(57)【要約】  本発明の記載は、野生型および多剤耐性グラム陰性およびグラム陽性病原菌により引き起こされる細菌感染症を治療または改善するための、化合物ならびにその形態および医薬組成物ならびにその使用方法に関する。本発明の記載は、野生型およびＭＤＲ細菌に対して活性を有する化合物にさらに関する。本発明の記載はまた、キノロン耐性グラム陰性菌株（ＭＤＲ菌株を含む）に対する活性ならびにＭＤＲ耐性グラム陽性病原菌（ＭＲＳＡ菌株を含む）に対する抗菌作用を有する化合物にも関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）、式（ＩＩ）もしくは式（ＩＩＩ）の化合物またはそのある形態。
【化１】
2014525451.tif 000066
（式中、
Ｘは結合、Ｎ（Ｒ14）、Ｓ、Ｏ、−ＣＨ（Ｒ9）−、−ＣＨ（Ｒ9）−ＣＨ（Ｒ10）−、−ＣＨ（Ｒ9）−ＣＨ（Ｒ10）−ＣＨ（Ｒ11）−、−Ｃ（Ｒ9）＝Ｃ（Ｒ10）−、−Ｃ（Ｒ9）＝Ｃ（Ｒ10）−ＣＨ（Ｒ11）−、−ＣＨ（Ｒ9）−Ｃ（Ｒ10）＝Ｃ（Ｒ11）−、−Ｏ−ＣＨ（Ｒ10）−、−ＣＨ（Ｒ9）−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ14）−ＣＨ（Ｒ10）−、−ＣＨ（Ｒ9）−Ｎ（Ｒ14）−、−Ｓ−ＣＨ（Ｒ10）−、−ＣＨ（Ｒ9）−Ｓ−、−Ｏ−ＣＨ（Ｒ10）−ＣＨ（Ｒ11）−、−ＣＨ（Ｒ9）−Ｏ−ＣＨ（Ｒ11）−、−ＣＨ（Ｒ9）−ＣＨ（Ｒ10）−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ14）−ＣＨ（Ｒ10）−ＣＨ（Ｒ11）−、−ＣＨ（Ｒ9）−Ｎ（Ｒ14）−ＣＨ（Ｒ11）−、−ＣＨ（Ｒ9）−ＣＨ（Ｒ10）−Ｎ（Ｒ14）−、−Ｓ−ＣＨ（Ｒ10）−ＣＨ（Ｒ11）−、−ＣＨ（Ｒ9）−Ｓ−ＣＨ（Ｒ11）−、−ＣＨ（Ｒ9）−ＣＨ（Ｒ10）−Ｓ−；−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（Ｒ11）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ（Ｒ11）−、−ＣＨ（Ｒ9）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（Ｒ9）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ14）−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（Ｒ11）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ14）−ＣＨ（Ｒ11）−、−ＣＨ（Ｒ9）−Ｎ（Ｒ14）−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（Ｒ9）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ14）−、−Ｓ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（Ｒ11）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｓ−ＣＨ（Ｒ11）−、−ＣＨ（Ｒ9）−Ｓ−Ｃ（Ｏ）−または−ＣＨ（Ｒ9）−Ｃ（Ｏ）−Ｓ−
であり、
Ｙ1は、−Ｎ（Ｒ12）−または−Ｏ−であり、
Ｙ2は、−Ｃ（Ｒ13）−、−Ｎ（Ｒ12）−または−Ｏ−であり、破線は、Ｙ2が−Ｃ（Ｒ13）−である場合存在し、Ｙ2が−Ｎ（Ｒ12）−または−Ｏ−である場合存在しない二重結合を表し、
Ｚは、Ｎ（Ｒ14）、Ｓ、Ｏ、Ｃ（Ｏ）または−ＣＨ（Ｒ3）−であり、
Ｒ1は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、シアノ、ニトロ、Ｃ1-8アルキル、ヒドロキシル−Ｃ1-8アルキル、ハロ−Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルコキシ、ハロ−Ｃ1-8アルコキシ、Ｃ1-8アルキル−チオ、カルボキシル、Ｃ1-8アルキル−カルボニル、Ｃ1-8アルコキシ−カルボニル、アミノ−カルボニル、アミノ、Ｃ1-8アルキル−アミノ、（Ｃ1-8アルキル）2−アミノ、Ｃ2-8アルケニル−アミノ、（Ｃ2-8アルケニル）2−アミノ、Ｃ2-8アルキニル−アミノ、（Ｃ2-8アルキニル）2−アミノ、アミノ−Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-10アルキル−アミノ−Ｃ1-8アルキル、（Ｃ1-8アルキル）2−アミノ−Ｃ1-8アルキル、Ｃ2-8アルケニル−アミノ−Ｃ1-8アルキル、（Ｃ2-8アルケニル）2−アミノ−Ｃ1-8アルキル、Ｃ2-8アルキニル−アミノ−Ｃ1-8アルキル、（Ｃ2-8アルキニル）2−アミノ−Ｃ1-8アルキル、ハロ−Ｃ1-8アルキル−アミノ、（ハロ−Ｃ1-8アルキル）2−アミノ、ハロ−Ｃ1-8アルキル−アミノ−Ｃ1-8アルキル、（ハロ−Ｃ1-8アルキル）2−アミノ−Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルコキシ−Ｃ1-8アルキル−アミノ、（Ｃ1-8アルコキシ−Ｃ1-8アルキル，Ｃ1-8アルキル）−アミノ、（Ｃ1-8アルコキシ−Ｃ1-8アルキル）2−アミノ、Ｃ1-8アルコキシ−Ｃ1-8アルキル−アミノ−Ｃ1-8アルキル、（Ｃ1-8アルコキシ−Ｃ1-8アルキル，Ｃ1-8アルキル）−アミノ−Ｃ1-8アルキル、（Ｃ1-8アルコキシ−Ｃ1-8アルキル）2−アミノ−Ｃ1-8アルキル、アミノ−Ｃ1-8アルキル−アミノ、（アミノ−Ｃ1-8アルキル，Ｃ1-8アルキル）アミノ、Ｃ1-8アルキル−アミノ−Ｃ1-8アルキル−アミノ、（Ｃ1-8アルキル−アミノ−Ｃ1-8アルキル，Ｃ1-8アルキル）アミノ、（Ｃ1-8アルキル）2−アミノ−Ｃ1-8アルキル−アミノ、［（Ｃ1-8アルキル）2−アミノ−Ｃ1-8アルキル，Ｃ1-8アルキル］アミノ、アミノ−Ｃ1-8アルキル−アミノ−Ｃ1-8アルキル、（アミノ−Ｃ1-8アルキル，Ｃ1-8アルキル）アミノ−Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルキル−アミノ−Ｃ1-8アルキル−アミノ−Ｃ1-8アルキル、（Ｃ1-8アルキル−アミノ−Ｃ1-8アルキル，Ｃ1-8アルキル）アミノ−Ｃ1-8アルキル、（Ｃ1-8アルキル）2−アミノ−Ｃ1-8アルキル−アミノ−Ｃ1-8アルキル、［（Ｃ1-8アルキル）2−アミノ−Ｃ1-8アルキル，Ｃ1-8アルキル］アミノ−Ｃ1-8アルキル、ヒドロキシル−アミノ、ヒドロキシル−Ｃ1-8アルキル−アミノ、（ヒドロキシル−Ｃ1-8アルキル，Ｃ1-8アルキル）アミノ、（ヒドロキシル−Ｃ1-8アルキル）2−アミノ、ヒドロキシル−Ｃ1-8アルキル−アミノ−Ｃ1-8アルキル、（ヒドロキシル−Ｃ1-8アルキル，Ｃ1-8アルキル）アミノ−Ｃ1-8アルキル、ヒドロキシル−Ｃ1-8アルキル−アミノ−Ｃ1-8アルキル−アミノ、（ヒドロキシル−Ｃ1-8アルキル−アミノ−Ｃ1-8アルキル，Ｃ1-8アルキル）アミノ、（ヒドロキシル−Ｃ1-8アルキル，Ｃ1-8アルキル）アミノ−Ｃ1-8アルキル−アミノ、［（ヒドロキシル−Ｃ1-8アルキル，Ｃ1-8アルキル）アミノ−Ｃ1-8アルキル，Ｃ1-8アルキル］アミノ、（Ｃ1-8アルキル−カルボニル，Ｃ1-8アルキル）アミノ−Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルキル−アミノ−カルボニル、（Ｃ1-8アルキル）2−アミノ−カルボニル、（Ｃ1-8アルキル）2−アミノ−カルボニル−Ｃ1-8アルキル−アミノ−Ｃ1-8アルキル、Ｃ3-14シクロアルキル、Ｃ3-14シクロアルキル−Ｃ1-8アルキル、Ｃ3-14シクロアルキル−オキシ、Ｃ3-14シクロアルキル−Ｃ1-8アルコキシ、Ｃ3-14シクロアルキル−アミノ、Ｃ3-14シクロアルキル−アミノ−Ｃ1-8アルキル、（Ｃ3-14シクロアルキル，Ｃ1-8アルキル）アミノ−Ｃ1-8アルキル、（Ｃ3-14シクロアルキル）2−アミノ−Ｃ1-8アルキル、Ｃ3-14シクロアルキル−Ｃ1-8アルキル−アミノ−Ｃ1-8アルキル、（Ｃ3-14シクロアルキル−Ｃ1-8アルキル，Ｃ1-8アルキル）アミノ−Ｃ1-8アルキル、（Ｃ3-14シクロアルキル−Ｃ1-8アルキル）2−アミノ−Ｃ1-8アルキル、アリール、アリール−Ｃ1-8アルキル、アリール−アミノ、（アリール，Ｃ1-8アルキル）アミノ、（アリール）2−アミノ、アリール−アミノ−Ｃ1-8アルキル、（アリール，Ｃ1-8アルキル）アミノ−Ｃ1-8アルキル、（アリール）2−アミノ−Ｃ1-8アルキル、アリール−Ｃ1-8アルキル−アミノ、（アリール−Ｃ1-8アルキル，Ｃ1-8アルキル）アミノ、（アリール−Ｃ1-8アルキル）2−アミノ、アリール−Ｃ1-8アルキル−アミノ−Ｃ1-8アルキル、（アリール−Ｃ1-8アルキル，Ｃ1-8アルキル）アミノ−Ｃ1-8アルキル、（アリール−Ｃ1-8アルキル）2−アミノ−Ｃ1-8アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ1-8アルキル、ヘテロアリール−アミノ、ヘテロアリール−Ｃ1-8アルキル−アミノ、（ヘテロアリール−Ｃ1-8アルキル，Ｃ1-8アルキル）アミノ、（ヘテロアリール−Ｃ1-8アルキル）2−アミノ、ヘテロアリール−Ｃ1-8アルキル−アミノ−Ｃ1-8アルキル、（ヘテロアリール−Ｃ1-8アルキル，Ｃ1-8アルキル）アミノ−Ｃ1-8アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ1-8アルキル、ヘテロシクリル−オキシ、ヘテロシクリル−Ｃ1-8アルコキシ、ヘテロシクリル−アミノ、（ヘテロシクリル，Ｃ1-8アルキル）アミノ、（ヘテロシクリル）2−アミノ、ヘテロシクリル−アミノ−Ｃ1-8アルキル、（ヘテロシクリル，Ｃ1-8アルキル）アミノ−Ｃ1-8アルキル、（ヘテロシクリル）2−アミノ−Ｃ1-8アルキル、（ヘテロシクリル，Ｃ3-14シクロアルキル−Ｃ1-8アルキル）アミノ−Ｃ1-8アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ1-8アルキル−アミノ−Ｃ1-8アルキル、（ヘテロシクリル−Ｃ1-8アルキル，Ｃ1-8アルキル）アミノ−Ｃ1-8アルキル、（ヘテロシクリル−Ｃ1-8アルキル）2−アミノ−Ｃ1-8アルキル、ヘテロシクリル−オキシ−アミノ、（ヘテロシクリル−オキシ，Ｃ1-8アルキル）アミノ、（ヘテロシクリル−オキシ）2−アミノ、（ヘテロシクリル−オキシ−Ｃ1-8アルキル，Ｃ1-8アルキル）アミノ、ヘテロシクリル−カルボニルまたはヘテロシクリル−カルボニル−オキシ
であり、
Ｃ3-14シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールの各事例は、Ｒ15からそれぞれ選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく、
アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールの各事例は、Ｒ16から選択される１個の追加の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ2は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ1-8アルキル、アミノ、Ｃ1-8アルキル−アミノまたは（Ｃ1-8アルキル）2−アミノであり、
Ｒ3は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ1-8アルキル、アミノ、Ｃ1-8アルキル−アミノまたは（Ｃ1-8アルキル）2−アミノであり、
Ｒ4は、水素、ヒドロキシル、Ｃ1-8アルキル、アリール−Ｃ1-8アルキルであり、アリールは、Ｃ1-8アルキル、ハロ−Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルコキシまたはＣ1-8アルコキシ−Ｃ1-8アルキルから選択される１個の追加の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ5は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルコキシ、カルボキシル、アミノ、Ｃ1-8アルキル−アミノ、（Ｃ1-8アルキル）2−アミノまたはＣ1-8アルキル−ＳＯ2−アミノであり、
Ｒ6は、水素またはＣ1-8アルキルであり、
Ｒ7は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ1-8アルキル、アミノ、Ｃ1-8アルキル−アミノまたは（Ｃ1-8アルキル）2−アミノであり、
Ｒ8は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ1-8アルキル、アミノ、Ｃ1-8アルキル−アミノまたは（Ｃ1-8アルキル）2−アミノであり、
Ｒ9は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ1-8アルキル、アミノ、Ｃ1-8アルキル−アミノまたは（Ｃ1-8アルキル）2−アミノであり、
Ｒ10は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ1-8アルキル、アミノ、Ｃ1-8アルキル−アミノまたは（Ｃ1-8アルキル）2−アミノであり、
Ｒ11は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ1-8アルキル、アミノ、Ｃ1-8アルキル−アミノまたは（Ｃ1-8アルキル）2−アミノであり、
Ｒ12は、水素、Ｃ1-8アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、アリールおよびヘテロアリールは、Ｃ1-8アルキル、ハロ−Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルコキシまたはＣ1-8アルコキシ−Ｃ1-8アルキルから選択される１個の追加の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ13は、水素、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシルまたはＣ1-8アルキルであり、
Ｒ14は、水素、Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルキル−カルボニル、Ｃ1-8アルコキシ−カルボニル、アリールまたはヘテロアリールであり、アリールおよびヘテロアリールは、Ｃ1-8アルキル、ハロ−Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルコキシまたはＣ1-8アルコキシ−Ｃ1-8アルキルから選択される１個の追加の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ15は、アジド、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、Ｃ1-8アルキル、ハロ−Ｃ1-8アルキル、ヒドロキシル−Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルコキシ−Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルコキシ、ハロ−Ｃ1-8アルコキシ、ヒドロキシル−Ｃ1-8アルコキシ、カルボキシル、Ｃ1-8アルキル−カルボニル、Ｃ1-8アルコキシ−カルボニル、アミノ、Ｃ1-8アルキル−アミノ、（Ｃ1-8アルキル）2−アミノ、ハロ−Ｃ1-8アルキル−アミノ、（ハロ−Ｃ1-8アルキル）2−アミノ、ハロ−Ｃ1-8アルキル−アミノ−Ｃ1-8アルキル、（ハロ−Ｃ1-8アルキル）2−アミノ−Ｃ1-8アルキル、アミノ−Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルキル−アミノ−Ｃ1-8アルキル、（Ｃ1-8アルキル）2−アミノ−Ｃ1-8アルキル、［（Ｃ1-8アルキル）2−アミノ−Ｃ1-8アルキル，Ｃ1-8アルキル］アミノ−Ｃ1-8アルキルＣ1-8アルキル−チオ、アミノ−カルボニル、Ｃ1-8アルキル−アミノ−カルボニル、（Ｃ1-8アルキル）2−アミノ−カルボニル、Ｃ1-8アルキル−カルボニル−アミノまたは（カルボキシル−Ｃ1-8アルキル，Ｃ1-8アルキル）アミノ−カルボニル−アミノであり、
Ｒ16は、Ｃ3-14シクロアルキル、Ｃ3-14シクロアルキル−アミノ、アリール、アリール−Ｃ1-8アルキル、アリール−アミノ、（アリール，Ｃ1-8アルキル）アミノ、（アリール）2−アミノ、アリール−Ｃ1-8アルキル−アミノ、（アリール−Ｃ1-8アルキル，Ｃ1-8アルキル）アミノ、（アリール−Ｃ1-8アルキル）2−アミノ、アリール−Ｃ1-8アルキル−アミノ−Ｃ1-8アルキル、（アリール−Ｃ1-8アルキル，Ｃ1-8アルキル）アミノ−Ｃ1-8アルキル、（アリール−Ｃ1-8アルキル）2−アミノ−Ｃ1-8アルキル、アリール−アミノ−Ｃ1-8アルキル、（アリール，Ｃ1-8アルキル）アミノ−Ｃ1-8アルキル、（アリール）2−アミノ−Ｃ1-8アルキル、アリール−アミノ−カルボニル、アリール−Ｃ1-8アルコキシ、アリール−Ｃ1-8アルコキシ−カルボニル−アミノ、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ1-8アルキル、ヘテロアリール−アミノ、（ヘテロアリール）2−アミノ、ヘテロアリール−Ｃ1-8アルキル−アミノ、（ヘテロアリール−Ｃ1-8アルキル，Ｃ1-8アルキル）アミノ、（ヘテロアリール−Ｃ1-8アルキル）2−アミノ、ヘテロアリール−Ｃ1-8アルキル−アミノ−Ｃ1-8アルキル、（ヘテロアリール−Ｃ1-8アルキル，Ｃ1-8アルキル）アミノ−Ｃ1-8アルキル、（ヘテロアリール−Ｃ1-8アルキル）2−アミノ−Ｃ1-8アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ1-8アルキル、ヘテロシクリル−アミノ−Ｃ1-8アルキルまたはヘテロシクリル−オキシであり、
Ｃ3-14シクロアルキルの各事例は、Ｒ18から選択される１個の置換基で置換されていてもよく、
アリールの各事例は、Ｒ19から選択される１個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ17は、アジド、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、Ｃ1-8アルキル、ハロ−Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルコキシ、Ｃ1-8アルコキシ−Ｃ1-8アルキル、ハロ−Ｃ1-8アルコキシ、カルボキシル、Ｃ1-8アルコキシ−カルボニル、アミノ、Ｃ1-8アルキル−アミノ、（Ｃ1-8アルキル）2−アミノ、Ｃ1-8アルキル−チオ、アリール、アリール−Ｃ1-8アルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ1-8アルキルまたはヘテロシクリル−オキシであり、
Ｒ18は、アミノ、Ｃ1-8アルキル−アミノ、（Ｃ1-8アルキル）2−アミノ、アミノ−Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルキル−アミノ−Ｃ1-8アルキル、（Ｃ1-8アルキル）2−アミノ−Ｃ1-8アルキルまたはアリール−Ｃ1-8アルキル−アミノであり、
Ｒ19はハロゲンである。）
【請求項２】
Ｒ1が、
各事例において、存在する場合、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルから選択されるＣ3-14シクロアルキル；
各事例において、存在する場合、フェニルから選択されるアリール；
各事例において、存在する場合、ピロリル、チアゾリル、１Ｈ−１，２，３−トリアゾリル、１Ｈ−テトラゾリル、２Ｈ−テトラゾリル、イミダゾリルまたはピリジニルから選択されるヘテロアリール；
各事例において、存在する場合、アゼチジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、１，４−ジアゼパニル、１，３−ジオキソラニル、２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリル、ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾリル、１，４，５，６−テトラヒドロピリミジニ、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、インドリニル、２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾリル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジニル、３，４−ジヒドロイソキノリン−（１Ｈ）−イル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリニル、ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−（２Ｈ）−イル、（４ａＲ，７ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−（４ａＨ）−イル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジニル、（ｃｉｓ）−オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロリル、ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−（１Ｈ）−イル、（３ａＲ，６ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−（１Ｈ）−イル、（３ａＲ，６ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−（１Ｈ）−イル、５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−（７Ｈ）−イル、５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジニル、テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−（２Ｈ，７Ｈ，７ａＨ）−イル、ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−（２Ｈ）−イル、（４ａＲ，７ａＲ）−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−（２Ｈ）−イル、オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジニル、２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾリル、１，２，３，４−テトラヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドール−８−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドリル、（３ａＲ，６ａＲ）−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−（１Ｈ）−イル、（３ａＲ，４Ｒ，６ａＳ）−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−（１Ｈ）−イル、（３ａＲ，４Ｓ，６ａＳ）−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−（１Ｈ）−イル、（３ａＲ，５ｒ，６ａＳ）−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−（１Ｈ）−イル、１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドリル、オクタヒドロ−２Ｈ−イソインドリル、（３ａＳ）−１，３，３ａ，４，５，６−ヘキサヒドロ−２Ｈ−イソインドリル、（３ａＲ，４Ｒ，７ａＳ）−１Ｈ−イソインドール−（３Ｈ，３ａＨ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，７ａＨ）−イル、（３ａＲ，７ａＳ）−オクタヒドロ−２Ｈ−イソインドリル、（３ａＲ，４Ｒ，７ａＳ）−オクタヒドロ−２Ｈ−イソインドリル、（３ａＲ，４Ｓ，７ａＳ）−オクタヒドロ−２Ｈ−イソインドリル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−エニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、（ｃｉｓ，ｃｉｓ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、３，６−ジアザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタニル、（１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタニル、５−アザスピロ［２．４］ヘプタニル、２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタニル、２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタニル、２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタニル、２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナニル、２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナニル、２−アザスピロ［４．５］デカニルまたは２，８−ジアザスピロ［４．５］デカニルから選択されるヘテロシクリル
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ2が、水素、Ｃ1-8アルキル、アミノ、Ｃ1-8アルキル−アミノまたは（Ｃ1-8アルキル）2−アミノであり、
Ｒ3が、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ1-8アルキル、アミノ、Ｃ1-8アルキル−アミノまたは（Ｃ1-8アルキル）2−アミノであり、
Ｒ4が、水素またはＣ1-8アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ1が、
Ｃ3-14シクロアルキル−アミノ−Ｃ1-8アルキル（Ｃ3-14シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルから選択される）；
（Ｃ3-14シクロアルキル，Ｃ1-8アルキル）アミノ−Ｃ1-8アルキル（Ｃ3-14シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチルまたはシクロペンチルから選択される）；
Ｃ3-14シクロアルキル−Ｃ1-8アルキル−アミノ−Ｃ1-8アルキル（Ｃ3-14シクロアルキルはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルから選択される）；
アリール（アリールはフェニルから選択される）；
アリール−アミノ（アリールはフェニルから選択される）；
（アリール，Ｃ1-8アルキル）アミノ（アリールはフェニルから選択される）；
アリール−アミノ−Ｃ1-8アルキル（アリールはフェニルから選択される）；
アリール−Ｃ1-8アルキル−アミノ−Ｃ1-8アルキル（アリールはフェニルから選択される）；
（アリール−Ｃ1-8アルキル，Ｃ1-8アルキル）アミノ−Ｃ1-8アルキル（アリールはフェニルから選択される）；
（アリール−Ｃ1-8アルキル）2−アミノ−Ｃ1-8アルキル（アリールはフェニルから選択される）；
ヘテロアリール（ヘテロアリールは、ピロリル、チアゾリル、１Ｈ−１，２，３−トリアゾリル、１Ｈ−テトラゾリル、２Ｈ−テトラゾリル、イミダゾリルまたはピリジニルから選択される）；
ヘテロアリール−Ｃ1-8アルキル−アミノ−Ｃ1-8アルキル（ヘテロアリールは、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イルまたはピリジン−４−イルから選択される）；
（ヘテロアリール−Ｃ1-8アルキル，Ｃ1-8アルキル）アミノ−Ｃ1-8アルキル（ヘテロアリールは、ピリジン−３−イルまたはピリジン−４−イルから選択される）；
ヘテロシクリル（ヘテロシクリルは、アゼチジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、１，４−ジアゼパニル、１，３−ジオキソラニル、２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリル、ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾリル、１，４，５，６−テトラヒドロピリミジニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、３，４−ジヒドロイソキノリン−（１Ｈ）−イル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−（２Ｈ）−イル、（４ａＲ，７ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−（４ａＨ）−イル、（ｃｉｓ）−オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロリル、ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−（１Ｈ）−イル、（３ａＲ，６ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−（１Ｈ）−イル、（３ａＲ，６ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−（１Ｈ）−イル、５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−（７Ｈ）−イル、５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジニル、テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−（２Ｈ，７Ｈ，７ａＨ）−イル、ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−（２Ｈ）−イル、（４ａＲ，７ａＲ）−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−（２Ｈ）−イル、オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジニル、（３ａＲ，６ａＲ）−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−（１Ｈ）−イル、（３ａＲ，４Ｒ，６ａＳ）−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−（１Ｈ）−イル、（３ａＲ，４Ｓ，６ａＳ）−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−（１Ｈ）−イル、（３ａＲ，５ｒ，６ａＳ）−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル、１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドリル、オクタヒドロ−２Ｈ−イソインドリル、（３ａＳ）−１，３，３ａ，４，５，６−ヘキサヒドロ−２Ｈ−イソインドリル、（３ａＲ，４Ｒ，７ａＳ）−１Ｈ−イソインドール−（３Ｈ，３ａＨ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，７ａＨ）−イル、（３ａＲ，７ａＳ）−オクタヒドロ−２Ｈ−イソインドリル、（３ａＲ，４Ｒ，７ａＳ）−オクタヒドロ−２Ｈ−イソインドリル、（３ａＲ，４Ｓ，７ａＳ）−オクタヒドロ−２Ｈ−イソインドリル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−エニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、（ｃｉｓ，ｃｉｓ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、３，６−ジアザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタニル、（１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタニル、５−アザスピロ［２．４］ヘプタニル、２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタニル、２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタニル、２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタニル、２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナニル、２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナニル、２−アザスピロ［４．５］デカニルまたは２，８−ジアザスピロ［４．５］デカニルから選択される）；
ヘテロシクリル−Ｃ1-8アルキル（ヘテロシクリルは、アゼチジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、１，４−ジアゼパニル、１，３−ジオキソラニル、２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリル、ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾリル、１，４，５，６−テトラヒドロピリミジニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、３，４−ジヒドロイソキノリン−（１Ｈ）−イル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−（２Ｈ）−イル、（４ａＲ，７ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−（４ａＨ）−イル、（ｃｉｓ）−オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロリル、ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−（１Ｈ）−イル、（３ａＲ，６ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−（１Ｈ）−イル、（３ａＲ，６ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−（１Ｈ）−イル、５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−（７Ｈ）−イル、５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジニル、テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−（２Ｈ，７Ｈ，７ａＨ）−イル、ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−（２Ｈ）−イル、（４ａＲ，７ａＲ）−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−（２Ｈ）−イル、オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジニル、（３ａＲ，６ａＲ）−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−（１Ｈ）−イル、（３ａＲ，４Ｒ，６ａＳ）−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−（１Ｈ）−イル、（３ａＲ，４Ｓ，６ａＳ）−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−（１Ｈ）−イル、（３ａＲ，５ｒ，６ａＳ）−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル、１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドリル、オクタヒドロ−２Ｈ−イソインドリル、（３ａＳ）−１，３，３ａ，４，５，６−ヘキサヒドロ−２Ｈ−イソインドリル、（３ａＲ，４Ｒ，７ａＳ）−１Ｈ−イソインドール−（３Ｈ，３ａＨ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，７ａＨ）−イル、（３ａＲ，７ａＳ）−オクタヒドロ−２Ｈ−イソインドリル、（３ａＲ，４Ｒ，７ａＳ）−オクタヒドロ−２Ｈ−イソインドリル、（３ａＲ，４Ｓ，７ａＳ）−オクタヒドロ−２Ｈ−イソインドリル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−エニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、（ｃｉｓ，ｃｉｓ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、３，６−ジアザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタニル、（１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタニル、５−アザスピロ［２．４］ヘプタニル、２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタニル、２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタニル、２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタニル、２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナニル、２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナニル、２−アザスピロ［４．５］デカニルまたは２，８−ジアザスピロ［４．５］デカニルから選択される）
ヘテロシクリル−アミノ−Ｃ1-8アルキル（ヘテロシクリルは、アゼチジン−１−イルまたはピペリジン−４−イルから選択される）；
（ヘテロシクリル，Ｃ1-8アルキル）アミノ−Ｃ1-8アルキル（ヘテロシクリルは、ピペリジン−３−イルまたはピペリジン−４−イルから選択される）；
（ヘテロシクリル，Ｃ3-14シクロアルキル−Ｃ1-8アルキル）アミノ−Ｃ1-8アルキル（ヘテロシクリルは、ピペリジン−３−イルまたはピペリジン−４−イルから選択される）；
ヘテロシクリル−Ｃ1-8アルキル−アミノ−Ｃ1-8アルキル（ヘテロシクリルは、ピロリジン−２−イル、ピペリジン−２−イル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イルまたはテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルから選択される）；および
テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル−オキシ−Ｃ1-8アルキル，Ｃ1-8アルキル）アミノから選択される、（ヘテロシクリル−オキシ−Ｃ1-8アルキル，Ｃ1-8アルキル）アミノである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ16が、
Ｃ3-14シクロアルキル（Ｃ3-14シクロアルキルは、シクロプロピルまたはシクロブチルから選択される）；
Ｃ3-14シクロアルキル−アミノ（Ｃ3-14シクロアルキルはシクロプロピルから選択される）；
アリール（アリールはフェニルから選択される）；
アリール−Ｃ1-8アルキル（アリールはフェニルから選択される）；
アリール−アミノ（アリールはフェニルから選択される）；
（アリール，Ｃ1-8アルキル）アミノ（アリールはフェニルから選択される）；
アリール−Ｃ1-8アルキル−アミノ（アリールはフェニルから選択される）；
（アリール−Ｃ1-8アルキル，Ｃ1-8アルキル）アミノ（アリールはフェニルから選択される）；
（アリール−Ｃ1-8アルキル）2−アミノ（アリールはフェニルから選択される）；
アリール−Ｃ1-8アルキル−アミノ−Ｃ1-8アルキル（アリールはフェニルから選択される）；
（アリール−Ｃ1-8アルキル，Ｃ1-8アルキル）アミノ−Ｃ1-8アルキル（アリールはフェニルから選択される）；
（アリール−Ｃ1-8アルキル）2−アミノ−Ｃ1-8アルキル（アリールはフェニルから選択される）；
アリール−Ｃ1-8アルコキシ（アリールはフェニルから選択される）；
アリール−Ｃ1-8アルコキシ−カルボニル−アミノ（アリールはフェニルから選択される）；
ヘテロアリール（ヘテロアリールは、ピリジン−２−イル、ピリジン−４−イル、チアゾール−２−イルまたは１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルから選択される）；
ヘテロアリール−Ｃ1-8アルキル−アミノ−Ｃ1-8アルキル（ヘテロアリールは、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イルまたはピリジン−４−イルから選択される）；
ヘテロシクリル（ヘテロシクリルは、ピロリジン−１−イルまたはモルホリン−４−イルから選択される）；
ヘテロシクリル−Ｃ1-8アルキル（ヘテロシクリルはピロリジン−１−イルから選択される）；および、
ヘテロシクリル−オキシ（ヘテロシクリルはテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル−オキシから選択される）である、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
式（Ｉ）、式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物が、それぞれ式（Ｉａ）、式（ＩＩａ）または式（ＩＩＩａ）の化合物またはそのある形態
【化２】
2014525451.tif 000067
（式中、
式（Ｉａ）、式（ＩＩａ）および式（ＩＩＩａ）の破線は、存在してもよい二重結合を表し、
Ｘ1は、結合、Ｎ（Ｒ14）、Ｓ、Ｏまたは−ＣＨ（Ｒ9）−であり、
Ｘ1が結合もしくは−ＣＨ（Ｒ9）−である場合、Ｚ1は、Ｎ（Ｒ14）、Ｓ、Ｏ、Ｃ（Ｏ）もしくは−ＣＨ（Ｒ3）−であり、または、Ｘ1がＮ（Ｒ14）、Ｓ、もしくはＯである場合、Ｚ1は−ＣＨ（Ｒ3）−であり、
すべての他の変数は以前に定義された通りである）である、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
式（Ｉ）、式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物が、それぞれ式（Ｉｂ）、式（ＩＩｂ）または式（ＩＩＩｂ）の化合物またはそのある形態
【化３】
2014525451.tif 000068
（式中、
式（Ｉｂ）、式（ＩＩｂ）および式（ＩＩＩｂ）の破線は、存在してもよい二重結合を表し、
二重結合が存在しない場合、Ｘ2は、Ｎ（Ｒ14）、Ｓ、Ｏまたは−ＣＨ（Ｒ9）−であり、二重結合が存在する場合、Ｘ2はＮまたは−Ｃ（Ｒ9）−であり、Ｚ2がＮ（Ｒ14）、Ｓ、ＯまたはＣ（Ｏ）である場合、Ｘ2は−ＣＨ（Ｒ9）−であり、
Ｚ2は、Ｎ（Ｒ14）、Ｓ、Ｏ、Ｃ（Ｏ）または−ＣＨ（Ｒ3）−であり、Ｘ2がＮ（Ｒ14）、ＳまたはＯである場合、Ｚ2は−ＣＨ（Ｒ3）−であり、
すべての他の変数は、以前に定義された通りである）である、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
式（Ｉ）、式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物が、それぞれ式（Ｉｃ）、式（ＩＩｃ）または式（ＩＩＩｃ）の化合物またはそのある形態
【化４】
2014525451.tif 000069
（式中、
式（Ｉｃ）、式（ＩＩｃ）および式（ＩＩＩｃ）の破線は、存在してもよい二重結合を表し、
二重結合が存在しない場合、Ｘ3は、Ｎ（Ｒ14）、Ｓ、Ｏまたは−ＣＨ（Ｒ9）−であり、二重結合が存在する場合、Ｘ3は、Ｎ、Ｓ、Ｏまたは−Ｃ（Ｒ9）−であり、Ｚ2がＮ（Ｒ14）、Ｓ、ＯまたはＣ（Ｏ）である場合、Ｘ2は−ＣＨ（Ｒ9）−であり、
二重結合が存在しない場合、Ｚ3は、Ｎ（Ｒ14）、Ｓ、Ｏ、Ｃ（Ｏ）または−ＣＨ（Ｒ3）−であり、二重結合が存在する場合、Ｚ3は、Ｎまたは−ＣＨ（Ｒ3）−であり、Ｘ2がＮ（Ｒ14）、ＳまたはＯである場合、Ｚ2は−ＣＨ（Ｒ3）−であり、
すべての他の変数は、以前に定義された通りである）である、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
化合物またはそのある形態が、
８−（ジメチルアミノ）−２−オキソ−１，２，５，６−テトラヒドロベンゾ［ｈ］キノリン−３−カルボン酸
９−（ジメチルアミノ）−２−オキソ−２，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸
９−（ジメチルアミノ）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸
１０−（ジメチルアミノ）−２−オキソ−１，２，５，６，７，８−ヘキサヒドロベンゾ［７，８］シクロオクタ［１，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸
１０−（ジメチルアミノ）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２，５，６，７，８−ヘキサヒドロベンゾ［７，８］シクロオクタ［１，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸
４−ヒドロキシ−２−オキソ−９−（ピロリジン−１−イル）−２，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸
４−ヒドロキシ−９−メチル−２−オキソ−１，２，５，９−テトラヒドロピリド［３’，２’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｆ］インドール−３−カルボン酸
４−ヒドロキシ−９−メチル−２−オキソ−１，２，５，６，７，９−ヘキサヒドロピリド［３’，２’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｆ］インドール−３−カルボン酸
８−フルオロ−４−ヒドロキシ−９−メチル−２−オキソ−１，２，５，６，７，９−ヘキサヒドロピリド［３’，２’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｆ］インドール−３−カルボン酸
１−ベンジル−８−クロロ−５−メチル−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−クロメノ［４，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸
５−メチル−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−クロメノ［４，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸
５−メチル−２−オキソ−８−（ピロリジン−１−イル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−クロメノ［４，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸
９−（ジメチルアミノ）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２，５，６−テトラヒドロベンゾ［２，３］オキセピノ［４，５−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸
４−ヒドロキシ−２−オキソ−９−（ピロリジン−１−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロベンゾ［２，３］オキセピノ［４，５−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸
２−オキソ−９−（ピロリジン−１−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロベンゾ［２，３］オキセピノ［４，５−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸
４−ヒドロキシ−５−メチル−２−オキソ−９−（ピロリジン−１−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロベンゾ［２，３］オキセピノ［４，５−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸
４−ヒドロキシ−９−メチル−２−オキソ−２，５，６，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２’，３’：４，５］オキセピノ［３，２−ｆ］インドール−３−カルボン酸
４−ヒドロキシ−７−メチル−２−オキソ−９−（ピロリジン−１−イル）−２，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−３−カルボン酸
４−ヒドロキシ−２−オキソ−９−（ピロリジン−１−イル）−２，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−３−カルボン酸
４−ヒドロキシ−５−メチル−２−オキソ−１，２，５，６−テトラヒドロ−［１，３］ジオキソロ［４’，５’：４，５］ベンゾ［１，２−ｈ］キノリン−３−カルボン酸
４−ヒドロキシ−５−メチル−２−オキソ−８−（ピロリジン−１−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロベンゾ［ｈ］キノリン−３−カルボン酸
８−（ジメチルアミノ）−４−ヒドロキシ−５−メチル−２−オキソ−１，２，５，６−テトラヒドロベンゾ［ｈ］キノリン−３−カルボン酸
４−ヒドロキシ−２−オキソ−１０−（ピロリジン−１−イル）−１，２，５，６，７，８−ヘキサヒドロベンゾ［７，８］シクロオクタ［１，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸
４−ヒドロキシ−２−オキソ−１０−（プロピルアミノ）−１，２，５，６，７，８−ヘキサヒドロベンゾ［７，８］シクロオクタ［１，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸
１０−（エチルアミノ）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２，５，６，７，８−ヘキサヒドロベンゾ［７，８］シクロオクタ［１，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸
１，９−ジメチル−２−オキソ−１，２，５，９−テトラヒドロピリド［３’，２’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｆ］インドール−３−カルボン酸
４−ヒドロキシ−１，９−ジメチル−２−オキソ−１，２，５，９−テトラヒドロピリド［３’，２’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｆ］インドール−３−カルボン酸
１−エチル−４−ヒドロキシ−９−メチル−２−オキソ−１，２，５，９−テトラヒドロピリド［３’，２’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｆ］インドール−３−カルボン酸
１，９−ジメチル−２−オキソ−１，２，５，６，７，９−ヘキサヒドロピリド［３’，２’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｆ］インドール−３−カルボン酸
４−ヒドロキシ−１，９−ジメチル−２−オキソ−１，２，５，６，７，９−ヘキサヒドロピリド［３’，２’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｆ］インドール−３−カルボン酸
４−ヒドロキシ−１，９−ジメチル−２−オキソ−１，２，５，６，７，９，１０，１１−オクタヒドロピリド［３’，２’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｆ］インドール−３−カルボン酸
９−（ジメチルアミノ）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２，５，６−テトラヒドロベンゾ［２，３］チエピノ［４，５−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸、および
４−ヒドロキシ−２−オキソ−９−（ピロリジン−１−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロベンゾ［２，３］チエピノ［４，５−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸
から選択され、化合物の前記形態が、その遊離酸、遊離塩基、塩、水和物、溶媒和物、クラスレート、アイソトポローグ、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、立体異性体、多形体または互変異性体形態から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
化合物またはそのある形態が、
９−（３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸塩酸塩
４−ヒドロキシ−９−（３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−２，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸塩酸塩
９−（（ｃｉｓ，ｃｉｓ）−６−アミノ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸トリフルオロアセテート
９−（（ｃｉｓ，ｃｉｓ）−６−（ベンジル（メチル）アミノ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸塩酸塩
４−ヒドロキシ−９−（（ｃｉｓ，ｃｉｓ）−６−（メチルアミノ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）−２−オキソ−２，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸塩酸塩
９−（３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）−４−ヒドロキシ−５−メチル−２−オキソ−２，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸塩酸塩
９−（（ｃｉｓ，ｃｉｓ）−６−アミノ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）−４−ヒドロキシ−５−メチル−２−オキソ−２，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸塩酸塩
９−（（ｃｉｓ，ｃｉｓ）−６−アミノ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）−４，７−ジヒドロキシ−２−オキソ−２，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸トリフルオロアセテート
９−（３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）−４，７−ジヒドロキシ−２−オキソ−２，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸塩酸塩
２−（（エチルアミノ）メチル）−８−ヒドロキシ−１−メチル−６−オキソ−１，５，６，９−テトラヒドロピリド［３’，２’：４，５］シクロペンタ［１，２−ｆ］インドール−７−カルボン酸塩酸塩
４−ヒドロキシ−８−メチル−９−（（メチルアミノ）メチル）−２−オキソ−２，５，６，８−テトラヒドロ−１Ｈ−インドロ［６，５−ｈ］キノリン−３−カルボン酸塩酸塩
９−（アゼチジン−１−イルメチル）−４−ヒドロキシ−８−メチル−２−オキソ−２，５，６，８−テトラヒドロ−１Ｈ−インドロ［６，５−ｈ］キノリン−３−カルボン酸塩酸塩
４−ヒドロキシ−９−メチル−１０−（（メチルアミノ）メチル）−２−オキソ−１，２，５，６，７，９−ヘキサヒドロピリド［３’，２’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｆ］インドール−３−カルボン酸塩酸塩
１０−（（シクロブチルアミノ）メチル）−４−ヒドロキシ−９−メチル−２−オキソ−１，２，５，６，７，９−ヘキサヒドロピリド［３’，２’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｆ］インドール−３−カルボン酸塩酸塩
１０−（アゼチジン−１−イルメチル）−４−ヒドロキシ−９−メチル−２−オキソ−１，２，５，６，７，９−ヘキサヒドロピリド［３’，２’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｆ］インドール−３−カルボン酸塩酸塩
１０−（（エチルアミノ）メチル）−４−ヒドロキシ−９−メチル−２−オキソ−１，２，５，６，７，９−ヘキサヒドロピリド［３’，２’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｆ］インドール−３−カルボン酸塩酸塩
４−ヒドロキシ−１０−（（イソプロピルアミノ）メチル）−９−メチル−２−オキソ−１，２，５，６，７，９−ヘキサヒドロピリド［３’，２’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｆ］インドール−３−カルボン酸塩酸塩
１０−（（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）メチル）−４−ヒドロキシ−９−メチル−２−オキソ−１，２，５，６，７，９−ヘキサヒドロピリド［３’，２’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｆ］インドール−３−カルボン酸塩酸塩
４−ヒドロキシ−１０−（（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）メチル）−９−メチル−２−オキソ−１，２，５，６，７，９−エキサヒドロピリド［３’，２’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｆ］インドール−３−カルボン酸塩酸塩
１０−（（４−アミノピペリジン−１−イル）メチル）−４−ヒドロキシ−９−メチル−２−オキソ−１，２，５，６，７，９−エキサヒドロピリド［３’，２’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｆ］インドール−３−カルボン酸二塩酸塩
１０−（（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−ヒドロキシ−９−メチル−２−オキソ−１，２，５，６，７，９−ヘキサヒドロピリド［３’，２’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｆ］インドール−３−カルボン酸二塩酸塩
１０−（（３−アミノピペリジン−１−イル）メチル）−４−ヒドロキシ−９−メチル−２−オキソ−１，２，５，６，７，９−ヘキサヒドロピリド［３’，２’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｆ］インドール−３−カルボン酸二塩酸塩
１０−（（（シクロプロピルメチル）アミノ）メチル）−４−ヒドロキシ−９−メチル−２−オキソ−１，２，５，６，７，９−ヘキサヒドロピリド［３’，２’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｆ］インドール−３−カルボン酸塩酸塩
４−ヒドロキシ−９−メチル−１０−（（（１−メチルシクロプロピル）アミノ）メチル）−２−オキソ−１，２，５，６，７，９−ヘキサヒドロピリド［３’，２’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｆ］インドール−３−カルボン酸塩酸塩
１０−（（ベンジルアミノ）メチル）−４−ヒドロキシ−９−メチル−２−オキソ−１，２，５，６，７，９−ヘキサヒドロピリド［３’，２’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｆ］インドール−３−カルボン酸塩酸塩
１０−（アミノメチル）−４−ヒドロキシ−９−メチル−２−オキソ−１，２，５，６，７，９−ヘキサヒドロピリド［３’，２’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｆ］インドール−３−カルボン酸塩酸塩
１０−（（シクロプロピルアミノ）メチル）−４−ヒドロキシ−９−メチル−２−オキソ−１，２，５，６，７，９−ヘキサヒドロピリド［３’，２’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｆ］インドール−３−カルボン酸塩酸塩
１０−（（（シクロブチルメチル）アミノ）メチル）−４−ヒドロキシ−９−メチル−２−オキソ−１，２，５，６，７，９−ヘキサヒドロピリド［３’，２’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｆ］インドール−３−カルボン酸塩酸塩
４−ヒドロキシ−９−メチル−１０−（（（（２−メチルシクロプロピル）メチル）アミノ）メチル）−２−オキソ−１，２，５，６，７，９−ヘキサヒドロピリド［３’，２’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｆ］インドール−３−カルボン酸塩酸塩
４−ヒドロキシ−９−メチル−２−オキソ−１０−（（（ピリジン−４−イルメチル）アミノ）メチル）−１，２，５，６，７，９−ヘキサヒドロピリド［３’，２’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｆ］インドール−３−カルボン酸塩酸塩
４−ヒドロキシ−９−メチル−２−オキソ−１０−（ピペリジン−１−イルメチル）−１，２，５，６，７，９−ヘキサヒドロピリド［３’，２’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｆ］インドール−３−カルボン酸塩酸塩
４−ヒドロキシ−９−メチル−１０−（モルホリノメチル）−２−オキソ−１，２，５，６，７，９−ヘキサヒドロピリド［３’，２’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｆ］インドール−３−カルボン酸塩酸塩
４−ヒドロキシ−９−メチル−１０−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−オキソ−１，２，５，６，７，９−ヘキサヒドロピリド［３’，２’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｆ］インドール−３−カルボン酸二塩酸塩
１０−（（ジエチルアミノ）メチル）−４−ヒドロキシ−９−メチル−２−オキソ−１，２，５，６，７，９−ヘキサヒドロピリド［３’，２’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｆ］インドール−３−カルボン酸塩酸塩
４−ヒドロキシ−９−メチル−２−オキソ−１０−（（プロピルアミノ）メチル）−１，２，５，６，７，９−ヘキサヒドロピリド［３’，２’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｆ］インドール−３−カルボン酸塩酸塩
４−ヒドロキシ−９−メチル−２−オキソ−１０−（（プロパ−２−イン−１−イルアミノ）メチル）−１，２，５，６，７，９−ヘキサヒドロピリド［３’，２’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｆ］インドール−３−カルボン酸塩酸塩
（Ｒ）−１０−（（３−フルオロピロリジン−１−イル）メチル）−４−ヒドロキシ−９−メチル−２−オキソ−１，２，５，６，７，９−ヘキサヒドロピリド［３’，２’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｆ］インドール−３−カルボン酸塩酸塩
１０−（（３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）メチル）−４−ヒドロキシ−９−メチル−２−オキソ−１，２，５，６，７，９−ヘキサヒドロピリド［３’，２’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｆ］インドール−３−カルボン酸二塩酸塩
１０−（（ジメチルアミノ）メチル）−４−ヒドロキシ−９−メチル−２−オキソ−１，２，５，６，７，９−ヘキサヒドロピリド［３’，２’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｆ］インドール−３−カルボン酸塩酸塩
（Ｓ）−１０−（（３−アミノピロリジン−１−イル）メチル）−４−ヒドロキシ−９−メチル−２−オキソ−１，２，５，６，７，９−ヘキサヒドロピリド［３’，２’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｆ］インドール−３−カルボン酸二塩酸塩
４−ヒドロキシ−９−メチル−２−オキソ−１０−（ピロリジン−１−イルメチル）−１，２，５，６，７，９−ヘキサヒドロピリド［３’，２’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｆ］インドール−３−カルボン酸塩酸塩
４−ヒドロキシ−１０−（（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メチル）−９−メチル−２−オキソ−１，２，５，６，７，９−ヘキサヒドロピリド［３’，２’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｆ］インドール−３−カルボン酸塩酸塩
４−ヒドロキシ−９−メチル−２−オキソ−１０−（（（ピリジン−３−イルメチル）アミノ）メチル）−１，２，５，６，７，９−ヘキサヒドロピリド［３’，２’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｆ］インドール−３−カルボン酸塩酸塩
９−メチル−１０−（（メチルアミノ）メチル）−２−オキソ−１，２，５，６，７，９−ヘキサヒドロピリド［３’，２’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｆ］インドール−３−カルボン酸塩酸塩
１０−（（エチルアミノ）メチル）−９−メチル−２−オキソ−１，２，５，６，７，９−ヘキサヒドロピリド［３’，２’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｆ］インドール−３−カルボン酸塩酸塩
１０−（（イソプロピルアミノ）メチル）−９−メチル−２−オキソ−１，２，５，６，７，９−ヘキサヒドロピリド［３’，２’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｆ］インドール−３−カルボン酸塩酸塩
１０−（（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）メチル）−９−メチル−２−オキソ−１，２，５，６，７，９−ヘキサヒドロピリド［３’，２’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｆ］インドール−３−カルボン酸塩酸塩
１０−（アゼチジン−１−イルメチル）−９−メチル−２−オキソ−１，２，５，６，７，９−ヘキサヒドロピリド［３’，２’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｆ］インドール−３−カルボン酸塩酸塩
４−ヒドロキシ−１０−メチル−１１−（（メチルアミノ）メチル）−２−オキソ−２，５，６，７，８，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［３’，２’：７，８］シクロオクタ［１，２−ｆ］インドール−３−カルボン酸塩酸塩
１１−（（エチルアミノ）メチル）−４−ヒドロキシ−１０−メチル−２−オキソ−２，５，６，７，８，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［３’，２’：７，８］シクロオクタ［１，２−ｆ］インドール−３−カルボン酸塩酸塩
７−ヒドロキシ−１−メチル−２−（（メチルアミノ）メチル）−９−オキソ−１，４，５，６，９，１０−ヘキサヒドロピリド［２’，３’：３，４］シクロヘプタ［１，２−ｅ］インドール−８−カルボン酸塩酸塩
２−（（エチルアミノ）メチル）−７−ヒドロキシ−１−メチル−９−オキソ−１，４，５，６，９，１０−ヘキサヒドロピリド［２’，３’：３，４］シクロヘプタ［１，２−ｅ］インドール−８−カルボン酸塩酸塩
４−ヒドロキシ−７，９−ジメチル−１０−（（メチルアミノ）メチル）−２−オキソ−１，２，５，６，７，９−ヘキサヒドロピリド［３’，２’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｆ］インドール−３−カルボン酸塩酸塩
１０−（（エチルアミノ）メチル）−４−ヒドロキシ−７，９−ジメチル−２−オキソ−１，２，５，６，７，９−ヘキサヒドロピリド［３’，２’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｆ］インドール−３−カルボン酸塩酸塩
４−ヒドロキシ−１０−（（イソプロピルアミノ）メチル）−７，９−ジメチル−２−オキソ−１，２，５，６，７，９−ヘキサヒドロピリド［３’，２’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｆ］インドール−３−カルボン酸塩酸塩
１０−（（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）メチル）−４−ヒドロキシ−７，９−ジメチル−２−オキソ−１，２，５，６，７，９−ヘキサヒドロピリド［３’，２’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｆ］インドール−３−カルボン酸塩酸塩
４−ヒドロキシ−７，９−ジメチル−１０−（（（１−メチルシクロプロピル）アミノ）メチル）−２−オキソ−１，２，５，６，７，９−ヘキサヒドロピリド［３’，２’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｆ］インドール−３−カルボン酸塩酸塩
１０−（（エチルアミノ）メチル）−４−ヒドロキシ−５，９−ジメチル−２−オキソ−１，２，５，６，７，９−ヘキサヒドロピリド［３’，２’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｆ］インドール−３−カルボン酸塩酸塩
４−ヒドロキシ−９−メチル−１０−（（メチルアミノ）メチル）−２−オキソ−１，２，５，９−テトラヒドロピリド［３’，２’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｆ］インドール−３−カルボン酸塩酸塩
１０−（（エチルアミノ）メチル）−４−ヒドロキシ−９−メチル−２−オキソ−１，２，５，９−テトラヒドロピリド［３’，２’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｆ］インドール−３−カルボン酸塩酸塩
１０−（（エチルアミノ）メチル）−４−ヒドロキシ−７，９−ジメチル−２−オキソ−１，２，５，９−テトラヒドロピリド［３’，２’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｆ］インドール−３−カルボン酸塩酸塩
（ｃｉｓ）−１０−（（エチルアミノ）メチル）−４，６，７−トリヒドロキシ−９−メチル−２−オキソ−１，２，５，６，７，９−ヘキサヒドロピリド［３’，２’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｆ］インドール−３−カルボン酸塩酸塩
８−（３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）−５−メチル−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−クロメノ［４，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸塩酸塩
９−（３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２，５，６−テトラヒドロベンゾ［２，３］オキセピノ［４，５−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸塩酸塩
９−（（ｃｉｓ，ｃｉｓ）−６−（ジベンジルアミノ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２，５，６−テトラヒドロベンゾ［２，３］オキセピノ［４，５−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸トリフルオロアセテート
９−（（ｃｉｓ，ｃｉｓ）−６−アミノ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２，５，６−テトラヒドロベンゾ［２，３］オキセピノ［４，５−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸塩酸塩
９−（３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−１，２，５，６−テトラヒドロベンゾ［２，３］オキセピノ［４，５−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸塩酸塩
９−（３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）−４−ヒドロキシ−５−メチル−２−オキソ−１，２，５，６−テトラヒドロベンゾ［２，３］オキセピノ［４，５−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸塩酸塩
９−（（ｃｉｓ，ｃｉｓ）−６−（ジベンジルアミノ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）−４−ヒドロキシ−５−メチル−２−オキソ−１，２，５，６−テトラヒドロベンゾ［２，３］オキセピノ［４，５−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸塩酸塩
９−（（ｃｉｓ，ｃｉｓ）−６−アミノ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）−４−ヒドロキシ−５−メチル−２−オキソ−１，２，５，６−テトラヒドロベンゾ［２，３］オキセピノ［４，５−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸塩酸塩
４−ヒドロキシ−９−メチル−１０−（（メチルアミノ）メチル）−２−オキソ−２，５，６，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２’，３’：４，５］オキセピノ［３，２−ｆ］インドール−３−カルボン酸塩酸塩
１０−（（エチルアミノ）メチル）−４−ヒドロキシ−９−メチル−２−オキソ−２，５，６，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２’，３’：４，５］オキセピノ［３，２−ｆ］インドール−３−カルボン酸塩酸塩
４−ヒドロキシ−１０−（（イソプロピルアミノ）メチル）−９−メチル−２−オキソ−２，５，６，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２’，３’：４，５］オキセピノ［３，２−ｆ］インドール−３−カルボン酸塩酸塩
１０−（アゼチジン−１−イルメチル）−４−ヒドロキシ−９−メチル−２−オキソ−２，５，６，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２’，３’：４，５］オキセピノ［３，２−ｆ］インドール−３−カルボン酸塩酸塩
１０−（（エチルアミノ）メチル）−４−ヒドロキシ−５，９−ジメチル−２−オキソ−２，５，６，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２’，３’：４，５］オキセピノ［３，２−ｆ］インドール−３−カルボン酸塩酸塩
９−（３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−３−カルボン酸塩酸塩
４−ヒドロキシ−９−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−オキソ−２，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−３−カルボン酸塩酸塩
９−（（ｃｉｓ，ｃｉｓ）−６−アミノ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−３−カルボン酸塩酸塩
９−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６（２Ｈ）−イル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−３−カルボン酸塩酸塩
４−ヒドロキシ−９−メチル−１０−（（メチルアミノ）メチル）−２−オキソ−１，２，５，６，７，９−ヘキサヒドロピリド［２’，３’：４，５］アゼピノ［３，２−ｆ］インドール−３−カルボン酸塩酸塩
１０−（（エチルアミノ）メチル）−４−ヒドロキシ−９−メチル−２−オキソ−１，２，５，６，７，９−ヘキサヒドロピリド［２’，３’：４，５］アゼピノ［３，２−ｆ］インドール−３−カルボン酸塩酸塩
４−ヒドロキシ−１０−（（イソプロピルアミノ）メチル）−９−メチル−２−オキソ−１，２，５，６，７，９−ヘキサヒドロピリド［２’，３’：４，５］アゼピノ［３，２−ｆ］インドール−３−カルボン酸塩酸塩
１０−（（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）メチル）−４−ヒドロキシ−９−メチル−２−オキソ−１，２，５，６，７，９−ヘキサヒドロピリド［２’，３’：４，５］アゼピノ［３，２−ｆ］インドール−３−カルボン酸塩酸塩
４−ヒドロキシ−１０−メチル−１１−（（メチルアミノ）メチル）−２−オキソ−２，５，６，７，８，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［２’，３’：４，５］アゾシノ［３，２−ｆ］インドール−３−カルボン酸塩酸塩
１１−（（エチルアミノ）メチル）−４−ヒドロキシ−１０−メチル−２−オキソ−２，５，６，７，８，１０−ヘキサヒドロ−１ｈ−ピリド［２’，３’：４，５］アゾシノ［３，２−ｆ］インドール−３−カルボン酸塩酸塩
４−ヒドロキシ−１１−（（イソプロピルアミノ）メチル）−１０−メチル−２−オキソ−２，５，６，７，８，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［２’，３’：４，５］アゾシノ［３，２−ｆ］インドール−３−カルボン酸塩酸塩
８−（３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）−４−ヒドロキシ−５−メチル−２−オキソ−１，２，５，６−テトラヒドロベンゾ［ｈ］キノリン−３−カルボン酸塩酸塩
８−（（ｃｉｓ，ｃｉｓ）−６−アミノ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）−４−ヒドロキシ−５−メチル−２−オキソ−１，２，５，６−テトラヒドロベンゾ［ｈ］キノリン−３−カルボン酸トリフルオロアセテート
９−（１，４−ジアゼパン−１−イル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸塩酸塩
４−ヒドロキシ−９−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）−２−オキソ−２，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸塩酸塩
９−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）アミノ）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸塩酸塩
９−（（４ａＲ，７ａＲ）−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６（２Ｈ）−イル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸塩酸塩
４−ヒドロキシ−９−（（４ａＲ，７ａＲ）−１−メチルヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６（２Ｈ）−イル）−２−オキソ−２，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸塩酸塩
９−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸塩酸塩
９−（３−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸塩酸塩
４−ヒドロキシ−２−オキソ−９−（ピペリジン−４−イルアミノ）−２，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸塩酸塩
４−ヒドロキシ−２−オキソ−９−（ピペラジン−１−イル）−２，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸塩酸塩
４−ヒドロキシ−９−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−オキソ−２，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸塩酸塩
４−ヒドロキシ−２−オキソ−９−（２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル）−２，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸塩酸塩
４−ヒドロキシ−２−オキソ−９−（２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）−２，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸塩酸塩
４−ヒドロキシ−９−（７−メチル−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）−２−オキソ−２，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸塩酸塩
９−（（ｃｉｓ，ｃｉｓ）−６−アミノ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）−１０，１１−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸塩酸塩
９−（（ｃｉｓ，ｃｉｓ）−６−アミノ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）−１１−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸塩酸塩
１０−（（ｃｉｓ，ｃｉｓ）−６−アミノ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２，５，６，７，８−ヘキサヒドロベンゾ［７，８］シクロオクタ［１，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸塩酸塩
１０−（（ブチルアミノ）メチル）−４−ヒドロキシ−９−メチル−２−オキソ−１，２，５，６，７，９−ヘキサヒドロピリド［３’，２’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｆ］インドール−３−カルボン酸塩酸塩
４−ヒドロキシ−９−メチル−２−オキソ−１０−（（ペンチルアミノ）メチル）−１，２，５，６，７，９−ヘキサヒドロピリド［３’，２’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｆ］インドール−３−カルボン酸塩酸塩
１０−（（ヘキシルアミノ）メチル）−４−ヒドロキシ−９−メチル−２−オキソ−１，２，５，６，７，９−ヘキサヒドロピリド［３’，２’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｆ］インドール−３−カルボン酸塩酸塩
１０−（（ヘプチルアミノ）メチル）−４−ヒドロキシ−９−メチル−２−オキソ−１，２，５，６，７，９−ヘキサヒドロピリド［３’，２’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｆ］インドール−３−カルボン酸塩酸塩
４−ヒドロキシ−９−メチル−１０−（（オクチルアミノ）メチル）−２−オキソ−１，２，５，６，７，９−ヘキサヒドロピリド［３’，２’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｆ］インドール−３−カルボン酸塩酸塩
４−ヒドロキシ−９−メチル−１０−（（ノニルアミノ）メチル）−２−オキソ−１，２，５，６，７，９−ヘキサヒドロピリド［３’，２’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｆ］インドール−３−カルボン酸塩酸塩
１０−（（（２−（ジメチルアミノ）エチル）アミノ）メチル）−４−ヒドロキシ−９−メチル−２−オキソ−１，２，５，６，７，９−ヘキサヒドロピリド［３’，２’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｆ］インドール−３−カルボン酸二塩酸塩
４−ヒドロキシ−９−メチル−１０−（（（２−（メチルアミノ）エチル）アミノ）メチル）−２−オキソ−１，２，５，６，７，９−ヘキサヒドロピリド［３’，２’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｆ］インドール−３−カルボン酸二塩酸塩
１０−（（（２−アミノエチル）アミノ）メチル）−４−ヒドロキシ−９−メチル−２−オキソ−１，２，５，６，７，９−ヘキサヒドロピリド［３’，２’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｆ］インドール−３−カルボン酸二塩酸塩
１０−（（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）メチル）−４−ヒドロキシ−９−メチル−２−オキソ−１，２，５，６，７，９−ヘキサヒドロピリド［３’，２’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｆ］インドール−３−カルボン酸二塩酸塩
１０−（（ｓｅｃ−ブチルアミノ）メチル）−４−ヒドロキシ−９−メチル−２−オキソ−１，２，５，６，７，９−ヘキサヒドロピリド［３’，２’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｆ］インドール−３−カルボン酸塩酸塩
４−ヒドロキシ−１０−（（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）メチル）−９−メチル−２−オキソ−１，２，５，６，７，９−ヘキサヒドロピリド［３’，２’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｆ］インドール−３−カルボン酸塩酸塩
４−ヒドロキシ−１０−（（（２−メトキシエチル）アミノ）メチル）−９−メチル−２−オキソ−１，２，５，６，７，９−ヘキサヒドロピリド［３’，２’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｆ］インドール−３−カルボン酸塩酸塩
４−ヒドロキシ−１０−（（（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ）メチル）−９−メチル−２−オキソ−１，２，５，６，７，９−ヘキサヒドロピリド［３’，２’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｆ］インドール−３−カルボン酸塩酸塩
４−ヒドロキシ−１０−（（（１−メトキシプロパン−２−イル）アミノ）メチル）−９−メチル−２−オキソ−１，２，５，６，７，９−ヘキサヒドロピリド［３’，２’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｆ］インドール−３−カルボン酸塩酸塩
４−ヒドロキシ−１０−（（（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）アミノ）メチル）−９−メチル−２−オキソ−１，２，５，６，７，９−ヘキサヒドロピリド［３’，２’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｆ］インドール−３−カルボン酸塩酸塩
４−ヒドロキシ−９−メチル−２−オキソ−１０−（（（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）アミノ）メチル）−１，２，５，６，７，９−ヘキサヒドロピリド［３’，２’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｆ］インドール−３−カルボン酸二塩酸塩
１０−（（アリルアミノ）メチル）−４−ヒドロキシ−９−メチル−２−オキソ−１，２，５，６，７，９−ヘキサヒドロピリド［３’，２’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｆ］インドール−３−カルボン酸塩酸塩
４−ヒドロキシ−１０−（（イソブチルアミノ）メチル）−９−メチル−２−オキソ−１，２，５，６，７，９−ヘキサヒドロピリド［３’，２’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｆ］インドール−３−カルボン酸塩酸塩
４−ヒドロキシ−９−メチル−１０−（（ネオペンチルアミノ）メチル）−２−オキソ−１，２，５，６，７，９−ヘキサヒドロピリド［３’，２’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｆ］インドール−３−カルボン酸塩酸塩
４−ヒドロキシ−９−メチル−１０−（（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）メチル）−２−オキソ−１，２，５，６，７，９−ヘキサヒドロピリド［３’，２’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｆ］インドール−３−カルボン酸二塩酸塩
４−ヒドロキシ−９−メチル−１０−（（（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ）メチル）−２−オキソ−１，２，５，６，７，９−ヘキサヒドロピリド［３’，２’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｆ］インドール−３−カルボン酸二塩酸塩
４−ヒドロキシ−１０−（（３−メトキシピロリジン−１−イル）メチル）−９−メチル−２−オキソ−１，２，５，６，７，９−ヘキサヒドロピリド［３’，２’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｆ］インドール−３−カルボン酸塩酸塩
１０−（（３−アセトアミドピロリジン−１−イル）メチル）−４−ヒドロキシ−９−メチル−２−オキソ−１，２，５，６，７，９−ヘキサヒドロピリド［３’，２’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｆ］インドール−３−カルボン酸塩酸塩
１０−（（（１−（ジメチルアミノ）プロパン−２−イル）アミノ）メチル）−４−ヒドロキシ−９−メチル−２−オキソ−１，２，５，６，７，９−ヘキサヒドロピリド［３’，２’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｆ］インドール−３−カルボン酸二塩酸塩
４−ヒドロキシ−９−メチル−２−オキソ−１０−（（（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）アミノ）メチル）−１，２，５，６，７，９−ヘキサヒドロピリド［３’，２’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｆ］インドール−３−カルボン酸塩酸塩
４−ヒドロキシ−９−メチル−１０−（（１−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−５（１Ｈ）−イル）メチル）−２−オキソ−１，２，５，６，７，９−ヘキサヒドロピリド［３’，２’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｆ］インドール−３−カルボン酸二塩酸塩
１０−（（（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル）アミノ）メチル）−４−ヒドロキシ−９−メチル−２−オキソ−１，２，５，６，７，９−ヘキサヒドロピリド［３’，２’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｆ］インドール−３−カルボン酸塩酸塩
１０−（２−（エチルアミノ）エチル）−４−ヒドロキシ−９−メチル−２−オキソ−１，２，５，９−テトラヒドロピリド［３’，２’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｆ］インドール−３−カルボン酸トリフルオロアセテート
１０−（２−（エチルアミノ）エチル）−４−ヒドロキシ−９−メチル−２−オキソ−１，２，５，６，７，９−ヘキサヒドロピリド［３’，２’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｆ］インドール−３−カルボン酸トリフルオロアセテート
４−ヒドロキシ−９−（（（ｃｉｓ）−オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−４−イル）−（ｃｉｓ）−アミノ）−２−オキソ−１，２，５，６−テトラヒドロベンゾ［２，３］オキセピノ［４，５−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸塩酸塩
４−ヒドロキシ−９−メチル−１０−（（（１−メチルシクロプロピル）アミノ）メチル）−２−オキソ−２，５，６，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２’，３’：４，５］オキセピノ［３，２−ｆ］インドール−３−カルボン酸塩酸塩
１０−（（ｓｅｃ−ブチルアミノ）メチル）−４−ヒドロキシ−９−メチル−２−オキソ−２，５，６，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２’，３’：４，５］オキセピノ［３，２−ｆ］インドール−３−カルボン酸塩酸塩
４−ヒドロキシ−９−メチル−２−オキソ−１０−（（プロピルアミノ）メチル）−２，５，６，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２’，３’：４，５］オキセピノ［３，２−ｆ］インドール−３−カルボン酸塩酸塩
１０−（（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）メチル）−４−ヒドロキシ−９−メチル−２−オキソ−２，５，６，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２’，３’：４，５］オキセピノ［３，２−ｆ］インドール−３−カルボン酸塩酸塩
１０−（（シクロプロピルアミノ）メチル）−４−ヒドロキシ−９−メチル−２−オキソ−２，５，６，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２’，３’：４，５］オキセピノ［３，２−ｆ］インドール−３−カルボン酸塩酸塩
１０−（（シクロブチルアミノ）メチル）−４−ヒドロキシ−９−メチル−２−オキソ−２，５，６，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２’，３’：４，５］オキセピノ［３，２−ｆ］インドール−３−カルボン酸塩酸塩
１０−（（ジメチルアミノ）メチル）−４−ヒドロキシ−９−メチル−２−オキソ−２，５，６，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２’，３’：４，５］オキセピノ［３，２−ｆ］インドール−３−カルボン酸塩酸塩
４−ヒドロキシ−９−メチル−２−オキソ−１０−（ピロリジン−１−イルメチル）−２，５，６，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２’，３’：４，５］オキセピノ［３，２−ｆ］インドール−３−カルボン酸塩酸塩
１０−（（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）メチル）−４−ヒドロキシ−９−メチル−２−オキソ−２，５，６，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２’，３’：４，５］オキセピノ［３，２−ｆ］インドール−３−カルボン酸塩酸塩
４−ヒドロキシ−９−メチル−１０−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−オキソ−２，５，６，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２’，３’：４，５］オキセピノ［３，２−ｆ］インドール−３−カルボン酸二塩酸塩
４−ヒドロキシ−１０−（（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）メチル）−９−メチル−２−オキソ−２，５，６，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２’，３’：４，５］オキセピノ［３，２−ｆ］インドール−３−カルボン酸塩酸塩
４−ヒドロキシ−１０−（（（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）アミノ）メチル）−９−メチル−２−オキソ−２，５，６，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２’，３’：４，５］オキセピノ［３，２−ｆ］インドール−３−カルボン酸塩酸塩
４−ヒドロキシ−９−メチル−２−オキソ−１０−（（（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）アミノ）メチル）−２，５，６，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２’，３’：４，５］オキセピノ［３，２−ｆ］インドール−３−カルボン酸二塩酸塩
１０−（（（２−アミノエチル）アミノ）メチル）−４−ヒドロキシ−９−メチル−２−オキソ−２，５，６，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２’，３’：４，５］オキセピノ［３，２−ｆ］インドール−３−カルボン酸二塩酸塩
４−ヒドロキシ−９−メチル−１０−（（（２−（メチルアミノ）エチル）アミノ）メチル）−２−オキソ−２，５，６，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２’，３’：４，５］オキセピノ［３，２−ｆ］インドール−３−カルボン酸二塩酸塩
１０−（（（２−（ジメチルアミノ）エチル）アミノ）メチル）−４−ヒドロキシ−９−メチル−２−オキソ−２，５，６，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２’，３’：４，５］オキセピノ［３，２−ｆ］インドール−３−カルボン酸二塩酸塩
４−ヒドロキシ−１０−（（（２−メトキシエチル）アミノ）メチル）−９−メチル−２−オキソ−２，５，６，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２’，３’：４，５］オキセピノ［３，２−ｆ］インドール−３−カルボン酸塩酸塩、および
４−ヒドロキシ−１０−（（（１−メトキシプロパン−２−イル）アミノ）メチル）−９−メチル−２−オキソ−２，５，６，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２’，３’：４，５］オキセピノ［３，２−ｆ］インドール−３−カルボン酸塩酸塩
から選択され、
化合物の前記形態が、その遊離酸、遊離塩基、水和物、溶媒和物、クラスレート、アイソトポローグ、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、立体異性体、多形体または互変異性体の形態から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
それを必要とする対象における細菌感染症を治療または改善する方法であって、有効量の請求項１に記載の化合物を前記対象に投与することを含む、方法。
【請求項１２】
細菌感染症がグラム陰性型またはグラム陽性型である細菌から生じる、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
細菌感染症が、多剤耐性グラム陰性型またはグラム陽性型である細菌から生じる、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
細菌感染症が、アシドバクテリア；アクチノバクテリア；アクウィフェクス；バクテロイデス；カルディセリクム；クラミジア；クロロビウム；クロロフレクサス；クリシオゲネス；シアノバクテリア；デフェリバクター；デイノコックステルムス；ディクチオグロムス；エルシミクロビウム；フィブロバクター；ファーミキューテス；フソバクテリア；ゲマティモナス；レンティスファエラ；ニトロスピラ；プランクトミケス；プロテオバクテリア；スピロヘータ；シネルギステス；テネリキューテス；ファーミキューテス；サーモデスルフォバクテリア；サーモミクロビア；サーモトガ；またはベルコミクロビアから選択される門の細菌から生じる、請求項１１に記載の方法。
【請求項１５】
細菌感染症が、プロテオバクテリア、スピロヘータ、バクテロイデス（Ｂａｃｔｅｒｉｏｄｅｔｅｓ）、クラミジア、ファーミキューテスまたはアクチノバクテリアから選択される門の細菌から生じる、請求項１１に記載の方法。
【請求項１６】
細菌感染症が、アシネトバクター・バウマニー、炭疽菌、枯草菌、エンテロバクター属の種、エンテロコッカス・フェカリス、エンテロコッカス・フェカリス、エンテロコッカス・フェシウム、大腸菌、野兎病菌、インフルエンザ菌、肺炎桿菌、モラクセラ・カタラーリス、結核菌、ナイセリア属の種、緑膿菌、赤痢菌属の種、黄色ブドウ球菌、化膿連鎖球菌、肺炎連鎖球菌およびペスト菌から選択される細菌種から生じる、請求項１１に記載の方法。
【請求項１７】
請求項１に記載の化合物またはそのある形態の有効量が、０．００１ｍｇ／Ｋｇ／日〜５００ｍｇ／Ｋｇ／日の範囲である、請求項１１に記載の方法。
【請求項１８】
有効量の請求項１に記載の化合物またはそのある形態を、薬学的に許容される賦形剤と混合して含む医薬組成物。
【請求項１９】
有効量の請求項１に記載の化合物またはそのある形態と、有効量の抗生剤または抗菌剤とを含む併用療法。
【請求項２０】
前記抗生剤または抗菌剤が、シプロフロキサシン、エノキサシン、ガチフロキサシン、レボフロキサシン、ロメフロキサシン、モキシフロキサシン、ナリジクス酸、ノルフロキサシンまたはオフロキサシンのうちの１種または複数から選択される、請求項１９に記載の併用療法。
【請求項２１】
前記抗生剤または抗菌剤が、アミカシン、アモキシシリン、アンピシリン、アルスフェナミン、アジスロマイシン、アズロシリン、アズトレオナム、バシトラシン、カプレオマイシン、カルベニシリン、セファクロル、セファドロキシル、セファレキシン、セファロチン、セファマンドール、セファゾリン、セフジニル、セフジトレン、セフィキシム、セフォペラゾン、セホタキシム、セフォキシチン、セフポドキシム、セフプロジル、セフタジジム、セフチブテン、セフチゾキシム、セフトリアキソン、セフロキシム、クロラムフェニコール、シラスタチン、クラリスロマイシン、クラブラネート、クリンダマイシン、クロファジミン、クロキサシリン、コリスチン、サイクロセリン、ダルフォプリスチン、ダプソン、ダプトマイシン、ジクロキサシリン、ジリスロマイシン、ドリペネム、ドキシサイクリン、エリスロマイシン、エタンブトール、エチオナミド、フルクロキサシリン、ホスホマイシン、フラゾリドン、フシジン酸、ゲンタマイシン、イミペネム、イソニアジド、カナマイシン、リンコマイシン、リネゾリド、ロラカルベフ、マフェニド、メロペネム、メチシリン、メトロニダゾール、メズロシリン、ミノサイクリン、ムピロシン、ナフシリン、ネオマイシン、ネチルマイシン、ニトロフラントイン、オキサシリン、オキシテトラサイクリン、パロモマイシン、ペニシリンＧ、ペニシリンＶ、ピペラシリン、プラテンシマイシン、ポリミキシンＢ、ピラジナミド、キヌプリスチン、ラパマイシン、リファブチン、リファンピシン、リファンピン、リファペンチン、リファキシミン、ロキシスロマイシン、スルファジアジン銀、スペクチノマイシン、ストレプトマイシン、スルバクタム、スルファセタミド、スルファジアジン、スルファメチゾール、スルファメトキサゾール、スルファニルイミド、スルファサラジン、スルフイソキサゾール、タゾバクタム、タイコプラニン、テラバンシン、テリスロマイシン、テモシリン、テトラサイクリン、チアンフェニコール、チカルシリン、チゲサイクリン、チニダゾール、トブラマイシン、トリメトプリム、トロレアンドマイシンまたはバンコマイシンのうちの１種または複数から選択される、請求項１９に記載の併用療法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明の記載は、細菌感染症を治療または改善するための化合物ならびにその形態および医薬組成物、ならびにこのような化合物、その形態または組成物を使用する方法に関する。より具体的には、本発明の記載は、細菌感染症を治療もしくは改善するための、または多剤耐性（ＭＤＲ）細菌感染症を治療もしくは改善するための化合物ならびにその形態および医薬組成物、ならびにこのような化合物、その形態または組成物を使用する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
現在市販されている抗菌剤は、ＤＮＡジャイレースおよびトポイソメラーゼＩＶの２つの主要酵素に作用することにより細菌ＤＮＡの合成を阻害する（Mitscher, L.A.Bacterial topoisomerase inhibitors: quinolone and pyridone antibacterial agents, Chem.Rev.2005, 105, 559-592； Hooper, D.C.; Rubinstein, E.Quinolone antimicrobial agents / edited by David C.Hooper and Ethan Rubinstein；または De Souza, M.V.New fluoroquinolones: a class of potent antibiotics.Mini.Rev.Med.Chem.2005, 5 (11), 1009-1017を参照されたい）。
ＤＮＡジャイレースおよびトポイソメラーゼＩＶ酵素は両方とも、ヘテロ二量体（Ａ2Ｂ2）として活性のある２つのタンパク質サブユニットからなるＩＩ型トポイソメラーゼである。ＡＴＰａｓｅドメインは、１つのポリペプチド（ＤＮＡジャイレース内のＧｙｒＢ、トポイソメラーゼＩＶ内のＰａｒＥ）上に存在するが、その一方でＤＮＡ切断コア部は、第２のポリペプチド上に位置する（ＤＮＡジャイレース内のＧｙｒＡ、トポイソメラーゼＩＶ内のＰａｒＣ）。現在の療法は、アミノクマリンノボビオシンを含めた、ＧｙｒＢ内のＡＴＰａｓｅ活性サイトへ結合することによって、ＤＮＡジャイレースのエネルギー変換の競合的阻害剤として機能する（Maxwell, A.The interaction between coumarin drugs and DNA gyrase.Mol.Microbiol.1993, 9 (4), 681-686；Flatman, R.H.; Eustaquio, A.; Li, S.M.; Heide, L.; Maxwell, A.Structure-activity relationships of aminocoumarin-type gyrase and topoisomerase IV inhibitors obtained by combinatorial biosynthesis.Antimicrob.Agents Chemother.2006, 50 (4), 1136-1142を参照されたい）。
【０００３】
対照的に、ナリジクス酸、シプロフロキサシンおよびモキシフロキサシンは、切断コア部（ＧｙｒＡおよびＰａｒＣ）の位置でこれらの酵素に優先的に結合し、複製するＤＮＡの脱連環を阻止する（Hooper, D.C.Quinolone mode of action.Drugs 1995, 49 Suppl 2, 10-15を参照されたい）。最初の部位の耐性変異は一般的にｇｙｒＡに生じるが、ｇｙｒＢにおける変異もまたキノロンへの感受性を減少させることが示されている（Yoshida, H.; Bogaki, M.; Nakamura, M.; Yamanaka, L.M.; Nakamura, S.Quinolone resistance-determining region in the DNA gyrase gyrB gene of Escherichia coli.Antimicrob.Agents Chemother.1991, 35 (8), 1647-1650を参照されたい）。
【０００４】
細菌ＤＮＡ合成阻害剤（例えば、フルオロキノロン）は主にグラム陰性感染症を治療するために使用され、歴史的にも優れた臨床成績を達成した（Emmerson, A.M.; Jones, A.M.The quinolones: decades of development and use.J.Antimicrobial Chemotherapy, 2003, 51 (S1), 13-20を参照されたい）。豊富な知識がキノロンクラスの化合物に対して存在するが（Hooper, D.C.; Rubinstein, E.Quinolone antimicrobial agents / edited by David C.Hooper and Ethan Rubinsteinを参照されたい）、これには、バイオアベイラビリティー、組織分布、ＰＫ／ＰＤ関係および光毒性が含まれる。構造的に、キノロン抗生剤は、二環式（シプロフロキサシンおよびモキシフロキサシン）または三環式環構造（レボフロキサシン）を有し、アリール側鎖はアミン官能基を組み込んでいる非環式の環を含有する。
【０００５】
他の環構造、例えば、２−ピリドン（単環式および二環式）（Chu, D.T.Recent progress in novel macrolides, quinolones, and 2-pyridones to overcome bacterial resistance.Med.Res.Rev.1999, 19 (6), 497-520を参照されたい）, キナゾリンジオン（Ellsworth, E.L.; Tran, T.P.; Showalter, H.D.; Sanchez, J.P.; Watson, B.M.; Stier, M.A.; Domagala, J.M.; Gracheck, S.J.; Joannides, E.T.; Shapiro, M.A.; Dunham, S.A.; Hanna, D.L.; Huband, M.D.; Gage, J.W.; Bronstein, J.C.; Liu, J.Y.; Nguyen, D.Q.; Singh, R.3-aminoquinazolinediones as a new class of antibacterial agents demonstrating excellent antibacterial activity against wild-type and multidrug resistant organisms.J.Med.Chem.2006, 49 (22), 6435-6438；およびTran, T.P.; Ellsworth, E.L.; Stier, M.A.; Domagala, J.M.; Hollis Showalter, H.D.; Gracheck, S.J.; Shapiro, M.A.; Joannides, T.E.; Singh, R.Synthesis and structural-activity relationships of 3-hydroxyquinazoline-2,4-dione antibacterial agents.Bioorg.Med.Chem.Lett.2004, 14 (17), 4405-4409を参照されたい）および三環式イソキノロンが文献に記載されている。
【０００６】
これらの分子の一部、例えば、２−ピリドンおよび４−ピリドン（例えば、Ｒｏ−１３−５４７８）、イソキノロンおよびキナゾリンジオンなどは、後期前臨床段階まで進んだが、市場にまで到達したものはない。１９８０年代には、単環式２−ピリドンおよび４−ピリドンがＤＮＡジャイレースを阻害することが報告された（Georgopapadakou, N.H.; Dix, B.A.; Angehrn, P.; Wick, A.; Olson, G.L.Monocyclic and tricyclic analogs of quinolones: mechanism of action.Antimicrob.Agents Chemother.1987, 31 (4), 614-616を参照されたい）。
【０００７】
単環式４−ピリドンクラスの分子は、キノロン耐性（ｑｕｉｎR）菌株に対して不十分な活性を一般的に示し、付随して生じるＣＮＳ副作用を有し、ほとんどの場合、限られたインビボ効力しか有していなかった。単環式４−ピリドン類似体についての最近の研究（Laursen, J.B.; Nielsen, J.; Haack, T.; Pusuluri, S.; David, S.; Balakrishna, R.; Zeng, Y.; Ma, Z.; Doyle, T.B.; Mitscher, L.A.Further exploration of antimicrobial ketodihydronicotinic acid derivatives by multiple parallel syntheses.Comb.Chem.High Throughput.Screen.2006, 9 (9), 663-681を参照されたい）は、これらの化合物は、シプロフロキサシンに対する交差耐性を誘発し、大腸菌に対して不十分な抗菌作用を有することを実証している。
【０００８】
より最近では、抗菌のスピロ三環式バルビツール酸誘導体（ＱＰＴ−１）（Miller, A.A.; Bundy, G.L.; Mott, J.E.; Skepner, J.E.; Boyle, T.P.; Harris, D.W.; Hromockyj, A.E.; Marrotti, K.R.; Zurenko, G.E.; Munzner, J.B.; Sweeney, M.T.; Bammert, G.F.; Hamel, J.C.; Ford, C.W.; Zhong, W-Z.; Graber, D.R.; Martin, G.E.; Han, F.; Dolak, L.A.; Seest, E.P.; Ruble, J.C.; Kamilar, G.M.; Palmer, J.R.; Banitt, L.S.; Hurd, A.R.; Barbachyn, M.R.Discovery and characterization of QPT-1, the progenitor of a new class of bacterial topoisomerase inhibitors.Antimicrob.Agents Chemother.2008, 52 (8), 2806-2812；および Ruble, J.C.; Hurd, A.R.; Johnson, T.A.; Sherry, D.A.; Barbachyn, M.R.; Toogood, P.L.; Bundy, G.L.; Graber, D.R.; Kamilar, G.M.Synthesis of (-)-PNU-286607 by asymmetric cyclization of alkylidene barbiturates.J.Am.Chem.Soc.2009, 131 (11), 3991-3997を参照されたい）、
【０００９】
テトラヒドロインダゾールおよびピペリジンモチーフならびに６−メトキシキノリン部分を有する阻害剤（例えば、ＮＸＬ１０１およびＧＳＫ２９９４２３）（Black, M.T.; Stachyra, T.; Platel, D.; Girard, A.M.; Claudon, M.; Bruneau, J.M.; Miossec, C.Mechanism of action of the antibiotic NXL101, a novel nonfluoroquinolone inhibitor of bacterial type II topoisomerases.Antimicrob.Agents Chemother.2008, 52 (9), 3339-3349；Bax, B.D.; Chan, P.F.; Eggleston, D.S.; Fosberry, A.; Gentry, D.R.; Gorrec, F.; Giordano, I.; Hann, M.M.; Hennessy, A.; Hibbs, M.; Huang, J.; Jones, E.; Jones, J.; Brown, K.K.; Lewis, C.J.; May, E.W.; Saunders, M.R.; Singh, O.; Spitzfaden, C.E.; Shen, C.; Shillings, A.; Theobald, A.J.; Wohlkonig, A.; Pearson, N.D.; Gwynn, M.N.Type IIA topoisomerase inhibition by a new class of antibacterial agents.Nature 2010, 466 (7309), 935-940；Gomez, L.; Hack, M.D.; Wu, J.; Wiener, J.J.; Venkatesan, H.; Santillan, A., Jr.; Pippel, D.J.; Mani, N.; Morrow, B.J.; Motley, S.T.; Shaw, K.J.; Wolin, R.; Grice, C.A.; Jones, T.K.Novel pyrazole derivatives as potent inhibitors of type II topoisomerases.Part 1: synthesis and preliminary SAR analysis.Bioorg.Med.Chem.Lett.2007, 17 (10), 2723-2727；およびWiener, J.J.; Gomez, L.; Venkatesan, H.; Santillan, A., Jr.; Allison, B.D.; Schwarz, K.L.; Shinde, S.; Tang, L.; Hack, M.D.; Morrow, B.J.; Motley, S.T.; Goldschmidt, R.M.; Shaw, K.J.; Jones, T.K.; Grice, C.A.Tetrahydroindazole inhibitors of bacterial type II topoisomerases.Part 2: SAR development and potency against multidrug-resistant strains.Bioorg.Med.Chem.Lett.2007, 17 (10), 2718-2722）およびイソチアゾロキノロン（例えば、ＡＣＨ−７０２）（Kim, H.Y.; Wiles, J.A.; Wang, Q.; Pais, G.C.G.; Lucien, E.; Hashimoto, A.; Nelson, D.M.; Thanassi, J.A.; Podos, S.D.; Deshpande, M.; Pucci, M.J.; Bradbury, B.J.Exploration of the activity of 7-pyrrolidino-8-methoxyisothiazoloquinolones against methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA).J. Med. Chem., 2010, 54(9), 3268-3282を参照されたい）が新しいクラスの細菌トポイソメラーゼ阻害剤として記載されている。ＤＮＡジャイレースに結合するＧＳＫ２９９４２３のＸ線結晶構造もまた報告されている（Bax, B.D., et al., 2010）。
