(57)【要約】本発明は、シグマ受容体、特にシグマ−１受容体に対して非常に高い親和性を有する新規のピラゾロ［３，４−Ｄ］ピリミジン化合物、その製造方法、それを含む組成物および医薬としてのその使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容できる塩、異性体、プロドラッグもしくは溶媒和化合物：
【化１】
2014520872.tif 000085
［式中、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して水素原子；
分岐もしくは非分岐の、飽和もしくは不飽和の、任意に少なくとも一置換された脂肪族基Ｃ１−１０；
置換もしくは非置換のシクロアルキル基Ｃ３−９；アルキル基および／またはシクロアルキル基が任意に少なくとも一置換された分岐もしくは非分岐のシクロアルキル−アルキル基Ｃ１−１０基；シクロアルキル基が別の置換もしくは非置換の単環系もしくは多環系と縮合した置換もしくは非置換のシクロアルキルＣ３−９またはシクロアルキル−アルキルＣ１−１０基；
置換もしくは非置換のアリール基；置換もしくは非置換の、分岐もしくは非分岐のアリールアルキル基Ｃ１−１０または任意に一置換されたベンズヒドリル基；
置換もしくは非置換のヘテロアリール基；置換もしくは非置換の、分岐もしくは非分岐のヘテロアリールアルキル基Ｃ１−１０；置換もしくは非置換の非芳香族ヘテロシクリル基Ｃ３−９；置換もしくは非置換の、分岐もしくは非分岐のヘテロシクリルアルキル基Ｃ１−１０；
ヘテロシクリル基が別の置換もしくは非置換の単環系もしくは多環系と縮合した置換もしくは非置換のヘテロシクリルＣ３−９またはヘテロシクリル−アルキル基Ｃ１−１０基を表し；または、
Ｒ１およびＲ２は、架橋窒素と一緒に、置換もしくは非置換のシクロアルキル基Ｃ３−９；置換もしくは非置換のヘテロシクリル基Ｃ３−９または置換もしくは非置換のヘテロアリール基Ｃ３−９を形成し；
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して水素原子；−ＣＯＲ５；−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６；−Ｃ（Ｓ）ＮＲ５Ｒ６；−ＳＯ２Ｒ７；−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５；−ＯＲ５；−ＮＲ５Ｒ６；ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ６；−ＮＣＲ５Ｒ６；
分岐もしくは非分岐の、飽和もしくは不飽和の、任意に少なくとも一置換された脂肪族基Ｃ１−１０；
置換もしくは非置換のシクロアルキル基Ｃ３−９；アルキル基および／またはシクロアルキル基が任意に少なくとも一置換された分岐もしくは非分岐のシクロアルキル−アルキル基Ｃ１−１０；シクロアルキル基が別の置換もしくは非置換の単環系もしくは多環系と縮合した置換もしくは非置換のシクロアルキルＣ３−９またはシクロアルキル−アルキルＣ１−１０基；
置換もしくは非置換のアリール基；置換もしくは非置換の、分岐もしくは非分岐のアリールアルキル基Ｃ１−１０または任意に一置換されたベンズヒドリル基； 
置換もしくは非置換のヘテロアリール基；置換もしくは非置換の、分岐もしくは非分岐のヘテロアリールアルキル基Ｃ１−１０；置換もしくは非置換の非芳香族ヘテロシクリル基Ｃ３−９；置換もしくは非置換の、分岐もしくは非分岐のヘテロシクリルアルキル基Ｃ１−１０；
ヘテロシクリル基が別の置換もしくは非置換の単環系もしくは多環系と縮合した置換もしくは非置換のヘテロシクリルＣ３−９またはヘテロシクリル−アルキル基Ｃ１−１０基を表し；または、
Ｒ３およびＲ４は、架橋窒素と一緒に、置換もしくは非置換のシクロアルキル基Ｃ３−９；置換もしくは非置換のヘテロシクリル基Ｃ３−９または置換もしくは非置換のヘテロアリール基Ｃ３−９を形成し；
Ｒ５，Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立して水素原子；
分岐もしくは非分岐の、飽和もしくは不飽和の、任意に少なくとも一置換された、脂肪族基Ｃ１−１０；
置換もしくは非置換のシクロアルキル基Ｃ３−９；アルキル基および／またはシクロアルキル基が任意に少なくとも一置換された分岐もしくは非分岐のシクロアルキル−アルキル基Ｃ１−１０基；シクロアルキル基が別の置換もしくは非置換の単環系もしくは多環系と縮合した置換もしくは非置換のシクロアルキルＣ３−９またはシクロアルキル−アルキルＣ１−１０基；
置換もしくは非置換のアリール基；置換もしくは非置換の、分岐もしくは非分岐のアリールアルキル基Ｃ１−１０または任意に一置換されたベンズヒドリル基；
置換もしくは非置換のヘテロアリール基；置換もしくは非置換の、分岐もしくは非分岐のヘテロアリールアルキル基Ｃ１−１０；置換もしくは非置換の非芳香族ヘテロシクリル基Ｃ３−９；置換もしくは非置換の、分岐もしくは非分岐のヘテロシクリル−アルキル基Ｃ１−１０；
ヘテロシクリル基が別の置換もしくは非置換の単環系もしくは多環系と縮合した置換もしくは非置換のヘテロシクリルＣ３−９またはヘテロシクリル−アルキル基Ｃ１−１０基を表し；
ｎは１、２、３または４から選択される。］
【請求項２】
Ｒ１およびＲ２が、それぞれ独立して水素原子；分岐もしくは非分岐の、飽和もしくは不飽和の、任意に少なくとも一置換された脂肪族基Ｃ１−１０を表す；または、
Ｒ１およびＲ２が、架橋窒素と一緒に、置換もしくは非置換のシクロアルキル基Ｃ３−９；置換もしくは非置換のヘテロシクリル基Ｃ３−９または置換もしくは非置換のヘテロアリール基Ｃ３−９を形成する、
請求項１記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩、異性体、プロドラッグもしくは溶媒和化合物。
【請求項３】
Ｒ３およびＲ４が、それぞれ独立して水素原子；または、−ＣＯＲ５；−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６；−Ｃ（Ｓ）ＮＲ５Ｒ６；−ＳＯ２Ｒ７；または、分岐もしくは非分岐の、飽和もしくは不飽和の、任意に少なくとも一置換された脂肪族基Ｃ１−１０を表す；または、
Ｒ３およびＲ４が、架橋窒素と一緒に、置換もしくは非置換のシクロアルキル基Ｃ３−９；置換もしくは非置換のヘテロシクリル基Ｃ３−９または置換もしくは非置換のヘテロアリール基Ｃ３−９を形成する、
請求項１記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩、異性体、プロドラッグもしくは溶媒和化合物。
【請求項４】
Ｒ５，Ｒ６およびＲ７が、それぞれ独立して水素原子；
分岐もしくは非分岐の、飽和もしくは不飽和の、任意に少なくとも一置換された、脂肪族基Ｃ１−１０；
置換もしくは非置換のシクロアルキル基Ｃ３−９；アルキル基および／またはシクロアルキル基が任意に少なくとも一置換された分岐もしくは非分岐のシクロアルキル−アルキル基Ｃ１−１０基；シクロアルキル基が別の置換もしくは非置換の単環系もしくは多環系と縮合した置換もしくは非置換のシクロアルキルＣ３−９またはシクロアルキル−アルキルＣ１−１０基；
置換もしくは非置換のアリール基；置換もしくは非置換の、分岐もしくは非分岐のアリールアルキル基Ｃ１−１０または任意に一置換されたベンズヒドリル基；
置換もしくは非置換のヘテロアリール基；置換もしくは非置換の、分岐もしくは非分岐のヘテロアリールアルキル基Ｃ１−１０；置換もしくは非置換の非芳香族ヘテロシクリル基Ｃ３−９；置換もしくは非置換の、分岐もしくは非分岐のヘテロシクリル−アルキル基Ｃ１−１０；
ヘテロシクリル基が別の置換もしくは非置換の単環系もしくは多環系と縮合した置換もしくは非置換のヘテロシクリルＣ３−９またはヘテロシクリル−アルキル基Ｃ１−１０基を表す、
請求項１または３記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩、異性体、プロドラッグもしくは溶媒和化合物。
【請求項５】
Ｒ１およびＲ２が、それぞれ独立して水素原子；分岐もしくは非分岐の、飽和もしくは不飽和の、任意に少なくとも一置換された脂肪族基Ｃ１−１０を表す；または、
Ｒ１およびＲ２が、架橋窒素と一緒に、任意に少なくとも一置換された以下の群から選択される基を形成する、
請求項１または２記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩、異性体、プロドラッグもしくは溶媒和化合物：
【化２】
2014520872.tif 000086
［式中、Ｒａは、それぞれ独立して水素原子；分岐もしくは非分岐の、飽和もしくは不飽和の、任意に少なくとも一置換された脂肪族基Ｃ１−１０または（Ｃ＝０）Ｒ’基（式中、Ｒ’は直鎖もしくは分岐鎖のＣ１−６アルキル基を表す）。］
【請求項６】
Ｒ３およびＲ４が、それぞれ独立して水素原子；または、−ＣＯＲ５；−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６；−Ｃ（Ｓ）ＮＲ５Ｒ６；−ＳＯ２Ｒ７、または、分岐もしくは非分岐の、飽和もしくは不飽和の、任意に少なくとも一置換された脂肪族基Ｃ１−１０を表す；または、
Ｒ３およびＲ４が、架橋窒素と一緒に、以下の群から選択される基を形成する、
請求項１または３記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩、異性体、プロドラッグもしくは溶媒和化合物：
【化３】
2014520872.tif 000087
［式中、Ｒｂは、それぞれ独立して水素原子；ハロゲン原子；フェニル基、分岐もしくは非分岐の、飽和もしくは不飽和の、任意に少なくとも一置換された脂肪族基Ｃ１−１０またはＮＨＲ’基（式中、Ｒ’は直鎖もしくは分岐鎖のＣ１−６アルキル基を表す）を表し；Ｒ’ｂは分岐もしくは非分岐の、飽和もしくは不飽和の、任意に少なくとも一置換された脂肪族基Ｃ１−１０を表し；そして、ｍは１、２、３または４を表す。］
【請求項７】
Ｒ５，Ｒ６およびＲ７が、それぞれ独立して水素原子；分岐もしくは非分岐の、飽和もしくは不飽和の、任意に少なくとも一置換された脂肪族基Ｃ１−１０；または、任意に少なくとも一置換された以下の群から選択される基を表す、
請求項１または４記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩、異性体、プロドラッグもしくは溶媒和化合物：
【化４】
2014520872.tif 000088
［式中、Ｒｃは、それぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、−ＯＨまたは分岐もしくは非分岐の、飽和もしくは不飽和の、任意に少なくとも一置換された脂肪族基Ｃ１−１０を表す。］
【請求項８】
Ｒ１およびＲ２が、それぞれ独立して水素原子；分岐もしくは非分岐の、飽和もしくは不飽和の、任意に少なくとも一置換された脂肪族基Ｃ１−１０を表し；または、
Ｒ１およびＲ２が、架橋窒素と一緒に、任意に少なくとも一置換された以下の群から選択される基を形成し：
【化５】
2014520872.tif 000089
［式中、Ｒａは、それぞれ独立して水素原子；分岐もしくは非分岐の、飽和もしくは不飽和の、任意に少なくとも一置換された脂肪族基Ｃ１−１０または（Ｃ＝０）Ｒ’基（式中、Ｒ’は直鎖もしくは分岐鎖のＣ１−６アルキル基を表す）］
Ｒ３およびＲ４が、それぞれ独立して水素原子；または、−ＣＯＲ５；−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６；−Ｃ（Ｓ）ＮＲ５Ｒ６もしくは−ＳＯ２Ｒ７；または、Ｒ３およびＲ４は、架橋窒素と一緒に、以下の群から選択される基を形成し；
【化６】
2014520872.tif 000090
［式中、Ｒｂは、それぞれ独立して水素原子；ハロゲン原子；フェニル基、分岐もしくは非分岐の、飽和もしくは不飽和の、任意に少なくとも一置換された脂肪族基Ｃ１−１０または−（Ｃ＝０）Ｒ’基（式中、Ｒ’は直鎖もしくは分岐鎖のＣ１−６アルキル基を表す）を表し；Ｒ’ｂは分岐もしくは非分岐の、飽和もしくは不飽和の、任意に少なくとも一置換された脂肪族基Ｃ１−１０を表し；そして、ｍは１、２、３または４を表す］
Ｒ５，Ｒ６およびＲ７が、それぞれ独立して水素原子；分岐もしくは非分岐の、飽和もしくは不飽和の、任意に少なくとも一置換された脂肪族基Ｃ１−１０；または、任意に少なくとも一置換された以下の群から選択される基を表す、
請求項１記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩、異性体、プロドラッグもしくは溶媒和化合物：
【化７】
2014520872.tif 000091
［Ｒｃは、それぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、−ＯＨまたは分岐もしくは非分岐の、飽和もしくは不飽和の、任意に少なくとも一置換された脂肪族基Ｃ１−１０を表す）；
そして、ｎは１、２、３または４から選択される。］
【請求項９】
以下の群から選択される請求項１〜８のいずれか一項記載の化合物：
［１］  Ｎ−（１−（２−（アゼパン−１−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピバルアミド  マレアート
［２］  Ｎ−（１−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１−ナフトアミド
［３］  ２−フルオロ−Ｎ−（１−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ベンズアミド
［４］  Ｎ−（１−［２−（ピペリジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１−アダマンチル  カルボキサミド  マレアート
［５］  Ｎ−（１−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピバルアミド  マレアート
［６］  Ｎ−（１−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）シクロヘキサン  カルボキサミド  ハイドロクロライド
［７］  ２，４−ジクロロ−Ｎ−（１−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）  ベンズアミド  ハイドロクロライド
［８］  １，５−ジメチル−Ｎ−（１−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド  ハイドロクロライド
［９］  ３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（１−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ベンズアミド  ハイドロクロライド
［１０］  ２−ヒドロキシ−Ｎ−（１−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ベンズアミド  ハイドロクロライド
［１１］  Ｎ−（１−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）（１−ノルアダマンチル  カルボキサミド）マレアート
［１２］  Ｎ−（１−（２−モルホリノエチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピバルアミド  ハイドロクロライド
［１３］  Ｎ−（１−（２−（ジイソプロピルアミノ）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピバルアミド  ハイドロクロライド
［１４］  Ｎ−（１−（２−モルホリノエチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）シクロヘキサン  カルボキサミド  ハイドロクロライド
［１５］  Ｎ−（１−（２−（アゼパン−１−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）シクロヘキサン  カルボキサミド  マレアート
［１６］  Ｎ−（１−（２−（ジイソプロピルアミノ）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）シクロヘキサン  カルボキサミド  マレアート
［１７］  Ｎ−（１−［２−（モルホリノエチル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１−アダマンチル  カルボキサミド  ハイドロクロライド
［１８］  Ｎ−（１−（２−（ジイソプロピルアミノ）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１−アダマンチル  カルボキサミド  マレアート
［１９］  Ｎ−（１−（２−（アゼパン−１−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）  １−アダマンチル  カルボキサミド  ハイドロクロライド
［２０］  Ｎ−（１−［２−（モルホリノエチル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１−ノルアダマンチル  カルボキサミド  ハイドロクロライド
［２１］  Ｎ−（１−（２−（ジイソプロピルアミノ）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１−ノルアダマンチル  カルボキサミド  ハイドロクロライド
［２２］  Ｎ−（１−（２−（アゼパン−１−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）１−ノルアダマンチル  カルボキサミド  ハイドロクロライド
［２３］  ２，４−ジクロロ−Ｎ−（１−（２−（ジイソプロピルアミノ）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ベンズアミド  ハイドロクロライド
［２４］  Ｎ−（１−（２−（アゼパン−１−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，４−ジクロロ  ベンズアミド  ハイドロクロライド
［２５］  ２，４−ジクロロ−Ｎ−（１−（２−モルホリノエチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ベンズアミド  ハイドロクロライド
［２６］  Ｎ−（１−（２−（アゼパン−１−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド  ハイドロクロライド
［２７］  Ｎ−（１−（２−（ジイソプロピルアミノ）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド  ハイドロクロライド
［２８］  Ｎ−（１−（２−（ジイソプロピルアミノ）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）シクロペンタン  カルボキサミド  マレアート
［２９］  Ｎ−（１−（２−（アゼパン−１−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）シクロペンタン  カルボキサミド  マレアート
［３０］  Ｎ−（１−（２−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピバルアミド  マレアート
