(57)【要約】  本発明は、腸又は腎臓に存在しているナトリウム−グルコース共輸送体（ＳＧＬＴ）に対して阻害活性を有する化合物を製造するための新規方法を目的とする。
2014516039.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物の調製プロセスであって、
【化１】
2014516039.tif 000055
式中、環Ａ及び環Ｂは次の（１）、（２）及び（３）のうちの１つであり、
（１）環Ａは場合により置換されていてもよい不飽和の単環式複素環であり、かつ環Ｂは場合により置換されていてもよい不飽和の単環式複素環、場合により置換されていてもよい不飽和の縮合二環式複素環、又は場合により置換されていてもよいベンゼン環である、
（２）環Ａは場合により置換されていてもよいベンゼン環であり、かつ環Ｂは場合により置換されていてもよい不飽和の単環式複素環、又は環Ｂは場合により置換されていてもよい不飽和縮合複素二環であり、ここで、Ｙは縮合複素二環の複素環に結合する、又は
（３）環Ａは場合により置換されていてもよい不飽和縮合複素二環であり、式中、糖部分Ｘ−（糖）及び部分−Ｙ−（環Ｂ）は両方とも縮合複素二環の同一の複素環上にあり、かつ環Ｂは場合により置換されていてもよい不飽和の単環式複素環、場合により置換されていてもよい不飽和縮合複素二環、又は場合により置換されていてもよいベンゼン環である、
ただし、Ｙは、環Ａ上の芳香族炭素原子に結合し、
Ｘは、炭素原子又は窒素原子であり、
Ｙは、−（ＣＨ２）ｎ−であり、ここでｎは１〜２の整数であり、
Ｒ０は、場合により置換されていてもよいシクロプロピル、場合により置換されていてもよいアリール、場合により置換されていてもよい不飽和の単環式複素環、場合により置換されていてもよい不飽和の縮合二環式複素環、及び場合により置換されていてもよいシクロアルケニルからなる群から選択される化合物、
又は、その製薬学的に許容され得る塩若しくはプロドラッグの製造プロセスであって、
以下を含む、
【化２】
2014516039.tif 000056
式（Ｖ）の化合物であって、式中、ＰＧ１がアシル化試薬を伴う酸素保護基であり、アシル化試薬が約１．５〜約３．０モル当量の範囲の量で存在する化合物を、カルボニル源の存在下で、第１有機溶媒中で、室温付近〜約４０℃の範囲の温度で反応させ、対応する式（ＶＩ）の化合物を得ることと、
【化３】
2014516039.tif 000057
式（ＶＩ）の化合物を、式（ＶＩＩ）の化合物であって、式中、Ａ１がＭｇＢｒ又はＭｇＣｌである化合物と、無水有機溶媒中で反応させ、対応する式（ＶＩＩＩ）の化合物を得ることと、
【化４】
2014516039.tif 000058
式（ＶＩＩＩ）の化合物を、還元剤と、ルイス酸の存在下で、第２有機溶媒中で反応させ、対応する式（ＩＸ）の化合物を得ることと、
【化５】
2014516039.tif 000059
式（ＩＸ）の化合物を脱保護し、対応する式（Ｉ）の化合物を得ることと、を含む、プロセス。
【請求項２】
環Ａが、１Ｈ−インドール−１−イル及び４−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−イルからなる群から選択され、
環Ｂがベンゼン環であり、
Ｘが窒素原子であり、
Ｙが、−（ＣＨ２）−であり、ここでＹは環Ａに３位で結合され、
Ｒ０が、エチル及びシクロプロピルからなる群から選択され、Ｒ０基はベンゼン環に４位で結合され、
ＰＧ１がアセチルである、請求項１に記載のプロセス。
【請求項３】
アシル化試薬が塩化ホスホリルであり、カルボニル源がＤＭＦであり、第１有機溶媒がＤＣＥである、請求項１に記載のプロセス。
【請求項４】
式（Ｖ）の化合物とアシル化試薬の反応から調製される反応混合物を、温めた水性酢酸ナトリウム溶液又は温めた水性酢酸カリウム溶液に添加することによって、任意の過剰のアシル化試薬をクエンチすることを更に含む、請求項１に記載のプロセス。
【請求項５】
式（Ｖ）の化合物とアシル化試薬の反応から調製される反応混合物が、約４０℃に加温された３Ｍの水性酢酸ナトリウム溶液に添加される、請求項４に記載のプロセス。
【請求項６】
Ａ１がＭｇＢｒであり、無水有機溶媒がＴＨＦである、請求項１に記載のプロセス。
【請求項７】
式（ＶＩ）の化合物が、式（ＶＩＩ）の化合物と、約−２０℃〜約０℃の範囲の温度にて反応する、請求項６に記載のプロセス。
【請求項８】
還元剤がトリエチルシランであり、ルイス酸がＢＦ３・エーテラートであり、第２有機溶媒がアセトニトリルとＤＣＥとの混合物である、請求項１に記載のプロセス。
【請求項９】
式（ＶＩＩＩ）の化合物が、約−２０℃〜約０℃の範囲の温度で反応する、請求項８に記載のプロセス。
【請求項１０】
ＰＧ１がアセチルであり、式（ＩＸ）の化合物が、式（ＩＸ）の化合物をナトリウムメトキシドと反応させることによって脱保護される、請求項１に記載のプロセス。
【請求項１１】
式（Ｉ−Ｓ）
【化６】
2014516039.tif 000060
の化合物、又は、その製薬学的に許容され得る塩若しくはプロドラッグの製造プロセスであって、
以下を含む、
【化７】
2014516039.tif 000061
式（Ｖ−Ｓ）の化合物であって、式中、ＰＧ１がアシル化試薬を伴う酸素保護基であり、アシル化試薬が約１．５〜約３．０モル当量の範囲の量で存在する化合物を、カルボニル源の存在下で、第１有機溶媒中で、室温付近〜約４０℃の範囲の温度で反応させ、対応する式（ＶＩ−Ｓ）の化合物を得ることと、
【化８】
2014516039.tif 000062
式（ＶＩ−Ｓ）の化合物を、式（ＶＩＩ−Ｓ）の化合物であって、式中、Ａ１がＭｇＢｒ又はＭｇＣｌである化合物と、無水有機溶媒中で反応させ、対応する式（ＶＩＩＩ−Ｓ）の化合物を得ることと、
【化９】
2014516039.tif 000063
式（ＶＩＩＩ−Ｓ）の化合物を、還元剤と、ルイス酸の存在下で、第２有機溶媒中で反応させ、対応する式（ＩＸ−Ｓ）の化合物を得ることと、
【化１０】
2014516039.tif 000064
式（ＩＸ−Ｓ）の化合物を脱保護し、対応する式（Ｉ−Ｓ）の化合物を得ることと、を含む、プロセス。
【請求項１２】
ＰＧ１がアセチルである、請求項１１に記載のプロセス。
【請求項１３】
アシル化試薬が塩化ホスホリルであり、カルボニル源がＤＭＦであり、第１有機溶媒がＤＣＥである、請求項１１に記載のプロセス。
【請求項１４】
式（Ｖ−Ｓ）の化合物とアシル化試薬の反応から調製される反応混合物を、温めた水性酢酸ナトリウム溶液又は温めた水性酢酸カリウム溶液に添加することによって、任意の過剰のアシル化試薬をクエンチすることを更に含む、請求項１１に記載のプロセス。
【請求項１５】
式（Ｖ−Ｓ）の化合物とアシル化試薬の反応から調製される反応混合物が、約４０℃に加温された３Ｍの水性酢酸ナトリウム溶液に添加される、請求項１４に記載のプロセス。
【請求項１６】
Ａ１がＭｇＢｒであり、無水有機溶媒がＴＨＦである、請求項１１に記載のプロセス。
【請求項１７】
式（ＶＩ−Ｓ）の化合物が、式（ＶＩＩ−Ｓ）の化合物と、約−２０℃〜約０℃の範囲の温度にて反応する、請求項１６に記載のプロセス。
【請求項１８】
還元剤がトリエチルシランであり、ルイス酸がＢＦ３・エーテラートであり、第２有機溶媒がアセトニトリルとＤＣＥとの混合物である、請求項１１に記載のプロセス。
【請求項１９】
式（ＶＩＩＩ−Ｓ）の化合物が、約−２０℃〜約０℃の範囲の温度で反応する、請求項１８に記載のプロセス。
【請求項２０】
ＰＧ１がアセチルであり、式（ＩＸ−Ｓ）の化合物が、式（ＩＸ−Ｓ）の化合物をナトリウムメトキシドと反応させることによって脱保護される、請求項１１に記載のプロセス。
【請求項２１】
式（Ｉ−Ｔ）の化合物
【化１１】
2014516039.tif 000065
又は、その製薬学的に許容され得る塩若しくはプロドラッグの製造プロセスであって、
以下を含む、
【化１２】
2014516039.tif 000066
式（Ｖ−Ｔ）の化合物であって、式中、ＰＧ１がアシル化試薬を伴う酸素保護基であり、アシル化試薬が約１．５〜約３．０モル当量の範囲の量で存在する化合物を、カルボニル源の存在下で、第１有機溶媒中で、室温付近〜約４０℃の範囲の温度で反応させ、対応する式（ＶＩ−Ｔ）の化合物を得ることと、
【化１３】
2014516039.tif 000067
式（ＶＩ−Ｔ）の化合物を、式（ＶＩＩ−Ｔ）の化合物であって、式中、Ａ１がＭｇＢｒ又はＭｇＣｌである化合物と、無水有機溶媒中で反応させ、対応する式（ＶＩＩＩ−Ｔ）の化合物を得ることと、
【化１４】
2014516039.tif 000068
式（ＶＩＩＩ−Ｔ）の化合物を、還元剤と、ルイス酸の存在下で、第２有機溶媒中で反応させ、対応する式（ＩＸ−Ｔ）の化合物を得ることと、
【化１５】
2014516039.tif 000069
式（ＩＸ−Ｔ）の化合物を脱保護し、対応する式（Ｉ−Ｔ）の化合物を得ることと、を含む、プロセス。
【請求項２２】
ＰＧ１がアセチルである、請求項２１に記載のプロセス。
【請求項２３】
アシル化試薬が塩化ホスホリルであり、カルボニル源がＤＭＦであり、第１有機溶媒がＤＣＥである、請求項２１に記載のプロセス。
【請求項２４】
式（Ｖ−Ｔ）の化合物とアシル化試薬の反応から調製される反応混合物を、温めた水性酢酸ナトリウム溶液又は温めた水性酢酸カリウム溶液に添加することによって、任意の過剰のアシル化試薬をクエンチすることを更に含む、請求項２１に記載のプロセス。
【請求項２５】
式（Ｖ−Ｔ）の化合物とアシル化試薬の反応から調製される反応混合物が、約４０℃に加温された３Ｍの水性酢酸ナトリウム溶液に添加される、請求項２４に記載のプロセス。
【請求項２６】
Ａ１がＭｇＢｒであり、無水有機溶媒がＴＨＦである、請求項２１に記載のプロセス。
【請求項２７】
式（ＶＩ−Ｔ）の化合物が、式（ＶＩＩ−Ｔ）の化合物と、約−２０℃〜約０℃の範囲の温度にて反応する、請求項２６に記載のプロセス。
【請求項２８】
還元剤がトリエチルシランであり、ルイス酸がＢＦ３・エーテラートであり、第２有機溶媒がアセトニトリルとＤＣＥとの混合物である、請求項２１に記載のプロセス。
【請求項２９】
式（ＶＩＩＩ−Ｔ）の化合物が、約−２０℃〜約０℃の範囲の温度で反応する、請求項２８に記載のプロセス。
【請求項３０】
ＰＧ１がアセチルであり、式（ＩＸ−Ｓ）の化合物が、式（ＩＸ−Ｓ）の化合物をナトリウムメトキシドと反応させることによって脱保護される、請求項２１に記載のプロセス。
【請求項３１】
【化１６】
2014516039.tif 000070
式中、Ｑが、Ｃ１〜４アルキル及びＣ３〜６シクロアルキルからなる群から選択される式（Ｃ）の化合物の調製プロセスであって、
【化１７】
2014516039.tif 000071
式（ＣＩ）の化合物を臭素源と共に、約−７８℃未満の凝固点を有する有機溶媒中で、約−６５℃〜約−７８℃の範囲の温度で反応させ、対応する式（Ｃ）の化合物を得ることを含む、プロセス。
【請求項３２】
臭素源がＢｒ２であり、有機溶媒がＤＣＭであり、式（ＣＩ）の化合物が臭素源と約−７６℃で反応する、請求項３１に記載のプロセス。
【請求項３３】
臭素源が、温度が約５℃以内に維持されるような速度で、式（ＣＩ）の化合物に添加される、請求項３２に記載のプロセス。
【請求項３４】
Ｂｒ２が、約１．０〜約２．０モル当量の範囲の量で存在する、請求項３１に記載のプロセス。
【請求項３５】
Ｂｒ２が、約１．０２モル当量の範囲の量で存在する、請求項３４に記載のプロセス。
【請求項３６】
Ｑが、エチル及びシクロプロピルからなる群から選択される、請求項３１に記載のプロセス。
【請求項３７】
請求項１に記載のプロセスに従って調製される化合物。
【請求項３８】
請求項１１に記載のプロセスに従って調製される化合物。
【請求項３９】
請求項２１に記載のプロセスに従って調製される化合物。
【請求項４０】
式（Ｉ−Ｓ）の化合物の結晶エタノール付加物。
【化１８】
2014516039.tif 000072
【請求項４１】
約５．５８、１１．１８、１２．５４、１４．５０、１６．８２、及び１９．２０である、次の２°θ  ｐＸＲＤピークを示す、請求項４０に記載の式（Ｉ−Ｓ）の化合物の結晶エタノール付加物。
【請求項４２】
次の２°θ  ｐＸＲＤピークを示す、請求項４０に記載の式（Ｉ−Ｓ）の化合物結晶エタノール付加物。
【表１】
2014516039.tif 000073
【請求項４３】
式（Ｉ−Ｓ）の化合物の結晶半水化物。
【化１９】
2014516039.tif 000074
【請求項４４】
約４．５１、７．３２、９．０２、１１．８７、１２．５４、及び１２．９１である、次の２°θ  ｐＸＲＤピークを示す、請求項４３に記載の式（Ｉ−Ｓ）の化合物の結晶半水化物。
【請求項４５】
次の２°θ  ｐＸＲＤピークを示す、請求項４３に記載の式（Ｉ−Ｓ）の化合物の結晶半水化物。
【表２】
2014516039.tif 000075
【請求項４６】
式（Ｉ−Ｔ）の化合物の結晶エタノール付加物。
【化２０】
2014516039.tif 000076
【請求項４７】
約５．５８、１１．１９、１４．５０、１６．８２、及び１９．２１である、次の２°θ  ｐＸＲＤピークを示す、請求項４６に記載の式（Ｉ−Ｔ）の化合物の結晶エタノール付加物。
【請求項４８】
次の２°θ  ｐＸＲＤピークを示す、請求項４６に記載の式（Ｉ−Ｔ）の化合物の結晶エタノール付加物。
【表３】
2014516039.tif 000077
【請求項４９】
式（Ｉ−Ｔ）の化合物の結晶半水化物。
【化２１】
2014516039.tif 000078
【請求項５０】
４．５６、７．５５、９．２０、９．６２、１１．５０、及び１１．９６である、次の２°θ  ｐＸＲＤピークを示す、請求項４９に記載の式（Ｉ−Ｔ）の化合物の結晶半水化物。
【請求項５１】
次の２°θ  ｐＸＲＤピークを示す、請求項４９に記載の式（Ｉ−Ｔ）の化合物の結晶半水化物。
【表４】
2014516039.tif 000079
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本出願は、その全体が参考として本明細書に組み込まれる、２０１１年５月２０日出願の米国特許仮出願第６１／４８８，１８４号の利益を主張するものである。
【０００２】
（発明の分野）
本発明は、腸又は腎臓に存在しているナトリウム−グルコース共輸送体（ＳＧＬＴ）に対して阻害活性を有する化合物を製造するための新規方法を目的とする。
【背景技術】
【０００３】
食事療法及び運動療法は、真性糖尿病の処置に不可欠である。これらの療法において患者の症状が十分に制御されないとき、糖尿病処置のためにインスリン又は経口抗糖尿病剤をさらに用いる。現在、ビグアニド化合物、スルホニル尿素化合物、インスリン抵抗性改善剤、及びα−グルコシダーゼ阻害物質が、抗糖尿病剤として用いられている。しかしながら、これらの抗糖尿病剤は、種々の副作用を有する。例えば、ビグアニド化合物は、乳酸アシドーシスを引き起し、スルホニル尿素化合物は、著しい低血糖を引き起し、インスリン抵抗性改善剤は、浮腫及び心不全を引き起し、α−グルコシダーゼ阻害物質は、腹部膨満及び下痢を引き起す。このような状況下で、このような副作用を有しない、真性糖尿病を処置するための新規薬物を開発することが望まれている。
【０００４】
近年、高血糖症が真性糖尿病の発症及び進行性障害に関与していること、すなわちグルコース毒性理論が報告されている。すなわち、慢性の高血糖症はインスリン分泌の低下及び更にはインスリン感受性の低下を招き、結果として血糖濃度を上昇させて真性糖尿病が自己悪化することになる［Ｕｎｇｅｒ，Ｒ．Ｈ．，ｅｔ  ａｌ．，「Ｈｙｐｅｒｇｌｙｃｅｍｉａ  ａｓ  ａｎ  ｉｎｄｕｃｅｒ  ａｓ  ｗｅｌｌ  ａｓ  ａ  ｃｏｎｓｅｑｕｅｎｃｅ  ｏｆ  ｉｍｐａｉｒｅｄ  ｉｓｌｅｔ  ｃｅｌｌ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｉｎｓｕｌｉｎ  ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ：ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ  ｏｆ  ｄｉａｂｅｔｅｓ」、Ｄｉａｂｅｔｏｌｏｇｉａ，１９８５，ｖｏｌ．２８，ｐｐ１１９〜１２１；Ｒｏｓｓｅｔｔｉ，Ｌ．，ｅｔ  ａｌ．，「Ｇｌｕｃｏｓｅ  Ｔｏｘｉｃｉｔｙ」、Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｃａｒｅ，１９９０，ｖｏｌ．１３，ｎｏ．６，ｐｐ  ６１０〜６３０；］。それ故、高血糖症を処置することにより、上述の自己悪化サイクルが遮断され、その結果真性糖尿病の予防又は処置が可能になる。
【０００５】
高血糖症を処置する方法の１つとして、過剰な量のグルコースを直接尿に排出させ、その結果血中グルコース濃度を正常化することが考えられる。例えば、腎臓の近位尿細管に存在するナトリウム−グルコース共輸送体を阻害することにより、腎臓におけるグルコースの再吸収が阻害され、これによりグルコースの尿への排出が促進され、その結果血中グルコース濃度が低下する。実際に、糖尿病の動物モデルに対して、ＳＧＬＴ阻害活性を有するフロリジンを持続的に皮下投与することにより、高血糖症を正常化し、長期間にわたって血糖濃度を正常のまま維持し、インスリン分泌及びインスリン抵抗性を改善することが確認されている［Ｒｏｓｓｅｔｔｉ，Ｌ．，ｅｔ  ａｌ．，「Ｃｏｒｒｅｃｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｈｙｐｅｒｇｌｙｃｅｍｉａ  ｗｉｔｈ  Ｐｈｌｏｒｉｚｉｎ  Ｎｏｒｍａｌｉｚｅｓ  Ｔｉｓｓｕｅ  ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ  ｔｏ  Ｉｎｓｕｌｉｎ  ｉｎ  Ｄｉａｂｅｔｉｃ  Ｒａｔｓ」，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，１９８７，ｖｏｌ．７９，ｐｐ１５１０〜１５１５；Ｒｏｓｓｅｔｔｉ，Ｌ．，ｅｔ  ａｌ．，「Ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  Ｃｈｒｏｎｉｃ  Ｈｙｐｅｒｇｌｙｃｅｍｉａ  ｏｎ  ｉｎ  Ｖｉｖｏ  Ｉｎｓｕｌｉｎ  Ｓｅｃｒｅｔｉｏｎ  ｉｎ  Ｐａｒｔｉａｌｌｙ  Ｐａｎｃｒｅａｔｅｃｔｏｍｉｚｅｄ  Ｒａｔｓ」，Ｊ．Ｃｌｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔ．，１９８７，ｖｏｌ．８０，ｐｐ１０３７〜１０４４；Ｋａｈｎ，Ｂ．Ｂ．，ｅｔ  ａｌ．，「Ｎｏｒｍａｌｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｂｌｏｏｄ  ｇｌｕｃｏｓｅ  ｉｎ  ｄｉａｂｅｔｉｃ  ｒａｔｓ  ｗｉｔｈ  ｐｈｌｏｒｉｚｉｎ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｒｅｖｅｒｓｅｓ  ｉｎｓｕｌｉｎ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ  ｇｌｕｃｏｓｅ  ｔｒａｎｓｐｏｒｔ  ｉｎ  ａｄｉｐｏｓｅ  ｃｅｌｌｓ  ｗｉｔｈｏｕｔ  ｒｅｓｔｏｒｉｎｇ  ｇｌｕｃｏｓｅ  ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ  ｇｅｎｅ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ」，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，１９９１，ｖｏｌ．８７，ｐｐ５６１〜５７０］。
【０００６】
