(57)【要約】  本発明は、金属酵素調整活性を有する化合物ならびにそのような金属酵素によって媒介される疾患、障害またはその症状の治療方法について記載する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物またはその塩：
【化１】
2014517044.tif 000094
（式中、
ＭＢＧは、任意に置換されたテトラゾリル、任意に置換されたトリアゾリル、任意に置換されたオキサゾリル、任意に置換されたピリミジニル、任意に置換されたチアゾリルまたは任意に置換されたピラゾリルであり、
Ｒ１は、Ｈ、ハロ、アルキルまたはハロアルキルであり、
Ｒ２は、Ｈ、ハロ、アルキルまたはハロアルキルであり、
Ｒ３は独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヒドロキシアルキル、シアノ、ハロアルキル、ハロ、−Ｃ（Ｏ）フェニル、−ＣＨ（ＯＨ）（アリール）、−ＣＨ２（アリール）、−ＣＨ２（ヘテロアリール）、−ＣＦ２（アリール）、−ＣＦ２（ヘテロアリール）、−ＣＨ２Ｏ（アリール）、−ＣＨ２Ｏ（ヘテロアリール）、−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）ｘ（アリール）および環式アミノであり、ここで、前記アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）フェニル、−ＣＨ（ＯＨ）（アリール）、−ＣＨ２（アリール）、−ＣＨ２（ヘテロアリール）、−ＣＦ２（アリール）、ＣＦ２（ヘテロアリール）、−ＣＨ２Ｏ（アリール）、−ＣＨ２Ｏ（ヘテロアリール）、−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）ｘ（アリール）および環式アミノはそれぞれ、１、２または３個の独立したＲ７で任意に置換されていてもよく、
Ｒ４は、アリール、ヘテロアリールまたはシクロアルキルであり、それぞれが０、１、２または３個の独立したＲ８で任意に置換されており、
Ｒ５は独立して、Ｈ、ハロ、アルキル、アルコキシ、シアノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロチオアルキル、チオアルキル、ＳＦ３、ＳＦ６、ＳＣＮ、ＳＯ２Ｒ１１、シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキルであり、
Ｒ６は独立して、Ｈ、ハロ、アルキル、アルコキシ、シアノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロチオアルキル、チオアルキル、ＳＦ３、ＳＦ６、ＳＣＮ、ＳＯ２Ｒ１１、シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキルであり、
各Ｒ７は独立して、シアノ、シクロアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ハロ、ハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキルであり、
各Ｒ８は独立して、シアノ、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロまたはハロアルコキシであり、
Ｒ９は、Ｈ、ハロまたはハロアルキルであり、
Ｒ１０は、Ｈ、アルキル、−Ｓｉ（Ｒ１２）３、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−ＣＨ２−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、またはアミノで任意に置換された−Ｃ（Ｏ）アルキルであり、
Ｒ１１は独立して、アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールであり、
Ｒ１２は独立して、アルキルまたはアリールであり、
ｘは独立して、０、１または２である）。
【請求項２】
Ｒ１はフルオロである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ２はフルオロである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１およびＲ２はフルオロである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ４は、０、１、２または３個の独立したＲ８で任意に置換されたフェニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ４は、０、１、２または３個の独立したハロで任意に置換されたフェニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ４は、０、１、２または３個の独立したフルオロで任意に置換されたフェニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ４は２，４−ジフルオロフェニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ５はハロである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ３は、１、２または３独立したＲ７で任意に置換されたヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１は、フルオロであり、
Ｒ２は、フルオロであり、
Ｒ４は、２，４−ジフルオロフェニルであり、かつ
Ｒ３は、１、２または３個の独立したＲ７で置換されたアルキルである、
請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ１は、フルオロであり、
Ｒ２は、フルオロであり、
Ｒ４は、２，４−ジフルオロフェニルであり、かつ
Ｒ３は、１、２または３個の独立したＲ７で置換されたアルケニルである、
請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ３はハロである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
以下のうちの１つである、請求項１に記載の化合物：
１−（５−ブロモピリジン−２−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（１）、
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−１−（ピリジン−２−イル）−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（２）、
（Ｅ）−３−（６−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロピル）ピリジン−３−イル）アクリロニトリル（３）、
（Ｅ）−３−（６−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロピル）ピリジン−３−イル）アクリル酸エチル（４）、
３−（６−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロピル）ピリジン−３−イル）プロパン酸エチル（５）、
（Ｅ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）−１−（５−（３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）プロパ−１−エニル）ピリジン−２−イル）プロパン−２−オール（６）、
（Ｅ）−４−（６−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロピル）ピリジン−３−イル）ブタ−３−エン−２−オン（７）、
４−（６−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロピル）ピリジン−３−イル）ブタン−２−オン（８）、
１−（５−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（９）、
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−１−（５−フルオロピリジン−２−イル）−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（１０）、
２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−１−（ピリジン−２−イル）−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（１１）、
１−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（１２）、
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−１−（４−フルオロピリジン−２−イル）−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（１３）、
１−（４−クロロピリジン−２−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（１４）、
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−１−（５−（５−フルオロピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イル）−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（１５）、
２−（２，５−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−１−（４−フルオロピリジン−２−イル）−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（１６）、
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）−１−（５−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピリジン−２−イル）プロパン−２−オール（１７）、
１−（５−シクロプロピルピリジン−２−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（１８）、
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）−１−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）プロパン−２−オール（１９）、
１−（６−ブロモピリジン−２−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（２０）、
１−（５−ブロモピリジン−２−イル）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（２１）、
１−（５−ブロモピリジン−２−イル）−２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（２２）、
１−（５−ブロモピリジン−２−イル）−１，１−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（２３）、
１−（４−ブロモピリジン−２−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（２４）、
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−１−（５−メチルピリジン−２−イル）−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（２５）、
２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１−（５−クロロピリジン−２−イル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（２６）、
２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−１−（５−フルオロピリジン−２−イル）−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（２７）、
１−（５−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）−２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（２８）、
１−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロパン−２−オール（２９）、
１−（６’−クロロ−［３，３’−ビピリジン］−６−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（３０）、
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−１−（６’−フルオロ−［３，３’−ビピリジン］−６−イル）−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（３１）、
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−１−（５−（５−メトキシチオフェン−２−イル）ピリジン−２−イル）−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（３２）、
１−（５−（５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−イル）ピリジン−２−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（３３）、
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）−１−（５−（５−（トリフルオロメチル）チオフェン−２−イル）ピリジン−２−イル）プロパン−２−オール（３４）、
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）−１−（６’−（トリフルオロメチル）−［３，３’−ビピリジン］−６−イル）プロパン−２−オール（３５）、
１−（５−（５−ブロモチアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（３６）、
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−１−（５−（２−メトキシピリミジン−５−イル）ピリジン−２−イル）−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（３７）、
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）−１−（５−（チアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）プロパン−２−オール（３８）、
２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）−１−（５−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピリジン−２−イル）プロパン−２−オール（３９）、
２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１−（５−シクロプロピルピリジン−２−イル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（４０）、
２−（（６−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロピル）ピリジン−３−イル）チオ）酢酸メチル（４１）、
（Ｅ）−１−（５−（３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（４２）、
（Ｅ）−３−（６−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロピル）ピリジン−３−イル）プロパ−２−エン−１−オール（４３）、
３−（６−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロピル）ピリジン−３−イル）プロパン−１−オール（４４）、
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）−１−（５−（３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）プロピル）ピリジン−２−イル）プロパン−２−オール（４５）、
（Ｅ）−４−（６−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロピル）ピリジン−３−イル）ブタ−３−エン−２−オール（４６）、
４−（６−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロピル）ピリジン−３−イル）ブタン−２−オール（４７）、
（Ｅ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−１−（５−（３−メトキシプロパ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（４８）、
（Ｚ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−１−（５−（３−メトキシプロパ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（４９）、
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−１−（５−（３−メトキシプロピル）ピリジン−２−イル）−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（５０）、
（Ｅ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（５−（３−エトキシプロパ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（５１）、
（Ｚ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（５−（３−エトキシプロパ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（５２）、
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（５−（３−エトキシプロピル）ピリジン−２−イル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（５３）、
（Ｅ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−１−（５−（３−イソプロポキシプロパ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（５４）、
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−１−（５−（３−イソプロポキシプロピル）ピリジン−２−イル）−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（５５）、
１−（５−（２−クロロピリミジン−５−イル）ピリジン−２−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（５６）、
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）−１−（５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル）プロパン−２−オール（５７）、
２−（５−ブロモピリジン−２−イル）−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−２，２−ジフルオロ−１−（ピリミジン−５−イル）エタノール（５８）、
１−（５−（シクロプロピルメチル）ピリジン−２−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（５９）、
２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１−（５−（シクロプロピルメチル）ピリジン−２−イル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（６０）、
１−（５−アリルピリジン−２−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（６１）、
１−（５−ブロモピリジン−２−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）プロパン−２−オール（６２）、
１−（５−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）プロパン−２−オール（６３）、
１−（５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）プロパン−２−オール（６４）、
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（ピリジン−２−イル）プロパン−２−オール（６５）、
（６−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロピル）ピリジン−３−イル）（４−（トリフルオロメチル）フェニル）メタノン（６６）、
（４−クロロフェニル）（６−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロピル）ピリジン−３−イル）メタノン（６７）、
（６−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロピル）ピリジン−３−イル）（４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル）メタノン（６８）、
（６−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロピル）ピリジン−３−イル）（４−フルオロフェニル）メタノン（６９）、
（３，４−ジフルオロフェニル）（６−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロピル）ピリジン−３−イル）メタノン（７０）、
（４−クロロ−３−フルオロフェニル）（６−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロピル）ピリジン−３−イル）メタノン（７１）、
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−１−（５−（ヒドロキシ（４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）ピリジン−２−イル）−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（７２）、
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）−１−（５−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン−２−イル）プロパン−２−オール（７３）、
１−（５−（（４−クロロフェニル）ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（７４）、
１−（５−ベンジルピリジン−２−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（７５）、
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）−１−（５−（４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）ピリジン−２−イル）プロパン−２−オール（７６）、
１−（５−（４−クロロベンジル）ピリジン−２−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（７７）、
１−（５−（５−ブロモチオフェン−２−イル）ピリジン−２−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（７８）、
４−（（６−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロピル）ピリジン−３−イル）メトキシ）ベンゾニトリル（７９）、
４−（（６−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−３−（２Ｈ−テトラゾール−２−イル）プロピル）ピリジン−３−イル）メトキシ）ベンゾニトリル（８０）、
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−１−（５−モルホリノピリジン−２−イル）−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（８１）、
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−１−（５−（ピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（８２）、
１−（５−ブロモピリジン−２−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（オキサゾール−５−イル）プロパン−２−オール（８３）、
３−（５−ブロモピリジン−２−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−フルオロ−１−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ブタン−２−オール（８４）、
３−（５−ブロモピリジン−２−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−フルオロ−１−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ブタン−２−オール（８５）、
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−１−（ピリジン−２−イル）−３−（チアゾール−５−イル）プロパン−２−オール（８６）、
１−（５−（５−クロロチオフェン−２−イル）ピリジン−２−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（８７）、
４−（（６−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロピル）ピリジン−３−イル）メトキシ）−３−フルオロベンゾニトリル（８８）、
３−（（６−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロピル）ピリジン−３−イル）メトキシ）−２−フルオロベンゾニトリル（８９）、
４−（（（６−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロピル）ピリジン−３−イル）メチル）チオ）−３−フルオロベンゾニトリル（９０）、
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−１−（５−（イソプロポキシメチル）ピリジン−２−イル）−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（９１）、
１−（５−（（ジフルオロメトキシ）メチル）ピリジン−２−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（９２）、
１−（５−クロロ−［２，３’−ビピリジン］−６’−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（９３）、
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）−１−（５−（トリフルオロメチル）−［２，３’−ビピリジン］−６’−イル）プロパン−２−オール（９４）、
６’−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロピル）−［２，３’−ビピリジン］−５−カルボニトリル（９５）、
１−（［３，４’−ビピリジン］−６−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（９６）、
１−（５−（（６−クロロピリジン−３−イル）メチル）ピリジン−２−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（９７）、
６−（（６−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロピル）ピリジン−３−イル）メトキシ）ニコチノニトリル（９８）、
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）−１−（５−（（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）メチル）ピリジン−２−イル）プロパン−２−オール（９９）、
１−（５−（（（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）メチル）ピリジン−２−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（１００）、
１−（５−（ジフルオロ（４−フルオロフェニル）メチル）ピリジン−２−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（１０１）、
１−（５−（ジフルオロ（４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）ピリジン−２−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（１０２）、
４−（（６−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロピル）ピリジン−３−イル）ジフルオロメチル）ベンゾニトリル（１０３）。
【請求項１５】
金属に対する以下の種類の化学相互作用もしくは結合：シグマ結合、共有結合、配位共有結合、イオン結合、π結合、δ結合または逆結合相互作用のうちの１つ以上の形成によって金属酵素に対する親和性を達成する、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１６】
金属に結合する、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１７】
鉄、亜鉛、ヘム鉄、マンガン、マグネシウム、硫化鉄クラスタ、ニッケル、モリブデンまたは銅に結合する、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１８】
チトクロームＰ４５０ファミリー、ヒストン脱アセチル化酵素、マトリックスメタロプロテイナーゼ、ホスホジエステラーゼ、シクロオキシゲナーゼ、炭酸脱水酵素および一酸化窒素合成酵素から選択される酵素クラスを阻害する、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１９】
４−ヒドロキシフェニルピルビン酸ジオキシゲナーゼ、５−リポキシゲナーゼ、アデノシンデアミナーゼ、アルコール脱水素酵素、アミノペプチダーゼＮ、アンギオテンシン変換酵素、アロマターゼ（ＣＹＰ１９）、カルシニューリン、カルバモイルリン酸合成酵素、炭酸脱水酵素ファミリー、カテコール−Ｏ−メチル転移酵素、シクロオキシゲナーゼファミリー、ジヒドロピリミジン脱水素酵素−１、ＤＮＡポリメラーゼ、ファルネシル二リン酸合成酵素、ファルネシル転移酵素、フマル酸還元酵素、ＧＡＢＡアミノ基転移酵素、ＨＩＦ−プロリルヒドロキシラーゼ、ヒストン脱アセチル化酵素ファミリー、ＨＩＶインテグラーゼ、ＨＩＶ−１逆転写酵素、イソロイシンｔＲＮＡリガーゼ、ラノステロールデメチラーゼ（ＣＹＰ５１）、マトリックスメタロプロテアーゼファミリー、メチオニンアミノペプチダーゼ、中性エンドペプチダーゼ、一酸化窒素合成酵素ファミリー、ホスホジエステラーゼＩＩＩ、ホスホジエステラーゼＩＶ、ホスホジエステラーゼＶ、ピルビン酸フェレドキシン酸化還元酵素、腎臓ペプチダーゼ、リボヌクレオシド二リン酸還元酵素、トロンボキサン合成酵素（ＣＹＰ５ａ）、甲状腺ペルオキシダーゼ、チロシナーゼ、ウレアーゼおよびキサンチン酸化酵素から選択される酵素を阻害する、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２０】
１−デオキシ−Ｄ−キシルロース−５−リン酸レダクトイソメラーゼ（ＤＸＲ）、１７−αヒドロキシラーゼ／１７，２０−リアーゼ（ＣＹＰ１７）、アルドステロン合成酵素（ＣＹＰ１１Ｂ２）、アミノペプチダーゼＰ、炭疽菌致死因子、アルギナーゼ、β−ラクタマーゼ、チトクロームP450 2A6、Ｄ−Ａｌａ−Ｄ−Ａｌａリガーゼ、ドーパミン−β−ヒドロキシラーゼ、エンドセリン変換酵素−１、グルタミン酸カルボキシペプチダーゼＩＩ、グルタミニルシクラーゼ、グリオキサラーゼ、ヘムオキシゲナーゼ、HPV/HSV E1ヘリカーゼ、インドールアミン２，３−ジオキシゲナーゼ、ロイコトリエンＡ４加水分解酵素、メチオニンアミノペプチダーゼ２、ペプチド脱ホルミル酵素、ホスホジエステラーゼＶＩＩ、レラキサーゼ、レチノイン酸ヒドロキシラーゼ（ＣＹＰ２６）、ＴＮＦ−α変換酵素（ＴＡＣＥ）、ＵＤＰ−（３−Ｏ−（Ｒ−３−ヒドロキシミリストイル））−Ｎ−アセチルグルコサミン脱アセチル化酵素（ＬｐｘＣ）、血管接着タンパク質−１（ＶＡＰ−１）およびビタミンＤヒドロキシラーゼ（ＣＹＰ２４）から選択される酵素を阻害する、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２１】
金属に結合するものとして特定されている、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２２】
鉄、亜鉛、ヘム鉄、マンガン、マグネシウム、硫化鉄クラスタ、ニッケル、モリブデンまたは銅に結合するものとして特定されている、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２３】
チトクロームＰ４５０ファミリー、ヒストン脱アセチル化酵素、マトリックスメタロプロテイナーゼ、ホスホジエステラーゼ、シクロオキシゲナーゼ、炭酸脱水酵素および一酸化窒素合成酵素から選択される酵素クラスを阻害するものとして特定されている、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２４】
４−ヒドロキシフェニルピルビン酸ジオキシゲナーゼ、５−リポキシゲナーゼ、アデノシンデアミナーゼ、アルコール脱水素酵素、アミノペプチダーゼＮ、アンギオテンシン変換酵素、アロマターゼ（ＣＹＰ１９）、カルシニューリン、カルバモイルリン酸合成酵素、炭酸脱水酵素ファミリー、カテコール−Ｏ−メチル転移酵素、シクロオキシゲナーゼファミリー、ジヒドロピリミジン脱水素酵素−１、ＤＮＡポリメラーゼ、ファルネシル二リン酸合成酵素、ファルネシル転移酵素、フマル酸還元酵素、ＧＡＢＡアミノ基転移酵素、ＨＩＦ−プロリルヒドロキシラーゼ、ヒストン脱アセチル化酵素ファミリー、ＨＩＶインテグラーゼ、ＨＩＶ−１逆転写酵素、イソロイシンｔＲＮＡリガーゼ、ラノステロールデメチラーゼ（ＣＹＰ５１）、マトリックスメタロプロテアーゼファミリー、メチオニンアミノペプチダーゼ、中性エンドペプチダーゼ、一酸化窒素合成酵素ファミリー、ホスホジエステラーゼＩＩＩ、ホスホジエステラーゼＩＶ、ホスホジエステラーゼＶ、ピルビン酸フェレドキシン酸化還元酵素、腎臓ペプチダーゼ、リボヌクレオシド二リン酸還元酵素、トロンボキサン合成酵素（ＣＹＰ５ａ）、甲状腺ペルオキシダーゼ、チロシナーゼ、ウレアーゼおよびキサンチン酸化酵素から選択される酵素を阻害するものとして特定されている、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２５】
ラノステロールデメチラーゼ（ＣＹＰ５１）を阻害する（または阻害することが特定されている）、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２６】
標的生物に対する活性範囲（例えば、カンジダ・アルビカンス、ＭＩＣ＜０．２５μｇ／ｍＬ）を有するものとして特定されている、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２７】
請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物を金属酵素に接触させることを含む、金属酵素活性の阻害方法。
【請求項２８】
前記接触は生体内接触である、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
前記接触は生体外接触である、請求項２７に記載の方法。
【請求項３０】
前記金属酵素は、鉄、亜鉛、ヘム鉄、マンガン、マグネシウム、硫化鉄クラスタ、ニッケル、モリブデンまたは銅である金属原子を含む、請求項２７に記載の方法。
【請求項３１】
前記金属酵素は、チトクロームＰ４５０ファミリー、ヒストン脱アセチル化酵素、マトリックスメタロプロテイナーゼ、ホスホジエステラーゼ、シクロオキシゲナーゼ、炭酸脱水酵素および一酸化窒素合成酵素から選択される酵素クラスのメンバーである、請求項２７に記載の方法。
【請求項３２】
前記金属酵素は、ラノステロールデメチラーゼ（ＣＹＰ５１）である、請求項２７に記載の方法。
【請求項３３】
前記金属酵素は、４−ヒドロキシフェニルピルビン酸ジオキシゲナーゼ、５−リポキシゲナーゼ、アデノシンデアミナーゼ、アルコール脱水素酵素、アミノペプチダーゼＮ、アンギオテンシン変換酵素、アロマターゼ（ＣＹＰ１９）、カルシニューリン、カルバモイルリン酸合成酵素、炭酸脱水酵素ファミリー、カテコール−Ｏ−メチル転移酵素、シクロオキシゲナーゼファミリー、ジヒドロピリミジン脱水素酵素−１、ＤＮＡポリメラーゼ、ファルネシル二リン酸合成酵素、ファルネシル転移酵素、フマル酸還元酵素、ＧＡＢＡアミノ基転移酵素、ＨＩＦ−プロリルヒドロキシラーゼ、ヒストン脱アセチル化酵素ファミリー、ＨＩＶインテグラーゼ、ＨＩＶ−１逆転写酵素、イソロイシンｔＲＮＡリガーゼ、ラノステロールデメチラーゼ（ＣＹＰ５１）、マトリックスメタロプロテアーゼファミリー、メチオニンアミノペプチダーゼ、中性エンドペプチダーゼ、一酸化窒素合成酵素ファミリー、ホスホジエステラーゼＩＩＩ、ホスホジエステラーゼＩＶ、ホスホジエステラーゼＶ、ピルビン酸フェレドキシン酸化還元酵素、腎臓ペプチダーゼ、リボヌクレオシド二リン酸還元酵素、トロンボキサン合成酵素（ＣＹＰ５ａ）、甲状腺ペルオキシダーゼ、チロシナーゼ、ウレアーゼおよびキサンチン酸化酵素である、請求項２７に記載の方法。
【請求項３４】
前記金属酵素は、１−デオキシ−Ｄ−キシルロース−５−リン酸レダクトイソメラーゼ（ＤＸＲ）、１７−αヒドロキシラーゼ／１７，２０−リアーゼ（ＣＹＰ１７）、アルドステロン合成酵素（ＣＹＰ１１Ｂ２）、アミノペプチダーゼＰ、炭疽菌致死因子、アルギナーゼ、β−ラクタマーゼ、チトクロームP450 2A6、Ｄ−Ａｌａ−Ｄ−Ａｌａリガーゼ、ドーパミン−β−ヒドロキシラーゼ、エンドセリン変換酵素−１、グルタミン酸カルボキシペプチダーゼＩＩ、グルタミニルシクラーゼ、グリオキサラーゼ、ヘムオキシゲナーゼ、HPV/HSV E1ヘリカーゼ、インドールアミン２，３−ジオキシゲナーゼ、ロイコトリエンＡ４加水分解酵素、メチオニンアミノペプチダーゼ２、ペプチド脱ホルミル酵素、ホスホジエステラーゼＶＩＩ、レラキサーゼ、レチノイン酸ヒドロキシラーゼ（ＣＹＰ２６）、ＴＮＦ−α変換酵素（ＴＡＣＥ）、ＵＤＰ−（３−Ｏ−（Ｒ−３−ヒドロキシミリストイル））−Ｎ−アセチルグルコサミン脱アセチル化酵素（ＬｐｘＣ）、血管接着タンパク質−１（ＶＡＰ−１）またはビタミンＤヒドロキシラーゼ（ＣＹＰ２４）である、請求項２７に記載の方法。
【請求項３５】
前記化合物を対象に投与することをさらに含む、請求項２７に記載の方法。
【請求項３６】
式Ｉの前記化合物は、標的生物に対する活性範囲（例えば、カンジダ・アルビカンス、ＭＩＣ＜０．２５μｇ／ｍＬ）を有するものとして特定されている、請求項２７に記載の方法。
【請求項３７】
金属酵素活性を調整するのに十分な量および条件下で対象を請求項１に記載の化合物に接触させることを含む、対象における金属酵素活性の調整方法。
【請求項３８】
対象に有効量の請求項１に記載の化合物を投与することを含む、金属酵素に関連する障害もしくは疾患に罹患しているか罹患しやすい対象の治療方法。
【請求項３９】
対象を金属酵素に関連する障害もしくは疾患の治療を必要としているものとして特定し、それを必要としている前記対象が前記疾患に対して治療されるように、前記対象に有効量の請求項１に記載の化合物を投与することを含む、金属酵素に関連する障害もしくは疾患に罹患しているか罹患しやすい対象の治療方法。
【請求項４０】
対象を金属酵素媒介性障害もしくは疾患の治療を必要としているものとして特定し、それを必要としている前記対象における金属酵素活性が調整される（例えば、下方制御される、阻害される）ように、前記対象に有効量の請求項１に記載の化合物を投与することを含む、金属酵素媒介性障害もしくは疾患に罹患しているか罹患しやすい対象の治療方法。
【請求項４１】
前記疾患もしくは障害は、４−ヒドロキシフェニルピルビン酸ジオキシゲナーゼ、５−リポキシゲナーゼ、アデノシンデアミナーゼ、アルコール脱水素酵素、アミノペプチダーゼＮ、アンギオテンシン変換酵素、アロマターゼ（ＣＹＰ１９）、カルシニューリン、カルバモイルリン酸合成酵素、炭酸脱水酵素ファミリー、カテコール−Ｏ−メチル転移酵素、シクロオキシゲナーゼファミリー、ジヒドロピリミジン脱水素酵素−１、ＤＮＡポリメラーゼ、ファルネシル二リン酸合成酵素、ファルネシル転移酵素、フマル酸還元酵素、ＧＡＢＡアミノ基転移酵素、ＨＩＦ−プロリルヒドロキシラーゼ、ヒストン脱アセチル化酵素ファミリー、ＨＩＶインテグラーゼ、ＨＩＶ−１逆転写酵素、イソロイシンｔＲＮＡリガーゼ、ラノステロールデメチラーゼ（ＣＹＰ５１）、マトリックスメタロプロテアーゼファミリー、メチオニンアミノペプチダーゼ、中性エンドペプチダーゼ、一酸化窒素合成酵素ファミリー、ホスホジエステラーゼＩＩＩ、ホスホジエステラーゼＩＶ、ホスホジエステラーゼＶ、ピルビン酸フェレドキシン酸化還元酵素、腎臓ペプチダーゼ、リボヌクレオシド二リン酸還元酵素、トロンボキサン合成酵素（ＣＹＰ５ａ）、甲状腺ペルオキシダーゼ、チロシナーゼ、ウレアーゼまたはキサンチン酸化酵素のいずれかによって媒介される、請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
前記疾患もしくは障害は、１−デオキシ−Ｄ−キシルロース−５−リン酸レダクトイソメラーゼ（ＤＸＲ）、１７−αヒドロキシラーゼ／１７，２０−リアーゼ（ＣＹＰ１７）、アルドステロン合成酵素（ＣＹＰ１１Ｂ２）、アミノペプチダーゼＰ、炭疽菌致死因子、アルギナーゼ、β−ラクタマーゼ、チトクロームP450 2A6、Ｄ−Ａｌａ−Ｄ−Ａｌａリガーゼ、ドーパミン−β−ヒドロキシラーゼ、エンドセリン変換酵素−１、グルタミン酸カルボキシペプチダーゼＩＩ、グルタミニルシクラーゼ、グリオキサラーゼ、ヘムオキシゲナーゼ、HPV/HSV E1ヘリカーゼ、インドールアミン２，３−ジオキシゲナーゼ、ロイコトリエンＡ４加水分解酵素、メチオニンアミノペプチダーゼ２、ペプチド脱ホルミル酵素、ホスホジエステラーゼＶＩＩ、レラキサーゼ、レチノイン酸ヒドロキシラーゼ（ＣＹＰ２６）、ＴＮＦ−α変換酵素（ＴＡＣＥ）、ＵＤＰ−（３−Ｏ−（Ｒ−３−ヒドロキシミリストイル））−Ｎ−アセチルグルコサミン脱アセチル化酵素（ＬｐｘＣ）、血管接着タンパク質−１（ＶＡＰ−１）またはビタミンＤヒドロキシラーゼ（ＣＹＰ２４）のいずれかによって媒介される、請求項４０に記載の方法。
【請求項４３】
前記疾患もしくは障害は、癌、心血管疾患、内分泌疾患、炎症性疾患、感染症、婦人科疾患、代謝性疾患、眼科疾患、中枢神経系（ＣＮＳ）疾患、泌尿器疾患または胃腸疾患である、請求項４０に記載の方法。
【請求項４４】
前記疾患もしくは障害は、全身性真菌感染症または爪真菌症である、請求項４０に記載の方法。
【請求項４５】
請求項１に記載の化合物および薬学的に許容される担体を含む組成物。
【請求項４６】
さらなる治療薬をさらに含む、請求項４５に記載の組成物。
【請求項４７】
抗癌薬、抗真菌薬、心血管作動薬、抗炎症薬、化学療法薬、抗血管新生薬、細胞毒性薬、抗細胞増殖薬、代謝性疾患薬、眼科疾患薬、中枢神経系（ＣＮＳ）疾患薬、泌尿器疾患薬または胃腸疾患薬であるさらなる治療薬をさらに含む、請求項４５に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
生体は、特異的に金属を取り込み、それらを細胞内貯蔵部位に輸送し、最終的にそれらを使用部位に輸送する厳重に規制されたプロセスを発達させた。生体系での亜鉛および鉄などの金属の最も重要な機能の１つは、金属酵素の活性を可能にすることである。金属酵素は、金属イオンを酵素活性部位に取り込み、触媒プロセスの一部として金属を利用する酵素である。特性が明らかな全ての酵素の１／３以上は金属酵素である。
【０００２】
金属酵素の機能は、酵素の活性部位に金属イオンが存在するか否かに大きく依存している。活性部位の金属イオンに結合して不活性化させる物質によって酵素の活性が著しく減少することは十分に認識されている。体の自然機能は、酵素活性が望まれていない期間に特定の金属酵素の活性を減少させるためにこの同じ戦略を用いている。例えば、タンパク質ＴＩＭＰ（メタロプロテアーゼ組織阻害物質）は、様々なマトリックスメタロプロテアーゼ酵素の活性部位の亜鉛イオンに結合し、それにより、酵素活性を停止させる。製薬業界は、治療薬の設計に同じ戦略を使用している。例えば、アゾール系抗真菌薬であるフルコナゾールおよびボリコナゾールは、標的酵素ラノステロールデメチラーゼの活性部位に存在するヘム鉄に結合し、それにより酵素を不活性化させる１−（１，２，４−トリアゾール）基を含む。別の例としては、最も多く公開されているマトリックスメタロプロテイナーゼおよびヒストン脱アセチル化酵素阻害剤の中に組み込まれた亜鉛結合ヒドロキサム酸基が挙げられる。別の例は、最も多く公開されているアンジオテンシン変換酵素阻害剤の中に組み込まれた亜鉛結合カルボン酸基である。
【０００３】
臨床的に安全かつ有効な金属酵素阻害剤の設計では、特定の標的および臨床適応に最適な金属結合基の使用が必須である。弱く結合する金属結合基を利用すると、効力が最適以下になることがある。他方、非常に強固に結合する金属結合基を利用すると、関連する金属酵素に対する標的酵素の選択性が最適以下になることがある。最適な選択性の欠如は、これらの標的外の金属酵素の予期せぬ阻害による臨床毒性の原因になり得る。そのような臨床毒性の１つの例は、フルコナゾールおよびボリコナゾールなどの現在入手可能なアゾール系抗真菌薬による、チトクロームP450 2C9（ＣＹＰ２Ｃ９）、ＣＹＰ２Ｃ１９およびＣＹＰ３Ａ４などのヒトの薬物代謝酵素の予期せぬ阻害である。この標的外の阻害は主に、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１９およびＣＹＰ３Ａ４の活性部位において、現在利用されている１−（１，２，４−トリアゾール）が無差別に鉄に結合することによって生じると考えられている。この別の例は、マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤の多くの臨床試験で観察されている関節痛である。この毒性は、標的外の活性部位においてヒドロキサム酸基が無差別に亜鉛に結合することによる標的外の金属酵素の阻害に関連していると考えられている。
【０００４】
従って、効力と選択性とのより良好なバランスを達成することができる金属結合基の探求は、なお重要な目標であり、疾患、障害およびその症状の治療および予防において、現在満たされていない必要性に対処するための治療薬および方法の実現において重要である。
【０００５】
殺真菌剤は、農業関連の真菌類によって引き起こされる損傷から植物を守り、かつ治癒するように作用する、天然もしくは合成由来の化合物である。一般に、全てに状況に有用な単一の殺真菌剤はない。そこで、より良い性能を有し得、使用が容易であり、かつ低コストの殺真菌剤を製造するために研究がつづけられている。
【０００６】
本開示は、以下に示す式Ｉの化合物およびその誘導体ならびに殺真菌剤としてのそれらの使用に関する。本開示の化合物は、子嚢菌類、担子菌類、不完全菌類および卵菌類からの保護を提供してもよい。
【発明の概要】
【０００７】
本発明は、化合物（例えば、本明細書に詳述されている化合物のいずれか）、金属酵素活性の調節方法ならびに疾患、障害またはその症状の治療方法に関する。本方法は、本明細書中の化合物を含むことができる。
【０００８】
病原体により罹患するリスクのある植物における病原体誘発性疾患の制御方法であって、植物のうちの１種およびその植物に隣接する領域を、式Ｉ：
【化１】
2014517044.tif 000002
の組成物またはその塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグ
（式中、
ＭＢＧは、任意に置換されたテトラゾリル、任意に置換されたトリアゾリル、任意に置換されたオキサゾリル、任意に置換されたピリミジニル、任意に置換されたチアゾリルまたは任意に置換されたピラゾリルであり、
Ｒ１は、Ｈ、ハロ、アルキルまたはハロアルキルであり、
Ｒ２は、Ｈ、ハロ、アルキルまたはハロアルキルであり、
Ｒ３は独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヒドロキシアルキル、シアノ、ハロアルキル、ハロ、−Ｃ（Ｏ）アリール、−ＣＨ（ＯＨ）（アリール）、−ＣＨ２（アリール）、−ＣＨ２（ヘテロアリール）、−ＣＦ２（アリール）、−ＣＦ２（ヘテロアリール）、−ＣＨ２Ｏ（アリール）、−ＣＨ２Ｏ（ヘテロアリール）、−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）ｘ（アリール）および環式アミノであり、ここで、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）アリール、−ＣＨ（ＯＨ）（アリール）、−ＣＨ２（アリール）、−ＣＨ２（ヘテロアリール）、−ＣＦ２（アリール）、ＣＦ２（ヘテロアリール）、−ＣＨ２Ｏ（アリール）、−ＣＨ２Ｏ（ヘテロアリール）、−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）ｘ（アリール）および環式アミノはそれぞれ、１、２または３個の独立したＲ７で任意に置換されていてもよく、
