(57)【要約】本発明は、パクリタキセル、トラスツズマブ−ＭＣＣ−ＤＭ１、および随意でペルツズマブを用いた併用療法に関する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
パクリタキセルおよびＴ−ＤＭ１の組み合わせを、ＨＥＲ２陽性癌を有するヒト患者に投与することを含む、ＨＥＲ２陽性癌を治療する方法であって、パクリタキセルは、６５ｍｇ／ｍ２または８０ｍｇ／ｍ２の投与量で週１回投与され、Ｔ−ＤＭ１は、２．４〜３．６ｍｇ／ｋｇに及ぶ投与量で３週間ごとに投与される、方法。
【請求項２】
Ｔ−ＤＭ１は、２．４、３．０、および３．６ｍｇ／ｋｇから選択される投与量で３週間ごとに投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
パクリタキセルは、８０ｍｇ／ｍ２の投与量で週１回投与され、Ｔ−ＤＭ１は、２．４、３．０、および３．６ｍｇ／ｋｇから選択される投与量で３週間ごとに投与される、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
パクリタキセルは、６５ｍｇ／ｍ２の投与量で週１回投与され、Ｔ−ＤＭ１は、２．４、３．０、および３．６ｍｇ／ｋｇから選択される投与量で３週間ごとに投与される、請求項２に記載の方法。
【請求項５】
４２０ｍｇペルツズマブを３週間ごとに投与することをさらに含む、請求項３に記載の方法。
【請求項６】
８４０ｍｇの初期負荷用量のペルツズマブが投与され、その後に、３週間ごとに４２０ｍｇペルツズマブの投与が続く、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
４２０ｍｇペルツズマブを３週間ごとに投与することをさらに含む、請求項４に記載の方法。
【請求項８】
８４０ｍｇの初期負荷用量のペルツズマブが投与され、その後に、３週間ごとに４２０ｍｇペルツズマブの投与が続く、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記ＨＥＲ２陽性癌は、ＨＥＲ２陽性乳癌である、請求項１〜８のうちのいずれか記載の方法。
【請求項１０】
前記ＨＥＲ２陽性乳癌は、転移性である、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記ＨＥＲ２陽性癌は、３＋レベルでＨＥＲ２を発現する、請求項１〜８のうちのいずれか記載の方法。
【請求項１２】
パクリタキセルおよびＴ−ＤＭ１の組み合わせを、ＨＥＲ２陽性癌を有するヒト患者に投与することを含む、ＨＥＲ２陽性癌を治療する方法であって、パクリタキセルは、６５ｍｇ／ｍ２または８０ｍｇ／ｍ２の投与量で週１回投与され、Ｔ−ＤＭ１は、１．２〜２．４ｍｇ／ｋｇの間の投与量で週１回投与される、方法。
【請求項１３】
パクリタキセルは、６５ｍｇ／ｍ２または８０ｍｇ／ｍ２の投与量で週１回投与され、Ｔ−ＤＭ１は、１．２、１．６、２．０、または２．４ｍｇ／ｋｇの投与量で週１回投与される、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
パクリタキセルは、６５ｍｇ／ｍ２の投与量で週１回投与され、Ｔ−ＤＭ１は、２．４ｍｇ／ｋｇの投与量で週１回投与される、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
４２０ｍｇペルツズマブを３週間ごとに投与することをさらに含む、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
８４０ｍｇの初期負荷用量のペルツズマブが投与され、その後に、３週間ごとに４２０ｍｇペルツズマブの投与が続く、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記ＨＥＲ２陽性癌は、ＨＥＲ２陽性乳癌である、請求項１２〜１６のうちのいずれか記載の方法。
【請求項１８】
前記ＨＥＲ２陽性乳癌は、転移性である、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記ＨＥＲ２陽性癌は、３＋レベルでＨＥＲ２を発現する、請求項１２〜１６のうちのいずれか記載の方法。
【請求項２０】
パクリタキセルおよびＴ−ＤＭ１は、同時処方される、請求項１２〜１６のうちのいずれか記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願  
本端は、その内容が参照することにより本明細書に組み込まれる、２０１０年１２月９日に出願された米国仮出願第６１／４２１，３８５号の利益を３５  ＵＳＣ  １１９（ｅ）の下で請求する。
【０００２】
本発明は、パクリタキセルと組み合わせて、随意で、さらにペルツズマブと組み合わせて、トラスツズマブ−ＭＣＣ−ＤＭ１（Ｔ−ＤＭ１）を用いて、ＨＥＲ２陽性転移性乳癌（ＭＢＣ）を含むＨＥＲ２陽性癌を治療する方法に関する。Ｔ−ＤＭ１および／またはパクリタキセルの低用量を用いた有効な投与計画が、さらに本明細書で提供される。
【背景技術】
【０００３】
ＨＥＲ２陽性転移性乳癌
乳癌は、女性の間で最もよく診断されている癌であり、肺癌に次ぐ癌死亡の第２の主要な原因である。１年に約１８０，０００人の女性が米国で乳癌と診断され、そのうちの４０，０００人が疾患で死亡する（Ｊｅｍａｌ  ｅｔ  ａｌ．  ２００８）。転移性乳癌（ＭＢＣ）は、治療的課題のままであり、乳癌関連死亡率の大部分を計上する。現代の分子技法の使用は、乳癌が、非常に可変の臨床経過および治療に対する反応を伴う不均一な疾患であることを実証してきた。
【０００４】
ＨＥＲ２（ｅｒｂＢ２、ｎｅｕ、およびｐ１８５ＨＥＲ２としても知られている）のタンパク質過剰発現または遺伝子増幅が、ヒト乳癌の約２０％で観察される。いくつかの科学的および臨床的証拠が、これらの腫瘍と関連付けられる活発な成長および不良な臨床転機におけるＨＥＲ２過剰発現に対する直接的役割を支持する（Ｓｌａｍｏｎ  ｅｔ  ａｌ．１９８７）。ＨＥＲ２の細胞外領域に対するヒト化モノクローナル抗体である、トラスツズマブは、早期および転移性ＨＥＲ２陽性乳癌の両方に対する極めて効果的な治療であり、これらの患者に対する標準治療となる（Ｃｏｂｌｅｉｇｈ  ｅｔ  ａｌ．  ２００２；  Ｓｌａｍｏｎ  ｅｔ  ａｌ．  ２００１；  Ｖｏｇｅｌ  ｅｔ  ａｌ．  ２００２；  Ｍａｒｔｙ  ｅｔ  ａｌ．  ２００５；  Ｐｉｃｃａｒｔ−Ｇｅｂｈａｒｔ  ｅｔ  ａｌ．  ２００５；  Ｒｏｍｏｎｄ  ｅｔ  ａｌ．  ２００５）。
【０００５】
Ｔ−ＤＭ１
抗体・薬物複合体（ＡＤＣ）は、極めて強力な細胞毒性薬が共役されている、モノクローナル抗体である。それらは、全身投与された抗腫瘍治療薬に選択性を与えることへの新規のアプローチを表す。ＡＤＣは、腫瘍特異的である、および／または過剰発現される表面抗原を標的にすることによって、腫瘍細胞への極めて強力な細胞毒性薬の送達に焦点を合わせるように設計されている。このアプローチは、そのような薬剤に対して、遊離薬物としての投与によって達成することができるよりも有益な治療域を潜在的に生成する。
【０００６】
トラスツズマブ−ＭＣＣ−ＤＭ１（Ｔ−ＤＭ１）は、ＨＥＲ２陽性乳癌がある患者において単一の薬剤として研究されてきた新規のＡＤＣである。それは、リンカー分子であるＳＭＣＣを介してトラスツズマブに共役されたＤＭ１（チオール含有マイタンシノイド抗微小管薬）である、細胞毒性薬から成る。平均薬物対抗体比は、約３．５：１である。Ｔ−ＤＭ１は、トラスツズマブと同様の親和性でＨＥＲ２に結合し、そのような結合は、抗腫瘍活性のために必要とされる。ＨＥＲ２に結合した後、Ｔ−ＤＭ１は、受容体媒介内在化を受け、その後に、ＤＭ１の細胞内遊離および後続の細胞毒性が続くことが仮定される。
【０００７】
トラスツズマブ含有化学療法レジメンで疾患が進行したＨＥＲ２陽性ＭＢＣがある患者において、単一の薬剤としてのＴ−ＤＭ１の安全性および有効性を評価する、第Ｉ相非盲検用量漸増研究が行われた。研究は２００６年４月に開始され、Ｔ−ＤＭ１を投与された５２人の患者で２００８年５月に登録が完了し、追跡調査が２００９年６月に完了した。２４人の患者が３週間ごとの投与スケジュールに登録され、２８人の患者が週１回のスケジュールに登録された。登録前に、患者は、ほぼ２年間のトラスツズマブの投与を受けていた（３週間ごとのスケジュールに登録された患者については平均９２週間、および週１回のスケジュールに登録された患者については平均１２２週間）。この研究に登録された患者によって受容された転移性疾患に対する事前化学療法薬剤の平均数は、３週間ごとに治療された患者については４、週１回治療された患者については５であった。
【０００８】
第Ｉ相研究からの利用可能なデータが、両方のスケジュールでの全ての患者について以下で要約される。Ｔ−ＤＭ１を用いた治療が良好な耐容性を示した。毒性は、概して、軽度、可逆性、および非累積的となっている。どちらのスケジュールでも薬物関連心毒性が留意されておらず、進行性疾患（ＰＤ）による死亡以外に死亡が報告されていない。いずれか一方のスケジュールでの患者について報告された、最も多く見られた（すなわち、＞２５％）グレード≧２有害事象は、血小板減少症、吐き気（週１回のスケジュール）、疲労、および頭痛であった。現在までに報告された唯一のグレード４事象は、２．４ｍｇ／ｋｇの週１回の投与スケジュールにおいて１人の患者、および４．８ｍｇ／ｋｇの３週間ごとの投与スケジュールにおいて２人の患者で発生した、一過性で可逆的な血小板減少症であった。臨床的に有意な出血事象は観察されていない。１つの重篤な有害事象（肺高血圧症）が、おそらく治験薬に関係していると見なされた。全ての他の報告された重篤な有害事象は、薬物関連と見なされなかった。
【０００９】
４．８ｍｇ／ｋｇの３週間ごとの用量レベルで治療された３人中２人の患者が、一過性のグレード４血小板減少症および肺機能検査でのグレード２上昇を発現した。３．６ｍｇ／ｋｇの３週間ごとの用量レベルが、１５人の患者に拡張され、いずれのＤＬＴも観察されなかった。これらの１５人の患者ではグレード４毒性は報告されていない。したがって、第ＩＩ相研究に推奨される用量は、３週間ごとに３．６ｍｇ／ｋｇであった。２．９ｍｇ／ｋｇの週１回用量レベルで治療された３人中２人の患者が、グレード３血小板減少症により、第８日の投与を受けられなかった時に、週１回のスケジュールに対する２．４ｍｇ／ｋｇの最耐量（ＭＴＤ）が確立された。
【００１０】
３週間ごとのスケジュールで治療された２４人中５人の患者が奏功を達成した（客観的奏功率［ＯＲＲ］＝２１％）。全ての奏功は、ＭＴＤ（３週間ごとに与えられた３．６ｍｇ／ｋｇのＴ−ＤＭ）またはそれを下回る用量にあり、１件は３週間ごとに与えられた２．４ｍｇ／ｋｇのＴ−ＤＭ１（ｎ＝１）であり、５件は３．６ｍｇ／ｋｇのＴ−ＤＭ１（ｎ＝１５、そのうち９人は測定可能な疾患があった）にあった。６件の奏功のうち、５件がＲｅｓｐｏｎｓｅ  Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  Ｃｒｉｔｅｒｉａ  ｉｎ  Ｓｏｌｉｄ  Ｔｕｍｏｒｓ（ＲＥＣＩＳＴ）に従って確認されている。３．６ｍｇ／ｋｇのＴ−ＤＭ１  ＭＴＤレベルで治療された１５人の患者がいた。これらのうち、５人が上記で説明されるように部分奏功（ＰＲ、３３％）を達成し、７人に安定型疾患（ＳＤ）があった。ＳＤがある患者のうちの２人には、５０５＋および８０１＋日の持続期間があった。
【００１１】
週１回のスケジュールで治療された２８人中１５人の患者が奏功を達成した（ＯＲＲ＝５４％）。全ての奏功は、ＭＴＤ（週１回与えられた２．４ｍｇ／ｋｇのＴ−ＤＭ１）またはそれを下回る用量にあり、３件は週１回与えられた１．２ｍｇ／ｋｇのＴ−ＤＭ１（ｎ＝３）、２件は１．６ｍｇ／ｋｇのＴ−ＤＭ１（ｎ＝３）、２件は２．０ｍｇ／ｋｇのＴ−ＤＭ１（ｎ＝３）、および８件は２．４ｍｇ／ｋｇのＴ−ＤＭ１（ｎ＝１６）にあった。１５件の奏功のうち、１３件がＲＥＣＩＳＴに従って確認されている。
【００１２】
３週間ごとのスケジュールと比較した、週１回のスケジュールで治療された患者におけるＯＲＲの明白な差異は、中央精査によって測定可能な疾患および確認されたＨＥＲ２状態がある患者のみを考慮する時に消滅する（それぞれ、７／１５［４７％］対５／１１［４６％］、週１回対３週間ごと）。週１回のスケジュールで治療された患者において、完全奏功（ＣＲ）＋ＰＲ＋ＳＤ＞６ヶ月として定義される６ヶ月間臨床的有益率は、１８／２８（６４％）であり、３週間ごとのスケジュールでは１３／２４（５４％）である。
【００１３】
トラスツズマブ含有化学療法レジメンで疾患が進行したＨＥＲ２陽性ＭＢＣがある患者において、Ｔ−ＤＭ１の安全性および有効性を評価する、第ＩＩ相非盲検研究が行われた。この研究では、ＰＤまたは容認できない毒性まで、Ｔ−ＤＭ１が３週間ごとに３．６ｍｇ／ｋｇの用量で投与された。研究は２００７年７月に開始され、登録は２００８年７月に完了し、１１２人の患者が登録された（計画された登録は、１００人の評価可能な患者を確保するように約１１０人の患者であった）。ＨＥＲ２向け治療を含む複数回の治療で疾患が進行した、確認されたＨＥＲ２陽性ＭＢＣがある患者が適格であった。
【００１４】
最も多く見られた有害事象は、疲労、吐き気、頭痛、便秘、および鼻出血であった。グレード３〜４有害事象が４０人の患者で発生し、最も多く見られた有害事象は、血小板減少症（ｎ＝８）および低カリウム血症（ｎ＝６）であった。加えて、１人の患者が、Ｔ−ＤＭ１療法を中止した２週間以内に呼吸不全で死亡した。死因は、治験責任医師によってＰＤであると見なされた。
【００１５】
打切日のデータの時点で、１０７人の患者が有効性について評価可能であった。このコホートの平均追跡調査は、４．４ヶ月（１９週間）であった。このグループには、４２件（３９．３％）の客観的奏功（ＣＲおよびＰＲ）があった。これらの奏功のうち、２９件（２７．１％）が追跡撮像によって確認された。顕著に、１０７人中１９人の患者のみが、限定された追跡調査により、１つのベースライン後腫瘍評価を受けた。加えて、少なくとも６ヶ月の追跡調査を受けた、または研究から中断した患者のサブグループ（ｎ＝７６）での奏功率は、４３．４％（ｎ＝３３）であり、３８．２％（ｎ＝２９）が追跡撮像によって確認された。
【００１６】
パクリタキセル
パクリタキセルは、タイヘイヨウイチイの樹皮および針葉で見出されるジテルペノイドタキサン誘導体であり、乳癌の治療において最も活性な薬剤の間の１つである。パクリタキセルは、二量体チューブリンに結合し、微小管分解を防止し、最終的に細胞死につながる。乳癌の治療におけるパクリタキセル役割は、補助および転移性設定の両方で十分確立されている。
【００１７】
ＭＢＣがある患者に単一の薬剤として投与されるパクリタキセルの奏功率は、初回治療では２９〜６３％であり（Ｗｉｌｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．  １９９４；  Ｎａｂｈｏｌｔｚ  ｅｔ  ａｌ．  １９９６；  Ｓｅｉｄｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．  １９９５）、二次治療では２１〜５６％である（Ｈｏｌｍｅｓ  ｅｔ  ａｌ．  １９９１；  Ａｂｒａｍｓ  ｅｔ  ａｌ．  １９９５；  Ｓｅｉｄｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．  １９９５；  Ｆｏｕｎｔｚｉｌａｓ  ｅｔ  ａｌ．  １９９６）。
