(57)【要約】  本発明は、スルホンアミド−ベンゾフランエステル中間体から出発してフリーデル−クラフツアシル化するステップを含むベンゾフラン誘導体、特に式（Ｄ）のドロネダロンを合成するための方法に関する。2014516345.tif 000056
2014516345.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ｉ）塩基の形態、または（ｉｉ）酸との付加塩の形態のケトベンゾフラン誘導体、有利にはドロネダロンまたはその塩酸塩を合成するための方法であって、前記ケトベンゾフラン誘導体は下記式（Ｉ）：
【化１】
2014516345.tif 000047
（式中、
Ｇ１は（ｉ）直鎖もしくは分岐アルキル、（ｉｉ）ハロアルキル、（ｉｉｉ）シクロアルキル、（ｉｖ）置換もしくは非置換アリール、（ｖ）アルケン、または（ｖｉ）アルキン基を表し；
Ｇ３は（ｉ）基−ＮＨＳＯ２Ｒｃまたは（ｉｉ）基−ＮＨＲｃを表し、ここでＲｃは（ａ）直鎖もしくは分岐アルキル基、（ｂ）シクロアルキル基、または（ｃ）置換もしくは非置換アリール基を表し；
Ｇ５はハロゲン原子または基−ＯＲｂを表し、ここでＲｂは水素原子、アルキル、ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基、または−アルキレンアミノアルキル基を表し；
Ｒａはハロゲン原子、及びアルキル、ハロアルキル、アルコキシ及びアルコキシアルキル基から選択される置換基を表し；
ｎａは０、１、２、３または４に等しい添え字である）
を有しており、前記方法はフリーデル−クラフツアシル化反応を含み、前記反応は式（ＩＩ）
【化２】
2014516345.tif 000048
（式中、基Ｇ１及びＧ３は上に規定されている通りであり、基Ｇ２はハロゲン原子、−ＯＨ基、アルコキシ及びアリールオキシ基、及び−ＮＲｄＲｅから選択され、Ｒｄ及びＲｅは同一または異なり、相互に独立して水素原子、アルキル基及びアリール基から選択され、前記アルキル及びアリール基は場合により置換されている）
の中間体から出発して起こる、方法。
【請求項２】
請求項１に記載の方法であって、式（ＩＩ）の前記化合物が、式（ＩＸ）：
【化３】
2014516345.tif 000049
（式中、Ｇ１及びＧ３は請求項１に記載の式（Ｉ）のケトベンゾフランについて規定されている通りであり、基Ｇ２はハロゲン原子、−ＯＨ基、アルコキシ及びアリールオキシ基、及び−ＮＲｄＲｅから選択され、Ｒｄ及びＲｅは同一または異なり、相互に独立して水素原子、アルキル基及びアリール基から選択され、前記アルキル及びアリール基は場合により置換されている）
の化合物の脱水により調製されることを特徴とする、方法。
【請求項３】
請求項２に記載の方法であって、式（ＩＸ）の前記化合物が、式（ＶＩＩＩ）：
【化４】
2014516345.tif 000050
（式中、Ｇ１及びＧ３は請求項１に記載の式（Ｉ）のケトベンゾフランについて規定されている通りであり、基Ｇ２はハロゲン原子、−ＯＨ基、アルコキシ及びアリールオキシ基、及び−ＮＲｄＲｅから選択され、Ｒｄ及びＲｅは同一または異なり、相互に独立して水素原子、アルキル基及びアリール基から選択され、前記アルキル及びアリール基は場合により置換されている）
の化合物の環化反応により調製されることを特徴とする、方法。
【請求項４】
請求項１に記載の方法であって、Ｇ３が−ＮＨ−ＳＯ２−Ｒｃを表し、Ｇ５がＯＲｂを表す式（Ｉ）の前記化合物が、式（１２）：
【化５】
2014516345.tif 000051
（式中、Ｇ１、Ｒａ、Ｒｃ及びｎａは請求項１に記載のケトベンゾフラン（Ｉ）について規定されている通りである）
の化合物に対する式ＲｂＸ（ここでＸはハロゲン原子であり、Ｒｂはアルキル、ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基、または−アルキレンアミノアルキル基を表す）の化合物の求核置換により調製されることを特徴とする、方法。
【請求項５】
塩基の形態、または有機または無機酸との医薬的に許容され得る付加塩の形態の式（ＩＩ）の化合物であって、前記化合物（ＩＩ）は下記式：
【化６】
2014516345.tif 000052
（式中、
Ｇ１は請求項１に記載の式（Ｉ）のケトベンゾフランについて規定されている通りであり；
Ｇ２はハロゲン原子、−ＯＨ基、アルコキシ及びアリールオキシ基、及び−ＮＲｄＲｅから選択され、Ｒｄ及びＲｅは同一または異なり、相互に独立して水素原子、アルキル基及びアリール基から選択され、前記アルキル及びアリール基は場合により置換されており；
Ｇ３は（ｉ）基−ＮＨＳＯ２Ｒｃまたは（ｉｉ）基−ＮＨＲｃを表し、ここでＲｃは（ａ）直鎖もしくは分岐アルキル基または（ｂ）シクロアルキル基を表す）
を有している化合物。
【請求項６】
塩基の形態、または有機または無機酸との医薬的に許容され得る付加塩の形態の式（ＶＩＩＩ）の化合物であって、前記化合物（ＶＩＩＩ）は下記式：
【化７】
2014516345.tif 000053
（式中、
Ｇ１は請求項１に記載の式（Ｉ）のケトベンゾフランについて規定されている通りであり；
Ｇ２はハロゲン原子、−ＯＨ基、アルコキシ及びアリールオキシ基、及び−ＮＲｄＲｅから選択され、Ｒｄ及びＲｅは同一または異なり、相互に独立して水素原子、アルキル基及びアリール基から選択され、前記アルキル及びアリール基は場合により置換されており；
Ｇ３は（ｉ）基−ＮＨＳＯ２Ｒｃまたは（ｉｉ）基−ＮＨＲｃを表し、ここでＲｃは（ａ）直鎖もしくは分岐アルキル基、（ｂ）シクロアルキル基、または（ｃ）置換アリール基を表す）
を有している化合物。
【請求項７】
塩基の形態、または有機または無機酸との医薬的に許容され得る付加塩の形態の式（ＩＸ）の化合物であって、前記化合物（ＩＸ）は下記式：
【化８】
2014516345.tif 000054
（式中、Ｇ１及びＧ３は請求項１に記載の式（Ｉ）のケトベンゾフランについて規定されている通りであり、基Ｇ２はハロゲン原子、−ＯＨ基、アルコキシ及びアリールオキシ基、及び−ＮＲｄＲｅから選択され、Ｒｄ及びＲｅは同一または異なり、相互に独立して水素原子、アルキル基及びアリール基から選択され、前記アルキル及びアリール基は場合により置換されている）
を有している化合物。
【請求項８】
塩基の形態、または有機または無機酸との医薬的に許容され得る付加塩の形態の式（１２）の化合物であって、前記化合物は下記式：
【化９】
2014516345.tif 000055
（式中、Ｇ１、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ及びｎａは請求項１に記載のケトベンゾフラン（Ｉ）について規定されている通りである）
を有しているが、化合物Ｎ−［２−ブチル−３−（４−ヒドロキシベンゾイル）ベンゾフラン−５−イル］メタンスルホンアミドを除く化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、以下に示す一般式（Ｉ）のケトベンゾフラン誘導体、キノンイミンとケトエステル間のカップリングを介する前記誘導体の合成方法、及びその合成中間体に関する。
【０００２】
【化１】
2014516345.tif 000003
式（Ｉ）のケトベンゾフラン誘導体中、
Ｇ１は（ｉ）直鎖もしくは分岐アルキル、（ｉｉ）ハロアルキル、（ｉｉｉ）シクロアルキル、（ｉｖ）置換もしくは非置換アリール、（ｖ）アルケン、または（ｖｉ）アルキン基を表し；
Ｇ３は（ｉ）基−ＮＨＳＯ２Ｒｃまたは（ｉｉ）基−ＮＨＲｃを表し、ここでＲｃは（ａ）直鎖もしくは分岐アルキル基、（ｂ）シクロアルキル基、または（ｃ）置換もしくは非置換アリール基を表し；
Ｇ５はハロゲン原子または基−ＯＲｂを表し、ここでＲｂは水素原子、アルキル、ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基、または−アルキレンアミノアルキル基を表し；
Ｒａは水素原子、ハロゲン原子、及びアルキル、ハロアルキル、アルコキシ及びアルコキシアルキル基から選択され；
ｎａは０、１、２、３または４に等しい添え字である。
【０００３】
ケトベンゾフラン（Ｉ）の特に有利な誘導体は、ドロネダロンの名前で公知の２−ｎ−ブチル−３−［４−（３−ジ−ｎ−ブチルアミノプロポキシ）ベンゾイル］−５−メチルスルホンアミドベンゾフランである。以下の式（Ｄ）：
【０００４】
【化２】
2014516345.tif 000004
のドロネダロンは遊離塩基の形態または塩の形態、特に２−ｎ−ブチル−３−［４−（３−ジ−ｎ−ブチルアミノプロポキシ）ベンゾイル］−５−メチルスルホンアミドベンゾフランの塩酸塩であり得る。
【背景技術】
【０００５】
ドロネダロンは心不整脈の適応症における活性成分として特に有用であることが分かっている。
【０００６】
現在、遊離塩基の形態のドロネダロンは、ベンゾフラン核を有する主要中間体の２−ブチル−５−ニトロベンゾフランを介してＥＰ  ０  ４７１  ６０９  Ｂ１に記載されている方法に従って合成されている。この合成方法では、中間体の２−ブチル−５−ニトロベンゾフランは、以下のスキーム１に従って
ａ）幾つかのステップ、特にフリーデル−クラフツ反応、その後脱メチル化、最後にＯ−アルキル化を含む幾つかのステップで３位で官能化されなければならず、
ｂ）５位で転換されなければならない。２−ブチル−５−ニトロベンゾフランの５位に生じたニトロ基は、−ＮＯ２の−ＮＨ２への還元後、スルホニル化することによりメタンスルホンアミドに変換されなければならない。
【０００７】
【化３】
2014516345.tif 000005
このタイプの方法の技術的実施の複雑さは、収率、安全性（メシル化中の水素及びアルキル化剤の使用）、及び環境（フリーデル−クラフツステップ及び脱メチル化中の鉄またはアルミニウム塩の生成、及び後者ステップのためのハロゲン化メチルの放出）の点で問題であり、有害であることが判明している。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】欧州特許第０４７１６０９号明細書
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
従って、本出願人は、上の式（Ｉ）の分子を合成するためにベンゾフラン、好ましくはベンゾフラン核の２、３及び５位が既に官能化されているベンゾフラン、有利には２及び５位が既に適当に官能化されているベンゾフランを用い、よって技術的困難が解消できると同時に前記合成方法の工業化に関連するコスト、毒性、安全性及び環境適合性の制約を最適に満たす新規な合成ルートを探した。
【００１０】
本出願人は、今回、一般的な中間体から出発するフリーデル−クラフツアシル化またはフリース転位反応のステップを含む式（Ｉ）のケトベンゾフラン誘導体を合成するための新規方法、特に上の式（Ｄ）のドロネダロンを合成するための新規方法を見出した。この方法は、以下にルートＡ及びルートＢと称する２つの可能な経路を介して一般的な中間体から最終分子（Ｉ）を合成することができ、あるレベルの工業的融通性を与えるという利点を有する。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
第１の態様によれば、本発明は、（ｉ）酸の形態、（ｉｉ）塩基の形態、（ｉｉｉ）酸または塩基との付加塩の形態、（ｉｖ）水和物の形態、または（ｖ）溶媒和物の形態のケトベンゾフラン誘導体、有利にはドロネダロンまたはその塩酸塩を合成するための方法に関し、前記ケトベンゾフラン誘導体は以下の式（Ｉ）：
【００１２】
【化４】
2014516345.tif 000006
（式中、
Ｇ１は（ｉ）直鎖もしくは分岐アルキル基、有利にはＣ１−Ｃ８アルキル基、更により有利にはＣ１−Ｃ４アルキル基、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチル基、（ｉｉ）ハロアルキル基、（ｉｉｉ）シクロアルキル基、（ｉｖ）置換もしくは非置換アリール基、（ｖ）アルケン基、または（ｖｉ）アルキン基を表し、有利にはＧ１はアルキル基を表し、更により有利にはＧ１はｎ−ブチル基を表し；
