(57)【要約】  マレイン酸アセナピンの製造に用いることができる式（Ｉ）のリン酸アセナピンおよびそのエナンチオマー（Ｉ）を開示する。さらに、マレイン酸アセナピンの単斜晶の結晶形を開示する。2014513117.tif 000010【選択図】なし
2014513117.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）のリン酸アセナピンおよびそのエナンチオマー。
【化１】
2014513117.tif 000009
【請求項２】
結晶形である請求項１に記載のリン酸アセナピン。
【請求項３】
１２．３２°；１４．１４°；１４．８２°；１５．１０°；１５．５４°；１８．６６°；２２．４４°；および２４．１０の２θ値（前記２θ値は特定値±０．２°を意味する）にピークを有するＸＲＰＤスペクトル（ＣｕＫα線  λ＝１．５４１８Å）によって特徴づけられる、請求項２に記載のリン酸アセナピン。
【請求項４】
明細書中の第１表に示された、２θ角、面間距離、およびピーク強度を有するＸＲＰＤスペクトル（ＣｕＫα線  λ＝１．５４１８Å）によって特徴づけられる、請求項２に記載のリン酸アセナピン。
【請求項５】
有機溶媒中でのアセナピン塩基とリン酸との反応を含む、請求項２に記載のリン酸アセナピンの製造方法。
【請求項６】
アセナピン塩基が、あるアセナピン塩を塩基で中和することにより得られる請求項５に記載の方法。
【請求項７】
アセナピン１モル当り１から２モルのリン酸が用いられる請求項５または６に記載の方法。
【請求項８】
前記有機溶媒が、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、シクロヘキサノン、酢酸エチル、酢酸ブチル、酢酸イソプロピル、ジメチルカーボネート、テトラヒドロフラン、メチルテトラヒドロフラン、ｔ−ブチルメチルエーテル、エチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジエトキシメタン、エチレングリコールジメチルエーテル、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、塩化メチレン、クロロブタン、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、またはそれらの混合物から選択され、前記溶媒が水を１０％まで含むことができる請求項５、６または７に記載の方法。
【請求項９】
前記有機溶媒が、エタノール、水性エタノール、またはイソプロパノールから選択される請求項５から８のいずれかに記載の方法。
【請求項１０】
請求項５または６に記載の方法を含むマレイン酸アセナピンの製造方法。
【請求項１１】
１８．２２°；１８．４６°；２０．０６°；２０．８２°；２０．９８°；２１．１６°；および２１．６６°の２θ値（前記２θ値は特定値±０．２°を意味する）にピークを有するＸＲＰＤスペクトル（ＣｕＫα線  λ＝１．５４１８Å）によって特徴づけられる、単斜晶の結晶形のマレイン酸アセナピン。
【請求項１２】
明細書中の第２表に示された、２θ角、面間距離、およびピーク強度を有するＸＲＰＤスペクトル（ＣｕＫα線  λ＝１．５４１８Å）によって特徴づけられる、請求項１１に記載のマレイン酸アセナピン。
【請求項１３】
３５００ｃｍ−１、３３５９ｃｍ−１、３０３２ｃｍ−１、１６９８ｃｍ−１、１５８１ｃｍ−１、１４８０ｃｍ−１、１３５５ｃｍ−１、１１８８ｃｍ−１、１０８９ｃｍ−１、８６３ｃｍ−１、７６８ｃｍ−１、６５１ｃｍ−１、および５８０ｃｍ−１の波数値（前記値は特定値±２ｃｍ−１を意味する）にピークを有するＩＲスペクトルによって特徴づけられる、請求項１１に記載のマレイン酸アセナピン。
【請求項１４】
マレイン酸アセナピンが、エタノール、メタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、またはそれらの混合物から選択されるアルコール中において、０℃から６０℃の範囲の温度で、アセナピン塩基およびマレイン酸の溶液から結晶化されることを特徴とする請求項１１に記載のマレイン酸アセナピンの製造方法。
