(57)【要約】  本発明は、新規な置換されたイミダゾピリダジン類、それらの製造方法、それらの単独または組合せでの疾患の処置および／または予防のための使用、疾患の処置および／または予防のための、特に心血管障害の処置および／または予防のための医薬の製造のための、それらの使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2014513113.tif 000060
［式中、
Ｒ１は、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルまたはベンジルを表し
｛ここで、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルは、１個のトリフルオロメチル置換基で置換されており、
（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルは、１個ないし３個のフッ素置換基により置換されていてもよく、そして、
ベンジルは、１個ないし３個のフッ素置換基により置換されている｝、
Ａは、ＮまたはＣ−Ｎ（Ｒ２）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ３である
｛ここで、
Ｒ２は、水素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルまたはベンジルであり（ここで、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルおよびベンジルは、フッ素およびトリフルオロメチルからなる群から相互に独立して選択される１個または２個の置換基により置換されていてもよい）、
Ｒ３は、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシまたは（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルコキシであるか（ここで、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルおよび（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシは、フッ素およびトリフルオロメチルからなる群から相互に独立して選択される１個または２個の置換基により置換されていてもよい）、
または、
Ｒ２およびＲ３は、それらが結合している原子と一体となって、４員ないし７員のヘテロ環を形成している（ここで、４員ないし７員のヘテロ環は、１個または２個の（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル置換基により置換されていてもよい）｝］
の化合物、または、そのＮ−オキシド、塩、溶媒和物、Ｎ−オキシドの塩、または、Ｎ−オキシドもしくは塩の溶媒和物。
【請求項２】
式中、
Ｒ１が、３,３,４,４,４−ペンタフルオロブト−１−イルまたは２−フルオロベンジルであり、
Ａが、ＮまたはＣ−Ｎ（Ｒ２）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ３である
｛ここで、
Ｒ２は、水素、メチル、エチル、イソプロピルまたはベンジルであり（ここで、メチル、エチルおよびベンジルは、フッ素およびトリフルオロメチルからなる群から相互に独立して選択される１個または２個の置換基により置換されていてもよい）、
Ｒ３は、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ５）−シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシまたは（Ｃ３−Ｃ５）−シクロアルコキシであるか（ここで、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシは、フッ素およびトリフルオロメチルからなる群から相互に独立して選択される１個または２個の置換基により置換されていてもよい）、
または、
Ｒ２およびＲ３は、それらが結合している原子と一体となって、５員または６員のヘテロ環を形成している（ここで、５員または６員のヘテロ環は、１個または２個のメチル置換基により置換されていてもよい）｝、
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその塩、溶媒和物もしくは塩の溶媒和物。
【請求項３】
式中、
Ｒ１が２−フルオロベンジルであり、
ＡがＣ−Ｎ（Ｒ２）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ３である
｛ここで、
Ｒ２は、水素、メチル、エチルまたは２,２,２−トリフルオロエチルであり、
Ｒ３は、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、シクロブトキシまたはシクロペントキシであるか（ここで、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシは、フッ素およびトリフルオロメチルからなる群から相互に独立して選択される１個または２個の置換基により置換されていてもよい）、
または、
Ｒ２およびＲ３は、それらが結合している原子と一体となって、ピロリジノニルまたはオキサゾリジノニル環を形成している｝、
請求項１または請求項２に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその塩、溶媒和物もしくは塩の溶媒和物。
【請求項４】
請求項１ないし請求項３のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、
［Ａ］式（ＩＩ）
【化２】
2014513113.tif 000061
（式中、Ｒ１は、請求項１ないし請求項３のいずれかに記載の意味を有する）
の化合物を、不活性溶媒中、適する塩基の存在下で、１−シアノグアニジンと反応させ、式（Ｉ−Ａ）
【化３】
2014513113.tif 000062
（式中、Ｒ１は、請求項１ないし請求項３のいずれかに記載の意味を有する）
の化合物を得るか、
または、
［Ｂ］式（ＩＩＩ）
【化４】
2014513113.tif 000063
（式中、Ｒ１は、請求項１ないし請求項３のいずれかに記載の意味を有する）
の化合物を、不活性溶媒中、適する塩基の存在下で、式（ＩＶ）
【化５】
2014513113.tif 000064
（式中、Ｒ３は、請求項１ないし請求項３のいずれかに記載の意味を有する）
の化合物と反応させ、式（Ｉ−Ｂ）
【化６】
2014513113.tif 000065
（式中、Ｒ１およびＲ３は、各々請求項１ないし請求項３のいずれかに記載の意味を有する）
の化合物を得るか、
または、
［Ｃ］式（Ｉ−Ｂ）の化合物を、不活性溶媒中、適する塩基の存在下で、式（Ｖ）
【化７】
2014513113.tif 000066
（式中、Ｒ２は、請求項１ないし請求項３のいずれかに記載の意味を有し、そして、
Ｘ１は、メシレート、トシレートまたはハロゲンなどの適する脱離基、特に臭素またはヨウ素を表す）
の化合物を用いて、式（Ｉ−Ｃ）
【化８】
2014513113.tif 000067
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、各々請求項１ないし請求項３のいずれかに記載の意味を有する）
の化合物に変換し、
得られた式（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）および（Ｉ−Ｃ）の化合物を、適する場合、適当な（ｉ）溶媒および／または（ｉｉ）酸もしくは塩基を用いて、それらの溶媒和物、塩および／または塩の溶媒和物に変換することを特徴とする、方法。
【請求項５】
疾患の処置および／または予防のための、請求項１ないし請求項３のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項６】
心不全、狭心症、高血圧、肺高血圧、虚血、血管障害、腎不全、血栓塞栓障害、線維性障害または動脈硬化の処置および／または予防用の医薬を製造するための、請求項１ないし請求項３のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項７】
心不全、狭心症、高血圧、肺高血圧、虚血、血管障害、腎不全、血栓塞栓障害、線維性障害または動脈硬化の処置および／または予防方法において使用するための、請求項１ないし請求項３のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項８】
請求項１ないし請求項３のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物を、不活性、非毒性、薬学的に適切な補助剤と組み合わせて含む医薬。
【請求項９】
請求項１ないし請求項３のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物を、有機硝酸塩、ＮＯドナー、ｃＧＭＰ−ＰＤＥ阻害剤、抗血栓剤、血圧降下剤および脂質代謝調節薬からなる群から選択される更なる有効成分と組み合わせて含む医薬。
【請求項１０】
心不全、狭心症、高血圧、肺高血圧、虚血、血管障害、腎不全、血栓塞栓障害、線維性障害または動脈硬化の処置および／または予防用の、請求項８または請求項９に記載の医薬。
【請求項１１】
有効量の少なくとも１種の請求項１ないし請求項３のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物または請求項８ないし請求項１０のいずれかに記載の医薬の投与による、ヒトまたは動物における心不全、狭心症、高血圧、肺高血圧、虚血、血管障害、腎不全、血栓塞栓障害、線維性障害または動脈硬化の処置および／または予防方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規な置換されたイミダゾピリダジン類、それらの製造方法、それらの単独または組合せでの疾患の処置および／または予防のための使用、疾患の処置および／または予防のための、特に心血管障害の処置および／または予防のための医薬の製造のための、それらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
哺乳動物細胞における最も重要な細胞伝達系の１つは、環状グアノシン一リン酸（ｃＧＭＰ）である。ｃＧＭＰは、内皮から放出され、ホルモンシグナルおよび機械的シグナルを伝達する一酸化窒素（ＮＯ）と一緒になってＮＯ／ｃＧＭＰ系を形成する。グアニル酸シクラーゼは、グアノシン三リン酸（ＧＴＰ）からのｃＧＭＰの生合成を触媒する。今日までに知られているこのファミリーの代表物は、構造的特徴またはリガンドのタイプによって、２つの群に分類され得る：ナトリウム利尿ペプチドによって刺激され得る粒子状グアニル酸シクラーゼ、およびＮＯによって刺激され得る可溶性グアニル酸シクラーゼ。可溶性のグアニル酸シクラーゼは２つのサブユニットから成り、非常に高い確実性でヘテロ二量体につき１個のヘムを含み、ヘムは調節部位の一部である。ヘムは、活性化メカニズムに最も重要である。ＮＯは、ヘムの鉄原子と結合し、こうして酵素の活性を顕著に増加させることが可能である。対照的に、ヘムを含まない調製物はＮＯにより刺激され得ない。一酸化炭素（ＣＯ）もヘムの中心鉄原子に結合できるが、ＣＯによる刺激はＮＯによる刺激よりも大幅に小さい。
【０００３】
ｃＧＭＰを形成することによって、並びに、結果として生じるホスホジエステラーゼ、イオンチャネルおよびプロテインキナーゼの調節のために、グアニル酸シクラーゼは、様々な生理的プロセスで、特に、平滑筋細胞の弛緩および増殖で、血小板凝集および血小板粘着で、及びニューロンシグナル伝達で、更に上述のプロセスの妨害に基づく障害で、重要な役割を果たす。病態生理学的状況下では、ＮＯ／ｃＧＭＰシステムが抑制され得、それは、例えば、高血圧、血小板活性化、増加した細胞増殖、内皮細胞機能不全、アテローム性動脈硬化症、狭心症、心不全、心筋梗塞、血栓症、脳卒中および性機能障害をもたらし得る。
【０００４】
期待される高効率および低レベルの副作用のため、生物におけるｃＧＭＰシグナル経路の影響を目標とすることによる、そのような障害のＮＯから独立した治療が、有望なアプローチである。
【０００５】
今日まで、可溶性グアニル酸シクラーゼの治療刺激は、専ら効果がＮＯに基づく有機硝酸塩などの化合物を使用して達成されてきた。これはバイオコンバージョンにより形成され、ヘムの中心鉄原子での攻撃により可溶性グアニル酸シクラーゼを活性化する。副作用に加えて、耐性の発生がこの治療様式の決定的な不利益の１つである。
【０００６】
近年、可溶性グアニル酸シクラーゼを直接刺激する、即ちＮＯを事前に放出しない、いくつかの物質、例えば、３−（５'−ヒドロキシメチル−２'−フリル）−１−ベンジルインダゾール［YC-1; Wu et al., Blood 84 (1994), 4226；Mulsch et al., Brit. J. Pharmacol. 120 (1997), 681］、脂肪酸［Goldberg et al., J. Biol. Chem. 252 (1977), 1279］、ジフェニルヨードニウムヘキサフルオロリン酸塩［Pettibone et al., Eur. J. Pharmacol. 116 (1985), 307］、イソリキリチゲニン（isoliquiritigenin）［Yu et al., Brit. J. Pharmacol. 114 (1995), 1587］および種々の置換されたピラゾール誘導体（ＷＯ９８／１６２２３）が記載された。
【０００７】
可溶性グアニル酸シクラーゼの刺激剤として、ＷＯ００／０６５６９は、縮合したピラゾール誘導体を開示し、ＷＯ０３／０９５４５１は、カルバメートで置換された３−ピリミジニルピラゾロピリジン類を開示している。ＷＯ２００８／０３１５１３は、とりわけ、置換されたイミダゾピリジン類およびイミダゾピリミジン類を、可溶性グアニル酸シクラーゼの刺激剤として記載している。イミダゾピリジンおよびピリミジン置換基を有する４−アミノ−５,５−ジメチル−５,７,ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミドン類は、ｓＧＣアクティベーターとしてＷＯ２０１０／０６５２７５に開示されている。
【０００８】
本発明の目的は、可溶性グアニル酸シクラーゼの強力な刺激剤として作用する新規物質を提供することであった。
【０００９】
本発明は、一般式（Ｉ）
【化１】
2014513113.tif 000002
［式中、
Ｒ１は、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルまたはベンジルであり
｛ここで、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルは、１個のトリフルオロメチル置換基で置換されており、
（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルは、１個ないし３個のフッ素置換基により置換されていてもよく、そして、
ベンジルは、１個ないし３個のフッ素置換基により置換されている｝、
Ａは、ＮまたはＣ−Ｎ（Ｒ２）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ３である
｛ここで、
Ｒ２は、水素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルまたはベンジルであり（ここで、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルおよびベンジルは、フッ素およびトリフルオロメチルからなる群から相互に独立して選択される１個または２個の置換基により置換されていてもよい）、
Ｒ３は、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシまたは（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルコキシであるか（ここで、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルおよび（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシは、フッ素およびトリフルオロメチルからなる群から相互に独立して選択される１個または２個の置換基により置換されていてもよい）、
または、
Ｒ２およびＲ３は、それらが結合している原子と一体となって、４員ないし７員のヘテロ環を形成している（ここで、４員ないし７員のヘテロ環は、１個または２個の（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル置換基により置換されていてもよい）｝］
の化合物、並びに、それらのＮ−オキシド、塩、溶媒和物、Ｎ−オキシドの塩およびＮ−オキシドまたは塩の溶媒和物を提供する。
【００１０】
本発明の化合物は、式（Ｉ）に含まれる後述の化合物が、既に塩、溶媒和物および塩の溶媒和物ではないならば、式（Ｉ）の化合物およびそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物、式（Ｉ）に含まれる後述の式の化合物およびそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物、並びに、式（Ｉ）に含まれ、実施態様として後述する化合物およびそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物である。
【００１１】
本発明に関して、好ましい塩は、本発明に係る化合物の生理的に許容される塩である。医薬適用にそれ自体適切でなくても、例えば、本発明に係る化合物の単離または精製に使用できる塩も包含される。
【００１２】
本発明に係る化合物の生理的に許容される塩は、鉱酸、カルボン酸およびスルホン酸の酸付加塩、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸および安息香酸の塩を含む。
【００１３】