Ｇ３は（ｉ）基−ＮＨＳＯ２Ｒｃまたは（ｉｉ）基−ＮＨＲｃを表し、ここでＲｃは（ａ）直鎖もしくは分岐アルキル基、有利にはＣ１−Ｃ８アルキル基、更により有利にはＣ１−Ｃ４アルキル基、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチル基、（ｂ）シクロアルキル基、または（ｃ）置換もしくは非置換アリール基を表し、有利にはＧ３は基−ＮＨＳＯ２アルキルまたは基−ＮＨＳＯ２アリールを表し、更により有利にはＧ３は基−ＮＨＳＯ２ＣＨ３を表し；
Ｇ５はハロゲン原子または基−ＯＲｂを表し、ここでＲｂは水素原子、アルキル、ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基、または−アルキレンアミノアルキル基を表し、有利にはＧ５は基−ＯＲｂを表し、Ｒｂは−アルキレンアミノアルキル基から選択され、有利にはＲｂは３−（ジ−ｎ−ブチルアミノ）プロピル基を表し；
Ｒａは水素原子、ハロゲン原子、及びアルキル、ハロアルキル、アルコキシ及びアルコキシアルキル基から選択される置換基を表し、有利にはＲａは水素原子、ハロゲン原子及びアルキル基から選択される置換基を表し；
ｎａは０、１、２、３または４に等しい添え字である）
を有しており、前記方法は（ｉ）フリーデル−クラフツアシル化反応または（ｉｉ）フリース転位反応を含み、前記反応は式（ＩＩ）：
【００１３】
【化５】
2014516345.tif 000007
［式中、基Ｇ１及びＧ３は上に規定されている通りであり、基Ｇ２は
・前記中間体（ＩＩ）がフリーデル−クラフツ反応に関与する場合には、ハロゲン原子、−ＯＨ基、アルコキシ及びアリールオキシ基、及び−ＮＲｄＲｅから選択され、Ｒｄ及びＲｅは同一または異なり、相互に独立して水素原子、アルキル基及びアリール基から選択され、前記アルキル及びアリール基は場合により置換されており、有利にはＧ２はハロゲン原子から選択され、更により有利にはＧ２は塩素及び臭素から選択され、または
・前記中間体（ＩＩ）がフリース反応に関与する場合には、以下の基：
【００１４】
【化６】
2014516345.tif 000008
（式中、フェニルは場合によりオルト及び／またはメタ位がラジカルＲａで置換されているが、パラ位は決して置換されておらず、Ｒａ及びｎａは上に規定されている通りである）
から選択される］
の中間体から出発して起こる。
【００１５】
１つの実施形態によれば、本発明は、（ｉ）塩基の形態、または（ｉｉ）酸との付加塩の形態のケトベンゾフラン誘導体、有利にはドロネダロンまたはその塩酸塩を合成するための方法に関し、前記ケトベンゾフラン誘導体は以下の式（Ｉ）：
【００１６】
【化７】
2014516345.tif 000009
（式中、
Ｇ１は（ｉ）直鎖もしくは分岐アルキル基、有利にはＣ１−Ｃ８アルキル基、更により有利にはＣ１−Ｃ４アルキル基、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチル基、（ｉｉ）ハロアルキル基、（ｉｉｉ）シクロアルキル基、（ｉｖ）置換もしくは非置換アリール基、（ｖ）アルケン基、または（ｖｉ）アルキン基を表し、有利にはＧ１はアルキル基を表し、更により有利にはＧ１はｎ−ブチル基を表し；
Ｇ３は（ｉ）基−ＮＨＳＯ２Ｒｃまたは（ｉｉ）基−ＮＨＲｃを表し、ここでＲｃは（ａ）直鎖もしくは分岐アルキル基、有利にはＣ１−Ｃ８アルキル基、更により有利にはＣ１−Ｃ４アルキル基、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチル基、（ｂ）シクロアルキル基、または（ｃ）置換もしくは非置換アリール基を表し、有利にはＧ３は基−ＮＨＳＯ２アルキルまたは基−ＮＨＳＯ２アリールを表し、更により有利にはＧ３は基−ＮＨＳＯ２ＣＨ３を表し；
Ｇ５はハロゲン原子または基−ＯＲｂを表し、ここでＲｂは水素原子、アルキル、ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基、または−アルキレンアミノアルキル基を表し、有利にはＧ５は基−ＯＲｂを表し、Ｒｂは水素原子及び−アルキレンアミノアルキル基から選択され、有利にはＲｂは３−（ジ−ｎ−ブチルアミノ）プロピル基を表し；
Ｒａはハロゲン原子、及びアルキル、ハロアルキル、アルコキシ及びアルコキシアルキル基から選択される置換基を表し、有利にはＲａはハロゲン原子及びアルキル基から選択される置換基を表し；
ｎａは０、１、２、３または４に等しい添え字である）
を有しており、前記方法はフリーデル−クラフツアシル化反応を含み、前記反応は式（ＩＩ）：
【００１７】
【化８】
2014516345.tif 000010
（式中、基Ｇ１及びＧ３は上に規定されている通りであり、基Ｇ２はハロゲン原子、−ＯＨ基、アルコキシ及びアリールオキシ基、及び−ＮＲｄＲｅから選択され、Ｒｄ及びＲｅは同一または異なり、相互に独立して水素原子、アルキル基及びアリール基から選択され、前記アルキル及びアリール基は場合により置換されており、有利にはＧ２はハロゲン原子から選択され、更により有利にはＧ２は塩素及び臭素から選択される）
の中間体から出発して起こる。
【００１８】
式（Ｉ）の化合物は１個以上の不斉炭素原子を含み得る。従って、これらの化合物はエナンチオマーまたはジアステレオマーの形態で存在し得る。これらのエナンチオマー、ジアステレオマー、及びラセミ混合物を含めたその混合物は本発明の一部を構成する。
【００１９】
式（Ｉ）の化合物は、塩基の形態、または有機または無機酸との医薬的に許容され得る付加塩の形態で存在し得る。これらの付加塩は本発明の一部を構成する。これらの塩は医薬的に許容され得る酸を用いて製造され得るが、例えば式（Ｉ）の化合物を精製または単離するために使用される他の酸の塩も本発明の一部を構成する。
【００２０】
別の態様によれば、本発明は、合成中間体、例えば塩基の形態、または有機または無機酸との医薬的に許容され得る付加塩、例えば式（Ｉ）について上に規定されている塩の形態の式（ＩＩ）、（ＶＩＩＩ）及び（ＩＸ）の化合物にも関し、前記化合物（ＩＩ）、（ＶＩＩＩ）及び（ＩＸ）は以下の式：
【００２１】
【化９】
2014516345.tif 000011
［式中、基Ｇ１及びＧ３は上の式（Ｉ）のケトベンゾフランについて規定されている通りであり、基Ｇ２は
・ハロゲン原子、−ＯＨ基、アルコキシ及びアリールオキシ基、及び−ＮＲｄＲｅから選択され、Ｒｄ及びＲｅは同一または異なり、相互に独立して水素原子、アルキル基及びアリール基から選択され、前記アルキル及びアリール基は場合により置換されており、有利にはＧ２はハロゲン原子から選択され、更により有利にはＧ２は塩素及び臭素から選択され、または
・以下の基：
【００２２】
【化１０】
2014516345.tif 000012
（式中、フェニルは場合によりオルト及び／またはメタ位がラジカルＲａで置換されているが、パラ位は決して置換されておらず、Ｒａ及びｎａはケトベンゾフラン（Ｉ）について上に規定されている通りである）
から選択される］
を有している。
【００２３】
別の態様によれば、本発明は、合成中間体、例えば塩基の形態、または有機または無機酸との医薬的に許容され得る付加塩の形態の式（ＩＩ）の化合物にも関し、前記化合物（ＩＩ）は以下の式：
【００２４】
【化１１】
2014516345.tif 000013
（式中、
Ｇ１は上の式（Ｉ）のケトベンゾフランについて規定されている通りであり；
Ｇ２はハロゲン原子、−ＯＨ基、アルコキシ及びアリールオキシ基、及び−ＮＲｄＲｅから選択され、Ｒｄ及びＲｅは同一または異なり、相互に独立して水素原子、アルキル基及びアリール基から選択され、前記アルキル及びアリール基は場合により置換されており；
Ｇ３は（ｉ）基−ＮＨＳＯ２Ｒｃまたは（ｉｉ）基−ＮＨＲｃを表し、ここでＲｃは（ａ）直鎖もしくは分岐アルキル基または（ｂ）シクロアルキル基を表す）
を有している。
【００２５】
別の態様によれば、本発明は、合成中間体、例えば塩基の形態、または有機または無機酸との医薬的に許容され得る付加塩の形態の式（ＶＩＩＩ）の化合物にも関し、前記化合物（ＶＩＩＩ）は以下の式：
【００２６】
【化１２】
2014516345.tif 000014
（式中、
Ｇ１は上の式（Ｉ）のケトベンゾフランについて規定されている通りであり；
Ｇ２はハロゲン原子、−ＯＨ基、アルコキシ及びアリールオキシ基、及び−ＮＲｄＲｅから選択され、Ｒｄ及びＲｅは同一または異なり、相互に独立して水素原子、アルキル基及びアリール基から選択され、前記アルキル及びアリール基は場合により置換されており；
Ｇ３は（ｉ）基−ＮＨＳＯ２Ｒｃまたは（ｉｉ）基−ＮＨＲｃを表し、ここでＲｃは（ａ）直鎖もしくは分岐アルキル基、（ｂ）シクロアルキル基または（ｃ）置換アリール基を表す）
を有している。
【００２７】
別の態様によれば、本発明は、合成中間体、例えば塩基の形態、または有機または無機酸との医薬的に許容され得る付加塩の形態の式（ＩＸ）の化合物にも関し、前記化合物（ＩＸ）は以下の式：
【００２８】
【化１３】
2014516345.tif 000015
（式中、Ｇ１及びＧ３は上の式（Ｉ）のケトベンゾフランについて規定されている通りであり；基Ｇ２はハロゲン原子、−ＯＨ基、アルコキシ及びアリールオキシ基、及び−ＮＲｄＲｅから選択され、Ｒｄ及びＲｅは同一または異なり、相互に独立して水素原子、アルキル基及びアリール基から選択され、前記アルキル及びアリール基は場合により置換されている）
を有している。
【００２９】
別の態様によれば、本発明は、合成中間体、例えば塩基の形態、または有機または無機酸との医薬的に許容され得る付加塩の形態の式（１２）の化合物にも関し、前記化合物は以下の式：
【００３０】
【化１４】
2014516345.tif 000016
（式中、Ｇ１、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ及びｎａは上のケトベンゾフラン（Ｉ）について規定されている通りである）
を有しており、化合物Ｎ−［２−ブチル−３−（４−ヒドロキシベンゾイル）ベンゾフラン−５−イル］メタンスルホンアミドは除外される。
【００３１】
１つの実施形態によれば、本発明は、合成中間体、例えば塩基の形態、または有機または無機酸との医薬的に許容され得る付加塩の形態の式（１２）の化合物にも関し、前記化合物は以下の式：
【００３２】
【化１５】
2014516345.tif 000017
（式中、
Ｇ１はハロアルキル、シクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、アルケンまたはアルキン基を表し；
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ及びｎａは上のケトベンゾフラン（Ｉ）について規定されている通りである）
を有している。
【発明を実施するための形態】
【００３３】
本発明の関係で、明細書中に別段の記述がない限り、以下のように理解される：
−ベンゾフラン核の位置のナンバリングは次のように実施される：
【００３４】
【化１６】
2014516345.tif 000018
−ハロゲン原子：フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子；
−アルキル基：１、２、３、４または５個の炭素原子を含み得る飽和の直鎖もしくは分岐状脂肪族基（−（Ｃ１−Ｃ５）アルキルと略す）。挙げられ得る例には、（ｉ）−Ｃ１アルキル基として、メチル基、（ｉｉ）−Ｃ２アルキル基として、エチル基、（ｉｉｉ）−Ｃ３アルキル基として、ｎ−プロピル基及びイソプロピル基、（ｉｖ）−Ｃ４アルキル基として、ｎ−ブチル基、イソブチル基及びｔｅｒｔ−ブチル基、（ｖ）−Ｃ５アルキル基として、ｎ−ペンチル基及びイソペンチル基が含まれる；