更に、ＳＧＬＴ阻害剤で長期間糖尿病動物モデルを処置することにより、腎臓で全く有害な作用を受けることなく、又は電解質の血中濃度が不均衡になることなく、インスリン分泌応答及び動物のインスリン感受性は改善され、結果として、糖尿病性腎症及び糖尿病性神経障害の発症及び進行が防がれる［Ｔｓｕｊｉｈａｒａ，Ｋ．，ｅｔ  ａｌ．，「Ｎａ＋−Ｇｌｕｃｏｓｅ  Ｃｏｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ（ＳＧＬＴ）Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ａｓ  Ａｎｔｉｄｉａｂｅｔｉｃ  Ａｇｅｎｔｓ．４．Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ａｎｄ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ  ｏｆ  ４’−Ｄｅｈｙｄｒｏｘｙｐｈｌｏｒｉｚｉｎ  Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ  Ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ  ｏｎ  ｔｈｅ  Ｂ  Ｒｉｎｇ」，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９９，ｖｏｌ．４２，ｐｐ５３１１〜５３２４；Ａｒａｋａｗａ，Ｋ．，ｅｔ  ａｌ．，「Ｉｍｐｒｏｖｅｄ  ｄｉａｂｅｔｉｃ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ  ｉｎ  Ｃ５７ＢＬ／Ｋｓ−ｄｂ／ｄｂ  ｍｉｃｅ  ｂｙ  ｏｒａｌ  ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎａ＋−ｇｌｕｃｏｓｅ  ｃｏｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  Ｔ−１０９５，Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２００１，ｖｏｌ．１３２，ｐｐ５７８〜５８６；Ｕｅｔａ，Ｋ．，ｅｔ  ａｌ．，「Ｌｏｎｇ−ｔｅｒｍ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｗｉｔｈ  ｔｈｅ  Ｎａ＋−ｇｌｕｃｏｓｅ  ｃｏｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  Ｔ−１０９５  ｃａｕｓｅｓ  ｓｕｓｔａｉｎｅｄ  ｉｍｐｒｏｖｅｍｅｎｔ  ｉｎ  ｈｙｐｅｒｇｌｙｃｅｍｉａ  ａｎｄ  ｐｒｅｖｅｎｔｓ  ｄｉａｂｅｔｉｃ  ｎｅｕｒｏｐａｔｈｙ  ｉｎ  Ｇｏｔｏ−ｋａｋｉｚａｋｉ  Ｒａｔｓ」，Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，２００５，ｖｏｌ．７６，ｐｐ２６５５〜２６６８］。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
上記から、ＳＧＬＴ阻害物質は、糖尿病患者の血中グルコース濃度を低下させることにより、インスリン分泌及びインスリン抵抗性を改善し、更に真性糖尿病及び糖尿病性合併症の発症並びに進行を防ぐことが期待できる。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明は、式（Ｉ）の化合物であって、
【０００９】
【化１】
2014516039.tif 000003
式中、環Ａ及び環Ｂは次の（１）、（２）及び（３）のうちの１つであり、
（１）環Ａは場合により置換されていてもよい不飽和の単環式複素環であり、かつ環Ｂは場合により置換されていてもよい不飽和の単環式複素環、場合により置換されていてもよい不飽和の縮合二環式複素環、又は場合により置換されていてもよいベンゼン環である；
（２）環Ａは場合により置換されていてもよいベンゼン環であり、かつ環Ｂは場合により置換されていてもよい不飽和の単環式複素環、又は環Ｂは場合により置換されていてもよい不飽和縮合複素二環であり、ここで、Ｙは縮合複素二環の複素環に結合する；又は
（３）環Ａは場合により置換されていてもよい不飽和縮合複素二環であり、式中、糖部分Ｘ−（糖）及び部分−Ｙ−（環Ｂ）は両方とも縮合複素二環の同一の複素環上にあり、かつ環Ｂは場合により置換されていてもよい不飽和の単環式複素環、場合により置換されていてもよい不飽和縮合複素二環、又は場合により置換されていてもよいベンゼン環である；
ただし、Ｙは、環Ａ上の芳香族炭素原子に結合し、
Ｘは、炭素原子又は窒素原子であり、
Ｙは、−ＣＨ２−であり、
Ｒ０は、場合により置換されていてもよいシクロプロピル、場合により置換されていてもよいアリール、場合により置換されていてもよい不飽和の単環式複素環、場合により置換されていてもよい不飽和の縮合二環式複素環、及び場合により置換されていてもよいシクロアルケニルからなる群から選択される化合物、
又は、その製薬学的に許容され得る塩若しくはプロドラッグの製造プロセスを目的とし、このプロセスは、
【００１０】
【化２】
2014516039.tif 000004
式（Ｖ）の化合物であって、式中、ＰＧ１がアシル化試薬を伴う酸素保護基であり、アシル化試薬が約１．５〜約３．０モル当量の範囲の量で存在する化合物を、カルボニル源の存在下で、第１有機溶媒中で、室温付近〜約４０℃の範囲の温度で反応させ、対応する式（ＶＩ）の化合物を得ることと、
【００１１】
【化３】
2014516039.tif 000005
式（ＶＩ）の化合物を、式（ＶＩＩ）の化合物であって、式中、Ａ１がＭｇＢｒ又はＭｇＣｌである化合物と、無水有機溶媒中で反応させ、対応する式（ＶＩＩＩ）の化合物を得ることと、
【００１２】
【化４】
2014516039.tif 000006
式（ＶＩＩＩ）の化合物を、還元剤と、ルイス酸の存在下で、第２有機溶媒中で反応させ、対応する式（ＩＸ）の化合物を得ることと、
【００１３】
【化５】
2014516039.tif 000007
式（ＩＸ）の化合物を脱保護し、対応する式（Ｉ）の化合物を得ることと、を含む。
【００１４】
本発明は更に、式（Ｉ−Ｓ）の化合物
【００１５】
【化６】
2014516039.tif 000008
（３−（４−シクロプロピルベンジル）−４−フルオロ−１−β−Ｄ−グルコピラノシル−１Ｈ−インドールとしても知られる）、又はその製薬学的に許容され得る塩若しくはプロドラッグの製造プロセスを目的とし、このプロセスは、
【００１６】
【化７】
2014516039.tif 000009
式（Ｖ−Ｓ）の化合物であって、式中、ＰＧ１がアシル化試薬を伴う酸素保護基であり、アシル化試薬が約１．５〜約３．０モル当量の範囲の量で存在する化合物を、カルボニル源の存在下で、第１有機溶媒中で、室温付近〜約４０℃の範囲の温度で反応させ、対応する式（ＶＩ−Ｓ）の化合物を得ることと、
【００１７】
【化８】
2014516039.tif 000010
式（ＶＩ−Ｓ）の化合物を、式（ＶＩＩ−Ｓ）の化合物であって、式中、Ａ１がＭｇＢｒ又はＭｇＣｌである化合物と、無水有機溶媒中で反応させ、対応する式（ＶＩＩＩ−Ｓ）の化合物を得ることと、
【００１８】
【化９】
2014516039.tif 000011
式（ＶＩＩＩ−Ｓ）の化合物を、還元剤と、ルイス酸の存在下で、第２有機溶媒中で反応させ、対応する式（ＩＸ−Ｓ）の化合物を得ることと、
【００１９】
【化１０】
2014516039.tif 000012
式（ＩＸ−Ｓ）の化合物を脱保護し、対応する式（Ｉ−Ｓ）の化合物を得ることと、を含む。
【００２０】
本発明は更に、式（Ｉ−Ｔ）
【００２１】
【化１１】
2014516039.tif 000013
（３−（４−エチル−ベンジル）−１−β−Ｄ−グルコピラノシル−１Ｈ−インドールとしても知られる）、又はその製薬学的に許容され得る塩若しくはプロドラッグの製造プロセスを目的とし、このプロセスは、
【００２２】
【化１２】
2014516039.tif 000014
式（Ｖ−Ｔ）の化合物であって、式中、ＰＧ１がアシル化試薬を伴う酸素保護基であり、アシル化試薬が約１．５〜約３．０モル当量の範囲の量で存在する化合物を、カルボニル源の存在下で、第１有機溶媒中で、室温付近〜約４０℃の範囲の温度で反応させ、対応する式（ＶＩ−Ｔ）の化合物を得ることと、
【００２３】
【化１３】
2014516039.tif 000015
式（ＶＩ−Ｔ）の化合物を、式（ＶＩＩ−Ｔ）の化合物であって、式中、Ａ１がＭｇＢｒ又はＭｇＣｌである化合物と、無水有機溶媒中で反応させ、対応する式（ＶＩＩＩ−Ｔ）の化合物を得ることと、
【００２４】
【化１４】
2014516039.tif 000016
式（ＶＩＩＩ−Ｔ）の化合物を、還元剤と、ルイス酸の存在下で、第２有機溶媒中で反応させ、対応する式（ＩＸ−Ｔ）の化合物を得ることと、
【００２５】
【化１５】
2014516039.tif 000017
式（ＩＸ−Ｔ）の化合物を脱保護し、対応する式（Ｉ−Ｔ）の化合物を得ることと、を含む。
【００２６】
本発明は更に、式（Ｉ−Ｓ）の化合物の結晶エタノール溶媒和物形態を目的とする。本発明は更に、式（Ｉ−Ｓ）の化合物の結晶半水化物形態を目的とする。
【００２７】
本発明は更に、式（Ｉ−Ｔ）の化合物の結晶エタノール溶媒和物形態を目的とする。本発明は更に、式（Ｉ−Ｔ）の化合物の結晶半水化物形態を目的とする。
【００２８】
本発明は更に、式（Ｃ）の化合物であって、
【００２９】
【化１６】
2014516039.tif 000018
式中、Ｑは、Ｃ１〜４アルキル及びＣ３〜６シクロアルキルからなる群から選択され（好ましくは、Ｑは、エチル又はシクロプロピル、より好ましくは、Ｑは、シクロプロピル）の改善された製造プロセスを目的とし、このプロセスは、
【００３０】
【化１７】
2014516039.tif 000019
式（ＣＩ）の化合物を臭素源と共に、約−７８℃未満の凝固点を有する有機溶媒（好ましくはＤＣＭ）中で、約−６５℃〜約−７８℃の範囲の温度で反応させ、対応する式（Ｃ）の化合物を得ること、を含む。
【００３１】
本発明は更に、本明細書に記載される方法のいずれかに従って調製された製品に関する。
【００３２】
本発明の実例は、製薬学的に許容され得る担体を含む医薬組成物、及び本明細書に記載の方法のいずれかに従って製造される製品である。本発明の実例は、本明細書に記載の方法のいずれかに従って製造される製品と、製薬学的に許容され得る担体とを混合することにより製造される医薬組成物である。本発明の実例は、本明細書に記載の方法のいずれかに従って製造される製品と、製薬学的に許容され得る担体とを混合することを含んでなる、医薬組成物の製造方法である。
【００３３】
本発明の例証は、治療上の有効量の上記の化合物又は医薬組成物のいずれかを、それを必要とする患者に投与することを含む、ＳＧＬＴにより介在される疾患を処置する（真性糖尿病、糖尿病性網膜症、糖尿病性神経障害、糖尿病性腎症、創傷治癒の遅延、インスリン抵抗性、高血糖症、高インスリン血症、脂肪酸の血中濃度の上昇、グリセロールの血中濃度の上昇、高脂血症、肥満、高トリグリセリド症、シンドロームＸ、糖尿病性合併症、アテローム性動脈硬化症又は高血圧症の進行若しくは発症を処置する又は遅延させることを含む）方法である。
【００３４】
本発明の更なる例証は、単独で、又は抗糖尿病剤、糖尿病性合併症処置剤、抗肥満剤、血圧降下剤、抗血小板剤、抗アテローム性動脈硬化症剤、及び／若しくは抗高脂血症剤の少なくとも１種と組み合わせて、治療的上の有効量の上記化合物又は医薬組成物のいずれかを、処置を必要とする患者に投与することを含む、Ｉ型及びＩＩ型真性糖尿病を処置する方法である。
【図面の簡単な説明】
【００３５】
【図１】式（Ｉ−Ｓ）の化合物の結晶エタノール付加物についての代表的なｐＸＲＤを示す。
【図２】式（Ｉ−Ｓ）の化合物の結晶半水化物についての代表的なｐＸＲＤを示す。
【図３】式（Ｉ−Ｔ）の化合物の結晶エタノール付加物（エタノール溶媒和物）についての代表的なｐＸＲＤを示す。
【図４】式（Ｉ−Ｔ）の化合物の結晶半水化物についての代表的なｐＸＲＤを示す。
【発明を実施するための形態】
【００３６】
本発明は、式（Ｉ）
【００３７】
【化１８】
2014516039.tif 000020
（式中、Ｘ、Ｙ、環Ａ及び環Ｂは本明細書に定義されるものである）及びその製薬学的に許容され得る塩の調製プロセスを目的とする。本発明のプロセス（本明細書中以下のスキーム１〜３で詳述する）は、アシル化反応工程（Ｖｉｌｓｍｅｉｅｒ反応としても知られる）を含む。アシル化試薬を約１．５〜約３．０モル当量の範囲の量に制限すること、及び更に、室温付近〜約４０℃の範囲の温度でアシル化反応工程を行うことにより、反応が制御され、精製される（所望されない）二重アシル化生成物の量を顕著に低減し、かつ所望のモノアシル化生成物の収量を顕著に増加することが、偶然にも判明している。モノアシル化生成物の収量の改善は、本発明のプロセスを式（Ｉ）の化合物の大規模製造において特に有利にする。
【００３８】
式（Ｉ）の化合物は、哺乳類種の腸及び腎臓に存在するナトリウム−グルコース共輸送体に対する阻害活性を呈し、糖尿病性網膜症、糖尿病性神経障害、糖尿病性腎症、肥満、及び創傷治癒の遅延のような、真性糖尿病又は糖尿病性合併症の処置に有用である。一実施形態において、本発明は、式（Ｉ−Ｓ）の化合物又はその製薬学的に許容され得る塩の製造プロセスを目的とする。別の実施形態において、本発明は、式（Ｉ−Ｔ）の化合物又はその製薬学的に許容され得る塩の製造プロセスを目的とする。
【００３９】
場合により置換されていてもよい本発明の不飽和の単環式複素環の例として、ハロゲン原子、シアノ基、オキソ基、ヒドロキシル基、メルカプト基、カルボキシル基、スルホ基、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルキリデンメチル基、シクロアルケニル基、シクロアルキニル基、アリール基、ヘテロシクリル基、アルコキシ基、アルケニルオキシ基、アルキニルオキシ基、シクロアルキルオキシ基、シクロアルケニルオキシ基、シクロアルキニルオキシ基、アリールオキシ基、ヘテロシクリルオキシ基、アルカノイル基、アルケニルカルボニル基、アルキニルカルボニル基、シクロアルキルカルボニル基、シクロアルケニルカルボニル基、シクロアルキニルカルボニル基、アリールカルボニル基、ヘテロシクリルカルボニル基、アルコキシカルボニル基、アルケニルオキシカルボニル基、アルキニルオキシカルボニル基、シクロアルキルオキシカルボニル基、シクロアルケニルオキシカルボニル基、シクロアルキニルオキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、ヘテロシクリルオキシカルボニル基、アルカノイルオキシ基、アルケニルカルボニルオキシ基、アルキニルカルボニルオキシ基、シクロアルキルカルボニルオキシ基、シクロアルケニルカルボニルオキシ基、シクロアルキニルカルボニルオキシ基、アリールカルボニルオキシ基、ヘテロシクリルカルボニルオキシ基、アルキルチオ基、アルケニルチオ基、アルキニルチオ基、シクロアルキルチオ基、シクロアルケニルチオ基、シクロアルキニルチオ基、アリールチオ基、ヘテロシクリルチオ基、アミノ基、モノ−又はジ−アルキルアミノ基、モノ−又はジ−アルカノイルアミノ基、モノ−又はジ−アルコキシカルボニルアミノ基、モノ−又はジ−アリールカルボニルアミノ基、アルキルスルフィニルアミノ基、アルキルスルホニルアミノ基、アリールスルフィニルアミノ基、アリールスルホニルアミノ基、カルバモイル基、モノ−又はジ−アルキルカルバモイル基、モノ−又はジ−アリールカルバモイル基、アルキルスルフィニル基、アルケニルスルフィニル基、アルキニルスルフィニル基、シクロアルキルスルフィニル基、シクロアルケニルスルフィニル基、シクロアルキニルスルフィニル基、アリールスルフィニル基、ヘテロシクリルスルフィニル基、アルキルスルホニル基、アルケニルスルホニル基、アルキニルスルホニル基、シクロアルキルスルホニル基、シクロアルケニルスルホニル基、シクロアルキニルスルホニル基、アリールスルホニル基、及びヘテロシクリルスルホニル基からなる群から選択される、１〜５個の置換基で場合により置換されてもよい不飽和の単環式複素環が挙げられ、各置換基は場合により、更にこれらの置換基により置換されてもよい。
【００４０】
場合により置換されていてもよい本発明の不飽和の縮合二環式複素環の例として、ハロゲン原子、シアノ基、オキソ基、ヒドロキシ基、メルカプト基、カルボキシル基、スルホ基、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルキリデン−メチル基、シクロアルケニル基、シクロアルキニル基、アリール基、ヘテロシクリル基、アルコキシ基、アルケニルオキシ基、アルキニルオキシ基、シクロアルキルオキシ基、シクロアルケニルオキシ基、シクロアルキニルオキシ基、アリールオキシ基、ヘテロシクリルオキシ基、アルカノイル基、アルケニルカルボニル基、アルキニルカルボニル基、シクロアルキルカルボニル基、シクロアルケニル−カルボニル基、シクロアルキニル−カルボニル基、アリールカルボニル基、ヘテロシクリルカルボニル基、アルコキシカルボニル基、アルケニルオキシカルボニル基、アルキニルオキシ−カルボニル基、シクロアルキルオキシカルボニル基、シクロアルケニルオキシ−カルボニル基、シクロアルキニルオキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、ヘテロシクリルオキシカルボニル基、アルカノイルオキシ基、アルケニルカルボニルオキシ基、アルキニルカルボニルオキシ基、シクロ−アルキルカルボニルオキシ基、シクロアルケニルカルボニルオキシ基、シクロ−アルキニルカルボニルオキシ基、アリールカルボニルオキシ基、ヘテロシクリル−カルボニルオキシ基、アルキルチオ基、アルケニルチオ基、アルキニルチオ基、シクロアルキルチオ基、シクロアルケニルチオ基、シクロアルキニルチオ基、アリールチオ基、ヘテロシクリルチオ基、アミノ基、モノ−又はジ−アルキルアミノ基、モノ−又はジ−アルカノイル−アミノ基、モノ−又はジ−アルコキシカルボニルアミノ基、モノ−又はジ−アリールカルボニルアミノ基、アルキルスルフィニルアミノ基、アルキル−スルホニルアミノ基、アリールスルフィニルアミノ基、アリールスルホニルアミノ基、カルバモイル基、モノ−又はジ−アルキルカルバモイル基、モノ−又はジ−アリールカルバモイル基、アルキルスルフィニル基、アルケニルスルフィニル基、アルキニルスルフィニル基、シクロアルキルスルフィニル基、シクロ−アルケニルスルフィニル基、シクロアルキニルスルフィニル基、アリールスルフィニル基、ヘテロシクリルスルフィニル基、アルキルスルホニル基、アルケニルスルホニル基、アルキニルスルホニル基、シクロアルキルスルホニル基、シクロ−アルケニルスルホニル基、シクロアルキニルスルホニル基、アリールスルホニル基、及びヘテロシクリルスルホニル基からなる群から選択される、１〜５個の置換基で場合により置換されてもよい不飽和の縮合二環式複素環が挙げられ、各置換基は場合により更にこれらの置換基により置換されてもよい。
【００４１】
場合により置換されていてもよい本発明のベンゼン環の例として、ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基、メルカプト基、カルボキシル基、スルホ基、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルキリデンメチル基、シクロアルケニル基、シクロアルキニル基、アリール基、ヘテロシクリル基、アルコキシ基、アルケニルオキシ基、アルキニルオキシ基、シクロアルキルオキシ基、シクロアルケニルオキシ基、シクロアルキニルオキシ基、アリールオキシ基、ヘテロシクリルオキシ基、アルカノイル基、アルケニルカルボニル基、アルキニルカルボニル基、シクロアルキルカルボニル基、シクロアルケニルカルボニル基、シクロアルキニルカルボニル基、アリールカルボニル基、ヘテロシクリルカルボニル基、アルコキシカルボニル基、アルケニルオキシカルボニル基、アルキニルオキシカルボニル基、シクロアルキルオキシカルボニル基、シクロアルケニルオキシカルボニル基、シクロアルキニルオキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、ヘテロシクリルオキシカルボニル基、アルカノイルオキシ基、アルケニルカルボニルオキシ基、アルキニルカルボニルオキシ基、シクロアルキルカルボニルオキシ基、シクロアルケニルカルボニルオキシ基、シクロアルキニルカルボニルオキシ基、アリールカルボニルオキシ基、ヘテロシクリルカルボニルオキシ基、アルキルチオ基、アルケニルチオ基、アルキニルチオ基、シクロアルキルチオ基、シクロアルケニルチオ基、シクロアルキニルチオ基、アリールチオ基、ヘテロシクリルチオ基、アミノ基、モノ−又はジ−アルキルアミノ基、モノ−又はジ−アルカノイルアミノ基、モノ−又はジ−アルコキシカルボニルアミノ基、モノ−又はジ−アリールカルボニルアミノ基、アルキルスルフィニルアミノ基、アルキルスルホニルアミノ基、アリールスルフィニルアミノ基、アリールスルホニルアミノ基、カルバモイル基、モノ−又はジ−アルキルカルバモイル基、モノ−又はジ−アリールカルバモイル基、アルキルスルフィニル基、アルケニルスルフィニル基、アルキニルスルフィニル基、シクロアルキルスルフィニル基、シクロアルケニルスルフィニル基、シクロアルキニルスルフィニル基、アリールスルフィニル基、ヘテロシクリルスルフィニル基、アルキルスルホニル基、アルケニルスルホニル基、アルキニルスルホニル基、シクロアルキルスルホニル基、シクロアルケニルスルホニル基、シクロアルキニルスルホニル基、アリールスルホニル基、ヘテロシクリルスルホニル基、アルキレン基、アルキレンオキシ基、アルキレンジオキシ基、及びアルケニレン基からなる群から選択される、１〜５個の置換基で場合により置換されてもよいベンゼン環が挙げられ、各置換基は場合により更にこれらの置換基により置換されてもよい。更に、場合により置換されていてもよいベンゼン環の例としては、アルキレン基に置換されて、それに結合する炭素原子とともに環化炭素環を形成するベンゼン環が挙げられ、またアルケニレン基に置換されて、それに結合する炭素原子とともに縮合ベンゼン環のような環化炭素環を形成するベンゼン環が挙げられる。
【００４２】
