(57)【要約】  本開示に基づいて、ピコスルファート組成物を最後に摂取してから結腸内視鏡検査を行うまでの間、最小の時間間隔を達成できる。例えば、本開示は、必要としている患者に行う結腸内視鏡検査措置の時間調整をする方法を対象とし、該方法は患者にピコスルファート腸組成物キットをキットの使用説明書に従って投与することと、キットの投与後、約４時間未満に前記措置を行うこととを含む。【特許請求の範囲】
【請求項１】
必要としている患者に行う結腸内視鏡検査措置の時間調整をする方法であって、
患者にピコスルファート腸組成物を投与するステップと、
前記組成物の投与後、約４時間未満に前記措置を行うステップと
を含む方法。
【請求項２】
前記措置を行うステップが、前記腸組成物の投与後約３時間から約１時間に行われる、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記措置を行うステップが、前記腸組成物の投与後約３時間から約２時間に行われる、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記腸組成物が、ピコスルファートナトリウム、酸化マグネシウムおよびクエン酸を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記腸組成物の投与に引き続いて、患者に透明な液体を投与するステップをさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
ピコスルファート腸組成物が、投与のためにピコスルファート腸組成物を調製するための使用説明書をさらに含むピコスルファート腸組成物キットの一部である、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
必要としている患者に行う結腸内視鏡検査措置の時間調整をする方法であって、
前記措置の前日に、患者に第１の腸組成物を投与するステップと、
前記措置の日に、患者に第２の腸組成物を投与するステップと、
第２の腸組成物の投与後、約４時間未満に前記措置を行うステップと
を含む方法。
【請求項８】
前記措置を行うステップが、第２の腸組成物の投与後約３時間から約１時間に行われる、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記措置を行うステップが、第２の腸組成物の投与後約３時間から約２時間に行われる、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
第１および第２の腸組成物が、ピコスルファートナトリウム、酸化マグネシウムおよびクエン酸を含む、請求項７に記載の方法。
【請求項１１】
腸組成物の第１および第２の投与の少なくとも１つに引き続いて、患者に透明な液体を投与するステップをさらに含む、請求項７に記載の方法。
【請求項１２】
ピコスルファート腸組成物が、投与のためにピコスルファート腸組成物を調製するための使用説明書をさらに含むピコスルファート腸組成物キットの一部である、請求項７に記載の方法。
【請求項１３】
必要としている患者に行う結腸内視鏡検査措置の時間調整をする方法であって、
前記措置の前日に、患者に第１の腸組成物を投与するステップと、
前記措置の日に、前記措置の前約４時間未満に患者に第２の腸組成物を投与するステップと
を含む方法。
【請求項１４】
第２の腸組成物を投与するステップが、前記措置の約３時間から約１時間前に行われる、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
第２の腸組成物を投与するステップが、前記措置の約３時間から約２時間前に行われる、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
第１および第２の腸組成物が、ピコスルファートナトリウム、酸化マグネシウムおよびクエン酸を含む、請求項１３に記載の方法。
【請求項１７】
腸組成物の第１および第２の投与の少なくとも１つに引き続いて、患者に透明な液体を投与するステップをさらに含む、請求項１３に記載の方法。
【請求項１８】
ピコスルファート腸組成物が、投与のためにピコスルファート腸組成物を調製するための使用説明書をさらに含むピコスルファート腸組成物キットの一部である、請求項１３に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、その全体において参照により本明細書に組み込まれている、２０１１年７月１５日に出願された米国仮特許出願第６１／５０８，１８９号に対して優先権を主張する。
【背景技術】
【０００２】
結腸直腸癌（ＣＲＣ）は、アメリカ合衆国（ＵＳ）の男性および女性の双方にとって、発症率において第３位、癌により死亡する症例では第２位から第３位の順位を占める。Ｊａｃｋｓｏｎ−Ｔｈｏｍｐｓｏｎ  Ｊ、Ａｈｍｅｄ  Ｆ、Ｇｅｒｍａｎ  ＲＲら、「Ｃａｎｃｅｒ，Ｄｅｓｃｒｉｐｔｉｖｅ  ｅｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｙ  ｏｆ  ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ  ｃａｎｃｅｒ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ」、１９９８〜２００１、２００６年９月１日；１０７（５補足）：１１０３〜１１。ＣＲＣと診断される生涯リスクは、５％から６％で、５年生存率は６０％から７０％である。