(57)【要約】本発明は、鬱病及び他のＣＮＳ障害の処置に有用である、５−［２−［７−（トリフルオロメチル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］エチニル］−２−ピリジンアミン（化合物（Ａ））の製造方法を提供する。本方法は、製造施設で大規模に化合物（Ａ）を製造するのに有用である。2014532058.tif 000113
2014532058.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式：
【化６２】
2014532058.tif 000064
を有する化合物（Ａ）の製造方法であって、
化合物（５）：
【化６３】
2014532058.tif 000065
を化合物（６）又は（８）：
【化６４】
2014532058.tif 000066
と、不活性溶媒中での薗頭カップリング反応を介して反応させることにより、化合物（Ａ）を提供することを含む方法。
【請求項２】
化合物（５）が、化合物（４）：
【化６５】
2014532058.tif 000067
を不活性溶媒中で脱シリル化することにより製造される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
化合物（４）が、化合物（３）又は（７）：
【化６６】
2014532058.tif 000068
を化合物（２０）：
【化６７】
2014532058.tif 000069
［式中、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、それぞれ独立にＣ１−６−アルキル又はアリールである］と、不活性溶媒中での薗頭カップリング反応を介して反応させることにより製造される、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
化合物（２０）が、トリメチルシリルアセチレンである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
下記式：
【化６８】
2014532058.tif 000070
を有する化合物（５）の製造方法であって、
化合物（４）：
【化６９】
2014532058.tif 000071
を不活性溶媒中で脱シリル化することにより、化合物（５）を提供することを含む方法。
【請求項６】
下記式：
【化７０】
2014532058.tif 000072
を有する化合物（４）の製造方法であって、
化合物（３）又は（７）：
【化７１】
2014532058.tif 000073
を化合物（２０）：
【化７２】
2014532058.tif 000074
［式中、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、それぞれ独立にＣ１−６−アルキル又はアリールである］と、不活性溶媒中での薗頭カップリング反応を介して反応させることを含む方法。
【請求項７】
化合物（２０）が、トリメチルシリルアセチレンである、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
下記式：
【化７３】
2014532058.tif 000075
を有する化合物（Ａ）の製造方法であって、
化合物（３）又は（７）：
【化７４】
2014532058.tif 000076
を化合物（９）：
【化７５】
2014532058.tif 000077
と、不活性溶媒中での薗頭カップリング反応を介して反応させることにより、化合物（Ａ）を提供することを含む方法。
【請求項９】
化合物（７）が、化合物（１１）：
【化７６】
2014532058.tif 000078
をヨウ素化剤と酸性条件下で反応させることにより、化合物（７）を提供することによって製造される、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
ヨウ素化剤が、Ｎ−ヨードスクシンイミドである、請求項８又は９に記載の方法。
【請求項１１】
化合物（１１）が、化合物（１６）：
【化７７】
2014532058.tif 000079
を３−アミノピラゾールと不活性溶媒中で反応させることにより、化合物（１１）を提供することによって製造される、請求項８〜１０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２】
化合物（１６）が、化合物（１４）：
【化７８】
2014532058.tif 000080
をトリフルオロ酢酸エチルと塩基性条件下で不活性溶媒中で反応させることにより、化合物を提供することによって製造される、請求項８〜１１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１３】
化合物（９）が、
（ａ）  化合物（６）又は（８）：
【化７９】
2014532058.tif 000081
を２−メチル−３−ブチン−２−オールと薗頭カップリング反応を介して反応させることにより、化合物（１３）を提供すること；及び
（ｂ）  化合物（１３）を不活性溶媒中の塩基で脱保護することにより、化合物（９）を提供すること
によって製造される、請求項８に記載の方法。
【請求項１４】
単離することなく化合物（９）をＭｅＴＨＦ中に抽出すること、及び化合物（７）を加えることにより、薗頭カップリングを介して化合物（Ａ）を提供することを更に含む、請求項８又は１３に記載の方法。
【請求項１５】
化合物（８）を、２−メチル−３−ブチン−２−オールとＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２−ＣｕＩ触媒の存在下で反応させる、請求項８、１３、又は１４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１６】
化合物（６）を、２−メチル−３−ブチン−２−オールとＰｄ（ＯＡｃ）２／ＰＰｈ３−ＣｕＩ触媒の存在下で反応させる、請求項８、１３、又は１４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１７】
下記式：
【化８０】
2014532058.tif 000082
を有する化合物（Ａ）の製造方法であって、
下記式：
【化８１】
2014532058.tif 000083
で示される化合物（１２）を化合物（７）：
【化８２】
2014532058.tif 000084
と不活性溶媒中でフッ化カリウムの存在下で反応させることにより、化合物（Ａ）を提供することを含む方法。
【請求項１８】
化合物（１２）と化合物（７）との反応が、水捕捉剤の存在下で実施される、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
水捕捉剤が、１，１，１，３，３，３−ヘキサメチルジシラザンである、請求項１７又は１８に記載の方法。
【請求項２０】
化合物（１２）が、化合物（６）又は（８）：
【化８３】
2014532058.tif 000085
を化合物（２０）：
【化８４】
2014532058.tif 000086
［式中、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、それぞれ独立にＣ１−６−アルキル又はアリールである］と、不活性溶媒中での薗頭カップリング反応を介して反応させることにより、化合物（１２）を提供することによって製造される、請求項１７〜１９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２１】
化合物（２０）が、トリメチルシリルアセチレンである、請求項１７〜２０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２２】
下記式：
【化８５】
2014532058.tif 000087
を有する化合物（１２）の製造方法であって、
化合物（６）又は（８）：
【化８６】
2014532058.tif 000088
を化合物（２０）：
【化８７】
2014532058.tif 000089
［式中、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、それぞれ独立にＣ１−６−アルキル又はアリールである］と、不活性溶媒中での薗頭カップリング反応を介して反応させることにより、化合物（１２）を提供することを含む方法。
【請求項２３】
化合物（２０）が、トリメチルシリルアセチレンである、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
下記式：
【化８８】
2014532058.tif 000090
を有する化合物（A-1）の製造方法であって、
（ａ）  化合物（Ａ）：
【化８９】
2014532058.tif 000091
を溶媒に溶解することにより、溶液を生成させること；
（ｂ）  工程（ａ）からの溶液を式：ＰＲ３［式中、Ｒは、Ｃ１−６−アルキル又はアリールである］のホスフィンで処理すること；及び
（ｃ）  工程（ｂ）からの反応混合物にメタンスルホン酸、ＨＣｌ、ｐ−ＴｓＯＨ、Ｈ２ＳＯ４、Ｈ３ＰＯ４、及びＨＢｒよりなる群から選択される酸を加えることにより、化合物（A-1）を沈殿させること
を含む方法。
【請求項２５】
工程（ａ）の溶媒が、テトラヒドロフラン、２−ＭｅＴＨＦ、酢酸エチル、メチルｔ−ブチルエーテル又はアセトニトリルである、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
溶媒が、テトラヒドロフランである、請求項２４又は２５に記載の方法。
【請求項２７】
工程（ｂ）のホスフィンが、ｎ−トリブチルホスフィンである、請求項２４〜２６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２８】
工程（ｃ）の酸が、メタンスルホン酸である、請求項２４〜２７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２９】
下記式：
【化９０】
2014532058.tif 000092
を有する化合物（Ａ）の精製方法であって、
（ａ）  化合物（A-1）：
【化９１】
2014532058.tif 000093
を不活性溶媒中でスラリーにすることにより、有機混合物を生成させること；
（ｂ）  工程（ａ）からの有機混合物をアルカリ性水溶液で処理することにより、化合物（A-1）を遊離塩基化合物（Ａ）に変換して、水相と遊離塩基化合物（Ａ）を含有する有機相とを得ること； 
（ｃ）  工程（ｂ）からの水相と有機相とを分離して、有機相を水で洗浄すること；及び
（ｄ）  工程（ｃ）からの有機相を分離及び濃縮することにより、精製化合物（Ａ）を提供すること
を含む方法。
【請求項３０】
工程（ａ）の不活性溶媒が、２−メチルテトラヒドロフランである、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
工程（ｂ）のアルカリ性水溶液が、炭酸ナトリウム水溶液である、請求項２９又は３０に記載の方法。
【請求項３２】
工程（ｃ）の後に有機相にイソプロパノールへの溶媒交換を実施することにより、結晶性化合物（Ａ）を提供することを更に含む、請求項２９〜３１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３３】
下記式：
【化９２】
2014532058.tif 000094
を有する化合物（３）又は（７）の製造方法であって、
化合物（１）：
【化９３】
2014532058.tif 000095