場合により置換されていてもよい不飽和の単環式複素環の好ましい例として、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アルコキシ基、アルキル基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシアルキル基、アルコキシアルコキシ基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルキリデンメチル基、シクロアルケニル基、シクロアルキルオキシ基、アリール基、アリールオキシ基、アリールアルコキシ基、シアノ基、アミノ基、モノ−又はジ−アルキルアミノ基、アルカノイルアミノ基、アルコキシカルボニルアミノ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、モノ−又はジ−アルキルカルバモイル基、アルカノイル基、アルキルスルホニルアミノ基、アリールスルホニルアミノ基、アルキルスルフィニル基、アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基、ヘテロシクリル基、及びオキソ基からなる群から選択される、１〜３個の置換基で場合により置換されてもよい不飽和の単環式複素環が挙げられる。
【００４３】
場合により置換されていてもよい不飽和の縮合二環式複素環の好ましい例として、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アルコキシ基、アルキル基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシアルキル基、アルコキシアルコキシ基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルキリデンメチル基、シクロアルケニル基、シクロアルキルオキシ基、アリール基、アリールオキシ基、アリールアルコキシ基、シアノ基、アミノ基、モノ−又はジ−アルキルアミノ基、アルカノイルアミノ基、アルコキシカルボニルアミノ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、モノ−又はジ−アルキルカルバモイル基、アルカノイル基、アルキルスルホニルアミノ基、アリールスルホニルアミノ基、アルキルスルフィニル基、アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基、ヘテロシクリル基、オキソ基からなる群から独立して選択される、１〜３個の置換基で場合により置換されてもよい不飽和の縮合二環式複素環が挙げられる。
【００４４】
場合により置換されていてもよいベンゼン環の好ましい例として、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アルコキシ基、アルキル基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシアルキル基、アルコキシアルコキシ基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルキリデンメチル基、シクロアルケニル基、シクロアルキルオキシ基、アリール基、アリールオキシ基、アリールアルコキシ基、シアノ基、アミノ基、モノ−又はジ−アルキルアミノ基、アルカノイルアミノ基、アルコキシカルボニルアミノ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、モノ−又はジ−アルキルカルバモイル基、アルカノイル基、アルキルスルホニルアミノ基、アリールスルホニルアミノ基、アルキルスルフィニル基、アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基、ヘテロシクリル基、アルキレン基、アルキレンオキシ基、アルキレンジオキシ基、及びアルケニレン基からなる群から選択される、１〜３個の置換基で場合により置換されてもよいベンゼン環が挙げられる。
【００４５】
本発明の別の好ましい実施形態では、場合により置換されていてもよい不飽和の単環式複素環は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルキリデンメチル基、アルコキシ基、アルカノイル基、アルキルチオ基、アルキルスルホニル基、アルキルスルフィニル基、アミノ基、モノ−又はジ−アルキルアミノ基、アルカノイルアミノ基、アルコキシカルボニルアミノ基、スルファモイル基、モノ−又はジ−アルキルスルファモイル基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、モノ−又はジ−アルキルカルバモイル基、アルキルスルホニルアミノ基、フェニル基、フェノキシ基、フェニルスルホニルアミノ基、フェニルスルホニル基、ヘテロシクリル基、及びオキソ基からなる群から独立して選択される、１〜３個の置換基で場合により置換されてもよい不飽和の単環式複素環であり、
場合により置換されていてもよい不飽和の縮合二環式複素環は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルキリデンメチル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アルキルスルホニル基、アルキルスルフィニル基、アミノ基、モノ−又はジ−アルキルアミノ基、アルカノイルアミノ基、アルコキシカルボニルアミノ基、スルファモイル基、モノ−又はジ−アルキル−スルファモイル基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、モノ−又はジ−アルキルカルバモイル基、アルカノイル基、アルキルスルホニルアミノ基、フェニル基、フェノキシ基、フェニルスルホニルアミノ基、フェニルスルホニル基、ヘテロシクリル基、及びオキソ基からなる群から選択される、１〜３個の置換基で場合により置換されてもよい不飽和の縮合二環式複素環であり、
場合により置換されていてもよいベンゼン環は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルキリデンメチル基、アルコキシ基、アルカノイル基、アルキルチオ基、アルキルスルホニル基、アルキルスルフィニル基、アミノ基、モノ−又はジ−アルキルアミノ基、アルカノイルアミノ基、アルコキシカルボニルアミノ基、スルファモイル基、モノ−又はジ−アルキルスルファモイル基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、モノ−又はジ−アルキルカルバモイル基、アルキルスルホニルアミノ基、フェニル基、フェノキシ基、フェニルスルホニルアミノ基、フェニルスルホニル基、ヘテロシクリル基、アルキレン基、及びアルケニレン基からなる群から独立して選択される、１〜３個の置換基で場合により置換されてもよいベンゼン環であり、
不飽和の単環式複素環、不飽和の縮合ヘテロ二環式複素環及びベンゼン環上の、上述の置換基はそれぞれ更にハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、アルカノイル基、アルキルチオ基、アルキルスルホニル基、モノ−又はジ−アルキルアミノ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、フェニル基、アルキレンオキシ基、アルキレンジオキシ基、オキソ基、カルバモイル基及びモノ−又はジ−アルキルカルバモイル基からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換され得る。
【００４６】
好ましい実施形態では、所望により置換された不飽和の単環式複素環は、所望によりハロゲン原子、シアノ基、アルキル基、アルコキシ基、アルカノイル基、モノ−又はジ−アルキルアミノ基、アルカノイルアミノ基、アルコキシカルボニルアミノ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、モノ−又はジ−アルキルカルバモイル基、フェニル基、ヘテロシクリル基及びオキソ基からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換され得る不飽和の単環式複素環であり、
所望により置換された不飽和の縮合ヘテロ二環式複素環は、所望によりハロゲン原子、シアノ基、アルキル基、アルコキシ基、アルカノイル基、モノ−又はジ−アルキルアミノ基、アルカノイルアミノ基、アルコキシカルボニルアミノ基、カルボキシ基、アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、モノ−又はジ−アルキルカルバモイル基、フェニル基、ヘテロシクリル基及びオキソ基からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換され得る不飽和の縮合ヘテロ二環式複素環であり、並びに
所望により置換されたベンゼン環は、所望により、ハロゲン原子、シアノ基、アルキル基、アルコキシ基、アルカノイル基、モノ−又はジ−アルキルアミノ基、アルカノイルアミノ基、アルコキシカルボニルアミノ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、モノ−又はジ−アルキルカルバモイル基、フェニル基、ヘテロシクリル基、アルキレン基及びアルケニレン基からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換され得るベンゼン環であり、
各不飽和の単環式複素環、不飽和縮合ヘテロ二環式複素環及びベンゼン環上の、上述の置換基は、ハロゲン原子、シアノ基、アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、アルカノイル基、モノ−又はジ−アルキルアミノ基、カルボキシル基、ヒドロキシ基、フェニル基、アルキレンジオキシ基、アルキレンオキシ基、アルコキシカルボニル基、カルバモイル基及びモノ−又はジ−アルキルカルバモイル基からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で更で置換され得る。
【００４７】
別の好ましい実施形態において、
（１）環Ａは、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルキリデンメチル基、アルコキシ基、アルカノイル基、アルキルチオ基、アルキルスルホニル基、アルキルスルフィニル基、アミノ基、モノ−又はジ−アルキルアミノ基、スルファモイル基、モノ−又はジ−アルキルスルファモイル基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、モノ−又はジ−アルキルカルバモイル基、アルキルスルホニルアミノ基、フェニル基、フェノキシ基、フェニルスルホニルアミノ基、フェニルスルホニル基、ヘテロシクリル基、及びオキソ基からなる群から独立して選択される、１〜３個の置換基で場合により置換されてもよい不飽和の単環式複素環であり、
環Ｂは、それぞれが、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルキリデンメチル基、アルコキシ基、アルカノイル基、アルキルチオ基、アルキルスルホニル基、アルキルスルフィニル基、アミノ基、モノ−又はジ−アルキルアミノ基、スルファモイル基、モノ−又はジ−アルキルスルファモイル基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、モノ−又はジ−アルキルカルバモイル基、アルキルスルホニルアミノ基、フェニル基、フェノキシ基、フェニルスルホニルアミノ基、フェニルスルホニル基、ヘテロシクリル基、アルキレン基、及びアルケニレン基からなる群から独立して選択される、１〜３個の置換基で場合により置換されてもよい不飽和の単環式複素環、不飽和の縮合二環式複素環、若しくはベンゼン環である、
（２）環Ａは、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルキリデンメチル基、アルコキシ基、アルカノイル基、アルキルチオ基、アルキルスルホニル基、アルキルスルフィニル基、アミノ基、モノ−又はジ−アルキルアミノ基、アルカノイルアミノ基、スルファモイル基、モノ−又はジ−アルキルスルファモイル基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、モノ−又はジ−アルキルカルバモイル基、アルキルスルホニルアミノ基、フェニル基、フェノキシ基、フェニルスルホニルアミノ基、フェニルスルホニル基、ヘテロシクリル基、アルキレン基、及びアルケニレン基、からなる群から独立して選択される、１〜３個の置換基で場合により置換されてもよいベンゼン環であり、
環Ｂは、それぞれが、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルキリデンメチル基、アルコキシ基、アルカノイル基、アルキルチオ基、アルキルスルホニル基、アルキルスルフィニル基、アミノ基、モノ−又はジ−アルキルアミノ基、スルファモイル基、モノ−又はジ−アルキルスルファモイル基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、モノ−又はジ−アルキルカルバモイル基、アルキルスルホニルアミノ基、フェニル基、フェノキシ基、フェニルスルホニルアミノ基、フェニルスルホニル基、ヘテロシクリル基、アルキレン基、及びオキソ基からなる群から独立して選択される、１〜３個の置換基で場合により置換されてもよい不飽和の単環式複素環若しくは不飽和の縮合二環式複素環である、又は、
（３）環Ａは、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルキリデンメチル基、アルコキシ基、アルカノイル基、アルキルチオ基、アルキルスルホニル基、アルキルスルフィニル基、アミノ基、モノ−又はジ−アルキルアミノ基、スルファモイル基、モノ−又はジ−アルキルスルファモイル基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、モノ−又はジ−アルキルカルバモイル基、アルキルスルホニルアミノ基、フェニル基、フェノキシ基、フェニルスルホニルアミノ基、フェニルスルホニル基、ヘテロシクリル基、及びオキソ基からなる群から独立して選択される、１〜３個の置換基で場合により置換されてもよい不飽和の縮合二環式複素環であり、
環Ｂは、それぞれが、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルキリデンメチル基、アルコキシ基、アルカノイル基、アルキルチオ基、アルキルスルホニル基、アルキルスルフィニル基、アミノ基、モノ−又はジ−アルキルアミノ基、スルファモイル基、モノ−又はジ−アルキルスルファモイル基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、モノ−又はジ−アルキルカルバモイル基、アルキルスルホニルアミノ基、フェニル基、フェノキシ基、フェニルスルホニルアミノ基、フェニルスルホニル基、ヘテロシクリル基、アルキレン基、及びオキソ基からなる群から独立して選択される、１〜３個の置換基で場合により置換されてもよい、不飽和の単環式複素環、不飽和の縮合二環式複素環、若しくはベンゼン環であり、
ここで環Ａ及び環Ｂ上の上述の置換基はそれぞれ、場合により、独立して、ハロゲン原子、シアノ基、アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、アルカノイル基、モノ−又はジ−アルキルアミノ基、カルボキシル基、ヒドロキシ基、フェニル基、アルキレンジオキシ基、アルキレンオキシ基、アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、及びモノ−又はジ−アルキルカルバモイル基からなる群から選択される１〜３個の置換基に置換されていてもよい。
【００４８】
本発明のより好ましい実施形態において、環Ａ及び環Ｂは、
（１）環Ａは場合により、ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ−低級アルキル基、低級アルコキシ基又はオキソ基に置換されていてもよい不飽和の単環式複素環であり、環Ｂは、（ａ）場合により、ハロゲン原子、シアノ基、低級アルキル基、ハロ−低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロ−低級アルコキシ基、モノ−若しくはジ−低級アルキルアミノ基、場合により、ハロゲン原子、シアノ基、低級アルキル基、ハロ−低級アルキル基、低級アルコキシ基又はモノ−若しくはジ−低級アルキルアミノ基に置換されていてもよいフェニル基、あるいは場合により、ハロゲン原子、シアノ基、低級アルキル基、ハロ−低級アルキル基、低級アルコキシ基又はモノ−若しくはジ−低級アルキルアミノ基に置換されていてもよいヘテロシクリル基、に置換されていてもよいベンゼン環、（ｂ）場合により、ハロゲン原子、シアノ基、低級アルキル基、ハロ−低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロ−低級アルコキシ基、モノ−若しくはジ−低級アルキルアミノ基、ハロゲン原子、シアノ基、低級アルキル基、ハロ−低級アルキル基、低級アルコキシ基又はモノ−若しくはジ−低級アルキルアミノ基に置換されていてもよいフェニル基、及び場合により、ハロゲン原子、シアノ基、低級アルキル基、ハロ−低級アルキル基、低級アルコキシ基又はモノ−若しくはジ−低級アルキルアミノ基から選択される基に置換されていてもよいヘテロシクリル基から選択される基に置換されていてもよい不飽和の単環式複素環、あるいは（ｃ）場合により、ハロゲン原子、シアノ基、低級アルキル基、ハロ−低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロ−低級アルコキシ基、モノ−若しくはジ−低級アルキルアミノ基、ハロゲン原子、シアノ基、低級アルキル基、ハロ−低級アルキル基、低級アルコキシ基又はモノ−若しくはジ−低級アルキルアミノ基に置換されていてもよいフェニル基、及び場合により、ハロゲン原子、シアノ基、低級アルキル基、ハロ−低級アルキル基、低級アルコキシ基又はモノ−若しくはジ−低級アルキルアミノ基から選択される基に置換されていてもよいヘテロシクリル基から選択される基に置換されていてもよい不飽和の縮合二環式複素環であり、
（２）環Ａは場合により、ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ−低級アルキル基、低級アルコキシ基、フェニル基又は低級アルケニレン基に置換されていてもよいベンゼン環であり、環Ｂは、（ａ）場合により、ハロゲン原子、シアノ基、低級アルキル基、ハロ−低級アルキル基、フェニル−低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロ−低級アルコキシ基、モノ−若しくはジ−低級アルキルアミノ基、場合により、ハロゲン原子、シアノ基、低級アルキル基、ハロ−低級アルキル基、低級アルコキシ基、モノ−若しくはジ−低級アルキルアミノ基又はカルバモイル基に置換されていてもよいフェニル基、あるいは場合により、ハロゲン原子、シアノ基、低級アルキル基、ハロ−低級アルキル基、低級アルコキシ基、モノ−若しくはジ−低級アルキルアミノ基又はカルバモイル基に置換されていてもよいヘテロシクリル基、に置換されていてもよい不飽和の単環式複素環、（ｂ）場合により、ハロゲン原子、シアノ基、低級アルキル基、ハロ−低級アルキル基、フェニル−低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロ−低級アルコキシ基、モノ−若しくはジ−低級アルキルアミノ基、ハロゲン原子、シアノ基、低級アルキル基、ハロ−低級アルキル基、低級アルコキシ基又はモノ−若しくはジ−低級アルキルアミノ基に置換されていてもよいフェニル基、及び場合により、ハロゲン原子、シアノ基、低級アルキル基、ハロ−低級アルキル基、低級アルコキシ基又はモノ−若しくはジ−低級アルキルアミノ基から選択される基に置換されていてもよいヘテロシクリル基から選択される基に置換されていてもよい不飽和の縮合二環式複素環であり、あるいは
（３）環Ａは場合により、ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ−低級アルキル基、低級アルコキシ基又はオキソ基に置換されていてもよい不飽和の縮合二環式複素環であり、環Ｂは、（ａ）場合により、ハロゲン原子、シアノ基、低級アルキル基、ハロ−低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロ−低級アルコキシ基、モノ−（mo-）若しくはジ−低級アルキルアミノ基、ハロゲン原子、シアノ基、低級アルキル基、ハロ−低級アルキル基、低級アルコキシ基又はモノ−若しくはジ−低級アルキルアミノ基に置換されていてもよいフェニル基、及び場合により、ハロゲン原子、シアノ基、低級アルキル基、ハロ−低級アルキル基、低級アルコキシ基又はモノ−若しくはジ−低級アルキルアミノ基から選択される基に置換されていてもよいヘテロシクリル基から選択される基により置換されていてもよいベンゼン環、（ｂ）場合により、ハロゲン原子、シアノ基、低級アルキル基、ハロ−低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロ−低級アルコキシ基、モノ−若しくはジ−低級アルキルアミノ基、場合により、ハロゲン原子、シアノ基、低級アルキル基、ハロ−低級アルキル基、低級アルコキシ基又はモノ−若しくはジ−低級アルキルアミノ基に置換されていてもよいフェニル基、あるいは場合により、ハロゲン原子、シアノ基、低級アルキル基、ハロ−低級アルキル基、低級アルコキシ基又はモノ−若しくはジ−低級アルキルアミノ基に置換されていてもよいヘテロシクリル基、に置換されていてもよい不飽和の単環式複素環、あるいは（ｃ）場合によりハロゲン原子、シアノ基、低級アルキル基、ハロ−低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロ−低級アルコキシ基、モノ−若しくはジ−低級アルキルアミノ基、ハロゲン原子、シアノ基、低級アルキル基、ハロ−低級アルキル基、低級アルコキシ基又はモノ−若しくはジ−低級アルキルアミノ基に置換されていてもよいフェニル基、及び場合により、ハロゲン原子、シアノ基、低級アルキル基、ハロ−低級アルキル基、低級アルコキシ基又はモノ−若しくはジ−低級アルキルアミノ基から選択される基に置換されていてもよいヘテロシクリル基から選択される基に置換されていてもよい不飽和の縮合二環式複素環である。