［３１］  Ｎ−（１−（２−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）１−  アダマンチルカルボキサミド  マレアート
［３２］  Ｎ−（１−（２−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）シクロペンタンカルボキサミド  マレアート
［３３］  ４−フルオロ−Ｎ−（１−（２−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ベンズアミドマレアート
［３４］  Ｎ−（１−（２−（アゼパン−１−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−４−フルオロベンズアミド  シトラート
［３５］  Ｎ−（１−（２−（アゼパン−１−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，２，３，３−テトラメチル  シクロプロパンカルボキサミド  シトラート
［３６］  Ｎ−（１−（２−（アゼパン−１−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−４，４−ジフルオロ  シクロヘキサンカルボキサミド  マレアート
［３７］  Ｎ−（１−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）シクロブタンカルボキサミド  マレアート
［３８］  Ｎ−（１−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）シクロヘキサンカルボキサミド  マレアート
［３９］  Ｎ−（１−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）シクロペンタンカルボキサミド  マレアート
［４０］  Ｎ−（１−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）シクロプロパンカルボキサミド  マレアート
［４１］  Ｎ−（１−（４−（アゼパン−１−イル）ブチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピバルアミド  マレアート
［４２］  Ｎ−（１−（３−（アゼパン−１−イル）プロピル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピバルアミド  マレアート
［４３］  Ｎ−（１−（２−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピバルアミド
［４４］  １−（１−（２−（１，４−オキサゼパン−４−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−プロピルウレア
［４５］  １−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（１−（２−モルホリノエチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ウレア  ハイドロクロライド
［４６］  １−シクロヘキシル−３−（１−（２−モルホリノエチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ウレア  ハイドロクロライド
［４７］  １−アダマンチル−３−（１−（２−モルホリノエチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ウレア  ハイドロクロライド
［４８］  １−（１−（２−（アゼパン−１−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−エチルウレア  ハイドロクロライド
［４９］  １−（１−（２−（アゼパン−１−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−シクロペンチルウレア  ハイドロクロライド
［５０］  １−（２，４−ジクロロフェニル）−３−（１−（２−モルホリノエチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ウレア  ハイドロクロライド
［５１］  １−（１−（２−（アゼパン−１−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−シクロヘキシルウレア  ハイドロクロライド
［５２］  １−（１−（２−（ジイソプロピルアミノ）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−エチルウレア  ハイドロクロライド
［５３］  １−シクロペンチル−３−（１−（２−（ジイソプロピルアミノ）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ウレア  ハイドロクロライド
［５４］  １−シクロペンチル−３−（１−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ウレア  ハイドロクロライド
［５５］  １−エチル−３−（１−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ウレア  ハイドロクロライド
［５６］  １−アダマンチル−３−（１−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ウレア  ハイドロクロライド
［５７］  １−シクロヘキシル−３−（１−（２−（ジイソプロピルアミノ）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ウレア  ハイドロクロライド
［５８］  １−（２，４−ジクロロフェニル）−３−（１−（２−（ジイソプロピルアミノ）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ウレア  ハイドロクロライド
［５９］  １−シクロヘキシル−３−（１−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ウレア  ハイドロクロライド
［６０］  １−（２，４−ジクロロフェニル）−３−（１−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ウレア  ハイドロクロライド
［６１］  １−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（１−（２−（ジイソプロピルアミノ）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ウレア  ハイドロクロライド
［６２］  １−（１−（２−（アゼパン−１−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−ｔｅｒｔ−ブチルウレア  ハイドロクロライド
［６３］  １−アダマンチル−３−（１−（２−（アゼパン−１−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ウレア  マレアート
［６４］  １−（１−（２−（アゼパン−１−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−（２，４−ジクロロフェニル）ウレア  シトラート
［６５］  １−（１−（２−（アゼパン−１−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−（２，４，４−トリメチルペンタン−２−イル）ウレア  マレアート
［６６］  １−（１−（２−（アゼパン−１−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−プロピルウレア  マレアート
［６７］  １−（１−（２−（アゼパン−１−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−ブチルウレア  ハイドロクロライド
［６８］  １−（１−（２−（アゼパン−１−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−シクロプロピルウレア  ハイドロクロライド
［６９］  １−（１−（２−（アゼパン−１−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−イソプロピルウレア  ハイドロクロライド
［７０］  １−イソプロピル−３−（１−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ウレア  ハイドロクロライド
［７１］  １−プロピル−３−（１−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ウレア  ハイドロクロライド
［７２］  １−（１−（４−（アゼパン−１−イル）ブチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−プロピルウレア  マレアート
［７３］  １−（１−（３−（アゼパン−１−イル）プロピル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−プロピルウレア
［７４］  １−（１−（２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルピペリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−プロピルウレア
［７５］  １−（１−（２−（アゼパン−１−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−ブチルチオウレア  マレアート
［７６］  １−（１−（２−（アゼパン−１−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−メチルチオウレア  マレアート
［７７］  １−（１−（２−（アゼパン−１−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−プロピルチオウレア
［７８］  １−（１−（２−（アゼパン−１−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−エチルチオウレア
［７９］  １−（１−（２−（アゼパン−１−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−シクロプロピルチオウレア  ハイドロクロライド
［８０］  ２，４−ジクロロ−Ｎ−（１−（２−（ジイソプロピルアミノ）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド  ハイドロクロライド
［８１］  Ｎ−（１−（２−（ジイソプロピルアミノ）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）シクロヘキサンスルホンアミド  ハイドロクロライド
［８２］  Ｎ−（１−（２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルピペリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピバルアミド
［８３］  Ｎ−（１−（２−（１  ，４−オキサゼパン−４−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピバルアミド
［８４］  Ｎ−（１−（２−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピバルアミド
［８５］  Ｎ−（１−（３−（ピペリジン−１−イル）プロピル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピバルアミド
［８６］  Ｎ−（１−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピバルアミド
［８７］  Ｎ−（１−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピバルアミド  マレアート
［８８］  Ｎ−（１−（４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルピペリジン−１−イル）ブチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピバルアミド  マレアート
［８９］  １−（１−（２−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−プロピルウレア
［９０］  １−（１−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−プロピルウレア
［９１］  １−（１−（３−（ピペリジン−１−イル）プロピル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−プロピルウレア
［９２］  １−（１−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−プロピルウレア
［９３］  １−（１−（４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルピペリジン−１−イル）ブチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−プロピルウレア
［９４］  １−（１−（２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−プロピルウレア
［９５］  １−（１−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−プロピルウレア
［９６］  ２，４−ジクロロ−Ｎ−（１−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド
［９７］  Ｎ−（１−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）メタンスルホンアミド
［９８］  Ｎ−（１−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）プロパン−２−スルホンアミド
［９９］  Ｎ−（１−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）シクロヘキサンスルホンアミド
［１００］  Ｎ−（１−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）エタンスルホンアミド
［１０１］  Ｎ−（１−（２−（アゼパン−１−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド
［１０２］  １−（１−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピロリジン−２−オン
［１０３］  ４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン
［１０４］  ４−（１Ｈ−ベンソ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−１−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン
［１０５］  ４−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）−１−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン
［１０６］  ４−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−１−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン
［１０７］  ４−（３，３−ジメチルピロリジン−１−イル）−１−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン
［１０８］  ４−（３−フェニルピロリジン−１−イル）−１−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン
［１０９］  Ｎ−メチル−１−（１−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピロリジン−３−アミン
［１１０］  ４−（ピペリジン−１−イル）−１−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン。
【請求項１０】
医薬品として使用される請求項１〜９のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１１】
シグマ受容体を介する疾病もしくは症状の治療もしくは予防のために、または、抗不安剤もしくは免疫抑制剤として使用される請求項９記載の化合物。
【請求項１２】
前記疾病が、痛み、特に、神経性疼痛、炎症疼痛、または異痛症および／もしくは痛覚過敏に関連するその他の疼痛症状である請求項１１記載の化合物。
【請求項１３】
下痢、リポタンパク異常、脂質異常症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、肥満、片頭痛、関節炎、高血圧症、不整脈、潰瘍、緑内障、学習（ｌｅａｒｎｉｎｇ）、記憶および注意欠陥、認知障害、神経変性病、脱髄疾患、コカイン、アンフェタミン、エタノールおよびニコチンを含む薬物および化学物質の依存症、遅発性ジスキネジア、脳梗塞、てんかん、脳卒中、ストレス、癌、精神異常状態、特に、うつ、不安または精神分裂症、炎症または自己免疫疾患の治療および予防に使用される請求項１０記載の化合物。
【請求項１４】
一般式（Ｉａ）の化合物を調製するための方法であって、
一般式（ＩＸ）の化合物と一般式（Ｘ）の化合物との間の反応を含む方法：
【化８】
2014520872.tif 000092
【化９】
2014520872.tif 000093
【化１０】
2014520872.tif 000094
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５およびｎは、請求項１における意味を有し、Ｘはハロゲンである。］
【請求項１５】
式（Ｉｂ）の化合物を調製するための方法であって、
一般式（ＩＸ）の化合物と一般式（ＸＩ）の化合物との間の反応を含む方法：
【化１１】
2014520872.tif 000095
【化１２】
2014520872.tif 000096
【化１３】
2014520872.tif 000097
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６およびｎは、請求項１における意味を有し、ＺはＯまたはＳを表す。］
【請求項１６】
一般式（Ｉｃ）の化合物を調製するための方法であって、
一般式（ＩＸ）の化合物と一般式（ＸＩＩ）の化合物との間の反応を含む方法：
【化１４】
2014520872.tif 000098
【化１５】
2014520872.tif 000099
【化１６】
2014520872.tif 000100
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ７およびｎは、請求項１における意味を有し、Ｘはハロゲンを表す。］
