(57)【要約】  本発明は、光過敏性てんかんの治療または予防のための競合的ＡＭＰＡ受容体拮抗薬の使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
光過敏性てんかんの治療または予防における使用のための、式（Ｉ）
【化７】
2014525474.tif 000019
（式中、
Ｒ１は、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシもしくはＣ５〜Ｃ６シクロアルコキシから選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル；ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシもしくはＣ５〜Ｃ６シクロアルコキシから選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されたＣ５〜Ｃ６シクロアルキルであるか；または
Ｒ１は、
【化８】
2014525474.tif 000020
であり；
Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシまたはＣ１〜Ｃ６アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ４は、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
ｎは、１または２であり；
Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ３アルキルまたはＣ１〜Ｃ３フルオロアルキルである）
の化合物または薬学的に許容される塩もしくはそのプロドラッグ。
【請求項２】
光過敏性てんかんの治療または予防における使用のための、
Ｒ１が、Ｄ１
【化９】
2014525474.tif 000021
であり；
Ｒ３が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシまたはＣ１〜Ｃ６アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ２が、Ｃ１〜Ｃ３アルキルまたはＣ１〜Ｃ３フルオロアルキルである、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容される塩もしくはそのプロドラッグ。
【請求項３】
光過敏性てんかんの治療または予防における使用のための、
Ｒ１が、Ｄ２
【化１０】
2014525474.tif 000022
であり；
Ｒ４が、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
ｎが、１または２であり；
Ｒ２が、Ｃ１〜Ｃ３アルキルまたはＣ１〜Ｃ３フルオロアルキルである、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容される塩もしくはそのプロドラッグ。
【請求項４】
光過敏性てんかんの治療または予防における使用のための、
Ｎ−［６−（１−ヒドロキシ−エチル）−２，４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−メタンスルホンアミド；
Ｎ−［６−（１−メトキシ−エチル）−２，４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−メタンスルホンアミド；
Ｎ−［６−（１−ヒドロキシ−プロピル）−２，４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−メタンスルホンアミド；
Ｎ−［６−（１−イソプロポキシ−エチル）−２，４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−メタンスルホンアミド；
Ｎ−［６−（１−エトキシ−エチル）−２，４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−メタンスルホンアミド；
Ｎ−［２，４−ジオキソ−６−（１−プロポキシ−プロピル）−７−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−メタンスルホンアミド；
Ｎ−［６−（１−イソプロポキシ−プロピル）−２，４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−メタンスルホンアミド；
Ｎ−［７−ジフルオロメチル−６−（１−エトキシ−エチル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−メタンスルホンアミド；
Ｎ−［２，４−ジオキソ−６−（１−プロポキシ−エチル）−７−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−メタンスルホンアミド；
Ｎ−［６−（１−ブトキシ−エチル）−２，４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−メタンスルホンアミド；
Ｎ−［６−（１−イソブトキシ−エチル）−２，４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−メタンスルホンアミド；
Ｎ−［６−（１−メトキシ−ブチル）−２，４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−メタンスルホンアミド；
Ｎ−［６−（１−エトキシ−プロピル）−２，４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−メタンスルホンアミド；
Ｎ−［６−（１−シクロペンチルオキシ−エチル）−２，４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−メタンスルホンアミド；
Ｎ−［６−（１−ヒドロキシ−ブチル）−２，４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−メタンスルホンアミド；
Ｎ−［６−（１−メトキシ−２−メチル−プロピル）−２，４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−メタンスルホンアミド；
Ｎ−［６−（３−ヒドロキシ−プロピル）−２，４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−メタンスルホンアミド；
Ｎ−［６−（１−ヒドロキシ−３−メトキシ−プロピル）−２，４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−メタンスルホンアミド；
Ｎ−［６−（１−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−２，４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−メタンスルホンアミド；
Ｎ−［２，４−ジオキソ−６−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−７−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−メタンスルホンアミド；
Ｎ−［２，４−ジオキソ−６−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）−７−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−メタンスルホンアミド；
Ｎ−［２，４−ジオキソ−６−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）−７−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−メタンスルホンアミド；
Ｎ−｛７−イソプロピル−６−［２−（２−メトキシ−エチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル｝−メタンスルホンアミド；
Ｎ−［６−（２−イソプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−メタンスルホンアミド；
Ｎ−［７−フルオロメチル−６−（２−イソプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−メタンスルホンアミド；
Ｎ−｛６−［２−（２−メトキシ−エチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２，４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル｝−メタンスルホンアミド；
Ｎ−［６−（２−ヒドロキシ−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−メタンスルホンアミド；
Ｎ−［７−エチル−６−（２−イソプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−メタンスルホンアミド；
Ｎ−［７−イソプロピル−６−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−メタンスルホンアミド；
Ｎ−［７−イソプロピル−６−（２−イソプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−メタンスルホンアミド；
Ｎ−［７−ジフルオロメチル−６−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−メタンスルホンアミド；
Ｎ−［７−ジフルオロメチル−６−（２−イソプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−メタンスルホンアミド；
Ｎ−［７−エチル−６−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−メタンスルホンアミド；
Ｎ−［７−エチル−６−（２−エチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−メタンスルホンアミド；
Ｎ−［７−フルオロメチル−６−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−メタンスルホンアミド；
Ｎ−［７−（１−フルオロ−エチル）−６−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−メタンスルホンアミド；
Ｎ−［７−（１，１−ジフルオロ−エチル）−６−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−メタンスルホンアミド；
Ｎ−［７−（１，１−ジフルオロ−エチル）−６−（２−イソプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−メタンスルホンアミド；
Ｎ−［７−（１−フルオロ−エチル）−６−（２−イソプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−メタンスルホンアミド；または
Ｎ−［６−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−メタンスルホンアミド
からなる群から選択される、請求項１から３のいずれか一項に記載の使用のための式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容される塩もしくはそのプロドラッグ。