【００４９】
別のより好ましい実施形態において、Ｙは、−ＣＨ２−であり、環Ａの３位に結合し、それに対してＸは１位にあり、環Ａは、低級アルキル基、ハロ−低級アルキル基、ハロゲン原子、低級アルコキシ基、フェニル基、及び低級アルケニレン基からなる群から選択される１〜３個の置換基に置換されていてもよいベンゼン環であり、環Ｂは、それぞれ、低級アルキル基、ハロ−低級アルキル基、フェニル−低級アルキル基、ハロゲン原子、低級アルコキシ基、ハロ−低級アルコキシ基、フェニル基、ハロフェニル基、シアノフェニル基、低級アルキルフェニル基、ハロ−低級アルキルフェニル基、低級アルコキシフェニル基、ハロ−低級アルコキシフェニル基、低級アルキレンジオキシフェニル基、低級アルキレンオキシフェニル基、モノ−又はジ−低級アルキルアミノフェニル基、カルバモイルフェニル基、モノ−又はジ−低級アルキルカルバモイルフェニル基、ヘテロシクリル基、ハロヘテロシクリル基、シアノへテロシクリル基、低級アルキルへテロシクリル基、低級アルコキシヘテロシクリル基、モノ−又はジ−低級アルキルアミノヘテロシクリル（アルキルアミノヘテロシクリル）基、カルバモイルヘテロシクリル基、及びモノ−又はジ−低級アルキルカルバモイル基からなる群から選択される１〜３個の置換基に置換されていてもよい不飽和の単環式複素環又は不飽和の縮合二環式複素環である。
【００５０】
別のより好ましい実施形態では、Ｙは−ＣＨ２−でありかつ環Ａの３位に結合し、それに対してＸは１位にあり、環Ａは低級アルキル基、ハロゲン原子、低級アルコキシ基及びオキソ基からなる群から選択される１〜３個の置換基で置換され得る不飽和の単環式複素環であり、環Ｂは低級アルキル基、ハロ−低級アルキル基、ハロゲン原子、低級アルコキシ基、ハロ−低級アルコキシ基、フェニル基、ハロフェニル基、シアノフェニル基、低級アルキルフェニル基、ハロ−低級アルキルフェニル基、低級アルコキシフェニル基、ヘテロシクリル基、ハロヘテロシクリル基、シアノへテロシクリル基、低級アルキルへテロシクリル基及び低級アルコキシヘテロシクリル基からなる群から選択される１〜３個の置換基で置換され得るベンゼン環である。
【００５１】
更に、別の好ましい実施形態において、Ｙは、−ＣＨ２−であり、環Ａの３位に結合し、それに対してＸは１位にあり、環Ａは、低級アルキル基、ハロゲン原子、低級アルコキシ基、及びオキソ基からなる群から選択される１〜３個の置換基に置換されていてもよい不飽和の単環式複素環であり、環Ｂは、それぞれ、低級アルキル基、ハロ−低級アルキル基、ハロゲン原子、低級アルコキシ基、ハロ−低級アルコキシ基、フェニル基、ハロフェニル基、シアノフェニル基、低級アルキルフェニル基、ハロ−低級アルキルフェニル基、低級アルコキシフェニル基、ハロ−低級アルコキシフェニル基、ヘテロシクリル基、ハロヘテロシクリル基、シアノへテロシクリル基、低級アルキルへテロシクリル基、及び低級アルコキシヘテロシクリル基からなる群から選択される１〜３個の置換基に置換されていてもよい、不飽和の単環式複素環又は不飽和の縮合二環式複素環である。
【００５２】
本発明のより好ましい実施形態において、Ｘは炭素原子であり、Ｙは−ＣＨ２−である。
【００５３】
更に、別の好ましい実施形態において、環Ａ及び環Ｂは、
（１）環Ａは場合により、独立して、ハロゲン原子、場合によりハロゲン原子又は低級アルコキシ基に置換されていてもよい低級アルキル基、場合によりハロゲン原子又は低級アルコキシ基に置換されていてもよい低級アルコキシ基、シクロアルキル基、シクロアルコキシ基、フェニル基、及び低級アルケニレン基からなる群から選択される１〜３個の置換基に置換されていてもよいベンゼン環であり、
環Ｂは、不飽和の単環式複素環又は不飽和の縮合二環式複素環であり、これらはそれぞれ場合により、独立して、ハロゲン原子、場合により、ハロゲン原子、低級アルコキシ基又はフェニル基で置換されてもよい低級アルキル基、場合により、ハロゲン原子又は低級アルコキシ基で置換されてもよい低級アルコキシ基、シクロアルキル基；シクロアルコキシ基；場合により、ハロゲン原子、シアノ基、低級アルキル基、ハロ−低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロ−低級アルコキシ基又はカルバモイル基で置換されてもよいフェニル基；場合により、ハロゲン原子、シアノ基、低級アルキル基、ハロ−低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロ−低級アルコキシ基又はカルバモイル基で置換されてもよいヘテロシクリル基；及びオキソ基からなる群から選択される１〜３個の置換基に置換されてもよい；
（２）環Ａは場合により、独立して、ハロゲン原子、場合により低級アルコキシ基に置換されていてもよい低級アルキル基、場合によりハロゲン原子又は低級アルコキシ基に置換されていてもよい低級アルコキシ基、シクロアルキル基、シクロアルコキシ基、及びオキソ基からなる群から選択される１〜３個の置換基に置換されていてもよい不飽和の単環式複素環であり、
環Ｂは場合により、独立して、ハロゲン原子；場合により、ハロゲン原子、低級アルコキシ基又はフェニル基で置換されてもよい低級アルキル基：場合により、ハロゲン原子又は低級アルコキシ基で置換されてもよい低級アルコキシ基；シクロアルキル基；シクロアルコキシ基；場合により、ハロゲン原子、シアノ基、低級アルキル基、ハロ−低級アルキル基、低級アルコキシ基又はハロ−低級アルコキシ基で置換されてもよいフェニル基；場合により、ハロゲン原子、シアノ基、低級アルキル基、ハロ−低級アルキル基、低級アルコキシ基又はハロ−低級アルコキシ基で置換されてもよいヘテロシクリル基；低級アルキレン基からなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されてもよいベンゼン環である、
（３）環Ａは、場合により、独立して、ハロゲン原子、場合によりハロゲン原子又は低級アルコキシ基に置換されていてもよい低級アルキル基、場合によりハロゲン原子又は低級アルコキシ基に置換されていてもよい低級アルコキシ基、シクロアルキル基、シクロアルコキシ基、及びオキソ基からなる群から選択される１〜３個の置換基に置換されていてもよい不飽和の単環式複素環であり、
環Ｂは、不飽和の単環式複素環又は不飽和の縮合二環式複素環であり、これらはそれぞれ場合により、独立して、ハロゲン原子、場合によりハロゲン原子、低級アルコキシ基又はフェニル基に置換されていてもよい低級アルキル基、場合によりハロゲン原子又は低級アルコキシ基に置換されていてもよい低級アルコキシ基、シクロアルキル基、シクロアルコキシ基、場合によりハロゲン原子、シアノ基、低級アルキル基、ハロ−低級アルキル基、低級アルコキシ基又はハロ−低級アルコキシ基に置換されていてもよいフェニル基、場合によりハロゲン原子、シアノ基、低級アルキル基、ハロ−低級アルキル基、低級アルコキシ基又はハロ−低級アルコキシ基に置換されていてもよいヘテロシクリル基、及びオキソ基からなる群から選択される１〜３個の置換基に置換されてもよく、
（４）環Ａは、場合により、独立して、ハロゲン原子、場合により低級アルコキシ基に置換されていてもよい低級アルキル基、場合によりハロゲン原子又は低級アルコキシ基に置換されていてもよい低級アルコキシ基、シクロアルキル基、シクロアルコキシ基、及びオキソ基からなる群から選択される１〜３個の置換基に置換されていてもよい不飽和の縮合二環式複素環であり、
環Ｂは、場合により、独立して、ハロゲン原子、場合によりハロゲン原子、低級アルコキシ基又はフェニル基に置換されていてもよい低級アルキル基、場合によりハロゲン原子又は低級アルコキシ基に置換されていてもよい低級アルコキシ基、シクロアルキル基、シクロアルコキシ基、場合によりハロゲン原子、シアノ基、低級アルキル基、ハロ−低級アルキル基、低級アルコキシ基又はハロ−低級アルコキシ基に置換されていてもよいフェニル基、場合によりハロゲン原子、シアノ基、低級アルキル基、ハロ−低級アルキル基、低級アルコキシ基又はハロ−低級アルコキシ基に置換されていてもよいヘテロシクリル基、及び低級アルキレン基からなる群から選択される１〜３個の置換基に置換されていてもよいベンゼン環であり、あるいは
（５）環Ａは、場合により独立して、ハロゲン原子、場合により低級アルコキシ基に置換されていてもよい低級アルキル基、場合によりハロゲン原子又は低級アルコキシ基に置換されていてもよい低級アルコキシ基、シクロアルキル基、シクロアルコキシ基、及びオキソ基からなる群から選択される１〜３個の置換基に置換されていてもよい不飽和の単環式複素環であり、
環Ｂは、不飽和の単環式複素環又は不飽和の縮合二環式複素環であり、これらはそれぞれ場合により、独立して、ハロゲン原子、場合によりハロゲン原子、低級アルコキシ基又はフェニル基に置換されていてもよい低級アルキル基、場合によりハロゲン原子又は低級アルコキシ基に置換されていてもよい低級アルコキシ基、シクロアルキル基、シクロアルコキシ基、場合によりハロゲン原子、シアノ基、低級アルキル基、ハロ−低級アルキル基、低級アルコキシ基又はハロ−低級アルコキシ基に置換されていてもよいフェニル基、場合によりハロゲン原子、シアノ基、低級アルキル基、ハロ−低級アルキル基、低級アルコキシ基又はハロ−低級アルコキシ基に置換されていてもよいヘテロシクリル基、及びオキソ基からなる群から選択される１〜３個の置換基に置換されていてもよい。
【００５４】
本発明の別の好ましい実施形態において、Ｙは環Ａの３位に結合し、それに対してＸは１位にあり、環Ａは、場合により、ハロゲン原子、場合によりハロゲン原子に置換されていてもよい低級アルキル基、低級アルコキシ基又はフェニル基に置換されていてもよいベンゼン環であり、環Ｂは、場合により、独立して、ハロゲン原子、場合によりハロゲン原子又はフェニル基に置換されていてもよい低級アルキル基、低級アルコキシ基、場合によりハロゲン原子、シアノ基、低級アルキル基、ハロ−低級アルキル基又は低級アルコキシ基に置換されていてもよいフェニル基、場合によりハロゲン原子、シアノ基、低級アルキル基、ハロ−低級アルキル基又は低級アルコキシ基に置換されていてもよいヘテロシクリル基、及びオキソ基からなる群から選択される１〜３個の置換基に置換されていてもよい不飽和の単環式複素環又は不飽和の縮合二環式複素環である。
【００５５】
本発明の別のより好ましい実施形態において、Ｙは環Ａの３位に結合し、それに対してＸは１位にあり、環Ａは、場合により、ハロゲン原子、低級アルキル基及びオキソ基から選択される置換基に置換されていてもよい不飽和の単環式複素環であり、環Ｂは、場合により、ハロゲン原子、場合によりハロゲン原子又はフェニル基に置換されていてもよい低級アルキル基、低級アルコキシ基、場合によりハロゲン原子、シアノ基、低級アルキル基、ハロ−低級アルキル基又は低級アルコキシ基に置換されていてもよいフェニル基、場合によりハロゲン原子、シアノ基、低級アルキル基、ハロ−低級アルキル基又は低級アルコキシ基に置換されていてもよいヘテロシクリル基、及び低級アルキレン基からなる群から選択される置換基に置換されていてもよいベンゼン環である。
【００５６】
不飽和の単環式複素環の好ましい例としては、独立して窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される１つ又は２つのヘテロ原子を含有する５又は６員不飽和の複素環が挙げられる。より具体的には、好ましいのは、フラン、チオフェン、オキサゾール、イソオキサゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピラゾール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ジヒドロイソオキサゾール、ジヒドロピリジン及びチアゾールである。好ましい不飽和の縮合二環式複素環としては、独立して窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される１〜４つのヘテロ原子を含有する９又は１０員不飽和の縮合複素環が挙げられる。より具体的には、好ましいのは、インドリン、イソインドリン、ベンゾチアゾール、ベンゾキサゾール、インドール、インダゾール、キノリン、イソキノリン、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、チエノチオフェン及びジヒドロイソキノリンである。
【００５７】
本発明のより好ましい実施形態において、環Ａは、場合により、ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ−低級アルキル基、低級アルコキシ基及びフェニル基からなる群から選択される置換基に置換されていてもよいベンゼン環であり、環Ｂは、チオフェン、フラン、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン及びベンゾチアゾールからなる群から選択される複素環であり、ここで複素環は、場合により、以下の群：ハロゲン原子、シアノ基、低級アルキル基、ハロ−低級アルキル基、フェニル−低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロ−低級アルコキシ基、フェニル基、ハロフェニル基、低級アルキルフェニル基、低級アルコキシフェニル基、チエニル基、ハロチエニル基、ピリジル基、ハロピリジル基及びチアゾリル基から選択される置換基に置換されていてもよい。
【００５８】
更に別の好ましい実施形態において、Ｙは−ＣＨ２−であり、環Ａは、チオフェン、ジヒドロイソキノリン、ジヒドロイソオキサゾール、トリアゾール、ピラゾール、ジヒドロピリジン、ジヒドロインドール、インドール、インダゾール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、キノリン及びイソインドリンからなる群から選択される不飽和の単環式複素環又は不飽和の縮合二環式複素環であり、ここで複素環は場合により以下の群：ハロゲン原子、低級アルキル基及びオキソ基から選択される置換基に置換されてもよく、環Ｂは、場合により、以下の群：ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ−低級アルキル基、低級アルコキシ基及びハロ−低級アルコキシ基から選択される置換基に置換されていてもよいベンゼン環である。
【００５９】
本発明のさらに好ましい実施形態において、環Ａは、ハロゲン原子又は低級アルキル基に置換されているベンゼン環であり、環Ｂは、フェニル基又はヘテロシクリル基に置換されているチエニル基であり、このフェニル基及びヘテロシクリル基は、ハロゲン原子、シアノ基、低級アルキル基、ハロ−低級アルキル基、低級アルコキシ基及びハロ−低級アルコキシ基から選択される１〜３個の置換基に置換されている。
【００６０】
更に、本発明の他の態様では、式（Ｉ）の化合物の好ましい例としては、環Ａが
【００６１】
【化１９】
2014516039.tif 000021
であって、式中、Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ３ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２ｂ、及びＲ３ｂが、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アルコキシ基、アルキル基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシアルキル基、アルコキシアルコキシ基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルキリデンメチル基、シクロアルケニル基、シクロアルキルオキシ基、フェニル基、フェニルアルコキシ基、シアノ基、アミノ基、モノ−又はジ−アルキルアミノ基、アルカノイルアミノ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、モノ−又はジ−アルキルカルバモイル基、アルカノイル基、アルキルスルホニルアミノ基、フェニルスルホニルアミノ基、アルキルスルフィニル基、アルキルスルホニル基、又はフェニルスルホニル基であり、
環Ｂは
【００６２】
【化２０】
2014516039.tif 000022
であって、式中、Ｒ４ａ及びＲ５ａが、それぞれ独立して、水素原子；ハロゲン原子；ヒドロキシ基；アルコキシ基；アルキル基；ハロアルキル基；ハロアルコキシ基；ヒドロキシアルキル基；アルコキシアルキル基；フェニルアルキル基；アルコキシアルコキシ基；ヒドロキシアルコキシ基；アルケニル基；アルキニル基；シクロアルキル基；シクロアルキリデンメチル基；シクロアルケニル基；シクロアルキルオキシ基；フェニルオキシ基；フェニルアルコキシ基；シアノ基；アミノ基；モノ−又はジ−アルキルアミノ基；アルカノイルアミノ基；カルボキシル基；アルコキシカルボニル基；カルバモイル基；モノ−又はジ−アルキルカルバモイル基；アルカノイル基；アルキルスルホニルアミノ基；フェニルスルホニルアミノ基；アルキルスルフィニル基；アルキルスルホニル基；フェニルスルホニル基；ハロゲン原子、シアノ基、アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、アルキレンジオキシ基、アルキレンオキシ基、モノ−又はジ−アルキルアミノ基、カルバモイル基、又はモノ−若しくはジ−アルキルカルバモイル基で場合により置換されていてもよいフェニル基；あるいは、ハロゲン原子、シアノ基、アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、カルバモイル基又はモノ−若しくはジ−アルキルカルバモイル基で場合により置換されていてもよいヘテロシクリル基であり、あるいは、Ｒ４ａ及びＲ５ａは末端で互いに結合してアルキレン基を形成し、
Ｒ４ｂ、Ｒ５ｂ、Ｒ４ｃ及びＲ５ｃは、それぞれ独立して、水素原子；ハロゲン原子；ヒドロキシ基；アルコキシ基；アルキル基；ハロアルキル基；ハロアルコキシ基；ヒドロキシアルキル基；アルコキシアルキル基；フェニルアルキル基；アルコキシアルコキシ基；ヒドロキシアルコキシ基；アルケニル基；アルキニル基；シクロアルキル基；シクロアルキリデンメチル基；シクロアルケニル基；シクロアルキルオキシ基；フェニルオキシ基；フェニルアルコキシ基；シアノ基；アミノ基；モノ−又はジ−アルキルアミノ基；アルカノイルアミノ基；カルボキシル基；アルコキシカルボニル基；カルバモイル基；モノ−又はジ−アルキルカルバモイル基；アルカノイル基；アルキルスルホニルアミノ基；フェニルスルホニルアミノ基；アルキルスルフィニル基；アルキルスルホニル基；フェニルスルホニル基；場合により、ハロゲン原子、シアノ基、アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、メチレンジオキシ基、エチレンオキシ基、又はモノ−若しくはジ−アルキルアミノ基で置換されていてもよい、フェニル基；あるいは場合により、ハロゲン原子、シアノ基、アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基又はハロアルコキシ基で置換されていてもよい、ヘテロシクリル基である化合物が挙げられる。
【００６３】
より好ましくは、式中、Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ３ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２ｂ及びＲ３ｂがそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ−低級アルキル基、低級アルコキシ基又はフェニル基であり；
Ｒ４ａ及びＲ５ａがそれぞれ独立して水素原子；ハロゲン原子；低級アルキル基；ハロ−低級アルキル基；フェニル−低級アルキル基；所望によりハロゲン原子、シアノ基、低級アルキル基、ハロ−低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロ−低級アルコキシ基、メチレンジオキシ基、エチレンオキシ基、モノ−若しくはジ−低級アルキルアミノ基、カルバモイル基、又はモノ−若しくはジ−低級アルキルカルバモイル基で置換されたフェニル基；あるいはハロゲン原子、シアノ基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、カルバモイル基、又はモノ−又はジ−低級アルキルカルバモイル基で所望により置換されたヘテロシクリル基であるか、あるいはＲ４ａ及びＲ５ａが互いの末端で結合して低級アルキレン基を形成し；かつ