平均的なリスクを有する個人にとり５０歳から始める定期的な健診を受けることが、結腸直腸癌を予防する秘訣の１つである。Ｐｉｇｎｏｎｅ  Ｍ、Ｒｉｃｈ  Ｍ、Ｔｅｕｔｓｃｈ  ＳＭら、「Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ  ｆｏｒ  ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ  ｃａｎｃｅｒ  ｉｎ  ａｄｕｌｔｓ  ａｔ  ａｖｅｒａｇｅ  ｒｉｓｋ：ａ  ｓｕｍｍａｒｙ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｅｖｉｄｅｎｃｅ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｕ．Ｓ．Ｐｒｅｖｅｎｔｉｖｅ  Ｓｅｒｖｉｃｅｓ  Ｔａｓｋ  Ｆｏｒｃｅ」、Ａｎｎ  Ｉｎｔ  Ｍｅｄ  ２００２；１３７：１３２〜１４１。
【０００３】
米国予防医学作業部会（ＵＳＰＳＴＦ）および他の連邦政府関係機関を含むいくつかの科学組織は、５０歳以上の全成人、およびアフリカ系アメリカ人については４５歳より上の年齢の全成人に、定期的な健診を受けることを勧めている。ＵＳＰＳＴＦによれば、常日頃の健診によって、結腸直腸癌で死亡する人の数を６０％も減少させることができる。Ｕ．Ｓ．Ｐｒｅｖｅｎｔｉｖｅ  Ｓｅｒｖｉｃｅｓ  Ｔａｓｋ  Ｆｏｒｃｅ、「Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ  ｆｏｒ  Ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ  Ｃａｎｃｅｒ」、Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ、ＭＤ：Ａｇｅｎｃｙ  ｆｏｒ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｑｕａｌｉｔｙ；２００２。
【０００４】
結腸直腸癌健診の最初の措置の１つが、便潜血検査である。１００件の便潜血結果のうちおよそ２件が異常であると見込まれており、それらはさらなる調査を必要とし、最も頻繁に行われるのは結腸内視鏡検査である。
【０００５】
結腸内視鏡検査は、最小限に侵襲的な内視鏡による結腸の検査である。結腸内視鏡検査によって、視覚的な診断（例えば、潰瘍、ポリープ）をもたらすことができ、生検および疑わしい病変の切除を行う機会が与えられる。結腸内視鏡検査は、結腸直腸癌健診の措置として用いられるのみならず、腹部の痛み、直腸の出血、慢性的便秘、慢性的下痢、および他の腸の問題に対する可能性のある原因を調査するためにも用いられる。
【０００６】
結腸内視鏡検査または結腸直腸手術は、そのような措置の前に腸を良く整え、腸が可能な限りきれいであることを必要とする。措置の安全性および有効性は、調査前の腸の準備の質に関係し得る。結腸が糞便物質によって汚れていると、結腸の粘膜の検査が不完全なものになったりまたは外科的措置が妨げられたりすることがあり得る。このようにして、腸の浄化が不適切だと、不正確な結果をもたらし得、さらには措置を行うためにかかり得る時間が増加しかつ合併症のリスクが増加する。同様に、コンピュータ断層撮影コロノグラフィーについては、結腸中に留まるいかなる流体または残留物も感度および特異性を減少させる。このようにして、結腸内視鏡検査の成功は、部分的には、腸が空になっているかどうかに依存し、腸が空であれば結腸の粘膜を明瞭に視覚化することができ（盲腸に達することを含む）、結腸内視鏡検査を完了することができる。腸をきれいにすることが達せられない場合は、検査を繰り返し行う必要性が生じ得る。これは、全員（患者、内科医、および内視鏡検査のスタッフ）についての時間調整の混乱と、プロセスの予定変更をもたらす。
【０００７】
理想的には、腸の浄化によって、結腸から全てではないが、大部分の固形物を取り除きかつ結腸の粘膜に損傷を生じないようにすべきである。また腸の浄化は施すのが容易で、僅かしか有害事象が生じず患者が良く忍容でき、患者の体液および電解質バランスの変化を僅かしか生じないものとすべきである。腸の浄化は患者にとって快い措置ではないが、いずれかの前処置計画を遵守することが最も重要である。したがって、腸浄化製剤を用いる前処置は、不便を最小限に抑えて患者が自己投与するのに適しており、かつ比較的短時間ですむ、すなわち安全、簡潔、効果的で味が良いものとすべきである。
【０００８】
前向き試験によれば、腸の準備の質が劣るために結腸内視鏡検査を繰り返すことが結腸内視鏡検査措置の６％までに求められると報告されている。より最近の遡及解析は、失敗率が４．５％であることを明らかにした。Ｗｅｘｎｅｒ  ＳＤ、Ｇａｒｂｕｓ  ＪＥ、Ｓｉｎｇｈ  ＪＪら、「Ａ  ｐｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅ  ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  １３，５８０  ｃｏｌｏｎｏｓｃｏｐｉｅｓ：ｒｅｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｃｒｅｄｅｎｔｉａｌｉｎｇ  ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ」、Ｓｕｒｇ  Ｅｎｄｏｓｃ  ２００１；１５：２５１〜６１；Ｂｏｗｌｅｓ  ＣＪＡ、Ｌｅｉｃｅｓｔｅｒ  Ｒ、Ｒｏｍａｙａ  Ｃら、「Ａ  ｐｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅ  ｓｔｕｄｙ  ｏｆ  ｃｏｌｏｎｏｓｃｏｐｙ  ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｉｎ  ｔｈｅ  ＵＫ  ｔｏｄａｙ：ａｒｅ  ｗｅ  ａｄｅｑｕａｔｅｌｙ  ｐｒｅｐａｒｅｄ  ｆｏｒ  ｎａｔｉｏｎａｌ  ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ  ｃａｎｃｅｒ  ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ  ｔｏｍｏｒｒｏｗ？」