−ピリジン−３−イル）−ピリミジン−４−イル］−（４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミン、
［２−（２−アミノ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−ピリミジン−４−イル］−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミン、
１−［６−（２，４−ジフルオロ−ベンジルアミノ）−２−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−ピリミジン−４−カルボニル］−ピペリジン−３−カルボン酸アミド、
［２−（５−クロロ−ピリジン−３−イル）−ピリミジン−４−イル］−（４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミン、
（４−クロロ−２−フルオロ−ベンジル）−［２−（５−クロロ−ピリジン−３−イル）−ピリミジン−４−イル］−アミン、
６−（２，４−ジフルオロ−ベンジルアミノ）−２−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−ピリミジン−４−カルボン酸（２−カルバモイル−エチル）−アミド、
（４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ベンジル）−［２−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−ピリミジン−４−イル］−アミン、
［２−（５−クロロ−ピリジン−３−イル）−ピリミジン−４−イル］−（２，４−ジフルオロ−ベンジル）−アミン、
６−（２，４−ジフルオロ−ベンジルアミノ）−２−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−ピリミジン−４−カルボン酸（２−アセチルアミノ−エチル）−アミド、
６−（２，４−ジフルオロ−ベンジルアミノ）−２−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−ピリミジン−４−カルボン酸（３−モルホリン−４−イル−３−オキソ−プロピル）−アミド、
６−（２，４−ジフルオロ−ベンジルアミノ）−２−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−ピリミジン−４−カルボン酸（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−アミド、
６−（２，４−ジフルオロ−ベンジルアミノ）−２−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−ピリミジン−４−カルボン酸（２−ピリジン−３−イル−エチル）−アミド、
６−（２，４−ジフルオロ−ベンジルアミノ）−２−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−ピリミジン−４−カルボン酸（３−ジメチルアミノ−プロピル）−アミド、
［２−（５−クロロ−ピリジン−３−イル）−ピリミジン−４−イル］−（４−クロロ−２−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミン、
６−（２，４−ジフルオロ−ベンジルアミノ）−２−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−ピリミジン−４−カルボン酸（１−メチルピロリジン−３−イルメチル）−アミド、
６−（２，４−ジフルオロ−ベンジルアミノ）−２−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−ピリミジン−４−カルボン酸（４−ジメチルアミノ−ブチル）−アミド、
６−（２，４−ジフルオロ−ベンジルアミノ）−２−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−ピリミジン−４−カルボン酸（２−ジメチルアミノ−エチル）−アミド、
（４−クロロ−２−フルオロ−ベンジル）−［２−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−ピリミジン−４−イル］−アミン、
１−［６−（２，４−ジフルオロ−ベンジルアミノ）−２−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−ピリミジン−４−カルボニル］−ピペリジン−４−カルボン酸アミド、
６−（２，４−ジフルオロ−ベンジルアミノ）−２−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−ピリミジン−４−カルボン酸ジメチルアミド、
６−（２，４−ジフルオロ−ベンジルアミノ）−２−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−ピリミジン−４−カルボン酸（１−カルバモイル−エチル）−アミド、
［６−（２，４−ジフルオロ−ベンジルアミノ）−２−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−ピリミジン−４−イル］−モルホリン−４−イル−メタノン、
（２，４−ジフルオロ−ベンジル）−［４−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−ピリミジン−２−イル］−アミン、
（４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ベンジル）−［４−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−ピリミジン−２−イル］−アミン、
（２，４−ジフルオロ−ベンジル）−（５’−トリフルオロメチル−［２，３’］ビピリジニル−６−イル）−アミン、
（２，４−ジフルオロ−ベンジル）−［２−（５−メトキシ−ピリジン−３−イル）−ピリミジン−４−イル］−アミン、
（３，５−ジフルオロ−ピリジン−２−イルメチル）−［２−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−ピリミジン−４−イル］−アミン、
（４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ベンジル）−［２−（５−メトキシ−ピリジン−３−イル）−ピリミジン−４−イル］−アミン
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物、または、その立体異性体もしくは互変異性体、または、薬学的に許容し得る前記それぞれの塩、あるいは、あらゆる比でのそれらの混合物。
【請求項５】
薬学的に許容し得る担体とともに、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物、または、その立体異性体もしくは互変異性体、または、薬学的に許容し得る前記それぞれの塩、あるいは、あらゆる比でのそれらの混合物を活性成分として含む医薬組成物。
【請求項６】
医薬として使用するための、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物、または、その立体異性体もしくは互変異性体、または、薬学的に許容し得る前記それぞれの塩、あるいは、あらゆる比でのそれらの混合物。
【請求項７】
過剰増殖性の疾患を処置するための、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物、または、その立体異性体もしくは互変異性体、または、薬学的に許容し得る前記それぞれの塩、あるいは、あらゆる比でのそれらの混合物。
【請求項８】
疾患が、がん、炎症、膵炎または腎疾患、疼痛、皮膚の良性過形成、再狭窄、前立腺、脈管形成または血管新生に関連する疾患、腫瘍血管新生、乾癬、湿疹および強皮症から選択される皮膚疾患、糖尿病、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、加齢性黄斑変性症、血管腫、神経膠腫、黒色腫ならびにカポジ肉腫からなる群から選択される、請求項７に記載の化合物、または、その立体異性体もしくは互変異性体、または、薬学的に許容し得る前記それぞれの塩、あるいは、あらゆる比でのそれらの混合物。
【請求項９】
過剰増殖性の疾患の処置のための医薬の調製における、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物、または、その立体異性体もしくは互変異性体、または、薬学的に許容し得る前記それぞれの塩、あるいは、あらゆる比でのそれらの混合物の使用。
【請求項１０】
疾患が、がん、炎症、膵炎または腎疾患、疼痛、皮膚の良性過形成、再狭窄、前立腺、脈管形成または血管新生に関連する疾患、腫瘍血管新生、乾癬、湿疹および強皮症から選択される皮膚疾患、糖尿病、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、加齢性黄斑変性症、血管腫、神経膠腫、黒色腫ならびにカポジ肉腫からなる群から選択される、請求項９に記載の使用。
【請求項１１】
請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物、または、その立体異性体もしくは互変異性体、または、薬学的に許容し得る前記それぞれの塩、あるいは、あらゆる比でのそれらの混合物を対象に投与することを含む、過剰増殖性の疾患を処置するための方法。
【請求項１２】
疾患が、がん、炎症、膵炎または腎疾患、疼痛、皮膚の良性過形成、再狭窄、前立腺、脈管形成または血管新生に関連する疾患、腫瘍血管新生、乾癬、湿疹および強皮症から選択される皮膚疾患、糖尿病、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、加齢性黄斑変性症、血管腫、神経膠腫、黒色腫ならびにカポジ肉腫からなる群から選択される、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
ａ）請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物、または、その立体異性体もしくは互変異性体、または、薬学的に許容し得る前記それぞれの塩、あるいは、あらゆる比でのそれらの混合物の有効量、ならびに、
ｂ）さらなる医薬活性成分の有効量
の別個のパックからなるセット（キット）。
【請求項１４】
式（Ｉ）の化合物を製造するための方法であって、
式（Ｘ）
【化３】
2014520767.tif 000166
に従う置換されたピリミジンを、式（ＩＸ）
【化４】
2014520767.tif 000167
に従うアリールアミンと反応させることによって、式（ＶＩＩＩ）
【化５】
2014520767.tif 000168
に従う中間体が生じ、次にこれを式（ＶＩＩ）
【化６】
2014520767.tif 000169
に従うボロン酸またはボロン酸エステルで置換されたピリジンと反応させることによって、式（Ｉ）
【化７】
2014520767.tif 000170
に従う生成物が生じる、
式中、前記ボロン酸の酸素原子と繋がったＲが、Ｈ、ＬＡまたはアルキル鎖であり、他の全ての置換基は、式（Ｉ）で定義したような意味を有する、前記製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、哺乳動物におけるがん等の過剰増殖性の疾患の処置に有用な、一連の新規の置換されたアザ複素環化合物に関する。本発明にはまた、哺乳動物、特にヒトにおける過剰増殖性の疾患の処置におけるかかる化合物の使用、およびかかる化合物を含む医薬組成物も包含される。
【背景技術】
【０００２】
関連技術の要旨
チロシンキナーゼは、細胞増殖、細胞生存、細胞移動を含む、多くの細胞過程の調節において重要な役割を演じる。あるチロシンキナーゼは、突然変異によって活性化されるようになるか、または多くのヒトがんにおいて異常に発現されることが知られている。例えば、上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）は、乳がん、肺がん、脳がん、扁平上皮細胞がん、および他のヒトがんにおいて、突然変異および／または過剰発現されることが見出されている。ＥＧＦＲのチロシンキナーゼ活性の選択的インヒビターは、突然変異および／または過剰発現されたＥＧＦＲを有するがんの処置において臨床的価値があることが示されている。よって、特定のチロシンキナーゼの選択的インヒビターは、がん等の増殖性疾患の処置において有用である。
【０００３】
ＦＡＫ（遺伝子ＰＴＫ２にコードされている）は、インテグリンおよび成長因子受容体からのシグナルを統合する非受容体型チロシンキナーゼである。ＦＡＫは、細胞の生存、成長、接着、移動および浸潤の調節において役割を果たすことが報告されている（McLean et al 2005, Nat Rev Cancer 5:505-515）。さらに、ＦＡＫは、多数のチロシン残基へのリン酸化によって調節され活性化される。ＦＡＫのｍＲＮＡおよび／またはタンパク質の過剰発現は、多くの固形ヒト腫瘍において実証されている。該腫瘍は、これらに限定されないが、乳房、結腸、甲状腺、肺、卵巣および前立腺のがんを含む；が、血液学的な起源のがん（これらに限定されないが、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）等の白血病を含む）もまた含む。（Owens et al. 1995, Cancer Research 55: 2752-2755; Agochiya et al. 1999, Oncogene 18: 5646-5653; Gabarro-Niecko et al. 2003, Cancer Metastasis Rev. 22:359-374; Recher et al. 2004, Cancer Research 64:3191-3197; Zhao and Guan, 2009. Cancer Metastasis Rev.）。より具体的には、リン酸化されたＦＡＫが、正常組織と比べて悪性組織において増加し（Grisaru-Granovsky et al. 2005, Int. J. Cancer 113: 372-378）、転移の予後マーカーを表し得るということが証明されている。ＦＡＫ活性は、進行性の転移性ヒトがんに明らかに関与する。
【０００４】
ＲＮＡｉまたはＦＡＫドミナントネガティブの発現によってＦＡＫを阻害することによって、ヒトの乳腺細胞株および黒色腫細胞株において接着性の喪失および細胞死が誘導され、卵巣がん細胞においてドセタキセルを仲介したアポトーシスが増強されることが示されている（Beviglia et al 2003, Biochem J. 373:201-210, Smith et al 2005, Melanoma Res. 15:357-362, Haider et al 2005, Clin. Cancer Res. 11:8829-8836）。しかしながら、正常ヒト繊維芽細胞または不死化哺乳動物細胞（ＭＣＦｌＯＡ）におけるＦＡＫの阻害によって、接着性の喪失もアポトーシスも引き起こされないことが見出された（Xu et al. 1996 Cell Growth and Diff 7:413-418）。ドミナントネガティブ発現によるＦＡＫの阻害はまた、同系ラットモデルにおいて腫瘍成長を低減し、乳腺がん細胞の肺転移を排除することも示されている（van Nimwegen et al 2005, Cancer Res. 65:4698-4706）。同様に、ｓｈＲＮＡによるＦＡＫの阻害は、肺転移を阻害し、同系マウスモデルにおいて死亡率を４０％低減させた（Mitra et al 2006, Oncogene 25: 4429-4440）。この研究において、キナーゼにより効力がなくなったＦＡＫではなく、野生型を一過性に再発現させると、ｓｈＲＮＡ表現型に逆行した。マウス４Ｔｌ癌腫細胞におけるドミナントネガティブ発現によるＦＡＫの阻害は、マウスにおいて腫瘍成長および血管新生を低減した（Mitra et al 2006, Oncogene 25:5969-5984）。さらに、ＦＡＫ触媒活性の喪失（キナーゼにより効力がなくなったＦＡＫを有するＦＡＫ−／−細胞の再構成）は、マウスにおいてｖ−Ｓｒｃ腫瘍の成長を低減させ、血管新生を減少させた。
【０００５】
よって、ＦＡＫ活性の阻害が、例えばアポトーシス、接着性の喪失、細胞の成長および移動の阻害等を誘導することと、かかる阻害が血管新生を低減することとを示唆する強い証拠がある。したがって、ＦＡＫ活性を阻害する化合物は、がんの処置に有用であろう。
ＦＡＫの阻害に好適なものとして記載されている化合物は、とりわけWO 08/116139、WO 09/039542およびWO 10/126922に開示されている。
【発明の概要】
【０００６】
本発明の説明
本発明の目的は、過剰増殖性の疾患、特に哺乳動物におけるがん等の前記タンパク質キナーゼの機能亢進に関連するものの処置に有用な新規ＦＡＫインヒビターであって、それらの活性とそれらの溶解性、代謝クリアランスおよびバイオアベイラビリティ特性との両方に関する優れた薬理学的特性を有する該インヒビターを提供することである。
【０００７】
その結果、本発明は、キナーゼインヒビターであって、かつ前記疾患の処置に有用である新規の置換されたアザ複素環化合物および薬学的に許容し得るその塩、溶媒和物またはプロドラッグを提供する。
当該化合物は式（Ｉ）で定義される：
【化１】
2014520767.tif 000003
【０００８】
式中：
Ｒ１’、Ｒ１’’が、独立に、Ｈ、Ａ、Ｈａｌ、Ｃｙｃ、ＣＯ（Ｃｙｃ）であり、
Ｒ２が、Ｈ、Ａ、Ｑ１−（Ｃ（ＬＡ）Ｈ）ｎ−Ｑ２、Ｃｙｃであり
Ｒ３が、Ｈ、Ａ、−ＬＡ−Ｃｙｃであり、
Ａが、１個、２個、３個、４個もしくは５個のＣ原子を有する、非分岐または分岐の直鎖あるいは環状のアルキルであって、１個のＣＨ２基が、Ｏ原子もしくはＳ原子および／または−ＮＨ−基、−ＣＯ−基、−ＮＨＣＯＯ−基、−ＮＨＣＯＮＨ−基、−ＣＯＮＨ−基、−ＮＨＣＯ−基、−ＣＨ＝ＣＨ−基、−Ｎ＝ＣＨ−基あるいは−ＣＨ＝Ｎ−基で置換され、１〜５個のＨ原子が、Ｈａｌで置換され、１個のＣＨ基が、Ｎで置換され、１個のＣＨ３基が、ＣＮで置換されており、
Ｈａｌが、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり、
【０００９】
Ｃｙｃが、０個、１個もしくは２個のＮ原子、Ｏ原子および／またはＳ原子と、４個、５個もしくは６個の骨格原子とを有する、単環の、非芳香族または芳香族の、同素環あるいは複素環であって、該環は、非置換であっても、Ｈａｌ、ＬＡ、ＯＨ、カルボニル酸素、ＳＨ、Ｏ（ＬＡ）、ＮＨ２、ＮＨ（ＬＡ）、Ｎ（ＬＡ）２、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＣＮ、ＳＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ（ＬＡ）、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ（ＬＡ）、ＣＯＮ（ＬＡ）２、ＮＨＣＯ（ＬＡ）、ＮＨＣＯＮＨ（ＬＡ）、ＮＨＣＯＮＨ２、ＮＨＳＯ２（ＬＡ）、ＣＨＯ、ＣＯ（ＬＡ）、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２（ＬＡ）および／またはＳＯ２Ｈａｌで互いに独立して一置換または二置換されていてもよく、
Ｑ１が、−ＮＨ−、−Ｏ−、−ＣＯＯ−、−ＣＯＮＨ−、または単結合であり、
Ｑ２が、ＮＨ２、ＮＨ（ＬＡ）、Ｎ（ＬＡ）２、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ（ＬＡ）、ＣＯＮ（ＬＡ）２、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ（ＬＡ）、Ｃｙｃ、ＣＯ（Ｃｙｃ）であり、
ｎが、０、１、２、３または４であり、
【００１０】
Ａｒが、０個、１個、２個、３個もしくは４個のＮ、Ｏ原子および／またはＳ原子と、５個、６個、７個、８個、９個または１０個の骨格原子とを有する、単環もしくは二環の、芳香族の同素環または複素環であって、該環は、非置換であっても、Ｈａｌ、Ａ、ＯＨ、ＳＨ、ＯＡ、ＮＨ２、ＮＨＡ、ＮＡ２、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＣＮ、ＳＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＡ、ＣＯＮＡ２、ＮＨＣＯＡ、ＮＨＣＯＮＨＡ、ＮＨＣＯＮＨ２、ＮＨＳＯ２Ａ、ＣＨＯ、ＣＯＡ、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２Ａ、ＳＯ２Ｈａｌおよび／または（Ｘ）ｍ−Ｃｙｃであり、
環のＮ原子において、Ｏ原子で置換され、Ｎ−オキシド基を形成してもよく、
二環式系の場合、一方の環が芳香族であり、他方の環が非芳香族であってもよく、
Ｘが、ＣＨ２、ＮＨ、Ｏであり、
Ｗ、Ｙ、Ｚが、ＣＨまたはＮであり、Ｗ、Ｙ、Ｚの少なくとも２個がＣＨであり、
ｍが、０または１であり、ならびに、
ＬＡが、Ｈ、あるいは、１個、２個もしくは３個もしくは４個のＣ原子を有する非分岐または分岐の直鎖アルキルであって、１個、２個または３個のＨ原子が、Ｈａｌで置換されていてもよい、
【００１１】
一般的に、２回以上現れるすべての残基は、同じであっても異なっていてもよい、すなわち互いに独立している。以上以下、当該残基およびパラメータは、別段明記されない限り、式（Ｉ）において示された意味を有する。
したがって、本発明は、特に、当該残基の少なくとも１個が以下に示される好ましい意味の１つを有する式（Ｉ）の化合物に関する。
Ｈａｌは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素、特にフッ素または塩素を表す。
【００１２】
「Ａ」は、例えばメチル、さらにエチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチルを、さらにまたペンチル、１−、２−もしくは３−メチルブチル、１，１−、１，２−もしくは２，２−ジメチルプロピルまたは１−エチルプロピルも表す。