【請求項５】
光過敏性てんかんの治療または予防における使用のための、
Ｎ−［６−（１−メトキシ−エチル）−２，４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−メタンスルホンアミド；
Ｎ−［６−（１−ヒドロキシ−プロピル）−２，４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−メタンスルホンアミド；
Ｎ−［６−（１−イソプロポキシ−エチル）−２，４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−メタンスルホンアミド；
Ｎ−［６−（１−エトキシ−エチル）−２，４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−メタンスルホンアミド；
Ｎ−［２，４−ジオキソ−６−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）−７−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−メタンスルホンアミド；
Ｎ−［６−（２−イソプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−メタンスルホンアミド；
Ｎ−［７−フルオロメチル−６−（２−イソプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−メタンスルホンアミド；
Ｎ−［７−イソプロピル−６−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−メタンスルホンアミド；
Ｎ−［７−ジフルオロメチル−６−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−メタンスルホンアミド；
Ｎ−［７−ジフルオロメチル−６−（２−イソプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−メタンスルホンアミド；
Ｎ−［７−エチル−６−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−メタンスルホンアミド；
Ｎ−［７−（１，１−ジフルオロ−エチル）−６−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−メタンスルホンアミド；
Ｎ−［６−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−メタンスルホンアミド
からなる群から選択される、請求項１から４のいずれか一項に記載の使用のための式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容される塩もしくはそのプロドラッグ。
【請求項６】
光過敏性てんかんの治療または予防における使用のための、
Ｎ−［６−（１−メトキシ−エチル）−２，４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−メタンスルホンアミド；
Ｎ−［６−（１−エトキシ−エチル）−２，４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−メタンスルホンアミド；
Ｎ−［７−イソプロピル−６−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−メタンスルホンアミド；
Ｎ−［２，４−ジオキソ−６−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）−７−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−メタンスルホンアミド；
Ｎ−［７−ジフルオロメチル−６−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−メタンスルホンアミド；
Ｎ−［７−エチル−６−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−メタンスルホンアミド
からなる群から選択される、請求項１から５のいずれか一項に記載の使用のための式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容される塩もしくはそのプロドラッグ。
【請求項７】
式（Ｉ）の化合物が、Ｎ−［７−イソプロピル−６−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−メタンスルホンアミドである、光過敏性てんかんの治療または予防における使用のための、請求項１から６のいずれか一項に記載の使用のための式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容される塩もしくはそのプロドラッグ。
【請求項８】
式（Ｉ）の化合物が、Ｎ−［７−イソプロピル−６−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−メタンスルホンアミドである、請求項１から７のいずれか一項に記載の使用のための式（Ｉ）の化合物。
【請求項９】
そのような治療を必要としている対象における光過敏性てんかんの治療または予防のための方法であって、前記対象に、治療有効量の請求項１に記載の式（Ｉ）化合物、または薬学的に許容される塩もしくはそのプロドラッグを投与する段階を含む方法。
【請求項１０】
光過敏性てんかんの治療または予防における使用のための、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容される塩もしくはそのプロドラッグを含む医薬組成物。
【請求項１１】
光過敏性てんかんの治療または予防における使用のための薬剤の製造における、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容される塩もしくはそのプロドラッグの使用。
【請求項１２】
光過敏性てんかんの治療または予防における使用のための、１種または複数の抗てんかん薬（ＡＥＤ）と組み合わせた、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグ。
【請求項１３】
製剤中に含まれる化合物が、３００ｎｇ／ｍＬ以上のＣｍａｘを示す、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物を含む製剤。
【請求項１４】
製剤中に含まれる化合物が、５０００ｍｇ＊時間／ｍＬ以上のＡＵＣ２４時間をさらに示す、請求項１３に記載の製剤。
【請求項１５】
製剤中の式（Ｉ）の化合物の量が、５から２００ｍｇである、請求項１３または１４に記載の製剤。
【請求項１６】
式（Ｉ）の化合物が、Ｃ−７である、請求項１３から１５のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項１７】
ＰＳＥの治療または予防における使用のための、請求項１３から１６のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項１８】
ＰＳＥの治療における使用のための化合物Ｃ７を含み、かつＰＰＲが抑制され、および／または例えば、少なくとも３段階だけ、ＳＰＲが減少するようにＡＵＣ２４時間および／またはＣｍａｘを有する製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、具体的には光過敏性てんかん（ＰＳＥ）の治療のための、１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン、およびその薬学的に許容される塩、ならびにそのプロドラッグの医薬上の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
てんかんは、世界人口の１％を超える生涯有病率を有する、最も一般的な神経障害の一つである。市場に約２０種の抗てんかん薬（ＡＥＤ）が存在するという事実にもかかわらず、患者の約３０〜４０％は、不適切に管理されるか、または薬剤の副作用を患っているので、てんかんの治療改善に対する高い医療上の必要性が依然としてある。
【０００３】
光過敏性てんかん（ＰＳＥ）は、点滅もしくは明滅する光、または縞もしくは格子柄のような規則的模様などの周期的な視覚刺激によって光過敏症の患者に発作が引き起こされる反射性てんかんのまれな形態である。模様は、通常は輝度対比が高い（暗黒と交互に現れる光の明るい閃光、または黒の背景に対する白の縞）。自然光と人工光の両方は、発作を引き起こし得る。これらの患者において発作を引き起こし得る点滅光または急速に変化するもしくは交互に現れる画像の例としては、ディスコクラブにおけるもののような欠陥光もしくはストロボ光への曝露、緊急車両の光、映画またはテレビ番組における画像（光源へのより近い接近によって、発作の危険は増加する）；並木を通り抜けて日光が輝いている場所を通ってまたは光度の突然の変化（トンネルから外に出ることなど）の中を通っての明け方または夕暮れにおける運転；水上での日光明滅によって生じた光の模様への曝露；速く動いている車両の窓から外を見ること；または幾何学模様の観察が挙げられる。
【０００４】
ＰＳＥは、反射性てんかんの一タイプであり、ＰＳＥの患者は、もっぱら特異的な刺激に反応して発作を示し、自発性発作を起こさないか、あるいは、自発的に起こる発作と共存する反射性発作を示す、のいずれかであり得る。ＰＳＥは、多くは全般てんかんを伴う。前に述べた視覚刺激は、ＰＳＥ患者に臨床的光けいれん性発作または潜在性（subclinical）光発作性反応（ＰＰＲ）を引き起こし得る。光過敏性てんかんは、てんかん患者の約５％において刺激系列がより長く続く間欠性光刺激（ＩＰＳ）に対する全般てんかん様反応である。光過敏性てんかんは、女性において強い遺伝要素およびより高い発生率を示す。
【０００５】
誘発刺激は、結果として生じる発作の性質および重症度がそうであるように、患者によって異なる（短時間欠神から全強直間代性発作に及ぶ）。一部の患者は、目を閉じた状態でより過敏であり；他のものは、目を開いた状態でより過敏である。
【０００６】
ＰＳＥに対する有効な治療は、刺激の誘発の回避である。しかしながら、これは、真の誘因が知られていない場合、困難であり得る。したがって、てんかんおよび光過敏性の患者の大多数は、抗てんかん薬による治療を必要とする。第一選択薬は、しばしば単剤療法におけるバルプロエートであり、必要に応じて、クロバザムを補助療法として投与することができる。ラモトリジン、トピラメートおよびレベチラセタムは、第二の選択として推奨される。鎮静、悪心および眠気などのかなり典型的な副作用のほかに、バルプロエートは、特に治療をちょうど始めた患者で重症肝臓損傷の原因となり得る。バルプロエートは、出生異常の原因となることもあり、妊娠中に投与されるべきでなく、光過敏性てんかんは、若年女性で主に診断されるので、光過敏性てんかんにおける大きな問題である。上述の薬剤のいくつかは、薬剤−薬剤相互作用を引き起こし得る代謝酵素の誘発ももたらす。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
したがって、ＰＳＥに対する代替のまたは改善された治療、例えば、上記不利点／制限の一部またはすべての欠点をもたない治療を提供することが望ましい。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明の第１の態様によれば、式（Ｉ）
【０００９】
【化１】
2014525474.tif 000002
（式中、