【請求項１７】
一般式（Ｉｄ）の化合物を調製するための方法であって、
一般式（ＸＩＶ）の化合物と一般式（ＸＶＩ）の複素環化合物との間の反応を含む方法：
【化１７】
2014520872.tif 000101
【化１８】
2014520872.tif 000102
【化１９】
2014520872.tif 000103
［式中、Ｒ１、Ｒ２およびｎは、請求項１における意味を有し、Ｘはハロゲンを表す。］
【請求項１８】
式（Ｉｄ’’）の化合物を調製するための方法であって、
式（ＶＩＩ）の化合物と式（ＸＩＸ）の１，４−ジオンとの反応を含む方法：
【化２０】
2014520872.tif 000104
【化２１】
2014520872.tif 000105
【化２２】
2014520872.tif 000106
［式中、Ｒ１、Ｒ２およびｎは、請求項１における意味と同じ意味を有し、ＲｂおよびＲ’ｂは、請求項６における意味と同じ意味を有する。］
【請求項１９】
一般式（Ｉ）の化合物を調製するための方法であって、
一般式（ＸＩＶ）の化合物と式Ｒ３Ｒ４ＮＨ（ＸＶＩＩＩ）のアミンとの間の反応を含む方法：
【化２３】
2014520872.tif 000107
【化２４】
2014520872.tif 000108
【化２５】
2014520872.tif 000109
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびｎは、請求項１における意味と同じ意味を有し、Ｘはハロゲンである。］
【請求項２０】
一般式（Ｉｅ）の化合物を調製するための方法であって、
一般式（ＸＩＶ）の化合物と一般式（ＸＶＩＩ）の化合物との間の反応を含む方法：
【化２６】
2014520872.tif 000110
【化２７】
2014520872.tif 000111
【化２８】
2014520872.tif 000112
［式中、Ｒ１、Ｒ２、およびｎは、請求項１における意味を有し、ｍは１、２、３または４から選択され、Ｘはハロゲンである。］
【請求項２１】
請求項１〜９のいずれか一項記載の一般式（Ｉ）で表される化合物またはこれらの薬学的に許容できる塩、異性体、プロドラッグもしくは溶媒和物、および、少なくとも薬学的に許容できる担体、添加剤、補助剤または賦形剤を含む医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、シグマ受容体、特にシグマ−１受容体に対して非常に高い親和性を有する新規のピラゾロ［３，４−Ｄ］ピリミジン化合物、その製造方法、それを含む組成物および医薬としてのその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
新しい治療薬の探索は、タンパク質の構造および標的疾患と関連する他の生体分子をより解される。することによって近年大きく支援されている。これらのタンパク質のひとつの重要な種類として、オピオイドの不快性、幻覚作用、強心剤作用に関連する中枢神経系（ＣＮＳ）の細胞表面受容体であるシグマ（σ）受容体がある。シグマ受容体の生物学的および機能的研究により、シグマ受容体のリガンドがジストニアや錐体外路性終末欠陥症候群などの精神障害および運動性疾患、並びにハンティングトン舞踏病またはトゥーレット症候群に関連する運動障害およびパーキンソン病における運動障害の治療に有用であり得る根拠が示されている（非特許文献１）。既知のシグマ受容体のリガンドであるリムカゾールが、臨床的に精神障害の治療に効果を示すことが報告されている（非特許文献２）。シグマ結合部位は、（＋）−ＳＫＦ−１００４７、（＋）−シクラゾシンおよび（＋）−ペンタゾシンなどのある種の鎮静剤であるベンゾモルファンの右旋性異性体、さらにハロペリドールなどのいくつかの催眠薬に選択的親和性を有する。
【０００３】
本明細書中で使用される「シグマ受容体」は、周知のものであり、以下の引用を用いて定義される：この受容体の結合部位は、オピオイド、ＮＭＤＡ、ドーパミンおよび他の公知の神経伝達物質またはホルモンの受容体ファミリーとは異なる特有のタンパク質を表す（非特許文献３）。
【０００４】
シグマ受容体には、少なくとも２つのサブタイプがあり、これらの薬理活性を有する薬物の立体選択的異性体によって区別され得る。ＳＫＦ−１００４７は、シグマ−１（σ−１）部位に対してナノモル濃度の親和性を有し、シグマ２（σ−２）部位に対してマイクロモル濃度の親和性を有する。ハロペリドールは、両方のサブタイプに対して同様の親和性を有する。
【０００５】
シグマ−１受容体は、多くの哺乳動物の成体組織（中枢神経系、卵巣、睾丸、胎盤、副腎、脾臓、肝臓、腎臓、胃腸管など）やその最も初期の段階の胚発生において発現される非催眠型の受容体であり、多くの生理的機能に関わっているようである。ＳＫＦ−１００４７、（＋）ペンタゾシン、ハロペリドールおよびリムカゾール、とりわけ、鎮痛作用、精神安定作用、抗鬱作用、抗健忘作用、抗精神病活性および神経保護的活性を有する既知のリガンドなど、様々な医薬品に対するその高い親和性が開示されている。シグマ−１受容体は、鎮痛、不安、依存性、健忘症、うつ、統合失調症、ストレス、神経保護、精神障害に関するプロセスにおいて、それが果たし得る生理的役割の観点で、薬理学的に興味深い（非特許文献４），（非特許文献５）および（非特許文献６）。
【０００６】
また、シグマ−２受容体は、多くの哺乳動物の成体組織（神経系、免疫システム、内分泌系、肝臓、腎臓など）で発現している。シグマ−２受容体は、細胞増殖の調節または細胞発生において重要な役割を果たし得る新規なアポトーシス経路の構成要素であるかもしれない。この経路は、カルシウムを放出する能力を有する小胞体やミトコンドリアなどのカルシウムを貯蔵する小器官内に存在する細胞内膜に結合するシグマ−２受容体から成るようである。カルシウムシグナルは、正常細胞の伝達経路および/またはアポトーシスの誘導において用いることができる。
【０００７】
シグマ−２受容体のアゴニストは、いくつかのタイプの細胞株において細胞形態の変化やアポトーシスを誘導し、ｐ−糖タンパク質のｍＲＮＡの発現を調節することから、癌治療のための抗腫瘍薬として潜在的に有効である。実際に、シグマ−２受容体のアゴニストは、ＤＮＡを損傷させる一般的な抗腫瘍薬に対して耐性を示す乳がん細胞株においてアポトーシスの誘導が観察されている。さらに、シグマ−２受容体のアゴニストは、そのアゴニストが細胞毒性を示さない濃度において、これらの抗腫瘍薬の殺細胞効果を促進する。したがって、シグマ−２受容体のアゴニストは、薬剤に対する耐性を回復するために、他の抗腫瘍薬との併用により、アポトーシスを誘導する用量または毒性水準下の用量で抗腫瘍薬として使用でき、その結果、抗腫瘍薬の使用量を低減させると共に、その副作用を大幅に低下させる。
【０００８】
シグマ−２受容体のアンタゴニストは、標準的な神経弛緩薬によって引き起こされる不可逆的な運動性の副作用を抑制することができる。実際に、シグマ−２受容体のアンタゴニストは、ハロペリドールなどの標準的な抗精神病薬を用いた精神障害の慢性治療のために患者に現れる遅滞性のジスキネジアを弱める効果を改善する薬剤として利用できることが見出されている。また、シグマ−２受容体は、これらの受容体をブロックすることが有効であろうある種の変性疾患において役割を果たしているようである。
【０００９】
内因性のシグマリガンドは知られていないが、プロゲステロンがそれらのひとつであると示唆されている。考えられ得るシグマ部位を介する薬物効果には、グルタミン受容体の機能の調節、神経伝達物質反応の調節、神経保護の調節、行動の調節および認知の調節が含まれる（非特許文献７）。多くの研究は、シグマ結合部位（受容体）がシグナル伝達カスケードの細胞膜因子であることを意味した。選択性のシグマリガンドとして報告された薬剤は抗精神病薬として評価されている（非特許文献８）。ＣＮＳ系、免疫系および分泌系におけるシグマ受容体の存在は、３つの系の間をリンクするものとして機能する可能性が示された。
【００１０】
シグマ受容体のアゴニストまたはアンタゴニストを治療に応用できる可能性を考慮して、多大な労力が選択的リガンドを見出すことに向けられている。したがって、先行技術は、様々なシグマ受容体リガンドを開示する。
【００１１】
例えば、特許文献１は、シグマ受容体に対して薬理活性を示す４,５,６,７テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン誘導体を開示する。
【００１２】
また、スピロ［ベンゾピラン］またはスピロ［ベンゾフラン］誘導体は、特許文献２において、シグマ受容体への薬理活性を有するピラゾール誘導体（特許文献３）と同様に開示されている。
【００１３】
特許文献４は、いくつかのピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン化合物を開示するが、それらはむしろヒートショックプロテイン９０（ＨＳＰ９０）の阻害剤であり、ＨＳＰ９０が介在する疾患の治療に有用である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１４】
【特許文献１】国際公開第２００７／０９８９６１号
【特許文献２】欧州特許出願公開第１８４７５４２号明細書
【特許文献３】欧州特許出願公開第１６３４８７３号明細書
【特許文献４】国際公開第２００８／０４９０１５号
【非特許文献】
【００１５】
【非特許文献１】Ｗａｌｋｅｒ，Ｊ．Ｍ．ｅｔ  ａｌ，Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，１９９０，４２，３５５
【非特許文献２】Ｓｎｙｄｅｒ，Ｓ．Ｈ．，Ｌａｒｇｅｎｔ，Ｂ．Ｌ．Ｊ．Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  １９８９，１，７
【非特許文献３】Ｇ．Ｒｏｎｓｉｓｖａｌｌｅ  ｅｔ  ａｌ．Ｐｕｒｅ  Ａｐｐｌ．Ｃｈｅｍ．７３，１４９９−１５０９（２００１）
【非特許文献４】Ｋａｉｓｅｒ  ｅｔ  ａｌ（１９９１）Ｎｅｕｒｏｔｒａｎｓｍｉｓｓｉｏｎｓ  ７（１）：１−５
【非特許文献５】Ｗａｌｋｅｒ，Ｊ．Ｍ．ｅｔ  ａｌ，Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，１９９０，４２，３５５
【非特許文献６】Ｂｏｗｅｎ  Ｗ．Ｄ．（２０００）Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａ  Ａｃｔａ  Ｈｅｌｖｅｔｉａｅ  ７４：２１１−２１８
【非特許文献７】Ｑｕｉｒｉｏｎ，Ｒ．ｅｔ  ａｌ．Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．，１９９２，１３：８５−８６
【非特許文献８】Ｈａｎｎｅｒ，Ｍ．ｅｔ  ａｌ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，１９９６，９３：８０７２−８０７７
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１６】
効果的に且つ選択的にシグマ受容体に対して薬理活性を有し、良好な「薬物可能性（ｄｒｕｇａｂｉｌｉｔｙ）」、すなわち、投与、分布、代謝、および排出に関して良好な薬理学的性質を有する化合物を見出すことが、今もなお要求されている。
【課題を解決するための手段】
【００１７】
本発明は、シグマ受容体に関連する疾患または病気を治療するために使用できるシグマ受容体に対して非常に高い親和性を有する新規の化合物を開示する。
【００１８】
特に、本発明の目的は、一般式（Ｉ）の新規ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン化合物である。
【００１９】
【化１】
2014520872.tif 000002
【００２０】
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、以下で説明するものである。
【００２１】
また、本発明の別の目的は、光学異性的に純粋な式（Ｉ）の化合物の製造を含む、その製造方法である。
【００２２】
本発明のもうひとつの目的は、シグマ受容体を介する疾病または症状、特に、シグマ−１受容体を介する疾病または症状の治療または予防のための医薬品の製造のための一般式（Ｉ）の化合物の使用である。本発明の化合物が有効な、シグマ受容体を介する疾病または症状のグループには、下痢、リポタンパク異常、脂質異常症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、肥満、片頭痛、関節炎、高血圧症、不整脈、潰瘍、緑内障、学習（ｌｅａｒｎｉｎｇ）、記憶および注意欠陥、認知障害、神経変性病、脱髄疾患、コカイン、アンフェタミン、エタノールおよびニコチンを含む薬物および化学物質の依存症、遅発性ジスキネジア、脳梗塞、てんかん、脳卒中、ストレス、癌、精神異常状態、特に、うつ、不安または精神分裂症、炎症または自己免疫疾患を挙げることができる。本発明の化合物は、非常に良い抗不安剤と免疫抑制剤であり、特に、痛みの治療および予防に有用であり、特に、神経性疼痛もしくは炎症疼痛、または異痛症および／もしくは痛覚過敏に関連する他の疼痛症状に有用である。
【００２３】
また、本発明の目的は、少なくとも１つ以上の薬学的に許容できる賦形剤を有する一般式（Ｉ）の１以上の化合物を含む本発明の医薬組成物である。本発明の医薬組成物は、経口または経肺、経鼻、経腸および／もしくは静脈内などの非経口のいずれの投与経路によっても投与されるように適用できる。したがって、本発明の製剤は、局所または全身投与、特に、皮膚、皮下、筋肉内、関節内、腹腔内、肺、口腔内、舌下、鼻腔内、経皮、腟内、経口もしくは非経口によって適用される。
【発明を実施するための形態】
【００２４】
本発明は第一に、一般式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容できる塩、異性体、プロドラッグもしくは溶媒和化合物に関する：
【００２５】
【化２】
2014520872.tif 000003
【００２６】
式中、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して水素原子；
分岐もしくは非分岐の、飽和もしくは不飽和の、任意に少なくとも一置換された脂肪族基Ｃ１−１０；
置換もしくは非置換のシクロアルキル基Ｃ３−９；アルキル基および／またはシクロアルキル基が任意に少なくとも一置換された分岐もしくは非分岐のシクロアルキル−アルキル基Ｃ１−１０基；シクロアルキル基が別の置換もしくは非置換の単環系もしくは多環系と縮合した置換もしくは非置換のシクロアルキルＣ３−９またはシクロアルキル−アルキルＣ１−１０基；
置換もしくは非置換のアリール基；置換もしくは非置換の、分岐もしくは非分岐のアリールアルキル基Ｃ１−１０または任意に一置換されたベンズヒドリル基；
置換もしくは非置換のヘテロアリール基；置換もしくは非置換の、分岐もしくは非分岐のヘテロアリールアルキル基Ｃ１−１０；置換もしくは非置換の非芳香族ヘテロシクリル基Ｃ３−９；置換もしくは非置換の、分岐もしくは非分岐のヘテロシクリルアルキル基Ｃ３−９；
ヘテロシクリル基が別の置換もしくは非置換の単環系もしくは多環系と縮合した置換もしくは非置換のヘテロシクリルＣ３−９またはヘテロシクリル−アルキル基Ｃ１−１０基を表し；
【００２７】
または、Ｒ１およびＲ２は、架橋窒素と一緒に、置換もしくは非置換のシクロアルキル基Ｃ３−９；置換もしくは非置換のヘテロシクリル基Ｃ３−９または置換もしくは非置換のヘテロアリール基Ｃ３−９を形成し；
【００２８】
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して水素原子；−ＣＯＲ５；−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６；−Ｃ（Ｓ）ＮＲ５Ｒ６；−ＳＯ２Ｒ７；−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５；−ＯＲ５；−ＮＲ５Ｒ６；ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ６；−ＮＣＲ５Ｒ６；
分岐もしくは非分岐の、飽和もしくは不飽和の、任意に少なくとも一置換された脂肪族基Ｃ１−１０；
置換もしくは非置換のシクロアルキル基Ｃ３−９；アルキル基および／またはシクロアルキル基が任意に少なくとも一置換された分岐もしくは非分岐のシクロアルキル−アルキル基Ｃ１−１０；シクロアルキル基が別の置換もしくは非置換の単環系もしくは多環系と縮合した置換もしくは非置換のシクロアルキルＣ３−９またはシクロアルキル−アルキルＣ１−１０基；
置換もしくは非置換のアリール基；置換もしくは非置換の、分岐もしくは非分岐のアリールアルキル基Ｃ１−１０または任意に一置換されたベンズヒドリル基； 
置換もしくは非置換のヘテロアリール基；置換もしくは非置換の、分岐もしくは非分岐のヘテロアリールアルキル基Ｃ１−１０；置換もしくは非置換の非芳香族ヘテロシクリル基Ｃ３−９；置換もしくは非置換の、分岐もしくは非分岐のヘテロシクリルアルキル基Ｃ３−９；
ヘテロシクリル基が別の置換もしくは非置換の単環系もしくは多環系と縮合した置換もしくは非置換のヘテロシクリルＣ３−９またはヘテロシクリル−アルキル基Ｃ１−１０基を表し；
【００２９】
または、Ｒ３およびＲ４は、架橋窒素と一緒に、置換もしくは非置換のシクロアルキル基Ｃ３−９；置換もしくは非置換のヘテロシクリル基Ｃ３−９または置換もしくは非置換のヘテロアリール基Ｃ３−９を形成し；
【００３０】
Ｒ５，Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立して水素原子；
分岐もしくは非分岐の、飽和もしくは不飽和の、任意に少なくとも一置換された、脂肪族基Ｃ１−１０；
置換もしくは非置換のシクロアルキル基Ｃ３−９；アルキル基および／またはシクロアルキル基が任意に少なくとも一置換された分岐もしくは非分岐のシクロアルキル−アルキル基Ｃ１−１０基；シクロアルキル基が別の置換もしくは非置換の単環系もしくは多環系と縮合した置換もしくは非置換のシクロアルキルＣ３−９またはシクロアルキル−アルキルＣ１−１０基；
置換もしくは非置換のアリール基；置換もしくは非置換の、分岐もしくは非分岐のアリールアルキル基Ｃ１−１０または任意に一置換されたベンズヒドリル基；
置換もしくは非置換のヘテロアリール基；置換もしくは非置換の、分岐もしくは非分岐のヘテロアリールアルキル基Ｃ１−１０；置換もしくは非置換の非芳香族ヘテロシクリル基Ｃ３−９；置換もしくは非置換の、分岐もしくは非分岐のヘテロシクリル−アルキル基Ｃ１−１０；
ヘテロシクリル基が別の置換もしくは非置換の単環系もしくは多環系と縮合した置換もしくは非置換のヘテロシクリルＣ３−９またはヘテロシクリル−アルキル基Ｃ１−１０基を表し；
【００３１】
ｎは１、２、３または４から選択される。
【００３２】