−ハロアルキル基：１、２、３、４または５個の前に規定されているハロゲン原子で置換されている上に規定されている通りのアルキル基。挙げられ得る例は、（Ｃ１−Ｃ５）アルキルが上に規定されている通りである−ハロ（Ｃ１−Ｃ５）アルキル基、例えばトリフルオロメチル基（−ＣＦ３と略す）及び−ＣＨ２−ＣＦ３基である；
−アルキレン基：１、２、３、４または５個の炭素原子を含み得る前に規定されている通りの飽和の直鎖もしくは分岐状の二価のアルキル基（−（Ｃ１−Ｃ５）アルキレン−と略す）、すなわち−（ＣＨ２）１−５−。挙げられ得る例には、メチレン（すなわち、−ＣＨ２−）、エチレン（すなわち、−ＣＨ２−ＣＨ２−）及びプロピレン（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−または−Ｃ（ＣＨ３）２−）ラジカルが含まれる；
−アルコキシ基：アルキル基が前に規定されている通りであるラジカル−Ｏ−アルキル。挙げられ得る例には、基−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、すなわち−（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシ、特に（ｉ）基−Ｏ−Ｃ１アルキルとして、基−Ｏメチル、（ｉｉ）基−Ｏ−Ｃ２アルキルとして、基−Ｏエチル、（ｉｉｉ）基−Ｏ−Ｃ３アルキルとして、基−Ｏプロピル及び基−Ｏイソプロピル、（ｉｖ）基−Ｏ−Ｃ４アルキルとして、基−Ｏブチル、基−Ｏイソブチル及び基−Ｏｔｅｒｔ−ブチル、（ｖ）基−Ｏ−Ｃ５アルキルとして、基−Ｏペンチル、基−Ｏイソペンチル及び基−Ｏネオペンチルが含まれる；
−アリールオキシ基：アリール基が下に規定されている通りであるラジカル−Ｏ−アリール；
−アリール基：６、７、８、９または１０個の炭素原子を含む環状芳香族基。挙げられ得るアリール基の例には、フェニル基（Ｐｈと略す）、ナフチル基、−Ｃ６Ｈ４−アルキル基（芳香族核のオルト、メタまたはパラ位に前に規定されている通りのアルキルラジカルを有する）が含まれる。挙げられ得る−Ｃ６Ｈ４−アルキル基には、オルト、メタまたはパラ位にＣＨ３−を有するＣ６Ｈ４−ＣＨ３基が含まれる；
−アリールアルキル基：少なくとも１つの上に規定されているアルキル基で置換されている上に規定されている通りのアリール基。有利には、−アルキルアリールラジカルである。挙げられ得る例はベンジルラジカル、すなわちラジカル−ＣＨ２−Ｐｈである；
−アルコキシアルキル基：同一の炭素数を含むかまたは含まないアルキル及びアルキレン基が前に規定されている通りである式−アルキレン−Ｏ−アルキルのラジカル。挙げられ得る例には、−（Ｃ１−Ｃ５）アルキレン−及び−（Ｃ１−Ｃ５）アルキルが上に規定されている通りである基−（Ｃ１−Ｃ５）アルキレン−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ５）アルキルが含まれる；
−アルコキシアリール基：同一の炭素数を含むかまたは含まないアリール及びアルキレン基が前に規定されている通りである式−アルキレン−Ｏ−アリールのラジカル。挙げられ得る例には、−（Ｃ１−Ｃ５）アルキレン−及び−（Ｃ１−Ｃ５）アルキルが上に規定されている通りである基−（Ｃ１−Ｃ５）アルキレン−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ５）アルキルが含まれる；
−ヘテロアリール基：２、３、４または５個の炭素原子、及び２個のヘテロ原子が存在するときには同一または異なるように窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から相互に独立してから選択され得、または３個のヘテロ原子が存在するときには同一または異なるように窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から相互に独立してから選択され得る１、２または３個のヘテロ原子を含む環状芳香族基。ピリジル、フラニル及びピロリル基が挙げられ得る；
−シクロアルキル基：３、４、５または６個の炭素原子を含み得、−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルとも略される環状アルキル基。挙げられ得る例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシル基が含まれる；
−ヘテロシクロアルキル：５、６または７個の炭素原子、及び２個のヘテロ原子が存在するときには同一または異なるように窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から相互に独立してから選択され得、または３個のヘテロ原子が存在するときには同一または異なるように窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から相互に独立してから選択され得る１、２または３個のヘテロ原子を含む場合により架橋されている環状アルキル基。特に、ピペリジル、ピペラジニル、ピロリジニル、ヘキサメチレンイミノ、モルホリニル及び１，１−ジオキシドテトラヒドロチエニル基が挙げられ得る；
−アルキレンアミノアルキル基：同一の炭素数を含むかまたは含まないアルキレン及びアルキル基が前に規定されている通りである式−アルキレン−Ｎ（アルキル）２の基。２つのアルキル基が相互に異なる炭素数を含んでいてもよい。挙げられ得る例には、−（Ｃ１−Ｃ５）アルキレン−及び−（Ｃ１−Ｃ５）アルキルが上に規定されている通りである基−（Ｃ１−Ｃ５）アルキレン−Ｎ［（Ｃ１−Ｃ５）アルキル］２が含まれる。有利には、−（ＣＨ２）３Ｎ［（ＣＨ２）３ＣＨ３］２基が挙げられ得る；
−アルケン基：ｎが２以上の自然数である式−ＣｎＨ２ｎを有し、直鎖でも分岐状でもよく、その２個の炭素原子間に少なくとも１つの共有二重結合が存在していることを特徴とする基。エチレン基及び１，３−ブタジエン基が挙げられ得る；
−アルキン基：ｎが２以上の自然数である式ＣｎＨ２ｎ−２を有し、直鎖でも分岐状でもよく、その２個の炭素原子間に少なくとも１つの共有三重結合が存在していることを特徴とする基。アセチレン基、１−ブチン基またはジメチルアセチレン基が挙げられ得る；
−離脱基：以下、電子対の離脱を伴って異方性結合を分解することにより分子から容易に開裂され得る基を意味する。よって、この基は例えば置換反応において別の基で容易に置換され得る。前記離脱基は、例えばハロゲン、または活性化ヒドロキシル基（例えば、メシル、トシル、トリフレート、アセチル等）である。離脱基の例及び離脱基を製造するための文献はＡｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｊ．Ｍａｒｃｈ，第３版，Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，ｐ．３１０−３１６に挙げられている。
【００３５】
１つの実施形態によれば、本発明の主題は、特にＧ３が−ＮＨ−ＳＯ２−Ｒｃであり、Ｇ５がＯＲｂである式（Ｉ）の化合物を合成するための方法であり、この化合物は以下に示す式（１４）：
【００３６】
【化１７】
2014516345.tif 000019
（式中、
Ｇ１は（ｉ）直鎖もしくは分岐アルキル基、有利にはＣ１−Ｃ８アルキル基、更により有利にはＣ１−Ｃ４アルキル基、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチル基、（ｉｉ）ハロアルキル基、（ｉｉｉ）シクロアルキル基、（ｉｖ）置換もしくは非置換アリール基、（ｖ）アルケン基、または（ｖｉ）アルキン基を表し、有利にはＧ１はアルキル基を表し、更により有利にはＧ１はメチルまたはｎ−ブチル基を表す；
及び／または
Ｒａは水素原子、ハロゲン原子、及びアルキル、ハロアルキル、アルコキシ及びアルコキシアルキル基から選択される置換基を表し、有利にはＲａは水素原子、ハロゲン原子及びアルキル基から選択される置換基を表し、更により有利にはＲａは水素原子を表す；
及び／または
ｎａは０、１、２、３または４に等しく、有利にはｎａは０、１または４に等しい；
及び／または
Ｒｂは水素原子、アルキル、ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基、または−アルキレンアミノアルキル基を表し、有利にはＲｂは−アルキレンアミノアルキル基から選択され、更により有利にはＲｂは３−（ジ−ｎ−ブチルアミノ）プロピル基を表す；
及び／または
Ｒｃは（ａ）直鎖もしくは分岐アルキル基、有利にはＣ１−Ｃ８アルキル基、更により有利にはＣ１−Ｃ４アルキル基、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチル基、（ｂ）シクロアルキル基、または（ｃ）置換もしくは非置換アリール基を表し、有利にはＲｃはアルキル基またはアリール基を表し、更により有利にはＲｃは−ＣＨ３基を表す）
のケトスルホンアミドベンゾフラン誘導体と称され、前記方法は（ｉ）フリーデル−クラフツアシル化反応または（ｉｉ）フリース転位反応を含み、前記反応は式（ＩＩＩ）：
【００３７】
【化１８】
2014516345.tif 000020
［式中、基Ｇ１及びＲｃは上に規定されている通りであり、基Ｇ２は
・前記中間体（ＩＩ）がフリーデル−クラフツ反応に関与する場合には、ハロゲン原子、−ＯＨ基、アルコキシ及びアリールオキシ基、及び−ＮＲｄＲｅから選択され、Ｒｄ及びＲｅは同一または異なり、相互に独立して水素原子、アルキル基及びアリール基から選択され、前記アルキル及びアリール基は場合により置換されており、有利にはＧ２はハロゲン原子から選択され、更により有利にはＧ２は塩素及び臭素から選択され、または
・前記中間体（ＩＩ）がフリース反応に関与する場合には、以下の基：
【００３８】
【化１９】
2014516345.tif 000021
（式中、フェニルは場合によりオルト及び／またはメタ位がラジカルＲａで置換されているが、パラ位は決して置換されておらず、Ｒａ及びｎａは上に規定されている通りである）
から選択される］
のスルホンアミドベンゾフラン中間体、すなわちＧ３が−ＮＨ−ＳＯ２−Ｒｃを表す式（ＩＩ）の化合物から出発して起こる。
【００３９】
１つの実施形態によれば、本発明の主題は、特にＧ３が−ＮＨ−ＳＯ２−Ｒｃであり、Ｇ５がＯＲｂである式（Ｉ）の化合物を合成するための方法であり、この化合物は以下に示す式（１４）：
【００４０】
【化２０】
2014516345.tif 000022
（式中、
Ｇ１は（ｉ）直鎖もしくは分岐アルキル基、有利にはＣ１−Ｃ８アルキル基、更により有利にはＣ１−Ｃ４アルキル基、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチル基、（ｉｉ）ハロアルキル基、（ｉｉｉ）シクロアルキル基、（ｉｖ）置換もしくは非置換アリール基、（ｖ）アルケン基、または（ｖｉ）アルキン基を表し、有利にはＧ１はアルキル基を表し、更により有利にはＧ１はメチルまたはｎ−ブチル基を表す；
及び／または
Ｒａは水素原子、ハロゲン原子、及びアルキル、ハロアルキル、アルコキシ及びアルコキシアルキル基から選択される置換基を表し、有利にはＲａはハロゲン原子及びアルキル基から選択される置換基を表し、更により有利にはＲａは水素原子を表す；
及び／または
ｎａは０、１、２、３または４に等しく、有利にはｎａは０、１または４に等しい；
及び／または
Ｒｂは水素原子、アルキル、ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基、または−アルキレンアミノアルキル基を表し、有利にはＲｂは−アルキレンアミノアルキル基から選択され、更により有利にはＲｂは３−（ジ−ｎ−ブチルアミノ）プロピル基を表す；