Ｒ４ｂ、Ｒ５ｂ、Ｒ４ｃ及びＲ５ｃがそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ−低級アルキル基、低級アルコキシ基又はハロ−低級アルコキシ基である化合物である。
【００６４】
更に好ましいのは環Ｂが、
【００６５】
【化２１】
2014516039.tif 000023
であって、
式中、Ｒ４ａが所望によりハロゲン原子、シアノ基、低級アルキル基、ハロ−低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロ−低級アルコキシ基、メチレンジオキシ基、エチレンオキシ基、モノ−若しくはジ−低級アルキルアミノ基、カルバモイル基、又はモノ−若しくはジ−低級アルキルカルバモイル基で置換されたフェニル基；あるいは所望によりハロゲン原子、シアノ基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、カルバモイル基、又はモノ−若しくはジ−低級アルキルカルバモイル基で置換されたヘテロシクリル基であり、かつ
Ｒ５ａは水素原子であり、あるいは
Ｒ４ａ及びＲ５ａは互いの末端で結合して低級アルキレン基を形成する化合物である。
【００６６】
更により好ましいのは、環Ａであり、
【００６７】
【化２２】
2014516039.tif 000024
式中、Ｒ１ａがハロゲン原子、低級アルキル基又は低級アルコキシ基であり、かつＲ２ａ及びＲ３ａが水素原子であり；かつ環Ｂが
【００６８】
【化２３】
2014516039.tif 000025
であって、式中、Ｒ４ａが、場合により、ハロゲン原子、シアノ基、低級アルキル基、ハロ−低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロ−低級アルコキシ基、モノ−若しくはジ−低級アルキルアミノ基、カルバモイル基、及びモノ−若しくはジ−低級アルキルカルバモイル基からなる群から選択される置換基で置換されたフェニル基；あるいは場合により、ハロゲン原子、シアノ基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、カルバモイル基、又はモノ−若しくはジ−低級アルキルカルバモイル基で置換されたヘテロシクリル基であり、かつＲ５ａは水素原子であり、Ｙは、−ＣＨ２−である化合物である。
【００６９】
より好ましい実施形態において、Ｒ４ａは、場合によりハロゲン原子、シアノ基、低級アルキル基、ハロ−低級アルキル基、低級アルコキシ基又はハロ−低級アルコキシ基に置換されていてもよいフェニル基、あるいは場合によりハロゲン原子、シアノ基、低級アルキル基又は低級アルコキシ基に置換されていてもよいヘテロシクリル基である。
【００７０】
本発明の他の好ましい実施形態では、好ましい化合物は以下の式ＩＡにより表わすことができ：
【００７１】
【化２４】
2014516039.tif 000026
式中、ＲＡはハロゲン原子、低級アルキル基又は低級アルコキシ基であり；ＲＢは所望によりハロゲン原子、シアノ基、低級アルキル基、ハロ−低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロ−低級アルコキシ基、メチレンジオキシ基、エチレンオキシ基、モノ−若しくはジ−低級アルキルアミノ基、カルバモイル基、及びモノ−若しくはジ−低級アルキルカルバモイル基から選択される１〜３個の置換基で置換されたフェニル基；あるいは所望によりハロゲン原子、シアノ基、低級アルキル基、ハロ−低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロ−低級アルコキシ基、モノ−若しくはジ−低級アルキルアミノ基、カルバモイル基、及びモノ−若しくはジ−低級アルキルカルバモイル基から選択される１〜３個の置換基で置換されたヘテロシクリル基であり；かつＲＣは水素原子である；あるいはＲＢ及びＲＣは共に、ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ−低級アルキル基、低級アルコキシ基又はハロ−低級アルコキシ基で置換され得る縮合したベンゼン環を形成する。
【００７２】
好ましい実施形態において、ＲＡはハロゲン原子又は低級アルキル基であり、ＲＣは水素原子であり、ＲＢは、ハロゲン原子、シアノ基、低級アルキル基、ハロ−低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロ−低級アルコキシ基、メチレンジオキシ基、エチレンオキシ基、モノ−若しくはジ−低級アルキルアミノ基、カルバモイル基及びモノ−若しくはジ−低級アルキルカルバモイル基から選択される１〜３個の置換基に置換されているフェニル基、又はハロゲン原子、シアノ基、低級アルキル基、ハロ−低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロ−低級アルコキシ基、モノ−若しくはジ−低級アルキルアミノ基、カルバモイル基及びモノ−若しくはジ−低級アルキルカルバモイル基からなる群から選択される１〜３個の置換基に置換されているヘテロシクリル基である。このような化合物の化学的構造は以下の式（ＩＡ’）により表わすことができ、
【００７３】
【化２５】
2014516039.tif 000027
式中、ＲＡはハロゲン原子又は低級アルキル基であり、環Ｃはハロゲン原子、シアノ基、低級アルキル基、ハロ−低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロ−低級アルコキシ基、メチレンジオキシ基、エチレンオキシ基、モノ−若しくはジ−低級アルキルアミノ基、カルバモイル基及びモノ−若しくはジ−低級アルキルカルバモイル基からなる群から選択される１〜３個の置換基で置換された、フェニル基；あるいはハロゲン原子、シアノ基、低級アルキル基、ハロ−低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロ−低級アルコキシ基、モノ−若しくはジ−低級アルキルアミノ基、カルバモイル基、及びモノ−若しくはジ−低級アルキルカルバモイル基からなる群から選択される１〜３個の置換基で置換された、ヘテロシクリル基である。
【００７４】
より好ましい実施形態において、環Ｃは、ハロゲン原子、シアノ基、低級アルキル基、ハロ−低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロ−低級アルコキシ基及びモノ−若しくはジ−低級アルキルアミノ基からなる群から選択される１〜３個の置換基に置換されているフェニル基、又はハロゲン原子、シアノ基、低級アルキル基、ハロ−低級アルキル基、低級アルコキシ基及びハロ−低級アルコキシ基からなる群から選択される置換基に置換されているヘテロシクリル基である。
【００７５】
中でも、環Ｃが、ハロゲン原子、シアノ基、低級アルキル基、ハロ−低級アルキル基、低級アルコキシ基又はハロ−低級アルコキシ基に置換されているフェニル基、あるいはハロゲン原子、シアノ基、低級アルキル基又は低級アルコキシ基に置換されているヘテロシクリル基である化合物が好ましい。
【００７６】
好ましいヘテロシクリル基としては、独立して窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群から選択される１若しくは２つのヘテロ原子を含有する５又は６員ヘテロシクリル基、あるいは独立して窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する９又は１０員ヘテロシクリル基が挙げられる。特に、チエニル基、ピリジル基、ピリミジル基、ピラジニル基、ピラゾリル基、チアゾリル基、キノリニル基、テトラゾリル基及びオキサゾリル基が好ましい。
【００７７】
更に好ましい実施形態において、環Ｃは、ハロゲン原子若しくはシアノ基に置換されているフェニル基、又はハロゲン原子に置換されているピリジル基である。
【００７８】
本発明の他の好ましい実施形態では、好ましいものは環Ａであり、
【００７９】
【化２６】
2014516039.tif 000028
式中、Ｒ１ａがハロゲン原子、低級アルキル基又は低級アルコキシ基であり、かつＲ２ａ及びＲ３ａが水素原子であり；かつ環Ｂが
【００８０】
【化２７】
2014516039.tif 000029
式中、Ｒ４ｂ及びＲ５ｂがそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ−低級アルキル基、低級アルコキシ基、又はハロ−低級アルコキシ基である化合物である。
【００８１】
本発明の好ましい化合物は、１−（β−Ｄ−グルコピラノシル）−４−クロロ−３−［５−（５−チアゾリル）−２−チエニルメチル］ベンゼン；１−（β−Ｄ−グルコピラノシル）−４−クロロ−３−（５−フェニル−２−チエニル−メチル）ベンゼン；１−（β−Ｄ−グルコピラノシル）−４−メチル−３−［５−（４−フルオロフェニル）−２−チエニルメチル］ベンゼン；１−（β−Ｄ−グルコピラノシル）−４−クロロ−３−［５−（２−ピリミジニル）−２−チエニルメチル］ベンゼン；１−（β−Ｄ−グルコピラノシル）−４−メチル−３−［５−（２−ピリミジニル）−２−チエニルメチル］ベンゼン；１−（β−Ｄ−グルコピラノシル）−４−クロロ−３−［５−（３−シアノフェニル）−２−チエニルメチル］ベンゼン；１−（β−Ｄ−グルコピラノシル）−４−クロロ−３−［５−（４−シアノフェニル）−２−チエニルメチル］ベンゼン；１−（β−Ｄ−グルコピラノシル）−４−メチル−３−［５−（６−フルオロ−２−ピリジル）−２−チエニルメチル］ベンゼン；１−（β−Ｄ−グルコピラノシル）−４−クロロ−３−［５−（６−フルオロ−２−ピリジル）−２−チエニルメチル］ベンゼン；１−（β−Ｄ−グルコピラノシル）−４−メチル−３−［５−（３−ジフルオロメチル−フェニル）−２−チエニルメチル］ベンゼン；１−（β−Ｄ−グルコピラノシル）−４−メチル−３−［５−（３−シアノフェニル）−２−チエニルメチル］ベンゼン；１−（β−Ｄ−グルコピラノシル）−４−メチル−３−［５−（４−シアノフェニル）−２−チエニルメチル］ベンゼン；１−（β−Ｄ−グルコピラノシル）−４−クロロ−３−［５−（６−フルオロ−３−ピリジル）−２−チエニルメチル］ベンゼン；１−（β−Ｄ−グルコピラノシル）−４−フルオロ−３−（５−（３−シアノフェニル）−２−チエニルメチル）ベンゼン、これらの製薬学的に許容され得る塩、及びこれらのプロドラッグの群から選択してもよい。
【００８２】
本発明の好ましい化合物としては、１−（β−Ｄ−グルコピラノシル）−４−メチル−３−［５−（４−シアノ−フェニル）−２−チエニルメチル］ベンゼン又はその製薬学的に許容され得る塩、又はそのプロドラッグ、１−（β−Ｄ−グルコピラノシル）−４−メチル−３−［５−（３−シアノ−フェニル）−２−チエニルメチル］ベンゼン又はその製薬学的に許容され得る塩、又はそのプロドラッグ１−（β−Ｄ−グルコピラノシル）−４−メチル−３−［５−（４−フルオロ−フェニル）−２−チエニルメチル］ベンゼン又はその製薬学的に許容され得る塩、又はそのプロドラッグ１−（β−Ｄ−グルコピラノシル）−４−クロロ−３−［５−（３−シアノ−フェニル）−２−チエニルメチル］ベンゼン又はその製薬学的に許容され得る塩、又はそのプロドラッグ、１−（β−Ｄ−グルコピラノシル）−４−メチル−３−［５−（６−フルオロ−２−ピリジル）−２−チエニルメチル］ベンゼン又はその製薬学的に許容され得る塩、又はそのプロドラッグ、１−（β−Ｄ−グルコピラノシル）−４−クロロ−３−［５−（６−フルオロ−２−ピリジル）−２−チエニルメチル］ベンゼン又はその製薬学的に許容され得る塩、又はそのプロドラッグ、１−（β−Ｄ−グルコピラノシル）−４−クロロ−３−［５−（６−フルオロ−３−ピリジル）−２−チエニルメチル］ベンゼン又はその製薬学的に許容され得る塩、又はそのプロドラッグ、及び１−（β−Ｄ−グルコピラノシル）−４−フルオロ−３−（５−（３−シアノフェニル）−２−チエニルメチル）ベンゼン又はその製薬学的に許容され得る塩、又はそのプロドラッグが挙げられる。
【００８３】
一実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ−Ｑ）の化合物であって、
【００８４】
【化２８】
2014516039.tif 000030
式中、
Ｒ２０は、水素及びフッ素からなる群から選択され、
Ｒ２１は、エチル及びシクロプロピルからなる群から選択される化合物、
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物、及びその医薬的に許容できる塩。
【００８５】
本発明の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、Ｒ２０が水素である式（Ｉ−Ｑ）の化合物である。本発明の別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、Ｒ２０がフッ素である式（Ｉ−Ｑ）の化合物である。本発明の別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、Ｒ２１がエチルである式（Ｉ−Ｑ）の化合物である。本発明の別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、Ｒ２１がシクロプロピルである式（Ｉ−Ｑ）の化合物である。本発明の別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、Ｒ２０がフッ素であり、Ｒ２１がシクロプロピル（cyclorpoyl）である式（Ｉ−Ｑ）の化合物である。本発明の別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、Ｒ２０が水素であり、Ｒ２１がエチルである式（Ｉ−Ｑ）の化合物である。
【００８６】
用語「ハロゲン原子」又は「ハロ」は、塩素、臭素及びフッ素を意味し、塩素及びフッ素が好ましい。
【００８７】
用語「アルキル基」は、１〜１２個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖飽和一価炭化水素鎖を意味する。１〜６個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖アルキル基が好ましく、１〜４個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖アルキル基がより好ましい。その例は、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ｔ−ブチル基、イソブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、イソヘキシル基、ヘプチル基、４，４−ジメチルペンチル基、オクチル基、２，２，４−トリメチルペンチル基、ノニル基、デシル基、及びその種々の分枝鎖異性体である。更に、アルキル基は場合により且つ独立して、必要に応じて、以下に列挙するような１〜４個の置換基に置換されていてもよい。
【００８８】
用語「アルキレン基」又は「アルキレン」は、１〜１２個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖二価飽和炭化水素鎖を意味する。１〜６個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖アルキレン基が好ましく、１〜４個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖アルレンル基がより好ましい。その例は、メチレン基、エチレン基、プロピレン基、トリメチレン基等である。必要に応じて、アルキレン基は場合により上述の「アルキル基」と同じ様式で置換されていてもよい。上記定義のアルキレン基がベンゼン環の２個の異なる炭素原子に結合する場合、それらが結合する炭素原子と共に、環付加された５、６又は７員炭素環を形成し、場合により１個以上の以下に定義する置換基で置換されてもよい。
【００８９】
用語「アルケニル基」は、２〜１２個の炭素原子、及び少なくとも１つの二重結合を有する直鎖又は分枝鎖一価炭化水素鎖を意味する。好ましいアルケニル基は、２〜６個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖アルケニル基であり、２〜４個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖アルケニル基がより好ましい。これらの例は、ビニル基、２−プロペニル基、３−ブテニル基、２−ブテニル基、４−ペンテニル基、３−ペンテニル基、２−ヘキセニル基、３−ヘキセニル基、２−ヘプテニル基、３−ヘプテニル基、４−ヘプテニル基、３−オクテニル基、３−ノネニル基、４−デセニル基、３−ウンデセニル基、４−ドデセニル基、４，８，１２−テトラデカトリエニル基などである。必要であれば、アルケニル基は、所望により下記の１〜４個の置換基で独立して置換されてもよい。
【００９０】
用語「アルケニレン基」は、２〜１２個の炭素原子、及び少なくとも１つの二重結合を有する直鎖又は分枝鎖二価炭化水素鎖を意味する。２〜６個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖アルケニレン基が好ましく、２〜４個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖アルケニレン基がより好ましい。これらの例は、ビニレン基、プロペニレン基、ブタジエニレン基などである。必要であれば、アルキレン基は、所望により下記の１〜４個の置換基で必要に応じて置換されてもよい。アルケニレン基が上記定義のようにベンゼン環の２つの異なる炭素原子に結合する場合、それらは結合する炭素原子とともに、環化５、６又は７員炭素環（例えば、縮合ベンゼン環）を形成し、場合により１つ以上の以下に定義する置換基に置換されていてもよい。
【００９１】
用語「アルキニル基」は、少なくとも１つの三重結合を有する直鎖又は分枝鎖一価炭化水素鎖を意味する。好ましいアルキニル基は、２〜６個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖アルキニル基であり、２〜４個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖アルキニル基がより好ましい。その例は、２−プロピニル基、３−ブチニル基、２−ブチニル基、４−ペンチニル基、３−ペンチニル基、２−ヘキシニル基、３−ヘキシニル基、２−ヘプチニル基、３−ヘプチニル基、４−ヘプチニル基、３−オクチニル基、３−ノニニル基、４−デシニル基、３−ウンデシニル基、４−ドデシニル基等である。アルキニル基は場合によりかつ独立して、必要に応じて、以下に言及するような１〜４個の置換基で置換されてもよい。
【００９２】
用語「シクロアルキル基」は、３〜１２個の炭素原子を有する単環式又は二環式一価飽和炭化水素環を意味し、３〜７個の炭素原子を有する単環式飽和炭化水素環がより好ましい。これらの例は、単環式アルキル基及び二環式アルキル基、例えばシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基、シクロデシル基などである。これらの基は所望によりかつ独立して、必要に応じて、以下に言及するような１〜４個の置換基で置換され得る。シクロアルキル基は場合により飽和炭化水素環又は不飽和炭化水素環と縮環してもよく（上記飽和炭化水素環及び不飽和炭化水素環は、場合により必要に応じて環内に酸素原子、窒素原子、硫黄原子、ＳＯ又はＳＯ２を含有してもよい）、縮環した飽和炭化水素環及び縮環した不飽和炭化水素環は、場合により且つ独立して、以下に言及するような１〜４個の置換基に置換されていてもよい。
【００９３】
用語「シクロアルキリデン基」は、３〜１２個の炭素原子を有する単環式又は二環式二価飽和炭化水素環を意味し、３〜６個の炭素原子を有する単環式飽和炭化水素環が好ましい。これらの例は、単環式アルキリデン基及び二環式アルキリデン基、例えば、シクロプロピリデン基、シクロブチリデン基、シクロペンチリデン基、シクロヘキシリデン基などである。これらの基は所望によりかつ独立して、必要に応じて、以下に言及するような１〜４個の置換基で置換され得る。それに加えて、シクロアルキリデン基は場合により飽和炭化水素環又は不飽和炭化水素環と縮環してもよく（上記飽和炭化水素環及び不飽和炭化水素環は、場合により、必要に応じて、環内に酸素原子、窒素原子、硫黄原子、ＳＯ又はＳＯ２を含有してもよい）、縮環した飽和炭化水素環及び不飽和炭化水素環は、場合により且つ独立して、以下に言及するような１〜４個の置換基に置換されていてもよい。
【００９４】
用語「シクロアルケニル基」は、４〜１２個の炭素原子及び少なくとも１つの二重結合を有する単環式又は二環式一価不飽和炭化水素環を意味する。好ましいシクロアルケニル基は、４〜７個の炭素原子を有する単環式不飽和炭化水素基である。これらの例は単環式アルケニル基、例えばシクロペンテニル基、シクロペンタジエニル基、シクロヘキセニル基などである。これらの基は所望によりかつ独立して、必要に応じて、以下に言及するような１〜４個の置換基で置換され得る。それに加えて、シクロアルケニル基は場合により飽和炭化水素環又は不飽和炭化水素環と縮環してもよく（上記飽和炭化水素環及び不飽和炭化水素環は、場合により、必要に応じて、環内に酸素原子、窒素原子、硫黄原子、ＳＯ又はＳＯ２を含有してもよい）、縮環した飽和炭化水素環及び不飽和炭化水素環は、場合により且つ独立して、以下に言及するような１〜４個の置換基に置換されていてもよい。