本発明に係る化合物の生理的に許容される塩は、常套の塩基の塩、例えば、好ましくは、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩およびカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム塩およびマグネシウム塩）およびアンモニアまたは１〜１６個の炭素原子を有する有機アミンから誘導されたアンモニウム塩、例えば、好ましくは、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジメチルアミノエタノール、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、アルギニン、リジン、エチレンジアミンおよびＮ−メチルピペリジンも含む。
【００１４】
本発明に関して、溶媒和物は、固体または液体の状態で、溶媒分子との配位により複合体を形成する本発明に係る化合物の溶媒和物形態を表す。水和物は、配位が水とのものである特定の形態の溶媒和物である。本発明に関して、好ましい溶媒和物は水和物である。
【００１５】
その構造に応じて、本発明に係る化合物は、異なる立体異性体で存在してもよく、即ち、立体配置異性体または場合により配座異性体（エナンチオマーおよび／またはジアステレオマー、アトロプ異性体の場合の異性体を含む）で存在してもよい。従って、本発明は、エナンチオマーおよびジアステレオマー、およびその各々の混合物を包含する。立体異性的に均一の構成は、そのようなエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーの混合物から公知の方法で単離することができる；クロマトグラフィー手順、特にアキラルまたはキラル相でのＨＰＬＣクロマトグラフィーが、このために好ましく使用される。
【００１６】
本発明に係る化合物が互変異性体で生じる場合、本発明はその互変異性体のすべてを包含する。
【００１７】
本発明は、本発明に係る化合物のすべての適切な同位体バリアント（isotopic variant）も包含する。本発明に係る化合物の同位体バリアントは、本発明に係る化合物の内の少なくとも１つの原子が同じ原子数であるが天然に通常もしくは主に存在する原子量と異なる原子量の別の原子に交換された化合物を意味するものと本明細書中では理解される。本発明に係る化合物中に組み込まれ得る同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素の同位体、例えば２Ｈ（重水素）、３Ｈ（トリチウム）、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１７Ｏ、１８Ｏ、３２Ｐ、３３Ｐ、３３Ｓ、３４Ｓ、３５Ｓ、３６Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、８２Ｂｒ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２９Ｉと１３１Ｉがある。本発明に係る化合物の具体的な同位体バリアント、例えば、特に、１以上の放射性同位体が組み込まれた化合物は、例えば、体内での作用機序または活性化合物の分布の研究のために有益であり得る；この目的に関して、比較的容易な調製可能性および検出可能性のために、特に３Ｈまたは１４Ｃ同位体で標識された化合物が適切である。加えて、同位体、例えば重水素の導入は、化合物のより高い代謝安定性の結果として、具体的な治療上の利益、例えば体内での半減期の延長または必要とされる活性服用量の減少をもたらし得る；従って、本発明に係る化合物のそのような修飾はまた、場合によっては本発明の好ましい実施形態を構成し得る。本発明に係る化合物の同位体バリアントは、当業者に公知の方法、例えば下記の方法および実施例に記載の方法により、各々の試薬および／または出発化合物の対応する同位体修飾を使用することによって、調製することができる。
【００１８】
さらに、本発明は本発明に係る化合物のプロドラッグも包含する。本明細書中、用語「プロドラッグ」は、その部分に関して生物学的に活性であっても不活性であってもよいが、体内での滞留時間の間に本発明に係る化合物に変換（例えば、代謝もしくは加水分解）され得る化合物を意味する。
【００１９】
本発明に関して、特記しない限り、置換基は各々以下のように定義される：
本発明に関して、アルキルは、１個ないし６個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基である。好ましいのは、１個ないし４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基である。例として、そして好ましいものとして、以下のものに言及し得る：メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、１−メチルプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、２−メチルブチル、２−エチルプロピルおよびｎ−ヘキシル。
【００２０】
本発明に関して、シクロアルキルは、３個ないし７個の環内炭素原子を有する単環式飽和炭素環である。例として、そして好ましいものとして、以下のものに言及し得る：シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチル。
【００２１】
本発明に関して、アルコキシは、直鎖または分枝鎖の１個ないし６個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルコキシ基である。好ましいのは、１個ないし４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルコキシ基である。例として、そして好ましいものとして、以下のものに言及し得る：メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、１−メチルプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシおよびｔｅｒｔ−ブトキシ。
【００２２】
本発明に関して、シクロアルコキシは、３個ないし７個の炭素原子を有し、酸素原子を介して結合している単環式飽和炭素環である。例として、そして好ましいものとして、以下のものに言及し得る：シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシおよびシクロヘプチルオキシ。
【００２３】
本発明に関して、ヘテロ環は、全部で４個ないし７個の環内原子を有し、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から１個または２個の環内ヘテロ原子を含有し、オキソ基により置換されている、飽和ヘテロ環である。例として、以下のものに言及し得る：ピロリジノニル、オキサゾリジノニル、ピペリジノニル、ピペラジノニル、モルホリノニルおよびチオモルホリノニル。好ましいのは、ピロリジノニルおよびオキサゾリジノニルである。
【００２４】
本発明に関して、ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素である。
本発明に関して、オキソ基は、二重結合を介して炭素原子に結合している酸素原子である。
【００２５】
本発明に係る化合物における基が置換される場合、基は、特記しない限り、一置換または多置換されてよい。本発明に関して、一度より多く生じるすべての基は、互いに独立して定義される。１個、２個または３個の同一もしくは異なる置換基による置換が好ましい。
【００２６】
本発明に関して、用語「処置」または「処置する」は、疾患、症状、障害、傷害または健康上の問題、または、そのような状態および／またはそのような状態の症状の進展、経過または進行の、阻害、遅延、点検、緩和、減弱、制限、低減、抑制、撃退または治癒を含む。本明細書では、用語「治療」は用語「処置」の同義語であると理解される。
【００２７】
用語「予防」「阻止」または「防止」は、本発明に関して同義語として使用され、疾患、症状、障害、傷害または健康上の問題、または、そのような状態および／またはそのような状態の症状の進展または前進を獲得、経験、罹患または保有するリスクの回避または低減を表す。
【００２８】
疾患、症状、障害、傷害または健康上の問題の処置または予防は、部分的であっても、完全であってもよい。
【００２９】
本発明に関して、好ましいのは、式中、
Ｒ１が、３,３,４,４,４−ペンタフルオロブト−１−イルまたは２−フルオロベンジルであり、
Ａが、ＮまたはＣ−Ｎ（Ｒ２）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ３である
｛ここで、
Ｒ２は、水素、メチル、エチル、イソプロピルまたはベンジルであり（ここで、メチル、エチルおよびベンジルは、フッ素およびトリフルオロメチルからなる群から相互に独立して選択される１個または２個の置換基により置換されていてもよい）、
Ｒ３は、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ５）−シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシまたは（Ｃ３−Ｃ５）−シクロアルコキシであるか（ここで、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシは、フッ素およびトリフルオロメチルからなる群から相互に独立して選択される１個または２個の置換基により置換されていてもよい）、
または、
Ｒ２およびＲ３は、それらが結合している原子と一体となって、５員または６員のヘテロ環を形成している（ここで、５員または６員のヘテロ環は、１個または２個のメチル置換基により置換されていてもよい）｝、
式（Ｉ）の化合物並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物である。
【００３０】
本発明に関して、特に好ましいのは、式中、
Ｒ１が２−フルオロベンジルであり、
ＡがＣ−Ｎ（Ｒ２）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ３である
｛ここで、
Ｒ２は、水素、メチル、エチルまたは２,２,２−トリフルオロエチルであり、
Ｒ３は、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、シクロブトキシまたはシクロペントキシであるか（ここで、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシは、フッ素およびトリフルオロメチルからなる群から相互に独立して選択される１個または２個の置換基により置換されていてもよい）、
または、
Ｒ２およびＲ３は、それらが結合している原子と一体となって、ピロリジノニルまたはオキサゾリジノニル環を形成している｝、
式（Ｉ）の化合物並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物である。
【００３１】
本発明に関して、好ましいのは、また、式中、Ｒ１が２−フルオロベンジルである、式（Ｉ）の化合物並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物である。
【００３２】
基の具体的な組合せまたは好ましい組合せにおいて特定される個々の基の定義は、また、特定された具体的な基の組合せから独立して、所望により他の組合せの基の定義により置き換えられる。
上記の好ましい範囲の２つまたはそれ以上の組合せが特に好ましい。
【００３３】
本発明は、さらに、以下のいずれかを特徴とする本発明に係る式（Ｉ）の化合物の製造方法を提供する：
［Ａ］式（ＩＩ）
【化２】
2014513113.tif 000003
（式中、Ｒ１は、上記の意味を有する）
の化合物を、不活性溶媒中、適する塩基の存在下で、１−シアノグアニジンと反応させ、式（Ｉ−Ａ）
【化３】
2014513113.tif 000004
（式中、Ｒ１は、上記の意味を有する）
の化合物を得るか、
または、
【００３４】
［Ｂ］式（ＩＩＩ）
【化４】
2014513113.tif 000005
（式中、Ｒ１は、上記の意味を有する）
の化合物を、不活性溶媒中、適する塩基の存在下で、式（ＩＶ）
【化５】
2014513113.tif 000006
（式中、Ｒ３は、上記の意味を有する）
の化合物と反応させ、式（Ｉ−Ｂ）
【化６】
2014513113.tif 000007
（式中、Ｒ１およびＲ３は、各々上記の意味を有する）
の化合物を得るか、
または、
【００３５】
［Ｃ］式（Ｉ−Ｂ）の化合物を、不活性溶媒中、適する塩基の存在下で、式（Ｖ）
【化７】
2014513113.tif 000008
（式中、Ｒ２は、上記の意味を有し、そして、
Ｘ１は、適する脱離基、例えば、メシレート、トシレートまたはハロゲン、特に臭素またはヨウ素を表す）
の化合物を用いて、式（Ｉ−Ｃ）
【化８】
2014513113.tif 000009
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、各々上記の意味を有する）
の化合物に変換し、
得られた式（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）および（Ｉ−Ｃ）の化合物を、適する場合、適当な（ｉ）溶媒および／または（ｉｉ）酸もしくは塩基を用いて、それらの溶媒和物、塩および／または塩の溶媒和物に変換する。
【００３６】
製造工程（ＩＩ）→（Ｉ−Ａ）のための不活性溶媒は、例えば、アルコール、例えばメタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノールもしくはｔｅｒｔ−ブタノール、エーテル、例えばジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルもしくはジエチレングリコールジメチルエーテル、ハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン、トリクロロメタン、四塩化炭素、トリクロロエチレンもしくはクロロベンゼン、炭化水素、例えばベンゼン、キシレン、トルエン、ヘキサン、シクロヘキサンもしくは鉱油画分、または他の溶媒、例えばジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ,Ｎ'−ジメチルプロピレン尿素（ＤＭＰＵ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、アセトニトリルあるいは水である。上記溶媒の混合物を使用することも可能である。ＤＭＳＯが好ましい。
【００３７】
製造工程（ＩＩ）→（Ｉ−Ａ）の適切な塩基は、アルカリ金属水酸化物、例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウム、アルカリ金属炭酸塩、例えば炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムもしくは炭酸セシウム、アルカリ金属重炭酸塩、例えば重炭酸ナトリウムまたは重炭酸カリウム、アルカリ金属アルコキシド、例えばナトリウムメトキシドもしくはカリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドもしくはカリウムエトキシドもしくはカリウムｔｅｒｔ-ブトキシドである。水酸化ナトリウムが好ましい。
【００３８】
反応（ＩＩ）→（Ｉ−Ａ）は、概して、＋２０℃ないし＋１８０℃、好ましくは＋１００℃ないし＋１６０℃の温度範囲で行われる。この反応は、大気圧、高圧もしくは減圧（例えば０.５ないし５ｂａｒ）で行われ得る。
【００３９】
製造工程（ＩＩＩ）＋（ＩＶ）→（Ｉ−Ｂ）のための不活性溶媒は、例えば、アルコール、例えばメタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノールもしくはｔｅｒｔ−ブタノール、エーテル、例えばジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、グリコールジメチルエーテルもしくはジエチレングリコールジメチルエーテル、ハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン、トリクロロメタン、四塩化炭素、トリクロロエチレンもしくはクロロベンゼン、炭化水素、例えばベンゼン、キシレン、トルエン、ヘキサン、シクロヘキサンもしくは鉱油画分、または他の溶媒、例えばジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ,Ｎ'−ジメチルプロピレン尿素（ＤＭＰＵ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）もしくはアセトニトリルである。上記溶媒の混合物を使用することも可能である。ジクロロメタンまたはＴＨＦが好ましい。
【００４０】
製造工程（ＩＩＩ）＋（ＩＶ）→（Ｉ−Ｂ）の適切な塩基は、アルカリ金属水素化物、例えば水素化ナトリウム、アルカリ金属水酸化物、例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウム、アルカリ金属炭酸塩、例えば炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムもしくは炭酸セシウム、アルカリ金属重炭酸塩、例えば重炭酸ナトリウムもしくは重炭酸カリウム、アルカリ金属アルコキシド、例えばナトリウムメトキシドもしくはカリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドもしくはカリウムエトキシドもしくはカリウムｔｅｒｔ-ブトキシド、または有機アミン、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、１,８−ジアザビシクロ［５.４.０］ウンデセ−７−エン（ＤＢＵ）または１,５−ジアザビシクロ［４.３.０］ノナ−５−エン（ＤＢＮ）である。水素化ナトリウムまたはピリジンが好ましい。
【００４１】