Ｇｕｔ  ２００４；５３：２７７〜８２；Ｔｈｏｍａｓ−Ｇｉｂｓｏｎ  Ｓ、Ｔｈａｒｐａｒ  Ｃ、Ｓｈａｈ  ＳＧら、「Ｃｏｌｏｎｏｓｃｏｐｙ  ａｔ  ａ  ｃｏｍｂｉｎｅｄ  ｄｉｓｔｒｉｃｔ  ｇｅｎｅｒａｌ  ｈｏｓｐｉｔａｌ  ａｎｄ  ｓｐｅｃｉａｌｉｓｔ  ｅｎｄｏｓｃｏｐｙ  ｕｎｉｔ：ｌｅｓｓｏｎｓ  ｆｒｏｍ  ５０５  ｃｏｎｓｅｃｕｔｉｖｅ  ｅｘａｍｉｎａｔｉｏｎｓ」、Ｊ  Ｒ  Ｓｏｃ  Ｍｅｄ  ２００２；９５：１９４〜９７；Ｔｈｏｍｓｏｎ  Ｊ、Ｐｈｕｌｌ  Ｐ、「Ａｕｄｉｔ  ｏｆ  ｂｏｗｅｌ  ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ  ｗｉｔｈ  Ｐｉｃｏ−Ｓａｌａｘ（ｓｏｄｉｕｍ  ｐｉｃｏｓｕｌｆａｔｅ  ｐｌｕｓ  ｍａｇｎｅｓｉｕｍ  ｃｉｔｒａｔｅ）ｆｏｒ  ｃｏｌｏｎｏｓｃｏｐｙ」、Ｉｎｔ  Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｐｒａｃｔ  ２００６；６０（５）：６０２〜３。遡及検討によって、結腸内視鏡検査の予定が午後であると午前の場合と比較して、結腸内視鏡検査が不完全で、腸の準備が不適切になると予告できることも示された。Ｓａｎａｋａ  Ｍら、「Ａｆｔｅｒｎｏｏｎ  ｃｏｌｏｎｏｓｃｏｐｉｅｓ  ｈａｖｅ  ｈｉｇｈｅｒ  ｆａｉｌｕｒｅ  ｒａｔｅｓ  ｔｈａｎ  ｍｏｒｎｉｎｇ  ｃｏｌｏｎｏｓｃｏｐｉｅｓ」、１０１  Ａｍ．Ｊ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｅｒｏｌ．２７２６〜３０（２００６）。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
一貫して高品質の結腸内視鏡検査を行うためには、適切に結腸を浄化することが必要となる。結腸内視鏡検査の経験の質を向上させれば、より多くの人々が検査を受けたいと思うように促すことにもなるであろう。早期にポリープの検出をしてポリープを取り除くことおよび粘膜の診断の正確さという公的な健康目標と一致している。患者への煩雑な指示を伴う時間調整のための要件は、患者が指示に従わないことにつながり病変の検出率の低減をもたらし、したがって結腸内視鏡検査を繰り返すことになるが、現在利用可能な処方は特にこうした時間調整のための要件に関して改善され得る。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本開示は、患者がピコスルファート腸組成物を投与された後約４時間未満に患者に措置が行われる結腸内視鏡検査の時間調整をする方法を対象とする。例えば、本開示は、結腸内視鏡検査措置を必要としている患者に行う結腸内視鏡検査措置の時間調整をする方法を提供し、方法は、患者にピコスルファート腸組成物を投与することと、組成物の投与後、約４時間未満に措置を行うこととを含む。
【００１１】
本開示の別の実施形態は、結腸内視鏡検査措置を必要としている患者に行う結腸内視鏡検査措置の時間調整をする方法を提供し、方法は、患者に措置を行う前約４時間未満にピコスルファート腸組成物を投与することを含む。
【００１２】
さらなる実施形態では、本開示は、結腸内視鏡検査措置を必要としている患者に行う結腸内視鏡検査措置の時間調整をする方法を対象とし、方法は、措置の前日に患者に第１の腸組成物を投与することと、措置の日に患者に第２の腸組成物を投与することと、第２の腸組成物の投与後約４時間未満に措置を行うこととを含む。
【００１３】
本開示はまた、結腸内視鏡検査措置を必要としている患者に行う結腸内視鏡検査措置の時間調整をする方法を対象とし、方法は、措置の前日に、患者に第１の腸組成物を投与することと、措置の日に、患者に措置の前約４時間未満に第２の腸組成物を投与することとを含む。
【００１４】
本開示の追加の利点は、一部はこの後の記載の中で述べられるであろう。また一部は当該記載から明らかになるであろうし、または本開示の実施によって学ぶことができる。本開示の利点は、特に添付の特許請求の範囲の中で指摘された要素および組み合わせによって実現されかつ達成されるであろう。
【００１５】
前述の一般的記載および以下の詳細な記載は共に例示的かつ説明的であるのみであり、特許請求されている本開示を制限するものではないことを理解されたい。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
本開示の特定の態様が、下記により詳細に記載される。本出願で用いられかつ本明細書で明確にされる用語および定義は、本開示内での意味を表すことを意図されている。本明細書で参考にされ上記に参照された特許および科学文献は、参照により本明細書に組み込まれている。参照により組み込まれた用語および／または定義と矛盾する場合は、本明細書で規定される用語および定義が制限する。
【００１７】
用語および定義
