(57)【要約】  式（Ｉ）又は式（ＩＩ）で表されるものであって、勃起不全を治療するためのホスフォジエステラーゼの選択的阻害剤化合物、その薬学的に許容される塩或いはその立体配置異性体を開示した。ただし、置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５の定義は、明細書の記載どおりである。さらに、前記式（Ｉ）又は式（ＩＩ）の化合物を含む医薬組成物、およびそれらの化合物の、男性勃起障害を治療又は予防する薬物を製造するための使用を開示した。    【化１】2014502980.tif 000017【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
化合物（Ｉ）又は化合物（ＩＩ）、或いはその薬学的に許容される塩。
【化１】
2014502980.tif 000016
ただし、Ｒ１、Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、任意の位置でＣ１−Ｃ３アルコキシ基に置換されてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ基に置換されてもよいＣ２−Ｃ６アルケニル基、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル基或いはＣ３−Ｃ６シクロアルキル基を表す。
Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ基に置換されてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ基に置換されてもよいＣ２−Ｃ６アルケニル基、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル基、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基或いはＣ３−Ｃ５アルキニル基を表す。
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、Ｃ２−Ｃ６アルキニル基、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基；ヒドロキシ基、アミノ基、シアノ基、カロボキシル基及びその誘導体、スルホン酸基及びその誘導体に置換されてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、Ｃ２−Ｃ６アルキニル基、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基を表す。
Ｒ５は、例えばＨ、ハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基、シアノ基、カロボキシル基及びその誘導体、スルホン酸基及びその誘導体、カルボニル基、アシル基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、Ｃ２−Ｃ６アルキニル基、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基のような、任意の位置にある一つ又は複数の同じ又は異なる置換基を表す。
【請求項２】
前記塩は、式（Ｉ）又は式（ＩＩ）の化合物と、クエン酸、蓚酸、塩酸、硫酸、リン酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、リンゴ酸、コハク酸、メタンスルホン酸又はパラトルエンスルホン酸からなる群から選ばれる酸又は酸性物質とからなるものである、ことを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１はメチル基或いはエチル基で、Ｒ２はｎ−プロピル基で、Ｒ３はエチル基、ｎ−プロピル基或いはアリル基で、Ｒ４はメチル基或いはエチル基で、Ｒ５はメチル基、エチル基、ビニル基、フェニル基或いはシクロヘキシル基である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
式（Ｉ）の化合物は下記から選ばれる、請求項３に記載の化合物。
５−［２−エトキシ−５−（４−メチル−１−ホモピペラジニルスルホニル）］−フェニル−１−メチル−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、
５−［２−エトキシ−５−（３，４，５−トリメチル−１−ホモピペラジニルスルホニル）］−フェニル−１−メチル−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、
５−［２−エトキシ−５−（３−アセチル−４−メチル−１−ホモピペラジニルスルホニル）］−フェニル−１−メチル−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、
５−［２−エトキシ−５−（４−メチル−５−ヒドロキシ−１−ホモピペラジニルスルホニル）］−フェニル−１−メチル−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、
５−［２−エトキシ−５−（４−メチル−１−ホモピペラジニルスルホニル）］−フェニル−１−メチル−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−チオン、
５−［２−エトキシ−５−（３，４，５−トリメチル−１−ホモピペラジニルスルホニル）］−フェニル−１−メチル−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−チオン、
５−［２−エトキシ−５−（３−アセチル−４−メチル−１−ホモピペラジニルスルホニル）］−フェニル−１−メチル−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−チオン、或いは
５−［２−エトキシ−５−（４−メチル−５−ヒドロキシ−１−ホモピペラジニルスルホニル）］−フェニル−１−メチル−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−チオン。
【請求項５】
式（ＩＩ）の化合物は下記から選ばれる、請求項３に記載の化合物。
２−［２−エトキシ−５−（４−メチル−１−ホモピペラジニルスルホニル）］−フェニル−５−メチル−７−ｎ−プロピル−３Ｈ−イミダゾロ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−オン、
２−［２−エトキシ−５−（３，４，５−トリメチル−１−ホモピペラジニルスルホニル）］−フェニル−５−メチル−７−ｎ−プロピル−３Ｈ−イミダゾロ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−オン、
２−［２−エトキシ−５−（４−メチル−５−ヒドロキシ−１−ホモピペラジニルスルホニル）］−フェニル−５−メチル−７−ｎ−プロピル−３Ｈ−イミダゾロ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−オン、
２−［２−エトキシ−５−（３−アセチル−４−メチル−１−ホモピペラジニルスルホニル）］−フェニル−５−メチル−７−ｎ−プロピル−３Ｈ−イミダゾロ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−オン、
２−［２−エトキシ−５−（４−メチル−１−ホモピペラジニルスルホニル）］−フェニル−５−メチル−７−ｎ−プロピル−３Ｈ−イミダゾロ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−チオン、
２−［２−エトキシ−５−（３，４，５−トリメチル−１−ホモピペラジニルスルホニル）］−フェニル−５−メチル−７−ｎ−プロピル−３Ｈ−イミダゾロ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−チオン、