を縮合反応を介して化合物（１１）に変換すること；及び
化合物（１１）：
【化９４】
2014532058.tif 000096
をハロゲン化剤と反応させることにより、化合物（３）又は（７）を提供すること
を含む方法。
【請求項３４】
化合物（３）を提供するためのハロゲン化剤が、Ｎ−ブロモスクシンイミドである、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
化合物（７）を提供するためのハロゲン化剤が、塩化ヨウ素である、請求項３３又は３４に記載の方法。
【請求項３６】
化合物（７）を提供するためのハロゲン化剤が、Ｎ−ヨードスクシンイミドである、請求項３３〜３５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３７】
化合物（７）を提供するためのハロゲン化剤が、Ｉ２／ＮａＩＯ４／ＨＣｌである、請求項３３〜３６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３８】
化合物（１１）が、化合物（１）：
【化９５】
2014532058.tif 000097
を化合物（１０）：
【化９６】
2014532058.tif 000098
と縮合反応を介して反応させることにより、化合物（１１）を提供することによって製造される、請求項３３〜３７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３９】
下記式：
【化９７】
2014532058.tif 000099
を有する化合物（１１）の製造方法であって、
化合物（１）：
【化９８】
2014532058.tif 000100
を化合物（１０）：
【化９９】
2014532058.tif 000101
と縮合反応を介して反応させることにより、化合物（１１）を提供することを含む方法。
【請求項４０】
下記式：
【化１００】
2014532058.tif 000102
を有する化合物（９）の製造方法であって、
（ａ）  化合物（６）又は（８）：
【化１０１】
2014532058.tif 000103
を化合物（２０）：
【化１０２】
2014532058.tif 000104
［式中、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、それぞれ独立にＣ１−６−アルキル又はアリールである］と、不活性溶媒中での薗頭カップリング反応を介して反応させることにより、化合物（１２）：
【化１０３】
2014532058.tif 000105
を提供すること；及び
（ｂ）  化合物（１２）を不活性溶媒中で脱シリル化することにより、化合物（９）を提供すること
を含む方法。
【請求項４１】
化合物（２０）が、トリメチルシリルアセチレンである、請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
下記式：
【化１０４】
2014532058.tif 000106
を有する化合物（９）の製造方法であって、
（ａ）  化合物（６）又は（８）：
【化１０５】
2014532058.tif 000107
を２−メチル−３−ブチン−２−オールと、不活性溶媒中での薗頭カップリング反応を介して反応させることにより、化合物（１３）：
【化１０６】
2014532058.tif 000108
を提供すること；及び
（ｂ）  化合物（１３）を不活性溶媒中の塩基で脱保護することにより、化合物（９）を提供すること
を含む方法。
【請求項４３】
下記式：
【化１０７】
2014532058.tif 000109
を有する化合物（７）の製造方法であって、
化合物（１１）：
【化１０８】
2014532058.tif 000110
を酸性条件下でヨウ素化剤と反応させることにより、化合物（７）を提供することを含む方法。
【請求項４４】
ヨウ素化剤が、Ｎ−ヨードスクシンイミドである、請求項４３に記載の方法。
【請求項４５】
ヨウ素化剤が、Ｉ２／ＮａＩＯ４／ＨＣｌである、請求項４３又は４４に記載の方法。
【請求項４６】
化合物（１１）が、化合物（１５）：
【化１０９】
2014532058.tif 000111
を３−アミノピラゾールと不活性溶媒中で反応させることにより、化合物（１１）を提供することによって製造される、請求項４３〜４５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４７】
化合物（１５）が、化合物（１４）：
【化１１０】
2014532058.tif 000112
をトリフルオロ酢酸エチルと塩基性条件下で不活性溶媒中で反応させることにより、化合物（１５）を提供することによって製造される、請求項４３〜４６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４８】
本明細書に前記の発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、５−［２−［７−（トリフルオロメチル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］エチニル］−２−ピリジンアミン（化合物（Ａ））の新規な製造方法を提供する。本方法は、製造施設で大規模に化合物（Ａ）を製造するのに有用である。
【０００２】
背景技術
５−［２−［７−（トリフルオロメチル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］エチニル］−２−ピリジンアミン（化合物（Ａ））は、ｍＧｌｕＲ２（代謝型グルタミン酸受容体）アンタゴニストであり、そしてこれは、鬱病及び他のＣＮＳ障害の処置に有用である。WO 2006/0999721は、化合物（Ａ）の合成法、及び中枢神経系（ＣＮＳ）障害の処置におけるその適用可能性を記述している。またWO 2006/0999721では、類似体及びこれら類似体を製造するための合成法を開示している。これらの方法は、臨床プログラム及び商品化を支持するのに必要な化合物（Ａ）の大規模製造には適さない。
【０００３】
発明の要約
本発明は、下記式：
【化１】
2014532058.tif 000003
を有する化合物（Ａ）の製造方法であって、
（ａ）  化合物（３）又は（７）：
【化２】
2014532058.tif 000004
をトリメチルシリルアセチレンと、不活性溶媒中での薗頭カップリング反応を介して反応させることにより、化合物（４）：
【化３】
2014532058.tif 000005
を提供すること；
（ｂ）  化合物（４）を不活性溶媒中で脱シリル化することにより、化合物（５）：
【化４】
2014532058.tif 000006
を提供すること；及び
（ｃ）  化合物（５）を化合物（６）又は（８）：
【化５】
2014532058.tif 000007
と、不活性溶媒中での薗頭カップリング反応を介して反応させることにより、化合物（Ａ）を提供すること
を含む方法を提供する。
【０００４】
本発明は、下記式：
【化６】
2014532058.tif 000008
を有する化合物（Ａ）の製造方法であって、
（ａ）  化合物（３）又は（７）：
【化７】
2014532058.tif 000009
をトリメチルシリルアセチレンと、不活性溶媒中での薗頭カップリング反応を介して反応させることにより、化合物（４）：
【化８】
2014532058.tif 000010
を提供すること；
（ｂ）  化合物（４）を不活性溶媒中で脱シリル化することにより、化合物（５）：
【化９】
2014532058.tif 000011
を提供すること；及び
（ｃ）  化合物（５）を化合物（６）又は（８）：
【化１０】
2014532058.tif 000012
と、不活性溶媒中での薗頭カップリング反応を介して反応させることにより、化合物（Ａ）を提供すること
を含む方法を提供する。
【０００５】
本発明は更に、下記式：
【化１１】
2014532058.tif 000013
を有する化合物（Ａ）の製造方法であって、
化合物（３）又は（７）を化合物（９）：
【化１２】
2014532058.tif 000014
と、不活性溶媒中での薗頭カップリング反応を介して反応させることにより、化合物（Ａ）を提供することを含む方法を提供する。
【０００６】
本発明は更に、下記式：
【化１３】
2014532058.tif 000015
を有する化合物（Ａ）の製造方法であって、
（ａ）  化合物（６）又は（８）：
【化１４】
2014532058.tif 000016
をトリメチルシリルアセチレンと、不活性溶媒中での薗頭カップリング反応を介して反応させることにより、中間体化合物（１２）：
【化１５】
2014532058.tif 000017
を提供すること；及び
（ｂ）  化合物（１２）を化合物（７）：
【化１６】
2014532058.tif 000018
と不活性溶媒中でフッ化カリウムの存在下で反応させることにより、化合物（Ａ）を提供すること
を含む方法を提供する。
【０００７】
本発明は更に、下記式：
【化１７】
2014532058.tif 000019
を有する化合物（Ａ）の精製方法であって、
（ａ）  粗化合物（Ａ）をテトラヒドロフラン中に溶解することにより、溶液を生成させること；
（ｂ）  工程（ａ）からの溶液をｎ−トリブチルホスフィンで処理すること；
（ｃ）  工程（ｂ）からの反応混合物にメタンスルホン酸を加えることにより、化合物（Ａ）のメシラート塩（化合物（A-1））：
【化１８】
2014532058.tif 000020
を沈殿させること；
（ｄ）  工程（ｃ）からのメシラート塩を単離すること；
（ｅ）  工程（ｄ）からのメシラート塩を２−メチルテトラヒドロフラン中でスラリーにすることにより、有機混合物を生成させること； 
（ｆ）  工程（ｅ）からの有機混合物を炭酸ナトリウム水溶液で処理することにより、メシラート塩（A-1）を化合物（Ａ）に変換して、水相と化合物（Ａ）を含有する有機相を得ること；
（ｇ）  工程（ｆ）からの水相と有機相とを分離して、有機相を水で洗浄すること；及び
（ｈ）  ２−メチルテトラヒドロフランをイソプロパノールにより置換するために有機相に溶媒交換を実施することにより、純粋な結晶性化合物（Ａ）を提供すること
を含む方法を提供する。
【０００８】
本発明は更に、下記式：
【化１９】
2014532058.tif 000021
を有する化合物（３）又は（７）の製造方法であって、
（ａ）  化合物（１）を化合物（１０）：
【化２０】
2014532058.tif 000022
と縮合反応を介して反応させることにより、化合物（１１）：
【化２１】
2014532058.tif 000023
を提供すること；及び
（ｂ）  化合物（１１）をハロゲン化剤と反応させることにより、化合物（３）又は（７）を提供すること
を含む方法を提供する。
【０００９】
本発明は更に、下記式：
【化２２】
2014532058.tif 000024
を有する化合物（９）の製造方法であって、
（ａ）化合物（６）又は（８）：
【化２３】
2014532058.tif 000025
をトリメチルシリルアセチレンと、不活性溶媒での薗頭カップリング反応を介して反応させることにより、化合物（１２）：
【化２４】
2014532058.tif 000026
を提供すること、及び
（ｂ）  化合物（１２）を不活性溶媒中で脱シリル化することにより、化合物（９）を提供すること
を含む方法を提供する。
【００１０】
本発明は更に、下記式：
【化２５】
2014532058.tif 000027
を有する化合物（９）の製造方法であって、