「Ａ」はさらに、先に定義したようなアルキルを表し、その１個のＣＨ２基は、Ｏ原子もしくはＳ原子および／または−ＮＨ−基、−ＣＯ−基、−ＮＨＣＯＯ−基、−ＮＨＣＯＮＨ−基、−ＣＯＮＨ−基、−ＮＨＣＯ−基、−ＣＨ＝ＣＨ−基、−Ｎ＝ＣＨ−基あるいは−ＣＨ＝Ｎ−基で置換されていてもよく、その１〜５個のＨ原子は、Ｈａｌで置換されていてもよく、その１個のＣＨ基は、Ｎで置換されていてもよく、その１個のＣＨ２基は、ＣＮで置換されていてもよく、
例えば、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、１，１−ジフルオロメチル、１，１，１−トリフルオロエチル、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシもしくはｔｅｒｔ−ブトキシ、Ｎ，Ｎ’−ジメチルアミノアルキル、２−アミノエチル、３−アミノプロピル、４−アミノブチル、５−アミノペンチル、３−アミノメチルシクロブチルまたはシアノアルキルである。
環状のＡは、好ましくは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルを表す。
【００１３】
「ＬＡ」は、Ｈ、あるいは、１個、２個、３個もしくは４個のＣ原子を有する非分岐または分岐の直鎖アルキルを表し、ここで１個、２個または３個のＨ原子は、Ｈａｌや、例えばメチル、エチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、１，１，１−トリフルオロエチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチルで置換されていてもよい。
【００１４】
「Ａｒ」は、例えば、非置換のフェニル、ナフチルまたはビフェニル、さらに好ましくは、例えば、それぞれが、Ａ、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、ニトロ、シアノ、ホルミル、アセチル、プロピオニル、トリフルオロメチル、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ベンジルオキシ、スルホンアミド、メチルスルホンアミド、エチルスルホンアミド、プロピル−スルホンアミド、ブチルスルホンアミド、ジメチルスルホンアミド、フェニルスルホンアミド、カルボキシル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、アミノカルボニルで、一置換、二置換もしくは三置換されているフェニル、ナフチルまたはビフェニルを表す。
【００１５】
「Ａｒ」は、さらに好ましくは、フェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−トリル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−エチルフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−プロピルフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−イソプロピルフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−ヒドロキシフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−ニトロフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−アミノフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−（Ｎ−メチルアミノ）フェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−（Ｎ−メチルアミノカルボニル）フェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−アセトアミドフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−−メトキシフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−エトキシ−フェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−エトキシカルボニルフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）フェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−（Ｎ−エチルアミノ）フェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）フェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−フルオロフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−ブロモフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−クロロフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−（メチルスルホンアミド）フェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−（メチルスルホニル）フェニル、さらに好ましくは、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−もしくは３，５−ジフルオロフェニル、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−もしくは３，５−ジクロロフェニル、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−もしくは３，５−ジブロモフェニル、２，４−もしくは２，５−ジニトロフェニル、２，５−もしくは３，４−ジメトキシフェニル、３−ニトロ−４−クロロフェニル、３−アミノ−４−クロロ−、２−アミノ−３−クロロ−、２−アミノ−４−クロロ−、２−アミノ−５−クロロ−もしくは２−アミノ−６−クロロフェニル、２−ニトロ−４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−もしくは３−ニトロ−４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル、２，３−ジアミノフェニル、２，３，４−、２，３，５−、２，３，６−、２，４，６−もしくは３，４，５−トリクロロフェニル、２，４，６−トリメトキシフェニル、２−ヒドロキシ−３，５−ジクロロフェニル、ｐ−ヨードフェニル、３，６−ジクロロ４−アミノフェニル、４−フルオロ−３−クロロフェニル、２−フルオロ−４−ブロモフェニル、２，５−ジフルオロ−４−ブロモフェニル、３−ブロモ−６−メトキシフェニル、３−クロロ−６−メトキシフェニル、３−クロロ−４−アセトアミド−フェニル、３−フルオロ−４−メトキシフェニル、３−アミノ−６−メチルフェニル、３−クロロ−４−アセトアミドフェニルまたは２，５−ジメチル４−クロロフェニル、（４−メトキシフェニル）メチル、（３−メトキシフェニル）メチル、（４−メトキシフェニル）エチル、（３−メトキシフェニル）エチルを表す。
【００１６】
「Ａｒ」は、さらに好ましくは、フェニル、２−、３−もしくは４−フェニルメチル、２−、３−もしくは４−フェニルエチル、２−もしくは３−フリル、２−もしくは３−チエニル、１−、２−もしくは３−ピロリル、１−、２−、４−もしくは５−イミダゾリル、１−、３−、４−もしくは５−ピラゾリル、２−、４−もしくは５−オキサゾリル、３−、４−もしくは５−イソキサゾリル、２−、４−もしくは５−チアゾリル、３−、４−もしくは５−イソチアゾリル、２−、３−もしくは４−ピリジル、２−、３−もしくは４−ピリジルメチル、２−、３−もしくは４−ピリジルエチル、２−、４−、５−もしくは６−ピリミジニル、２−、３−、５−もしくは６−ピラジン−１−もしくは４−イル、さらに好ましくは、１，２，３−トリアゾール−１−、−４−もしくは−５−イル、１，２，４−トリアゾール−１−、−３−もしくは−５−イル、１−もしくは５−テトラゾリル、１，２，３−オキサジアゾール−４−もしくは−５−イル、１，２，４−オキサジアゾール−３−もしくは−５−イル、１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、１，３，４−チアジアゾール−２−もしくは−５−イル、１，２，４−チアジアゾール−３−もしくは−５−イル、１，２，３−チアジアゾール−４−もしくは−５−イル、３−もしくは４−ピリダジニル、１−、２−、３−、４−、５−、６−もしくは７−インドリル、２−、３−、４−もしくは５−イソインドリル、２−、６−もしくは８−プリニル、１−、２−、４−もしくは５−ベンズイミダゾリル、１−、３−、４−、５−、６−もしくは７−ベンゾピラゾリル、２−、４−、５−、６−もしくは７−ベンゾオキサゾリル、３−、４−、５−、６−もしくは７−ベンズイソキサゾリル、２−、４−、５−、６−もしくは７−ベンゾチアゾリル、２−、４−、５−、６−もしくは７−ベンズイソチアゾリル、４−、５−、６−もしくは７−ベンズ−２，１，３−オキサジアゾリル、１−、３−、４−、５−、６−、７−もしくは８−イソキノリニル、３−、４−、５−、６−、７−もしくは８−キノリニル、２−、４−、５−、６−、７−もしくは８−キナゾリニル、キノキサリン−２−、−３−、−４−もしくは−５−イル、４−、５−もしくは６−フタラジニル、２−、３−、５−、６−、７−もしくは８−２Ｈ−ベンゾ−１，４−オキサジニル、
より好ましくは、１，３−ベンゾジオキソール−２−、４−もしくは−５−イル、チオフェン−２−もしくは３−イル、１，４−ベンゾジオキサン−６−イル、２，１，３−ベンゾチアジアゾール−４−もしくは５−イルまたは２，１，３−ベンズオキサジアゾール−５−イル、フラン−２−もしくは３−イル、２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−、３−、４−もしくは５−イル、クロマン−２−、３−、４−、５−、６−、７−もしくは８−イル、イソインドリン−１−オン−２−、３−、４−、５−もしくは６−イル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−、３−、４−、５−、６−もしくは７−イル、２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−３−、４−、５−、６−もしくは７−イル、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ダイオキシン−２−、３−、５−もしくは６−イルを表し、
それぞれが、非置換であるか、あるいは、例えばカルボニル酸素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、メチル、メトキシ、エチル、プロピル、フェニル、ベンジル、−ＣＨ２−シクロヘキシル、ヒドロキシル、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｎ−メチルメタンスルホンアミジル、エトキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ニトロ、シアノ、カルボキシル、メトキシカルボニル、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、アセトアミノ、ウレイド、メチルスルホニルアミノ、ホルミル、アセチルアミノスルホニルおよび／もしくはメチルスルホニルで一置換、二置換または三置換されていてもよい。
【００１７】
「Ｃｙｃ」は、例えば、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アゼチジン−１−、２−もしくは３−イル、オキセタン−２−もしくは３−イル、チエタン−２−もしくは３−イル、オキサゾリジン−２−、３−、４−もしくは５−イル、イソキサゾリジン−２−、３−、４−もしくは５−イル、チアゾリジン−２−、３−、４−もしくは５−イル、イソチアゾリジン−２−、３−、４−もしくは５−イル、ジオキソラン−２−もしくは４−イル、ジチオラン−３−もしくは４−イル、チアン−２−、３−もしくは４−イル、２，３−ジヒドロ−２−、３−、４−もしくは５−フリル、２，５−ジヒドロ−２−、３−、４−もしくは５−フリル、テトラヒドロ−２−もしくは３−フリル、１，３−ジオキソラン−４−イル、テトラヒドロ−２−もしくは３−チエニル、２，３−ジヒドロ−１−、２−、３−、４−もしくは５−ピロリル、２，５−ジヒドロ−１−、２−、３−、４−もしくは５−ピロリル、１−、２−もしくは３−ピロリジニル、テトラヒドロ−１−、２−もしくは４−イミダゾリル、２，３−ジヒドロ−１−、２−、３−、４−もしくは５−ピラゾリル、テトラヒドロ−１−、３−もしくは４−ピラゾリル、１，４−ジヒドロ−１−、２−、３−もしくは４−ピリジル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−、２−、３−、４−、５−もしくは６−ピリジル、１−、２−、３−、１−、５−もしくは６−ピペリジニル、２−、３−もしくは４−モルホリニル、テトラヒドロ−２−、３−もしくは４−ピラニル、１，４−ジオキサニル、１，３−ジオキサン−２−、４−もしくは５−イル、ヘキサヒドロ−１−、３−もしくは４−ピリダジニル、ヘキサヒドロ−１−、２−、４−もしくは５−ピリミジニル、１−、２−もしくは３−ピペラジニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−、２−、３−、４−、５−、６−、７−もしくは８−キノリル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−，−２−，−３−、−４−、−５−、−６−、−７−もしくは−８−イソキノリル、２−、３−、５−、６−、７−もしくは８−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ−１，４−オキサジニル、フェニル、２−もしくは３−フリル、２−もしくは３−チエニル、１−、２−もしくは３−ピロリル、１−、２−、４−もしくは５−イミダゾリル、１−、３−、４−もしくは５−ピラゾリル、２−、４−もしくは５−オキサゾリル、３−、４−もしくは５−イソキサゾリル、２−、４−もしくは５−チアゾリル、３−、４−もしくは５−イソチアゾリル、２−、３−もしくは４−ピリジル、２−、４−、５−もしくは６−ピリミジニル、２−、３−、５−もしくは６−ピラジン−１−  もしくは４−イル、１，２，３−トリアゾール−１−、−４−もしくは−５−イル、１，２，４−トリアゾール−１−、−３−もしくは−５−イル、１−もしくは５−テトラゾリル、１，２，３−オキサジアゾール−４−もしくは−５−イル、１，２，４−オキサジアゾール−３−もしくは−５−イル、１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、１，３，４−チアジアゾール−２−もしくは−５−イル、１，２，４−チアジアゾール−３−もしくは−５−イル、１，２，３−チアジアゾール−４−もしくは−５−イルを表し、
それぞれが、非置換であるか、あるいは、例えばカルボニル酸素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、メチル、エチル、プロピル、フェニル、ベンジル、−ＣＨ２−シクロヘキシル、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ニトロ、シアノ、カルボキシル、メトキシカルボニル、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、アセトアミノ、ウレイド、メチルスルホニルアミノ、ホルミル、アセチルアミノスルホニルおよび／もしくはメチルスルホニルで一置換、二置換または三置換されていてもよい。
【００１８】
「ＬＡ」が、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、１，１−ジフルオロメチルまたは１，１，１−トリフルオロエチルを表す。
用語「置換された」は、好ましくは、前記置換基による置換に関し、別段の指示がない限り、異なる置換度を複数とり得る。
【００１９】
式（Ｉ）の化合物の好ましい群は、式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）または（Ｖ）
【化２】
2014520767.tif 000004
に準拠し、それらの全ての残基は、式（Ｉ）において示された意味を有する。
【００２０】
さらに好ましくは、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の下位式１〜１６の化合物であり、より詳細に指定されないそれらの残基は、先の式において示された意味を有し、式中、
下位式１において、
Ａｒが、フェニル、ピリジル、２，１，３−ベンゾチアジアゾリル、１，３−ベンゾジオキソリル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジル、ピリミジル、モルホリニル、２，３−ジヒドロ−ベンゾフラニル、ピラゾリルであって、それらの全てが、非置換であっても、Ｈａｌ、ＬＡ、ＯＨ、ＳＨ、Ｏ（ＬＡ）、ＮＨ２、ＮＨ（ＬＡ）、Ｎ（ＬＡ）２、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＣＮ、ＳＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ（ＬＡ）、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ（ＬＡ）、ＣＯＮ（ＬＡ）２、ＮＨＣＯ（ＬＡ）、ＮＨＣＯＮＨ（ＬＡ）、ＮＨＣＯＮＨ２、ＮＨＳＯ２（ＬＡ）、ＣＨＯ、ＣＯ（ＬＡ）、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２（ＬＡ）、ＳＯ２Ｈａｌ、（Ｘ）ｍ−Ｃｙｃで一置換または二置換されていてもよく、
【００２１】
下位式２において、
Ｒ３が、Ｈであり、
下位式３において、
Ｒ１’が、Ｈ、Ｈａｌ、ＬＡ、Ｏ（ＬＡ）、ＣＯ（Ｃｙｃ）であり、
Ｒ１’’が、Ｈ、ＮＨ２であり、
下位式４において、
Ｒ２が、Ｈであり、
下位式５において、
Ｒ２が、Ｑ１−（Ｃ（ＬＡ）Ｈ）ｎ−Ｑ２であり、
下位式６において、
Ａｒが、Ｈａｌ、ＬＡ、ＯＨ、ＳＨ、Ｏ（ＬＡ）、ＮＨ２、ＮＨ（ＬＡ）、Ｎ（ＬＡ）２、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＣＮ、ＳＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ（ＬＡ）、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ（ＬＡ）、ＣＯＮ（ＬＡ）２、ＮＨＣＯ（ＬＡ）、ＮＨＣＯＮＨ（ＬＡ）、ＮＨＣＯＮＨ２、ＮＨＳＯ２（ＬＡ）、ＣＨＯ、ＣＯ（ＬＡ）、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２（ＬＡ）、ＳＯ２Ｈａｌ、Ｃｙｃ、Ｏ−Ｃｙｃで独立に一置換または二置換されているフェニルであり、
【００２２】
下位式７において、
Ａｒが、Ｈａｌ、ＬＡ、ＯＨ、Ｏ（ＬＡ）、ＮＨ２、ＮＨ（ＬＡ）、Ｎ（ＬＡ）２、ＮＨＳＯ２（ＬＡ）、ＣＯ（ＬＡ）、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２（ＬＡ）、ＳＯ２Ｈａｌで、オルト位および／もしくはパラ位に、独立して一置換または二置換されている、フェニルあるいはピリジンであり、
下位式８において、
Ａｒが、Ｆ、Ｃｌ、メチルまたはＣＦ３で、オルト位および／もしくはパラ位に、独立して一置換または二置換されているフェニルであり、
下位式９において、
Ｒ２が、Ｈであり、
Ｒ３が、Ｈであり、
下位式１０において、
Ｒ１’が、Ｈ、Ｈａｌ、ＬＡ、Ｏ（ＬＡ）、ＣＯ（Ｃｙｃ）であり、
Ｒ１’’が、Ｈ、ＮＨ２であり、
Ｒ２が、Ｈであり、
Ｒ３が、Ｈであり、
【００２３】
下位式１１において、
Ａｒが、Ｈａｌ、ＬＡ、ＯＨ、Ｏ（ＬＡ）、ＮＨ２、ＮＨ（ＬＡ）、Ｎ（ＬＡ）２、ＮＨＳＯ２（ＬＡ）、ＣＯ（ＬＡ）、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２（ＬＡ）、ＳＯ２Ｈａｌで、オルト位および／もしくはパラ位に、独立して一置換または二置換されている、フェニルあるいはピリジルであり、
Ｒ１’が、Ｈ、Ｈａｌ、ＬＡ、Ｏ（ＬＡ）、ＣＯ（Ｃｙｃ）であり、
Ｒ１’’が、Ｈ、ＮＨ２であり、
Ｒ２が、Ｈであり、
Ｒ３が、Ｈであり、
下位式１２において、
Ｒ２が、Ｑ１−（ＣＨ２）ｎ−Ｑ２であり、
下位式１３において、
Ｒ１’が、Ｈ、Ｈａｌ、ＬＡ、Ｏ（ＬＡ）、ＣＯ（Ｃｙｃ）であり、
Ｒ１’’が、Ｈ、ＮＨ２であり、
Ｒ２が、Ｑ１−（ＣＨ２）ｎ−Ｑ２であり、
【００２４】
下位式１４において、
Ｒ１’が、Ｈ、Ｈａｌ、ＬＡ、Ｏ（ＬＡ）、ＣＯ（Ｃｙｃ）であり、
Ｒ１’’が、Ｈ、ＮＨ２であり、
Ｒ２が、Ｑ１−（ＣＨ２）ｎ−Ｑ２であり、
Ｒ３が、Ｈであり、
下位式１５において、
Ａｒが、Ｈａｌ、ＬＡ、ＯＨ、Ｏ（ＬＡ）、ＮＨ２、ＮＨ（ＬＡ）、Ｎ（ＬＡ）２、ＮＨＳＯ２（ＬＡ）、ＣＯ（ＬＡ）、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２（ＬＡ）、ＳＯ２Ｈａｌで、オルト位および／もしくはパラ位に、独立して一置換または二置換されている、フェニルあるいはピリジルであり、
Ｒ１’が、Ｈ、Ｈａｌ、ＬＡ、Ｏ（ＬＡ）、ＣＯ（Ｃｙｃ）であり、
Ｒ１’’が、Ｈ、ＮＨ２であり、
Ｒ２が、Ｑ１−（ＣＨ２）ｎ−Ｑ２であり、
Ｒ３が、Ｈであり、
下位式１６において、
Ａｒが、Ｆで、オルト位およびパラ位に二置換されているフェニルであり、
Ｒ１’が、ＣＦ３であり、
Ｒ１’’が、Ｈであり、
Ｒ２が、Ｑ１−（ＣＨ２）ｎ−Ｑ２であり、
Ｒ３が、Ｈである、
ならびに、残りの残基は、先の式（Ｉ）において示されたような意味を有する。
【００２５】