２−［２−エトキシ−５−（４−メチル−５−ヒドロキシ−１−ホモピペラジニルスルホニル）］−フェニル−５−メチル−７−ｎ−プロピル−３Ｈ−イミダゾロ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−チオン、或いは
２−［２−エトキシ−５−（３−アセチル−４−メチル−１−ホモピペラジニルスルホニル）］−フェニル−５−メチル−７−ｎ−プロピル−３Ｈ−イミダゾロ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−チオン。
【請求項６】
請求項１〜５のいずれか一項に記載の式（Ｉ）又は式（ＩＩ）の化合物或いはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される希釈剤又はキャリヤーとを含む、男性勃起障害を予防又は治療するための医薬組成物。
【請求項７】
有効量の請求項１〜５のいずれか一項に記載の式（Ｉ）および式（ＩＩ）の化合物或いはその薬学的に許容される塩を使用すること、或いはそれと薬学的に許容される希釈剤又はキャリヤーを配合して使用することを含む、男性勃起障害を予防又は治療するための薬物を組み合わせる方法。
【請求項８】
請求項１〜５のいずれか一項に記載の式（Ｉ）又は式（ＩＩ）の化合物或いはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される希釈剤或いはキャリヤーとを混合する工程を含む、男性勃起障害を予防又は治療するための医薬組成物を調製する方法。
【請求項９】
請求項１〜５のいずれか一項に記載の式（Ｉ）又は式（ＩＩ）の化合物或いはその薬学的に許容される塩の、男性勃起障害を治療又は予防する医薬組成物を調製するための使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は医薬技術分野に関し、具体的には、勃起不全を予防又は治療するための、快速で長期効果を持つ新規な化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
勃起不全（ＥＤ）とは、「勃起障害」とも言われ、性交のときに陰茎が勃起できない又は勃起できても硬くならないこと、或いは勃起を維持できないことにより、性交を完全に完成できないという病気である。勃起障害の発症原因はいろいろあり、その一は、例えば夫妻間の感情の冷たさや、ある原因による緊張感などの精神的な要因のより、勃起不全を引き起こしてしまう。その二は、例えば陰茎勃起中枢に障害が発生することなどの生理的な要因である。また、例えば肝臓、腎臓、心臓、肺などの肝心な器官は重篤な疾病、特に長期の疾病に罹患する場合も、性生理の精神的制御に影響を与えることがある。勃起障害は、年齢が重なるとともに、その発症率が向上する。米国では、健常人に対する調査によると、その発症率は成年の男性において８％であるが、我国では、約１０％であると見積もる。
【０００３】
現在、勃起不全を治療する方法は多くあり、そのうちでも、経口薬物による治療は最も許容しやすい治療方法である。現在市販している勃起不全治療用経口薬物は主に、シルデナフィル（Ｓｉｌｄｅｎａｆｉｌ、商品名：バイアグラ）、タダラフィル（Ｔａｄａｌａｆｉｌ、商品名：シアリス）、バルデナフィル（Ｖａｅｄｅｎａｆｉｌ，商品名：レビトラ）がある。
【０００４】
シルデナフィル、タダラフィルおよびバルデナフィルはいずれも、環状グアノシン一リン酸（ｃＧＭＰ）の特異的なホスフォジエステラーゼ５型（ＰＤＥ５）の選択的阻害剤である。陰茎勃起の生理的メカニズムは、性的刺激過程中における陰茎海綿体内への一酸化窒素（ＮＯ）の放出に関するものである。ＮＯにより、グアニル酸シクラーゼが活性化されることで、環状グアノシン一リン酸（ｃＧＭＰ）のレベルが向上し、海綿体内の平滑筋が弛緩し、血流が増加する。組織におけるｃＧＭＰ濃度はホスフォジエステラーゼにより調節され、陰茎海綿体における最も豊かなホスフォジエステラーゼは、ｃＧＭＰの特異的なホスフォジエステラーゼ５型（ＰＤＥ−５）。シルデナフィルなどの薬物は、海綿体内のｃＧＭＰを分解するホスフォジエステラーゼ５型（ＰＤＥ５）を阻害することで、一酸化窒素の作用を増強させる。性的刺激により局所ＮＯ放出が引き起こされる場合、シルデナフィルなどの薬物は、ＰＤＥ−５を阻害し、海綿体内のｃＧＭＰレベルを向上させ、平滑筋を弛緩させ、血液を海綿体内へ流入させ、勃起を引き起こすことができる。
【０００５】
世界中の多くの国での臨床研究によれば、シルデナフィルは、多種の病因による勃起障害に対して有効であり、安全で、有効で、便利なＥＤ治療薬である。しかしながら、シルデナフィルなどの薬物は臨床上で、頭痛、潮紅、消化不良、鼻閉および視力障害などの副作用を表し、ひいては、例えば仰臥位血圧の低下や心拍出量の低下などの心血管の疾病を引き起こしてしまう。また、臨床研究からわかるように、シルデナフィルを投与した後で性行為を行うと、狭心症、めまい、吐き気などの症状を含む心障害の発生率が向上し、しかも心臓突然死を引き起こす可能性がある。
【０００６】
現在、世界では、シルデナフィルを合成する方法は多くあり、例えばＥＰ０４６３７５６、ＣＮ１３５８７２２Ａ、ＣＮ１２８３６２４Ａで報告されるように、主には以下の二種類に分かれる。
【０００７】
（１）まず中間体である１−メチル−２−フェニル−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オンを合成し、クロロスルホン酸との反応によりベンゼン環上にスルホニルクロリドを導入し、最後にＮ−メチルピペラジンとリンクし、クエン酸と塩を形成する。
【０００８】
【化１】
2014502980.tif 000002
【０００９】
（２）１−メチル−３−プロピル−４−アミノピラゾ−ル−５−カルボキサミドを２−エトキシ−５−（４−メチルピペラジン−１−スルホニル）−ベンゾイルクロリドと反応させ、さらに閉環させることにより、シルデナフィルを得る。
【００１０】
【化２】
2014502980.tif 000003
【００１１】
さらに、シルデナフィルを合成する過程において、我々は、Ｎ−メチルピペラジンの代わりにＮ−メチルホモピペラジンを用いることで得られる新規化合物を使用して動物実験を行う場合、新規化合物はシルデナフィルなどの薬物に比べて、勃起障害の治療に用いられるときに、等しい投与量でも、作用持続時間が大きく向上し、作用発現時間が顕著に短縮し、毒性・副作用が相対的に小さくなる、ということを見出した。
【００１２】
そこで、本発明は、男性勃起障害を治療するための２−フェニルピラゾロピリミドン系誘導体を開示するものである。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１３】
【特許文献１】ＥＰ０４６３７５６
【特許文献２】ＣＮ１３５８７２２Ａ
【特許文献３】ＣＮ１２８３６２４Ａ
【発明の概要】
【００１４】
本発明は、ホスフォジエステラーゼ５型（ＰＤＥ５）の選択的阻害剤を開示するものである。シルデナフィル又はバルデナフィルに比べて、その利点は作用発現時間が短く、作用持続時間が長いということにある。
【００１５】
化合物（Ｉ）および化合物（ＩＩ）又はその薬学的に許容される塩、或いはそれらが存在する医薬組成物の、男性勃起障害を治療又は予防するための使用。
【００１６】
【化３】
2014502980.tif 000004
【００１７】
ただし、Ｒ１、Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、任意の位置でＣ１−Ｃ３アルコキシ基に置換されてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ基に置換されてもよいＣ２−Ｃ６アルケニル基、Ｃ１−Ｃ６ペルフルオロアルキル基或いはＣ３−Ｃ６シクロアルキル基を表す。
Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ基に置換されてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ基に置換されてもよいＣ２−Ｃ６アルケニル基、Ｃ１−Ｃ６ペルフルオロアルキル基、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基或いはＣ３−Ｃ５アルキニル基を表す。
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、Ｃ２−Ｃ６アルキニル基、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基；ヒドロキシ基、アミノ基、シアノ基、カロボキシル基及びその誘導体、スルホン酸基及びその誘導体に置換されてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、Ｃ２−Ｃ６アルキニル基、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基を表す。
Ｒ５は、例えばＨ、ハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基、シアノ基、カロボキシル基及びその誘導体、スルホン酸基及びその誘導体、カルボニル基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、Ｃ２−Ｃ６アルキニル基、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基のような一つ又は複数の同じ又は異なる置換基を表す。
【００１８】
式（Ｉ）および式（ＩＩ）の化合物は、例えばクエン酸、蓚酸、塩酸、硫酸、リン酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、リンゴ酸、コハク酸、メタンスルホン酸、パラトルエンスルホン酸などの酸又は酸性物質と塩を形成していてもよい。
【００１９】
ただし、式（Ｉ）の化合物は、下記から選ばれる。
５−［２−エトキシ−５−（４−メチル−１−ホモピペラジニルスルホニル）］−フェニル−１−メチル−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、
５−［２−エトキシ−５−（３，４，５−トリメチル−１−ホモピペラジニルスルホニル）］−フェニル−１−メチル−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、
５−［２−エトキシ−５−（３−アセチルアミノ−４−メチル−１−ホモピペラジニルスルホニル）］−フェニル−１−メチル−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、
５−［２−エトキシ−５−（４−メチル−５−ヒドロキシ−１−ホモピペラジニルスルホニル）］−フェニル−１−メチル−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、
５−［２−エトキシ−５−（４−メチル−１−ホモピペラジニルスルホニル）］−フェニル−１−メチル−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−チオン、
５−［２−エトキシ−５−（３，４，５−トリメチル−１−ホモピペラジニルスルホニル）］−フェニル−１−メチル−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−チオン、
５−［２−エトキシ−５−（３−アセチルアミノ−４−メチル−１−ホモピペラジニルスルホニル）］−フェニル−１−メチル−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−チオン、或いは
５−［２−エトキシ−５−（４−メチル−５−ヒドロキシ−１−ホモピペラジニルスルホニル）］−フェニル−１−メチル−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−チオン。
【００２０】
ただし、式（ＩＩ）の化合物は、下記から選ばれる。
２−［２−エトキシ−５−（４−メチル−１−ホモピペラジニルスルホニル）］−フェニル−５−メチル−７−ｎ−プロピル−３Ｈ−イミダゾロ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−オン、
２−［２−エトキシ−５−（３，４，５−トリメチル−１−ホモピペラジニルスルホニル）］−フェニル−５−メチル−７−ｎ−プロピル−３Ｈ−イミダゾロ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−オン、
２−［２−エトキシ−５−（４−メチル−５−ヒドロキシ−１−ホモピペラジニルスルホニル）］−フェニル−５−メチル−７−ｎ−プロピル−３Ｈ−イミダゾロ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−オン、
２−［２−エトキシ−５−（３−アセチルアミノ−４−メチル−１−ホモピペラジニルスルホニル）］−フェニル−５−メチル−７−ｎ−プロピル−３Ｈ−イミダゾロ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−オン、
２−［２−エトキシ−５−（４−メチル−１−ホモピペラジニルスルホニル）］−フェニル−５−メチル−７−ｎ−プロピル−３Ｈ−イミダゾロ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−チオン、
２−［２−エトキシ−５−（３，４，５−トリメチル−１−ホモピペラジニルスルホニル）］−フェニル−５−メチル−７−ｎ−プロピル−３Ｈ−イミダゾロ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−チオン、
２−［２−エトキシ−５−（４−メチル−５−ヒドロキシ−１−ホモピペラジニルスルホニル）］−フェニル−５−メチル−７−ｎ−プロピル−３Ｈ−イミダゾロ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−チオン、或いは
２−［２−エトキシ−５−（３−アセチルアミノ−４−メチル−１−ホモピペラジニルスルホニル）］−フェニル−５−メチル−７−ｎ−プロピル−３Ｈ−イミダゾロ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−チオン。
【００２１】
式（Ｉ）の化合物の合成においては、従来の薬物中間体である５−（２−エトキシ）−フェニル−１−メチル−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オンを使用し、スルホン化反応によって、相応のスルホニルクロリドを調製する。その具体的な合成スキームは以下の通りである。
【００２２】
５−（２−エトキシ）−フェニル−１−メチル−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オンをクロロスルホン酸と反応させ、さらに生成物をＮ−メチルホモピペラジンとリンクし、白色結晶が析出し、それを濾過、乾燥して、生成物を得る。
【００２３】
【化４】
2014502980.tif 000005
【００２４】
また、２−フェニルピラゾロピリミジンチオン系化合物は、以下の方法で合成することができる。
【００２５】
【化５】
2014502980.tif 000006
【００２６】
式（ＩＩ）の化合物は、原料の２−（２−エトキシ）−フェニル−５−メチル−７−ｎ−プロピル−３Ｈ−イミダゾロ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−オンから、クロロスルホン化してから、Ｎ−メチルホモピペラジンとの反応により得られる。反応に用いられる原料の２−（２−エトキシ）−フェニル−５−メチル−７−ｎ−プロピル−３Ｈ−イミダゾロ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−オンは、ＷＯ０２５００７６に従って調製できる。