Ｒ１は、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシもしくはＣ５〜Ｃ６シクロアルコキシから選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであるか；または
Ｒ１は、
【００１０】
【化２】
2014525474.tif 000003
であり；
Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシまたはＣ１〜Ｃ６アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ４は、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
ｎは、１または２であり；
Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ３アルキルまたはＣ１〜Ｃ３フルオロアルキルである）
の１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオンまたはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグが光過敏性てんかんの治療または予防における使用のために提供される。
【００１１】
本発明の第２の態様は、そのような治療を必要としている対象における光過敏性てんかんの治療のための方法であって、前記対象に治療有効量の式（Ｉ）の１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオンまたはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを投与する段階を含む方法に関する。
【００１２】
本発明の第３の態様は、光過敏性てんかんの治療または予防のための、式（Ｉ）の１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオンまたはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグの使用に関する。
【００１３】
本発明の第４の態様は、光過敏性てんかんの治療または予防のための、式（Ｉ）の１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオンまたはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグに関する。
【００１４】
本発明の第５の態様は、光過敏性てんかんの治療または予防における、式（Ｉ）の１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオンまたはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを含む医薬組成物に関する。
【００１５】
本発明の第６の態様は、光過敏性てんかんの治療または予防のための薬剤の製造のための、式（Ｉ）の１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオンまたはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグの使用に関する。
【００１６】
本発明の第７の態様は、そのような治療を必要としている対象における光過敏性てんかんの治療のための方法であって、前記対象に治療有効量の式（Ｉ）の１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオンまたはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを投与する段階を含む方法に関する。
【００１７】
本発明の第８の態様は、光過敏性てんかんの治療または予防における使用のための、１種または複数の抗てんかん薬（ＡＥＤ）、好ましくは１種または２種の抗てんかん薬（ＡＥＤ）と併用した、式（Ｉ）の１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオンまたはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグに関する。
【００１８】
本発明の第９の態様は、場合によってＰＳＥの治療における使用のための、式（Ｉ）の化合物、例えば、化合物Ｃ７、またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを含む製剤であって、該化合物は、５０００時間＊ｎｇ／ｍＬ以上のＡＵＣ２４時間および／または３００ｎｇ／ｍｌ以上のＣｍａｘを有し、例えばその結果、例えば、少なくとも３ステップによって、ＰＰＲが抑制され、および／またはＳＰＲが減少する、製剤に関する。
【図面の簡単な説明】
【００１９】
【図１】Ｃ−７  ５０ｍｇ用量グループについての平均標準化光発作性反応範囲（ＳＰＲ）の経時変化を示す図である。
【図２】化合物Ｃ−７の１５ｍｇ、５０ｍｇおよび１００ｍｇの単回経口投与後の算術平均（ＳＤ）化合物Ｃ−７濃度時間プロファイルを示す図である。
【図３】Ｃ−７  ５０ｍｇの平均ＳＰＲおよび血漿ＰＫ濃度（ＰＤ解析セット）の経時変化を示す図である。
【図４】Ｃ−７  １００ｍｇの平均ＳＰＲおよび血漿ＰＫ濃度（ＰＤ解析セット）の経時変化を示す図である。
【図５】Ｃ−７  １５ｍｇの平均ＳＰＲおよび血漿ＰＫ濃度（ＰＤ解析セット）の経時変化を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
本発明は、光過敏性てんかんの治療または予防の方法における使用のための、式（Ｉ）
【００２１】
【化３】
2014525474.tif 000004
（式中、
Ｒ１は、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシもしくはＣ５〜Ｃ６シクロアルコキシから選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル；ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシもしくはＣ５〜Ｃ６シクロアルコキシから選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されたＣ５〜Ｃ６シクロアルキルであるか；または
Ｒ１は、
【００２２】
【化４】
2014525474.tif 000005
であり；
Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシまたはＣ１〜Ｃ６アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ４は、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
ｎは、１または２であり；
Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ３アルキルまたはＣ１〜Ｃ３フルオロアルキルである）
の１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン；
およびその薬学的に許容される塩ならびにそのプロドラッグに関する。
【００２３】
式（Ｉ）の化合物は、競合的ＡＭＰＡ拮抗薬である。アロステリック（非競合的）拮抗薬が、ＡＭＰＡ受容体の乗り越えられない遮断を与え、シナプスでいずれのＡＭＰＡ受容体仲介神経伝達も潜在的に防止することはよく理解されている。対照的に、シナプスにおける高濃度のグルタミン酸塩は、競合的ＡＭＰＡ拮抗薬の存在下でシナプス後膜を依然として活性化し得る（比較的低い効力ではあるが）。したがって、競合的ＡＭＰＡ拮抗薬は、神経伝達を完全には遮断しないが、その代わりに、一部の神経疾患、例えばてんかんで見られる過剰なグルタミン酸シグナル伝達を低減するので、改善された安全性プロファイルを示し得る。
【００２４】
式（Ｉ）の化合物は、活性化星状細胞からのＡＭＰＡ誘発性グルタミン酸放出を遮断するのみでなく、経口投与後に、てんかんまたはラスムッセン脳炎におけるてんかん発作を抑制する。
【００２５】
式（Ｉ）の本発明の化合物は、競合的ＡＭＰＡ拮抗薬受容体阻害剤である利点に加えて、選択的な競合的ＡＭＰＡ拮抗薬である利点も示す。さらに、式（Ｉ）の本発明の化合物は、血液脳関門を通過することができ、経口剤形で製剤化され得る。
【００２６】
本明細書において、特に他の定義が与えられない限り、以下の定義が適用されるものとする。
【００２７】
アステリスク（＊）を有する結合は、分子の残部に結合する先端部を意味する。
【００２８】
「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」は、直鎖または分岐鎖のアルキル基；例えば、メチル、エチル、ｎ−またはイソプロピル、ｎ−、イソ−、ｓｅｃ−またはｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシルを表し、メチル、エチル、ｎ−プロピルおよびイソプロピルが特に好ましい。
【００２９】
「Ｃ５〜Ｃ６シクロアルキル」は、シクロペンチルまたはシクロヘキシル；好ましくはシクロペンチルを表す。
【００３０】
「アルコキシ」、「シクロアルコキシ」、「アルコキシアルキル」および「フルオロアルキル」のそれぞれのアルキル／シクロアルキルの部分は、上記の「アルキル」／「シクロアルキル」の定義に記載されたのと同じ意味を有するものとする。
【００３１】
「Ｃ１〜Ｃ３フルオロアルキル」は好ましくは、トリフルオロメチル、ジフルオロメチルまたはフルオロメチルを表す。
【００３２】
いずれの方法の検討または活性成分への言及も、遊離の形態およびその薬学的に許容される塩の形態で前記活性成分を含むと理解される。活性成分が、例えば、少なくとも１つの酸性中心（例えば、ＣＯＯＨ）を有する場合、それらは塩基と塩を形成し得る。活性成分またはその薬学的に許容される塩はまた、水和物の形態で使用されてもよく、または結晶化に使用される他の溶媒を含んでもよい。
【００３３】
「薬学的に許容される塩」は、毒性でない、生物学的に忍容性のある、または他の点では生物学的に望ましい、式（Ｉ）で表される化合物の遊離塩基／遊離酸の塩を意味すると意図される。好ましい薬学的に許容される塩は、薬理学的に有効であり、過度の毒性、刺激、またはアレルギー反応なしに患者の組織との接触に適したものである。このような塩は、当技術分野で公知である（例えば、S.M. Bergeら、「Pharmaceutical Salts」、J. Pharm. Sd.、1977年、66:1〜19頁;および「Handbook of Pharmaceutical Salts, Properties, Selection, and Use」、Stahl, RH.、Wermuth, C.G.編;Wiley-VCH and VHCA: Zurich, 2002年）。
【００３４】
本発明の１つの実施形態において、式（Ｉ）の１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオンは、遊離の形態で使用される。
【００３５】
式（Ｉ）の１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン、その製造およびその競合的ＡＭＰＡ受容体拮抗薬としての使用は、ＷＯ２００６／１０８５９１から公知であるか、または前記参考文献と同じように調製され得る。ＷＯ２００６／１０８５９１は、参照により本明細書に組み込まれる。
【００３６】
式（Ｉ）の１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオンおよびその薬学的に許容される塩に存在し得る不斉炭素原子（単数または複数）のために、この化合物は、光学的に活性な形態または光学異性体の混合物の形態、例えば、ラセミ混合物またはジアステレオマー混合物の形態で存在し得る。光学異性体のすべておよび、ラセミ混合物を含むそれらの混合物は、本発明の一部である。