Ｒ４は、アリール、ヘテロアリール、アルキルまたはシクロアルキルであり、それぞれが０、１、２または３個の独立したＲ８で任意に置換されており、
Ｒ５は独立して、Ｈ、ハロ、アルキル、アルコキシ、シアノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロチオアルキル、チオアルキル、ＳＦ３、ＳＦ６、ＳＣＮ、ＳＯ２Ｒ１１、シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキルであり、
Ｒ６は独立して、Ｈ、ハロ、アルキル、アルコキシ、シアノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロチオアルキル、チオアルキル、ＳＦ３、ＳＦ６、ＳＣＮ、ＳＯ２Ｒ１１、シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキルであり、
各Ｒ７は独立して、シアノ、シクロアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ハロ、ハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキルであり、
各Ｒ８は独立して、シアノ、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロまたはハロアルコキシであり、
Ｒ９は、Ｈ、ハロまたはハロアルキルであり、
Ｒ１０は、Ｈ、アルキル、−Ｓｉ（Ｒ１２）３、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−ＣＨ２−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、またはアミノで任意に置換された−Ｃ（Ｏ）アルキルであり、
Ｒ１１は独立して、アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールであり、
Ｒ１２は独立して、アルキルまたはアリールであり、
ｘは独立して、０、１または２である）
と接触させることを含む方法。
【０００９】
一態様は、式Ｉ：
【化２】
2014517044.tif 000003
の化合物またはその塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグであり、
式中、
ＭＢＧは、任意に置換されたテトラゾリル、任意に置換されたトリアゾリル、任意に置換されたオキサゾリル、任意に置換されたピリミジニル、任意に置換されたチアゾリルまたは任意に置換されたピラゾリルであり、
Ｒ１はハロであり、
Ｒ２はハロであり、
Ｒ３は独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、ヘテロアリール、シアノ、ハロアルキル、ハロであり、それらのそれぞれが１、２または３個の独立したＲ７で任意に置換されていてもよく、
Ｒ４は、０、１、２または３個の独立したＲ８で任意に置換されたアリールであり、
Ｒ５は独立して、Ｈ、ハロ、アルキル、アルコキシ、シアノ、ハロアルキル、ハロアルコキシであり、
Ｒ６は独立して、Ｈ、アルキル、アルコキシ、シアノ、ハロアルキル、ハロアルコキシであり、
各Ｒ７は独立して、シアノ、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキルであり、
各Ｒ８は独立して、シアノ、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロまたはハロアルコキシであり、
Ｒ９は、Ｈ、ハロまたはハロアルキルである。
【００１０】
他の様態では、本化合物は、本明細書中の式のいずれの化合物であり、
式中、ＭＢＧは、テトラゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、ピリミジニル、チアゾリルまたはピラゾリルであり、それぞれが１、２または３個の独立したＲ７で任意に置換されており、
式中、ＭＢＧは、１Ｈ−テトラゾール−１−イル、１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル、ピリミジン−５−イル、１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１Ｈ−ピラゾール−４−イル、２Ｈ−テトラゾール−２−イル、オキサゾール−５−イルまたはチアゾール−５−イルであり、それぞれが１、２または３個の独立したＲ７で任意に置換されており、
式中、ＭＢＧは、１Ｈ−テトラゾール−１−イルまたは２Ｈ−テトラゾール−２−イルであり、
式中、ＭＢＧは、１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１Ｈ−ピラゾール−３−イルまたは１Ｈ−ピラゾール−４−イルであり、
式中、Ｒ１は、フルオロであり、
式中、Ｒ２は、フルオロであり、
式中、Ｒ１およびＲ２は、フルオロであり、
式中、Ｒ４は、０、１、２または３個の独立したＲ８で任意に置換されたフェニルであり、
式中、Ｒ４は、０、１、２または３個の独立したハロで任意に置換されたフェニルであり、
式中、Ｒ４は、０、１、２または３個の独立したフルオロで任意に置換されたフェニルであり、
式中、Ｒ４は、２，４−ジフルオロフェニルであり、
式中、Ｒ５は、ハロであり、
式中、Ｒ３は、１、２または３個の独立したＲ７で任意に置換されたヘテロアリールであり、
式中、Ｒ３は、ピリジル、ピリミジニル、チエニルまたはトリアゾリルであり、それぞれが１、２または３個の独立したＲ７で任意に置換されており、
式中、Ｒ３は、３−ピリジル、４−ピリミジニル、２−チエニルまたは２Ｈ−１，２，３−トリアゾリルであり、それぞれが１、２または３個の独立したＲ７で任意に置換されており、
式中、Ｒ３は、１、２または３個の独立したＲ７で任意に置換されたシクロアルキルであり、
式中、Ｒ３は、１、２または３個の独立したＲ７で置換されたアルキルであり、
式中、Ｒ３は、１、２または３個の独立したＲ７で置換されたアルケニルであり、
式中、Ｒ３は、１、２または３個の独立したＲ７で置換されたアルケニルであり、
式中、Ｒ３は、１、２または３個の独立したＲ７で任意に置換された−Ｃ（Ｏ）アリールであり、
式中、Ｒ３は、ハロアルキルで置換されたアルキルであり、
式中、
Ｒ１は、フルオロであり、
Ｒ２は、フルオロであり、
Ｒ４は、２，４−ジフルオロフェニルであり、かつ
Ｒ３は、１、２または３個の独立したＲ７で任意に置換されたシクロアルキルであり、
式中、
Ｒ１は、フルオロであり、
Ｒ２は、フルオロであり、
Ｒ４は、２，４−ジフルオロフェニルであり、かつ
Ｒ３は、１、２または３個の独立したＲ７で置換されたアルキルであり、
式中、
Ｒ１は、フルオロであり、
Ｒ２は、フルオロであり、
Ｒ４は、２，４−ジフルオロフェニルであり、かつ
Ｒ３は、ピリジル、ピリミジニル、チエニルまたはトリアゾリルであり、それぞれが１、２または３個の独立したＲ７で任意に置換されており、
式中、
Ｒ１は、フルオロであり、
Ｒ２は、フルオロであり、
Ｒ４は、２，４−ジフルオロフェニルであり、かつ
Ｒ３は、１、２または３個の独立したＲ７で任意に置換された−Ｃ（Ｏ）アリールであり、
式中、
Ｒ１は、フルオロであり、
Ｒ２は、フルオロであり、
Ｒ４は、２，４−ジフルオロフェニルであり、かつ
Ｒ３は、１、２または３個の独立したＲ７で置換されたアルケニルであるか、あるいは
式中、Ｒ３はハロである。
【００１１】
本明細書中の化合物は、金属に対する以下の種類の化学相互作用もしくは結合：シグマ結合、共有結合、配位共有結合、イオン結合、π結合、δ結合または逆結合相互作用のうちの１つ以上の形成によって、金属酵素に対する親和性を少なくとも部分的に達成するものとして特定されている化合物を含む。本化合物は、ファンデルワールス相互作用、πカチオン相互作用、πアニオン相互作用、双極子相互作用、イオン双極子相互作用などのより弱い金属との相互作用によって親和性を達成することもできる。一態様では、本化合物は、１−テトラゾリル部分を介した金属との結合相互作用を有するものとして特定されており、別の態様では、本化合物は、１−テトラゾリル部分のＮ２を介した金属との結合相互作用を有するものとして特定されており、別の態様では、本化合物は、１−テトラゾリル部分のＮ３を介した金属との結合相互作用を有するものとして特定されており、別の態様では、本化合物は、１−テトラゾリル部分のＮ４を介した金属との結合相互作用を有するものとして特定されている。
【００１２】
例えば、"Principles of Bioinorganic Chemistry" by Lippard and Berg, University Science Books, (1994)、"Mechanisms of Inorganic Reactions" by Basolo and Pearson, John Wiley & Sons Inc; 2nd edition (September 1967)、"Biological Inorganic Chemistry" by Ivano Bertini, Harry Gray, Ed Stiefel, Joan Valentine, University Science Books (2007)、Xue et al. "Nature Chemical Biology", vol. 4, no. 2, 107-109 (2008)などの参考文献に例示されているような金属と配位子との結合相互作用を評価する方法が当該技術分野で知られている。
【００１３】
場合によっては、本発明の化合物は、以下の式Ｉの化合物（およびその薬学的および農業的に許容される塩、溶媒和物または水和物）から選択される：
１−（５−ブロモピリジン−２−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（１）、
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−１−（ピリジン−２−イル）−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（２）、
（Ｅ）−３−（６−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロピル）ピリジン−３−イル）アクリロニトリル（３）、
（Ｅ）−３−（６−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロピル）ピリジン−３−イル）アクリル酸エチル（４）、
３−（６−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロピル）ピリジン−３−イル）プロパン酸エチル（５）、
（Ｅ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）−１−（５−（３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）プロパ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）プロパン−２−オール（６）、
（Ｅ）−４−（６−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロピル）ピリジン−３−イル）ブタ−３−エン−２−オン（７）、
４−（６−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロピル）ピリジン−３−イル）ブタン−２−オン（８）、
１−（５−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（９）、
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−１−（５−フルオロピリジン−２−イル）−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（１０）、
２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−１−（ピリジン−２−イル）−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（１１）、
１−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（１２）、
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−１−（４−フルオロピリジン−２−イル）−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（１３）、
１−（４−クロロピリジン−２−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（１４）、
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−１−（５−（５−フルオロピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イル）−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（１５）、
２−（２，５−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−１−（４−フルオロピリジン−２−イル）−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（１６）、
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）−１−（５−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピリジン−２−イル）プロパン−２−オール（１７）、
１−（５−シクロプロピルピリジン−２−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（１８）、
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）−１−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）プロパン−２−オール（１９）、
１−（６−ブロモピリジン−２−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（２０）、
１−（５−ブロモピリジン−２−イル）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（２１）、
１−（５−ブロモピリジン−２−イル）−２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（２２）、
１−（５−ブロモピリジン−２−イル）−１，１−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（２３）、
１−（４−ブロモピリジン−２−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（２４）、
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−１−（５−メチルピリジン−２−イル）−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（２５）、
２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１−（５−クロロピリジン−２−イル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（２６）、
２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−１−（５−フルオロピリジン−２−イル）−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（２７）、
１−（５−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）−２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（２８）、
１−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロパン−２−オール（２９）、
１−（６’−クロロ−［３，３’−ビピリジン］−６−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（３０）、
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−１−（６’−フルオロ−［３，３’−ビピリジン］−６−イル）−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（３１）、
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−１−（５−（５−メトキシチオフェン−２−イル）ピリジン−２−イル）−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（３２）、
１−（５−（５−（ジフルオロメチル）チオフェン−２−イル）ピリジン−２−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（３３）、
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）−１−（５−（５−（トリフルオロメチル）チオフェン−２−イル）ピリジン−２−イル）プロパン−２−オール（３４）、
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）−１−（６’−（トリフルオロメチル）−［３，３’−ビピリジン］−６−イル）プロパン−２−オール（３５）、
１−（５−（５−ブロモチアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（３６）、
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−１−（５−（２−メトキシピリミジン−５−イル）ピリジン−２−イル）−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（３７）、
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）−１−（５−（チアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）プロパン−２−オール（３８）、
２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）−１−（５−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピリジン−２−イル）プロパン−２−オール（３９）、
２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１−（５−シクロプロピルピリジン−２−イル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（４０）、
２−（（６−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロピル）ピリジン−３−イル）チオ）酢酸メチル（４１）、
（Ｅ）−１−（５−（３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（４２）、
（Ｅ）−３−（６−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロピル）ピリジン−３−イル）プロパ−２−エン−１−オール（４３）、
３−（６−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロピル）ピリジン−３−イル）プロパン−１−オール（４４）、
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）−１−（５−（３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）プロピル）ピリジン−２−イル）プロパン−２−オール（４５）、
（Ｅ）−４−（６−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロピル）ピリジン−３−イル）ブタ−３−エン−２−オール（４６）、
４−（６−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロピル）ピリジン−３−イル）ブタン−２−オール（４７）、
（Ｅ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−１−（５−（３−メトキシプロパ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（４８）、
（Ｚ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−１−（５−（３−メトキシプロパ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（４９）、
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−１−（５−（３−メトキシプロピル）ピリジン−２−イル）−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（５０）、
（Ｅ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（５−（３−エトキシプロパ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（５１）、
（Ｚ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（５−（３−エトキシプロパ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（５２）、
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（５−（３−エトキシプロピル）ピリジン−２−イル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（５３）、
（Ｅ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−１−（５−（３−イソプロポキシプロパ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（５４）、
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−１−（５−（３−イソプロポキシプロピル）ピリジン−２−イル）−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（５５）、
１−（５−（２−クロロピリミジン−５−イル）ピリジン−２−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（５６）、
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）−１−（５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル）プロパン−２−オール（５７）、
２−（５−ブロモピリジン−２−イル）−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−２，２−ジフルオロ−１−（ピリミジン−５−イル）エタノール（５８）、
１−（５−（シクロプロピルメチル）ピリジン−２−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（５９）、
２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１−（５−（シクロプロピルメチル）ピリジン−２−イル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（６０）、
１−（５−アリルピリジン−２−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（６１）、
１−（５−ブロモピリジン−２−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）プロパン−２−オール（６２）、
１−（５−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）プロパン−２−オール（６３）、
１−（５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）プロパン−２−オール（６４）、
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（ピリジン−２−イル）プロパン−２−オール（６５）、
（６−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロピル）ピリジン−３−イル）（４−（トリフルオロメチル）フェニル）メタノン（６６）、
（４−クロロフェニル）（６−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロピル）ピリジン−３−イル）メタノン（６７）、
（６−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロピル）ピリジン−３−イル）（４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル）メタノン（６８）、
（６−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロピル）ピリジン−３−イル）（４−フルオロフェニル）メタノン（６９）、
（３，４−ジフルオロフェニル）（６−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロピル）ピリジン−３−イル）メタノン（７０）、
（４−クロロ−３−フルオロフェニル）（６−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロピル）ピリジン−３−イル）メタノン（７１）、
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−１−（５−（ヒドロキシ（４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）ピリジン−２−イル）−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（７２）、
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）−１−（５−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン−２−イル）プロパン−２−オール（７３）、
１−（５−（（４−クロロフェニル）ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（７４）、
１−（５−ベンジルピリジン−２−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（７５）、
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）−１−（５−（４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）ピリジン−２−イル）プロパン−２−オール（７６）、
１−（５−（４−クロロベンジル）ピリジン−２−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（７７）、
１−（５−（５−ブロモチオフェン−２−イル）ピリジン−２−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（７８）、
４−（（６−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロピル）ピリジン−３−イル）メトキシ）ベンゾニトリル（７９）、
４−（（６−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−３−（２Ｈ−テトラゾール−２−イル）プロピル）ピリジン−３−イル）メトキシ）ベンゾニトリル（８０）、
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−１−（５−モルホリノピリジン−２−イル）−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（８１）、
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−１−（５−（ピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（８２）、
１−（５−ブロモピリジン−２−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（オキサゾール−５−イル）プロパン−２−オール（８３）、
３−（５−ブロモピリジン−２−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−フルオロ−１−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ブタン−２−オール（８４）、
３−（５−ブロモピリジン−２−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−フルオロ−１−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ブタン−２−オール（８５）、
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−１−（ピリジン−２−イル）−３−（チアゾール−５−イル）プロパン−２−オール（８６）、
１−（５−（５−クロロチオフェン−２−イル）ピリジン−２−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（８７）、
４−（（６−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロピル）ピリジン−３−イル）メトキシ）−３−フルオロベンゾニトリル（８８）、
３−（（６−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロピル）ピリジン−３−イル）メトキシ）−２−フルオロベンゾニトリル（８９）、
４−（（（６−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロピル）ピリジン−３−イル）メチル）チオ）−３−フルオロベンゾニトリル（９０）、
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−１−（５−（イソプロポキシメチル）ピリジン−２−イル）−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（９１）、
１−（５−（（ジフルオロメトキシ）メチル）ピリジン−２−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（９２）、
１−（５−クロロ−［２，３’−ビピリジン］−６’−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（９３）、
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）−１−（５−（トリフルオロメチル）−［２，３’−ビピリジン］−６’−イル）プロパン−２−オール（９４）、
６’−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロピル）−［２，３’−ビピリジン］−５−カルボニトリル（９５）、
１−（［３，４’−ビピリジン］−６−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（９６）、
１−（５−（（６−クロロピリジン−３−イル）メチル）ピリジン−２−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（９７）、
６−（（６−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロピル）ピリジン−３−イル）メトキシ）ニコチノニトリル（９８）、
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）−１−（５−（（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）メチル）ピリジン−２−イル）プロパン−２−オール（９９）、
１−（５−（（（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）メチル）ピリジン−２−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（１００）、
１−（５−（ジフルオロ（４−フルオロフェニル）メチル）ピリジン−２−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（１０１）、
１−（５−（ジフルオロ（４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）ピリジン−２−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（１０２）、
４−（（６−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロピル）ピリジン−３−イル）ジフルオロメチル）ベンゾニトリル（１０３）。
【００１４】
別の態様では、本発明は、式Ｉの化合物および農業的に許容される担体を含む農業用組成物を提供する。
【００１５】
他の様態では、本発明は、ラノステロールデメチラーゼ（ＣＹＰ５１）を阻害する（または阻害することが特定されている）本明細書中の式のいずれかの化合物を提供する。
【００１６】
他の様態では、本発明は、標的生物に対する活性範囲（例えば、カンジダ症原因菌カンジダ・アルビカンス(C. albicans)の最小阻止濃度（ＭＩＣ）＜０．２５μｇ／ｍＬ）、コムギ葉枯病菌セプトリア・トリチシ(S. tritici)の最小阻止濃度（ＭＩＣ）＜０．５μｇ／ｍＬ、例えば、コムギ赤さび病菌プクキニア・トリチシナ(P. triticina)の最小阻止濃度（ＭＩＣ）＜０．５μｇ／ｍＬ）を有するものとして特定されている本明細書中の式のいずれかの化合物を提供する。
【００１７】
別の態様では、本発明は、本明細書中の式のいずれか（例えば、式Ｉ）の化合物と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物を提供する。
【００１８】
他の様態では、本発明は、金属酵素活性を調整するのに十分な量および条件下で、対象を本明細書中の式のいずれか（例えば、式Ｉ）の化合物に接触させることを含む、対象における金属酵素活性の調整方法を提供する。
【００１９】
一態様では、本発明は、有効量の本明細書中の式のいずれか（例えば、式Ｉ）の化合物またはその医薬組成物を対象に投与することを含む、金属酵素に関連する障害もしくは疾患に罹患しているか罹患しやすい対象の治療方法を提供する。
【００２０】
別の態様では、本発明は、対象を金属酵素に関連する障害もしくは疾患の治療を必要としているものとして特定し、それを必要としている前記対象が前記疾患に対して治療されるように、前記対象に有効量の本明細書中の式のいずれか（例えば、式Ｉ）の化合物またはその医薬組成物を投与することを含む、金属酵素に関連する障害もしくは疾患に罹患しているか罹患しやすい対象の治療方法を提供する。
【００２１】
別の態様では、本発明は、対象を金属酵素媒介性障害もしくは疾患の治療を必要としているものとして特定し、それを必要としている前記対象における金属酵素活性が調節される（例えば、下方制御される、阻害される）ように、前記対象に有効量の本明細書中の式のいずれか（例えば、式Ｉ）の化合物またはその医薬組成物を投与することを含む、金属酵素媒介性障害もしくは疾患に罹患しているか罹患しやすい対象の治療方法を提供する。
【００２２】
本明細書中の方法は、疾患もしくは障害が、４−ヒドロキシフェニルピルビン酸ジオキシゲナーゼ、５−リポキシゲナーゼ、アデノシンデアミナーゼ、アルコール脱水素酵素、アミノペプチダーゼＮ、アンギオテンシン変換酵素、アロマターゼ（ＣＹＰ１９）、カルシニューリン、カルバモイルリン酸合成酵素、炭酸脱水酵素ファミリー、カテコール−Ｏ−メチル転移酵素、シクロオキシゲナーゼファミリー、ジヒドロピリミジン脱水素酵素−１、ＤＮＡポリメラーゼ、ファルネシル二リン酸合成酵素、ファルネシル転移酵素、フマル酸還元酵素、ＧＡＢＡアミノ基転移酵素、ＨＩＦ−プロリルヒドロキシラーゼ、ヒストン脱アセチル化酵素ファミリー、ＨＩＶインテグラーゼ、ＨＩＶ−１逆転写酵素、イソロイシンｔＲＮＡリガーゼ、ラノステロールデメチラーゼ（ＣＹＰ５１）、マトリックスメタロプロテアーゼファミリー、メチオニンアミノペプチダーゼ、中性エンドペプチダーゼ、一酸化窒素合成酵素ファミリー、ホスホジエステラーゼＩＩＩ、ホスホジエステラーゼＩＶ、ホスホジエステラーゼＶ、ピルビン酸フェレドキシン酸化還元酵素、腎臓ペプチダーゼ、リボヌクレオシド二リン酸還元酵素、トロンボキサン合成酵素（ＣＹＰ５ａ）、甲状腺ペルオキシダーゼ、チロシナーゼ、ウレアーゼまたはキサンチン酸化酵素のいずれかによって媒介される方法を含む。
【００２３】
本明細書中の方法は、疾患もしくは障害が、１−デオキシ−Ｄ−キシルロース−５−リン酸レダクトイソメラーゼ（ＤＸＲ）、１７−αヒドロキシラーゼ（ＣＹＰ１７）、アルドステロン合成酵素（ＣＹＰ１１Ｂ２）、アミノペプチダーゼＰ、炭疽菌致死因子、アルギナーゼ、β−ラクタマーゼ、チトクロームP450 2A6、Ｄ−Ａｌａ−Ｄ−Ａｌａリガーゼ、ドーパミン−β−ヒドロキシラーゼ、エンドセリン変換酵素−１、グルタミン酸カルボキシペプチダーゼＩＩ、グルタミニルシクラーゼ、グリオキサラーゼ、ヘムオキシゲナーゼ、HPV/HSV E1ヘリカーゼ、インドールアミン２，３−ジオキシゲナーゼ、ロイコトリエンＡ４加水分解酵素、メチオニンアミノペプチダーゼ２、ペプチド脱ホルミル酵素、ホスホジエステラーゼＶＩＩ、レラキサーゼ、レチノイン酸ヒドロキシラーゼ（ＣＹＰ２６）、ＴＮＦ−α変換酵素（ＴＡＣＥ）、ＵＤＰ−（３−Ｏ−（Ｒ−３−ヒドロキシミリストイル））−Ｎ−アセチルグルコサミン脱アセチル化酵素（ＬｐｘＣ）、血管接着タンパク質−１（ＶＡＰ−１）またはビタミンＤヒドロキシラーゼ（ＣＹＰ２４）のいずれかによって媒介される方法を含む。
【００２４】
本明細書中の方法は、疾患もしくは障害が、癌、心血管疾患、炎症性疾患、感染症、代謝性疾患、眼科疾患、中枢神経系（ＣＮＳ）疾患、泌尿器疾患または胃腸疾患である方法を含む。
【００２５】
本明細書中の方法は、疾患もしくは障害が、前立腺癌、乳癌、炎症性腸疾患、乾癬、全身性真菌感染症、皮膚組織真菌感染症、粘膜真菌感染症または爪真菌症である方法を含む。
【００２６】
本明細書に詳述されている方法は、対象が特に定められた治療を必要としているものとして特定する方法を含む。そのような治療を必要としている対象を特定することは、対象または医療の専門家の判断であってもよく、主観的（例えば、所見）または客観的（例えば、試験または診断法によって測定可能）であってもよい。
【００２７】
本発明の別の態様は、本明細書中の式（例えば、式Ｉ）の化合物と、農学的に許容される担体とを含む組成物である。
【００２８】
本発明の別の態様は、本明細書中の化合物を植物に接触させることを含む、植物の中または表面における金属酵素媒介性疾患もしくは障害の治療または予防方法である。
【００２９】
本発明の別の態様は、本明細書中の化合物を植物に接触させることを含む、植物の中または表面における金属酵素活性の阻害方法である。
【発明を実施するための形態】
【００３０】
定義
本発明をより容易に理解できるように、便宜上ここで特定の用語を最初に定義する。
【００３１】
本明細書に使用されている、疾患を「治療すること」という用語は、疾患および／または疾患を引き起こし得る状態を予防、寛解、緩和および／または管理することを包含する。「治療すること」および「治療」という用語は、疾患および／またはその付随する症状を緩和または寛解させる方法を指す。本発明によれば、「治療すること」は、例えば、疾患の悪影響を防止、遮断、阻害、減弱、防御、調節、対抗し、かつそれらの発生を減少させることを含む。
【００３２】
本明細書に使用されている「阻害すること」は、進行を防止、減少および停止させることを包含する。なお、「酵素阻害」（例えば、金属酵素阻害）は区別され、「酵素阻害」については以下に説明する。
【００３３】
「調節する」という用語は、本発明の化合物への曝露に応答する酵素活性の増加または減少を指す。
【００３４】
「単離された」「精製された」または「生物学的に純粋な」という用語は、その天然状態で存在するような通常付随する成分を実質的または本質的に含有しない物質を指す。純度および均質性は典型的に、ポリアクリルアミドゲル電気泳動または高速液体クロマトグラフィーなどの分析化学技術を用いて測定される。特に、いくつかの実施形態では、本化合物は、少なくとも８５％、より好ましくは少なくとも９０％、より好ましくは少なくとも９５％純粋であり、最も好ましくは少なくとも９９％純粋である。
【００３５】
「投与」または「投与すること」という用語は、それらの目的の機能を果たすために１種以上の本化合物を対象に導入する経路を含む。使用することができる投与経路の例としては、注射（皮下、静脈内、非経口、腹膜内、クモ膜下腔内）、局所、経口、吸入、直腸および経皮が挙げられる。
【００３６】
「有効量」という用語は、投与時および所望の結果を達成するのに必要な期間にわたって有効な量を含む。化合物の有効量は、対象の病状、年齢および体重などの要因、ならびに対象において所望の応答を誘発する化合物の能力に応じて異なってもよい。投与計画は、最適な治療応答を得るように調整してもよい。有効量は、治療的に有益な効果が阻害化合物の任意の有毒または有害な作用（例えば、副作用）を上回る量でもある。
【００３７】
本明細書に使用されている「全身投与」「全身的に投与される」「末梢投与」および「末梢的に投与される」という語句は、患者の全身に入り、従って、代謝および他の同様のプロセスを受けるような１種以上の化合物、薬物または他の物質の投与を意味する。
【００３８】
「治療的または農業的に有効な量」という用語は、治療中の疾患もしくは障害の１つ以上の症状の進行を防止するか、ある程度緩和するのに十分な本化合物の投与量を指す。
【００３９】
化合物の治療的有効量（すなわち、有効投与量）は、体重１ｋｇ当たり約０．００５μｇ〜約２００ｍｇ、好ましくは約０．０１ｍｇ〜約２００ｍｇ、より好ましくは約０．０１５ｍｇ〜約３０ｍｇの範囲であってもよい。他の実施形態では、治療的有効量は、約１．０ｐＭ〜約１０μＭの範囲であってもよい。当業者であれば、限定されるものではないが、疾患もしくは障害の重症度、過去の治療、一般的な健康状態および／または対象の年齢および存在する他の疾患などの特定の要因が、対象を有効に治療するのに必要な投与量に影響を与え得ることを理解するであろう。さらに、治療的有効量の化合物による対象の治療は、単一の治療を含むことができ、好ましくは一連の治療を含むことができる。一例では、対象を、約１〜１０週間、好ましくは約２〜８週間、より好ましくは約３〜７週間、さらにより好ましくは約４、５または６週間にわたって１日１回、体重１ｋｇ当たり約０．００５μｇ〜約２００ｍｇの範囲の化合物で治療する。別の例では、慢性の疾患または病気の場合、数年間にわたって毎日対象を治療してもよい。治療のために使用される化合物の有効投与量が特定の治療の過程を通じて増減し得ることも理解されるであろう。
【００４０】
「キラル」という用語は、鏡像相手と重ね合わせることができないという特性を有する分子を指し、「アキラル」という用語は、それらの鏡像相手に重ね合わせることができる分子を指す。
【００４１】
「ジアステレオマー」という用語は、２つ以上の不斉中心を有し、かつそれらの分子が互いに鏡像でない立体異性体を指す。
【００４２】
「鏡像異性体」という用語は、互いに重ね合わせることができない鏡像である化合物の２種類の立体異性体を指す。２種類の鏡像異性体の等モル混合物は、「ラセミ混合物」または「ラセミ体」と呼ばれる。
【００４３】
「異性体」または「立体異性体」という用語は、同一の化学組成を有するが、空間における原子または基の配置に関して異なる化合物を指す。
【００４４】
「プロドラッグ」という用語は、生体内で代謝され得る部分を有する化合物を含む。一般に、プロドラッグは、エステラーゼによって、あるいは活性薬物に対する他の機構によって生体内で代謝される。プロドラッグの例およびそれらの用途は当該技術分野でよく知られている（例えば、Berge et al. (1977) "Pharmaceutical salts", J. Pharm. Sci. 66:1-19を参照）。プロドラッグは、化合物の最終的な単離および精製の間に原位置で、あるいは好適なエステル化剤でその遊離酸形態の精製された化合物またはヒドロキシルを別に反応させることによって、調製することができる。ヒドロキシル基は、カルボン酸による処理によってエステルに変換することができる。プロドラッグ部分の例としては、置換もしくは非置換の分岐鎖もしくは非分岐鎖状の低級アルキルエステル部分（例えば、プロピオン酸エステル）、低級アルケニルエステル、ジ低級アルキルアミノ低級アルキルエステル（例えば、ジメチルアミノエチルエステル）、アシルアミノ低級アルキルエステル（例えば、アセチルオキシメチルエステル）、アシルオキシ低級アルキルエステル（例えば、ピバロイルオキシメチルエステル）、アリールエステル（フェニルエステル）、アリール低級アルキルエステル（例えば、ベンジルエステル）、（例えば、メチル、ハロまたはメトキシ置換基によって）置換されたアリールおよびアリール低級アルキルエステル、アミド、低級アルキルアミド、ジ低級アルキルアミドおよびヒドロキシアミドが挙げられる。好ましいプロドラッグ部分は、プロピオン酸エステルおよびアシルエステルである。生体内で他の機構によって活性型に変換されるプロドラッグも含まれる。いくつかの態様では、本発明の化合物は、本明細書中の式のいずれかのプロドラッグである。
【００４５】
「対象」という用語は、限定されるものではないが、霊長類（例えば、ヒト）、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラットおよびマウスなどの哺乳類などの動物を指す。特定の実施形態では、対象はヒトである。
【００４６】
「１つ（種）（ａ）」「１つ（種）（ａｎ）」および「前記（その）（ｔｈｅ）」という用語は、特許請求の範囲を含む本出願に使用されている場合、「１つ以上」を指す。従って、例えば、「１つの試料」について述べている場合、文脈が明らかにそれに反すること（例えば、複数の試料でないこと）などを示していなければ、複数の試料を含む。
【００４７】
本明細書および特許請求の範囲の全体にわたって、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」および「含んでいる（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という言葉は、文脈が他の意味を求めている場合を除いて、排他的でない意味で使用されている。
【００４８】
本明細書に使用されている「約」という用語は、値について述べている場合、開示されている方法を実施するか開示されている組成物を用いるのに適当な変動になるように、指定されている量からの、いくつかの実施形態では±２０％、いくつかの実施形態では±１０％、いくつかの実施形態では±５％、いくつかの実施形態では±１％、いくつかの実施形態では±０．５％、いくつかの実施形態では±０．１％の変動を包含するものとする。
【００４９】
本明細書での「阻害剤」という言葉の使用は、金属酵素を阻害するための活性を示す分子を意味するものとする。本明細書において「阻害する」とは、阻害剤の非存在下での金属酵素の活性と比べて、金属酵素の活性を減少させることを意味する。いくつかの実施形態では、「阻害する」という用語は、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％または少なくとも約９５％の金属酵素活性の減少を意味する。他の実施形態では、「阻害する」とは、約５％〜約２５％、約２５％〜約５０％、約５０％〜約７５％または約７５％〜１００％の金属酵素活性の減少を意味する。いくつかの実施形態では、「阻害する」とは、約９５％〜１００％の金属酵素活性の減少、例えば、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の活性の減少を意味する。そのような減少は、当業者によって認識可能な各種技術を用いて測定することができる。個々の活性を測定するための特定のアッセイについては、以下に記載する。
【００５０】
さらに、本発明の化合物は、いずれか一方（「Ｚ」は、「シス」（同じ側）型と呼ばれるものを指し、「Ｅ」は、「トランス」（反対側）型と呼ばれるものを指す）の幾何学的形状を有するオレフィンも含む。キラル中心の命名法に関する「ｄ」および「ｌ」型という用語は、ＩＵＰＡＣ勧告によって定義されているとおりである。ジアステレオマー、ラセミ体、エピマーおよび鏡像異性体という用語の使用に関して、これらの用語は、製剤の立体化学を説明するために、それらの通常の文脈で使用される。
【００５１】
本明細書全体にわたって使用されている「Ｒ」という用語は、特に定めがない限り、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ３〜８アルケニルまたはＣ３〜８アルキニルからなる基を指す。
【００５２】
本明細書に使用されている「アルキル」という用語は、１〜１２個の炭素原子を含む直鎖状もしくは分岐鎖状炭化水素基を指す。「低級アルキル」という用語は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル鎖を指す。アルキル基の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチルおよびｎ−ペンチルが挙げられる。アルキル基は、１つ以上の置換基で任意に置換されていてもよい。