反応（ＩＩＩ）＋（ＩＶ）→（Ｉ−Ｂ）は、概して、−１０℃ないし＋３０℃、好ましくは０℃ないし＋２０℃の温度範囲で行われる。この反応は、大気圧、高圧もしくは減圧（例えば０.５ないし５ｂａｒ）で行われ得る。この反応は、概して、大気圧で行われる。
【００４２】
製造工程（Ｉ−Ｂ）＋（Ｖ）→（Ｉ−Ｃ）のための不活性溶媒は、例えば、アルコール、例えばメタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノールもしくはｔｅｒｔ−ブタノール、エーテル、例えばジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルもしくはジエチレングリコールジメチルエーテル、ハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン、トリクロロメタン、四塩化炭素、トリクロロエチレンもしくはクロロベンゼン、炭化水素、例えばベンゼン、キシレン、トルエン、ヘキサン、シクロヘキサンもしくは鉱油画分、または他の溶媒、例えばジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ,Ｎ'−ジメチルプロピレン尿素（ＤＭＰＵ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、アセトニトリルもしくは水である。上記溶媒の混合物を使用することも可能である。ＴＨＦが好ましい。
【００４３】
製造工程（Ｉ−Ｂ）＋（Ｖ）→（Ｉ−Ｃ）の適切な塩基は、アルカリ金属水素化物、例えば水素化ナトリウム、アルカリ金属水酸化物、例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウム、アルカリ金属炭酸塩、例えば炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムもしくは炭酸セシウム、アルカリ金属重炭酸塩、例えば重炭酸ナトリウムもしくは重炭酸カリウム、アルカリ金属アルコキシド、例えばナトリウムメトキシドもしくはカリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドもしくはカリウムエトキシドもしくはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、アミド、例えばナトリウムアミド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドもしくはカリウムビス（トリメチルシリル）アミドもしくはリチウムジイソプロピルアミド、有機金属化合物、例えばブチルリチウムまたはフェニルリチウム、または有機アミン、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、１,８−ジアザビシクロ［５.４.０］ウンデセ−７−エン（ＤＢＵ）または１,５−ジアザビシクロ［４.３.０］ノナ−５−エン（ＤＢＮ）である。リチウムビス（トリメチルシリル）アミドまたは水素化ナトリウムが好ましい。
【００４４】
反応（Ｉ−Ｂ）＋（Ｖ）→（Ｉ−Ｃ）は、概して、−１０℃ないし＋３０℃、好ましくは０℃ないし＋２０℃の温度範囲で行われる。この反応は、大気圧、高圧もしくは減圧（例えば０.５ないし５ｂａｒ）で行われ得る。この反応は、概して、大気圧で行われる。
【００４５】
記載した製造方法は、以下の合成スキーム（スキーム１および２）により例示的に説明できる：
スキーム１
【化９】
2014513113.tif 000010
［ａ）：１−シアノグアニジン、水酸化ナトリウム、ＤＭＳＯ、μ波、１５０℃］。
【００４６】
スキーム２
【化１０】
2014513113.tif 000011
［ａ）：ピリジン；ｂ）：ＮａＨ、ＴＨＦ］。
【００４７】
式（ＩＶ）および（Ｖ）の化合物は、購入できるか、文献により公知であるか、または、文献の方法と同様に製造できる。
【００４８】
式（ＩＩ）の化合物は、式（ＶＩ）
【化１１】
2014513113.tif 000012
（式中、Ｒ１は、上記の意味を有する）
の化合物を、不活性溶媒中、適するブロム化剤を用いて、式（ＶＩＩ）
【化１２】
2014513113.tif 000013
（式中、Ｒ１は、上記の意味を有する）
の化合物に変換し、次いで、これを不活性溶媒中で反応させ、式（ＩＩ）
【化１３】
2014513113.tif 000014
（式中、Ｒ１は、上記の意味を有する）
の化合物を得ることにより製造できる。
【００４９】
式（ＩＩＩ）の化合物は、式（ＩＩ）の化合物を、不活性溶媒中、式（ＶＩＩＩ）
【化１４】
2014513113.tif 000015
（式中、Ｒ１は、上記の意味を有する）
の化合物に変換し、次いで、これを不活性溶媒中、適する塩基の存在下、式（ＩＸ）
【化１５】
2014513113.tif 000016
の化合物と反応させ、式（Ｘ）
【化１６】
2014513113.tif 000017
（式中、Ｒ１は、上記の意味を有する）
の化合物を得、次いで、これを、不活性溶媒中、適する還元剤の存在下で還元することにより製造できる。
【００５０】
ブロム化（ＶＩ）→（ＶＩＩ）に適する不活性溶媒は、例えば、エーテル、例えばジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルもしくはジエチレングリコールジメチルエーテル、ハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン、トリクロロメタン、四塩化炭素、トリクロロエチレンもしくはクロロベンゼン、または他の溶媒、例えばジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ,Ｎ'−ジメチルプロピレン尿素（ＤＭＰＵ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、ピリジンもしくはアセトニトリルである。上記溶媒の混合物を使用することも可能である。ジクロロメタンが好ましい。
【００５１】
製造工程（ＶＩ）→（ＶＩＩ）に適するブロム化剤は、元素の臭素と酢酸、１,３−ジブロモ−５,５−ジメチルヒダントイン、および、特に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）である。
【００５２】
ブロム化（ＶＩ）→（ＶＩＩ）は、概して、−１０℃ないし＋５０℃、好ましくは０℃ないし＋３０℃の温度範囲で行われる。この変換は、大気圧、高圧もしくは減圧（例えば０.５ないし５ｂａｒ）で行われ得る。この反応は、概して、大気圧で行われる。
【００５３】
製造工程（ＶＩＩ）→（ＩＩ）のための不活性溶媒は、例えば、エーテル、例えばジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルもしくはジエチレングリコールジメチルエーテル、炭化水素、例えばベンゼン、キシレン、トルエン、ヘキサン、シクロヘキサンもしくは鉱油画分、または他の溶媒、例えばジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ,Ｎ'−ジメチルプロピレン尿素（ＤＭＰＵ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、ピリジンもしくはアセトニトリルである。上記溶媒の混合物を使用することも可能である。ＤＭＳＯが好ましい。
【００５４】
反応（ＶＩＩ）→（ＩＩ）は、概して、＋２０℃ないし＋１８０℃、好ましくは＋１００℃ないし＋１６０℃の温度範囲で、場合によりマイクロ波中で行われる。この反応は、大気圧、高圧または減圧（例えば０.５ないし５ｂａｒ）で行われ得る。この反応は、概して、大気圧で行われる。
【００５５】
反応（ＩＩ）→（ＶＩＩＩ）は、当業者に公知の方法を使用して、２段階の工程で、まず、メタノール中のナトリウムメトキシドを０℃ないし＋４０℃で使用するイミノエステルの形成、続いて、アミジン（ＶＩＩ）の形成を伴う、酢酸中、＋５０ないし＋１５０℃でのアンモニア等価体、例えばアンモニアまたは塩化アンモニウムの求核付加により行われる。
【００５６】
製造工程（ＶＩＩＩ）＋（ＩＸ）→（Ｘ）ための不活性溶媒は、アルコール、例えばメタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノールもしくはｔｅｒｔ−ブタノール、エーテル、例えばジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルもしくはジエチレングリコールジメチルエーテル、炭化水素、例えばベンゼン、キシレン、トルエン、ヘキサン、シクロヘキサンもしくは鉱油画分、または他の溶媒、例えばジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ,Ｎ'−ジメチルプロピレン尿素（ＤＭＰＵ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、ピリジン、アセトニトリルあるいは水である。上記溶媒の混合物を使用することも可能である。ＤＭＦが好ましい。
【００５７】
製造工程（ＶＩＩＩ）＋（ＩＸ）→（Ｘ）のための適切な塩基は、アルカリ金属水酸化物、例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウム、アルカリ金属炭酸塩、例えば炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムもしくは炭酸セシウム、アルカリ金属重炭酸塩、例えば重炭酸ナトリウムもしくは重炭酸カリウム、アルカリ金属アルコキシド、例えばナトリウムメトキシドもしくはカリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドもしくはカリウムエトキシド、もしくはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、または有機アミン、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、１,８−ジアザビシクロ［５.４.０］ウンデセ−７−エン（ＤＢＵ）もしくは１,５−ジアザビシクロ［４.３.０］ノナ−５−エン（ＤＢＮ）である。トリエチルアミンが好ましい。
【００５８】
反応（ＶＩＩＩ）＋（ＩＸ）→（Ｘ）は、概して、＋２０℃ないし＋１５０℃、好ましくは＋８０℃ないし＋１２０℃の温度範囲で、適切な場合にはマイクロ波中で行われる。この反応は、大気圧、高圧または減圧（例えば、０.５ないし５ｂａｒ）で行われる。この反応は、概して、大気圧で行われる。
【００５９】
式（ＩＸ）の化合物は、文献 L.F.Cavalieri, J.F.Tanker, A.Bendich, J.Am.Chem.Soc., 1949, 71, 533 と同様に製造することができる。
【００６０】
還元（Ｘ）→（ＩＩＩ）は、適する触媒の存在下、不活性溶媒中、＋２０℃ないし＋４０℃の温度範囲で、標準水素圧下で行われる。
【００６１】
還元（Ｘ）→（ＩＩＩ）のための不活性溶媒は、例えば、アルコール、例えばメタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノールもしくはｔｅｒｔ−ブタノール、エーテル、例えばジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルもしくはジエチレングリコールジメチルエーテル、または他の溶媒、例えばジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ,Ｎ'−ジメチルプロピレン尿素（ＤＭＰＵ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、ピリジン、アセトニトリルもしくは水である。上記溶媒の混合物を使用することも可能である。ＤＭＦおよびピリジンが好ましい。
【００６２】
還元（Ｘ）→（ＩＩＩ）に適する触媒は、例えば、パラジウム／活性炭、白金／炭素、水酸化パラジウムまたはラネーニッケルである。
【００６３】
あるいは、還元（Ｘ）→（ＩＩＩ）は、金属または金属塩、例えば、適する酸の中の塩化鉄、亜鉛またはスズ（ＩＩ）クロリド、例えば、塩化水素／塩酸、硫酸、リン酸または酢酸を使用して、＋２０℃ないし＋１４０℃の温度範囲で行うことができる。
【００６４】
記載した製造方法は、以下の合成スキーム（スキーム３）により例示的に説明できる：
スキーム３：
【化１７】
2014513113.tif 000018
［ａ）：Ｎ−ブロモスクシンイミド、ジクロロメタン；ｂ）：シアン化銅（Ｉ）、ＤＭＳＯ、１７０℃；ｃ）：１．ナトリウムメトキシド、メタノール、２．ＮＨ４Ｃｌ、酢酸、還流；ｄ）：［フェニルジアゼニル］マロノニトリル、トリエチルアミン、ジメチルホルムアミド、８５ないし１００℃；ｅ）：パラジウム／炭素（１０％）、水素、メタノール］。
【００６５】
式（ＶＩ）の化合物は、式（ＸＩ）
【化１８】
2014513113.tif 000019
（式中、Ｔ５は、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルである）
の化合物を、不活性溶媒中、適する塩基の存在下、ヒドラジン水和物を用いて環化し、式（ＸＩＩ）
【化１９】
2014513113.tif 000020
の化合物を得、次いで、これを不活性溶媒中、適する塩基の存在下、式（ＸＩＩＩ）
【化２０】
2014513113.tif 000021
（式中、Ｒ１は、上記の意味を有し、そして、
Ｘ２は、ハロゲン、特に塩素または臭素である）
の化合物と反応させ、式（ＸＩＶ）
【化２１】
2014513113.tif 000022
（式中、Ｒ１は、上記の意味を有する）
の化合物を得、次いで、これを、式（ＸＶ）
【化２２】
2014513113.tif 000023
（式中、Ｒ１は、上記の意味を有する）
の化合物に酸化し、さらに、これを、溶媒の非存在下または不活性溶媒中で、オキシ塩化リンを用いて環化し、式（ＸＶＩ）
【化２３】
2014513113.tif 000024
（式中、Ｒ１は、上記の意味を有する）
の化合物を得、最終的に、不活性溶媒中、適する塩基の存在下で水素化することにより、製造できる。
【００６６】
式（ＸＩ）および（ＸＩＩ）で示される化合物は、購入できるか、文献により公知であるか、または、文献の方法と同様に製造できる。
【００６７】
製造工程（ＸＩ）→（ＸＩＩ）のための不活性溶媒は、アルコール、例えばメタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノールもしくはｔｅｒｔ−ブタノール、エーテル、例えばジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルもしくはジエチレングリコールジメチルエーテル、炭化水素、例えばベンゼン、キシレン、トルエン、ヘキサン、シクロヘキサンもしくは鉱油画分、または他の溶媒、例えばジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ,Ｎ'−ジメチルプロピレン尿素（ＤＭＰＵ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、ピリジン、アセトニトリルあるいは水である。上記溶媒の混合物を使用することも可能である。エタノールが好ましい。
【００６８】
製造工程（ＸＩ）→（ＸＩＩ）の適切な塩基は、アルカリ金属水酸化物、例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウム、アルカリ金属炭酸塩、例えば炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムもしくは炭酸セシウム、アルカリ金属重炭酸塩、例えば重炭酸ナトリウムまたは重炭酸カリウム、アルカリ金属アルコキシド、例えばナトリウムメトキシドもしくはカリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドもしくはカリウムエトキシドもしくはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、または有機アミン、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、１,８−ジアザビシクロ［５.４.０］ウンデセ−７−エン（ＤＢＵ）または１,５−ジアザビシクロ［４.３.０］ノナ−５−エン（ＤＢＮ）である。トリエチルアミンが好ましい。
【００６９】
反応（ＸＩ）→（ＸＩＩ）は、概して、＋２０℃ないし＋１５０℃、好ましくは＋８０℃ないし＋１２０℃の温度範囲で、場合によりマイクロ波中で行われる。この反応は、大気圧、高圧または減圧（例えば０.５ないし５ｂａｒ）で行われ得る。この反応は、概して、大気圧で行われる。
【００７０】
製造工程（ＸＩＩ）＋（ＸＩＩＩ）→（ＸＩＶ）ための不活性溶媒は、エーテル、例えばジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルもしくはジエチレングリコールジメチルエーテル、炭化水素、例えばベンゼン、キシレン、トルエン、ヘキサン、シクロヘキサンもしくは鉱油画分、ハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン、トリクロロメタン、四塩化炭素、トリクロロエチレンもしくはクロロベンゼン、または他の溶媒、例えばジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ,Ｎ'−ジメチルプロピレン尿素（ＤＭＰＵ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、ピリジンまたはアセトニトリルである。上記溶媒の混合物を使用することも可能である。アセトニトリルが好ましい。
【００７１】
製造工程（ＸＩＩ）＋（ＸＩＩＩ）→（ＸＩＶ）の適切な塩基は、アルカリ金属炭酸塩、例えば炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムもしくは炭酸セシウム、または有機アミン、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、１,８−ジアザビシクロ［５.４.０］ウンデセ−７−エン（ＤＢＵ）または１,５−ジアザビシクロ［４.３.０］ノナ−５−エン（ＤＢＮ）である。トリエチルアミンが好ましい。
