(57)【要約】本発明は、式（Ｉ）（式中、Ａ、Ｒ１及びＲ２は、本明細書及び特許請求の範囲に定義されるとおりである）の化合物に関する。式（Ｉ）の化合物は、カンナビノイド受容体２のアゴニストとしての医薬として使用することができる。
2014532739.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化２６０】
2014532739.tif 000277
［式中、
Ａは、アルキル、ヒドロキシアルキル、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＳＯ２−であるか、又は存在せず；
Ｒ１は、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロアルコキシ、フェニル、ハロフェニル、アルコキシフェニル、ハロアルキルフェニル、ハロアルコキシフェニル、（ハロ）（ハロアルキル）フェニル、シアノフェニル、ヒドロキシアルコキシフェニル、アルキルスルホニルフェニル、アルキルスルホニルアミノフェニル、シアノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルコキシ、アミノ、（アルキルスルホニル）（アルキル）［１，２，４］トリアゾリル、（ハロ）（ジアルキルアミノ）ピリジニル、（アルキル）（オキシ）ピリジニル、ニトロ−ベンゾ［１，２，５］オキサジアゾリルアミノピリジニル、ヘテロシクリル、アルキルヘテロシクリル、ヒドロキシヘテロシクリル、アルキルヘテロシクリル、ヘテロアリール、ハロヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、シクロアルキルヘテロアリール又はハロアルキルヘテロアリールであり、ここで、ヘテロシクリルは、少なくとも１個の窒素又は酸素原子を含む３〜８員炭素環であり、そして、ヘテロアリールは、ピリジニル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、フラザニル、テトラゾリル又はトリアゾリルであり；
Ｒ２は、ハロゲン又は−ＮＲ３Ｒ４又は−ＯＲ５であり；
Ｒ３及びＲ４の一方は、水素又はアルキルであり、そして、他方は、アルキル又はシクロアルキルであるか；
又はＲ３及びＲ４は、これらが連結している窒素原子と一緒になって、ヘテロシクリル又は置換ヘテロシクリルを形成し、ここで、ヘテロシクリルは、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプチル、アゼチジニル、チアゾリジニル、チオモルホリニル、ジオキソチオモルホリニル、オキサゼパニル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクチル、６−オキサ−１−アザスピロ［３．３］ヘプチル、２−オキサ−５−アザ−スピロ［３．４］オクチル、イソオキサゾリジニル、アジリジニル、ジオキソイソチアゾリジニル又はオキソピロリジニルであり、そして、置換ヘテロシクリルは、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、カルボキシル、アルコキシアルキル、シアノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アルキルカルボニル（アルキルアミノ）、フェニル、アルコキシカルボニル、アミノアルキル、アルキルピラゾリル又はアルキルイソオキサゾリルから独立して選択される１〜４個の置換基で置換されているヘテロシクリルであり；
Ｒ５は、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル又はオキセタニルである］
で表される化合物であって、
但し、３−［（２−クロロフェニル）メチル］−５−（１，１−ジメチルエチル）−７−（４−モルホリニル）−３Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン及びＮ−シクロプロピル−５−（１，１−ジメチルエチル）−３−（フェニルメチル）−３Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−アミンを除く化合物、又はその薬学的に許容しうる塩もしくはエステル。
【請求項２】
Ａが、アルキル又はヒドロキシアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ａが、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−又は−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２−である、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、フェニル、ハロフェニル、アルコキシフェニル、ハロアルキルフェニル、ハロアルコキシフェニル、アルキルスルホニルフェニル、シアノフェニル、シクロアルキル、アルキルヘテロシクリル、ヒドロキシヘテロシクリル、ヘテロアリール、シクロアルキルヘテロアリール、ハロヘテロアリール又はアルキルヘテロアリールであり、ヘテロシクリルが、少なくとも１個の窒素原子を含む炭素環であり、そして、ヘテロアリールが、ピリジニル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル又はフラザニルである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が、ハロアルキル、フェニル、ハロフェニル、ハロアルキルフェニル、シアノフェニル、アルキルスルホニルフェニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキルヘテロアリール、ハロヘテロアリール又はアルキルヘテロアリールであり、ここで、ヘテロアリールが、ピリジニル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル又はフラザニルである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１が、クロロフェニル、シクロヘキシル、ジクロロフェニル、ピリジニル、クロロピリジニル、ジクロロピリジニル、トリフルオロメチル、クロロジフルオロフェニル、トリフルオロメチルフェニル、シアノフェニル、フェニル、メチルスルホニルフェニル、メチルテトラゾリル、メチルフラザニル又はシクロプロピルテトラゾリルである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ３及びＲ４の一方が、水素又はエチルであり、そして、他方が、エチル又はシクロヘキシルである、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ３及びＲ４が、これらが連結している窒素原子と一緒になって、ヘテロシクリル又は置換ヘテロシクリルを形成し、ここで、ヘテロシクリルが、ピペリジニル、ピロリジニル、アゼチジニル又は２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプチルであり、そして、置換ヘテロシクリルが、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル及びアルコキシアルキルから独立して選択される１〜４個の置換基で置換されているヘテロシクリルである、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ３及びＲ４が、これらが連結している窒素原子と一緒になって、ジフルオロピペリジニル、ジフルオロピロリジニル、ジフルオロアゼチジニル、（メチル）（ヒドロキシル）アゼチジニル、ヒドロキシピロリジニル、ヒドロキシメチルピロリジニル、テトラフルオロピロリジニル、メトキシメチルピロリジニル、（ヒドロキシル）（ヒドロキシメチル）ピロリジニル、（メチル）（ヒドロキシル）ピロリジニル又は２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプチルを形成する、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ５が、メチル、エチル、イソプロピル、ペンチル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロプロピルメチル、シクロプロピルエチル、トリフルオロプロピル又はオキセタニルである、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
下記：
５−tert−ブチル−３−（２−クロロ−ベンジル）−７−モルホリン−４−イル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
５−tert−ブチル−３−（２−クロロベンジル）−７−（ピペリジン−１−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
５−tert−ブチル−３−（２−クロロベンジル）−７−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
５−tert−ブチル−３−（２−クロロベンジル）−７−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
５−tert−ブチル−３−（２−クロロベンジル）−７−（ピロリジン−１−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
５−tert−ブチル−３−（２−クロロベンジル）−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
５−tert−ブチル−３−（２−クロロベンジル）−Ｎ−エチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−アミン；
５−tert−ブチル−３−（２−クロロベンジル）−Ｎ−シクロヘキシル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−アミン；
５−tert−ブチル−３−（２−クロロベンジル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−アミン；
６−（５−tert−ブチル−３−（２−クロロベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン；
７−（アゼチジン−１−イル）−５−tert−ブチル−３−（２−クロロベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
５−tert−ブチル−３−（２−クロロベンジル）−７−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
１−（５−tert−ブチル−３−（２−クロロベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）アゼチジン−３−オール；
１−（５−tert−ブチル−３−（２−クロロベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）−３−メチルアゼチジン−３−オール；
５−tert−ブチル−３−（２−クロロベンジル）−７−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
（２Ｓ，６Ｒ）−４−（５−tert−ブチル−３−（２−クロロベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２，６−ジメチルモルホリン；
４−（５−tert−ブチル−３−（２−クロロベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）−３−メチルモルホリン；
（４−（５−tert−ブチル−３−（２−クロロベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）モルホリン−２−イル）メタノール；
３−（５−tert−ブチル−３−（２−クロロベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）チアゾリジン；
４−（５−tert−ブチル−３−（２−クロロベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）チオモルホリン；
５−tert−ブチル−３−（２−クロロ−ベンジル）−７−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
４−（５−tert−ブチル−３−（２−クロロベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）−１，４−オキサゼパン；
４−（５−tert−ブチル−３−（２−クロロベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２，２−ジメチルモルホリン；
４−（５−tert−ブチル−３−（２−クロロベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）−３，３−ジメチルモルホリン；
５−tert−ブチル−３−（２−クロロベンジル）−７−（（２Ｒ，５Ｒ）−２，５−ジメチルピロリジン−１−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
（Ｓ）−１−（５−tert−ブチル−３−（２−クロロベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピロリジン−３−オール；
（Ｒ）−１−（５−tert−ブチル−３−（２−クロロベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピロリジン−３−オール；
５−tert−ブチル−３−（２−クロロベンジル）−７−（３−メトキシピロリジン−１−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
５−tert−ブチル−３−（２−クロロベンジル）−７−（２，２−ジメチルピロリジン−１−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
５−tert−ブチル−３−（２−クロロベンジル）−７−（２−メチルピロリジン−１−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
６−（５−tert−ブチル−３−（２−クロロベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタン；
１−（５−tert−ブチル−３−（２−クロロベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピペリジン−４−オール；
（Ｓ）−１−（５−tert−ブチル−３−（２−クロロベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピペリジン−３−オール；
（Ｒ）−１−（５−tert−ブチル−３−（２−クロロベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピペリジン−３−オール；
１−（５−tert−ブチル−３−（２−クロロベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）−６−オキサ−１−アザスピロ［３．３］ヘプタン；
（Ｓ）−５−tert−ブチル−３−（２−クロロベンジル）−７−（３−フルオロピロリジン−１−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
（Ｒ）−（１−（５−tert−ブチル−３−（２−クロロベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピロリジン−２−イル）メタノール；
（Ｓ）−（１−（５−tert−ブチル−３−（２−クロロベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピロリジン−２−イル）メタノール；
２−（５−tert−ブチル−３−（２−クロロベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）モルホリン；
２−（５−tert−ブチル−３−（２−クロロベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）イソオキサゾリジン；
７−（アジリジン−１−イル）−５−tert−ブチル−３−（２−クロロベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
（Ｒ）−５−tert−ブチル−３−（２−クロロベンジル）−７−（３−フルオロピロリジン−１−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
５−tert−ブチル−３−（２−クロロベンジル）−７−（３，３，４，４−テトラフルオロピロリジン−１−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
（Ｒ）−５−tert−ブチル−３−（２−クロロベンジル）−７−（２−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
（Ｓ）−５−tert−ブチル−３−（２−クロロベンジル）−７−（２−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
（２Ｓ，４Ｓ）−１−（５−tert−ブチル−３−（２−クロロベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル；
５−tert−ブチル−３−（２−クロロ−ベンジル）−７−（１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−２−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
（４−（５−tert−ブチル−３−（２−クロロベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）モルホリン−３−イル）メタノール；
（Ｒ）−１−（５−tert−ブチル−３−（２−クロロベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピロリジン−２−カルボニトリル；
（Ｓ）−１−（５−tert−ブチル−３−（２−クロロベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピロリジン−２−カルボニトリル；
（２Ｓ，３Ｓ）−１−（５−tert−ブチル−３−（２−クロロベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−３−オール；
（２Ｓ，３Ｒ）−１−（５−tert−ブチル−３−（２−クロロベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−３−オール；
５−tert−ブチル−３−（２−クロロ−ベンジル）−７−（２−オキサ−５−アザ−スピロ［３．４］オクタ−５−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
１−［５−tert−ブチル−３−（２−クロロ−ベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−３−メチル−ピロリジン−３−オール；
（３Ｒ，４Ｒ）−１−［５−tert−ブチル−３−（２−クロロ−ベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−ピロリジン−３，４−ジオール；
（３Ｓ，４Ｒ）−１−［５−tert−ブチル−３−（２−クロロ−ベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−ピロリジン−３，４−ジオール；
４−（５−tert−ブチル−３−（４−メトキシベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）モルホリン；
４−（５−tert−ブチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）モルホリン；
５−tert−ブチル−３−（２−クロロ−４−フルオロ−ベンジル）−７−モルホリン−４−イル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−３−（４−メトキシ−ベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−３−エチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−３−（２−メトキシ−エチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
２−［５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル］−エタノール；
５−tert−ブチル−３−シクロヘキシルメチル−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
５−tert−ブチル−３−（３−クロロ−ベンジル）−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
５−tert−ブチル−３−（４−クロロ−ベンジル）−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
５−tert−ブチル−３−（２，３−ジクロロ−ベンジル）−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
５−tert−ブチル−３−（２，４−ジクロロ−ベンジル）−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
５−tert−ブチル−３−（２，５−ジクロロ−ベンジル）−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
５−tert−ブチル−３−（２，６−ジクロロ−ベンジル）−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
５−tert−ブチル−３−（２−クロロ−４−フルオロ−ベンジル）−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
５−tert−ブチル−３−（２−クロロ−６−フルオロ−ベンジル）−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−３−ピリジン−２−イルメチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−３−ピリジン−３−イルメチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−３−ピリジン−４−イルメチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−３−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
５−tert−ブチル−３−（２−クロロ−４，５−ジフルオロ−ベンジル）−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
５−tert−ブチル−３−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−ベンジル）−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
３−（２−ブロモ−ベンジル）−５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−３−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−３−（２−メトキシ−ベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−３−（２−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
２−［５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イルメチル］−ベンゾニトリル；
５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−３−フェネチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
２−［５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル］−１−フェニル−エタノン；
５−tert−ブチル−３−［（Ｒ）−１−（２−クロロ−フェニル）−エチル］−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
５−tert−ブチル−３−［（Ｓ）−１−（２−クロロ−フェニル）−エチル］−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
２−［５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル］−１−フェニル−エタノール；
５−tert−ブチル−３−（２−クロロ−３−フルオロ−ベンジル）−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
５−tert−ブチル−３−（２−クロロ−５−フルオロ−ベンジル）−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−３−オキセタン−３−イル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
［５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル］−（２−クロロ−フェニル）−メタノン；
（３Ｓ，５Ｒ）−１−［５−tert−ブチル−３−（２−クロロ−ベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−５−ヒドロキシメチル−ピロリジン−３−オール；
｛（Ｒ）−１−［５−tert−ブチル−３−（２−クロロ−ベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−４，４−ジフルオロ−ピロリジン−２−イル｝−メタノール；
（Ｒ）−１−［５−tert−ブチル−３−（２−クロロ−ベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−４，４−ジフルオロ−ピロリジン−３−オール；
５−tert−ブチル−３−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−ベンジル）−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
５−tert−ブチル−３−（２−クロロ−ピリジン−３−イルメチル）−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
５−tert−ブチル−３−（３−クロロ−ピリジン−２−イルメチル）−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
５−tert−ブチル−３−（２，５−ジクロロ−ピリジン−３−イルメチル）−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
５−tert−ブチル−３−（３，６−ジクロロ−ピリジン−２−イルメチル）−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−３−（４−メチル−フラザン−３−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−３−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
５−tert−ブチル−３−［２−（２−クロロ−フェニル）−エチル］−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
５−tert−ブチル−３−［２−（３−クロロ−フェニル）−エチル］−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
５−tert−ブチル−３−［２−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
（Ｓ）−１−［５−tert−ブチル−３−（４−メトキシ−ベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−ピロリジン−３−オール；
５−tert−ブチル−３−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−３−（Ｒ）−テトラヒドロ−フラン−３−イル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−３−（Ｓ）−テトラヒドロ−フラン−３−イル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
２−［５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル］−１−（２−クロロ−フェニル）−エタノン；
５−tert−ブチル−３−（２，３−ジクロロ−６−フルオロ−ベンジル）−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−３−（２−メタンスルホニル−ベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−３−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−３−（３−メチル−オキセタン−３−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
２−［５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル］−１−（３−クロロ−フェニル）−エタノン；
２−［５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル］−１−（４−クロロ−フェニル）−エタノン；
２−［５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル］−１−ピリジン−３−イル−エタノン；
２−［５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル］−１−ピリジン−４−イル−エタノン；
５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−３−（２，３，６−トリクロロ−ベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
５−tert−ブチル−３−（２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル）−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−３−（２−ピリジン−３−イル−エチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−３−（２−ピリジン−４−イル−エチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
５−tert−ブチル−３−（２，３−ジクロロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル）−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
５−tert−ブチル−３−（３，４−ジクロロ−ピリジン−２−イルメチル）−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−３−（１，１−ジオキソ−１λ６−チエタン−３−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−３−（１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−１λ６−チオフェン−３−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
２−［５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル］−１−ピリジン−２−イル−エタノン；
５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−３−（５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
５−tert−ブチル−３−（３−クロロ−ピリジン−４−イルメチル）−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−３−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−３−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−３−（２−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−３−（５−メタンスルホニル−４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
｛３−［５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イルメチル］−５−クロロ−ピリジン−４−イル｝−ジメチル−アミン；
５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−３−（３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
（Ｓ）−１−［５−tert−ブチル−３−（４−メチル−フラザン−３−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−ピロリジン−３−オール；
（Ｓ）−１−［５−tert−ブチル−３−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−ピロリジン−３−オール；
（Ｓ）−１−［５−tert−ブチル−３−（３−クロロ−ピリジン−２−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−ピロリジン−３−オール；
（Ｓ）−１−［５−tert−ブチル−３−（３，６−ジクロロ−ピリジン−２−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−ピロリジン−３−オール；
（Ｓ）−１−［５−tert−ブチル−３−（２−クロロ−ピリジン−３−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−ピロリジン−３−オール；
（Ｓ）−１−［５−tert−ブチル−３−（２，３−ジクロロ−ベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−ピロリジン−３−オール；
（Ｓ）−１−［５−tert−ブチル−３−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−ピロリジン−３−オール；
（Ｓ）−１−［５−tert−ブチル−３−（２−メタンスルホニル−ベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−ピロリジン−３−オール；
５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−３−（２，５−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−３−（３−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−３−（４，５−ジメチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−３−（２−メチル−１−オキシ−ピリジン−３−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
（Ｓ）−１−［５−tert−ブチル−３−（３，４−ジクロロ−ピリジン−２−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−ピロリジン−３−オール；
（Ｓ）−１−［５−tert−ブチル−３−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−ピロリジン−３−オール；
（Ｓ）−１−［５−tert−ブチル−３−（５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−ピロリジン−３−オール；
（Ｓ）−１−［５−tert−ブチル−３−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−ピロリジン−３−オール；
（Ｓ）−１−［５−tert−ブチル−３−（２−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−ピロリジン−３−オール；
（Ｓ）−１−［５−tert−ブチル−３−（４，５−ジメチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−ピロリジン−３−オール；
（Ｓ）−１−［５−tert−ブチル−３−（３−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−ピロリジン−３−オール；
（Ｓ）−１−［５−tert−ブチル−３−（２，５−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−ピロリジン−３−オール；
５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−３−（３−トリフルオロメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
５−tert−ブチル−３−（１−シクロプロピル−１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
（Ｓ）−１−｛５−tert−ブチル−３−［２−（７−ニトロ−ベンゾ［１，２，５］オキサジアゾール−４−イルアミノ）−ピリジン−３−イルメチル］−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル｝−ピロリジン−３−オール；
（２Ｓ，３Ｓ）−１−［５−tert−ブチル−３−（４−メトキシ−ベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−３−オール；
（Ｓ）−１−［５−tert−ブチル−３−（１−シクロプロピル−１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−ピロリジン−３−オール；
（Ｓ）−１−［５−tert−ブチル−３−（２，５−ジメチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−ピロリジン−３−オール；
（Ｓ）−１−［５−tert−ブチル−３−（２−メチル−１−オキシ−ピリジン−３−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−ピロリジン−３−オール；
５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−３−（２，５−ジメチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
（２Ｓ，３Ｓ）−１−［５−tert−ブチル−３−（４−メチル−フラザン−３−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−３−オール；
（２Ｓ，３Ｓ）−１−［５−tert−ブチル−３−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−３−オール；
（２Ｓ，３Ｓ）−１−［５−tert−ブチル−３−（１−シクロプロピル−１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−３−オール；
（２Ｓ，３Ｓ）−１−［５−tert−ブチル−３−（３−クロロ−ピリジン−２−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−３−オール；
（２Ｓ，３Ｓ）−１−［５−tert−ブチル−３−（２−メタンスルホニル−ベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−３−オール；
（２Ｓ，３Ｓ）−１−［５−tert−ブチル−３−（２−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−３−オール；
（２Ｓ，３Ｓ）−１−［５−tert−ブチル−３−（４，５−ジメチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−３−オール；
（２Ｓ，３Ｓ）−１−［５−tert−ブチル−３−（３−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−３−オール；
（２Ｓ，３Ｓ）−１−［５−tert−ブチル−３−（２−クロロ−ピリジン−３−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−３−オール；
５−tert−ブチル−３−（４−メチル−フラザン−３−イルメチル）−７−（３，３，４，４−テトラフルオロ−ピロリジン−１−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
５−tert−ブチル−３−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメチル）−７−（３，３，４，４−テトラフルオロ−ピロリジン−１−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
５−tert−ブチル−３−（５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルメチル）−７−（３，３，４，４−テトラフルオロ−ピロリジン−１−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
５−tert−ブチル−３−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−７−（３，３，４，４−テトラフルオロ−ピロリジン−１−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
５−tert−ブチル−３−（４，５−ジメチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルメチル）−７−（３，３，４，４−テトラフルオロ−ピロリジン−１−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
５−tert−ブチル−３−（３−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメチル）−７−（３，３，４，４−テトラフルオロ−ピロリジン−１−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
５−tert−ブチル−３−（４−メチル−フラザン−３−イルメチル）−７−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタ−６−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
５−tert−ブチル−３−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメチル）−７−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタ−６−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
５−tert−ブチル−３−（５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルメチル）−７−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタ−６−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
５−tert−ブチル−３−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−７−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタ−６−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
５−tert−ブチル−３−（１−シクロプロピル−１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−７−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタ−６−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
５−tert−ブチル−３−（４，５−ジメチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルメチル）−７−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタ−６−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
５−tert−ブチル−３−（３−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメチル）−７−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタ−６−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
５−tert−ブチル−３−（２−メタンスルホニル−ベンジル）−７−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタ−６−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
５−tert−ブチル−３−（３−クロロ−ピリジン−２−イルメチル）−７−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタ−６−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
１−［５−tert−ブチル−３−（２−クロロ−ベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−ピロリジン−３−オン；
５−tert−ブチル−３−（２−クロロ−ベンジル）−７−（３，３−ジメチル−ピロリジン−１−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
｛１−［５−tert−ブチル−３−（２−クロロ−ベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−ピロリジン−３−イル｝−メチル−アミン；
｛１−［５−tert−ブチル−３−（２−クロロ−ベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−ピロリジン−３−イル｝−ジメチル−アミン；
Ｎ−｛（Ｓ）−１−［５−tert−ブチル−３−（２−クロロ−ベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−ピロリジン−３−イル｝−アセトアミド；
Ｎ−｛（Ｒ）−１−［５−tert−ブチル−３−（２−クロロ−ベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−ピロリジン−３−イル｝−アセトアミド；
Ｎ−｛１−［５−tert−ブチル−３−（２−クロロ−ベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−メチル−アセトアミド；
５−tert−ブチル−３−（２−クロロ−ベンジル）−７−（３−フェニル−ピロリジン−１−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
Ｎ−｛１−［５−tert−ブチル−３−（２−クロロ−ベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−エチル−アセトアミド；
１−［５−tert−ブチル−３−（２−クロロ−ベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−アゼチジン−３−カルボン酸メチルエステル；
５−tert−ブチル−３−（２−クロロ−ベンジル）−７−（３−メチル−ピロリジン−１−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
Ｃ−｛（Ｓ）−１−［５−tert−ブチル−３−（２−クロロ−ベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−ピロリジン−２−イル｝−メチルアミン；
５−tert−ブチル−３−（２−クロロ−ベンジル）−７−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピロリジン−１−イル］−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
５−tert−ブチル−３−（２−クロロ−ベンジル）−７−［２−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピロリジン−１−イル］−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
５−tert−ブチル−３−（２−クロロ−ベンジル）−７−［２−（３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−ピロリジン−１−イル］−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
５−tert−ブチル−３−（２−クロロ−ベンジル）−７−［２−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピロリジン−１−イル］−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
１−［５−tert−ブチル−３−（２−クロロ−ベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−ピロリジン−３−オール；
５−tert−ブチル−３−（２−クロロ−ベンジル）−７−シクロブトキシ−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
５−tert−ブチル−３−（２−クロロ−ベンジル）−７−（オキセタン−３−イルオキシ）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
５−tert−ブチル−３−（２−クロロ−ベンジル）−７−メトキシ−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
５−tert−ブチル−３−（２−クロロ−ベンジル）−７−エトキシ−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
５−tert−ブチル−３−（２−クロロ−ベンジル）−７−イソプロポキシ−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
５−tert−ブチル−３−（２−クロロ−ベンジル）−７−シクロプロピルメトキシ−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
５−tert−ブチル−３−（２−クロロ−ベンジル）−７−（１−シクロプロピル−エトキシ）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
５−tert−ブチル−３−（２−クロロ−ベンジル）−７−シクロペンチルオキシ−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
５−tert−ブチル−３−（２−クロロ−ベンジル）−７−（２，２−ジメチル−プロポキシ）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
５−tert−ブチル−３−（２−クロロ−ベンジル）−７−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
５−tert−ブチル−３−（２−クロロ−ベンジル）−７−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
５−tert−ブチル−３−（２−クロロ−ベンジル）−７−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
（３Ｓ）−１−（３−ベンジル−５−tert−ブチル−トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピロリジン−３−オール；
１−（５−tert−ブチル−３−（２−クロロベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピロリジン−３−オール；
（Ｒ）−１−（５−tert−ブチル−３−（（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピロリジン−３−オール；
１−（５−tert−ブチル−３−（（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピロリジン−３−オール；
（Ｓ）−１−（５−tert−ブチル−３−（２−クロロベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）−３−メチルピロリジン−３−オール；
（Ｒ）−１−（５−tert−ブチル−３−（２−クロロベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）−３−メチルピロリジン−３−オール；
（Ｓ）−１−（５−tert−ブチル−３−（２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）−３−メチルピロリジン−３−オール；
（Ｒ）−１−（５−tert−ブチル−３−（２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）−３−メチルピロリジン−３−オール；
（Ｓ）−１−（５−tert−ブチル−３−（２−（メチルスルホニル）ベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）−３−メチルピロリジン−３−オール；
（Ｒ）−１−（５−tert−ブチル−３−（２−（メチルスルホニル）ベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）−３−メチルピロリジン−３−オール；
（Ｓ）−１−（５−tert−ブチル−３−（（３−クロロピリジン−２−イル）メチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）−３−メチルピロリジン−３−オール；
（Ｒ）−１−（５−tert−ブチル−３−（（３−クロロピリジン−２−イル）メチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）−３−メチルピロリジン−３−オール；
（Ｓ）−１−（５−tert−ブチル−３−（（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）−３−メチルピロリジン−３−オール；
（Ｒ）−１−（５−tert−ブチル−３−（（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）−３−メチルピロリジン−３−オール；
（Ｓ）−１−（５−tert−ブチル−３−（（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）−３−メチルピロリジン−３−オール；
（Ｒ）−１−（５−tert−ブチル−３−（（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）−３−メチルピロリジン−３−オール；
（Ｓ）−１−（５−tert−ブチル−３−（（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）−３−メチルピロリジン−３−オール；
（Ｒ）−１−（５−tert−ブチル−３−（（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）−３−メチルピロリジン−３−オール；
（Ｓ）−１−（５−tert−ブチル−３−（（４−メチル−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）メチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）−３−メチルピロリジン−３−オール；
（Ｒ）−１−（５−tert−ブチル−３−（（４−メチル−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）メチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）−３−メチルピロリジン−３−オール；
（Ｓ）−１−（５−tert−ブチル−３−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）−３−メチルピロリジン−３−オール；
（Ｒ）−１−（５−tert−ブチル−３−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）−３−メチルピロリジン−３−オール；
（Ｓ）−１−（５−tert−ブチル−３−（（１−シクロプロピル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）−３−メチルピロリジン−３−オール；及び
（Ｒ）−１−（５−tert−ブチル−３−（（１−シクロプロピル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）−３−メチルピロリジン−３−オール
から選択される、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
下記：
５−tert−ブチル−３−（２−クロロベンジル）−７−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
５−tert−ブチル−３−（２−クロロベンジル）−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
５−tert−ブチル−３−（２−クロロベンジル）−７−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
１−（５−tert−ブチル−３−（２−クロロベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）−３−メチルアゼチジン−３−オール；
（Ｓ）−１−（５−tert−ブチル−３−（２−クロロベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピロリジン−３−オール；
（Ｒ）−（１−（５−tert−ブチル−３−（２−クロロベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピロリジン−２−イル）メタノール；
５−tert−ブチル−３−（２−クロロベンジル）−７−（３，３，４，４−テトラフルオロピロリジン−１−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
（Ｒ）−５−tert−ブチル−３−（２−クロロベンジル）−７−（２−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
（２Ｓ，３Ｓ）−１−（５−tert−ブチル−３−（２−クロロベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−３−オール；
１−［５−tert−ブチル−３−（２−クロロ−ベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−３−メチル−ピロリジン−３−オール；
５−tert−ブチル−３−シクロヘキシルメチル−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
５−tert−ブチル−３−（２，６−ジクロロ−ベンジル）−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−３−ピリジン−２−イルメチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−３−ピリジン−３−イルメチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−３−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
５−tert−ブチル−３−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−ベンジル）−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−３−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
２−［５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イルメチル］−ベンゾニトリル；