式（Ｉ）の化合物は、キラリティの中心を１つまたは２つ以上有していてもよい。それに応じて、それらは、様々な鏡像異性体の形態で存在し得、ラセミ体または光学活性体の形態であってもよい。したがって、本発明はまた、光学的活性体の形態、鏡像異性体、ラセミ体、ジアステレオマー、まとめて：これらの化合物の立体異性体にも関する。
本発明に従う化合物のラセミ体または立体異性体の薬学的な活性が異なり得るため、鏡像異性体を使用することが望ましいと考えられる。これらの場合、最終生成物または中間体でさえも、当業者に知られている化学的または物理的な手段によって鏡像異性体の化合物に分けることができ、また、合成過程においてそのようなものとして利用することもできる。
【００２６】
ラセミアミンの場合、ジアステレオマーは、光学的に活性な分割剤との反応によって、その混合物から形成される。好適な分割剤の例は、Ｒ体およびＳ体の酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸、乳酸、好適にＮが保護されたアミノ酸（例えばＮ−ベンゾイルプロリンまたはＮ−ベンゼンスルホニルプロリン）等の光学的に活性な酸または様々な光学的に活性なカンファースルホン酸である。光学的に活性な分割剤（例えば、ジニトロベンゾイルフェニルグリシン、三酢酸セルロースもしくは他の炭水化物の誘導体またはシリカゲル上に固定化されたキラル誘導体化メタアクリレートポリマー）を活用する鏡像異性体のクロマトグラフ分割もまた有利である。この目的に好適な溶離剤は、例えば８２：１５：３の例えばヘキサン／イソプロパノール／アセトニトリル等の、水性またはアルコール性の溶媒混合物である。エステル基（例えばアセチルエステル）を含むラセミ体の分割のための洗練された方法は、酵素、とりわけエステラーゼの使用である。
【００２７】
原子が、通常天然に存在する原子の原子質量または質量数と異なる原子質量または質量数を有してもよいことは周知である。商業ベースで容易に入手可能であって、周知の方法で本発明の化合物に取り込ませることができる同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素の同位体、例えば、それぞれ、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆおよび３６Ｃｌ等が挙げられる。より重い同位体、特に重水素（２Ｈ）の本発明の化合物への取り込みは、この同位体で標識された化合物の代謝的安定性がより高いため、治療上の利点を有する。代謝的安定性がより高いことは、in vivoでの半減期が上昇すること、すなわち、より少ない用量ですむことに直結する。したがって、これらの同位体は、本発明の化学化合物に使用されるようなＨ、Ｃ、Ｎ等の原子の定義に含まれる。
【００２８】
本発明の化合物は、プロドラッグ化合物の形態であってもよい。「プロドラッグ化合物」は、例えば酸化、還元、加水分解など（そのそれぞれが酵素的に行われるか、または酵素が関与しない）による生体の生理学的条件下で、本発明に従う生物学的に活性な化合物に変換される誘導体を意味する。プロドラッグの例は、この薬物を選択的に標的および／または細胞のサイトゾルに送達する化合物である、ここで、本発明の化合物におけるアミノ基が、アシル化、アルキル化またはリン酸化されており、例えば、エイコサノイルアミノ、アラニルアミノ、ピバロイルオキシメチルアミノであるか、あるいは、ヒドロキシル基が、アシル化、アルキル化、リン酸化されているか、またはボラートに変換されており、例えば、アセチルオキシ、パルミトイルオキシ、ピバロイルオキシ、スクシニルオキシ、フマリルオキシ、アラニルオキシであるか、あるいは、カルボキシル基が、エステル化またはアミド化されているか、あるいは、スルフヒドリル基が、担体分子、例えばペプチドとジスルフィド架橋を形成している。これらの化合物は、周知の方法に従って本発明の化合物から生成することができる。プロドラッグの他の例は、化合物である、ここで、本発明の化合物におけるカルボキシラートが、例えば、アルキル−、アリール−、コリン−、アミノ、アシルオキシメチルエステル、リノレノイル−エステルに変換されている。
【００２９】
本発明の化合物またはそれらのプロドラッグの互変異性、例えばケト−エノール互変異性が存在し得る場合、個々の形態、例えばケトまたはエノールの形態は、別個に、および、あらゆる比での混合物として、ともに、クレームする。同じことが、立体異性体、例えば、鏡像異性体、シス／トランス異性体、配座異性体などに適用される。
必要に応じて、同位体は、当該技術分野に周知の方法により、例えば液体クロマトグラフィにより、分離することができる。同じことが、例えばキラル固定相を使用することによって、鏡像異性体に適用される。加えて、鏡像異性体は、それらをジアステレオマーに変換すること、すなわち、鏡像的に純粋な補助化合物と結合させ、続いて得られたジアステレオマーを分離し、補助残基を切断することによって単離してもよい。代わりに、本発明の化合物のエナンチオマーのいずれも、光学的に純粋な出発材料を使用する立体選択的合成から得られる。
【００３０】
本発明の化合物は、薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、または薬学的に許容し得る塩の溶媒和物の形態であり得る。
用語「薬学的に許容し得る塩」は、無機塩基または無機酸および有機塩基または有機酸を含む薬学的に許容し得る塩基または酸から調製される塩を指す。本発明の化合物が１個または２個以上の酸性基または塩基性基を含む場合、本発明はまた、それらの対応する薬学的に許容し得る塩も含む。よって、酸性基を含む本発明の化合物は、塩の形態で存在し、本発明に従い、例えば、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩として、またはアンモニウム塩として使用することができる。かかる塩のより明確な例としては、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、あるいは、アンモニアまたは例えばエチルアミン、エタノールアミン、トリエタノールアミンもしくはアミノ酸等の有機アミンとの塩が挙げられる。１個または２個以上の塩基性基、すなわち水素化され得る基を含む本発明の化合物は、塩の形態で存在し、本発明に従い、無機酸または有機酸とのそれらの付加塩の形態で使用され得る。
【００３１】
好適な酸の例としては、塩化水素、臭化水素、リン酸、硫酸、硝酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、シュウ酸、酢酸、酒石酸、乳酸、サリチル酸、安息香酸、ギ酸、プロピオン酸、ピバル酸、ジエチル酢酸、マロン酸、コハク酸、ピメリン酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、スルファミン酸、フェニルプロピオン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、イソニコチン酸、クエン酸、アジピン酸、および当業者に知られている他の酸が挙げられる。本発明の化合物が分子内に酸性基と塩基性基とを同時に含む場合、本発明はまた、言及した塩の形態に加えて、分子内塩またはベタイン（両性イオン）も含む。それぞれの塩は、当業者に知られている慣習的な方法によって、例えば、溶媒または分散剤中の有機酸もしくは有機塩基または無機酸もしくは無機塩基とこれらとを接触させることによって、あるいは、他の塩との陰イオン交換または陽イオン交換によって、得られる。本発明はまた、生理学的な適合性が低いため、医薬品における使用に直接的には好適ではないが、例えば化学反応のための、または薬学的に許容し得る塩の調製のための中間体として使用することができる本発明の化合物のすべての塩も含む。
【００３２】
用語「溶媒和物」は、溶媒の化学量論的または非化学量論的な量のいずれかを含む、溶媒付加形態を意味する。いくつかの化合物は、結晶性固体状態において溶媒分子が固定されたモル比で捕捉する傾向があり、よって溶媒和物を形成する。溶媒が水の場合、形成された溶媒和物は、水和物、例えば一水和物または二水和物である。溶媒がアルコールの場合、形成された溶媒和物は、アルコラート、例えばメタノラートまたはエタノラートである。溶媒がエーテルの場合、形成される溶媒和物は、エーテラート、例えばジエチルエーテラートである。
【００３３】
したがって、以下の事項もまた、本発明に従う：
ａ）本化合物の全ての立体異性体もしくは互変異生体、または、それらの混合物、
ｂ）本化合物、または、これらのプロドラッグの立体異性体もしくは互変異生体のプロドラッグ、
ｃ）本化合物ならびに（ａ）および（ｂ）の下で言及した事項の薬学的に許容し得る塩、
ｄ）本化合物ならびに（ａ）、（ｂ）および（ｃ）の下で言及した事項の溶媒和物。
化合物への全ての言及は、これらの事項、とりわけ本化合物の溶媒和物または薬学的に許容し得るそれらの塩の溶媒和物を含むことは理解されるべきである。
【００３４】
さらに、本発明は、本発明の化合物もしくはそれらのプロドラッグ化合物または薬学的に許容し得るそれらの塩もしくは溶媒和物を、活性成分として含む医薬組成物に関する。
【００３５】
「医薬組成物」は、１種または２種以上の活性成分、および、担体を構成する１種または２種以上の不活性成分、ならびに、任意の２種もしくは３種以上の成分の組み合わせ、錯体形成または凝集によって、あるいは、１種または２種以上の成分の解離によって、あるいは、１種もしくは２種以上の成分の他のタイプの反応または相互作用によって、直接的または間接的に生じる任意の生成物を意味する。したがって、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物と薬学的に許容し得る担体とを混合することによって製造される組成物を包含する。
【００３６】
本発明の医薬組成物は、加えて、活性成分としての本発明の１種または２種以上の追加の化合物等の１種または２種以上の他の化合物、またはプロドラッグ化合物もしくは他のＦＡＫインヒビターを含んでもよい。
医薬組成物は、経口の、直腸への、局所的な、非経口の（皮下、筋肉内および静脈内を含む）、目（眼）への、肺への（鼻または口からの吸入）、または経鼻の投与に好適な組成物を含むが、所定の場合のいずれかの中で最も好適な経路は、処置される条件の性質および重篤性、ならびに活性成分の性質によるだろう。それらは、単位用量の便利な形態で存在してもよく、薬学の技術分野において周知な方法のいずれでも都合よく調製することができる。
【００３７】
一態様において、当該化合物および医薬組成物は、脳、肺、結腸、類表皮、扁平上皮細胞、膀胱、胃、膵臓、乳房、頭、頸、腎臓(renal)、腎臓(kidney)、肝臓、卵巣、前立腺、結腸直腸、子宮、直腸、食道、精巣、婦人科等のがん、甲状腺がん、黒色腫、急性骨髄性白血病、多発性骨髄腫、慢性骨髄性白血病、骨髄細胞白血病などの血液悪性腫瘍、神経膠腫、カポジ肉腫、または他のあらゆるタイプの固形腫瘍もしくは液性腫瘍の処置のためである。好ましくは、治療されるがんは、乳房、結腸、肺、前立腺、胃、膵臓、卵巣、皮膚（黒色腫）、内分泌腺、子宮、精巣、膀胱または膠芽細胞種から選択される。
本発明はまた、ＦＡＫの機能亢進に関する過剰増殖性の疾患、ならびに哺乳動物においてＦＡＫカスケードにより調節される疾患、またはがんおよび炎症等の異常増殖によってもたらされる障害の処置のための医薬の調製のための、本発明に従う化合物の使用にも関する。
【００３８】
本発明はまた、哺乳動物における脈管形成または血管新生に関連する疾患を処置するための化合物または医薬組成物にも関し、該組成物は、本発明の化合物の治療上の有効量と薬学的に許容し得る担体とを含む。
【００３９】
一態様において、当該化合物または医薬組成物は、腫瘍血管新生およびがん等の過剰増殖性の疾患からなるが、リウマチ性関節炎、炎症性腸疾患、アテローム性動脈硬化症等の慢性炎症性疾患、乾癬、湿疹および強皮症等の皮膚疾患、糖尿病、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症ならびに加齢性黄斑変性症からもなる群から選択される疾患を処置するためのものである。
【００４０】
本発明はまた、哺乳動物における異常な細胞成長を阻害するための化合物または医薬組成物にも関し、該組成物は、ある量の他の抗がん療法薬と組み合わせた、ある量の本発明の化合物を含み、ここで、その量の該化合物およびその量の他の抗がん療法薬はともに、異常な細胞成長を阻害するのに有効である。多くの抗がん療法薬は、現在、当該技術分野において知られている。一態様において、抗がん療法薬は、分裂インヒビター、アルキル化剤、代謝抵抗物質、インターカレートする抗生物質、成長因子インヒビター、細胞周期インヒビター、酵素、トポイソメラーゼインヒビター、生体応答修飾物質、抗ホルモン、血管新生インヒビターおよび抗アンドロゲンからなる群から選択される化学療法薬である。他の態様において、抗がん療法薬は、ベバシズマブ、ＣＤ４０に特異的な抗体、ｃｈＴＮＴ−１／Ｂ、デノスマブ、ザノリムマブ、ＩＧＦ１Ｒに特異的な抗体、リンツズマブ、エドレコロマブ、ＷＸ  Ｇ２５０、リツキシマブ、チシリムマブ、トラスツズマブおよびセツキシマブからなる群から選択される抗体である。さらなる他の態様において、抗がん療法薬は、Ａｋｔ、Ａｘｌ、Ａｕｒｏｒａ  Ａ、Ａｕｒｏｒａ  Ｂ、ｄｙｒｋ２、ｅｐｈａ２、ｆｇｆｒ３、ｉｇｆ１ｒ、ＩＫＫ２、ＪＮＫ３、Ｖｅｇｆｒ１、Ｖｅｇｆｒ２、Ｖｅｇｆｒ３（Ｆｌｔ−４としても知られている）、ＫＤＲ、ＭＥＫ、ＭＥＴ、Ｐｌｋ１、ＲＳＫ１、Ｓｒｃ、ＴｒｋＡ、Ｚａｐ７０、ｃＫｉｔ、ｂＲａｆ、ＥＧＦＲ、Ｊａｋ２、ＰＩ３Ｋ、ＮＰＭ−Ａｌｋ、ｃ−Ａｂｌ、ＢＴＫ、ＦＡＫ、ＰＤＧＦＲ、ＴＡＫ１、ＬｉｍＫ、Ｆｌｔ−３、ＰＤＫ１およびＥｒｋ等の他のタンパク質キナーゼのインヒビターである。
【００４１】
本発明はさらに、哺乳動物における異常な細胞成長を阻害するか、または過剰増殖性の障害を処置するための方法に関し、該方法が、放射線治療と組み合わせて、ある量の本発明の化合物または医薬組成物を哺乳動物に投与することを含む、ここで、放射線治療と組み合わせたその量の当該化合物または医薬組成物は、哺乳動物において異常な細胞成長を阻害するか、または過剰増殖性の障害を処置するのに有効である。放射線治療を施すための技術は、当該技術分野において知られており、これらの技術は、本明細書に記載の併用治療に使用され得る。この併用治療における本発明の化合物または医薬組成物の投与は、本明細書に記載されるように決定され得る。本発明の化合物は、異常な細胞に対し、かかる細胞の成長を止め、および／または阻害する目的の放射線による処置への感受性をより高くし得ると考えられる。
【００４２】
したがって、本発明はさらに、哺乳動物における異常細胞を、放射線による処置に対して敏感にするための方法に関し、該方法は、ある量の本発明の化合物または医薬組成物を哺乳動物に投与することを含み、その量は、放射線による処置に対して異常細胞を敏感にするのに有効である。この方法における当該化合物の量は、本明細書に記載のかかる化合物の有効量を確かめるための手段に従い決定することができる。
【００４３】
実際の使用において、本発明の化合物は、従来の薬学的な調合技術に従い、薬学的な担体との密接な混合物において、活性成分として組み合わせることができる。担体は、例えば経口または非経口（静脈内を含む）の投与に望ましい調製の形態に応じて広範な形態を取り得る。経口投与量の形態のための組成物を調製する際、通常の薬学的な媒体、例えば、水、グリコール、油、アルコール、香味剤、保存料、着色剤などを採用してもよい。経口液体調製物の場合、通常の薬学的な媒体のいずれを採用してもよく、例えば、懸濁液、エリキシル剤および溶液；または、デンプン、砂糖、微結晶性セルロース、希釈剤、造粒剤、潤滑油、バインダー、崩壊剤などの担体である。経口固体調製物の場合、組成物は、例えば、粉末、硬および柔のカプセル剤ならびに錠剤等の形態を取り得、固体経口調製物は、液体調製物より好ましい。
【００４４】
それらの投与が容易であるため、錠剤およびカプセル剤が、最も有利な経口用量形態を表し、この場合、固体の薬学的な担体を採用することが明らかである。所望の場合、錠剤は、標準的な水性または非水性の技術によって被覆されてもよい。かかる組成物および調製物は、少なくとも０．１パーセントの活性化合物を含むべきである。これらの組成物における活性化合物のパーセンテージは、もちろん変動し得、その単位量の重量の約２パーセント〜約６０パーセントの間であると好都合であり得る。治療上有用なかかる組成物における活性化合物の量は、有効用量が得られるようにするものである。活性化合物はまた、例えば液滴またはスプレーとして鼻腔内投与することもできる。
【００４５】
錠剤、丸薬、カプセル剤などはまた、トラガカント・ゴム、アカシアゴム、トウモロコシデンプンまたはゼラチン等のバインダー；第二リン酸カルシウム等の賦形剤；トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、アルギン酸等の崩壊剤；ステアリン酸マグネシウム等の潤滑油；および、スクロース、ラクトースまたはサッカリン等の甘味剤も含んでもよい。投与量単位形態がカプセル剤である場合、それは、先のタイプの材料に加えて、脂肪油等の液体担体を含んでもよい。
【００４６】
他の様々な材料は、被覆物として存在していても、投与量単位の物理的形態を修飾するために存在していてもよい。例えば、錠剤は、セラック、砂糖または両方で被覆されていてもよい。シロップまたはエリキシル剤は、活性成分に加えて、甘味剤としてのスクロース、保存料としてのメチルパラベンおよびプロピルパラベン、染料、ならびに、サクランボフレーバーまたはオレンジフレーバー等のフレーバリングを含んでもよい。
【００４７】
本発明の化合物はまた、非経口投与してもよい。これらの活性化合物の溶液または懸濁液は、ヒドロキシ−プロピルセルロース等の界面活性剤と好適に混合された水中で調製することができる。懸濁液はまた、グリセロール中、液体ポリエチレングリコール中および油中のそれらの混合物中で調製することもできる。保存および使用の通常の条件下において、これらの調製物は、微生物の成長を防ぐための保存料を含む。
【００４８】
注入可能な使用に好適な薬学的な形態は、滅菌の水性溶液または懸濁液、および滅菌の注入可能な溶液または懸濁液の即席の調製物のための滅菌の粉末を含む。全ての場合において、その形態は滅菌する必要があり、注射器への装填が容易な程度に流動性を有する必要がある。それは、製造および保存の条件下で安定でなければならず、細菌および菌類等の微生物の汚染活動を防ぐ必要がある。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコールおよび液体ポリエチレングリコール）、それらの好適な混合物および植物油を含む溶媒または懸濁液媒体であり得る。
【００４９】
投与の好適な経路のいずれも、哺乳動物、特にヒトに、本発明の化合物の有効用量を提供するために採用してもよい。例えば、経口、経直腸、局所、非経口、経眼、経肺、経鼻などを採用してもよい。投与形態は、錠剤、トローチ、分散液、懸濁液、溶液、カプセル剤、クリーム、軟膏、エアロゾルなどを含む。好ましくは、本発明の化合物は経口投与される。
【００５０】
採用された活性成分の有効投与量は、採用された特定の化合物、投与の方式、処置される状態および処置される状態の重篤度に応じて変動し得る。かかる投与量は、当業者によって容易に確かめられ得る。
【００５１】
本発明の化合物が適応されるがん、炎症または他の増殖性の疾患を処置または予防する際、本発明の化合物が、好ましくは１日単回用量として与えらえる、体重のキログラム当たり約０．０１ミリグラムから約１００ミリグラムまでの１日投与量で投与される場合に、一般的に満足な結果が得られる。最も大きな哺乳動物において、合計の１日投与量は、約０．１ミリグラムから約１０００ミリグラムまで、好ましくは約０．２ミリグラムから約５０ミリグラムまでである。７０ｋｇの成人の場合、合計の１日用量は、一般的に、約０．２ミリグラムから約２００ミリグラムまでであろう。この投薬計画は、最適な治療反応を与えるように調整してもよい。
【００５２】
本発明はまた、以下の
ａ）本発明に従う化合物、または、その立体異性体もしくは互変異性体、または、薬学的に許容し得る前記それぞれの塩、あるいは、あらゆる比でのそれらの混合物の有効量、ならびに、
ｂ）さらなる医薬活性成分の有効量
の別個のパックからなるセット（キット）にも関する。
セットは、好適な、箱等の容器、個々の瓶、バッグまたはアンプルを含む。
例として、セットは、別個のアンプルを含んでもよく、それぞれは、溶解されるか、または凍結乾燥された形態で、本発明に従う化合物の有効量と、さらなる医薬活性成分の有効量とを含む。
【００５３】
実験セクション
本願中に登場し得るいくつか略記は以下のとおりである：
略記
【表１−１】
2014520767.tif 000005
【表１−２】
2014520767.tif 000006
【００５４】
本発明の化合物は、以下のスキームおよび例の手順に従い、適切な材料を使用して、調製することができ、さらに以下の具体的な例によって裏付けられる。
さらに、当該技術分野における通常の技術と併せて、本明細書に記載の手順を利用することにより、本明細書にクレームされる本発明の追加の化合物は容易に調製することができる。しかしながら、例において実証された化合物が、本発明と考えられる１つの属しか形成しないとの解釈はなされるものではない。例はさらに、本発明の化合物の調製について詳細に実証する。当業者は、以下の調製手順の条件および過程における知られている変動が、これらの化合物を調製するために使用され得ることは、容易に理解する。
【００５５】
本化合物は、一般的に、薬学的に許容し得るそれらの塩、例えば先に記載したもの等の形態で単離される。単離された塩に対応するアミン遊離塩基は、好適な塩基、例えば水性炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウムおよび水酸化カリウム等との中和、有機溶媒中へ放出されたアミン遊離塩基の抽出、続く蒸発によって生成され得るこのようにして単離されたアミン遊離塩基は、有機溶媒中への溶解、続く適切な酸の添加、その後の蒸発、沈殿または結晶化によって、他の薬学的に許容し得る塩にさらに変換することができる。
【００５６】