【請求項１５】
マレイン酸アセナピンの結晶化が２０℃から３０℃の範囲の温度で実施される請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
請求項１１に記載の単斜晶の結晶形のマレイン酸アセナピンと、薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の概要
本発明の目的は、新規なリン酸アセナピン結晶塩、その製造方法及びマレイン酸アセナピンを製造するためのその使用である。本発明の更なる目的は、新規な単斜晶多形型マレイン酸アセナピン、その製造方法及びそれを含む医薬組成物である。
【背景技術】
【０００２】
従来技術
化学名（３ａＲ，１２ｂＲ）−ｒｅｌ−５−クロロ−２，３，３ａ，１２ｂ−テトラヒドロ−２−メチル−１Ｈ−ジベンゾ［２，３：６，７］オキセピノ［４，５−ｃ］ピロールであるアセナピンは、マレイン酸との塩（Ｏｒｇ５２２２）の形で統合失調症と躁病発症の処置のための抗精神病活性を発現する化合物である。マレイン酸アセナピンの薬理学的プロファイルと患者における最初の効能の研究は１９９０年代初頭の文献［Arzneim.-Forsch. 40, 540-554 (1990); Drugs of the Future 18, 11 17 (1993)］に記載されており、化学物理的特性が文献Arzneim.-Forsch. 40, 536-539 (1990)に詳細に報告されている。
【０００３】
アセナピンが属する４環化合物の部類は、ベルギー特許第８５４９１５号及び米国特許第４１４５４３４号にクレームされ、その製造方法が開示されている。アセナピン製造のための様々な改良された方法（米国特許第７８７２１４７号，米国特許第７７５０１６７号，米国特許第７８７５７２９号）やマレイン酸アセナピンの結晶形（米国特許第７７４１３５８号，米国特許公開第２００８／０９０８９２号）が次々と開示された。
【０００４】
米国特許第４１４５４３４号は、４環アミン類の酸付加塩を概略的に参照しており、実験部分の殆どは専らマレイン酸塩の製造を開示している。国際公開第９８／５４１８６号は、アリールスルホン酸、特にベンゼンスルホン酸とのアセナピン塩を、薬剤自体としての使用のための前記塩の特徴を請求している。同文献は一連のカルボン酸とのアセナピン塩を示し、それらのうちいくつかのみ（マレイン酸塩、フマル酸塩、パモ酸塩、ヘミパモ酸塩）を固形物として分離できるもの、またマレイン酸塩とフマル酸塩のみを結晶形にて示している。
【０００５】
アセナピンのパモ酸塩とヘミパモ酸塩は、除放性医薬製剤におけるその潜在的な使用を請求している欧州特許第５６９０９６号に開示されている。同文献はまたヘミパモ酸アセナピンの安定な結晶形を開示している。
【０００６】
米国特許第７７５０１６７号は、臭化水素酸塩、アセナピン塩基（すなわち、塩化されていない）への再変換、及びマレイン酸塩としての最終沈殿を介した粗アセナピンの精製を開示している。しかしながら、収量はどちらかといえば低い。
【０００７】
アセナピン塩基は、米国特許第７９６４７３９号及び米国特許第７７５０１６７号に記載されるように、油状物として開示され、それ故、結晶化による精製は可能でなく、しばしば低い純度で得られる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】ベルギー特許第８５４９１５号
【特許文献２】米国特許第４１４５４３４号
【特許文献３】米国特許第７８７２１４７号
【特許文献４】米国特許第７７５０１６７号
【特許文献５】米国特許第７８７５７２９号
【特許文献６】米国特許第７７４１３５８号
【特許文献７】米国特許公開第２００８／０９０８９２号
【特許文献８】国際公開第９８／５４１８６号
【特許文献９】欧州特許第５６９０９６号
【特許文献１０】米国特許第７９６４７３９号
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】Arzneim.-Forsch. 40, 540-554 (1990);