５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−３−フェネチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
５−tert−ブチル−３−［（Ｒ）−１−（２−クロロ−フェニル）−エチル］−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
２−［５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル］−１−フェニル−エタノール；
５−tert−ブチル−３−（３−クロロ−ピリジン−２−イルメチル）−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
５−tert−ブチル−３−（３，６−ジクロロ−ピリジン−２−イルメチル）−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−３−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−３−（２−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
（Ｓ）−１−［５−tert−ブチル−３−（４−メチル−フラザン−３−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−ピロリジン−３−オール；
（Ｓ）−１−［５−tert−ブチル−３−（３−クロロ−ピリジン−２−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−ピロリジン−３−オール；
（Ｓ）−１−［５−tert−ブチル−３−（２−クロロ−ピリジン−３−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−ピロリジン−３−オール；
（Ｓ）−１−［５−tert−ブチル−３−（２−メタンスルホニル−ベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−ピロリジン−３−オール；
（Ｓ）−１−［５−tert−ブチル−３−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−ピロリジン−３−オール；
（Ｓ）−１−［５−tert−ブチル−３−（１−シクロプロピル−１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−ピロリジン−３−オール；
５−tert−ブチル−３−（４−メチル−フラザン−３−イルメチル）−７−（３，３，４，４−テトラフルオロ−ピロリジン−１−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
５−tert−ブチル−３−（３−クロロ−ピリジン−２−イルメチル）−７−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタ−６−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
５−tert−ブチル−３−（２−クロロ−ベンジル）−７−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
（Ｓ）−１−（５−tert−ブチル−３−（２−クロロベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）−３−メチルピロリジン−３−オール；
（Ｒ）−１−（５−tert−ブチル−３−（２−クロロベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）−３−メチルピロリジン−３−オール；
（Ｓ）−１−（５−tert−ブチル−３−（２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）−３−メチルピロリジン−３−オール；
（Ｒ）−１−（５−tert−ブチル−３−（２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）−３−メチルピロリジン−３−オール；
（Ｓ）−１−（５−tert−ブチル−３−（２−（メチルスルホニル）ベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）−３−メチルピロリジン−３−オール；及び
（Ｒ）−１−（５−tert−ブチル−３−（２−（メチルスルホニル）ベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）−３−メチルピロリジン−３−オール
から選択される、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物の調製方法であって、
（ａ）式（Ａ）：
【化２６１】
2014532739.tif 000278
で表される化合物、その互変異性体又はその互変異性体の混合物の反応を、ハロゲン化試薬の存在下で、そして、場合により塩基を用いて反応させること；又は
（ｂ）式（Ｂ）：
【化２６２】
2014532739.tif 000279
（式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ３及びＲ４は、請求項１〜１０のいずれか一項に定義される）
で表される化合物を、ＮＨＲ３Ｒ４の存在下で、そして、場合により塩基を用いて反応させることを含む、方法。
【請求項１４】
請求項１３の方法に従って製造される、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１５】
治療活性物質として使用するための、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１６】
請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物及び治療上不活性な担体を含む、医薬組成物。
【請求項１７】
疼痛、アテローム性動脈硬化症、加齢性黄斑変性症、糖尿病性網膜症、緑内障、糖尿病、炎症、炎症性腸疾患、虚血−再灌流傷害、急性肝不全、肝線維症、肺線維症、腎線維症、全身性線維症、急性移植拒絶反応、慢性移植腎症、糖尿病性腎症、糸球体腎症、心筋症、心不全、心筋虚血、心筋梗塞、全身性硬化症、熱傷、火傷、肥厚性瘢痕、ケロイド、歯肉炎、発熱、肝硬変又は肝腫瘍、骨量の制御、神経変性、卒中、一過性脳虚血発作又はブドウ膜炎の治療又は予防のための、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項１８】
疼痛、アテローム性動脈硬化症、加齢性黄斑変性症、糖尿病性網膜症、緑内障、糖尿病、炎症、炎症性腸疾患、虚血−再灌流傷害、急性肝不全、肝線維症、肺線維症、腎線維症、全身性線維症、急性移植拒絶反応、慢性移植腎症、糖尿病性腎症、糸球体腎症、心筋症、心不全、心筋虚血、心筋梗塞、全身性硬化症、熱傷、火傷、肥厚性瘢痕、ケロイド、歯肉炎、発熱、肝硬変又は肝腫瘍、骨量の制御、神経変性、卒中、一過性脳虚血発作又はブドウ膜炎の治療又は予防のための医薬の調製のための、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項１９】
疼痛、アテローム性動脈硬化症、加齢性黄斑変性症、糖尿病性網膜症、緑内障、糖尿病、炎症、炎症性腸疾患、虚血−再灌流傷害、急性肝不全、肝線維症、肺線維症、腎線維症、全身性線維症、急性移植拒絶反応、慢性移植腎症、糖尿病性腎症、糸球体腎症、心筋症、心不全、心筋虚血、心筋梗塞、全身性硬化症、熱傷、火傷、肥厚性瘢痕、ケロイド、歯肉炎、発熱、肝硬変又は肝腫瘍、骨量の制御、神経変性、卒中、一過性脳虚血発作又はブドウ膜炎の治療又は予防のための、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２０】
疼痛、アテローム性動脈硬化症、加齢性黄斑変性症、糖尿病性網膜症、緑内障、糖尿病、炎症、炎症性腸疾患、虚血−再灌流傷害、急性肝不全、肝線維症、肺線維症、腎線維症、全身性線維症、急性移植拒絶反応、慢性移植腎症、糖尿病性腎症、糸球体腎症、心筋症、心不全、心筋虚血、心筋梗塞、全身性硬化症、熱傷、火傷、肥厚性瘢痕、ケロイド、歯肉炎、発熱、肝硬変又は肝腫瘍、骨量の制御、神経変性、卒中、一過性脳虚血発作又はブドウ膜炎の治療又は予防のための方法であって、それを必要とする患者に、有効量の請求項１〜１２のいずれか一項に定義される化合物を投与することを含む方法。
【請求項２１】
本明細書に記載される発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、哺乳動物の治療及び／又は予防に有用な有機化合物、特に、カンナビノイド受容体２の選択的アゴニストである化合物に関する。式（Ｉ）の化合物は、例えば、疼痛、アテローム性動脈硬化症、加齢性黄斑変性症、糖尿病性網膜症、緑内障、糖尿病、炎症、炎症性腸疾患、虚血−再灌流傷害、急性肝不全、肝線維症、肺線維症、腎線維症、全身性線維症、急性移植拒絶反応、慢性移植腎症、糖尿病性腎症、糸球体腎症、心筋症、心不全、心筋虚血、心筋梗塞、全身性硬化症、熱傷、火傷、肥厚性瘢痕、ケロイド、歯肉炎、発熱、肝硬変又は肝腫瘍、骨量の制御、神経変性、卒中、一過性脳虚血発作又はブドウ膜炎の治療又は予防に特に有用である。
【０００２】
本発明は、特に、式（Ｉ）：
【化１】
2014532739.tif 000003
［式中、
Ａは、アルキル、ヒドロキシアルキル、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＳＯ２−であるか、又は存在せず；
Ｒ１は、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロアルコキシ、フェニル、ハロフェニル、アルコキシフェニル、ハロアルキルフェニル、ハロアルコキシフェニル、（ハロ）（ハロアルキル）フェニル、シアノフェニル、ヒドロキシアルコキシフェニル、アルキルスルホニルフェニル、アルキルスルホニルアミノフェニル、シアノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルコキシ、アミノ、（アルキルスルホニル）（アルキル）［１，２，４］トリアゾリル、（ハロ）（ジアルキルアミノ）ピリジニル、（アルキル）（オキシ）ピリジニル、ニトロ−ベンゾ［１，２，５］オキサジアゾリルアミノピリジニル、ヘテロシクリル、アルキルヘテロシクリル、ヒドロキシヘテロシクリル、アルキルヘテロシクリル、ヘテロアリール、ハロヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、シクロアルキルヘテロアリール又はハロアルキルヘテロアリールであり、ここで、ヘテロシクリルは、少なくとも１個の窒素又は酸素原子を含む３〜８員炭素環であり、そして、ヘテロアリールは、ピリジニル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、フラザニル、テトラゾリル又はトリアゾリルであり；
Ｒ２は、ハロゲン又は−ＮＲ３Ｒ４又は−ＯＲ５であり；
Ｒ３及びＲ４の一方は、水素又はアルキルであり、そして、他方は、アルキル又はシクロアルキルであるか；
又はＲ３及びＲ４は、これらが連結している窒素原子と一緒になって、ヘテロシクリル又は置換ヘテロシクリルを形成し、ここで、ヘテロシクリルは、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプチル、アゼチジニル、チアゾリジニル、チオモルホリニル、ジオキソチオモルホリニル、オキサゼパニル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクチル、６−オキサ−１−アザスピロ［３．３］ヘプチル、２−オキサ−５−アザ−スピロ［３．４］オクチル、イソオキサゾリジニル、アジリジニル、ジオキソイソチアゾリジニル又はオキソピロリジニルであり、そして、置換ヘテロシクリルは、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、カルボキシル、アルコキシアルキル、シアノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アルキルカルボニル（アルキルアミノ）、フェニル、アルコキシカルボニル、アミノアルキル、アルキルピラゾリル又はアルキルイソオキサゾリルから独立して選択される１〜４個の置換基で置換されているヘテロシクリルであり；
Ｒ５は、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル又はオキセタニルである］
で表される化合物であって、
但し、３−［（２−クロロフェニル）メチル］−５−（１，１−ジメチルエチル）−７−（４−モルホリニル）−３Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン及びＮ−シクロプロピル−５−（１，１−ジメチルエチル）−３−（フェニルメチル）−３Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−アミンを除く化合物、又はその薬学的に許容しうる塩もしくはエステルに関する。
【０００３】
カンナビノイド受容体は、Ｇタンパク質結合受容体スーパーファミリーに属する細胞膜受容体のクラスの１つである。現在のところ、カンナビノイド受容体１（ＣＢ１）とカンナビノイド受容体２（ＣＢ２）と呼ばれる２種類のサブタイプが知られている。ＣＢ１受容体は、主に、中枢神経（すなわち、扁桃体、小脳、海馬）系で発現しており、末梢においては、その量はより少ない。ＣＮＲ２遺伝子によりコードされるＣＢ２は、大部分がマクロファージ及びＴ細胞などの免疫系の細胞（Ashton, J. C. et al. Curr Neuropharmacol 2007, 5(2), 73-80; Miller, A. M. et al. Br J Pharmacol 2008, 153(2), 299-308; Centonze, D., et al. Curr Pharm Des 2008, 14(23), 2370-42）及び消化管系（Wright, K. L. et al. Br J Pharmacol 2008, 153(2), 263-70）の末梢で発現している。ＣＢ２受容体は、また、脳内に広く分布しており、主に小膠細胞に見出されるが、神経細胞には見出されない（Cabral, G. A. et al. Br J Pharmacol 2008, 153(2): 240-51）。
【０００４】
ここ十年間、ＣＢ２受容体アゴニストへの関心が着実に高まっているが（現在、３０〜４０人の患者へ適用／年）、その理由は、いくつかの開発初期化合物が、慢性疼痛（Beltramo, M. Mini Rev Med Chem 2009, 9(1), 11-25）、アテローム性動脈硬化症（Mach, F. et al. J Neuroendocrinol 2008, 20 Suppl 1, 53-7）、骨量の制御（Bab, I. et al. Br J Pharmacol 2008, 153(2), 182-8）、神経炎症（Cabral, G. A. et al. J Leukoc Biol 2005, 78(6), 1192-7）、虚血／再灌流傷害（Pacher, P. et al. Br J Pharmacol 2008, 153(2), 252-62）、全身性線維症（Akhmetshina, A. et al. Arthritis Rheum 2009, 60(4), 1129-36; Garcia-Gonzalez, E. et al. Rheumatology (Oxford) 2009, 48(9), 1050-6）、肝線維症（Julien, B. et al. Gastroenterology 2005, 128(3), 742-55; Munoz-Luque, J. et al. J Pharmacol Exp Ther 2008, 324(2), 475-83）を含む、多数のヒトの疾患の前臨床モデルに対して有益な効果を有することが示されたという事実によるものである。
【０００５】
虚血／再灌流（Ｉ／Ｒ）傷害は、卒中、心筋梗塞、心肺バイパス法及びその他の血管手術、ならびに臓器移植などの状態において生じる、組織損傷の主要な原因であって、様々な病因の循環性ショックの過程を悪化させる末期臓器障害の主要機序でもある。これらの状態は全て、結果として組織の酸素化不良を生じさせる、正常な血液供給の崩壊を特徴とする。再酸素化、例えば、再灌流は、正常な組織の酸素化を回復するための最終的な治療法である。しかし、血液から酸素及び栄養が供給されなければ、血液循環が回復してもさらなる組織損傷を生じる状態をもたらす。再灌流傷害の損傷は、損傷した組織の炎症反応に一部起因する。新たに回復した血液によってその領域に運ばれた白血球は、組織損傷に応答して、多くの炎症性因子、例えば、インターロイキンならびにフリーラジカルを放出する。回復した血流は、細胞内に酸素を再導入し、これが、細胞タンパク質、ＤＮＡ及び細胞膜に損傷を与える。
【０００６】
遠隔虚血プレコンディショニング（ＲＩＰＣ）は、虚血及び再灌流により生じる損傷に対して身体の内因性の防御能力を利用する戦略である。それは、１つの臓器又は組織の一過性の非致死的虚血及び再灌流によって、遠隔臓器又は組織において、その後の「致死的」な虚血再灌流傷害のエピソードに対する耐性が付与されるという興味深い現象である。１つの臓器又は組織の一過性の虚血及び再灌流によって防御が付与されるその実際の機序は現在のところ分かっていないが、いくつかの仮説が提唱されている。
【０００７】
体液性仮説は、遠隔臓器又は組織において生成された内因性物質（例えば、アデノシン、ブラジキニン、オピオイド、ＣＧＲＰ、内在性カンナビノイド、アンギオテンシンＩ、又はまだ同定されていないその他の体液性因子）が血流に侵入して、標的組織においてその各受容体を活性化し、それによって、虚血プレコンディショニングに関わる心臓保護の様々な細胞内経路が回復することを提唱するものである。
【０００８】
最近のデータは、内在性カンナビノイド及びその受容体、特に、ＣＢ２がプレコンディショニングに関与し、炎症反応のダウンレギュレーションによる再灌流傷害の抑制に寄与しうることを示している（Pacher, P. et al. Br J Pharmacol 2008, 153(2), 252-62）。具体的には、ＣＢ２ツールアゴニストを使用する最近の研究から、心臓（Defer, N. et al. Faseb J 2009, 23(7), 2120-30）、脳（Zhang, M. et al. J Cereb Blood Flow Metab 2007, 27(7), 1387-96）、肝臓（Batkai, S. et al. Faseb J 2007, 21(8), 1788-800）及び腎臓（Feizi, A. et al. Exp Toxicol Pathol 2008, 60(4-5), 405-10）のＩ／Ｒ傷害を低下させる場合にこの概念の有効性が実証された。 
【０００９】
さらに、ここ数年にわたり、ＣＢ２が亜慢性と慢性の状況においても関心事となりうることを示す文献が増えている。ＣＢ１及びＣＢ２の特定のアップレギュレーションが、線維症を伴う慢性疾患の動物モデルにおいて関連性を有すること（Garcia-Gonzalez, E. et al. Rheumatology (Oxford) 2009, 48(9), 1050-6; Yang, Y. Y. et al. Liver Int 2009, 29(5), 678-85）、また、線維症の進行の原因となる筋線維芽細胞においてＣＢ２の発現が関係していることが示された。
【００１０】
選択的ＣＢ２アゴニストによるＣＢ２受容体の活性化は、実際に、びまん性全身性硬化症において抗線維化効果をもたらすことが示され（Garcia-Gonzalez, E. et al. Rheumatology (Oxford) 2009, 48(9), 1050-6）、ＣＢ２受容体が、実験的な皮膚線維化（Akhmetshina, A. et al. Arthritis Rheum 2009, 60(4), 1129-36）及び肝臓の病態生理学（慢性肝疾患と関連する線維形成を含む）（Lotersztajn, S. et al. Gastroenterol Clin Biol 2007, 31(3), 255-8; Mallat, A. et al. Expert Opin Ther Targets 2007, 11(3), 403-9; Lotersztajn, S. et al. Br J Pharmacol 2008, 153(2), 286-9）において重要なターゲットとして浮上した。
【００１１】
本発明の化合物は、ＣＢ２受容体に結合して、該受容体を調節し、かつ、より低いＣＢ１受容体活性を有する。
【００１２】
本明細書において、用語「アルキル」は、単独で又は組み合わされて、１〜８個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖アルキル基、特定には、１〜６個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖アルキル基、より特定には、１〜４個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖アルキル基を示す。直鎖及び分岐鎖Ｃ１−Ｃ８アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert−ブチル、異性体ペンチル、異性体ヘキシル、異性体ヘプチル及び異性体オクチルであり、特定には、メチル、エチル、プロピル、ブチル及びペンチルであり、より特定には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、tert−ブチル及びイソペンチルである。アルキルの特定の例は、メチル、エチル及びペンチルであり、特に、メチル及びエチルである。
【００１３】
用語「シクロアルキル」は、単独で又は組み合わされて、３〜８個の炭素原子を有するシクロアルキル環、特定には、３〜６個の炭素原子を有するシクロアルキル環を示す。シクロアルキルの例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシル、シクロヘプチル及びシクロオクチルである。特定の「シクロアルキル」は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルである。シクロアルキルの特定の例は、シクロヘキシルである。
【００１４】
用語「アルコキシ」は、単独で又は組み合わされて、式アルキル−Ｏ−（式中、用語「アルキル」は、先に与えられた意味を有する）で表される基、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ及びtert−ブトキシ、特定には、メトキシを示す。
【００１５】
用語「オキシ」は、単独で又は組み合わされて、−Ｏ−基を示す。
【００１６】
用語「ハロゲン」又は「ハロ」は、単独で又は組み合わされて、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素、特定には、フッ素、塩素又は臭素、より特定には、フッ素及び塩素を示す。用語「ハロ」は、別の基との組み合わせにおいて、前記基が、少なくとも１個のハロゲンで置換されていること、特定には、１〜５個のハロゲン、特定には、１〜４個のハロゲン、すなわち、１、２、３又は４個のハロゲンで置換されていることを示す。特定のハロゲンは、フッ素、臭素及び塩素であり、より特定には、フッ素及び塩素である。
【００１７】
用語「ハロアルキル」は、単独で又は組み合わされて、少なくとも１個のハロゲンで置換されている、特定には、１〜５個のハロゲン、特定には、１〜３個のハロゲンで置換されているアルキル基を示す。特定の「ハロアルキル」は、トリフルオロメチル及びトリフルオロプロピルである。特定の「ハロアルキル」は、トリフルオロメチルである。
【００１８】
用語「ハロアルコキシ」は、単独で又は組み合わされて、少なくとも１個のハロゲンで置換されている、特定には、１〜５個のハロゲン、特定には、１〜３個のハロゲンで置換されているアルコキシ基を示す。特定の「ハロアルコキシ」は、トリフルオロメトキシである。
【００１９】
用語「ハロフェニル」は、単独で又は組み合わされて、少なくとも１個のハロゲンで置換されている、特定には、１〜３個のハロゲンで置換されているフェニル基を示す。特定の「ハロフェニル」は、クロロフェニル、クロロフルオロフェニル、ジクロロフェニル、ブロモフェニル及びクロロジフルオロフェニルである。
【００２０】
用語「ヒドロキシル」及び「ヒドロキシ」は、単独で又は組み合わされて、−ＯＨ基を示す。
【００２１】
用語「カルボニル」は、単独で又は組み合わされて、−Ｃ（Ｏ）−基を示す。
【００２２】
用語「アミノ」は、単独で又は組み合わされて、第一級アミノ基（−ＮＨ２）、第二級アミノ基（−ＮＨ−）又は第三級アミノ基（−Ｎ−）を示す。
【００２３】
用語「スルホニル」は、単独で又は組み合わされて、−ＳＯ２−基を示す。
【００２４】
用語「薬学的に許容しうる塩」は、遊離塩基又は遊離酸の生物学的効果及び特性を保持し、生物学的にも又はその他の点でも望ましくないことはない塩を指す。塩は、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、具体的には、塩酸と、そして、有機酸、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、Ｎ−アセチルシステインと形成される。また、これらの塩は、遊離酸に無機塩基又は有機塩基を付加させることにより調製してもよい。無機塩基から誘導される塩としては、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム塩が含まれるが、これらに限定されない。有機塩基から誘導される塩としては、第一級、第二級及び第三級アミン、天然の置換アミンを含む置換アミン、環状アミン及び塩基性イオン交換樹脂、例えば、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、リシン、アルギニン、Ｎ−エチルピペリジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂の塩が含まれるが、これらに限定されない。式（Ｉ）の化合物は、両性イオンの形態であってもよい。式（Ｉ）の化合物の特に好ましい薬学的に許容しうる塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸及びメタンスルホン酸の塩である。
【００２５】
「薬学的に許容しうるエステル」は、一般式（Ｉ）の化合物の官能基を誘導化して、in vivoで親化合物に再変換することができる誘導体を提供することができることを意味する。そのような化合物の例としては、生理学的に許容しうる、代謝的に不安定なエステル誘導体、例えば、メトキシメチルエステル、メチルチオメチルエステル及びピバロイルオキシメチルエステルが含まれる。また、in vivoで一般式（Ｉ）の親化合物を生成することができる代謝的に不安定なエステルと類似する、一般式（Ｉ）の化合物の任意の生理学的に許容しうる等価体も本発明の範囲内である。
【００２６】
出発物質又は式（Ｉ）の化合物の１つが、１つ又は複数の反応工程の反応条件下で安定でないか又は反応性である１つ又は複数の官能基を含有するのであれば、適切な保護基（例えば、"Protective Groups in Organic Chemistry" by T. W. Greene and P. G. M. Wuts, 3rd Ed., 1999, Wiley, New York に記載されるような保護基）を、当技術分野においてよく知られた方法を適用して、重要な工程の前に導入することができる。そのような保護基は、文献に記載の標準的な方法を使用して、その合成の後の段階で除去することができる。保護基の例は、tert−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、９−フルオレニルメチルカルバメート（Ｆｍｏｃ）、２−トリメチルシリルエチルカルバメート（Ｔｅｏｃ）、カルボベンジルオキシ（Ｃｂｚ）及びｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル（Ｍｏｚ）である。
【００２７】
式（Ｉ）の化合物は、いくつかの不斉中心を含有することができ、光学的に純粋なエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、例えば、ラセミ体など、ジアステレオ異性体の混合物、ジアステレオ異性体のラセミ体又はジアステレオ異性体のラセミ体の混合物の形態で存在することができる。
【００２８】
用語「不斉炭素原子」は、４個の異なる置換基を有する炭素原子を意味する。Cahn-Ingold-Prelog規則に従って、不斉炭素原子は、「Ｒ」又は「Ｓ」立体配置をとることができる。
【００２９】
Ｒ１の定義において、少なくとも１個の窒素又は酸素原子を含む３〜８員炭素環の例は、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプチル、アゼチジニル、３，３−ジフルオロアゼチジニル、３−ヒドロキシアゼチンジル（azetindyl）、３−メトキシアゼチジニル、チアゾリジニル、チオモルホリニル、ジオキソチオモルホリニル、オキサゼパニル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクチル、６−オキサ−１−アザスピロ［３．３］ヘプチル、２−オキサ−５−アザ−スピロ［３．４］オクチル、アジリジニル、ジオキソイソチアゾリジニル、オキセタニル、３−アルキル−オキセタニル、３−フルオロオキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、アゼチジン−２−オニル、ピロリジン−２−オニル、ピペリジン−２−オニル、ジオキソチアゼチジニル、ジオキソチアゼチジニル、ジオキソチアジナニル、ヒドロキシピロリジニル及びジフルオロピロリジニルである。
【００３０】
Ｒ１の定義において、少なくとも１個の窒素又は酸素原子を含む３〜８員炭素環の特定の例は、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、アゼチジニル、３，３−ジフルオロアゼチジニル、３−ヒドロキシアゼチンジル、３−メトキシアゼチジニル、チオモルホリニル、ジオキソチオモルホリニル、ジオキソイソチアゾリジニル、オキセタニル、３−アルキル−オキセタニル、３−フルオロオキセタニル、テトラヒドロフラニル及びピロリジン−２−オニルである。
【００３１】
Ｒ１の定義において、少なくとも１個の窒素又は酸素原子を含む３〜８員炭素環の特定の例は、モルホリニル、ピペリジニル、アゼチジニル、３，３−ジフルオロアゼチジニル、３−メトキシアゼチジニル、チオモルホリニル、ジオキソチオモルホリニル、オキセタニル、３−アルキル−オキセタニル及びピロリジン−２−オニルである。
【００３２】
Ｒ１の定義において、少なくとも１個の窒素又は酸素原子を含む３〜８員炭素環のさらなる特定の例は、モルホリニル及び２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプチルである。
【００３３】
Ｒ１の定義において、ヘテロシクリルは、有利には、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、１，１−ジオキソ−チエタニル又は１，１−ジオキソ−テトラヒドロチオフェニルである。
【００３４】
Ｒ５の定義において、アルキルは、有利には、メチル、エチル、イソプロピル又はペンチルであり；シクロアルキルは、有利には、シクロプロピル、シクロブチル又はシクロペンチルであり、特に、シクロブチル又はシクロペンチルであり；シクロアルキルアルキルは、有利には、シクロプロピルアルキル又はシクロプロピルエチルであり；ハロアルキルは、有利には、トリフルオロプロピルである。
【００３５】
本発明は、特に、
Ａが、アルキル、ヒドロキシアルキル、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＳＯ２−であるか、又は存在せず；
Ｒ１が、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロアルコキシ、フェニル、ハロフェニル、アルコキシフェニル、ハロアルキルフェニル、ハロアルコキシフェニル、シアノフェニル、ヒドロキシアルコキシフェニル、アルキルスルホニルフェニル、アルキルスルホニルアミノフェニル、シアノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルコキシ、アミノ、ヘテロシクリル、アルキルヘテロシクリル、ヒドロキシヘテロシクリル、アルキルヘテロシクリル、ヘテロアリール又はハロヘテロアリールであり、ここで、ヘテロシクリルが、少なくとも１個の窒素又は酸素原子を含む３〜８員炭素環であり、そして、ヘテロアリールが、ピリジニル、ピラゾリル、オキサジアゾリル又はフラザニルであり；
Ｒ２が、ハロゲン又は−ＮＲ３Ｒ４であり；
Ｒ３及びＲ４の一方が、水素又はアルキルであり、そして、他方が、アルキル又はシクロアルキルであるか；
又はＲ３及びＲ４が、これらが連結している窒素原子と一緒になって、ヘテロシクリル又は置換ヘテロシクリルを形成し、ここで、ヘテロシクリルが、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプチル、アゼチジニル、チアゾリジニル、チオモルホリニル、ジオキソチオモルホリニル、オキサゼパニル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクチル、６−オキサ−１−アザスピロ［３．３］ヘプチル、２−オキサ−５−アザ−スピロ［３．４］オクチル、イソオキサゾリジニル、アジリジニル又はジオキソイソチアゾリジニルであり、そして、置換ヘテロシクリルが、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、カルボキシル、アルコキシアルキル及びシアノから独立して選択される１〜４個の置換基で置換されているヘテロシクリルである、式（Ｉ）の化合物であって、
但し、３−［（２−クロロフェニル）メチル］−５−（１，１−ジメチルエチル）−７−（４−モルホリニル）−３Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン及びＮ−シクロプロピル−５−（１，１−ジメチルエチル）−３−（フェニルメチル）−３Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−アミンを除く化合物、又はその薬学的に許容しうる塩もしくはエステルに関する。
【００３６】
本発明は、特に、下記に関する：
Ａが、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＳＯ２−であるか、又は存在しない、式（Ｉ）の化合物；
【００３７】
Ａが、アルキル又はヒドロキシアルキルである、式（Ｉ）の化合物；
【００３８】
Ａが、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−又は−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２−である、式（Ｉ）の化合物；
【００３９】
Ｒ１が、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、フェニル、ハロフェニル、アルコキシフェニル、ハロアルキルフェニル、ハロアルコキシフェニル、アルキルスルホニルフェニル、シアノフェニル、シクロアルキル、アルキルヘテロシクリル、ヒドロキシヘテロシクリル、ヘテロアリール、シクロアルキルヘテロアリール、ハロヘテロアリール又はアルキルヘテロアリールであり、ヘテロシクリルが、少なくとも１個の窒素原子を含む炭素環であり、そして、ヘテロアリールが、ピリジニル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル又はフラザニルである、式（Ｉ）の化合物；
【００４０】
Ｒ１が、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、フェニル、ハロフェニル、アルコキシフェニル、ハロアルキルフェニル、ハロアルコキシフェニル、シアノフェニル、シクロアルキル、アルキルヘテロシクリル、ヒドロキシヘテロシクリル、ヘテロアリール又はハロヘテロアリールであり、ここで、ヘテロシクリルが、モルホリニル又は２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプチルであり、そして、ヘテロアリールが、ピリジニル、ピラゾリル又はオキサジアゾリルである、式（Ｉ）の化合物；
【００４１】
Ｒ１が、ハロアルキル、フェニル、ハロフェニル、ハロアルキルフェニル、シアノフェニル、アルキルスルホニルフェニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキルヘテロアリール、ハロヘテロアリール又はアルキルヘテロアリールであり、ここで、ヘテロアリールが、ピリジニル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル又はフラザニルである、式（Ｉ）の化合物；
【００４２】
Ｒ１が、ハロアルキル、フェニル、ハロフェニル、ハロアルキルフェニル、シアノフェニル、シクロアルキル又はヘテロアリールであり、ここで、ヘテロアリールが、ピリジニル、ピラゾリル又はオキサジアゾリルである、式（Ｉ）の化合物；
【００４３】
Ｒ１が、水素、メチル、メトキシ、ヒドロキシル、クロロフェニル、ブロモフェニル、メトキシフェニル、トリフルオロメトキシフェニル、クロロフルオロフェニル、シクロヘキシル、ジクロロフェニル、トリクロロフェニル、ヒドロキシエトキシフェニル、ジクロロフルオロフェニル、（クロロ）（トリフルオロメチル）フェニル、（ジクロロ）（トリフルオロメチル）フェニル、メチルスルホニルフェニル、メチルスルホニルアミノフェニル、ピリジニル、クロロピリジニル、ジクロロピリジニル、メチルピロリジニル、オキセタニル、メチルオキセタニル、（メチルスルホニル）（メチル）［１，２，４］トリアゾリル、（クロロ）（ジメチルアミノ）ピリジニル、（メチル）（オキシ）ピリジニル、ニトロ−ベンゾ［１，２，５］オキサジアゾリルアミノピリジニル、ピラゾリル、メチルピペリジニル、モルホリニル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプチル、ヒドロキシピロリジニル、トリフルオロメチル、クロロジフルオロフェニル、トリフルオロメチルフェニル、シアノフェニル、フェニル、テトラヒドロフラニル、メチル−［１，２，４］オキサジアゾリル、フラザニル、メチルフラザニル、メチル−［１，３，４］オキサジアゾリル、メチル−［１，３，４］オキサジアゾリル、メチルテトラゾリル、メチル−［１，２，４］トリアゾリル、ジメチル−［１，２，４］トリアゾリル、トリフルオロメチルピラゾリル、ジメチルピラゾリル、メチル−［１，２，３］トリアゾリル、トリフルオロメチル−［１，２，４］オキサジアゾリル、シクロプロピルテトラゾリル又はメチルフラザニルである、式（Ｉ）の化合物；
【００４４】
Ｒ１が、水素、メチル、メトキシ、ヒドロキシル、クロロフェニル、ブロモフェニル、メトキシフェニル、トリフルオロメトキシフェニル、クロロフルオロフェニル、シクロヘキシル、ジクロロフェニル、ヒドロキシエトキシフェニル、ジクロロフルオロフェニル、メチルスルホニルフェニル、メチルスルホニルアミノフェニル、ピリジニル、クロロピリジニル、ジクロロピリジニル、メチルピロリジニル、オキセタニル、メチルオキセタニル、ピラゾリル、メチルピペリジニル、モルホリニル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプチル、ヒドロキシピロリジニル、トリフルオロメチル、クロロジフルオロフェニル、トリフルオロメチルフェニル、シアノフェニル、フェニル、テトラヒドロフラニル、メチル−［１，２，４］オキサジアゾリル又はフラザニルである、式（Ｉ）の化合物；
【００４５】
Ｒ１が、水素、メチル、メトキシ、ヒドロキシル、クロロフェニル、ブロモフェニル、メトキシフェニル、トリフルオロメトキシフェニル、クロロフルオロフェニル、シクロヘキシル、ジクロロフェニル、ピリジニル、クロロピリジニル、ピラゾリル、フラザニル、メチルピペリジニル、モルホリニル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプチル、ヒドロキシピロリジニル、トリフルオロメチル、クロロジフルオロフェニル、トリフルオロメチルフェニル、シアノフェニル又はフェニルである、式（Ｉ）の化合物；
【００４６】
Ｒ１が、ハロアルキル、フェニル、ハロフェニル、ハロアルキルフェニル、シアノフェニル、アルキルスルホニルフェニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキルヘテロアリール、ハロヘテロアリール又はアルキルヘテロアリールであり、ここで、ヘテロアリールが、ピリジニル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル又はフラザニルである、式（Ｉ）の化合物；
【００４７】
Ｒ１が、クロロフェニル、シクロヘキシル、ジクロロフェニル、ピリジニル、クロロピリジニル、ジクロロピリジニル、トリフルオロメチル、クロロジフルオロフェニル、トリフルオロメチルフェニル、シアノフェニル、フェニル、メチルスルホニルフェニル、メチルテトラゾリル、メチルフラザニル又はシクロプロピルテトラゾリルである、式（Ｉ）の化合物；
【００４８】
Ｒ１が、クロロフェニル、シクロヘキシル、ジクロロフェニル、ピリジニル、トリフルオロメチル、クロロジフルオロフェニル、トリフルオロメチルフェニル、シアノフェニル又はフェニルである、式（Ｉ）の化合物；
【００４９】
Ｒ１が、クロロフェニル、メチルフラザニル、クロロピリジニル、メチルスルホニルフェニル又はメチルテトラゾリルである、式（Ｉ）の化合物；
【００５０】
Ｒ２が、−ＮＲ３Ｒ４である、式（Ｉ）の化合物；
【００５１】
Ｒ３及びＲ４の一方が、水素又はエチルであり、そして、他方が、エチル又はシクロヘキシルである、式（Ｉ）の化合物；
【００５２】
Ｒ３及びＲ４が、これらが連結している窒素原子と一緒になって、ヘテロシクリル又は置換ヘテロシクリルを形成し、ここで、ヘテロシクリルが、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、モルホリニル、チアゾリジニル、チオモルホリニル、ジオキソ−チオモルホリニル、オキサゼパニル、２−アゼチジニル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプチル、オキソピロリジニル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクチル、６−オキサ−１−アザスピロ［３．３］ヘプチル、イソオキサゾリジニル、アジリジニル、ジオキソイソチアゾリジニル、２−オキサ−５−アザスピロ［３．４］オクチルであり、そして、置換ヘテロシクリルが、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、シアノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アルキルカルボニル（アルキルアミノ）、フェニル、アミノアルキル、メチルピラゾリル及びメチルイソオキサゾリルから独立して選択される１〜４個の置換基で置換されているヘテロシクリルである、式（Ｉ）の化合物；
【００５３】
Ｒ３及びＲ４が、これらが連結している窒素原子と一緒になって、ヘテロシクリル又は置換ヘテロシクリルを形成し、ここで、ヘテロシクリルが、ピペリジニル、ピロリジニル又はアゼチジニルであり、そして、置換ヘテロシクリルが、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル及びアルコキシアルキルから独立して選択される１〜４個の置換基で置換されているヘテロシクリルである、式（Ｉ）の化合物；
【００５４】
Ｒ３及びＲ４が、これらが連結している窒素原子と一緒になって、ピペリジニル、ピロリジニル、ジフルオロピペリジニル、ジフルオロピロリジニル、ジフルオロアゼチジニル、（メチル）（ヒドロキシル）アゼチジニル、ヒドロキシピロリジニル、ヒドロキシメチルピロリジニル、（ヒドロキシメチル）（ジフルオロ）ピロリジニル、（ヒドロキシル）（ジフルオロ）ピロリジニル、（ヒドロキシル）（ヒドロキシメチル）ピロリジニル、テトラフルオロピロリジニル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプチル、メトキシメチルピロリジニル、メチルピペラジニル，モルホリニル、アゼチジニル、ヒドロキシアゼチジニル、メトキシアゼチジニル、ジメチルモルホリニル、メチルモルホリニル、ヒドロキシメチルモルホリニル、チアゾリジニル、チオモルホリニル、ジオキソチオモルホリニル、オキサゼパニル、ジメチルピロリジニル、メトキシピロリジニル、メチルピロリジニル、ヒドロキシピペリジニル、（ヒドロキシル）（ヒドロキシメチル）ピロリジニル、（メチル）（ヒドロキシル）ピロリジニル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクチル、６−オキサ−１−アザスピロ［３．３］ヘプチル、フルオロピロリジニル、イソオキサゾリジニル、アジリジニル、（シアノ）（フルオロ）ピロリジニル、ジオキソ−イソチアゾリジニル、シアノピロリジニル、２−オキサ−５−アザスピロ［３．４］オクチル、ジヒドロキシピロリジニル、オキソピロリジニル、メチルアミノピロリジニル、ジメチルアミノピロリジニル、メチルカルボニルアミノピロリジニル、メチルカルボニル（メチルアミノピロリジニル）、フェニルピロリジニル、メチルカルボニル（エチルアミノピロリジニル）、メトキシカルボニルアゼチジニル、アミノメチルピロリジニル、メチルピラゾリル−ピロリジニル、メチルイソオキサゾリル−ピロリジニル又はメチル［１，２，４］オキサジアゾリル−ピロリジニルを形成する、式（Ｉ）の化合物；
【００５５】
Ｒ３及びＲ４が、これらが連結している窒素原子と一緒になって、ピペリジニル、ピロリジニル、ジフルオロピペリジニル、ジフルオロピロリジニル、ジフルオロアゼチジニル、（メチル）（ヒドロキシル）アゼチジニル、ヒドロキシピロリジニル、ヒドロキシメチルピロリジニル、（ヒドロキシメチル）（ジフルオロ）ピロリジニル、（ヒドロキシル）（ジフルオロ）ピロリジニル、（ヒドロキシル）（ヒドロキシメチル）ピロリジニル、テトラフルオロピロリジニル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプチル、メトキシメチルピロリジニル、メチルピペラジニル，モルホリニル、アゼチジニル、ヒドロキシアゼチジニル、メトキシアゼチジニル、ジメチルモルホリニル、メチルモルホリニル、ヒドロキシメチルモルホリニル、チアゾリジニル、チオモルホリニル、ジオキソチオモルホリニル、オキサゼパニル、ジメチルピロリジニル、メトキシピロリジニル、メチルピロリジニル、ヒドロキシピペリジニル、（ヒドロキシル）（ヒドロキシメチル）ピロリジニル、（メチル）（ヒドロキシル）ピロリジニル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクチル、６−オキサ−１−アザスピロ［３．３］ヘプチル、フルオロピロリジニル、イソオキサゾリジニル、アジリジニル、（シアノ）（フルオロ）ピロリジニル、ジオキソ−イソチアゾリジニル、シアノピロリジニル、２−オキサ−５−アザスピロ［３．４］オクチル又はジヒドロキシピロリジニルを形成する、式（Ｉ）の化合物；
【００５６】
Ｒ３及びＲ４が、これらが連結している窒素原子と一緒になって、ピペリジニル、ピロリジニル、ジフルオロピペリジニル、ジフルオロピロリジニル、ジフルオロアゼチジニル、（メチル）（ヒドロキシル）アゼチジニル、ヒドロキシピロリジニル、ヒドロキシメチルピロリジニル、テトラフルオロピロリジニル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプチル、メトキシメチルピロリジニル、メチルピペラジニル，モルホリニル、アゼチジニル、ヒドロキシアゼチジニル、メトキシアゼチジニル、ジメチルモルホリニル、メチルモルホリニル、ヒドロキシメチルモルホリニル、チアゾリジニル、チオモルホリニル、ジオキソチオモルホリニル、オキサゼパニル、ジメチルピロリジニル、メトキシピロリジニル、メチルピロリジニル、ヒドロキシピペリジニル、（ヒドロキシル）（ヒドロキシメチル）ピロリジニル、（メチル）（ヒドロキシル）ピロリジニル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクチル、６−オキサ−１−アザスピロ［３．３］ヘプチル、フルオロピロリジニル、イソオキサゾリジニル、アジリジニル、（シアノ）（フルオロ）ピロリジニル、ジオキソ−イソチアゾリジニル、シアノピロリジニル、（ヒドロキシル）（ヒドロキシメチル）ピロリジニル、２−オキサ−５−アザスピロ［３．４］オクチル又はジヒドロキシピロリジニルを形成する、式（Ｉ）の化合物；
【００５７】
Ｒ３及びＲ４が、これらが連結している窒素原子と一緒になって、ジフルオロピペリジニル、ジフルオロピロリジニル、ジフルオロアゼチジニル、（メチル）（ヒドロキシル）アゼチジニル、ヒドロキシピロリジニル、ヒドロキシメチルピロリジニル、テトラフルオロピロリジニル、メトキシメチルピロリジニル、（ヒドロキシル）（ヒドロキシメチル）ピロリジニル又は（メチル）（ヒドロキシル）ピロリジニルを形成する、式（Ｉ）の化合物；
【００５８】
Ｒ３及びＲ４が、これらが連結している窒素原子と一緒になって、ヘテロシクリル又は置換ヘテロシクリルを形成し、ここで、ヘテロシクリルが、ピペリジニル、ピロリジニル、アゼチジニル又は２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプチルであり、そして、置換ヘテロシクリルが、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル及びアルコキシアルキルから独立して選択される１〜４個の置換基で置換されているヘテロシクリルである、式（Ｉ）の化合物；
【００５９】
Ｒ３及びＲ４が、これらが連結している窒素原子と一緒になって、ジフルオロピペリジニル、ジフルオロピロリジニル、ジフルオロアゼチジニル、（メチル）（ヒドロキシル）アゼチジニル、ヒドロキシピロリジニル、ヒドロキシメチルピロリジニル、テトラフルオロピロリジニル、メトキシメチルピロリジニル、（ヒドロキシル）（ヒドロキシメチル）ピロリジニル、（メチル）（ヒドロキシル）ピロリジニル又は２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプチルを形成する、式（Ｉ）の化合物；
【００６０】
Ｒ２が、ヒドロキシピロリジニル又はメチルヒドロキシピロリジニルであり、特に、ヒドロキシピロリジニルである、式（Ｉ）の化合物；及び
【００６１】
Ｒ５が、メチル、エチル、イソプロピル、ペンチル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロプロピルメチル、シクロプロピルエチル、トリフルオロプロピル又はオキセタニルである、式（Ｉ）の化合物。
【００６２】
Ｒ１の定義において、ハロフェニル、アルキルフラザニル、ハロピリジニル、アルキルスルホニルフェニル及びアルキルテトラゾリルが特に有利であり、そして、ハロフェニル及びアルキルテトラゾリルがさらに特に有利である。
【００６３】
Ｒ１の定義において、クロロフェニル、メチルフラザニル、クロロピリジニル、メチルスルホニルフェニル及びメチルテトラゾリルが特に有利であり、そして、クロロフェニル及びメチルテトラゾリルがさらに特に有利である。
【００６４】
Ｒ２が、−ＮＲ３Ｒ４であり、そして、Ｒ３及びＲ４が、これらが連結している窒素原子と一緒になって、ヒドロキシピロリジニルを形成する場合が特に有利である。
【００６５】
Ａが、アルキル、より特定には、−ＣＨ２−である場合が特に有利である。
【００６６】
従って、本発明は、また、下記の有利な実施態様に関する：
Ａが、アルキルであり；
Ｒ１が、ハロフェニル、アルキルフラザニル、ハロピリジニル、アルキルスルホニルフェニル又はアルキルテトラゾリルであり；そして
Ｒ２が、−ＮＲ３Ｒ４であり、そして、Ｒ３及びＲ４が、これらが連結している窒素原子と一緒になって、ヒドロキシピロリジニルを形成する、式（Ｉ）の化合物。
【００６７】
本発明は、さらに、下記の有利な実施態様に関する：
Ａが、−ＣＨ２−であり；
Ｒ１が、クロロフェニル、メチルフラザニル、クロロピリジニル、メチルスルホニルフェニル又はメチルテトラゾリルであり；そして
Ｒ２が、−ＮＲ３Ｒ４であり、そして、Ｒ３及びＲ４が、これらが連結している窒素原子と一緒になって、ヒドロキシピロリジニルを形成する、式（Ｉ）の化合物。
【００６８】
本発明は、さらに、下記の有利な実施態様に関する：
Ａが、アルキルであり；
Ｒ１が、ハロフェニル又はアルキルテトラゾリルであり；そして
Ｒ２が、−ＮＲ３Ｒ４であり、そして、Ｒ３及びＲ４が、これらが連結している窒素原子と一緒になって、ヒドロキシピロリジニルを形成する、式（Ｉ）の化合物。
【００６９】
本発明は、さらに、下記の有利な実施態様に関する：
Ａが、−ＣＨ２−であり；
Ｒ１が、クロロフェニル又はメチルテトラゾリルであり；そして
Ｒ２が、−ＮＲ３Ｒ４であり、そして、Ｒ３及びＲ４が、これらが連結している窒素原子と一緒になって、ヒドロキシピロリジニルを形成する、式（Ｉ）の化合物。
【００７０】
本発明は、さらに、下記：
５−tert−ブチル−３−（２−クロロ−ベンジル）−７−モルホリン−４−イル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
５−tert−ブチル−３−（２−クロロベンジル）−７−（ピペリジン−１−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
５−tert−ブチル−３−（２−クロロベンジル）−７−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
５−tert−ブチル−３−（２−クロロベンジル）−７−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
５−tert−ブチル−３−（２−クロロベンジル）−７−（ピロリジン−１−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
５−tert−ブチル−３−（２−クロロベンジル）−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
５−tert−ブチル−３−（２−クロロベンジル）−Ｎ−エチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−アミン；
５−tert−ブチル−３−（２−クロロベンジル）−Ｎ−シクロヘキシル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−アミン；
５−tert−ブチル−３−（２−クロロベンジル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−アミン；
６−（５−tert−ブチル−３−（２−クロロベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン；
７−（アゼチジン−１−イル）−５−tert−ブチル−３−（２−クロロベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
５−tert−ブチル−３−（２−クロロベンジル）−７−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
１−（５−tert−ブチル−３−（２−クロロベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）アゼチジン−３−オール；
１−（５−tert−ブチル−３−（２−クロロベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）−３−メチルアゼチジン−３−オール；
５−tert−ブチル−３−（２−クロロベンジル）−７−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
（２Ｓ，６Ｒ）−４−（５−tert−ブチル−３−（２−クロロベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２，６−ジメチルモルホリン；
４−（５−tert−ブチル−３−（２−クロロベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）−３−メチルモルホリン；
（４−（５−tert−ブチル−３−（２−クロロベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）モルホリン−２−イル）メタノール；
３−（５−tert−ブチル−３−（２−クロロベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）チアゾリジン；
４−（５−tert−ブチル−３−（２−クロロベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）チオモルホリン；
５−tert−ブチル−３−（２−クロロ−ベンジル）−７−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
４−（５−tert−ブチル−３−（２−クロロベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）−１，４−オキサゼパン；
４−（５−tert−ブチル−３−（２−クロロベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２，２−ジメチルモルホリン；
４−（５−tert−ブチル−３−（２−クロロベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）−３，３−ジメチルモルホリン；
５−tert−ブチル−３−（２−クロロベンジル）−７−（（２Ｒ，５Ｒ）−２，５−ジメチルピロリジン−１−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
（Ｓ）−１−（５−tert−ブチル−３−（２−クロロベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピロリジン−３−オール；
（Ｒ）−１−（５−tert−ブチル−３−（２−クロロベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピロリジン−３−オール；
５−tert−ブチル−３−（２−クロロベンジル）−７−（３−メトキシピロリジン−１−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
５−tert−ブチル−３−（２−クロロベンジル）−７−（２，２−ジメチルピロリジン−１−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
５−tert−ブチル−３−（２−クロロベンジル）−７−（２−メチルピロリジン−１−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
６−（５−tert−ブチル−３−（２−クロロベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタン；
１−（５−tert−ブチル−３−（２−クロロベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピペリジン−４−オール；
（Ｓ）−１−（５−tert−ブチル−３−（２−クロロベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピペリジン−３−オール；
（Ｒ）−１−（５−tert−ブチル−３−（２−クロロベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピペリジン−３−オール；
１−（５−tert−ブチル−３−（２−クロロベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）−６−オキサ−１−アザスピロ［３．３］ヘプタン；
（Ｓ）−５−tert−ブチル−３−（２−クロロベンジル）−７−（３−フルオロピロリジン−１−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
（Ｒ）−（１−（５−tert−ブチル−３−（２−クロロベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピロリジン−２−イル）メタノール；
（Ｓ）−（１−（５−tert−ブチル−３−（２−クロロベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピロリジン−２−イル）メタノール；
２−（５−tert−ブチル−３−（２−クロロベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）モルホリン；
２−（５−tert−ブチル−３−（２−クロロベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）イソオキサゾリジン；
７−（アジリジン−１−イル）−５−tert−ブチル−３−（２−クロロベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
（Ｒ）−５−tert−ブチル−３−（２−クロロベンジル）−７−（３−フルオロピロリジン−１−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
５−tert−ブチル−３−（２−クロロベンジル）−７−（３，３，４，４−テトラフルオロピロリジン−１−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
（Ｒ）−５−tert−ブチル−３−（２−クロロベンジル）−７−（２−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
（Ｓ）−５−tert−ブチル−３−（２−クロロベンジル）−７−（２−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
（２Ｓ，４Ｓ）−１−（５−tert−ブチル−３−（２−クロロベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル；
５−tert−ブチル−３−（２−クロロ−ベンジル）−７−（１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−２−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
（４−（５−tert−ブチル−３−（２−クロロベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）モルホリン−３−イル）メタノール；
（Ｒ）−１−（５−tert−ブチル−３−（２−クロロベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピロリジン−２−カルボニトリル；