【００９５】
用語「シクロアルキニル基」は、８〜１２個の炭素原子及び少なくとも１つの三重結合を有する単環式又は二環式不飽和炭化水素環を意味する。好ましいシクロアルキニル基は、８〜１０個の炭素原子を有する単環式不飽和炭化水素基である。その例は、シクロオクチニル基、シクロデシニル基のような単環式アルキニル基である。これらの基は、場合により、必要に応じて、以下に言及するような１〜４個の置換基に置換されていてもよい。それに加えて、シクロアルキニル基は、場合により且つ独立して、飽和炭化水素環又は不飽和炭化水素環と縮環してもよく（上記飽和炭化水素環及び不飽和炭化水素環は、場合により、必要に応じて、環内に酸素原子、窒素原子、硫黄原子、ＳＯ又はＳＯ２を含有してもよい）、縮環した飽和炭化水素環又は不飽和炭化水素環は、場合により且つ独立して、以下に言及するような１〜４個の置換基に置換されていてもよい。
【００９６】
用語「アリール基」は、６〜１０個の炭素原子を有する単環式又は二環式一価芳香族炭化水素基を意味する。その例は、フェニル基、ナフチル基（１−ナフチル基及び２−ナフチル基を含む）である。これらの基は、場合によりかつ独立して、必要に応じて、以下に言及するような１〜４個の置換基で置換されてもよい。それに加えて、アリール基は場合により飽和炭化水素環又は不飽和炭化水素環と縮環してもよく（上記飽和炭化水素環及び不飽和炭化水素環は、場合により、必要に応じて、環内に酸素原子、窒素原子、硫黄原子、ＳＯ又はＳＯ２を含有してもよい）、縮環した飽和炭化水素環又は不飽和炭化水素環は、場合により且つ独立して、以下に言及するような１〜４個の置換基に置換されていてもよい。
【００９７】
用語「不飽和の単環式複素環」は、独立して窒素原子、酸素原子、及び硫黄原子から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する不飽和炭化水素環を意味し、好ましいものは、独立して窒素原子、酸素原子、及び硫黄原子から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４〜７員不飽和炭化水素環である。これらの例は、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、フラン、チオフェン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、オキサゾール、イソキサゾール、４，５−ジヒドロオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、チアジアゾール、トリアゾール、テトラゾールなどである。これらのうち、好ましくはピリジン、ピリミジン、ピラジン、フラン、チオフェン、ピロール、イミダゾール、オキサゾール、及びチアゾールを用いてもよい。「不飽和の単環式複素環」は、場合により且つ独立して、必要に応じて、以下に言及するような１〜４個の置換基に置換されていてもよい。
【００９８】
用語「不飽和の縮合二環式複素環」は、上述の不飽和の単環式複素環と縮環した飽和又は不飽和炭化水素環を含む炭化水素環を意味し、上記飽和炭化水素環及び上記不飽和炭化水素環は、場合により、必要に応じて、環内に酸素原子、窒素原子、硫黄原子、ＳＯ又はＳＯ２を含有してもよい。「不飽和の縮合二環式複素環」として、例えば、ベンゾチオフェン、インドール、テトラヒドロベンゾチオフェン、ベンゾフラン、イソキノリン、チエノチオフェン、チエノピリジン、キノリン、インドリン、イソインドリン、ベンゾチアゾール、ベンゾキサゾール、インダゾール、ジヒドロイソキノリンなどが挙げられる。更に「複素環」としては、これらの考えられるＮ−又はＳ−オキシドも含まれる。
【００９９】
用語「ヘテロシクリル」は、上述の不飽和の単環式複素環又は不飽和の縮合二環式複素環の一価基、及び上述の不飽和の単環式複素環又は不飽和の縮合二環式複素環の飽和バージョンの一価基を意味する。必要に応じて、ヘテロシクリルは、場合により且つ独立して、以下に言及するような１〜４個の置換基に置換されていてもよい。
【０１００】
用語「アルカノイル基」は、ホルミル基を意味し、「アルキル基」をカルボニル基に結合させることにより形成されるものである。
【０１０１】
用語「アルコキシ基」は、「アルキル基」を酸素原子に結合させることにより形成されるものを意味する。
【０１０２】
上記各基の置換基として、例えば、ハロゲン原子（フッ素、塩素、臭素）、シアノ基、オキソ基、ヒドロキシ基、メルカプト基、カルボキシル基、スルホ基、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルキリデンメチル基、シクロアルケニル基、シクロアルキニル基、アリール基、ヘテロシクリル基、アルコキシ基、アルケニルオキシ基、アルキニルオキシ基、シクロアルキルオキシ基、シクロアルケニルオキシ基、シクロアルキニルオキシ基、アリールオキシ基、ヘテロシクリルオキシ基、アルカノイル基、アルケニルカルボニル基、アルキニルカルボニル基、シクロアルキルカルボニル基、シクロアルケニルカルボニル基、シクロアルキニルカルボニル基、アリールカルボニル基、ヘテロ−シクリルカルボニル基、アルコキシ−カルボニル基、アルケニルオキシ−カルボニル基、アルキニルオキシ−カルボニル基、シクロアルキルオキシ−カルボニル基、シクロアルケニル−オキシ−カルボニル基、シクロ−アルキニル−オキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、ヘテロ−シクリルオキシカルボニル基、アルカノイルオキシ基、アルケニル−カルボニルオキシ基、アルキニル−カルボニルオキシ基、シクロアルキル−カルボニルオキシ基、シクロアルケニル−カルボニルオキシ基、シクロアルキニル−カルボニルオキシ基、アリールカルボニルオキシ基、ヘテロ−シクリルカルボニルオキシ基、アルキルチオ基、アルケニル−チオ基、アルキニルチオ基、シクロアルキルチオ基、シクロアルケニル−チオ基、シクロアルキニルチオ基、アリールチオ基、ヘテロシクリルチオ基、アミノ基、モノ−又はジ−アルキル−アミノ基、モノ−又はジ−アルカノイルアミノ基、モノ−又はジ−アルコキシ−カルボニル−アミノ基、モノ−又はジ−アリールカルボニル−アミノ基、アルキルスルフィニルアミノ基、アルキル−スルホニル−アミノ基、アリールスルフィニルアミノ基、アリールスルホニルアミノ基、カルバモイル基、モノ−又はジ−アルキル−カルバモイル基、モノ−又はジ−アリールカルバモイル基、アルキルスルフィニル基、アルケニル−スルフィニル基、アルキニルスルフィニル基、シクロアルキル−スルフィニル基、シクロアルケニルスルフィニル基、シクロアルキニル−スルフィニル基、アリールスルフィニル基、ヘテロシクリル−スルフィニル基、アルキル−スルホニル基、アルケニルスルホニル基、アルキニルスルホニル基、シクロアルキルスルホニル基、シクロアルケニル−スルホニル基、シクロアルキニルスルホニル基、アリール−スルホニル基、及びヘテロシクリルスルホニル基が挙げられる。上述の各基は場合によりこれらの置換基に置換されていてもよい。
【０１０３】
更に、ハロアルキル基、ハロ−低級アルキル基、ハロアルコキシ基、ハロ−低級アルコキシ基、ハロフェニル基又はハロヘテロシクリル基のような用語は、アルキル基、低級アルキル基、アルコキシ基、低級アルコキシ基、フェニル基又はヘテロシクリル基（以後、アルキル基等、と称する）がそれぞれ１つ以上のハロゲン原子に置換されていることを意味する。好ましいものは、１〜７個のハロゲン原子に置換されているアルキル基等であり、より好ましいものは、１〜５個のハロゲン原子に置換されているアルキル基等である。同様に、ヒドロキシアルキル基、ヒドロキシ−低級アルキル基、ヒドロキシアルコキシ基、ヒドロキシ−低級アルコキシ基、及びヒドロキシフェニル基のような用語は、１つ以上のヒドロキシ基に置換されているアルキル基等を意味する。好ましいものは、１〜４個のヒドロキシ基に置換されているアルキル基等であり、より好ましいものは、１〜２個のヒドロキシ基に置換されているアルキル基等である。更に、アルコキシアルキル基、低級アルコキシアルキル基、アルコキシ−低級アルキル基、低級アルコキシ−低級アルキル基、アルコキシアルコキシ基、低級アルコキシアルコキシ基、アルコキシ−低級アルコキシ基、低級アルコキシ−低級アルコキシ基、アルコキシフェニル基、及び低級アルコキシフェニル基のような用語は、１つ以上のアルコキシ基に置換されているアルキル基等を意味する。好ましいものは、１〜４個のアルコキシ基に置換されているアルキル基等であり、より好ましいものは、１〜２個のアルコキシ基に置換されているアルキル基等である。
【０１０４】
用語「アリールアキル」及び「アリールアルコキシ」は、単独で又は別の基の一部として用いられるとき、アリール置換基を有する上記のようなアルキル及びアルコキシ基を指す。
【０１０５】
本明細書中の式の定義で用いられる用語「低級」は、特に規定しない限り、１〜６個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖炭素鎖を意味する。より好ましくは、１〜４個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖炭素鎖を意味する。
【０１０６】
用語「プロドラッグ」はエステル又はカーボネートを意味し、アセテート、ピバレート、メチルカーボネート、ベンゾエートなどを産生する従来の方法により、式Ｉの化合物の１つ以上のヒドロキシ基をアルキル、アルコキシ、又はアリールで置換されたアシル化剤と反応することにより生成される。更に、プロドラッグとしてエステル又はアミドも含まれ、これらは同様に、従来の方法により縮合剤を用いて、式Ｉの化合物の１つ以上のヒドロキシ基をα−アミノ酸又はβ−アミノ酸などと反応させることにより生成される。
【０１０７】
式Ｉの化合物の製薬学的に許容され得る塩としては、例えば、リチウム、ナトリウム、カリウム等のようなアルカリ金属塩、カルシウム、マグネシウム等のようなアルカリ土類金属塩；亜鉛又はアルミニウム塩、アンモニウム、コリン、ジエタノールアミン、リジン、エチレンジアミン、ｔ−ブチルアミン、ｔ−オクチルアミン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、Ｎ−メチルグルコサミン、トリエタノールアミン、及びデヒドロアビエチルアミン、のような有機塩基塩、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等のような無機酸塩、又は、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸等のような有機酸塩、又はアスパラギン酸、グルタミン酸のような酸性アミノ酸塩等が挙げられる。
【０１０８】
本発明の化合物はまた、立体異性体の混合物又はそれぞれの純粋な若しくは実質的に純粋な異性体を含む。例えば、本化合物は場合によりいずれか１つの置換基を含有する炭素原子に、１つ以上の不斉中心を有してもよい。それ故、式Ｉの化合物は、鏡像異性体若しくはジアステレオマー又はその混合物の形で存在してもよい。本化合物（Ｉ）が二重結合を含有するとき、本化合物は、幾何異性（シス−化合物、トランス−化合物）の形で存在してもよく、本化合物（Ｉ）がカルボニルのような不飽和結合を含有するとき、本化合物は、互変異性体の形で存在してもよく、本化合物はまた、これらの異性体又はその混合物を含む。ラセミ混合物、鏡像異性体又はジアステレオマーの形の出発化合物を、本化合物を製造する方法で用いてもよい。本化合物がジアステレオマー又は鏡像異性体の形で得られるとき、それらはクロマトグラフィー又は分別晶出のような従来の方法により分離できる。
【０１０９】
加えて、式（Ｉ）の本化合物は、その分子内塩、水和物、溶媒和物、又は多型を含む。
【０１１０】
本明細書で使用するとき、特に断りがない限り、用語「単離された形態」は、化合物が、別の化合物（一種又は複数）との任意の固体混合物、溶媒系又は生物学的環境から分離された形態で存在することを意味するものとする。一実施形態では、本発明は、単離された状態の式（Ｉ）の化合物の調製プロセスを目的とする。別の実施形態において、本発明は、単離された形態の式（Ｉ−Ｓ）の化合物の調製プロセスを目的とする。別の実施形態において、本発明は、単離された形態の式（Ｉ−Ｔ）の化合物の調製プロセスを目的とする。
【０１１１】
本明細書で使用するとき、特に断りがない限り、用語「実質的に純粋な形態」は、単離した化合物中の不純物のモルパーセントが、約５モルパーセント未満、好ましくは約２モルパーセント未満、より好ましくは約０．５モルパーセント未満、最も好ましくは約０．１モルパーセント未満であることを意味するものとする。一実施形態では、本発明は、実質的に純粋な状態の式（Ｉ）の化合物の調製プロセスを目的とする。別の実施形態において、本発明は、実質的に純粋な形態の式（Ｉ−Ｓ）の化合物の調製プロセスを目的とする。別の実施形態において、本発明は、実質的に純粋な形態の式（Ｉ−Ｔ）の化合物の調製プロセスを目的とする。
【０１１２】
本明細書で使用するとき、特に断りのない限り、用語「実質的に対応する塩形を含まない」は、式（Ｉ）の化合物を説明するために用いるとき、単離した式（Ｉ）の塩基中の対応する塩形のモルパーセントが、約５モルパーセント未満、好ましくは約２モルパーセント未満、より好ましくは約０．５モルパーセント未満、最も好ましくは約０．１モルパーセント未満であることを意味する。一実施形態では、本発明は、実質的に対応する塩形を含まない式（Ｉ）の化合物の調製プロセスを目的とする。別の実施形態において、本発明は、実質的に対応する塩形を含まない式（Ｉ−Ｓ）の化合物の調製プロセスを目的とする。別の実施形態において、本発明は、実質的に対応する塩形を含まない式（Ｉ−Ｔ）の化合物の調製プロセスを目的とする。
【０１１３】
本発明の式（Ｉ）の化合物は、ナトリウム−グルコース共輸送体に対する優れた阻害活性、及び優れた血中グルコース低下効果を呈する。それ故、本発明の化合物は、真性糖尿病、糖尿病性網膜症、糖尿病性神経障害、糖尿病性腎症、創傷治癒の遅延、インスリン抵抗性、高血糖症、高インスリン血症、脂肪酸の血中濃度の上昇、グリセロールの血中濃度の上昇、高脂血症、肥満、高トリグリセリド症、シンドロームＸ、糖尿病性合併症、アテローム性動脈硬化症又は高血圧症の、進行若しくは発症を処置する又は遅延させるのに有用である。特に、本発明の化合物は、真性糖尿病（１型及び２型真性糖尿病等）、糖尿病性合併症（糖尿病性網膜症、糖尿病性神経障害、糖尿病性腎症のような）若しくは肥満の処置若しくは処置に有用である、又は食後の高血糖症の処置に有用である。
【０１１４】
本発明の式（Ｉ）の化合物又はその製薬学的に許容され得る塩は、経口又は非経口のいずれで投与してもよく、好適な医薬品の形態で用いることができる。経口投与に好適な医薬品として、例えば、錠剤、顆粒、カプセル、粉末などの固形製剤、液体製剤、懸濁液剤、又は乳濁液剤などが挙げられる。非経口投与に好適な医薬品として、例えば、坐剤；注射用蒸留水、生理食塩水、若しくは水性グルコース溶液を用いる注射剤及び静脈内点滴製剤；又は吸入製剤が挙げられる。
【０１１５】
式（Ｉ）の本化合物（好ましくは、式（Ｉ−Ｓ）の化合物又は式（Ｉ−Ｔ）の化合物）又はその製薬学的に許容され得る塩の用量は、投与経路、年齢、体重、患者の状態、又は処置されるべき疾患の種類及び重篤度に応じて変化してもよく、通常、約０．０１〜約３００ｍｇ／ｋｇ／日又はこの中の任意の量若しくは範囲の量、好ましくは約０．１〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日又はこの中の任意の量若しくは範囲の量、約０．１〜約５０ｍｇ／ｋｇ／日又はこの中の任意の量若しくは範囲の量、より好ましくは約０．０１〜約３０ｍｇ／ｋｇ／日又はこの中の任意の量若しくは範囲の量である。
【０１１６】
式（Ｉ）の化合物は、必要に応じて、１種以上の他の抗糖尿病剤、１種以上の糖尿病性合併症処置剤、及び／又は１種以上の他の疾患の処置剤と組み合わせて用いてもよい。本化合物及びこれらの他の剤は、同じ剤形で、若しくは別々の経口剤形で、又は注入により、投与してもよい。
【０１１７】
他の抗糖尿病剤としては、例えば、インスリン、インスリン分泌促進物質若しくはインスリン増感剤を含む抗糖尿病剤又は抗高血糖症剤、あるいはＳＧＬＴ阻害とは異なる作用機序を有する他の抗糖尿病剤が挙げられ、１、２、３若しくは４種のこれらの他の抗糖尿病剤を、好ましくは、用いてもよい。これらの具体例は、ビグアニド化合物、スルホニル尿素化合物、α−グルコシダーゼ阻害物質、ＰＰＡＲγ作用物質（例えば、チアゾリジンジオン化合物）、ＰＰＡＲα／γ二重作用物質、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ４）阻害物質、ミチグリニド化合物及び／又はナテグリニド化合物、並びに、インスリン、グルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）、ＰＴＰ１Ｂ阻害物質、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害物質、ＲＸＲ修飾因子及び／又はグルコース６−ホスファターゼ阻害物質である。
【０１１８】
他の疾患の処置剤としては、例えば、抗肥満剤、血圧降下剤、抗血小板剤、抗アテローム性動脈硬化症剤及び／又は抗高脂血症剤が挙げられる。
【０１１９】
式ＩのＳＧＬＴ阻害物質は、必要に応じて、糖尿病性合併症の処置剤と組み合わせて用いてもよい。これらの剤としては、例えば、ＰＫＣ阻害物質及び／又はＡＣＥ阻害物質が挙げられる。
【０１２０】
それらの剤の投薬量は、年齢、体重、及び患者の状態、並びに投与経路、剤形等に応じて変化してもよい。
【０１２１】
これらの医薬組成物は、例えば、錠剤、カプセル、顆粒若しくは散剤の剤形で、ヒト、類人猿、イヌ等を含む哺乳類種に経口的に投与してもよく、又は注入製剤の剤形で、非経口的に投与してもよく、又は経皮貼付剤の剤形で、鼻腔内に投与してもよい。
【０１２２】
用語「対象」は、本明細書で使用するとき、処置、観察又は実験の対象である動物、好ましくは哺乳類、最も好ましくはヒトを指す。好ましくは、患者は、処置及び／又は予防すべき疾病又は疾患の少なくとも１つの症状を経験し及び／又は示している。
【０１２３】
本明細書で使用するとき、用語「治療的に有効な量」は、研究者、獣医、医師又は他の臨床医により求められている、処置されている疾病又は疾患の症状の緩和を含む生体学的反応又は医薬反応を組織系、動物又はヒトにおいて引き出す活性化合物又は薬剤の量を意味する。
【０１２４】
本明細書で使用されるように、用語「組成物」は、特定の成分を特定の量で含む製品、及び特定の成分の特定の量での組み合わせから直接又は間接的に生じる任意の製品を包含することを意図する。
【０１２５】
より簡潔な説明を提供するために、本発明に提供されるいくつかの量的表現は、用語「約」により修飾されていない。用語「約」が明白に使用されていても、又はされていなくとも、本明細書に提供されるあらゆる量は、実際の提供される値を指すことを意味し、また、そのような所定の値に関する実験条件及び／又は測定条件による近似値を含む、当業者に基づき合理的に推測されるそのような所定の値の近似値を指すことも意味することが理解される。
【０１２６】
本明細書で使用するとき、特に断りがない限り、用語「非プロトン性溶媒」は、プロトンを生成しない任意の溶媒を意味するものとする。好適な例としてはＤＭＦ、１，４−ジオキサン、ＴＨＦ、アセトニトリル、ピリジン、ジクロロエタン、ジクロロメタン、ＭＴＢＥ、トルエン、アセトンなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１２７】
本明細書で使用されるように、特に指摘がない限り、用語「脱離基」は、置換又は代替反応中に離脱する帯電又は非帯電の原子又は基を意味するものとする。好適な例には、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、メシラート、トシラート、及び同様物が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１２８】
本発明の化合物の任意の調製方法中、関与する任意の分子の感受性又は反応性基を保護することが必要かつ／又は望ましいと思われる。これは、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ｅｄ．Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ，Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ，１９７３、及びＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ＆  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，１９９１に記載されるものなどの、従来の保護基によって達成できる。保護基は、続く都合のよい段階で、当技術分野にて公知の方法を用いて除去されうる。