【非特許文献２】Drugs of the Future 18, 11 17 (1993)
【非特許文献３】Arzneim.-Forsch. 40, 536-539 (1990)
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
つまり、工業的規模にて適用できるアセナピンの精製の効果的な方法の発見が最大の関心事である。
【００１１】
出願人によって実施された実験は、塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩を含む様々なアセナピン塩の単離と、マレイン酸アセナピンの新規な斜方晶形の単離を導いた。今驚くべきことに、リン酸との塩が高純度かつ高収率で得られることが見出された。マレイン酸アセナピンの新規な単斜晶系は、前述の単斜晶系と比較して有利な特性を有する。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
発明の説明
本発明の目的は、式（Ｉ）のリン酸アセナピンおよびそのエナンチオマーである。
【００１３】
【化１】
2014513117.tif 000003
【発明の効果】
【００１４】
本発明のリン酸アセナピンは、高純度でマレイン酸アセナピンを得るための工業的方法における使用に特に適したものとなる一連の有利な特徴を有する。特に、その生成物は、結晶化度、高ＨＰＬＣ純度（９９．５％を超える）、優れたろ過性、大気中及び保存における安定性により特徴付けられ、高収率に得られる。
【図面の簡単な説明】
【００１５】
【図１】リン酸アセナピンのＩＲスペクトルを示す。
【図２】リン酸アセナピンのＤＳＣサーモグラムを示す。
【図３】リン酸アセナピンのＸＲＰＤスペクトルを示す。
【図４】本発明による新規な多形形態のマレイン酸アセナピンの赤外スペクトルを示す。
【図５】本発明による新規な多形形態のマレイン酸アセナピンのＤＳＣサーモグラムを示す。
【図６】本発明による新規な多形形態のマレイン酸アセナピンのＸＲＰＤスペクトルを示す。
【図７】米国特許第７７４１３５８号に開示されたマレイン酸アセナピンの単斜晶形のＩＲスペクトルを示す。
【図８】米国特許第７７４１３５８号に開示されたマレイン酸アセナピンの単斜晶形のＤＳＣサーモグラムを示す。
【図９】米国特許第７７４１３５８号に開示されたマレイン酸アセナピンの単斜晶形のＸＲＰＤスペクトルを示す。
【図１０】米国特許第７７４１３５８号に開示されたマレイン酸アセナピンの斜方晶形のＩＲスペクトルを示す。
【図１１】米国特許第７７４１３５８号に開示されたマレイン酸アセナピンの斜方晶形のＤＳＣサーモグラムを示す。
【図１２】米国特許第７７４１３５８号に開示されたマレイン酸アセナピンの斜方晶形のＸＲＰＤスペクトルを示す。
【図１３】本発明による新規なマレイン酸アセナピンの単斜晶形（サンプル１０４４／０９）、米国特許第７７４１３５８号に開示されたマレイン酸アセナピンの単斜晶形（サンプル１０６０／１８）及び米国特許第７７４１３５８号に開示されたマレイン酸アセナピンの斜方晶形（サンプル１０６０／１９）のＩＲスペクトルの重ね合わせを示す。
【図１４】本発明による新規なマレイン酸アセナピンの単斜晶形（サンプル１０４４／０９）、米国特許第７７４１３５８号に開示されたマレイン酸アセナピンの単斜晶形（サンプル１０６０／１８）及び米国特許第７７４１３５８号に開示されたマレイン酸アセナピンの斜方晶形（サンプル１０６０／１９）のＤＳＣサーモグラムの重ね合わせを示す。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
本発明によるリン酸アセナピンは、有機溶媒中の粗アセナピンの溶液からリン酸と処理することで得られる。
【００１７】
あるいは、本発明のリン酸アセナピンは、あるアセナピン塩からその塩の中和によってアセナピン塩基に変換されて得られる。それ故、このようにして得られたアセナピン塩基の有機溶媒中の溶液をリン酸で処理することで、リン酸アセナピンが得られる。
上記に開示の両プロセスも本発明の更なる目的である。
【００１８】