【００３７】
本発明の１つの実施形態において、式（Ｉ）の１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオンは、Ｒ１が、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシまたはＣ５〜Ｃ６シクロアルコキシから選択される１、２または３個の置換基で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであり；Ｒ２が、Ｃ１〜Ｃ３アルキルまたはＣ１〜Ｃ３フルオロアルキルである、化合物である。
【００３８】
本発明の１つの実施形態において、式（Ｉ）の１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオンは、Ｒ１が、
【００３９】
【化５】
2014525474.tif 000006
であり；Ｒ３が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシまたはＣ１〜Ｃ６アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり；Ｒ２が、Ｃ１〜Ｃ３アルキルまたはＣ１〜Ｃ３フルオロアルキルである、化合物である。
【００４０】
本発明の１つの実施形態において、式（Ｉ）の１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオンは、Ｒ１が、
【００４１】
【化６】
2014525474.tif 000007
であり；Ｒ４が、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；ｎが、１または２であり；Ｒ２が、Ｃ１〜Ｃ３アルキルまたはＣ１〜Ｃ３フルオロアルキルである、化合物である。
【００４２】
本発明の１つの実施形態において、式（Ｉ）の１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオンは、
Ａ−１：Ｎ−［６−（１−ヒドロキシ−エチル）−２，４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−メタンスルホンアミド；
Ａ−２：Ｎ−［６−（１−メトキシ−エチル）−２，４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−メタンスルホンアミド；
Ａ−３：Ｎ−［６−（１−ヒドロキシ−プロピル）−２，４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−メタンスルホンアミド；
Ａ−４：Ｎ−［６−（１−イソプロポキシ−エチル）−２，４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−メタンスルホンアミド；
Ａ−５：Ｎ−［６−（１−エトキシ−エチル）−２，４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−メタンスルホンアミド；
Ａ−６：Ｎ−［２，４−ジオキソ−６−（１−プロポキシ−プロピル）−７−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−メタンスルホンアミド；
Ａ−７：Ｎ−［６−（１−イソプロポキシ−プロピル）−２，４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−メタンスルホンアミド；
Ａ−８：Ｎ−［７−ジフルオロメチル−６−（１−エトキシ−エチル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−メタンスルホンアミド；
Ａ−９：Ｎ−［２，４−ジオキソ−６−（１−プロポキシ−エチル）−７−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−メタンスルホンアミド；
Ａ−１０：Ｎ−［６−（１−ブトキシ−エチル）−２，４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−メタンスルホンアミド；
Ａ−１１：Ｎ−［６−（１−イソブトキシ−エチル）−２，４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−メタンスルホンアミド；
Ａ−１２：Ｎ−［６−（１−メトキシ−ブチル）−２，４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−メタンスルホンアミド；
Ａ−１３：Ｎ−［６−（１−エトキシ−プロピル）−２，４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−メタンスルホンアミド；
Ａ−１４：Ｎ−［６−（１−シクロペンチルオキシ−エチル）−２，４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−メタンスルホンアミド；
Ａ−１５：Ｎ−［６−（１−ヒドロキシ−ブチル）−２，４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−メタンスルホンアミド；
Ａ−１６：Ｎ−［６−（１−メトキシ−２−メチル−プロピル）−２，４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−メタンスルホンアミド；
Ａ−１７：Ｎ−［６−（３−ヒドロキシ−プロピル）−２，４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−メタンスルホンアミド；
Ａ−１８：Ｎ−［６−（１−ヒドロキシ−３−メトキシ−プロピル）−２，４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−メタンスルホンアミド；
Ａ−１９：Ｎ−［６−（１−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−２，４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−メタンスルホンアミド；
Ｂ−１：Ｎ−［２，４−ジオキソ−６−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−７−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−メタンスルホンアミド；
Ｂ−２：Ｎ−［２，４−ジオキソ−６−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）−７−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−メタンスルホンアミド；
Ｂ−３：Ｎ−［２，４−ジオキソ−６−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）−７−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−メタンスルホンアミド；
Ｃ−１：Ｎ−｛７−イソプロピル−６−［２−（２−メトキシ−エチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル｝−メタンスルホンアミド；
Ｃ−２：Ｎ−［６−（２−イソプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−メタンスルホンアミド；
Ｃ−３：Ｎ−［７−フルオロメチル−６−（２−イソプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−メタンスルホンアミド；
Ｃ−４：Ｎ−｛６−［２−（２−メトキシ−エチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２，４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル｝−メタンスルホンアミド；
Ｃ−５：Ｎ−［６−（２−ヒドロキシ−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−メタンスルホンアミド；
Ｃ−６：Ｎ−［７−エチル−６−（２−イソプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−メタンスルホンアミド；
Ｃ−７：Ｎ−［７−イソプロピル−６−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−メタンスルホンアミド；
Ｃ−８：Ｎ−［７−イソプロピル−６−（２−イソプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−メタンスルホンアミド；
Ｃ−９：Ｎ−［７−ジフルオロメチル−６−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−メタンスルホンアミド；
Ｃ−１０：Ｎ−［７−ジフルオロメチル−６−（２−イソプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−メタンスルホンアミド；
Ｃ−１１：Ｎ−［７−エチル−６−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−メタンスルホンアミド；
Ｃ−１２：Ｎ−［７−エチル−６−（２−エチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−メタンスルホンアミド；
Ｃ−１３：Ｎ−［７−フルオロメチル−６−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−メタンスルホンアミド；
Ｃ−１４：Ｎ−［７−（１−フルオロ−エチル）−６−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−メタンスルホンアミド；
Ｃ−１５：Ｎ−［７−（１，１−ジフルオロ−エチル）−６−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−メタンスルホンアミド；
Ｃ−１６：Ｎ−［７−（１，１−ジフルオロ−エチル）−６−（２−イソプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−メタンスルホンアミド；
Ｃ−１７：Ｎ−［７−（１−フルオロ−エチル）−６−（２−イソプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−メタンスルホンアミド；および
Ｃ−１８：Ｎ−［６−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，４−ジオキソ−７−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−キナゾリン−３−イル］−メタンスルホンアミドからなる群から選択される化合物である。
【００４３】
具体的な例示化合物を含めて、本発明の化合物は、任意の適切な方法、例えば、ＷＯ２００６／１０８５９１に記載されたとおりに調製されてもよい。
【００４４】
本発明の１つの実施形態において、式（Ｉ）の１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオンは、化合物Ａ−１、Ａ−２、Ａ−３、Ａ−４、Ａ−５、Ａ−６、Ａ−７、Ａ−８、Ａ−９、Ａ−１０、Ａ−１１、Ａ−１２、Ａ−１３、Ａ−１４、Ａ−１５、Ａ−１６、Ａ−１７、Ａ−１８およびＡ−１９からなる群から選択される化合物である。