本発明において言及される脂肪族基Ｃ１−１０は、任意に一置換もしくは多置換され、分岐もしくは非分岐であっても、飽和もしくは不飽和であってもよい。本発明で定義される不飽和脂肪族基にはアルキル基、アルケニル基およびアルキニル基が含まれる。本発明における好ましい脂肪族基としては、これらには限定されないが、メチル基、エチル基、ビニール（エテニル基）、エチニル基、プロピル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、アリル（２−プロペニル基）、１−プロピニル基、メチルエチル基、ブチル基、ｎ−ブチル基、ｉｓｏ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチルブテニル基、ブチニル基、１−メチルプロピル基、２−メチルプロピル基、１，１−ジメチルエチル基、ペンチル基、ｎ−ペンチル基、１，１−ジメチルプロピル基、１，２−ジメチルプロピル基、２，２−ジメチルプロピル基、ヘキシル基、１−メチルペンチル基、ｎ−ヘプチル基、ｎ−オクチル基、ｎ−ノニル基およびｎ−デシル基が含まれる。本発明における脂肪族基の好ましい置換基は、Ｃ１−４アルキル基、直鎖もしくは分岐鎖のＣ１−６アルコキシ基、Ｆ、Ｃｌ、Ｉ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＮ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、オキソ基、（Ｃ＝０）Ｒ’、ＳＲ’、ＳＯＲ’、Ｓ０２Ｒ’、ＮＨＲ’、ＮＲ’Ｒ’’（式中、各置換基のＲ’および任意のＲ’’は、それぞれ独立して直鎖もしくは分岐鎖のＣ１−６アルキル基を表す）である。
【００３３】
本発明において言及されるアルキル基は飽和脂肪族基である。それらは直鎖または分岐鎖であってよく、任意に置換されている。
【００３４】
本発明において言及されるシクロアルキル基Ｃ３−９は、任意に非置換、一置換または多置換であってもよい、飽和または不飽和の（ただし、芳香族ではない）環状炭化水素を意味すると解される。これらの基では、例えば、Ｃ３−４シクロアルキル基はＣ３−またはＣ４−シクロアルキル基を表し、Ｃ３−５シクロアルキル基はＣ３−、Ｃ４−またはＣ５−シクロアルキル基を表す等である。「シクロアルキル」に関しては、この用語は、任意に少なくとも１つの炭素原子がヘテロ原子、好ましくはＳ、Ｎ、ＰまたはＯで置換され得る飽和シクロアルキルをも含む。しかしながら、シクロアルキルが芳香族系ではない限り、環内にヘテロ原子を有さない単不飽和−または多不飽和、好ましくは単不飽和のシクロアルキルもまた特に「シクロアルキル」という用語に含まれる。
【００３５】
シクロアルキル基の例としては、これらには限定されないが、好ましくは、シクロプロピル、２−メチルシクロプロピル、シクロプロピルメチル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、アセチル、ｔｅｒｔ−ブチル、アダマンチル、ノルアダマンチル、ピロリン、ピロリジン、ピロリジネオン、ピラゾリン、ピラゾリノン、オキソピラゾリノン、アジリジン、アセチジン、テトラヒドロピロール、オキシラン、オキセタン、ジオキセタン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジオキソラン、オキサチオラン、オキサゾリジン、チイラン、チエタン、チオラン、チアン、チアゾリジン、ピペリジン、ピペラジンまたはモルホリンが含まれる。
【００３６】
本発明において定義されるシクロアルキル基Ｃ３−９は、Ｃ１−４アルキル基、直鎖または分岐鎖のＣ１−６アルコキシ基、フェニル基、Ｆ、Ｃｌ、Ｉ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＮ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、オキソ基、（＝Ｏ）、（Ｃ＝Ｏ）Ｒ’、ＳＲ’、ＳＯＲ’、ＳＯ２Ｒ’、ＮＨＲ’、ＮＲ’Ｒ’’（式中、各置換基のＲ’および任意のＲ’’は、それぞれ独立して直鎖もしくは分岐鎖のＣ１−６−アルキル基を表す）からそれぞれ独立して選択される置換基によって、任意に単置換または多置換される。
【００３７】
本発明において言及されるアリール基は、少なくとも１つの芳香環を有するが、該環のひとつもヘテロ原子を含まない環系を意味すると解される。これらのアリール基は、Ｃ１−４アルキル基、直鎖または分岐鎖のＣ１−６アルコキシ基、任意に少なくとも単置換されたフェニル基、Ｆ、Ｃｌ、Ｉ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＮ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、オキソ基、（Ｃ＝Ｏ）Ｒ’、ＳＲ’、ＳＯＲ’、ＳＯ２Ｒ’、Ｎ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ’、ＮＨＲ’、ＮＲ’Ｒ’’（式中、各置換基のＲ’および任意のＲ’’は、それぞれ独立して直鎖もしくは分岐鎖のＣ１−６のアルキル基を表す）からそれぞれ独立して選択される置換基によって、任意に単置換または多置換されていてもよい。好ましくは、アリール基の例としては、これらには限定されないが、フェニル、ナフチル、フルオランテニル、フルオレニル、テトラリニルもしくはインダニルまたは別に定義されない限り、任意に単置換もしくは多置換され得るアントラセニル基が含まれる。
【００３８】
本発明において定義されるアリールアルキル基Ｃ１−１０は、上記アリール基に結合した直鎖または分岐鎖の、任意に少なくとも単置換されたアルキル鎖を含有する。好ましいアルキル−アリール基は、アルキル鎖が任意に分岐鎖であるか置換されているベンジル基である。本発明において、アルキル−アリール基に対する好ましい置換基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ２、ＳＨ、ＯＨ、ＳＯ２、ＣＦ３、カルボキシ、アミド、シアノ、カルバミル、ニトロ、フェニル、ベンジル、−ＳＯ２ＮＨ２、Ｃ１−６アルキルおよび／またはＣ１  ６−アルコキシである。
【００３９】
ヘテロアリール基Ｃ３−９は、少なくとも１つの芳香環を有し、任意に窒素、酸素および／または硫黄からなる群から選択される１以上のヘテロ原子を含有してもよく、また、Ｃ１−４アルキル基、直鎖または分岐鎖のＣ１−６のアルコキシ基、Ｆ、Ｃｌ、Ｉ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＮ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、オキソ基、（Ｃ＝Ｏ）Ｒ’、ＳＲ’、ＳＯＲ’、ＳＯ２Ｒ’、ＮＨＲ’、ＮＲ’Ｒ’’（式中、各置換基のＲ’および任意のＲ’’は、それぞれ独立して直鎖もしくは分岐鎖のＣ１−６のアルキル基を表す）からそれぞれ独立して選択される置換基によって任意に単置換−または多置換されてもよい、複素環式の環系を意味するものと解される。ヘテロアリールの好ましい例としては、これらには限定されないが、フラン、ベンゾフラン、チオフェン、ベンゾチオフェン、イミダゾール、ピロール、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン、キノリン、イソキノリン、フタラジン、ベンゾ−１，２，５−チアジアゾール、ベンゾチアゾール、インドール、ベンゾトリアゾール、ベンゾジオキソラン、ベンゾジオキサン、ベンズイミダゾール、カルバゾールおよびキナゾリンが含まれる。
【００４０】
本発明において「縮合した」という用語は、環または環系が別の環または環系に結合したことを意味し、ここで、「環化」（ａｎｎｕｌａｔｅｄまたはａｎｎｅｌａｔｅｄ）という用語も、当業者にこの種の結合を示すものとして使用される。
【００４１】
本発明において「環系」という用語は、任意に少なくとも１つのヘテロ原子を環員として環原子に含有し、任意に少なくとも単置換された、飽和、不飽和または芳香族の炭素環系を含有する環系を表す。該環系は、アリール基、ナフチル基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基などの別の炭素環系と縮合してもよい
【００４２】
本発明において定義されるシクリル基（ｇｒｏｕｐｓ／ｒａｄｉｃａｌｓ）Ｃ３−９は、任意に少なくとも１つのヘテロ原子を環員として含有し、任意に少なくとも単置換された、任意の飽和、不飽和または芳香族の炭素環系を含有する。好ましくは、シクリル基は、アリール、ヘテロアリール、シクリル、ヘテロシクリルおよび／またはスピロ環系を含む。
【００４３】
本発明において定義されるヘテロシクリル基（ｇｒｏｕｐｓ／ｒａｄｉｃａｌｓ）Ｃ３−９は、任意に少なくとも単置換され、任意に少なくとも１つのヘテロ原子を環員として含有する、任意の飽和、不飽和または芳香族の炭素環系を含有する。これらのヘテロシクリル基に対して好ましいヘテロ原子は、Ｎ、ＳまたはＯである。本発明において、ヘテロシクリル基に対する好ましい置換基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ２、ＳＨ、ＯＨ、ＳＯ２、ＣＦ３、カルボキシ、アミド、シアノ、カルバミル、ニトロ、フェニル、ベンジル、−ＳＯ２ＮＨ２、Ｃ１−６アルキルおよび／またはＣ１  ６−アルコキシである。
【００４４】
「塩」という用語は、イオン型の化合物または帯電した化合物および対イオン（陽イオンまたは陰イオン）に結合した化合物または溶液中の化合物の形態で、本発明において使用される活性化合物の任意の形態と解されるべきである。また、この定義は、第４級アンモニウム塩、並びに、別の分子およびイオンを有する活性分子の錯体、特にイオン性相互作用を介して形成された錯体を含む。特に、この定義は薬学的に許容できる塩を含み、この用語は、「薬学的に許容できる塩」と同等のものとして解されるべきである。
【００４５】
本発明の文脈において「薬学的に許容できる塩」という用語は、治療のために適切な方法で使用される場合、特にヒトおよび／または哺乳類に適用または使用される場合、生理学的に容認される（通常、特に対イオンの結果物有毒でないことを意味する）任意の塩を意味する。本発明の文脈においてこれらの生理学的に許容される塩は、陽イオンまたは塩基を用いて形成されることができ、特にヒトおよび／または哺乳類に使用される場合、陰イオンや少なくとも１つの生理学的に容認される陽イオン（好ましくは無機の）などの、発明において使用される少なくとも１つの化合物（通常（脱プロトン化された）酸）から形成される塩と解される。アンモニウム陽イオン（ＮＨ４＋）で形成された塩の他に、アルカリおよびアルカリ土類金属を用いた塩も特に好ましい。好ましい塩は、（モノ）または（ジ）ナトリウムで形成された塩、（モノ）または（ジ）カリウムで形成された塩、マグネシウムまたはカルシウムで形成された塩である。また、本発明の文脈においてこれらの生理学的に許容される塩は、陰イオンまたは酸を用いて形成されることができ、特にヒトおよび／または哺乳類に使用される場合、陽イオンや少なくとも１つの生理学的に容認される陰イオンなどの、本発明において使用される少なくとも１つの化合物（通常、例えば窒素がプロトン化された化合物）から形成される塩と解される。この定義には、特に本発明の文脈において生理学的に容認された酸によって形成された塩、すなわち、特にヒトおよび／または哺乳類に使用される場合、生理学的に容認された有機酸または無機酸を用いた特定の活性化合物の塩が含まれる。この種の塩の例としては、以下の酸を用いて形成される塩がある：塩酸、臭化水素酸、硫酸、メタンスルホン酸、ギ酸、酢酸、シュウ酸、コハク酸、リンゴ酸、酒石酸、マンデル酸、フマル酸、乳酸またはクエン酸。
【００４６】
本発明において、「溶媒和物」という用語は、本発明の活性化合物が非共有結合を介して他の一分子（通常、極性溶媒）に結合している、該化合物の任意の形態を意味するものと解するべきであり、特に水和物およびアルコラート（例えばメタノラート）を含む。
【００４７】
本発明の特定の好適実施態様では、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して水素原子；分岐もしくは非分岐の、飽和もしくは不飽和の、任意に少なくとも一置換された脂肪族基Ｃ１−１０を表し、または、Ｒ１およびＲ２は、架橋窒素と一緒に、置換もしくは非置換のシクロアルキル基Ｃ３−９；置換もしくは非置換のヘテロシクリル基Ｃ３−９または置換もしくは非置換のヘテロアリール基Ｃ３−９を形成する。
【００４８】
本発明の別の好適実施態様では、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して水素原子；または、−ＣＯＲ５；−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６；−Ｃ（Ｓ）ＮＲ５Ｒ６；−ＳＯ２Ｒ７；または、分岐もしくは非分岐の、飽和もしくは不飽和の、任意に少なくとも一置換された脂肪族基Ｃ１−１０を表し、または、Ｒ３およびＲ４は、架橋窒素と一緒に、置換もしくは非置換のシクロアルキル基Ｃ３−９；置換もしくは非置換のヘテロシクリル基Ｃ３−９または置換もしくは非置換のヘテロアリール基Ｃ３−９を形成する。
【００４９】
本発明の別の好適実施態様では、Ｒ５，Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立して水素原子；
分岐もしくは非分岐の、飽和もしくは不飽和の、任意に少なくとも一置換された、脂肪族基Ｃ１−１０；
置換もしくは非置換のシクロアルキル基Ｃ３−９；アルキル基および／またはシクロアルキル基が任意に少なくとも一置換された分岐もしくは非分岐のシクロアルキル−アルキル基Ｃ１−１０基；シクロアルキル基が別の置換もしくは非置換の単環系もしくは多環系と縮合した置換もしくは非置換のシクロアルキルＣ３−９またはシクロアルキル−アルキルＣ１−１０基；
置換もしくは非置換のアリール基；置換もしくは非置換の、分岐もしくは非分岐のアリールアルキル基Ｃ１−１０または任意に一置換されたベンズヒドリル基；
置換もしくは非置換のヘテロアリール基；置換もしくは非置換の、分岐もしくは非分岐のヘテロアリールアルキル基Ｃ１−１０；置換もしくは非置換の非芳香族ヘテロシクリル基Ｃ３−９；置換もしくは非置換の、分岐もしくは非分岐のヘテロシクリル−アルキル基Ｃ１−１０；
ヘテロシクリル基が別の置換もしくは非置換の単環系もしくは多環系と縮合した置換もしくは非置換のヘテロシクリルＣ３−９またはヘテロシクリル−アルキル基Ｃ１−１０基を表す。
【００５０】
本発明のさらなる特定の好適実施態様では、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して水素原子；分岐もしくは非分岐の、飽和もしくは不飽和の、任意に少なくとも一置換された脂肪族基Ｃ１−１０を表し；または、Ｒ１およびＲ２は、架橋窒素と一緒に、任意に少なくとも一置換された以下の群から選択される基を形成する：
【００５１】
【化３】
2014520872.tif 000004
【００５２】
式中、Ｒａは、それぞれ独立して水素原子；分岐もしくは非分岐の、飽和もしくは不飽和の、任意に少なくとも一置換された脂肪族基Ｃ１−１０または（Ｃ＝０）Ｒ’基（式中、Ｒ’は直鎖もしくは分岐鎖のＣ１−６アルキル基を表す）。
【００５３】
本発明のさらなる別の特定の好適実施態様では、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して水素原子；または、−ＣＯＲ５；−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６；−Ｃ（Ｓ）ＮＲ５Ｒ６；−ＳＯ２Ｒ７、または、分岐もしくは非分岐の、飽和もしくは不飽和の、任意に少なくとも一置換された脂肪族基Ｃ１−１０を表し、または、Ｒ３およびＲ４は、架橋窒素と一緒に、以下の群から選択される基を形成する：
【００５４】
【化４】
2014520872.tif 000005
【００５５】
式中、Ｒｂは、それぞれ独立して水素原子；ハロゲン原子；フェニル基、分岐もしくは非分岐の、飽和もしくは不飽和の、任意に少なくとも一置換された脂肪族基Ｃ１−１０または（Ｃ＝０）Ｒ’基（式中、Ｒ’は直鎖もしくは分岐鎖のＣ１−６アルキル基を表す）を表し；Ｒ’ｂは分岐もしくは非分岐の、飽和もしくは不飽和の、任意に少なくとも一置換された脂肪族基Ｃ１−１０を表し；そして、ｍは１、２、３または４を表す。
【００５６】
本発明のさらなる別の特定の好適実施態様は、Ｒ５，Ｒ６およびＲ７が、それぞれ独立して水素原子；分岐もしくは非分岐の、飽和もしくは不飽和の、任意に少なくとも一置換された脂肪族基Ｃ１−１０；または、任意に少なくとも一置換された以下の群から選択される基を表す場合に例示される：
【００５７】
【化５】
2014520872.tif 000006
【００５８】
式中、Ｒｃは、それぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、−ＯＨまたは分岐もしくは非分岐の、飽和もしくは不飽和の、任意に少なくとも一置換された脂肪族基Ｃ１−１０を表す。
【００５９】
本発明のさらなる特定の好適実施態様では、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して水素原子；分岐もしくは非分岐の、飽和もしくは不飽和の、任意に少なくとも一置換された脂肪族基Ｃ１−１０を表し；または、Ｒ１およびＲ２は、架橋窒素と一緒に、任意に少なくとも一置換された以下の群から選択される基を形成し：
【００６０】
【化６】
2014520872.tif 000007
【００６１】
（式中、Ｒａは、それぞれ独立して水素原子；分岐もしくは非分岐の、飽和もしくは不飽和の、任意に少なくとも一置換された脂肪族基Ｃ１−１０または（Ｃ＝０）Ｒ’基（式中、Ｒ’は直鎖もしくは分岐鎖のＣ１−６アルキル基を表す）
【００６２】
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して水素原子；または、−ＣＯＲ５；−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６；−Ｃ（Ｓ）ＮＲ５Ｒ６もしくは−ＳＯ２Ｒ７；または、Ｒ３およびＲ４は、架橋窒素と一緒に、以下の群から選択される基を形成し：
【００６３】
【化７】
2014520872.tif 000008
【００６４】
（式中、Ｒｂは、それぞれ独立して水素原子；ハロゲン原子；フェニル基、分岐もしくは非分岐の、飽和もしくは不飽和の、任意に少なくとも一置換された脂肪族基Ｃ１−１０または−ＮＨＲ’基（式中、Ｒ’は直鎖もしくは分岐鎖のＣ１−６アルキル基を表す）を表し；Ｒ’ｂは分岐もしくは非分岐の、飽和もしくは不飽和の、任意に少なくとも一置換された脂肪族基Ｃ１−１０を表し；そして、ｍは１、２、３または４を表す）
【００６５】
Ｒ５，Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立して水素原子；分岐もしくは非分岐の、飽和もしくは不飽和の、任意に少なくとも一置換された脂肪族基Ｃ１−１０；または、任意に少なくとも一置換された以下の群から選択される基を表し：
【００６６】
【化８】
2014520872.tif 000009
【００６７】
（Ｒｃは、それぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、−ＯＨまたは分岐もしくは非分岐の、飽和もしくは不飽和の、任意に少なくとも一置換された脂肪族基Ｃ１−１０を表す）；
そして、ｎは１、２、３または４から選択される。
【００６８】
本発明の上記式（Ｉ）で表される化合物は、キラル中心の存在によって鏡像異性体を含んでもよく、または、二重結合（例えば、Ｚ,Ｅ）の存在によって異性体を含んでもよい。単一異性体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体およびこれらの混合物は、本発明の範囲に含まれる。
【００６９】
本発明によって得られた化合物は、必要に応じて、結晶化法およびクロマトグラフィーなどの通常法によって精製することができる。本発明の化合物を調製する場合、立体異性体の混合物が増加するので、これらの異性体は分取クロマトグラフィーなどの通常法によって分離することができる。キラル中心が存在する場合、化合物はラセミ体で調製してもよく、または各鏡像異性体は、エナンチオ選択的合成もしくは分解によって調製してもよい。