（ａ）  化合物（６）又は（８）：
【化２６】
2014532058.tif 000028
を２−メチル−３−ブチン−２−オールと、不活性溶媒中での薗頭カップリング反応を介して反応させることにより、化合物（１３）：
【化２７】
2014532058.tif 000029
を提供すること；及び
（ｂ）  化合物（１３）を不活性溶媒中の塩基で脱保護することにより、化合物（９）を提供すること
を含む方法を提供する。
【００１１】
本発明は更に、下記式：
【化２８】
2014532058.tif 000030
を有する化合物（７）の製造方法であって、
（ａ）  化合物（１４）：
【化２９】
2014532058.tif 000031
をトリフルオロ酢酸エチルと不活性溶媒中で塩基性条件下で反応させることにより、中間体化合物（１５）：
【化３０】
2014532058.tif 000032
を提供すること；
（ｂ）  中間体化合物（１５）を３−アミノピラゾールと不活性溶媒中で反応させることにより、中間体化合物（１１）：
【化３１】
2014532058.tif 000033
を提供すること、及び
（ｃ）  中間体化合物（１１）をヨウ素化剤と酸性条件下で反応させることにより、化合物（７）を提供すること
を含む方法を提供する。
【００１２】
発明の詳細な説明
本発明は、５−［２−［７−（トリフルオロメチル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］エチニル］−２−ピリジンアミン（化合物（Ａ））の製造方法を提供する。本方法は、製造施設で大規模に化合物（Ａ）を製造するのに有用である。
【００１３】
本明細書に使用されるとき、以下の用語は後述の意味を有する。
【００１４】
「酸性条件」という用語は、水溶液のｐＨ値に関する条件のことをいう。純水は、２５℃で７．０に近いｐＨを持つ中性であると見なされる。ｐＨ値が７未満の溶液は、酸性溶液又は条件であると見なされる。
【００１５】
「Ｃ１−６−アルキル」という用語は、１〜６個の炭素原子の１価の直鎖又は分岐の飽和炭化水素基、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、sec−ブチル、又はtert−ブチルのことをいう。
【００１６】
「アリール」という用語は、６〜１０個の炭素環原子を含む１価の芳香族炭素単環式又は二環式の環系のことをいう。アリール残基の例は、フェニル及びナフチルを包含する。
【００１７】
「塩基性条件」という用語は、ｐＨ値に関する条件のことをいう。純水は、２５℃で７．０に近いｐＨを持つ中性であると見なされる。ｐＨ値が７を超える溶液は、塩基性又はアルカリ性の溶液又は条件であると見なされる。
【００１８】
「縮合反応」という用語は、２種の分子又は残基（官能基）が一緒になって、低分子の消失を伴って１つの単一分子を形成する化学反応のことをいう。この低分子が水であるとき、この反応は脱水反応として知られている。
【００１９】
「脱シリル化」という用語は、分子中のシリル保護基の脱離のことをいう。フッ化カリウム、ＫＦ中に存在するもののようなフッ化物イオンは、脱シリル化反応においてシリル保護基の脱離に有用である。
【００２０】
「ハロゲン」という用語は、クロロ、ブロモ、ヨード及びフルオロのことをいい、そして好ましくはヨード及びブロモである。
【００２１】
「ハロゲン化剤」という用語は、ハロゲン原子を分子に導入するハロゲン化反応に使用される物質のことをいう。具体的なハロゲン化剤の種類は、フッ素化、塩素化、臭素化、及びヨウ素化剤を包含する。非限定的なハロゲン化剤の実例は、Ｎ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）、塩化ヨウ素（ＩＣｌ）、Ｎ−ヨードスクシンイミド（ＮＩＳ）、及びＩ２／ＮａＩＯ４／ＨＣｌのような混合剤を包含する。
【００２２】
「加水分解」という用語は、水の分子の付加により親分子が２部に分かれる加水分解反応（加水分解）のことをいう。加水分解反応中、水の分子は水素カチオン（Ｈ＋）と水酸化物アニオン（ＯＨ−）とに分かれる。親分子の１片は、水分子から水素カチオンを獲得し；もう一片は水酸化物アニオンを獲得する。
【００２３】
「不活性有機溶媒」という用語は、反応を化学的に妨げない溶媒のことをいう。本発明における不活性有機溶媒の非限定的な実例は、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、トルエン、tert−ブチルメチルエーテルなどを包含する。
【００２４】
「中間体化合物」という用語は、化学合成の過程で生成する化合物のことをいう。中間体化合物は、それ自体最終生成物ではないが、これが更なる反応に使用されて最終生成物が生成する。これは、出発物質及び最終生成物と対照をなしている。中間体化合物は、単離されてもされなくともよい。しばしばこれは、特に工業規模では経済的理由から、単離も精製もされずに「そのまま」合成に使用される。
【００２５】
「メシラート（mesylate）」（mesilate）という用語は、メタンスルホン酸、ＣＨ３ＳＯ３Ｈの塩又はエステルのことをいう。塩では、メシラートはＣＨ３ＳＯ３−アニオンとして存在する。
【００２６】
「製造方法」、「製造するための方法」、「製造プロセス」及び「製造するためのプロセス」という用語は、互換的に使用できる。
【００２７】
薬学的に許容しうる担体、賦形剤などのような、「薬学的に許容しうる」という用語は、特定の化合物を投与された対象に対して、薬理学的に許容しうるものであり、かつ実質的に非毒性であることを意味する。
【００２８】
「薬学的に許容しうる塩」という用語は、本発明の化合物の生物学的有効性及び特性を保持しており、かつ適切な非毒性の有機若しくは無機酸又は有機若しくは無機塩基から形成される、従来の酸付加塩又は塩基付加塩のことをいう。酸付加塩の例は、無機酸（塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸及び硝酸など）から誘導されるもの、及び有機酸（ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、コハク酸、クエン酸、リンゴ酸、乳酸、フマル酸など）から誘導されるものを包含する。塩基付加塩の例は、アンモニウム、カリウム、ナトリウム、及び第４級アンモニウム水酸化物（例えば、水酸化テトラメチルアンモニウムなど）から誘導されるものを包含する。塩への薬剤化合物（即ち、薬物）の化学修飾は、化合物の物理的及び化学的安定性、含水性、及び溶解度を改善するための薬剤化学者には周知の手法である。例えば、H. Ansel et. al., Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (6th Ed. 1995) at pp. 196 and 1456-1457を参照のこと。
【００２９】
「保護基」という用語は、続いての化学反応における化学選択性を得るために、化学修飾により分子中に導入される基のことをいう。有機化合物の多くの製造法において、分子中の幾つかの官能基は、反応試薬又は化学環境を乗り切ることができない。よってこれらの官能基は、保護基で保護しなければならず、そしてこの保護基がかかる反応中に官能基基を保護する。保護基は一般に、化学反応後に容易に脱離（脱保護）される。保護基は、多段階有機合成において重要な役割を果たす。当業者であれば、特定の官能基の保護及び脱保護の仕方は容易に分かるであろう。とりわけ"Protective Groups in Organic Chemistry", J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973; "Greene's Protective Groups in Organic Synthesis", 4th Edition, Peter G.M. Wuts and Theodora W. Greene, 2006; Wileyを包含する多くの教科書及び他の参考文献が、このような資料を提供する。
【００３０】
「薗頭カップリング反応」という用語は、末端アルキンとハロゲン化アリール又はハロゲン化ビニルとのカップリング反応のことをいう。典型的には、本反応には２種の触媒が必要である：０価パラジウム錯体及び銅（Ｉ）のハロゲン化物塩。パラジウム錯体は、炭素ハロゲン結合への酸化的付加により有機ハロゲン化物を活性化する。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）又は二塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）のようなホスフィン−パラジウム錯体が、本反応に典型的には使用される。銅（Ｉ）ハロゲン化物は、末端アルキンと反応して、銅（Ｉ）アセチリドを生成するが、これがカップリング反応の活性化種として作用する。反応媒体は、このカップリング反応の副産物として生成するハロゲン化水素を中和するために塩基性でなければならない。トリエチルアミン、ジエチルアミン、又はジイソプロピルアミンのようなアルキルアミン化合物を塩基として使用してもよい。
【００３１】
「水捕捉剤」又は脱水剤という用語は、反応の速度を上げるために、反応混合物から水を除去するのに使用される物質のことをいう。１，１，１，３，３，３−ヘキサメチルジシラザン（ＨＭＤＳ）という物質は、カップリング反応をより速くクリーンに進行させることができる水捕捉剤としてしばしば使用される。
【００３２】
本発明は、化合物（Ａ）の製造方法を提供する。１つの方法は、スキーム１に示されるように、化合物（５）と２−アミノ−５−ハロピリジン（化合物（６）又は（８））とのカップリングを利用する。
【００３３】
【化３２】
2014532058.tif 000034
【００３４】
スキーム１の方法は、（ａ）化合物（３）又は（７）をトリメチルシリルアセチレンと薗頭カップリング反応を用いてカップリングさせることにより、化合物（４）を提供すること；（ｂ）化合物（４）を脱シリル化することにより、化合物（５）を得ること；及び（ｃ）化合物（５）を化合物（６）又は（８）と薗頭カップリング反応を用いてカップリングさせることにより、化合物（Ａ）を提供することを含む。
【００３５】
１つの実施態様において、本発明は化合物（Ａ）の製造方法であって、化合物（５）を化合物（６）又は（８）と不活性溶媒中での薗頭カップリング反応を介して反応させることにより、化合物（Ａ）を提供することを含む方法を提供する。別の実施態様において、本発明は、不活性溶媒中で化合物（４）を脱シリル化することにより、化合物（５）を製造する方法を提供する。別の実施態様において、本発明は、化合物（３）又は（７）をトリメチルシリルアセチレンと不活性溶媒中での薗頭カップリング反応を介して反応させることにより、化合物（４）を製造する方法を提供する。
【００３６】
スキーム１は、好ましい試薬及び条件により提示される。広い範囲の条件を薗頭反応に適用することができる。例えば、（５）の製造にはトリメチルシリルアセチレンが好ましい試薬であるが、以下に提示される一般構造を持つ他のシリル基保護アセチレン類もトリメチルシリルアセチレンの代わりに使用できる。
【００３７】
【化３３】
2014532058.tif 000035
［式中、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、エチル、ｎ−プロピル、及びｎ−ブチルのような単純なアルキル基であってよいか；又はフェニル基のような単純なアリール基であってもよい］。
【００３８】
Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）２Ｃｌ２は、本反応に好ましい触媒であるが、他のタイプのパラジウム触媒も使用できる。このような触媒の非限定例は、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、Ｎａ２ＰｄＣｌ４、及びＰｄ（ＯＡｃ）２を包含する。
【００３９】
Ｐｈ３Ｐは、本反応に好ましい配位子であるが、他のタイプの配位子も使用できる。このような配位子の非限定例は、Ｐ（ｔ−Ｂｕ）３、Ｐ（ｏ−Ｔｏｌ）３、及び他の非リン配位子を包含する。
【００４０】
ＮＥｔ３は、本反応に好ましい塩基であるが、他のタイプの塩基も反応に使用できる。このような塩基の非限定例は、Ｅｔ２ＮＨ、ピロリジン、ｉ−Ｐｒ２ＮＨ、ジイソプロピルエチルアミン、モルホリン、及びＣｓ２ＣＯ３を包含する。
【００４１】
薗頭反応には、ＤＭＦ、ＴＨＦ、２−Ｍｅ−ＴＨＦ、ＣＨ３ＣＮ、ＤＭＳＯ、トルエン、及び１，４−ジオキサンのような、種々の溶媒を使用することができる。
【００４２】
ＫＣＮは、（５）への（４）の変換には好ましい試薬であるが、他の試薬もこの脱保護に使用できる。このような試薬の非限定例は、水酸化物、アルコキシド類、ＨＦ、ＫＦ、ＮａＦ、Ｂｕ４ＮＦ、及び他のＨＦ−アミン塩を包含する。本反応には、広範な溶媒を使用できる。
【００４３】
（Ａ）への（５）の変換に、及び本明細書に記載される全ての薗頭反応に利用できる条件（薗頭反応）は、（４）への（３）／（７）の変換用のものと同様である。
【００４４】
本発明は、スキーム２に示されるように、化合物（Ａ）の他の製造方法を提供する。
【００４５】
【化３４】
2014532058.tif 000036
【００４６】
スキーム２において、化合物（３）又は（７）を２−アミノ−５−エチニル−ピリジン（化合物（９））と、薗頭カップリング反応を用いて反応させることにより、化合物（Ａ）を提供する。利用できる条件の範囲は、スキーム１に関するものと同様である。
【００４７】
本発明はまた、スキーム３に示されるように、化合物（３）及び（７）の製造方法を包含する。
【００４８】
【化３５】
2014532058.tif 000037
【００４９】
スキーム３の方法は、（ａ）化合物（１）を３−アミノピラゾール（化合物（１０））と縮合することにより、化合物（１１）を生成させること；（ｂ）化合物（１１）をＮ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）と反応させることにより、化合物（３）を提供すること；あるいは、（ｃ）化合物（１１）を塩化ヨウ素（ＩＣｌ）と反応させることにより、化合物（７）を提供すること；あるいは、（ｄ）化合物（１１）をＮ−ヨードスクシンイミド（ＮＩＳ）と反応させることにより、化合物（７）を提供すること；あるいは、（ｅ）化合物（１１）をＩ２／ＮａＩＯ４／ＨＣｌの混合試薬と反応させることにより、化合物（７）を提供することを含む。
【００５０】
１つの実施態様において、本発明は、化合物の製造方法であって、化合物（１１）をハロゲン化剤と反応させることにより、化合物（３）又は（７）を提供することを含む方法を提供する。更に別の実施態様において、ハロゲン化剤は、化合物（３）を提供するためにはＮ−ブロモスクシンイミドであるか、化合物（７）を提供するためには塩化ヨウ素であるか、化合物（７）を提供するためにはＮ−ヨードスクシンイミドであるか、又は化合物（７）を提供するためにはＩ２／ＮａＩＯ４／ＨＣｌである。更に別の実施態様において、化合物（１１）は、化合物（１）を化合物（１０）と縮合反応を介して反応させることにより、化合物（１１）を提供することによって製造される。
【００５１】
他の試薬もまた、（１１）への（１）の変換に使用することができる（例えば、ＮａＯＥｔ／ＨＯＥｔ、ＡｃＯＨ／還流、及びトルエン／蒸留）。
【００５２】
本発明はまた、スキーム４に示されるように、化合物（９）の製造方法を包含する。
【００５３】
【化３６】
2014532058.tif 000038
【００５４】
スキーム４の方法は、（ａ）化合物（６）又は（８）をトリメチルシリルアセチレンと、薗頭カップリング反応を用いてカップリングすることにより、化合物（１２）を提供すること；及び（ｂ）化合物（１２）を脱シリル化することにより、化合物（９）を提供することを含む。
【００５５】
本発明はまた、スキーム５に示されるように、化合物（９）の製造方法を包含する。
【００５６】
【化３７】
2014532058.tif 000039
【００５７】
スキーム５の方法は、（ａ）化合物（６）又は（８）を２−メチル−３−ブチン−２−オールと、薗頭カップリング反応を用いてカップリングすることにより、化合物（１３）を提供すること；及び（ｂ）化合物（１３）を脱保護することにより、化合物（９）を提供することを含む。
【００５８】
脱保護には、ＮａＯＨ以外の強塩基も使用できる。このような塩基の非限定例は、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、ＫＯＨ、Ｋ（又はＮａ）ＯＭｅ、Ｋ（又はＮａ）ＯＥｔ、及びＫ（又はＮａ）Ｏｔ−Ｂｕ、又はこれらの組合せを包含する。この反応には強塩基性条件下で安定な任意の非酸性溶媒（特に限定されないが、単純アルコール、エーテル、及び炭化水素を包含する）を使用することができる。
【００５９】
本発明はまた、スキーム６に示されるように、４’−（トリフルオロメチル）アセトフェノン（化合物（１４））から出発して化合物（７）を製造するための、「ワンポット」法（中間体（１５）及び（１１）の単離を伴わない）を包含する。
【００６０】
【化３８】
2014532058.tif 000040
【００６１】
スキーム６の方法は、（ａ）化合物（１４）をトリフルオロ酢酸エチルと、ＮａＯＭｅ／ＭｅＯＨ及びｔ−ブチルメチルエーテル（メチルｔ−ブチルエーテル、ＴＢＭＥ、ＭＴＢＥ）中で反応させることにより、中間体化合物（１５）を提供すること；（ｂ）中間体化合物（１５）を３−アミノピラゾールと酢酸中で混合することにより、中間体化合物（１１）を提供すること；及び（ｃ）中間体化合物（１１）をＩ２／ＮａＩＯ４／３１％  ＨＣｌの混合物（又はＮＩＳ）と酢酸中で混合することにより、化合物（７）を提供することを含む。この「ワンポット」法は、中間体の後処理及び単離が省かれて、溶媒使用量の減少と製造時間の短縮が得られるため、費用効果及び費用効率が高い。
【００６２】
１つの実施態様において、本発明は、化合物（７）の製造方法であって、化合物（１１）をヨウ素化剤と酸性条件下で反応させることにより、化合物（７）を提供することを含む方法を提供する。更に別の実施態様において、ヨウ素化剤は、Ｎ−ヨードスクシンイミド又はＩ２／ＮａＩＯ４／ＨＣｌである。更に別の実施態様において、化合物（１１）は、化合物（１５）を３−アミノピラゾールと不活性溶媒中で反応させることにより、化合物（１１）を提供することによって製造される。更に別の実施態様において、化合物（１５）は、化合物（１４）をトリフルオロ酢酸エチルと塩基性条件下で不活性溶媒中で反応させることにより、化合物（１５）を提供することによって製造される。
【００６３】
本発明は更に、スキーム７に示されるように、化合物（Ａ）の製造方法であって、有利には「ワンポット」法（化合物（１２）及び（９）の単離を伴わない）として実施できる方法を提供する。
【００６４】
【化３９】
2014532058.tif 000041
【００６５】
スキーム７の方法は、（ａ）化合物（６）又は（８）をトリメチルシリルアセチレンと、薗頭カップリング反応を用いて反応させることにより、中間体化合物（１２）を提供すること；（ｂ）中間体化合物（１２）をＫＦと反応させることにより、化合物（９）へと化合物（１２）をその場で脱シリル化すること；及び（ｃ）化合物（９）を化合物（７）と、第２の薗頭カップリング反応を経由して反応させることにより、化合物（Ａ）を提供することを含む。必要という訳ではないが、カップリング反応をより速くクリーンにするために、好ましくはＨＭＤＳ（１，１，１，３，３，３−ヘキサメチルジシラザン）が、工程（ａ）において水捕捉剤として使用される。
【００６６】
１つの実施態様において、本発明は、その式を有する化合物（Ａ）の製造方法であって、化合物（１２）を化合物（７）と不活性溶媒中でフッ化カリウムの存在下で反応させることにより、化合物（Ａ）を提供することを含む方法を提供する。化合物（７）との化合物（１２）の反応は、好ましくは１，１，１，３，３，３−ヘキサメチルジシラザンのような水捕捉剤の存在下で実施される。更に別の実施態様において、化合物（１２）は、化合物（６）又は（８）をトリメチルシリルアセチレンと、不活性溶媒中での薗頭カップリング反応を介して反応させることにより、化合物（１２）を提供することによって製造される。更に別の実施態様において、化合物（１２）は、化合物（６）又は（８）をトリメチルシリルアセチレンと、不活性溶媒中での薗頭カップリング反応を介して反応させることにより、化合物（１２）を提供することによって製造される。
【００６７】
スキーム７の「ワンポット」法には幾つかの利点がある。例えば、中間体化合物（１２）及び（９）の単離が回避される。２度の薗頭カップリング反応が１セットの触媒系［ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２−ＣｕＩ］を用いて実施される。好ましくは、粗化合物（Ａ）を沈殿させるために、工程（ｃ）の最後に混合物に水が添加される。
【００６８】
本発明は更に、スキーム８に示されるように、化合物（Ａ）の製造方法を提供する。
【００６９】
【化４０】
2014532058.tif 000042
【００７０】
スキーム６の方法は、（ａ）化合物（７）を化合物（９）と薗頭カップリング反応を用いてカップリングさせることにより、粗化合物（Ａ）を提供することを含むが、次にこれは、例えば、２−メチルテトラヒドロフランとイソプロピルアルコールとの混合物中での再結晶により精製することができる。
【００７１】
化合物（７）の製造方法は、（ａ）化合物（１４）をトリフルオロ酢酸エチルと、ＮａＯＭｅ／ＭｅＯＨ及びｔ−ブチルメチルエーテル（メチルｔ−ブチルエーテル、ＴＢＭＥ、ＭＴＢＥ）中で室温で反応させることにより、中間体化合物（１６）を提供すること；（ｂ）中間体化合物（１６）を３−アミノピラゾールと酢酸中で混合することにより、中間体化合物（１１）を提供すること；（ｃ）中間体化合物（１１）をＮ−ヨードスクシンイミド（ＮＩＳ）と酢酸中で混合することにより、中間体化合物（７）を提供することを含む。
【００７２】
化合物（９）の製造方法は、（ａ）２−アミノ−５−ハロピリジン（化合物（６）又は（８））を２−メチル−３−ブチン−２−オールと薗頭カップリング反応を介してカップリングさせることにより、化合物（１３）を提供すること；及び（ｂ）化合物（１３）を脱保護することにより、化合物（９）を提供することを含む。
【００７３】
化合物（８）からの化合物（１３）の製造方法は、スキーム９に提供される。
【００７４】
【化４１】
2014532058.tif 000043
【００７５】
１つの実施態様において、化合物（１３）の製造は、（ａ）２−アミノ−５−ヨードピリジン（８）を２−メチル−３−ブチン−２−オールと、テトラヒドロフラン又は２−メチルテトラヒドロフラン中で、約５０℃の温度でおよそ５時間、塩基としてのトリエチルアミンと共にＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２−ＣｕＩ触媒を利用する、薗頭カップリング反応において反応させることを含む。