【００４５】
本発明の１つの実施形態において、式（Ｉ）の１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオンは、化合物Ｂ−１、Ｂ−２およびＢ−３からなる群から選択される化合物である。
【００４６】
本発明の１つの実施形態において、式（Ｉ）の１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオンは、化合物Ｃ−１、Ｃ−２、Ｃ−３、Ｃ−４、Ｃ−５、Ｃ−６、Ｃ−７、Ｃ−８、Ｃ−９、Ｃ−１０、Ｃ−１１、Ｃ−１２、Ｃ−１３、Ｃ−１４、Ｃ−１５、Ｃ−１６、Ｃ−１７およびＣ−１８からなる群から選択される化合物である。
【００４７】
本発明の有利な化合物、すなわち、式（Ｉ）の１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオンは、胃腸管から十分に吸収される、血液脳関門を通過する、十分に代謝的に安定であるおよび有利な薬物動態学的特性を有するものである。
【００４８】
優れた生物学的利用能を有する好ましい化合物は、化合物：Ａ−１、Ａ−２、Ａ−３、Ａ−４、Ａ−５、Ａ−６、Ａ−７、Ａ−１３、Ａ−１４、Ａ−１５、Ａ−１８、Ｂ−２、Ｂ−３、Ｃ−１、Ｃ−２、Ｃ−３、Ｃ−４、Ｃ−５、Ｃ−６、Ｃ−７、Ｃ−８、Ｃ−９、Ｃ−１０、Ｃ−１１、Ｃ−１２、Ｃ−１５、Ｃ−１６、Ｃ−１７およびＣ−１８からなる群から選択される式（Ｉ）の１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオンである。
【００４９】
優れた生物学的利用能を有するより好ましい化合物は、化合物：Ａ−１、Ａ−２、Ａ−３、Ａ−４、Ａ−５、Ａ−７、Ａ−１５、Ｂ−２、Ｂ−３、Ｃ−１、Ｃ−２、Ｃ−３、Ｃ−６、Ｃ−７、Ｃ−８、Ｃ−９、Ｃ−１０、Ｃ−１１、Ｃ−１２、Ｃ−１５、Ｃ−１７およびＣ−１８からなる群から選択される式（Ｉ）の１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオンである。
【００５０】
優れた生物学的利用能を有するさらにより好ましい化合物は、化合物：Ａ−２、Ａ−３、Ａ−４、Ａ−５、Ｂ−２、Ｃ−２、Ｃ−３、Ｃ−７、Ｃ−９、Ｃ−１０、Ｃ−１１、Ｃ−１５およびＣ−１８からなる群から選択される式（Ｉ）の１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオンである。
【００５１】
優れた生物学的利用能を有する最も好ましい化合物は、化合物：Ａ−２、Ａ−５、Ｂ−２、Ｃ−７、Ｃ−９およびＣ−１１からなる群から選択される式（Ｉ）の１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン、例えば、化合物Ｃ−７である。
【００５２】
本発明における使用のための化合物は、遊離の形態で、その塩として、またはそのプロドラッグ誘導体として得られる。
【００５３】
本明細書で用いられる「プロドラッグ」という用語は、本発明において使用される化合物にインビボで変換する化合物に関する。プロドラッグは、そのプロドラッグを対象に投与後に、本発明の化合物に、インビボでの生理作用、例えば、加水分解、代謝などによって化学的に変更される活性または不活性化合物である。プロドラッグの製造および使用に関する適切性および技術は、当業者によって周知である。本明細書で用いられる「プロドラッグ」という用語は、例えば、T. HiguchiおよびV. Stella、Pro-drugs as Novel Delivery Systems、A.C.S.シンポジウムシリーズの第14巻、Edward B. Roche編、Bioreversible Carriers in Drug Design、American Pharmaceutical Association and Pergamon Press、1987年;H Bundgaard編、Design of Prodrugs、Elsevier、1985年;およびJudkinsら、Synthetic Communications、26(23)、4351-4367頁(1996年);ならびに「The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action」、第2版、R B Silverman（特に第8章、497〜557頁）、Elsevier Academic Press、2004年に記載されたとおりに、インビボで、例えば、血液中での加水分解によって親化合物に変換される化合物を特に表す。
【００５４】
したがって、プロドラッグは、その可逆的な誘導体に変換された官能基を有する薬剤を含む。通常、このようなプロドラッグは、加水分解によって活性な薬剤に変換される。例として、以下を挙げることができる：
【００５５】
官能基                        可逆的誘導体
カルボン酸                    エステル、例えば、アルキルエステルを含む
アルコール                    エステル、例えば、硫酸エステルおよびリン酸エステルならびにカルボン酸エステルを含む
アミン                        アミド、カルバミン酸塩、イミン、エナミン
カルボニル（アルデヒド、ケトン）イミン、オキシム、アセタール／ケタール、エノールエステル、オキサゾリジンおよびチアゾキソリジン
【００５６】
プロドラッグは、酸化または還元反応によって活性な薬剤に変換し得る化合物も含む。例として以下を挙げることができる：
【００５７】
酸化活性化
Ｎ−およびＯ−脱アルキル化
酸化脱アミノ化
Ｎ−酸化
エポキシ化
【００５８】
還元活性化
アゾ還元
スルホキシド還元
ジスルフィド還元
生体内還元アルキル化
ニトロ還元
【００５９】
上記反応および／または反応工程のそれぞれは、ＡＭＰＡ−阻害剤またはそのプロドラッグを調製する方法において個別にまたは組み合わせて使用され得る。
【００６０】
さらに、本発明の化合物（その塩を含む）は、その水和物の形態で得ることも、またはその結晶化に用いられる他の溶媒を含むこともできる。本発明の化合物は、薬学的に許容される溶媒（水を含む）と溶媒和物を本質的にまたは設計によって形成することができ、したがって、本発明は、溶媒和されたまたは溶媒和されない形態の両方を包含することが意図される。「溶媒和物」という用語は、本発明の化合物（その薬学的に許容される塩を含む）と、１つまたは複数の溶媒分子との分子複合体を指す。このような溶媒分子は、受容者に無害であると知られている、薬学的技術分野で一般に用いられるもの、例えば、水、エタノールなどである。
【００６１】
「水和物」という用語は、溶媒分子が水である複合体を指す。その塩、水和物および溶媒和物を含めて、本発明の化合物は、本質的にまたは意図的に多形体を形成してもよい。
【００６２】
本発明の好ましいプロドラッグは、胃腸管から十分に吸収され、その親化合物（または活性成分、ＡＭＰＡ受容体拮抗薬としてインビボで作用する化合物である）に変換されるものであり、親化合物は、十分に代謝的に安定であり、有利な薬物動態学的特性を有するものである。
【００６３】
本発明のさらに好ましいプロドラッグは、薬剤として投与される場合、その生物学的利用能に相当する、親化合物の経口生物学的利用能をもたらす。
【００６４】
本発明のさらに好ましいプロドラッグは、薬剤として投与される場合、親化合物と比べて増加した経口生物学的利用能を示す。経口生物学的利用能は、それ自体種々の方法で現れ得る：（ｉ）親化合物が経口投与後にあまり有効でない場合、生物学的効果は経口投与後に達成され得る、（ｉｉ）経口投与後のより早期の作用の発現、（ｉｉｉ）同じ効果を達成するのに必要とされるより低い用量、（ｉｖ）同じ用量で達成されるより高い効果または（ｖ）同じ用量で長期化した作用。
【００６５】
本発明のさらに好ましいプロドラッグは、ＡＭＰＡ受容体にインビボで強力に結合するが、一方で他の受容体に対してあまり親和性を示さない親化合物に変換される。
【００６６】
本発明の一部のプロドラッグは、カイニン酸受容体に対して拮抗活性も示す親化合物に変換される。このような二重の活性のほかに、他の受容体にあまり親和性を示さないことは好ましい特徴である。
【００６７】
本発明のさらなるプロドラッグは、活性主成分が、中枢神経系における受容体に対して標的化される場合、血液脳関門を自由に通過する親化合物に変換される。
【００６８】
本発明のさらなるプロドラッグは、活性主成分が、末梢神経系の受容体に対して選択的に標的化される場合、血液脳関門を通過しない親化合物に変換される。
【００６９】
プロドラッグ、親化合物および放出されるプロ部分は、非毒性であるべきであり、副作用をあまり示すべきではない。
【００７０】
さらに、本発明の理想的なプロドラッグは、安定で、非吸湿性であり、容易に製剤化される物理的形態で存在することができる。
【００７１】
本発明における使用のための化合物のより高い経口生物学的利用能は、あまり生物学的利用能のない化合物と比べて以下の有利な効果を生じさせ得る：（ｉ）増強された生物学的効果が、経口投与後に達成され得る；（ｉｉ）より早期の作用の発現が、経口投与に続いて観察され得る；（ｉｉｉ）より低い用量が、同じ効果を得るために必要とされ得る；（ｉｖ）より高い効果が、同じ用量で達成され得るまたは（ｖ）長期化された作用が、同じ用量で観察され得る。
【００７２】
好ましくは、本発明における使用のための化合物は、インビボで試験される場合、ＡＭＰＡ受容体に強力に結合するが、他の受容体に対して親和性をあまり示さない。
【００７３】
本明細書で用いられる「対象」という用語は、典型的には哺乳動物、例えば、ヒト、特に光過敏性てんかん（ＰＳＥ）と診断されているヒト患者を指す。
【００７４】
本明細書で用いられる「治療」という用語は、発作の数および重症度の予防または減少を含めて、光過敏性てんかんに罹患した対象、例えば、ＰＳＥと診断されたヒト患者
に利益を与える任意の種類の治療を指す。
【００７５】
本明細書で用いられる「治療有効量」という用語は、典型的には、対象に投与される場合、治療的利益を与えるのに十分である、例えば、光過敏性てんかん発作を治療または予防するために十分である薬剤の量（例えば、症状の軽減を与える、例えば、発作の数および重症度において減少をもたらす量）を指す。
【００７６】
上記の徴候（状態または障害）に対して、適切な投与量は、例えば、用いられる化合物、宿主、投与の方式ならびに治療される状態の性質および重症度に依存して変わる。しかし、一般に、動物における満足な結果は、約０．０１から約１００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは約１から約３０ｍｇ／ｋｇ体重、例えば、１０ｍｇ／ｋｇの１日投与量で得られることが示される。より大きい哺乳類、例えば、ヒトにおいて、示される１日投与量は、都合よく投与される式（Ｉ）の１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオンの約０．１から約１０００ｍｇ、好ましくは約１から約４００ｍｇ、最も好ましくは約１０から約１００ｍｇの範囲で、例えば、１日最大４回の分割用量である。１つの実施形態において、約１００ｍｇの式（Ｉ）の１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオンを毎日投与する。さらなる実施形態において、約２００ｍｇの式（Ｉ）の１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオンを毎日投与する。
【００７７】