【００１０】
構造的に、大部分の公知の阻害剤（ＱＰＴ−１、テトラヒドロインダゾール、ＮＸＬ１０１、ＧＳＫ２９９４２３およびＡＣＨ−７０２を除く）は、ケト酸官能基を有し、これらは、カルボン酸（シプロフロキサシンおよびモキシフロキサシン、レボフロキサシン、単環式および二環式２−ピリドンおよび４−ピリドン）、ヒドロキシルアミン（キナゾリンジオンおよび三環式イソキノロン）、またはヒドラジン（キナゾリンジオン）基のいずれかであり、ＤＮＡジャイレースおよびトポイソメラーゼ活性に関係し、活性化した錯体中の二価のカチオンに恐らく結合する（Laponogov, I.; Sohi, M.K.; Veselkov, D.A.; Pan, X.S.; Sawhney, R.; Thompson, A.W.; McAuley, K.E.; Fisher, L.M.; Sanderson, M.R.Structural insight into the quinolone-DNA cleavage complex of type IIA topoisomerases.Nat.Struct.Mol.Biol.2009, 16 (6), 667-669を参照されたい）。
【００１１】
大部分の阻害剤はまた、コア部ヘテロ環に付加しているアミン官能基を有し、これらの化合物を事実上両性イオンにしている。単環式２−ピリドンおよび４−ピリドン（例えば、Ｒｏ−１３−５４７８）阻害剤は、フェニル基に付加しているこのアミン官能基を有する（Tesfaye, B.; Heck, J.V.; Thorsett, E.D.欧州特許出願第０３０８０２２  A2号（１９８７年）；Narita, H.; Konishi, Y.; Nitta, J.; Misumi, S.; Nagaki, H.; Kitayama, I.; Nagai, Y.; Watanbe, Y.; Matsubare, N.; Minami, S.; Saikawa, I.;英国特許出願第ＧＢ２１３０５８０号（１９８３年）；およびNarita, H.; Konishi, Y.; Nitta, J.; Misumi, S.; Nagaki, H.; Kitayama, I.; Nagai, Y.; Watanbe, Y.; Matsubare, N.; Minami, S.; Saikawa, I.米国特許第４，６９８，３５２号（１９８７年）を参照されたい）。
【００１２】
これら阻害剤の両性イオン性質は、ポリンチャネルを使用して、これら化合物がグラム陰性細胞へと浸透することと関係する（Nikaido, H.; Thanassi, D.G.Penetration of lipophilic agents with multiple protonation sites into bacterial cells: tetracyclines and fluoroquinolones as examples.Antimicrob.Agents Chemother.1993, 37 (7), 1393-1399；およびTieleman, D.P.; Berendsen, H.J.A molecular dynamics study of the pores formed by Escherichia coli OmpF porin in a fully hydrated palmitoyloleoylphosphatidylcholine bilayer.Biophys.J.1998, 74 (6), 2786-2801を参照されたい）。
【００１３】
病院ならびに社会環境において、市販の抗生剤に対する複数の細菌の耐性が増加していることから、新しい、特に新奇な抗生剤の発見が早急に必要とされる（Bonhoeffer, S.; Lipsitch, M.; Levin, B.R.Evaluating treatment protocols to prevent antibiotic resistance.Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A 1997, 94 (22), 12106-12111; Wang, Y.C.; Lipsitch, M.Upgrading antibiotic use within a class: tradeoff between resistance and treatment success.Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A 2006, 103 (25), 9655-9660；およびPayne, D.J.; Gwynn, M.N.; Holmes, D.J.; Pompliano, D.L.Drugs for bad bugs: confronting the challenges of antibacterial discovery.Nat.Rev.Drug Discov.2007, 6 (1), 29-40を参照されたい）。
院内感染を引き起こす細菌株のおよそ７０％が、このような感染症を治療するために最も一般的に使用される薬物の少なくとも１種に耐性があり、細菌性肺炎の症例の２５％が、ペニシリンに耐性があることが示されている（Todar, K.Todar's Online textbook of Bacteriology, htttp://www.textbookofbacteriology.net/）。最近では、新しい抗生剤の認可数が劇的に低減し、過去２年間において新規に２件しか認可されていない。
【００１４】
ＭＲＳＡに効く抗生剤がいくつか市販されている（Perry, C.M.; Jarvis, B.Linezolid: a review of their use in the management of serious Gram-positive infections.Drugs 2001, 61 (4), 525-551；Peterson, L.R.A review of tigecycline-- the first glycylcycline.Int.J.Antimicrob.Agents 2008, 32 Suppl 4, S215-S222；Chu, D.T.Recent developments in macrolides and ketolides.Curr.Opin.Microbiol.1999, 2 (5), 467-474；Kahne, D.; Leimkuhler, C.; Lu, W.; Walsh, C.Glycopeptide and lipoglycopeptide antibiotics.Chem.Rev.2005, 105 (2), 425-448；およびZhanel, G.G.; Lam, A.; Schweizer, F.; Thomson, K.; Walkty, A.; Rubinstein, E.; Gin, A.S.; Hoban, D.J.; Noreddin, A.M.; Karlowsky, J.A.Ceftobiprole: a review of a broad-spectrum and anti-MRSA cephalosporin.Am.J.Clin.Dermatol.2008, 9 (4), 245-254を参照されたい）、しかしグラム陰性細菌を標的とするもので、新規に臨床的に認可された薬剤はない。
【００１５】
キノロンは、病院において極めて効果的であることが示されているが、これらの現在の薬物の広いスケールでの配備は、一部には、効果的な第二世代キノロン（例えば、シプロフロキサシン）のジェネリック使用により、これらの将来の長期的有用性が危険にさらされている。キノロン耐性は、病院と一般社会の両方においてすでに増加している。したがって、ＭＤＲグラム陰性病原菌を標的とする新しい薬物は、この重要な、未解決の医学的必要性に取り組む助けとなることが予想される（Talbot, G.H.; Bradley, J.; Edwards, J.E., Jr.; Gilbert, D.; Scheld, M.; Bartlett, J.G.Bad bugs need drugs: an update on the development pipeline from the Antimicrobial Availability Task Force of the Infectious Diseases Society of America.Clin.Infect.Dis.2006, 42 (5), 657-668；およびRice, L.B.Unmet medical needs in antibacterial therapy.Biochem.Pharmacol.2006, 71 (7), 991-995を参照されたい）。
【００１６】
市販の抗生剤に対する耐性が継続して増加し、新しい抗菌剤が医薬品業界から容易に出現しないので、新しい抗生剤および抗菌剤が利用可能であることが、以前から存在し増大している耐性に打ち勝つために不可欠である。効果的な単剤療法として、大腸菌およびアシネトバクター・バウマニー（Ａ．ｂａｕｍａｎｎｉｉ）病原菌のＭＤＲ菌株、ならびに多大な関心が集まっている他の細菌株に対して活性のある新奇な化合物が必要とされ、これらには、バイオテロ薬剤として潜在的に利用可能ものが含まれる。現存するＤＮＡ合成阻害剤とは異なる方法で結合する新しい化合物ならびに現在のキノロン抗生剤との組合せを含めた、付加的または相乗的活性を有する抗菌物質および抗生物質製剤の組合せを用いた新しい療法であれば、機構的に認証された標的に対して証明済みの抗菌剤に対して、より長期の臨床寿命が可能になるであろう。したがって、このような化合物および療法が利用可能であれば、現在および将来のヒトの健康に有意な利益がもたらされることなり、これから数年の間、困難な細菌感染症の制御についていくつかの最前部において成功をおさめる可能性が高い。
【００１７】
グラム陰性活性を有する抗菌性トポイソメラーゼ阻害剤としての使用のための６−メトキシキノリンベースの化合物が、Ｇｌａｘｏ−ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ、Ｊｏｈｎｓｏｎ＆ＪｏｈｎｓｏｎおよびＮｏｖｅｘｅｌにより報告された。ＡｃｈｉｌｌｉｏｎおよびＲｉｂ−ｘ製薬はまた、イソチアゾロキノロンおよびキノロン（デラフロキサシン）がＭＲＳＡを含めた耐性グラム陽性菌株に対する活性をそれぞれ有すると報告した。文献における他の例として、ＡＭ−１９５４（Ｋｙｏｒｉｎ）、ＤＣ−１５９ａおよびＤＸ−６１９（Ｄｉａｉｉｃｈｉ）、ＪＮＪ−Ｑ２（Ｊｏｈｎｓｏｎ＆Ｊｏｈｎｓｏｎ）、ＷＱ−３８１３（Ｗａｋｕｎａｇａ）が挙げられる。しかし、すべてのこれら化合物はキノロン部分由来のものである。Ｐｆｉｚｅｒ、Ａｓｔｒａ  Ｚｅｎｅｃａ、ＡｃｈａｏｇｅｎおよびＴａｒｇａｎｔａは、特にグラム陽性菌株に対してより広い範囲の活性を有するキノロンベースの化合物について更に記載している。最近、２００５〜２０１０年の文献が、新しいキノロン抗生剤について調査され（Wiles, J.A.; Bradbury, B.J.; Pucci, M.J.New quinolone antibiotics: a survey of the literature from 2005 to 2010.Expert Opin.Ther.Patents, 2010, 20(10), 1295-1319を参照されたい）、これにはＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ、Ｖｅｒｔｅｘ製薬およびＰｆｉｚｅｒによる、酵素のジャイレースＢサブユニットに作用する化合物の開発が含まれる。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１８】
キノロンベースの薬剤が利用可能であるにもかかわらず、このような薬剤に対する耐性が以前から存在し、増大していることから、新しい抗生剤および抗菌剤を利用可能にする必要がある。しかし、ＤＮＡジャイレースとトポイソメラーゼＩＶ酵素との間の配列同一性の保存性が高いことにより、これらの標的に対して広範囲の活性を有する非キノロン阻害剤の発見および開発の機会が継続して得られる。本発明の記載は、野生型およびＭＤＲ細菌に対する活性を有する化合物に関する。本発明の記載はまた、キノロン耐性グラム陰性菌株（ＭＤＲ菌株を含む）に対する活性およびＭＤＲ耐性グラム陽性病原菌（ＭＲＳＡ菌株を含む）に対する抗菌作用を有する化合物に関する。本発明の記載はまた、ヒトトポイソメラーゼＩＩ酵素阻害と比較して、細菌トポイソメラーゼＩＶとＤＮＡジャイレース酵素阻害との間に選択性を有する化合物に関する。本発明の記載は、付加的または相乗的活性を得るために公知の抗菌剤と組み合わせて、したがってグラム陰性（特にＭＤＲ菌株）およびグラム陽性感染症の治療のための組合せ製品の開発を可能にすることができる化合物に更に関する。
本明細書で言及されたすべての他の文献は、本明細書で完全に記載されているのと同様に、本出願に参照により組み込まれている。
【課題を解決するための手段】
【００１９】
本発明の記載は、式（Ｉ）、式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物
【化１】
2014525451.tif 000002
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｙ1、Ｙ2、Ｘ、およびＺは、本明細書中で定義された通りである）ならびにその形態および組成物に関し、更に、式（Ｉ）、式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物の使用および細菌感染症を治療または改善する方法、または多剤耐性（ＭＤＲ）細菌感染症を治療または改善するための方法に関する。
【００２０】
本発明の記載は、野生型およびＭＤＲ細菌に対する活性を有する式（Ｉ）の化合物に更に関する。本発明の記載はまた、キノロン耐性グラム陰性菌株（ＭＤＲ菌株を含む）に対する活性ならびにＭＤＲ耐性グラム陽性病原菌（ＭＲＳＡ菌株を含む）に対する抗菌作用を有する式（Ｉ）、式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物に関する。本発明の記載はまた、ヒトトポイソメラーゼＩＩ酵素阻害と比較して、細菌トポイソメラーゼＩＶとＤＮＡジャイレース酵素阻害との間に選択性を有する式（Ｉ）、式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物に関する。本発明の記載は、公知の抗菌剤と組み合わせて、付加的または相乗的活性を提供し、したがってグラム陰性（特にＭＤＲ菌株）およびグラム陽性感染症の治療のための組合せ製品の開発を可能にすることができる式（Ｉ）、式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物に更に関する。
【発明を実施するための形態】
【００２１】
本発明の記載は、式（Ｉ）、式（ＩＩ）もしくは式（ＩＩＩ）の化合物またはそのある形態に関する。
【化２】
2014525451.tif 000003
【００２２】
（式中、
Ｘは、結合、Ｎ（Ｒ14）、Ｓ、Ｏ、−ＣＨ（Ｒ9）−、−ＣＨ（Ｒ9）−ＣＨ（Ｒ10）−、−ＣＨ（Ｒ9）−ＣＨ（Ｒ10）−ＣＨ（Ｒ11）−、−Ｃ（Ｒ9）＝Ｃ（Ｒ10）−、−Ｃ（Ｒ9）＝Ｃ（Ｒ10）−ＣＨ（Ｒ11）−、−ＣＨ（Ｒ9）−Ｃ（Ｒ10）＝Ｃ（Ｒ11）−、−Ｏ−ＣＨ（Ｒ10）−、−ＣＨ（Ｒ9）−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ14）−ＣＨ（Ｒ10）−、−ＣＨ（Ｒ9）−Ｎ（Ｒ14）−、−Ｓ−ＣＨ（Ｒ10）−、−ＣＨ（Ｒ9）−Ｓ−、−Ｏ−ＣＨ（Ｒ10）−ＣＨ（Ｒ11）−、−ＣＨ（Ｒ9）−Ｏ−ＣＨ（Ｒ11）−、−ＣＨ（Ｒ9）−ＣＨ（Ｒ10）−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ14）−ＣＨ（Ｒ10）−ＣＨ（Ｒ11）−、−ＣＨ（Ｒ9）−Ｎ（Ｒ14）−ＣＨ（Ｒ11）−、−ＣＨ（Ｒ9）−ＣＨ（Ｒ10）−Ｎ（Ｒ14）−、−Ｓ−ＣＨ（Ｒ10）−ＣＨ（Ｒ11）−、−ＣＨ（Ｒ9）−Ｓ−ＣＨ（Ｒ11）−、−ＣＨ（Ｒ9）−ＣＨ（Ｒ10）−Ｓ−；−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（Ｒ11）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ（Ｒ11）−、−ＣＨ（Ｒ9）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（Ｒ9）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ14）−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（Ｒ11）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ14）−ＣＨ（Ｒ11）−、−ＣＨ（Ｒ9）−Ｎ（Ｒ14）−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（Ｒ9）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ14）−、−Ｓ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（Ｒ11）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｓ−ＣＨ（Ｒ11）−、−ＣＨ（Ｒ9）−Ｓ−Ｃ（Ｏ）−または−ＣＨ（Ｒ9）−Ｃ（Ｏ）−Ｓ−
であり、
Ｙ1は、−Ｎ（Ｒ12）−または−Ｏ−であり、
Ｙ2は、−Ｃ（Ｒ13）−、−Ｎ（Ｒ12）−または−Ｏ−であり、破線は、Ｙ2が−Ｃ（Ｒ13）−である場合、存在し、Ｙ2が−Ｎ（Ｒ12）−または−Ｏ−である場合存在しない二重結合を表し、
Ｚは、Ｎ（Ｒ14）、Ｓ、Ｏ、Ｃ（Ｏ）または−ＣＨ（Ｒ3）−であり、
【００２３】
Ｒ1は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、シアノ、ニトロ、Ｃ1-8アルキル、ヒドロキシル−Ｃ1-8アルキル、ハロ−Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルコキシ、ハロ−Ｃ1-8アルコキシ、Ｃ1-8アルキル−チオ、カルボキシル、Ｃ1-8アルキル−カルボニル、Ｃ1-8アルコキシ−カルボニル、アミノ−カルボニル、アミノ、Ｃ1-8アルキル−アミノ、（Ｃ1-8アルキル）2−アミノ、Ｃ2-8アルケニル−アミノ、（Ｃ2-8アルケニル）2−アミノ、Ｃ2-8アルキニル−アミノ、（Ｃ2-8アルキニル）2−アミノ、アミノ−Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-10アルキル−アミノ−Ｃ1-8アルキル、（Ｃ1-8アルキル）2−アミノ−Ｃ1-8アルキル、Ｃ2-8アルケニル−アミノ−Ｃ1-8アルキル、（Ｃ2-8アルケニル）2−アミノ−Ｃ1-8アルキル、Ｃ2-8アルキニル−アミノ−Ｃ1-8アルキル、（Ｃ2-8アルキニル）2−アミノ−Ｃ1-8アルキル、ハロ−Ｃ1-8アルキル−アミノ、（ハロ−Ｃ1-8アルキル）2−アミノ、ハロ−Ｃ1-8アルキル−アミノ−Ｃ1-8アルキル、（ハロ−Ｃ1-8アルキル）2−アミノ−Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルコキシ−Ｃ1-8アルキル−アミノ、（Ｃ1-8アルコキシ−Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルキル）−アミノ、（Ｃ1-8アルコキシ−Ｃ1-8アルキル）2−アミノ、Ｃ1-8アルコキシ−Ｃ1-8アルキル−アミノ−Ｃ1-8アルキル、（Ｃ1-8アルコキシ−Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルキル）−アミノ−Ｃ1-8アルキル、（Ｃ1-8アルコキシ−Ｃ1-8アルキル）2−アミノ−Ｃ1-8アルキル、アミノ−Ｃ1-8アルキル−アミノ、（アミノ−Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルキル）アミノ、Ｃ1-8アルキル−アミノ−Ｃ1-8アルキル−アミノ、（Ｃ1-8アルキル−アミノ−Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルキル）アミノ、（Ｃ1-8アルキル）2−アミノ−Ｃ1-8アルキル−アミノ、［（Ｃ1-8アルキル）2−アミノ−Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルキル］アミノ、アミノ−Ｃ1-8アルキル−アミノ−Ｃ1-8アルキル、（アミノ−Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルキル）アミノ−Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルキル−アミノ−Ｃ1-8アルキル−アミノ−Ｃ1-8アルキル、（Ｃ1-8アルキル−アミノ−Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルキル）アミノ−Ｃ1-8アルキル、（Ｃ1-8アルキル）2−アミノ−Ｃ1-8アルキル−アミノ−Ｃ1-8アルキル、［（Ｃ1-8アルキル）2−アミノ−Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルキル］アミノ−Ｃ1-8アルキル、ヒドロキシル−アミノ、ヒドロキシル−Ｃ1-8アルキル−アミノ、（ヒドロキシル−Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルキル）アミノ、（ヒドロキシル−Ｃ1-8アルキル）2−アミノ、ヒドロキシル−Ｃ1-8アルキル−アミノ−Ｃ1-8アルキル、（ヒドロキシル−Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルキル）アミノ−Ｃ1-8アルキル、ヒドロキシル−Ｃ1-8アルキル−アミノ−Ｃ1-8アルキル−アミノ、（ヒドロキシル−Ｃ1-8アルキル−アミノ−Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルキル）アミノ、（ヒドロキシル−Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルキル）アミノ−Ｃ1-8アルキル−アミノ、［（ヒドロキシル−Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルキル）アミノ−Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルキル］アミノ、（Ｃ1-8アルキル−カルボニル，Ｃ1-8アルキル）アミノ−Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルキル−アミノ−カルボニル、（Ｃ1-8アルキル）2−アミノ−カルボニル、（Ｃ1-8アルキル）2−アミノ−カルボニル−Ｃ1-8アルキル−アミノ−Ｃ1-8アルキル、Ｃ3-14シクロアルキル、Ｃ3-14シクロアルキル−Ｃ1-8アルキル、Ｃ3-14シクロアルキル−オキシ、Ｃ3-14シクロアルキル−Ｃ1-8アルコキシ、Ｃ3-14シクロアルキル−アミノ、Ｃ3-14シクロアルキル−アミノ−Ｃ1-8アルキル、（Ｃ3-14シクロアルキル、Ｃ1-8アルキル）アミノ−Ｃ1-8アルキル、
【００２４】
（Ｃ3-14シクロアルキル）2−アミノ−Ｃ1-8アルキル、Ｃ3-14シクロアルキル−Ｃ1-8アルキル−アミノ−Ｃ1-8アルキル、（Ｃ3-14シクロアルキル−Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルキル）アミノ−Ｃ1-8アルキル、（Ｃ3-14シクロアルキル−Ｃ1-8アルキル）2−アミノ−Ｃ1-8アルキル、アリール、アリール−Ｃ1-8アルキル、アリール−Ｃ1-8アルコキシ、アリール−アミノ、（アリール，Ｃ1-8アルキル）アミノ、（アリール）2−アミノ、アリール−アミノ−Ｃ1-8アルキル、（アリール，Ｃ1-8アルキル）アミノ−Ｃ1-8アルキル、（アリール）2−アミノ−Ｃ1-8アルキル、アリール−Ｃ1-8アルキル−アミノ、（アリール−Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルキル）アミノ、（アリール−Ｃ1-8アルキル）2−アミノ、アリール−Ｃ1-8アルキル−アミノ−Ｃ1-8アルキル、（アリール−Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルキル）アミノ−Ｃ1-8アルキル、（アリール−Ｃ1-8アルキル）2−アミノ−Ｃ1-8アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ1-8アルキル、ヘテロアリール−アミノ、ヘテロアリール−Ｃ1-8アルキル−アミノ、（ヘテロアリール−Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルキル）アミノ、（ヘテロアリール−Ｃ1-8アルキル）2−アミノ、ヘテロアリール−Ｃ1-8アルキル−アミノ−Ｃ1-8アルキル、（ヘテロアリール−Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルキル）アミノ−Ｃ1-8アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ1-8アルキル、ヘテロシクリル−オキシ、ヘテロシクリル−Ｃ1-8アルコキシ、ヘテロシクリル−アミノ、（ヘテロシクリル，Ｃ1-8アルキル）アミノ、（ヘテロシクリル）2−アミノ、ヘテロシクリル−アミノ−Ｃ1-8アルキル、（ヘテロシクリル，Ｃ1-8アルキル）アミノ−Ｃ1-8アルキル、（ヘテロシクリル）2−アミノ−Ｃ1-8アルキル、（ヘテロシクリル，Ｃ3-14シクロアルキル−Ｃ1-8アルキル）アミノ−Ｃ1-8アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ1-8アルキル−アミノ−Ｃ1-8アルキル、（ヘテロシクリル−Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルキル）アミノ−Ｃ1-8アルキル、（ヘテロシクリル−Ｃ1-8アルキル）2−アミノ−Ｃ1-8アルキル、ヘテロシクリル−オキシ−アミノ、（ヘテロシクリル−オキシ，Ｃ1-8アルキル）アミノ、（ヘテロシクリル−オキシ）2−アミノ、（ヘテロシクリル−オキシ−Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルキル）アミノ、ヘテロシクリル−カルボニルまたはヘテロシクリル−カルボニル−オキシ
であり、
Ｃ3-14シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールの各事例は、Ｒ15からそれぞれ選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく、
アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールの各事例は、Ｒ16から選択される１個の追加の置換基で置換されていてもよく、
【００２５】
Ｒ2は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ1-8アルキル、アミノ、Ｃ1-8アルキル−アミノまたは（Ｃ1-8アルキル）2−アミノであり、
Ｒ3は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ1-8アルキル、アミノ、Ｃ1-8アルキル−アミノまたは（Ｃ1-8アルキル）2−アミノであり、
Ｒ4は、水素、ヒドロキシル、Ｃ1-8アルキル、アリール−Ｃ1-8アルキルであり、アリールは、Ｃ1-8アルキル、ハロ−Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルコキシまたはＣ1-8アルコキシ−Ｃ1-8アルキルから選択される１個の追加の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ5は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルコキシ、カルボキシル、アミノ、Ｃ1-8アルキル−アミノ、（Ｃ1-8アルキル）2−アミノまたはＣ1-8アルキル−ＳＯ2−アミノであり、
Ｒ6は、水素またはＣ1-8アルキルであり、
Ｒ7は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ1-8アルキル、アミノ、Ｃ1-8アルキル−アミノまたは（Ｃ1-8アルキル）2−アミノであり、
Ｒ8は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ1-8アルキル、アミノ、Ｃ1-8アルキル−アミノまたは（Ｃ1-8アルキル）2−アミノであり、
Ｒ9は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ1-8アルキル、アミノ、Ｃ1-8アルキル−アミノまたは（Ｃ1-8アルキル）2−アミノであり、
Ｒ10は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ1-8アルキル、アミノ、Ｃ1-8アルキル−アミノまたは（Ｃ1-8アルキル）2−アミノであり、
Ｒ11は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ1-8アルキル、アミノ、Ｃ1-8アルキル−アミノまたは（Ｃ1-8アルキル）2−アミノであり、
【００２６】
Ｒ12は、水素、Ｃ1-8アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、アリールおよびヘテロアリールは、Ｃ1-8アルキル、ハロ−Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルコキシまたはＣ1-8アルコキシ−Ｃ1-8アルキルから選択される１個の追加の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ13は、水素、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシルまたはＣ1-8アルキルであり、
Ｒ14は、水素、Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルキル−カルボニル、Ｃ1-8アルコキシ−カルボニル、アリールまたはヘテロアリールであり、アリールおよびヘテロアリールは、Ｃ1-8アルキル、ハロ−Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルコキシまたはＣ1-8アルコキシ−Ｃ1-8アルキルから選択される１個の追加の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ15は、アジド、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、シアノ、ニトロ、Ｃ1-8アルキル、ハロ−Ｃ1-8アルキル、ヒドロキシル−Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルコキシ−Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルコキシ、ハロ−Ｃ1-8アルコキシ、ヒドロキシル−Ｃ1-8アルコキシ、カルボキシル、Ｃ1-8アルキル−カルボニル、Ｃ1-8アルコキシ−カルボニル、アミノ、Ｃ1-8アルキル−アミノ、（Ｃ1-8アルキル）2−アミノ、ハロ−Ｃ1-8アルキル−アミノ、（ハロ−Ｃ1-8アルキル）2−アミノ、ハロ−Ｃ1-8アルキル−アミノ−Ｃ1-8アルキル、（ハロ−Ｃ1-8アルキル）2−アミノ−Ｃ1-8アルキル、アミノ−Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルキル−アミノ−Ｃ1-8アルキル、（Ｃ1-8アルキル）2−アミノ−Ｃ1-8アルキル、［（Ｃ1-8アルキル）2−アミノ−Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルキル］アミノ−Ｃ1-8アルキルＣ1-8アルキル−チオ、アミノ−カルボニル、Ｃ1-8アルキル−アミノ−カルボニル、（Ｃ1-8アルキル）2−アミノ−カルボニル、Ｃ1-8アルキル−カルボニル−アミノまたは（カルボキシル−Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルキル）アミノ−カルボニル−アミノであり、
【００２７】
Ｒ16は、Ｃ3-14シクロアルキル、Ｃ3-14シクロアルキル−アミノ、アリール、アリール−Ｃ1-8アルキル、アリール−アミノ、（アリール，Ｃ1-8アルキル）アミノ、（アリール）2−アミノ、アリール−Ｃ1-8アルキル−アミノ、（アリール−Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルキル）アミノ、（アリール−Ｃ1-8アルキル）2−アミノ、アリール−Ｃ1-8アルキル−アミノ−Ｃ1-8アルキル、（アリール−Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルキル）アミノ−Ｃ1-8アルキル、（アリール−Ｃ1-8アルキル）2−アミノ−Ｃ1-8アルキル、アリール−アミノ−Ｃ1-8アルキル、（アリール，Ｃ1-8アルキル）アミノ−Ｃ1-8アルキル、（アリール）2−アミノ−Ｃ1-8アルキル、アリール−アミノ−カルボニル、アリール−Ｃ1-8アルコキシ、アリール−Ｃ1-8アルコキシ−カルボニル−アミノ、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ1-8アルキル、ヘテロアリール−アミノ、（ヘテロアリール）2−アミノ、ヘテロアリール−Ｃ1-8アルキル−アミノ、（ヘテロアリール−Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルキル）アミノ、（ヘテロアリール−Ｃ1-8アルキル）2−アミノ、ヘテロアリール−Ｃ1-8アルキル−アミノ−Ｃ1-8アルキル、（ヘテロアリール−Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルキル）アミノ−Ｃ1-8アルキル、（ヘテロアリール−Ｃ1-8アルキル）2−アミノ−Ｃ1-8アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ1-8アルキル、ヘテロシクリル−アミノ−Ｃ1-8アルキルまたはヘテロシクリル−オキシ
であり、Ｃ3-14シクロアルキルの各事例は、Ｒ18から選択される１個の置換基で置換されていてもよく、
【００２８】
アリールの各事例は、Ｒ19から選択される１個の置換基で置換されていてもよく、
ヘテロシクリルおよびヘテロアリールの各事例は、Ｒ20から選択される１個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ17は、アジド、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、Ｃ1-8アルキル、ハロ−Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルコキシ、Ｃ1-8アルコキシ−Ｃ1-8アルキル、ハロ−Ｃ1-8アルコキシ、カルボキシル、Ｃ1-8アルコキシ−カルボニル、アミノ、Ｃ1-8アルキル−アミノ、（Ｃ1-8アルキル）2−アミノ、Ｃ1-8アルキル−チオ、アリール、アリール−Ｃ1-8アルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ1-8アルキルまたはヘテロシクリル−オキシ
であり、
Ｒ18は、アミノ、Ｃ1-8アルキル−アミノ、（Ｃ1-8アルキル）2−アミノ、アミノ−Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルキル−アミノ−Ｃ1-8アルキル、（Ｃ1-8アルキル）2−アミノ−Ｃ1-8アルキルまたはアリール−Ｃ1-8アルキル−アミノであり、
Ｒ19はハロゲンであり、
Ｒ20は、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ1-8アルキル、ハロ−Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8アルコキシ、Ｃ1-8アルコキシ−Ｃ1-8アルキル、ハロ−Ｃ1-8アルコキシ、アミノ、Ｃ1-8アルキル−アミノまたは（Ｃ1-8アルキル）2−アミノである）
【００２９】
本発明の記載の一実施形態は、Ｒ1が、
各事例において、存在する場合、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルから選択されるＣ3-14シクロアルキル；
各事例において、存在する場合、フェニルから選択されるアリール；
各事例において、存在する場合、ピロリル、チアゾリル、１Ｈ−１，２，３−トリアゾリル、１Ｈ−テトラゾリル、２Ｈ−テトラゾリル、イミダゾリルまたはピリジニルから選択されるヘテロアリール；
各事例において、存在する場合、アゼチジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、１，４−ジアゼパニル、１，３−ジオキソラニル、２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリル、ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾリル、１，４，５，６−テトラヒドロピリミジニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、インドリニル、２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾリル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジニル、３，４−ジヒドロイソキノリン−（１Ｈ）−イル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリニル、ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−（２Ｈ）−イル、（４ａＲ，７ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−（４ａＨ）−イル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジニル、（ｃｉｓ）−オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロリル、ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−（１Ｈ）−イル、（３ａＲ，６ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−（１Ｈ）−イル、（３ａＲ，６ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−（１Ｈ）−イル、５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−（７Ｈ）−イル、５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジニル、テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−（２Ｈ，７Ｈ，７ａＨ）−イル、ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−（２Ｈ）−イル、（４ａＲ，７ａＲ）−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−（２Ｈ）−イル、オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジニル、２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾリル、１，２，３，４−テトラヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドリル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドリル、（３ａＲ，６ａＲ）−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−（１Ｈ）−イル、
【００３０】
（３ａＲ，４Ｒ，６ａＳ）−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−（１Ｈ）−イル、（３ａＲ，４Ｓ，６ａＳ）−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−（１Ｈ）−イル、（３ａＲ，５ｒ，６ａＳ）−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−（１Ｈ）−イル、１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドリル、オクタヒドロ−２Ｈ−イソインドリル、（３ａＳ）−１，３，３ａ，４，５，６−ヘキサヒドロ−２Ｈ−イソインドリル、（３ａＲ，４Ｒ，７ａＳ）−１Ｈ−イソインドール−（３Ｈ，３ａＨ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，７ａＨ）−イル、（３ａＲ，７ａＳ）−オクタヒドロ−２Ｈ−イソインドリル、（３ａＲ，４Ｒ，７ａＳ）−オクタヒドロ−２Ｈ−イソインドリル、（３ａＲ，４Ｓ，７ａＳ）−オクタヒドロ−２Ｈ−イソインドリル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−エニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、（ｃｉｓ，ｃｉｓ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、３，６−ジアザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタニル、（１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタニル、５−アザスピロ［２．４］ヘプタニル、２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタニル、２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタニル、２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタニル、２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナニル、２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナニル、２−アザスピロ［４．５］デカニルまたは２，８−ジアザスピロ［４．５］デカニルから選択されるヘテロシクリル
である、式（Ｉ）の化合物またはそのある形態を含む。
【００３１】
本発明の記載の一実施形態は、Ｒ1が、
各事例において、存在する場合、ピロール−１−イル、チアゾール−２−イル、１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル、１Ｈ−テトラゾール−５−イル、２Ｈ−テトラゾール−２−イル、イミダゾール−１−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イルまたはピリジン−４−イルから選択されるヘテロアリール；
【００３２】
各事例において、存在する場合、アゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、テトラヒドロフラン−２−イル、ピロリジン−２−イル、ピロリジン−３−イル、ピペリジン−１−イル、ピペリジン−２−イル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、ピペラジン−１−イル、ピペラジン−２−イル、モルホリン−４−イル、１，４−ジアゼパン−１−イル、１，３−ジオキソラン−２−イル、２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル、ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル、１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−２−イル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−イル、ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−６（２Ｈ）−イル、（４ａＲ，７ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−４（４ａＨ）−イル、（ｃｉｓ）−オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−４−イル、ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−５（１Ｈ）−イル、（３ａＲ，６ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−５（１Ｈ）−イル、（３ａＲ，６ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル、５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−イル、５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル、テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６（２Ｈ，７Ｈ，７ａＨ）−イル、ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６（２Ｈ）−イル、（４ａＲ，７ａＲ）−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６（２Ｈ）−イル、
【００３３】
オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル、（３ａＲ，６ａＲ）−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−３ａ（１Ｈ）−イル、（３ａＲ，４Ｒ，６ａＳ）−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル、（３ａＲ，４Ｓ，６ａＳ）−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル、（３ａＲ，５ｒ，６ａＳ）−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル、１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル、オクタヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル、（３ａＳ）−１，３，３ａ，４，５，６−ヘキサヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル、（３ａＲ，４Ｒ，７ａＳ）−１Ｈ−イソインドール−２（３Ｈ，３ａＨ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，７ａＨ）−イル、（３ａＲ，７ａＳ）−オクタヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル、（３ａＲ，４Ｒ，７ａＳ）−オクタヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル、（３ａＲ，４Ｓ，７ａＳ）−オクタヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル、２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−エン−２−イル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル、（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル、（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル、（ｃｉｓ，ｃｉｓ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル、３，６−ジアザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル、（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−３−イル、
【００３４】
（１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−３−イル、５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル、２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル、２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン−２−イル、２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル、２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル、２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル、２−アザスピロ［４．５］デカン−２−イルまたは２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−イルから選択されるヘテロシクリルである、式（Ｉ）の化合物またはそのある形態を含む。
【００３５】
本発明の記載の一実施形態は、Ｒ1が、
各事例において、存在する場合、ピリジニルから選択されるヘテロアリール；
各事例において、存在する場合、アゼチジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、１，４−ジアゼパニル、１，３−ジオキソラニル、ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾリル、１，４，５，６−テトラヒドロピリミジニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、３，４−ジヒドロイソキノリン−（１Ｈ）−イル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−（７Ｈ）−イル、テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−（２Ｈ，７Ｈ，７ａＨ）−イル、（３ａＲ，４Ｒ，６ａＳ）−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−（１Ｈ）−イル、（３ａＲ，４Ｒ，７ａＳ）−１Ｈ−イソインドール−（３Ｈ，３ａＨ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，７ａＨ）−イル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタニルまたは（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニルから選択されるヘテロシクリル
である、式（Ｉ）の化合物またはそのある形態を含む。
【００３６】
本発明の記載の一実施形態は、Ｒ1が、
各事例において、存在する場合、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イルまたはピリジン−４−イルから選択されるヘテロアリール；
各事例において、存在する場合、アゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−２−イル、ピロリジン−３−イル、テトラヒドロフラン−２−イル、ピペリジン−１−イル、ピペリジン−２−イル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、ピペラジン−１−イル、ピペラジン−２−イル、モルホリン−４−イル、１，４−ジアゼパン−１−イル、１，３−ジオキソラン−２−イル、ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル、１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−２−イル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−イル、５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−イル、テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６（２Ｈ，７Ｈ，７ａＨ）−イル、（３ａＲ，４Ｒ，６ａＳ）−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル、（３ａＲ，４Ｒ，７ａＳ）−１Ｈ−イソインドール−２（３Ｈ，３ａＨ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，７ａＨ）−イル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル、（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イルまたは（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イルから選択されるヘテロシクリル
である、式（Ｉ）の化合物またはそのある形態を含む。
【００３７】
本発明の記載の一実施形態は、Ｒ1が、
各事例において、存在する場合、ピロリル、イミダゾリル、１Ｈ−テトラゾリルまたは２Ｈ−テトラゾリルから選択されるヘテロアリール；
各事例において、存在する場合、アゼチジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、１，４−ジアゼパニル、１，３−ジオキソラニル、２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリル、ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾリル、１，４，５，６−テトラヒドロピリミジニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、３，４−ジヒドロイソキノリン−（１Ｈ）−イル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−（２Ｈ）−イル、（４ａＲ，７ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−（４ａＨ）−イル、（ｃｉｓ）−オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロリル、ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−（１Ｈ）−イル、（３ａＲ，６ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−（１Ｈ）−イル、（３ａＲ，６ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−（１Ｈ）−イル、５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−（７Ｈ）−イル、５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジニル、テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−（２Ｈ，７Ｈ，７ａＨ）−イル、ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−（２Ｈ）−イル、（４ａＲ，７ａＲ）−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−（２Ｈ）−イル、オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジニル、（３ａＲ，６ａＲ）−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−（１Ｈ）−イル、（３ａＲ，４Ｒ，６ａＳ）−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−（１Ｈ）−イル、（３ａＲ，４Ｓ，６ａＳ）−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−（１Ｈ）−イル、（３ａＲ，５ｒ，６ａＳ）−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−（１Ｈ）−イル、１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドリル、オクタヒドロ−２Ｈ−イソインドリル、（３ａＳ）−１，３，３ａ，４，５，６−ヘキサヒドロ−２Ｈ−イソインドリル、（３ａＲ，４Ｒ，７ａＳ）−１Ｈ−イソインドール−（３Ｈ，３ａＨ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，７ａＨ）−イル、
【００３８】
（３ａＲ，７ａＳ）−オクタヒドロ−２Ｈ−イソインドリル、（３ａＲ，４Ｒ，７ａＳ）−オクタヒドロ−２Ｈ−イソインドリル、（３ａＲ，４Ｓ，７ａＳ）−オクタヒドロ−２Ｈ−イソインドリル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−エニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、３，６−ジアザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタニル、（１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタニル、５−アザスピロ［２．４］ヘプタニル、２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタニル、２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタニル、２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタニル、２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナニル、２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナニル、２−アザスピロ［４．５］デカニルまたは２，８−ジアザスピロ［４．５］デカニルから選択されるヘテロシクリル
である、式（Ｉ）の化合物またはそのある形態を含む。
【００３９】
本発明の記載の一実施形態は、Ｒ1が、
各事例において、存在する場合、１Ｈ−テトラゾール−５−イル、イミダゾール−１−イル、ピロール−１−イルまたは２Ｈ−テトラゾール−２−イルから選択されるヘテロアリール；
【００４０】
各事例において、存在する場合、アゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、テトラヒドロフラン−２−イル、ピペリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、モルホリン−４−イル、２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル、ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−６（２Ｈ）−イル、（４ａＲ，７ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−４（４ａＨ）−イル、（３ａＲ，６ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−５（１Ｈ）−イル、（３ａＲ，６ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル、５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル、オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル、（３ａＲ，６ａＲ）−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−３ａ（１Ｈ）−イル、（３ａＲ，４Ｒ，６ａＳ）−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル、（３ａＲ，４Ｓ，６ａＳ）−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル、（３ａＲ，５ｒ，６ａＳ）−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル、１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル、オクタヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル、（３ａＳ）−１，３，３ａ，４，５，６−ヘキサヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル、（３ａＲ，７ａＳ）−オクタヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル、（３ａＲ，４Ｒ，７ａＳ）−オクタヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル、（３ａＲ，４Ｓ，７ａＳ）−オクタヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル、２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−エン−２−イル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル、３，６−ジアザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル、（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル、（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル、（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−３−イル、
（１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−３−イル、５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル、２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル、２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン−２−イル、２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル、２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル、２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル、２−アザスピロ［４．５］デカン−２−イルまたは２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−イルから選択されるヘテロシクリル
である、式（Ｉ）の化合物またはそのある形態を含む。
【００４１】
本発明の記載の一実施形態は、
Ｒ2が、水素、Ｃ1-8アルキル、アミノ、Ｃ1-8アルキル−アミノまたは（Ｃ1-8アルキル）2−アミノ
であり、
Ｒ3が、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ1-8アルキル、アミノ、Ｃ1-8アルキル−アミノまたは（Ｃ1-8アルキル）2−アミノであり、
Ｒ4が、水素またはＣ1-8アルキルである、式（Ｉ）の化合物またはそのある形態を含む。
【００４２】
本発明の記載の一実施形態は、
Ｒ2が水素であり、
Ｒ3が、水素またはＣ1-8アルキルであり、
Ｒ4が、水素またはＣ1-8アルキルである、式（Ｉ）の化合物またはそのある形態を含む。
式（Ｉ）の化合物またはそのある形態を含む。
【００４３】
本発明の記載の一実施形態は、Ｒ1が、
Ｃ3-14シクロアルキル−アミノ−Ｃ1-8アルキル（Ｃ3-14シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルから選択される）；
（Ｃ3-14シクロアルキル，Ｃ1-8アルキル）アミノ−Ｃ1-8アルキル（Ｃ3-14シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチルまたはシクロペンチルから選択される）；
Ｃ3-14シクロアルキル−Ｃ1-8アルキル−アミノ−Ｃ1-8アルキル（Ｃ3-14シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルから選択される）；
アリール（アリールはフェニルから選択される）；
アリール−アミノ（アリールはフェニルから選択される）；
（アリール，Ｃ1-8アルキル）アミノ（アリールはフェニルから選択される）；
アリール−アミノ−Ｃ1-8アルキル（アリールはフェニルから選択される）；
アリール−Ｃ1-8アルキル−アミノ−Ｃ1-8アルキル（アリールはフェニルから選択される）；
【００４４】
（アリール−Ｃ1-8アルキル，Ｃ1-8アルキル）アミノ−Ｃ1-8アルキル（アリールはフェニルから選択される）；
（アリール−Ｃ1-8アルキル）2−アミノ−Ｃ1-8アルキル（アリールはフェニルから選択される）；
ヘテロアリール（ヘテロアリールはピロリル、チアゾリル、１Ｈ−１，２，３−トリアゾリル、１Ｈ−テトラゾリル、２Ｈ−テトラゾリル、イミダゾリルまたはピリジニルから選択される）；
ヘテロアリール−Ｃ1-8アルキル−アミノ−Ｃ1-8アルキル（ヘテロアリールは、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イルまたはピリジン−４−イルから選択される）；
（ヘテロアリール−Ｃ1-8アルキル，Ｃ1-8アルキル）アミノ−Ｃ1-8アルキル（ヘテロアリールは、ピリジン−３−イルまたはピリジン−４−イルから選択される）；
ヘテロシクリル（ヘテロシクリルは、アゼチジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、１，４−ジアゼパニル、１，３−ジオキソラニル、２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリル、ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾリル、１，４，５，６−テトラヒドロピリミジニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、３，４−ジヒドロイソキノリン−（１Ｈ）−イル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−（２Ｈ）−イル、（４ａＲ，７ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−（４ａＨ）−イル、（ｃｉｓ）−オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロリル、ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−（１Ｈ）−イル、（３ａＲ，６ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−（１Ｈ）−イル、（３ａＲ，６ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−（１Ｈ）−イル、５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−（７Ｈ）−イル、５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジニル、
【００４５】
テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−（２Ｈ，７Ｈ，７ａＨ）−イル、ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−（２Ｈ）−イル、（４ａＲ，７ａＲ）−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−（２Ｈ）−イル、オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジニル、（３ａＲ，６ａＲ）−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−（１Ｈ）−イル、（３ａＲ，４Ｒ，６ａＳ）−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−（１Ｈ）−イル、（３ａＲ，４Ｓ，６ａＳ）−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−（１Ｈ）−イル、（３ａＲ，５ｒ，６ａＳ）−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル、１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドリル、オクタヒドロ−２Ｈ−イソインドリル、（３ａＳ）−１，３，３ａ，４，５，６−ヘキサヒドロ−２Ｈ−イソインドリル、（３ａＲ，４Ｒ，７ａＳ）−１Ｈ−イソインドール−（３Ｈ，３ａＨ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，７ａＨ）−イル、
【００４６】
（３ａＲ，７ａＳ）−オクタヒドロ−２Ｈ−イソインドリル、（３ａＲ，４Ｒ，７ａＳ）−オクタヒドロ−２Ｈ−イソインドリル、（３ａＲ，４Ｓ，７ａＳ）−オクタヒドロ−２Ｈ−イソインドリル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−エニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、（ｃｉｓ，ｃｉｓ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、３，６−ジアザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタニル、（１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタニル、５−アザスピロ［２．４］ヘプタニル、２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタニル、２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタニル、２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタニル、２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナニル、２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナニル、２−アザスピロ［４．５］デカニルまたは２，８−ジアザスピロ［４．５］デカニル
から選択される）；
【００４７】
ヘテロシクリル−Ｃ1-8アルキル（ヘテロシクリルは、アゼチジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、１，４−ジアゼパニル、１，３−ジオキソラニル、２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリル、ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾリル、１，４，５，６−テトラヒドロピリミジニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、３，４−ジヒドロイソキノリン−（１Ｈ）−イル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−（２Ｈ）−イル、（４ａＲ，７ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−（４ａＨ）−イル、（ｃｉｓ）−オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロリル、ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−（１Ｈ）−イル、（３ａＲ，６ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−（１Ｈ）−イル、（３ａＲ，６ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−（１Ｈ）−イル、５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−（７Ｈ）−イル、５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジニル、テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−（２Ｈ，７Ｈ，７ａＨ）−イル、ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−（２Ｈ）−イル、（４ａＲ，７ａＲ）−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−（２Ｈ）−イル、オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジニル、（３ａＲ，６ａＲ）−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−（１Ｈ）−イル、（３ａＲ，４Ｒ，６ａＳ）−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−（１Ｈ）−イル、（３ａＲ，４Ｓ，６ａＳ）−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−（１Ｈ）−イル、（３ａＲ，５ｒ，６ａＳ）−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル、１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドリル、オクタヒドロ−２Ｈ−イソインドリル、（３ａＳ）−１，３，３ａ，４，５，６−ヘキサヒドロ−２Ｈ−イソインドリル、（３ａＲ，４Ｒ，７ａＳ）−１Ｈ−イソインドール−（３Ｈ，３ａＨ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，７ａＨ）−イル、（３ａＲ，７ａＳ）−オクタヒドロ−２Ｈ−イソインドリル、（３ａＲ，４Ｒ，７ａＳ）−オクタヒドロ−２Ｈ−イソインドリル、（３ａＲ，４Ｓ，７ａＳ）−オクタヒドロ−２Ｈ−イソインドリル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−エニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、（ｃｉｓ，ｃｉｓ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、３，６−ジアザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタニル、（１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタニル、５−アザスピロ［２．４］ヘプタニル、２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタニル、２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタニル、２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタニル、２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナニル、２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナニル、２−アザスピロ［４．５］デカニルまたは２，８−ジアザスピロ［４．５］デカニル
から選択される）；
【００４８】
ヘテロシクリル−アミノ−Ｃ1-8アルキル（ヘテロシクリルは、アゼチジン−１−イルまたはピペリジン−４−イルから選択される）；
（ヘテロシクリル，Ｃ1-8アルキル）アミノ−Ｃ1-8アルキル（ヘテロシクリルは、ピペリジン−３−イルまたはピペリジン−４−イルから選択される）；
（ヘテロシクリル，Ｃ3-14シクロアルキル−Ｃ1-8アルキル）アミノ−Ｃ1-8アルキル（ヘテロシクリルは、ピペリジン−３−イルまたはピペリジン−４−イルから選択される）；
ヘテロシクリル−Ｃ1-8アルキル−アミノ−Ｃ1-8アルキル（ヘテロシクリルはピロリジン−２−イル、ピペリジン−２−イル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イルまたはテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルから選択される）；および
（ヘテロシクリル−オキシ−Ｃ1-8アルキル，Ｃ1-8アルキル）アミノ（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル−オキシ−Ｃ1-8アルキル，Ｃ1-8アルキル）アミノから選択される）
である、式（Ｉ）の化合物またはそのある形態を含む。
【００４９】
本発明の記載の一実施形態は、Ｒ1が、
ヘテロアリール（ヘテロアリールは、１Ｈ−テトラゾリル、イミダゾリル、ピロリルまたは２Ｈ−テトラゾリルから選択される）；および
ヘテロシクリル（ヘテロシクリルは、アゼチジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリル、ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−（２Ｈ）−イル、（４ａＲ，７ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−（４ａＨ）−イル、（３ａＲ，６ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−（１Ｈ）−イル、
【００５０】
（３ａＲ，６ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−（１Ｈ）−イル、５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジニル、オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジニル、（３ａＲ，６ａＲ）−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−３ａ（１Ｈ）−イル、（３ａＲ，４Ｒ，６ａＳ）−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−（１Ｈ）−イル、（３ａＲ，４Ｓ，６ａＳ）−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−（１Ｈ）−イル、（３ａＲ，５ｒ，６ａＳ）−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−（１Ｈ）−イル、１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドリル、オクタヒドロ−２Ｈ−イソインドリル、（３ａＳ）−１，３，３ａ，４，５，６−ヘキサヒドロ−２Ｈ−イソインドリル、（３ａＲ，７ａＳ）−オクタヒドロ−２Ｈ−イソインドリル、（３ａＲ，４Ｒ，７ａＳ）−オクタヒドロ−２Ｈ−イソインドリル、（３ａＲ，４Ｓ，７ａＳ）−オクタヒドロ−２Ｈ−イソインドリル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−エニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、３，６−ジアザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタニル、（１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタニル、５−アザスピロ［２．４］ヘプタニル、２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタニル、２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタニル、２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタニル、２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナニル、２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナニル、２−アザスピロ［４．５］デカニルまたは２，８−ジアザスピロ［４．５］デカニルから選択される）
である、式（Ｉ）の化合物またはそのある形態を含む。
【００５１】
本発明の記載の一実施形態は、Ｒ1が、
ヘテロアリール（ヘテロアリールは、１Ｈ−テトラゾール−５−イル、イミダゾール−１−イル、ピロール−１−イルまたは２Ｈ−テトラゾール−２−イルから選択される）；および
【００５２】
ヘテロシクリル（ヘテロシクリルは、アゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、テトラヒドロフラン−２−イル、ピペラジン−１−イル、モルホリン−４−イル、２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル、ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−６（２Ｈ）−イル、（４ａＲ，７ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−４（４ａＨ）−イル、（３ａＲ，６ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−５（１Ｈ）−イル、（３ａＲ，６ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル、５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル、オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル、
【００５３】
（３ａＲ，６ａＲ）−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−３ａ（１Ｈ）−イル、（３ａＲ，４Ｒ，６ａＳ）−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル、（３ａＲ，４Ｓ，６ａＳ）−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル、（３ａＲ，５ｒ，６ａＳ）−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル、１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル、オクタヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル、（３ａＳ）−１，３，３ａ，４，５，６−ヘキサヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル、（３ａＲ，７ａＳ）−オクタヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル、（３ａＲ，４Ｒ，７ａＳ）−オクタヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル、（３ａＲ，４Ｓ，７ａＳ）−オクタヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル、２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−エン−２−イル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル、３，６−ジアザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル、（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル、（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル、（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−３−イル、（１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−３−イル、５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル、２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル、２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン−２−イル、２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル、２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−イル、２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル、２−アザスピロ［４．５］デカン−２−イルまたは２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−イルから選択される）
である、式（Ｉ）の化合物またはそのある形態を含む。
【００５４】
本発明の記載の一実施形態は、Ｒ1が、
ヘテロアリール（ヘテロアリールはピリジニルから選択される）；および、
ヘテロシクリル（ヘテロシクリルは、アゼチジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、１，４−ジアゼパニル、１，３−ジオキソラニル、ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾリル、１，４，５，６−テトラヒドロピリミジニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、３，４−ジヒドロイソキノリン−（１Ｈ）−イル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−（７Ｈ）−イル、テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−（２Ｈ，７Ｈ，７ａＨ）−イル、（３ａＲ，４Ｒ，６ａＳ）−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−（１Ｈ）−イル、（３ａＲ，４Ｒ，７ａＳ）−１Ｈ−イソインドール−（３Ｈ，３ａＨ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，７ａＨ）−イル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタニルまたは（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニルから選択される）
である、式（Ｉ）の化合物またはそのある形態を含む。
【００５５】
本発明の記載の一実施形態では、Ｒ1が、
各事例において、存在する場合、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イルまたはピリジン−４−イルから選択されるヘテロアリール；
各事例において、存在する場合、アゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−２−イル、ピロリジン−３−イル、テトラヒドロフラン−２−イル、ピペリジン−１−イル、ピペリジン−２−イル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、ピペラジン−１−イル、ピペラジン−２−イル、モルホリン−４−イル、１，４−ジアゼパン−１−イル、１，３−ジオキソラン−２−イル、ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル、１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−２−イル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−イル、５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−イル、テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６（２Ｈ，７Ｈ，７ａＨ）−イル、（３ａＲ，４Ｒ，６ａＳ）−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル、（３ａＲ，４Ｒ，７ａＳ）−１Ｈ−イソインドール−２（３Ｈ，３ａＨ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，７ａＨ）−イル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル、（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イルまたは（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イルから選択されるヘテロシクリル
である、式（Ｉ）の化合物またはそのある形態を含む。
【００５６】
本発明の記載の一実施形態は、Ｒ16が、
Ｃ3-14シクロアルキル（Ｃ3-14シクロアルキルは、シクロプロピルまたはシクロブチルから選択される）；
Ｃ3-14シクロアルキル−アミノ（Ｃ3-14シクロアルキルは、シクロプロピルから選択される）；
アリール（アリールはフェニルから選択される）；
アリール−Ｃ1-8アルキル（アリールはフェニルから選択される）；
アリール−アミノ（アリールはフェニルから選択される）；
（アリール，Ｃ1-8アルキル）アミノ（アリールはフェニルから選択される）；
アリール−Ｃ1-8アルキル−アミノ（アリールはフェニルから選択される）；
（アリール−Ｃ1-8アルキル，Ｃ1-8アルキル）アミノ（アリールはフェニルから選択される）；
【００５７】
（アリール−Ｃ1-8アルキル）2−アミノ（アリールはフェニルから選択される）；
アリール−Ｃ1-8アルキル−アミノ−Ｃ1-8アルキル（アリールはフェニルから選択される）；
（アリール−Ｃ1-8アルキル，Ｃ1-8アルキル）アミノ−Ｃ1-8アルキル（アリールはフェニルから選択される）；
（アリール−Ｃ1-8アルキル）2−アミノ−Ｃ1-8アルキル（アリールはフェニルから選択される）；
アリール−Ｃ1-8アルコキシ（アリールはフェニルから選択される）；
アリール−Ｃ1-8アルコキシ−カルボニル−アミノ（アリールはフェニルから選択される）；
ヘテロアリール（ヘテロアリールは、ピリジン−２−イル、ピリジン−４−イル、チアゾール−２−イルまたは１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルから選択される）；
ヘテロアリール−Ｃ1-8アルキル−アミノ−Ｃ1-8アルキル（ヘテロアリールは、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イルまたはピリジン−４−イルから選択される）；
ヘテロシクリル（ヘテロシクリルは、ピロリジン−１−イルまたはモルホリン−４−イルから選択される）；
ヘテロシクリル−Ｃ1-8アルキル（ヘテロシクリルは、ピロリジン−１−イルから選択される）；および、
ヘテロシクリル−オキシ（ヘテロシクリルは、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル−オキシから選択される）
である、式（Ｉ）の化合物またはそのある形態を含む。
【００５８】
本発明の記載の一実施形態は、Ｒ16が、
アリール（アリールはフェニルから選択される）；
（アリール−Ｃ1-8アルキル，Ｃ1-8アルキル）アミノ（アリールはフェニルから選択される）；
（アリール−Ｃ1-8アルキル）2−アミノ（アリールはフェニルから選択される）；
アリール−アミノ−Ｃ1-8アルキル（アリールはフェニルから選択される）；
ヘテロアリール（ヘテロアリールはピリジン−２−イルまたはピリジン−４−イルから選択される）；
ヘテロシクリル（ヘテロシクリルはピペリジン−１−イルから選択される）；および、
ヘテロシクリル−アミノ−Ｃ1-8アルキル（ヘテロシクリルは、（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イルから選択される）
である、式（Ｉ）の化合物またはそのある形態を含む。
【００５９】
一実施形態では、式（Ｉ）、式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物は、それぞれ式（Ｉａ）、式（ＩＩａ）または式（ＩＩＩａ）の化合物またはそのある形態
【化３】
2014525451.tif 000004
（式中、
式（Ｉａ）、式（ＩＩａ）および式（ＩＩＩａ）の破線は、存在してもよい二重結合を表し、
Ｘ1は、結合、Ｎ（Ｒ14）、Ｓ、Ｏまたは−ＣＨ（Ｒ9）−であり、
Ｘ1が結合または−ＣＨ（Ｒ9）−である場合、Ｚ1は、Ｎ（Ｒ14）、Ｓ、Ｏ、Ｃ（Ｏ）もしくは−ＣＨ（Ｒ3）−であるか、または、Ｘ1がＮ（Ｒ14）、Ｓ、もしくはＯである場合、Ｚ1は−ＣＨ（Ｒ3）−であり、
すべての他の変数は以前に定義された通りである）である。
【００６０】
一実施形態では、式（Ｉ）、式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物は、それぞれ式（Ｉｂ）、式（ＩＩｂ）または式（ＩＩＩｂ）の化合物またはそのある形態
【化４】
2014525451.tif 000005
（式中、
式（Ｉｂ）、式（ＩＩｂ）および式（ＩＩＩｂ）の破線は、存在してもよい二重結合を表し、
二重結合が存在しない場合、Ｘ2は、Ｎ（Ｒ14）、Ｓ、Ｏまたは−ＣＨ（Ｒ9）−であり、二重結合が存在する場合、Ｘ2は、Ｎまたは−Ｃ（Ｒ9）−であり、Ｚ2が、Ｎ（Ｒ14）、Ｓ、ＯまたはＣ（Ｏ）である場合、Ｘ2は−ＣＨ（Ｒ9）−であり、
Ｚ2は、Ｎ（Ｒ14）、Ｓ、Ｏ、Ｃ（Ｏ）または−ＣＨ（Ｒ3）−であり、Ｘ2が、Ｎ（Ｒ14）、ＳまたはＯである場合、Ｚ2は−ＣＨ（Ｒ3）−であり、
すべての他の変数は、以前に定義された通りである）である。
【００６１】
一実施形態では、式（Ｉ）、式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物は、それぞれ式（Ｉｃ）、式（ＩＩｃ）または式（ＩＩＩｃ）の化合物またはそのある形態
【化５】
2014525451.tif 000006
（式中、
式（Ｉｃ）、式（ＩＩｃ）および式（ＩＩＩｃ）の破線は、存在してもよい二重結合を表し、
二重結合が存在しない場合、Ｘ3は、Ｎ（Ｒ14）、Ｓ、Ｏまたは−ＣＨ（Ｒ9）−であり、二重結合が存在する場合、Ｘ3は、Ｎ、Ｓ、Ｏまたは−Ｃ（Ｒ9）−であり、Ｚ2が、Ｎ（Ｒ14）、Ｓ、ＯまたはＣ（Ｏ）である場合、Ｘ2は−ＣＨ（Ｒ9）−であり、
二重結合が存在しない場合、Ｚ3は、Ｎ（Ｒ14）、Ｓ、Ｏ、Ｃ（Ｏ）または−ＣＨ（Ｒ3）−であり、二重結合が存在する場合、Ｚ3は、Ｎまたは−ＣＨ（Ｒ3）−であり、Ｘ2がＮ（Ｒ14）、ＳまたはＯである場合、Ｚ2は−ＣＨ（Ｒ3）−であり、
すべての他の変数は、以前に定義された通りである）である。
【００６２】
本発明の記載の別の実施形態では、化合物またはそのある形態は、
【化６】
2014525451.tif 000007
【００６３】
2014525451.tif 000008
【００６４】
2014525451.tif 000009
【００６５】
2014525451.tif 000010
【００６６】
2014525451.tif 000011
【００６７】
2014525451.tif 000012
【００６８】
2014525451.tif 000013
【００６９】
2014525451.tif 000014
【００７０】
2014525451.tif 000015
【００７１】
2014525451.tif 000016
【００７２】
2014525451.tif 000017
【００７３】
2014525451.tif 000018
から選択され、
化合物の形態は、その遊離酸、遊離塩基、塩、水和物、溶媒和物、クラスレート、アイソトポローグ、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、立体異性体、多形体または互変異性体の形態から選択され、形態は使用のために単離される。
【００７４】
本発明の記載の別の実施形態では、化合物またはそのある形態は以下から選択され、
【表１】
2014525451.tif 000019
2014525451.tif 000020
化合物の前記形態は、その遊離酸、遊離塩基、塩、水和物、溶媒和物、クラスレート、アイソトポローグ、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、立体異性体、多形体または互変異性体の形態から選択される。
本発明の記載の別の実施形態では、前記形態は、使用のために単離されている。
【００７５】
本発明の記載の別の実施形態では、化合物またはそのある形態は以下から選択される：
【表２】
2014525451.tif 000021
2014525451.tif 000022
2014525451.tif 000023
2014525451.tif 000024
2014525451.tif 000025
2014525451.tif 000026
2014525451.tif 000027
2014525451.tif 000028
2014525451.tif 000029
2014525451.tif 000030
2014525451.tif 000031
化合物の形態は、その遊離酸、遊離塩基、水和物、溶媒和物、クラスレート、アイソトポローグ、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、立体異性体、多形体または互変異性体の形態から選択される。
【００７６】
本記載の別の実施形態では、形態は、使用のために単離される。
化学的定義
上記および本明細書での記載全体を通して使用されている化学的用語は、他に具体的に定義されていない限り、以下に示された意味を有すると当業者は理解するものとする。
本明細書で使用する場合、「Ｃ1-10アルキル」という用語は、直鎖または分枝の鎖構成の中に１〜１０個の炭素原子を有する飽和した炭化水素基を一般的に指し、制限なしで、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシルなどを含む。一部の実施形態では、Ｃ1-10アルキルは、Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-4アルキルなどを含む。Ｃ1-10アルキル基は、利用可能な原子価により許される場合置換されていてもよい。
【００７７】
本明細書で使用する場合、「Ｃ2-8アルケニル」という用語は、直鎖または分枝の鎖構成の中に２〜８個の炭素原子およびその中に１つまたは複数の炭素−炭素二重結合を有する、部分的に不飽和の炭化水素基を一般的に指し、制限なしで、エテニル、アリル、プロペニルなどを含む。一部の実施形態では、Ｃ2-8アルケニルは、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-4アルケニルなどを含む。Ｃ2-8アルケニル基は、利用可能な原子価により許される場合置換されていてもよい。
本明細書で使用する場合、「Ｃ2-8アルキニル」という用語は、直鎖または分枝の鎖構成の中に２〜８個の炭素原子およびその中に１つまたは複数の炭素−炭素三重結合を有する部分的に不飽和の炭化水素基を一般的に指し、制限なしで、エチニル、プロピニルなどを含む。一部の実施形態では、Ｃ2-8アルキニルは、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ2-4アルキニルなどを含む。Ｃ2-8アルキニル基は、利用可能な原子価により許される場合置換されていてもよい。
【００７８】
本明細書で使用する場合、「Ｃ1-8アルコキシ」という用語は式：−Ｏ−Ｃ1-8アルキルの直鎖または分枝の鎖構成の中に１〜８個の炭素原子を有する飽和した炭化水素基を一般的に指し、制限なしで、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、ｎ−ヘキソキシなどを含む。一部の実施形態では、Ｃ1-8アルコキシは、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-4アルコキシなどを含む。Ｃ1-8アルコキシ基は、利用可能な原子価により許される場合置換されていてもよい。
本明細書で使用する場合、「Ｃ3-14シクロアルキル」という用語は、飽和した単環式、二環式または多環式の炭化水素基を一般的に指し、制限なしで、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、１Ｈ−インダニル、インデニル、テトラヒドロ−ナフタレニルなどを含む。一部の実施形態では、Ｃ3-14シクロアルキルは、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ5-8シクロアルキル、Ｃ3-10シクロアルキルなどを含む。Ｃ3-14シクロアルキル基は、利用可能な原子価により許される場合置換されていてもよい。
【００７９】
本明細書で使用する場合、「Ｃ3-14シクロアルケニル」という用語は、その中に１つまたは複数の化学的に安定した炭素−炭素二重結合を有する部分的に不飽和の単環式、二環式または多環式の炭化水素基を一般的に指し、制限なしで、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニルなどを含む。一部の実施形態では、Ｃ3-14シクロアルケニルは、Ｃ3-8シクロアルケニル、Ｃ5-8シクロアルケニル、Ｃ3-10シクロアルケニルなどを含む。Ｃ3-14シクロアルケニル基は、利用可能な原子価により許される場合置換されていてもよい。
本明細書で使用する場合、「アリール」という用語は、単環式、二環式または多環式の芳香族炭素原子環構造基を一般的に指し、制限なしで、フェニル、ナフチル、アントラセニル、フルオレニル、アズレニル、フェナントレニルなどを含む。アリール基は、利用可能な原子価により許される場合置換されていてもよい。
【００８０】
本明細書で使用する場合、「ヘテロアリール」という用語は１つまたは複数の炭素原子環員が、構造的安定性により許される場合、１つまたは複数のヘテロ原子、例えば、Ｏ、ＳまたはＮ原子などで置き換えられている、単環式、二環式または多環式の芳香族炭素原子環構造基を一般的に指し、制限なしで、フラニル、チエニル（チオフェニルとも呼ばれる）、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピラニル、チオピラニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、インドリル、インダゾリル、インドリジニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、９Ｈ−プリニル、キノキサリニル、イソインドリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、アクリジニルなどを含む。ヘテロアリール基は、利用可能な原子価により許される場合、炭素原子環員または窒素原子環員上で置換されていてもよい。
【００８１】
本明細書で使用する場合、「ヘテロシクリル」という用語は、１つまたは複数の炭素原子環員が、構造的安定性により許される場合、ヘテロ原子、例えば、Ｏ、ＳまたはＮ原子などで置き換えられている、飽和または部分的に不飽和の単環式、二環式または多環式の炭素原子環構造基を一般的に指し、制限なしで、オキシラニル、オキセタニル、アゼチジニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロチエニル、テトラヒドロチエニル、ピロリニル、ピロリジニル、ジヒドロピラゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ジヒドロイミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソオキサゾリニル、イソオキサゾリジニル、イソチアゾリニル、イソチアゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、トリアゾリニル、トリアゾリジニル、オキサジアゾリニル、オキサジアゾリジニル、チアジアゾリニル、チアジアゾリジニル、テトラゾリニル、テトラゾリジニル、ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、ジヒドロ−ピリジニル、テトラヒドロ−ピリジニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、ヘキサヒドロ−ピリジニル、ジヒドロ−ピリミジニル、テトラヒドロ−ピリミジニル、１，４，５，６−テトラヒドロピリミジニル、ジヒドロ−ピラジニル、テトラヒドロ−ピラジニル、ジヒドロ−ピリダジニル、
【００８２】
テトラヒドロ−ピリダジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジヒドロ−トリアジニル、テトラヒドロ−トリアジニル、ヘキサヒドロ−トリアジニル、１，４−ジアゼパニル、ジヒドロ−インドリル、インドリニル、テトラヒドロ−インドリル、ジヒドロ−インダゾリル、テトラヒドロ−インダゾリル、ジヒドロ−イソインドリル、ジヒドロ−ベンゾフラニル、テトラヒドロ−ベンゾフラニル、ジヒドロ−ベンゾチエニル、テトラヒドロ−ベンゾチエニル、ジヒドロ−ベンゾイミダゾリル、テトラヒドロ−ベンゾイミダゾリル、ジヒドロ−ベンゾオキサゾリル、２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾリル、テトラヒドロ−ベンゾオキサゾリル、ジヒドロ−ベンゾオキサジニル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジニル、テトラヒドロ−ベンゾオキサジニル、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、ベンゾ［１，４］ジオキサニル、ジヒドロ−プリニル、テトラヒドロ−プリニル、ジヒドロ−キノリニル、テトラヒドロ−キノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル、ジヒドロ−イソキノリニル、３，４−ジヒドロイソキノリン−（１Ｈ）−イル、テトラヒドロ−イソキノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、ジヒドロ−キナゾリニル、テトラヒドロ−キナゾリニル、ジヒドロ−キノキサリニル、テトラヒドロ−キノキサリニル、１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリニル、１，３−ジオキソラニル、２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリル、ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾリル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−（２Ｈ）−イル、（４ａＲ，７ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−（４ａＨ）−イル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジニル、（ｃｉｓ）−オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロリル、ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−（１Ｈ）−イル、（３ａＲ，６ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−（１Ｈ）−イル、（３ａＲ，６ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−（１Ｈ）−イル、５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−（７Ｈ）−イル、５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジニル、テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−（２Ｈ，７Ｈ，７ａＨ）−イル、ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−（２Ｈ）−イル、（４ａＲ，７ａＲ）−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−（２Ｈ）−イル、オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジニル、２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾリル、１，２，３，４−テトラヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドリル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドリル、（３ａＲ，６ａＲ）−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−（１Ｈ）−イル、（３ａＲ，４Ｒ，６ａＳ）−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−（１Ｈ）−イル、
【００８３】
（３ａＲ，４Ｓ，６ａＳ）−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−（１Ｈ）−イル、（３ａＲ，５ｒ，６ａＳ）−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−（１Ｈ）−イル、１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドリル、オクタヒドロ−２Ｈ−イソインドリル、（３ａＳ）−１，３，３ａ，４，５，６−ヘキサヒドロ−２Ｈ−イソインドリル、（３ａＲ，４Ｒ，７ａＳ）−１Ｈ−イソインドール−（３Ｈ，３ａＨ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，７ａＨ）−イル、（３ａＲ，７ａＳ）−オクタヒドロ−２Ｈ−イソインドリル、（３ａＲ，４Ｒ，７ａＳ）−オクタヒドロ−２Ｈ−イソインドリル、（３ａＲ，４Ｓ，７ａＳ）−オクタヒドロ−２Ｈ−イソインドリル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−エニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、３，６−ジアザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタニル、（１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタニル、５−アザスピロ［２．４］ヘプタニル、２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタニル、２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタニル、２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタニル、２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナニル、２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナニル、２−アザスピロ［４．５］デカニル、２，８−ジアザスピロ［４．５］デカニルなどを含む。ヘテロシクリル基は、利用可能な原子価により許される場合、炭素原子環員または窒素原子環員上で置換されていてもよい。
【００８４】
本明細書で使用する場合、「Ｃ2-8アルケニル−アミノ」という用語は、式：−ＮＨ−Ｃ2-8アルケニルの基を指す。
本明細書で使用する場合、「（Ｃ2-8アルケニル）2−アミノ」という用語は、式：−Ｎ（Ｃ2-8アルケニル）2の基を指す。
本明細書で使用する場合、「Ｃ2-8アルケニル−アミノ−Ｃ1-8アルキル」という用語は、式：−Ｃ1-8アルキル−ＮＨ−Ｃ2-8アルケニルの基を指す。
本明細書で使用する場合、「（Ｃ2-8アルケニル）2−アミノ−Ｃ1-8アルキル」という用語は、式：−Ｃ1-8アルキル−Ｎ（Ｃ2-8アルケニル）2の基を指す。
本明細書で使用する場合、「Ｃ1-8アルコキシ−Ｃ1-8アルキル」という用語は、式：−Ｃ1-8アルキル−Ｏ−Ｃ1-8アルキルの基を指す。
【００８５】
本明細書で使用する場合、「Ｃ1-8アルコキシ−Ｃ1-8アルキル−アミノ」という用語は、式：−Ｏ−Ｃ1-8アルキル−ＮＨ−Ｃ1-8アルキル−Ｏ−Ｃ1-8アルキルの基を指す。
本明細書で使用する場合、「（Ｃ1-8アルコキシ−Ｃ1-8アルキル）2−アミノ」という用語は、式：−Ｎ（Ｃ1-8アルキル−Ｏ−Ｃ1-8アルキル）2の基を指す。
本明細書で使用する場合、「Ｃ1-8アルコキシ−Ｃ1-8アルキル−アミノ−Ｃ1-8アルキル」という用語は、式：−Ｃ1-8アルキル−ＮＨ−Ｃ1-8アルキル−Ｏ−Ｃ1-8アルキルの基を指す。
本明細書で使用する場合、「（Ｃ1-8アルコキシ−Ｃ1-8アルキル）2−アミノ−Ｃ1-8アルキル」という用語は、式：−Ｃ1-8アルキル−Ｎ（Ｃ1-8アルキル−Ｏ−Ｃ1-8アルキル）2の基を指す。
【００８６】
本明細書で使用する場合、「（Ｃ1-8アルコキシ−Ｃ1-8アルキル，Ｃ1-8アルキル）−アミノ」という用語は、式：−Ｎ［（Ｃ1-8アルキル）（−Ｃ1-8アルキル−Ｏ−Ｃ1-8アルキル）］の基を指す。
本明細書で使用する場合、「（Ｃ1-8アルコキシ−Ｃ1-8アルキル，Ｃ1-8アルキル）−アミノ−Ｃ1-8アルキル」という用語は、式：−Ｃ1-8アルキル−Ｎ［（Ｃ1-8アルキル）（−Ｃ1-8アルキル−Ｏ−Ｃ1-8アルキル）］の基を指す。
本明細書で使用する場合、「Ｃ1-8アルコキシ−カルボニル」という用語は、式：−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ1-8アルキルの基を指す。
本明細書で使用する場合、「Ｃ1-8アルキル−アミノ」という用語は、式：−ＮＨ−Ｃ1-8アルキルの基を指す。
本明細書で使用する場合、「（Ｃ1-8アルキル）2−アミノ」という用語は、式：−Ｎ（Ｃ1-8アルキル）2の基を指す。
【００８７】
本明細書で使用する場合、「Ｃ1-8アルキル−アミノ−Ｃ1-8アルキル」という用語は、式：−Ｃ1-8アルキル−ＮＨ−Ｃ1-8アルキルの基を指す。
本明細書で使用する場合、「（Ｃ1-8アルキル）2−アミノ−Ｃ1-8アルキル」という用語は、式：−Ｃ1-8アルキル−Ｎ（Ｃ1-8アルキル）2の基を指す。
本明細書で使用する場合、「Ｃ1-8アルキル−アミノ−Ｃ1-8アルキル−アミノ」という用語は、式：−ＮＨ−Ｃ1-8アルキル−ＮＨ−Ｃ1-8アルキルの基を指す。
本明細書で使用する場合、「（Ｃ1-8アルキル）2−アミノ−Ｃ1-8アルキル−アミノ」という用語は、式：−ＮＨ−Ｃ1-8アルキル−Ｎ（Ｃ1-8アルキル）2の基を指す。
【００８８】
本明細書で使用する場合、「Ｃ1-8アルキル−アミノ−Ｃ1-8アルキル−アミノ−Ｃ1-8アルキル」という用語は、式：−Ｃ1-8アルキル−ＮＨ−Ｃ1-8アルキル−ＮＨ−Ｃ1-8アルキルの基を指す。
本明細書で使用する場合、「（Ｃ1-8アルキル）2−アミノ−Ｃ1-8アルキル−アミノ−Ｃ1-8アルキル」という用語は、式：−Ｃ1-8アルキル−ＮＨ−Ｃ1-8アルキル−Ｎ（Ｃ1-8アルキル）2の基を指す。
本明細書で使用する場合、「（Ｃ1-8アルキル−アミノ−Ｃ1-8アルキル，Ｃ1-8アルキル）アミノ」という用語は、式：−Ｎ［（Ｃ1-8アルキル）（−Ｃ1-8アルキル−ＮＨ−Ｃ1-8アルキル）］の基を指す。
【００８９】
本明細書で使用する場合、「［（Ｃ1-8アルキル）2−アミノ−Ｃ1-8アルキル，Ｃ1-8アルキル］アミノ」という用語は、式：−Ｎ［（Ｃ1-8アルキル）（−Ｃ1-8アルキル−Ｎ（Ｃ1-8アルキル）2）］の基を指す。
本明細書で使用する場合、「（Ｃ1-8アルキル−アミノ−Ｃ1-8アルキル，Ｃ1-8アルキル）アミノ−Ｃ1-8アルキル」という用語は、
本明細書で使用する場合、「［（Ｃ1-8アルキル）2−アミノ−Ｃ1-8アルキル，Ｃ1-8アルキル］アミノ−Ｃ1-8アルキル」という用語は、式：−Ｃ1-8アルキル−Ｎ［（Ｃ1-8アルキル）（−Ｃ1-8アルキル−Ｎ（Ｃ1-8アルキル）2）］の基を指す。
本明細書で使用する場合、「Ｃ1-8アルキル−アミノ−カルボニル」という用語は、式：−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ1-8アルキルの基を指す。
【００９０】
本明細書で使用する場合、「（Ｃ1-8アルキル）2−アミノ−カルボニル」という用語は、式：−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ1-8アルキル）2の基を指す。
本明細書で使用する場合、「Ｃ1-8アルキル−カルボニル」という用語は、式：−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1-8アルキルの基を指す。
本明細書で使用する場合、「Ｃ1-8アルキル−カルボニル−アミノ」という用語は、式：−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1-8アルキルの基を指す。