本発明は、これらに限定されないが、以下のスキームおよび例に記載の具体的な態様を参照して実証されるだろう。スキーム中に別段の指示がない限り、可変のものは、先に記載したような意味と同じ意味を有する。特別の定めのない限り、全ての出発材料は、商業ベースの供給者から得られるものであり、さらなる精製をせずに使用する。特別の定めのない限り、全ての温度は℃で表され、全ての反応は室温で行われる。化合物は、シリカクロマトグラフィまたは分取ＨＰＬＣのいずれかで精製した。
【００５７】
基本合成手順
本発明はまた、以下に記載のスキームおよび実施例に従って、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）または（Ｖ）ならびに下位式１〜１６の化合物を製造するための方法にも関する。
スキーム１
【化３】
2014520767.tif 000007
【００５８】
基本スキーム１に従い、本発明は、式（Ｉ）の化合物の製造のための方法に関し、式（Ｘ）
【化４】
2014520767.tif 000008
に従う置換されたアザ複素環を、式（ＩＸ）
【化５】
2014520767.tif 000009
に従うアリールアミンと反応させることによって、式（ＶＩＩＩ）
【化６】
2014520767.tif 000010
に従う中間体が生じ、次にこれを式（ＶＩＩ）
【化７】
2014520767.tif 000011
に従うボロン酸またはボロン酸エステルで置換されたピリジンと反応させることによって、式（Ｉ）に従う生成物が生じる、
式中、ボロン酸の酸素原子と繋がったＲが、Ｈ、ＬＡ（先に記載したとおり、メチルまたはイソプロピル等）、または１，１，２，２−テトラメチルエチル（ボロン酸ピナコールエステルを生じる）等のアルキル鎖であり、他の全ての置換基は、式（Ｉ）で定義したような意味を有する。
【００５９】
スキーム２は、本発明に従う、アミドで置換されたアザ複素環化合物の合成についての基本例を示す：
【化８】
2014520767.tif 000012
【００６０】
メチル２，６−ジクロロピリミジン−４−カルボキシラート１を、メタノールおよびトリエチルアミンの中、−２０℃から０℃まで、ベンジルアミンと、中間体３まで反応させる。３をその後、マイクロ波およびパラジウム触媒の条件下でボロン酸４と結合させ、エステル５が得られる。メタノール／水中に水酸化リチウムを加え、遊離酸６が得られ、これを最後にジクロロメタン中のアミン７と結合させ、式（Ｉ）に従うアミド８が得られる。
【００６１】
スキーム３は、本発明に従うアミノで置換されたアザ複素環化合物の合成のための基本例を示す：
【化９】
2014520767.tif 000013
【００６２】
ピリミジン１をエタノール中に溶解し、トリエチルアミンを加える。−２０℃で、ベンジルアミン２を加え、反応を、１２ｈにわたり０℃まで加温し、約５０％の収率で所望の中間体３が得られる。
ＤＭＦ／Ｈ２Ｏの１：１混合物中の３当量のＮａ２ＣＯ３、触媒量のテトラキストリフェニルホスフィンと、ボロン酸５（０．５ｅｑｕｉｖ）との、４０℃、１２ｈのスズキ反応により、対称的に２つが結合した微量の副生成物と５の異性体しか得られない。５は、クロマトグラフィにより未反応の出発材料からも分離することができる。６〜７と５との反応は、様々な条件下で行うことができ、そのままで、もしくはＤＭＦのような溶媒中、最高１２０℃まで反応物を単に加熱するか、または、トルエンのような溶媒中でのパラジウム触媒のいずれかで行える。
【００６３】
分析手法
化合物番号１〜５５および１４８〜２７３を全て精製し、以下の方法を使用して特徴付けた。
ＬＣＭＳ
方法：Ａ−水中０．１％ＴＦＡ、Ｂ−ＡＣＮ中０．１％ＴＦＡ；流速：２ｍｌ／ｍｉｎ。
カラム：XBridge C8（５０×４．６ｍｍ、３．５μ）
ＨＰＬＣ
方法：Ａ−水中０．１％ＴＦＡ、Ｂ−ＡＣＮ中０．１％ＴＦＡ；流速：２ｍｌ／ｍｉｎ
カラム：XBridge C8（５０×４．６ｍｍ、３．５μ）
【００６４】
化合物番号７７〜１２５、１２７〜１３７および１３９〜１４５を、以下の方法を使用して特徴付けた：
カラム：Xterra ２．１×３０  ３．５ｕｍ
フロー：４００ｕＬ／ｍｉｎ
温度：室温
溶媒Ａ：水＋０．１％ＴＦＡ
溶媒Ｂ：アセトニトリル＋０．１％ＴＦＡ
勾配：３．２分間Ｂを１５〜９５％、１．４分間９５％で保持
ランタイム：７分間
波長：２５４ｎｍ
質量範囲：１００〜９００ダルトン
【００６５】
化合物番号１２６を、以下の方法を使用して特徴付けた：
カラム：Xbridge C8、４．６×５０ｍｍ  ５ｕｍ
移動相Ａ：水＋０．１％ＴＦＡ
移動相Ｂ：ＡＣＮ＋０．１％ＴＦＡ
勾配：８分間Ｂを２〜１００％
フロー：２ｍＬ／ｍｉｎ
波長：２５４ｎｍ
質量走査：１００〜９００Ｄａ
【００６６】
化合物番号１３８、１４６および１４７を、以下の方法を使用して特徴付けた：
カラム：Xbridge C18、４．６×５０ｍｍ  ５ｕｍ
移動相Ａ：水＋０．１％ＴＦＡ
移動相Ｂ：ＡＣＮ＋０．１％ＴＦＡ
勾配：３．５分間Ｂを５〜９５％
フロー：０．８ｍＬ／ｍｉｎ
波長：２５４ｎｍ
質量走査：１００〜９００Ｄａ
【実施例】
【００６７】
例
下に示す実施例は、本発明の特定の態様を実証することを目的としており、明細書またはクレームの範囲を限定することを目的としては決してない。
化学合成
このセクションは、式（Ｉ）に従う多数の例示化合物およびそれらの合成中間体について実験の詳細を提供するものである。
【００６８】
Ｒ２がＨであるアザ複素環化合物の合成中間体：
基本プロトコール：
【化１０】
2014520767.tif 000014
エタノール（２０ｖｏｌ）中の２，４−ジクロロピリミジン（１ｅｑ）の懸濁液を−２０℃まで冷却した。この懸濁液に、ベンジルアミン（０．９ｅｑ）およびトリエチルアミン（１．５ｅｑ）を加えた。反応混合物を、同じ温度で１ｈｒ後、室温で４ｈｒ撹拌した。エタノールを真空下で除去した。残渣を、カラムクロマトグラフィで精製し、当該化合物を得た。
【００６９】
（２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−（２，３−ジフルオロ−４−メトキシ−ベンジル）−アミン
【化１１】
2014520767.tif 000015
収率：４９．７２％
ＴＬＣ：石油エーテル／酢酸エチル（７／３）：Ｒｆ：０．４
ＬＣＭＳ：Mass found (+MS, 286)
方法：Ａ−水中０．１％ＴＦＡ、Ｂ−ＡＣＮ中０．１％ＴＦＡ；流速：２ｍｌ／ｍｉｎ。
カラム：XBridge C8（５０×４．６ｍｍ、３．５μ）
Ｒｔ（ｍｉｎ）：３．５６面積％：９９．０３（ｍａｘで）、９９．４５（２５４ｎｍで）。
ＨＰＬＣ：＞９９％
方法：Ａ−水中０．１％ＴＦＡ、Ｂ−ＡＣＮ中０．１％ＴＦＡ；流速：２ｍｌ／ｍｉｎ。
カラム：XBridge C8（５０×４．６ｍｍ、３．５μ）
Ｒｔ（ｍｉｎ）：３．５８面積％：９９．５８（ｍａｘで）、９９．８３（２５４ｎｍで）。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6):  δ 8.36 (brs, 1H), 8.25-7.93 (m, 1H), 7.15-7.11 (m, 1H), 7.02-6.97 (m, 1H), 6.50 (d, J = 5.96 Hz, 1H), 4.48-4.41 (m, 2H), 3.84 (s, 3H).
【００７０】
（２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンジル］−アミン
【化１２】
2014520767.tif 000016
収率：５４．１４％
ＴＬＣ：石油エーテル／酢酸エチル（７／３）：Ｒｆ：０．３
ＬＣＭＳ：Mass found (+MS, 330)
方法：Ａ−水中０．１％ＴＦＡ、Ｂ−ＡＣＮ中０．１％ＴＦＡ；流速：２ｍｌ／ｍｉｎ。
カラム：XBridge C8（５０×４．６ｍｍ、３．５μ）
Ｒｔ（ｍｉｎ）：４．６３面積％：９８．７３（ｍａｘで）、９８．１０（２５４ｎｍで）。
ＨＰＬＣ：＞９８％
方法：Ａ−水中０．１％ＴＦＡ、Ｂ−ＡＣＮ中０．１％ＴＦＡ；流速：２ｍｌ／ｍｉｎ
カラム：XBridge C8（５０×４．６ｍｍ、３．５μ）
Ｒｔ（ｍｉｎ）：４．５５面積％：９８．４２（ｍａｘで）、９８．０４（２５４ｎｍで）。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6):  δ 8.49-8.35 (m, 1H), 8.05-7.91 (m, 1H), 7.34-7.30 (m, 2H), 7.24-7.18 (m, 2H), 7.06-7.00 (m, 2H), 6.96 (d, J = 8.52 Hz, 2H), 6.49 (d, J = 5.84 Hz, 1H), 4.47-4.45 (m, 2H).
【００７１】
（４−クロロ−２−フルオロ−ベンジル）−（２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−アミン
【化１３】
2014520767.tif 000017
収率：４３．６０％
ＴＬＣ：石油エーテル／酢酸エチル（７／３）：Ｒｆ：０．４
ＬＣＭＳ：Mass found (+MS, 272)
方法：Ａ−水中０．１％ＴＦＡ、Ｂ−ＡＣＮ中０．１％ＴＦＡ；流速：２ｍｌ／ｍｉｎ。
カラム：XBridge C8（５０×４．６ｍｍ、３．５μ）
Ｒｔ（ｍｉｎ）：３．９３面積％：９８．２０（ｍａｘで）、９９．０１（２５４ｎｍで）。
ＨＰＬＣ：＞９９％
方法：Ａ−水中０．１％ＴＦＡ、Ｂ−ＡＣＮ中０．１％ＴＦＡ；流速：２ｍｌ／ｍｉｎ
カラム：XBridge C8（５０×４．６ｍｍ、３．５μ）
Ｒｔ（ｍｉｎ）：３．８１面積％：９９．３０（ｍａｘで）、９９．２５（２５４ｎｍで）。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6):  δ 8.39 (t, J = 5.36 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 5.56 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 10.04, 2.04 Hz, 1H), 7.40-7.36 (m, 1H), 7.27 (dd, J = 8.28, 1.88 Hz, 1H), 6.52 (d, J = 5.80 Hz, 1H), 4.50 (d, J = 4.88 Hz, 2H).
【００７２】
（２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−（２，２−ジメチル２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−７−イルメチル）−アミン
【化１４】
2014520767.tif 000018
収率：５４．６４％
ＴＬＣ：石油エーテル／酢酸エチル（７／３）：Ｒｆ：０．３
ＬＣＭＳ：Mass found (+MS, 290)
方法：Ａ−水中０．１％ＴＦＡ、Ｂ−ＡＣＮ中０．１％ＴＦＡ；流速：２ｍｌ／ｍｉｎ。
カラム：XBridge C8（５０×４．６ｍｍ、３．５μ）
Ｒｔ（ｍｉｎ）：４．００面積％：９８．０５（ｍａｘで）、９９．４３（２５４ｎｍで）。
ＨＰＬＣ：＞９９％
方法：Ａ−水中０．１％ＴＦＡ、Ｂ−ＡＣＮ中０．１％ＴＦＡ；流速：２ｍｌ／ｍｉｎ
カラム：XBridge C8（５０×４．６ｍｍ、３．５μ）
Ｒｔ（ｍｉｎ）：４．００面積％：９９．６１（ｍａｘで）、９９．６３（２５４ｎｍで）。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6):  δ 8.35-8.20 (m, 1H), 8.00-7.90 (m, 1H), 7.08 (d, J = 7.20 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 7.40 Hz, 1H), 6.76 (t, J = 7.48 Hz, 1H), 6.52-6.42 (m, 1H), 4.36-4.21 (m, 2H), 3.00 (s, 2H), 1.41 (s, 6H).
【００７３】
（２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−［３−（ピラジン−２−イルオキシ）−ベンジル］−アミン
【化１５】
2014520767.tif 000019
収率：３８．０２％
ＴＬＣ：ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ（９．５／０．５）：Ｒｆ：０．５
ＬＣＭＳ：Mass found (+MS, 314)
方法：Ａ−水中０．１％ＴＦＡ、Ｂ−ＡＣＮ中０．１％ＴＦＡ；流速：２ｍｌ／ｍｉｎ。
カラム：XBridge C8（５０×４．６ｍｍ、３．５μ）
Ｒｔ（ｍｉｎ）：３．１９面積％：９６．８６（ｍａｘで）、９８．７８（２５４ｎｍで）。
ＨＰＬＣ：＞９６％
方法：Ａ−水中０．１％ＴＦＡ、Ｂ−ＡＣＮ中０．１％ＴＦＡ；流速：２ｍｌ／ｍｉｎ
カラム：XBridge C8（５０×４．６ｍｍ、３．５μ）
Ｒｔ（ｍｉｎ）：３．０５面積％：９６．５４（ｍａｘで）、９８．２６（２５４ｎｍで）。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6):  δ 8.53 (d, J = 1.28 Hz, 1H), 8.40-8.39 (m, 1H), 8.37 (d, J = 2.64 Hz, 1H), 8.19-8.18 (m, 1H), 8.00-7.92 (m, 1H), 7.41 (t, J = 7.88 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 7.76 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.11-7.09 (m, 1H), 6.51 (d, J = 5.72 Hz, 1H), 4.53-4.52 (m, 2H).
【００７４】
（２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−（４−モルホリン−４−イル−ベンジル）−アミン
【化１６】
2014520767.tif 000020
収率：３２．５８％
ＴＬＣ：石油エーテル／酢酸エチル（５／５）：Ｒｆ：０．４
ＬＣＭＳ：Mass found (+MS, 305)
方法：Ａ−水中０．１％ＴＦＡ、Ｂ−ＡＣＮ中０．１％ＴＦＡ；流速：２ｍｌ／ｍｉｎ。
カラム：XBridge C8（５０×４．６ｍｍ、３．５μ）
Ｒｔ（ｍｉｎ）：２．１５面積％：９６．８７（ｍａｘで）、９８．７４（２５４ｎｍで）。
ＨＰＬＣ：＞９９％
方法：Ａ−水中０．１％ＴＦＡ、Ｂ−ＡＣＮ中０．１％ＴＦＡ；流速：２ｍｌ／ｍｉｎ
カラム：XBridge C8（５０×４．６ｍｍ、３．５μ）
Ｒｔ（ｍｉｎ）：２．１５面積％：９９．８７（ｍａｘで）、９９．６２（２５４ｎｍで）。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6):  δ 8.42-8.25 (m, 1H), 7.99-7.88 (m, 1H), 7.18 (d, J = 8.56 Hz, 2H), 6.90 (d, J = 8.52 Hz, 2H), 6.47 (d, J = 5.64 Hz, 1H), 4.38-4.30 (m, 2H), 2.71 (t, J = 4.84 Hz, 4H), 3.05 (t, J = 4.76 Hz, 4H).
【００７５】
（２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−（３−ピラゾール−１−イル−ベンジル）−アミン
【化１７】
2014520767.tif 000021
収率：５１．４７％
ＴＬＣ：ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ（９．５／０．５）：Ｒｆ：０．５
ＬＣＭＳ：Mass found (+MS, 286)
方法：Ａ−水中０．１％ＴＦＡ、Ｂ−ＡＣＮ中０．１％ＴＦＡ；流速：２ｍｌ／ｍｉｎ。
カラム：XBridge C8（５０×４．６ｍｍ、３．５μ）
Ｒｔ（ｍｉｎ）：３．２４面積％：９９．７２（ｍａｘで）、９９．７９（２５４ｎｍで）。
ＨＰＬＣ：＞９８％
方法：Ａ−水中０．１％ＴＦＡ、Ｂ−ＡＣＮ中０．１％ＴＦＡ；流速：２ｍｌ／ｍｉｎ
カラム：XBridge C8（５０×４．６ｍｍ、３．５μ）
Ｒｔ（ｍｉｎ）：３．１４面積％：９８．１５（ｍａｘで）、９９．５７（２５４ｎｍで）。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6):  δ 8.48-8.44 (m, 2H), 7.94 (d, J = 5.72 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.73-7.71 (m, 2H), 7.45 (t, J = 7.92 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 7.56 Hz, 1H), 6.54-6.53 (m, 2H), 4.58-4.46 (m, 2H).
【００７６】
（２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ダイオキシン−６−イルメチル）−アミン
【化１８】
2014520767.tif 000022
収率：５６．８１％
ＴＬＣ：石油エーテル／酢酸エチル（６／４）：Ｒｆ：０．３
ＬＣＭＳ：Mass found (+MS, 278)
方法：Ａ−水中０．１％ＴＦＡ、Ｂ−ＡＣＮ中０．１％ＴＦＡ；流速：２ｍｌ／ｍｉｎ。
カラム：XBridge C8（５０×４．６ｍｍ、３．５μ）
Ｒｔ（ｍｉｎ）：３．１２面積％：９７．８６（ｍａｘで）、９８．１６（２５４ｎｍで）。
ＨＰＬＣ：＞９８％
方法：Ａ−水中０．１％ＴＦＡ、Ｂ−ＡＣＮ中０．１％ＴＦＡ；流速：２ｍｌ／ｍｉｎ
カラム：XBridge C8（５０×４．６ｍｍ、３．５μ）
Ｒｔ（ｍｉｎ）：３．０４面積％：９８．９５（ｍａｘで）、９８．２１（２５４ｎｍで）。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 8.43-8.27 (m, 1H), 7.95-7.89 (m, 1H), 6.81-6.75 (m, 3H), 6.47 (d, J = 5.84 Hz, 1H), 4.35 (d, J = 5.36 Hz, 2H), 4.20 (s, 4H).
【００７７】
（２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−シクロプロピルメチルアミン
【化１９】
2014520767.tif 000023
収率：３３．５２％
ＴＬＣ：石油エーテル／酢酸エチル（７／３）：Ｒｆ：０．４
ＬＣＭＳ：Mass found (+MS, 184.0)
方法：Ａ−水中０．１％ＴＦＡ、Ｂ−ＡＣＮ中０．１％ＴＦＡ；流速：２ｍｌ／ｍｉｎ。
カラム：XBridge C8（５０×４．６ｍｍ、３．５μ）
Ｒｔ（ｍｉｎ）：２．２８面積％：９９．０２（ｍａｘで）、９９．３２（２５４ｎｍで）。
ＨＰＬＣ：＞９９％
方法：Ａ−水中０．１％ＴＦＡ、Ｂ−ＡＣＮ中０．１％ＴＦＡ；流速：２ｍｌ／ｍｉｎ
カラム：XBridge C8（５０×４．６ｍｍ、３．５μ）
Ｒｔ（ｍｉｎ）：２．２７面積％：９９．３３（ｍａｘで）、９９．０７（２５４ｎｍで）。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 8.02 (brs, 1H), 7.86 (d, J = 5.76 Hz, 1H), 6.44 (d, J = 5.84 Hz, 1H), 3.14-3.11 (m, 2H), 1.04-0.96 (m, 1H), 0.47-0.43 (m, 2H), 0.23-0.19 (m, 2H).
【００７８】
（２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−シクロヘキシルメチルアミン
【化２０】
2014520767.tif 000024
収率：４０．６４％
ＴＬＣ：石油エーテル／酢酸エチル（６／４）：Ｒｆ：０．５
ＬＣＭＳ：Mass found (+MS, 226.2)
方法：Ａ−水中０．１％ＴＦＡ、Ｂ−ＡＣＮ中０．１％ＴＦＡ；流速：２ｍｌ／ｍｉｎ。
カラム：XBridge C8（５０×４．６ｍｍ、３．５μ）
Ｒｔ（ｍｉｎ）：３．７５面積％：９９．５６（ｍａｘで）、９９．８０（２５４ｎｍで）。
ＨＰＬＣ：＞９９％
方法：Ａ−水中０．１％ＴＦＡ、Ｂ−ＡＣＮ中０．１％ＴＦＡ；流速：２ｍｌ／ｍｉｎ
カラム：XBridge C8（５０×４．６ｍｍ、３．５μ）
Ｒｔ（ｍｉｎ）：２．２８面積％：９９．１３（ｍａｘで）、９９．０６（２５４ｎｍで）。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 7.87-7.83 (m, 2H), 6.43 (d, J = 5.92 Hz, 1H), 3.11 (t, J = 6.20, 2H), 1.71-1.59 (m, 5H), 1.22-1.15 (m, 4H), 0.92-0.86 (m, 2H).
【００７９】
ベンジル−（２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−アミン
【化２１】
2014520767.tif 000025
収率：４０．８５％
ＴＬＣ：石油エーテル／酢酸エチル（６／４）：Ｒｆ：０．５
ＬＣＭＳ：Mass found (+MS, 220)
方法：Ａ−水中０．１％ＴＦＡ、Ｂ−ＡＣＮ中０．１％ＴＦＡ；流速：２ｍｌ／ｍｉｎ。
カラム：XBridge C8（５０×４．６ｍｍ、３．５μ）
Ｒｔ（ｍｉｎ）：３．１４面積％：９９．７５（ｍａｘで）、９９．５０（２５４ｎｍで）。
ＨＰＬＣ：＞９９％
方法：Ａ−水中０．１％ＴＦＡ、Ｂ−ＡＣＮ中０．１％ＴＦＡ；流速：２ｍｌ／ｍｉｎ
カラム：XBridge C8（５０×４．６ｍｍ、３．５μ）
Ｒｔ（ｍｉｎ）：３．１３面積％：９９．８１（ｍａｘで）、９９．３９（２５４ｎｍで）。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 8.37 (s, 1H), 7.92 (d, J = 5.60 Hz, 1H), 7.36-7.24 (m, 5H), 6.51 (d, J = 5.64 Hz, 1H), 4.49 (d, J = 5.16 Hz, 2H).