【００７０】
薬学的に許容できる好ましい一形態は結晶型であり、医薬品組成物におけるそのような形態を含む。塩および溶媒和物の場合、添加するイオン部および溶媒部も非毒性でなければならない。本発明の化合物は種々の多様な形態で存在でき、本発明がそのような形態を全て包含することが意図される。
【００７１】
一般式（Ｉ）に包含される全ての化合物の中でも、以下の化合物が特に好ましい：
１）  Ｎ−（１−（２−（アゼパン−１−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピバルアミド  マレアート
２）  Ｎ−（１−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１−ナフトアミド
３）  ２−フルオロ−Ｎ−（１−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ベンズアミド
４）  Ｎ−（１−［２−（ピペリジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１−アダマンチル  カルボキサミド  マレアート
５）  Ｎ−（１−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピバルアミド  マレアート
６）  Ｎ−（１−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）シクロヘキサン  カルボキサミド  ハイドロクロライド
７）  ２，４−ジクロロ−Ｎ−（１−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）  ベンズアミド  ハイドロクロライド
８）  １，５−ジメチル−Ｎ−（１−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド  ハイドロクロライド
９）  ３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（１−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ベンズアミド  ハイドロクロライド
１０）  ２−ヒドロキシ−Ｎ−（１−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ベンズアミド  ハイドロクロライド
【００７２】
１１）  Ｎ−（１−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）（１−ノルアダマンチル  カルボキサミド）マレアート
１２）  Ｎ−（１−（２−モルホリノエチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピバルアミド  ハイドロクロライド
１３）  Ｎ−（１−（２−（ジイソプロピルアミノ）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピバルアミド  ハイドロクロライド
１４）  Ｎ−（１−（２−モルホリノエチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）シクロヘキサン  カルボキサミド  ハイドロクロライド
１５）  Ｎ−（１−（２−（アゼパン−１−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）シクロヘキサン  カルボキサミド  マレアート
１６）  Ｎ−（１−（２−（ジイソプロピルアミノ）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）シクロヘキサン  カルボキサミド  マレアート
１７）  Ｎ−（１−［２−（モルホリノエチル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１−アダマンチル  カルボキサミド  ハイドロクロライド
１８）  Ｎ−（１−（２−（ジイソプロピルアミノ）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１−アダマンチル  カルボキサミド  マレアート
１９）  Ｎ−（１−（２−（アゼパン−１−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）  １−アダマンチル  カルボキサミド  ハイドロクロライド
２０）  Ｎ−（１−［２−（モルホリノエチル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１−ノルアダマンチル  カルボキサミド  ハイドロクロライド
【００７３】
２１）  Ｎ−（１−（２−（ジイソプロピルアミノ）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１−ノルアダマンチル  カルボキサミド  ハイドロクロライド２２）  Ｎ−（１−（２−（アゼパン−１−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）１−ノルアダマンチル  カルボキサミド  ハイドロクロライド
２３）  ２，４−ジクロロ−Ｎ−（１−（２−（ジイソプロピルアミノ）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ベンズアミド  ハイドロクロライド
２４）  Ｎ−（１−（２−（アゼパン−１−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，４−ジクロロ  ベンズアミド  ハイドロクロライド
２５）  ２，４−ジクロロ−Ｎ−（１−（２−モルホリノエチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ベンズアミド  ハイドロクロライド
２６）  Ｎ−（１−（２−（アゼパン−１−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド  ハイドロクロライド２７）  Ｎ−（１−（２−（ジイソプロピルアミノ）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド  ハイドロクロライド
２８）  Ｎ−（１−（２−（ジイソプロピルアミノ）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）シクロペンタン  カルボキサミド  マレアート
２９）  Ｎ−（１−（２−（アゼパン−１−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）シクロペンタン  カルボキサミド  マレアート
３０）  Ｎ−（１−（２−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピバルアミド  マレアート
【００７４】
３１）  Ｎ−（１−（２−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）１−  アダマンチルカルボキサミド  マレアート
３２）  Ｎ−（１−（２−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）シクロペンタンカルボキサミド  マレアート
３３）  ４−フルオロ−Ｎ−（１−（２−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ベンズアミドマレアート３４）  Ｎ−（１−（２−（アゼパン−１−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−４−フルオロベンズアミド  シトラート
３５）  Ｎ−（１−（２−（アゼパン−１−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，２，３，３−テトラメチル  シクロプロパンカルボキサミド  シトラート
３６）  Ｎ−（１−（２−（アゼパン−１−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−４，４−ジフルオロ  シクロヘキサンカルボキサミド  マレアート
３７）  Ｎ−（１−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）シクロブタンカルボキサミド  マレアート
３８）  Ｎ−（１−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）シクロヘキサンカルボキサミド  マレアート
３９）  Ｎ−（１−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）シクロペンタンカルボキサミド  マレアート
４０）  Ｎ−（１−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）シクロプロパンカルボキサミド  マレアート
【００７５】
４１）  Ｎ−（１−（４−（アゼパン−１−イル）ブチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピバルアミド  マレアート
４２）  Ｎ−（１−（３−（アゼパン−１−イル）プロピル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピバルアミド  マレアート
４３）  Ｎ−（１−（２−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピバルアミド
４４）  １−（１−（２−（１，４−オキサゼパン−４−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−プロピルウレア
４５）  １−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（１−（２−モルホリノエチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ウレア  ハイドロクロライド
４６）  １−シクロヘキシル−３−（１−（２−モルホリノエチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ウレア  ハイドロクロライド
４７）  １−アダマンチル−３−（１−（２−モルホリノエチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ウレア  ハイドロクロライド
４８）  １−（１−（２−（アゼパン−１−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−エチルウレア  ハイドロクロライド
４９）  １−（１−（２−（アゼパン−１−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−シクロペンチルウレア  ハイドロクロライド
５０）  １−（２，４−ジクロロフェニル）−３−（１−（２−モルホリノエチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ウレア  ハイドロクロライド
【００７６】
５１）  １−（１−（２−（アゼパン−１−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−シクロヘキシルウレア  ハイドロクロライド
５２）  １−（１−（２−（ジイソプロピルアミノ）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−エチルウレア  ハイドロクロライド
５３）  １−シクロペンチル−３−（１−（２−（ジイソプロピルアミノ）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ウレア  ハイドロクロライド
５４）  １−シクロペンチル−３−（１−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ウレア  ハイドロクロライド
５５）  １−エチル−３−（１−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ウレア  ハイドロクロライド
５６）  １−アダマンチル−３−（１−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ウレア  ハイドロクロライド
５７）  １−シクロヘキシル−３−（１−（２−（ジイソプロピルアミノ）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ウレア  ハイドロクロライド
５８）  １−（２，４−ジクロロフェニル）−３−（１−（２−（ジイソプロピルアミノ）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ウレア  ハイドロクロライド
５９）  １−シクロヘキシル−３−（１−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ウレア  ハイドロクロライド
６０）  １−（２，４−ジクロロフェニル）−３−（１−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ウレア  ハイドロクロライド
【００７７】
６１）  １−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（１−（２−（ジイソプロピルアミノ）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ウレア  ハイドロクロライド
６２）  １−（１−（２−（アゼパン−１−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−ｔｅｒｔ−ブチルウレア  ハイドロクロライド
６３）  １−アダマンチル−３−（１−（２−（アゼパン−１−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ウレア  マレアート
６４）  １−（１−（２−（アゼパン−１−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−（２，４−ジクロロフェニル）ウレア  シトラート
６５）  １−（１−（２−（アゼパン−１−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−（２，４，４−トリメチルペンタン−２−イル）ウレア  マレアート
６６）  １−（１−（２−（アゼパン−１−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−プロピルウレア  マレアート
６７）  １−（１−（２−（アゼパン−１−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−ブチルウレア  ハイドロクロライド
６８）  １−（１−（２−（アゼパン−１−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−シクロプロピルウレア  ハイドロクロライド
６９）  １−（１−（２−（アゼパン−１−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−イソプロピルウレア  ハイドロクロライド
７０）  １−イソプロピル−３−（１−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ウレア  ハイドロクロライド
【００７８】
７１）  １−プロピル−３−（１−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ウレア  ハイドロクロライド
７２）  １−（１−（４−（アゼパン−１−イル）ブチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−プロピルウレア  マレアート
７３）  １−（１−（３−（アゼパン−１−イル）プロピル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−プロピルウレア
７４）  １−（１−（２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルピペリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−プロピルウレア
７５）  １−（１−（２−（アゼパン−１−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−ブチルチオウレア  マレアート
７６）  １−（１−（２−（アゼパン−１−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−メチルチオウレア  マレアート
７７）  １−（１−（２−（アゼパン−１−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−プロピルチオウレア
７８）  １−（１−（２−（アゼパン−１−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−エチルチオウレア
７９）  １−（１−（２−（アゼパン−１−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−シクロプロピルチオウレア  ハイドロクロライド
８０）  ２，４−ジクロロ−Ｎ−（１−（２−（ジイソプロピルアミノ）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド  ハイドロクロライド
【００７９】
８１）  Ｎ−（１−（２−（ジイソプロピルアミノ）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）シクロヘキサンスルホンアミド  ハイドロクロライド
８２）  Ｎ−（１−（２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルピペリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピバルアミド
８３）  Ｎ−（１−（２−（１  ，４−オキサゼパン−４−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピバルアミド
８４）  Ｎ−（１−（２−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピバルアミド
８５）  Ｎ−（１−（３−（ピペリジン−１−イル）プロピル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピバルアミド
８６）  Ｎ−（１−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピバルアミド
８７）  Ｎ−（１−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピバルアミド  マレアート
８８）  Ｎ−（１−（４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルピペリジン−１−イル）ブチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピバルアミド  マレアート