本発明による使用のために、式（Ｉ）の１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオンは、単一の活性剤としてまたは１種もしくは複数の他の活性剤と組み合わせて、任意の通常の仕方で、例えば、経口で、例えば、錠剤、カプセルまたは飲用溶液の形態で；直腸に、例えば、坐薬の形態で；静脈内に、例えば、注射溶液または懸濁液の形態で；または経皮的に、例えば、パッチの形態で投与され得る。
【００７８】
１つの実施形態において、投与の様式は、例えば、錠剤、カプセルまたは飲用溶液の形態における、経口投与である。１つの実施形態において、投与の様式は、例えば、坐薬の形態における、直腸投与である。１つの実施形態において、投与の様式は、例えば、パッチの形態における、経皮投与である。１つの好ましい実施形態において、投与の様式は、経口投与である。
【００７９】
好ましい医薬組成物は、式（Ｉ）の１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオンを少なくとも１種の医薬担体または希釈剤と合わせて含む。このような組成物は、従来の方法で製造され得る。単位剤形は、式（Ｉ）の化合物、例えば、化合物Ｃ７を、２．５ｍｇ以上、例えば、５ｍｇ以上、例えば、１０ｍｇ以上または例えば、１５ｍｇ以上などの量で含有してもよい。単位剤形はまた、式（Ｉ）の化合物、例えば、化合物Ｃ７を、４０ｍｇ以上、５０ｍｇ以上、７５ｍｇ以上もしくは１００ｍｇ以上、または１５０ｍｇもしくは２００ｍｇ以上の量で含有してもよい。
【００８０】
単位剤形は、式（Ｉ）の化合物、例えば、化合物Ｃ７を３００ｍｇ以下、例えば、２００ｍｇ以下、例えば、１５０ｍｇ以下または例えば、１００ｍｇ以下などの量で含有してもよい。
【００８１】
単位剤形はまた、式（Ｉ）の化合物、例えば、化合物Ｃ７を、５〜２００ｍｇ、例えば、１０〜１５０ｍｇまたは１５〜１００ｍｇ、例えば、５０〜１００ｍｇの範囲の量で含有してもよい。
【００８２】
本発明による医薬組成物は、有効用量の薬理学的に活性な成分を単独でまたは有意な量の薬学的に許容される担体と一緒に含む、温血動物（ヒトおよび動物）への、経腸投与、例えば、経口もしくは直腸投与；または非経口投与、例えば、筋内、静脈内および鼻腔内もしくは経皮投与のための組成物である。活性成分の用量は、温血動物の種、体重、年齢および個々の状態、個々の薬物動態学的データ、治療される疾患ならびに投与方法に依存する。
【００８３】
本医薬組成物は、約１％から約９５％、好ましくは約２０％から約９０％の活性成分を含む。本発明による医薬組成物は、例えば、単位剤形で、例えば、アンプル、バイアル、坐薬、糖衣錠、錠剤またはカプセルの形態であり得る。
【００８４】
本発明の医薬組成物は、それ自体知られた方法で、例えば、従来の溶解、凍結乾燥、混合、造粒または糖剤化処理によって調製することができる。このような処理は、ＷＯ２００５／０７９８０２、ＷＯ２００３／０４７５８１、ＷＯ２００４／０００３１６、ＷＯ２００５／０４４２６５、ＷＯ２００５／０４４２６６、ＷＯ２００５／０４４２６７、ＷＯ２００６／１１４２６２およびＷＯ２００７／０７１３５８に例示されている。
【００８５】
組成物中に含まれる式（Ｉ）の化合物、例えば、Ｃ７は、例えば、少なくとも３ステップによって、ＰＰＲが抑制されおよび／またはＳＰＲが減少するように、ＡＵＣ２４時間またはＣｍａｘを示し得る。
【００８６】
組成物中に含まれる式（Ｉ）の化合物、例えば、Ｃ７は、５０００時間＊ｎｇ／ｍＬ以上、例えば、８０００時間＊ｎｇ／ｍＬ以上、例えば、１００００時間＊ｎｇ／ｍＬ以上または１２０００時間＊ｎｇ／ｍＬもしくは１５０００時間＊ｎｇ／ｍＬ以上のＡＵＣ２４時間を示し得る。組成物中に含まれる式（Ｉ）の化合物、例えば、Ｃ７はまた、２５０００時間＊ｎｇ／ｍＬ以下のＡＵＣ２４時間、例えば、２２０００時間＊ｎｇ／ｍＬ以下、例えば、２００００時間＊ｎｇ／ｍＬ以下のＡＵＣ２４時間を示し得る。
【００８７】
代替としてまたは加えて、組成物に含まれる式（Ｉ）の化合物、例えば、化合物Ｃ７は、３００ｎｇ／ｍＬ以上、例えば、４００ｎｇ／ｍＬ以上または５００ｎｇ／ｍＬ以上、例えば、７５０ｎｇ／ｍＬ以上、１０００ｎｇ／ｍＬ以上、１４００ｎｇ／ｍＬ以上、１８００ｎｇ／ｍＬ以上または２４００ｎｇ／ｍＬ以上、例えば、２８００ｎｇ／ｍＬ以上のＣｍａｘを示し得る。組成物に含まれる式（Ｉ）の化合物、例えば、化合物Ｃ７はまた、４０００ｎｇ／ｍＬ以下、例えば、３５００ｎｇ／ｍＬ以下または３０００ｎｇ／ｍＬ以下のＣｍａｘを示し得る。
【００８８】
所与の製剤について、ＡＵＣ２４時間またはＣｍａｘのなんらかの変化が、患者ごとに観察され得ることが理解される。この状況においてＡＵＣ２４時間またはＣｍａｘは、例えば、出願日に効力のあるＥＵまたはＵＳ臨床指針で定義されるとおりの意味のある患者試料サイズを用いて得られる集計値（aggregate value）であることを、当業者は理解する。
【００８９】
経皮投与用組成物は、Remington's Pharmaceutical Science第16版 Mack; Sucker、FuchsおよびSpieser、Pharmazeutische Technologie、第1版、Springerに記載されている。
【００９０】
１．光過敏性てんかんの診断
てんかんは、通常は自発的に起こる発作を観察することによって診断される。発作は、脳における異常な電気的活動の突発である。発作は、単一の場所に由来し、かつ比較的小さい領域に関係し得るか（部分発作）、またはそれらは、脳全体に関係し得る（全般発作）。ある種のてんかん症候群は、発作が起こるために特定の促進要因または引き金を必要とする。このような症候群は、反射性てんかんと称される。光過敏性てんかんの診断は、具体的な視覚刺激への曝露と発作活動との間の相関関係に留意することによって行うことができる。これは、例えば、車を運転する能力を制限することによって、発作がＰＳＥ対象の日常生活を損ない得る状況において直接的であり得る。他の場合には、患者が光過敏性てんかんエピソードを起こしていることを特定することは常に容易であるとは限らないので、ＰＳＥ罹患患者はしばしば、ＰＳＥに罹ったとは認められない。一部の発作は、それらに見舞われている人または他人によって気が付かれないで容易に継続し得るほど、かすかである。発作それ自体が、気が付かれないことがあり得るが、一方で後遺症には、数日間後に残る能力障害；気分、集中、記憶、学習、睡眠、知覚、および他の機能に関する困難性が含まれ得る。
【００９１】
光過敏性てんかんを診断する臨床方法は公知である。光過敏性てんかんは、てんかんの反射型であり、てんかん様脳波図（ＥＥＧ）放電は、間欠性光刺激（ＩＰＳ）によっていつでも引き起こすことができる。このＥＥＧ反応は、光発作性反応（ＰＰＲ）とも呼ばれる。
【００９２】
各患者は、視覚刺激に対する過敏性の下限と上限の差である光過敏性範囲で異なる。この範囲は、日常生活における発作の負担に関係する。過敏性範囲は、各患者に特異的であり、抗てんかん薬の使用によって改変または消失し得る。
【００９３】
光過敏性てんかんの患者では、標準化光発作性反応範囲（ＳＰＲ）は、標準化された一連の閃光周波数、例えば、２〜６０Ｈｚの範囲から１４の周波数でＩＰＳを行うことによって決定され得る。ＳＰＲは、無次元パラメータであり、最低と最高の周波数、例えば、２と６０Ｈｚの間の周波数（段階）の数と定義され、これは、ＰＰＲを一貫して誘発する。１４の周波数を試験する場合、最低と最高の可能なＳＰＲ値は、０と１４である。ゼロは、すべての刺激周波数に対する反応性の完全な消失、すなわち、ＰＰＲの完全な消失を意味する。ＳＰＲは、各患者で比較的安定であり、日常生活における発作の負担を反映する。ＡＥＤの潜在的効力は、単回経口用量をＰＳＥ患者に投与した後のＳＰＲの１時間の変化を測定することによって評価され得る。
【００９４】
ＰＳＥの治療および予防における式（Ｉ）の化合物の効力は、以下の実施例（worked example）によって確認される。
【実施例】
【００９５】
以後に記載する試験で用いた化合物Ｃ−７は、一般式（Ｉ）の経口で活性な化合物である。
【００９６】
試験は、ＩＰＳ／ＰＰＲパラダイムを用いた。それは、ＰＳＥの患者における光発作性反応（ＰＰＲ）を抑制する、または標準化光発作性反応範囲（ＳＰＲ）を減少させる際の調合した式Ｃ−７の単回経口用量の効果を評価するために行った多施設共同、非無作為化、単盲検、被験者内プラセボ対照概念実証試験であった。光過敏性は、間欠性光刺激（ＩＰＳ）に曝露した対象の脳波検査（ＥＥＧ）測定を用いて検出した。このＥＥＧ反応は、光発作性反応（ＰＰＲ）であった。試験のために、発作の誘発ではなく、ＩＰＳによるＰＰＲの誘発を必要とした。各患者のＳＰＲは、下側と上側の閾値の間で、患者が過敏であった標準視覚刺激周波数（ヘルツ単位）の数であった。１４の周波数を試験した（２〜６０ヘルツ）。ＰＳＥの患者における化合物Ｃ−７による治療に対する反応（ＰＰＲ抑制またはＳＰＲ減少）の開始時間および持続時間、ならびにＰＳＥの患者におけるＳＰＲの最大減少も評価した。
【００９７】
さらにこの試験において、ＰＳＥの患者における化合物Ｃ−７の薬物動態学的プロファイルを測定した。
【００９８】
試験
１．人口統計および他のベースラインの特性
試験は、コホートＩに患者６人、コホートＩＩに患者４人およびコホートＩＩＩに患者３人を含んだ。これらのうちで、患者３人は、２回参加した、すなわち、３ヶ月の洗い流し期間（washout period）後に２つのコホートに参加した；したがって、合計で１０人の患者がこの試験全体に参加した。
【００９９】
【表１】
2014525474.tif 000008
【０１００】
選択された患者は、化合物Ｃ−７の初回投与前に少なくとも６ヶ月間、文書化されたてんかんの診断を有した。選択された患者は、光過敏性てんかんの診断を示す、最初の投与前にＥＥＧ評価の間に一貫したＰＰＲを示した。出産の可能性のある女性（ＷＯＣＢＰ）には、許容できる避妊法を使用するように求めた。スクリーニング時と投与前１日目の間の比較により決定して、間欠性光刺激（ＩＰＳ）によって刺激した場合にスクリーニング時で３以下のＳＰＲ値をもつ患者および一貫したＰＰＲをもたない患者（必要とされる２つの評価間で３未満のＳＰＲ段階差）は、試験から排除した。さらに、てんかん重積症および／または救済薬物療法としてベンゾジアゼピンの常用の病歴を有する被験者、この試験の結果に重要な影響を有すると思われる現下の医学的介入／療法を必要とする、なんらかの医学的に重要な心臓、呼吸器、肝臓、胃腸、腎臓、血液、腫瘍または進行性神経障害のエビデンスまたは病歴を有する被験者も排除した。
【０１０１】
３つの期間、すなわち、試験に参加するための患者の資格の評価のためのスクリーニング期間；１日目および３日目にプラセボ、ならびに２日目に式Ｃ−７の化合物を用いる単盲検投与を伴う病院治療期間の３日間；ならびに１０日目から１４日目（両端を含む）の医療治験責任医師による患者への確認の電話、および２９日目から３３日目（両端を含む）の全試験終了訪問からなる試験終了期間があった。
【０１０２】
コホート試験Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩにおける式Ｃ−７の化合物の用量は、それぞれ、５０ｍｇ、１００ｍｇおよび１５ｍｇであった。
【０１０３】
コホートＩにおける一部の患者は、ＡＥＤの前選択一覧（バルプロエート、ラモトリジン、レベチラセタム、クロバザム、トピラメート、プレガバリン、ガバペンチン、ゾニサミド）からの１種の併用ＡＥＤで治療した。コホートＩＩおよびＩＩＩにおける一部の患者は、式Ｃ−７の化合物との相互作用潜在性を欠いているＡＥＤの前選択一覧（バルプロエート、ラモトリジン、レベチラセタム、クロバザム、トピラメート、ゾニサミド）からの２種の併用ＡＥＤの組合せで治療した。安定な投与計画は、初期投与前および試験全体を通して少なくとも４週間を必要とした。
【０１０４】