【００８０】
（２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−（２−フルオロ−ベンジル）−アミン
【化２２】
2014520767.tif 000026
収率：４５．８２％
ＴＬＣ：石油エーテル／酢酸エチル（６／４）：Ｒｆ：０．５
ＬＣＭＳ：Mass found (+MS, 238)
方法：Ａ−水中０．１％ＴＦＡ、Ｂ−ＡＣＮ中０．１％ＴＦＡ；流速：２ｍｌ／ｍｉｎ。
カラム：XBridge C8（５０×４．６ｍｍ、３．５μ）
Ｒｔ（ｍｉｎ）：３．３２面積％：９８．６５（ｍａｘで）、９９．１０（２５４ｎｍで）。
ＨＰＬＣ：＞９９％
方法：Ａ−水中０．１％ＴＦＡ、Ｂ−ＡＣＮ中０．１％ＴＦＡ；流速：２ｍｌ／ｍｉｎ
カラム：XBridge C8（５０×４．６ｍｍ、３．５μ）
Ｒｔ（ｍｉｎ）：３．３６面積％：９９．２５（ｍａｘで）、９９．０８（２５４ｎｍで）。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 8.37 (brs, 1H), 7.93 (d, J = 5.76 Hz, 1H), 7.39-7.31 (m, 2H), 7.22-7.16 (m, 2H), 6.52 (d, J = 5.64 Hz, 1H), 4.52 (d, J = 5.20 Hz, 2H).
【００８１】
（２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−（４−フルオロ−ベンジル）−アミン
【化２３】
2014520767.tif 000027
収率：４２．７２％
ＴＬＣ：石油エーテル／酢酸エチル（６／４）：Ｒｆ：０．５
ＬＣＭＳ：Mass found (+MS, 238.0)
方法：Ａ−水中０．１％ＴＦＡ、Ｂ−ＡＣＮ中０．１％ＴＦＡ；流速：２ｍｌ／ｍｉｎ。
カラム：XBridge C8（５０×４．６ｍｍ、３．５μ）
Ｒｔ（ｍｉｎ）：３．３０面積％：９７．６２（ｍａｘで）、９９．２４（２５４ｎｍで）。
ＨＰＬＣ：＞９９％
方法：Ａ−水中０．１％ＴＦＡ、Ｂ−ＡＣＮ中０．１％ＴＦＡ；流速：２ｍｌ／ｍｉｎ
カラム：XBridge C8（５０×４．６ｍｍ、３．５μ）
Ｒｔ（ｍｉｎ）：３．２４面積％：９９．００（ｍａｘで）、９９．４０（２５４ｎｍで）。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 8.37 (s, 1H), 7.92 (d, J = 5.36 Hz, 1H), 7.37-7.33 (m, 2H), 7.19-7.14 (m, 2H), 6.50 (d, J = 6.16 Hz, 1H), 4.47 (d, J = 5.40 Hz, 2H).
【００８２】
（２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−（２，５−ジフルオロ−ベンジル）−アミン
【化２４】
2014520767.tif 000028
収率：３９．５１％
ＴＬＣ：石油エーテル／酢酸エチル（６／４）：Ｒｆ：０．５
ＬＣＭＳ：Mass found (+MS, 256.0)
方法：Ａ−水中０．１％ＴＦＡ、Ｂ−ＡＣＮ中０．１％ＴＦＡ；流速：２ｍｌ／ｍｉｎ。
カラム：XBridge C8（５０×４．６ｍｍ、３．５μ）
Ｒｔ（ｍｉｎ）：３．４８面積％：９７．５１（ｍａｘで）、９８．９９（２５４ｎｍで）。
ＨＰＬＣ：＞９７％
方法：Ａ−水中０．１％ＴＦＡ、Ｂ−ＡＣＮ中０．１％ＴＦＡ；流速：２ｍｌ／ｍｉｎ
カラム：XBridge C8（５０×４．６ｍｍ、３．５μ）
Ｒｔ（ｍｉｎ）：３．４１面積％：９７．８９（ｍａｘで）、９８．４８（２５４ｎｍで）。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 8.39 (t, J = 5.36 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 5.52 Hz, 1H), 7.30-7.24 (m, 1H), 7.20-7.15 (m, 2H), 6.53 (d, J = 5.92 Hz, 1H), 4.51 (d, J = 4.96 Hz, 2H).
【００８３】
Ｒ２がＨであるアザ複素環化合物の例：
基本プロトコール：
スターラーバーを有する１０ｍｌのマイクロ波バイアルに、クロロ−ピリジン中間体（１ｅｑｕｉｖ）、それぞれのボロン酸（１．５ｅｑｕｉｖ）、酢酸パラジウム（０．０５ｅｑｕｉｖ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル（０．１５ｅｑｕｉｖ）および炭酸カリウム（５ｅｑｕｉｖ）を加えた。試薬をジオキサン（３ｍｌ）／水（０．５ｍｌ）中に懸濁し、マイクロ波反応器中１２０℃で４５分間処理した。反応物を室温まで冷却し、水（３０ｍｌ）およびＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を水（５０ｍｌ）およびブライン溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィで精製し、最終化合物を得た。いくつかの場合において、分取ＨＰＬＣを、最終化合物を精製するために使用した。
【００８４】
１
（２，３−ジフルオロ−４−メトキシ−ベンジル）−［２−（５−メトキシ−ピリジン−３−イル）−ピリミジン−４−イル］−アミン
【化２５】
2014520767.tif 000029
収率：１６．９８％
ＴＬＣ：石油エーテル／酢酸エチル（４／６）：Ｒｆ：０．４
ＬＣＭＳ：Mass found (+MS, 359)
Ｒｔ（ｍｉｎ）：３．１６面積％：９８．１２（ｍａｘで）、９７．４０（２５４ｎｍで）。
ＨＰＬＣ：＞９７％
Ｒｔ（ｍｉｎ）：３．１７面積％：９７．６８（ｍａｘで）、９７．１７（２５４ｎｍで）。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6):  δ 9.03 (d, J=1.6 Hz, 1H), 8.36 (d, J = 2.92 Hz, 1H), 8.25-8.19 (m, 1H), 8.15-8.10 (m, 1H), 8.08-8.07 (m, 1H), 7.19 (t, J = 7.76 Hz, 1H), 7.00-6.95 (m, 1H), 6.52 (d, J = 5.88 Hz, 1H), 4.63 (brs, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.82 (s, 3H).
【００８５】
２
［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンジル］−［２−（５−メトキシ−ピリジン−３−イル）−ピリミジン−４−イル］−アミン
【化２６】
2014520767.tif 000030
収率：２５．０４％
ＴＬＣ：石油エーテル／酢酸エチル（４／６）：Ｒｆ：０．３
ＬＣＭＳ：Mass found (+MS, 403.3)
Ｒｔ（ｍｉｎ）：３．９８面積％：９７．０５（ｍａｘで）、９７．６２（２５４ｎｍで）。
ＨＰＬＣ：＞９７％
Ｒｔ（ｍｉｎ）：３．９９面積％：９７．２９（ｍａｘで）、９７．３５（２５４ｎｍで）。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6):  δ 9.02 (s, 1H), 8.36 (d, J = 2.84 Hz, 1H), 8.19-8.18 (m, 1H), 8.10 (t, J = 5.84 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.39 (d, J = 8.32 Hz, 2H), 7.19 (t, J = 8.72 Hz, 2H), 7.03-6.99 (m, 2H), 6.95 (d, J = 8.48 Hz, 2H), 6.51 (d, J = 5.00 Hz, 1H), 4.62 (brs, 2H), 3.87 (s, 3H).
【００８６】
３
［２−（５−メトキシ−ピリジン−３−イル）−ピリミジン−４−イル］−［３−（ピラジン−２−イルオキシ）−ベンジル］−アミン
【化２７】
2014520767.tif 000031
収率：２４．４１％
ＴＬＣ：ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ（９／１）：Ｒｆ：０．４
ＬＣＭＳ：Mass found (+MS, 387.3)
Ｒｔ（ｍｉｎ）：２．７９面積％：９４．４４（ｍａｘで）、９６．００（２５４ｎｍで）。
ＨＰＬＣ：＞９４％
Ｒｔ（ｍｉｎ）：２．７８面積％：９４．８９（ｍａｘで）、９５．３５（２５４ｎｍで）。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6):  δ 9.00 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.33 (s, 2H), 8.17-8.12 (m, 3H), 8.03 (s, 1H), 7.40 (t, J = 7.84 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 7.56 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.07 (d, J = 7.96 Hz, 1H), 6.52 (d, J = 4.68 Hz, 1H), 4.67 (brs, 2H), 3.85 (s, 3H).
【００８７】
４
［２−（５−メトキシ−ピリジン−３−イル）−ピリミジン−４−イル］−（４−モルホリン−４−イル−ベンジル）−アミン
【化２８】
2014520767.tif 000032
収率：２３．１３％
ＴＬＣ：ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ（９．５／０．５）：Ｒｆ：０．４
ＬＣＭＳ：Mass found (+MS, 378)
Ｒｔ（ｍｉｎ）：２．２０面積％：９７．４７（ｍａｘで）、９５．９１（２５４ｎｍで）。
ＨＰＬＣ：＞９４％
Ｒｔ（ｍｉｎ）：２．２１面積％：９７．３２（ｍａｘで）、９４．９３（２５４ｎｍで）。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6):  δ 9.03 (s, 1H), 8.36 (d, J = 2.92 Hz, 1H), 8.16 (brs, 1H), 8.08-8.07 (m, 1H), 8.05-7.96 (m, 1H), 7.25 (d, J = 8.40 Hz, 2H), 6.90 (d, J = 8.72 Hz, 2H), 6.48 (d, J = 5.08 Hz, 1H), 4.54 (brs, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.70 (t, J = 4.92 Hz, 4H), 3.04 (t, J = 4.80 Hz, 4H).
【００８８】
５
［２−（５−メトキシ−ピリジン−３−イル）−ピリミジン−４−イル］−（３−ピラゾール−１−イル−ベンジル）−アミン
【化２９】
2014520767.tif 000033
収率：９．４５％
ＴＬＣ：ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ（９／１）：Ｒｆ：０．４
ＬＣＭＳ：Mass found (+MS, 359.3)
Ｒｔ（ｍｉｎ）：２．８６面積％：９３．６９（ｍａｘで）、９３．０１（２５４ｎｍで）。
ＨＰＬＣ：＞９２％
Ｒｔ（ｍｉｎ）：２．８６面積％：９３．２９（ｍａｘで）、９２．９１（２５４ｎｍで）。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6):  δ 9.01 (d, J=1.36 Hz, 1H), 8.45 (d, J = 2.40 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 2.72 Hz, 1H), 8.22-8.19 (m, 2H), 8.04 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.71-7.68 (m, 2H), 7.44 (t, J = 7.88 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 7.60 Hz, 1H), 6.55-6.52 (m, 2H), 4.71 (brs, 2H), 3.83 (s, 3H).
【００８９】
６
（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ダイオキシン−６−イルメチル）−［２−（５−メトキシ−ピリジン−３−イル）−ピリミジン−４−イル］−アミン
【化３０】
2014520767.tif 000034
収率：１３．１４％
ＴＬＣ：石油エーテル／酢酸エチル（４／６）：Ｒｆ：０．３
ＬＣＭＳ：Mass found (+MS, 351)
Ｒｔ（ｍｉｎ）：２．８０面積％：９７．７４（ｍａｘで）、９５．８７（２５４ｎｍで）。
ＨＰＬＣ：＞９４％
Ｒｔ（ｍｉｎ）：２．８３面積％：９４．７２（ｍａｘで）、９６．８３（２５４ｎｍで）。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6):  δ 9.03 (s, 1H), 8.36 (d, J = 2.84 Hz, 1H), 8.17 (brs, 1H), 8.07-8.02 (m, 2H), 6.88-6.78 (m, 3H), 6.49 (d, J = 4.72 Hz, 1H), 4.51 (brs, 2H), 4.18 (s, 4H), 3.89 (s, 3H).
【００９０】
７
［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンジル］−［２−（５−フルオロ−ピリジン−３−イル）−ピリミジン−４−イル］−アミン
【化３１】
2014520767.tif 000035
収率：２３．０６％
ＴＬＣ：石油エーテル／酢酸エチル（４／６）：Ｒｆ：０．４
ＬＣＭＳ：Mass found (+MS, 391)
Ｒｔ（ｍｉｎ）：４．１１面積％：９８．７６（ｍａｘで）、９８．４７（２５４ｎｍで）。
ＨＰＬＣ：＞９７％
Ｒｔ（ｍｉｎ）：４．１２面積％：９８．５０（ｍａｘで）、９７．８１（２５４ｎｍで）。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6):  δ 9.28 (t, J = 1.56 Hz, 1H), 8.67 (d, J = 2.84 Hz, 1H), 8.32 (dd, J = 10.02, 1.64 Hz, 1H), 8.20-8.13 (m, 2H), 7.39 (d, J = 8.48 Hz, 2H), 7.22-7.17 (m, 2H), 7.03-6.99 (m, 2H), 6.98-6.94 (m, 2H), 6.54 (d, J = 5.84 Hz, 1H), 4.64 (brs, 2H).
【００９１】
８
（２，２−ジメチル２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−７−イルメチル）−［２−（５−フルオロ−ピリジン−３−イル）−ピリミジン−４−イル］−アミン
【化３２】
2014520767.tif 000036
収率：１５．７４％
ＴＬＣ：石油エーテル／酢酸エチル（５／５）：Ｒｆ：０．３
ＬＣＭＳ：Mass found (+MS, 351.3)
Ｒｔ（ｍｉｎ）：３．７１面積％：９７．０４（ｍａｘで）、９７．７７（２５４ｎｍで）。
ＨＰＬＣ：＞９６％
Ｒｔ（ｍｉｎ）：３．７０面積％：９６．２７（ｍａｘで）、９８．７８（２５４ｎｍで）。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6):  δ 9.28 (s, 1H), 8.66 (d, J = 2.80 Hz, 1H), 8.31-8.28 (m, 1H), 8.18 (d, J = 5.12 Hz, 1H), 8.05 (t, J = 6.00 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 7.20 Hz, 2H), 6.74 (t, J = 7.44 Hz, 1H), 6.55-6.54 (m, 1H), 4.54 (brs, 2H), 3.00 (s, 2H), 1.44 (s, 6H).
【００９２】
９
［２−（５−フルオロ−ピリジン−３−イル）−ピリミジン−４−イル］−［３−（ピラジン−２−イルオキシ）−ベンジル］−アミン
【化３３】
2014520767.tif 000037
収率：１７．７４％
ＴＬＣ：ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ（９／１）：Ｒｆ：０．５
ＬＣＭＳ：Mass found (+MS, 375)
Ｒｔ（ｍｉｎ）：２．８４面積％：９２．７５（ｍａｘで）、９６．５７（２５４ｎｍで）。
ＨＰＬＣ：＞９２％
Ｒｔ（ｍｉｎ）：２．８９面積％：９２．００（ｍａｘで）、９６．１４（２５４ｎｍで）。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6):  δ 9.26 (t, J = 1.52 Hz, 1H), 8.65 (d, J = 2.68 Hz, 1H), 8.50 (d, J=1.08 Hz, 1H), 8.33-8.28 (m, 2H), 8.21-8.19 (m, 2H), 8.11 (s, 1H), 7.40 (t, J = 7.84 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 7.64 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.08 (dd, J = 7.98, 1.68 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 5.80 Hz, 1H), 4.68 (brs, 2H).
【００９３】
１０
［２−（５−フルオロ−ピリジン−３−イル）−ピリミジン−４−イル］−（４−モルホリン−４−イル−ベンジル）−アミン
【化３４】
2014520767.tif 000038
収率：３８．０９％
ＴＬＣ：ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ（９．５／０．５）：Ｒｆ：０．４
ＬＣＭＳ：Mass found (+MS, 366)
Ｒｔ（ｍｉｎ）：２．２６面積％：９６．６０（ｍａｘで）、９８．５８（２５４ｎｍで）。
ＨＰＬＣ：＞９８％
Ｒｔ（ｍｉｎ）：２．２６面積％：９８．０２（ｍａｘで）、９８．０３（２５４ｎｍで）。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6):  δ 9.30 (s, 1H), 8.67 (d, J = 2.88 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 9.72 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 4.88 Hz, 1H), 8.06 (brs, 1H), 7.25 (d, J = 8.40 Hz, 2H), 6.90 (d, J = 8.72 Hz, 2H), 6.52 (d, J = 5.24 Hz, 1H), 4.56 (brs, 2H), 3.70 (t, J = 4.92 Hz, 4H), 3.04 (t, J = 4.84 Hz, 4H).
【００９４】
１１
［２−（５−フルオロ−ピリジン−３−イル）−ピリミジン−４−イル］−（３−ピラゾール−１−イル−ベンジル）−アミン
【化３５】
2014520767.tif 000039
収率：１９．８２％
ＴＬＣ：ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ（９．５／０．５）：Ｒｆ：０．４
ＬＣＭＳ：Mass found (+MS, 347)
Ｒｔ（ｍｉｎ）：２．９６面積％：９８．８８（ｍａｘで）、９９．５３（２５４ｎｍで）。
ＨＰＬＣ：＞９８％
Ｒｔ（ｍｉｎ）：２．９８面積％：９８．６７（ｍａｘで）、９９．６３（２５４ｎｍで）。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6):  δ 9.28 (d, J=1.44 Hz, 1H), 8.65 (d, J = 2.56 Hz, 1H), 8.46 (d, J = 2.44 Hz, 1H), 8.35-8.31 (m, 1H), 8.26-8.21 (m, 2H), 7.92 (s, 1H), 7.71-7.69 (m, 2H), 7.45 (t, J = 7.88 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 7.60 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 5.08 Hz, 1H), 6.53-6.52 (m,  1H), 4.74 (brs, 2H).
【００９５】
１２
（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ダイオキシン−６−イルメチル）−［２−（５−フルオロ−ピリジン−３−イル）−ピリミジン−４−イル］−アミン
【化３６】
2014520767.tif 000040
収率：８．９０％
ＴＬＣ：石油エーテル／酢酸エチル（５／５）：Ｒｆ：０．３
ＬＣＭＳ：Mass found (+MS, 339)
Ｒｔ（ｍｉｎ）：２．９０面積％：９５．４６（ｍａｘで）、９６．８８（２５４ｎｍで）。
ＨＰＬＣ：＞９７％
Ｒｔ（ｍｉｎ）：２．９４面積％：９７．５８（ｍａｘで）、９７．３０（２５４ｎｍで）。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6):  δ 9.29 (s, 1H), 8.67 (d, J = 2.84 Hz, 1H), 8.34-8.31 (m, 1H), 8.19 (brs, 1H), 8.07 (brs, 1H), 6.87-6.78 (m, 3H), 6.52 (d, J = 5.16 Hz, 1H), 4.53 (brs, 2H), 4.18 (s, 4H).
【００９６】
１３
（５−｛４−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンジルアミノ］−ピリミジン−２−イル｝−ピリジン−３−イル）−モルホリン−４−イル−メタノン
【化３７】
2014520767.tif 000041
収率：２１．３４％
ＴＬＣ：ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ（９．５／０．５）：Ｒｆ：０．４
ＬＣＭＳ：Mass found (+MS, 486.3)
Ｒｔ（ｍｉｎ）：３．６３面積％：９７．１２（ｍａｘで）、９７．２４（２５４ｎｍで）。
ＨＰＬＣ：＞９５％
Ｒｔ（ｍｉｎ）：３．７０面積％：９５．９２（ｍａｘで）、９７．１４（２５４ｎｍで）。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6):  δ 9.45 (d, J = 2.00 Hz, 1H), 8.69 (d, J = 2.08 Hz, 1H), 8.54-8.53 (m, 1H), 8.20 (d, J = 4.32 Hz, 1H), 8.13 (t, J = 5.84 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.52 Hz, 2H), 7.22-7.17 (m, 2H), 7.03-7.00 (m, 2H), 6.97-6.94 (m, 2H), 6.53 (d, J = 4.44 Hz, 1H), 4.64 (brs, 2H), 3.65-3.53 (m, 8H).