【００７６】
化合物（６）からの化合物（１３）の製造方法は、スキーム１０に提供される。
【００７７】
【化４２】
2014532058.tif 000044
【００７８】
別の実施態様において、化合物（１３）の製造は、（ａ）２−アミノ−５−ブロモピリジン（６）；２−メチル−３−ブチン−２−オール；及びＰｄ（ＯＡｃ）２／ＰＰｈ３−ＣｕＩ触媒の混合物をジイソプロピルアミン中で約８０℃の温度で８〜２２時間、反応させることを含む。
【００７９】
化合物（Ａ）は、パラジウム／銅塩並びに有機及び無機不純物のような不純物を含有するかもしれない。本発明は、スキーム１１に示されるように、化合物（Ａ）を精製するための新規な精製方法を提供する。
【００８０】
【化４３】
2014532058.tif 000045
【００８１】
これらの精製方法は、メシラート塩が介在する精製法であって、（ａ）粗化合物（Ａ）をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）に溶解することにより、溶液を生成させること；（ｂ）工程（ａ）からの溶液をｎ−トリブチルホスフィンで処理することにより、パラジウム及び銅を除去すること；（ｃ）工程（ｂ）からの反応混合物にメタンスルホン酸を加えることにより、溶液から沈殿する化合物（Ａ）のメシラート塩（化合物（A-1））を生成させること；（ｄ）工程（ｃ）からのメシラート塩を単離すること；（ｅ）工程（ｄ）からのメシラート塩を２−メチルテトラヒドロフラン（２−Ｍｅ−ＴＨＦ）中でスラリーにすること；（ｆ）工程（ｅ）からの有機２−メチルテトラヒドロフラン反応混合物を炭酸ナトリウム水溶液で処理することにより、メシラート塩を化合物（Ａ）の遊離塩基に変換して、水相と化合物（Ａ）の遊離塩基を含有する有機相を得ること；（ｇ）水相と有機相とを分離して、有機相を水で洗浄すること；及び（ｈ）２−Ｍｅ−ＴＨＦからイソプロパノール（ＩＰＡ）に有機相で溶媒交換を実施することにより、純粋な結晶性化合物（Ａ）を提供すること
を含む精製法を含む。
【００８２】
１つの実施態様において、本発明は、下記式：
【化４４】
2014532058.tif 000046
を有する化合物（A-1）の製造方法であって、（ａ）化合物（Ａ）をテトラヒドロフランに溶解することにより、溶液を生成させること；（ｂ）工程（ａ）からの溶液をｎ−トリブチルホスフィンで処理すること；及び（ｃ）工程（ｂ）からの反応混合物にメタンスルホン酸を加えることにより、化合物（A-1）を沈殿させることを含む方法を提供する。
【００８３】
更に別の実施態様において、本発明は、化合物（Ａ）の精製方法であって、（ａ）化合物（A-1）を２−メチルテトラヒドロフラン中でスラリーにすることにより、有機混合物を生成させること；（ｂ）工程（ａ）からの有機混合物をアルカリ性水溶液で処理することにより、化合物（A-1）を遊離塩基化合物（Ａ）に変換すること；（ｃ）工程（ｂ）からの水相と有機相とを分離して、有機相を水で洗浄すること；及び（ｄ）工程（ｃ）からの有機相を分離及び濃縮することにより、精製化合物（Ａ）を提供することを含む方法を提供する。好ましくは、アルカリ性水溶液は、炭酸ナトリウム水溶液である。好ましくは、本方法は更に、工程（ｃ）の後に有機相に溶媒交換を実施することにより、溶媒をイソプロパノールに変換することにより、結晶性化合物（Ａ）を提供することを含む。
【００８４】
ｎ−トリブチルホスフィンは、パラジウム及び銅を除去するための最も有効な試薬であるが、式：ＰＲ３［式中、Ｒは、単純アルキル基（例えば、Ｍｅ、Ｅｔ、ｎ−プロピルなど）又はアリール基（例えば、フェニル、ｐ−トルイルなど）であってよい］を持つ多くの他のホスフィン類が本反応に使用できる。
【００８５】
メタンスルホン酸は、塩生成のための好ましい酸であるが、多くの他の酸を使用できる。このような酸の非限定例は、ＨＣｌ、ｐ−ＴｓＯＨ、Ｈ２ＳＯ４、Ｈ３ＰＯ４、及びＨＢｒを包含する。
【００８６】
ＴＨＦはこの変換に好ましい溶媒であるが、多くの他の不活性溶媒もまた使用できる。このような溶媒の非限定例は、２−ＭｅＴＨＦ、酢酸エチル、メチルｔ−ブチルエーテル、及びアセトニトリルを包含する。
【００８７】
炭酸ナトリウムは、純粋な（Ａ）への（Ａ）のＭｅＳＯ３Ｈ塩の変換に好ましい塩基であるが、他の塩基もまた使用できる。このような塩基の非限定例は、ＫＯＨ、ＮａＯＨ、Ｋ２ＣＯ３、及びＣｓ２ＣＯ３を包含する。
【００８８】
２−Ｍｅ−ＴＨＦはこの変換に好ましい溶媒であるが、多くの他の不活性溶媒もまた使用できる。このような溶媒の非限定例は、ＴＨＦ、酢酸エチル、及びメチルｔ−ブチルエーテルを包含する。
【００８９】
本発明の化合物は、後述の実施例により製造することができる。実施例は、本発明の化合物の製造法を実証する目的で提示されるのであり、これを限定する目的ではない。
【００９０】
実施例
本発明により、本発明の化合物の好ましい製造方法を説明するために以下の実施例が提供される。
【００９１】
実施例１
本実施例は、化合物（４）の製造方法を説明する。
【００９２】
【化４５】
2014532058.tif 000047
【００９３】
脱気トリエチルアミン（１６mL）中の（３）（１．６４ｇ、４mmol）、トリメチルシリルアセチレン（１．１３mL、８mmol）、臭化銅（Ｉ）ジメチルスルフィド錯体（３４mg、０．１６mmol）、酢酸パラジウム（II）（１９mg、０．０８mmol）、トリフェニルホスフィン（８７mg、０．３２mmol）の溶液をアルゴン雰囲気下５０℃で２２時間撹拌した。この褐色の懸濁液を酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ、２０mL）で希釈して、減圧（２００〜２０mb）下で４５℃で溶媒を留去した。残渣をＥｔＯＡｃ（２０mL）と水（２０mL）とに分液して、焼結ガラスロートを通して濾過することにより不溶性物質を除去した。有機層を分離し、水（２０mL）で洗浄して、水相をＥｔＯＡｃ（２０mL）で逆抽出し、そして合わせた有機抽出液を硫酸ナトリウム（Ｎａ２ＳＯ４）で乾燥し、濾過して溶媒を留去した。この褐色の残渣（２．０ｇ）を酢酸（ＡｃＯＨ、１２mL）に７０℃で溶解して、５分にわたる水（５mL）の添加により沈殿させることによって精製した。この粘性の橙色の懸濁液を冷却して、室温（ＲＴ）で１時間撹拌し、次に濾過した。この生成物（４）をＡｃＯＨ水溶液（１：１、３mL）で２回及び水（５mL）で１回洗浄した。４５℃／２０mbで２時間乾燥後、橙色の結晶性固体化合物（４）１．６８ｇ（９８％、ＧＬＣ  ９６％、ＨＰＬＣ  ８９％純度）を得た。
【００９４】
実施例２
本実施例は、化合物（４）の別の製造方法を説明する。
脱気トリエチルアミン（３０mL）中の（７）（３．６６ｇ、８mmol）、トリメチルシリルアセチレン（２．２６mL、１６mmol）、臭化銅（Ｉ）ジメチルスルフィド錯体（６７mg、０．３２mmol）、酢酸パラジウム（II）（３７mg、０．１６mmol）、トリフェニルホスフィン（１７３mg、０．６４mmol）の溶液をアルゴン雰囲気下５０℃で２０時間撹拌した。この褐色の懸濁液を酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ、２０mL）で希釈して、減圧（２００〜２０mb）下で４５℃で溶媒を留去した。残渣をＥｔＯＡｃ（２０mL）と水（２０mL）とに分液して、焼結ガラスロートを通して濾過することにより不溶性物質を除去した。有機層を分離し、水（２０mL）で洗浄して、水相をＥｔＯＡｃ（２０mL）で逆抽出し、そして合わせた有機抽出液をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して溶媒を留去した。この褐色の残渣（３．７ｇ）をＡｃＯＨ（２２mL）に１００℃で溶解して、１０分にわたる水（８mL）の添加により沈殿させることによって精製した。この粘性の橙色の懸濁液を冷却して、ＲＴで１時間撹拌し、次に濾過した。この生成物（４）をＡｃＯＨ水溶液（１：１、１０mL）で２回及び水（１０mL）で２回洗浄した。４５℃／２０mbで１６時間乾燥後、橙色の結晶性固体化合物（４）３．０ｇ（８７％、ＧＬＣ  ９７％純度）を得た。
【００９５】
実施例３
本実施例は、化合物（５）の製造方法を説明する。
中間体（４）（３．０ｇ、７mmol）をＴＨＦ（８mL）とＭｅＯＨ（１２mL）との混合物に溶解した。シアン化カリウム（０．４９ｇ、７．３mmol）を加えて、この暗褐色の溶液をアルゴン雰囲気下ＲＴで１６時間撹拌し、次に減圧下で溶媒を留去した。残渣をＥｔＯＡｃ（２０mL）と水（２０mL）とに分液した。有機相を分離して、水（２０mL）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して減圧下で溶媒を留去した。残渣（２．８２ｇ）をＡｃＯＨ（２１mL）にＲＴで溶解して、１０分にわたる水（７mL）の添加により沈殿させることによって精製した。このベージュ色の懸濁液をＲＴで１時間撹拌し、次に濾過した。生成物（５）をＡｃＯＨ水溶液（１：１、１０mL）で２回及び水（１０mL）で２回洗浄した。４５℃／２０mbで１６時間乾燥後、ベージュ色の結晶性固体化合物（５）２．０ｇ（８０％、ＨＰＬＣ  ９６％純度）を得た。濾液を再濾過することにより、化合物（５）の追加物質（０．３ｇ、１１％、ＨＰＬＣ  ７７％）を得た。
【００９６】
実施例４
本実施例は、化合物（Ａ）の製造方法を説明する。
アセチレン（５）（５３mg、０．１５mmol）を脱気モルホリン（１ml）に溶解して、２−アミノ−５−ヨードピリジン（３５mg、０．１６mmol）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（４mg、０．００３mmol）及び臭化銅（Ｉ）ジメチルスルフィド錯体（１mg、０．００６mmol）で連続して処理した。この褐色の溶液をアルゴン雰囲気下７５℃で０．５時間撹拌し、次にＥｔＯＡｃ（１０mL）と水（１０mL）とに分液した。有機層を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（５mL）で抽出し、そして合わせた有機抽出液を水（５mL）で洗浄し、次にＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して溶媒を留去することにより、化合物（Ａ）の赤褐色の残渣（８０mg）を得た。ＨＰＬＣ分析によると化合物（Ａ）の純度は９５％を示した。
【００９７】
実施例５
本実施例は、粗化合物（Ａ）の製造方法及び化合物（Ａ）のＨＣｌ塩を介するその精製法を説明する。
【００９８】
【化４６】
2014532058.tif 000048
【００９９】
温度計、メカニカルスターラー及び不活性ガス供給部を取り付けた１．５Ｌ  四つ口丸底フラスコに、トリエチルアミン６７．３ml（４８３．３mmol、２．６当量）、二塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）１．３３ｇ（１．８６mmol、０．０１当量）、トリフェニルホスフィン１．０３ｇ（３．７２mmol、０．０２当量）、ヨウ化銅（Ｉ）０．３７ｇ（１．９mmol、０．０１当量）、及びＤＭＦ  １７０mlを仕込んだ。この混合物を７５℃に加熱すると、暗褐色の溶液が生成した。この溶液に、トリエチルアミン２．６ml（１８．６mmol、０．１当量）を含有するＤＭＦ  ３４０ml中の（７）８５ｇ（１８５．９mmol）及び（９）２４．１６ｇ（２０４．５mmol、１．１当量）の溶液を６８〜７２℃で添加ロートを通して１時間かけて加えた。この添加ロートをＤＭＦ  ４０mlで濯いで、反応が終了するまで撹拌を１６時間続けた。生じた暗赤色の懸濁液を減圧（１２０〜５０mbar）下で８０℃で蒸発させることにより、溶媒約１７０mlを除去した。水８５０mlを室温で約０．５時間かけて添加することにより結晶化を開始させた。この赤色の懸濁液を室温で１９時間撹拌し、濾過し、水５００mlで洗浄し、次に５０℃で＜１０mbar下で４８時間乾燥することにより、粗化合物（Ａ）８７．３ｇ（８４％）を得た。