試験薬を除いて、スクリーニングの開始からすべての評価の終了まで、ＡＥを治療するために必要とした薬物療法のみを許可した。
【０１０５】
２．抗てんかん薬（ＡＥＤ）
一部の患者は、１種または最大２種の組合せの併用ＡＥＤの（コホートＩＩおよびＩＩＩのみ）で治療したが、初回投与前少なくとも４週間および試験全体を通して安定した投与レジメでなければならなかった。
【０１０６】
許容したＡＥＤは、すなわち、バルプロエート、ラモトリジン、レベチラセタム、クロバザム、トピラメートおよびゾニサミドであった。
【０１０７】
ＡＥＤを服用していなかったコホートＩの患者２人およびコホートＩＩＩの患者１人を除いて、患者は、１種のＡＥＤ（ラモトリジン、バルプロエートまたはゾニサミド）または２種のＡＥＤ（コホートＩＩＩにおける患者１人のための、レベチラセタムおよびトピラメート）で事前の治療を受けた。コホートＩの患者の１人はコホートＩＩＩにも参加し、したがって、合計で２人の患者だけが試験において前併用ＡＥＤを受けないことが留意された。類似のＡＥＤ濃度時間プロファイルが、各患者について１日目、２日目および３日目に観察された。コホートＩにおける患者２人も、コホートＩＩに登録した。それらのラモトリジンＰＫプロファイルは、２つの治療期間で類似していた。これらの観察により、すべての患者について安定な事前治療が確認される。２日目のＣ−７の共投与は、ＡＥＤ  ＰＫに影響を与えないように見えたが、ＰＫプロファイルにおける差が１日目と２日目および３日目との間で観察できなかったからである。
【０１０８】
併用ＡＥＤを用いた患者の一覧およびそれらのＰＤ効果を表２に提示する。ＰＰＲの抑制を示した患者９人のうちで、患者５人はラモトリジンを受け（Ｃ−７  ５０ｍｇグループに３人、Ｃ−７  １００ｍｇグループに２人）、患者２人はＡＥＤをまったく受けず（Ｃ−７  ５０ｍｇおよび１５ｍｇのグループに各１人）、患者１人はそれぞれ、バルプロエート（Ｃ−７  １００ｍｇグループ）およびレベチラセタムとトピラメートの組合せ（Ｃ−７  １５ｍｇグループ）を受けた。さらに、患者１３人のすべては、併用ＡＥＤを受けるか受けないにかかわらず、Ｃ−７の投与後に少なくとも１つの目の条件でＳＰＲの減少（≧３）を示した。全体として、選択ＡＥＤによる併用治療は、Ｃ−７のＰＤ効果に影響しないことが認められた。
【０１０９】
【表２】
2014525474.tif 000009
【０１１０】
３．薬物動態学的および薬力学的（ＰＫ／ＰＤ）測定
解析用のデータセットをコホートによってグループ分けした。試験に登録した患者１３人のすべては、ＰＫ、ＰＤ、および安全性解析セットに含めた。
【０１１１】
３．１薬物動態学（ＰＫ）
Ｃ−７のＰＫパラメータは、表３に詳述されるとおりに、ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ  Ｐｒｏ（バージョン５．２）を使用する非コンパートメント法（non-compartmental method）を用いて血漿中で決定した。
【０１１２】
【表３】
2014525474.tif 000010
【０１１３】
生物流体濃度は、１体積単位当たりの質量（ｎｇ／ｍＬ）で表した。ＬＬＯＱ未満のＣ−７およびＡＥＤの濃度すべてを、濃度データ列挙においてゼロと報告した。ＬＬＯＱ未満の濃度は、Ｃ−７のＰＫパラメータの計算の場合と同様に濃度データの要約統計においてゼロとして処理した。幾何平均は、少なくとも１つの濃度がＬＬＯＱ未満（すなわち、ゼロ）であった場合はいつでも報告しなかった。欠測値データは、そのまま標識し、代入法（imputation method）は使用しなかった。
【０１１４】
最終消失速度定数（ラムダ＿ｚ）は、利用可能な各患者のデータセットについての対数濃度時間プロファイルの終末相の線形回帰の勾配として計算した。ラムダ＿ｚを決定するために、３つの時点の最小値を用いた。回帰は重み付けをすることなく行い、Ｒｓｑ＿ａｄｊｕｓｔｅｄについて０．７５の最小値が容認のために必要であった。
【０１１５】
濃度時間曲線下の種々の面積は、線形台形加算法（上昇期と下降期の両方）を用いて計算した。
【０１１６】
薬物動態学的パラメータの記述統計には、平均値、ＳＤ、およびＣＶ、最小値および最大値が含まれる。幾何平均は、提示した場合に特定した。値の範囲は、選択した変数について提示した。Ｔｍａｘは、一般に非パラメータ法によって評価するので、中央値および範囲を与えた。
【０１１７】
ＡＥＤ濃度を列挙および要約した；患者により服用されたＡＥＤ（単数または複数）の曝露のレベルの解析は、ＡＥＤの特異性に依存するので、特別の（ad-hoc）基準で行った。
【０１１８】
３．２ＳＰＲと関連したＰＫ／ＰＤの表示
曝露−反応関係の存在は、図式的に調査した。効果曲線下の面積（ＡＵＥＣｔ、ベースラインからのＳＰＲ変化）対Ｃ−７血漿濃度曲線（ＡＵＣｔ）下の面積の散布図を作成した。同様のプロットをＡＵＥＣｔ対Ｃｍａｘについて作成した。
【０１１９】
３．３ＰＰＲの抑制またはＳＰＲの減少
試験のコホートＩにおける目の条件すべて（すなわち、目を開けた(Eyes open)、目を閉じた(Eyes closed)または目閉鎖(Eyes closure)）についてのＳＰＲ結果は、図１に示す。Ｃ−７  ５０ｍｇ用量グループ（コホートＩ）の中間解析結果は、Ｃ−７による治療が、患者６人のうち３人でＰＰＲの完全な抑制をもたらし、患者６人のすべてが、２日目に少なくとも１つの目の条件において少なくとも３段階だけＳＰＲ範囲の減少を示したことを示した。それに続くコホートにおいて、ＰＰＲの完全な抑制が、Ｃ−７  １００ｍｇ用量グループ（コホートＩＩ）における患者４人のうち３人、およびＣ−７  １５ｍｇ用量グループ（コホートＩＩＩ）において患者３人のうち１人において認められ；患者７人のすべて（コホートＩＩおよびＩＩＩの）は、２日目に少なくとも１つの目の条件において少なくとも３段階だけＳＰＲ範囲の減少を示した。後治療効果の大きさは、用量間で異なった。効果の大きさは、用量依存性であるとわかった。化合物Ｃ−７  １５ｍｇ用量グループは、化合物Ｃ−７  ５０ｍｇおよび１００ｍｇ用量グループと比較した場合、数値的に顕著により低いＰＤ効果を示した。
【０１２０】
化合物Ｃ−７  １５ｍｇ用量グループは、５０ｍｇおよび１００ｍｇ用量グループと比較して数値的により低いが、依然として測定可能なＰＤ効果を示した。
【０１２１】
３．４効果の開始時間および持続時間
患者の大部分は、投与の１〜２時間内に反応開始を示した。ＳＰＲの最大減少までの時間は、Ｃ−７  １００ｍｇ用量グループで、他の２つの用量グループと比較してより短かった。
【０１２２】
反応の持続時間は、Ｃ−７  ５０ｍｇおよび１００ｍｇの用量グループで同様であり、２３〜３４時間（両端を含む）の範囲であった。Ｃ−７  ５０ｍｇグループにおける患者２人およびＣ−７  １００ｍｇグループにおける患者１人は、ＳＰＲ反応、すなわち、両方の患者で３３時間を維持した（すなわち、最初と最後の反応の間の時点すべてにおいて反応する状態のままであった）。Ｃ−７  １５ｍｇ用量グループにおいて、反応は、目の条件すべてにおいて間欠的あることが認められ、いずれの患者もＳＰＲ反応を維持しなかった。
【０１２３】
抑制は、患者１３人のうち７人で観察され、開始は投与１〜４時間後の範囲であり、持続時間は２〜３２時間の範囲である。これらの患者７人のうちで、Ｃ−７  ５０ｍｇグループおよびＣ−７  １００ｍｇグループにおいてそれぞれ患者２人を含む患者４人は、抑制を、すなわち、それぞれ、２時間、７時間、４時間および３時間維持した（すなわち、最初と最後の抑制の間の時点すべてにおいて抑制状態のままであった）。Ｃ−７  １５ｍｇグループにおける患者１人は、投与２時間後に抑制の開始を示したが、その効果は維持されず、１つの目の条件（目を開いた）で認められただけであった。
【０１２４】
全体として、Ｃ−７  １５ｍｇグループにおいて、ＳＰＲ反応もＰＰＲ抑制も維持されなかった。
【０１２５】
ＰＰＲの抑制を伴う被験者の割合は、Ｃ−７  ５０ｍｇ（５０％）用量グループおよび１００ｍｇ（７５％）用量グループと比較して、Ｃ−７  １５ｍｇ（３３％）用量グループで数値的により低かった。
【０１２６】
３．５ＳＰＲにおける最大減少
目の条件および治療によるＳＰＲの最大減少の要約は、表４に示す。目の条件および治療によるＳＰＲの最大減少は、最高用量（コホートＩＩ、Ｃ−７  １００ｍｇ）を受けた患者において積極的治療２日目に観察し、それは目閉鎖条件について認められた。
【０１２７】
【表４】
2014525474.tif 000011
【０１２８】
３．６ＳＰＲ曲線下面積
主要ＰＤ解析セットにおける目の条件、治療および診察によるＡＵＥＣｔの要約を測定した。主要ＰＤ解析セットにおける目の条件によるＡＵＥＣｔにおける１日目からの変化の統計解析を測定した。
【０１２９】
３．７薬物動態学的結果（ＰＫ結果）
ＰＳＥの男性および女性患者への１５ｍｇ（コホートＩＩＩ）、５０ｍｇ（コホートＩ）および１００ｍｇ（コホートＩＩ）の単回経口投与後のＣ−７の算術平均血漿濃度時間プロファイルを図２に提示する。
【０１３０】
表５は、ＰＳＥの男性および女性患者への１５ｍｇ、５０ｍｇおよび１００ｍｇの単回用量投与後のＣ−７のＰＫパラメータを要約する。
【０１３１】
患者は、軽い朝食を終えた後、午前８：００から９：００に、少なくとも３０分間、試験薬物療法を受けた。
【０１３２】
同じまたは類似の用量レベルのＣ−７における単回用量の健常志願者試験において、Ｃ−７は、ＰＳＥの患者への１５ｍｇ、５０ｍｇまたは１００ｍｇ用量の単回投与後に、投与後０．２５時間程度の早期に血漿中で測定可能であった。Ｃ−７の血漿濃度は、投与後約３時間（中央値）でピークに達し、個々の患者において最低値は約２時間および最高値は４時間であった。
【０１３３】
３つのコホートすべてにおいて、ＰＳＥの患者におけるＣ−７の薬物動態学的データは、健常志願者試験で観察された男性健常被験者のものと一致するように思われたが、ＰＳＥの患者における平均曝露がわずかにより高い傾向があった。平均値の比較は、健常男性対象と比べて、患者において平均Ｃｍａｘは、約１０〜２０％高く、平均ＡＵＣｌａｓｔは、約１０〜４０％高かった。
【０１３４】
ＣｍａｘおよびＡＵＣｌａｓｔにおける被験者間変動は、健常志願者試験における同じまたは類似の用量レベルで観察されるように、Ｃｍａｘについて９％から２７％およびＡＵＣについて１３％から３６％のＣＶ％幾何平均で低から中等度であった。
【０１３５】
【表５】
2014525474.tif 000012
【０１３６】
４．薬剤用量、薬剤濃度および反応との関係
４．１ＰＫ−ＰＤ関係：
Ｃ−７  ５０ｍｇ、１００ｍｇ、および１５ｍｇの用量グループの目の条件によるＳＰＲ平均値および血漿ＰＫ濃度を、それぞれ、図３、図４および図５に示す。時間に対するＳＰＲおよびＰＫ濃度のプロットは、ＳＰＲ  ＴｍａｘとＰＫ  Ｔｍａｘの間で線形関係を示す。
【０１３７】
ＰＫ−ＰＤモデルは、ＳＰＲデータについて逐次的に進展させた。最初に、薬物動態学的モデルを、ＰＫとＰＤの両方のデータを有する患者１３人について記述するために、ＮＯＮＭＥＭバージョンＶＩにおける非線形混合効果方法論を用いて適合させた。一次吸収および吸収遅延時間を有する３つのコンパートメント配置モデルを選択して、各患者の薬物動態学的時間プロファイルを記述した。患者間の変動は、それぞれの薬物動態学的パラメータに対する指数関数的な変量効果によって記述し、すべてのパラメータは患者間で独立していると仮定した。残差モデルは、付加的および比例的誤差項を合わせた。各患者についての推定薬物動態学的パラメータを用いて、薬力学的モデルへの入力として各患者のＰＫプロファイルを生成させた。
【０１３８】
薬力学的反応（ＳＰＲ）について、Ｅｍａｘモデルをロジット変換スケール上で適合させた：
ＳＰＲ＝１４／（１＋ｅｘｐ［−｛Ｂａｓｅ−Ｅｍａｘ×Ｃ／（ＥＣ５０＋Ｃ）｝］）