【００９７】
１４
モルホリン−４−イル−｛５−［４−（４−モルホリン−４−イル−ベンジルアミノ）−ピリミジン−２−イル］−ピリジン−３−イル｝−メタノン
【化３８】
2014520767.tif 000042
収率：４２．４７％
ＴＬＣ：ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ（９／１）：Ｒｆ：０．４
ＬＣＭＳ：Mass found (+MS, 461.2)
Ｒｔ（ｍｉｎ）：２．０２面積％：９９．３３（ｍａｘで）、９９．７８（２５４ｎｍで）。
ＨＰＬＣ：＞９９％
Ｒｔ（ｍｉｎ）：２．００面積％：９９．４８（ｍａｘで）、９９．６０（２５４ｎｍで）。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6):  δ 9.46 (s, 1H), 8.69 (d, J = 2.12 Hz, 1H), 8.54 (t, J = 2.04 Hz, 1H), 8.18 (brs, 1H), 8.04 (brs, 1H), 7.24 (d, J = 8.52 Hz, 2H), 6.90 (d, J = 8.72 Hz, 2H), 6.50 (brs, 1H), 4.56 (brs, 2H), 3.71-3.66 (m, 8H), 3.56-3.51 (m, 2H), 3.40-3.37 (m, 2H), 3.04 (t, J = 4.80 Hz, 4H).
【００９８】
１５
（５−｛４−［（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ダイオキシン−６−イルメチル）−アミノ］−ピリミジン−２−イル｝−ピリジン−３−イル）−モルホリン−４−イル−メタノン
【化３９】
2014520767.tif 000043
収率：３４．１１％
ＴＬＣ：ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ（９．５／０．５）：Ｒｆ：０．４
ＬＣＭＳ：Mass found (+MS, 434)
Ｒｔ（ｍｉｎ）：２．５１面積％：９７．１７（ｍａｘで）、９７．８４（２５４ｎｍで）。
ＨＰＬＣ：＞９６％
Ｒｔ（ｍｉｎ）：２．５３面積％：９６．８３（ｍａｘで）、９７．２７（２５４ｎｍで）。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6):  δ 9.46 (s, 1H), 8.69 (d, J = 2.04 Hz, 1H), 8.54 (t, J = 2.04 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 4.64 Hz, 1H), 8.06 (t, J = 6.12 Hz, 1H), 6.87-6.78 (m, 3H), 6.51 (d, J = 4.96 Hz, 1H), 4.53 (brs, 2H), 4.18 (s, 4H), 3.66-3.54 (m, 8H).
【００９９】
１６
（４−クロロ−２−フルオロ−ベンジル）−［２−（５−メトキシ−ピリジン−３−イル）−ピリミジン−４−イル］−アミン
【化４０】
2014520767.tif 000044
収率：８．７４％
ＴＬＣ：石油エーテル／酢酸エチル（４／６）：Ｒｆ：０．４
ＬＣＭＳ：Mass found (+MS, 345)
Ｒｔ（ｍｉｎ）：３．３６面積％：９４．９７（ｍａｘで）、９６．５６（２５４ｎｍで）。
ＨＰＬＣ：＞９６％
Ｒｔ（ｍｉｎ）：３．３５面積％：９６．８６（ｍａｘで）、９７．０８（２５４ｎｍで）。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6):  δ 8.99 (s, 1H), 8.35 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.20-8.15 (m, 2H), 8.03 (s, 1H), 7.45-7.41 (m, 2H), 7.25 (dd, J = 8.30, 1.76 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 5.48 Hz, 1H), 4.64 (brs, 2H), 3.87 (s, 3H).
【０１００】
１７
（２，２−ジメチル２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−７−イルメチル）−［２−（５−メトキシ−ピリジン−３−イル）−ピリミジン−４−イル］−アミン
【化４１】
2014520767.tif 000045
収率：１３．８１％
ＴＬＣ：石油エーテル／酢酸エチル（４／６）：Ｒｆ：０．３
ＬＣＭＳ：Mass found (+MS, 363.3)
Ｒｔ（ｍｉｎ）：３．５１面積％：９８．３６（ｍａｘで）、９８．５５（２５４ｎｍで）。
ＨＰＬＣ：＞９８％
Ｒｔ（ｍｉｎ）：３．５３面積％：９８．６６（ｍａｘで）、９８．４０（２５４ｎｍで）。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 9.02 (d, J=1.28 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 2.92 Hz, 1H), 8.16 (brs, 1H), 8.06-8.05 (m, 1H), 7.96 (t, J = 5.76 Hz, 1H), 7.07-7.04 (m, 2H), 6.74 (t,  J = 7.48 Hz, 1H), 6.51 (brs, 1H), 4.53 (brs, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.00 (s, 2H), 1.43 (s, 6H).
【０１０１】
１８
［２−（５−クロロ−ピリジン−３−イル）−ピリミジン−４−イル］−（２，２−ジメチル２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−７−イルメチル）−アミン
【化４２】
2014520767.tif 000046
収率：１４．８５％
ＴＬＣ：石油エーテル／酢酸エチル（５／５）：Ｒｆ：０．３
ＬＣＭＳ：Mass found (+MS, 367)
Ｒｔ（ｍｉｎ）：３．８９面積％：９８．１９（ｍａｘで）、９８．９５（２５４ｎｍで）。
ＨＰＬＣ：＞９９％
Ｒｔ（ｍｉｎ）：３．９４面積％：９９．２１（ｍａｘで）、９９．３９（２５４ｎｍで）。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 9.33 (d, J=1.64 Hz, 1H), 8.70 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.18 (brs, 1H), 8.06 (t, J = 5.60 Hz, 1H), 7.05 (d, J=7.44 Hz, 2H), 6.74 (t, J = 7.44 Hz, 1H), 6.55 (brs, 1H), 4.54 (brs, 2H), 3.00 (s, 2H), 1.44 (s, 6H).
【０１０２】
１９
［２−（５−クロロ−ピリジン−３−イル）−ピリミジン−４−イル］−［３−（ピラジン−２−イルオキシ）−ベンジル］−アミン
【化４３】
2014520767.tif 000047
収率：１８．５７％
ＴＬＣ：ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ（９．５／０．５）：Ｒｆ：０．４
ＬＣＭＳ：Mass found (+MS, 391)
Ｒｔ（ｍｉｎ）：３．０８面積％：９４．７５（ｍａｘで）、９５．１６２５４ｎｍで）。
ＨＰＬＣ：＞９２％
Ｒｔ（ｍｉｎ）：３．１０面積％：９２．０７（ｍａｘで）、９２．９３（２５４ｎｍで）。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 9.31 (d, J=1.72 Hz, 1H), 8.69 (d, J=2.24 Hz, 1H), 8.51-8.50 (m, 2H), 8.32 (d, J=2.4 Hz, 1H),8.22-8.19(m, 2H), 8.10 (brs, 1H), 7.41 (t, J = 7.80 Hz, 1H), 7.27 (d, J= 7.96 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.08 (dd, J =7.80, 1.64 Hz, 1H), 6.55 (brs, 1H), 4.67 (brs, 2H).
【０１０３】
２０
［２−（５−クロロ−ピリジン−３−イル）−ピリミジン−４−イル］−（４−モルホリン−４−イル−ベンジル）−アミン
【化４４】
2014520767.tif 000048
収率：４．７１％
ＴＬＣ：ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ（９．５／０．５）：Ｒｆ：０．４
ＬＣＭＳ：Mass found (+MS, 382)
Ｒｔ（ｍｉｎ）：２．５４面積％：９８．２０（ｍａｘで）、９８．９４（２５４ｎｍで）。
ＨＰＬＣ：＞９８％
Ｒｔ（ｍｉｎ）：２．５３面積％：９８．０９（ｍａｘで）、９８．９２（２５４ｎｍで）。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6):  δ 9.34 (s, 1H), 8.71 (d, J = 2.44 Hz, 1H), 8.56-8.55 (m, 1H), 8.17 (brs, 1H), 8.06 (brs, 1H), 7.25 (d, J = 8.40 Hz, 2H), 6.90 (d, J = 8.72 Hz, 2H), 6.52 (brs, 1H), 4.54 (brs, 2H), 3.70 (t, J = 4.72 Hz, 4H), 3.04 (t, J = 4.80 Hz, 4H).
【０１０４】
２１
（２，３−ジフルオロ−４−メトキシ−ベンジル）−［２−（５−フルオロ−ピリジン−３−イル）−ピリミジン−４−イル］−アミン
【化４５】
2014520767.tif 000049
収率：１４．１７％
ＴＬＣ：石油エーテル／酢酸エチル（５／５）：Ｒｆ：０．４
ＬＣＭＳ：Mass found (+MS, 347)
Ｒｔ（ｍｉｎ）：３．３３面積％：９９．６２（ｍａｘで）、９９．６６（２５４ｎｍで）。
ＨＰＬＣ：＞９９％
Ｒｔ（ｍｉｎ）：３．２５面積％：９９．２７（ｍａｘで）、９９．５０（２５４ｎｍで）。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 9.27 (s, 1H), 8.73 (d, J = 2.48 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.37-8.35 (m, 1H), 8.23-8.22 (m, 1H), 7.21-7.19 (m, 1H), 7.01-6.97 (m, 1H), 6.62 (d, J=6.2 Hz, 1H), 4.69 (brs, 2H), 3.82 (s, 3H).
【０１０５】
２２
｛５−［４−（４−クロロ−２−フルオロ−ベンジルアミノ）−ピリミジン−２−イル］−ピリジン−３−イル｝−モルホリン−４−イル−メタノン
【化４６】
2014520767.tif 000050
収率：１１．３４％
ＴＬＣ：ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ（９．５／０．５）：Ｒｆ：０．４
ＬＣＭＳ：Mass found (+MS, 428.0)
Ｒｔ（ｍｉｎ）：３．３７面積％：９５．６１（ｍａｘで）、９５．９２（２５４ｎｍで）。
ＨＰＬＣ：＞９６％
Ｒｔ（ｍｉｎ）：３．０３面積％：９７．５２（ｍａｘで）、９６．６９（２５４ｎｍで）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.43 (d, J = 2.00 Hz, 1H), 8.69 (d, J = 2.00 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.23-8.18 (m, 2H), 7.46-7.41 (m, 2H), 7.26-7.24 (m, 1H), 6.56 (d, J = 5.72 Hz, 1H), 4.66 (brs, 2H), 3.66-3.54 (m, 8H).
【０１０６】
２３
モルホリン−４−イル−（５−｛４−［３−（ピラジン−２−イルオキシ）−ベンジルアミノ］−ピリミジン−２−イル｝−ピリジン−３−イル）−メタノン
【化４７】
2014520767.tif 000051
収率：１４．１５％
ＴＬＣ：ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ（９／１）：Ｒｆ：０．２
ＬＣＭＳ：Mass found (+MS, 470.3)
Ｒｔ（ｍｉｎ）：２．５０面積％：９７．１４（ｍａｘで）、９９．０２（２５４ｎｍで）。
ＨＰＬＣ：＞９７％
Ｒｔ（ｍｉｎ）：２．５５面積％：９７．２１（ｍａｘで）、９８．６６（２５４ｎｍで）。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 9.43 (d, J = 2.00 Hz, 1H), 8.68 (d, J = 2.00 Hz, 1H), 8.52-8.50 (m, 2H), 8.33 (d, J = 2.40 Hz, 1H), 8.21-8.13 (m, 3H), 7.40 (t, J = 8.00 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 7.60 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.08 (dd, J = 7.98, 1.64 Hz, 1H), 6.54 (d, J =  5.84 Hz, 1H), 4.69 (brs, 2H), 3.32-3.65 (m, 6H).
【０１０７】
２４
（２，３−ジフルオロ−４−メトキシ−ベンジル）−［２−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−ピリミジン−４−イル］−アミン
【化４８】
2014520767.tif 000052
収率：１２．０９％
ＴＬＣ：石油エーテル／酢酸エチル（５／５）：Ｒｆ：０．４
ＬＣＭＳ：Mass found (+MS, 397)
Ｒｔ（ｍｉｎ）：３．８７面積％：９０．４２（ｍａｘで）、９７．３６（２５４ｎｍで）。
ＨＰＬＣ：＞９４％
Ｒｔ（ｍｉｎ）：３．８７面積％：９４．１２（ｍａｘで）、９７．５８（２５４ｎｍで）。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 9.67 (d, J = 1.60 Hz, 1H), 9.07 (d, J = 1.48 Hz, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.26-8.22 (m, 2H), 7.20-7.17 (m, 1H), 6.99-6.95 (m, 1H), 6.58 (d, J = 5.96 Hz, 1H), 4.63 (s, 2H),  3.81 (s, 3H) .
【０１０８】
２５
［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンジル］−［２−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−ピリミジン−４−イル］−アミン
【化４９】
2014520767.tif 000053
収率：４２．６２％
ＴＬＣ：石油エーテル／酢酸エチル（５／５）：Ｒｆ：０．４
ＬＣＭＳ：Mass found (+MS, 441.3)
Ｒｔ（ｍｉｎ）：４．６２面積％：９７．７２（ｍａｘで）、９８．９５（２５４ｎｍで）。
ＨＰＬＣ：＞９８％
Ｒｔ（ｍｉｎ）：４．６２面積％：９８．３７（ｍａｘで）、９８．１８（２５４ｎｍで）。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 9.65 (d, J = 1.72 Hz, 1H), 9.07 (d, J = 1.32 Hz, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.26-8.22 (m, 2H), 7.39 (d, J = 8.44 Hz, 2H), 7.21-7.16 (m, 2H), 7.02-6.93 (m, 4H), 6.57 (d, J = 5.48 Hz, 1H), 4.63 (s, 2H).
【０１０９】
２６
（２，２−ジメチル２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−７−イルメチル）−［２−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−ピリミジン−４−イル］−アミン
【化５０】
2014520767.tif 000054
収率：１４．９８％
ＴＬＣ：石油エーテル／酢酸エチル（４／６）：Ｒｆ：０．４
ＬＣＭＳ：Mass found (+MS, 401.2)
Ｒｔ（ｍｉｎ）：４．３４面積％：９８．５０（ｍａｘで）、９９．２１（２５４ｎｍで）。
ＨＰＬＣ：＞９８％
Ｒｔ（ｍｉｎ）：４．３３面積％：９８．９４（ｍａｘで）、９９．１９（２５４ｎｍで）。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 9.66 (d, J = 1.60 Hz, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.21-8.11 (m, 2H), 7.06-7.05 (m, 2H), 6.74 (t, J = 7.36 Hz, 1H), 6.58 (brs, 1H), 4.55 (brs, 2H), 3.00 (s, 2H), 1.43 (s, 6H).
【０１１０】
２７
［３−（ピラジン−２−イルオキシ）−ベンジル］−［２−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−ピリミジン−４−イル］−アミン
【化５１】
2014520767.tif 000055
収率：７．９２％
ＴＬＣ：ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ（９．５／０．５）：Ｒｆ：０．３
ＬＣＭＳ：Mass found (+MS, 425.3)
Ｒｔ（ｍｉｎ）：３．４９面積％：９３．５９（ｍａｘで）、９４．６１（２５４ｎｍで）。
ＨＰＬＣ：＞９５％
Ｒｔ（ｍｉｎ）：３．４５面積％：９７．１６（ｍａｘで）、９５．３５（２５４ｎｍで）。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 9.63 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.37-8.31 (m, 2H), 8.24-8.22 (m, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.40 (t, J = 7.88 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 7.68 Hz, 2H), 7.07 (d, J =7.6 Hz, 1H), 6.59 (d, J = 5.88 Hz 1H), 4.69 (brs, 2H).
【０１１１】
２８
（４−モルホリン−４−イル−ベンジル）−［２−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−ピリミジン−４−イル］−アミン
【化５２】
2014520767.tif 000056
収率：５０．３０％
ＴＬＣ：ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ（９．５／０．５）：Ｒｆ：０．４
ＬＣＭＳ：Mass found (+MS, 416.0)
Ｒｔ（ｍｉｎ）：２．８８面積％：９８．０６（ｍａｘで）、９８．５１（２５４ｎｍで）。
ＨＰＬＣ：＞９９％
Ｒｔ（ｍｉｎ）：２．９１面積％：９９．２１（ｍａｘで）、９９．５２（２５４ｎｍで）。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 9.67 (s, 1H), 9.07 (d, J = 1.20 Hz, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.20-8.13 (m, 2H), 7.25 (d, J = 8.32 Hz, 2H), 6.90 (d, J = 8.80 Hz, 2H), 6.54(d, J = 5.72 Hz, 1H), 4.54 (brs, 2H), 3.70 (t, J = 4.92 Hz, 4H), 3.04 (t, J = 5.08 Hz, 4H).
【０１１２】
２９
（３−ピラゾール−１−イル−ベンジル）−［２−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−ピリミジン−４−イル］−アミン
【化５３】
2014520767.tif 000057
収率：３１．４３％
ＴＬＣ：ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ（９．５／０．５）：Ｒｆ：０．４
ＬＣＭＳ：Mass found (+MS, 397.0)
Ｒｔ（ｍｉｎ）：３．５３面積％：９９．２９（ｍａｘで）、９９．５６（２５４ｎｍで）。
ＨＰＬＣ：＞９９％
Ｒｔ（ｍｉｎ）：３．６１面積％：９９．６９（ｍａｘで）、９９．４４（２５４ｎｍで）。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 9.66 (d, J = 1.60 Hz, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.45 (d, J = 2.40 Hz, 1H), 8.32-8.23 (m, 2H), 7.91 (s, 1H), 7.71-7.68 (m, 2H), 7.44 (t, J = 7.88 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 7.52 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.52-6.51 (m, 1H), 4.73 (brs, 2H).
【０１１３】
３０
（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ダイオキシン−６−イルメチル）−［２−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−ピリミジン−４−イル］−アミン
【化５４】
2014520767.tif 000058
収率：１２．７５％
ＴＬＣ：石油エーテル／酢酸エチル（５／５）：Ｒｆ：０．４
ＬＣＭＳ：Mass found (+MS, 389.0)
Ｒｔ（ｍｉｎ）：３．５０面積％：９８．０３（ｍａｘで）、９８．７０  （２５４ｎｍで）。
ＨＰＬＣ：＞９９％
Ｒｔ（ｍｉｎ）：３．６１面積％：９９．４６（ｍａｘで）、９９．６０  （２５４ｎｍで）。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 9.67 (s, 1H), 9.07 (d, J = 1.36 Hz, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.21-8.14 (m, 2H), 6.87-6.78 (m, 3H), 6.55(d, J = 5.52 Hz, 1H), 4.52 (brs, 2H), 4.18 (s, 4H).
【０１１４】
３１
［２−（５−クロロ−ピリジン−３−イル）−ピリミジン−４−イル］−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンジル］−アミン
【化５５】
2014520767.tif 000059
収率：５．８３％
ＴＬＣ：石油エーテル／酢酸エチル（５／５）：Ｒｆ：０．３
ＬＣＭＳ：Mass found (+MS, 407)
Ｒｔ（ｍｉｎ）：４．３０面積％：９７．５１（ｍａｘで）、９７．４９（２５４ｎｍで）。
ＨＰＬＣ：＞９７％
Ｒｔ（ｍｉｎ）：４．３３面積％：９７．１９（ｍａｘで）、９７．２３（２５４ｎｍで）。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 9.33 (d, J = 1.72 Hz, 1H), 8.71 (d, J = 2.44 Hz, 1H), 8.54-8.53 (m, 1H), 8.20-8.16 (m, 2H), 7.39 (d, J = 8.52 Hz, 2H), 7.22-7.17 (m, 2H), 7.04-6.99 (m, 2H), 6.98-6.94 (m, 2H), 6.54 (d, J = 5.96 Hz, 1H), 4.64 (s, 2H).