単数形「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は、別段に文脈が指示しない限り、複数の参照を含む。
【００１８】
用語「およそ（approximately）」および「約（about）」は、参照された数または値とほぼ同じであることを意味する。本明細書で用いられる用語「およそ」および「約」は、特定された量、頻度または値の±１０％を包含するものと一般的に理解されるべきである。特定の値に関しては、対象集団（例えば、記載された臨床試験の対象）について本明細書に記載された特定の値は、別段に例えば平均値として示されない限り、中央値を表すものと理解されるべきである。したがって、対象において特別な値を必要とする本開示の態様は、本明細書で集団データにより実質的に裏付けられており、その集団データにおいては関連のある値が対象集団に対して意味のある範囲設定を行うものであると評価されている。
【００１９】
実施例−治験
Ｉ．分割投与の試験：ＰｉｃｏＰｒｅｐTMおよびＨａｌｆＬｙｔｅｌｙ（登録商標）の比較
治験および計画の全体：結腸内視鏡検査に備えた結腸浄化のための、経口投与用の「分割投与」ピコスルファートナトリウム、酸化マグネシウム、およびクエン酸、例えばＰｉｃｏＰｒｅｐTMの有効性、安全性および忍容性を、経口投与用のビサコジル、ポリエチレングリコール３３５０、塩化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、および塩化カリウム、例えばＨａｌｆＬｙｔｅｌｙ（登録商標）に対して調査する無作為化評価者盲検化多施設試験を含む治験。受診１および受診２にわたってなされたＰｉｃｏＰｒｅｐTMの「分割投与」での投与に加えて、ＰｉｃｏＰｒｅｐTMの投与は、ＰｉｃｏＰｒｅｐTMの第１袋および第２袋が両方とも結腸内視鏡検査の前日に投与される場合も含んだ。表４に提示されたデータは、両方の「分割投与」での投与方法から得られたデータを含む。
【００２０】
結腸内視鏡検査の準備としての腸浄化のための、成人対象における経口投与用のＨａｌｆＬｙｔｅｌｙ（登録商標）に対する分割投与のＰｉｃｏＰｒｅｐTMの有効性、安全性、および忍容性を調査する７カ月第ＩＩＩ相の、無作為化多施設評価者盲検化、並行群間実対照薬非劣性試験として、これを計画した。試験を６カ月で終了した。
【００２１】
試験はアメリカ合衆国の１０の調査地で行った。６００人までの無作為化対象（それぞれの処置群に３００人の対象）を確保するために十分な数の対象が健診を受けることが計画された。６０８人の対象が登録し、３０７人がＰｉｃｏＰｒｅｐTMの部門、３０１人がＨａｌｆＬｙｔｅｌｙ（登録商標）の部門であり、５９９人の対象が試験を終了した。
【００２２】
施した処置
全ての算入基準を満たし、除外基準を全く満たさない対象を、受診２で２つの製剤（ＰｉｃｏＰｒｅｐTMまたはＨａｌｆＬｙｔｅｌｙ（登録商標））の一方に無作為に割り振った。措置の前日（２４時間前）には、全ての対象は流動食だけに制限された。彼らは処置の間飲むことを許された透明な液体のリストを受け取った。全ての評価を受診３で行った。対象は、３回の経過観察の受診のため調査地に戻った：結腸内視鏡検査措置の後２４時間から４８時間以内（受診４）、７日後（受診５）、および４週間後（受診６）である。
【００２３】
対象および調査地の指定された非盲検のコーディネーターのみが、それぞれの対象が無作為に割付けられた処置群を知っていた。指定された非盲検のコーディネーターは、受診２で対象に腸の製剤の使用について指示した。２つの試験製剤の有効性を評価する胃腸病専門医に対しても処置が盲検化されていたことに注目することは重要である。
【００２４】
ＰｉｃｏＰｒｅｐTM
内服液用のＰｉｃｏＰｒｅｐTM粉末は、分割用量で投与される２袋から成っていた（すなわち、ピコスルファート腸組成物キット）。ＰｉｃｏＰｒｅｐTMは、１袋の中身をコップ中で５オンスの冷水に混ぜることによって再溶解された。ＰｉｃｏＰｒｅｐTMの処置群に無作為に割付けられた対象は、結腸内視鏡検査の前日の５：００ＰＭから９：００ＰＭの間（受診２）に処置（最初の再溶解された袋）を受け始めた。ＰｉｃｏＰｒｅｐTMの第１の投与に引き続いて、対象は１杯８オンスの透明な液体をコップ５杯飲み、第２の投与に引き続いて、対象は１杯８オンスの透明な液体をコップ３杯飲んだ。対象は、次の日（受診３）、結腸内視鏡検査から少なくとも５時間前にしかし９時間前までに処置（第２の再溶解された袋）を受けることを終えた。
【００２５】
ＨａｌｆＬｙｔｅｌｙ（登録商標）
内服液用の粉末状ＨａｌｆＬｙｔｅｌｙ（登録商標）は、内服液用の粉末から成っていた（５ｍｇビサコジル２錠＋２リットルのポリエチレングリコールＰＥＧ−ＥＬ）。内服液用の粉末状のＨａｌｆＬｙｔｅｌｙ（登録商標）は、用意した容器中に水を加えることによって、２リットルの液体を生成して、再溶解した。ビサコジル組成物であるＨａｌｆＬｙｔｅｌｙ（登録商標）に無作為に割付けられた対象である処置群は、結腸内視鏡検査の前日の午後（受診２）に（承認を得た表示されている指示に従って）５ｍｇビサコジル２錠を服用することによって彼らの処置を始めた。最初の便通の後または６時間後、どちらにせよ最初に起こった方の後で、対象は、ＨａｌｆＬｙｔｅｌｙ（登録商標）を１０分毎に８オンスのコップ１杯の割合で飲み始めた。ＨａｌｆＬｙｔｅｌｙ（登録商標）処置群は、結腸内視鏡検査の前日（受診２）に処置を終了した。
【００２６】