及び／または
Ｒｃは（ａ）直鎖もしくは分岐アルキル基、有利にはＣ１−Ｃ８アルキル基、更により有利にはＣ１−Ｃ４アルキル基、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチル基、（ｂ）シクロアルキル基、または（ｃ）置換もしくは非置換アリール基を表し、有利にはＲｃはアルキル基またはアリール基を表し、更により有利にはＲｃは−ＣＨ３基を表す）
のケトスルホンアミドベンゾフラン誘導体と称され、前記方法はフリーデル−クラフツアシル化反応を含み、前記反応は式（ＩＩＩ）：
【００４１】
【化２１】
2014516345.tif 000023
（式中、基Ｇ１及びＲｃは上に規定されている通りであり、基Ｇ２はハロゲン原子、−ＯＨ基、アルコキシ及びアリールオキシ基、及び−ＮＲｄＲｅから選択され、Ｒｄ及びＲｅは同一または異なり、相互に独立して水素原子、アルキル基及びアリール基から選択され、前記アルキル及びアリール基は場合により置換されており、有利にはＧ２はハロゲン原子から選択され、更により有利にはＧ２は塩素及び臭素から選択される）
のスルホンアミドベンゾフラン中間体、すなわちＧ３が−ＮＨ−ＳＯ２−Ｒｃを表す式（ＩＩ）の化合物から出発して起こる。
【００４２】
１つの実施形態によれば、式（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の中間体中の基Ｇ２は−ＯＨ、場合により置換されている−Ｏフェニル、塩素及び臭素から選択される。
【００４３】
１つの実施形態によれば、式（１４）のケトスルホンアミドベンゾフラン誘導体は、水素原子であるラジカルＲａ、４に等しいｎａ、メチルまたはフェニル基であるラジカルＲｃ、ｎ−ブチル基であるラジカルＧ１、及び／または−（ＣＨ２）３Ｎ［（ＣＨ２）３ＣＨ３］２基または−（ＣＨ２）３Ｎ＋Ｈ［（ＣＨ２）３ＣＨ３］２，Ｃｌ−基であるラジカルＲｂを含む。
【００４４】
１つの実施形態によれば、式（１４）のケトスルホンアミドベンゾフラン誘導体は遊離塩基または塩の形態、有利には塩酸塩の形態の式（Ｄ）のドロネダロンである。
【００４５】
以下のスキーム２に示すように、本発明に従う合成の第１部分は、フェノール誘導体（Ｖ）のｐ−キノン誘導体（ＶＩ）（式中、Ｇ４は（ｉ）基＝ＮＳＯ２アルキル、（ｉｉ）基＝ＮＳＯ２アリール及び（ｉｉｉ）基＝ＮＲｃから選択され、ここでＲｃは水素、アルキルまたはアリール基、及びハロアルキル基から選択され、有利には基Ｇ４は基＝ＮＳＯ２アルキルを表し、更により有利には基Ｇ４は基＝ＮＳＯ２ＣＨ３を表す）への酸化から構成される。
【００４６】
挙げられ得る本発明に従うこの酸化反応に対する酸化剤には、例えば溶媒、例えば氷酢酸、酢酸エチル、アセトン、アセトニトリル、ピリジン、塩素化溶媒（例えば、クロロベンゼンまたはジクロロメタン）、芳香族溶媒（例えば、ベンゼン）、直鎖もしくは環状アルカン、水、ＤＭＳＯ、ＤＭＡＰ及びカルボン酸（例えば、酢酸）中の
−重クロム酸ナトリウムまたはカリウム（Ｋ２Ｃｒ２Ｏ７、Ｎａ２Ｃｒ２Ｏ７）、
−活性化二酸化マンガン（ＭｎＯ２）、
−ヨージルベンゼン（Ｃ６Ｈ５ＩＯ２）、
−ヨードシルベンゼン（Ｃ６Ｈ５ＩＯ）、及び
−四酢酸鉛（Ｐｂ（ＯＡｃ）４）、
−クロム酸塩を主成分とする試薬、例えばコリンズ試薬、ジョーンズ試薬、Ａｇ２Ｏ、過酸化物（例えば、過酸化ジクミル、クメンヒドロペルオキシド等）；ＤＭＳＯ、ＤＤＱ（ジクロロジシアノキノン）、過酸（例えば、クロロ過安息香酸、他の過安息香酸）；超原子価ヨウ素試薬（Ｐｈ−Ｉ（ＯＡｃ）２等）、過酸化水素、酸素（空気）、漂白剤、担持酸化剤、電気分解プロセス
が含まれる。
【００４７】
よって、挙げられ得る例には、
○２０％  硫酸中、重クロム酸ナトリウム一水和物を用いる室温で約１時間の酸化反応、または
○約１当量のフェノール誘導体につき約０．３３３当量の重クロム酸カリウム及び約１．３３３当量の硫酸を用いる酸化反応、
○約１当量のフェノール誘導体につき約０．５当量の重クロム酸カリウムを含有している酢酸溶液を用いる酸化反応、
○ベンゼン中、（関与するアミノフェノールに対して）１〜４当量、例えば約１または４当量の活性化ＭｎＯ２を用いて加熱しながら実施される酸化反応、または
○ジクロロメタンまたはアセトニトリル中、室温で大過剰（約７当量以上）のＭｎＯ２を用いて数十分間にわたり実施される酸化反応、
○還流ベンゼンまたはトルエン中、その反応性がルイス酸（例えば、バナジルアセチルアセトネート）を用いる接触反応により向上するヨージルベンゼン（Ｃ６Ｈ５ＩＯ２）を用いる約４時間の酸化反応。ヨージルベンゼンは市販されておらず、ヨードベンゼンから予め合成する必要がある。主に酢酸中、次亜塩素酸ナトリウムを用いる幾つかの合成方法が記載されている、
○メタノール中、約２．５当量のヨードシルベンゼン（Ｃ６Ｈ５ＩＯ）の存在下でモレキュラーシーブ（４Å）を用いて約０℃で約１時間撹拌しながらの酸化反応
が含まれる。
【００４８】
【化２２】
2014516345.tif 000024
重クロム酸ナトリウム及びカリウムは、四酢酸鉛よりも安価であり且つ低毒性の一般的な試薬である。
【００４９】
最も有利であると見られる酸化反応は酢酸中、ＭｎＯ２を用いて得られる。この酸化剤で、反応は始めから完全である。加えて、Ｐｂ（ＯＡｃ）４に比したＭｎＯ２の低毒性が抑えられる。
【００５０】
有利には、フェノール誘導体（Ｖ）のｐ−キノン誘導体（ＶＩ）への酸化反応は酢酸中、酸化剤としてＫ２Ｃｒ２Ｏ７またはＭｎＯ２を用いて実施される。
【００５１】
次に、前記キノンイミン誘導体（ＶＩ）のジカルボニル誘導体（ＶＩＩ）とのカップリング反応は塩基、例えばアルコキシドのような強塩基の存在下で起こる。この反応は例えば非プロトン性溶媒（例えば、ＤＭＦまたはジオキサン）中、室温で起こり得る。
【００５２】
次いで、ジカルボニル誘導体（ＶＩＩＩ）を環化反応に関与させると、ベンゾジヒドロフラン誘導体（ＩＸ）が生じ、次いでこれを脱水すると芳香族ベンゾフラン誘導体（ＩＩ）が生ずる。この反応は、例えば非プロトン性溶媒（例えば、ＤＭＦまたはジオキサン）中で起こり得る。環化／脱水は強酸媒体中、例えば高温塩酸を用いて３時間起こり得る。
【００５３】
上のスキーム３の化合物（Ｖ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）及び（ＩＩ）の基Ｇ１、Ｇ２及び／またはＧ３は本発明の式（Ｉ）のケトベンゾフランについて規定されている通りである。
【００５４】
次いで、ケトベンゾフラン誘導体（Ｉ）は、前記芳香族ベンゾフラン中間体誘導体（ＩＩ）からフリーデル−クラフツアシル化ルートＡまたはフリース転位ルートＢのいずれかを介して得られる。
【００５５】
１つの実施形態によれば、以下のスキーム３に示すように、本発明に従う合成の第１部分は中間体（７）を合成することからなる。前記中間体は以下の式（７）：
【００５６】
【化２３】
2014516345.tif 000025
（式中、Ｒｃ及びＧ１は上に規定されている通りであり、Ｒｉは水素原子、アルキルまたはアリールを表し、有利にはメチル、エチルまたはフェニルである）
のスルホンアミドベンゾフランエステルである。よって、この中間体（７）は、スキーム３に示す次の連続ステップ：
・式（１）のｐ−アミノフェノールのスルホニル化；
・前のステップで得られたｐ−アミノスルホニルフェノール（２）の式（３）のｐ−キノンスルホンイミド、すなわちＧ４が＝Ｎ−ＳＯ２−Ｒｃを表す式（ＶＩ）の化合物への酸化；
・式（３）のｐ−キノンスルホンイミドの式（４）のβ−ケトエステル、すなわちＧ２が−ＯＲｉを表す式（ＶＩＩ）の化合物とのカップリング；
・スルホンアミドケトエステルベンゾフラン（５）、すなわちＧ２が−ＯＲｉを表し、Ｇ３が−ＮＨ−ＳＯ２−Ｒｃを表す式（ＶＩＩＩ）の化合物を環化して、スルホンアミド−ヒドロキシベンゾフラン（６）、すなわちＧ２が−ＯＲｉを表し、Ｇ３が−ＮＨ−ＳＯ２−Ｒｃを表す式（ＩＸ）の化合物の形成；
・スルホンアミド−ヒドロキシベンゾフラン（６）を脱水／芳香族化して、式（７）のスルホンアミドベンゾフランエステルのベンゾフラン芳香族核の形成；
の後に得られ得る。
【００５７】
【化２４】
2014516345.tif 000026
上のスキーム３の化合物（２）、（３）、（４）、（５）、（６）及び（７）の基Ｇ１及び／またはＲｃは本発明の式（Ｉ）のケトベンゾフランについて規定されている通りであり、Ｒｉは上の化合物（７）について規定されている通りである。
【００５８】
ｐ−アミノフェノール（１）のｐ−スルホンアミドフェノール（２）へのスルホニル化反応は、Ｒｃが上に規定されている通りであるＲｃＳ（Ｏ）２Ｃｌを用いて塩基の存在下で実施され得る。文献Ｒ．Ａｄａｍｓ  ａｎｄ  Ｊ．Ｈ．ＬｏｏｋｅｒによるＪ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９５１，７３，１１４５−１１４９は前記スルホニル化及び酸化を可能にする操作条件を記載している。
【００５９】
Ｒｃ＝−ＣＨ３の場合、ｐ−アミノフェノール（１）から塩基の存在下でメタンスルホニルクロリドでメシル化して得られるｐ−メタンスルホンアミドフェノールである。Ｒｃ＝−Ｃ６Ｈ５の場合、ｐ−アミノフェノール（１）から塩基の存在下でベンゼンスルホニルクロリドでスルホニル化して得られるｐ−ベンゼンスルホンアミドフェノールである。
【００６０】
反応溶媒は、例えばメタノール、エタノール、ピリジン、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦと略す）、ジクロロメタン、クロロホルム、クロロベンゼン、ジクロロエタン、ベンゼン、トルエン、酢酸エチル、アセトニトリル、アセトン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦと略す）、ジオキサン及びＮ−メチルピロリジノンから選択され得、有利にはピリジン、メタノール、ＤＭＦ及びＮ−メチルピロリジノンから選択される。
【００６１】
塩基は、例えばピリジン、トリエチルアミン、炭酸水素塩、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム及びアンモニア、有利には炭酸カリウムまたはナトリウムから選択され得る。
【００６２】
反応は、好ましくは室温以下の温度で実施される。
【００６３】
１つの実施形態によれば、ＲｃＳ（Ｏ）２Ｃｌはメタンスルホニルクロリドまたはベンゼンスルホニルクロリドである。
【００６４】
このスルホニル化反応は、有利には１１容量より僅かに多いメタノール（容量（ｍｌ）／ｐ−アミノフェノールの重量（ｇ））中に懸濁させた２当量のｐ−アミノフェノールに対して１０℃〜１５℃で注いだ１当量のメタンスルホニルクロリドを用いて実施され得る。第２当量のｐ−アミノフェノールは形成された酸を吸収させるために働き、アミン官能基は塩基として作用する。
【００６５】
このスルホニル化反応は、メタノール中で、１当量のメタンスルホニルクロリドを添加し、ＮａＨＣＯ３でｐＨ＝６までゆっくり中和することによっても実施され得る。
【００６６】
次いで、ｐ−スルホンアミドフェノール（２）が酸化反応を受けると、ｐ−キノンモノイミド（３）、すなわちＲｃ＝−ＣＨ３ならばｐ−メタンスルホンアミドフェノール、Ｒｃ＝−Ｃ６Ｈ５ならばｐ−ベンゼンスルホンアミドフェノールが形成される。この酸化反応は、例えば
（ｉ）四酢酸鉛、有利には酢酸中で四酢酸鉛を用いて、
（ｉｉ）重クロム酸ナトリウムまたはカリウム（すなわち、Ｋ２Ｃｒ２Ｏ７）、有利には硫酸または酢酸中で重クロム酸ナトリウム一水和物を用いて、
（ｉｉｉ）活性化二酸化マンガン、有利には氷酢酸、酢酸エチル、アセトン、アセトニトリル、ピリジン、塩素化溶媒（例えば、クロロベンゼンまたはジクロロメタン）、芳香族溶媒（例えば、ベンゼン）、直鎖もしくは環状アルカン、水、ＤＭＳＯ、ＤＭＡＰ及びカルボン酸（例えば、酢酸）中でＭｎＯ２を用いて、または