８９）  １−（１−（２−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−プロピルウレア
９０）  １−（１−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−プロピルウレア
【００８０】
９１）  １−（１−（３−（ピペリジン−１−イル）プロピル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−プロピルウレア
９２）  １−（１−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−プロピルウレア
９３）  １−（１−（４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルピペリジン−１−イル）ブチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−プロピルウレア
９４）  １−（１−（２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−プロピルウレア
９５）  １−（１−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−プロピルウレア
９６）  ２，４−ジクロロ−Ｎ−（１−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド
９７）  Ｎ−（１−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）メタンスルホンアミド
９８）  Ｎ−（１−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）プロパン−２−スルホンアミド
９９）  Ｎ−（１−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）シクロヘキサンスルホンアミド
１００）  Ｎ−（１−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）エタンスルホンアミド
【００８１】
１０１）  Ｎ−（１−（２−（アゼパン−１−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド
１０２）  １−（１−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピロリジン−２−オン
１０３）  ４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン
１０４）  ４−（１Ｈ−ベンソ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−１−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン
１０５）  ４−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）−１−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン
１０６）  ４−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−１−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン
１０７）  ４−（３，３−ジメチルピロリジン−１−イル）−１−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン
１０８）  ４−（３−フェニルピロリジン−１−イル）−１−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン
１０９）  Ｎ−メチル−１−（１−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピロリジン−３−アミン
１１０）  ４−（ピペリジン−１−イル）−１−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン
【００８２】
本発明の具体的な実施態様において、本発明のピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン化合物は、以下の一般式（Ｉａ）で表される：
【００８３】
【化９】
2014520872.tif 000010
【００８４】
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５およびｎは、式（Ｉ）における意味と同一である。
【００８５】
別の具体的な実施態様において、本発明のピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン化合物は、一般式（Ｉｂ）で表される：
【００８６】
【化１０】
2014520872.tif 000011
【００８７】
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ６およびｎは、式（Ｉ）における意味と同一であり、ＺはＳまたはＯのいずれかを表す。
【００８８】
さらなる具体的な実施態様において、本発明のピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン化合物は、一般式（Ｉｃ）で表される：
【００８９】
【化１１】
2014520872.tif 000012
【００９０】
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ７およびｎは、式（Ｉ）における意味と同一である。
【００９１】
さらなる具体的な実施態様において、本発明のピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン化合物は、一般式（Ｉｄ）で表される：
【００９２】
【化１２】
2014520872.tif 000013
【００９３】
式中、Ｒ１、Ｒ２、およびｎは、式（Ｉ）における意味と同一であり、ＨｅｔはＮとともに、置換もしくは非置換のシクロアルキル基Ｃ３−９；置換もしくは非置換のヘテロシクリル基Ｃ３−９または置換もしくは非置換のヘテロアリール基Ｃ３−９を表す。
【００９４】
さらなる具体的な実施態様において、一般式（Ｉｄ’）の化合物は、特にＨｅｔが以下の群から選択される基を表す一般式（Ｉｄ）の化合物である：
【００９５】
【化１３】
2014520872.tif 000014
【００９６】
同様に、さらなる具体的な実施態様において、特にＨｅｔが以下の群から選択される基を表す場合、一般式（Ｉｄ）の化合物は式（Ｉｄ’’）の化合物として規定される。
【００９７】
【化１４】
2014520872.tif 000015
【００９８】
式中、Ｒ’ｂは分岐もしくは非分岐の、飽和もしくは不飽和の、任意に少なくとも一置換された脂肪族基Ｃ１−１０を表す。
【００９９】
さらなる具体的な実施態様において、本発明のピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン化合物は、一般式（Ｉｅ）で表される：
【０１００】
【化１５】
2014520872.tif 000016
【０１０１】
式中、Ｒ１、Ｒ２、およびｎは、式（Ｉ）における意味と同一であり、ｍは１、２、３または４を表す。
【０１０２】
別の態様において、本発明は一般式（Ｉ）の化合物を調製するための方法を示す。いくつもの方法が本発明の全ての化合物を得るために開発されている。異なる方法である方法Ａ〜Ｆについて説明する。
【０１０３】
［方法Ａ］
一般式（Ｉａ）の化合物を調製するための方法であり、一般式（ＩＸ）の化合物と一般式（Ｘ）の化合物との間の反応を含む方法である：
【０１０４】
【化１６】
2014520872.tif 000017
【０１０５】
【化１７】
2014520872.tif 000018
【０１０６】
【化１８】
2014520872.tif 000019
【０１０７】
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５およびｎは、式（Ｉ）における意味と同一であり、Ｘはハロゲンである。
【０１０８】
好ましくは、式（ＩＸ）と（Ｘ）の化合物の反応は、ピリジンまたはＤＭＡＰなどの有機塩基の存在下で、トルエンまたはテトラヒドロフランなどの非プロトン性溶媒中で、９０〜１２５℃の範囲の温度で行われる。あるいはまた、マイクロ波反応器内でこの反応を行うことができる。
【０１０９】
［方法Ｂ］
式（Ｉｂ）の化合物を合成するための方法であり、一般式（ＩＸ）の化合物と一般式（ＸＩ）の化合物との間の反応を含む方法である：
【０１１０】
【化１９】
2014520872.tif 000020
【０１１１】
【化２０】
2014520872.tif 000021
【０１１２】
【化２１】
2014520872.tif 000022
【０１１３】
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６およびｎは、式（Ｉ）における意味と同一であり、ＺはＯまたはＳを表す。
【０１１４】
好ましくは、式（ＩＸ）と（ＸＩ）の化合物の反応は、トルエンまたはアセトニトリルなどの非プロトン性溶媒中で、５０〜１２０℃の範囲の温度で行われる。あるいはまた、マイクロ波反応器内でこの反応を行うことができる。
【０１１５】
［方法Ｃ］
一般式（Ｉｃ）の化合物を合成するための方法であり、一般式（ＩＸ）の化合物と一般式（ＸＩＩ）の化合物との間の反応を含む方法である：
【０１１６】
【化２２】
2014520872.tif 000023
【０１１７】
【化２３】
2014520872.tif 000024
【０１１８】
【化２４】
2014520872.tif 000025
【０１１９】
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ７およびｎは、式（Ｉ）における意味と同一であり、Ｘはハロゲンを表す。
【０１２０】
好ましくは、式（ＩＸ）と（ＸＩＩ）の化合物の反応は、ピリジンまたはＤＭＡＰなどの有機塩基の存在下で、トルエンまたはテトラヒドロフランなどの非プロトン性溶媒中で、５０〜１２５℃の範囲の温度で行われる。あるいはまた、マイクロ波反応器内でこの反応を行うことができる。
【０１２１】
［方法Ｄ］
一般式（Ｉｄ）の化合物を合成するための方法であり、一般式（ＸＩＶ）の化合物と一般式（ＸＶＩ）の複素環化合物との間の反応を含む方法である：
【０１２２】
【化２５】
2014520872.tif 000026
【０１２３】
【化２６】
2014520872.tif 000027
【０１２４】
【化２７】
2014520872.tif 000028
【０１２５】
式中、Ｒ１、Ｒ２およびｎは、式（Ｉ）における意味と同一であり、Ｘはハロゲンを表す。
【０１２６】
好ましくは、式（ＸＩＶ）の化合物と複素環化合物（ＸＩＩ）との反応は、水素化ナトリウムまたはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの塩基の存在下で、０℃とＴＨＦ、ＤＭＦまたはピリジンなどの非プロトン性溶媒の沸点の範囲の温度で行われる。これらの条件は特に上で定義した一般式（Ｉｄ’）の化合物（式中、Ｈｅｔがイミダゾール様化合物を表す化合物）の調製に適している。
【０１２７】
式（Ｉｄ’’）の化合物は、式（ＶＩＩ）の化合物と式（ＸＩＸ）の１，４−ジオンとの反応で調製できる：
【０１２８】
【化２８】
2014520872.tif 000029
【０１２９】
【化２９】
2014520872.tif 000030
【０１３０】
【化３０】
2014520872.tif 000031
【０１３１】
式中、Ｒ１、Ｒ２およびｎは、式（Ｉ）における意味と同一であり、Ｒ’ｂは分岐もしくは非分岐の、飽和もしくは不飽和の、任意に少なくとも一置換された脂肪族基Ｃ１−１０である。
【０１３２】
好ましくは、式（ＶＩＩ）の化合物と１，４−ジオン（ＸＩＸ）との反応は、溶媒なしでまたは酢酸などの酸の存在下で、１４０〜１６０℃の温度で行われる。あるいはまた、マイクロ波反応器内でこの反応を行うことができる。
【０１３３】
［方法Ｅ］
式（Ｉ）の化合物を合成するための方法であり、一般式（ＸＩＶ）の化合物と式Ｒ３Ｒ４ＮＨ（ＸＶＩＩＩ）のアミンとの間の反応を含む方法である：
【０１３４】
【化３１】
2014520872.tif 000032
【０１３５】
【化３２】
2014520872.tif 000033
【０１３６】
【化３３】
2014520872.tif 000034
【０１３７】
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびｎは、一般式（Ｉ）における意味と同一であり、Ｘはハロゲンである。
【０１３８】
好ましくは、式（ＸＩＶ）の化合物とアミン（ＸＶＩＩＩ）との反応は、０℃とメタノール、エタノール、ＴＨＦ、ＤＭＦなどの溶媒の沸点の範囲の温度で行われる。
【０１３９】
［方法Ｆ］
式（Ｉｅ）の化合物を合成するための方法であり、一般式（ＸＩＶ）の化合物と式（ＸＶＩＩ）の化合物との間の反応を含む方法である：
【０１４０】
【化３４】
2014520872.tif 000035
【０１４１】
【化３５】
2014520872.tif 000036
【０１４２】
【化３６】
2014520872.tif 000037
【０１４３】
式中、Ｒ１、Ｒ２、およびｎは、一般式（Ｉ）における意味と同一であり、ｍは１、２、３または４から選択され、Ｘはハロゲンである。
【０１４４】
好ましくは、式（ＸＩＶ）と（ＸＶＩＩ）の化合物の反応は、パラジウムジアセタート、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）またはトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）クロロホルム錯体などの触媒を用いた触媒条件下で、キサントホスなどのリガンドの存在下、炭酸セシウムまたは燐酸カリウムなどの塩基の存在下、５０℃と溶媒の沸点の範囲の温度のトルエンまたは１，４−ジオキサンなどの溶媒中またはマイクロ波反応器内で行われる。
【０１４５】
方法ＡからＣを説明する一般的な合成ルートを以下のスキーム１に示す：
［スキーム１］
【０１４６】
【化３７】
2014520872.tif 000038
【０１４７】
化合物（ＶＩＩ）はＲ３とＲ４がＨである一般的式（Ｉ）の具体的な実施態様に対応する。
【０１４８】
スキーム１に見られるように、ＡからＣの３つの方法全てが同じ出発物質、すなわち、化合物（ＩＸ）の反応によって行われる。化合物（ＩＸ）は、アルデヒド（ＶＩＩＩ）を用いた式（ＶＩＩ）の化合物の還元的アミノ化によって得ることができる。使用されるべきアルデヒドの種類は、最終の置換基Ｒ４の意味に依存する。例えば、Ｒ４がメチル基を表すことを意図する場合はホルムアルデヒドが使用されるべきであり、Ｒ４の部分にエチル基が望まれる場合はアセトアルデヒドが使用されるべきである、などである。
【０１４９】
２つの異なった方法で式（ＶＩＩ）の化合物を調製できる。第一の方法では、それらは式（ＩＩ）の化合物と式（ＩＩＩ）の化合物（式中、Ｙはハロゲンまたはヒドロキシル基などの適切な脱離基である）の間の反応によって調製される。Ｙがハロゲンの場合、好ましくは、反応はＮａＨなどの無機塩の存在下で、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）などの非プロトン性溶媒中で行われる。Ｙがヒドロキシル基の場合、反応は光延条件下で行われる。
【０１５０】
式（ＶＩＩ）の化合物の調製のための第二の方法は、式（Ｖ）の化合物（式中、Ｙはハロゲンなどの適切な脱離基である）と式（ＶＩ）のアミンの間の反応を含む。式（Ｖ）と（ＶＩ）の化合物の間の反応は、好ましくは、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）などの非プロトン性溶媒中で、無機塩、好ましくはＫ２ＣＯ３の存在下で行われる。活性化剤としてＮａｌを使用できる。
【０１５１】
化合物（ＩＩ）、（ＩＩＩ）および（ＶＩ）の全てが市販されている。あるいはまた、式（ＩＩ）の化合物は参考文献［国際公開第２００７／１２６８４１号；Ｒ．Ｋ．Ｒｏｂｉｎｓ，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．７８４−７９０（１９５６）；Ｓ．Ｇｒｕｐｔａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，７７１−７８０（２００８）］に記載の方法で得ることができ、式（ＩＩＩ）および（ＶＩ）の化合物は従来法で得ることができる。同様に、一般式（Ｖ）の化合物は化合物（ＩＩ）と式（ＩＶ）の化合物（式中、ＸおよびＹは適切な異なる脱離基である）の反応により調製できる。式（ＩＩ）と（ＩＶ）の化合物の反応は、好ましくは、ＮａＨなどの無機塩の存在下で、これには限定されないが、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）などの非プロトン性溶媒中で行われる。
【０１５２】
あるいはまた、方法Ａ、ＢおよびＣの出発物質、すなわち化合物（ＩＸ）は、一般式（ＸＩＶ）の化合物と式（ＸＶ）の化合物の反応によって得ることができる。好ましくは、この反応は、ＤＭＦなどの非プロトン性溶媒中で、または、エタノールなどのプロトン性溶媒中で、０℃から溶媒の沸点の範囲の温度で行われる。式（ＸＩＶ）の化合物は、式（ＸＩＩＩ）の化合物と式（ＩＩＩ）の化合物（式中、Ｙはハロゲンなどの適切な脱離基である）の間の反応により調製できる。好ましくは、この反応は、ＮａＨなどの無機塩の存在下で、ＤＭＦなどの非プロトン性溶媒中で行われる。式（ＸＩＩＩ）の化合物は市販されている。
【０１５３】
一般式（ｌａ）、（ｌｂ）、および（Ｉｃ）の化合物（式中、Ｒ４は水素である）［（ｌａ’）、（ｌｂ’）および（Ｉｃ’）として以下のスキーム参照］は、中間体（ＶＩＩ）と化合物（Ｘ）、（ＸＩ）および（ＸＩＩ）をそれぞれ直接反応させることにより調製できる。化合物（ｌａ’）、（ｌｂ’）および（Ｉｃ’）の化合物（式中、Ｒ４は水素である）の調製のための合成ルートは以下のスキーム２で示される：
［スキーム２］
【０１５４】
【化３８】
2014520872.tif 000039
【０１５５】
好ましくは、式（ＶＩＩ）と（Ｘ）の化合物の反応は、９０〜１２５℃の温度範囲で、トルエンまたはテトラヒドロフランなどの非プロトン性溶媒中で、ピリジンまたはＤＭＡＰなどの有機塩基の存在下で行われる。あるいはまた、マイクロ波反応器内でこの反応を行うことができる。
【０１５６】
式（ｌｂ’）の化合物は、式（ＶＩＩ）の化合物と式（ＸＩ）の化合物（式中、Ｒ６は上で定義される）の反応によって調製できる。式（ＸＩ）の化合物は市販されている。
【０１５７】
好ましくは、式（ＶＩＩ）と（ＸＩ）の化合物の反応は、５０〜１２０℃の温度範囲で、トルエンまたはアセトニトリルなどの非プロトン性溶媒中で行われる。あるいはまた、マイクロ波反応器内でこの反応を行うことができる。
【０１５８】
式（Ｉｃ’）の化合物は、式（ＶＩＩ）の化合物と式（ＸＩＩ）の化合物（式中、Ｒ７は上で定義される）の反応によって調製できる。式（ＸＩＩ）の化合物は市販されている。
【０１５９】
好ましくは、式（ＶＩＩ）と（ＸＩＩ）の化合物の反応は、５０〜１２５℃の温度範囲で、ピリジンまたはＤＭＡＰなどの有機塩基の存在下、トルエンまたはテトラヒドロフランなどの非プロトン性溶媒中で行われる。あるいはまた、マイクロ波反応器内でこの反応を行うことができる。
【０１６０】