【００７２】
反応（ＸＩＩ）＋（ＸＩＩＩ）→（ＸＩＶ）は、概して、−２０℃ないし＋４０℃、好ましくは０℃ないし＋２０℃の温度範囲で行われる。この反応は、大気圧、高圧もしくは減圧（例えば０.５ないし５ｂａｒ）で行われ得る。この反応は、概して、大気圧で行われる。
【００７３】
酸化（ＸＩＶ）→（ＸＶ）は、好ましくは、有機酸中で、例えば、ギ酸または酢酸中、元素の臭素の存在下で、＋４０℃ないし＋１００℃の温度で行われる。
【００７４】
環化（ＸＶ）→（ＸＶＩ）は、溶媒の非存在下で、または、全反応条件下で不活性である溶媒中で行われる。適する溶媒は、例えば、炭化水素、例えばベンゼン、キシレン、トルエン、ヘキサン、シクロヘキサンもしくは鉱油画分、または他の溶媒、例えばジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ,Ｎ'−ジメチルプロピレン尿素（ＤＭＰＵ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、ピリジン、スルホランもしくはアセトニトリルである。スルホランの使用が好ましい。
【００７５】
環化（ＸＶ）→（ＸＶＩ）は、概して、＋５０℃ないし＋１４０℃、好ましくは＋８０℃ないし＋１２０℃の温度範囲で行われる。この反応は、大気圧、高圧もしくは減圧（例えば０.５ないし５ｂａｒ）で行われ得る。この反応は、概して、大気圧で行われる。
【００７６】
製造工程（ＸＶＩ）→（ＶＩ）は、反応条件下で不活性である溶媒、例えば、アルコール、例えばメタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノールもしくはｔｅｒｔ−ブタノール、エーテル、例えばジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルもしくはジエチレングリコールジメチルエーテル、炭化水素、例えばベンゼン、キシレン、トルエン、ヘキサン、シクロヘキサンもしくは鉱油画分、または他の溶媒、例えば酢酸エチル、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ,Ｎ'−ジメチルプロピレン尿素（ＤＭＰＵ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、ピリジン、スルホランもしくはアセトニトリル中で行われる。酢酸エチルが好ましい。
【００７７】
製造工程（ＸＶＩ）→（ＶＩ）に適する塩基は、有機アミン、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、１,８−ジアザビシクロ［５.４.０］ウンデセ−７−エン（ＤＢＵ）または１,５−ジアザビシクロ［４.３.０］ノナ−５−エン（ＤＢＮ）である。トリエチルアミンが好ましい。
【００７８】
環化（ＸＶＩ）→（ＶＩ）は、概して、０℃ないし＋６０℃、好ましくは＋１０℃ないし＋３０℃の温度範囲で行われる。
【００７９】
下記のスキーム（スキーム４）は、上記の製造方法を例示的に示す：
スキーム４
【化２４】
2014513113.tif 000025
［ａ）：ヒドラジン水和物、トリエチルアミン、エタノール、還流；ｂ）：（２−フルオロフェニル）アセチルクロリド、トリエチルアミン、アセトニトリル；ｃ）：臭素、酢酸、５０℃；ｄ）：オキシ塩化リン、スルホラン、１００℃；ｅ）：パラジウム／炭素（５％）、トリエチルアミン、水素、酢酸エチル］。
【００８０】
本発明に係る化合物は、可溶性グアニル酸シクラーゼの強力な刺激物質として作用し、有用な薬理学的性質を有し、従って、ヒトおよび動物の障害の処置および／または予防に適している。
【００８１】
本発明に係る化合物は、血管緊張低下および血小板凝集の阻害を引き起こし、血圧の低下および冠血流の増加を導く。これらの効果は、可溶性グアニル酸シクラーゼの直接的な刺激およびｃＧＭＰの細胞内上昇により媒介される。さらに、本発明に係る化合物は、ｃＧＭＰレベルを上昇させる物質、例えばＥＤＲＦ（内皮由来血管弛緩因子）、ＮＯドナー、プロトポルフィリンＩＸ、アラキドン酸またはフェニルヒドラジン誘導体の作用を増強する。
【００８２】
本発明に係る化合物は、心血管、肺、血栓塞栓性および線維性障害の処置および／または予防に適している。
【００８３】
従って、本発明に係る化合物は、心血管疾患、例えば、高血圧、急性および慢性心不全、冠状動脈性心臓病、安定および不安定狭心症、末梢血管および心血管障害、不整脈、心房性および心室性不整脈並びに伝導障害、例えば房室グレードＩ〜ＩＩＩブロック（ＡＢブロックＩ〜ＩＩＩ）、上室性頻拍性不整脈、心房細動、心房粗動、心室細動、心室粗動、心室頻脈、トルサード・ド・ポワンツ頻拍、心房性および心室性期外収縮、房室接合部期外収縮、洞不全症候群、失神、房室結節性リエントリー性頻拍、ウォルフ・パーキンソン・ホワイト症候群、急性冠動脈症候群（ＡＣＳ）、自己免疫心臓障害（心膜炎、心内膜炎、弁膜炎、大動脈炎、心筋症）、ショック、例えば心原性ショック、敗血症性ショックおよびアナフィラキシーショック、動脈瘤、ボクサー心筋症（心室性期外収縮（ＰＶＣ））の処置および／または予防のための、血栓塞栓障害および虚血、例えば心筋虚血、心筋梗塞、脳卒中、心肥大、一過性および虚血性発作、子癇前症、炎症性心血管障害、冠状動脈および末梢動脈の痙攣、浮腫形成、例えば心不全、末梢灌流の障害、再灌流傷害、動脈および静脈血栓症、ミクロアルブミン尿、心筋不全、内皮機能不全に起因する肺水腫、脳浮腫、腎性浮腫もしくは水腫の処置および／または予防のための、例えば血栓溶解治療、経皮経管動脈形成（ＰＴＡ）、経皮経管冠状動脈形成術（ＰＴＣＡ）、心臓移植およびバイパス形成手術後の再狭窄、および、微小血管および大血管損傷（脈管炎）、線維素原および低密度ＬＤＬのレベルの上昇、およびプラスミノーゲン活性化抑制因子１（ＰＡＩ−１）の濃度の上昇を予防するための、そして、勃起障害および女性の性機能障害の処置および／または予防のための医薬において使用できる。
【００８４】
本発明に関して、用語「心不全」は、心不全の急性および慢性の両方の形態、並びに、より具体的または関連するタイプの疾患、例えば急性非代償性心不全、右心不全、左心不全、全体的不全、虚血性心筋症、拡張型心筋症、肥大型心筋症、特発性心筋症、先天性心臓欠損、心臓弁の異常に付随する心不全、僧帽弁狭窄、僧帽弁閉鎖不全、大動脈狭窄、大動脈弁閉鎖不全、三尖弁狭窄症、三尖弁閉鎖不全、肺動脈弁狭窄、肺動脈弁不全、混合性心臓弁障害、心筋炎症（心筋炎）、慢性心筋炎、急性心筋炎、ウイルス性心筋炎、糖尿病性心不全、アルコール性心筋症、心臓貯蔵障害および拡張期心不全および収縮期心不全、および、既存の慢性心不全の憎悪の急性期（増悪する心不全）を含む。
【００８５】
加えて、本発明に係る化合物は、動脈硬化、脂質代謝の障害、低リポタンパク質血症、脂質異常症、高トリグリセリド血症、高脂血症、高コレステロール血症、無ベータリポタンパク質血症、シトステロール血症、黄色腫症、タンジアー病、肥満症、肥満、並びに、混合性高脂血症およびメタボリックシンドロームの処置および／または予防のために用いることもできる。
【００８６】
さらに、本発明に係る化合物は、一次性および二次性レイノー現象、微小循環障害、跛行、末梢性および自律性ニューロパシー、糖尿病細小血管症、糖尿病網膜症、四肢の糖尿病性潰瘍、壊疽、ＣＲＥＳＴ症候群、エリテマトーデス、爪真菌症、リウマチ障害の処置および／または予防のために、並びに創傷治癒の促進のために、用いることができる。
【００８７】
本発明に係る化合物は、さらに、泌尿器系障害、例えば良性前立腺症候群（ＢＰＳ）、良性前立腺肥大（ＢＰＨ）、良性前立腺肥大症（ＢＰＥ）、膀胱下尿道閉塞（ＢＯＯ）、下部尿路症候群（ＬＵＴＳ、例えばネコ泌尿器症候群（ＦＵＳ））、泌尿生殖器系の障害、例えば神経性過活動膀胱（ＯＡＢ）および（ＩＣ）、失禁（ＵＩ）、例えば混合型尿失禁、切迫性尿失禁、腹圧性尿失禁または溢流性尿失禁（ＭＵＩ、ＵＵＩ、ＳＵＩ、ＯＵＩ）、骨盤痛、男性および女性の泌尿生殖器系器官の良性および悪性の障害を処置するのに適している。
【００８８】
本発明に係る化合物は、さらに、腎臓障害、特に急性および慢性腎機能不全、並びに急性および慢性腎不全の処置および／または予防に適している。本発明に関して、用語「腎機能不全」は、腎機能不全の急性および慢性の両方の症状発現、並びに基礎または関連腎障害、例えば腎臓の低灌流、透析中の低血圧（intradialytic hypotension）、閉塞性尿路疾患、糸球体症、糸球体腎炎、急性糸球体腎炎、糸球体硬化症、尿細管間質疾患、腎症障害、例えば原発性および先天性腎臓病、腎炎、免疫学的腎臓障害、例えば腎移植拒絶および免疫複合体誘導性腎臓障害、毒性物質によって誘発される腎症、造影剤によって誘発される腎症、糖尿病性および非糖尿病性腎症、腎盂腎炎、腎嚢胞、腎硬化、高血圧性腎硬化、および診断上、例えば異常に低下したクレアチニンおよび／または水分排泄により特徴付けられ得るネフローゼ症候群、尿素、窒素、カリウムおよび／またはクレアチニンの異常に高い血中濃度、腎臓の酵素、例えばグルタミル・シンターゼの活性の変化、尿浸透圧または尿量の変化、増加した微量アルブミン尿、顕性アルブミン尿、糸球体および小動脈の病変、尿細管拡張、高リン酸塩血症および／または透析の必要を含む。本発明は、腎機能不全の後遺症、例えば肺水腫、心不全、尿毒症、貧血症、電解質障害（例えば高カルシウム血症、低ナトリウム血症）並びに骨および炭水化物代謝における障害の処置および／または予防のための、本発明に係る化合物の使用も含む。
【００８９】
さらに、本発明に係る化合物は、喘息性障害、肺動脈高血圧（ＰＡＨ）、および、他の形態の肺高血圧（ＰＨ）（左心疾患、ＨＩＶ、鎌状赤血球貧血、血栓塞栓症（ＣＴＥＰＨ）、サルコイドーシス、ＣＯＰＤまたは肺線維症に付随する肺高血圧を含む）、または、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、急性呼吸促迫症候群（ＡＲＤＳ）、急性肺損傷（ＡＬＩ）、アルファ−１−抗トリプシン欠乏（ＡＡＴＤ）、肺線維症、肺気腫（例えばタバコの煙によって誘発される肺気腫）および嚢胞性線維症（ＣＦ）の処置および／または予防にも適している。
【００９０】
本発明の化合物は、ＮＯ／ｃＧＭＰ系の障害によって特徴付けられる中心神経系障害を制御するための活性化合物でもある。特に、これらは、認知障害、例えば、軽度認知障害、加齢に伴う学習および記憶障害、加齢に伴う記憶喪失、血管性認知症、頭部外傷、脳卒中、脳卒中後に生じる認知症（脳卒中後認知症）、外傷後頭蓋大脳外傷、一般的な集中力の障害、学習および記憶の問題を有する小児における集中力の障害、アルツハイマー病、レヴィー小体認知症、ピック症候群を含む前頭葉の衰退を伴う認知症、パーキンソン病、進行性核麻痺、皮質基底核変性を伴う認知症、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ハンチントン舞踏病、脱髄、多発性硬化症、視床変性症、クロイツフェルトヤコブ認知症、ＨＩＶ認知症、認知症を伴う統合失調症またはコルサコフ精神病などの状態／疾患／症候群の場合に生じるものなどの認知障害後の認知、集中力、学習または記憶を改善することに適している。これらは、中枢神経系障害、例えば不安、緊張および抑うつの状態、中枢神経系関連の性機能障害および睡眠障害を処置および予防するのに、並びに食品、刺激物および依存性物質の摂取の病理学的障害を制御するのにも適している。
【００９１】
さらに、本発明に係る化合物はまた、脳血流を調節することに適しており、かくして片頭痛を制御するための有効な薬剤である。これらは、脳梗塞（脳卒中）、例えば脳卒中、脳虚血および頭蓋脳外傷の後遺症の予防および制御にも適している。本発明に係る化合物は、同様に、疼痛および耳鳴りの状態を制御するために使用することができる。
【００９２】
加えて、本発明に係る化合物は消炎作用を有し、従って、抗炎症剤として、敗血症（ＳＩＲＳ）、多臓器不全（ＭＯＤＳ、ＭＯＦ）、腎臓の炎症性疾患、慢性腸炎症（ＩＢＤ、クローン病、ＵＣ）、膵炎、腹膜炎、リウマチ様障害、炎症性皮膚疾患および炎症性眼疾患の処置および／または予防に用いることができる。
【００９３】
さらに、本発明に係る化合物は、自己免疫疾患の処置および／または予防に用いることもできる。
【００９４】
さらに、本発明に係る化合物は、内臓器官、例えば、肺、心臓、腎臓、骨髄、特に肝臓の線維性障害、また、皮膚科学的線維症および線維性眼障害の処置および／または予防に適している。本発明に関して、用語「線維性障害」は、特に以下の用語を含む：肝線維症、肝硬変、肺線維症、心内膜心筋線維症、腎症、糸球体腎炎、間質性腎線維症、糖尿病から生じた線維性損傷、骨髄線維症および類似の線維性障害、強皮症、限局性強皮症、ケロイド、肥厚性瘢痕（外科的介入後のものを含む）、母斑、糖尿病網膜症、増殖性硝子体網膜症および結合組織の障害（例えばサルコイドーシス）。
【００９５】
さらに、本発明に係る化合物は、例えば緑内障手術に起因する術後瘢痕を制御するのに適している。
【００９６】
本発明に係る化合物は、老化および角質化した皮膚のために、美容的に使用することもできる。
【００９７】
さらに、本発明に係る化合物は、肝炎、新生物、骨粗鬆症、緑内障および胃不全麻痺の処置および／または予防に適している。
【００９８】
本発明は、障害、特に上記の障害の処置および／または予防のための本発明に係る化合物の使用をさらに提供する。
【００９９】
本発明は、心不全、狭心症、高血圧、肺高血圧、虚血、血管障害、腎機能不全、血栓塞栓障害、線維性障害および動脈硬化の処置および／または予防のための本発明に係る化合物の使用をさらに提供する。
【０１００】
本発明は、心不全、狭心症、高血圧、肺高血圧、虚血、血管障害、腎不全、血栓塞栓障害、線維性障害および動脈硬化の処置および／または予防方法において使用するための本発明に係る化合物をさらに提供する。
【０１０１】
本発明は、障害、特に上記障害の処置および／または予防用の医薬を製造するための、本発明に係る化合物の使用をさらに提供する。
【０１０２】
本発明は、心不全、狭心症、高血圧、肺高血圧、虚血、血管障害、腎不全、血栓塞栓障害、線維性障害および動脈硬化の処置および／または予防用の医薬を製造するための、本発明に係る化合物の使用をさらに提供する。
【０１０３】
本発明は、有効量の少なくとも１種の本発明に係る化合物を用いる、障害、特に上記障害の処置および／または予防方法をさらに提供する。
【０１０４】
本発明は、有効量の少なくとも１種の本発明に係る化合物を用いる、心不全、狭心症、高血圧、肺高血圧、虚血、血管障害、腎不全、血栓塞栓障害、線維性障害および動脈硬化の処置および／または予防方法をさらに提供する。
【０１０５】
本発明に係る化合物は、単独で、または、要すれば、他の活性化合物と組み合わせて用いることができる。本発明は、特に上記障害の処置および／または予防用の、少なくとも１種の本発明に係る化合物および１種またはそれ以上のさらなる活性化合物を含む医薬をさらに提供する。適切な活性化合物の組合せの好ましい例は、以下を含む：
・有機硝酸塩およびＮＯドナー、例えばニトロプルシドナトリウム、ニトログリセリン、一硝酸イソソルビド、二硝酸イソソルビド、モルシドミンまたはＳＩＮ−１、およびＮＯ吸入（inhaled NO）；
・環状グアノシン一リン酸（ｃＧＭＰ）の分解を抑制する化合物、例えばホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）１、２および／または５の阻害剤、特に、ＰＤＥ５阻害剤、例えばシルデナフィル、バルデナフィルおよびタダラフィル；
・抗血栓剤、例えば、好ましくは、血小板凝集抑制薬、抗凝固薬または線維素溶解促進性物質の群からのもの；
・血圧降下化合物、例えば、そして好ましくは、カルシウムアンタゴニスト、アンジオテンシンＡＩＩアンタゴニスト、ＡＣＥ阻害薬、エンドセリンアンタゴニスト、レニン阻害剤、アルファ−レセプターブロッカー、ベータレセプターブロッカー、ミネラルコルチコイド受容体アンタゴニストおよび利尿剤の群から選択されるもの；および／または
・脂質代謝調節化合物、例えば、そして好ましくは、甲状腺受容体作用薬、コレステロール合成阻害剤、例えば、そして好ましくは、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤またはスクアレン合成阻害剤、ＡＣＡＴ阻害剤、ＣＥＴＰ阻害剤、ＭＴＰ阻害剤、ＰＰＡＲ−アルファ、ＰＰＡＲ−ガンマおよび／またはＰＰＡＲ−デルタアゴニスト、コレステロール吸収阻害剤、リパーゼ阻害剤、ポリマー性胆汁酸（polymeric bile acid）吸着剤、胆汁酸再吸収阻害剤およびリポタンパク質（ａ）アンタゴニストの群からのもの。
【０１０６】
抗血栓剤は、好ましくは、血小板凝集抑制薬、抗凝固薬または線維素溶解促進性物質の群からの化合物を好ましくは意味すると理解される。
【０１０７】
本発明の好ましい実施態様では、本発明に係る化合物は、例えば、そして好ましくは、アスピリン、クロピドグレル、チクロピジンまたはジピリダモールなどの血小板凝集抑制薬と組み合わせて投与される。
【０１０８】
本発明の好ましい実施態様では、本発明に係る化合物は、例えば、そして好ましくは、キシメラガトラン、ダビガトラン、メラガトラン、ビバリルジンまたはクレキサンなどのトロンビン阻害剤と組み合わせて投与される。
【０１０９】
本発明の好ましい実施態様では、本発明に係る化合物は、例えば、そして好ましくはチロフィバンまたはアブシキシマブなどのＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａアンタゴニストと組み合わせて投与される。
【０１１０】
本発明の好ましい実施態様では、本発明に係る化合物は、例えば、そして好ましくは、リバロキサバン（ＢＡＹ５９−７９３９）、ＤＵ−１７６ｂ、アピキサバン、オタミキサバン、フィデキサバン、ラザキサバン、フォンダパリヌクス、イドラパリヌクス、ＰＭＤ−３１１２、ＹＭ−１５０、ＫＦＡ−１９８２、ＥＭＤ−５０３９８２、ＭＣＭ−１７、ＭＬＮ−１０２１、ＤＸ９０６５ａ、ＤＰＣ９０６、ＪＴＶ８０３、ＳＳＲ−１２６５１２またはＳＳＲ−１２８４２８などの第Ｘａ因子阻害剤と組み合わせて投与される。