（Ｓ）−１−（５−tert−ブチル−３−（２−クロロベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピロリジン−２−カルボニトリル；
（２Ｓ，３Ｓ）−１−（５−tert−ブチル−３−（２−クロロベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−３−オール；
（２Ｓ，３Ｒ）−１−（５−tert−ブチル−３−（２−クロロベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−３−オール；
５−tert−ブチル−３−（２−クロロ−ベンジル）−７−（２−オキサ−５−アザ−スピロ［３．４］オクタ−５−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
１−［５−tert−ブチル−３−（２−クロロ−ベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−３−メチル−ピロリジン−３−オール；
（３Ｒ，４Ｒ）−１−［５−tert−ブチル−３−（２−クロロ−ベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−ピロリジン−３，４−ジオール；
（３Ｓ，４Ｒ）−１−［５−tert−ブチル−３−（２−クロロ−ベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−ピロリジン−３，４−ジオール；
４−（５−tert−ブチル−３−（４−メトキシベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）モルホリン；
４−（５−tert−ブチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）モルホリン；
５−tert−ブチル−３−（２−クロロ−４−フルオロ−ベンジル）−７−モルホリン−４−イル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−３−（４−メトキシ−ベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−３−エチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−３−（２−メトキシ−エチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
２−［５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル］−エタノール；
５−tert−ブチル−３−シクロヘキシルメチル−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
５−tert−ブチル−３−（３−クロロ−ベンジル）−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
５−tert−ブチル−３−（４−クロロ−ベンジル）−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
５−tert−ブチル−３−（２，３−ジクロロ−ベンジル）−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
５−tert−ブチル−３−（２，４−ジクロロ−ベンジル）−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
５−tert−ブチル−３−（２，５−ジクロロ−ベンジル）−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
５−tert−ブチル−３−（２，６−ジクロロ−ベンジル）−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
５−tert−ブチル−３−（２−クロロ−４−フルオロ−ベンジル）−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
５−tert−ブチル−３−（２−クロロ−６−フルオロ−ベンジル）−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−３−ピリジン−２−イルメチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−３−ピリジン−３−イルメチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−３−ピリジン−４−イルメチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−３−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
５−tert−ブチル−３−（２−クロロ−４，５−ジフルオロ−ベンジル）−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
５−tert−ブチル−３−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−ベンジル）−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
３−（２−ブロモ−ベンジル）−５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−３−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−３−（２−メトキシ−ベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−３−（２−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
２−［５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イルメチル］−ベンゾニトリル；
５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−３−フェネチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
２−［５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル］−１−フェニル−エタノン；
５−tert−ブチル−３−［（Ｒ）−１−（２−クロロ−フェニル）−エチル］−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
５−tert−ブチル−３−［（Ｓ）−１−（２−クロロ−フェニル）−エチル］−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
２−［５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル］−１−フェニル−エタノール；
５−tert−ブチル−３−（２−クロロ−３−フルオロ−ベンジル）−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
５−tert−ブチル−３−（２−クロロ−５−フルオロ−ベンジル）−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−３−オキセタン−３−イル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；及び
［５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル］−（２−クロロ−フェニル）−メタノン
から選択される式（Ｉ）の化合物に特に関する。
【００７１】
本発明は、さらに、下記：
（３Ｓ，５Ｒ）−１−［５−tert−ブチル−３−（２−クロロ−ベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−５−ヒドロキシメチル−ピロリジン−３−オール；
｛（Ｒ）−１−［５−tert−ブチル−３−（２−クロロ−ベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−４，４−ジフルオロ−ピロリジン−２−イル｝−メタノール；
（Ｒ）−１−［５−tert−ブチル−３−（２−クロロ−ベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−４，４−ジフルオロ−ピロリジン−３−オール；
５−tert−ブチル−３−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−ベンジル）−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
５−tert−ブチル−３−（２−クロロ−ピリジン−３−イルメチル）−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
５−tert−ブチル−３−（３−クロロ−ピリジン−２−イルメチル）−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
５−tert−ブチル−３−（２，５−ジクロロ−ピリジン−３−イルメチル）−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
５−tert−ブチル−３−（３，６−ジクロロ−ピリジン−２−イルメチル）−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−３−（４−メチル−フラザン−３−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−３−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
５−tert−ブチル−３−［２−（２−クロロ−フェニル）−エチル］−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
５−tert−ブチル−３−［２−（３−クロロ−フェニル）−エチル］−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
５−tert−ブチル−３−［２−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
（Ｓ）−１−［５−tert−ブチル−３−（４−メトキシ−ベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−ピロリジン−３−オール；
５−tert−ブチル−３−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−３−（Ｒ）−テトラヒドロ−フラン−３−イル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−３−（Ｓ）−テトラヒドロ−フラン−３−イル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
２−［５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル］−１−（２−クロロ−フェニル）−エタノン；
５−tert−ブチル−３−（２，３−ジクロロ−６−フルオロ−ベンジル）−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−３−（２−メタンスルホニル−ベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−３−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−３−（３−メチル−オキセタン−３−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
２−［５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル］−１−（３−クロロ−フェニル）−エタノン；
２−［５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル］−１−（４−クロロ−フェニル）−エタノン；
２−［５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル］−１−ピリジン−３−イル−エタノン；
２−［５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル］−１−ピリジン−４−イル−エタノン；
５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−３−（２，３，６−トリクロロ−ベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
５−tert−ブチル−３−（２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル）−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−３−（２−ピリジン−３−イル−エチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−３−（２−ピリジン−４−イル−エチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
５−tert−ブチル−３−（２，３−ジクロロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル）−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
５−tert−ブチル−３−（３，４−ジクロロ−ピリジン−２−イルメチル）−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−３−（１，１−ジオキソ−１λ６−チエタン−３−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−３−（１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−１λ６−チオフェン−３−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
２−［５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル］−１−ピリジン−２−イル−エタノン；
５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−３−（５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
５−tert−ブチル−３−（３−クロロ−ピリジン−４−イルメチル）−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−３−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−３−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−３−（２−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−３−（５−メタンスルホニル−４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
｛３−［５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イルメチル］−５−クロロ−ピリジン−４−イル｝−ジメチル−アミン；
５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−３−（３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
（Ｓ）−１−［５−tert−ブチル−３−（４−メチル−フラザン−３−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−ピロリジン−３−オール；
（Ｓ）−１−［５−tert−ブチル−３−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−ピロリジン−３−オール；
（Ｓ）−１−［５−tert−ブチル−３−（３−クロロ−ピリジン−２−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−ピロリジン−３−オール；
（Ｓ）−１−［５−tert−ブチル−３−（３，６−ジクロロ−ピリジン−２−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−ピロリジン−３−オール；
（Ｓ）−１−［５−tert−ブチル−３−（２−クロロ−ピリジン−３−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−ピロリジン−３−オール；
（Ｓ）−１−［５−tert−ブチル−３−（２，３−ジクロロ−ベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−ピロリジン−３−オール；
（Ｓ）−１−［５−tert−ブチル−３−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−ピロリジン−３−オール；
（Ｓ）−１−［５−tert−ブチル−３−（２−メタンスルホニル−ベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−ピロリジン−３−オール；
５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−３−（２，５−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−３−（３−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−３−（４，５−ジメチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−３−（２−メチル−１−オキシ−ピリジン−３−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
（Ｓ）−１−［５−tert−ブチル−３−（３，４−ジクロロ−ピリジン−２−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−ピロリジン−３−オール；
（Ｓ）−１−［５−tert−ブチル−３−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−ピロリジン−３−オール；
（Ｓ）−１−［５−tert−ブチル−３−（５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−ピロリジン−３−オール；
（Ｓ）−１−［５−tert−ブチル−３−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−ピロリジン−３−オール；
（Ｓ）−１−［５−tert−ブチル−３−（２−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−ピロリジン−３−オール；
（Ｓ）−１−［５−tert−ブチル−３−（４，５−ジメチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−ピロリジン−３−オール；
（Ｓ）−１−［５−tert−ブチル−３−（３−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−ピロリジン−３−オール；
（Ｓ）−１−［５−tert−ブチル−３−（２，５−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−ピロリジン−３−オール；
５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−３−（３−トリフルオロメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
５−tert−ブチル−３−（１−シクロプロピル−１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
（Ｓ）−１−｛５−tert−ブチル−３−［２−（７−ニトロ−ベンゾ［１，２，５］オキサジアゾール−４−イルアミノ）−ピリジン−３−イルメチル］−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル｝−ピロリジン−３−オール；
（２Ｓ，３Ｓ）−１−［５−tert−ブチル−３−（４−メトキシ−ベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−３−オール；
（Ｓ）−１−［５−tert−ブチル−３−（１−シクロプロピル−１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−ピロリジン−３−オール；
（Ｓ）−１−［５−tert−ブチル−３−（２，５−ジメチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−ピロリジン−３−オール；
（Ｓ）−１−［５−tert−ブチル−３−（２−メチル−１−オキシ−ピリジン−３−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−ピロリジン−３−オール；
５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−３−（２，５−ジメチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
（２Ｓ，３Ｓ）−１−［５−tert−ブチル−３−（４−メチル−フラザン−３−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−３−オール；
（２Ｓ，３Ｓ）−１−［５−tert−ブチル−３−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−３−オール；
（２Ｓ，３Ｓ）−１−［５−tert−ブチル−３−（１−シクロプロピル−１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−３−オール；
（２Ｓ，３Ｓ）−１−［５−tert−ブチル−３−（３−クロロ−ピリジン−２−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−３−オール；
（２Ｓ，３Ｓ）−１−［５−tert−ブチル−３−（２−メタンスルホニル−ベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−３−オール；
（２Ｓ，３Ｓ）−１−［５−tert−ブチル−３−（２−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−３−オール；
（２Ｓ，３Ｓ）−１−［５−tert−ブチル−３−（４，５−ジメチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−３−オール；
（２Ｓ，３Ｓ）−１−［５−tert−ブチル−３−（３−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−３−オール；
（２Ｓ，３Ｓ）−１−［５−tert−ブチル−３−（２−クロロ−ピリジン−３−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−３−オール；
５−tert−ブチル−３−（４−メチル−フラザン−３−イルメチル）−７−（３，３，４，４−テトラフルオロ−ピロリジン−１−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
５−tert−ブチル−３−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメチル）−７−（３，３，４，４−テトラフルオロ−ピロリジン−１−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
５−tert−ブチル−３−（５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルメチル）−７−（３，３，４，４−テトラフルオロ−ピロリジン−１−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
５−tert−ブチル−３−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−７−（３，３，４，４−テトラフルオロ−ピロリジン−１−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
５−tert−ブチル−３−（４，５−ジメチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルメチル）−７−（３，３，４，４−テトラフルオロ−ピロリジン−１−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
５−tert−ブチル−３−（３−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメチル）−７−（３，３，４，４−テトラフルオロ−ピロリジン−１−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
５−tert−ブチル−３−（４−メチル−フラザン−３−イルメチル）−７−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタ−６−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
５−tert−ブチル−３−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメチル）−７−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタ−６−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
５−tert−ブチル−３−（５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルメチル）−７−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタ−６−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
５−tert−ブチル−３−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−７−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタ−６−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
５−tert−ブチル−３−（１−シクロプロピル−１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−７−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタ−６−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
５−tert−ブチル−３−（４，５−ジメチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルメチル）−７−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタ−６−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
５−tert−ブチル−３−（３−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメチル）−７−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタ−６−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
５−tert−ブチル−３−（２−メタンスルホニル−ベンジル）−７−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタ−６−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
５−tert−ブチル−３−（３−クロロ−ピリジン−２−イルメチル）−７−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタ−６−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
１−［５−tert−ブチル−３−（２−クロロ−ベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−ピロリジン−３−オン；
５−tert−ブチル−３−（２−クロロ−ベンジル）−７−（３，３−ジメチル−ピロリジン−１−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
｛１−［５−tert−ブチル−３−（２−クロロ−ベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−ピロリジン−３−イル｝−メチル−アミン；
｛１−［５−tert−ブチル−３−（２−クロロ−ベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−ピロリジン−３−イル｝−ジメチル−アミン；
Ｎ−｛（Ｓ）−１−［５−tert−ブチル−３−（２−クロロ−ベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−ピロリジン−３−イル｝−アセトアミド；
Ｎ−｛（Ｒ）−１−［５−tert−ブチル−３−（２−クロロ−ベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−ピロリジン−３−イル｝−アセトアミド；
Ｎ−｛１−［５−tert−ブチル−３−（２−クロロ−ベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−メチル−アセトアミド；
５−tert−ブチル−３−（２−クロロ−ベンジル）−７−（３−フェニル−ピロリジン−１−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
Ｎ−｛１−［５−tert−ブチル−３−（２−クロロ−ベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−エチル−アセトアミド；
１−［５−tert−ブチル−３−（２−クロロ−ベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−アゼチジン−３−カルボン酸メチルエステル；
５−tert−ブチル−３−（２−クロロ−ベンジル）−７−（３−メチル−ピロリジン−１−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
Ｃ−｛（Ｓ）−１−［５−tert−ブチル−３−（２−クロロ−ベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−ピロリジン−２−イル｝−メチルアミン；
５−tert−ブチル−３−（２−クロロ−ベンジル）−７−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピロリジン−１−イル］−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
５−tert−ブチル−３−（２−クロロ−ベンジル）−７−［２−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピロリジン−１−イル］−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
５−tert−ブチル−３−（２−クロロ−ベンジル）−７−［２−（３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−ピロリジン−１−イル］−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
５−tert−ブチル−３−（２−クロロ−ベンジル）−７−［２−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピロリジン−１−イル］−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
１−［５−tert−ブチル−３−（２−クロロ−ベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−ピロリジン−３−オール；
５−tert−ブチル−３−（２−クロロ−ベンジル）−７−シクロブトキシ−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
５−tert−ブチル−３−（２−クロロ−ベンジル）−７−（オキセタン−３−イルオキシ）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
５−tert−ブチル−３−（２−クロロ−ベンジル）−７−メトキシ−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
５−tert−ブチル−３−（２−クロロ−ベンジル）−７−エトキシ−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
５−tert−ブチル−３−（２−クロロ−ベンジル）−７−イソプロポキシ−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
５−tert−ブチル−３−（２−クロロ−ベンジル）−７−シクロプロピルメトキシ−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
５−tert−ブチル−３−（２−クロロ−ベンジル）−７−（１−シクロプロピル−エトキシ）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
５−tert−ブチル−３−（２−クロロ−ベンジル）−７−シクロペンチルオキシ−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
５−tert−ブチル−３−（２−クロロ−ベンジル）−７−（２，２−ジメチル−プロポキシ）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
５−tert−ブチル−３−（２−クロロ−ベンジル）−７−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
５−tert−ブチル−３−（２−クロロ−ベンジル）−７−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
５−tert−ブチル−３−（２−クロロ−ベンジル）−７−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
（３Ｓ）−１−（３−ベンジル−５−tert−ブチル−トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピロリジン−３−オール；
１−（５−tert−ブチル−３−（２−クロロベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピロリジン−３−オール；
（Ｒ）−１−（５−tert−ブチル−３−（（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピロリジン−３−オール；
１−（５−tert−ブチル−３−（（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピロリジン−３−オール；
（Ｓ）−１−（５−tert−ブチル−３−（２−クロロベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）−３−メチルピロリジン−３−オール；
（Ｒ）−１−（５−tert−ブチル−３−（２−クロロベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）−３−メチルピロリジン−３−オール；
（Ｓ）−１−（５−tert−ブチル−３−（２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）−３−メチルピロリジン−３−オール；
（Ｒ）−１−（５−tert−ブチル−３−（２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）−３−メチルピロリジン−３−オール；
（Ｓ）−１−（５−tert−ブチル−３−（２−（メチルスルホニル）ベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）−３−メチルピロリジン−３−オール；
（Ｒ）−１−（５−tert−ブチル−３−（２−（メチルスルホニル）ベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）−３−メチルピロリジン−３−オール；
（Ｓ）−１−（５−tert−ブチル−３−（（３−クロロピリジン−２−イル）メチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）−３−メチルピロリジン−３−オール；
（Ｒ）−１−（５−tert−ブチル−３−（（３−クロロピリジン−２−イル）メチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）−３−メチルピロリジン−３−オール；
（Ｓ）−１−（５−tert−ブチル−３−（（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）−３−メチルピロリジン−３−オール；
（Ｒ）−１−（５−tert−ブチル−３−（（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）−３−メチルピロリジン−３−オール；
（Ｓ）−１−（５−tert−ブチル−３−（（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）−３−メチルピロリジン−３−オール；
（Ｒ）−１−（５−tert−ブチル−３−（（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）−３−メチルピロリジン−３−オール；
（Ｓ）−１−（５−tert−ブチル−３−（（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）−３−メチルピロリジン−３−オール；
（Ｒ）−１−（５−tert−ブチル−３−（（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）−３−メチルピロリジン−３−オール；
（Ｓ）−１−（５−tert−ブチル−３−（（４−メチル−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）メチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）−３−メチルピロリジン−３−オール；
（Ｒ）−１−（５−tert−ブチル−３−（（４−メチル−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）メチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）−３−メチルピロリジン−３−オール；
（Ｓ）−１−（５−tert−ブチル−３−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）−３−メチルピロリジン−３−オール；
（Ｒ）−１−（５−tert−ブチル−３−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）−３−メチルピロリジン−３−オール；
（Ｓ）−１−（５−tert−ブチル−３−（（１−シクロプロピル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）−３−メチルピロリジン−３−オール；及び
（Ｒ）−１−（５−tert−ブチル−３−（（１−シクロプロピル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）−３−メチルピロリジン−３−オール
から選択される式（Ｉ）の化合物に特に関する。
【００７２】
本発明は、下記：
５−tert−ブチル−３−（２−クロロベンジル）−７−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
５−tert−ブチル−３−（２−クロロベンジル）−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
５−tert−ブチル−３−（２−クロロベンジル）−７−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
１−（５−tert−ブチル−３−（２−クロロベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）−３−メチルアゼチジン−３−オール；
（Ｓ）−１−（５−tert−ブチル−３−（２−クロロベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピロリジン−３−オール；
（Ｒ）−（１−（５−tert−ブチル−３−（２−クロロベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピロリジン−２−イル）メタノール；
５−tert−ブチル−３−（２−クロロベンジル）−７−（３，３，４，４−テトラフルオロピロリジン−１−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
（Ｒ）−５−tert−ブチル−３−（２−クロロベンジル）−７−（２−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
（２Ｓ，３Ｓ）−１−（５−tert−ブチル−３−（２−クロロベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−３−オール；
１−［５−tert−ブチル−３−（２−クロロ−ベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−３−メチル−ピロリジン−３−オール；
５−tert−ブチル−３−シクロヘキシルメチル−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
５−tert−ブチル−３−（２，６−ジクロロ−ベンジル）−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−３−ピリジン−２−イルメチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−３−ピリジン−３−イルメチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−３−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
５−tert−ブチル−３−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−ベンジル）−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−３−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
２−［５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イルメチル］−ベンゾニトリル；
５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−３−フェネチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
５−tert−ブチル−３−［（Ｒ）−１−（２−クロロ−フェニル）−エチル］−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；及び
２−［５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル］−１−フェニル−エタノール
から選択される式（Ｉ）の化合物に特に関する。
【００７３】
本発明は、下記：
５−tert−ブチル−３−（３−クロロ−ピリジン−２−イルメチル）−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
５−tert−ブチル−３−（３，６−ジクロロ−ピリジン−２−イルメチル）−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−３−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−３−（２−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
（Ｓ）−１−［５−tert−ブチル−３−（４−メチル−フラザン−３−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−ピロリジン−３−オール；
（Ｓ）−１−［５−tert−ブチル−３−（３−クロロ−ピリジン−２−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−ピロリジン−３−オール；
（Ｓ）−１−［５−tert−ブチル−３−（２−クロロ−ピリジン−３−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−ピロリジン−３−オール；
（Ｓ）−１−［５−tert−ブチル−３−（２−メタンスルホニル−ベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−ピロリジン−３−オール；
（Ｓ）−１−［５−tert−ブチル−３−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−ピロリジン−３−オール；
（Ｓ）−１−［５−tert−ブチル−３−（１−シクロプロピル−１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−ピロリジン−３−オール；
５−tert−ブチル−３−（４−メチル−フラザン−３−イルメチル）−７−（３，３，４，４−テトラフルオロ−ピロリジン−１−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
５−tert−ブチル−３−（３−クロロ−ピリジン−２−イルメチル）−７−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタ−６−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
５−tert−ブチル−３−（２−クロロ−ベンジル）−７−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
（Ｓ）−１−（５−tert−ブチル−３−（２−クロロベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）−３−メチルピロリジン−３−オール；
（Ｒ）−１−（５−tert−ブチル−３−（２−クロロベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）−３−メチルピロリジン−３−オール；
（Ｓ）−１−（５−tert−ブチル−３−（２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）−３−メチルピロリジン−３−オール；
（Ｒ）−１−（５−tert−ブチル−３−（２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）−３−メチルピロリジン−３−オール；
（Ｓ）−１−（５−tert−ブチル−３−（２−（メチルスルホニル）ベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）−３−メチルピロリジン−３−オール；及び
（Ｒ）−１−（５−tert−ブチル−３−（２−（メチルスルホニル）ベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）−３−メチルピロリジン−３−オール
から選択される式（Ｉ）の化合物に特に関する。
【００７４】
下記の式（Ｉ）の化合物が特に有利である：
（Ｓ）−１−（５−tert−ブチル−３−（２−クロロベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピロリジン−３−オール；
（Ｓ）−１−［５−tert−ブチル−３−（４−メチル−フラザン−３−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−ピロリジン−３−オール；
（Ｓ）−１−［５−tert−ブチル−３−（３−クロロ−ピリジン−２−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−ピロリジン−３−オール；
（Ｓ）−１−［５−tert−ブチル−３−（２−メタンスルホニル−ベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−ピロリジン−３−オール；及び
（Ｓ）−１−［５−tert−ブチル−３−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−ピロリジン−３−オール。
【００７５】
（Ｓ）−１−（５−tert−ブチル−３−（２−クロロベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピロリジン−３−オールが特に有利な化合物である。
【００７６】
本発明の式（Ｉ）の化合物の調製は、逐次又は収束合成経路で実施することができる。本発明の化合物の合成は、下記のスキームに示す。本反応及び生じた生成物の精製を実施するのに必要な技能は、当業者に公知である。下記のプロセスの説明において使用される置換基及び指数は、そうでないと示さない限り、本明細書で先に示された意味を有する。さらに詳細には、式（Ｉ）の化合物は、下記に示される方法により、実施例に与えられる方法により、又は類似の方法により製造することができる。個別の反応工程における適切な反応条件は、当業者に公知である。また、本記載の反応に影響を及ぼす文献に記載の反応条件については、例えば、Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Edition, Richard C. Larock. John Wiley & Sons, New York, NY. 1999を参照されたい。本発明者らは、溶媒の存在下又は非存在下で反応を実施することが好都合であることを見い出した。用いられる溶媒の性質について特定の制限はないが、溶媒は、反応又は関与する試薬に悪影響を及ぼさないものであって、かつ、試薬を少なくともある程度溶解させることができるものとする。記載される反応は広範な温度で実施することができ、正確な反応温度は本発明に重要ではない。記載される反応は、−７８℃〜還流の温度範囲で実施することが好都合である。反応に必要な時間は、また、多くの要因、とりわけ、反応温度及び試薬の性質によって広く変更することができる。しかし、記載される中間体及び化合物を生成するには、通常、０．５時間〜数日の期間で十分であろう。反応シーケンスは、スキームに表示されたものに限定されず、出発物質及びそれらそれぞれの反応性に依存して、反応工程シーケンスは自由に変えることができる。出発物質は、市販のものであるか、あるいは下記に示される方法と同様の方法によって、本記載もしくは実施例で引用された参考文献に記載されている方法によって、又は当技術分野において公知の方法によって調製することができるかのいずれかである。
【００７７】
【化２】
2014532739.tif 000004
【００７８】
ａ）  ハロゲン化物IIは、市販のものであるか又は当技術分野で公知の方法に従って合成することができるかのいずれかである。これらのハロゲン化物IIは、好都合なことに、アセトニトリル、エタノール又はＤＭＦなどの適切な溶媒中でアジ化ナトリウムと反応させることによって、アジド誘導体IIIが得られる。代わりの好ましい条件は、ＤＭＡ、ＮＭＰ又はＤＭＳＯのような溶媒の使用を含み、さらにより好ましくは、ＮＭＰ及びＤＭＳＯである。ＮＭＰ及びＤＭＳＯのような極性非プロトン性溶媒中では、アルキル化は、通常、例えば、アセトニトリル中よりも低い温度で、しばしば室温〜４０℃で実施することができ（これは、例えば、ＢｎＣｌ、１−クロロ−２−（クロロメチル）ベンゼン又はＰＭＢ−Ｃｌの場合である；これは、当然ながらハロゲン化物ＩＩの反応性に依存する）、従って、良好なプロセス安全性ウィンドウを提供することができる（注意、有機アジドは、当然ながら潜在的に危険であることが知られており、プロセス安全性は常に注意深く検討する必要がある）。水の添加は、アジ化ナトリウムの溶解性を高めることから有益であり、そして、ＮａＮ３の硬い塊を溶解することを補助するのでさらにロバストな動力学的プロファイルを提供することができる。これはまた、最終アジド反応混合物の良好な濾過性をもたらす。反応混合物の濾過は、例えば、その後の付加環化を小チャネルリアクター中にて連続モードで実施する場合に必要となりうる。アジドは単離せず、その溶液を次の工程に導入することが最も良い。また、これによって、安全性の問題を生じうる単離作業を回避することができる。
【００７９】
ｂ）  トリアゾール誘導体IVは、メタノール、エタノール又はＤＭＦなどの適切な溶媒中、ナトリウムメトキシド又はナトリウムエトキシドなどの適切な塩基の存在下で、アジド誘導体IIIと２−シアノアセトアミドを［３＋２］付加環化することによって調製することができる。代わりの好ましい条件は、ＮＭＰ又はＤＭＳＯのような溶媒中、水酸化ナトリウムの存在下で、アジドと２−シアノアセトアミドを反応させることを含む。バッチプロセスは、通常、室温〜５０℃、好ましくは、室温〜４０℃で実施される（注意、プロセス安全性は常に注意深く検討する必要がある）。付加環化プロセスは、また、連続モードに修正可能であり（関連する文献例については、Org. Process Res. Dev., 2009, 13 (6), pp 1401-1406を参照されたい）、この場合、反応温度は、５０℃よりも高く、例えば（特に限定されないが）、５０℃〜９０℃、好ましくは、６０℃〜７０℃に昇温させることができる。
【００８０】
ｃ）  トリアゾール誘導体Ｖは、ＤＩＥＡ、ＤＭＡＰ、ピリジンなどの塩基の存在下、ハロゲン化アシルを用いたIVのアシル化によって得ることができる。二重アシル化及びニトリル副生成物の形成が観察された。これらは、例えば、ピリジンを溶媒として用いて行う場合に顕著となりうる。しかし、これらは、溶媒としてピリジンの代わりにＤＭＡ又はＮＭＰ、好ましくは、ＤＭＡを使用した場合に最小限に抑えることができる。好ましい条件は、５０〜１００℃、好ましくは、７５〜８５℃で、１．０〜２当量、好ましくは、１．０〜１．５当量、好ましくは、約１．５当量のピリジン及び塩化ピバロイルの使用を含む。これらの高沸点の極性溶媒は、また、後続の環化工程を短縮することができ、それによって、プロセスを大きく簡略化することができる。
【００８１】
ｄ）  トリアゾロピリミジン誘導体ＶＩは、メタノール、エタノール、ジオキサン及びトルエンなどの溶媒中又は無溶媒のいずれかで、ＫＨＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３及び水などの塩基の存在下でのトリアゾール誘導体Ｖの分子内環化によって調製することができる。代わりの好ましい条件は、溶媒としてＤＭＡ又はＮＭＰ、好ましくは、ＤＭＡの使用を含む。反応は、ＫＨＣＯ３の存在下、１３０〜１７０℃、好ましくは、１４０〜１６０℃で実施することができる。化合物ＶＩは、例えば、下記のような互変異性体又は互変異性体の混合物として存在しうる：
【００８２】
【化３】
2014532739.tif 000005
【００８３】
ｅ）  塩化物ＶＩＩは、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン、ルチジン又はピリジンなどの適切な塩基の存在下、ＶＩと塩素化試薬（例えば、ＰＯＣｌ３、ＳＯＣｌ２又は（ＣＯＣｌ）２）の反応によって得ることができる。代わりの好ましい条件は、塩素化試薬としてのビルスマイヤー（Vislmeier）試薬の使用を含む。これはまた、塩化オキサリルとＤＭＦの反応によってインサイチューで生成することができる。塩素化は、例えば、アセトニトリル、ＤＣＭ又はＡｃＯＥｔ、好ましくは、ＤＣＭ中で実施することができる。これらの条件は、温和な反応温度を可能にし、そして、例えば、後処理時の過剰なＰＯＣｌ３によるクエンチを回避することができる。粗生成物を次の工程に導入することができる。
【００８４】
ｆ）  VIIは、好都合なことに、アセトニトリル、メタノール、トルエン又はＤＭＦなどの適切な溶媒中、トリエチルアミン、ＤＩＥＡ又はＤＢＵなどの適切な塩基の存在下で、様々な求核剤、特に、アミンと反応させることによって、トリアゾロ−ピリミジン誘導体Ｉが生成する。求核剤がアルコールである場合、反応は、ＤＭＦなどの溶媒中、優先的に、０℃〜５０℃の温度で水素化ナトリウムなどの塩基を使用するか、又は当業者に公知のその他の条件を適用することによって実施することで、エーテルＩに到達することができる。
【００８５】
これらの誘導体は、最終化合物であってもよいが、しかし、好ましくは、Ｒ１−Ａ＝置換ベンジル基（ｐ−メトキシベンジルなど）である場合、これらの基をＴＦＡ、ＣＡＮ、水素化などで開裂させることによって、誘導体Ｉ（Ｒ１−Ａ＝Ｈ）に至ることができる。Ｒ１−Ａ＝ベンジルは、適切な代替保護基に相当する。それは、いくつかの熱安定性の問題を生じることが知られているＰＭＢ−Ｃｌの使用（対応するアジド中間体ＩＩＩの調製の場合）（例えば、Organic Process Research & Development 2005, 9, 1009-1012を参照されたい）及び供給業者による品質のばらつきを回避することができる。ベンジル基は、標準的な水素化分解条件下、また、例えば、酸の存在下で開裂することができる。ＨＣｌを使用する場合、誘導体Ｉ（Ｒ１−Ａ＝Ｈ）は塩として単離できる可能性がある。
【００８６】
トリアゾール誘導体Ｉ（Ｒ１−Ａ＝Ｈ）は、好都合なことに、ＤＭＦ、ジオキサン又はトルエンなどの溶媒中、ＤＩＥＡ、ＤＢＵ、Ｋ２ＣＯ３又はＣｓ２ＣＯ３などの適切な塩基の存在下でハロゲン化物（又はスルホナート）と反応させるか、あるいは、ＴＨＦ、ＤＣＭ、トルエンなどの適切な溶媒中、適切なジアゾジカルボキシレート（ＤＥＡＤ、ＤＩＡＤなど）及びホスフィン（ＰＢｕ３又はＰＰｈ３など）を使用する光延反応条件下でアルコールと反応させることによって、最終トリアゾロ−ピリミジン誘導体Ｉが得られる。
【００８７】
本発明は、また、式（Ｉ）の化合物の調製プロセスであって、
（ａ）  特に、上記に定義されるような式（Ａ）：
【化４】
2014532739.tif 000006
で表される化合物、その互変異性体又はその互変異性体の混合物を、ハロゲン化試薬の存在下で、そして、場合により塩基を用いて反応させること；又は
（ｂ）  式（Ｂ）：
【化５】
2014532739.tif 000007
（式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ３及びＲ４は、上記に定義されるとおりである）
で表される化合物を、ＮＨＲ３Ｒ４の存在下で、そして、場合により塩基を用いて反応させることの１つを含むプロセスに関する。
【００８８】
工程（ａ）では、塩基は、例えば、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン、ルチジン又はピリジンである。
【００８９】
ハロゲン化試薬は、当業者によく知られている。特定のハロゲン化試薬は、塩素化試薬である。ハロゲン化試薬の例は、ＰＯＣｌ３、ＳＯＣｌ２、（ＣＯＣｌ）２又はビルスマイヤー試薬である。ＰＯＣｌ３及びビルスマイヤー試薬が本発明のプロセスに有用な特定のハロゲン化試薬である。
【００９０】
工程（ｂ）では、塩基は、例えば、トリエチルアミン、ＤＩＥＡ又はＤＢＵである。
【００９１】
工程（ｂ）では、例えば、アセトニトリル、メタノール、トルエン及びＤＭＦから選択されうる溶媒を使用することができる。
【００９２】
本発明の方法に従って製造するとき、式（Ｉ）の化合物もまた、本発明の目的である。
【００９３】
本発明は、さらに、治療活性物質として使用するための、式（Ｉ）の化合物に関する。
【００９４】
本発明は、さらに、式（Ｉ）の化合物及び治療上不活性な担体を含む、医薬組成物に関する。
【００９５】
疼痛、特に、慢性疼痛、アテローム性動脈硬化症、骨量の制御、炎症、虚血、再灌流傷害、全身性線維症、肝線維症、肺線維症、腎線維症、慢性移植腎症、鬱血性心不全、心筋梗塞、全身性硬化症、糸球体腎症、熱傷、火傷、肥厚性瘢痕、ケロイド、歯肉炎、発熱、肝硬変又は腫瘍の治療又は予防のための、式（Ｉ）の化合物の使用は、本発明の別の目的である。
【００９６】
慢性疼痛、特に、慢性疼痛、アテローム性動脈硬化症、骨量の制御、炎症、虚血、再灌流傷害、全身性線維症、肝線維症、肺線維症、腎線維症、慢性移植腎症、鬱血性心不全、心筋梗塞、全身性硬化症、糸球体腎症、熱傷、火傷、肥厚性瘢痕、ケロイド、歯肉炎、発熱、肝硬変又は腫瘍の治療又は予防のための医薬を調製するための、式（Ｉ）の化合物の使用は、本発明のさらなる目的である。
【００９７】
本発明は、また、疼痛、特に、慢性疼痛、アテローム性動脈硬化症、骨量の制御、炎症、虚血、再灌流傷害、全身性線維症、肝線維症、肺線維症、腎線維症、慢性移植腎症、鬱血性心不全、心筋梗塞、全身性硬化症、糸球体腎症、熱傷、火傷、肥厚性瘢痕、ケロイド、歯肉炎、発熱、肝硬変又は腫瘍の治療又は予防のための、式（Ｉ）の化合物に関する。
【００９８】