【００２７】
【化６】
2014502980.tif 000007
【００２８】
また、２−（２−エトキシ）−フェニル−５−メチル−７−ｎ−プロピル−３Ｈ−イミダゾロ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−オンとチオンの間の変換は、以下の方法で行うことができる。
【００２９】
【化７】
2014502980.tif 000008
【００３０】
本発明はさらに、薬学上で通常の希釈剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤を含む薬学的に許容されるキャリヤーを含有してもよい、化合物（Ｉ）を含有する薬物錠剤および製造方法も提供する。
【００３１】
ただし、希釈剤としては、澱粉、糖粉、デキストリン、ラクトース、アルファ化デンプン、微晶質セルロース、無機塩類、マンニトールが含まれ；結合剤としては、蒸留水、エタノール、澱粉スラリー、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロースとエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ゼラチン溶液、蔗糖溶液やポリビニルピロリドン溶液が含まれ；崩壊剤としては、乾燥澱粉、カルボキシメチルデンプンナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、架橋ポリビニルピロリドン、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウムが含まれ；滑沢剤としては、ステアリン酸マグネシウム、微粉シリカゲル、タルク粉、水添植物油、ポリエチレングリコールやラウリル硫酸マグネシウムが含まれる。
【００３２】
本発明の好ましい化合物である５−［２−エトキシ−５−（４−メチル−１−ホモピペラジニルスルホニル）］−フェニル−１−メチル−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン  クエン酸塩（ＥＤ９００１）は、成年Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌａｙ系性成熟雄ラットによる薬効実験において、ＥＤ９００１は溶媒対照群に比べて、顕著な捕捉回数増加作用（Ｐ＜０．０５）を示し、且つ所定の量・影響関係を示すことが見出された。これは、それが潜在的な性欲向上作用および性行為向上作用を有することを示唆する。しかも、作用発現時間が短く、作用持続時間が長い。
【実施例】
【００３３】
実施例１
５−（２−エトキシ−５−クロロスルホニル）−フェニル−１−メチル−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オンの調製
【００３４】
【化８】
2014502980.tif 000009
攪拌機付きの１００ｍｌ三つ口フラスコにクロロスルホン酸５０ｍｌを加え、氷浴において、攪拌しながら回分に５−（２−エトキシ）−フェニル−１−メチル−３−ｎープロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン３１．２ｇ（０．１ｍｏｌ）を加えた。反応は発熱し、１２ｈ反応させた。反応液をゆっくり１００ｇの氷水に流し、白色固体が析出し、それを濾過、乾燥した。白色固体は３０ｇ得られ、収率は７６％であった。
【００３５】
実施例２
５−［２−エトキシ−５−（４−メチル−１−ホモピペラジニルスルホニル）］−フェニル−１−メチル−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オンの調製
【００３６】
【化９】
2014502980.tif 000010
【００３７】
攪拌機付きの５００ｍｌ三つ口フラスコに５−（２−エトキシ−５−クロロスルホニル）−フェニル−１−メチル−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン２０．５ｇ（０．０５ｍｏｌ）と、乾燥したクロロホルム２０５ｍｌとを加え、氷浴で攪拌しながら、さらにＮ−メチルホモピペラジン５．６５ｇを加え、ジイソプロピルエチルアミンでｐＨ値を９程度に調節し、１２時間反応させ、濃縮し、酢酸エチル２００ｍｌを加え、水洗、乾燥し、白色固体は２２．５ｇ得られ、収率は９２．２％であった。
【００３８】
実施例３
５−［２−エトキシ−５−（４−メチル−１−ホモピペラジニルスルホニル）］−フェニル−１−メチル−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン  クエン酸塩の調製
攪拌機付きの１００ｍｌ三つ口フラスコに５−［２−エトキシ−５−（４−メチル−１−ホモピペラジニルスルホニル）］−フェニル−１−メチル−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン４．８８ｇ（０．０１ｍｏｌ）と、アセトン５０ｍｌとを加え、氷浴で攪拌しながら、クエン酸１．９２ｇを加え、１２時間反応させ、白色結晶が析出し、それを吸引濾過し、乾燥し、白色固体は６．２３ｇ得られ、収率は９０．５％であった。
【００３９】
実施例４
２−（２−エトキシ）−フェニル−１−メチル−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−チオンの調製
【００４０】
【化１０】
2014502980.tif 000011
【００４１】
機械攪拌機付きの５００ｍｌ三つ口フラスコに５０ｇの２−（２−エトキシ）−フェニル−１−メチル−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（０．１６ｍｏｌ）と、１７．８ｇの五硫化二リン（０．０８ｍｏｌ）と、２５０ｍｌのピリジンとを加え、攪拌しながら６時間加熱還流し、ＴＬＣにより反応物が全てなくなるまで追跡した。溶媒のピリジンを減圧留去し、濃アンモニア水（２５−２８％）７５ｍｌとエタノール３００ｍｌを加え、３０ｍｉｎ加熱還流した。冷却、濾過、乾燥し、粗品が４５ｇ得られた。粗品を加熱で１５０ｍｌのクロロホルム中に溶解させ、５ｇの活性炭を加え、３０ｍｉｎ攪拌還流し、濾過し、濾液を飽和食塩水と水の順で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、クロロホルムを留去し、得られた固体をさらにエタノールで再結晶し、乾燥することにより、固体は３８ｇ得られ、収率は７２％であった。
【００４２】
実施例５
２−（２−エトキシ−５−クロロスルホニル）−フェニル−５−メチル−７−ｎ−プロピル−３Ｈ−イミダゾロ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−オンの調製
【００４３】
【化１１】
2014502980.tif 000012
【００４４】
攪拌機付きの１００ｍｌ三つ口フラスコにクロロスルホン酸５０ｍｌを加え、氷浴において、攪拌しながら回分に２−（２−エトキシ）−フェニル−５−メチル−７−ｎープロピル−３Ｈ−イミダゾロ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−オン３１．２ｇ（０．１ｍｏｌ）を加えた。反応は発熱し、１２ｈ反応させた。反応液をゆっくり１００ｇの氷水に流し、白色固体が析出し、それを濾過、乾燥した。白色固体は３０ｇ得られ、収率は７６％であった。
【００４５】
実施例６
２−［２−エトキシ−５−（４−メチル−１−ホモピペラジニルスルホニル）］−フェニル−５−メチル−７−ｎ−プロピル−３Ｈ−イミダゾロ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−オンの調製
【００４６】
【化１２】
2014502980.tif 000013
【００４７】
