(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）の新規化合物、それらの薬学的に許容可能な誘導体、互変異性型、異性体、多形、プロドラッグ、代謝産物、塩又はそれらの溶媒和物に関する。発明はまた、式（Ｉ）の新規化合物、それらの薬学的に許容可能な誘導体、互変異性型、異性体、多形、プロドラッグ、代謝産物、塩又はそれらの溶媒和物の合成プロセスに関する。本発明はまた、式（Ｉ）の新規化合物を含む医薬組成物、及びナトリウム・グルコース共輸送体−２（ＳＧＬＴ−２）の阻害を介して制御もしくは正常化され得る１つ以上の状態又は疾患の処置方法又は予防方法を提供する。2014517032.tif 000064
2014517032.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ、
【化１】
2014517032.tif 000048
（式中、
‘−−−’は単結合であるかもしくは存在せず；
環Ａは、単環もしくは多環式Ｃ３−２０シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５−１０員のヘテロアリール又は３−１４員のヘテロシクリル環を表わし；
環Ｂは、単環もしくは多環式Ｃ３−２０シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５−１０員のヘテロアリール又は３−１４員のヘテロシクリル環を表わし；
Ｕ、Ｖ及びＷは、独立して、−Ｈ、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＮＯ２、−ＯＣＯＮＨ２、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＮＨ２、−ＮＨ２、−ＮＨＣＯＮＨ２、−ＮＨＣＳＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣＨＯ、−ＮＨＣＯＯＨ、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＣＨ（＝ＮＯＨ）、−ＣＯＲａ、−ＯＲ９、−ＣＯＯＲａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、−ＮＲａＣＯＮＲｂＲｃ、−ＮＲａＣＯＲｂ、−ＮＲａＣＯＯＲｂ、−ＯＣＯＲａ、−ＯＣＯＯＲａ、−ＯＣＯＮＲａＲｂ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＣＲａ（＝ＮＯＲｂ）、−ＮＨＰ（Ｏ）ＲａＲｂから選択され；ここで当該Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル及びＣ２−１２アルキニルは、Ｒ１０から選択される１つ以上の適切な置換基によって、任意の利用可能な位置において随意に置換されていてもよく；
ただし、Ｕ、Ｖ及びＷのうち少なくとも２つは−ＯＲ９を表わし；
Ｚは、−（ＣＨ２）ｎＯＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣＯＲａ、−ＯＣＯＯＲａ、−ＯＣＯＮＲａＲｂ、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、−ＣＮ、−ＯＣＯＮＨ２、−ＣＨＯ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＮＨ２、−ＮＨ２、−ＮＨＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＣＨ（＝ＮＯＨ）、−ＣＨ（＝ＮＣＮ）、−ＣＯＲａ、−ＣＯＯＲａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、−ＮＲａＣＯＮＲｂＲｃ、−ＮＲａＮＲｂＲｃ、−ＮＲａＣＯＲｂ、−ＮＲａＣＯＯＲｂ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ，−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂもしくは−ＣＲａ（＝ＮＯＲｂ）を表わし；ここで当該Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル及びＣ２−１２アルキニルは、Ｒ１０から選択される１つ以上の適切な置換基によって、任意の利用可能な位置において随意に置換されていてもよく；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、独立して、−Ｈ、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−２０シクロアルキル、３−１４員のヘテロシクリル、５−１０員のヘテロアリール、−ＣＮ、−ＣＯＣＮ、−Ｎ３、−ＮＯ２、−ＯＣＯＮＨ２、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＨＯ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＨ２、−ＮＨＣＯＮＨ２、−ＮＨＣＨＯ、−ＮＨＣＯＯＨ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈから選択され；ここで当該Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−２０シクロアルキル、３−１４員のヘテロシクリル及び５−１０員のヘテロアリールは、Ｒ１０から選択される１つ以上の適切な置換基によって、任意の利用可能な位置において随意に置換されていてもよく；
Ｒ５は、−Ｈ、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−２０シクロアルキル、３−１４員のヘテロシクリル、５−１０員のヘテロアリールを表わし；ここで当該Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−２０シクロアルキル、３−１４員のヘテロシクリル及び５−１０員のヘテロアリールは、Ｒ１０から選択される１つ以上の適切な置換基によって、任意の利用可能な位置において随意に置換されていてもよく；
Ｒ６は、−Ｈ、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−２０シクロアルキル、３−１４員のヘテロシクリル、５−１０員のヘテロアリール、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨＣＯＮＨ２、−ＮＨＣＨＯ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣＯＮＲｂＲｃ、−ＮＲａＣＯＲｂ、−ＯＲａもしくは−ＳＲａを表わし；ここで当該Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−２０シクロアルキル、３−１４員のヘテロシクリル及び５−１０員のヘテロアリールは、Ｒ１０から選択される１つ以上の適切な置換基によって、任意の利用可能な位置において随意に置換されていてもよく；
Ｒ７は、−Ｈ、−ＯＨもしくは−ＯＲ９を表わし；
Ｒ８は、−Ｈ、−ＣＨＯ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＯＨ、−ＣＨ（＝ＮＯＨ）、−ＣＯＲａ、−ＣＯＯＲａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＣＲａ（＝ＮＯＲｂ）、−ＯＲａ、もしくは−（ＣＨ２）ｎＯＲａを表わし;
又は
Ｒ７及びＲ８は、一緒になって飽和もしくは不飽和の環を形成し、そこにおいて１つ以上のメチレン基もしくはメチン基は、Ｏ、Ｓ、ＮＲａもしくはオキソで置換されていてもよく；そのように形成された環は、Ｒ１１から選択される１つ以上の適切な置換基によって、任意の利用可能な位置において随意に置換されていてもよく；
又は、
Ｒ８及びＺは、一緒になって飽和もしくは不飽和の環を形成し、そこにおいて１つ以上のメチレン基もしくはメチン基は、Ｏ、Ｓ、ＮＲａもしくはオキソで置換されていてもよく；そのように形成された環は、Ｒ１１から選択される１つ以上の適切な置換基によって、任意の利用可能な位置において随意に置換されていてもよく；
Ｒ９は、−Ｈ、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−２０シクロアルキル、３−１４員のヘテロシクリル、５−１０員のヘテロアリール、−ＣＨＯ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＲａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−Ｐ（Ｏ）ＲａＲｂ、−Ｐ（Ｏ）ＯＲａＯＲｂ、−Ｐ（Ｏ）ＲａＯＲｂ、−Ｐ（Ｏ）ＮＲａＯＲｂもしくは−Ｐ（Ｏ）ＮＲａＲｂを表わし；ここで、当該Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−２０シクロアルキル、３−１４員のヘテロシクリル及び５−１０員のヘテロアリールは、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−２０シクロアルキル、３−１４員のヘテロシクリル、５−１０員のヘテロアリール、−ＣＨＯ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＲａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−Ｐ（Ｏ）ＲａＲｂ、−Ｐ（Ｏ）ＯＲａＯＲｂ、−Ｐ（Ｏ）ＲａＯＲｂ、−Ｐ（Ｏ）ＮＲａＯＲｂ、−Ｐ（Ｏ）ＮＲａＲｂから選択される１つ以上の適切な置換基によって、任意の利用可能な位置において随意に置換されていてもよく；さらにここで当該Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−２０シクロアルキル、３−１４員のヘテロシクリル及び５−１０員のヘテロアリールは、Ｒ１２から選択される１つ以上の適切な置換基によって、任意の利用可能な位置において随意に置換されていてもよく；
Ｒ１０は、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−２０シクロアルキル、３−１４員のヘテロシクリル、５−１０員のヘテロアリール、−ＣＮ、−ＣＯＣＮ、−Ｎ３、−ＮＯ２、−ＯＣＮ、−ＮＣＯ、−ＳＣＮ、−ＮＣＳ、−ＯＣＯＮＨ２、−ＯＮＯ２、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＨＯ、−ＣＨＳ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＳＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＮＨ２、−ＣＳＮＨＮＨ２、−ＣＳＮＨ２、−ＮＨ２、−ＮＨＣＯＮＨ２、−ＮＨＣＳＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣＨＯ、−ＮＨＣＨＳ、−ＮＨＣＯＯＨ、−ＮＨＣＳＯＨ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＣＨ（＝ＮＯＨ）、−ＣＨ（＝ＮＣＮ）、−ＣＯＲａ、−ＣＳＲａ、−ＣＯＯＲａ、−ＣＳＯＲａ、−ＣＯＳＲａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＣＳＮＲａＲｂ、−ＣＯＣＯＲａ、−ＣＯＮＲａＮＲｂＲｃ、−ＣＳＮＲａＮＲｂＲｃ、−ＣＳＮＲａＲｂ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、−ＮＲａＣＯＮＲｂＲｃ、−ＮＲａＣＳＮＲｂＲｃ、−ＮＲａ（Ｃ＝ＮＲｂ）ＮＲｃＲｄ、−ＮＲａＮＲｂＲｃ、−ＮＲａＣＯＲｂ、−ＮＲａＣＳＲｂ、−ＮＲａＣＯＯＲｂ、−ＮＲａＣＳＯＲｂ、−ＯＲａ、−ＯＣＯＲａ、−ＯＣＯＯＲａ、−ＯＣＯＮＲａＲｂ、−ＯＣＳＲａ、−ＯＣＳＯＲａ、−ＯＮＯ２、−ＯＣＳＮＲａＲｂ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＣＲａ（＝ＮＯＲｂ）、−ＣＲａ（＝ＮＣＯＯＲｂ）、−ＣＲａ（＝ＮＳＯＲｂ）、−ＣＲａ（＝ＮＳＯ２Ｒｂ）、−Ｃ（＝ＮＲａ）−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝ＮＯＲａ）−ＮＲｂＲｃ、−ＣＲａ（＝ＮＣＮ）、−ＮＣＲａ、−Ｐ（Ｏ）ＲａＲｂ、−Ｐ（Ｏ）ＯＲａＯＲｂ、−Ｐ（Ｏ）ＲａＯＲｂ、−Ｐ（Ｏ）ＮＲａＯＲｂ、−Ｐ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＰ（Ｏ）ＲａＲｂもしくは−ＮＨＰ（Ｏ）ＲａＲｂを表わし；ここで当該Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−２０シクロアルキル、３−１４員のヘテロシクリル及び５−１０員のヘテロアリールは、Ｒ１２から選択される１つ以上の適切な置換基によって、任意の利用可能な位置において随意に置換されていてもよく；
Ｒ１１は、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−２０シクロアルキル、３−１４員のヘテロシクリル、５−１０員のヘテロアリール、−ＣＮ、−ＣＯＣＮ、−Ｎ３、−ＮＯ２、−ＯＣＮ、−ＮＣＯ、−ＳＣＮ、−ＮＣＳ、−ＯＣＯＮＨ２、−ＯＮＯ２、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＨＯ、−ＣＨＳ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＳＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＮＨ２、−ＣＳＮＨＮＨ２、−ＣＳＮＨ２、−ＮＨ２、−ＮＨＣＯＮＨ２、−ＮＨＣＳＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣＨＯ、−ＮＨＣＨＳ、−ＮＨＣＯＯＨ、−ＮＨＣＳＯＨ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＣＨ（＝ＮＯＨ）もしくは−ＣＨ（＝ＮＣＮ）を表わし；ここでＣ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−２０シクロアルキル、３−１４員のヘテロシクリル及び５−１０員のヘテロアリールは、Ｒ１２から選択される１つ以上の適切な置換基によって、任意の利用可能な位置において随意に置換されていてもよく；
Ｒ１２は、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−２０シクロアルキル、３−１４員のヘテロシクリル、５−１０員のヘテロアリール、−ＣＮ、−ＣＯＣＮ、−Ｎ３、−ＮＯ２、−ＯＣＮ、−ＮＣＯ、−ＳＣＮ、−ＮＣＳ、−ＯＣＯＮＨ２、−ＯＮＯ２、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＨＯ、−ＣＨＳ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＳＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＮＨ２、−ＣＳＮＨＮＨ２、−ＣＳＮＨ２、−ＮＨ２、−ＮＨＣＯＮＨ２、−ＮＨＣＳＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣＨＯ、−ＮＨＣＨＳ、−ＮＨＣＯＯＨ、−ＮＨＣＳＯＨ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＣＨ（＝ＮＯＨ）もしくは−ＣＨ（＝ＮＣＮ）を表わし；
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄは、独立して、−Ｈ、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−２０シクロアルキル、３−１４員のヘテロシクリル、５−１０員のヘテロアリール、−ＣＮ、−ＣＯＣＮ、−Ｎ３、−ＮＯ２、−ＯＣＮ、−ＮＣＯ、−ＳＣＮ、−ＮＣＳ、−ＯＣＯＮＨ２、−ＯＮＯ２、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＨＯ、−ＣＨＳ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＳＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＮＨ２、−ＣＳＮＨＮＨ２、−ＣＳＮＨ２、−ＮＨ２、−ＮＨＣＯＮＨ２、−ＮＨＣＳＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣＨＯ、−ＮＨＣＨＳ、−ＮＨＣＯＯＨ、−ＮＨＣＳＯＨ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＣＨ（＝ＮＯＨ）、−ＣＨ（＝ＮＣＮ）から選択され；その各々は、Ｒ１２から選択される１つ以上の適切な置換基によって、任意の利用可能な位置において随意に置換されていてもよく；
又は
Ｒａ及びＲｂは、同一の原子に付着している場合、一緒になって単環もしくは多環式の環を形成し得、そこにおいて１つ以上のメチレン基もしくはメチン基は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲａ、ＰＲａ、Ｐ（＝Ｏ）Ｒａもしくはオキソで置換されていてもよく；そのように形成された環は、Ｒ１１から選択される１つ以上の適切な置換基によって、任意の利用可能な位置において随意に置換されていてもよく；
又は
Ｒｂ及びＲｃは、同一の原子に付着している場合、一緒になって単環もしくは多環式の環を形成し得、そこにおいて１つ以上のメチレン基もしくはメチン基は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲａ、ＰＲａ、Ｐ（＝Ｏ）Ｒａもしくはオキソで置換されていてもよく；そのように形成された環は、Ｒ１１から選択される１つ以上の適切な置換基によって、任意の利用可能な位置において随意に置換されていてもよく；
又は
Ｒｃ及びＲｄは、同一の原子に付着している場合、一緒になって単環もしくは多環式の環を形成し得、そこにおいて１つ以上のメチレン基もしくはメチン基は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲａ、ＰＲａ、Ｐ（＝Ｏ）Ｒａもしくはオキソで置換されていてもよく；そのように形成された環は、Ｒ１１から選択される１つ以上の適切な置換基によって、任意の利用可能な位置において随意に置換されていてもよく；
ｎは、１、２、３、４もしくは５を表わす）
の化合物、その薬学的に許容可能な誘導体、互変異性型、異性体、多形、プロドラッグ、代謝産物、塩又はそれらの溶媒和物。
【請求項２】
式Ｉａ、
【化２】
2014517032.tif 000049
（式中、
Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、環Ａ及び環Ｂは、請求項１において定義された通りであり；Ｒ９は好ましくは、水素である）
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
式Ｉｂ、
【化３】
2014517032.tif 000050
（式中、
Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は、請求項１において定義された通りであり；好ましくはＲ２は、Ｃｌ、Ｆ、ＣＨ３、Ｈ、ＣＮ、シクロプロピル又はエチニルである）
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
式Ｉｃ、
【化４】
2014517032.tif 000051
（式中、
Ｚ、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は、請求項１において定義された通りである）
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｚが、−（ＣＨ２）ｎＯＲａ又は−ＯＲａであり；
Ｒ５が、−Ｈ、Ｃ１−１２アルキル又はＣ６−１０アリールを表わし；
Ｒ６が、−Ｈ、Ｃ１−１２アルキル、−ＮＲａＲｂ、Ｃ６−１０アリール又は５−１０員のヘテロアリールを表わす、
請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
式Ｉｄ、
【化５】
2014517032.tif 000052
（式中、
Ｒ５及びＲ６は、請求項１において定義された通りである）
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
式Ｉｅ、
【化６】
2014517032.tif 000053
（式中、
Ｒ５、Ｒ６及びＲ８は、請求項１において定義された通りであり；好ましくはＲ８は、Ｈ又は−ＣＨ２ＯＨである）
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
式Ｉｆ、
【化７】
2014517032.tif 000054
（式中、
Ｒ５及びＲ６は、請求項１において定義された通りである）
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
【化８】
2014517032.tif 000055
2014517032.tif 000056
2014517032.tif 000057
2014517032.tif 000058
2014517032.tif 000059
2014517032.tif 000060
からなる群から選択される化合物、その薬学的に許容可能な塩又はそれらの溶媒和物。
【請求項１０】
請求項１に記載の式Ｉの化合物もしくはその薬学的に許容可能な誘導体、互変異性型、異性体、多形、プロドラッグ、代謝産物、塩又はそれらの溶媒和物の調製方法であって、以下の手順Ｉ又はＩＩ：
（Ｉ）式ＩＩの化合物を式ＩＩＩ（Ｒ５ＯＮＨ２）の化合物もしくはその塩と反応させて、式Ｉの化合物をもたらす手順；
【化９】
2014517032.tif 000061
又は、
（ＩＩ．１）式ＩＩの化合物を式ＩＩＩ（Ｒ５ＯＮＨ２）の化合物もしくはその塩と反応させて、式Ｉ’の化合物を得、
（ＩＩ．２）式Ｉ’の化合物の−ＯＰＧ’を脱保護して、式Ｉの化合物をもたらす手順
（式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、環Ａ及び環Ｂは、請求項１において定義された通りであり；Ｕ、Ｖ及びＷはＯＰＧ’であり、Ｚは−（ＣＨ２）ｎ’−ＯＰＧ’であり；ＯＰＧ’は、保護されたヒドロキシル基、好ましくはＯ−アセチル、Ｏ−ベンジル、Ｏ−アリル、Ｏ−ｐ−メトキシベンジル及びＯ−シリルを表わし；ｎ’は、０又は１を表わす）；
【化１０】
2014517032.tif 000062
のいずれかを含む、方法。
【請求項１１】
式Ｉ’、
【化１１】
2014517032.tif 000063
（式中、
‘−−−’は単結合であるかもしくは存在せず；
環Ａは、単環もしくは多環式Ｃ３−２０シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５−１０員のヘテロアリール又は３−１４員のヘテロシクリル環を表わし；
環Ｂは、単環もしくは多環式Ｃ３−２０シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５−１０員のヘテロアリール又は３−１４員のヘテロシクリル環を表わし；
ＯＰＧ’は、好ましくはＯ−アセチル、Ｏ−ベンジル  Ｏ−アリル、Ｏ−ｐ−メトキシベンジル及びＯ−シリルである、保護されたヒドロキシル基を表わし；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、独立して、−Ｈ、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−２０シクロアルキル、３−１４員のヘテロシクリル、５−１０員のヘテロアリール、−ＣＮ、−ＣＯＣＮ、−Ｎ３、−ＮＯ２、−ＯＣＯＮＨ２、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＨＯ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＨ２、−ＮＨＣＯＮＨ２、−ＮＨＣＨＯ、−ＮＨＣＯＯＨ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈから選択され；ここで当該Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−２０シクロアルキル、３−１４員のヘテロシクリル及び５−１０員のヘテロアリールは、Ｒ１０から選択される１つ以上の適切な置換基によって、任意の利用可能な位置において随意に置換されていてもよく；
Ｒ５は、−Ｈ、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−２０シクロアルキル、３−１４員のヘテロシクリル、５−１０員のヘテロアリールを表わし；ここで当該Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−２０シクロアルキル、３−１４員のヘテロシクリル及び５−１０員のヘテロアリールは、Ｒ１０から選択される１つ以上の適切な置換基によって、任意の利用可能な位置において随意に置換されていてもよく；
Ｒ６は、−Ｈ、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−２０シクロアルキル、３−１４員のヘテロシクリル、５−１０員のヘテロアリール、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨＣＯＮＨ２、−ＮＨＣＨＯ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣＯＮＲｂＲｃ、−ＮＲａＣＯＲｂ、−ＯＲａもしくは−ＳＲａを表わし；ここで当該Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−２０シクロアルキル、３−１４員のヘテロシクリル及び５−１０員のヘテロアリールは、Ｒ１０から選択される１つ以上の適切な置換基によって、任意の利用可能な位置において随意に置換されていてもよく；
Ｒ７は、−Ｈ、−ＯＨもしくは−ＯＲ９を表わし；
Ｒ８は、−Ｈ、−ＣＨＯ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＯＨ、−ＣＨ（＝ＮＯＨ）、−ＣＯＲａ、−ＣＯＯＲａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＣＲａ（＝ＮＯＲｂ）、−ＯＲａ、もしくは−（ＣＨ２）ｎＯＲａを表わし;
又は
Ｒ７及びＲ８は、一緒になって飽和もしくは不飽和の環を形成し、そこにおいて１つ以上のメチレン基もしくはメチン基は、Ｏ、Ｓ、ＮＲａもしくはオキソで置換されていてもよく；そのように形成された環は、Ｒ１１から選択される１つ以上の適切な置換基によって、任意の利用可能な位置において随意に置換されていてもよく；
Ｒ９は、−Ｈ、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−２０シクロアルキル、３−１４員のヘテロシクリル、５−１０員のヘテロアリール、−ＣＨＯ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＲａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−Ｐ（Ｏ）ＲａＲｂ、−Ｐ（Ｏ）ＯＲａＯＲｂ、−Ｐ（Ｏ）ＲａＯＲｂ、−Ｐ（Ｏ）ＮＲａＯＲｂもしくは−Ｐ（Ｏ）ＮＲａＲｂを表わし；ここで、当該Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−２０シクロアルキル、３−１４員のヘテロシクリル及び５−１０員のヘテロアリールは、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−２０シクロアルキル、３−１４員のヘテロシクリル、５−１０員のヘテロアリール、−ＣＨＯ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＲａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−Ｐ（Ｏ）ＲａＲｂ、−Ｐ（Ｏ）ＯＲａＯＲｂ、−Ｐ（Ｏ）ＲａＯＲｂ、−Ｐ（Ｏ）ＮＲａＯＲｂ、−Ｐ（Ｏ）ＮＲａＲｂから選択される１つ以上の適切な置換基によって、任意の利用可能な位置において随意に置換されていてもよく；さらにここで当該Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−２０シクロアルキル、３−１４員のヘテロシクリル及び５−１０員のヘテロアリールは、Ｒ１２から選択される１つ以上の適切な置換基によって、任意の利用可能な位置において随意に置換されていてもよく；
Ｒ１０は、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−２０シクロアルキル、３−１４員のヘテロシクリル、５−１０員のヘテロアリール、−ＣＮ、−ＣＯＣＮ、−Ｎ３、−ＮＯ２、−ＯＣＮ、−ＮＣＯ、−ＳＣＮ、−ＮＣＳ、−ＯＣＯＮＨ２、−ＯＮＯ２、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＨＯ、−ＣＨＳ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＳＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＮＨ２、−ＣＳＮＨＮＨ２、−ＣＳＮＨ２、−ＮＨ２、−ＮＨＣＯＮＨ２、−ＮＨＣＳＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣＨＯ、−ＮＨＣＨＳ、−ＮＨＣＯＯＨ、−ＮＨＣＳＯＨ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＣＨ（＝ＮＯＨ）、−ＣＨ（＝ＮＣＮ）、−ＣＯＲａ、−ＣＳＲａ、−ＣＯＯＲａ、−ＣＳＯＲａ、−ＣＯＳＲａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＣＳＮＲａＲｂ、−ＣＯＣＯＲａ、−ＣＯＮＲａＮＲｂＲｃ、−ＣＳＮＲａＮＲｂＲｃ、−ＣＳＮＲａＲｂ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、−ＮＲａＣＯＮＲｂＲｃ、−ＮＲａＣＳＮＲｂＲｃ、−ＮＲａ（Ｃ＝ＮＲｂ）ＮＲｃＲｄ、−ＮＲａＮＲｂＲｃ、−ＮＲａＣＯＲｂ、−ＮＲａＣＳＲｂ、−ＮＲａＣＯＯＲｂ、−ＮＲａＣＳＯＲｂ、−ＯＲａ、−ＯＣＯＲａ、−ＯＣＯＯＲａ、−ＯＣＯＮＲａＲｂ、−ＯＣＳＲａ、−ＯＣＳＯＲａ、−ＯＮＯ２、−ＯＣＳＮＲａＲｂ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＣＲａ（＝ＮＯＲｂ）、−ＣＲａ（＝ＮＣＯＯＲｂ）、−ＣＲａ（＝ＮＳＯＲｂ）、−ＣＲａ（＝ＮＳＯ２Ｒｂ）、−Ｃ（＝ＮＲａ）−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝ＮＯＲａ）−ＮＲｂＲｃ、−ＣＲａ（＝ＮＣＮ）、−ＮＣＲａ、−Ｐ（Ｏ）ＲａＲｂ、−Ｐ（Ｏ）ＯＲａＯＲｂ、−Ｐ（Ｏ）ＲａＯＲｂ、−Ｐ（Ｏ）ＮＲａＯＲｂ、−Ｐ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＰ（Ｏ）ＲａＲｂもしくは−ＮＨＰ（Ｏ）ＲａＲｂを表わし；ここで当該Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−２０シクロアルキル、３−１４員のヘテロシクリル及び５−１０員のヘテロアリールは、Ｒ１２から選択される１つ以上の適切な置換基によって、任意の利用可能な位置において随意に置換されていてもよく；
Ｒ１１は、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−２０シクロアルキル、３−１４員のヘテロシクリル、５−１０員のヘテロアリール、−ＣＮ、−ＣＯＣＮ、−Ｎ３、−ＮＯ２、−ＯＣＮ、−ＮＣＯ、−ＳＣＮ、−ＮＣＳ、−ＯＣＯＮＨ２、−ＯＮＯ２、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＨＯ、−ＣＨＳ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＳＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＮＨ２、−ＣＳＮＨＮＨ２、−ＣＳＮＨ２、−ＮＨ２、−ＮＨＣＯＮＨ２、−ＮＨＣＳＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣＨＯ、−ＮＨＣＨＳ、−ＮＨＣＯＯＨ、−ＮＨＣＳＯＨ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＣＨ（＝ＮＯＨ）もしくは−ＣＨ（＝ＮＣＮ）を表わし；ここでＣ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−２０シクロアルキル、３−１４員のヘテロシクリル及び５−１０員のヘテロアリールは、Ｒ１２から選択される１つ以上の適切な置換基によって、任意の利用可能な位置において随意に置換されていてもよく；
Ｒ１２は、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−２０シクロアルキル、３−１４員のヘテロシクリル、５−１０員のヘテロアリール、−ＣＮ、−ＣＯＣＮ、−Ｎ３、−ＮＯ２、−ＯＣＮ、−ＮＣＯ、−ＳＣＮ、−ＮＣＳ、−ＯＣＯＮＨ２、−ＯＮＯ２、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＨＯ、−ＣＨＳ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＳＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＮＨ２、−ＣＳＮＨＮＨ２、−ＣＳＮＨ２、−ＮＨ２、−ＮＨＣＯＮＨ２、−ＮＨＣＳＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣＨＯ、−ＮＨＣＨＳ、−ＮＨＣＯＯＨ、−ＮＨＣＳＯＨ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＣＨ（＝ＮＯＨ）もしくは−ＣＨ（＝ＮＣＮ）を表わし；
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄは、独立して、−Ｈ、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−２０シクロアルキル、３−１４員のヘテロシクリル、５−１０員のヘテロアリール、−ＣＮ、−ＣＯＣＮ、−Ｎ３、−ＮＯ２、−ＯＣＮ、−ＮＣＯ、−ＳＣＮ、−ＮＣＳ、−ＯＣＯＮＨ２、−ＯＮＯ２、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＨＯ、−ＣＨＳ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＳＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＮＨ２、−ＣＳＮＨＮＨ２、−ＣＳＮＨ２、−ＮＨ２、−ＮＨＣＯＮＨ２、−ＮＨＣＳＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣＨＯ、−ＮＨＣＨＳ、−ＮＨＣＯＯＨ、−ＮＨＣＳＯＨ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＣＨ（＝ＮＯＨ）、−ＣＨ（＝ＮＣＮ）から選択され；その各々は、Ｒ１２から選択される１つ以上の適切な置換基によって、任意の利用可能な位置において随意に置換されていてもよく；
又は
Ｒａ及びＲｂは、同一の原子に付着している場合、一緒になって単環もしくは多環式の環を形成し得、そこにおいて１つ以上のメチレン基もしくはメチン基は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲａ、ＰＲａ、Ｐ（＝Ｏ）Ｒａもしくはオキソで置換されていてもよく；そのように形成された環は、Ｒ１１から選択される１つ以上の適切な置換基によって、任意の利用可能な位置において随意に置換されていてもよく；
又は
Ｒｂ及びＲｃは、同一の原子に付着している場合、一緒になって単環もしくは多環式の環を形成し得、そこにおいて１つ以上のメチレン基もしくはメチン基は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲａ、ＰＲａ、Ｐ（＝Ｏ）Ｒａもしくはオキソで置換されていてもよく；そのように形成された環は、Ｒ１１から選択される１つ以上の適切な置換基によって、任意の利用可能な位置において随意に置換されていてもよく；
又は
Ｒｃ及びＲｄは、同一の原子に付着している場合、一緒になって単環もしくは多環式の環を形成し得、そこにおいて１つ以上のメチレン基もしくはメチン基は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲａ、ＰＲａ、Ｐ（＝Ｏ）Ｒａもしくはオキソで置換されていてもよく；そのように形成された環は、Ｒ１１から選択される１つ以上の適切な置換基によって、任意の利用可能な位置において随意に置換されていてもよく；
ｎは、１、２、３、４もしくは５を表わし；
ｎ’は、０もしくは１を表わす）
の化合物。
【請求項１２】
１つ以上の薬学的に許容可能な担体と随意に組合わされた、請求項１に記載の化合物を含む、医薬組成物。
【請求項１３】
治療有効量の請求項１に記載の化合物を投与することを含む、予防、改善及び／又は処置を必要とする対象における、ＳＧＬＴ−２によって媒介される１つ以上の状態／疾患／障害の予防、改善及び／又は処置方法。