本明細書で使用する場合、「（Ｃ1-8アルキル−カルボニル，Ｃ1-8アルキル）アミノ−Ｃ1-8アルキル」という用語は、式：−Ｃ1-8アルキル−Ｎ［（Ｃ1-8アルキル）（−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1-8アルキル）］の基を指す。
本明細書で使用する場合、「Ｃ1-8アルキル−チオ」という用語は、式：−Ｓ−Ｃ1-8アルキルの基を指す。
本明細書で使用する場合、「Ｃ2-8アルキニル−Ｃ1-8アルキル」という用語は、式：−Ｃ1-8アルキル−Ｃ2-8アルキニルの基を指す。
【００９１】
本明細書で使用する場合、「Ｃ2-8アルキニル−アミノ」という用語は、式：−ＮＨ−Ｃ2-8アルキニルの基を指す。
本明細書で使用する場合、「（Ｃ2-8アルキニル）2−アミノ」という用語は、式：−Ｎ（Ｃ2-8アルキニル）2の基を指す。
本明細書で使用する場合、「Ｃ2-8アルキニル−アミノ−Ｃ1-8アルキル」という用語は、式：−Ｃ1-8アルキル−ＮＨ−Ｃ2-8アルキニルの基を指す。
本明細書で使用する場合、「（Ｃ2-8アルキニル）2−アミノ−Ｃ1-8アルキル」という用語は、式：−Ｃ1-8アルキル−Ｎ（Ｃ2-8アルキニル）2の基を指す。
本明細書で使用する場合、「アミノ」という用語は、式：−ＮＨ2の基を指す。
本明細書で使用する場合、「アミノ−Ｃ1-8アルキル」という用語は、式：−Ｃ1-8アルキル−ＮＨ2の基を指す。
本明細書で使用する場合、「アミノ−Ｃ1-8アルキル−アミノ」という用語は、式：−ＮＨ−Ｃ1-8アルキル−ＮＨ2の基を指す。
【００９２】
本明細書で使用する場合、「（アミノ−Ｃ1-8アルキル）2−アミノ」という用語は、式：−Ｎ（Ｃ1-8アルキル−ＮＨ2）2の基を指す。
本明細書で使用する場合、「アミノ−Ｃ1-8アルキル−アミノ−Ｃ1-8アルキル」という用語は、式：−Ｃ1-8アルキル−ＮＨ−Ｃ1-8アルキル−ＮＨ2の基を指す。
本明細書で使用する場合、「（アミノ−Ｃ1-8アルキル，Ｃ1-8アルキル）アミノ」という用語は、式：−Ｎ［（Ｃ1-8アルキル）（−Ｃ1-8アルキル−ＮＨ2）］の基を指す。
本明細書で使用する場合、「（アミノ−Ｃ1-8アルキル，Ｃ1-8アルキル）アミノ−Ｃ1-8アルキル」という用語は、式：−Ｃ1-8アルキル−Ｎ［（Ｃ1-8アルキル）（−Ｃ1-8アルキル−ＮＨ2）］の基を指す。
本明細書で使用する場合、「アミノ−カルボニル」という用語は、式：−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ2の基を指す。
【００９３】
本明細書で使用する場合、「アリール−Ｃ1-8アルコキシ」という用語は、式：−Ｏ−Ｃ1-8アルキル−アリールの基を指す。
本明細書で使用する場合、「アリール−Ｃ1-8アルコキシ−カルボニル−アミノ」という用語は、式：−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ1-8アルキル−アリールの基を指す。
本明細書で使用する場合、「アリール−Ｃ1-8アルキル」という用語は、式：−Ｃ1-8アルキル−アリールの基を指す。
本明細書で使用する場合、「アリール−Ｃ1-8アルキル−アミノ」という用語は、式：−ＮＨ−Ｃ1-8アルキル−アリールの基を指す。
本明細書で使用する場合、「（アリール−Ｃ1-8アルキル）2−アミノ」という用語は、式：−Ｎ［（−Ｃ1-8アルキル−アリール）2］の基を指す。
【００９４】
本明細書で使用する場合、「アリール−Ｃ1-8アルキル−アミノ−Ｃ1-8アルキル」という用語は、式：−Ｃ1-8アルキル−ＮＨ−Ｃ1-8アルキル−アリールの基を指す。
本明細書で使用する場合、「（アリール−Ｃ1-8アルキル）2−アミノ−Ｃ1-8アルキル」という用語は、式：−Ｃ1-8アルキル−Ｎ［（−Ｃ1-8アルキル−アリール）2］の基を指す。
本明細書で使用する場合、「（アリール，Ｃ1-8アルキル）アミノ」という用語は、式：−Ｎ［（Ｃ1-8アルキル）（アリール）］の基を指す。
本明細書で使用する場合、「（アリール，Ｃ1-8アルキル）アミノ−Ｃ1-8アルキル」という用語は、式：−Ｃ1-8アルキル−Ｎ［（Ｃ1-8アルキル）（アリール）］の基を指す。
本明細書で使用する場合、「（アリール−Ｃ1-8アルキル，Ｃ1-8アルキル）アミノ」という用語は、式：−Ｎ［（Ｃ1-8アルキル）（−Ｃ1-8アルキル−アリール）］の基を指す。
【００９５】
本明細書で使用する場合、「（アリール−Ｃ1-8アルキル，Ｃ1-8アルキル）アミノ−Ｃ1-8アルキル」という用語は、式：−Ｃ1-8アルキル−Ｎ［（Ｃ1-8アルキル）（−Ｃ1-8アルキル−アリール）］の基を指す。
本明細書で使用する場合、「アリール−アミノ」という用語は、式：−ＮＨ−アリールの基を指す。
本明細書で使用する場合、「（アリール）2−アミノ」という用語は、式：−Ｎ［（アリール）2］の基を指す。
本明細書で使用する場合、「アリール−アミノ−Ｃ1-8アルキル」という用語は、式：−Ｃ1-8アルキル−ＮＨ−アリールの基を指す。
本明細書で使用する場合、「（アリール）2−アミノ−Ｃ1-8アルキル」という用語は、式：−Ｃ1-8アルキル−Ｎ［（アリール）2］の基を指す。
【００９６】
本明細書で使用する場合、「アリール−アミノ−カルボニル」という用語は、式：−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−アリールの基を指す。
本明細書で使用する場合、「アジド」という用語は、式：−Ｎ＝Ｎ+＝Ｎ-の基を指す。
本明細書で使用する場合、「カルボキシル」という用語は、式：−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨまたは−ＣＯ2Ｈの基を指す。
本明細書で使用する場合、「（カルボキシル−Ｃ1-8アルキル，Ｃ1-8アルキル）アミノ−カルボニル−アミノ」という用語は、式：−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ［（Ｃ1-8アルキル）（−Ｃ1-8アルキル−ＣＯ2Ｈ）］の基を指す。
本明細書で使用する場合、「Ｃ3-14シクロアルキル−Ｃ1-8アルコキシ」という用語は、式：−Ｏ−Ｃ1-8アルキル−Ｃ3-14シクロアルキルの基を指す。
【００９７】
本明細書で使用する場合、「Ｃ3-14シクロアルキル−Ｃ1-8アルキル」という用語は、式：−Ｃ1-8アルキル−Ｃ3-14シクロアルキルの基を指す。
本明細書で使用する場合、「Ｃ3-14シクロアルキル−アミノ」という用語は、式：−ＮＨ−Ｃ3-14シクロアルキルの基を指す。
本明細書で使用する場合、「Ｃ3-14シクロアルキル−アミノ−Ｃ1-8アルキル」という用語は、式：−Ｃ1-8アルキル−ＮＨ−Ｃ3-14シクロアルキルの基を指す。
本明細書で使用する場合、「（Ｃ3-14シクロアルキル）2−アミノ−Ｃ1-8アルキル」という用語は、式：−Ｃ1-8アルキル−Ｎ［（Ｃ3-14シクロアルキル）2］の基を指す。
本明細書で使用する場合、「Ｃ3-14シクロアルキル−Ｃ1-8アルキル−アミノ−Ｃ1-8アルキル」という用語は、式：−Ｃ1-8アルキル−ＮＨ−Ｃ1-8アルキル−Ｃ3-14シクロアルキルの基を指す。
【００９８】
本明細書で使用する場合、「（Ｃ3-14シクロアルキル−Ｃ1-8アルキル）2−アミノ−Ｃ1-8アルキル」という用語は、式：−Ｃ1-8アルキル−Ｎ［（−Ｃ1-8アルキル−Ｃ3-14シクロアルキル）2］の基を指す。
本明細書で使用する場合、「（Ｃ3-14シクロアルキル，Ｃ1-8アルキル）アミノ−Ｃ1-8アルキル」という用語は、式：−Ｃ1-8アルキル−Ｎ［（Ｃ1-8アルキル）（Ｃ3-14シクロアルキル）］の基を指す。
本明細書で使用する場合、「（Ｃ3-14シクロアルキル−Ｃ1-8アルキル，Ｃ1-8アルキル）アミノ−Ｃ1-8アルキル」という用語は、式：−Ｃ1-8アルキル−Ｎ［（Ｃ1-8アルキル）（−Ｃ1-8アルキル−Ｃ3-14シクロアルキル）］の基を指す。
本明細書で使用する場合、「Ｃ3-14シクロアルキル−オキシ」という用語は、式：−Ｏ−Ｃ3-14シクロアルキルの基を指す。
本明細書で使用する場合、「ホルミル」という用語は、式：−Ｃ（Ｏ）−Ｈの基を指す。
【００９９】
本明細書で使用する場合、「ホルミル−Ｃ1-8アルキル」という用語は、式：−Ｃ1-8アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｈの基を指し、制限なしで、ホルミルメチル（２−オキソエチルとも呼ばれる）、２−ホルミル−エチル（３−オキソプロピルとも呼ばれる）、３−ホルミル−プロピル（４−オキソブチルとも呼ばれる）、４−ホルミル−ブチル（５−オキソペンチルとも呼ばれる）などを含む。
本明細書で使用する場合、「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、ハロゲン原子基を一般的に指し、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを含む。
本明細書で使用する場合、「ハロ−Ｃ1-8アルコキシ」という用語は、式：−Ｏ−Ｃ1-8アルキル−ハロの基を指し、Ｃ1-8アルキルは、利用可能な原子価により許される場合、１個または複数のハロゲン原子で部分的または完全に置換されていてもよく、制限なしで、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、フルオロエトキシ、ジフルオロエトキシまたはトリフルオロエトキシなどを含む。一部の実施形態では、ジフルオロエトキシは、２，２−ジフルオロエトキシ、１，２−ジフルオロエトキシまたは１，１−ジフルオロエトキシなどを含む。一部の実施形態では、ハロ−Ｃ1-8アルコキシは、ハロ−Ｃ1-6アルコキシ、ハロ−Ｃ1-4アルコキシなどを含む。
【０１００】
本明細書で使用する場合、「ハロ−Ｃ1-8アルキル」という用語は、式：−Ｃ1-8アルキル−ハロの基を指し、Ｃ1-8アルキルは、利用可能な原子価により許される場合、１個または複数のハロゲン原子で部分的または完全に置換されていてもよく、制限なしで、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロエチル、ジフルオロエチル、トリフルオロエチル、フルオロイソプロピル、ジフルオロイソプロピル、トリフルオロイソプロピル、フルオロ−ｔｅｒｔ−ブチル、ジフルオロ−ｔｅｒｔ−ブチル、トリフルオロ−ｔｅｒｔ−ブチルなどを含む。一部の実施形態では、ジフルオロエチルは、２，２−ジフルオロエチル、１，２−ジフルオロエチルまたは１，１−ジフルオロエチルなどを含み、ジフルオロイソプロピルは、１，３−ジフルオロプロパン−２−イルなどを含み、トリフルオロイソプロピルは、１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イルなどを含み、トリフルオロ−ｔｅｒｔ−ブチルは、１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イルなどを含む。一部の実施形態では、ハロ−Ｃ1-8アルキルは、ハロ−Ｃ1-6アルキル、ハロ−Ｃ1-4アルキルなどを含む。
【０１０１】
本明細書で使用する場合、「ハロ−Ｃ1-8アルキル−アミノ」という用語は、式：−ＮＨ−Ｃ1-8アルキル−ハロの基を指す。
本明細書で使用する場合、「（ハロ−Ｃ1-8アルキル）2−アミノ」という用語は、式：−Ｎ（Ｃ1-8アルキル−ハロ）2の基を指す。
本明細書で使用する場合、「ハロ−Ｃ1-8アルキル−アミノ−Ｃ1-8アルキル」という用語は、式：−ＮＨ−Ｃ1-8アルキル−ハロの基を指す。
本明細書で使用する場合、「（ハロ−Ｃ1-8アルキル）2−アミノ−Ｃ1-8アルキル」という用語は、式：−Ｃ1-8アルキル−Ｎ（Ｃ1-8アルキル−ハロ）2の基を指す。
本明細書で使用する場合、「ヘテロアリール−Ｃ1-8アルキル」という用語は、式：−Ｃ1-8アルキル−ヘテロアリールの基を指す。
【０１０２】
本明細書で使用する場合、「ヘテロアリール−アミノ」という用語は、式：−ＮＨ−ヘテロアリールの基を指す。
本明細書で使用する場合、「（ヘテロアリール）2−アミノ」という用語は、式：−Ｎ［（ヘテロアリール）2］の基を指す。
本明細書で使用する場合、「ヘテロアリール−Ｃ1-8アルキル−アミノ」という用語は、式：−ＮＨ−Ｃ1-8アルキル−ヘテロアリールの基を指す。
本明細書で使用する場合、「（ヘテロアリール−Ｃ1-8アルキル）2−アミノ」という用語は、式：−Ｎ［（−Ｃ1-8アルキル−ヘテロアリール）2］の基を指す。
本明細書で使用する場合、「ヘテロアリール−Ｃ1-8アルキル−アミノ−Ｃ1-8アルキル」という用語は、式：−Ｃ1-8アルキル−ＮＨ−Ｃ1-8アルキル−ヘテロアリールの基を指す。
【０１０３】
本明細書で使用する場合、「（ヘテロアリール−Ｃ1-8アルキル）2−アミノ−Ｃ1-8アルキル」という用語は、式：−Ｃ1-8アルキル−Ｎ［（−Ｃ1-8アルキル−ヘテロアリール）2］の基を指す。
本明細書で使用する場合、「（ヘテロアリール−Ｃ1-8アルキル，Ｃ1-8アルキル）アミノ」という用語は、式：−Ｎ［（Ｃ1-8アルキル）（−Ｃ1-8アルキル−ヘテロアリール）］の基を指す。
本明細書で使用する場合、「（ヘテロアリール−Ｃ1-8アルキル，Ｃ1-8アルキル）アミノ−Ｃ1-8アルキル」という用語は、式：−Ｃ1-8アルキル−Ｎ［（Ｃ1-8アルキル）（−Ｃ1-8アルキル−ヘテロアリール）］の基を指す。
【０１０４】
本明細書で使用する場合、「ヘテロシクリル−Ｃ1-8アルコキシ」という用語は、式：−Ｏ−Ｃ1-8アルキル−ヘテロシクリルの基を指す。
本明細書で使用する場合、「ヘテロシクリル−Ｃ1-8アルキル」という用語は、式：−Ｃ1-8アルキル−ヘテロシクリルの基を指す。
本明細書で使用する場合、「ヘテロシクリル−アミノ」という用語は、式：−ＮＨ−ヘテロシクリルの基を指す。
本明細書で使用する場合、「（ヘテロシクリル）2−アミノ」という用語は、式：−Ｎ［（ヘテロシクリル）2］の基を指す。
本明細書で使用する場合、「ヘテロシクリル−アミノ−Ｃ1-8アルキル」という用語は、式：−Ｃ1-8アルキル−ＮＨ−ヘテロシクリルの基を指す。
【０１０５】
本明細書で使用する場合、「（ヘテロシクリル）2−アミノ−Ｃ1-8アルキル」という用語は、式：−Ｃ1-8アルキル−Ｎ［（ヘテロシクリル）2］の基を指す。
本明細書で使用する場合、「ヘテロシクリル−Ｃ1-8アルキル−アミノ−Ｃ1-8アルキル」という用語は、式：−Ｃ1-8アルキル−ＮＨ−Ｃ1-8アルキル−ヘテロシクリルの基を指す。
本明細書で使用する場合、「（ヘテロシクリル−Ｃ1-8アルキル）2−アミノ−Ｃ1-8アルキル」という用語は、式：−Ｃ1-8アルキル−Ｎ［（−Ｃ1-8アルキル−ヘテロシクリル）2］の基を指す。
本明細書で使用する場合、「（ヘテロシクリル，Ｃ1-8アルキル）アミノ」という用語は、式：−Ｎ［（Ｃ1-8アルキル）（ヘテロシクリル）］の基を指す。
本明細書で使用する場合、「（ヘテロシクリル，Ｃ1-8アルキル）アミノ−Ｃ1-8アルキル」という用語は、式：−Ｃ1-8アルキル−Ｎ［（Ｃ1-8アルキル）（ヘテロシクリル）］の基を指す。
【０１０６】
本明細書で使用する場合、「（ヘテロシクリル−Ｃ1-8アルキル，Ｃ1-8アルキル）アミノ−Ｃ1-8アルキル」という用語は、式：−Ｃ1-8アルキル−Ｎ［（Ｃ1-8アルキル）（−Ｃ1-8アルキル−ヘテロシクリル）］の基を指す。
本明細書で使用する場合、「（ヘテロシクリル，Ｃ3-14シクロアルキル−Ｃ1-8アルキル）アミノ−Ｃ1-8アルキル」という用語は、式：−Ｃ1-8アルキル−Ｎ［（ヘテロシクリル）（−Ｃ1-8アルキル−Ｃ3-14シクロアルキル）］の基を指す。
本明細書で使用する場合、「ヘテロシクリル−カルボニル」という用語は、式：−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクリルの基を指す。
本明細書で使用する場合、「ヘテロシクリル−カルボニル−オキシ」という用語は、式：−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクリルの基を指す。
本明細書で使用する場合、「ヘテロシクリル−オキシ」という用語は、式：−Ｏ−ヘテロシクリルの基を指す。
【０１０７】
本明細書で使用する場合、「ヘテロシクリル−オキシ−アミノ」という用語は、式：−ＮＨ−Ｏ−ヘテロシクリルの基を指す。
本明細書で使用する場合、「（ヘテロシクリル−オキシ）2−アミノ」という用語は、式：−Ｎ［（−Ｏ−ヘテロシクリル）2］の基を指す。
本明細書で使用する場合、「（ヘテロシクリル−オキシ，Ｃ1-8アルキル）アミノ」という用語は、式：−Ｎ［（Ｃ1-8アルキル）（−Ｏ−ヘテロシクリル）］の基を指す。
本明細書で使用する場合、「（ヘテロシクリル−オキシ−Ｃ1-8アルキル，Ｃ1-8アルキル）アミノ」という用語は、式：−Ｎ［（Ｃ1-8アルキル）（−Ｃ1-8アルキル−Ｏ−ヘテロシクリル）］の基を指す。
【０１０８】
本明細書で使用する場合、「ヒドロキシル−Ｃ1-8アルコキシ」という用語は、式：−Ｏ−Ｃ1-8アルキル−ＯＨの基を指し、Ｃ1-8アルキルは、利用可能な原子価により許される場合、１つまたは複数のヒドロキシル基で部分的または完全に置換されていてもよい。
本明細書で使用する場合、「ヒドロキシル−Ｃ1-8アルキル」という用語は、式：−Ｃ1-8アルキル−ＯＨの基を指し、Ｃ1-8アルキルは、利用可能な原子価により許される場合、１つまたは複数のヒドロキシ基で部分的または完全に置換されていてもよい。
本明細書で使用する場合、「ヒドロキシル−アミノ」という用語は、式：−ＮＨ−ＯＨの基を指す。
本明細書で使用する場合、「ヒドロキシル−Ｃ1-8アルキル−アミノ」という用語は、式：−ＮＨ−Ｃ1-8アルキル−ＯＨの基を指し、Ｃ1-8アルキルは、利用可能な原子価により許される場合、１つまたは複数のヒドロキシル基で部分的または完全に置換されていてもよい。
【０１０９】
本明細書で使用する場合、「（ヒドロキシル−Ｃ1-8アルキル）2−アミノ」という用語は、式：−Ｎ（Ｃ1-8アルキル−ＯＨ）2の基を指し、Ｃ1-8アルキルは、利用可能な原子価により許される場合、１つまたは複数のヒドロキシル基で部分的または完全に置換されていてもよい。
本明細書で使用する場合、「ヒドロキシル−Ｃ1-8アルキル−アミノ−Ｃ1-8アルキル」という用語は、式：−Ｃ1-8アルキル−ＮＨ−Ｃ1-8アルキル−ＯＨの基を指し、Ｃ1-8アルキルは、利用可能な原子価により許される場合、１つまたは複数のヒドロキシル基で部分的または完全に置換されていてもよい。
本明細書で使用する場合、「ヒドロキシル−Ｃ1-8アルキル−アミノ−Ｃ1-8アルキル−アミノ」という用語は、式：−ＮＨ−Ｃ1-8アルキル−ＮＨ−Ｃ1-8アルキル−ＯＨの基を指し、Ｃ1-8アルキルは、利用可能な原子価により許される場合、１つまたは複数のヒドロキシル基で部分的または完全に置換されていてもよい。
【０１１０】
本明細書で使用する場合、「（ヒドロキシル−Ｃ1-8アルキル，Ｃ1-8アルキル）アミノ」という用語は、式：−Ｎ［（Ｃ1-8アルキル）（Ｃ1-8アルキル−ＯＨ）］の基を指し、Ｃ1-8アルキルは、利用可能な原子価により許される場合、１つまたは複数のヒドロキシル基で部分的または完全に置換されていてもよい。
本明細書で使用する場合、「（ヒドロキシル−Ｃ1-8アルキル，Ｃ1-8アルキル）アミノ−Ｃ1-8アルキル」という用語は、式：−Ｃ1-8アルキル−Ｎ［（Ｃ1-8アルキル）（Ｃ1-8アルキル−ＯＨ）］の基を指し、Ｃ1-8アルキルは、利用可能な原子価により許される場合、１つまたは複数のヒドロキシル基で部分的または完全に置換されていてもよい。
本明細書で使用する場合、「（ヒドロキシル−Ｃ1-8アルキル，Ｃ1-8アルキル）アミノ−Ｃ1-8アルキル−アミノ」という用語は、式：−ＮＨ−Ｃ1-8アルキル−Ｎ［（Ｃ1-8アルキル）（Ｃ1-8アルキル−ＯＨ）］の基を指し、Ｃ1-8アルキルは、利用可能な原子価により許される場合、１つまたは複数のヒドロキシル基で部分的または完全に置換されていてもよい。
【０１１１】
本明細書で使用する場合、「［（ヒドロキシル−Ｃ1-8アルキル，Ｃ1-8アルキル）アミノ−Ｃ1-8アルキル，Ｃ1-8アルキル）アミノ」という用語は、式：−Ｎ［（Ｃ1-8アルキル）（−Ｃ1-8アルキル−Ｎ［（Ｃ1-8アルキル）（Ｃ1-8アルキル−ＯＨ）］）］の基を指し、Ｃ1-8アルキルは、利用可能な原子価により許される場合、１つまたは複数のヒドロキシル基で部分的または完全に置換されていてもよい。
本明細書で使用する場合、「（ヒドロキシル−Ｃ1-8アルキル−アミノ−Ｃ1-8アルキル，Ｃ1-8アルキル）アミノ」という用語は、式：−Ｎ［（Ｃ1-8アルキル）（−Ｃ1-8アルキル−ＮＨ−Ｃ1-8アルキル−ＯＨ）］の基を指し、Ｃ1-8アルキルは、利用可能な原子価により許される場合、１つまたは複数のヒドロキシル基で部分的または完全に置換されていてもよい。
【０１１２】
本明細書で使用する場合、「置換基」という用語は、指定された原子の標準原子価を超えないこと、および置換により安定した化合物を生じることを条件として、指定された原子上の１個または複数の水素を置き換えている、指定された原子の位置で置換されているコア分子の原子上の位置変数を意味する。置換基および／または変数の組合せは、このような組合せが安定した化合物を生じる場合のみ許容される。当業者であれば、本明細書中に記載または示されている、不十分であるかのようにみえる原子価を有する任意の炭素ならびにヘテロ原子は、記載または示されている原子価を満足させるのに十分な数の水素原子を有すると想定されることに注意されたい。
【０１１３】
本明細書で使用する場合、「など」という用語は、本明細書中に提供されている化学的用語の定義に関して、当業者により予想することができる化学構造の変化形が、制限なしで、異性体（鎖、分岐または位置構造異性体を含む）、環系の水和（単環式、二環式または多環式環構造の飽和または部分的不飽和を含む）および利用可能な原子価により許される場合、安定した化合物を生じるすべての他のバリエーションを含むことを意味する。
本記載の目的のため、式（Ｉ）の化合物に対する１個または複数の置換基変数が、式（Ｉ）の化合物に組み込まれた官能基を包含する場合、開示化合物内の任意の位置に出現する各官能基は、独立して選択されてもよく、必要に応じて、独立して置換され、および／または置換されていてもよい。
本明細書で使用する場合、「独立して選択される」または「それぞれ選択される」という用語は、式（Ｉ）の構造上に１回より多く生じ得る置換基リスト内の機能的変数を指し、それぞれの出現ごとの置換パターンは、他の出現におけるパターンとは関係ない。更に、本明細書で述べる化合物に対する任意の式または構造上の一般的な置換基変数の使用は、一般的な置換基が特定の属内に含まれる種の置換基で置き換えられることを含み、例えば、アリールがフェニルまたはナフタレニルなどで置き換えられてもよく、結果として生じる化合物は、本明細書中に記載されている化合物の範囲内に含まれるものと理解される。
【０１１４】
本明細書で使用する場合、「〜の各事例」という用語は、例えば「…アリール、アリール−Ｃ1-8アルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリル−Ｃ1-8アルキルであり、アリールおよびヘテロシクリルの各事例は、１または２個の置換基で置換されていてもよい…」（強調が加えられている）などの句において使用する場合、環が一次置換基または二次置換基であるか否かに関わらず、すなわち、アリールおよびヘテロシクリル環が一次（第１の）置換基である場合、または一次置換基がＣ1-8アルキルであり、アリールおよびヘテロシクリル環が二次（第２の）置換基である場合、例えば、アリール−Ｃ1-8アルキルおよびヘテロシクリル−Ｃ1-8アルキルのような場合において、アリールおよびヘテロシクリルの各出現上の置換を含んでもよいことを意図する。
本明細書で使用する場合、「置換されていてもよい」という用語は、特定された置換基変数、基（ｇｒｏｕｐ）、基（ｒａｄｉｃａｌ）または部分での場合による置換を意味する。
【０１１５】
本明細書で使用する場合、「安定した化合物」または「安定した構造」という用語は、反応混合物およびその製剤から、効果的な治療薬へ、有用な度合の純度への単離に耐え抜く位十分に強固な化合物を意味する。
本明細書中で使用されている化合物名称は、ＡＣＤ  Ｌａｂｓにより提供されるＡＣＤ  Ｌａｂｓ  Ｉｎｄｅｘ  Ｎａｍｅソフトウエアを使用して得られ、および／または、ＣａｍｂｒｉｄｇｅＳｏｆｔにより提供されるＣｈｅｍＤｒａｗ  ＵｌｔｒａのＡｕｔｏｎｏｍ機能を使用して提供された。本明細書中に開示されている化合物名称が描写されている構造と矛盾する場合、示されている構造が、意図する化合物を定義する名称の使用よりも優先される。
【０１１６】
化合物の形態
本明細書で使用する場合、前に定義されたような「式（Ｉａ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩｂ）、（Ｉｃ）、（ＩＩｃ）または（ＩＩＩｃ）の化合物」という用語は、式（Ｉ）の化合物またはそのある形態の亜属を指し、本明細書で定義される。式（Ｉａ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩｂ）、（Ｉｃ）、（ＩＩｃ）または（ＩＩＩｃ）の化合物についての実施形態を繰り返すよりも、特定の実施形態において、「式（Ｉ）の化合物またはそのある形態」という用語を使用して、式（Ｉａ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩｂ）、（Ｉｃ）、（ＩＩｃ）または（ＩＩＩｃ）の化合物の１種もしくは複数またはそのある形態を指す。したがって、「式（Ｉ）の化合物」に対する実施形態および参照は、式（Ｉａ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩｂ）、（Ｉｃ）、（ＩＩｃ）および（ＩＩＩｃ）の化合物を含むことを意図する。
本明細書で使用する場合、「形態」という用語は、その遊離酸、遊離塩基、塩、水和物、溶媒和物、クラスレート、アイソトポローグ、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、立体異性体、多形体または互変異性体の形態から選択される、使用のために単離した式（Ｉ）の化合物を意味する。
【０１１７】
本明細書中に記載されている特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物の形態は、その遊離酸、遊離塩基または塩である。
本明細書中に記載されている特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物の形態はそのアイソトポローグである。
本明細書中に記載されている特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物の形態は、その立体異性体、ラセミ体、エナンチオマーまたはジアステレオマーである。
本明細書中に記載されている特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物の形態はその互変異性体である。
本明細書中に記載されている特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物の形態は薬学的に許容される形態である。
【０１１８】
本明細書中に記載されている特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物またはそのある形態は、使用のために単離されている。
本明細書で使用する場合、「単離されている」という用語は、合成方法から（例えば、反応混合から）または単離もしくは精製方法、または本明細書中に記載されている、もしくは当業者に周知の方法（例えば、クロマトグラフィー、再結晶化など）に従い天然の供給源またはその組合せから、本明細書中に記載されているまたは当業者に周知の標準的分析技術により特徴付けが可能なほど十分な純度に、単離および／または精製された後の式（Ｉ）の化合物の物理的状態を意味する。
本明細書で使用する場合、「保護された」という用語は、式（Ｉ）の化合物の官能基が、化合物が反応の対象となった場合、保護された部位での所望しない副反応を妨げるために修飾された形態であることを意味する。適切な保護基は、当技術分野の当業者により、ならびに標準的な教科書、例えば、T.W.Greene et al, Protective Groups in organic Synthesis (1991), Wiley, New Yorkなどへの参照により認識されることになる。
【０１１９】
本明細書中に記載されている化合物のプロドラッグおよび溶媒和物もまた想定される。
本明細書で使用する場合、「プロドラッグ」という用語は、インビボで転換することによって、式（Ｉ）の活性化合物またはそのある形態を生じる本化合物（例えば、薬物前駆体）の形態を意味する。転換は、様々な機序（例えば、代謝性および／または非代謝性の化学的方法）、例えば、加水分解および／または血液、肝臓および／または他の器官内、ならびに組織内での代謝などにより生じ得る。プロドラッグの使用についての考察は、T.Higuchi and W.Stella, “Pro-drugs as Novel Delivery Systems,” Vol.14 of the A.C.S.Symposium Series, and in Bioreversible Carriers in Drug Design, ed.Edward B.Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987により提供されている。
【０１２０】
１つの例では、式（Ｉ）の化合物またはそのある形態がカルボン酸官能基を含有する場合、プロドラッグは、酸性基の水素原子を、官能基、例えばアルキルなどで置き換えることによって形成されるエステルを含むことができる。別の例では、式（Ｉ）の化合物またはそのある形態がアルコール官能基を含有する場合、プロドラッグは、アルコール基の水素原子を、官能基、例えば、アルキルまたはカルボニルオキシなどで置き換えることによって形成することができる。別の例では、式（Ｉ）の化合物またはそのある形態がアミン官能基を含有する場合、プロドラッグは、１個または複数のアミン水素原子を、官能基、例えば、アルキルまたは置換カルボニルなどで置き換えることによって形成することができる。
本明細書中に記載されている１種または複数の化合物は、溶媒和していない形態、ならびに薬学的に許容される溶媒、例えば水、エタノールなどとの溶媒和形態で存在してもよく、本明細書中の記載は、溶媒和した形態および溶媒和していない形態の両方を包含することを意図する。
【０１２１】
本明細書で使用する場合、「溶媒和物」という用語は、本明細書で述べる化合物と、１個または複数の溶媒分子との物理的結合を意味する。この物理的結合は、変動する度合のイオン結合と、水素結合を含めた共有結合とを含む。特定の事例では、溶媒和物は、例えば１個または複数の溶媒分子が結晶性固体の結晶格子内に組み込まれている場合、単離が可能である。本明細書で使用する場合、「溶媒和物」は、溶液相と単離可能な溶媒和物との両方を包含する。適切な溶媒和物の非限定的例として、エタノレート、メタノレートなどが挙げられる。
本明細書中に記載されている１種または複数の化合物は、溶媒和物へ変換されてもよい。溶媒和物の調製は一般的に公知である。酢酸エチル中抗菌性フルコナゾールの溶媒和物ならびに水からの調製が記載されている（M.Caira et al, J.Pharmaceutical Sci., 93(3), 601-611 (2004)を参照されたい）。溶媒和物、半溶媒和物、水和物などの同様の調製もまた記載されている（E.C.van Tonder et al, AAPS PharmSciTech., 5(1), article 12 (2004)；およびA.L.Bingham et al, Chem.Commun., 603-604 (2001)を参照されたい）。典型的な、非限定的な方法は、化合物を所定量の所望の溶媒（有機もしくは水またはその混合物）中に、周辺温度より高い温度で溶解し、この溶液を、結晶を形成するのに十分な速度で冷却し、次いでこれを標準的な方法で単離することを含む。分析技術、例えば赤外線分光法などは、結晶中の溶媒（または水）の存在を溶媒和物（または水和物）として示す。
【０１２２】
本明細書で使用する場合、「水和物」という用語は、溶媒分子が水である溶媒和物を意味する。
式（Ｉ）の化合物は塩を形成することができ、この塩は、本記載の範囲内に含まれることを意図する。本明細書中の式（Ｉ）の化合物の言及は、他に指摘されていない限り、その塩の言及を含むと理解される。「塩（複数可）」という用語は、本明細書中で利用する場合、無機酸および／または有機酸と共に形成される酸性塩、ならびに無機塩基および／または有機塩基と共に形成される塩基性塩を意味する。更に、式（Ｉ）の化合物が塩基性部分、例えば、これらに限定されないが、ピリジンもしくはイミダゾールなど、および酸性部分、例えば、これらに限定されないが、カルボン酸などを両方とも含有する場合、双性イオン（「分子内塩」）が形成されてもよく、これらは、本明細書で使用する場合「塩（複数可）」という用語に含まれる。
【０１２３】
「薬学的に許容される塩（複数可）」という用語は、本明細書で使用する場合、哺乳動物における使用に対して安全であり、効果的であり（すなわち、無毒性、生理学的に許容される）、生物活性を有するような、本明細書中に記載されている化合物の塩を意味するが、他の塩もまた有用である。式（Ｉ）の化合物の塩は、例えば、式（Ｉ）の化合物を、ある量、例えば当量などの酸または塩基と、媒体、例えば塩がその中で沈殿するものなど、または水性媒体の中で反応させ、続いて凍結乾燥させることによって形成することができる。
【０１２４】
薬学的に許容される塩として、本明細書中に記載されている化合物中に存在する酸性基または塩基性基の１種または複数の塩が挙げられる。酸付加塩の実施形態として、酢酸塩、過リン酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酒石酸水素塩、ホウ酸塩、酪酸塩、塩化物、クエン酸塩、カンファー酸塩、カンファースルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、ゲンチシン酸塩、グルコン酸塩、グルカロン酸塩、グルタミン酸塩、臭化水素酸塩、塩酸塩、二塩酸塩、ヨウ化水素酸塩、イソニコチン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩、プロピオン酸塩、糖酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩（トシル酸塩としても公知）、トリフルオロ酢酸塩などが挙げられるが、これらに限らない。酸付加塩の特定の実施形態として、塩化物、臭化水素酸塩、塩酸塩、二塩酸塩、酢酸塩またはトリフルオロ酢酸塩が挙げられる。
【０１２５】
追加的に、塩基性の薬学的化合物からの薬学的に有用な塩の形成に対して適切であると一般的にみなされている酸は、例えば、P.Stahl et al, Camille G.(eds.) Handbook of Pharmaceutical Salts.Properties, Selection and Use.(2002) Zurich: Wiley-VCH; S.Berge et al, Journal of Pharmaceutical Sciences (1977) 66(1) 1-19；P.Gould, International J.of Pharmaceutics (1986) 33, 201-217；Anderson et al, The Practice of Medicinal Chemistry (1996), Academic Press, New Yorkにより、およびThe Orange Book (Food & Drug Administration, Washington, D.C.on their website)において論じられている。これらの開示は、本明細書に参照によりこれに組み込まれている。
【０１２６】
適切な塩基性塩として、これらに限定されないが、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、亜鉛、およびジエタノールアミン塩が挙げられる。本明細書中に記載されているある化合物はまた、有機塩基（例えば、有機アミン）と共に薬学的に許容される塩を形成することができ（例えば、これらに限定されないが、ジシクロヘキシルアミン、ｔ−ブチルアミンなど）、様々なアミノ酸と共に薬学的に許容される塩を形成することができる（例えば、これらに限定されないが、アルギニン、リシンなど）。塩基性の窒素含有基は、例えば、低級アルキルハロゲン化物（例えば、塩化メチル、エチル、およびブチル、臭化メチル、エチル、およびブチル、ならびにヨウ化メチル、エチル、およびブチル）、硫酸ジアルキル（例えば、硫酸ジメチル、ジエチル、およびジブチル）、長鎖ハロゲン化物（例えば、塩化デシル、ラウリル、およびステアリル、臭化デシル、ラウリル、およびステアリルならびにヨウ化デシル、ラウリル、およびステアリル）、アラルキルハロゲン化物（例えば、臭化ベンジルおよびフェネチルなど）、およびその他の薬剤などで四級化することもできる。
【０１２７】
すべてのこのような酸性塩および塩基性塩は、本明細書中に記載されている薬学的に許容される塩の範囲内に含まれることを意図する。更に、すべてのこのような酸性塩および塩基性塩は、本記載の目的のため、相当する化合物の遊離形態と同等物とみなされる。
式（Ｉ）の化合物またはそのある形態の薬学的に許容されるプロドラッグとして、以下の基のうちの１種または複数で置換されているような化合物が挙げられる：カルボン酸エステル、スルホン酸エステル、アミノ酸エステル  ホスホン酸エステルおよび一リン酸、二リン酸または三リン酸エステル、または適切な場合にはアルキル置換基。本明細書中に記載されているように、このような置換基の１種または複数を使用することによって、式（Ｉ）の化合物またはそのある形態をプロドラッグとして提供することができることを当業者であれば理解されよう。
【０１２８】
式（Ｉ）の化合物およびそのある形態は、互変異性体の形態で（例えば、アミドまたはイミノエーテルとして）更に存在し得る。すべてのこのような互変異性体の形態が、本明細書中に記載されている式（Ｉ）の化合物またはそのある形態の範囲内に含まれることが想定および意図される。
式（Ｉ）の化合物は、非対称的またはキラル中心を含有することができ、したがって、異なる立体異性体の形態で存在する。本発明の記載は、式（Ｉ）の化合物ならびにラセミ混合物を含めたその混合物のすべての立体異性体の形態を含むことを意図する。
【０１２９】
本明細書中に記載されている化合物は、１つまたは複数のキラル中心を含むことができ、よってラセミ混合物（Ｒ／Ｓ）または実質的に純粋なエナンチオマーおよびジアステレオマーとして存在することができる。化合物はまた、実質的に純粋な（Ｒ）または（Ｓ）エナンチオマー（１つのキラル中心が存在する場合）として存在することもできる。一実施形態では、本明細書中に記載されている化合物は（Ｓ）異性体であり、実質的に（Ｓ）異性体しか含まない、エナンチオマーとして純粋な組成物として存在することができる。別の実施形態では、本明細書中に記載されている化合物は（Ｒ）異性体であり、実質的に（Ｒ）異性体しか含まない、エナンチオマーとして純粋な組成物として存在することができる。当業者であれば理解されているように、複数のキラル中心が存在する場合、本明細書中に記載されている化合物は、ＩＵＰＡＣ命名法の推奨により定義された通り、（Ｒ，Ｒ）、（Ｒ，Ｓ）、（Ｓ，Ｒ）または（Ｓ，Ｓ）異性体として存在することもできる。
【０１３０】
本明細書で使用する場合、「実質的に純粋な」という用語は、９０％以上の量、９２％以上の量、９５％以上の量、９８％以上の量、９９％以上の量の実質的に単一の異性体、または１００％と等しい量の単一の異性体からなる化合物を指す。
記載の一態様では、式（Ｉ）の化合物は、９０％以上の量、９２％以上の量、９５％以上の量、９８％以上の量、９９％以上の量、または１００％と等しい量で存在する実質的に純粋な（Ｓ）エナンチオマーである。
記載の一態様では、式（Ｉ）の化合物は、９０％以上の量、９２％以上の量、９５％以上の量、９８％以上の量、９９％以上の量、または１００％と等しい量で存在する実質的に純粋な（Ｒ）エナンチオマーである。
本明細書で使用する場合、「ラセミ体」は、「エナンチオマーとして純粋」ではないアイソメトリック形態の任意の混合物であり、例えば、制限なしで、約５０／５０、約６０／４０、約７０／３０、または約８０／２０の割合の混合物を含む。
【０１３１】
更に、本発明の記載は、すべての幾何学的および位置異性体を包含する。例えば、式（Ｉ）の化合物が二重結合または縮合環を組み込んでいる場合、ｃｉｓ−およびｔｒａｎｓ−形態の両方、ならびに混合物は記載の範囲内に包含される。ジアステレオマー混合物は、当業者には周知の方法、例えば、クロマトグラフィーおよび／または分別再結晶などによる物理的、化学的違いに基づいて、これらの個々のジアステレオマーへと分離することができる。エナンチオマーは、キラルＨＰＬＣカラムまたは当業者に公知の他のクロマトグラフィーの方法を使用することによって分離することができる。エナンチオマーはまた、適当な光学活性化合物（例えば、キラル補助基、例えばキラルアルコールまたはモッシャー酸塩化物など）と反応させることによってエナンチオマー混合物をジアステレオマー混合物に変換し、ジアステレオマーを分離し、個々のジアステレオマーを相当する純粋なエナンチオマーに変換させることによって（例えば、加水分解）分離することもできる。また、式（Ｉ）の化合物の一部は、アトロプ異性体（例えば、置換ビアリール）であってよく、本記載の一部としてみなされる。
式（Ｉ）の化合物は、異なる互変異性体の形態で存在してもよく、すべてのこのような形態が記載の範囲内に包含されるということも可能である。また、例えば、化合物のすべてのケト−エノールおよびイミン−エナミン形態は、本記載の範囲内に含まれる。
【０１３２】
本発明の化合物（化合物の塩、溶媒和物、エステルおよびプロドラッグならびにプロドラッグの塩、溶媒和物およびエステルのものを含む）のすべての立体異性体（例えば、幾何異性体、光学異性体など）、例えば、エナンチオマー形態（不斉炭素の不在下でも存在し得る）、回転異性体形態、アトロプ異性体、およびジアステレオマー形態を含めた、様々な置換基上の不斉炭素により存在し得るものなどが、位置異性体（例えば、４−ピリジルおよび３−ピリジルなど）の場合のように、本記載の範囲内であると想定される。例えば、式（Ｉ）の化合物が二重結合または縮合環を組み込んでいる場合、ｃｉｓおよびｔｒａｎｓの両形態、ならびにその混合物が本明細書中に包含される。また、例えば、化合物のすべてのケト−エノールおよびイミン−エナミン形態は本明細書中に含まれる。本明細書中に記載されている化合物の個々の立体異性体は、例えば、他の異性体を実質的に含まなくてよいか、または上記に記載されているようにラセミ混合物で存在してもよい。
【０１３３】
「塩」、「溶媒和物」、「エステル」、「プロドラッグ」などの用語の使用は、本化合物のエナンチオマー、立体異性体、回転異性体、互変異性体、位置異性体、ラセミ体、アイソトポローグまたはプロドラッグの塩、溶媒和物、エステルおよびプロドラッグに同等に適用されることを意図する。
「アイソトポローグ」という用語は、１個または複数の原子が、普通自然界に見られる原子量または質量数と異なる原子量または質量数を有する原子で置き換えられているという事実を除いて、本明細書中に列挙されたものと同一である、本明細書中に記載されている同位体を豊富に含む化合物を指す。本明細書中に記載されている化合物に組み込むことができるアイソトープの例として、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素のアイソトープ、例えば、Ｈ2、Ｈ3、Ｃ13、Ｃ14、Ｎ15、Ｏ18、Ｏ17、Ｐ31、Ｐ32、Ｓ35、Ｆ18、Ｃｌ35およびＣｌ36などがそれぞれ挙げられ、これらのそれぞれもまた本記載の範囲内である。
【０１３４】
本明細書中に記載されている、特定の同位体を豊富に含む化合物（例えば、Ｈ3およびＣ14で標識されたもの）は、化合物および／または基質の組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム標識した（すなわち、Ｈ3）および炭素１４（すなわち、Ｃ14）アイソトープは、これらの調製の容易さおよび検出性から特に好ましい。更に、より重いアイソトープ、例えば重水素（すなわち、Ｈ2）などで置換することによって、より大きな代謝安定性（例えば、インビボ半減期の増加または用量の所要量の減少）から生じる特定の治療的利点を得ることができ、したがって一部の状況において好ましいことがある。
式（Ｉ）の化合物、ならびに式（Ｉ）の化合物の塩、溶媒和物、水和物、エステルおよびプロドラッグの多形結晶形および非晶質形態が本発明の記載に含まれることが更に意図されている。
【０１３５】
化合物の使用
本発明の記載は、式（Ｉ）の化合物の使用および細菌感染症を治療もしくは改善する方法、または多剤耐性（ＭＤＲ）細菌感染症を治療もしくは改善する方法に更に関する。
本発明の記載は、野生型およびＭＤＲ細菌に対する活性を有する式（Ｉ）の化合物の使用に更に関する。本発明の記載はまた、キノロン耐性グラム陰性菌株（ＭＤＲ菌株を含む）に対する活性ならびにＭＤＲ耐性グラム陽性病原菌（ＭＲＳＡ菌株を含む）に対する抗菌作用を有する式（Ｉ）の化合物の使用に関する。本発明の記載はまた、ヒトトポイソメラーゼＩＩ酵素阻害と比較して、細菌トポイソメラーゼＩＶとＤＮＡジャイレース酵素阻害との間に選択性を有する式（Ｉ）の化合物の使用にも関する。本発明の記載は、公知の抗菌剤と組み合わせることによって、付加的または相乗的活性を提供することができ、したがってグラム陰性（特にＭＤＲ菌株）およびグラム陽性感染症の治療のための組合せ製品の開発を可能にすることができる式（Ｉ）の化合物の使用に更に関する。
【０１３６】
本発明の記載の化合物は、臨床的に認証された細菌標的ＤＮＡジャイレースおよびトポイソメラーゼＩＶを阻害し、したがって、グラム陰性およびグラム陽性病原菌により引き起こされる感染症の治療のために使用することができる。本化合物は、ＭＤＲグラム陰性およびＭＤＲグラム陽性病原菌を含めたほとんどすべての公知の治療に対する耐性を生み出してきた広い範囲の細菌に対してインビトロの抗菌作用を有し、同じ酵素を標的とする現在の抗菌剤と比較して、細菌感染症の治療を成功裏に実行している。化合物はまたインビボで効果的であり、細胞毒性を欠いている。単剤療法的使用に加えて、本化合物は、現在の標準的ケアとの併用療法の可能性があり、１種または複数のフルオロキノロンベースの抗菌剤との付加的および相乗的活性を実証した。実証された化合物の付加的および相乗的活性は、ＤＮＡジャイレースおよびトポイソメラーゼＩＶ標的と関連して、機構的に交互の結合を示している。
【０１３７】
したがって、本発明の記載は、細菌感染症を治療もしくは改善するための式（Ｉ）の化合物の使用方法、または多剤耐性細菌感染症を治療もしくは改善するための式（Ｉ）の化合物の使用方法に関する。本発明の記載に従い、細菌感染症を選択的に治療または改善する化合物が特定され、これらの化合物を、細菌感染症、またはこれらに関連する障害もしくは症状を治療もしくは改善するために使用する方法が提供される。
本発明の記載の一実施形態は、それを必要とする対象における細菌感染症を治療または改善する方法であって、有効量の式（Ｉ）の化合物またはそのある形態を対象に投与することを含む方法に関する。
【０１３８】
本発明の記載の実施形態は、それを必要とする対象におけるグラム陰性のまたはグラム陽性型である細菌から生じる細菌感染症を治療または改善する方法であって、有効量の式（Ｉ）の化合物またはそのある形態を対象に投与することを含む方法に関する。
本発明の記載の実施形態は、それを必要とする対象における耐性グラム陰性型またはグラム陽性型である細菌から生じる細菌感染症を治療または改善する方法であって、有効量の式（Ｉ）の化合物またはそのある形態を対象に投与することを含む方法に関する。
本発明の記載の一実施形態は、それを必要とする対象における細菌感染症を治療または改善するための式（Ｉ）の化合物またはそのある形態の使用であって、有効量の化合物を対象に投与することを含む使用に関する。
本発明の記載の実施形態は、それを必要とする対象におけるグラム陰性型またはグラム陽性型である細菌から生じる細菌感染症を治療または改善するための式（Ｉ）の化合物またはそのある形態の使用であって、有効量の化合物を対象に投与することを含む使用に関する。
【０１３９】
本発明の記載の実施形態は、それを必要とする対象における耐性グラム陰性型またはグラム陽性型である細菌から生じる細菌感染症を治療または改善するための式（Ｉ）の化合物またはそのある形態の使用であって、有効量の化合物を対象に投与することを含む使用に関する。
本発明の記載の実施形態は、それを必要とする対象における細菌感染症を治療または改善するための医薬の製造における式（Ｉ）の化合物またはそのある形態の使用であって、有効量の医薬を対象に投与することを含む使用に関する。
本発明の記載の実施形態は、それを必要とする対象におけるグラム陰性型またはグラム陽性型である細菌から生じる細菌感染症を治療または改善するための、医薬の製造における式（Ｉ）の化合物またはそのある形態の使用であって、有効量の化合物を対象に投与することを含む使用に関する。
本発明の記載の実施形態は、それを必要とする対象における耐性グラム陰性型またはグラム陽性型である細菌から生じる細菌感染症を治療または改善するための、医薬の製造における式（Ｉ）の化合物またはそのある形態の使用であって、有効量の化合物を対象に投与することを含む使用に関する。
【０１４０】
本発明の記載の実施形態は、それを必要とする対象における細菌感染症を治療または改善するための、式（Ｉ）の化合物またはそのある形態と、化合物を投与するための指示書とを含む医薬キットの調製における、式（Ｉ）の化合物またはそのある形態の使用に関する。
本発明の記載の別の実施形態は、ヒトトポイソメラーゼＩＩと比較して、ＤＮＡジャイレースおよびトポイソメラーゼＩＶを選択的に阻害することによって、細菌感染症を治療または改善するための式（Ｉ）の化合物またはそのある形態の使用に関する。
本発明の記載の実施形態は、それを必要とする対象における細菌感染症またはこれに関連する障害もしくは症状を治療または改善する方法であって、有効量の式（Ｉ）の化合物またはそのある形態を対象に投与することを含む方法に関する。
【０１４１】
本発明の記載の実施形態は、それを必要とする対象における細菌感染症またはこれに関連する障害もしくは症状を治療または改善するための医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物またはそのある形態の使用であって、有効量の医薬を対象に投与することを含む使用に関する。
本発明の記載の実施形態は、それを必要とする対象における細菌感染症またはこれに関連する障害もしくは症状を治療または改善するための、式（Ｉ）の化合物またはそのある形態と、化合物を投与するための指示書とを含む医薬キットの調製における、式（Ｉ）の化合物またはそのある形態の使用に関する。
ある意味では、このような実施形態のそれぞれに対して、対象は治療をまだ受けていない。別の意味では、このような実施形態のそれぞれに対して、対象はすでに治療を受けている。
【０１４２】
本明細書で使用する場合、「治療する」という用語は、以下を指す：（ｉ）疾患、障害および／もしくは状態に罹りやすい可能性があるが、疾患、障害および／もしくは状態を有していると未だ診断されていない対象において疾患、障害もしくは状態が生じるのを予防すること；（ｉｉ）疾患、障害もしくは状態を阻害する、すなわち、その進行を止めること；ならびに／または（ｉｉｉ）疾患、障害もしくは状態を緩和する、すなわち、疾患、障害および／もしくは状態の退化を引き起こすこと。
本明細書で使用する場合、「対象」という用語は、感覚および自発性運動の力を有し、酸素および有機の食物を必要とする動物または任意の生命体を指す。非限定的例として、ヒト、ウマ、ブタ、ウシ、マウス、イヌおよびネコの種のメンバーが挙げられる。一部の実施形態では、対象は、哺乳動物または温血の脊椎動物である。他の実施形態において、対象はヒトである。本明細書で使用する場合、「患者」という用語は、「対象」および「ヒト」と交換可能なように使用することができる。
【０１４３】
記載の別の態様は、グラム陰性型またはグラム陽性型である細菌から生じる細菌感染症を治療または改善する方法に関する。
記載の別の態様は、耐性グラム陰性型またはグラム陽性型である細菌から生じる細菌感染症を治療または改善する方法に関する。
記載の別の態様は、それを必要とする対象における、現在利用可能な抗菌剤に耐性がある野生型細菌による細菌感染症を治療または改善する方法であって、有効量の式（Ｉ）の化合物またはそのある形態を対象に投与することを含む方法に特に関する。
記載の範囲内に含まれることを意図する細菌感染症の例として、これらに限定されないが、以下を含めた門の細菌から生じる細菌感染症が挙げられる：アシドバクテリア（Ａｃｉｄｏｂａｃｔｅｒｉａ）；アクチノバクテリア（Ａｃｔｉｎｏｂａｃｔｅｒｉａ）；アクウィフェクス（Ａｑｕｉｆｉｃａｅ）；バクテロイデス（Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｔｅｓ）；カルディセリクム（Ｃａｌｄｉｓｅｒｉｃａ）；クラミジア（Ｃｈｌａｍｙｄｉａｅ）；クロロビウム（Ｃｈｌｏｒｏｂｉ）；クロロフレクサス（Ｃｈｌｏｒｏｆｌｅｘｉ）；クリシオゲネス（Ｃｈｒｙｓｉｏｇｅｎｅｔｅｓ）；シアノバクテリア（Ｃｙａｎｏｂａｃｔｅｒｉａ）；デフェリバクター（Ｄｅｆｅｒｒｉｂａｃｔｅｒｅｓ）；デイノコックステルムス（Ｄｅｉｎｏｃｏｃｃｕｓ−Ｔｈｅｒｍｕｓ）；ディクチオグロムス（Ｄｉｃｔｙｏｇｌｏｍｉ）；エルシミクロビウム（Ｅｌｕｓｉｍｉｃｒｏｂｉａ）；フィブロバクター（Ｆｉｂｒｏｂａｃｔｅｒｅｓ）；ファーミキューテス（Ｆｉｒｍｉｃｕｔｅｓ）；フソバクテリア（Ｆｕｓｏｂａｃｔｅｒｉａ）；ゲマティモナス（Ｇｅｍｍａｔｉｍｏｎａｄｅｔｅｓ）；レンティスファエラ（Ｌｅｎｔｉｓｐｈａｅｒａｅ）；ニトロスピラ（Ｎｉｔｒｏｓｐｉｒａ）；プランクトミケス（Ｐｌａｎｃｔｏｍｙｃｅｔｅｓ）；プロテオバクテリア（Ｐｒｏｔｅｏｂａｃｔｅｒｉａ）；スピロヘータ（Ｓｐｉｒｏｃｈａｅｔｅｓ）；シネルギステス（Ｓｙｎｅｒｇｉｓｔｅｔｅｓ）；テネリキューテス（Ｔｅｎｅｒｉｃｕｔｅｓ）；ファーミキューテス（Ｆｉｒｍｉｃｕｔｅｓ）；サーモデスルフォバクテリア（Ｔｈｅｒｍｏｄｅｓｕｌｆｏｂａｃｔｅｒｉａ）；サーモミクロビア（Ｔｈｅｒｍｏｍｉｃｒｏｂｉａ）；サーモトガ（Ｔｈｅｒｍｏｔｏｇａｅ）；またはベルコミクロビア（Ｖｅｒｒｕｃｏｍｉｃｒｏｂｉａ）。門の一覧は、List of Prokaryotic Names with Standing in Nomenclature (LPSN)（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｂａｃｔｅｒｉｏ．ｃｉｃｔ．ｆｒ／ｉｎｄｅｘ．ｈｔｍｌを参照されたい）から得ている。
【０１４４】
記載の別の態様は、グラム陰性型またはグラム陽性型である門に属する細菌による細菌感染症を治療または改善する方法に関する。
記載の別の態様は、薬物耐性グラム陰性型またはグラム陽性型である門に属する細菌による細菌感染症を治療または改善する方法に関する。
記載の別の態様は、多剤耐性グラム陰性型またはグラム陽性型である門に属する細菌による細菌感染症を治療または改善する方法に関する。
記載の範囲内に含まれることを意図するこのような細菌感染症の例として、プロテオバクテリア、スピロヘータ、バクテロイデス（Ｂａｃｔｅｒｉｏｄｅｔｅｓ）、クラミジア、ファーミキューテスまたはアクチノバクテリアから選択される門の細菌から生じる細菌感染症が特に挙げられる。
【０１４５】
ある特定の例では、細菌感染症として、アシネトバクター・バウマニー（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ  ｂａｕｍａｎｎｉｉ）、炭疽菌（Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ａｎｔｈｒａｃｉｓ）、枯草菌（Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ｓｕｂｔｉｌｉｓ）、エンテロバクター属の種（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ  ｓｐｐ．）、エンテロコッカス・フェカリス（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃａｌｉｓ）、エンテロコッカス・フェカリス、エンテロコッカス・フェシウム（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃｉｕｍ）、大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ）、野兎病菌（Ｆｒａｎｃｉｓｅｌｌａ  ｔｕｌａｒｅｎｓｉｓ）、インフルエンザ菌（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ）、肺炎桿菌（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、モラクセラ・カタラーリス（Ｍｏｒａｘｅｌｌａ  ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓ）、結核菌（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）、ナイセリア属の種（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ  ｓｐｐ．）、緑膿菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）、赤痢菌属の種（Ｓｈｉｇｅｌｌａ  ｓｐｐ．）、黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ）、化膿連鎖球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｙｏｇｅｎｅｓ）、肺炎連鎖球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）およびペスト菌（Ｙｅｒｓｉｎｉａ  ｐｅｓｔｉｓ）から選択される細菌種から生じるものが挙げられる。
【０１４６】
別の具体例では、細菌は、アシネトバクター・バウマニーＢＡＡ７４７、アシネトバクター・バウマニーＭＭＸ２２４０（ＭＤＲ）、炭疽菌（野生型）、炭疽菌Ｔ１０５−Ｒ（ＣｉｐｒｏR）、枯草菌２３８５７、エンテロコッカス・フェカリス２９２１２、エンテロコッカス・フェカリス４４８４１（ｑｕｉｎR）、エンテロコッカス・フェシウム４９６２４、大腸菌ＢＡＳ８４９、大腸菌２５９２２、大腸菌ＬＺ３１１１、大腸菌ＬＺ３１１０、大腸菌ＥＬＺ４２５１（ＭＤＲ）、大腸菌ＮＤＭ−１、野兎病菌（野生型）、インフルエンザ菌４９２４７、肺炎桿菌３５６５７、肺炎桿菌ＭＭＸ１２３２（ＭＤＲ）、モラクセラ・カタラーリス２５２３８、緑膿菌２７８５３、黄色ブドウ球菌２９２１３、黄色ブドウ球菌４３３００（ＭＤＲ）、黄色ブドウ球菌７００７８９（ＭＤＲ）、肺炎連鎖球菌４９１５０またはペスト菌（野生型）から選択される。
【０１４７】
記載の別の態様は、グラム陰性またはグラム陽性細菌による細菌感染症を治療する、または改善し、治療する方法に関する。
記載の別の態様は、耐性グラム陰性またはグラム陽性細菌による細菌感染症を治療する、または改善し、治療する方法に関する。
記載の別の態様は、薬物耐性グラム陰性またはグラム陽性細菌による細菌感染症を治療する、または改善し、治療する方法に関する。
記載の別の態様は、多剤耐性グラム陰性またはグラム陽性細菌による細菌感染症を治療する、または改善し、治療する方法に関する。
【０１４８】
本明細書で使用する場合、「有効量」または「治療有効量」という用語は、上記に述べられた疾患を阻害するのに効果的であり、したがってそれを必要とする対象において、所望の治療的、改善的、阻害的または予防的効果を生成する、式（Ｉ）の化合物またはそのある形態、組成物または医薬の量を意味する。
一般的に、有効量は、約４０〜約２００Ｋｇの間の範囲の体重を有する患者または対象に対して、単一の、分割された、または継続的服用量で、約０．００１ｍｇ／Ｋｇ／日〜約５００ｍｇ／Ｋｇ／日、または約０．０１ｍｇ／Ｋｇ／日〜約５００ｍｇ／Ｋｇ／日、または約０．１ｍｇ〜約５００ｍｇ／Ｋｇ／日、または約１．０ｍｇ／日〜約５００ｍｇ／Ｋｇ／日の範囲となる（この範囲より上または下の患者または対象、特に４０Ｋｇ未満の小児に対しては、この服用量を調節してもよい）。典型的な成人対象は、約６０〜約１００Ｋｇの間の範囲において中間の体重を有すると予想される。
【０１４９】
効果的な標的血漿中濃度を達成するために投与される服用量はまた、対象または患者の体重に基づいて投与してもよい。体量ベースで投与する服用量は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日〜約５０ｍｇ／ｋｇ／日、または約０．０１５ｍｇ／ｋｇ／日〜約２０ｍｇ／ｋｇ／日、または約０．０２ｍｇ／ｋｇ／日〜約１０ｍｇ／ｋｇ／日、または約０．０２５ｍｇ／ｋｇ／日〜約１０ｍｇ／ｋｇ／日、または約０．０３ｍｇ／ｋｇ／日〜約１０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲であってよく、前記の量は、毎日１回（およそ２４時間の間に１回）、２回（およそ１２時間の間に１回）または３回（およそ８時間の間に１回）、対象体重に従い経口的に投与する。
【０１５０】
別の実施形態では、一日量が対象または患者の体重に基づき調節される場合、本明細書中に記載されている化合物は、約０．０２、０．０２５、０．０３、０．０５、０．０６、０．０７５、０．０８、０．０９．０．１０、０．２０、０．２５、０．３０、０．５０、０．６０、０．７５、０．８０、０．９０、１．０、１．１０、１．２０、１．２５、１．５０、１．７５、２．０、５．０、１０、２０または５０ｍｇ／ｋｇ／日での送達に対して製剤化することができる。対象または患者の体重に基づいて調節される一日量は、単一の、分割された、または継続的服用量として投与されてもよい。化合物の服用量が一日当たり１回より多く与えられる実施形態では、服用量が、一日当たり２回、３回またはそれ以上投与されてもよい。
本発明の記載の範囲内で、使用のための、および医薬の製造、医薬キットの調製における、あるいはそれを必要とする対象における細菌感染症またはこれに関連する障害もしくは症状を治療または改善する方法における使用のための式（Ｉ）の化合物またはそのある形態の「有効量」は、約１．０ｍｇ〜約３５００ｍｇの範囲の量が毎日１回投与される；１０．０ｍｇ〜約６００ｍｇの範囲の量が毎日１回投与される；０．５ｍｇ〜約２０００ｍｇの範囲の量が毎日２回投与される；または、約５．０ｍｇ〜約３００ｍｇの範囲の量が毎日２回投与されることを含むことを意図する。
【０１５１】
例えば、有効量は、対象、またはより具体的には、ヒトにおいて、細菌感染症を治療するために必要とされる量、または細菌の複製を阻害するのに必要とされる量であってよい。ある場合には、所望の効果は、細菌ＤＮＡの存在を分析することによって判定できる。対象に対する有効量は、対象の体重、サイズおよび健康状態を含めた様々な要素に依存することになる。所与の患者に対する有効量は、医師のスキルおよび判断の範囲内である慣用的試験で判定することができる。
いかなる化合物に対しても、有効量は、細胞培養アッセイか、または関連する動物モデル、例えば、マウス、チンパンジー、マーモセットまたはタマリン動物モデルのいずれかで最初に推測することができる。関連する動物モデルはまた、適当な濃度範囲および投与経路を判定するためにも使用することができる。次いでこのような情報は、ヒトにおける投与に対して有用な服用量および経路を判定するために使用することができる。治療的効力および毒性は、細胞培養または実験動物において標準的な薬学的手順、例えば、ＥＤ50（個体数の５０％に治療的効果のある服用量）およびＬＤ50（個体数の５０％に致命的な服用量）により判定することができる。治療的作用と毒性作用との間の服用量の比は療法指数であり、ＬＤ50／ＥＤ50の比として表現することができる。一部の実施形態では、有効量は、大きな療法指数が達成されるような量である。更なる実施形態において、用量は、毒性が少ないまたは毒性のないＥＤ50を含む血中濃度の範囲内にある。用量は、採用される剤形、患者の感受性、および投与経路に応じて、この範囲内で変動し得る。
【０１５２】
より具体的には、式（Ｉ）の化合物またはそのある形態に関して観察された濃度と生物学的効果の関係は、およそ０．００１μｇ／ｍＬ〜およそ５０μｇ／ｍＬ、およそ０．０１μｇ／ｍＬ〜およそ２０μｇ／ｍＬ、およそ０．０５μｇ／ｍＬ〜およそ１０μｇ／ｍＬ、またはおよそ０．１μｇ／ｍＬ〜およそ５μｇ／ｍＬの範囲のトラフ標的血漿中濃度を示す。このような血漿中濃度を達成するために、本明細書中に記載されている化合物は、約４０〜約１００ｋｇの間の体重の患者に対して、投与経路に応じて、単一の、分割された、または継続的な服用量で、０．１μｇ〜１００，０００ｍｇまで変動する服用量で投与してもよい（この体重範囲より上または下の患者、特に４０ｋｇ未満の小児に対しては、この服用量を調節してもよい）。
【０１５３】
正確な用量は、対象に関連する要素を考慮して医師により判定されることになる。用量および投与は、十分なレベルの活性薬剤（複数可）を提供する、または所望の効果を維持するように調節することができる。考慮に入れることができる要素として、疾患状態の重症度、対象の全般的な健康状態、対象の民族性、年齢、体重、および性別、食生活、投与の時間および回数、合剤（複数可）、反応感受性、他の抗菌療法の経験、および療法への耐性／応答が挙げられる。長時間作用性の医薬組成物は、特定の製剤の半減期およびクリアランス速度に応じて、２、３または４日ごと、毎週１回、または２週に１回投与することができる。
本明細書中に記載されている化合物および組成物は、当技術分野で公知の任意のドラッグデリバリー経路を介して対象に投与することができる。非限定的例として、経口、眼、直腸、口腔、局所、経鼻、眼科的、皮下、筋肉内、静脈内（ボーラスおよび注入）、脳内、経皮的、および肺の経路の投与が挙げられる。
化合物の代謝物
同様に本発明の記載の範囲内に入るのが、本明細書中に記載されている化合物のインビボでの代謝性生成物である。このような製品は、投与された化合物を、主に酵素による方法により、例えば、酸化、還元、加水分解、アミド化、エステル化などから生じ得る。したがって、記載は、本明細書で述べる化合物を、哺乳動物の組織または哺乳動物と、その代謝生成物が生じるのに十分な期間接触させることを含む方法により生成される化合物を含む。
【０１５４】
このような生成物は、典型的には、本明細書で述べる化合物の放射標識したアイソトポローグ（例えば、Ｃ14またはＨ3）を調製し、放射標識した化合物を、検出可能な服用量（例えば、約０．５ｍｇ／ｋｇ超）で、哺乳動物、例えばラット、マウス、モルモット、イヌ、サルまたはヒトなどに投与し、代謝が生じる（典型的に約３０秒〜約３０時間）のに十分な時間を与え、尿、胆汁、血液または他の生体試料から代謝性変換生成物を特定することによって特定される。これらの生成物は、同位体が豊富に含まれていることによって「放射標識されている」ので、容易に単離される（他のものは、代謝物内に生き残っているエピトープを結合することが可能な抗体の使用により単離される）。代謝物の構造は、従来のやり方、例えばＭＳまたはＮＭＲ分析により判定される。一般的に、代謝物の分析は、当業者に周知の従来の薬物代謝試験と同じやり方で行うことができる。変換生成物は、他にインビボで発見されていない限り、これら自体は生物活性を有していないとしても、本明細書中に記載されている化合物の治療的投薬に対する診断用アッセイにおいて有用である。
【０１５５】
医薬組成物
本発明の記載の実施形態は、細菌感染症の予防または治療のための医薬組成物における式（Ｉ）の化合物またはそのある形態の使用であって、有効量の式（Ｉ）の化合物またはそのある形態を、薬学的に許容される賦形剤と混合して含む使用を含む。
本明細書で使用する場合、「組成物」という用語は、特定された成分を特定された量で含む生成物、ならびに特定された量での特定された成分の組合せから直接または間接的に生じるあらゆる生成物を意味する。
医薬組成物は、約ｐＨ３〜約ｐＨ１１の範囲の生理学的に適合性のあるｐＨを達成するために製剤化することができる。一部の実施形態では、医薬組成物は、約ｐＨ３〜約ｐＨ７のｐＨを達成するために製剤化される。他の実施形態において、医薬組成物は、約ｐＨ５〜約ｐＨ８のｐＨを達成するために製剤化される。
【０１５６】
「薬学的に許容される賦形剤」という用語は、医薬剤、例えば本明細書中に記載されている化合物などの投与のための賦形剤を指す。この用語は、過度の毒性なしに投与することができるあらゆる薬学的賦形剤を指す。薬学的に許容される賦形剤は、投与される特定の組成物、ならびに投与および／または剤形の特定のモードにより部分的に判定することができる。薬学的に許容される賦形剤の非限定的例として、担体、溶媒、安定剤、アジュバント、希釈剤などが挙げられる。したがって、本明細書中に記載されている本化合物に対して、医薬組成物の多種多様な適切な製剤が存在する（例えば、Remington’s Pharmaceutical Sciencesを参照されたい）。
【０１５７】
適切な賦形剤は、大きな、ゆっくりと代謝する巨大分子、例えば、タンパク質、多糖、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリマーアミノ酸、アミノ酸コポリマー、および不活性抗体などを含む担体分子であってよい。他の例示的賦形剤として、抗酸化剤、例えばアスコルビン酸など；キレート剤、例えばＥＤＴＡなど；炭水化物、例えばデキストリン、ヒドロキシアルキルセルロース、ヒドロキシアルキルメチルセルロース、ステアリン酸など；液体、例えば油、水、生理食塩水、グリセロールおよびエタノールなど；湿潤剤または乳化剤；ｐＨ緩衝物質などが挙げられる。リポソームもまた、薬学的に許容される賦形剤の定義の中に含まれる。
【０１５８】
本明細書中に記載されている医薬組成物は、意図した投与方法に対して適切な任意の形態で製剤化することができる。経口投与に対して適切な製剤として、固形剤、液体液剤、乳剤および懸濁剤が挙げられる一方で、肺投与に対して適切な吸入製剤として、液体および散剤が挙げられる。代替の製剤として、シロップ剤、クリーム剤、軟膏剤、錠剤、および投与前に生理学的に適合性のある溶媒で再構成することができる凍結乾燥した固形剤が挙げられる。
経口使用を対象とする場合、例えば、錠剤、トローチ剤、ロゼンジ剤、水性または油性懸濁剤、非水性液剤、分散性散剤または粒剤（微粉化した粒子またはナノ粒子を含む）、乳剤、硬質カプセル剤または軟質カプセル剤、シロップ剤またはエリキシル剤などを調製することができる。経口使用を対象とする組成物は、医薬組成物の製造に対して当技術分野で公知の任意の方法に従い調製することができ、このような組成物は、口に合う調製物を提供するために、甘味料、着香料、着色剤および保存料を含めた、１種または複数の薬剤を含有することができる。
【０１５９】
錠剤と関連する使用に対して適切な薬学的に許容される賦形剤として、例えば、不活性希釈剤、例えば、セルロース、カルシウムまたは炭酸ナトリウム、ラクトース、カルシウムまたはリン酸ナトリウムなど；崩壊剤、例えば、クロスカルメロースナトリウム、架橋ポビドン、トウモロコシデンプン、またはアルギン酸など；結合剤、例えば、ポビドン、デンプン、ゼラチンまたはアカシアなど；および滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクなどが挙げられる。錠剤は、コーティングされてなくてもよいし、または消化管内での崩壊および吸着を遅延させ、これによって、より長期間にわたり持続する作用を提供するために、マイクロカプセル化を含めた公知の技法でコーティングされていてもよい。例えば、時間遅延物質、例えばモノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルなどを単独でまたはワックスと共に採用することができる。
【０１６０】
経口使用のための製剤はまた、活性成分が不活性な固体希釈剤、例えばセルロース、ラクトース、リン酸カルシウムまたはカオリンなどと混合されている硬質ゼラチンカプセルとして、または活性成分が非水性または油性媒体、例えば、グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ピーナッツ油、流動パラフィンまたはオリーブ油などと混合されている軟質ゼラチンカプセルとして提示されてもよい。
他の実施形態において、本明細書中に記載されている医薬組成物は、式（Ｉ）の化合物またはそのある形態を、懸濁剤の製造に対して適切な少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤と混合して含む懸濁剤として製剤化されてもよい。更に他の実施形態において、本明細書中に記載されている医薬組成物は、１種または複数の賦形剤の添加により、懸濁剤の調製に対して適切な分散性散剤および粒剤として製剤化されてもよい。
【０１６１】
懸濁剤に関連する使用に対して適切な賦形剤として、懸濁剤、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントガム、ガムアカシアなど、分散剤または湿潤剤、例えば、天然に存在するホスファチド（例えば、レシチン）、アルキレンオキシドと脂肪酸の縮合物（例えば、ステアリン酸ポリオキシエチレン）、エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールの縮合物（例えば、ハプタデカエチルエチレンオキシセタノール）、エチレンオキシドと部分エステル由来の脂肪酸およびヘキシトール無水物の縮合物（例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート）など；ならびに粘稠化剤、例えば、カルボマー、蜜ろう、固形パラフィンまたはセチルアルコールなどが挙げられる。懸濁剤はまた、１種または複数の保存剤、例えば、酢酸、メチルおよび／またはｎ−プロピルｐ−ヒドロキシ−ベンゾエート；１種または複数の着色剤；１種または複数の着香料；および１種または複数の甘味料、例えば、スクロースまたはサッカリンなどを含有し得る。
【０１６２】
本明細書中に記載されている医薬組成物はまた、水中油型乳剤の形態であってもよい。油相は、植物油、例えばオリーブ油または落花生油など、鉱油、例えば流動パラフィンなど、またはこれらの混合物であってよい。適切な乳化剤として、天然に存在するガム、例えばガムアカシアおよびトラガカントガムなど；天然に存在するホスファチド、例えばダイズレシチン、エステルまたは脂肪酸由来の部分エステルなど；ヘキシトール無水物、例えばソルビタンモノオレエートなど；ならびにこれらの部分エステルとエチレンオキシドとの縮合物、例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートなどが挙げられる。乳剤はまた、甘味剤および着香料を含有してもよい。シロップ剤およびエリキシル剤は、甘味料、例えばグリセロール、ソルビトールまたはスクロースなどと共に製剤化することができる。このような製剤はまた、鎮痛剤、保存剤、香味剤または着色剤を含有してもよい。
【０１６３】
追加的に、本明細書中に記載されている医薬組成物は、滅菌の注射用製剤、例えば滅菌の注射用水性乳剤または油性懸濁剤の形態であってよい。このような乳剤または懸濁剤は、上述されているような適切な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を使用して公知の技術に従い製剤化することができる。滅菌の注射用製剤はまた、無毒性の非経口として許容される希釈剤または溶媒、例えば１，２−プロパンジオール中の溶液中の無菌注射液剤または懸濁剤であることもできる。滅菌の注射用製剤はまた、凍結乾燥された散剤として調製することもできる。中でも採用され得る、許容されるビヒクルおよび溶媒は、水、リンゲル溶液、および等張性塩化ナトリウム溶液であってよい。更に、滅菌の不揮発性油を溶媒または懸濁化媒体として採用し得る。この目的のため、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含む任意の無菌性の不揮発性油を採用することができる。更に、脂肪酸、例えば、オレイン酸なども同様に注射用調製物中に使用することができる。
【０１６４】
本明細書中に記載されている化合物は、水中で実質的に不溶性であり、最も薬学的に許容されるプロトン性溶媒および植物油中にやや溶けにくいこともあるが、中鎖脂肪酸（例えば、カプリル酸およびカプリン酸）またはトリグリセリドおよび中鎖脂肪酸のプロピレングリコールエステル中において一般的に可溶性である。したがって、記載において想定されるのは、化合物を送達に対してより適切にする（例えば、溶解度、生体活性、嗜好性を増加させ、有害反応などを低減する）、化学的部分または生化学的部分の置換または添加、例えばエステル化、グリコシル化、ペグ化などによる修飾を施された化合物である。
一部の実施形態では、本明細書中に記載されている化合物は、低溶解度の化合物に対して適切な脂質ベースの組成物で経口投与用に製剤化される。脂質ベースの製剤は一般的に、このような化合物の経口バイオアベイラビリティーを増強することができる。よって、本明細書中に記載されている医薬組成物は、有効量の式（Ｉ）の化合物またはそのある形態を、中鎖脂肪酸またはそのプロピレングリコールエステル（例えば、食用脂肪酸、例えばカプリル酸およびカプリック脂肪酸のプロピレングリコールエステル）から選択される少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤および薬学的に許容される界面活性剤、例えば、ポリオキシル４０水素化ヒマシ油などと一緒に含んでもよい。
【０１６５】
他の実施形態において、低溶解度化合物のバイオアベイラビリティーは、当業者に公知の技法を使用したナノ粒子またはナノ懸濁剤の調製を含む粒径最適化技法を使用して増強することができる。このような調製物中に存在する化合物の形態として、アモルファス形態、部分的アモルファス形態、部分的結晶形態または結晶形態が挙げられる。
代替の実施形態では、医薬組成物は、１種または複数の水性溶解度増強剤、例えば、シクロデキストリンなどを更に含んでもよい。シクロデキストリンの非限定的例として、α−、β−、およびγ−シクロデキストリンのヒドロキシプロピル、ヒドロキシエチル、グルコシル、マルトシルおよびマルトトリオシル誘導体、ならびにヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン（ＨＰＢＣ）が挙げられる。一部の実施形態では、医薬組成物は、約０．１％〜約２０％、約１％〜約１５％、または約２．５％〜約１０％の範囲のＨＰＢＣを更に含む。採用される溶解度増強剤の量は、組成物中の化合物の量に依存し得る。
【０１６６】
化合物の調製
一般的な合成例
細菌感染症またはこれに関連する障害もしくは症状を治療または改善するのに対して有用なある化合物を調製するための方法は、標準的な、周知の合成法を介して利用可能である。
本明細書中に開示されているように、本明細書中に記載されている化合物を調製するための方法もまた、標準的な、周知の合成法を介して利用可能である。本明細書中で使用される出発物質の多くは、市販されているか、または当業者に公知の技法を使用して以下に記載されている経路を使用して調製することができる。
【０１６７】
一般的スキーム
式（Ｉ）、式（ＩＩ）および式（ＩＩＩ）の化合物は、以下のスキームに記載の通り調製することができる。
スキーム１
【化７】
2014525451.tif 000032
【０１６８】
スキーム１の一般的手順
タイプ１ｂのアルデヒドは、ホスフィンリガンド（例えば２−シジクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニルなど）の存在下、適切な二相性混合物（例えばジオキサン／Ｈ2Ｏの混合物など）中で、ビニル化試薬（例えばカリウムビニルトリフルオロボレートなど）との、Ｐｄ触媒したＳｕｚｕｋｉタイプカップリングを介して、タイプ１ａのクロロベンズアルデヒドから調製する。
【０１６９】
タイプ１ｃのジエンは、アルキルマグネシウムハライドとの反応を介して、タイプ１ｂのアルデヒドから調製する。タイプ１ｃのジエンの環閉メタセシス（ＲＣＭ）は、Ｇｒｕｂｂｓ触媒（例えば第二世代Ｇｒｕｂｂｓ触媒など）の存在下、適切な有機溶媒（例えばトルエンなど）中で遂行することによって、タイプ１ｄの二環式アニリンを得る。
【０１７０】
タイプ１ｄのベンジリックアルコールは、適切な酸化試薬（例えば、ＤＤＱ（２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン）など）との反応により、タイプ１ｅの不飽和ケトンへ変換する。タイプ１ｆの最終ケトンは、Ｐｄ触媒（例えばＰｄ／Ｃなど）の上でのタイプ１ｅのオレフィンの水素化により調製する。
【０１７１】
スキーム２
【化８】
2014525451.tif 000033
【０１７２】
スキーム２の一般的手順
タイプ１ｆのケトンは、適切な脱水剤（例えば四塩化チタンなど）および適切な有機塩基（例えばトリエチルアミンなど）の存在下、有機溶媒（例えばジクロロメタンなど）中で、ベンジルアミン（例えば２，４−ジメトキシベンジルアミンなど）と反応させることによりタイプ２ａのイミンへ変換する。
【０１７３】
タイプ２ａのイミンは、適切な有機溶媒（例えばジフェニルエーテルなど）中、適切な温度、例えば１８０℃などでのジアルキル２−（アルコキシメチレン）マロネートとの反応により、タイプ２ｂの三環式２−ピリドンへ変換する。タイプ２ｂの２−ピリドン上のエステル部分の加水分解は、適切な有機溶媒（例えばＴＨＦなど）中での、水性の無機水酸化物（例えばＬｉＯＨなど）との反応により遂行する。タイプ２ｃの生成物２−ピリドンは、酸性条件下、適切な酸（例えばＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）など）の存在下、適切な水素化物含有還元剤（例えばｉ−Ｐｒ3ＳｉＨなど）の存在下、適切な温度、例えば室温などで、ＤＭＢ（２，４−ジメトキシベンジル）と反応させることにより調製する。
【０１７４】
タイプ２ａのイミンはまた、適切な有機溶媒（例えばジフェニルエーテルなど）中、適切な温度、例えば２３０℃などでのトリアルキルメタントリカルボキシレート（例えばトリメチルメタントリカルボキシレートなど）との反応により、タイプ２ｄのヒドロキシ−２−ピリドンへ変換することもできる。タイプ２ｄのヒドロキシ−２−ピリドン上のエステル部分は、適切な有機溶媒（例えば酢酸エチルなど）中、適切な温度、例えば６０℃で、適切な求核性試薬（例えばＬｉＩなど）と反応させることによって、相当するカルボン酸へ変換する。タイプ２ｅの生成物ヒドロキシ−２−ピリドンは、酸性条件下、適切な酸（例えばＴＦＡなど）および適切な水素化物含有還元剤（例えばｉ−Ｐｒ3ＳｉＨなど）の存在下、適切な温度、例えば６０℃などで、ＤＭＢと反応させることにより調製する。
【０１７５】
スキーム３
【化９】
2014525451.tif 000034
【０１７６】
スキーム３の一般的手順
タイプ３ｃのカルボン酸は、無機塩基（例えばＫ2ＣＯ3など）の存在下でのアルキル化、続いて無機塩基（例えばＮａＯＨなど）の存在下での加水分解を介して、タイプ３ａのフェノールから調製する。タイプ３ｃのカルボン酸はまた、適切なＰｄ触媒（例えばＰｄ／Ｃなど）の存在下、ウィティッヒ反応、続いて中間体オレフィンの水素化を介して、タイプ３ｂのカルボニル含有化合物から調製する。タイプ３ｄのケトンは、脱水化試薬（例えばポリリン酸など）の存在下、Ｆｒｉｅｄｅｌ−Ｃｒａｆｔｓアシル化を介してタイプ３ｃのカルボン酸から調製する。
【０１７７】
スキーム４
【化１０】
2014525451.tif 000035
【０１７８】
スキーム４の一般的手順
タイプ４ｂのアルデヒドは、無機塩基（例えばＫ2ＣＯ3など）の存在下、有機溶媒（例えばジメチルホルムアミドなど）中でのアルキル化を介してタイプ４ａのヒドロキシ−ベンズアルデヒドから調製する。タイプ４ｃのジエンは、ビニル金属種（例えば臭化ビニルマグネシウムなど）との反応を介してタイプ４ｂのアルデヒドから調製する。タイプ４ｃのジエンのＲＣＭを、Ｇｒｕｂｂｓ触媒（例えば第二世代触媒）の存在下、適切な有機溶媒（例えばジクロロメタンなど）中で遂行することによって、タイプ４ｄのベンゾオキサゼピン（ｂｅｎｚｏｘａｐｉｎｅ）を得る。タイプ４ｄのベンジリックアルコールは、適切な酸化剤（［Ｏｘ］）（例えばＭｎＯ2など）との反応により、タイプ４ｅの不飽和のケトンへ変換する。タイプ４ｆの最終ケトンは、適切なＰｔ触媒（例えばＰｔＯ2など）の存在下、４ｅのオレフィン化合物の水素化により調製する。
【０１７９】
スキーム５
【化１１】
2014525451.tif 000036
【０１８０】
スキーム５の一般的手順
スキーム５に使用されるケトンは、スキーム３および４に記載されている手順を介して調製する。タイプ５ａのケトンは、適切な脱水剤（例えば四塩化チタンなど）および適切な有機塩基（例えばトリエチルアミンなど）の存在下、適切な有機溶媒（例えばジクロロメタンなど）中で、ベンジルアミン（例えば２，４−ジメトキシベンジルアミンなど）と反応させることにより、タイプ５ｂのイミンへ変換する。タイプ５ｂのイミンは、適切な有機溶媒（例えばジフェニルエーテルなど）中、適切な温度、例えば、２３０℃で、適切なトリアルキルメタントリカルボキシレート（例えばトリメチルメタントリカルボキシレートなど）と反応させることにより、タイプ５ｃの三環式ヒドロキシ−２−ピリドンへ変換する。タイプ５ｃのアリール−ハロゲン化物は、適切なＰｄ触媒（例えば２−（２’−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）ビフェニルパラジウム（ＩＩ）アセテートなど）の存在下、アミンカップリングを介して、タイプ５ｄのアニリンへ変換する。タイプ５ｅの最終化合物は、適切な酸性条件下、適切な酸（例えばＴＦＡなど）および適切な水素化物含有還元剤（例えばｉ−Ｐｒ3ＳｉＨなど）の存在下で、ＤＭＢと反応させることによって調製する。
【０１８１】
スキーム６
【化１２】
2014525451.tif 000037
【０１８２】
スキーム６の一般的手順
タイプ６ｂのビニルアルデヒドは、適切なホスフィンリガンド（例えば２−シジクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニルなど）の存在下、適切な二相性混合物（例えばジオキサン／Ｈ2Ｏの混合物など）中で、適切なビニル化試薬（例えばカリウムビニルトリフルオロボレートなど）との、Ｐｄ触媒したＳｕｚｕｋｉ−タイプカップリングを介することによって、タイプ６ａのクロロアルデヒドから調製する。タイプ６ｃのジエンは、アルキル金属ハロゲン化物との反応を介して、タイプ６ｂのアルデヒドから調製する。タイプ６ｃのジエンのＲＣＭは、Ｇｒｕｂｂｓ触媒（例えば第二世代触媒）の存在下、適切な有機溶媒（例えばトルエンなど）中で遂行することによって、タイプ６ｄの三環式化合物を得る。タイプ６ｄのオレフィンは、適切なＰｄまたはＰｔ触媒（例えばＰｄ／ＣまたはＰｔＯ2など）の存在下で水素化することによって、タイプ６ｅの飽和したベンジリックアルコールを生成する。タイプ６ｅのベンジリックアルコールは、適切な酸化試薬（例えばＴＰＡＰ（過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム）／ＮＭＯ（Ｎ−メチルモルホリンＮ−オキシド）など）との反応により、タイプ６ｆのケトンへ変換する。
【０１８３】
スキーム７
【化１３】
2014525451.tif 000038
【０１８４】
スキーム７の一般的手順
タイプ７ａのヒドロキシ置換アルデヒドまたはアニリノアルデヒドは、適切な無機塩基（例えばＫ2ＣＯ3など）の存在下でアルキル化することによって、タイプ７ｂのジエンを生成する。タイプ７ｃのビスジエンは、適切なビニル金属種（例えばビニルハロゲン化マグネシウムなど）との反応を介して、タイプ７ｂのアルデヒドから調製する。タイプ７ｃのビスジエンのＲＣＭは、Ｇｒｕｂｂｓ触媒（例えば第二世代触媒）の存在下、適切な有機溶媒（例えばトルエンなど）中で遂行することによって、タイプ７ｄの三環式化合物を得る。タイプ７ｄのベンジリックアルコールは、適切な酸化剤（例えばＭｎＯ2など）との反応により、タイプ７ｅのケトンへ変換する。タイプ７ｅのエノンは、適切なＰｄまたはＰｔ触媒（例えばＰｄ／ＣまたはＰｔＯ2など）の存在下で還元することによって、飽和したケトン７ｆを生成する。
【０１８５】
スキーム８
スキーム８の一般的手順
【化１４】
2014525451.tif 000039
【０１８６】
スキーム８で使用されるケトンは、スキーム６および７に記載されている手順を介して調製する。タイプ６ｆのケトンは、適切な脱水剤（例えば四塩化チタンなど）および適切な有機塩基（例えばトリエチルアミンなど）の存在下、適切な有機溶媒（例えばジクロロメタンなど）中でベンジルアミン（例えば２，４−ジメトキシベンジルアミンなど）と反応させることにより、タイプ８ｂのイミンへ変換する。タイプ８ｂのイミンは、適切な有機溶媒（例えばジフェニルエーテルなど）中、適切な温度、例えば２３０℃で、適切なトリアルキルメタントリカルボキシレート（例えばトリメチルメタントリカルボキシレートなど）と反応させることによって、タイプ８ｃの四環系ヒドロキシ−２−ピリドンへ変換する。
【化１５】
2014525451.tif 000040
【０１８７】
タイプ８ｃの非置換の四環系（式中、Ｒ1は水素である）は、適切な求核性試薬（例えばＬｉＩなど）でエステル基を切断し、それに続いて、適切な酸性条件下、適切な酸（例えばＴＦＡなど）および適切な水素化物含有還元剤（例えばｉ−Ｐｒ3ＳｉＨなど）の存在下でＤＭＢを除去することよる脱保護を介して、タイプ８ｄのピリドンへ変換する。
【化１６】
2014525451.tif 000041
【０１８８】
タイプ８ｃの置換ピリドン（式中、Ｒ1はＣＨ2ＯＴＢＳである）（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）は、以下を含む３ステッププロセスを介して、タイプ８ｅのアルデヒドへ変換する：適切なフッ化物含有試薬（例えばＴＢＡＦ（フッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム）など）によるＴＢＳ−基の脱保護；次いで、適切な求核性試薬（例えばＬｉＩなど）によるエステル基の切断；および適切な酸化剤（例えばＭｎＯ2など）によるベンジリックヒドロキシルのアルデヒドへの変換。
【０１８９】
タイプ８ｅのアルデヒドは、適切な還元剤（例えばＮａＢＨ（ＯＡｃ）3など）の存在下、適切な有機溶媒（例えばジクロロエタン（ｄｉｃｈｏｌｏｒｏｅｔｈａｎｅ）など）中で第一級または第二級アミンと反応させることによって、タイプ８ｆのアミンへ変換する。タイプ８ｇの生成物の四環系は、適切な酸性条件下、適切な酸（例えばＴＦＡなど）および適切な水素化物含有還元剤（例えばｉ−Ｐｒ3ＳｉＨなど）の存在下、ＤＭＢの除去により脱保護し、それに続いて、適切な鉱酸（例えばＨＣｌなど）を使用して塩交換を行う。
【０１９０】
具体例
本発明の記載を理解しやすいように、以下の例が含まれている。当然のことながら、この記載に関する実験は、記載をはっきりと限定すると解釈されるべきではなく、記載のこのような変化形は、現在公知のものであるか、または後で開発されたものであるにせよ、当業者の認識の範囲内であり、本明細書中に記載されているおよび本明細書中これより以下に特許請求されている記載の範囲内に入るとみなされる。
【０１９１】
実施例以外において、特にそれとは反対の指示がない限り、明細書および特許請求の範囲において使用されている、成分、反応条件、実験データなどの量を表現するすべての数は、「約」という用語で修飾されていると理解されるものとする。したがって、すべてこのような数は、反応により得ることが求められている所望の特性に応じて、または可変の実験条件の結果に応じて変動し得る近似値を意味する。したがって、実験の再現性の予想される範囲内で、「約」という用語は、結果として得たデータとの関連で、平均値からの標準偏差に従い変動し得る、提供データの範囲を指す。また、提供された実験結果に対して、結果として得たデータは、重要な数字を損失することなくデータを一貫して提示するために、上方または下方に四捨五入してもよい。特許請求の範囲への同等物の原理の適用を限定しようとする試みとしてではなく、せめて少なくとも、各数値パラメーターは、有効数字の数および通常の四捨五入テクニックを考慮して解釈されるべきである。
記載の幅広い範囲を示す数値範囲およびパラメーターは近似値であるが、実施例において示されている数値的な値は、できるだけ正確に報告されている。しかし、いかなる数値も本質的には、これらのそれぞれの試験測定において発見された標準偏差から必ず結果として生じる特定のエラーを含有する。
【実施例】
【０１９２】
合成例
本発明の記載の更なる詳細が、以下の非限定的例と関連して提供されるが、これらの例は、記載をより完全に例示するために提供されるもので、その範囲を限定すると解釈されるものではない。これらの例は、本明細書中に記載されているある化合物の調製、およびこれらの化合物のインビトロおよび／またはインビボでの試験を例示している。当業者であれば、これらの例に記載されている技法は、この記載を実施する上でうまく機能し、よってその実施に対する好ましいモードを構成すると本発明者らにより記載されている技法に相当するということを理解されよう。しかし、当業者は、本発明の開示を考慮して、開示されている特定の方法に対して多くの変更を加えることができ、記載の趣旨および範囲から逸脱することなく、そのようなまたは同様の結果を依然として得ることができることを理解すべきである。例えば、様々な条件を使用して、本明細書中に記載されている化合物に対するＬＣ−ＭＳの特徴付けが得られた。
【０１９３】
ある化合物に対して示されている通り、２分間法は、以下のカラムおよび移動相比を使用する：
【表３】
2014525451.tif 000042
【０１９４】
ある化合物に対して示されている通り、１分間法は、以下のカラムおよび移動相比を使用する：
【表４】
2014525451.tif 000043
【０１９５】
ある化合物に対して示されている通り、極性法は、以下のカラムおよび移動相比を使用する：
【表５】
2014525451.tif 000044
【０１９６】
ある化合物に対して示されている通り、方法Ａは、以下のカラムおよび移動相比を使用する：
【表６】
2014525451.tif 000045
【０１９７】
ある化合物に対して示されている通り、方法Ｂは、以下のカラムおよび移動相比を使用する：
【表７】
2014525451.tif 000046
【０１９８】
ある化合物に対して示されている通り、方法Ｃは、以下のカラムおよび移動相比を使用する：
【表８】
2014525451.tif 000047
【０１９９】
上記および本記載の全体を通して使用されているように、以下の略語は、他に指摘されていない限り、以下の意味を有すると理解されたい：
【表９】
2014525451.tif 000048
2014525451.tif 000049
【０２００】
（例１）
８−（ジメチルアミノ）−２−オキソ−１，２，５，６−テトラヒドロベンゾ［ｈ］キノリン−３−カルボン酸（Ｃｐｄ１）
６−（ジメチルアミノ）−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オン（１．０３３ｇ、５．４５ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ−ＤＭＡ（３ｍＬ、２２．５６ｍｍｏｌ）の混合物を、２００℃で３０分間マイクロ波処理した。室温まで冷却後、沈殿物が形成され、次いでこれを濾過で収集し、Ｅｔ2Ｏで洗浄することによって、生成物６−（ジメチルアミノ）−２−（（ジメチルアミノ）メチレン）−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オンを得た（０．７６９ｇ、５８％）。
1H NMR (500 MHz, CHCl3-d) δ ppm 2.80 (t, J=7.1 Hz, 2 H) 2.92 (t, J=7.1 Hz, 2 H) 3.03 (s, 3 H) 3.09 (s, 3 H) 6.39 (d, J=2.7 Hz, 1 H) 6.62 (dd, J=8.7, 2.7 Hz, 1 H) 7.62 (s, 1 H) 7.96 (d, J=8.7 Hz, 1 H).
【０２０１】
ＮａＨ（６０％油、０．３２０ｇ、８．００ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６ｍＬ）中懸濁液に、６−（ジメチルアミノ）−２−（（ジメチルアミノ）メチレン）−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オン（０．７６９ｇ、３．１５ｍｍｏｌ）、シアノアセトアミド（０．２９０ｇ、３．４５ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（０．３２ｍＬ、８．００ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６ｍＬ）中溶液を加えた。反応物を室温で１５分間撹拌し、次いで９５℃に終夜加熱した。室温まで冷却後、反応をＮＨ4Ｃｌ（水性の飽和した）でクエンチした。結果として得た茶色がかった沈殿物を濾過し、Ｈ2Ｏで数回洗浄し、Ｎ2流の中で乾燥させ、Ｅｔ2Ｏで洗浄した。生成物８−（ジメチルアミノ）−２−オキソ−１，２，５，６−テトラヒドロベンゾ［ｈ］キノリン−３−カルボニトリル（０．８０ｇ、９０％）は、次のステップで、さらなる精製なしにそのまま使用した。ＬＣ−ＭＳ  ２６６．３［Ｍ＋Ｈ］+、ＲＴ  １．１５分
【０２０２】
８−（ジメチルアミノ）−２−オキソ−１，２，５，６−テトラヒドロベンゾ［ｈ］キノリン−３−カルボニトリル（０．３１１ｇ、１．１７ｍｍｏｌ）と、６Ｍ  ＨＣｌ（１０ｍＬ）との混合物を、１００℃で３６時間加熱した。室温まで冷却後、沈殿物が形成され、次いでこれを濾過で収集し、水で洗浄した。生成物を１Ｍ  ＮａＯＨ（約２０ｍＬ）と共に激しく撹拌し、不溶性物質を濾別した。母液を１Ｍ  ＨＣｌでｐＨ約２に酸性化した。オレンジ色固体を濾過で収集し、これをＨ2Ｏで数回洗浄し、次いでＮ2流の中で乾燥させ、Ｅｔ2Ｏで洗浄した。生成物８−（ジメチルアミノ）−２−オキソ−１，２，５，６−テトラヒドロベンゾ［ｈ］キノリン−３−カルボン酸を得た（０．０４５ｇ、１３％）。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.67 - 2.75 (m, 2 H) 2.76 - 2.86 (m, 2 H) 3.03 (s, 6 H) 6.59 - 6.73 (m, 2 H) 7.95 (d, J=8.8 Hz, 1 H) 8.17 (s, 1 H) 12.91 (br. s., 1 H) 14.88 (br. s., 1 H). LC-MS 282.9 [M-H]-, 285.3 [M+H]+, RT 1.18分.
【０２０３】
（例２）
９−（ジメチルアミノ）−２−オキソ−２，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸（Ｃｐｄ２）
ステップ１：４−（ジメチルアミノ）−２−ビニルベンズアルデヒド
２−クロロ−４−（ジメチルアミノ）ベンズアルデヒド（４．３４ｇ、２３．６３ｍｍｏｌ）、カリウムビニルトリフルオロボレート（６．３３ｇ、４７．２６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）2（１６０ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ、３ｍｏｌ％）、Ｓ−Ｐｈｏｓリガンド（５８０ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ、６ｍｏｌ％）およびＫ2ＣＯ3（９．８０ｇ、７０．９１ｍｍｏｌ）を、２５０ｍＬ丸底フラスコ内で一緒に混合した。フラスコを真空下に置き、アルゴンを逆充填し、次いでジオキサン（９５．０ｍＬ）およびＨ2Ｏ（１６．０ｍＬ）を加えた。混合物を８５〜９０℃で２．５時間加熱し、出発物質の完全な消費についてＬＣ／ＭＣでモニターした。完了後、反応物を室温まで冷却し、次いで水（６０ｍＬ）を加え、生成物をＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をＮａＣｌ（水性の飽和した、１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させた。溶媒の濃縮後、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、０〜４０％勾配）で精製することによって、生成物を薄黄色固体として得た（４．０３ｇ、９７％）。
1H NMR (500 MHz, CHCl3-d) δ ppm 3.10 (s, 6 H) 5.44 (dd, J=11.0, 1.6 Hz, 1 H) 5.66 (dd, J=17.3, 1.6 Hz, 1 H) 6.66 (dd, J=8.7, 2.5 Hz, 1 H) 6.70 (d, J=2.5 Hz, 1 H) 7.56 (dd, J=17.3, 11.0 Hz, 1 H) 7.70 (d, J=8.7 Hz, 1 H) 10.00 (s, 1 H). LC-MS 176.2 [M+H]+, RT 1.13分.
【０２０４】
ステップ２：１−（４−（ジメチルアミノ）−２−ビニルフェニル）ペント−４−エン−１−オール
４−（ジメチルアミノ）−２−ビニルベンズアルデヒド（２．５０ｇ、１４．２７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中溶液に、−７８℃で約１０分にわたり、３−ブテニルマグネシウムブロミド（ＴＨＦ中０．５Ｍ、３３．０ｍＬ、１６．５ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応混合物を−７８℃で１０分間撹拌し、ゆっくりと０℃に温めておいた。３０分間撹拌後、ＮＨ4Ｃｌ（水性の飽和した、４０ｍＬ）の添加により反応をクエンチし、生成物をＥｔＯＡｃ（３×７５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をＮａＣｌ（水性の飽和した、５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させた。溶媒を除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、０〜４０％勾配）で精製することによって、生成物を薄黄色固体として得た（３．０８ｇ、９３％）。
1H NMR (500 MHz, CHCl3-d) δ ppm 1.70 (d, J=3.2 Hz, 1 H) 1.75 - 1.95 (m, 2 H) 2.08 - 2.27 (m, 2 H) 2.98 (s, 6 H) 4.92 - 5.01 (m, 2 H) 5.05 (dq, J=17.1, 1.8 Hz, 1 H) 5.31 (dd, J=10.9, 1.4 Hz, 1 H) 5.62 (dd, J=17.3, 1.7 Hz, 1 H) 5.86 (ddt, J=17.1, 10.2, 6.6 Hz, 1 H) 6.60 - 6.87 (m, 2 H) 7.09 (dd, J=17.3, 10.9 Hz, 1 H) 7.35 (d, J=8.8 Hz, 1 H). LC-MS 232.2 [M+H]+, RT 0.96分.
【０２０５】
ステップ３：２−（ジメチルアミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アニュレン−５−オール
１−（４−（ジメチルアミノ）−２−ビニルフェニル）ペント−４−エン−１−オール（１．９６ｇ、８．４７ｍｍｏｌ）を、アルゴン下でトルエン（１７０ｍＬ、０．０５Ｍ）中に溶解した。第二世代Ｇｒｕｂｂｓ触媒（２１５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、３ｍｏｌ％）を加え、ＬＣ／ＭＳにより示されているように出発物質が完全に消費されるまで、混合物を６０℃で１．５〜２時間加熱した。反応物を室温まで冷却後、トルエンを減圧下で除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、０〜４０％勾配）で精製することによって、生成物を薄黄色固体として得た（１．５８ｇ、９２％）。
1H NMR (500 MHz, CHCl3-d) δ ppm 1.77 (d, J=5.0 Hz, 1 H) 1.96 - 2.09 (m, 1 H) 2.15 - 2.29 (m, 1 H) 2.37 - 2.50 (m, 1 H) 2.58 - 2.72 (m, 1 H) 2.96 (s, 6 H) 4.88 (t, J=6.3 Hz, 1 H) 5.94 (ddd, J=12.3, 5.4, 4.1 Hz, 1 H) 6.37 (d, J=12.3 Hz, 1 H) 6.60 (br. s., 2 H) 7.25 (d, J=8.8 Hz, 1 H). LC-MS 204.2 [M+H]+, RT 0.59分.
【０２０６】
ステップ４：２−（ジメチルアミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アニュレン−５−オン
１−（４−（ジメチルアミノ）−２−ビニルフェニル）ペント−４−エン−１−オール（１．５７ｇ、７．７２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６０ｍＬ）中溶液に、ＤＤＱ（２．１０ｇ、９．２５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２０分間激しく撹拌し、次いで固体を濾別し、ＤＣＭ（１０ｍＬ）で洗浄した。母液を濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、０〜４０％勾配）で精製することによって、固体として２−（ジメチルアミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アニュレン−５−オンを得た（１．００ｇ、６４％）。
1H NMR (500 MHz, CHCl3-d) δ ppm 2.38 - 2.48 (m, 2 H) 2.76 - 2.96 (m, 2 H) 3.06 (s, 6 H) 6.22 (dt, J=11.6, 5.7 Hz, 1 H) 6.42 (s, 1 H) 6.44 (d, J=7.9 Hz, 1 H) 6.60 (dd, J=9.0, 2.7 Hz, 1 H) 8.01 (d, J=7.9 Hz, 1 H). LC-MS 202.2 [M+H]+, RT 1.18分.
【０２０７】
ステップ５：２−（ジメチルアミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アニュレン−５−オン
２−（ジメチルアミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アニュレン−５−オン（１．２０ｇ、５．９７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３５ｍＬ）およびＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液を、１ａｔｍのＨ2下、Ｐｄ／Ｃ（１０％、１８０ｍｇ）上で４０分間水素化し、ＬＣ／ＭＳでモニターすることによって、ケトンの還元を回避した。出発物質の完全な消費後、触媒を濾別し、濾液をＤＣＭ（１０ｍＬ）で洗浄した。母液を濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、０〜４０％勾配）で精製することによって、生成物を固体として得た（１．００ｇ、８３％）。
1H NMR (500 MHz, CHCl3-d) δ ppm 1.76 - 1.84 (m, 2 H) 1.84 - 1.92 (m, 2 H) 2.65 - 2.75 (m, 2 H) 2.91 (t, J=6.4 Hz, 2 H) 3.05 (s, 6 H) 6.42 (d, J=2.8 Hz, 1 H) 6.59 (dd, J=8.8, 2.8 Hz, 1 H) 7.80 (d, J=8.8 Hz, 1 H). LC-MS 204.2 [M+H]+, RT 1.16分.
【０２０８】
ステップ６：５−（（２，４−ジメトキシベンジル）イミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アニュレン−２−アミン
２−（ジメチルアミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アニュレン−５−オン（１．００ｇ、４．９２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液に、２，４−ジメトキシベンジルアミン（０．８５ｍＬ、５．６５ｍｍｏｌ）およびＮＥｔ3（１．８０ｍＬ、１２．９１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃に冷却し、次いでＴｉＣｌ4溶液（１Ｍ  ＤＣＭ、３．２ｍＬ、３．２ｍｍｏｌ）を、３０分にわたりシリンジポンプを介して滴下添加した。反応物を室温に加温し、終夜撹拌した。混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、反応をＮａＨＣＯ3（水性の飽和した、２０ｍＬ）でクエンチした。激しく振盪した後、ＰＴＦＥ相分離器を使用して有機相を分離し、次いでＮａ2ＳＯ4上で乾燥させた。溶媒を除去することによって、生成物を黄色油状物として得た（１．７０ｇ、定量的）。これを、次のステップで、さらなる精製なしにそのまま使用した。
【０２０９】
ステップ７：メチル１−（２，４−ジメトキシベンジル）−９−（ジメチルアミノ）−２−オキソ−２，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキシレート
得た生成物５−（（２，４−ジメトキシベンジル）イミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アニュレン−２−アミン（０．８５ｇ、２．４１ｍｍｏｌ）およびジメチル２−（メトキシメチレン）マロネート（０．８３ｇ、４．７７ｍｍｏｌ）をＰｈ2Ｏ（５．５０ｍＬ）中で一緒に混合した。撹拌しながら、混合物を、２２０℃で予熱した加熱ブロック上に置き、ＭｅＯＨの初期バブリングが観察された後（約１６０℃の内部反応温度で生じる）、１５分間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン、続いてＥｔＯＡｃ／ヘキサンの４０〜９０％勾配）を介して精製することによって、生成物を黄色泡状物として得た（２ステップで、０．２５６ｇ、２３％）。
1H NMR (500 MHz, CHCl3-d) δ ppm 1.94 - 2.08 (m, 3 H) 2.27 - 2.39 (m, 2 H) 2.46 (dd, J=13.2, 5.7 Hz, 1 H) 3.00 (s, 6 H) 3.62 (s, 3 H) 3.76 (s, 3 H) 3.91 (s, 3 H) 5.23 (d, J=15.8 Hz, 1 H) 5.29 (d, J=15.8 Hz, 1 H) 6.34 (d, J=2.5 Hz, 1 H) 6.36 (dd, J=8.2, 2.5 Hz, 1 H) 6.39 - 6.57 (m, 2 H) 6.79 (d, J=8.2 Hz, 1 H) 6.99 (d, J=8.5 Hz, 1 H) 8.11 (s, 1 H). LC-MS 463.4 [M+H]+, RT 1.37分.
【０２１０】
ステップ８：１−（２，４−ジメトキシベンジル）−９−（ジメチルアミノ）−２−オキソ−２，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸
メチル１−（２，４−ジメトキシベンジル）−９−（ジメチルアミノ）−２−オキソ−２，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキシレート（０．２３６ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）およびＬｉＯＨ（１Ｍ  水性、１．００ｍＬ、１．００ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）中混合物を、室温で４５分間撹拌し、次いで１Ｍ  ＨＣｌでｐＨ約２に酸性化し、生成物をＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機相をＮａ2ＳＯ4上で乾燥後、溶媒を除去することによって、生成物１−（２，４−ジメトキシベンジル）−９−（ジメチルアミノ）−２−オキソ−２，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸（０．２３ｇ）を、定量的収率で固体として得た。ＬＣ−ＭＳ  ４４９．４［Ｍ＋Ｈ］+、ＲＴ  １．４２分
【０２１１】
ステップ９：９−（ジメチルアミノ）−２−オキソ−２，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸
１−（２，４−ジメトキシベンジル）−９−（ジメチルアミノ）−２−オキソ−２，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸（０．２３ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中溶液を、ｉ−Ｐｒ3ＳｉＨ（０．５０ｍＬ）およびＴＦＡ（１．０ｍＬ）で処理した。室温で４５分間撹拌後、溶媒を減圧下で除去し、残留物をＥｔ2Ｏと共に粉砕した。固体を濾過し、Ｅｔ2Ｏで洗浄し、生成物９−（ジメチルアミノ）−２−オキソ−２，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸を明るい黄色固体として得た（２ステップで、０．１２０ｇ、８０％）。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.11 (五重線, J=6.9 Hz, 2 H) 2.31 (t, J=6.9 Hz, 2 H) 2.49 - 2.54 (m, 2 H) 3.00 (s, 6 H) 6.67 - 6.73 (m, 2 H) 7.37 (d, J=9.5 Hz, 1 H) 8.26 (s, 1 H) 13.17 (br. s., 1 H) 15.05 (br. s., 1 H). LC-MS 297.3 [M-H]-, 299.2 [M+H]+, RT 1.07分.
【０２１２】
（例３）
９−（ジメチルアミノ）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸（Ｃｐｄ３）
ステップ１：メチル１−（２，４−ジメトキシベンジル）−９−（ジメチルアミノ）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキシレート
以前に得た生成物５−（（２，４−ジメトキシベンジル）イミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アニュレン−２−アミン（例１、ステップ６、０．８５ｇ、２．４１ｍｍｏｌ）およびトリメチルメタントリカルボキシレート（０．８７ｇ、４．５８ｍｍｏｌ）をＰｈ2Ｏ（５．５ｍＬ）中で一緒に混合した。撹拌しながら、混合物を、２２０℃で予熱した加熱ブロック上に置き、ＭｅＯＨの初期バブリングが観察された後（約１６０℃の内部反応温度で生じる）、１５分間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、次いでカラムクロマトグラフィー（ヘキサン、続いてＥｔＯＡｃ／ヘキサンの４０〜９０％勾配）で精製することによって、生成物を黄色泡状物として得た（２ステップで、０．５２５ｇ、４５％）。
1H NMR (500 MHz, CHCl3-d) δ ppm 1.58 (td, J=13.6, 6.9 Hz, 1 H) 1.86 - 2.08 (m, 2 H) 2.33 (td, J=12.7, 7.7 Hz, 1 H) 2.45 (dd, J=13.1, 6.1 Hz, 1 H) 2.97 - 3.01 (m, 1 H) 3.00 (s, 6 H) 3.61 (s, 3 H) 3.76 (s, 3 H) 3.97 (s, 3 H) 5.14 (br. s., 2 H) 6.33 (d, J=2.2 Hz, 1 H) 6.36 (dd, J=8.4, 2.2 Hz, 1 H) 6.50 (br. s., 2 H) 6.79 (d, J=8.4 Hz, 1 H) 7.00 (d, J=8.4 Hz, 1 H) 13.65 (s, 1 H). LC-MS 477.4 [M-H]-, 479.4 [M+H]+, RT 1.46分.
【０２１３】
ステップ２：１−（２，４−ジメトキシベンジル）−９−（ジメチルアミノ）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸
メチル１−（２，４−ジメトキシベンジル）−９−（ジメチルアミノ）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキシレート（０．２５６ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（２．０ｍＬ）中懸濁液に、ＬｉＩ（０．２１０ｇ、１．５７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を撹拌し、出発物質の完全な消費が観察されるまで、６０℃で１時間加熱した。次いで混合物を室温まで冷却し、ＨＣｌ（１Ｍ、水性、２ｍＬ）で酸性化した。生成物をＤＣＭ（３×７ｍＬ）で抽出し、有機相をＮａＣｌ（水性の飽和した、７ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させた。溶媒を除去することによって、定量的収率で、生成物を黄色固体として得た（０．２４ｇ）。ＬＣ−ＭＳ  ４６３．４［Ｍ−Ｈ］-、４６５．３［Ｍ＋Ｈ］+、ＲＴ  １．４６分。
【０２１４】
ステップ３：９−（ジメチルアミノ）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸
１−（２，４−ジメトキシベンジル）−９−（ジメチルアミノ）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸（０．２４ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中溶液を、ｉ−Ｐｒ3ＳｉＨ（１．０ｍＬ）およびＴＦＡ（１．０ｍＬ）で処理した。４５℃で４５分間撹拌した後、溶媒を減圧下で除去し、残留物をＥｔ2Ｏと共に粉砕した。固体を濾過し、Ｅｔ2Ｏで洗浄し、９−（ジメチルアミノ）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸を明るい黄色固体として得た（２ステップで、０．１３９ｇ、８３％）。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.08 (五重線, J=7.0 Hz, 2 H) 2.21 - 2.30 (m, 2 H) 2.51 - 2.55 (m, 2 H) 3.00 (s, 6 H) 6.65 - 6.73 (m, 2 H) 7.35 (d, J=9.5 Hz, 1 H) 12.68 (s, 1 H) 13.77 (s, 1 H). LC-MS 313.3 [M-H]-, 315.3 [M+H]+, RT 1.27分.
【０２１５】
（例４）
１０−（ジメチルアミノ）−２−オキソ−１，２，５，６，７，８−ヘキサヒドロベンゾ［７，８］シクロオクタ［１，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸（Ｃｐｄ４）
ステップ１：１−（４−（ジメチルアミノ）−２−ビニルフェニル）ヘキサ−５−エン−１−オール
４−（ジメチルアミノ）−２−ビニルベンズアルデヒド（例２、ステップ１、１．７５ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液に、−７８℃で、ペント−４−エン−１−イルマグネシウムブロミド（ＭｅＯＨ−ＴＨＦ中０．５Ｍ、２３．０ｍＬ、１１．５ｍｍｏｌ）を約１０分にわたり滴下添加した。反応混合物を−７８℃で１０分間撹拌し、ゆっくりと０℃に温めておいた。０℃で３０分間撹拌後、ＮＨ4Ｃｌ（水性の飽和した、４０ｍＬ）の添加により、反応をクエンチした。生成物をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出し、次いで合わせた有機物をＮａＣｌ（水性の飽和した、５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させた。溶媒を除去することによって、生成物を浅黄色油状物として得た（２．３０ｇ、９４％）。これを高真空下で固化した。生成物を、次のステップで、さらなる精製なしにそのまま使用した。
1H NMR (500 MHz, CHCl3-d) δ ppm 1.36 - 1.46 (m, 1 H) 1.49 - 1.62 (m, 1 H) 1.62 - 1.87 (m, 2 H) 2.08 (q, J=7.3 Hz, 2 H) 2.97 (s, 6 H) 4.90 - 4.97 (m, 2 H) 5.00 (dd, J=17.0, 1.9 Hz, 1 H) 5.31 (dd, J=11.0, 1.6 Hz, 1 H) 5.61 (dd, J=17.2, 1.4 Hz, 1 H) 5.80 (ddt, J=17.0, 10.2, 6.7, 6.7 Hz, 1 H) 6.73 (dd, J=8.5, 2.5 Hz, 1 H) 6.81 (d, J=2.5 Hz, 1 H) 7.10 (dd, J=17.2, 11.0 Hz, 1 H) 7.33 (d, J=8.5 Hz, 1 H). LC-MS 246.3 [M+H]+, RT 1.07分.