【０１００】
粗生成物（Ａ）７０ｇの量をＴＨＦ  ６５０mlに溶解した。この溶液をｔ−ブチルメチルエーテル  ６５０mLで希釈して、ＴＨＦ  １３００mLとｔ−ブチルメチルエーテル１３００mLとから調製される混合物で溶出しながら中性酸化アルミニウム（III）４９０ｇを通して濾過した。濾液を４００mLの容量まで濃縮した。次に、定容蒸留しながらＴＨＦ  ３２５mLを加えた。Ｎ−アセチル−Ｌ−システイン３．５ｇ（２１．２mmol、０．１４当量）を加えて、この溶液を室温で１時間撹拌した。４Ｎ塩化水素４５mL（１８０mmol、１．１５当量）を加えて、室温で１６時間撹拌を続けた。生成した結晶懸濁液を濾過して、黄色の湿った濾滓をｔ−ブチルメチルエーテル１５０mLで洗浄することにより、化合物（Ａ）のＨＣｌ塩を得た。
【０１０１】
ＴＨＦ  ７００mL中の粗化合物（Ａ）のＨＣｌ塩１００ｇ（２０７mmol）の懸濁液を水６００mL中の炭酸ナトリウム３４．８ｇ（４１４mmol、２当量）の溶液で処理した。０．５時間で、更に水８００mLを加えて、室温で２時間結晶化を終了させた。この生成物を濾過して、ＴＨＦ  １５０mLと水３００mLとの混合溶媒で洗浄し、続いて水３００mLで、次に２−プロパノール２００mLで洗浄した。湿った濾滓生成物をアセトン１４８０mLに溶解して、この溶液を４７０mLの容量まで濃縮した。次いで、２−プロパノール６００mLを定容蒸留しながら加えた。この結晶懸濁液を室温で１６時間撹拌し、濾過し、２−プロパノール６００mLで洗浄し、次に５０℃で＜１０mbar下で２４時間乾燥することにより、純粋な化合物（Ａ）を得た。
【０１０２】
実施例６
本実施例は、化合物（Ａ）の製造方法を説明する。
ＭｅＴＨＦ（１４５mL）中の（７）（３６．０ｇ）、ヨウ化銅（Ｉ）（３３４mg）、二塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）（５５７mg）、トリフェニルホスフィン（４１４mg）及びトリエチルアミン（２５．５mL）の溶液を７０〜７５℃で２〜３時間以内に５−エチニルピリジン−２−イルアミン（９）（実施例１１により調製）１．１当量のＭｅＴＨＦ溶液で処理して、次いで生じた懸濁液を７０〜７５℃で更に５〜１０時間撹拌した。この混合物を３０℃に冷却して、水（１５０mL）及び２５％水酸化アンモニウム水溶液（３０mL）で処理した。この二相混合物を３０分間撹拌し、次に２０分間で層を分離させた。水層を除去して、ＭｅＴＨＦ層を水（１５０mL）と２５％水酸化アンモニウム水溶液（３０mL）との混合物で２回洗浄した。次いでＭｅＴＨＦ層を水（３×１５０mL）で洗浄した。有機層を仕上げ（polish）濾過して、濾液をｎ−トリブチルホスフィン（１．００mL）で処理した。次にＭｅＴＨＦを留去して、大気圧でイソプロパノール（合計５００mL）により完全に置換した。生じた懸濁液（約２５０mL）を加熱還流して、還流温度で２時間撹拌し、次に一晩で室温まで冷却した。この生成物を濾過して、イソプロパノール（５０mL）で２回洗浄した。湿った結晶を一定重量になるまで５０℃及び＜３０mbarで乾燥することにより、化合物（Ａ）２９．４５ｇ（（７）に基づく収率８４％）を９９．７％（ＨＰＬＣ、面積％）の純度を持つ赤色の結晶として得た。
【０１０３】
実施例７
本実施例は、化合物（７）の製造方法を説明する。
【０１０４】
【化４７】
2014532058.tif 000049
【０１０５】
温度計、メカニカルスターラー及び不活性ガス供給部を取り付けた１．５Ｌ  四つ口丸底フラスコに、酢酸２５０mL中の（１）（８５．２ｇ、３００mmol）の溶液を仕込んだ。この混合物に、３−アミノピラゾール（１０）１９．３ｇ（２３２mmol）と酢酸２７０mLとの溶液を加えた。この反応混合物を室温で２０時間撹拌した。水５５０mLを加えることにより生成物を沈殿させた。生じたスラリーを２０時間熟成した。この固体を濾過し、水３００mLで洗浄し、次に５０℃で＜１０mbar下で７２時間乾燥することにより、化合物（１１）７４ｇが生成した。
【０１０６】
温度計、メカニカルスターラー及び不活性ガス供給部を取り付けた１．５Ｌ  四つ口丸底フラスコに、（１１）７１．３ｇ（２１５mmol）及び酢酸７１５mLを仕込んだ。Ｎ−ヨードスクシンイミド（ＮＩＳ）５３．５２ｇ（２２６mmol、１．０５当量）を一度に加えて、この黄色の懸濁液を室温で３時間撹拌した。この反応混合物を水７１５mLで希釈することにより、生成物を沈殿させた。スラリーを２０時間熟成した。生成物を濾過し、水６８０mLで洗浄して５０℃で＜１０mbar下で４８時間乾燥することにより、化合物（７）９６．７ｇを得た。
【０１０７】
実施例８
本実施例は、化合物（３）の製造方法を説明する。
【０１０８】
【化４８】
2014532058.tif 000050
【０１０９】
ＡｃＯＨ（１０mL）中の化合物（１１）（１．０ｇ、３．０mmol）の溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ、０．５８ｇ、３．２mmol）を加えた。この溶液をＲＴで１時間撹拌し、次に水（１０mL）で希釈した。この黄色の懸濁液を５℃に冷却し、０．５時間撹拌し、次に濾過した。この結晶性生成物を水（２０mL）で洗浄し、次に４０℃／２０mbで１６時間乾燥することにより、１００％（ＨＰＬＣ、面積％）の純度を持つ化合物（３）（１．１５ｇ）を得た。
【０１１０】
実施例９
本実施例は、化合物（１２）の製造方法を説明する。
【０１１１】
【化４９】
2014532058.tif 000051
【０１１２】
温度計、メカニカルスターラー及び不活性ガス供給部を取り付けた２．５Ｌ  四つ口丸底フラスコに、トリエチルアミン９５０mL、２−アミノ−５−ブロモピリジン（化合物（６））１００ｇ（５６６．４mmol）、二塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）８．１１ｇ（１１．３mmol、０．０２当量）、トリフェニルホスフィン６．２６ｇ（２２．７mmol、０．０４当量）、及びヨウ化銅（Ｉ）２．２ｇ（１１mmol、０．０２当量）を連続して仕込んだ。この撹拌混合物に、トリメチルシリルアセチレン９６．５ｇ（９６３mmol、１．７当量）を加えた。生じた暗褐色の懸濁液を７５℃で１７時間撹拌した。室温に冷却後、この反応混合物をトリエチルアミン３００mLを用いてDicalit  ４０ｇを通して濾過した。濾液は、約６００mLの容量になるまで５０℃で２００mbarの減圧下で蒸発させ、次に２００〜１８０mbarでｎ−ヘプタン８５０mLとの定容交換しながら蒸発させた。室温まで冷却したら、ｎ−ヘプタン更に２００mlを加えて、室温で１６時間で結晶化を終了させた。この生成物を濾過し、ｎ−ヘプタン４００mLで洗浄して、４５℃で＜１０mbar下で３時間乾燥することにより、粗生成物（１２）９０．４ｇを得た。粗化合物（１２）は、酢酸エチル及びｎ−ヘプタン（２：１、v/v）で溶出するカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製することによって、化合物（１２）８３．４ｇが生成した。
【０１１３】
実施例１０
本実施例は、化合物（９）の製造方法を説明する。
【０１１４】
【化５０】
2014532058.tif 000052
【０１１５】
温度計、メカニカルスターラー及び不活性ガス供給部を取り付けた１．５Ｌ  四つ口丸底フラスコに、化合物（１２）８０ｇ（４２０．３mmol）、エタノール７００mL、及び水１０ml中の水酸化カリウム２．７ｇ（４１．１mmol、０．１当量）の溶液を仕込んだ。この混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を５０℃で２６０〜２３０mbar下で濃縮することにより、溶媒約５００mLを除去した。水７５０mLを加えて、６０℃で６５mbar下で残りのＥｔＯＨを留去した。この混合物を酢酸エチル７５０mLで１回、２５０mLで２回の合計１２５０mLで抽出した。少量の不溶性物質を含有する合わせた有機相を硫酸ナトリウム８０ｇで乾燥し、濾過して、湿った濾滓を５０mL酢酸エチルで濯いだ。濾液を約３５０mLの容量まで減圧（２４０mbar）下で５０℃で蒸発させた。５０℃で２４０〜２１０mbar下でｎ−ヘプタン７００mLの量を定容交換により加えた。ｎ−ヘプタン更に１００mlを加えて、室温で１時間で結晶化を終了させた。この生成物を濾過し、ｎ−ヘプタン３５０mlで洗浄して室温で＜１０mbar下で３時間乾燥することにより、化合物（９）４９ｇを得た。
【０１１６】
実施例１１
本実施例は、化合物（９）の製造方法を説明する。
【０１１７】
【化５１】
2014532058.tif 000053
【０１１８】
ＭｅＴＨＦ（２２０mL）中の２−アミノ−５−ヨードピリジン（４８．０ｇ）、ヨウ化銅（Ｉ）（５２０mg）、二塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）（７６５mg）、及びトリエチルアミン（３２．０ｇ）の溶液を４８〜５２℃で２〜３時間かけてＭｅＴＨＦ（４０mL）中の２−メチル−３−ブチン−２−オール（３０．０ｇ）の溶液で処理して、次いで生じた懸濁液を５０℃で更に３時間撹拌した。この混合物を２５〜３０℃に冷却し、次に水（１６０mL）及び２５％水酸化アンモニウム水溶液（４０mL）で処理した。この二相混合物を２５〜３０℃で２０分間撹拌して、２０分間で相を分離させた。水層を除去して、ＭｅＴＨＦ（２×８０mL）で逆抽出した。合わせた有機層を水で希釈して、生じた混合物を３７％塩酸水溶液（約４３ｇ）でｐＨ１まで酸性にした。生成物を含有する下側の水層を除去して、ＭｅＴＨＦ層を水（１×１００mL）で抽出した。合わせた水層から、ＭｅＴＨＦを減圧蒸留（２００〜８０mbar）した。次に１５〜２０℃で２８％水酸化ナトリウム水溶液（約３７ｇ）の添加により、生じた水層（約４２０mL）のｐＨをｐＨ９〜１０に調整した。ｐＨ５で生成物が沈殿し始めた。生じた懸濁液を１５〜２０℃で２時間撹拌して、生成物を濾過して水で２回（合計３００mL）洗浄した。この湿った結晶塊（約４６ｇ）を一定重量になるまで４０℃で＜３０mbarで乾燥することにより、化合物（１３）３３．５６ｇ（収率８７％）を９９．５％（ＨＰＬＣ、面積％）の純度を持つ黄ベージュ色の結晶として得た。
【０１１９】
トルエン（１７０mL）中の化合物（１３）（１７．１０ｇ）と水酸化ナトリウム（１２．２ｇ）との懸濁液を９５〜１０２℃まで３０〜６０分以内に減圧（およそ７５０mbar）下で加熱した（ジャケット温度およそ１１０℃）。次いでこの混合物をこの温度で４〜７時間撹拌した。変換終了後（＜２％出発物質）、混合物を８０〜８６℃まで冷却して、この温度で水で３回（４５mL及び２×３０mL）洗浄した。合わせた水層を室温でＭｅＴＨＦ（８０mL）で逆抽出した。合わせたトルエン及びＭｅＴＨＦ層をほぼ乾固状態まで濃縮した。残渣をＭｅＴＨＦ  １２０mLに溶解して、次いで仕上げ濾過した。濾滓をＭｅＴＨＦ（２×２５mL）で濯ぐことにより、８８％の補正収率に相当する６．４％（w/w）の含有量を持つ化合物（９）の溶液１５７．１６ｇを得た。
【０１２０】
実施例１２