【請求項１４】
治療有効量の請求項１に記載の化合物を投与することを含む、糖尿病（Ｉ型及びＩＩ型を含む）、耐糖能障害、インスリン抵抗性、代謝性アシドーシスもしくはケトーシスを含むメタボリックシンドローム又は‘シンドロームＸ’、食物摂取の障害、満腹障害、肥満症、高インスリン血症、脂質異常症（高脂血症、高トリグリセライド血症、高コレステロール血症、低ＨＤＬ値、高ＨＤＬ値を含む）、代謝障害に伴う高血圧、うっ血性心不全、浮腫、高尿酸血症、痛風、創傷治癒、組織虚血からなる群から選択される１つ以上の疾患、障害及び状態の予防、改善及び／又は処置方法。
【請求項１５】
治療有効量の請求項１に記載の化合物を投与することを含む、急性合併症及び慢性合併症の両方を含む、「糖尿病合併症」と総称される疾患、障害並びに状態の予防、改善並びに／又は処置方法。
【請求項１６】
予防、改善及び／又は処置を必要とする対象におけるＳＧＬＴ−２によって媒介される１つ以上の状態の予防、改善及び／又は処置のための薬の製造のための、請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項１７】
他の治療剤と組合わされた、請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項１８】
薬が、経口、非経口又は局所投与される、請求項１６に記載の使用。
【請求項１９】
本明細書中に記載及び例証される、式Ｉの化合物、方法及び組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本出願は、２０１１年６月１３日に出願された、インド出願第１６７６／ＤＥＬ／２０１１号に基づく優先権を主張する。
【０００２】
本発明は、式Ｉの新規化合物、それらの薬学的に許容可能な誘導体、互変異性型、異性体、多形、プロドラッグ、代謝産物、塩又はそれらの溶媒和物に関する。発明はまた、式Ｉの新規化合物、それらの薬学的に許容可能な誘導体、互変異性型、異性体、多形、プロドラッグ、代謝産物、塩又はそれらの溶媒和物の合成プロセスに関する。本発明はまた、式Ｉの新規化合物を含む医薬組成物、及びナトリウム・グルコース共輸送体−２（ＳＧＬＴ−２）の阻害を介して制御もしくは正常化され得る１つ以上の状態又は疾患の処置方法又は予防方法を提供する。
【背景技術】
【０００３】
糖尿病は、パンデミックの水準に到達する恐れがある世界的な医療問題として、急速に浮かび上がっている代謝障害である。世界中で糖尿病を持つ人の数は、２０１０年の２億８５００万人から、２０３０年の４億３８００万人に増大すると予想されている。糖尿病は、損なわれた膵β細胞機能によるインスリンの欠乏又は身体におけるインスリンへの耐性に起因し、従って異常に高い血糖値が引き起こされる。
【０００４】
インスリン分泌の完全な欠乏に起因する糖尿病は、１型糖尿病であり、インスリン活性への耐性と共に不十分なインスリン分泌が原因である糖尿病が、２型糖尿病である。２型糖尿病（インスリン非依存性糖尿病）は、全糖尿病の９０〜９５％を占める。２型糖尿病における初期の欠陥は、インスリン抵抗性であり、これは、血中濃度のインスリンへの応答性が低下した状態であり、しばしば糖尿病の臨床診断の何年も前から存在している。２型糖尿病の病態生理学の主要な構成要素は、損なわれた膵β細胞機能に関与し、これは最終的に、血漿グルコースの上昇に応答するインスリン分泌の減少に寄与する。β細胞は、インスリン分泌を増加させることによってインスリン抵抗性を代償し、最終的に、β細胞集団の減少をもたらす。結果的に、血糖値は、異常に高い値にとどまる（高血糖症）。
【０００５】
高血糖症は、糖尿病の血管の事象及び疾患自身の進行性の性質の両方の中心となる。慢性の高血糖症は、インスリン分泌の減少を引き起こし、さらにインスリン感受性の減少を引き起こす。その結果、血中グルコース濃度が増加し、糖尿病が引き起こされ、糖尿病は自己増悪する。慢性の高血糖症は、より高いタンパク質の糖化、細胞アポトーシス及び増加した酸化ストレスをもたらすことが示されており；循環器疾患、脳卒中、腎障害、網膜症（視力障害又は失明を引き起こす）、神経障害、高血圧、脂質異常症、早期のアテローム性動脈硬化症、糖尿病性足部潰瘍及び肥満症等の合併症を引き起こす。従って、ある人が糖尿病を患っている場合、血糖値を調節することが重要となる。２型糖尿病患者における血漿グルコースの正常化は、インスリンの作用を改善し、疾患の進行期におけるβ細胞の不全及び糖尿病合併症の発生を相殺し得る。
【０００６】
糖尿病は基本的に、食事療法及び運動療法によって処置される。しかしながら、これらの両方によって十分な軽減が得られない場合、薬が一緒に処方される。現在使用されている種々の抗糖尿病薬としては、ビグアナイド剤（肝臓におけるグルコース生産を減少させ、インスリンへの感受性を増加させる）、スルホニルウレア剤及びメグリチニド（インスリン生産を刺激する）、α−グルコシダーゼ阻害剤（デンプンの吸収及びグルコース生産をゆっくりにさせる）並びにチアゾリジンジオン（インスリン感受性を増加させる）が挙げられる。これらの療法は、種々の副作用を有する：ビグアナイド剤は乳酸アシドーシスを起こし、スルホニルウレア化合物は顕著な低血糖を起こし、α−グルコシダーゼ阻害剤は腹部膨満及び下痢を起こし、チアゾリジンジオンは浮腫及び体重増加を起こす。近年導入された一連の療法としては、ジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ（ＤＰＰ−ＩＶ）酵素の阻害剤が挙げられ、これは糖尿病、特に２型糖尿病、の治療において有用であり得る。ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は、インクレチングルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）及び胃抑制ペプチド（ＧＩＰ）の不活性化の減少を引き起こし、従って、グルコース依存性の様式で、膵臓によるインスリン生産の増加を引き起こす。議論されたこれらの全ての療法は、インスリン依存性の機構を有する。
【０００７】
血糖値を低下させるインスリン依存性の手段を提供する別の機構は、ナトリウム・グルコース共輸送体（ＳＧＬＴ）の阻害である。健康な個体においては、腎臓において濾過されるほぼ９９％の血漿グルコースが再吸収され、従って、濾過された全グルコースのわずか１％未満が尿中へ排泄される。２種類のＳＧＬＴ、ＳＧＬＴ−１及びＳＧＬＴ−２、は、腎臓が、濾過されたグルコースを回収することを可能とする。ＳＧＬＴ−１は、腸（小腸上皮）、心臓、及び腎臓（腎近位尿細管のＳ３セグメント）において発現する低容量、高親和性の輸送体であり、一方でＳＧＬＴ−２（１４個の膜貫通セグメントを含有する６７２アミノ酸のタンパク質）は、腎臓の近位尿細管のＳ１セグメントに主に位置する、低親和性で、高容量のグルコース輸送体である。ＳＧＬＴ−２は、グルコース再吸収のおよそ９０％を促進し、血糖値が増加するのに比例して、グルコース濾過の速度が増加する。ＳＧＬＴ−２の阻害は、高選択的であるべきで、これは、非選択的な阻害は、重篤な、時には致命的な下痢症、脱水症、末梢性インスリン抵抗性、中枢神経系における低血糖及び腸管における損なわれたグルコース取込み等の合併症を引き起こすからである。
【０００８】
機能的なＳＧＬＴ−２遺伝子を欠くヒトは、糖代謝への有害作用のない大量のグルコース排出を呈する以外は、正常な人生を生きるようである。しかしながら、ＳＧＬＴ−１遺伝子突然変異を持つヒトは、グルコース又はガラクトースを、腸壁を通して正常に輸送することができず、グルコース−ガラクトース吸収不全症候群として知られる状態をもたらす。
【０００９】
それゆえに、グルコースの腎排泄を引き起こすＳＧＬＴ−２の競合阻害は、糖尿病に伴う高血糖を正常化するための、魅力的なアプローチとなる。より低い血糖値は、タンパク質糖化速度の低下、肝臓及び末梢組織におけるインスリン感受性の改善、並びに改善された細胞機能を次々に引き起こすであろう。肝臓のインスリン抵抗性における進行性の低下の結果、２型糖尿病に特徴的な、上昇した肝臓でのグルコース生産が、徐々に正常値に下がることが期待されるだろう。さらに、グルコースの排出は、全体的なカロリー負荷を低下させ、体重減少を引き起こし得る。ＳＧＬＴ−２阻害機構に伴う低血糖のリスクは低く、これは、グルコースへの正常な対抗制御的な機構との干渉がないためである。
【００１０】
初めて公知となった非選択的ＳＧＬＴ−２阻害剤は、天然物のフロリジン（グルコース，１−［２−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−４，６−ジヒドロキシフェニル］−３−（４−ヒドロキシフェニル）−１−プロパノン）であった。引き続き、いくつかの他の合成類似体が、フロリジンの構造に基づいて得られた。選択的ＳＧＬＴ−２阻害剤を達成するための、骨格の最適化は、いくつかの相当に異なる骨格の発見につながった。
【００１１】
Ｃ−グリコシド誘導体は、例えば、ＰＣＴ出願である特許文献１、特許文献２、特許文献３、特許文献４、特許文献５、特許文献６、特許文献７、特許文献８、特許文献９、特許文献１０、特許文献１１、特許文献１２、特許文献１３、特許文献１４、特許文献１５、特許文献１６、特許文献１７、特許文献１８、特許文献１９、特許文献２０、特許文献２１、特許文献２２、特許文献２３、特許文献２４、特許文献２５、特許文献２６、特許文献２７及び特許文献２８、米国特許である特許文献２９、特許文献３０及び特許文献３１並びに日本国特許出願である特許文献３２中に開示されている。
【００１２】
以下に示される化合物は、ヒトにおける臨床試験の高度な段階に到達しているＳＧＬＴ−２阻害剤達である：式Ａを持つブリストル・マイヤーズスクイブの「ダパグリフロジン」、式Ｂを持つ田辺三菱製薬及びジョンソン・エンド・ジョンソンの「カナグリフロジン」、式Ｃを持つレキシコン（Ｌｅｘｉｃｏｎ）の「Ｌｘ−４２１１」、式Ｄを持つベーリンガーインゲルハイム及びイーライリリーの「エンパグリフロジン（Ｅｍｐａｇｌｉｆｌｏｚｉｎ）」、式Ｅを持つロシュ及び中外製薬の「トフォグリフロジン（Ｔｏｆｏｇｌｉｆｌｏｚｉｎ）」、式Ｆを持つ大正製薬の「ルセオグルフロジン（Ｌｕｓｅｏｇｌｉｆｌｏｚｉｎ）」、式Ｇを持つファイザーの「エルツグリフロジン（Ｅｒｔｕｇｌｉｆｌｏｚｉｎ）」並びに式Ｈを持つアステラス製薬及び寿製薬の「イプラグリフロジン」。
【００１３】
【化１】
2014517032.tif 000003
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１４】
【特許文献１】国際公開第２００４／０１３１１８号
【特許文献２】国際公開第２００５／０８５２６５号
【特許文献３】国際公開第２００６／００８０３８号
【特許文献４】国際公開第２００６／０３４４８９号
【特許文献５】国際公開第２００６／０３７５３７号
【特許文献６】国際公開第２００６／０１０５５７号
【特許文献７】国際公開第２００６／０８９８７２号
【特許文献８】国際公開第２００６／００２９１２号
【特許文献９】国際公開第２００６／０５４６２９号
【特許文献１０】国際公開第２００６／０６４０３３号
【特許文献１１】国際公開第２００７／１３６１１６号
【特許文献１２】国際公開第２００７／０００４４５号
【特許文献１３】国際公開第２００７／０９３６１０号
【特許文献１４】国際公開第２００８／０６９３２７号
【特許文献１５】国際公開第２００８／０２００１１号
【特許文献１６】国際公開第２００８／０１３３２１号
【特許文献１７】国際公開第２００８／０１３２７７号
【特許文献１８】国際公開第２００８／０４２６８８号
【特許文献１９】国際公開第２００８／１２２０１４号
【特許文献２０】国際公開第２００８／１１６１９５号
【特許文献２１】国際公開第２００８／０４２６８８号
【特許文献２２】国際公開第２００９／０２６５３７号
【特許文献２３】国際公開第２０１０／１４７４３０号
【特許文献２４】国際公開第２０１０／０２３５９４号
【特許文献２５】国際公開第２０１０／０２２３１３号
【特許文献２６】国際公開第２０１１／０５１８６４号
【特許文献２７】国際公開第２０１１／０４８１４８号
【特許文献２８】国際公開第２０１２／０１９４９６号
【特許文献２９】米国特許第６５１５１１７号明細書
【特許文献３０】米国特許第６９３６５９０号明細書
【特許文献３１】米国特許第７２０２３５０号明細書
【特許文献３２】日本国特許出願公開第２００４／３５９６３０号明細書
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１５】
ヒトにおける臨床試験の高度な段階にある多くのこれらの分子にも関わらず、ＳＧＬＴ−２阻害剤として市場で入手可能な薬物は、まだ存在しない。治験段階に入った潜在的な候補のうち、多くは需要を満たすことができないことが強調されて、中止されてきた。従って、有利な力価、安定性、選択性、よりよい半減期、及び／又はより良い薬力学的な性質を有し得る、ＳＧＬＴ−２阻害剤として有用な骨格をもっとスクリーニングする進行中の必要性がある。
【課題を解決するための手段】
【００１６】
発明の概要
本発明は、特許請求の範囲に定義され、式Ｉ
【００１７】
【化２】
2014517032.tif 000004
【００１８】
（式中、
‘−−−’は単結合であるかもしくは存在せず；
環Ａは、単環もしくは多環式Ｃ３−２０シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５−１０員のヘテロアリール又は３−１４員のヘテロシクリル環を表わし；
環Ｂは、単環もしくは多環式Ｃ３−２０シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５−１０員のヘテロアリール又は３−１４員のヘテロシクリル環を表わし；
Ｕ、Ｖ及びＷは、独立して、−Ｈ、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＮＯ２、−ＯＣＯＮＨ２、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＮＨ２、−ＮＨ２、−ＮＨＣＯＮＨ２、−ＮＨＣＳＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣＨＯ、−ＮＨＣＯＯＨ、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＣＨ（＝ＮＯＨ）、−ＣＯＲａ、−ＯＲ９、−ＣＯＯＲａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、−ＮＲａＣＯＮＲｂＲｃ、−ＮＲａＣＯＲｂ、−ＮＲａＣＯＯＲｂ、−ＯＣＯＲａ、−ＯＣＯＯＲａ、−ＯＣＯＮＲａＲｂ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＣＲａ（＝ＮＯＲｂ）、−ＮＨＰ（Ｏ）ＲａＲｂから選択され；ここで当該Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル及びＣ２−１２アルキニルは、Ｒ１０から選択される１つ以上の適切な置換基によって、任意の利用可能な位置において随意に置換されていてもよく；
ただし、Ｕ、Ｖ及びＷのうち少なくとも２つは−ＯＲ９を表わし；
Ｚは、−（ＣＨ２）ｎＯＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣＯＲａ、−ＯＣＯＯＲａ、−ＯＣＯＮＲａＲｂ、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、−ＣＮ、−ＯＣＯＮＨ２、−ＣＨＯ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＮＨ２、−ＮＨ２、−ＮＨＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＣＨ（＝ＮＯＨ）、−ＣＨ（＝ＮＣＮ）、−ＣＯＲａ、−ＣＯＯＲａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、−ＮＲａＣＯＮＲｂＲｃ、−ＮＲａＮＲｂＲｃ、−ＮＲａＣＯＲｂ、−ＮＲａＣＯＯＲｂ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂもしくは−ＣＲａ（＝ＮＯＲｂ）を表わし；ここで当該Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル及びＣ２−１２アルキニルは、Ｒ１０から選択される１つ以上の適切な置換基によって、任意の利用可能な位置において随意に置換されていてもよく；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、独立して、−Ｈ、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−２０シクロアルキル、３−１４員のヘテロシクリル、５−１０員のヘテロアリール、−ＣＮ、−ＣＯＣＮ、−Ｎ３、−ＮＯ２、−ＯＣＯＮＨ２、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＨＯ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＨ２、−ＮＨＣＯＮＨ２、−ＮＨＣＨＯ、−ＮＨＣＯＯＨ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈから選択され；ここで当該Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−２０シクロアルキル、３−１４員のヘテロシクリル及び５−１０員のヘテロアリールは、Ｒ１０から選択される１つ以上の適切な置換基によって、任意の利用可能な位置において随意に置換されていてもよく；
Ｒ５は、−Ｈ、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−２０シクロアルキル、３−１４員のヘテロシクリル、５−１０員のヘテロアリールを表わし；ここで当該Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−２０シクロアルキル、３−１４員のヘテロシクリル及び５−１０員のヘテロアリールは、Ｒ１０から選択される１つ以上の適切な置換基によって、任意の利用可能な位置において随意に置換されていてもよく；
Ｒ６は、−Ｈ、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−２０シクロアルキル、３−１４員のヘテロシクリル、５−１０員のヘテロアリール、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨＣＯＮＨ２、−ＮＨＣＨＯ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣＯＮＲｂＲｃ、−ＮＲａＣＯＲｂ、−ＯＲａもしくは−ＳＲａを表わし；ここで当該Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−２０シクロアルキル、３−１４員のヘテロシクリル及び５−１０員のヘテロアリールは、Ｒ１０から選択される１つ以上の適切な置換基によって、任意の利用可能な位置において随意に置換されていてもよく；
Ｒ７は、−Ｈ、−ＯＨもしくは−ＯＲ９を表わし；
Ｒ８は、−Ｈ、−ＣＨＯ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＯＨ、−ＣＨ（＝ＮＯＨ）、−ＣＯＲａ、−ＣＯＯＲａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＣＲａ（＝ＮＯＲｂ）、−ＯＲａ、もしくは−（ＣＨ２）ｎＯＲａを表わし;
又は
Ｒ７及びＲ８は、一緒になって飽和もしくは不飽和の環を形成し、そこにおいて１つ以上のメチレン基もしくはメチン基は、Ｏ、Ｓ、ＮＲａもしくはオキソで置換されていてもよく；そのように形成された環は、Ｒ１１から選択される１つ以上の適切な置換基によって、任意の利用可能な位置において随意に置換されていてもよく；
又は、
Ｒ８及びＺは、一緒になって飽和もしくは不飽和の環を形成し、そこにおいて１つ以上のメチレン基もしくはメチン基は、Ｏ、Ｓ、ＮＲａもしくはオキソで置換されていてもよく；そのように形成された環は、Ｒ１１から選択される１つ以上の適切な置換基によって、任意の利用可能な位置において随意に置換されていてもよく；
Ｒ９は、−Ｈ、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−２０シクロアルキル、３−１４員のヘテロシクリル、５−１０員のヘテロアリール、−ＣＨＯ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＲａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−Ｐ（Ｏ）ＲａＲｂ、−Ｐ（Ｏ）ＯＲａＯＲｂ、−Ｐ（Ｏ）ＲａＯＲｂ、−Ｐ（Ｏ）ＮＲａＯＲｂもしくは−Ｐ（Ｏ）ＮＲａＲｂを表わし；ここで、当該Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−２０シクロアルキル、３−１４員のヘテロシクリル、５−１０員のヘテロアリールは、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−２０シクロアルキル、３−１４員のヘテロシクリル、５−１０員のヘテロアリール、−ＣＨＯ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＲａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−Ｐ（Ｏ）ＲａＲｂ、−Ｐ（Ｏ）ＯＲａＯＲｂ、−Ｐ（Ｏ）ＲａＯＲｂ、−Ｐ（Ｏ）ＮＲａＯＲｂ、−Ｐ（Ｏ）ＮＲａＲｂから選択される１つ以上の適切な置換基によって、任意の利用可能な位置において随意に置換されていてもよく；さらにここで当該Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−２０シクロアルキル、３−１４員のヘテロシクリル及び５−１０員のヘテロアリールは、Ｒ１２から選択される１つ以上の適切な置換基によって、任意の利用可能な位置において随意に置換されていてもよく；
Ｒ１０は、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−２０シクロアルキル、３−１４員のヘテロシクリル、５−１０員のヘテロアリール、−ＣＮ、−ＣＯＣＮ、−Ｎ３、−ＮＯ２、−ＯＣＮ、−ＮＣＯ、−ＳＣＮ、−ＮＣＳ、−ＯＣＯＮＨ２、−ＯＮＯ２、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＨＯ、−ＣＨＳ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＳＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＮＨ２、−ＣＳＮＨＮＨ２、−ＣＳＮＨ２、−ＮＨ２、−ＮＨＣＯＮＨ２、−ＮＨＣＳＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣＨＯ、−ＮＨＣＨＳ、−ＮＨＣＯＯＨ、−ＮＨＣＳＯＨ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＣＨ（＝ＮＯＨ）、−ＣＨ（＝ＮＣＮ）、−ＣＯＲａ、−ＣＳＲａ、−ＣＯＯＲａ、−ＣＳＯＲａ、−ＣＯＳＲａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＣＳＮＲａＲｂ、−ＣＯＣＯＲａ、−ＣＯＮＲａＮＲｂＲｃ、−ＣＳＮＲａＮＲｂＲｃ、−ＣＳＮＲａＲｂ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、−ＮＲａＣＯＮＲｂＲｃ、−ＮＲａＣＳＮＲｂＲｃ、−ＮＲａ（Ｃ＝ＮＲｂ）ＮＲｃＲｄ、−ＮＲａＮＲｂＲｃ、−ＮＲａＣＯＲｂ、−ＮＲａＣＳＲｂ、−ＮＲａＣＯＯＲｂ、−ＮＲａＣＳＯＲｂ、−ＯＲａ、−ＯＣＯＲａ、−ＯＣＯＯＲａ、−ＯＣＯＮＲａＲｂ、−ＯＣＳＲａ、−ＯＣＳＯＲａ、−ＯＮＯ２、−ＯＣＳＮＲａＲｂ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＣＲａ（＝ＮＯＲｂ）、−ＣＲａ（＝ＮＣＯＯＲｂ）、−ＣＲａ（＝ＮＳＯＲｂ）、−ＣＲａ（＝ＮＳＯ２Ｒｂ）、−Ｃ（＝ＮＲａ）−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝ＮＯＲａ）−ＮＲｂＲｃ、−ＣＲａ（＝ＮＣＮ）、−ＮＣＲａ、−Ｐ（Ｏ）ＲａＲｂ、−Ｐ（Ｏ）ＯＲａＯＲｂ、−Ｐ（Ｏ）ＲａＯＲｂ、−Ｐ（Ｏ）ＮＲａＯＲｂ、−Ｐ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＰ（Ｏ）ＲａＲｂもしくは−ＮＨＰ（Ｏ）ＲａＲｂを表わし；ここで当該Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−２０シクロアルキル、３−１４員のヘテロシクリル及び５−１０員のヘテロアリールは、Ｒ１２から選択される１つ以上の適切な置換基によって、任意の利用可能な位置において随意に置換されていてもよく；
Ｒ１１は、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−２０シクロアルキル、３−１４員のヘテロシクリル、５−１０員のヘテロアリール、−ＣＮ、−ＣＯＣＮ、−Ｎ３、−ＮＯ２、−ＯＣＮ、−ＮＣＯ、−ＳＣＮ、−ＮＣＳ、−ＯＣＯＮＨ２、−ＯＮＯ２、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＨＯ、−ＣＨＳ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＳＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＮＨ２、−ＣＳＮＨＮＨ２、−ＣＳＮＨ２、−ＮＨ２、−ＮＨＣＯＮＨ２、−ＮＨＣＳＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣＨＯ、−ＮＨＣＨＳ、−ＮＨＣＯＯＨ、−ＮＨＣＳＯＨ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＣＨ（＝ＮＯＨ）もしくは−ＣＨ（＝ＮＣＮ）を表わし；ここで当該Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−２０シクロアルキル、３−１４員のヘテロシクリル及び５−１０員のヘテロアリールは、Ｒ１２から選択される１つ以上の適切な置換基によって、任意の利用可能な位置において随意に置換されていてもよく；
Ｒ１２は、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−２０シクロアルキル、３−１４員のヘテロシクリル、５−１０員のヘテロアリール、−ＣＮ、−ＣＯＣＮ、−Ｎ３、−ＮＯ２、−ＯＣＮ、−ＮＣＯ、−ＳＣＮ、−ＮＣＳ、−ＯＣＯＮＨ２、−ＯＮＯ２、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＨＯ、−ＣＨＳ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＳＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＮＨ２、−ＣＳＮＨＮＨ２、−ＣＳＮＨ２、−ＮＨ２、−ＮＨＣＯＮＨ２、−ＮＨＣＳＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣＨＯ、−ＮＨＣＨＳ、−ＮＨＣＯＯＨ、−ＮＨＣＳＯＨ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＣＨ（＝ＮＯＨ）もしくは−ＣＨ（＝ＮＣＮ）を表わし；
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄは、独立して、−Ｈ、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−２０シクロアルキル、３−１４員のヘテロシクリル、５−１０員のヘテロアリール、−ＣＮ、−ＣＯＣＮ、−Ｎ３、−ＮＯ２、−ＯＣＮ、−ＮＣＯ、−ＳＣＮ、−ＮＣＳ、−ＯＣＯＮＨ２、−ＯＮＯ２、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＨＯ、−ＣＨＳ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＳＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＮＨ２、−ＣＳＮＨＮＨ２、−ＣＳＮＨ２、−ＮＨ２、−ＮＨＣＯＮＨ２、−ＮＨＣＳＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣＨＯ、−ＮＨＣＨＳ、−ＮＨＣＯＯＨ、−ＮＨＣＳＯＨ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＣＨ（＝ＮＯＨ）、−ＣＨ（＝ＮＣＮ）から選択され；その各々は、Ｒ１２から選択される１つ以上の適切な置換基によって、任意の利用可能な位置において随意に置換されていてもよく；
又は
Ｒａ及びＲｂは、同一の原子に付着している場合、一緒になって単環もしくは多環式の環を形成し得、そこにおいて１つ以上のメチレン基もしくはメチン基は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲａ、ＰＲａ、Ｐ（＝Ｏ）Ｒａもしくはオキソで置換されていてもよく；そのように形成された環は、Ｒ１１から選択される１つ以上の適切な置換基によって、任意の利用可能な位置において随意に置換されていてもよく；
又は
Ｒｂ及びＲｃは、同一の原子に付着している場合、一緒になって単環もしくは多環式の環を形成し得、そこにおいて１つ以上のメチレン基もしくはメチン基は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲａ、ＰＲａ、Ｐ（＝Ｏ）Ｒａもしくはオキソで置換されていてもよく；そのように形成された環は、Ｒ１１から選択される１つ以上の適切な置換基によって、任意の利用可能な位置において随意に置換されていてもよく；
又は
Ｒｃ及びＲｄは、同一の原子に付着している場合、一緒になって単環もしくは多環式の環を形成し得、そこにおいて１つ以上のメチレン基もしくはメチン基は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲａ、ＰＲａ、Ｐ（＝Ｏ）Ｒａもしくはオキソで置換されていてもよく；そのように形成された環は、Ｒ１１から選択される１つ以上の適切な置換基によって、任意の利用可能な位置において随意に置換されていてもよく；
ｎは、１、２、３、４もしくは５を表わす）
の新規化合物；それらの薬学的に許容可能な誘導体、互変異性型、異性体、多形、プロドラッグ、代謝産物、塩又はそれらの溶媒和物に関する。
【００１９】
本発明のさらなる態様は、式Ｉの新規化合物、それらの薬学的に許容可能な誘導体、互変異性型、異性体、多形、プロドラッグ、代謝産物、塩又はそれらの溶媒和物の調製のプロセスを提供する。
【００２０】
本発明の別の態様は、式Ｉの新規化合物、それらの薬学的に許容可能な誘導体、互変異性型、異性体、多形、プロドラッグ、代謝産物、塩又はそれらの溶媒和物を、1つ以上の薬学的に許容可能な担体、アジュバント及びビヒクルと組合せて含有する、医薬組成物を提供する。
【００２１】
本発明の別の態様は、予防、改善及び／又は処置を必要とする対象における、１つ以上の状態／疾患／障害の予防、改善及び／又は処置のための、式Ｉの化合物、それらの薬学的に許容可能な誘導体、互変異性型、異性体、多形、プロドラッグ、代謝産物、塩又はそれらの溶媒和物の使用である。
【００２２】
本発明のさらに別の態様は、ＳＧＬＴ−２の阻害を介して制御もしくは正常化され得る１つ以上の状態／疾患／障害の予防、改善及び／又は処置のための、式Ｉの化合物、それらの薬学的に許容可能な誘導体、互変異性型、異性体、多形、プロドラッグ、代謝産物、塩又はそれらの溶媒和物の使用である。
【００２３】
発明のまだ別の態様は、ＳＧＬＴ−２阻害が関与する、疾患／障害の予防、改善及び／又は処置のための、本発明の式Ｉの化合物、又は式Ｉの化合物を含む組成物、の使用方法を提供することであり、方法は、式Ｉの化合物又は薬学的に有効量の式Ｉの化合物を含む組成物を、予防、改善及び／又は処置を必要とする対象に投与することを含む。
【００２４】
本発明のさらなる態様は、予防、改善及び／又は処置を必要とする対象における、ＳＧＬＴ−２が関与する１つ以上の状態／疾患／障害の予防、改善及び／又は処置のための薬の製造のための、式Ｉの化合物の使用である。
【００２５】
本発明はまた、式Ｉの化合物のプロドラッグ及び活性代謝産物を包含する。
【００２６】
発明の他の態様は、以下に続く説明中に記述され、部分的には説明から明らかになるか、又は発明の実施によって学ばれ得るだろう。
【発明を実施するための形態】
【００２７】
本発明は、特許請求の範囲に定義され、式Ｉ
【００２８】
【化３】
2014517032.tif 000005
【００２９】
（式中、
‘−−−’は単結合であるかもしくは存在せず；
環Ａは、単環もしくは多環式Ｃ３−２０シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５−１０員のヘテロアリール又は３−１４員のヘテロシクリル環を表わし；
環Ｂは、単環もしくは多環式Ｃ３−２０シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、５−１０員のヘテロアリール又は３−１４員のヘテロシクリル環を表わし；
Ｕ、Ｖ及びＷは、独立して、−Ｈ、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＮＯ２、−ＯＣＯＮＨ２、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＮＨ２、−ＮＨ２、−ＮＨＣＯＮＨ２、−ＮＨＣＳＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣＨＯ、−ＮＨＣＯＯＨ、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＣＨ（＝ＮＯＨ）、−ＣＯＲａ、−ＯＲ９、−ＣＯＯＲａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、−ＮＲａＣＯＮＲｂＲｃ、−ＮＲａＣＯＲｂ、−ＮＲａＣＯＯＲｂ、−ＯＣＯＲａ、−ＯＣＯＯＲａ、−ＯＣＯＮＲａＲｂ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＣＲａ（＝ＮＯＲｂ）、−ＮＨＰ（Ｏ）ＲａＲｂから選択され；ここで当該Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル及びＣ２−１２アルキニルは、Ｒ１０から選択される１つ以上の適切な置換基によって、任意の利用可能な位置において随意に置換されていてもよく；
ただし、Ｕ、Ｖ及びＷのうち少なくとも２つは−ＯＲ９を表わし；
Ｚは、−（ＣＨ２）ｎＯＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣＯＲａ、−ＯＣＯＯＲａ、−ＯＣＯＮＲａＲｂ、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、−ＣＮ、−ＯＣＯＮＨ２、−ＣＨＯ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＮＨ２、−ＮＨ２、−ＮＨＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＣＨ（＝ＮＯＨ）、−ＣＨ（＝ＮＣＮ）、−ＣＯＲａ、−ＣＯＯＲａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、−ＮＲａＣＯＮＲｂＲｃ、−ＮＲａＮＲｂＲｃ、−ＮＲａＣＯＲｂ、−ＮＲａＣＯＯＲｂ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂもしくは−ＣＲａ（＝ＮＯＲｂ）を表わし；ここで当該Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル及びＣ２−１２アルキニルは、Ｒ１０から選択される１つ以上の適切な置換基によって、任意の利用可能な位置において随意に置換されていてもよく；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、独立して、−Ｈ、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−２０シクロアルキル、３−１４員のヘテロシクリル、５−１０員のヘテロアリール、−ＣＮ、−ＣＯＣＮ、−Ｎ３、−ＮＯ２、−ＯＣＯＮＨ２、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＨＯ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＨ２、−ＮＨＣＯＮＨ２、−ＮＨＣＨＯ、−ＮＨＣＯＯＨ、−ＯＨ、−ＯＲａ、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈから選択され；ここで当該Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−２０シクロアルキル、３−１４員のヘテロシクリル及び５−１０員のヘテロアリールは、Ｒ１０から選択される１つ以上の適切な置換基によって、任意の利用可能な位置において随意に置換されていてもよく；
Ｒ５は、−Ｈ、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−２０シクロアルキル、３−１４員のヘテロシクリル又は５−１０員のヘテロアリールを表わし；ここで当該Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−２０シクロアルキル、３−１４員のヘテロシクリル及び５−１０員のヘテロアリールは、Ｒ１０から選択される１つ以上の適切な置換基によって、任意の利用可能な位置において随意に置換されていてもよく；