【０２１６】
ステップ２：４−（１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ヘキサ−５−エン−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−ビニルアニリン
粗生成物１−（４−（ジメチルアミノ）−２−ビニルフェニル）ヘキサ−５−エン−１−オール（１．３８ｇ、５．６３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中溶液に、イミダゾール（０．５０ｇ、７．３４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で５分間撹拌し、次いでＴＢＳＣｌ（１．０２ｇ６．７６ｍｍｏｌ）を数回に分けて加えた。反応混合物を室温で１．５時間撹拌し、次いでＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、Ｈ2Ｏ（４０ｍＬ）で洗浄した。有機相をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、溶媒を除去した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、０〜１０％勾配）で精製することによって、油状物として、４−（１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ヘキサ−５−エン−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−ビニルアニリン（１．９０ｇ、９４％）を得た。
1H NMR (500 MHz, CHCl3-d) δ ppm 1.70 (d, J=3.2 Hz, 1 H) 1.75 - 1.95 (m, 2 H) 2.08 - 2.27 (m, 2 H) 2.98 (s, 6 H) 4.92 - 5.01 (m, 2 H) 5.05 (dq, J=17.1, 1.8 Hz, 1 H) 5.31 (dd, J=10.9, 1.4 Hz, 1 H) 5.62 (dd, J=17.3, 1.7 Hz, 1 H) 5.86 (ddt, J=17.1, 10.2, 6.6 Hz, 1 H) 6.60 - 6.87 (m, 2 H) 7.09 (dd, J=17.3, 10.9 Hz, 1 H) 7.35 (d, J=8.8 Hz, 1 H). LC-MS 360.4 [M+H]+, RT 2.03分.
【０２１７】
ステップ３：５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［８］アニュレン−２−アミン
４−（１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ヘキサ−５−エン−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−ビニルアニリン（１．８８ｇ、５．２３ｍｍｏｌ）を、アルゴン下でトルエン（１１０ｍＬ、０．０５Ｍ）中に溶解した。第二世代Ｇｒｕｂｂｓ触媒（２１５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、５ｍｏｌ％）を加え、ＬＣＭＳで示されているように出発物質が完全に消費されるまで、混合物を６０℃で１．５〜２時間加熱した。反応物を室温まで冷却後、トルエンを減圧下で除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、０〜１０％勾配）で精製することによって、生成物を得た（１．０４ｇ、６０％）。
1H NMR (500 MHz, CHCl3-d) δ ppm -0.05 (s, 3 H) -0.03 (s, 3 H) 0.88 (s, 9 H) 1.34 - 1.53 (m, 2 H) 1.51 - 1.63 (m, 1 H) 1.89 - 1.98 (m, 1 H) 2.11 - 2.25 (m, 1 H) 2.25 - 2.37 (m, 1 H) 2.94 (s, 6 H) 5.06 (dd, J=11.0, 4.4 Hz, 1 H) 5.82 (ddd, J=12.3, 5.4, 4.4 Hz, 1 H) 6.35 (d, J=12.3 Hz, 1 H) 6.45 (br. s., 1 H) 6.73 (d, J=8.5 Hz, 1 H) 7.41 (d, J=8.5 Hz, 1 H). LC-MS 332.4 [M+H]+, RT 1.93分.
【０２１８】
ステップ４：２−（ジメチルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［８］アニュレン−５−オール
５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［８］アニュレン−２−アミン（０．９５４ｇ、２．８８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１２ｍＬ）中溶液に、ＴＢＡＦ（１Ｍ  ＴＨＦ、３．５０ｍＬ、３．５０ｍｍｏｌ）溶液を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌し、追加のＴＢＡＦ（１Ｍ  ＴＨＦ、１．００ｍＬ、１．００ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温でもう２時間撹拌し、ＴＨＦを除去した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、０〜５０％勾配）で精製することによって、生成物２−（ジメチルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［８］アニュレン−５−オールを得た（０．５９５ｇ、９５％）。
1H NMR (500 MHz, CHCl3-d) δ ppm 1.41 - 1.63 (m, 3 H) 1.84 (br. s., 1 H) 1.99 - 2.11 (m, 1 H) 2.16 - 2.30 (m, 2 H) 2.94 (s, 6 H) 5.13 (dd, J=10.9, 4.3 Hz, 1 H) 5.85 (dt, J=12.1, 5.4 Hz, 1 H) 6.39 (d, J=12.1 Hz, 1 H) 6.49 (d, J=2.5 Hz, 1 H) 6.76 (dd, J=8.7, 2.5 Hz, 1 H) 7.43 (d, J=8.7 Hz, 1 H). LC-MS 218.3 [M+H]+, RT 0.67分.
【０２１９】
ステップ５：２−（ジメチルアミノ）−７，８−ジヒドロベンゾ［８］アニュレン−５（６Ｈ）−オン
２−（ジメチルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［８］アニュレン−５−オール（０．５９５ｇ、２．７４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中溶液に、ＤＤＱ（０．７５０ｇ、３．３０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２０分間激しく撹拌し、次いで固体を濾別し、ＤＣＭ（１０ｍＬ）で洗浄した。母液を濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、０〜３０％勾配）で精製することによって、２−（ジメチルアミノ）−７，８−ジヒドロベンゾ［８］アニュレン−５（６Ｈ）−オンを固体として得た（０．３８１ｇ、６５％）。
1H NMR (500 MHz, CHCl3-d) δ ppm 2.00 - 2.07 (m, 2 H) 2.12 - 2.19 (m, 2 H) 2.79 - 2.88 (m, 2 H) 3.05 (s, 6 H) 6.02 (dt, J=11.7, 8.5 Hz, 1 H) 6.41 (d, J=2.7 Hz, 1 H) 6.65 (dd, J=9.0, 2.7 Hz, 1 H) 6.82 (d, J=11.7 Hz, 1 H) 8.01 (d, J=9.0 Hz, 1 H). LC-MS 216.2 [M+H]+, RT 1.24分.
【０２２０】
ステップ６：２−（ジメチルアミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アニュレン−５−オン
２−（ジメチルアミノ）−７，８−ジヒドロベンゾ［８］アニュレン−５（６Ｈ）−オン（０．３８１ｇ、１．７５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）およびＤＣＭ（１ｍＬ）中溶液を、１ａｔｍのＨ2下、Ｐｄ／Ｃ（１０％、５０ｍｇ）上で６０分間水素化し、ＬＣＭＳでモニターしてケトンの還元を回避した。出発物質の完全な消費後、触媒を濾別し、濾液をＤＣＭ（１０ｍＬ）で洗浄した。母液を濃縮することによって、生成物を白色固体として生成した（０．３５８ｇ、９３％）。
1H NMR (500 MHz, CHCl3-d) δ ppm 1.38 - 1.48 (m, 2 H) 1.75 - 1.92 (m, 4 H) 3.03 (t, J=7.4 Hz, 2 H) 3.05 (s, 6 H) 3.18 (t, J=6.9 Hz, 2 H) 6.39 (d, J=2.8 Hz, 1 H) 6.60 (dd, J=9.1, 2.8 Hz, 1 H) 8.06 (d, J=9.1 Hz, 1 H). LC-MS 218.2 [M+H]+, RT 1.27分.
【０２２１】
ステップ７：５−（（２，４−ジメトキシベンジル）イミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロベンゾ［８］アニュレン−２−アミン
２−（ジメチルアミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アニュレン−５−オン（０．３５８ｇ、１．６４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液に、２，４−ジメトキシベンジルアミン（０．２７ｍＬ、１．８７ｍｍｏｌ）およびＮＥｔ3（０．６５ｍＬ、４．６６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃に冷却し、次いでＴｉＣｌ4（１Ｍ  ＤＣＭ、１．１０ｍＬ、１．１０ｍｍｏｌ）溶液を、シリンジポンプを介して３０分にわたり滴下添加した。反応混合物を室温に加温し、終夜撹拌した。混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、反応をＮａＨＣＯ3（水性の飽和した、５ｍＬ）でクエンチした。激しく振盪した後、ＰＴＦＥ相分離器を使用して有機相を分離し、次いでＮａ2ＳＯ4上で乾燥させた。溶媒を除去することによって、黄色油状物として、生成物を得た（０．６０ｇ、定量的）。これを、次のステップで、さらなる精製なしにそのまま使用した。
【０２２２】
ステップ８：メチル１−（２，４−ジメトキシベンジル）−１０−（ジメチルアミノ）−２−オキソ−１，２，５，６，７，８−ヘキサヒドロベンゾ［７，８］シクロオクタ［１，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキシレート
生成物５−（（２，４−ジメトキシベンジル）イミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロベンゾ［８］アニュレン−２−アミン（０．３０ｇ、０．８２ｍｍｏｌ）およびジメチル２−（メトキシメチレン）マロネート（０．２６ｇ、１．４９ｍｍｏｌ）をＰｈ2Ｏ（２．０ｍＬ）中で一緒に混合した。撹拌しながら、混合物を、２００℃で予熱した加熱ブロック上に置き、ＭｅＯＨの初期バブリングが観察された後（約１６０℃の内部反応温度で生じる）、１０分間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、次いでカラムクロマトグラフィー（ヘキサン、続いてＥｔＯＡｃ／ヘキサンの０〜７０％勾配）で精製することによって、生成物を黄色泡状物として得た（２ステップで、０．１１２ｇ、２９％）
1H NMR (500 MHz, CHCl3-d) δ ppm 1.30 - 1.45 (m, 2 H) 1.83 (dd, J=13.9, 11.0 Hz, 1 H) 1.87 - 1.99 (m, 3 H) 2.39 (dd, J=13.2, 7.6 Hz, 1 H) 2.47 (dd, J=13.9, 7.3 Hz, 1 H) 2.98 (s, 6 H) 3.51 (s, 3 H) 3.75 (s, 3 H) 3.94 (s, 3 H) 5.11 (d, J=15.1 Hz, 1 H) 5.28 (d, J=15.1 Hz, 1 H) 6.25 (d, J=2.2 Hz, 1 H) 6.32 (dd, J=8.5, 2.2 Hz, 1 H) 6.44 (s, 1 H) 6.48 (dd, J=8.5, 2.2 Hz, 1 H) 6.73 (d, J=8.5 Hz, 1 H) 6.84 (d, J=8.5 Hz, 1 H) 8.14 (s, 1 H). LC-MS 477.4 [M+H]+, RT 1.45分.
【０２２３】
ステップ９：１−（２，４−ジメトキシベンジル）−１０−（ジメチルアミノ）−２−オキソ−１，２，５，６，７，８−ヘキサヒドロベンゾ［７，８］シクロオクタ［１，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸
メチル１−（２，４−ジメトキシベンジル）−１０−（ジメチルアミノ）−２−オキソ−１，２，５，６，７，８−ヘキサヒドロベンゾ［７，８］シクロオクタ［１，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキシレート（０．１１２ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）およびＬｉＯＨ（１Ｍ  水性、０．５０ｍＬ、０．５０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）中混合物を、室温で２時間撹拌した。次いで混合物を、１Ｍ  ＨＣｌでｐＨ約２に酸性化し、生成物をＤＣＭ（３×５ｍＬ）で抽出した。有機相をＮａ2ＳＯ4上で乾燥後、溶媒を除去することによって、定量的収率で固体として、１−（２，４−ジメトキシベンジル）−１０−（ジメチルアミノ）−２−オキソ−１，２，５，６，７，８−ヘキサヒドロベンゾ［７，８］シクロオクタ［１，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸を得た（０．１０７ｇ）。ＬＣ−ＭＳ  ４６３．４［Ｍ＋Ｈ］+、ＲＴ  １．４８分。
【０２２４】
ステップ１０：１０−（ジメチルアミノ）−２−オキソ−１，２，５，６，７，８−ヘキサヒドロベンゾ［７，８］シクロオクタ［１，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸
１−（２，４−ジメトキシベンジル）−１０−（ジメチルアミノ）−２−オキソ−１，２，５，６，７，８−ヘキサヒドロベンゾ［７，８］シクロオクタ［１，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸（０．１０７ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）中溶液を、ｉ−Ｐｒ3ＳｉＨ（０．２５ｍＬ）およびＴＦＡ（０．５０ｍＬ）で処理した。室温で４５分間撹拌後、溶媒を減圧下で除去し、残留物をＥｔ2Ｏと共に粉砕した。固体を濾過し、Ｅｔ2Ｏで洗浄し、明るい黄色固体として、１０−（ジメチルアミノ）−２−オキソ−１，２，５，６，７，８−ヘキサヒドロベンゾ［７，８］シクロオクタ［１，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸を得た（２ステップで、０．０４７８ｇ、６５％）。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.30 - 1.43 (m, 2 H) 1.76 (dd, J=13.6, 11.3 Hz, 1 H) 1.96 (t, J=7.9 Hz, 1 H) 2.02 (t, J=9.1 Hz, 1 H) 2.08 (t, J=11.3 Hz, 1 H) 2.69 - 2.80 (m, 1 H) 2.98 (s, 3 H) 6.65 - 6.69 (m, 2 H) 7.19 (d, J=8.5 Hz, 1 H) 8.31 (s, 1 H) 13.10 (br. s., 1 H) 15.07 (br. s., 1 H). LC-MS 311.3 [M-H]-, 313.2 [M+H]+, RT 1.13分.
【０２２５】
（例５）
１０−（ジメチルアミノ）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２，５，６，７，８−ヘキサヒドロベンゾ［７，８］シクロオクタ［１，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸（Ｃｐｄ５）
ステップ１：メチル１−（２，４−ジメトキシベンジル）−１０−（ジメチルアミノ）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２，５，６，７，８−ヘキサヒドロベンゾ［７，８］シクロオクタ［１，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキシレート
以前に得た生成物５−（（２，４−ジメトキシベンジル）イミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロベンゾ［８］アニュレン−２−アミン（例４、ステップ７、０．３０ｇ、０．８２ｍｍｏｌ）およびトリメチルメタントリカルボキシレート（０．２８ｇ、１．４７ｍｍｏｌ）をＰｈ2Ｏ（２．０ｍＬ）中で一緒に混合した。撹拌しながら、混合物を、２２０℃で予熱した加熱ブロック上に置き、ＭｅＯＨの初期バブリングが観察された後（約１６０℃の内部反応温度で生じる）、１５分間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、次いでカラムクロマトグラフィー（ヘキサン、続いてＥｔＯＡｃ／ヘキサンの０〜７０％勾配）で精製することによって、生成物を黄色泡状物として得た（２ステップで、０．１７８ｇ、４４％）
1H NMR (500 MHz, CHCl3-d) δ ppm 1.29 - 1.44 (m, 2 H) 1.50 (dd, J=13.4, 11.2 Hz, 1 H) 1.84 - 2.03 (m, 3 H) 2.41 (dd, J=13.1, 7.7 Hz, 1 H) 2.86 (dd, J=13.7, 7.7 Hz, 1 H) 2.98 (s, 6 H) 3.51 (s, 3 H) 3.75 (s, 3 H) 4.00 (s, 3 H) 5.01 (d, J=15.8 Hz, 1 H) 5.17 (d, J=15.8 Hz, 1 H) 6.25 (d, J=2.4 Hz, 1 H) 6.33 (dd, J=8.5, 2.4 Hz, 1 H) 6.41 - 6.53 (m, 2 H) 6.74 (d, J=8.5 Hz, 1 H) 6.85 (d, J=8.5 Hz, 1 H) 13.71 (s, 1 H). LC-MS 491.4 [M-H]-, 493.4 [M+H]+, RT 1.57分.
【０２２６】
ステップ２：１−（２，４−ジメトキシベンジル）−１０−（ジメチルアミノ）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２，５，６，７，８−ヘキサヒドロベンゾ［７，８］シクロオクタ［１，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸
メチル１−（２，４−ジメトキシベンジル）−１０−（ジメチルアミノ）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２，５，６，７，８−ヘキサヒドロベンゾ［７，８］シクロオクタ［１，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキシレート（０．１７８ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（２．０ｍＬ）中懸濁液に、ＬｉＩ（０．１４ｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を撹拌し、出発物質の完全な消費が観察されるまで、６０℃で１時間加熱した。次いで混合物を室温まで冷却し、ＨＣｌ（１Ｍ、水性、１ｍＬ）で酸性化した。生成物をＤＣＭ（３×７ｍＬ）で抽出し、次いで有機相をＮａＣｌ（水性の飽和した、５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させた。溶媒を除去することによって、ほとんど定量的収率で、生成物を黄色固体として得た（０．１７ｇ）。ＬＣ−ＭＳ  ４７７．４［Ｍ−Ｈ］-、４７９．４［Ｍ＋Ｈ］+、ＲＴ  １．６４分。
【０２２７】
ステップ３：１０−（ジメチルアミノ）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２，５，６，７，８−ヘキサヒドロベンゾ［７，８］シクロオクタ［１，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸
１−（２，４−ジメトキシベンジル）−１０−（ジメチルアミノ）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２，５，６，７，８−ヘキサヒドロベンゾ［７，８］シクロオクタ［１，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸（０．１７ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１．５ｍＬ）中溶液を、ｉ−Ｐｒ3ＳｉＨ（０．７ｍＬ）およびＴＦＡ（０．７ｍＬ）で処理した。４５℃で１時間撹拌後、溶媒を減圧下で除去し、残留物をＥｔ2Ｏと共に粉砕した。固体を濾過し、Ｅｔ2Ｏで洗浄することによって、明るい黄色固体として、１０−（ジメチルアミノ）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２，５，６，７，８−ヘキサヒドロベンゾ［７，８］シクロオクタ［１，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸を得た（２ステップで、０．０９４ｇ、８０％）。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.27 - 1.44 (m, 2 H) 1.49 (dd, J=13.6, 11.3 Hz, 1 H) 1.85 - 1.94 (m, 1 H) 1.97 - 2.07 (m, 1 H) 2.14 (t, J=12.3 Hz, 1 H) 2.73 - 2.85 (m, 2 H) 2.98 (s, 6 H) 6.65 - 6.71 (m, 2 H) 7.19 (d, J=9.5 Hz, 1 H) 12.63 (br. s., 1 H) 13.87 (br. s., 1 H). LC-MS 327.3 [M-H]-, 329.2 [M+H]+, RT 1.34分.
【０２２８】
（例６）
９−（３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸塩酸塩（Ｃｐｄ６）
ステップ１：２−クロロ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アニュレン−５−オン
対象の７員のケトンは、文献手順（J. Med. Chem. 2005, 48, 7351-7362）に従い３ステップで同様に調製した。３−クロロベンズアルデヒド（５．６２ｇ、４０．０ｍｍｏｌ）を、ウィティッヒ反応に採用することによって、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2中０〜２５％ＥｔＯＡｃ）精製後、白色固体として、所望の酸を得た（７．３ｇ、３４．７ｍｍｏｌ、８７％）。
【０２２９】
Ｗｉｔｔｉｇ生成物（５．１８ｇ、２４．６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）中溶液に、室温で、Ｐｄ／Ｃ（１０％Ｄｅｇｕｓｓａタイプ、１．２ｇ、１．１３ｍｍｏｌ、０．０５当量）を加えた。混合物を真空排気し、次いで、３つのサイクルの間Ｈ2を逆充填した。１時間後、混合物を、セライトを介して濾過し、ＥｔＯＡｃ（３×４０ｍＬ）で洗浄した。濾液を濃縮することによって、定量的収率で粗生成物を得た（５．２ｇ、２４．５ｍｍｏｌ）。これを、次のステップでさらなる精製なしに使用した。
【０２３０】
上記で得た生成物（５．２ｇ、２４．５ｍｍｏｌ）を採用して、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2中０〜２５％ＥｔＯＡｃ）精製後、所望のケトンを得た（２．８２ｇ、１４．５ｍｍｏｌ、５９％）。
1H NMR (500 MHz, CHCl3-d) δ ppm 1.77 - 1.86 (m, 2 H) 1.86 - 1.94 (m, 2 H) 2.70 - 2.77 (m, 2 H) 2.88 - 2.95 (m, 2 H) 7.19 - 7.24 (m, 1 H) 7.27 - 7.31 (m, 1 H) 7.69 (d, J=8.28 Hz, 1 H). LC-MS 195.1/197.1 [M+H]+, RT 1.33分.
【０２３１】
ステップ２：Ｎ−（２−クロロ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アニュレン−５−イリデン）−１−（２，４−ジメトキシフェニル）メタンアミン
ケトン（２．８２ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（１５ｍＬ）中撹拌溶液に、２，４−ジメトキシベンジルアミン（２．２８ｍＬ、１５．２ｍｍｏｌ、１．０５当量）およびＥｔ3Ｎ（５．３０ｍＬ、３８．０ｍｍｏｌ、２．６当量）を０℃で逐次的に加えた。次いで、ＴｉＣｌ4（ＣＨ2Ｃｌ2中１．０Ｍ、９．４ｍＬ、９．４ｍｍｏｌ、０．６５当量）溶液を、シリンジポンプを介して、０℃で３０分にわたり混合物に加えた。反応混合物を室温に加温し、終夜撹拌した。ＮａＨＣＯ3飽和水溶液を使用して反応をクエンチし、次いでＣＨ2Ｃｌ2（５×３０ｍＬ）を使用して抽出した。合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、次いで濃縮することによって、粗生成物を得た（４．７５ｇ、およそ１３．８ｍｍｏｌ）。これを、次のステップでさらなる精製なしに使用した。ＬＣ−ＭＳ  ３４４．２［Ｍ＋Ｈ］+、ＲＴ  １．０３分。
【０２３２】
ステップ３：メチル９−クロロ−１−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキシレート
上記で得た粗生成物（４．７５ｇ、およそ１３．８ｍｍｏｌ）のＰｈ2Ｏ（２０ｍＬ）中懸濁液に、トリメチルメタントリカルボキシレート（４．７ｇ、２４．７ｍｍｏｌ、１．８当量）を加えた。短行程蒸留装置を、反応混合物を含有するフラスコに付加した。反応混合物を２３０℃に１０分間加熱した。メタノール蒸留が停止した後、熱を除去した。混合物を室温まで冷却させておき、次いで、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2中０〜２５％ＥｔＯＡｃ）で精製することによって、表題化合物を得た（２ステップで、３．５７ｇ、７．６０ｍｍｏｌ、５２％）。
1H NMR (500 MHz, CHCl3-d) δ ppm 1.46 (td, J=13.69, 6.90 Hz, 1 H) 1.83 - 1.96 (m, 1 H) 2.01 (dq, J=13.36, 6.71 Hz, 1 H) 2.15 (td, J=12.69, 7.88 Hz, 1 H) 2.40 (dd, J=13.20, 6.27 Hz, 1 H) 2.99 (dd, J=14.19, 5.20 Hz, 1 H) 3.54 (s, 3 H) 3.75 (s, 3 H) 4.01 (s, 3 H) 5.03 (d, J=15.68 Hz, 1 H) 5.29 (d, J=15.68 Hz, 1 H) 6.26 (d, J=2.29 Hz, 1 H) 6.30 - 6.37 (m, 1 H) 6.78 (d, J=8.43 Hz, 1 H) 7.06 - 7.17 (m, 2 H) 7.17 - 7.25 (m, 1 H) 13.74 (s, 1 H). LC-MS 468.3/470.3 [M-H]-, 470.3 [M+H]+, RT 1.57分.
【０２３３】
ステップ４：９−（３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸塩酸塩
オーブン乾燥したバイアルを真空排気し、次いでアルゴンを逆充填した。以前に得た生成物（２８２ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、２−（２’−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）ビフェニルパラジウム（ＩＩ）アセテート（１４ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ、０．０５当量）、およびｔ−ＢｕＯＮａ（２８８ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ、５．０当量）を秤量し、次いでバイアルに移した。バイアルを再び真空排気し、次いでアルゴンを逆充填した。固体混合物に、トルエン（３．０ｍＬ）および３−ジメチルアミノピロリジン（０．１５ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ、２．０当量）を室温で加えた。混合物を９０℃で２時間加熱した。１Ｎ  ＨＣｌの添加により反応をクエンチし、次いで、飽和した水性ＮａＨＣＯ3でｐＨ＝７に中和した。混合物を、ＣＨ2Ｃｌ2（５×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を濃縮し、次いで残留物を、Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（４０〜９０％ＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏ）で精製することによって、所望の付加物を得た。
【０２３４】
上記で得た中間体のＣＨ2Ｃｌ2（１．５ｍＬ）中懸濁液に、ＴＦＡ（１．５ｍＬ）を室温で加えた。混合物を室温で３時間撹拌した。反応をＬＣ−ＭＳでモニターした。完了後、溶媒を減圧下で除去した。残留物をＣＨ2Ｃｌ2（１．５ｍＬ）中に溶解し、次いでＨＣｌ（エーテル中２．０ｍＬ、２．０Ｍ）を加えた。混合物を濾過し、淡褐色固体として、所望の生成物ＨＣｌ塩を得た（２ステップで、７８．０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、３１％）。
1H NMR (500 MHz, MeOH-d4) δ ppm 2.13 - 2.23 (m, 2 H) 2.27 - 2.35 (m, 1 H) 2.41 (br. s., 2 H) 2.58 - 2.66 (m, 3 H) 2.96 - 3.04 (m, 6 H) 3.42 - 3.50 (m, 1 H) 3.63 (dd, J=10.52, 6.27 Hz, 1 H) 3.71 (td, J=9.22, 3.78 Hz, 1 H) 3.80 - 3.89 (m, 1 H) 4.05 - 4.14 (m, 1 H) 6.69 (s, 1 H) 6.71 (d, J=8.28 Hz, 1 H) 7.41 (d, J=8.51 Hz, 1 H). LC-MS 382.1 [M-H]-, 384.1 [M+H]+, RT 0.96分.
【０２３５】
（例７）
４−ヒドロキシ−２−オキソ−９−（ピロリジン−１−イル）−２，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸（Ｃｐｄ７）
Ｂｕｃｈｗａｌｄカップリングおよび例６、ステップ４からの脱保護のための２ステップの一般的手順に従った。
【０２３６】
ピロリジン（０．１０ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）をカップリング反応に採用することによって、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2中、０〜５０％ＥｔＯＡｃ）精製後、所望の付加物を得た（２０５ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ、７０％）。ＬＣ−ＭＳ  ４８９．２［Ｍ−Ｈ］-、４９１．１［Ｍ＋Ｈ］+、ＲＴ  １．６９分。
上記で得た中間体（２０５ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）は、反応に採用することによって、簡単な濾過後、４７％で、所望の生成物を得た（６７ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.97 (t, J=6.46 Hz, 4 H) 2.02 - 2.17 (m, 2 H) 2.28 (br. s., 2 H) 2.49 - 2.55 (m, 2 H) 3.31 (br. s., 4 H) 3.27 - 3.35 (m, 4 H) 6.45 - 6.63 (m, 2 H) 7.34 (d, J=9.14 Hz, 1 H) 12.64 (br. s., 1 H) 13.77 (s, 1 H) 16.35 (br. s., 1 H). LC-MS 339.1 [M-H]-, 341.1 [M+H]+, RT 1.43分.
【０２３７】
（例８）
４−ヒドロキシ−９−（３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−２，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸塩酸塩（Ｃｐｄ８）
Ｂｕｃｈｗａｌｄカップリングおよび例６、ステップ４からの脱保護のための２ステップの一般的手順を採用した。
Ｔｅｒｔ−ブチルメチル（ピロリジン−３−イル）カルバメート（２４０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）をカップリング反応に採用することによって、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2中０〜１０％ＭｅＯＨ）精製後、所望の付加物を得た（２５０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ、６７％）。
【０２３８】
上記で得た中間体（２５０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）は、脱保護することによって、濾過後、ＨＣｌ塩として生成物を得た（１５０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ、９２％）。
1H NMR (500 MHz, MeOH-d4) δ ppm 2.18 (五重線, J=7.05 Hz, 2 H) 2.25 - 2.34 (m, 1 H) 2.40 (br. s., 2 H) 2.50 - 2.59 (m, 1 H) 2.62 (t, J=7.05 Hz, 2 H) 2.82 (s, 3 H) 3.43 - 3.53 (m, 1 H) 3.59 - 3.71 (m, 2 H) 3.74 (dd, J=11.23, 6.42 Hz, 1 H) 3.97 - 4.04 (m, 1 H) 6.68 (d, J=2.36 Hz, 1 H) 6.71 (dd, J=8.55, 2.48 Hz, 1 H) 7.41 (d, J=8.51 Hz, 1 H). LC-MS 368.1 [M-H]-, 370.1 [M+H]+, RT 0.96分.
（例９）
９−（（ｃｉｓ，ｃｉｓ）−６−アミノ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸トリフルオロ酢酸塩（Ｃｐｄ９）
Ｂｕｃｈｗａｌｄカップリングおよび例６、ステップ４からの脱保護のための２ステップの一般的手順を採用した。
【０２３９】
Ｎ，Ｎ−ジベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−アミン（３３４ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）は、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2中０〜２０％ＥｔＯＡｃ）精製後、カップリング反応を採用することによって、所望の付加物を得た（２８０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ、６７％）。ＬＣ−ＭＳ  ６９６．５［Ｍ−Ｈ］-、６９８．５［Ｍ＋Ｈ］+、ＲＴ  ２．０５分。
上記で得た中間体（２８０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３ｍＬ）およびＣＨ2Ｃｌ2（３ｍＬ）中溶液に、Ｐｄ（ＯＨ）2（活性炭上２０％、５０ｍｇ）を加えた。バイアルを真空排気し、次いで、３つのサイクルでＨ2を逆充填した。完了後、反応混合物は、セライトを介して濾過した。濾液を濃縮することによって、粗生成物を得た。これを、Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（Ｈ2Ｏ中２０〜７５％ＭｅＣＮ）で精製することによって、濾過後、所望の生成物を得た（９６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、３８％）。ＬＣ−ＭＳ  ５１６．５［Ｍ−Ｈ］-、５１８．４［Ｍ＋Ｈ］+、ＲＴ  １．０２分。
【０２４０】
上記で得た中間体（９６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を最終の脱保護ステップで使用することによって、Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（Ｈ2Ｏ中２０〜７５％ＭｅＣＮ）を使用した精製後、トリフルオロ酢酸塩として生成物類似体を得た（３１ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ、４３％）。
1H NMR (500 MHz, MeOH-d4) δ ppm 2.12 - 2.22 (m, 4 H) 2.39 (br. s., 2 H) 2.51 (t, J=2.17 Hz, 1 H) 2.59 (t, J=7.05 Hz, 2 H) 3.42 (d, J=9.46 Hz, 2 H) 3.77 (d, J=9.77 Hz, 2 H) 6.61 (d, J=2.44 Hz, 1 H) 6.64 (dd, J=8.55, 2.48 Hz, 1 H) 7.36 (d, J=8.59 Hz, 1 H). LC-MS 366.3 [M-H]-, 368.3 [M+H]+, RT 0.86分.
【０２４１】
（例１０）
９−（（ｃｉｓ，ｃｉｓ）−６−（ベンジル（メチル）アミノ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸塩酸塩（Ｃｐｄ１０）
Ｂｕｃｈｗａｌｄカップリングおよび例６、ステップ４からの脱保護のための２つのステップの一般的手順を採用した。
【０２４２】
Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−アミン（２４３ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を、カップリング反応に採用することによって、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2中０〜５０％ＥｔＯＡｃ）による精製後、９−（（ｃｉｓ，ｃｉｓ）−６−（ベンジル（メチル）アミノ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）−１−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸を得た（１４０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、３８％）。ＬＣ−ＭＳ  ６２０．６［Ｍ−Ｈ］-、６２２．５［Ｍ＋Ｈ］+、ＲＴ  １．４８分。
【０２４３】
９−（（ｃｉｓ，ｃｉｓ）−６−（ベンジル（メチル）アミノ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）−１−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸（１４０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）をＴＦＡ脱保護ステップに採用することによって、塩交換後、塩酸塩として、所望の生成物を得た（１０１ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、８６％）。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.91 (br. s., 1 H) 1.99 - 2.14 (m, 2 H) 2.25 (br. s., 2 H) 2.31 - 2.40 (m, 1 H) 2.48 - 2.54 (m, 2 H) 2.65 - 2.72 (m, 1 H) 2.87 (br. s., 3 H) 3.15 - 3.21 (m, 1 H) 3.27 - 3.34 (m, 1 H) 3.36 - 3.45 (m, 1 H) 3.65 (d, J=9.77 Hz, 1 H) 4.35 - 4.42 (m, 1 H) 4.44 - 4.52 (m, 1 H) 6.44 - 6.58 (m, 2 H) 7.34 (d, J=9.14 Hz, 1 H) 7.50 (br. s., 3 H) 7.58 (br. s., 2 H) 10.41 (br. s., 1 H) 12.71 (s, 1 H) 13.77 (s, 1 H) 16.33 (br. s., 1 H). LC-MS 470.5 [M-H]-, 472.4 [M+H]+, RT 1.00分.
【０２４４】
（例１１）
４−ヒドロキシ−９−（（ｃｉｓ，ｃｉｓ）−６−（メチルアミノ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）−２−オキソ−２，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸塩酸塩（Ｃｐｄ１１）
９−（（ｃｉｓ，ｃｉｓ）−６−（ベンジル（メチル）アミノ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸（１０１ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を反応に使用して、水素化（例９）のための一般的手順に従い、塩交換後、塩酸塩として、所望の類似体を得た（４５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、５５％）
1H NMR (500 MHz, MeOH-d4) δ ppm 2.17 (t, J=6.94 Hz, 2 H) 2.27 (br. s., 2 H) 2.39 (br. s., 2 H) 2.59 (t, J=7.09 Hz, 2 H) 2.67 (br. s., 1 H) 2.84 (s, 3 H) 3.40 - 3.45 (m, 2 H) 3.80 (d, J=9.77 Hz, 2 H) 6.62 (s, 1 H) 6.65 (d, J=8.51 Hz, 1 H) 7.36 (d, J=8.51 Hz, 1 H). LC-MS 380.3 [M-H]-, 382.3 [M+H]+, RT 0.83分.
【０２４５】
（例１２）
９−（３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）−４−ヒドロキシ−５−メチル−２−オキソ−２，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸塩酸塩（Ｃｐｄ１２）
ステップ１：４−メチルジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オン
４−メチルフラン−２（５Ｈ）−オン（５．０ｇ、５０．１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）中溶液に、室温で、Ｐｄ／Ｃ（重量１０％、Ｄｅｇｕｓｓａタイプ、３．０ｇ、２．８ｍｍｏｌ、０．０５６当量）を加えた。反応フラスコを真空排気し、次いで、３つのサイクルでＨ2を逆充填した。１２時間後、反応混合物を、セライトを介して濾過することによって、固体を除去し、次いで濾液を濃縮することによって、定量的収率で粗生成物を得た（５．０ｇ、４９．９ｍｍｏｌ）。これを、次のステップでさらなる精製なしに使用した。
1H NMR (500 MHz, CHCl3-d) δ ppm 1.14 - 1.19 (m, 3 H) 2.10 - 2.20 (m, 1 H) 2.60 - 2.72 (m, 2 H) 3.83 - 3.91 (m, 1 H) 4.37 - 4.46 (m, 1 H).
【０２４６】
ステップ２：４−ブロモ−３−メチルブタン酸
上記４−メチルジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オン（５．０ｇ、４９．９ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（５０ｍＬ）中溶液に、ＨＢｒ（ＨＯＡｃ中３３％、１５．０ｍＬ、８６．９ｍｍｏｌ、１．７当量）を室温で加えた。混合物を９０℃に加熱し、９０℃で４時間撹拌した。反応混合物を氷に注入し、次いでＣＨ2Ｃｌ2（４×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、次いで濃縮することによって、粗生成物を得た（８．６ｇ、およそ４７．５ｍｍｏｌ、９５％）。これを、次のステップでさらなる精製なしに使用した。
1H NMR (500 MHz, CHCl3-d) δ ppm 1.08 - 1.16 (m, 3 H) 2.27 - 2.41 (m, 2 H) 2.56 - 2.70 (m, 1 H) 3.39 - 3.46 (m, 1 H) 3.46 - 3.54 (m, 1 H).
【０２４７】
ステップ３：（３−カルボキシ−２−メチルプロピル）トリフェニルホスホニウムブロミド
上記酸（８．６ｇ、４７．５ｍｍｏｌ）のトルエン（５０ｍＬ）中溶液に、ＰＰｈ3（５０ｇ、１９１ｍｍｏｌ、４．０当量）を室温で加えた。混合物を加熱還流し、次いで４８時間撹拌した。混合物を冷却し、次いで濾過することによって、粗生成物を得た（１４．１ｇ、３１．８ｍｍｏｌ、６７％）。結果として得たＷｉｔｔｉｇ塩を、次のステップでさらなる精製なしに使用した。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.84 (d, J=6.07 Hz, 3 H) 2.15 - 2.32 (m, 3 H) 3.52 - 3.73 (m, 2 H) 7.73 - 7.82 (m, 6 H) 7.82 - 7.96 (m, 9 H).
【０２４８】
ステップ４：５−（３−クロロフェニル）−３−メチルペンタン酸
（３−カルボキシ−２−メチルプロピル）トリフェニルホスホニウムブロミド（１４．１ｇ、３１．８ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（４０ｍＬ）中懸濁液に、ｔ−ＢｕＯＫ（７．９ｇ、７０．４ｍｍｏｌ、２．２当量）を０℃で加えた。結果として得た赤色混合物を３０分間撹拌し、次いで３−クロロベンズアルデヒド（３．６ｍＬ、３１．６ｍｍｏｌ、１．０当量）溶液を０℃で加えた。終夜反応させた後、混合物を氷（１００ｇ）に注入し、次いでＣＨ2Ｃｌ2（３×２５ｍＬ）で抽出した。水相を６Ｎ  ＨＣｌでｐＨ＝１に酸性化し、次いでＣＨ2Ｃｌ2（５×３０ｍＬ）で抽出した。有機層を濃縮し、次いで結果として得た粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2中０〜２５％ＥｔＯＡｃ）で精製することによって、Ｅ／Ｚ異性体混合物として、所望の生成物を得た（３．２５ｇ、１４．５ｍｍｏｌ、４５％）。ＬＣ−ＭＳ  ２２３．６／２２５．５［Ｍ−Ｈ］-、ＲＴ  １．２３分
【０２４９】
上記Ｗｉｔｔｉｇ生成物（３．２５ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）中溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０％Ｄｅｇｕｓｓａタイプ、１．２ｇ、１．１３ｍｍｏｌ、０．０８当量）を室温で加えた。混合物を真空排気し、次いで３つのサイクルの間Ｈ2を逆充填した。１時間後、混合物を、セライトを介して濾過し、ＥｔＯＡｃ（３×４０ｍＬ）で洗浄した。濾液を濃縮することによって、粗生成物を得た（３．１ｇ、１３．７ｍｍｏｌ、９４％）。これを、次のステップでさらなる精製なしに使用した。
1H NMR (500 MHz, CHCl3-d) δ ppm 1.06 (d, J=6.62 Hz, 3 H) 1.48 - 1.60 (m, 1 H) 1.66 - 1.75 (m, 1 H) 1.97 - 2.07 (m, 1 H) 2.20 - 2.29 (m, 1 H) 2.37 - 2.44 (m, 1 H)  2.55 - 2.62 (m, 1 H) 2.63 - 2.71 (m, 1 H) 7.07 (dt, J=7.25, 1.50 Hz, 1 H) 7.13 - 7.25 (m, 3 H). LC-MS 225.5/227.5 [M-H]-, RT 1.28分.
【０２５０】
ステップ５：２−クロロ−７−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アニュレン−５−オン
５−（３−クロロフェニル）−３−メチルペンタン酸（３．１ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）およびＰＰＡ（３０ｇ）をフラスコ内で混合し、次いで１３０℃に加熱し、１時間撹拌した。混合物を氷（１００ｇ）に慎重に注入し、次いでＣＨ2Ｃｌ2（３×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を濃縮し、結果として得た粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜２５％ＥｔＯＡｃ）で精製することによって、所望のケトンを得た（１．８９ｇ、９．１ｍｍｏｌ、６６％）。
1H NMR (500 MHz, CHCl3-d) δ ppm 1.07 (d, J=6.62 Hz, 3 H) 1.48 - 1.55 (m, 1 H) 1.96 - 2.15 (m, 2 H) 2.59 (dd, J=14.82, 9.30 Hz, 1 H) 2.78 (dd, J=14.74, 4.02 Hz, 1 H) 2.86 (ddd, J=15.00, 6.31, 3.47 Hz, 1 H) 2.95 - 3.04 (m, 1 H) 7.20 - 7.25 (m, 1 H) 7.25 - 7.31 (m, 1 H) 7.68 (d, J=8.28 Hz, 1 H). LC-MS 209.5/211.5 [M+H]+, RT 1.41分
【０２５１】
ステップ６：Ｎ−（２−クロロ−７−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アニュレン−５−イリデン）−１−（２，４−ジメトキシフェニル）メタンアミン
２−クロロ−７−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アニュレン−５−オン（１．８９ｇ、９．１ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（１５ｍＬ）中撹拌溶液に、２，４−ジメトキシベンジルアミン（１．４３ｍＬ、９．５ｍｍｏｌ、１．０５当量）およびＥｔ3Ｎ（３．３０ｍＬ、２３．７ｍｍｏｌ、２．６当量）を０℃で逐次的に加えた。次いで、ＴｉＣｌ4（ＣＨ2Ｃｌ2中１．０Ｍ、６．０ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ、０．６６当量）溶液を、シリンジポンプを介して、０℃で３０分にわたり混合物に加えた。反応混合物を室温に加温し、終夜撹拌した。ＮａＨＣＯ3飽和水溶液の添加により、反応物をクエンチし、次いで溶媒和物をＣＨ2Ｃｌ2（５×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、次いで濃縮することによって、粗生成物を得た（２．６８ｇ、およそ７．５ｍｍｏｌ）。これを、次のステップでさらなる精製なしに使用した。ＬＣ−ＭＳ  ３５８．７［Ｍ＋Ｈ］+、ＲＴ  １．０３分。
【０２５２】
ステップ７：メチル９−クロロ−１−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−ヒドロキシ−５−メチル−２−オキソ−２，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキシレート
上記で得た粗生成物（２．６８ｇ、およそ７．５ｍｍｏｌ）のＰｈ2Ｏ（１５ｍＬ）中懸濁液に、トリメチルメタントリカルボキシレート（３．２３ｇ、１７．０ｍｍｏｌ、２．３当量）を加えた。短行程蒸留装置を、反応混合物を含有するフラスコに付加した。反応物を２３０℃に１０分間加熱した。メタノール蒸留が停止した後、熱を除去した。混合物を室温まで冷却させておき、次いでフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2中０〜２５％ＥｔＯＡｃ）で精製することによって、生成物を得た（２ステップで、２．４０ｇ、４．９６ｍｍｏｌ、５５％）。
1H NMR (500 MHz, CHCl3-d) δ ppm 0.38 (d, J=7.09 Hz, 3 H) 1.62 - 1.75 (m, 1 H) 1.75 - 2.15 (m, 1 H) 2.18 - 2.27 (m, 1 H) 2.27 - 2.39 (m, 2 H) 3.52 (s, 3 H) 3.75 (s, 3 H) 4.02 (m, 3 H) 4.96 - 5.02 (m, 1 H) 5.39 (d, J=15.45 Hz, 1 H) 6.20 - 6.28 (m, 1 H) 6.28 - 6.38 (m, 1 H) 6.77 (d, J=8.35 Hz, 1 H) 7.06 - 7.13 (m, 1 H) 7.13 - 7.18 (m, 1 H) 7.18 - 7.25 (m, 1 H) 13.96 (br. s., 1 H). LC-MS 482.9/484.9 [M-H]-, 484.8 [M+H]+, RT 1.60分.
【０２５３】
ステップ８：９−（３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）−４−ヒドロキシ−５−メチル−２−オキソ−２，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸塩酸塩
オーブン乾燥したバイアルを真空排気し、次いでアルゴンを逆充填した。バイアルに、メチル９−クロロ−１−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−ヒドロキシ−５−メチル−２−オキソ−２，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキシレート（２４２ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、２−（２’−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）ビフェニルパラジウム（ＩＩ）アセテート（１０ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ、０．０４当量）、およびｔ−ＢｕＯＮａ（２４０ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ、５．０当量）を加えた。バイアルを再び真空排気し、次いでアルゴンを逆充填した。固体混合物に、トルエン（３．０ｍＬ）および３−ジメチルアミノピロリジン（０．１３ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ、２．０当量）を室温で加えた。混合物を、９０℃に２時間加熱した。反応を１Ｎ  ＨＣｌでクエンチし、次いで飽和した水性ＮａＨＣＯ3でｐＨ＝７に中和した。混合物をＣＨ2Ｃｌ2（５×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を濃縮し、次いで残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2中０〜５％ＭｅＯＨ）で精製することによって、所望の付加物を得た。ＬＣ−ＭＳ  ５４７．１［Ｍ−Ｈ］-、５４９．１［Ｍ＋Ｈ］+、ＲＴ  １．０９分。
【０２５４】
上記で得た中間体のＣＨ2Ｃｌ2（１．５ｍＬ）中懸濁液に、ＴＦＡ（１．５ｍＬ）を室温で加えた。混合物を室温で３時間撹拌した。反応をＬＣ−ＭＳでモニターした。完了後、溶媒を減圧下で除去した。残留物をＣＨ2Ｃｌ2（１．５ｍＬ）中に溶解し、次いでＨＣｌ（エーテル中２．０ｍＬ、２．０Ｍ）を加えた。混合物を濾過することによって、淡黄色固体ＨＣｌ塩として、所望の生成物を得た（２ステップで、９９．０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、４６％）。
1H NMR (500 MHz, MeOH-d4) δ ppm 0.75 (br. s., 3 H) 1.85 - 2.03 (m, 2 H) 2.31 (dq, J=12.98, 8.34 Hz, 1 H) 2.48 (br. s., 1 H) 2.57 - 2.71 (m, 3 H) 3.01 (d, J=4.97 Hz, 6 H) 3.43 - 3.52 (m, 1 H) 3.58 - 3.67 (m, 1 H) 3.67 - 3.76 (m, 1 H) 3.85 (dd, J=10.60, 7.61 Hz, 1 H) 4.09 (五重線, J=7.21 Hz, 1 H) 6.67 (s, 1 H) 6.71 (dd, J=8.47, 2.33 Hz, 1 H) 7.38 (d, J=8.43 Hz, 1 H). LC-MS 396.2 [M-H]-, 398.2 [M+H]+, RT 0.84分.
【０２５５】
（例１３）
９−（（ｃｉｓ，ｃｉｓ）−６−アミノ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）−４−ヒドロキシ−５−メチル−２−オキソ−２，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸塩酸塩（Ｃｐｄ１３）
Ｂｕｃｈｗａｌｄカップリングおよび例１２、ステップ８からの脱保護のための２つのステップの一般的手順を採用した。
【０２５６】
Ｎ，Ｎ−ジベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−アミン（２７８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）をカップリング反応に採用することによって、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2中０〜２０％ＥｔＯＡｃ）精製後、所望の付加物を得た（２００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、５６％）。
【０２５７】
上記で得た中間体（２００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３ｍＬ）およびＣＨ2Ｃｌ2（３ｍＬ）中溶液に、Ｐｄ（ＯＨ）2（炭素上２０重量％、５０ｍｇ）を加えた。バイアルを真空排気し、次いで３つのサイクルでＨ2を逆充填した。完了後、反応混合物を、セライトを介して濾過した。濾液を濃縮することによって、粗生成物を得た。これを、次のステップでさらなる精製なしに使用した。
【０２５８】
上記中間体のＣＨ2Ｃｌ2（１．５ｍＬ）中懸濁液に、ＴＦＡ（１．５ｍＬ）を室温で加えた。混合物を室温で３時間撹拌した。反応をＬＣ−ＭＳでモニターした。完了後、溶媒を減圧下で除去した。残留物をＣＨ2Ｃｌ2（１．５ｍＬ）中に溶解し、次いでＨＣｌ（エーテル中２．０ｍＬ、２．０Ｍ）を加えた。混合物を濾過することによって、淡黄色固体ＨＣｌ塩として、所望の生成物を得た（２ステップで、８５．０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、７３％）。
1H NMR (500 MHz, MeOH-d4) δ ppm 0.74 (br. s., 3 H) 1.90 - 1.98 (m, 1 H) 2.10 - 2.21 (m, 2 H) 2.47 (br. s., 1 H) 2.50 (t, J=2.21 Hz, 1 H) 2.54 - 2.70 (m, 3 H) 3.39 - 3.43 (m, 2 H) 3.77 (dd, J=9.77, 2.21 Hz, 2 H) 6.59 (d, J=2.52 Hz, 1 H) 6.63 (dd, J=8.51, 2.52 Hz, 1 H) 7.32 (d, J=8.51 Hz, 1 H). LC-MS 380.2 [M-H]-, 382.2 [M+H]+, RT 0.83分.
【０２５９】
（例１４）
９−（（ｃｉｓ，ｃｉｓ）−６−アミノ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）−４，７−ジヒドロキシ−２−オキソ−２，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸トリフルオロ酢酸塩（Ｃｐｄ１４）
ステップ１：１−（２−ブロモ−５−クロロフェニル）ブタ−３−エン−１−オール
２−ブロモ−５−クロロベンズアルデヒド（４．３９ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中溶液に、アリルマグネシウムブロミド（１．０Ｍ／エーテル、２４．０ｍＬ、２４．０ｍｍｏｌ、１．２当量）を０℃で加えた。反応物を室温に加温し、１時間撹拌した。出発物質の完全な消費後、反応を飽和した水性ＮＨ4Ｃｌでクエンチし、次いでエーテルで抽出した（３×３０ｍＬ）。合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、次いで濃縮することによって、粗生成物を得た（５．３０ｇ、およそ２０ｍｍｏｌ）。これを、次のステップでさらなる精製なしに使用した。
1H NMR (500 MHz, CHCl3-d) δ ppm 2.26 - 2.36 (m, 1 H) 2.65 (dddt, J=12.85, 6.38, 3.63, 1.18, 1.18 Hz, 1 H) 5.05 (dd, J=8.51, 3.47 Hz, 1 H) 5.19 - 5.27 (m, 2 H) 5.82 - 5.95 (m, 1 H) 7.13 (dd, J=8.51, 2.52 Hz, 1 H) 7.45 (d, J=8.51 Hz, 1 H) 7.58 (d, J=2.52 Hz, 1 H).
【０２６０】
ステップ２：２−（１−（ベンジルオキシ）ブタ−３−エニル）−１−ブロモ−４−クロロベンゼン
１−（２−ブロモ−５−クロロフェニル）ブタ−３−エン−１−オール（２．６５ｇ、およそ１０．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）とＤＭＦ（７．５ｍＬ）の混合溶媒中撹拌溶液に、ＮａＨ（鉱油中６０％、６２４ｍｇ、１５．６ｍｍｏｌ、１．６当量）を０℃で加えた。混合物を室温に加温し、０．５時間撹拌し、次いで０℃に冷却し、ＢｎＢｒ（１．４３ｍＬ、１２．０ｍｍｏｌ、１．２当量）を加えた。反応混合物を室温に加温し、終夜撹拌した。反応をＮａＨＣＯ3飽和水溶液でクエンチし、次いでエーテルで抽出した（３×３０ｍＬ）。合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、次いで濃縮することによって、粗生成物を得た。これを、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中５０％ＣＨ2Ｃｌ2）で精製することによって、純粋な生成物を得た（３．４１ｇ、９．７ｍｍｏｌ）。
1H NMR (500 MHz, CHCl3-d) δ ppm 2.42 - 2.52 (m, 2 H) 4.32 (d, J=10.25 Hz, 1 H) 4.49 (d, J=10.25 Hz, 1 H) 4.80 (dd, J=7.25, 5.04 Hz, 1 H) 5.04 - 5.12 (m, 2 H) 5.87 (ddt, J=17.10, 10.32, 6.94, 6.94 Hz, 1 H) 7.14 (dd, J=8.51, 2.52 Hz, 1 H) 7.29 - 7.42 (m, 5 H) 7.45 - 7.49 (m, 1 H) 7.54 (d, J=2.84 Hz, 1 H).
【０２６１】
ステップ３：１−（２−（１−（ベンジルオキシ）ブタ−３−エニル）−４−クロロフェニル）プロパ−２−エン−１−オール
上記２−（１−（ベンジルオキシ）ブタ−３−エニル）−１−ブロモ−４−クロロベンゼン（３．４１ｇ、９．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５ｍＬ）中溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（２．５Ｍ／ヘキサン、４．７ｍＬ、１１．８ｍｍｏｌ、１．２当量）を−７８℃で滴下添加した。混合物を−７８℃で２０分間撹拌し、次いでアクロレイン（１．０ｍＬ、１５．０ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。−７８℃で１時間後、反応を飽和した水性ＮＨ4Ｃｌでクエンチし、次いでエーテルで抽出した（３×３０ｍＬ）。合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、次いで濃縮することによって、粗生成物を得た。これを、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜１５％ＥｔＯＡｃ）で精製することによって、所望の生成物を得た（２ステップで、２．２ｇ、６．７ｍｍｏｌ、６７％）。
1H NMR (500 MHz, CHCl3-d) δ ppm 2.33 - 2.52 (m, 1 H) 2.53 - 2.68 (m, 1 H) 4.28 (t, J=11.51 Hz, 1 H) 4.48 (dd, J=11.82, 8.35 Hz, 1 H) 4.70 - 4.82 (m, 1 H) 5.03 - 5.12 (m, 2 H) 5.18 - 5.25 (m, 1 H) 5.30 (dq, J=17.26, 1.18 Hz, 1 H) 5.37 - 5.44 (m, 1 H) 5.79 - 5.91 (m, 1 H) 5.95 - 6.05 (m, 1 H) 7.27 - 7.39 (m, 6 H) 7.40 - 7.44 (m, 1 H) 7.51 - 7.55 (m, 1 H).
【０２６２】
ステップ４：１−（２−（１−（ベンジルオキシ）ブタ−３−エニル）−４−クロロフェニル）プロパ−２−エン−１−オン
上記１−（２−（１−（ベンジルオキシ）ブタ−３−エニル）−４−クロロフェニル）プロパ−２−エン−１−オール（４．８ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（１００ｍＬ）中溶液に、室温で、ＭｎＯ2を４回に分けて（４×６．３ｇ、２８９．６ｍｍｏｌ、２０．０当量）加えた。混合物を２時間撹拌し、次いでセライトを介して濾過することによって、固体を除去した。濾液を濃縮し、次いでフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中５０％ＣＨ2Ｃｌ2）で精製することによって、所望のケトンを得た（２．０ｇ、６．１ｍｍｏｌ、４２％）
1H NMR (500 MHz, CHCl3-d) δ ppm 2.46 - 2.54 (m, 2 H) 4.31 (d, J=10.25 Hz, 1 H) 4.43 (d, J=10.25 Hz, 1 H) 4.83 (dd, J=6.94, 5.67 Hz, 1 H) 5.02 - 5.08 (m, 2 H) 5.86 (ddt, J=17.18, 10.25, 6.94, 6.94 Hz, 1 H) 6.02 - 6.05 (m, 1 H) 6.12 - 6.17 (m, 1 H) 6.70 - 6.81 (m, 1 H) 7.27 - 7.36 (m, 6 H) 7.43 (d, J=8.20 Hz, 1 H) 7.73 (d, J=2.21 Hz, 1 H).
【０２６３】
ステップ５：９−（ベンジルオキシ）−２−クロロ−８，９−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アニュレン−５−オン
上記１−（２−（１−（ベンジルオキシ）ブタ−３−エニル）−４−クロロフェニル）プロパ−２−エン−１−オン（１．９ｇ、５．８ｍｍｏｌ）のトルエン（１００ｍＬ）中溶液に、ＧｒｕｂｂｓＩＩ触媒（１４８ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、３ｍｏｌ％）を室温で加えた。混合物を６０℃に加熱し、１．５時間撹拌した。出発物質の完全な消費後、溶媒を減圧下で除去した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜１０％ＥｔＯＡｃ）で精製することによって、生成物を得た（１．６ｇ、５．４ｍｍｏｌ、９２％）。
1H NMR (500 MHz, CHCl3-d) δ ppm 2.78 - 2.86 (m, 1 H) 2.90 - 2.98 (m, 1 H) 4.35 (d, J=10.25 Hz, 1 H) 4.49 (d, J=10.25 Hz, 1 H) 4.64 (dd, J=7.41, 2.36 Hz, 1 H) 6.30 (dt, J=10.25, 1.89 Hz, 1 H) 6.52 (dt, J=10.25, 4.89 Hz, 1 H) 7.24 - 7.44 (m, 7 H) 7.71 (d, J=8.20 Hz, 1 H).
【０２６４】
ステップ６：２−クロロ−９−ヒドロキシ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アニュレン−５−オン
９−（ベンジルオキシ）−２−クロロ−８，９−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アニュレン−５−オン（１．８５ｇ、６．２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）中溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０重量％のＤｅｇｕｓｓａタイプ、５００ｍｇ）を加えた。フラスコを真空排気し、次いで３つのサイクルでＨ2を逆充填した。完了後、反応混合物を、セライトを介して濾過した。濾液を濃縮することによって、粗生成物を得た。これを、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜２０％ＥｔＯＡｃ）で精製することによって、所望の生成物を得た（１．１８ｇ、５．６ｍｍｏｌ、９０％）。
1H NMR (500 MHz, CHCl3-d) δ ppm 1.72 - 1.90 (m, 2 H) 1.96 (dq, J=13.56, 6.73 Hz, 1 H) 2.15 - 2.27 (m, 1 H) 2.55 - 2.65 (m, 1 H) 2.85 - 2.95 (m, 1 H) 5.04 (br. s., 1 H) 7.35 (dd, J=8.04, 2.05 Hz, 1 H) 7.44 - 7.54 (m, 1 H) 7.58 (d, J=6.62 Hz, 1 H). LC-MS 211.1 [M+H]+, RT 1.00分.
【０２６５】
ステップ７：９−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−クロロ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アニュレン−５−オン
２−クロロ−９−ヒドロキシ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アニュレン−５−オン（１．１８ｇ、５．６ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍＬ）中溶液に、イミダゾール（７６０ｍｇ、１１．２ｍｍｏｌ、２．０当量）、続いてＴＢＳ−Ｃｌ（１．７ｇ、１１．３ｍｍｏｌ、２．０当量）を０℃で加えた。混合物を室温に加温し、終夜撹拌した。反応をＮａＨＣＯ3飽和水溶液でクエンチし、次いでＣＨ2Ｃｌ2（４×３０ｍＬ）で抽出した。溶媒を除去し、結果として得た粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中５０％ＣＨ2Ｃｌ2）で精製することによって、所望のケトンを得た（１．６４ｇ、５．０ｍｍｏｌ、９０％）。
1H NMR (500 MHz, CHCl3-d) δ ppm -0.13 (s, 3 H) 0.05 (s, 3 H) 0.87 (s, 9 H) 1.71 - 1.84 (m, 2 H) 1.93 (td, J=13.64, 6.15 Hz, 1 H) 2.04 - 2.14 (m, 1 H) 2.57 (ddd, J=18.29, 8.04, 3.63 Hz, 1 H) 2.95 (ddd, J=18.36, 8.59, 3.63 Hz, 1 H) 4.92 (t, J=5.52 Hz, 1 H) 7.33 (dd, J=8.04, 2.05 Hz, 1 H) 7.37 (d, J=1.89 Hz, 1 H) 7.55 (d, J=8.20 Hz, 1 H).
【０２６６】
ステップ８：Ｎ−（９−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−クロロ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アニュレン−５−イリデン）−１−（２，４−ジメトキシフェニル）メタンアミン
９−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−クロロ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アニュレン−５−オン（１．６４ｇ、５．０ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（６ｍＬ）中撹拌溶液に、２，４−ジメトキシベンジルアミン（０．７６ｍＬ、５．１ｍｍｏｌ、１．０１当量）、続いてＥｔ3Ｎ（１．８ｍＬ、１２．９ｍｍｏｌ、２．６当量）を０℃で加えた。次いで、シリンジポンプを介して、０℃で３０分にわたり、ＴｉＣｌ4（１．０Ｍ／ＣＨ2Ｃｌ2、３．３ｍＬ、３．３ｍｍｏｌ、０．６６当量）溶液を反応混合物に加えた。反応物を室温に加温し、終夜撹拌した。反応をＮａＨＣＯ3飽和水溶液でクエンチし、次いでＣＨ2Ｃｌ2（５×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、次いで濃縮することによって、粗生成物を得た。これを、次のステップでさらなる精製なしに使用した。ＬＣ−ＭＳ  ４７４．３／４７６．３［Ｍ＋Ｈ］+、ＲＴ  １．２８分。
【０２６７】
ステップ９：メチル７−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−９−クロロ−１−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキシレート
上記で得た中間体のＰｈ2Ｏ（１０ｍＬ）中懸濁液に、トリメチルメタントリカルボキシレート（１．６ｇ、８．４ｍｍｏｌ、１．７当量）を室温で加えた。短行程蒸留装置をフラスコに付加し、反応混合物を２３０℃に１０分間加熱した。メタノール蒸留が停止した後、熱を除去した。混合物を室温まで冷却させておき、次いでフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2中０〜２５％ＥｔＯＡｃ）で精製することによって、生成物を得た（２ステップで、１．１３ｇ、１．９ｍｍｏｌ、３７％）。
1H NMR (500 MHz, CHCl3-d) δ ppm -0.13 (s, 3 H) -0.03 (s, 3 H) 0.90 (s, 9 H) 1.51 (td, J=13.87, 7.25 Hz, 1 H) 1.66 - 1.77 (m, 1 H) 2.36 (tdd, J=13.28, 13.28, 7.49, 6.31 Hz, 1 H) 2.94 (dd, J=14.50, 5.36 Hz, 1 H) 3.56 (s, 3 H) 3.73 (s, 3 H) 4.01 (s, 3 H) 4.31 - 4.40 (m, 1 H) 5.10 (d, J=16.08 Hz, 1 H) 5.25 (d, J=16.08 Hz, 1 H) 6.28 (d, J=2.21 Hz, 1 H) 6.34 (dd, J=8.51, 2.21 Hz, 1 H) 6.73 (d, J=8.51 Hz, 1 H) 7.11 (d, J=8.51 Hz, 1 H) 7.25 (dd, J=8.20, 2.21 Hz, 3 H) 7.64 (d, J=2.21 Hz, 1 H) 13.78 (s, 1 H). LC-MS 598.5/600.4 [M-H]-, 600.4 [M+H]+, RT 1.95分.
【０２６８】
ステップ１０：９−（（ｃｉｓ，ｃｉｓ）−６−アミノ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）−４，７−ジヒドロキシ−２−オキソ−２，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸トリフルオロ酢酸塩
オーブン乾燥したバイアルを真空排気し、次いでアルゴンを逆充填した。バイアルに、メチル７−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−９−クロロ−１−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−３−カルボキシレート（３００ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−アミン（２７８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、２．０当量）、２−（２’−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）ビフェニルパラジウム（ＩＩ）アセテート（１０ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ、０．０４当量）、およびｔ−ＢｕＯＮａ（２４０ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ、５．０当量）を加えた。バイアルを再び真空排気し、次いでアルゴンを逆充填した。固体混合物にトルエン（３ｍＬ）を加え、結果として得た混合物を９０℃に２時間加熱した。反応を１Ｎ  ＨＣｌでクエンチし、次いで飽和した水性ＮａＨＣＯ3でｐＨ＝７に中和した。混合物をＣＨ2Ｃｌ2（５×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を濃縮し、次いで残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2中０〜２０％ＥｔＯＡｃ）精製で精製した。
【０２６９】
上記で得た中間体のＭｅＯＨ（３ｍＬ）およびＣＨ2Ｃｌ2（３ｍＬ）中溶液に、Ｐｄ（ＯＨ）2／Ｃ（２０重量％、５０ｍｇ）を加えた。バイアルを真空排気し、次いで３つのサイクルでＨ2を逆充填した。出発物質の消費後、反応混合物を、セライトを介して濾過した。濾液を濃縮することによって、粗生成物を得た。これを、次のステップでさらなる精製なしに使用した。ＬＣ−ＭＳ  ６４６．５［Ｍ−Ｈ］-、６４８．４［Ｍ＋Ｈ］+、ＲＴ  １．２３分。
【０２７０】
上記水素化生成物のＣＨ2Ｃｌ2（１．５ｍＬ）中懸濁液に、ＴＦＡ（１．０ｍＬ）を室温で加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。反応物をＬＣ−ＭＳでモニターした。完了後、溶媒を減圧下で除去した。残留物をＣＨ2Ｃｌ2（１．５ｍＬ）中に溶解し、次いでＴＦＡ（２．０ｍＬ）を加えた。混合物を濾過し、次いでＣＨ2Ｃｌ2およびエーテルで洗浄することによって、淡褐色固体として、生成物のトリフルオロ酢酸塩を得た（３ステップで、７７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、３１％）。
1H NMR (500 MHz, MeOH-d4) δ ppm 1.87 - 2.04 (m, 2 H) 2.19 (br. s., 2 H) 2.52 (s, 1 H) 2.54 - 2.63 (m, 1 H) 2.84 - 2.91 (m, 1 H) 3.43 - 3.48 (m, 2 H) 3.78 - 3.83 (m, 2 H) 4.57 - 4.65 (m, 1 H) 6.67 (dd, J=8.67, 2.36 Hz, 1 H) 6.97 (d, J=1.89 Hz, 1 H) 7.37 (d, J=8.51 Hz, 1 H). LC-MS 382.1 [M-H]-, 384.2 [M+H]+, RT 0.66分.
【０２７１】
（例１５）
９−（３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）−４，７−ジヒドロキシ−２−オキソ−２，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸塩酸塩（Ｃｐｄ１５）
Ｂｕｃｈｗａｌｄカップリングおよび例１４、ステップ１０からの脱保護のための２つのステップの一般的手順を採用した。
【０２７２】
Ｎ，Ｎ−ジメチルピロリジン−３−アミン（０．１５ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）をカップリング反応に採用することによって、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2中０〜５％ＭｅＯＨ）精製後、所望の付加物を得た（２７０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ、８１％）。ＬＣ−ＭＳ  ６６２．２［Ｍ−Ｈ］-、６６４．２［Ｍ＋Ｈ］+、ＲＴ  １．２９分
上記で得た中間体のＣＨ2Ｃｌ2（１．５ｍＬ）中懸濁液に、ＴＦＡ（１．０ｍＬ）を室温で加えた。混合物を室温で２０時間撹拌した。反応をＬＣ−ＭＳでモニターした。完了後、溶媒を減圧下で除去した。残留物をＣＨ2Ｃｌ2（１．５ｍＬ）中に溶解し、次いでＨＣｌ（エーテル中２．０ｍＬ、２．０Ｍ）を加えた。混合物を濾過し、次いでＣＨ2Ｃｌ2およびエーテルで洗浄することによって、所望の生成物を、オフホワイト色固体ＨＣｌ塩として得た（５２ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、２９％）。
1H NMR (500 MHz, MeOH-d4) δ ppm 1.88 - 2.03 (m, 2 H) 2.29 - 2.39 (m, 1 H) 2.53 - 2.70 (m, 2 H) 2.84 - 2.92 (m, 1 H) 3.01 (br. s., 6 H) 3.47 - 3.54 (m, 1 H) 3.67 (br. s., 1 H) 3.75 (br. s., 1 H) 3.88 (br. s., 1 H) 4.12 (br. s., 1 H) 4.64 (t, J=8.20 Hz, 1 H) 6.74 (br. s., 1 H) 7.03 (br. s., 1 H) 7.42 (d, J=6.62 Hz, 1 H). LC-MS 398.1 [M-H]-, 400.1 [M+H]+, RT 0.68分.
【０２７３】
（例１６）
４−ヒドロキシ−９−メチル−２−オキソ−１，２，５，９−テトラヒドロピリド［３’，２’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｆ］インドール−３−カルボン酸（Ｃｐｄ１６）
ステップ１：４−アミノ−２−クロロ−５−（（トリメチルシリル）エチニル）ベンゾニトリル
４−アミノ−２−クロロ−５−ヨードベンゾニトリル（３０．３０ｇ、１０９ｍｍｏｌ）のＣＨ3ＣＮ（１６０ｍＬ）中懸濁液に、エチニルトリメチルシラン（１８．６ｍＬ、１３１ｍｍｏｌ）およびＮＥｔ3（３０．５ｍＬ、２１９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をアルゴンで脱気し、次いでＰｄ（ＰＰｈ3）2Ｃｌ2（０．４２０ｇ、１．１ｍｍｏｌ、１ｍｏｌ％）およびＣｕＩ（０．４５ｇ、２．４ｍｍｏｌ、２ｍｏｌ％）を加えた。出発物質が完全に消費されるまで、反応混合物を７０℃で１．５時間加熱した。室温まで冷却後、ＣＨ3ＣＮを減圧下で除去した。水（４００ｍＬ）を残留物に加え、沈殿物を濾過し、Ｈ2Ｏ（２×２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎ2流の中で乾燥させた。粗生成物を黄褐色固体として得て、これを、次のステップでさらなる精製なしにそのまま使用した。
1H NMR (500 MHz, アセトン) δ ppm 0.25 (s, 9 H) 6.14 (br. s., 2 H) 6.97 (s, 1 H) 7.63 (s, 1 H). LC-MS 247.1/249.1 [M-H]-, RT 1.41分.
【０２７４】
ステップ２：６−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
アルゴンで脱気した、粗製４−アミノ−２−クロロ−５−（（トリメチルシリル）エチニル）ベンゾニトリル（およそ１０９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２７０ｍＬ）中混合物に、ｔ−ＢｕＯＫ（２９．５ｇ、２６３ｍｍｏｌ）を加えた。アルゴン下で、混合物を７０℃で１時間加熱し、次いで０℃に冷却し、ＭｅＩ（２０．５ｍＬ、３２９ｍｍｏｌ）を滴下添加した。室温で３０分間撹拌後、混合物を、ＨＣｌ（濃縮２０ｍＬ）の存在下、氷（約５００ｍＬ）に慎重に注入した。沈殿物を濾過し、Ｈ2Ｏ（２×３００ｍＬ）で洗浄し、Ｎ2流の中で乾燥させた。ＤＣＭ／ヘキサン（勾配２０〜５０％）を使用して、固体をカラムクロマトグラフィーで精製することによって、生成物６−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリルを得た（１８．５６ｇ、８９％）。
1H NMR (500 MHz, CHCl3-d) δ ppm 3.81 (s, 3 H) 6.55 (d, J=3.5 Hz, 1 H) 7.17 (d, J=3.5 Hz, 1 H) 7.42 (s, 1 H) 7.94 (s, 1 H). LC-MS 191.1 [M+H]+, RT 1.17分.
【０２７５】
ステップ３：６−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボアルデヒド
６−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル（１１．８８ｇ、６２．３２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２５０ｍＬ）中溶液に、−７８℃で約１５分にわたり、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（ＤＣＭ中１Ｍ、７５．０ｍＬ、７５．０ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応混合物を−７８℃で１０分間撹拌し、約２時間にわたりゆっくりと−２０℃に温めておいた。ＬＣ／ＭＳが出発物質の完全な消費を示した後、混合物を−４０℃に冷却し、ロッシェル塩（水性の飽和した、８０ｍＬ）の添加により、反応をクエンチした。結果として得た乳濁液を室温に加温し、約１時間激しく撹拌した。有機相を分離し、水相をＤＣＭ（１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を３Ｍ  ＨＣｌ（１００ｍＬ）と共に３０分間撹拌することによって、中間体の加水分解を遂行した。有機相を、ＮａＨＣＯ3（水性の飽和した、１００ｍＬ）およびＮａＣｌ（水性の飽和した、１００ｍＬ）で続けて洗浄し、次いでＮａ2ＳＯ4上で乾燥させた。溶媒を除去することによって、固体として、６−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボアルデヒドを得た（１０．２５ｇ、８５％）。これを、次のステップで、さらなる精製なしにそのまま使用した。
1H NMR (500 MHz, CHCl3-d) δ ppm 3.72 (s, 3 H) 6.53 (d, J=3.5 Hz, 1 H) 7.04 (d, J=3.5 Hz, 1 H) 7.27 (s, 1 H) 8.18 (s, 1 H) 10.44 (s, 1 H). LC-MS 194.1/196.0 [M+H]+, RT 1.16分.
【０２７６】
ステップ４：１−メチル−６−ビニル−１Ｈ−インドール−５−カルボアルデヒド
６−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボアルデヒド（８．１０ｇ、４１．８３ｍｍｏｌ）、カリウムビニルトリフルオロボレート（８．４０ｇ、６２．７１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）2（２８０ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ、３ｍｏｌ％）、Ｓ−Ｐｈｏｓリガンド（１．０５ｇ、２．５６ｍｍｏｌ、６ｍｏｌ％）およびＫ2ＣＯ3（１７．４０ｇ、１２５．９０ｍｍｏｌ）を５００ｍＬ丸底フラスコ内で一緒に混合した。フラスコを真空下に置き、アルゴンを逆充填し、次いでジオキサン（１６５ｍＬ）およびＨ2Ｏ（２８ｍＬ）を加えた。混合物を８５〜９０℃で６時間加熱し、ＬＣ／ＭＳでモニターした。出発物質の完全な消費後、反応物を室温まで冷却した。水（１５０ｍＬ）を混合物に加え、生成物をＤＣＭ（４×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をＮａＣｌ（水性の飽和した、１５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させた。溶媒の濃縮後、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、５〜１５％勾配）で精製することによって、生成物を白色固体として得た（６．０２ｇ、７８％）。
1H NMR (500 MHz, CHCl3-d) δ ppm 3.86 (s, 3 H) 5.42 (dd, J=10.4, 1.4 Hz, 1 H) 5.69 (dd, J=17.3, 1.4 Hz, 1 H) 6.62 (dd, J=3.2, 0.9 Hz, 1 H) 7.15 (d, J=3.2 Hz, 1 H) 7.45 (s, 1 H) 7.76 (dd, J=17.3, 10.4 Hz, 1 H) 8.12 (s, 1 H) 10.25 (s, 1 H). LC-MS 186.1 [M+H]+, RT 1.14分.
【０２７７】
ステップ５：１−（１−メチル−６−ビニル−１Ｈ−インドール−５−イル）ペント−４−エン−１−オール
１−メチル−６−ビニル−１Ｈ−インドール−５−カルボアルデヒド（６．０２ｇ、３２．５０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６５ｍＬ）中溶液に、−７８℃で約１０分にわたり、３−ブテニルマグネシウムブロミド（ＴＨＦ中０．５Ｍ、８０．０ｍＬ、４０．０ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応物を−７８℃で１０分間撹拌し、ゆっくりと−１０℃に温めておいた。ＮＨ4Ｃｌ（水性の飽和した、１００ｍＬ）の添加により、反応をクエンチした。生成物をＥｔＯＡｃ（４×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をＮａＣｌ（水性の飽和した、１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させた。溶媒を除去することによって、浅黄色油状物として生成物を得た（７．８０ｇ、定量的）。これを、次のステップで、さらなる精製なしにそのまま使用した。
1H NMR (500 MHz, アセトン) δ ppm 1.75 - 1.85 (m, 2 H) 2.11 - 2.29 (m, 2 H) 3.83 (s, 3 H) 4.01 (d, J=4.1 Hz, 1 H) 4.91 (ddt, J=10.2, 1.8, 1.2, 1.2 Hz, 1 H) 5.00 (dq, J=17.0, 1.8 Hz, 1 H) 5.06 (dt, J=7.4, 4.7 Hz, 1 H) 5.19 (dd, J=10.9, 1.9 Hz, 1 H) 5.66 (dd, J=17.3, 1.9 Hz, 1 H) 5.87 (ddt, J=17.0, 10.2, 6.7, 6.7 Hz, 1 H) 6.38 (dd, J=2.8, 0.8 Hz, 1 H) 7.20 (d, J=2.8 Hz, 1 H) 7.27 (dd, J=17.3, 10.9 Hz, 1 H) 7.51 (s, 1 H) 7.69 (s, 1 H). LC-MS 224.2 [M-H2O+H]+, RT 1.28分.
【０２７８】
ステップ６：１−メチル−１，５，６，７−テトラヒドロシクロヘプタ［ｆ］インドール−５−オール
上記で得た１−（１−メチル−６−ビニル−１Ｈ−インドール−５−イル）ペント−４−エン−１−オール（およそ３２．５０ｍｍｏｌ）を、アルゴン下でトルエン（６５０ｍＬ、０．０５Ｍ）中に溶解した。第二世代Ｇｒｕｂｂｓ触媒（８００ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ、３ｍｏｌ％）を加え、ＬＣ／ＭＳで示されているように出発物質が完全に消費されるまで、混合物を６０℃で２時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却後、トルエンを減圧下で除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１０〜３０％勾配）で精製することによって、生成物を薄黄色固体として得た（５．７５ｇ、８３％）。
1H NMR (500 MHz, アセトン) δ ppm 2.00 - 2.18 (m, 2 H) 2.35 - 2.44 (m, 1 H) 2.45 - 2.55 (m, 1 H) 3.80 (s, 3 H) 4.05 (d, J=4.4 Hz, 1 H) 4.89 (dd, J=7.6, 4.4 Hz, 1 H) 5.78 (dt, J=12.1, 4.7 Hz, 1 H) 6.38 (dd, J=3.0, 0.8 Hz, 1 H) 6.54 (dt, J=12.1, 2.1 Hz, 1 H) 7.17 (d, J=3.0 Hz, 1 H) 7.19 (s, 1 H) 7.70 (s, 1 H).
【０２７９】
ステップ７：１−メチル−６，７−ジヒドロシクロヘプタ［ｆ］インドール−５（１Ｈ）−オン
活性化した４Åモレキュラーシーブ（５．６ｇ、２５０ｍｇ／ｍｍｏｌ）に、１−メチル−１，５，６，７−テトラヒドロシクロヘプタ［ｆ］インドール−５−オール（４．８３ｇ、２２．６３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１１５ｍＬ）中溶液を加えた。混合物を０℃に冷却し、次いでＮＭＯ（４．００ｇ、３４．１４ｍｍｏｌ）およびＴＰＡＰ（４００ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ、５ｍｏｌ％）を加えた。反応混合物を０℃で撹拌し、ＬＣ／ＭＳでモニターした。出発物質（約１．５時間）の完全な消費後、モレキュラーシーブを濾別し、ＤＣＭで洗浄した。母液を濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、０〜２５％勾配）で精製した。生成物を白色固体として得た（４．０４ｇ、８４％）。
1H NMR (500 MHz, CHCl3-d) δ ppm 2.50 - 2.56 (m, 2 H) 2.97 - 3.02 (m, 2 H) 6.08 (dt, J=11.7, 5.4 Hz, 1 H) 6.56 (dd, J=3.2, 0.9 Hz, 1 H) 6.60 (d, J=11.7 Hz, 1 H) 7.10 (d, J=3.2 Hz, 1 H) 7.13 (s, 1 H) 8.27 (s, 1 H). LC-MS 212.2 [M+H]+, RT 1.17分.
【０２８０】
ステップ８：メチル１−アリル−４−ヒドロキシ−９−メチル−２−オキソ−１，２，５，９−テトラヒドロピリド［３’，２’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｆ］インドール−３−カルボキシレート
１−メチル−６，７−ジヒドロシクロヘプタ［ｆ］インドール−５（１Ｈ）−オン（１．７８６ｇ、８．４６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３５ｍＬ）中溶液に、アリルアミン（０．８０ｍＬ、１０．６９ｍｍｏｌ）およびＮＥｔ3（３．２ｍＬ、２２．９６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃に冷却し、次いでＴｉＣｌ4溶液（１Ｍ  ＤＣＭ、５．５０ｍＬ、５．５０ｍｍｏｌ）を、シリンジポンプを介して３０分にわたり滴下添加した。反応混合物を室温に加温し、終夜撹拌した。混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、反応をＮａＨＣＯ3（水性の飽和した、５０ｍＬ）でクエンチした。激しく振盪させた後、ＰＴＦＥ相分離器を使用して、有機相を分離し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させた。溶媒を除去することによって、黄色油を得た。これを、次のステップで、さらなる精製なしにそのまま使用した。
【０２８１】
上記で得た中間体Ｎ−（１−メチル−６，７−ジヒドロシクロヘプタ［ｆ］インドール−５（１Ｈ）−イリデン）プロパ−２−エン−１−アミン（およそ８．４６ｍｍｏｌ）およびトリメチルメタントリカルボキシレート（２．７５ｇ、１４．４６ｍｍｏｌ）をＰｈ2Ｏ（１７ｍＬ）中で一緒に混合した。撹拌しながら、混合物を２３０℃で予熱した加熱ブロック上へ置き、ＭｅＯＨの初期バブリングが観察された後（約１６０℃の内部反応温度で生じる）、１０分間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、次いでカラムクロマトグラフィー（ヘキサン、続いてＥｔＯＡｃ／ヘキサンの０〜８０％勾配）で精製することによって、生成物を黄色固体として得た（全部で２．１５ｇ、５６％）。
1H NMR (500 MHz, CHCl3-d) δ ppm 2.11 (ddd, J=14.1, 5.8, 2.0 Hz, 1 H) 3.51 (dd, J=14.1, 8.0 Hz, 1 H) 3.86 (s, 3 H) 4.01 (s, 3 H) 4.38 (dd, J=15.1, 5.9 Hz, 1 H) 4.53 (ddt, J=15.1, 4.6, 2.1 Hz, 1 H) 4.75 (dd, J=17.2, 1.1 Hz, 1 H) 5.05 (dd, J=10.4, 1.1 Hz, 1 H) 5.90 (dddd, J=17.2, 10.4, 5.9, 4.6 Hz, 1 H) 6.37 (ddd, J=9.8, 8.0, 5.8 Hz, 1 H) 6.53 (dd, J=3.2, 0.9 Hz, 1 H) 6.76 (dd, J=9.8, 2.0 Hz, 1 H) 7.20 (d, J=3.2 Hz, 1 H) 7.29 (s, 1 H) 7.85 (s, 1 H) 13.72 (br. s., 1 H). LC-MS 375.3 [M+H]+, 377.3 [M+H]+, RT 1.40分.
【０２８２】
ステップ９：メチル４−ヒドロキシ−９−メチル−２−オキソ−１，２，５，９−テトラヒドロピリド［３’，２’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｆ］インドール−３−カルボキシレート
メチル１−アリル−４−ヒドロキシ−９−メチル−２−オキソ−１，２，５，９−テトラヒドロピリド［３’，２’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｆ］インドール−３−カルボキシレート（２．０４ｇ、５．４２ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（０．９９ｇ、８．１２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）2（３７ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、３ｍｏｌ％）、Ｓ−Ｐｈｏｓリガンド（１３５ｇ、０．３３ｍｍｏｌ、６ｍｏｌ％）およびＫ2ＣＯ3（２．２５ｇ、１６．２８ｍｍｏｌ）を１００ｍＬ丸底フラスコ内で一緒に混合した。フラスコを真空下に置き、アルゴンを逆充填し、次いでジオキサン（２２ｍＬ）およびＨ2Ｏ（３．６ｍＬ）を加えた。混合物を８５〜９０℃で２．５時間加熱し、ＬＣ／ＭＳでモニターした。出発物質の完全な消費後、反応物を室温まで冷却した。水（３０ｍＬ）を混合物に加え、生成物をＤＣＭ：ＭｅＯＨ混合物（９：１、４×８０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をＮａＣｌ（水性の飽和した、５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させた。溶媒の濃縮後、残留物をＥｔ2Ｏと共に粉砕して、緑黄色固体のメチル４−ヒドロキシ−９−メチル−２−オキソ−１，２，５，９−テトラヒドロピリド［３’，２’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｆ］インドール−３−カルボキシレートを得た（１．２９ｇ、７１％）。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.75 (br. s., 2 H) 3.84 (s, 3 H) 3.85 (s, 3 H) 6.26 (dt, J=9.9, 7.1 Hz, 1 H) 6.58 (dd, J=3.2, 0.6 Hz, 1 H) 6.81 (d, J=9.9 Hz, 1 H) 7.51 (d, J=3.2 Hz, 1 H) 7.52 (s, 1 H) 7.99 (s, 1 H) 11.34 (br. s., 1 H) 13.62 (br. s., 1 H). LC-MS 337.2 [M+H]+, RT 1.14分.
【０２８３】
ステップ１０：４−ヒドロキシ−９−メチル−２−オキソ−１，２，５，９−テトラヒドロピリド［３’，２’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｆ］インドール−３−カルボン酸
メチル４−ヒドロキシ−９−メチル−２−オキソ−１，２，５，９−テトラヒドロピリド［３’，２’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｆ］インドール−３−カルボキシレート（６０．０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）中懸濁液に、ＬｉＩ（７５．０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を撹拌し、出発物質の完全な消費が観察されるまで、６０℃で１．５時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、次いで水性のＨＣｌ（１Ｍ、２ｍＬ）で酸性化し、Ｅｔ2Ｏで希釈した。生成物を濾過で収集し、次いでＨ2ＯおよびＥｔ2Ｏで洗浄した。乾燥後、４−ヒドロキシ−９−メチル−２−オキソ−１，２，５，９−テトラヒドロピリド［３’，２’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｆ］インドール−３−カルボン酸を明るい黄色固体として得た（３３．５ｍｇ、５８％）。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.82 (br. s., 2 H) 3.86 (s, 3 H) 6.27 (dt, J=9.8, 6.9 Hz, 1 H) 6.62 (dd, J=3.2, 0.6 Hz, 1 H) 6.85 (d, J=9.8 Hz, 1 H) 7.55 (d, J=3.2 Hz, 1 H) 7.58 (s, 1 H) 8.05 (s, 1 H) 12.70 (br. s., 1 H) 13.94 (s, 1 H). LC-MS 321.2 [M-H]-, 323.2 [M+H]+, RT 1.22分.
【０２８４】
（例１７）
４−ヒドロキシ−９−メチル−２−オキソ−１，２，５，６，７，９−ヘキサヒドロピリド［３’，２’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｆ］インドール−３−カルボン酸（Ｃｐｄ１７）
４−ヒドロキシ−９−メチル−２−オキソ−１，２，５，９−テトラヒドロピリド［３’，２’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｆ］インドール−３−カルボン酸（例１６、ステップ１０、１５．０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）およびＡｃＯＨ（１ｍＬ）中溶液を、１ａｔｍのＨ2下、Ｐｄ／Ｃ（１０％、１５ｍｇ）上で水素化した。１．５時間後、触媒を濾別し、濾液をＤＣＭ／ＭｅＯＨで洗浄した。母液を濃縮し、残留物をＥｔ2Ｏと共に粉砕することによって、生成物４−ヒドロキシ−９−メチル−２−オキソ−１，２，５，６，７，９−ヘキサヒドロピリド［３’，２’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｆ］インドール−３−カルボン酸を明るい黄色固体として得た（８．０ｍｇ、５３％）。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.09 (五重線, J=6.8 Hz, 2 H) 2.50 - 2.52 (m, 2 H, 溶媒の重なり) 2.69 (br. s., 2 H) 3.83 (s, 3 H) 6.54 (d, J=3.2 Hz, 1 H) 7.41 (d, J=3.2 Hz, 1 H) 7.47 (s, 1 H) 7.77 (s, 1 H) 12.85 (br. s., 1 H) 13.85 (s, 1 H). LC-MS 323.1 [M-H]-, 325.2 [M+H]+, RT 1.24分.
【０２８５】
（例１８）
８−フルオロ−４−ヒドロキシ−９−メチル−２−オキソ−１，２，５，６，７，９−ヘキサヒドロピリド［３’，２’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｆ］インドール−３−カルボン酸（Ｃｐｄ１８）
ステップ１：４−ブロモ−３−クロロ−２−フルオロ−６−ヨードアニリン
４−ブロモ−３−クロロ−２−フルオロアニリン（３３．４ｇ、１４９ｍｍｏｌ）のＨＯＡｃ（２５０ｍＬ）中懸濁液に、ＮＩＳ（３４．２ｇ、１５２ｍｍｏｌ）を室温で４回に分けて加えた。反応物を室温で１２時間撹拌し、次いでこれをそのまま氷（３００ｇ）に注入した。沈殿物を濾過し、Ｈ2Ｏで洗浄し、Ｎ2流下で終夜乾燥させた。黄褐色固体として、粗生成物（５４．４ｇ、定量的）を得て、これを次のステップで、さらなる精製なしにそのまま使用した。
1H NMR (500 MHz, CHCl3-d) δ ppm 4.26 (br. s., 2 H) 7.69 (d, J=2.21 Hz, 1 H). LC-MS 351.7/353.7 [M+H]+, RT 1.54分.
【０２８６】
ステップ２：４−ブロモ−３−クロロ−２−フルオロ−６−（（トリメチルシリル）エチニル）アニリン
４−ブロモ−３−クロロ−２−フルオロ−６−ヨードアニリン（１４．０ｇ、４０ｍｍｏｌ）のＣＨ3ＣＮ（１２０ｍＬ）中懸濁液に、エチニルトリメチルシラン（６．３ｍＬ、４４ｍｍｏｌ）およびＮＥｔ3（１１．２ｍＬ、８０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をアルゴンで脱気し、次いでＰｄ（ＰＰｈ3）2Ｃｌ2（０．２８０ｇ、０．４ｍｍｏｌ、１ｍｏｌ％）およびＣｕＩ（０．１５３ｇ、０．８ｍｍｏｌ、２ｍｏｌ％）を加えた。出発物質が完全に消費されるまで、反応混合物を７０℃で１．５時間加熱した。室温まで冷却後、ＣＨ3ＣＮを減圧下で除去した。水（４００ｍＬ）を残留物に加え、次いで混合物をＣＨ2Ｃｌ2（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、次いで濃縮することによって、表題化合物を生成した。これを、次のステップで、さらなる精製なしにそのまま使用した。
1H NMR (500 MHz, CHCl3-d) δ ppm 0.27 (s, 9 H) 4.35 (br. s., 2 H) 7.36 (d, J=1.89 Hz, 1 H). LC-MS 322.0 [M+H]+, RT 1.76分.
【０２８７】
ステップ３：５−ブロモ−６−クロロ−７−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インドール
４−ブロモ−３−クロロ−２−フルオロ−６−（（トリメチルシリル）エチニル）アニリン（およそ４０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１２０ｍＬ）中溶液を、アルゴンで脱気し、次いでｔ−ＢｕＯＫ（９．９ｇ、８８ｍｍｏｌ）を加えた。アルゴン下、混合物を７０℃で１時間加熱し、次いで０℃に冷却し、ＭｅＩ（５．７ｍＬ、９０ｍｍｏｌ）を滴下添加した。室温で３０分間撹拌後、混合物を、ＨＣｌ（濃縮７ｍＬ）の存在下、慎重に氷（約３００ｍＬ）に注入した。沈殿物を濾過し、次いでＨ2Ｏ（２×１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎ2流の中で乾燥させた。ＤＣＭ／ヘキサン（勾配２０〜５０％）を使用して、結果として得た粗製の固体をカラムクロマトグラフィーで精製して、５−ブロモ−６−クロロ−７−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インドールを得た（４ステップで、７．８０ｇ、２９．７ｍｍｏｌ、７４％）。
1H NMR (500 MHz, CHCl3-d) δ ppm 3.98 (d, J=1.89 Hz, 3 H) 6.37 - 6.43 (m, 1 H) 7.01 (d, J=3.15 Hz, 1 H) 7.65 (d, J=1.26 Hz, 1 H).
【０２８８】
ステップ４：６−クロロ−７−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボアルデヒド
５−ブロモ−６−クロロ−７−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インドール（７．８０ｇ、２９．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中溶液に、−９５℃で、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、１３．２ｍＬ、３３．０ｍｍｏｌ）を、約１５分にわたり滴下添加した。反応物を−９５℃で２分間撹拌し、次いでＤＭＦ（４ｍＬ、５１ｍｍｏｌ）を滴下添加した。１０分後、反応を飽和した水性ＮＨ4Ｃｌでクエンチし、次いでエーテルで抽出した（３×６０ｍＬ）。合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、次いで濃縮することによって、粗生成物を得た。これをヘキサンから粉砕することによって、表題化合物を得た（４．０５ｇ、１９．１ｍｍｏｌ）。濾液を濃縮し、次いで残留物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中５０％ＤＣＭ）で精製することによって、追加の６−クロロ−７−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボアルデヒドを得た（０．８４９ｇ、４．０ｍｍｏｌ、７８％）。
1H NMR (500 MHz, CHCl3-d) δ ppm 4.04 (d, J=1.89 Hz, 3 H) 6.62 (dd, J=3.15, 2.21 Hz, 1 H) 7.08 (d, J=3.15 Hz, 1 H) 8.03 - 8.07 (m, 1 H) 10.45 (s, 1 H). LC-MS 212.0/214.0 [M+H]+, RT 1.37分.
【０２８９】
ステップ５：７−フルオロ−１−メチル−６−ビニル−１Ｈ−インドール−５−カルボアルデヒド
６−クロロ−７−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボアルデヒド（２．７ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）、カリウムビニルトリフルオロボレート（２．６ｇ、１９．１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）2（８６ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、３ｍｏｌ％）、Ｓ−Ｐｈｏｓリガンド（３１４ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ、６ｍｏｌ％）およびＫ2ＣＯ3（５．２８ｇ、３８．３ｍｍｏｌ）を２５０ｍＬ丸底フラスコ内で一緒に混合した。フラスコを真空下に置き、アルゴンを逆充填し、次いでジオキサン（４５ｍＬ）およびＨ2Ｏ（９ｍＬ）を加えた。混合物を８５〜９０℃で２時間加熱し、ＬＣ／ＭＳでモニターした。出発物質の完全な消費後、反応物を室温まで冷却した。水（４０ｍＬ）を混合物に加え、生成物をＤＣＭ（４×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をＮａＣｌ（水性の飽和した、１５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させた。溶媒の濃縮後、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、５〜１５％勾配）で精製することによって、生成物を淡黄色固体として得た（２．１０ｇ、８１％）。
1H NMR (500 MHz, CHCl3-d) δ ppm 4.05 (d, J=2.21 Hz, 3 H) 5.66 (dt, J=17.65, 1.58 Hz, 1 H) 5.74 (ddd, J=11.51, 1.58, 0.79 Hz, 1 H) 6.58 - 6.64 (m, 1 H) 7.09 (d, J=3.15 Hz, 1 H) 7.22 - 7.33 (m, 1 H) 7.97 (s, 1 H) 10.19 (d, J=0.95 Hz, 1 H). LC-MS 204.1 [M+H]+, RT 1.37分.