【００１８】
ＭＢＣがある患者においてトラスツズマブと組み合わせて投与されたパクリタキセルの第ＩＩ相臨床試験は、パクリタキセル単独で治療された患者と比較して、転移性疾患が以前に治療されなかったＨＥＲ２陽性ＭＢＣがある患者において奏功率、進行までの期間（ＴＴＰ）、および全体生存率の向上を実証している。
【００１９】
ペルツズマブ
ペルツズマブは、ヒトＩｇＧ１（Ｋ）骨格配列に基づくヒト化モノクローナル抗体である。それは、２本の重鎖および２本の軽鎖から成る。トラスツズマブのように、ペルツズマブは、ＨＥＲ２の細胞外ドメインに対する。しかしながら、それは、軽鎖および重鎖のエピトープ結合領域中でトラスツズマブとは異なる。結果として、ペルツズマブが、ＨＥＲ２のサブドメイン２として知られているものの内側でエピトープに結合する一方で、トラスツズマブからのエピトープは、サブドメイン４に限局される（Ｃｈｏ  ｅｔ  ａｌ．  ２００３；  Ｆｒａｎｋｌｉｎ  ｅｔ  ａｌ．  ２００４）。
【００２０】
ペルツズマブは、ＨＥＲ１（上皮成長因子受容体、ＥＧＦＲ）、ＨＥＲ３、およびＨＥＲ４を含む、他のＨＥＲ族とのＨＥＲ２の関連性を阻止することによって作用する。この関連性は、ＭＡＰキナーゼおよびＰＩ３キナーゼを介したリガンドの存在下での信号伝達のために必要とされる。結果として、ペルツズマブは、リガンド開始細胞内信号伝達を阻害する。これらの信号伝達経路の阻害は、それぞれ、成長停止およびアポトーシスをもたらし得る（Ｈａｎａｈａｎ  ａｎｄ  Ｗｅｉｎｂｅｒｇ  ２０００）。
【００２１】
ペルツズマブおよびトラスツズマブが、ＨＥＲ２受容体上の明確に異なるエピトープで結合するため、リガンド活性化下流信号伝達は、トラスツズマブではなくペルツズマブによって阻止される。したがって、ペルツズマブは、抗腫瘍薬としてのその活性を発揮するためにＨＥＲ２過剰発現を必要としなくてもよい。加えて、それらの相補的な作用のモードにより、ペルツズマブおよびトラスツズマブの組み合わせは、ＨＥＲ２過剰発現疾患で潜在的な役割があってもよい。
【００２２】
Ｔ−ＤＭ１とのペルツズマブの組み合わせもまた、ＨＥＲ２陽性ＫＰＬ４乳癌異種移植モデルにおいて相乗的であるように考えられる。３０ｍｇ／ｋｇの週１回の用量（負荷用量）および１５ｍｇ／ｋｇペルツズマブの２回の維持用量と組み合わせた、３ｍｇ／ｋｇのＴ−ＤＭ１の単回用量が、試験された８匹全ての動物において、大幅な長期の腫瘍縮小につながった。
【００２３】
ペルツズマブは、低レベルのＨＥＲ２を発現するＭＢＣ、非小細胞肺癌、ホルモン抵抗性前立腺癌、および卵巣癌を含む種々の癌の種類で行われた、５件の第ＩＩ相研究で単一の薬剤として評価されている。一般的に、ペルツズマブは、良好な耐容性を示した。
【００２４】
乳癌でのペルツズマブの体験は、正常なＨＥＲ２発現があったＭＢＣがある患者の二次または三次治療（Ｃｏｒｔｅｓ  ｅｔ  ａｌ．  ２００５）で、およびトラスツズマブと組み合わせたペルツズマブの２件の第ＩＩ相研究で単一の薬剤としてペルツズマブを評価した、第ＩＩ相試験を含む。ペルツズマブおよびトラスツズマブの総用量の第２の第ＩＩ相研究は、ＭＢＣに対して以前にトラスツズマブを受容していた、以前に治療されたＨＥＲ２陽性ＭＢＣがある患者を登録し（Ｂａｓｅｌｇａ  ｅｔ  ａｌ．  ２００８；  Ｇｅｌｍｏｎ  ｅｔ  ａｌ．  ２００８）、許容安全性プロファイル、ならびに臨床活性の証拠を実証した。６６人の有効性が評価可能な患者では、治験責任医師の評価に基づく客観的奏功率は、２４％（１１件のＰＲ、５件のＣＲ）であり、１７人の患者（２５．８％）に６ヶ月以上にわたってＳＤがあった。これら６人の応答者における平均持続期間は、２９週間であった。臨床的有益率は５０％であった。最も多く見られた有害事象は、下痢、疲労、吐き気、および発疹であり、これらの大部分がグレード１〜２であった。４件の治療関連グレード３有害事象が３人の患者で報告され、２人に下痢があり（支持療法で解決した）、１人の患者に、造影剤の注入後であるがペルツズマブの投与前に１）発疹および２）中心線感染があった。この研究での６６人中３人の患者（４．５％）に、＜５０％の絶対ＬＶＥＦ値を伴う≧１０％のＬＶＥＦ減少があった。ＬＶＥＦ減少のうちの１つは、局所評価のみによって判定され、中央評価によって確認されなかった（患者がＰＤにより離脱させられた）。他の２人の患者におけるＬＶＥＦ減退が回復し、患者はプロトコル療法を続けた。ＨＥＲ２−陽性ＭＢＣの初回治療に対するペルツズマブまたはプラセボのいずれか一方を用いたトラスツズマブおよびドセタキセルの無作為化研究である、第ＩＩＩ相試験も、２００例で開始された。
【００２５】
見解
遂げられている進歩にもかかわらず、ＭＢＣは不治である。治療の主要な目標は依然として、生活の質を保存しながら、寿命を延長し、症状を緩和することである。現在、いずれのレジメンも進行乳癌の世界的な標準治療と見なすことができない。ＨＥＲ２陽性ＭＢＣがある患者にとって、トラスツズマブおよび化学療法の組み合わせが、２つの大規模主要試験の陽性結果に基づいて、標準治療オプションとして確立されている。しかしながら、ＨＥＲ２陽性ＭＢＣがある事実上全ての患者は、最終的に利用可能な治療で進行する。ＭＢＣがある患者にとって転帰を向上させる機会が残っている。
【００２６】
本明細書で説明される本発明は、上記の必要性を見たし、他の便益を提供する。
【発明の概要】
【００２７】
一態様では、ＨＥＲ２陽性癌を治療する方法が提供され、方法は、パクリタキセルおよびＴ−ＤＭ１の組み合わせを、ＨＥＲ２陽性癌を有するヒト患者に投与することを含み、パクリタキセルは、６５ｍｇ／ｍ２または８０ｍｇ／ｍ２の投与量で週１回投与され、Ｔ−ＤＭ１は、２．４〜３．６ｍｇ／ｋｇに及ぶ投与量で３週間ごとに投与される。一実施形態では、Ｔ−ＤＭ１は、２．４、３．０、および３．６ｍｇ／ｋｇから選択される投与量で３週間ごとに投与される。さらなる実施形態では、パクリタキセルは、８０ｍｇ／ｍ２の投与量で週１回投与され、Ｔ−ＤＭ１は、２．４、３．０、および３．６ｍｇ／ｋｇから選択される投与量で３週間ごとに投与される。さらなる実施形態では、パクリタキセルは、６５ｍｇ／ｍ２の投与量で週１回投与され、Ｔ−ＤＭ１は、２．４、３．０、および３．６ｍｇ／ｋｇから選択される投与量で３週間ごとに投与される。さらなる実施形態では、パクリタキセルは、８０ｍｇ／ｍ２の投与量で週１回投与され、Ｔ−ＤＭ１は、２．４、３．０、および３．６ｍｇ／ｋｇから選択される投与量で３週間ごとに投与され、４２０ｍｇペルツズマブは、３週間ごとに投与される。１つのそのような実施形態では、８４０ｍｇの初期負荷用量のペルツズマブが投与され、その後に、３週間ごとに４２０ｍｇペルツズマブの投与が続く。さらなる実施形態では、パクリタキセルは、６５ｍｇ／ｍ２の投与量で週１回投与され、Ｔ−ＤＭ１は、２．４、３．０、および３．６ｍｇ／ｋｇから選択される投与量で３週間ごとに投与され、４２０ｍｇペルツズマブは、３週間ごとに投与される。１つのそのような実施形態では、８４０ｍｇの初期負荷用量のペルツズマブが投与され、その後に、３週間ごとに４２０ｍｇペルツズマブの投与が続く。
【００２８】
上記の実施形態のうちのいずれかでは、治療されるＨＥＲ２陽性癌は、ＨＥＲ２陽性乳癌である。１つのそのような実施形態では、ＨＥＲ２陽性乳癌は、転移性である。上記の実施形態のうちのいずれかでは、ＨＥＲ２陽性癌は、３＋レベルでＨＥＲ２を発現する。
【００２９】
さらなる態様では、ＨＥＲ２陽性癌を治療する方法が提供され、方法は、パクリタキセルおよびＴ−ＤＭ１の組み合わせを、ＨＥＲ２陽性癌を有するヒト患者に投与することを含み、パクリタキセルは、６５ｍｇ／ｍ２または８０ｍｇ／ｍ２の投与量で週１回投与され、Ｔ−ＤＭ１は、１．２〜２．４ｍｇ／ｋｇに及ぶ投与量で週１回投与される。一実施形態では、パクリタキセルは、６５ｍｇ／ｍ２または８０ｍｇ／ｍ２の投与量で週１回投与され、Ｔ−ＤＭ１は、１．２、１．６、２．０、または２．４ｍｇ／ｋｇの投与量で週１回投与される。さらなる実施形態では、パクリタキセルは、６５ｍｇ／ｍ２の投与量で週１回投与され、Ｔ−ＤＭ１は、２．４ｍｇ／ｋｇの投与量で週１回投与される。１つのそのような実施形態では、４２０ｍｇペルツズマブは、３週間ごとに投与される。１つのそのような実施形態では、８４０ｍｇの初期負荷用量のペルツズマブが投与され、その後に、３週間ごとに４２０ｍｇペルツズマブの投与が続く。
【００３０】
上記の実施形態のうちのいずれかでは、治療されるＨＥＲ２陽性癌は、ＨＥＲ２陽性乳癌である。１つのそのような実施形態では、ＨＥＲ２陽性乳癌は、転移性である。上記の実施形態のうちのいずれかでは、ＨＥＲ２陽性癌は、３＋レベルでＨＥＲ２を発現する。上記の実施形態のうちのいずれかでは、パクリタキセルおよびＴ−ＤＭ１は、同時処方される。
【００３１】
さらなる態様では、ＨＥＲ２陽性癌を治療する方法が提供され、方法は、パクリタキセルおよびＴ−ＤＭ１の組み合わせを、ＨＥＲ２陽性癌を有するヒト患者に投与することを含み、パクリタキセルは、６５ｍｇ／ｍ２または８０ｍｇ／ｍ２の投与量で週１回投与され、Ｔ−ＤＭ１は、２．０ｍｇ／ｋｇの投与量で３週間ごとに投与される。一実施形態では、パクリタキセルは、８０ｍｇ／ｍ２の投与量で週１回投与され、Ｔ−ＤＭ１は、２．０ｍｇ／ｋｇの投与量で３週間ごとに投与される。別の実施形態では、パクリタキセルは、６５ｍｇ／ｍ２の投与量で週１回投与され、Ｔ−ＤＭ１は、２．０ｍｇ／ｋｇの投与量で３週間ごとに投与される。１つのそのような実施形態では、方法はさらに、４２０ｍｇペルツズマブを３週間ごとに投与することを含む。１つのそのような実施形態では、８４０ｍｇの初期負荷用量のペルツズマブが投与され、その後に、３週間ごとに４２０ｍｇペルツズマブの投与が続く。上記の実施形態のうちのいずれかでは、ＨＥＲ２陽性癌は、ＨＥＲ２陽性乳癌である。１つのそのような実施形態では、ＨＥＲ２陽性乳癌は、転移性である。上記の実施形態のうちのいずれかでは、ＨＥＲ２陽性癌は、３＋レベルでＨＥＲ２を発現する。
【００３２】
さらなる態様では、ＨＥＲ２陽性癌を治療する方法が提供され、方法は、パクリタキセルおよびＴ−ＤＭ１の組み合わせを、ＨＥＲ２陽性癌を有するヒト患者に投与することを含み、パクリタキセルは、６５ｍｇ／ｍ２または８０ｍｇ／ｍ２の投与量で週１回投与され、Ｔ−ＤＭ１は、１．２〜２．０ｍｇ／ｋｇの間の投与量で週１回投与される。一実施形態では、パクリタキセルは、６５ｍｇ／ｍ２または８０ｍｇ／ｍ２の投与量で週１回投与され、Ｔ−ＤＭ１は、１．２、１．６、２．０、または２．０ｍｇ／ｋｇの投与量で週１回投与される。さらなる実施形態では、クリタキセルは、６５ｍｇ／ｍ２の投与量で週１回投与され、Ｔ−ＤＭ１は、１．２ｍｇ／ｋｇの投与量で週１回投与される。１つのそのような実施形態では、方法はさらに、４２０ｍｇペルツズマブを３週間ごとに投与することを含む。１つのそのような実施形態では、８４０ｍｇの初期負荷用量のペルツズマブが投与され、その後に、３週間ごとに４２０ｍｇペルツズマブの投与が続く。上記の実施形態のうちのいずれかでは、ＨＥＲ２陽性癌は、ＨＥＲ２陽性乳癌である。１つのそのような実施形態では、ＨＥＲ２陽性乳癌は、転移性である。上記の実施形態のうちのいずれかでは、ＨＥＲ２陽性癌は、３＋レベルでＨＥＲ２を発現する。上記の実施形態のうちのいずれかでは、パクリタキセルおよびＴ−ＤＭ１は、同時処方される。
【図面の簡単な説明】
【００３３】
【図１】パクリタキセルおよびＴ−ＤＭ１の組み合わせの投与のための用量漸増スキームを示す。
【図２】代替的な用量漸増スキームを示す。
【図３】パクリタキセルおよびＴ−ＤＭ１のレジメンへのペルツズマブの追加を示す。
【図４】週１回のパクリタキセルおよびＴ−ＤＭ１の組み合わせの投与のための用量漸増スキームを示す。
【図５】週１回のパクリタキセルおよびＴ−ＤＭ１のレジメンへのペルツズマブの追加を示す。
【図６】研究結果を示す。
【発明を実施するための形態】
【００３４】
Ｉ．定義
「トラスツズマブ−ＭＣＣ−ＤＭ１」または「Ｔ−ＤＭ１」は、以下の構造を有する、抗体・薬物複合体（ＣＡＳ  Ｒｅｇ．  Ｎｏ．  １３９５０４−５０−０）である。
【００３５】
【化１】
2014502596.tif 000002
【００３６】
式中、Ｔｒは、リンカー分子ＭＣＣを通してマイタンシノイド薬物部分ＤＭ１に連結されたトラスツズマブである（ＵＳ  ５２０８０２０；  ＵＳ  ６４４１１６３）。薬物対抗体比または薬物負荷は、トラスツズマブ−ＭＣＣ−ＤＭ１の上記の構造の中のｐによって表され、整数値で１から約８に及ぶ。トラスツズマブ−ＭＣＣ−ＤＭ１は、１、２、３、４、５、６、７、および８個の薬物部分が抗体トラスツズマブに共有結合している、種々の負荷を受けて付着した抗体・薬物複合体の全ての混合物を含む（ＵＳ  ７０９７８４０；  ＵＳ  ２００５／０２７６８１２；  ＵＳ  ２００５／０１６６９９３）。
【００３７】
「パクリタキセル」（ＴＡＸＯＬ（登録商標），  Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，  Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ  ＮＪ，  ＣＡＳ  Ｒｅｇ．  Ｎｏ．  ３３０６９−６２−４）は、以下の構造を伴う、β−（ベンゾイルアミノ）−α−ヒドロキシ−，６，１２ｂ−ビス（アセチルオキシ）−１２−（ベンゾイルオキシ）−２ａ，３，４，４ａ，５，６，９，１０，１１，１２，１２ａ，１２ｂ−ドデカヒドロ−４，１１−ジヒドロキシ−４ａ，８，１３，１３−テトラメチル−５−オキソ−７，１１−メタノ−１Ｈ−シクロデカ（３，４）ベンズ（１，２−ｂ）オキセト−９−イルエステル，（２ａＲ−（２ａ−α，４−β，４ａ−β，６−β，９−α（α−Ｒ＊，β−Ｓ＊），１１−α，１２−α，１２ａ−α，２ｂ−α））−ベンゼンプロピオン酸として名付けられた化合物である。
【００３８】
【化２】
2014502596.tif 000003
【００３９】
「ペルツズマブ」（ＯＭＮＩＴＡＲＧ（登録商標），  Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ，  Ｉｎｃ．，  Ｓｏｕｔｈ  Ｓａｎ  Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ  ＣＡ，  ＣＡＳ  Ｒｅｇ．  Ｎｏ．  ３８０６１０−２７−５）は、ＵＳ  ２００５−０２０８０４３  Ａ１で説明されるように、ＨＥＲ２の細胞外ドメインＩＩに結合し、他のＨＥＲ受容体と二量化する能力を阻止する、ヒト化モノクローナル抗体である。
【００４０】
「治療」（および「治療する」または「治療している」等のその文法的変化例）という用語は、治療されている個人の自然経過を改変しようとする臨床的介入を指し、予防のため、または臨床病理の経過中に行うことができる。治療の望ましい効果は、疾患の発生または再発の防止、症状の緩和、疾患の直接または間接的病理帰結の軽減、転移の防止、疾患進行速度の減少、病状の改善または緩和、および寛解または改善した予後を含むが、それらに限定されない。いくつかの実施形態では、本発明の抗体は、疾患の発現を遅延させるため、または疾患の進行を減速するために使用される。
【００４１】