Ｒ６は、−Ｈ、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−２０シクロアルキル、３−１４員のヘテロシクリル、５−１０員のヘテロアリール、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨＣＯＮＨ２、−ＮＨＣＨＯ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣＯＮＲｂＲｃ、−ＮＲａＣＯＲｂ、−ＯＲａもしくは−ＳＲａを表わし；ここで当該Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−２０シクロアルキル、３−１４員のヘテロシクリル及び５−１０員のヘテロアリールは、Ｒ１０から選択される１つ以上の適切な置換基によって、任意の利用可能な位置において随意に置換されていてもよく；
Ｒ７は、−Ｈ、−ＯＨもしくは−ＯＲ９を表わし；
Ｒ８は、−Ｈ、−ＣＨＯ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＯＨ、−ＣＨ（＝ＮＯＨ）、−ＣＯＲａ、−ＣＯＯＲａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＣＲａ（＝ＮＯＲｂ）、−ＯＲａ、もしくは−（ＣＨ２）ｎＯＲａを表わし;
又は
Ｒ７及びＲ８は、一緒になって飽和もしくは不飽和の環を形成し、そこにおいて１つ以上のメチレン基もしくはメチン基は、Ｏ、Ｓ、ＮＲａもしくはオキソで置換されていてもよく；そのように形成された環は、Ｒ１１から選択される１つ以上の適切な置換基によって、任意の利用可能な位置において随意に置換されていてもよく；
又は、
Ｒ８及びＺは、一緒になって飽和もしくは不飽和の環を形成し、そこにおいて１つ以上のメチレン基もしくはメチン基は、Ｏ、Ｓ、ＮＲａもしくはオキソで置換されていてもよく；そのように形成された環は、Ｒ１１から選択される１つ以上の適切な置換基によって、任意の利用可能な位置において随意に置換されていてもよく；
Ｒ９は、−Ｈ、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−２０シクロアルキル、３−１４員のヘテロシクリル、５−１０員のヘテロアリール、−ＣＨＯ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＲａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−Ｐ（Ｏ）ＲａＲｂ、−Ｐ（Ｏ）ＯＲａＯＲｂ、−Ｐ（Ｏ）ＲａＯＲｂ、−Ｐ（Ｏ）ＮＲａＯＲｂもしくは−Ｐ（Ｏ）ＮＲａＲｂを表わし；ここで、当該Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−２０シクロアルキル、３−１４員のヘテロシクリル及び５−１０員のヘテロアリールは、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−２０シクロアルキル、３−１４員のヘテロシクリル、５−１０員のヘテロアリール、−ＣＨＯ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＲａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−Ｐ（Ｏ）ＲａＲｂ、−Ｐ（Ｏ）ＯＲａＯＲｂ、−Ｐ（Ｏ）ＲａＯＲｂ、−Ｐ（Ｏ）ＮＲａＯＲｂ、−Ｐ（Ｏ）ＮＲａＲｂから選択される１つ以上の適切な置換基によって、任意の利用可能な位置において随意に置換されていてもよく；さらにここで当該Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−２０シクロアルキル、３−１４員のヘテロシクリル及び５−１０員のヘテロアリールは、Ｒ１２から選択される１つ以上の適切な置換基によって、任意の利用可能な位置において随意に置換されていてもよく；
Ｒ１０は、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−２０シクロアルキル、３−１４員のヘテロシクリル、５−１０員のヘテロアリール、−ＣＮ、−ＣＯＣＮ、−Ｎ３、−ＮＯ２、−ＯＣＮ、−ＮＣＯ、−ＳＣＮ、−ＮＣＳ、−ＯＣＯＮＨ２、−ＯＮＯ２、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＨＯ、−ＣＨＳ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＳＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＮＨ２、−ＣＳＮＨＮＨ２、−ＣＳＮＨ２、−ＮＨ２、−ＮＨＣＯＮＨ２、−ＮＨＣＳＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣＨＯ、−ＮＨＣＨＳ、−ＮＨＣＯＯＨ、−ＮＨＣＳＯＨ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＣＨ（＝ＮＯＨ）、−ＣＨ（＝ＮＣＮ）、−ＣＯＲａ、−ＣＳＲａ、−ＣＯＯＲａ、−ＣＳＯＲａ、−ＣＯＳＲａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＣＳＮＲａＲｂ、−ＣＯＣＯＲａ、−ＣＯＮＲａＮＲｂＲｃ、−ＣＳＮＲａＮＲｂＲｃ、−ＣＳＮＲａＲｂ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、−ＮＲａＣＯＮＲｂＲｃ、−ＮＲａＣＳＮＲｂＲｃ、−ＮＲａ（Ｃ＝ＮＲｂ）ＮＲｃＲｄ、−ＮＲａＮＲｂＲｃ、−ＮＲａＣＯＲｂ、−ＮＲａＣＳＲｂ、−ＮＲａＣＯＯＲｂ、−ＮＲａＣＳＯＲｂ、−ＯＲａ、−ＯＣＯＲａ、−ＯＣＯＯＲａ、−ＯＣＯＮＲａＲｂ、−ＯＣＳＲａ、−ＯＣＳＯＲａ、−ＯＮＯ２、−ＯＣＳＮＲａＲｂ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＣＲａ（＝ＮＯＲｂ）、−ＣＲａ（＝ＮＣＯＯＲｂ）、−ＣＲａ（＝ＮＳＯＲｂ）、−ＣＲａ（＝ＮＳＯ２Ｒｂ）、−Ｃ（＝ＮＲａ）−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝ＮＯＲａ）−ＮＲｂＲｃ、−ＣＲａ（＝ＮＣＮ）、−ＮＣＲａ、−Ｐ（Ｏ）ＲａＲｂ、−Ｐ（Ｏ）ＯＲａＯＲｂ、−Ｐ（Ｏ）ＲａＯＲｂ、−Ｐ（Ｏ）ＮＲａＯＲｂ、−Ｐ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＰ（Ｏ）ＲａＲｂもしくは−ＮＨＰ（Ｏ）ＲａＲｂを表わし；ここで当該Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−２０シクロアルキル、３−１４員のヘテロシクリル及び５−１０員のヘテロアリールは、Ｒ１２から選択される１つ以上の適切な置換基によって、任意の利用可能な位置において随意に置換されていてもよく；
Ｒ１１は、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−２０シクロアルキル、３−１４員のヘテロシクリル、５−１０員のヘテロアリール、−ＣＮ、−ＣＯＣＮ、−Ｎ３、−ＮＯ２、−ＯＣＮ、−ＮＣＯ、−ＳＣＮ、−ＮＣＳ、−ＯＣＯＮＨ２、−ＯＮＯ２、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＨＯ、−ＣＨＳ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＳＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＮＨ２、−ＣＳＮＨＮＨ２、−ＣＳＮＨ２、−ＮＨ２、−ＮＨＣＯＮＨ２、−ＮＨＣＳＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣＨＯ、−ＮＨＣＨＳ、−ＮＨＣＯＯＨ、−ＮＨＣＳＯＨ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＣＨ（＝ＮＯＨ）もしくは−ＣＨ（＝ＮＣＮ）を表わし；ここで当該Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−２０シクロアルキル、３−１４員のヘテロシクリル及び５−１０員のヘテロアリールは、Ｒ１２から選択される１つ以上の適切な置換基によって、任意の利用可能な位置において随意に置換されていてもよく；
Ｒ１２は、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−２０シクロアルキル、３−１４員のヘテロシクリル、５−１０員のヘテロアリール、−ＣＮ、−ＣＯＣＮ、−Ｎ３、−ＮＯ２、−ＯＣＮ、−ＮＣＯ、−ＳＣＮ、−ＮＣＳ、−ＯＣＯＮＨ２、−ＯＮＯ２、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＨＯ、−ＣＨＳ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＳＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＮＨ２、−ＣＳＮＨＮＨ２、−ＣＳＮＨ２、−ＮＨ２、−ＮＨＣＯＮＨ２、−ＮＨＣＳＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣＨＯ、−ＮＨＣＨＳ、−ＮＨＣＯＯＨ、−ＮＨＣＳＯＨ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＣＨ（＝ＮＯＨ）もしくは−ＣＨ（＝ＮＣＮ）を表わし；
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄは、独立して、−Ｈ、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−２０シクロアルキル、３−１４員のヘテロシクリル、５−１０員のヘテロアリール、−ＣＮ、−ＣＯＣＮ、−Ｎ３、−ＮＯ２、−ＯＣＮ、−ＮＣＯ、−ＳＣＮ、−ＮＣＳ、−ＯＣＯＮＨ２、−ＯＮＯ２、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＨＯ、−ＣＨＳ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＳＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＮＨ２、−ＣＳＮＨＮＨ２、−ＣＳＮＨ２、−ＮＨ２、−ＮＨＣＯＮＨ２、−ＮＨＣＳＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣＨＯ、−ＮＨＣＨＳ、−ＮＨＣＯＯＨ、−ＮＨＣＳＯＨ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＣＨ（＝ＮＯＨ）、−ＣＨ（＝ＮＣＮ）から選択され；その各々は、Ｒ１２から選択される１つ以上の適切な置換基によって、任意の利用可能な位置において随意に置換されていてもよく；
又は
Ｒａ及びＲｂは、同一の原子に付着している場合、一緒になって単環もしくは多環式の環を形成し得、そこにおいて１つ以上のメチレン基もしくはメチン基は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲａ、ＰＲａ、Ｐ（＝Ｏ）Ｒａもしくはオキソで置換されていてもよく；そのように形成された環は、Ｒ１１から選択される１つ以上の適切な置換基によって、任意の利用可能な位置において随意に置換されていてもよく；
又は
Ｒｂ及びＲｃは、同一の原子に付着している場合、一緒になって単環もしくは多環式の環を形成し得、そこにおいて１つ以上のメチレン基もしくはメチン基は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲａ、ＰＲａ、Ｐ（＝Ｏ）Ｒａもしくはオキソで置換されていてもよく；そのように形成された環は、Ｒ１１から選択される１つ以上の適切な置換基によって、任意の利用可能な位置において随意に置換されていてもよく；
又は
Ｒｃ及びＲｄは、同一の原子に付着している場合、一緒になって単環もしくは多環式の環を形成し得、そこにおいて１つ以上のメチレン基もしくはメチン基は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲａ、ＰＲａ、Ｐ（＝Ｏ）Ｒａもしくはオキソで置換されていてもよく；そのように形成された環は、Ｒ１１から選択される１つ以上の適切な置換基によって、任意の利用可能な位置において随意に置換されていてもよく；
ｎは、１、２、３、４もしくは５を表わす）
の新規化合物；それらの薬学的に許容可能な誘導体、互変異性型、異性体、多形、プロドラッグ、代謝産物、塩又はそれらの溶媒和物に関する。
【００３０】
本発明の一実施態様は、式Ｉａ
【００３１】
【化４】
2014517032.tif 000006
【００３２】
（式中、
Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、環Ａ及び環Ｂは、本明細書中に定義された通りであり、Ｒ９は好ましくは、水素である）
の化合物、それらの薬学的に許容可能な誘導体、互変異性型、立体異性体、多形、プロドラッグ、代謝産物、塩又はそれらの溶媒和物を提供する。
【００３３】
本発明のさらに別の実施態様は、式Ｉｂ
【００３４】
【化５】
2014517032.tif 000007
（式中、
Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は、本明細書中に定義された通りであり、好ましくはＲ２は、Ｃｌ、Ｆ、ＣＨ３、Ｈ、ＣＮ、シクロプロピル又はエチニルである）
の化合物、それらの薬学的に許容可能な誘導体、互変異性型、異性体、多形、プロドラッグ、代謝産物、塩又はそれらの溶媒和物を提供する。
【００３５】
本発明のさらなる実施態様は、式Ｉｃ
【００３６】
【化６】
2014517032.tif 000008
（式中、
Ｚ、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は、本明細書中に定義された通りである）
の化合物、それらの薬学的に許容可能な誘導体、互変異性型、異性体、多形、プロドラッグ、代謝産物、塩又はそれらの溶媒和物を提供する。
【００３７】
本発明の化合物の別の実施態様において、Ｚは、−（ＣＨ２）ｎＯＲａ又は−ＯＲａから選択されることが好ましく；好ましくはＲ５は、−Ｈ、Ｃ１−１２アルキル又はＣ６−１０アリールを表わし、Ｒ６は好ましくは、−Ｈ、Ｃ１−１２アルキル、−ＮＲａＲｂ、Ｃ６−１０アリール又は５−１０員のヘテロアリールを表わす。
【００３８】
本発明の化合物のさらに別の実施態様において、
ｉ．Ｒ７及びＲ８は一緒になって飽和環を形成し、そこにおいて１つ以上のメチレン基は、Ｏで置換されていてもよく；そのように形成された環は、非置換であるかもしくはＲ１１から選択される１つ以上の適切な置換基によって、任意の利用可能な位置において置換されていてもよく；又は
ｉｉ．Ｒ７はＨであり、かつＲ８はＨであり；又は
ｉｉｉ．Ｒ７は−ＯＣＨ３でありかつＲ８はＨである；
ことが好ましい。
【００３９】
本発明のなお別の実施態様は、式Ｉｄ
【００４０】
【化７】
2014517032.tif 000009
（式中、
Ｒ５及びＲ６は、本明細書中に定義された通りである）
の化合物、それらの薬学的に許容可能な誘導体、互変異性型、異性体、多形、プロドラッグ、代謝産物、塩又はそれらの溶媒和物を提供する。
【００４１】
本発明のさらに別の実施態様は、式Ｉｅ
【００４２】
【化８】
2014517032.tif 000010
（式中、
Ｒ５、Ｒ６及びＲ８は、本明細書中に定義された通りであり；好ましくはＲ８は、Ｈ又は−ＣＨ２ＯＨである）
の化合物、それらの薬学的に許容可能な誘導体、互変異性型、異性体、多形、プロドラッグ、代謝産物、塩又はそれらの溶媒和物を提供する。
【００４３】
本発明のさらなる実施態様は、式Ｉｆ
【００４４】
【化９】
2014517032.tif 000011
（式中、
Ｒ５及びＲ６は、本明細書中に定義された通りである）
の化合物、それらの薬学的に許容可能な誘導体、互変異性型、異性体、多形、プロドラッグ、代謝産物、塩又はそれらの溶媒和物を提供する。
【００４５】
定義
本発明の化合物の上記説明に関連して、以下の定義が適用される。
【００４６】
本明細書中に単独で又は別の基の一部として使用される用語「アルキル」は、１〜１２炭素原子を有する、直鎖又は分岐鎖の脂肪族炭化水素鎖をいう。アルキルの例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、及びｔ−ブチル等が挙げられるが、これらに限定されない。アルキル基はさらに、１つ以上の適切な置換基で置換されていてもよい。
【００４７】
本明細書中に単独で又は別の基の一部として使用される用語「アルケニル」は、２〜１２炭素原子を有する、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含有する、直鎖又は分岐鎖の脂肪族炭化水素基をいう。アルケニルの例としては、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、イソ−プロペニル、１−ブテニル、及び２−ブテニル等が挙げられるが、これらに限定されない。アルケニル基はさらに、１つ以上の適切な置換基で置換されていてもよい。
【００４８】
本明細書中に単独で又は別の基の一部として使用される用語「アルキニル」は、２〜１２炭素原子を有する、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含有する、直鎖又は分岐鎖の脂肪族炭化水素基をいう。アルキニルの例としては、エチニル、プロピニル、及びブチニルが挙げられるが、これらに限定されない。アルキニル基はさらに、１つ以上の適切な置換基で置換されていてもよい。
【００４９】
用語「シクロアルキル」は、他に定義によって制限されない限り、単環式環又は多環式縮合環（ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｃｏｎｄｅｎｓｅｄ  ｒｉｎｇ）（例えば、縮合系もしくはスピロ系）を有する３〜２０炭素原子からなる環状アルキル基をいう。そのようなシクロアルキル基としては、例として、単環構造（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、及びシクロオクチル等）、又は多環構造（例えば、アダマンチル、及びビシクロ［２．２．１］ヘプタン）、又はアリール基、もしくは別のシクロアルキル基が縮合している環状アルキル基（例えば、インダン等）が挙げられる。シクロアルキル基はさらに、１つ以上の適切な置換基で置換されていてもよい。用語「シクロアルキル」は随意に、１つ以上の不飽和結合を含有していてもよい。
【００５０】
本明細書中の用語「アリール」は、１つ以上の適切な置換基で随意に置換された、例えば、フェニル又はナフチル環等の、６〜１０員の単環式芳香族基をいう。アリール基は、１つもしくは２つのシクロアルキル基又は他のアリール基と随意に縮合して、多環式環系を生じていてもよい。縮合基はさらに、１つ以上の適切な置換基で置換されていてもよい。
【００５１】
用語「ヘテロアリール」は、他に特定されていない限り、Ｎ、Ｏ、Ｓ又はＰから独立して選択される１〜５つのヘテロ原子を含有する、５〜１０員の芳香族単環式構造をいう。「ヘテロアリール」はまた、二環式又は三環式環（ここで、上に定義されたアリール環は、アリール環、シクロアルキル環、ヘテロシクリル環及び別の単環式ヘテロアリール環からなる群から独立して選択される１つ又は２つの環と縮合している）を含むが、これらに限定されない。ヘテロアリール基の例としては、オキサゾリル、イミダゾリル、ピロリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、ベンゾイミダゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、チエニル、イソオキサゾリル、トリアジニル、フラニル、ベンゾフラニル、インドリル、ベンゾチアゾリル、ベンズオキサゾリル、イミダゾ［１，２−α］ピリミジン、イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン、及びテトラヒドロキノリン等が挙げられるが、これらに限定されない。ヘテロアリール基はさらに、１つ以上の適切な置換基で、任意の利用可能な位置において置換されていてもよい。別の基へのヘテロアリール基の付着点は、炭素又はヘテロ原子を通してであり得る。
【００５２】
用語「ヘテロシクリル」は、他に特定されていない限り、完全にもしくは部分的に不飽和であり、Ｎ、Ｏ、Ｓ又はＰから独立して選択される１〜５つのヘテロ原子を持つ、非芳香族の３〜１４員の単環式シクロアルキル基をいう。「ヘテロシクリル」はまた、アリール環、シクロアルキル環、ヘテロアリール環又はヘテロシクリル環からなる群から独立して選択される１つ又は２つの環に、ヘテロシクリル環が縮合している、二環又は三環式環を含むが、これらに限定されない。ヘテロシクリル基はさらに、１つ以上の適切な置換基で、任意の利用可能な位置において置換されていてもよい。ヘテロシクリル基の例としては、モルホリニル、オキサゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロイソオキサゾリル、ジヒドロベンゾフリル、アザビシクロヘキシル、ジヒドロインドニル、ピペリジニル又はピペラジニルが挙げられるが、これらに限定されない。別の基へのヘテロシクリル基の付着点は、炭素又はヘテロ原子を通してであり得る。
【００５３】
「ハロゲン」は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩをいう。
【００５４】
「ヒドロキシ」又は「ヒドロキシル」は、基−ＯＨをいう。
【００５５】
用語「オキソ」は、＞Ｃ＝Ｏとして表わされるカルボニル基をいう。
【００５６】
上の定義の全てにおいて、窒素、硫黄及びリンヘテロ原子は、許容されるところで、随意に四級化されているか又は酸化されていてもよい。
【００５７】
適切な置換基の例としては、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−ＣＮ、−ＣＯＣＮ、−Ｎ３、−ＮＯ２、−ＯＣＮ、−ＮＣＯ、−ＳＣＮ、−ＮＣＳ、−ＯＣＯＮＨ２、−ＯＮＯ２、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＨＯ、−ＣＨＳ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＳＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＮＨ２、−ＣＳＮＨＮＨ２、−ＣＳＮＨ２、−ＮＨ２、−ＮＨＣＯＮＨ２、−ＮＨＣＳＮＨ２、−Ｎ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣＨＯ、−ＮＨＣＨＳ、−ＮＨＣＯＯＨ、−ＮＨＣＳＯＨ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＣＨ（＝ＮＯＨ）、及び−ＣＨ（＝ＮＣＮ）等が挙げられるが、これらに限定されない。
【００５８】
用語「保護基」又は「ＰＧ」は、保護部位における望ましくない副反応を防ぐために、修飾された形態にある基をいう。用語、保護基は、他に特定されていない限り、例えば、ヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシル基等の基と一緒に使用され得、そのような基の例は、参照によって本明細書中に援用される、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅの「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，」第３版、ワイリー、ニューヨーク中に見出される。用いられるカルボキシル保護基、アミノ保護基又はヒドロキシル保護基の化学種は、誘導体化された部分が、続く反応の状態で安定であり、かつ分子の残りを分裂させることなく除去できる限り、重要ではない。適切なヒドロキシ保護基及びアミノ保護基の例としては、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ｏ−ニトロベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、ｔ−ブチルジフェニルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、アセチル、トリフルオロアセチル、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢｚ）、ｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、９−フルオレニルメチレンオキシカルボニル（ｆｌｕｏｒｅｎｙｌｎｅｔｈｙｌｅｎｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌ）（Ｆｍｏｃ）、２，２，２−トリクロロエチルオキシカルボニル、及びアリルオキシカルボニル等が挙げられるが、これらに限定されない。適切なカルボキシル保護基の例は、ベンズヒドリル、ｏ−ニトロベンジル、ｐ−ニトロベンジル、２−ナフチルメチル、アリル、２−クロロアリル、ベンジル、２，２，２−トリクロロエチル、トリメチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリル、２−（トリメチルシリル）エチル、フェナシル、ｐ−メトキシベンジル、アセトニル、ｐ−メトキシフェニル、４−ピリジルメチル、及びｔ−ブチル等である。
【００５９】
「対象」としては、ヒト、非ヒトほ乳動物（例えば、イヌ、ネコ、ウサギ、ウシ、ウマ、及びヒツジ等）又は非ほ乳動物（例えば、鳥類等）が挙げられる。
【００６０】
用語「治療有効量」は、疾患を処置するために対象に投与された場合に、そのような疾患に対する処置の効果をもたらすために十分である、化合物の量を意味する。「治療有効量」は、他の要素の中でも特に、化合物、処置される対象の疾患及びその重症度、体重、健康状態及び応答性に依存して、変動するであろう。
【００６１】
「薬学的に許容可能な塩」は、薬学的に許容可能な、無機もしくは有機塩基及び無機もしくは有機酸を含む、無毒性の塩基又は酸から調製される塩をいう。「薬学的に許容可能な塩」はまた、本発明の任意の化合物の塩の形態（特に、塩が、化合物の遊離型又は化合物の異なる塩型と比較して、改善された薬物動態特性をその化合物に与える場合）で利用される本発明の任意の化合物を包含する。
【００６２】
本明細書中で使用される場合、用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）／含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」及びそれらの文法的なバリエーションは、述べられた特徴、整数、工程もしくは構成要素又はそれらの集団の存在を特定しているものとして受け取られるべきであるが、１つ以上の他の特徴、整数、工程、構成要素又はそれらの集団の存在又は追加を妨げるものではない。
【００６３】
本発明の化合物には、不斉中心が存在し得る。式Ｉの化合物は、１つ以上の立体中心を有し得、それによって光学異性を示し得る。エナンチオマー、ジアステレオマー、及びエピマーを含む全てのそのような異性体が、この発明の範囲内に含まれる。さらに、発明は、単一異性体（Ｒ及び／又はＳ）並びにラセミ体を含む混合物としてのそのような化合物を含む。望ましい場合には、化合物のラセミ混合物は、個別のエナンチオマーが単離されるように、分離され得る。分離は、例えば、鏡像異性的に純粋な化合物へ、化合物のラセミ混合物をカップリングさせてジアステレオマー混合物を形成させ、続いて標準的な方法（分別晶出又はクロマトグラフィー等）によって個別のジアステレオマーを分離する等の、当技術分野において周知の方法によって実行され得る。特定の立体化学の出発物質は、市販されていてもよく、又は本明細書中に記載されている方法によって作られて、当技術分野において周知の技術によって分離されてもよい。これらのジアステレオマーの個別の合成又はそれらのクロマトグラフィーによる分離は、当技術分野において公知の適当な修飾によって、達成され得る。
【００６４】
式Ｉの一定の化合物はまた、互変異性体として存在し得、それらは、１つ以上の二重結合シフトを伴う、異なる水素の付着点を有する。これらの互変異性体（別々に又は混合物としてのいずれかで）もまた、発明の範囲内であるとみなされる。
【００６５】
本発明はまた、式Ｉの化合物の幾何異性体及びそれらの混合物も包含する。幾何異性体は、Ｅ又はＺ；Ｓｙｎ又はａｎｔｉの立体配置で存在し得る。これらの幾何異性体（別々に又は混合物としてのいずれかで）もまた、発明の範囲内であるとみなされる。
【００６６】
式Ｉの一定の化合物はまた、多形として存在し得る。本発明の一部を形成する、一般式Ｉの化合物の種々の「多形」は、異なる条件下で式Ｉの化合物を結晶化させることによって調製され得る。例えば、再結晶化のために通常使用される異なる溶媒又はそれらの混合物の使用；異なる温度での結晶化；非常に速い冷却から非常にゆっくりとした冷却の範囲にわたる、結晶化の間の種々の冷却様式、化合物を加熱又は融解させ、続いて、徐々に又は速く冷却すること、によってもまた、多形を得られ得る。多形の存在は、固体プローブＮＭＲ分光法、ＩＲ分光法、示差走査熱量測定法、粉末Ｘ線回折又はそのような他の技術によって、決定され得る。
【００６７】
本発明の特に有用な例としては、表１から選択される化合物（それらの薬学的に許容可能な誘導体、互変異性型、異性体、多形、プロドラッグ、代謝産物、塩又はそれらの溶媒和物を含む）が挙げられるが、これらに限定されない：
【００６８】
【表１】
2014517032.tif 000012
2014517032.tif 000013
2014517032.tif 000014
2014517032.tif 000015
【００６９】
本発明の化合物は、例えば、スキーム番号１〜９において示されているような、以下の反応順序によって調製され得る。開示された化合物はまた、当技術分野において公知であり、熟練した有機化学者に熟知された技術によって調製され得る。全ての出発物質は、市販されているか、又は有機化学の分野における当業者にとって周知であろう手法によって調製され得る。
【００７０】
「Ｌ」は、適当な脱離基を表示するために使用され、それ故に用いられる正確な反応条件に依存して、その性質は変動し得る。いくつかの典型的な脱離基は、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、トシレート、メシレート、及びトリフレート等であり得るが、これらは限定的であると解釈されるべきではなく、それは、多くの他の脱離基もまた、当業者に周知であるからである。
【００７１】
【化１０】
2014517032.tif 000016
【００７２】
式Ｉの化合物は、スキーム１において示されるように、適切な塩基（例えば、Ｋ２ＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、ＮａＨＣＯ３、ピリジン、ＤＩＰＥＡ、及びＮＥｔ３等）の存在下で、メタノール、エタノール、ピリジン、トルエン、ベンゼン又はそれらの組合せから選択されるが、これらに限定されない溶媒中、随意にＮａＯＡｃ又はＺｎＯの存在下で、式ＩＩＩ（Ｒ５ＯＮＨ２）の化合物又はそれらの塩で処置することによって、式ＩＩの化合物から調製され得る。
【００７３】
【化１１】
2014517032.tif 000017
【００７４】
あるいは、式Ｉの化合物は、スキーム１’において記載されている２工程の手法において、式ＩＩ’の化合物から調製され得る。式ＩＩ’の化合物（式中、Ｕ、Ｖ及び／又はＷは、例えば、Ｏ−アセチル、Ｏ−ベンジル、Ｏ−アリル、Ｏ−ｐ−メトキシベンジル及びＯ−シリル等であるが、これらに限定されない適切に保護されたヒドロキシル基を表わす）、上に記載されたオキシム形成の工程、続いて適切な脱保護工程によって、式Ｉの化合物が得られ得る。式Ｉ’の化合物（新規中間体）の保護基の性質に依存して、脱保護の方法は、当業者によって選ばれ得る。そのような脱保護の方法としては、水酸化アルカリ、Ｈ２／Ｐｄ−Ｃ、ＴＭＳＩ、ＢＣｌ３、ｐＴＳＡ、ＴＦＡ、ＨＣｌ、Ｈ２ＳＯ４、ＨＢｒ、ＨＩ、ＴＢＡＦ、ＨＦ、ＤＤＱ、ＣＡＮ、ＯｓＯ４、ＮａＩＯ４及びＰｄ（ＰＰｈ３）４での処置が挙げられるが、これらに限定されない。
【００７５】
【化１２】
2014517032.tif 000018
【００７６】
市販されていない、式ＩＩＩのヒドロキシルアミン誘導体（ＮＨ２ＯＲ５）は、スキーム２に従って調製され得る。Ｎ−ヒドロキシフタルイミドのアルキル化は、Ｒ５−Ｘ（式中、Ｘはハロゲン又は例えばメシレートもしくはトシレート等であるが、これらに限定されない脱離基である）を、水素化ナトリウム、炭酸カリウム、ＬＤＡ、ｔｅｒｔ−ブトキシドカリウム、ｔｅｒｔ−ブトキシドナトリウム、及びＬｉＨＭＤＳ等の塩基の存在下で、例えば、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、アセトン又はそれらの組合せであるが、これらに限定されない適切な溶媒中で使用することによってなされ得る。これらの種類の変換は、米国特許番号第５１２０８４９号及びＣｈｅｍ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｂｕｌｌ，  ２００３，５１，１３８−１５１において記載されているような方法によって行われ得る。アルキル化ヒドロキシフタルイミド中間体は、例えばメタノール、エタノール又はイソプロパノール等であるが、これらに限定されない適切な溶媒の存在下で、ヒドラジン水和物、及び２−アミノエタノール等の試薬で処置することによって、式ＩＩＩの化合物へと転換され得る。
【００７７】
【化１３】
2014517032.tif 000019
【００７８】
式ＩＩの化合物は、スキーム３において示されるような種々の経路によって、式ＩＶ、式Ｖ又は式ＶＩの化合物から開始して合成され得る。
【００７９】
ニトリル官能性を持つ式ＩＶの化合物は、例えば、アルキル／アリールマグネシウムハライド、アルキル／アリールリチウム、及びＤＩＢＡＬ−Ｈ等の適切な有機金属試薬で、ジエチルエーテル、ＴＨＦ、トルエン、ＤＣＭ又はそれらの組合せ等であるが、これらに限定されない溶媒中で処置されて、式ＩＩの化合物が得られ得る。あるいは、適切に置換された式ＩＩＩのヒドロキシルアミン誘導体（Ｒ５ＯＮＨ２）又はその塩での式ＩＶの化合物の処置は、式ＩＩの化合物の形成をもたらし得る。
【００８０】
【化１４】
2014517032.tif 000020
【００８１】
アルキン官能性を持つ式Ｖの化合物は、希Ｈ２ＳＯ４、希Ｈ２ＳＯ４／ＨｇＳＯ４又はギ酸等であるが、これらに限定されない適切な触媒の存在下で、随意に酸で水和されて、式ＩＩの化合物が得られ得る。あるいは、ヒドロホウ素化及び酸化の反応順序が、例えば、Ｐｙ．ＢＨ３／Ｉ２／Ｈ２Ｏ２／ＮａＯＨ、及びビス（１，２−ジメチルプロピル）ボラン／ＮａＢＯ３等の試薬の組合せで、この変換のために利用され得る。式Ｖの化合物を式ＩＩへと転換させるなお別の方法は、例えば、ｉＰｒＡｕＣｌ／ＡｇＳｂＦ６、Ｐｈ３ＰＡｕＣｌ／ＡｇＳｂＦ６、ＮａＡｕＣｌ、［（ＣＯＤ）ＲｈＣｌ］２、及び［Ｒｕ３（ｄｐｐｍ）３Ｃｌ５］ＰＦ６等の適切な試薬又は組合せを使用する金属触媒水和反応である。
【００８２】
あるいは、式ＶＩ及び式ＶＩＩの化合物（式中、Ｌは、ハロゲン、トリフレート又はリン酸等であるが、これらに限定されない基を表わし、Ｙは、ホウ素、スズ、亜鉛、マグネシウム、又はシリコンの適切に置換された誘導体を表わす）をカップリングさせることによって、式ＩＩの化合物が合成され得る。カップリング反応は、例えば、パラジウム、ニッケル、ロジウム、銅、鉄又は金等であるが、これらに限定されない金属又はその誘導体の存在下で行われ得る。
【００８３】
式ＩＶ又はＶの化合物は、スキーム４中に提供される工程に従って調製され得る。式ＩＸ及び式ＶＩＩＩの化合物は、米国特許出願第２００７／００４９５３７号中に示される手法に従って調製され得る。得られた式ＶＩＩＩの化合物は、トルエン、ＴＨＦ、ジエチルエーテル又はそれらの組合せ等であるがこれらに限定されない適切な溶媒中、ｎＢｕＬｉ、ｓＢｕＬｉ、ｔＢｕＬｉ、Ｌｉ、ｉＰｒＭｇＣｌ又はｉＰｒＭｇＣｌ／ＬｉＣｌ等であるが、これらに限定されない試薬で、金属化され得る。もたらされた金属化化学種は、−１００〜５０℃の範囲にわたる温度で、式ＩＸの化合物で処置され得る。この工程に続く、例えば、メタノールの存在下でのメタンスルホン酸での処置であるがこれに限定されないアセタール形成反応で、式Ｘの化合物が得られる。式Ｘの化合物の遊離ヒドロキシル基は、当業者にとって周知の条件下で、アセチル又はベンジル基で保護され得る。そのような条件としては、例えば、ＮＥｔ３、ＤＩＰＥＡ、ピリジン、ＤＭＡＰ、Ｋ２ＣＯ３又はＮａＯＨ等であるがこれらに限定されない適切な塩基の存在下での、例えば、ＤＣＭ、ＤＭＦ、ＴＨＦ、アセトン又はそれらの組合せである適切な溶媒中、無水酢酸、塩化アセチル、臭化ベンジル又は塩化ベンジルでの処置が挙げられるが、これらに限定されない。このように得られた式Ｘのヒドロキシ保護化合物は、例えば、アセトニトリル、ＤＣＭ、及びＴＨＦ等の適切な溶媒中、三フッ化ホウ素エーテラート、ＡｌＣｌ３、トリフルオロ酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸と組合わせて、例えば、トリエチルシラン又はトリイソプロピルシラン等であるがこれらに限定されない試薬で処置することによって、式ＸＩの化合物へと転換されて、式ＸＩの化合物が供給され得る。
【００８４】