（ｉｖ）ヨージルベンゼン（Ｃ６Ｈ５ＩＯ２）またはヨードシルベンゼン（Ｃ６Ｈ５ＩＯ）、有利にはベンゼンまたはトルエン中でルイス酸（例えば、バナジウムアセチルアセトネート）の存在下でヨージルベンゼン（Ｃ６Ｈ５ＩＯ２）を用いて
実施され得る。
【００６７】
１つの実施形態によれば、重クロム酸ナトリウムまたはカリウム、有利には酢酸中でＫ２Ｃｒ２Ｏ７、または活性化二酸化マンガンを使用する。
【００６８】
次いで、ｐ−キノンモノイミド（３）は、
＊Ｇ１及びＲｉが上に規定されている通りである式（４）のケトエステル、有利にはアセト酢酸エチルまたは３−オキソヘプタン酸メチルと
＊有利には塩基の存在下で、
カップリング反応を受ける。
【００６９】
ジオキサンまたはアセトンがこのカップリング反応のための適当な溶媒として挙げられ得る。
【００７０】
アルコキシド、例えばナトリウムメトキシド、リチウムメトキシド、ナトリウムエトキシド及びリチウムエトキシドが適当な塩基として挙げられ得る。
【００７１】
Ｇ１＝ｎ−ブチル及びＲｉ＝メチルまたはフェニルの場合、ケトエステル（４）は３−オキソヘプタン酸メチルまたはフェニルであり、これをｐ−メタンスルホンアミドフェノールとのカップリング反応にかけると、直接２−ｎ−ブチル−５−メタンスルホンアミドベンゾフラン−３−カルボン酸メチルまたはフェニルが得られる。
【００７２】
具体的には、前のカップリングから生じた式（５）の置換アミノフェノールを酸性媒体中、有利には塩酸、リン酸、硫酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸または無水酢酸の存在下で環化すると、脱水及び芳香族化後、スルホンアミドベンゾフランエステル（７）が得られる。
【００７３】
合成の第２部分は、スルホンアミドベンゾフランエステル中間体（７）を用い、以下のスキーム４に示すフリーデル−クラフツアシル化ステップを含むルートＡまたはフリース転位ステップを含むルートＢの２つの可能なルートを介して実施され、いずれも本発明のケトベンゾフラン（１４）が形成され得る。
【００７４】
【化２５】
2014516345.tif 000027
ルートＡ：フリーデル−クラフツアシル化
１つの実施形態によれば、本発明の合成方法は、式（７）のスルホンアミドベンゾフランエステルを、
・式（７）のスルホンアミドベンゾフランエステルのエステル官能基を鹸化して、スルホンアミドベンゾフラン酸（８）を形成するステップ；
・前記スルホンアミドベンゾフラン酸（８）から式（９）のスルホンアミドベンゾフランアシルハライド、有利には式（９’）のスルホンアミドベンゾフランアシルブロミドまたは式（９”）のスルホンアミドベンゾフランクロリドを形成するステップ；
・Ｒｂ、Ｒａ及びｎａが上に規定されている通りである芳香族エーテル（１３）を前記した式（９）のスルホンアミドベンゾフランアシルハライド、特に式（９’）のスルホンアミドベンゾフランアシルブロミドまたは式（９”）のスルホンアミドベンゾフランアシルクロリドを用いてフリーデル−クラフツアシル化して、本発明の式（１４）のケトスルホンアミドベンゾフラン誘導体を形成するステップ；
を連続して含むスキーム４に上に示すフリーデル−クラフツルートＡに関与させることを特徴とする。
【００７５】
ルートＡの場合、３位にエステル官能基を有するスルホンアミドベンゾフランエステル中間体（７）を例えば１０重量％  水酸化ナトリウムで鹸化すると、スキーム４に示す式（８）のスルホンアミドベンゾフラン酸またはそのナトリウム塩が得られる。次いで、この式（８）のスルホンアミドベンゾフラン酸をフリーデル−クラフツアシル化反応において芳香族エーテル中間体（１３）と関与させ得るように活性化する。
【００７６】
この活性化は、式（８）のスルホンアミドベンゾフラン酸を式（９）のスルホンアミドベンゾフランアシルハライド、有利には式（９’）のスルホンアミドベンゾフランアシルブロミド及び式（９”）のスルホンアミドベンゾフランアシルクロリドに変換させることから構成される。
【００７７】
１つの実施形態によれば、式（８）のスルホンアミドベンゾフラン酸を塩化チオニルまたは塩化オキサリルと反応させることにより式（９”）のスルホンアミドベンゾフランアシルクロリドに変換させる。
【００７８】
別の実施形態によれば、式（８）のスルホンアミドベンゾフラン酸を臭化チオニルまたは臭化オキサリルと反応させることにより式（９’）のスルホンアミドベンゾフランアシルブロミドに変換させる。
【００７９】
別の可能性は、式ＰｈＯＲ’（Ｒ’＝アルキルまたは離脱基）の化合物を用いてフリーデル−クラフツ反応を実施することである。この場合、式（９）の化合物から出発して、Ｒｂ＝Ｒ’、例えばメチル基であり得る式（１４）の化合物が得られる。Ｒｂ＝Ｒ’＝Ｈの場合には、式（１２）の化合物が直接得られる。
【００８０】
有利に挙げ得る芳香族エーテル化合物には、フェノール（Ｒｂ＝Ｈ）（１３）、遊離塩基の形態のＮ，Ｎ−ジエチル−Ｎ−（２−フェノキシエチル）アミン、このアミンの塩酸塩または他の塩の形態、遊離塩基の形態のＮ，Ｎ−ジ−ｎ−ブチル−Ｎ−（２−フェノキシプロピル）アミン、このアミンの塩酸塩または他の塩の形態、フェノール、及びアルコキシベンゼン（アニソール、エトキシベンゼン、Ｒが酸性媒体中で耐性であり、塩基性媒体中で不安定であるＲＯＰｈ等）が含まれる。
【００８１】
芳香族エーテル（１３）は、（ｉ）フェノールを（ｉｉ）Ｒｂが上に規定されている通りであり、Ｘが離脱基、有利にはハロゲン、更に有利には塩化物または臭化物である化合物ＲｂＸと（ｉｉｉ）塩基、例えば水酸化ナトリウムの存在下で反応させ、次いで得られた芳香族エーテル（１３）を塩、有利には塩酸塩に変換させることにより得られ得る。有利には、ＲｂＸはハロゲン化第３級アミンであり、更により有利にはＲｂＸはＣｌ−（ＣＨ２）３Ｎ［（ＣＨ２）３ＣＨ３］２またはＢｒ−（ＣＨ２）３Ｎ［（ＣＨ２）３ＣＨ３］２である。
【００８２】
１つの実施形態によれば、フェノールのカップリングはＮ−（３−クロロプロピル）−Ｎ，Ｎ−ジブチルアミンを用いて起こり、Ｎ，Ｎ−ジブチル−Ｎ−（３−フェノキシプロピル）アミンが得られる。
【００８３】
１つの実施形態によれば、Ｎ，Ｎ−ジブチル−Ｎ−（３−フェノキシプロピル）アミンをＮ，Ｎ−ジブチル−Ｎ−（３−フェノキシプロピル）アミン塩酸塩に塩化する。
【００８４】
遊離塩基または塩酸塩の形態の芳香族エーテル化合物（１３）の式（９）のアシルスルホンアミドベンゾフランハライドを用いるフリーデル−クラフツアシル化はルイス酸により触媒される。
【００８５】
挙げ得るルイス酸の例には、ＳｎＣｌ４、ＡｌＣｌ３、ＦｅＣｌ３、ＴｉＣｌ４、ＢＦ３及びＴｆ２Ｏ（無水トリフル酸）が含まれる。
【００８６】
１つの実施形態によれば、遊離塩基の形態の芳香族エーテル化合物（１３）のフリーデル−クラフツアシル化反応はルイス酸としてのＳｎＣｌ４の存在下で起こる。
【００８７】
別の実施形態によれば、塩酸塩の形態の芳香族エーテル化合物（１３）のフリーデル−クラフツアシル化反応はルイス酸としてのＡｌＣｌ３の存在下で起こる。
【００８８】
フリーデル−クラフツアシル化反応は、ジクロロメタン、クロロベンゼン、ニトロベンゼン、トルエンまたはキシレンのようなタイプの溶媒中で実施され得る。
【００８９】
この反応により、ケトスルホンアミドベンゾフラン（１４）、有利にはＲｃ＝−ＣＨ３、Ｇ１＝−ｎＢｕ、Ｒａ＝Ｈ、ｎａ＝４及びＲｂ＝−Ｃ３Ｈ６Ｎ（Ｂｕ）２の遊離塩基の形態のケトスルホンアミドベンゾフラン、更により有利にはＲｃ＝−ＣＨ３、Ｇ１＝−ｎＢｕ、Ｒａ＝Ｈ、ｎａ＝４及びＲｂ＝−Ｃ３Ｈ６Ｎ＋（Ｂｕ）２の塩酸塩の形態のケトスルホンアミドベンゾフランが生成される。
【００９０】
フリーデル−クラフツアシル化反応は、この反応に関与する芳香族核を脱活性化して、よって複数のアシル化を防止するという利点を有している。
【００９１】
以下のスキーム５に示す特に有利な実施形態によれば、フリーデル−クラフツアシル化は、（ｉ）式（９ｄ）のアシルスルホンアミドベンゾフランハライド、特にハロゲン＝Ｂｒの式（９ｄ）のアシルスルホンアミドベンゾフランブロミドまたはハロゲン＝Ｃｌの式（９ｄ）のアシルスルホンアミドベンゾフランクロリド、及び（ｉｉ）それ自体フェノール（１５）を水中で水酸化ナトリウムの存在下でＮ−（３−クロロプロピル）−Ｎ，Ｎ−ジブチルアミンと反応させることにより得られる式（１６ｄ）のＮ，Ｎ−ジブチル−Ｎ−（３−フェノキシプロピル）アミン塩酸塩を用いて起こり、このアシル化反応により本発明の式（Ｄ）のドロネダロンが形成され、後者をフリーデル−クラフツ反応の終了時に直接塩酸塩の形態で単離してもよく、または塩基の形態で単離した後上に規定した有機または無機酸に添加することにより医薬的に許容され得る塩に、特に５０℃以下の温度で３６％  塩酸と反応させることにより塩酸塩に単離してもよい。
【００９２】
【化２６】
2014516345.tif 000028
しかしながら、本発明に従う式（Ｉ）のケトスルホンアミドベンゾフラン誘導体、特に式（１４）のケトスルホンアミドベンゾフラン誘導体、例えば式（Ｄ）のドロネダロンの合成は下記するルートＢに従うフリース転位を介しても起こり得る。
【００９３】
ルートＢ：フリース転位
１つの実施形態によれば、本発明の合成方法は、式（５）のスルホンアミドベンゾフランエステルを
・Ｒｉが場合によりオルト及び／またはメタ位がハロゲン原子、及びアルキル、ハロアルキル、アルコキシ及びアルコキシアルキル基から選択される基Ｒａで置換されているが、パラ位は決して置換されていないフェニル基である式（７）のスルホンアミドベンゾフランエステルを式（１２）のケトスルホンアミドベンゾフランにフリース転位させるステップ；
・式（１２）のケトスルホンアミドベンゾフランを上に規定されている化合物ＲｂＸ、有利にはアミノハライドＲｂＸとカップリングして、式（１４）のケトスルホンアミドベンゾフラン誘導体を得るステップ；
を連続して含むスキーム４の上に示すフリースルートＢに関与させることを特徴とする。
【００９４】
【化２７】
2014516345.tif 000029
上のスキーム６に示す特に有利な実施形態によれば、フリース反応はＧ１がｎ−ブチル基を表す式（７ｄ）の中間体を用いて起こり、化合物（１２ｄ）が形成され、Ｃｌ（ＣＨ２）３Ｎ（Ｂｕ）２との求核置換後、式（Ｄ）のドロネダロンが形成される。次いで、ドロネダロンは上に規定されている有機酸または無機酸に添加することにより医薬的に許容され得る塩に、特に３６％  塩酸中５０℃以下の温度で反応させることにより塩酸塩に容易に変換され得る。
【００９５】
フリース反応は、例えば溶媒（例えば、クロロベンゼン）中、４当量の塩化アルミニウムＡｌＣｌ３を用いて約９０〜９５℃で１３〜１７時間起こり得る。
【００９６】
本発明に従う方法は、特に次の作用効果を有している：
−集中的合成；
−限定されている合成ステップ数；
−得られた生成物を単離する必要なく幾つかのステップを連続して実施できる；
−単純で、技術的に実施するのが容易な反応；
−ベンゾフランの５位にアミノ官能基を得るために水素化ステップがない；
−一般的で容易に入手し得る安価な出発物質及び試薬。
【００９７】
本発明を以下詳細に記載する。
【実施例】
【００９８】
以下の手順及び実施例はドロネダロン中間体の製造を記載している。これらの手順及び実施例は限定的でなく、本発明を説明するためにのみ役立つ。
【００９９】
以下の手順及び実施例において：
−ＮＭＲ（核磁気共鳴）スベクトルはフーリエ変換分光器（Ｂｒｕｋｅｒ）を用いて３００ＭＨｚで獲得する（交換可能プロトンは記録しない）；
−ｓ＝一重項，
−ｄ＝二重項，
−ｍ＝多重項，
−ｂｒ＝広幅シグナル，
−ｔ＝三重項，
−ｑ＝四重項，
−ＤＭＳＯ−ｄ６＝重水素化ジメチルスルホキシド．
−ＣＤＣｌ３＝重水素化クロロホルム。
【０１００】
溶媒混合物は容量比で量化する。
【０１０１】