【０２９０】
ステップ６：１−（７−フルオロ−１−メチル−６−ビニル−１Ｈ−インドール−５−イル）ペント−４−エン−１−オール
７−フルオロ−１−メチル−６−ビニル−１Ｈ−インドール−５−カルボアルデヒド（２．１ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液に、−７８℃で、１時間の間隔で約１０分にわたり、３−ブテニルマグネシウムブロミド（ＴＨＦ中０．５Ｍ、３１．０ｍＬ＋１２．０ｍＬ、１５．５ｍｍｏｌ＋６．０ｍｍｏｌ）を滴下添加した。混合物を−７８℃で１０分間撹拌し、ゆっくりと−１０℃に温めておいた。ＮＨ4Ｃｌ（水性の飽和した、２０ｍＬ）の添加により、反応をクエンチした。生成物をＥｔＯＡｃ（４×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をＮａＣｌ（水性の飽和した、１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させた。溶媒を除去することによって、浅黄色油を得た（２．４９ｇ、９．６ｍｍｏｌ、９３％）。この生成物を次のステップで、さらなる精製なしにそのまま使用した。
1H NMR (500 MHz, CHCl3-d) δ ppm 1.82 (d, J=3.78 Hz, 1 H) 1.84 - 1.95 (m, 2 H) 2.11 - 2.30 (m, 2 H) 4.00 (d, J=2.21 Hz, 3 H) 4.95 - 5.10 (m, 3 H) 5.57 - 5.65 (m, 1 H) 5.69 (dt, J=17.73, 2.01 Hz, 1 H) 5.87 (ddt, J=17.06, 10.36, 6.62, 6.62 Hz, 1 H) 6.43 (t, J=2.68 Hz, 1 H) 6.77 - 6.86 (m, 1 H) 6.97 - 7.01 (m, 1 H) 7.50 (s, 1 H).
【０２９１】
ステップ７：１−（７−フルオロ−１−メチル−６−ビニル−１Ｈ−インドール−５−イル）ペント−４−エン−１−オン
活性化した４Åモレキュラーシーブ（２．６ｇ、４００ｍｇ／ｍｍｏｌ）に、１−（７−フルオロ−１−メチル−６−ビニル−１Ｈ−インドール−５−イル）ペント−４−エン−１−オール（１．６６ｇ、６．４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２５ｍＬ）中溶液を加えた。混合物を０℃に冷却し、次いでＮＭＯ（１．１３ｇ、９．６ｍｍｏｌ）およびＴＰＡＰ（１１２ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、５ｍｏｌ％）を加えた。反応混合物を０℃で撹拌し、ＬＣ／ＭＳでモニターした。出発物質の完全な消費（約１．５時間）後、モレキュラーシーブを濾別し、ＤＣＭで洗浄した。母液を濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、０〜２５％勾配）で精製した。生成物を白色固体として得た（１．３６ｇ、８３％）。
1H NMR (500 MHz, CHCl3-d) δ ppm 2.42 - 2.51 (m, 2 H) 2.98 - 3.06 (m, 2 H) 4.02 (d, J=1.89 Hz, 3 H) 5.00 (dq, J=10.13, 1.46 Hz, 1 H) 5.07 (dq, J=17.06, 1.67 Hz, 1 H) 5.50 - 5.64 (m, 2 H) 5.88 (ddt, J=16.98, 10.36, 6.50, 6.50 Hz, 1 H) 6.50 - 6.55 (m, 1 H) 6.89 - 6.99 (m, 1 H) 7.05 (d, J=3.15 Hz, 1 H) 7.68 (s, 1 H). LC-MS 258.1 [M+H]+, RT 1.53分.
【０２９２】
ステップ８：１０−フルオロ−１−メチル−６，７−ジヒドロシクロヘプタ［ｆ］インドール−５（１Ｈ）−オン
１−（７−フルオロ−１−メチル−６−ビニル−１Ｈ−インドール−５−イル）ペント−４−エン−１−オン（１．３６ｇ、５．３ｍｍｏｌ）のトルエン（１００ｍＬ、０．０５Ｍ）中溶液に、アルゴン下で第二世代Ｇｒｕｂｂｓ触媒（９０＋９０ｍｇ、０．１０６＋０．１０６ｍｍｏｌ、２＋２ｍｏｌ％）を加えた。ＬＣ／ＭＳで示されているように出発物質が完全に消費されるまで、反応混合物を６０℃で２時間加熱した。反応物を室温まで冷却後、トルエンを減圧下で除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１０〜３０％勾配）で精製することによって、生成物を淡黄色固体として得た（１．０８ｇ、８９％）。
1H NMR (500 MHz, CHCl3-d) δ ppm 2.50 - 2.58 (m, 2 H) 2.94 - 3.01 (m, 2 H) 4.01 (d, J=2.21 Hz, 3 H) 6.14 - 6.23 (m, 1 H) 6.53 (t, J=2.84 Hz, 1 H) 6.90 - 6.95 (m, 1 H) 7.03 (d, J=3.15 Hz, 1 H) 7.98 (s, 1 H). LC-MS 230.1 [M+H]+, RT 1.40分.
【０２９３】
ステップ９：１０−フルオロ−１−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロシクロヘプタ［ｆ］インドール−５（１Ｈ）−オン
１０−フルオロ−１−メチル−６，７−ジヒドロシクロヘプタ［ｆ］インドール−５（１Ｈ）−オン（０．６２ｇ、２．７ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（１０ｍＬ）中溶液を、Ｈ2（１ａｔｍ）下、Ｐｄ／Ｃ（１０％、５０ｍｇ）上で水素化した。１．５時間後、触媒を濾別し、濾液を酢酸エチル（４０ｍＬ）で洗浄した。母液を濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、０〜１５％勾配）で精製することによって、生成物を淡黄色固体として得た（０．５１４ｇ、８２％）。
1H NMR (500 MHz, CHCl3-d) δ ppm 1.76 - 1.85 (m, 2 H) 1.85 - 1.94 (m, 2 H) 2.71 - 2.79 (m, 2 H) 3.07 (td, J=6.46, 1.89 Hz, 2 H) 4.01 (d, J=2.21 Hz, 3 H) 6.50 - 6.57 (m, 1 H) 6.99 (d, J=3.15 Hz, 1 H) 7.83 (s, 1 H). LC-MS 232.2 [M+H]+, RT 0.81分 (1分法).
【０２９４】
ステップ１０：Ｎ−（１０−フルオロ−１−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロシクロヘプタ［ｆ］インドール−５（１Ｈ）−イリデン）−２−メチルプロパン−２−アミン
１０−フルオロ−１−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロシクロヘプタ［ｆ］インドール−５（１Ｈ）−オン（５１４ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液に、２−メチルプロパン−２−アミン（１．１７ｍＬ、１１．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃に冷却し、次いでＴｉＣｌ4（１Ｍ  ＤＣＭ、１．７８ｍＬ、１．７８ｍｍｏｌ）溶液を、シリンジポンプ介して３０分にわたり滴下添加した。混合物を室温に加温し、終夜撹拌した。混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、反応をＮａＨＣＯ3（水性の飽和した、２０ｍＬ）でクエンチした。激しく振盪させた後、ＰＴＦＥ相分離器を使用して、有機相を分離し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させた。溶媒を除去することによって、黄色油状物として、表題化合物を得た。これを、次のステップで、さらなる精製なしにそのまま使用した。ＬＣ−ＭＳ  ２８７．２［Ｍ＋Ｈ］+、ＲＴ  １．１１分。
【０２９５】
ステップ１１：８−フルオロ−４−ヒドロキシ−９−メチル−２−オキソ−１，２，５，６，７，９−ヘキサヒドロピリド［３’，２’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｆ］インドール−３−カルボン酸
上記で得たＮ−（１０−フルオロ−１−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロシクロヘプタ［ｆ］インドール−５（１Ｈ）−イリデン）−２−メチルプロパン−２−アミン（およそ２．２２ｍｍｏｌ）およびトリメチルメタントリカルボキシレート（０．７２ｇ、３．７９ｍｍｏｌ）を一緒にＰｈ2Ｏ（５ｍＬ）中で混合した。撹拌しながら、混合物を、２３０℃で予熱した加熱ブロック上に置き、１０分間加熱した。反応混合物を室温まで冷却した。沈殿物を濾過し、次いでエーテルで洗浄することによって、粗生成物を得た（２２ｍｇ、３％）。これを、次のステップで、さらなる精製なしにそのまま使用した。ＬＣ−ＭＳ  ３５７．１［Ｍ＋Ｈ］+、ＲＴ  １．３８分。
【０２９６】
上記で得たエステル（２２ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）中懸濁液に、ＬｉＩ（５０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を撹拌し、出発物質の完全な消費が観察されるまで、６０℃で１．５時間ｈ加熱した。混合物を室温まで冷却し、次いで水性のＨＣｌ（１Ｍ、１ｍＬ）で酸性化し、Ｅｔ2Ｏで希釈した。生成物を濾過で収集し、次いでＨ2ＯおよびＥｔ2Ｏで洗浄した。乾燥後、生成物を明るい黄色固体として得た（１２ｍｇ、５７％）。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.01 - 2.10 (m, 2 H) 2.15 - 2.40 (m, 2 H) 2.55 - 2.85 (m, 2 H) 4.00 (d, J=2.21 Hz, 3 H) 6.58 (br. s., 1 H) 7.42 (d, J=3.15 Hz, 1 H) 7.61 (s, 1 H) 12.91 (br. s., 1 H) 14.04 (br. s., 1 H) 16.22 (br. s., 1 H). LC-MS 341.2 [M-H]-, 343.2 [M+H]+, RT 1.39分.
【０２９７】
（例１９）
２−（（エチルアミノ）メチル）−８−ヒドロキシ−１−メチル−６−オキソ−１，５，６，９−テトラヒドロピリド［３’，２’：４，５］シクロペンタ［１，２−ｆ］インドール−７−カルボン酸塩酸塩（Ｃｐｄ１９）
ステップ１：４−アミノ−２−クロロ−５−（３−ヒドロキシプロパ−１−イニル）ベンゾニトリル
J. Med. Chem. 2001, 44, 3856に従い調製した４−アミノ−２−クロロ−５−ヨードベンゾニトリル（５１．７３ｇ、１８６ｍｍｏｌ）のＣＨ3ＣＮ（２７０ｍＬ）中溶液に、プロパルギルアルコール（１３．３ｍＬ、２２３ｍｍｏｌ）およびＮＥｔ3（５２ｍＬ、３７３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をアルゴンで脱気し、次いでＰｄ（ＰＰｈ3）2Ｃｌ2（１．３０ｇ、１．８５ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（０．７０ｇ、３．６７ｍｍｏｌ）を加えた。出発物質が完全に消費されるまで、反応混合物を７０℃で２時間加熱した。室温まで冷却後、ＣＨ3ＣＮを減圧下で除去した。水（３００ｍＬ）を残留物に加え、結果として得た沈殿物を濾過し、次いでＨ2Ｏ（２×２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎ2流の中で乾燥させた。黄褐色固体として、粗生成物を得た（４０．００ｇ）が、これは、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（勾配５０〜１００％）を使用するカラムクロマトグラフィーでさらに精製してもよいし、またはさらなる精製なしに次のステップでそのまま使用してもよい。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 4.33 (d, J=6.0 Hz, 2 H) 5.29 (t, J=6.0 Hz, 1 H) 6.67 (br. s., 2 H) 6.86 (s, 1 H) 7.64 (s, 1 H). LC-MS 205.1/207.1 [M-H]-, 207.1/209.1 [M+H]+, RT 0.92分.
【０２９８】
ステップ２：６−クロロ−２−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
４−アミノ−２−クロロ−５−（３−ヒドロキシプロパ−１−イニル）ベンゾニトリル（３６．７０ｇ、１７８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４５０ｍＬ）中溶液に、ｔ−ＢｕＯＫ（４４．０ｇ、３９２ｍｍｏｌ）を加えた。アルゴン下で混合物を７０℃で２時間加熱した。室温まで冷却後、ＨＣｌ（濃縮５０ｍＬ）の存在下、混合物を慎重に氷（約８００ｍＬ）に注入した。結果として得た沈殿物を濾過し、次いでＨ2Ｏ（２ｘ３００ｍＬ）で洗浄し、Ｎ2流の中で乾燥させた。茶色がかった固体として、生成物を得て（２ステップで、２８．５０ｇ、７７％）、これを、次のステップでさらなる精製なしにそのまま使用した。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 4.63 (d, J=5.7 Hz, 2 H) 5.47 (t, J=5.7 Hz, 1 H) 6.44 (s, 1 H) 7.58 (s, 1 H) 8.12 (s, 1 H) 11.79 (br. s., 1 H). LC-MS 205.1/207.1 [M-H]-, 207.1/209.1 [M+H]+, RT 0.92分.
【０２９９】
ステップ３：２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−６−クロロ−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
６−クロロ−２−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル（３２．６６ｇ、１５８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４５０ｍＬ）中溶液に、イミダゾール（１４．０ｇ、２０５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で５分間撹拌し、次いでＴＢＳＣｌ（２９．０ｇ１９２ｍｍｏｌ）を一度に加えた。反応混合物を室温で１．５時間撹拌し、次いで氷／Ｈ2Ｏ上に注入した（総最終量約１７００ｍＬ）。暗褐色油が形成され、ペンタン（約１００ｍＬ）の添加後、これを固化した。結果として得た固体を濾過し、Ｈ2Ｏ（２×３００ｍＬ）で洗浄し、Ｎ2流の中で終夜乾燥させた。固体をペンタン（２×３００ｍＬ）で洗浄し、次いで８００ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2中に懸濁させた。結果として得た混合物を室温で１時間激しく撹拌し、次いでセライトを介して濾過した。母液を濃縮することによって、茶色がかった固体として、生成物を生成し（３７．４２ｇ、７４％）、これを、次のステップでさらなる精製なしに使用した。
1H NMR (500 MHz, CHCl3-d) δ ppm 0.13 (s, 6 H) 0.94 (s, 9 H) 4.88 (s, 2 H) 6.36 (s, 1 H) 7.49 (s, 1 H) 7.89 (s, 1 H) 8.63 (br. s, 1 H). LC-MS 319.3/321.3 [M-H]-, 321.2/323.2 [M+H]+, RT 1.62分.
ステップ４：２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−６−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−６−クロロ−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル（３７．５０ｇ、１１７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４００ｍＬ）中溶液に、０℃で、ＮａＨ（６０％、６．７ｇ、１６８ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。付加反応の完了後、１０分間撹拌しながら混合物を室温に温めておいた。次いで反応混合物を０℃に冷却し、ＭｅＩ（１０．５ｍＬ、１６９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温に加温し、１．５時間撹拌し、次いで１００ｍＬの１Ｍ  ＨＣｌの存在下、氷／Ｈ2Ｏ上に注入した（総最終量約１６００ｍＬ）。結果として得た沈殿物を濾過し、次いでＨ2Ｏ（３×２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎ2流の中で終夜乾燥させた。固体をペンタン（２ｘ２００ｍＬ）で洗浄した。結果として粗生成物を、茶色がかった固体として得て（３９．００ｇ）、次いで、ベースラインの副生成物を除去するための、ＣＨ2Ｃｌ2／ヘキサン（勾配５０〜１００％）で溶出するカラムクロマトグラフィーでさらに精製することによって、純粋な生成物を、薄いオレンジ色固体として生成した（約３０．０ｇ、７６％）。４つのステッププロセスは、４ステップにわたり、全収率３８〜４３％を有する最終生成物を生成する。
1H NMR (500 MHz, CHCl3-d) δ ppm 0.08 (s, 6 H) 0.90 (s, 9 H) 3.79 (s, 3 H) 4.82 (s, 2 H) 6.44 (s, 1 H) 7.41 (s, 1 H) 7.90 (s, 1 H). LC-MS 335.2/337.2 [M+H]+, RT 1.72分.
【０３００】
ステップ５：２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−６−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボアルデヒド
２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−６−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル（４．１５ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）中溶液に、−７８℃で約１０分にわたり、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（ＤＣＭ中１Ｍ、１５．０ｍＬ、１５．０ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応混合物を−７８℃で１０分間撹拌し、約２時間かけてゆっくりと−１５℃に温めておいた。ＬＣ／ＭＳは、出発物質の完全な消費を示した。混合物を−４０℃に冷却し、ロッシェル塩（水性の飽和した、２０ｍＬ）の添加により、反応をクエンチした。結果として得た乳濁液を室温に加温し、約１時間激しく撹拌し、次いで有機相を分離し、水相をＤＣＭ（５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を、１Ｍ  ＨＣｌ（５０ｍＬ）、ＮａＨＣＯ3（水性の飽和した、５０ｍＬ）およびＮａＣｌ（水性の飽和した、５０ｍＬ）で続けて洗浄し、次いでＮａ2ＳＯ4上で乾燥させた。溶媒を除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、５〜１５％勾配）で精製することによって、生成物をオフホワイト色固体として得た（３．８０ｇ、９１％）。
1H NMR (500 MHz, CHCl3-d) δ ppm 0.08 (s, 6 H) 0.90 (s, 9 H) 3.79 (s, 3 H) 4.82 (s, 2 H) 6.49 (s, 1 H) 7.33 (s, 1 H) 8.21 (s, 1 H) 10.50 (s, 1 H). LC-MS 338.2/340.3 [M+H]+, RT 1.76分.
【０３０１】
ステップ６：２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−１−メチル−６−ビニル−１Ｈ−インドール−５−カルボアルデヒド
２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−６−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボアルデヒド（３．８０ｇ、１１．２４ｍｍｏｌ）、カリウムビニルトリフルオロボレート（２．３０ｇ、１７．１７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）2（７６ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ、３ｍｏｌ％）、Ｓ−Ｐｈｏｓリガンド（２８０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ、６ｍｏｌ％）およびＫ2ＣＯ3（４．７０ｇ、３４．０ｍｍｏｌ）を１００ｍＬ丸底フラスコ内で一緒に混合した。フラスコを真空下に置き、アルゴンを逆充填し、次いでジオキサン（４５ｍＬ）およびＨ2Ｏ（７．５ｍＬ）を加えた。混合物を８５〜９０℃で５時間加熱し、ＬＣ／ＭＳでモニターした。出発物質の完全な消費後、反応混合物を室温まで冷却した。水（３０ｍＬ）を混合物に加え、生成物をＤＣＭ（３×８０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をＮａＣｌ（水性の飽和した、８０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させた。溶媒の濃縮後、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、０〜１０％勾配）で精製することによって、生成物を白色固体として得た（３．３２ｇ、８９％）。
1H NMR (500 MHz, CHCl3-d) δ ppm 0.09 (s, 6 H) 0.91 (s, 9 H) 3.84 (s, 3 H) 4.85 (s, 3 H) 5.42 (dd, J=10.7, 1.7 Hz, 1 H) 5.69 (dd, J=17.2, 1.7 Hz, 2 H) 6.51 (s, 1 H) 7.43 (s, 2 H) 7.75 (dd, J=17.3, 10.7 Hz, 1 H) 8.07 (s, 1 H) 10.24 (s, 1 H). LC-MS 330.3 [M+H]+, RT 1.74分.
【０３０２】
ステップ７：１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−１−メチル−６−ビニル−１Ｈ−インドール−５−イル）ブタ−２−エン−１−オール
２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−１−メチル−６−ビニル−１Ｈ−インドール−５−カルボアルデヒド（４．１０ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中溶液に、−７８℃で約１０分にわたり、１−プロペニルマグネシウムクロリド（ＴＨＦ中０．５Ｍ、３７．３ｍＬ、１８．７ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応物を−７８℃で１０分間撹拌し、ゆっくりと０℃に温めておいた。ＮＨ4Ｃｌ（水性の飽和した、４０ｍＬ）の添加により、反応をクエンチした。生成物をＥｔＯＡｃ（３×８０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機物をＮａＣｌ（水性の飽和した、５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させた。溶媒を除去することによって、浅黄色油状物として、生成物を得た（５．０７ｇ、定量的）。この生成物を、次のステップで、さらなる精製なしにそのまま使用した。
1H NMR (500 MHz, CHCl3-d) δ ppm 0.00 - 0.12 (m, 6 H) 0.85 - 0.94 (m, 9 H) 1.70 - 1.78 (m, 3 H) 3.78 - 3.80 (m, 3 H) 4.82 (s, 2 H) 5.24 - 5.33 (m, 1 H) 5.52 - 5.69 (m, 2 H) 5.71 - 5.90 (m, 2 H) 6.29 - 6.38 (m, 1 H) 7.24 - 7.33 (m, 1 H) 7.42 (s, 1 H) 7.64 - 7.70 (m, 1 H)
ステップ８：２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−１−メチル−１，５−ジヒドロシクロペンタ［ｆ］インドール−５−オール
【０３０３】
上記で得た１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−１−メチル−６−ビニル−１Ｈ−インドール−５−イル）ブタ−２−エン−１−オールを、アルゴン下でＣＨ2Ｃｌ2（２５０ｍＬ、０．０５Ｍ）中に溶解した。第二世代Ｇｒｕｂｂｓ触媒（３２０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、３ｍｏｌ％）を加え、混合物を室温で終夜撹拌した。出発物質の完全な消費がＴＬＣで示された後、溶媒を減圧下で除去することによって、固体粗生成物を得た。残留物をＣＨ2Ｃｌ2中に溶解し、続いてヘキサンを滴下添加することによって、所望の生成物を沈殿させた。固体を濾過し、ヘキサンで洗浄することによって、生成物を得た（２ステップで、３．３７ｇ、１０．２ｍｍｏｌ、８２％）。
1H NMR (500 MHz, CHCl3-d) δ ppm 0.06 (s, 6 H) 0.90 (s, 9 H) 3.79 (s, 3 H) 4.82 (s, 2 H) 5.24 (br. s., 1 H) 6.33 - 6.40 (m, 2 H) 6.79 - 6.84 (m, 1 H) 7.14 (s, 1 H) 7.68 (d, J=0.95 Hz, 1 H). LC-MS 330.2 [M+H]+, RT 1.57分.
【０３０４】
ステップ９：２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−１−メチルシクロペンタ［ｆ］インドール−５（１Ｈ）−オン
活性化した４Åモレキュラーシーブ（１ｇ、４００ｍｇ／ｍｍｏｌ）に、２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−１−メチル−１，５−ジヒドロシクロペンタ［ｆ］インドール−５−オール（０．８２ｇ、２．４９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１２ｍＬ）中溶液を加えた。混合物を０℃に冷却し、次いでＮＭＯ（０．３５ｇ、２．９８ｍｍｏｌ）およびＴＰＡＰ（４４ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ、５ｍｏｌ％）を加えた。反応混合物を０℃で撹拌し、ＬＣ／ＭＳでモニターした。出発物質の完全な消費（約１．５時間）後、モレキュラーシーブを濾別し、ＤＣＭで洗浄した。濾液を濃縮することによって、粗生成物を生成した。これを、次のステップでさらなる精製なしに使用した。
1H NMR (500 MHz, CHCl3-d) δ ppm 0.07 (s, 6 H) 0.90 (s, 9 H) 3.77 (s, 3 H) 4.77 (s, 2 H) 5.85 (d, J=5.99 Hz, 1 H) 6.40 (d, J=0.63 Hz, 1 H) 6.91 (s, 1 H) 7.51 (dd, J=5.99, 0.95 Hz, 1 H) 7.64 (s, 1 H).  LC-MS 328.0 [M+H]+, RT 1.66分.
【０３０５】
ステップ１０：２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−１−メチル−６，７−ジヒドロシクロペンタ［ｆ］インドール−５（１Ｈ）−オン
出発物質の完全な消費がＴＬＣ（２×１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で示されるまで、上記で得た２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−１−メチルシクロペンタ［ｆ］インドール−５（１Ｈ）−オン（およそ２．４９ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）中溶液を、Ｈ2（１ａｔｍ）下、Ｐｄ／Ｃ（１０％、１００ｍｇ）上で水素化した。約１時間後、触媒を濾別し、濾液をＥｔＯＡｃで洗浄した。母液を濃縮し、生成物を、カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、０〜２５％勾配）で精製することによって、薄黄色固体として、所望の生成物を生成した（２ステップで、０．６７ｇ、２．０４ｍｍｏｌ、８２％）。
1H NMR (500 MHz, CHCl3-d) δ ppm 0.08 (s, 6 H) 0.90 (s, 9 H) 2.72 - 2.78 (m, 2 H) 3.22 - 3.28 (m, 2 H) 3.81 (s, 3 H) 4.83 (s, 2 H) 6.49 (d, J=0.63 Hz, 1 H) 7.29 (s, 1 H) 8.02 (s, 1 H).  LC-MS 330.1 [M+H]+, RT 1.60分.
【０３０６】
ステップ１１：Ｎ−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−１−メチル−６，７−ジヒドロシクロペンタ［ｆ］インドール−５（１Ｈ）−イリデン）−１−（２，４−ジメトキシフェニル）メタンアミン
２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−１−メチル−６，７−ジヒドロシクロペンタ［ｆ］インドール−５（１Ｈ）−オン（０．６７ｇ、２．０４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（９ｍＬ）中溶液に、２，４−ジメトキシベンジルアミン（０．３２ｍＬ、２．１３ｍｍｏｌ）およびＮＥｔ3（０．７４ｍＬ、５．３１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃に冷却し、次いでＴｉＣｌ4（１Ｍ  ＤＣＭ、１．３３ｍＬ、１．３３ｍｍｏｌ）溶液を、シリンジポンプを介して３０分にわたり滴下添加した。混合物を室温に加温し、終夜撹拌し、次いでＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、次いで反応をＮａＨＣＯ3（水性の飽和した、１０ｍＬ）でクエンチした。激しく振盪させた後、ＰＴＦＥ相分離器を使用して有機相を分離し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させた。溶媒を除去することによって、黄色固体として、粗生成物を得た（約１．０９ｇ、定量的）。これを、次のステップで、さらなる精製なしにそのまま使用した。ＬＣ−ＭＳ  ４７９．１［Ｍ＋Ｈ］+、ＲＴ  １．２５分。
【０３０７】
ステップ１２：メチル２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−５−（２，４−ジメトキシベンジル）−８−ヒドロキシ−１−メチル−６−オキソ−１，５，６，９−テトラヒドロピリド［３’，２’：４，５］シクロペンタ［１，２−ｆ］インドール−７−カルボキシレート
上記で得た粗生成物（１．０９ｇ、およそ２．０４ｍｍｏｌ）およびトリメチルメタントリカルボキシレート（０．６８ｇ、３．５８ｍｍｏｌ）をＰｈ2Ｏ（６．０ｍＬ）中で一緒に混合した。撹拌しながら、混合物を２３０℃で予熱した加熱ブロック上に置き、アルゴンのブランケット下で、ＭｅＯＨの初期バブリングが観察された後（約１６０℃の内部反応温度で生じる）、１０分間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、次いでカラムクロマトグラフィー（ヘキサン、続いてＥｔＯＡｃ／ヘキサンの２５〜６０％勾配）で精製することによって、生成物を黄色泡状物として生成した（２ステップで、４０４ｍｇ、３３％）。ＬＣ−ＭＳ  ６０５．３［Ｍ＋Ｈ］+、ＲＴ  １．８０分。
【０３０８】
ステップ１３〜１５：５−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−ホルミル−８−ヒドロキシ−１−メチル−６−オキソ−１，５，６，９−テトラヒドロピリド［３’，２’：４，５］シクロペンタ［１，２−ｆ］インドール−７−カルボン酸
上記で得たメチル２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−５−（２，４−ジメトキシベンジル）−８−ヒドロキシ−１−メチル−６−オキソ−１，５，６，９−テトラヒドロピリド［３’，２’：４，５］シクロペンタ［１，２−ｆ］インドール−７−カルボキシレート（５６ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（１．５ｍＬ）中懸濁液に、ＬｉＩ（１００ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を撹拌し、出発物質の完全な消費が観察されるまで、６０℃で１．５時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、水性ＨＣｌ（１Ｍ、０．５ｍＬ）で酸性化した。生成物をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出し、次いで有機相をＮａ2Ｓ2Ｏ3（１０％、水性、５ｍＬ）、ＮａＣｌ（水性の飽和した、１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させた。溶媒を除去することによって、生成物を黄色固体として得た（およそ６０ｍｇ、定量的）。ＬＣ−ＭＳ  ５８９．０［Ｍ−Ｈ］-、５９１．０［Ｍ＋Ｈ］+、ＲＴ  １．８２分。
【０３０９】
上記で得た２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−５−（２，４−ジメトキシベンジル）−８−ヒドロキシ−１−メチル−６−オキソ−１，５，６，９−テトラヒドロピリド［３’，２’：４，５］シクロペンタ［１，２−ｆ］インドール−７−カルボン酸（およそ６０ｍｇ、およそ０．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）中溶液に、ＴＢＡＦ溶液（１Ｍ  ＴＨＦ、０．５ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ）を加えた。出発物質が完全に消費されるまで、反応混合物を室温で２時間撹拌した。ＴＨＦを除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、０〜６％勾配）で精製した。生成物を黄色泡状物として得た（およそ５０ｍｇ）。ＬＣ−ＭＳ  ４７５．１［Ｍ−Ｈ］-、４７７．０［Ｍ＋Ｈ］+、ＲＴ  １．２７分。
【０３１０】
５−（２，４−ジメトキシベンジル）−８−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−１−メチル−６−オキソ−１，５，６，９−テトラヒドロピリド［３’，２’：４，５］シクロペンタ［１，２−ｆ］インドール−７−カルボン酸（およそ５０ｍｇ、およそ０．１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中溶液に、活性化したＭｎＯ2（９０ｍｇ＋９０ｍｇ＋９０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ＋１．０ｍｍｏｌ＋１．０ｍｍｏｌ）を３回に分けて３０分間隔で加えた。反応をＬＣ／ＭＳでモニターした。２時間後、ＭｎＯ2を濾過し、ＤＣＭで洗浄した。母液を濃縮して、生成物を暗赤色泡状物として得た（およそ４０ｍｇ）。これを、次のステップでさらなる精製なしに使用した。ＬＣ−ＭＳ  ４７３．０［Ｍ−Ｈ］-、ＲＴ  １．４３分。
【０３１１】
ステップ１６〜１７：２−（（エチルアミノ）メチル）−８−ヒドロキシ−１−メチル−６−オキソ−１，５，６，９−テトラヒドロピリド［３’，２’：４，５］シクロペンタ［１，２−ｆ］インドール−７−カルボン酸塩酸塩
上記で得た５−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−ホルミル−８−ヒドロキシ−１−メチル−６−オキソ−１，５，６，９−テトラヒドロピリド［３’，２’：４，５］シクロペンタ［１，２−ｆ］インドール−７−カルボン酸（およそ４０ｍｇ、およそ０．１ｍｍｏｌ）のジクロロエタン（１ｍＬ）中溶液に、エチルアミン塩酸塩（４２ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を加え、これにＮＥｔ3（７０μＬ、０．５ｍｍｏｌ）が続いた。混合物を室温で５分間撹拌し、次いでＡｃＯＨ（３０μＬ、０．５ｍｍｏｌ）を加えた。室温で５分間撹拌後、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）3（１０６ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で約２時間撹拌し、開始アルデヒドが完全に消費されるまで、ＬＣ／ＭＳでモニターした。ジクロロエタンを除去し、残留物をＭｅＯＨ（６ｍＬ）および数滴のＴＦＡ中に溶解することによって、均質な混合物を生成し、これを、ＰＴＦＥマイクロフィルターを介して濾過し、分取ＨＰＬＣでそのまま精製することによって、生成物をＴＦＡ塩として得た（６ｍｇ）。
【０３１２】
上記で得た生成物（６ｍｇ）に、ｉ−Ｐｒ3ＳｉＨ（０．２０ｍＬ）を加え、続いてＴＦＡ（０．２０ｍＬ）を加えた。混合物を６０℃で２時間加熱し、ＬＣ／ＭＳでモニターした。出発物質の完全な消費後、ＴＦＡを減圧下で除去した。油状の残留物へのＨＣｌ溶液（２Ｍ  Ｅｔ2Ｏ、１．５０ｍＬ）の添加が、沈殿物の形成をもたらした。混合物をＥｔ2Ｏで希釈し、結果として得た固体を濾過し、Ｅｔ2Ｏで洗浄した。生成物を無色固体のＨＣｌ塩として得た（５ステップにわたり、２ｍｇ、５．５％）。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.22 - 1.38 (m, 3 H) 2.54 (s, 2 H) 3.00 - 3.13 (m, 2 H) 3.83 - 3.90 (m, 3 H) 4.42 (br. s., 2 H) 6.89 (br. s., 1 H) 7.84 (s, 1 H) 8.41 (s, 1 H) 9.35 (br. s., 2 H) 13.59 (br. s., 1 H) 13.66 (br. s., 1 H) 16.03 (br. s., 1 H).
LC-MS 352.1 [M-H]-, 354.1 [M+H]+, RT 0.63分.
【０３１３】
（例２０）
４−ヒドロキシ−８−メチル−９−（（メチルアミノ）メチル）−２−オキソ−２，５，６，８−テトラヒドロ−１Ｈ−インドロ［６，５−ｈ］キノリン−３−カルボン酸塩酸塩（Ｃｐｄ２０）
ステップ１：１−（２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−１−メチル−６−ビニル−１Ｈ−インドール−５−イル）ブタ−３−エン−１−オール
２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−１−メチル−６−ビニル−１Ｈ−インドール−５−カルボアルデヒド（例１９、ステップ６、４．２３７ｇ、１２．８６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中溶液に、−７８℃で約１０分にわたり、アリルマグネシウムクロリド（ＴＨＦ中２Ｍ、８．０ｍＬ、１６．０ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応混合物を−７８℃で１０分間撹拌し、ゆっくりと０℃に温めておき、次いで、ＮＨ4Ｃｌ（水性の飽和した、４０ｍＬ）の添加により、反応をクエンチした。生成物を、ＥｔＯＡｃ（３×８０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をＮａＣｌ（水性の飽和した、５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させた。溶媒を除去することによって、浅黄色油状物として生成物を得た（４．３０ｇ、９０％）。これを、ペンタンと共に粉砕した後で固化した。生成物を、次のステップでさらなる精製なしにそのまま使用した。
1H NMR (500 MHz, アセトン) δ ppm 0.09 (s, 3 H) 0.10 (s, 3 H) 0.91 (s, 9 H) 2.40 - 2.55 (m, 2 H) 3.83 (s, 3 H) 4.01 (d, J=4.1 Hz, 1 H) 4.90 (s, 2 H) 4.94 - 5.11 (m, 3 H) 5.21 (dd, J=10.9, 1.7 Hz, 1 H) 5.68 (dd, J=17.3, 1.6 Hz, 1 H) 5.82 - 5.98 (m, 1 H) 6.37 (s, 1 H) 7.27 (dd, J=17.3, 11.0 Hz, 1 H) 7.50 (s, 1 H) 7.66 (s, 1 H).
【０３１４】
ステップ２：２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−１−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｆ］インドール−５−オール
上記で得た１−（２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−１−メチル−６−ビニル−１Ｈ−インドール−５−イル）ブタ−３−エン−１−オールを、アルゴン下でトルエン（２６０ｍＬ、０．０５Ｍ）中に溶解した。第二世代Ｇｒｕｂｂｓ触媒（５４０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ、５ｍｏｌ％）を加え、出発物質の完全な消費がＴＬＣで示されるまで、混合物を室温で終夜撹拌した。ＰｔＯ2（２００ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ、７ｍｏｌ％）を混合物に加え、オレフィン中間体が完全に消費されるまで、反応物を１ａｔｍのＨ2下で水素化した。次いで触媒を濾過し、トルエンを除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、０〜１５％勾配）で精製することによって、生成物を固体として得た（３ステップで、３．０８ｇ、６９％）。
1H NMR (500 MHz, アセトン) δ ppm 0.07 (s, 3 H) 0.07 (s, 3 H) 0.90 (s, 9 H) 1.67 - 1.78 (m, 1 H) 1.81 - 1.90 (m, 1 H) 1.92 - 2.09 (m, 2 H) 2.81 - 2.88 (m, 1 H) 2.94 (dt, J=16.4, 5.8 Hz, 1 H) 3.72 (d, J=5.4 Hz, 1 H) 3.75 (s, 3 H) 4.80 (q, J=5.4 Hz, 1 H) 4.88 (s, 2 H) 6.31 (s, 1 H) 7.04 (s, 1 H) 7.56 (s, 1 H)
【０３１５】
ステップ３：２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−１−メチル−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｆ］インドール−５（６Ｈ）−オン
２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−１−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｆ］インドール−５−オール（４．０４ｇ、１１．６９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１２０ｍＬ）中溶液に、活性化したＭｎＯ2（１１．４ｇ＋１１．４ｇ＋５．７ｇ、１１８ｍｍｏｌ＋１１８ｍｍｏｌ＋５９ｍｍｏｌ）を３回に分けて２０分間隔で加えた。反応をＴＬＣでモニターし、出発物質と比較して、生成物のＵＶ吸収がずっと高いことからＫＭｎＯ4染色された。出発物質の完全な消費後、ＭｎＯ2を濾過し、ＤＣＭで洗浄した。母液を濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、０〜１５％勾配）で精製することによって生成物をオフホワイト色固体として得た（２．５８０ｇ、６４％）。
1H NMR (500 MHz, CHCl3-d) δ ppm 0.07 (s, 6 H) 0.90 (s, 9 H) 2.16 (五重線, J=6.3 Hz, 2 H) 2.68 (t, J=6.3 Hz, 2 H) 3.10 (t, J=6.3 Hz, 2 H) 3.78 (s, 3 H) 4.82 (s, 2 H) 6.45 (s, 1 H) 7.09 (s, 1 H) 8.37 (s, 1 H). LC-MS 344.5 [M+H]+, RT 1.66分.
【０３１６】
ステップ４：Ｎ−（２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−１−メチル−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｆ］インドール−５（６Ｈ）−イリデン）−１−（２，４−ジメトキシフェニル）メタンアミン
２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−１−メチル−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｆ］インドール−５（６Ｈ）−オン（１．０１ｇ、２．９５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（９ｍＬ）中溶液に、２，４−ジメトキシベンジルアミン（０．５６ｍＬ、３．７３ｍｍｏｌ）およびＮＥｔ3（１．３０ｍＬ、９．３３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃に冷却し、次いでＴｉＣｌ4溶液（１Ｍ  ＤＣＭ、１．９０ｍＬ、１．９０ｍｍｏｌ）の溶液に、シリンジポンプを介して３０分にわたり滴下添加した。反応物を室温に加温し、終夜撹拌した。混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、次いで、反応をＮａＨＣＯ3（水性の飽和した、１０ｍＬ）でクエンチした。激しく振盪させた後、ＰＴＦＥ相分離器を使用して有機相を分離し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させた。溶媒を除去することによって、生成物を黄色固体として得た（約１．４０ｇ、定量的）。次のステップで、これを、さらなる精製なしにそのまま使用した。
【０３１７】
ステップ５：メチル９−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−１−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−ヒドロキシ−８−メチル−２−オキソ−２，５，６，８−テトラヒドロ−１Ｈ−インドロ［６，５−ｈ］キノリン−３−カルボキシレート
Ｎ−（２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−１−メチル−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｆ］インドール−５（６Ｈ）−イリデン）−１−（２，４−ジメトキシフェニル）メタンアミン（１．４０ｇ、２．８４ｍｍｏｌ）およびトリメチルメタントリカルボキシレート（０．９５ｇ、５．００ｍｍｏｌ）をＰｈ2Ｏ（７．０ｍＬ）中で一緒に混合した。撹拌しながら、混合物を、２３０℃で予熱した加熱ブロック上に置き、アルゴンのブランケット下でＭｅＯＨの初期バブリングが観察された後（約１６０℃の内部反応温度で生じる）、１０分間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、次いでカラムクロマトグラフィー（ヘキサン、続いてＥｔＯＡｃ／ヘキサンの２５〜６０％勾配）で精製することによって、生成物を黄色泡状物として生成した（２ステップで、１．１５８ｇ、６３％）。
1H NMR (500 MHz, CHCl3-d) δ ppm 0.06 (s, 6 H) 0.90 (s, 9 H) 2.58 - 2.72 (m, 2 H) 2.89 (t, J=6.6 Hz, 2 H) 3.62 (s, 3 H) 3.78 (s, 3 H) 3.80 (s, 3 H) 3.97 (s, 3 H) 4.77 (s, 2 H) 5.37 (s, 2 H) 6.19 (s, 1 H) 6.42 (d, J=2.4 Hz, 1 H) 6.46 (dd, J=8.4, 2.4 Hz, 1 H) 7.14 (d, J=8.4 Hz, 1 H) 7.18 (s, 1 H) 7.63 (s, 1 H) 13.60 (s, 1 H).  LC-MS 619.6 [M+H]+, RT 1.76分.
【０３１８】
ステップ６：メチル１−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−ヒドロキシ−９−（ヒドロキシメチル）−８−メチル−２−オキソ−２，５，６，８−テトラヒドロ−１Ｈ−インドロ［６，５−ｈ］キノリン−３−カルボキシレート
メチル９−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−１−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−ヒドロキシ−８−メチル−２−オキソ−２，５，６，８−テトラヒドロ−１Ｈ−インドロ［６，５−ｈ］キノリン−３−カルボキシレート（１．１５ｇ、１．８６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７ｍＬ）溶液に、ＴＢＡＦ溶液（１Ｍ  ＴＨＦ、５．６０ｍＬ、５．６０ｍｍｏｌ）を加えた。出発物質が完全に消費されるまで、反応混合物を室温で２時間撹拌した。ＴＨＦを除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、０〜６％勾配）で精製することによって、生成物を黄色固体として得た（０．９２０ｇ、９８％）。
1H NMR (500 MHz, CHCl3-d) δ ppm 2.59 - 2.69 (m, 2 H) 2.88 (t, J=6.6 Hz, 2 H) 3.61 (s, 3 H) 3.78 (s, 3 H) 3.80 (s, 3 H) 3.96 (s, 3 H) 4.76 (s, 2 H) 5.35 (s, 2 H) 6.26 (s, 1 H) 6.40 (d, J=2.4 Hz, 1 H) 6.44 (dd, J=8.4, 2.4 Hz, 1 H) 7.12 (d, J=8.4 Hz, 1 H) 7.19 (s, 1 H) 7.65 (s, 1 H) 13.59 (s, 1 H).  LC-MS 503.1 [M-H]-, 505.1 [M+H]+, RT 1.20分.
【０３１９】
ステップ７：１−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−ヒドロキシ−９−（ヒドロキシメチル）−８−メチル−２−オキソ−２，５，６，８−テトラヒドロ−１Ｈ−インドロ［６，５−ｈ］キノリン−３−カルボン酸
メチル１−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−ヒドロキシ−９−（ヒドロキシメチル）−８−メチル−２−オキソ−２，５，６，８−テトラヒドロ−１Ｈ−インドロ［６，５−ｈ］キノリン−３−カルボキシレート（０．７９５ｇ、１．５８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（６ｍＬ）中懸濁液に、ＬｉＩ（０．８４ｇ、６．２３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を撹拌し、出発物質の完全な消費が観察されるまで、６０℃で１．５時間加熱した。次いで、混合物を室温まで冷却し、水性のＨＣｌ（１Ｍ、６ｍＬ）で酸性化した。生成物をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出し、有機相をＮａ2Ｓ2Ｏ3（１０％、水性、５ｍＬ）、ＮａＣｌ（水性の飽和した、１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させた。溶媒を除去することによって、生成物を黄色固体として得た（０．７０ｇ、９０％）。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.54 - 2.64 (m, 2 H) 2.87 (t, J=6.5 Hz, 2 H) 3.60 (s, 3 H) 3.74 (s, 3 H) 3.75 (s, 3 H) 4.60 (s, 2 H) 5.37 (s, 2 H) 6.22 (s, 1 H) 6.48 (dd, J=8.4, 2.4 Hz, 1 H) 6.55 (d, J=2.4 Hz, 1 H) 7.02 (d, J=8.4 Hz, 1 H) 7.49 (s, 1 H) 7.69 (s, 1 H) 13.60 (br. s., 1 H) 15.99 (br. s., 1 H).  LC-MS 489.1 [M-H]-, 491.0 [M+H]+, RT 1.29分.
【０３２０】
ステップ８：１−（２，４−ジメトキシベンジル）−９−ホルミル−４−ヒドロキシ−８−メチル−２−オキソ−２，５，６，８−テトラヒドロ−１Ｈ−インドロ［６，５−ｈ］キノリン−３−カルボン酸
１−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−ヒドロキシ−９−（ヒドロキシメチル）−８−メチル−２−オキソ−２，５，６，８−テトラヒドロ−１Ｈ−インドロ［６，５−ｈ］キノリン−３−カルボン酸（０．７０ｇ、１．４２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）中溶液に、活性化したＭｎＯ2（１．４ｇ＋１．４ｇ＋０．７０ｇ、１４．４９ｍｍｏｌ＋１４．４９ｍｍｏｌ＋７．２５ｍｍｏｌ）を３回に分けて３０分間隔で加えた。反応をＬＣ／ＭＳでモニターした。出発物質の完全な消費後、ＭｎＯ2を濾過し、ＤＣＭで洗浄した。母液を濃縮し、生成物を暗赤色泡状物として得た（０．４８ｇ、６９％）。これを、次のステップでさらなる精製なしに使用した。ＬＣ−ＭＳ  ４８７．０［Ｍ−Ｈ］-、ＲＴ  １．４５分。
【０３２１】
ステップ９〜１０：４−ヒドロキシ−８−メチル−９−（（メチルアミノ）メチル）−２−オキソ−２，５，６，８−テトラヒドロ−１Ｈ−インドロ［６，５−ｈ］キノリン−３−カルボン酸塩酸塩
１−（２，４−ジメトキシベンジル）−９−ホルミル−４−ヒドロキシ−８−メチル−２−オキソ−２，５，６，８−テトラヒドロ−１Ｈ−インドロ［６，５−ｈ］キノリン−３−カルボン酸（２４０．０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）のジクロロエタン（４ｍＬ）中溶液に、ＭｅＮＨ2溶液（２Ｍ  ＴＨＦ、０．５０ｍＬ、１．００ｍｍｏｌ）、続いてＡｃＯＨ（６０μＬ、１．０５ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１０分間撹拌後、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）3（１６０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で約２時間撹拌し、開始アルデヒドが完全に消費されるまでＬＣ／ＭＳでモニターした。ジクロロエタンを除去し、残留物をＭｅＯＨ（４ｍＬ）、ＤＭＳＯ（４ｍＬ）およびＴＦＡ（１ｍＬ）中に溶解することによって、均質な混合物を生成した。これを、ＰＴＦＥマイクロフィルターを介して濾過し、分取ＨＰＬＣでそのまま精製することによって生成物をＴＦＡ塩として得た（８５．２ｍｇ、２８％）。
【０３２２】
上記で得た生成物（８５．２ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）に、ｉ−Ｐｒ3ＳｉＨ（０．９０ｍＬ）、続いてＴＦＡ（０．９０ｍＬ）を加えた。混合物を６０℃で２時間加熱し、ＬＣ／ＭＳでモニターした。出発物質の完全な消費後、ＴＦＡを減圧下で除去した。ＨＣｌ溶液（２Ｍ  Ｅｔ2Ｏ、１．５０ｍＬ）の油状残留物への添加が、沈殿物の形成をもたらした。混合物をＥｔ2Ｏで希釈し、結果として得た固体を濾過し、Ｅｔ2Ｏで洗浄した。生成物ＨＣｌ塩を無色固体として得た（４５．３ｍｇ、８４％）。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.63 (br. s, 3 H) 2.68 (d, J=7.6 Hz, 2 H) 2.98 (t, J=7.6 Hz, 2 H) 3.82 (s, 3 H) 4.40 (br. s., 2 H) 6.79 (s, 1 H) 7.53 (s, 1 H) 8.34 (s, 1 H) 9.26 (br. s., 2 H) 12.70 (br. s., 1 H) 13.66 (br. s., 1 H).  LC-MS 352.0 [M-H]-, 354.1 [M+H]+, RT 0.97分.
【０３２３】
（例２１）
９−（アゼチジン−１−イルメチル）−４−ヒドロキシ−８−メチル−２−オキソ−２，５，６，８−テトラヒドロ−１Ｈ−インドロ［６，５−ｈ］キノリン−３−カルボン酸塩酸塩（Ｃｐｄ２１）
１−（２，４−ジメトキシベンジル）−９−ホルミル−４−ヒドロキシ−８−メチル−２−オキソ−２，５，６，８−テトラヒドロ−１Ｈ−インドロ［６，５−ｈ］キノリン−３−カルボン酸（例２０、ステップ８、２４０．０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）のジクロロエタン（４ｍＬ）中溶液に、アゼチジン塩酸塩（７０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、続いてＮＥｔ3（１１０μＬ、０．７９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で５分間撹拌し、次いでＡｃＯＨ（５０μＬ、０．８７ｍｍｏｌ）を加えた。室温で追加の５分間撹拌後、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）3（１８０ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で撹拌し、ＬＣ／ＭＳでモニターした。４時間後、有意な量の出発物質が残留した。出発物質が完全に消費されるまで、追加のアゼチジン塩酸塩（７０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、ＮＥｔ3（１１０μＬ、０．７９ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）3（１８０ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）を、室温で終夜撹拌しながら反応混合物に加えた。次いでジクロロエタンを除去し、残留物をＭｅＯＨ（４ｍＬ）、ＤＭＳＯ（４ｍＬ）およびＴＦＡ（１ｍＬ）中に溶解することによって、均質な混合物を生成し、これを、ＰＴＦＥマイクロフィルターを介して濾過し、そのまま分取ＨＰＬＣで精製することによって、生成物をＴＦＡ塩として得た（８２．６ｍｇ、２６％）。
【０３２４】
上記で得た生成物（８２．６ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）に、ｉ−Ｐｒ3ＳｉＨ（０．９０ｍＬ）、続いてＴＦＡ（０．９０ｍＬ）を加えた。混合物を６０℃で２時間加熱し、ＬＣ／ＭＳでモニターした。出発物質の完全な消費後、ＴＦＡを減圧下で除去した。ＨＣｌ溶液（２Ｍ  Ｅｔ2Ｏ、１．５ｍＬ）の油状残留物への添加が、沈殿物の形成をもたらした。混合物をＥｔ2Ｏで希釈し、結果として得た固体を濾過し、Ｅｔ2Ｏで洗浄した。生成物ＨＣｌ塩を無色固体として得た（４１．０ｍｇ、７７％）。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.22 - 2.46 (m, 2 H) 2.67 (t, J=7.6 Hz, 2 H) 2.98 (t, J=7.6 Hz, 2 H) 3.81 (s, 3 H) 3.97 - 4.22 (m, 4 H) 4.64 (br. s., 2 H) 6.82 (s, 1 H) 7.52 (s, 1 H) 8.34 (s, 1 H) 10.75 (br. s., 1 H) 12.70 (br. s., 1 H) 13.66 (br. s., 1 H). LC-MS 378.1 [M-H]-, RT 0.99分.
【０３２５】
（例２２）
４−ヒドロキシ−９−メチル−１０−（（メチルアミノ）メチル）−２−オキソ−１，２，５，６，７，９−ヘキサヒドロピリド［３’，２’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｆ］インドール−３−カルボン酸塩酸塩（Ｃｐｄ２２）
ステップ１：１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−１−メチル−６−ビニル−１Ｈ−インドール−５−イル）ペント−４−エン−１−オール
２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−１−メチル−６−ビニル−１Ｈ−インドール−５−カルボアルデヒド（例１９、ステップ６、８．２３ｇ、２４．９８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中溶液に、−７８℃で約１０分にわたり、３−ブテニルマグネシウムブロミド（ＴＨＦ中０．５Ｍ、６０．０ｍＬ、３０．０ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応物を−７８℃で１０分間撹拌し、ゆっくりと−１０℃に温めておいた。ＮＨ4Ｃｌ（水性の飽和した、８０ｍＬ）の添加により、反応をクエンチした。生成物をＥｔＯＡｃ（４×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をＮａＣｌ（水性の飽和した、１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させた。溶媒を除去することによって、浅黄色油状物として生成物を得た（９．６０ｇ、定量的）。これを、高真空下で固化した。次のステップで、生成物をさらなる精製なしにそのまま使用した。
1H NMR (500 MHz, CHCl3-d) δ ppm 0.06 (s, 3 H) 0.07 (s, 3 H) 0.90 (s, 9 H) 1.86 - 1.99 (m, 2 H) 2.11 - 2.31 (m, 2 H) 3.80 (s, 3 H) 4.82 (s, 2 H) 4.99 (d, J=10.4 Hz, 1 H) 5.06 (dd, J=17.2, 1.7 Hz, 1 H) 5.11 (dd, J=7.3, 5.7 Hz, 1 H) 5.29 (dd, J=10.4, 1.7 Hz, 1 H) 5.65 (dd, J=17.2, 1.7 Hz, 1 H) 5.83 - 5.93 (m, 1 H) 6.34 (s, 1 H) 7.23 (dd, J=17.2, 10.9 Hz, 1 H) 7.40 (s, 1 H) 7.66 (s, 1 H).  LC-MS 386.3 [M+H]+, RT 1.80分.
【０３２６】
ステップ２：２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−１−メチル−１，５，６，７−テトラヒドロシクロヘプタ［ｆ］インドール−５−オール
上記で得た１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−１−メチル−６−ビニル−１Ｈ−インドール−５−イル）ペント−４−エン−１−オール（およそ２４．９８ｍｍｏｌ）を、アルゴン下でトルエン（５００ｍＬ、０．０５Ｍ）中に溶解した。第二世代Ｇｒｕｂｂｓ触媒（６４０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ、３ｍｏｌ％）を加え、ＬＣ／ＭＳで示されているように出発物質が完全に消費されるまで、混合物を６０℃で２〜３時間加熱した。反応物を室温まで冷却後、トルエンを減圧下で除去し、残留物（約８．９ｇ）を次のステップでそのまま使用した。生成物をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、０〜２０％勾配）で精製することによって、黄色固形物を生成した。
1H NMR (500 MHz, CHCl3-d) δ ppm 0.06 (s, 6 H) 0.90 (s, 9 H) 1.92 (br. s, 1 H) 2.08 - 2.19 (m, 1 H) 2.23 - 2.34 (m, 1 H) 2.42 - 2.51 (m, 1 H) 2.56 - 2.71 (m, 1 H) 3.77 (s, 3 H) 4.82 (s, 2 H) 5.03 (d, J=8.2 Hz, 1 H) 5.84 - 5.91 (m, 1 H) 6.34 (s, 1 H) 6.56 (d, J=12.3 Hz, 1 H) 7.14 (s, 1 H) 7.57 (s, 1 H).  LC-MS 358.3 [M+H]+, RT 1.66分.
【０３２７】
ステップ３：２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−１−メチル−１，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロシクロヘプタ［ｆ］インドール−５−オール
出発物質の完全な消費がＴＬＣ（２×１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で示されるまで、上記で得た２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−１−メチル−１，５，６，７−テトラヒドロシクロヘプタ［ｆ］インドール−５−オール（およそ２４．９８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（１０５ｍＬ）およびＤＣＭ（１５ｍＬ）中溶液を、Ｈ2（１ａｔｍ）下、Ｐｄ／Ｃ（１０％、８８０ｍｇ）上で水素化した。約３時間後、触媒を濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。母液を濃縮し、生成物を茶褐色固体として得て、これを次のステップで、さらなる精製なしにそのまま使用した。生成物をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、０〜２５％勾配）で精製することによって、薄黄色固形物を得た。
1H NMR (500 MHz, CHCl3-d) δ ppm 0.06 (s, 3 H) 0.07 (s, 3 H) 0.90 (s, 9 H) 1.59 - 1.68 (m, 1 H) 1.70 - 1.85 (m, 2 H) 1.85 - 2.00 (m, 2 H) 2.06 (s, 1 H) 2.83 (dd, J=13.7, 10.6 Hz, 1 H) 3.12 (dd, J=13.7, 9.3 Hz, 1 H) 3.76 (s, 3 H) 4.81 (s, 2 H) 5.03 (d, J=9.1 Hz, 1 H) 6.33 (s, 1 H) 7.04 (s, 1 H) 7.58 (s, 1 H).  LC-MS 360.3 [M+H]+, RT 1.71分.
【０３２８】
ステップ４：２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−１−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロシクロヘプタ［ｆ］インドール−５（１Ｈ）−オン
活性化した４Åモレキュラーシーブ（６．２ｇ、２５０ｍｇ／ｍｍｏｌ）に、上記で得た２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−１−メチル−１，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロシクロヘプタ［ｆ］インドール−５−オール（およそ２４．９８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１２５ｍＬ）中溶液を加えた。混合物を０℃に冷却し、次いでＮＭＯ（４．４５ｇ、３７．９９ｍｍｏｌ）およびＴＰＡＰ（４４５ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ、５ｍｏｌ％）を加えた。反応物を０℃で撹拌し、ＬＣ／ＭＳでモニターした。出発物質（約１．５時間）の完全な消費後、モレキュラーシーブを濾別し、ＤＣＭで洗浄した。母液を濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、０〜２５％勾配）で精製した。生成物をオフホワイト色固体として得た（４ステップにわたり、７．４７ｇ、８４％）。
1H NMR (500 MHz, CHCl3-d) δ ppm 0.06 (s, 6 H) 0.90 (s, 9 H) 1.76 - 1.84 (m, 2 H) 1.88 - 1.95 (m, 2 H) 2.74 - 2.77 (m, 2 H) 3.05 (t, J=6.6 Hz, 1 H) 3.79 (s, 3 H) 4.82 (s, 2 H) 6.43 (s, 1 H) 7.06 (s, 1 H) 8.04 (s, 1 H).  LC-MS 358.3 [M+H]+, RT 1.73分.
【０３２９】
ステップ５：Ｎ−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−１−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロシクロヘプタ［ｆ］インドール−５（１Ｈ）−イリデン）−１−（２，４−ジメトキシフェニル）メタンアミン
２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−１−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロシクロヘプタ［ｆ］インドール−５（１Ｈ）−オン（７．４５８ｇ、２０．８６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６５ｍＬ）中溶液に、２，４−ジメトキシベンジルアミン（３．３０ｍＬ、２１．９７ｍｍｏｌ）およびＮＥｔ3（７．８０ｍＬ、５５．９６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃に冷却し、次いでＴｉＣｌ4（１Ｍ  ＤＣＭ、１３．６０ｍＬ、１３．６０ｍｍｏｌ）の溶液を、シリンジポンプを介して３０分にわたり滴下添加した。反応混合物を室温に加温し、終夜撹拌した。混合物をＤＣＭ（１５０ｍＬ）で希釈し、次いで反応をＮａＨＣＯ3（水性の飽和した、５０ｍＬ）でクエンチした。激しく振盪させた後、ＰＴＦＥ相分離器を使用して有機相を分離し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させた。溶媒を除去することによって、黄色油状物として、生成物を得た（１０．６ｇ、定量的）。これを、次のステップで、さらなる精製なしにそのまま使用した。
【０３３０】
ステップ６：メチル１０−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−１−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−ヒドロキシ−９−メチル−２−オキソ−１，２，５，６，７，９−ヘキサヒドロピリド［３’，２’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｆ］インドール−３−カルボキシレート
粗製のＮ−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−１−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロシクロヘプタ［ｆ］インドール−５（１Ｈ）−イリデン）−１−（２，４−ジメトキシフェニル）メタンアミン（１０．６ｇ、２０．９１ｍｍｏｌ）およびトリメチルメタントリカルボキシレート（６．８０ｇ、３５．７６ｍｍｏｌ）をＰｈ2Ｏ（４０ｍＬ）中で一緒に混合した。撹拌しながら、混合物を、２３０℃で予熱した加熱ブロック上に置き、ＭｅＯＨの初期バブリングが観察された後（約１６０℃の内部反応温度で生じる）、１０分間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、次いでカラムクロマトグラフィー（ヘキサン、続いてＥｔＯＡｃ／ヘキサンの０〜８０％勾配）で精製することによって、生成物を黄色泡状物として生成した（２ステップで、７．４４ｇ、５６％）。
1H NMR (500 MHz, CHCl3-d) δ ppm 0.08 (s, 3 H) 0.09 (s, 3 H) 0.90 (s, 9 H) 1.45 - 1.55 (m, 1 H) 1.85 - 1.95 (m, 1 H) 1.96 - 2.05 (m, 1 H) 2.32 - 2.44 (m, 1 H) 2.58 (dd, J=13.4, 6.1 Hz, 1 H) 2.96 (dd, J=13.4, 5.4 Hz, 1 H) 3.33 (s, 3 H) 3.76 (s, 3 H) 3.78 (s, 3 H) 4.00 (s, 3 H) 4.80 (s, 2 H) 5.13 - 5.37 (m, 2 H) 6.22 (d, J=2.2 Hz, 1 H) 6.28 (s, 1 H) 6.34 (dd, J=8.4, 2.2 Hz, 1 H) 6.81 (d, J=8.4 Hz, 1 H) 7.06 (s, 1 H) 7.32 (s, 1 H) 13.66 (br. s, 1 H).  LC-MS 633.5 [M+H]+, RT 1.85分.
【０３３１】
ステップ７：メチル１−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−ヒドロキシ−１０−（ヒドロキシメチル）−９−メチル−２−オキソ−１，２，５，６，７，９−ヘキサヒドロピリド［３’，２’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｆ］インドール−３−カルボキシレート
メチル１０−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−１−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−ヒドロキシ−９−メチル−２−オキソ−１，２，５，６，７，９−ヘキサヒドロピリド［３’，２’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｆ］インドール−３−カルボキシレート（７．４４ｇ、１１．７６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）中溶液に、ＴＢＡＦ溶液（１Ｍ  ＴＨＦ、３０．０ｍＬ、３０．０ｍｍｏｌ）を加えた。出発物質が完全に消費されるまで、反応混合物を室温で２時間撹拌した。ＴＨＦを除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ、０〜１００％勾配）で精製した。生成物を黄色固体として得た（５．９４ｇ、９７％）。
1H NMR (500 MHz, CHCl3-d) δ ppm 1.49 (td, J=13.6, 6.9 Hz, 1 H) 1.84 - 1.95 (m, 1 H) 1.96 - 2.05 (m, 1 H) 2.38 (td, J=12.8, 7.6 Hz, 1 H) 2.59 (dd, J=13.2, 6.3 Hz, 1 H) 2.96 (dd, J=13.2, 5.2 Hz, 1 H) 3.33 (s, 3 H) 3.75 (s, 3 H) 3.81 (s, 3 H) 4.00 (s, 3 H) 4.80 (s, 2 H) 5.11 - 5.30 (m, 2 H) 6.22 (d, J=2.5 Hz, 1 H) 6.32 - 6.38 (m, 2 H) 6.79 (d, J=8.5 Hz, 1 H) 7.07 (s, 1 H) 7.35 (s, 1 H) 13.72 (br. s, 1 H).  LC-MS 517.4 [M-H]-, 519.3 [M+H]+, RT 1.27分.
【０３３２】
ステップ８：１−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−ヒドロキシ−１０−（ヒドロキシメチル）−９−メチル−２−オキソ−１，２，５，６，７，９−ヘキサヒドロピリド［３’，２’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｆ］インドール−３−カルボン酸
メチル１−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−ヒドロキシ−１０−（ヒドロキシメチル）−９−メチル−２−オキソ−１，２，５，６，７，９−ヘキサヒドロピリド［３’，２’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｆ］インドール−３−カルボキシレート（５．９４ｇ、１１．４５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）中懸濁液に、ＬｉＩ（４．６０ｇ、３４．３７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を撹拌し、出発物質の完全な消費が観察されるまで、６０℃で１．５時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、次いで水性ＨＣｌ（１Ｍ、２０ｍＬ）で酸性化し、Ｈ2Ｏで希釈した。生成物をＥｔＯＡｃ（４×１００ｍＬ）で抽出し、次いで有機相をＮａ2Ｓ2Ｏ3（１０％、水性、４０ｍＬ）、ＮａＣｌ（水性の飽和した、１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させた。溶媒を除去することによって、生成物を黄色固体として得た（５．２４ｇ、９１％）。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.45 (td, J=13.3, 7.4 Hz, 1 H) 1.85 - 1.98 (m, 2 H) 2.29 - 2.40 (m, 1 H) 2.60 - 2.70 (m, 1 H) 2.86 (dd, J=13.2, 5.4 Hz, 1 H) 3.43 (s, 3 H) 3.69 (s, 3 H) 3.74 (s, 3 H) 4.62 (s, 2 H) 5.13 - 5.33 (m, 2 H) 6.31 (s, 1 H) 6.36 (dd, J=8.4, 2.2 Hz, 1 H) 6.39 (d, J=2.2 Hz, 1 H) 6.59 (d, J=8.4 Hz, 1 H) 7.35 (s, 1 H) 7.52 (s, 1 H) 13.74 (s, 1 H).  LC-MS 503.1 [M-H]-, 505.2 [M+H]+, RT 1.34分.
【０３３３】
ステップ９：１−（２，４−ジメトキシベンジル）−１０−ホルミル−４−ヒドロキシ−９−メチル−２−オキソ−１，２，５，６，７，９−ヘキサヒドロピリド［３’，２’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｆ］インドール−３−カルボン酸
１−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−ヒドロキシ−１０−（ヒドロキシメチル）−９−メチル−２−オキソ−１，２，５，６，７，９−ヘキサヒドロピリド［３’，２’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｆ］インドール−３−カルボン酸（５．２４ｇ、１０．３９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）中溶液に、活性化したＭｎＯ2（１０．０ｇ＋１０．０ｇ＋５．０ｇ、１０３ｍｍｏｌ＋１０３ｍｍｏｌ＋５２ｍｍｏｌ）を３回に分けて３０分間隔で加えた。反応をＬＣ／ＭＳでモニターした。出発物質の完全な消費後、ＭｎＯ2を濾過し、ＤＣＭで洗浄した。母液を濃縮することによって、生成物を暗赤色泡状物として得た（３ステップで、４．３０ｇ、７３％）。これを、次のステップでさらなる精製なしに使用した。
1H NMR (500 MHz, CHCl3-d) δ ppm 1.55 (td, J=13.6, 6.6 Hz, 1 H) 1.90 - 2.10 (m, 2 H) 2.20 - 2.33 (m, 1 H) 2.64 (dd, J=13.1, 5.8 Hz, 1 H) 3.03 (dd, J=14.0, 5.5 Hz, 1 H) 3.35 (s, 3 H) 3.77 (s, 3 H) 4.13 (s, 3 H) 5.19 (d, J=15.4 Hz, 1 H) 5.39 (d, J=15.4 Hz, 1 H) 6.26 (s, 1 H) 6.33 (d, J=8.2 Hz, 1 H) 6.66 (d, J=8.2 Hz, 1 H) 7.20 (s, 2 H) 7.56 (s, 1 H) 9.90 (s, 1 H) 13.97 (s, 1 H) 15.93 (s, 1 H). LC-MS 501.1 [M-H]- RT 1.47分.
【０３３４】
ステップ１０〜１１：４−ヒドロキシ−９−メチル−１０−（（メチルアミノ）メチル）−２−オキソ−１，２，５，６，７，９−ヘキサヒドロピリド［３’，２’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｆ］インドール−３−カルボン酸塩酸塩
１−（２，４−ジメトキシベンジル）−１０−ホルミル−４−ヒドロキシ−９−メチル−２−オキソ−１，２，５，６，７，９−ヘキサヒドロピリド［３’，２’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｆ］インドール−３−カルボン酸（３５０ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）のジクロロエタン（６ｍＬ）中溶液に、ＭｅＮＨ2溶液（２Ｍ  ＴＨＦ、０．７０ｍＬ、１．４０ｍｍｏｌ）、続いてＡｃＯＨ（８５μＬ、１．４４ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１０分間撹拌後、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）3（２２０ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で１．５時間撹拌し、開始アルデヒドが完全に消費されるまでＬＣ／ＭＳでモニターした。次いで、ジクロロエタンを除去し、残留物をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）および数滴のＴＦＡ中に溶解することによって、均質な混合物を生成し、これを、ＰＴＦＥマイクロフィルターを介して濾過し、そのまま分取ＨＰＬＣで精製することによって、生成物をＴＦＡ塩として得た（２２８．３ｍｇ、５２％）。
【０３３５】
上記で得た生成物（２２８．３ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）に、ｉ−Ｐｒ3ＳｉＨ（２．０ｍＬ）、続いてＴＦＡ（２．０ｍＬ）を加えた。混合物を６０℃で２時間加熱し、ＬＣ／ＭＳでモニターした。出発物質の完全な消費後、ＴＦＡを減圧下で除去した。ＨＣｌ溶液（２Ｍ  Ｅｔ2Ｏ、２．０ｍＬ）の油状残留物への添加が、沈殿物の形成をもたらした。混合物をＥｔ2Ｏで希釈し、結果として得た固体を濾過し、Ｅｔ2Ｏで洗浄した。生成物のＨＣｌ塩を、薄いピンク色固体として得た（１２５．２ｍｇ、８６％）。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.03 - 2.22 (m, 2 H) 2.60 - 2.67 (m, 3 H) 2.68 - 2.78 (m, 2 H) 3.27 - 3.44 (m, 2 H, 溶媒の重なり) 3.85 (s, 3 H) 4.43 (br. s., 2 H) 6.80 (s, 1 H) 7.55 (s, 1 H) 7.82 (s, 1 H) 9.22 (br. s., 2 H) 12.89 (s, 1 H) 13.85 (br. s., 1 H).  LC-MS 366.8 [M-H]-, 368.8 [M+H]+, RT 0.81分.
【０３３６】
（例２３）
１０−（（シクロブチルアミノ）メチル）−４−ヒドロキシ−９−メチル−２−オキソ−１，２，５，６，７，９−ヘキサヒドロピリド［３’，２’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｆ］インドール−３−カルボン酸塩酸塩（Ｃｐｄ２３）
１−（２，４−ジメトキシベンジル）−１０−ホルミル−４−ヒドロキシ−９−メチル−２−オキソ−１，２，５，６，７，９−ヘキサヒドロピリド［３’，２’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｆ］インドール−３−カルボン酸（例２２、ステップ９、９０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）のジクロロエタン（１．５ｍＬ）中溶液に、シクロブチルアミン（２５μＬ、０．２９ｍｍｏｌ）、続いてＡｃＯＨ（２０μＬ、０．３３ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１０分間撹拌後、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）3（７０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で１．５時間撹拌し、開始アルデヒドが完全に消費されるまで、ＬＣ／ＭＳでモニターした。次いで、ジクロロエタンを除去し、残留物をＭｅＯＨ（４ｍＬ）および数滴のＴＦＡ中に溶解することによって、均質な混合物を生成し、これを、ＰＴＦＥマイクロフィルターを介して濾過し、そのまま分取ＨＰＬＣで精製することによって、生成物をＴＦＡ塩として得た（８６．３ｍｇ、６９％）。
【０３３７】
上記で得た生成物（８６．３ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）に、ｉ−Ｐｒ3ＳｉＨ（０．９ｍＬ）、続いてＴＦＡ（０．９ｍＬ）を加えた。混合物を６０℃で２時間加熱し、ＬＣ／ＭＳでモニターした。出発物質の完全な消費後、ＴＦＡを減圧下で除去した。ＨＣｌ溶液（２Ｍ  Ｅｔ2Ｏ、１．５ｍＬ）の油状残留物への添加が、沈殿物の形成をもたらした。混合物をＥｔ2Ｏで希釈し、結果として得た固体を濾過し、Ｅｔ2Ｏで洗浄した。薄いピンク色固体として、生成物のＨＣｌ塩を得た（４２．１ｍｇ、７４％）。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.70 - 1.89 (m, 2 H) 2.09 (五重線, J=6.6 Hz, 2 H) 2.15 - 2.32 (m, 4 H) 2.64 - 2.77 (m, 2 H) 3.27 - 3.44 (m, 2 H, 溶媒の重なり) 3.75 - 3.82 (m, 1 H) 3.84 (s, 3 H) 4.31 (br. s., 2 H) 6.79 (s, 1 H) 7.54 (s, 1 H) 7.81 (s, 1 H) 9.53 (br. s, 2 H) 12.91 (br. s., 1 H) 13.84 (s, 1 H).  LC-MS 406.3 [M-H]-, 408.3 [M+H]+, RT 0.85分.
【０３３８】
（例２４）
１０−（アゼチジン−１−イルメチル）−４−ヒドロキシ−９−メチル−２−オキソ−１，２，５，６，７，９−ヘキサヒドロピリド［３’，２’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｆ］インドール−３−カルボン酸塩酸塩（Ｃｐｄ２４）
１−（２，４−ジメトキシベンジル）−１０−ホルミル−４−ヒドロキシ−９−メチル−２−オキソ−１，２，５，６，７，９−ヘキサヒドロピリド［３’，２’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｆ］インドール−３−カルボン酸（例２２、ステップ９、３５０ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）のジクロロエタン（６ｍＬ）中溶液に、アゼチジン塩酸塩（１００ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）を加え、これにＮＥｔ3（１６０μＬ、１．１５ｍｍｏｌ）が続いた。混合物を室温で５分間撹拌し、次いでＡｃＯＨ（７０μＬ、１．１７ｍｍｏｌ）を加えた。室温で５分間撹拌後、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）3（２６０ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で撹拌し、ＬＣ／ＭＳでモニターした。４時間後、有意な量の出発物質が残留した。追加のアゼチジン塩酸塩（１００ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）、ＮＥｔ3（１６０μＬ、１．１５ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）3（２６０ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）を、室温で終夜撹拌しながら反応混合物に加えた。出発物質が完全に消費された後、ジクロロエタンを除去し、残留物をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）および数滴のＴＦＡ中に溶解することによって、均質な混合物を生成し、これを、ＰＴＦＥマイクロフィルターを介して濾過し、そのまま分取ＨＰＬＣで精製することによって、生成物をＴＦＡ塩として得た（２４９．４ｍｇ、５４％）。
【０３３９】
上記で得た生成物（２４９．４ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）に、ｉ−Ｐｒ3ＳｉＨ（２．０ｍＬ）、続いてＴＦＡ（２．０ｍＬ）を加えた。混合物を６０℃で２時間加熱し、ＬＣ／ＭＳでモニターした。出発物質の完全な消費後、ＴＦＡを減圧下で除去した。ＨＣｌ溶液（２Ｍ  Ｅｔ2Ｏ、１．５ｍＬ）の油状残留物への添加が、沈殿物の形成をもたらした。混合物をＥｔ2Ｏで希釈し、結果として得た固体を濾過し、Ｅｔ2Ｏで洗浄した。薄いピンク色固体として生成物のＨＣｌ塩を得た（１４０．０ｍｇ、８６％）。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.09 (五重線, J=6.6 Hz, 2 H) 2.28 - 2.47 (m, 4 H) 2.64 - 2.76 (m, 2 H) 3.27 - 3.44 (m, 2 H, 溶媒の重なり) 3.84 (s, 3 H) 3.99 - 4.08 (m, 2 H) 4.09 - 4.19 (m, 2 H) 4.66 (d, J=5.0 Hz, 2 H) 6.83 (s, 1 H) 7.53 (s, 1 H) 7.80 (s, 1 H) 10.86 (br. s., 1 H) 12.88 (br. s., 1 H) 13.84 (s, 1 H).  LC-MS 392.1 [M-H]-, 394.4 [M+H]+, RT 0.85分.
【０３４０】
（例２５）
１０−（（エチルアミノ）メチル）−４−ヒドロキシ−９−メチル−２−オキソ−１，２，５，６，７，９−ヘキサヒドロピリド［３’，２’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｆ］インドール−３−カルボン酸塩酸塩（Ｃｐｄ２５）
１−（２，４−ジメトキシベンジル）−１０−ホルミル−４−ヒドロキシ−９−メチル−２−オキソ−１，２，５，６，７，９−ヘキサヒドロピリド［３’，２’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｆ］インドール−３−カルボン酸（例２２、ステップ９、１２６．０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のジクロロエタン（２．０ｍＬ）中溶液に、エチルアミン塩酸塩（３１ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を加え、これにＮＥｔ3（５５μＬ、０．３９ｍｍｏｌ）が続いた。混合物を室温で５分間撹拌し、次いでＡｃＯＨ（２５μＬ、０．４２ｍｍｏｌ）、続いてＥｔＮＨ2溶液（２Ｍ  ＴＨＦ、０．２０ｍＬ、０．４０ｍｍｏｌ）を加えた。室温で５分間撹拌後、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）3（９０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で約２時間撹拌し、開始アルデヒドが完全に消費されるまで、ＬＣ／ＭＳでモニターした。次いで、ジクロロエタンを除去し、残留物をＭｅＯＨ（６ｍＬ）および数滴のＴＦＡ中に溶解することによって、均質な混合物を生成し、これを、ＰＴＦＥマイクロフィルターを介して濾過し、そのまま分取ＨＰＬＣで精製することによって、生成物をＴＦＡ塩として得た（１１０．０ｍｇ、６８％）。
【０３４１】
上記で得た生成物（１１０．０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）に、ｉ−Ｐｒ3ＳｉＨ（１．１０ｍＬ）、続いてＴＦＡ（１．１０ｍＬ）を加えた。混合物を６０℃で２時間加熱し、ＬＣ／ＭＳでモニターした。出発物質の完全な消費後、ＴＦＡを減圧下で除去した。ＨＣｌ溶液（２Ｍ  Ｅｔ2Ｏ、１．５ｍＬ）の油状残留物への添加が、沈殿物の形成をもたらした。混合物をＥｔ2Ｏで希釈し、結果として得た固体を濾過し、Ｅｔ2Ｏで洗浄した。薄いピンク色固体として、生成物のＨＣｌ塩を得た（５９．４ｍｇ、８３％）。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.28 (t, J=7.3 Hz, 3 H) 2.09 (五重線, J=6.3 Hz, 2 H) 2.64 - 2.77 (m, 2 H) 3.06 (q, J=7.3 Hz, 2 H) 3.27 - 3.44 (m, 2 H, 溶媒の重なり) 3.85 (s, 3 H) 4.39 - 4.44 (m, 2 H) 6.81 (s, 1 H) 7.54 (s, 1 H) 7.81 (s, 1 H) 9.25 (br. s., 2 H) 12.89 (br. s., 1 H) 13.84 (br. s., 1 H).  LC-MS 380.2 [M-H]-, 382.1 [M+H]+, RT 0.82分.
【０３４２】
（例２６）
４−ヒドロキシ−１０−（（イソプロピルアミノ）メチル）−９−メチル−２−オキソ−１，２，５，６，７，９−ヘキサヒドロピリド［３’，２’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｆ］インドール−３−カルボン酸塩酸塩（Ｃｐｄ２６）
１−（２，４−ジメトキシベンジル）−１０−ホルミル−４−ヒドロキシ−９−メチル−２−オキソ−１，２，５，６，７，９−ヘキサヒドロピリド［３’，２’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｆ］インドール−３−カルボン酸（例２２、ステップ９、１７０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）のジクロロエタン（３．０ｍＬ）中溶液に、イソプロピルアミン（６０μＬ、０．７０ｍｍｏｌ）、続いてＡｃＯＨ（４１μＬ、０．６８ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１０分間撹拌後、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）3（１１０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。ＬＣ／ＭＳは、開始アルデヒドの完全な消費を示した。次いで、ジクロロエタンを除去し、残留物をＭｅＯＨ（６ｍＬ）および数滴のＴＦＡ中に溶解することによって、均質な混合物を生成し、これを、ＰＴＦＥマイクロフィルターを介して濾過し、そのまま分取ＨＰＬＣで精製することによって、生成物をＴＦＡ塩として得た（１２３．０ｍｇ、５５％）。
【０３４３】
上記で得た生成物（１２３．０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）に、ｉ−Ｐｒ3ＳｉＨ（１．１０ｍＬ）、続いてＴＦＡ（１．１０ｍＬ）を加えた。混合物を６０℃で２時間加熱し、ＬＣ／ＭＳでモニターした。出発物質の完全な消費後、ＴＦＡを減圧下で除去した。ＨＣｌ溶液（２Ｍ  Ｅｔ2Ｏ、１．５ｍＬ）の油状残留物への添加が、沈殿物の形成をもたらした。混合物をＥｔ2Ｏで希釈し、結果として得た固体を濾過し、Ｅｔ2Ｏで洗浄した。生成物のＨＣｌ塩を無色固体として得た（６３．７ｍｇ、７９％）。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.35 (d, J=6.3 Hz, 6 H) 2.09 (五重線, J=6.5 Hz, 2 H) 2.66 - 2.76 (m, 2 H) 3.27 - 3.44 (m, 2 H, 溶媒の重なり) 3.41 - 3.49 (m, 1 H) 3.85 (s, 3 H) 4.43 (t, J=5.5 Hz, 2 H) 6.81 (s, 1 H) 7.54 (s, 1 H) 7.81 (s, 1 H) 9.12 (br. s., 2 H) 12.90 (s, 1 H) 13.84 (br. s., 1 H).  LC-MS 394.2 [M-H]-, RT 0.85分.
【０３４４】
（例２７）
１０−（（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）メチル）−４−ヒドロキシ−９−メチル−２−オキソ−１，２，５，６，７，９−ヘキサヒドロピリド［３’，２’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｆ］インドール−３−カルボン酸塩酸塩（Ｃｐｄ２７）
１−（２，４−ジメトキシベンジル）−１０−ホルミル−４−ヒドロキシ−９−メチル−２−オキソ−１，２，５，６，７，９−ヘキサヒドロピリド［３’，２’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｆ］インドール−３−カルボン酸（例２２、ステップ９、１７０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）のジクロロエタン（３．０ｍＬ）中溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルアミン（７２μＬ、０．６８ｍｍｏｌ）、続いてＡｃＯＨ（４１μＬ、０．６８ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１０分間撹拌後、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）3（１１０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。ＬＣ／ＭＳは、一部の出発物質が残留することを示した。追加のｔｅｒｔ−ブチルアミン（３６μＬ、０．３４ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＨ（２０μＬ、０．３３ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）3（５０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を、室温で終夜撹拌しながら反応混合物に加えた。出発物質の完全な消費が観察された後、ジクロロエタンを除去し、残留物をＭｅＯＨ（７ｍＬ）および数滴のＴＦＡ中に溶解することによって、均質な混合物を生成し、これを、ＰＴＦＥマイクロフィルターを介して濾過し、そのまま分取ＨＰＬＣで精製することによって、生成物をＴＦＡ塩として得た（１０２．５ｍｇ、４５％）。
【０３４５】
上記で得た生成物（１０２．５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）に、ｉ−Ｐｒ3ＳｉＨ（１．０ｍＬ）、続いてＴＦＡ（１．０ｍＬ）を加えた。混合物を６０℃で２時間加熱し、ＬＣ／ＭＳでモニターした。出発物質の完全な消費後、ＴＦＡを減圧下で除去した。ＨＣｌ溶液（２Ｍ  Ｅｔ2Ｏ、１．５ｍＬ）の油状残留物への添加が、沈殿物の形成をもたらした。混合物をＥｔ2Ｏで希釈し、結果として得た固体を濾過し、Ｅｔ2Ｏで洗浄した。生成物のＨＣｌ塩を無色固体として得た（６０．７ｍｇ、８９％）。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.42 (s, 9 H) 2.09 (五重線, J=6.9 Hz, 2 H) 2.65 - 2.77 (m, 2 H) 3.27 - 3.44 (m, 2 H, 溶媒の重なり) 3.85 (s, 3 H) 4.40 (t, J=6.0 Hz, 1 H) 6.81 (s, 1 H) 7.55 (s, 1 H) 7.82 (s, 1 H) 9.11 (br. s, 2 H) 12.91 (s, 1 H) 13.84 (br. s., 1 H).  LC-MS 408.2 [M-H]-, RT 0.86分.
【０３４６】
（例２８）
４−ヒドロキシ−１０−（（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）メチル）−９−メチル−２−オキソ−１，２，５，６，７，９−ヘキサヒドロピリド［３’，２’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｆ］インドール−３−カルボン酸塩酸塩（Ｃｐｄ２８）
１−（２，４−ジメトキシベンジル）−１０−ホルミル−４−ヒドロキシ−９−メチル−２−オキソ−１，２，５，６，７，９−ヘキサヒドロピリド［３’，２’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｆ］インドール−３−カルボン酸（例２２、ステップ９、１２０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）のジクロロエタン（３ｍＬ）中溶液に、ピペリジン−４−オール（５０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、続いてＡｃＯＨ（２０μＬ、０．３５ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１０分間撹拌後、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）3（８０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で１．５時間撹拌し、開始アルデヒドが完全に消費されるまでＬＣ／ＭＳでモニターした。次いで、ジクロロエタンを除去し、残留物をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）および数滴のＴＦＡ中に溶解することによって、均質な混合物を生成し、これを、ＰＴＦＥマイクロフィルターを介して濾過し、そのまま分取ＨＰＬＣで精製することによって、生成物をＴＦＡ塩として得た。
【０３４７】
上記で得た生成物に、ｉ−Ｐｒ3ＳｉＨ（１．０ｍＬ）、続いてＴＦＡ（１．０ｍＬ）を加えた。混合物を６０℃で２時間加熱し、ＬＣ／ＭＳでモニターした。出発物質の完全な消費後、ＴＦＡを減圧下で除去した。ＨＣｌ溶液（２Ｍ  Ｅｔ2Ｏ、２．０ｍＬ）の油状残留物への添加が、沈殿物の形成をもたらした。混合物をＥｔ2Ｏで希釈し、結果として得た固体を濾過し、Ｅｔ2Ｏで洗浄した。薄いピンク色固体として、生成物のＨＣｌ塩を得た（２ステップにわたり、２２ｍｇ、２１％）。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.72 - 1.81 (m, 2 H) 1.93 - 2.00 (m, 2 H) 2.06 - 2.15 (m, 3 H) 2.67 - 2.77 (m, 3 H) 3.02 - 3.11 (m, 1 H) 3.21 - 3.31 (m, 2 H) 3.40 - 3.47 (m, 1 H) 3.89 (d, J=7.96 Hz, 3 H) 3.93 - 3.97 (m, 1 H) 4.53 - 4.64 (m, 2 H) 6.89 - 6.96 (m, 2 H) 7.54 - 7.59 (s, 1 H) 7.82 - 7.86 (s, 1 H) 12.86 - 12.92 (s, 1 H) 13.84 - 13.88 (s, 1 H)..  LC-MS: 438.2 [M+H]+, RT 0.84分.
【０３４８】
（例２９）
１０−（（４−アミノピペリジン−１−イル）メチル）−４−ヒドロキシ−９−メチル−２−オキソ−１，２，５，６，７，９−ヘキサヒドロピリド［３’，２’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｆ］インドール−３−カルボン酸二塩酸塩（Ｃｐｄ２９）
１−（２，４−ジメトキシベンジル）−１０−ホルミル−４−ヒドロキシ−９−メチル−２−オキソ−１，２，５，６，７，９−ヘキサヒドロピリド［３’，２’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｆ］インドール−３−カルボン酸（例２２、ステップ９、１２０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）のジクロロエタン（３ｍＬ）中溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルピペリジン−４−イルカルバメート（１００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、続いてＡｃＯＨ（２０μＬ、０．３５ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１０分間撹拌後、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）3（８０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で１．５時間撹拌し、開始アルデヒドが完全に消費されるまでＬＣ／ＭＳでモニターした。次いで、ジクロロエタンを除去し、残留物をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）および数滴のＴＦＡ中に溶解することによって、均質な混合物を生成し、これを、ＰＴＦＥマイクロフィルターを介して濾過し、そのまま分取ＨＰＬＣで精製することによって、生成物をＴＦＡ塩として得た。
【０３４９】
上記で得た生成物に、ｉ−Ｐｒ3ＳｉＨ（１．０ｍＬ）、続いてＴＦＡ（１．０ｍＬ）を加えた。混合物を６０℃で２時間加熱し、ＬＣ／ＭＳでモニターした。出発物質の完全な消費後、ＴＦＡを減圧下で除去した。ＨＣｌ溶液（２Ｍ  Ｅｔ2Ｏ、２．０ｍＬ）の油状残留物への添加が、沈殿物の形成をもたらした。混合物をＥｔ2Ｏで希釈し、結果として得た固体を濾過し、Ｅｔ2Ｏで洗浄した。二塩化水素化物塩としての生成物を、薄いピンク色固体として得た（２ステップにわたり、３１ｍｇ、３０％）。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.97 - 2.17 (m, 5 H) 2.67 - 2.78 (m, 2 H) 3.09 - 3.22 (m, 1 H) 3.42 - 3.49 (m, 5 H) 3.49 - 3.57 (m, 1 H) 3.91 (s, 4 H) 4.51 - 4.61 (m, 2 H) 6.91 - 6.99 (s, 1 H) 7.53 - 7.61 (s, 1 H) 7.82 - 7.87 (s, 1 H) 12.87 - 12.94 (s, 1 H) 13.82 - 13.89 (m, 1 H)..  LC-MS: 437.4 [M+H]+, RT 0.79分.
【０３５０】
（例３０）
１０−（（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−ヒドロキシ−９−メチル−２−オキソ−１，２，５，６，７，９−ヘキサヒドロピリド［３’，２’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｆ］インドール−３−カルボン酸二塩酸塩（Ｃｐｄ３０）
１−（２，４−ジメトキシベンジル）−１０−ホルミル−４−ヒドロキシ−９−メチル−２−オキソ−１，２，５，６，７，９−ヘキサヒドロピリド［３’，２’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｆ］インドール−３−カルボン酸（例２２、ステップ９、１２０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）のジクロロエタン（３ｍＬ）中溶液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−４−アミン（６０μＬ、０．５ｍｍｏｌ）、続いてＡｃＯＨ（２０μＬ、０．３５ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１０分間撹拌後、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）3（８０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を加えた。次いで反応物を室温で１．５時間撹拌し、開始アルデヒドが完全に消費されるまでＬＣ／ＭＳでモニターした。次いで、ジクロロエタンを除去し、残留物をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）および数滴のＴＦＡ中に溶解することによって、均質な混合物を生成し、これを、ＰＴＦＥマイクロフィルターを介して濾過し、そのまま分取ＨＰＬＣで精製することによって、生成物をＴＦＡ塩として得た。
【０３５１】
上記で得た生成物に、ｉ−Ｐｒ3ＳｉＨ（１．０ｍＬ）、続いてＴＦＡ（１．０ｍＬ）を加えた。混合物を６０℃で２時間加熱し、ＬＣ／ＭＳでモニターした。出発物質の完全な消費後、ＴＦＡを減圧下で除去した。ＨＣｌ溶液（２Ｍ  Ｅｔ2Ｏ、２．０ｍＬ）の油状残留物への添加が、沈殿物の形成をもたらした。混合物をＥｔ2Ｏで希釈し、結果として得た固体を濾過し、Ｅｔ2Ｏで洗浄した。二塩化水素化物塩としての生成物を、薄いピンク色固体として得た（２ステップで、８８ｍｇ、８０％）。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.06 - 2.15 (m, 2 H) 2.16 - 2.30 (m, 5 H) 2.71 (br. s, 6 H) 2.78 - 2.84 (m, 1 H) 2.84 - 2.95 (m, 2 H) 3.35 - 3.46 (m, 4 H) 3.91 (s, 4 H) 4.56 - 4.66 (m, 2 H) 6.91 - 6.97 (s, 1 H) 7.54 - 7.60 (s, 1 H) 7.82 - 7.87 (s, 1 H).
LC-MS 465.5 [M+H]+, RT 0.89分.
【０３５２】
（例３１）
１０−（（３−アミノピペリジン−１−イル）メチル）−４−ヒドロキシ−９−メチル−２−オキソ−１，２，５，６，７，９−ヘキサヒドロピリド［３’，２’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｆ］インドール−３−カルボン酸二塩酸塩（Ｃｐｄ３１）
１−（２，４−ジメトキシベンジル）−１０−ホルミル−４−ヒドロキシ−９−メチル−２−オキソ−１，２，５，６，７，９−ヘキサヒドロピリド［３’，２’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｆ］インドール−３−カルボン酸（例２２、ステップ９、１２０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）のジクロロエタン（３ｍＬ）中溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルピペリジン−３−イルカルバメート（１００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、続いてＡｃＯＨ（２０μＬ、０．３５ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１０分間撹拌後、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）3（８０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を加えた。次いで反応物を室温で１．５時間撹拌し、開始アルデヒドが完全に消費されるまでＬＣ／ＭＳでモニターした。次いで、ジクロロエタンを除去し、残留物をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）および数滴のＴＦＡ中に溶解することによって、均質な混合物を生成し、これを、ＰＴＦＥマイクロフィルターを介して濾過し、そのまま分取ＨＰＬＣで精製することによって、生成物をＴＦＡ塩として得た。
【０３５３】
上記で得た生成物に、ｉ−Ｐｒ3ＳｉＨ（１．０ｍＬ）、続いてＴＦＡ（１．０ｍＬ）を加えた。混合物を６０℃で２時間加熱し、次いでＬＣ／ＭＳでモニターした。出発物質の完全な消費後、ＴＦＡを減圧下で除去した。ＨＣｌ溶液（２Ｍ  Ｅｔ2Ｏ、２．０ｍＬ）の油状残留物への添加が、沈殿物の形成をもたらした。混合物をＥｔ2Ｏで希釈し、結果として得た固体を濾過し、Ｅｔ2Ｏで洗浄した。二塩化水素化物塩としての生成物を、薄いピンク色固体として得た（２ステップにわたり、４０ｍｇ、３８％）。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.04 - 2.15 (m, 2 H) 2.67 - 2.77 (m, 2 H) 2.95 - 3.10 (m, 2 H) 3.45 - 3.62 (m, 4 H) 3.64 - 3.77 (m, 2 H) 3.94 (s, 3 H) 3.99 - 4.22 (m, 3 H) 4.65 - 4.80 (m, 2 H) 6.91 - 7.01 (s, 1 H) 7.55 - 7.61 (s, 1 H) 7.81 - 7.87 (s, 1 H) 8.40 - 8.48 (s, 1 H)..  LC-MS: 437.4 [M+H]+, RT 0.74分.