「ＨＥＲ２陽性癌」という用語は、それらの細胞表面に存在するＨＥＲ２タンパク質を有する細胞を備える、癌を指す。ＨＥＲ２タンパク質は、例えば、遺伝子増幅によって、過剰発現されてもよい。ＨＥＲ２を過剰発現する腫瘍は、１つの細胞につき発現されるＨＥＲ２分子のコピーの数に従った免疫組織化学的スコアによって格付けされてもよく、生化学的に判定することができ、０＝０〜１０，０００コピー／細胞、１＋＝少なくとも約２００，０００コピー／細胞、２＋＝少なくとも約５００，０００コピー／細胞、３＋＝少なくとも約２，０００，０００コピー／細胞である。チロシンキナーゼのリガンド非依存性活性化につながる、３＋レベルでのＨＥＲ２の過剰発現（Ｈｕｄｚｉａｋ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．  ＵＳＡ  ８４：  ７１５９−７１６３  ［１９８７］）は、乳癌の約３０％で発生し、これらの患者では、無再発生存率および全体生存率が低下する（Ｓｌａｍｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２４４：  ７０７−７１２  ［１９８９］；  Ｓｌａｍｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２３５：  １７７−１８２  ［１９８７］）。
【００４２】
「癌」および「癌性」という用語は、典型的には、無秩序細胞成長／増殖によって特徴付けられる、ほ乳類における生理学的状態を指す、または表す。癌の実施例は、上皮性悪性腫瘍、リンパ腫（例えば、ホジキンおよび非ホジキンリンパ腫）、芽細胞腫、肉腫、および白血病を含むが、それらに限定されない。そのような癌のより具体的な実施例は、扁平上皮癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、肺腺癌、肺の扁平上皮癌、腹膜癌、肝細胞癌、消化管癌、膵臓癌、神経膠腫、子宮頸癌、卵巣癌、肝臓癌、膀胱癌、肝癌、乳癌、結腸癌、結腸直腸癌、子宮内膜または子宮癌、唾液腺癌、腎臓癌、肝臓癌、前立腺癌、外陰癌、甲状腺癌、肝癌、白血病および他のリンパ増殖性疾患、ならびに種々の種類の頭頸部癌を含む。
略称
2014502596.tif 000004
2014502596.tif 000005
2014502596.tif 000006
【００４３】
ＩＩ．発明の実施形態
本発明は、トラスツズマブ含有レジメンを以前に受容していた、ＨＥＲ２陽性の局所進行性または転移性乳癌がある患者に静脈内投与されたトラスツズマブ−ＭＣＣ−ＤＭ１、パクリタキセル、およびペルツズマブの安全性、耐容性、および薬物動態の第Ｉｂ相非盲検用量漸増研究に部分的に基づく。
【００４４】
１．臨床研究目的
１．１  一次目的
１．１．１  第１部および３部の一次目的：Ｔ−ＤＭ１およびパクリタキセルの用量漸増相
この研究の第１部および３部の一次目的は、以下の通りである。
・  ＨＥＲ２向け治療を以前に受けていた、ＨＥＲ２陽性の局所進行性または転移性乳癌がある患者におけるＴ−ＤＭ１およびパクリタキセルの組み合わせの安全性および耐容性を特徴付けること
・  Ｔ−ＤＭ１が３週間ごとまたは週１回のいずれか一方のスケジュールで投与される時のＴ−ＤＭ１およびパクリタキセルの組み合わせのＭＴＤおよびＤＬＴを判定すること
・  Ｔ−ＤＭ１が３週間ごとまたは週１回のいずれか一方のスケジュールで投与される時のパクリタキセルの存在下でのＴ−ＤＭ１の薬物動態を評価すること
・  Ｔ−ＤＭ１が３週間ごとまたは週１回のいずれか一方のスケジュールで投与される時のＴ−ＤＭ１の存在および非存在下でのパクリタキセルの薬物動態を評価すること
【００４５】
１．１．２  第２部および４部の一次目的：Ｔ−ＤＭ１およびパクリタキセルへのペルツズマブの追加
この研究の第２部および４部の一次目的は、以下の通りである。
・  ＨＥＲ２向け治療を以前に受けていた、ＨＥＲ２陽性の局所進行性または転移性乳癌がある患者において、研究の第１部および３部で判定されるようなＴ−ＤＭ１およびパクリタキセルの推奨用量に追加されたペルツズマブの組み合わせの安全性および耐容性を特徴付けること
【００４６】
１．２．二次目的
この研究の二次目的は、以下の通りである。
・  修正ＲＥＣＩＳＴ（ｖ．１．０）を使用した治験責任医師の評価に基づくＯＲＲによって測定されるような、Ｔ−ＤＭ１およびパクリタキセル（および該当する場合はペルツズマブ）の組み合わせの有効性の予備的評価を行うこと（Ｔｈｅｒａｓｓｅ  Ｐ，  Ａｒｂｕｃｋ  ＳＧ，  Ｅｉｓｅｎｈａｕｓｅｒ  ＥＡ，  Ｗａｎｄｅｒｓ  Ｊ，  Ｋａｐｌａｎ  ＲＳ，  Ｒｕｂｉｎｓｔｅｉｎ  Ｌ，  ｅｔ  ａｌ．  Ｎｅｗ  ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ  ｔｏ  ｅｖａｌｕａｔｅ  ｔｈｅ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ  ｔｏ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｉｎ  ｓｏｌｉｄ  ｔｕｍｏｒｓ．  Ｊ  Ｎａｔｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ  ２０００；９２：２０５‐‐１６）
・  ＰＦＳ、奏功の持続期間、および臨床的有益率によって測定されるような、Ｔ−ＤＭ１およびパクリタキセル（および該当する場合はペルツズマブ）の組み合わせの有効性の予備的評価を行うこと
臨床的有益率は、治験責任医師によって評価されるような≧６ヶ月持続期間の臨床的奏功またはＳＤとして定義される。
・  Ｔ−ＤＭ１がパクリタキセルと組み合わせて投与される時のＴ−ＤＭ１に対する抗治療抗体の発現を評価すること
【００４７】
１．３．予備目的
この研究の予備目的は、以下の通りである。
・  ＯＲＲとの（中央研究所試験によって判定される）ＨＥＲ２状態の関係を評価すること
・  研究治療を受けている間に孤立性脳転移を起こした患者に投与された時のＴ−ＤＭ１（および該当する場合はペルツズマブ）の安全性を評価すること
・  Ｔ−ＤＭ１で治療された選択患者から収集された血小板の構造および機能を特徴付けることによって、Ｔ−ＤＭ１関連血小板減少症の病因を評価すること
【００４８】
２．臨床研究設計
２．１  研究の説明
これは、ＨＥＲ２向け治療を以前に受容していた、ＨＥＲ２陽性の局所進行性または転移性乳癌がある患者で、パクリタキセル（および該当する場合はペルツズマブ）と組み合わせて静脈内（ＩＶ）注射によって投与されたＴ−ＤＭ１の安全性、耐容性、および薬物動態を評価するように設計されている、第Ｉｂ相複数機関非盲検用量漸増研究である。この研究は、以下で説明されるように、４つの部分行われる（用量漸増のための第１部および３部、およびペルツズマブの追加のための第２部および４部）。第２部および３部は、第１部の完了時に始まり、第４部は、第３部の完了時に始まる。
【００４９】
２．１．１  第１部：Ｔ−ＤＭ１およびパクリタキセルの用量漸増
この研究の第１部では、患者は、疾患の進行または容認できない毒性まで、反復サイクルでＴ−ＤＭ１（３週間ごとに、または週１回与えられる）およびパクリタキセル（週１回与えられる）の組み合わせを受容する。Ｔ−ＤＭ１の両方のスケジュール（３週間ごとおよび週１回）が調査される。週１回６５ｍｇ／ｍ２のパクリタキセルおよび３週間ごとに２．４ｍｇ／ｋｇのＴ−ＤＭ１という開始用量（表１参照）を用いて、Ｔ−ＤＭ１およびパクリタキセルの約５つの用量コホートが評価されることが予測される。サイクル１の間に、パクリタキセル投与が、後続のサイクルでの第１日よりもむしろ第‐１日（第１日のＴ−ＤＭ１の初回投与より前の日）に起こり、Ｔ−ＤＭ１の非存在下でのパクリタキセル薬物動態の判定を可能にする。
【００５０】
用量漸増には、従来の３＋３用量漸増スキームが使用される（図１参照）。最低３人の患者が、各用量コホートに登録され（表１および図１参照）、次の用量コホートへの登録が始まる前に、最低２３日間（サイクル１、第‐１〜２１日とサイクル２、第１日の薬物投与前の評価として定義されるＤＬＴ観察期間）追跡される。ＤＬＴ以外の理由で全２３日間のＤＬＴ観察期間を完了しない患者は、用量漸増決定のために評価不可能と見なされ、同じ用量コホートの中の付加的な患者に代替される。
【００５１】
所与の用量コホートに登録された最後の患者がＤＬＴを体験することなくＤＬＴ観察期間を通して投与を完了した場合、さらに３人の患者を次の高用量コホートで登録することができる（表１参照）。１人の患者がＤＬＴを体験した場合、付加的な３人の患者が同じ用量コホートに登録される。６人の患者の拡張コホートの中でさらなるＤＬＴがない場合、用量漸増が継続する。
【００５２】
用量コホートの中の２人以上の患者がＤＬＴを体験した場合、図２および表２で説明されるように、代替的な用量コホートが開かれてもよい。３人中１人より多くの患者、または６人中２人以上の患者がＤＬＴを体験し、適切な代替的用量コホート（すなわち、ＤＬＴが観察された、表１の中の用量コホートに従うもの）の全てが試験された場合、さらなる用量漸増は起こらない。ＭＴＤは、３人中０人の患者または６人中１人の患者がＤＬＴを体験する、最高用量として定義される。パクリタキセル研究治療を永久的に中断する、第１部での患者は、治験責任医師の臨床的判断によって、３週間ごとに３．６ｍｇ／ｋｇまでＴ−ＤＭ１用量を漸増させることを許可されてもよい。
【００５３】
Ｔ−ＤＭ１およびパクリタキセルのＭＴＤが用量コホート２によって到達されていない場合、Ｔ−ＤＭ１の週１回（用量コホート３Ａ）および３週間ごと（用量コホート３Ｂ）のスケジュールが同時に試験される。これらのコホートの割当は、交互の基準で行われる（すなわち、第１の患者が用量コホート３Ａに登録され、第２の患者が用量コホート３Ｂに登録される等）。これらの同時コホートへの交互登録は、３人の患者が各コホートに登録されるまで、またはＤＬＴが観察されるまで続き、ＤＬＴが観察された用量コホートへの登録の拡張（３人中１人の患者にＤＬＴがある場合）または中断（６人中２人以上の患者にＤＬＴがある場合）につながり、ＤＬＴが一方のコホートで観察されるが、他方では観察されない場合、ＤＬＴが観察されていないコホートへの登録が継続してもよい。パクリタキセルの慢性投与と組み合わせたＴ−ＤＭ１の耐容性の理解を得るために、最低連続１２週間のパクリタキセルで患者を治療しようとするべきである。
【００５４】
【表１】
2014502596.tif 000007
【００５５】
【表２】
2014502596.tif 000008
【００５６】
２．１．２  第２部：Ｔ−ＤＭ１およびパクリタキセルへのペルツズマブの追加
いったんパクリタキセルと組み合わせて投与されるＴ−ＤＭ１の安全な耐容用量およびスケジュールが識別されると、この組み合わせの推奨第２部用量が判定され、ペルツズマブと組み合わせた、このレジメンの安全性および耐容性が試験される（図３および表３参照）。研究のこの部分での患者については、ＤＬＴ観察期間は２２日となる（サイクル１、第１〜２１日とサイクル２、第１日の薬物投与前の評価として定義される）。ペルツズマブが、Ｔ−ＤＭ１およびパクリタキセルの推奨第２部用量と組み合わせて耐えられない場合、パクリタキセルの用量は、該当する場合、最初に６５ｍｇ／ｍ２まで減少させられる（図３および表３参照）。Ｔ−ＤＭ１と組み合わせたパクリタキセルの推奨第２部用量がすでに６５ｍｇ／ｍ２である場合、表３で説明されるように、３週間ごとに２．４ｍｇ／ｋｇまたは週１回２．０ｍｇ／ｋｇものＴ−ＤＭ１の減少した用量を受容するように、付加的なコホートが開かれる。研究の第２部の間のＴ−ＤＭ１の減量アルゴリズムは、表６で説明されるのと同じになる。
【００５７】
パクリタキセル研究治療を永久的に中断する、第２部での患者は、治験責任医師の臨床的判断によって、３週間ごとに３．６ｍｇ／ｋｇまでＴ−ＤＭ１用量を漸増させることを許可されてもよい。
【００５８】
【表３】
2014502596.tif 000009
【００５９】
２．１．３  第３部：週１回のＴ−ＤＭ１およびパクリタキセルの用量漸増
この研究の第３部では、患者は、疾患の進行または容認できない毒性まで、反復サイクルで週１回のＴ−ＤＭ１および週１回のパクリタキセルの組み合わせを受容する。週１回６５ｍｇ／ｍ２のパクリタキセルおよび週１回１．２ｍｇ／ｋｇのＴ−ＤＭ１という開始用量（表４参照）を用いて、Ｔ−ＤＭ１およびパクリタキセルの約３つの用量コホートが評価されることが予測される。サイクル１の間に、パクリタキセル投与が、後続のサイクルでの第１日よりもむしろ第‐１日（第１日のＴ−ＤＭ１の初回投与より前の日）に起こり、Ｔ−ＤＭ１の非存在下でのパクリタキセル薬物動態の判定を可能にする。
【００６０】
用量漸増には、従来の３＋３用量漸増スキームが使用される（図４参照）。最低３人の患者が、各用量コホートに登録され（表４および図４参照）、次の用量コホートへの登録が始まる前に、最低２３日間（サイクル１、第１〜２１日とサイクル２、第１日の薬物投与前の評価として定義されるＤＬＴ観察期間）追跡される。ＤＬＴ以外の理由で全２３日間のＤＬＴ観察期間を完了しない患者は、用量漸増決定のために評価不可能と見なされ、同じ用量コホートの中の付加的な患者に代替される。
【００６１】
所与の用量コホートに登録された最後の患者がＤＬＴを体験することなくＤＬＴ観察期間を通して投与を完了した場合、さらに３人の患者を次の高用量コホートで登録することができる（表４参照）。１人の患者がＤＬＴを体験した場合、付加的な３人の患者が同じ用量コホートに登録される。６人の患者の拡張コホートの中でさらなるＤＬＴがない場合、用量漸増が継続する。３人中１人より多くの患者、または６人中２人以上の患者がＤＬＴを体験した場合、さらなる用量漸増は起こらない。ＭＴＤは、３人中０人の患者または６人中１人の患者がＤＬＴを体験する、最高用量として定義される。パクリタキセル研究治療を永久的に中断する、第３部での患者は、Ｔ−ＤＭ１用量を用量漸増させることを許可されない。
【００６２】
パクリタキセルの慢性投与と組み合わせたＴ−ＤＭ１の耐容性の理解を得るために、最低連続１２週間のパクリタキセルで患者を治療しようとするべきである。
【００６３】
【表４】
2014502596.tif 000010
【００６４】
２．１．４  第４部：週１回のＴ−ＤＭ１およびパクリタキセルへのペルツズマブの追加
いったんパクリタキセルと組み合わせて投与される週１回のＴ−ＤＭ１の安全な耐容用量が第３部で識別されると、この組み合わせの推奨第４部用量が判定され、ペルツズマブと組み合わせた、このレジメンの安全性および耐容性が試験される（図５および表５参照）。研究の第４部での患者については、ＤＬＴ観察期間は２２日となる（サイクル１、第１〜２１日とサイクル２、第１日の薬物投与前の評価として定義される）。
【００６５】
ペルツズマブが、Ｔ−ＤＭ１およびパクリタキセルの推奨第４部用量と組み合わせて耐えられない場合、週１回１．２ｍｇ／ｋｇものＴ−ＤＭ１の減少した用量を試験するように、付加的なコホートが追加されてもよい。研究の第４部の間のＴ−ＤＭ１の減量アルゴリズムは、表６で説明されるのと同じになる。付加的なコホートを開くかどうかに関する決定は、その時に第３部および４部で見られるリスク／有益データに基づいて行われる。パクリタキセル研究治療を永久的に中断する、第４部での患者は、Ｔ−ＤＭ１用量を用量漸増させることを許可されない。
【００６６】
【表５】
2014502596.tif 000011
【００６７】
２．１．５  研究の継続
Ｔ−ＤＭ１およびパクリタキセルの推奨第２部および４部用量が判定された時、およびこれらの用量へのペルツズマブの追加が耐えられた、または（表６および７で説明されるような）Ｔ−ＤＭ１およびパクリタキセルの最小用量への減量が起こった時に、研究への登録が停止する。約３６人の患者が米国内の最大４つの場所で登録される。登録期間は約１４ヶ月に及ぶ。