【０１１１】
本発明の好ましい実施態様では、本発明に係る化合物は、ヘパリンまたは低分子量（ＬＭＷ）ヘパリン誘導体と組み合わせて投与される。
【０１１２】
本発明の好ましい実施態様では、本発明に係る化合物は、例えば、そして好ましくはクマリンなどのビタミンＫアンタゴニストと組み合わせて投与される。
【０１１３】
血圧降下剤は、カルシウムアンタゴニスト、アンジオテンシンＡＩＩアンタゴニスト、ＡＣＥ阻害薬、エンドセリンアンタゴニスト、レニン阻害剤、アルファ受容体遮断薬、ベータ受容体遮断薬、ミネラルコルチコイド受容体アンタゴニストおよび利尿剤の群からの化合物を意味するものと好ましくは理解される。
【０１１４】
本発明の好ましい実施態様では、本発明に係る化合物は、例えば、そして好ましくは、ニフェジピン、アムロジピン、ベラパミルまたはジルチアゼムなどのカルシウムアンタゴニストと組み合わせて投与される。
【０１１５】
本発明の好ましい実施態様では、本発明に係る化合物は、例えば、そして好ましくはプラゾシンなどのアルファ−１受容体拮抗薬と組み合わせて投与される。
【０１１６】
本発明の好ましい実施態様では、本発明に係る化合物は、例えば、そして好ましくは、プロプラノロール、アテノロール、チモロール、ピンドロール、アルプレノロール、オクスプレノロール、ペンブトロール、ブプラノロール、メチプラノロール、ナドロール、メピンドロール、クラザロール（carazalol）、ソタロール、メトプロロール、ベタキソロール、セリプロロール、ビソプロロール、カルテオロール、エスモロール、ラベタロール、カルベジロール、アダプロロール、ランジオロール、ネビボロール、エパノロールまたはブシンドロールなどのベータ受容体遮断薬と組み合わせて投与される。
【０１１７】
本発明の好ましい実施態様では、本発明に係る化合物は、例えば、そして好ましくは、ロサルタン、カンデサルタン、バルサルタン、テルミサルタンまたはエンブサルタン（embusartan）などのアンジオテンシンＡＩＩアンタゴニストと組み合わせて投与される。
【０１１８】
本発明の好ましい実施態様では、本発明に係る化合物は、例えば、そして好ましくは、エナラプリル、カプトプリル、リシノプリル、ラミプリル、デラプリル、ホシノプリル、キノプリル（quinopril）、ペリンドプリルまたはトランドプリル（trandopril）などのＡＣＥ阻害剤と組み合わせて投与される。
【０１１９】
本発明の好ましい実施態様では、本発明に係る化合物は、例えば、そして好ましくは、ボセンタン、ダルセンタン、アンブリセンタンまたはシタクスセンタンなどのエンドセリンアンタゴニストと組み合わせて投与される。
【０１２０】
本発明の好ましい実施態様では、本発明に係る化合物は、例えば、そして好ましくは、アリスキレン、ＳＰＰ−６００またはＳＰＰ−８００などのレニン阻害剤と組み合わせて投与される。
【０１２１】
本発明の好ましい実施態様では、本発明に係る化合物は、例えば、そして好ましくは、スピロノラクトンまたはエプレレノンなどのミネラルコルチコイド受容体アンタゴニストと組み合わせて投与される。
【０１２２】
本発明の好ましい実施態様では、本発明に係る化合物は、フロセミド、トラセミド、ブメタニドおよびピレタニドなどのループ利尿薬と、アミロライドおよびトリアムテレンなどのカリウム保持性利尿薬と、スピロノラクトン、カンレノ酸カリウムおよびエプレレノンなどのアルドステロン拮抗薬と、また例えばヒドロクロロチアジド、クロロサリドン、キシパミドおよびインダパミドなどのチアジド系利尿薬と組み合わせて、投与される。
【０１２３】
脂質代謝調節化合物は、ＣＥＴＰ阻害剤、甲状腺受容体作用薬、コレステロール合成阻害剤、例えばＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤またはスクアレン合成阻害剤、ＡＣＡＴ阻害剤、ＭＴＰ阻害剤、ＰＰＡＲ−アルファ、ＰＰＡＲ−ガンマおよび／またはＰＰＡＲ−デルタアゴニスト、コレステロール吸収阻害剤、ポリマー性胆汁酸吸着剤、胆汁酸再吸収阻害剤、リパーゼ阻害剤およびリポタンパク質（ａ）アンタゴニストの群からの化合物を意味するものと望ましくは理解される。
【０１２４】
本発明の好ましい実施態様では、本発明に係る化合物は、例えば、そして好ましくは、ダルセトラピブ（dalcetrapib）、ＢＡＹ６０−５５２１、アナセトラピブまたはＣＥＴＰワクチン（ＣＥＴｉ−１）などのＣＥＴＰ阻害剤と組み合わせて投与される。
【０１２５】
本発明の好ましい実施態様では、本発明に係る化合物は、例えば、そして好ましくは、Ｄ−チロキシン、３,５,３'−トリヨードチロニン（Ｔ３）、ＣＧＳ２３４２５またはアキシチロム（axitirome）（ＣＧＳ２６２１４）などの甲状腺受容体作用薬と組み合わせて投与される。
【０１２６】
本発明の好ましい実施態様では、本発明に係る化合物は、例えば、そして好ましくは、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フラバスタチン、アトルバスタチン、ロスバスタチンまたはピタバスタチンなどのスタチンの部類からのＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤と組み合わせて投与される。
【０１２７】
本発明の好ましい実施態様では、本発明に係る化合物は、例えば、そして好ましくは、ＢＭＳ−１８８４９４またはＴＡＫ−４７５などのスクアレン合成阻害剤と組み合わせて投与される。
【０１２８】
本発明の好ましい実施態様では、本発明に係る化合物は、例えば、そして好ましくはアバシミブ（avasimibe）、メリナミド、パクチミベ（pactimibe）、エフルシミベ（eflucimibe）またはＳＭＰ−７９７などのＡＣＡＴ阻害剤と組み合わせて投与される。
【０１２９】
本発明の好ましい実施態様では、本発明に係る化合物は、例えば、そして好ましくはインプリタピド（implitapide）、ＢＭＳ−２０１０３８、Ｒ−１０３７５７またはＪＴＴ−１３０などのＭＴＰ阻害剤と組み合わせて投与される。
【０１３０】
本発明の好ましい実施態様では、本発明に係る化合物は、例えば、そして好ましくは、ピオグリタゾンまたはロシグリタゾンなどのＰＰＡＲ−ガンマアゴニストと組み合わせて投与される。
【０１３１】
本発明の好ましい実施態様では、本発明に係る化合物は、例えば、そして好ましくは、ＧＷ５０１５１６またはＢＡＹ６８−５０４２などのＰＰＡＲ−デルタアゴニストと組み合わせて投与される。
【０１３２】
本発明の好ましい実施態様では、本発明に係る化合物は、例えば、そして好ましくは、エゼチミブ、チクエシド（tiqueside）またはパマクエシドなどのコレステロール吸収阻害剤と組み合わせて投与される。
【０１３３】
本発明の好ましい実施態様では、本発明に係る化合物は、例えば、そして好ましくは、オルリスタットなどのリパーゼ阻害剤と組み合わせて投与される。
【０１３４】
本発明の好ましい実施態様では、本発明に係る化合物は、例えば、そして好ましくは、コレスチラミン、コレスチポール、コレソルバム（colesolvam）、コレスタゲル（CholestaGel）またはコレスチミドなどのポリマー性胆汁酸吸着剤と組み合わせて投与される。
【０１３５】
本発明の好ましい実施態様では、本発明に係る化合物は、例えば、そして好ましくは、ＡＳＢＴ（＝ＩＢＡＴ）阻害剤、例えばＡＺＤ−７８０６、Ｓ−８９２１、ＡＫ−１０５、ＢＡＲＩ−１７４１、ＳＣ−４３５またはＳＣ−６３５などの胆汁酸再吸収阻害剤と組み合わせて投与される。
【０１３６】
本発明の好ましい実施態様では、本発明に係る化合物は、例えば、そして好ましくは、ゲムカベンカルシウム（gemcabene calcium）（ＣＩ−１０２７）またはニコチン酸などのリポタンパク質（ａ）アンタゴニストと組み合わせて投与される。
【０１３７】
本発明は、さらに、少なくとも１種の本発明に係る化合物を、典型的には１種またはそれ以上の不活性、非毒性の医薬的に適する補助剤と共に含む医薬、および上述の目的のためのそれらの使用を提供する。
【０１３８】
本発明に係る化合物は、全身的および／または局所的に作用できる。この目的で、それらを、例えば、経口で、非経腸で、肺に、鼻腔に、舌下に、舌に、頬側に、直腸に、皮膚に、経皮で、結膜に、耳経路に、または、インプラントもしくはステントとして、適する方法で投与できる。
本発明に係る化合物は、これらの投与経路に適する投与形で投与できる。
【０１３９】
経口投与に適する投与形は、先行技術に準じて働くものであり、本発明に係る化合物を迅速に、かつ／または、改変された様式で放出し、本発明に係る化合物を結晶形および／または不定形および／または溶解形で含む投与形、例えば、錠剤（非被覆または被覆錠剤、例えば、本発明に係る化合物の放出を制御する胃液耐性または遅延溶解または不溶性被覆を有するもの）、口腔中で迅速に崩壊する錠剤またはフィルム／オブラート、フィルム／凍結乾燥剤、またはカプセル剤（例えば、ハードまたはソフトゼラチンカプセル剤）、糖衣錠、顆粒剤、ペレット剤、散剤、乳剤、懸濁剤、エアゾル剤または液剤である。
【０１４０】
非経腸投与は、吸収段階を回避して（例えば、静脈内、動脈内、心臓内、脊髄内または腰椎内経路）、または、吸収を含めて（例えば、筋肉内、皮下、皮内、経皮または腹腔内経路）達成できる。非経腸投与に適した投与形は、液剤、懸濁剤、乳剤、凍結乾燥剤または滅菌粉末剤の形態の注射または点滴用製剤を含む。
【０１４１】
他の投与経路について、適する例は、吸入医薬形（例えば、粉末吸入器、噴霧器）、点鼻薬、舌に、舌下にまたは頬側に投与するため液剤またはスプレー剤、錠剤、フィルム／オブラートまたはカプセル剤、坐剤、耳または眼用の調剤、膣用カプセル剤、水性懸濁剤（ローション、振盪混合物）、親油性懸濁剤、軟膏、クリーム、経皮治療システム（例えば、パッチ）、ミルク、ペースト、フォーム、散布用粉末剤（sprinkling powders）、インプラントまたはステントがある。
経口または非経口投与、特に経口投与が好ましい。
【０１４２】
本発明に係る化合物は、上述の投与形に変換できる。これは、不活性、非毒性、医薬的に適する補助剤と混合することにより、それ自体既知の方法で達成できる。これらの補助剤は、担体（例えば、結晶セルロース、ラクトース、マンニトール）、溶媒（例えば、液体ポリエチレングリコール類）、乳化剤および分散剤または湿潤剤（例えば、ドデシル硫酸ナトリウム、ポリオキシソルビタンオレエート）、結合剤（例えば、ポリビニルピロリドン）、合成および天然ポリマー（例えば、アルブミン）、安定化剤（例えば、アスコルビン酸などの抗酸化剤）、着色料（例えば、酸化鉄などの無機色素）および香味および／または臭気の矯正剤が含まれる。
【０１４３】
一般に、非経口投与の場合、約０.００１ないし１ｍｇ／体重ｋｇ、好ましくは約０.０１ないし０.５ｍｇ／体重ｋｇの量を投与することが、有効な結果を達成するのに有利であると見出された。経口投与の場合、投与量は、約０.０１ないし１００ｍｇ／体重ｋｇ、好ましくは約０.０１ないし２０ｍｇ／体重ｋｇ、最も好ましくは約０.１ないし１０ｍｇ／体重ｋｇである。
【０１４４】
それにも拘わらず、体重、投与経路、有効成分に対する個体の応答、調剤の性質および投与を行う時間または間隔に応じて、上記の量から逸脱することが必要な場合がある。従って、上記の最小量より少なくても十分な場合があり、一方、上記の上限を超えなければならない場合もある。比較的大量に投与する場合、これらを１日にわたる複数の個別の投薬に分けることが望ましい場合がある。
【０１４５】
下記の実施例は、本発明を例示するものである。本発明は、これらの実施例に限定されない。
下記の試験および実施例における百分率は、特記しない限り、重量パーセントであり；部は、重量部である。液体／液体溶液に関する溶媒比、希釈比および濃度の数字は、各場合で体積を基準とする。
【０１４６】
Ａ．実施例
略語および頭字語
【表１】
2014513113.tif 000026
【０１４７】
ＬＣ／ＭＳの方法
方法１（ＬＣ−ＭＳ）：
装置：HPLC Agilent Series 1100 を備えた Micromass Quattro Micro MS；カラム：Thermo Hypersil GOLD 3μ, 20 mm x 4 mm；移動相Ａ：水１ｌ＋５０％濃度ギ酸０.５ｍｌ、移動相Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％濃度ギ酸０.５ｍｌ；勾配：０.０分１００％Ａ→３.０分１０％Ａ→４.０分１０％Ａ→４.０１分１００％Ａ（流速２.５ｍｌ／分）→５.００分１００％Ａ；オーブン：５０℃；流速：２ｍｌ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１４８】
方法２（ＬＣ−ＭＳ）：
装置：Waters ACQUITY SQD UPLC System；カラム：Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8μ 50 x 1mm；移動相Ａ：水１ｌ＋９９％濃度ギ酸０.２５ｍｌ、移動相Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋９９％濃度ギ酸０.２５ｍｌ；勾配：０.０分９０％Ａ→１.２分５％Ａ→２.０分５％Ａ；オーブン：５０℃；流速：０.４０ｍｌ／分；ＵＶ検出：２１０−４００ｎｍ。
【０１４９】
出発物質および中間体
実施例１Ａ
２−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−［（６−オキソ−１,４,５,６−テトラヒドロピリダジン−３−イル）メチル］アセトアミド
【化２５】
2014513113.tif 000027
メチル５−アミノ−４−オキソペンタノエート塩酸塩２００.００ｇ（１.１０１ｍｏｌ）を、まず、エタノール（３５００ｍｌ）に加え、ヒドラジン水和物６４.２８ｍｌ（１.３２１ｍｏｌ）を添加し、次いで、混合物を還流で４５分間加熱した。冷却後、トリエチルアミン（１５２ｍｌ）を添加し、混合物を蒸発乾固させた。水（５００ｍｌ）を残渣に添加し、混合物を濃縮した。次いで、エタノール（５００ｍｌ）を添加し、混合物を濃縮し、次いで、トルエン（５００ｍｌ）を２回添加し、各場合で続いて蒸発乾固させた。残渣（１４０ｇ）をアセトニトリル（５００ｍｌ）に溶解し、０℃で、アセトニトリル（１５００ｍｌ）中の（２−フルオロフェニル）アセチルクロリド（製造：Journal of Organic Chemistry; 22; 1957; 879）３０７.８５ｇ（１.７８４ｍｏｌ）およびトリエチルアミン３０４.８６ｍｌ（２.２０２ｍｏｌ）の溶液に滴下して添加し、モレキュラー・シーブを添加した。混合物を２０℃で３日間撹拌した。次いで、混合物を濾過し、沈殿をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで洗浄し、次いで乾燥させた。これにより、標的化合物４５８ｇ（理論値の９０％）を得た。
LC-MS (方法 2): Rt = 0.57 分; MS (EIpos): m/z = 264 [M+H]+.
【０１５０】
実施例２Ａ
２−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−［（６−オキソ−１,６−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル］アセトアミド
【化２６】
2014513113.tif 000028
実施例１Ａで得られた化合物４５８ｇ（１.７４０ｍｏｌ）を、まず、酢酸（２２５０ｍｌ）に加え、混合物を５０℃に温めた。この温度で、臭素９８.１６ｍｌ（１.９１４ｍｏｌ）を、激しく撹拌しながら滴下して添加し、次いで、撹拌を５０℃で３時間継続した。冷却後、混合物を乾固するまで濃縮した。残渣を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（４８００ｍｌ）で撹拌した。次いで、混合物を濾過し、沈殿を少量の水で洗浄した。濾液を酢酸エチルで２回抽出した。有機相を合わせ、乾燥させ、濃縮した。これにより、標的化合物１１７ｇ（理論値の２５％）を得た。
LC-MS (方法 2): Rt = 0.56 分; MS (EIpos): m/z = 262 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 3.54 (s, 2H), 4.16 (d, 2H), 6.86 (d, 1H), 7.12-7.16 (m, 2H), 7.27-7.35 (m, 3H), 8.62 (t, 1H), 12.88 (s, 1H).
【０１５１】
実施例３Ａ
２−クロロ−７−（２−フルオロベンジル）イミダゾ［１,５−ｂ］ピリダジン
【化２７】
2014513113.tif 000029
実施例２Ａで得られた化合物６５.００ｇ（２４８.７９ｍｍｏｌ）を、まず、スルホラン（７８０ｍｌ）に加え、オキシ塩化リン１８５.５２ｍｌ（１.９９０ｍｏｌ）を添加し、次いで、混合物を１００℃で３時間撹拌した。次いで、過剰のオキシ塩化リンを高真空下で留去し、残渣を酢酸エチルに取り、飽和重炭酸ナトリウム水溶液に添加した。混合物を水で希釈し、次いで、酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせ、水で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（移動相：ジクロロメタン／メタノール２０：１→５：１（ｖ／ｖ））により精製し、次いで、水でもう一度洗浄し、シリカゲルクロマトグラフィー（移動相：ジクロロメタン／メタノール１００：１ｖ／ｖ）でもう一度精製した。これにより、標的化合物２３.６ｇ（理論値の３６％）を得た。
LC-MS (方法 2): Rt = 1.00 分; MS (EIpos): m/z = 262 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 4.40 (s, 2H), 6.84 (d, 1H), 7.10-7.33 (m, 4H), 7.55  (s, 1H), 8.19 (d, 1H).