【０３５４】
（例３２）
１０−（（（シクロプロピルメチル）アミノ）メチル）−４−ヒドロキシ−９−メチル−２−オキソ−１，２，５，６，７，９−ヘキサヒドロピリド［３’，２’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｆ］インドール−３−カルボン酸塩酸塩（Ｃｐｄ３２）
１−（２，４−ジメトキシベンジル）−１０−ホルミル−４−ヒドロキシ−９−メチル−２−オキソ−１，２，５，６，７，９−ヘキサヒドロピリド［３’，２’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｆ］インドール−３−カルボン酸（例２２、ステップ９、１２０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）のジクロロエタン（３ｍＬ）中溶液に、シクロプロピルメタンアミン（５０μＬ、０．５ｍｍｏｌ）、続いてＡｃＯＨ（２０μＬ、０．３５ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１０分間撹拌後、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）3（８０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で１．５時間撹拌し、開始アルデヒドが完全に消費されるまでＬＣ／ＭＳでモニターした。次いで、ジクロロエタンを除去し、残留物をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）および数滴のＴＦＡ中に溶解することによって、均質な混合物を生成し、これを、ＰＴＦＥマイクロフィルターを介して濾過し、そのまま分取ＨＰＬＣで精製することによって、生成物をＴＦＡ塩として得た。
【０３５５】
上記で得た生成物に、ｉ−Ｐｒ3ＳｉＨ（１．０ｍＬ）、続いてＴＦＡ（１．０ｍＬ）を加えた。混合物を６０℃で２時間加熱し、ＬＣ／ＭＳでモニターした。出発物質の完全な消費後、ＴＦＡを減圧下で除去した。ＨＣｌ溶液（２Ｍ  Ｅｔ2Ｏ、２．０ｍＬ）の油状残留物への添加が、沈殿物の形成をもたらした。混合物をＥｔ2Ｏで希釈し、結果として得た固体を濾過し、Ｅｔ2Ｏで洗浄した。生成物のＨＣｌ塩をベージュ固体として得た（２ステップにわたり、３８ｍｇ、４０％）。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.42 (d, J=5.60 Hz, 2 H) 0.58 - 0.66 (m, 2 H) 1.13 - 1.23 (m, 1 H) 2.04 - 2.16 (m, 2 H) 2.68 - 2.76 (m, 1 H) 2.89 - 2.99 (m, 2 H) 3.44 - 3.57 (m, 3 H) 3.86 (s, 3 H) 4.40 - 4.48 (m, 2 H) 6.84 (s, 1 H) 7.55 (s, 1 H) 7.82 (s, 1 H) 9.34 - 9.43 (s, 1 H) 12.86 - 12.97 (s, 1 H) 13.80 - 13.89 (s, 1 H). LC-MS: 406.2 [M-H]-, RT 0.89分.
【０３５６】
（例３３）
４−ヒドロキシ−９−メチル−１０−（（（１−メチルシクロプロピル）アミノ）メチル）−２−オキソ−１，２，５，６，７，９−ヘキサヒドロピリド［３’，２’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｆ］インドール−３−カルボン酸塩酸塩（Ｃｐｄ３３）
１−（２，４−ジメトキシベンジル）−１０−ホルミル−４−ヒドロキシ−９−メチル−２−オキソ−１，２，５，６，７，９−ヘキサヒドロピリド［３’，２’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｆ］インドール−３−カルボン酸（例２２、ステップ９、１２０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）のジクロロエタン（３ｍＬ）中溶液に、１−メチルシクロプロパンアミン塩酸塩（６０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、続いてＡｃＯＨ（２０μＬ、０．３５ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１０分間撹拌後、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）3（８０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で１．５時間撹拌し、開始アルデヒドが完全に消費されるまでＬＣ／ＭＳでモニターした。次いで、ジクロロエタンを除去し、残留物をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）および数滴のＴＦＡ中に溶解することによって、均質な混合物を生成し、これを、ＰＴＦＥマイクロフィルターを介して濾過し、そのまま分取ＨＰＬＣで精製することによって、生成物をＴＦＡ塩として得た。
【０３５７】
上記で得た生成物に、ｉ−Ｐｒ3ＳｉＨ（１．０ｍＬ）、続いてＴＦＡ（１．０ｍＬ）を加えた。混合物を６０℃で２時間加熱し、ＬＣ／ＭＳでモニターした。出発物質の完全な消費後、ＴＦＡを減圧下で除去した。ＨＣｌ溶液（２Ｍ  Ｅｔ2Ｏ、２．０ｍＬ）の油状残留物への添加が、沈殿物の形成をもたらした。混合物をＥｔ2Ｏで希釈し、結果として得た固体を濾過し、Ｅｔ2Ｏで洗浄した。生成物のＨＣｌ塩をベージュ色固体として得た（２ステップにわたり、３２ｍｇ、３３％）。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.69 - 0.78 (m, 2 H) 1.18 (s, 2 H) 1.53 (s, 3 H) 2.04 - 2.16 (m, 2 H) 2.52 - 2.54 (m, 4 H) 3.86 (s, 3 H) 4.49 - 4.58 (m, 2 H) 6.82 (s, 1 H) 7.56 (s, 1 H) 7.82 (s, 1 H) 9.47 - 9.57 (s, 1 H) 12.87 - 12.95 (s, 1 H). LC-MS: 406.2 [M-H]-, RT 0.89分.
【０３５８】
（例３４）
１０−（（ベンジルアミノ）メチル）−４−ヒドロキシ−９−メチル−２−オキソ−１，２，５，６，７，９−ヘキサヒドロピリド［３’，２’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｆ］インドール−３−カルボン酸塩酸塩（Ｃｐｄ３４）
１−（２，４−ジメトキシベンジル）−１０−ホルミル−４−ヒドロキシ−９−メチル−２−オキソ−１，２，５，６，７，９−ヘキサヒドロピリド［３’，２’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｆ］インドール−３−カルボン酸（例２２、ステップ９、２１２ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）のジクロロエタン（４．５ｍＬ）中溶液に、ベンジルアミン（６０μＬ、０．５５ｍｍｏｌ）、続いてＡｃＯＨ（４０μＬ、０．６７ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１０分間撹拌後、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）3（１５０ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で終夜撹拌した。次いで、ジクロロエタンを除去し、残留物をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）および数滴のＴＦＡ中に溶解することによって、均質な混合物を生成し、これを、ＰＴＦＥマイクロフィルターを介して濾過し、そのまま分取ＨＰＬＣで精製することによって、生成物をＴＦＡ塩として得た（１３０．０ｍｇ、４４％）。
【０３５９】
上記で得た生成物（１３０．０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）に、ｉ−Ｐｒ3ＳｉＨ（１．３ｍＬ）、続いてＴＦＡ（１．３ｍＬ）を加えた。混合物を６０℃で２時間加熱し、ＬＣ／ＭＳでモニターした。出発物質の完全な消費後、ＴＦＡを減圧下で除去した。ＨＣｌ溶液（２Ｍ  Ｅｔ2Ｏ、２．０ｍＬ）の油状残留物への添加が、沈殿物の形成をもたらした。混合物をＥｔ2Ｏで希釈し、結果として得た固体を濾過し、Ｅｔ2Ｏで洗浄した。生成物のＨＣｌ塩を薄黄色固体として得た（８０．３ｍｇ、９１％）。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.09 (五重線, J=6.6 Hz, 2 H) 2.70 (br. s., 2 H) 3.50 (br. s., 2 H) 3.80 (s, 3 H) 4.27 (br. s., 2 H) 4.38 - 4.48 (m, 2 H) 6.85 (s, 1 H) 7.40 - 7.49 (m, 3 H) 7.53 (s, 1 H) 7.60 (d, J=6.3 Hz, 2 H) 7.81 (s, 1 H) 9.79 (br. s., 2 H) 12.89 (br. s., 1 H) 13.84 (br. s., 1 H).  LC-MS 442.1 [M-H]-, 444.2 [M+H]+, RT 1.09分.
【０３６０】
（例３５）
１０−（アミノメチル）−４−ヒドロキシ−９−メチル−２−オキソ−１，２，５，６，７，９−ヘキサヒドロピリド［３’，２’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｆ］インドール−３−カルボン酸塩酸塩（Ｃｐｄ３５）
１０−（（ベンジルアミノ）メチル）−４−ヒドロキシ−９−メチル−２−オキソ−１，２，５，６，７，９−ヘキサヒドロピリド［３’，２’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｆ］インドール−３−カルボン酸塩酸塩（５１．０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５．０ｍＬ）中溶液を、１ａｔｍのＨ2で２．５時間、Ｐｄ（ＯＨ）2／Ｃ（２０％、２０ｍｇ）上で水素化した。出発物質の完全な消費後、触媒を濾過し、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）およびＴＦＡ（２ｍＬ）で洗浄した。母液を濃縮し、残留物をＨＣｌ溶液（２Ｍ  Ｅｔ2Ｏ、２．０ｍＬ）で処理した。混合物をＥｔ2Ｏで希釈し、結果として得た固体を濾過し、Ｅｔ2Ｏで洗浄した。生成物のＨＣｌ塩を薄黄色固体として得た（２８．８ｍｇ、７０％）。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.09 (五重線, J=6.0 Hz, 2 H) 2.63 - 2.77 (m, 2 H) 3.44 - 3.65 (m, 2 H) 3.81 (s, 3 H) 4.32 (br. s., 2 H) 6.70 (s, 1 H) 7.52 (s, 1 H) 7.79 (s, 1 H) 8.50 (br. s., 3 H) 12.89 (br. s., 1 H) 13.84 (s, 1 H).  LC-MS 352.1 [M-H]-, 354.2 [M+H]+, RT 0.69分.
【０３６１】
（例３６）
１０−（（シクロプロピルアミノ）メチル）−４−ヒドロキシ−９−メチル−２−オキソ−１，２，５，６，７，９−ヘキサヒドロピリド［３’，２’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｆ］インドール−３−カルボン酸塩酸塩（Ｃｐｄ３６）
１−（２，４−ジメトキシベンジル）−１０−ホルミル−４−ヒドロキシ−９−メチル−２−オキソ−１，２，５，６，７，９−ヘキサヒドロピリド［３’，２’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｆ］インドール−３−カルボン酸（例２２、ステップ９、１２０．０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）のジクロロエタン（２．５ｍＬ）中溶液に、ベンジルアミン（３５μＬ、０．５５ｍｍｏｌ）、続いてＡｃＯＨ（３０μＬ、０．５２ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１０分間撹拌後、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）3（１００．０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で終夜撹拌した。ジクロロエタンを除去し、残留物をＭｅＯＨ（７ｍＬ）および数滴のＴＦＡ中に溶解することによって、均質な混合物を生成し、これを、ＰＴＦＥマイクロフィルターを介して濾過し、そのまま分取ＨＰＬＣで精製することによって、生成物をＴＦＡ塩として得た（９１．４ｍｇ、５８％）。
【０３６２】
上記で得た生成物（９１．４ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）に、ｉ−Ｐｒ3ＳｉＨ（０．９ｍＬ）、続いてＴＦＡ（０．９ｍＬ）を加えた。混合物を６０℃で２時間加熱し、ＬＣ／ＭＳでモニターした。出発物質の完全な消費後、ＴＦＡを減圧下で除去した。ＨＣｌ溶液（２Ｍ  Ｅｔ2Ｏ、１．５ｍＬ）の油状残留物への添加が、沈殿物の形成をもたらした。混合物をＥｔ2Ｏで希釈し、結果として得た固体を濾過し、Ｅｔ2Ｏで洗浄した。生成物のＨＣｌ塩を薄いピンク色固体として得た（４８．６ｍｇ、８１％）。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.78 (q, J=6.5 Hz, 2 H) 0.94 - 1.00 (m, 2 H) 2.09 (五重線, J=6.3 Hz, 2 H) 2.70 (br. s., 2 H) 2.74 - 2.81 (m, 1 H) 3.45 - 3.64 (m, 2 H) 3.87 (s, 3 H) 4.51 (br. s., 2 H) 6.82 (s, 1 H) 7.54 (s, 1 H) 7.80 (s, 1 H) 9.65 (br. s., 2 H) 12.89 (br. s., 1 H) 13.84 (br. s., 1 H).  LC-MS 392.1 [M-H]-, 394.1 [M+H]+, RT 1.02分.
【０３６３】
（例３７）
１０−（（（シクロブチルメチル）アミノ）メチル）−４−ヒドロキシ−９−メチル−２−オキソ−１，２，５，６，７，９−ヘキサヒドロピリド［３’，２’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｆ］インドール−３−カルボン酸塩酸塩（Ｃｐｄ３７）
１−（２，４−ジメトキシベンジル）−１０−ホルミル−４−ヒドロキシ−９−メチル−２−オキソ−１，２，５，６，７，９−ヘキサヒドロピリド［３’，２’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｆ］インドール−３−カルボン酸（例２２、ステップ９、１２０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）のジクロロエタン（２．５ｍＬ）中溶液に、シクロブチルメタンアミン塩酸塩（４５．０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を加え、これに、ＮＥｔ3（５５．０μＬ、０．３９ｍｍｏｌ）が続いた。混合物を室温で５分間撹拌し、次いでＡｃＯＨ（２５μＬ、０．４３ｍｍｏｌ）を加えた。室温で５分間撹拌後、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）3（９０．０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で終夜撹拌した。次いで、ジクロロエタンを除去し、残留物をＭｅＯＨ（７ｍＬ）および数滴のＴＦＡ中に溶解することによって、均質な混合物を生成し、これを、ＰＴＦＥマイクロフィルターを介して濾過し、そのまま分取ＨＰＬＣで精製することによって、生成物をＴＦＡ塩として得た（７９．３ｍｇ、４８％）。
【０３６４】
上記で得た生成物（７９．３ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）に、ｉ−Ｐｒ3ＳｉＨ（０．８ｍＬ）、続いてＴＦＡ（０．８ｍＬ）を加えた。混合物を６０℃で２時間加熱し、ＬＣ／ＭＳでモニターした。出発物質の完全な消費後、ＴＦＡを減圧下で除去した。ＨＣｌ溶液（２Ｍ  Ｅｔ2Ｏ、１．５ｍＬ）の油状残留物への添加が、沈殿物の形成をもたらした。混合物をＥｔ2Ｏで希釈し、結果として得た固体を濾過し、Ｅｔ2Ｏで洗浄した。生成物のＨＣｌ塩を薄黄色固体として得た（４５．０ｍｇ、８５％）。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.73 - 1.93 (m, 4 H) 2.08 (s, 4 H) 2.65 - 2.80 (m, 3 H) 3.06 (q, J=6.3 Hz, 2 H) 3.63 (br. s., 2 H) 3.84 (s, 3 H) 4.38 (br. s., 2 H) 6.83 (s, 1 H) 7.54 (s, 1 H) 7.81 (s, 1 H) 9.27 (br. s., 2 H) 12.89 (br. s., 1 H) 13.84 (s, 1 H).  LC-MS 420.1 [M-H]-, 422.2 [M+H]+, RT 1.06分.
【０３６５】
（例３８）
４−ヒドロキシ−９−メチル−１０−（（（（２−メチルシクロプロピル）メチル）アミノ）メチル）−２−オキソ−１，２，５，６，７，９−ヘキサヒドロピリド［３’，２’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｆ］インドール−３−カルボン酸塩酸塩（Ｃｐｄ３８）
１−（２，４−ジメトキシベンジル）−１０−ホルミル−４−ヒドロキシ−９−メチル−２−オキソ−１，２，５，６，７，９−ヘキサヒドロピリド［３’，２’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｆ］インドール−３−カルボン酸（例２２、ステップ９、１２０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）のジクロロエタン（２．５ｍＬ）中溶液に、（２−メチルシクロプロピル）メタンアミン塩酸塩（４５．０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を加え、これに、ＮＥｔ3（５５．０μＬ、０．３９ｍｍｏｌ）が続いた。混合物を室温で５分間撹拌し、次いでＡｃＯＨ（２５μＬ、０．４３ｍｍｏｌ）を加えた。室温で５分間撹拌後、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）3（９０．０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で終夜撹拌した。次いで、ジクロロエタンを除去し、残留物をＭｅＯＨ（７ｍＬ）および数滴のＴＦＡ中に溶解することによって、均質な混合物を生成し、これを、ＰＴＦＥマイクロフィルターを介して濾過し、そのまま分取ＨＰＬＣで精製することによって、生成物をＴＦＡ塩として得た（８３．０ｍｇ、５１％）。
【０３６６】
上記で得た生成物（８３．０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）に、ｉ−Ｐｒ3ＳｉＨ（０．８ｍＬ）、続いてＴＦＡ（０．８ｍＬ）を加えた。混合物を６０℃で２時間加熱し、ＬＣ／ＭＳでモニターした。出発物質の完全な消費後、ＴＦＡを減圧下で除去した。ＨＣｌ溶液（２Ｍ  Ｅｔ2Ｏ、１．５ｍＬ）の油状残留物への添加が、沈殿物の形成をもたらした。混合物をＥｔ2Ｏで希釈し、結果として得た固体を濾過し、Ｅｔ2Ｏで洗浄した。生成物のＨＣｌ塩を薄黄色固体として得た（４５．０ｍｇ、８１％）。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.34 - 0.42 (m, 1 H) 0.56 (dt, J=8.6, 4.4 Hz, 1 H) 0.73 - 0.92 (m, 2 H) 1.04 (d, J=5.7 Hz, 3 H) 2.09 (五重線, J=6.6 Hz, 2 H) 2.64 - 2.78 (m, 2 H) 2.83 - 3.01 (m, 2 H) 3.58 (br. s., 2 H) 3.85 (s, 3 H) 4.33 - 4.48 (m, 2 H) 6.83 (s, 1 H) 7.54 (s, 1 H) 7.81 (s, 1 H) 9.39 (br. s., 2 H) 12.89 (s, 1 H) 13.84 (s, 1 H).  LC-MS 420.1 [M-H]-, 422.2 [M+H]+, RT 1.08分.
【０３６７】
（例３９）
４−ヒドロキシ−９−メチル−２−オキソ−１０−（（（ピリジン−４−イルメチル）アミノ）メチル）−１，２，５，６，７，９−ヘキサヒドロピリド［３’，２’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｆ］インドール−３−カルボン酸塩酸塩（Ｃｐｄ３９）
１−（２，４−ジメトキシベンジル）−１０−ホルミル−４−ヒドロキシ−９−メチル−２−オキソ−１，２，５，６，７，９−ヘキサヒドロピリド［３’，２’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｆ］インドール−３−カルボン酸（例２２、ステップ９、１２０．０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）のジクロロエタン（２．５ｍＬ）中溶液に、ピリジン−４−イルメタンアミン（３０μＬ、０．３０ｍｍｏｌ）、続いてＡｃＯＨ（２０μＬ、０．３５ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１０分間撹拌後、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）3（８５．０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で終夜撹拌した。次いで、ジクロロエタンを除去し、残留物をＭｅＯＨ（７ｍＬ）および数滴のＴＦＡ中に溶解することによって、均質な混合物を生成し、これを、ＰＴＦＥマイクロフィルターを介して濾過しそのまま分取ＨＰＬＣで、精製することによって、生成物をＴＦＡ塩として得た（２６．０ｍｇ、１５％）。
【０３６８】
上記で得た生成物（２６．０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）に、ｉ−Ｐｒ3ＳｉＨ（０．３ｍＬ）、続いてＴＦＡ（０．３ｍＬ）を加えた。混合物を室温で撹拌し、ＬＣ／ＭＳでモニターした。出発物質の完全な消費後、ＴＦＡを減圧下で除去した。ＨＣｌ溶液（２Ｍ  Ｅｔ2Ｏ、１．０ｍＬ）の油状残留物への添加が、沈殿物の形成をもたらした。混合物をＥｔ2Ｏで希釈し、結果として得た固体を濾過し、Ｅｔ2Ｏで洗浄した。生成物のＨＣｌ塩を薄いピンク色固体として得た（１１．０ｍｇ、６２％）。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.09 (五重線, J=6.6 Hz, 2 H) 2.63 - 2.76 (m, 2 H) 3.80 - 3.84 (m, 2 H) 3.85 (s, 3 H) 4.42 - 4.47 (m, 2 H) 4.48 - 4.53 (m, 2 H) 6.88 (s, 1 H) 7.53 (s, 1 H) 7.81 (s, 1 H) 7.93 (d, J=5.4 Hz, 2 H) 8.80 (d, J=5.4 Hz, 2 H) 10.27 (br. s., 2 H) 12.90 (br. s., 1 H) 13.84 (br. s., 1 H).  LC-MS 443.2 [M-H]-, 445.2 [M+H]+, RT 0.99分.
【０３６９】
（例４０）
４−ヒドロキシ−９−メチル−２−オキソ−１０−（ピペリジン−１−イルメチル）−１，２，５，６，７，９−ヘキサヒドロピリド［３’，２’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｆ］インドール−３−カルボン酸塩酸塩（Ｃｐｄ４０）
１−（２，４−ジメトキシベンジル）−１０−ホルミル−４−ヒドロキシ−９−メチル−２−オキソ−１，２，５，６，７，９−ヘキサヒドロピリド［３’，２’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｆ］インドール−３−カルボン酸（例２２、ステップ９、１２０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）のジクロロエタン（２．５ｍＬ）中溶液に、ピペリジン（４７μＬ、０．４８ｍｍｏｌ）、続いてＡｃＯＨ（３４μＬ、０．４８ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１０分間撹拌後、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）3（１０５ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１．５時間撹拌し、出発物質が完全に消費されるまでＬＣ／ＭＳでモニターした。次いで、ジクロロエタンを除去し、残留物をＭｅＯＨ（５．０ｍＬ）および数滴のＴＦＡ中に溶解することによって、均質な混合物を生成し、これを、ＰＴＦＥマイクロフィルターを介して濾過し、そのまま分取ＨＰＬＣ精製することによって、生成物をＴＦＡ塩として得た。
【０３７０】
上記で得た生成物に、ｉ−Ｐｒ3ＳｉＨ（１．０ｍＬ）、続いてＴＦＡ（１．０ｍＬ）を加えた。混合物を６０℃で２時間加熱し、ＬＣ／ＭＳでモニターした。出発物質の完全な消費後、ＴＦＡを減圧下で除去した。ＨＣｌ溶液（２Ｍ  Ｅｔ2Ｏ、２．０ｍＬ）の油状残留物への添加が、沈殿物の形成をもたらした。混合物をＥｔ2Ｏで希釈し、結果として得た固体を濾過し、Ｅｔ2Ｏで洗浄した。生成物ＨＣｌ塩を薄いピンク色固体として得た（２２．０ｍｇ、２０％）。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.62 - 1.91 (m, 6 H) 2.09 (m, 2 H) 2.70 (m, 2 H) 2.98 (m, 2 H) 3.43 (m, 4 H, 溶媒の重なり) 3.90 (s, 3 H) 4.54 (m, 2 H) 6.94 (br. s., 1 H) 7.55 (br. s., 1 H) 7.82 (s, 1 H) 10.68 (br. s., 1 H) 12.90 (br. s., 1 H) 13.84 (br. s., 1 H).. LC-MS 420.2 [M-H]-, 422.2 [M+H]+, RT 0.82分.
【０３７１】
（例４１）
４−ヒドロキシ−９−メチル−１０−（モルホリノメチル）−２−オキソ−１，２，５，６，７，９−ヘキサヒドロピリド［３’，２’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｆ］インドール−３−カルボン酸塩酸塩（Ｃｐｄ４１）
１−（２，４−ジメトキシベンジル）−１０−ホルミル−４−ヒドロキシ−９−メチル−２−オキソ−１，２，５，６，７，９−ヘキサヒドロピリド［３’，２’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｆ］インドール−３−カルボン酸（例２２、ステップ９、１２０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）のジクロロエタン（２．５ｍＬ）中溶液に、モルホリン（４１μＬ、０．４８ｍｍｏｌ）、続いてＡｃＯＨ（３４μＬ、０．４８ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１０分間撹拌後、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）3（１０５ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１．５時間撹拌し、出発物質が完全に消費されるまでＬＣ／ＭＳでモニターした。次いで、ジクロロエタンを除去し、残留物をＭｅＯＨ（５．０ｍＬ）および数滴のＴＦＡ中に溶解することによって、均質な混合物を生成し、これを、ＰＴＦＥマイクロフィルターを介して濾過し、そのまま分取ＨＰＬＣで精製することによって、生成物をＴＦＡ塩として得た。
【０３７２】
上記で得た生成物に、ｉ−Ｐｒ3ＳｉＨ（１．０ｍＬ）、続いてＴＦＡ（１．０ｍＬ）を加えた。混合物を６０℃で２時間加熱し、ＬＣ／ＭＳでモニターした。出発物質の完全な消費後、ＴＦＡを減圧下で除去した。ＨＣｌ溶液（２Ｍ  Ｅｔ2Ｏ、２．０ｍＬ）の油状残留物への添加が、沈殿物の形成をもたらした。混合物をＥｔ2Ｏで希釈し、結果として得た固体を濾過し、Ｅｔ2Ｏで洗浄した。生成物のＨＣｌ塩を薄いピンク色固体として得た（４０．０ｍｇ、３９％）。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.96 - 2.15 (m, 2 H) 2.59 - 2.79 (m, 2 H) 3.15 - 3.25 (m, 2 H) 3.28 - 3.62 (m, 4 H) 3.76 - 4.04 (m, 7 H) 4.62 (br. s., 2 H) 6.95 (br. s., 1 H) 7.56 (br. s., 1 H) 7.82 (s, 1 H) 11.54 (br. s., 1 H) 12.90 (br. s., 1 H) 13.84 (br. s., 1 H) .  LC-MS 422.2 [M-H]-, 424.2 [M+H]+, RT 0.80分.
【０３７３】
（例４２）
４−ヒドロキシ−９−メチル−１０−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−オキソ−１，２，５，６，７，９−ヘキサヒドロピリド［３’，２’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｆ］インドール−３−カルボン酸二塩酸塩（Ｃｐｄ４２）
１−（２，４−ジメトキシベンジル）−１０−ホルミル−４−ヒドロキシ−９−メチル−２−オキソ−１，２，５，６，７，９−ヘキサヒドロピリド［３’，２’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｆ］インドール−３−カルボン酸（例２２、ステップ９、１２０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）のジクロロエタン（２．５ｍＬ）中溶液に、１−メチルピペラジン（４７μＬ、０．４８ｍｍｏｌ）、続いてＡｃＯＨ（３４μＬ、０．４８ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１０分間撹拌後、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）3（１０５ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１．５時間撹拌し、出発物質が完全に消費されるまでＬＣ／ＭＳでモニターした。次いで、ジクロロエタンを除去し、残留物をＭｅＯＨ（５．０ｍＬ）および数滴のＴＦＡ中に溶解することによって、均質な混合物を生成し、これを、ＰＴＦＥマイクロフィルターを介して濾過し、そのまま分取ＨＰＬＣで精製することによって、生成物をＴＦＡ塩として得た。
【０３７４】
上記で得た生成物に、ｉ−Ｐｒ3ＳｉＨ（１．０ｍＬ）、続いてＴＦＡ（１．０ｍＬ）を加えた。混合物を６０℃で２時間加熱し、ＬＣ／ＭＳでモニターした。出発物質の完全な消費後、ＴＦＡを減圧下で除去した。ＨＣｌ溶液（２Ｍ  Ｅｔ2Ｏ、２．０ｍＬ）の油状残留物への添加が、沈殿物の形成をもたらした。混合物をＥｔ2Ｏで希釈し、結果として得た固体を濾過し、Ｅｔ2Ｏで洗浄した。二塩化水素化物塩として、生成物を薄いピンク色固体として得た（７５．２ｍｇ、７０％）。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.02 - 2.15 (m, 3 H) 2.61 - 2.73 (m, 2 H) 2.74 - 2.86 (m, 2 H) 3.22 - 3.69 (m, 9 H, 溶媒の重なり) 3.87 (br. s., 3 H) 3.96 - 4.01 (m, 2 H) 6.75 - 6.79 (m, 1 H) 7.52 (s, 1 H) 7.78 (br. s., 1 H) 9.47 - 9.83 (m, 2 H) 12.92 (s, 1 H) 13.84 (br. s., 1 H).  LC-MS 435.2 [M-H]-, 437.3 [M+H]+, RT 0.83分.
【０３７５】
（例４３）
１０−（（ジエチルアミノ）メチル）−４−ヒドロキシ−９−メチル−２−オキソ−１，２，５，６，７，９−ヘキサヒドロピリド［３’，２’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｆ］インドール−３−カルボン酸塩酸塩（Ｃｐｄ４３）
１−（２，４−ジメトキシベンジル）−１０−ホルミル−４−ヒドロキシ−９−メチル−２−オキソ−１，２，５，６，７，９−ヘキサヒドロピリド［３’，２’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｆ］インドール−３−カルボン酸（例２２、ステップ９、１２０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）のジクロロエタン（２．５ｍＬ）中溶液に、ジエチルアミン（５０μＬ、０．４８ｍｍｏｌ）、続いてＡｃＯＨ（３４μＬ、０．４８ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１０分間撹拌後、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）3（１０５ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１．５時間撹拌し、出発物質が完全に消費されるまでＬＣ／ＭＳでモニターした。次いで、ジクロロエタンを除去し、残留物をＭｅＯＨ（５．０ｍＬ）および数滴のＴＦＡ中に溶解することによって、均質な混合物を生成し、これを、ＰＴＦＥマイクロフィルターを介して濾過し、そのまま分取ＨＰＬＣで精製することによって、生成物をＴＦＡ塩として得た。
【０３７６】
上記で得た生成物に、ｉ−Ｐｒ3ＳｉＨ（１．０ｍＬ）、続いてＴＦＡ（１．０ｍＬ）を加えた。混合物を６０℃で２時間加熱し、ＬＣ／ＭＳでモニターした。出発物質の完全な消費後、ＴＦＡを減圧下で除去した。ＨＣｌ溶液（２Ｍ  Ｅｔ2Ｏ、２．０ｍＬ）の油状残留物への添加が、沈殿物の形成をもたらした。混合物をＥｔ2Ｏで希釈し、結果として得た固体を濾過し、Ｅｔ2Ｏで洗浄した。生成物のＨＣｌ塩を薄いピンク色固体として得た（８．５ｍｇ、７％）。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.31 (t, J=6.78 Hz, 6 H) 1.96 - 2.23 (m, 2 H) 2.51 (s, 2 H) 2.57 - 2.86 (m, 2 H) 3.06 - 3.25 (m, 4 H) 3.90 (d, J=3.15 Hz, 3 H) 4.59 (br. s., 2 H) 6.82 - 7.02 (m, 1 H) 7.58 (s, 1 H) 7.84 (s, 1 H) 10.11 (s, 1 H) 12.71 - 13.04 (m, 1 H) 13.85 (s, 1 H) .  LC-MS 408.2 [M-H]-, 410.2 [M+H]+, RT 0.80分.
【０３７７】
（例４４）
４−ヒドロキシ−９−メチル−２−オキソ−１０−（（プロピルアミノ）メチル）−１，２，５，６，７，９−ヘキサヒドロピリド［３’，２’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｆ］インドール−３−カルボン酸塩酸塩（Ｃｐｄ４４）
１−（２，４−ジメトキシベンジル）−１０−ホルミル−４−ヒドロキシ−９−メチル−２−オキソ−１，２，５，６，７，９−ヘキサヒドロピリド［３’，２’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｆ］インドール−３−カルボン酸（例２２、ステップ９、１２０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）のジクロロエタン（２．５ｍＬ）中溶液に、プロピルアミン（４０μＬ、０．４８ｍｍｏｌ）、続いてＡｃＯＨ（３４μＬ、０．４８ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１０分間撹拌後、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）3（１０５ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１．５時間撹拌し、出発物質が完全に消費されるまでＬＣ／ＭＳでモニターした。次いで、ジクロロエタンを除去し、残留物をＭｅＯＨ（５．０ｍＬ）および数滴のＴＦＡ中に溶解することによって、均質な混合物を生成し、これを、ＰＴＦＥマイクロフィルターを介して濾過し、そのまま分取ＨＰＬＣで精製することによって、生成物をＴＦＡ塩として得た。
【０３７８】
上記で得た生成物に、ｉ−Ｐｒ3ＳｉＨ（１．０ｍＬ）、続いてＴＦＡ（１．０ｍＬ）を加えた。混合物を６０℃で２時間加熱し、ＬＣ／ＭＳでモニターした。出発物質の完全な消費後、ＴＦＡを減圧下で除去した。ＨＣｌ溶液（２Ｍ  Ｅｔ2Ｏ、２．０ｍＬ）の油状残留物への添加が、沈殿物の形成をもたらした。混合物をＥｔ2Ｏで希釈し、結果として得た固体を濾過し、Ｅｔ2Ｏで洗浄した。生成物のＨＣｌ塩を薄いピンク色固体として得た（２４．６ｍｇ、２４％）。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.94 (t, J=7.41 Hz, 3 H) 1.53 - 1.85 (m, 2 H) 1.92 - 2.21 (m, 2 H) 2.56 - 2.83 (m, 2 H) 2.81 - 3.11 (m, 2 H) 3.86 (s, 3 H) 4.43 (br. s., 2 H) 6.84 (s, 1 H) 7.55 (s, 1 H) 7.82 (s, 1 H) 9.35 (br. s., 2 H) 12.92 (s, 1 H) 13.85 (s, 1 H) .. LC-MS 394.2 [M-H]-, 396.3 [M+H]+, RT 0.82分.
【０３７９】
（例４５）
４−ヒドロキシ−９−メチル−２−オキソ−１０−（（プロパ−２−イン−１−イルアミノ）メチル）−１，２，５，６，７，９−ヘキサヒドロピリド［３’，２’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｆ］インドール−３−カルボン酸塩酸塩（Ｃｐｄ４５）
１−（２，４−ジメトキシベンジル）−１０−ホルミル−４−ヒドロキシ−９−メチル−２−オキソ−１，２，５，６，７，９−ヘキサヒドロピリド［３’，２’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｆ］インドール−３−カルボン酸（例２２、ステップ９、１２０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）のジクロロエタン（２．５ｍＬ）中溶液に、プロパルギルアミン（３０μＬ、０．４８ｍｍｏｌ）、続いてＡｃＯＨ（３４μＬ、０．４８ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１０分間撹拌後、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）3（１０５ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１．５時間撹拌し、出発物質が完全に消費されるまでＬＣ／ＭＳでモニターした。次いで、ジクロロエタンを除去し、残留物をＭｅＯＨ（５．０ｍＬ）および数滴のＴＦＡ中に溶解することによって、均質な混合物を生成し、これを、ＰＴＦＥマイクロフィルターを介して濾過し、そのまま分取ＨＰＬＣで精製することによって、生成物をＴＦＡ塩として得た。
【０３８０】
上記で得た生成物に、ｉ−Ｐｒ3ＳｉＨ（１．０ｍＬ）、続いてＴＦＡ（１．０ｍＬ）を加えた。混合物を６０℃で２時間加熱し、ＬＣ／ＭＳで、モニターした。出発物質の完全な消費後、ＴＦＡを減圧下で除去した。ＨＣｌ溶液（２Ｍ  Ｅｔ2Ｏ、２．０ｍＬ）の油状残留物への添加が、沈殿物の形成をもたらした。混合物をＥｔ2Ｏで希釈し、結果として得た固体を濾過し、Ｅｔ2Ｏで洗浄した。生成物ＨＣｌ塩を薄いピンク色固体として得た（２９．０ｍｇ、３１％）。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.01 - 2.18 (m, 2 H) 2.62 - 2.80 (m, 2 H) 3.43 (m, 2 H, 溶媒の重なり) 3.77 - 3.89 (m, 4 H) 4.00 (br. s., 2 H) 4.48 (br. s., 2 H) 6.82 (s, 1 H) 7.55 (s, 1 H) 7.82 (s, 1 H) 9.59 - 10.20 (m, 2 H) 12.77 - 13.03 (m, 1 H) 13.62 - 14.00 (m, 1 H) LC-MS 390.1 [M-H]-, 392.2 [M+H]+, RT 0.80分.
【０３８１】
（例４６）
（Ｒ）−１０−（（３−フルオロピロリジン−１−イル）メチル）−４−ヒドロキシ−９−メチル−２−オキソ−１，２，５，６，７，９−ヘキサヒドロピリド［３’，２’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｆ］インドール−３−カルボン酸塩酸塩（Ｃｐｄ４６）
１−（２，４−ジメトキシベンジル）−１０−ホルミル−４−ヒドロキシ−９−メチル−２−オキソ−１，２，５，６，７，９−ヘキサヒドロピリド［３’，２’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｆ］インドール−３−カルボン酸（例２２、ステップ９、１２０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）のジクロロエタン（２ｍＬ）中溶液に、（Ｒ）−３−フルオロピロリジン塩酸塩（６３ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を加え、これに、ＮＥｔ3（７０μＬ、０．５０ｍｍｏｌ）が続いた。混合物を室温で５分間撹拌し、次いでＡｃＯＨ（３０μＬ、０．５０ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１０分間撹拌後、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）3（１０６ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１．５時間撹拌し、出発物質が完全に消費されるまでＬＣ／ＭＳでモニターした。次いで、ジクロロエタンを除去し、残留物をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）および数滴のＴＦＡ中に溶解することによって、均質な混合物を生成し、これを、ＰＴＦＥマイクロフィルターを介して濾過し、そのまま分取ＨＰＬＣで精製することによって、生成物をＴＦＡ塩として得た。
【０３８２】
上記で得た生成物に、ｉ−Ｐｒ3ＳｉＨ（１．０ｍＬ）、続いてＴＦＡ（１．０ｍＬ）を加えた。混合物を６０℃で２時間加熱し、ＬＣ／ＭＳでモニターした。出発物質の完全な消費後、ＴＦＡを減圧下で除去した。ＨＣｌ溶液（２Ｍ  Ｅｔ2Ｏ、２．０ｍＬ）の油状残留物への添加が、沈殿物の形成をもたらした。混合物をＥｔ2Ｏで希釈し、結果として得た固体を濾過し、Ｅｔ2Ｏで洗浄した。生成物ＨＣｌ塩をペールホワイト色固体として得た（５１ｍｇ、４６％全収率）。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.98 - 2.15 (m, 2 H) 2.15 - 2.41 (m, 2 H) 2.45 - 2.60 (m, 2 H) 2.70 (br. s., 2 H) 3.45 - 3.70 (m, 3 H) 3.70 - 3.85 (m, 1 H) 3.85 - 3.95 (m, 3 H) 4.70 (br. s., 2 H) 5.38 - 5.58 (m, 1 H) 6.90 - 7.00 (m, 1 H) 7.55 (s, 1 H) 7.82 (s, 1 H) 11.19 (br. s., 1 H) 11.57 (br. s., 1 H) 12.88 (br. s., 1 H) 13.85 (s, 1 H).  LC-MS 424.1 [M-H]-, 426.2 [M+H]+, RT 0.99分.
【０３８３】
（例４７）
１０−（（３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）メチル）−４−ヒドロキシ−９−メチル−２−オキソ−１，２，５，６，７，９−ヘキサヒドロピリド［３’，２’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｆ］インドール−３−カルボン酸二塩酸塩（Ｃｐｄ４７）
１−（２，４−ジメトキシベンジル）−１０−ホルミル−４−ヒドロキシ−９−メチル−２−オキソ−１，２，５，６，７，９−ヘキサヒドロピリド［３’，２’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｆ］インドール−３−カルボン酸（例２２、ステップ９、１２０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）のジクロロエタン（２ｍＬ）中溶液に、Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノピロリジン（７０μＬ、０．５５ｍｍｏｌ）、続いてＡｃＯＨ（３０μＬ、０．５０ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１０分間撹拌後、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）3（１０６ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１．５時間撹拌し、出発物質が完全に消費されるまでＬＣ／ＭＳでモニターした。次いで、ジクロロエタンを除去した、残留物をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）および数滴のＴＦＡ中に溶解することによって、均質な混合物を生成し、これを、ＰＴＦＥマイクロフィルターを介して濾過し、そのまま分取ＨＰＬＣで精製することによって、生成物をＴＦＡ塩として得た。
【０３８４】
上記で得た生成物に、ｉ−Ｐｒ3ＳｉＨ（１．０ｍＬ）、続いてＴＦＡ（１．０ｍＬ）を加えた。混合物を６０℃で２時間加熱し、ＬＣ／ＭＳでモニターした。出発物質の完全な消費後、ＴＦＡを減圧下で除去した。ＨＣｌ溶液（２Ｍ  Ｅｔ2Ｏ、２．０ｍＬ）の油状残留物への添加が、沈殿物の形成をもたらした。混合物をＥｔ2Ｏで希釈し、結果として得た固体を濾過し、Ｅｔ2Ｏで洗浄した。薄黄色固体としての生成物を、二塩化水素化物塩として得た（６７ｍｇ、５３％全収率）。
1H NMR (500 MHz, MeOH-d4) δ ppm 2.10 - 2.27 (m, 2 H) 2.45 (br. s., 2 H) 2.65 (br. s., 2 H) 2.79 (br. s., 2 H) 2.97 (br. s., 6 H) 3.64 - 4.05 (m, 3 H) 3.95 (s, 3 H) 4.21 (br. s., 2 H) 4.75 (br. s., 2 H) 6.95 (br. s., 1 H) 7.50 (s, 1 H) 7.82 (br. s., 1 H).  LC-MS 449.2 [M-H]-, 451.2 [M+H]+, RT 0.97分.
【０３８５】
（例４８）
１０−（（ジメチルアミノ）メチル）−４−ヒドロキシ−９−メチル−２−オキソ−１，２，５，６，７，９−ヘキサヒドロピリド［３’，２’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｆ］インドール−３−カルボン酸塩酸塩（Ｃｐｄ４８）
１−（２，４−ジメトキシベンジル）−１０−ホルミル−４−ヒドロキシ−９−メチル−２−オキソ−１，２，５，６，７，９−ヘキサヒドロピリド［３’，２’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｆ］インドール−３−カルボン酸（例２２、ステップ９、１２０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）のジクロロエタン（２ｍＬ）中溶液に、Ｍｅ2ＮＨ溶液（２Ｍ  ＴＨＦ、０．３０ｍＬ、０．６０ｍｍｏｌ）、続いてＡｃＯＨ（７０μＬ、０．５０ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１０分間撹拌後、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）3（１０６ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１．５時間撹拌し、出発物質が完全に消費されるまでＬＣ／ＭＳでモニターした。次いで、ジクロロエタンを除去し、残留物をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）および数滴のＴＦＡ中に溶解することによって、均質な混合物を生成し、これを、ＰＴＦＥマイクロフィルターを介して濾過し、そのまま分取ＨＰＬＣで精製することによって、生成物をＴＦＡ塩として得た。
【０３８６】
上記で得た生成物に、ｉ−Ｐｒ3ＳｉＨ（１．０ｍＬ）、続いてＴＦＡ（１．０ｍＬ）を加えた。混合物を６０℃で２時間加熱し、ＬＣ／ＭＳでモニターした。出発物質の完全な消費後、ＴＦＡを減圧下で除去した。ＨＣｌ溶液（２Ｍ  Ｅｔ2Ｏ、２．０ｍＬ）の油状残留物への添加が、沈殿物の形成をもたらした。混合物をＥｔ2Ｏで希釈し、結果として得た固体を濾過し、Ｅｔ2Ｏで洗浄した。生成物のＨＣｌ塩を黄色固体として得た（５３ｍｇ、５３％全収率）。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.09 (t, J=6.62 Hz, 2 H) 2.45 - 2.57 (m, 2 H) 2.71 (br. s., 2 H) 2.79 (s, 6 H) 3.88 (s, 3 H) 4.58 (s, 2 H) 6.89 (s, 1 H) 7.56 (s, 1 H) 7.84 (s, 1 H) 10.53 (br. s., 1 H) 12.89 (br. s., 1 H) 13.85 (s, 1 H).  LC-MS 380.1 [M-H]-, 382.1 [M+H]+, RT 0.97分.
【０３８７】
（例４９）
（Ｓ）−１０−（（３−アミノピロリジン−１−イル）メチル）−４−ヒドロキシ−９−メチル−２−オキソ−１，２，５，６，７，９−ヘキサヒドロピリド［３’，２’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｆ］インドール−３−カルボン酸二塩酸塩（Ｃｐｄ４９）
１−（２，４−ジメトキシベンジル）−１０−ホルミル−４−ヒドロキシ−９−メチル−２−オキソ−１，２，５，６，７，９−ヘキサヒドロピリド［３’，２’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｆ］インドール−３−カルボン酸（例２２、ステップ９、１２０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）のジクロロエタン（２ｍＬ）中溶液に、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルピロリジン−３−イルカルバメート（９５ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を加え、これに、ＮＥｔ3（７０μＬ、０．５０ｍｍｏｌ）が続いた。混合物を室温で５分間撹拌し、次いでＡｃＯＨ（３０μＬ、０．５０ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１０分間撹拌後、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）3（１０６ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１．５時間撹拌し、出発物質が完全に消費されるまでＬＣ／ＭＳでモニターした。次いで、ジクロロエタンを除去し、残留物をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）および数滴のＴＦＡ中に溶解することによって、均質な混合物を生成し、これを、ＰＴＦＥマイクロフィルターを介して濾過し、そのまま分取ＨＰＬＣで精製することによって、生成物をＴＦＡ塩として得た。
【０３８８】
上記で得た生成物に、ｉ−Ｐｒ3ＳｉＨ（１．０ｍＬ）、続いてＴＦＡ（１．０ｍＬ）を加えた。混合物を６０℃で２時間加熱し、ＬＣ／ＭＳでモニターした。出発物質の完全な消費後、ＴＦＡを減圧下で除去した。ＨＣｌ溶液（２Ｍ  Ｅｔ2Ｏ、２．０ｍＬ）の油状残留物への添加が、沈殿物の形成をもたらした。混合物をＥｔ2Ｏで希釈し、結果として得た固体を濾過し、Ｅｔ2Ｏで洗浄した。二塩化水素化物塩としての生成物を、ペールホワイト色固体として得た（６３ｍｇ、５３％全収率）。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.98 - 2.14 (m, 2 H) 2.14 - 2.43 (m, 2 H) 2.45 - 2.60 (m, 2 H) 2.71 (br. s., 2 H) 3.45 - 3.85 (m, 4 H) 3.92 (s, 3 H) 4.11 (br. s., 1 H) 4.70 - 4.91 (m, 2 H)  6.92 (br. s., 1 H) 7.56 (s, 1 H) 7.82 (s, 1 H) 8.48 (br. s., 2 H) 8.63 (br. s., 1 H) 11.41 (br. s., 1 H) 11.78 (br. s., 1 H) 12.89 (br. s., 1 H) 13.85 (s, 1 H).. LC-MS 421.1 [M-H]-, 423.2 [M+H]+, RT 0.88分.
【０３８９】
（例５０）
４−ヒドロキシ−９−メチル−２−オキソ−１０−（ピロリジン−１−イルメチル）−１，２，５，６，７，９−ヘキサヒドロピリド［３’，２’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｆ］インドール−３−カルボン酸塩酸塩（Ｃｐｄ５０）
１−（２，４−ジメトキシベンジル）−１０−ホルミル−４−ヒドロキシ−９−メチル−２−オキソ−１，２，５，６，７，９−ヘキサヒドロピリド［３’，２’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｆ］インドール−３−カルボン酸（例２２、ステップ９、１２０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）のジクロロエタン（２ｍＬ）中溶液に、ピロリジン（５０μＬ、０．６０ｍｍｏｌ）、続いてＡｃＯＨ（３０μＬ、０．５０ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１０分間撹拌後、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）3（１０６ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１．５時間撹拌し、出発物質が完全に消費されるまでＬＣ／ＭＳでモニターした。次いで、ジクロロエタンを除去し、残留物をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）および数滴のＴＦＡ中に溶解することによって、均質な混合物を生成し、これを、ＰＴＦＥマイクロフィルターを介して濾過し、そのまま分取ＨＰＬＣで精製することによって、生成物をＴＦＡ塩として得た。
【０３９０】
上記で得た生成物に、ｉ−Ｐｒ3ＳｉＨ（１．０ｍＬ）、続いてＴＦＡ（１．０ｍＬ）を加えた。混合物を６０℃で２時間加熱し、ＬＣ／ＭＳでモニターした。出発物質の完全な消費後、ＴＦＡを減圧下で除去した。ＨＣｌ溶液（２Ｍ  Ｅｔ2Ｏ、２．０ｍＬ）の油状残留物への添加が、沈殿物の形成をもたらした。混合物をＥｔ2Ｏで希釈し、結果として得た固体を濾過し、Ｅｔ2Ｏで洗浄した。生成物のＨＣｌ塩をペールホワイト色固体として得た（５４ｍｇ、５１％全収率）。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.85 - 2.00 (m, 2 H) 2.00 - 2.15 (m, 4 H) 2.48 - 2.55 (m, 2 H) 2.65 - 2.77 (m, 2 H) 3.14 - 3.23 (m, 2 H) 3.43 - 3.54 (m, 2 H) 3.90 (s, 3 H) 4.67 (br. s., 2 H) 6.91 (br. s., 1 H) 7.56 (s, 1 H) 7.82 (s, 1 H) 10.70 (br. s., 1 H) 12.89 (br. s., 1 H) 13.85 (s, 1 H).  LC-MS 406.2 [M-H]-, 408.2 [M+H]+, RT 0.99分.
【０３９１】
（例５１）
４−ヒドロキシ−１０−（（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メチル）−９−メチル−２−オキソ−１，２，５，６，７，９−ヘキサヒドロピリド［３’，２’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｆ］インドール−３−カルボン酸塩酸塩（Ｃｐｄ５１）
１−（２，４−ジメトキシベンジル）−１０−ホルミル−４−ヒドロキシ−９−メチル−２−オキソ−１，２，５，６，７，９−ヘキサヒドロピリド［３’，２’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｆ］インドール−３−カルボン酸（例２２、ステップ９、１２０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）のジクロロエタン（２ｍＬ）中溶液に、ピロリジン−３−オール（４０μＬ、０．４９ｍｍｏｌ）、続いてＡｃＯＨ（３０μＬ、０．５０ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１０分間撹拌後、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）3（１０６ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１．５時間撹拌し、出発物質が完全に消費されるまでＬＣ／ＭＳでモニターした。次いで、ジクロロエタンを除去し、残留物をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）および数滴のＴＦＡ中に溶解することによって、均質な混合物を生成し、これを、ＰＴＦＥマイクロフィルターを介して濾過し、そのまま分取ＨＰＬＣで精製することによって、生成物をＴＦＡ塩として得た。
【０３９２】
上記で得た生成物に、ｉ−Ｐｒ3ＳｉＨ（１．０ｍＬ）、続いてＴＦＡ（１．０ｍＬ）を加えた。混合物を室温で１２時間撹拌し、ＬＣ／ＭＳでモニターした。出発物質の完全な消費後、ＴＦＡを減圧下で除去した。ＨＣｌ溶液（２Ｍ  Ｅｔ2Ｏ、２．０ｍＬ）の油状残留物への添加が、沈殿物の形成をもたらした。混合物をＥｔ2Ｏで希釈し、結果として得た固体を濾過し、Ｅｔ2Ｏで洗浄した。生成物のＨＣｌ塩をペールホワイト色固体として得た（５０ｍｇ、４５％全収率）。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.80 - 1.91 (m, 1 H) 1.91 - 2.01 (m, 1 H) 2.01 - 2.16 (m, 3 H) 2.25 - 2.36 (m, 1 H) 2.71 (br. s., 2 H) 3.11 (d, J=11.66 Hz, 1 H) 3.27 - 3.35 (m, 1 H) 3.47 - 3.63 (m, 2 H) 3.84 - 3.92 (m, 3 H) 4.40 - 4.51 (m, 1 H) 4.60 - 4.75 (m, 2 H)  5.40 - 5.65 (m, 1 H) 6.89 - 6.95 (m, 1 H) 7.55 (s, 1 H) 7.82 (s, 1 H) 10.71 (br. s., 1 H) 11.03 (br. s., 1 H) 12.88 (br. s., 1 H) 13.85 (s, 1 H).  LC-MS 422.2 [M-H]-, 424.2 [M+H]+, RT 0.77分.
【０３９３】
（例５２）
４−ヒドロキシ−９−メチル−２−オキソ−１０−（（（ピリジン−３−イルメチル）アミノ）メチル）−１，２，５，６，７，９−ヘキサヒドロピリド［３’，２’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｆ］インドール−３−カルボン酸塩酸塩（Ｃｐｄ５２）
１−（２，４−ジメトキシベンジル）−１０−ホルミル−４−ヒドロキシ−９−メチル−２−オキソ−１，２，５，６，７，９−ヘキサヒドロピリド［３’，２’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｆ］インドール−３−カルボン酸（例２２、ステップ９、１２０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）のジクロロエタン（２ｍＬ）中溶液に、ピリジン−３−イルメタンアミン（５０μＬ、０．４９ｍｍｏｌ）、続いてＡｃＯＨ（３０μＬ、０．５０ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１０分間撹拌後、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）3（１０６ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１．５時間撹拌し、出発物質が完全に消費されるまで、ＬＣ／ＭＳでモニターした。次いで、ジクロロエタンを除去し、残留物をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）および数滴のＴＦＡ中に溶解することによって、均質な混合物を生成し、これを、ＰＴＦＥマイクロフィルターを介して濾過し、そのまま分取ＨＰＬＣで精製することによって、生成物をＴＦＡ塩として得た。
【０３９４】
上記で得た生成物に、ｉ−Ｐｒ3ＳｉＨ（１．０ｍＬ）、続いてＴＦＡ（１．０ｍＬ）を加えた。混合物を室温で１２時間撹拌し、ＬＣ／ＭＳでモニターした。出発物質の完全な消費後、ＴＦＡを減圧下で除去した。ＨＣｌ溶液（２Ｍ  Ｅｔ2Ｏ、２．０ｍＬ）の油状残留物への添加が、沈殿物の形成をもたらした。混合物をＥｔ2Ｏで希釈し、結果として得た固体を濾過し、Ｅｔ2Ｏで洗浄した。生成物のＨＣｌ塩を薄いピンク色固体として得た（５１ｍｇ、４４％全収率）。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.09 (t, J=6.62 Hz, 2 H) 2.49 - 2.53 (m, 2 H) 2.70 (br. s., 2 H) 3.84 (s, 3 H) 4.39 (br. s., 2 H) 4.50 (br. s., 2 H) 6.85 (s, 1 H) 7.54 (s, 1 H) 7.61 - 7.71 (m, 1 H) 7.81 (s, 1 H) 8.24 (d, J=7.25 Hz, 1 H) 8.71 (dd, J=5.04, 1.26 Hz, 1 H) 8.86 (s, 1 H) 9.90 (br. s., 2 H) 12.90 (br. s., 1 H) 13.83 (br. s., 1 H).  LC-MS 443.2 [M-H]-, 445.3 [M+H]+, RT 0.96分.
【０３９５】
（例５３）
９−メチル−１０−（（メチルアミノ）メチル）−２−オキソ−１，２，５，６，７，９−ヘキサヒドロピリド［３’，２’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｆ］インドール−３−カルボン酸塩酸塩（Ｃｐｄ５３）
ステップ１：メチル１０−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−１−（２，４−ジメトキシベンジル）−９−メチル−２−オキソ−１，２，５，６，７，９−ヘキサヒドロピリド［３’，２’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｆ］インドール−３−カルボキシレート
粗製のＮ−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−１−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロシクロヘプタ［ｆ］インドール−５（１Ｈ）−イリデン）−１−（２，４−ジメトキシフェニル）メタンアミン（例２２、ステップ５、２．２４ｇ、４．４２ｍｍｏｌ）およびジメチル２−（メトキシメチレン）マロネート（１．２０ｇ、７．４６ｍｍｏｌ）をＰｈ2Ｏ（１０ｍＬ）中で一緒に混合した。撹拌しながら、混合物を２００℃で予熱した加熱ブロック上に置き、ＭｅＯＨの初期バブリングが観察された後（約１６０℃の内部反応温度で生じる）、１５分間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、次いでカラムクロマトグラフィー（ヘキサン、続いてＥｔＯＡｃ／ヘキサンの０〜８０％勾配）で精製することによって、生成物を黄色泡状物として生成した（２ステップで、１．００７ｇ、３７％）ＬＣ−ＭＳ  ６１７．６［Ｍ＋Ｈ］+、ＲＴ  １．７３分。
【０３９６】
ステップ２：メチル１−（２，４−ジメトキシベンジル）−１０−（ヒドロキシメチル）−９−メチル−２−オキソ−１，２，５，６，７，９−ヘキサヒドロピリド［３’，２’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｆ］インドール−３−カルボキシレート
メチル１０−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−１−（２，４−ジメトキシベンジル）−９−メチル−２−オキソ−１，２，５，６，７，９−ヘキサヒドロピリド［３’，２’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｆ］インドール−３−カルボキシレート（１．００７ｇ、１．６３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６ｍＬ）中溶液に、ＴＢＡＦ溶液（１Ｍ  ＴＨＦ、２．５０ｍＬ、２．５０ｍｍｏｌ）を加えた。出発物質が完全に消費されるまで、反応混合物を室温で２時間撹拌した。ＴＨＦを除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、０〜５％勾配）で精製した。生成物を黄色固体として、ほとんど定量的収率で得た（０．８０ｇ）。
1H NMR (500 MHz, CHCl3-d) δ ppm 1.86 - 2.10 (m, 3 H) 2.30 - 2.42 (m, 2 H) 2.60 (dd, J=13.1, 5.8 Hz, 1 H) 3.35 (s, 3 H) 3.75 (s, 3 H) 3.82 (s, 3 H) 3.93 (s, 3 H) 4.80 (s, 2 H) 5.28 - 5.37 (m, 2 H) 6.24 (d, J=2.2 Hz, 1 H) 6.33 (dd, J=8.5, 2.2 Hz, 1 H) 6.36 (s, 1 H) 6.81 (d, J=8.5 Hz, 1 H) 7.09 (s, 1 H) 7.35 (s, 1 H) 8.10 (s, 1 H).  LC-MS 503.5 [M+H]+, RT 1.18分.
【０３９７】
ステップ３：１−（２，４−ジメトキシベンジル）−１０−（ヒドロキシメチル）−９−メチル−２−オキソ−１，２，５，６，７，９−ヘキサヒドロピリド［３’，２’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｆ］インドール−３−カルボン酸
メチル１−（２，４−ジメトキシベンジル）−１０−（ヒドロキシメチル）−９−メチル−２−オキソ−１，２，５，６，７，９−ヘキサヒドロピリド［３’，２’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｆ］インドール−３−カルボキシレート（０．８０ｇ、１．６０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６ｍＬ）中懸濁液に、ＬｉＯＨ溶液（１Ｍ  Ｈ2Ｏ、３．０ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで１Ｍ  ＨＣｌでｐＨ約２に酸性化した。生成物をＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、ＤＣＭを除去することによって、生成物を黄色固体として、ほとんど定量的収率で得た（０．７５ｇ）ＬＣ−ＭＳ  ４８９．５［Ｍ＋Ｈ］+、ＲＴ  １．２０分。
【０３９８】
ステップ４：１−（２，４−ジメトキシベンジル）−１０−ホルミル−９−メチル−２−オキソ−１，２，５，６，７，９−ヘキサヒドロピリド［３’，２’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｆ］インドール−３−カルボン酸
１−（２，４−ジメトキシベンジル）−１０−（ヒドロキシメチル）−９−メチル−２−オキソ−１，２，５，６，７，９−ヘキサヒドロピリド［３’，２’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｆ］インドール−３−カルボン酸（０．７５ｇ、１．５４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）中溶液に、活性化したＭｎＯ2（１．５ｇ＋１．５ｇ＋０．７５ｇ、１５．５ｍｍｏｌ＋１５．５ｍｍｏｌ＋７．７５ｍｍｏｌ）を３回に分けて３０分間隔で加えた。反応をＬＣ／ＭＳでモニターした。出発物質の完全な消費後、ＭｎＯ2を濾過し、ＤＣＭで洗浄した。母液を濃縮することによって、生成物を暗赤色泡状物として得た（３ステップで、０．６３８ｇ、８０％）。これを、次のステップでさらなる精製なしに使用した。ＬＣ−ＭＳ  ４８７．０［Ｍ＋Ｈ］+、ＲＴ１．３１分。
【０３９９】
ステップ５〜６：９−メチル−１０−（（メチルアミノ）メチル）−２−オキソ−１，２，５，６，７，９−ヘキサヒドロピリド［３’，２’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｆ］インドール−３−カルボン酸塩酸塩
１−（２，４−ジメトキシベンジル）−１０−ホルミル−９−メチル−２−オキソ−１，２，５，６，７，９−ヘキサヒドロピリド［３’，２’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｆ］インドール−３−カルボン酸（１２８ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）のジクロロエタン（２ｍＬ）中溶液に、ＭｅＮＨ2溶液（２Ｍ  ＴＨＦ、０．５０ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）、続いてＡｃＯＨ（３０μＬ、０．５０ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１０分間撹拌後、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）3（９５ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で４時間撹拌し、ＬＣ／ＭＳでモニターした。４時間後、出発物質が反応混合物中に残留していた。追加のＭｅＮＨ2溶液（２Ｍ  ＴＨＦ、０．５０ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）3（９５ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で終夜撹拌した。ジクロロエタンを除去し、残留物をＭｅＯＨ（７ｍＬ）中に溶解した。溶液を、ＰＴＦＥマイクロフィルターを介して濾過し、次いで分取ＨＰＬＣで精製することによって、生成物をＴＦＡ塩として得た（７７．８ｍｇ、４８％）。
【０４００】
上記で得た生成物（７７．８ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）中溶液に、ｉ−Ｐｒ3ＳｉＨ（０．５０ｍＬ）、続いてＴＦＡ（０．５０ｍＬ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、ＬＣ／ＭＳでモニターした。出発物質の完全な消費後、ＤＣＭおよびＴＦＡを減圧下で除去した。ＨＣｌ溶液（２Ｍ  Ｅｔ2Ｏ、１．５ｍＬ）の油状残留物への添加が、沈殿物の形成をもたらした。生成物のＨＣｌ塩を黄色固体として得た（３８．６ｍｇ、７９％）。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.13 (br. t, J= 6.8 Hz, 2 H) 2.23 - 2.41 (m, 2 H) 2.61 - 2.65 (m, 3 H) 2.66 - 2.72 (m, 2 H) 3.84 (s, 3 H) 4.42 (br. s., 2 H) 6.79 (s, 1 H) 7.54 (s, 1 H) 7.83 (s, 1 H) 8.34 (s, 1 H) 9.17 (br. s., 2 H) 13.39 (br. s., 1 H) 15.05 (br. s., 1 H).  LC-MS 350.5 [M-H]-, 352.5 [M+H]+, RT 0.46分.
【０４０１】
（例５４）
１０−（（エチルアミノ）メチル）−９−メチル−２−オキソ−１，２，５，６，７，９−ヘキサヒドロピリド［３’，２’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｆ］インドール−３−カルボン酸塩酸塩（Ｃｐｄ５４）
１−（２，４−ジメトキシベンジル）−１０−ホルミル−９−メチル−２−オキソ−１，２，５，６，７，９−ヘキサヒドロピリド［３’，２’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｆ］インドール−３−カルボン酸（例５３、ステップ４、１２８．０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）のジクロロエタン（２．０ｍＬ）中溶液に、エチルアミン塩酸塩（３１ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を加え、これに、ＮＥｔ3（５５μＬ、０．３９ｍｍｏｌ）が続いた。混合物を室温で５分間撹拌し、次いでＡｃＯＨ（３０μＬ、０．５０ｍｍｏｌ）を加え、続いてＥｔＮＨ2溶液（２Ｍ  ＴＨＦ、０．２０ｍＬ、０．４０ｍｍｏｌ）を加えた。室温で５分間撹拌後、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）3（９５ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で４時間撹拌し、ＬＣ／ＭＳでモニターした。４時間後、出発物質が反応混合物中に残留していた。追加のＥｔＮＨ2溶液（２Ｍ  ＴＨＦ、０．２０ｍＬ、０．４０ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）3（９５ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で終夜撹拌した。ジクロロエタンを除去し、残留物をＭｅＯＨ（７ｍＬ）中に溶解し、数滴のＴＦＡを加えた。結果として得た均質な混合物を、ＰＴＦＥマイクロフィルターを介して濾過し、そのまま分取ＨＰＬＣで精製することによって、生成物をＴＦＡ塩として得た（７４．６ｍｇ、４５％）。
【０４０２】
上記で得た生成物（７４．６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）中溶液に、ｉ−Ｐｒ3ＳｉＨ（０．５０ｍＬ）、続いてＴＦＡ（０．５０ｍＬ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、ＬＣ／ＭＳでモニターした。出発物質の完全な消費後、ＤＣＭおよびＴＦＡを減圧下で除去した。ＨＣｌ溶液（２Ｍ  Ｅｔ2Ｏ、１．５ｍＬ）の油状残留物への添加が、沈殿物の形成をもたらした。生成物ＨＣｌ塩を黄色固体として得た（３８．５ｍｇ、８１％）。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.27 (t, J=7.3 Hz, 2 H) 2.13 (br. t, J=6.8 Hz, 2 H) 2.24 - 2.38 (m, 2 H) 2.65 - 2.72 (m, 2 H) 3.01 - 3.14 (m, 2 H) 3.84 (s, 3 H) 4.44 (br. s., 1 H) 6.79 (s, 1 H) 7.54 (s, 1 H) 7.83 (s, 1 H) 8.34 (s, 1 H) 9.10 (br. s., 2 H) 13.40 (br. s., 1 H) 15.06 (br. s., 1 H). LC-MS 364.6 [M-H]-, 366.5 [M+H]+, RT 0.47分.
【０４０３】
（例５５）
１０−（（イソプロピルアミノ）メチル）−９−メチル−２−オキソ−１，２，５，６，７，９−ヘキサヒドロピリド［３’，２’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｆ］インドール−３−カルボン酸塩酸塩（Ｃｐｄ５５）
１−（２，４−ジメトキシベンジル）−１０−ホルミル−９−メチル−２−オキソ−１，２，５，６，７，９−ヘキサヒドロピリド［３’，２’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｆ］インドール−３−カルボン酸（例５３、ステップ４、１２８ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）のジクロロエタン（２ｍＬ）中溶液に、イソプロピルアミン（４５μＬ、０．５３ｍｍｏｌ）、続いてＡｃＯＨ（３０μＬ、０．５０ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１０分間撹拌後、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）3（９５ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で４時間撹拌し、ＬＣ／ＭＳでモニターした。４時間後、出発物質が反応混合物中に残留していた。追加のイソプロピルアミン（４５μＬ、０．５３ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）3（９５ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で終夜撹拌した。ジクロロエタンを除去し、残留物をＭｅＯＨ（７ｍＬ）中に溶解し、溶液を、ＰＴＦＥマイクロフィルターを介して濾過し、次いで分取ＨＰＬＣで精製することによって、生成物をＴＦＡ塩として得た（８４．２ｍｇ、５０％）。
【０４０４】
上記で得た生成物（８４．２ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）中溶液に、ｉ−Ｐｒ3ＳｉＨ（０．５０ｍＬ）、続いてＴＦＡ（０．５０ｍＬ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、ＬＣ／ＭＳでモニターした。出発物質の完全な消費後、ＤＣＭおよびＴＦＡを減圧下で除去した。ＨＣｌ溶液（２Ｍ  Ｅｔ2Ｏ、１．５ｍＬ）の油状残留物への添加が、沈殿物の形成をもたらした。生成物のＨＣｌ塩を黄色固体として得た（４２．９ｍｇ、７９％）。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.35 (d, J=6.3 Hz, 6 H) 2.13 (br. t, J=6.8 Hz, 2 H) 2.22 - 2.42 (m, 2 H) 2.68 (m, 2 H) 3.41 - 3.51 (m, 1 H) 3.85 (s, 3 H) 4.42 (t, J=5.7 Hz, 2 H) 6.81 (s, 1 H) 7.54 (s, 1 H) 7.82 (s, 1 H) 8.34 (s, 1 H) 9.17 (br. s., 2 H) 13.41 (br. s., 1 H) 15.06 (br. s., 1 H). LC-MS 378.6 [M-H]-, 380.5 [M+H]+, RT 0.48分.
【０４０５】
（例５６）
１０−（（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）メチル）−９−メチル−２−オキソ−１，２，５，６，７，９−ヘキサヒドロピリド［３’，２’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｆ］インドール−３−カルボン酸塩酸塩（Ｃｐｄ５６）
１−（２，４−ジメトキシベンジル）−１０−ホルミル−９−メチル−２−オキソ−１，２，５，６，７，９−ヘキサヒドロピリド［３’，２’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｆ］インドール−３−カルボン酸（例５３、ステップ４、１２８ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）のジクロロエタン（２ｍＬ）中溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルアミン（５５μＬ、０．５２ｍｍｏｌ）、続いてＡｃＯＨ（３０μＬ、０．５０ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１０分間撹拌後、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）3（９５ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で４時間撹拌し、ＬＣ／ＭＳでモニターした。４時間後、出発物質が反応混合物中に残留していた。追加のｔｅｒｔ−ブチルアミン（５５μＬ、０．５２ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）3（９５ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で終夜撹拌した。ジクロロエタンを除去し、残留物をＭｅＯＨ（７ｍＬ）中に溶解し、溶液を、ＰＴＦＥマイクロフィルターを介して濾過し、次いで分取ＨＰＬＣで精製することによって、生成物をＴＦＡ塩として得た（８１．２ｍｇ、４７％）。
【０４０６】
上記で得た生成物（８１．２ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）中溶液に、ｉ−Ｐｒ3ＳｉＨ（０．５０ｍＬ）、続いてＴＦＡ（０．５０ｍＬ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、ＬＣ／ＭＳでモニターした。出発物質の完全な消費後、ＤＣＭおよびＴＦＡを減圧下で除去した。ＨＣｌ溶液（２Ｍ  Ｅｔ2Ｏ、１．５ｍＬ）の油状残留物への添加が、沈殿物の形成をもたらした。生成物のＨＣｌ塩を黄色固体として得た（４３．９ｍｇ、８３％）。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.42 (s, 9 H) 2.13 (br. t, J=6.6 Hz, 2 H) 2.21 - 2.39 (m, 2 H) 2.64 - 2.72 (m, 2 H) 3.84 (s, 3 H) 4.40 (t, J=6.3 Hz, 2 H) 6.81 (s, 1 H) 7.55 (s, 1 H) 7.83 (s, 1 H) 8.34 (s, 1 H) 9.10 (br. s., 2 H) 13.42 (br. s., 1 H) 15.06 (br. s., 1 H). LC-MS 392.6 [M-H]-, 394.5 [M+H]+, RT 0.49分.
【０４０７】
（例５７）
１０−（アゼチジン−１−イルメチル）−９−メチル−２−オキソ−１，２，５，６，７，９−ヘキサヒドロピリド［３’，２’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｆ］インドール−３−カルボン酸塩酸塩（Ｃｐｄ５７）
１−（２，４−ジメトキシベンジル）−１０−ホルミル−９−メチル−２−オキソ−１，２，５，６，７，９−ヘキサヒドロピリド［３’，２’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｆ］インドール−３−カルボン酸（例５３、ステップ４、１２８．０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）のジクロロエタン（２．０ｍＬ）中溶液に、アゼチジン塩酸塩（３６ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を加え、これに、ＮＥｔ3（５５μＬ、０．３９ｍｍｏｌ）が続いた。混合物を室温で１０分間撹拌し、次いでＡｃＯＨ（２５μＬ、０．４２ｍｍｏｌ）、続いてＮａＢＨ（ＯＡｃ）3（９５ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で４時間撹拌し、ＬＣ／ＭＳでモニターした。４時間後、出発物質が反応混合物中に残留していた。追加のアゼチジン塩酸塩（３６ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、ＮＥｔ3（５５μＬ、０．３９ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）3（９５ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で終夜撹拌した。次いで、ジクロロエタンを除去し、残留物をＭｅＯＨ（７ｍＬ）中に溶解し、溶液を、ＰＴＦＥマイクロフィルターを介して濾過し、次いで分取ＨＰＬＣで精製することによって、生成物をＴＦＡ塩として得た（８７．７ｍｇ、５２％）。
【０４０８】
上記で得た生成物（８７．７ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）中溶液に、ｉ−Ｐｒ3ＳｉＨ（０．５０ｍＬ）、続いてＴＦＡ（０．５０ｍＬ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、ＬＣ／ＭＳでモニターした。出発物質の完全な消費後、ＤＣＭおよびＴＦＡを減圧下で除去した。ＨＣｌ溶液（２Ｍ  Ｅｔ2Ｏ、１．５ｍＬ）の油状残留物への添加が、沈殿物の形成をもたらした。生成物のＨＣｌ塩を黄色固体として得た（４４．３ｍｇ、７８％）。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.13 (br. t, J=6.8 Hz, 2 H) 2.22 - 2.46 (m, 4 H) 2.63 - 2.72 (m, 2 H) 3.83 (s, 3 H) 4.00 - 4.09 (m, 2 H) 4.09 - 4.20 (m, 2 H) 4.65 (br. s., 1 H) 6.83 (s, 1 H) 7.53 (s, 1 H) 7.82 (s, 1 H) 8.34 (s, 1 H) 10.76 (br. s., 1 H) 13.37 (br. s., 1 H) 14.91 - 15.22 (m, 1 H). LC-MS 376.6 [M-H]-, 378.5 [M+H]+, RT 0.47分.
【０４０９】
（例５８）
４−ヒドロキシ−１０−メチル−１１−（（メチルアミノ）メチル）−２−オキソ−２，５，６，７，８，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［３’，２’：７，８］シクロオクタ［１，２−ｆ］インドール−３−カルボン酸塩酸塩（Ｃｐｄ５８）
ステップ１：１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−１−メチル−６−ビニル−１Ｈ−インドール−５−イル）ヘキサ−５−エン−１−オール
２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−１−メチル−６−ビニル−１Ｈ−インドール−５−カルボアルデヒド（例１９、ステップ６、５．２０ｇ、１５．７７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３５ｍＬ）中溶液に、−７８℃で、４−ペンテニルマグネシウムブロミド（２−Ｍｅ−ＴＨＦ中０．５Ｍ、４５．０ｍＬ、２２．５ｍｍｏｌ）を約１５分にわたり滴下添加した。反応物を−７８℃で１０分間撹拌し、２時間にわたりゆっくりと室温に温めておいた。ＬＣ／ＭＳが出発物質の完全な消費を示した。反応混合物を０℃に冷却し、次いで、ＮＨ4Ｃｌ（水性の飽和した、３０ｍＬ）の添加により反応をクエンチした。生成物をＥｔＯＡｃ（３×８０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をＮａＣｌ（水性の飽和した、５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させた。溶媒を除去することによって、生成物を浅黄色油状物として、ほとんど定量的収率で得た（６．２５ｇ、定量的）。この生成物を次のステップで、さらなる精製なしにそのまま使用した。
1H NMR (500 MHz, CHCl3-d) δ ppm 0.07 (s, 3 H) 0.08 (s, 3 H) 0.91 (s, 9 H) 1.41 - 1.51 (m, 1 H) 1.55 - 1.73 (m, 1 H) 1.78 - 1.88 (m, 2 H) 2.07 - 2.13 (m, 2 H) 3.80 (s, 3 H) 4.83 (s, 2 H) 4.94 (ddt, J=10.3, 2.1, 1.2, 1.2 Hz, 1 H) 5.01 (dq, J=17.0, 1.8 Hz, 1 H) 5.09 (t, J=6.5 Hz, 1 H) 5.29 (dd, J=10.7, 1.6 Hz, 1 H) 5.65 (dd, J=17.2, 1.7 Hz, 1 H) 5.81 (ddt, J=17.0, 10.2, 6.7, 6.7 Hz, 1 H) 6.35 (s, 1 H) 7.24 (dd, J=17.7, 11.0 Hz, 1 H) 7.40 (s, 1 H) 7.66 (s, 1 H). LC-MS 400.4 [M+H]+, RT 1.80分.
【０４１０】
ステップ２：５−（１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ヘキサ−５−エニル）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−１−メチル−６−ビニル−１Ｈ−インドール
１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−１−メチル−６−ビニル−１Ｈ−インドール−５−イル）ヘキサ−５−エン−１−オール（６．２５ｇ、１５．６４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６５ｍＬ）中溶液に、室温で、イミダゾール（１．９０ｇ、２７．９１ｍｍｏｌ）を加え、これに、ＴＢＳＣｌ（３．６０ｇ、２３．８８ｍｍｏｌ）が続いた。反応混合物を不活性雰囲気下で終夜撹拌した。６時間撹拌しながら、追加のイミダゾール（０．７０ｇ、１０．３０ｍｍｏｌ）およびＴＢＳＣｌ（１．３０ｇ、８．６３ｍｍｏｌ）を混合物に加えることによって、反応を完了させるよう促進させた。反応物を水（６０ｍＬ）、次いでＮａＣｌ（水性の飽和した、６０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させた。溶媒を除去し、失活させたＮＥｔ3シリカゲル上で、０〜１０％勾配を使用して、ヘキサン（２％のＮＥｔ3を含有）およびＥｔＯＡｃで溶出する、カラムクロマトグラフィーで残留物を精製した。生成物を黄色がかった油状物として得た（２ステップで、６．１３ｇ、７６％）。
1H NMR (500 MHz, CHCl3-d) δ ppm -0.18 (s, 3 H) 0.02 (s, 3 H) 0.08 (s, 3 H) 0.09 (s, 3 H) 0.89 (s, 9 H) 0.91 (s, 9 H) 1.35 - 1.46 (m, 1 H) 1.49 - 1.60 (m, 1 H) 1.61 - 1.78 (m, 2 H) 2.01 - 2.07 (m, 2 H) 3.78 (s, 3 H) 4.81 (s, 2 H) 4.92 (br. d, J=10.4 Hz, 1 H) 4.94 - 5.02 (m, 2 H) 5.23 (dd, J=10.7, 1.6 Hz, 1 H) 5.62 (dd, J=17.0, 1.6 Hz, 1 H) 5.73 - 5.83 (m, 1 H) 6.32 (s, 1 H) 7.27 (dd, J=17.0, 11.0 Hz, 1 H) 7.36 (s, 1 H) 7.59 (s, 1 H).  LC-MS 514.5 [M+H]+, RT 1.98分.
【０４１１】
ステップ３：５−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−１−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロオクタ［ｆ］インドールおよび２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−１−メチル−１，５，６，７−テトラヒドロシクロヘプタ［ｆ］インドール−５−オールの混合物
５−（１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ヘキサ−５−エニル）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−１−メチル−６−ビニル−１Ｈ−インドール（６．１２７ｇ、１１．９２ｍｍｏｌ）のトルエン（２４０ｍＬ、０．０５Ｍ）中溶液に、アルゴン下で、第二世代Ｇｒｕｂｂｓ触媒（３００ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ、３ｍｏｌ％）を加えた。ＴＬＣで示されているように出発物質が完全に消費されるまで、混合物を６０℃で２時間加熱した。反応物を室温まで冷却後、トルエンを減圧下で除去し、シリカゲルカラム（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、０〜１０％勾配）を使用する、カラムクロマトグラフィーで残留物を精製することによって、２つの分離できない生成物を得た。得た油状の物質（５．０５８ｇ）を次のステップでそのまま使用した。
【０４１２】
ステップ４：２−（ヒドロキシメチル）−１−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロオクタ［ｆ］インドール−５−オールおよび２−（ヒドロキシメチル）−１−メチル−１，５，６，７−テトラヒドロシクロヘプタ［ｆ］インドール−５−オールの混合物
上記で得た混合物（５．０５８ｇ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中溶液に、ＴＢＡＦ（１Ｍ  ＴＨＦ、３２．０ｍＬ、３２．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で９６時間にわたり撹拌し、ＴＬＣおよびＬＣ／ＭＳでモニターした。出発物質の完全な消費後、ＴＨＦを除去し、残留物を、Ｈ2Ｏ（８０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（ｍＬ）との間に分離した。有機層を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（３×８０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をＮａＣｌ（水性の飽和した、８０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させた。溶媒を除去し、結果として得た２つの生成物を、カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１０〜６０％勾配）で分離して、２−（ヒドロキシメチル）−１−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロオクタ［ｆ］インドール−５−オール（２ステップで、０．６２３４ｇ、２０％）および２−（ヒドロキシメチル）−１−メチル−１，５，６，７−テトラヒドロシクロヘプタ［ｆ］インドール−５−オール（２ステップで、０．３９４９ｇ、１４％）を無色固体として生成した。
【０４１３】
２−（ヒドロキシメチル）−１−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロオクタ［ｆ］インドール−５−オール：1H NMR (500 MHz, CHCl3-d) δ ppm 1.35 - 1.48 (m, 1 H) 1.48 - 1.74 (br. m, 4 H) 2.13 (s, 1 H) 2.20 - 2.40 (m, 2 H) 3.79 (s, 3 H) 4.80 (s, 2 H) 5.32 (dd, J=10.9, 4.3 Hz, 1 H) 5.87 (dt, J=12.3, 5.0 Hz, 1 H) 6.44 (s, 1 H) 6.58 (d, J=12.3 Hz, 1 H) 7.06 (s, 1 H) 7.78 (s, 1 H). LC-MS 258.2 [M+H]+, RT 1.00分.
【０４１４】
ステップ５：２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−１−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロオクタ［ｆ］インドール−５−オール
２−（ヒドロキシメチル）−１−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロオクタ［ｆ］インドール−５−オール（０．６２３４ｇ、２．４２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）中懸濁液に、イミダゾール（０．２０ｇ、２．９４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を０℃に冷却し、次いで、ＴＢＳＣｌ（０．４０ｇ、２．６５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液を滴下添加した。混合物を０℃で撹拌し、１．５時間にわたりゆっくりと室温に温めておいた。
【０４１５】
ＬＣ／ＭＳは、約１０％のｄｉ−ＴＢＳ保護された副生成物の形成を含めて、約１０％の出発物質が残留していることを示した。反応混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、Ｈ2Ｏ（４０ｍＬ）で洗浄した。有機相をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させた。溶媒を除去し、すべての３つの生成物をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、０〜８０％勾配）で分離して、所望の生成物（０．６９８７ｇ、７７％）、ｄｉ−ＴＢＳ副生成物（０．０７７５ｇ、７％）および回収した出発物質（０．０５６６ｇ、９％）を得た。ＴＢＡＦを使用して、ｄｉ−ＴＢＳ副生成物を脱保護し、リサイクルした。所望の生成物２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−１−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロオクタ［ｆ］インドール−５−オールを８８％全収率で得た（０．７９３５ｇ）。ＬＣ−ＭＳ  ３７２．３［Ｍ＋Ｈ］+、ＲＴ  １．６４分。
【０４１６】
ステップ６：２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−１−メチル−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロオクタ［ｆ］インドール−５−オール
２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−１−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロオクタ［ｆ］インドール−５−オール（０．７９３５ｇ、２．１４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）およびＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液を、ＬＣ／ＭＳで示されているように出発物質が完全に消費されるまで、Ｈ2（１ａｔｍ）下、１０％Ｐｄ／Ｃ（Ｄｅｇｕｓｓａタイプ、８０ｍｇ）上で水素化した。１時間後、触媒を濾別し、濾液をＤＣＭで洗浄した。母液を濃縮して、生成物を黄色がかった固体として得た。これを次のステップでそのまま使用した。
1H NMR (500 MHz, CHCl3-d) δ ppm 0.05 (s, 3 H) 0.09 (s, 3 H) 0.89 - 0.91 (m, 9 H) 1.33 - 1.64 (m, 4 H) 1.83 (br. s, 1 H) 1.96 - 2.04 (m, 1 H) 2.11 - 2.21 (m, 1 H) 2.86 - 2.92 (m, 2 H) 3.77 (s, 3 H) 4.82 (s, 2 H) 5.25 (dd, J=10.4, 4.4 Hz, 1 H) 6.34 (s, 1 H) 7.03 (s, 1 H) 7.74 (s, 1 H). LC-MS 374.3 [M+H]+, RT 1.80分.
【０４１７】
ステップ７：２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−１−メチル−７，８，９，１０−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロオクタ［ｆ］インドール−５（６Ｈ）−オン
２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−１−メチル−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロオクタ［ｆ］インドール−５−オール（２．１４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）中溶液に、０℃で、固体ＮａＨＣＯ3（１．８ｇ、２１．４ｍｍｏｌ）、続いてデス−マーチンペルヨージナン（１．０９ｇ、２．５７ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を０℃で１５分撹拌した。ＬＣ／ＭＣおよびＴＬＣは、出発物質の完全な消費を示した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、ＮａＨＣＯ3（水性の飽和した、５０ｍＬ）、Ｎａ2Ｓ2Ｏ3（１０％水性、５０ｍＬ）およびＮａＣｌ（水性の飽和した、８０ｍＬ）で洗浄し、次いで有機相をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させた。溶媒を除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、０〜１５％勾配）で精製することによって、所望の生成物を得た（２ステップで、０．４２１６ｇ、５３％）。
1H NMR (500 MHz, CHCl3-d) δ ppm 0.07 (s, 6 H) 0.90 (s, 9 H) 1.45 - 1.52 (m, 2 H) 1.87 (m, 4 H) 3.07 (t, J=7.1 Hz, 2 H) 3.27 (t, J=6.8 Hz, 2 H) 3.78 (s, 3 H) 4.82 (s, 2 H) 6.43 (s, 1 H) 7.06 (s, 1 H) 8.22 (s, 1 H). LC-MS 372.3 [M+H]+, RT 1.84分.
【０４１８】
ステップ８：Ｎ−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−１−メチル−７，８，９，１０−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロオクタ［ｆ］インドール−５（６Ｈ）−イリデン）−１−（２，４−ジメトキシフェニル）メタンアミン
２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−１−メチル−７，８，９，１０−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロオクタ［ｆ］インドール−５（６Ｈ）−オン（０．４２１６ｇ、１．１３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中溶液に、２，４−ジメトキシベンジルアミン（０．２０ｍＬ、１．３３ｍｍｏｌ）およびＮＥｔ3（０．４５ｍＬ、３．２３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃に冷却し、次いでＴｉＣｌ4（１Ｍ  ＤＣＭ、０．７５ｍＬ、０．７５ｍｍｏｌ）溶液を３０分にわたりシリンジポンプを介して滴下添加した。反応物を室温に加温し、終夜撹拌した。混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、次いで反応物をＮａＨＣＯ3（水性の飽和した、５ｍＬ）でクエンチした。激しく振盪させた後、ＰＴＦＥ相分離器を使用して有機相を分離し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させた。溶媒を除去することによって、生成物を黄色油状物として得た（約０．６０ｇ、定量的）。これを、次のステップで、さらなる精製なしにそのまま使用した。
【０４１９】
ステップ９：メチル１１−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−１−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−ヒドロキシ−１０−メチル−２−オキソ−２，５，６，７，８，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［３’，２’：７，８］シクロオクタ［１，２−ｆ］インドール−３−カルボキシレート
粗製のＮ−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−１−メチル−７，８，９，１０−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロオクタ［ｆ］インドール−５（６Ｈ）−イリデン）−１−（２，４−ジメトキシフェニル）メタンアミン（約０．６０ｇ、１．１７ｍｍｏｌ）およびトリメチルメタントリカルボキシレート（０．３７ｇ、１．９５ｍｍｏｌ）をＰｈ2Ｏ（２．５ｍＬ）中で一緒に混合した。撹拌しながら、混合物を２３０℃で予熱した加熱ブロックの中に置き、ＭｅＯＨの初期バブリングが観察された後（約１６０℃の内部反応温度で生じる）、１０分間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、次いで、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン、続いてＥｔＯＡｃ／ヘキサンの０〜６０％勾配）で精製することによって、生成物を黄色泡状物として生成した。（２ステップで、０．３７５０ｇ、５１％）。
1H NMR (500 MHz, CHCl3-d) δ ppm 0.10 (s, 3 H) 0.11 (s, 3 H) 0.91 (s, 9 H) 1.33 - 1.51 (m, 3 H) 1.80 - 1.90 (m, 1 H) 2.02 (t, J=7.7 Hz, 1 H) 2.13 (t, J=12.0 Hz, 1 H) 2.55 (dd, J=13.6, 7.3 Hz, 1 H) 2.82 (dd, J=13.2, 7.6 Hz, 1 H) 3.10 (s, 3 H) 3.76 (s, 3 H) 3.77 (s, 3 H) 4.03 (s, 3 H) 4.80 (d, J=13.2 Hz, 1 H) 4.82 (d, J=13.2 Hz, 1 H) 4.96 - 5.26 (m, 2 H) 6.12 (d, J=2.5 Hz, 1 H) 6.24 (s, 1 H) 6.32 (dd, J=8.5, 2.2 Hz, 1 H) 6.81 (d, J=8.5 Hz, 1 H) 7.04 (s, 1 H) 7.11 (s, 1 H) 13.73 (s, 1 H). LC-MS 647.5 [M+H]+, RT 1.90分.
【０４２０】
ステップ１０：メチル１−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−ヒドロキシ−１１−（ヒドロキシメチル）−１０−メチル−２−オキソ−２，５，６，７，８，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［３’，２’：７，８］シクロオクタ［１，２−ｆ］インドール−３−カルボキシレート
メチル１１−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−１−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−ヒドロキシ−１０−メチル−２−オキソ−２，５，６，７，８，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［３’，２’：７，８］シクロオクタ［１，２−ｆ］インドール−３−カルボキシレート（０．３７５０ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）中溶液に、ＴＢＡＦ溶液（１Ｍ  ＴＨＦ、１．３０ｍＬ、１．３０ｍｍｏｌ）を加えた。出発物質が完全に消費されるまで、反応混合物を室温で２時間撹拌した。ＴＨＦを除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ、０〜８０％勾配）で精製した。生成物を黄色固体として得た（０．２５８７ｇ、８４％）。
1H NMR (500 MHz, CHCl3-d) δ ppm 1.30 - 1.53 (m, 3 H) 1.78 - 1.88 (m, 1 H) 2.03 (t, J=8.2 Hz, 1 H) 2.12 (t, J=12.3 Hz, 1 H) 2.55 (dd, J=13.6, 7.3 Hz, 1 H) 2.82 (dd, J=12.9, 7.3 Hz, 1 H) 3.12 (s, 3 H) 3.76 (s, 3 H) 3.81 (s, 3 H) 4.03 (s, 3 H) 4.81 (s, 2 H) 5.01 (d, J=15.4 Hz, 1 H) 5.18 (br. d, J=15.4 Hz, 1 H) 6.13 (d, J=2.4 Hz, 1 H) 6.32 (s, 1 H) 6.33 (dd, J=8.5, 2.4 Hz, 1 H) 6.80 (d, J=8.5 Hz, 1 H) 7.06 (s, 1 H) 7.14 (s, 1 H) 13.73 (br. s., 1 H). LC-MS 531.2 [M-H]-, 533.2 [M+H]+, RT 1.31分.
【０４２１】
ステップ１１：１−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−ヒドロキシ−１１−（ヒドロキシメチル）−１０−メチル−２−オキソ−２，５，６，７，８，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［３’，２’：７，８］シクロオクタ［１，２−ｆ］インドール−３−カルボン酸
メチル１−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−ヒドロキシ−１１−（ヒドロキシメチル）−１０−メチル−２−オキソ−２，５，６，７，８，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［３’，２’：７，８］シクロオクタ［１，２−ｆ］インドール−３−カルボキシレート（０．２５８７ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）中懸濁液に、ＬｉＩ（０．２０ｇ、１．４９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を撹拌し、出発物質の完全な消費が観察されるまで、６０℃で１．５時間加熱した。次いで、混合物を室温まで冷却し、水性のＨＣｌ（１Ｍ、３ｍＬ）で酸性化した。生成物をＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出し、次いで有機相をＮａＣｌ（水性の飽和した、１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させた。溶媒を除去することによって、生成物を黄色固体として得た（０．２５１７ｇ、ほぼ定量的）。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.26 - 1.46 (m, 3 H) 1.84 (t, J=7.1 Hz, 1 H) 1.94 - 2.02 (m, 1 H) 2.08 (t, J=12.0 Hz, 1 H) 2.57 (dd, J=13.7, 7.4 Hz, 1 H) 2.77 (dd, J=12.9, 7.6 Hz, 1 H) 3.28 (s, 3 H) 3.69 (s, 3 H) 3.74 (s, 3 H) 4.62 (s, 2 H) 4.97 (d, J=15.8 Hz, 1 H) 5.11 (br. d, J=15.8 Hz, 1 H) 5.24 (br. s., 1 H) 6.28 (s, 1 H) 6.32 (d, J=2.5 Hz, 1 H) 6.35 (dd, J=8.4, 2.5 Hz, 1 H) 6.55 (d, J=8.4 Hz, 1 H) 7.30 (s, 1 H) 7.34 (s, 1 H) 13.90 (s, 1 H) 16.27 (s, 1 H). LC-MS 517.2 [M-H]-, 519.2 [M+H]+, RT 1.39分.
【０４２２】
ステップ１２：１−（２，４−ジメトキシベンジル）−１１−ホルミル−４−ヒドロキシ−１０−メチル−２−オキソ−２，５，６，７，８，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［３’，２’：７，８］シクロオクタ［１，２−ｆ］インドール−３−カルボン酸
１−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−ヒドロキシ−１１−（ヒドロキシメチル）−１０−メチル−２−オキソ−２，５，６，７，８，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［３’，２’：７，８］シクロオクタ［１，２−ｆ］インドール−３−カルボン酸（０．２５１７ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（８ｍＬ）中溶液に、活性化したＭｎＯ2（０．４７ｇ＋０．４７ｇ＋０．１５ｇ、４．８７ｍｍｏｌ＋４．８７ｍｍｏｌ＋１．５５ｍｍｏｌ）を３回に分けて３０分間隔で加えた。反応をＬＣ／ＭＳでモニターした。出発物質の完全な消費後、ＭｎＯ2を濾過し、ＤＣＭで洗浄した。母液を濃縮して、生成物を暗赤色泡状物として得た（０．１８３１ｇ、７３％）。これを、次のステップでさらなる精製なしに使用した。ＬＣ−ＭＳ  ５１５．２［Ｍ−Ｈ］-、５１７．２［Ｍ＋Ｈ］+、ＲＴ  １．５３分。
【０４２３】
ステップ１３〜１４：４−ヒドロキシ−１０−メチル−１１−（（メチルアミノ）メチル）−２−オキソ−２，５，６，７，８，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［３’，２’：７，８］シクロオクタ［１，２−ｆ］インドール−３−カルボン酸塩酸塩
１−（２，４−ジメトキシベンジル）−１１−ホルミル−４−ヒドロキシ−１０−メチル−２−オキソ−２，５，６，７，８，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［３’，２’：７，８］シクロオクタ［１，２−ｆ］インドール−３−カルボン酸（９２．０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）のジクロロエタン（１．５ｍＬ）中溶液に、ＭｅＮＨ2溶液（２Ｍ  ＴＨＦ、０．２７ｍＬ、０．５４ｍｍｏｌ）、続いてＡｃＯＨ（２０μＬ、０．３３ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１０分間撹拌後、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）3（７０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で約２時間撹拌し、開始アルデヒドが完全に消費されるまで、ＬＣ／ＭＳでモニターした。次いで、ジクロロエタンを除去し、残留物をＭｅＯＨ（５ｍＬ）および数滴のＴＦＡ中に溶解することによって、均質な混合物を生成し、これを、ＰＴＦＥマイクロフィルターを介して濾過し、そのまま分取ＨＰＬＣで精製することによって、生成物をＴＦＡ塩として得た（５６．０ｍｇ、４９％）。
【０４２４】
上記で得た生成物（５６．０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）に、ｉ−Ｐｒ3ＳｉＨ（０．６０ｍＬ）、続いてＴＦＡ（０．６０ｍＬ）を加えた。混合物を６０℃で２時間加熱し、ＬＣ／ＭＳでモニターした。出発物質の完全な消費後、ＴＦＡを減圧下で除去した。ＨＣｌ溶液（２Ｍ  Ｅｔ2Ｏ、１．０ｍＬ）の油状残留物への添加が、沈殿物の形成をもたらした。混合物をＥｔ2Ｏで希釈し、結果として得た固体を濾過し、Ｅｔ2Ｏで洗浄した。生成物のＨＣｌ塩を無色固体として得た（２７．６ｍｇ、７０％）。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.28 - 1.65 (m, 3 H) 1.90 (br. s., 1 H) 2.12 (br. s., 1 H) 2.33 (t, J=12.5 Hz, 1 H) 2.62 (br. s., 3 H) 2.80 (dd, J=13.2, 7.9 Hz, 1 H) 2.97 (dd, J=13.2, 7.7 Hz, 1 H) 3.84 (s, 3 H) 4.41 (br. s., 2 H) 6.75 (s, 1 H) 7.54 (s, 1 H) 7.64 (s, 1 H) 9.31 (br. s., 2 H) 12.79 (s, 1 H) 13.91 (s, 1 H). LC-MS 380.1 [M-H]-, 382.2 [M+H]+, RT 0.85分.