本発明による両プロセスにとって、アセナピン塩基溶液を調製する溶媒は、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン及びシクロヘキサノンなどのケトン類；酢酸エチル、酢酸ブチル、酢酸イソプロピル及びジメチルカーボネートなどのエステル類又はカーボネート類；テトラヒドロフラン、メチルテトラヒドロフラン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、エチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジエトキシメタン及びエチレングリコールジメチルエーテルなどのエーテル類；トルエン、キシレン、クロロベンゼン、塩化メチレン及びクロロブタンなどの炭化水素類；メタノール、エタノール、イソプロパノール及びｎ−プロパノールなどのアルコール類；又は前記溶媒の混合物から選択される。
【００１９】
溶媒、又はその混合物は、１０％までの様々な百分率の水を含むことができる。好ましい溶媒はアルコール類であり、特に、エタノール、水性エタノール及びイソプロパノールである。
【００２０】
リン酸アセナピン製造のための出発物が、あるアセナピン塩である場合、アルカリ又はアルカリ土類金属の重炭酸塩、炭酸塩又は水酸化物のような無機塩基の水溶液、好ましくはナトリウム又はカリウムの重炭酸塩、炭酸塩又は水酸化物の水溶液が、その塩からアセナピン塩基を放出するために用いられる。
【００２１】
本発明による両プロセスにおいて、必要と思われる場合、有機溶媒中のアセナピン溶液は、脱色炭又はアルミナで処理（例えば、バッチで攪拌下に５〜３０分間など）し、次いでろ過することができ、又は脱色炭又はアルミナを含む特定のカートリッジを通す、又は逆相シリカまたは吸着樹脂に通し、次いで溶出させることができる。
【００２２】
リン酸は、無水又は水和形態で、又は、水溶液、アルコール又は水−アルコール溶液として使用できる。アセナピン１モル当たり１〜２モル、好ましくは１．０〜１．３モルのリン酸が使用される。
【００２３】
アセナピン塩基のリン酸との塩形成反応は、常温から溶媒又は溶媒混合物の沸点までの間で行うことができる。
【００２４】
リン酸又はその溶液の添加は、反応混合物を攪拌下に維持しながら、瞬時に又は１時間かけてゆっくりと行うことができる。
【００２５】
リン酸アセナピンは、塩形成条件から直接又は反応混合物の冷却によって結晶化する。好ましい結晶化温度は、５０℃と−１０℃との間である。本発明に係る実験条件と同様の条件下で行った前の調製における自発的な結晶化によって得られたリン酸アセナピンの結晶核を添加することによって、結晶化を引き起こすことが有利となり得る。
【００２６】
反応混合物から分離されたリン酸アセナピンの結晶は、ろ過により単離され、アセナピン塩基を溶解するために使用される混合物と類似または同一の組成の溶液で洗浄される。
【００２７】
生成物は真空下、２０〜６０℃で静的または回転式乾燥機中で乾燥させることができる。
【００２８】
本発明に係るリン酸アセナピンはＩＲ、ＤＳＣ、およびＸＲＰＤ技術によって特徴づけられている。
【００２９】
図１は、約３０１８ｃｍ−１、１４８１ｃｍ−１、１２４７ｃｍ−１、１１１３ｃｍ−１、９４８ｃｍ−１、７７６ｃｍ−１、および５１０ｃｍ−１の波数にピークが存在するリン酸アセナピンのＩＲスペクトルを示す。
上記の波数値は、概して特定値±２ｃｍ−１を意味する。
【００３０】
図２は、約１９０℃の融点（ピーク）を示すリン酸アセナピンのＤＳＣサーモグラムを示す。
【００３１】
リン酸アセナピンは、図３に示すＸＲＰＤスペクトルによって特徴づけられる。Ｘ線回折パターンは、ＣｕＫα線を用いたイタル−ストラクチャーズ（Ital Structures）社製θ／θ自動回折計により測定した。
【００３２】
２θ角、面間距離、およびピークの強度を第１表に示す。最も強いピークは、２θ値で１２．３２°；１４．１４°；１４．８２°；１５．１０°；１５．５４°；１８．６６°；２２．４４°；および２４．１０°である。
上記の２θ値は、概して特定値±０．２°を意味する。
【００３３】
【表１】