【０１５２】
実施例４Ａ
７−（２−フルオロベンジル）イミダゾ［１,５−ｂ］ピリダジン
【化２８】
2014513113.tif 000030
パラジウム／炭素（５％）２.００４ｇを、まず、アルゴン下で加え、次いで、酢酸エチル（７５０ｍｌ）中の実施例３Ａで得られた化合物２０.０４ｇ（７６.５８ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、トリエチルアミン２１.３４８ｍｌ（１５３.１５９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を、標準水素圧で、２０℃で１６時間水素化した。次いで、上記と同量の触媒を添加し、反応混合物を、標準水素圧で、２０℃で、もう一晩水素化した。次いで、混合物をセライトで濾過し、フィルターケーキをエタノールで洗浄し、濾液を濃縮し、高真空下で乾燥させた。これにより、標的化合物２２.７９ｇ（理論値の約１００％、トリエチルアミンが混入）を得た。
LC-MS (方法 2): Rt = 0.77 分; MS (EIpos): m/z = 228 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 4.44 (s, 2H), 6.70 (dd, 1H), 7.08-7.31 (m, 4H), 7.45  (s, 1H), 8.09 (dd, 1H), 8.28 (dd, 1H).
【０１５３】
実施例５Ａ
５−ブロモ−７−（２−フルオロベンジル）イミダゾ［１,５−ｂ］ピリダジン
【化２９】
2014513113.tif 000031
実施例４Ａで得られた化合物２２.４６ｇ（９８.８３７ｍｍｏｌ）を、まず、ジクロロメタン（４００ｍｌ）に加え、次いで、Ｎ−ブロモスクシンイミド１７.５９１ｇ（９８.８３７ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、混合物を２０℃で１０分間撹拌した。次いで、水を添加し、相を分離し、有機相を水で洗浄した。水相をジクロロメタンで２回抽出し、合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。これにより、標的化合物２２.７８ｇ（理論値の７５％）を得た。
LC-MS (方法 2): Rt = 1.05 分; MS (EIpos): m/z = 306, 308 [M+H, 臭素パターン]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 4.45 (s, 2H), 6.81 (dd, 1H), 7.12-7.34 (m, 4H), 7.94 (dd, 1H), 8.28 (dd, 1H).
【０１５４】
実施例６Ａ
７−（２−フルオロベンジル）イミダゾ［１,５−ｂ］ピリダジン−５−カルボニトリル
【化３０】
2014513113.tif 000032
実施例５Ａで得られた化合物１.００ｇ（３.２６６ｍｍｏｌ）を、まず、乾燥ＤＭＳＯ（２５ｍｌ）に加え、次いで、シアン化銅（Ｉ）１.１７０ｇ（１３.０６６ｍｍｏｌ）を撹拌しながら添加し、混合物を１７０℃に３.５時間加熱した。混合物をセライトで濾過し、フィルターケーキを酢酸エチルおよびテトラヒドロフランで洗浄した。次いで、濾液を飽和塩化アンモニウム水溶液／水性アンモニア（３３％）（３：１、ｖ／ｖ）の混合物で４回抽出し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。相を分離し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を超音波浴中、エタノールで処理し、次いで、水を添加した。形成された沈殿を濾過し、エタノールで洗浄し、次いで、高真空下で乾燥させた。これにより、標的化合物５８６ｍｇ（理論値の７１％）を得た。
LC-MS (方法 2): Rt = 0.95 分; MS (EIpos): m/z = 253 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 4.49 (s, 2H), 7.13-7.35 (m, 5H), 8.40 (d, 1H), 8.61 (d, 1H).
【０１５５】
実施例７Ａ
７−（２−フルオロベンジル）イミダゾ［１,５−ｂ］ピリダジン−５−カルボキシミドアミド酢酸塩
【化３１】
2014513113.tif 000033
実施例６Ａで製造した化合物５８４ｍｇ（２.３１５ｍｍｏｌ）を、メタノール（１０ｍｌ）中のナトリウムメトキシド１２５ｍｇ（２.３１５ｍｍｏｌ）に添加し、混合物を２０℃で１６時間撹拌した。次いで、塩化アンモニウム１４８ｍｇ（２.７７８ｍｍｏｌ）および酢酸（０.５１７ｍｌ）を添加し、混合物を還流で８時間加熱した。次いで、混合物を乾固するまで濃縮し、残渣を水および酢酸エチルに取り、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を添加した。相を分離し、水相を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、次いで高真空下で乾燥させた。これにより、標的化合物５４３ｍｇ（理論値の７１％）を得た。
LC-MS (方法 2): Rt = 0.63 分; MS (EIpos): m/z = 270 [M+H]+.
【０１５６】
実施例８Ａ
２−［７−（２−フルオロベンジル）イミダゾ［１,５−ｂ］ピリダジン−５−イル］−５−［（Ｅ）−フェニルジアゼニル］ピリミジン−４,６−ジアミン
【化３２】
2014513113.tif 000034
【０１５７】
工程ａ）［フェニルジアゼニル］マロノニトリル
濃塩酸（１７.８４ｍｌ）、次いで、水（１８ｍｌ）中の亜硝酸ナトリウム７.４０９ｇ（１０７.３７７ｍｍｏｌ）の溶液を、アニリン１０.００ｇ（１０７.３７７ｍｍｏｌ）および氷（３２ｇ）に、氷浴中、０℃ないし５℃で滴下して添加し、混合物を０℃で３０分間撹拌した。次いで、０℃で、水（７５ｍｌ）中の酢酸ナトリウム１１.０９９ｇ（１３５.２９６ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、その後、エタノール（６.５ｍｌ）中のマロノニトリル７.０４９ｇ（１０７.３７７ｍｍｏｌ）の溶液を、撹拌しながら滴下して添加した。０℃で２時間後、得られた沈殿を吸引濾過し、水（１０７ｍｌ）で洗浄した。
【０１５８】
工程ｂ）２−［７−（２−フルオロベンジル）イミダゾ［１,５−ｂ］ピリダジン−５−イル］−５−［（Ｅ）−フェニルジアゼニル］ピリミジン−４,６−ジアミン
［フェニルジアゼニル］マロノニトリル（工程ａ）２.８５ｇ（１６.７４５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０.５ｍｌ）に溶解し、正確に８５℃で、ＤＭＦ（０.５ｍｌ）およびトリエチルアミン（２.１３９ｍｌ）中の実施例７Ａの化合物４.２６６ｇ（１３.９５４ｍｍｏｌ）の溶液に滴下して添加した。次いで、混合物を１００℃で３時間撹拌し、さらに２.８５ｇ（１６.７４５ｍｍｏｌ）の［フェニルジアゼニル］マロノニトリルを添加し、混合物を１００℃で３時間撹拌した。この時間の後、さらに０.７１３ｇ（４.１８６ｍｍｏｌ）の［フェニルジアゼニル］マロノニトリルを添加し、混合物を１００℃に１６時間加熱した。冷却後、混合物を水（８００ｍｌ）および酢酸エチル（３００ｍｌ）に注いだ。有機相を分離し、乾固するまで濃縮した。残渣を酢酸エチル（２００ｍｌ）でトリチュレートし、吸引濾過した。フィルターケーキを酢酸エチルおよびジエチルエーテルで洗浄し、高真空下で乾燥させた。これにより、標的化合物４.６０ｇ（理論値の５６％、純度７４％）を得た。
LC-MS (方法 2): Rt = 0.99 分; MS (EIpos): m/z = 440 [M+H]+.
【０１５９】
実施例９Ａ
２−［７−（２−フルオロベンジル）イミダゾ［１,５−ｂ］ピリダジン−５−イル］ピリミジン−４,５,６−トリアミン三塩酸塩
【化３３】
2014513113.tif 000035
実施例８Ａで製造した化合物８.９７ｇ（２０.４１１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０２３ｍｌ）およびメタノール（２５２ｍｌ）に溶解し、パラジウム／活性炭（１０％）１.８ｇを使用して、標準水素圧で１８時間水素化した。次いで、混合物を珪藻土で濾過し、フィルターケーキをＤＭＦ４００ｍｌで洗浄し、濾液を濃縮した。５Ｎ塩酸（１０００ｍｌ）を黒色の蒸発残渣に添加し、混合物を１時間撹拌した。形成された褐色の結晶を吸引濾過し、水（５０ｍｌ）およびジエチルエーテル（５０ｍｌ）で洗浄した。母液を濃縮し、次いで１Ｎ塩酸（２００ｍｌ）でトリチュレートした。沈殿した標的生成物の結晶を酢酸エチル（５０ｍｌ）およびジエチルエーテル（５０ｍｌ）で洗浄した。最初の沈殿の結晶を酢酸エチル（２０００ｍｌ）およびジクロロメタン（１０００ｍｌ）で洗浄し、他の結晶と合わせ、高真空下で乾燥させた。これにより、標的化合物５.０３ｇを９０％の純度で得た（理論値の４８％）。
LC-MS (方法 2): Rt = 0.75 分; MS (EIpos): m/z = 351 [M+H]+.
【０１６０】
実施例１０Ａ
２−クロロエチル｛４,６−ジアミノ−２−［７−（２−フルオロベンジル）イミダゾ［１,５−ｂ］ピリダジン−５−イル］ピリミジン−５−イル｝カルバメート
【化３４】
2014513113.tif 000036
実施例９Ａで製造した化合物２４７ｍｇ（０.６２３ｍｍｏｌ）を、まず、ピリジン（２.５ｍｌ）およびジクロロメタン（２.５ｍｌ）に加え、２−クロロエチルクロロホルメート６４μｌ（０.６２３ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、混合物を０℃で１０分間撹拌した。１６時間２０℃で撹拌した後、さらに６４μｌ（０.６２３ｍｍｏｌ）の２−クロロエチルクロロホルメートを添加し、混合物を２０℃で１６時間撹拌した。次いで、反応混合物を氷水に注ぎ、ジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣（３１４ｍｇ）をこれ以上精製せずに次の工程に使用した。
LC-MS (方法 2): Rt = 0.79 分; MS (EIpos): m/z = 457 [M+H]+.
【０１６１】
実施例
実施例１：
６−［７−（２−フルオロベンジル）イミダゾ［１,５−ｂ］ピリダジン−５−イル］−１,３,５−トリアジン−２,４−ジアミンギ酸塩
【化３５】
2014513113.tif 000037
ＤＭＳＯ１.３ｍｌ中の７−（２−フルオロベンジル）イミダゾ［１,５−ｂ］ピリダジン−５−カルボニトリル（実施例６Ａ）１００ｍｇ（０.４ｍｍｏｌ）および１−シアノグアニジン６０ｍｇ（０.７１ｍｍｏｌ）を、水酸化ナトリウム４.８ｍｇ（０.１２ｍｍｏｌ）と、１５０℃で、マイクロ波反応器中、４０分間撹拌した。次いで、２０℃で、反応混合物を酢酸エチル（５０ｍｌ）で希釈し、各場合で水２０ｍｌで２回洗浄した。ＨＰＬＣ（アセトニトリル：水（＋０.１％ギ酸）勾配）により精製し、生成物を含有する画分を濃縮し、標的化合物３７.２ｍｇ（理論値の２５％）を得た。
LC-MS (方法 2): Rt = 0.73 分; MS (EIpos): m/z = 337.3 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 4.47 (s, 2H), 6.40-6.92 (m br, 4H), 7.00 (dd, 1H),  7.10-7.25 (m, 2H), 7.25-7.35 (m, 2H), 8.11 (s, 0.5 H), 8.42 (m, 1H), 9.00 (d, 1H), 12.76 (s br, 0.5 H).
【０１６２】
実施例２
メチル｛４,６−ジアミノ−２−［７−（２−フルオロベンジル）イミダゾ［１,５−ｂ］ピリダジン−５−イル］ピリミジン−５−イル｝カルバメートギ酸塩
【化３６】
2014513113.tif 000038
実施例９Ａで製造した化合物１.８４ｇ（４.６４２ｍｍｏｌ）を、まず、ピリジン（３５ｍｌ）に加え、メチルクロロホルメート０.３５９ｍｌ（４.６４２ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、混合物を０℃で１０分間撹拌した。１６時間２０℃で撹拌した後、反応混合物を氷水に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（移動相：勾配ジクロロメタン：メタノール１００：５からジクロロメタン：メタノール２：１）により精製した。これにより、標的化合物１.１３ｇ（理論値の５３％）を得た。
LC-MS (方法 2): Rt = 0.74 分; MS (EIpos): m/z = 409 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 3.61 (s br, 3H), 4.48 (s, 2H), 6.05 (s br, 4H), 6.89 (dd, 1H),  7.11-7.33 (m, 4H), 7.94 (s br, 1H), 8.14 (s, 0.7 H), 8.37 (dd, 1H), 9.02 (d, 1H).
【０１６３】
実施例３
イソプロピル｛４,６−ジアミノ−２−［７−（２−フルオロベンジル）イミダゾ［１,５−ｂ］ピリダジン−５−イル］ピリミジン−５−イル｝カルバメートギ酸塩
【化３７】
2014513113.tif 000039
０℃で、１０分間隔で２回、各場合でイソプロピルクロロホルメート７６.４ｍｇ（０.６２ｍｍｏｌ）を、ピリジン４.９ｍｌ中の２−［７−（２−フルオロベンジル）イミダゾ［１,５−ｂ］ピリダジン−５−イル］ピリミジン−４,５,６−トリアミン（実施例９Ａ）２４７ｍｇ（０.６２ｍｍｏｌ）に添加した。反応混合物を濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル：水（＋０.１％ギ酸）勾配）で精製した。これにより、標的化合物１８９ｍｇ（理論値の６３％）を得た。
LC-MS (方法 1): Rt = 1.63 分; MS (EIpos): m/z = 437.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.02 - 1.30 (幅広いシグナル, 6H), 4.48 (s, 2H), 4.80 (hept, 1H), 5.96 (s br, 4H), 6.88 (dd, 1H),  7.08-7.34 (m, 4H), 7.85 (s br, 1H), 8.12 (s, 2H), 8.36 (m, 1H), 9.02 (d, 1H), 12.70 (s br, 2H).
【０１６４】
実施例４
プロピル４,６−ジアミノ−２−［７−（２−フルオロベンジル）イミダゾ［１,５−ｂ］ピリダジン−５−イル］ピリミジン−５−イル｝カルバメートギ酸塩
【化３８】
2014513113.tif 000040
実施例２と同様に、実施例９Ａの化合物１５０ｍｇ（０.３７８ｍｍｏｌ）を、プロピルクロロホルメート４６.３８ｍｇ（０.３７８ｍｍｏｌ）と反応させた。残渣を分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル：水（＋０.０５％ギ酸）勾配）により精製した。これにより、標的化合物２４ｍｇ（理論値の１１％）を得た。
LC-MS (方法 2): Rt = 0.81 分; MS (EIpos): m/z = 437 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.75-1.02 (幅広いシグナル, 3H), 1.38-1.68 (幅広いシグナル , 2H), 3.97 (幅広いシグナル, 2H), 4.47 (s, 2H), 5.98 (s br, 4H), 6.88 (dd, 1H),  7.11-7.33 (m, 4H), 7.91 (s br, 1H), 8.14 (s, 0.5 H), 8.36 (dd, 1H), 9.02 (d, 1H).
【０１６５】
実施例５
エチル｛４,６−ジアミノ−２−［７−（２−フルオロベンジル）イミダゾ［１,５−ｂ］ピリダジン−５−イル］ピリミジン−５−イル｝カルバメートギ酸塩
【化３９】
2014513113.tif 000041
実施例２と同様に、実施例９Ａの化合物１５０ｍｇ（０.３７８ｍｍｏｌ）を、エチルクロロホルメート４１.０７ｍｇ（０.３７８ｍｍｏｌ）と反応させた。残渣を分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル：水（＋０.０５％ギ酸）勾配）により精製した。これにより、標的化合物１８ｍｇ（理論値の９％）を得た。
LC-MS (方法 2): Rt = 0.77 分; MS (EIpos): m/z = 423 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.23 (幅広いシグナル, 3H), 4.05 (幅広いシグナル, 2H), 4.47 (s, 2H), 5.99 (s br, 4H), 6.88 (dd, 1H), 7.11-7.33 (m, 4H), 7.90 (s br, 1H), 8.14 (s, 0.9 H), 8.37 (dd, 1H), 9.02 (d, 1H).