【００６８】
ＤＬＴがない患者が、パクリタキセルについては７日（＋３日）、Ｔ−ＤＭ１については７日（週１回スケジュールについては＋３日）または１７日（３週間ごとのスケジュールについては２１日±３日）のいずれか一方（および該当する場合、ペルツズマブについては２１日［±３日］）の最小間隔とともに同じ容量レベルで、パクリタキセルおよびＴ−ＤＭ１（および該当する場合はペルツズマブ）の付加的な注入を受容する資格を持つ。研究に登録した時から最大１２ヶ月間、これらの薬物の付加的な注入を受容する資格があるためには、患者は、ＰＤの基準を満たしてはならず、許容毒性および適切な心臓機能を持たなければならない。
【００６９】
Ｔ−ＤＭ１ベースの治療から全身性疾患の制御（この目的で、少なくとも３ヶ月間維持された客観的奏功またはＳＤとして定義される）を実証したが、放射線で治療可能である孤立性脳転移を発現した患者は、疾患の全身性進行および／または脳でのさらなる進行のいずれか一方（すなわち、治験責任医師の評価に基づく、以前の治療の部位での再発または新しい病変の発生）を体験するまで、研究でＴ−ＤＭ１およびパクリタキセル（および該当する場合はペルツズマブ）を用いた治療を受容し続けることが許可される。患者は、脳疾患の治療のために１つよりも多くのサイクル（３週間ごとのレジメンについては最後の用量から４２日および週１回のレジメンについては最後の用量から２８日）を抜かしてはならず、治療を続けるために、０、１、または２というＥａｓｔｅｒｎ  Ｃｏｏｐｅｒａｔｉｖｅ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ  Ｇｒｏｕｐ（東海岸癌臨床試験グループ；ＥＣＯＧ）一般状態がなければならない。
【００７０】
患者は、いつでも研究から離脱してもよく、または患者の最大の利益であると考えられる場合に、治療している治験責任医師によって離脱させられてもよい。患者が１２ヶ月の治療を完了した時にＴ−ＤＭ１（および／または該当する場合はペルツズマブ）が市販されていない場合、研究が早期に終了させられない限り、１２ヶ月の治療を完了した後に治療基準を満たし続ける患者には、治療拡張プロトコルが利用可能であってもよい。有害事象によりパクリタキセル（および／または該当する場合はペルツズマブ）を中断する患者は、以前に判定されたスケジュールでＴ−ＤＭ１を受容し続けてもよい。有害事象または他の理由によりＴ−ＤＭ１を中断する患者は、全ての研究治療を中断するが、有害事象および重篤有害事象について３０日間、および別の抗癌治療の開始、患者または治験責任医師が開始した研究からの離脱、またはスポンサーによる研究の終了まで、疾患の進行について６週間ごとに追跡され続ける。
【００７１】
２．１．６  患者監視
全ての患者は、治療の全てのサイクル中、治療終了受診時、および追跡期間中に、安全性および耐容性について密接に監視される。患者は、各サイクルの第１日（研究の第１部および３部での患者についてはサイクル１の第１日）の注入前に、および必要に応じて付加的に、臨床的に評価される。病状のＸ線評価が、スクリーニング時、サイクル２の終了時、およびその後研究の持続期間の全体を通して２サイクルごとに行われる。病状（ＣＲ、ＰＲ、ＳＤ、またはＰＤ）は、修正ＲＥＣＩＳＴ（ｖ．１．０）を使用して評価される。ＰＤの定義は、研究での最小合計を参照して、標的病変の直径の合計の少なくとも２０％増加（これは、研究で最小であればベースライン合計を含む）となるように修正されている。２０％の相対的増加に加えて、合計はまた、少なくとも５ｍｍの絶対的増加も実証しなければならない（注記：１つ以上の新しい病変の出現も進行と見なされる）。心エコー図（ＥＣＨＯ）またはマルチゲート収集（ＭＵＧＡ）スキャンが、スクリーニング時、サイクル２の終了時、およびその後治療期間の全体を通して３サイクルごとに行われる。駆出分画率の有意な減少がある、または症候性ＣＨＦがある患者は、研究治療から離脱させられる。
【００７２】
薬物動態（ＰＫ）サンプリングが、第１部および３部でパクリタキセルおよびＴ−ＤＭ１を受容する全ての患者について行われる。薬物動態サンプリングは、Ｔ−ＤＭ１レベルの測定へのペルツズマブの存在の潜在的交絡効果を回避するために、パクリタキセル、Ｔ−ＤＭ１、およびペルツズマブを受容する患者（すなわち、用量コホート５および９［および該当する場合、用量コホート５Ａ〜５Ｃ］の中の患者）では行われない。Ｔ−ＤＭ１（複合体）の血清濃度、総トラスツズマブ（ＤＭ１に共役された遊離トラスツズマブ＋トラスツズマブ）、およびＤＭ１の血漿濃度が判定される。加えて、パクリタキセルの血漿濃度が判定される。Ｔ−ＤＭ１およびパクリタキセルの関連ＰＫパラメータ（例えば、最高濃度［Ｃｍａｘ］、最低トラフ濃度［Ｃｍｉｎ］、濃度・時間曲線下の領域［ＡＵＣ］、分配量、クリアランス、および排出半減期）が、可能な場合、非コンパートメントおよび／または集団方法を使用して判定される。血清サンプルもまた、Ｔ−ＤＭ１に対する抗治療抗体の存在について分析される。
【００７３】
２．１．７  用量規定毒性の定義
研究の第１部および３部について、ＤＬＴ観察期間は、サイクル１の第‐１〜２１日と、サイクル２、第１日の薬物投与前の評価である（２３日間）。研究の第２部および４部（患者がペルツズマブを受容する）について、ＤＬＴ観察期間は、サイクル１の第１〜２１日と、サイクル２、第１日の薬物投与前の評価とを含む（２２日間）。この研究では、ＤＬＴは、以下のうちのいずれかとして定義される。
・  以下を除いた、疾患の進行または別の明確に識別可能な原因によるものではない、グレード≧３の非血液学的有害事象：任意のグレードの脱毛症、標準治療に反応するグレード３の下痢、標準治療に反応する、前投薬がない場合のグレード３の吐き気または嘔吐
・  以下を除いた、＞７２時間続くグレード≧３の血清ビリルビン、肝トランスアミナーゼ（ＡＬＴまたはＡＳＴ）、またはアルカリホスファターゼ（ＡＬＰ）の上昇：肝臓または骨転移の結果としてのベースライン（≦５倍正常上限［ＵＬＮ］）時にグレード２の肝トランスアミナーゼレベルがある患者については、肝トランスアミナーゼまたはＡＬＰレベル≧１０倍ＵＬＮが、ＤＬＴであると見なされる。
・  グレード≧４の血小板減少症
・  ＞７２時間続く、または発熱（口腔または鼓膜温度＞１０１．３°Ｆまたは３８．５℃）を伴うグレード≧４の好中球減少症（絶対好中球数＜５００／細胞／ｍｍ３）
・  Ｔ−ＤＭ１、パクリタキセル、またはペルツズマブに関係すると治験責任医師によって考えられる、任意の主観的に耐え難い毒性
・  サイクル２、第１日で減量を促すこと等の、ＤＬＴ観察期間中にＴ−ＤＭ１の投与遅延または修正を促す、任意の治療関連毒性
・  ＤＬＴ観察期間中の１回よりも多くの週１回のパクリタキセル投与の遅延または任意の週１回のパクリタキセル用量の修正を促す、任意の治療関連毒性。ＤＬＴ観察期間中の１回の週１回のパクリタキセル投与の遅延は、Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  Ｃｏｍｍｏｎ  Ｔｅｒｍｉｎｏｌｏｇｙ  Ｃｒｉｔｅｒｉａ  ｆｏｒ  Ａｄｖｅｒｓｅ  Ｅｖｅｎｔｓ（米国国立癌研究所有害事象共通用語規準；ＮＣＩ  ＣＴＣＡＥ）、バージョン３．０に従って等級分けされる。
【００７４】
２．２  用量およびレジメンの根拠
第Ｉ相研究では、Ｔ−ＤＭ１が週１回投与された１つのスケジュール、およびＴ−ＤＭ１が３週間ごとに投与された１つのスケジュールといった、Ｔ−ＤＭ１の２つの投与スケジュールが試験された。ＩＶ注射によって週１回投与されたＴ−ＤＭ１のＭＴＤは、２．４ｍｇ／ｋｇであり、３週間ごとに投与されたＴ−ＤＭ１のＭＴＤは、３．６ｍｇ／ｋｇであった。ＤＬＴは、週１回のスケジュールで２．９ｍｇ／ｋｇにて治療された３人中２人の患者において、および３週間ごとのスケジュールで４．８ｍｇ／ｋｇにて治療された３人中２人の患者において再治療を妨げたグレード３〜４血小板減少症から成った。いずれか一方のスケジュールのＭＴＤでのグレード≧２有害事象は、低頻度で、管理可能であった。この研究で最も多く見られた治験薬関連有害事象は、疲労、吐き気、血小板減少症、トランスアミナーゼ上昇、頭痛、便秘、および食欲不振であった。
【００７５】
週１回および３週間ごとのＴ−ＤＭ１スケジュールの両方は、前述のように、良好な耐容性を示し、有意な臨床活性と関連付けられる。加えて、進行中の第ＩＩ相研究は、３週間ごとに投与された３．６ｍｇ／ｋｇの用量においてＴ−ＤＭ１の同様の耐容性を示しており、ごくわずかな割合の患者のみ（１１２人中３人の患者）が減量を必要とする。これらの研究のいずれにおいても、Ｔ−ＤＭ１を週１回または３週間ごとに受容する患者では、現在まで心臓毒性が観察されていない。
【００７６】
Ｔ−ＤＭ１およびパクリタキセルの重複毒性と、Ｔ−ＤＭ１への薬物動態へのパクリタキセルの未知の効果とを考慮すると、週１回および３週間ごとのＴ−ＤＭ１レジメンの両方が、この研究で週１回のパクリタキセルと組み合わせて研究される。いったんパクリタキセルと組み合わせたＴ−ＤＭ１の推奨第２部および４部用量が確立されると、ペルツズマブが追加される。
【００７７】
ＭＢＣに対するパクリタキセルの現在の食品医薬品局（Ｆｏｏｄ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ；ＦＤＡ）が承認した用量は、３週間ごとに静脈内投与される１７５ｍｇ／ｍ２である。しかしながら、いくつかの試験は、治療有効性を増加させ、毒性を低減しようとして、パクリタキセルおよびドセタキセルの両方の濃厚用量レジメンを探索してきた。いくつかの第ＩＩ試験は、６０〜１００ｍｇ／ｍ２の用量での３週間ごと対週１回のパクリタキセルと組み合わせた併用トラスツズマブを探索してきた。これらの試験での週１回のパクリタキセルの奏功率は、５６〜８４％に及ぶが、３週間ごとのパクリタキセルと比較して、末梢神経障害の割合の増加を伴う（Ｆｏｕｎｔｚｉｌａｓ  ｅｔ  ａｌ．  ２００１；  Ｇａｓｐａｒｉｎｉ  ｅｔ  ａｌ．  ２００７；  Ｓｅｉｄｍａｎ  ｅｔ  ａｌ  ２００１；  Ｇｏｒｉ  ｅｔ  ａｌ．  ２００４；  Ｐｅｒｅｚ  ｅｔ  ａｌ  ２００５；  Ｂｕｒｒｉｓ  ｅｔ  ａｌ．  ２００４）。現在の研究の目的で、臨床有効性を最大限化するため、ならびに必要であれば週１回の基準で減量する能力を用いて毒性についての頻繁な監視を可能にするために、パクリタキセルの低・中用量（６５ｍｇ／ｍ２および８０ｍｇ／ｍ２）が、週１回スケジュールでの投与に対して選択された。
【００７８】
６５ｍｇ／ｍ２パクリタキセルと組み合わせた、２．４ｍｇ／ｋｇＴ−ＤＭ１の３週間ごとのレジメンを調査する、第１部のコホート１では、吐き気および嘔吐に続発する脱水症による、グレード３ＡＳＴおよびＡＬＴ上昇および入院といった、２つのＤＬＴが発生した。これらのＤＬＴは、週１回の２．０ｍｇ／ｋｇＴ−ＤＭ１から始まる、週１回のＴ−ＤＭ１レジメンの試験を不可能にした。
【００７９】
この研究の第１部で観察された現在の安全性データに基づいて、第３部（用量漸増）は、耐えられるような１．６ｍｇ／ｋｇおよび２．０ｍｇ／ｋｇＴ−ＤＭ１までの用量漸増とともに、パクリタキセル６５ｍｇ／ｍ２と組み合わせた１．２ｍｇ／ｋｇＴ−ＤＭ１というより低い週１回の開始用量で始まる。
【００８０】
この研究に対するペルツズマブの用量は、２．０ｍｇ／ｋｇから１５．０ｍｇ／ｋｇ（７０ｋｇの患者については１４０ｍｇから１０５０ｍｇ）に及ぶ用量にわたって観察される同様の薬物動態を実証する、ＰＫ研究に基づいて選択された。２コンパートメントモデルが、典型的な患者について約１７日の消失半減期を伴う濃度・時間データを十分に表した。これらのデータに基づいて、３週間の投与間隔が臨床研究に推奨された。
【００８１】
第ＩＩ相研究では、８４０ｍｇの負荷用量（その後に３週間ごとの４２０ｍｇが続く）は、第２のサイクルによって定常状態トラフおよびピーク濃度を獲得することが可能であった。第Ｉａ相およびＩＩ相研究からのデータの集団ＰＫモデリングは、女性患者での固定した非体重ベースの投与の継続使用を支持する。
【００８２】
２．３．結果尺度
２．３．１  安全性結果尺度
以下の主要な安全性結果尺度を使用して、Ｔ−ＤＭ１およびパクリタキセル（および該当する場合はペルツズマブ）の安全性および耐容性が評価される。
・  組み合わせて投与された時のＴ−ＤＭ１およびパクリタキセルの最高耐量
・  ＤＬＴの頻度および性質
・  有害事象および重篤有害事象の発生率、性質、および重症度
・  Ｔ−ＤＭ１、パクリタキセル、および／またはペルツズマブの用量修正、投与遅延、または中断をもたらす、研究治療投与の間および後の有害事象または身体所見の変化および臨床検査結果
・  ＥＣＨＯまたはＭＵＧＡスキャンによって評価されるような心臓機能（すなわち、ＬＶＥＦ、区域壁異常）の変化
【００８３】
２．３．２  薬物動態および薬力学的結果尺度
Ｔ−ＤＭ１およびパクリタキセルの以下のＰＫパラメータが、データが許容するように、適切である時に、非コンパートメントおよび／または集団方法を使用して、研究治療を受容する全ての患者（用量コホート５および９［ならびに該当する場合はコホート５Ａ、５Ｂ、および５Ｃ］の中の患者を除く）で判定される。
・  Ｔ−ＤＭ１（複合体）の血清濃度、総トラスツズマブ（ＤＭ１に共役された遊離トラスツズマブ＋トラスツズマブ）
・  ＤＭ１の血漿濃度
クリタキセルの血漿濃度
・  全暴露（濃度・時間曲線下の領域［ＡＵＣ］）
・  最高濃度（Ｃｍａｘ）
・  最低トラフ濃度（Ｃｍｉｎ）
・  クリアランス
・  分配量
・  消失半減期
・  Ｔ−ＤＭ１に対する抗治療抗体
【００８４】
２．３．３  有効性結果尺度
以下の活性結果尺度が評価される。
・  修正ＲＥＣＩＳＴ（ｖ１．０）を使用した治験責任医師の評価に基づくＯＲＲ
・  研究治療の開始から、修正ＲＥＣＩＳＴ（ｖ１．０）を使用した治験責任医師の腫瘍評価の審査によって判定されるような任意の原因による研究時の疾患の進行または死亡の最初の発生（研究治療の最後の用量の３０日以内）までの時間として定義されるＰＦＳ。最長直径の合計の増加に基づくＰＤには、最長直径の最小合計からの標的病変の最長直径の合計の≧２０％増加、および≧５ｍｍの絶対的増加が要求される。
・  修正ＲＥＣＩＳＴ（ｖ１．０）を使用した治験責任医師の腫瘍評価の審査によって判定されるような疾患の進行の時、または任意の原因による研究時の死亡（研究治療の最後の用量の３０日以内）までの立証された客観的奏功の最初の発生として定義される、奏功の持続時間。
・  治験責任医師によって評価されるような約６ヶ月持続期間の臨床的奏功またはＳＤとして定義される、臨床的有益率。
【００８５】
２．３．４  予備結果尺度
以下の予備結果尺度が評価される。
ＯＲＲとの（中央研究所試験によって判定される）ＨＥＲ２状態の関係
ＨＥＲ２状態は、免疫組織化学（ＩＨＣ）、蛍光原位置ハイブリダイゼーション（ＦＩＳＨ）、ＲＴ−ＰＣＲ、および／またはＨＥＲ２信号伝達経路の評価（変異分析を含む）のうちのいずれかまたは全てによって判定される。
・  研究治療を受けている間に孤立性脳転移を発現した患者に投与された時のＴ−ＤＭ１（および該当する場合はペルツズマブ）の安全性
・  血小板減少症と関連付けられるＴ−ＤＭ１投与の前および後の血小板の構造的および機能的変化
循環血小板の中へのＴ−ＤＭ１の内在化が、免疫蛍光顕微鏡検査法によって評価される。他の構造および／または機能検定も行われてもよい。