【０１２９】
本明細書で使用されるように、特に指摘がない限り、用語「窒素保護基」は、窒素原子に結合させることで窒素原子を反応から保護することができ、かつ反応後には容易に除去できる基を意味するものとする。好適な窒素保護基としては、式−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ（式中、Ｒは、例えば、メチル、エチル、ｔ−ブチル、ベンジル、フェニルエチル、ＣＨ２＝ＣＨ−ＣＨ２−及びこれらに類するものである）のカルバメート基、式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’（式中、Ｒ’は、例えば、メチル、フェニル、トリフルオロメチル及びこれらに類するものである）のアミド基、式−ＳＯ２−Ｒ”（式中、Ｒ”は、例えば、トリル、フェニル、トリフルオロメチル、２，２，５，７，８−ペンタメチルクロマン−６−イル−、２，３，６−トリメチル−４−メトキシベンゼン及びこれらに類するものである）のＮ−スルホニル誘導体基が挙げられるが、これらに限定されない。他の好適な窒素保護基は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ＆  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，１９９１などの文献に述べられている。
【０１３０】
本明細書で使用するとき、特に断りがない限り、用語「酸素保護基」は、酸素原子に結合することで、かかる酸素原子を反応への参加から保護することができ、かつ反応後には容易に除去できる基を意味するものとする。好適な酸素保護基としては、アセチル、ベンゾイル、ｔ−ブチル−ジメチルシリル、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、ＭＯＭ、ＴＨＰ等が挙げられるが、これらに限定されない。他の好適な酸素保護基は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ＆  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，１９９１などの文献に述べられている。
【０１３１】
当業者は、本発明の反応工程が、様々な溶媒又は溶媒系で行うことができ、その反応工程はまた、適切な溶媒又は溶媒系の混合物中でも行うことができることを認識するであろう。当業者は、特に指示がない限り、反応工程は、適切な条件下で、公知の方法に従って行われ、所望の生成物を提供することを更に認識するであろう。当業者は、更に、本明細書に提示された明細書及び特許請求の範囲において、試薬又は試薬のクラス／種類（例えば、塩基、溶媒等）が方法の１を超える工程に引用されている場合、個々の試薬は、各反応工程に関して独立して選択され、同一であっても又は互いに異なっていてもよいことを認識するであろう。例えば、方法の２つの工程が、試薬として有機又は無機塩基を挙げている場合、第一工程に関して選択される有機又は無機塩基は、第二工程の有機又は無機塩基と同一でも又は異なっていてもよい。
【０１３２】
本発明による化合物の調製方法が、立体異性体の混合物を生じる場合、これらの異性体は、例えば分取クロマトグラフィーなどの従来の技術により分離することができる。化合物はラセミ体で調製されてもよく、又は個々のエナンチオマーをエナンチオ選択的合成、又は分割のいずれかにより調製することができる。化合物は、例えば、（−）−ジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸及び／又は（＋）−ジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸等の光学活性酸を用いて塩を形成させた後に、分別結晶化を行い、遊離塩基を再生させることによりジアステレオマー対を形成させる等の標準的技術により、それら化合物の成分である鏡像異性体に分割することもできる。化合物はまた、ジアステレオマーエステル又はアミドを形成させた後に、クロマトグラフィー分離を行い、キラル補助基を除去することによっても分割されてもよい。代替的に、化合物は、キラルＨＰＬＣカラムを使用して分割されてもよい。
【０１３３】
明細書、特にスキーム及び実施例で使用される略語は、以下の通りである。
【０１３４】
【表１】
2014516039.tif 000031
【０１３５】
本発明は、スキーム１で概要を詳述する、式（Ｉ）の化合物の製造方法を目的とする。
【０１３６】
【化２９】
2014516039.tif 000032
【０１３７】
これによると、適切に置換された式（Ｖ）の化合物であって、式中、ＰＧ１が適切に選択された酸素保護基、例えばアセチル、ベンゾイルなど、好ましくはアセチルである化合物、既知の化合物、又は既知の方法で調製された化合物を、適切に選択されたアシル化試薬、例えば塩化ホスホリル、塩化チオニル、塩化オキサリルなどであって、このアシル化試薬が好ましくは（式（Ｖ）の化合物のモルに対して）約１．５〜約３．０モル当量の範囲の量、より好ましくは、約２．０〜約３．０モル当量の範囲の量で存在する試薬と、
適切に選択されたカルボニル源、例えば、ＤＭＦなどであって、このカルボニル源が、好ましくは（式（Ｖ）の化合物のモルに対して）約１．０〜約２．０モル当量の範囲の量、より好ましくは、約１．２５〜約１．５モル当量の範囲の量で存在するカルボニル源の存在下で、
適切に選択された第１有機溶媒、例えば、ＤＣＥ、塩化メチレン、トルエン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼンなど、又はこれらの混合物中で、好ましくは室温付近〜約４０℃の範囲の温度で反応させ、対応する式（ＶＩ）の化合物を得る。
【０１３８】
好ましくは、式（Ｖ）の化合物とアシル化試薬の反応から得られる反応混合物は、温めた水性酢酸ナトリウム又は温めた水性酢酸カリウム溶液に反応混合物を添加することによってクエンチし、過剰の未反応アセチル化試薬（特にアシル化試薬が塩化ホスホリルのとき）を除去する。好ましくは、反応混合物を、約４０℃に温めた３Ｍの水性酢酸ナトリウム溶液に加える。
【０１３９】
式（ＶＩ）の化合物を、適切に置換された式（ＶＩＩ）の化合物であって、式中、Ａ１が適切に選択されたＭｇＢｒ、ＭｇＣｌなどである化合物、既知の化合物、又は既知の方法で調製された化合物で、ここで式（ＶＩＩ）の化合物は、好ましくは（式（ＶＩ）の化合物のモルに対して）約１．０〜約３．０モル当量の範囲の量、より好ましくは、約１．２５〜約１．７５モル当量の範囲の量で存在する化合物と、
適切に選択された無水有機溶媒、例えばＴＨＦ、２メチル−ＴＨＦ、ＭＴＢＥ、シクロペンチルメチルエーテルなど、又はこれらの混合物中で、好ましくは約−２０℃〜約０℃の範囲の温度で反応させ、好ましくは単離されていない化合物である対応する式（ＶＩＩＩ）の化合物を得る。
【０１４０】
別の方法としては、適切に置換された式（ＶＩＩ）の化合物であって、式中、Ａ１がハロゲン、例えばＣｌ、Ｂｒなどである化合物を、ｎ−ブチルリチウムなどで処理して金属−ハロゲン交換をもたらし、得られた混合物を、式（ＶＩ）の化合物であって、ここで、式（ＶＩＩ）の化合物が、好ましくは（式（ＶＩ）の化合物のモルに対して）約１．０〜約２．０モル当量の範囲の量、より好ましくは、約１．０〜約１．２モル当量の範囲の量で存在する化合物と、
適切に選択された無水有機溶媒、例えばＴＨＦ、２メチル−ＴＨＦ、ＭＴＢＥ、シクロペンチルメチルエーテルなど、又はこれらの混合物中で、好ましくは約−５０℃〜約０℃の範囲の温度で反応させ、好ましくは単離されていない化合物である対応する式（ＶＩＩＩ）の化合物を得る。
【０１４１】
式（ＶＩＩＩ）の化合物を、例えば、Ｅｔ３ＳｉＨ、水酸化ホウ素ナトリウムなどであって、還元剤が、好ましくは（式（ＶＩＩＩ）の化合物のモルに対して）約１．０〜約５．０モル当量の範囲の量、より好ましくは、約１．０〜約２．０モル当量の範囲の量で存在する、適切に選択された還元剤と、
適切に選択されたルイス酸、例えば、ＢＦ３・Ｅｔ２Ｏなどの存在下で（好ましくは、式中、ＰＧ１はアセチルであり、ルイス酸は、アセチル保護基を除去せずにヒドロキシ基を除去するよう選択される）、このとき、ルイス酸は、好ましくは（式（ＶＩＩＩ）の化合物のモルに対して）約１．０〜約３．０モル当量の範囲の量、より好ましくは、約１．０〜約１．５モル当量の範囲の量で存在し、
適切に選択された第２有機溶媒、例えば、ＤＣＭ、アセトニトリル、ＤＣＥ、ＭＴＢＥ、シクロペンチルメチルエーテルなど、又はこれらの混合物中で、好ましくは、約−２０℃〜約０℃の範囲の温度（試薬を追加する間）、その後室温まで加温した温度で反応させ、対応する式（ＩＸ）の化合物を得る。好ましくは、式（ＩＸ）の化合物を、既知の方法、例えば、適切に選択された溶媒、例えば、エタノールなどによる再結晶で精製する。
【０１４２】
式（ＩＸ）の化合物を既知の方法に従って脱保護して、対応する式（Ｉ）の化合物を得る。例えば、ＰＧ１がアセチル又はベンゾイルのとき、式（ＩＸ）の化合物を、適切に選択された塩基、例えばナトリウムメトキシド、炭酸カリウムなど、好ましくはナトリウムメトキシドと、有機溶媒又は有機溶媒混合物、例えばメタノール、ＴＨＦ、エタノール、イソプロパノールなど、好ましくはメタノールとＴＨＦとの混合物中で反応させ、対応する式（Ｉ）の化合物を得る。式（Ｉ）の化合物は、好ましくは、既知の方法、例えば、溶媒蒸発、結晶化、カラムクロマトグラフィーなどによって単離される。
【０１４３】
当業者は、式（ＶＩＩＩ）の化合物が、別の方法として、適切に選択された第２ルイス酸、例えばＡｌＣｌ３、四塩化チタンなどであって、この第２ルイス酸が、ヒドロキシ基及びＰＧ１保護基の両方を同時に除去し、好ましくは、（式（ＶＩＩＩ）の化合物のモルに対して）約１．０〜約１０．０モル当量の範囲の量で、より好ましくは、約１．５〜約６．０モル当量の範囲の量で存在する、第２ルイス酸と、
適切に選択された第３有機溶媒、例えば、ＤＣＭ、アセトニトリル、ＤＣＥ、ＭＴＢＥ、シクロペンチルメチルエーテルなど又はこれらの混合物内で、場合により室温を超える温度で、好ましくは室温付近〜約６５℃の範囲の温度で反応し、対応する式（Ｉ）の化合物を単一工程で得ることができると認識するであろう。例えば、ＰＧ１がアセチルのとき、式（ＶＩＩＩ）の化合物をＡｌＣｌ３と反応させて、対応する式（Ｉ）の化合物を得ることができる。
【０１４４】
一実施形態において、本発明は、以下のスキーム２により詳細に概要を述べるように、式（Ｉ−Ｓ）の化合物又はその製薬学的に許容され得る塩の製造方法を目的とする。
【０１４５】
【化３０】
2014516039.tif 000033
【０１４６】
これによると、適切に置換された式（Ｖ−Ｓ）の化合物であって、式中、ＰＧ１が適切に選択された酸素保護基、例えば、アセチル、ベンゾイルなど、好ましくはアセチルである化合物、既知の化合物、又は既知の方法で調製された化合物を、適切に選択されたアシル化試薬、例えば塩化ホスホリル、塩化チオニル、塩化オキサリルなどであって、このアシル化試薬が好ましくは（式（Ｖ−Ｓ）の化合物のモルに対して）約１．５〜約３．０モル当量の範囲の量、より好ましくは、約２．０〜約３．０モル当量の範囲の量で存在する試薬と、
適切に選択されたカルボニル源、例えば、ＤＭＦなどであって、このカルボニル源が、好ましくは（式（Ｖ−Ｓ）の化合物のモルに対して）約１．０〜約２．０モル当量の範囲の量、より好ましくは、約１．２５〜約１．５モル当量の範囲の量で存在するカルボニル源の存在下で、
適切に選択された第１有機溶媒、例えば、ＤＣＥ、塩化メチレン、トルエン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼンなど、又はこれらの混合物中で、好ましくは室温付近〜約４０℃の範囲の温度で反応させ、対応する式（ＶＩ−Ｓ）の化合物を得る。
【０１４７】
好ましくは、式（Ｖ−Ｓ）の化合物とアシル化試薬の反応から得られる反応混合物は、温めた水性酢酸ナトリウム又は温めた水性酢酸カリウム溶液に反応混合物を添加することによってクエンチし、過剰の未反応アセチル化試薬（特にアシル化試薬が塩化ホスホリルのとき）を除去する。好ましくは、反応混合物を、約４０℃に温めた３Ｍの水性酢酸ナトリウム溶液に加える。
【０１４８】
式（ＶＩ−Ｓ）の化合物を、適切に置換された式（ＶＩＩ−Ｓ）の化合物であって、式中、Ａ１が適切に選択されたＭｇＢｒ、ＭｇＣｌなどである化合物、既知の化合物、又は既知の方法で調製された化合物で、ここで式（ＶＩＩ−Ｓ）の化合物は、好ましくは（式（ＶＩ−Ｓ）の化合物のモルに対して）約１．０〜約３．０モル当量の範囲の量、より好ましくは、約１．２５〜約１．７５モル当量の範囲の量で存在する化合物と、
適切に選択された無水有機溶媒、例えば、ＴＨＦ、２メチル−ＴＨＦ、ＭＴＢＥ、シクロペンチルメチルエーテルなど、又はこれらの混合物中で、好ましくは約−２０℃〜約０℃の範囲の温度で反応させ、好ましくは単離されていない化合物である対応する式（ＶＩＩＩ−Ｓ）の化合物を得る。
【０１４９】
別の方法としては、適切に置換された式（ＶＩＩ−Ｓ）の化合物であって、式中、Ａ１がハロゲン、例えばＣｌ、Ｂｒなどである化合物を、ｎ−ブチルリチウムなどで処理して金属−ハロゲン交換をもたらし、得られた混合物を、式（ＶＩ−Ｓ）の化合物であって、ここで、式（ＶＩＩ−Ｓ）の化合物が、好ましくは（式（ＶＩ−Ｓ）の化合物のモルに対して）約１．０〜約２．０モル当量の範囲の量、より好ましくは、約１．０〜約１．２モル当量の範囲の量で存在する化合物と、
適切に選択された無水有機溶媒、例えば、ＴＨＦ、２メチル−ＴＨＦ、ＭＴＢＥ、シクロペンチルメチルエーテルなど、又はこれらの混合物中で、好ましくは約−５０℃〜約０℃の範囲の温度で反応させ、好ましくは単離されていない化合物である対応する式（ＶＩＩＩ−Ｓ）の化合物を得る。
【０１５０】
式（ＶＩＩＩ−Ｓ）の化合物を、例えば、Ｅｔ３ＳｉＨ、水酸化ホウ素ナトリウムなどであって、還元剤が、好ましくは（式（ＶＩＩＩ−Ｓ）の化合物のモルに対して）約１．０〜約５．０モル当量の範囲の量、より好ましくは、約１．０〜約２．０モル当量の範囲の量で存在する、適切に選択された還元剤と、
適切に選択されたルイス酸、例えば、ＢＦ３・Ｅｔ２Ｏなどの存在下で（好ましくは、式中、ＰＧ１はアセチルであり、ルイス酸は、アセチル保護基を除去せずにヒドロキシ基を除去するよう選択される）、このとき、ルイス酸は、好ましくは（式（ＶＩＩＩ−Ｓ）の化合物のモルに対して）約１．０〜約３．０モル当量の範囲の量、より好ましくは、約１．０〜約１．５モル当量の範囲の量で存在し、
適切に選択された第２有機溶媒、例えば、ＤＣＭ、アセトニトリル、ＤＣＥ、ＭＴＢＥ、シクロペンチルメチルエーテルなど、又はこれらの混合物中で、好ましくは、約−２０℃〜約０℃の範囲の温度（試薬を追加する間）、その後室温まで加温した温度で反応させ、対応する式（ＩＸ−Ｓ）の化合物を得る。好ましくは、式（ＩＸ−Ｓ）の化合物を、既知の方法、例えば、適切に選択された溶媒、例えば、エタノールなどによる再結晶で精製する。
【０１５１】
式（ＩＸ−Ｓ）の化合物を既知の方法に従って脱保護して、対応する式（Ｉ−Ｓ）の化合物を得る。例えば、ＰＧ１がアセチル又はベンゾイルのとき、式（ＩＸ−Ｓ）の化合物を、適切に選択された塩基、例えばナトリウムメトキシド、炭酸カリウムなど、好ましくはナトリウムメトキシドと、有機溶媒又は有機溶媒混合物、例えばメタノール、ＴＨＦ、エタノール、イソプロパノールなど、好ましくはメタノールとＴＨＦとの混合物中で反応させ、対応する式（Ｉ−Ｓ）の化合物を得る。式（Ｉ−Ｓ）の化合物は、好ましくは、既知の方法、例えば、溶媒蒸発、結晶化、カラムクロマトグラフィーなどによって単離される。
【０１５２】
当業者は、式（ＶＩＩＩ−Ｓ）の化合物が、別の方法として、適切に選択された第２ルイス酸、例えば、ＡｌＣｌ３、四塩化チタンなどであって、この第２ルイス酸が、ヒドロキシ基及びＰＧ１保護基の両方を同時に除去し、好ましくは、（式（ＶＩＩＩ−Ｓ）の化合物のモルに対して）約１．０〜約１０．０モル当量の範囲の量で、より好ましくは、約１．５〜約６モル当量の範囲の量で存在する、第２ルイス酸と、
適切に選択された第３有機溶媒、例えば、ＤＣＭ、アセトニトリル、ＤＣＥ、ＭＴＢＥ、シクロペンチルメチルエーテルなど又はこれらの混合物内で、場合により室温を超える温度で、好ましくは室温付近〜約６５℃の範囲の温度で反応し、対応する式（Ｉ−Ｓ）の化合物を単一工程で得ることができると認識するであろう。例えば、ＰＧ１がアセチルのとき、式（ＶＩＩＩ−Ｓ）の化合物をＡｌＣｌ３と反応させて、対応する式（Ｉ−Ｓ）の化合物を得ることができる。
【０１５３】
一実施形態において、本発明は、以下のスキーム３により詳細に概要を述べるように、式（Ｉ−Ｔ）の化合物又はその製薬学的に許容され得る塩の製造方法を目的とする。
【０１５４】
【化３１】
2014516039.tif 000034
【０１５５】
これによると、適切に置換された式（Ｖ−Ｔ）の化合物であって、式中、ＰＧ１が適切に選択された酸素保護基、例えばアセチル、ベンゾイルなど、好ましくはアセチルである化合物、既知の化合物、又は既知の方法で調製された化合物を、適切に選択されたアシル化試薬、例えば、塩化ホスホリル、塩化チオニル、塩化オキサリルなどであって、このアシル化試薬が好ましくは（式（Ｖ−Ｔ）の化合物のモルに対して）約１．５〜約３．０モル当量の範囲の量、より好ましくは、約２．０〜約３．０モル当量の範囲の量で存在する試薬と、
適切に選択されたカルボニル源、例えば、ＤＭＦなどであって、このカルボニル源が、好ましくは（式（Ｖ−Ｔ）の化合物のモルに対して）約１．０〜約２．０モル当量の範囲の量、より好ましくは、約１．２５〜約１．５モル当量の範囲の量で存在するカルボニル源の存在下で、
適切に選択された第１有機溶媒、例えば、ＤＣＥ、塩化メチレン、トルエン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼンなど、又はこれらの混合物中で、好ましくは室温付近〜約４０℃の範囲の温度で反応させ、対応する式（ＶＩ−Ｔ）の化合物を得る。
【０１５６】
好ましくは、式（Ｖ−Ｔ）の化合物とアシル化試薬の反応から得られる反応混合物は、温めた水性酢酸ナトリウム又は温めた水性酢酸カリウム溶液に反応混合物を添加することによってクエンチし、過剰の未反応アセチル化試薬（特にアシル化試薬が塩化ホスホリルのとき）を除去する。好ましくは、反応混合物を、約４０℃に温めた３Ｍの水性酢酸ナトリウム溶液に加える。
【０１５７】
式（ＶＩ−Ｔ）の化合物を、適切に置換された式（ＶＩＩ−Ｔ）の化合物であって、式中、Ａ１が適切に選択されたＭｇＢｒ、ＭｇＣｌなどである化合物、既知の化合物、又は既知の方法で調製された化合物で、ここで式（ＶＩＩ−Ｔ）の化合物は、好ましくは（式（ＶＩ−Ｔ）の化合物のモルに対して）約１．０〜約３．０モル当量の範囲の量、より好ましくは、約１．２５〜約１．７５モル当量の範囲の量で存在する化合物と、
適切に選択された無水有機溶媒、例えば、ＴＨＦ、２メチル−ＴＨＦ、ＭＴＢＥ、シクロペンチルメチルエーテルなど、又はこれらの混合物中で、好ましくは約−２０℃〜約０℃の範囲の温度で反応させ、好ましくは単離されていない化合物である対応する式（ＶＩＩＩ−Ｔ）の化合物を得る。
【０１５８】
別の方法としては、適切に置換された式（ＶＩＩ−Ｔ）の化合物であって、式中、Ａ１がハロゲン、例えば、Ｃｌ、Ｂｒなどである化合物を、ｎ−ブチルリチウムなどで処理して金属−ハロゲン交換をもたらし、得られた混合物を、式（ＶＩ−Ｔ）の化合物であって、ここで、式（ＶＩＩ−Ｔ）の化合物が、好ましくは（式（ＶＩ−Ｔ）の化合物のモルに対して）約１．０〜約２．０モル当量の範囲の量、より好ましくは、約１．０〜約１．２モル当量の範囲の量で存在する化合物と、
適切に選択された無水有機溶媒、例えば、ＴＨＦ、２メチル−ＴＨＦ、ＭＴＢＥ、シクロペンチルメチルエーテルなど、又はこれらの混合物中で、好ましくは約−５０℃〜約０℃の範囲の温度で反応させ、好ましくは単離されていない化合物である対応する式（ＶＩＩＩ−Ｔ）の化合物を得る。
【０１５９】
式（ＶＩＩＩ−Ｔ）の化合物を、例えば、Ｅｔ３ＳｉＨ、水酸化ホウ素ナトリウムなどであって、還元剤が、好ましくは（式（ＶＩＩＩ−Ｔ）の化合物のモルに対して）約１．０〜約５．０モル当量の範囲の量、より好ましくは、約１．０〜約２．０モル当量の範囲の量で存在する、適切に選択された還元剤と、
適切に選択されたルイス酸、例えば、ＢＦ３・Ｅｔ２Ｏなどの存在下で（好ましくは、式中、ＰＧ１はアセチルであり、ルイス酸は、アセチル保護基を除去せずにヒドロキシ基を除去するよう選択される）、このとき、ルイス酸は、好ましくは（式（ＶＩＩＩ−Ｔ）の化合物のモルに対して）約１．０〜約３．０モル当量の範囲の量、より好ましくは、約１．０〜約１．５モル当量の範囲の量で存在し、
適切に選択された第２有機溶媒、例えば、ＤＣＭ、アセトニトリル、ＤＣＥ、ＭＴＢＥ、シクロペンチルメチルエーテルなど、又はこれらの混合物中で、好ましくは、約−２０℃〜約０℃の範囲の温度（試薬を追加する間）、その後室温まで加温した温度で反応させ、対応する式（ＩＸ−Ｔ）の化合物を得る。好ましくは、式（ＩＸ−Ｔ）の化合物を、既知の方法、例えば、適切に選択された溶媒、例えば、エタノールなどによる再結晶で精製する。
【０１６０】