（ここで、Ｂａｓｅは、ロジットスケール上のベースラインＳＰＲであり、Ｅｍａｘは、ロジットスケール上でのＳＰＲの最大減少であり、ＥＣ５０は、最大減少の５０％が得られる濃度であり、ＣはＣ−７濃度である）。各患者について、３つの目の条件（目閉鎖、目を閉じた、目を開けた）に対するＰＤパラメータを、別個に、しかしロジットスケール上の一般的な付加的残差分散によって推定した。ＰＤパラメータ推定値は、患者１３人にわたって非常に変動的であり、推定は、ＥｍａｘおよびＥＣ５０の特定困難を示した（以下の表６参照）。目閉鎖、目を閉じた、目を開けたについての平均（ＳＤ）ＥＣ５０は、それぞれ、２９６４ｎｇ／ｍｌ（４２３５ｎｇ／ｍｌ）、３７４６ｎｇ／ｍｌ（４４７５ｎｇ／ｍｌ）、２２５２ｎｇ／ｍｌ（３５０５ｎｇ／ｍｌ）であった。この広い変動は、低い推定ＥＣ５０（５ｎｇ／ｍｌ）または高い推定ＥＣ５０（９９００ｎｇ／ｍｌ）のいずれかを有するいずれか多くの患者の結果であった。目を開けた、目を閉じた、および目閉鎖についてのロジットスケール上の平均（ＳＤ）Ｅｍａｘは、それぞれ２１．６（２３．５）、１６．３（２１．７）、１２．９（１９．６）であり、３つの目の条件においてＳＰＲの実質的な減少があることを示唆した。
【０１３９】
【表６】
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【０１４０】
ＰＤ効果の開始は、最大血漿濃度を得たときの１時間前またはほぼ同じ時間のいずれかに認められた。Ｃ−７のＡＵＣ０−２４時間、Ｃｍａｘ、ＴｍａｘおよびそれらのＰＤ効果と患者の一覧を表７に提示する。３つの治療グループにわたって、その間でＰＰＲの抑制が維持されると認められた最大および最小ＡＵＣ０−２４時間は、それぞれ、２１３０２時間＊ｎｇ／ｍＬ（患者Ｈ；Ｃ−７  １００ｍｇグループ）および１００５６時間＊ｎｇ／ｍＬ（患者Ａ；Ｃ−７  ５０ｍｇグループ）であった。同様に、その間でＳＰＲの関連減少が維持されると認められた最大および最小ＡＵＣ０−２４時間は、それぞれ、１５３３４時間＊ｎｇ／ｍＬ（患者Ｉ；Ｃ−７  １００ｍｇグループ）および１１６２４時間＊ｎｇ／ｍＬ（患者Ｄ；Ｃ−７  ５０ｍｇグループ）であった。
【０１４１】
同様に、３つの治療グループにわたって、その間でＰＰＲの抑制が維持されると認められたＣｍａｘは、それぞれ、３７００ｎｇ／ｍＬ（患者Ｈ、Ｃ−７  １００ｍｇグループ）および１５３０ｎｇ／ｍＬ（患者Ａ；Ｃ−７  ５０ｍｇグループ）であり；その間でＳＰＲの関連減少が維持されると認められたＣｍａｘは、それぞれ、２４９０ｎｇ／ｍＬ（患者Ｅ；Ｃ−７  ５０ｍｇグループ）および２０７０ｎｇ／ｍＬ（患者Ｉ；Ｃ−７  １００ｍｇグループ）であった。
【０１４２】
【表７】
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【０１４３】
４．２  薬剤−薬剤および薬剤−疾患の相互作用
３つのコホートすべてにおける光過敏性てんかんの患者におけるＣ−７の薬物動態学的データは、健常志願者試験で観察された男性健常対象におけるものと同様と思われたが；光過敏性てんかんの患者における平均曝露がわずかに高い傾向があった（健常男性対象におけるものと比べて、患者の平均Ｃｍａｘは約１０〜２０％、および平均ＡＵＣｌａｓｔは約１０〜４０％高かった）。
【０１４４】
ＡＥＤとの併用治療は、それが、コホートＩで最高曝露を示した事前ＡＥＤ治療なしの患者（患者Ｆ）であるので、わずかに高い曝露の原因であるようには思われなかった。
【０１４５】
健常志願者試験における絶食投与に対して、患者は、軽い朝食の終えた後少なくとも３０分において試験薬物治療を受けたので、その試験で観察されたわずかにより高いＣ−７曝露は、食物の存在下でのＣ−７生物学的利用能の増加による可能性がある。
【０１４６】
２日目のＣ−７の共投与は、ＰＫプロファイルにおける差を１日目と２日目および３日目との間で観察することができなかったので、選択ＡＥＤ（事前治療）のＰＫに影響するように思われなかった。
【０１４７】
薬力学的および薬物動態学的結果の要約
薬力学的結果：
・  化合物Ｃ−７による治療は、患者１３人のうち７人；Ｃ−７  ５０ｍｇグループで患者６人のうち３人；化合物Ｃ−７  １００ｍｇグループで患者４人のうち３人；および化合物Ｃ−７  １５ｍｇグループで患者３人のうち１人において、ＰＰＲの完全な抑制をもたらした。患者１３人すべては、２日目で少なくとも１つの目の条件において少なくとも３段階だけＳＰＲ範囲を減少させたことを示した、すなわち、化合物Ｃ−７の用量すべては、なんらかの効果を示した。
・  患者の大部分は、投与１〜２時間内に反応開始を示した。ＳＰＲの最大減少までの時間は、他の２つの用量グループと比較して、化合物Ｃ−７  １００ｍｇ用量グループでより短かった。
・  化合物Ｃ−７  １５ｍｇ用量グループは、化合物Ｃ−７  ５０ｍｇおよび１００ｍｇの用量グループと比較して、数値的により低いＰＤ効果を示した。
・  平均ＳＰＲの最大減少は、化合物Ｃ−７  １００ｍｇ用量グループにおいて、および時間点３、４および６時間の投与後において認められた。
・  ＳＰＲ反応およびＰＰＲの抑制は、化合物Ｃ−７  ５０ｍｇおよび１００ｍｇの用量グループで維持された。維持の最大持続時間は、それぞれ、ＳＰＲ反応およびＰＰＲの抑制について３３時間および７時間だった。化合物Ｃ−７  １５ｍｇグループにおいて、ＳＰＲ反応もＰＰＲの抑制も維持されなかった。
・  用量グループ内で、大きさ（ＰＰＲの抑制に対してＳＰＲの減少）およびＰＤ効果の維持は、数値的により高いＣｍａｘの患者においてより大きいように見えた。
・  化合物Ｃ−７  ５０ｍｇおよび１００ｍｇの用量グループにおいて、目の条件すべてについて、有意により低いＡＵＥＣｔが、１日目に比べて２日目に認められた。
・  選択併用ＡＥＤによる治療は、化合物Ｃ−７のＰＤ効果に関連的に影響するように見えなかった、すなわち、Ｃ−７とこれらのＡＥＤの間の関連ＰＤ相互作用についての徴候はなかった。
【０１４８】
薬物動態学的結果：
・  ３つのコホートすべてにおける光過敏性てんかんの患者における化合物Ｃ−７の薬物動態学的データは、健常志願者試験で観察された男性健常対象におけるものと一致するように思われたが、光過敏性てんかんの患者における平均曝露がわずかにより高い傾向があった（Ｃｍａｘについて１０〜２０％、ＡＵＣｌａｓｔについて１０〜４０％）。
・  ＡＥＤを服用しなかった、コホートＩの患者２人（患者ＣおよびＦ）およびコホートＩＩＩにおける患者１人（患者Ｏ）を除いて、患者は、１種のＡＥＤ（ラモトリジン、バルプロエートまたはゾニサミド）または２種のＡＥＤ（コホートＩＩＩの患者Ｍについてレベチラセタムおよびトピラメート）による事前の治療を有した。コホートＩの患者Ｃも、コホートＩＩＩ（患者Ｉ）に参加したことが留意され、したがって、合計で患者２人のみが、試験において事前の併用ＡＥＤを有しなかった。各患者について１日目、２日目および３日目の同様のＡＥＤ濃度−時間プロファイルにより、安定な事前ＡＥＤ治療が確認された。化合物Ｃ−７の共投与は、ＡＥＤのＰＫに影響を与えるように見えなかった。
【０１４９】
ＰＫ−ＰＤ結果
・  時間に対するＳＰＲおよびＰＫ濃度のプロットは、ＳＰＲ  ＴｍａｘとＰＫ  Ｔｍａｘの間の線形関係を示す。
・  その間でＰＰＲの抑制が維持されると認められた最大および最小のＡＵＣ０−２４時間は、それぞれ、２１３０２時間＊ｎｇ／ｍＬ（患者Ｈ；Ｃ−７  １００ｍｇグループ）および１００５６時間＊ｎｇ／ｍＬ（患者Ａ；Ｃ−７  ５０ｍｇグループ）であった。同様に、その間でＳＰＲの関連減少（≧３段階）が維持されると認められた最大および最小ＡＵＣ０−２４時間は、それぞれ、１５３３４時間＊ｎｇ／ｍＬ（患者Ｉ；Ｃ−７  １００ｍｇグループ）および１１６２４時間＊ｎｇ／ｍＬ（患者Ｄ；Ｃ−７  ５０ｍｇグループ）であった。
・  その間でＰＰＲの抑制が維持されると認められた最大および最小Ｃｍａｘは、それぞれ、３７００ｎｇ／ｍＬ（患者Ｈ、Ｃ−７  １００ｍｇグループ）および１５３０ｎｇ／ｍＬ（患者Ａ；Ｃ−７  ５０ｍｇグループ）であった。同様に、その間でＳＰＲの関連減少が維持されると認められた最大および最小Ｃｍａｘは、それぞれ、２４９０ｎｇ／ｍＬ（患者Ｅ、Ｃ−７  ５０ｍｇグループ）および２０７０ｎｇ／ｍＬ（患者Ｉ；Ｃ−７  １００ｍｇグループ）であった。
【０１５０】
本発明の化合物の経口生物学的利用能
本発明の化合物の経口生物学的利用能は、本化合物を経口投与し、生物学的効果が観察される任意の一般的に知られた試験を用いて実証し得る。
【０１５１】
光過敏性てんかんの治療における本発明の化合物の経口生物学的利用能は、化合物が、経口的に生物学的利用能があり、血液脳関門を通過し、標的受容体に結合することを実証する最大電気ショック閾値試験（Maximal Eletctoshock test）によってさらに定量し得る。
【０１５２】
経口生物学的利用能は、聴原マウス試験（Audiogenic seizures、R.L. Collins:第14章、347〜372頁。環境：てんかんの実験モデル；手段：Pupura、Penry、Tower、Woodbury、Walter、Raven Press、New York、1972年、Standard Book Number:0-911216-26-X）および／またはＭＥＳ試験を用いて試験した。ＭＥＳ試験を用いた場合（以下に記載するように）、結果を表８に示す。
【０１５３】
表８：マウス最大電気ショック閾値試験における親化合物およびプロドラッグのインビボ活性
本発明の化合物を、ＯＦ１マウスにおいて、Schmutzら、Naunyn-Schmiedeberg's Arch Pharmacol 1990年、342、61〜66頁によって詳細に記載された最大電気ショック閾値試験（ＭＥＳ試験）を用いて試験した。要約すると、側頭部電極に電流を通すことによって、後肢の全身性強直間代痙攣を誘発した（５０ヘルツ、１８ミリアンペア、０．２秒）。ビヒクルで処置したマウスは、１２〜１４秒の平均発作持続時間を示した。３０ｍｇ／ｋｇのカルバマゼピンを陽性対照として用い、発作の持続時間がわずか３秒以下継続した場合にマウスが化合物で保護されるとして分類した。５匹のマウスを各処置条件について用いて、保護されたマウスのパーセントを読み出しとして用いた（すなわち、化合物は、０％、２０％、４０％、６０％、８０％または１００％の保護を与え得る）。痙攣の誘発１時間前（すなわち、「前処置時間−１時間」）に、本発明の化合物を５０ｍｇ／ｋｇの用量で経口投与した。
【０１５４】
ＥＤ５０値（ＥＤ：有効用量）は、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ、ｖ４．０２を用いて計算した。
【０１５５】
ショックを与えた１５秒後に、化合物の血液曝露の決定のためにマウスの血液を採取した。
【０１５６】
結果を以下の表８に示す。
【０１５７】
【表８−１】
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【表８−２】
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【表８−３】
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【表８−４】
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【０１５８】
このデータにより、本発明における使用のための化合物が、比較例（本発明によらない）に対して有益な経口生物学的利用能を示すことが示される。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【国際調査報告】
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