【００８６】
２．４  安全性計画
これは、組み合わせてヒトに投与される、Ｔ−ＤＭ１およびパクリタキセル（および該当する場合はペルツズマブ）の最初の暴露であり、全ての患者が毒性について密接に監視される。この試験で予測される潜在的な安全性の問題、ならびにそのような毒性を回避または最小限化することを目的とした対策が、以下の項で概説される。全ての有害事象および重篤有害事象は、試験中、ならびにＴ−ＤＭ１および／またはパクリタキセルおよび／またはペルツズマブの最後の用量から最大３０日後に記録される。全ての有害事象は、それらが安定または解消として評価されるまで、あるいは別の抗癌治療が開始されるまで監視される。患者は、どちらがより早く発生するとしても、疾患の進行または別の抗癌治療の開始まで、２サイクルごとに疾患の進行について追跡される。
【００８７】
２．４．１  Ｔ−ＤＭ１と関連付けられるリスク
Ｔ−ＤＭ１は、第Ｉ相研究では５２人の患者、および第ＩＩ相研究では１１２人の患者に投与されている。これらの研究の両方は、完全に登録され、依然として研究中の患者がいるため、データ収集はまだ完了していない。
【００８８】
予備的安全性データが、３週間ごとのスケジュールで２４人の患者、および週１回のスケジュールで２８人の患者といった、第Ｉ相研究に登録した合計５２人の患者について入手可能である。報告された、最も多く見られたグレード１〜２毒性は、貧血、血小板減少症、および肝酵素の上昇であった。グレード１〜２毒性は、概して、一過性かつ可逆的であった。他の潜在的関連グレード１〜２有害事象は、疲労および頭痛を含んだ。
【００８９】
Ｔ−ＤＭ１で観察されたグレード３〜４有害事象は、グレード４血小板減少症（ｎ＝２）、グレード３血小板減少症（ｎ＝１）、およびグレード３好中球減少症（ｎ＝１）であった。これまで、Ｔ−ＤＭ１で用量規定心臓毒性は観察されていない。
【００９０】
１１２人の評価可能な患者における予備データも、第ＩＩ相研究から入手可能である。最も多く見られたグレード３〜５有害事象は、血小板減少症（ｎ＝８）および低カリウム血症（ｎ＝６）であった。１人の患者が、Ｔ−ＤＭ１治療を停止した２週間以内に呼吸不全で死亡し、これは、治験責任医師によってＰＤによるものと見なされた。５つの最も多く見られた（任意のグレードの）有害事象は、疲労、吐き気、頭痛、便秘、および鼻出血であった。
【００９１】
２．４．２パクリタキセルと関連付けられるリスク
パクリタキセルと関連付けられるリスクは、骨髄抑制、末梢神経障害、トランスアミナーゼ上昇、無症候性徐脈、および過敏反応を含む。さらに詳細な情報については、Ｔａｘｏｌ（登録商標）添付文書を参照されたい。
【００９２】
２．４．３  ペルツズマブと関連付けられるリスク
癌がある約８４０人の患者が、会社主催試験においてペルツズマブで治療されている。単剤ペルツズマブの集団第ＩＩ相研究で報告された有害事象（ｎ＝３５３）は、概して、重症度がグレード１〜２となっており、下痢（５８％）、疲労（３２％）、吐き気（３１％）、腹痛（２４％）、嘔吐（２２％）、食欲不振（１９％）、および発疹（１７％）を含む。
【００９３】
グレード３〜４有害事象は、あまり頻繁に報告されておらず、より頻繁な事象はグレード３の下痢（５％）、グレード３の嘔吐（２％）、およびグレード３の吐き気（＜１％）である。ＬＶＥＦの無症候性減少が、患者の１４％で有害事象として報告されており、主に（−７０％）グレード１事象であった。ベースラインＬＶＥＦ評価および少なくとも１回のベースライン後ＬＶＥＦ評価を受けた患者での≧１０％から＜５０％のＬＶＥＦ減少が、完了した第ＩＩ相単剤研究で２１／３０２人（７％）の患者、および完了した第Ｉｂ相併用研究で２／３５人（６％）の患者において報告された。
【００９４】
現在まで、症候性心不全事象が、全ての研究にわたってペルツズマブで治療された８４２人中４人（０．５％）の患者で報告されている。これらの患者のうちの２人にＭＢＣがあり、以前のアントラサイクリンを受容しており、２人の患者が卵巣癌患者であり、そのうちの１人には心臓危険因子（高血圧症／脂質異常症）があった。
【００９５】
ＩＩＩ．実施例
１．材料および方法
１．１  患者
１．１．１  試験対象患者基準
患者は、研究に参加する資格を持つために以下の基準を満たさなければならない。
１．署名したインフォームドコンセント用紙
２．年齢≧１８歳
３．ＥＣＯＧ一般状態０〜２
４．局所進行性または転移性乳癌
この研究の目的で、局所進行性乳癌は、切除不可能な限局性または局所疾患として定義される。
５．地域研究所評価によって、蛍光原位置ハイブリダイゼーション（ＦＩＳＨ）陽性、免疫組織化学（ＩＨＣ）３＋、または色原体原位置ハイブリダイゼーション（ＣＩＳＨ）陽性として立証されたＨＥＲ２陽性乳癌
６．確認中央研究所ＨＥＲ２状態試験および他の予備評価のための腫瘍組織ブロックまたは１５〜２０枚の無染色組織スライドの（登録前の）確認された可用性。組織標本は、最初の研究治療後の６０日以内に提出されなければならない。
７．任意の治療での以前のトラスツズマブ
８．以前のＴ−ＤＭ１またはペルツズマブ治療がない
９．測定可能または評価可能な疾患
測定可能な疾患は、コンピュータ断層撮影（ＣＴ）スキャンでは≧２ｃｍまたはスパイラルＣＴスキャンでは≧１ｃｍの少なくとも１つの病変として定義される。
評価可能な疾患は、疾患の明確なＸ線または身体検査証拠として定義される。
１０．ＥＣＨＯまたはＭＵＧＡスキャンによる、心臓駆出分画率≧５０％。
１１．研究治療の初回用量の前の１４日以内に得られた以下の研究所結果によって定義される、適切な血液学および末端器官機能：
絶対好中球数≧１５００細胞／ｍｍ３
血小板数≧１００，０００細胞／ｍｍ３
ヘモグロビン≧９．０ｇ／ｄＬ
総ビリルビン≦１．５×ＵＬＮ
ＳＧＯＴ（ＡＳＴ）およびＳＧＰＴ（ＡＬＴ）≦２．５×ＵＬＮ
Ｃｏｃｋｃｒｏｆｔ−Ｇａｕｌｔ糸球体濾過率（ＧＦＲ）推定に基づく、血清中クレアチニン≦１．５ｍｇ／ｄＬまたはクレアチニンクリアランス≧５０ｍＬ／分
（１４０‐年齢）×（ｋｇ単位の体重）×（女性であれば０．８５）／７２×血清中クレアチニン
１２．出産可能な女性および出産可能なパートナーがいる男性について、患者および／またはパートナーによる、極めて効果的な形態の非ホルモン避妊法または２つの効果的な形態の非ホルモン避妊法を使用すること、ならびに研究治療の持続期間にわたって、およびＴ−ＤＭ１またはペルツズマブの最後の用量後の少なくとも６ヶ月にわたって使用を継続する合意。パートナーが妊娠している男性患者は、妊娠期間にわたってコンドームを使用するべきである。
１３．治験責任医師によって評価されるような平均余命≧９０日
【００９６】
１．１．２  除外基準
以下の基準のうちのいずれかを満たす患者は、研究の参加から除外される。
１．以下を除いて、乳癌の治療のための化学療法、生物学的、実験的、免疫、放射線療法を含む、最後の抗腫瘍治療から２１日未満である。
ホルモン補充療法または経口避妊薬が許可される。
最初の研究治療の前の≧１４日以内に完了した場合、骨髄を持つ骨の≦２５％を伴う緩和的放射線療法が許可される。
２．トラスツズマブに対する不耐性あるいは過敏性、および／またはトラスツズマブを永久的に中断させたトラスツズマブ、ネズミタンパク質、あるいは賦形剤のうちのいずれかに関係する有害事象の経歴。
３．パクリタキセルに対する不耐性あるいは過敏性、および／またはパクリタキセルを永久的に中断させたパクリタキセルに関係する有害事象の経歴。
４．最初の研究治療の時、またはその前の３週間以内のＮＣＩ  ＣＴＣＡＥ、バージョン３．０によるグレード≧２の末梢神経障害
５．以下に記載されるアントラサイクリンの累積用量への暴露の経歴。別のアントラサイクリンまたは１つよりも多くのアントラサイクリンが使用されている場合、累積用量は、ドキソルビシンの５００ｍｇ／ｍ２の等量を超えてはならない。
疑問があれば、メディカルモニタを閲覧するべきである。
ドキソルビシン＞５００ｍｇ／ｍ２（または別のアントラサイクリンの同等用量）
リポソームドキソルビシン＞９００ｍｇ／ｍ２
エピルビシン＞７２０ｍｇ／ｍ２
６．以下を含む、臨床的に有意な心機能異常の経歴：
現在制御されていない高血圧症（収縮期＞１５０ｍｍＨｇおよび／または拡張期＞１００ｍｍＨｇ）、あるいは不安定狭心症
症候性ＣＨＦ（ＮＣＩ  ＣＴＣＡＥによるグレード＞３、またはＮｅｗ  Ｙｏｒｋ  Ｈｅａｒｔ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ［ニューヨーク心臓協会；ＮＹＨＡ］基準によるクラス＞ＩＩ）、または心房細動および発作性上室性頻拍を除く、治療を必要とする重篤な心不整脈の経歴。
最初の研究治療の前の６ヶ月以内の心筋梗塞の経歴。
７．ＨＩＶ、Ｂ型肝炎ウイルス、またはＣ型肝炎ウイルスの現在知られている活動性感染。
８．妊娠または授乳
９．現在の重度で制御されていない全身性疾患（例えば、臨床的に有意な心臓血管、肺、または代謝性疾患）。
進行性悪性腫瘍の合併症により安静時呼吸困難がある、または補充酸素療法を必要とする患者も除外される。
１０．最初の研究治療の前の２８日以内の重大な外科処置または有意な外傷、あるいは研究治療の経過中の重大な手術の必要性の予測。
１１．最初の研究治療時、またはその２１日以内にビスフォスフォネート療法の使用を必要とする、症候性高カルシウム血症。
特異的に骨格の事象を予防するようにビスフォスフォネート療法を受けている、および臨床的に有意な高カルシウム血症の経歴を持たない患者が適格である。
１２．以下の脳転移
治療されていない、または
進行性である、または
最初の研究治療の前の６０日以内に脳転移による症状を制御するために、任意の種類の治療（放射線、手術、またはステロイド）を必要としている。
１３．子宮頸部の原位置での適切に治療された癌、基底細胞癌、あるいは同期または後続ＨＥＲ２陽性乳癌、あるいは同様の期待治療効果を伴う他の悪性腫瘍を除いた、過去５年以内の他の悪性腫瘍の経歴。
【００９７】
１． ２  治療割当の方法
これは、単一群非盲検研究である。
【００９８】
書面によるインフォームドコンセントが取得され、適格性が確立された後に、研究施設が、スクリーニング時にＩＶＲＳを用いて患者を登録する。
【００９９】
ＩＶＲＳは、全ての患者にスクリーニング番号を割り当てる。治験責任医師は、全てのスクリーニング試験行われており、全ての適格基準が満たされていることを保証する責任がある。いったん患者適格性が治験責任医師によって確認されると、研究施設がＩＶＲＳから患者の識別番号を取得する。
【０１００】
１．３  研究治療
１．３．１  処方、投与、および保管
ａ．Ｔ−ＤＭ１処方
Ｔ−ＤＭ１は、ＦｌｕｒｏＴｅｃで被覆したストッパおよびフリップオフキャップを伴うオーバーシールを用いて閉じられる、無色で２０ｍＬの第Ｉ型ガラスバイアルの中で、使い捨てバイアル内の凍結乾燥製剤として提供される。各２０ｍＬバイアルは、約１６０ｍｇのＴ−ＤＭ１を送達するように十分な製品を含有する。各バイアルの内容物は、８ｍＬの注射用蒸留水（ＳＷＦＩ）の中で溶解させられなければならない。結果として生じる原液は、２０ｍｇ／ｍＬの活性成分の濃縮を有する。凍結乾燥薬物製品は、８．０ｍＬのＳＷＦＩを用いた再構成に、２０ｍｇ／ｍＬのＴ−ＤＭ１、１０ｍＭのコハク酸ナトリウム、ｐＨ５．０で６０ｍｇ／ｍＬのスクロース、および０．０２％（ｗ／ｖ）ポリソルベート２０を含有する。再構成された製品は、防腐剤を含有せず、単回使用のみを目的としている。
【０１０１】
Ｔ−ＤＭ１の全てのバイアルは、手袋を着用している、適切な訓練を受けた現場スタッフによって取り扱われ、外部汚染がなく損なわれていないことを確実にするように、受領時に目視検査されるべきである。投与前（および凍結乾燥製品後）に、バイアルは、透明で粒子を含まないことを確認するように点検されるべきである。
【０１０２】
凍結乾燥製品は、ＳＷＦＩを使用して再構成されるべきである。新しいシリンジを使用して、８．０ｍＬのＳＷＦＩを追加し、完全に溶解させられるまで静かに旋回させる（激しく振らない）。処理前に、製品が透明で粒子を含まないことを確実にするように、バイアルを点検する。凍結乾燥製品バイアルのシールは、８．０ｍＬのＳＷＦＩを導入するように１回、および再構成された製品を取り出すように１回穿孔されるべきである。再構成されたバイアルは防腐剤を含有しないため、再構成の１時間以内に使用されるべきである。１人の患者に使用されているバイアルは、任意の他の患者に使用されてはならない。製品が防腐剤を含有しないため、隔壁が穿刺されている、未使用の製品を含有するバイアルを破棄する。
【０１０３】
新しいシリンジを使用して、再構成された凍結乾燥製品から輸液を調製するために、患者の体重に基づいて、バイアルから指示容量の製品を取り出し、ＩＶバッグに追加する。溶液を混合するように、バッグを静かに反転させる。激しく振らない。再構成されたＴ−ＤＭ１は、０．４５％または０．９％塩化ナトリウム注射液（２５０ｍＬの最小容量）を含有する、ＰＶＣまたはラテックスを含まない非ＰＶＣ含有ポリオレフィンバッグ（ＰＯ）の中へ希釈される。０．４５％塩化ナトリウムを含有するＰＶＣまたはＰＯバッグの使用が好ましく、０．２２μｍインラインフィルタの使用が推奨される。０．９％塩化ナトリウムを含有するＰＶＣまたはＰＯバッグが使用される場合において、０．２２μｍインラインフィルタの使用が要求される。輸液バッグの中の希釈Ｔ−ＤＭ１は、即時に使用されるべきである。
【０１０４】
Ｔ−ＤＭ１バイアルは、２℃〜８℃（３６°Ｆ〜４６°Ｆ）で冷蔵され、使用するまで冷蔵されたままとなるべきである。バイアルを冷凍しない、または振らない。バイアルを光から保護する。Ｔ−ＤＭ１バイアルは、製造業者によって提供される有効期限を過ぎて使用されるべきでない。
【０１０５】
ｂ．ペルツズマブ処方
ペルツズマブは、２０ｍＭのＬ−ヒスチジン酢酸塩（ｐＨ６．０）、１２０ｍＭのスクロース、および０．０２％ポリソルベート２０の中の３０ｍｇ／ｍＬペルツズマブを含有する、使い捨て製剤として提供される。各２０ｍＬバイアルは、４２０ｍｇペルツズマブ（１４．０ｍＬ／バイアル）を含有する。
【０１０６】
ペルツズマブの受領時に、バイアルは、使用するまで２℃〜８℃（３６°Ｆ〜４６°Ｆ）で冷蔵される。ペルツズマブバイアルは、製造業者によって提供される有効期限を過ぎて使用されるべきでない。製剤が防腐剤を含有しないため、バイアルシールは１回だけ穿孔されてもよい。残りの溶液は破棄されるべきである。バイアル内容物は冷凍されるべきではない。
【０１０７】
０．９％塩化ナトリウム注射液（ＵＳＰ）を含有する、ＰＶＣまたは非ＰＶＣポリオレフィンバッグの中で希釈された注射用のペルツズマブの溶液は、使用前に最大２４時間、２℃〜８℃（３６°Ｆ〜４６°Ｆ）で保管されてもよい。希釈ペルツズマブは、室温（２℃〜２５℃）で最大２４時間安定することが示されている。しかしながら、希釈ペルツズマブは防腐剤を含有しないため、希釈液は冷蔵して（２℃〜８℃）保管されるべきである。
【０１０８】
ｃ．パクリタキセル処方
パクリタキセル処方に関する詳細については、Ｔａｘｏｌ（登録商標）添付文書を参照されたい。
【０１０９】
１．３．２  投与量
ａ．Ｔ−ＤＭ１投与量