攪拌機付きの５００ｍｌ三つ口フラスコに２−（２−エトキシ−５−クロロスルホニル）−フェニル−５−メチル−７−ｎ−プロピル−３Ｈ−イミダゾロ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−オン２０．５ｇ（０．０５ｍｏｌ）と、乾燥したクロロホルム２０５ｍｌとを加え、氷浴で攪拌しながら、さらにＮ−メチルホモピペラジン５．６５ｇを加え、ジイソプロピルエチルアミンでｐＨ値を９程度に調節し、１２時間反応させ、濃縮し、酢酸エチル２００ｍｌを加え、水洗、乾燥し、白色固体は２２．５ｇ得られ、収率は９２．２％であった。
【００４８】
実施例７
２−［２−エトキシ−５−（４−メチル−１−ホモピペラジニルスルホニル）］−フェニル−５−メチル−７−ｎ−プロピル−３Ｈ−イミダゾロ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−オン  クエン酸塩の調製
攪拌機付きの１００ｍｌ三つ口フラスコに２−［２−エトキシ−５−（４−メチル−１−ホモピペラジニルスルホニル）］−フェニル−５−メチル−７−ｎ−プロピル−３Ｈ−イミダゾロ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−オン４．８８ｇ（０．０１ｍｏｌ）と、アセトン５０ｍｌとを加え、氷浴に攪拌しながら、クエン酸１．９２ｇを加え，１２時間反応させ、白色結晶が析出し、それを吸引濾過し、乾燥し、白色固体は６．２３ｇ得られ、収率は９０．５％であった。
【００４９】
実施例８
２−（２−エトキシ）−フェニル−５−メチル−７−ｎ−プロピル−３Ｈ−イミダゾロ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−チオンの調製
【００５０】
【化１３】
2014502980.tif 000014
【００５１】
機械攪拌機付きの５００ｍｌ三つ口フラスコに５０ｇの２−（２−エトキシ）−フェニル−５−メチル−７−ｎ−プロピル−３Ｈ−イミダゾロ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−オン（０．１６ｍｏｌ）と、１７．８ｇの五硫化二リン（０．０８ｍｏｌ）と、２５０ｍｌのピリジンとを加え、攪拌しながら６時間加熱還流し、ＴＬＣにより反応物が全てなくなるまで追跡した。溶媒のピリジンを減圧留去し、濃アンモニア水（２５−２８％）７５ｍｌとエタノール３００ｍｌを加え、３０ｍｉｎ加熱還流した。冷却、濾過、乾燥し、粗品が４５ｇ得られた。粗品を加熱で１５０ｍｌクロロホルム中に溶解させ、５ｇの活性炭を加え、３０ｍｉｎ攪拌しながら還流し、濾過し、濾液を飽和食塩水と水の順で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、クロロホルムを留去し、得られた固体をさらにエタノールで再結晶し、乾燥することにより、固体は３８ｇ得られ、収率は７２％であった。
【００５２】
実施例９
錠剤の調製
処方
原料（佐剤）名                          使用料（単位：グラム）
ＥＤ９００１                                ５０
微晶質セルロース                            ８０
ラクトース                                  １５５
アルファ化デンプン                          ２０
ステアリン酸マグネシウム                    ４
ヒドロキシプロピルセルロース                ７０
架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム    １
硫酸カルシウム二水和物                      ２０
合計                                        ４００
【００５３】
原料と全佐剤の総量を４００ｇとし、それを粉砕し、篩を通過させた後、均一に混合し、１錠あたり５０ｍｇで、１０００錠を造粒・打錠した。
【００５４】
実施例１０  薬物の抗勃起不全薬効実験
本試験においては、クリーングレード、体重２００±１２ｇ、８週齢の成年Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ系性成熟雌ラットを８０匹選択した。１０％抱水クロラールによる腹腔内注射麻酔下で、両側卵巣摘出術を行い、手術後、ペニシリン２００００Ｕ／ｋｇを合計３日間筋肉内注射した。卵巣摘出後２週間は実験を行い、実験前４８時間には安息香酸エストラジオール２００μｇ／ｋｇを筋肉内注射し、実験前４時間にはプロゲステロン２ｍｇ／ｋｇを筋肉内注射し、発情を同期化して交配試験に供する。
クリーングレード、体重２００±１３ｇ、８週齢の成年Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ系性成熟雄ラットを１３０匹選択し、２週間安定化して使用する。１群あたり２０匹で、無作為に溶媒対照群（０．５％カルボキシメチルセルロースナトリウム）、陽性対照群（シルデナフィル）、供試薬物群ＥＤ９００１高／中／低投与量群に組分けした。投与方法、組分けおよび投与状況は以下の通りであった。
投与経路：胃内投与；
投与容積：１ｍｇ／１００ｇ  ｂｗ
溶媒対照群：０．５％ＣＭＣ−Ｎａ溶液；
シルデナフィル群：薬物濃度０．４４ｍｇ／ｍｌ；
ＥＤ９００１高投与量群：薬物濃度０．８８ｍｇ／ｍｌ；
中投与量群：薬物濃度０．４４ｍｇ／ｍｌ；
低投与量群：薬物濃度０．２２ｍｇ／ｍｌ；
観察時間は午後７：００−１０：００とし、観察ができるように、赤色の灯光により部屋を暗く調節した。実験開始時、まず雄ラットを籠に入れ、１０−２０ｍｉｎ観察し、結果を下記表１に示した。
【００５５】
【表１】
2014502980.tif 000015
【００５６】
試験の結果より明らかなように、ＥＤ９００１はシルデナフィルの半分の投与量でも、溶媒対照群に比べて顕著な捕捉回数増加作用（Ｐ＜０．０５）を示し、且つ所定の量・影響関係を示したことにより、それが潜在的な性欲向上作用および性行為向上作用を有することを示唆した。
【００５７】
以上の説明は本発明の好ましい実施例だけで、本発明の実質の技術内容の範囲を限定するものではなく、本発明の実質の技術内容は広義的に出願の請求の範囲に定義され、他の人が完成した技術実体或いは方法は、出願の請求の範囲に定義されたものとまったく同じものであれば、或いは効果が同等の変更であれば、いずれもその請求の範囲に含まれるとみなされる。
【手続補正書】
【提出日】平成25年12月2日(2013.12.2)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（Ｉ）で表される化合物或いはその薬学的に許容される塩。
【化１】
2014502980.tif 000018
ただし式（Ｉ）中、Ｒ1は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル基、Ｃ1−Ｃ6フルオロアルキル基或いはＣ3−Ｃ6シクロアルキル基を表す。
Ｒ2は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ6アルキル基、Ｃ1−Ｃ6フルオロアルキル基或いはＣ3−Ｃ6シクロアルキル基を表す。
Ｒ3は、Ｃ1−Ｃ6アルキル基、Ｃ2−Ｃ6アルケニル基、Ｃ1−Ｃ6フルオロアルキル基或いはＣ3−Ｃ6シクロアルキル基を表す。
Ｒ4は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル基、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル基；ヒドロキシ基、アミノ基、に置換されてもよいＣ1−Ｃ6アルキル基を表す。
Ｒ5は、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基、アシル基、Ｃ1−Ｃ6アルキル基、Ｃ2−Ｃ6アルケニル基、アリール基或いはＣ3−Ｃ6シクロアルキル基から選ばれる、任意の位置にある一つ又は複数の同じ又は異なる置換基を表す。
【請求項２】