【０１１５】
３２
（４−クロロ−２−フルオロ−ベンジル）−［２−（５−クロロ−ピリジン−３−イル）−ピリミジン−４−イル］−アミン
【化５６】
2014520767.tif 000060
収率：３．９７％
ＴＬＣ：石油エーテル／酢酸エチル（５／５）：Ｒｆ：０．３
ＬＣＭＳ：Mass found (+MS, 349)
Ｒｔ（ｍｉｎ）：３．７４面積％：９６．６５（ｍａｘで）、９８．６３（２５４ｎｍで）。
ＨＰＬＣ：＞９８％
Ｒｔ（ｍｉｎ）：３．７６面積％：９８．９２（ｍａｘで）、９８．７６（２５４ｎｍで）。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 9.44 (d, J = 1.76 Hz, 1H), 8.65-8.61 (m, 2H), 8.30 (d, J = 5.88 Hz, 1H), 7.38-7.34 (m, 1H), 7.16-7.12 (m, 2H), 6.35 (d, J = 5.92 Hz, 1H), 5.34 (brs, 1H), 4.72 (brs, 2H).
【０１１６】
３３
（４−クロロ−２−フルオロ−ベンジル）−［２−（５−フルオロ−ピリジン−３−イル）−ピリミジン−４−イル］−アミン
【化５７】
2014520767.tif 000061
収率：４４．５６％
ＴＬＣ：石油エーテル／酢酸エチル（５／５）：Ｒｆ：０．４
ＬＣＭＳ：Mass found (+MS, 333)
Ｒｔ（ｍｉｎ）：３．５２面積％：９３．４６（ｍａｘで）、９３．８０（２５４ｎｍで）。
ＨＰＬＣ：＞９３％
Ｒｔ（ｍｉｎ）：３．４９面積％：９３．７０（ｍａｘで）、９３．８０（２５４ｎｍで）。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 9.26-9.26 (m, 1H), 8.67 (d, J = 2.88 Hz, 1H), 8.33-8.29 (m, 1H), 8.22-8.19 (m, 2H), 7.46-7.42 (m, 2H), 7.25 (dd, J = 8.26, 1.80 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 5.84 Hz, 1H), 4.67 (s, 2H).
【０１１７】
３４
モルホリン−４−イル−｛５−［４−（３−ピラゾール−１−イル−ベンジルアミノ）−ピリミジン−２−イル］−ピリジン−３−イル｝−メタノン
【化５８】
2014520767.tif 000062
収率：１４．７７％
ＴＬＣ：ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ（９／１）：Ｒｆ：０．３
ＬＣＭＳ：Mass found (+MS, 442)
Ｒｔ（ｍｉｎ）：２．６３面積％：９９．５５（ｍａｘで）、９９．３０（２５４ｎｍで）。
ＨＰＬＣ：＞９８％
Ｒｔ（ｍｉｎ）：２．６０面積％：９８．７９（ｍａｘで）、９９．２２（２５４ｎｍで）。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6):  δ 9.45 (d, J = 1.96 Hz, 1H), 8.68 (d, J = 1.60 Hz, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.46 (d, J = 2.48 Hz, 1H), 8.25-8.15 (m, 2H), 7.90 (s, 1H), 7.71-7.69 (m, 2H), 7.44 (t, J = 7.88 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 7.60 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 3.52 Hz, 1H), 6.52-6.51 (m, 1H), 4.74 (s, 2H), 3.64-3.51 (m, 8H).
【０１１８】
３５
（４−クロロ−２−フルオロ−ベンジル）−［２−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−ピリミジン−４−イル］−アミン
【化５９】
2014520767.tif 000063
収率：１８．２１％
ＴＬＣ：石油エーテル／酢酸エチル（５／５）：Ｒｆ：０．４
ＬＣＭＳ：Mass found (+MS, 383)
Ｒｔ（ｍｉｎ）：４．１１面積％：９９．１９（ｍａｘで）、９８．３２（２５４ｎｍで）。
ＨＰＬＣ：＞９９％
Ｒｔ（ｍｉｎ）：４．１０面積％：９９．６６（ｍａｘで）、９９．３３（２５４ｎｍで）。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 9.63 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.25 (d, J = 5.52 Hz, 1H), 7.48-7.41 (m, 2H), 7.25 (d, J = 8.04 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 6.04 Hz, 1H), 4.68 (s, 2H).
【０１１９】
３６
［２−（５−クロロ−ピリジン−３−イル）−ピリミジン−４−イル］−シクロプロピルメチルアミン
【化６０】
2014520767.tif 000064
収率：１２．２０％
ＴＬＣ：石油エーテル／酢酸エチル（５／５）：Ｒｆ：０．４
ＬＣＭＳ：Mass found (+MS, 261)
Ｒｔ（ｍｉｎ）：２．８８面積％：９８．１８（ｍａｘで）、９７．７４（２５４ｎｍで）。
ＨＰＬＣ：＞９８％
Ｒｔ（ｍｉｎ）：２．９０面積％：９８．８７（ｍａｘで）、９８．０３（２５４ｎｍで）。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6):  δ 9.35 (d, J = 1.20 Hz, 1H), 8.72 (d, J = 2.44 Hz, 1H), 8.57-8.55 (m, 1H), 8.16 (brs, 1H), 7.75 (brs, 1H), 6.50 (d, J = 5.80 Hz, 1H), 1.09-1.07 (m, 1H), 0.50-0.45 (m, 2H), 0.28-0.25 (m, 2H).
1H NMR (400MHz, DMSO-d6,D2O):  δ 9.32 (d, J = 1.44 Hz, 1H), 8.69 (d, J = 2.44 Hz, 1H), 8.55-8.54 (m, 1H), 8.13 (brs, 1H), 6.48 (d, J = 5.84 Hz, 1H), 3.28 (s, 2H), 1.06-1.05 (m, 1H), 0.48-0.43 (m, 2H), 0.26-0.22 (m, 2H).
【０１２０】
３７
［２−（５−クロロ−ピリジン−３−イル）−ピリミジン−４−イル］−シクロヘキシルメチルアミン
【化６１】
2014520767.tif 000065
収率：１７．２９％
ＴＬＣ：石油エーテル／酢酸エチル（５／５）：Ｒｆ：０．４
ＬＣＭＳ：Mass found (+MS, 303)
Ｒｔ（ｍｉｎ）：３．９２面積％：９９．３４（ｍａｘで）、９９．５６（２５４ｎｍで）。
ＨＰＬＣ：＞９７％
Ｒｔ（ｍｉｎ）：３．８９面積％：９７．８７（ｍａｘで）、９９．５６（２５４ｎｍで）。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6):  δ 9.34 (s, 1H), 8.72 (d, J = 2.48 Hz, 1H), 8.55-8.54 (m, 1H), 8.12 (d, J = 5.76 Hz, 1H), 7.66-7.65 (m, 1H), 6.48 (d, J = 5.88 Hz, 1H), 3.32-3.28 (m, 2H), 1.77-1.67 (m, 4H), 1.62-1.60 (m, 2H), 1.24-1.12 (m, 3H), 1.02-0.93 (m, 2H).
【０１２１】
３８
［２−（５−クロロ−ピリジン−３−イル）−ピリミジン−４−イル］−（２−フルオロ−ベンジル）−アミン
【化６２】
2014520767.tif 000066
収率：２０．１８％
ＴＬＣ：石油エーテル／酢酸エチル（６／４）：Ｒｆ：０．３
ＬＣＭＳ：Mass found (+MS, 315)
Ｒｔ（ｍｉｎ）：３．３４面積％：９９．２０（ｍａｘで）、９９．５９（２５４ｎｍで）。
ＨＰＬＣ：＞９９％
Ｒｔ（ｍｉｎ）：３．３２面積％：９９．１６（ｍａｘで）、９９．３８（２５４ｎｍで）。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6):  δ 9.32 (s, 1H), 8.71 (d, J = 2.08 Hz, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.19 (brs, 2H), 7.43 (t, J = 7.48 Hz, 1H), 7.32-7.28 (m, 1H), 7.23-7.14 (m, 2H), 6.57 (d, J = 5.84 Hz, 1H), 4.68 (s, 2H).
【０１２２】
３９
［２−（５−クロロ−ピリジン−３−イル）−ピリミジン−４−イル］−（４−フルオロ−ベンジル）−アミン
【化６３】
2014520767.tif 000067
収率：１１．０９％
ＴＬＣ：石油エーテル／酢酸エチル（６／４）：Ｒｆ：０．３
ＬＣＭＳ：Mass found (+MS, 315)
Ｒｔ（ｍｉｎ）：３．３５面積％：９７．２３（ｍａｘで）、９８．２８（２５４ｎｍで）。
ＨＰＬＣ：＞９７％
Ｒｔ（ｍｉｎ）：３．４０面積％：９７．２９（ｍａｘで）、９８．９５（２５４ｎｍで）。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6):  δ 9.32 (d, J = 1.56 Hz, 1H), 8.71 (d, J = 2.24 Hz, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.21 (s, 2H), 7.43-7.40 (m, 2H), 7.18-7.13 (m, 2H), 6.55 (d, J = 4.88 Hz, 1H), 4.64 (brs, 2H).
【０１２３】
４０
（５−｛４−［（２，２−ジメチル２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−７−イルメチル）−アミノ］−ピリミジン−２−イル｝−ピリジン−３−イル）−モルホリン−４−イル−メタノン
【化６４】
2014520767.tif 000068
収率：７．８１％
ＴＬＣ：ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ（９．５／０．５）：Ｒｆ：０．５
ＬＣＭＳ：Mass found (+MS, 446.3)
Ｒｔ（ｍｉｎ）：３．２１面積％：９７．７５（ｍａｘで）、９７．８５（２５４ｎｍで）。
ＨＰＬＣ：＞９８％
Ｒｔ（ｍｉｎ）：３．２０面積％：９８．１９（ｍａｘで）、９７．７８（２５４ｎｍで）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.41 (s, 1H), 8.52-8.51 (m, 1H), 8.22 (d, J = 6.00 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 7.16 Hz, 2H), 6.75 (t, J = 8.56 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 6.36 Hz, 1H), 4.60 (s, 2H), 3.65-3.54 (m, 6H), 3.00 (s, 2H), 1.42 (s, 6H).
【０１２４】
アミドで置換されたアザ複素環化合物のための合成中間体：
２−クロロ−６−（２，４−ジフルオロ−ベンジルアミノ）−ピリミジン−４−カルボン酸メチルエステル
【化６５】
2014520767.tif 000069
メタノール（２０ｍｌ）中のメチル２，６−ジクロロピリミジン−４−カルボキシラート（１ｇ、４．８７ｍｍｏｌ）の懸濁液を、−２０℃まで冷却し、これに、２，４−ジフルオロベンジルアミン（０．６２７ｍｇ、４．３９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．９８ｍｇ、９．７４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、同じ温度で１ｈｒ、その後、室温で４ｈｔ撹拌した。メタノールを真空下で除去した。残渣をカラムクロマトグラフィで精製し、表題の化合物を得た。
収率：４５．９３％
ＴＬＣ：石油エーテル／酢酸エチル（７／３）：Ｒｆ：０．４
ＬＣＭＳ：Mass found (+MS, 314.0)
Ｒｔ（ｍｉｎ）：４．１６面積％：９７．７５（ｍａｘで）、９８．５４（２５４ｎｍで）
ＨＰＬＣ：＞９９％
Ｒｔ（ｍｉｎ）：４．２３面積％：９９．２７（ｍａｘで）、９８．６６（２５４ｎｍで）
1H NMR (400MHz, DMSO-d6):  δ 8.79-8.76 (m, 1H), 7.47-7.41 (m, 1H), 7.30-7.24 (m, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.10-7.05 (m, 1H), 4.71 (d, J = 5.52 Hz, 2H), 3.83 (s, 3H).
【０１２５】
Ａ１３
６−（２，４−ジフルオロ−ベンジルアミノ）−２−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−ピリミジン−４−カルボン酸メチルエステル
【化６６】
2014520767.tif 000070
スターラーバーを有する２０ｍｌのマイクロ波バイアルに、２−クロロ−６−（２，４−ジフルオロ−ベンジルアミノ）−ピリミジン−４−カルボン酸メチルエステル、先のピリミジン（５００ｍｇ、１．５９７ｍｍｏｌ）、５−トリフルオロメチルピリジン３−ボロン酸（５６６．９ｍｇ、２．０７６ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（１７．９ｍｇ、０．０７９８ｍｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル（９８．２ｍｇ、０．２３９ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（６６１ｍｇ、４．７９１ｍｍｏｌ）を加えた。試薬を、ジオキサン（１０ｍｌ）／水（１ｍｌ）中に懸濁し、マイクロ波反応器中、１２０℃で３０分間処理した。反応物を室温まで冷却し、水（６０ｍｌ）およびＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を水（１００ｍｌ）およびブライン溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィで精製し、表題の化合物を得た。
収率：４４．３１％
ＴＬＣ：石油エーテル／酢酸エチル（７／３）：Ｒｆ：０．４
ＬＣＭＳ：Mass found (+MS, 425.0)
Ｒｔ（ｍｉｎ）：５．０８面積％：９４．２９（ｍａｘで）、９６．７１（２５４ｎｍで）。
ＨＰＬＣ：＞９８％
Ｒｔ（ｍｉｎ）：５．０８面積％：９８．１５（ｍａｘで）、９８．８０（２５４ｎｍで）。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6):  δ 9.67 (d, J = 1.52 Hz, 1H), 9.10 (d, J = 1.32 Hz, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.66 (t, J = 5.72 Hz, 1H), 7.54-7.48 (m, 1H), 7.27-7.20 (m, 2H), 7.07-7.04 (m, 1H), 4.71 (d, J = 5.48 Hz, 2H), 3.89 (s, 3H).
【０１２６】
Ａ１４
６−（２，４−ジフルオロ−ベンジルアミノ）−２−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−ピリミジン−４−カルボン酸
【化６７】
2014520767.tif 000071
ＴＨＦ（１０ｍｌ）、ＭｅＯＨ（１０ｍｌ）およびＨ２Ｏ（１０ｍｌ）中のメチル６−（２，４−ジフルオロ−ベンジルアミノ）−２−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−ピリミジン−４−カルボン酸メチルエステル（１ｇ、０．００２３ｍｏｌ）の溶液を、ＬｉＯＨ（０．１９８ｇ、０．００４７ｍｏｌ）に加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、反応物の塊を水で希釈し、５％クエン酸溶液で中和した。得られた沈殿物を濾過し、水で洗浄し、真空下でよく乾燥し、白色固体として表題の化合物を得た。
収率：９５．４４％
ＴＬＣ：ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ（９／１）：Ｒｆ：０．３
ＬＣＭＳ：Mass found (+MS, 411.0)
Ｒｔ（ｍｉｎ）：４．４７面積％：９８．０２（ｍａｘで）、９９．１５（２５４ｎｍで）。
ＨＰＬＣ：＞９８％
Ｒｔ（ｍｉｎ）：４．４６面積％：９８．２９（ｍａｘで）、９８．６１（２５４ｎｍで）。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6):  δ  9.72 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 9.08 (d, J = 1.40 Hz, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.53-7.47 (m, 1H), 7.27-7.21 (m, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.07-7.03 (m, 1H), 4.71 (d, J = 5.00 Hz, 2H).
【０１２７】
【化６８】
2014520767.tif 000072
１０ｍｌのジクロロメタン中の６−［（２，４−ジフルオロベンジル）アミノ］−２−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］ピリミジン−４−カルボン酸（１ｅｑｕｉｖ）の溶液を、Ｒ−ＮＨ２（１．２ｅｑｕｉｖ）およびＥｔ３Ｎ（３ｅｑｕｉｖ）と混合した。Ｔ３Ｐ（３ｅｑｕｉｖ）を、反応混合物に０℃で加えた。反応混合物を室温で１２時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン（２０ｍｌ）で希釈し、水（１×２０ｍｌ）、続いてブライン溶液（１×２０ｍｌ）で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィで精製し、必要な生成物を得た。
【０１２８】
アミドで置換されたアザ複素環化合物の例：
４１
６−（２，４−ジフルオロ−ベンジルアミノ）−２−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−ピリミジン−４−カルボン酸（２−カルバモイル−エチル）−アミド
【化６９】
2014520767.tif 000073
収率：３３．９０％
1H NMR (400MHz, DMSO): δ 9.92 (s, 1H), 9.19-9.17 (m, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.62-8.59 (m, 1H), 7.52-7.46 (m, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.25-7.20 (m, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.06-7.02 (m, 1H), 6.89 (s, 1H), 4.71 (d, J = 5.36 Hz, 2H), 3.52-3.47 (m, 2H), 2.38 (t, J = 7.20 Hz, 2H).
【０１２９】
４２
６−（２，４−ジフルオロ−ベンジルアミノ）−２−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−ピリミジン−４−カルボン酸（２−ジエチルカルバモイル−エチル）−アミド
【化７０】
2014520767.tif 000074
収率：４４．９６％
1H NMR (400MHz, DMSO-d6):  δ 9.90 (s, 1H), 9.20-9.17 (m, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.63-8.60 (m, 1H), 7.53-7.47 (m, 1H), 7.26-7.21 (m, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.06-7.02 (m, 1H), 4.71 (d, J = 5.28 Hz, 2H), 3.53-3.52 (m, 2H), 3.30-3.26 (m, 4H), 2.60 (t, J = 7.16 Hz, 2H), 1.08 (t, J = 7.16 Hz, 3H), 1.00 (t, J = 8.92 Hz, 3H).
【０１３０】
４３
６−（２，４−ジフルオロ−ベンジルアミノ）−２−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−ピリミジン−４−カルボン酸（３−モルホリン−４−イル−３−オキソ−プロピル）−アミド
【化７１】
2014520767.tif 000075
収率：３１．５２％
1H NMR (400MHz, DMSO-d6):  δ 9.91 (s, 1H), 9.18 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.62 (t, J = 5.68 Hz, 1H), 7.52-7.47 (m, 1H), 7.26-7.21 (m, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.06-7.02 (m, 1H), 4.71 (d, J = 5.40 Hz, 2H), 3.55-3.50 (m, 6H), 3.45-3.43 (m, 4H), 2.63 (t, J = 7.12 Hz, 2H).
【０１３１】
４４
６−（２，４−ジフルオロ−ベンジルアミノ）−２−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−ｙｌ）−ピリミジン−４−カルボン酸  ［３−（４−メチルピペラジン−１−ｙｌ）−３−オキソ−プロピル］−アミド
【化７２】
2014520767.tif 000076
収率：２８．７１％
1H NMR (400MHz, DMSO-d6):  δ 9.90 (s, 1H), 9.17 (t, J = 6.08 Hz, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.62 (t, J = 5.56 Hz, 1H), 7.52-7.46 (m, 1H), 7.26-7.21 (m, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.06-7.02 (m, 1H), 4.71 (d, J = 5.32 Hz, 2H), 3.53-3.49 (m, 2H), 3.46-3.41 (m, 4H), 2.62 (t, J = 7.04 Hz, 2H), 2.26-2.20 (m, 4H), 2.12 (s, 3H).
【０１３２】
４５
６−（２，４−ジフルオロ−ベンジルアミノ）−２−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−ｙｌ）−ピリミジン−４−カルボン酸  （３−ジメチルアミノ−プロピル）−アミド
【化７３】
2014520767.tif 000077
収率：２２．７７％
1H NMR (400MHz, DMSO-d6):   δ 9.94 (s, 1H), 9.20-9.19 (m, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.62-8.60 (m, 1H), 7.52-7.46 (m, 1H), 7.26-7.21 (m, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.06-7.02 (m, 1H), 4.70 (d, J = 5.32 Hz, 2H), 3.37-3.32 (m, 2H), 2.39 (s, 2H), 2.23 (s, 6H), 1.72-1.69 (m, 2H).
【０１３３】
４６
６−（２，４−ジフルオロ−ベンジルアミノ）−２−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−ピリミジン−４−カルボン酸（３−イミダゾール−１−イル−プロピル）−アミド
【化７４】
2014520767.tif 000078
収率：５８．０５％
1H NMR (400MHz, DMSO-d6):  δ 9.97 (s, 1H), 9.14 (t, J = 6.08 Hz, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.60 (t, J = 5.68 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.52-7.46 (m, 1H), 7.26-7.18 (m, 3H), 7.06-7.02 (m, 1H), 6.88 (s, 1H), 4.71 (d, J = 5.36 Hz, 2H), 4.00 (t, J = 6.84 Hz, 2H), 3.33-3.29 (m, 2H), 2.02-1.95 (m, 2H).