ＮＭＲスペクトル及び質量スペクトルは、以下の実施例に従って得た化合物の構造を確認する。
−ＨＰＬＣ分析による保持時間は分単位である。
【０１０２】
使用したＨＰＬＣ条件は次の通りである：
−カラム：Ｘｔｅｒｒａ  ＲＰ１８  ３．５μｍ、１００ｍｍ×４．６ｍｍ
−移動相：
Ａ−０．０１Ｍ  ＫＨ２ＰＯ４緩衝液
Ｂ−アセトニトリル
−流速：１．０ｍｌ／分
−勾配：
時間（分）      ％  Ａ      ％  Ｂ
０          ８０        ２０
１５          ２５        ７５
２５          ２５        ７５
２７          ８０        ２０
３７          ８０        ２０
−検出器：２２６ｎｍのＵＶ
−注入：１０μｌのジオキサン／Ｈ２Ｏ（９５／５）中生成物
−保持：
生成物の保持時間
２．６分  ｐ−メタンスルホンアミドフェノール
３．４分  ｐ−キノンモノメタンスルホンイミド
１０．６分  ドロネダロン塩酸塩
１１．３分  ２−ブチル−５−（メタンスルホンアミド）ベンゾフラン−３−カルボニルクロリド。
【０１０３】
以下の実施例において、次の略語が使用されている：
ｈ：時間
ｍｉｎ：分
Ｅｑ：当量
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＭＴＢＥ：メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル
ＤＣＥ：ジクロロエタン
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＲＴ：室温（２０〜２５℃）
ｍ．ｐ．：融点
Ｙｌｄ：収率
ＨＣｌ：塩酸
Ｌｉｔ．：文献、特にＲ．Ａｄａｍｓ  ａｎｄ  Ｊ．Ｈ．Ｌｏｏｋｅｒ，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９５１，７３，１１４５−９
質量収率＝実測質量／予測質量。
【０１０４】
以下の一般的合成スキームにおいて、出発化合物及び試薬を製造する方法が記載されていない場合には、これらは市販されているかまたは文献に記載されており、或いは本明細書中に記載されているかまたは当業者に公知の方法に従って製造され得る。
【０１０５】
［実施例１］
方法Ｉに従うｐ−メタンスルホンアミドフェノール（すなわち、Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）メタンスルホンアミド）の合成
【０１０６】
【化２８】
2014516345.tif 000030
ｐ−アミノフェノール（５．４ｇ，４９．５ｍｍｏｌ）を無水ピリジン（４０ｍｌ）中に溶解し、ピリジン（１２ｍｌ）で希釈したメタンスルホニルクロリド（５．７ｇ，１当量）を窒素流下２０℃で１５分間かけて添加する。反応媒体を２０℃で３日間撹拌した後、ピリジンを中和し、ｐＨ≦１．５とするのに十分量の塩酸（６７ｇの３６％  ＨＣｌ）を含有する水（１．５Ｌ）に注ぐ。水性相を沈降により分離し、酢酸エチル（２５０ｍｌ）で２回抽出する。有機相を合わせ、水（２５０ｍｌ）で２回洗浄した後、真空下で濃縮する。残渣を酢酸エチル（４０ｍｌ）から再結晶する。結晶を０℃で濾別し、酢酸エチル（１５ｍｌ）で洗浄する。２．１４ｇの粗なｐ−メタンスルホンアミドフェノールが得られる。
質量収率：２３重量％。
ｍ．ｐ．：１５６．５℃（ｌｉｔ．  １５４．５−１５５．５℃）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）  δ  ３．０８（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３Ｓ），６．７４（ｄ，２Ｈ，ＣＨａｒｏｍ），７．０２（ｄ，２Ｈ，ＣＨａｒｏｍ），９．２６（広幅ｓ，２Ｈ，ＯＨ及びＮＨ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）  δ  ３８．３（１−ＣＨ３），１１５．５，１２４．０（４−ＣＨａｒｏｍ），１２９．０（１−Ｃａｒｏｍ−Ｎ），１５４．８（１−Ｃａｒｏｍ−Ｏ）。
【０１０７】
方法ＩＩに従うｐ−メタンスルホンアミドフェノール（すなわち、Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）メタンスルホンアミド）の合成
【０１０８】
【化２９】
2014516345.tif 000031
ｐ−アミノフェノール（１０ｇ，９１．６ｍｍｏｌ）を３６％  塩酸（０．５ｍｌ）を補充したメタノール（２５０ｍｌ）中に溶解する。混合物を激しく撹拌し、メタンスルホニルクロリド（１０．６ｇ，１ｅｑ．）を２０〜２３℃で１０分間かけて添加する。混合物を２０〜２３℃で１時間維持した後、炭酸水素ナトリウム（全部で８．２ｇ）を添加することにより非常にゆっくり（２時間かけて）ｐＨ５．５〜６に中和する。混合物を３０分間維持した後、３６％  塩酸（５ｍｌ）で酸性化する。形成された塩を濾過により除去し、反応媒体を真空下で３５ｍｌの残留容量まで濃縮する。次いで、１Ｎ  塩酸（１００ｍｌ）を添加し、残留メタノールを除去するために混合物を再び９５ｍｌの残留容量まで濃縮する。沈殿した生成物（１３．３ｇ，７５．６％）を濾過により回収し、濾過母液を酢酸エチル（５０ｍｌ）で３回抽出する。酢酸エチルを濃縮乾固すると、更に１．９ｇ（１１．６％）が得られる。
全収率：８７．２重量％。
ｍ．ｐ．：１５７．１℃（ｌｉｔ．  １５４．５−１５５．５℃）。
【０１０９】
［実施例２］
ｐ−ベンゼンスルホンアミドフェノール（すなわち、Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）ベンゼンスルホンアミド）の合成
【０１１０】
【化３０】
2014516345.tif 000032
無水ピリジン（４０ｍｌ）中のｐ−アミノフェノール（１０．９ｇ，０．１ｍｏｌ）及びベンゼンスルホニルクロリド（１８ｇ，１当量）から出発して、上（実施例１）と同一の手順に従う。１４．８ｇのｐ−ベンゼンスルホンアミドフェノールが得られる。
質量収率：５９．４重量％。
ｍ．ｐ．：１５６℃（ｌｉｔ．  １５４．５−１５５．５℃）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）  δ  ６．６（ｄ，２Ｈａｒｏｍ），６．８（ｄ，２Ｈａｒｏｍ），７．５（ｍ，５Ｈａｒｏｍ），９．３及び９．７（２つの広幅ｓ，ＯＨ及びＮＨ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）  δ  １１５．４，１２４．０，１２６．６，１２８．９，１３２．９（９−ＣＨａｒｏｍ），１２８．３（１−Ｃａｒｏｍ−Ｎ），１３９．５（１−Ｃａｒｏｍ−Ｓ），１５４．８（１−Ｃａｒｏｍ−Ｏ）。
【０１１１】
［実施例３］
ｐ−メタンスルホンアミドフェノールのＫ２Ｃｒ２Ｏ７での酸化によるｐ−キノンモノメタンスルホンイミド、すなわちＮ−（４−オキソシクロヘキサ−２，５−ジエン−１−イリデン）メタンスルホンアミド）の合成
【０１１２】
【化３１】
2014516345.tif 000033
Ｋ２Ｃｒ２Ｏ７（０．８ｇ，２．７２ｍｍｏｌ）を酢酸（２０ｍｌ）中で２０℃で１時間撹拌する。溶解は部分的のままである。ｐ−メタンスルホンアミドフェノール（１ｇ，５．３４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２０℃で２時間半撹拌する。次いで、水（４０ｍｌ）を添加し、反応媒体をジクロロメタン（２５ｍｌ）で３回迅速に抽出する。有機相を合わせ、水（２５ｍｌ）で洗浄する。濃縮乾固すると、０．８５ｇの生成物が得られる。
質量収率：８６重量％。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）  δ  ３．４１（ｓ，３Ｈ），６．８３（ｍ，２Ｈ，ＣＨａｒｏｍ），７．１７（ｍ，１Ｈ，ＣＨａｒｏｍ），７．８４（ｍ，１Ｈ，ＣＨａｒｏｍ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）  δ  ４２．５（１−ＣＨ３），１２９．５，１３５．６，１３６．０，１３９．９（４−ＣＨ），１６４．２（１−Ｃ＝Ｎ），１８６．０（１−Ｃ＝Ｏ）。
【０１１３】
ｐ−メタンスルホンアミドフェノールのＭｎＯ２での酸化によるｐ−キノンモノメタンスルホンイミドの合成
【０１１４】
【化３２】
2014516345.tif 000034
ｐ−メタンスルホンアミドフェノール（２０ｇ，０．１０７ｍｏｌ）、活性化８５％  ＭｎＯ２（４４ｇ，４ｅｑ．）及び酢酸（３００ｍｌ，１５ｖｏｌ．）を含有している混合物を２５±５℃で４５分間撹拌した後、不溶物を濾別し、酢酸（１５０ｍｌ）で２回洗浄する。濾過母液及び洗浄水を合わせ、真空下で濃縮する。残渣をジクロロメタン（３００ｍｌ）に取る。未溶解物を濾過により除去し、ジクロロメタン（１００ｍｌ）で洗浄する。真空下でジクロロメタン相を濃縮すると、１３．６ｇのｐ−キノンモノメタンスルホンイミドが得られる。
質量収率：６８．７％。
融点は文献（１３４℃）に一致。
ＨＰＬＣ分析による保持時間は、Ｒ．Ａｄａｍｓらの方法により得られるｐ−キノンモノメタンスルホンイミドのものと同一である。
【０１１５】
或いは、
ｐ−メタンスルホンアミドフェノール（３０ｇ，０．１６０ｍｏｌ）、活性化８５％  ＭｎＯ２（１８ｇ，１．１ｅｑ．）及び酢酸（４５０ｍｌ，１５ｖｏｌ．）を含有している混合物を２５±５℃で１時間撹拌した後、不溶物を濾別し、酢酸（２００ｍｌ）で４回洗浄する。濾過母液及び洗浄水を合わせ、真空下で濃縮する。残渣をジクロロメタン（６００ｍｌ）と水（２５０ｍｌ）の混合物中に取る。相を沈降により分離し、有機相を保持し、水性相をジクロロメタン（１５０ｍｌ）で再抽出する。合わせたジクロロメタン相を真空下で濃縮し、得られた固体をエタノール（２５０ｍｌ）中に取る。生成物を濾別し、真空下で乾燥する。２７．０６ｇのｐ−キノンモノメタンスルホンイミドが得られる。
質量収率：９１．５％．
融点は文献（１３４℃）に一致。
ＨＰＬＣ分析による保持時間は、Ｒ．Ａｄａｍｓらの方法により得られるｐ−キノンモノメタンスルホンイミドのものと同一である。
【０１１６】
［実施例４］
２−［５−（ベンゼンスルホンアミド）−２−ヒドロキシフェニル］−３−オキソ−ブタン酸エチルの合成
【０１１７】
【化３３】
2014516345.tif 000035
ｐ−キノンモノベンゼンスルホンイミド（１ｇ，３．７ｍｍｏｌ）及びアセト酢酸エチル（０．５５ｇ，１．１ｅｑ．）を１，４−ジオキサン（２０ｍｌ）中に含有している混合物を２０±３℃で５分間撹拌した後、ナトリウムメトキシド（粉末）（３０ｍｇ）を添加する。反応媒体を２０℃で３０分間連続撹拌した後、濾過し、溶媒の半分を除去するために真空下で濃縮し、メチルシクロヘキサン（１３０ｍｌ）を３０〜５０ｍｌずつ添加し、ジオキサンを共沸的に除去するための蒸留を交互に実施する。形成された油状物をエタノール（１００ｍｌ）中に取り、１０ｍｌの残留容量まで濃縮する。残渣を０℃に１時間冷却し、結晶を濾別し、０℃でエタノール（３ｍｌ）で２回洗浄する。０．５ｇの粗な生成物が得られる。
質量収率：３５．６重量％。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）  δ  １．１５（ｔ，３Ｈ，ＣＨ３），１．９６（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），４．０９（ｑ，２Ｈ，ＣＨ２），４．９８（ｓ，１Ｈ，ＣＨ），６．７３（ｄ，１Ｈ，ＣＨａｒｏｍ），６．７４（ｄ，１Ｈ，ＣＨａｒｏｍ），６．８７（ｄｄ，１Ｈ，ＣＨａｒｏｍ），７．４１−７．６１（ｍ，５Ｈ，ＣＨａｒｏｍ），９．７７，９．８２（２つの広幅ｓ，２Ｈ，ＮＨ及びＯＨ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）  δ  １３．８（１−ＣＨ３），２８．６（１−ＣＨ３），５７．８（１−ＣＨ），６０．８（１−ＣＨ２），１１５．４，１２３．７，１２３．８（３−ＣＨａｒｏｍ），１２０．２，１２８．５，１３９．２，１５２．４（４−Ｃａｒｏｍ），１２６．５，１２８．９，１３２．５（５−ＣＨａｒｏｍ），１６８．３，２０１．８（２−Ｃ＝Ｏ）。