前記塩は、式（Ｉ）の化合物と、クエン酸、蓚酸、塩酸、硫酸、リン酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、リンゴ酸、コハク酸、メタンスルホン酸又はパラトルエンスルホン酸からなる群から選ばれる酸又は酸性物質とからなるものである、ことを特徴とする請求項１に記載の化合物或いは薬学的に許容されるその塩。
【請求項３】
Ｒ1はメチル基或いはエチル基で、Ｒ2はｎ−プロピル基で、Ｒ3はエチル基、ｎ−プロピル基或いはアリル基で、Ｒ4はメチル基或いはエチル基で、Ｒ5はメチル基、エチル基、アセチル基、ビニル基、フェニル基或いはシクロヘキシル基である、請求項１に記載の化合物或いは薬学的に許容されるその塩。
【請求項４】
式（Ｉ）の化合物は下記から選ばれる、請求項３に記載の化合物或いは薬学的に許容されるその塩。
５−［２−エトキシ−５−（４−メチル−１−ホモピペラジニルスルホニル）］−フェニル−１−メチル−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、
５−［２−エトキシ−５−（３−アセチル−４−メチル−１−ホモピペラジニルスルホニル）］−フェニル−１−メチル−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン。
【請求項５】
請求項１〜４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物或いはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される希釈剤又はキャリヤーとを含む、男性勃起障害を予防又は治療するための医薬組成物。
【請求項６】
請求項１〜４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物或いはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される希釈剤或いはキャリヤーとを混合する工程を含む、男性勃起障害を予防又は治療するための医薬組成物を調製する方法。
【請求項７】
請求項１〜４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物或いはその薬学的に許容される塩の、男性勃起障害を治療又は予防する医薬組成物を調製するための使用。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は医薬技術分野に関し、具体的には、勃起不全を予防又は治療するための、快速で長期効果を持つ新規な化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
勃起不全（ＥＤ）とは、「勃起障害」とも言われ、性交のときに陰茎が勃起できない又は勃起できても硬くならないこと、或いは勃起を維持できないことにより、性交を完全に完成できないという病気である。勃起障害の発症原因はいろいろあり、その一は、例えば夫妻間の感情の冷たさや、ある原因による緊張感などの精神的な要因のより、勃起不全を引き起こしてしまう。その二は、例えば陰茎勃起中枢に障害が発生することなどの生理的な要因である。また、例えば肝臓、腎臓、心臓、肺などの肝心な器官は重篤な疾病、特に長期の疾病に罹患する場合も、性生理の精神的制御に影響を与えることがある。勃起障害は、年齢が重なるとともに、その発症率が向上する。米国では、健常人に対する調査によると、その発症率は成年の男性において８％であるが、我国では、約１０％であると見積もる。
【０００３】
現在、勃起不全を治療する方法は多くあり、そのうちでも、経口薬物による治療は最も許容しやすい治療方法である。現在市販している勃起不全治療用経口薬物は主に、シルデナフィル（Ｓｉｌｄｅｎａｆｉｌ、商品名：バイアグラ）、タダラフィル（Ｔａｄａｌａｆｉｌ、商品名：シアリス）、バルデナフィル（Ｖａｅｄｅｎａｆｉｌ，商品名：レビトラ）がある。
【０００４】
シルデナフィル、タダラフィルおよびバルデナフィルはいずれも、環状グアノシン一リン酸（ｃＧＭＰ）の特異的なホスフォジエステラーゼ５型（ＰＤＥ５）の選択的阻害剤である。陰茎勃起の生理的メカニズムは、性的刺激過程中における陰茎海綿体内への一酸化窒素（ＮＯ）の放出に関するものである。ＮＯにより、グアニル酸シクラーゼが活性化されることで、環状グアノシン一リン酸（ｃＧＭＰ）のレベルが向上し、海綿体内の平滑筋が弛緩し、血流が増加する。組織におけるｃＧＭＰ濃度はホスフォジエステラーゼにより調節され、陰茎海綿体における最も豊かなホスフォジエステラーゼは、ｃＧＭＰの特異的なホスフォジエステラーゼ５型（ＰＤＥ−５）。シルデナフィルなどの薬物は、海綿体内のｃＧＭＰを分解するホスフォジエステラーゼ５型（ＰＤＥ５）を阻害することで、一酸化窒素の作用を増強させる。性的刺激により局所ＮＯ放出が引き起こされる場合、シルデナフィルなどの薬物は、ＰＤＥ−５を阻害し、海綿体内のｃＧＭＰレベルを向上させ、平滑筋を弛緩させ、血液を海綿体内へ流入させ、勃起を引き起こすことができる。
【０００５】
世界中の多くの国での臨床研究によれば、シルデナフィルは、多種の病因による勃起障害に対して有効であり、安全で、有効で、便利なＥＤ治療薬である。しかしながら、シルデナフィルなどの薬物は臨床上で、頭痛、潮紅、消化不良、鼻閉および視力障害などの副作用を表し、ひいては、例えば仰臥位血圧の低下や心拍出量の低下などの心血管の疾病を引き起こしてしまう。また、臨床研究からわかるように、シルデナフィルを投与した後で性行為を行うと、狭心症、めまい、吐き気などの症状を含む心障害の発生率が向上し、しかも心臓突然死を引き起こす可能性がある。
【０００６】
現在、世界では、シルデナフィルを合成する方法は多くあり、例えばＥＰ０４６３７５６、ＣＮ１３５８７２２Ａ、ＣＮ１２８３６２４Ａで報告されるように、主には以下の二種類に分かれる。
【０００７】
（１）まず中間体である１−メチル−２−フェニル−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オンを合成し、クロロスルホン酸との反応によりベンゼン環上にスルホニルクロリドを導入し、最後にＮ−メチルピペラジンとリンクし、クエン酸と塩を形成する。
【０００８】
【化１】
2014502980.tif 000019
【０００９】
（２）１−メチル−３−プロピル−４−アミノピラゾ−ル−５−カルボキサミドを２−エトキシ−５−（４−メチルピペラジン−１−スルホニル）−ベンゾイルクロリドと反応させ、さらに閉環させることにより、シルデナフィルを得る。
【００１０】
【化２】
2014502980.tif 000020
【００１１】
さらに、シルデナフィルを合成する過程において、我々は、Ｎ−メチルピペラジンの代わりにＮ−メチルホモピペラジンを用いることで得られる新規化合物を使用して動物実験を行う場合、新規化合物はシルデナフィルなどの薬物に比べて、勃起障害の治療に用いられるときに、等しい投与量でも、作用持続時間が大きく向上し、作用発現時間が顕著に短縮し、毒性・副作用が相対的に小さくなる、ということを見出した。
【００１２】
そこで、本発明は、男性勃起障害を治療するための２−フェニルピラゾロピリミドン系誘導体を開示するものである。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１３】
【特許文献１】ＥＰ０４６３７５６
【特許文献２】ＣＮ１３５８７２２Ａ
【特許文献３】ＣＮ１２８３６２４Ａ
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１４】
＜１＞  下記式（Ｉ）で表される化合物或いはその薬学的に許容される塩。
【化３】
2014502980.tif 000021
ただし式（Ｉ）中、Ｒ1は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル基、Ｃ1−Ｃ6フルオロアルキル基或いはＣ3−Ｃ6シクロアルキル基を表す。