式ＸＩの化合物は、当業者に公知の方法によって、ＰＧ１の選択的な脱保護によって式ＸＩＩの化合物へと転換され得る。そのような脱保護の方法としては、例えばＤＣＭ、ジクロロエタン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ＴＨＦ、ジオキサン、アセトニトリル（ａｃｔｏｎｉｔｒｉｌｅ）、及びメタノール等又はそれらの組合せである適切な溶媒中、例えば、ｐＴＳＡ、トリフルオロ酢酸、ＨＣｌ、Ｈ２ＳＯ４、ＨＢｒ、及びＨＩ等の酸での処置が挙げられるが、これらに限定されない。あるいは、式ＸＩの化合物は、例えば、ＤＣＭ、ジクロロエタン、ＴＨＦ、ジオキサン又はピリジン等の溶媒中、フッ化テトラブチルアンモニウム又はフッ化水素等であるがこれらに限定されない試薬が関与する脱保護反応によって、式ＸＩＩの化合物に転換され得る。適切な溶媒中での、ＤＤＱ、ＣＡＮ又はＯｓＯ４、ＮａＩＯ４及びＮＭＯの組合せであるがこれらに限定されない試薬を使用した酸化的脱保護もまた、式ＸＩＩの化合物を得るために用いられ得る。あるいは、この選択的脱保護は、例えば、ＴＨＦ、メタノール又はＤＭＥ等であるがこれらに限定されない適切な溶媒中、アルカリ塩基又は１，３−ジメチルバルビツール酸の存在下で、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４又はＰｄ／Ｃが関与する金属触媒反応によって、達成され得る。式ＸＩＩの化合物のヒドロキシ基は、例えば、ピリジン又はトリエチルアミン等であるが、これらに限定されない塩基の存在下、例えば、ＤＣＭ、ＴＨＦ、及びＡＣＮ等の適切な溶媒中で、トリフルオロメタンスルホン酸無水物で処置することによって、例えば、トリフレートであるがこれに限定されない脱離基へと転換されて、式ＸＩＩＩの化合物を供給し得る。式ＸＩＩＩの化合物は、適切な溶媒中、随意に適切な塩基の存在下で、Ｚｎ（ＣＮ）２又はＫ４［Ｆｅ（ＣＮ）６］及び例えばｄｐｐｆ、ＰＣｙ３又はＰＰｈ３であるが、これらに限定されないリガンドと組合わせて、例えば、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、Ｐｄ（ＯＡｃ）２又はＰｄＣｌ２であるがこれらに限定されない触媒を使用するシアン化反応によって、式ＩＶの化合物へと転換され得る。あるいは、式ＸＩＩＩの化合物は、薗頭カップリング条件を使用することによって、式Ｖへと転換され得る。適切なアルキンでのこのカップリング反応は、通常、ＣｕＩ及び例えば、ＮＥｔ３、ＤＩＰＥＡ、ｉＰｒ２ＮＨ、ＤＢＵ、ピロリジン又はＣｓ２ＣＯ３等であるが、これらに限定されない適切な塩基の存在下で、ＤＭＦ、ＮＭＰ、ＴＨＦもしくはジオキサン又はそれらの組合せ等の適切な溶媒中、例えば、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、ＰｄＣｌ２（ＣＨ３ＣＮ）２、ＰｄＣｌ２、Ｐｄ（ＯＡｃ）２又はＰｄＣｌ２（ＰＣｙ３）２であるがこれらに限定されない触媒を使用することによって、行われ得る。
【００８５】
式ＩＶ又は式Ｖの化合物（式中、Ｒ８及びＲ７はそれぞれ、結合を通じて連結されたメチレン及び酸素である）は、スキーム５にしたがって調製され得る。式Ｘの化合物は、例えばＴＨＦ、ＤＣＭ又はＡＣＮ等の適切な溶媒中、例えば、ＮＥｔ３、ＤＩＰＥＡ、ＮＭＭ、イミダゾール又はピリジンであるが、これらに限定されない塩基の存在下、ＴＭＳＣｌを使用して全ての遊離ヒドロキシル基をＴＭＳで保護することによって、式ＸＩＶの化合物へと転換され得る。このように得られたテトラシリル中間体は、例えばＭｅＯＨ、ＤＣＭ、ＴＨＦ、及びＡＣＮ等の適切な溶媒中、調整された条件下で、例えば、Ｋ２ＣＯ３、ＴＢＡＦ、ＫＦ−クラウンエーテルの組合せ、ＮＢＳ、ＳｉＦ４、ＢＦ３．Ｅｔ２Ｏ、ＣＦ３ＳＯ３ＳｉＭｅ３又は酸性水溶液であるが、これらに限定されないシリル脱保護剤で処置されて、一級ヒドロキシル基の選択的脱保護が達成され得る。式ＸＩＶの化合物は、ＤＭＳＯ、及びＮＥｔ３、ＤＩＰＥＡ又はコリジン等であるがこれらに限定されない塩基と組合わせて、種々の試薬を使用することによって、式ＸＶの化合物へと酸化され得る。この変換に使用され得る試薬としては例えば、Ａｃ２Ｏ、塩化オキサリル、ＤＣＣ、ＳＯ３．Ｐｙが挙げられるが、これらに限定されない。あるいは、式ＸＩＶの化合物は、ＴＰＡＰ、ＴＰＡＰ及びＮＭＯ、ＴＥＭＰＯ、ＴＥＭＰＯ及びＮａＯＣｌ、ＭｎＯ２、ＢａＭｎＯ４、ＣｒＯ３．Ｐｙ、ＰＣＣ、ＰＤＣ、デス・マーチン・ペルヨージナン、Ｏ−ヨードキシ安息香酸、及びオキソン等を使用することによって、式ＸＶの化合物へと酸化され得る。式ＸＶの化合物は、ＮａＯＥｔ、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、Ｋ２ＣＯ３又はリン酸カリウム等であるがこれらに限定されない適切な塩基の存在下、ジオキサン、メタノール、エタノール、ＴＨＦ又はそれらの組合せ等の適切な溶媒中、ホルムアルデヒド又はパラホルムアルデヒドを使用することによって、式ＸＶＩの化合物へと転換され得る。あるいは、式Ｘの化合物は、ピリジン、ルチジン、コリジン、Ｎａ２ＣＯ３又はＫ２ＣＯ３、等の適切な塩基と組合わせて、随意にＤＣＭ、ＤＣＥ、ＤＭＦ又はＤＭＳＯ等であるがこれらに限定されない溶媒の存在下で、塩化ｐ−トルエンスルホニル（ｐ−ｔｏｌｅｎｅｓｕｌｆｏｎｙｌｃｈｌｏｒｉｄｅ）、メタンスルホニルクロリド又はヨウ素での処置によって、一級ヒドロキシル基をトシレート、メシレート又はヨード等であるがこれらに限定されない脱離基へと選択的に転換させることによって、式ＸＶＩの化合物へと転換され得る。このように得られた中間体を、コーンブルム酸化条件下、ピリジン、ルチジン又はコリジン中で、６０〜１８０℃にわたる温度で加熱して、アルデヒド中間体が得られる。このアルデヒドは、ＮａＯＥｔ、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、Ｋ２ＣＯ３又はリン酸カリウム等であるがこれらに限定されない適切な塩基の存在下、ジオキサン、メタノール、エタノール、ＴＨＦ又はそれらの組合せ等の適切な溶媒中、ホルムアルデヒド又はパラホルムアルデヒドで処置されて、式ＸＶＩの化合物が供給され得る。式ＸＶＩの化合物は、例えばＤＣＭ、ＤＣＥ、ＭｅＯＨ又は酢酸であるがこれらに限定されない適切な溶媒中、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、並びにｐＴＳＡ、ＨＣｌ及びＨ２ＳＯ４等で含浸させたシリカゲル等の適切な酸で処置されて、式ＸＶＩＩの化合物が供給され得る。このように得られた式ＸＶＩＩの二環式化合物は、当業者に周知の条件を使用することによって、アセチル又はベンジル基で保護されて、式ＸＶＩＩＩの化合物が得られ得る。そのような条件としては、ＮＥｔ３、ＤＩＰＥＡ、ピリジン、ＤＭＡＰ、Ｋ２ＣＯ３又はＮａＯＨ等であるがこれらに限定されない適切な塩基の存在下、例えば、ＤＣＭ、ＤＭＦ、ＴＨＦ、アセトン又はそれらの組合せである適切な溶媒中での、無水酢酸、塩化アセチル、臭化ベンジル、塩化ベンジルでの処置が挙げられるがこれらに限定されない。式ＸＶＩＩＩの化合物は、当業者に公知の方法によるＰＧ１の選択的な脱保護によって、式ＸＩＸの化合物へと転換され得る。これらの脱保護の方法としては、ＤＣＭ、ジクロロエタン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ＴＨＦ、ジオキサン、アセトニトリル（ａｃｔｏｎｉｔｒｉｌｅ）、及びメタノール等又はそれらの組合せ等の適切な溶媒中での、トリフルオロ酢酸、ＨＣｌ、Ｈ２ＳＯ４、ＨＢｒ、及びＨＩ等の酸での処置が挙げられるが、これらに限定されない。
【００８６】
【化１５】
2014517032.tif 000021
【００８７】
あるいは、式ＸＶＩＩＩの化合物は、ＤＣＭ、ジクロロエタン、ＴＨＦ、ジオキサン又はピリジン等の溶媒中、フッ化テトラブチルアンモニウム又はフッ化水素等であるがこれらに限定されない試薬が関与する脱保護反応によって、式ＸＩＸの化合物へと転換され得る。適切な溶媒中での、例えば、ＤＤＱ、ＣＡＮ又はＯｓＯ４、ＮａＩＯ４及びＮＭＯの組合せであるがこれらに限定されない試薬を使用した酸化的方法もまた、式ＸＩＸの化合物を得るために用いられ得る。あるいは、この選択的脱保護は、ＴＨＦ、メタノール又はＤＭＥ等であるがこれらに限定されない適切な溶媒中、アルカリ塩基又は１，３−ジメチルバルビツール酸の存在下で、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４又はＰｄ／Ｃが関与する金属触媒反応によって、達成され得る。式ＸＩＸの化合物のヒドロキシ基は、例えば、ピリジン、トリエチルアミンであるがこれらに限定されない塩基の存在下、通常、ＤＣＭ、ＴＨＦ、及びＡＣＮ等の適切な溶媒中で、トリフルオロメタンスルホン酸無水物で処置することによって、トリフルオロメタンスルホン酸等であるがこれに限定されない脱離基へと転換されて、式ＸＸの化合物が得られ得る。式ＸＸの化合物は、適切な溶媒中、随意に適切な塩基の存在下で、Ｚｎ（ＣＮ）２又はＫ４［Ｆｅ（ＣＮ）６］及び例えばｄｐｐｆ、ＰＣｙ３又はＰＰｈ３であるがこれらに限定されないリガンドと組合わせて、例えば、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、Ｐｄ（ＯＡｃ）２又はＰｄＣｌ２であるがこれらに限定されない触媒を使用するシアン化反応によって、式ＩＶの化合物へと転換され得る。あるいは、式ＸＸの化合物は、薗頭カップリング条件を使用することによって、式Ｖへと転換され得る。適切なアルキンでのこのカップリング反応は、通常、ＣｕＩ及びＮＥｔ３、ＤＩＰＥＡ、ｉＰｒ２ＮＨ、ＤＢＵ、ピロリジン又はＣｓ２ＣＯ３等であるがこれらに限定されない適切な塩基の存在下で、ＤＭＦ、ＮＭＰ、ＴＨＦもしくはジオキサン又はそれらの組合せ等の適切な溶媒中、例えば、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、ＰｄＣｌ２（ＣＨ３ＣＮ）２、ＰｄＣｌ２、Ｐｄ（ＯＡｃ）２又はＰｄＣｌ２（ＰＣｙ３）２であるがこれらに限定されない触媒を使用することによって、行われ得る。
【００８８】
【化１６】
2014517032.tif 000022
【００８９】
式ＩＶ及び式Ｖの化合物はまた、スキーム６に従って、式ＶＩＩＩの化合物及び式ＸＸＩの化合物から調製され得る。式ＶＩＩＩの化合物（米国特許出願第２００７／００４９５３７号中に提供される手法に従って、調製され得る）は、トルエン、ＴＨＦ、ジエチルエーテル又はそれらの組合せ等であるがこれらに限定されない適切な溶媒中、ｎＢｕＬｉ、ｓＢｕＬｉ、ｔＢｕＬｉ、Ｌｉ、ｉＰｒＭｇＣｌ又はｉＰｒＭｇＣｌ／ＬｉＣｌ等であるがこれらに限定されない試薬で処置することによって金属化され得る。得られた金属化化学種は、−１００〜５０℃にわたる温度で、式ＸＸＩの化合物（Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅ，  Ｎｕｃｌｏｅｔｉｄｅｓ  ＆  ｎｕｃｌｅｉｃ  ａｃｉｄｓ，２００１，２０（４−７），６４９−６５２又は国際公開第２００９／０１４９７０号中に示された手法に従って調製され得る）で処置されて、式ＸＸＩＩの化合物を供給し得る。このように得られた式ＸＸＩＩの化合物は、当業者に公知の脱保護方法によって、式ＸＸＩＩＩの化合物へと転換され得る。これらの脱保護方法としては、ＤＣＭ、ジクロロエタン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ＴＨＦ、ジオキサン、アセトニトリル等又はそれらの組合せ等の適切な溶媒中での、トリフルオロ酢酸、ＨＣｌ、Ｈ２ＳＯ４、ＨＢｒ、ＨＩ等の酸での処置が挙げられるが、これらに限定されない。式ＸＸＩＩＩの化合物は、ＮＥｔ３、ＤＩＰＥＡ、ピリジン、ＤＭＡＰ、Ｋ２ＣＯ３又はＮａＯＨ等であるがこれらに限定されない適切な塩基の存在下、例えば、ＤＣＭ、ＤＭＦ、ＴＨＦ、ＡＣＮ又はそれらの組合せであるがこれらに限定されない適切な溶媒中、無水酢酸又は塩化アセチルで処置することによって、アセチル基で保護されて、式ＸＸＩＶの化合物が得られ得る。式ＸＸＩＶの化合物は、ＤＣＭ、ＤＣＥ又は酢酸等であるがこれらに限定されない溶媒の存在下、酢酸中のＨＢｒで処置されて、式ＸＸＶの化合物が得られ得る。式ＸＸＶの化合物は、ＺｎＯの存在下、メタノール、エタノール、メチルアミン、エチルアミン、メタンチオール又はエタンチオール等であるがこれらに限定されない求核試薬で処置されて、式ＸＸＶＩの化合物が得られ得る。式ＸＸＶＩの化合物の選択的な脱保護は、ＡＣＮ中の１，１，３，３，−テトラメチルグアニジンを使用することによって達成され、式ＸＸＶＩＩの化合物が供給され得る（Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ２００３，５，２０９中に記載されているように）。式ＸＸＶＩＩの化合物のヒドロキシ基は、例えば、ピリジン、トリエチルアミン等であるがこれらに限定されない塩基の存在下、通常ＤＣＭ、ＴＨＦ、及びＡＣＮ等の適切な溶媒中、トリフルオロメタンスルホン酸無水物で処置することによって、トリフルオロメタンスルホン酸（ｔｒｉｆｌｕｏｒｍｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎａｔｅ）等であるがこれに限定されない脱離基へと転換されて、式ＸＸＶＩＩＩの化合物が得られ得る。式ＸＸＶＩＩＩの化合物は、適切な溶媒中、随意に適切な塩基の存在下で、Ｚｎ（ＣＮ）２又はＫ４［Ｆｅ（ＣＮ）６］と例えばｄｐｐｆ、ＰＣｙ３又はＰＰｈ３であるがこれらに限定されないリガンドと組合わせて、例えば、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、Ｐｄ（ＯＡｃ）２又はＰｄＣｌ２であるがこれらに限定されない触媒を使用するシアン化反応によって、式ＩＶへと転換され得る。あるいは、式ＸＸＶＩＩＩの化合物は、薗頭カップリング条件を使用することによって、式Ｖへと転換され得る。適切なアルキンでのこのカップリング反応は、通常、ＣｕＩ及びＮＥｔ３、ＤＩＰＥＡ、ｉＰｒ２ＮＨ、ＤＢＵ、ピロリジン又はＣｓ２ＣＯ３等であるがこれらに限定されない適切な塩基の存在下で、ＤＭＦ、ＮＭＰ、ＴＨＦもしくはジオキサン又はそれらの組合せ等の適切な溶媒中、例えば、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、ＰｄＣｌ２（ＣＨ３ＣＮ）２、ＰｄＣｌ２、Ｐｄ（ＯＡｃ）２又はＰｄＣｌ２（ＰＣｙ３）２であるがこれらに限定されない触媒を使用することによって、行われ得る。
【００９０】
【化１７】
2014517032.tif 000023
【００９１】
式ＶＩの化合物は、スキーム７に従って、式ＩＸの化合物及び式ＸＸＩＸの化合物から調製され得る。式ＸＸＩＸの化合物（国際公開第２００８／０３４８５９号中に示された手法に従って、調製され得る）は、トルエン、ＴＨＦ、ジエチルエーテル又はそれらの組合せ等であるがこれらに限定されない適切な溶媒中、ｎＢｕＬｉ、ｓＢｕＬｉ、ｔＢｕＬｉ、Ｌｉ、ｉＰｒＭｇＣｌ又はｉＰｒＭｇＣｌ／ＬｉＣｌ等であるがこれらに限定されない試薬で処置することによって金属化され得る。得られた金属化化学種は、−１００〜５０℃にわたる温度で、式ＩＸの化合物（米国特許出願第２００７／００４９５３７号中に示された手法に従って調製され得る）で処置され得る。メタノールの存在下、得られた中間体のその場でのメタンスルホン酸での処置は、式ＸＸＸの化合物をもたらし得る。式ＸＸＸの化合物の遊離ヒドロキシル基は、ＮＥｔ３、ＤＩＰＥＡ、ピリジン、ＤＭＡＰ、Ｋ２ＣＯ３又はＮａＯＨ等であるがこれらに限定されない適切な塩基の存在下、例えば、ＤＣＭ、ＤＭＦ、ＴＨＦ、ＡＣＮ又はそれらの組合せであるがこれらに限定されない適切な溶媒中、無水酢酸又は塩化アセチルで処置することによってアセチル基で保護されて、式ＸＸＸＩの化合物が得られ得る。このように得られた式ＸＸＸＩの化合物は、アセトニトリル、ＤＣＭ、及びＴＨＦ等の適切な溶媒中、三フッ化ホウ素エーテラート、ＡｌＣｌ３、トリフルオロ酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸と組合わせて、例えば、トリエチルシラン又はトリイソプロピルシランであるがこれらに限定されない試薬で処置することによって、式ＸＸＸＩＩの化合物へと転換される。式ＸＸＸＩＩの化合物は、ＤＣＭ、ＤＣＥ、クロロホルム、及び酢酸等の適切な溶媒中、例えば、ＨＢｒ、ＨＩ、ＢＢｒ３又はＡｌＣｌ３であるがこれらに限定されない酸での処置に際し、式ＶＩの化合物を供給し得る。あるいは、式ＸＸＸＩＩの化合物は、ＯＰＧ３の脱保護に供され得、その結果生じた遊離ヒドロキシル基が脱離基へと転換されて、式ＶＩの化合物を供給し得る。そのような脱保護条件としては、適切な溶媒中、例えば、ＤＤＱ、ＣＡＮ又はＯｓＯ４、ＮａＩＯ４及びＮＭＯの組合せが挙げられるがこれらに限定されない試薬を使用する酸化的脱保護が挙げられる。あるいは、脱保護はまた、ＴＨＦ、メタノール又はＤＭＥ等であるがこれらに限定されない適切な溶媒中、アルカリ塩基又は１，３−ジメチルバルビツール酸の存在下で、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４又はＰｄ／Ｃが関与する金属触媒反応によって、行われ得る。このように得られた中間体の遊離ヒドロキシ基は、ＤＣＭ、ＴＨＦ、及びＡＣＮ等の適切な溶媒中で、随意に例えば、ピリジン、ＮＭＭ、ＤＩＰＥＡ又はトリエチルアミン等の適切な塩基の存在下、トリフルオロメタンスルホン酸無水物、塩化ｐ−トルエンスルホニル、塩化メタンスルホニル又はＰ（ＯＥｔ）２ＯＣｌ、ＰＢｒ３、ＳＯＣｌ２又はＣＢｒ４／ＰＰｈ３の組合せで処置することによって、トリフレート、トシレート、メシレート、ハロゲン又はリン酸等であるがこれに限定されない脱離基へと転換されて、式ＶＩの化合物が得られ得る。
【００９２】
【化１８】
2014517032.tif 000024
【００９３】
式ＶＩの化合物（式中、Ｒ８及びＲ７はそれぞれ、結合を通じて連結されたメチレン及び酸素である）は、スキーム８に従って式ＸＸＸの化合物から調製され得る。式ＸＸＸの化合物は、例えばＴＨＦ、ＤＣＭ又はＡＣＮ等の適切な溶媒中、ＮＭＭ、ＮＥｔ３、ＤＩＰＥＡ、イミダゾール又はピリジン等であるがこれらに限定されない塩基の存在下、ＴＭＳＣｌを使用して全ての遊離ヒドロキシル基をＴＭＳで保護することによって、式ＸＸＸＩＩＩの化合物へと転換され得る。このように得られたテトラシリル中間体は、ＭｅＯＨ、ＤＣＭ、ＴＨＦ、及びＡＣＮ等の適切な溶媒中、調整された条件下で、例えば、Ｋ２ＣＯ３、ＴＢＡＦ、ＫＦ−クラウンエーテルの組合せ、ＮＢＳ、ＳｉＦ４、ＢＦ３．Ｅｔ２Ｏ、ＣＦ３ＳＯ３ＳｉＭｅ３又は酸性水溶液であるがこれらに限定されないシリル脱保護剤で処置されて、一級ヒドロキシル基の選択的脱保護が達成され得る。このように得られた式ＸＸＸＩＩＩの化合物は、ＤＭＳＯと、ＮＥｔ３、ＤＩＰＥＡ又はコリジン等であるがこれらに限定されない塩基と組合わせて、種々の試薬を使用することによって、式ＸＸＸＩＶの化合物へと酸化され得る。この変換に使用され得る試薬としては例えば、Ａｃ２Ｏ、塩化オキサリル、ＤＣＣ、ＳＯ３．Ｐｙが挙げられるが、これらに限定されない。あるいは、式ＸＸＸＩＩＩの化合物は、ＴＰＡＰ、ＴＰＡＰ及びＮＭＯ、ＴＥＭＰＯ、ＴＥＭＰＯ及びＮａＯＣｌ、ＭｎＯ２、ＢａＭｎＯ４、ＣｒＯ３．Ｐｙ、ＰＣＣ、ＰＤＣ、デス・マーチン・ペルヨージナン、Ｏ−ヨードキシ安息香酸、及びオキソン等を使用することによって、式ＸＸＸＩＶの化合物へと酸化され得る。式ＸＸＸＩＶの化合物は、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、Ｋ２ＣＯ３又はリン酸カリウム等であるがこれらに限定されない適切な塩基の存在下、ジオキサン、メタノール、エタノール、ＴＨＦ又はそれらの組合せ等の適切な溶媒中、ホルムアルデヒド又はパラホルムアルデヒドを使用することによって、式ＸＸＸＶの化合物へと転換され得る。あるいは、式ＸＸＸの化合物は、ピリジン、ルチジン、コリジン、Ｎａ２ＣＯ３又はＫ２ＣＯ３等の適切な塩基と組合わせて、随意にＤＣＭ、ＤＣＥ、ＤＭＦ又はＤＭＳＯ等であるがこれらに限定されない溶媒の存在下で、塩化ｐ−トルエンスルホニル（ｐ−ｔｏｌｅｎｅｓｕｌｆｏｎｙｌｃｈｌｏｒｉｄｅ）、メタンスルホニルクロリド又はヨウ素での処置によって、一級ヒドロキシル基をトシレート、メシレート又はヨード等であるがこれらに限定されない脱離基へと選択的に転換させることによって、式ＸＸＸＶの化合物へと転換され得る。このように得られた中間体を、コーンブルム酸化条件下、ピリジン、ルチジン又はコリジン中で、６０〜１８０℃にわたる温度で加熱して、アルデヒド中間体が得られる。このアルデヒドは、ＮａＯＥｔ、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、Ｋ２ＣＯ３又はリン酸カリウム等であるがこれらに限定されない適切な塩基の存在下、ジオキサン、メタノール、エタノール、ＴＨＦ又はそれらの組合せ等の適切な溶媒中、ホルムアルデヒド又はパラホルムアルデヒドで処置されて、式ＸＸＸＶの化合物が供給され得る。式ＸＸＸＶの化合物は、例えばＤＣＭ、ＤＣＥ又は酢酸であるがこれらに限定されない適切な溶媒中、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、ＨＣｌ、及びＨ２ＳＯ４等の適切な酸で処置されて、式ＸＸＸＶＩの化合物が供給され得る。式ＸＸＸＶＩの化合物は、ＮＥｔ３、ＤＩＰＥＡ、ピリジン、ＤＭＡＰ、Ｋ２ＣＯ３又はＮａＯＨ等であるがこれらに限定されない適切な塩基の存在下、例えば、ＤＣＭ、ＤＭＦ、ＴＨＦ、アセトン又はそれらの組合せの適切な溶媒中、無水酢酸又は塩化アセチルを使用することによってアセチル基で保護されて、式ＸＸＸＶＩＩの化合物が供給され得る。式ＸＸＸＶＩＩの化合物は、ＤＣＭ、ＤＣＥ、クロロホルム、及び酢酸等の適切な溶媒中、例えば、ＨＢｒ、ＨＩ、ＢＢｒ３又はＡｌＣｌ３等であるがこれらに限定されない酸での処置に際し、式ＶＩの化合物を供給し得る。あるいは、式ＸＸＸＶＩＩの化合物は、ＯＰＧ３の脱保護に供され得、その結果生じた遊離ヒドロキシル基が脱離基へと転換されて、式ＶＩの化合物を供給し得る。そのような脱保護条件としては、適切な溶媒中、例えば、ＤＤＱ、ＣＡＮ又はＯｓＯ４、ＮａＩＯ４及びＮＭＯの組合せ等が挙げられるがこれらに限定されない試薬を使用する酸化的脱保護が挙げられる。あるいは、脱保護はまた、ＴＨＦ、メタノール又はＤＭＥ等であるがこれらに限定されない適切な溶媒中、アルカリ塩基又は１，３−ジメチルバルビツール酸の存在下で、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４又はＰｄ／Ｃが関与する金属触媒反応によって、行われ得る。このように得られた中間体の遊離ヒドロキシ基は、随意に例えば、ピリジン、ＮＭＭ、ＤＩＰＥＡ又はトリエチルアミン等であるがこれらに限定されない適切な塩基の存在下、ＤＣＭ、ＴＨＦ、及びＡＣＮ等の適切な溶媒中で、トリフルオロメタンスルホン酸無水物、塩化ｐ−トルエンスルホニル、塩化メタンスルホニル又はＰ（ＯＥｔ）２ＯＣｌ、ＰＢｒ３、ＳＯＣｌ２又はＣＢｒ４／ＰＰｈ３の組合せで処置することによって、トリフレート、トシレート、メシレート、ハロゲン又はリン酸等であるがこれに限定されない脱離基へと転換されて、式ＶＩの化合物が供給され得る。
【００９４】
【化１９】
2014517032.tif 000025
【００９５】
市販されていない式ＶＩＩの化合物は、スキーム９に従って調製され得る。式ＸＸＸＶＩＩＩの化合物（式中、Ｘはハロゲンである）は、ＡｌＣｌ３、ＳｎＣｌ４、ＢＦ３．Ｅｔ２Ｏ又はＴｉＣｌ４等であるがこれらに限定されないルイス酸の存在下、例えば、プロピオン酸無水物、ブタン酸無水物、プロピオン酸クロライド、ブチリルクロライド、イソブチリルクロライド又はイソブチリルクロライド等であるがこれらに限定されないカルボン酸無水物又はカルボン酸ハロゲン化物で処置されて、式ＸＸＸＩＸの化合物を供給し得る。このように得られた式ＸＸＸＩＸの化合物は、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４又はＰｄＣｌ２等の触媒の存在下、ＫＯＡｃ、ＮａＯＡｃ又はリン酸緩衝液の存在下、ジオキサン、ＴＨＦ、トルエン又はＤＣＥ等であるがこれらに限定されない適切な溶媒中で、ビス−ピナコラトジボラン（ｂｉｓ−ｐｉｎａｃｏｌａｔｏｄｉｂｏｒａｎｅ）と反応させて、式ＶＩＩの化合物が得られ得る。
【００９６】
本明細書中で使用される場合、構造式Ｉの化合物への言及は、薬学的に許容可能な塩もまた含み、かつ遊離化合物もしくはそれらの薬学的に許容可能な塩への前駆体として使用される場合又は他の合成操作においては薬学的に許容可能ではない塩もまた含むことを意味することが理解される。本発明の化合物は、薬学的に許容可能な塩の形態で投与され得る。用語「薬学的に許容可能な塩」は、無機もしくは有機塩基及び無機もしくは有機酸を含む、薬学的に許容可能な無毒性の塩基又は酸から調製される塩をいう。塩は、化合物の最終的な単離及び精製の間に調製され得、又は塩基付加塩もしくは酸付加塩を作ることによって、別々に調製され得る。本発明の塩基性化合物の代表的な塩は、化合物の遊離塩基型を、酢酸、トリフルオロ酢酸、アジピン酸、クエン酸、アスパラギン酸、安息香酸、ベンゼンスルホン酸、重硫酸、ベシル酸、ブチル酸、スルホン酸カンフル、グルコン酸（ｄｉｆｌｕｃｏｎａｔｅ）、ヘミ硫酸、ヘプタン酸、ギ酸、フマル酸、乳酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、ナフチルスルホン酸、ニコチン酸、オキサル酸、ピクリン酸、ピバル酸、コハク酸、酒石酸、トリクロロ酢酸（ｔｉｒｃｈｌｏｒａｃｅｔａｔ）、グルタミン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、塩酸、臭化水素酸、硫酸、及びリン酸、等を含むが、これらに限定されない適切な酸と反応させることによって調製され得る。本発明の酸性化合物の代表的な塩は、化合物の遊離酸型を、アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩、ナトリウム塩、一級アミン、二級アミン及び三級アミンの塩、並びに例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、リジン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、プリン、及びトリエチルアミン等の天然に存在する置換アミン類を含む置換アミン類、等を含むが、これらに限定されない適切な塩基と反応させることによって調製され得る。カルボン酸（−ＣＯＯＨ）もしくはアルコール基、メチル及びエチル等のそれらの薬学的に許容可能なカルボン酸のエステル、又は酢酸等のアルコールのアシル誘導体、を含有する本発明の化合物が用いられ得る。塩基性窒素原子を含む本発明の化合物は、ハロゲン化アルキル及びアルキル硫酸塩等と共に四級化され得る。そのような塩は、水溶性及び油溶性両方の本発明の化合物の調製を可能とする。遊離塩基型及び遊離酸型は典型的には、それらの各塩型とは、極性溶媒中の溶解度等の物性において幾分異なるが、この点を除けば、塩は、発明の目的のために、それらの各遊離型と同等であることが認識されるべきである。
【００９７】
「薬学的に許容可能な溶媒和物」は、水（即ち、水和物）又は例えば、エタノール等の薬学的に許容可能な溶媒、との溶媒和物をいう。
【００９８】
発明はまた、インビボ投与されると、活性な薬理的物質になる前に、代謝プロセスによる開裂を経る、本発明の化合物の「プロドラッグ」も包含する。一般に、そのようなプロドラッグは、インビボで本発明の化合物へと容易に変換可能である、本発明の化合物の機能性誘導体であるだろう。適切なプロドラッグ誘導体の選択及び調製のための慣用的な手法は、例えば、「Ｔａｒｇｅｔｅｄ  ｐｒｏｄｒｕｇ  ｄｅｓｉｇｎ  ｔｏ  ｏｐｔｉｍｉｚｅ  ｄｒｕｇ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ」，ＡＡＰＳ  ＰｈａｒｍａＳｃｉ（２０００），２（１），Ｅ６中に記載されている。一定の場合には、プロドラッグ自身もまた、疾患領域において、生物活性を有し得る。
【００９９】
好ましくは、発明は、本発明の化合物の酸素プロドラッグ（Ｏｘｙｇｅｎ  ｐｒｏｄｒｕｇ）（Ｏ−プロドラッグ）を包含し、それらはインビボ投与されると、活性な薬理的物質になる前に、代謝プロセスによる化学変換を経る。一般的に、そのようなＯ−プロドラッグは、一般的にＯ−アルキルエーテル（メチル、エチル、メトキシメチル及びエトキシエチル等の置換されたアルキルエーテル）、Ｏ−アリルエーテル、Ｏ−ベンジルエーテル、Ｏ−置換ベンジルエーテル、Ｏ−エステル（例えば、ギ酸、ベンゾイル、酢酸、及び安息香酸等）、又はカルボン酸（例えば、メチル、及びメトキシメチル等）等によって表わされ得る。
【０１００】
発明はまた、本発明の化合物の活性「代謝産物」を包含する。活性代謝産物とは、ＳＧＬＴ−２阻害剤が代謝される時に生産される、ＳＧＬＴ−２阻害剤の活性誘導体である。
【０１０１】
本発明は、全ての薬学的に許容可能な、同位体標識された式Ｉの化合物を含み、ここで１つ以上の原子は、同一の原子番号であるが、天然において通常見出される原子質量又は質量数とは異なる原子質量又は質量数を有する原子によって置換されている。本発明の化合物中に包含されるのに適切な同位体の例としては、２Ｈ及び３Ｈ等の水素の同位体、１１Ｃ、１３Ｃ及び１４Ｃ等の炭素の同位体、３６Ｃｌ等の塩素の同位体、１８Ｆ等のフッ素の同位体、１２３Ｉ及び１２５Ｉ等のヨウ素の同位体、１３Ｎ及び１５Ｎ等の窒素の同位体、１５Ｏ、１７Ｏ及び１８Ｏ等の酸素の同位体、３２Ｐ等のリンの同位体、並びに３５Ｓ等の硫黄の同位体が含まれる。重水素、すなわち２Ｈ、等のより重い同位体での置換は、例えば、インビボでの半減期の増加又は低減された必要用量、等のより優れた代謝安定性に起因する一定の治療上の利点を産出し得、それゆえに、いくつかの状況下では好まれ得る。同位体標識された式Ｉの化合物は一般的に、当業者に公知の従来技術又は付随の実施例及びスキーム中に記載される方法と類似したプロセスにおいて以前に用いられた非標識試薬の代わりに適当な同位体標識された試薬を使用することによって、調製され得る。
【０１０２】
本発明はまた、それ自身で活性であるか、又はナトリウム依存性グルコース共輸送体（ＳＧＬＴ）、好ましくはＳＧＬＴ−２、に阻害作用を有する化合物へと容易に転換され得る、全ての式Ｉの化合物の中間複合体を含有する。
【０１０３】
本発明はまた、活性化合物が薬学的に使用され得る製剤に加工されることを促進する賦形剤及び添加剤を含む、１つ以上の薬学的に許容可能な担体と一緒に、一般式Ｉの化合物もしくはそれらの薬学的に許容可能な類似体、誘導体、互変異性型、異性体、多形、プロドラッグ、代謝産物、塩又はそれらの溶媒和物を含む、医薬組成物を提供する。医薬組成物は、錠剤、カプセル剤、散剤、シロップ、溶液、懸濁剤、乳剤、丸剤、顆粒剤、坐剤、ペレット、及び除法性製剤等の通常用いられる形態であり得、適切な固体担体もしくは液体担体又は希釈剤中に香料（ｆｌａｖｏｕｒａｎｔｓ）、甘味料等を含有し得、又は、注射可能な溶液もしくは懸濁液を形成するために適切な無菌培地中にあり得る。そのような組成物は典型的には、０．１〜９９．９重量％の活性化合物を含有し、組成物の残りは、薬学的に許容可能な担体、希釈剤又は溶媒である。
【０１０４】
本発明の医薬組成物は、例えば、慣用的な混合、溶解、乾式造粒、湿式造粒、糖衣錠製造、湿式粉砕、乳化、カプセル化、封入、凍結乾燥プロセス又は噴霧乾燥の手段等の、当技術分野において周知のプロセスによって、製造され得る。本発明の化合物又はそのような本発明の化合物を含む医薬組成物は、任意の医薬製剤の形態で投与され得る。医薬製剤は、活性化合物の性質及びその投与経路に依存するだろう。例えば、経口、舌下、肺、局所、非経口（皮下、筋肉内及び静脈内を含む）、経皮、眼（点眼薬）、経吸入、鼻腔内、経粘膜、移植又は直腸投与等の、任意の投与経路が使用され得る。好ましくは、本発明の化合物は、経口、非経口又は局所投与される。
【０１０５】
本発明の一実施態様は、医薬組成物としての使用のための、治療有効量の式Ｉの化合物、もしくはその薬学的に許容可能な誘導体、互変異性型、立体異性体、多形、プロドラッグ、代謝産物、塩又はそれらの溶媒和物を提供する。
【０１０６】
別の実施態様において、本発明の医薬組成物中に組み込まれる、本発明の式Ｉを有する新規化合物の量は、例えば、処置される障害、障害の重症度、患者の体重、投与形態、選ばれた投与経路及び一日当たりの投与回数等の、公知の要素に依存して、広範に変動し得る。典型的には、本発明の医薬組成物中の式Ｉの化合物の量は、およそ０．０１ｍｇ〜約５０００ｍｇの範囲にわたるだろう。ある実施態様において、式Ｉを有する新規化合物を含む組成物の一日量は、それを必要とする対象の体重に基づき、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇの範囲内であり、それは単回用量又は複数回用量として投与され得る。
【０１０７】
ある実施態様において、本発明の式Ｉを有する新規化合物は、性質が慢性又は急性であり、式Ｉを有する新規化合物もしくはそれらを含む組成物に有利に応答するか又は式Ｉを有する新規化合物もしくはそれらを含む組成物によって軽減される、疾患又は障害の処置のために特に有用である。式Ｉを有する新規化合物を含む組成物は、予防される又は処置されことが意図される病的状態に依存して、それぞれ予防的又は治療的に有用である。
【０１０８】
一実施態様において、本発明の化合物は、予防、改善及び／又は処置を必要とする対象における、１つ以上の状態／疾患／障害の予防、改善及び／又は処置において有用である。
【０１０９】
別の実施態様において、本発明の化合物は、ナトリウム・グルコース共輸送体（ＳＧＬＴ）の阻害を介して制御又は正常化され得る、１つ以上の状態／疾患／障害の予防、改善及び／又は処置において有用である。
【０１１０】
本発明の化合物は、ＳＧＬＴ−２の選択的阻害剤としての活性を持ち、それゆえに、糖尿病（Ｉ型及びＩＩ型を含む）、耐糖能障害、インスリン抵抗性、代謝性アシドーシスもしくはケトーシスを含むメタボリックシンドローム又は‘シンドロームＸ’、食物摂取の障害、満腹障害、肥満症、高インスリン血症、脂質異常症（高脂血症、高トリグリセライド血症、高コレステロール血症、低ＨＤＬ値、高ＨＤＬ値を含む）、代謝障害に伴う高血圧、うっ血性心不全、浮腫、高尿酸血症、痛風、創傷治癒及び組織虚血等を含むがこれらに限定されない多様な疾患、障害及び状態の予防、改善及び／又は処置に有用である。
【０１１１】
本発明の化合物はまた、急性合併症及び慢性合併症の両方を含む、「糖尿病合併症」と総称される疾患、障害及び状態の予防、改善及び／又は処置に使用され得る。「急性合併症」の例としては、高血糖症（例えば、ケトアシドーシス）、感染症（例えば、皮膚、軟部組織、胆道系、呼吸器系及び尿路感染症）等が挙げられる。「慢性合併症」の例としては、細小血管症（例えば、腎障害、網膜症）、動脈硬化症（例えば、アテローム動脈硬化症、心筋梗塞、脳梗塞（ｂｒｉａｎ  ｉｎｆａｒｃｔｉｏｎ）、下肢動脈閉塞）、神経障害（例えば、感覚神経、運動神経、自律神経）、足部壊疽等が挙げられる。主な糖尿病合併症としては、糖尿病性網膜症、糖尿病性腎障害及び糖尿病性神経障害が挙げられる。
【０１１２】
本明細書中に言及される障害の種々のフォーム及びサブフォームの全てが、本発明の一部とみなされる。
【０１１３】
本発明のさらなる実施態様は、予防、改善及び／又は処置を必要とする対象におけるＳＧＬＴ−２阻害が関与する１つ以上の状態／疾患／障害の予防、改善及び／又は処置のための薬の製造のための、式Ｉの化合物の使用である。
【０１１４】
本発明の別の実施態様は、薬としての使用のための、式Ｉの化合物、もしくは薬学的に許容可能な誘導体、互変異性型、立体異性体、多形、プロドラッグ、代謝産物、塩又はそれらの溶媒和物である。
【０１１５】
本発明のさらに別の実施態様は、予防、改善及び／又は処置を必要とする、好ましくはヒトを含むほ乳動物である対象における、ＳＧＬＴ−２阻害が関与する１つ以上の状態／疾患／障害の予防、改善及び／又は処置のための薬としての使用のための、式Ｉの化合物である。
【０１１６】
本発明の別の実施態様は、治療有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む、予防、改善及び／又は処置を必要とする対象における、ＳＧＬＴ−２阻害が関与する１つ以上の状態／疾患／障害の予防、改善及び／又は処置のための方法を提供する。
【０１１７】
本発明のさらに別の実施態様において、ＳＧＬＴ−２阻害が関与する１つ以上の状態／疾患／障害の処置のための式Ｉの新規化合物を含む投与形態の組成物の使用が提供され、これは、処置を必要とする対象に薬学的有効量の組成物を投与することを含む。
【０１１８】
本発明の一実施態様は、ＳＧＬＴ−２阻害が関与する任意の１つ以上の状態／疾患／障害の予防、改善及び／又は処置のための、本発明の式Ｉの化合物又は式Ｉの化合物を含む組成物を使用する方法に関し、方法は、予防、改善及び／又は処置を必要とする対象に、式Ｉの化合物又は薬学的有効量の式Ｉの化合物を含む組成物を投与することを含む。
【０１１９】
本発明の別の実施態様は、予防、改善及び／又は処置を必要とする対象における、ＳＧＬＴ−２阻害が関与する１つ以上の状態／疾患／障害の予防、改善及び／又は処置における使用のための、治療有効量の式Ｉの化合物もしくは薬学的に許容可能な誘導体、互変異性型、立体異性体、多形、プロドラッグ、代謝産物、塩又はそれらの溶媒和物を提供する。
【０１２０】
なお別の実施態様において、本発明の化合物又はそれらの薬学的に許容可能な塩は、少なくとも１つの他の治療剤と組合わされて、上述の疾患、障害又は状態の処置において有用である。本発明の化合物は、本発明の化合物又は他の治療剤が有用性を有し得る、疾患又は状態の処置、予防、抑制又は改善において、１つ以上の他の治療剤と組合わされて使用され得、ここで、薬物の組合せは、いずれかの薬物単独よりも安全もしくはより効果的である。
【０１２１】
本発明の化合物との組合せに適切である他の治療剤としては、抗糖尿病薬；糖尿病の合併症の予防用の剤；高血糖治療剤；抗高脂血症／脂質低下剤；抗肥満症剤；降圧剤、抗血小板剤、抗アテローム硬化症剤、抗炎症剤、尿酸排泄剤、高ＴＮＦ剤又はｃ−ＡＭＰ上昇剤及び食欲抑制剤を含む上述の障害の処置に有用な公知の治療剤が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１２２】