【０１１８】
［実施例５］
５−ベンゼンスルホンアミド−２−メチルベンゾフラン−３−カルボン酸エチル（すなわち、５−（ベンゼンスルホンアミド）−２−メチルベンゾフラン−３−カルボン酸エチル）の合成
【０１１９】
【化３４】
2014516345.tif 000036
前に得られた生成物（０．２５ｇ）を２０％  塩酸（１２．５ｍｌ）中で還流下で３時間撹拌した後、０℃で濾過し、氷冷水（４ｍｌ）で洗浄する。０．２４ｇの粗な５−ベンゼンスルホンアミド−２−メチルベンゾフラン−３−カルボン酸エチルが得られる。
質量収率：１００％。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）  δ  １．３４（ｔ，３Ｈ，ＣＨ３），２．６６（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），４．２９（ｑ，２Ｈ，ＣＨ２），７．０４（ｄｄ，１Ｈ，ＣＨａｒｏｍ），７．４６（ｄ，１Ｈ，ＣＨａｒｏｍ），７．６４（ｄ，１Ｈ，ＣＨａｒｏｍ），７．４８−７．６１及び７．７０−７．７６（ｍ，５Ｈ，ＣＨａｒｏｍ），１０．３（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）  δ  １４．０（２−ＣＨ３），６０．０（１−ＣＨ２），１１１．３，１１３．５，１１８．４（３−ＣＨａｒｏｍ），１０８．１，１２５．９，１３３．８，１３９．２，１５０．０（５−Ｃａｒｏｍ），１２６．６，１２９．１，１３２．７（５−ＣＨａｒｏｍ）。
【０１２０】
［実施例６］
２−［２−ヒドロキシ−５−（メタンスルホンアミド）フェニル］−３−オキソブタン酸エチルの合成
【０１２１】
【化３５】
2014516345.tif 000037
油状物形態の置換ｐ−メタンスルホンアミドフェノール（１．７５ｇ）から得たｐ−キノンモノメタンスルホンイミド（１ｇ，５ｍｍｏｌ）を用いて、実施例４と同様にして手順を実施する。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）  δ  １．１８（ｔ，３Ｈ，ＣＨ３），２．１３（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），２．８４（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３Ｓ），４．１２（ｑ，２Ｈ，ＣＨ２），５．１０（ｓ，１Ｈ，ＣＨ），６．８４（ｄ，１Ｈ，ＣＨａｒｏｍ），６．９７（ｄ，１Ｈ，ＣＨａｒｏｍ），７．０３（ｄｄ，１Ｈ，ＣＨａｒｏｍ），９．７７，９．８２（２つの広幅ｓ，２Ｈ，ＮＨ及びＯＨ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）  δ  １３．８（１−ＣＨ３），２８．９（１−ＣＨ３），３８．２（１−ＣＨ３），５８．０（１−ＣＨ），６０．８（１−ＣＨ２），１１５．５，１２３．４，１２３．８（３−ＣＨａｒｏｍ），１２０．４，１２９．２，１５２．４（３−Ｃａｒｏｍ），１５４．８（１−Ｃａｒｏｍ−Ｏ），１６８．４，２０１．９（２−Ｃ＝Ｏ）。
【０１２２】
［実施例７］
５−メタンスルホンアミド−２−メチルベンゾフラン−３−カルボン酸（すなわち、５−（メタンスルホンアミド）−２−メチルベンゾフラン−３−カルボン酸）の合成
【０１２３】
【化３６】
2014516345.tif 000038
実施例６で得た生成物（１ｇ）をアセトン（４０ｍｌ）及び３６％  ＨＣｌ（２５ｍｌ）中で環化する。混合物を１２時間還流した後、真空下で濃縮し、残渣を１０％  水酸化ナトリウム（１０ｍｌ）中に取り、３０℃で１時間撹拌する（エステル部分の鹸化）。水性相をＤＣＭ（１０ｍｌ）で抽出した後、３６％  ＨＣｌ溶液を用いてｐＨ＜４に酸性化する。沈殿を濾別する。０．６４ｇの粗な５−メタンスルホンアミド−２−メチルベンゾフラン−３−カルボン酸が得られる。
質量収率：７４．４％
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）  δ  ２．７０（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），２．９１（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３Ｓ），７．２１（ｄｄ，１Ｈ，ＣＨａｒｏｍ），７．５５（ｄ，１Ｈ，ＣＨａｒｏｍ），７．８１（ｄ，１Ｈ，ＣＨａｒｏｍ），１３．０４（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）  δ  １４．１（１−ＣＨ３），３８．５（１−ＣＨ３），１１１．２，１１３．７，１１８．５（３−ＣＨａｒｏｍ），１０８．９，１２６．７，１３４．４，１５０．１（４−Ｃａｒｏｍ），１６４．０，１６４．７（２−Ｃ）。
【０１２４】
［実施例８］
２−［２−ヒドロキシ−５−（メタンスルホンアミド）フェニル］−３−オキソヘプタン酸メチルの合成
【０１２５】
【化３７】
2014516345.tif 000039
ｐ−キノンモノメタンスルホンイミド（２ｇ，１０．８ｍｍｏｌ）及び３−オキソヘプタン酸メチル（１．８８ｇ，１．１ｅｑ．）を１，４−ジオキサン（５０ｍｌ）中に含有している混合物を２０℃±３℃で撹拌した後、ナトリウムメトキシド（粉末）（５０ｍｇ）を添加し、撹拌を３０分間継続する。反応媒体を濾過し、残渣をアセトン（４０ｍｌ）中に取る。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）  δ  ０．７９（ｔ，３Ｈ，ＣＨ３），１．１８（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），１．４２（五重項，２Ｈ，ＣＨ２），２．４９（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），２．８４（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），３．６５（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），５．１６（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），６．８３（ｄ，１Ｈ，ＣＨａｒｏｍ），６．９７（ｄ，１Ｈ，ＣＨａｒｏｍ），７．０３（ｄｄ，１Ｈ，ＣＨａｒｏｍ），９．２２，９．８５（２つの広幅ｓ，２Ｈ，ＮＨ及びＯＨ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）  δ  １３．５（１−ＣＨ３），２１．３（１−ＣＨ２），２５．１（１−ＣＨ２），３８．２（１−ＣＨ３），４０．６（１−ＣＨ２），５２．１（１−ＣＨ及び１−ＣＨ３Ｏ），１１５．５，１２３．４，１２３．９（３−ＣＨａｒｏｍ），１２０．２，１２８．８，１５２．３（３−Ｃａｒｏｍ），１６８．９，２０４．０（２−ＣＯ）。
【０１２６】
［実施例９］
方法Ｉに従う２−ブチル−５−メタンスルホンアミドベンゾフラン−３−カルボン酸（すなわち、２−ブチル−５−（メタンスルホンアミド）ベンゾフラン−３−カルボン酸）の合成
【０１２７】
【化３８】
2014516345.tif 000040
実施例８の後に得られたアセトンを主成分とする溶液（２０ｍｌ）にアセトン（７０ｍｌ）及び３６％  塩酸（５７．５ｍｌ）を添加する。この混合物を５時間還流した後、真空下で濃縮する。残渣を１０％  水酸化ナトリウム溶液（ｐＨ＝１３〜１４）（２２０ｍｌ）の存在下で１時間撹拌した後、ＤＣＭ（１０ｍｌ）で３回抽出し、最後に３６％  ＨＣｌ溶液から沈殿させる。１．１ｇの粗な２−ブチル−５−メタンスルホンアミドベンゾフラン−３−カルボン酸が得られる。
収率：６６．４重量％
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）  δ  ０．９０（ｔ，３Ｈ，ＣＨ３），１．３３（六重項，２Ｈ，ＣＨ２），１．６９（五重項，２Ｈ，ＣＨ２），２．９１（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），３．１５（ｔ，２Ｈ，ＣＨ２），７．５６（ｄ，１Ｈ，ＣＨａｒｏｍ），７．２１（ｄｄ，１Ｈ，ＣＨａｒｏｍ），７．８３（ｄ，１Ｈ，ＣＨａｒｏｍ），９．６１（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）  δ  １３．４（１−ＣＨ３），２１．６（１−ＣＨ２），２６．９（１−ＣＨ２），２９．３（１−ＣＨ２），３８．５（１−ＣＨ３），１１５．５，１２３．４，１２３．９（３−ＣＨａｒｏｍ），１０８．７，１２６．７，１３４．３，１５０．２（４−Ｃａｒｏｍ），１６４．６，１６７．４（１−Ｃ−Ｏ及び１−Ｃ＝Ｏ）。
【０１２８】
方法ＩＩに従う２−ブチル−５−メタンスルホンアミドベンゾフラン−３−カルボン酸（すなわち、２−ブチル−５−（メタンスルホンアミド）ベンゾフラン−３−カルボン酸）の合成
【０１２９】
【化３９】
2014516345.tif 000041
前（実施例８）と同一の条件下でカップリングを実施し、反応媒体を濾過した後、環化を実施するために粗な生成物をジオキサン中に放置する。同一比率で塩酸を添加し、混合物を５０℃の温度で１時間半維持する。真空下で濃縮し、残渣を１０％  ＮａＯＨ中に取り、２５℃で２１時間撹拌し、次いで３６％  ＨＣｌを添加することにより生成物を沈殿させる。１．５ｇの粗な２−ブチル−５−メタンスルホンアミドベンゾフラン−３−カルボン酸が得られる。
質量収率：８９．２重量％
【０１３０】
［実施例１０］
２−ブチル−５−（メタンスルホンアミド）ベンゾフラン−３−カルボニルクロリドの合成
【０１３１】
【化４０】
2014516345.tif 000042
２−ブチル−５−メタンスルホンアミドベンゾフラン−３−カルボン酸（７ｇ，２２．４８ｍｍｏｌ）を塩化チオニル（５０ｇ）中に溶解させ、２０〜２５℃で３時間撹拌した後、３０分間還流させる（７９℃）。次いで、反応媒体を減圧下で濃縮乾固し、残渣（８．８ｇ）を無水ＤＣＥ（４６．２ｇ）中に取る（全質量＝５５ｇ）。
【０１３２】
サンプルの作成
反応媒体２滴を撹拌しながら取り、１．５ｍｌのＭｅＯＨ＋０．５ｍｌのＣＨ３ＣＮで希釈する。
−カラム：Ｘｔｅｒｒａ  ＲＰ１８  ３．５μｍ、１００ｍｍ×４．６ｍｍ
−移動相：
Ａ−０．０１Ｍ  ＫＨ２ＰＯ４緩衝液
Ｂ−アセトニトリル
−流速：１．０ｍｌ／分
−勾配：
時間（分）      ％  Ａ      ％  Ｂ
０          ８０        ２０
１５          ２５        ７５
２５          ２５        ７５
２７          ８０        ２０
３７          ８０        ２０
−検出器：２２６ｎｍのＵＶ
−注入：１０μｌのジオキサン／Ｈ２Ｏ（９５／５）中生成物
−保持：
生成物の保持時間
２．６分  ｐ−メタンスルホンアミドフェノール
３．４分  ｐ−キノンモノメタンスルホンイミド
１０．６分  ドロネダロン塩酸塩
１１．３分  ２−ブチル−５−（メタンスルホンアミド）ベンゾフラン−３−カルボニルクロリド。
【０１３３】
［実施例１１］
Ｎ，Ｎ−ジエチル−Ｎ−（フェノキシエチル）アミン塩酸塩（すなわち、Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−フェノキシエタンアミン）の合成