2014513117.tif 000004
【００３４】
【表２】
2014513117.tif 000005
【００３５】
リン酸アセナピンとしてのアセナピンの単離は、マレイン酸アセナピンの品質を向上させるために使用することができる。本発明に係るリン酸アセナピンは、上述のように有機または無機塩基で中和することによりアセナピン塩基に変換することができる。アセナピン塩基はその後、公知の方法に従ってマレイン酸アセナピンに変換される。したがって、本発明のさらなる目的は、本発明に係る方法によるアセナピンまたはその塩のリン酸アセナピンへの変換を含むマレイン酸アセナピンの製造方法である。
【００３６】
本発明のさらなる目的は、アセナピン塩基のアルコール溶液、好ましくはエタノール、メタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノールまたはそれらの混合物中の溶液において、マレイン酸またはマレイン酸のアルコール溶液で処理することにより得られる、新規なマレイン酸アセナピンの単斜晶多形形態であり、マレイン酸アセナピンの結晶化が０℃から６０℃の温度、好ましくは２０℃と３０℃の間に管理されることで起こることを特徴とする。生成物の結晶化を容易にするために、同様の実験条件下で行った前の調製における自発的な結晶化によって得られた新規な単斜晶の多形形態の結晶で表されるプライマーを添加することができる。
【００３７】
マレイン酸アセナピンの新規な単斜晶形は、ＸＲＰＤ、ＩＲおよびＤＳＣ技術によって特徴づけられ、これらの技術は、この新規な多形体が、米国特許第７７４１３５８号に開示されている斜方晶および単斜晶の多形体と異なることを示している。
【００３８】
特に、マレイン酸アセナピンの新規な多形形態の赤外スペクトルは、図４に示されるように、約３５００ｃｍ−１、３３５９ｃｍ−１、３０３２ｃｍ−１、１６９８ｃｍ−１、１５８１ｃｍ−１、１４８０ｃｍ−１、１３５５ｃｍ−１、１１８８ｃｍ−１、１０８９ｃｍ−１、８６３ｃｍ−１、７６８ｃｍ−１、６５１ｃｍ−１、および５８０ｃｍ−１の波数値を持つピークによって特徴づけられる。
【００３９】
米国特許第７７４１３５８号に開示されているマレイン酸アセナピンの単斜晶形は、図７に示されるように、約３０３８ｃｍ−１、１７０６ｃｍ−１、１６１８ｃｍ−１、１４８２ｃｍ−１、１３５０ｃｍ−１、１２５３ｃｍ−１、１０９３ｃｍ−１、８６７ｃｍ−１、７６２ｃｍ−１、６５３ｃｍ−１、および５８７ｃｍ−１の波数値にピークを有するＩＲスペクトルによって特徴づけられる。
【００４０】
米国特許第７７４１３５８号に開示されているマレイン酸アセナピンの斜方晶形は、図１０に示されるように、約３０４３ｃｍ−１、１７０３ｃｍ−１、１５７６ｃｍ−１、１４８３ｃｍ−１、１３５０ｃｍ−１、１１９１ｃｍ−１、１１１０ｃｍ−１、８６８ｃｍ−１、７７０ｃｍ−１、６４９ｃｍ−１、および５８６ｃｍ−１の波数値にピークを有するＩＲスペクトルによって特徴づけられる。
上記の波数値は、概して特定値±２ｃｍ−１を意味する。
【００４１】
本発明に従って調製されるマレイン酸アセナピンの新規な多形形態は、図５のサーモグラムによって示されるように、約１３２．８℃の融点（ピーク）を有する一方、米国特許第７７４１３５８号に記載された単斜晶および斜方晶の形態は、図７および図１１のサーモグラムによって示されるように、それぞれ約１４７．２℃および約１４２．３℃の融点（ピーク）を有する。
【００４２】
マレイン酸アセナピンの新規な多形形態は、図６に示すＸＲＰＤスペクトルにより特徴づけられる。２θ角、面間距離、およびピークの強度を第２表に示す。最も強いピークは、１８．２２°；１８．４６°；２０．０６°；２０．８２°；２０．９８°；２１．１６°；および２１．６６°の２θ値である。
【００４３】
米国特許第７７４１３５８号に開示されているマレイン酸アセナピンの単斜晶形は、図９に示すＸＲＰＤスペクトルにより特徴づけられる。特徴的なピークは、９．６°；２０．４°；２２．０°；２３．４°；２５．２°；２６．１°；および２６．７°の２θ値である。
【００４４】