【０１６６】
実施例６
２−フルオロエチル−｛４,６−ジアミノ−２−［７−（２−フルオロベンジル）イミダゾ［１,５−ｂ］ピリダジン−５−イル］ピリミジン−５−イル｝カルバメートギ酸塩
【化４０】
2014513113.tif 000042
０℃で、２−フルオロエチルクロロホルメート３２ｍｇ（０.２５ｍｍｏｌ）を、ピリジン２ｍｌ中の２−［７−（２−フルオロベンジル）イミダゾ［１,５−ｂ］ピリダジン−５−イル］ピリミジン−４,５,６−トリアミン（実施例９Ａ）１００ｍｇ（０.２５ｍｍｏｌ）に添加し、０℃で１.５時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル：水（＋０.１％ギ酸）勾配）により精製した。これにより、標的化合物３９ｍｇ（理論値の３１％）を得た。
LC-MS (方法 2): Rt = 0.76 分; MS (EIpos): m/z = 441.1 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 4.21, 4.30 (2 s br, 2x 1H),  4.48 (s, 2H), 4.60, 4.72 (2 s br, 2x 1H), 6.02 (s br, 4H),  6.88 (dd, 1H),  7.07-7.37 (m, 4H), 7.82 (s  br, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.12 (s, 2 H), 8.37 (m, 1H), 9.01 (d, 1H), 12.70 (s br, 1H).
【０１６７】
実施例７
シクロペンチル｛４,６−ジアミノ−２−［７−（２−フルオロベンジル）イミダゾ［１,５−ｂ］ピリダジン−５−イル］ピリミジン−５−イル｝カルバメートギ酸塩
【化４１】
2014513113.tif 000043
０℃で、シクロペンチルクロロカーボネート３７.５ｍｇ（０.２５ｍｍｏｌ）を、ピリジン２ｍｌ中の２−［７−（２−フルオロベンジル）イミダゾ［１,５−ｂ］ピリダジン−５−イル］ピリミジン−４,５,６−トリアミン（実施例９Ａ）１００ｍｇ（０.２５ｍｍｏｌ）に添加した。反応混合物を濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル：水（＋０.１％ギ酸）勾配）により精製した。これにより、標的化合物４１ｍｇ（理論値の３２％）を得た。
LC-MS (方法 2): Rt = 0.87 分; MS (EIpos): m/z = 463.1 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.40-1.89  (m, br, 8H), 4.48 (s, 2H), 5.00 (s br, 1H), 5.95 (s br, 4H),  6.88 (dd, 1H),  7.10-7.35 (m, 4H), 7.82 (s  br, 1H), 8.14 (s, 1 H), 8.37 (m, 1H), 9.01 (d, 1H), 12.70 (s br, 1H).
【０１６８】
実施例８
メチル｛４,６−ジアミノ−２−［７−（２−フルオロベンジル）イミダゾ［１,５−ｂ］ピリダジン−５−イル］ピリミジン−５−イル｝エチルカルバメートギ酸塩
【化４２】
2014513113.tif 000044
０℃で、実施例２の化合物４００ｍｇ（０.９７９ｍｍｏｌ）を、まず、ＴＨＦ（５ｍｌ）に加え、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（１Ｍ、ＴＨＦ中）１.０７７ｍｌ（１.０７７ｍｍｏｌ）を添加した。０℃で３０分後、ヨウ化エチル０.１５７ｍｌ（１.９５９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２０℃で１６時間撹拌した。次いで、反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。相を分離し、水相を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル：水（＋０.０５％ギ酸）勾配）により精製した。これにより、標的化合物２０９ｍｇ（理論値の４４％）を得た。
LC-MS (方法 2): Rt = 0.79 分; MS (EIpos): m/z = 437 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.05 (t, 3H), 3.47 (q, 2H), 3.53 および 3.66 (2s br, 共に 3H), 4.48 (s, 2H), 6.18 (s br, 4H), 6.88 (dd, 1H),  7.10-7.32 (m, 4H), 8.14 (s, 0.6 H), 8.37 (dd, 1H), 9.03 (d, 1H).
【０１６９】
実施例９
メチル｛４,６−ジアミノ−２−［７−（２−フルオロベンジル）イミダゾ［１,５−ｂ］ピリダジン−５−イル］ピリミジン−５−イル｝メチルカルバメートギ酸塩
【化４３】
2014513113.tif 000045
０℃で、メチル｛４,６−ジアミノ−２−［７−（２−フルオロベンジル）イミダゾ［１,５−ｂ］ピリダジン−５−イル］ピリミジン−５−イル｝カルバメートホルメート１００ｍｇ（０.２２ｍｍｏｌ）を、まず、ＴＨＦ（０.９４ｍｌ）に加え、ＴＨＦ中のナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドの２Ｎ溶液４４.４ｍｇ（０.２４ｍｍｏｌ）を添加した。０℃で３０分後、ヨウ化メチル２７μｌ（０.２２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２０℃で２０時間撹拌した。次いで、混合物を濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル：水（＋０.１％ギ酸）勾配）により精製した。これにより、標的化合物３１ｍｇを１００％（ＨＰＬＣ）の純度で得た（理論値の３３％）。 
LC-MS (方法 2): Rt = 0.80 分; MS (EIpos): m/z = 423.1 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 2.98 (s, 3H), 3.50 および 3.64 (2s, 共に 3H),  4.48 (s, 3H), 6.20 (s br, 4H), 6.88 (dd, 1H),  7.01-7.35 (m, 4H), 8.14 (s, 0.6 H), 8.35 (m, 1H), 9.01 (d, 1H), 12.70 (s br, 1H).
【０１７０】
実施例１０
メチル｛４,６−ジアミノ−２−［７−（２−フルオロベンジル）イミダゾ［１,５−ｂ］ピリダジン−５−イル］ピリミジン−５−イル｝（２,２,２−トリフルオロエチル）
【化４４】
2014513113.tif 000046
０℃で、実施例２で製造した化合物１５０ｍｇ（０.３３０ｍｍｏｌ）を、まず、ＴＨＦ（３ｍｌ）に加え、水素化ナトリウム（６０％、鉱油中）１４ｍｇ（０.３６３ｍｍｏｌ）を添加した。０℃で３０分後、２,２,２−トリフルオロエチルトリクロロメタンスルホネート６３μｌ（０.３６３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２０℃で３日間撹拌した。次いで、２０℃で、さらに１４ｍｇ（０.３６３ｍｍｏｌ）の水素化ナトリウム（６０％、鉱油中）を添加し、続いて、３０分後に、２,２,２−トリフルオロエチルトリクロロメタンスルホネート６３μｌ（０.３６３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２０℃で１６時間撹拌した。翌日、さらに１４ｍｇ（０.３６３ｍｍｏｌ）の水素化ナトリウム（６０％、鉱油中）を添加し、続いて、３０分後に、２,２,２−トリフルオロエチルトリクロロメタンスルホネート６３μｌ（０.３６３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２０℃で１６時間撹拌した。次いで、水を添加し、混合物を１５分間撹拌し、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル：水（＋０.０５％ギ酸）勾配）により精製した。これにより、標的化合物１１ｍｇ（理論値の６％）を得た。
LC-MS (方法 2): Rt = 0.86 分; MS (EIpos): m/z = 491 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 3.62 および 3.72 (2s br, 共に 3H), 4.05-4.20 (m, 2H), 4.48 (s, 2H), 6.24 (s br, 4H), 6.90 (dd, 1H), 7.10-7.32 (m, 4H), 8.38 (dd, 1H), 9.03 (d, 1H).
【０１７１】
実施例１１
シクロブチル｛４,６−ジアミノ−２−［７−（２−フルオロベンジル）イミダゾ［１,５−ｂ］ピリダジン−５−イル］ピリミジン−５−イル｝カルバメートギ酸塩
【化４５】
2014513113.tif 000047
ビス（トリクロロメチル）カーボネート４２ｍｇ（０.１４ｍｍｏｌ）を、シクロブタノール２７.３ｍｇ（０.３８ｍｍｏｌ）に添加し、混合物を０℃に冷却した。この温度で、ピリジン３１μｌ（０.３８ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加し、次いで、混合物を２０℃で１時間撹拌した。次いで、混合物を再度０℃に冷却し、ピリジン１ｍｌ中の２−［７−（２−フルオロベンジル）イミダゾ［１,５−ｂ］ピリダジン−５−イル］ピリミジン−４,５,６−トリアミン（実施例９Ａ）１００ｍｇ（０.２５ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応混合物を氷浴中で１０分間撹拌し、次いで、飽和重炭酸ナトリウム水溶液２ｍｌを添加した。濃縮した反応物を分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル：水（＋０.１％ギ酸）勾配）により精製した。これにより、標的化合物２５ｍｇ（理論値の２０％）を得た。
LC-MS (方法 2): Rt = 0.83 分; MS (EIpos): m/z = 449.1 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.55, 1.71 (2m, 2x1H), 2.06, 2.25 (2m, 2x 2H), 4.46 (s, 2H), 4.85 (m, 1H), 6.0 (s br, 4H),  6.88 (dd, 1H),  7.05-7.40 (m, 4H), 7.90 (s, 1H), 8.14 (s, 1 H), 8.35 (m, 1H), 9.02 (d, 1H), 12.70 (s br, 1H).
【０１７２】
実施例１２
イソブチル｛４,６−ジアミノ−２−［７−（２−フルオロベンジル）イミダゾ［１,５−ｂ］ピリダジン−５−イル］ピリミジン−５−イル｝カルバメートギ酸塩
【化４６】
2014513113.tif 000048
実施例１１と同様に、２−ブタノール２８ｍｇ（０.３８ｍｍｏｌ）から標的化合物３６ｍｇ（理論値の２８％）を得た。
LC-MS (方法 2): Rt = 0.86 分; MS (EIpos): m/z = 451.1 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.72-0.95, 1.02-1.28 (2m br, 2x3H), 1.30-1.70 (m br, 2H), 4.46 (s, 2H), 4.63 (m, 1H), 5.96 (s br, 4H),  6.89 (dd, 1H),  7.05-7.40 (m, 4H), 7.89 (s br, 1H), 8.12 (s, 1 H), 8.37 (m, 1H), 9.02 (d, 1H), 12.70 (s br, 1H).
【０１７３】
実施例１３
Ｎ−｛４,６−ジアミノ−２−［７−（２−フルオロベンジル）イミダゾ［１,５−ｂ］ピリダジン−５−イル］ピリミジン−５−イル｝プロパンアミドギ酸塩
【化４７】
2014513113.tif 000049
実施例９Ａで製造した化合物２００ｍｇ（０.５１ｍｍｏｌ）を、まず、ピリジン（９.３ｍｌ）に加え、プロピオニルクロリド４４μｌ（０.５１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２０℃で１８時間撹拌した。粗混合物を分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水勾配＋０.１％ギ酸）により精製した。これにより、標的化合物１１１ｍｇ（理論値の４７％、純度９８％）を得た。
LC-MS (方法 2): Rt = 0.71 分; MS (EIpos): m/z = 407 [M+H]+.
【０１７４】
実施例１４：
Ｎ−｛４,６−ジアミノ−２−［７−（２−フルオロベンジル）イミダゾ［１,５−ｂ］ピリダジン−５−イル］ピリミジン−５−イル｝−Ｎ−メチルプロパンアミドギ酸塩
【化４８】
2014513113.tif 000050
０℃で、Ｎ−｛４,６−ジアミノ−２−［７−（２−フルオロベンジル）イミダゾ［１,５−ｂ］ピリダジン−５−イル］ピリミジン−５−イル｝プロパンアミドホルメート５０ｍｇ（０.１１ｍｍｏｌ）を、まず、ＴＨＦ（０.４７ｍｌ）に加え、ＴＨＦ（０.１２ｍｍｏｌ）中のナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドの２Ｎ溶液２２.３ｍｇを添加した。０℃で３０分後、ヨウ化メチル１４μｌ（０.２２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２０℃で２０時間撹拌した。次いで、混合物を濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水（＋０.１％ギ酸）勾配）により精製した。これにより、標的化合物１７ｍｇ（理論値の３２％）を得た。
LC-MS (方法 2): Rt = 0.80 分; MS (EIpos): m/z = 421.1 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.93 (t, 3H), 2.01 (q, 2H), 2.98 (s, 3H), 4.48 (s, 2H), 6.33 (s br, 4H), 6.89 (dd, 1H),  7.08-7.34 (m, 4H), 8.12 (s, 1 H), 8.37 (m, 1H), 9.03 (d, 1H), 12.74 (s br, 1H).
【０１７５】
実施例１５
メチルベンジル｛４,６−ジアミノ−２−［７−（２−フルオロベンジル）イミダゾ［１,５−ｂ］ピリダジン−５−イル］ピリミジン−５−イル｝カルバメートギ酸塩
【化４９】
2014513113.tif 000051
０℃で、メチル｛４,６−ジアミノ−２−［７−（２−フルオロベンジル）イミダゾ［１,５−ｂ］ピリダジン−５−イル］ピリミジン−５−イル｝カルバメートホルメート１００ｍｇ（０.２２ｍｍｏｌ）を、まず、ＴＨＦ（０.９４ｍｌ）に加え、ＴＨＦ中のナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドの２Ｎ溶液４４.４ｍｇ（０.２４ｍｍｏｌ）を添加した。０℃で３０分後、臭化ベンジル５２μｌ（０.４４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２０℃で２０時間撹拌した。次いで、反応混合物を濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水（＋０.１％ギ酸）勾配）により精製した。これにより、標的化合物１０５ｍｇ（理論値の８７％）を得た。
LC-MS (方法 2): Rt = 0.88 min; MS (EIpos): m/z = 499.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 3.59 および 3.74 (2s, br, 共に 3H), 4.45 (s, 2H), 4.58 (s br, 1H), 5.91 (s br, 4H), 6.83 (dd, 1H), 7.08-7.40 (m, 9H), 8.12 (s, 1H), 8.35 (m, 1H), 8.97 (d, 1H), 12.80 (s br, 1H).
【０１７６】
実施例１６
プロピル｛４,６−ジアミノ−２−［７−（２−フルオロベンジル）イミダゾ［１,５−ｂ］ピリダジン−５−イル］ピリミジン−５−イル｝メチルカルバメートギ酸塩
【化５０】
2014513113.tif 000052
０℃で、プロピル｛４,６−ジアミノ−２−［７−（２−フルオロベンジル）イミダゾ［１,５−ｂ］ピリダジン−５−イル］ピリミジン−５−イル｝カルバメート１８２ｍｇ（０.３８ｍｍｏｌ）を、まず、ＴＨＦ（１.６ｍｌ）に加え、ＴＨＦ中のナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドの２Ｎ溶液７６.２ｍｇ（０.４２ｍｍｏｌ）を添加した。０℃で３０分後、ヨウ化メチル４７μｌ（０.７６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２０℃で２０時間撹拌した。次いで、混合物を濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水（＋０.１％ギ酸）勾配）により精製した。これにより、標的化合物２１ｍｇ（理論値の１２％、純度９３％）を得た。
LC-MS (方法 2): Rt = 0.86 分; MS (EIpos): m/z = 451.1 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.76 および 0.95 (2t, 共に3H), 1.45 および 1.63 (2q, 共に2H), 3.00 および 3.18 (2s, 共に3 H), 3.90 および 3.98 (2t, 共に2H), 4.46 および 4.55 (2s, 共に2H), 6.16 (s br, 4H), 6.88 (dd, 1H), 7.01-7.75 (ピーククラスター, >5H), 8.14 (s, 1 H), 8.37 (dd, 1H), 9.03 (d, 1H), 12.70 (s br, 1H).