本実施例は、化合物（７）の「ワンポット」製造方法を説明する。
【０１２１】
【化５２】
2014532058.tif 000054
【０１２２】
乾燥したクリーンな２５０mLエルレンマイヤーフラスコに、４’−トリフルオロメチルアセトフェノン（１４）４５．３２ｇ及びtert−ブチルメチルエーテル（ＭＴＢＥ）９４．８ｇを加えた。生じた混合物を２０℃で窒素下で１０〜２０分間撹拌することにより、清澄な溶液を得た。この溶液を２５０mL滴下ロートに移した。
【０１２３】
乾燥したクリーンな５００mL丸底フラスコに、ナトリウムメトキシドの２５重量％メタノール溶液７０．０ｇ及びトリフルオロ酢酸エチル３９．５２ｇを加えた。生じた混合物を窒素下で撹拌して２０℃に冷却した。４’−トリフルオロメチルアセトフェノン溶液を１５〜３０分で加えた。２５０mLエルレンマイヤーフラスコをＭＴＢＥ  ７．４ｇで濯ぎ、この濯ぎ液を同じ滴下ロートを介してこのバッチに加えた。生じた混合物を窒素下で２０±５℃で３〜４時間撹拌することにより（１４）から（１５）への変換を終了させた。この溶液を、氷酢酸３３６ｇ及び３−アミノピラゾール１９．４２ｇを含有する１０００mL  三つ口丸底フラスコに加えた。生じた混合物を４０〜５０℃で窒素下で２時間撹拌することにより、（１５）から（１１）への変換を終了させた。このバッチを大気圧下で溶媒約３４４ｇを留去するために加熱した（最終ポット温度  約１１５℃）。このバッチに、氷酢酸１０５ｇを加えて、溶媒約１０５ｇを収集するまで大気圧蒸留を続けた（最終ポット温度  約１２３℃）。この混合物を４０±５℃まで冷却することにより、酢酸中の粗生成物（１１）の溶液を得た。
【０１２４】
オーバーヘッド撹拌機、熱電対及びロートを取り付けた２０００mLジャケット付き四つ口丸底フラスコに、ＮＩＳ  ６２．３ｇ及び氷酢酸３３６ｇを加えた。粗生成物（１１）溶液を加えながら、生じた混合物を４０℃で撹拌した。４０±５℃で３〜４時間撹拌を続けた。次にバッチ温度を６５±５℃に上昇させて、チオ硫酸ナトリウム（水７４０mL中１３．７ｇ）の水溶液７５０ｇを加えた。この反応混合物を６５±５℃で１時間撹拌し、２０℃に冷却して、２時間熟成した。固体を６００mLの粗濾過ロートを通して濾過した。湿った濾滓を水７００ｇで洗浄し、６５±５℃で真空下≧１５時間乾燥することにより、化合物（７）１０４ｇを鮮黄色の固体として得た。
【０１２５】
実施例１３
本実施例は、化合物（７）の別の「ワンポット」製造方法を説明する。
【０１２６】
【化５３】
2014532058.tif 000055
【０１２７】
乾燥したクリーンな２５０mLエルレンマイヤーフラスコに、４’−トリフルオロメチルアセトフェノン（１４）４５．３２ｇ及びtert−ブチルメチルエーテル（ＭＴＢＥ）９４．８ｇを加えた。生じた混合物を２０℃で窒素下１０〜２０分間撹拌することにより、清澄な溶液を得た。この溶液を２５０mL滴下ロートに移した。
【０１２８】
乾燥したクリーンな５００mL丸底フラスコに、ナトリウムメトキシドの２５重量％メタノール溶液７０．０ｇ及びトリフルオロ酢酸エチル３９．５２ｇを加えた。生じた混合物を窒素下で撹拌して２０℃に冷却した。４’−トリフルオロメチルアセトフェノン溶液を１５〜３０分で加えた。２５０mLエルレンマイヤーフラスコをＭＴＢＥ  ７．４ｇで濯ぎ、濯ぎ液を同じ滴下ロートを介してこのバッチに加えた。生じた混合物を窒素下２０±５℃で３〜４時間撹拌することにより、（１４）から（１５）への変換を終了させた。この溶液を、氷酢酸３１５ｇを含有する１０００mL  三つ口丸底フラスコに加えた。この混合物に、メタノール４９ｇ中の３−アミノピラゾール１９．４２ｇの溶液を加えた。生じた混合物を４０〜５０℃で窒素下で２時間撹拌することにより、（１５）から（１１）への変換を終了させた。このバッチを大気圧下で溶媒約３１６ｇを留去するために加熱した（最終ポット温度  約１１５℃）。このバッチに、氷酢酸１８９ｇを加えて、溶媒約１６５ｇを収集するまで大気圧蒸留を続けた（最終ポット温度  約１２６℃）。このバッチを４０±５℃まで冷却することにより、酢酸中の粗生成物（１１）の溶液を得た。
【０１２９】
オーバーヘッド撹拌機、熱電対及びロートを取り付けた２０００mLジャケット付き四つ口丸底フラスコに、ヨウ素３３．６ｇ、過ヨウ素酸ナトリウム８．８２ｇ及び氷酢酸１６８ｇを加えた。粗生成物（１１）溶液を加えながら、生じた混合物を４０℃で撹拌した。バッチ温度を４０±５℃に維持しながら、１５分かけて３１％塩酸水溶液４７．５ｇを滴下ロートを介して加えた。この反応混合物を４０±５℃で１時間撹拌した。次にバッチ温度を６５±５℃に上昇させて、撹拌を更に１時間続けることにより反応を終了させた。この反応混合物を４０℃に冷却して、３０〜６０分かけて、４０±５℃で水１８０ｇを加えた。１時間で２０℃まで更に冷却後、チオ硫酸ナトリウムの水溶液（水３６０mL中１５．１ｇ）３７５ｇを３０〜６０分かけて２０℃で加えた。このバッチを２０℃で２時間撹拌し、次に６００mLの粗濾過ロートを通して濾過した。湿った濾滓を水３６０ｇで洗浄し、６５±５℃でハウスバキューム（house vacuum）下で≧１５時間乾燥して、化合物（７）１０５ｇを鮮黄色の固体として得た。
【０１３０】
実施例１４
本実施例は、粗化合物（Ａ）の製造方法を説明する。
【０１３１】
【化５４】
2014532058.tif 000056
【０１３２】
冷却装置、メカニカルスターラー、還流冷却器、アルゴン注入口、熱電対及びセプタムを取り付けた３００mLの樹脂フラスコに、２−アミノ−５−ブロモピリジン３４．０６ｇ（１．２当量）、（ＰＰｈ３）２ＰｄＣｌ２  ２．７６ｇ（２．４mol%）、ＰＰｈ３  ２．０６ｇ（４．８mol%）、ＣｕＩ  ０．７５ｇ（２．４mol%）、及びＴＥＡ（トリエチルアミン）２５７ｇ（１５．５当量）を仕込んだ。この混合物を２０℃で撹拌すると黄色のスラリーが生じたが、次に７５℃まで加熱した。この混合物に、ＴＭＳ−アセチレン２１．３ｇ（１．３２当量）を何回かに分けて加えた。仕込み総量をおよそ４等分して、これらをｔ＝０、２、４、及び６時間後に加えた。ＴＭＳ−アセチレン添加の終了後、このバッチを７５℃で９〜１７時間保持した（合計１５〜２２時間）。バッチを３０℃に冷却した。およそ最小撹拌容量まで真空蒸留を実施した（蒸留終点：ジャケット＜５０℃、バッチ約３０℃、１００mbar）。ジャケットを２０℃まで冷却するように設定して、ＤＭＦ  １７７ｇを加えた。このバッチをセライト充填ディスクを通して加圧濾過して、フラスコ及び濾滓をＤＭＦ  ７１ｇで濯ぐことにより、粗生成物（１２）の溶液を得た。
【０１３３】
メカニカルスターラー、熱電対、アルゴン注入口及び栓を取り付けた５００mLジャケット付き反応器に、（７）７５．０ｇ（１．０当量、限定試薬）、フッ化カリウム１２．６ｇ（１．３２当量）、ＴＥＡ  １．６６ｇ（１０mol%）、及びＤＭＦ  １０７ｇを仕込んだ。この混合物を撹拌することにより、粘性の黄色〜緑色のスラリーを得た。この混合物に（１２）溶液を全部加えた。このバッチを１℃／分の傾斜で４０℃まで加熱し、次に０．２５℃／分の傾斜で更に５５℃まで加熱した。このバッチを５５℃で２時間保持した。バッチを２０℃まで冷却して、１５±５℃で水１２４０ｇにゆっくり加えることにより、錆橙色のスラリーを得た。生じた混合物を撹拌して１５℃で２時間保持することにより、深血赤色のスラリーが生成した。固体を濾過した。反応器及び湿った濾滓を水４５０ｇで濯いだ。濾滓を５０℃で抽気式の真空下で一晩乾燥することにより、粗化合物（Ａ）を暗赤色のわずかに塊状の粉末として得た。
【０１３４】
実施例１５
本実施例は、粗化合物（Ａ）の別の製造方法を説明する。
【０１３５】
【化５５】
2014532058.tif 000057
【０１３６】
冷却装置、メカニカルスターラー、還流冷却器、アルゴン注入口、熱電対及びセプタムを取り付けた３００mLの樹脂フラスコに、２−アミノ−５−ヨードピリジン１１．１ｇ（１．１５当量）、（ＰＰｈ３）２ＰｄＣｌ２  ０．７３７ｇ（２．４mol%）、ＰＰｈ３  ０．５５１ｇ（４．８mol%）、ＣｕＩ  ０．２０ｇ（２．４mol%）、及びＤＭＦ（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）９４．４ｇを仕込んだ。この混合物を２０℃で撹拌することにより、薄い琥珀色の懸濁液を得た。この混合物に、１，１，１，３，３，３−ヘキサメチルジシラザン（０．２４当量）を仕込んだ。生じた暗琥珀色の溶液に、ＴＥＡ（トリエチルアミン）１３．３ｇ（３．０当量）を加えた。この反応混合物を５０℃に加熱して、ＴＭＳ−アセチレン４．９４ｇ（１．１５当量）を何回かに分けて加えた。仕込み総量をおよそ２等分して、これらをｔ＝０及び１時間後に加えた。ＴＭＳ−アセチレン添加の終了後、このバッチを５０℃で３時間保持し（合計４時間）、次に２０℃に冷却することにより、粗生成物（１２）の溶液を得た。
【０１３７】
このバッチに、（７）２０．０ｇ（１．０当量）及びフッ化カリウム４．３２ｇ（１．７０当量）を仕込んだ。ロートに残った固体をＤＭＦ（約５mL）で濯いだ。このバッチを１℃／分の傾斜で４０℃まで加熱し、次に０．２５℃／分の傾斜で更に５５℃まで加熱した。この反応混合物を５５℃で２時間保持し、２０℃まで冷却し、次にバッチ温度を１５±５℃に維持しながら水３３０ｇに約３０分かけてゆっくり加えた。錆橙色のスラリーが生成したが、これが深血赤色に黒ずんだ。このバッチを撹拌し、１５℃で２時間保持し、次に濾過した。反応器及び湿った濾滓を水１２０ｇで濯いだ。濾滓を５０℃で抽気式の真空下で一晩乾燥することにより、粗化合物（Ａ）２１．７ｇを暗赤色の流動性粉末として得た。
【０１３８】
実施例１６
本実施例は、純粋な化合物（Ａ）の製造方法を説明する。
【０１３９】
【化５６】
2014532058.tif 000058
【０１４０】
オーバーヘッド撹拌機、温度プローブ、還流冷却器及び窒素注入口を取り付けた５００mLのジャケット付き四つ口反応器（反応器１）に、粗化合物（Ａ）３５．７８ｇ（８０mmol、１．０当量）及びＴＨＦ  １６０mL（１４０．８ｇ）を仕込んだ。撹拌を開始すると、暗褐色の溶液が生じ、そしてｎ−トリブチルホスフィン２０mL（１６．２ｇ）（８０mmol、１．０当量）をシリンジを介して約５分かけて室温で加えた。この混合物を室温で６時間撹拌し、次にメタンスルホン酸８mL（１１．８ｇ）（１２０mmol、１．５当量）を滴下により約５分かけて加えた。この黄色〜褐色のスラリーを室温で１０時間撹拌し、３５０mL精密濾過用ガラス濾過を通して濾過し、そして黄色の湿った濾滓をＴＨＦ  ２×３０mL（２６．４ｇ）で洗浄した。このメタンスルホン酸塩を４０℃で完全真空下で一晩乾燥した（２８．１９ｇ得た）。
【０１４１】