方法Ｄ、ＥおよびＦによる化合物（Ｉｄ’），（Ｉ）および（ｌｅ）の調製のための合成ルートは以下のスキーム３で示される：
［スキーム３］
【０１６１】
【化３９】
2014520872.tif 000040
【０１６２】
スキーム３に見られるように、ＤからＦの３つの方法全てが同じ出発物質、すなわち、化合物（ＸＩＶ）の反応によって行われる。化合物（ＸＩＶ）は、式（ＸＩＩＩ）の化合物と式（ＩＩＩ）の化合物（式中、Ｙはハロゲンなどの適切な脱離基である）の間の反応によって調整できる。好ましくは、この反応は、ＮａＨなどの無機塩の存在下で、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）などの非プロトン性溶媒中で行われる。式（ＸＩＩＩ）の化合物は市販されている。
【０１６３】
最後に、方法Ｆによる化合物（Ｉｄ’’）、すなわち、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ３はＲ４と一緒にピロール型部分を形成する）の調製のための合成ルートを以下のスキーム４で示す：
［スキーム４］
【０１６４】
【化４０】
2014520872.tif 000041
【０１６５】
Ｒ’ｂは、前述のように、それぞれ独立して、分岐もしくは非分岐の、飽和もしくは不飽和の、任意に少なくとも一置換された脂肪族基Ｃ１−１０を表す。
【０１６６】
本発明のさらなる態様は、一般式（Ｉ）の化合物の治療上の使用に関する。上述のように、一般式（Ｉ）の化合物はシグマ受容体に強い親和性を示し、そのアゴニスト、アンタゴニスト、逆アゴニスト、部分アンタゴニストまたは部分アゴニストとして作用することができる。このような理由で、それらは、シグマ受容体、特に、シグマ−１受容体を介する疾患および疾病の治療および予防に適している。この意味で、式（Ｉ）の化合物は、非常に良い抗不安薬および免疫抑制薬であり、下痢、リポタンパク異常、脂質異常症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、肥満、片頭痛、関節炎、高血圧症、不整脈、潰瘍、緑内障、学習（ｌｅａｒｎｉｎｇ）、記憶および注意欠陥、認知障害、神経変性病、脱髄疾患、コカイン、アンフェタミン、エタノールおよびニコチンを含む薬物および化学物質の依存症、遅発性ジスキネジア、脳梗塞、てんかん、脳卒中、ストレス、癌、精神異常状態、特に、うつ、不安または精神分裂症、炎症または自己免疫疾患の治療および予防に非常に有用である。式（Ｉ）の化合物は、特に痛みの治療、特に神経性疼痛、炎症性疼痛または異痛および／もしくは痛覚過敏に関連する他の疼痛状態の治療に適している。「痛み」とは「実際的もしくは潜在的な組織損傷を伴う、または、そのような損傷に関して表現される不快な感覚と精神的な体験である」と国際疼痛学会（ＩＡＳＰ）により定義されている（ＩＡＳＰ，Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｃｈｒｏｎｉｃ  ｐａｉｎ，２ｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，ＩＡＳＰ  Ｐｒｅｓｓ  （２００２），２１０）。痛みは、常に主観的であるが、その原因や症候群は分類できる。
【０１６７】
本発明のもう一つの態様は、一般式（Ｉ）で表される化合物またはこれらの薬学的に許容できる塩、プロドラッグ、異性体もしくは溶媒和物、および、少なくとも薬学的に許容できる担体、添加剤、補助剤または賦形剤を含む医薬組成物である。
【０１６８】
副原料または添加剤は、担体、賦形剤、担持材料、滑剤、充填剤、溶媒、希釈剤、着色料、砂糖などの風味調整剤、酸化防止剤および／または接着剤から選択できる。座薬の場合、ワックス、脂肪酸エステルまたは防腐剤、乳化剤および／または非経口用途の担体も含み得る。これらの副原料および／または添加剤の選択と使用量は、医薬組成物の適用形態によって決まる。
【０１６９】
本発明による医薬組成物は、任意の投与形態に適合することができ、経口または非経口、例えば、経肺、経鼻、経腸および／または静脈投与に適合できる。したがって、本発明による処方は、局所適用または全身適用に適合でき、特に、皮膚、皮下、筋内、関節内、腹腔内、肺、頬、舌下腺、鼻、経皮、膣、経口または非経口の用途に適合できる。
【０１７０】
経口用途に適する製剤は、錠剤、チューインガム、カプセル、顆粒、ドロップまたはシロップである。
【０１７１】
非経口用途に適する製剤は、溶液、懸濁液、水などで戻すことができる乾燥製剤またはスプレーである。
【０１７２】
本発明の化合物は、経皮的用途のために溶解形態またはパッチ形態で適用する。
皮膚への適用形態には、軟膏、ゲル、クリーム、ローション、懸濁液またはエマルションが含まれる。
【０１７３】
直腸適用の好ましい形態は、座薬形態である。
【０１７４】
患者に投与されるべき有効成分の量は、患者の体重、投与形態、病状および疾患の重傷度によって決まる。通常、ヒトでは、１回または複数回の用量で１〜５００ｍｇの活性化合物が１日に投与される。
【０１７５】
以下に示すものは、本発明を例示するための幾つかの例であり、本発明はそれには何ら限定されない。
【実施例】
【０１７６】
式（ＶＩＩ）の中間体の製造例
ａ）１−（２−（アゼパン−１−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンの合成
【０１７７】
【化４１】
2014520872.tif 000042
【０１７８】
ＮａＨ（鉱油中６０％、０．５４７ｇ、１６．３ｍｍｏｌ）を、４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（ＩＩ）（２．０ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（４０ｍｌ）溶液に添加した。この混合物を室温にて１時間攪拌し、次に、１−（２−クロロエチル）アゼパンの無水ＤＭＦ（２ｍｌ）溶液を液滴で添加した（２．３９ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）。この混合物を室温にて１８時間攪拌し、室温まで冷却させて、ＮａＨＣＯ３水溶液に注いだ。ジエチルエーテルを添加し、有機相を分離した。水相をジエチルエーテルを用いて抽出し、合わせた有機相をａｎｈ上で乾燥させた。Ｎａ２Ｓ０４、濾過および濃縮で乾燥状態にした。この残渣をヘキサン移し、濾過して１．１３ｇの収量で１−（２−（アゼパン−１−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：８．１５（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），７．６（ｂｓ，２Ｈ），４．３（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），２．９（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），２．５５（ｍ，４Ｈ），１．４（ｍ，８Ｈ）．
【０１７９】
ｂ）１−（２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルピペリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンの合成
【０１８０】
【化４２】
2014520872.tif 000043
【０１８１】
４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（ＩＩ）（１．５ｇ、０．０１１ｍｏｌ）を一部、２０ｍｌの無水ＤＭＦ中のＮａＨ（鉱油中６０％、０．４１ｇ、０．０１２ｍｏｌ）懸濁液に添加した。室温にて２時間攪拌した後、４ｍｌの無水ＤＭＦ中の１−ブロモ−２−クロロブタン（１．０６ｍｌ、０．０１３ｍｏｌ）の溶液を、液滴で添加した。反応物を１８時間、室温で攪拌し、０℃で冷却して水で急冷した。混合物を真空で濃縮して、ＥｔＯＡｃ処理し、濾過した。溶液を濃縮し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（１００％ＥｔＯＡｃからＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ９：１への勾配）で精製し、１．０２ｇの収量で、白色固体の１−（２−クロロエチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンを得た。
【０１８２】
１−（２−クロロエチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（０．２５０ｇ、０．００１ｍｏｌ）、４−ｔｅｒｔ−ブチルピペリジン  ハイドロクロライド（０．４０５ｇ、０．００２ｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（０．５２４ｇ、０．００４ｍｏｌ）および触媒量のＮａｌを９５℃で１６時間、１０ｍｌの無水ＤＭＦ溶液中で混合した。混合物を減圧下で濃縮し、ＥｔＯＡｃで処理し濾過した。溶液を蒸発乾固し、残渣を石油エーテル処理し、上澄みを移し、収量０．２２５ｇで白い固体を得た。
【０１８３】
一般式（Ｉ）の化合物の製造例
実施例１：Ｎ−（１−（２−（アゼパン−１−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピバルアミド  マレアートの合成
【０１８４】
【化４３】
2014520872.tif 000044
【０１８５】
１−（２−（アゼパン−１−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４（０．３００ｇ、１．１５２ｍｍｏｌ）、ピバロイルクロリド（０．２７８ｇ、２．３０ｍｍｏｌ）を触媒ＤＭＡＰと共に３ｍｌの無水ピリジン中で、１５分間、１３０℃で、ＣＥＭマイクロ波反応器内で加熱した。混合物を減圧下で濃縮し、ＥｔＯＡｃと１０％ＮａＯＨ水溶液を用いて分配抽出した。有機層を水で洗浄し、乾燥し、蒸発乾固した。２．５ｍｌのＭｅＯＨの氷冷した攪拌溶液に、１ｍｌのＭｅＯＨ中の０．１４５ｇ（１．２５ｍｍｏｌ）のマレイン酸を液滴で添加した。１５分間、室温で攪拌した後、減圧下で溶媒を除去し、残渣をジエチルエーテルで洗浄し、４５０ｍｇのＮ−（１−（２−（アゼパン−１−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピバルアミド  マレアートを得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ：８．６７（ｓ，１Ｈ），８．６３（ｓ，１Ｈ），６．２５（ｓ，２Ｈ），４．８９（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），３．８０（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），３．６５−３．３８（ｍ，４Ｈ），２．０４−１．８６（ｍ，４Ｈ），１．８１−１．６５（ｍ，４Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ）．
【０１８６】
実施例１と同様の方法によって、実施例（２−４３）を製造した。
【０１８７】
【表１】
2014520872.tif 000045
【０１８８】
【表２】
2014520872.tif 000046
【０１８９】
【表３】
2014520872.tif 000047
【０１９０】
【表４】
2014520872.tif 000048
【０１９１】
【表５】
2014520872.tif 000049
【０１９２】
【表６】
2014520872.tif 000050
【０１９３】
【表７】
2014520872.tif 000051
【０１９４】
【表８】
2014520872.tif 000052
【０１９５】
【表９】
2014520872.tif 000053
【０１９６】
実施例４４：１−（１−（２−（１，４−オキサゼパン−４−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−プロピルウレアの合成
【０１９７】
【化４４】
2014520872.tif 000054
【０１９８】
１−（２−（１，４−オキサゼパン−４−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４（０．０３９ｇ，０．１４９ｍｍｏｌ）、プロピルイソシアネート（０．０３２ｇ、０．３７６ｍｍｏｌ）を３ｍｌのトルエン中で、２０分間、１４０℃で、ＣＭＣマイクロ波反応器内で加熱した。混合物を減圧下で濃縮し、アセトニトリルで処理し、濾過して、６ｍｇの１−（１−（２−（１，４−オキサゼパン−４−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−プロピルウレアを得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ：８．５４（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），４．５５（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），３．６６（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．６２−３．５２（ｍ，２Ｈ），３．４２−３．２６（ｍ，２Ｈ），３．０８（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），２．７９−２．６３（ｍ，４Ｈ），１．８４−１．７１（ｍ，２Ｈ），１．７２−１．５７（ｍ，２Ｈ），１．０１（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）．
【０１９９】
実施例４４と同様の方法によって、実施例（４５−７４）を製造した。
【０２００】
【表１０】
2014520872.tif 000055
【０２０１】
【表１１】
2014520872.tif 000056
【０２０２】
【表１２】
2014520872.tif 000057
【０２０３】
【表１３】
2014520872.tif 000058
【０２０４】
【表１４】
2014520872.tif 000059
【０２０５】
【表１５】
2014520872.tif 000060
【０２０６】
【表１６】
2014520872.tif 000061
【０２０７】
実施例７５：１−（１−（２−（アゼパン−１−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−ブチルチオウレア  マレアートの合成
【０２０８】
【化４５】
2014520872.tif 000062
【０２０９】
１−（２−（アゼパン−１−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（０．１００ｇ、０．３８４ｍｍｏｌ）、プロピルチオイソシアネート（０．１３３ｇ、１．１５４ｍｍｏｌ）を４ｍｌのトルエン中で、６０分間、１５０℃で、ＣＥＭマイクロ波反応器内で加熱した。混合物を減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ）で精製し、アセトニトリルで処理し、濾過して、２３ｍｇの白色固体を得た。氷冷した１−（１−（２−（アゼパン−１−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−ブチルチオウレアのＭｅＯＨ攪拌溶液０．５ｍｌに、７．５ｍｇのマレイン酸のＭｅＯＨ溶液０．５ｍｌを液滴で添加した。１５分間、室温で攪拌後、固体を濾過し、残渣をジエチルエーテルで洗浄し、２６ｍｇの１−（１−（２−（アゼパン−１−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−ブチルチオウレア  マレアートを得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ：８．６３（ｓ，１Ｈ），８．５３（ｓ，１Ｈ），６．２４（ｓ，２Ｈ），４．８９（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），３．７９（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），３．７５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．５７−３．３９（ｍ，４Ｈ），２．０１−１．８５（ｍ，４Ｈ），１．８５−１．６５（ｍ，６Ｈ），１．４９（ｄｑ，Ｊ＝１４．３，７．３Ｈｚ，２Ｈ），１．０１（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）．
【０２１０】
実施例７５と同様の方法によって、実施例（７６−７９）を製造した。
【０２１１】
【表１７】
2014520872.tif 000063
【０２１２】
【表１８】
2014520872.tif 000064
【０２１３】
実施例８０：２，４−ジクロロ−Ｎ−（１−（２−（ジイソプロピルアミノ）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド  ハイドロクロライドの合成
【０２１４】
【化４６】
2014520872.tif 000065
【０２１５】
３ｍｌの無水ＤＭＦ中のＮａＨ（９．１５ｍｇ、０．３８１ｍｍｏｌ）の溶液に、２ｍｌの無水ＤＭＦ中の１−（２−（ジイソプロピルアミノ）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１００ｍｇ、０．３８１ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で液滴で添加した。混合物を５０℃で１時間混合した。次に、１ｍｌの無水ＤＭＦ中の塩化スルホニル（９８ｍｇ、０．４００ｍｍｏｌ）を加え、混合物を６０℃で２６時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、さらに２日間攪拌し、１ｍｌの水を添加し、次いで、溶媒を蒸発乾固した。粗生成物をＥｔＯＡｃと水で分配抽出した。有機層を乾燥し、減圧乾固し、フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ＝１０：１）で精製した。０℃で、１．５ｍｌの無水ＤＣＭ中の１の溶液に、ジオキサン・ＨＣｌの４Ｍ溶液を１ｍｌ添加した。１５分後、生成物を蒸発乾固し、ジエチルエーテルで処理し、濾過して、白色固体１５ｍｇを得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）５ｐｐｍ：８．５４（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．８１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．９０（ｈｅｐｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．７３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．４４（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１２Ｈ）．
【０２１６】
実施例８０と同様の方法によって、実施例（８１）を製造した。
【０２１７】
【表１９】
2014520872.tif 000066
【０２１８】
実施例１と同様の方法によって、実施例（８２−８８）を製造した。