慢性疼痛、特に、慢性疼痛、アテローム性動脈硬化症、骨量の制御、炎症、虚血、再灌流傷害、全身性線維症、肝線維症、肺線維症、腎線維症、慢性移植腎症、鬱血性心不全、心筋梗塞、全身性硬化症、糸球体腎症、熱傷、火傷、肥厚性瘢痕、ケロイド、歯肉炎、発熱、肝硬変又は肝腫瘍の治療又は予防のための医薬の調製のための、３−［（２−クロロフェニル）メチル］−５−（１，１−ジメチルエチル）−７−（４−モルホリニル）−３Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン又はＮ−シクロプロピル−５−（１，１−ジメチルエチル）−３−（フェニルメチル）−３Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−アミン、特に、３−［（２−クロロフェニル）メチル］−５−（１，１−ジメチルエチル）−７−（４−モルホリニル）−３Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジンの使用は、本発明のさらなる目的である。
【００９９】
本発明は、また、疼痛、特に、慢性疼痛、アテローム性動脈硬化症、骨量の制御、炎症、虚血、再灌流傷害、全身性線維症、肝線維症、肺線維症、腎線維症、慢性移植腎症、鬱血性心不全、心筋梗塞、全身性硬化症、糸球体腎症、熱傷、火傷、肥厚性瘢痕、ケロイド、歯肉炎、発熱、肝硬変又は肝腫瘍の治療又は予防のための、３−［（２−クロロフェニル）メチル］−５−（１，１−ジメチルエチル）−７−（４−モルホリニル）−３Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン又はＮ−シクロプロピル−５−（１，１−ジメチルエチル）−３−（フェニルメチル）−３Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−アミン、特に、３−［（２−クロロフェニル）メチル］−５−（１，１−ジメチルエチル）−７−（４−モルホリニル）−３Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジンに関する。
【０１００】
本発明は、特に、
疼痛、アテローム性動脈硬化症、加齢性黄斑変性症、糖尿病性網膜症、緑内障、糖尿病、炎症、炎症性腸疾患、虚血−再灌流傷害、急性肝不全、肝線維症、肺線維症、腎線維症、全身性線維症、急性移植拒絶反応、慢性移植腎症、糖尿病性腎症、糸球体腎症、心筋症、心不全、心筋虚血、心筋梗塞、全身性硬化症、熱傷、火傷、肥厚性瘢痕、ケロイド、歯肉炎、発熱、肝硬変又は肝腫瘍、骨量の制御、神経変性、卒中、一過性脳虚血発作又はブドウ膜炎の治療又は予防のための式（Ｉ）の化合物の使用；
疼痛、アテローム性動脈硬化症、加齢性黄斑変性症、糖尿病性網膜症、緑内障、糖尿病、炎症、炎症性腸疾患、虚血−再灌流傷害、急性肝不全、肝線維症、肺線維症、腎線維症、全身性線維症、急性移植拒絶反応、慢性移植腎症、糖尿病性腎症、糸球体腎症、心筋症、心不全、心筋虚血、心筋梗塞、全身性硬化症、熱傷、火傷、肥厚性瘢痕、ケロイド、歯肉炎、発熱、肝硬変又は肝腫瘍、骨量の制御、神経変性、卒中、一過性脳虚血発作又はブドウ膜炎の治療又は予防のための医薬の調製のための式（Ｉ）の化合物の使用；
疼痛、アテローム性動脈硬化症、加齢性黄斑変性症、糖尿病性網膜症、緑内障、糖尿病、炎症、炎症性腸疾患、虚血−再灌流傷害、急性肝不全、肝線維症、肺線維症、腎線維症、全身性線維症、急性移植拒絶反応、慢性移植腎症、糖尿病性腎症、糸球体腎症、心筋症、心不全、心筋虚血、心筋梗塞、全身性硬化症、熱傷、火傷、肥厚性瘢痕、ケロイド、歯肉炎、発熱、肝硬変又は肝腫瘍、骨量の制御、神経変性、卒中、一過性脳虚血発作又はブドウ膜炎の治療又は予防のための式（Ｉ）の化合物；及び
疼痛、アテローム性動脈硬化症、加齢性黄斑変性症、糖尿病性網膜症、緑内障、糖尿病、炎症、炎症性腸疾患、虚血−再灌流傷害、急性肝不全、肝線維症、肺線維症、腎線維症、全身性線維症、急性移植拒絶反応、慢性移植腎症、糖尿病性腎症、糸球体腎症、心筋症、心不全、心筋虚血、心筋梗塞、全身性硬化症、熱傷、火傷、肥厚性瘢痕、ケロイド、歯肉炎、発熱、肝硬変又は肝腫瘍、骨量の制御、神経変性、卒中、一過性脳虚血発作又はブドウ膜炎の治療又は予防のための方法であって、それを必要とする患者に、有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む方法に関する。
【０１０１】
本発明は、特に、虚血、再灌流傷害、肝線維症又は腎線維症、特に、虚血又は再灌流傷害の治療又は予防のための、式（Ｉ）の化合物に関する。
【０１０２】
本発明は、さらに、本発明のプロセスに従って製造される、式（Ｉ）の化合物に関する。
【０１０３】
疼痛、特に、慢性疼痛、アテローム性動脈硬化症、骨量の制御、炎症、虚血、再灌流傷害、全身性線維症、肝線維症、肺線維症、腎線維症、慢性移植腎症、鬱血性心不全、心筋梗塞、全身性硬化症、糸球体腎症、熱傷、火傷、肥厚性瘢痕、ケロイド、歯肉炎、発熱、肝硬変又は肝腫瘍の治療又は予防のための方法であって、それを必要とする患者に、有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む方法もまた、本発明の一つの目的である。
【０１０４】
本発明の別の実施態様は、本発明の化合物及び治療上不活性な担体、希釈剤又は賦形剤を含有する医薬組成物又は医薬、ならびにそのような組成物及び医薬を調製するための本発明の化合物を使用する方法を提供する。一例として、式（Ｉ）の化合物は、周囲温度、適切なｐＨ及び所望の純度で、生理学的に許容しうる担体、すなわち、ガレヌス投与剤形に用いられる用量及び濃度でレシピエントに非毒性である担体と混合することにより製剤化してもよい。製剤のｐＨは、主に、化合物の特定の使用及び濃度に依存するが、約３〜約８の範囲が好ましい。一例として、式（Ｉ）の化合物は、酢酸緩衝液中、ｐＨ５で製剤化される。別の実施態様において、式（Ｉ）の化合物は無菌である。化合物は、例えば、固体又は非晶質組成物として、凍結乾燥製剤として、又は水溶液として保存してもよい。
【０１０５】
組成物は、医療実施基準（good medical practice）に合致するように製剤化、調薬及び投与される。この状況において考慮される要因としては、処置される特定の障害、処置される特定の哺乳類、個々の患者の臨床状態、障害の原因、薬剤の送達部位、投与方法、投与計画及び医師に公知の他の要因が挙げられる。
【０１０６】
本発明の化合物は、経口、局所（口腔及び舌下を含む）、直腸、膣内、経皮、非経口、皮下、腹腔内、肺内、皮内、髄腔内及び硬膜外及び鼻腔内、ならびに局所処置が望まれる場合、病巣内投与を含む、任意の適切な手段により投与してもよい。非経口注入には、筋肉内、静脈内、動脈内、腹腔内又は皮下投与が含まれる。 
【０１０７】
本発明の化合物は、任意の簡便な投与剤形、例えば、錠剤、粉剤、カプセル剤、液剤、分散剤、懸濁剤、シロップ剤、スプレー剤、坐剤、ゲル剤、乳剤、パッチ剤などで投与してもよい。そのような組成物は、医薬品で慣用の成分、例えば、希釈剤、担体、ｐＨ調整剤、甘味料、増量剤及びさらなる活性剤を含有してもよい。
【０１０８】
典型的な製剤は、本発明の化合物及び担体又は賦形剤を混合することにより調製される。適切な担体及び賦形剤は、当業者によく知られており、例えば、Ansel, Howard C., et al., Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2004; Gennaro, Alfonso R., et al. Remington: The Science and Practice of Pharmacy. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2000; and Rowe, Raymond C. Handbook of Pharmaceutical Excipients. Chicago, Pharmaceutical Press, 2005 に詳述されている。製剤は、また、薬物（すなわち、本発明の化合物又はその医薬組成物）の美しい体裁を提供するために、又は薬品（すなわち、医薬）の製造を補助するために、１つ又は複数の緩衝剤、安定化剤、界面活性剤、湿潤剤、潤滑剤、乳化剤、懸濁剤、防腐剤、抗酸化剤、混濁剤（opaquing agent）、流動促進剤、加工助剤、着色剤、甘味料、芳香剤、香味料、希釈剤及びその他の公知の添加物を含んでもよい。本発明は、実施例により以降説明されるが、これらは限定性を持つものではない。
【０１０９】
実施例
略語
ＭＳ＝質量分析；ＣＡＮ＝硝酸セリウムアンモニウム；Ａｃ＝アセチル；ＤＩＥＡ＝Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン；ＤＢＵ＝１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン；ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド；ＨＰＬＣ＝ＬＣ＝高速液体クロマトグラフィー；ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン；ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸；Ｐｈ＝フェニル；ＤＣＭ＝ジクロロメタン；ＢｎＮ３＝ベンジルアジド；ＣＳＴＲ＝連続撹拌槽リアクター
【０１１０】
１−（３−ベンジル−５−tert−ブチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）−３−メチル−ピロリジン−３−オール（実施例２２１、工程ａ）のキラル分離によって、それぞれエナンチオピュアなＲ誘導体とＳ誘導体を得た。しかし、明確な立体化学の帰属については未決定のままである。従って、エナンチオピュアな実施例２２１〜２３０の立体化学の帰属は行っていない。
【０１１１】
実施例１
５−tert−ブチル−３−（２−クロロ−ベンジル）−７−モルホリン−４−イル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン
【化６】
2014532739.tif 000008
【０１１２】
ａ）  ５−アミノ−１−（２−クロロベンジル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド
【化７】
2014532739.tif 000009
アセトニトリル（４８．７mL）中の１−（ブロモメチル）−２−クロロベンゼン（５ｇ、２４．３mmol）とアジ化ナトリウム（２．３７ｇ、３６．５mmol）の混合物を、Ｎ２雰囲気下で３時間還流した。次に、混合物を濾過し、真空下で濃縮した。残留物をＤＣＭで希釈し、Ｈ２Ｏ及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して、粗１−（アジドメチル）−２−クロロベンゼンを得た。残留物を、更に精製することなく次の反応に使用した。
【０１１３】
エタノール（４３．３mL）中の上記の粗残留物 ２−シアノアセトアミド（１．８２ｇ、２１．７mmol）とナトリウムエタノラート（１．４７ｇ、２１．７mmol）の混合物を、Ｎ２雰囲気下で３時間還流した。混合物を真空下で濃縮し、４Ｍ ＡｃＯＨ水溶液で希釈し、そして濾過した。残留物をＨ２Ｏで洗浄し、真空下で乾燥させて、５−アミノ−１−（２−クロロベンジル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミドを淡橙色の固体として得た（５．１０ｇ、２工程で９４％）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２５２．１（ＭＨ＋）。
【０１１４】
ｂ）  ５−tert−ブチル−３−（２−クロロベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オン
【化８】
2014532739.tif 000010
ピリジン（３．９８mL）中の５−アミノ−１−（２−クロロベンジル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド（２ｇ、７．９５mmol）と塩化ピバロイル（１．４７mL、１１．９mmol）の混合物を、Ｎ２雰囲気下、８０℃で２時間撹拌した。次に、反応混合物に、８Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（２．９８mL、２３．８mmol）及びメタノール（３．９８mL）を加えた。８０℃で２時間撹拌した後、反応混合物を１Ｍ ＨＣｌ水溶液に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出し、２Ｍ ＨＣｌ、水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して、粗１−（２−クロロベンジル）−５−ピバルアミド−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミドとＮ−（１−（２−クロロベンジル）−４−シアノ−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）ピバルアミドの混合物を得た。残留物を、更に精製することなく次の反応に使用した。
【０１１５】
Ｈ２Ｏ（６０．０mL）中の上記の粗残留物とＫＨＣＯ３（３．００ｇ、３０．０mmol）の混合物を、１８時間還流した。反応混合物を１Ｍ ＨＣｌ水溶液に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして真空下で濃縮した。粗残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン中の１０％〜７０％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、５−tert−ブチル−３−（２−クロロベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オンを白色の固体として得た（１．０３ｇ、２工程で４１％）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３１８．２（ＭＨ＋）。
【０１１６】
ｃ）  ５−tert−ブチル−３−（２−クロロ−ベンジル）−７−モルホリン−４−イル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン
ＰＯＣｌ３（２５０μL、２．７３mmol）中の５−tert−ブチル−３−（２−クロロベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オン（１２．３mg、３８．７μmol）とＮ，Ｎ−ジエチルアニリン（１２．３μL、７７．４μmol）の混合物を、Ｎ２雰囲気下で３時間還流した。反応混合物を真空下で濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈し、冷Ｈ２Ｏ及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して、粗５−tert−ブチル−７−クロロ−３−（２−クロロベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジンを得た。残留物を、更に精製することなく次の反応に使用した。
【０１１７】
アセトニトリル（２００μL）中の上記の粗残留物、モルホリン（６．７７μL、７７．４μmol）とＤＩＥＡ（１３．５μL、７７．４μmol）の混合物を、室温で一晩撹拌した。反応混合物を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Gemini  ５um  Ｃ１８  １１０Ａ  ７５×３０mm。移動相：水（０．０５％ Ｅｔ３Ｎ）：アセトニトリル  ５０：５０％〜５：９５％。ＷＬ：２５４nm  流量：３０mL／分）により直接精製して、標記化合物を明黄色の固体として得た（５．８mg、２工程で３９％）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３８７．３（ＭＨ＋）。
【０１１８】
実施例２
５−tert−ブチル−３−（２−クロロ−ベンジル）−７−ピペリジン−１−イル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン
【化９】
2014532739.tif 000011
５−tert−ブチル−３−（２−クロロ−ベンジル）−７−モルホリン−４−イル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（実施例１、工程ｃ）の合成について記載した手順と同様にして、５−tert−ブチル−７−クロロ−３−（２−クロロベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン及びピペリジンから標記化合物を調製し、そして明黄色の固体として単離した（１０．０mg、５５％）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３８５．４（ＭＨ＋）。
【０１１９】
実施例３
５−tert−ブチル−３−（２−クロロ−ベンジル）−７−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン
【化１０】
2014532739.tif 000012
５−tert−ブチル−３−（２−クロロ−ベンジル）−７−モルホリン−４−イル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（実施例１、工程ｃ）の合成について記載した手順と同様にして、５−tert−ブチル−７−クロロ−３−（２−クロロベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン及び４，４−ジフルオロピペリジン塩酸塩から標記化合物を調製し、そして明黄色のガム状物として単離した（１０．９mg、５５％）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４２１．４（ＭＨ＋）。
【０１２０】
実施例４
５−tert−ブチル−３−（２−クロロ−ベンジル）−７−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン
【化１１】
2014532739.tif 000013
５−tert−ブチル−３−（２−クロロ−ベンジル）−７−モルホリン−４−イル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（実施例１、工程ｃ）の合成について記載した手順と同様にして、５−tert−ブチル−７−クロロ−３−（２−クロロベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン及び１−メチルピペラジンから標記化合物を調製し、そして明黄色の固体として単離した（１３．４mg、７１％）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４００．４（ＭＨ＋）。
【０１２１】
実施例５
５−tert−ブチル−３−（２−クロロ−ベンジル）−７−ピロリジン−１−イル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン
【化１２】
2014532739.tif 000014
５−tert−ブチル−３−（２−クロロ−ベンジル）−７−モルホリン−４−イル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（実施例１、工程ｃ）の合成について記載した手順と同様にして、５−tert−ブチル−７−クロロ−３−（２−クロロベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン及びピロリジンから標記化合物を調製し、そして白色の固体として単離した（１２．４mg、７１％）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３７１．４（ＭＨ＋）。
【０１２２】
実施例６
５−tert−ブチル−３−（２−クロロ−ベンジル）−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン
【化１３】
2014532739.tif 000015
５−tert−ブチル−３−（２−クロロ−ベンジル）−７−モルホリン−４−イル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（実施例１、工程ｃ）の合成について記載した手順と同様にして、５−tert−ブチル−７−クロロ−３−（２−クロロベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン及び３，３−ジフルオロピロリジン塩酸塩から標記化合物を調製し、そして無色のガム状物として単離した（１３．３mg、６９％）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４０７．４（ＭＨ＋）。
【０１２３】
実施例７
［５−tert−ブチル−３−（２−クロロ−ベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−エチル−アミン
【化１４】
2014532739.tif 000016
５−tert−ブチル−３−（２−クロロ−ベンジル）−７−モルホリン−４−イル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（実施例１、工程ｃ）の合成について記載した手順と同様にして、５−tert−ブチル−７−クロロ−３−（２−クロロベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン及びエタンアミン塩酸塩から標記化合物を調製し、そして白色の固体として単離した（１．１mg、７％）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３４５．３（ＭＨ＋）。
【０１２４】
実施例８
［５−tert−ブチル−３−（２−クロロ−ベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−シクロヘキシル−アミン
【化１５】
2014532739.tif 000017
５−tert−ブチル−３−（２−クロロ−ベンジル）−７−モルホリン−４−イル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（実施例１、工程ｃ）の合成について記載した手順と同様にして、５−tert−ブチル−７−クロロ−３−（２−クロロベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン及びシクロヘキサン−アミンから標記化合物を調製し、そして明黄色の固体として単離した（３．８mg、２０％）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３９９．４（ＭＨ＋）。
【０１２５】
実施例９
［５−tert−ブチル−３−（２−クロロ−ベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−ジエチル−アミン
【化１６】
2014532739.tif 000018
５−tert−ブチル−３−（２−クロロ−ベンジル）−７−モルホリン−４−イル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（実施例１、工程ｃ）の合成について記載した手順と同様にして、５−tert−ブチル−７−クロロ−３−（２−クロロベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン及びジエチルアミンから標記化合物を調製し、そして無色のガム状物として単離した（１１．５mg、６５％）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３７３．４（ＭＨ＋）。
【０１２６】
実施例１０
５−tert−ブチル−３−（２−クロロ−ベンジル）−７−（２−オキサ−６−アザ−スピロ［３．３］ヘプタ−６−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン
【化１７】
2014532739.tif 000019
５−tert−ブチル−３−（２−クロロ−ベンジル）−７−モルホリン−４−イル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（実施例１、工程ｃ）の合成について記載した手順と同様にして、５−tert−ブチル−７−クロロ−３−（２−クロロベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン及び２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタンオキサラートから標記化合物を調製し、そして白色の固体として単離した（１０．８mg、５７％）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３９９．４（ＭＨ＋）。
【０１２７】
実施例１１
７−アゼチジン−１−イル−５−tert−ブチル−３−（２−クロロ−ベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン
【化１８】
2014532739.tif 000020
５−tert−ブチル−３−（２−クロロ−ベンジル）−７−モルホリン−４−イル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（実施例１、工程ｃ）の合成について記載した手順と同様にして、５−tert−ブチル−７−クロロ−３−（２−クロロベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン及びアゼチジンから標記化合物を調製し、そして白色の固体として単離した（９．８mg、５２％）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３５７．３（ＭＨ＋）。
【０１２８】
実施例１２
５−tert−ブチル−３−（２−クロロ−ベンジル）−７−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン
【化１９】
2014532739.tif 000021
５−tert−ブチル−３−（２−クロロ−ベンジル）−７−モルホリン−４−イル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（実施例１、工程ｃ）の合成について記載した手順と同様にして、５−tert−ブチル−７−クロロ−３−（２−クロロベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン及び３，３−ジフルオロアゼチジン塩酸塩から標記化合物を調製し、そして明黄色のガム状物として単離した（１１．９mg、６４％）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３９３．４（ＭＨ＋）。
【０１２９】
実施例１３
１−［５−tert−ブチル−３−（２−クロロ−ベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−３−メチル−アゼチジン−３−オール
【化２０】
2014532739.tif 000022
５−tert−ブチル−３−（２−クロロ−ベンジル）−７−モルホリン−４−イル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（実施例１、工程ｃ）の合成について記載した手順と同様にして、５−tert−ブチル−７−クロロ−３−（２−クロロベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン及びアゼチジン−３−オール塩酸塩から標記化合物を調製し、そして明黄色の固体として単離した（８．０mg、４６％）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３７３．４（ＭＨ＋）。
【０１３０】
実施例１４
１−［５−tert−ブチル−３−（２−クロロ−ベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−３−メチル−アゼチジン−３−オール
【化２１】
2014532739.tif 000023
５−tert−ブチル−３−（２−クロロ−ベンジル）−７−モルホリン−４−イル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（実施例１、工程ｃ）の合成について記載した手順と同様にして、５−tert−ブチル−７−クロロ−３−（２−クロロベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン及びアゼチジン−３−オール塩酸塩から標記化合物を調製し、そして白色の固体として単離した（１０．３mg、５６％）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３８７．４（ＭＨ＋）。
【０１３１】
実施例１５
５−tert−ブチル−３−（２−クロロ−ベンジル）−７−（３−メトキシ−アゼチジン−１−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン
【化２２】
2014532739.tif 000024
５−tert−ブチル−３−（２−クロロ−ベンジル）−７−モルホリン−４−イル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（実施例１、工程ｃ）の合成について記載した手順と同様にして、５−tert−ブチル−７−クロロ−３−（２−クロロベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン及び３−メトキシアゼチジン塩酸塩から標記化合物を調製し、そして白色の固体として単離した（１１．０mg、６０％）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３８７．４（ＭＨ＋）。
【０１３２】
実施例１６
５−tert−ブチル−３−（２−クロロ−ベンジル）−７−（（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン
【化２３】
2014532739.tif 000025
５−tert−ブチル−３−（２−クロロ−ベンジル）−７−モルホリン−４−イル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（実施例１、工程ｃ）の合成について記載した手順と同様にして、５−tert−ブチル−７−クロロ−３−（２−クロロベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン及び（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリンから標記化合物を調製し、そして白色の固体として単離した（１３．１mg、６７％）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４１５．５（ＭＨ＋）。
【０１３３】
実施例１７
５−tert−ブチル−３−（２−クロロ−ベンジル）−７−（３−メチル−モルホリン−４−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン
【化２４】
2014532739.tif 000026
５−tert−ブチル−３−（２−クロロ−ベンジル）−７−モルホリン−４−イル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（実施例１、工程ｃ）の合成について記載した手順と同様にして、５−tert−ブチル−７−クロロ−３−（２−クロロベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン及び３−メチルモルホリンから標記化合物を調製し、そして明黄色のガム状物として単離した（１２．７mg、６７％）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４０１．５（ＭＨ＋）。
【０１３４】
実施例１８
｛４−［５−tert−ブチル−３−（２−クロロ−ベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−モルホリン−２−イル｝−メタノール
【化２５】
2014532739.tif 000027
５−tert−ブチル−３−（２−クロロ−ベンジル）−７−モルホリン−４−イル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（実施例１、工程ｃ）の合成について記載した手順と同様にして、５−tert−ブチル−７−クロロ−３−（２−クロロベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン及びモルホリン−２−イルメタノールから標記化合物を調製し、そして明黄色のガム状物として単離した（１１．８mg、６０％）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４１７．５（ＭＨ＋）。
【０１３５】
実施例１９
５−tert−ブチル−３−（２−クロロ−ベンジル）−７−チアゾリジン−３−イル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン
【化２６】
2014532739.tif 000028
５−tert−ブチル−３−（２−クロロ−ベンジル）−７−モルホリン−４−イル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（実施例１、工程ｃ）の合成について記載した手順と同様にして、５−tert−ブチル−７−クロロ−３−（２−クロロベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン及びチアゾリジンから標記化合物を調製し、そして明黄色のガム状物として単離した（１０．６mg、５８％）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３８９．４（ＭＨ＋）。
【０１３６】
実施例２０
５−tert−ブチル−３−（２−クロロ−ベンジル）−７−チオモルホリン−４−イル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン
【化２７】
2014532739.tif 000029
５−tert−ブチル−３−（２−クロロ−ベンジル）−７−モルホリン−４−イル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（実施例１、工程ｃ）の合成について記載した手順と同様にして、５−tert−ブチル−７−クロロ−３−（２−クロロベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン及びチオモルホリンから標記化合物を調製し、そして明黄色のガム状物として単離した（１０．２mg、５４％）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４０３．４（ＭＨ＋）。
【０１３７】
実施例２１
５−tert−ブチル−３−（２−クロロ−ベンジル）−７−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン
【化２８】
2014532739.tif 000030
５−tert−ブチル−３−（２−クロロ−ベンジル）−７−モルホリン−４−イル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（実施例１、工程ｃ）の合成について記載した手順と同様にして、５−tert−ブチル−７−クロロ−３−（２−クロロベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン及びチオモルホリン １，１−ジオキシドから標記化合物を調製し、そして白色の固体として単離した（１３．５mg、６６％）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４３５．４（ＭＨ＋）。
【０１３８】
実施例２２
５−tert−ブチル−３−（２−クロロ−ベンジル）−７−［１，４］オキサゼパン−４−イル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン
【化２９】
2014532739.tif 000031
５−tert−ブチル−３−（２−クロロ−ベンジル）−７−モルホリン−４−イル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（実施例１、工程ｃ）の合成について記載した手順と同様にして、５−tert−ブチル−７−クロロ−３−（２−クロロベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン及び１，４−オキサゼパン塩酸塩から標記化合物を調製し、そして白色のガム状物として単離した（１２．０mg、６３％）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４０１．５（ＭＨ＋）。
【０１３９】
実施例２３
５−tert−ブチル−３−（２−クロロ−ベンジル）−７−（２，２−ジメチル−モルホリン−４−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン
【化３０】
2014532739.tif 000032
５−tert−ブチル−３−（２−クロロ−ベンジル）−７−モルホリン−４−イル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（実施例１、工程ｃ）の合成について記載した手順と同様にして、５−tert−ブチル−７−クロロ−３−（２−クロロベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン及び２，２−ジメチルモルホリンから標記化合物を調製し、そして無色のガム状物として単離した（１３．７mg、７０％）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４１５．４（ＭＨ＋）。
【０１４０】
実施例２４
５−tert−ブチル−３−（２−クロロ−ベンジル）−７−（３，３−ジメチル−モルホリン−４−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン
【化３１】
2014532739.tif 000033
５−tert−ブチル−３−（２−クロロ−ベンジル）−７−モルホリン−４−イル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（実施例１、工程ｃ）の合成について記載した手順と同様にして、５−tert−ブチル−７−クロロ−３−（２−クロロベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン及び３，３−ジメチルモルホリンから標記化合物を調製し、そして無色のガム状物として単離した（１２．５mg、６４％）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４１５．４（ＭＨ＋）。
【０１４１】
実施例２５
５−tert−ブチル−３−（２−クロロ−ベンジル）−７−（（２Ｒ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−ピロリジン−１−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン
【化３２】
2014532739.tif 000034
５−tert−ブチル−３−（２−クロロ−ベンジル）−７−モルホリン−４−イル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（実施例１、工程ｃ）の合成について記載した手順と同様にして、５−tert−ブチル−７−クロロ−３−（２−クロロベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン及び（２Ｒ，５Ｒ）−２，５−ジメチルピロリジンから標記化合物を調製し、そして無色のガム状物として単離した（１１．２mg、６０％）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３９９．４（ＭＨ＋）。
【０１４２】
実施例２６
（Ｓ）−１−［５−tert−ブチル−３−（２−クロロ−ベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−ピロリジン−３−オール
【化３３】
2014532739.tif 000035
５−tert−ブチル−３−（２−クロロ−ベンジル）−７−モルホリン−４−イル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（実施例１、工程ｃ）の合成について記載した手順と同様にして、５−tert−ブチル−７−クロロ−３−（２−クロロベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン及び（Ｓ）−ピロリジン−３−オールから標記化合物を調製し、そして無色のガム状物として単離した（１２．５mg、６９％）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３８７．３（ＭＨ＋）。
【０１４３】
代替条件：
工程１：  ５−アミノ−１−［（２−クロロフェニル）メチル］トリアゾール−４−カルボキサミド
【化３４】
2014532739.tif 000036
アジ化ナトリウム（３．３６ｇ、５１．１mmol、当量：１．０５）を、反応器に入れ、続いてＤＭＳＯ（３５．２ｇ、３２．０ml）及びHunig塩基（６４２mg、８６８μl、４．８７mmol、当量：０．１）を入れた。懸濁液を２５℃で１０分間撹拌した。次に、１−クロロ−２−（クロロメチル）ベンゼン（８ｇ、６．２９ml、４８．７mmol、当量：１．００）を、６０分間かけて滴下し（Ｔｒ＝２５℃）、反応が完了するまで２５℃で撹拌した（＜２時間）。得られた白色の懸濁液を水（１．６ｇ、１．６ml）で処理し、室温で４５分間撹拌した。懸濁液を濾過し、フィルターケーキをＤＭＳＯ（１７．６ｇ、１６．０ml）で洗浄して、１−（アジドメチル）−２−クロロ−ベンゼン溶液の無色の溶液を得た。
【０１４４】
別の反応器中に、ＤＭＳＯ（１７．６ｇ、１６．０ml）を入れ、続いて３２％ ＮａＯＨ水溶液（６．０９ｇ、４．５１ml、４８．７mmol、当量：１．０）及び水（５．００ｇ、５．００ml）を入れた。２−シアノアセトアミド（６．２ｇ、７３．０mmol、当量：１．５０）及びＤＭＳＯ（１７．６ｇ、１６．０ml）からなる溶液を、２５℃で１５分間かけて滴下した。
【０１４５】
予め調製したアジド溶液を、４時間以内に２５℃で滴下した。さらに１５時間反応させた後、水（１２０ｇ、１２０ml）を１０分間かけて滴下した（発熱性）。得られた懸濁液を０℃に冷却した。０℃で１時間３０分後、懸濁液を濾過した。フィルターケーキを水（４０．０ｇ、４０．０ml）で洗浄し、減圧下５０℃／５mbarで一定重量まで乾燥させて、標記化合物１０．８７ｇを白色の粉末として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２５１．９（ＭＨ＋）。
【０１４６】
工程２：  ５−tert−ブチル−３−［（２−クロロフェニル）メチル］−４Ｈ−トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−オン
【化３５】
2014532739.tif 000037
５−アミノ−１−（２−クロロベンジル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド（１０．８０ｇ、４２．９mmol、当量：１．００）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（５０．２ｇ、５４．０ml）に懸濁した。ピリジン（５．１ｇ、５．１９ml、６４．４mmol、当量：１．５）を、続いて塩化ピバロイル（７．８４ｇ、８．００ml、６４．４mmol、当量：１．５）を加え、反応混合物を約８０℃に加熱した。３時間反応させた後（そして出発物質から中間体への変換の完了）、ＫＨＣＯ３（２１．６ｇ、２１５mmol、当量：５．００）を加え、懸濁液をＴｊ＝１５５℃に２４時間加熱して、１−［（２−クロロフェニル）メチル］−５−（２，２−ジメチルプロパノイルアミノ）トリアゾール−４−カルボキサミド中間体から生成物に変換した。反応混合物を室温に冷まし、水（２５４ｇ、２５４ml）を３０分間かけて滴下した。褐色の懸濁液を０℃に冷却し、１時間３０分撹拌し、そして濾過した。フィルターケーキを水（４３．２ｇ、４３．２ml）で洗浄し、５０℃／５mbarで乾燥させて、標記化合物１１ｇをオフホワイトの粉末として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３１８．０（ＭＨ＋）。
【０１４７】
工程３：  ５−tert−ブチル−７−クロロ−３−［（２−クロロフェニル）メチル］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン
【化３６】
2014532739.tif 000038
ＤＭＦ（１０．１ｇ、１０．７ml、１３９mmol、当量：４．１４）及びジクロロメタン（１１３ｇ、８５．６ml）を、反応器に入れ、溶液を３５℃に加熱した。塩化オキサリル（８．６６ｇ、５．８６ml、６６．９mmol、当量：２）を、３５℃で１時間かけて加えた。３５℃で４５分後、ジクロロメタン（３２ml）及びＤＭＦ（２ml）中の５−tert−ブチル−３−（２−クロロベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オン（１０．７ｇ、３３．４mmol、当量：１．００）の明るい混濁した溶液を、３５℃で１５分間かけて加えた。
【０１４８】
３５℃で４時間後、反応混合物を室温に冷まし、冷（０〜５℃）半飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１６０ml）にゆっくりと加えた。有機相を分離し、水（１１９ｇ、１１９ml）及び半飽和ＮａＣｌ水溶液（１１９ml）で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、回転蒸発させ、５０℃／１０mbarで乾燥させて、標記化合物１０．８９ｇを油状物として得、これを静止させて凝固して、明黄色の固体を得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３３５．９（ＭＨ＋）。
【０１４９】
工程４  （３Ｓ）−１−［５−tert−ブチル−３−［（２−クロロフェニル）メチル］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］ピロリジン−３−オール
５−tert−ブチル−７−クロロ−３−（２−クロロベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（１０ｇ、２９．７mmol、当量：１．００）を、アセトニトリル（５４．６ｇ、７０．０ml）に溶解した。Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（７．８４ｇ、１０．３ml、５９．５mmol、当量：２）を５〜１０分間かけて滴下した。室温で１０分後、アセトニトリル（２．２７ｇ、２．９１ml）中の（Ｓ）−ピロリジン−３−オール（２．９４ｇ、２．８ml、３２．７mmol、当量：１．１）の溶液を、２０℃で３０分間かけて滴下した。２時間３０分反応させた後、トルエン（８６．５ｇ、１００ml）を加え、反応混合物を、減圧下で濃縮して大部分のアセトニトリルを除去した。１０％クエン酸水溶液（１００ml）を加えた。水相を分離し、トルエン（８６．５ｇ、１００ml）で抽出した。有機相を半飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ml）及び半飽和ＮａＣｌ水溶液（５０ml）で順次洗浄した。有機相を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、４５℃／１０mbarで回転蒸発させた。粗生成物をエタノール（１５０ml）に溶かし、減圧下で濃縮した。これを、トルエンを除去するために２回繰り返し、粗標記化合物１１．１ｇを明黄色の固体／泡状物として得た。
【０１５０】
生成物は、例えば、トルエン／ヘプタン又はアセトン／水から結晶化することができる。
【０１５１】
トルエン／ｎ−ヘプタンからの結晶化
粗生成物１．０ｇを、トルエン４mlに室温で溶解した。次に、ｎ−ヘプタン８mlを一度に加えた。清澄な、明黄色の溶液を播種した（トルエン／ｎ−ヘプタンでの試験管の結晶化から、種晶を得た）。結晶化がゆっくりと開始した。室温で１時間後、白色の懸濁液を濾過した。フィルターケーキをｎ−ヘプタンで洗浄し、減圧下（５〜１０mbar）、５０℃で一晩、次に８０℃で８時間乾燥させて、標記化合物０．９ｇを得た。
【０１５２】
アセトン／水からの結晶化
粗生成物５．５ｇを、アセトン３０mlに室温で溶解した。次に水１３．６mlを一度に加えた。清澄な、明黄色の溶液を播種した（アセトン／水での試験管の結晶化から、種晶を得た）。結晶化はゆっくりと開始した。室温で一晩撹拌した後、白色の懸濁液を０℃に冷却し、０℃で２時間撹拌し、そして濾過した。フィルターケーキを冷アセトン／水  １：１で洗浄し、減圧下、８０℃で乾燥させて、標記化合物４．９ｇを得た。
【０１５３】
実施例２７
（Ｒ）−１−［５−tert−ブチル−３−（２−クロロ−ベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−ピロリジン−３−オール
【化３７】
2014532739.tif 000039
５−tert−ブチル−３−（２−クロロ−ベンジル）−７−モルホリン−４−イル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（実施例１、工程ｃ）の合成について記載した手順と同様にして、５−tert−ブチル−７−クロロ−３−（２−クロロベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン及び（Ｒ）−ピロリジン−３−オールから標記化合物を調製し、そして無色のガム状物として単離した（１１．６mg、６４％）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３８７．３（ＭＨ＋）。
【０１５４】
実施例２８
５−tert−ブチル−３−（２−クロロ−ベンジル）−７−（３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン
【化３８】
2014532739.tif 000040
５−tert−ブチル−３−（２−クロロ−ベンジル）−７−モルホリン−４−イル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（実施例１、工程ｃ）の合成について記載した手順と同様にして、５−tert−ブチル−７−クロロ−３−（２−クロロベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン及び３−メトキシピロリジン塩酸塩から標記化合物を調製し、そして無色のガム状物として単離した（１３．２mg、７０％）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４０１．４（ＭＨ＋）。
【０１５５】
実施例２９
５−tert−ブチル−３−（２−クロロ−ベンジル）−７−（２，２−ジメチル−ピロリジン−１−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン
【化３９】
2014532739.tif 000041
５−tert−ブチル−３−（２−クロロ−ベンジル）−７−モルホリン−４−イル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（実施例１、工程ｃ）の合成について記載した手順と同様にして、５−tert−ブチル−７−クロロ−３−（２−クロロベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン及び２−メチルピロリジンから標記化合物を調製し、そして白色の固体として単離した（１３．２mg、７０％）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３９９．４（ＭＨ＋）。
【０１５６】
実施例３０
５−tert−ブチル−３−（２−クロロ−ベンジル）−７−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン
【化４０】
2014532739.tif 000042
５−tert−ブチル−３−（２−クロロ−ベンジル）−７−モルホリン−４−イル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（実施例１、工程ｃ）の合成について記載した手順と同様にして、５−tert−ブチル−７−クロロ−３−（２−クロロベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン及び２−メチルピロリジンから標記化合物を調製し、そして白色の固体として単離した（１３．０mg、７０％）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３８５．４（ＭＨ＋）。
【０１５７】
実施例３１
５−tert−ブチル−３−（２−クロロ−ベンジル）−７−（２−オキサ−６−アザ−スピロ［３．４］オクタ−６−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン
【化４１】
2014532739.tif 000043
５−tert−ブチル−３−（２−クロロ−ベンジル）−７−モルホリン−４−イル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（実施例１、工程ｃ）の合成について記載した手順と同様にして、５−tert−ブチル−７−クロロ−３−（２−クロロベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン及び２−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタンオキサラートから標記化合物を調製し、そして無色のガム状物として単離した（２．６mg、１３％）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４１３．４（ＭＨ＋）。
【０１５８】
実施例３２
１−［５−tert−ブチル−３−（２−クロロ−ベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−ピペリジン−４−オール
【化４２】
2014532739.tif 000044
５−tert−ブチル−３−（２−クロロ−ベンジル）−７−モルホリン−４−イル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（実施例１、工程ｃ）の合成について記載した手順と同様にして、５−tert−ブチル−７−クロロ−３−（２−クロロベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン及びピペリジン−４−オールから標記化合物を調製し、そして明黄色のガム状物として単離した（１２．６mg、６７％）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４０１．４（ＭＨ＋）。
【０１５９】
実施例３３
（Ｓ）−１−［５−tert−ブチル−３−（２−クロロ−ベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−ピペリジン−３−オール
【化４３】
2014532739.tif 000045
５−tert−ブチル−３−（２−クロロ−ベンジル）−７−モルホリン−４−イル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（実施例１、工程ｃ）の合成について記載した手順と同様にして、５−tert−ブチル−７−クロロ−３−（２−クロロベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン及び（Ｓ）−ピペリジン−３−オール塩酸塩から標記化合物を調製し、そして明黄色のガム状物として単離した（１３．３mg、７０％）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４０１．４（ＭＨ＋）。
【０１６０】
実施例３４
（Ｒ）−１−［５−tert−ブチル−３−（２−クロロ−ベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−ピペリジン−３−オール
【化４４】
2014532739.tif 000046
５−tert−ブチル−３−（２−クロロ−ベンジル）−７−モルホリン−４−イル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（実施例１、工程ｃ）の合成について記載した手順と同様にして、５−tert−ブチル−７−クロロ−３−（２−クロロベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン及び（Ｒ）−ピペリジン−３−オール塩酸塩から標記化合物を調製し、そして無色のガム状物として単離した（８．３mg、４４％）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４０１．４（ＭＨ＋）。
【０１６１】
実施例３５
５−tert−ブチル−３−（２−クロロ−ベンジル）−７−（６−オキサ−１−アザ−スピロ［３．３］ヘプタ−１−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン
【化４５】
2014532739.tif 000047
５−tert−ブチル−３−（２−クロロ−ベンジル）−７−モルホリン−４−イル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（実施例１、工程ｃ）の合成について記載した手順と同様にして、５−tert−ブチル−７−クロロ−３−（２−クロロベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン及び６−オキサ−１−アザスピロ［３．３］ヘプタンオキサラートから標記化合物を調製し、そして明黄色のガム状物として単離した（１２．５mg、６５％）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３９９．４（ＭＨ＋）。
【０１６２】
実施例３６
５−tert−ブチル−３−（２−クロロ−ベンジル）−７−（（Ｓ）−３−フルオロ−ピロリジン−１−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン
【化４６】
2014532739.tif 000048
５−tert−ブチル−３−（２−クロロ−ベンジル）−７−モルホリン−４−イル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（実施例１、工程ｃ）の合成について記載した手順と同様にして、５−tert−ブチル−７−クロロ−３−（２−クロロベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン及び（Ｓ）−３−フルオロピロリジン塩酸塩から標記化合物を調製し、そして明黄色の固体として単離した（１６．５mg、９０％）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３８９．４（ＭＨ＋）。
【０１６３】
実施例３７
｛（Ｒ）−１−［５−tert−ブチル−３−（２−クロロ−ベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−ピロリジン−２−イル｝−メタノール
【化４７】
2014532739.tif 000049
５−tert−ブチル−３−（２−クロロ−ベンジル）−７−モルホリン−４−イル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（実施例１、工程ｃ）の合成について記載した手順と同様にして、５−tert−ブチル−７−クロロ−３−（２−クロロベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン及び（Ｒ）−ピロリジン−２−イルメタノールから標記化合物を調製し、そして明黄色のガム状物として単離した（１４．２mg、７５％）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４０１．４（ＭＨ＋）。
【０１６４】
実施例３８
｛（Ｓ）−１−［５−tert−ブチル−３−（２−クロロ−ベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−ピロリジン−２−イル｝−メタノール
【化４８】
2014532739.tif 000050
５−tert−ブチル−３−（２−クロロ−ベンジル）−７−モルホリン−４−イル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（実施例１、工程ｃ）の合成について記載した手順と同様にして、５−tert−ブチル−７−クロロ−３−（２−クロロベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン及び（Ｓ）−ピロリジン−２−イルメタノールから標記化合物を調製し、そして明黄色のガム状物として単離した（１４．６mg、７７％）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４０１．４（ＭＨ＋）。
【０１６５】
実施例３９
５−tert−ブチル−３−（２−クロロ−ベンジル）−７−［１，２］オキサジナン−２−イル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン
【化４９】
2014532739.tif 000051
５−tert−ブチル−３−（２−クロロ−ベンジル）−７−モルホリン−４−イル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（実施例１、工程ｃ）の合成について記載した手順と同様にして、５−tert−ブチル−７−クロロ−３−（２−クロロベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン及び［１，２］オキサジナンから標記化合物を調製し、そして明黄色のガム状物として単離した（１３．６mg、７５％）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３８７．４（ＭＨ＋）。
【０１６６】
実施例４０
５−tert−ブチル−３−（２−クロロ−ベンジル）−７−イソオキサゾリジン−２−イル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン
【化５０】
2014532739.tif 000052
５−tert−ブチル−３−（２−クロロ−ベンジル）−７−モルホリン−４−イル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（実施例１、工程ｃ）の合成について記載した手順と同様にして、５−tert−ブチル−７−クロロ−３−（２−クロロベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン及びイソオキサゾリジン塩酸塩から標記化合物を調製し、そして白色の固体として単離した（１３．１mg、７４％）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３７３．４（ＭＨ＋）。