処置の遵守を、症例報告書（ＣＲＦ）に記載した。特定された時間から３０分以内に投薬が行われれば、対象は遵守しているとみなされた。次の食事要件および食事制限は、処置群に関係なく、試験に登録している対象に対して守られた。措置の前日には、対象を流動食だけに制限した。対象は、対象予定表カードを受け取った。糖尿病の対象に対しては、特別な食事指示が与えられた。
【００２７】
治験製品の本性
ＰｉｃｏＰｒｅｐTM
内服液用の再溶解される２袋から成り、分割された量で投与されるＰｉｃｏＰｒｅｐTMの粉末。ＰｉｃｏＰｒｅｐTMは、内服液用の白色結晶性粉末である。ＰｉｃｏＰｒｅｐTMの各袋は、ピコスルファートナトリウム１０．０ｍｇ、軽質酸化マグネシウム３．５ｇおよびクエン酸、無水１２．０ｇを含有する。酸化マグネシウムおよびクエン酸は、溶液中で反応してクエン酸マグネシウムを形成する。ＰｉｃｏＰｒｅｐTMはそれぞれ２袋入った箱で供給された。
【００２８】
物理的特徴
ＰｉｃｏＰｒｅｐTMは、内服液用の白色結晶性粉末として存在している。各袋は、４層から成っている：紙−ポリエチレン−アルミニウム−サーリン。各包みは、孔が空いた細片を引き裂くことによって別々にすることができる一対の袋を含む。各袋の中身の重量は１６．１ｇである。
【００２９】
化学的特徴
ピコスルファートナトリウム（ＰｉｃｏＰｒｅｐTMの成分）はビスフェノール誘導体であって、化学名４，４’−（２−ピリジニルメチレン）−ビスフェノール−ビス（硫酸水素）（エステル）二ナトリウム塩を有する。化学式はＣ18Ｈ13ＮＮａ2Ｏ8Ｓ2であり、モル重量は４８１．４０９ｇ／ｍｏｌである。ピコスルファートナトリウムの体系的国際純正・応用化学連合名は、２−［ビス（４−スルフォナートオキシフェニル）メチル］ピリジン二ナトリウムである。
【００３０】
クエン酸マグネシウム（酸化マグネシウムおよびクエン酸の再溶解中に達成されるＰｉｃｏＰｒｅｐTMの成分）の化学式は、Ｃ12Ｈ10Ｍｇ3Ｏ14であり、分子量は４５１．１ｇ／molである。酸化マグネシウムは水５０につき１の溶解性を有し、アルコールには溶けない。
【００３１】
薬剤学的特徴
ＰｉｃｏＰｒｅｐTM製品の袋は、ピコスルファートナトリウム１０ｍｇ、軽質酸化マグネシウム３．５ｇおよび無水クエン酸１２ｇを含有する。後者の２つの有効成分は、医薬品および食品で広く用いられ、両方ともＵＳＰグレードの成分である。クエン酸マグネシウムは、緩下剤のための食品医薬品局（ＦＤＡ）暫定的一般医薬品（ＯＴＣ）モノグラフ（２００６年８月に最新の更新がされている）の中で塩類緩下剤として掲載されている。袋中の他の添加剤は、医薬品および食品で広く用いられ、その大部分が、承認医薬品（Ａｐｐｒｏｖｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ）のための不活性成分のＦＤＡデータベース中にも掲載されている。
【００３２】
各袋の中身を、服用前におよそ１５０ｍｌの水に溶かす。水に加えると、酸化マグネシウムおよびクエン酸は、化合してクエン酸マグネシウムを形成する。これは発熱反応であり、液体が熱くなる場合は、患者は、液体が飲めるように十分に冷めるまで待つように指示される。
【００３３】
原体を、患者への投与前に溶液に溶かす。原体は腸管内で局所的に作用し、全身的吸収は最小限である。
【００３４】
概要
ＰｉｃｏＰｒｅｐTMは、Ｘ線検査、内視鏡検査または外科手術の前に腸をきれいにするために用いられる下剤である。ＰｉｃｏＰｒｅｐTMは、白色結晶性粉末として入手でき内服液として僅かにオレンジの香りがする。ＰｉｃｏＰｒｅｐTM中の有効成分は、化学名４，４’−（２−ピリジニルメチレン）−ビスフェノール−ビス（硫酸水素）（エステル）二ナトリウム塩の化学名を有するビスフェノール誘導体であるピコスルファートナトリウム、ならびに軽質酸化マグネシウムおよび無水クエン酸である。製品を水に分散させると、酸化マグネシウムおよびクエン酸は相互作用してクエン酸マグネシウムを形成する。クエン酸マグネシウムは、強力な下剤効果を有する浸透圧性緩下剤である。クエン酸は、水に分散された場合に炭酸水素カリウムとの完全な発泡性反応を確実に起こすために、過剰に含まれている。ＰｉｃｏＰｒｅｐTMは、ピコスルファートナトリウム１０ｍｇ、軽質酸化マグネシウム３．５ｇ、および無水クエン酸１２ｇを含有する袋で提供される。ＰｉｃｏＰｒｅｐTMの処置は、病院での措置の前２４時間以内に６時間から８時間隔てた二回の用量として施される。
【００３５】
一実施形態では、ピコスルファート腸組成物は、ピコスルファートナトリウム、酸化マグネシウム、およびクエン酸を含む。いくつかの実施形態では、ピコスルファート腸組成物は、少なくとも１つの添加物をさらに含む。少なくとも１つの添加物は、薬剤的に許容できる賦形剤、他の有効成分、香料、甘味料、着色料、およびそれらの組み合わせから選択される。いくつかの実施形態では、第１のピコスルファート腸組成物は、措置の前日に調製される。他の実施形態では、第２のピコスルファート組成物は、措置の日に調製される。
【００３６】
さらに、ピコスルファート腸組成物は、ピコスルファート腸組成物キットの構成要素であることができる。ピコスルファート腸組成物キットは、投与および／また組成物の投与のためのピコスルファート腸組成物の調製についての使用説明書をさらに含むことができる。
【００３７】
ＨａｌｆＬｙｔｅｌｙ（登録商標）