本発明の化合物の使用は、少なくとも１つ以上の上述の他の治療剤と組合わされて、これらの各薬単独から可能な結果よりも良い結果、又はこれらの薬によって産生される組合わされた相加効果よりも良い結果を提供し得ると考えられている。本化合物及び他の治療剤は、当技術分野において一般的に知られているような用量及びレジメンで、同一の投与形態で又は同一もしくは異なる投与経路によって別々の投与形態で投与され得る。本発明に従って、ＳＧＬＴ−２阻害剤の治療効果を増強する剤は、用量を低下させることを可能とし得る。
【０１２３】
本発明の化合物と組合わされて使用される適切な抗糖尿病薬の例としては、（ａ）他のＳＧＬＴ阻害剤；（ｂ）（ｉ）チアゾリジンジオン（ｔｈｉｏｚｏｌｉｄｉｎｅｄｉｏｎｅ）又はグリタゾン（例えば、ピオグリタゾン、及びロシグリタゾン等）等のＰＰＡＲγ作動薬、ＰＰＡＲδ作動薬、フェノフィブラート誘導体（ゲムフィブロジル、クロフィブラート、フェノフィブラート及びベザフィブラート）等のＰＰＡＲα作動薬、ＰＰＡＲｐａｎ作動薬、ＰＰＡＲγ／δ作動薬、ＰＰＡＲα／γデュアル作動薬、ＰＰＡＲα／γデュアル作動薬、ＰＰＡＲγ拮抗薬、ＰＰＡＲα／γ修飾薬及びＰＰＡＲα／γ／δ修飾薬、（ｉｉ）メトホルミン及びフェンホルミン等のビグアナイド剤、並びに（ｉｉｉ）プロテインチロシンホスファターゼ−１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害剤、を含むインスリン感受性改善薬；（ｃ）インスリン又はインスリン模倣物；（ｄ）トルブタミド、クロルプロパミド、トラザミド、グリブリド（グリベンクラミド）、グリピジド、グリクラジド、グリキドン、グリメピリド等のスルホニルウレア剤及び他のインスリン分泌促進物質、並びにレパグリニド、ミチグリニド、及びナテグリニド（ｎａｔｅｇｌｉｎｄｅ）等のメグリチニド；（ｅ）αグルコシダーゼ阻害剤（アカルボース、ボグリボース及びミグリトール等）等のグルコース吸収阻害剤；（ｆ）グルカゴン受容体拮抗薬；（ｇ）ＧＬＰ−１、エキセンディン−４又はアミリン等のＧＬＰ−１模倣物及びＧＬＰ−１受容体作動薬（ｈ）ＧＩＰ及びＧＩＰ模倣物（ｉ）ＰＡＣＡＰ、ＰＡＣＡＰ模倣物、及びＰＡＣＡＰ受容体作動薬；（ｊ）ＡＭＰＫ活性化剤；（ｋ）１１β−ＨＳＤ阻害剤；（ｌ）シタグリプチン（メルク）、ビルダグリプチン（ノバルティス）等のＤＰＰ−ＩＶ阻害剤；（ｍ）グルコース−６−リン酸、フルクトース−１，６−二リン酸（ｆｒｕｃｔｏｓｅ−１，６−ｂｉｐｈｏｓｐｈａｔｅ）、グリコーゲンホスホリラーゼ、ホスホエノールピルビン酸カルボキシキナーゼ、グリコーゲン合成酵素キナーゼ、アミノペプチダーゼ−Ｎ又はピルビン酸デヒドロキナーゼ（ｐｙｒｕｖａｔｅ  ｄｅｈｙｄｒｏｋｉｎａｓｅ）の阻害剤；（ｎ）グルコキナーゼ活性化剤（ＧＫＡ）；（ｏ）ＲＸＲ修飾薬；（ｐ）ＧＰＲ４０作動薬／拮抗薬、ＧＰＲ１１９作動薬又はＧＰＲ１２０作動薬；（ｑ）α２−拮抗薬；（ｒ）ＩＢＡＴ阻害剤、ＨＭ７４ａ／ＨＭ７４作動薬、グルココルチコイド拮抗薬、アミリン受容体作動薬、ペプチドＹＹホルモン、ＰＥＰＣＫ阻害剤、ソマトトロピン放出阻害因子、ＣＰＴ−１阻害剤、インスリン受容体キナーゼ刺激薬、トリペプチジルペプチダーゼＩＩ阻害剤、肝糖新生阻害剤又はカルボキシペプチダーゼ阻害剤、が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１２４】
糖尿病の合併症の処置又は予防のために、本発明の化合物と組合わされて使用される適切な剤の例としては、ＧＡＢＡ受容体拮抗薬、Ｎａチャネル遮断薬（例えば、塩酸メキシレチン、又はオキサカルバゼピン（ｏｘａｃａｒｂａｚｅｐｉｎｅ）等）、γ-アミノ酪酸受容体拮抗薬（例えば、トピラマート等）、プロテインキナーゼＣ阻害剤（例えば、ミドスタウリン等）、糖化最終産物阻害剤（例えば、ピリドキサミン等）、転写因子（ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔ  ｆａｃｔｏｒ）ＮＦ−κＢ阻害剤（例えば、デクスリポタム（ｄｅｘｌｉｐｏｔａｍ）等）、過酸化脂質阻害剤（例えば、メシル酸チリラザド等）、α結合酸性ジペプチダーゼ阻害剤、カルニチン誘導体（例えば、レバセカミン（ｌｅｖａｃｅｃａｍｉｎｅ）、又はレボカルニチン等）、インスリン様増殖因子−Ｉ、血小板由来増殖因子、血小板由来増殖因子類似体、上皮増殖因子、神経増殖因子、ビクロモル（ｂｉｃｌｏｍｏｌ）、スロデキシド又はアルドース還元酵素阻害剤（例えば、アスコルビン酸ガモレナート、トルレスタット、又はエパルレスタット等）、が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１２５】
本発明の化合物と組合わされて使用される適切な抗高脂血症／脂質低下剤の例としては、（ａ）（ｉ）ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤（ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、ピタバスタチン（ｉｔａｖａｓｔａｔｉｎ）、及びロスバスタチン、並びに他のスタチン系薬剤）、（ｉｉ）胆汁酸捕捉剤（コレスチラミン、コレスチポール、及び架橋デキストランのジアルキルアミノアルキル誘導体）、（ｉｉｉ）ニコチニルアルコール、ニコチン酸又はそれらの塩、（ｉｖ）本明細書中に記載されたＰＰＡＲ作動薬、（ｖ）βシトステロール及びエゼチミブ等のコレステロール吸収の阻害剤、（ｖｉ）アバシミブ（ａｖａｓｉｍｉｂｅ）等のアシルＣｏＡコレステロールアシル基転移酵素阻害剤、並びに（ｖｉｉ）プロブコール等の抗酸化剤、等のコレステロール低下剤；（ｂ）回腸胆汁酸輸送体阻害剤；（ｃ）ＣＥＴＰ阻害剤又はＡＢＣ１制御因子等のＨＤＬを上昇させる化合物（ｄ）リポキシゲナーゼ阻害剤；（ｅ）アバシミブ等のＡＣＡＴ阻害剤；（ｆ）フィブリン酸誘導体、すなわちフィブラート系薬剤（例えば、ベザフィブラート、フェノフィブラート、ゲムフィブロジル、クロフィブラート、シプロフィブラート、又はクリノフィブラート等）；（ｇ）ＭＴＰ阻害剤；（ｈ）スクアレン合成酵素阻害剤及びスクアレンエポキシダーゼ阻害剤；（ｉ）ＬＤＬ受容体活性の上方制御因子；（ｊ）血清コレステロール低下剤；（ｋ）甲状腺ホルモン受容体作動薬（リオチロニンナトリウム、又はレボチロキシンナトリウム等）；（ｌ）カルニチンパルミチン酸転移酵素阻害剤（エトモキシル等）；（ｍ）プロブコール（ｐｒｏｂｃｏｌ）及びミクロソームトリグリセリド輸送タンパク質阻害剤、が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１２６】
本発明の化合物と組合わされて使用される適切な抗肥満症化合物の例としては、（ａ）フェンフルラミン、デクスフェンフルラミン、フェンテイミン（ｐｈｅｎｔｅｉｍｉｎｅ）、及びテトラヒドロリポスタチン等；（ｂ）神経ペプチドＹ１又はＹ５拮抗薬；（ｃ）ＣＢ−１受容体逆作動薬及び拮抗薬；（ｄ）β３アドレナリン受容体作動薬；（ｅ）メラノコルチン受容体作動薬、特にメラノコルチン−４受容体作動薬；（ｆ）グレリン拮抗薬；（ｇ）メラニン凝集ホルモン（ＭＣＨ）受容体拮抗薬；（ｈ）オルリスタット等のリパーゼ阻害剤；（ｉ）シブトラミン、トピラマート又はアキソキン（ａｘｏｋｉｎｅ）等のセロトニン（及びドーパミン）再取り込み阻害剤；（ｊ）甲状腺ホルモン受容体β薬；（ｋ）デキシアンフェタミン（ｄｅｘａｍｐｈｅｔａｍｉｎｅ）、フェンテルミン又はマジンドール等の食欲低下剤；（ｌ）レプチン類似体、が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１２７】
本発明の化合物と組合わされて使用される適切な食欲抑制剤の例としては、（ａ）モノアミン再取り込み阻害剤；（ｂ）ドーパミン作動薬；（ｃ）レプチン類似体；（ｄ）a−メラニン細胞刺激ホルモン；（ｅ）エンテロスタチン作動薬；（ｆ）ＣＣＫ−Ａ作動薬；（ｇ）コルチコトロピン放出ホルモン；（ｈ）ソマトスタチン；（ｉ）脳由来神経栄養因子；（ｊ）オレキシン受容体作動薬、が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１２８】
本発明の化合物と組合わされて使用される適切な降圧剤の例としては、（ａ）中性エンドペプチダーゼ（ネプリライシン）阻害剤及び／もしくはＡＣＥ（アンジオテンシン変換酵素）阻害剤等のバソペプチダーゼ阻害剤又はデュアルＮＥＰ／ＡＣＥ阻害剤（エナラプリル、リシノプリル、カプトプリル、キナプリル、トランドラプリル、ホシノプリル（ｆｏｓｉｎｐｒｉｌ）、ベナゼプリル、ラミプリル、エナラプリラート、モエキシプリル又はペリンドプリル等）及び／又はＰＫＣ阻害剤；（ｂ）β遮断薬（メトプロロール、プロプラノロール、アテノロール、カルベジロール又はソタロール等）及びカルシウムチャネル遮断薬（アムロジピン、ジルチアゼム、ニフェジピン、ベラパミル又はニカルジピン等）；（ｃ）アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬（ロサルタン、カンデサルタン、イルベサルタン、バルサルタン、テルミサルタン又はエプロサルタン等）；（ｄ）例えば、アリスキレン等のレニン阻害剤；（ｅ）テラゾシン、ドキサゾシン又はプラゾシン（ｐｒａｓｏｚｉｎ）等のα遮断薬；（ｆ）ヒドロクロロチアジド、トラセミド、フロセミド、スピロノラクトン又はインダパミド等の利用剤；（ｇ）栓球凝集阻害剤；（ｈ）エンドセリン変換酵素阻害剤及びエンドセリン受容体拮抗薬；（ｉ）例えば、インダパミド、トドララジン、ヒドララジン、又はブドララジン等の血管拡張性降圧剤；（ｊ）例えば、レセルピン等の中枢作用性降圧剤；（ｋ）例えば、クロニジン、メチルドパ、又はモクソニジン等のα２−アドレナリン受容体作動薬、が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１２９】
本発明の化合物と組合わされて使用される適切な抗炎症剤の例としては、アスピリン、非ステロイド性抗炎症薬、グルココルチコイド、アザルフィジン、及び選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤、が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１３０】
本発明の化合物と組合わされて使用される適切な抗血小板剤の例としては、アブシキシマブ、チクロピジン、エプチフィバチド、ジピリダモール、アスピリン、アナグレリド、チロフィバン又はクロピドグレル、が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１３１】
高尿酸血症又は痛風の処置又は予防のために、本発明の化合物と組合わされて使用される適切な剤の例としては、（ａ）尿酸合成阻害薬（例えば、アロプリノール又はオキシプリノール等；（ｂ）尿酸排泄薬（例えば、ベンズブロマロン又はプロベネシド等；（ｃ）尿アルカリ化薬（例えば、炭酸水素ナトリウム、又はクエン酸カリウム等）、が挙げられるが、これらに限定されない。
【実施例】
【０１３２】
発明は、以下の実施例において詳細に説明されているが、実施例は例証の目的のためにのみ示されており、したがって本発明の範囲を限定するものと解釈されるべきではない。当業者は、以下の調製手法の条件及びプロセスのバリエーションが、本発明の化合物を調製するために使用され得ることを容易に理解するだろう。
【０１３３】
反応において使用される全ての溶媒は、新たに蒸留した。溶媒は、必要に応じて、標準的な方法によって、使用前に乾燥させた（Ｐｅｒｒｉｎ，Ｄ．Ｄ．；Ａｒｍａｒｅｇｏ，Ｗ．Ｌ．Ｆ．  Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ：Ｏｘｆｏｒｄ，１９８８）。質量スペクトル（ＭＳ）は、Ａｐｐｌｉｅｄ  ｂｉｏｓｙｓｔｅｍ  ４０００  Ｑ  ＴＲＡＰを使用して、エレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）ｅＶによって取得した。１Ｈ  ＮＭＲは、ＣＤＣｌ３中（他に特定されないか、他に特定されるまで）Ｂｒｕｋｅｒ  ４００  ＭＨｚ  Ａｖａｎｃｅ  ＩＩ  ＮＭＲ分光計で記録した。化学シフトは、内部標準であるＴＭＳに対して、百万分率（ｐｐｍ）で、δ値として表示する。全てのカップリング定数（Ｊ）値は、Ｈｚで示している。
【０１３４】
略号
以下の略号が、実施例及び本明細書中の他の個所において使用されている：
【０１３５】
【表２】
2014517032.tif 000026
2014517032.tif 000027
2014517032.tif 000028
【０１３６】
中間体１：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（アセトキシメチル）−６−（３−（ブロモメチル）−４−クロロフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイル三酢酸塩の調製
工程１：（５−ブロモ−２−クロロフェニル）メタノールの調製
無水ＴＨＦ（１２８ｍＬ）中の水酸化ホウ素ナトリウム（８ｇ，２１２．３４ｍｍｏｌ）の溶液に、無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の５−ブロモ−２−クロロベンゼン酸（２０ｇ，８４．９２ｍｍｏｌ）を、１５分間で、室温で加えた。得られた反応混合物に、無水ＴＨＦ（１７０ｍＬ）中のヨウ素（２６．８５ｇ，１０６．１５ｍｍｏｌ）の溶液を、さらに１５分間で加えた。ヨウ素の色が消失するまで攪拌を続け、その後、反応混合物を還流温度まで、１８時間加熱した。ＴＬＣによって反応の完了を確認後、揮発物を真空中で蒸発させた。得られた残渣を酢酸エチル（２００ｍＬ）中に溶解し、ＮａＨＳＯ３（２００ｍＬ）の飽和溶液及びブライン（２００ｍＬ）で連続的に洗浄した。有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮して得られた粗製産物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル，３：７  酢酸エチル：Ｐｅｔ．  ｅｔｈｅｒ）によって精製して、表題化合物を得た（１８．３ｇ，９７％）。
ＥＳＩＭＳ（ｍ／ｚ）：２２２．８（Ｍ＋１）
【０１３７】
工程２：４−ブロモ−１−クロロ−２−（クロロメチル）ベンゼンの調製
（５−ブロモ−２−クロロフェニル）メタノール（１１．３７ｇ，５１．２２ｍｍｏｌ）を塩酸（ａｑｕｅｏｕｓ  ＨＣｌ）（３５％）（１．５４Ｌ）中に入れ、７０−８０℃で１８時間攪拌した。ＴＬＣによって反応の完了を確認後、反応混合物を氷浴中で冷却した。得られた沈殿物をブフナー濾過装置上で収集し、水（２×５００ｍＬ）で洗浄し、真空中で乾燥させて、表題化合物を得た（１２．２ｇ，９９％）。
ＥＳＩＭＳ（ｍ／ｚ）：２４０．７（Ｍ＋１）
【０１３８】
工程３：４−ブロモ−１−クロロ−２−（フェノキシメチル）ベンゼンの調製
ＤＭＦ（１０２ｍＬ）中の４−ブロモ−１−クロロ−２−（クロロメチル）ベンゼン（１２．２ｇ，５０．８５ｍｍｏｌ）及びフェノール（４．７９ｇ，５０．８５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（３５．１４ｇ，２５４．２５ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で加えた。得られた混合物を、室温で１８時間攪拌した。ＴＬＣによって反応の完了を確認後、反応混合物をセライトプラグを通過させ、ろ液（ｆｉｌｔｅｒａｔｅ）を蒸発させた。得られた残渣を酢酸エチル（１００ｍＬ）中に溶解し、水（２×１００ｍＬ）及びブライン（２×１００ｍＬ）で連続的に洗浄した。有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮して得られた粗製産物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル，１：９  酢酸エチル：Ｐｅｔ．  ｅｔｈｅｒ）によって精製して、表題化合物を得た（１４．７ｇ，９７．３％）。
ＥＳＩＭＳ（ｍ／ｚ）：２９７．６（Ｍ−１）
【０１３９】
工程４：（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（４−クロロ−３−（フェノキシメチル）フェニル）−６−（ヒドロキシメチル）−２−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオールの調製
無水トルエン（２００ｍＬ）及び無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の４−ブロモ−１−クロロ−２−（フェノキシメチル）ベンゼン（１０．０ｇ，３３．６１ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎＢｕＬｉ（３３．６１ｍＬ，５３．７７ｍｍｏｌ、ペンタン中の１．６Ｍ溶液）を−７８℃で加えた。反応混合物を同じ温度で１５分間攪拌した。そこに、無水トルエン（１７０ｍＬ）中の（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−３，４，５−トリス（（トリメチルシリル）オキシ）−６−（（（トリメチルシリル）オキシ）メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オン（１８．８０ｇ，４０．３３ｍｍｏｌ、米国特許出願第２００７／００４９５３７号中に示されている手法に従って調製した）の溶液を、同じ温度で導入し、さらに３時間攪拌した。ＴＬＣによって反応の完了を確認後、水（９０ｍＬ）を同じ温度で加え、温度を室温まで上昇させながら、攪拌させた。反応混合物を、酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、分離された水層を廃棄した。有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。得られた残渣をメタノール（９０ｍＬ）中に溶解し、メタンスルホン酸（２．１５ｍＬ，３３．５６ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。温度を徐々に室温まで上昇させて、１６時間攪拌した。反応を、ＮＥｔ３（１４ｍＬ，５０．５ｍｍｏｌ）を０℃で添加することによってクエンチさせた。揮発物を真空中で蒸発させ、得られた残渣を酢酸エチル（５００ｍＬ）中に溶解し、水（２００ｍＬ）及びブライン（２００ｍＬ）で連続的に洗浄した。有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、揮発物を、真空中で蒸発させた。得られた残渣を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル，１：９  ＭｅＯＨ：ＤＣＭ）によって精製して、表題化合物を得た（９．５ｇ，６８．８％）。
ＥＳＩＭＳ（ｍ／ｚ）：４１０．０（Ｍ−１）
【０１４０】
工程５：（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（アセトキシメチル）−２−（４−クロロ−３−（フェノキシメチル）フェニル）−２−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイル三酢酸塩の調製
ＴＨＦ（８７ｍＬ）中の（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（４−クロロ−３−（フェノキシメチル）フェニル）−６−（ヒドロキシメチル）−２−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール（９．５ｇ，２３．１２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２８．８６ｍｌ，１６８．８０ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（１．０２ｇ，８．３２ｍｍｏｌ）の溶液に、無水酢酸（１７．７３ｍＬ，１８７．５９ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応を、室温で２時間攪拌した。ＴＬＣによって反応の完了を確認後、反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、１０％塩酸（５０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）で連続的に洗浄した。有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮して得られた粗製産物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル，３：７  酢酸エチル：Ｐｅｔ．  ｅｔｈｅｒ）によって精製して、表題化合物を得た（１２．１８ｇ，９１％）。
ＥＳＩＭＳ（ｍ／ｚ）：５９６．２（Ｍ＋１８）
【０１４１】
工程６：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（アセトキシメチル）−６−（４−クロロ−３−（フェノキシメチル）フェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイル三酢酸塩の調製
ＡＣＮ（６２．１８ｍＬ）中の（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（アセトキシメチル）−２−（４−クロロ−３−（フェノキシメチル）フェニル）−２−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイル三酢酸塩（１２．００ｇ，２０．７３ｍｍｏｌ）、トリエチルシラン（１０．４６ｍＬ，６５．５１ｍｍｏｌ）及び水（３７３ｍｇ，２０．７３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＢＦ３．Ｅｔ２Ｏ（５．２１ｍＬ，４１．４６ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応を、室温で１８時間攪拌した。ＴＬＣによって反応の完了を確認後、反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮して得られた粗製産物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル，３：７  酢酸エチル：Ｐｅｔ．  ｅｔｈｅｒ）によって精製して、表題化合物を得た（１０．５８ｇ，９３％）。
ＥＳＩＭＳ（ｍ／ｚ）：５７１．７（Ｍ＋２３）
【０１４２】
工程７：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（アセトキシメチル）−６−（３−（ブロモメチル）−４−クロロフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイル三酢酸塩の調製
酢酸（３１ｍＬ）中の（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（アセトキシメチル）−６−（４−クロロ−３−（フェノキシメチル）フェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイル三酢酸塩（１０．００ｇ，１８．２２ｍｍｏｌ）の溶液に、酢酸中のＨＢｒ（４５．５５ｍＬ，２．５ｍＬ／ｍｍｏｌ）を加え、反応を室温で１８時間攪拌した。ＴＬＣによって反応の完了を確認後、反応混合物を、飽和Ｋ２ＣＯ３を０℃で加えることによって中和し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。混合性の有機層を、水（５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で連続的に洗浄した。有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮して得られた粗製産物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル，３：７  酢酸エチル：Ｐｅｔ．  ｅｔｈｅｒ）によって精製して、表題化合物を得た（７．９ｇ，８１％）。
ＥＳＩＭＳ（ｍ／ｚ）：５５４．６（Ｍ＋１８）
【０１４３】
中間体２：１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）プロパン−１−オンの調製
工程１：１−（４−ブロモフェニル）プロパン−１−オンの調製
ブロモベンゼン（２５ｇ，１５９．２ｍｍｏｌ）及びＡｌＣｌ３（２５ｇ，１９１ｍｍｏｌ）の溶液に、プロピオン酸クロライド（１４．１８ｍＬ，１６３．１９ｍｍｏｌ）を５０℃で加えた。反応を、同じ温度で２時間攪拌した。ＴＬＣによって反応の完了を確認後、反応内容物をビーカー中で氷に加え、そこに濃塩酸（５０ｍＬ）を加えた。反応混合物を、ＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で抽出した。混合性の有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮して得られた粗製産物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル，１：９  酢酸エチル：Ｐｅｔ．  ｅｔｈｅｒ）によって精製して、表題化合物を得た（３０ｇ，８８％）。
ＥＳＩＭＳ（ｍ／ｚ）：２３０（Ｍ＋１８）
【０１４４】
工程２：１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）プロパン−１−オンの調製
ジオキサン（５３０ｍＬ）中のビスピナコラトジボラン（ｂｉｓｐｉｎａｃｏｌａｔｏｄｉｂｏｒａｎｅ）（３２．７６ｇ，１２９．０３ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（３４．５ｇ，３５２．１ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２．８７ｇ，３．５１ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン（５０ｍＬ）中の１−（４−ブロモフェニル）−２−メチルプロパン−１−オン（２５ｇ，１１７．３ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ２雰囲気下で加えた。得られた混合物を、８０℃で１８時間攪拌した。ＴＬＣによって反応の完了を確認後、反応混合物からの揮発物を、真空中で蒸発させた。得られた残渣を、酢酸エチル（５００ｍＬ）で希釈し、水（２×１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮して得られた粗製産物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル，１：９  アセトン：Ｐｅｔ．  ｅｔｈｅｒ）によって精製して、表題化合物を得た（３０ｇ，９８．４％）。
ＥＳＩＭＳ（ｍ／ｚ）：２６１．７（Ｍ＋１）
【０１４５】
中間体３：１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）エタノンの調製
１，４−ジオキサン（１５０ｍＬ）中の４−ブロモアセトフェノン（１０．０ｇ，５０．２３ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素雰囲気下で、ビス（ピナコラト）ジボロン（１５．３０ｇ，６０．２７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（１．２３ｇ，１．５２０ｍｍｏｌ）及び酢酸カリウム（１４．７９ｇ，１５０．６８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を９０℃まで、１２時間加熱した。ＴＬＣによって反応の完了を確認後、溶液を室温まで冷却し、セライトを通してろ過した。溶媒を、真空中で濃縮した。粗製化合物を、酢酸エチル（７００ｍＬ）で抽出した。有機層を、水で洗浄し、分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮して得られた粗製化合物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル，１：９  酢酸エチル：Ｐｅｔ．  ｅｔｈｅｒ）によって精製して、白色固体として表題化合物を得た（１１．０ｇ，９１％）。
ＥＳＩＭＳ（ｍ／ｚ）：２４７．２（Ｍ＋１）
【０１４６】
実施例１：１−（４−（２−クロロ−５−（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ベンジル）フェニル）エタノンＯ−メチルオキシムの調製
【０１４７】
【化２０】
2014517032.tif 000029
【０１４８】
工程１：（（３ａＳ，６Ｒ，６ａＳ）−６−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）（３−（４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ベンジル）−４−クロロフェニル）メタノールの調製
無水ＴＨＦ（９０ｍＬ）中の（４−（５−ブロモ−２−クロロベンジル）フェノキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシラン（１４．２ｇ，３４．５７ｍｍｏｌ、米国特許出願第２００７／００４９５３７号中に示される手法に従って調製した）の溶液を、−７８℃まで冷却し、ｎＢｕＬｉ（３０．７ｍＬ，４６．０５ｍｍｏｌ、ヘキサン中１．５Ｍの溶液）を、攪拌しながら滴下で加え、攪拌をさらに３０分間続けた。無水ＴＨＦ（１３ｍＬ）中の（３ａＳ，５Ｒ，６Ｒ，６ａＳ）−６−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−カルバルデヒド（７．０ｇ，２３．０５ｍｍｏｌ，Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅ，  Ｎｕｃｌｏｅｔｉｄｅｓ  ＆  Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ，２００１，２０（４−７），６４９−６５２中に示される手法に従って調製した）の溶液を、反応混合物に滴下で加え、同じ温度で２時間攪拌した。反応温度をゆっくり０℃まで上昇させ、次いで室温で１６時間攪拌した。ＴＬＣによって反応の完了を確認後、反応混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液の添加によってクエンチさせ、酢酸エチル（３×３００ｍＬ）で抽出した。混合性の有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、揮発物を真空中で蒸発させた。得られた残渣を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル，０．２：９．８  アセトン：Ｐｅｔ．  ｅｔｈｅｒ）によって精製して、表題化合物を得た（３．６６ｇ，２５％）。
ＥＳＩＭＳ（ｍ／ｚ）：６５７．０（Ｍ＋２３）
【０１４９】
工程２：（３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−（３−（４−アセトキシベンジル）−４−クロロフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２，３，４，５−テトライル四酢酸塩の調製
３：２の酢酸及び水（３０ｍＬ）中の（（３ａＳ，６Ｒ，６ａＳ）−６−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）（３−（４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ベンジル）−４−クロロフェニル）メタノール（３．６６ｇ，５．７６ｍｍｏｌ）の溶液を、１１０℃で２２時間還流させた。ＴＬＣによって反応の完了を確認後、反応混合物を真空中で濃縮した。トルエン（３×１０ｍＬ）を加えて蒸留させ、得られた残渣をピリジン（１５ｍＬ）中に溶解した。得られた混合物を無水酢酸（４．０ｍＬ，４２．６２ｍｍｏｌ）で、室温にて１６時間処置した。ＴＬＣによって反応の完了を確認後、水を加えて、１時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、揮発物を真空中で除去した。得られた残渣を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル，２：８  アセトン：Ｐｅｔ．  ｅｔｈｅｒ）によって精製して、表題化合物を得た（２．０３ｇ，７０％）。
ＥＳＩＭＳ（ｍ／ｚ）：５９８．３（Ｍ＋２３）
【０１５０】
工程３：（３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−ブロモ−６−（４−クロロ−３−（４−ヒドロキシベンジル）フェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイル三酢酸塩の調製
（３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−（３−（４−アセトキシベンジル）−４−クロロフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２，３，４，５−テトライル四酢酸塩（２．０３ｇ，４．０３ｍｍｏｌ）に、ＡｃＯＨ（６ｍＬ）中の３３％  ＨＢｒ溶液を室温で加えて、１時間攪拌した。反応混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈して、３０分間攪拌した。得られた混合物に水を加えて、さらに１時間攪拌し、それをＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、揮発物を真空中で蒸発させて、表題化合物を得た（２．０２ｇ，９０％）。
ＥＳＩＭＳ（ｍ／ｚ）：５５４．９（Ｍ＋１）
【０１５１】
工程４：（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（４−クロロ−３−（４−ヒドロキシベンジル）フェニル）−６−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイル三酢酸塩の調製
メタノール（１５ｍＬ）中の（３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−ブロモ−６−（４−クロロ−３−（４−ヒドロキシベンジル）フェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイル三酢酸塩（２．０２ｇ，３．６２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＺｎＯ（２９４．５ｍｇ，３．６２ｍｍｏｌ）を６０℃で加えた。反応混合物を、６０℃で１時間攪拌した。ＴＬＣによって反応の完了を確認後、反応混合物を焼結漏斗を通過させて、固体を除去した。ろ液（ｆｉｌｅｒａｔｅ）を真空中で蒸発させ、得られた残渣を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル，２：８  アセトン：Ｐｅｔ．  ｅｔｈｅｒ）によって精製して、表題化合物を得た（１．１ｇ，６５％）。
ＥＳＩＭＳ（ｍ／ｚ）：５０６．０（Ｍ−１）
【０１５２】
工程５：（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（４−クロロ−３−（４−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）ベンジル）フェニル）−６−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイル三酢酸塩の調製
無水ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（４−クロロ−３−（４−ヒドロキシベンジル）フェニル）−６−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイル三酢酸塩（５７２ｍｇ，１．１３ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＮＥｔ３（０．６３ｍＬ，４．５ｍｍｏｌ）を加え、その後トリフリン酸無水物（０．３７ｍＬ，２．２５ｍｍｏｌ）を加えた。反応を室温で２時間攪拌した。ＴＬＣによって反応の完了を観察後、反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、水（２×３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。混合性の有機層を真空中で蒸発させて粗製化合物を得、それをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，３：７  酢酸エチル：Ｐｅｔ．  ｅｔｈｅｒ）によって精製して、表題化合物を得た（４９０ｍｇ，６５．７％）。
【０１５３】
工程６：（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（４−クロロ−３−（４−シアノベンジル）フェニル）−６−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイル三酢酸塩の調製