Ｒ2は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ6アルキル基、Ｃ1−Ｃ6フルオロアルキル基或いはＣ3−Ｃ6シクロアルキル基を表す。
Ｒ3は、Ｃ1−Ｃ6アルキル基、Ｃ2−Ｃ6アルケニル基、Ｃ1−Ｃ6フルオロアルキル基或いはＣ3−Ｃ6シクロアルキル基を表す。
Ｒ4は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル基、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル基；ヒドロキシ基、アミノ基、に置換されてもよいＣ1−Ｃ6アルキル基を表す。
Ｒ5は、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基、アシル基、Ｃ1−Ｃ6アルキル基、Ｃ2−Ｃ6アルケニル基、アリール基或いはＣ3−Ｃ6シクロアルキル基から選ばれる、任意の位置にある一つ又は複数の同じ又は異なる置換基を表す。
＜２＞  前記塩は、式（Ｉ）の化合物と、クエン酸、蓚酸、塩酸、硫酸、リン酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、リンゴ酸、コハク酸、メタンスルホン酸又はパラトルエンスルホン酸からなる群から選ばれる酸又は酸性物質とからなるものである、ことを特徴とする前記＜１＞に記載の化合物或いは薬学的に許容されるその塩。
＜３＞  Ｒ1はメチル基或いはエチル基で、Ｒ2はｎ−プロピル基で、Ｒ3はエチル基、ｎ−プロピル基或いはアリル基で、Ｒ4はメチル基或いはエチル基で、Ｒ5はメチル基、エチル基、アセチル基、ビニル基、フェニル基或いはシクロヘキシル基である、前記＜１＞に記載の化合物或いは薬学的に許容されるその塩。
＜４＞  式（Ｉ）の化合物は下記から選ばれる、前記＜３＞に記載の化合物或いは薬学的に許容されるその塩。
５−［２−エトキシ−５−（４−メチル−１−ホモピペラジニルスルホニル）］−フェニル−１−メチル−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、
５−［２−エトキシ−５−（３−アセチル−４−メチル−１−ホモピペラジニルスルホニル）］−フェニル−１−メチル−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン。
＜５＞  前記＜１＞〜＜４＞のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物或いはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される希釈剤又はキャリヤーとを含む、男性勃起障害を予防又は治療するための医薬組成物。
＜６＞  前記＜１＞〜＜４＞のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物或いはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される希釈剤或いはキャリヤーとを混合する工程を含む、男性勃起障害を予防又は治療するための医薬組成物を調製する方法。
＜７＞  前記＜１＞〜＜４＞のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物或いはその薬学的に許容される塩の、男性勃起障害を治療又は予防する医薬組成物を調製するための使用。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
本発明は、ホスフォジエステラーゼ５型（ＰＤＥ５）の選択的阻害剤を開示するものである。シルデナフィル又はバルデナフィルに比べて、その利点は作用発現時間が短く、作用持続時間が長いということにある。
【００１６】
式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩、或いはそれらが存在する医薬組成物の、男性勃起障害を治療又は予防するための使用。
【００１７】
【化４】
2014502980.tif 000022
【００１８】
ただし式（Ｉ）中、Ｒ1は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル基、Ｃ1−Ｃ6フルオロアルキル基或いはＣ3−Ｃ6シクロアルキル基を表す。
Ｒ2は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ6アルキル基、Ｃ1−Ｃ6フルオロアルキル基或いはＣ3−Ｃ6シクロアルキル基を表す。
Ｒ3は、Ｃ1−Ｃ6アルキル基、Ｃ2−Ｃ6アルケニル基、Ｃ1−Ｃ6フルオロアルキル基或いはＣ3−Ｃ6シクロアルキル基を表す。
Ｒ4は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル基、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル基；ヒドロキシ基、アミノ基、に置換されてもよいＣ1−Ｃ6アルキル基を表す。
Ｒ5は、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基、アシル基、Ｃ1−Ｃ6アルキル基、Ｃ2−Ｃ6アルケニル基、アリール基或いはＣ3−Ｃ6シクロアルキル基から選ばれる、任意の位置にある一つ又は複数の同じ又は異なる置換基を表す。
【００１９】
式（Ｉ）の化合物は、例えばクエン酸、蓚酸、塩酸、硫酸、リン酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、リンゴ酸、コハク酸、メタンスルホン酸、パラトルエンスルホン酸などの酸又は酸性物質と塩を形成していてもよい。
【００２０】
ただし、式（Ｉ）の化合物は、下記から選ばれる。
５−［２−エトキシ−５−（４−メチル−１−ホモピペラジニルスルホニル）］−フェニル−１−メチル−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、
５−［２−エトキシ−５−（３，４，５−トリメチル−１−ホモピペラジニルスルホニル）］−フェニル−１−メチル−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、
５−［２−エトキシ−５−（３−アセチルアミノ−４−メチル−１−ホモピペラジニルスルホニル）］−フェニル−１−メチル−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、
５−［２−エトキシ−５−（４−メチル−５−ヒドロキシ−１−ホモピペラジニルスルホニル）］−フェニル−１−メチル−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン。
【００２１】
式（Ｉ）の化合物の合成においては、従来の薬物中間体である５−（２−エトキシ）−フェニル−１−メチル−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オンを使用し、スルホン化反応によって、相応のスルホニルクロリドを調製する。その具体的な合成スキームは以下の通りである。
【００２２】
５−（２−エトキシ）−フェニル−１−メチル−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オンをクロロスルホン酸と反応させ、さらに生成物をＮ−メチルホモピペラジンとリンクし、白色結晶が析出し、それを濾過、乾燥して、生成物を得る。
【００２３】
【化５】
2014502980.tif 000023
【００２４】
本発明はさらに、薬学上で通常の希釈剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤を含む薬学的に許容されるキャリヤーを含有してもよい、式（Ｉ）で表される化合物を含有する薬物錠剤および製造方法も提供する。
【００２５】