【０１６７】
実施例４１
７−アジリジン−１−イル−５−tert−ブチル−３−（２−クロロ−ベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン
【化５１】
2014532739.tif 000053
５−tert−ブチル−３−（２−クロロ−ベンジル）−７−モルホリン−４−イル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（実施例１、工程ｃ）の合成について記載した手順と同様にして、５−tert−ブチル−７−クロロ−３−（２−クロロベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン及びアジリジンから標記化合物を調製し、そして白色の固体として単離した（４．９mg、３０％）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３４３．３（ＭＨ＋）。
【０１６８】
実施例４２
５−tert−ブチル−３−（２−クロロ−ベンジル）−７−（（Ｒ）−３−フルオロ−ピロリジン−１−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン
【化５２】
2014532739.tif 000054
５−tert−ブチル−３−（２−クロロ−ベンジル）−７−モルホリン−４−イル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（実施例１、工程ｃ）の合成について記載した手順と同様にして、５−tert−ブチル−７−クロロ−３−（２−クロロベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン及び（Ｒ）−３−フルオロピロリジン塩酸塩から標記化合物を調製し、そして明黄色のガム状物として単離した（９．８mg、５４％）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３８９．４（ＭＨ＋）。
【０１６９】
実施例４３
５−tert−ブチル−３−（２−クロロ−ベンジル）−７−（３，３，４，４−テトラフルオロ−ピロリジン−１−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン
【化５３】
2014532739.tif 000055
５−tert−ブチル−３−（２−クロロ−ベンジル）−７−モルホリン−４−イル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（実施例１、工程ｃ）の合成について記載した手順と同様にして、５−tert−ブチル−７−クロロ−３−（２−クロロベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン及び３，３，４，４−テトラフルオロピロリジン塩酸塩から標記化合物を調製し、そして明黄色のガム状物として単離した（１２．６mg、６０％）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４４３．４（ＭＨ＋）。
【０１７０】
実施例４４
５−tert−ブチル−３−（２−クロロ−ベンジル）−７−（（Ｒ）−２−メトキシメチル−ピロリジン−１−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン
【化５４】
2014532739.tif 000056
５−tert−ブチル−３−（２−クロロ−ベンジル）−７−モルホリン−４−イル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（実施例１、工程ｃ）の合成について記載した手順と同様にして、５−tert−ブチル−７−クロロ−３−（２−クロロベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン及び（Ｒ）−２−（メトキシメチル）ピロリジンから標記化合物を調製し、そして無色のガム状物として単離した（１２．４mg、６４％）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４１５．４（ＭＨ＋）。
【０１７１】
実施例４５
５−tert−ブチル−３−（２−クロロ−ベンジル）−７−（（Ｓ）−２−メトキシメチル−ピロリジン−１−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン
【化５５】
2014532739.tif 000057
５−tert−ブチル−３−（２−クロロ−ベンジル）−７−モルホリン−４−イル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（実施例１、工程ｃ）の合成について記載した手順と同様にして、５−tert−ブチル−７−クロロ−３−（２−クロロベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン及び（Ｓ）−２−（メトキシメチル）ピロリジンから標記化合物を調製し、そして明黄色のガム状物として単離した（１２．０mg、６１％）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４１５．４（ＭＨ＋）。
【０１７２】
実施例４６
（２Ｓ，４Ｓ）−１−［５−tert−ブチル−３−（２−クロロ−ベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−４−フルオロ−ピロリジン−２−カルボニトリル
【化５６】
2014532739.tif 000058
５−tert−ブチル−３−（２−クロロ−ベンジル）−７−モルホリン−４−イル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（実施例１、工程ｃ）の合成について記載した手順と同様にして、５−tert−ブチル−７−クロロ−３−（２−クロロベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン及び（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリルから標記化合物を調製し、そして明黄色のガム状物として単離した（１０．６mg、５４％）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４１４．４（ＭＨ＋）。
【０１７３】
実施例４７
５−tert−ブチル−３−（２−クロロ−ベンジル）−７−（１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−２−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン
【化５７】
2014532739.tif 000059
ＤＭＦ（２５０μL）中の５−tert−ブチル−７−クロロ−３−（２−クロロベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（１５．９mg、４７．２μmol）、１，１−ジオキソ−イソチアゾリジン（１１．４mg、９４．４μmol）及びＤＢＵ（１４．２μL、９４．４μmol）の混合物を、室温で一晩撹拌した。反応混合物を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Gemini ５um  Ｃ１８  １１０Ａ  ７５×３０mm。移動相：水（０．０５％ Ｅｔ３Ｎ）：アセトニトリル  ７５：２５％〜５：９５％。ＷＬ：２３０nm  流量：３０mL／分）により直接精製して、標記化合物を白色の固体として得た（３．１０mg、１６％）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３８７．３（ＭＨ＋）。
【０１７４】
実施例４８
｛４−［５−tert−ブチル−３−（２−クロロ−ベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−モルホリン−３−イル｝−メタノール
【化５８】
2014532739.tif 000060
５−tert−ブチル−３−（２−クロロ−ベンジル）−７−モルホリン−４−イル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（実施例１、工程ｃ）の合成について記載した手順と同様にして、５−tert−ブチル−７−クロロ−３−（２−クロロベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン及びモルホリン−３−イルメタノールから標記化合物を調製し、そして明黄色のガム状物として単離した（１３．３mg、６８％）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４１７．４（ＭＨ＋）。
【０１７５】
実施例４９
（Ｒ）−１−［５−tert−ブチル−３−（２−クロロ−ベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−ピロリジン−２−カルボニトリル
【化５９】
2014532739.tif 000061
５−tert−ブチル−３−（２−クロロ−ベンジル）−７−モルホリン−４−イル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（実施例１、工程ｃ）の合成について記載した手順と同様にして、５−tert−ブチル−７−クロロ−３−（２−クロロベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン及び（Ｒ）−ピロリジン−２−カルボニトリル塩酸塩から標記化合物を調製し、そして明黄色の固体として単離した（９．７mg、５２％）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３９６．４（ＭＨ＋）。
【０１７６】
実施例５０
（Ｓ）−１−［５−tert−ブチル−３−（２−クロロ−ベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−ピロリジン−２−カルボニトリル
【化６０】
2014532739.tif 000062
５−tert−ブチル−３−（２−クロロ−ベンジル）−７−モルホリン−４−イル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（実施例１、工程ｃ）の合成について記載した手順と同様にして、５−tert−ブチル−７−クロロ−３−（２−クロロベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン及び（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボニトリル塩酸塩から標記化合物を調製し、そして明黄色の固体として単離した（１１．５mg、６５％）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３９６．４（ＭＨ＋）。
【０１７７】
実施例５１
（２Ｓ，３Ｓ）−１−［５−tert−ブチル−３−（２−クロロ−ベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−３−オール
【化６１】
2014532739.tif 000063
５−tert−ブチル−３−（２−クロロ−ベンジル）−７−モルホリン−４−イル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（実施例１、工程ｃ）の合成について記載した手順と同様にして、５−tert−ブチル−７−クロロ−３−（２−クロロベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン及び（２Ｓ，３Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−３−オールから標記化合物を調製し、そして明黄色のガム状物として単離した（１０．３mg、５２％）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４１７．４（ＭＨ＋）。
【０１７８】
実施例５２
（２Ｓ，３Ｒ）−１−［５−tert−ブチル−３−（２−クロロ−ベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−３−オール
【化６２】
2014532739.tif 000064
５−tert−ブチル−３−（２−クロロ−ベンジル）−７−モルホリン−４−イル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（実施例１、工程ｃ）の合成について記載した手順と同様にして、５−tert−ブチル−７−クロロ−３−（２−クロロベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン及び（２Ｓ，３Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−３−オールから標記化合物を調製し、そして明黄色のガム状物として単離した（９．６mg、４９％）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４１７．４（ＭＨ＋）。
【０１７９】
実施例５３
５−tert−ブチル−３−（２−クロロ−ベンジル）−７−（２−オキサ−５−アザ−スピロ［３．４］オクタ−５−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン
【化６３】
2014532739.tif 000065
５−tert−ブチル−３−（２−クロロ−ベンジル）−７−モルホリン−４−イル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（実施例１、工程ｃ）の合成について記載した手順と同様にして、５−tert−ブチル−７−クロロ−３−（２−クロロベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン及び２−オキサ−５−アザスピロ［３．４］オクタンオキサラートから標記化合物を調製し、そして白色の固体として単離した（８．４mg、４３％）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４１３．４（ＭＨ＋）。
【０１８０】
実施例５４
１−［５−tert−ブチル−３−（２−クロロ−ベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−３−メチル−ピロリジン−３−オール
【化６４】
2014532739.tif 000066
５−tert−ブチル−３−（２−クロロ−ベンジル）−７−モルホリン−４−イル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（実施例１、工程ｃ）の合成について記載した手順と同様にして、５−tert−ブチル−７−クロロ−３−（２−クロロベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン及び３−メチルピロリジン−３−オール塩酸塩から標記化合物を調製し、そして白色の固体として単離した（１４．１mg、７５％）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４０１．４（ＭＨ＋）。
【０１８１】
実施例５５
１−［５−tert−ブチル−３−（２−クロロ−ベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−ピロリジン−３，４−ｔｒａｎｓ−ジオール
【化６５】
2014532739.tif 000067
５−tert−ブチル−３−（２−クロロ−ベンジル）−７−モルホリン−４−イル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（実施例１、工程ｃ）の合成について記載した手順と同様にして、５−tert−ブチル−７−クロロ−３−（２−クロロベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン及びピロリジン−３，４−trans−ジオールから標記化合物を調製し、そして白色の固体として単離した（９．１mg、４８％）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４０３．４（ＭＨ＋）。
【０１８２】
実施例５６
（３Ｓ，４Ｒ）−１−［５−tert−ブチル−３−（２−クロロ−ベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−ピロリジン−３，４−ジオール
【化６６】
2014532739.tif 000068
５−tert−ブチル−３−（２−クロロ−ベンジル）−７−モルホリン−４−イル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（実施例１、工程ｃ）の合成について記載した手順と同様にして、５−tert−ブチル−７−クロロ−３−（２−クロロベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン及び（３Ｒ，４Ｓ）−ピロリジン−３，４−ジオールから標記化合物を調製し、そして明黄色のガム状物として単離した（１０．３mg、５４％）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４０３．４（ＭＨ＋）。
【０１８３】
実施例５７
５−tert−ブチル−３−（４−メトキシ−ベンジル）−７−モルホリン−４−イル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン
【化６７】
2014532739.tif 000069
【０１８４】
ａ）  ５−アミノ−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド
【化６８】
2014532739.tif 000070
アセトニトリル（２５５mL）中の１−（クロロメチル）−４−メトキシベンゼン（２０ｇ、１２８mmol）とアジ化ナトリウム（１２．５ｇ、１９２mmol）の混合物を、Ｎ２雰囲気下で５時間還流した。混合物を濾過し、真空下で濃縮した。残留物をＤＣＭで希釈し、Ｈ２Ｏ及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して、粗１−（アジドメチル）−４−メトキシベンゼンを得た。残留物を、更に精製することなく次の反応に使用した。
【０１８５】
エタノール（２５６mL）中の上記の粗残留物、２−シアノアセトアミド（１０．８ｇ、１２８mmol）及びナトリウムエタノラート（８．７１ｇ、１２８mmol）の混合物を、Ｎ２雰囲気下で２１時間還流した。混合物を真空下で濃縮し、４Ｍ ＡｃＯＨ水溶液で希釈し、そして濾過した。残留物をＨ２Ｏで洗浄し、真空下で乾燥させて、５−アミノ−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミドを淡橙色の固体として得た（２６．５ｇ、２工程で８４％）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２４８．１（ＭＨ＋）。
【０１８６】
ｂ）  ５−tert−ブチル−３−（４−メトキシベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オン
【化６９】
2014532739.tif 000071
ピリジン（２０．２mL）中の５−アミノ−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド（１０．０ｇ、４０．４mmol）と塩化ピバロイル（７．４７mL、６０．７mmol）の混合物を、Ｎ２雰囲気下、８０℃で２時間撹拌した。次に、反応混合物に、８Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１５．２mL、１２１mmol）及びメタノール（２０．２mL）を加えた。８０℃で１時間撹拌した後、反応混合物を１Ｍ ＨＣｌ水溶液に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出し、２Ｍ ＨＣｌ水溶液、水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して、粗１−（４−メトキシベンジル）−５−ピバルアミド−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミドとＮ−（４−シアノ−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）ピバルアミドの混合物を得た。残留物を、更に精製することなく次の反応に使用した。
【０１８７】
Ｈ２Ｏ（２４２mL）中の上記の粗残留物とＫＨＣＯ３（１２．１ｇ、１２１mmol）の混合物を、１８時間還流した。反応混合物を１Ｍ ＨＣｌ水溶液に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして真空下で濃縮した。粗残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン中の１０％〜７０％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、５−tert−ブチル−３−（４−メトキシベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オンを得た（４．４４ｇ、２工程で３５％）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３１４．２（ＭＨ＋）。
【０１８８】
ｃ）  ４−（５−tert−ブチル−３−（４−メトキシベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）モルホリン
ＰＯＣｌ３（１０００μL、１０．９mmol）中の５−tert−ブチル−３−（４−メトキシベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オン（５０．０mg、１６０μmol）とＮ，Ｎ−ジエチルアニリン（５０．８μL、３１９μmol）の混合物を、Ｎ２雰囲気下で４時間還流した。反応混合物を真空下で濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈し、冷Ｈ２Ｏ及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して、粗５−tert−ブチル−７−クロロ−３−（４−メトキシベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジンを得た。残留物を、更に精製することなく次の反応に使用した。
【０１８９】
アセトニトリル（２５０μL）中の上記の粗残留物、モルホリン（２８．０μL、３２０μmol）及びＤＩＥＡ（５５．９μL、３２０μmol）の混合物を、室温で一晩撹拌した。反応混合物を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Gemini  ５um  Ｃ１８  １１０Ａ  ７５×３０mm。移動相：水（０．０５％ Ｅｔ３Ｎ）：アセトニトリル  ４５：５５％〜５：９５％。ＷＬ：２８０nm  流量：３０mL／分）により直接精製して、標記化合物を白色の固体として得た（４７．７mg、２工程で７８％）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３８３．４（ＭＨ＋）。
【０１９０】
実施例５８
５−tert−ブチル−７−モルホリン−４−イル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン
【化７０】
2014532739.tif 000072
４−（５−tert−ブチル−３−（４−メトキシベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）モルホリン（１０．０mg、２６．１μmol）とＴＦＡ（２５０μL）の混合物を、Ｎ２雰囲気下で５時間還流した。次に、反応混合物を真空下で濃縮し、分取ＨＰＬＣ（カラム：Gemini  ５um  Ｃ１８  １１０Ａ  ７５×３０mm。移動相：水（０．０５％ Ｅｔ３Ｎ）：アセトニトリル  ８５：１５％〜５：９５％。ＷＬ：３００nm  流量：３０mL／分）により精製して、標記化合物を白色の固体として得た（０．９mg、１３％）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２６３．３（ＭＨ＋）。
【０１９１】
実施例５９
５−tert−ブチル−３−（２−クロロ−４−フルオロ−ベンジル）−７−モルホリン−４−イル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン
【化７１】
2014532739.tif 000073
４−（５−tert−ブチル−３−（４−メトキシベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）モルホリン（４９．０mg、１２８μmol）とＴＦＡ（１０００μL）の混合物を、Ｎ２雰囲気下で８時間還流した。反応混合物を真空下で濃縮して、粗５−tert−ブチル−７−モルホリン−４−イル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジンを得た。残留物を、更に精製することなく次の反応に使用した。
【０１９２】
ＤＭＦ（２５０μL）中の上記残留物の一部（４２．０μmol）、１−（ブロモメチル）−２−クロロ−４−フルオロベンゼン（１８．８mg、８４．０μmol）及びＤＢＵ（１２．７μL、８４．０μmol）の混合物を、室温で一晩撹拌した。反応混合物を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Gemini  ５um  Ｃ１８  １１０Ａ  ７５×３０mm。移動相：水（０．０５％ Ｅｔ３Ｎ）：アセトニトリル  ７０：３０％〜５：９５％。ＷＬ：３００nm  流量：３０mL／分）により直接精製して、標記化合物を明黄色の固体として得た（８．３mg、４９％）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４０５．４（ＭＨ＋）。
【０１９３】
実施例６０
５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−３−（４−メトキシ−ベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン
【化７２】
2014532739.tif 000074
４−（５−tert−ブチル−３−（４−メトキシベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）モルホリン（実施例５８、工程ｃ）の合成について記載した手順と同様にして、５−tert−ブチル−７−クロロ−３−（４−メトキシベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン及び３，３−ジフルオロピロリジン塩酸塩から標記化合物を調製し、そして白色の固体として単離した（２７１mg、８３％）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４０３．４（ＭＨ＋）。
【０１９４】
実施例６１
５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−３−エチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン
【化７３】
2014532739.tif 000075
５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−３−（４−メトキシ−ベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（２６４mg、６５６μmol）とＴＦＡ（５．０mL）の混合物を、Ｎ２雰囲気下で８時間還流した。反応混合物を真空下で濃縮して、粗５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジンを得た。残留物を、更に精製することなく次の反応に使用した。
【０１９５】
ＤＭＦ（２５０μL）中の上記残留物の一部（４１．０μmol）、ヨードエタン（６．６３μL、８２．０μmol）及びＤＢＵ（１２．４μL、８２．０μmol）の混合物を、室温で一晩撹拌した。反応混合物を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Gemini  ５um  Ｃ１８  １１０Ａ  ７５×３０mm。移動相：水（０．０５％ Ｅｔ３Ｎ）：アセトニトリル  ６０：４０％〜５：９５％。ＷＬ：３００nm  流量：３０mL／分）により直接精製して、標記化合物を明黄色のガム状物として得た（０．６mg、４％）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３１１．３（ＭＨ＋）。
【０１９６】
実施例６２
５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−３−（２−メトキシ−エチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン
【化７４】
2014532739.tif 000076
５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−３−エチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（実施例６１）の合成について記載した手順と同様にして、５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン及び１−ブロモ−２−メトキシエタンから標記化合物を調製し、そして明黄色のガム状物として単離した（２．５mg、１８％）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３４１．３（ＭＨ＋）。
【０１９７】
実施例６３
２−［５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル］−エタノール
【化７５】
2014532739.tif 000077
５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−３−エチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（実施例６１）の合成について記載した手順と同様にして、５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン及び２−ブロモエタノールから標記化合物を調製し、そして白色の固体として単離した（５．８mg、４３％）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３２７．３（ＭＨ＋）。
【０１９８】
実施例６４
５−tert−ブチル−３−シクロヘキシルメチル−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン
【化７６】
2014532739.tif 000078
５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−３−エチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（実施例６１）の合成について記載した手順と同様にして、５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン及び（ブロモメチル）シクロヘキサンから標記化合物を調製し、そして白色の固体として単離した（４．２mg、２７％）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３７９．５（ＭＨ＋）。
【０１９９】
実施例６５
５−tert−ブチル−３−（３−クロロ−ベンジル）−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン
【化７７】
2014532739.tif 000079
５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−３−エチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（実施例６１）の合成について記載した手順と同様にして、５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン及び１−（ブロモメチル）−３−クロロベンゼンから標記化合物を調製し、そして明黄色のガム状物として単離した（７．０mg、４２％）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４０７．４（ＭＨ＋）。
【０２００】
実施例６６
５−tert−ブチル−３−（４−クロロ−ベンジル）−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン
【化７８】
2014532739.tif 000080
５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−３−エチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（実施例６１）の合成について記載した手順と同様にして、５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン及び１−（ブロモメチル）−４−クロロベンゼンから標記化合物を調製し、そして白色の固体として単離した（５．８mg、３５％）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４０７．４（ＭＨ＋）。
【０２０１】
実施例６７
５−tert−ブチル−３−（２，３−ジクロロ−ベンジル）−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン
【化７９】
2014532739.tif 000081
５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−３−エチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（実施例６１）の合成について記載した手順と同様にして、５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン及び１−（ブロモメチル）−２，３−ジクロロベンゼンから標記化合物を調製し、そして無色のガム状物として単離した（６．７mg、３７％）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４４１．３（ＭＨ＋）。
【０２０２】
実施例６８
５−tert−ブチル−３−（２，４−ジクロロ−ベンジル）−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン
【化８０】
2014532739.tif 000082
５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−３−エチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（実施例６１）の合成について記載した手順と同様にして、５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン及び１−（ブロモメチル）−２，４−ジクロロベンゼンから標記化合物を調製し、そして無色のガム状物として単離した（６．５mg、３６％）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４４１．３（ＭＨ＋）。
【０２０３】
実施例６９
５−tert−ブチル−３−（２，５−ジクロロ−ベンジル）−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン
【化８１】
2014532739.tif 000083
５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−３−エチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（実施例６１）の合成について記載した手順と同様にして、５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン及び２−（ブロモメチル）−１，４−ジクロロベンゼンから標記化合物を調製し、そして白色の固体として単離した（６．６mg、３７％）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４４１．４（ＭＨ＋）。
【０２０４】
実施例７０
５−tert−ブチル−３−（２，６−ジクロロ−ベンジル）−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン
【化８２】
2014532739.tif 000084
５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−３−エチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（実施例６１）の合成について記載した手順と同様にして、５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン及び２−（ブロモメチル）−１，３−ジクロロベンゼンから標記化合物を調製し、そして白色の固体として単離した（５．２mg、２９％）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４４１．３（ＭＨ＋）。
【０２０５】
実施例７１
５−tert−ブチル−３−（２−クロロ−４−フルオロ−ベンジル）−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン
【化８３】
2014532739.tif 000085
５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−３−エチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（実施例６１）の合成について記載した手順と同様にして、５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン及び１−（ブロモメチル）−２−クロロ−４−フルオロベンゼンから標記化合物を調製し、そして無色のガム状物として単離した（５．８mg、３３％）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４２５．４（ＭＨ＋）。
【０２０６】
実施例７２
５−tert−ブチル−３−（２−クロロ−６−フルオロ−ベンジル）−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン
【化８４】
2014532739.tif 000086
５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−３−エチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（実施例６１）の合成について記載した手順と同様にして、５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン及び１−クロロ−２−（クロロメチル）−３−フルオロベンゼンから標記化合物を調製し、そして白色の固体として単離した（６．８mg、３９％）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４２５．４（ＭＨ＋）。
【０２０７】
実施例７３
５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−３−ピリジン−２−イルメチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン
【化８５】
2014532739.tif 000087
５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−３−エチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（実施例６１）の合成について記載した手順と同様にして、５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン及び２−（ブロモメチル）ピリジン臭化水素酸塩から標記化合物を調製し、そして明黄色の固体として単離した（４．２mg、２７％）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３７４．４（ＭＨ＋）。
【０２０８】
実施例７４
５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−３−ピリジン−３−イルメチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン
【化８６】
2014532739.tif 000088
５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−３−エチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（実施例６１）の合成について記載した手順と同様にして、５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン及び３−（クロロメチル）ピリジン塩酸塩から標記化合物を調製し、そして明黄色のガム状物として単離した（２．５mg、１６％）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３７４．４（ＭＨ＋）。
【０２０９】
実施例７５
５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−３−ピリジン−４−イルメチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン
【化８７】
2014532739.tif 000089
５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−３−エチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（実施例６１）の合成について記載した手順と同様にして、５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン及び４−（ブロモメチル）ピリジン臭化水素酸塩から標記化合物を調製し、そして橙色の固体として単離した（５．４mg、３５％）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３７４．４（ＭＨ＋）。
【０２１０】
実施例７６
５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−３−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン
【化８８】
2014532739.tif 000090
５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−３−エチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（実施例６１）の合成について記載した手順と同様にして、５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン及び２，２，２−トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホナートから標記化合物を調製し、そして明黄色のガム状物として単離した（０．９mg、６％）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３６５．３（ＭＨ＋）。
【０２１１】
実施例７７
５−tert−ブチル−３−（２−クロロ−４，５−ジフルオロ−ベンジル）−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン
【化８９】
2014532739.tif 000091
５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−３−エチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（実施例６１）の合成について記載した手順と同様にして、５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン及び１−（ブロモメチル）−２−クロロ−４，５−ジフルオロベンゼンから標記化合物を調製し、そして無色のガム状物として単離した（８．３mg、４５％）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４４３．４（ＭＨ＋）。
【０２１２】
実施例７８
５−tert−ブチル−３−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−ベンジル）−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン
【化９０】
2014532739.tif 000092
５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−３−エチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（実施例６１）の合成について記載した手順と同様にして、５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン及び２−（ブロモメチル）−３−クロロ−１，４−ジフルオロベンゼンから標記化合物を調製し、そして白色の固体として単離した（８．０mg、４４％）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４４３．４（ＭＨ＋）。
【０２１３】
実施例７９
３−（２−ブロモ−ベンジル）−５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン
【化９１】
2014532739.tif 000093
５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−３−エチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（実施例６１）の合成について記載した手順と同様にして、５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン及び１−ブロモ−２−（ブロモメチル）ベンゼンから標記化合物を調製し、そして無色のガム状物として単離した（６．６mg、３５％）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４５１．３（ＭＨ＋）。
【０２１４】
実施例８０
５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−３−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン
【化９２】
2014532739.tif 000094
５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−３−エチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（実施例６１）の合成について記載した手順と同様にして、５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン及び１−（ブロモメチル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンから標記化合物を調製し、そして明黄色のガム状物として単離した（７．８mg、４３％）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４４１．４（ＭＨ＋）。
【０２１５】
実施例８１
５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−３−（２−メトキシ−ベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン
【化９３】
2014532739.tif 000095
５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−３−エチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（実施例６１）の合成について記載した手順と同様にして、５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン及び１−（クロロメチル）−２−メトキシベンゼンから標記化合物を調製し、そして明黄色のガム状物として単離した（５．７mg、３４％）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４０３．４（ＭＨ＋）。
【０２１６】
実施例８２
５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−３−（２−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン
【化９４】
2014532739.tif 000096
５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−３−エチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（実施例６１）の合成について記載した手順と同様にして、５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン及び１−（ブロモメチル）−２−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンから標記化合物を調製し、そして明黄色のガム状物として単離した（７．３mg、３９％）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４５７．４（ＭＨ＋）。
【０２１７】
実施例８３
２−［５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イルメチル］−ベンゾニトリル
【化９５】
2014532739.tif 000097
５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−３−エチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（実施例６１）の合成について記載した手順と同様にして、５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン及び２−（ブロモメチル）ベンゾニトリルから標記化合物を調製し、そして白色の固体として単離した（６．８mg、４１％）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３９８．３（ＭＨ＋）。
【０２１８】
実施例８４
５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−３−フェネチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン
【化９６】
2014532739.tif 000098
５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−３−エチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（実施例６１）の合成について記載した手順と同様にして、５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン及び（２−ブロモエチル）ベンゼンから標記化合物を調製し、そして明黄色のガム状物として単離した（４．８mg、３０％）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３８７．４（ＭＨ＋）。
【０２１９】
実施例８５
２−［５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−イル］−１−フェニル−エタノン
【化９７】
2014532739.tif 000099
５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−３−エチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（実施例６１）の合成について記載した手順と同様にして、５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン及び２−ブロモ−１−フェニルエタノンから標記化合物を調製し、そして明緑色の固体として単離した（９．５mg、５５％）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４０１．４（ＭＨ＋）。
【０２２０】
実施例８６
５−tert−ブチル−２−［（Ｒ）−１−（２−クロロ−フェニル）−エチル］−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン
【化９８】
2014532739.tif 000100
ＴＨＦ（２５０μL）中の５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（４１．３μmol）、（Ｓ）−１−（２−クロロフェニル）エタノール（１２．９mg、８２．６μmol）及びＰＰｈ３（２１．７mg、８２．６μmol）の溶液に、ＤＥＡＤ（１３．１μL、８２．６μmol）を０℃で加えた。室温で２時間撹拌した後、反応混合物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Gemini  ５um  Ｃ１８  １１０Ａ  ７５×３０mm。移動相：水（０．０５％ Ｅｔ３Ｎ）：アセトニトリル  ５０：５０％〜５：９５％。ＷＬ：３００nm  流量：３０mL／分）により直接精製して、標記化合物を明黄色のガム状物として得た（３．１mg、１７％）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４２１．４（ＭＨ＋）。
【０２２１】
実施例８７
５−tert−ブチル−３−［（Ｓ）−１−（２−クロロ−フェニル）−エチル］−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン
【化９９】
2014532739.tif 000101
５−tert−ブチル−２−［（Ｒ）−１−（２−クロロ−フェニル）−エチル］−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（実施例８７）の合成について記載した手順と同様にして、５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン及び（Ｒ）−１−（２−クロロフェニル）エタノールから標記化合物を調製し、そして明黄色のガム状物として単離した（３．８mg、２１％）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４２１．４（ＭＨ＋）。
【０２２２】
実施例８８
２−［５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル］−１−フェニル−エタノール
【化１００】
2014532739.tif 000102
メタノール（２５０μL）中の２−（５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−１−フェニルエタノン（６．０mg、１５．０μmol）とＮａＢＨ４（１．７mg、４５．０μmol）の混合物を、室温で１時間撹拌した。反応混合物を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Gemini  ５um  Ｃ１８  １１０Ａ  ７５×３０mm。移動相：水（０．０５％ Ｅｔ３Ｎ）：アセトニトリル  ７２：２５％〜５：９５％。ＷＬ：２３０nm  流量：３０mL／分）により直接精製して、標記化合物を白色の固体として得た（２．３mg、３８％）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４０３．４（ＭＨ＋）。
【０２２３】
実施例８９
５−tert−ブチル−３−（２−クロロ−３−フルオロ−ベンジル）−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン
【化１０１】
2014532739.tif 000103
５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３−エチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（実施例６１）の合成について記載した手順と同様にして、５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン及び１−（ブロモメチル）−２−クロロ−３−フルオロベンゼンから標記化合物を調製し、そして明黄色のガム状物として単離した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４２５．３（ＭＨ＋）。
【０２２４】
実施例９０
５−tert−ブチル−３−（２−クロロ−５−フルオロ−ベンジル）−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン
【化１０２】
2014532739.tif 000104
５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３−エチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（実施例６１）の合成について記載した手順と同様にして、５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン及び２−（ブロモメチル）−１−クロロ−４−フルオロベンゼンから標記化合物を調製し、そして明黄色のガム状物として単離した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４２５．３（ＭＨ＋）。
【０２２５】
実施例９１
５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−３−オキセタン−３−イル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン
【化１０３】
2014532739.tif 000105
５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３−エチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（実施例６１）の合成について記載した手順と同様にして、５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン及び３−ブロモオキセタンから標記化合物を調製し、そして明黄色のガム状物として単離した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３３９．３（ＭＨ＋）。
【０２２６】
実施例９２
［５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル］−（２−クロロ−フェニル）−メタノン
【化１０４】
2014532739.tif 000106
５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３−エチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（実施例６１）の合成について記載した手順と同様にして、５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン及び２−クロロベンゾイルクロリドから標記化合物を調製し、そして明黄色の固体として単離した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４２１．３（ＭＨ＋）。
【０２２７】
実施例９３
（３Ｓ，５Ｒ）−１−［５−tert−ブチル−３−（２−クロロ−ベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−５−ヒドロキシメチル−ピロリジン−３−オール
【化１０５】
2014532739.tif 000107
５−tert−ブチル−３−（２−クロロベンジル）−７−モルホリン−４−イル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（実施例１、工程ｃ）の合成について記載した手順と同様にして、５−tert−ブチル−７−クロロ−３−（２−クロロベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン及び（３Ｓ，５Ｒ）−５−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−３−オール塩酸塩から標記化合物を調製し、そして白色の固体として単離した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４１７．３（ＭＨ＋）。
【０２２８】
実施例９４
｛（Ｒ）−１−［５−tert−ブチル−３−（２−クロロ−ベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−４，４−ジフルオロ−ピロリジン−２−イル｝−メタノール
【化１０６】
2014532739.tif 000108
５−tert−ブチル−３−（２−クロロベンジル）−７−モルホリン−４−イル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（実施例１、工程ｃ）の合成について記載した手順と同様にして、５−tert−ブチル−７−クロロ−３−（２−クロロベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン及び（Ｒ）−（４，４−ジフルオロピロリジン−２−イル）メタノール塩酸塩から標記化合物を調製し、そして白色の固体として単離した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４３７．３（ＭＨ＋）。