【０１３４】
４７
６−（２，４−ジフルオロ−ベンジルアミノ）−２−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−ピリミジン−４−カルボン酸［３−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−プロピル］−アミド
【化７５】
2014520767.tif 000079
収率：６７．６３％
1H NMR (400MHz, DMSO-d6):  δ 9.95 (s, 1H), 9.23 (t, J = 6.08 Hz, 1H), 9.10 (d, J = 5.64 Hz, 2H), 8.60 (t, J = 4.92 Hz, 1H), 7.53-7.47 (m, 1H), 7.26-7.21 (m, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.06-7.02 (m, 1H), 4.71 (d, J = 4.96 Hz, 2H), 3.37-3.32 (m, 2H), 3.28-3.24 (m, 4H), 2.32-2.31 (m, 2H), 1.96-1.89 (m, 2H), 1.71-1.68 (m, 2H).
【０１３５】
４８
６−（２，４−ジフルオロ−ベンジルアミノ）−２−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−ピリミジン−４−カルボン酸（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−アミド
【化７６】
2014520767.tif 000080
収率：５４．１２％
1H NMR (400MHz, CD3OD):  δ 9.84 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 7.51-7.46 (m, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.00-6.90 (m, 2H), 4.77 (s, 2H), 3.69 (t, J = 4.68 Hz, 4H), 3.50 (t, J = 6.92 Hz, 2H), 2.50-2.46 (m, 6H), 1.91-1.84 (m, 2H).
【０１３６】
４９
１−［６−（２，４−ジフルオロ−ベンジルアミノ）−２−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−ピリミジン−４−カルボニル］−ピペリジン−４−カルボン酸アミド
【化７７】
2014520767.tif 000081
収率：４２．５６％
1H NMR (400MHz, DMSO-d6):  δ 9.64 (d, J = 1.28 Hz, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.50-8.47 (m, 1H), 7.53-7.51 (m, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.27-7.21 (m, 1H), 7.08-7.03 (m, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.65 (s, 1H), 4.69 (brs, 2H), 4.41 (d, J = 12.92 Hz, 1H), 3.79 (d, J = 12.60 Hz, 1H), 3.09-3.03 (m, 1H), 2.87-2.80 (m, 1H), 2.43-2.36 (m, 1H), 1.81-1.52 (m, 4H).
【０１３７】
５０
１−［６−（２，４−ジフルオロ−ベンジルアミノ）−２−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−ピリミジン−４−カルボニル］−ピペリジン−３−カルボン酸アミド
【化７８】
2014520767.tif 000082
収率：４８．２６％
1H NMR (400MHz, DMSO-d6):  δ 9.64 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.49-8.48 (m, 1H), 7.52-7.51 (m, 1H), 7.42-7.21 (m, 2H), 7.05 (t, J = 8.52 Hz, 1H), 6.92-6.81 (m, 1H), 6.65 (d, J = 10.84 Hz, 1H), 4.70-4.69 (m, 2H), 4.49 - 4.30 (m, 1H), 3.85-3.70 (m, 1H), 3.20-2.97 (m, 1H), 2.82 (t, J = 14.00 Hz, 1H), 2.40-2.31 (m, 1H), 2.01-1.90 (m, 1H), 1.79-1.53 (m, 2H), 1.45-1.42 (m, 1H).
【０１３８】
５１
６−（２，４−ジフルオロ−ベンジルアミノ）−２−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−ピリミジン−４−カルボン酸（１−メチルピロリジン−３−イルメチル）−アミド
【化７９】
2014520767.tif 000083
収率：４０．２３％
1H NMR (400MHz, DMSO-d6):  δ 9.97 (s, 1H), 9.21 (t, J = 5.56 Hz, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.63 (t, J = 5.72 Hz, 1H), 7.52-7.46 (m, 1H), 7.26-7.20 (m, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.06-7.02 (m, 1H), 4.70 (d, J = 5.36 Hz, 2H), 3.33 (brs, 2H), 2.85-2.81 (m, 2H), 2.67-2.66 (m, 2H), 2.60-2.56 (m, 1H), 2.50-2.47 (m, 3H), 1.99-1.90 (m, 1H), 1.65-1.57 (m, 1H), .
【０１３９】
５２
６−（２，４−ジフルオロ−ベンジルアミノ）−２−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−ピリミジン−４−カルボン酸［２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−エチル］−アミド
【化８０】
2014520767.tif 000084
収率：６１．３０％
1H NMR (400MHz, DMSO-d6):  δ 11.90 (brs, 1H), 9.97 (s, 1H), 9.37 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.60 (t, J = 5.44 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.52-7.47 (m, 1H), 7.26-7.18 (m, 2H), 7.06-7.02 (m, 1H), 6.88 (s, 1H), 4.71 (d, J = 5.20 Hz, 2H), 3.56-3.51 (m, 2H), 2.78 (t, J = 7.2 Hz, 2H).
【０１４０】
５３
６−（２，４−ジフルオロ−ベンジルアミノ）−２−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−ピリミジン−４−カルボン酸（４−ジメチルアミノ−ブチル）−アミド
【化８１】
2014520767.tif 000085
収率：５９．５２％
1H NMR (400MHz, DMSO-d6,D2O):  δ 9.91 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 7.50-7.44 (m, 1H), 7.21-7.15 (m, 2H), 7.04-6.99 (m, 1H), 4.67 (s, 2H), 3.30 (t, J = 7.00 Hz, 2H), 2.43-2.39 (m, 2H), 2.24 (s, 6H), 1.55-1.45 (m, 4H).
【０１４１】
５４
６−（２，４−ジフルオロ−ベンジルアミノ）−２−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−ピリミジン−４−カルボン酸（１−メチルピペリジン−４−イル）−アミド
【化８２】
2014520767.tif 000086
収率：１４．１３％
1H NMR (400MHz, DMSO-d6):  δ 10.02 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.73 (d, J = 8.08 Hz, 1H), 8.60 (t, J = 5.12 Hz, 1H), 7.51-7.45 (m, 1H), 7.26-7.18 (m, 2H), 7.06-7.02 (m, 1H), 4.70 (d, J = 5.40 Hz, 2H), 3.80-3.78 (m, 1H), 2.82 (brs,  2H), 2.21 (s, 3H), 2.02 (brs, 2H), 1.80-1.74 (m, 4H).
【０１４２】
アミンで置換されたアザ複素環化合物のための合成中間体：
（２，６−ジクロロピリミジン−４−イル）−（２，４−ジフルオロ−ベンジル）−アミン
【化８３】
2014520767.tif 000087
メタノール（２０ｍｌ）中のメチル２，４，６−トリクロロピリミジン（１ｇ、４．８７ｍｍｏｌ）の懸濁液を、−２０℃まで冷却し、これに、２，４−ジフルオロベンジルアミン（０．６２７ｍｇ、４．３９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．９８ｍｇ、９．７４ｍｍｏｌ）を加えた。ＲＭを、同じ温度で１ｈｒ、その後、室温で４ｈｒ撹拌した。メタノールを真空下で除去した。残渣をカラムクロマトグラフィで精製し、表題の化合物を得た。
収率：３７．９７％
ＴＬＣ：石油エーテル／酢酸エチル（８／２）：Ｒｆ：０．４
ＬＣＭＳ：Mass found (+MS, 290.0)
Ｒｔ（ｍｉｎ）：４．７４面積％：９７．３６（ｍａｘで）、９９．５１（２５４ｎｍで）
ＨＰＬＣ：＞９９％
Ｒｔ（ｍｉｎ）：４．８１面積％：９９．６１（ｍａｘで）、９９．４９（２５４ｎｍで）
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 8.65-8.63 (m, 1H), 7.46-7.40 (m, 1H), 7.29-7.24 (m, 1H), 7.10-7.05 (m, 1H), 6.57 (s, 1H), 4.52-4.44 (m, 2H).
【０１４３】
［６−クロロ−２−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−ｙｌ）−ピリミジン−４−ｙｌ］−（２，４−ジフルオロ−ベンジル）−アミン
【化８４】
2014520767.tif 000088
（２，６−ジクロロピリミジン−４−イル）−（２，４−ジフルオロ−ベンジル）−アミン（１ｇ、０．００３４ｍｏｌ）および５−トリフルオロメチルピリジン−３−ボロン酸（０．７２６ｇ、０．００３８ｍｏｌ）の混合物を、ジオキサン：水（２０：５）ｍｌに取り込ませ、これに、ＣｓＦ（２．１ｇ、０．０１３８ｍｏｌ）を加え、脱気した。その後、ビストリフェニルホスフィン−塩化パラジウム（ＩＩ）（０．２４ｇ、０．０００３４ｍｏｌ）を加え、脱気した。混合物を６０℃で１２ｈｒ撹拌した。反応物を室温まで冷却し、水（５０ｍｌ）および酢酸エチル（１００ｍｌ）で希釈した。標準的なワークアップの後、残渣をカラムクロマトグラフィで精製し、白色固体として化合物を得た。
収率：２１．７３％
ＴＬＣ：石油エーテル／酢酸エチル（８／２）：Ｒｆ：０．４
ＬＣＭＳ：Mass found (+MS, 401.0)
Ｒｔ（ｍｉｎ）：５．７０面積％：９８．３５（ｍａｘで）、９５．８７（２５４ｎｍで）
ＨＰＬＣ：＞９７％
Ｒｔ（ｍｉｎ）：５．７９面積％：９８．７４（ｍａｘで）、９７．７０（２５４ｎｍで）
1H NMR (400MHz, DMSO-d6):  δ 9.61 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 8.75-8.71 (m, 1H), 8.53 (t, J = 4.92 Hz, 1H), 7.53-7.47 (m, 1H), 7.27-7.21 (m, 1H), 7.07-7.03 (m, 1H), 6.63 (s, 1H), 4.69 (d, J = 5.36 Hz, 2H).
【０１４４】
アミンで置換されたアザ複素環化合物の例：
５５
１−［６−（２，４−ジフルオロ−ベンジルアミノ）−２−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−ピリミジン−４−イル］−ピペリジン−３−カルボン酸アミド
【化８５】
2014520767.tif 000089
［６−クロロ−２−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−ピリミジン−４−イル］−（２，４−ジフルオロ−ベンジル）−アミン（８０ｍｇ、０．１９９ｍｍｏｌ）を圧力管に取り、このアミン（１０１ｍｇ、０．７９６ｍｍｏｌ）に加え、反応混合物を１２０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を、１０％ＮａＨＣＯ３（２０ｍｌ）溶液および酢酸エチル（５０ｍｌ）で希釈し、有機層を分離し、１０％クエン酸溶液（２０ｍｌ）、水（２０ｍｌ）、ブライン溶液で洗浄した。合わせた抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィで精製し、白色固体として化合物を得た。
収率：２０．８０％
ＴＬＣ：ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ（９／１）：Ｒｆ：０．４
ＬＣＭＳ：Mass found (+MS, 493.0)
Ｒｔ（ｍｉｎ）：４．０７面積％：９７．８０（ｍａｘで）、９６．９４（２５４ｎｍで）。
ＨＰＬＣ：＞９６％
Ｒｔ（ｍｉｎ）：４．０３面積％：９７．８１（ｍａｘで）、９６．６６（２５４ｎｍで）。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 9.63 (d, J = 1.64 Hz, 1H), 9.03 (d, J = 1.40 Hz, 1H), 8.72 (s, 1H), 7.51-7.47 (m, 1H), 7.45-7.41 (m, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.22-7.17 (m, 1H), 7.05-7.01 (m, 1H), 6.88 (s, 1H), 5.76 (s, 1H), 4.56 (s, 2H), 4.45-4.20 (m, 2H), 2.96-2.82 (m, 2H), 2.32-2.26 (m, 1H), 1.90-1.87 (m, 1H), 1.73-1.70 (m, 1H), 1.66-1.55 (m, 1H), 1.49-1.36 (m, 1H).
【０１４５】
生物学的活性
１．ＦＡＫ活性についての生化学的酵素アッセイ
本明細書に記載のＦＡＫアッセイを、２つのCaliper Life SciencesのシステムであるLC3000およびEZ Reader IIで実施する。これらは、酵素反応の終わりにリン酸化または非リン酸化された蛍光標識基質ペプチドの相対量を測定することによって、酵素活性のデータを提供するものである。ペプチドのこれら異なる状態は、試料のいたる所に電位差を加えることによって分割する。生成物（基質とは対照的に）上の荷電したリン酸基の存在は、２つのペプチド間で異なる移動度の差をもたらす。これを、基質上および生成物であるペプチド上の蛍光標識の励起によって可視化し、分析ソフトウェア内でピークとして表す。
【０１４６】
ａ）LC3000法
ＦＡＫの阻害活性を測定するため、TTP Mosquito液体を取り扱う機器であるCaliper Life Sciences LC3000において、インヒビターを、１００％ＤＭＳＯ中の適切な濃度のインヒビター０．２５ｕｌを３８４ウェルプレートの各ウェルの中に入れるために使用する。この反応に、成分を、最終容量が２５ｕｌになるように加える：
【０１４７】
０．０６７ｎｇ／ｕｌ  ＧＳＴ−ＦＡＫ（Ｎ末端ＧＳＴとトランケートされたヒトＦＡＫ（３７６〜１０５２（末端）アミノ酸）との融合）
１００ｕＭ  ＡＴＰ
１ｍＭ  ＤＴＴ
１ｍＭ  ＭｇＣｌ２
１ｕＭ  基質ペプチド（配列ＦＩＴＣ−ＫＧＷＭＥＤＹＤＹＶＨＬＱＧＫＫ−（ＣＯＮＨ２）
１ｍＭ  ＦＥＲＭペプチド（配列ＮＨ２−ＧＡＴＱＳＦＩＩＲ−ＣＯＯＨ）
１００ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．５
０．０１５％  Ｂｒｉｊ−３５
反応は、２５℃で９０ｍｉｎインキュベートした後、７０ｕｌのStop緩衝液（１００ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．５、０．０１５％  Ｂｒｉｊ−３５、１０ｍＭ  ＥＤＴＡ）の添加により停止する。
【０１４８】
プレートを、１２シッパーチップについて以下のパラメータ：スクリーニング圧−１．９ｐｓｉ、上流の電圧−３０００、下流の電圧-７００を使用し、Off-Chip移動度シフトアッセイ形式のCaliper LC 3000上で読み取る。これらの条件により、非リン酸化基質およびリン酸化生成物ペプチドが、基質の生成物への変換パーセンテージを直接測定することを可能にする分離ピークとして分割される。パーセント変換を、シグモイド用量応答曲線を作成するために、インヒビターの濃度に対してプロットすることができ、該曲線から、ＩＣ５０を、Microsoft ExcelのXLFitを使用して算出することができる。
【０１４９】
ｂ）EZ Reader II法
EZ Reader IIは、基質から生成物への変換パーセンテージを算出するためのLC 3000と同じ原理を利用する。Caliper Life Sciencesは、選択したキナーゼを含む予め製造された急速冷凍の独自の３８４ウェルプレートを提供する。３８４プレート中の各カラムは、特定の選択したキナーゼを含む。第２プレート「基質プレート」は、蛍光標識されたペプチド基質およびＡＴＰの混合物を含む。これらは、基質プレートから酵素プレートへの移動が、正確な酵素濃度に正確な基質／ＡＴＰ濃度を提供するように、カラム中に配置される。化合物を、単一濃度で、所望の形式の解凍した酵素プレートに加える。反応は、基質プレートから基質／ＡＴＰ混合物を移動することによって、始まる。酵素プレートを２５℃で９０ｍｉｎインキュベートする。反応を、７０ｕｌのStop緩衝液（１００ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．５、０．０１５％  Ｂｒｉｊ−３５、１０ｍＭ  ＥＤＴＡ）の添加により停止する。
【０１５０】
EZ Reader IIにおけるプレートの読み取りは、LC3000と同じであり、基質と生成物とのピーク間の比は、そのウェルの酵素の活性を与える。これは、ポジティブコントロールおよびネガティブコントロール（それぞれインヒビターなしおよびＡＴＰなし）との比較として各ウェルをパーセント阻害により色を付けるプレートヒートマップによって最も良く表される。
【０１５１】
２．ＦＡＫインヒビターの細胞試験のためのアッセイ原理
接着斑キナーゼ（ＦＡＫ）の細胞活性は、Luminexをベースとしたアッセイを使用して、チロシン３９７のＦＡＫ自己リン酸化の度合いにより決定する。ＨＴ２９細胞を、１００μｌの培地（９０％ＤＭＥＭ／１０％ＦＣＳ）中、９６ウェルプレートのウェル当たり３０，０００細胞播種する。翌日、試験化合物を段階希釈して、無血清条件下、３０ｍｉｎ間、加える。その後、細胞を、９０μｌの溶解緩衝液（２０ｍＭ  Ｔｒｉｓ／ＨＣｌ  ｐＨ８，０、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、１％  ＮＰ４０、１０％  グリセロール、１％  Phosphatase-Inhibitor II、２０ｍＭ  □−グリセロールリン酸、０，１％  Protease-Inhibitor Cocktail III、０，０１％  ベンゾナーゼ(Benzonase)）で溶解し、溶解物を、９６ウェルフィルタープレート（０．６５μｍ）を介して遠心分離により澄ませた。試料を、抗総ＦＡＫ抗体に結合したLuminexビーズとともに、緩やかに撹拌しながら、４℃で終夜インキュベートした。リン酸−Ｙ３９７−ＦＡＫ検出のため、リン酸特異的な抗体および種特異的なＰＥ標識二次抗体を加える。リン酸−Ｙ３９７−ＦＡＫの量は、６０秒以内にウェル当たり１００事象を測定するLuminex100機で決定する。
【０１５２】
ＦＡＫ基準インヒビターにより処置された試料からのカウントは、薬理学的ブランクとして減算する。試験化合物により処置された試料からのカウントは、溶媒で処置された（０．３％  ＤＭＳＯ）試料からのコントロールのパーセントとして算出する。ＩＣ５０値を、AssayExplorerソフトウェアを使用して決定した。
化合物の阻害可能性を査定するために、ＩＣ５０値を、下表に示すとおり、決定した。
ＩＣ５０の範囲は、以下のように割り当てた：Ａ：＜０．１μＭ；Ｂ：０．１００〜１μＭ；Ｃ：１〜１０μＭ；Ｄ：＞１０μＭ
【０１５３】
【表２−１】
2014520767.tif 000090
【表２−２】
2014520767.tif 000091
【表２−３】
2014520767.tif 000092
【表２−４】
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【表２−５】
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【表２−６】
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【表２−７】
2014520767.tif 000096
【表２−８】
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【表２−９】
2014520767.tif 000098
【表２−１０】
2014520767.tif 000099
【表３−１】
2014520767.tif 000100
【表３−２】
2014520767.tif 000101
【表３−３】
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【表３−４】
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【表３−５】
2014520767.tif 000104
【表３−６】
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【表３−７】
2014520767.tif 000106
【表４−１】
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【表４−２】
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【表４−３】
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【表４−４】
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【表４−５】
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【表４−６】
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【表４−７】
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【表４−８】
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【表４−９】
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【表４−１０】
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【表４−１１】
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【表４−１２】
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【表４−１３】
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【表４−１４】
2014520767.tif 000120
【表４−１５】
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【表４−１６】
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【表４−１７】
2014520767.tif 000123
【表４−１８】
2014520767.tif 000124
【表５−１】
2014520767.tif 000125
【表５−２】
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【表５−３】
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【表５−４】
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【表５−５】
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【表５−６】
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【表５−７】
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【表５−８】
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【表５−９】
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【表５−１０】
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【表５−１１】
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【表６−１】
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【表６−２】
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【表６−３】
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【表６−４】
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【表６−５】
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【表６−６】
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【表６−７】
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【表６−８】
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【表６−９】
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【表６−１０】
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【表６−１１】
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【表６−１２】
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【表６−１３】
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【表６−１４】
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【表６−１５】
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【表６−１６】
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【表６−１７】
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【表６−１８】
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【表６−１９】
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【表６−２０】
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【表６−２１】
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【表６−２２】
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【表６−２３】
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【表６−２４】
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【表６−２５】
2014520767.tif 000160
【表６−２６】
2014520767.tif 000161
【表６−２７】
2014520767.tif 000162
【表６−２８】
2014520767.tif 000163
【国際調査報告】
2014520767.tif 000172
2014520767.tif 000173
2014520767.tif 000174
2014520767.tif 000175
2014520767.tif 000176
2014520767.tif 000177