【００５３】
「アルケニル」という用語は、２〜１２個の炭素原子と少なくとも１つの炭素−炭素二重結合とを含む直鎖または分岐鎖であってもよい不飽和炭化水素鎖を指す。アルケニル基は、１つ以上の置換基で任意に置換されていてもよい。
【００５４】
「アルキニル」という用語は、２〜１２個の炭素原子と少なくとも１つの炭素−炭素三重結合とを含む直鎖または分岐鎖であってもよい不飽和炭化水素鎖を指す。アルキニル基は、１つ以上の置換基で任意に置換されていてもよい。
【００５５】
アルケニル基およびアルキニル基のｓｐ２またはｓｐ炭素はそれぞれ任意に、アルケニルまたはアルキニル基の結合点であってもよい。
【００５６】
「ハロアルキル」という用語は、１つ以上のハロ置換基で置換されているアルキルラジカルを指す。ハロアルキル基の例としては、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ブロモメチル、クロロメチルおよび２，２，２−トリフルオロエチルが挙げられる。
【００５７】
「アルコキシ」という用語は、−ＯＲ置換基ラジカルを指す。
【００５８】
本明細書に使用されている「ハロゲン」「ｈａｌ」または「ハロ」という用語は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒまたは−Ｉを意味する。
【００５９】
「ハロアルコキシ」という用語は、ＲがＣｌ、Ｆ、ＩもしくはＢｒまたはそれらの任意の組み合わせで完全または部分的に置換されている−ＯＲ置換基を指す。ハロアルコキシ基の例としては、トリフルオロメトキシおよび２，２，２−トリフルオロエトキシが挙げられる。
【００６０】
「シクロアルキル」という用語は、少なくとも１つの飽和環または少なくとも１つの非芳香族環を有する、炭化水素の３〜８員の単環式または７〜１４員の二環式の環系を指し、ここで、非芳香族環は、ある程度の不飽和を有していてもよい。シクロアルキル基は、１つ以上の置換基で任意に置換されていてもよい。一実施形態では、シクロアルキル基の各環の０、１、２、３または４つの原子は、置換基で置換されていてもよい。シクロアルキル基の代表的な例としては、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロブチル、シクロヘプチル、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキセニルおよびシクロヘキサジエニルなどが挙げられる。
【００６１】
「アリール」という用語は、炭化水素の単環式、二環式または三環式の芳香族環系を指す。アリール基は、１つ以上の置換基で任意に置換されていてもよい。一実施形態では、アリール基の各環の０、１、２、３、４、５または６つの原子は、置換基で置換されていてもよい。アリール基の例としては、フェニル、ナフチル、アントラセニル、フルオレニル、インデニルおよびアズレニルなどが挙げられる。
【００６２】
「ヘテロアリール」という用語は、単環式の場合、１〜４つの環ヘテロ原子を有し、二環式の場合１〜６つのヘテロ原子を有し、三環式の場合、１〜９つのヘテロ原子を有する５〜８員の単環式、８〜１２員の二環式または１１〜１４員の三環式の芳香族の環系を指し、前記ヘテロ原子は、Ｏ、ＮまたはＳから選択され、残りの環原子は、（特に明記されていない限り適当な水素原子をもつ）炭素である。ヘテロアリール基は、１つ以上の置換基で任意に置換されていてもよい。一実施形態では、ヘテロアリール基の各環の０、１、２、３または４つの原子は、置換基で置換されていてもよい。ヘテロアリール基の例としては、ピリジル、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、キノリニル、ピラゾリル、イソチアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、イソキノリニルおよびインダゾリルなどが挙げられる。
【００６３】
「窒素含有ヘテロアリール」という用語は、単環式の場合１〜４つの環窒素ヘテロ原子を有し、二環式の場合１〜６つの環窒素ヘテロ原子を有し、三環式の場合１〜９つの環窒素ヘテロ原子を有するヘテロアリール基を指す。
【００６４】
「ヘテロシクロアルキル」という用語は、単環式の場合１〜３つのヘテロ原子を含み、二環式の場合１〜６つのヘテロ原子を含み、三環式の場合１〜９つのヘテロ原子を含む、３〜８員の単環式、７〜１２員の二環式または１０〜１４員の三環式の非芳香族の環系を指し、前記ヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｂ、ＰまたＳｉから選択され、ここでは、非芳香族の環系は完全飽和である。ヘテロシクロアルキル基は、１つ以上の置換基で任意に置換されていてもよい。一実施形態では、ヘテロシクロアルキル基の各環の０、１、２、３または４つの原子は、置換基で置換されていてもよい。代表的なヘテロシクロアルキル基としては、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、１，３−ジオキソラン、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニルおよびチイレニル（ｔｈｉｉｒｅｎｙｌ）などが挙げられる。
【００６５】
「アルキルアミノ」という用語は、１つまたは２つのアルキル基でさらに置換されたアミノ置換基を指す。「アミノアルキル」という用語は、１つ以上のアミノ基でさらに置換されたアルキル置換基を指す。「ヒドロキシアルキル」または「ヒドロキシルアルキル」という用語は、１つ以上のヒドロキシル基でさらに置換されたアルキル置換基を指す。アルキルアミノ、アミノアルキル、メルカプトアルキル、ヒドロキシアルキル、メルカプトアルコキシ、スルホニルアルキル、スルホニルアリール、アルキルカルボニルおよびアルキルカルボニルアルキルのアルキルまたはアリール部分は、１つ以上の置換基で任意に置換されていてもよい。
【００６６】
本明細書中の方法で有用な酸および塩基は当該技術分野で知られている。酸触媒は任意の酸性化学物質であり、実際には、無機（例えば、塩酸、硫酸、硝酸、三塩化アルミニウム）または有機（例えば、カンファースルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、酢酸、イッテルビウムトリフラート）であってよい。酸は、化学反応を促進する触媒量または化学量論量のいずれかで有用である。塩基は任意の塩基性化学物質であり、実際には、無機（例えば、重炭酸ナトリウム、水酸化カリウム）または有機（例えば、トリエチルアミン、ピリジン）であってもよい。塩基は、化学反応を促進する触媒量または化学量論量のいずれかで有用である。
【００６７】
アルキル化剤は、目的の官能基（例えば、アルコールの酸素原子、アミノ基の窒素原子）のアルキル化を達成することができる任意の試薬である。アルキル化剤は、本明細書に引用されている参考文献に記載されているものを含み、当該技術分野で知られており、ハロゲン化アルキル（例えば、ヨウ化メチル、臭化ベンジルまたは塩化ベンジル）、硫酸アルキル（例えば、硫酸メチル）または当該技術分野で知られている他のアルキル基と脱離基との組み合わせが挙げられる。脱離基は、反応（例えば、脱離反応、置換反応）中に分子から脱離することができる任意の安定な化学種であり、本明細書に引用されている参考文献に記載されているものを含み、当該技術分野で知られており、ハロゲン化物（例えば、Ｉ−、Ｃｌ−、Ｂｒ−、Ｆ−）、ヒドロキシ、アルコキシ（例えば、−ＯＭｅ、−Ｏ−ｔ−Ｂｕ）、アシルオキシアニオン（例えば、−ＯＡｃ、−ＯＣ（Ｏ）ＣＦ３）、スルホン酸基（例えば、メシル、トシル）、アセトアミド基（例えば、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｍｅ）、カルバミン酸基（例えば、Ｎ（Ｍｅ）Ｃ（Ｏ）Ｏｔ−Ｂｕ）、ホスホン酸基（例えば、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＥｔ）２）、水またはアルコール類（プロトン性条件）などが挙げられる。
【００６８】
特定の実施形態では、任意の基（例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルなど）にある置換基は、その基の任意の原子に位置していてもよく、ここでは、置換することができる任意の基（例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルなど）を、１つ以上の置換基（同じであっても異なっていてもよい）で任意に置換することができ、それぞれが水素原子を置換している。好適な置換基の例としては、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、ハロアルキル、シアノ、ニトロ、アルコキシ、アリールオキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシルアルキル、オキソ（すなわち、カルボニル）、カルボキシル、ホルミル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアルキル、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールオキシカルボニル、チオ、メルカプト、メルカプトアルキル、アリールスルホニル、アミノ、アミノアルキル、ジアルキルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アルキルアミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アルキルカルボニル、アリールアミノ置換アリール、アリールアルキルアミノ、アラルキルアミノカルボニル、アミド、アルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、イミノ、カルバミド、カルバミル、チオウレイド、チオシアナト、スルホアミド、スルホニルアルキル、スルホニルアリール、メルカプトアルコキシ、Ｎ−ヒドロキシアミジニルまたはＮ’−アリール，Ｎ”−ヒドロキシアミジニルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００６９】
本発明の化合物は、当該技術分野で知られている有機合成手段によって調製することができる。反応条件を最適化し、必要であれば競合する副生成物を最小にする方法が当該技術分野で知られている。反応の最適化およびスケールアップは、高速平行合成装置およびコンピュータ制御マイクロリアクターを有利に利用してもよい（例えば、Design And Optimization in Organic Synthesis, 2nd Edition, Carlson R, Ed, 2005; Elsevier Science Ltd.; Jahnisch, K et al, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 2004 43: 406およびその中の参考文献）。さらなる反応スキームおよび手順は、市販の構造検索可能なデータベースソフトウェア、例えば、ＳｃｉＦｉｎｄｅｒ（登録商標）（米国化学会の化学情報検索サービス機関（ＣＡＳ（登録商標）：Chemical Abstracts Service）部門）およびCrossFire Beilstein（登録商標）（Elsevier MDL社）を用いて、またはＧｏｏｇｌｅ（登録商標）などのインターネット検索エンジンを用いる適切なキーワード検索によって、あるいは米国特許商標庁テキストデータベースなどのキーワードデータベースによって、当業者が決定してもよい。
【００７０】
また、本明細書中の化合物は、結合（例えば、炭素−炭素結合）を含んでいてもよく、ここでは、結合の回転はその特定の結合の周りで制限されており、例えば、環または二重結合の存在により制限が生じている。従って、全てのシス／トランスおよびＥ／Ｚ異性体は、明示的に本発明に含まれる。本明細書中の化合物は、複数の互変異性型で表していてもよく、そのような場合、本発明は、単一の互変異性型のみを表わしてもよいが、本明細書に記載されている化合物の全ての互変異性型を明示的に含む。本明細書中のそのような化合物の全てのそのような異性型は、明示的に本発明に含まれる。本明細書に記載されている化合物の全ての結晶形および多形は、明示的に本発明に含まれる。本発明の化合物を含む抽出物および画分も具体化される。「異性体」という用語は、ジアステレオマー、鏡像異性体、位置異性体、構造異性体、回転異性体および互変異性体などを含むものとする。１つ以上の立体中心を含む化合物、例えば、キラル化合物のために、鏡像異性的に濃縮された化合物、ラセミ体またはジアステレオマーの混合物を用いて本発明の方法を実施してもよい。
【００７１】
好ましい鏡像異性的に濃縮された化合物は、５０％以上の鏡像体過剰率を有し、より好ましくは、本化合物は、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９８％または９９％以上の鏡像体過剰率を有する。好ましい実施形態では、本発明のキラル化合物の１種のみの鏡像異性体またはジアステレオマーを細胞または対象に投与する。
【００７２】
別の態様では、本発明は、本明細書に記載されている式Ｉの化合物（または本明細書中の式のいずれかの化合物）の合成方法を提供する。別の実施形態は、本明細書に詳述されている反応のいずれか１つまたはその組み合わせを用いた本明細書中の式のいずれかの化合物の調製方法である。本方法は、本明細書に詳述されている１種以上の中間体または化学試薬の使用も含むことができる。
【００７３】
治療方法
一態様では、本発明は、金属酵素活性を調整するのに十分な量および条件下で対象を式Ｉの化合物に接触させることを含む、対象における細胞の金属酵素活性の調整方法を提供する。
【００７４】
一実施形態では、調整は阻害である。
【００７５】
別の態様では、本発明は、有効量の式Ｉの化合物または医薬もしくは農業用組成物を対象に投与することを含む、金属酵素媒介性障害もしくは疾患に罹患しているか罹患しやすい対象の治療方法を提供する。
【００７６】
他の様態では、本発明は、対象を金属酵素媒介性障害もしくは疾患の治療を必要としているものとして特定し、それを必要としている前記対象が前記疾患に対して治療されるように、前記対象に有効量の式Ｉの化合物または医薬もしくは農業用組成物を投与することを含む、金属酵素媒介性障害もしくは疾患に罹患しているか罹患しやすい対象の治療方法を提供する。
【００７７】
特定の実施形態では、本発明は、疾患が、癌、心血管疾患、炎症性疾患または感染症である、疾患、障害またはその症状の治療方法を提供する。他の実施形態では、疾患、障害またはその症状は、代謝性疾患、眼科疾患、中枢神経系（ＣＮＳ）疾患、泌尿器疾患または胃腸疾患である。特定の実施形態では、疾患は、前立腺癌、乳癌、炎症性腸疾患、乾癬、全身性真菌感染症、皮膚組織真菌感染症、粘膜真菌感染症および爪真菌症である。
【００７８】
特定の実施形態では、対象は哺乳類であり、好ましくは霊長類またはヒトである。
【００７９】
別の実施形態では、本発明は、有効量の式Ｉの化合物が上記のとおりである上記方法を提供する。
【００８０】
別の実施形態では、本発明は、式Ｉの化合物が、静脈内、筋肉内、皮下、脳室内、経口または局所投与される上記方法を提供する。
【００８１】
他の実施形態では、本発明は、式Ｉの化合物が単独または１種以上の他の治療薬と併用して投与される上記方法を提供する。さらなる実施形態では、さらなる治療薬は、抗癌薬、抗真菌薬、心血管作動薬、抗炎症薬、化学療法薬、抗血管新生薬、細胞毒性薬、抗細胞増殖薬、代謝性疾患薬、眼科疾患薬、中枢神経系（ＣＮＳ）疾患薬、泌尿器疾患薬または胃腸疾患薬である。
【００８２】
本発明の別の目的は、金属酵素媒介性障害もしくは疾患の治療に使用される薬の製造における本明細書に記載されている化合物（例えば、本明細書中のいずれかの式の化合物）の使用である。本発明の別の目的は、金属酵素媒介性障害もしくは疾患の治療に使用される本明細書に記載されている化合物（例えば、本明細書中のいずれかの式の化合物）の使用である。本発明の別の目的は、農業または農地環境における金属酵素媒介性障害もしくは疾患の治療または予防に使用される農業用組成物の製造における本明細書に記載されている化合物（例えば、本明細書中のいずれかの式の化合物）の使用である。
【００８３】
医薬組成物
一態様では、本発明は、式Ｉの化合物と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物を提供する。
【００８４】
別の実施形態では、本発明は、さらなる治療薬をさらに含む医薬組成物を提供する。さらなる実施形態では、さらなる治療薬は、抗癌薬、抗真菌薬、心血管作動薬、抗炎症薬、化学療法薬、抗血管新生薬、細胞毒性薬、抗細胞増殖薬、代謝性疾患薬、眼科疾患薬、中枢神経系（ＣＮＳ）疾患薬、泌尿器疾患薬または胃腸疾患薬である。
【００８５】
一態様では、本発明は、癌、固形腫瘍、心血管疾患、炎症性疾患、感染症などの金属酵素媒介性疾患もしくは障害に罹患しているか罹患しやすい対象に本化合物を投与するための説明書と共に、単位剤形として有効量の式Ｉの化合物を含むキットを提供する。他の実施形態では、疾患、障害またはその症状は、代謝性疾患、眼科疾患、中枢神経系（ＣＮＳ）疾患、泌尿器疾患または胃腸疾患である。
【００８６】
「薬学的に許容される塩」「薬学的に許容される担体」という用語は、本明細書に記載されている化合物に存在する特定の置換基に応じて、比較的毒性のない酸または塩基と共に調製される活性化合物の塩を含むものとする。本発明の化合物が比較的酸性の官能基を含む場合、塩基付加塩は、そのままでまたは好適な不活性溶媒中で十分な量の所望の塩基と接触させることによってそのような化合物の中性形態を得ることができる。薬学的に許容される塩基付加塩の例としては、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム、有機アミノまたはマグネシウム塩あるいは同様の塩が挙げられる。本発明の化合物が比較的塩基性の官能基を含む場合、酸付加塩は、そのままでまたは好適な不活性溶媒中で十分な量の所望の酸と接触させることによってそのような化合物の中性形態を得ることができる。薬学的に許容される酸付加塩の例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、炭酸一水素、リン酸、リン酸一水素、リン酸二水素、硫酸、硫酸一水素、ヨウ化水素酸または亜リン酸などの無機酸に由来する塩、ならびに酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、乳酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸などの比較的毒性のない有機酸に由来する塩が挙げられる。アルギン酸塩などのアミノ酸の塩やグルクロン酸またはガラクツロン酸などの有機酸の塩も含まれる（例えば、Berge et al., J. Pharm. Sci. 1997, 66, 1-19を参照）。本発明の特定の具体的な化合物は、本化合物を塩基もしくは酸付加塩のいずれか一方に変換させることができる塩基性および酸性の官能基の両方を含む。当業者に知られている他の薬学的に許容される担体は本発明に適している。
【００８７】
本化合物の中性形態は、その塩を塩基または酸と接触させ、かつ従来の方法で親化合物を単離することによって再生してもよい。化合物の親型は、極性溶媒中の溶解性などの特定の物理的特性において各種塩形態とは異なるが、それ以外の点では、その塩は本発明の目的のための化合物の親型と同等である。
【００８８】
塩形態に加えて、本発明はプロドラッグ形態の化合物を提供する。本明細書に記載されている化合物のプロドラッグは、生理学的条件下で容易に化学変化を起こして本発明の化合物を提供する化合物である。さらに、プロドラッグは、生体外環境で化学的または生化学的な方法によって本発明の化合物に変換させることができる。例えば、好適な酵素または化学試薬を含む経皮パッチ貯蔵部に入れた場合、プロドラッグは徐々に本発明の化合物に変換することができる。
【００８９】
本発明の特定の化合物は、非溶媒和形態ならびに水和形態などの溶媒和形態で存在していてもよい。一般に、溶媒和形態は非溶媒和形態と同等であり、本発明の範囲に包含されるものとする。本発明の特定の化合物は、複数の結晶形または非晶形で存在してもよい。一般に、全ての物理的形態は、本発明によって想定される使用にとって同等であり、本発明の範囲に含まれるものとする。
【００９０】
本発明は、有効量の本明細書に記載されている化合物と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物も提供する。一実施形態では、薬学的に許容される製剤、例えば、対象に投与してから少なくとも１２時間、２４時間、３６時間、４８時間、１週間、２週間、３週間または４週間にわたって本化合物を対象に持続送達させる薬学的に許容される製剤を用いて、化合物を対象に投与する。
【００９１】
本発明の医薬組成物中の有効成分の実際の投与量レベルおよび投与の時間的経過は、患者に対する毒性（容認できない毒性）を生じさせることなく、特定の患者、組成物および投与様式にとって望ましい治療応答を達成するのに有効な量の有効成分を提供するように変えてもよい。
【００９２】
使用時には、静脈内、筋肉内、皮下もしくは脳室内注射あるいは経口投与または局所塗布によって、それを必要としている対象に医薬用担体に入れた薬学的に有効な量の少なくとも１種の本発明に係る化合物を投与する。本発明によれば、本発明の化合物を、単独または第２の異なる治療薬と併用して投与してもよい。「〜と併用して」とは、実質的に同時または連続的に一緒であることを意味する。一実施形態では、本発明の化合物を急性投与する。従って、約１日〜約１週間などの短期治療のために本発明の化合物を投与してもよい。別の実施形態では、慢性疾患を寛解させるために、治療される状態に応じて、例えば約１週間〜数ヶ月などの長期間にわたって本発明の化合物を投与してもよい。
【００９３】
本明細書に使用されている「薬学的に有効な量」とは、適切な医学的判断の範囲内で、治療される病気を有意に改善させるのに十分に高量であるが、深刻な副作用を回避するのに十分に少量である（妥当な利益／リスク比の）本発明の化合物の量を意味する。薬学的に有効な量の本発明の化合物は、達成させる特定の目標、治療中の患者の年齢および健康状態、基礎疾患の重症度、治療期間、併用療法の性質および用いられる具体的な化合物によって異なる。例えば、小児または新生児に投与される治療的有効量の本発明の化合物は、適切な医学的判断に従って比例的に減少させる。従って、有効量の本発明の化合物は、所望の効果を与える最少量である。
【００９４】
本発明の決定的な実用上の利点は、本化合物を、静脈内、筋肉内、皮下、経口または脳室内注射経路などにより、あるいはクリームまたはゲルなどの局所塗布により、好都合な方法で投与し得ることである。投与経路に応じて、本発明の化合物を含む有効成分を、酵素、酸および本化合物を不活性化させ得る他の自然条件の作用から本化合物を保護するための物質で被覆しなければならない場合もある。非経口投与以外の方法で本発明の化合物を投与するために、本化合物を、不活性化を防止するための物質で被覆するかそれと共に投与することができる。
【００９５】
本化合物を非経口投与または腹膜内投与してもよい。例えば、グリセリン、液体ポリエチレングリコールおよびそれらの混合物ならびに油で分散系を調製してもよい。
【００９６】
医薬用担体として機能することができる物質のいくつかの例は、例えば、ラクトース、グルコースおよびスクロースなどの糖類、コーンスターチおよびジャガイモ澱粉などの澱粉、セルロースとカルボキシルメチルセルロースナトリウム、酢酸エチルセルロースおよび酢酸セルロースなどのその誘導体、粉末トラガカント、麦芽、ゼラチン、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、硫酸カルシウム、落花生油、綿実油、胡麻油、オリーブ油、トウモロコシ油およびカカオ脂などの植物油、プロピレングリコール、グリセリン、ソルビトール、マンニトールおよびポリエチレングリコールなどのポリオール、寒天、アルギン酸、発熱性物質除去蒸留水、等張食塩水およびリン酸緩衝液、脱脂粉乳ならびにビタミンＣ、エストロゲンおよびエキナセアなどの医薬製剤に使用される他の非毒性適合性物質である。ラウリル硫酸ナトリウムなどの湿潤剤および滑沢剤ならびに着色剤、着香料、滑沢剤、賦形剤、錠剤化剤、安定化剤、抗酸化剤および防腐剤も存在していてもよい。例えば、クレモフォアおよびβシクロデキストリンなどの可溶化剤も本明細書中の医薬組成物に使用することができる。
【００９７】
ここに開示されている主題の活性化合物（もしくはそのプロドラッグ）を含む医薬組成物を、従来の混合、溶解、顆粒化、糖衣錠形成、研和（ｌｅｖｉｇａｔｉｎｇ）、乳化、カプセル化、封入または凍結乾燥プロセスの手段によって製造することができる。活性化合物を薬学的に使用可能な製剤に加工するのを容易にする１種以上の生理学的に許容される担体、希釈剤、賦形剤または補助剤を用いる従来の方法で、本組成物を製剤化することができる。
【００９８】
ここに開示されている主題の医薬組成物を、例えば、局所、眼、経口、口腔内、全身、経鼻、注射、経皮、直腸内、膣内などの実質的にあらゆる投与様式に適した形態あるいは吸入または吹送による投与に適した形態にすることができる。
【００９９】
局所投与のために、溶液、ゲル、軟膏、クリーム、懸濁液などとして、１種以上の本活性化合物もしくはプロドラッグを製剤化することができる。
【０１００】
全身用製剤としては、注射、例えば、皮下、静脈内、筋肉内、クモ膜下腔内または腹膜内注射による投与のために設計されたもの、ならびに経皮、経粘膜、経口または経肺投与のために設計されたものが挙げられる。
【０１０１】
有用な注射用製剤としては、水性もしくは油性媒体に入れた１種以上の本活性化合物の無菌懸濁液、溶液または乳濁液が挙げられる。本組成物は、懸濁化剤、安定化剤および／または分散剤などの製剤化剤も含有することができる。注射用製剤は、単位剤形（例えば、アンプルまたは複数回投与用容器）で提供することができ、添加防腐剤を含有することができる。
【０１０２】
あるいは、限定されるものではないが、発熱性物質除去蒸留水、緩衝液、デキストロース溶液などの好適な媒体で使用前に再構成するための粉末形態で注射用製剤を提供することができる。この目的のために、１種以上の本活性化合物を凍結乾燥などの当該技術分野で知られている任意の技術で乾燥し、使用前に再構成することができる。
【０１０３】
経粘膜投与のために、本製剤では、障壁に浸透させるのに適した浸透剤を使用する。そのような浸透剤は当該技術分野で知られている。
【０１０４】
経口投与のために、本医薬組成物は、結合剤（例えば、α化トウモロコシ澱粉、ポリビニルピロリドンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース）、充填剤（例えば、ラクトース、微結晶性セルロースまたはリン酸水素カルシウム）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルクまたはシリカ）、崩壊剤（例えば、ジャガイモ澱粉またはデンプングリコール酸ナトリウム）または湿潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）などの薬学的に許容される賦形剤と共に従来の手段によって調製された、例えば、トローチ剤、錠剤またはカプセル剤の形態にすることができる。錠剤は、当該技術分野でよく知られている方法によって、例えば、糖類または腸溶コーティング剤で被覆することができる。
【０１０５】
経口投与用液体製剤は、例えば、エリキシル、溶液、シロップまたは懸濁液の形態にすることも、使用前に水または他の好適な媒体で構成するための乾燥製品として提供することもできる。そのような液体製剤は、従来の手段によって、懸濁化剤（例えば、ソルビトールシロップ、セルロース誘導体または水素化食用脂）、乳化剤（例えば、レシチンまたはアカシア）、非水性媒体（例えば、扁桃油、油性エステル、エチルアルコールまたは分別された植物油）および防腐剤（例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルもしくはｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピルまたはソルビン酸）などの薬学的に許容される添加剤と共に調製することができる。当該製剤は、必要に応じて、緩衝塩、防腐剤、着香料、着色料または甘味料も含有することができる。
【０１０６】
経口投与用製剤は、周知のように、活性化合物もしくはプロドラッグの制御放出を提供するように製剤化できることが好ましい。
【０１０７】
口腔内投与のために、本組成物を、従来の様式で製剤化された錠剤またはトローチ剤の形態にすることができる。
【０１０８】
直腸内および膣内投与経路のために、溶液（停留浣腸用）、坐薬、またはカカオ脂もしくは他のグリセリド類などの従来の坐薬主成分を含有する軟膏として、１種以上の本活性化合物を製剤化することができる。
【０１０９】
経鼻投与または吸入もしくは吹送による投与のために、１種以上の本活性化合物またはプロドラッグを、好適な噴射剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、フルオロカーボン、二酸化炭素または他の好適なガスを用いる加圧パックまたは噴霧器からのエアゾールスプレーの形態で有利に送達することができる。加圧エアゾールの場合、測定量を送達するための弁を設けることによって投与単位を決定することができる。吸入器または吹送器で使用されるカプセルおよびカートリッジ（例えば、ゼラチンからなるカプセルおよびカートリッジ）は、本化合物とラクトースまたは澱粉などの好適な粉末主成分との粉末混合物を含有するように製剤化することができる。
【０１１０】
市販の経鼻スプレー装置を用いる経鼻投与に適した水性懸濁液製剤の具体的な例は、以下の成分：活性化合物もしくはプロドラッグ（０．５〜２０ｍｇ／ｍｌ）、塩化ベンザルコニウム（０．１〜０．２ｍｇ／ｍＬ）、ポリソルベート８０（ＴＷＥＥＮ（登録商標）８０、０．５〜５ｍｇ／ｍｌ）、カルボキシメチルセルロースナトリウムもしくは微結晶性セルロース（１〜１５ｍｇ／ｍｌ）、フェニルエタノール（１〜４ｍｇ／ｍｌ）およびデキストロース（２０〜５０ｍｇ／ｍｌ）を含む。最終懸濁液のｐＨは、約ｐＨ５〜ｐＨ７の範囲に調整することができ、約５．５のｐＨが典型的である。
【０１１１】
眼投与のために、眼への投与に適した溶液、乳濁液、懸濁液などとして、１種以上の本活性化合物またはプロドラッグを製剤化することができる。眼への化合物の投与に適した各種媒体は当該技術分野で知られている。具体的な非限定的な例は、米国特許第６，２６１，５４７号、米国特許第６，１９７，９３４号、米国特許第６，０５６，９５０号、米国特許第５，８００，８０７号、米国特許第５，７７６，４４５号、米国特許第５，６９８，２１９号、米国特許第５，５２１，２２２号、米国特許第５，４０３，８４１号、米国特許第５，０７７，０３３号、米国特許第４，８８２，１５０号および米国特許第４，７３８，８５１号に記載されており、各開示内容全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【０１１２】
長期間の送達のために、埋め込み物または筋肉内注射による投与のためのデポ剤として１種以上の本活性化合物またはプロドラッグを製剤化することができる。有効成分は、好適なポリマーもしくは疏水材料（例えば、許容される油の乳濁液として）またはイオン交換樹脂と共に、あるいはやや溶けにくい誘導体として、例えば、やや溶けにくい塩として製剤化することができる。あるいは、経皮吸収のために１種以上の本活性化合物を徐々に放出する接着盤または接着パッチとして製剤化された経皮送達システムを使用することができる。この目的のために、浸透促進剤を使用して、１種以上の本活性化合物の経皮浸透を促進させることができる。好適な経皮パッチは、例えば、米国特許第５，４０７，７１３号、米国特許第５，３５２，４５６号、米国特許第５，３３２，２１３号、米国特許第５，３３６，１６８号、米国特許第５，２９０，５６１号、米国特許第５，２５４，３４６号、米国特許第５，１６４，１８９号、米国特許第５，１６３，８９９号、米国特許第５，０８８，９７７号、米国特許第５，０８７，２４０号、米国特許第５，００８，１１０号および米国特許第４，９２１，４７５号に記載されており、各開示内容全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【０１１３】
あるいは、他の医薬送達システムを用いることができる。リポソームおよび乳濁液は、１種以上の活性化合物もしくはプロドラッグを送達するために使用することができる送達媒体の周知の例である。ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）などの特定の有機溶媒も用いることができる。
【０１１４】
所望であれば、１種以上の本活性化合物を含有する１種以上の単位剤形を含むことができるパックまたはディスペンサ装置として本医薬組成物を提供することができる。上記パックは、例えば、ブリスターパックなどの金属箔またはプラスチック箔を含むことができる。上記パックまたはディスペンサ装置には、投与のための説明書を添付することができる。
【０１１５】
ここに開示されている主題の１種以上の本活性化合物またはプロドラッグあるいはその組成物は一般に、目的の結果を達成するのに有効な量で、例えば治療中の特定の疾患を治療または予防するのに有効な量で使用される。１種以上の本化合物を治療的に投与して、治療効果を達成するか、予防的に投与して予防効果を達成することができる。治療効果とは、患者がなお基礎疾患に罹患している可能性があるにも関わらず患者が感覚または状態の改善を報告するような、治療中の基礎疾患の根絶または寛解および／または基礎疾患に伴う１つ以上の症状の根絶または寛解を意味する。例えば、アレルギーに罹患している患者への化合物の投与によって、原因となるアレルギー応答が根絶または寛解された場合だけでなく、アレルゲンへの曝露後にアレルギーに伴う症状の重症度または持続期間の減少を患者が報告した場合にも治療効果が得られる。他の例では、喘息の状況での治療効果として、喘息発作の開始後の呼吸の改善または喘息の症状の発現の頻度もしくは重症度の減少が挙げられる。治療効果としては、改善が認められるか否かに関わらず、疾患の進行が停止または遅くなることも挙げられる。
【０１１６】
予防的投与のために、先に述べた疾患のうちの１つを発症するリスクのある患者に本化合物を投与することができる。疾患を発症するリスクのある患者は、適切な医療の専門家または医療グループによって定義されている指定されたリスク患者群に分類される特徴を有する患者であってもよい。リスク患者は、一般的または日常的に、本発明に係る金属酵素阻害剤の投与によって治療することができる基礎疾患の進行が生じ得る環境にある患者であってもよい。言い換えると、リスク患者は、一般的または日常的に疾患または病気を引き起こす状況に曝されているものまたは限られた時間で急性的に曝され得るものである。あるいは、基礎疾患を診断された患者における症状の発症を回避するために、予防的投与を行うことができる。
【０１１７】
投与される化合物の量は、例えば、治療中の特定の適応症、投与様式、所望の効果が予防であるか治療であるか、治療中の適応症の重症度および患者の年齢と体重、特定の活性化合物の生物学的利用能などの様々な要因によって決まる。有効な投与量の決定は、十分に当業者の能力の範囲内である。
【０１１８】
有効な投与量は、最初に生体外アッセイから推定することができる。例えば、生体外での真菌のＭＩＣまたは最小殺真菌濃度ＭＦＣなどの生体外アッセイおよび実施例の項に記載されている他の生体外アッセイのように測定された特定の化合物のＩＣ５０と同程度かそれ以上の活性化合物の循環血中濃度または血清中濃度を達成するように、動物に使用される初期用量を製剤化することができる。特定の化合物の生物学的利用能を考慮してそのような循環血中濃度または血清中濃度を達成する投与量を計算することは、十分に当業者の能力の範囲内である。指針として、Fingl & Woodbury, “General Principles,” In: Goodman and Gilman’s The Pharmaceutical Basis of Therapeutics, Chapter 1, pp. 1-46, 12th edition, McGraw-Hill Professionalおよび本明細書に引用されている参考文献を参照されたく、その開示内容が参照により本明細書に組み込まれる。
【０１１９】
動物モデルなどの生体内データから初期用量を推定することもできる。上記各種疾患を治療または予防するための化合物の有効性を試験するのに有用な動物モデルは当該技術分野でよく知られている。
【０１２０】
投与量は典型的に、約０．０００１または０．００１または０．０１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲であるが、とりわけ、本化合物の活性、その生物学的利用能、投与様式および上記各種要因に応じて増減することができる。治療もしくは予防効果を維持するのに十分な１種以上の本化合物の血漿中濃度を得るために、投与量および投与間隔を個々に調整することができる。局所局部投与などの局所投与または選択的取り込みの場合、１種以上の本活性化合物の有効な局所濃度を血漿中濃度に関連づけることはできない。当業者であれば、過度な実験をすることなく有効な局所用量を最適化することができるであろう。
【０１２１】
１種以上の本化合物を、とりわけ治療中の適応症および処方医師の判断に応じて、１日１回、１日数回、さらには１日複数回投与することができる。
【０１２２】
好ましくは、１種以上の本化合物によって、実質的な毒性を引き起こすことなく治療もしくは予防効果が得られる。標準的な製薬手順を用いて１種以上の本化合物の毒性を決定することができる。毒性と治療（または予防）効果との間の用量比は治療指数である。高い治療指数を示す化合物が好ましい。
【０１２３】
本明細書中の可変部分に関する任意の定義における化学基の列挙の記載は、列挙されている基の任意の単一の基または組み合わせとしてのその可変部分の定義を含む。本明細書中の可変部分に関する実施形態の記載は、任意の単一の実施形態として、あるいは任意の他の実施形態またはその部分との組み合わせたその実施形態を含む。本明細書中の一実施形態の記載は、任意の単一の実施形態として、あるいは任意の他の実施形態またはその部分との組み合わせたその実施形態を含む。
【０１２４】
農業用途
式Ｉの化合物を農業的に許容される酸付加塩に製剤化してもよい。非限定的な例として、アミン官能基は、塩酸、臭化水素、硫酸、リン酸、酢酸、安息香酸、クエン酸、マロン酸、サリチル酸、リンゴ酸、フマル酸、シュウ酸、コハク酸、酒石酸、乳酸、グルコン酸、アスコルビン酸、マレイン酸、アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ヒドロキシメタンスルホン酸およびヒドロキシエタンスルホン酸と塩を形成することができる。さらに、非限定的な例として、酸官能基は、アルカリ金属またはアルカリ土類金属から誘導されたもの、およびアンモニアおよびアミン類から誘導されたものを含む塩を形成することができる。好ましいカチオンの例としては、ナトリウム、カリウムおよびマグネシウムが挙げられる。
【０１２５】
式Ｉの化合物を塩誘導体に製剤化してもよい。非限定的な例として、遊離塩基を十分な量の所望の酸と接触させて塩を形成することにより、塩誘導体を調製することができる。当該塩を希釈水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）水溶液、希釈炭酸カリウム水溶液、希釈アンモニア水溶液および希釈重炭酸ナトリウム水溶液などの好適な希釈塩基水溶液で処理して、遊離塩基を再生してもよい。一例として、多くの場合、２，４−Ｄなどの農薬をそのジメチルアミン塩に変換にすることにより、それをより水溶性にさせる。
【０１２６】
好適な塩としては、アルカリ金属またはアルカリ土類金属から誘導されるもの、およびアンモニアおよびアミン類から誘導されるものが挙げられる。好ましいカチオンとしては、式：Ｒ１３Ｒ１４Ｒ１５Ｒ１６Ｎ＋のナトリウム、カリウム、マグネシウムおよびアミニウムカチオンが挙げられ、式中、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６はそれぞれ独立して、水素またはＣ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ３〜Ｃ１２アルケニルまたはＣ３〜Ｃ１２アルキニルを表し、それらのそれぞれがヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオまたはフェニル基のうちの１つ以上で任意に置換されている（但し、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６は、立体的に適合性(sterically compatible)である）。さらに、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６のうちのいずれか２つは一緒に、１〜１２個の炭素原子と、最大２個の酸素もしくは硫黄原子を含む脂肪族二官能性部分を表してもよい。式Ｉの化合物を水酸化ナトリウムなどの金属水酸化物、アンモニア、トリメチルアミン、ジエタノールアミン、２−メチルチオプロピルアミン、ビスアリルアミン、２−ブトキシエチルアミン、モルホリン、シクロドデシルアミンまたはベンジルアミンなどのアミン、または水酸化テトラメチルアンモニウムまたは水酸化コリンなどの水酸化テトラアルキルアンモニウムで処理することにより、式Ｉの化合物の塩を調製することができる。アミン塩は水溶性であり、かつ望ましい水性除草組成物の調製に適しているため、それは多くの場合、式Ｉの化合物の好ましい形態である。
【０１２７】
本明細書中の化合物および組成物は、本明細書中の化合物を植物（例えば、種子、苗、草、雑草、穀物）に接触させることを含む、植物の表面にいる微生物の金属酵素活性を調整する方法で使用することができる。本化合物または組成物を、対象の植物、圃場または他の農業領域に投与する（例えば、接触させる、塗布する、噴霧する、霧吹きする、散布するなど）ことによって、本明細書中の化合物および組成物を使用して、植物、圃場または他の農業領域を治療することができる（例えば、除草剤、殺虫剤、成長調整剤など）。この投与は出芽前または出芽後であってもよい。この投与は治療もしくは予防投与計画のいずれであってもよい。
【０１２８】
一態様は、本明細書中の式のいずれかの化合物（または組成物）を植物に接触させることを含む、植物の中または表面における真菌性疾患もしくは障害の治療または予防方法である。別の態様は、本明細書中の式のいずれかの化合物（または組成物）を植物に接触させることを含む、植物の中または表面における真菌増殖の治療または予防方法である。別の態様は、本明細書中の式のいずれかの化合物（または組成物）を植物に接触させることを含む、植物の中または表面にいる微生物の阻害方法である。
【０１２９】
本明細書中の化合物および組成物は、本明細書中の化合物を植物（例えば、種子、苗、草、雑草、穀物）またはその植物に隣接する領域に接触させることを含む、植物における病原体に誘発された疾患の予防または制御方法で使用してもよい。本化合物または組成物を対象の植物、圃場または他の農業領域に投与する（例えば、接触させる、塗布する、噴霧する、霧吹きする、散布するなど）ことによって、本明細書中の化合物および組成物を使用して、植物、圃場または他の農業領域を治療してもよい。この投与は出芽前または出芽後であってもよい。この投与は治療もしくは予防投与計画のいずれであってもよい。従って、本明細書中の化合物、組成物および農業的使用は、芝生、芝土または観賞用植物、家庭菜園、農業、放牧地および牧草地用途を含む。当該病原体は、植物の表面にいる任意の病原体であってもよく、本明細書に詳述されているものが挙げられる。
【０１３０】
本開示の一実施形態は、式Ｉの化合物または本化合物を含む組成物を土壌、植物、植物の一部、葉および／または種子に施用することを含む、植物を植物病原性生物による攻撃から保護するため、または植物病原性生物により感染した植物を治療するための式Ｉの化合物の使用である。
【０１３１】
さらに、本開示の別の実施形態は、式Ｉの化合物および植物学的に許容される担体材料を含む、植物を植物病原性生物による攻撃から保護し、かつ／または植物病原性生物により感染した植物を治療するのに有用な組成物である。
【０１３２】
様々な公知の技術のいずれかによって本開示の化合物を本化合物として、あるいは本化合物を含む製剤として施用してもよい。例えば、植物の商業的価値を損なうことなく各種真菌類を制御するために、植物の根、種子または葉に本化合物を施用してもよい。
【０１３３】
本明細書中の化合物を、単独または他の農業的に活性な薬剤と組み合わせて使用することができる。本明細書中の化合物または組成物（および組成物）の使用は、エポキシコナゾール、テブコナゾール、フルキンコナゾール、フルトリアホール、メトコナゾール、ミクロブタニル、シプロコナゾール、プロチオコナゾールおよびプロピコナゾールから選択されるアゾール系殺真菌剤などのさらなる活性薬剤をさらに含むことができる。
【０１３４】
本明細書中の化合物または組成物（および組成物）の使用は、トリフロキシストロビン、ピラクロストロビン、オリサストロビン、フルオキサストロビンおよびアゾキシストロビンの群から選択されるアゾール系殺真菌剤などのさらなる活性薬剤をさらに含むことができる。
【０１３５】
本開示の化合物は、農業的または植物学的に許容される担体と共に１種以上の式Ｉの化合物を含む製剤の形態で施用することが好ましい。本明細書中の化合物を含む組成物は、例えば、噴霧、霧吹き、散布、拡散または注入によって直接噴霧可能な水溶液、粉末、懸濁液の形態で用いることができ、高濃縮の水性、油性もしくは他の懸濁液もしくは分散系、乳濁液、油分散系、ペースト、粉末、拡散用材料または顆粒の形態でも用いることができる。
【０１３６】
本開示は、殺真菌剤としての送達および使用のために１種以上の本化合物を製剤化し得る全ての媒体を包含する。典型的には、製剤を水性懸濁液もしくは乳濁液として施用する。水性使用形態は、水を添加することによって、乳濁液濃縮物、懸濁液、ペースト、水和剤または水分散性顆粒から調製することができる。乳濁液、ペーストまたは油分散系を調製するために、そのままの物質または油もしくは溶媒に溶解した物質を、湿潤剤、粘着付与剤、分散剤または乳化剤によって水中で均質化することができる。但し、活性物質、湿潤剤、粘着付与剤、分散剤または乳化剤と適当であれば溶媒または油とからなる濃縮物を調製することもでき、これらの濃縮物は水での希釈に適している。
【０１３７】
圧縮して水分散性顆粒を形成し得る水和剤は、１種以上の式Ｉの化合物、不活性担体および界面活性剤の完全混和物(intimate mixture)を含む。水和剤中の本化合物の濃度は水和剤の総重量に基づいて約１０重量％〜約９０重量％、より好ましくは約２５重量％〜約７５重量％であってもよい。水和剤の調製では、本化合物を、葉ろう石、タルク、チョーク、石膏、フラー土、ベントナイト、アタパルジャイト、澱粉、カゼイン、グルテン、モンモリロナイト粘土、珪藻土、精製ケイ酸塩などの任意の微粉固体と混ぜ合わせてもよい。そのような作業では、微粉担体および界面活性剤を典型的に１種以上の本化合物と混合して粉砕する。
【０１３８】
顆粒、例えば、被覆した顆粒、含浸した顆粒および均質な顆粒は、有効成分（例えば、本明細書中の化合物）を固体担体に結合させることによって調製することができる。固体担体は、シリカ、シリカゲル、ケイ酸塩、タルク、カオリン、石灰石、石灰、チョーク、陶土、黄土、粘土、ドロマイト、珪藻土、硫酸カルシウム、硫酸マグネシウム、酸化マグネシウム、地盤合成材料などの鉱質土類、硫酸アンモニウム、リン酸アンモニウム、硝酸アンモニウム、尿素などの肥料、および穀粉、樹皮粉、木粉および堅果殻粉などの植物性由来製品、セルロース粉末または他の固体担体である。
【０１３９】
本明細書中の化合物を、植物、圃場または他の農業領域への投与に適した通常の錠剤、カプセル、固体、液体、乳濁液、スラリー、油、細粒または粉末として製剤化することができる。好ましい実施形態では、本製剤は、担体または希釈液中に１〜９５％（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、２５％、７５％、８０％、９０％、９５％）の本明細書中の化合物を含む。本明細書に詳述されている組成物は、金属酵素媒介性農業疾患もしくは障害を制御する（例えば、調整する、阻害する）のに有効な量で、本明細書に詳述されている式の化合物と、存在する場合さらなる農業用薬剤とを含む。
【０１４０】
一手法では、本明細書中の化合物は、カプセル剤（液体または粉末）として提供される。カプセル材料の使用に適する具体的な材料としては、シリカ、真珠岩、タルク、粘土、葉蝋石、珪藻土、ゼラチンおよびゲルなどの多孔性粒子もしくは基材、ポリマー（例えば、ポリ尿素、ポリウレタン、ポリアミド、ポリエステルなど）、ポリマー粒子またはセルロースが挙げられるが、これらに限定されない。これらとしては、例えば、本明細書中に明記されている化合物を壁から放出する中空繊維、中空管または管、管の開口部から本化合物を放出する毛管、本化合物をポリマーマトリックスから放出する異なる形状、例えば、小片、ブロック、錠剤、円盤状のポリマーブロック、不透過性容器内に本化合物を保持しかつ測定された透過膜からそれを放出する膜システムおよび上記組み合わせが挙げられる。そのような分配投与用組成物の例は、ポリマー積層体、ポリ塩化ビニルペレットおよびマイクロキャピラリーである。
【０１４１】
カプセル化法は典型的に、化学的または機械的なのものに分類される。カプセル化のための化学的方法の例としては、複合コアセルベーション、ポリマー―ポリマー不相容性(polymer-polymer incompatibility)、液体媒体中での界面重合、原位置重合、液中乾燥、液体媒体中での熱およびイオンゲル化、液体媒体中での脱溶媒和、澱粉系化学的方法、シクロデキストリン包接およびリポソームの形成が挙げられるが、これらに限定されない。カプセル化のための機械的方法の例としては、噴霧乾燥、噴霧冷却、流動床、静電堆積、遠心押出、回転盤もしくは回転懸濁液分離、環状噴流カプセル化、液気もしくは固気界面での重合、溶媒蒸発、溶剤抽出浴内への圧力押出または噴霧が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１４２】
また、マイクロカプセルも本明細書中の活性化合物の長期放出に適している。マイクロカプセルは、被覆物すなわちシェルによって囲まれたコア材料すなわち有効成分を含有する小さな粒子である。マイクロカプセルの大きさは典型的に、１〜１０００ミクロンの範囲で変動してもよく、１ミクロン未満のカプセルはナノカプセルに分類され、１０００ミクロンを超えるカプセルはマクロカプセルに分類される。コア負荷量は通常、０．１〜９８重量パーセントの範囲で変動する。マイクロカプセルは、様々な構造（連続コアシェル、多核または一体構造）を有することができ、かつ不規則または幾何学的な形状を有することができる。
【０１４３】
別の手法では、本明細書中の化合物は、油系送達システムとして提供される。油放出基材としては、植物油および／または鉱油が挙げられる。一実施形態では、上記基材は、本組成物を水に容易に分散させる界面活性剤も含有し、そのような界面活性剤としては、湿潤剤、乳化剤、分散剤などが挙げられる。