【０４２５】
（例５９）
１１−（（エチルアミノ）メチル）−４−ヒドロキシ−１０−メチル−２−オキソ−２，５，６，７，８，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［３’，２’：７，８］シクロオクタ［１，２−ｆ］インドール−３−カルボン酸塩酸塩（Ｃｐｄ５９）
１−（２，４−ジメトキシベンジル）−１１−ホルミル−４−ヒドロキシ−１０−メチル−２−オキソ−２，５，６，７，８，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［３’，２’：７，８］シクロオクタ［１，２−ｆ］インドール−３−カルボン酸（例５８、ステップ１２、８８．６ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）のジクロロエタン（１．５ｍＬ）中溶液に、エチルアミン塩酸塩（２１ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を加え、これに、ＮＥｔ3（３６μＬ、０．２６ｍｍｏｌ）が続いた。混合物を室温で５分間撹拌し、次いでＡｃＯＨ（２０μＬ、０．３３ｍｍｏｌ）、続いてＥｔＮＨ2溶液（２Ｍ  ＴＨＦ、０．２０ｍＬ、０．４０ｍｍｏｌ）を加えた。室温で５分間撹拌後、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）3（７０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で約２時間撹拌し、開始アルデヒドが完全に消費されるまでＬＣ／ＭＳでモニターした。次いで、ジクロロエタンを除去し、残留物をＭｅＯＨ（６ｍＬ）および数滴のＴＦＡ中に溶解することによって、均質な混合物を生成し、これを、ＰＴＦＥマイクロフィルターを介して濾過し、そのまま分取ＨＰＬＣで精製することによって、生成物をＴＦＡ塩として得た（８４．７ｍｇ、７５％）。
【０４２６】
上記で得た生成物（８４．７ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）に、ｉ−Ｐｒ3ＳｉＨ（０．９０ｍＬ）、続いてＴＦＡ（０．９０ｍＬ）を加えた。混合物を６０℃で２時間加熱し、ＬＣ／ＭＳでモニターした。出発物質の完全な消費後、ＴＦＡを減圧下で除去した。ＨＣｌ溶液（２Ｍ  Ｅｔ2Ｏ、１．５ｍＬ）の油状残留物への添加が、沈殿物の形成をもたらした。混合物をＥｔ2Ｏで希釈し、結果として得た固体を濾過し、Ｅｔ2Ｏで洗浄した。生成物のＨＣｌ塩を無色固体として得た（３８．７ｍｇ、７０％）。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.27 (t, J=7.3 Hz, 3 H) 1.33 - 1.53 (m, 3 H) 1.90 (br. s., 1 H) 2.13 (br. s., 1 H) 2.34 (t, J=12.9 Hz, 1 H) 2.80 (dd, J=13.2, 7.6 Hz, 1 H) 2.97 (dd, J=13.1, 7.7 Hz, 1 H) 3.08 (tq, J=7.6, 6.0 Hz, 2 H) 3.84 (s, 3 H) 4.42 (t, J=5.4 Hz, 2 H) 6.75 (s, 1 H) 7.54 (s, 1 H) 7.65 (s, 1 H) 9.14 (br. s., 2 H) 12.79 (s, 1 H) 13.91 (s, 1 H). LC-MS 394.8 [M-H]-, RT 0.88分.
【０４２７】
（例６０）
７−ヒドロキシ−１−メチル−２−（（メチルアミノ）メチル）−９−オキソ−１，４，５，６，９，１０−ヘキサヒドロピリド［２’，３’：３，４］シクロヘプタ［１，２−ｅ］インドール−８−カルボン酸塩酸塩（Ｃｐｄ６０）
ステップ１：４−ブロモ−５−クロロ−２−ヨードアニリンおよび４−ブロモ−３−クロロ−２−ヨードアニリンの混合物
４−ブロモ−３−クロロアニリン（１０．３０ｇ、４９．８９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）中溶液に、ＡｃＯＨ（９ｍＬ、１５０ｍｍｏｌ）を加え、これに、ＮＩＳ（１２．５０ｇ、５５．６０ｍｍｏｌ）が続いた。反応物を終夜撹拌し、次いで、ＡｃＯＨが中和されるまで、ＮａＨＣＯ3（水性の飽和した、約１００ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａＣｌ（水性の飽和した、５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させた。溶媒を除去し、結果として得た２つの生成物（ＬＣ／ＭＳで約３：２比）をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、０〜１０％勾配）で分離した。４−ブロモ−５−クロロ−２−ヨードアニリン生成物（９．１７ｇ、５５％）および４−ブロモ−３−クロロ−２−ヨードアニリン生成物（６．２５ｇ、３８％）を黄褐色固体として得た。４−ブロモ−３−クロロ−２−ヨードアニリンを次のステップに進めた。
【０４２８】
４−ブロモ−３−クロロ−２−ヨードアニリン：1H NMR (500 MHz, CHCl3-d) δ ppm 4.35 (br. s., 2 H) 6.53 (d, J=8.5 Hz, 1 H) 7.37 (d, J=8.5 Hz, 1 H). LC-MS 374.9/377.0 [M+H]+, RT 1.36分.
【０４２９】
ステップ２：３−（６−アミノ−３−ブロモ−２−クロロフェニル）プロパ−２−イン−１−オール
４−ブロモ−３−クロロ−２−ヨードアニリン（１５．７４ｇ、４７．３６ｍｍｏｌ）のＣＨ3ＣＮ（５０ｍＬ）中溶液に、プロパルギルアルコール（３．４０ｍＬ、５７．０１ｍｍｏｌ）およびＮＥｔ3（１３．２ｍＬ、９４．７１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をアルゴンで脱気し、次いでＰｄ（ＰＰｈ3）2Ｃｌ2（０．６５ｇ、０．９３ｍｍｏｌ、２ｍｏｌ％）およびＣｕＩ（０．３６ｇ、１．８９ｍｍｏｌ、２ｍｏｌ％）を加えた。反応物を７０℃で２時間加熱した。ＬＣ／ＭＳが約５０％の変換を示した。混合物を室温まで冷却後、ＣＨ3ＣＮを減圧下で除去した。ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）を残留物に加え、結果として得た固体を濾別し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。母液の濃縮後、生成物（６．１８９ｇ、５０％）および出発物質（６．１３１ｇ、３９％）をカラム（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、０〜６０％勾配）上で分離した。記載されている手順を使用して、回収した出発物質を２回リサイクルすることによって、所望の生成物を生成した（全部で９．４８ｇ、７７％）。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 4.39 (d, J=6.0 Hz, 2 H) 5.34 (t, J=6.0 Hz, 1 H) 5.88 (br. s, 2 H) 6.61 (d, J=8.8 Hz, 1 H) 7.33 (d, J=8.8 Hz, 1 H). LC-MS 260.1/262.1 [M+H]+, RT 1.07分.
【０４３０】
ステップ３：（５−ブロモ−４−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）メタノール
粗製の３−（６−アミノ−３−ブロモ−２−クロロフェニル）プロパ−２−イン−１−オール（９．４８ｇ、３６．３９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（７５ｍＬ）中溶液に、ｔ−ＢｕＯＫ（９．０ｇ、８０．２１ｍｍｏｌ）を加えた。アルゴン下、混合物を５０℃で１時間加熱した。０℃に冷却後、ＮＨ4Ｃｌ（水性の飽和した、５０ｍＬ）およびＨ2Ｏ（１５０ｍＬ）の添加により反応をクエンチした。生成物をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機物をＮａＣｌ（水性の飽和した、１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させた。溶媒を除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、０〜５０％勾配）で精製した。得た生成物（１０．２０ｇ）は、いくらかのＤＭＦを含有し、これを次のステップでそのまま使用した。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 4.62 (d, J=5.7 Hz, 2 H) 5.41 (t, J=5.7 Hz, 1 H) 6.34 (s, 1 H) 7.27 (d, J=8.5 Hz, 1 H) 7.32 (d, J=8.5 Hz, 1 H) 11.58 (br. s., 3 H). LC-MS 260.1/262.0 [M+H]+, RT 1.14分.
【０４３１】
ステップ４：５−ブロモ−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−４−クロロ−１Ｈ−インドール
上記で得た（５−ブロモ−４−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）メタノール（約３６．３９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１２５ｍＬ）中溶液に、イミダゾール（２．６ｇ、３８．１９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃に冷却し、次いでＴＢＳＣｌ（５．５０ｇ３６．４９ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。反応物を室温で３０撹拌すると、ＬＣ／ＭＳが出発物質の完全な消費を示した。混合物をＨ2Ｏ（１００ｍＬ）で洗浄し、次いで有機相を分離し、ＮａＣｌ（水性の飽和した、５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させた。溶媒を除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、０〜１５％勾配）で精製することによって、生成物を固体として得た（２ステップで、７．１２７ｇ、５２％）。
1H NMR (500 MHz, CHCl3-d) δ ppm 0.13 (s, 6 H) 0.95 (s, 9 H) 4.89 (d, J=0.9 Hz, 2 H) 6.40 (dd, J=2.2, 0.9 Hz, 1 H) 7.16 (dd, J=8.5, 0.9 Hz, 1 H) 7.34 (d, J=8.5 Hz, 1 H) 8.48 (br. s., 1 H). LC-MS 374.2/376.2 [M+H]+, RT 1.78分.
【０４３２】
ステップ５：５−ブロモ−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インドール
５−ブロモ−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−４−クロロ−１Ｈ−インドール（７．１０ｇ、１８．９４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５５ｍＬ）中溶液に、０℃で、ＮａＨ（６０％、０．９１ｇ、２２．７５ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。添加完了後、反応混合物を室温に加温し、１０分間撹拌し、次いで０℃に冷却し、ＭｅＩ（１．８ｍＬ、２８．９１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温に加温し、３０分間撹拌し、次いで０℃に冷却し、ＮＨ4Ｃｌ（水性の飽和した）の添加により、反応をクエンチした。形成された沈殿物を濾過し、次いでＨ2Ｏで洗浄し、Ｎ2流の中で乾燥させ、カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、０〜１０％勾配）でさらに精製することによって、固体として生成物を得た（６．２５ｇ、８５％）。
1H NMR (500 MHz, CHCl3-d) δ ppm 0.08 (s, 6 H) 0.91 (s, 9 H) 3.77 (s, 3 H) 4.82 (s, 2 H) 6.47 (s, 1 H) 7.09 (d, J=8.8 Hz, 1 H) 7.38 (d, J=8.8 Hz, 1 H). LC-MS 378.2/380.2 [M+H]+, RT 1.88分.
【０４３３】
ステップ６：２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボアルデヒド
５−ブロモ−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インドール（０．４９３３ｇ、１．２７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液に−７８℃で約５分にわたり、ｎ−ＢｕＬｉ溶液（２．５Ｍヘキサン、０．６０ｍＬ、１．５０ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応物を−７８℃で１０分間撹拌し、次いでＤＭＦ（０．２５ｍＬ、３．２１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を−７８℃で１５分間撹拌し、次いで反応をＮＨ4Ｃｌ（水性の飽和した、５ｍＬ）でクエンチした。反応物を室温に温めた後、生成物をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出し、次いで有機相をＮａＣｌ（水性の飽和した、３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させた。溶媒を除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、０〜２０％勾配）で精製することによって、生成物を固体として得た（０．２７４４ｇ、６４％）。
1H NMR (500 MHz, CHCl3-d) δ ppm 0.10 (s, 6 H) 0.92 (s, 9 H) 3.83 (s, 3 H) 4.85 (s, 2 H) 6.66 (s, 1 H) 7.27 (d, J=8.5 Hz, 1 H) 7.81 (d, J=8.5 Hz, 1 H) 10.58 (s, 1 H). LC-MS 338.2/340.2 [M+H]+, RT 1.76分.
【０４３４】
ステップ７：２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−１−メチル−４−ビニル−１Ｈ−インドール−５−カルボアルデヒド
２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボアルデヒド（０．２７４４ｇ、０．８１ｍｍｏｌ）、カリウムビニルトリフルオロボレート（０．２２ｇ、１．６４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）2（５．５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、３ｍｏｌ％）、Ｓ−Ｐｈｏｓリガンド（２０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、６ｍｏｌ％）およびＫ2ＣＯ3（０．３４ｇ、２．４６ｍｍｏｌ）をバイアル内で一緒に混合した。バイアルを真空下に置き、アルゴンを逆充填し、次いでジオキサン（３．２ｍＬ）およびＨ2Ｏ（０．５ｍＬ）を加えた。混合物を８５℃で２時間加熱し、次いで室温まで冷却した。水（５ｍＬ）を反応混合物に加え、生成物をＤＣＭ（２×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をＮａＣｌ（水性の飽和した、１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させた。溶媒の濃縮後、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、０〜１０％勾配）で精製することによって、生成物を白色固体として得た（０．１７０ｇ、６５％）。
1H NMR (500 MHz, CHCl3-d) δ ppm 0.09 (s, 6 H) 0.91 (s, 9 H) 3.83 (s, 3 H) 5.69 (dd, J=17.7, 1.6 Hz, 1 H) 5.79 (dd, J=11.2, 1.6 Hz, 1 H) 7.31 (d, J=8.5 Hz, 1 H) 7.47 (dd, J=17.7, 11.2 Hz, 1 H) 7.81 (d, J=8.5 Hz, 1 H) 10.36 (s, 1 H). LC-MS 330.3 [M+H]+, RT 1.72分.
【０４３５】
ステップ８：１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−４−ビニル−１Ｈ−インドール−５−イル）ペント−４−エン−１−オール
２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−１−メチル−４−ビニル−１Ｈ−インドール−５−カルボアルデヒド（０．１７ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）中溶液に、−７８℃で約１０分にわたり、３−ブテニルマグネシウムブロミド（ＴＨＦ中０．５Ｍ、１．２５ｍＬ、０．６３ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応物を−７８℃で１０分間撹拌し、０℃にゆっくりと温め、次いで、ＮＨ4Ｃｌ（水性の飽和した、２ｍＬ）の添加により、反応をクエンチした。生成物をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機物をＮａＣｌ（水性の飽和した、５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させた。溶媒を除去し、結果として得た生成物をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、０〜１５％勾配）で精製して、生成物を油状物として得た（０．１５２２ｇ、７７％）。
1H NMR (500 MHz, CHCl3-d) δ ppm 0.07 (s, 3 H) 0.08 (s, 3 H) 0.91 (s, 9 H) 1.81 - 1.91 (m, 1 H) 1.93 - 2.01 (m, 1 H) 2.07 - 2.17 (m, 1 H) 2.18 - 2.28 (m, 1 H) 3.79 (s, 3 H) 4.83 (s, 2 H) 4.97 (ddt, J=10.2, 2.1, 1.1 Hz, 1 H) 5.05 (dq, J=17.0, 1.7 Hz, 1 H) 5.16 (dd, J=7.9, 5.4 Hz, 1 H) 5.60 (dd, J=11.3, 1.9 Hz, 1 H) 5.68 (dd, J=17.7, 1.9 Hz, 1 H) 5.86 (ddt, J=17.0, 10.2, 6.6 Hz, 1 H) 6.55 (s, 1 H) 7.13 (dd, J=17.7, 11.3 Hz, 1 H) 7.26 (d, J=8.5 Hz, 1 H) 7.39 (d, J=8.5 Hz, 1 H). LC-MS 386.3 [M+H]+, RT 1.78分.
【０４３６】
ステップ９：２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−３−メチル−３，６，７，８−テトラヒドロシクロヘプタ［ｅ］インドール−６−オール
１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−４−ビニル−１Ｈ−インドール−５−イル）ペント−４−エン−１−オール（１．６６８ｇ、４．３２ｍｍｏｌ）のトルエン（１７０ｍＬ、０．０２５Ｍ）中溶液に、アルゴン下で、第二世代Ｇｒｕｂｂｓ触媒（１８６ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、５ｍｏｌ％）を加えた。ＬＣ／ＭＳで示されているように出発物質が完全に消費されるまで、反応混合物を７５℃で４０分間加熱した。反応物を室温まで冷却後、トルエンを減圧下で除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、０〜２０％勾配）で精製した。生成物を固体として得た（０．９６４ｇ、６２％）。
1H NMR (500 MHz, CHCl3-d) δ ppm 0.08 (s, 6 H) 0.91 (s, 9 H) 1.91 (br. s., 1 H) 2.11 - 2.20 (m, 1 H) 2.25 - 2.36 (m, 1 H) 2.45 - 2.54 (m, 1 H) 2.60 - 2.73 (m, 1 H) 3.78 (s, 3 H) 4.84 (s, 2 H) 5.05 (br. d, J=7.6 Hz, 1 H) 6.12 (ddd, J=12.0, 5.4, 3.8 Hz, 1 H) 6.50 (s, 1 H) 6.90 (dt, J=12.0, 1.8 Hz, 1 H) 7.17 (d, J=8.2 Hz, 1 H) 7.29 (d, J=8.2 Hz, 1 H). LC-MS 358.3 [M+H]+, RT 1.68分.
【０４３７】
ステップ１０：２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−３−メチル−３，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロシクロヘプタ［ｅ］インドール−６−オール
ＴＬＣ（２×１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により示されているように出発物質が完全に消費されるまで、２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−３−メチル−３，６，７，８−テトラヒドロシクロヘプタ［ｅ］インドール−６−オール（０．９６４ｇ、２．７０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中溶液を、Ｈ2（１ａｔｍ）下、１０％Ｐｄ／Ｃ（Ｄｅｇｕｓｓａタイプ、１００ｍｇ）上で水素化した。約１時間後、触媒を濾別し、濾液をＥｔＯＡｃで洗浄した。母液を濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、０〜２０％勾配）で精製した。生成物を固体として得た（０．８０８ｇ、８３％）。
1H NMR (500 MHz, CHCl3-d) δ ppm 0.08 (s, 3 H) 0.09 (s, 3 H) 0.91 (s, 9 H) 1.60 - 1.68 (m, 1 H) 1.70 - 1.98 (m, 4 H) 2.09 - 2.20 (m, 1 H) 2.93 (ddd, J=14.4, 9.5, 1.6 Hz, 1 H) 3.26 (ddd, J=14.4, 9.1, 1.9 Hz, 1 H) 3.76 (s, 3 H) 4.83 (s, 2 H) 5.07 (dd, J=6.8, 3.0 Hz, 1 H) 6.42 (s, 1 H) 7.12 (d, J=8.2 Hz, 1 H) 7.30 (d, J=8.2 Hz, 1 H). LC-MS 360.3 [M+H]+, RT 1.72分.
【０４３８】
ステップ１１：２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−３−メチル−７，８，９，１０−テトラヒドロシクロヘプタ［ｅ］インドール−６（３Ｈ）−オン
２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−３−メチル−３，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロシクロヘプタ［ｅ］インドール−６−オール（０．７９１１ｇ、２．２０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）中溶液に、０℃で、固体のＮａＨＣＯ3（１．９０ｇ、２２．６１ｍｍｏｌ）、続いてデス−マーチンペルヨージナン（１．２０ｇ、２．８３ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を０℃で撹拌し、ＴＬＣおよびＬＣ／ＭＳでモニターした。出発物質の完全な変換後、反応混合物をＤＣＭで希釈し、ＮａＨＣＯ3（水性の飽和した、１０ｍＬ）、Ｎａ2Ｓ2Ｏ3（１０％、水性、１０ｍＬ）およびＮａＣｌ（水性の飽和した、１０ｍＬ）で洗浄した。有機相をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させた。溶媒を除去し、結果として得た残留物をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、０〜１５％勾配）で精製して、無色固体として、所望の生成物を得た（０．５６８７ｇ、７２％）。
1H NMR (500 MHz, CHCl3-d) δ ppm 0.10 (s, 6 H) 0.92 (s, 9 H) 1.77 - 1.89 (m, 2 H) 1.91 - 1.99 (m, 2 H) 2.80 (t, J=6.0 Hz, 0 H) 3.21 (t, J=6.6 Hz, 2 H) 3.80 (s, 3 H) 4.84 (s, 2 H) 6.55 (s, 1 H) 7.21 (d, J=8.2 Hz, 1 H) 7.74 (d, J=8.2 Hz, 1 H). LC-MS 358.3 [M+H]+, RT 1.75分.
【０４３９】
ステップ１２：Ｎ−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−３−メチル−７，８，９，１０−テトラヒドロシクロヘプタ［ｅ］インドール−６（３Ｈ）−イリデン）−１−（２，４−ジメトキシフェニル）メタンアミン
２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−３−メチル−７，８，９，１０−テトラヒドロシクロヘプタ［ｅ］インドール−６（３Ｈ）−オン（０．６１８７ｇ、１．７３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液に、２，４−ジメトキシベンジルアミン（０．３０ｍＬ、２．００ｍｍｏｌ）およびＮＥｔ3（０．７０ｍＬ、５．０２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃に冷却し、次いで、ＴｉＣｌ4（１Ｍ  ＤＣＭ、１．１５ｍＬ、１．１５ｍｍｏｌ）溶液を、シリンジポンプを介して３０分間にわたり滴下添加した。反応物を室温に加温し、終夜撹拌した。混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、次いで反応物をＮａＨＣＯ3（水性の飽和した、５ｍＬ）でクエンチした。激しく振盪させた後、ＰＴＦＥ相分離器を使用して有機相を分離し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させた。溶媒を除去することによって、結果として、生成物を黄色油状物として得た（０．８５８ｇ、ほぼ定量的）。これを、次のステップで、さらなる精製なしにそのまま使用した。
【０４４０】
ステップ１３：メチル２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−１０−（２，４−ジメトキシベンジル）−７−ヒドロキシ−１−メチル−９−オキソ−１，４，５，６，９，１０−ヘキサヒドロピリド［２’，３’：３，４］シクロヘプタ［１，２−ｅ］インドール−８−カルボキシレート
粗製のＮ−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−３−メチル−７，８，９，１０−テトラヒドロシクロヘプタ［ｅ］インドール−６（３Ｈ）−イリデン）−１−（２，４−ジメトキシフェニル）メタンアミン（０．８５８ｇ、１．６９ｍｍｏｌ）およびトリメチルメタントリカルボキシレート（０．５５ｇ、２．８９ｍｍｏｌ）をＰｈ2Ｏ（４ｍＬ）中で一緒に混合した。撹拌しながら、混合物を２３０℃で予熱した加熱ブロックの上に置き、ＭｅＯＨの初期バブリングが観察された後（約１６０℃の内部反応温度で生じる）、１０分間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、次いでカラムクロマトグラフィー（ヘキサン、続いてＥｔＯＡｃ／ヘキサンの０〜７０％勾配）で精製することによって、生成物を黄色泡状物として生成した（２ステップで、０．５４２５ｇ、５０％）。
1H NMR (500 MHz, CHCl3-d) δ ppm 0.09 (s, 3 H) 0.12 (s, 3 H) 0.92 (s, 9 H) 1.49 (td, J=13.6, 7.3 Hz, 1 H) 1.97 - 2.17 (m, 2 H) 2.41 (td, J=12.9, 7.9 Hz, 1 H) 2.99 (dd, J=13.9, 6.0 Hz, 2 H) 3.48 (s, 3 H) 3.75 (s, 3 H) 3.78 (s, 3 H) 3.99 (s, 3 H) 4.84 (d, J=13.2 Hz, 1 H) 4.84 (d, J=13.2 Hz, 1 H) 5.18 (br. s., 2 H) 6.27 (d, J=2.4 Hz, 1 H) 6.35 (dd, J=8.2, 2.4 Hz, 1 H) 6.45 (s, 1 H) 6.82 (d, J=8.2 Hz, 1 H) 7.00 (d, J=8.8 Hz, 1 H) 7.11 (d, J=8.8 Hz, 1 H) 13.68 (s, 1 H). LC-MS 633.5 [M+H]+, RT 1.85分.
【０４４１】
ステップ１４：メチル１０−（２，４−ジメトキシベンジル）−７−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−１−メチル−９−オキソ−１，４，５，６，９，１０−ヘキサヒドロピリド［２’，３’：３，４］シクロヘプタ［１，２−ｅ］インドール−８−カルボキシレート
メチル２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−１０−（２，４−ジメトキシベンジル）−７−ヒドロキシ−１−メチル−９−オキソ−１，４，５，６，９，１０−ヘキサヒドロピリド［２’，３’：３，４］シクロヘプタ［１，２−ｅ］インドール−８−カルボキシレート（０．５４２４ｇ、０．８６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）中溶液に、ＴＢＡＦ溶液（１Ｍ  ＴＨＦ、２．４０ｍＬ、２．４０ｍｍｏｌ）を加えた。出発物質が完全に消費されるまで、反応混合物を室温で１時間撹拌した。ＴＨＦを除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ、０〜８０％勾配）で精製した。生成物を黄色固体として得た（０．４０４８ｇ、９１％）。
1H NMR (500 MHz, CHCl3-d) δ ppm 1.49 (dt, J=13.6, 6.8 Hz, 1 H) 1.96 - 2.18 (m, 2 H) 2.42 (td, J=12.8, 7.7 Hz, 1 H) 2.99 (dt, J=13.6, 4.5 Hz, 2 H) 3.49 (s, 3 H) 3.75 (s, 3 H) 3.81 (s, 3 H) 3.99 (s, 3 H) 4.83 (s, 2 H) 5.17 (br. s, 2 H) 6.28 (d, J=2.4 Hz, 1 H) 6.36 (dd, J=8.4, 2.4 Hz, 1 H) 6.54 (s, 1 H) 6.82 (d, J=8.4 Hz, 1 H) 7.02 (d, J=8.8 Hz, 1 H) 7.13 (d, J=8.8 Hz, 1 H) 13.68 (br. s., 1 H). LC-MS 517.3 [M-H]-, 519.2 [M+H]+, RT 1.22分.
【０４４２】
ステップ１５：１０−（２，４−ジメトキシベンジル）−７−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−１−メチル−９−オキソ−１，４，５，６，９，１０−ヘキサヒドロピリド［２’，３’：３，４］シクロヘプタ［１，２−ｅ］インドール−８−カルボン酸
メチル１０−（２，４−ジメトキシベンジル）−７−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−１−メチル−９−オキソ−１，４，５，６，９，１０−ヘキサヒドロピリド［２’，３’：３，４］シクロヘプタ［１，２−ｅ］インドール−８−カルボキシレート（０．４０４８ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（２．５ｍＬ）中懸濁液に、ＬｉＩ（０．３１ｇ、２．３２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を撹拌し、出発物質の完全な消費が観察されるまで、６０℃で１．５時間加熱した。次いで、混合物を室温まで冷却し、水性のＨＣｌ（１Ｍ、３ｍＬ）で酸性化した。生成物をＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出し、次いで有機相をＮａＣｌ（水性の飽和した、１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させた。溶媒を除去し、結果として生成物を黄色固体として得た（０．３８１４ｇ、９７％）。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.41 (td, J=13.5, 7.1 Hz, 1 H) 1.86 - 2.15 (m, 2 H) 2.38 (td, J=12.8, 8.0 Hz, 1 H) 2.88 (dd, J=13.6, 5.7 Hz, 1 H) 3.01 (dd, J=13.6, 6.0 Hz, 1 H) 3.33 (br. s., 1 H) 3.53 (s, 3 H) 3.69 (s, 3 H) 3.75 (s, 3 H) 4.64 (s, 2 H) 5.12 - 5.32 (m, 2 H) 6.37 (dd, J=8.4, 2.4 Hz, 1 H) 6.43 (d, J=2.4 Hz, 1 H) 6.57 (s, 1 H) 6.64 (d, J=8.4 Hz, 1 H) 7.10 (d, J=8.5 Hz, 1 H) 7.36 (d, J=8.5 Hz, 1 H) 13.82 (s, 1 H) 16.17 (s, 1 H). LC-MS 503.1 [M-H]-, 505.2 [M+H]+, RT 1.33分.
【０４４３】
ステップ１６：１０−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−ホルミル−７−ヒドロキシ−１−メチル−９−オキソ−１，４，５，６，９，１０−ヘキサヒドロピリド［２’，３’：３，４］シクロヘプタ［１，２−ｅ］インドール−８−カルボン酸
１０−（２，４−ジメトキシベンジル）−７−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−１−メチル−９−オキソ−１，４，５，６，９，１０−ヘキサヒドロピリド［２’，３’：３，４］シクロヘプタ［１，２−ｅ］インドール−８−カルボン酸（０．３８１４ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液に、活性化したＭｎＯ2（０．７４ｇ＋０．７４ｇ＋０．３７ｇ、７．６６ｍｍｏｌ＋７．６６ｍｍｏｌ＋３．８３ｍｍｏｌ）を３回に分けて３０分間隔で加えた。反応をＬＣ／ＭＳでモニターした。出発物質のＭｎＯ2の完全な消費後、濾過し、ＤＣＭで洗浄した。母液を濃縮して、生成物を暗赤色泡状物として得た（０．２７４２ｇ、７２％）。これを、次のステップでさらなる精製なしに使用した。ＬＣ−ＭＳ  ５０１．１［Ｍ−Ｈ］-、ＲＴ  １．４７分。
【０４４４】
ステップ１７〜１８：７−ヒドロキシ−１−メチル−２−（（メチルアミノ）メチル）−９−オキソ−１，４，５，６，９，１０−ヘキサヒドロピリド［２’，３’：３，４］シクロヘプタ［１，２−ｅ］インドール−８−カルボン酸塩酸塩
１０−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−ホルミル−７−ヒドロキシ−１−メチル−９−オキソ−１，４，５，６，９，１０−ヘキサヒドロピリド［２’，３’：３，４］シクロヘプタ［１，２−ｅ］インドール−８−カルボン酸（１３９．１ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）のジクロロエタン（２．２ｍＬ）中溶液に、ＭｅＮＨ2溶液（２Ｍ  ＴＨＦ、０．４２ｍＬ、０．８４ｍｍｏｌ）、続いてＡｃＯＨ（３０μＬ、０．５０ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１０分間撹拌後、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）3（１０５ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で約２時間撹拌し、開始アルデヒドが完全に消費されるまでＬＣ／ＭＳでモニターした。次いで、ジクロロエタンを除去し、残留物をＭｅＯＨ（６ｍＬ）および数滴のＴＦＡ中に溶解することによって、均質な混合物を生成し、これを、ＰＴＦＥマイクロフィルターを介して濾過し、そのまま分取ＨＰＬＣで精製することによって、生成物をＴＦＡ塩として得た（９４．２ｍｇ、５４％）。
【０４４５】
上記で得た生成物（９４．２ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）に、ｉ−Ｐｒ3ＳｉＨ（０．９０ｍＬ）、続いてＴＦＡ（０．９０ｍＬ）を加えた。混合物を６０℃で２時間加熱し、ＬＣ／ＭＳでモニターした。出発物質の完全な消費後、ＴＦＡを減圧下で除去した。ＨＣｌ溶液（２Ｍ  Ｅｔ2Ｏ、１．５ｍＬ）の油状残留物への添加が、沈殿物の形成をもたらした。混合物をＥｔ2Ｏで希釈し、結果として得た固体を濾過し、Ｅｔ2Ｏで洗浄した。生成物ＨＣｌ塩を無色固体として得た（４５．２ｍｇ、７５％）。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.08 - 2.35 (m, 4 H) 2.64 (br. s., 3 H) 2.84 (br. s., 2 H) 3.86 (s, 3 H) 4.43 (br. s., 2 H) 6.92 (s, 1 H) 7.38 (d, J=8.5 Hz, 1 H) 7.56 (d, J=8.5 Hz, 1 H) 9.25 (br. s., 2 H) 12.90 (br. s., 1 H) 13.87 (s, 1 H). LC-MS 366.1 [M-H]-, 368.2 [M+H]+, RT 0.76分.
【０４４６】
（例６１）
２−（（エチルアミノ）メチル）−７−ヒドロキシ−１−メチル−９−オキソ−１，４，５，６，９，１０−ヘキサヒドロピリド［２’，３’：３，４］シクロヘプタ［１，２−ｅ］インドール−８−カルボン酸塩酸塩（Ｃｐｄ６１）
１０−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−ホルミル−７−ヒドロキシ−１−メチル−９−オキソ−１，４，５，６，９，１０−ヘキサヒドロピリド［２’，３’：３，４］シクロヘプタ［１，２−ｅ］インドール−８−カルボン酸（例６０で生成、ステップ１６：１３２．０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）のジクロロエタン（２．２ｍＬ）中溶液に、エチルアミン塩酸塩（３２ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を加え、これにＮＥｔ3（５５μＬ、０．３９ｍｍｏｌ）が続いた。混合物を室温で５分間撹拌し、次いでＡｃＯＨ（３０μＬ、０．５０ｍｍｏｌ）、続いてＥｔＮＨ2溶液（２Ｍ  ＴＨＦ、０．２５ｍＬ、０．５０ｍｍｏｌ）を加えた。室温で５分間撹拌後、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）3（１００ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で約２時間撹拌し、開始アルデヒドが完全に消費されるまで、ＬＣ／ＭＳでモニターした。次いで、ジクロロエタンを除去し、残留物をＭｅＯＨ（６ｍＬ）および数滴のＴＦＡ中に溶解することによって、均質な混合物を生成し、これを、ＰＴＦＥマイクロフィルターを介して濾過し、そのまま分取ＨＰＬＣで精製することによって、生成物をＴＦＡ塩として得た（１２４．３ｍｇ、７３％）。
【０４４７】
上記で得た生成物（１２４．３ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）に、ｉ−Ｐｒ3ＳｉＨ（１．２０ｍＬ）、続いてＴＦＡ（１．２０ｍＬ）を加えた。混合物を６０℃で２時間加熱し、ＬＣ／ＭＳでモニターした。出発物質の完全な消費後、ＴＦＡを減圧下で除去した。ＨＣｌ溶液（２Ｍ  Ｅｔ2Ｏ、１．５ｍＬ）の油状残留物への添加が、沈殿物の形成をもたらした。混合物をＥｔ2Ｏで希釈し、結果として得た固体を濾過し、Ｅｔ2Ｏで洗浄した。生成物のＨＣｌ塩を無色固体として得た（５９．９ｍｇ、７４％）。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.28 (t, J=7.3 Hz, 3 H) 2.12 - 2.35 (m, 4 H) 2.84 (br. s., 2 H) 3.01 - 3.16 (m, 2 H) 3.86 (s, 3 H) 4.43 (t, J=5.0 Hz, 2 H) 6.93 (s, 1 H) 7.38 (d, J=8.5 Hz, 1 H) 7.56 (d, J=8.5 Hz, 1 H) 9.21 (br. s., 2 H) 12.89 (s, 1 H) 13.87 (s, 1 H). LC-MS 380.1 [M-H]-, 382.2 [M+H]+, RT 0.78分.
【０４４８】
（例６２）
４−ヒドロキシ−７，９−ジメチル−１０−（（メチルアミノ）メチル）−２−オキソ−１，２，５，６，７，９−ヘキサヒドロピリド［３’，２’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｆ］インドール−３−カルボン酸塩酸塩（Ｃｐｄ６２）
ステップ１：２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−１−メチル−６−（プロパ−１−エン−２−イル）−１Ｈ−インドール−５−カルボアルデヒド
２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−６−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボアルデヒド（例１９、ステップ５、４．９４ｇ、１４．６１ｍｍｏｌ）、カリウムトリフルオロ（プロパ−１−エン−２−イル）ボレート（３．２５ｇ、２１．９６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）2（１００ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ、３ｍｏｌ％）、Ｓ−Ｐｈｏｓリガンド（３６０ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ、６ｍｏｌ％）およびＫ2ＣＯ3（６．１０ｇ、４４．１４ｍｍｏｌ）を２５０ｍＬ丸底フラスコ内で一緒に混合した。フラスコを真空下に置き、アルゴンを充填し、次いでジオキサン（６０ｍＬ）およびＨ2Ｏ（１０ｍＬ）を加えた。混合物を８５〜９０℃で３時間加熱し、次いで追加のＰｄ（ＯＡｃ）2（１００ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ、３ｍｏｌ％）を加えた。反応物を８５〜９０℃で加熱し、出発物質の完全な消費についてＬＣ／ＭＳでモニターした（約３時間）。反応物を室温まで冷却し、次いで水（５０ｍＬ）を加え、生成物をＤＣＭ（４×９０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をＮａＣｌ（水性の飽和した、８０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させた。溶媒の濃縮後、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、０〜１５％勾配）で精製することによって、生成物を白色固体として得た（４．７２ｇ、８９％）。
1H NMR (500 MHz, CHCl3-d) δ ppm 0.08 (s, 6 H) 0.91 (s, 9 H) 2.23 (dd, J=1.6, 0.9 Hz, 3 H) 3.81 (s, 3 H) 4.83 (s, 2 H) 4.97 (dd, J=1.6, 0.9 Hz, 1 H) 5.41 (五重線, J=1.6 Hz, 1 H) 6.50 (s, 1 H) 7.16 (s, 1 H) 8.22 (s, 1 H) 10.21 (s, 1 H). LC-MS 344.2 [M+H]+, RT 1.78分.
【０４４９】
ステップ２：１−（２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−１−メチル−６−（プロパ−１−エン−２−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）ペント−４−エン−１−オール
２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−１−メチル−６−（プロパ−１−エン−２−イル）−１Ｈ−インドール−５−カルボアルデヒド（４．７０ｇ、１３．６８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中溶液に、−７８℃で約１０分にわたり、３−ブテニルマグネシウムブロミド（ＴＨＦ中０．５Ｍ、３３．０ｍＬ、１６．５ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応混合物を−７８℃で１０分間撹拌し、ゆっくりと−１０℃に温めておき、次いで、ＮＨ4Ｃｌ（水性の飽和した、６０ｍＬ）の添加により、反応をクエンチした。生成物をＥｔＯＡｃ（４×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機物をＮａＣｌ（水性の飽和した、８０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させた。溶媒を除去し、結果として得た１−（２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−１−メチル−６−（プロパ−１−エン−２−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）ペント−４−エン−１−オールを、浅黄色固体として定量的収率で得た（５．５０ｇ）。生成物を、次のステップで、さらなる精製なしにそのまま使用した。
1H NMR (500 MHz, アセトン) δ ppm 0.09 (s, 3 H) 0.10 (s, 3 H) 0.91 (s, 9 H) 1.57 - 1.88 (m, 3 H) 2.11 (t, J=1.3 Hz, 3 H) 2.15 - 2.30 (m, 1 H) 3.79 (s, 3 H) 4.85 (dd, J=2.4, 0.8 Hz, 1 H) 4.87 - 4.89 (m, 1 H) 4.90 (s, 2 H) 4.92 - 5.01 (m, 2 H) 5.22 (dq, J=2.4, 1.3 Hz, 1 H) 5.85 (ddt, J=17.1, 10.4, 6.6 Hz, 1 H) 6.37 (s, 1 H) 7.06 (s, 1 H) 7.70 (s, 1 H).
【０４５０】
ステップ３：１−（２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−１−メチル−６−（プロパ−１−エン−２−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）ペント−４−エン−１−オン
活性化した４Åモレキュラーシーブ（３．１ｇ、２５０ｍｇ／ｍｍｏｌ）に、１−（２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−１−メチル−６−（プロパ−１−エン−２−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）ペント−４−エン−１−オール（４．９３ｇ、１２．３４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６０ｍＬ）中溶液を加えた。混合物を０℃に冷却し、次いでＮＭＯ（２．２０ｇ、１８．７７ｍｍｏｌ）およびＴＰＡＰ（２２０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ、５ｍｏｌ％）を加えた。反応物を０℃で撹拌し、ＬＣ／ＭＳでモニターした。出発物質の完全な消費（約１．５時間）後、モレキュラーシーブを濾別し、ＤＣＭで洗浄した。母液を濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、０〜１０％勾配）で精製した。生成物を白色結晶性固体として得た（４．３３ｇ、８８％）。
1H NMR (500 MHz, アセトン) δ ppm 0.11 (s, 6 H) 0.91 (s, 9 H) 2.14 (dd, J=1.4, 0.8 Hz, 3 H) 2.32 - 2.43 (m, 2 H) 2.96 (t, J=6.9 Hz, 2 H) 3.86 (s, 3 H) 4.80 (dd, J=2.2, 0.8 Hz, 1 H) 4.91 - 4.96 (m, 1 H) 4.93 (s, 2 H) 5.04 (dq, J=17.2, 1.7 Hz, 3 H) 5.09 (dq, J=2.2, 1.4 Hz, 3 H) 5.89 (ddt, J=17.2, 10.4, 6.6 Hz, 3 H) 6.51 (s, 1 H) 7.30 (s, 1 H) 7.82 (s, 1 H). LC-MS 398.3 [M+H]+, RT 1.75分.
【０４５１】
ステップ４：２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−１，９−ジメチル−６，７−ジヒドロシクロヘプタ［ｆ］インドール−５（１Ｈ）−オン
アルゴンで脱気した、１−（２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−１−メチル−６−（プロパ−１−エン−２−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）ペント−４−エン−１−オン（３．８０ｇ、９．５７ｍｍｏｌ）のトルエン（１９０ｍＬ、０．０５Ｍ）中溶液に、第二世代Ｇｒｕｂｂｓ触媒（３２５ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、４ｍｏｌ％）を加えた。反応混合物を６０℃で１．５時間加熱し、第２の部分のＧｒｕｂｂｓ−ＩＩ触媒（１６０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、２ｍｏｌ％）を加え、次いで加熱をもう２時間継続した。トルエンを除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、０〜１５％勾配）で精製することによって、出発物質（０．８０ｇ）と生成物２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−１，９−ジメチル−６，７−ジヒドロシクロヘプタ［ｆ］インドール−５（１Ｈ）−オンとを分離した（１．５２ｇ、５５％ＢＯＲＳＭ）。回収した出発物質を続けて反応させることによって、追加の生成物を得た（０．５０ｇ）。
1H NMR (500 MHz, CHCl3-d) δ ppm 0.07 (s, 6 H) 0.90 (s, 9 H) 2.21 (s, 3 H) 2.27 (q, J=6.4 Hz, 2 H) 2.88 (t, J=6.4 Hz, 2 H) 3.81 (s, 3 H) 4.83 (s, 2 H) 6.12 (td, J=7.2, 1.4 Hz, 1 H) 6.44 (s, 1 H) 7.23 (s, 1 H) 7.92 (s, 1 H). LC-MS 370.3 [M+H]+, RT 1.66分.
【０４５２】
ステップ５：２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−１，９−ジメチル−６，７，８，９−テトラヒドロシクロヘプタ［ｆ］インドール−５（１Ｈ）−オン
２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−１，９−ジメチル−６，７−ジヒドロシクロヘプタ［ｆ］インドール−５（１Ｈ）−オン（２．１４ｇ、５．８０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）およびＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液を、出発物質の完全な消費がＴＬＣで示されるまで、Ｈ2（１ａｔｍ）下、Ｐｄ／Ｃ（１０％、３１０ｍｇ）上で水素化した。約５時間後、触媒を濾別し、濾液をＥｔＯＡｃで洗浄した。母液を濃縮し、生成物をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、０〜１５％勾配）で精製することによって、２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−１，９−ジメチル−６，７，８，９−テトラヒドロシクロヘプタ［ｆ］インドール−５（１Ｈ）−オンを白色固体として生成した（１．３５ｇ、６３％）。
1H NMR (500 MHz, CHCl3-d) δ ppm 0.06 (s, 3 H) 0.08 (s, 3 H) 0.90 (s, 9 H) 1.49 (d, J=6.6 Hz, 3 H) 1.50 - 1.66 (m, 2 H) 1.80 - 1.92 (m, 1 H) 1.92 - 2.08 (m, 1 H) 2.64 (ddd, J=18.6, 12.6, 2.2 Hz, 1 H) 2.75 (ddd, J=18.6, 5.5, 2.0 Hz, 1 H) 3.15 - 3.31 (m, 1 H) 3.81 (s, 3 H) 4.82 (s, 2 H) 6.42 (s, 1 H) 7.12 (s, 1 H) 7.86 (s, 1 H). LC-MS 372.3 [M+H]+, RT 1.78分.
【０４５３】
ステップ６：Ｎ−（２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−１，９−ジメチル−６，７，８，９−テトラヒドロシクロヘプタ［ｆ］インドール−５（１Ｈ）−イリデン）−１−（２，４−ジメトキシフェニル）メタンアミン
２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−１，９−ジメチル−６，７，８，９−テトラヒドロシクロヘプタ［ｆ］インドール−５（１Ｈ）−オン（１．３５ｇ、３．６３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１１ｍＬ）中溶液に、２，４−ジメトキシベンジルアミン（０．６０ｍＬ、４．００ｍｍｏｌ）およびＮＥｔ3（１．５０ｍＬ、１０．７６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃に冷却し、次いでＴｉＣｌ4（１Ｍ  ＤＣＭ、２．４０ｍＬ、２．４０ｍｍｏｌ）溶液を、シリンジポンプを介して３０分にわたり滴下添加した。反応物を室温に加温し、終夜撹拌した。混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、次いで反応をＮａＨＣＯ3（水性の飽和した、２０ｍＬ）でクエンチした。激しく振盪させた後、ＰＴＦＥ相分離器を使用して有機相を分離し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させた。溶媒を除去することによって、所望の生成物を黄色油状物として得た（１．９ｇ、定量的）。これを、次のステップで、さらなる精製なしにそのまま使用した。
【０４５４】
ステップ７：メチル１０−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−１−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−ヒドロキシ−７，９−ジメチル−２−オキソ−１，２，５，６，７，９−ヘキサヒドロピリド［３’，２’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｆ］インドール−３−カルボキシレート
粗製のＮ−（２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−１，９−ジメチル−６，７，８，９−テトラヒドロシクロヘプタ［ｆ］インドール−５（１Ｈ）−イリデン）−１−（２，４−ジメトキシフェニル）メタンアミン（およそ３．６３ｍｍｏｌ）およびトリメチルメタントリカルボキシレート（１．２０ｇ、６．３１ｍｍｏｌ）をＰｈ2Ｏ（７ｍＬ）中で一緒に混合した。撹拌しながら、混合物を、２３０℃で予熱した加熱ブロック上に置き、ＭｅＯＨの初期バブリングが観察された後（約１６０℃の内部反応温度で生じる）、１０分間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、次いで、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン、続いてＥｔＯＡｃ／ヘキサンの０〜８０％勾配）で精製することによって、生成物を黄色泡状物として生成した（２ステップで、１．４１ｇ、６０％）。
1H NMR (500 MHz, CHCl3-d) δ ppm 0.09 (s, 3 H) 0.10 (s, 3 H) 0.91 (s, 9 H) 1.23 (d, J=6.9 Hz, 3 H) 1.37 - 1.52 (m, 2 H) 2.00 - 2.12 (m, 1 H) 2.33 - 2.47 (m, 1 H) 2.89 (dd, J=13.4, 5.5 Hz, 1 H) 3.21 (s, 3 H) 3.74 (s, 3 H) 3.80 (s, 3 H) 4.02 (s, 3 H) 4.82 (s, 2 H) 5.09 (d, J=15.4 Hz, 1 H) 5.39 - 5.58 (m, 1 H) 6.14 (d, J=1.9 Hz, 1 H) 6.27 (dd, J=8.4, 1.9 Hz, 1 H) 6.31 (s, 1 H) 6.69 (d, J=8.4 Hz, 1 H) 7.04 (s, 1 H) 7.35 (s, 1 H) 13.64 (s, 1 H)  LC-MS 647.4 [M+H]+, RT 1.92分
ステップ８：メチル１−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−ヒドロキシ−１０−（ヒドロキシメチル）−７，９−ジメチル−２−オキソ−１，２，５，６，７，９−ヘキサヒドロピリド［３’，２’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｆ］インドール−３−カルボキシレート
メチル１０−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−１−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−ヒドロキシ−７，９−ジメチル−２−オキソ−１，２，５，６，７，９−ヘキサヒドロピリド［３’，２’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｆ］インドール−３−カルボキシレート（１．４０ｇ、２．１６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（９ｍＬ）中溶液に、ＴＢＡＦ溶液（１Ｍ  ＴＨＦ、５．４ｍＬ、５．４ｍｍｏｌ）を加えた。出発物質が完全に消費されるまで、反応混合物を室温で２時間撹拌した。ＴＨＦを除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ、０〜１００％勾配）で精製した。生成物を黄色固体として得た（１．１１ｇ、９５％）。
1H NMR (500 MHz, CHCl3-d) δ ppm 1.24 (d, J=6.9 Hz, 3 H) 1.36 - 1.48 (m, 2 H) 2.05 - 2.11 (m, 1 H) 2.34 - 2.46 (m, 1 H) 2.90 (dd, J=13.9, 6.6 Hz, 1 H) 3.23 (s, 3 H) 3.74 (s, 3 H) 3.84 (s, 3 H) 4.01 (s, 3 H) 4.82 (s, 2 H) 5.08 (d, J=15.4 Hz, 1 H) 5.46 (d, J=15.4 Hz, 1 H) 6.15 (d, J=2.5 Hz, 1 H) 6.28 (dd, J=8.4, 2.5 Hz, 1 H) 6.39 (s, 1 H) 6.68 (d, J=8.4 Hz, 1 H) 7.07 (s, 1 H) 7.38 (s, 1 H) 13.65 (s, 1 H). LC-MS 531.2 [M-H]-, 533.3 [M+H]+, RT 0.92分 (1分法).
【０４５５】
ステップ９：１−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−ヒドロキシ−１０−（ヒドロキシメチル）−７，９−ジメチル−２−オキソ−１，２，５，６，７，９−ヘキサヒドロピリド［３’，２’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｆ］インドール−３−カルボン酸
メチル１−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−ヒドロキシ−１０−（ヒドロキシメチル）−７，９−ジメチル−２−オキソ−１，２，５，６，７，９−ヘキサヒドロピリド［３’，２’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｆ］インドール−３−カルボキシレート（１．１０ｇ、２．０７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（９ｍＬ）中懸濁液に、ＬｉＩ（０．８３ｇ、６．２１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を撹拌し、出発物質の完全な消費が観察されるまで、６０℃で１．５時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、次いで水性のＨＣｌ（１Ｍ、２０ｍＬ）で酸性化し、Ｈ2Ｏで希釈した。生成物をＥｔＯＡｃ（４×４０ｍＬ）で抽出し、有機相をＮａ2Ｓ2Ｏ3（１０％、水性、２０ｍＬ）、ＮａＣｌ（水性の飽和した、５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させた。溶媒を除去し、結果として生成物を、黄色固体として得た（１．０３ｇ、９６％）。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.20 (d, J=6.6 Hz, 3 H) 1.26 - 1.46 (m, 2 H) 1.94 - 2.05 (m, 1 H) 2.28 - 2.37 (m, 1 H) 2.79 (dd, J=13.2, 6.0 Hz, 1 H) 3.31 (s, 3 H) 3.68 (s, 3 H) 3.78 (s, 3 H) 4.64 (d, J=5.4 Hz, 2 H) 5.10 (d, J=15.8 Hz, 1 H) 5.25 (t, J=5.4 Hz, 1 H) 5.38 (d, J=15.8 Hz, 1 H) 6.27 (dd, J=8.5, 1.9 Hz, 1 H) 6.33 (d, J=1.9 Hz, 1 H) 6.34 (br. s., 1 H) 6.42 (d, J=8.5 Hz, 1 H) 7.23 (s, 1 H) 7.54 (s, 1 H) 13.83 (br. s., 1 H). LC-MS 517.4 [M-H]-, 519.3 [M+H]+, RT 1.38分.
【０４５６】
ステップ１０：１−（２，４−ジメトキシベンジル）−１０−ホルミル−４−ヒドロキシ−７，９−ジメチル−２−オキソ−１，２，５，６，７，９−ヘキサヒドロピリド［３’，２’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｆ］インドール−３−カルボン酸
１−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−ヒドロキシ−１０−（ヒドロキシメチル）−７，９−ジメチル−２−オキソ−１，２，５，６，７，９−ヘキサヒドロピリド［３’，２’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｆ］インドール−３−カルボン酸（１．０３ｇ、１．９９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中溶液に、活性化したＭｎＯ2（１．９ｇ＋１．９ｇ＋０．９ｇ、１９．６７ｍｍｏｌ＋１９．６７ｍｍｏｌ＋９．３２ｍｍｏｌ）を３回に分けて３０分間隔で加えた。反応をＬＣ／ＭＳでモニターした。出発物質の完全な消費後、ＭｎＯ2を濾過し、ＤＣＭで洗浄した。母液を濃縮して、生成物を暗赤色泡状物として得た（３ステップで、０．７６６ｇ、６８％）。これを、さらなる精製なしに次のステップで使用した。
1H NMR (500 MHz, CHCl3-d) δ ppm 1.22 (d, J=6.6 Hz, 3 H) 1.43 - 1.56 (m, 2 H) 2.06 - 2.13 (m, 1 H) 2.20 - 2.30 (m, 1 H) 2.95 (dd, J=13.6, 6.6 Hz, 1 H) 3.27 (s, 3 H) 3.75 (s, 3 H) 4.15 (s, 3 H) 5.08 (d, J=15.1 Hz, 1 H) 5.57 (d, J=15.1 Hz, 1 H) 6.18 (d, J=1.9 Hz, 1 H) 6.25 (dd, J=8.4, 1.9 Hz, 1 H) 6.48 (d, J=8.4 Hz, 1 H) 7.17 (s, 1 H) 7.24 (s, 1 H) 7.58 (s, 1 H) 9.92 (s, 1 H) 13.97 (s, 1 H) 15.99 (s, 1 H). LC-MS 515.0 [M-H]- RT 1.60分.
【０４５７】
ステップ１１〜１２：４−ヒドロキシ−７，９−ジメチル−１０−（（メチルアミノ）メチル）−２−オキソ−１，２，５，６，７，９−ヘキサヒドロピリド［３’，２’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｆ］インドール−３−カルボン酸塩酸塩
１−（２，４−ジメトキシベンジル）−１０−ホルミル−４−ヒドロキシ−７，９−ジメチル−２−オキソ−１，２，５，６，７，９−ヘキサヒドロピリド［３’，２’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｆ］インドール−３−カルボン酸（１４５ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）のジクロロエタン（３ｍＬ）中溶液に、ＭｅＮＨ2溶液（２Ｍ  ＴＨＦ、０．３０ｍＬ、０．６０ｍｍｏｌ）、続いてＡｃＯＨ（３５μＬ、０．６１ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１０分間撹拌後、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）3（９０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で２時間撹拌し、開始アルデヒドが完全に消費されるまで、ＬＣ／ＭＳでモニターした。ジクロロエタンを次いで除去し、残留物をＭｅＯＨ（５ｍＬ）および数滴のＴＦＡ中に溶解することによって、均質な混合物を生成し、これを、ＰＴＦＥマイクロフィルターを介して濾過し、そのまま分取ＨＰＬＣで精製することによって、生成物をＴＦＡ塩として得た（９４．８ｍｇ、５２％）。
【０４５８】
上記で得た生成物（９４．８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）に、ｉ−Ｐｒ3ＳｉＨ（０．９ｍＬ）、続いてＴＦＡ（０．９ｍＬ）を加えた。混合物を６０℃で２時間加熱し、ＬＣ／ＭＳでモニターした。出発物質の完全な消費後、ＴＦＡを減圧下で除去した。ＨＣｌ溶液（２Ｍ  Ｅｔ2Ｏ、１．５ｍＬ）の油状残留物への添加が、沈殿物の形成をもたらした。混合物をＥｔ2Ｏで希釈し、結果として得た固体を濾過し、Ｅｔ2Ｏで洗浄した。生成物のＨＣｌ塩を薄いピンク色固体として得た（４７．８ｍｇ、７８％）。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.39 (d, J=6.0 Hz, 3 H) 1.61 - 1.75 (m, 2 H) 2.12 - 2.33 (m, 1 H) 2.63 (br. s., 3 H) 2.75 - 2.88 (m, 2 H) 3.88 (s, 3 H) 4.42 (br. s., 2 H) 6.80 (s, 1 H) 7.48 (s, 1 H) 7.78 (s, 1 H) 9.29 (br. s., 2 H) 12.91 (s, 1 H) 13.82 (s, 1 H). LC-MS 380.1 [M-H]-, 382.2 [M+H]+, RT 0.83分.
【０４５９】
（例６３）
１０−（（エチルアミノ）メチル）−４−ヒドロキシ−７，９−ジメチル−２−オキソ−１，２，５，６，７，９−ヘキサヒドロピリド［３’，２’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｆ］インドール−３−カルボン酸塩酸塩（Ｃｐｄ６３）
１−（２，４−ジメトキシベンジル）−１０−ホルミル−４−ヒドロキシ−７，９−ジメチル−２−オキソ−１，２，５，６，７，９−ヘキサヒドロピリド［３’，２’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｆ］インドール−３−カルボン酸（例６２、ステップ１０、１４５ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）のジクロロエタン（３ｍＬ）中溶液に、ＥｔＮＨ2溶液（２Ｍ  ＴＨＦ、０．３０ｍＬ、０．６０ｍｍｏｌ）、続いてＡｃＯＨ（３５μＬ、０．６１ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１０分間撹拌後、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）3（９０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で２時間撹拌し、開始アルデヒドが完全に消費されるまでＬＣ／ＭＳでモニターした。次いで、ジクロロエタンを除去し、残留物をＭｅＯＨ（５ｍＬ）および数滴のＴＦＡ中に溶解することによって、均質な混合物を生成し、これを、ＰＴＦＥマイクロフィルターを介して濾過し、そのまま分取ＨＰＬＣで精製することによって、生成物をＴＦＡ塩として得た（１１７．３ｍｇ、６３％）。
【０４６０】
上記で得た生成物（１１７．３ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）に、ｉ−Ｐｒ3ＳｉＨ（１．２０ｍＬ）、続いてＴＦＡ（１．２０ｍＬ）を加えた。混合物を６０℃で２時間加熱し、ＬＣ／ＭＳでモニターした。出発物質の完全な消費後、ＴＦＡを減圧下で除去した。ＨＣｌ溶液（２Ｍ  Ｅｔ2Ｏ、２．０ｍＬ）の油状残留物への添加が、沈殿物の形成をもたらした。混合物をＥｔ2Ｏで希釈し、結果として得た固体を濾過し、Ｅｔ2Ｏで洗浄した。生成物のＨＣｌ塩を薄いピンク色固体として得た（５９．５ｍｇ、７７％）。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.28 (t, J=7.3 Hz, 3 H) 1.39 (d, J=6.0 Hz, 3 H) 1.56 - 1.77 (m, 2 H) 2.13 - 2.27 (m, 1 H) 2.81 (br. s., 2 H) 3.00 - 3.13 (m, 2 H) 3.89 (s, 3 H) 4.42 (br. s., 2 H) 6.81 (s, 1 H) 7.48 (s, 1 H) 7.78 (s, 1 H) 9.34 (br. s., 2 H) 12.92 (s, 1 H) 13.82 (s, 1 H). LC-MS 394.2 [M-H]-, 396.2 [M+H]+, RT 0.84分.
【０４６１】
（例６４）
４−ヒドロキシ−１０−（（イソプロピルアミノ）メチル）−７，９−ジメチル−２−オキソ−１，２，５，６，７，９−ヘキサヒドロピリド［３’，２’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｆ］インドール−３−カルボン酸塩酸塩（Ｃｐｄ６４）
１−（２，４−ジメトキシベンジル）−１０−ホルミル−４−ヒドロキシ−７，９−ジメチル−２−オキソ−１，２，５，６，７，９−ヘキサヒドロピリド［３’，２’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｆ］インドール−３−カルボン酸（例６２、ステップ１０、１４５ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）のジクロロエタン（３ｍＬ）中溶液に、イソプロピルアミン（５０μＬ、０．５９ｍｍｏｌ）、続いてＡｃＯＨ（３５μＬ、０．６１ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１０分間撹拌後、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）3（９０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いで追加のイソプロピルアミン（２５μＬ、０．３０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を終夜撹拌した。ＬＣ／ＭＳが開始アルデヒドの完全な消費を示した。次いで、ジクロロエタンを除去し、残留物をＭｅＯＨ（５ｍＬ）および数滴のＴＦＡ中に溶解することによって、均質な混合物を生成し、これを、ＰＴＦＥマイクロフィルターを介して濾過し、そのまま分取ＨＰＬＣで精製することによって、生成物をＴＦＡ塩として得た（１２５．４ｍｇ、６６％）。
【０４６２】
上記で得た生成物（１２５．４ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）に、ｉ−Ｐｒ3ＳｉＨ（１．２０ｍＬ）、続いてＴＦＡ（１．１０ｍＬ）を加えた。混合物を６０℃で２時間加熱し、ＬＣ／ＭＳでモニターした。出発物質の完全な消費後、ＴＦＡを減圧下で除去した。ＨＣｌ溶液（２Ｍ  Ｅｔ2Ｏ、２．０ｍＬ）の油状残留物への添加が、沈殿物の形成をもたらした。混合物をＥｔ2Ｏで希釈し、結果として得た固体を濾過し、Ｅｔ2Ｏで洗浄した。生成物のＨＣｌ塩を無色固体として得た（６７．８ｍｇ、８２％）。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.36 (d, J=5.7 Hz, 6 H) 1.40 (d, J=6.3 Hz, 3 H) 1.56 - 1.77 (m, 2 H) 2.14 - 2.28 (m, 1 H) 2.82 (br. s., 2 H) 3.41 - 3.49 (m, 1 H) 3.89 (s, 3 H) 4.42 (t, J=5.4 Hz, 2 H) 6.82 (s, 1 H) 7.48 (s, 1 H) 7.78 (s, 1 H) 9.29 (br. s, 2 H) 12.93 (s, 1 H) 13.82 (s, 1 H). LC-MS 408.2 [M-H]-, RT 0.88分.
【０４６３】
（例６５）
１０−（（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）メチル）−４−ヒドロキシ−７，９−ジメチル−２−オキソ−１，２，５，６，７，９−ヘキサヒドロピリド［３’，２’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｆ］インドール−３−カルボン酸塩酸塩（Ｃｐｄ６５）
１−（２，４−ジメトキシベンジル）−１０−ホルミル−４−ヒドロキシ−７，９−ジメチル−２−オキソ−１，２，５，６，７，９−ヘキサヒドロピリド［３’，２’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｆ］インドール−３−カルボン酸（例６２、ステップ１０、１４５ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）のジクロロエタン（３ｍＬ）中溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルアミン（６０μＬ、０．５７ｍｍｏｌ）、続いてＡｃＯＨ（３５μＬ、０．６１ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１０分間撹拌後、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）3（９０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いで、追加のｔｅｒｔ−ブチルアミン（３０μＬ、０．２８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を終夜撹拌した。ＬＣ／ＭＳが開始アルデヒドの完全な消費を示した。次いで、ジクロロエタンを除去し、残留物をＭｅＯＨ（５ｍＬ）および数滴のＴＦＡ中に溶解することによって、均質な混合物を生成し、これを、ＰＴＦＥマイクロフィルターを介して濾過し、そのまま分取ＨＰＬＣで精製することによって、生成物をＴＦＡ塩として得た（８１．８ｍｇ、４２％）。
【０４６４】
上記で得た生成物（８１．８ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）に、ｉ−Ｐｒ3ＳｉＨ（０．８ｍＬ）、続いてＴＦＡ（０．８ｍＬ）を加えた。混合物を６０℃で２時間加熱し、ＬＣ／ＭＳでモニターした。出発物質の完全な消費後、ＴＦＡを減圧下で除去した。ＨＣｌ溶液（２Ｍ  Ｅｔ2Ｏ、１．５ｍＬ）の油状残留物への添加が、沈殿物の形成をもたらした。混合物をＥｔ2Ｏで希釈し、結果として得た固体を濾過し、Ｅｔ2Ｏで洗浄した。生成物のＨＣｌ塩を無色固体として得た（４５．８ｍｇ、８４％）。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.40 (d, J=6.3 Hz, 3 H) 1.43 (s, 9 H) 1.58 - 1.75 (m, 2 H) 2.14 - 2.29 (m, 1 H) 2.82 (br. s., 2 H) 3.89 (s, 3 H) 4.40 (t, J=5.4 Hz, 2 H) 6.82 (s, 1 H) 7.49 (s, 1 H) 7.79 (s, 1 H) 9.17 (br. s., 2 H) 12.94 (s, 1 H) 13.82 (s, 1 H). LC-MS 422.2 [M-H]-, RT 0.89分.
【０４６５】
（例６６）
４−ヒドロキシ−７，９−ジメチル−１０−（（（１−メチルシクロプロピル）アミノ）メチル）−２−オキソ−１，２，５，６，７，９−ヘキサヒドロピリド［３’，２’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｆ］インドール−３−カルボン酸塩酸塩（Ｃｐｄ６６）
１−（２，４−ジメトキシベンジル）−１０−ホルミル−４−ヒドロキシ−７，９−ジメチル−２−オキソ−１，２，５，６，７，９−ヘキサヒドロピリド［３’，２’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｆ］インドール−３−カルボン酸（例６２、ステップ１０、１４５ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）のジクロロエタン（３ｍＬ）中溶液に、１−メチルシクロプロパンアミン塩酸塩（４５．０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を加え、これに、ＮＥｔ3（６０μＬ、０．４３ｍｍｏｌ）が続いた。混合物を室温で５分間撹拌し、次いでＡｃＯＨ（３０μＬ、０．５２ｍｍｏｌ）を加えた。室温で５分間撹拌後、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）3（９０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で終夜撹拌した。次いで、ジクロロエタンを除去し、残留物をＭｅＯＨ（５ｍＬ）および数滴のＴＦＡ中に溶解することによって、均質な混合物を生成し、これを、ＰＴＦＥマイクロフィルターを介して濾過し、そのまま分取ＨＰＬＣで精製することによって、生成物をＴＦＡ塩として得た（１２４．４ｍｇ、６５％）。
【０４６６】
上記で得た生成物（１２４．４ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）に、ｉ−Ｐｒ3ＳｉＨ（１．２ｍＬ）、続いてＴＦＡ（１．２ｍＬ）を加えた。混合物を６０℃で２時間加熱し、ＬＣ／ＭＳでモニターした。出発物質の完全な消費後、ＴＦＡを減圧下で除去した。ＨＣｌ溶液（２Ｍ  Ｅｔ2Ｏ、２．０ｍＬ）の油状残留物への添加が、沈殿物の形成をもたらした。混合物をＥｔ2Ｏで希釈し、結果として得た固体を濾過し、Ｅｔ2Ｏで洗浄した。生成物のＨＣｌ塩を無色固体として得た（６５．９ｍｇ、７９％）。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.71 (t, J=6.0 Hz, 2 H) 1.20 (t, J=6.0 Hz, 2 H) 1.40 (d, J=6.0 Hz, 3 H) 1.53 (s, 3 H) 1.60 - 1.75 (m, 2 H) 2.13 - 2.28 (m, 1 H) 2.81 (br. s., 2 H) 3.90 (s, 3 H) 4.50 (br. s., 2 H) 6.83 (s, 1 H) 7.48 (s, 1 H) 7.78 (s, 1 H) 9.70 (br. s, 2 H) 12.92 (br. s., 1 H) 13.82 (br. s., 1 H). LC-MS 420.2 [M-H]-, 422.2 [M+H]+, RT 0.88分.
【０４６７】
（例６７）
１０−（（エチルアミノ）メチル）−４−ヒドロキシ−５，９−ジメチル−２−オキソ−１，２，５，６，７，９−ヘキサヒドロピリド［３’，２’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｆ］インドール−３−カルボン酸塩酸塩（化合物６７）
ステップ１：４−ヨード−３−メチルブタ−１−エン
文献手順（J.Org.Chem.1999, 64, 8263-8266）に従って、標題のヨウ化物を調製した。
1H NMR (500 MHz, CHCl3-d) δ ppm 1.14 (d, J=6.62 Hz, 3 H) 2.38 (dt, J=12.85, 6.66 Hz, 1 H) 3.14 (dd, J=9.62, 6.46 Hz, 1 H) 3.20 (dd, J=9.62, 5.83 Hz, 1 H) 5.07 (d, J=1.26 Hz, 1 H) 5.08 - 5.11 (m, 1 H) 5.66 - 5.78 (m, 1 H).
【０４６８】
ステップ２：１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−１−メチル−６−ビニル−１Ｈ−インドール−５−イル）−３−メチルペンタ−４−エン−１−オール
４−ヨード−３−メチルブタ−１−エン（０．５ｇ、２．５５ｍｍｏｌ）の無水エーテル（５ｍＬ）中溶液に、ｔ−ＢｕＬｉ（１．７Ｍ／ペンタン、３．１ｍＬ、５．３ｍＬ、２．１当量）を−７８℃で滴下添加した。混合物を−７８℃で１時間撹拌し、次いで２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−１−メチル−６−ビニル−１Ｈ−インドール−５−カルバルデヒド（例１９、ステップ６、８２０ｍｇ、２．４９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）中溶液を、−７８℃で加えた。−７８℃で１５分撹拌した後、反応物をＮＨ4Ｃｌ（飽和水溶液、３ｍＬ）によりクエンチし、次いでＥｔＯＡｃ（３０ｍＬで４回）で抽出した。溶媒を除去して、粗生成物（１ｇ、約２．５ｍｍｏｌ）を淡黄色油状物として得、これをさらには精製せずに次のステップに使用した。
1H NMR (500 MHz, CHCl3-d) δ ppm 0.05 - 0.07 (m, 3 H) 0.07 - 0.08 (m, 3 H) 0.88 - 0.93 (m, 9 H) 1.03 - 1.10 (m, 3 H) 1.64 - 1.94 (m, 3 H) 2.33 - 2.56 (m, 1 H) 3.78 - 3.80 (m, 3 H) 4.82 (s, 2 H) 4.94 - 5.17 (m, 3 H) 5.25 - 5.30 (m, 1 H) 5.65 (ddd, J=17.10, 1.66, 0.79 Hz, 1 H) 5.72 - 5.88 (m, 1 H) 6.32 - 6.36 (m, 1 H) 7.12 - 7.26 (m, 1 H) 7.39 (d, J=5.04 Hz, 1 H) 7.65 - 7.69 (m, 1 H). LC-MS 400.1 [M+H]+, RT 1.80分.
【０４６９】
ステップ３：２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−１，７−ジメチル−１，５，６，７−テトラヒドロシクロヘプタ［ｆ］インドール−５−オール
上記得られた粗製の１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−１−メチル−６−ビニル−１Ｈ−インドール−５−イル）−３−メチルペンタ−４−エン−１−オール（１ｇ、約２．５ｍｍｏｌ）のトルエン（５０ｍＬ）中溶液に、第二世代Ｇｒｕｂｂｓ触媒（６４ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ、３ｍｏｌ％）を室温で加えた。反応混合物を６０℃に加熱し、次いで終夜撹拌した。溶媒を減圧下に除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、濃度勾配０〜２０％）により精製して、所望の生成物（４２２ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ、４５％、２ステップ）を１：１ジアステレオマーとして得た。
1H NMR (500 MHz, CHCl3-d) δ ppm 0.04 - 0.07 (m, 6 H) 0.87 - 0.91 (m, 9 H) 1.11 (d, J=6.94 Hz, 1.5 H) 1.18 (d, J=7.25 Hz, 1.5 H) 1.92 - 2.02 (m, 1 H) 2.23 - 2.33 (m, 1 H) 2.77 - 2.89 (m, 1 H) 3.75 - 3.79 (m, 3 H) 4.79 - 4.85 (m, 2 H) 4.97 (d, J=8.83 Hz, 1 H) 5.66 - 5.78 (m, 1 H) 6.30 - 6.38 (m, 1 H) 6.49 (dd, J=4.73, 2.52 Hz, 0.5 H) 6.51 (dd, J=4.57, 2.36 Hz, 0.5 H) 7.13 (s, 0.5 H) 7.09 (s, 0.5 H) 7.57 (s, 0.5 H) 7.67 (s, 0.5 H). LC-MS 372.1 [M+H]+, RT 1.72分.
【０４７０】
ステップ４：２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−１，７−ジメチル−１，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロシクロヘプタ［ｆ］インドール−５−オール
２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−１，７−ジメチル−１，５，６，７−テトラヒドロシクロヘプタ［ｆ］インドール−５−オール（４２２ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（６ｍＬ）およびＣＨ2Ｃｌ2（２ｍＬ）中溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０重量％、デグッサタイプ、５０ｍｇ）を加えた。次いでバイアルを３サイクルで排気して、Ｈ2を逆充填した。完結後、反応混合物をセライトを通して濾過し、ＥｔＯＡｃにより洗浄した。濾液を濃縮して、粗生成物（４１２ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）を得、これをさらには精製せずに次のステップに使用した。
1H NMR (500 MHz, CHCl3-d) δ ppm 0.04 - 0.06 (m, 3 H) 0.06 - 0.08 (m, 3 H) 0.88 - 0.93 (m, 9 H) 0.94 - 0.99 (m, 3 H) 0.93 - 1.05 (m, 1 H) 1.33 - 1.52 (m, 1 H) 1.69 - 1.89 (m, 1 H) 1.93 - 2.14 (m, 2 H) 2.17 - 2.35 (m, 1 H) 2.74 - 2.92 (m, 2 H) 3.38 (t, J=12.45 Hz, 1 H) 3.72 - 3.78 (m, 3 H) 4.78 - 4.83 (m, 2 H) 5.00 - 5.08 (m, 1 H) 6.28 - 6.39 (m, 1 H) 7.02 - 7.08 (m, 1 H) 7.40 (s, 0.5 H) 7.73 (s, 0.5 H). LC-MS 374.1 [M+H]+, RT 1.77分.
【０４７１】
ステップ５：２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−１，７−ジメチル−６，７，８，９−テトラヒドロシクロヘプタ［ｆ］インドール−５（１Ｈ）−オン
２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−１，７−ジメチル−１，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロシクロヘプタ［ｆ］インドール−５−オール（４１２ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６ｍＬ）中溶液に、０℃で固体のＮａＨＣＯ3（０．８４ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）を、続いてデス−マーチンペルヨージナン（５６３ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ、１．２当量）を加えた。ＬＣ／ＭＣおよびＴＬＣが出発物質が完全に消費されていることを示すまで、反応物を０℃で４５分間撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、ＮａＨＣＯ3（飽和水溶液、２０ｍＬ）、Ｎａ2Ｓ2Ｏ3（１０％水溶液、２０ｍＬ）およびＮａＣｌ（飽和水溶液、２０ｍＬ）で洗浄し、次いで有機相をＮａ2ＳＯ4で脱水した。溶媒を除去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、濃度勾配０〜１５％）により精製して、所望の生成物（１２０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、２８％、２ステップ）を得た。ＬＣ−ＭＳ３７２．２［Ｍ＋Ｈ］+、ＲＴ１．７８分。
【０４７２】
ステップ６：Ｎ−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−１，７−ジメチル−６，７，８，９−テトラヒドロシクロヘプタ［ｆ］インドール−５（１Ｈ）−イリデン）−１−（２，４−ジメトキシフェニル）メタンアミン
２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−１，７−ジメチル−６，７，８，９−テトラヒドロシクロヘプタ［ｆ］インドール−５（１Ｈ）−オン（３２６ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中溶液に、２，４−ジメトキシベンジルアミン（０．１４ｍＬ、０．９６ｍｍｏｌ）およびＮＥｔ3（０．４９ｍＬ、３．５２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃に冷却し、次いでＴｉＣｌ4の溶液（１Ｍ  ＤＣＭ、０．８８ｍＬ、０．８８ｍｍｏｌ）をシリンジポンプにより３０分かけて滴下添加した。反応物を室温に加温し、終夜撹拌した。混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、次いで反応物をＮａＨＣＯ3（飽和水溶液、５ｍＬ）でクエンチした。激しく振盪した後、有機相をＰＴＦＥ相セパレーターを用いて分離し、Ｎａ2ＳＯ4で脱水した。溶媒を除去し、得られた粗生成物（４５０ｍｇ、定量的）を黄色油状物として得、これをさらには精製せずに次のステップに直接使用した。ＬＣ−ＭＳ５２１．３［Ｍ＋Ｈ］+、ＲＴ１．４４分。
【０４７３】
ステップ７：メチル１０−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−１−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−ヒドロキシ−５，９−ジメチル−２−オキソ−１，２，５，６，７，９−ヘキサヒドロピリド［３’，２’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｆ］インドール−３−カルボキシレート
上記得られた粗生成物（４５０ｍｇ、約０．８８ｍｍｏｌ）およびトリメチルメタントリカルボキシレート（３８０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を、Ｐｈ2Ｏ（２ｍＬ）中で共に混合した。撹拌しながら、混合物を予め２３０℃に加熱したヒートブロック上に置き、最初にＭｅＯＨの発泡が観察された後（内部反応温度約１６０℃で発生）、１０分間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、次いでカラムクロマトグラフィー（ヘキサン、続いてＥｔＯＡｃ／ヘキサン濃度勾配０〜８０％）により精製して、生成物を黄色泡状物として得た（２１０ｍｇ、３７％、２ステップ）ＬＣ−ＭＳ６４５．３［Ｍ−Ｈ］-、６４７．３［Ｍ＋Ｈ］+、ＲＴ１．８７分。
【０４７４】
ステップ８〜１０：１−（２，４−ジメトキシベンジル）−１０−ホルミル−４−ヒドロキシ−５，９−ジメチル−２−オキソ−１，２，５，６，７，９−ヘキサヒドロピリド［３’，２’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｆ］インドール−３−カルボン酸
メチル１０−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−１−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−ヒドロキシ−５，９−ジメチル−２−オキソ−１，２，５，６，７，９−ヘキサヒドロピリド［３’，２’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｆ］インドール−３−カルボキシレート（２１０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）中溶液に、ＴＢＡＦ溶液（１Ｍ  ＴＨＦ、１．０ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）を加えた。出発物質が完全に消費されるまで、反応混合物を室温で２時間撹拌した。ＴＨＦを除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ、濃度勾配０〜１００％）により精製した。生成物を黄色固体（１４１ｍｇ、８３％）として得た。ＬＣ−ＭＳ５３１．２［Ｍ−Ｈ］-、５３３．１［Ｍ＋Ｈ］+、ＲＴ１．３０分。
【０４７５】
上記メチルエステル（１４１ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）中懸濁液に、ＬｉＩ（１３４ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）を加えた。出発物質が完全に消費されていることが観察されるまで、反応混合物を撹拌し、６０℃で１．５時間加熱した。混合物を室温に冷却し、次いでＨＣｌ水溶液（１Ｍ、１ｍＬ）で酸性化し、Ｈ2Ｏで希釈した。生成物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬで４回）で抽出し、有機相をＮａ2Ｓ2Ｏ3（１０％水溶液、４ｍＬ）、ＮａＣｌ（飽和水溶液、１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で脱水した。溶媒を除去し、得られた生成物を黄色固体として得た（１２３ｍｇ、９１％）。ＬＣ−ＭＳ５１７．１［Ｍ−Ｈ］-、５１９．０［Ｍ＋Ｈ］+、ＲＴ１．３６分。
【０４７６】
得られた粗製の酸（１２３ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中溶液に、活性化ＭｎＯ2（１８０ｍｇ＋１８０ｍｇ＋９０ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ＋２．１ｍｍｏｌ＋１．０ｍｍｏｌ）を３０分間隔で３回に分けて加えた。反応物をＬＣ／ＭＳにより監視した。出発物質が完全に消費された後、ＭｎＯ2を濾過し、ＤＣＭで洗浄した。母液を濃縮して、生成物を暗赤色泡状物として得（８９ｍｇ、７２％）、これをさらには精製せずに次のステップに使用した。ＬＣ−ＭＳ５１５．６［Ｍ−Ｈ］-、５１７．５［Ｍ＋Ｈ］+、ＲＴ０．９６分（１分法）。
【０４７７】
ステップ１１〜１２：１０−（（エチルアミノ）メチル）−４−ヒドロキシ−５，９−ジメチル−２−オキソ−１，２，５，６，７，９−ヘキサヒドロピリド［３’，２’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｆ］インドール−３−カルボン酸塩酸塩
１−（２，４−ジメトキシベンジル）−１０−ホルミル−４−ヒドロキシ−５，９−ジメチル−２−オキソ−１，２，５，６，７，９−ヘキサヒドロピリド［３’，２’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｆ］インドール−３−カルボン酸（８９ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２．０ｍＬ）中溶液に、エチルアミン塩酸塩（４０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を、続いてＮＥｔ3（７０μＬ、０．５０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で５分間撹拌し、次いでＡｃＯＨ（３０μＬ、０．５２ｍｍｏｌ）を加えた。室温で５分間撹拌した後、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）3（１０６ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で撹拌し（約２時間）、出発物質のアルデヒドが完全に消費されるまでＬＣ／ＭＳにより監視した。次いでジクロロメタンを除去し、残留物をＭｅＯＨ（６ｍＬ）および数滴のＴＦＡに溶解して、均一混合物が生成し、これをＰＴＦＥマイクロフィルターを通して濾過し、分取ＨＰＬＣにより直接精製して、生成物をＴＦＡ塩として得た。ＬＣ−ＭＳ５４４．１［Ｍ−Ｈ］-、ＲＴ０．７０分（１分法）。
【０４７８】
上記得られた生成物に、ｉ−Ｐｒ3ＳｉＨ（１．０ｍＬ）を、続いてＴＦＡ（１．０ｍＬ）を加えた。混合物を６０℃で２時間加熱し、ＬＣ／ＭＳにより監視した。出発物質が完全に消費された後、ＴＦＡを減圧下に除去した。ＨＣｌ溶液（２Ｍ  Ｅｔ2Ｏ、１．５ｍＬ）を油状残留物に加えると沈殿物が生成した。混合物をＥｔ2Ｏで希釈し、得られた固体を濾過し、Ｅｔ2Ｏで洗浄した。生成物ＨＣｌ塩を淡いピンク色固体として得た（１８ｍｇ、２５％、２ステップ）。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.57 (br. s., 3 H) 1.28 (t, J= 6.78 Hz, 3 H) 1.80 - 1.94 (m, 1 H) 2.32 - 2.42 (m, 1 H) 2.49 - 2.53 (m, 1 H) 2.68 - 2.80 (m, 2 H) 3.07 (q, J= 6.78 Hz, 2 H) 3.85 (s, 3 H) 4.41 (t, J=5.36 Hz, 2 H) 6.81 (s, 1 H) 7.53 (s, 1 H) 7.79 (s, 1 H) 9.25 (br. s., 2 H) 12.80 (s, 1 H) 14.12 (s, 1 H) 16.46 (br. s., 1 H). LC-MS 394.1 [M-H]-, 396.1 [M+H]+, RT 0.56分 (1分法).
【０４７９】
（例６８）
４−ヒドロキシ−９−メチル−１０−（（メチルアミノ）メチル）−２−オキソ−１，２，５，９−テトラヒドロピリド［３’，２’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｆ］インドール−３−カルボン酸塩酸塩（化合物６８）
ステップ１：２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−１−メチル−６，７−ジヒドロシクロヘプタ［ｆ］インドール−５（１Ｈ）−オン
活性化４Åモレキュラーシーブ（５．８ｇ、２５０ｍｇ／ｍｍｏｌ）に、２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−１−メチル−１，５，６，７−テトラヒドロシクロヘプタ［ｆ］インドール−５−オール（例２２、ステップ２、８．３０ｇ、２３．２１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１２０ｍＬ）中溶液を加えた。混合物を０℃に冷却し、次いでＮＭＯ（４．１０ｇ、３５．００ｍｍｏｌ）およびＴＰＡＰ（４１０ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ、５ｍｏｌ％）を引き続き加えた。反応物を０℃で撹拌し、ＬＣ／ＭＳにより監視した。出発物質が完全に消費された後（約１．５時間）、モレキュラーシーブを濾別し、ＤＣＭで洗浄した。母液を濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、濃度勾配０〜１５％）により精製した。生成物（５．８０ｇ、７０％）を淡黄色固体として得た。
1H NMR (500 MHz, CHCl3-d) δ ppm 0.06 (s, 6 H) 0.90 (s, 9 H) 2.50 - 2.55 (m, 2 H) 2.95 - 3.03 (m, 2 H) 3.79 (s, 3 H) 4.82 (s, 2 H) 6.07 (dt, J=11.7, 5.8 Hz, 1 H) 6.45 (s, 1 H) 6.60 (d, J=11.7 Hz, 1 H) 7.10 (s, 1 H) 8.22 (s, 1 H). LC-MS 356.3 [M+H]+, RT 1.71分.
【０４８０】
ステップ２〜３：メチル１０−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−１−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−ヒドロキシ−９−メチル−２−オキソ−１，２，５，９−テトラヒドロピリド［３’，２’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｆ］インドール−３−カルボキシレート
２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−１−メチル−６，７−ジヒドロシクロヘプタ［ｆ］インドール−５（１Ｈ）−オン（５．８０ｇ、１６．３１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（７０ｍＬ）中溶液に、２，４−ジメトキシベンジルアミン（２．６０ｍＬ、１７．３０ｍｍｏｌ）およびＮＥｔ3（６．２０ｍＬ、４４．４８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃に冷却し、次いでＴｉＣｌ4の溶液（１Ｍ  ＤＣＭ、１０．６０ｍＬ、１０．６０ｍｍｏｌ）をシリンジポンプにより３０分かけて滴下添加した。反応物を室温に加温し、終夜撹拌した。混合物をＤＣＭ（２００ｍＬ）で希釈し、次いで反応物をＮａＨＣＯ3（飽和水溶液、８０ｍＬ）でクエンチした。激しく振盪した後、有機相をＰＴＦＥ相セパレーターを用いて分離し、Ｎａ2ＳＯ4で脱水した。溶媒を除去し、生成物を黄色油状物として得、これをさらには精製せずに次のステップに直接使用した。
【０４８１】
上記得られた粗生成物（約１６．３１ｍｍｏｌ）およびトリメチルメタントリカルボキシレート（５．２０ｇ、２７．３５ｍｍｏｌ）を、Ｐｈ2Ｏ（３２ｍＬ）中で共に混合した。撹拌しながら、混合物を予め２３０℃に加熱したヒートブロック上に置き、最初にＭｅＯＨの発泡が観察された後（内部反応温度約１６０℃で発生）、１０分間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、次いでカラムクロマトグラフィー（ヘキサン、続いてＥｔＯＡｃ／ヘキサン濃度勾配０〜７０％）により精製して、生成物を黄色泡状物として得た（５．４０ｇ、全５２％）。
1H NMR (500 MHz, CHCl3-d) δ ppm 0.10 (s, 3 H) 0.10 (s, 3 H) 0.91 (s, 9 H) 2.09 (ddd, J=14.1, 5.9, 2.0 Hz, 1 H) 3.35 (s, 3 H) 3.50 (dd, J=14.1, 7.9 Hz, 1 H) 3.74 (s, 3 H) 3.79 (s, 3 H) 3.99 (s, 3 H) 4.82 (s, 2 H) 4.91 (d, J=15.4 Hz, 1 H) 5.20 (br. s., 1 H) 6.19 (d, J=2.2 Hz, 1 H) 6.24 - 6.36 (m, 3 H) 6.60 - 6.68 (m, 2 H) 7.14 (s, 1 H) 7.57 (s, 1 H) 13.72 (br. s., 1 H). LC-MS 629.3 [M+H]+, 631.3 [M+H]+, RT 1.84分.
【０４８２】
ステップ４：メチル１−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−ヒドロキシ−１０−（ヒドロキシメチル）−９−メチル−２−オキソ−１，２，５，９−テトラヒドロピリド［３’，２’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｆ］インドール−３−カルボキシレート
メチル１０−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−１−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−ヒドロキシ−９−メチル−２−オキソ−１，２，５，９−テトラヒドロピリド［３’，２’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｆ］インドール−３−カルボキシレート（０．４００ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２．５ｍＬ）中溶液に、ＴＢＡＦ溶液（１Ｍ  ＴＨＦ、１．６０ｍＬ、１．６０ｍｍｏｌ）を加えた。出発物質が完全に消費されるまで、反応混合物を室温で１．５時間撹拌した。ＴＨＦを除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ、濃度勾配０〜１００％）により精製した。生成物を黄色固体として得た（０．３１６ｇ、９６％）。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.96 (ddd, J=14.0, 6.0, 2.2 Hz, 1 H) 3.39 (dd, J=14.0, 8.2 Hz, 1 H) 3.42 (s, 3 H) 3.67 (s, 3 H) 3.75 (s, 3 H) 3.83 (s, 3 H) 4.65 (d, J=5.5 Hz, 2 H) 4.74 (d, J=15.4 Hz, 1 H) 5.07 (br. s., 1 H) 5.30 (d, J=5.5 Hz, 1 H) 6.27 - 6.38 (m, 4 H) 6.42 (br. s., 1 H) 6.74 (d, J=10.1 Hz, 1 H) 7.42 (s, 1 H) 7.67 (br. s., 1 H) 13.22 (br. s., 1 H). LC-MS 515.3 [M-H]-, 517.3 [M+H]+, RT 1.25分.
【０４８３】
ステップ５：１−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−ヒドロキシ−１０−（ヒドロキシメチル）−９−メチル−２−オキソ−１，２，５，９−テトラヒドロピリド［３’，２’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｆ］インドール−３−カルボン酸
メチル１−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−ヒドロキシ−１０−（ヒドロキシメチル）−９−メチル−２−オキソ−１，２，５，９−テトラヒドロピリド［３’，２’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｆ］インドール−３−カルボキシレート（０．３１６ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）中懸濁液に、ＬｉＩ（０．２５ｇ、１．８７ｍｍｏｌ）を加えた。出発物質が完全に消費されていることが観察されるまで、反応混合物を撹拌し、６０℃で２時間加熱した。混合物を室温に冷却し、次いでＨＣｌ水溶液（１Ｍ、２ｍＬ）で酸性化し、Ｈ2Ｏで希釈した。生成物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬで４回）で抽出し、有機相をＮａ2Ｓ2Ｏ3（１０％水溶液、１０ｍＬ）、ＮａＣｌ（飽和水溶液、１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で脱水した。溶媒を除去し、得られた生成物を黄色固体として得た（０．２９０ｇ、９４％）。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.03 (ddd, J=14.5, 5.7, 1.9 Hz, 1 H) 3.38 - 3.44 (m, 4 H) 3.67 (s, 3 H) 3.78 (s, 3 H) 4.66 (d, J=5.4 Hz, 2 H) 4.94 (d, J=15.4 Hz, 1 H) 5.21 (br. s., 1 H) 5.33 (t, J=5.4 Hz, 1 H) 6.21 - 6.49 (m, 5 H) 6.74 (d, J=9.8 Hz, 1 H) 7.47 (s, 1 H) 7.81 (br. s., 1 H) 13.86 (br. s., 1 H) 16.16 (br. s., 1 H). LC-MS 501.1 [M-H]-, 503.1 [M+H]+, RT 0.83分 (1分法).
【０４８４】
ステップ６：１−（２，４−ジメトキシベンジル）−１０−ホルミル−４−ヒドロキシ−９−メチル−２−オキソ−１，２，５，９−テトラヒドロピリド［３’，２’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｆ］インドール−３−カルボン酸
１−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−ヒドロキシ−１０−（ヒドロキシメチル）−９−メチル−２−オキソ−１，２，５，９−テトラヒドロピリド［３’，２’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｆ］インドール−３−カルボン酸（０．２９０ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６ｍＬ）中溶液に、活性化ＭｎＯ2（０．５６ｇ＋０．５６ｇ＋０．２８ｇ、５．８０ｍｍｏｌ＋５．８０ｍｍｏｌ＋２．９０ｍｍｏｌ）を３０分間隔で３回に分けて加えた。反応物をＬＣ／ＭＳにより監視した。出発物質が完全に消費された後、ＭｎＯ2を濾過し、ＤＣＭで洗浄した。母液を濃縮して、生成物を暗赤色泡状物として得（０．２０６ｇ、６５％、３ステップ）、これをさらには精製せずに次のステップに使用した。
1H NMR (500 MHz, CHCl3-d) δ ppm 2.16 (dd, J=13.9, 4.1 Hz, 1 H) 3.36 (s, 3 H) 3.55 (dd, J=13.9, 8.2 Hz, 1 H) 3.77 (s, 3 H) 4.14 (s, 3 H) 4.97 (d, J=15.1 Hz, 1 H) 5.23 (d, J=15.1 Hz, 1 H) 6.23 (br. s., 1 H) 6.29 (d, J=7.9 Hz, 1 H) 6.37 - 6.45 (m, 1 H) 6.57 (d, J=7.9 Hz, 1 H) 6.64 (d, J=9.5 Hz, 1 H) 7.20 (br. s., 1 H) 7.29 (br. s., 1 H) 7.80 (s, 1 H) 9.96 (br. s., 1 H) 14.03 (br. s., 1 H) 15.87 (br. s., 1 H). LC-MS 499.1 [M-H]-, 501.1 [M+H]+ RT 0.90分 (1分法).