米国特許第７７４１３５８号に開示されているマレイン酸アセナピンの斜方晶形は、図１２に示すＸＲＰＤスペクトルにより特徴づけられる。特徴的なピークは、１０．５°；１５．７°；１８．３°；１９．０°；２０．３°；２０．８°；２２．２°；２３．２°；２５．６°；および２７．５°の２θ値である。
上記の２θ値は、概して特定値±０．２°を意味する。
【００４５】
【表３】
2014513117.tif 000006
【００４６】
【表４】
2014513117.tif 000007
【００４７】
マレイン酸アセナピンの新規な単斜晶の多形形態の単斜晶構造は、Ｘ線粉末回折スペクトルによって決定され、以下の単位格子を示す：
結晶系：単斜晶
空間群：Ｐ２１／ｃ
ａ＝１８．７３２（２）Å
ｂ＝１９．２１２（２）Å
ｃ＝１１．３７８（１）Å
β＝９４．５７°
【００４８】
本発明に係るマレイン酸アセナピンの新規な多形単斜晶形は、マレイン酸アセナピンを含む医薬形態の調製における使用にとって有利となる、安定性、溶解速度、およびバイオアベイラビリティなどの物理化学的ならびに生物薬剤的特性を示している。
【００４９】
したがって、本発明のさらなる目的は、本発明に係るマレイン酸アセナピンの新規な単斜晶の結晶形および薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物である。
【実施例】
【００５０】
本発明を以下の実施例によって説明する。
実施例
【００５１】
ＩＲスペクトルはパーキンエルマー社製スペクトラム１０００（Perkin Elmer Spectrum 1000）分光計にて、ＫＢｒペレット中のサンプルを解像度４ｃｍ−１で１６スキャンして得られた。
【００５２】
ＤＳＣサーモグラムは、パーキンエルマー社製パイリス１（Perkin Elmer Pyris 1）熱量計を用いて、窒素雰囲気中、５℃／分で４０℃から１６０℃までの温度傾斜で得られた。
【００５３】
ＸＲＰＤ回折スペクトルは、イタル−ストラクチャー（Ital-Structure）社製θ／θ自動回折計［ＣｕΚα線（λ＝１．５４１８Å）、回折角間隔３≦２θ≦４０°；ステップ振幅０．０２°；ステップカウント時間５秒；電圧４０ｋＶ、電流３０ｍＡ］を用い、ブラッグ２シータ角（２θ）、面間距離ｄ及び相対強度（最も強い回折ピークの百分率として表される）に関して表される。
【００５４】
例１
トランス−５−クロロ−２，３，３ａ，１２ｂ−テトラヒドロ−２−メチル−１Ｈ−ジベンゾ［２，３：６，７］−オキセピノ［４，５−ｃ］ピロール（アセナピン塩基）の合成
【００５５】
無水テトラヒドロフラン（１０Ｌ）を不活性雰囲気下に保持された反応器に充填し、０℃まで冷却、攪拌し、そして塩化アルミニウムを一定量（０．７ｋｇ）添加する。１０℃以下の温度に維持しながら、３．５Ｌの水素化リチウムアルミニウムの１０％テトラヒドロフラン溶液を前記溶液に添加する。その溶液を０℃で１５分間保持する。１５℃以下の温度に維持しながら、無水テトラヒドロフラン（１０Ｌ）中のトランス−１１−クロロ−２，３，３ａ，１２ｂ−テトラヒドロ−２−メチル−１Ｈ−ジベンゾ［２，３：６，７］−オキセピノ［４，５−ｃ］ピロール−１−オン（１Ｋｇ）溶液をその溶液中に滴下する。溶液を１０℃で１時間攪拌する。水酸化ナトリウムの０．６Ｎ溶液（１０Ｌ）を、温度を１０℃以下に維持しながら反応混合物中にゆっくりと滴下する。トルエン（１５Ｌ）と水（１０Ｌ）を加え、溶液を２０℃で１５分間攪拌する。下層の水相を分離する。水相からの抽出は、トルエン（２×５０Ｌ）で実施する。有機相を合わせ、溶媒を真空下に蒸発させることで油状のアセナピン塩基（０．９ｋｇ）を得る。純度＝９７％（ＨＰＬＣ）。
【００５６】
例２
アセナピン塩基からリン酸アセナピンの合成