内服液用の粉末状ＨａｌｆＬｙｔｅｌｙ（登録商標）は、内服液用に再溶解された粉末から成り、５ｍｇビサコジル２錠と共に投与される（ラベル表示の承認済み指示による）。ＨａｌｆＬｙｔｅｌｙ（登録商標）は、「ＢＲＡ」と刻印された、ピンク色で丸い腸溶コーティングされた５ｍｇビサコジル遅延放出錠２錠、および再溶解用粉末入りの２リットルのＨａｌｆＬｙｔｅｌｙ（登録商標）ボトル１本（５ｍｇビサコジル剤２錠＋２リットルのポリエチレングリコールＰＥＧ−ＥＬ）から成る。ＨａｌｆＬｙｔｅｌｙ（登録商標）は、有効成分ＰＥＧ−３３５０（ポリエチレングリコール３３５０）２１０ｇ、塩化ナトリウム５．６ｇ、炭酸水素ナトリウム２．８６ｇ、および塩化カリウム０．７４ｇを含有する。２リットルの水を加えた後、再溶解されたＨａｌｆＬｙｔｅｌｙ（登録商標）溶液（透明で無色）は、３１．３ｍｍｏｌ／ＬのＰＥＧ−３３５０、６５ｍｍｏｌ／Ｌのナトリウム、５３ｍｍｏｌ／Ｌの塩化物、１７ｍｍｏｌ／Ｌの炭酸水素塩、および５ｍｍｏｌ／Ｌのカリウムを含有する。
【００３８】
レモンライムＨａｌｆＬｙｔｅｌｙ（登録商標）およびビサコジル錠剤の腸製剤キットは、１ｇのレモンライムの風味を与える成分を含有している。ＨａｌｆＬｙｔｅｌｙ（登録商標）は、Ｂｒａｉｎｔｒｅｅ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｉｎｃ．Ｂｒａｉｎｔｒｅｅ，ＭＡによって製造され供給されている。ＨａｌｆＬｙｔｅｌｙ（登録商標）は、成人における結腸内視鏡検査に備えた腸浄化のために指定された承認を得た胃腸洗浄製品である。
【００３９】
ＨａｌｆＬｙｔｅｌｙ（登録商標）は、アメリカ合衆国の市場に、再溶解用粉末入りの２リットルのボトル１本とビサコジル２錠（５ｍｇビサコジル２錠＋２リットルのポリエチレングリコールＰＥＧ−ＥＬ）として現在供給されている。この試験のＨａｌｆＬｙｔｅｌｙ（登録商標）部門は、アメリカ合衆国で市販されている製品を用いた。
【００４０】
処置の遵守
非盲検のコーディネーターの指図によって製剤が投与された。投与の正確な時刻は、措置の時間に従って異なった。したがって、薬物を配ったコーディネーターは、受診２の間に対象に投与の正確な時間について指示した。
【００４１】
試験薬への遵守を症例報告書に記入した。次の特定されたタイミングから３０分以内に投薬が行われれば、対象は遵守しているとみなされた。
結腸内視鏡検査措置の前日：
第１の再溶解された袋：５：００ＰＭ〜９：００ＰＭの間
結腸内視鏡検査措置の当日
第２の再溶解された袋：措置から５時間前にしかし９時間前まで
【００４２】
測定値の評価、評価項目および適切さ
評価
主要変数は、結腸内視鏡検査に備えた総合的結腸浄化の有効性においてＰｉｃｏＰｒｅｐTMがＨａｌｆＬｙｔｅｌｙ（登録商標）に劣っていないことを示すためのアーロンチック・スケールであった。
【００４３】
副次的変数は、（１）上行結腸の浄化の有効性においてＰｉｃｏＰｒｅｐTMがＨａｌｆＬｙｔｅｌｙ（登録商標）に劣っていないことを示すためのオタワ・スケール、（２）流体評価、（３）調整の忍容性と満足度を決定するための標準化された対象へのアンケート、（４）安全性を決定するための、ＡＥのモニタリング、併用薬の収集、体重および起立性バイタルサイン（血圧および脈拍数）を含む身体検査、ＥＣＧ所見、ならびにベースラインからの変化を含む臨床検査であった。
【００４４】
有効性の評価
アーロンチック・スケール
製剤の主要な有効性を評価するためのアーロンチック・スケールを用いて、総合的な結腸の浄化を評価する胃腸病専門医を処置に対して盲検化した。表１は、総合的な結腸の浄化の等級および等級の定義を提供している。総合的な結腸の浄化がこの４段階のスケールで優秀または良であった場合、対象を「応答者」であるとみなした。
【００４５】
【表１】
2014520884.tif 000002
【００４６】
オタワ・スケール
製剤の副次的な有効性を評価するためのオタワ・スケールを用いて、上行結腸の浄化を評価する胃腸科専門医を処置に対して盲検化した。上行結腸に加えて、中間（横行、下行）結腸、および下行（直腸Ｓ状）結腸に対するデータが、表２の定義に従って、０、１、２、３または４に等級付けされた。
【００４７】
【表２】
2014520884.tif 000003
【００４８】
全ての結腸の部分のスコアが、以下のように評価された。
臨床的成功：  上行結腸におけるスコア０、１、または２
臨床的不成功：  上行結腸におけるスコア３または４の存在
【００４９】
対象の忍容性および満足度アンケート
標準的アンケートを、対象の忍容性および満足度を評価するために用いて、処置群を比較した。このアンケートは、結腸内視鏡検査のための鎮静をする前に受診３で治験現場のコーディネーターによって対象に与えられた。
【００５０】
質問は次のようなものであった。
１．治験薬を摂取することはどのくらい容易または困難でしたか。
２．あなたは指示されたように全ての製剤を摂取することができましたか。
３．あなたの総合的な治験製剤についての経験を述べてください。
４．治験製剤の味は以下のものであった。
５．もしあなたが将来別の結腸内視鏡検査を必要とするなら、この製剤を再び医師に頼みますか。
６．あなたに将来同じ製剤が再び処方されたとしたら、あなたはそれを断りますか。
７．あなたは以前（過去３年以内）に結腸内視鏡検査を受けたことがありますか。
７ａ．もしイエスなら、どのタイプの結腸浄化薬剤を与えられましたか。
７ｂ．もしイエスなら、最も近い結腸内視鏡検査で用いられた結腸浄化薬剤の名前を教えてください。
７ｃ．もしイエスなら、あなたが最も近い結腸内視鏡検査で用いた結腸浄化薬剤全てを指示されたように終えることができたかどうか覚えていますか。
７ｄ．もしイエスなら、今回の結腸内視鏡検査のためにあなたが摂取した結腸浄化薬剤を何と評しますか。（１：はるかに良い・・・５：はるかに悪い）
【００５１】
安全性の評価
安全性の変数として次のものが挙げられる：
・病歴および人口統計データ
・身体検査
・体重および起立性バイタルサイン（血圧および脈拍数を含む）