【０１７７】
実施例１７
エチル｛４,６−ジアミノ−２−［７−（２−フルオロベンジル）イミダゾ［１,５−ｂ］ピリダジン−５−イル］ピリミジン−５−イル｝メチルカルバメートギ酸塩
【化５１】
2014513113.tif 000053
０℃で、エチル｛４,６−ジアミノ−２−［７−（２−フルオロベンジル）イミダゾ［１,５−ｂ］ピリダジン−５−イル］ピリミジン−５−イル｝カルバメート１７７ｍｇ（０.４２ｍｍｏｌ）を、まず、ＴＨＦ（１.８ｍｌ）に加え、ＴＨＦ中のナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド２Ｎ溶液８４.５ｍｇ（０.４６ｍｍｏｌ）を添加した。０℃で３０分後、ヨウ化メチル５２μｌ（０.８４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２０℃で２０時間撹拌した。次いで、混合物を濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水（＋０.１％ギ酸）勾配）により精製した。これにより、標的化合物３７ｍｇ（理論値の２０％）を得た。
LC-MS (方法 2): Rt = 0.82 分; MS (EIpos): m/z = 437.1 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.09 および 1.25 (2t, 共に3H), 3.00 (s, 3 H), 4.00 および 4.08 (2q, 共に2H), 4.48 (s, 2H),  6.15 (s br, 4H), 6.88 (dd, 1H),  7.05-7.65 (ピーククラスター, 4H), 8.12 (s, 1 H), 8.37 (m, 1H), 9.01 (d, 1H), 12.70 (s br, 1H).
【０１７８】
実施例１８
メチル｛４,６−ジアミノ−２−［７−（２−フルオロベンジル）イミダゾ［１,５−ｂ］ピリダジン−５−イル］ピリミジン−５−イル｝（２−フルオロベンジル）カルバメートギ酸塩
【化５２】
2014513113.tif 000054
実施例２の化合物８０ｍｇ（０.１９６ｍｍｏｌ）を、実施例８と同様に、２−フルオロ臭化ベンジル７４ｍｇ（０.３９２ｍｍｏｌ）と反応させた。これにより、標的化合物７７ｍｇ（理論値の７０％）を得た。
LC-MS (方法 2): Rt = 0.90 分; MS (EIpos): m/z = 517 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 3.59 および 3.74 (2s br, 共に3H), 4.46 (s, 2H), 4.69 (s, 2H), 5.96 (s br, 4H), 6.86 (dd, 1H),  7.05-7.32 (m, 7H), 7.53 (t, 1H), 8.14 (s, 0.4 H), 8.35 (dd, 1H), 8.98 (d, 1H).
【０１７９】
実施例１９
メチル｛４,６−ジアミノ−２−［７−（２−フルオロベンジル）イミダゾ［１,５−ｂ］ピリダジン−５−イル］ピリミジン−５−イル｝（３−フルオロベンジル）カルバメートギ酸塩
【化５３】
2014513113.tif 000055
実施例２の化合物８０ｍｇ（０.１９６ｍｍｏｌ）を、実施例８と同様に、３−フルオロ臭化ベンジル７４ｍｇ（０.３９２ｍｍｏｌ）と反応させた。これにより、標的化合物４９ｍｇ（理論値の４４％）を得た。
LC-MS (方法 2): Rt = 0.92 分; MS (EIpos): m/z = 517 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 3.60 および 3.74 (2s br, 共に3H), 4.45 (s, 2H), 4.60 (s, 2H), 6.02 (s br, 4H), 6.85 (dd, 1H),  7.03-7.32 (m, 8H), 8.14 (s, 0.3 H), 8.35 (dd, 1H), 8.97 (d, 1H).
【０１８０】
実施例２０
メチル｛４,６−ジアミノ−２−［７−（２−フルオロベンジル）イミダゾ［１,５−ｂ］ピリダジン−５−イル］ピリミジン−５−イル｝（４−フルオロベンジル）カルバメートギ酸塩
【化５４】
2014513113.tif 000056
実施例２の化合物８０ｍｇ（０.１９６ｍｍｏｌ）を、実施例８と同様に、４−フルオロ臭化ベンジル７４ｍｇ（０.３９２ｍｍｏｌ）と反応させた。これにより、標的化合物４０ｍｇ（理論値の３６％）を得た。
LC-MS (方法 2): Rt = 0.91 分; MS (EIpos): m/z = 517 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 3.58 および 3.74 (2s br, 共に3H), 4.45 (s, 2H), 4.57 (s, 2H), 5.97 (s br, 4H), 6.86 (dd, 1H),  7.03-7.41 (m, 8H), 8.14 (s, 0.3 H), 8.35 (dd, 1H), 8.97 (d, 1H).
【０１８１】
実施例２１
３−｛４,６−ジアミノ−２−［７−（２−フルオロベンジル）イミダゾ［１,５−ｂ］ピリダジン−５−イル］ピリミジン−５−イル｝−１,３−オキサゾリジン−２−オンギ酸塩
【化５５】
2014513113.tif 000057
０℃で、実施例１０Ａの化合物３１４ｍｇ（約０.６８７ｍｍｏｌ）を、まず、ＴＨＦ（１０ｍｌ）に加え、ＴＨＦ中のナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドの１Ｍ溶液０.６８７ｍｌ（０.６８７ｍｍｏｌ）を添加した。０℃で３０分後、反応混合物を２０℃で３０分間撹拌した。次いで、反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。相を分離し、水相を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（メタノール：水（＋０.０５％ギ酸）勾配）により精製した。これにより、標的化合物５７ｍｇ（理論値の１９％）を得た。
LC-MS (方法 2): Rt = 0.73 分; MS (EIpos): m/z = 421 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 3.64 (t, 2H), 4.41 (t, 2H), 4.48 (s, 2H), 6.47 (s br, 4H), 6.90 (dd, 1H),  7.11-7.33 (m, 4H), 8.15 (s, 0.7 H), 8.38 (dd, 1H), 9.02 (d, 1H).
【０１８２】
Ｂ．薬理学的効力の評価
本発明に係る化合物の薬理活性は、以下のアッセイで示すことができる：
Ｂ−１．インビトロでの血管弛緩作用
ウサギを首への強打により気絶させ、放血させた。大動脈を取り出し、付着する組織を取り除いて、幅１.５ｍｍの輪に切り分ける。この輪を、カルボジェンでガス処理した以下の組成（それぞれｍＭ）：塩化ナトリウム１１９；塩化カリウム：４.８；塩化カルシウム二水和物：１；硫酸マグネシウム七水和物：１.４；リン酸二水素カリウム：１.２；重炭酸ナトリウム：２５；グルコース：１０を有する３７℃のクレブス−ヘンゼライト溶液を含む５ｍｌの器官浴中で、個別に初期張力下に置く。収縮力は、Ｓｔａｔｈａｍ ＵＣ２細胞を用いて測定し、Ａ／Ｄトランスデューサー（ＤＡＳ１８０２ＨＣ、Keithley Instruments、Munich）を使用して増幅およびデジタル化し、線形記録計（linear recorder）で同時に記録する。収縮を得るために、フェニレフリンを増大する濃度で累積的に浴に加える。いくつかの対照サイクルの後に、調査する物質を、それぞれの更なる試行において加え、各ケースで投薬量を増加させ、達成された収縮の大きさを、直前の試行で達した収縮の大きさと比較する。これを、対照値の大きさを５０％まで下げるのに必要な濃度（ＩＣ５０値）を算出するのに使用する。この標準投与量は５μｌであり、浴溶液のＤＭＳＯ含有量は０.１％に相当する。
【０１８３】
本発明に係る化合物の代表的なＩＣ５０値を、下表（表１）に示す：
表１：
【表２】
2014513113.tif 000058
【０１８４】
Ｂ−２．組換えグアニル酸シクラーゼレポーター細胞株に対する効果
本発明に係る化合物の細胞での活性を、F. Wunder et al., Anal. Biochem. 339, 104-112 (2005) に記載されるように、組換えグアニル酸シクラーゼレポーター細胞株を用いて測定する。
【０１８５】
本発明に係る化合物の代表値（ＭＥＣ＝最小有効濃度）を、下表（表２）に示す：
表２：
【表３】
2014513113.tif 000059
【０１８６】
Ｂ−３．意識のある（conscious）自然発症高血圧ラットにおける血圧の無線遠隔（radiotelemtric）測定
DATA SCIENCES INTERNATIONAL DSI, USA から購入できる遠隔測定システムを、下記の意識のあるラットにおける血圧測定に用いた。
このシステムは、３つの主たる構成から成る：
−植込み型送信機（Physiotel（登録商標）遠隔測定送信機）
−受信機（Physiotel（登録商標）受信機）、マルチプレクサ（DSI Data Exchange Matrix）を介して下記コンピューターに連結される
−データ収集コンピューター。
【０１８７】
この遠隔測定システムは、それらの通常の生息地での意識のある動物の血圧、心拍数および体動を連続的に記録することを可能にする。
【０１８８】
動物材料
京都大学医学部、岡本（１９６３年）によるＳＨＲ／ＮＣｒｌは、非常に高い血圧を有する雄の Wistar Kyoto ラットと、わずかに高い血圧を有する雌のラットとの交配種であり、Ｆ１３で、米国立衛生研究所に譲渡された。
送信機の埋め込み後、実験動物は単独で３型 Makrolon ケージで飼育する。ラットは、標準飼料および水を自由に摂取できる。
実験研究室での日／夜リズムは、午前６.００時と午後７.００時に部屋の照明により変える。
【０１８９】
送信機の埋め込み
使用される遠隔測定送信機ＴＡ１１  ＰＡ−Ｃ４０は、最初の実験使用の少なくとも１４日前に、無菌条件下で実験動物に外科的に埋め込まれる。このように機器が取り付けられた動物は、傷が治癒し埋め込みが定着した後に、繰り返し用いることができる。
【０１９０】
埋め込みに関しては、絶食動物をペントバルビタール（Nembutal, Sanofi: 50 mg/kg i.p.）で麻酔し、その腹部の広域の毛を剃り、消毒する。腹腔を白線に沿って切開した後、液体を満たしたこのシステムの測定カテーテルを、分岐点より上で頭側方向に下行大動脈に挿入し、組織接着剤（VetBonD（商標）3M）を用いて固定する。送信機ハウジングを、腹膜内で腹壁筋に取り付け、傷を層ごとに閉じる。
抗生物質（Tardomyocel COMP、Bayer、1ml/kgのs.c.）を、感染予防のために、手術後に投与する。
【０１９１】
物質および溶液
特記しない限り、試験される物質は、ケースごとに、動物群（ｎ＝６）に強制栄養により経口投与される。試験物質は、適切な溶媒混合物に溶解するか、または０.５％強度Ｔｙｌｏｓｅに懸濁し、適宜、５ｍｌ／体重ｋｇの投与量とする。
動物の溶媒処理群を対照として用いる。
【０１９２】
試験手順
遠隔測定で測定する単位は、２４匹の動物で構成される。各実験は、実験番号（Ｖ年月日）にて記録する。
このシステムで生きる機器を取り付けられた各ラットには、分離型の受信アンテナ（1010 Receiver, DSI）が割当てられる。
埋め込まれた送信機は、組み込まれた磁気スイッチによって外部から作動させることができ、実験の前段階で、送信に切り替えられる。発せられた信号は、データ収集システム（Dataquest（商標）A.R.T. Windows（登録商標）版, DSI）によってオンラインで検出でき、適切に処理される。データは、この目的のために作成され、実験番号が付されたファイル内に、ケースごとに保存される。
【０１９３】
標準的な手順で、下記項目をケースごとに１０秒間、測定する：
収縮期血圧（ＳＢＰ）
拡張期血圧（ＤＢＰ）
平均血圧（ＭＡＰ）
心拍数（ＨＲ）
活動（ＡＣＴ）。
【０１９４】
測定値の取得は、コンピューター制御下で５分間隔で繰り返される。絶対値として得られるソースデータは、同時に測定された大気圧（Ambient Pressure Reference Monitor; APR-1）を用いて線図中で補正され、そして、個々のデータとして保存される。さらなる技術的な詳細は、製造会社（ＤＳＩ）から、多くの文書にて得られる。
特記しない限り、試験物質は、実験日の午前９.００時に投与される。投与後、上記パラメータを２４時間にわたって測定する。
【０１９５】
評価
実験終了後、取得した個々のデータを、分析ソフトウェア（Dataquest（商標）A.R.T.（商標）Analysis）を用いて分類する。ブランク値を投与２時間前の時間であるとみなし、結果として、選択されたデータセットは実験日の午前７.００時から翌日の午前９.００時までの期間を含む。
【０１９６】
データは、平均（１５分平均）測定により、予め設定可能な時間にわたってスムージングされ、テキストファイルとして記憶媒体に転送される。この方法で事前に分類されて圧縮された測定値を、Excelテンプレートに移し、表を作成する。実験の各日に関して、得られたデータを、実験の番号を有する専用ファイルに保存する。結果および試験プロトコルは、紙の形態で、数字で分類されてファイルされる。
【０１９７】
引用文献
Klaus Witte, Kai Hu, Johanna Swiatek, Claudia Muessig, Georg Ertl and Bjorn Lemmer: Experimental heart failure in rats: effects on cardiovascular circadian rhythms and on myocardial β-adrenergic signaling. Cardiovasc Res 47 (2): 203-405, 2000; Kozo Okamoto: Spontaneous hypertension in rats. Int Rev Exp Pathol 7: 227- 270, 1969; Maarten van den Buuse: Circadian Rhythms of Blood Pressure, Heart Rate, and Locomotor Activity in Spontaneously Hypertensive Rats as Measured With Radio-Telemetry. Physiology & Behavior 55(4): 783-787, 1994.  
【０１９８】
Ｃ．医薬組成物の実施例
本発明に係る化合物は、以下のとおりに医薬製剤に変換できる：
錠剤：
組成：
１００ｍｇの本発明に係る化合物、５０ｍｇのラクトース（一水和物）、５０ｍｇのトウモロコシデンプン（天然）、１０ｍｇのポリビニルピロリドン（ＰＶＰ２５）（BASF, Ludwigshafen, Germany）および２ｍｇのステアリン酸マグネシウム。
錠剤重量２１２ｍｇ、直径８ｍｍ、曲率半径１２ｍｍ。
【０１９９】
製造：
本発明に係る化合物、ラクトースおよびスターチの混合物を、５％ＰＶＰ水溶液（ｍ／ｍ）を用いて造粒する。顆粒を乾燥させ、ステアリン酸マグネシウムと５分間混合する。この混合物を常套の打錠機で打錠する（錠剤の形状は、上記参照）。圧縮に用いられる指針値は、１５ｋＮの押圧である。
【０２００】
経口投与できる懸濁剤：
組成：
１０００ｍｇの本発明に係る化合物、１０００ｍｇのエタノール（９６％）、４００ｍｇの Rhodigel（登録商標）（FMC, Pennsylvania, USA のキサンタンガム）および９９ｇの水。
１００ｍｇの本発明に係る化合物の単回用量は、経口懸濁剤１０ｍｌに相当する。
製造：
Rhodigel をエタノール中に懸濁し、本発明に係る化合物を懸濁液に添加する。撹拌しながら水を添加する。Rhodigel の膨潤が完了するまで、混合物を約６時間撹拌する。
【０２０１】
経口投与できる液剤：
組成：
５００ｍｇの本発明に係る化合物、２.５ｇのポリソルベートおよび９７ｇのポリエチレングリコール４００。１００ｍｇの本発明に係る化合物の単回用量は、２０ｇの経口液剤に相当する。
製造：
本発明に係る化合物を、ポリエチレングリコールおよびポリソルベートの混合物に撹拌しながら懸濁する。本発明に係る化合物が完全に溶解するまで、混合操作を継続する。
【０２０２】
ｉ.ｖ.液剤：
本発明に係る化合物を、生理的に許容される溶媒（例えば、等張塩水、５％グルコース溶液および／または３０％ＰＥＧ４００溶液）に飽和溶解度より低い濃度で溶解する。溶液を濾過滅菌し、無菌のパイロジェンを含まない注射容器に分注する。
【国際調査報告】
2014513113.tif 000068
2014513113.tif 000069
2014513113.tif 000070
2014513113.tif 000071