【０１４４】
本発明の化合物を乳濁液として提供することもできる。乳濁液製剤は、油中水型（ｗ／ｏ）または水中油型（ｏ／ｗ）として提供することができる。液滴直径は、ナノメートル規模（コロイド分散系）から数百ミクロンの範囲で変動してもよい。通常、様々な界面活性剤および増粘剤を本製剤に組み込んで液滴直径を変更し、乳濁液を安定化させ、かつ放出を変更する。
【０１４５】
式Ｉの化合物の乳濁液は、乳濁液の総重量に基づいて好適な液体中に約１０重量％〜約５０重量％などの好都合な濃度の本化合物を含んでいてもよい。本化合物を、水混和性溶媒または水不混和性有機溶媒と乳化剤との混合物のいずれか一方である不活性担体に溶解してもよい。乳濁液を水および油で希釈して、水中油型乳濁液の形態のスプレー混合物を形成してもよい。有用な有機溶媒としては、芳香族、特に重質芳香族ナフサなどの石油の高沸点ナフタレンおよびオレフィン部分が挙げられる。また、他の有機溶媒、例えば、ロジン誘導体、シクロヘキサノンなどの脂肪族ケトン、および２−エトキシエタノールなどの複合アルコール(complex alcohol)、などのテルペン溶媒を使用してもよい。
【０１４６】
本明細書中に有利に用いられ得る乳化剤は、当業者によって容易に決定することができ、各種非イオン性、アニオン性、カチオン性および両性の乳化剤または２種以上の乳化剤の混合物が挙げられる。当該乳濁液を調製するのに有用な非イオン性乳化剤の例としては、ポリアルキレングリコールエーテルならびにアルキルおよびアリールフェノール、脂肪族アルコール、脂肪族アミンまたは脂肪酸と、エチレンオキシド、プロピレンオキシドとの縮合生成物、例えば、エトキシル化アルキルフェノール、およびポリオールまたはポリオキシアルキレンで可溶化されたカルボン酸エステルなどが挙げられる。カチオン性乳化剤としては、第四級アンモニウム化合物および脂肪性アミン塩が挙げられる。アニオン性乳化剤としては、アルキルアリールスルホン酸の油溶性塩（例えば、カルシウム）、硫酸化ポリグリコールエーテルの油溶性塩、およびリン酸化ポリグリコールエーテルの適当な塩が挙げられる。
【０１４７】
本発明の化合物の乳濁液を調製する際に使用し得る代表的な有機液体は、キシレン、プロピルベンゼン画分などの芳香族液体、または混合されたナフタレン画分、鉱油、フタル酸ジオクチルなどの置換された芳香族有機液体、灯油、各種脂肪酸のジアルキルアミド、特に、脂肪グリコールおよびグリコール誘導体（ジエチレングリコールのｎ−ブチルエーテル、エチルエーテルまたはメチルエーテル、トリエチレングリコールのメチルエーテルなど）のジメチルアミド、鉱油、芳香族溶媒、パラフィン系オイルなど石油画分または炭化水素、大豆油、菜種油、オリーブ油、ヒマシ油、ヒマワリ種子油、ヤシ油、トウモロコシ油、綿実油、亜麻仁油、パーム油、落花生油、サフラワー油、胡麻油、キリ油などの植物油、上記植物油のエステルなどである。また、乳濁液の調製では、２種以上の有機液体の混合物を用いていもよい。有機液体としては、キシレンおよびプロピルベンゼン画分が挙げられ、場合によってはキシレンが最も好ましい。典型的には、分散剤と１種以上の本化合物の合わせた重量に基づいて０．１〜２０重量％の量で、液体製剤中に表面活性分散剤が用いられる。本製剤は、他の適合可能な添加剤、例えば、植物成長調節剤および農業に使用される他の生物活性化合物を含むこともできる。
【０１４８】
水性懸濁液は、水性懸濁液の総重量に基づいて約５〜約５０重量％の範囲の濃度で水性媒体に分散させた、１種以上の水不溶性の式Ｉの化合物の懸濁液を含む。１種以上の本化合物を細かく粉砕し、粉砕した材料を水および上に記載した同じ種類から選択された界面活性剤からなる媒体の中に激しく混合して、懸濁液を調製する。また、無機塩および合成もしくは天然ゴムなどの他の成分を添加して、水性媒体の密度および粘度を上昇させてもよい。多くの場合、水性混合物を調製し、それをサンドミル、ボールミルまたはピストン型ホモジナイザーなどの道具でそれを均質化することにより、同時に粉砕および混合を行うと最も効果的である。
【０１４９】
水性乳濁液は、１種以上の水不溶性の農薬的に活性な成分を典型的には水性乳濁液の総重量に基づいて約５〜約５０重量％の範囲の濃度で水性媒体に乳化させた乳濁液を含む。農薬的に活性な成分が固体である場合、水性乳濁液の調製前に、それを好適な水不混和性溶媒に溶解しなければならない。液体の農薬的に活性な成分またはその水不混和性溶液を典型的には上記乳濁液の形成および安定化を助ける界面活性剤を含む水性媒体に乳化させることによって、乳濁液を調製する。これは、高剪断混合機またはホモジナイザによって提供される激しい混合により達成されることが多い。
【０１５０】
式Ｉの化合物は、土壌への施用に特に有用な粒剤として施用することもできる。粒剤は一般に、粒剤の総重量に基づいて約０．５〜約１０重量％の１種以上の本化合物を含み、本化合物は、全体的または大部分がアタパルジャイト、ベントナイト、珪藻土、粘土または同様の安価な物質などの粗く砕かれた不活性材料からなる不活性担体に分散されている。そのような製剤は通常、本化合物を好適な溶媒に溶解し、それを約０．５〜約３ｍｍの範囲の適当な粒径に予め形成された粒状担体に塗布することにより調製される。好適な溶媒は、本化合物が実質的または完全に可溶な溶媒である。また、担体、本化合物および溶媒の練粉またはペーストを調製し、造粒および乾燥して所望の顆粒状粒子を得ることにより、そのような製剤を調製してもよい。
【０１５１】
あるいは、本発明の化合物は、固形錠剤として製剤化してもよく、油、タンパク質／炭水化物材料（好ましくは野菜系）、甘味料および金属酵素媒介性農業疾患もしくは障害の予防または治療に有用な有効成分を含む（好ましくは、本質的にそれらからなる）。一実施形態では、本発明は、固形錠剤を提供し、油、タンパク質／炭水化物材料（好ましくは、野菜系）、甘味料、および金属酵素媒介性農業疾患もしくは障害の予防または治療に有用な有効成分（例えば、本明細書中の化合物、その組み合わせまたは誘導体）を含む（好ましくは、本質的にそれらからなる）。錠剤は典型的に、約４〜４０重量％（例えば、５重量％、１０重量％、２０重量％、３０重量％、４０重量％）の油（例えば、トウモロコシ油、ヒマワリ油、落花生油、オリーブ油、ブドウ種子油、キリ油、カブ油、大豆油、綿実油、クルミ油、椰子油、ヒマシ油、アースアーモンド油、ヘーゼルナッツ油、アボカド油、胡麻油、ハズ油、カカオ脂、亜麻仁油、ナタネ油およびカノーラ油などの植物油およびそれらの水素化誘導体、石油由来の油（例えば、パラフィンおよびワセリン）および他の水不混和性炭化水素（例えば、パラフィン））を含有する。錠剤は、約５〜４０重量％（例えば、５重量％、１０重量％、２０重量％、３０重量％、４０重量％）の植物系タンパク質／炭水化物材料をさらに含有する。上記材料は、炭水化物部分（例えば、小麦、ライ麦、大麦、カラス麦、トウモロコシ、米、粟、モロコシ、粒餌、蕎麦、アルファルファ、ムラサキウマゴヤシ（ｍｉｅｌｇａ）、トウモロコシ粉、大豆粉、穀粉、小麦シャープス、小麦ふすま、トウモロコシグルテンミール、藻類粉、乾燥酵母、豆、米などの穀物に由来するもの）とタンパク質部分の両方を含有する。
【０１５２】
有効成分の送達を支援するため、または錠剤に適当な構造を与えるために、様々な賦形剤および結合剤を任意に使用することができる。好ましい賦形剤および結合剤としては、無水ラクトース、微結晶性セルロース、コーンスターチ、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびそれらの混合物が挙げられる。
【０１５３】
粉末状の形態の１種以上の本化合物を、例えば、カオリン粘土、粉砕した火山岩などの好適な粉末状の農業用担体と密に混合することにより、式Ｉの化合物を含む粉剤を調製してもよい。粉剤は、粉剤の総重量に基づいて約１〜約１０重量％の本化合物を含有し得ることが好ましい。
【０１５４】
本製剤は、本化合物の標的作物および生物への沈着、浸潤および浸透を促進するために補助界面活性剤をさらに含有していてもよい。これらの補助界面活性剤は、本製剤の成分として、あるいはタンク混合物として任意に用いてもよい。補助界面活性剤の量は、典型的には水のスプレー体積に基づいて０．０１〜１．０体積％の範囲で変動し、好ましくは０．０５〜０．５体積％である。好適な補助界面活性剤としては、エトキシル化ノニルフェノール、エトキシル化合成もしくは天然アルコール、エステルまたはスルホコハク酸の塩、エトキシル化有機シリコーン、エトキシル化脂肪族アミン、界面活性剤と鉱油もしくは植物油との混合物、作物油濃縮物（鉱油（８５％）＋乳化剤（１５％））、ノニルフェノールエトキシレート、ベンジルココアルキルジメチル第四級アンモニウム塩、石油炭化水素、アルキルエステル、有機酸およびアニオン性界面活性剤の混合物、Ｃ９〜Ｃ１１アルキルポリグリコシド、リン酸化アルコールエトキシレート、天然の第一級アルコール（Ｃ１２〜Ｃ１６）エトキシレート、ジ−ｓｅｃ−ブチルフェノールＥＯ−ＰＯブロックコポリマー、ポリシロキサン−メチルキャップ、ノニルフェノールエトキシレート＋尿素硝酸アンモニウム、乳化されたメチル化種子油、トリデシルアルコール（合成）エトキシレート（８ＥＯ）、獣脂アミンエトキシレート（１５ＥＯ）、ＰＥＧ（４００）ジオレエート（ｄｉｏｌｅａｔｅ）−９９が挙げられるが、これらに限定されない。また、本製剤としては、米国特許出願第１１／４９５，２２８号に開示されているような水中油型乳濁液も挙げられ、その開示内容は、参照により明示的に本明細書に組み込まれる。
【０１５５】
本製剤は、他の殺虫化合物を含有する組み合わせを任意に含んでもよい。そのようなさらなる殺虫化合物は、用途に合わせて選択された媒体に入れた本発明の化合物に適合可能であり、かつ本化合物の活性に拮抗しない殺真菌剤、殺虫剤、除草剤、抗線虫剤、殺ダニ剤、節足動物駆除剤（ａｒｔｈｒｏｐｏｄｉｃｉｄｅ）、殺菌剤またはそれらの組み合わせであってもよい。従って、そのような実施形態では、同じまたは異なる殺虫使用のために、他の殺虫化合物が追加毒物として用いられる。組み合わせの中の式Ｉの化合物および殺虫化合物は一般に、１：１００〜１００：１の重量比で存在することができる。
【０１５６】
本開示の化合物を他の殺真菌剤と組み合わせて、殺真菌混合物およびその相乗的混合物を形成してもよい。本開示の殺真菌化合物は、より広範囲の様々な望ましくない疾患を制御するために、１種以上の他の殺真菌剤と併用して施用することが多い。１種以上の他の殺真菌剤と併用する場合、ここに特許請求されている化合物を１種以上の他の殺真菌剤と共に製剤化してもよく、１種以上の他の殺真菌剤とタンク混合してもよく、あるいは１種以上の他の殺真菌剤と連続的に施用してもよい。そのような他の殺真菌剤としては、２−（チオシアナトメチルチオ）−ベンゾチアゾール、２−フェニルフェノール、８−ヒドロキシキノリン硫酸塩、アメトクトラジン、アミスルブロム、アンチマイシン、アンペロミセス・キスクアリス(Ampelomyces quisqualis)、アザコナゾール、アゾキシストロビン、枯草菌、ベナラキシル、ベノミル、ベンチアバリカルブイソプロピル、ベンジルアミノベンゼンスルホン酸（ＢＡＢＳ）塩、重炭酸塩、ビフェニル、ビスメルチアゾール、ビテルタノール、ビキサフェン、ブラストサイジンＳ、ホウ砂、ボルドー液、ボスカリド、ブロムコナゾール、ブピリメート、多硫化カルシウム、カプタホール、カプタン、カルベンダジム、カルボキシン、カルプロパミド、カルボン、クロロネブ、クロロタロニル、クロゾリネート、コニオチリウム・ミニタンス(Coniothyrium minitans)、水酸化銅、オクタン酸銅、塩基性塩化銅、硫酸銅、硫酸銅（三塩基性）、亜酸化銅、シアゾファミド、シフルフェナミド、シモキサニル、シプロコナゾール、シプロジニル、ダゾメット、デバカルブ、エチレンビス（ジチオカルバミン酸）二アンモニウム、ジクロフルアニド、ジクロロフェン、ジクロシメット、ジクロメジン、ジクロラン、ジエトフェンカルブ、ジフェノコナゾール、ジフェンゾコートイオン、ジフルメトリム、ジメトモルフ、ジモキシストロビン、ジニコナゾール、ジニコナゾールＭ、ジノブトン、ジノカップ、ジフェニルアミン、ジチアノン、ドデモルフ、酢酸ドデモルフ、ドジン、ドジン遊離塩基、エジフェンホス、エネストロビン、エポキシコナゾール、エタボキサム、エトキシキン、エトリジアゾール、ファモキサドン、フェンアミドン、フェナリモル、フェンブコナゾール、フェンフラム、フェンヘキサミド、フェノキサニル、フェンピクロニル、フェンプロピジン、フェンプロピモルフ、フェンピラザミン、フェンチン、酢酸フェンチン、水酸化フェンチン、フェルバム、フェリムゾン、フルアジナム、フルジオキソニル、フルモルフ、フルオピコリド、フルオピラム、フルオロイミド、フルオキサストロビン、フルキンコナゾール、フルシラゾール、フルスルファミド、フルチアニル、フルトラニル、フルトリアホール、フルキサピロキサド、ホルペト、ホルムアルデヒド、ホセチル、ホセチル−アルミニウム、フベリダゾール、フララキシル、フラメトピル、グアザチン、酢酸グアザチン、ＧＹ−８１、ヘキサクロロベンゼン、ヘキサコナゾール、ヒメキサゾール、イマザリル、硫酸イマザリル、イミベンコナゾール、イミノクタジン、イミノクタジン三酢酸塩、イミノクタジントリス（アルベシレート）、ヨードカルブ（ｉｏｄｏｃａｒｂ）、イプコナゾール、イプフェンピラゾロン、イプロベンホス���イプロジオン、イプロバリカルブ、イソプロチオラン、イソピラザム、イソチアニル、ラミナリン、カスガマイシン、カスガマイシン塩酸塩水和物、クレソキシム−メチル、マンカッパー（ｍａｎｃｏｐｐｅｒ）、マンコゼブ、マンジプロパミド、マンネブ、メフェノキサム、メパニピリム、メプロニル、メプチル−ジノカップ、塩化第二水銀、酸化第二水銀、塩化第一水銀、メタラキシル、メタラキシル−Ｍ、メタム、メタム−アンモニウム、メタム−カリウム、メタム−ナトリウム、メトコナゾール、メタスルホカルブ、ヨウ化メチル、イソチオシアン酸メチル、メチラム、メトミノストロビン、メトラフェノン、ミルジオマイシン、ミクロブタニル、ナバム、ニトロタール−イソプロピル、ヌアリモル、オクチリノン、オフレース、オレイン酸（脂肪酸）、オリサストロビン、オキサジキシル、オキシン銅、フマル酸オキシポコナゾール、オキシカルボキシン、ペフラゾエート、ペンコナゾール、ペンシクロン、ペンフルフェン、ペンタクロロフェノール、ラウリン酸ペンタクロロフェニル、ペンチオピラド、酢酸フェニル水銀、ホスホン酸、フタリド、ピコキシストロビン、ポリオキシンＢ、ポリオキシン類、ポリオキソリム（ｐｏｌｙｏｘｏｒｉｍ）、重炭酸カリウム、硫酸ヒドロキシキノリンカリウム、プロベナゾール、プロクロラズ、プロシミドン、プロパモカルブ、プロパモカルブ塩酸塩、プロピコナゾール、プロピネブ、プロキナジド、プロチオコナゾール、ピラクロストロビン、ピラメトストロビン、ピラオキシストロビン、ピラゾホス、ピリベンカルブ、ピリブチカルブ、ピリフェノックス、ピリメタニル、ピリオフェノン、ピロキロン、キノクラミン、キノキシフェン、キントゼン、オオイタドリエキス、セダキサン、シルチオファム、シメコナゾール、ナトリウム２−フェニルフェノキシド、重炭酸ナトリウム、ナトリウムペンタクロロフェノキシド、スピロキサミン、硫黄、ＳＹＰ−Ｚ０７１、ＳＹＰ−Ｚ０４８、タール油、テブコナゾール、テブフロキン、テクナゼン、テトラコナゾール、チアベンダゾール、チフルザミド、チオファネート−メチル、チラム、チアジニル、トルクロホス−メチル、トリルフルアニド、トリアジメホン、トリアジメノール、トリアゾキシド、トリシクラゾール、トリデモルフ、トリフロキシストロビン、トリフルミゾール、トリホリン、トリチコナゾール、バリダマイシン、バリフェナレート、バリフェナール（ｖａｌｉｐｈｅｎａｌ）、ビンクロゾリン、ジネブ、ジラム、ゾキサミド、カンジダ・オレオフィラ(Candida oleophila)、フザリウム・オキシスポルム(Fusarium oxysporum)、グリオクラジウム属種、フレビオプシス・ギガンテア(Phlebiopsis gigantea)、ストレプトミセス・グリセオビリディス(Streptomyces griseoviridis)、トリコデルマ属種、（ＲＳ）−Ｎ−（３，５−ジクロロフェニル）−２−（メトキシメチル）−スクシンイミド、１，２−ジクロロプロパン、１，３−ジクロロ−１，１，３，３−テトラフルオロアセトン水和物、１−クロロ−２，４−ジニトロナフタレン、１−クロロ−２−ニトロプロパン、２−（２−ヘプタデシル−２−イミダゾリン−１−イル）エタノール、２，３−ジヒドロ−５−フェニル−１，４−ジチイン１，１，４，４−テトラオキシド、酢��２−メトキシエチル水銀、塩化２−メトキシエチル水銀、ケイ酸２−メトキシエチル水銀、３−（４−クロロフェニル）−５−メチルローダニン、４−（２−ニトロプロパ−１−エニル）フェニルチオシアネート、アンプロピルホス、アニラジン、アジチラム、多硫化バリウム、Ｂａｙｅｒ３２３９４、ベノダニル、ベンキノックス、ベンタルロン、ベンザマクリル（ｂｅｎｚａｍａｃｒｉｌ）、ベンザマクリル−イソブチル、ベンザモルフ、ビナパクリル、硫酸ビス（メチル水銀）、酸化トリブチルスズ、ブチオベート、クロム酸硫酸カドミウムカルシウム銅亜鉛、カルバモルフ、ＣＥＣＡ、クロベンチアゾン、クロラニホルメタン、クロルフェナゾール、クロルキノックス、クリンバゾール、シクラフラミド、シペンダゾール、シプロフラム、デカフェンチン、ジクロン、ジクロゾリン、ジクロブトラゾール、ジメチリモール、ジノクトン、ジノスルホン、ジノテルボン、ジピリチオン、ジタリムホス、ドジシン、ドラゾキソロン、ＥＢＰ、ＥＳＢＰ、エタコナゾール、エテム、エチリム、フェナミノスルフ、フェナパニル、フェニトロパン、フルオトリマゾール、フルカルバニル、フルコナゾール、フルコナゾール−シス、フルメシクロックス、フロファナート、グリオジン、グリセオフルビン、ハラクリネート（ｈａｌａｃｒｉｎａｔｅ）、Hercules 3944、ヘキシルチオホス、ＩＣＩＡ０８５８、イソパムホス、イソバレジオン、メベニル、メカルビンジド、メタゾキソロン、メトフロキサム、メチル水銀ジシアンジアミド、メトスルホバックス、ミルネブ、ムコクロル酸無水物、ミクロゾリン、Ｎ−３，５−ジクロロフェニル−スクシンイミド、Ｎ−３−ニトロフェニルイタコンイミド、ナタマイシン、Ｎ−エチルメルクリオ−４−トルエンスルホンアニリド、ニッケルビス（ジメチルジチオカルバメート）、ＯＣＨ、フェニル水銀ジメチルジチオカルバマート、硝酸フェニル水銀、ホスジフェン、ピコリンアミドＵＫ−２Ａおよびそれらの誘導体、プロチオカルブ、プロチオカルブ塩酸塩、ピラカルボリド、ピリジニトリル、ピロキシクロル、ピロキシフル、キナセトール、硫酸キナセトール、キナザミド、キンコナゾール、ラベンザゾール、サリチルアニリド、ＳＳＦ−１０９、スルトロペン、テコラム、チアジフルオール（ｔｈｉａｄｉｆｌｕｏｒ）、チシオフェン、チオクロルフェンフィム、チオファネート、チオキノックス、チオキシミド、トリアミホス、トリアリモール、トリアズブチル、トリクラミド、ウルバシドおよびザリラミド、ならびにそれらの任意の組み合わせが挙げられる。
【０１５７】
さらに、本発明の化合物を、用途に合わせて選択された媒体に入れた本発明の化合物に適合可能であり、殺虫混合物およびその相乗的混合物を形成するために本化合物の活性に拮抗しない殺虫剤、抗線虫剤、殺ダニ剤、節足動物駆除剤、殺菌剤またはそれらの組み合わせなどの他の農薬と組み合わせてもよい。本開示の殺真菌化合物を、より広範囲の様々な望ましくない害虫を制御するために、１種以上の他の農薬と併用して施用してもよい。他の農薬と併用する場合、ここに特許請求されている化合物を１種以上の他の農薬と共に製剤化してもよく、１種以上の他の農薬とタンク混合物してもよく、あるいは１種以上の他の農薬と連続的に施用してもよい。典型的な農薬としては、１，２−ジクロロプロパン、アバメクチン、アセフェート、アセタミプリド、アセチオン、アセトプロール、アクリナトリン、アクリロニトリル、アラニカルブ、アルジカルブ、アルドキシカルブ、アルドリン、アレトリン、アロサミジン、アリキシカルブ、α−シペルメトリン、α−エクジソン、α−エンドスルファン、アミジチオン、アミノカルブ、アミトン、アミトンシュウ酸塩、アミトラズ、アナバシン、アチダチオン、アザジラクチン、アザメチホス、アジンホス−エチル、アジンホス−メチル、アゾトエート、ヘキサフルオロケイ酸バリウム、バルトリン、ベンジオカルブ、ベンフラカルブ、ベンスルタップ、β−シフルトリン、β−シペルメトリン、ビフェントリン、ビオアレトリン、ビオエタノメトリン（ｂｉｏｅｔｈａｎｏｍｅｔｈｒｉｎ）、ビオペルメトリン、ビストリフルロン、ホウ砂、ホウ酸、ブロムフェンビンホス、ブロモシクレン、ブロモ−ＤＤＴ、ブロモホス、ブロモホス−エチル、ブフェンカルブ、ブプロフェジン、ブタカルブ、ブタチオホス、ブトキシカルボキシム、ブトネート（ｂｕｔｏｎａｔｅ）、ブトキシカルボキシム、カズサホス、ヒ酸カルシウム、多硫化カルシウム、カンフェクロル、カーバノレート、カルバリル、カルボフラン、二硫化炭素、四塩化炭素、カルボフェノチオン、カルボスルファン、カルタップ、カルタップ塩酸塩、クロラントラニリプロール、クロルビシクレン、クロルデン、クロルデコン、クロルジメホルム、クロルジメホルム塩酸塩、クロルエトキシホス、クロルフェナピル、クロルフェンビンホス、クロルフルアズロン、クロルメホス、クロロホルム、クロロピクリン、クロルホキシム、クロルプラゾホス、クロルピリホス、クロルピリホス−メチル、クロルチオホス、クロマフェノジド、シネリンＩ、シネリンＩＩ、シネリン類、シスメトリン、クロエトカルブ、クロサンテル、クロチアニジン、アセト亜ヒ酸銅、ヒ酸銅、ナフテン酸銅、オレイン酸銅、クマホス、クミトエート（ｃｏｕｍｉｔｈｏａｔｅ）、クロタミトン、クロトキシホス、クルホメート、クリオライト、シアノフェンホス、シアノホス、シアントエート、シアントラニリプロール、シクレトリン、シクロプロトリン、シフルトリン、シハロトリン、シペルメトリン、シフェノトリン、シロマジン、サイチオアート（ｃｙｔｈｉｏａｔｅ）、ＤＤＴ、デカルボフラン、デルタメトリン、デメフィオン、デメフィオン−Ｏ、デメフィオン−Ｓ、デメトン、デメトン−メチル、デメトン−Ｏ、デメトン−Ｏ−メチ��、デメトン−Ｓ、デメトン−Ｓ−メチル、デメトン−Ｓ−メチルスルホン、ジアフェンチウロン、ジアリホス、珪藻土、ダイアジノン、ジカプトン、ジクロフェンチオン、ジクロルボス、ジクレシル（ｄｉｃｒｅｓｙｌ）、ジクロトホス、ジシクラニル、ジエルドリン、ジフルベンズロン、ジロール（ｄｉｌｏｒ）、ジメフルストリン（ｄｉｍｅｆｌｕｔｈｒｉｎ）、ジメホックス、ジメタン、ジメトエート、ジメトリン、ジメチルビンホス、ジメチラン、ジネックス（ｄｉｎｅｘ）、ジネックス−ジクレキシン、ジノプロップ、ジノサム、ジノテフラン、ジオフェノラン、ジオキサベンゾホス、ジオキサカルブ、ジオキサチオン、ジスルホトン、ジチクロホス、ｄ−リモネン、ＤＮＯＣ、ＤＮＯＣアンモニウム、ＤＮＯＣカリウム、ＤＮＯＣナトリウム、ドラメクチン、エクジステロン、エマメクチン、エマメクチン安息香酸塩、ＥＭＰＣ、エンペントリン、エンドスルファン、エンドチオン、エンドリン、ＥＰＮ、エポフェノナン、エプリノメクチン、エスデパレトリン、エスフェンバレレート、エタホス、エチオフェンカルブ、エチオン、エチプロール、エトアート−メチル、エトプロホス、ギ酸エチル、エチル−ＤＤＤ、二臭化エチレン、二塩化エチレン、エチレンオキシド、エトフェンプロックス、エトリムホス、ＥＸＤ、ファンファー、フェナミホス、フェナザフロル、フェンクロルホス、フェネタカルブ、フェンフルトリン、フェニトロチオン、フェノブカルブ、フェノキサクリム、フェノキシカルブ、フェンピリトリン、フェンプロパトリン、フェンスルホチオン、フェンチオン、フェンチオン−エチル、フェンバレレート、フィプロニル、フロメトキン、フロニカミド、フルベンジアミド、フルコフロン、フルシクロクスロン、フルシトリネート、フルフェネリム、フルフェノクスロン、フルフェンプロックス、フルフィプロール（ｆｌｕｆｉｐｒｏｌｅ）、フルピラジフロン、フルバリネート、ホノホス、ホルメタネート、ホルメタネート塩酸塩、ホルモチオン、ホルムパラネート、ホルムパラネート塩酸塩、ホスメチラン、ホスピレート、ホスチエタン、フラチオカルブ、フレトリン、γ−シハロトリン、γ−ＨＣＨ、ハルフェンプロックス、ハロフェノジド、ＨＣＨ、ＨＥＯＤ、ヘプタクロル、ヘプテノホス、ヘテロホス、ヘキサフルムロン、ＨＨＤＮ、ヒドラメチルノン、シアン化水素、ヒドロプレン、ヒキンカルブ、イミダクロプリド、イミプロトリン、インドキサカルブ、ヨードメタン、ＩＰＳＰ、イサゾホス、イソベンザン、イソカルボホス、イソドリン、イソフェンホス、イソフェンホス−メチル、イソプロカルブ、イソプロチオラン、イソチオエート、イソキサチオン、イベルメクチン、ジャスモリンＩ、ジャスモリンＩＩ、ヨードフェンホス、幼若ホルモンＩ、幼若ホルモンＩＩ、幼若ホルモンＩＩＩ、ケレバン、キノプレン、λ−シハロトリン、ヒ酸鉛、レピメクチン、レプトホス、リンダン、リリンホス、ルフェヌロン、リチダチオン、マラチオン、マロノベン、マジドックス、メカルバム、メカルホン、メナゾン、メペルフルトリン、メホスホラン、塩化第一水銀、メスルフェンホス、メタフルミゾン、メタクリホス、メタミドホス、メチダチオン、メチオカルブ、メトクロトホス、メ��ミル、メトプレン、メトキシクロル、メトキシフェノジド、臭化メチル、イソチオシアン酸メチル、メチルクロロホルム、塩化メチレン、メトフルトリン、メトルカルブ、メトキサジアゾン、メビンホス、メキサカルベート、ミルベメクチン、ミルベマイシンオキシム、ミパフォックス、マイレックス、モロスルタップ（ｍｏｌｏｓｕｌｔａｐ）、モノクロトホス、モノメヒポ（ｍｏｎｏｍｅｈｙｐｏ）、モノスルタップ（ｍｏｎｏｓｕｌｔａｐ）、モルホチオン、モキシデクチン、ナフタロホス、ナレド、ナフタレン、ニコチン、ニフルリジド、ニテンピラム、ニチアジン、ニトリラカルブ、ノバルロン、ノビフルムロン、オメトエート、オキサミル、オキシデメトンメチル、オキシデプロホス、オキシジスルホトン、パラジクロロベンゼン、パラチオン、パラチオン−メチル、ペンフルロン、ペンタクロロフェノール、ペルメトリン、フェンカプトン、フェノトリン、フェントエート、ホレート、ホサロン、ホスホラン、ホスメト、ホスニクロル、ホスファミドン、ホスフィン、ホキシム、ホキシム−メチル、ピリメタホス、ピリミカルブ、ピリミホスエチル、ピリミホスメチル、亜ヒ酸カリウム、チオシアン酸カリウム、ｐｐ’−ＤＤＴ、プラレトリン、プレコセンＩ、プレコセンＩＩ、プレコセンＩＩＩ、プリミドホス、プロフェノホス、プロフルラリン、プロマシル、プロメカルブ、プロパホス、プロペタンホス、プロポキスル、プロチダチオン、プロチオホス、プロトエート、プロトリフェンブト、ピラクロホス、ピラフルプロール、ピラゾホス、ピレスメトリン、ピレトリンＩ、ピレトリンＩＩ、ピレトリン類、ピリダベン、ピリダリル、ピリダフェンチオン、ピリフルキナゾン、ピリミジフェン、ピリミテート、ピリプロール、ピリプロキシフェン、ニガキ、キナルホス、キナルホス−メチル、キノチオン、ラフォキサニド、レスメスリン、ロテノン、リアニア、サバジラ、シュラーダン、セラメクチン、シラフルオフェン、シリカゲル、亜ヒ酸ナトリウム、フッ化ナトリウム、ヘキサフルオロケイ酸ナトリウム、チオシアン酸ナトリウム、ソファミド、スピネトラム、スピノサド、スピロメシフェン、スピロテトラマト、スルコフロン、スルコフロン−ナトリウム、スルフルラミド、スルホテップ、スルホキサフロル、フッ化スルフリル、スルプロホス、タウフルバリネート、タジムカルブ、ＴＤＥ、テブフェノジド、テブフェンピラド、テブピリムホス、テフルベンズロン、テフルトリン、テメホス、ＴＥＰＰ、テラレトリン、テルブホス、テトラクロロエタン、テトラクロルビンホス、テトラメトリン、テトラメチルフルトリン、θ−シペルメトリン、チアクロプリド、チアメトキサム、チクロホス（ｔｈｉｃｒｏｆｏｓ）、チオカルボキシム、チオシクラム、シュウ酸チオシクラム、チオジカルブ、チオファノックス、チオメトン、チオスルタップ、チオスルタップ−ジナトリウム(thiosultap-disodium)、チオスルタップ−モノナトリウム(thiosultap-monosodium)、ツリンギエンシン（ｔｈｕｒｉｎｇｉｅｎｓｉｎ）、トルフェンピラド、トラロメトリン、トランスフルトリン、トランスペルメトリン、トリアラテン、リアザメート、トリアゾホス、トリクロルホン、トリクロロメタホス−３、トリクロロナート（ｔｒｉ���ｈｌｏｒｏｎａｔ）、トリフェノホス、トリフルムロン、トリメタカルブ、トリプレン、バミドチオン、バニリプロール、ＸＭＣ、キシリルカルブ、ゼータ−シペルメトリン、ゾラプロホスおよびそれらの任意の組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１５８】
さらに、本発明の化合物を、用途に合わせて選択された媒体に入れた本発明の化合物に適合可能であり、かつ殺虫混合物およびその相乗的混合物を形成するために本化合物の活性に拮抗しない除草剤と組み合わせてもよい。本開示の殺真菌化合物を、多種多様の望ましくない植物を制御するために、１種以上の他の除草剤と併用して施用してもよい。他の除草剤と併用する場合、ここに特許請求されている化合物を１種以上の除草剤と共に製剤化してもよく、１種以上の除草剤とタンク混合物してもよく、あるいは１種以上の除草剤と連続的に施用してもよい。典型的な除草剤としては、４−ＣＰＡ、４−ＣＰＢ、４−ＣＰＰ、２，４−Ｄ、３，４−ＤＡ、２，４−ＤＢ、３，４−ＤＢ、２，４−ＤＥＢ、２，４−ＤＥＰ、３，４−ＤＰ、２，３，６−ＴＢＡ、２，４，５−Ｔ、２，４，５−ＴＢ、アセトクロール、アシフルオルフェン、アクロニフェン、アクロレイン、アラクロール、アリドクロール、アロキシジム、アリルアルコール、アロラック、アメトリジオン、アメトリン、アミブジン（ａｍｉｂｕｚｉｎ）、アミカルバゾン、アミドスルフロン、アミノシクロピラクロル、アミノピラリド、アミプロホス−メチル、アミトロール、スルファミン酸アンモニウム、アニロホス、アニスロン、アスラム、アトラトン、アトラジン、アザフェニジン、アジムスルフロン、アジプロトリン、バルバン、ＢＣＰＣ、ベフルブタミド、ベナゾリン、ベンカルバゾン、ベンフルラリン、ベンフレセート、ベンスルフロン、ベンスリド、ベンタゾン、ベンザドクス、ベンズフェンジゾン、ベンジプラム、ベンゾビシクロン、ベンゾフェナップ、ベンゾフルオール（ｂｅｎｚｏｆｌｕｏｒ）、ベンゾイルプロップ、ベンズチアズロン、ビシクロピロン、ビフェノックス、ビアラホス、ビスピリバック、ホウ砂、ブロマシル、ブロモボニル（ｂｒｏｍｏｂｏｎｉｌ）、ブロモブチド、ブロモフェノキシム、ブロモキシニル、ブロムピラゾン、ブタクロール、ブタフェナシル、ブタミホス、ブテナクロール、ブチダゾール、ブチウロン、ブトラリン、ブトロキシジム、ブツロン、ブチレート、カコジル酸、カフェンストロール、塩素酸カルシウム、カルシウムシアナミド、カムベンジクロール（ｃａｍｂｅｎｄｉｃｈｌｏｒ）、カルバスラム（ｃａｒｂａｓｕｌａｍ）、カルベタミド、カルボキサゾール（ｃａｒｂｏｘａｚｏｌｅ）、クロルプロカルブ、カルフェントラゾン、ＣＤＥＡ、ＣＥＰＣ、クロメトキシフェン、クロランベン、クロラノクリル、クロラジホップ（ｃｈｌｏｒａｚｉｆｏｐ）、クロラジン、クロルブロムロン、クロルブファム、クロレツロン、クロルフェナック、クロルフェンプロップ、クロルフルラゾール、クロルフルレノール、クロリダゾン、クロリムロン、クロルニトロフェン、クロロポン、クロロトルロン、クロロクスロン、クロロキシニル、クロルプロファム、クロルスルフロン、クロルタール、クロルチアミド、シニドン−エチル、シンメチリン、シノスルフロン、シスアニリド、クレトジム、クリオジネート、クロジナホップ、クロホップ、クロマゾン、クロメプロップ、クロプロップ、クロプロキシジム（ｃｌｏｐｒｏｘｙｄｉｍ）、クロピラリド、クロランスラム、ＣＭＡ、硫酸銅、ＣＰＭＦ、ＣＰＰＣ、クレダジン、クレゾール、クミルロン、シアナトリン、シアナジン、シクロエート、シクロスルファムロン、シクロキシジム、シクルロン、シハロホップ、シペルコート（ｃｙｐｅｒｑｕａｔ）、シプラジン、シプラゾール、シプロミド（ｃｙｐｒｏｍｉｄ）、ダイムロン、ダラポン、ダゾメット、デラクロール、デスメディファム、デスメトリン、ジアレート、ジカンバ、ジクロベニル、ジクロラルウレア（ｄｉｃｈｌｏｒａｌｕｒｅａ）、ジクロルメート、ジクロルプロプ、ジクロルプロプ−Ｐ、ジクロホップ、ジクロスラム、ジエタムクアット（ｄｉｅｔｈａｍｑｕａｔ）、ジエタチル、ジフェノペンテン（ｄｉｆｅｎｏｐｅｎｔｅｎ）、ジフェノクスロン、ジフェンゾコート、ジフルフェニカン、ジフルフェンゾピル、ジメフロン、ジメピペレート、ジメタクロール、ジメタメトリン、ジメテナミド、ジメテナミド−Ｐ、ジメキサノ、ジミダゾン、ジニトロアミン、ジノフェネート、ジノプロップ、ジノサム、ジノセブ、ジノテルブ、ジフェナミド、ジプロペトリン、ジクワット、ジスル（ｄｉｓｕｌ）、ジチオピル、ジウロン、ＤＭＰＡ、ＤＮＯＣ、ＤＳＭＡ、ＥＢＥＰ、エグリナジン、エンドタール、エプロナズ（ｅｐｒｏｎａｚ）、ＥＰＴＣ、エルボン、エスプロカルブ、エタルフルラリン、エタメツルフロン、エチジムロン、エチオラート、エトフメセート、エトキシフェン、エトキシスルフロン、エチノフェン、エトニプロミド、エトベンザニド、ＥＸＤ、フェナスラム（ｆｅｎａｓｕｌａｍ）、フェノプロップ、フェノキサプロップ、フェノキサプロップ−Ｐ、フェノキサスルホン、フェンテラコール（ｆｅｎｔｅｒａｃｏｌ）、フェンチアプロップ、フェントラザミド、フェヌロン、硫酸第一鉄、フラムプロップ、フラムプロップ−Ｍ、フラザスルフロン、フロラスラム、フルアジホップ、フルアジホップ−Ｐ、フルアゾレート、フルカルバゾン、フルセトスルフロン、フルクロラリン、フルフェナセット、フルフェニカン（ｆｌｕｆｅｎｉｃａｎ）、フルフェンピル、フルメツラム、フルメジン、フルミクロラック、フルミオキサジン、フルミプロピン（ｆｌｕｍｉｐｒｏｐｙｎ）、フルオメツロン、フルオロジフェン、フルオログリコフェン、フルロミジン、フルオロニトロフェン、フルオチウロン、フルポキサム、プロパシル、フルプロパネート、フルピルスルフロン、フルリドン、フルロクロリドン、フルロキシピル、フルルタモン、フルチアセット、ホメサフェン、ホラムスルフロン、ホサミン、フリルオキシフェン（ｆｕｒｙｌｏｘｙｆｅｎ）、グルホシネート、グルホシネート−Ｐ、グリホサート、ハロサフェン（ｈａｌｏｓａｆｅｎ）、ハロフルスロン、ハロキシジン、ハロキシホップ、ハロキシホップ−Ｐ、ヘキサクロロアセトン、ヘキサフルレート、ヘキサジノン、イマザメタベンズ、イマザモックス、イマザピック、イマザピル、イマザキン、イマゼタピル、イマゾスルフロン、インダノファン、インダジフラム、ヨードボニル（ｉｏｄｏｂｏｎｉｌ）、ヨードメタン、ヨードスルフロン、イオフェンスルフロン（ｉｏｆｅｎｓｕｌｆｕｒｏｎ）、イオキシニル、イパジン、イプフェンカルバゾン、イプリミダム、イソカルバミド、イソシル、イソメチオジン、イソノルロン、イソポリネート（ｉｓｏｐｏｌｉｎａｔｅ）、イソプロパリン、イソプロチュロン、イソウロン、イソキサベン、イソキサクロルトール、イソキサフルトール、イソキサピリホップ、カルブチレート、ケトスピラドックス（ｋｅｔｏｓｐｉｒａｄｏｘ）、ラクトフェン、レナシル、リニュロン、ＭＡＡ、ＭＡＭＡ、ＭＣＰＡ、ＭＣＰＡ−チオエチル、ＭＣＰＢ、メコプロプ、メコプロプ−Ｐ、メジノテルブ、メフェナセット、メフルイジド、メソプラジン（ｍｅｓｏｐｒａｚｉｎｅ）、メソスルフロン、メソトリオン、メタム、メタミホップ、メタミトロン、メタザクロール、メタゾスルフロン、メトフルラゾン、メタベンズチアズロン、メタルプロパリン、メタゾール、メチオベンカルブ、メチオゾリン、メチウロン、メトメトン、メトプロプトリン、臭化メチル、イソチオシアン酸メチル、メチルダイムロン、メトベンズロン、メトブロムロン、メトラクロール、メトスラム、メトクスロン、メトリブジン、メトスルフロン、モリナート、モナリド、モニソウロン（ｍｏｎｉｓｏｕｒｏｎ）、モノクロロ酢酸、モノリニュロン、モヌロン、モルファムコート、ＭＳＭＡ、ナプロアニリド、ナプロパミド、ナプタラム、ネブロン、ニコスルフロン、ニピラクロフェン（ｎｉｐｙｒａｃｌｏｆｅｎ）、ニトラリン、ニトロフェン、ニトロフルオルフェン、ノルフルラゾン、ノルロン、ＯＣＨオルベンカルブ、オルト−ジクロロベンゼン、オルソスルファムロン（ｏｒｔｈｏｓｕｌｆａｍｕｒｏｎ）、オリザリン、オキサジアルギル、オキサジアゾン、オキサピラゾン、オキサスルフロン、オキサジクロメホン、オキシフルオルフェン、パラフルロン（ｐａｒａｆｌｕｒｏｎ）、パラコート、ペブラート、ペラルゴン酸、ペンジメタリン、ペノキススラム、ペンタクロロフェノール、ペンタノクロール、ペントキサゾン、ペルフルイドン（ｐｅｒｆｌｕｉｄｏｎｅ）、ペトキサミド、フェニソファム、フェンメジファム、フェンメジファム−エチル、フェノベンズロン、酢酸フェニル水銀、ピクロラム、ピコリナフェン、ピノキサデン、ピペロホス、亜ヒ酸カリウム、アジ化カリウム、シアン酸カリウム、プレチラクロール、プリミスルフロン、プロシアジン、プロジアミン、プロフルアゾール（ｐｒｏｆｌｕａｚｏｌ）、プロフルラリン、プロホキシジム、プログリナジン、プロメトン、プロメトリン、プロパクロール、プロパニル、プロパキザホップ、プロパジン、プロファム、プロピソクロール、プロポキシカルバゾン、プロピリスルフロン、プロピザミド、プロスルファリン（ｐｒｏｓｕｌｆａｌｉｎ）、プロスルホカルブ、プロスルフロン、プロキサン、プリナクロール、ピダノン、ピラクロニル、ピラフルフェン、ピラスルホトール、ピラゾリネート、ピラゾスルフロン、ピラゾキシフェン、ピリベンゾキシム、ピリブチカルブ、ピリクロール、ピリダフォル（ｐｙｒｉｄａｆｏｌ）、ピリデート、ピリフタリド、ピリミノバック、ピリミスルファン、ピリチオバック、ピリミスルファン、ピロックススラム、キンクロラック、キンメラック、キノクラミン、キノナミド、キザロホップ、キザロホップ−Ｐ、ロデタニル（ｒｈｏｄｅｔｈａｎｉｌ）、リムスルフロン、サフルフェナシル、Ｓ−メトラクロール、セブチラジン、セクブメトン、セトキシジム、シズロン、シマジン、シメトン、シメトリン、ＳＭＡ、亜ヒ酸ナトリウム、アジ化ナトリウム、塩素酸ナトリウム、スルコトリオン、スルファラート、スルフェントラゾン、スルホメツロン、スルホスルフロン、硫酸、スルグリカピン、スウェプ、ＴＣＡ、テブタム、テブチウロン、テフリルトリオン、テンボトリオン、テプラロキシジム、テルバシル、テルブガルブ、テルブクロール、テルブメトン、テルブチラジン、テルブトリン、テトラフルロン（ｔｅｔｒａｆｌｕｒｏｎ）、テニルクロール、チアザフルロン、チアゾピル、チジアジミン、チジアズロン、チエンカルバゾン−メチル、チフェンスルフロン、チオベンカルブ、チオカルバジル、チオクロリム（ｔｉｏｃｌｏｒｉｍ）、トプラメゾン、トラルコキシジム、トリアファモン（ｔｒｉａｆａｍｏｎｅ）、トリアレート、トリアスルフロン、トリアジフラム、トリベヌロン、トリカンバ、トリクロピル、トリジファン、トリエタジン、トリフロキシスルフロン、トリフルラリン、トリフルスルフロン、トリホップ、トリホプシム、トリヒドロキシトリアジン、トリメツロン、リプロピンダン（ｔｒｉｐｒｏｐｉｎｄａｎ）、トリタック（ｔｒｉｔａｃ）、トリトスルフロン、ベルノラートおよびキシラクロルが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１５９】
本開示の別の実施形態は、真菌の攻撃を制御または防止する方法である。本方法は、土壌、植物、根、葉、種子もしくは真菌位置または感染を予防すべき位置に、殺真菌的に有効量の１種以上の式Ｉの化合物を施用すること（例えば、穀物用植物に施用すること）を含む。本化合物は、低い植物毒性を示しながらも、殺真菌レベルでの各種植物の治療に適している。本化合物は、保護式および／または殺虫式の両方において有用であり得る。
【０１６０】
本化合物は、特に農業利用において顕著な殺真菌効果を有することが分かった。本化合物の多くは、農作物および園芸植物での使用に特に有効である。さらなる利点としては、植物の健康状態を改善し、植物の収穫量を高め（例えば、バイオマスを増加させ、かつ／または有益な成分の量を増加させ）、植物の活力を高め（例えば、植物の成長を伸ばし、かつ／または葉をより緑にし）、植物の品質を高め（例えば、特定の成分の量または組成を改善し）、かつ植物の非生物ストレスおよび／または生物ストレスに対する耐性を向上させることが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１６１】
式Ｉの組成物は、病原体に誘発される疾患に対して有効であり得、ここで、その植物真菌病原体は、ブルメリア属、ポドスフェラ属、スフェロテカ属、ウンキヌラ属、エリシフェ属、プクキニア属、ファコプソラ属、ギムノスポランギウム属、ヘミレイア属、ウロミセス属、アルテルナリア属、セルコスポラ属、クラドスポリウム属、コクリオボルス属、コレトトリクム属、マグナポルテ属、ミコスフェレラ属、ファエオスファエリア属、フィレノフォラ属、ラムラリア属、リンコスポリウム属、セプトリア属、ベンチュリア属、ウスチラゴ属、コウジカビ（アスペルギルス）属、アオカビ（ペニシリウム）属、ドレクスレア属、フザリウム属、ボトリチス属、ジベレラ属、リゾクトニア属、シュードセルコスポレラ属、スクレロティニア属、ヘルミントスポリウム属、スタゴノスポラ属、エクセロヒルム属およびピリクラリア属から選択される少なくとも１つの属に属する。リンゴ黒星病菌ベンツリア・イナエカリス(Venturia inaequalis)、コムギ葉枯病菌セプトリア・トリチシ(Septoria tritici)、テンサイ斑点病菌セルコスポラ・ベチコラ(Cercospora beticola)、落花生斑点病菌セルコスポラ・アラキディコラ(Cercospora arachidicola)、キュウリ炭疽病菌コレトトリクム・ラゲナリウム(Colletotrichum lagenarium)、コムギ黒さび病菌特品種トリチシ(Puccinia graminis f. sp. tritici)、コムギ赤さび病菌プクキニア・レコンディタ・トリチシ(Puccinia recondita tritici)、ブドウうどんこ病菌ウンキヌラ・ネカトル(Uncinula necator)、うどん粉病菌ブルメリア・グラミニス(Blumeria graminis)、およびにバナナ黒シガトカ病菌ミコスファエレラ・フィジエンシス(Mycosphaerella fijiensis)などの病原体を式Ｉの組成物によって制御してもよい。さらに、式Ｉの組成物は、リンゴの黒星病、コムギの斑点葉枯病(speckled leaf blotch)、テンサイの斑点病、落花生の斑点病、キュウリの炭疽病、コムギの赤さび病、ブドウのうどん粉病、コムギのうどん粉病および黒シガトカ病(black sigatoka)などの疾患の予防または制御において有効であり得る。
【０１６２】
本発明は、農業もしくは植物疾患もしくは障害の治療または予防のためのキットを提供する。一実施形態では、本キットは、植物部位への送達に適した形態で有効量の本明細書中の化合物を含有する組成物を含む。いくつかの実施形態では、本キットは、本明細書中の式のいずれか（例えば、式Ｉ）の化合物を入れた容器を含み、そのような容器は、箱、アンプル、瓶、バイアル、管、袋、小袋、ブリスターパックまたは当該技術分野で知られている他の好適な容器形態であってもよい。そのような容器は、化合物を保持するのに適したプラスチック、ガラス、貼合せ紙、金属箔または他の材料からできていてもよい。
【０１６３】
所望であれば、１種以上の本発明の化合物を、植物、圃場または他の農業領域にそれを投与するための説明書と共に提供する。説明書は一般に、金属酵素媒介性農業疾患もしくは障害の治療または予防のための本組成物の使用に関する情報を含む。他の実施形態では、説明書は、本化合物の説明、金属酵素媒介性農業疾患もしくは障害の治療または予防のための投与計画および投与方法、使用上の注意、警告、調査研究の記載および／または参考のうちの少なくとも１つを含む。説明書は、容器（存在する場合）の上に直接印刷されているか、容器に貼り付けられたラベルとして、あるいは容器の中に入れるか容器と共に提供される別個のシート、パンフレット、カードまたは折り畳み印刷物として存在してもよい。
【０１６４】
本開示の化合物は、疾患を阻害しかつ植物学的に許容される量で植物に使用する際に有効であり得る。「疾患を阻害しかつ植物学的に許容される量」という用語は、制御が望まれる植物疾患を撲滅または阻害するが、植物に著しく有毒ではない化合物の量を指す。この量は一般に、約０．１〜約１０００ｐｐｍ（１００万分の１）であり、１〜５００ｐｐｍが好ましい。必要とされる化合物の正確な量は、制御される真菌性疾患、用いられる製剤の種類、施用方法、特定の植物種、気候条件などによって変わる。好適な施用量は、典型的には約０．１０〜約４ポンド／エーカー（約０．０１〜０．４５ｇ／ｍ２）である。
【０１６５】
本明細書中の教示の理解の上で当業者には明らかであるように、本明細書に示されている任意の範囲または所望の値は、求められる効果を失うことなく、拡大したり変更したりしてもよい。
【実施例】
【０１６６】
ここで、具体的な例を用いて本発明について実証するが、それらの例は、本発明を限定するものとして解釈されるべきではない。
【０１６７】
一般的な実験手順
本明細書のスキーム中の構造の可変部分に関する定義は、本明細書に詳述されている式の中の対応する位置の可変部分の定義に対応している。
【０１６８】
アゾール目的物の合成
【化３】
2014517044.tif 000004
【０１６９】
アゾール目的物（式Ｉの化合物）の合成は、以下に示す合成例（スキーム１）を用いて達成してもよい。官能化ハロ芳香族出発物質から開始して、以下の２−ピリジンの実施例（スキーム２の式Ｉ）を調製してもよい。この実施例では、Ｒ４は、ハロゲン化ベンゼン部分である。ブロモ−中間体（Ｃ）を、オレフィンまたは求核試薬で処理して、Ｒ３部分（Ｍ＝金属または対イオン、スキーム１および２）を導入してもよい。Ｈｅｃｋカップリングでは、Ｒ３−Ｍは、パラジウム（Ｐｄ）触媒とオレフィンとの組み合わせである。典型的には、Ｍは、カリウム、リチウムまたはマグネシウムである。さらに、ブロモ−中間体（Ｃ）を（ｎ−ブチルリチウム（ｎ−ＢｕＬｉ）およびホウ酸トリメチル（Ｂ（ＯＣＨ３）３を用いて）、対応するボロン酸に変換し、次いで、鈴木クロスカップリング法を用いて、ブロモ−芳香族試薬（Ｒ３−Ｂｒ）とカップリングさせてもよい。次いで、官能性化合物（Ｄ）をアゾールで処理して、式１の化合物を得ることができる。
【０１７０】
スキーム１
【化４】
2014517044.tif 000005
【０１７１】
本合成例は、２，５−ジブロモピリジンと、銅で活性化された２−ブロモ−２，２−ジフルオロ酢酸エチルとの縮合で開始し、次いで、最初のエチルエステル生成物と、リチウム化された１−ブロモ−２，４−ジフルオロベンゼンとを縮合させて、ケトンＥ（スキーム２）を得る。このケトンをジアゾメタンでエポキシド化してＦを得る。炭酸カリウムの存在下でエポキシドＦをテトラゾールで開環して、１−テトラゾール生成物１を得る。
【０１７２】
スキーム２
【化５】
2014517044.tif 000006
【０１７３】
２−（５−ブロモピリジン−２−イル）−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−２，２−ジフルオロエタノン（Ｅ）の合成
銅粉末（２．６８ｇ、４２．２ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ、３５ｍＬ）懸濁液に、２−ブロモ−２，２−ジフルオロ酢酸エチル（２．７０ｍＬ、２１．１０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、２，５−ジブロモピリジン（２．５０ｇ、１０．５５ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１５時間撹拌し続けた。反応系を、塩化アンモニウム（ＮＨ４Ｃｌ）水溶液で失活させ、混合物をジクロロメタン（ＣＨ２Ｃｌ２、３×２５ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機層を水で洗浄し、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム（Ｎａ２ＳＯ４）で乾燥し、減圧濃縮して、粗製生成物の混合物を得た。カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離）で精製して、エチルエステル中間体（２．４０ｇ、８．５７ｍｍｏｌ、８１％）を淡黄色の油として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.71 (s, 1H), 8.00 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.42-4.35 (m, 2H), 1.39-1.31 (m, 3H).
【０１７４】
１−ブロモ−２，４−ジフルオロベンゼン（１．６５ｇ、８．５７ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（Ｅｔ２Ｏ、１０ｍＬ）撹拌溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（２．３モル（Ｍ）のヘキサン溶液、３．７０ｍＬ、８．５７ｍｍｏｌ）を−７０℃で添加し、次いで、上記エステル（２．４０ｇ、８．５７ｍｍｏｌ）のＥｔ２Ｏ（５ｍＬ）溶液を１５分後に添加した。反応混合物を−７０℃で１時間撹拌した後、室温まで温め、さらに２時間撹拌した。反応系を、ＮＨ４Ｃｌ水溶液で失活させ、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ、３×２０ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機層を水で洗浄し、塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮した。粗製化合物をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離）で精製して、ケトンＥ（１．３０ｇ、３．７３ｍｍｏｌ、４３％）を黄色の液体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.62 (s, 1H), 8.08-8.04 (m, 2H), 7.74-7.70 (m, 1H), 7.05-6.95 (m, 1H), 6.88-6.78 (m, 1H). MS (ESI): m/z 347, 349 [(M++1)+2].
【０１７５】
５−ブロモ−２−（（２−（２，４−ジフルオロフェニル）オキシラン−２−イル）ジフルオロメチル）ピリジン（Ｆ）の合成
ケトンＥ（１．３０ｇ、３．７３ｍｍｏｌ）のＥｔ２Ｏ（３００ｍＬ）撹拌溶液に、新たに調製したジアゾメタンを０℃で添加した。反応混合物を室温まで温め、２時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去して、粗製生成物の混合物を得た。カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離）により、オキシランＦ（８００ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ、５９％）を淡黄色の固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.72 (s, 1H), 7.89 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.39-7.35 (m, 2H), 6.86-6.83 (m, 1H), 6.77-6.74 (m, 1H), 3.44 (s, 1H), 2.98 (s, 1H). MS (ESI): m/z 362, 364 [(M++1)+2].