【０２２９】
実施例９５
（Ｒ）−１−［５−tert−ブチル−３−（２−クロロ−ベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−４，４−ジフルオロ−ピロリジン−３−オール
【化１０７】
2014532739.tif 000109
５−tert−ブチル−３−（２−クロロベンジル）−７−モルホリン−４−イル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（実施例１、工程ｃ）の合成について記載した手順と同様にして、５−tert−ブチル−７−クロロ−３−（２−クロロベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン及び（Ｒ）−４，４−ジフルオロピロリジン−３−オール塩酸塩から標記化合物を調製し、そして白色の固体として単離した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４２３．３（ＭＨ＋）。
【０２３０】
実施例９６
５−tert−ブチル−３−（２，６−ジクロロ−３−フルオロ−ベンジル）−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン
【化１０８】
2014532739.tif 000110
５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３−エチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（実施例６１）の合成について記載した手順と同様にして、５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン及び２−（ブロモメチル）−１，３−ジクロロ−４−フルオロベンゼンから標記化合物を調製し、そして白色の固体として単離した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４５９．２（ＭＨ＋）。
【０２３１】
実施例９７
５−tert−ブチル−３−（２−クロロ−ピリジン−３−イルメチル）−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン
【化１０９】
2014532739.tif 000111
５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３−エチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（実施例６１）の合成について記載した手順と同様にして、５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン及び３−（ブロモメチル）−２−クロロピリジン臭化水素酸塩から標記化合物を調製し、そして明黄色のガム状物として単離した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４０８．３（ＭＨ＋）。
【０２３２】
実施例９８
５−tert−ブチル−３−（３−クロロ−ピリジン−２−イルメチル）−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン
【化１１０】
2014532739.tif 000112
５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３−エチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（実施例６１）の合成について記載した手順と同様にして、５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン及び４−クロロ−３−（クロロメチル）ピリジンから標記化合物を調製し、そして明黄色のガム状物として単離した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４０８．３（ＭＨ＋）。
【０２３３】
実施例９９
５−tert−ブチル−３−（２，５−ジクロロ−ピリジン−３−イルメチル）−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン
【化１１１】
2014532739.tif 000113
５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３−エチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（実施例６１）の合成について記載した手順と同様にして、５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン及び２，５−ジクロロ−３−（クロロメチル）ピリジンから標記化合物を調製し、そして明黄色のガム状物として単離した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４４２．３（ＭＨ＋）。
【０２３４】
実施例１００
５−tert−ブチル−３−（３，６−ジクロロ−ピリジン−２−イルメチル）−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン
【化１１２】
2014532739.tif 000114
５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３−エチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（実施例６１）の合成について記載した手順と同様にして、５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン及び３，６−ジクロロ−２−（クロロメチル）ピリジンから標記化合物を調製し、そして明黄色のガム状物として単離した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４４２．３（ＭＨ＋）。
【０２３５】
実施例１０１
５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−３−（４−メチル−フラザン−３−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン
【化１１３】
2014532739.tif 000115
５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３−エチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（実施例６１）の合成について記載した手順と同様にして、５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン及び３−（ブロモメチル）−４−メチル−１，２，５−オキサジアゾールから標記化合物を調製し、そして明黄色のガム状物として単離した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３７９．３（ＭＨ＋）。
【０２３６】
実施例１０２
５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−３−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン
【化１１４】
2014532739.tif 000116
５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３−エチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（実施例６１）の合成について記載した手順と同様にして、５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン及び５−（クロロメチル）−３−メチル−１，２，４−オキサジアゾールから標記化合物を調製し、そして明黄色のガム状物として単離した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３７９．３（ＭＨ＋）。
【０２３７】
実施例１０３
５−tert−ブチル−３−［２−（２−クロロ−フェニル）−エチル］−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン
【化１１５】
2014532739.tif 000117
５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３−エチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（実施例６１）の合成について記載した手順と同様にして、５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン及び１−（２−ブロモエチル）−２−クロロベンゼンから標記化合物を調製し、そして明黄色のガム状物として単離した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４２１．３（ＭＨ＋）。
【０２３８】
実施例１０４
５−tert−ブチル−３−［２−（３−クロロ−フェニル）−エチル］−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン
【化１１６】
2014532739.tif 000118
５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３−エチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（実施例６１）の合成について記載した手順と同様にして、５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン及び１−（２−ブロモエチル）−３−クロロベンゼンから標記化合物を調製し、そして明黄色のガム状物として単離した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４２１．３（ＭＨ＋）。
【０２３９】
実施例１０５
５−tert−ブチル−３−［２−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン
【化１１７】
2014532739.tif 000119
５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３−エチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（実施例６１）の合成について記載した手順と同様にして、５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン及び１−（２−ブロモエチル）−４−クロロベンゼンから標記化合物を調製し、そして明黄色のガム状物として単離した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４２１．３（ＭＨ＋）。
【０２４０】
実施例１０６
（Ｓ）−１−［５−tert−ブチル−３−（４−メトキシ−ベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−ピロリジン−３−オール
【化１１８】
2014532739.tif 000120
４−（５−tert−ブチル−３−（４−メトキシベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）モルホリン（実施例５８、工程ｃ）の合成について記載した手順と同様にして、５−tert−ブチル−７−クロロ−３−（４−メトキシベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン及び（Ｓ）−ピロリジン−３−オールから標記化合物を調製し、そして明黄色の固体として単離した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３８３．３（ＭＨ＋）。
【０２４１】
実施例１０７
５−tert−ブチル−３−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン
【化１１９】
2014532739.tif 000121
５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３−エチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（実施例６１）の合成について記載した手順と同様にして、５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン及び２−クロロベンゼン−１−スルホニルクロリドから標記化合物を調製し、そして褐色の固体として単離した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４５７．３（ＭＨ＋）。
【０２４２】
実施例１０８
５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−３−（Ｒ）−テトラヒドロ−フラン−３−イル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン
【化１２０】
2014532739.tif 000122
５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３−エチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（実施例６１）の合成について記載した手順と同様にして、５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン及び（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−オールから標記化合物を調製し、そして無色のガム状物として単離した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３５３．３（ＭＨ＋）。
【０２４３】
実施例１０９
５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−３−（Ｓ）−テトラヒドロ−フラン−３−イル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン
【化１２１】
2014532739.tif 000123
５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３−エチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（実施例６１）の合成について記載した手順と同様にして、５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン及び（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−オールから標記化合物を調製し、そして無色のガム状物として単離した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３５３．３（ＭＨ＋）。
【０２４４】
実施例１１０
２−［５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル］−１−（２−クロロ−フェニル）−エタノン
【化１２２】
2014532739.tif 000124
５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３−エチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（実施例６１）の合成について記載した手順と同様にして、５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン及び２−ブロモ−１−（２−クロロフェニル）エタノンから標記化合物を調製し、そして黄色のガム状物として単離した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４３５．３（ＭＨ＋）。
【０２４５】
実施例１１１
５−tert−ブチル−３−（２，３−ジクロロ−６−フルオロ−ベンジル）−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン
【化１２３】
2014532739.tif 000125
５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３−エチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（実施例６１）の合成について記載した手順と同様にして、５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン及び２−（ブロモメチル）−３，４−ジクロロ−１−フルオロベンゼンから標記化合物を調製し、そして白色の固体として単離した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４５９．３（ＭＨ＋）。
【０２４６】
実施例１１２
５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−３−（２−メタンスルホニル−ベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン
【化１２４】
2014532739.tif 000126
５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３−エチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（実施例６１）の合成について記載した手順と同様にして、５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン及び１−（ブロモメチル）−２−（メチルスルホニル）ベンゼンから標記化合物を調製し、そして白色の固体として単離した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４５１．３（ＭＨ＋）。
【０２４７】
実施例１１３
５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−３−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン
【化１２５】
2014532739.tif 000127
５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３−エチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（実施例６１）の合成について記載した手順と同様にして、５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン及び２−（２−ブロモエチル）ピリジン臭化水素酸塩から標記化合物を調製し、そして無色のガム状物として単離した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３８７．４（ＭＨ＋）。
【０２４８】
実施例１１４
５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−３−（３−メチル−オキセタン−３−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン
【化１２６】
2014532739.tif 000128
５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３−エチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（実施例６１）の合成について記載した手順と同様にして、５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン及び３−（ヨードメチル）−３−メチルオキセタンから標記化合物を調製し、そして白色の固体として単離した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３６７．３（ＭＨ＋）。
【０２４９】
実施例１１５
２−［５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル］−１−（３−クロロ−フェニル）−エタノン
【化１２７】
2014532739.tif 000129
５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３−エチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（実施例６１）の合成について記載した手順と同様にして、５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン及び２−ブロモ−１−（３−クロロフェニル）エタノンから標記化合物を調製し、そして白色の固体として単離した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４３５．３（ＭＨ＋）。
【０２５０】
実施例１１６
２−［５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル］−１−（４−クロロ−フェニル）−エタノン
【化１２８】
2014532739.tif 000130
５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３−エチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（実施例６１）の合成について記載した手順と同様にして、５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン及び２−ブロモ−１−（４−クロロフェニル）エタノンから標記化合物を調製し、そして明黄色の固体として単離した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４３５．３（ＭＨ＋）。
【０２５１】
実施例１１７
２−［５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル］−１−ピリジン−３−イル−エタノン
【化１２９】
2014532739.tif 000131
５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３−エチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（実施例６１）の合成について記載した手順と同様にして、５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン及び２−ブロモ−１−（ピリジン−３−イル）エタノン臭化水素酸塩から標記化合物を調製し、そして明黄色の固体として単離した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４０２．３（ＭＨ＋）。
【０２５２】
実施例１１８
２−［５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル］−１−ピリジン−４−イル−エタノン
【化１３０】
2014532739.tif 000132
５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３−エチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（実施例６１）の合成について記載した手順と同様にして、５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン及び２−ブロモ−１−（ピリジン−４−イル）エタノン臭化水素酸塩から標記化合物を調製し、そして明赤色の固体として単離した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４０２．３（ＭＨ＋）。
【０２５３】
実施例１１９
５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−３−（２，３，６−トリクロロ−ベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン
【化１３１】
2014532739.tif 000133
５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３−エチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（実施例６１）の合成について記載した手順と同様にして、５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン及び２−（ブロモメチル）−１，３，４−トリクロロベンゼンから標記化合物を調製し、そして白色の固体として単離した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４７５．３（ＭＨ＋）。
【０２５４】
実施例１２０
５−tert−ブチル−３−（２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル）−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン
【化１３２】
2014532739.tif 000134
５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３−エチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（実施例６１）の合成について記載した手順と同様にして、５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン及び１−（ブロモメチル）−２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンから標記化合物を調製し、そして明黄色の固体として単離した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４７５．２（ＭＨ＋）。
【０２５５】
実施例１２１
５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−３−（２−ピリジン−３−イル−エチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン
【化１３３】
2014532739.tif 000135
５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３−エチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（実施例６１）の合成について記載した手順と同様にして、５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン及び３−（２−ブロモエチル）ピリジン臭化水素酸塩から標記化合物を調製し、そして白色の固体として単離した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３８８．３（ＭＨ＋）。
【０２５６】
実施例１２２
５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−３−（２−ピリジン−４−イル−エチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン
【化１３４】
2014532739.tif 000136
５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３−エチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（実施例６１）の合成について記載した手順と同様にして、５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン及び４−（２−ブロモエチル）ピリジン臭化水素酸塩から標記化合物を調製し、そして褐色の固体として単離した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３８８．３（ＭＨ＋）。
【０２５７】
実施例１２３
５−tert−ブチル−３−（２，３−ジクロロ−６−トリフルオロメチル−ベンジル）−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン
【化１３５】
2014532739.tif 000137
５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３−エチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（実施例６１）の合成について記載した手順と同様にして、５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン及び２−（ブロモメチル）−３，４−ジクロロ−１−（トリフルオロメチル）ベンゼンから標記化合物を調製し、そして白色の固体として単離した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：５０９．３（ＭＨ＋）。
【０２５８】
実施例１２４
５−tert−ブチル−３−（３，４−ジクロロ−ピリジン−２−イルメチル）−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン
【化１３６】
2014532739.tif 000138
５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３−エチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（実施例６１）の合成について記載した手順と同様にして、５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン及び２−（ブロモメチル）−３，４−ジクロロピリジン臭化水素酸塩から標記化合物を調製し、そして白色の固体として単離した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４４２．２（ＭＨ＋）。
【０２５９】
実施例１２５
５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−３−（１，１−ジオキソ−１λ６−チエタン−３−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン
【化１３７】
2014532739.tif 000139
５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３−エチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（実施例６１）の合成について記載した手順と同様にして、５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン及び３−ブロモ−チエタン １，１−ジオキシドから標記化合物を調製し、そして白色の固体として単離した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３８７．３（ＭＨ＋）。
【０２６０】
実施例１２６
５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−３−（１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−１λ６−チオフェン−３−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン
【化１３８】
2014532739.tif 000140
５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３−エチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（実施例６１）の合成について記載した手順と同様にして、５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン及び３−ブロモ−テトラヒドロ−チオフェン １，１−ジオキシドから標記化合物を調製し、そして白色の固体として単離した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４０１．３（ＭＨ＋）。
【０２６１】
実施例１２７
２−［５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル］−１−ピリジン−２−イル−エタノン
【化１３９】
2014532739.tif 000141
５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３−エチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（実施例６１）の合成について記載した手順と同様にして、５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン及び２−ブロモ−１−（ピリジン−２−イル）エタノン臭化水素酸塩から標記化合物を調製し、そして暗褐色の固体として単離した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４０２．３（ＭＨ＋）。
【０２６２】
実施例１２８
５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−３−（５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン
【化１４０】
2014532739.tif 000142
５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３−エチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（実施例６１）の合成について記載した手順と同様にして、５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン及び２−（クロロメチル）−５−メチル−１，３，４−オキサジアゾールから標記化合物を調製し、そして無色のガム状物として単離した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３７９．３（ＭＨ＋）。
【０２６３】
実施例１２９
５−tert−ブチル−３−（３−クロロ−ピリジン−４−イルメチル）−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン
【化１４１】
2014532739.tif 000143
５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３−エチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（実施例６１）の合成について記載した手順と同様にして、５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン及び４−（ブロモメチル）−３−クロロピリジン臭化水素酸塩から標記化合物を調製し、そして黄色のガム状物として単離した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４０８．３（ＭＨ＋）。
【０２６４】
実施例１３０
５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−３−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン
【化１４２】
2014532739.tif 000144
５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３−エチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（実施例６１）の合成について記載した手順と同様にして、５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン及び３−（クロロメチル）−５−メチル−１，２，４−オキサジアゾールから標記化合物を調製し、そして黄色のガム状物として単離した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３７９．３（ＭＨ＋）。
【０２６５】
実施例１３１
５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−３−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン
【化１４３】
2014532739.tif 000145
５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３−エチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（実施例６１）の合成について記載した手順と同様にして、５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン及び５−（クロロメチル）−１−メチル−１Ｈ−テトラゾールから標記化合物を調製し、そして白色の固体として単離した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３７９．３（ＭＨ＋）。
【０２６６】
実施例１３２
５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−３−（２−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン
【化１４４】
2014532739.tif 000146
５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３−エチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（実施例６１）の合成について記載した手順と同様にして、５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン及び５−（クロロメチル）−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール塩酸塩から標記化合物を調製し、そして無色のガム状物として単離した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３７８．３（ＭＨ＋）。
【０２６７】
実施例１３３
５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−３−（５−メタンスルホニル−４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン
【化１４５】
2014532739.tif 000147
５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３−エチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（実施例６１）の合成について記載した手順と同様にして、５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン及び３−（ヨードメチル）−４−メチル−５−（メチルスルホニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾールから標記化合物を調製し、そして白色の固体として単離した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４５６．３（ＭＨ＋）。
【０２６８】
実施例１３４
｛３−［５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イルメチル］−５−クロロ−ピリジン−４−イル｝−ジメチル−アミン
【化１４６】
2014532739.tif 000148
５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３−エチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（実施例６１）の合成について記載した手順と同様にして、５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン及び３−（ブロモメチル）−５−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン臭化水素酸塩から標記化合物を調製し、そして明黄色のガム状物として単離した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４５１．４（ＭＨ＋）。
【０２６９】
実施例１３５
５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−３−（３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン
【化１４７】
2014532739.tif 000149
【０２７０】
工程１：
５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−３−（３−トリフルオロメチル−１−トリチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン
【化１４８】
2014532739.tif 000150
５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３−エチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（実施例６１）の合成について記載した手順と同様にして、５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン及び４−（ブロモメチル）−３−（トリフルオロメチル）−１−トリチル−１Ｈ−ピラゾールから標記化合物を調製し、そして更に精製することなく次の工程において使用した。
【０２７１】
工程２：
ＴＦＡ中の粗５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−３−（３−トリフルオロメチル−１−トリチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン、トリエチルシランの混合物を、室温で３時間撹拌し、濃縮し、そしてアセトニトリル、水及びＮＥｔ３から形成した勾配で溶離する逆相分取ＨＰＬＣを用いて精製に付した。生成物を含有している画分を蒸発させた後、標記化合物を白色の固体として単離した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４３１．３（ＭＨ＋）。
【０２７２】
実施例１３６
（Ｓ）−１−［５−tert−ブチル−３−（４−メチル−フラザン−３−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−ピロリジン−３−オール
【化１４９】
2014532739.tif 000151
【０２７３】
工程１：
トリフルオロ−酢酸（Ｓ）−１−（５−tert−ブチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）−ピロリジン−３−イル−エステル
【化１５０】
2014532739.tif 000152
ＴＦＡ中の（Ｓ）−１−［５−tert−ブチル−３−（４−メトキシ−ベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−ピロリジン−３−オール（実施例１０６）とトリエチルシランの混合物を、７０℃に２２時間加熱し、蒸発乾固させた。残留物を、更に精製することなく続く工程において使用した。
【０２７４】
工程２：
５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３−エチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（実施例６１）の合成について記載した手順と同様にして、５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン及び３−（ブロモメチル）−４−メチル−１，２，５−オキサジアゾールから標記化合物を調製した。置換反応の完了後、メタノールを加え、混合物を室温で１時間撹拌し、その後、アセトニトリル、水及びＮＥｔ３から形成した勾配で溶離する逆相分取ＨＰＬＣを用いて精製に付した。生成物を含有している画分を蒸発させた後、標記化合物を明黄色のガム状物として単離した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３５９．３（ＭＨ＋）。
【０２７５】
代替条件：
工程１：  （３Ｓ）−１−（５−tert−ブチル−３Ｈ−トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピロリジン−３−オール．ｎ ＨＣｌ
【化１５１】
2014532739.tif 000153
（Ｓ）−１−（３−ベンジル−５−tert−ブチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピロリジン−３−オール（１７６ｇ、４９４mmol、当量：１．００）を、メタノール（２．０９kg、２．６４ ｌ）に溶解した。メタノール中の１．２５Ｍ ＨＣｌ（３９６ml、４９４mmol、当量：１．００）を加え、続いて１０％ Ｐｄ／Ｃ（３４．７ｇ、３２．６mmol、当量：０．０６６）を加えた。反応混合物を、６０℃／１barで＞２０時間水素化した。反応混合物を冷却し、脱気し、パージし、そして濾過した。明黄色の溶液を５０℃で約１Ｌまで濃縮した。トルエン（１．３kg、１．５ ｌ）を加え、溶液を５０℃／１５０mbarで約１．２kgに濃縮して大部分のメタノールを除去すると、生成物は結晶化し始めた。白色の懸濁液を室温に冷まし、１時間撹拌し、そして濾過した。フィルターケーキをトルエンで洗浄し、５０℃／５mbarで乾燥させて、標記化合物１４０．５ｇを白色の固体として得た。微量分析データから、構造は半塩酸塩と一致している。
【０２７６】
工程２：  （３Ｓ）−１−［５−tert−ブチル−３−［（４−メチル−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）メチル］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］ピロリジン−３−オール
【化１５２】
2014532739.tif 000154
（Ｓ）−１−（５−tert−ブチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピロリジン−３−オール．ｎ ＨＣｌ（４．２５ｇ）を、ＤＭＦ（２０．１ｇ、２１．２ml）に溶解した。ＤＢＵ（５．４７ｇ、５．４１ml）を５〜１０分間かけて滴下した。ＤＭＦ（２０．１ｇ、２１．２ml）中の３−（ブロモメチル）−４−メチル−１，２，５−オキサジアゾール（３．７８ｇ）の溶液を３０分間かけて滴下した。１時間後、反応混合物を２５％ ＮＨ４Ｃｌ水溶液（８５．０ml）に加えた。ＭＴＢＥ（１２６ｇ、１７０ml）を加えた。水相を分離し、抽出し、有機相を分離し、抽出した（１２６ｇ、１７０ml）。有機相を水（８５．０ｇ、８５．０ml）及び半飽和ＮａＣｌ水溶液（８５．０ml）で順次洗浄した。有機相を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、４５℃／１０mbarで濃縮して、粗生成物５．６７ｇを明黄色の油状物として得た（２２０nmでＨＰＬＣにより異性体 約２：１（所望のもの：所望でない）の混合物。粗生成物を、分取ＳＦＣ、カラム：Viridis  ２−エチル−ピリジン、５um、３×２５cm、４０℃、１５％ ＥｔＯＨ／８５％ ＣＯ２ｓｃ、２６０nmでのＵＶ検出により精製して、標記化合物２．１６ｇを得た。
【０２７７】
実施例１３７
（Ｓ）−１−［５−tert−ブチル−３−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−ピロリジン−３−オール
【化１５３】
2014532739.tif 000155
（Ｓ）−１−［５−tert−ブチル−３−（４−メチル−フラザン−３−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−ピロリジン−３−オール（実施例１３６）の合成について記載した手順と同様にして、トリフルオロ−酢酸（Ｓ）−１−（５−tert−ブチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）−ピロリジン−３−イル−エステル（実施例１３６、工程１）及び５−（クロロメチル）−３−メチル−１，２，４−オキサジアゾールから標記化合物を調製し、そして褐色のガム状物として単離した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３５９．３（ＭＨ＋）。
【０２７８】
実施例１３８
（Ｓ）−１−［５−tert−ブチル−３−（３−クロロ−ピリジン−２−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−ピロリジン−３−オール
【化１５４】
2014532739.tif 000156
（Ｓ）−１−［５−tert−ブチル−３−（４−メチル−フラザン−３−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−ピロリジン−３−オール（実施例１３６）の合成について記載した手順と同様にして、トリフルオロ−酢酸（Ｓ）−１−（５−tert−ブチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）−ピロリジン−３−イル−エステル（実施例１３６、工程１）及び３−クロロ−２−（クロロメチル）ピリジンから標記化合物を調製し、そして褐色のガム状物として単離した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３８８．３（ＭＨ＋）。
【０２７９】
実施例１３９
（Ｓ）−１−［５−tert−ブチル−３−（３，６−ジクロロ−ピリジン−２−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−ピロリジン−３−オール
【化１５５】
2014532739.tif 000157
（Ｓ）−１−［５−tert−ブチル−３−（４−メチル−フラザン−３−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−ピロリジン−３−オール（実施例１３６）の合成について記載した手順と同様にして、トリフルオロ−酢酸（Ｓ）−１−（５−tert−ブチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）−ピロリジン−３−イル−エステル（実施例１３６、工程１）及び３，６−ジクロロ−２−（クロロメチル）ピリジンから、明黄色のガム状物として標記化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４２２．３（ＭＨ＋）。
【０２８０】
実施例１４０
（Ｓ）−１−［５−tert−ブチル−３−（２−クロロ−ピリジン−３−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−ピロリジン−３−オール
【化１５６】
2014532739.tif 000158
（Ｓ）−１−［５−tert−ブチル−３−（４−メチル−フラザン−３−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−ピロリジン−３−オール（実施例１３６）の合成について記載した手順と同様にして、トリフルオロ−酢酸（Ｓ）−１−（５−tert−ブチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）−ピロリジン−３−イル−エステル（実施例１３６、工程１）及び３−（ブロモメチル）−２−クロロピリジン臭化水素酸塩から、明褐色のガム状物として標記化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３８８．３（ＭＨ＋）。
【０２８１】
実施例１４１
（Ｓ）−１−［５−tert−ブチル−３−（２，３−ジクロロ−ベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−ピロリジン−３−オール
【化１５７】
2014532739.tif 000159
（Ｓ）−１−［５−tert−ブチル−３−（４−メチル−フラザン−３−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−ピロリジン−３−オール（実施例１３６）の合成について記載した手順と同様にして、トリフルオロ−酢酸（Ｓ）−１−（５−tert−ブチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）−ピロリジン−３−イル−エステル（実施例１３６、工程１）及び１−（ブロモメチル）−２，３−ジクロロベンゼンから、無色のガム状物として標記化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４２１．３（ＭＨ＋）。
【０２８２】
実施例１４２
（Ｓ）−１−［５−tert−ブチル−３−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−ピロリジン−３−オール
【化１５８】
2014532739.tif 000160
（Ｓ）−１−［５−tert−ブチル−３−（４−メチル−フラザン−３−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−ピロリジン−３−オール（実施例１３６）の合成について記載した手順と同様にして、トリフルオロ−酢酸（Ｓ）−１−（５−tert−ブチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）−ピロリジン−３−イル−エステル（実施例１３６、工程１）及び１−（ブロモメチル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンから、明黄色のガム状物として標記化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４２１．３（ＭＨ＋）。
【０２８３】
実施例１４３
（Ｓ）−１−［５−tert−ブチル−３−（２−メタンスルホニル−ベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−ピロリジン−３−オール
【化１５９】
2014532739.tif 000161
（Ｓ）−１−［５−tert−ブチル−３−（４−メチル−フラザン−３−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−ピロリジン−３−オール（実施例１３６）の合成について記載した手順と同様にして、トリフルオロ−酢酸（Ｓ）−１−（５−tert−ブチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）−ピロリジン−３−イル−エステル（実施例１３６、工程１）及び１−（ブロモメチル）−２−（メチルスルホニル）ベンゼンから、無色のガム状物として標記化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４３１．３（ＭＨ＋）。
【０２８４】
実施例１４４
５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−３−（２，５−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン
【化１６０】
2014532739.tif 000162
５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３−エチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（実施例６１）の合成について記載した手順と同様にして、５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン及び５−（クロロメチル）−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾールから標記化合物を調製し、そして明黄色のガム状物として単離した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３９１．３（ＭＨ＋）。
【０２８５】
実施例１４５
５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−３−（３−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン
【化１６１】
2014532739.tif 000163
５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３−エチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（実施例６１）の合成について記載した手順と同様にして、５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン及び５−（クロロメチル）−１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール塩酸塩から標記化合物を調製し、そして明黄色のガム状物として単離した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３７８．３（ＭＨ＋）。
【０２８６】
実施例１４６
５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−３−（４，５−ジメチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン
【化１６２】
2014532739.tif 000164
５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３−エチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（実施例６１）の合成について記載した手順と同様にして、５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン及び３−（クロロメチル）−４，５−ジメチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾールから標記化合物を調製し、そして明黄色の固体として単離した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３９２．３（ＭＨ＋）。
【０２８７】
実施例１４７
５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−３−（２−メチル−１−オキシ−ピリジン−３−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン
【化１６３】
2014532739.tif 000165
５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３−エチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（実施例６１）の合成について記載した手順と同様にして、５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン及び３−（クロロメチル）−２−メチルピリジン １−オキシドから標記化合物を調製し、そして明黄色のガム状物として単離した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４０４．２（ＭＨ＋）。
【０２８８】
実施例１４８
（Ｓ）−１−［５−tert−ブチル−３−（３，４−ジクロロ−ピリジン−２−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−ピロリジン−３−オール
【化１６４】
2014532739.tif 000166
（Ｓ）−１−［５−tert−ブチル−３−（４−メチル−フラザン−３−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−ピロリジン−３−オール（実施例１３６）の合成について記載した手順と同様にして、トリフルオロ−酢酸（Ｓ）−１−（５−tert−ブチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）−ピロリジン−３−イル−エステル（実施例１３６、工程１）及び２−（ブロモメチル）−３，４−ジクロロピリジン臭化水素酸塩から、白色の固体として標記化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４２２．３（ＭＨ＋）。
【０２８９】
実施例１４９
（Ｓ）−１−［５−tert−ブチル−３−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−ピロリジン−３−オール
【化１６５】
2014532739.tif 000167
（Ｓ）−１−［５−tert−ブチル−３−（４−メチル−フラザン−３−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−ピロリジン−３−オール（実施例１３６）の合成について記載した手順と同様にして、トリフルオロ−酢酸（Ｓ）−１−（５−tert−ブチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）−ピロリジン−３−イル−エステル（実施例１３６、工程１）及び３−（クロロメチル）−５−メチル−１，２，４−オキサジアゾールから、明黄色のガム状物として標記化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３５９．３（ＭＨ＋）。
【０２９０】
実施例１５０
（Ｓ）−１−［５−tert−ブチル−３−（５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−ピロリジン−３−オール
【化１６６】