Ｔ−ＤＭ１は、第１部（表１参照）の間に２．４、３．０、または３．６ｍｇ／ｋｇＩＶの用量で３週間ごとに、あるいは２．０または２．４ｍｇ／ｋｇＩＶの用量で週１回、あるいは第３部（表４参照）の間に１．２、１．６、または２．０ｍｇ／ｋｇＩＶの用量で週１回投与される。３週間ごとのスケジュールについては、＞２．４ｍｇ／ｋｇの開始用量を受容した患者は、本明細書の用量修正ガイドラインに従って、２．４ｍｇ／ｋｇほども低いＴ−ＤＭ１用量まで漸減されてもよい。週１回のスケジュールについては、患者は、本明細書の用量修正ガイドラインに従って、第１部の間に２．０ｍｇ／ｋｇほども低い、および第３部の間に１．２ｍｇ／ｋｇほども低いＴ−ＤＭ１用量まで漸減されてもよい。サイクルは、３週間ごとおよび週１回のＴ−ＤＭ１スケジュールの両方に対して長さが２１日である。
【０１１０】
Ｔ−ＤＭ１の最初の注射は、９０（±１０）分にわたって投与される。Ｔ−ＤＭ１の最初の注射が良好な耐容性を示す場合、後続の注射は３０〜９０（±１０）分にわたって投与される。生存兆候が投与前および投与後に評価されるべきであり、患者は、Ｔ−ＤＭ１の注射中に、ならびに最初の注射後に少なくとも９０分および後続のサイクルでの注射後に少なくとも３０分にわたって、悪影響について監視される。
【０１１１】
Ｔ−ＤＭ１は、進行性疾患、容認できない毒性、別の抗癌治療の開始、あるいは患者、治験責任医師、またはスポンサーの決定まで継続される。Ｔ−ＤＭ１が中断された場合、患者は、全ての研究治療を中断するが、有害事象および重篤有害事象について３０日間、および別の抗癌治療の開始、患者または治験責任医師が開始した研究からの離脱、またはスポンサーによる研究の終了まで、疾患の進行について６週間ごとに追跡され続ける。
【０１１２】
ｂ．パクリタキセル投与量
パクリタキセルは、６５ｍｇ／ｍ２または８０ｍｇ／ｍ２ＩＶの用量でわずか週１回の頻度で投与される。パクリタキセルは、疾患の進行または容認できない毒性まで週１回投与されるべきである。パクリタキセルの慢性投与と組み合わせたＴ−ＤＭ１の耐容性の理解を得るために、最低連続１２週間のパクリタキセルで患者を治療しようとするべきである。
【０１１３】
患者は、パクリタキセルの投与の３０〜６０分前に、デキサメタゾン、ジフェンヒドラミン、およびシメチジン、または他のＨ２受容体拮抗薬を前投与されるべきである。
【０１１４】
パクリタキセルの最初の注射は、６０（±１０）分にわたって投与される。生存兆候が投与前および後に評価されるべきである。患者は、注射中に、および注射の完了後に少なくとも９０分にわたって、悪影響について監視される。パクリタキセルの後続の注射は、３０〜６０（±１０）分にわたって投与される。生存兆候が投与前および投与後に評価されるべきであり、患者は、注射中に、および注射の完了後に少なくとも３０分にわたって、悪影響について監視される。
【０１１５】
パクリタキセルが疾患の進行前に中断された場合、Ｔ−ＤＭ１（および該当する場合はペルツズマブ）が継続されてもよい。
【０１１６】
ｃ．ペルツズマブ投与量
用量コホート５および９（および該当する場合は用量コホート５Ａ〜５Ｃ）に登録された患者については、ペルツズマブが、サイクル１の第１日に８４０ｍｇＩＶの負荷用量が投与され、その後に、後続のサイクルではわずか３週間ごとの頻度で４２０ｍｇＩＶが続く。
【０１１７】
ペルツズマブの最初の注射は、６０（±１０）分にわたって投与される。患者は、ペルツズマブ注射中に、ならびに最初のペルツズマブ注射後およびＴ−ＤＭ１注射の開始前に少なくとも６０分にわたって、悪影響について監視される。ペルツズマブの最初の注射が耐えられた場合、後続の注射も３０〜６０（±１０）分にわたって投与される。生存兆候が投与前および投与後に評価される。患者は、ペルツズマブ注射中に、後続のサイクルでの各ペルツズマブ注射後に少なくとも３０分にわたって、悪影響について監視される。
【０１１８】
ペルツズマブは、疾患の進行または容認できない毒性まで投与されるべきである。ペルツズマブが疾患の進行前に中断された場合、Ｔ−ＤＭ１およびパクリタキセルが継続されてもよい。
【０１１９】
１．３．３  用量修正
患者は、Ｔ−ＤＭ１および／またはパクリタキセル（および／または該当する場合はペルツズマブ）の各用量前に毒性について評価されるべきであり、臨床的評価および研究所試験の値が容認可能である場合のみ、投与が起こる。一般的に、全てのＴ−ＤＭ１およびパクリタキセル関連毒性（および該当する場合はペルツズマブ関連毒性）が、治療を再開する前にグレード≦１まで、またはベースライングレードまで解消していることが推奨される。特異的毒性の回復のための要件が以下で概説される。
【０１２０】
Ｔ−ＤＭ１および／またはパクリタキセル（および／または該当する場合はペルツズマブ）の投与は、有害事象を評価または治療するために、最大２１日（３週間ごとのレジメンについては最後の用量から４２日および週１回のレジメンについては最後の用量から２８日）にわたって遅延されてもよい。ＤＬＴ観察期間中に必要とされる任意の用量修正が、ＤＬＴとして分類される。
【０１２１】
患者は、可能である時はいつでも、投与遅延期間中に週１回（あるいは治験責任医師の判断に基づいて、または別様に特定された場合により頻繁に）再評価されるべきである。次の予定された用量の時に、有意な毒性がグレード≦１またはベースライングレードまで回復していない患者は、Ｔ−ＤＭ１および／またはパクリタキセル（および／または該当する場合はペルツズマブ）の投与を、最大２１日（３週間ごとのレジメンについては最後の用量から４２日および週１回のレジメンについては最後の用量から２８日）にわたって遅延させてもよい。「有意である」および「関連がある」は、（必要に応じてメディカルモニタと相談して）治験責任医師の判断に基づく。例えば、脱毛症は、たとえ「関連がある」と見なされたとしても、「有意である」と見なされない可能性が高い。疲労は、「関連がある」または「有意である」のいずれか一方と見なされても見なされなくてもよい。
【０１２２】
毒性が２１日（３週間ごとのレジメンについては最後の用量から４２日および週１回のレジメンについては最後の用量から２８日）の許容投与遅延期間内に解消しない場合、患者は、研究治療を中断するが、有害事象および重篤有害事象について３０日間、および別の抗癌治療の開始、患者または治験責任医師が開始した研究からの離脱、またはスポンサーによる研究の終了まで、疾患の進行について６週間ごとに追跡され続ける。
【０１２３】
Ｔ−ＤＭ１については、再治療基準が２１日期間内に満たされる場合、患者は、以前の用量レベルで、または表６で説明されるようなより低い１つの用量レベルで、Ｔ−ＤＭ１の次の予定された用量を受容してもよい。パクリタキセルについては、再治療基準が２１日期間内に満たされる場合、患者は、以前の用量レベルで、または表７で説明されるようなより低い１つの用量レベルで、パクリタキセルの次の予定された用量を受容してもよい。
【０１２４】
減量を必要とする患者は、研究から外れるまで、減量ガイドラインによって１用量レベル漸減される。用量再漸増は許可されない。
【０１２５】
パクリタキセル（および／または該当する場合はペルツズマブ）を永久的に中断する患者は、Ｔ−ＤＭ１を継続してもよい。パクリタキセル研究治療を永久的に中断する、第１部および２部での患者は、治験責任医師の臨床的判断によって、３週間ごとに３．６ｍｇ／ｋｇまでＴ−ＤＭ１用量を漸増させることを許可されてもよい。パクリタキセル研究治療を永久的に中断する、第３部および４部での患者は、Ｔ−ＤＭ１用量を用量漸増させることを許可されない。Ｔ−ＤＭ１を中断する患者は、全ての研究治療を中断するが、有害事象および重篤有害事象について３０日間、および別の抗癌治療の開始、患者または治験責任医師が開始した研究からの離脱、またはスポンサーによる研究の終了まで、疾患の進行について６週間ごとに追跡され続ける。
【０１２６】
【表６】
2014502596.tif 000012
【０１２７】
【表７】
2014502596.tif 000013
【０１２８】
以下で説明されるような、特定のＴ−ＤＭ１、パクリタキセル、および／またはペルツズマブ関連毒性に対する付加的な投与遅延および用量修正ガイドラインは、患者の安全性を確保しながら、患者が臨床的有益性を体験するために進行中の治療を可能にするガイドラインとしての機能を果たす。
【０１２９】
ａ．血液、肝臓、および神経毒性に対するＴ−ＤＭ１およびパクリタキセルの用量修正
Ｔ−ＤＭ１およびパクリタキセルの両方に共通である、血液、肝臓、および神経毒性について、Ｔ−ＤＭ１、パクリタキセル、または両方を減量および／または中断するかどうかの決定は、リスク対有益性の慎重な評価および患者との話し合いの後に、治験責任医師の判断により行われる。
【０１３０】
例えば、患者が血小板減少症および好中球減少症の両方を体験する場合、これは、主にＴ−ＤＭ１よりもむしろパクリタキセルの毒性を表す場合があり、パクリタキセル単独の用量修正を必要とする。しかしながら、患者が孤立性で一過性の血小板減少症を体験する場合、これは、主にＴ−ＤＭ１の毒性を表す場合があり、Ｔ−ＤＭ１単独の用量修正を必要とする。ある場合において、治験責任医師は、両方の薬剤の減量が同時に保証されることを決定してもよい。ガイドラインが以下で概説され、治験責任医師は、必要に応じて、特定の場合においけるさらなるガイドラインについてメディカルモニタとコンタクトをとってもよい。
【０１３１】
血液毒性に対するＴ−ＤＭ１およびパクリタキセルの用量修正
治験責任医師または研究スタッフは、任意のグレード３の最初の発生またはグレード４血小板減少症の最初の発生について、即時にメディカルモニタとコンタクトをとり、血小板減少症の付加的な精密検査および追跡調査について話し合うべきである。グレード２またはグレード３血小板減少症を体験する患者は、血小板数がグレード≦１またはベースライングレードに回復するまで、Ｔ−ＤＭ１の次の用量を保留するべきである。第１のグレード４血小板減少症事象を体験する患者は、グレード≦１またはベースライングレードへの血小板数の十分な回復後に、より低い１つの用量レベルまでのＴ−ＤＭ１および／またはパクリタキセルの減量とともに治療を継続してもよい。第２のグレード４血小板減少症事象を体験する患者は、上記で定義されるような十分な回復後に、第２の事象が体験された用量よりも低い１つの用量レベルまでのＴ−ＤＭ１および／またはパクリタキセルのさらなる減量とともに治療を継続してもよい（表６および／または表７を参照）。Ｔ−ＤＭ１またはパクリタキセル用量の再漸増は許可されない。（３週間ごとのスケジュールについて）２．４ｍｇ／ｋｇ、あるいは（第１部の間の週１回のスケジュールについて）２．０ｍｇ／ｋｇまたは（第３部の間の週１回のスケジュールについて）１．２ｍｇ／ｋｇを下回るＴ−ＤＭ１の減量を必要とする患者は、全ての研究治療を中断するが、有害事象および重篤有害事象について３０日間、および別の抗癌治療の開始、患者または治験責任医師が開始した研究からの離脱、またはスポンサーによる研究の終了まで、疾患の進行について６週間ごとに追跡され続ける。２１日の投与遅延が許可される（３週間ごとのレジメンについては最後の用量から４２日、および週１回のレジメンについては最後の用量から２８日）。
【０１３２】
好中球減少症および／または血小板減少症というグレード４血液有害事象を体験する患者は、好中球および／または血小板数の回復について、週に２回（または治験責任医師の判断に基づいてより頻繁に）チェックされるべきである。同様のグレード３事象を体験する患者は、好中球および／または血小板数の回復について、週１回チェックされるべきである。患者の好中球および／または血小板数が２１日の許容遅延以内にベースラインまたはグレード≦１に回復しない場合、患者は、全ての研究治療を中断するが、有害事象および重篤有害事象について３０日間、および別の抗癌治療の開始、患者または治験責任医師が開始した研究からの離脱、またはスポンサーによる研究の終了まで、疾患の進行について６週間ごとに追跡され続ける。
【０１３３】
肝臓毒性に対するＴ−ＤＭ１および／またはパクリタキセルの用量修正
第１のグレード≧３肝臓事象（トランスアミナーゼおよび／または総ビルビリンの上昇の増加）を体験する患者は、グレード≦１またはベースライングレードへの十分な回復後に、後続の治療サイクルでより低い１つの用量レベルまでのＴ−ＤＭ１および／またはパクリタキセルの減量とともに治療を継続してもよい。第２のグレード≧３肝臓事象を体験する患者は、上記で定義されるような十分な回復後に、第２の事象が体験された用量よりも低い１つのレベルまでのＴ−ＤＭ１および／またはパクリタキセルのさらなる減量とともに治療を継続してもよい。２１日の投与遅延が許可される（３週間ごとのレジメンについては最後の用量から４２日、および週１回のレジメンについては最後の用量から２８日）。（３週間ごとのスケジュールについて）２．４ｍｇ／ｋｇ、あるいは（週１回のスケジュールについて）２．０ｍｇ／ｋｇまたは（第３部の間の週１回のスケジュールについて）１．２ｍｇ／ｋｇを下回るＴ−ＤＭ１の減量を必要とする患者は、全ての研究治療を中断するが、有害事象および重篤有害事象について３０日間、および別の抗癌治療の開始、患者または治験責任医師が開始した研究からの離脱、またはスポンサーによる研究の終了まで、疾患の進行について６週間ごとに追跡され続ける。２１日の投与遅延が許可される。
【０１３４】
一般に、進行中の臨床的有益性とともに患者でのＴ−ＤＭ１への最大暴露を可能にするために、パクリタキセルの減量が最初に試行されることが推奨されるが、必要とはされない。Ｔ−ＤＭ１またはパクリタキセル用量の再漸増は許可されない。
【０１３５】
グレード≧３肝臓有害事象を体験する患者は、安定するまで、またはグレード≦２への回復（あるいは肝臓または骨転移の結果としての肝機能異常がある患者ではベースラインを２５％上回る）まで、肝酵素および／または総ビルビリンを週に２回チェックされるべきである。患者の肝酵素が２１日の許容投与遅延以内にベースラインまたはグレード≦１（あるいはベースライン）に回復しない場合、患者は、全ての研究治療を中断するが、有害事象および重篤有害事象について３０日間、および別の抗癌治療の開始、患者または治験責任医師が開始した研究からの離脱、またはスポンサーによる研究の終了まで、疾患の進行について６週間ごとに追跡され続ける。
【０１３６】
神経毒性に対するＴ−ＤＭ１および／またはパクリタキセルの用量修正
グレード≧３神経障害を体験する患者について、最大２１日（３週間ごとのレジメンについては最後の用量から４２日、および週１回のレジメンについては最後の用量から２８日）の投与遅延が、Ｔ−ＤＭ１および／またはパクリタキセルに許可される。グレード≦１への十分な回復後に、治験責任医師は、１用量レベルだけＴ−ＤＭ１および／またはパクリタキセルの用量を減少させることを考慮してもよい。進行中の臨床的有益性とともに患者でのＴ−ＤＭ１への最大暴露を可能にするために、パクリタキセルの減量が最初に試行されることが推奨されるが、必要とはされない。
【０１３７】
Ｔ−ＤＭ１またはパクリタキセルの用量の再漸増は許可されない。３週間ごとのレジメンについては最後の用量から４２日、および週１回のレジメンについては最後の用量から２８日以内に、神経障害がグレード≦１に回復しない場合、患者は、全ての研究治療を中断するが、有害事象および重篤有害事象について３０日間、および別の抗癌治療の開始、患者または治験責任医師が開始した研究からの離脱、またはスポンサーによる研究の終了まで、疾患の進行について６週間ごとに追跡され続ける。
【０１３８】
ｂ．他の特異的毒性に対するＴ−ＤＭ１およびペルツズマブの用量修正、注射反応に対するＴ−ＤＭ１およびペルツズマブの用量修正