・１２誘導ＥＣＧ
・尿検査を含む臨床検査
・ＡＥ／重篤な有害事象（ＳＡＥ）の発生率、重大度および因果関係
・併用薬の報告
【００５２】
有効性結果および個々の対象データの表の作成
主要な有効性変数：アーロンチック・スケール
主要な有効性変数は、応答者（成功）として分類された対象のパーセンテージであった。ただし、応答者は、結腸内視鏡検査の間、受診３でアーロンチック・スケールにおいて優秀または良と格付けられた対象である。
【００５３】
応答者のパーセンテージは、包括解析集団と治験実施計画書に適合した解析集団との双方で類似していて、双方の解析集団でＰｉｃｏＰｒｅｐTM処置群での方がＨａｌｆＬｙｔｅｌｙ（登録商標）処置群でよりも一貫して大きかった。
【００５４】
双方の解析集団での、ＰｉｃｏＰｒｅｐTMとＨａｌｆＬｙｔｅｌｙ（登録商標）との間の差は、レスポンス率においてＰｉｃｏＰｒｅｐTMがＨａｌｆＬｙｔｅｌｙ（登録商標）に劣っていないということの基準を満たした。その後、Ｃｌの下限が決定され、ＰｉｃｏＰｒｅｐTMがより優れていることが公表された。
【００５５】
副次的な有効性評価項目
副次的な有効性変数は、応答者（成功）として分類された対象のパーセンテージであった。ただし、応答者は、結腸の部分で（上行結腸、中間結腸および直腸Ｓ状結腸）および全体で、結腸内視鏡検査の間、受診３でオタワ・スケールにおいて優秀、良、または可と格付けられた対象である。さらには、副次的な有効性変数は、流体評価（少量、中量、または多量）および製剤の忍容性と満足度を決定するための標準化された対象へのアンケートであった。
【００５６】
オタワ・スケールを用いた上行結腸浄化に関する第２の解析は、第１の解析の結果と一致していた。ＰｉｃｏＰｒｅｐTMはＨａｌｆＬｙｔｅｌｙ（登録商標）に非劣性であることが判明した。さらに、結腸の全ての部分で、ＰｉｃｏＰｒｅｐTMがＨａｌｆＬｙｔｅｌｙ（登録商標）よりも優れていることが判明した。さらには、流体評価においておよび製剤の忍容性と満足度を決定するための対象へのアンケートを通じて、ＰｉｃｏＰｒｅｐTMは、ＨａｌｆＬｙｔｅｌｙ（登録商標）と比較した場合統計的に「より良い」結果を示した。
【００５７】
結腸内視鏡検査の時間調整
試験の主要および副次的な目的は、非劣性を証明することと安全性、有効性および忍容性を評価することを求めることだった。さらに、ピコスルファート組成物（すなわち、ＰｉｃｏＰｒｅｐTM）によって、ピコスルファート組成物を最後に摂取してから結腸内視鏡検査を行うまでの間、最小の時間間隔を達成することができたことがわかった。
【００５８】
ＰｉｃｏＰｒｅｐTMのための試験プロトコルは、第２の再溶解された袋を、結腸内視鏡検査から少なくとも５時間前にしかし９時間前までに投与することを定めていたが、投与時間の逸脱は生じた。それらの逸脱には、結腸内視鏡検査措置の前５時間未満にＰｉｃｏＰｒｅｐTMを投与することが含まれていた。
【００５９】
いくつかの例では、投与は結腸内視鏡検査措置の前４時間以内に行われ、例えば、約４時間未満、約３時間未満、約２時間未満に行われ、さらには例えば時間間隔は、結腸内視鏡検査の前、約４時間から約１時間、約３時間から約１時間、約２時間から約１時間、約３時間から約２時間の範囲の時間間隔、またはその間の任意の半時間間隔だった。投与が時間的に逸脱していたものの、患者は依然としてアーロンチック・スケール下でＰｉｃｏＰｒｅｐTMに応答した。下の表３は、ＰｉｃｏＰｒｅｐTMを結腸内視鏡検査措置の前４時間以内に投与された患者に対するデータを提供している。下の表４は、プロトコルに従った時間間隔でＰｉｃｏＰｒｅｐTMを投与された患者に対するデータを要約している。
【００６０】
【表３】
2014520884.tif 000004
【００６１】
【表４】
2014520884.tif 000005
【００６２】
ＩＩ．ＰｉｃｏＰｒｅｐTM分割投与対ＰｉｃｏＰｒｅｐTM前日投与の試験
治験および計画の全体：結腸内視鏡検査に備えた結腸浄化のための、無作為化評価者盲検化多施設試験によって、経口投与のためのピコスルファートナトリウム、酸化マグネシウム、およびクエン酸、例えばＰｉｃｏＰｒｅｐTMまたはＰｉｃｏ−Ｓａｌａｘ（登録商標）の「分割投与」の有効性、安全性および忍容性を同じ製品の「前日」投与に対して調査した。
【００６３】
試験はカナダの１つの調査地で行った。１６人までの無作為対象（それぞれの処置群に８人の対象）を確保するために十分な数の対象が健診を受けることが計画された。
【００６４】
全ての基準を満たしいかなる除外基準もない選択的に結腸内視鏡検査を受ける対象を、受診２で２つの処置群（（１）分割投与群または（２）前日群）のうちの１つに無作為に割り振った。措置の前日（２４時間前）には、全ての対象は流動食だけに制限された。受診２から５日未満になされる受診３で全ての評価を行った。
【００６５】
（１）分割投与群：分割投与群に無作為に割付けられた対象は、
結腸内視鏡検査の前日の５：００から９：００ＰＭの間に処置（第１の再溶解された袋）を始め、次の日、結腸内視鏡検査から少なくとも２時間前にしかし４時間前までに処置（第２の再溶解された袋）を終えた。
【００６６】
（２）前日群：前日群に無作為に割付けられた対象は結腸内視鏡検査の前日の４：００から６：００ＰＭの間に処置（第１の再溶解された袋）を始め、少なくとも６時間後、１０：００ＰＭから１２：００ＡＭの間に処置（第２の再溶解された袋）を終えた。
【００６７】
袋は、袋の中身をコップ中でおよそ５オンスの冷水に混ぜることによって再溶解された。各投与に引き続いて、対象は、最初の投与の後１杯８オンスの透明な液体をコップ５杯飲み、２回目の投与の後１杯８オンスの透明な液体をコップ３杯飲んだ。