【０１３４】
【化４１】
2014516345.tif 000043
フェノール（５０ｇ，０．５３１ｍｏｌ）及びＮａＯＨ（４６．３ｇ，１．１５８ｍｏｌ，２．２ｅｑ．）を水（２７０ｍｌ）中に含有している混合物にＮ−（２−クロロエチル）−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミン塩酸塩（１０８．５ｇ，０．６３０ｍｏｌ，１．２ｅｑ．）を水（６５ｍｌ）中に含む溶液をゆっくり（約５５分間かけて）添加する。混合物を２０℃で３時間半、次いで５５℃で４５分間撹拌する。相を沈降により分離し、ＤＣＥ（１００ｍｌ）で希釈した上澄み油状物を（ｉ）２．５‰  水酸化ナトリウム（１００ｍｌ）、次いで（ｉｉ）５％  水酸化ナトリウム（１００ｍｌ）で洗浄する。生成物を硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮する。８１．４ｇの粗なＮ，Ｎ−ジエチル−Ｎ−（フェノキシエチル）アミンが得られる。
質量収率：７９．３重量％
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）  δ  １．０８（ｔ，６Ｈ，２−ＣＨ３），２．６４（ｑ，４Ｈ，２−ＣＨ２），２．８８（ｔ，２Ｈ，ＣＨ２−Ｎ），４．０５（ｔ，２Ｈ，ＣＨ２−Ｏ），６．９２（ｍ，３Ｈ，ＣＨａｒｏｍ），７．２７（ｍ，２Ｈ，ＣＨａｒｏｍ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）  δ  １２．０（２−ＣＨ３），４７．９（２−ＣＨ２−Ｎ），５１．８（１−ＣＨ２），６６．５（１−ＣＨ２−Ｏ），１１４．６，１２０．７，１２９．４（５−ＣＨａｒｏｍ），１５８．９（１−Ｃａｒｏｍ−Ｏ）。
【０１３５】
前のＮ，Ｎ−ジエチル−Ｎ−（フェノキシエチル）アミン（３５ｇ，０．１８１ｍｏｌ）を無水ＭＴＢＥ（４５０ｍｌ）中に溶解した後、媒体に塩化水素ガス（７ｇ，０．１８１ｍｏｌ）を散布することによりＮ，Ｎ−ジエチル−Ｎ−（フェノキシエチル）アミン塩酸塩を形成する。形成された沈殿を濾過により単離し、換気オーブンにおいて５５℃で３時間乾燥すると、４０ｇのＮ，Ｎ−ジエチル−Ｎ−（フェノキシエチル）アミン塩酸塩が得られる。
【０１３６】
［実施例１２］
Ｎ，Ｎ−ジブチル−Ｎ−（３−フェノキシプロピル）アミン塩酸塩（すなわち、塩化ジブチル（３−フェノキシプロピル）アンモニウム）の合成
【０１３７】
【化４２】
2014516345.tif 000044
フェノール（１３８ｇ，１．４６６ｍｏｌ，１．１５ｅｑ．）、ＮａＯＨ（１０９．５ｇ，２．７３８ｍｏｌ，２．１５ｅｑ．）、蒸留水（５３０ｍｌ）及びＮ−（３−クロロプロピル）−Ｎ，Ｎ−ジブチルアミン塩酸塩（３０８．９ｇ，１．２７５ｍｏｌ，１ｅｑ．）から出発して、前（実施例１３）と同様に方法を実施する。混合物を１６時間還流する。形成された油状物を沈降により分離し、水（５００ｍｌ）で洗浄した後、ＭＴＢＥ（５００ｍｌ）で希釈し、２‰  ＨＣｌ（５００ｍｌ）で洗浄する。ＭＴＢＥ相を真空下で濃縮し、油状物をＤＣＭとの共沸蒸留により乾燥する。３０７．１ｇの粗な誘導体Ｎ，Ｎ−ジブチル−Ｎ−（３−フェノキシプロピル）アミンが得られる。
質量収率：９１．４重量％。
【０１３８】
前に単離されたＮ，Ｎ−ジブチル−Ｎ−（３−フェノキシプロピル）アミン（２９７．３ｇ，１．１３ｍｏｌ）をＤＣＥ（６００ｍｌ）中で撹拌し、３６％  ＨＣｌ（１４８．９ｇ，１．４６９ｍｏｌ，１．３ｅｑ．）を２０℃で添加する。混合物をこの温度で１時間撹拌し、≦０．０１％の含水量が得られるまでＤＣＥとの共沸蒸留により乾燥した後、真空下で濃縮する。３６３．１ｇのＮ，Ｎ−ジブチル−Ｎ−（３−フェノキシプロピル）アミン塩酸塩が得られる。
タイター：９３．７％（Ｙｌｄ  １００％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）  δ  ０．９３（ｔ，６Ｈ，２−ＣＨ３），１．３６（六重項，４Ｈ，２−ＣＨ２），１．７７（ｍ，４Ｈ，２−ＣＨ２），２．３３（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），２．９８（ｍ，４Ｈ，２−ＣＨ２−Ｎ），３．１９（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２−Ｎ），４．０４（ｔ，２Ｈ，ＣＨ２−Ｏ），６．８２，６．９３，７．２４（ｍ，５Ｈ，ＣＨａｒｏｍ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）  δ  １３．６（２−ＣＨ３），２０．２（２−ＣＨ２），２３．８（１−ＣＨ２），２５．０（２−ＣＨ２），５０．４（１−ＣＨ２−Ｎ），５２．５（２−ＣＨ２−Ｎ），６４．７（１−ＣＨ２−Ｏ），１１４．４，１２１．４，１２９．６（５−ＣＨａｒｏｍ），１５８．１（１−Ｃａｒｏｍ−Ｏ）。
【０１３９】
［実施例１３］
２−ブチル−５−メタンスルホンアミドベンゾフラン−３−カルボン酸クロリドとＮ，Ｎ−ジブチル−Ｎ−（３−フェノキシプロピル）アミン塩酸塩のフリーデル−クラフツ反応によるドロネダロンカップリングの合成
実施例１０の前の反応媒体（全量５５ｇ）にＮ，Ｎ−ジブチル−Ｎ−（３−フェノキシプロピル）アミン塩酸塩（７．３４ｇ，２２．５ｍｍｏｌ）及びＤＣＥ（４０ｇ）を導入する。混合物を０〜５℃に冷却し、ＡｌＣｌ３（１２ｇ，４ｅｑ．）を添加する。反応媒体を２０〜２５℃で４時間撹拌した後、０〜５℃で水（７５ｍｌ）に注ぐことにより加水分解する。有機相を水（７５ｍｌ）で２回洗浄し、濾過した後、再び水（７５ｍｌ）で洗浄し、減圧下で濃縮する。６．８ｇの粗な生成物が得られる。
【０１４０】
粗な生成物をＤＣＥ（５０ｍｌ）中に溶解することにより精製し、１０％  水酸化ナトリウム（４０ｍｌ）及び水（５０ｍｌ）で洗浄し、最後にこうして得られた粗な生成物を酢酸エチル（９０ｖ）／メタノール（１０ｖ）で溶離させるシリカクロマトグラフィーにより精製する。２．２ｇのドロネダロンが９４．６％の純度で得られる。
質量収率：１６．６重量％。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）  δ  ０．８３（ｔ，３Ｈ，ＣＨ３），０．８５（ｔ，６Ｈ，２−ＣＨ３），１．２０−１．５０（未分割複合物，６Ｈ，３−ＣＨ２），１．６９（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），１．９０（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），２．４０（ｍ，４Ｈ，２−ＣＨ２−Ｎ），２．５７（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２−Ｎ），２．８０（ｔ，２Ｈ，ＣＨ２），２．８７（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３−Ｓ），４．０６（広幅ｔ，２Ｈ，ＣＨ２−Ｏ），６．９２（ｄ，２Ｈ，ＣＨａｒｏｍ），７．２５，７．３４，７．３９（ｍ，３Ｈ，ＣＨａｒｏｍ），７．７８（ｄ，２Ｈ，ＣＨａｒｏｍ），１２．１９（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）  δ  １３．７（１−ＣＨ３），１４．１（２−ＣＨ３），２０．７（２−ＣＨ２），２６．９，２８．０（２−ＣＨ２），３０．０（１−ＣＨ２），２９．２（２−ＣＨ２），３８．９（１−ＣＨ３−Ｓ），５３．９（２−ＣＨ２−Ｎ），５０．３（１−ＣＨ２−Ｎ），６６．６（１−ＣＨ２−Ｏ），１１４．３，１３１．７（４−ＣＨａｒｏｍ），１１１．７，１１５．６，１２０．２（３−ＣＨａｒｏｍ），１１６．８，１２８．１，１３２．８（３−Ｃａｒｏｍ），１３１．３（１−Ｃａｒｏｍ−Ｎ），１５１．８，１６３．３，１６５．７（３−Ｃａｒｏｍ−Ｏ），１９０．４（１−ＣＯ）。
【０１４１】
［実施例１４］
２−ブチル−５−メタンスルホンアミドベンゾフラン−３−カルボン酸フェニル（すなわち、２−ブチル−５−（メタンスルホンアミド）ベンゾフラン−３−カルボン酸フェニル）の合成
【０１４２】
【化４３】
2014516345.tif 000045
以下の溶液、すなわちフェノール（３．５３ｇ，１．２ｅｑ．）及びＣＨ２Ｃｌ２（無水）（５０ｍｌ）を固体残渣形態の実施例１０の酸クロリドを収容している２５０ｍｌの反応器に入れる。媒体は次第に溶解する。滴下容器をＣＨ２Ｃｌ２（無水）（５０ｍｌ）ですすぐ。
【０１４３】
反応媒体に以下の溶液、すなわちピリジン（２．４７ｇ，１ｅｑ．）、ジクロロメタン（無水）（２５ｍｌ）を３０〜３５℃で添加する。反応媒体をＨＣｌ（３６％）（６．３ｇ）とＨ２Ｏ（蒸留）（１００ｍｌ）の混合物で抽出する。混合物を１５分間撹拌した後、相を沈降により分離する。次いで、有機相をＨ２Ｏ（５０ｍｌ）及び約３％  ＮａＯＨ（３０ｇ）で洗浄する。有機相を再びＨ２Ｏ（５０ｍｌ）で洗浄した後、濃縮し、生成物を沈殿させるためにシクロヘキサン（１００ｍｌ）を添加する。ＤＣＭを徐々に除去するために混合物を真空下２０〜２５℃で濃縮する。混合物を濾過する。１４．４ｇの精製すべき油状残渣が得られる。
計算タイター（１００％収率を考慮に入れると、ＨＰＬＣにより得た有機純度）＝８４％。
実施例１０と同じ分析方法。
【０１４４】
［実施例１５］
フリース反応に従うＮ−［２−ブチル−３−（４−ヒドロキシベンゾイル）ベンゾフラン−５−イル］メタンスルホンアミドの合成
【０１４５】
【化４４】
2014516345.tif 000046
２−ブチル−５−メタンスルホンアミドベンゾフラン−３−カルボン酸フェニル（４ｇ）及びクロロベンゼン（４０ｍｌ）を１００ｍｌの４首フラスコに入れる。溶解が完了するまで混合物を撹拌した後、ＡｌＣｌ３（４．１ｇ，４当量）を添加し、混合物を９５℃で１７時間加熱する。反応媒体を２０〜２５℃に冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍｌ）で希釈する。得られた混合物をＨ２Ｏ（８０ｍｌ）に注ぐことにより３５℃を超えることなく加水分解する。ガムが消えるまで生じた混合物を２０〜２５℃で撹拌した後、相を沈降により分離する。有機相を再びＨ２Ｏ（８０ｍｌ）で１回洗浄する。有機相にＨ２Ｏ（５０ｍｌ）を添加し、ＮａＯＨ（３０％）（２．３ｇ）を添加することによりｐＨを１２．５に調節する。混合物を２０〜２５℃で撹拌した後、相を沈降により分離する。
【０１４６】
ＨＣｌ（３６％）（１．６ｇ）を添加することにより水性相を酸性ｐＨとし、ＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍｌ）を添加し、混合物を撹拌した後、相を沈降により分離する。
【０１４７】
有機相を濃縮後、２．３ｇの固体残渣が得られ、フラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、１．０９ｇの所望中間体（パラ異性体）が得られる。
質量収率＝２７．３％。
実施例１０と同じ分析方法。
【国際調査報告】
2014516345.tif 000057
2014516345.tif 000058
2014516345.tif 000059
2014516345.tif 000060
2014516345.tif 000061
2014516345.tif 000062
2014516345.tif 000063
2014516345.tif 000064
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2014516345.tif 000066
2014516345.tif 000067
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