０．７１ｋｇの粗アセナピン塩基（２．４８モル）と６．７Ｌのエタノールを反応器に充填し、５０℃に加熱することで溶解する。リン酸（０．１７Ｌ、２．４８モル）の８５％エタノール（１．０Ｌ）溶液をアセナピン塩基の溶液に５０℃で１０分かけて滴下する。溶液を５０℃で３０分間攪拌する。この溶液は約２時間かけて２５℃に冷却する。この溶液を攪拌下、２５℃で２時間放置する。生成物をろ過で分離し、エタノール（１．１Ｌ）で洗浄する。生成物を２５℃で２０時間真空下に乾燥させる。１Ｋｇのリン酸アセナピンが得られる（収率＝９４．０％）。純度＞９９．５％（ＨＰＬＣ）。リン酸アセナピンのＩＲスペクトル、ＤＳＣサーモグラム及びＸＲＰＤスペクトルを図１，図２，図３にそれぞれ示す。第１表は、ブラッグ２シータ角（２θ）、面間距離ｄ及び最大回折ピークの百分率で表される相対強度を示す。第３表は、アセナピン塩基からリン酸アセナピンへの変換で得られた生成物のＨＰＬＣ面積％として表される品質の向上を示す。第３表中、ＲＲＴは、アセナピンのリテンションタイムと比較して、得られた生成物中に存在する不純物の相対リテンションタイムを示す。
【００５７】
【表５】
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【００５８】
例３
リン酸アセナピンの単離によるマレイン酸アセナピンの精製
純度９８％（ＨＰＬＣ）のマレイン酸アセナピン（１．６９モル）の０．６９ｋｇを反応器に充填する。トルエン（７．２Ｌ）を加え、懸濁液を２５℃で攪拌する。重炭酸ナトリウムの９％溶液（７．２Ｌ）を滴下により添加する。溶液を２５℃で３０分間、攪拌下に放置する。下層の水相を除去する。有機相を水（２×３．６Ｌ）で洗浄する。溶媒を真空下に蒸発させ、アセナピン塩基（０．５０ｋｇ）を油状に得る。エタノール４．６Ｌを加える。この溶液を５０℃に加熱しながら攪拌する。リン酸（０．１２Ｌ、１．６９モル）の８５％エタノール（０．６８Ｌ）溶液を、アセナピン塩基の溶液に５０℃で１０分かけて滴下する。この溶液を５０℃で３０分間攪拌する。その溶液を約２時間かけて２５℃に冷却する。その溶液を攪拌下、２５℃で２時間放置する。生成物をろ過で分離し、エタノール（０．７５Ｌ）で洗浄する。生成物を２５℃で２０時間真空下に乾燥させる。０．６１４Ｋｇのリン酸アセナピンが得られる（収率＝９４．０％）。純度＞９９．５％（ＨＰＬＣ）。
【００５９】
例４
リン酸アセナピンからのマレイン酸アセナピンの合成
１．３８ｋｇのリン酸アセナピンを反応器に充填する。トルエン（１５Ｌ）を加え、懸濁液を攪拌下に置く。重炭酸ナトリウムの９％溶液（１５Ｌ）を滴下により加える。この溶液を２５℃で３０分間、攪拌下に放置する。下層の水相を除去する。有機相を水（２×７Ｌ）で洗浄する。溶媒を真空下に蒸発させ、油状のアセナピン塩基（０．９０ｋｇ）を得る。イソプロパノール（１２Ｌ）を反応器に充填し、５０℃に加熱して溶解する。マレイン酸（０．４ｋｇ）を５０℃でアセナピン塩基溶液に加える。この溶液を約２時間で２５℃まで冷却する。その溶液を２時間２５℃で攪拌下に放置する。生成物はろ過で分離し、イソプロパノール（３Ｌ）で洗浄する。生成物を真空下５０℃で２０時間乾燥する。１ｋｇのマレイン酸アセナピンが得られる。
【００６０】
このようにして得られたマレイン酸アセナピンの新規単斜晶形のＩＲスペクトル、ＤＳＣサーモグラム及びＸＲＰＤスペクトルを図４，図５，図６にそれぞれ示す。第２表は、ブラッグ２シータ角（２θ）、面間距離ｄ及び最大回折ピークの百分率で表される相対強度を示す。
【００６１】
図７，図８及び図９は、それぞれ、米国特許第７７４１３５８号に開示された単斜晶形のＩＲスペクトル、ＤＳＣサーモグラム及びＸＲＰＤスペクトルを示す。
【００６２】
図１０，図１１及び図１２は、それぞれ、米国特許第７７４１３５８号に開示された斜方晶形のＩＲスペクトル、ＤＳＣサーモグラム及びＸＲＰＤスペクトルを示す。
【００６３】
マレイン酸アセナピンの新規単斜晶形（サンプル１０４４／０９）、米国特許第７７４１３５８号に開示されている単斜晶形（サンプル１０６０／１８）及び米国特許第７７４１３５８号に開示されている斜方晶形（サンプル１０６０／１９）のＩＲスペクトルとＤＳＣサーモグラムとの重ね合わせは、図１３および図１４にそれぞれ示されている。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【国際調査報告】
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