【００６８】
処置の遵守
上記に論じた試験同様に、非盲検のコーディネーターの指図によって製剤が投与された。投与の正確な時刻は、措置の時刻に従って異なる。したがって、薬物を配ったコーディネーターは、受診２の間に対象に投与の正確な時刻について指示した。
【００６９】
治験薬の遵守を、症例報告書に記載した。特定された時刻から３０分以内に投薬が行われれば、対象は遵守しているとみなされた。
【００７０】
測定値の評価、評価項目および適切さ
測定値の評価、評価項目および適切さは、上記に論じたものと同じである。
【００７１】
結腸内視鏡検査の時間調整
試験の主要目的および副次的な目的は、非劣性を証明することと、上記に論じられたピコスルファート組成物を最後に摂取してから結腸内視鏡検査を行うまでの間に達成された最小の時間間隔について安全性、有効性、および忍容性を評価することを求めることだった。
【００７２】
有効性の結論
この試験は、結腸内視鏡検査の予定された時間の前４時間未満に２回目の投与がなされる「分割投与」レジメンと比較して、「前日」に２回の投与として与えられた場合の、例えばＰｉｃｏＰｒｅｐTMまたはＰｉｃｏ−Ｓａｌａｘ（登録商標）などの、経口投与用のピコスルファートナトリウム、酸化マグネシウム、およびクエン酸の有効性、患者の忍容性、および安全性を検査した。試験によって両方の投与レジメンが実現可能で有効であることが示された。
【００７３】
試験は、男性１１人と女性５人を含む４７歳から７４歳の間の年齢の１６人の対象を登録し、そのうちの全員が試験を終了した。大きなプロトコルからの逸脱は無かった。１人の患者は、６時間ではなく４時間の間隔で、２回目の投与を服用した。全ての患者が解析に含まれた。
【００７４】
主要な有効性変数は、応答者（成功）として分類された対象のパーセンテージであった。ただし、応答者は、結腸内視鏡検査の間、受診３でアーロンチック・スケールにおいて優秀または良と格付けられた対象である。表５を参照のこと。
【００７５】
【表５】
2014520884.tif 000006
【００７６】
「分割投与」群に無作為に割付けられた８人の患者のうち、５人の患者が応答者として分類され、アーロンチック・スケールにおいてそのうちの４人が優秀でありそして１人が良であると格付けられた。「前日」群に無作為に割付けられた８人の患者のうち、４人が応答者として分類され、アーロンチック・スケールにおいてそれら全員が良として分類され、優秀として分類されたものは誰もいなかった。
【００７７】
アーロンチック・スコアを用いての製剤の有効性の評価により、「分割投与」でより良い浄化がなされる傾向があることが示された（４つの製剤が優秀であるとみなされたのに対し「前日」投与群では０であった）。しかし、これは統計的有意に達していなかった。表６を参照のこと。これは、被験者数が少ないので、タイプＩＩのエラーを表しているのかもしれない。この主張を裏付けるものとして、オタワ腸製剤スコアを用いた場合の右結腸浄化における有意な改善もあった。表６を参照のこと。先の試験は、特に結腸内視鏡検査が午後に行われる場合、すなわち措置が浄化剤の最後の投与から離れている場合に、分割投与は改善された洗浄をもたらすことができることを示した。それにもかかわらず、この試験で使用された投与スケジュールで不適切であるとのスコアを与えられたものはなく、両方のレジメンが有効であることを示唆している。
【００７８】
【表６】
2014520884.tif 000007
【００７９】
表の指示：ＯＢＰ＝オタワ腸製剤スケール；ＡＢＰ＝アーロンチック腸製剤スケール；ランダム化（１＝前日、２＝分割投与）；終了した措置（１＝イエス、２＝劣る製剤のためノー、および３＝他の理由によりノー）；ＯＢＰ右結腸（０＝優秀、１＝良、２＝可、３＝劣る、４＝不適切）；ＯＢＰ中間結腸（０＝優秀、１＝良、２＝可、３＝劣る、４＝不適切）；ＯＢＰ直腸Ｓ状（０＝優秀、１＝良、２＝可、３＝劣る、４＝不適切）；流体スコア（０＝少ない、１＝適度、２＝多い）；ＡＢＰスコア（１＝優秀、１＝良、２＝可、４＝不適切）
【００８０】
主要評価項目
分割投与群の平均および標準偏差（平均±標準偏差＝１．８８±０．９９１；４／８が優秀であると報告された）について、アーロンチック・スコアがより良い傾向にあった。前日群（平均±標準偏差＝２．５±０．５３５；０／８が優秀であると報告された）に比較した場合であるが、しかしこれは、マンホイットニー検定を用いて解析した場合に有意ではなかった。
【００８１】
副次的評価項目
「前日」群と比較した「分割投与」群に対する総合的なオタワ腸製剤スコアに違いは無かった。右結腸（上行結腸）スコアは、「分割投与」群で有意により良かった（ｐ＝０．０１５）。
【００８２】
有害事象
いかなる重篤な有害事象も、看護師または内科医に報告されなかった。クレアチニン、ナトリウム、カリウム、またはマグネシウムの変化を含む生理学的パラメーター（体位性バイタルサイン）または生化学的パラメーターに臨床的に有意な変化は無かった。「前日」群と「分割投与」群との間に、症状の報告において違いは無かった。
【００８３】
本開示の他の実施形態は、本明細書の考察および本明細書に開示されたものの実施から、当業者には明らかになるであろう。本明細書および実施例は単に例示的なものであるとみなされ、本開示の真の範囲および精神は以下の特許請求の範囲によって示されることが意図されている。
【国際調査報告】
2014520884.tif 000008
2014520884.tif 000009
2014520884.tif 000010