この乾燥塩を５００mL反応器（反応器２）に仕込み、２−ＭｅＴＨＦ  ２２０mL（１８９．２ｇ）を加えた。撹拌を開始すると、黄色のスラリーが生じた。エルレンマイヤーフラスコで、炭酸ナトリウム１２．７１ｇ（１２０mmol、１．５当量）をＤＩ水１４０mL（１４０ｇ）に溶解して、この塩基性溶液を黄色のスラリーに滴下により加えた。添加の過程で固体が溶解することにより、暗褐色の溶液を得た（ｐＨチェック：＞９）。この二相溶液を室温で約３０分間撹拌して、このバッチをセライト充填ディスクで濾過した。フラスコ及びセライトベッドを２−ＭｅＴＨＦ  ２×３０mL（２５．８ｇ）で濯いだ。濾液及び濯ぎ液を反応器に戻して、層を分離させた。下側の水層を排出して、上側の有機層を脱イオン（ＤＩ）水１４０mL（１４０ｇ）で洗浄した。有機層をクリーンな５００mL反応器（反応器３）に戻して、蒸留液約１００mL（約８０ｇ）を収集するまで溶媒を減圧蒸留した（６２０mbar、ジャケット温度：７０℃）。真空を解除して、２−プロパノール１００mL（７８．５ｇ）をこのバッチに約１５分かけて滴下により加えた。蒸留液約１９０mL（約１６０ｇ）を収集するまで減圧蒸留（５３０mbar、ジャケット温度：７０℃）を続けた。真空を再び解除して、２−プロパノール１６０mL（１２５．６ｇ）を約１５分かけて滴下により加えた。更なる減圧蒸留（４００mbar、ジャケット温度：７０℃）により、蒸留液更に約１６０mL（約１３０ｇ）を除去した。最後に真空を解除して、２−プロパノール１６０mL（１２５．６ｇ）をこのバッチに約１５分かけて滴下により加えた。この混合物を約８０℃に加熱し、２時間撹拌して、次に２０℃に冷却した。この鮮橙色のスラリーをこの温度で１０時間撹拌して、生成物を３５０mLの精密濾過用ガラスフィルターで濾過した。湿った濾滓を２−プロパノール２×３０mL（２３．６ｇ）で洗浄して、生成物を５０℃で完全真空下で一晩乾燥することにより、精製化合物（Ａ）２１．８ｇになった。
【０１４２】
実施例１７
本実施例は、化合物（６）からの化合物（１３）の製造方法を説明する。
【０１４３】
【化５７】
2014532058.tif 000059
【０１４４】
１００ml四つ口フラスコに、５−ブロモ−２−アミノピリジン（５ｇ、２８．９mmol）及びジイソプロピルアミン（６１．８ml、４３３mmol、１５当量）を仕込んだ。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１３２mg、１４４μmol、１mol%  Ｐｄ）、X-Phos（１６５mg、３４７μmol、１．２mol%）、ヨウ化銅（１１０mg、５７８μmol、２mol%）及び２−メチル３−ブチン−２−オール（３．６５ｇ、４３．３mmol、１．５当量）を連続して加えながら、この混合物をアルゴン導入により脱気した。この反応混合物を８０℃に加熱して、この温度で２時間撹拌した。次に加熱を停止して、この黒色の懸濁液を水浴中で周囲温度まで冷却した。この懸濁液に、２−Ｍｅ−ＴＨＦ（３０ml）及び水（２０ml）を加えた。相を分離して、水相を２−Ｍｅ−ＴＨＦ（５０ml）で洗浄して、有機相を水（５０ml）で洗浄した。合わせた有機相から、乾固状態まで真空下で溶媒を除去した。この暗色の残渣を水（３０ml）に懸濁して、ＨＣｌ（４ml、２５％）を加え（約ｐＨ１）、そしてこの混合物を３０分間撹拌した。暗色の不溶性残渣を濾別して、黄色の溶液をＮａＯＨ（４ml、３２％、ｐＨ１０）で処理すると直ぐに結晶化が開始した。この懸濁液を３０分間撹拌し、結晶を濾別し、水で洗浄して、一定重量まで真空下で乾燥することにより、化合物（１３）を黄色の結晶として得た（４．８ｇ、収率９３％、９８．５面積％、ＨＰＬＣ）。
【０１４５】
実施例１８
本実施例は、化合物（６）からの化合物（１３）の別の製造方法を説明する。
【０１４６】
【化５８】
2014532058.tif 000060
【０１４７】
１００ml四つ口フラスコに、５−ブロモ−２−アミノピリジン（５ｇ、２８．９mmol）及びジイソプロピルアミン（６１．８ml、４３３mmol、１５当量）を仕込んだ。酢酸パラジウム（II）（６４．９mg、２８９μmol、１mol%）、トリフェニルホスフィン（３０３mg、１．１６mmol、４mol%）及びヨウ化銅（１１０mg、５７８μmol、２mol%）を加えながら、この混合物をアルゴン導入により脱気して、この反応混合物を８０℃に加熱した。この温度で２−メチル−３−ブチン−２−オール（３．６５ｇ、４３．３mmol、１．５当量）を１５分かけて加えて、この反応混合物をこの温度で１７時間撹拌した。次に加熱を停止して、この黒色の懸濁液を水浴中で周囲温度まで冷却した。この懸濁液に、２−Ｍｅ−ＴＨＦ（３０ml）及び水（２０ml）を加えた。相を分離し、水相を２−Ｍｅ−ＴＨＦ（３０ml）で洗浄して、有機相を食塩水（３０ml）で洗浄した。合わせた有機相から、乾固状態まで真空下で溶媒を除去した。この暗色の残渣をＨＣｌ（２０ml、２Ｍ水溶液）に懸濁することにより、ｐＨをｐＨ１に調整し、そしてこの混合物を１０分間撹拌した。暗色の不溶性残渣を濾別して、黄色の溶液をＮＨ３（２５％水溶液、４ml、ｐＨ８．５〜９）で処理すると直ぐに結晶化が開始した。この懸濁液を２０分間撹拌し、結晶を濾別し、水（８ml）で洗浄して、一定重量まで真空下で乾燥することにより、化合物（１３）をベージュ色の結晶として得た（４．７ｇ、収率９２％、９９．２面積％、ＨＰＬＣ）。
【０１４８】
実施例１９
本実施例は、化合物（６）からの化合物（１３）の別の製造方法を説明する。
【０１４９】
【化５９】
2014532058.tif 000061
【０１５０】
６５０ml四つ口フラスコに、５−ブロモ−２−アミノピリジン（３０ｇ、１７３．４mmol）、ジイソプロピルアミン（１８５ml、１．３mol、７．５当量）及び２−Ｍｅ−ＴＨＦ（１８０ml）を仕込んだ。酢酸パラジウム（II）（３８９mg、１．７３mmol、１mol%  Ｐｄ）、トリフェニルホスフィン（１．８２ｇ、６．９４mmol、４mol%）及びヨウ化銅（６６０mg、３．４７mmol、２mol%）を連続して加えながら、この混合物をアルゴン導入により脱気して、この反応混合物を８０℃に加熱した。この温度で３０分かけて２−メチル−３−ブチン−２−オール（２１．９ｇ、２６０mmol、１．５当量）を加えて、反応混合物を８０℃で更に２１．５時間撹拌した。次に加熱を停止して、この黒色の懸濁液を水浴中で周囲温度まで冷却した。この暗色懸濁液に、水（１００ml）及び２−Ｍｅ−ＴＨＦ（１００ml）を加えて、この混合物をダイカライトで濾過した。その後、相を分離し、有機相を食塩水（２００ml）で洗浄し、一方水相は２−Ｍｅ−ＴＨＦ（２５０ml）で洗浄した。合わせた有機相から、真空下で溶媒を除去することにより、褐色の固体を得て、これを水（２００ml）に懸濁した。この懸濁液をＨＣｌ（２５％、２４ml、ｐＨ１）で処理して、この混合物を１０分間撹拌した。黒色の沈殿物を濾過により除去して、母液をヘプタン（１００ml）で処理した。その後、相を分離し、水相をＮＨ３（２５％水溶液、３０ml）で処理して、ｐＨをｐＨ１０に調整すると直ぐに生成物が沈殿した。この懸濁液を３０分間撹拌し、結晶を濾別し、水（５０ml）及びヘプタン（１０ml）で連続して洗浄して、一定重量まで真空下で乾燥することにより、化合物（１３）を黄色の固体として得た（２６．５ｇ、収率８５％、９８面積％  ＨＰＬＣ）。
【０１５１】
実施例２０
本実施例は、化合物（８）からの化合物（１３）の製造方法を説明する。
【０１５２】
【化６０】
2014532058.tif 000062
【０１５３】
ＭｅＴＨＦ（２２０mL）中の２−アミノ−５−ヨードピリジン（４８．０ｇ）、ヨウ化銅（Ｉ）（５２０mg）、二塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）（７６５mg）、及びトリエチルアミン（３８．０ｇ）の溶液を４８〜５４℃で１〜２時間以内にＭｅＴＨＦ（４０mL）中の２−メチル−３−ブチン−２−オール（３０．０ｇ）の溶液で処理して、生じた懸濁液を５０℃で３時間撹拌した。この混合物を２５〜３０℃に冷却し、次に水（８０mL）及び２５％水酸化アンモニウム水溶液（４０mL）で処理した。この二相混合物を２５〜３０℃で２０分間撹拌して、２０分かけて層を分離させた。水層を除去して、有機相を水（４０mL）と２５％水酸化アンモニウム水溶液（４０mL）との混合物で洗浄した。合わせた水層をＭｅＴＨＦ（１００mL）で逆抽出した。合わせた有機層を水（３０mL）で洗浄し、次におよそ８０mLの残留量になるまで減圧下で濃縮した。次にトルエン（５００mL）を加えて、およそ４００mLの残留量になるまで、この混合物を減圧下で濃縮した。この混合物をイソプロパノール（６０mL）及びトリブチルホスフィン（２mL）で処理した。この懸濁液を還流温度まで加熱することにより、清澄な溶液を得たが、次いで５時間以内に０℃に冷却することにより、生成物が結晶化した。生じた懸濁液を０℃で４時間撹拌した。生成物を濾過して、トルエン８０mLで洗浄した。湿った結晶を５０℃及び＜３０mbarで一定重量になるまで乾燥することにより、化合物（１３）３２．８ｇ（収率８５％）を微かに黄色の結晶として９９．９％の純度（ＨＰＬＣ、面積％）及び１００．０％の含有量（ＨＰＬＣ、w/w％）で得た。
【０１５４】
実施例２１
本実施例は、化合物（１３）からの化合物（Ａ）の製造方法を説明する。
【０１５５】
【化６１】
2014532058.tif 000063
【０１５６】
トルエン（２００mL）中の化合物（１３）（１７．６ｇ）、炭酸ナトリウム（２３．０ｇ）及び水酸化ナトリウム（３．０ｇ）の懸濁液を１００〜１０５℃まで減圧加熱（およそ８００mbar）し、次いでこの温度で６〜１０時間撹拌した。反応中、一定容量を保持しながら蒸留トルエンを新たなトルエンで連続して置換した。完全に変換（出発物質＜２％）したら、この混合物を５０℃に冷却して、トルエンの半分を減圧蒸留した。ＭｅＴＨＦ（１２０mL）及び水（１２０mL）を加えて、この二相混合物を３０分間撹拌した。層を分離させ、次いで下側の水層を除去した。有機層を仕上げ濾過した；濾液を水（１×４０mL）で洗浄し、次いで乾固状態まで濃縮した。残渣をＭｅＴＨＦ  １５０mLに溶解した。次いでこの溶液を２〜３時間以内に、ＭｅＴＨＦ（１４５mL）中の化合物（７）（３６．０ｇ）、ヨウ化銅（Ｉ）（３３４mg）、二塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）（５５７mg）、トリフェニルホスフィン（４１４mg）及びトリエチルアミン（２５．５mL）の熱溶液（７０〜７５℃）に加えて、生じた懸濁液を７０〜７５℃で更に１４時間撹拌した。この混合物を３０℃まで冷却して、水（１５０mL）及び２５％水酸化アンモニウム水溶液（３０mL）で処理した。この二相混合物を３０分間撹拌し、次に２０分間で分離させた。水層を除去して、ＭｅＴＨＦ層を水（１５０mL）と２５％水酸化アンモニウム水溶液（３０mL）との混合物で２回洗浄した。次いでＭｅＴＨＦ層を水（３×１５０mL）で洗浄した。有機層を仕上げ濾過して、濾液をｎ−トリブチルホスフィン（１．０mL）で処理した。ＭｅＴＨＦを完全に留去して、エタノール（合計５００mL）により大気圧で置換した。生じた懸濁液（およそ３００mL）を加熱還流して、還流温度で２時間撹拌し、次に一晩で室温まで冷却した。生成物を濾過して、エタノール（５０mL）で洗浄した。湿った結晶を一定重量になるまで５０℃及び＜３０mbarで乾燥することにより、化合物（Ａ）２９．３ｇ（（７）に基づく収率８３％）を赤色の結晶として９９．５％の純度（ＨＰＬＣ、面積％）及び９９．０％の含有量（ＨＰＬＣ、w/w％）で得た。
【０１５７】
上記実施例の結晶化はまた、エタノールの代わりにイソプロパノールでも行うことができる。生成物は、再処理（生成物をＭｅＴＨＦに溶解し、次いでイソプロパノール又はエタノールへの溶媒交換による再結晶と、これに続く単離）により更に精製することができる。
【０１５８】
本発明の幾つかの実施態様が示されているが、本発明を利用する他の実施態様を提供するために、本発明の本質及び範囲を逸することなく、基本構成を改変できることは明らかである。全てのこのような変形及び変法は、一例として提示されている特定の実施態様ではなく、添付の請求の範囲に定義されるとおりの本発明の範囲に包含されるものである。
【０１５９】
１  WO 2006/099972
【国際調査報告】
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