【実施例１】
【０１７６】
【化６】
2014517044.tif 000007
１−（５−ブロモピリジン−２−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（１）
テトラゾール（２４８ｍｇ、３．５４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−メチルホルムアミド（ＤＭＦ、１０ｍＬ）撹拌溶液に、炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３）（２４４ｍｇ、３．５４ｍｍｏｌ）、次いで、エポキシドＦ（１．２８ｇ、３．５４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６０℃で３時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去した。残留物をＥｔＯＡｃに入れて、塩水で洗浄し、水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離）で精製して、化合物１（３５０ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ、２３％）を淡黄色の粉末として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.74 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 7.94 (d, J = 7.50 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.31-7.26 (m, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.78-6.74 (m, 1H), 6.70-6.67 (m, 1H), 5.60 (d, J = 14.50 Hz, 1H), 5.11 (d, J = 14.50 Hz, 1H). MS (ESI): m/z 432, 434 [M++2]. HPLC: 95.65%.
【０１７７】
化合物１と同じ条件を用いて、表１の化合物１９〜２７を調製した（出発物質については表１を参照）。
【実施例２】
【０１７８】
【化７】
2014517044.tif 000008
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−１−（ピリジン−２−イル）−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（２）
テトラゾール（４９ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）撹拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（４９ｍｇ、０．３５ｍｏｌ）、次いで、類似したエポキシド（スキーム２に示した合成を用いて２−ブロモピリジンから開始して調製、２００ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６５℃で４時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を水で洗浄し、塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。粗製化合物をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離）で精製して、化合物２（３０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、１２％）を白色の固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.75 (s, 1H), 8.55 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.84-7.82 (m, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.59 (d, J = 7.50 Hz, 1H), 7.45-7.43 (m, 1H), 7.34-7.26 (m, 1H), 6.78-6.76 (m, 1H), 6.67-6.64 (m, 1H), 5.58 (d, J = 13.50 Hz, 1H), 5.12 (d, J = 13.50 Hz, 1H). HPLC: 95.42%. MS (ESI): m/z 354 [M++1].
【０１７９】
２の鏡像異性体のキラル分取高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）分離
ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＡＤ−Ｈカラム（２５０×２０ｍｍ、５μ、移動相（Ａ）０．１％トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）／ｎ−ヘキサン−（Ｂ）イソプロピルアルコール（ＩＰＡ）（Ａ：Ｂ＝９３：７）、流速１５ｍＬ／分）を用いる分取ＨＰＬＣにより、２の鏡像異性体を分離して、２−（−）を灰色がかった白色の固体として得た。
【０１８０】
分析データ:
キラルＨＰＬＣ：９９．６９％の鏡像体過剰率、保持時間＝３６．９０分（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＡＤ−Ｈ、２５０×４．６ｍｍ、５μ、移動相（Ａ）０．１％ＴＦＡ／ｎ−ヘキサン−（Ｂ）ＩＰＡ（Ａ：Ｂ＝９３：７）、流速１．００ｍＬ／分）。旋光度［α］Ｄ２５：−１３．６８°（ｃ＝０．１％、メチルアルコール（ＣＨ３ＯＨ））。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.76 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.83 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.59 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.46-7.43 (m, 1H), 7.35-7.30 (m, 1H), 6.78-6.74 (m, 1H), 6.66-6.63 (m, 1H), 5.59 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 5.12 (d, J = 14.5 Hz, 1H). MS (ESI): m/z 354 [M+H]+. HPLC: 98.1%.
【実施例３】
【０１８１】
【化８】
2014517044.tif 000009
（Ｅ）−３−（６−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロピル）ピリジン−３−イル）アクリロニトリル（３）
Ｆ（１．０ｇ、２．７６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）撹拌溶液に、アクリロニトリル（０．５２ｇ、９．９ｍｍｏｌ）、触媒量の臭化テトラブチルアンモニウム（ＴＢＡＢ）および重炭酸ナトリウム（ＮａＨＣＯ３、０．２７ｇ、３．３２ｍｍｏｌ）を窒素（Ｎ２）雰囲気下、室温で添加した。混合物をアルゴンで３０分間パージした後、酢酸パラジウム（ＩＩ）（Ｐｄ（ＯＡｃ）２、０．１８ｇ、０．８２ｍｍｏｌ）を添加した。温度を１１０℃まで上昇させ、４時間撹拌し続けた。出発物質が完全に消費された後、反応混合物を冷却し、揮発性物質を減圧下で蒸発させ、得られた残留物をＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）に溶解した。有機層を水（２×５０ｍＬ）、塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。固体を濾別した後、溶媒を減圧下で蒸発させて、粗製の化合物を得た。粗製物をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離）で精製して、Ｇ（０．１９ｇ、０．５６ｍｍｏｌ、２０％）を濃いシロップとして得た。1H NMR (200 MHz, CDCl3): δ 8.72 (s, 1H), 7.84 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.56-7.32 (m, 3H), 6.88-6.69 (m, 2H), 6.05 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 3.46 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 3.00 (d, J = 5.2 Hz, 1H).
【０１８２】
Ｇ（１７０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）撹拌溶液に、１Ｈ−テトラゾール（１２４ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（３５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下、室温で添加した。反応混合物を６５℃で２２時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で蒸発させ、得られた残留物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）に溶解した。有機層を水（２×７５ｍＬ）、塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮した。粗製物をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離）で精製して、３（３０ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ、１４％）を固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.73 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.88 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 7.35-7.30 (m, 1H), 6.95 (br s, 1H), 6.79-6.73 (m, 1H), 6.68 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 6.04 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 5.53 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 5.18 (d, J = 14.0 Hz, 1H). MS (ESI): m/z 405 [M++1]. HPLC: 99.3%.
【実施例４】
【０１８３】
【化９】
2014517044.tif 000010
（Ｅ）−３−（６−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロピル）ピリジン−３−イル）アクリル酸エチル（４）
Ｆ（０．５ｇ、１．３８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（ＣＨ３ＣＮ、２ｍＬ）撹拌溶液に、トリエチルアミン（Ｅｔ３Ｎ、０．３７ｇ、３．６ｍｍｏｌ）およびトリ−ｏ−トリルホスフィン（０．１３ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、次いで、アクリル酸エチル（０．４９ｇ、４．８ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下、室温で添加した。アルゴンで３０分間パージした後、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（６８ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加した。次いで、温度を徐々に９０℃まで上昇させ、１６〜１８時間撹拌し続けた。出発物質が完全に消費された後（薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）で監視）、反応混合物を室温まで冷却し、水（５０ｍＬ）で希釈した。水層をＥｔ２Ｏ（３×５０ｍＬ）で抽出し、１つにまとめた有機相を水（２×２５ｍＬ）、塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。濾過および濃縮後に、粗製物をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離）で精製して、カップリングされた生成物Ｈ（０．１４ｇ、０．０７０ｍｍｏｌ、２６．９％）を黄色の半固体として得た。1H NMR (200 MHz, CDCl3): δ 8.77 (s, 1H), 7.87 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.45-7.30 (m, 1H), 6.90-6.55 (m, 2H), 6.55 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.30 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.46 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 2.97-2.98 (m, 1H), 1.35 (t, J = 7.4 Hz, 3H). MS(ESI): m/z 382 [M++1].
【０１８４】
Ｈ（１．２５ｇ、３．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）撹拌溶液に、１Ｈ−テトラゾール（０．３４ｇ、４．８ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（０．９ｇ、６．５ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下、室温で添加した。反応混合物を６５℃までゆっくりと加熱し、１０時間撹拌し続けた。反応混合物を室温まで冷却し、水（４０ｍＬ）で希釈し、水層をＥｔ２Ｏ（２×１００ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機相を水（２×２５ｍＬ）および塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮した。粗製物をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離）で精製して、４（０．２ｇ、０．０４４ｍｍｏｌ、１３．６％）を灰色がかった白色の固体として得た。1H NMR (200 MHz, CDCl3): δ 8.76 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 7.94 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.68-7.59 (m, 2H), 7.40-7.28 (m, 2H), 6.81-6.61 (m, 2H), 6.55 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 5.60 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 5.15 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 4.30 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.35 (t, J = 7.4 Hz, 3H). MS (ESI): m/z 452 [M++1].
【実施例５】
【０１８５】
【化１０】
2014517044.tif 000011
３−（６−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロピル）ピリジン−３−イル）プロパン酸エチル（５）
４（２０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）のエチルアルコール（ＥｔＯＨ、５ｍＬ）溶液に、１０％パラジウム炭素（Ｐｄ／Ｃ、２ｍｇ）を窒素雰囲気下で添加し、反応混合物を水素雰囲気（バルーン圧）下、室温で３時間撹拌した。反応混合物をセライト（登録商標）パッドで濾過し、セライト（登録商標）層をＥｔＯＨ（２×５ｍＬ）で十分に洗浄し、得られた濾液を減圧濃縮した。粗製物をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離）で精製して、５（１０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、５０％）を灰色がかった白色の固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.75 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.67 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.36-7.31 (m, 1H), 6.77 (app t, 1H), 6.65 (app t, 1H), 5.56 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 5.10 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 4.12 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.98 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.64 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 1.23 (t, J = 7.4 Hz, 3H). MS (ESI): m/z 454 [M++1]. HPLC: 97.4%.
【実施例６】
【０１８６】
【化１１】
2014517044.tif 000012
（Ｅ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）−１−（５−（３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）プロパ−１−エニル）ピリジン−２−イル）プロパン−２−オール（６）
Ｆ（１．０ｇ、２．７６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）撹拌溶液に、アリル−２，２，２−トリフルオロ−エチルエーテル（１．４ｇ、９．９ｍｍｏｌ）、触媒量のＴＢＡＢおよびＮａＨＣＯ３（０．３ｇ、３．５８ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下、室温で添加した。アルゴンで３０分間パージした後、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．１８ｇ、０．８３ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加した。次いで、温度を徐々に１００℃まで上昇させ、３時間撹拌し続けた。反応混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈し、セライト（登録商標）パッドで濾過した。濾液を水（２×５０ｍＬ）および塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。固体を濾別した後、溶媒を減圧下で蒸発させて、Ｉ（０．４８ｇ、粗製）を濃いシロップとして得た。粗製化合物を、さらに精製することなく次の工程で使用した。
【０１８７】
Ｋ（０．３９ｇ、粗製）のＤＭＦ（１０ｍＬ）撹拌溶液に、１Ｈ−テトラゾール（０．２２ｇ、３．２ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（０．２３ｇ、１．６６ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下、室温で添加した。反応混合物を６５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈した。有機層を水（２×７５ｍＬ）および塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。粗製物をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離）で精製して、６（０．２６ｇ、０．５２ｍｍｏｌ、５７％）を固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.74 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 7.80 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.54 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.35-7.30 (m, 1H), 6.77-6.73 (m, 1H), 6.67-6.63 (m, 2H), 6.43-6.37 (m, 1H), 5.58 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 5.11 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 4.35 (app d, 2H), 3.92-3.87 (m, 2H). MS (ESI): m/z 492 [M++1]. HPLC: 99.6%.
【実施例７】
【０１８８】
【化１２】
2014517044.tif 000013
（Ｚ）−４−（６−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロピル）ピリジン−３−イル）ブタ−３−エン−２−オン（７）
Ｆ（１．０ｇ、２．７６ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）撹拌溶液に、Ｅｔ３Ｎ（１．０ｍＬ、７．４ｍｍｏｌ）およびトリ−ｏ−トリルホスフィン（０．２６ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）、次いで、メチルビニルケトン（０．８ｍＬ、８．２ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下、室温で添加した。アルゴンで３０分間パージした後、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１３６ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加した。次いで、温度を徐々に９０℃まで上昇させ、１６〜１８時間撹拌し続けた。出発前駆体が完全に消費された後（ＴＬＣで監視）、反応混合物を室温まで冷却し、セライト（登録商標）パッドで濾過した。濾液を濃縮し、残留物を水（５０ｍＬ）で希釈した。水層をＥｔ２Ｏ（３×５０ｍＬ）で抽出し、１つにまとめた有機相を水（２×２５ｍＬ）および塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。濾過および濃縮後に、粗製物をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離）で精製して、カップリングされた生成物（０．４ｇ、１．１ｍｍｏｌ、４１％）を黄色の半固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.78 (s, 1H), 7.90 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.52-7.48 (m, 2H), 7.40-7.36 (m, 1H), 6.85-6.79 (m, 2H), 6.76-6.71 (m, 1H), 3.46 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 2.98 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 2.41 (s, 3H). MS (ESI): m/z 352 [M++1].
【０１８９】
カップリングされた生成物（０．４２ｇ、１．１６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）撹拌溶液に、１Ｈ−テトラゾール（８１ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（８０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下、室温で添加した。反応混合物を還流温度までゆっくりと加熱し、３〜４時間撹拌し続けた。反応の進行をＴＬＣで監視した。揮発性物質を減圧下で蒸発させ、得られた残留物を水（２５ｍＬ）で希釈した。水層をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出し、１つにまとめた有機相を水（２５ｍＬ）および塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。濾過および濃縮後に、粗製物をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離）で精製して、７（１４．６ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ、３％）を半固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.74 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 7.95 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 16.5, 4.5 Hz, 1H), 7.35-7.30 (m, 2H), 6.82-6.74 (m, 2H), 6.68-6.65 (m, 1H), 5.55 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 5.16 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 2.40 (s, 3H). MS (ESI): m/z 422 [M++1].
【実施例８】
【０１９０】
【化１３】
2014517044.tif 000014
４−（６−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロピル）ピリジン−３−イル）ブタン−２−オン（８）
７（３０ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＯＨ（１０ｍＬ）溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（１０ｍｇ）を窒素雰囲気下で添加し、反応混合物を水素雰囲気下、室温で３０分間撹拌した。反応混合物をセライト（登録商標）パッドで濾過し、セライト（登録商標）層をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で十分に洗浄した後、濾液を減圧濃縮した。粗製物をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離）で精製して、８（１６ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ、５３％）を無色の半固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.11 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.74 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.24-7.21 (m, 2H), 7.17-7.12 (m, 1H), 6.89-6.85 (m, 1H), 5.61 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 5.06 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 2.81 (br s, 4H), 2.08 (s, 3H). MS (ESI): m/z 424 [M++1]. HPLC: 95.3%.
【実施例９】
【０１９１】
【化１４】
2014517044.tif 000015
１−（５−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（９）
１Ｈ−１，２，３−トリアゾール（４１０ｍｇ、５．９３ｍｍｏｌ）撹拌溶液に、銅粉末（９３ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１６０ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）および１（３００ｍｇ、０．６９４ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で添加した。反応混合物を徐々に１４０℃まで加熱し、４時間撹拌した。反応混合物を１００℃まで冷却し、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）ナトリウム（Ｎａ）塩溶液で失活させ、炭酸ナトリウム（Ｎａ２ＣＯ３）溶液で塩基性にした。水層をＣＨ２Ｃｌ２（３×５０ｍＬ）で抽出し、１つにまとめた有機相を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（４５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離）で精製して、９（０．１２ｇ、０．２９７ｍｍｏｌ、４２％）を固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 9.33 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.47 (dd, J = 8.5, 2.0 Hz, 1H), 7.90 (s, 2H), 7.70 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.34-7.29 (m, 1H), 6.78-6.73 (m, 1H), 6.67-6.64 (m, 1H), 5.64 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 5.14 (d, J = 14.0 Hz, 1H). MS (ESI): m/z 420.9 [M++1]. HPLC: 99.9%.
【０１９２】
化合物９と同じ条件を用いて、表１の化合物２８を調製した（出発物質については表１を参照）。
【実施例１０】
【０１９３】
【化１５】
2014517044.tif 000016
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−１−（５−フルオロピリジン−２−イル）−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（１０）
化合物１０を化合物１と同様の方法で調製した。２−ブロモ−２，２−ジフルオロ酢酸エチル（２．１８ｍＬ、１７．０ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１８ｍＬ）撹拌溶液に、銅粉末（２．１６ｇ、３４．０ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下、室温で添加した。室温で２時間撹拌した後、２−ブロモ−５−フルオロピリジン（１．５０ｇ、８．５２ｍｍｏｌ）を添加し、室温で３時間撹拌し続けた。反応の進行をＴＬＣで監視した。反応系を、ＮＨ４Ｃｌ水溶液で失活させ、ＣＨ２Ｃｌ２（３×５０ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機層を水および塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮して、粗製生成物の混合物を得た。カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離）で精製して、エステル（１．４０ｇ、６．３ｍｍｏｌ、７７％）を淡黄色の油として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.50 (s, 1H), 7.78 (dd, J = 9.0, 4.0 Hz, 1H), 7.60-7.51 (m, 1H), 4.42-4.32 (m, 2H), 1.39-1.31 (m, 3H). MS (ESI): m/z 220 [M++1].
【０１９４】
１−ブロモ−２，４−ジフルオロベンゼン（１．３２ｇ、６．８４ｍｍｏｌ）のＥｔ２Ｏ（１５ｍＬ）撹拌溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（２．５Ｍのヘキサン溶液、２．７ｍＬ、６．８ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下−７０℃で添加した。同じ温度で１５分間撹拌した後、そのエステル（１．５０ｇ、６．８４ｍｍｏｌ）のＥｔ２Ｏ（５ｍＬ）溶液を反応混合物に−７０℃で添加した。反応混合物を−７０℃で１時間撹拌し、室温まで温め、さらに２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣで監視した。反応系を、ＮＨ４Ｃｌ水溶液で失活させ、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機層を水および塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮した。粗製化合物をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離）で精製して、ケトン（０．６９ｇ、２．４ｍｍｏｌ、３５％）を無色のシロップとして得た。1H NMR (200 MHz, CDCl3): δ 8.42 (s, 1H), 8.12-8.00 (m, 1H), 7.90-7.83 (m, 1H), 7.66-7.56 (m, 1H), 7.08-6.90 (m, 1H), 6.89-6.70 (m, 1H). MS (ESI): m/z 288 [M++1].
【０１９５】
ケトン（０．６９ｇ、２．４ｍｍｏｌ）のＥｔ２Ｏ（５０ｍＬ）撹拌溶液に、新たに調製したジアゾメタン［ニトロシルメチル尿素（ＮＭＵ、１．８ｇ）の１０％水酸化カリウム（ＫＯＨ、３００ｍＬ）溶液］を０℃で添加した後、混合物を室温まで温めた。室温で２時間撹拌した後、溶媒を減圧下で蒸発させて粗製生成物を得た。粗製生成物をカラムクロマトグラフィー（５〜７％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配で溶離）で精製して、エポキシド（０．４９ｇ、１．６２ｍｍｏｌ、６７．７％）を無色の半固体として得た。1H NMR (200 MHz, CDCl3): δ 8.51 (s, 1H), 7.56-7.30 (m, 3H), 6.89-6.67 (m, 2H), 3.44 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 3.00-2.96 (m, 1H). MS (ESI): m/z 302 [M++1].
【０１９６】
エポキシド（０．４９ｇ、１．６２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）撹拌溶液に、１Ｈ−テトラゾール（０．１１ｇ、１．６２ｍｍｏｌ）、次いで、Ｋ２ＣＯ３（０．１１ｇ、０．８１ｍｍｏｌ）を不活性雰囲気下、室温で添加した。反応混合物を７５℃で４時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、得られた残留物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈した。有機層を水、塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。固体を濾別した後、溶媒を減圧下で蒸発させて、粗製の化合物を得た。粗製化合物をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離）で精製して、１０（０．１８ｇ、０．４８ｍｍｏｌ、２９．８％）を白色の固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.73 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.63-7.58 (m, 1H), 7.54-7.50 (m, 1H), 7.32-7.27 (m, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.80-6.71 (m, 1H), 6.70-6.65 (m, 1H), 5.58 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 5.12 (d, J = 14.0 Hz, 1H). MS (ESI): m/z 372 [M++1]. HPLC: 98.6%.
【０１９７】
１０の鏡像異性体のキラル分取ＨＰＬＣ分離
ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＡＤ−Ｈカラム（２５０×４．６ｍｍ、５μ、移動相Ａ）０．１％ＴＦＡ／ｎ−ヘキサン−Ｂ）ＥｔＯＨ（Ａ：Ｂ＝８０：２０）、流速１．００ｍＬ／分）を用いるキラル分取ＨＰＬＣで、１０の（＋）および（−）鏡像異性体を分離した。希釈液はＥｔＯＨ：ヘキサン（２０：８０）であった。
【０１９８】
旋光度：
（−）−鏡像異性体：［α］Ｄ−２９．７°（ｃ＝１ｗ／ｖ％、ＣＨ２Ｃｌ２）、（＋）−鏡像異性体：［α］Ｄ＋２９．４°（ｃ＝１ｗ／ｖ％、ＣＨ２Ｃｌ２）。
【実施例１１】
【０１９９】
【化１６】
2014517044.tif 000017
２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−１−（ピリジン−２−イル）−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（１１）
化合物１と同じ条件を用い、２−ブロモピリジンおよび１−ブロモ−４−クロロ−２−フルオロベンゼンを用いて、化合物１１を合成した。
【０２００】
中間体：１−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２，２−ジフルオロ−２−（ピリジン−２−イル）エタノン
収率：４９％。1H NMR (200 MHz, CDCl3): δ 8.58 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.01-7.80 (m, 3H), 7.43 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.28-7.07 (m, 2H). MS (ESI): m/z 286 [M++1].
【０２０１】
中間体：２−（（２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）オキシラン−２−イル）ジフルオロメチル）ピリジン
収率：３４％。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.67 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.75 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.39-7.31 (m, 2H), 7.10-7.08 (m, 1H), 7.02 (dd, J = 9.5, 2.0 Hz, 1H), 3.46 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 2.97 (d, J = 5.0 Hz, 1H). MS (ESI): m/z 300 [M++1].
【０２０２】
２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−１−（ピリジン−２−イル）−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（１１）
収率：３２％（０．０２３ｇ）。1H NMR (200 MHz, CDCl3): δ 8.76 (s, 1H), 8.54 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.88-7.80 (m, 2H), 7.59 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.45 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.32-7.24 (m, 1H), 7.04 (dd, J = 11.6, 1.8 Hz, 1H), 6.90 (dd, J = 8.8, 1.8 Hz, 1H), 5.59 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 5.11 (d, J = 14.2 Hz, 1H). MS (ESI): m/z 370 [M++1]. HPLC: 99.4%.
【実施例１２】
【０２０３】
【化１７】
2014517044.tif 000018
１−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（１２）
化合物１と同じ条件を用いて、化合物１２を合成した。
【０２０４】
中間体：２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２，２−ジフルオロ酢酸エチル
収率：３２．７％。1H NMR (200 MHz, CDCl3): δ 8.61 (s, 1H), 7.85 (dd, J = 8.4, 2.6 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.37 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 1.33 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
【０２０５】
中間体：２−（５−クロロピリジン−２−イル）−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−２，２−ジフルオロエタノン
収率：５１．８％。1H NMR (200 MHz, CDCl3): δ 8.51 (s, 1H), 8.10-8.00 (m, 1H), 7.91-7.75 (m, 2H), 7.03-6.95 (m, 1H), 6.90-6.70 (m, 1H).
【０２０６】
中間体：５−クロロ−２−（（２−（２，４−ジフルオロフェニル）オキシラン−２−イル）ジフルオロメチル）ピリジン
性質不明の粗製生成物をさらに精製することなく次の工程に使用した。
【０２０７】
１−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（１２）
収率：４１％（０．０２１ｇ）。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.79 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.83-7.74 (m, 1H), 7.54 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.39-7.22 (m, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.81-6.62 (m, 2H), 5.62 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 5.15 (d, J = 15.0 Hz, 1H). MS (ESI): m/z 388 [M++1]. HPLC: 99.1%.
【０２０８】
化合物１２と同じ条件を用いて、表１の化合物２９を調製した（出発物質については表１を参照）。
【実施例１３】
【０２０９】
【化１８】
2014517044.tif 000019
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−１−（４−フルオロピリジン−２−イル）−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（１３）
銅粉末（０．７２ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１０ｍＬ）懸濁液に、２−ブロモ−２，２−ジフルオロ酢酸エチル（０．７３ｍＬ、５．７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、２−ブロモ−４−フルオロピリジン（０．５ｇ、２．８５ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１５時間撹拌し続けた。反応の進行をＴＬＣで監視した。反応系を、ＮＨ４Ｃｌ（１５ｍＬ）水溶液で失活させ、ＣＨ２Ｃｌ２（３×１５ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機層を水および塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮して、粗製生成物を得た。カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離）により、エステル（０．３７ｇ、１．６８ｍｍｏｌ、５９％）を淡黄色の液体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.50 (s, 1H), 7.78 (dd, J = 9.0, 4.5 Hz, 1H), 7.58-7.54 (m, 1H), 4.41-4.34 (m, 2H), 1.39-1.31 (m, 3H). MS (ESI): m/z 220 [M++1].
【０２１０】
１−ブロモ−２，４−ジフルオロベンゼン（０．１９ｍＬ、１．６８ｍｍｏｌ）のＥｔ２Ｏ（１０ｍＬ）撹拌溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（２．５Ｍのヘキサン溶液、０．６７ｍＬ、１．６８ｍｍｏｌ）を−７０℃で添加し、混合物を２０分間撹拌した。エステル（０．３７ｇ、１．６８ｍｍｏｌ）のＥｔ２Ｏ（１０ｍＬ）溶液を滴下し、混合物を−７０℃で１時間撹拌した。温度を徐々に周囲温度まで上昇させ、混合物をさらに３時間撹拌した。反応混合物をＮＨ４Ｃｌ水溶液で失活させ、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機層を水および塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離）で精製して、ケトン（０．２ｇ、０．６９ｍｍｏｌ、４１％）を黄色の液体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.41 (s, 1H), 8.05 (app q, 1H), 7.85 (dd, J = 9.0, 4.5 Hz, 1H), 7.62-7.58 (m, 1H), 7.01-6.97 (m, 1H), 6.84-6.79 (m, 1H). MS (ESI): m/z 288 [M++1].
【０２１１】
１０％のＫＯＨ冷水溶液（５０ｍＬ）およびエーテル（３０ｍＬ）に、ニトロソメチル尿素（２ｇ）を数回に分けて添加し、混合物を１時間撹拌して、ジアゾメタンを調製した。エーテル層を分離した。ケトン（０．２ｇ、０．６９ｍｍｏｌ）のＥｔ２Ｏ（２５ｍＬ）撹拌溶液に、新たに調製したジアゾメタンを０℃で添加し、混合物を室温まで温めた。室温で３時間撹拌した後、溶媒を減圧下で蒸発させて、粗製生成物を得た。粗製生成物をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離）で精製して、エポキシド（０．１２ｇ、０．４１ｍｍｏｌ、５９％）を液体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.51 (s, 1H), 7.52-7.43 (m, 2H), 7.39-7.35 (m, 1H), 6.86-6.81 (m, 1H), 6.76-6.71 (m, 1H), 3.43 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 2.97 (app s, 1H).
【０２１２】
上記エポキシド（０．１２ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）撹拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２９ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、次いで、１Ｈ−テトラゾール（２９ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を不活性雰囲気下、室温で添加した。反応混合物を８０℃で５時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、得られた残留物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）に溶解した。有機層を水および塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離）で精製して、化合物１３（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、３２％）を半固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.73 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.61 (dd, J = 9.0, 4.5 Hz, 1H), 7.54-7.50 (m, 1H), 7.50-7.27 (m, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.78-6.73 (m, 1H), 6.69-6.65 (m, 1H), 5.58 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 5.13 (d, J = 14.5 Hz, 1H). MS (ESI): m/z 372 [M++1]. HPLC: 97.1%.
【０２１３】
１３の鏡像異性体のキラル分取ＨＰＬＣ分離
ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＡＤ−Ｈカラム（２５０×２０ｍｍ、５μ、移動相（Ａ）０．１％ＴＦＡ／ｎ−ヘキサン−（Ｂ）ＥｔＯＨ（Ａ：Ｂ＝９０：１０）、流速１５ｍＬ／分）を用いる分取ＨＰＬＣにより、１３の鏡像異性体（１８０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を分離して、１３−（−）（６０．０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、３３％）を灰色がかった白色の固体として得た。
【０２１４】
分析データ
キラルＨＰＬＣ：９７．４％の鏡像体過剰率、保持時間＝９．４２９分（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＡＤ−Ｈ、２５０×４．６ｍｍ、５μ、移動相（Ａ）ｎ−ヘキサン（Ｂ）ＥｔＯＨ（Ａ：Ｂ＝８０：２０）、流速１．００ｍＬ／分）。旋光度［α］Ｄ２４：−２０．３６°（ｃ＝０．１％、ＣＨ３ＯＨ）。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.73 (s, 1H), 8.41 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.62-7.59 (m, 1H), 7.54-7.50 (m, 1H), 7.32-7.27 (m, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.78-6.73 (m, 1H), 6.69-6.65 (m, 1H), 5.58 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 5.13 (d, J = 14.5 Hz, 1H). MS (ESI): m/z 372 [M+H]+. HPLC: 98.7%.
【実施例１４】
【０２１５】
【化１９】
2014517044.tif 000020
１−（４−クロロピリジン−２−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（１４）
化合物１３と同じ条件を用いて、化合物１４を合成した。
【０２１６】
中間体：２−（４−クロロピリジン−２−イル）−２，２−ジフルオロ酢酸エチル
収率：３３％。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.57 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.43 (dd, J = 6.4, 2.2 Hz, 1H), 4.37 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 1.36 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
【０２１７】
中間体：２−（４−クロロピリジン−２−イル）−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−２，２−ジフルオロエタノン
収率：５８％。1H NMR (200 MHz, CDCl3): δ 8.47 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.12-8.01 (m, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.43 (dd, J = 5.4, 1.8 Hz, 1H), 7.05-6.96 (m, 1H), 6.87-6.77 (m, 1H).
【０２１８】
中間体：４−クロロ−２−（（２−（２，４−ジフルオロフェニル）オキシラン−２−イル）ジフルオロメチル）ピリジン
収率：４８％。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.57 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.40-7.36 (m, 2H), 6.87-6.84 (m, 1H), 6.83-6.74 (m, 1H), 3.45 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 2.98 (br s, 1H).
【０２１９】
１−（４−クロロピリジン−２−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（１４）
収率：３０％（０．０２８ｇ）。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.73 (s, 1H), 8.44 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.44 (dd, J = 5.5, 1.5 Hz, 1H), 7.35-7.30 (m, 1H), 6.80-6.75 (m, 1H), 6.70-6.66 (m, 1H), 5.57 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 5.12 (d, J = 14.5 Hz, 1H). MS (ESI): m/z 388 [M++1]. HPLC: 99.2%.
【実施例１５】
【０２２０】
【化２０】
2014517044.tif 000021
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−１−（５−（５−フルオロピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イル）−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（１５）
Ｆ（２ｇ、５．５２ｍｍｏｌ）の無水Ｅｔ２Ｏ（１００ｍＬ）撹拌溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（１．６Ｍのヘキサン溶液、７ｍＬ、１１．０４ｍｍｏｌ）を不活性雰囲気下−７８℃で添加した。−７８℃で４５分間撹拌した後、ホウ酸トリメチル（１．２５ｍＬ、１１．０４ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、−７８℃でさらに１０分間、次いで室温で１時間撹拌し続けた。反応の進行をＴＬＣで監視した。反応系を、０℃の酢酸（ＡｃＯＨ）水溶液で失活させた後、さらに３０分間撹拌した。反応混合物を２規定（Ｎ）の水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ、ｐＨ約１２）で塩基性にし、Ｅｔ２Ｏ（２×５０ｍＬ）で洗浄した。水層を２ＮのＨＣｌ（ｐＨ約６）で酸性にし、ＣＨ２Ｃｌ２（３×５０ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機層を水および塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮して、対応する５−ピリジル−ボロン酸（１．６ｇ、４．８９ｍｍｏｌ、８８％）を固体として得た。1H NMR (200 MHz, CDCl3): δ 8.21 (s, 1H), 7.42-7.38 (m, 2H), 7.25-7.18 (m, 1H), 6.88-6.64 (m, 2H), 3.42 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 2.98 (br s, 1H).
【０２２１】
このボロン酸（０．２ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）および４−ブロモ−５−フルオロピリミジン（０．０５４ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）撹拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（０．０８４ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、０．０３５ｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を不活性雰囲気下、室温で添加した。得られた混合物を１００℃で５時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣで監視した。反応系を放置して室温まで冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機相を水および塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離）で精製して、カップリングされた生成物（０．１４ｇ、０．３６ｍｍｏｌ、６０％）を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 9.42 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 8.74 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 8.53 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.66-7.63 (m, 1H), 7.43-7.39 (m, 1H), 6.86-6.83 (m, 1H), 6.77-6.73 (m, 1H), 3.51-3.48 (m, 1H), 3.01 (brs, 1H). MS (ESI): m/z 380 [M++1].
【０２２２】
カップリングされた生成物（０．１４ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）撹拌溶液に、１Ｈ−テトラゾール（０．０３１ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、次いで、Ｋ２ＣＯ３（０．０２５ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を不活性雰囲気下、室温で添加した。反応混合物を７０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水（５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を水および塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。固体を濾別した後、溶媒を減圧下で蒸発させて、粗製の化合物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離）により、１５（０．０２５ｇ、０．０５ｍｍｏｌ、１５％）を固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 9.32 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 8.77 (s, 2H), 8.61 (dd, J = 8.5, 2.0 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.37-7.30 (m, 2H), 6.79-6.75 (m, 1H), 6.68-6.64 (m, 1H), 5.61 (d, J = 14.0 Hz,1H), 5.17 (d, J = 14.0 Hz,1H). MS (ESI): m/z 450 [M++1]. HPLC: 94.47%.
【０２２３】
化合物１５と同じ条件を用いて、表１の化合物３０〜３８および９３〜９６を調製した（出発物質については表１を参照）。
【０２２４】
３０の鏡像異性体のキラル分取ＨＰＬＣ分離
ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＩＡカラム（２５０×２０ｍｍ、５μ、移動相（Ａ）ｎ−ヘキサン−（Ｂ）ＩＰＡ（Ａ：Ｂ＝８０：２０）、流速１５ｍＬ／分）を用いる分取ＨＰＬＣにより、３０の鏡像異性体（３００ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を分離して、３０−（＋）（６０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を灰色がかった白色の固体として得た。
【０２２５】
分析データ
キラルＨＰＬＣ：９９．４２％の鏡像体過剰率、保持時間＝１３．９８分（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＩＢカラム、２５０×４．６ｍｍ、５μ、移動相（Ａ）ｎ−ヘキサン−（Ｂ）ＥｔＯＨ（Ａ：Ｂ＝７５：２５）、流速：１．００ｍＬ／分）。旋光度［α］Ｄ２４：＋１８．５６°（ｃ＝０．１％、ＣＨ３ＯＨ）。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.75 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.60 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.84 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.47-7.38 (m, 1H), 7.33 (s, 1H), 6.81-6.76 (m, 1H), 6.72-6.69 (m, 1H), 5.55 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 5.19 (d, J = 14.5 Hz, 1H). MS (ESI): m/z 465 [M+H]+. HPLC: 99.1%.
【０２２６】
３１の鏡像異性体のキラル分取ＨＰＬＣ分離
ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＩＣカラム（２５０×２０ｍｍ、５μ、移動相（Ａ）ｎ−ヘキサン−（Ｂ）ＥｔＯＨ（Ａ：Ｂ＝８０：２０）、流速１５ｍＬ／分）を用いる分取ＨＰＬＣにより、３１の鏡像異性体（３１５ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）を分離して、３１−（＋）（９０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を灰色がかった白色の固体として得た。
【０２２７】
分析データ
キラルＨＰＬＣ：１００％の鏡像体過剰率、保持時間＝１５．２２分（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＩＣカラム，２５０×４．６ｍｍ、５μ、移動相（Ａ）ｎ−ヘキサン−（Ｂ）ＥｔＯＨ（Ａ：Ｂ＝８０：２０）、流速：１．００ｍＬ／分）。旋光度［α］Ｄ２５：＋１３．９６°（ｃ＝０．１％、ＣＨ３ＯＨ）。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.76 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.44 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.99-7.97 (m, 2H), 7.72 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.44-7.38 (m, 2H), 7.11 (dd, J = 8.5, 2.0 Hz, 1H), 6.82-6.77 (m, 1H), 6.73-6.69 (m, 1H), 5.55 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 5.20 (d, J = 14.5 Hz, 1H). MS (ESI): m/z 449 [M+H]+. HPLC: 95.1%.
【実施例１６】
【０２２８】
【化２１】
2014517044.tif 000022
２−（２，５−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−１−（４−フルオロピリジン−２−イル）−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（１６）
１３を調製するための条件を用いながら、２，５−ジフルオロ−ブロモベンゼンを用いて、化合物１６を調製した（ガラス状物として０．０２１ｇ）。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.74 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.64-7.62 (m, 1H), 7.55-7.51 (m, 1H), 7.07-7.03 (m, 1H), 7.01-6.97 (m, 1H), 6.96-6.90 (m, 2H), 5.58 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 5.15 (d, J = 14.5 Hz, 1H). MS (ESI): m/z 372 [M++1]. HPLC: 96.3%.
【実施例１７】
【０２２９】
【化２２】
2014517044.tif 000023
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）−１−（５−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピリジン−２−イル）プロパン−２−オール（１７）
２，５−ジブロモピリジン（２０ｇ、８４．１ｍｍｏｌ）の乾燥エーテル（４００ｍＬ）撹拌溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（１．６Ｍのヘキサン溶液、６２．９８ｍＬ、１００．７７ｍｍｏｌ）を−７８℃でゆっくりと添加した。４５分間撹拌した後、ＤＭＦ（１２．２８ｇ、１６８．２ｍｍｏｌ）を反応混合物に−７８℃で添加し、さらに２時間撹拌し続けた。出発物質が消費された後（ＴＬＣで監視）、反応系を、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で失活させ、ＥｔＯＡｃ（４×５００ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮して粗製物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離）で精製して、アルデヒドＪ（７．０ｇ、３７．８ｍｍｏｌ、４５％）を黄色の固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 10.09 (s, 1H), 8.83 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.02 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.0 Hz, 1H). MS (ESI): m/z 186 [M+].
【０２３０】
アルデヒドＪ（１．０ｇ、５．４０ｍｍｏｌ）の１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ、１０ｍＬ）撹拌溶液に、トリメチル（トリフルオロメチル）シラン（ＴＭＳＣＦ３、１．３ｍＬ、８．１０ｍｍｏｌ）、次いで、フッ化セシウム（ＣｓＦ、８２１ｍｇ、５．４０ｍｍｏｌ）を不活性雰囲気下、０℃でゆっくりと添加した。得られた溶液を室温で１２時間撹拌し、反応の進行をＴＬＣで監視した。出発物質が消費された後、反応混合物を１Ｎの塩酸（ＨＣｌ、５．０ｍＬ）で失活させ、３０分間撹拌した後、ＥｔＯＡｃ（２×１５０ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機抽出物を水および飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮して粗製物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離）で精製して、化合物Ｋ（０．６ｇ、２．３４ｍｍｏｌ、４３％）を黄色の固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.44 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 8.5, 2.0 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.09-5.06 (m, 1H), 3.27 (br s, 1H). MS (ESI): m/z 258 [M++2]. HPLC: 97.05%.
【０２３１】
化合物Ｋ（５．０ｇ、１９．５３ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（６０ｍＬ）撹拌溶液に、水素化ナトリウム（ＮａＨ、９３５ｍｇ、３９．０６ｍｍｏｌ）を数回に分けて不活性雰囲気下０℃で添加した。１時間撹拌した後、二硫化炭素（ＣＳ２、２．３５ｍＬ、３９．０６ｍｍｏｌ）を反応混合物に滴下し、混合物を０℃で１時間撹拌した。得られた反応混合物に、ヨードメタン（ＣＨ３Ｉ、２．４３ｍＬ、３９．０６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した後、混合物を室温で２時間撹拌した。出発物質が消費された後（ＴＬＣで監視）、反応混合物を氷冷水で失活させ、ＣＨ２Ｃｌ２（２×１００ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮してジチオン酸塩Ｌ（７．０ｇ）を得、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.47 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 8.0, 2.4 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.88 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 2.61 (s, 3H). MS (ESI): m/z 348 [M++2].
【０２３２】
化合物Ｌ（７．０ｇ、粗製）の乾燥トルエン（４０ｍＬ）撹拌溶液に、トリブチルスズスタンナン（Ｂｕ３ＳｎＨ、１０．５ｍＬ、３０．３４ｍｍｏｌ）、次いで、２，２’−アゾビス（イソブチロニトリル）（ＡＩＢＮ、７２８ｍｇ、３．０３ｍｍｏｌ）を不活性雰囲気下、室温で添加した。反応混合物を徐々に９０℃まで加熱し、２時間撹拌した。出発物質が消費された後（ＴＬＣで監視）、揮発性物質を減圧下で除去して粗製物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（８％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離）で精製して、化合物Ｍ（３．０ｇ、１２．５ｍｍｏｌ、６１％）を淡黄色の液体として得た。この物質は、少量のスズ不純物を含んでいたが、さらに精製することなく次の工程で使用した。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.31 (s, 1H), 7.51 (s, 2H), 3.36 (q, J = 10.4 Hz, 2H). MS (ESI): m/z 240 [M+].
【０２３３】
銅粉末（３．１７ｇ、５０ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（３０ｍＬ）撹拌懸濁液に、２−ブロモ−２，２−ジフルオロ酢酸エチル（５．０７ｇ、２５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。得られた反応混合物に、化合物Ｍ（３．０ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１２時間撹拌した。反応が完了した後（ＴＬＣで監視）、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で失活させ、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮して粗製物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（８％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離）で精製して、エステルＮ（２．５ｇ、８．８３ｍｍｏｌ、７０％）を淡黄色の液体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.58 (s, 1H), 7.83 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.37 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.46 (q, J = 10.4 Hz, 2H), 1.36 (t, J = 7.2 Hz, 3H). MS (ESI): m/z 284.2 [M++1].
【０２３４】
１−ブロモ−２，４−ジフルオロベンゼン（８１８ｍｇ、４．２４ｍｍｏｌ）の乾燥エーテル（１５ｍＬ）撹拌溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（１．６Ｍのヘキサン溶液、２．６５ｍＬ、４．２４ｍｍｏｌ）を不活性雰囲気下−７８℃で添加した。４５分間撹拌した後、エステルＮ（１．０ｇ、３．５３ｍｍｏｌ）のエーテル（５ｍＬ）溶液を反応混合物に添加し、−７８℃でさらに１時間撹拌し続けた。反応が完了した後（ＴＬＣで監視）、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で失活させ、ＣＨ２Ｃｌ２（２×１５０ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮して、ケトンＯ（１．５ｇ）を褐色がかった粗製の液体として得た。この粗製物を、全く精製することなく次の工程で使用した。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.51 (s, 1H), 8.10-8.05 (m, 1H), 7.88-7.83 (m, 2H), 7.01-6.98 (m, 1H), 6.84-6.80 (m, 1H), 3.46 (q, J = 10.5 Hz, 2H).