【０４８５】
ステップ７〜８：４−ヒドロキシ−９−メチル−１０−（（メチルアミノ）メチル）−２−オキソ−１，２，５，９−テトラヒドロピリド［３’，２’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｆ］インドール−３−カルボン酸塩酸塩
１−（２，４−ジメトキシベンジル）−１０−ホルミル−４−ヒドロキシ−９−メチル−２−オキソ−１，２，５，９−テトラヒドロピリド［３’，２’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｆ］インドール−３−カルボン酸（１００ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）中溶液に、ＭｅＮＨ2溶液（２Ｍ  ＴＨＦ、０．２０ｍＬ、０．４０ｍｍｏｌ）を、続いてＡｃＯＨ（２５μＬ、０．４４ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１０分間撹拌した後、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）3（６５ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で１．５時間撹拌し、出発物質のアルデヒドが完全に消費されるまでＬＣ／ＭＳにより監視した。次いでジクロロメタンを除去し、残留物をＭｅＯＨ（６ｍＬ）および数滴のＴＦＡに溶解して、均一混合物が生成し、これをＰＴＦＥマイクロフィルターを通して濾過し、分取ＨＰＬＣにより直接精製して、生成物をＴＦＡ塩として得た（５７．７ｍｇ、４６％）。
【０４８６】
上記得られた生成物（５７．７ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１．０ｍＬ）中溶液に、ｉ−Ｐｒ3ＳｉＨ（０．３ｍＬ）を、続いてＴＦＡ（０．６ｍＬ）を加えた。混合物を室温で撹拌し、ＬＣ／ＭＳにより監視した。出発物質が完全に消費された後（約２時間）、溶媒を減圧下に除去した。ＨＣｌ溶液（２Ｍ  Ｅｔ2Ｏ、１．０ｍＬ）を油状残留物に加えると沈殿物が生成した。混合物をＥｔ2Ｏで希釈し、得られた固体を濾過し、Ｅｔ2Ｏで洗浄した。生成物ＨＣｌ塩を淡いピンク色固体として得た（２６．７ｍｇ、７２％）。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.65 (br. s., 3 H) 2.86 (br. s, 2 H) 3.87 (s, 3 H) 4.46 (br. s., 2 H) 6.30 (dt, J=9.8, 6.9 Hz, 1 H) 6.70 - 6.99 (m, 2 H) 7.65 (s, 1 H) 8.10 (s, 1 H) 9.25 (br. s, 2 H) 12.74 (br. s., 1 H) 13.93 (br. s., 1 H). LC-MS 364.0 [M-H]-, 366.1 [M+H]+, RT 0.98分.
【０４８７】
（例６９）
１０−（（エチルアミノ）メチル）−４−ヒドロキシ−９−メチル−２−オキソ−１，２，５，９−テトラヒドロピリド［３’，２’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｆ］インドール−３−カルボン酸塩酸塩（化合物６９）
１−（２，４−ジメトキシベンジル）−１０−ホルミル−４−ヒドロキシ−９−メチル−２−オキソ−１，２，５，９−テトラヒドロピリド［３’，２’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｆ］インドール−３−カルボン酸（例６８、ステップ６、１００ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）中溶液に、ＥｔＮＨ2溶液（２Ｍ  ＴＨＦ、０．２０ｍＬ、０．４０ｍｍｏｌ）を、続いてＡｃＯＨ（２５μＬ、０．４４ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１０分間撹拌した後、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）3（６５ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で１．５時間撹拌し、出発物質のアルデヒドが完全に消費されるまでＬＣ／ＭＳにより監視した。次いでジクロロメタンを除去し、残留物をＭｅＯＨ（６ｍＬ）および数滴のＴＦＡに溶解して、均一混合物が生成し、これをＰＴＦＥマイクロフィルターを通して濾過し、分取ＨＰＬＣにより直接精製して、生成物をＴＦＡ塩として得た（８１．３ｍｇ、６３％）。
【０４８８】
上記得られた生成物（８１．３ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１．５ｍＬ）中溶液に、ｉ−Ｐｒ3ＳｉＨ（０．４ｍＬ）を、続いてＴＦＡ（０．７ｍＬ）を加えた。混合物を室温で撹拌し、ＬＣ／ＭＳにより監視した。出発物質が完全に消費された後（約２時間）、溶媒を減圧下に除去した。ＨＣｌ溶液（２Ｍ  Ｅｔ2Ｏ、１．５ｍＬ）を油状残留物に加えると沈殿物が生成した。混合物をＥｔ2Ｏで希釈し、得られた固体を濾過し、Ｅｔ2Ｏで洗浄した。生成物ＨＣｌ塩を無色固体として得た（４２．１ｍｇ、８０％）。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.29 (t, J=7.3 Hz, 3 H) 2.84 (br. s, 2 H) 2.99 - 3.15 (m, 2 H) 3.88 (s, 3 H) 4.46 (br. s., 2 H) 6.30 (dt, J=9.9, 6.9 Hz, 4 H) 6.86 (d, J=9.9 Hz, 1 H) 6.89 (s, 1 H) 7.65 (s, 1 H) 8.10 (s, 1 H) 9.36 (br. s., 2 H) 12.75 (br. s., 1 H) 13.93 (br. s., 1 H). LC-MS 378.1 [M-H]-, 380.1 [M+H]+, RT 1.00分.
【０４８９】
（例７０）
１０−（（エチルアミノ）メチル）−４−ヒドロキシ−７，９−ジメチル−２−オキソ−１，２，５，９−テトラヒドロピリド［３’，２’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｆ］インドール−３−カルボン酸塩酸塩（化合物７０）
ステップ１〜２：メチル１０−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−１−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−ヒドロキシ−７，９−ジメチル−２−オキソ−１，２，５，９−テトラヒドロピリド［３’，２’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｆ］インドール−３−カルボキシレート
２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−１，９−ジメチル−６，７−ジヒドロシクロヘプタ［ｆ］インドール−５（１Ｈ）−オン（例６２、ステップ４、０．５４４ｇ、１．４７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６ｍＬ）中溶液に、２，４−ジメトキシベンジルアミン（０．２３ｍＬ、１．５３ｍｍｏｌ）およびＮＥｔ3（０．６０ｍＬ、４．３０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃に冷却し、次いでＴｉＣｌ4の溶液（１Ｍ  ＤＣＭ、１．０ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）をシリンジポンプにより３０分かけて滴下添加した。反応物を室温に加温し、終夜撹拌した。混合物をＤＣＭ（１５ｍＬ）で希釈し、次いで反応物をＮａＨＣＯ3（飽和水溶液、８ｍＬ）でクエンチした。激しく振盪した後、有機相をＰＴＦＥ相セパレーターを用いて分離し、Ｎａ2ＳＯ4で脱水した。溶媒を除去し、得られた生成物を黄色油状物として得、これをさらには精製せずに次のステップに直接使用した。上記得られた粗生成物（約１．４７ｍｍｏｌ）およびトリメチルメタントリカルボキシレート（０．５０ｇ、２．６３ｍｍｏｌ）を、Ｐｈ2Ｏ（３ｍＬ）中で共に混合した。撹拌しながら、混合物を予め２３０℃に加熱したヒートブロック上に置き、最初にＭｅＯＨの発泡が観察された後（内部反応温度約１６０℃で発生）、１０分間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、次いでカラムクロマトグラフィー（ヘキサン、続いてＥｔＯＡｃ／ヘキサン濃度勾配０〜７０％）により精製して、生成物を黄色泡状物として得た（０．３２２ｇ、全３４％）。ＬＣ−ＭＳ６４５．６［Ｍ＋Ｈ］+、ＲＴ２．０４分。
【０４９０】
ステップ３：メチル１−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−ヒドロキシ−１０−（ヒドロキシメチル）−７，９−ジメチル−２−オキソ−１，２，５，９−テトラヒドロピリド［３’，２’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｆ］インドール−３−カルボキシレート
メチル１０−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−１−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−ヒドロキシ−７，９−ジメチル−２−オキソ−１，２，５，９−テトラヒドロピリド［３’，２’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｆ］インドール−３−カルボキシレート（０．３２２ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２．０ｍＬ）中溶液に、ＴＢＡＦ溶液（１Ｍ  ＴＨＦ、１．３０ｍＬ、１．３０ｍｍｏｌ）を加えた。出発物質が完全に消費されるまで、反応混合物を室温で１時間撹拌した。ＴＨＦを除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ、濃度勾配０〜１００％）により精製した。生成物を黄色固体として得た（０．２３４ｇ、８８％）。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.85 (ddd, J=14.0, 6.6, 1.3 Hz, 1 H) 1.99 (s, 3 H) 3.19 (dd, J=14.0, 7.9 Hz, 1 H) 3.36 (s, 3 H) 3.65 (s, 3 H) 3.77 (s, 3 H) 3.84 (s, 3 H) 4.65 (d, J=5.4 Hz, 2 H) 4.78 (d, J=15.8 Hz, 1 H) 5.30 (t, J=5.4 Hz, 1 H) 5.37 (br. s., 1 H) 6.09 (ddd, J=7.9, 6.6, 1.3 Hz, 1 H) 6.12 - 6.44 (m, 4 H) 7.52 (s, 1 H) 7.70 (br. s., 1 H) 13.33 (br. s., 1 H). LC-MS 529.4 [M-H]-, 531.4 [M+H]+, RT 1.45分.
【０４９１】
ステップ４：１−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−ヒドロキシ−１０−（ヒドロキシメチル）−７，９−ジメチル−２−オキソ−１，２，５，９−テトラヒドロピリド［３’，２’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｆ］インドール−３−カルボン酸
メチル１−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−ヒドロキシ−１０−（ヒドロキシメチル）−７，９−ジメチル−２−オキソ−１，２，５，９−テトラヒドロピリド［３’，２’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｆ］インドール−３−カルボキシレート（０．２３３ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）中懸濁液に、ＬｉＩ（０．１８ｇ、１．３４ｍｍｏｌ）を加えた。出発物質が完全に消費されていることが観察されるまで、反応混合物を撹拌し、６０℃で２時間加熱した。混合物を室温に冷却し、次いでＨＣｌ水溶液（１Ｍ、２ｍＬ）で酸性化し、Ｈ2Ｏで希釈した。生成物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬで４回）で抽出し、有機相をＮａ2Ｓ2Ｏ3（１０％水溶液、１０ｍＬ）、ＮａＣｌ（飽和水溶液、１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で脱水した。溶媒を除去し、得られた生成物を黄色固体として得た（０．２１６ｇ、９５％）。ＬＣ−ＭＳ５１５．４［Ｍ−Ｈ］-、５１７．４［Ｍ＋Ｈ］+、ＲＴ１．５４分。
【０４９２】
ステップ５：１−（２，４−ジメトキシベンジル）−１０−ホルミル−４−ヒドロキシ−７，９−ジメチル−２−オキソ−１，２，５，９−テトラヒドロピリド［３’，２’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｆ］インドール−３−カルボン酸
１−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−ヒドロキシ−１０−（ヒドロキシメチル）−７，９−ジメチル−２−オキソ−１，２，５，９−テトラヒドロピリド［３’，２’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｆ］インドール−３−カルボン酸（０．２１６ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液に、活性化ＭｎＯ2（０．４０ｇ＋０．４０ｇ、４．１４ｍｍｏｌ＋４．１４ｍｍｏｌ）を３０分間隔で２回に分けて加えた。反応物をＬＣ／ＭＳにより監視した。出発物質が完全に消費された後、ＭｎＯ2を濾過し、ＤＣＭで洗浄した。母液を濃縮して、生成物を暗赤色泡状物として得（０．１５２ｇ、５９％、３ステップ）、これをさらには精製せずに次のステップに使用した。ＬＣ−ＭＳ５１３．４［Ｍ−Ｈ］-、５１５．４［Ｍ＋Ｈ］+ＲＴ１．６６分。
【０４９３】
ステップ６〜７：１０−（（エチルアミノ）メチル）−４−ヒドロキシ−９−メチル−２−オキソ−１，２，５，９−テトラヒドロピリド［３’，２’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｆ］インドール−３−カルボン酸塩酸塩
１１−（２，４−ジメトキシベンジル）−１０−ホルミル−４−ヒドロキシ−７，９−ジメチル−２−オキソ−１，２，５，９−テトラヒドロピリド［３’，２’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｆ］インドール−３−カルボン酸（１５１．６ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）中溶液に、ＥｔＮＨ2溶液（２Ｍ  ＴＨＦ、０．３０ｍＬ、０．６０ｍｍｏｌ）を、続いてＡｃＯＨ（３５μＬ、０．６１ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１０分間撹拌した後、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）3（１０５ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で２時間撹拌し、出発物質のアルデヒドが完全に消費されるまでＬＣ／ＭＳにより監視した。次いでジクロロメタンを除去し、残留物をＭｅＯＨ（７ｍＬ）および数滴のＴＦＡに溶解して、均一混合物が生成し、これをＰＴＦＥマイクロフィルターを通して濾過し、分取ＨＰＬＣにより直接精製して、生成物をＴＦＡ塩として得た（９７．３ｍｇ、５１％）。ＬＣ−ＭＳ５４２．５［Ｍ−Ｈ］-、ＲＴ１．１４分。
【０４９４】
上記得られた生成物（９７．３ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１．０ｍＬ）中溶液に、ｉ−Ｐｒ3ＳｉＨ（０．５ｍＬ）を、続いてＴＦＡ（１．０ｍＬ）を加えた。混合物を室温で撹拌し、ＬＣ／ＭＳにより監視した。出発物質が完全に消費された後（約２時間）、溶媒を減圧下に除去した。ＨＣｌ溶液（２Ｍ  Ｅｔ2Ｏ、１．５ｍＬ）を油状残留物に加えると沈殿物が生成した。混合物をＥｔ2Ｏで希釈し、得られた固体を濾過し、Ｅｔ2Ｏで洗浄した。生成物ＨＣｌ塩を無色固体として得た（４７．３ｍｇ、７４％）。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.29 (q, J=6.9 Hz, 3 H) 2.03 (dd, J=14.2, 6.3 Hz, 1 H) 2.21 (s, 3 H) 3.02 - 3.13 (m, 2 H) 3.30 (dd, J=14.2, 8.2 Hz, 1 H) 3.92 (s, 3 H) 4.47 (t, J=5.7 Hz, 2 H) 6.14 (dd, J=8.2, 6.3 Hz, 1 H) 6.88 (s, 1 H) 7.82 (s, 1 H) 8.05 (s, 1 H) 9.33 (br. s., 2 H) 12.85 (br. s., 1 H) 13.88 (s, 1 H). LC-MS 392.4 [M-H]-, RT 0.98分.
【０４９５】
（例７１）
（ｃｉｓ）−１０−（（エチルアミノ）メチル）−４，６，７−トリヒドロキシ−９−メチル−２−オキソ−１，２，５，６，７，９−ヘキサヒドロピリド［３’，２’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｆ］インドール−３−カルボン酸塩酸塩（化合物７１）
ステップ１：メチル４−（ベンジルオキシ）−１０−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−１−（２，４−ジメトキシベンジル）−９−メチル−２−オキソ−１，２，５，９−テトラヒドロピリド［３’，２’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｆ］インドール−３−カルボキシレート
メチル１０−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−１−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−ヒドロキシ−９−メチル−２−オキソ−１，２，５，９−テトラヒドロピリド［３’，２’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｆ］インドール−３−カルボキシレート（例６８、ステップ３、０．５３０ｇ、０．８４ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ3（０．３３０ｇ、１．２６ｍｍｏｌ）およびＢｎＯＨ（０．１３ｍＬ、１．２６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）中溶液に、０℃でＤＩＡＤ（０．２５ｍＬ、１．２６ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応物を０℃で１０分撹拌し、室温に加温し、３０分撹拌した。ＴＨＦを除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、濃度勾配０〜５０％）により精製した。生成物（０．５４６ｇ、９０％）を黄色固体として得た。
1H NMR (500 MHz, CHCl3-d) δ ppm 0.10 (s, 3 H) 0.10 (s, 3 H) 0.91 (s, 9 H) 2.05 (ddd, J=14.2, 6.0, 2.2 Hz, 1 H) 3.30 (dd, J=14.2, 7.7 Hz, 1 H) 3.34 (s, 3 H) 3.75 (s, 3 H) 3.79 (s, 3 H) 3.94 (s, 3 H) 4.83 (s, 2 H) 4.95 (d, J=15.1 Hz, 1 H) 5.11 - 5.18 (m, 2 H) 5.22 (br. s., 1 H) 6.14 (ddd, J=10.1, 7.7, 6.0 Hz, 1 H) 6.19 (d, J=2.2 Hz, 1 H) 6.24 - 6.30 (m, 2 H) 6.56 (d, J=10.1 Hz, 1 H) 6.59 - 6.65 (m, 1 H) 7.11 (s, 1 H) 7.35 - 7.47 (m, 5 H) 7.54 (s, 1 H). LC-MS 721.5 [M+H]+, RT 1.95分.
【０４９６】
ステップ２：メチル４−（ベンジルオキシ）−１−（２，４−ジメトキシベンジル）−１０−（ヒドロキシメチル）−９−メチル−２−オキソ−１，２，５，９−テトラヒドロピリド［３’，２’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｆ］インドール−３−カルボキシレート
メチル４−（ベンジルオキシ）−１０−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−１−（２，４−ジメトキシベンジル）−９−メチル−２−オキソ−１，２，５，９−テトラヒドロピリド［３’，２’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｆ］インドール−３−カルボキシレート（０．５４６ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．５ｍＬ）中溶液に、ＴＢＡＦ溶液（１Ｍ  ＴＨＦ、１．５０ｍＬ、１．５０ｍｍｏｌ）を加えた。出発物質が完全に消費されるまで、反応混合物を室温で３０分間撹拌した。ＴＨＦを除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ、濃度勾配０〜１００％）により精製した。生成物を黄色固体として得た（０．３８５ｇ、８４％）。
1H NMR (500 MHz, CHCl3-d) δ ppm 2.02 (ddd, J=14.2, 6.0, 2.0 Hz, 1 H) 3.28 (dd, J=14.2, 7.9 Hz, 1 H) 3.33 (s, 3 H) 3.74 (s, 3 H) 3.80 (s, 3 H) 3.94 (s, 3 H) 4.81 (s, 2 H) 4.91 (d, J=15.4 Hz, 1 H) 5.09 - 5.23 (m, 3 H) 6.13 (ddd, J=10.4, 7.9, 6.0 Hz, 1 H) 6.18 (d, J=2.2 Hz, 1 H) 6.25 (dd, J=8.2, 2.2 Hz, 1 H) 6.35 (s, 1 H) 6.54 (d, J=10.4 Hz, 1 H) 6.57 (d, J=8.2 Hz, 1 H) 7.10 (s, 1 H) 7.35 - 7.46 (m, 5 H) 7.55 (s, 1 H). LC-MS 607.6 [M+H]+, RT 1.30分.
【０４９７】
ステップ３：メチル４−（ベンジルオキシ）−１−（２，４−ジメトキシベンジル）−１０−ホルミル−９−メチル−２−オキソ−１，２，５，９−テトラヒドロピリド［３’，２’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｆ］インドール−３−カルボキシレート
メチル４−（ベンジルオキシ）−１−（２，４−ジメトキシベンジル）−１０−（ヒドロキシメチル）−９−メチル−２−オキソ−１，２，５，９−テトラヒドロピリド［３’，２’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｆ］インドール−３−カルボキシレート（０．３８５ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６．５ｍＬ）中溶液に、活性化ＭｎＯ2（０．６ｇ＋０．６ｇ、６．２ｍｍｏｌ＋６．２ｍｍｏｌ）を３０分間隔で２回に分けて加えた。反応物をＬＣ／ＭＳにより監視した。出発物質が完全に消費された後、ＭｎＯ2を濾過し、ＤＣＭで洗浄した。母液を濃縮し、生成物をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、濃度勾配４０〜８０％）により精製した。生成物を黄色固体として得た（０．２８５ｇ、７５％）。
1H NMR (500 MHz, CHCl3-d) δ ppm 2.06 (ddd, J=14.2, 6.0, 2.2 Hz, 1 H) 3.29 (s, 3 H) 3.32 (dd, J=14.2, 8.0 Hz, 1 H) 3.76 (s, 3 H) 3.96 (s, 3 H) 4.10 (s, 3 H) 4.92 (d, J=15.4 Hz, 1 H) 5.13 - 5.25 (m, 3 H) 6.17 (d, J=2.2 Hz, 1 H) 6.22 (ddd, J=10.2, 8.0, 6.0 Hz, 1 H) 6.29 (dd, J=8.5, 2.2 Hz, 1 H) 6.55 (d, J=10.1 Hz, 1 H) 6.65 (d, J=8.5 Hz, 1 H) 7.17 (s, 1 H) 7.20 (s, 1 H) 7.33 - 7.48 (m, 5 H) 7.72 (s, 1 H) 9.92 (s, 1 H). LC-MS 605.4 [M+H]+ RT 1.61分.
【０４９８】
ステップ４〜５：メチル４−（ベンジルオキシ）−１０−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（エチル）アミノ）メチル）−１−（２，４−ジメトキシベンジル）−９−メチル−２−オキソ−１，２，５，９−テトラヒドロピリド［３’，２’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｆ］インドール−３−カルボキシレート
メチル４−（ベンジルオキシ）−１−（２，４−ジメトキシベンジル）−１０−ホルミル−９−メチル−２−オキソ−１，２，５，９−テトラヒドロピリド［３’，２’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｆ］インドール−３−カルボキシレート（１．０５ｇ、１．７４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中溶液に、エチルアミン塩酸塩（２８４ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）を、続いてＮＥｔ3（０．４９ｍＬ、３．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で５分間撹拌し、次いでＡｃＯＨ（０．２０ｍＬ、３．５ｍｍｏｌ）を加えた。室温で５分間撹拌した後、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）3（７４０ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で約２時間撹拌し、出発物質のアルデヒドが完全に消費されるまで、ＬＣ／ＭＳにより監視した。混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、次いで反応物をＮａＨＣＯ3（飽和水溶液、５ｍＬ）でクエンチした。有機層をＰＴＦＥ相セパレーターを用いて分離し、Ｎａ2ＳＯ4で脱水した。溶媒を除去し、得られた粗生成物（１．４５ｇ、定量的）を黄色油状物として得、これをさらには精製せずに次のステップに直接使用した。ＬＣ−ＭＳ６３４．５［Ｍ＋Ｈ］+、ＲＴ１．２３分。
【０４９９】
得られた生成物（１．４５ｇ）のＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍＬ）中溶液に、（Ｂｏｃ）2Ｏ（７６０ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）を室温で加えた。出発物質が完全に消費された後、溶媒を減圧下に除去し、次いで残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜４０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、所望の生成物（０．９４ｇ、２ステップで７４％）を黄色固体として得た。
1H NMR (500 MHz, アセトン) δ ppm 1.01 (t, J=6.9 Hz, 3 H) 1.50 (s, 9 H) 2.05 (ddd, J=14.3, 6.0, 2.2 Hz, 1 H) 3.25 (q, J=6.9 Hz, 2 H) 3.31 (dd, J=14.3, 7.7 Hz, 1 H) 3.41 (s, 3 H) 3.73 (s, 3 H) 3.79 (s, 3 H) 3.84 (s, 3 H) 4.71 (s, 2 H) 4.93 (d, J=15.4 Hz, 1 H) 5.12 - 5.25 (m, 3 H) 6.24 (ddd, J=10.1, 7.7, 6.0 Hz, 1 H) 6.28 - 6.33 (m, 2 H) 6.39 (br. s., 1 H) 6.54 (d, J=6.9 Hz, 1 H) 6.66 (d, J=10.1 Hz, 1 H) 7.31 (s, 1 H) 7.36 - 7.41 (m, 1 H) 7.43 - 7.47 (m, 2 H) 7.51 - 7.57 (m, 3 H). LC-MS 734.5 [M+H]+ RT 1.65分.
【０５００】
ステップ６：（ｃｉｓ）−メチル４−（ベンジルオキシ）−１０−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（エチル）アミノ）メチル）−１−（２，４−ジメトキシベンジル）−６，７−ジヒドロキシ−９−メチル−２−オキソ−１，２，５，６，７，９−ヘキサヒドロピリド［３’，２’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｆ］インドール−３−カルボキシレート
メチル４−（ベンジルオキシ）−１０−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（エチル）アミノ）メチル）−１−（２，４−ジメトキシベンジル）−９−メチル−２−オキソ−１，２，５，９−テトラヒドロピリド［３’，２’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｆ］インドール−３−カルボキシレート（１２０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）のアセトン（１．０ｍＬ）、ｔ−ＢｕＯＨ（１．０ｍＬ）およびＨ2Ｏ（０．５ｍＬ）中溶液に、ＮＭＯ（３０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を、続いてＫ2ＯｓＯ4*２Ｈ2Ｏ（３ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ、５ｍｏｌ％）を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌し、次いで反応物をＮａ2Ｓ2Ｏ3（１０％水溶液、５ｍＬ）でクエンチした。生成物をＤＣＭ（７ｍＬで３回）で抽出し、有機相をＮａ2ＳＯ4で脱水した。溶媒を除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ、濃度勾配０〜１００％）により精製した。生成物を黄色固体として得た（６４．８ｍｇ、５２％）。
1H NMR (500 MHz, アセトン) δ ppm 0.98 (t, J=6.9 Hz, 3 H) 1.49 (s, 9 H) 1.95 (dd, J=14.8, 4.4 Hz, 1 H) 3.00 (dd, J=14.8, 0.6 Hz, 1 H) 3.20 (q, J=6.9 Hz, 2 H) 3.47 (s, 3 H) 3.79 (s, 3 H) 3.80 (s, 3 H) 3.83 (s, 3 H) 4.20 - 4.29 (m, 2 H) 4.43 (d, J=6.9 Hz, 1 H) 4.66 (s, 2 H) 4.85 (d, J=15.4 Hz, 1 H) 4.97 (dd, J=5.5, 2.7 Hz, 1 H) 5.09 (d, J=10.7 Hz, 1 H) 5.21 (dd, J=15.4, 0.8 Hz, 1 H) 5.40 (d, J=10.7 Hz, 1 H) 6.19 (br. s., 1 H) 6.46 (d, J=2.2 Hz, 1 H) 6.53 (dd, J=8.5, 2.2 Hz, 1 H) 7.10 (d, J=8.5 Hz, 1 H) 7.14 (s, 1 H) 7.32 - 7.37 (m, 1 H) 7.38 - 7.43 (m, 3 H) 7.52 - 7.56 (m, 2 H). LC-MS 768.8 [M+H]+ RT 1.57分.
【０５０１】
ステップ７：（ｃｉｓ）−メチル１０−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（エチル）アミノ）メチル）−１−（２，４−ジメトキシベンジル）−４，６，７−トリヒドロキシ−９−メチル−２−オキソ−１，２，５，６，７，９−ヘキサヒドロピリド［３’，２’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｆ］インドール−３−カルボキシレート
（ｃｉｓ）−メチル４−（ベンジルオキシ）−１０−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（エチル）アミノ）メチル）−１−（２，４−ジメトキシベンジル）−６，７−ジヒドロキシ−９−メチル−２−オキソ−１，２，５，６，７，９−ヘキサヒドロピリド［３’，２’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｆ］インドール−３−カルボキシレート（８６．０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ中溶液を、出発物質が消費されるまで、Ｐｄ／Ｃ（１０％、２０ｍｇ）上で１ａｔｍのＨ2にて１時間水素化した。次いで触媒を濾別し、濾液をＤＣＭで洗浄した。母液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ）により精製した。生成物（５７．９ｍｇ、７６％）を黄色がかった固体として得た。
1H NMR (500 MHz, CHCl3-d) δ ppm 1.00 (t, J=6.9 Hz, 3 H) 1.51 (s, 9 H) 1.93 (dd, J=15.1, 4.1 Hz, 1 H) 3.12 (d, J=15.1 Hz, 1 H) 3.15 - 3.24 (m, 2 H) 3.33 (s, 3 H) 3.74 (s, 3 H) 3.77 (s, 3 H) 4.01 (s, 3 H) 4.23 - 4.29 (m, 1 H) 4.58 - 4.68 (m, 2 H) 4.86 (d, J=6.0 Hz, 1 H) 5.20 - 5.33 (m, 2 H) 6.27 (d, J=2.2 Hz, 1 H) 6.31 (s, 1 H) 6.38 (dd, J=8.4, 2.2 Hz, 1 H) 6.97 (d, J=8.4 Hz, 1 H) 7.13 (s, 1 H) 7.37 (s, 1 H). LC-MS 676.4 [M-H]-, 678.5 [M+H]+ RT 1.47分.
【０５０２】
ステップ８〜９：（ｃｉｓ）−１０−（（エチルアミノ）メチル）−４，６，７−トリヒドロキシ−９−メチル−２−オキソ−１，２，５，６，７，９−ヘキサヒドロピリド［３’，２’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｆ］インドール−３−カルボン酸塩酸塩
（ｃｉｓ）−メチル１０−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（エチル）アミノ）メチル）−１−（２，４−ジメトキシベンジル）−４，６，７−トリヒドロキシ−９−メチル−２−オキソ−１，２，５，６，７，９−ヘキサヒドロピリド［３’，２’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｆ］インドール−３−カルボキシレート（５７．０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（１ｍＬ）中溶液に、ＬｉＩ（２４．０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６０℃で２時間加熱し、ＬＣ／ＭＳにより監視した。９０％以上転化した後、反応物を室温に冷却し、１Ｍ  ＨＣｌ（１ｍＬ）で酸性化した。生成物をＥｔＯＡｃ（７ｍＬで３回）で抽出し、次いで有機相をＮａ2ＳＯ4で脱水し、溶媒を除去した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、（ｃｉｓ）−１０−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（エチル）アミノ）メチル）−４，６，７−トリヒドロキシ−９−メチル−２−オキソ−１，２，５，６，７，９−ヘキサヒドロピリド［３’，２’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｆ］インドール−３−カルボン酸（１６．４ｍｇ、２９％）を得た。ＬＣ−ＭＳ６６２．５［Ｍ−Ｈ］-、６６４．５［Ｍ＋Ｈ］+ＲＴ１．５８分。
【０５０３】
上記得られた（ｃｉｓ）−１０−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（エチル）アミノ）メチル）−４，６，７−トリヒドロキシ−９−メチル−２−オキソ−１，２，５，６，７，９−ヘキサヒドロピリド［３’，２’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｆ］インドール−３−カルボン酸（１６．４ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（０．５ｍＬ）中溶液に、ｉ−Ｐｒ3ＳｉＨ（０．１ｍＬ）を、続いてＴＦＡ（０．２ｍＬ）を加えた。混合物を室温で５時間撹拌し、ＬＣ／ＭＳにより監視した。両方の保護基が完全に除去されことが観察された時点で、溶媒を減圧下に除去した。ＨＣｌ溶液（２Ｍ  Ｅｔ2Ｏ、０．５０ｍＬ）を油状残留物に加えると沈殿物が生成した。混合物をＥｔ2Ｏで希釈し、得られた固体を濾過し、Ｅｔ2Ｏで洗浄した。生成物ＨＣｌ塩を淡黄色固体として得た（６．０ｍｇ、２ステップで１６％）。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.27 (t, J=7.3 Hz, 3 H) 1.40 - 1.52 (m, 1 H) 3.02 - 3.12 (m, 4 H) 3.86 (s, 3 H) 4.27 (ddd, J=10.4, 6.3, 4.4 Hz, 1 H) 4.44 (br. s., 2 H) 4.51 (d, J=4.4 Hz, 1 H) 4.94 (br. s., 1 H) 5.29 (br. s., 1 H) 6.81 (s, 1 H) 7.74 (s, 1 H) 7.82 (s, 1 H) 9.17 (br. s., 2 H) 12.92 (br. s., 1 H) 13.85 (br. s., 1 H). LC-MS 412.2 [M+H]+, 414.3 [M+H]+ RT 0.59分.
【０５０４】
（例７２）
１−ベンジル−８−クロロ−５−メチル−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−クロメノ［４，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸（化合物７２）
ステップ１：Ｎ−ベンジル−２−（ブタ−３−イン−２−イルオキシ）−４−クロロベンズアミド
Ｎ−ベンジル−４−クロロ−２−ヒドロキシベンズアミド（２．５５ｇ、９．７４ｍｍｏｌ）、ブタ−３−イン−２−オール（１．００ｍＬ、１２．７０ｍｍｏｌ）およびＰＰｈ3（３．３０ｇ、１２．５８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）中溶液に、０℃でＤＩＡＤ（２．５０ｍＬ、１２．６１ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応物を室温にゆっくり加温し、終夜撹拌した。ＴＨＦを減圧下に除去し、残留物をＥｔＯＡｃ／ヘキサン（濃度勾配０〜４０％）を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物Ｎ−ベンジル−２−（ブタ−３−イン−２−イルオキシ）−４−クロロベンズアミド（２．８０ｇ、９２％）を無色固体として得た。
1H NMR (500 MHz, CHCl3-d) δ ppm 1.55 (d, J=6.5 Hz, 3 H) 2.56 (d, J=2.2 Hz, 1 H) 4.61 (dd, J=14.8, 5.4 Hz, 1 H) 4.70 (dd, J=14.8, 5.4 Hz, 1 H) 4.93 (qd, J=6.5, 2.2 Hz, 1 H) 7.12 (dd, J=8.5, 1.9 Hz, 2 H) 7.15 (d, J=1.9 Hz, 1 H) 7.28 - 7.32 (m, 1 H) 7.33 - 7.41 (m, 4 H) 7.94 (br. s., 1 H) 8.18 (d, J=8.5 Hz, 1 H). LC-MS 314.1/316.2 [M+H]+, RT 1.36分.
【０５０５】
ステップ２：Ｎ−ベンジル−２−（ブタ−３−イン−２−イルオキシ）−４−クロロベンゾチオアミド
Ｎ−ベンジル−２−（ブタ−３−イン−２−イルオキシ）−４−クロロベンズアミド（２．７２ｇ、８．６７ｍｍｏｌ）に、ＴＨＦ（５０ｍＬ）を、続いてローソン試薬（２．１０ｇ、５．１９ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を６０℃で１時間加熱した。ＴＨＦを除去し、残留物をＥｔＯＡｃ／ヘキサン（濃度勾配０〜２０％）を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物Ｎ−ベンジル−２−（ブタ−３−イン−２−イルオキシ）−４−クロロベンゾチオアミド（２．８２ｇ、９９％）を黄色固体として得た。
1H NMR (500 MHz, CHCl3-d) δ ppm 1.40 (d, J=6.6 Hz, 3 H) 2.52 (d, J=1.9 Hz, 1 H) 4.87 (qd, J=6.6, 1.9 Hz, 1 H) 4.95 (dd, J=15.1, 4.7 Hz, 1 H) 5.04 (dd, J=15.1, 4.7 Hz, 1 H) 7.08 (dd, J=8.5, 1.9 Hz, 1 H) 7.10 (d, J=1.9 Hz, 1 H) 7.31 - 7.46 (m, 5 H) 8.46 (d, J=8.5 Hz, 1 H) 9.19 (br. s., 1 H). LC-MS 330.0/332.0 [M+H]+, RT 1.42分.
【０５０６】
ステップ３：エチル１−ベンジル−８−クロロ−５−メチル−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−クロメノ［４，３−ｂ］ピリジン−３−カルボキシレート
Ｎ−ベンジル−２−（ブタ−３−イン−２−イルオキシ）−４−クロロベンゾチオアミド（２．１７ｇ、６．５８ｍｍｏｌ）およびＮＥｔ3（３．０ｍＬ、２１．５２ｍｍｏｌ）のトルエン（９０ｍＬ）中溶液に、エチル２−ブロモ−３−クロロ−３−オキソプロパノエート（２．４０ｇ、１０．４６ｍｍｏｌ）を１０分かけて滴下添加した。出発物質が完全に消費されていることが観察されるまで、反応物を室温で２．５時間撹拌した。次いで反応混合物を３時間加熱還流して、環化付加が完結した。室温に冷却後、混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、得られた固体を濾別した。母液を濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ／ヘキサン（濃度勾配０〜６０％）を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物エチル１−ベンジル−８−クロロ−５−メチル−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−クロメノ［４，３−ｂ］ピリジン−３−カルボキシレート（１．７７ｇ、６６％）を得た。
1H NMR (500 MHz, CHCl3-d) δ ppm 1.40 (t, J=7.1 Hz, 3 H) 1.57 (br. s, 3 H) 4.40 (qd, J=7.1, 2.2 Hz, 2 H) 4.94 - 5.12 (m, 1 H) 5.31 (br. s, 2 H) 6.86 (dd, J=8.5, 2.2 Hz, 1 H) 7.10 (d, J=2.2 Hz, 1 H) 7.19 (d, J=7.3 Hz, 2 H) 7.29 - 7.41 (m, 4 H) 8.12 (s, 1 H). LC-MS 410.1/412.0 [M+H]+, RT 1.46分.
【０５０７】
ステップ４：１−ベンジル−８−クロロ−５−メチル−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−クロメノ［４，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸
エチル１−ベンジル−８−クロロ−５−メチル−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−クロメノ［４，３−ｂ］ピリジン−３−カルボキシレート（１．７７ｇ、４．３１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中懸濁液に、ＬｉＯＨ溶液（１Ｍ水溶液、６．０ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を５０℃で３０分間加熱した。室温に冷却後、反応物を１Ｍ  ＨＣｌでｐＨを約２に酸性化した。固体を濾過し、Ｈ2ＯおよびＥｔ2Ｏで洗浄した。乾燥後、所望の生成物１−ベンジル−８−クロロ−５−メチル−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−クロメノ［４，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸（１．５４ｇ、９３％）を得た。
1H NMR (500 MHz, CHCl3-d) δ ppm 1.58 (s, 3 H) 5.03 - 5.17 (m, 1 H) 5.34 - 5.71 (m, 2 H) 6.94 (dd, J=8.7, 2.0 Hz, 1 H) 7.18 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 7.21 (d, J=7.3 Hz, 2 H) 7.37 (d, J=8.7 Hz, 1 H) 7.39 - 7.43 (m, 1 H) 7.45 - 7.50 (m, 2 H) 8.48 (s, 1 H) 14.12 (s, 1 H). LC-MS 382.0/384.0 [M+H]+, RT 1.41分.
【０５０８】
（例７３）
５−メチル−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−クロメノ［４，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸（化合物７３）
１−ベンジル−８−クロロ−５−メチル−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−クロメノ［４，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸（例７２、６２．０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３ｍＬ）およびＡｃＯＨ（１ｍＬ）中懸濁液を、Ｐｄ（ＯＨ）2／Ｃ（２０％、３０ｍｇ）上で６０ｐｓｉにて４時間水素化した。触媒を濾別し、濾液をＭｅＯＨで洗浄した。母液を濃縮した後、残留物をＥｔ2Ｏで摩砕し、固体を濾過し、Ｅｔ2Ｏで洗浄した。生成物（１３．４ｍｇ、３２％）を白色固体として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.52 (d, J=6.0 Hz, 3 H) 5.45 (q, J=6.0 Hz, 1 H) 7.05 (d, J=7.4 Hz, 1 H) 7.13 (t, J=7.4 Hz, 1 H) 7.48 (t, J=7.4 Hz, 1 H) 8.16 (d, J=7.4 Hz, 1 H) 8.27 (s, 1 H). LC-MS 256.1 [M-H]-, 258.0 [M+H]+, RT 0.95分.
【０５０９】
（例７４）
５−メチル−２−オキソ−８−（ピロリジン−１−イル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−クロメノ［４，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸（化合物７４）
１−ベンジル−８−クロロ−５−メチル−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−クロメノ［４，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸（例７２、０．２０６ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、２−（２’−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）ビフェニルパラジウム（ＩＩ）アセテート（１２．５ｍｇ、５ｍｏｌ％）およびｔ−ＢｕＯＮａ（０．１２ｇ、１．２５ｍｍｏｌ）を、ヒートガンで乾燥したバイアル中カルゴン下で混合した。無水トルエン（２．５ｍＬ）を混合物に加え、続いてピロリジン（６０μＬ、０．７３ｍｍｏｌ）を加えた。反応物をアルゴン下８０℃で１時間加熱し、次いでさらにＰｄ触媒（７．０ｍｇ）を加えた。８０℃でさらに２時間加熱した後、出発物質が完全に消費されたことが観察された。反応物を室温に冷却し、次いでＨＣｌ（１Ｍ水溶液、１０ｍＬ）でクエンチした。生成物をＤＣＭ（１０ｍＬで３回）で抽出した。有機相をＮａ2ＳＯ4で脱水した後、溶媒を除去した。残留物をＥｔ2Ｏで摩砕し、得られた固体を濾過し、乾燥した。得られた物質（０．１７０ｇ）をＭｅＯＨ（約２ｍＬ）で洗浄して、１−ベンジル−５−メチル−２−オキソ−８−（ピロリジン−１−イル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−クロメノ［４，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸（０．１１０ｇ、４９％）を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.55 (br. s., 3 H) 1.92 (t, J=6.3 Hz, 4 H) 3.28 (t, J=6.3 Hz, 4 H) 5.15 (br. s., 1 H) 5.47 (br. s., 2 H) 6.13 - 6.24 (m, 2 H) 7.12 - 7.25 (m, 3 H) 7.33 (t, J=7.3 Hz, 1 H) 7.43 (t, J=7.3 Hz, 2 H) 8.25 (s, 1 H) 14.39 (br. s., 1 H). LC-MS 417.1 [M+H]+, RT 1.46分.
【０５１０】
１−ベンジル−５−メチル−２−オキソ−８−（ピロリジン−１−イル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−クロメノ［４，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸（０．１００ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）およびＡｃＯＨ（５ｍＬ）中溶液を、Ｐｄ（ＯＨ）2／Ｃ（２０％、５０ｍｇ）上で６０ｐｓｉのＨ2にて終夜水素化した。生成物が混合物から沈殿した。溶媒を注意深くデカント処理し、生成物をＤＣＭに溶解した。触媒をセライトを通して濾別し、濾液をＤＣＭで洗浄した。母液を濃縮し、残留物をＥｔ2Ｏで摩砕し、固体を濾過して、５−メチル−２−オキソ−８−（ピロリジン−１−イル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−クロメノ［４，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸（０．０５０ｇ、６４％）を得た。
1H NMR (500 MHz, CHCl3-d) δ ppm 1.67 (d, J=6.6 Hz, 3 H) 2.04 - 2.09 (m, 4 H) 3.35 - 3.44 (m, 4 H) 5.19 (d, J=6.6 Hz, 1 H) 6.11 (d, J=2.2 Hz, 1 H) 6.41 (dd, J=8.8, 2.2 Hz, 1 H) 7.74 (d, J=8.8 Hz, 1 H) 8.25 (s, 1 H) 12.37 (br. s., 1 H) 13.88 (br. s., 1 H). LC-MS 325.1 [M-H]-, 327.1 [M+H]+, RT 1.15分.
【０５１１】
（例７５）
８−（３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）−５−メチル−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−クロメノ［４，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸塩酸塩（化合物７５）
例７４にて記載した２ステップ手順に従い、１−ベンジル−８−クロロ−５−メチル−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−クロメノ［４，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸（例７２）から、標題化合物を調製して、標題化合物（２６％）を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.50 (d, J=6.3 Hz, 3 H) 2.22 - 2.37 (m, 1 H) 2.35 - 2.47 (m, 1 H) 2.81 (s, 6 H) 3.33 - 3.43 (m, 1 H) 3.52 - 3.67 (m, 2 H) 3.74 - 3.83 (m, 1 H) 3.89 - 4.04 (m, 1 H) 5.33 (q, J=6.3 Hz, 1 H) 6.21 (s, 1 H) 6.43 (d, J=8.5 Hz, 1 H) 8.02 (d, J=8.5 Hz, 1 H) 8.12 (s, 1 H) 11.14 (br. s., 1 H) 12.93 (br. s., 1 H) 14.64 (br. s., 1 H)  LC-MS 368.2 [M-H]-, 370.3 [M+H]+, RT 1.03分 (極性法).
【０５１２】
（例７６）
９−（ジメチルアミノ）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２，５，６−テトラヒドロベンゾ［２，３］オキセピノ［４，５−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸（化合物７６）
ステップ１〜２：４−（３−クロロフェノキシ）ブタン酸
Ｋ2ＣＯ3（７．６ｇ、５５ｍｍｏｌ）のアセトン（１００ｍＬ）中懸濁液に、３−クロロフェノール（５．４ｍＬ、５０ｍｍｏｌ）を加えた。６０℃で１６時間加熱した後、反応混合物を室温に冷却し、濾過した。固体をＥｔ2Ｏで濯ぎ、合わせた濾液を濃縮した。粗製の残留物をＥｔ2Ｏ（２００ｍＬ）に溶解し、１０％ＮａＯＨ（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、次いで濾過し、濃縮して、生成物を透明油状物として得た。さらには精製せずに、得られた物質をＥｔＯＨ（２０ｍＬ）に溶解し、１０％ＮａＯＨを加えた。次いで濁った溶液を７０℃に３０分間加熱した。得られた透明溶液を０℃に冷却し、濃ＨＣｌで中和した。次いで得られた油状物をＣＨ2Ｃｌ2で抽出し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、次いで濾過し、濃縮して、生成物を透明油状物として得た（７．３ｇ、７０％）。
1H NMR (500 MHz, CHCl3-d) δ ppm 2.09 - 2.20 (m, 2 H) 2.57 - 2.64 (m, 2 H) 4.04 (t, J=6.07 Hz, 2 H) 6.80 (ddd, J=8.35, 2.44, 0.87 Hz, 1 H) 6.91 (t, J=2.17 Hz, 1 H) 6.95 (ddd, J=7.92, 1.93, 0.87 Hz, 1 H) 7.21 (t, J=8.16 Hz, 1 H). LC-MS: 213.1 [M-H]-, RT 1.12分.
【０５１３】
ステップ３：８−クロロ−３，４−ジヒドロベンゾ［ｂ］オキセピン−５（２Ｈ）−オン
ＰＰＡ（４０ｇ）中の４−（３−クロロフェノキシ）ブタン酸（６．５ｇ、３０．２ｍｍｏｌ）を、９０℃で１時間加熱した。得られたオレンジ色溶液を氷上に注ぎ入れた。得られた懸濁液をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬで２回）で抽出した。合わせた有機抽出物を１０％ＮａＯＨおよびブラインで洗浄し、次いでＮａ2ＳＯ4で脱水し、濾過し、濃縮した。粗製の残留物をシリカゲル（９：１ヘキサン／ＥＡ）上で精製して、生成物を薄黄色固体として得た（２．５ｇ、４３％）。
1H NMR (500 MHz, CHCl3-d) δ ppm 2.19 - 2.30 (m, 2 H) 2.88 - 2.95 (m, 2 H) 4.24 - 4.31 (m, 2 H) 7.09 - 7.13 (m, 2 H) 7.74 (dd, J=8.28, 0.47 Hz, 1 H). LC-MS: 198.1 [M+H]+, RT 1.22分.
【０５１４】
ステップ４：Ｎ−（８−クロロ−３，４−ジヒドロベンゾ［ｂ］オキセピン−５（２Ｈ）−イリデン）−１−（２，４−ジメトキシフェニル）メタンアミン
８−クロロ−３，４−ジヒドロベンゾ［ｂ］オキセピン−５（２Ｈ）−オン（２．５ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）、ジメトキシルベンジルアミン（２．１ｍＬ、１４ｍｍｏｌ）、およびＥｔ3Ｎ（５．３ｍＬ、３９ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（２５ｍＬ）中溶液に、ＴｉＣｌ4の１Ｍ溶液（７．７ｍＬ、７．７ｍｍｏｌ）を０℃で３０分かけて滴下添加した。完結後、反応混合物を室温で終夜撹拌し、次いで飽和ＮａＨＣＯ3でクエンチした。生成物をＤＣＭで抽出し、合わせた有機相をＮａ2ＳＯ4で脱水し、次いで濾過し、濃縮して粗生成物を得、これをさらには精製せずに次のステップに直ちに使用した。ＬＣ−ＭＳ：３４８．３［Ｍ＋Ｈ］+、ＲＴ０．８７分。
【０５１５】
ステップ５：メチル９−クロロ−１−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２，５，６−テトラヒドロベンゾ［２，３］オキセピノ［４，５−ｂ］ピリジン−３−カルボキシレート
Ｎ−（８−クロロ−３，４−ジヒドロベンゾ［ｂ］オキセピン−５（２Ｈ）−イリデン）−１−（２，４−ジメトキシフェニル）メタンアミン（４．４ｇ粗製物）およびトリメチルメタントリカルボキシレート（４．９ｇ、２５．６ｍｍｏｌ）のＰｈ2Ｏ（１３ｍＬ）中溶液を、２３０℃で１５分間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ（濃度勾配０〜６０％）を用いるシリカゲル上で精製して、生成物（２．６ｇ、４３％）を黄色泡状物として得た。
1H NMR (500 MHz, CHCl3-d) δ ppm 2.06 - 2.17 (m, 1 H) 3.18 (dd, J=15.09, 3.90 Hz, 1 H) 3.63 - 3.68 (m, 3 H) 3.75 - 3.79 (m, 3 H) 3.99 (s, 3 H) 4.37 (dd, J=9.81, 6.34 Hz, 1 H) 4.41 - 4.50 (m, 1 H) 4.93 - 5.04 (m, 1 H) 5.15 (d, J=15.76 Hz, 1 H) 6.32 - 6.44 (m, 2 H) 6.94 (d, J=8.35 Hz, 1 H) 7.06 - 7.12 (m, 2 H) 7.17 (s, 1 H) 13.80 (s, 1 H). LC-MS: 470.1 [M-H]-, RT 1.45分.
【０５１６】
ステップ６〜７  ９−（ジメチルアミノ）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２，５，６−テトラヒドロベンゾ［２，３］オキセピノ［４，５−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸
メチル９−クロロ−１−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２，５，６−テトラヒドロベンゾ［２，３］オキセピノ［４，５−ｂ］ピリジン−３−カルボキシレート（０．３ｇ、０．６ｍｍｏｌ）、ＮａＯｔＢｕ（１７３ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、および２−（２’−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）ビフェニルパラジウム（ＩＩ）アセテート（３ｍｇ）をバイアル中に秤量し、アルゴンで脱気した。トルエン（６ｍＬ）を、続いてＭｅ2ＮＨ（１．２ｍＬ、２Ｍ溶液）を加え、バイアルをアルゴン下に密封し、９０℃に２時間加熱した。次いで反応混合物を室温に冷却し、１Ｍ  ＨＣｌ中に注ぎ入れ、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をＮａ2ＳＯ4で脱水し、濾過し、濃縮した。粗製の残留物をＤＣＭに溶解し、Ｅｔ2Ｏで摩砕した。次いで固体を濾過して、半純粋な生成物を得、これをＴＦＡ（１ｍＬ）に溶解し、室温で１時間撹拌し、この時点でＭｅＯＨ（３ｍＬ）を加え、沈殿物を濾過して、純粋な物質（４２ｍｇ、２３％）を黄色固体として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.65 (t, J=6.11 Hz, 2 H) 3.01 (s, 6 H) 4.46 (t, J=6.15 Hz, 2 H) 6.47 (d, J=2.52 Hz, 1 H) 6.64 (dd, J=8.83, 2.52 Hz, 1 H) 7.40 (d, J=8.83 Hz, 1 H) 12.68 - 12.79 (m, 1 H) 13.79 (br. s., 1 H). LC-MS: 317.1 [M+H]+, RT 1.25分.
【０５１７】
（例７７）
４−ヒドロキシ−２−オキソ−９−（ピロリジン−１−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロベンゾ［２，３］オキセピノ［４，５−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸（化合物７７）
例７６（ステップ６〜７）にて記載した２ステップ手順に従い、メチル９−クロロ−１−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２，５，６−テトラヒドロベンゾ［２，３］オキセピノ［４，５−ｂ］ピリジン−３−カルボキシレート（例７６、ステップ５）およびピロリジンから、標題化合物を調製した。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.92 - 2.04 (m, 4 H) 2.65 (t, J=1.00 Hz, 2 H) 3.27 - 3.33 (m, 4 H) 4.45 (t, J=6.23 Hz, 2 H) 6.31 (d, J=2.36 Hz, 1 H) 6.44 - 6.52 (m, 1 H) 7.39 (d, J=8.67 Hz, 1 H) 12.67 - 12.79 (m, 1 H) 13.73 - 13.85 (m, 1 H). LC-MS: 343.2 [M+H]+, RT 1.29分.
【０５１８】
（例７８）
９−（３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２，５，６−テトラヒドロベンゾ［２，３］オキセピノ［４，５−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸塩酸塩（化合物７８）
例７６（ステップ６〜７）にて記載した２ステップ手順に従い、メチル９−クロロ−１−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２，５，６−テトラヒドロベンゾ［２，３］オキセピノ［４，５−ｂ］ピリジン−３−カルボキシレート（例７６、ステップ５）および３−ジメチルアミノピロリジンから、標題化合物を調製した。ＨＣｌ／Ｅｔ2Ｏで処理後、最終生成物を塩酸塩として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.29 - 2.40 (m, 1 H) 2.40 - 2.49 (m, 1 H) 2.65 (t, J=6.15 Hz, 2 H) 2.82 (dd, J=7.05, 4.93 Hz, 6 H) 3.30 - 3.39 (m, 2 H) 3.55 - 3.66 (m, 2 H) 3.71 - 3.80 (m, 1 H) 4.47 (t, J=6.23 Hz, 2 H) 6.42 (d, J=2.29 Hz, 1 H) 6.56 (dd, J=8.83, 2.29 Hz, 1 H) 7.44 (d, J=8.75 Hz, 1 H) 11.44 - 11.58 (m, 1 H) 12.73 - 12.86 (m, 1 H) 13.74 - 13.89 (m, 1 H). LC-MS 386.2 [M+H]+, RT 0.76分.
【０５１９】
（例７９）
９−（（ｃｉｓ，ｃｉｓ）−６−（ジベンジルアミノ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２，５，６−テトラヒドロベンゾ［２，３］オキセピノ［４，５−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸トリフルオロアセテート（化合物７９）
例７６（ステップ６〜７）にて記載した２ステップ手順に従い、メチル９−クロロ−１−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２，５，６−テトラヒドロベンゾ［２，３］オキセピノ［４，５−ｂ］ピリジン−３−カルボキシレート（例７６、ステップ５）および（ｃｉｓ，ｃｉｓ）−Ｎ，Ｎ−ジベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−アミンから、標題化合物を調製して、最終生成物をトリフルオロ酢酸塩として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.72 - 1.86 (m, 2 H) 2.62 (s, 2 H) 3.10 - 3.19 (m, 2 H) 3.34 (br. d, J=1.00 Hz, 2 H) 3.75 (br. s., 3 H) 4.45 (s, 2 H) 6.27 (d, J=2.36 Hz, 1 H) 6.39 - 6.46 (m, 1 H) 7.38 (d, J=8.67 Hz, 1 H) 7.50 (br. s., 5 H) 7.58 - 7.71 (m, 4 H) 12.74 - 12.82 (m, 1 H) 13.74 - 13.83 (m, 1 H). LC-MS: 550.2 [M+H]+, RT 0.88分.
【０５２０】
（例８０）
９−（（ｃｉｓ，ｃｉｓ）−６−アミノ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２，５，６−テトラヒドロベンゾ［２，３］オキセピノ［４，５−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸塩酸塩（化合物８０）
９−（（ｃｉｓ，ｃｉｓ）−６−（ジベンジルアミノ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２，５，６−テトラヒドロベンゾ［２，３］オキセピノ［４，５−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸（例７９、６０ｍｇ、．１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）中溶液に、２０％Ｐｄ（ＯＨ）2／Ｃ（１００ｍｇ）を加えた。混合物をＨ2（１ａｔｍ）下３時間撹拌した。次いで懸濁液をセライトを通して濾過し、濃縮した。残留物をＨＣｌ／Ｅｔ2Ｏで処理し、次いで固体を濾過し、Ｅｔ2Ｏで洗浄して、生成物ＨＣｌ塩（４４ｍｇ、９９％）を鮮黄色固体として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.17 (br. s., 2 H) 2.40 - 2.46 (m, 1 H) 2.63 (t, J=6.27 Hz, 2 H) 3.35 - 3.43 (m, 3 H) 3.62 (d, J=10.09 Hz, 2 H) 4.45 (t, J=6.19 Hz, 2 H) 6.37 (d, J=2.36 Hz, 1 H) 6.48 - 6.54 (m, 1 H) 7.39 (d, J=8.75 Hz, 1 H) 8.46 (br. s., 2 H) 12.71 - 12.83 (m, 1 H) 13.73 - 13.87 (m, 1 H). LC-MS: 370.3 [M+H]+, RT 0.71分.
【０５２１】
（例８１）
２−オキソ−９−（ピロリジン−１−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロベンゾ［２，３］オキセピノ［４，５−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸（化合物８１）
ステップ１：メチル９−クロロ−１−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−オキソ−１，２，５，６−テトラヒドロベンゾ［２，３］オキセピノ［４，５−ｂ］ピリジン−３−カルボキシレート
Ｎ−（８−クロロ−３，４−ジヒドロベンゾ［ｂ］オキセピン−５（２Ｈ）−イリデン）−１−（２，４−ジメトキシフェニル）メタンアミン（例７６、ステップ４、１．５ｇ粗製物、４．４ｍｍｏｌ）およびジメチル２−（メトキシメチレン）マロネート（１．５ｇ、８．６ｍｍｏｌ）のＰｈ2Ｏ（５ｍＬ）中溶液を、２３０℃で１５分間加熱した。次いで反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ（濃度勾配０〜６０％）を用いるシリカゲル上で精製して、生成物（１．１ｇ、５６％）を黄色泡状物として得た。
1H NMR (500 MHz, CHCl3-d) δ ppm 2.45 - 2.57 (m, 2 H) 3.65 (s, 3 H) 3.77 (s, 3 H) 3.92 (s, 3 H) 4.34 - 4.43 (m, 1 H) 4.43 - 4.53 (m, 1 H) 5.10 (d, J=15.29 Hz, 1 H) 5.28 (d, J=15.37 Hz, 1 H) 6.33 - 6.43 (m, 2 H) 6.95 (d, J=8.35 Hz, 1 H) 7.08 - 7.15 (m, 2 H) 7.20 (dd, J=1.77, 0.59 Hz, 1 H) 8.15 (s, 1 H).
【０５２２】
ステップ２：９−クロロ−１−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−オキソ−１，２，５，６−テトラヒドロベンゾ［２，３］オキセピノ［４，５−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸
メチル９−クロロ−１−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−オキソ−１，２，５，６−テトラヒドロベンゾ［２，３］オキセピノ［４，５−ｂ］ピリジン−３−カルボキシレート（１．１ｇ、２．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ中溶液に、ＬｉＯＨ水溶液（３．０ｍＬ、１Ｍ）を加えた。溶液を６０℃に１時間加熱し、次いで室温に冷却した。反応混合物を１Ｈ  ＨＣｌ（１０ｍＬ）中に注ぎ入れ、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で抽出した。有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮して、生成物（０．７５ｇ、７１％）を黄色固体として得た。
1H NMR (500 MHz, CHCl3-d) δ ppm 2.55 - 2.67 (m, 2 H) 3.68 (s, 3 H) 3.81 (s, 3 H) 4.40 - 4.47 (m, 1 H) 4.47 - 4.56 (m, 1 H) 5.19 (d, J=15.37 Hz, 1 H) 5.37 (d, J=15.45 Hz, 1 H) 6.37 - 6.46 (m, 2 H) 6.88 (d, J=8.35 Hz, 1 H) 7.12 - 7.23 (m, 2 H) 7.26 (d, J=1.89 Hz, 1 H) 8.48 (s, 1 H). LC-MS: 442.3 [M+H]+, RT 1.39分.
【０５２３】
ステップ３〜４：２−オキソ−９−（ピロリジン−１−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロベンゾ［２，３］オキセピノ［４，５−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸
９−クロロ−１−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−オキソ−１，２，５，６−テトラヒドロベンゾ［２，３］オキセピノ［４，５−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸（１５０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、ＮａＯｔＢｕ（１００ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）、および２−（２’−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）ビフェニルパラジウム（ＩＩ）アセテート（３ｍｇ）をバイアル中に秤量し、アルゴンで脱気した。トルエン（３ｍＬ）を、続いてピロリジン（６０μＬ、０．６８ｍｍｏｌ）を加え、バイアルをアルゴン下に密封し、９０℃に２時間加熱した。次いで反応混合物を室温に冷却し、１Ｍ  ＨＣｌ中に注ぎ入れ、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をＮａ2ＳＯ4で脱水し、濾過し、濃縮した。粗製の残留物をＤＣＭに溶解し、Ｅｔ2Ｏで摩砕した。次いで固体を濾過して、半純粋な固体を得、これをＴＦＡ（１ｍＬ）に溶解し、室温で１時間撹拌し、この時点でＭｅＯＨ（３ｍＬ）を加え、沈殿物を濾過して、生成物（４２ｍｇ、２３％）を黄色固体として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.94 - 2.01 (m, 4 H) 2.70 (t, J=6.07 Hz, 2 H) 3.31 (t, J=6.42 Hz, 4 H) 4.47 (t, J=6.19 Hz, 2 H) 6.31 (d, J=2.29 Hz, 1 H) 6.48 (dd, J=8.75, 2.29 Hz, 1 H) 7.41 (d, J=8.75 Hz, 1 H) 8.32 (s, 1 H) 13.18 - 13.25 (m, 1 H). LC-MS: 327.1 [M+H]+, RT 0.70分.
【０５２４】
（例８２）
９−（３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−１，２，５，６−テトラヒドロベンゾ［２，３］オキセピノ［４，５−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸塩酸塩（化合物８２）
９−クロロ−１−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−オキソ−１，２，５，６−テトラヒドロベンゾ［２，３］オキセピノ［４，５−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸（例８１、ステップ２、１５０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、ＮａＯｔＢｕ（１００ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）、および２−（２’−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）ビフェニルパラジウム（ＩＩ）アセテート（３ｍｇ）をバイアル中に秤量し、アルゴンで脱気した。トルエン（３ｍＬ）を、続いてＮ，Ｎ−ジメチルピロリジン−３−アミン（１００μＬ、０．６８ｍｍｏｌ）を加え、バイアルをアルゴン下に密封し、９０℃に２時間加熱した。次いで反応混合物を室温に冷却し、１Ｍ  ＨＣｌ中に注ぎ入れ、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をＮａ2ＳＯ4で脱水し、濾過し、濃縮した。粗製の残留物をＤＣＭに溶解し、Ｅｔ2Ｏで摩砕した。次いで固体を濾過して、半純粋な固体を得、これをＴＦＡ（１ｍＬ）に溶解し、室温で１時間撹拌し、この時点で過剰のＴＦＡを反応混合物から除去した。２Ｍ  ＨＣｌのＥｔ2Ｏ中溶液を加えた。沈殿したオレンジ色固体を濾別し、Ｅｔ2Ｏで濯いで、生成物（８０ｍｇ、６２％）を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.24 - 2.35 (m, 1 H) 2.41 - 2.49 (m, 1 H) 2.71 (s, 2 H) 2.84 (t, J=5.52 Hz, 6 H) 3.28 - 3.40 (m, 1 H) 3.54 - 3.65 (m, 2 H) 3.70 - 3.80 (m, 1 H) 3.94 - 4.06 (m, 1 H) 4.49 (s, 2 H) 6.42 (d, J=2.36 Hz, 1 H) 6.51 - 6.63 (m, 1 H) 7.46 (d, J=8.67 Hz, 1 H) 8.35 (s, 1 H) 11.00 - 11.10 (m, 1 H)..  LC-MS: 370.1 [M+H]+, RT 0.39分.
【０５２５】
（例８３）
４−ヒドロキシ−５−メチル−２−オキソ−９−（ピロリジン−１−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロベンゾ［２，３］オキセピノ［４，５−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸（化合物８３）
ステップ１：４−ブロモ−２−（２−メチルアリルオキシ）ベンズアルデヒド
４−ブロモ−２−ヒドロキシベンズアルデヒド（１０．０ｇ、４９．８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２５ｍＬ）中溶液に、Ｋ2ＣＯ3（７．６ｇ、５４．７ｍｍｏｌ）および３−ブロモ−２−メチルプロパ−１−エン（５．５ｍＬ、５４．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、次いでＨ2Ｏ（１００ｍＬ）中に注ぎ入れた。水相をＥｔ2Ｏ（１００ｍＬで３回）で抽出し、合わせた有機相をＭｇＳＯ4で脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物を透明油状物として得（１１．８ｇ、９３％）、これをさらには精製せずに使用した。
1H NMR (500 MHz, CHCl3-d) δ ppm 1.79 (d, J=0.55 Hz, 3 H) 4.47 (s, 2 H) 4.95 - 5.09 (m, 2 H) 7.04 - 7.14 (m, 2 H) 7.63 (d, J=8.28 Hz, 1 H) 10.39 (d, J=0.79 Hz, 1 H).
【０５２６】
ステップ２：１−（４−ブロモ−２−（２−メチルアリルオキシ）フェニル）プロパ−２−エン−１−オール
０℃に冷却した４−ブロモ−２−（２−メチルアリルオキシ）ベンズアルデヒド（１．０５ｇ、４．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液に、ビニルマグネシウムブロミド（４．５ｍＬ、４．５ｍｍｏｌ、１Ｍ／ＴＨＦ）を加えた。溶液を０℃で３０分間撹拌し、室温に加温し、次いでさらに３０分間撹拌し、この時点で反応はＴＬＣにより完結していた。反応物を飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液（５ｍＬ）を加えることによりクエンチし、次いでＨ2Ｏ（５０ｍＬ）中に注ぎ入れた。水相をＥｔ2Ｏ（５０ｍＬで３回）で抽出し、合わせた有機相をＭｇＳＯ4で脱水し、濾過し、濃縮した。粗製の残留物をシリカゲル（３：２ヘキサン／ＥＡ）上で精製して、標題化合物を透明油状物として得た（８４％）。
1H NMR (500 MHz, CHCl3-d) δ ppm 1.86 (d, J=0.47 Hz, 3 H) 4.48 (s, 2 H) 5.05 (tt, J=1.61, 0.88 Hz, 1 H) 5.12 (t, J=1.18 Hz, 1 H) 5.20 (dt, J=10.40, 1.46 Hz, 1 H) 5.34 (dt, J=17.20, 1.53 Hz, 1 H) 5.43 - 5.49 (m, 1 H) 6.10 (ddd, J=17.18, 10.40, 5.52 Hz, 1 H) 7.03 (d, J=1.81 Hz, 1 H) 7.13 (dd, J=8.12, 1.81 Hz, 1 H) 7.24 (dd, J=8.08, 0.51 Hz, 1 H). LC-MS: 283.4 [M-H]-, RT 1.39分.
【０５２７】
ステップ３：８−ブロモ−３−メチル−２，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］オキセピン−５−オール
１−（４−ブロモ−２−（２−メチルアリルオキシ）フェニル）プロパ−２−エン−１−オール（５．０ｇ、１７．７ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（２００ｍＬ）中溶液に、第二世代Ｇｒｕｂｂｓ触媒（４００ｍｇ、３ｍｏｌ％）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、次いで濃縮した。粗製の反応混合物をシリカゲル（１：１ヘキサン／ＥＡ）上で精製して、標題化合物を灰白色固体として得た。
1H NMR (500 MHz, CHCl3-d) δ ppm 1.58 - 1.63 (m, 3 H) 4.37 - 4.50 (m, 2 H) 5.37 (br. s., 1 H) 5.78 (dq, J=4.70, 1.66 Hz, 1 H) 7.20 - 7.23 (m, 1 H) 7.26 - 7.30 (m, 2 H).
【０５２８】
ステップ４：８−ブロモ−３−メチルベンゾ［ｂ］オキセピン−５（２Ｈ）−オン
８−ブロモ−３−メチル−２，５−ジヒドロベンゾ［ｂ］オキセピン−５−オール（３．５ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（３０ｍＬ）中溶液に、ＭｎＯ2（６．０ｇ、６９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、この時点でＴＬＣに従うと反応は完結していた。次いで反応混合物をセライトを通して濾過し、濃縮して、標題化合物を薄茶褐色固体として得た（２．８ｇ、８０％）。
1H NMR (500 MHz, CHCl3-d) δ ppm 2.05 - 2.10 (m, 3 H) 4.64 - 4.69 (m, 2 H) 6.32 - 6.36 (m, 1 H) 7.27 - 7.30 (m, 1 H) 7.33 (dd, J=8.51, 1.97 Hz, 1 H) 7.87 (dd, J=8.51, 0.24 Hz, 1 H). LC-MS: 253.1 [M+H]+, RT 0.92分.
【０５２９】
ステップ５：８−ブロモ−３−メチル−３，４−ジヒドロベンゾ［ｂ］オキセピン−５（２Ｈ）−オン
８−ブロモ−３−メチルベンゾ［ｂ］オキセピン−５（２Ｈ）−オン（２．５ｇ、１０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ／ＴＨＦ（５：１）（１２ｍＬ）中溶液に、ＰｔＯ2（６０ｍｇ）を加えた。フラスコを排気し、次いでＨ2を逆充填した。反応物を室温で３時間撹拌し、この時点でＴＬＣにより反応は完結していた。次いで反応混合物をセライトを通して濾過し、濃縮して、標題化合物を薄茶褐色油状物として得た（２．３ｇ、９１％）。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.03 (d, J=7.80 Hz, 3 H) 2.53 - 2.58 (m, 2 H) 2.88 - 2.95 (m, 1 H) 3.87 (dd, J=12.30, 6.86 Hz, 1 H) 4.29 (dd, J=12.30, 5.44 Hz, 1 H) 7.33 (dd, J=8.35, 1.81 Hz, 1 H) 7.38 (d, J=1.81 Hz, 1 H) 7.54 (d, J=8.35 Hz, 1 H). LC-MS: 257.0 [M+H]+, RT 0.88分.
【０５３０】
ステップ６：Ｎ−（８−ブロモ−３−メチル−３，４−ジヒドロベンゾ［ｂ］オキセピン−５（２Ｈ）−イリデン）−１−（２，４−ジメトキシフェニル）メタンアミン
８−ブロモ−３−メチル−３，４−ジヒドロベンゾ［ｂ］オキセピン−５（２Ｈ）−オン（２．５ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）、ジメトキシルベンジルアミン（１．６ｍＬ、１１ｍｍｏｌ）、およびＥｔ3Ｎ（４．２ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（３０ｍＬ）中溶液に、ＴｉＣｌ4の１Ｍ溶液（６．０ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ）を０℃で３０分かけて滴下添加した。添加完了後、反応混合物を室温で終夜撹拌し、次いで反応物を飽和ＮａＨＣＯ3でクエンチした。生成物をＤＣＭで抽出し、合わせた有機相をＮａ2ＳＯ4で脱水し、次いで濾過し、濃縮して、粗製のＮ−（８−ブロモ−３−メチル−３，４−ジヒドロベンゾ［ｂ］オキセピン−５（２Ｈ）−イリデン）−１−（２，４−ジメトキシフェニル）メタンアミンを得、これをさらには精製せずに次のステップに直ちに使用した。ＬＣ−ＭＳ：４０６．２［Ｍ＋Ｈ］+、ＲＴ０．６５分。
【０５３１】
ステップ７：メチル９−ブロモ−１−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−ヒドロキシ−５−メチル−２−オキソ−１，２，５，６−テトラヒドロベンゾ［２，３］オキセピノ［４，５−ｂ］ピリジン−３−カルボキシレート
Ｎ−（８−ブロモ−３−メチル−３，４−ジヒドロベンゾ［ｂ］オキセピン−５（２Ｈ）−イリデン）−１−（２，４−ジメトキシフェニル）メタンアミン（３．７ｇ、粗製物）およびトリメチルメタントリカルボキシレート（３．４ｇ、１８ｍｍｏｌ）のＰｈ2Ｏ（１０ｍＬ）中溶液を、２３０℃で１５分間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ（濃度勾配０〜６０％）を用いるシリカゲル上で精製して、生成物メチル９−ブロモ−１−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−ヒドロキシ−５−メチル−２−オキソ−１，２，５，６−テトラヒドロベンゾ［２，３］オキセピノ［４，５−ｂ］ピリジン−３−カルボキシレート（２．６ｇ、４３％）を茶褐色泡状物として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.56 (d, J=7.72 Hz, 3 H) 3.57 - 3.66 (m, 4 H) 3.68 - 3.72 (m, 3 H) 3.85 (s, 3 H) 4.14 (d, J=10.96 Hz, 1 H) 4.60 (dd, J=11.07, 6.66 Hz, 1 H) 4.90 (d, J=15.68 Hz, 1 H) 5.13 (br. s., 1 H) 6.35 - 6.46 (m, 2 H) 6.74 (d, J=8.43 Hz, 1 H) 7.31 - 7.51 (m, 3 H) 13.51 (br. s, 1 H).LC-MS: 530.2 [M-H]-, RT 0.92分.
【０５３２】
ステップ８〜９：４−ヒドロキシ−５−メチル−２−オキソ−９−（ピロリジン−１−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロベンゾ［２，３］オキセピノ［４，５−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸
メチル９−ブロモ−１−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−ヒドロキシ−５−メチル−２−オキソ−１，２，５，６−テトラヒドロベンゾ［２，３］オキセピノ［４，５−ｂ］ピリジン−３−カルボキシレート（０．３ｇ、０．６ｍｍｏｌ）、ＮａＯｔＢｕ（２２０ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）、および２−（２’−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）ビフェニルパラジウム（ＩＩ）アセテート（１２ｍｇ）をバイアル中に秤量し、アルゴンで脱気した。トルエン（６ｍＬ）を、続いてピロリジン（０．１ｍＬ、１．１４ｍｍｏｌ）を加え、バイアルをアルゴン下に密封し、９０℃に２時間加熱した。次いで反応混合物を室温に冷却し、１Ｍ  ＨＣｌ中に注ぎ入れ、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をＮａ2ＳＯ4で脱水し、濾過し、濃縮した。粗製の残留物をＤＣＭに溶解し、Ｅｔ2Ｏで摩砕した。次いで固体を濾過して、半純粋な固体を得、これをＴＦＡ（１ｍＬ）に溶解し、室温で１時間撹拌し、この時点でＭｅＯＨ（３ｍＬ）を加え、沈殿物を濾過して、４−ヒドロキシ−５−メチル−２−オキソ−９−（ピロリジン−１−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロベンゾ［２，３］オキセピノ［４，５−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸（１７０ｍｇ、７０％）を黄色固体として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.97 (d, J=7.33 Hz, 2 H) 1.91 - 2.02 (m, 4 H) 3.31 (t, J=6.42 Hz, 4 H) 3.51 (s, 1 H) 4.30 (dd, J=11.39, 3.51 Hz, 1 H) 4.38 - 4.46 (m, 1 H) 6.22 (d, J=2.36 Hz, 1 H) 6.41 (dd, J=8.91, 2.36 Hz, 1 H) 7.46 (d, J=8.83 Hz, 1 H) 13.89 (br. s., 1 H). LC-MS: 357.3 [M+H]+, RT 1.36分.
【０５３３】
（例８４）
９−（３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）−４−ヒドロキシ−５−メチル−２−オキソ−１，２，５，６−テトラヒドロベンゾ［２，３］オキセピノ［４，５−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸塩酸塩（化合物８４）
例８３（ステップ８〜９）にて記載した２ステップ手順に従い、メチル９−ブロモ−１−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−ヒドロキシ−５−メチル−２−オキソ−１，２，５，６−テトラヒドロベンゾ［２，３］オキセピノ［４，５−ｂ］ピリジン−３−カルボキシレート（例８３、ステップ７）および３−ジメチルアミノピロリジンから、標題化合物を調製した。ＨＣｌ／Ｅｔ2Ｏで処理後、最終生成物を塩酸塩として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.97 (d, J=7.33 Hz, 3 H) 2.24 - 2.35 (m, 1 H) 2.41 - 2.49 (m, 1 H) 2.84 (br. s., 6 H) 3.29 - 3.41 (m, 2 H) 3.51 - 3.64 (m, 3 H) 3.69 - 3.79 (m, 1 H) 3.95 - 4.04 (m, 1 H) 4.28 - 4.35 (m, 1 H) 4.42 - 4.49 (m, 1 H) 6.34 (d, J=2.44 Hz, 1 H) 6.46 - 6.53 (m, 1 H) 7.51 (d, J=8.91 Hz, 1 H) 13.87 - 13.94 (m, 1 H). LC-MS: 400.3 [M+H]+, RT 0.76分.
【０５３４】
（例８５）
９−（（ｃｉｓ，ｃｉｓ）−６−（ジベンジルアミノ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）−４−ヒドロキシ−５−メチル−２−オキソ−１，２，５，６−テトラヒドロベンゾ［２，３］オキセピノ［４，５−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸塩酸塩（化合物８５）
例８３（ステップ８〜９）にて記載した２ステップ手順に従い、メチル９−ブロモ−１−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−ヒドロキシ−５−メチル−２−オキソ−１，２，５，６−テトラヒドロベンゾ［２，３］オキセピノ［４，５−ｂ］ピリジン−３−カルボキシレート（例８３、ステップ７）および（ｃｉｓ，ｃｉｓ）−Ｎ，Ｎ−ジベンジル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−アミンから、標題化合物を調製した。ＨＣｌ／Ｅｔ2Ｏで処理後、最終生成物を塩酸塩として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.95 (d, J=7.41 Hz, 3 H) 1.64 - 1.72 (m, 1 H) 3.13 - 3.20 (m, 2 H) 3.38 (d, J=10.09 Hz, 2 H) 3.48 - 3.63 (m, 4 H) 4.30 (s, 1 H) 4.38 - 4.46 (m, 1 H) 6.18 (d, J=2.05 Hz, 1 H) 6.33 - 6.39 (m, 1 H) 7.41 - 7.53 (m, 11 H) 13.86 - 13.93 (m, 1 H).LC-MS: 564.4 [M+H]+, RT 0.91分.
【０５３５】
（例８６）
９−（（ｃｉｓ，ｃｉｓ）−６−アミノ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）−４−ヒドロキシ−５−メチル−２−オキソ−１，２，５，６−テトラヒドロベンゾ［２，３］オキセピノ［４，５−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸塩酸塩（化合物８６）
例８０にて記載した水素化プロトコルに従い、９−（（ｃｉｓ，ｃｉｓ）−６−（ジベンジルアミノ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）−４−ヒドロキシ−５−メチル−２−オキソ−１，２，５，６−テトラヒドロベンゾ［２，３］オキセピノ［４，５−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸（例８５）から、標題化合物を調製した。ＨＣｌ／Ｅｔ2Ｏで処理後、最終生成物を塩酸塩として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.96 (d, J=7.33 Hz, 3 H) 2.16 (br. s., 2 H) 2.42 - 2.48 (m, 1 H) 3.49 - 3.56 (m, 1 H) 3.62 (d, J=9.62 Hz, 2 H) 4.27 - 4.33 (m, 2 H) 4.39 - 4.46 (m, 2 H) 6.27 (d, J=2.36 Hz, 1 H) 6.41 - 6.48 (m, 1 H) 7.46 (d, J=8.91 Hz, 1 H) 8.38 - 8.44 (m, 2 H) 12.44 - 12.50 (m, 1 H) 13.86 - 13.94 (m, 1 H). LC-MS: 384.3 [M+H]+, RT 0.77分.
【０５３６】
（例８７）
４−ヒドロキシ−９−メチル−２−オキソ−２，５，６，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２’，３’：４，５］オキセピノ［３，２−ｆ］インドール−３−カルボン酸（化合物８７）
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル５−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］オキセピン−８−イルカルバメート
８−ブロモ−３，４−ジヒドロベンゾ［ｂ］オキセピン−５（２Ｈ）−オン（２．８ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート（２．０５ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）、Ｃｓ2ＣＯ3（５．７ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）2（８０ｍｇ、３ｍｏｌ％）、およびＳ−Ｐｈｏｓ（２４０ｍｇ、５ｍｏｌ％）をフラスコ中に秤量した。フラスコを脱気し、アルゴンを逆充填した。ジオキサン（１２ｍＬ）を加え、フラスコを密封し、１００℃で２４時間加熱した。次いでフラスコを室温に冷却し、粗製の反応混合物をセライトのプラグを通して濾過し、濃縮した。粗製の残留物をシリカゲル（９：１ヘキサン／ＥＡ）上で精製して、標題化合物を薄オレンジ色固体として得た（２．０ｇ、６３％）。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.49 (s, 9 H) 2.05 - 2.12 (m, 2 H) 2.70 - 2.76 (m, 2 H) 4.18 (t, J=6.62 Hz, 2 H) 7.20 (dd, J=8.67, 2.05 Hz, 1 H) 7.28 (d, J=2.05 Hz, 1 H) 7.57 (d, J=8.59 Hz, 1 H) 9.74 (s, 1 H). LC-MS: 278.1 [M+H]+, RT 1.33分.
【０５３７】
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチルメチル（５−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］オキセピン−８−イル）カルバメート
０℃に冷却したｔｅｒｔ−ブチル５−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］オキセピン−８−イルカルバメート（２．０ｇ、７．２５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中溶液に、ＮａＨ（６０％）（３２０ｍｇ、８．０ｍｍｏｌ）を加えた。ガスの発生が観察され、混合物を３０分間撹拌し、この時点でヨードメタン（０．５ｍＬ、８．０ｍｍｏｌ）を加えた。０℃でさらに３０分間撹拌した後、反応混合物を室温に加温した。室温で１時間撹拌した後、反応物を飽和ＮＨ4Ｃｌ（１０ｍＬ）でクエンチし、Ｈ2Ｏ（１００ｍＬ）中に注ぎ入れ、Ｅｔ2Ｏ（１００ｍＬで３回）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ4で脱水し、濾過し、濃縮した。粗製の残留物をシリカゲル（３：２ヘキサン／ＥＡ）上で精製して、標題化合物を薄茶褐色油状物として得た（１．８２ｇ、８７％）。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.44 (s, 9 H) 2.08 - 2.16 (m, 2 H) 2.74 - 2.82 (m, 2 H) 3.22 (s, 3 H) 4.21 (t, J=6.54 Hz, 2 H) 7.07 (d, J=2.13 Hz, 1 H) 7.13 (dd, J=8.59, 2.21 Hz, 1 H) 7.60 (d, J=8.51 Hz, 1 H). LC-MS: 292.3 [M+H]+, RT 0.82.
【０５３８】
ステップ３〜４：７，９−ジヨード−８−（メチルアミノ）−３，４−ジヒドロベンゾ［ｂ］オキセピン−５（２Ｈ）−オン
ｔｅｒｔ−ブチルメチル（５−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］オキセピン−８−イル）カルバメート（１．８２ｇ、６．３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（４．０ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で２４時間撹拌し、この時点でＬＣ−ＭＳに従うと出発物質が完全に消費された。次いで反応混合物を真空で濃縮し、粗製の残留物をＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解した。次いでＮＩＳ（２．８４ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１時間撹拌した。次いで反応混合物を濃縮し、粗製の残留物をシリカゲル（４：１ヘキサン／ＥＡ）上で精製して、標題化合物を薄赤色油状物として得た（２．４５ｇ、８８％）。
1H NMR (500 MHz, CHCl3-d) δ ppm 2.25 (五重線, J=6.76 Hz, 2 H) 2.86 - 2.92 (m, 2 H) 3.11 (s, 3 H) 4.29 - 4.36 (m, 2 H) 8.24 (s, 1 H).LC-MS: 443.9 [M+H]+, RT 1.49分.
【０５３９】
ステップ５：９−ヨード−８−（メチルアミノ）−７−（（トリメチルシリル）エチニル）−３，４−ジヒドロベンゾ［ｂ］オキセピン−５（２Ｈ）−オン
フラスコに、７，９−ジヨード−８−（メチルアミノ）−３，４−ジヒドロベンゾ［ｂ］オキセピン−５（２Ｈ）−オン（２．０ｇ、４．５ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ2（ＰＰｈ3）2（６４ｍｇ、２ｍｏｌ％）、およびＣｕＩ（３２ｍｇ、４ｍｏｌ％）を加えた。フラスコを脱気し、アルゴンを逆充填した。次いでフラスコに、ＣＨ3ＣＮ（９ｍＬ）、トリエチルアミン（１．３ｍＬ、９．０ｍｍｏｌ）、およびエチニルトリメチルシラン（０．７７ｍＬ、５．４ｍｍｏｌ）を加えた。次いでフラスコをアルゴン下に密封し、７０℃に１６時間加熱した。次いで反応物を室温に冷却し、濃縮した。粗製の残留物をシリカゲル（９：１ヘキサン／ＥＡ）上で精製して、標題化合物を薄黄色固体として得た（７５０ｍｇ、４２％）。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm -0.03 - 0.02 (m, 9 H) 1.87 (s, 2 H) 2.46 - 2.53 (m, 2 H) 3.09 (d, J=5.28 Hz, 3 H) 4.01 (t, J=6.66 Hz, 2 H) 5.49 - 5.59 (m, 1 H) 7.35 (s, 1 H). LC-MS: 414.1 [M+H]+, RT 1.68分.
【０５４０】
ステップ６：１０−ヨード−９−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−オキセピノ［３，２−ｆ］インドール−５（９Ｈ）−オン
フラスコに、９−ヨード−８−（メチルアミノ）−７−（（トリメチルシリル）エチニル）−３，４−ジヒドロベンゾ［ｂ］オキセピン−５（２Ｈ）−オン（１．５ｇ、３．６ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（７６０ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）を加えた。フラスコを脱気し、アルゴンを逆充填した。次いでＤＭＦ（１０ｍＬ）を加え、反応混合物を１００℃で２時間加熱した。次いで反応混合物を室温に冷却し、Ｈ2Ｏ（１００ｍＬ）中に注ぎ入れ、Ｅｔ2Ｏ（１００ｍＬで３回）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ4で脱水し、濾過し、濃縮した。粗製の残留物をシリカゲル（４：１ヘキサン／ＥＡ）上で精製して、標題化合物を透明油状物として得た（０．８ｇ、６５％）。
1H NMR (500 MHz, CHCl3-d) δ ppm 1.92 - 2.00 (m, 2 H) 2.72 - 2.77 (m, 2 H) 4.03 - 4.07 (m, 3 H) 4.08 - 4.14 (m, 2 H) 6.33 (d, J=3.23 Hz, 1 H) 6.84 (d, J=3.31 Hz, 1 H) 7.86 (s, 1 H). LC-MS: 342.1 [M+H]+, RT 0.81分.
【０５４１】
ステップ７：９−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−オキセピノ［３，２−ｆ］インドール−５（９Ｈ）−オン
１０−ヨード−９−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−オキセピノ［３，２−ｆ］インドール−５（９Ｈ）−オン（０．８ｇ、２．３ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（５ｍＬ）中溶液に、亜鉛末（１ｇ、１５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃで溶離するセライトを通して濾過した。次いで濾液をＨ2Ｏ（１００ｍＬ）中に注ぎ入れ、Ｅｔ2Ｏ（１００ｍＬで３回）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ4で脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物を薄茶褐色固体として得た（５００ｍｇ、９９％）。
1H NMR (500 MHz, CHCl3-d) δ ppm 2.14 - 2.20 (m, 2 H) 2.91 - 2.97 (m, 2 H) 3.76 (s, 3 H) 4.26 (t, J=6.78 Hz, 2 H) 6.55 (dd, J=3.19, 0.83 Hz, 1 H) 7.00 (s, 1 H) 7.06 (d, J=3.23 Hz, 1 H) 8.15 (s, 1 H). LC-MS: 216.2 [M+H]+, RT 0.71分.
【０５４２】
ステップ８〜９：メチル４−ヒドロキシ−９−メチル−２−オキソ−２，５，６，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２’，３’：４，５］オキセピノ［３，２−ｆ］インドール−３−カルボキシレート
９−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−オキセピノ［３，２−ｆ］インドール−５（９Ｈ）−オン（８００ｍｇ、３．７２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルアミン（１．２ｍＬ、１１．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃に冷却し、ＴｉＣｌ4（２．３ｍＬ、２．３ｍｍｏｌ）を滴下添加した。２０分後に添加は完了し、反応混合物を室温に加温し、さらに１６時間撹拌した。次いで反応物を飽和ＮａＨＣＯ3（１０ｍＬ）でクエンチし、Ｈ2Ｏ（５０ｍＬ）中に注ぎ入れた。水相をＤＣＭ（１００ｍＬで３回）で抽出し、合わせた有機相をＮａ2ＳＯ4で脱水し、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これをさらには精製せずに直ちに使用した。
【０５４３】
上記得られた粗生成物およびトリメチルメタントリカルボキシレート（１．０ｇ、５．６ｍｍｏｌ）のＰｈ2Ｏ（５ｍＬ）中溶液を、２３０℃で１５分間加熱した。次いで反応混合物を室温に冷却し、この時点で生成物が沈殿する。固体を濾過し、Ｅｔ2Ｏ（２０ｍＬ）で濯いで、標題化合物を茶褐色固体として得た（４８０ｍｇ、３８％）。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.56 (t, J=6.46 Hz, 2 H) 3.79 (s, 3 H) 4.38 (t, J=6.34 Hz, 2 H) 6.52 (dd, J=3.11, 0.75 Hz, 1 H) 7.29 (s, 1 H) 7.37 - 7.39 (m, 1 H) 7.74 (s, 1 H) 11.72 (br. s., 1 H) 13.59 (br. s., 1 H). LC-MS: 341.3 [M+H]+, 0.68分.
【０５４４】
ステップ１０：４−ヒドロキシ−９−メチル−２−オキソ−２，５，６，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２’，３’：４，５］オキセピノ［３，２−ｆ］インドール−３−カルボン酸
メチル４−ヒドロキシ−９−メチル−２−オキソ−２，５，６，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２’，３’：４，５］オキセピノ［３，２−ｆ］インドール−３−カルボキシレート（０．２ｇ、０．６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）中懸濁液に、ＬｉＩ（０．２４ｇ、１．８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を６０℃に２時間加熱した。次いで反応混合物を室温に冷却し、１Ｍ  ＨＣｌ（１０ｍＬ）中に注ぎ入れ、ＤＣＭ（２０ｍＬで２回）で抽出した。合わせた有機相をＮａ2ＳＯ4で脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物を茶褐色固体として得た（０．１２ｇ、６１％）。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.62 (t, J=6.38 Hz, 2 H) 3.81 (s, 3 H) 4.43 (t, J=6.38 Hz, 2 H) 6.56 (dd, J=3.11, 0.75 Hz, 1 H) 7.35 (s, 1 H) 7.43 (d, J=3.15 Hz, 1 H) 7.80 (s, 1 H) 13.86 (br. s, 1 H). LC-MS 327.2 [M+H]+, RT 0.73分.
【０５４５】
（例８８）
４−ヒドロキシ−９−メチル−１０−（（メチルアミノ）メチル）−２−オキソ−２，５，６，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２’，３’：４，５］オキセピノ［３，２−ｆ］インドール−３−カルボン酸塩酸塩（化合物８８）
ステップ１：４−（アリルオキシ）−３−ブロモベンズアルデヒド
３−ブロモ−４−ヒドロキシベンズアルデヒド（１０．０ｇ、５０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）中溶液に、Ｋ2ＣＯ3（７．６ｇ、５５ｍｍｏｌ）およびアリルブロミド（４．５ｍＬ、５２．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、この時点でＴＬＣは出発物質が完全に消費されていることを示した。次いで反応混合物をＨ2Ｏ（１００ｍＬ）中に注ぎ入れ、Ｅｔ2Ｏ（１００ｍＬで２回）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で脱水し、次いで濾過し、濃縮して、生成物（１１．２ｇ、９３％）を透明油状物として得た。
1H NMR (500 MHz, CHCl3-d) δ ppm 4.62 (s, 2 H) 5.32 (dq, J=10.60, 1.62 Hz, 1 H) 5.52 (dq, J=17.26, 1.79 Hz, 1 H) 6.10 (ddt, J=17.25, 10.61, 4.83, 4.83 Hz, 1 H) 7.01 (d, J=8.51 Hz, 1 H) 7.81 (dd, J=8.43, 2.05 Hz, 1 H) 8.04 - 8.15 (m, 1 H) 9.87 (s, 1 H). LC-MS: 243.1 [M+H]+ 1.46分.
【０５４６】
ステップ２：エチル３−（４−（アリルオキシ）−３−ブロモフェニル）−２−アジドアクリレート
−１０℃に冷却した４−（アリルオキシ）−３−ブロモベンズアルデヒド（１１．２ｇ、４６．５ｍｍｏｌ）およびエチル２−アジドアセテート（１９．０ｇ、１４０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中溶液に、ＮａＯＥｔ（５０ｍＬ、２．７６Ｍ）を２０分かけて滴下添加した。次いで反応混合物を５℃に加温し、１６時間撹拌し、この時点で反応混合物を０℃に冷却し、Ｈ2Ｏを加えた。次いで沈殿物を濾過し、Ｈ2Ｏで洗浄して、生成物（１０．１ｇ、６２％）をベージュ色粉体として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.29 - 1.35 (m, 3 H) 1.80 (s, 3 H) 4.31 (q, J=7.09 Hz, 2 H) 4.62 (s, 2 H) 5.32 (dq, J=10.60, 1.62 Hz, 1 H) 5.52 (dq, J=17.26, 1.79 Hz, 1 H)  6.10 (ddt, J=17.25, 10.61, 4.83, 4.83 Hz, 1 H)  7.15 (d, J=8.75 Hz, 1 H) 7.78 - 7.90 (m, 1 H) 8.15 - 8.22 (m, 1 H).
【０５４７】
ステップ３：エチル６−（アリルオキシ）−５−ブロモ−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート
エチル３−（４−（アリルオキシ）−３−ブロモフェニル）−２−アジドアクリレート（６．５ｇ、１９ｍｍｏｌ）のキシレン（４０ｍＬ）中溶液を、１４０℃に１時間加熱した。次いで溶液を室温に冷却し、濃縮した。粗製の残留物をシリカゲル（ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ１：１）上で精製して、標題化合物（３．０ｇ、４７％）を薄黄色固体として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.33 (t, J=7.09 Hz, 3 H) 4.33 (q, J=7.15 Hz, 2 H) 4.66 (dt, J=4.79, 1.59 Hz, 2 H) 5.32 (dq, J=10.60, 1.62 Hz, 1 H) 5.52 (dq, J=17.26, 1.79 Hz, 1 H) 6.10 (ddt, J=17.25, 10.61, 4.83, 4.83 Hz, 1 H) 7.01 (s, 1 H) 7.07 (d, J=1.02 Hz, 1 H) 7.91 (s, 1 H) 11.88 (s, 1 H). LC-MS: 326.1 [M+H]+ , RT 0.90分.
【０５４８】
ステップ４：エチル６−（アリルオキシ）−５−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート
０℃に冷却したエチル６−（アリルオキシ）−５−ブロモ−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート（５．５ｇ、１６．９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１７ｍＬ）中溶液に、ＮａＨ（６０％）（０．７５ｇ、１８．６ｍｍｏｌ）を加えた。ガスの発生が観察され、混合物を３０分間撹拌し、この時点でＭｅＩ（１．２ｍＬ、１８．６ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温に加温した。室温で１時間撹拌した後、飽和ＮＨ4Ｃｌを加え、混合物をＨ2Ｏ中に注ぎ入れ、Ｅｔ2Ｏで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で脱水し、次いで濾過し、濃縮して、生成物（５．２４ｇ、９２％）を白色固体として得た。
1H NMR (500 MHz, CHCl3-d) 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