無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（４−クロロ−３−（４−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）ベンジル）フェニル）−６−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイル三酢酸塩（４９０ｍｇ，０．７６ｍｍｏｌ）の溶液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４４２．９ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）を加え、その後、シアン化亜鉛（２７０ｍｇ，２．３ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（２１２ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、１５０℃で３時間還流させた。ＴＬＣによって反応の完了を観察後、反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、水（２×２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。混合性の有機層を真空中で蒸発させて粗製化合物を得、それをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，３．５：６．５  酢酸エチル：Ｐｅｔ．  ｅｔｈｅｒ）によって精製して、表題化合物を得た（２３０ｍｇ，５８．１％）。
ＥＳＩＭＳ（ｍ／ｚ）：５３３．５（Ｍ＋１８）
【０１５４】
工程７：４−（２−クロロ−５−（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ベンジル）ベンゾニトリルの調製
ＴＨＦ（０．７ｍＬ）、メタノール（１．２ｍＬ）及び水（０．３５ｍＬ）中の（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（４−クロロ−３−（４−シアノベンジル）フェニル）−６−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイル三酢酸塩（２３０ｍｇ，０．４４６ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化リチウム一水和物（３７．５ｍｇ，０．８９ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応を室温で１時間攪拌した。揮発物を真空中で蒸発させ、得られた残渣をそのまま次の工程において使用した。
ＥＳＩＭＳ（ｍ／ｚ）：４０７．７（Ｍ＋１８）
【０１５５】
工程８：１−（４−（２−クロロ−５−（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ベンジル）フェニル）エタノンの調製
ＴＨＦ（１０ｍＬ）及びトルエン（１０ｍＬ）中の４−（２−クロロ−５−（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ベンジル）ベンゾニトリル（１６０ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）の溶液に、エーテル（５ｍＬ，５ｍｍｏｌ）中１．０Ｍのヨウ化メチルマグネシウムを、室温で加えた。反応混合物を９０℃で１２時間還流させた。ＴＬＣによって反応の完了を観察後、反応混合物を室温まで冷却し、塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）を加えた。反応混合物を、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、水（２×２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。混合性の有機層を真空中で蒸発させて粗製化合物を得、それをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，１：９  ＭｅＯＨ：ＤＣＭ）によって精製して、表題化合物を得た（１３０ｍｇ，７７．８％）。
ＥＳＩＭＳ（ｍ／ｚ）：４０７．７（Ｍ＋１）
【０１５６】
工程９：１−（４−（２−クロロ−５−（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ベンジル）フェニル）エタノンＯ−メチルオキシムの調製
エタノール（１０ｍＬ）中の１−（４−（２−クロロ−５−（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ベンジル）フェニル）エタノン（１３０ｍｇ，０．３１９ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素雰囲気下でピリジン（０．１２８ｍＬ，１．５９ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（２６１ｍｇ，３．１９ｍｍｏｌ）及びＯ−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩（１３２ｍｇ，１．５９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、５時間還流させた。ＴＬＣによって反応の完了を確認後、溶媒を蒸発させた。粗製化合物を、酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、水（３×１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮して粗製産物を得、それをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，１：９  ＭｅＯＨ：ＤＣＭ）によって精製して、表題化合物を得た（８０ｍｇ，６３．８％）。
ＥＳＩＭＳ（ｍ／ｚ）：４３６．７（Ｍ＋１）
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ２．１４−２．１７（ｓ，３Ｈ），３．２６−３．２９（ｍ，２Ｈ），３．４３（ｍ，１Ｈ），３．４７（ｓ，３Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），４．０７−４．１６（ｍ，３Ｈ），４．２９（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１９−７．２１（ｍ，２Ｈ），７．２７（ｄｄ，Ｊ＝８．１及び２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３０−７．３１（ｍ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５４−７．５６（ｍ，２Ｈ）
【０１５７】
実施例２：１−（４−（２−クロロ−５−（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ベンジル）フェニル）エタノンＯ−メチルオキシムの調製
【０１５８】
【化２１】
2014517032.tif 000030
【０１５９】
工程１：（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（３−（４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ベンジル）−４−クロロフェニル）−６−（ヒドロキシメチル）−２−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオールの調製
無水ＴＨＦ（１．０Ｌ）中の（４−（５−ブロモ−２−クロロベンジル）フェノキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシラン（６７．０ｇ，０．１６３ｍｏｌ、米国特許出願第２００７／００４９５３７号中に示された手法に従って調製した）の溶液に、ｔＢｕＬｉ（２２８ｍＬ，０．３４２ｍｏｌ、ペンタン中１．６Ｍの溶液）を−７８℃で加えた。反応混合物を、同じ温度で３０分間攪拌した。それに、無水ＴＨＦ（２７２ｍＬ）中の（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−３，４，５−トリス（（トリメチルシリル）オキシ）−６−（（（トリメチルシリル）オキシ）メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オン（７７．８ｇ，０．１６７ｍｏｌ、米国特許出願第２００７／００４９５３７号中に示された手法に従って調製した）の溶液を同じ温度で加え、さらに４時間攪拌した。メタノール（５８６ｍＬ）中のメタンスルホン酸（１８．３５ｍＬ，０．２８３ｍｏｌ）の溶液を加え、温度を徐々に室温まで上昇させ、１６時間攪拌した。反応を、ＮａＨＣＯ３（５００ｍＬ）の飽和水溶液を加えることによってクエンチさせ、揮発物を真空中で蒸発させた。得られた残渣を酢酸エチル（１Ｌ）中に溶解し、水（５００ｍＬ）及びブライン（５００ｍＬ）で連続的に洗浄した。有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、揮発物を真空中で蒸発させた。得られた残渣を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル，１：９  ＭｅＯＨ：ＤＣＭ）によって精製して、オフホワイト色の固体として表題化合物を得た（４７．３７ｇ，５５．４％）。
ＥＳＩＭＳ（ｍ／ｚ）：５２４．２（Ｍ−１）
【０１６０】
工程２：（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（アセトキシメチル）−２−（３−（４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ベンジル）−４−クロロフェニル）−２−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイル三酢酸塩の調製
無水ＴＨＦ（２８６ｍＬ）中の（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（３−（４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ベンジル）−４−クロロフェニル）−６−（ヒドロキシメチル）−２−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール（４７．０ｇ，０．０９０ｍｏｌ）の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（１１４．２８ｍＬ，０．６６０ｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（３．９４ｇ，０．０３２ｍｏｌ）を加えた。得られた溶液に、無水酢酸（５５ｍＬ，０．５８２ｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を、室温で２時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチル（１Ｌ）を加え、それを２％  ＨＣｌ溶液（２×１００ｍＬ）、水（５００ｍＬ）及びブライン（５００ｍＬ）で連続的に洗浄した。有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、揮発物を真空中で蒸発させた。得られた残渣を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル，１：９  ＭｅＯＨ：ＤＣＭ）によって精製して、オフホワイト色の固体として表題化合物を得た（５３．９ｇ，８６．９３％）。
ＥＳＩＭＳ（ｍ／ｚ）：７１５．０（Ｍ＋２３）
【０１６１】
工程３：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（アセトキシメチル）−６−（４−クロロ−３−（４−ヒドロキシベンジル）フェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイル三酢酸塩の調製
アセトニトリル（２００ｍＬ）中の（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（アセトキシメチル）−２−（３−（４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ベンジル）−４−クロロフェニル）−２−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイル三酢酸塩（４４．０ｇ，０．０６４ｍｏｌ）の溶液に、水（１．１５ｍＬ，０．０６４ｍｏｌ）、トリエチルシラン（３２．４５ｍＬ，０．２０３ｍｏｌ）及びボロントリフルオロエーテラート（ｂｏｒｏｎｔｒｉｆｌｕｏｒｏｅｔｈｅｒａｔｅ）（１５．９４ｍＬ，０．１２７ｍｏｌ）を、１０℃で加えた。得られた混合物を、室温で１６時間攪拌した。追加量のトリエチルシラン（３．２５ｍＬ，０．０２０ｍｏｌ）及びボロントリフルオロエーテラート（１．５９ｍＬ，０．０１３ｍｏｌ）を１０℃で加え、３０℃で６時間加熱した。反応混合物に酢酸エチル（１Ｌ）を加え、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２×５００ｍＬ）、水（５００ｍＬ）及びブライン（５００ｍＬ）で連続的に洗浄した。有機層をを無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、揮発物を真空中で蒸発させた。得られた残渣を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル，４：６  酢酸エチル：Ｐｅｔ．  Ｅｔｈｅｒ）によって精製して、オフホワイト色の固体として表題化合物を得た（３０ｇ，８６．２７％）。
ＥＳＩＭＳ（ｍ／ｚ）：５４８．２（Ｍ−１）
【０１６２】
工程４：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（アセトキシメチル）−６−（４−クロロ−３−（４−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）ベンジル）フェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイル三酢酸塩の調製
無水ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（アセトキシメチル）−６−（４−クロロ−３−（４−ヒドロキシベンジル）フェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイル三酢酸塩（１ｇ，１．８３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＥｔ３（０．７６ｍＬ，５．４６ｍｍｏｌ）を加え、その後トリフリン酸無水物（０．５１ｍＬ，３．０９ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応を、室温で２時間攪拌した。ＴＬＣによって反応の完了を観察後、反応混合物を、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、水（２×３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。混合性の有機層を真空中で蒸発させて粗製化合物を得、それをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，１．５：８．５  アセトン：Ｐｅｔ．  Ｅｔｈｅｒ）によって精製して、表題化合物を得た（１ｇ，８０．６％）。
ＥＳＩＭＳ（ｍ／ｚ）：６８１．２（Ｍ＋１）
【０１６３】
工程５：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（アセトキシメチル）−６−（４−クロロ−３−（４−シアノベンジル）フェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイル三酢酸塩の調製
無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（アセトキシメチル）−６−（４−クロロ−３−（４−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）ベンジル）フェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイル三酢酸塩（１ｇ，１．４６ｍｍｏｌ）の溶液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（８４８ｍｇ，０．７３ｍｍｏｌ）を加え、その後、シアン化亜鉛（５１７ｍｇ，４．４ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（４０７ｍｇ，０．７３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、１５０℃で３時間還流させた。ＴＬＣによって反応の完了を観察後、反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、水（２×２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。混合性の有機層を真空中で蒸発させて粗製化合物を得、それをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，２：８  アセトン：Ｐｅｔ．  Ｅｔｈｅｒ）によって精製して、表題化合物を得た（６００ｍｇ，７３．２％）。
ＥＳＩＭＳ（ｍ／ｚ）：５５７．１（Ｍ−１）
【０１６４】
工程６：４−（２−クロロ−５−（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ベンジル）ベンゾニトリルの調製
ＴＨＦ（３．５ｍＬ）、メタノール（５．１ｍＬ）及び水（１．７ｍＬ）中の（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（アセトキシメチル）−６−（４−クロロ−３−（４−シアノベンジル）フェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイル三酢酸塩（６００ｍｇ，１．０８ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化リチウム一水和物（９０ｍｇ，２．１５ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応を、室温で１時間攪拌した。揮発物を真空中で蒸発させ、得られた残渣をそのまま次の工程において使用した。
ＥＳＩＭＳ（ｍ／ｚ）：３８９（Ｍ−１）
【０１６５】
工程７：１−（４−（２−クロロ−５−（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ベンジル）フェニル）エタノンの調製
ＴＨＦ（１０ｍＬ）及びトルエン（１０ｍＬ）中の４−（２−クロロ−５−（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ベンジル）ベンゾニトリル（３３５ｍｇ，０．８６ｍｍｏｌ）の溶液に、エーテル（４．３ｍＬ，４．３ｍｍｏｌ）中１．０Ｍのヨウ化メチルマグネシウムを室温で加えた。反応混合物を、９０℃で１２時間還流させた。ＴＬＣによって反応の完了を観察後、反応混合物を室温まで冷却し、塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）を加えた。反応混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、水（２×２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。混合性の有機層を真空中で蒸発させて粗製化合物を得、それをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，１：９  ＭｅＯＨ：ＤＣＭ）によって精製して、表題化合物を得た（２０９ｍｇ，６０％）。
ＥＳＩＭＳ（ｍ／ｚ）：４０７．９（Ｍ＋１）
【０１６６】
工程８：１−（４−（２−クロロ−５−（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ベンジル）フェニル）エタノンＯ−メチルオキシムの調製
エタノール（１０ｍＬ）中の１−（４−（２−クロロ−５−（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ベンジル）フェニル）エタノン（２０９ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素雰囲気下で、ピリジン（０．２０ｍＬ，２．５７ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（４２１ｍｇ，５．１４ｍｍｏｌ）及びＯ−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩（２１４ｍｇ，２．５７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、５時間還流させた。ＴＬＣによって反応の完了を確認後、溶媒を蒸発させた。粗製化合物を、酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、水（３×１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮して粗製産物を得、それをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，１：９  ＭｅＯＨ：ＤＣＭ）によって精製して、表題化合物を得た（１３８ｍｇ，６９％）。
ＥＳＩＭＳ（ｍ／ｚ）：４３６．７（Ｍ＋１）
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）：δ２．１７（ｓ，３Ｈ），３．２６−３．２９（ｍ，１Ｈ），３．３８−３．３９（ｍ，２Ｈ），３．４２−３．４４（ｍ，１Ｈ），３．６６−３．７０（ｍ，１Ｈ），３．８５−３．８８（ｍ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），４．０７−４．１６（ｍ，３Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．２９（ｄｄ，Ｊ＝６．３及び１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３４−７．３６（ｍ，２Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）
【０１６７】
実施例３：１−（４−（２−クロロ−５−（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−２，３，４−トリヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタン−５−イル）ベンジル）フェニル）プロパン−１−オンＯ−メチルオキシムの調製
【０１６８】
【化２２】
2014517032.tif 000031
【０１６９】
工程１：２−（４−（アリルオキシ）ベンジル）−４−ブロモ−１−クロロベンゼンの調製
無水ＤＭＦ（２５ｍＬ）中の４−（５−ブロモ−２−クロロベンジル）フェノール（６ｇ，２０．１６ｍｍｏｌ、国際公開第２００６／１２０２０８号中に記載の通り調製した）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（１８．２ｇ，６０．６ｍｍｏｌ）及び臭化アリル（４．２ｍＬ，５０．６ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応を、室温で２時間攪拌した。ＴＬＣによって反応の完了をモニタリング後、反応混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、水（３×３０ｍＬ）で洗浄した。混合性の有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、揮発物を真空中で蒸発させた。得られた残渣を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル，０．４：９．６  酢酸エチル：Ｐｅｔ．  Ｅｔｈｅｒ）によって精製して、表題化合物を得た（６．１ｇ，８９．６％）。
【０１７０】
工程２：（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（３−（４−（アリルオキシ）ベンジル）−４−クロロフェニル）−６−（ヒドロキシメチル）−２−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオールの調製
無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の２−（４−（アリルオキシ）ベンジル）−４−ブロモ−１−クロロベンゼン（２．０ｇ，５．９２ｍｍｏｌ，中間体１においてに記載したように調製した）の溶液に、窒素雰囲気下で、ｎＢｕＬｉ（４．８ｍＬ，７．７ｍｍｏｌ、ヘキサン中の１．６Ｍ溶液）を−７８℃で加えた。反応混合物を同じ温度で３０分間攪拌した。無水ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−３，４，５−トリス（（トリメチルシリル）オキシ）−６−（（（トリメチルシリル）オキシ）メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オン（３．６ｇ，７．７ｍｏｌ、米国特許出願第２００７／００４９５３７号中に示された手法に従って調製した）の溶液を、同じ温度で滴下で加え、さらに３時間攪拌した。ＴＬＣによって反応の完了を確認後、メタノール（３０ｍＬ）中のメタンスルホン酸（０．７６ｍＬ，１１．８ｍｍｏｌ）の溶液を加え、温度を徐々に室温まで上昇させ、１６時間攪拌した。反応を、トリエチルアミン（３．３ｍＬ）の添加によってクエンチさせ、揮発物を真空中で蒸発させた。得られた残渣を、酢酸エチル（３００ｍＬ）中に溶解し、水（３×２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、揮発物を真空中で蒸発させた。得られた残渣を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル，０．４：９．６  ＭｅＯＨ：ＤＣＭ）によって精製して、表題化合物を得た（１．２ｇ，４５％）。
ＥＳＩＭＳ（ｍ／ｚ）：４５１．５（Ｍ＋１）
【０１７１】
工程３：（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（３−（４−（アリルオキシ）ベンジル）−４−クロロフェニル）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチル  ４−メチルベンゼンスルホン酸の調製
ルチジン（ｌｅｕｔｉｄｉｎｅ）（１８．６ｍＬ，１５９．８ｍｍｏｌ）中の（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（３−（４−（アリルオキシ）ベンジル）−４−クロロフェニル）−６−（ヒドロキシメチル）−２−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール（１．２ｇ，２．６６ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化トシル（３．０ｇ，１５．９８ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を、室温で１２時間攪拌した。ＴＬＣによって反応の完了をモニタリング後、反応を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、５％  ＨＣｌ（３×１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、揮発物を真空中で蒸発させた。得られた残渣を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル，０．７：９．３  ＭｅＯＨ：ＤＣＭ）によって精製して、表題化合物を得た（１．４２ｇ，８９％）。
【０１７２】
工程４：（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（３−（４−（アリルオキシ）ベンジル）−４−クロロフェニル）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルバルデヒドの調製
無水ＤＭＳＯ（３０ｍＬ）中の（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（３−（４−（アリルオキシ）ベンジル）−４−クロロフェニル）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチル  ４−メチルベンゼンスルホン酸（４．５ｇ，７．４９ｍｍｏｌ）の溶液に、コリジン（６．９５ｍＬ，５２．４４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１５０℃で４５分間加熱した。ＴＬＣによって反応の完了をモニタリング後、反応混合物をそのまま次の工程で使用した。
【０１７３】
工程５：（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−２−（３−（４−（アリルオキシ）ベンジル）−４−クロロフェニル）−６，６−ビス（ヒドロキシメチル）−２−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオールの調製
上の反応混合物を、ＥｔＯＨ（６７ｍＬ）で希釈し、５５℃まで加熱した。それに、パラ−ホルムアルデヒド（５．６２ｇ，１８７．２５ｍｍｏｌ）を加え、その後、ＥｔＯＨ（２２ｍＬ）中のナトリウムエトキシドの２１％溶液を、滴下で加えた。得られた混合物を、５５℃で２０時間加熱した。ＴＬＣによって反応の完了をモニタリング後、反応を、ＮａＨＳＯ３溶液（１５．５ｇ，１１０ｍＬの水中１４９．８ｍｍｏｌ）でクエンチさせ、２０分間攪拌した。溶媒を減圧化で蒸発させ、次いで、酢酸エチル（３００ｍＬ）で希釈し、水（２×３０ｍＬ）で洗浄した。混合性の有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、揮発物を真空中で蒸発させた。得られた残渣を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル，０．７：９．３  ＭｅＯＨ：ＤＣＭ）によって精製して、表題化合物を得た（２工程を通して０．６ｇ，１６．５％）。
ＥＳＩＭＳ（ｍ／ｚ）：４８０．５（Ｍ＋）
【０１７４】
工程６：（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−５−（３−（４−（アリルオキシ）ベンジル）−４−クロロフェニル）−１−（ヒドロキシメチル）−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタン−２，３，４−トリオールの調製
無水ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−２−（３−（４−（アリルオキシ）ベンジル）−４−クロロフェニル）−６，６−ビス（ヒドロキシメチル）−２−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール（０．５ｇ，１．０４ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（ｔｒｉｆｌｕｏｒａｃｅｔｉｃ  ａｃｉｄ）（４．６ｍＬ，６２．４３ｍｍｏｌ）を、０℃で滴下で加え、反応を室温で１時間攪拌した。ＴＬＣによって反応の完了をモニタリング後、反応混合物を、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、水（２×１０ｍＬ）及びＮａＨＣＯ３（２×１０ｍＬ）で連続的に洗浄した。混合性の有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、揮発物を真空中で蒸発させた。粗製化合物を、そのまま次の反応において使用した（４４０ｍｇ，９４．３％）。
ＥＳＩＭＳ（ｍ／ｚ）：４４８．０（Ｍ＋）
【０１７５】
工程７：（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−１−（アセトキシメチル）−５−（３−（４−（アリルオキシ）ベンジル）−４−クロロフェニル）−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタン−２，３，４−トリイル三酢酸塩の調製
無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−５−（３−（４−（アリルオキシ）ベンジル）−４−クロロフェニル）−１−（ヒドロキシメチル）−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタン−２，３，４−トリオール（６５０ｍｇ，１．４４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（１．７５ｍＬ，１０．０８ｍｍｏｌ）、続いてＤＭＡＰ（６６ｍｇ，０．５２５ｍｍｏｌ）を加えた。反応を０℃まで冷却し、無水酢酸（０．６８ｍＬ，７．２４ｍｍｏｌ）を滴下で加えた。反応を、室温で１時間攪拌した。ＴＬＣによって反応の完了を観測後、反応を、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、水（３×１０ｍＬ）で洗浄した。混合性の有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、揮発物を真空中で蒸発させた。得られた残渣を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル，１．７：８．３  アセトン：Ｐｅｔ．  Ｅｔｈｅｒ）によって精製して、表題化合物を得た（０．６ｇ，６７．５％）。
ＥＳＩＭＳ（ｍ／ｚ）：６３５．２（Ｍ＋１８）
【０１７６】
工程８：（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−１−（アセトキシメチル）−５−（４−クロロ−３−（４−ヒドロキシベンジル）フェニル）−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタン−２，３，４−トリイル三酢酸塩の調製
無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−１−（アセトキシメチル）−５−（３−（４−（アリルオキシ）ベンジル）−４−クロロフェニル）−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタン−２，３，４−トリイル三酢酸塩（０．６ｇ，０．９７３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３３７ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）、続いて１，３−ジメチルバルビツール酸（１．５７ｇ，９．７３ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、反応混合物を、９０℃で１時間還流させた。ＴＬＣによって反応の完了をモニタリング後、反応を、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液（１０ｍＬ）でクエンチさせ、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、次いで、水（３×１０ｍＬ）で洗浄した。混合性の有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、揮発物を真空中で蒸発させた。得られた残渣を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル，５：５  酢酸エチル：Ｐｅｔ．  Ｅｔｈｅｒ）によって精製して、表題化合物を得た（０．５３ｇ，９４％）。
ＥＳＩＭＳ（ｍ／ｚ）：５９４．６（Ｍ＋１８）
【０１７７】
工程９：（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−１−（アセトキシメチル）−５−（４−クロロ−３−（４−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）ベンジル）フェニル）−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタン−２，３，４−トリイル三酢酸塩の調製
無水ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−１−（アセトキシメチル）−５−（４−クロロ−３−（４−ヒドロキシベンジル）フェニル）−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタン−２，３，４−トリイル三酢酸塩（５３０ｍｇ，０．９１９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＥｔ３（０．５１ｍＬ，３．６６ｍｍｏｌ）を加え、続いてトリフリン酸無水物（０．３０ｍＬ，１．８３ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応を、室温で２時間攪拌した。ＴＬＣによって反応の完了を観察後、反応混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、水（２×１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。混合性の有機層を真空中で蒸発させて粗製化合物を得、それをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，１．５：８．５  アセトン：Ｐｅｔ．  Ｅｔｈｅｒ）によって精製して、表題化合物を得た（５８０ｍｇ，８９％）。