【０２３５】
ケトンＯ（０．９ｇ、粗製）のエーテル（１００ｍＬ）撹拌溶液に、新たに調製したジアゾメタン［ＮＭＵ（２．６４ｇ、２５．６４ｍｍｏｌ）を１０％ＫＯＨ溶液（１００ｍＬ）およびエーテル（１００ｍＬ）の１：１混合物に０℃で溶解した後、有機層を分離し、かつＫＯＨペレットで乾燥して調製］を０℃で添加し、混合物を３０分間撹拌した。得られた反応混合物を室温で１２時間撹拌し、反応の進行をＴＬＣで監視した。反応が完了した後、反応混合物を減圧濃縮して、粗製生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離）で精製して、エポキシドＰ（０．３ｇ、０．８２ｍｍｏｌ）を褐色がかった液体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.59 (s, 1H), 7.72 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.40-7.34 (m, 1H), 6.85-6.80 (m, 1H), 6.76-6.70 (m, 1H), 3.48-3.40 (m, 3H), 2.97 (d, J = 4.8 Hz, 1H). MS (ESI): m/z 366 [M++1].
【０２３６】
エポキシドＰ（０．３ｇ、０．８２ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（８ｍＬ）撹拌溶液に、１Ｈ−テトラゾール（１１３．４ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）、次いで、Ｋ２ＣＯ３（１１３．４ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）を不活性雰囲気下、室温で添加した。次いで、反応混合物を６５℃で１４時間撹拌した。反応が完了した後（ＴＬＣで監視）、反応混合物を氷冷水で失活させ、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮して粗製物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離）で精製して、１７（０．１８ｇ、０．４１ｍｍｏｌ、５０％）を褐色がかった液体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.75 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.79 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.34-7.30 (m, 2H), 6.78-6.74 (m, 1H), 6.68-6.65 (m, 1H), 5.57 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 5.13 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 3.45 (q, J = 10.5 Hz, 2H). MS (ESI): m/z 434 [M+-1]. HPLC: 98.09%.
【０２３７】
化合物１７と同じ条件を用いて、表１の化合物３９を調製した（出発物質については表１を参照）。
【実施例１８】
【０２３８】
【化２３】
2014517044.tif 000024
１−（５−シクロプロピルピリジン−２−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（１８）
５−ブロモ−２−（（２−（２，４−ジフルオロフェニル）オキシラン−２−イル）ジフルオロメチル）ピリジン（Ｆ、０．４ｇ、１．１ｍｍｏｌ）およびトリブチル（シクロプロピル）スタンナン（１．８ｇ、５．５ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）撹拌溶液を、室温で不活性ガスで１０分間パージして、脱気した。得られた反応混合物にＰｄ（ＰＰｈ３）４（６４ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温でさらに１０分間脱気した。次いで、反応混合物を還流しながら３時間撹拌した。出発物質が完全に消費された後（ＴＬＣで監視）、反応混合物を室温まで冷却し、セライト（登録商標）パッドで濾過し、濾液を減圧濃縮して粗製物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離）で精製して、化合物Ｑ（０．３５ｇ、１．０８ｍｍｏｌ、８７％）を無色の液体として得た。この物質には若干のスズ不純物が含まれていたが、さらに精製することなく次の工程で使用した。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.45 (s, 1H), 7.40-7.29 (m, 3H), 6.84-6.80 (m, 1H), 6.76-6.72 (m, 1H), 3.49 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 3.42 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 1.95-1.91 (m, 1H), 1.11-1.07 (m, 2H), 0.77-0.74 (m, 2H).
【０２３９】
化合物Ｑ（０．３５ｇ、１．０９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６ｍＬ）撹拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（０．１５ｇ、１．０９ｍｍｏｌ）、次いで、１Ｈ−テトラゾール（１１５ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）を不活性雰囲気下、室温で添加した。得られた反応混合物を徐々に６５℃まで加熱し、１８時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮して粗製物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離）で精製して、１８（０．１ｇ、０．２５ｍｍｏｌ、２３％）を無色の半固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.74 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.92 (br s, 1H), 7.46 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.39-7.32 (m, 2H), 6.77-6.73 (m, 1H), 6.68-6.64 (m, 1H), 5.58 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 5.06 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 1.94-1.90 (m, 1H), 1.15-1.11 (m, 2H), 0.78-0.77 (m, 2H). MS (ESI): m/z 394.7 [M++1]. HPLC: 99.59%.
【０２４０】
化合物１８と同じ条件を用いて、表１の化合物４０を調製した（出発物質については表１を参照）。
【実施例１９】
【０２４１】
中間体の調製
【化２４】
2014517044.tif 000025
２−ブロモ−５−（ジフルオロメチル）チオフェン（Ｒ）
５−ブロモチオフェン−２−カルボキシアルデヒド（１．５ｇ、７．８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）撹拌溶液に、三フッ化ジエチルアミノ硫黄（ＤＡＳＴ、３．０ｍＬ、２２．７ｍｍｏｌ）を不活性雰囲気下０℃で添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、氷冷水（１００ｍＬ）で失活させ、ＣＨ２Ｃｌ２（３×７５ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機抽出物を水（５０ｍＬ）および塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮して粗製物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（２％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離）で精製して、化合物Ｒ（１．０ｇ、４．６ｍｍｏｌ、６２％）を褐色のシロップとして得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.04-7.01 (m, 2H), 6.73 (t, JF-H = 56.0 Hz, 1H).
【化２５】
2014517044.tif 000026
【０２４２】
５−ブロモ−２−メトキシピリミジン（Ｓ）
ナトリウム金属（７４ｍｇ、３．１０ｍｍｏｌ）を数回に分けてＣＨ３ＯＨ（２５ｍＬ）に０℃で添加し、混合物を室温で３０分間撹拌した。５−ブロモ−２−クロロピリミジン（５００ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌ）を上記混合物に０℃で添加し、得られた反応混合物を徐々に還流温度まで加熱し、２時間撹拌した。出発物質が完全に消費された後（ＴＬＣで監視）、揮発性物質を減圧濃縮し、残留物を氷冷水（５０ｍＬ）で失活させ、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機抽出物を水（５０ｍＬ）および塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮して、粗製のＳ（４００ｍｇ）を得た。粗製物をさらに精製することなく次の工程で直接使用した。
【化２６】
2014517044.tif 000027
【０２４３】
１−アリル−１Ｈ−テトラゾール（Ｔ）
１Ｈ−テトラゾール（５．０ｇ、７１．４７ｍｍｏｌ）の水（１０ｍＬ）撹拌溶液を１５℃まで冷却した後、ＮａＯＨ（４．８ｇ、１０７．１３ｍｍｏｌ）水溶液、次いで、臭化アリル（９．２ｍＬ、１０７．１３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を徐々に６０℃まで加熱し、１６時間撹拌し、反応の進行をＴＬＣで監視した。反応混合物を室温まで冷却し、減圧濃縮した。残留物をアセトンで希釈し、沈殿物をセライト（登録商標）パッドで濾過し、アセトンで洗浄した。濾液を減圧濃縮して、粗製のＴ（３．６９ｇ）を淡黄色のシロップとして得た。
【化２７】
2014517044.tif 000028
【０２４４】
３−イソプロポキシプロパ−１−エン（Ｕ）
ナトリウム金属（４．２１ｇ、０．１８ｍｏｌ）を数回に分けてイソプロピルアルコール（１０ｇ、０．１６ｍｏｌ）に０℃で添加し、混合物を還流温度まで２時間加熱した。揮発性物質を減圧濃縮して、ナトリウムイソプロポキシドを得た。固体のナトリウムイソプロポキシドを乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）に溶解し、１０℃まで冷却し、臭化アリル（１３．６ｍＬ、０．１８ｍｏｌ）を１０℃で添加し、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。出発物質が完全に消費された後（ＴＬＣで監視）、反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）で希釈し、水（１００ｍＬ）および塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、大気圧下で濃縮して、粗製のＵ（６．６ｇ）を無色の液体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 5.95-5.88 (m, 1H), 5.27 (dd, J = 17.5 Hz, 1H), 5.14 (dd, J = 10.5, 1.5 Hz, 1H), 3.98-3.96 (m, 2H), 3.65-3.60 (m, 1H), 1.17 (d, J = 6.0 Hz, 6H).
【化２８】
2014517044.tif 000029
【０２４５】
４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンズアルデヒド（Ｗ）
２，２，２−トリフルオロエタノール（１０．０ｇ、１００ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）撹拌溶液に、Ｅｔ３Ｎ（２７．８ｍＬ、２００ｍｍｏｌ）、塩化ｐ−トルエンスルホニル（１９．１ｇ、１００ｍｍｏｌ）および触媒量の４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ、１０ｍｇ）を不活性雰囲気下０℃で添加した。反応混合物を放置して室温まで温め、さらに５時間撹拌し続けた。反応混合物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×２００ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機抽出物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）および塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮して、化合物Ｖ（２５．０ｇ、９８．４２ｍｍｏｌ、粗製）を半固体として得た。1H NMR (200 MHz, CDCl3): δ 7.81 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.35 (q, J = 8.0 Hz, 2H), 2.47 (s, 3H). MS(ESI): m/z 256 [M+2]+.
【０２４６】
４−ヒドロキシベンズアルデヒド（１．０ｇ、８．１９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）撹拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（３．３９ｇ、２４．５９ｍｍｏｌ）、次いで、化合物Ｖ（２．４８ｇ、８．１９ｍｍｏｌ）を不活性雰囲気下、室温で添加した。得られた反応混合物を徐々に１１０℃まで加熱し、１６時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、氷冷水（１００ｍＬ）で失活させ、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機抽出物を水（１００ｍＬ）および塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮して粗製物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離）で精製して、化合物Ｗ（１．５ｇ、７．３５ｍｍｏｌ、８９％）を淡黄色のシロップとして得た。1H NMR (200 MHz, CDCl3): δ 9.93 (s, 1H), 7.90 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.06 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 4.44 (q, J = 8.0 Hz, 2H).
【化２９】
2014517044.tif 000030
【０２４７】
２，５−ジブロモチオフェン（Ｘ）
２−ブロモチオフェン（５００ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）の四塩化炭素（ＣＣｌ４、１０ｍＬ）撹拌溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ、８０１ｍｇ、４．５０ｍｍｏｌ）、次いで、過塩素酸（３ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を添加し、（ＴＬＣで監視しながら）混合物を室温で４８時間撹拌した。反応混合物をセライト（登録商標）パッドで濾過し、セライト（登録商標）ケーキをＣＣｌ４（２×５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧濃縮して、粗製の化合物Ｘ（９００ｍｇ）を得、これをさらに精製することなく次の反応に使用した。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 6.84 (s, 2H).
【実施例２０】
【０２４８】
【化３０】
2014517044.tif 000031
２−（６−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロピル）ピリジン−３−イル）チオ）酢酸メチル（４１）
２−メルカプト酢酸メチル（２０６ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）撹拌溶液に、炭酸セシウム（Ｃｓ２ＣＯ３、７５２ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ）、次いで、化合物１（２００ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を不活性雰囲気下、室温で添加した。得られた反応混合物を６５℃まで加熱し、４８時間撹拌した。出発物質が完全に消費された後（ＴＬＣで監視）、反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、有機層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（５０ｍＬ）、水（５０ｍＬ）および塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮して粗製物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（４５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離）で精製して、４１（３０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、１４％）を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.75 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.80 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.34-7.27 (m, 2H), 6.78-6.73 (m, 1H), 6.69-6.66 (m, 1H), 5.58 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 5.10 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 3.74 (s, 2H), 3.70 (s, 3H). MS (ESI): m/z 458 [M+H]+. HPLC: 93%.
【実施例２１】
【０２４９】
【化３１】
2014517044.tif 000032
（Ｅ）−１−（５−（３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（４２）
化合物１（２００ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）撹拌溶液に、化合物Ｔ（１６１ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）、トリ−ｏ−トリルホスフィン（４４７ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（２２．７ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジエチルイソプロピルアミン（ＤＩＥＡ、１７９ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）を室温で添加し、混合物を不活性ガスで１５分間パージした。得られた反応混合物をマイクロ波で１５分間加熱しながら１１０℃で撹拌し、反応の進行をＴＬＣで監視した。反応混合物を室温まで冷却し、水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機抽出物を水（５０ｍＬ）および塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮して粗製物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（７５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離）で精製して、４２（３０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、１４．３％）を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.73 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.80 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.37-7.31 (m, 2H), 6.78-6.68 (m, 1H), 6.67-6.64 (m, 1H), 6.61 (s, OH), 6.53-6.48 (m, 1H), 5.52 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 5.27 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 5.16 (d, J = 14.5 Hz, 1H). MS (ESI): m/z 462 [M+H]+. HPLC: 94.2%.
【実施例２２】
【０２５０】
【化３２】
2014517044.tif 000033
（Ｅ）−３−（６−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロピル）ピリジン−３−イル）プロパ−２−エン−１−オール（４３）
（Ｅ）−３−（６−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロピル）ピリジン−３−イル）アクリル酸エチル（４、１５０ｍｇ、０．３３２ｍｍｏｌ）の乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）撹拌溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬ−Ｈ、１．６Ｍのトルエン溶液、０．４２ｍＬ、０．６６ｍｍｏｌ）を−７８℃で添加し、不活性雰囲気下に２時間維持した。反応が完了した後（ＴＬＣで監視）、反応系を、ＣＨ３ＯＨ（２ｍＬ）で失活させ、次いで、得られた不均質な混合物をセライト（登録商標）パッドで濾過した。濾液を減圧濃縮して残留物を得た。残留物をＣＨ３ＯＨ（４ｍＬ）に溶解し、混合物を不活性雰囲気下０℃で撹拌した。水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ４、１８．９ｍｇ、０．４９９ｍｍｏｌ）を撹拌溶液に添加し、混合物を同じ温度で３０分間維持した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（５ｍＬ）で失活させ、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を水（２０ｍＬ）および塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した後、真空濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（６５〜７５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離）で精製して、４３（８０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、５８％）を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.75 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 7.79 (dd, J = 8.5, 2.0 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.36-7.31 (m, 1H), 6.78-6.74 (m, 1H), 6.68 (br s, OH), 6.67-6.63 (m, 2H), 6.54-6.49 (m, 1H), 5.58 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 5.11 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 4.41-4.39 (m, 2H), 3.45 (br s, OH). MS (ESI): m/z 410 [M+H]+. HPLC: 99%.
【実施例２３】
【０２５１】
【化３３】
2014517044.tif 000034
３−（６−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロピル）ピリジン−３−イル）プロパン−１−オール（４４）
３−（６−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロピル）ピリジン−３−イル）プロパン酸エチル（４４、２００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）撹拌溶液に、塩化リチウム（ＬｉＣｌ、３７．５ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ４（３３．５ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、混合物を不活性雰囲気下で０℃〜室温に２０時間維持した。出発物質が消費された後（ＴＬＣで監視）、反応系を氷冷水で失活させ、ＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を水（２０ｍＬ）および塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した後、真空濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（６５〜７５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、４４（２３ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ、１２％）を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.75 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.67 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.42-7.37 (m, 1H), 6.79-6.74 (m, 1H), 6.70-6.66 (m, 1H), 5.50 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 5.14 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 3.67 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.78 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 1.91-1.85 (m, 2H). MS (ESI): m/z 412 [M+H]+. HPLC: 98%.
【実施例２４】
【０２５２】
【化３４】
2014517044.tif 000035
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）−１−（５−（３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）プロピル）ピリジン−２−イル）プロパン−２−オール（４５）
（Ｅ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）−１−（５−（３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）プロパ−１−エニル）ピリジン−２−イル）プロパン−２−オール（６、１４０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）撹拌溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（１４ｍｇ）を添加し、混合物を水素雰囲気下で２時間撹拌した。出発物質が消費された後（ＴＬＣで監視）、反応混合物をセライト（登録商標）パッドで濾過し、セライト（登録商標）ケーキをＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で十分に洗浄した。濾液を減圧濃縮して粗製物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離）で精製して、４５（１０５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、７５％）を白色の固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.74 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.64 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.40-7.36 (m, 1H), 6.78-6.74 (m, 1H), 6.69-6.65 (m, 1H), 5.52 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 5.12 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 3.81 (q, J = 8.0 Hz, 2H), 3.59 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.78 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 1.95-1.90 (m, 2H). MS (ESI): m/z 494 (M+H)+. HPLC: 96%.
【実施例２５】
【０２５３】
【化３５】
2014517044.tif 000036
（Ｅ）−４−（６−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロピル）ピリジン−３−イル）ブタ−３−エン−２−オール（４６）
（Ｅ）−４−（６−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロピル）ピリジン−３−イル）ブタ−３−エン−２−オン（７、４５０ｍｇ、１．０６９ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＯＨ（２０ｍＬ）撹拌溶液に、ＮａＢＨ４（２１６ｍｇ、３．２０ｍｍｏｌ）を不活性雰囲気下０℃で添加した。反応混合物を放置して室温まで温め、１時間維持した。出発物質が消費された後（ＴＬＣで監視）、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（５ｍＬ）で失活させた後、減圧濃縮した。残留物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機抽出物を水（２５ｍＬ）および塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、４６（２３０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ、５０％）を粘性液体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.78 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.79 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.35-7.31 (m, 1H), 6.81-6.74 (m, 1H), 6.68-6.64 (m, 1H), 6.59 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 6.43 (dd, J = 16.5, 5.5 Hz, 1H), 5.60 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 5.12 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 4.59-4.56 (m, 1H), 1,76 (br s, OH), 1.40 (d, J = 7.0 Hz, 3H). MS (ESI): m/z 424 [M+H]+. HPLC: 98%.
【実施例２６】
【０２５４】
【化３６】
2014517044.tif 000037
４−（６−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロピル）ピリジン−３−イル）ブタン−２−オール（４７）
（Ｅ）−４−（６−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロピル）ピリジン−３−イル）ブタ−３−エン−２−オール（４６、１５０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＯＨ（１０ｍＬ）溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（１０ｍｇ）を添加し、混合物を水素雰囲気下で３０分間撹拌した。反応混合物をセライト（登録商標）パッドで濾過し、セライト（登録商標）ケーキをＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で洗浄し、濾液を減圧濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離）で精製して、４７（７７ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、５１％）を粘性液体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.78 (s, 1H), 8.39-8.38 (m, 1H), 7.68-7.65 (m, 1H), 7.53-7.51 (m, 1H), 7.43-7.36 (m, 1H), 6.80-6.68 (m, 1H), 6.66-6.62 (m, 1H), 5.47-5.45 (m, 1H), 5.18-5.12 (m, 1H), 3.82-3.79 (m, 1H), 2.84-2.81 (m, 1H), 2.79-2.76 (m, 1H), 1.80-1.76 (m, 2H), 1.23 (d, J = 7.0 Hz, 3H). MS (ESI): m/z 426 [M+H]+. HPLC: 98%.
【実施例２７】
【０２５５】
【化３７】
2014517044.tif 000038
（Ｅ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−１−（５−（３−メトキシプロパ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（４８）および（Ｚ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−１−（５−（３−メトキシプロパ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（４９）
化合物Ｆ（２００ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（１４１ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）、トリ−ｏ−トリルホスフィン（５３ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、アリルメチルエーテル（１４３ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＡｃ）２（３７ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（２０ｍＬ）溶液の混合物を、アルゴンで２０分間脱気および置換した。反応混合物を９０℃まで加熱し、１８時間撹拌した。出発物質が消費された後（ＴＬＣで監視）、反応混合物を放置して室温まで冷却し、反応混合物をセライト（登録商標）パッドで濾過し、セライト（登録商標）ケーキをＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧濃縮して粗製物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、化合物Ｚ（２５ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ、８％）（溶離液：１％ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）を濃いシロップとして得、化合物Ｙ（２０ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ、６％）（溶離液：２％ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）を無色の濃いシロップとして得た。化合物Y: 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.64 (s, 1H), 7.73 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.39-7.34 (m, 1H), 6.84-6.81 (m, 1H), 6.75-6.71 (m, 1H), 6.64 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 6.45-6.40 (m, 1H), 4.13 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 3.45 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 3.43 (s, 3H), 2.97 (d, J = 5.0 Hz, 1H). MS (ESI): m/z 354 [M+H]+. 化合物Z: 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.51 (s, 1H), 7.56 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.40-7.35 (m, 2H), 6.84-6.80 (m, 1H), 6.76-6.71 (m, 1H), 6.06 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.53-4.49 (m, 2H), 3.64 (s, 3H), 3.45-3.42 (m, 2H), 2.95 (m, 1H). MS (ESI): m/z 354 [M+H]+.
【０２５６】
化合物Ｙ（１４０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（７ｍＬ）撹拌溶液に、１Ｈ−テトラゾール（１４ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、次いで、Ｋ２ＣＯ３（２８ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を不活性雰囲気下、室温で添加した。得られた反応混合物を徐々に６５℃まで加熱し、５時間撹拌した。出発物質が消費された後（ＴＬＣで監視）、反応混合物を室温まで冷却し，水（２５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機抽出物を水（２５ｍＬ）および塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮して粗製物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（４％ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶離）で精製して、４８（８６ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、５２％）を半固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.74 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.77 (dd, J = 8.5, 2.0 Hz, 1H), 7.65 (br s, OH), 7.51 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.34-7.29 (m, 1H), 6.77-6.72 (m, 1H), 6.66-6.65 (m, 1H), 6.61 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 6.45-6.41 (m, 1H), 5.59 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 5.08 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 4.12 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 3.42 (s, 3H). MS (ESI): m/z 424 [M+H]+. HPLC: 90%.
【０２５７】
化合物Ｚ（１８６ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）撹拌溶液に、１Ｈ−テトラゾール（３６ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、次いで、Ｋ２ＣＯ３（３６ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を不活性雰囲気下、室温で添加した。得られた反応混合物を徐々に６５℃まで加熱し、５時間撹拌した。出発物質が消費された後（ＴＬＣで監視）、反応混合物を室温まで冷却し、水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機抽出物を水（２５ｍＬ）および塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮して粗製物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（４％ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶離）で精製して、４９（８６ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、３８％）を半固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.74 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.98 (s, OH), 7.65 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.37-7.32 (m, 1H), 6.77-6.72 (m, 1H), 6.67-6.63 (m, 1H), 6.08 (dd, J = 6.0, 2.0 Hz, 1H), 5.58 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 5.04 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 4.51-4.47 (m, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.42 (d, J = 7.5 Hz, 2H). MS (ESI): m/z 424 [M+H]+. HPLC: 98%.
【実施例２８】
【０２５８】
【化３８】
2014517044.tif 000039
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−１−（５−（３−メトキシプロピル）ピリジン−２−イル）−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（５０）
（Ｅ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−１−（５−（３−メトキシプロパ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（４８、８０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）撹拌溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（８ｍｇ）を添加し、混合物を水素雰囲気下で１時間撹拌した。反応混合物をセライト（登録商標）パッドで濾過し、セライト（登録商標）ケーキをＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で十分に洗浄した後、濾液を減圧濃縮して粗製物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（４５〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離）で精製して、５０（６５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、７７％）を半固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.74 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.38-7.33 (m, 1H), 6.77-6.73 (m, 1H), 6.67-6.63 (m, 1H), 5.56 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 5.09 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 3.37-3.34 (m, 2H), 3.33 (s, 3H), 2.75 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 1.90-1.85 (m, 2H). MS (ESI): m/z 426 (M+H)+. HPLC: 97%.
【実施例２９】
【０２５９】
【化３９】
2014517044.tif 000040
（Ｅ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（５−（３−エトキシプロパ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（５１）および（Ｚ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（５−（３−エトキシプロパ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（５２）
化合物Ｆ（５００ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（０．５３ｍＬ、３．７ｍｍｏｌ）、トリ−ｏ−トリルホスフィン（１４７ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、アリルエチルエーテル（０．６ｍＬ、４．９７ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＡｃ）２（９３ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（５０ｍＬ）溶液の混合物を、アルゴンで２０分間脱気および置換した。反応混合物を９０℃まで加熱し、１６時間撹拌した。出発物質が消費された後（ＴＬＣで監視）、反応混合物を放置して室温まで冷却し、反応混合物をセライト（登録商標）パッドで濾過し、セライト（登録商標）ケーキをＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧濃縮して粗製物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、化合物ＡＢ（２５０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ、５０％）（溶離液：１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を濃いシロップとして得、化合物ＡＡ（９０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、１８％）（溶離液：１２％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を濃いシロップとして得た。化合物AA: 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.63 (s, 1H), 7.73 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.38-7.34 (m, 1H), 6.83-6.80 (m, 1H), 6.75-6.71 (m, 1H), 6.64 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 6.47-6.42 (m, 1H), 4.17 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 3.58 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.45 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 2.96 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 1.27 (t, J = 7.0 Hz, 3H). MS (ESI): m/z 368 [M+H]+. 化合物AB: 1H NMR (200 MHz, CDCl3): δ 8.52 (s, 1H), 7.57 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.40-7.35 (m, 2H), 6.84-6.80 (m, 1H), 6.76-6.71 (m, 1H), 6.12 (t, J = 6.5 Hz, 1H), 4.53-4.49 (m, 1H), 3.84 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.46-3.42 (m, 3H), 2.95 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 1.27 (t, J = 7.0 Hz, 3H). MS (ESI): m/z 368 [M+H]+.
【０２６０】
化合物ＡＡ（０．３２ｇ、０．８７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）撹拌溶液に、１Ｈ−テトラゾール（０．２１ｇ、３．０４ｍｍｏｌ）、次いで、Ｋ２ＣＯ３（０．２１ｇ、１．５６ｍｍｏｌ）を不活性雰囲気下、室温で添加し、得られた反応混合物を徐々に６５℃まで加熱し、２０時間撹拌した。出発物質が消費された後（ＴＬＣで監視）、反応混合物を室温まで冷却し、水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機抽出物を水（５０ｍＬ）および塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮して粗製物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（３５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離）で精製して、５１（０．２４ｇ、０．５４ｍｍｏｌ、６３％）を半固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.74 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.77 (d, J =  8.0 Hz, 1H), 7.66 (s, OH), 7.51 (d, J =  8.0 Hz, 1H), 7.33-7.28 (m, 1H), 6.77-6.72 (m, 1H), 6.66-6.64 (m, 1H), 6.61 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 6.47-6.42 (m, 1H), 5.60 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 5.10 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 4.16 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 3.57 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 1.25 (t, J = 7.0 Hz, 3H). MS (ESI): m/z 438 [M+H]+. HPLC: 90%.
【０２６１】
化合物ＡＢ（１３０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８ｍＬ）撹拌溶液に、１Ｈ−テトラゾール（８７ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）、次いで、Ｋ２ＣＯ３（８８ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を不活性雰囲気下、室温で添加した。得られた反応混合物を徐々に６５℃まで加熱し、２０時間撹拌した。出発物質が消費された後（ＴＬＣで監視）、反応混合物を室温まで冷却し、水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機抽出物を水（３０ｍＬ）および塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮して粗製物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（３５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離）で精製して、５２（４２ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、２７％）を半固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.74 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.65 (dd, J = 8.5, 2.0 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.37-7.32 (m, 1H), 6.77-6.72 (m, 1H), 6.66-6.63 (m, 1H), 6.13 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 5.59 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 5.04 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 4.48 (m, 1H), 3.84 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.43 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 1.26 (t, J = 7.0 Hz, 3H). MS (ESI): m/z 438 [M+H]+. HPLC: 90%.
【実施例３０】
【０２６２】
【化４０】
2014517044.tif 000041
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（５−（３−エトキシプロピル）ピリジン−２−イル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（５３）
（Ｅ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（５−（３−エトキシプロパ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（５１、８０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）撹拌溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（８ｍｇ）を添加し、混合物を水素雰囲気下で２時間撹拌した。出発物質が消費された後（ＴＬＣで監視）、反応混合物をセライト（登録商標）パッドで濾過し、セライト（登録商標）ケーキをＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で十分に洗浄した。濾液を減圧濃縮して粗製物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離）で精製して、５３（６５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、６８％）を半固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.74 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.88 (s, OH), 7.64 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.37-7.32 (m, 1H), 6.77-6.73 (m, 1H), 6.67-6.63 (m, 1H), 5.56 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 5.09 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 3.46 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.39 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.76 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 1.90-1.85 (m, 2H), 1.20 (t, J = 7.0 Hz, 3H). MS (ESI): m/z 440 (M+H)+. HPLC: 95%.
【実施例３１】
【０２６３】
【化４１】
2014517044.tif 000042
（Ｅ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−１−（５−（３−イソプロポキシプロパ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（５４）
化合物Ｆ（５００ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（０．５ｍＬ、３．７ｍｍｏｌ）、トリ−ｏ−トリルホスフィン（１３４ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、粗製のＵ（９０７ｍｇ、４．１４ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＡｃ）２（６８ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（５０ｍＬ）溶液の混合物を、アルゴンで２０分間脱気および置換した。反応混合物を９０℃まで加熱し、１８時間撹拌した。出発物質が消費された後（ＴＬＣで監視）、反応混合物を放置して室温まで冷却し、反応混合物をセライト（登録商標）パッドで濾過し、セライト（登録商標）ケーキをＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧濃縮して粗製物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１２％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離）で精製して、化合物ＡＣ（１１０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、２０％）を濃いシロップとして得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.50 (s, 1H), 7.56 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.40-7.36 (m, 2H), 6.84-6.80 (m, 1H), 6.75-6.71 (m, 1H), 6.21 (d, J = 17 Hz, 1H), 4.99-4.93 (m, 1H), 4.00-3.97 (m, 1H), 3.42 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 3.29 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 2.98 (q, J = 5.0 Hz, 1H), 1.24 (d, J = 7.0 Hz, 6H). MS (ESI): m/z 382 [M+H]+.
【０２６４】
化合物ＡＣ（３２０ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）撹拌溶液に、１Ｈ−テトラゾール（８８ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）、次いで、Ｋ２ＣＯ３（１１６ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を不活性雰囲気下、室温で添加した。得られた反応混合物を徐々に６５℃まで加熱し、２０時間撹拌した。出発物質が完全に消費された後（ＴＬＣで監視）、反応混合物を氷冷水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機抽出物を水（５０ｍＬ）および塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮して粗製物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（３５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離）で精製して、５４（２４０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ、６３％）を無色の半固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.74 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.77 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.68 (br s, OH), 7.50 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.32-7.30 (m, 1H), 6.77-6.72 (m, 1H), 6.66-6.64 (m, 1H), 6.62-6.59 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 6.47-6.43 (m, 1H), 5.60 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 5.10 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 4.16 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.68 (q, J = 6.0 Hz, 1H), 1.21 (d, J = 6.0 Hz, 6H). MS (ESI): m/z 452 (M+H)+. HPLC: 94%.
【実施例３２】
【０２６５】
【化４２】
2014517044.tif 000043
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−１−（５−（３−イソプロポキシプロピル）ピリジン−２−イル）−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（５５）
（Ｅ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−１−（５−（３−イソプロポキシプロパ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（５４、２４ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＯＨ（２ｍＬ）撹拌溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（２ｍｇ）を添加し、混合物を水素雰囲気下で２時間撹拌した。出発物質が消費された後（ＴＬＣで監視）、反応混合物をセライト（登録商標）パッドで濾過し、セライト（登録商標）ケーキをＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で十分に洗浄した。濾液を減圧濃縮して粗製物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離）で精製して、５５（２０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、８０％）を無色の半固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.74 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.36-7.31 (m, 1H), 6.77-6.73 (m, 1H), 6.67-6.63 (m, 1H), 5.56 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 5.09 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 3.53 (q, J = 6.0 Hz, 1H), 3.38 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.75 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 1.86 (q, J = 6.0 Hz, 2H), 1.14 (d, J = 6.0 Hz, 6H). MS (ESI): m/z 454 (M+H)+. HPLC: 93%.
【実施例３３】
【０２６６】
【化４３】
2014517044.tif 000044
（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）−１−（５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル）プロパン−２−オール）（５６）
銅粉末（５０ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（５ｍＬ）懸濁液に、２−ブロモ−２，２−ジフルオロ酢酸エチル（０．０５ｍＬ、０．３９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を不活性雰囲気下、室温で１時間撹拌した。得られた混合物に、１−（６−ブロモピリジン−３−イル）−２，２，２−トリフルオロエタノール（Ｋ、５０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１０時間撹拌し続けた。反応の進行をＴＬＣで監視した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（２０ｍＬ）で失活させ、ＣＨ２Ｃｌ２（３×１０ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機抽出物を水（１５ｍＬ）および塩水（１５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮して粗製物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離）で精製して、エステルＡＤ（２０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、３４％）を無色の液体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.71 (s,1H), 8.04 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.18-5.16 (m, 1H), 4.37 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 1.23 (t, J = 7.0 Hz, 3H). MS (ESI): m/z 300 [M+H]+.
【０２６７】
１−ブロモ−２，４−ジフルオロベンゼン（０．０５ｍＬ、０．３３ｍｍｏｌ）のＥｔ２Ｏ（７ｍＬ）撹拌溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（１．６Ｍのヘキサン溶液、０．２ｍＬ、０．３３ｍｍｏｌ）を−７８℃で添加し、混合物を不活性雰囲気下で３０分間撹拌した。エステルＡＤ（１００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）のＥｔ２Ｏ（３ｍＬ）溶液を、反応混合物に−７８℃で添加し、さらに２時間撹拌し続けた。反応の進行をＴＬＣで監視した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（２０ｍＬ）で失活させ、ＥｔＯＡｃ（２×１５ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮して、粗製のＡＥ（８０ｍｇ）を得た。この生成物をさらに精製することなく次の工程で使用した（1H NMRスペクトルで全ての所望のピークが観察された）。
【０２６８】
粗製のＡＥ（８０ｍｇ）のＥｔ２Ｏ（１０ｍＬ）撹拌溶液に、新たに調製したジアゾメタン［ＮＭＵ（１１２ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）を１０％ＫＯＨ溶液（１５ｍＬ）およびエーテル（１５ｍＬ）の１：１混合物に０℃で溶解した後、有機層を分離し、かつＫＯＨペレットで乾燥して調製］を−５℃で添加し、混合物を２時間撹拌した。得られた反応混合物を放置して室温まで温め、さらに１６時間撹拌し続けた。反応の進行をＴＬＣで監視した。反応混合物を減圧濃縮して粗製物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離）で精製して、エポキシドＡＦ（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、２つの工程すなわちＡＤ〜ＡＦを通して６０％）を淡黄色の半固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.73 (s, 1H), 7.93 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.38-7.35 (m, 1H), 6.84-6.81 (m, 1H), 6.75-6.71 (m, 1H), 5.16-5.14 (m, 1H), 3.44 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 3.07 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 2.97 (br s, OH). MS (ESI): m/z 380 [M-H]-.
【０２６９】
エポキシドＡＦ（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（５ｍＬ）撹拌溶液に、１Ｈ−テトラゾール（２７．５ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、次いで、Ｋ２ＣＯ３（３６ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を不活性雰囲気下、室温で添加した。得られた反応混合物を徐々に６５℃まで加熱し、１６時間撹拌し、反応の進行をＴＬＣで監視した。反応混合物を氷冷水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機抽出物を水（２０ｍＬ）および塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（４５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離）で精製して、５６のジアステレオマー混合物（２６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、２２％）を淡黄色の半固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3; ジアステレオマーの混合物): δ 8.75 (s, 2H), 8.62 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.03-8.00 (m, 1H), 7.96 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.68-7.64 (m, 2H), 7.47-7.37 (m, 4H), 6.81-6.76 (m, 2H), 6.74-6.68 (m, 2H), 5.47 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 5.41 (d, J = 15.0 Hz, 1Hz), 5.26-5.12 (m, 4H). MS (ESI): m/z 452 [M+H]+. HPLC: 83.11%.
【実施例３４】
【０２７０】
【化４４】
2014517044.tif 000045
１−（５−（２−クロロピリミジン−５−イル）ピリジン−２−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（５７）
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−１−（５−（２−メトキシピリミジン−５−イル）ピリジン−２−イル）−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（３７、８０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）に、オキシ塩化リン（ＰＯＣｌ３、１．０ｍＬ）、次いで、ＤＭＦ（触媒）を不活性雰囲気下、室温で添加した。反応混合物を徐々に８０℃まで加熱し、２時間撹拌した。出発物質が完全に消費された後（ＴＬＣで監視）、反応混合物を室温まで冷却し、氷冷水（３０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液を用いて塩基性（ｐＨ約８）にし、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機抽出物を水（５０ｍＬ）および塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮して粗製物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（３８％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離）で精製して、５７（２５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、３１％）を半固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.84 (s, 2H), 8.74 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.01 (dd, J = 8.0, 2.5 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.42-7.39 (m, 1H), 7.05 (br s, OH), 6.82-6.77 (m, 1H), 6.73-6.69 (m, 1H), 5.52 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 5.23 (d, J = 14.5 Hz, 1H). MS (ESI): m/z 466 (M+H)+. HPLC: 93%.
【実施例３５】
【０２７１】
【化４５】
2014517044.tif 000046
２−（５−ブロモピリジン−２−イル）−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−２，２−ジフルオロ−１−（ピリミジン−５−イル）エタノール（５８）
５−ブロモピリミジン（０．４５ｇ、２．８７ｍｍｏｌ）のＥｔ２Ｏ（３０ｍＬ）撹拌溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（１．６Ｍのヘキサン溶液、１．８ｍＬ、２．８７ｍｍｏｌ）を−７８℃で添加し、混合物を不活性雰囲気下で１時間撹拌した。化合物Ｅ（１．０ｇ、２．８７ｍｍｏｌ）のＥｔ２Ｏ（１０ｍＬ）溶液を反応混合物に−７８℃で添加し、さらに１時間撹拌し続けた。出発物質が完全に消費された後（ＴＬＣで監視）、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（２０ｍＬ）で失活させ、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機抽出物を水（５０ｍＬ）および塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮して粗製物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離）で精製して、５８（０．１６ｇ、０．３８ｍｍｏｌ、１３．３％）を淡黄色の固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 9.10 (s, 1H), 8.80 (s, 2H), 8.55 (s, 1H), 8.06 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.71-7.67 (m, 1H), 7.00 (br s, OH), 6.88-6.86 (m, 1H), 6.74- 6.70 (m, 1H). MS (ESI): m/z 429 [M+H]+. HPLC: 98%.
【実施例３６】
【０２７２】
【化４６】
2014517044.tif 000047
１−（５−（シクロプロピルメチル）ピリジン−２−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（５９）
化合物Ｆ（１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、アリルトリブチルスズ（０．１ｍＬ、０．３３ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（３２ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）のトルエン（５ｍＬ）溶液の混合物をアルゴンで２０分間脱気した。この混合物を９０℃まで加熱し、１２時間撹拌した。出発物質が完全に消費された後（ＴＬＣで監視）、反応混合物を室温まで冷却し、セライト（登録商標）パッドで濾過し、濾液を減圧濃縮して粗製物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（７％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離）で精製して、化合物ＡＧ（３０ｍｇ、粗製）を無色の液体として得た。この物質にスズ不純物が含まれていたが、さらに精製することなく次の工程で直接使用した。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.49 (s, 1H), 7.55 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.41-7.36 (m, 2H), 6.84-6.80 (m, 1H), 6.75-6.71 (m, 1H), 5.94-5.91 (m, 1H), 5.16 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.08 (d, J = 18.0 Hz, 1H), 3.43 (t, J = 5.0 Hz, 3H), 2.96 (t, J = 5.0 Hz, 1H).
【０２７３】
化合物ＡＧ（２００ｍｇ、粗製）のＥｔ２Ｏ（５ｍＬ）撹拌溶液に、新たに調製したジアゾメタン［ＮＭＵ（３２０ｍｇ、３．０９ｍｍｏｌ）を１０％ＫＯＨ溶液（４０ｍＬ）およびＥｔ２Ｏ（４０ｍＬ）の１：１混合物に０℃で溶解した後、有機層を分離し、かつＫＯＨペレットで乾燥して調製］を０℃で添加し、混合物を２時間撹拌した。出発物質が完全に消費された後（ＴＬＣで監視）、反応混合物をセライト（登録商標）パッドで濾過し、濾液を減圧濃縮して、粗製のＡＨ（２００ｍｇ）を得た。粗製物をさらに精製することなく次の工程で使用した。
【０２７４】
化合物ＡＨ（２００ｍｇ、粗製）のＤＭＦ（５ｍＬ）撹拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（８４ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、次いで、１Ｈ−テトラゾール（６４ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）を不活性雰囲気下、室温で添加した。得られた反応混合物を徐々に６５℃まで加熱し、１８時間撹拌した。出発物質が消費された後（ＴＬＣで監視）、反応混合物を室温まで冷却し、水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機抽出物を塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮して、粗製の混合物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離）で精製して、５９（６５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を無色の半固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.74 (s, 1H), 8,42 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.72 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.39-7.34 (m, 1H), 6.78-6.73 (m, 1H), 6.68-6.64 (m, 1H), 5.58 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 5.07 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 2.58 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 0.95-0.92 (m, 1H), 0.61 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 0.22 (d, J = 4.5 Hz, 2H). MS (ESI): m/z 408 [M+H]+. HPLC: 94%.
【０２７５】
化合物５９と同じ条件を用いて、表１の化合物６０および６１を調製した（出発物質については表１を参照）。
【実施例３７】
【０２７６】
【化４７】
2014517044.tif 000048
１−（５−ブロモピリジン−２−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）プロパン−２−オール（６２）
マグネシウム金属（Ｍｇ、１．８４ｇ、７５．７ｍｍｏｌ）および塩化水銀（ＩＩ）（ＨｇＣｌ２、１．７１ｇ、６．２９ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液の混合物に、臭化プロパルギル（１．０ｍＬ、１１．２ｍｍｏｌ）を室温で添加し、混合物を３０分間撹拌した。反応混合物を−２０℃まで冷却し、化合物Ｅ（４．４ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）および臭化プロパルギルの残りの部分（１．３ｍＬ、１４．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を添加し、−２０℃で４５分間撹拌し続けた。反応の進行をＴＬＣで監視した。反応系を、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で失活させ、混合物をＥｔＯＡｃ（２×１５０ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機抽出物を水（５０ｍＬ）および塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮して粗製物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（４５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離）で精製して、化合物ＡＩ（１．１ｇ、２．８３ｍｍｏｌ、２２％）を褐色の固体として得た。1H NMR (200 MHz, CDCl3): δ 8.68 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.94 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 7.65-7.53 (m, 1H), 7.43 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.88-6.73 (m, 2H), 5.60-5.42 (br s, OH), 3.46 (dd, J = 16.8, 2.4 Hz, 1H), 2.96 (dt, J = 16.8, 2.4 Hz, 1H), 1.85 (t, J = 2.4 Hz, 1H). MS (ESI): m/z 388 [M+].
【０２７７】
化合物ＡＩ（０．５５ｇ、１．４１ｍｍｏｌ）の（トリメチルシリル）ジアゾメタン（ＴＭＳＣＨＮ２、２Ｍのヘキサン溶液、３．５ｍＬ、７．０８ｍｍｏｌ）溶液を１２０℃まで加熱し、２０時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣで監視した。揮発性物質を減圧下で蒸発させて粗製物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離）で精製して、６２（０．２３ｇ、０．５２ｍｍｏｌ、４１％）を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.64 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.01 (br s, 2H), 7.85 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H) 7.39-7.32 (m, 3H), 6.72-6.62 (m, 2H), 6.02 (br s, OH), 4.02 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 3.44 (dd, J = 14.5, 7.0 Hz, 1H). MS (ESI): m/z 430 [M+].