ただし、希釈剤としては、澱粉、糖粉、デキストリン、ラクトース、アルファ化デンプン、微晶質セルロース、無機塩類、マンニトールが含まれ；結合剤としては、蒸留水、エタノール、澱粉スラリー、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロースとエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ゼラチン溶液、蔗糖溶液やポリビニルピロリドン溶液が含まれ；崩壊剤としては、乾燥澱粉、カルボキシメチルデンプンナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、架橋ポリビニルピロリドン、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウムが含まれ；滑沢剤としては、ステアリン酸マグネシウム、微粉シリカゲル、タルク粉、水添植物油、ポリエチレングリコールやラウリル硫酸マグネシウムが含まれる。
【００２６】
本発明の好ましい化合物である５−［２−エトキシ−５−（４−メチル−１−ホモピペラジニルスルホニル）］−フェニル−１−メチル−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン  クエン酸塩（ＥＤ９００１）は、成年Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌａｙ系性成熟雄ラットによる薬効実験において、ＥＤ９００１は溶媒対照群に比べて、顕著な捕捉回数増加作用（Ｐ＜０．０５）を示し、且つ所定の量・影響関係を示すことが見出された。これは、それが潜在的な性欲向上作用および性行為向上作用を有することを示唆する。しかも、作用発現時間が短く、作用持続時間が長い。
【実施例】
【００２７】
実施例１
５−（２−エトキシ−５−クロロスルホニル）−フェニル−１−メチル−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オンの調製
【００２８】
【化６】
2014502980.tif 000024
攪拌機付きの１００ｍｌ三つ口フラスコにクロロスルホン酸５０ｍｌを加え、氷浴において、攪拌しながら回分に５−（２−エトキシ）−フェニル−１−メチル−３−ｎープロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン３１．２ｇ（０．１ｍｏｌ）を加えた。反応は発熱し、１２ｈ反応させた。反応液をゆっくり１００ｇの氷水に流し、白色固体が析出し、それを濾過、乾燥した。白色固体は３０ｇ得られ、収率は７６％であった。
【００２９】
実施例２
５−［２−エトキシ−５−（４−メチル−１−ホモピペラジニルスルホニル）］−フェニル−１−メチル−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オンの調製
【００３０】
【化７】
2014502980.tif 000025
【００３１】
攪拌機付きの５００ｍｌ三つ口フラスコに５−（２−エトキシ−５−クロロスルホニル）−フェニル−１−メチル−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン２０．５ｇ（０．０５ｍｏｌ）と、乾燥したクロロホルム２０５ｍｌとを加え、氷浴で攪拌しながら、さらにＮ−メチルホモピペラジン５．６５ｇを加え、ジイソプロピルエチルアミンでｐＨ値を９程度に調節し、１２時間反応させ、濃縮し、酢酸エチル２００ｍｌを加え、水洗、乾燥し、白色固体は２２．５ｇ得られ、収率は９２．２％であった。
【００３２】
実施例３
５−［２−エトキシ−５−（４−メチル−１−ホモピペラジニルスルホニル）］−フェニル−１−メチル−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン  クエン酸塩の調製
攪拌機付きの１００ｍｌ三つ口フラスコに５−［２−エトキシ−５−（４−メチル−１−ホモピペラジニルスルホニル）］−フェニル−１−メチル−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン４．８８ｇ（０．０１ｍｏｌ）と、アセトン５０ｍｌとを加え、氷浴で攪拌しながら、クエン酸１．９２ｇを加え、１２時間反応させ、白色結晶が析出し、それを吸引濾過し、乾燥し、白色固体は６．２３ｇ得られ、収率は９０．５％であった。
【００３３】
実施例４
錠剤の調製
処方
原料（佐剤）名                            使用料（単位：グラム）
ＥＤ９００１                                ５０
微晶質セルロース                            ８０
ラクトース                                  １５５
アルファ化デンプン                          ２０
ステアリン酸マグネシウム                    ４
ヒドロキシプロピルセルロース                ７０
架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム    １
硫酸カルシウム二水和物                      ２０
合計                                        ４００
【００３４】
原料と全佐剤の総量を４００ｇとし、それを粉砕し、篩を通過させた後、均一に混合し、１錠あたり５０ｍｇで、１０００錠を造粒・打錠した。
【００３５】
実施例５  薬物の抗勃起不全薬効実験
本試験においては、クリーングレード、体重２００±１２ｇ、８週齢の成年Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ系性成熟雌ラットを８０匹選択した。１０％抱水クロラールによる腹腔内注射麻酔下で、両側卵巣摘出術を行い、手術後、ペニシリン２００００Ｕ／ｋｇを合計３日間筋肉内注射した。卵巣摘出後２週間は実験を行い、実験前４８時間には安息香酸エストラジオール２００μｇ／ｋｇを筋肉内注射し、実験前４時間にはプロゲステロン２ｍｇ／ｋｇを筋肉内注射し、発情を同期化して交配試験に供する。
クリーングレード、体重２００±１３ｇ、８週齢の成年Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ系性成熟雄ラットを１３０匹選択し、２週間安定化して使用する。１群あたり２０匹で、無作為に溶媒対照群（０．５％カルボキシメチルセルロースナトリウム）、陽性対照群（シルデナフィル）、供試薬物群ＥＤ９００１高／中／低投与量群に組分けした。投与方法、組分けおよび投与状況は以下の通りであった。
投与経路：胃内投与；
投与容積：１ｍｇ／１００ｇ  ｂｗ
溶媒対照群：０．５％ＣＭＣ−Ｎａ溶液；
シルデナフィル群：薬物濃度０．４４ｍｇ／ｍｌ；
ＥＤ９００１高投与量群：薬物濃度０．８８ｍｇ／ｍｌ；
中投与量群：薬物濃度０．４４ｍｇ／ｍｌ；
低投与量群：薬物濃度０．２２ｍｇ／ｍｌ；
観察時間は午後７：００−１０：００とし、観察ができるように、赤色の灯光により部屋を暗く調節した。実験開始時、まず雄ラットを籠に入れ、１０−２０ｍｉｎ観察し、結果を下記表１に示した。
【００３６】
【表１】
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【００３７】
試験の結果より明らかなように、ＥＤ９００１はシルデナフィルの半分の投与量でも、溶媒対照群に比べて顕著な捕捉回数増加作用（Ｐ＜０．０５）を示し、且つ所定の量・影響関係を示したことにより、それが潜在的な性欲向上作用および性行為向上作用を有することを示唆した。
【００３８】
以上の説明は本発明の好ましい実施例だけで、本発明の実質の技術内容の範囲を限定するものではなく、本発明の実質の技術内容は広義的に出願の請求の範囲に定義され、他の人が完成した技術実体或いは方法は、出願の請求の範囲に定義されたものとまったく同じものであれば、或いは効果が同等の変更であれば、いずれもその請求の範囲に含まれるとみなされる。
【国際調査報告】
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