ＥＳＩＭＳ（ｍ／ｚ）：７２６．８（Ｍ＋１８）
【０１７８】
工程１０：（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−１−（アセトキシメチル）−５−（４−クロロ−３−（４−シアノベンジル）フェニル）−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタン−２，３，４−トリイル三酢酸塩の調製
無水ＤＭＦ（５ｍＬ）中の（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−１−（アセトキシメチル）−５−（４−クロロ−３−（４−トリフルオロメチルスルホニルオキシ）ベンジル）フェニル）−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタン−２，３，４−トリイル三酢酸塩（０．３２ｇ，０．４５ｍｍｏｌ）の溶液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１５６ｍｇ，０．１３５ｍｍｏｌ）を加え、続いて、シアン化亜鉛（１５９ｍｇ，１．３５ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（７５ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、１５０℃で３時間還流させた。ＴＬＣによって反応の完了を観察後、反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、水（２×１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。混合性の有機層を真空中で蒸発させて粗製化合物を得、それをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，１．５：８．５  アセトン：Ｐｅｔ．  Ｅｔｈｅｒ）によって精製して、表題化合物を得た（２００ｍｇ，７５．７％）。
ＥＳＩＭＳ（ｍ／ｚ）：５８７．１（Ｍ＋１）
【０１７９】
工程１１：４−（２−クロロ−５−（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−２，３，４−トリヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタン−５−イル）ベンジル）ベンゾニトリルの調製
ＴＨＦ（１．１２ｍＬ）、メタノール（１．６８ｍＬ）及び水（０．５６ｍＬ）中の（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−１−（アセトキシメチル）−５−（４−クロロ−３−（４−シアノベンジル）フェニル）−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタン−２，３，４−トリイル三酢酸塩（２００ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化リチウム一水和物（２９ｍｇ，０．６９ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応を室温で１時間攪拌した。揮発物を真空中で蒸発させ、得られた残渣を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル，０．７：９．３  ＭｅＯＨ：ＤＣＭ）によって精製して、表題化合物を得た（１３０ｍｇ，９１．３％）。
【０１８０】
工程１２：１−（４−（２−クロロ−５−（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−２，３，４−トリヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタン−５−イル）ベンジル）フェニル）プロパン−１−オンの調製
ＴＨＦ（２ｍＬ）及びトルエン（５ｍＬ）中の４−（２−クロロ−５−（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−２，３，４−トリヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタン−５−イル）ベンジル）ベンゾニトリル（１３０ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）の溶液に、エーテル（６ｍＬ，６．２２ｍｍｏｌ）中１．０Ｍのヨウ化エチルマグネシウムを、室温で加えた。反応混合物を、８０℃で１５時間還流させた。ＴＬＣによって反応の完了を観察後、反応混合物を室温まで冷却し、塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）を加えた。反応混合物を、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、水（２×２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。混合性の有機層を、真空中で蒸発させて粗製化合物を得、それをそのまま次の工程において使用した。
ＥＳＩＭＳ（ｍ／ｚ）：４４７．９（Ｍ−１）
【０１８１】
工程１３：（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−１−（アセトキシメチル）−５−（４−クロロ−３−（４−プロピオニルベンジル）フェニル）−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタン−２，３，４−トリイル三酢酸塩の調製
無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の、上の工程において得られた１−（４−（２−クロロ−５−（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−２，３，４−トリヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタン−５−イル）ベンジル）フェニル）プロパン−１−オンの溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（０．３８ｍＬ，２．１７ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（１５．８ｍｇ，０．１２４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液に、無水酢酸（０．１４ｍＬ，１．５５ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を、室温で３０分間攪拌した。ＴＬＣによって反応の完了を観察後、反応混合物に酢酸エチル（１００ｍＬ）を加え、それを水（２×２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、揮発物を真空中で蒸発させた。得られた残渣を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル，１．５：８．５  アセトン：Ｐｅｔ．  Ｅｔｈｅｒ）によって精製して、表題化合物を得た（工程１２及び１３を通して１１０ｍｇ，５７．２％）。
ＥＳＩＭＳ（ｍ／ｚ）：６３９．９（Ｍ＋２３）
【０１８２】
工程１４：（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−１−（アセトキシメチル）−５−（４−クロロ−３−（４−１−（メトキシイミノ）プロピル）ベンジル）フェニル）−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタン−２，３，４−トリイル三酢酸塩の調製
エタノール（５ｍＬ）中の（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−１−（アセトキシメチル）−５−（４−クロロ−３−（４−プロピオニルベンジル）フェニル）−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタン−２，３，４−トリイル三酢酸塩（１１０ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素雰囲気下で、ピリジン（０．０７ｍＬ，０．９０ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（１４６ｍｇ，１．７８ｍｍｏｌ）及びＯ−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩（７５ｍｇ，０．９０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、５時間還流させた。ＴＬＣによって反応の完了を確認後、溶媒を蒸発させた。粗製化合物を、酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、水（３×１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮して、粗製産物を得、それをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，１．５：８．５  アセトン：Ｐｅｔ．  Ｅｔｈｅｒ）によって精製して、表題化合物を得た（７０ｍｇ，６１％）。
ＥＳＩＭＳ（ｍ／ｚ）：６６８．９（Ｍ＋２３）
【０１８３】
工程１５：１−（４−（２−クロロ−５−（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−２，３，４−トリヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタン−５−イル）ベンジル）フェニル）プロパン−１−オンＯ−メチルオキシムの調製
ＴＨＦ（０．３６ｍＬ）、メタノール（０．５４ｍＬ）及び水（０．１８ｍＬ）中の（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−１−（アセトキシメチル）−５−（４−クロロ−３−（４−１−（メトキシイミノ）プロピル）ベンジル）フェニル）−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタン−２，３，４−トリイル三酢酸塩（７０ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化リチウム一水和物（９．１ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応を、室温で１時間攪拌した。ＴＬＣによって反応の完了を観察後、揮発物を真空中で蒸発させ、得られた残渣を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル，０．６：９．４  ＭｅＯＨ：ＤＣＭ）によって精製して、表題化合物を得た（４７ｍｇ，９１％）。
ＥＳＩＭＳ（ｍ／ｚ）：４７８．６（Ｍ＋１）
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ１．７０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），２．７２（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），３．５４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），３．５９（ｄｄ，Ｊ＝７．５及び１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６２−３．６９（ｍ，２Ｈ），３．７７（ｄｄ，Ｊ＝８．０及び１．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８３（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），４．１２−４．１５（ｍ，３Ｈ），７．１９−７．２１（ｍ，２Ｈ），７．３５−７．４１（ｍ，２Ｈ），７．４９−７．５０（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５２−７．５４（ｍ，２Ｈ）
【０１８４】
実施例４：１−（４−（２−クロロ−５−（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−２，３，４−トリヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタン−５−イル）ベンジル）フェニル）エタノンＯ−メチルオキシムの調製
【０１８５】
【化２３】
2014517032.tif 000032
【０１８６】
工程１：（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−１−（アセトキシメチル）−５−（４−クロロ−３−（４−（（トリメチルシリル）エチニル）ベンジル）フェニル）−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタン−２，３，４−トリイル三酢酸塩の調製
無水ＤＭＦ（２．７ｍＬ）中の（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−１−（アセトキシメチル）−５−（４−クロロ−３−（４−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）ベンジル）フェニル）−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタン−２，３，４−トリイル三酢酸塩（５８０ｍｇ，０．８１８ｍｍｏｌ，実施例３の工程９において得た）の溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（５７．５ｍｇ，０．０８１ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（３１．１５ｍｇ，０．１６３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．４０ｍＬ，２．９０ｍｍｏｌ）を加え、続いてＴＭＳアセチレン（０．３４２ｍＬ，２．４７ｍｍｏｌ）を加えた。溶液をアルゴン下で脱気し、反応混合物を９０℃で５時間加熱した。反応混合物に、再度Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（５７．５ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）及びＴＭＳアセチレン（０．３４ｍＬ，２．４７ｍｍｏｌ）を加えた。加熱を９０℃で１２時間続けた。ＴＬＣによって反応の完了を確認後、反応混合物を、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、水（２×１０ｍＬ）で洗浄した。混合性の有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮して粗製産物を得、それをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，１．３：８．７  アセトン：Ｐｅｔ．  Ｅｔｈｅｒ）によって精製して、表題化合物を得た（２９０ｍｇ，５４％）。
ＥＳＩＭＳ（ｍ／ｚ）：６７４．９（Ｍ＋１８）
【０１８７】
工程２：（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−１−（アセトキシメチル）−５−（３−（４−アセチルベンジル）−４−クロロフェニル）−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタン−２，３，４−トリイル三酢酸塩の調製
（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−１−（アセトキシメチル）−５−（４−クロロ−３−（４−（（トリメチルシリル）エチニル）ベンジル）フェニル）−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタン−２，３，４−トリイル三酢酸塩（２９０ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）をギ酸（１．４１ｍＬ）中に入れ、１００℃で３０分間還流させた。ＴＬＣによって反応の完了を確認後、反応混合物を、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、水（２×２０ｍＬ）で洗浄した。混合性の有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮して粗製産物を得、それをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，３：７  Ｐｅｔ．  Ｅｔｈｅｒ：酢酸エチル）によって精製して、表題化合物を得た（２１０ｍｇ，７８．９％）。
ＥＳＩＭＳ（ｍ／ｚ）：６２０．９（Ｍ＋１８）
【０１８８】
工程３：（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−１−（アセトキシメチル）−５−（４−クロロ−３−（４−（１−（メトキシイミノ）エチル）ベンジル）フェニル）−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタン−２，３，４−トリイル三酢酸塩の調製
エタノール（１０ｍＬ）中の（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−１−（アセトキシメチル）−５−（３−（４−アセチルベンジル）−４−クロロフェニル）−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタン−２，３，４−トリイル三酢酸塩（２１０ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素雰囲気下で、ピリジン（０．１４ｍＬ，１．７４ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（２８５ｍｇ，３．４８ｍｍｏｌ）及びＯ−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩（１４５．５ｍｇ，１．７４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、８０℃で３時間還流させた。ＴＬＣによって反応の完了を確認後、溶媒を蒸発させた。粗製化合物を、酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、水（３×２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮して粗製産物を得、それをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，１．５：８．５  アセトン：Ｐｅｔ．  Ｅｔｈｅｒ）によって精製して、表題化合物を得た（１２０ｍｇ，５７．２％）。
ＥＳＩＭＳ（ｍ／ｚ）：６３２．９（Ｍ＋１）
【０１８９】
工程４：１−（４−（２−クロロ−５−（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−２，３，４−トリヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタン−５−イル）ベンジル）フェニル）エタノンＯ−メチルオキシムの調製
ＴＨＦ（０．６ｍＬ）、メタノール（０．９ｍＬ）及び水（０．３ｍＬ）中の（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−１−（アセトキシメチル）−５−（４−クロロ−３−（４−（１−（メトキシイミノ）エチル）ベンジル）フェニル）−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタン−２，３，４−トリイル三酢酸塩（１２０ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化リチウム一水和物（１６ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応を、室温で１時間攪拌した。ＴＬＣによって反応の完了を確認後、揮発物を真空中で蒸発させ、得られた残渣を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル，０．６：９．４  ＭｅＯＨ：ＤＣＭ）によって精製して、表題化合物を得た（７０ｍｇ，７９．４７％）。
ＥＳＩＭＳ（ｍ／ｚ）：４６４．７（Ｍ＋１）
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ２．１７（ｓ，３Ｈ），３．５２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．５８（ｄｄ，Ｊ＝７．６及び１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６４（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），３．６７（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．７６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），３．８２（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），４．１２（ｓ，２Ｈ），４．１３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．４０（ｄｄ，Ｊ＝８．４及び２Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），７．５３−７．５６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）
【０１９０】
実施例５：１−（４−（２−クロロ−５−（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ベンジル）フェニル）エタノンＯ−エチルオキシムの調製
【０１９１】
【化２４】
2014517032.tif 000033
【０１９２】
工程１：（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（４−クロロ−３−（４−（（トリメチルシリル）エチニル）ベンジル）フェニル）−６−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイル三酢酸塩の調製
無水ＤＭＦ（１２ｍＬ）中の（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（４−クロロ−３−（４−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）ベンジル）フェニル）−６−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイル三酢酸塩（２．３ｇ，３．５９９ｍｍｏｌ、実施例１の工程５）の溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（８３１．９ｍｇ，０．７１９ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（２７４．０４ｍｇ，１．４３９ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２．５１ｍＬ，１４．４０ｍｍｏｌ）を加え、続いて、ＴＭＳアセチレン（１．９９ｍＬ，１４．３９６ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を、Ｎ２でパージし、１００℃で４時間、密封容器中で加熱した。反応混合物に、再度Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（８３１．９ｍｇ，０．７１９ｍｍｏｌ）及びＴＭＳアセチレン（１．９９ｍＬ，１４．３９６ｍｍｏｌ）を加え、１００℃でさらに１６時間、加熱を続けた。ＴＬＣによって反応の完了を確認後、反応混合物を、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、水（２×１０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮して粗製産物を得、それをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，３：７  酢酸エチル：Ｐｅｔ．  Ｅｔｈｅｒ）によって精製して、表題化合物を得た（１．９５ｇ，９２．４％）。
ＥＳＩＭＳ（ｍ／ｚ）：６０６（Ｍ＋１８）
【０１９３】
工程２：（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（３−（４−アセチルベンジル）−４−クロロフェニル）−６−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイル三酢酸塩の調製
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（４−クロロ−３−（４−（（トリメチルシリル）エチニル）ベンジル）フェニル）−６−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイル三酢酸塩（１．９５ｇ，３．３２１ｍｍｏｌ）をギ酸（６６．４２ｍＬ）中に入れ、１００℃で２時間還流させた。ＴＬＣによって反応の完了を確認後、反応混合物を酢酸エチル（１５０ｍＬ）で希釈し、水（２×５０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮して粗製産物を得、それをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，３：７  酢酸エチル：Ｐｅｔ．  Ｅｔｈｅｒ）によって精製して、表題化合物を得た（１．３ｇ，７３．４４％）。
ＥＳＩＭＳ（ｍ／ｚ）：５５０（Ｍ＋１８）
【０１９４】
工程３：１−（４−（２−クロロ−５−（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ベンジル）フェニル）エタノンの調製
ＴＨＦ（３．７５ｍＬ）、メタノール（２．５０ｍＬ）及び水（１．２５ｍＬ）中の（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（３−（４−アセチルベンジル）−４−クロロフェニル）−６−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイル三酢酸塩（４００ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化リチウム一水和物（４７．２３ｍｇ，１．１２５ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応を、室温で１時間攪拌した。ＴＬＣによって反応の完了を確認後、揮発物を真空中で蒸発させ、得られた残渣を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル，１：９  ＭｅＯＨ：ＤＣＭ）によって精製して、表題化合物を得た（３００ｍｇ，９８．３６％）。
ＥＳＩＭＳ（ｍ／ｚ）：４２４．５（Ｍ＋１８），４２９．５（Ｍ＋２３）
【０１９５】
工程４：１−（４−（２−クロロ−５−（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ベンジル）フェニル）エタノンＯ−エチルオキシムの調製
エタノール（１．６ｍＬ）中の１−（４−（２−クロロ−５−（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ベンジル）フェニル）エタノン（１３０ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素雰囲気下で、Ｋ２ＣＯ３（２２０．７ｍｇ，１．５９７ｍｍｏｌ）及びＯ−エチルヒドロキシルアミン塩酸塩（１５５．８３ｍｇ，１．５９７ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。得られた混合物を、室温で１時間攪拌した。ＴＬＣによって反応の完了を確認後、反応混合物をセライトプラグを通過させ、ろ液（ｆｉｌｔｅｒａｔｅ）を蒸発させた。粗製産物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル，１：９  ＭｅＯＨ：ＤＣＭ）によって精製して、表題化合物を得た（８０ｍｇ，５５．６５％）。
ＥＳＩＭＳ（ｍ／ｚ）：４５０．７（Ｍ＋１）
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ１．２９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），３．２６−３．３４（ｍ，２Ｈ），３．３８−３．４６（ｍ，１Ｈ），３．４７（ｓ，３Ｈ），４．０７−４．２０（ｍ，５Ｈ），４．３０（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．２６（ｄｄ，Ｊ＝８．２及び２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）
【０１９６】
実施例６：１−（４−（２−クロロ−５−（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ベンジル）フェニル）エタノンＯ−エチルオキシムの調製
【０１９７】
【化２５】
2014517032.tif 000034
【０１９８】
工程１：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（アセトキシメチル）−６−（４−クロロ−３−（４−（（トリメチルシリル）エチニル）ベンジル）フェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイル三酢酸塩の調製
無水ＤＭＦ（２４ｍＬ）中の、実施例２の工程４において得られた（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（アセトキシメチル）−６−（４−クロロ−３−（４−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）ベンジル）フェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイル三酢酸塩（４．５ｇ，６．７７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（４７５．１７ｍｇ，０．６７７ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（２５７．８７ｍｇ，１．３５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（３．３４ｍＬ，２４．０３ｍｍｏｌ）を加え、続いてＴＭＳアセチレン（２．８７ｍＬ，２０．４６ｍｍｏｌ）を加えた。溶液をアルゴン下で脱気し、反応混合物を、９０℃で５時間加熱した。反応混合物に、再度Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（４７５．１７ｍｇ，０．６７７ｍｍｏｌ）及びＴＭＳアセチレン（２．８７ｍＬ，２０．４６ｍｍｏｌ）を加えた。加熱を、９０℃で１２時間続けた。ＴＬＣによって反応の完了を確認後、反応混合物を、酢酸エチル（２００ｍＬ）及び水（１００ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮して粗製産物を得、それをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，１：９  酢酸エチル：Ｐｅｔ．  Ｅｔｈｅｒ）によって精製して、白色固体として表題化合物を得た（３．２５ｇ，７６％）。
ＥＳＩＭＳ（ｍ／ｚ）：６５７（Ｍ＋）
【０１９９】
工程２：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（アセトキシメチル）−６−（３−（４−アセチルベンジル）−４−クロロフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイル三酢酸塩の調製
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（アセトキシメチル）−６−（４−クロロ−３−（４−（（トリメチルシリル）エチニル）ベンジル）フェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイル三酢酸塩（３．０ｇ，４．７７ｍｍｏｌ）をギ酸（９５ｍＬ）に入れ、１００℃で３０分間還流させた。ＴＬＣによって反応の完了を確認後、反応混合物を、炭酸水素ナトリウム溶液（２５０ｍＬ）のゆっくりとした添加によってクエンチさせた。粗製化合物を、酢酸エチル（２５０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、水（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮して粗製産物を得、それをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，２：８  酢酸エチル：Ｐｅｔ．  Ｅｔｈｅｒ）によって精製して、固体として表題化合物を得た（２．５ｇ，９２．５％）。
【０２００】
工程３：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（アセトキシメチル）−６−（４−クロロ−３−（４−（１−（エトキシイミノ）エチル）ベンジル）フェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイル三酢酸塩の調製
エタノール（５ｍＬ）中の（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（アセトキシメチル）−６−（３−（４−アセチルベンジル）−４−クロロフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイル三酢酸塩（４００ｍｇ，０．６９ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素雰囲気下で、ピリジン（０．２４ｍＬ，２．７８ｍｍｏｌ）及びＯ−エチルヒドロキシルアミン塩酸塩（１３５．０ｍｇ，１．３９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、８０℃で４時間還流させた。ＴＬＣによって反応の完了を確認後、溶媒を蒸発させた。粗製化合物を、酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、５％ＨＣｌ（１０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮して粗製産物を得、それをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，２：８  酢酸エチル：Ｐｅｔ．  Ｅｔｈｅｒ）によって精製して、固体として表題化合物を得た（３００ｍｇ，６９．７％）。
ＥＳＩＭＳ（ｍ／ｚ）：６１８．７（Ｍ＋１）
【０２０１】
工程４：１−（４−（２−クロロ−５−（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ベンジル）フェニル）エタノンＯ−エチルオキシムの調製
ＴＨＦ（１．６ｍＬ）、メタノール（２．４ｍＬ）及び水（０．８ｍＬ）中の（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（アセトキシメチル）−６−（４−クロロ−３−（４−（１−（エトキシイミノ）エチル）ベンジル）フェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイル三酢酸塩（３００ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化リチウム一水和物（２４．４ｍｇ，０．５８ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応を、室温で１時間攪拌した。ＴＬＣによって反応の完了を確認後、揮発物を真空中で蒸発させ、化合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、水（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して、白色固体として表題化合物を得た（２８０ｍｇ，８２．５％）。
ＥＳＩＭＳ（ｍ／ｚ）：４５０．６（Ｍ＋１），４５１．７（Ｍ＋２）
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ１．２５（ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，３Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），３．２６−３．２８（ｍ，１Ｈ），３．３５−３．３９（ｍ，２Ｈ），３．４２−３．４７（ｍ，１Ｈ），３．６７（ｄｄ，Ｊ＝１２．０及び５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｄｄ，Ｊ＝１２．４及び２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０８−４．１５（ｍ，３Ｈ），４．１７（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２８（ｄｄ，Ｊ＝８．０及び４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄｄ，Ｊ＝３．６及び１．６Ｈｚ，２Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）