【０２７８】
６２の鏡像異性体のキラル分取ＨＰＬＣ分離
ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＡＤ−Ｈカラム（２５０×２０ｍｍ、５μｍ、移動相（Ａ）０．１％ＴＦＡ／ｎ−ヘキサン−（Ｂ）ＥｔＯＨ（Ａ：Ｂ＝８０：２０）、流速１５ｍＬ／分）を用いる順相分取ＨＰＬＣで、６２の鏡像異性体（６０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を分離して、６２−（−）（２２ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を灰色がかった白色の固体として得た。
【０２７９】
分析データ
キラルＨＰＬＣ：９８．５％の鏡像体過剰率、保持時間＝１０．９０分（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＩＡカラム、２５０×４．６ｍｍ、５μ、移動相（Ａ）ｎ−ヘキサン−（Ｂ）ＥｔＯＨ（Ａ：Ｂ＝８０：２０）、流速：１．００ｍＬ／分）。旋光度［α］Ｄ２５：−２．２°（ｃ＝０．１、ＣＨ３ＯＨ）。
【実施例３８】
【０２８０】
【化４８】
2014517044.tif 000049
１−（５−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）プロパン−２−オール（６３）および１−（５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）プロパン−２−オール（６４）
１Ｈ−１，２，３−トリアゾール（８９．１ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（５ｍＬ）撹拌溶液に、銅粉末（１９．１ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（３４．６ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）および１−（５−ブロモピリジン−２−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）プロパン−２−オール（６２、６５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下、室温で添加した。反応混合物を徐々に１４０℃まで加熱し、１６時間撹拌した。出発物質が消費された後（ＴＬＣで監視）、反応混合物を室温まで冷却し、水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機抽出物を水（５０ｍＬ）および塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮して粗製物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、６３（６０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、４５％）（溶離液：２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）および６４（５５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、４２％）（溶離液：４５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を灰色がかった白色の固体として得た。化合物63: 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 9.35 (s,1H), 8.42 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 7.88 (s, 2H), 7.65 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.45-7.39 (m, 1H), 7.30 (s, 1H), 6.69-6.62 (m, 2H), 6.20 (br s, OH), 6.05 (s, 1H), 4.02 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 3.38 (d, J = 16.0 Hz, 1H). MS (ESI): m/z 419 [M+H]+. HPLC: 92%. 化合物64: 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 9.02 (s, 1H), 8.21 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.73 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.41-7.38 (m, 1H), 7.33 (s, 1H), 6.74-6.63 (m, 2H), 6.10 (s, 1H), 5.95 (br s, OH), 4.07 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 3.41 (d, J = 16.0 Hz, 1H). MS (ESI): m/z 419 [M+H]+. HPLC: 86%.
【実施例３９】
【０２８１】
【化４９】
2014517044.tif 000050
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（ピリジン−２−イル）プロパン−２−オール（６５）
マロノニトリル（０．０５ｍＬ、０．８８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）撹拌溶液に、ＮａＨ（２０．７ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）を数回に分けて不活性雰囲気下０℃で添加した。０℃で３０分間撹拌した後、化合物ＡＪ（５０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液を反応混合物に０℃で添加し、室温で１６時間撹拌し続けた。反応の進行をＴＬＣで監視した。反応系を、氷冷水（２０ｍＬ）で失活させ、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機層を水（２０ｍＬ）および塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮して粗製物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（４５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離）で精製して、化合物ＡＫ（４０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、６５％）を無色の液体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.67 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 7.77 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 7.5 Hz , 1H), 7.43-7.40 (m, 2H), 6.90-6.81 (m, 2H), 4.60 (s, 2H), 3.90 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 3.29 (d, J = 13.5 Hz, 1H). MS (ESI): m/z 350 [M+H]+.
【０２８２】
化合物ＡＫ（０．９ｇ、２．５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２０ｍＬ）撹拌溶液に、ヒドラジン水和物（０．１８ｍＬ、３．８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を還流温度まで１６時間加熱した。反応の進行をＴＬＣで監視した。揮発性物質を減圧下で蒸発させて、化合物ＡＬ（０．５８ｇ、粗製）を白色の固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.51 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.88-7.84 (m, 1H), 7.47-7.37 (m, 3H), 7.30 (br s, NH), 7.01-6.96 (m, 1H), 6.86-6.82 (m, 1H), 6.46 (s, 1H), 4.20 (br s, 4H), 3.43 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 2.84 (d, J = 14.5 Hz, 1H). MS (ESI): m/z 382 [M+H]+.
【０２８３】
化合物ＡＬ（５０ｍｇ、粗製）のＡｃＯＨ（０．３ｍＬ）撹拌溶液に、濃塩酸（０．３ｍＬ）を添加し、次いで、亜硝酸ナトリウム（ＮａＮＯ２、５４ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）の水（１．５ｍＬ）溶液を０℃で滴下した。０℃で３０分間撹拌した後、ＥｔＯＨ（５ｍＬ）を添加し、反応混合物を還流しながら１６時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で蒸発させ、残留物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（２×２０ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機抽出物を塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮して粗製物を得た。分取ＴＬＣ（溶離液：４０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）で精製して、６５（７．０ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）を淡黄色の固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.61 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.82-7.78 (m, 1H), 7.58 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.48-7.39 (m, 3H), 7.34 (s, 2H), 6.70-6.63 (m, 3H), 3.74 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 3.08 (d, J = 14.5 Hz, 1H). MS (ESI): m/z 352 [M+H]+. HPLC: 86%.
【実施例４０】
【０２８４】
【化５０】
2014517044.tif 000051
（６−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロピル）ピリジン−３−イル）（４−（トリフルオロメチル）フェニル）メタノン（６６）
ｎ−ＢｕＬｉ（１．６Ｍのヘキサン溶液、０．８６ｍＬ、１．３８ｍｍｏｌ）のＥｔ２Ｏ（１０ｍＬ）撹拌溶液に、化合物Ｆ（５００ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）のＥｔ２Ｏ（１０ｍＬ）溶液を−７８℃で添加した。１時間撹拌した後、４−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（２４０ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）を反応混合物に−７８℃で添加し、１時間撹拌し続けた。反応混合物を放置して室温まで温め、さらに１時間撹拌し、反応の進行をＴＬＣで監視した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（３０ｍＬ）で失活させ、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機抽出物を水（５０ｍＬ）および塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮して粗製物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離）で精製して、化合物ＡＭ（４００ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ、６３．４％）を半固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.67 (s, 1H), 7.74 (dd, J = 8.0, 2.5 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.50-7.45 (m, 3H), 7.40-7.35 (m, 1H), 6.84-6.80 (m, 1H), 6.74-6.70 (m, 1H), 5.98 (s, 1H), 3.41 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 2.95 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 2.55 (s, 1H).
【０２８５】
化合物ＡＭ（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）撹拌溶液に、デス・マーチン・ペルヨージナン（ＤＭＰ、１３９ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、反応混合物を室温で１６時間撹拌し、反応の進行をＴＬＣで監視した。反応混合物を飽和チオ硫酸ナトリウム（Ｎａ２Ｓ２Ｏ３）溶液（１０ｍＬ）：ＮａＨＣＯ３溶液（１０ｍＬ）で失活させ、ＣＨ２Ｃｌ２（２×２０ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機抽出物を水（２０ｍＬ）および塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮して粗製物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離）で精製して、ケトンＡＮ（７０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、７０％）を灰色がかった白色の固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.57 (s, 1H), 8.20 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.74 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.42-7.39 (m, 1H), 7.34 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.88-6.82 (m, 1H), 6.74-6.68 (m, 1H), 3.43 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 2.98 (d, J = 3.0 Hz, 1H). MS (ESI): m/z 456 [M+H]+.
【０２８６】
ケトンＡＮ（１５０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（５ｍＬ）撹拌溶液に、１Ｈ−テトラゾール（３５ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、次いでＫ２ＣＯ３（４５ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を不活性雰囲気下、室温で添加した。得られた反応混合物を徐々に６５℃まで加熱し、１６時間撹拌し、反応の進行をＴＬＣで監視した。反応混合物を室温まで冷却し、氷冷水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機抽出物を塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮して粗製物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離）で精製して、６６（３０ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ、１７％）を灰色がかった白色の固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.82 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.21 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.84-7.77 (m, 3H), 7.47-7.42 (m, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.83-6.78 (m, 1H), 6.76-6.73 (m, 1H), 5.46 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 5.30 (d, J = 14.0 Hz, 1H). MS (ESI): m/z 526 [M+H]+. HPLC: 98.2%.
【０２８７】
化合物６６と同じ条件を用いて、表１の化合物６７〜７１を調製した（出発物質については表１を参照）。
【実施例４１】
【０２８８】
【化５１】
2014517044.tif 000052
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−１−（５−（ヒドロキシ（４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）ピリジン−２−イル）−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（７２）
（６−（（２−（２，４−ジフルオロフェニル）オキシラン−２−イル）ジフルオロメチル）ピリジン−３−イル）（４−（トリフルオロメチル）フェニル）メタノール（ＡＭ、６００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（１０ｍＬ）撹拌溶液に、１Ｈ−テトラゾール（１３８ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）、次いで、Ｋ２ＣＯ３（１８１ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）を不活性雰囲気下、室温で添加した。得られた反応混合物を徐々に６５℃まで加熱し、１６時間撹拌し、反応の進行をＴＬＣで監視した。反応混合物を室温まで冷却し、氷冷水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機抽出物を水（５０ｍＬ）および塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮して粗製物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（３５〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離）で精製して、７２（ジアステレオマー混合物、３００ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ、４３％）を灰色がかった白色の固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3; ジアステレオマーの混合物): δ 8.73 (s, 2H), 8.54 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.83 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 4H), 7.62-7.58 (m, 4H), 7.50-7.44 (m, 4H), 7.42-7.39 (m, 2H), 6.81-6.74 (m, 2H), 6.72-6.64 (m, 2H), 5.99-5.93 (m, 2H), 5.48-5.40 (m, 2H), 5.20-5.12 (m, 2H), 2.78 (s,1H), 2.70 (s, 1H). MS (ESI): m/z 528 [M+H]+.
【実施例４２】
【０２８９】
【化５２】
2014517044.tif 000053
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）−１−（５−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピリジン−２−イル）プロパン−２−オール（７３）
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−１−（５−（ヒドロキシ（４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）ピリジン−２−イル）−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（７２、１００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５ｍＬ）撹拌溶液に、トリエチルシラン（約０．１８ｍＬ、１．１３ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＡｃ）２（２０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を不活性雰囲気下、室温で添加した。反応混合物を還流条件下で７〜８時間撹拌し、反応の進行をＴＬＣで監視した。反応混合物を放置して室温まで冷却し、セライト（登録商標）パッドで濾過し、セライト（登録商標）ケーキをＥｔＯＨ（３×２５ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧濃縮して粗製物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離）で精製して、７３（３０ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ、３１％）を灰色がかった白色の固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.73 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.63-7.52 (m, 5H), 7.40-7.35 (m, 1H), 7.25-7.23 (m, 1H), 6.78-6.74 (m, 1H), 6.69-6.66 (m, 1H), 5.50 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 5.14 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 4.08 (s, 2H). MS (ESI): m/z 512 [M+H]+. HPLC: 91.7%.
【実施例４３】
【０２９０】
【化５３】
2014517044.tif 000054
１−（５−（（４−クロロフェニル）ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（７４）
ｎ−ＢｕＬｉ（１．６Ｍのヘキサン溶液、１．７０ｍＬ、２．７６ｍｍｏｌ）のＥｔ２Ｏ（３０ｍＬ）撹拌溶液に、化合物Ｆ（１．０ｇ、２．７６ｍｍｏｌ）のＥｔ２Ｏ（３０ｍＬ）溶液を−７８℃で添加した。１時間撹拌した後、４−クロロベンズアルデヒド（０．３８ｇ、２．７６ｍｍｏｌ）を反応混合物に−７８℃で添加し、１時間撹拌し続けた。反応混合物を放置して室温まで温め、さらに１時間撹拌し、反応の進行をＴＬＣで監視した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（１００ｍＬ）で失活させ、水層をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機抽出物を水（１００ｍＬ）および塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮して粗製物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離）で精製して、化合物ＡＯ（０．７ｇ、０．９４ｍｍｏｌ、６０．３４％）を半固体として得た。1H NMR (200 MHz, CDCl3): δ 8.65 (s, 1H), 7.78-7.71 (m, 1H), 7.47-7.28 (m, 6H), 6.86-6.67 (m, 2H), 5.91 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 3.42 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 2.96 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 2.36 (d, J = 3.0 Hz, 1H). MS (ESI): m/z 424 [M+H]+.
【０２９１】
化合物ＡＯ（４００ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）撹拌溶液に、デス・マーチン・ペルヨージナン（６０１ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）を不活性雰囲気下０℃で添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、反応の進行をＴＬＣで監視した。反応混合物を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３溶液（５０ｍＬ）：ＮａＨＣＯ３溶液（５０ｍＬ）で失活させた。水層をＣＨ２Ｃｌ２（２×５０ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機抽出物を水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮して粗製物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離）で精製して、ケトンＡＰ（３００ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ、７５％）を灰色がかった白色の固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.99 (s, 1H), 8.13 (dd, J = 8.0, 1.5 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.44-7.39 (m, 1H), 6.87-6.84 (m, 1H), 6.77-6.73 (m, 1H), 3.50 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 3.00 (d, J = 4.5 Hz, 1H).
【０２９２】
ＤＡＳＴ（過剰）をケトンＡＰ（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）に０℃で添加し、混合物を室温で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣで監視した。反応混合物を氷冷水（５０ｍＬ）で失活させ、ＣＨ２Ｃｌ２（２×３０ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機抽出物を水（２０ｍＬ）および塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮して粗製物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（３〜４％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離）で精製して、化合物ＡＱ（８０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、７６％）を濃いシロップとして得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.78 (s, 1H), 7.86 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.45-7.37 (m, 5H), 6.86-6.83 (m, 1H), 6.76-6.72 (m, 1H), 3.44 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 2.97 (d, J = 5.0 Hz, 1H). MS (ESI): m/z 444 [M+H]+.
【０２９３】
エポキシドＡＱ（８０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（３ｍＬ）撹拌溶液に、１Ｈ−テトラゾール（１３ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、次いで、Ｋ２ＣＯ３（２５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を不活性雰囲気下、室温で添加した。得られた反応混合物を徐々に６５℃まで加熱し、１６時間撹拌し、反応の進行をＴＬＣで監視した。反応混合物を室温まで冷却し、氷冷水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機抽出物を塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（３５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離）で精製して、７４（２５ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ、２６．８％）を淡黄色の固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.72 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 7.92 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.37-7.32 (m, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.79-6.75 (m, 1H), 6.71-6.67 (m, 1H), 5.53 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 5.16 (d, J = 14.0 Hz, 1H). MS (ESI): m/z 514 [M+H]+. HPLC: 99.2%.
【０２９４】
化合物７４と同じ条件を用いて、表１の化合物１０１〜１０３を調製した（出発物質については表１を参照）。
【実施例４４】
【０２９５】
【化５４】
2014517044.tif 000055
１−（５−ベンジルピリジン−２−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（７５）
エポキシドＡＯ（３２０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（５ｍＬ）撹拌溶液に、１Ｈ−テトラゾール（８０ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）、次いで、Ｋ２ＣＯ３（１０４ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を不活性雰囲気下、室温で添加した。得られた反応混合物を徐々に６５℃まで加熱し、１６時間撹拌し、反応の進行をＴＬＣで監視した。反応混合物を室温まで冷却し、氷冷水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機抽出物を塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮して粗製物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離）で精製して、化合物ＡＲのジアステレオマー混合物（１４０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、３７．６％）を黄色の固体として得た。MS (ESI): m/z 494 [M+H]+.
【０２９６】
化合物ＡＲ（１００ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５ｍＬ）撹拌溶液に、トリエチルシラン（約０．２ｍＬ、１．２３ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＡｃ）２（２３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を不活性雰囲気下、室温で添加した。反応混合物を還流条件下で８時間撹拌し、反応の進行をＴＬＣで監視した。反応混合物を放置して室温まで冷却し、セライト（登録商標）パッドで濾過し、セライト（登録商標）ケーキをＥｔＯＨ（３×１５ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧濃縮して粗製物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離）で精製して、７５（３５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、３９％）を灰色がかった白色の固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 9.12 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.33-7.30 (m, 2H), 7.24-7.21 (m, 5H), 7.19-7.12 (m, 1H), 6.88-6.84 (m, 1H), 5.62 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 5.06 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 4.03 (s, 2H). MS (ESI): m/z 444 [M+H]+. HPLC: 97.9%.
【実施例４５】
【０２９７】
【化５５】
2014517044.tif 000056
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）−１−（５−（４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）ピリジン−２−イル）プロパン−２−オール（７６）
ボロン酸ＡＳ（実施例１５の第１の工程と同様に調製、２００ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）のトルエン−ＥｔＯＨ（４：１、１０ｍＬ）混合物の撹拌溶液に、２ＮのＮａ２ＣＯ３（２．０ｍＬ、１．２０ｍｍｏｌ）および１−（ブロモメチル）−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン（０．０９ｍＬ、０．６０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を不活性ガスで２０分間パージした。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３４ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をさらに２０分間パージした。得られた反応混合物を徐々に８０℃まで加熱し、１６時間撹拌し、反応の進行をＴＬＣで監視した。反応混合物を氷冷水（３０ｍＬ）で失活させ、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出し、１つにまとめた有機抽出物を水（２０ｍＬ）および塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮して粗製物を得た。カラムクロマトグラフィー（８％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離）で精製して、化合物ＡＴ（１５０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、５３％）を濃いシロップとして得た。1H NMR (200 MHz, CDCl3): δ 8.52 (s, 1H), 7.53-7.38 (m, 3H), 7.23-7.16 (m, 4H), 6.87-6.67 (m, 2H), 4.03 (s, 2H), 3.43 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 2.96 (d, J = 4.8 Hz, 1H).
【０２９８】
化合物ＡＴ（１５０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）撹拌溶液に、１Ｈ−テトラゾール（３４ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、次いで、Ｋ２ＣＯ３（４４ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を不活性雰囲気下、室温で添加した。得られた反応混合物を徐々に６５℃まで加熱し、１６時間撹拌し、反応の進行をＴＬＣで監視した。反応混合物を室温まで冷却した後、氷冷水（４０ｍＬ）で失活させ、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機抽出物を水（３０ｍＬ）および塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮して粗製物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（３０〜３５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離）で精製して、７６（２５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、１４．５％）を灰色がかった白色の固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.73 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.58 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.39-7.34 (m, 1H), 7.19-7.05 (m, 3H), 6.78-6.74 (m, 1H), 6.69-6.65 (m, 1H), 5.52 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 5.12 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 4.02 (s, 2H). MS (ESI): m/z 528 [M+H]+. HPLC: 98.0%.
【０２９９】
化合物７６と同じ条件を用いて、表１の化合物７７を調製した（出発物質については表１を参照）。
【実施例４６】
【０３００】
【化５６】
2014517044.tif 000057
１−（５−（５−ブロモチオフェン−２−イル）ピリジン−２−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（７８）
ＡＳ（実施例１５の第１の工程と同様に調製、５００ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ−Ｈ２Ｏ（４：１、２０ｍＬ）撹拌溶液に、化合物Ｘ（６７５ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（２４０ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を不活性ガスで２０分間パージした。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１１８ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を室温で添加し、反応混合物をさらに２０分間パージした。得られた反応混合物を徐々に６５℃まで加熱し、６時間撹拌し、反応の進行をＴＬＣで監視した。次いで、反応混合物をセライト（登録商標）パッドで濾過し、セライト（登録商標）ケーキをＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で洗浄した。濾液を水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮して粗製物を得た。カラムクロマトグラフィー（５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離）で精製して、化合物ＡＵ（２２０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ、２４％）を濃いシロップとして得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.82 (d,  J = 1.5 Hz, 1H), 7.82 (dd, J = 8.0, 1.5 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.42-7.38 (m, 1H), 7.18 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 6.86-6.82 (m, 1H), 6.77-6.73 (m, 1H), 3.47 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 2.98 (d, J = 5.0 Hz, 1H).
【０３０１】
エポキシドＡＵ（２２０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（５ｍＬ）撹拌溶液に、１Ｈ−テトラゾール（５２ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）、次いで、Ｋ２ＣＯ３（６７ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を不活性雰囲気下、室温で添加した。得られた反応混合物を徐々に６５℃まで加熱し、１６時間撹拌し、反応の進行をＴＬＣで監視した。反応混合物を室温まで冷却した後、氷冷水（３０ｍＬ）で失活させ、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機抽出物を水（３０ｍＬ）および塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮して粗製物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（３０〜３５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離）で精製して、７８（１２０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、４７％）を灰色がかった白色の固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.75 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 7.87 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.37-7.32 (m, 1H), 7.18 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 6.79-6.74 (m, 1H), 6.69-6.65 (m, 1H), 5.59 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 5.11 (d, J = 14.5 Hz, 1H). MS (ESI): m/z 516 [M+2]+. HPLC: 98.6%.
【０３０２】
７８の鏡像異性体のキラル分取ＨＰＬＣ分離
ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＩＣカラム（２５０×２０ｍｍ、５μ、移動相（Ａ）ｎ−ヘキサン−（Ｂ）ＥｔＯＨ（Ａ：Ｂ＝８０：２０）、流速１５ｍＬ／分）を用いる順相分取ＨＰＬＣにより、７８の鏡像異性体（４６０ｍｇ）を分離して、７８−（＋）（７５ｍｇ）を灰色がかった白色の固体として得た。
【実施例４７】
【０３０３】
【化５７】
2014517044.tif 000058
４−（（６−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロピル）ピリジン−３−イル）メトキシ）ベンゾニトリル（７９）および４−（（６−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−３−（２Ｈ−テトラゾール−２−イル）プロピル）ピリジン−３−イル）メトキシ）ベンゾニトリル（８０）
化合物Ｊ（実施例１７の第１の工程と同様に調製、２．０ｇ、１０．７５ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＯＨ（３０ｍＬ）撹拌溶液に、ＮａＢＨ４（０．５３ｇ、１３．９７ｍｍｏｌ）を数回に分けて０℃で添加し、反応混合物を０℃で１時間撹拌した。反応が完了した後（ＴＬＣで監視）、ＣＨ３ＯＨを減圧下で除去し、反応混合物を氷冷水（７５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×７５ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機層を水（７５ｍＬ）および塩水（７５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮して粗製物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離）で精製して、化合物ＡＶ（１．４ｇ、７．４４ｍｍｏｌ、６９％）を黄色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.35 (s, 1H), 7.59 (dd, J = 8.0, 2.4 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.71 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.03 (t, J = 6.0 Hz, OH). MS (ESI): m/z 188 [M+].
【０３０４】
化合物ＡＶ（１．０ｇ、５．３１ｍｍｏｌ）のＥｔ２Ｏ（２０ｍＬ）撹拌溶液に三臭化リン（ＰＢｒ３、１．５ｍＬ、１５．９５ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。出発物質が完全に消費された後（ＴＬＣで監視）、反応混合物を氷冷水（３０ｍＬ）で失活させ、飽和ＮａＨＣＯ３を用いてｐＨを約８に調整し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機抽出物を水（１００ｍＬ）および塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮して粗製物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、化合物ＡＷ（０．８３ｇ、３．３０ｍｍｏｌ、６２％）を無色の液体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.38 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 8.0, 2.4 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.41 (s, 2H).
【０３０５】
４−ヒドロキシベンゾニトリル（０．３９ｇ、３．３０ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１．６２ｇ、４．９６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）撹拌懸濁液に、化合物ＡＷ（０．８３ｇ、３．３０ｍｍｏｌ）を室温で添加し、混合物を４時間撹拌した。反応が完了した後（ＴＬＣで監視）、反応混合物を氷冷水（２５ｍＬ）で失活させ、ＥｔＯＡｃ（４×５０ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機抽出物を水（５０ｍＬ）および塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮して粗製物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離）で精製して、化合物ＡＸ（０．９０ｇ、３．１１ｍｍｏｌ、９４％）を淡黄色の固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.44 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.64-7.61 (m, 3H), 7.54 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 5.08 (s, 2H). MS (ESI): m/z 291 [M+2]+.
【０３０６】
銅粉末（１．５５ｇ、６．２２ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１０ｍＬ）撹拌懸濁液に、２−ブロモ−２，２−ジフルオロ酢酸エチル（０．６３ｇ、３．１１ｍｍｏｌ）を室温で添加し、混合物を１時間撹拌した。化合物ＡＸ（０．９ｇ、３．１１ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（５ｍＬ）溶液を反応混合物に添加し、室温でさらに１６時間撹拌し続けた。出発物質が完全に消費された後（ＴＬＣで監視）、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（１００ｍＬ）で失活させ、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機抽出物を水（１００ｍＬ）および塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮して粗製物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離）で精製して、化合物ＡＹ（０．５ｇ、１．５ｍｍｏｌ、４９％）を淡黄色の固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.71 (s, 1H), 7.94 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.03 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 5.18 (s, 2H), 4.38 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 1.34 (t, J = 7.0 Hz, 3H). MS (ESI): m/z 334 [M+2]+.
【０３０７】
１−ブロモ−２，４−ジフルオロベンゼン（３４８ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）のＥｔ２Ｏ（１０ｍＬ）撹拌溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（１．６Ｍのヘキサン溶液、０．７ｍＬ、１．８０ｍｍｏｌ）を−７８℃で添加し、混合物を不活性雰囲気下で３０分間撹拌した。化合物ＡＹ（５００ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）のＥｔ２Ｏ（３０ｍＬ）溶液を反応混合物に−７８℃で添加し、さらに２時間撹拌し続けた。反応が完了した後（ＴＬＣで監視）、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（１００ｍＬ）で失活させ、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機抽出物を水（１００ｍＬ）および塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮して、粗製のＡＺ（１．５ｇ）を褐色がかった液体としてを得た。この粗製物をさらに精製することなく次の工程で使用した。MS (ESI): m/z 401 [M+H]+.
【０３０８】
粗製のＡＺ（６５０ｍｇ、粗製）のＥｔ２Ｏ（１００ｍＬ）撹拌溶液に、新たに調製したジアゾメタン［ＮＭＵ（１．６７ｇ、１６．２５ｍｍｏｌ）を１０％ＫＯＨ溶液（１００ｍＬ）およびＥｔ２Ｏ（１００ｍＬ）の１：１混合物に０℃で溶解した後、有機層を分離し、かつＫＯＨペレットで乾燥して調製］を−５℃で添加し、混合物を２時間撹拌した。得られた反応混合物を放置して室温まで温め、さらに１６時間撹拌し続け、反応の進行をＴＬＣで監視した。反応混合物を減圧濃縮して粗製物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離）で精製して、化合物ＢＡ（２５０ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ、３７％）を黄色の液体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.73 (s, 1H), 7.84 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.65-7.53 (m, 3H), 7.38-7.36 (m, 1H), 7.03 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.86-6.71 (m, 2H), 5.18 (s, 2H), 3.45 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 2.98 (t, J = 5.2 Hz, 1H). MS (ESI): m/z 415 [M+H]+.
【０３０９】
化合物ＢＡ（２５０ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（８ｍＬ）撹拌溶液に、１Ｈ−テトラゾール（６２．５ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）、次いで、Ｋ２ＣＯ３（８３．３ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を不活性雰囲気下、室温で添加した。反応混合物を６５℃まで加熱し、１６時間撹拌した。反応が完了した後（ＴＬＣで監視）、反応混合物を氷冷水で失活させ、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機抽出物を水（５０ｍＬ）および塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮して粗製物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、８０（４０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１３％、溶離液：３５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を黄色の液体として得、７９（７５ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、２５％、溶離液：６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を濃黄色の固体として得た。化合物79: 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.74 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.90 (dd, J = 8.0, 2,0 Hz, 1H), 7.66-7.62 (m, 3H), 7.45 (br s, OH), 7.40-7.34 (m, 1H), 7.02 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.80-6.65 (m, 2H), 5.52 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 5.18 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 5.16 (s, 2H). MS (ESI): m/z 485 [M+H]+. HPLC: 97%. 化合物80: 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.63 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.90 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 7.66-7.62 (m, 3H), 7.44-7.38 (m, 1H), 7.03 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.83-6.67 (m, 2H), 6.63 (br s, OH), 5.82 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 5.40 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 5.16 (s, 2H). MS (ESI): m/z 485 [M+H]+. HPLC: 97%.
【実施例４８】
【０３１０】
【化５８】
2014517044.tif 000059
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−１−（５−モルホリノピリジン−２−イル）−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（８１）
モルホリン（１．０８ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）および３−ブロモピリジン（１．５ｇ、９．６１ｍｍｏｌ）のトルエン（５０ｍＬ）溶液の混合物に、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（Ｐｄ２（ｄｂａ）３、０．２ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、キサントホス（０．１８ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（ＮａＯｔＢｕ、１．３９ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を不活性雰囲気下、室温で１６時間撹拌した。反応が完了した後（ＴＬＣで監視）、反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機抽出物を水（５０ｍＬ）および塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮して粗製物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（５％ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶離）で精製して、化合物ＢＢ（０．９７ｇ、５．９５ｍｍｏｌ、６２％）を灰色がかった白色の固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.30 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.17 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 3.87 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 3.19 (t, J = 5.0 Hz, 4H). MS (ESI): m/z 165 [M+H]+.
【０３１１】
化合物ＢＢ（０．９８ｇ、５．９５ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（６０ｍＬ）の撹拌溶液に、ＮＢＳ（１．１５ｇ、６．５ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）溶液を０℃で滴下し、混合物を３０分間撹拌した。得られた反応混合物を放置して室温まで温め、さらに１時間撹拌し続けた。出発物質が完全に消費された後（ＴＬＣで監視）、反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（２×２０ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機抽出物を水（２０ｍＬ）および塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮して粗製物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（３％ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶離）で精製して、化合物ＢＣ（１．１ｇ、４．５２ｍｍｏｌ、７４％）を淡黄色の固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.01 (s, 1H), 7.32 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 8.5, 3.0 Hz, 1H), 3.86 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 3.15 (t, J = 5.0 Hz, 4H). MS (ESI): m/z 244 [M+H]+.
【０３１２】
銅粉末（１０４ｍｇ、３．２９ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（５ｍＬ）撹拌懸濁液に、２−ブロモ−２，２−ジフルオロ酢酸エチル（１６７ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）を室温で添加し、混合物を１時間撹拌した。得られた反応混合物に、化合物ＢＣ（２００ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）を添加し、室温でさらに１６時間撹拌し続けた。反応が完了した後（ＴＬＣで監視）、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で失活させ、ＣＨ２Ｃｌ２（２×１００ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機抽出物を水（１００ｍＬ）および塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮して粗製物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（３５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離）で精製して、粗製のＢＤ（１１０ｍｇ）を得、これをさらに精製することなく使用した。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.27 (s, 1H), 7.59 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 8.5 Hz, 1H), 4.37 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.88 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 3.25 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 1.33 (t, J = 7.0 Hz, 3H). MS (ESI): m/z 287 [M+H]+.
【０３１３】
１−ブロモ−２，４−ジフルオロベンゼン（４０８ｍｇ、２．１１ｍｍｏｌ）のＥｔ２Ｏ（１５ｍＬ）撹拌溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（１．６Ｍのヘキサン溶液、１．３２ｍＬ、２．１１ｍｍｏｌ）を−７８℃で添加し、混合物を不活性雰囲気下で１時間撹拌した。化合物ＢＤ（５５０ｍｇ、粗製）のＥｔ２Ｏ（５ｍＬ）溶液を反応混合物に−７８℃で添加し、さらに２時間撹拌し続けた。反応の進行をＴＬＣで監視した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で失活させ、ＣＨ２Ｃｌ２（２×１００ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機抽出物を水（１００ｍＬ）および塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮して、化合物ＢＥ（７００ｍｇ、粗製）を得た。粗製物をさらに精製することなく次の工程で使用した。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.19 (s, 1H), 8.03 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.58-7.56 (m, 1H), 6.97-6.94 (m, 1H), 6.84-6.79 (m, 1H), 3.86 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 3.25 (t, J = 5.0 Hz, 4H). MS (ESI): m/z 355 [M+H]+.
【０３１４】
化合物ＢＥ（０．７ｇ、粗製）のＥｔ２Ｏ（１００ｍＬ）撹拌溶液に、新たに調製したジアゾメタン［ＮＭＵ（２．０ｇ、１９．７５ｍｍｏｌ）を１０％ＫＯＨ溶液（１００ｍＬ）およびＥｔ２Ｏ（１００ｍＬ）の１：１混合物に０℃で溶解した後、有機層を分離し、かつＫＯＨペレットで乾燥して調製］を０℃で添加し、混合物を２時間撹拌した。得られた反応混合物を放置して室温まで温め、さらに１６時間撹拌し続け、反応の進行をＴＬＣで監視した。反応混合物を減圧濃縮して粗製物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離）で精製して、化合物ＢＦ（０．２ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を黄色のシロップとして得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.30 (s, 1H), 7.67-7.57 (m, 1H), 7.41-7.33 (m, 1H), 7.12 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 6.84-6.81 (m, 1H), 6.76-6.72 (m, 1H), 3.88 (d, J = 5.0 Hz, 4H), 3.77 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 3.25-3.21 (m, 4H), 2.96-2.85 (m, 1H). MS (ESI): m/z 369 [M+H]+.
【０３１５】
化合物ＢＦ（２００ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（８ｍＬ）撹拌溶液に、１Ｈ−テトラゾール（７５ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）、次いで、Ｋ２ＣＯ３（７５ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を不活性雰囲気下、室温で添加した。得られた反応混合物を徐々に６５℃まで加熱し、１６時間撹拌した。出発物質が消費された後（ＴＬＣで監視）、反応混合物を室温まで冷却し、水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×７５ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機抽出物を水（５０ｍＬ）および塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮して粗製物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（４５〜６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離）で精製して、８１（７０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、２９％）を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.73 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.93 (br s, OH), 7.44 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.78-6.74 (m, 1H), 6.70-6.67 (m, 1H), 5.55 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 5.06 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 3.86 (s, 4H), 3.25 (s, 4H). MS (ESI): m/z 440.4 [M+2]+. HPLC: 97%.
【０３１６】
化合物８１と同じ条件を用いて、表１の化合物８２を調製した（出発物質については表１を参照）。
【実施例４９】
【０３１７】
【化５９】
2014517044.tif 000060
１−（５−ブロモピリジン−２−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（オキサゾール−５−イル）プロパン−２−オール（８３）
ケトンＥ（４．８ｇ、１３．９０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）撹拌溶液に、亜鉛末（Ｚｎ、２．７１ｇ、４１．７２ｍｍｏｌ）、次いで、臭化アリル（３．５ｍＬ、４１．７２ｍｍｏｌ）を室温で添加し、混合物を３０分間撹拌した。反応混合物を０℃まで冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（５０ｍＬ）を３０分間かけて滴下した。得られた混合物を室温で２時間撹拌し、反応の進行をＴＬＣで監視した。反応混合物をセライト（登録商標）パッドで濾過し、セライト（登録商標）ケーキをＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で洗浄した。２つの層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機抽出物を水（１５０ｍＬ）および塩水（１５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮して粗製物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（５〜６％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離）で精製して、化合物ＢＦ（４．５ｇ、１１．５３ｍｍｏｌ、８５％）を無色の油として得た。1H NMR (200 MHz, CDCl3): δ 8.65 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.92 (dd, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 7.61-7.50 (m, 1H), 7.43 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.88-6.63 (m, 2H), 5.76-5.52 (m, 1H), 5.38 (s, 1H), 5.20-5.00 (m, 2H), 3.30 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 2.61 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H). MS (EI): m/z 390 [M]+.
【０３１８】
化合物ＢＦ（４．０ｇ、１０．２５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）撹拌溶液に、ｍ−クロロ過安息香酸（ｍ−ＣＰＢＡ、８．８ｇ、５１．２８ｍｍｏｌ）を数回に分けて０℃で添加し、混合物を室温で５時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣで監視した。反応混合物を飽和チオ硫酸ナトリウム溶液で失活させ、ＣＨ２Ｃｌ２（２×１００ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機抽出物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２×１５０ｍＬ）および塩水（１５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮して粗製物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（６〜７％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離）で精製して、エポキシドＢＧ（１．６ｇ、３．９４ｍｍｏｌ、３９％）を無色の粘性液体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.64 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.89 (dd, J = 8.5, 2.0 Hz, 1H), 7.65-7.60 (m, 1H), 7.39 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.86-6.77 (m, 2H), 5.07 (s, 1H), 3.04 (dt, J = 14.5, 4.5 Hz, 1H), 2.93-2.91 (m, 1H), 2.65 (t, J = 4.5 Hz, 1H), 2.50-2.48 (m, 1H), 1.95 (dd, J = 14.5, 7.0 Hz, 1H). MS (EI): m/z 406 [M]+.
【０３１９】
エポキシドＢＧ（１．２５ｇ、３．０７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）撹拌溶液に、アンモニア水溶液（ＮＨ３、過剰）を添加し、得られた混合物を徐々に６０℃まで加熱し、３時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣで監視した。反応混合物を室温まで冷却し、水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機抽出物を水（２０ｍＬ）および塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮して、ＢＨ（５００ｍｇ、粗製）を得、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。
【０３２０】
ＢＨ（５００ｍｇ、粗製）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）撹拌溶液に、ホルムイミド酸エチル塩酸塩（２５９ｍｇ、２．３６ｍｍｏｌ）を室温で添加し、混合物を徐々に８０℃まで加熱し、１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣで監視した。反応混合物を室温まで冷却し、揮発性物質を減圧下で蒸発させ、残留物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機抽出物を水（５０ｍＬ）および塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮して粗製物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（３５％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して、化合物ＢＩ（１１０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を濃いシロップとして得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.64 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.91 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.60-7.55 (m, 1H), 7.48-7.44 (m, 1H), 7.42 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.86-6.75 (m, 2H), 6.34 (br s, 1H), 5.99 (br s, 1H), 3.76-3.74 (m, 1H), 3.45-3.40 (m, 1H), 3.33-3.27 (m, 1H), 2.73 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 2.07-2.02 (m, 1H).
【０３２１】
化合物ＢＩ（１１０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）撹拌溶液に、デス・マーチン・ペルヨージナン（１２９ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、混合物を室温で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣで監視した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）および飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（１０ｍＬ）で失活させ、ＣＨ２Ｃｌ２（２×３０ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機抽出物を水（５０ｍＬ）および塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮して粗製物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（３０％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶離）で精製して、化合物ＢＪ（４０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、３６％）を淡黄色の濃いシロップとして得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.65 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.89 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.49-7.43 (m, 1H), 7.35 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.81-6.73 (m, 2H), 6.14 (br s, 1H), 5.78 (s, 1H), 4.34 (dd, J = 20.0, 4.5 Hz, 1H), 4.20 (dd, J = 20.0, 4.5 Hz, 1H), 3.75 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 3.33 (dd, J = 16.0, 2.5 Hz, 1H). MS (EI): m/z 449 [M]+.
【０３２２】
メタンスルホン酸（ＭｓＯＨ、０．４ｍＬ）を化合物ＢＪ（３５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）に添加した。混合物を徐々に１００℃まで加熱し、１時間撹拌した後、五酸化二リン（Ｐ２Ｏ５、７０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を添加し、同じ温度で２．５時間撹拌し続けた。反応の進行をＴＬＣで監視した。反応混合物を放置して室温まで冷却し、氷冷水に入れ、１５％ＮａＯＨ水溶液を用いてｐＨを１４に調整し、混合物をＥｔＯＡｃ（２×１５ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機抽出物を水（１０ｍＬ）および塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮して粗製物を得た。分取ＨＰＬＣで精製して、８３（５ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ、１５％）を淡黄色の固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.66 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.93 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.49-7.41 (m, 1H), 7.35 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.88-6.70 (m, 2H), 6.01 (s, 1H), 3.97 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 3.75 (d, J = 15.5 Hz, 1H). MS (EI): m/z 432 [M+H]+. HPLC: 45.6%.
【０３２３】
分取ＨＰＬＣの仕様
カラム：Sunfire C-18（２５０×３０ｍｍ、１０μ）
移動相：Ａ）ＣＨ３ＣＮ、Ｂ）０．１％ＴＦＡ水溶液
流速：３０ｍＬ／分
時間（分）／Ｂの割合（％）：０．０１／８０、５／８０、２５／１０
【実施例５０】
【０３２４】
【化６０】
2014517044.tif 000061
２，５−ジブロモピリジン（３０ｇ、１２６．５ｍｍｏｌ）のトルエン（１．５Ｌ）撹拌溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（１．６Ｍのヘキサン溶液、７９ｍＬ、１２６ｍｍｏｌ）を不活性雰囲気下−７８℃で滴下した。−７８℃で４０分間撹拌した後、シュウ酸ジエチル（２０．６ｍＬ、１２６．５ｍｍｏｌ）を反応混合物に−７８℃で添加し、さらに２０分間撹拌し続けた。反応が完了した後（ＴＬＣで監視）、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で失活させ、ＥｔＯＡｃ（２×１．０Ｌ）で抽出した。１つにまとめた有機抽出物を水および塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮して、粗製生成物を得た。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離）で精製して、ＢＫ（１３ｇ、５０．３７ｍｍｏｌ、３８％）を得た。1H NMR (200 MHz, CDCl3): δ 8.81 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.17-7.98 (m, 2H), 4.48 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 1.41 (t, J = 7.4 Hz, 3H). MS (ESI): m/z 259 [M+1]+.
【０３２５】
ＢＫ（１３ｇ、５０．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５０ｍＬ）撹拌溶液に、塩化メチルマグネシウム（ＣＨ３ＭｇＣｌ、３ＭのＴＨＦ溶液、１５ｍＬ、５０．３ｍｍｏｌ）を不活性雰囲気下−５℃で添加した。さらに２時間撹拌し続けた。反応の進行をＴＬＣで監視した。次いで、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で失活させ、ＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機抽出物を水および塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮して、粗製生成物を得た。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離）で精製して、ＢＬ（２．８ｇ、１０．７６ｍｍｏｌ、２１％）を得た。1H NMR (200 MHz, CDCl3): δ 8.61 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.84 (dd, J = 8.0, 1.4 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.92 (br s, 1H), 4.20 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 1.80 (s, 3H), 1.22 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
【０３２６】
ＢＬ（２．８ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）撹拌溶液に、ＤＡＳＴ（３．５ｍＬ、２６．５ｍｍｏｌ）を不活性雰囲気下０℃で添加し、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣで監視した。次いで、反応混合物を氷冷水で失活させ、ＣＨ２Ｃｌ２（２×１００ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機抽出物を水および塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離）で精製して、ＢＭ（２．１ｇ、７．６ｍｍｏｌ、７５％）を得た。1H NMR (200 MHz, CDCl3): δ 8.62 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.85 (dd, J = 8.0, 1.4 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.23 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 1.95 (d, J F,H = 24.0 Hz, 3H), 1.24 (t, J = 7.4 Hz, 3H). MS (ESI): m/z 276 [M]+.
【０３２７】
１−ブロモ−２，４−ジフルオロベンゼン（０．９ｍＬ、８．０１ｍｍｏｌ）のＥｔ２Ｏ（５０ｍＬ）撹拌溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（１．６Ｍ溶液、５ｍＬ、８．０１ｍｍｏｌ）を不活性雰囲気下−７８℃で滴下した。−７８℃で４０分間撹拌した後、ＢＭ（２．１ｇ、８．０１ｍｍｏｌ）のＥｔ２Ｏ（５０ｍＬ）溶液を反応混合物に−７８℃で滴下した。さらに２０分間撹拌し続けた。反応が完了した後（ＴＬＣで監視）、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で失活させ、ＥｔＯＡｃで抽出した。１つにまとめた有機抽出物を水および塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮して、粗製生成物を得た。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離）で精製して、ケトンＢＮ（２．１５ｇ、６．２４ｍｍｏｌ、７７．９％）を得た。1H NMR (200 MHz, CDCl3): δ 8.61 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.96 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.67-7.62 (m, 1H), 7.48 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.98-6.67 (m, 2H), 1.98 (d, J F,H = 24.0 Hz, 3H). MS (ESI): m/z 343.9 [M+1]+.