2014532739.tif 000168
（Ｓ）−１−［５−tert−ブチル−３−（４−メチル−フラザン−３−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−ピロリジン−３−オール（実施例１３６）の合成について記載した手順と同様にして、トリフルオロ−酢酸（Ｓ）−１−（５−tert−ブチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）−ピロリジン−３−イル−エステル（実施例１３６、工程１）及び２−（クロロメチル）−５−メチル−１，３，４−オキサジアゾールから、明黄色のガム状物として標記化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３５９．５（ＭＨ＋）。
【０２９１】
実施例１５１
（Ｓ）−１−［５−tert−ブチル−３−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−ピロリジン−３−オール
【化１６７】
2014532739.tif 000169
（Ｓ）−１−［５−tert−ブチル−３−（４−メチル−フラザン−３−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−ピロリジン−３−オール（実施例１３６）の合成について記載した手順と同様にして、トリフルオロ−酢酸（Ｓ）−１−（５−tert−ブチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）−ピロリジン−３−イル−エステル（実施例１３６、工程１）及び５−（クロロメチル）−１−メチル−１Ｈ−テトラゾールから、明黄色のガム状物として標記化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３５９．２（ＭＨ＋）。
【０２９２】
代替条件：
（Ｓ）−１−（５−tert−ブチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピロリジン−３−オール．ｎ ＨＣｌ（５ｇ）を、ＤＭＦ（２３．７ｇ、２５．０ml）に溶解した。ＤＢＵ（６．４３ｇ、６．３７ml）を５〜１０分間かけて滴下した。ＤＭＦ（２３．７ｇ、２５．０ml）中の５−（クロロメチル）−１−メチル−１Ｈ−テトラゾール（３．３３ｇ）の溶液を、室温で３５分間かけて滴下した。橙色の溶液を２時間撹拌した。反応混合物を、２５％ ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１００ml）に加えた。ＭＴＢＥ（１４８ｇ、２００ml）を加えた。水相を分離し、ＭＴＢＥ（１４８ｇ、２００ml）で抽出した。有機相を、水（１００ｇ、１００ml）及び半飽和ＮａＣｌ（１００ml）で順次洗浄した。次に、有機相を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、４５℃／１０mbarまでで蒸発させて、粗生成物５．７５ｇを白色の泡状物として得た。
【０２９３】
粗生成物３．６ｇを、分取ＳＦＣ（カラム：Kromasil  ６０  ＳＩＬ、５um、２１．２×２５０mm、８０％ ＣＯ２／２０％ ＭｅＯＨ、４０℃）により精製して、生成物１．９８ｇを得た。結晶化：生成物１．３ｇを、ｉＰｒＯＡｃ／ヘプタン（約１：１）から結晶化して、生成物１．２ｇを白色の粉末として得た（ｉＰｒＯＡｃヘプタンとｔＡｍＯＨ／ヘプタンの混合物での試験管結晶試験から、種晶を得た）。
【０２９４】
実施例１５２
（Ｓ）−１−［５−tert−ブチル−３−（２−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−ピロリジン−３−オール
【化１６８】
2014532739.tif 000170
（Ｓ）−１−［５−tert−ブチル−３−（４−メチル−フラザン−３−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−ピロリジン−３−オール（実施例１３６）の合成について記載した手順と同様にして、トリフルオロ−酢酸（Ｓ）−１−（５−tert−ブチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）−ピロリジン−３−イル−エステル（実施例１３６、工程１）及び５−（クロロメチル）−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール塩酸塩から、無色のガム状物として標記化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３５８．２（ＭＨ＋）。
【０２９５】
実施例１５３
（Ｓ）−１−［５−tert−ブチル−３−（４，５−ジメチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−ピロリジン−３−オール
【化１６９】
2014532739.tif 000171
（Ｓ）−１−［５−tert−ブチル−３−（４−メチル−フラザン−３−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−ピロリジン−３−オール（実施例１３６）の合成について記載した手順と同様にして、トリフルオロ−酢酸（Ｓ）−１−（５−tert−ブチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）−ピロリジン−３−イル−エステル（実施例１３６、工程１）及び３−（クロロメチル）−４，５−ジメチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール塩酸塩から、白色の固体として標記化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３７２．４（ＭＨ＋）。
【０２９６】
実施例１５４
（Ｓ）−１−［５−tert−ブチル−３−（３−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−ピロリジン−３−オール
【化１７０】
2014532739.tif 000172
（Ｓ）−１−［５−tert−ブチル−３−（４−メチル−フラザン−３−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−ピロリジン−３−オール（実施例１３６）の合成について記載した手順と同様にして、トリフルオロ−酢酸（Ｓ）−１−（５−tert−ブチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）−ピロリジン−３−イル−エステル（実施例１３６、工程１）及び５−（クロロメチル）−１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール塩酸塩から、明黄色のガム状物として標記化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３５８．２（ＭＨ＋）。
【０２９７】
実施例１５５
（Ｓ）−１−［５−tert−ブチル−３−（２，５−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−ピロリジン−３−オール
【化１７１】
2014532739.tif 000173
（Ｓ）−１−［５−tert−ブチル−３−（４−メチル−フラザン−３−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−ピロリジン−３−オール（実施例１３６）の合成について記載した手順と同様にして、トリフルオロ−酢酸（Ｓ）−１−（５−tert−ブチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）−ピロリジン−３−イル−エステル（実施例１３６、工程１）及び５−（クロロメチル）−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾールから、白色の固体として標記化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３７１．３（ＭＨ＋）。
【０２９８】
実施例１５６
５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−３−（３−トリフルオロメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン
【化１７２】
2014532739.tif 000174
５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３−エチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（実施例６１）の合成について記載した手順と同様にして、５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン及び５−（クロロメチル）−３−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾールから標記化合物を調製し、そして褐色のガム状物として単離した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４３３．３（ＭＨ＋）。
【０２９９】
実施例１５７
５−tert−ブチル−３−（１−シクロプロピル−１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン
【化１７３】
2014532739.tif 000175
５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３−エチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（実施例６１）の合成について記載した手順と同様にして、５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン及び５−（クロロメチル）−１−シクロプロピル−１Ｈ−テトラゾールから標記化合物を調製し、そして赤色のガム状物として単離した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４０５．３（ＭＨ＋）。
【０３００】
実施例１５８
（Ｓ）−１−｛５−tert−ブチル−３−［２−（７−ニトロ−ベンゾ［１，２，５］オキサジアゾール−４−イルアミノ）−ピリジン−３−イルメチル］−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル｝−ピロリジン−３−オール
【化１７４】
2014532739.tif 000176
ジオキサン（５００μl）中の（Ｓ）−１−［５−tert−ブチル−３−（２−クロロ−ピリジン−３−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−ピロリジン−３−オール（実施例１４０）（５．３０mg、１３．７μmol）、７−ニトロベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾール−４−アミン（２．９５mg、１６．４μmol）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１．２５mg、１．３７μmol）、キサントホス（２．１５mg、３．７１μmol）及びＣｓ２ＣＯ３（８．０６mg、２４．８μmol）の混合物を、１２０℃に加熱し、２０分間撹拌した。粗物質を濾過し（celite）、濃縮し、アセトニトリル、水及びＮＥｔ３から形成した勾配で溶離する分取ＨＰＬＣにより精製した。生成物を含有している画分を蒸発させて、標記化合物１．２mg（１６％）を赤色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：５３２．４（ＭＨ＋）。
【０３０１】
実施例１５９
（２Ｓ，３Ｓ）−１−［５−tert−ブチル−３−（４−メトキシ−ベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−３−オール
【化１７５】
2014532739.tif 000177
４−（５−tert−ブチル−３−（４−メトキシベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）モルホリン（実施例５８、工程ｃ）の合成について記載した手順と同様にして、５−tert−ブチル−７−クロロ−３−（４−メトキシベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン及び（２Ｓ，３Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−３−オール塩酸塩から標記化合物を調製し、そして明黄色のガム状物として単離した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４１３．４（ＭＨ＋）。
【０３０２】
実施例１６０
（Ｓ）−１−［５−tert−ブチル−３−（１−シクロプロピル−１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−ピロリジン−３−オール
【化１７６】
2014532739.tif 000178
（Ｓ）−１−［５−tert−ブチル−３−（４−メチル−フラザン−３−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−ピロリジン−３−オール（実施例１３６）の合成について記載した手順と同様にして、トリフルオロ−酢酸（Ｓ）−１−（５−tert−ブチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）−ピロリジン−３−イル−エステル（実施例１３６、工程１）及び５−（クロロメチル）−１−シクロプロピル−１Ｈ−テトラゾールから、明黄色のガム状物として標記化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３８５．３（ＭＨ＋）。
【０３０３】
実施例１６１
（Ｓ）−１−［５−tert−ブチル−３−（２，５−ジメチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−ピロリジン−３−オール
【化１７７】
2014532739.tif 000179
（Ｓ）−１−［５−tert−ブチル−３−（４−メチル−フラザン−３−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−ピロリジン−３−オール（実施例１３６）の合成について記載した手順と同様にして、トリフルオロ−酢酸（Ｓ）−１−（５−tert−ブチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）−ピロリジン−３−イル−エステル（実施例１３６、工程１）及び５−（クロロメチル）−１，３−ジメチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾールから、無色のガム状物として標記化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３７２．３（ＭＨ＋）。
【０３０４】
実施例１６２
（Ｓ）−１−［５−tert−ブチル−３−（２−メチル−１−オキシ−ピリジン−３−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−ピロリジン−３−オール
【化１７８】
2014532739.tif 000180
（Ｓ）−１−［５−tert−ブチル−３−（４−メチル−フラザン−３−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−ピロリジン−３−オール（実施例１３６）の合成について記載した手順と同様にして、トリフルオロ−酢酸（Ｓ）−１−（５−tert−ブチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）−ピロリジン−３−イル−エステル（実施例１３６、工程１）及び３−（クロロメチル）−２−メチルピリジン １−オキシドから、明黄色の固体として標記化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３８４．３（ＭＨ＋）。
【０３０５】
実施例１６３
５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−３−（２，５−ジメチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン
【化１７９】
2014532739.tif 000181
５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３−エチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（実施例６１）の合成について記載した手順と同様にして、５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン及び５−（クロロメチル）−１，３−ジメチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾールから標記化合物を調製し、そして明黄色のガム状物として単離した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３９２．３（ＭＨ＋）。
【０３０６】
実施例１６４
（２Ｓ，３Ｓ）−１−［５−tert−ブチル−３−（４−メチル−フラザン−３−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−３−オール
【化１８０】
2014532739.tif 000182
【０３０７】
工程１：  トリフルオロ−酢酸（２Ｓ，３Ｓ）−１−（５−tert−ブチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２−（２，２，２−トリフルオロ−アセトキシメチル）−ピロリジン−３−イルエステル
【化１８１】
2014532739.tif 000183
ＴＦＡ（２００μl）中の（２Ｓ，３Ｓ）−１−（５−tert−ブチル−３−（４−メトキシベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−３−オール（実施例１５９）（９．０mg、２１．８μmol）とトリエチルシラン（７．６１mg、１０．５μl、６５．５μmol）の混合物を、７０℃に加熱し、２１時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、更に精製することなく続く工程において使用した。
【０３０８】
工程２：
（Ｓ）−１−［５−tert−ブチル−３−（４−メチル−フラザン−３−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−ピロリジン−３−オール（実施例１３６）の合成について記載した手順と同様にして、トリフルオロ−酢酸（２Ｓ，３Ｓ）−１−（５−tert−ブチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２−（２，２，２−トリフルオロ−アセトキシメチル）−ピロリジン−３−イルエステル（実施例１６４、工程１）及び３−（ブロモメチル）−４−メチル−１，２，５−オキサジアゾールから、明黄色のガム状物として標記化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３８９．３（ＭＨ＋）。
【０３０９】
実施例１６５
（２Ｓ，３Ｓ）−１−［５−tert−ブチル−３−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−３−オール
【化１８２】
2014532739.tif 000184
（Ｓ）−１−［５−tert−ブチル−３−（４−メチル−フラザン−３−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−ピロリジン−３−オール（実施例１３６）の合成について記載した手順と同様にして、トリフルオロ−酢酸（２Ｓ，３Ｓ）−１−（５−tert−ブチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２−（２，２，２−トリフルオロ−アセトキシメチル）−ピロリジン−３−イルエステル（実施例１６４、工程１）及び５−（クロロメチル）−１−メチル−１Ｈ−テトラゾールから、白色の固体として標記化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３８９．３（ＭＨ＋）。
【０３１０】
実施例１６６
（２Ｓ，３Ｓ）−１−［５−tert−ブチル−３−（１−シクロプロピル−１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−３−オール
【化１８３】
2014532739.tif 000185
（Ｓ）−１−［５−tert−ブチル−３−（４−メチル−フラザン−３−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−ピロリジン−３−オール（実施例１３６）の合成について記載した手順と同様にして、トリフルオロ−酢酸（２Ｓ，３Ｓ）−１−（５−tert−ブチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２−（２，２，２−トリフルオロ−アセトキシメチル）−ピロリジン−３−イルエステル（実施例１６４、工程１）及び５−（クロロメチル）−１−シクロプロピル−１Ｈ−テトラゾールから、明黄色の固体として標記化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４１５．４（ＭＨ＋）。
【０３１１】
実施例１６７
（２Ｓ，３Ｓ）−１−［５−tert−ブチル−３−（３−クロロ−ピリジン−２−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−３−オール
【化１８４】
2014532739.tif 000186
（Ｓ）−１−［５−tert−ブチル−３−（４−メチル−フラザン−３−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−ピロリジン−３−オール（実施例１３６）の合成について記載した手順と同様にして、トリフルオロ−酢酸（２Ｓ，３Ｓ）−１−（５−tert−ブチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２−（２，２，２−トリフルオロ−アセトキシメチル）−ピロリジン−３−イルエステル（実施例１６４、工程１）及び３−クロロ−２−（クロロメチル）ピリジンから、赤色のガム状物として標記化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４１８．３（ＭＨ＋）。
【０３１２】
実施例１６８
（２Ｓ，３Ｓ）−１−［５−tert−ブチル−３−（２−メタンスルホニル−ベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−３−オール
【化１８５】
2014532739.tif 000187
（Ｓ）−１−［５−tert−ブチル−３−（４−メチル−フラザン−３−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−ピロリジン−３−オール（実施例１３６）の合成について記載した手順と同様にして、トリフルオロ−酢酸（２Ｓ，３Ｓ）−１−（５−tert−ブチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２−（２，２，２−トリフルオロ−アセトキシメチル）−ピロリジン−３−イルエステル（実施例１６４、工程１）及び１−（ブロモメチル）−２−（メチルスルホニル）ベンゼンから、白色の固体として標記化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４６１．３（ＭＨ＋）。
【０３１３】
実施例１６９
（２Ｓ，３Ｓ）−１−［５−tert−ブチル−３−（２−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−３−オール
【化１８６】
2014532739.tif 000188
（Ｓ）−１−［５−tert−ブチル−３−（４−メチル−フラザン−３−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−ピロリジン−３−オール（実施例１３６）の合成について記載した手順と同様にして、トリフルオロ−酢酸（２Ｓ，３Ｓ）−１−（５−tert−ブチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２−（２，２，２−トリフルオロ−アセトキシメチル）−ピロリジン−３−イルエステル（実施例１６４、工程１）及び５−（クロロメチル）−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール塩酸塩から、白色の固体として標記化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３８８．３（ＭＨ＋）。
【０３１４】
実施例１７０
（２Ｓ，３Ｓ）−１−［５−tert−ブチル−３−（４，５−ジメチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−３−オール
【化１８７】
2014532739.tif 000189
（Ｓ）−１−［５−tert−ブチル−３−（４−メチル−フラザン−３−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−ピロリジン−３−オール（実施例１３６）の合成について記載した手順と同様にして、トリフルオロ−酢酸（２Ｓ，３Ｓ）−１−（５−tert−ブチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２−（２，２，２−トリフルオロ−アセトキシメチル）−ピロリジン−３−イルエステル（実施例１６４、工程１）及び３−（クロロメチル）−４，５−ジメチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール塩酸塩から、白色の固体として標記化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４０２．４（ＭＨ＋）。
【０３１５】
実施例１７１
（２Ｓ，３Ｓ）−１−［５−tert−ブチル−３−（３−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−３−オール
【化１８８】
2014532739.tif 000190
（Ｓ）−１−［５−tert−ブチル−３−（４−メチル−フラザン−３−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−ピロリジン−３−オール（実施例１３６）の合成について記載した手順と同様にして、トリフルオロ−酢酸（２Ｓ，３Ｓ）−１−（５−tert−ブチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２−（２，２，２−トリフルオロ−アセトキシメチル）−ピロリジン−３−イルエステル（実施例１６４、工程１）及び５−（クロロメチル）−１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール塩酸塩から、明黄色の固体として標記化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３８８．３（ＭＨ＋）。
【０３１６】
実施例１７２
（２Ｓ，３Ｓ）−１−［５−tert−ブチル−３−（２−クロロ−ピリジン−３−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−３−オール
【化１８９】
2014532739.tif 000191
（Ｓ）−１−［５−tert−ブチル−３−（４−メチル−フラザン−３−イルメチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−ピロリジン−３−オール（実施例１３６）の合成について記載した手順と同様にして、トリフルオロ−酢酸（２Ｓ，３Ｓ）−１−（５−tert−ブチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２−（２，２，２−トリフルオロ−アセトキシメチル）−ピロリジン−３−イルエステル（実施例１６４、工程１）及び３−（ブロモメチル）−２−クロロピリジン臭化水素酸塩から、白色の固体として標記化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４１８．３（ＭＨ＋）。
【０３１７】
実施例１７３
５−tert−ブチル−３−（４−メチル−フラザン−３−イルメチル）−７−（３，３，４，４−テトラフルオロ−ピロリジン−１−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン
【化１９０】
2014532739.tif 000192
【０３１８】
工程１：
５−tert−ブチル−３−（４−メトキシ−ベンジル）−７−（３，３，４，４−テトラフルオロ−ピロリジン−１−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン
【化１９１】
2014532739.tif 000193
４−（５−tert−ブチル−３−（４−メトキシベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）モルホリン（実施例５８、工程ｃ）の合成について記載した手順と同様にして、５−tert−ブチル−７−クロロ−３−（４−メトキシベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン及び３，３，４，４−テトラフルオロピロリジン塩酸塩から標記化合物を調製し、そして更に精製することなく続く工程において使用した。
【０３１９】
工程２：
５−tert−ブチル−７−（３，３，４，４−テトラフルオロ−ピロリジン−１−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン
【化１９２】
2014532739.tif 000194
粗５−tert−ブチル−３−（４−メトキシ−ベンジル）−７−（３，３，４，４−テトラフルオロ−ピロリジン−１−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジンを、ＴＦＡ中、トリエチルシランで処理し、７０℃に２０時間加熱し、そして蒸発させた。粗物質を、更に精製することなく続く工程において使用した。
【０３２０】
工程３：
５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３−エチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（実施例６１）の合成について記載した手順と同様にして、５−tert−ブチル−７−（３，３，４，４−テトラフルオロ−ピロリジン−１−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン及び３−（ブロモメチル）−４−メチル−１，２，５−オキサジアゾールから標記化合物を調製し、そして明黄色のガム状物として単離した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４１５．３（ＭＨ＋）。
【０３２１】
実施例１７４
５−tert−ブチル−３−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメチル）−７−（３，３，４，４−テトラフルオロ−ピロリジン−１−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン
【化１９３】
2014532739.tif 000195
５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３−エチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（実施例６１）の合成について記載した手順と同様にして、５−tert−ブチル−７−（３，３，４，４−テトラフルオロ−ピロリジン−１−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン及び５−（クロロメチル）−３−メチル−１，２，４−オキサジアゾールから標記化合物を調製し、そして明黄色のガム状物として単離した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４１５．３（ＭＨ＋）。
【０３２２】
実施例１７５
５−tert−ブチル−３−（５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルメチル）−７−（３，３，４，４−テトラフルオロ−ピロリジン−１−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン
【化１９４】
2014532739.tif 000196
５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３−エチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（実施例６１）の合成について記載した手順と同様にして、５−tert−ブチル−７−（３，３，４，４−テトラフルオロ−ピロリジン−１−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン及び２−（クロロメチル）−５−メチル−１，３，４−オキサジアゾールから標記化合物を調製し、そして明黄色のガム状物として単離した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４１５．３（ＭＨ＋）。
【０３２３】
実施例１７６
５−tert−ブチル−３−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−７−（３，３，４，４−テトラフルオロ−ピロリジン−１−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン
【化１９５】
2014532739.tif 000197
５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３−エチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（実施例６１）の合成について記載した手順と同様にして、５−tert−ブチル−７−（３，３，４，４−テトラフルオロ−ピロリジン−１−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン及び５−（クロロメチル）−１−メチル−１Ｈ−テトラゾールから標記化合物を調製し、そして黄色の固体として単離した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４１５．３（ＭＨ＋）。
【０３２４】
実施例１７７
５−tert−ブチル−３−（４，５−ジメチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルメチル）−７−（３，３，４，４−テトラフルオロ−ピロリジン−１−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン
【化１９６】
2014532739.tif 000198
５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３−エチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（実施例６１）の合成について記載した手順と同様にして、５−tert−ブチル−７−（３，３，４，４−テトラフルオロ−ピロリジン−１−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン及び３−（クロロメチル）−４，５−ジメチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール塩酸塩から標記化合物を調製し、そして白色の固体として単離した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４２８．３（ＭＨ＋）。
【０３２５】
実施例１７８
５−tert−ブチル−３−（３−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメチル）−７−（３，３，４，４−テトラフルオロ−ピロリジン−１−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン
【化１９７】
2014532739.tif 000199
【０３２６】
５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３−エチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（実施例６１）の合成について記載した手順と同様にして、５−tert−ブチル−７−（３，３，４，４−テトラフルオロ−ピロリジン−１−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン及び５−（クロロメチル）−１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール塩酸塩から標記化合物を調製し、そして明黄色のガム状物として単離した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４１４．３（ＭＨ＋）。
【０３２７】
実施例１７９
５−tert−ブチル−３−（４−メチル−フラザン−３−イルメチル）−７−（２−オキサ−６−アザ−スピロ［３．３］ヘプタ−６−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン
【化１９８】
2014532739.tif 000200
【０３２８】
工程１：
５−tert−ブチル−３−（４−メトキシ−ベンジル）−７−（２−オキサ−６−アザ−スピロ［３．３］ヘプタ−６−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン
【化１９９】
2014532739.tif 000201
４−（５−tert−ブチル−３−（４−メトキシベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）モルホリン（実施例５８、工程ｃ）の合成について記載した手順と同様にして、５−tert−ブチル−７−クロロ−３−（４−メトキシベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン及び２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタンオキサラートから標記化合物を調製し、そして更に精製することなく続く工程において使用した。
【０３２９】
工程２：
［１−（５−tert−ブチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）−３−クロロメチル−アゼチジン−３−イル］−メタノール
【化２００】
2014532739.tif 000202
ＭｅＯＨ（３．００mL）中の粗６−（５−tert−ブチル−３−（４−メトキシベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン（実施例１７９、工程１）（３６１mg、９１５μmol）とパラジウム（II）クロリド（８１．１mg、４５８μmol）の混合物を、Ｈ２（１atm）雰囲気下、室温で９時間撹拌した。混合物を綿で濾過し、真空下で濃縮した。残留物を、更に精製することなく続く工程において使用した。
【０３３０】
工程３：
５−tert−ブチル−７−（２−オキサ−６−アザ−スピロ［３．３］ヘプタ−６−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン
【化２０１】
2014532739.tif 000203
０℃で、ＴＨＦ（３mL）中の（１−（５−tert−ブチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）−３−（クロロメチル）アゼチジン−３−イル）メタノール（２８４mg、９１５μmol）（実施例１７９、工程２）とカリウムtert−ブトキシド（２０５mg、１．８３mmol）の混合物を、撹拌して室温にし、そして２０時間撹拌した。混合物を濾過し、真空下で濃縮し、そして更に精製することなく続く工程において使用した。
【０３３１】
工程４：
５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３−エチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（実施例６１）の合成について記載した手順と同様にして、５−tert−ブチル−７−（２−オキサ−６−アザ−スピロ［３．３］ヘプタ−６−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン及び３−（ブロモメチル）−４−メチル−１，２，５−オキサジアゾールから標記化合物を調製し、そして白色の固体として単離した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３７１．３（ＭＨ＋）。
【０３３２】
実施例１８０
５−tert−ブチル−３−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメチル）−７−（２−オキサ−６−アザ−スピロ［３．３］ヘプタ−６−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン
【化２０２】
2014532739.tif 000204
５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３−エチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（実施例６１）の合成について記載した手順と同様にして、５−tert−ブチル−７−（２−オキサ−６−アザ−スピロ［３．３］ヘプタ−６−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン及び５−（クロロメチル）−３−メチル−１，２，４−オキサジアゾールから標記化合物を調製し、そして明赤色の固体として単離した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３７１．２（ＭＨ＋）。
【０３３３】
実施例１８１
５−tert−ブチル−３−（５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルメチル）−７−（２−オキサ−６−アザ−スピロ［３．３］ヘプタ−６−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン
【化２０３】
2014532739.tif 000205
５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３−エチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（実施例６１）の合成について記載した手順と同様にして、５−tert−ブチル−７−（２−オキサ−６−アザ−スピロ［３．３］ヘプタ−６−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン及び２−（クロロメチル）−５−メチル−１，３，４−オキサジアゾールから標記化合物を調製し、そして白色の固体として単離した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３７１．２（ＭＨ＋）。
【０３３４】
実施例１８２
５−tert−ブチル−３−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−７−（２−オキサ−６−アザ−スピロ［３．３］ヘプタ−６−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン
【化２０４】
2014532739.tif 000206
５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３−エチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（実施例６１）の合成について記載した手順と同様にして、５−tert−ブチル−７−（２−オキサ−６−アザ−スピロ［３．３］ヘプタ−６−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン及び５−（クロロメチル）−１−メチル−１Ｈ−テトラゾールから標記化合物を調製し、そして白色の固体として単離した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３７１．３（ＭＨ＋）。
【０３３５】
実施例１８３
５−tert−ブチル−３−（１−シクロプロピル−１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−７−（２−オキサ−６−アザ−スピロ［３．３］ヘプタ−６−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン
【化２０５】
2014532739.tif 000207
５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３−エチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（実施例６１）の合成について記載した手順と同様にして、５−tert−ブチル−７−（２−オキサ−６−アザ−スピロ［３．３］ヘプタ−６−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン及び５−（クロロメチル）−１−シクロプロピル−１Ｈ−テトラゾールから標記化合物を調製し、そして白色の固体として単離した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３９７．３（ＭＨ＋）。
【０３３６】
実施例１８４
５−tert−ブチル−３−（４，５−ジメチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルメチル）−７−（２−オキサ−６−アザ−スピロ［３．３］ヘプタ−６−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン
【化２０６】
2014532739.tif 000208
５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３−エチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（実施例６１）の合成について記載した手順と同様にして、５−tert−ブチル−７−（２−オキサ−６−アザ−スピロ［３．３］ヘプタ−６−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン及び３−（クロロメチル）−４，５−ジメチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール塩酸塩から標記化合物を調製し、そして白色の固体として単離した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３８４．３（ＭＨ＋）。
【０３３７】
実施例１８５
５−tert−ブチル−３−（３−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメチル）−７−（２−オキサ−６−アザ−スピロ［３．３］ヘプタ−６−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン
【化２０７】
2014532739.tif 000209
５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３−エチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（実施例６１）の合成について記載した手順と同様にして、５−tert−ブチル−７−（２−オキサ−６−アザ−スピロ［３．３］ヘプタ−６−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン及び５−（クロロメチル）−１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール塩酸塩から標記化合物を調製し、そして白色の固体として単離した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３７０．２（ＭＨ＋）。
【０３３８】
実施例１８６
５−tert−ブチル−３−（２−メタンスルホニル−ベンジル）−７−（２−オキサ−６−アザ−スピロ［３．３］ヘプタ−６−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン
【化２０８】
2014532739.tif 000210
５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３−エチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（実施例６１）の合成について記載した手順と同様にして、５−tert−ブチル−７−（２−オキサ−６−アザ−スピロ［３．３］ヘプタ−６−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン及び１−（ブロモメチル）−２−（メチルスルホニル）ベンゼンから標記化合物を調製し、そして白色の固体として単離した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４４３．３（ＭＨ＋）。
【０３３９】
実施例１８７
５−tert−ブチル−３−（３−クロロ−ピリジン−２−イルメチル）−７−（２−オキサ−６−アザ−スピロ［３．３］ヘプタ−６−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン
【化２０９】
2014532739.tif 000211
５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３−エチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（実施例６１）の合成について記載した手順と同様にして、５−tert−ブチル−７−（２−オキサ−６−アザ−スピロ［３．３］ヘプタ−６−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン及び３−クロロ−２−（クロロメチル）ピリジンから標記化合物を調製し、そして明褐色のガム状物として単離した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４００．３（ＭＨ＋）。
【０３４０】
実施例１８８
１−［５−tert−ブチル−３−（２−クロロ−ベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−ピロリジン−３−オン
【化２１０】
2014532739.tif 000212
５−tert−ブチル−３−（２−クロロベンジル）−７−モルホリン−４−イル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（実施例１、工程ｃ）の合成について記載した手順と同様にして、５−tert−ブチル−７−クロロ−３−（２−クロロベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン及びピロリジン−３−オンから標記化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３８５．３（ＭＨ＋）。
【０３４１】
実施例１８９
５−tert−ブチル−３−（２−クロロ−ベンジル）−７−（３，３−ジメチル−ピロリジン−１−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン
【化２１１】
2014532739.tif 000213
５−tert−ブチル−３−（２−クロロベンジル）−７−モルホリン−４−イル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（実施例１、工程ｃ）の合成について記載した手順と同様にして、５−tert−ブチル−７−クロロ−３−（２−クロロベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン及び３，３−ジメチルピロリジンから標記化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３９９．４（ＭＨ＋）。
【０３４２】
実施例１９０
｛１−［５−tert−ブチル−３−（２−クロロ−ベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−ピロリジン−３−イル｝−メチル−アミン
【化２１２】
2014532739.tif 000214
５−tert−ブチル−３−（２−クロロベンジル）−７−モルホリン−４−イル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（実施例１、工程ｃ）の合成について記載した手順と同様にして、５−tert−ブチル−７−クロロ−３−（２−クロロベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン及びＮ−メチルピロリジン−３−アミンから標記化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４００．３（ＭＨ＋）。
【０３４３】
実施例１９１
｛１−［５−tert−ブチル−３−（２−クロロ−ベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−ピロリジン−３−イル｝−ジメチル−アミン
【化２１３】
2014532739.tif 000215
５−tert−ブチル−３−（２−クロロベンジル）−７−モルホリン−４−イル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（実施例１、工程ｃ）の合成について記載した手順と同様にして、５−tert−ブチル−７−クロロ−３−（２−クロロベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン及びＮ，Ｎ−ジメチルピロリジン−３−アミンから標記化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４１４．３（ＭＨ＋）。
【０３４４】
実施例１９２
Ｎ−｛（Ｓ）−１−［５−tert−ブチル−３−（２−クロロ−ベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−ピロリジン−３−イル｝−アセトアミド
【化２１４】
2014532739.tif 000216
５−tert−ブチル−３−（２−クロロベンジル）−７−モルホリン−４−イル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（実施例１、工程ｃ）の合成について記載した手順と同様にして、５−tert−ブチル−７−クロロ−３−（２−クロロベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン及び（Ｓ）−Ｎ−（ピロリジン−３−イル）アセトアミドから標記化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４２８．３（ＭＨ＋）。
【０３４５】
実施例１９３
Ｎ−｛（Ｒ）−１−［５−tert−ブチル−３−（２−クロロ−ベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−ピロリジン−３−イル｝−アセトアミド
【化２１５】
2014532739.tif 000217
５−tert−ブチル−３−（２−クロロベンジル）−７−モルホリン−４−イル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（実施例１、工程ｃ）の合成について記載した手順と同様にして、５−tert−ブチル−７−クロロ−３−（２−クロロベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン及び（Ｒ）−Ｎ−（ピロリジン−３−イル）アセトアミドから標記化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４２８．３（ＭＨ＋）。
【０３４６】
実施例１９４
Ｎ−｛１−［５−tert−ブチル−３−（２−クロロ−ベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−メチル−アセトアミド
【化２１６】
2014532739.tif 000218
５−tert−ブチル−３−（２−クロロベンジル）−７−モルホリン−４−イル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（実施例１、工程ｃ）の合成について記載した手順と同様にして、５−tert−ブチル−７−クロロ−３−（２−クロロベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン及びＮ−メチル−Ｎ−（ピロリジン−３−イル）アセトアミドから標記化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４４２．４（ＭＨ＋）。
【０３４７】
実施例１９５
５−tert−ブチル−３−（２−クロロ−ベンジル）−７−（３−フェニル−ピロリジン−１−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン
【化２１７】
2014532739.tif 000219
５−tert−ブチル−３−（２−クロロベンジル）−７−モルホリン−４−イル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（実施例１、工程ｃ）の合成について記載した手順と同様にして、５−tert−ブチル−７−クロロ−３−（２−クロロベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン及び３−フェニルピロリジンから標記化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４４７．４（ＭＨ＋）。
【０３４８】
実施例１９６
Ｎ−｛１−［５−tert−ブチル−３−（２−クロロ−ベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−ピロリジン−３−イル｝−Ｎ−エチル−アセトアミド
【化２１８】
2014532739.tif 000220
【０３４９】
５−tert−ブチル−３−（２−クロロベンジル）−７−モルホリン−４−イル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（実施例１、工程ｃ）の合成について記載した手順と同様にして、５−tert−ブチル−７−クロロ−３−（２−クロロベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン及びＮ−エチル−Ｎ−（ピロリジン−３−イル）アセトアミドから標記化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４５６．５（ＭＨ＋）。
【０３５０】
実施例１９７
１−［５−tert−ブチル−３−（２−クロロ−ベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−アゼチジン−３−カルボン酸メチルエステル
【化２１９】
2014532739.tif 000221
５−tert−ブチル−３−（２−クロロベンジル）−７−モルホリン−４−イル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（実施例１、工程ｃ）の合成について記載した手順と同様にして、５−tert−ブチル−７−クロロ−３−（２−クロロベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン及びメチル アゼチジン−３−カルボキシラートから標記化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４１５．３（ＭＨ＋）。
【０３５１】
実施例１９８
５−tert−ブチル−３−（２−クロロ−ベンジル）−７−（３−メチル−ピロリジン−１−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン
【化２２０】
2014532739.tif 000222
５−tert−ブチル−３−（２−クロロベンジル）−７−モルホリン−４−イル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（実施例１、工程ｃ）の合成について記載した手順と同様にして、５−tert−ブチル−７−クロロ−３−（２−クロロベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン及び３−メチルピロリジン塩酸塩から標記化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３８５．３（ＭＨ＋）。
【０３５２】
実施例１９９
Ｃ−｛（Ｓ）−１−［５−tert−ブチル−３−（２−クロロ−ベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−ピロリジン−２−イル｝−メチルアミン
【化２２１】
2014532739.tif 000223
５−tert−ブチル−３−（２−クロロベンジル）−７−モルホリン−４−イル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（実施例１、工程ｃ）の合成について記載した手順と同様にして、５−tert−ブチル−７−クロロ−３−（２−クロロベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン及び（Ｓ）−ピロリジン−２−イルメタンアミンから標記化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４００．４（ＭＨ＋）。
【０３５３】
実施例２００
５−tert−ブチル−３−（２−クロロ−ベンジル）−７−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピロリジン−１−イル］−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン
【化２２２】
2014532739.tif 000224
５−tert−ブチル−３−（２−クロロベンジル）−７−モルホリン−４−イル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（実施例１、工程ｃ）の合成について記載した手順と同様にして、５−tert−ブチル−７−クロロ−３−（２−クロロベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン及び１−メチル−３−（ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールから標記化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４５１．４
【０３５４】
実施例２０１
５−tert−ブチル−３−（２−クロロ−ベンジル）−７−［２−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピロリジン−１−イル］−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン
【化２２３】
2014532739.tif 000225
５−tert−ブチル−３−（２−クロロベンジル）−７−モルホリン−４−イル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（実施例１、工程ｃ）の合成について記載した手順と同様にして、５−tert−ブチル−７−クロロ−３−（２−クロロベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン及び１−メチル−５−（ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールから標記化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４５１．４
【０３５５】
実施例２０２
５−tert−ブチル−３−（２−クロロ−ベンジル）−７−［２−（３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−ピロリジン−１−イル］−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン
【化２２４】
2014532739.tif 000226
５−tert−ブチル−３−（２−クロロベンジル）−７−モルホリン−４−イル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（実施例１、工程ｃ）の合成について記載した手順と同様にして、５−tert−ブチル−７−クロロ−３−（２−クロロベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン及び３−メチル−５−（ピロリジン−２−イル）イソオキサゾールから標記化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４５２．４
【０３５６】
実施例２０３
５−tert−ブチル−３−（２−クロロ−ベンジル）−７−［２−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピロリジン−１−イル］−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン
【化２２５】
2014532739.tif 000227
５−tert−ブチル−３−（２−クロロベンジル）−７−モルホリン−４−イル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（実施例１、工程ｃ）の合成について記載した手順と同様にして、５−tert−ブチル−７−クロロ−３−（２−クロロベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン及び３−メチル−５−（ピロリジン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾールから標記化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４５３．４
【０３５７】
実施例２０４
１−［５−tert−ブチル−３−（２−クロロ−ベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−ピロリジン−３−オール
【化２２６】
2014532739.tif 000228
５−tert−ブチル−３−（２−クロロベンジル）−７−モルホリン−４−イル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（実施例１、工程ｃ）の合成について記載した手順と同様にして、５−tert−ブチル−７−クロロ−３−（２−クロロベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン及びピロリジン−３−オールから標記化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３８７．４
【０３５８】
実施例２０５
５−tert−ブチル−３−（２−クロロ−ベンジル）−７−シクロブトキシ−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン
【化２２７】
2014532739.tif 000229
ＤＭＦ（１mL）中のシクロブタノール（１７３mg、２．４mmol）とＮａＨ（４．８mg、０．１２mmol）の混合物を、室温で３０分間撹拌した。５−tert−ブチル−７−クロロ−３−（２−クロロベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（２６．９mg、０．０８mmol）を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。ギ酸を加え、混合物をアセトニトリル、水及びギ酸から形成した勾配で溶離する逆相分取ＨＰＬＣ精製に付した。生成物を含有している画分を蒸発させて、標記化合物４mg（１３％）を得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３７２．３。
【０３５９】
実施例２０６
５−tert−ブチル−３−（２−クロロ−ベンジル）−７−（オキセタン−３−イルオキシ）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン
【化２２８】
2014532739.tif 000230
５−tert−ブチル−３−（２−クロロ−ベンジル）−７−シクロブトキシ−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（実施例２０５）の合成について記載した手順と同様にして、５−tert−ブチル−７−クロロ−３−（２−クロロベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン及びオキセタン−３−オールから標記化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３７４．３。
【０３６０】
実施例２０７
５−tert−ブチル−３−（２−クロロ−ベンジル）−７−メトキシ−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン
【化２２９】
2014532739.tif 000231
５−tert−ブチル−３−（２−クロロ−ベンジル）−７−シクロブトキシ−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（実施例２０５）の合成について記載した手順と同様にして、５−tert−ブチル−７−クロロ−３−（２−クロロベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン及びメタノールから標記化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３３２．２。
【０３６１】
実施例２０８
５−tert−ブチル−３−（２−クロロ−ベンジル）−７−エトキシ−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン
【化２３０】
2014532739.tif 000232
５−tert−ブチル−３−（２−クロロ−ベンジル）−７−シクロブトキシ−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（実施例２０５）の合成について記載した手順と同様にして、５−tert−ブチル−７−クロロ−３−（２−クロロベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン及びエタノールから標記化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３４６．２。
【０３６２】
実施例２０９
５−tert−ブチル−３−（２−クロロ−ベンジル）−７−イソプロポキシ−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン
【化２３１】
2014532739.tif 000233
５−tert−ブチル−３−（２−クロロ−ベンジル）−７−シクロブトキシ−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（実施例２０５）の合成について記載した手順と同様にして、５−tert−ブチル−７−クロロ−３−（２−クロロベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン及びプロパン−２−オールから標記化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３６０．２。
【０３６３】
実施例２１０
５−tert−ブチル−３−（２−クロロ−ベンジル）−７−シクロプロピルメトキシ−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン
【化２３２】
2014532739.tif 000234
５−tert−ブチル−３−（２−クロロ−ベンジル）−７−シクロブトキシ−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（実施例２０５）の合成について記載した手順と同様にして、５−tert−ブチル−７−クロロ−３−（２−クロロベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン及びシクロプロピルメタノールから標記化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３７２．３。
【０３６４】
実施例２１１
５−tert−ブチル−３−（２−クロロ−ベンジル）−７−（１−シクロプロピル−エトキシ）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン
【化２３３】
2014532739.tif 000235
５−tert−ブチル−３−（２−クロロ−ベンジル）−７−シクロブトキシ−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（実施例２０５）の合成について記載した手順と同様にして、５−tert−ブチル−７−クロロ−３−（２−クロロベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン及び１−シクロプロピルエタノールから標記化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３８６．４。
【０３６５】
実施例２１２
５−tert−ブチル−３−（２−クロロ−ベンジル）−７−シクロペンチルオキシ−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン
【化２３４】
2014532739.tif 000236
５−tert−ブチル−３−（２−クロロ−ベンジル）−７−シクロブトキシ−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（実施例２０５）の合成について記載した手順と同様にして、５−tert−ブチル−７−クロロ−３−（２−クロロベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン及びシクロペンタノールから標記化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３８６．３。
【０３６６】
実施例２１３
５−tert−ブチル−３−（２−クロロ−ベンジル）−７−（２，２−ジメチル−プロポキシ）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン
【化２３５】
2014532739.tif 000237
５−tert−ブチル−３−（２−クロロ−ベンジル）−７−シクロブトキシ−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（実施例２０５）の合成について記載した手順と同様にして、５−tert−ブチル−７−クロロ−３−（２−クロロベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン及び２，２−ジメチルプロパン−１−オールから標記化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３８８．３。
【０３６７】
実施例２１４
５−tert−ブチル−３−（２−クロロ−ベンジル）−７−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン
【化２３６】
2014532739.tif 000238
５−tert−ブチル−３−（２−クロロ−ベンジル）−７−シクロブトキシ−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（実施例２０５）の合成について記載した手順と同様にして、５−tert−ブチル−７−クロロ−３−（２−クロロベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン及び１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オールから標記化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４１４．２。
【０３６８】
実施例２１５
５−tert−ブチル−３−（２−クロロ−ベンジル）−７−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン
【化２３７】
2014532739.tif 000239
５−tert−ブチル−３−（２−クロロ−ベンジル）−７−シクロブトキシ−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（実施例２０５）の合成について記載した手順と同様にして、５−tert−ブチル−７−クロロ−３−（２−クロロベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン及び（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オールから標記化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４１４．３。
【０３６９】
実施例２１６
５−tert−ブチル−３−（２−クロロ−ベンジル）−７−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン
【化２３８】
2014532739.tif 000240
５−tert−ブチル−３−（２−クロロ−ベンジル）−７−シクロブトキシ−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（実施例２０５）の合成について記載した手順と同様にして、５−tert−ブチル−７−クロロ−３−（２−クロロベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン及び（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オールから標記化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４１４．３。
【０３７０】
実施例２１７
（３Ｓ）−１−（３−ベンジル−５−tert−ブチル−トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピロリジン−３−オール
【化２３９】
2014532739.tif 000241
【０３７１】
工程１  バッチ法：  ５−アミノ−１−ベンジル−トリアゾール−４−カルボキサミド
【化２４０】
2014532739.tif 000242
アジ化ナトリウム（４．３４ｇ、６６．０mmol、当量：１．０５）を、反応器に入れ、続いてＤＭＳＯ（４４．０ｇ、４０ml）及びHunig塩基（８２９mg、１．１２ml、６．２９mmol、当量：０．１）を入れた。懸濁液を２５℃で１０分間撹拌した。（クロロメチル）ベンゼン（８ｇ、７．２９ml、６２．９mmol、当量：１．００）を、２５℃で６０分間かけて滴下した。２５℃で３時間後、水（１．６ｇ、１．６ml）を加え、反応混合物を３０分間撹拌し、そして濾過した。残留物をＤＭＳＯ（１７．６ｇ、１６．０ml）で洗浄した。得られたベンジルアジド溶液を、環状付加工程においてそのまま使用した。
【０３７２】
別の反応器中に、ＤＭＳＯ（１７．６ｇ、１６．０ml）、続いて３２％ ＮａＯＨ水溶液（７．８６ｇ、５．８２ml、６２．９mmol、当量：１．０）及び水（５．００ｇ、５．００ml）を入れた。ＤＭＳＯ（１７．６ｇ、１６．０ml）中の２−シアノアセトアミド（７．９３ｇ、９４．３mmol、当量：１．５０）の溶液を、２５℃で１５分間かけて滴下した。予め調製したベンジルアジド溶液を、２５℃で４時間かけて滴下した。反応物を２５℃で一晩撹拌し、水（１２０ｇ、１２０ml）を２５℃で３０分間かけて滴下した（発熱性）。得られた懸濁液を３０分間かけて０℃に冷却した。０℃で３０分間撹拌し、濾過した。フィルターケーキを水（４０．０ｇ、４０．０ml）で洗浄し、５０℃／５mbarで乾燥させて、標記化合物１２．６ｇを得た。
【０３７３】
工程２  連続法：  ５−アミノ−１−ベンジル−トリアゾール−４−カルボキサミド
【化２４１】
2014532739.tif 000243
【０３７４】
溶液Ａ：  ベンジルアジド溶液の調製：
アジ化ナトリウム（５４．５ｇ、８２９mmol、当量：１．０５）を、反応器に入れ、続いてＤＭＳＯ（５５０ｇ、５００ml）を入れた。水（３７．５ml）を加え、懸濁液を４０℃で３〜４時間撹拌した。Hunig塩基（１０．４ｇ、１４．１ml、７９．０mmol、当量：０．１）を加え、懸濁液をＴｊ＝３０〜３５℃に冷却した。塩化ベンジル（１００ｇ、９１．１ml、７９０mmol、当量：１．００）を、約１時間かけて滴下した。反応混合物を３０〜３５℃で一晩撹拌した。反応物を室温に冷まし、濾過した。フィルターケーキをＤＭＳＯ ４０mLで２回洗浄して、明黄色の溶液７８３ｇを得た（１３．４％ ｍ／ｍ  ＢｎＮ３溶液、ｄ＝１．０８６、７２１mL溶液、０．１４６ｇ／mL  ＢｎＮ３溶液）
【０３７５】
溶液Ｂ：  ２−シアノアセトアミド溶液（過剰に調製）：
シアノアセトアミド１２０ｇを、ＤＭＳＯ ３２７mLに溶解した
ｄ：１．１２
４２８mL溶液
０．２８g／mL
【０３７６】
溶液Ｃ：  ３２％ ＮａＯＨ水溶液
リアクターの設計：
２つの第一のリアクターは、LTF GmbH社製のＸＸＬ型マイクロリアクターであり、これらを直列に接続する。第一のリアクターは、異なる試薬の混合を行うために使用し（試薬ストリームが約１mLの予熱器中で予熱され、次に、これらが合わされて約２mLのリアクター容積になる）、第二のリアクターは、追加の滞留時間リアクター（約５．５mL容積）として使用する。次に、マイクロリアクターの出力ストリームをＣＳＴＲカスケードに接続し、追加の滞留時間を得る（２０mL、次に、４０mLのオーバーフローリアクター）。
【０３７７】
マイクロリアクター及びＣＳＴＲオーバーフローリアクターは、６０〜６５℃で加熱する。
【０３７８】
ガラスマイクロリアクターの出口で約８５％の変換、第一のＣＳＴＲ内で約９５％の変換、そして、第二のＣＳＴＲの出口で＞９９％の変換が達成される。より高い変換は、滞留時間を延長することによってマイクロリアクターの出口で達成することができるが、処理能力が損なわれる。
【０３７９】
ＢｎＮ３ストリームと接触させる前に、シアノアセトアミドと塩基を予混合することが好ましい。実際に、アジドはＮａＯＨと接触させたとき爆発的に（runaway manner）分解しうる。その安定性は置換にも依存する（安定性は、ｐ−メトキシベンジルアジド〜ＢｎＮ３〜１−（アジドメチル）−２−クロロ−ベンゼンへと急激に低下する）。
【０３８０】
また、ＮａＯＨは、好ましくは、化学量論的な量又はわずかに準化学量論的な量で使用される。
【０３８１】
これは、研究室スケールの溶液に相当するが、当然ながら、その他のタイプのミキサー／リアクター、例えば、所望の処理能力及びスケールに応じて適合可能な標準的なスタティックミキサー（例えば、Kenics）、ＣＳＴＲカスケード、コイル、その他のタイプのガラス又はセラミックリアクターならびにそれらの組み合わせを使用して、その他のセットアップも可能である。
【０３８２】
流量：
Ａ：３．６mL／分；Ｂ：１．８８mL／分；Ｃ：０．５４mL／分（当量比１：１．５：１．４に相当する）
【０３８３】
ラン概要：
標準的な始動手順の後、プロセスを７３５ｇのＢｎＮ３溶液に対応するように３時間０７ランした（流量及び重量モニタリングに基づく）。出力ストリームを約１時間ごとに新しい回収タンク内に排出した。ポンプを溶媒洗浄に切り替えて、マイクロリアクターの出口を廃棄に切り替えた。その間、反応をオーバーフローリアクター内で約１０分間続け、次にこれを回収タンクに注いだ。３つの回収フラクションを３Ｌのジャケット付きリアクターに移し、１．５Ｌの水を５〜１０分間かけて加えた。温度が２５から４３℃に上昇した。得られた懸濁液を２５℃で一晩撹拌し、次に、０〜５℃で２．５時間冷却して、濾過した。フィルターケーキを１００mlの水で３回洗浄し、５０℃／５〜１０mbarで乾燥させて、１５４ｇの標記化合物を白色の粉末物として得た。
【０３８４】
工程２：  ３−ベンジル−５−tert−ブチル−４Ｈ−トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−オン
【化２４２】
2014532739.tif 000244
５−アミノ−１−ベンジル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド（１５０ｇ、６９１mmol、当量：１．００）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（５１２ｇ、５５０ml）に懸濁した。ピリジン（８２．１ｇ、８３．５ml、１．０４mol、当量：１．５）を加え、そして続いて塩化ピバロイル（１２６ｇ、１２９ml、１．０４mol、当量：１．５）を加えて、反応混合物をＴｊ＝８０℃に加熱した。アシル化が完了した（約１時間３０分）後、ＫＨＣＯ３（３４７ｇ、３．４５mol、当量：５．００）を加え、懸濁液をＴｊ＝１５５℃に加熱して１−ベンジル−５−（２，２−ジメチルプロパノイルアミノ）トリアゾール−４−カルボキサミド中間体を生成物に変換した。１５５℃で１８時間３０分後、反応混合物を室温に冷まし、水（３．４８kg、３．４８ ｌ）を３０分以内に滴下した。明黄色の懸濁液を室温で３０分間、０℃で２時間撹拌し、濾過した。フィルターケーキを冷水（０〜５℃）（６００ｇ、６００ml）で洗浄し、５０℃／５mbarで乾燥させて、標記化合物１６１．３ｇをオフホワイトの粉末として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２８４．０（ＭＨ＋）。
【０３８５】
工程３：  ３−ベンジル−５−tert−ブチル−７−クロロ−トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン
【化２４３】
2014532739.tif 000245
ＭＳ上のＤＭＦ（１０５ｇ、１１０ml、１．４３mol、当量：２．５６）を、反応器に入れ、続いてジクロロメタン（１．４６kg、１．１ ｌ）を入れた。溶液を３５℃に加熱し、塩化オキサリル（１４４ｇ、９７．６ml、１．１１mol、当量：２）を１時間かけて加えた。４５分後、ジクロロメタン（８７７ｇ、６６２ml）とＤＭＦ（４１．８ｇ、４４．１ml）の混合物中の３−ベンジル−５−tert−ブチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オン（１６１ｇ、５５７mmol、当量：１．００）の微細の懸濁液を、２０分間かけて加えた。３時間後、反応混合物を室温に冷まし、冷（０〜５℃）半飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１．７６ ｌ）にゆっくりと加えた。有機相を分離し、半飽和ＮａＨＣＯ３（６６２ml）、続いて水（６６２ｇ、６６２ml）で再び洗浄した。次に、有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下、５０℃で／１０mbarまで濃縮して、粗油状物１９２ｇを得、これを静止させて結晶化した。粗３−ベンジル−５−tert−ブチル−７−クロロ−トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジンを、更に精製することなく次の工程において導入した。
【０３８６】
工程４：  （３Ｓ）−１−（３−ベンジル−５−tert−ブチル−トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピロリジン−３−オール
３−ベンジル−５−tert−ブチル−７−クロロ−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（１９２．２ｇ、５４８mmol、当量：１．００）を、反応器に入れ、続いてアセトニトリル（７８０ｇ、１．０ ｌ）及びＮ−エチルジイソプロピルアミン（１０８ｇ、１４３ml、８２２mmol、当量：１．５）を入れた。（Ｓ）−ピロリジン−３−オール（５４．１ｇ、５１．６ml、６０３mmol、当量：１．１）を、Ｔｒ＝２０〜＜３０℃で３０分間滴下した。２５℃で２時間後、反応混合物を、３ ｌの丸底フラスコ中にトルエン（８６５ｇ、１．０ ｌ）を用いて移し、ロータリエバポレーターにより濃縮して、溶媒をトルエンに切り替えた。トルエン溶液を１０％クエン酸水溶液（１．０ ｌ）で洗浄した。水相を分離し、トルエン（４３４ｇ、５００ml）で抽出した。有機相を、半飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５００ml）及び半飽和ＮａＣｌ水溶液（５００ml）で順次洗浄した。有機相を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして４５℃で約５００mLまで濃縮した。ヘプタン（６８４ｇ、１．０ ｌ）を撹拌しながら加えた。５〜１０分後、生成物は結晶化を開始した。白色の懸濁液を室温で２時間撹拌し、濾過した。白色のフィルターケーキをヘプタン（２７４ｇ、４００ml）で洗浄し、４５℃／５mbarで乾燥させて、標記化合物１８６．９ｇを白色の粉末として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３５３．１（ＭＨ＋）。
【０３８７】
実施例２１８
１−（５−tert−ブチル−３−（２−クロロベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピロリジン−３−オール
【化２４４】
2014532739.tif 000246
５−tert−ブチル−３−（２−クロロベンジル）−７−モルホリン−４−イル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（実施例１、工程ｃ）の合成について記載した手順と同様にして、５−tert−ブチル−７−クロロ−３−（２−クロロベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン及びピロリジン−３−オールから標記化合物を調製し、そして無色の泡状物として単離した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３８７．４（ＭＨ＋）。
【０３８８】
実施例２１９
（Ｒ）−１−（５−tert−ブチル−３−（（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピロリジン−３−オール
【化２４５】
2014532739.tif 000247
【０３８９】
ａ）  （Ｒ）−１−（３−ベンジル−５−tert−ブチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）−ピロリジン−３−オール
【化２４６】
2014532739.tif 000248
５−tert−ブチル−３−（２−クロロベンジル）−７−モルホリン−４−イル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（実施例１、工程ｃ）の合成について記載した手順と同様にして、３−ベンジル−５−tert−ブチル−７−クロロ−トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン及び（Ｒ）−ピロリジン−３−オールから標記化合物を調製し、そして白色の泡状物として単離した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３５２．４（ＭＨ＋）。
ｂ）  （Ｒ）−１−（５−tert−ブチル−３−（（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピロリジン−３−オール
（Ｒ）−１−（３−ベンジル−５−tert−ブチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）−ピロリジン−３−オールを、Ｐｄ／Ｃで水素化し、５−tert−ブチル−７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３−エチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（実施例６１）の合成について記載した手順と同様にして、得られた（Ｒ）−１−（５−tert−ブチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）−ピロリジン−３−オールを、５−（クロロメチル）−１−メチル−１Ｈ−テトラゾールと反応させ、そして白色の固体として単離した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３５９．２（ＭＨ＋）。
【０３９０】
実施例２２０
１−（５−tert−ブチル−３−（（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピロリジン−３−オール
【化２４７】
2014532739.tif 000249
【０３９１】
ａ）  １−（３−ベンジル−５−tert−ブチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）−ピロリジン−３−オール
【化２４８】
2014532739.tif 000250
（Ｒ）−１−（３−ベンジル−５−tert−ブチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）−ピロリジン−３−オール（実施例２１９、工程ａ）の合成について記載した手順と同様にして、３−ベンジル−５−tert−ブチル−７−クロロ−トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン及びピロリジン−３−オールから標記化合物を調製し、そして明黄色の油状物として単離した。
【０３９２】
ｂ）  １−（５−tert−ブチル−３−（（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピロリジン−３−オール
（Ｒ）−１−（５−tert−ブチル−３−（（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピロリジン−３−オール（実施例２１９、工程ｂ）の合成について記載した手順と同様にして、１−（３−ベンジル−５−tert−ブチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）−ピロリジン−３−オールを水素化し、その後、５−（クロロメチル）−１−メチル−１Ｈ−テトラゾールと反応させ、そして明黄色の油状物として単離した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３５８．４（ＭＨ＋）。
【０３９３】
実施例２２１−ａ及び実施例２２１−ｂ
（Ｓ）−１−（５−tert−ブチル−３−（２−クロロベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）−３−メチルピロリジン−３−オール及び（Ｒ）−１−（５−tert−ブチル−３−（２−クロロベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）−３−メチルピロリジン−３−オール
【化２４９】
2014532739.tif 000251
【０３９４】
ａ）  １−（３−ベンジル−５−tert−ブチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）−３−メチル−ピロリジン−３−オール
【化２５０】
2014532739.tif 000252
（Ｒ）−１−（３−ベンジル−５−tert−ブチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）−ピロリジン−３−オール（実施例２１９、工程ａ）の合成について記載した手順と同様にして、３−ベンジル−５−tert−ブチル−７−クロロ−トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン及び３−メチル−ピロリジン−３から標記化合物を調製し、白色の固体として単離し、そしてキラルＨＰＬＣによる分離に付して、（Ｓ）−１−（３−ベンジル−５−tert−ブチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）−３−メチルピロリジン−３−オール及び（Ｒ）−１−（３−ベンジル−５−tert−ブチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）−３−メチルピロリジン−３−オールを得た。エナンチオピュアな中間体を収率３９％及び３６％で単離した。
【０３９５】
ｂ）  （Ｓ）−１−（５−tert−ブチル−３−（２−クロロベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）−３−メチルピロリジン−３−オール及び（Ｒ）−１−（５−tert−ブチル−３−（２−クロロベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）−３−メチルピロリジン−３−オール
（Ｒ）−１−（５−tert−ブチル−３−（（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピロリジン−３−オール（実施例２１９、工程ｂ）の合成について記載した手順と同様にして、（Ｒ）−１−（３−ベンジル−５−tert−ブチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）−３−メチルピロリジン−３−オールから水素化により、そしてその後、１−（ブロモメチル）−２−クロロベンゼンと反応させて、標記化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４０１．４（ＭＨ＋）。
【０３９６】
（Ｒ）−１−（５−tert−ブチル−３−（（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピロリジン−３−オール（実施例２１９、工程ｂ）の合成について記載した手順と同様にして、（Ｓ）−１−（３−ベンジル−５−tert−ブチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）−３−メチルピロリジン−３−オールから水素化により、そしてその後、１−（ブロモメチル）−２−クロロベンゼンと反応させて、標記化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４０１．４（ＭＨ＋）。
【０３９７】
実施例２２２−ａ及び実施例２２２−ｂ
（Ｓ）−１−（５−tert−ブチル−３−（２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）−３−メチルピロリジン−３−オール及び（Ｒ）−１−（５−tert−ブチル−３−（２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）−３−メチルピロリジン−３−オール
【化２５１】
2014532739.tif 000253
（Ｒ）−１−（５−tert−ブチル−３−（（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピロリジン−３−オール（実施例２１９、工程ｂ）の合成について記載した手順と同様にして、（Ｓ）−１−（３−ベンジル−５−tert−ブチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）−３−メチルピロリジン−３−オールから水素化により、そしてその後、１−（ブロモメチル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンと反応させて、標記化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４３５．４（ＭＨ＋）。
【０３９８】
（Ｒ）−１−（５−tert−ブチル−３−（（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピロリジン−３−オール（実施例２１９、工程ｂ）の合成について記載した手順と同様にして、（Ｒ）−１−（３−ベンジル−５−tert−ブチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）−３−メチルピロリジン−３−オールから水素化により、そしてその後、１−（ブロモメチル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンと反応させて、標記化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４３５．４（ＭＨ＋）。
【０３９９】
実施例２２３−ａ及び実施例２２３−ｂ
（Ｓ）−１−（５−tert−ブチル−３−（２−（メチルスルホニル）ベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）−３−メチルピロリジン−３−オール及び（Ｒ）−１−（５−tert−ブチル−３−（２−（メチルスルホニル）ベンジル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）−３−メチルピロリジン−３−オール
【化２５２】
2014532739.tif 000254
（Ｒ）−１−（５−tert−ブチル−３−（（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピロリジン−３−オール（実施例２１９、工程ｂ）の合成について記載した手順と同様にして、（Ｓ）−１−（３−ベンジル−５−tert−ブチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）−３−メチルピロリジン−３−オールから水素化により、そしてその後、１−（ブロモメチル）−２−（メチルスルホニル）ベンゼンと反応させて、標記化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４４５．４（ＭＨ＋）。
【０４００】
（Ｒ）−１−（５−tert−ブチル−３−（（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピロリジン−３−オール（実施例２１９、工程ｂ）の合成について記載した手順と同様にして、（Ｒ）−１−（３−ベンジル−５−tert−ブチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）−３−メチルピロリジン−３−オールから水素化により、そしてその後、１−（ブロモメチル）−２−（メチルスルホニル）ベンゼンと反応させて、標記化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４４５．４（ＭＨ＋）。
【０４０１】
実施例２２４−ａ及び実施例２２４−ｂ
（Ｓ）−１−（５−tert−ブチル−３−（（３−クロロピリジン−２−イル）メチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）−３−メチルピロリジン−３−オール及び（Ｒ）−１−（５−tert−ブチル−３−（（３−クロロピリジン−２−イル）メチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）−３−メチルピロリジン−３−オール
【化２５３】
2014532739.tif 000255
（Ｒ）−１−（５−tert−ブチル−３−（（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピロリジン−３−オール（実施例２１９、工程ｂ）の合成について記載した手順と同様にして、（Ｓ）−１−（３−ベンジル−５−tert−ブチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）−３−メチルピロリジン−３−オールから水素化により、そしてその後、３−クロロ−２−（クロロメチル）ピリジンと反応させて、標記化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４０２．４（ＭＨ＋）。
【０４０２】
（Ｒ）−１−（５−tert−ブチル−３−（（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピロリジン−３−オール（実施例２１９、工程ｂ）の合成について記載した手順と同様にして、（Ｒ）−１−（３−ベンジル−５−tert−ブチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）−３−メチルピロリジン−３−オールから水素化により、そしてその後、３−クロロ−２−（クロロメチル）ピリジンと反応させて、標記化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４０２．４（ＭＨ＋）。
【０４０３】
実施例２２５−ａ及び実施例２２５−ｂ
（Ｓ）−１−（５−tert−ブチル−３−（（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）−３−メチルピロリジン−３−オール及び（Ｒ）−１−（５−tert−ブチル−３−（（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）−３−メチルピロリジン−３−オール
【化２５４】
2014532739.tif 000256
（Ｒ）−１−（５−tert−ブチル−３−（（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピロリジン−３−オール（実施例２１９、工程ｂ）の合成について記載した手順と同様にして、（Ｓ）−１−（３−ベンジル−５−tert−ブチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）−３−メチルピロリジン−３−オールから水素化により、そしてその後、２−（クロロメチル）−５−メチル−１，３，４−オキサジアゾールと反応させて、標記化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３７３．４（ＭＨ＋）。
【０４０４】
（Ｒ）−１−（５−tert−ブチル−３−（（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピロリジン−３−オール（実施例２１９、工程ｂ）の合成について記載した手順と同様にして、（Ｒ）−１−（３−ベンジル−５−tert−ブチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）−３−メチルピロリジン−３−オールから水素化により、そしてその後、２−（クロロメチル）−５−メチル−１，３，４−オキサジアゾールと反応させて、標記化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３７３．４（ＭＨ＋）。
【０４０５】
実施例２２６−ａ及び実施例２２６−ｂ
（Ｓ）−１−（５−tert−ブチル−３−（（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）−３−メチルピロリジン−３−オール及び（Ｒ）−１−（５−tert−ブチル−３−（（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）−３−メチルピロリジン−３−オール
【化２５５】
2014532739.tif 000257
（Ｒ）−１−（５−tert−ブチル−３−（（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピロリジン−３−オール（実施例２１９、工程ｂ）の合成について記載した手順と同様にして、（Ｓ）−１−（３−ベンジル−５−tert−ブチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）−３−メチルピロリジン−３−オールから水素化により、そしてその後、５−（クロロメチル）−３−メチル−１，２，４−オキサジアゾールと反応させて、標記化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３７３．４（ＭＨ＋）。
【０４０６】
（Ｒ）−１−（５−tert−ブチル−３−（（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピロリジン−３−オール（実施例２１９、工程ｂ）の合成について記載した手順と同様にして、（Ｒ）−１−（３−ベンジル−５−tert−ブチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）−３−メチルピロリジン−３−オールから水素化により、そしてその後、５−（クロロメチル）−３−メチル−１，２，４−オキサジアゾールと反応させて、標記化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３７３．４（ＭＨ＋）。
【０４０７】
実施例２２７−ａ及び実施例２２７−ｂ
（Ｓ）−１−（５−tert−ブチル−３−（（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）−３−メチルピロリジン−３−オール及び（Ｒ）−１−（５−tert−ブチル−３−（（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）−３−メチルピロリジン−３−オール
【化２５６】
2014532739.tif 000258
（Ｒ）−１−（５−tert−ブチル−３−（（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピロリジン−３−オール（実施例２１９、工程ｂ）の合成について記載した手順と同様にして、（Ｓ）−１−（３−ベンジル−５−tert−ブチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）−３−メチルピロリジン−３−オールから水素化により、そしてその後、５−（クロロメチル）−１−メチル−１Ｈ−テトラゾールと反応させて、標記化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３７３．４（ＭＨ＋）。
【０４０８】
（Ｒ）−１−（５−tert−ブチル−３−（（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピロリジン−３−オール（実施例２１９、工程ｂ）の合成について記載した手順と同様にして、（Ｒ）−１−（３−ベンジル−５−tert−ブチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）−３−メチルピロリジン−３−オールから水素化により、そしてその後、５−（クロロメチル）−１−メチル−１Ｈ−テトラゾールと反応させて、標記化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３７３．４（ＭＨ＋）。
【０４０９】
実施例２２８−ａ及び実施例２２８−ｂ
（Ｓ）−１−（５−tert−ブチル−３−（（４−メチル−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）メチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）−３−メチルピロリジン−３−オール及び（Ｒ）−１−（５−tert−ブチル−３−（（４−メチル−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）メチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）−３−メチルピロリジン−３−オール
【化２５７】
2014532739.tif 000259
（Ｒ）−１−（５−tert−ブチル−３−（（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピロリジン−３−オール（実施例２１９、工程ｂ）の合成について記載した手順と同様にして、（Ｓ）−１−（３−ベンジル−５−tert−ブチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）−３−メチルピロリジン−３−オールから水素化により、そしてその後、３−（ブロモメチル）−４−メチル−１，２，５−オキサジアゾールと反応させて、標記化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３７３．４（ＭＨ＋）。
【０４１０】
（Ｒ）−１−（５−tert−ブチル−３−（（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピロリジン−３−オール（実施例２１９、工程ｂ）の合成について記載した手順と同様にして、（Ｒ）−１−（３−ベンジル−５−tert−ブチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）−３−メチルピロリジン−３−オールから水素化により、そしてその後、３−（ブロモメチル）−４−メチル−１，２，５−オキサジアゾールと反応させて、標記化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３７３．４（ＭＨ＋）。
【０４１１】
実施例２２９−ａ及び実施例２２９−ｂ
（Ｓ）−１−（５−tert−ブチル−３−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）−３−メチルピロリジン−３−オール及び（Ｒ）−１−（５−tert−ブチル−３−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）−３−メチルピロリジン−３−オール
【化２５８】
2014532739.tif 000260
（Ｒ）−１−（５−tert−ブチル−３−（（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピロリジン−３−オール（実施例２１９、工程ｂ）の合成について記載した手順と同様にして、（Ｓ）−１−（３−ベンジル−５−tert−ブチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）−３−メチルピロリジン−３−オールから水素化により、そしてその後、３−ブロモ−１，１，１−トリフルオロプロパンと反応させて、標記化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３７３．４（ＭＨ＋）。
【０４１２】
（Ｒ）−１−（５−tert−ブチル−３−（（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピロリジン−３−オール（実施例２１９、工程ｂ）の合成について記載した手順と同様にして、（Ｒ）−１−（３−ベンジル−５−tert−ブチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）−３−メチルピロリジン−３−オールから水素化により、そしてその後、３−ブロモ−１，１，１−トリフルオロプロパンと反応させて、標記化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３７３．４（ＭＨ＋）。
【０４１３】
実施例２３０−ａ及び実施例２３０−ｂ
（Ｓ）−１−（５−tert−ブチル−３−（（１−シクロプロピル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）−３−メチルピロリジン−３−オール及び（Ｒ）−１−（５−tert−ブチル−３−（（１−シクロプロピル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）−３−メチルピロリジン−３−オール
【化２５９】
2014532739.tif 000261
（Ｒ）−１−（５−tert−ブチル−３−（（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピロリジン−３−オール（実施例２１９、工程ｂ）の合成について記載した手順と同様にして、（Ｓ）−１−（３−ベンジル−５−tert−ブチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）−３−メチルピロリジン−３−オールから水素化により、そしてその後、５−（クロロメチル）−１−シクロプロピル−１Ｈ−テトラゾールと反応させて、標記化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３９９．４（ＭＨ＋）。
【０４１４】
（Ｒ）−１−（５−tert−ブチル−３−（（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピロリジン−３−オール（実施例２１９、工程ｂ）の合成について記載した手順と同様にして、（Ｒ）−１−（３−ベンジル−５−tert−ブチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル）−３−メチルピロリジン−３−オールから水素化により、そしてその後、５−（クロロメチル）−１−シクロプロピル−１Ｈ−テトラゾールと反応させて、標記化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３９９．４（ＭＨ＋）。
【０４１５】
実施例２３１
薬理試験
下記の試験は、式（Ｉ）の化合物の活性を測定するために実施された。
【０４１６】
放射性リガンド結合アッセイ
カンナビノイドＣＢ１受容体に対する本発明の化合物の親和性は、ヒトＣＮＲ１又はＣＮＲ２受容体を発現するヒト胎児腎臓（ＨＥＫ）細胞の推奨量の膜調製物（PerkinElmer）を使用し、放射性リガンドとして、それぞれ、１．５又は２．６nMの［３Ｈ］−ＣＰ−５５，９４０（Perkin Elmer）を併用して決定した。結合は、結合バッファー（ＣＢ１受容体の場合、５０mM トリス、５mM ＭｇＣｌ２、２．５mM ＥＤＴＡ、及び０．５％（wt/vol）ＢＳＡ不含脂肪酸、ｐＨ７．４；ＣＢ２受容体の場合、５０mM トリス、５mM ＭｇＣｌ２、２．５mM ＥＧＴＡ、及び０．１％（wt/vol）ＢＳＡ不含脂肪酸、ｐＨ７．４）中、総容量０．２mlで、３０℃にて、振とうしながら１時間実施した。反応は、０．５％ポリエチレンイミンでコートした精密濾過プレート（UniFilter GF/Bフィルタープレート；Packard）に通して急速濾過することにより停止した。結合した放射能のＫｉは、非線形回帰分析を使用して分析し（Activity Base, ID Business Solution, Limited）、［３Ｈ］ＣＰ５５，９４０のＫｄ値は、飽和実験から決定した。式（Ｉ）の化合物は、以下の１０μM、より詳しくは１nM〜３μM、及び最も詳しくは１nM〜１００nMの親和性と共にＣＢ２受容体に対して優れた親和性を示す。
【０４１７】
式（Ｉ）による化合物は、上記アッセイ（Ｋｉ）において、詳しくは０．５nM〜１０μM、より詳しくは０．５nM〜３μM、及び最も詳しくは０．５nM〜１００nMの活性を有する。
【０４１８】
ｃＡＭＰアッセイ
ヒトＣＢ１又はＣＢ２受容体を発現するＣＨＯ細胞を、実験の１７〜２４時間前に、透明平底の黒色９６ウェルプレート（Corning Costar #3904）において、１０％ウシ胎仔血清を含有する１×ＨＴを補充したＤＭＥＭ（Invitrogen No. 31331）中に、５０．０００細胞／ウェルで播種し、加湿インキュベーター内にて、５％ ＣＯ２、３７℃でインキュベートする。増殖培地を、１mM ＩＢＭＸを含有するクレブス−リンガー重炭酸バッファーに交換し、３０℃で３０分間インキュベートした。化合物を最終アッセイ容量１００μlまで加え、３０℃で３０分間インキュベートした。ｃＡＭＰ−Ｎａｎｏ−ＴＲＦ検出キット（Roche Diagnostics）を使用して、５０μlの溶解試薬（Ｔｒｉｓ、ＮａＣｌ、１．５％ Triton X100、２．５％ ＮＰ４０、１０％ ＮａＮ３）及び５０μlの検出液（２０μM ｍＡｂＡｌｅｘａ７００−ｃＡＭＰ１：１、及び４８μMルテニウム−２−ＡＨＡ−ｃＡＭＰ）を加えてアッセイを停止し、室温で２時間振とうした。時間分解エネルギー転移は、励起源としてＮＤ：ＹＡＧレーザーを搭載したＴＲＦリーダー（Evotec Technologies GmbH）により測定する。３５５nmでの励起と遅延１００ns及びゲート１００nsでの発光において、７３０（帯域幅３０nm）又は６４５nm（帯域幅７５nm）で、それぞれ総照射時間１０秒でプレートを２回測定する。ＦＲＥＴシグナルは、以下のように算出される：ＦＲＥＴ＝Ｔ７３０−Alexa７３０−Ｐ（Ｔ６４５−Ｂ６４５）（式中、Ｐ＝Ｒｕ７３０−Ｂ７３０／Ｒｕ６４５−Ｂ６４５）、ここで、Ｔ７３０は、７３０nMで測定される試験ウェルであり、Ｔ６４５は、６４５nmで測定される試験ウェルであり、Ｂ７３０及びＢ６４５は、それぞれ、７３０nm及び６４５nmのバッファーコントロールである。ｃＡＭＰ含量は、１０μM〜０．１３nM ｃＡＭＰの標準曲線の関数から決定する。
【０４１９】
ＥＣ５０値は、Activity Base分析（ID Business Solution, Limited）を用いて決定した。このアッセイから生成した様々なカンナビノイド・アゴニストのＥＣ５０値は、科学文献の公表値と一致した。
【０４２０】
化合物は全て、３uM未満のＥＣ５０を有し、かつ、ＣＢ１に対する選択性が対応するアッセイにおいて少なくとも１０倍であるＣＢ２アゴニストである。
【０４２１】
例えば、下記化合物は、上記の機能的ｃＡＭＰアッセイにおいて、以下のヒトＥＣ５０値を示した：
【表１】
2014532739.tif 000262
2014532739.tif 000263
2014532739.tif 000264
2014532739.tif 000265
2014532739.tif 000266
2014532739.tif 000267
2014532739.tif 000268
2014532739.tif 000269
2014532739.tif 000270
2014532739.tif 000271
2014532739.tif 000272
2014532739.tif 000273
【０４２２】
β−アレスチン転移アッセイ−PathHunter（商標）（DiscoveRx）
PathHunter（商標）β−アレスチンＣＨＯ−Ｋ１ＣＮＲ１細胞株（catalog number #93-0200C2）及びβ−アレスチンＣＨＯ−Ｋ１ＣＮＲ２細胞株（catalog number #93-0706C2）は、DiscoveRx Corporationから購入した。細胞株を、β−アレスチンに融合したβ−ガラクトシダーゼＥＡフラグメント及び標的受容体に融合したProLink相補的ペプチドを発現するように改変した。PathHunter（商標）タンパク質相補性アッセイ（DiscoveRx Corporation #93-0001）を製造業者のプロトコールに従って実施した。アッセイプレートに、３８４ウェルプレート（Corning Costar #3707、白色、透明底）の２０μLの細胞プレーティング試薬２（Discoverx #93-0563R2A）中、７５００個（ＣＮＲ１）及び１００００個（ＣＮＲ２）の細胞を含有するように播種した。３７℃（５％ ＣＯ２、９５％相対湿度）で一晩インキュベートした後、５μlの試験化合物を加え（１％の最終ＤＭＳＯ濃度）、インキュベートを３０℃で９０分間続けた。次に、検出試薬（１２μl）を加え、インキュベートを室温で６０分間続けた。次に、Victor 3Vリーダー（Perkin Elmer）を使用して、プレートの化学発光シグナルを分析した。
【０４２３】
例Ａ
下記の成分を含有するフィルムコーティング剤は常法により製造することができる。
【表２】
2014532739.tif 000274
【０４２４】
活性成分を篩にかけ、微晶質セルロースと混合し、混合物を水中のポリビニルピロリドンの溶液で顆粒化する。次に、顆粒をグリコールデンプンナトリウム及びステアリン酸マグネシウムと混合し、圧縮して、それぞれ１２０又は３５０mgの核を得る。上記のフィルムコートの水溶液／懸濁液により核を滑らかにする。
【０４２５】
例Ｂ
下記の成分を含有するカプセル剤は常法により製造できる。
【表３】
2014532739.tif 000275
【０４２６】
成分を篩にかけ、混合し、サイズ２のカプセルに充填する。
【０４２７】
例Ｃ
注射液剤は下記の組成を有することができる。
【表４】
2014532739.tif 000276
【０４２８】
活性成分を、ポリエチレングリコール４００と注射用水（一部）の混合物に溶解する。酢酸の添加により、ｐＨを５．０に調整する。水の残量を加えて、容量を１．０mlに調整する。溶液を濾過し、適切な過剰量を使用してバイアルに充填し、滅菌する。
【国際調査報告】
2014532739.tif 000280
2014532739.tif 000281