【０２０２】
実施例７：１−（４−（２−クロロ−５−（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ベンジル）フェニル）−プロパン−１−オンＯ−メチルオキシムの調製
【０２０３】
【化２６】
2014517032.tif 000035
【０２０４】
工程１：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（アセトキシメチル）−６−（４−クロロ−３−（４−プロピオニルベンジル）フェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイル三酢酸塩の調製
ＤＭＦ（１５ｍＬ）及び水（１５ｍＬ）中の（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（アセトキシメチル）−６−（３−（ブロモメチル）−４−クロロフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイル三酢酸塩（中間体１，５ｇ，９．３６ｍｍｏｌ）及び１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）プロパン−１−オン（中間体２，３．４ｇ，１３．１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎａ２ＣＯ３（２．９７ｇ，２８．０８ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２（３８０ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液をＮ２でパージし、１００℃で１時間加熱した。ＴＬＣによって反応の完了を確認後、反応混合物を、酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、水（２×５０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮して粗製産物を得、それをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，４：６  酢酸エチル：Ｐｅｔ．  Ｅｔｈｅｒ）によって精製して、表題化合物を得た（４．５ｇ，８１％）。
ＥＳＩＭＳ（ｍ／ｚ）：５８９．８（Ｍ＋１）
【０２０５】
工程２：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（アセトキシメチル）−６−（４−クロロ−３−（４−（１−（メトキシイミノ）−プロピル）ベンジル）フェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイル三酢酸塩の調製
エタノール（１１ｍＬ）中の（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（アセトキシメチル）−６−（４−クロロ−３−（４−プロピオニルベンジル）フェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイル三酢酸塩（１．３ｇ，２．２１ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素雰囲気下で、ピリジン（０．８９ｍＬ，１１．０５ｍｍｏｌ）及びＯ−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩（３６９ｍｇ，４．４２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、８０℃で３時間還流させた。ＴＬＣによって反応の完了を確認後、溶媒を蒸発させた。粗製化合物を、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈した。有機層を、水（３×２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮して粗製産物を得、それをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，４：６  酢酸エチル：Ｐｅｔ．  Ｅｔｈｅｒ）によって精製して、表題化合物を得た（１ｇ，７３．３％）。
ＥＳＩＭＳ（ｍ／ｚ）：６１８．４（Ｍ＋１）
【０２０６】
工程３：１−（４−（２−クロロ−５−（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ベンジル）フェニル）−プロパン−１−オンＯ−メチルオキシムの調製
ＴＨＦ（１．８２ｍＬ）、メタノール（２．４３ｍＬ）及び水（０．６１ｍＬ）中の（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（アセトキシメチル）−６−（４−クロロ−３−（４−（１−（メトキシイミノ）−プロピル）ベンジル）フェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイル三酢酸塩（５００ｍｇ，０．８１ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化リチウム一水和物（５１ｍｇ，１．２１ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応を、室温で１時間攪拌した。ＴＬＣによって反応の完了を確認後、揮発物を真空中で蒸発させ、得られた残渣を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル，１：９  ＭｅＯＨ：ＤＣＭ）によって精製して、表題化合物を得た（３０９．４ｍｇ，８５％）。
ＥＳＩＭＳ（ｍ／ｚ）：４５０．１（Ｍ＋１）
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ１．００（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ），２．５１（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），３．２５−３．４７（ｍ，４Ｈ），３．６８（ｄｄ，Ｊ＝１２．０及び５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．８５−３．８８（ｍ，１Ｈ），４．０７−４．１７（ｍ，３Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．２７−７．３０（ｍ，３Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）
【０２０７】
実施例８：１−（４−（２−クロロ−５−（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−２，３，４−トリヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタン−５−イル）ベンジル）フェニル）エタノンＯ−エチルオキシムの調製
【０２０８】
【化２７】
2014517032.tif 000036
【０２０９】
工程１：（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（４−クロロ−３−（フェノキシメチル）フェニル）−６−メトキシ−３，４，５−トリス（（トリメチルシリル）オキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メタノールの調製
ＤＣＭ（１８０ｍＬ）中の（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（４−クロロ−３−（フェノキシメチル）フェニル）−６−（ヒドロキシメチル）−２−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール（２５ｇ，６０．９０ｍｍｏｌ）、（中間体１の工程４において得た）の溶液に、窒素雰囲気下で、イミダゾール（４１．４６ｇ，６０９．０１ｍｍｏｌ）及びクロロトリメチルシラン（４６．３７ｍＬ，３６５．４ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を、室温まで温め、２時間攪拌した。ＴＬＣによって反応の完了を確認後、水（５０ｍＬ）を加えた。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して粗製（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−２−（４−クロロ−３−（フェノキシメチル）フェニル）−２−メトキシ−６−（（（トリメチルシリル）オキシ）メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイル）トリス（オキシ））トリス（トリメチルシラン）（４２．３５ｇ，１００％）を固体として得、それを、いかなる精製もせずに、次の工程で使用した。
ＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）中の上の懸濁液に、窒素雰囲気下で、炭酸カリウム（１６８．０８ｍｇ，１．２１８ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を、室温まで温め、２時間攪拌した。ＴＬＣによって反応の完了を確認後、反応混合物を０℃まで冷却し、メタノール（２ｍＬ）中の酢酸溶液（０．０７ｍｌ，１．２１７ｍｍｏｌ）でクエンチさせ、続いて、水（２００ｍＬ）を加えた。粗製化合物を、ジエチルエーテル（５００ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、水（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮して粗製産物を得、それをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，４：６  酢酸エチル：Ｐｅｔ．  Ｅｔｈｅｒ）によって精製して、白色固体として表題化合物を得た（２９ｇ，７６％）。
ＥＳＩＭＳ（ｍ／ｚ）：６２６．３（Ｍ＋）
【０２１０】
工程２：（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（４−クロロ−３−（フェノキシメチル）フェニル）−６−メトキシ−３，４，５−トリス（（トリメチルシリル）オキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルバルデヒドの調製
ＤＭＳＯ（２５０ｍＬ）中の（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（４−クロロ−３−（フェノキシメチル）フェニル）−６−メトキシ−３，４，５−トリス（（トリメチルシリル）オキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メタノール（２３．０ｇ，３６．７ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＤＣＭ（２０ｍＬ）を加えて透明な溶液とした。溶液を０℃まで冷却し、続いて、トリエチルアミン（１２２．４ｍｌ，８８１．０ｍｍｏｌ）及び三酸化硫黄ピリジン錯体（８７．５ｇ，５５０．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、０〜１０℃で３時間、窒素雰囲気下で攪拌した。ＴＬＣによって反応の完了を確認後、粗製化合物をジエチルエーテル（１Ｌ）で抽出した。有機層を分離し、水（２×５００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮して、粘性の油として粗製表題化合物を得（２２．９ｇ，１００％）、それをいかなる精製もせずに、次の工程で使用した。
【０２１１】
工程３：（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−２−（４−クロロ−３−（フェノキシメチル）フェニル）−６，６−ビス（ヒドロキシメチル）−２−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオールの調製
ＥｔＯＨ（９２ｍＬ）中の（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（４−クロロ−３−（フェノキシメチル）フェニル）−６−メトキシ−３，４，５−トリス（（トリメチルシリル）オキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルバルデヒド（２２．９ｇ，３６．７ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素雰囲気下で、パラ−ホルムアルデヒド（３３．０ｇ，１．１ｍｏｌ）を５５℃で加え、続いて、エタノール中２１％  ＮａＯＥｔ（２３．１２ｇ  ＮａＯＥｔ／１１０ｍＬ  ＥｔＯＨ）を加えた。反応混合物を、５５℃で一晩加熱した。ＴＬＣによって反応の完了を確認後、エタノールを蒸発させた。粗製化合物を、酢酸エチル（７００ｍＬ）で抽出し、続いて、水（４５８．７ｍＬ）中の硫酸水素ナトリウム溶液（６８．６７ｇ，６６０．６ｍｍｏｌ）で洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮して粗製化合物を得、それをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，６：４  ＭｅＯＨ：ＤＣＭ）によって精製して、白色固体として化合物を得た（１２ｇ）。
【０２１２】
工程４：（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２，２−ビス（アセトキシメチル）−６−（４−クロロ−３−（フェノキシメチル）フェニル）−６−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイル三酢酸塩の調製
ＴＨＦ（５５ｍＬ）中の、上で得た化合物（１２ｇ，２７．２４ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素雰囲気下で、ＤＭＡＰ（１．１９ｇ，９．８０ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（３４．２４ｍＬ，１９９．６８ｍｍｏｌ）及び無水酢酸（２０．６ｍＬ，２１７．９３ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を、室温まで温め、２時間攪拌した。ＴＬＣによって反応の完了を確認後、粗製化合物を、酢酸エチル（５００ｍＬ）で抽出した。有機層を１０％  ＨＣｌ（２００ｍＬ）で洗浄し、分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮して粗製化合物を得、それをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，２．５：７．５  酢酸エチル：Ｐｅｔ．  Ｅｔｈｅｒ）によって精製して、（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２，２−ビス（アセトキシメチル）−６−（４−クロロ−３−（フェノキシメチル）フェニル）−６−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイル三酢酸塩を白色固体として得た（１２．０ｇ，５０％）。
ＥＳＩＭＳ（ｍ／ｚ）：６７３．９（Ｍ＋２３），６５１．７（Ｍ＋１）
【０２１３】
工程５：（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−２−（４−クロロ−３−（フェノキシメチル）フェニル）−６，６−ビス（ヒドロキシメチル）−２−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオールの調製
ＴＨＦ（６０．８ｍＬ）、メタノール（９０ｍＬ）及び水（３０．６ｍＬ）中の、上で得た（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２，２−ビス（アセトキシメチル）−６−（４−クロロ−３−（フェノキシメチル）フェニル）−６−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイル三酢酸塩（１２．０ｇ，１８．４４ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化リチウム一水和物（９２９ｍｇ，２２．１２ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を、室温で１時間攪拌した。ＴＬＣによって反応の完了を確認後、揮発物を真空中で蒸発させ、化合物を酢酸エチル（５００ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、水（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して、白色固体として表題化合物を得た（８．１２ｇ，１００％）。
ＥＳＩＭＳ（ｍ／ｚ）：４６３．８（Ｍ＋２３）
【０２１４】
工程６：（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−５−（４−クロロ−３−（フェノキシメチル）フェニル）−１−（ヒドロキシメチル）−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタン−２，３，４−トリオールの調製
ＤＣＭ（４５ｍＬ）中の（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−２−（４−クロロ−３−（フェノキシメチル）フェニル）−６，６−ビス（ヒドロキシメチル）−２−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール（８．０ｇ，１８．１６ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素雰囲気下で、ＴＦＡ（４．１７ｍＬ，５４．４ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を、室温まで温め、３〜４時間攪拌した。ＴＬＣによって反応の完了を確認後、反応混合物を、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液でクエンチさせた。粗製化合物を、ＤＣＭ（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮して、白色固体として粗製表題化合物を得（７．４５ｇ，１００％）、それをさらなる精製をせずに、次の工程において使用した。
ＥＳＩＭＳ（ｍ／ｚ）：４０９．３（Ｍ＋１），４３１．４（Ｍ＋２３）
【０２１５】
工程７：（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−１−（アセトキシメチル）−５−（４−クロロ−３−（フェノキシメチル）フェニル）−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタン−２，３，４−トリイル三酢酸塩の調製
ＴＨＦ（８０ｍＬ）中の、（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−５−（４−クロロ−３−（フェノキシメチル）フェニル）−１−（ヒドロキシメチル）−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタン−２，３，４−トリオール（７．０ｇ，１７．１３ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素雰囲気下で、ＤＭＡＰ（７５０．４ｍｇ，６．１３ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２２．３ｍＬ，１２５．１６ｍｍｏｌ）及び無水酢酸（１２．８８ｍＬ，１３６．５８ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を室温まで温め、２時間攪拌した。ＴＬＣによって反応の完了を確認後、粗製化合物を、酢酸エチル（６００ｍＬ）で抽出した。有機層を、１０％  ＨＣｌ（２００ｍＬ）で洗浄し、分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮して粗製化合物を得、それをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，２：８  酢酸エチル：Ｐｅｔ．  Ｅｔｈｅｒ）によって精製して、白色固体として表題化合物を得た（８．２ｇ，８２％）。
ＥＳＩＭＳ（ｍ／ｚ）：６０１．９（Ｍ＋２３）
【０２１６】
工程８：（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−１−（アセトキシメチル）−５−（３−（ブロモメチル）−４−クロロフェニル）−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタン−２，３，４−トリイル三酢酸塩の調製
酢酸（２３．６２ｍＬ）中の（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−１−（アセトキシメチル）−５−（４−クロロ−３−（フェノキシメチル）フェニル）−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタン−２，３，４−トリイル三酢酸塩（５．５ｇ，９．５４ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素雰囲気下で、３７％  ＨＢｒ／ＡｃＯＨ（４７．７ｍＬ）を加えた。反応混合物を、室温で３時間攪拌した。ＴＬＣによって反応の完了を確認後、反応混合物を０℃まで冷却し、炭酸カリウムの飽和溶液で、泡立ちが終わるまで非常にゆっくりとクエンチさせた。粗製化合物を、酢酸エチル（２×３００ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮して粗製化合物を得、それをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，３：７  酢酸エチル：Ｐｅｔ．  Ｅｔｈｅｒ）によって精製して、白色固体として表題化合物を得た（４．２８ｇ，７９％）。
【０２１７】
工程９：（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−１−（アセトキシメチル）−５−（３−（４−アセチルベンジル）−４−クロロフェニル）−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタン−２，３，４−トリイル三酢酸塩の調製
（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−１−（アセトキシメチル）−５−（３−（ブロモメチル）−４−クロロフェニル）−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタン−２，３，４−トリイル三酢酸塩（２．７ｇ，４．７９ｍｍｏｌ）、１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）エタノン（１．７６ｇ，２３．１４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（４４２ｍｇ，０．３８２ｍｍｏｌ）及びフッ化セシウム（２．１７ｇ，１４．３１ｍｍｏｌ）の混合物に、窒素雰囲気下で、１，４−ジオキサン（１００ｍＬ）を加えた。反応混合物を、１２０℃で２〜３時間還流させた。ＴＬＣによって反応の完了を確認後、溶液を室温まで冷却し、セライトを通してろ過した。溶媒を、真空中で濃縮した。粗製化合物を、酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出した。有機層を、水で洗浄し、分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮して粗製化合物を得、それをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，２：８  酢酸エチル：Ｐｅｔ．  Ｅｔｈｅｒ）によって精製して、白色固体として表題化合物を得た（８２０ｍｇ，３０％）。
ＥＳＩＭＳ（ｍ／ｚ）：６２５．４（Ｍ＋２３）
【０２１８】
工程１０：（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−１−（アセトキシメチル）−５−（４−クロロ−３−（４−（１−（エトキシイミノ）エチル）ベンジル）フェニル）−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタン−２，３，４−トリイル三酢酸塩の調製
エタノール（２０ｍＬ）中の（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−１−（アセトキシメチル）−５−（３−（４−アセチルベンジル）−４−クロロフェニル）−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタン−２，３，４−トリイル三酢酸塩（８００ｍｇ，１．３２ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素雰囲気下で、ピリジン（０．５３ｍＬ，６．５９ｍｍｏｌ）及びＯ−エチルヒドロキシルアミン塩酸塩（２４４．０ｍｇ，２．６４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、８０℃で４時間還流させた。ＴＬＣによって反応の完了を確認後、溶媒を蒸発させた。粗製化合物を、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、５％  ＨＣｌ（２０ｍＬ）、水（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮して粗製産物を得、それをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，２：８  酢酸エチル：Ｐｅｔ．  Ｅｔｈｅｒ）によって精製して、白色固体として表題化合物を得た（７４２ｍｇ，８０％）。
ＥＳＩＭＳ（ｍ／ｚ）：６４６．６（Ｍ＋１）
【０２１９】
工程１１：１−（４−（２−クロロ−５−（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−２，３，４−トリヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタン−５−イル）ベンジル）フェニル）エタノンＯ−エチルオキシムの調製
ＴＨＦ（３．０８ｍＬ）、メタノール（４．６７ｍＬ）及び水（１．５ｍＬ）中の（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−１−（アセトキシメチル）−５−（４−クロロ−３−（４−（１−（エトキシイミノ）エチル）ベンジル）フェニル）−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタン−２，３，４−トリイル三酢酸塩（６００ｍｇ，０．９３ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化リチウム一水和物（４７．１２ｍｇ，１．１２ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応を室温で１時間攪拌した。ＴＬＣによって反応の完了を確認後、揮発物を真空中で蒸発させ、化合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮して、白色固体として表題化合物を得た（３７５ｍｇ，８４％）。
ＥＳＩＭＳ（ｍ／ｚ）：４７８．１（Ｍ＋１）
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ１．２８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），３．５３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．５８（ｄｄ，Ｊ＝７．２及び１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．６７（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７７（ｄｄ，Ｊ＝８．２及び１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８２（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１１（ｓ，２Ｈ），４．１３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１７（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄｄ，Ｊ＝８．４及び２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）
【０２２０】
表２〜４に載せた化合物は、基本的に実施例１〜８に記載の手法に従って調製した：
【０２２１】
【化２８】
2014517032.tif 000037
【０２２２】
【表３】
2014517032.tif 000038
【０２２３】
【化２９】
2014517032.tif 000039
【０２２４】
【表４】
2014517032.tif 000040
2014517032.tif 000041
【０２２５】
【化３０】
2014517032.tif 000042
【０２２６】
【表５】
2014517032.tif 000043
【０２２７】
本発明の化合物のＳＧＬＴ阻害効果を、以下の試験手法によって実証した。
【０２２８】
インビトロの研究
マウスＳＧＬＴ−２発現細胞の調製
全長マウスＳＧＬＴ−２  ｃＤＮＡを、Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウス腎臓から増幅し、ｐｃＤＮＡ３．１（＋）発現ベクター（インビトロジェン株式会社）中へと導入し、アンピシリンを含有するＬｕｒｉａ-Ｂｅｒｔａｎｉ（ＬＢ）培地を使用して、大腸菌株ＤＨ５α中で増殖させた。マウスＳＧＬＴ−２組換え発現プラスミドＤＮＡを、Ｓｕｐｅｒｆｅｃｔトランスフェクション試薬を使用して、製造者の推奨プロトコルに従って、ＣＨＯ−Ｋ１細胞（（アメリカ培養細胞系統保存機関（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ））中へと遺伝子導入した。安定に遺伝子導入された細胞を、Ｇ４１８抗生物質淘汰圧を使用して選択した。
【０２２９】
ＳＧＬＴ−２のメチル−α−Ｄ−［Ｕ−１４Ｃ］グルコピラノシド取込みアッセイ
ｍＳＧＬＴ−２を発現する細胞を、１０％  ＦＢＳ及び４００μｇ／ｍＬ  Ｇ４１８（２００μＬの培地中０．８×１０５細胞／ウェル）を含有するＲＰＭＩ中において、９６−ウェル組織培養プレート（グライナー株式会社）上へと播種し、３７℃で、５％  二酸化炭素下、アッセイ前の２４時間、インキュベートした。細胞を、２００μＬのナトリウム緩衝液（１４０ｍＭ  ＮａＣｌ，４．７ｍＭ  ＫＣｌ，２．２ｍＭ  ＣａＣｌ２，１．２ｍＭ  ＭｇＣｌ２，１０ｍＭ  Ｔｒｉｓ／Ｈｅｐｅｓ，ｐＨ７．４）又はナトリウムを含まない緩衝液（１３７ｍＭ  Ｎ−メチル−グルカミン，４．７ｍＭ  ＫＣｌ，２．２ｍＭ  ＣａＣｌ２，１．２ｍＭ  ＭｇＣｌ２，１０ｍＭ  Ｔｒｉｓ／Ｈｅｐｅｓ，ｐＨ７．４）のいずれかで、２度洗浄した。アッセイ緩衝液中に異なる濃度で希釈された試験化合物を含有する反応混合物、０．１ｍＭの非標識のメチル−α−Ｄ−グルコピラノシド及び１μＣｉ／ウェルのメチル−α−Ｄ−［Ｕ−１４Ｃ］グルコピラノシド（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｒａｄｉｏｃｈｅｍｉｃａｌｓ）を、９６ウェルプレートの各ウェルに加え、３７℃で１時間インキュベートした。細胞を、２００μＬの洗浄緩衝液（５００μＭのフロリジンを含有する１４０ｍＭ  ＮａＣｌ，４．７ｍＭ  ＫＣｌ，２．２ｍＭ  ＣａＣｌ２，１．２ｍＭ  ＭｇＣｌ２，１０ｍＭ  Ｔｒｉｓ／Ｈｅｐｅｓ，ｐＨ７．４）で３度洗浄し、５０μＬの０．２５Ｎ  ＮａＯＨを使用して溶解させた。メチル−α−Ｄ−［Ｕ−１４Ｃ］グルコピラノシドの取り込みを、Ｔｏｐ  ｃｏｕｎｔシンチレーションカウンター（パーキンエルマー株式会社）を使用して定量化した。全ての試験化合物を、３連でアッセイした。
【０２３０】
【表６】
2014517032.tif 000044
【０２３１】
ヒトＳＧＬＴ−１発現細胞の調製
ｐＣＭＶ−ＸＬ−Ｎｅｏ発現ベクター中の全長ヒトＳＧＬＴ−２  ｃＤＮＡを、オリジーン社（Ｏｒｉｇｅｎｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）から取得し、アンピシリンを含有するＬｕｒｉａ-Ｂｅｒｔａｎｉ（ＬＢ）培地を使用して、大腸菌株ＤＨ５α中で増殖させた。ヒトＳＧＬＴ−２発現プラスミドＤＮＡを、Ｓｕｐｅｒｆｅｃｔトランスフェクション試薬を使用して、製造者の推奨プロトコルに従って、ＣＨＯ−Ｋ１細胞（アメリカ培養細胞系統保存機関）中へと遺伝子導入した。安定に遺伝子導入された細胞を、Ｇ４１８抗生物質淘汰圧を使用して選択した。
【０２３２】
ＳＧＬＴ−１のメチル−α−Ｄ−［Ｕ−１４Ｃ］グルコピラノシド取込みアッセイ
ｈＳＧＬＴ−１を発現する細胞を、１０％  ＦＢＳ及び８００μｇ／ｍＬ  Ｇ４１８（２００μＬの培地中０．８×１０５細胞／ウェル）を含有するＲＰＭＩ中において、９６−ウェル組織培養プレート（グライナー株式会社）上へと播種し、３７℃で、５％  二酸化炭素下、アッセイ前の２４時間、インキュベートした。細胞を、２００μＬのナトリウム緩衝液（１４０ｍＭ  ＮａＣｌ，４．７ｍＭ  ＫＣｌ，２．２ｍＭ  ＣａＣｌ２，１．２ｍＭ  ＭｇＣｌ２，１０ｍＭ  Ｔｒｉｓ／Ｈｅｐｅｓ，ｐＨ７．４）又はナトリウムを含まない緩衝液（１３７ｍＭ  Ｎ−メチル−グルカミン，４．７ｍＭ  ＫＣｌ，２．２ｍＭ  ＣａＣｌ２，１．２ｍＭ  ＭｇＣｌ２，１０ｍＭ  Ｔｒｉｓ／Ｈｅｐｅｓ，ｐＨ７．４）のいずれかで、２度洗浄した。アッセイ緩衝液中に希釈された試験化合物を含有する反応混合物、１ｍＭの非標識のメチル−α−Ｄ−グルコピラノシド及び１μＣｉ／ウェルのメチル−α−Ｄ−［Ｕ−１４Ｃ］グルコピラノシド（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｒａｄｉｏｃｈｅｍｉｃａｌｓ）を、９６ウェルプレートの各ウェルに加え、３７℃で１時間インキュベートした。細胞を、２００μＬの洗浄緩衝液（５００μＭのフロリジンを含有する１４０ｍＭ  ＮａＣｌ，４．７ｍＭ  ＫＣｌ，２．２ｍＭ  ＣａＣｌ２，１．２ｍＭ  ＭｇＣｌ２，１０ｍＭ  Ｔｒｉｓ／Ｈｅｐｅｓ，ｐＨ７．４）で３度洗浄し、５０μＬの０．２５Ｎ  ＮａＯＨを使用して溶解させた。メチル−α−Ｄ−［Ｕ−１４Ｃ］グルコピラノシドの取り込みを、Ｔｏｐ  ｃｏｕｎｔシンチレーションカウンター（パーキンエルマー株式会社）を使用して定量化した。全ての試験化合物を、３連でアッセイした。
【０２３３】
【表７】
2014517032.tif 000045
【０２３４】
インビボの研究
Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウスにおける尿中グルコースの推定
Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウスを、薬物処置の４時間前から絶食させた。絶食させたマウスを秤量し、それらの体重に基づいて、異なる群中へとランダム化した（ｎ＝６）。時間Ｔ０において、０．２５％  ＣＭＣ又はＰＥＧ４００製剤中に懸濁された試験化合物及び標準化合物を、それぞれの群へ投与し、投与後、代謝ケージ中に置いた（６匹のマウス／ケージ）。薬物投与後、動物たちに餌を与え、２４時間にわたって尿を採取した。尿量を測定し、尿中グルコースをＭｅｒｃｋｏｔｅｓｔ  Ｇｌｕｃｏｓｅ  Ｒｅａｇｅｎｔ（Ｍｅｒｃｋ  Ｓｐｅｃｉａｌｉｔｉｅｓ  Ｐｖｔ．  Ｌｔｄ．，インド）を使用して推定した。
【０２３５】
【表８】
2014517032.tif 000046
【０２３６】
ラットにおける尿中グルコースの推定
ラットを、薬物処置の前に、一晩（１４時間）絶食させた。絶食させたラットを秤量し、それらの体重に基づいて、異なる群中へとランダム化した（ｎ＝４）。時間Ｔ０において、０．２５％  Ｃ．Ｍ．Ｃ又はＰＥＧ４００製剤中に懸濁された試験化合物及び標準化合物を、それぞれの群へ投与し、投与後、動物たちを代謝ケージ中に置いた（１匹のラット／ケージ）。薬物投与後、動物たちに餌を与え、２４時間にわたって尿を採取した。尿量を測定し、尿中グルコースをＭｅｒｃｋｏｔｅｓｔ  Ｇｌｕｃｏｓｅ  Ｒｅａｇｅｎｔ（Ｍｅｒｃｋ  Ｓｐｅｃｉａｌｉｔｉｅｓ  Ｐｖｔ．  Ｌｔｄ．，インド）を使用して推定した。
【０２３７】
【表９】
2014517032.tif 000047
【国際調査報告】
2014517032.tif 000065
2014517032.tif 000066