【０３２８】
ケトンＢＮ（２．１ｇ、６．１０ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（３０ｍＬ）撹拌溶液に、ヨードトリメチルシラン（ＴＭＳ−Ｉ、１．４７ｇ、６．７１ｍｍｏｌ）およびＫＯＨ（６８３ｍｇ、１２．２０ｍｍｏｌ）を不活性雰囲気下、室温で添加した。得られた反応混合物を７０℃まで加熱し、１．５時間撹拌し、反応の進行をＴＬＣで監視した。次いで、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、５分間撹拌し、濾過し、濾液を減圧濃縮して粗製生成物を得た。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離）で精製して、エポキシドＢＯ（１．９２ｇ、５．３６ｍｍｏｌ、８８％）をジアステレオマーの混合物として得た。生成物を１Ｈ−ＮＭＲ分光分析で確認し、さらに精製することなく次の工程に使用した。
【０３２９】
化合物ＢＯ（２５０ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）撹拌溶液に、１Ｈ−テトラゾール（７３ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）、次いで、Ｋ２ＣＯ３（９６ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）を不活性雰囲気下、室温で添加した。得られた反応混合物を６５℃まで加熱し、４８時間撹拌した。出発物質が消費された後（ＴＬＣで監視）、反応混合物を室温まで冷却し、水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機層を水（５０ｍＬ）および塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮して粗製物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、８４（４０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、１３％、溶離液：３２〜３５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）および８５（４０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、１３％、溶離液：３８〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を白色の固体として得た。化合物84: 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.62 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.05 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.76-7.71(m, 1H), 7.66 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.18 (br s, OH), 6.88-6.78 (m, 2H), 5.49 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 4.26 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 1.49 (t, J F-H = 23.0 Hz, 3H). MS (ESI): m/z 427 [M+H]+. HPLC: 99%. 化合物85: 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.70 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.72 (d, J  = 8.5 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.83-6.81 (m, 2H), 6.64-6.60 (m, 1H), 6.48-6.44 (m, 1H), 5.72 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 4.97 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 1.93 (d, J F-H = 22.5 Hz, 3H). MS (ESI): m/z 427 [M+H]+. HPLC: 92%.
【実施例５１】
【０３３０】
【化６１】
2014517044.tif 000062
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−１−（ピリジン−２−イル）−３−（チアゾール−５−イル）プロパン−２−オール（８６）
銅粉末（８０４ｍｇ、１２．６ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（５ｍＬ）懸濁液に、２−ブロモ−２，２−ジフルオロ酢酸エチル（１．０ｍＬ、６．３０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、２−ブロモピリジン（４９８ｍｇ、３．１５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温でさらに１５時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣで監視した。反応系を、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で失活させ、ＣＨ２Ｃｌ２（３×２５ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機抽出物を水（５０ｍＬ）および塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮して粗製物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離）で精製して、化合物ＢＰ（２５５ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ、４０％）を淡黄色の液体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.66 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.86 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.44-7.41 (m, 1H), 4.38 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 1.33 (t, J = 7.0 Hz, 3H). MS (ESI): m/z 202 [M+H]+.
【０３３１】
１−ブロモ−２，４−ジフルオロベンゼン（２２５ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）のＥｔ２Ｏ（５ｍＬ）撹拌溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（１．６Ｍのヘキサン溶液、０．５ｍＬ、１．３０ｍｍｏｌ）を−７８℃で添加し、混合物を３０分間撹拌した。化合物ＢＰ（２１６ｍｇ、１．１１ｍｏｌ）のＥｔ２Ｏ（５ｍＬ）溶液を滴下し、混合物を−７８℃で１時間撹拌した。温度を徐々に周囲温度まで上昇させ、さらに１時間撹拌し続けた。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で失活させ、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機層を水（３０ｍＬ）および塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮して粗製物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（３％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離）で精製して、化合物ＢＱ（１１５ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ、３８％）を黄色の液体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.58 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.10-8.04 (m, 1H), 7.92-7.82 (m, 2H), 7.43-7.41 (m, 1H), 7.00-6.98 (m, 1H), 6.83-6.80 (m, 1H). MS (ESI): m/z 270 [M+H]+.
【０３３２】
化合物ＢＱ（１００ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）のＥｔ２Ｏ（２０ｍＬ）撹拌溶液に、新たに調製したジアゾメタン［ＮＭＵ（２５０ｍｇ、２．４３ｍｍｏｌ）を１０％ＫＯＨ溶液（２５ｍＬ）およびＥｔ２Ｏ（２５ｍＬ）の１：１混合物に０℃で溶解した後、有機層を分離し、かつＫＯＨペレットで乾燥して調製］を−５℃で添加し、混合物を２時間撹拌した。得られた反応混合物を放置して室温まで温め、さらに１６時間撹拌し続けた。反応の進行をＴＬＣで監視した。反応混合物を減圧濃縮して粗製物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（３〜５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離）で精製して、化合物ＢＲ（６０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、５７％）を淡黄色の固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.67 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.77-7.74 (m, 1H), 7.48 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.40-7.35 (m, 2H), 6.84-6.81 (m, 1H), 6.75-6.71 (m, 1H), 3.46 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 2.97 (d, J = 5.0 Hz, 1H). MS (ESI): m/z 284 [M+H]+.
【０３３３】
２−クロロチアゾール（２１３ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７ｍＬ）撹拌溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（２．５Ｍのヘキサン溶液、２ｍＬ、５．３０ｍｍｏｌ）を−７８℃で添加し、混合物を１０分間撹拌した。化合物ＢＲ（５００ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（３ｍＬ）溶液を−７８℃で添加した後、反応混合物をゆっくりと室温まで温め、３時間撹拌した。反応系を、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で失活させ、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を水（２０ｍＬ）および塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮して粗製物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（２％ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶離）で精製して、ＢＳ（１１５ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、１６％）を半固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.62 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.84-7.81 (m, 1H), 7.55 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.49-7.43 (m, 2H), 7.38 (s, 1H), 7.26-7.24 (m, 1H), 6.71-6.67 (m, 2H), 4.06 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 3.29 (d, J = 14.5 Hz, 1H). MS (ESI): m/z 403 [M+H]+. HPLC: 94%.
【０３３４】
ＢＳ（１１５ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１０ｍｌ）撹拌溶液に、酢酸ナトリウム（ＮａＯＡｃ、５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（１０ｍｇ）を添加し、混合物を水素雰囲気下で２時間撹拌した。出発物質が消費された後（ＴＬＣで監視）、反応混合物をセライト（登録商標）パッドで濾過し、セライト（登録商標）ケーキをＣＨ３ＯＨ（２０ｍＬ）で十分に洗浄した。濾液を減圧濃縮して、８６（７５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、７２％）を粘性液体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.61 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.84-7.81 (m, 1H), 7.62-7.60 (m, 2H), 7.47-7.42 (m, 2H), 7.27-7.24 (m, 1H), 6.70-6.64 (m, 2H), 4.17 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 3.38 (d, J = 14.5 Hz, 1H). MS (ESI): m/z 369 [M+H]+. HPLC: 96%.
【０３３５】
８６の鏡像異性体のキラル分取ＨＰＬＣ分離
ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＡＤ−Ｈカラム（２５０×２０ｍｍ、５μｍ、移動相（Ａ）０．１％ＴＦＡ／ｎ−ヘキサン−（Ｂ）ＥｔＯＨ（Ａ：Ｂ＝８０：２０）、流速１５ｍＬ／分）を用いる順相分取ＨＰＬＣにより、８６（６０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の鏡像異性体を分離して、８６−（−）（２２ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を灰色がかった白色の固体として得た。
【０３３６】
分析データ
キラルＨＰＬＣ：９８．５％の鏡像体過剰率、保持時間＝１０．９０分（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＩＡカラム、２５０×４．６ｍｍ、５μ、移動相（Ａ）ｎ−ヘキサン−（Ｂ）ＥｔＯＨ（Ａ：Ｂ＝８０：２０）、流速１．００ｍＬ／分）。旋光度［α］Ｄ２５：−２．２°（ｃ＝０．１％、ＣＨ３ＯＨ）。
【実施例５２】
【０３３７】
【化６２】
2014517044.tif 000063
１−（５−（５−クロロチオフェン−２−イル）ピリジン−２−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（８７）
エポキシドＦ（０．２５ｇ、０．６９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ、２：１）撹拌溶液に、Ｎａ２ＣＯ３（０．３６ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、次いで、５−クロロ−チオフェン−２−ボロン酸（０．１３ｇ、０．８０ｍｍｏｌ）を不活性雰囲気下、室温で添加した。窒素で３０分間パージした後、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（７９ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）を不活性雰囲気下で反応混合物に添加した。得られた反応混合物を１６時間かけて徐々に加熱還流した。出発物質が消費された後（ＴＬＣで監視）、反応混合物を室温まで冷却し、水層をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機層を水、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空濃縮した。粗製物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１００〜２００メッシュ、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離）で精製して、カップリングされた生成物（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、１８％）をシロップとして得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.81 (s, 1H), 7.81 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.41 (q, J = 8.5 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 6.84 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.75 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 3.47 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 2.99 (d, J = 4.5 Hz, 1H). MS (ESI): m/z 400 [M++1].
【０３３８】
カップリングされた生成物（０．１２ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（３ｍＬ）撹拌溶液に、１Ｈ−テトラゾール（２５ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、次いで、Ｋ２ＣＯ３（４１ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を不活性雰囲気下、室温で添加した。反応混合物を徐々に６５℃まで加熱し、１６時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮した。得られた粗製物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１００〜２００メッシュ、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離）で精製して、８７（５０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、３５％）を淡黄色の半固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.75 (s, 1H), 8.68 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.86 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.37-7.32 (m, 1H), 7.35 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 6.78-6.74 (m, 1H), 6.69-6.65 (m, 1H), 5.60 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 5.12 (d, J = 14.5 Hz, 1H). MS (ESI): m/z 470 [M++1]. HPLC: 96.22%.
【実施例５３】
【０３３９】
【化６３】
2014517044.tif 000064
４−（（６−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロピル）ピリジン−３−イル）メトキシ）−３−フルオロベンゾニトリル（８８）
化合物Ｆ（５．０ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（３．４８ｇ、３４．５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２（２．０ｇ、２．７３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ−ＣＨ３ＣＮ（４：１、１００ｍＬ）溶液の混合物を、アルゴン雰囲気下の圧力反応容器内において、室温で１５分間撹拌した。この溶液に、一酸化炭素（ＣＯ）ガスを８０ｐｓｉまで吹き込み、反応系を７０℃で１６時間維持した。出発物質が完全に消費された後（ＴＬＣで監視）、反応混合物をセライト（登録商標）パッドで濾過し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧濃縮して粗製物を得た。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、化合物ＢＴ（４．０ｇ、１１．７ｍｍｏｌ、８５％）を黄色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.24 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 8.35 (dd, J = 8.2, 2.0 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.2, 1H) 7.39-7.33(m, 1H), 6.86-6.80 (m, 1H), 6.75-6.70 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.48 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 2.98 (d, J = 5.0 Hz, 1H). MS (ESI): m/z 342 [M+H]+.
【０３４０】
ＢＴ（３．５ｇ、１０．２６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（８０ｍＬ）撹拌溶液に、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（１８ｍＬ、３０．６ｍｍｏｌ、１．７Ｍのトルエン溶液）を不活性雰囲気下−７８℃で添加し、次いで、反応混合物を室温で６時間撹拌した。出発物質が完全に消費された後（ＴＬＣで監視）、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（１００ｍｌ）で失活させ、ＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機抽出物を水（１００ｍＬ）、塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮して、粗製のＢＵ（３．５ｇ）を得、これを精製することなく次の工程で使用した。
【０３４１】
化合物ＢＵ（１．０ｇ、粗製）のＤＣＭ（２０ｍＬ）撹拌溶液に、塩化トシル（ＴｓＣｌ、０．９１ｇ、４．７９ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（０．６４ｇ、６．３８ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（触媒）を不活性雰囲気下０℃で添加し、同じ温度で１時間維持した。出発物質が完全に消費された後（ＴＬＣで監視）、反応混合物を氷冷水（４０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機抽出物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（５０ｍＬ）、水（５０ｍＬ）、塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮して粗製物を得た。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、化合物ＢＶ（０．８５ｇ、１．８２ｍｍｏｌ）を赤色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.51 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.68 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.37-7.32 (m, 3H), 6.85-6.80 (m, 1H), 6.76-6.71 (m, 1H), 5.12 (s, 2H), 3.39 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 2.95 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 2.44 (s, 3H).
【０３４２】
３−フルオロ−４−ヒドロキシベンゾニトリル（７３．３ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（２６１ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８ｍＬ）撹拌懸濁液に、化合物ＢＶ（２５０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を室温で添加し、４時間撹拌した。反応が完了した後（ＴＬＣで監視）、反応混合物を氷冷水（２５ｍＬ）で失活させ、ＥｔＯＡｃ（４×５０ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機抽出物を水（５０ｍＬ）、塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮して粗製物を得た。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、化合物ＢＷ（２００ｍｇ、０．４６３ｍｍｏｌ、８７％）を淡黄色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ 8.73 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.86 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H) 7.54 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.45-7.38 (m, 3H), 7.07 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 6.84-6.79 (m, 1H), 6.76-6.71 (m, 1H), 5.25 (s, 2H), 3.45 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 2.98 (d, J = 5.0 Hz, 1H).
【０３４３】
化合物ＢＷ（２５０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（８ｍＬ）撹拌溶液に、１Ｈ−テトラゾール（６０ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）、次いで、Ｋ２ＣＯ３（８０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を不活性雰囲気下、室温で添加した。反応混合物を６５℃まで加熱し、１６時間撹拌した。反応が完了した後（ＴＬＣで監視）、反応混合物を氷冷水で失活させ、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機抽出物を水（５０ｍＬ）、塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮して粗製物を得た。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、８８（４０ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ、１３．９％）を灰色がかった白色の固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.74 (s, 1 H), 8.59 (s, 1H), 7.92 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.46-7.36 (m, 4H), 7.09-7.05 (m, 1H), 6.79-6.75 (m, 1H), 6.70-6.67 (m, 1H), 5.51 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 5.23 (s, 2H), 5.18 (d, J = 14.5 Hz, 1H). MS(ESI): m/z 503 [M+H]+.
【０３４４】
化合物８８と同じ条件を用いて、表１の化合物８９〜９１を調製した（出発物質については表１を参照）。
【実施例５４】
【０３４５】
【化６４】
2014517044.tif 000065
１−（５−（（ジフルオロメトキシ）メチル）ピリジン−２−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（９２）
化合物ＢＵ（４００ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（１２ｍＬ）撹拌溶液に、ヨウ化銅（Ｉ）（ＣｕＩ、２４ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を不活性雰囲気下、室温で添加し、次いで、６０℃まで１０分間加熱した。上記反応混合物に２，２−ジフルオロ−２−（フルオロスルホニル）酢酸（０．２６ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）を滴下し、６０℃の温度をさらに４時間維持した。出発物質が完全に消費された後（ＴＬＣで監視）、反応混合物を氷冷水（３０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機抽出物を水（５０ｍＬ）および塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮して粗製物を得た。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、化合物ＢＸ（２００ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ、４３％）を赤みがかった液体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.64 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.40-7.34 (m, 1H), 6.85-6.76 (m, 1H), 6.74-6.71 (m, 1H), 6.35 (t, J = 73.2 Hz, 1H), 4.97 (s, 2H), 3.44 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 2.97 (d, J = 5.2 Hz, 1H). MS (ESI): m/z 364 [M+H] +.
【０３４６】
エポキシドＢＸ（２００ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（６ｍＬ）撹拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（７５ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、次いで、１Ｈ−テトラゾール（５７ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）を不活性雰囲気下、室温で添加した。得られた反応混合物を６５℃まで加熱し、１６時間維持した。反応の進行をＴＬＣで監視した。反応系を氷冷水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機層を水（５０ｍＬ）、塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮して粗製物を得た。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、９２（４５ｍｇ、０．１０３ｍｍｏｌ、１９％）を灰色がかった白色の固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.74 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.82 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.47  (s, 1H, OH), 7.34-7.29 (m, 1H), 6.78-6.73  (m, 1H), 6.67-6.64 (m, 1H), 6.35 (t, J = 73.0 Hz, 1H), 5.57 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 5.12, (d, J =15.0 Hz, 1H), 4.96 (s, 2H). MS (ESI): m/z 434 [M+H] +.
【実施例５５】
【０３４７】
【化６５】
2014517044.tif 000066
１−（５−（（６−クロロピリジン−３−イル）メチル）ピリジン−２−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（９７）
ボロン酸ＡＳ（実施例１５の第１の工程と同様に調製、５３２ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）および２−クロロ−５−（クロロメチル）ピリジン（２２０ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）のトルエン：エタノール（２：１）（０．１Ｍ）撹拌溶液に、炭酸セシウム（１．１０ｇ、３．３９ｍｍｏｌ）を添加し、アルゴンガスで５分間パージし、次いで、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１００ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌ）を添加し、再びアルゴンガスで５分間パージした。次いで、反応混合物を１００℃で１時間加熱した。次いで、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、Ｈ２Ｏで洗浄した。有機層を減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、２５０ｍｇのＢＹ（４４％の収率）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSOd6) δ 8.625 (s 1H), δ 8.374-8.380 (d, J = 2.4 Hz, 1H) δ 7.765-7.790 (dd, J = 6.0, 2.0 Hz, 1H), δ 7.704-7.731 (dd, J= 6.4, 2.8Hz, 1H), δ 7.358-7.483 (m, 3H), δ 7.193-7.249 (m, 1H), δ 7.046-7.088 (m, 1H), δ 3.38 (s, 1H), δ 3.13(s,1H), δ 4.078 (s, 2H). LCMS m/z 408.08 [M-H]+.
【０３４８】
化合物ＢＹ（２５０ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）撹拌溶液に、１Ｈ−テトラゾール（６４ｍｇ、０．９２ｍ．ｍｏｌ）、次いで、Ｋ２ＣＯ３（１２７ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）を不活性雰囲気下、室温で添加した。反応混合物を６０℃まで１６時間加熱した。反応混合物を氷冷水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮した。得られた粗製物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，１００〜２００メッシュ）で精製して１１５ｍｇ（３９％の収率）の表題化合物９７を褐色の粘液として得た。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 9.12 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.38 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.79 (dd, J = 8.2, 1.8 Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 8.3, 2.4 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.23-7.12 (m, 2H), 6.87 (td, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 5.62 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 5.06 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 4.08 (s, 2H).  19F NMR (282 MHz, CDCl3) δ -103.65, -104.14 (m), -104.84 (d, J = 17.6 Hz), -105.77 (d, J = 17.6 Hz), -108.09 (dt, J = 16.1, 8.0 Hz), -109.63 (d, J = 38.6 Hz), -110.56 (d, J = 39.2 Hz). MS (ESI): m/z 479.1 (M+H)+.
【実施例５６】
【０３４９】
【化６６】
2014517044.tif 000067
６−（（６−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）プロピル）ピリジン−３−イル）メトキシ）ニコチノニトリル（９８）
（６−（（２−（２，４−ジフルオロフェニル）オキシラン−２−イル）ジフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メタノール（実施例５３からのＢＵ、１５６ｍｇ、０．４９８ｍｍｏｌ）およびアセトン（２．４９０ｍＬ）の磁気撹拌器で撹拌した混合物に、乾いた２５ｍＬバイアルに入れられたＫ２ＣＯ３（１３８ｍｇ、０．９９６ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で添加した。６−フルオロニコチノニトリル（７３．０ｍｇ、０．５９８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌したが、反応の進行は全く認められなかった。ＤＭＳＯ（１ｍＬ）を添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。ＨＰＬＣ−ＭＳで、反応が約５０％完了したことを確認した。反応混合物を５５℃まで６時間加熱し、その時点で、ＴＬＣおよびＨＰＬＣ−ＭＳで、反応がほぼ完了していることを確認した。粗製物を氷水およびエーテルで希釈し、層を分離した。水層を再びエーテルで抽出し、１つにまとめたエーテル抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。粗製残留物をシリカ（４０グラムのカラム、１５分かけて２０％酢酸エチル／ヘキサンに勾配、２０分間の維持）で精製して、化合物ＢＺを得た。収率＝２００ｍｇ（９２％）の白色の蝋状の固体。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.75 (s, 1H), 8.49 (dd, J = 2.4, 0.6 Hz, 1H), 7.84 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 2H), 7.51 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 14.7, 8.2 Hz, 1H), 6.91 (dd, J = 8.7, 0.6 Hz, 1H), 6.84 (ddd, J = 7.8, 2.4, 1.3 Hz, 1H), 6.78 - 6.70 (m, 1H), 5.51 (s, 2H), 3.44 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 3.01 - 2.94 (m, 1H). 1Hをデカップルした19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -107.07 (d, J = 9.5 Hz), -107.54 (d, J = 9.5 Hz), -107.75 (d, J = 8.2 Hz), -107.98 (d, J = 8.2 Hz), -108.67 (d, J = 8.2 Hz), -109.35 (dd, J = 17.7, 9.5 Hz). MS (ESI): m/z 416.9 (M+H)+.
【０３５０】
６−（（６−（（２−（２，４−ジフルオロフェニル）オキシラン−２−イル）ジフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メトキシ）ニコチノニトリル（ＢＺ、２００ｍｇ、０．４８２ｍｍｏｌ）および１Ｈ−テトラゾール（６７．５ｍｇ、０．９６３ｍｍｏｌ）および乾燥ＤＭＦ（４．８１５ｍＬ）の磁気撹拌器で撹拌した混合物に、乾いた２５ｍＬバイアルに入れられたＫ２ＣＯ３（１３３ｍｇ、０．９６３ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で添加した。反応混合物を５５℃で３６時間撹拌し、次いで、室温まで冷却し、氷水およびエーテルで希釈した。層を分離し、水層を再びエーテル（２回）で抽出した。１つにまとめたエーテル抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗製残留物をシリカ（４０グラムのカラム、１５分かけて４０％酢酸エチル／ヘキサンに勾配、１０分間の維持、次いで、８０％酢酸エチル／ヘキサンで１０分、２４０ｎｍおよび２５４ｎｍで監視）で精製した。それぞれの生成物画分を濃縮して、ＤＭＦが混入した表題化合物を得た。この物質を水で希釈し、エーテルで３回抽出し、１つにまとめたエーテル抽出物を石油エーテルで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（２回）および塩水（１回）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、９８を得た。収率＝６２ｍｇ（２５．２％）の白色の泡状物。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.75 (s, 1H), 8.63 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.48 (dd, J = 2.3, 0.8 Hz, 1H), 7.91 (dd, J = 8.2, 2.1 Hz, 1H), 7.85 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.35 (td, J = 9.0, 6.5 Hz, 1H), 6.92 (dd, J = 8.5, 0.8 Hz, 1H), 6.76 (ddd, J = 12.0, 8.5, 2.5 Hz, 1H), 6.71 - 6.61 (m, 1H), 5.56 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 5.50 (s, 2H), 5.13 (dd, J = 14.2, 1.1 Hz, 1H). 1Hをデカップルした19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -103.83 (ddd, J = 42.2, 17.0, 10.2 Hz), -104.20 (d, J = 16.3 Hz), -104.89 (d, J = 16.3 Hz), -107.90 -108.07 (m), -110.92 (dd, J = 262.9, 42.2 Hz). MS (ESI): m/z 486.1 (M+H)+.
【０３５１】
化合物９８と同じ条件を用いて、表１の化合物９９および１００を調製した（出発物質については表１を参照）。
【０３５２】
分析用ＨＰＬＣ法（表２に含まれている）
【０３５３】
方法Ａの仕様
カラム：Aquity BEH C-18（５０×２．１ｍｍ、１．７μ）
移動相：Ａ）ＣＨ３ＣＮ、Ｂ）０．０２５％ＴＦＡ水溶液
流速：０．５０ｍＬ／分
時間（分）／Ｂの割合（％）：０．０１／９０、０．５／９０、３／１０、６／１０
【０３５４】
方法Ｂの仕様
カラム：Eclipse XDB C-18（１５０×４．６ｍｍ、５．０μ）
移動相：Ａ）ＣＨ３ＣＮ、Ｂ）５ｍＭの酢酸
流速：１．０ｍＬ／分
時間（分）／Ｂの割合（％）：０．０１／８０、２／８０、１５／１０、１５．０１／停止
【０３５５】
方法Ｃの仕様
カラム：Eclipse XDB C-18（１５０×４．６ｍｍ、５．０μ）
移動相：Ａ）ＣＨ３ＣＮ、Ｂ）５ｍＭの酢酸アンモニウム（ＮＨ４ＯＡｃ）
流速：１．０ｍＬ／分
時間（分）／Ｂの割合（％）：０．０１／８０、３／８０、１０／１０、２０／１０
【０３５６】
方法Ｄの仕様
カラム：Develosil ODS-HG-3（５０×４．６ｍｍ）
移動相：Ａ）ＣＨ３ＣＮ、Ｂ）１０ｍＭのＮＨ４ＯＡｃ
流速：１．０ｍＬ／分
時間（分）／Ｂの割合（％）：０．０１／９０、１／９０、４／１０、１０／１０
【０３５７】
方法Ｅの仕様
カラム：Kromasil C-18（２５０×４．６ｍｍ、５μ）
移動相：ｎ−ヘキサン：ＩＰＡ（９０：１０）
流速：１．００ｍＬ／分
時間：３５分
【０３５８】
方法Ｆの仕様
カラム：Kromasil C-18（２５０×４．６ｍｍ、５μ）
移動相：ＣＨ３ＣＮ−０．１％ＴＦＡ水溶液（４０：６０）
流速：１．００ｍＬ／分
時間：４０分
【０３５９】
方法Ｇの仕様
カラム：Zorbax SB-C18（１５０×４．６ｍｍ、５μ）
移動相：Ａ）ＣＨ３ＣＮ、Ｂ）５０ｍＭのＮＨ４ＯＡｃ
流速：１．００ｍＬ／分
時間（分）／Ｂの割合（％）：０．０１／９０、３／９０、１０／１０、２５／１０
【０３６０】
方法Ｈの仕様
カラム：Zorbax SB-C18（１５０×４．６ｍｍ、５μ）
移動相：Ａ）ＣＨ３ＣＮ、Ｂ）０．１％ＴＦＡ水溶液
流速：１．００ｍＬ／分
時間（分）／Ｂの割合（％）：０．０１／９０、３／９０、１０／１０、２５／１０
【０３６１】
方法Ｉの仕様
カラム：Atlantis d-C18（２５０×４．６ｍｍ、５μ）
移動相：Ａ）ＣＨ３ＣＮ、Ｂ）０．１％ＴＦＡ水溶液
流速：１．００ｍＬ／分
時間（分）／Ｂの割合（％）：０．０１／９０、２／９０、６／５０、１０／２０、１５／２０
【０３６２】
方法Ｊの仕様
カラム：Aquity UPLC BEH C-18（５０×２．１ｍｍ、１．７μ）
移動相：Ａ）ＣＨ３ＣＮ、Ｂ）５ｍＭのＮＨ４ＯＡｃ
流速：０．３０ｍＬ／分
時間（分）／Ｂの割合（％）：０．０１／９０、１／９０、４／５０、６／１０、１０／１０
【０３６３】
方法Ｋの仕様
カラム：Aquity BEH Phenyl（１００×２．１ｍｍ、１．７μ）
移動相：Ａ）ＣＨ３ＣＮ／１０ｍＭのＮＨ４ＯＡｃ（９０：１０）、Ｂ）１０ｍＭのＮＨ４ＯＡｃ／ＣＨ３ＣＮ（９０：１０）
流速：０．３０ｍＬ／分
時間（分）／Ｂの割合（％）：０．０１／９０、１／９０、６／１０、１０／１０
【０３６４】
方法Ｌの仕様
カラム：Aquity BEH Phenyl（１００×２．１ｍｍ、１．７μ）
移動相：Ａ）ＣＨ３ＣＮ、Ｂ）５ｍＭのＮＨ４ＯＡｃ
流速：０．３０ｍＬ／分
時間（分）／Ｂの割合（％）：０．０１／９０、１／９０、４／５０、６／１０、１０／１０
【０３６５】
方法Ｍの仕様
カラム：Aquity UPLC BEH C-18（５０×２．１ｍｍ、１．７μ）
移動相：Ａ）ＣＨ３ＣＮ、Ｂ）０．０２５％ＴＦＡ水溶液
流速：０．３０ｍＬ／分
時間（分）／Ｂの割合（％）：０．０１／９０、１／９０、６／１０、１０／１０
【０３６６】
方法Ｎの仕様
カラム：Zorbax C18（１５０×４．６ｍｍ、５μ）
移動相：Ａ）ＣＨ３ＣＮ、Ｂ）０．１％ＴＦＡ水溶液
流速：１．００ｍＬ／分
時間（分）／Ｂの割合（％）：０．０１／９５、３／９５、１０／１０、２４／１０
【０３６７】
方法Ｏの仕様
カラム：Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ、Ｃ１８、３．５μｍ、４．６×７５ｍｍ
移動相：Ａ）アセトニトリル、Ｂ）５ｍＭのＮＨ４ＯＡｃ
流速：０．８ｍＬ／分
時間（分）／Ｂの割合（％）：０／９８、１．５／９８、３／１０、７／１０、８．０１／９８
【０３６８】
方法Ｐの仕様
カラム: Acquity UPLC（商標）BEH、Ｃ１８、１．７μｍ、２．１×５０ｍｍ
移動相：Ａ）０．１％ＴＦＡのアセトニトリル溶液、Ｂ）０．１％ＴＦＡ水溶液
流速：０．４ｍＬ／分
時間（分）／Ｂの割合（％）：０／１００、１．８／１００、３．８／２５、４．５／５、６／５、６．０１／１００
【０３６９】
方法Ｑの仕様
カラム：Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ、Ｃ１８、３．５μｍ、４．６×７５ｍｍ
移動相：Ａ）アセトニトリル、Ｂ）５ｍＭのＮＨ４ＯＡｃ
流速：０．８ｍＬ／分
時間（分）／Ｂの割合（％）：０／１００、２／５５、２．８／５、６．８／５、７．５／１００
【０３７０】
方法Ｒの仕様
カラム：Ｓｙｍｍｅｔｒｙ、Ｃ１８、３．５μｍ、４．６×５０ｍｍ
移動相：Ａ）アセトニトリル、Ｂ）０．１％ＴＦＡ水溶液
流速：０．８ｍＬ／分
時間（分）／Ｂの割合（％）：０／９８、２／９８、４／１０、６／１０、６．５／２、８／２、８．０１／９８
【０３７１】
方法Ｓの仕様
カラム：Ｘ−Ｓｅｌｅｃｔ、Ｃ１８、３．５μｍ、４．６×５０ｍｍ
移動相：Ａ）０．１％ＴＦＡのアセトニトリル溶液、Ｂ）０．１％ＴＦＡ水溶液
流速：０．８ｍＬ／分
時間（分）／Ｂの割合（％）：０／９０、２／９０、５／３５、８．０／３５、８．５／５、１０／５、１０．０１／９０
【０３７２】
方法Ｔの仕様
カラム：Acquity UPLC（商標）BEH、Ｃ１８、１．７μｍ、２．１×３０ｍｍ
移動相：Ａ）０．０３％ＡｃＯＨ水溶液、Ｂ）０．０３％ＡｃＯＨのアセトニトリル水溶液
流速：１．３ｍＬ／分
時間（分）／Ｂの割合（％）：０／５〜０．８／９５の勾配、１．５／９５の維持
【０３７３】
方法Ｕの仕様
カラム：Acquity UPLC（商標）BEH、Ｃ１８、１．７μｍ、２．１×５０ｍｍ
移動相：Ａ）０．１％ＴＦＡのアセトニトリル溶液、Ｂ）０．１％ＴＦＡ水溶液
流速：０．５ｍＬ／分
時間（分）／Ｂの割合（％）：０／９０、０．７／９０、２／１５、４／１５、４．０１／９０
【０３７４】
方法Ｖの仕様
カラム：Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ、Ｃ１８、３．５μｍ、４．６×７５ｍｍ
移動相：Ａ）アセトニトリル、Ｂ）０．１％ＴＦＡ水溶液
流速：０．８ｍＬ／分
時間（分）／Ｂの割合（％）：０／９５、１．５／９５、３．２／１５、４．５／５、７．５／５、７．５１／９５
【０３７５】
方法Ｗの仕様
カラム：Acquity UPLC（商標）BEH、Ｃ１８、１．７μｍ、２．１×５０ｍｍ
移動相：Ａ）０．１％ＴＦＡのアセトニトリル溶液、Ｂ）０．１％ＴＦＡ水溶液
流速：０．４ｍＬ／分
時間（分）／Ｂの割合（％）：０／１００、１．８／１００、３．８／２５、４．５／５、６／５、６．０１／１００
【表１】
2014517044.tif 000068
2014517044.tif 000069
2014517044.tif 000070
2014517044.tif 000071
2014517044.tif 000072
2014517044.tif 000073
2014517044.tif 000074
2014517044.tif 000075
2014517044.tif 000076
2014517044.tif 000077
2014517044.tif 000078
2014517044.tif 000079
2014517044.tif 000080
2014517044.tif 000081
2014517044.tif 000082
2014517044.tif 000083
2014517044.tif 000084
【表２】
2014517044.tif 000085
2014517044.tif 000086
2014517044.tif 000087
【実施例５７】
【０３７６】
金属酵素活性
Ａ．最小阻止濃度（ＭＩＣ）（カンジダ・アルビカンス）
標準手順(CLSI M27-A2)を用いて、真菌カンジダ・アルビカンスの一般的な菌株の増殖を阻害する能力について本開示の化合物を評価した。
【０３７７】
試験化合物および標準物質の原液を、１，６００μｇ／ｍＬ（カンジダ・アルビカンス）のＤＭＳＯ溶液として調製した。化合物の１１種の連続１／２希釈物を、ＲＰＭＩ＋ＭＯＰＳを含む９６ウェルプレートに調製した。アッセイ濃度範囲は、８〜０．００１μｇ／ｍＬ（カンジダ・アルビカンス）であった。カンジダ・アルビカンスの細胞懸濁液を調製し、１ｍＬ当たり約３．７×１０３のコロニー形成単位濃度（ｃｆｕ／ｍＬ）で各ウェルに添加した。全ての試験を２回行った。接種したプレートを３５±１℃で約４８時間インキュベートした。インキュベート完了時に、真菌増殖の存在について各プレートのウェルを目視で評価した。
【０３７８】
フルコナゾールおよび試験化合物のＭＩＣは、増殖が有意に減少する濃度（約５０％の減少）であった。ボリコナゾールのＭＩＣは、カンジダ・アルビカンスの増殖を５０％減少させる濃度であった（CLSI M27-A2による）。品質管理のために、カンジダ・クルセイ(C. krusei)分離株ＡＴＣＣ６２５８（４．０×１０３ｃｆｕ／ｍＬ）をＶＯＲアッセイに含めた。この分離株は、ボリコナゾールに対してトレーリング発育(trailing growth)を示さなかったため、ＭＩＣは、増殖が完全に阻害される濃度であった。
【０３７９】
Ｂ．肝臓チトクロームＰ４５０酵素の阻害
各試験化合物の溶液を、ＤＭＳＯ：ＭｅＣＮ（５０：５０ｖ／ｖ）での連続希釈により、２００００、６０００、２０００、６００、２００および６０μＭの濃度で別々に調製した。次いで、個々の試験化合物溶液を、１０００、３００、１００、３０、１０および３μＭの濃度まで、ＤＭＳＯ：ＭｅＣＮ：脱イオン水（５：５：１８０ｖ／ｖ／ｖ）で２０倍に希釈した。イソ酵素阻害剤（それぞれ、イソ酵素２Ｃ９、２Ｃ１９および３Ａ４の具体的な阻害剤としてのスルファフェナゾール、トラニルシプロミンおよびケトコナゾール）の混合物を、ＤＭＳＯ：ＣＨ３ＣＮ（５０：５０ｖ／ｖ）での連続希釈により、６０００、２０００、６００、２００、６０、２０、６および２μＭの濃度の各阻害剤を含有するように調製した。次いで、混合阻害剤溶液を、３００、１００、３０、１０、３、１、０．３および０．１のμＭの濃度まで、ＤＭＳＯ：ＣＨ３ＣＮ：脱イオン水（５：５：１８０ｖ／ｖ／ｖ）で２０倍に希釈した。最終反応混合物中の試験化合物または阻害剤混合物に起因する有機溶媒の割合は、２％ｖ／ｖであった。
【０３８０】
貯蔵したヒトの肝ミクロソーム懸濁液（２０ｍｇ／ｍｌ）をリン酸緩衝液で希釈して、５ｍｇ／ｍｌの懸濁液を得た。ＮＡＤＰＨ溶液を、５ｍＭの濃度でリン酸緩衝液で調製した。各基質の別々の原液をＤＭＳＯ：ＭｅＣＮ（５０：５０ｖ／ｖ）で調製し、混合し、リン酸緩衝液で希釈して、その実験的に決定されたＫｍ濃度の５倍で各基質を含有する単一の溶液を得た。最終反応混合物中の基質混合物に起因する有機溶媒の割合は、１％ｖ／ｖであった。
【０３８１】
基質溶液およびミクロソーム懸濁液を、１：１の体積比で１つにまとめて、混合し、ＰＣＲプレートの反応ウェルに分注した。各濃度の個々の試験化合物または１つにまとめた阻害剤溶液をウェルに添加し、繰り返しの吸引／分注サイクルによって混合した。活性制御のために、試験化合物溶液の代わりに、ブランクリン酸緩衝液を添加した。反応混合物を放置して３７℃で約２分間平衡させた後、ＮＡＤＰＨ溶液を添加して、反応を開始させ、次いで、反応混合物をピペットで混合した。ＮＡＤＰＨの添加から１０分後に、反応混合物を冷たいアセトニトリルで失活させた。試料を、約１分間の回転振盪によって混合し、２９００ＲＣＦで１０分間遠心分離した。上澄みの一部を、正イオンモードのエレクトロスプレーイオン化トリプル四重極質量分析による検出を含む勾配逆相ＨＰＬＣで分析した。
【０３８２】
データをＳ字状用量反応曲線に当てはめ、各試験化合物の阻害能力を、そのＩＣ５０値として決定した。
【０３８３】
結果
注：μｇ／ｍＬとして表されるカンジダＭＩＣ（半阻止濃度）の結果の変換により、以下が得られる：
【表３】
2014517044.tif 000088
【０３８４】
Ｃ．最小阻止濃度（ＭＩＣ）（セプトリア・トリチシ）
糸状菌のための臨床検査標準化協会（ＣＬＳＩ：Clinical and Laboratory Standards Institute）微量希釈アッセイプロトコルに基づく手順を用いて、真菌植物病原体のセプトリア・トリチシ（ＡＴＣＣ２６５１７）の一般的な菌株の増殖を阻害する能力について本開示の化合物を評価した。
【０３８５】
試験化合物および標準物質の原液を、６４００μｇ／ｍＬのＤＭＳＯ溶液として調製した。各原液を使用して、３−（Ｎ−モルホリノ）プロパンスルホン酸（ＭＯＰＳ）緩衝液および２％のＤＭＳＯを含むＲＰＭＩ−１６４０（ロズウェルパーク記念研究所（Roswell Park Memorial Institute)）培地に、１６〜０．０１６μｇ／ｍＬの範囲（全部で１１種の化合物濃度）の２倍希釈系列を調製した。希釈物の１００μＬ分割量を、９６ウェルマイクロタイタープレートの列１（１６μｇ／ｍＬの化合物）〜１１（０．０１６μｇ／ｍＬの化合物）に添加した。このフォーマットをマイクロタイタープレートの２つ目の列に複製した。従って、各マイクロタイタープレートは、１１種の濃度の２回複製された４種の試験化合物または対照化合物を含むことができた。ＲＰＭＩ−１６４０／ＭＯＰＳ／２％ＤＭＳＯ培地の１００μＬの分割量を、マイクロタイタープレートの列１２（化合物対照なし）に添加した。
【０３８６】
セプトリア・トリチシの新しい培養物を使用して、ＤＭＳＯを含まないＲＰＭＩ／ＭＯＰＳ培地に、１ｍＬ当たり約５×１０４のコロニー形成単位（ｃｆｕ／ｍＬ）の溶液を調製した。この溶液の１００μＬの分割量をマイクロタイタープレートの９６ウェル全てに添加した。これにより、１％ＤＭＳＯおよび約２．５×１０４ｃｆｕ／ｍＬのセプトリア・トリチシを含む２００μＬのＲＰＭＩ／ＭＯＰＳ培地に８μｇ／ｍＬ〜０．００８μｇ／ｍＬの最終濃度の各試験化合物または対照化合物が得られる。このアッセイプレートを、暗所で振盪せずに２２℃で７日間インキュベートした。各化合物のＭＩＣは、対照（列１２）と比較してセプトリア・トリチシの増殖を５０％減少させた濃度として目視で決定した。
【０３８７】
表３の各事例において、セプトリアの評定尺度は以下のとおりである：
【表４】
2014517044.tif 000089
【０３８８】
Ｄ．赤さび病（病原体：コムギ赤さび病菌プクシニア・レコンジタ・トリチシ(Puccinia recondita tritici)＝プクキニア・トリチシナ(Puccinia triticina)、Ｂａｙｅｒ社コードＰＵＣＣＲＴ）に対する殺真菌活性の評価
苗が完全に広がった第一葉を有するまで、土壌を用いない泥炭系鉢植え混合物（メトロミックス（Ｍｅｔｒｏｍｉｘ））中でコムギ植物（品種：Ｙｕｍａ）を種子から育てた。各鉢には３〜８本の苗が含まれていた。湿った状態になるまで、製剤化された試験化合物をこれらの植物に噴霧した。本化合物を、１０体積％のアセトン＋９０体積％のTriton X水溶液（９９．９９重量％の脱イオン水＋０．０１重量％のTriton X100）として５０ｐｐｍで製剤化し、「製剤化された試験化合物」を得た。約１５００Ｌ／ｈａのスプレー体積を送達する２つの対向する空気噴霧ノズルを備えたターンテーブル式噴霧機を用いて、製剤化された試験化合物を植物に散布した。翌日、葉にプクキニア・トリチシナの水性胞子懸濁液を接種し、この植物を一晩高湿度下に維持して胞子を発芽させ、葉に感染させた。次いで、疾患が未治療対照植物に発症するまで、この植物を温室に移した。疾患の発症速度に応じて、７〜９日後に疾患重症度を評価した。
【０３８９】
表３の各症例における評定尺度は以下の通りである：
【表５】
2014517044.tif 000090
【表６】
2014517044.tif 000091
2014517044.tif 000092
2014517044.tif 000093
【０３９０】
参照による組み込み
本出願の全体にわたって引用されている全ての参考文献（文献、取得済特許、公開特許出願および同時係属中の特許出願を含む）の内容全体が参照により本明細書に明示的に組み込まれる。
【０３９１】
均等物
当業者であれば、本明細書に記載されている本発明の具体的な実施形態の多くの均等物を知っているか、日常の実験のみを用いて確認することができるであろう。そのような均等物は、以下の特許請求の範囲によって包含されるものとする。
【国際調査報告】
2014517044.tif 000095
2014517044.tif 000096
2014517044.tif 000097
2014517044.tif 000098