【０２１９】
【表２０】
2014520872.tif 000067
【０２２０】
【表２１】
2014520872.tif 000068
【０２２１】
実施例４４と同様の方法によって、実施例（８９−９５）を製造した。
【０２２２】
【表２２】
2014520872.tif 000069
【０２２３】
【表２３】
2014520872.tif 000070
【０２２４】
実施例８０と同様の方法によって、実施例（９６−１００）を製造した。
【０２２５】
【表２４】
2014520872.tif 000071
【０２２６】
【表２５】
2014520872.tif 000072
【０２２７】
実施例１０１：Ｎ−（１−（２−（アゼパン−１−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−Ｎ−メチルアセトアミドの合成
工程１：１−（２−（アゼパン−１−イル）エチル）−４−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン
【０２２８】
【化４７】
2014520872.tif 000073
【０２２９】
無水ＤＭＦ（２ｍｌ）中の１−（２−（アゼパン−１−イル）エチル）−４−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（１００ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＦ（３ｍｌ）中のＮａＨ（９１ｍｇ、鉱油中の６０％分散液）の懸濁液に０℃で添加した。混合物を室温で４５分間、攪拌した。次いで、−１５℃で、１−（２−クロロエチル）アゼパン  ハイドロクロライド（１９２ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）を一部添加し、この温度で３時間保持した。溶媒を蒸発乾固し、残渣をエチルエーテルで希釈し、濾過し、そして、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、オイル状の１−（２−（アゼパン−１−イル）エチル）−４−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（４０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、２２％）を得た。
【０２３０】
工程２：１−（２−（アゼパン−１−イル）エチル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【０２３１】
【化４８】
2014520872.tif 000074
【０２３２】
ＴＬＣで反応をモニターしながら、エタノールの中の３３％メチルアミンの中の１−（２−（アゼパン−１−イル）エチル）−４−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（４０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液を室温で攪拌した。減圧下で溶媒を除去し、オイル状の１−（２−（アゼパン−１−イル）エチル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（３９ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ量）を得た。
【０２３３】
工程３：Ｎ−１−（２−（アゼパン−１−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド
【０２３４】
【化４９】
2014520872.tif 000075
【０２３５】
ピリジン（２ｍｌ）中の１−（２−（アゼパン−１−イル）エチル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（２０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）と無水酢酸（７４ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）の混合物を１３０℃で、マイクロ波照射（１５０Ｗ）下で、１５分間攪拌した。氷を添加し、溶媒を濃縮して乾燥させた。残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄して分離し、減圧下で除去し、得られたオイルをフラッシュクロマトグラフィーで精製し、Ｎ−１−（２−（アゼパン−１−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド（６ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、２７％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣＩ３）δｐｐｍ：８．７５（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），４．６０（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），３．６２（ｓ，３Ｈ），３．１２（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．８９−２．６６（ｍ，４Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），１．６８−１．５６（ｍ，４Ｈ），１．５６−１．４５（ｍ，４Ｈ）．
【０２３６】
実施例１０２：１−（１−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピロリジン−２−オンの合成
【０２３７】
【化５０】
2014520872.tif 000076
【０２３８】
マイクロ波用バイアルに入った乾燥トルエン（３ｍｌ）中の４−クロロ−１−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（５０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、ピロリジン−２−オン（０．０７ｍｌ）、酢酸パラジウム（４．２２ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）、キサントホス（１６ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（６７ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の混合物を３０分間アルゴンを用いて脱気した。混合物を、マイクロ波照射（１５０Ｗ）下で、２０分間、１２０℃で攪拌した。ＴＬＣを用いて反応をモニターした。混合物をダイカライトで濾過し、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、１−（１−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピロリジン−２−オンを得た（１２ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ、収率２０％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：８．６８（ｓ，１Ｈ），８．６３（ｓ，１Ｈ），４．６３（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），４．２５−４．１５（ｍ，２Ｈ），２．９３（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．７５（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），２．６１−２．４１（ｍ，４Ｈ），２．２４（ｐ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），１．６５−１．４７（ｍ，４Ｈ），１．４８−１．３６（ｍ，２Ｈ）． 
【０２３９】
実施例１０３：４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンの合成
【０２４０】
【化５１】
2014520872.tif 000077
【０２４１】
カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（５１ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５ｍｌ）中の１Ｈ−イミダゾール（３１ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を１５分間、攪拌した。次いで、４−クロロ−１−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（１００ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をオーバーナイトで攪拌した。水（０．５ｍｌ）を添加し、減圧して溶媒を除去した。得られた固体をジクロロメタンで抽出し、有機相を塩水で洗浄し、減圧で除去して４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（１１０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ量）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：８．８３（ｓ，１Ｈ），８．６６（ｔ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｔ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４２−７．２９（ｍ，１Ｈ），４．８６−４．６３（ｍ，２Ｈ），３．１３−２．８７（ｍ，２Ｈ），２．７０−２．４０（ｍ，４Ｈ），１．７１−１．５１（ｍ，４Ｈ），１．５１−１．３１（ｍ，２Ｈ）
【０２４２】
実施例１０３と同様の方法によって、実施例（１０４）を製造した。
【０２４３】
【表２６】
2014520872.tif 000078
【０２４４】
実施例１０５：４−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）−１−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンの合成
【０２４５】
【化５２】
2014520872.tif 000079
【０２４６】
ヘキサン−２，５−ジオン（１．５ｍｌ）と１−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（５０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の混合物をマイクロ波照射（１５０Ｗ）下で、２０分間、１８０℃で混合した。混合物を１Ｎの希ＨＣｌで酸化し、ＤＣＭを用いて抽出した。水相を２０％ＮａＯＨで塩基性化し、ＤＣＭを用いて抽出した。減圧下で有機相を除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製して、４−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）−１−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（２１ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、３２％）を褐色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：８．８５（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），８．１２−７．９３（ｍ，１Ｈ），６．５８−６．３５（ｍ，１Ｈ），４．８４−４．５８（ｍ，２Ｈ），３．２１−２．９０（ｍ，２Ｈ），２．６９（ｓ，３Ｈ），２．６６−２．４９（ｍ，４Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），１．８１−１．５９（ｍ，４Ｈ），１．５４−１．３９（ｍ，２Ｈ）．
【０２４７】
実施例１０６：４−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−１−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンの合成
工程１：４−クロロ−１−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンの合成
【０２４８】
【化５３】
2014520872.tif 000080
【０２４９】
無水ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の４−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（０．２ｇ、１．２９ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、２−（ピペリジン−１−イル）エタノール（０．２５８ｍｌ、１．９４ｍｍｏｌ）とトリフェニルホスフィン（０．５１ｇ、１．９４ｍｍｏｌ）を連続して添加した。反応混合物を０℃に冷却し、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（０．３８ｍｌ、１．９４ｍｍｏｌ）を液滴で添加し、混合物を、３０分間、０℃で撹拌し、オーバーナイトで、４℃で、保持した。溶媒を減圧で除去し、残渣をＤＣＭで溶解し、１Ｎの希ＨＣｌで洗浄した。水相を分離し、ＤＣＭを用いて塩基性化し、抽出した。有機相を分離し、減圧下で乾燥して溶媒を除去し、得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィーで（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル、８：２）を用いて溶出て精製し、４−クロロ−１−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（１４６ｍｇ、５５ｍｍｏｌ、４２％）を、放置すると固化するオイル状で得た。
【０２５０】
工程２：４−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−１−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンの合成
【０２５１】
【化５４】
2014520872.tif 000081
【０２５２】
アセトニトリル（３ｍｌ）の中の４，４−ジフルオロピペリジンハイドロクロライド（４４ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）およびカリウム炭酸塩（７８ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）の懸濁液を１５分間攪拌した。次に、アセトニトリル（２ｍｌ）中の４−クロロ−１−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（５０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を混合物に添加し、オーバーナイトで、室温で攪拌した。混合物を濾過し、減圧下で溶媒を除去し、４−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−１−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（６５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ量）をオイル状で得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：８．３９（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），４．６２（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），４．１１（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，４Ｈ），３．１２−２．８８（ｍ，２Ｈ），２．７３−２．４６（ｍ，４Ｈ），２．２３−２．０１（ｍ，４Ｈ），１．７７−１．５２（ｍ，４Ｈ），１．５２−１．３７（ｍ，２Ｈ）．
【０２５３】
実施例１０６と同様の方法によって、実施例（１０７−１１０）を製造した。
【０２５４】
【表２７】
2014520872.tif 000082
【０２５５】
薬理学データ
脳膜の準備と、σ１−受容体の結合アッセイとを（ＤｅＨａｖｅｎ−Ｈｕｄｋｉｎｓ，Ｄ．Ｌ，Ｌ．Ｃ．Ｆｌｅｉｓｓｎｅｒ，ａｎｄ  Ｆ．Ｙ．Ｆｏｒｄ−Ｒｉｃｅ，１９９２，Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｂｉｎｄｉｎｇ  ｏｆ［３Ｈ］−（＋）−ｐｅｎｔａｚｏｃｉｎｅ  ｔｏ  σ  ｒｅｃｏｇｎｉｔｉｏｎ  ｓｉｔｅｓ  ｉｎ  ｇｕｉｎｅａ  ｐｉｇ  ｂｒａｉｎ，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２２７，３７１−３７８）の記載を若干修正して実施した。テンジクネズミの脳を、Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ  ５０ｍＭ／０．３２Ｍスクロースの１０ｖｏｌ（ｗ／ｖ）バッファー（ｐＨ７．４）中で、キネマチカ社製ポリトロン（商品名）ＰＴ３０００を用いて１５０００ｒ．ｐ．ｍ．で３０秒間ホモジナイズした。ホモジネートを４℃で１０００ｇ、１０分間遠心し、上清を回収し、再度、４℃で４８０００ｇ、１５分間遠心した。沈殿物を１０倍量のＴｒｉｓ−ＨＣｌバッファー（５０ｍＭ，ｐＨ７．４）で再懸濁し、３７℃で３０分間インキュベートし、４℃で４８０００ｇ、２０分間遠心した。次いで、沈殿物を新しいＴｒｉｓ−ＨＣｌバッファー（５０ｍＭ，ｐＨ７．４）で再懸濁し、使用するまで氷上で保存した。
【０２５６】
使用した放射性リガンドは、５．０ｎＭの［３Ｈ］（＋）ペンタゾシンであり、最終的な用量は２００μｌであった。約５ｍｇ正味重量／ｍＬの最終の組織濃度の膜懸濁液１００μｌを添加してインキュベーションを開始し、インキュベーション時間は１５０分間、３７℃であった。インキュベーション後、該膜を、事前にポリエチレンイミン０．１％で処理したガラス繊維フィルター板（マルチスクリーン−ＦＣ、ミリポア社製）上に回収した。該フィルターを２００μｌの洗浄バッファー（５０ｍＭ、Ｔｒｉｓ  Ｃｌ、ｐＨ＝７．４）で２回洗浄し、２５μｌのエコシント（Ｅｃｏｓｃｉｎｔ）Ｈ液シンチレーションカクテルを添加した。マイクロプレートを数時間、静置し、液体シンチレーション分光分析（１４５０ミクロベータ，ワラック社製）を用いて定量した。非特異的な結合は１μΜのハロペリドールを用いて測定した。
【０２５７】
【表２８】
2014520872.tif 000083
【０２５８】
【表２９】
2014520872.tif 000084
【国際調査報告】
2014520872.tif 000113
2014520872.tif 000114
2014520872.tif 000115
2014520872.tif 000116