Ｔ−ＤＭ１（および／またはペルツズマブ）の注射は、呼吸困難または臨床的に有意な低血圧症を発現する患者に対して中断されるべきである。注射は、任意の他の注射関連症状を体験する患者に対して、約５０％まで減速される、または中断されるべきである。患者の症状が完全に解消した時に、注射は、反応前の速度の約５０％で継続され、耐えられるように３０分ごとに５０％増分で増加させられてもよい。注射は、次のサイクル中に完全速度で再開されてもよい。治験責任医師の判断で、酸素、ベータ作動薬、抗ヒスタミン剤、解熱剤、またはコルチコステロイドを用いた支持療法が、適宜に使用されてもよい。治験責任医師の判断で、コルチコステロイド、抗ヒスタミン剤、および解熱剤を用いた前投薬が、Ｔ−ＤＭ１の後続の注射の前に使用されてもよい。患者は、症状の完全解消まで監視されるべきである。グレード≧３過敏反応または急性呼吸促迫症候群を体験する患者は、研究から中断される。リスク対有益性の慎重な評価および患者との話し合いの後に、過敏反応が明確にペルツズマブに起因し得る場合、Ｔ−ＤＭ１およびパクリタキセルを用いた継続治療が、進行中の臨床的有益性がある選択された患者で考慮されてもよい。
【０１３９】
心臓毒性に対するＴ−ＤＭ１およびペルツズマブの用量修正
有意な心臓の病歴がなく、ＥＣＨＯまたはＭＵＧＡスキャンによって判定されるような約５０％のＬＶＥＦがある患者が、研究の参加に資格がある。駆出分画率は、ベースライン時、サイクル２の終了時、およびその後３サイクルごとに監視される。心臓毒性はＴ−ＤＭ１を受容している患者ではまだ観察されていないが、心臓毒性はまた、トラスツズマブの既知の毒性に基づくＴ−ＤＭ１治療と関連して起こり得る。確認された症候性ＣＨＦ（ＮＣＩ  ＣＴＣＡＥ、バージョン３．０によって定義されるような、グレード≧３左心室収縮機能障害）がある患者は、Ｔ−ＤＭ１（および該当する場合はペルツズマブ）を中断する。ＣＨＦは、標準医療行為に従って治療および監視されるべきである。図６は、無症候性患者でのＬＶＥＦ評価に基づくＴ−ＤＭ１（および該当する場合はペルツズマブ）の管理を要約する。リスク対有益性の慎重な評価および患者との話し合いの後に、メディカルモニタの承認を受けて、Ｔ−ＤＭ１（および該当する場合はペルツズマブ）を用いた研究治療継続が、進行中の臨床的有益性がある無症候性患者に対して、進行中のＴ−ＤＭ１（および該当する場合はペルツズマブ）試験からの安全性データに応じて考慮されてもよい。
【０１４０】
ＥＣＨＯおよびＭＵＧＡスキャンの局所審査が、試験中の臨床的決定に使用される。ＬＶＥＦは、スクリーニング時、サイクル２の終了時、および治療期間の全体にわたって３サイクルごとに、評価のスケジュールに従って定期的に監視される。有害事象が心機能異常に関係し得ることを治験責任医師が懸念する場合、付加的なＬＶＥＦ測定が行われてもよい。
【０１４１】
他の毒性に対するＴ−ＤＭ１の用量修正
患者が、Ｔ−ＤＭ１に特異的に関係すると考えられる、任意の他のグレード３または４毒性を発現する場合、Ｔ−ＤＭ１は、症状がグレード≦１またはベースライングレードに解消するまで保留されるべきである。治療が開始される時に、Ｔ−ＤＭ１用量は、表６のガイドラインに従って修正されるべきである。グレード≧３毒性が２１日以上（３週間ごとのレジメンについては最後の用量から４２日、および週１回のレジメンについては最後の用量から２８日）持続する場合、患者は、Ｔ−ＤＭ１治療および全ての他の研究治療を中断するが、有害事象および重篤有害事象について３０日間、および別の抗癌治療の開始、患者または治験責任医師が開始した研究からの離脱、またはスポンサーによる研究の終了まで、疾患の進行について６週間ごとに追跡され続ける。
【０１４２】
他の毒性に対するペルツズマブの用量修正
ペルツズマブの用量修正は、この研究では許可されない。ペルツズマブによるものと考えられる、任意の他のグレード３または４毒性を体験する患者は、永久的にペルツズマブを中断する。ペルツズマブを中断する患者は、Ｔ−ＤＭ１およびパクリタキセルを用いた治療を受容し続けてもよい。
【０１４３】
アナフィラキシー／過敏性に対するパクリタキセルの用量修正
パクリタキセル注射は、呼吸困難または臨床的に有意な低血圧症を発現する患者に対して中断されるべきである。治験責任医師の判断で、酸素、ベータ作動薬、抗ヒスタミン剤、解熱剤、コルチコステロイド、またはエピネフリンを用いた支持療法が、適宜に使用されてもよい。グレード≧３過敏反応または急性呼吸促迫症候群を体験する患者は、研究から中断される。リスク対有益性の慎重な評価および患者との話し合いの後に、過敏反応が明確にパクリタキセルに起因し得る（例えば、反応が３週間ごとのスケジュールでは第８日または第１５日に患者で起こる、または反応がパクリタキセルの投与後であるが別の治験薬の投与前に起こる）場合、Ｔ−ＤＭ１（および該当する場合はペルツズマブ）を用いた継続治療が、個々の場合において考慮されてもよい。
【０１４４】
他の毒性に対するパクリタキセルの用量修正
患者が、パクリタキセルに関係すると考えられる、任意の他のグレード３または４毒性を発現する場合、パクリタキセルは、症状がグレード≦１またはベースライングレードに解消するまで保留されるべきである。治療が開始される時に、パクリタキセル用量は、表７で説明されるように、永久的に６５ｍｇ／ｍ２まで低減されるべきであり、または患者がすでに６５ｍｇ／ｍ２を受容していた場合は中断されるべきである。グレード３毒性が２１日以上（３週間ごとのレジメンについては最後の用量から４２日、および週１回のレジメンについては最後の用量から２８日）持続する、または減量後に再発する場合、患者は、パクリタキセル治療を永久的に中断する。
【０１４５】
１．４  検定方法
１．４．１  薬物および抗体レベル
血清サンプルが、有効ＥＬＩＳＡ方法を使用して、Ｔ−ＤＭ１、総トラスツズマブ、およびＨＥＲ２細胞外ドメイン（ＥＣＤ）レベルについて分析される。リチウム・ヘパリン血漿サンプルが、有効液体クロマトグラフィエレクトロスプレイ・タンデム質量分析（ＬＣ‐ＭＳ／ＭＳ）方法を使用して、ＤＭ１を測定するように検定される。血清サンプルはまた、架橋抗体電気化学発光検定において、Ｔ−ＤＭ１に対する抗治療抗体についても検定される。パクリタキセル濃度が、適切な有効ＬＣ‐ＭＳ／ＭＳ方法を使用して、この研究で得られた血漿サンプルで判定される。
【０１４６】
１．４．２  組織サンプル
腫瘍組織ブロックまたは１５〜２０枚の無染色組織スライドの可用性が、ＨＥＲ族タンパク質の発現のレベル、ＨＥＲ２信号伝達経路、および他の関連経路を含む、後続の確認中央研究所ＨＥＲ２状態試験および他の予備評価のためのスクリーニング時に確認される。分析はまた、ＨＥＲ２信号伝達経路の中の遺伝子の突然変異状態を含んでもよい。
【０１４７】
ＨＥＲ２遺伝子増幅が、Ａｂｂｏｔｔ  ＰａｔｈＶｙｉｓｉｏｎ  ＨＥＲ２  ＦＩＳＨキットを使用して、記録保管用腫瘍物質で評価され、ＩＨＣによるＨＥＲ２タンパク質過剰発現が、製造業者の指示に従ってＤＡＫＯ  ＨｅｒｃｅｐＴｅｓｔキットを使用して行われる。
【０１４８】
腫瘍組織ブロックまたは無染色スライドの可用性が確認された場合、これらは、患者が研究に登録した後に収集されてもよい。組織標本は、最初の研究治療後６０日以内に提出されなければならない。
【０１４９】
患者からのパラフィンブロック腫瘍組織および／または付加的なスライドが収集され、分析のために専門研究所に送られる。いくつかのサンプルは、組織学的に識別可能な腫瘍の巨視的解離によって、腫瘍内容物が豊富であってもよい。ＲＮＡが抽出され、ＨＥＲ族受容体および／またはリガンドならびに参照遺伝子に対する定量的ＲＴ−ＰＣＲが、標準プラットフォーム（例えば、ＬｉｇｈｔＣｙｃｌｅｒまたはＴａｑＭａｎ）を使用して行われる。
【０１５０】
Ｔ−ＤＭ１、ＨＥＲ２信号伝達、または乳癌の作用の方法に関係し得る、他のバイオマーカー評価が、この研究では、研究参加時に収集された記録保管用組織に行われてもよい。
【０１５１】
１．４．３  随意的な研究：血小板分析
この予備分析の目的は、Ｔ−ＤＭ１関連血小板減少症の病因をさらに特徴付けることである。この分析への患者の参加は、随意的であり、ＤＦＣＩで第３部に登録された患者のみに関連する。
【０１５２】
約１ｍＬの血液が、サイクル１およびサイクル２でのＴ−ＤＭ１投与前および後に、Ａｓｔｅｒ−Ｊａｎｄｌ抗凝固剤を含有する管の中に収集される。
【０１５３】
循環血小板の中へのＴ−ＤＭ１の内在化が、免疫蛍光顕微鏡検査法によって評価される。加えて、他の構造および／または機能検定が行われてもよい。
【０１５４】
１．５  統計的方法
どちらが最初に起こるとしても、登録された全ての患者が研究治療を中断するまで、または研究中の最後の患者が１２ヶ月の研究治療を完了するまで、最初の分析は、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈによる研究中断を通して収集される患者データに基づく。分析は、任意の量の研究治療を受容する、および少なくとも１回の追跡腫瘍評価を受けた全ての患者として定義される、全ての有効性が評価可能な患者を含む。
【０１５５】
連続データの記述的要約が、グループ平均、標準偏差、中央、最小、最大、およびサンプルサイズについて提示される。
【０１５６】
離散データの記述的要約が、頻度として、および割合として、患者の数および発生率について提示される。
【０１５７】
１．５．１  研究の実施の分析
登録される患者の数が、研究施設、用量グループ、および全体別に一覧にされる。適格性除外およびプロトコル逸脱が、用量グループおよび全体別に一覧にされる。患者の傾向および早期中断の理由が、用量グループおよび全体別に一覧にされる。
【０１５８】
１．５．２  安全性分析
安全性は、死亡、ＤＬＴ、有害事象、重篤有害事象、研究所試験結果の変化、投与遅延、減量、および研究治療中断の理由の要約を通して評価される。任意の量の研究治療を受容する全ての患者が、安全性分析に含まれ、データは、受容される用量に従って要約される。有害事象の逐語的な説明は、シソーラス用語にマップされる。
【０１５９】
全ての登録されたデータが、研究施設、受容される用量、およびサイクル別に記載にされる。最初の治療時または後に発生する全ての有害事象は、マップされた用語、適切なシソーラスレベル、およびＮＣＩ  ＣＴＣＡＥ（バージョン３．０）毒性グレード別に要約される。加えて、死亡を含む、全ての重篤有害事象が、別々に記載され、要約される。
【０１６０】
ＤＬＴ観察期間中に体験されるＤＬＴの発生は、用量漸増決定および／またはＭＴＤ評価について評価可能な患者からのデータに基づいて、用量グループ別に要約される。研究治療期間中に報告される死亡、および患者治療中断後の追跡調査中に報告される死亡が要約される。
【０１６１】
研究所データが記載され、正常範囲外の値が識別される。各患者について、研究所データが経時的にプロットされる。加えて、研究所データが、ＮＣＩ  ＣＴＣＡＥ（Ｖｅｒｓｉｏｎ  ３．０）毒性グレードを使用して、グレード別に要約される。経時的なＬＶＥＦの変化が、用量グループおよび予定された測定時間別に要約および記載される。
【０１６２】
１．５．３  薬物動態および薬力学的分析
この研究では、血漿パクリタキセル、血漿ＤＭ１、血清Ｔ−ＤＭ１、および血清総トラスツズマブの判定のためのサンプルが、全ての患者（用量コホート５および９［および該当する場合は用量コホート５Ａ〜５Ｃ］の中の患者を除く）で収集される。パクリタキセルおよびＴ−ＤＭ１については、サンプリングは、全暴露（ＡＵＣ０−ｔ）、Ｃｍａｘ、およびＣｍｉｎの判定を可能にする。他の薬物動態パラメータが、データが許容するように判定されてもよい。
【０１６３】
サイクル１、第‐１日でのパクリタキセル単独の単回用量後の頻繁なサンプリングスケジュールは、Ｔ−ＤＭ１が存在しない場合のパクリタキセルの薬物動態の判定を可能にする。サイクル１、第１日でのＴ−ＤＭ１の投与後、およびサイクル２、第１日でのパクリタキセルおよびＴ−ＤＭ１の投与後のＴ−ＤＭ１血清濃度、総トラスツズマブ、およびＤＭ１濃度のわずかな収集が、Ｔ−ＤＭ１薬物動態へのパクリタキセルの潜在的影響の判定を可能にする。これはまた、単剤Ｔ−ＤＭ１試験での以前の履歴的観察との比較も可能にする。
【０１６４】
平均および中央トラフおよびピーク値を含む、パクリタキセル、Ｔ−ＤＭ１、および総トラスツズマブの記述的統計が、患者および用量グループ別に要約される。非抱合型ＤＭ１については、レベルが、各時点で各評価可能患者について要約される。ＡＵＣ、Ｃｍａｘ、クリアランス、配分量、および半減期が、可能な場合に計算される。ＰＫ  パラメータが、全ての入手可能なデータに適用することができる、利用可能な最善の技法を使用して判定される。集団ＰＫおよび非コンパートメントＰＫ方法が考慮される。
【０１６５】
１．５．４  有効性分析
分析は、任意の量の研究治療を受容する、および少なくとも１回の追跡腫瘍評価を受けた全ての患者として定義される、全ての有効性が評価可能な患者を含む。
【０１６６】
最良ＯＲＲ、ＰＦＳ、客観的奏功の持続期間、および臨床的有益率が、用量グループ別に記載される。奏功の判定のための不十分なデータを伴う患者は、非応答者として分類される。研究で疾患の進行および死亡を立証していない患者については、ＰＦＳおよび奏功の持続期間が、最後の腫瘍評価の日に審査される。
【０１６７】
客観的奏功率
治験責任医師が評価した客観的奏功は、≧４週間離れた２回の連続機会で判定される、（修正ＲＥＣＩＳＴ、ｖ１．０を使用した）完全または部分奏功として定義される。客観的奏功率の推定値ならびに対応する９５％信頼区間が算出される。
【０１６８】
無増悪生存率
平均ＰＦＳのカプラン・マイヤー推定値ならびに対応する９５％信頼区間が報告される。疾患の進行または死亡がない患者が、最後の腫瘍評価の時に審査される。
【０１６９】
客観的奏功の持続期間
客観的奏功の持続期間が、客観的奏功がある患者について評価される。客観的奏功の平均持続時間のカプラン・マイヤー推定値ならびに対応する９５％信頼区間が報告される。疾患の進行または死亡がない患者が、最後の腫瘍評価の時に審査される。
【０１７０】
臨床的有益率
臨床的有益率は、治験責任医師によって評価されるような約６ヶ月の持続期間のＣＲ、ＰＲ、またはＳＤとして定義される。臨床的有益率の推定値ならびに対応する９５％信頼区間が算出される。
【０１７１】
１．５．５  予備分析
ＨＥＲ２状態（中央研究所試験によって判定される）を含む、生物学的マーカーの全てのデータが、用量グループおよび奏功状態別に記載される。有害事象が、研究治療を受けている間に孤立性脳転移を発現した患者のサブグループについて別々に要約される。
【０１７２】
１．５．６  欠落データの取扱
客観的奏功について、有効なベースライン後腫瘍評価がない患者は、非応答者として数えられる。奏功の持続期間およびＰＦＳについて、追跡調査に失われている患者からのデータは、患者が無増悪であったことが分かった最後の日に審査されたものとして扱われる。治療後腫瘍評価がない患者のデータは、治療開始日に１日加えた日に審査される。
【０１７３】
１．５．７  サンプルサイズの判定
約３６人の患者が、この試験に登録される。最終サンプルサイズは、研究設計の項で説明される用量漸増規則によって判定される。
【０１７４】
１．６  データ品質保証
データは、ｅＣＲＦｓを使用して、電子データ収集（ＥＤＣ）を介して収集される。施設は、ＥＤＣシステムへのデータ入力の責任を持つ。矛盾するデータの場合、ＣＲＯは、施設からのデータの明確化を要求し、その施設は、ＥＤＣシステムで電子的に解決する。ＣＲＯは、データの品質チェックを含む、この試験のデータ管理の責任を持つ。
【０１７５】
Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈが、この試験のデータ管理の監視を行う。Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈは、データに行われる品質チェックを説明する、ＥＤＣ研究仕様文書を生成する。これらのデータの電子転送を取り扱って処理するように、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈの標準手順を使用して、中央研究所データおよび他の電子データがＧｅｎｅｎｔｅｃｈに直接送信される。
【０１７６】
ｅＣＲＦｓおよび補正文書化が、ＥＤＣシステムの監査試験で維持される。Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈで記憶されたデータのシステムバックアップ、および研究データの記録保持は、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈの標準手順と一致する。
【０１７７】
２．安全性の評価
２．１  安全性パラメータおよび定義
安全性評価は、プロトコルで定義された有害事象（ＡＥ）および重篤有害事象（ＳＡＥ）を監視し、記録すること、プロトコルで特定された血液学、臨床化学、および尿検査変数の測定、プロトコルで特定された生存兆候の測定、ならびに研究治療の安全性評価に不可欠と見なされる他のプロトコルで特定された試験から成る。
【０１７８】
Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈまたはその被指名者は、ＩＣＨガイドライン、ＦＤＡ規定、欧州臨床試験指令（Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｔｒｉａｌｓ  Ｄｉｒｅｃｔｉｖｅ；  Ｄｉｒｅｃｔｉｖｅ  ２００１／２０／ＥＣ）、および／または地域の規制要件に従って、関連ＳＡＥを、所轄官庁、他の該当する規制当局、ＥＣ、および参加している治験責任医師に報告する責任がある。
【０１７９】
Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈまたはその被指名者は、事象について通知された後の７暦日以内に電話またはファクスで、治験薬の使用と関連付けられる予期しない致命的または生命を脅かす事象を、規制当局および所轄官庁に報告する責任がある。Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈまたはその被指名者は、通知の１５暦日以内に書面による安全性報告書によって、治験薬の使用と関連付けられる他の関連を、（地域のガイドラインに従って）適切な所轄官庁、治験責任医師、および中央ＩＲＢ／ＥＣ（治験責任医師が地域の要件によってＩＲＢに報告する責任がある、米国を除く）に報告する。
【０１８０】
２．１．１  有害事象
ＡＥは、帰属にかかわらず、治験医薬品（ＩＭＰ）の使用または他のプロトコルが課した介入と時間的に関連付けられる、任意の好ましくない、および意図しない兆候、症状、または疾患である。
これは、以下を含む。
・  ＡＥ報告期間より前に存在しなかった、乳癌と関連付けられる兆候または症状を含む、プロトコルで特定されたＡＥ報告期間中に現れる、患者で以前に観察されていなかったＡＥ
・  プロトコルが命じた介入（例えば、生検等の侵襲的手技）の結果として発生する合併症
・  プロトコルが命じた介入（例えば、生検等の侵襲的手技、薬剤ウォッシュアウト、または治療導入なし）と関係している、研究治療の割当前に起こるＡＥ
・  プロトコルで特定されたＡＥ報告期間中に重症度または頻度が悪化した、あるいは特徴が変化したことが治験責任医師によって判断される、既存の病状（乳癌以外）
【０１８１】
２．１．２  重篤有害事象
ＳＡＥは、以下のうちのいずれかである任意のＡＥである。
・  致命的（すなわち、ＡＥが実際に死亡を引き起こす、または死亡につながる）
・  生命を脅かす（すなわち、ＡＥが、治験責任医師の見解で、患者を即時の死亡の危険にさらす）
・  患者の入院を必要とする、または延長する
・  持続的または有意な身体障害／不能をもたらす（すなわち、ＡＥが、正常の生活機能を果たす患者の能力の大幅な障害をもたらす）
・  治験薬に暴露された母親に産まれる新生児／乳児における先天異常／出生時欠損
・  治験責任医師によって有意な医療事象と見なされる（例えば、患者を危険にさらす場合がある、または上記に記載される転帰のうちの１つを予防するために医学的／外科的介入を必要とする場合がある）
【０１８２】
重篤の基準のうちのいずれも満たさない全てのＡＥは、非重篤ＡＥと見なされるべきである。「重度」および「重篤」という用語は、同義語ではない。重症度は、（軽度、中等度、または重度の疼痛の場合のように）ＡＥの強度を指し、事象自体は、比較的軽度の医学的有意性（重度の頭痛等）であってもよい。
【０１８３】
「重篤」は、規制定義であり、患者の生命または生体機能に脅威をもたらす事象と通常は関連付けられる、患者または事象転帰または作用基準に基づく。重篤性（重症度ではない）は、規制報告義務を定義するためのガイドとしての機能を果たす。
【０１８４】
重症度および重篤性は、ｅＣＲＦにＡＥおよびＳＡＥを記録する時に、独立して評価されるべきである。
【０１８５】
２．１．３  プロトコルで定義された特別な関心の事象／非重篤優先有害事象
以下は、Ｔ−ＤＭ１、パクリタキセル（および該当する場合はペルツズマブ）で治療された患者にとって特別な関心の事象であり、規制重篤性基準または因果関係に関係なく、迅速にスポンサーに報告される必要がある。
・  症候性ＣＨＦ（グレード≧３左心室収縮機能障害）
・  治験薬の永久的中断につながる、ＬＶＥＦの無症候性減少：＜４０％の確認されたＬＶＥＦ、あるいはＥＣＨＯまたはＭＵＧＡスキャンによって評価されるようなベースラインからの≧１０％変化を伴う≦４５％のＬＶＥＦ
【０１８６】
有害事象の等級付け重症度を報告することに加えて、症候性ＬＶＥＦ減少またはＣＨＦ（左心室収縮機能障害グレード≦３）の事象もまた、ＮＹＨＡ分類を使用して等級付けされるべきである。
【０１８７】
２．２  有害事象の重症度および因果関係の評価
治験責任医師は、各患者連絡時に、ＡＥおよびＳＡＥについての情報を求める。全てのＡＥおよびＳＡＥは、患者によって報告されようと、公認研究者によって書き留められようと、患者の医療記録およびＡＥ  ｅＣＲＦページに記録される。
【０１８８】
適用可能なｅＣＲＦに記録された各ＡＥおよびＳＡＥについて、治験責任医師は、重篤性（本明細書で提供される重篤性基準）、重症度、および因果関係の評価を行う。表８は、ＡＥの重症度を等級付けするためのガイダンスを提供し、表９は、治験薬に対する因果関係を評価するためのガイダンスを提供する。
【０１８９】
ＮＣＩ  ＣＴＣＡＥ（バージョン３．０）で見出されるＡＥ等級付け（重症度）尺度が、ＡＥ報告に使用される。
【０１９０】
【表８】
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【０１９１】
３．結果
２４人の患者が、４つの施設で登録され、１４人が依然として研究中である。全ての患者が以前のトラスツズマブを受容しており、１９人が以前のラパチニブを受容していた。２３人が以前のタキサンを受容していた（表９）。患者は、（ホルモン療法を含まない）平均１０個の以前の薬剤を受容していた。全ての患者は女性であった。
【０１９２】
【表９】
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ＤＬＴ評価（図６）
・  第１部：週１回のパクリタキセル８０ｍｇ／ｍ２と組み合わせた、Ｔ−ＤＭ１のＭＴＤは、３週間ごとの２ｍｇ／ｋｇで確立された。
―  ３週間ごとのＴ−ＤＭ１  ２．４ｍｇ／ｋｇ＋週１回のパクリタキセル６５ｍｇ／ｍ２で投与された５人の患者で２つのＤＬＴがあった。
―  １人の患者が、吐き気および嘔吐に続発するグレード３脱水症で入院した。
―  １人の患者が、アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）およびアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）のグレード３上昇を発現した。
―  ３週間ごとのＴ−ＤＭ１  ２ｍｇ／ｋｇ＋週１回のパクリタキセル８０ｍｇ／ｍ２で投与された６人の患者の間で、グレード３好中球減少症という１つのＤＬＴがあった。
・  第２部：ペルツズマブが第１部からのＭＴＤに追加された。２つのＤＬＴ（グレード３好中球減少症およびグレード４血小板減少症）が、４人の患者の間で観察された。ＭＴＤは、３週間ごとの２ｍｇ／ｋｇＴ−ＤＭ１＋週１回のパクリタキセル６５ｍｇ／ｍ２＋３週間ごとのペルツズマブ４２０ｍｇで投与された３人の患者でＤＬＴが観察されなかった時に確立された。
・  第３部：ＤＬＴは、週１回のＴ−ＤＭ１（開始用量１．２ｍｇ／ｋｇ）＋６５ｍｇ／ｍ２パクリタキセルで登録された３人の患者で観察されていない。
・  全てのＳＡＥおよびＤＬＴは、Ｔ−ＤＭ１、パクリタキセル、およびペルツズマブを受容した患者でのグレード４血小板減少症を除いて、グレード３であった。
奏功（図６）
・  コホートの中の２４人の評価可能な患者の間で、１３件の部分奏功があった（８件が確認された）。５件の未確認部分奏功のうち、１件は、疾患の進行により確認されておらず、４件は不十分な追跡調査（＜１２週間）により確認されていない。
・  確認された部分奏功がある患者の間で、奏功の持続期間は、１．４１（進行中）から７．０６ヶ月に及んだ。
・  ３人の患者に孤立性ＣＮＳ疾患進行があった。これらの患者のうちの２人が、研究治療を続け、１人がトラスツズマブで治療される研究を中断した。研究を続けた２人の患者のうち、１人の患者は、孤立性ＣＮＳ進行の前に９サイクルの治療を受容しており、ＣＮＳでのさらなる疾患の進行まで付加的な５サイクルを受容した。第２の患者は、孤立性ＣＮＳ進行の前に１２サイクルの治療を受容し、全身性疾患進行まで付加的な２サイクルを受容した。
安全性（表１０および１１）
・  ２４人の患者のうち、１２人が少なくとも１つのグレード≧３ＡＥを体験した。
・  グレード５ＡＥは報告されておらず、第２部、コホート５内の患者での血小板減少症といった、１つのグレード４ＡＥが観察された。
・  ＞１人の患者で発生したグレード３ＡＥは、好中球減少症（ｎ＝４）、貧血（ｎ＝３）、血小板減少症（ｎ＝２）、ＡＬＴの増加（ｎ＝２）であった。
・  任意のグレードも最も多く見られたＡＥは、疲労（７９．２％）、末梢神経障害（７５％）、および脱毛症（４１．７％）であった。
【０１９３】
【表１０】
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【０１９４】
【表１１】
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研究中断
・１０人の患者が、データ中断の時点で、研究から中断した。中断の理由は、ＲＥＣＩＳＴ基準による疾患の進行（ｎ＝７）、医師の決定（ＲＥＣＩＳＴによって立証されていない臨床的な疾患の進行）（ｎ＝１）、患者決定（ｎ＝１）、およびＡＥ（グレード２血小板減少症）（ｎ＝１）を含んだ。
・毒性によりパクリタキセルを中断した、進行中の臨床的有益性がある患者は、単剤Ｔ−ＤＭ１（第１部および３部で）またはＴ−ＤＭ１／ペルツズマブ（第２部で）を継続することが許可された。
パクリタキセル減量／中断
・  ２人は（それぞれ、好中球減少症および貧血により）第１部で、および２人は（それぞれ、上昇したＡＬＴ／ＡＳＴおよび肺炎により）第２部で、４人の患者が６５ｍｇ／ｍ２までのパクリタキセル減量を受けた。
・  抹消神経障害が３人、貧血、好中球減少症、血小板減少症、トランスアミナーゼ上昇、および過敏性が１人ずつ、８人の患者がパクリタキセルを中断させたが、治験薬を続けた。
薬物動態
・ＰＫ評価は、ＴＤＭ４６５２ｇの中のパクリタキセルの存在下でのＴ−ＤＭ１のＰＫが、履歴的第Ｉ相データと同程度であることを示した（さらなる詳細については、Ｌｕらによる２０１０  ＳＡＢＣＳ  ポスター＃Ｐ３−１４−２２を参照されたい）。
概要
・  ３週間ごとのＴ−ＤＭ１＋週１回のパクリタキセルのＭＴＤは、Ｔ−ＤＭ１  ２ｍｇ／ｋｇ＋パクリタキセル８０ｍｇ／ｍ２であった。
・  ３週間ごとにペルツズマブを追加すると、ＭＴＤは、Ｔ−ＤＭ１  ２ｍｇ／ｋｇ＋週１回のパクリタキセル６５ｍｇ／ｍ２＋ペルツズマブ４２０ｍｇであった。
・  Ｔ−ＤＭ１＋パクリタキセルについて観察されたＤＬＴは、グレード３脱水症、グレード３ＡＳＴ／ＡＬＴ上昇、およびグレード３好中球減少症であった。
・  Ｔ−ＤＭ１＋パクリタキセル＋ペルツズマブについて観察されたＤＬＴは、グレード４血小板減少症およびグレード３好中球減少症であった。
・  研究治療の少なくとも１回用量を受容した２４人の患者の間で、１３件の部分奏功があった（８件が確認され、５件が確認されていない［不十分な追跡時間により確認されていない４件を含む］）
終わりに
・  Ｔ−ＤＭ１／パクリタキセルの組み合わせの毒性が、３週間ごとのＴ−ＤＭ１用量を、単剤研究で使用される３．６ｍｇ／ｋｇ用量に増加させることを不可能にした。
・  Ｔ−ＤＭ１＋パクリタキセルの組み合わせは、管理可能な安全性および耐容性プロファイルを有した。
―  血小板減少症および肝トランスアミナーゼ上昇のレベルは、概して、一過性、可逆的であり、Ｔ−ＤＭ１単独で観察されるよりも高い割合で発生した。
―  予期しない安全性信号またはＰＫ相互作用は、Ｔ−ＤＭ１またはパクリタキセルについて観察されなかった。
・  組み合わせは、この強い前治療を受けた集団での有望な臨床的有益性を示した。
・  研究は、パクリタキセルおよびペルツズマブと組み合わせた週１回のＴ−ＤＭ１のＭＴＤ評価について進行中である。
【０１９５】
用量規定毒性（ＤＬＴ）の変更された基準および関連用量漸増
研究は、第２．１．７項（「用量規定毒性の定義」）において上記で提供される用量規定毒性（ＤＬＴ）の基準への変更を伴って継続された。具体的には、研究は、以下のうちのいずれかとして定義されているＤＬＴを伴って継続された。
・  ≧７日続くグレード４好中球減少症
・  発熱性好中球減少症
・  ＤＬＴ観察期間中にＴ−ＤＭ１の減量を促す、任意の治療関連毒性
第２．１．７項に記載される元のＤＬＴ基準ほど厳格ではない、上記の基準が、さらなる用量漸増を可能にした。したがって、Ｔ−ＤＭ１が、３週間ごとに２．４ｍｇ／ｋｇまたは週１回２．４ｍｇ／ｋｇで患者に投与され、パクリタキセルもまた、８０ｍｇ／ｍ２で週１回投与され、Ｔ−ＤＭ１および／またはパクリタキセルのさらなる用量漸増が、本明細書で説明されるように可能である。
【０１９６】
先述の発明は、理解を明確にする目的で、例証および一実施例として、いくらか詳細に説明されているが、説明および実施例は、本発明の範囲を限定するものとして解釈されるべきではない。本明細書で引用される全ての特許および科学文献の開示は、参照することにより、それらの全体で明示的に組み込まれる。
【０１９７】
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【図１】
2014502596.tif 000018
【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【国際調査報告】
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