式（ＩＸ−Ｔ）の化合物を既知の方法に従って脱保護して、対応する式（Ｉ−Ｔ）の化合物を得る。例えば、ＰＧ１がアセチル又はベンゾイルのとき、式（ＩＸ−Ｔ）の化合物を、適切に選択された塩基、例えば、ナトリウムメトキシド、炭酸カリウムなど、好ましくはナトリウムメトキシドと、有機溶媒又は有機溶媒混合物、例えば、メタノール、ＴＨＦ、エタノール、イソプロパノールなど、好ましくはメタノールとＴＨＦとの混合物中で反応させ、対応する式（Ｉ−Ｔ）の化合物を得る。式（Ｉ−Ｔ）の化合物は、好ましくは、既知の方法、例えば溶媒蒸発、結晶化、カラムクロマトグラフィーなどによって単離される。
【０１６１】
当業者は、式（ＶＩＩＩ−Ｔ）の化合物が、別の方法として、適切に選択された第２ルイス酸、例えばＡｌＣｌ３、四塩化チタンなどであって、この第２ルイス酸が、ヒドロキシ基及びＰＧ１保護基の両方を同時に除去し、好ましくは、（式（ＶＩＩＩ−Ｔ）の化合物のモルに対して）約１．０〜約１０．モル当量の範囲の量で、より好ましくは、約１．５〜約６．０モル当量の範囲の量で存在する、第２ルイス酸と、
適切に選択された第３有機溶媒、例えば、ＤＣＭ、アセトニトリル、ＤＣＥ、ＭＴＢＥ、シクロペンチルメチルエーテルなど又はこれらの混合物内で、場合により室温を超える温度で、好ましくは室温付近〜約６５℃の範囲の温度で反応し、対応する式（Ｉ−Ｔ）の化合物を単一工程で得ることができると認識するであろう。例えば、ＰＧ１がアセチルのとき、式（ＶＩＩＩ−Ｔ）の化合物をＡｌＣｌ３と反応させて、対応する式（Ｉ−Ｔ）の化合物を得ることができる。
【０１６２】
本発明は、以下のスキーム４に概要を述べるように、Ｑが、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルからなる群から選択され、好ましくは、Ｑが、エチル及びシクロプロピルからなる群から選択される、式（Ｃ）の化合物の改良された製造方法を更に目的とする。
【０１６３】
【化３２】
2014516039.tif 000035
【０１６４】
これによると、Ｑが上記定義である適切に置換された式（ＣＩ）の化合物、既知の化合物、又は既知の方法で調製された化合物を、適切に選択された臭素源、例えば、Ｂｒ２、ＮＢＳなど、好ましくはＢｒ２であって、好ましくは、（式（ＣＩ）の化合物のモルに対して）約１．０〜約２．０モル当量の範囲の量、より好ましくは、約１．０〜約１．２５モル当量の範囲の量、より好ましくは、約１．０２モル当量の量で存在する臭素源と、
適切に選択された有機溶媒、例えば、ＤＣＭ、ジエチルエーテルなど、好ましくはＤＣＭ（好ましくは、約−７８℃を下回る凝固点を有する有機溶媒）中で、約−６５℃〜約−７８℃の範囲、好ましくは約−７６℃の温度で反応させ、未反応の出発物質である式（ＣＩ）の化合物、並びに、所望されない副生成物である式（ＣＢ−１）の化合物及び式（ＣＢ−２）の化合物の混合物中に、対応する式（Ｃ）の化合物を得る。好ましくは、臭素源を、反応混合物の温度が約５℃以内より好ましくは、約２〜３℃以内に維持されるような速度で、式（ＣＩ）の化合物に添加する。好ましくは、所望の式（Ｃ）の化合物は蒸留によって単離される。
【０１６５】
式（Ｃ）の化合物の製造は、ＬＥＶＩＮ，Ｒ．Ｙ．，ｅｔ  ａｌ．，「Ｂｒｏｍｉｎａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ａｃｙｌａｔｉｎ  ｏｆ  ｐｈｅｎｙｌｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ」，Ｚｈｕｒｍａｌ  Ｏｂｓｈｃｈｅｉ  Ｋｈｉｍｉｉ，（１９６１），ｐｐ  ３４８０〜３４８１，Ｖｏｌ．３１に開示されている。
【０１６６】
本発明のプロセスは、Ｌｅｖｉｎらによって開示されるプロセスを改善するものである。本発明のプロセス（上記、及び本明細書で以下に記載する実施例７）は、所望の臭素化種をより選択的にもたらし、それによって全収率を改善して、所望の臭素化生成物を単離する必要がある混合物がより単純になる。
【０１６７】
本発明は更に、式（Ｉ−Ｓ）の化合物の結晶エタノール溶媒和物形態を目的とする。以下に示す図１は、式（Ｉ−Ｓ）の化合物の結晶エタノール付加物（エタノール溶媒和物）についての代表的なｐＸＲＤスペクトルを示す。本発明は更に、式（Ｉ−Ｓ）の化合物の結晶半水化物形態を目的とする。以下に示す図２は、式（Ｉ−Ｓ）の化合物の結晶半水化物についての代表的なｐＸＲＤスペクトルを示す。
【０１６８】
本発明は更に、式（Ｉ−Ｔ）の化合物の結晶エタノール溶媒和物形態を目的とする。以下に示す図３は、式（Ｉ−Ｓ）の結晶エタノール付加化合物（エタノール溶媒和物）についての代表的なｐＸＲＤスペクトルを示す。本発明は更に、式（Ｉ−Ｔ）の化合物の結晶半水化物形態を目的とする。以下に示す図４は、式（Ｉ−Ｔ）の化合物の結晶半水化物についての代表的なｐＸＲＤスペクトルを示す。
【０１６９】
式（Ｉ−Ｓ）の結晶エタノール付加化合物は、以下に示す実施例５で詳述する手順に従って調製でき、式（Ｉ−Ｓ）の結晶半水化化合物は、以下に示す実施例６で詳述する手順に従って調製でき、式（Ｉ−Ｔ）の結晶エタノール付加化合物は、以下に示す実施例１２で詳述する手順に従って調製でき、式（Ｉ−Ｔ）の結晶半水化化合物は、以下に示す実施例１３で詳述する手順に従って調製できる。
【０１７０】
式（Ｉ−Ｓ）の結晶エタノール付加化合物、式（Ｉ−Ｔ）の結晶エタノール付加化合物、式（Ｉ−Ｓ）の結晶半水化化合物、及び式（Ｉ−Ｔ）の結晶半水化化合物について、Ｂｒｕｋｅｒ  ＡＸＳ／Ｍｏｄｅｌ  Ｄ８  Ａｄｖａｎｃｅ（シンチレーション検出器、平行ビーム光学素子（Ｇｏｅｂｅｌ  Ｍｉｒｒｏｒｓ）、及びＣｕ放射源を備える）又はＰｈｉｌｉｐｓ  Ｐａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｘ’Ｐｅｒｔ回折計のいずれかを用いて、粉末Ｘ線回折（ｐＸＲＤ）パターンを測定した。３〜４０°、２θを、３°、２θ／分のスキャン速度で走査してスペクトルを収集した。Ｘ線管の電圧及び電流の設定は、それぞれ４５ｋＶ及び４０ｍＡとした。各サンプルをバックグラウンドがゼロのホルダーに入れ、温度及び湿度について周囲条件下で走査した。
【０１７１】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ−Ｓ）の化合物の結晶エタノール付加物（エタノール溶媒和物）を目的とする。式（Ｉ−Ｓ）のエタノール付加化合物の結晶化度は、光学的複屈折性によって確認した。
【０１７２】
一実施形態において、式（Ｉ−Ｓ）のエタノール付加化合物は、以下の表１に示す、対応するｐＸＲＤのピークによって特徴づけることができる。
【０１７３】
【表２】
2014516039.tif 000036
【０１７４】
好ましくは、式（Ｉ−Ｓ）の結晶エタノール付加化合物は、ｐＸＲＤによって特徴づけることができ、ｐＸＲＤのピークは、約１０％以上の相対強度を示す。
【０１７５】
本発明の別の実施形態において、式（Ｉ−Ｓ）の結晶エタノール付加化合物は、２°θが約５．５８、１１．１８、１２．５４、１４．５０、１６．８２、及び１９．２０を示す低角度ｐＸＲＤピークによって特徴づけられる。
【０１７６】
一実施形態において、式（Ｉ−Ｓ）の半水化化合物は、以下の表２に示す、対応するｐＸＲＤのピークによって特徴づけることができる。
【０１７７】
【表３】
2014516039.tif 000037
【０１７８】
好ましくは、式（Ｉ−Ｓ）の結晶半水化化合物は、ｐＸＲＤによって特徴づけることができ、ｐＸＲＤピークは、約２０％以上、より好ましくは、約４０％以上の相対強度を示す。
【０１７９】
本発明の別の実施形態において、式（Ｉ−Ｓ）の結晶半水化化合物は、２°θが約４．５１、７．３２、９．０２、１１．８７、１２．５４、及び１２．９１を示す低角度ｐＸＲＤピークによって特徴づけられる。
【０１８０】
一実施形態において、式（Ｉ−Ｔ）の結晶エタノール付加化合物（エタノール溶媒和物）は、以下の表３に示す、対応するｐＸＲＤのピークによって特徴づけることができる。
【０１８１】
【表４】
2014516039.tif 000038
【０１８２】
好ましくは、式（Ｉ−Ｔ）の結晶エタノール付加化合物は、ｐＸＲＤによって特徴づけることができ、ｐＸＲＤのピークは、約１０％以上の相対強度を示す。
【０１８３】
本発明の別の実施形態において、式（Ｉ−Ｔ）の結晶エタノール付加化合物は、２°θが約５．５８、１１．１９、１４．５０、１６．８２、及び１９．２１を示す低角度ｐＸＲＤピークによって特徴づけられる。
【０１８４】
一実施形態において、式（Ｉ−Ｔ）の結晶半水化化合物は、以下の表４に示す、対応するｐＸＲＤのピークによって特徴づけることができる。
【０１８５】
【表５】
2014516039.tif 000039
【０１８６】
好ましくは、式（Ｉ−Ｔ）の結晶半水化化合物は、ｐＸＲＤによって特徴づけることができ、ｐＸＲＤピークは、約２５％以上、より好ましくは、約４０％以上の相対強度を示す。
【０１８７】
本発明の別の実施形態において、式（Ｉ−Ｔ）の結晶半水化化合物は、２°θが約４．５６、７．５５、９．２０、９．６２、１１．５０、及び１１．９６を示す低角度ｐＸＲＤピークによって特徴づけられる。
【０１８８】
本発明は、更に、製薬学的に許容され得る担体とともに、本明細書に記載の任意の方法に従って製造する化合物を含有する医薬組成物を含む。本明細書に記載した本発明の化合物のうち１つ以上を活性成分として含有する医薬組成物は、従来の製薬学的配合技術に従って、化合物又は医薬担体を伴う化合物をしっかりと混合することによって調製することができる。担体は、所望の投与経路（例えば、経口、非経口）に応じて様々な形態をとることができる。したがって、縣濁剤、エリキシル剤及び溶液のような液体経口製剤では、好適な担体及び添加剤としては、水、グリコール、油、アルコール、香味剤、保存剤、安定剤、着色剤等が挙げられ、散剤、カプセル剤及び錠剤のような固体経口製剤では、好適な担体及び添加剤としては、デンプン、糖、希釈剤、造粒剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤等が挙げられる。固体経口製剤は、例えば糖などの物質でコーティングされてもよく、又は主要な吸収部位に関し調整するために腸溶コーティングされてもよい。非経口投与のための担体は通常無菌水からなり、また他の成分を加えて溶解度又は保存性を向上させてもよい。注射用の懸濁液又は溶液は、水性担体を適切な添加剤と共に用いて調製されてもよい。
【０１８９】
本発明の薬学的組成物を調製するために、活性成分としての１つ又はそれ以上の本発明の化合物を、従来の薬学的配合技術に従って、薬学的担体と共に緊密に混合するが、この担体は、例えば経口又は筋内などの非経口投与に所望される製剤の形態に応じて様々な形態をとることができる。経口剤形における組成物の調製には、任意の通常の製薬学的媒体を用いることができる。したがって、例えば、懸濁剤、エリキシル剤及び液剤などの経口液体製剤のための好適な担体及び添加剤は、水、グリコール、油、アルコール、香味剤、保存剤、着色剤及び同様物を含み、散剤、カプセル剤、カプレット剤、ジェルカップ及び錠剤などの経口固形製剤のための適切な担体及び添加剤は、澱粉、糖、希釈剤、造粒剤、滑沢剤、結合剤、錠剤崩壊剤及び同様物を含む。投与における容易性により、錠剤及びカプセル剤は最も有利な経口用量単位形態であり、その場合、固体薬学的担体が明らかに使用される。所望であれば、錠剤は、標準的な技術により、糖コーティング又は腸溶コーティングされてもよい。非経口のための担体は、通常、無菌水を含むが、例えば溶解性を助けるなどの目的のため、又は保存のために他の成分を含んでもよい。注射用の懸濁液も調製することができ、その場合、適切な液体担体、懸濁化剤及び同様物を使用することができる。本明細書の医薬組成物は、単位用量、例えば錠剤、カプセル剤、散剤、注射液、茶さじ一杯及び同様物当たり、上述した有効用量を送達するのに必要な量の活性成分を含むであろう。本明細書の医薬組成物は、投薬量単位（例えば、錠剤、カプセル、粉末、注射、坐剤、茶さじ等）当たり約０．０１〜約１，０００ｍｇ又はこの中の任意の量若しくは範囲、好ましくは約０．０１ｍｇ／ｋｇ体重〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重又はこの中の任意の量若しくは範囲を含有し、約０．０１〜約３００ｍｇ／ｋｇ／日又はこの中の任意の量若しくは範囲、好ましくは約０．１〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日又はこの中の任意の量若しくは範囲、より好ましくは約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ又はこの中の任意の量若しくは範囲、より好ましくは約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約３０ｍｇ／ｋｇ／日又はこの中の任意の量若しくは範囲の投薬量で与えてもよい。しかしながら、投与量は、患者の要求量、処置されている病状の重症度、及び使用される化合物に応じて変動し得る。連日投与又は断続的投与の使用のいずれかを用いることができる。
【０１９０】
好ましくは、これらの組成物は、経口、非経口、鼻腔内、舌下又は直腸投与、又は吸入若しくは送気による投与のための、例えば錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、顆粒、無菌非経口溶液又は懸濁液、定量エアゾル又は液体噴霧剤、ドロップ、アンプル、自動注入装置又は坐薬などの単位剤の形態である。代替的に、組成物は、週１回又は月１回投与に好適な形態で存在することができ、例えば、活性化合物の不溶性塩、例えばデカン酸塩は、筋内注入のためのデポー製剤を提供するよう適合され得る。錠剤などの固形組成物の調製に関しては、主要活性成分を、医薬担体、例えば従来の打錠調製成分、例えばトウモロコシデンプン、乳糖、ショ糖、ソルビトール、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム、又はゴム及び他の医薬希釈剤、例えば水と混合して、本発明の化合物又はその製薬学的に許容可能な塩の均質混合物を含む固形予備配合組成物を形成する。これらの予備配合組成物を均質と称する場合、これは、活性成分が組成物全体にむらなく分散し、それゆえに、この組成物を、同等に効果的な、錠剤、丸剤及びカプセル剤などの剤形に容易に分割できることを意味する。この固体予備配合組成物は、次に０．０１〜約１，０００ｍｇの本発明の活性成分を含有する、上述した種類の単位剤形に分割される。新規な組成物の錠剤又は丸剤は、長期間作用の利点を付与する剤形を提供するためにコーティングすることができ、又は別様に配合することができる。例えば、錠剤又は丸剤は、内側投与成分及び外側投与成分を含むことができ、後者は前者の外皮の形態である。２つの成分は、胃での崩壊を阻止し、また内側成分を無傷で十二指腸内まで通過させる、又は放出を遅延させることができる腸溶性の層により分離されることができる。このような腸溶性層又はコーティング用には様々な材料を使用することができ、そのような材料には、セラック、セチルアルコール及び酢酸セルロースのような材料を伴う多数のポリマー酸が挙げられる。
【０１９１】
経口投与又は注入投与用に本発明の新規組成物を組み込み得る液体形としては、水性液剤、好適に香味付けされたシロップ剤、水性又は油性縣濁剤、及び綿実油、ゴマ油、ヤシ油又はピーナッツ油のような食用油を含む香味付けされたエマルション、並びにエリキシル剤及び同様の医薬賦形剤が挙げられる。水性懸濁剤のための好適な分散剤又は懸濁化剤には、合成及び天然ゴム、例えばトラガカント、アカシア、アルギン酸塩、デキストラン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ポリビニル−ピロリドン又はゼラチンが挙げられる。
【０１９２】
本発明に記載される処置方法は、また、本明細書に定義される任意の化合物、及び製薬学的に許容され得る担体を含む医薬組成物を用いて実施してもよい。この医薬組成物は、化合物を約０．０１ｍｇ〜約１，０００ｍｇ、又はこの範囲の任意の値若しくは範囲を含み得、好ましくは、化合物を約１．００ｍｇ〜約５００ｍｇ、又はこの範囲の任意の値若しくは範囲を含み得、更に、選択された投与方法に好適な任意の形態に含めることができる。担体は、結合剤、懸濁化剤、滑沢剤、着香剤、甘味剤、保存剤、染料、及びコーティングが挙げられるがこれらに限定されない必要かつ不活性な薬学的賦形剤を含む。経口投与用に好適な組成物は、丸剤、錠剤、カプレット剤、カプセル剤（それぞれ、迅速放出、時限放出及び持続放出製剤を含む）、顆粒、及び散剤などの固体形態、並びに液剤、シロップ剤、エリキシル剤、乳剤、及び縣濁剤などの液体形態を含む。非経口投与用に有用な形態は、無菌溶液、乳液及び懸濁液を含む。
【０１９３】
有利なことに、本発明の化合物は、単一の一日用量で投与されてもよく、又は全一日用量を一日２回、３回又は４回に分割して投与されてもよい。更に、本発明のための化合物は、当業者に周知の、好適な鼻腔内ビヒクルの局所使用による鼻腔内剤形で、又は経皮皮膚パッチを介して投与されてもよい。経皮送達システム形態で投与するために、用量の投与は、勿論、投与計画全体において断続的ではなく連続的であろう。
【０１９４】
例えば、錠剤又はカプセル剤の形態で経口投与するためには、有効薬剤成分を、エタノール、グリセロール、水などの毒性のない薬学的に許容される経口不活性担体と加え合わせることができる。更に、所望又は必要であれば、適切な結合剤、潤滑剤、錠剤崩壊剤及び着色剤を混合物中に組み込むこともできる。好適な結合剤としては、デンプン、ゼラチン、ブドウ糖又はβ−乳糖などの天然糖、トウモロコシ甘味剤、アカシア、トラガカントなどの天然及び合成ゴム、又はオレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム及びこれらに類するものが挙げられるが、これらに限定されない。崩壊剤としては、これらに限定されるものではないが、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガムなどが挙げられる。
【０１９５】
液体は、合成及び天然ゴム、例えばトラガカント、アカシア、メチル−セルロース及び同様物などの好適に香味付けされた懸濁化剤又は分散剤の形態をとる。非経口投与用には、無菌懸濁液及び溶液が望ましい。静脈内投与が望ましい場合には、適当な保存剤を一般的に含む等張製剤が用いられる。
【０１９６】
本発明の医薬組成物を製造するには、活性成分として本明細書に記載の任意の方法に従って製造される化合物を、従来の医薬配合技術に従って、医薬担体とともにしっかりと混合するが、その担体は、投与（例えば、経口又は非経口）に場合される製剤の形態に応じて、非常に様々な形態をとることができる。製薬上許容できる好適な担体は、当技術分野にて周知である。その製薬上許容できる担体のいくつかの説明は、米国薬剤師会（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）及び英国薬剤師会（Ｐｈａｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｏｆ  Ｇｒｅａｔ  Ｂｒｉｔａｉｎ）により出版されたＴｈｅ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓに見出すことができる。
【０１９７】
医薬組成物配合の方法は、例えば、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ：Ｔａｂｌｅｔｓ，Ｓｅｃｏｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｒｅｖｉｓｅｄ  ａｎｄ  Ｅｘｐａｎｄｅｄ，Ｖｏｌｕｍｅｓ  １〜３，Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．編、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ：Ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ  Ｍｅｄｉｃａｔｉｏｎｓ，Ｖｏｌｕｍｅｓ  １〜２，Ａｖｉｓ  ｅｔ  ａｌ．編、及びＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ：Ｄｉｓｐｅｒｓｅ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｖｏｌｕｍｅｓ  １〜２，Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．編、（Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．により出版。）など、数多くの出版物に記述されている。
【０１９８】
本発明の化合物は、本明細書に記載した疾病の処置が必要な際にはいつでも、任意の前述の組成物で、当技術分野にて確立された投与レジメンに従って投与することができる。
【０１９９】
投与するべき最適用量は、当業者により容易に決定することができ、また使用される特定の化合物、投与モード、製剤の強度、投与モード、及び疾病状態の進行により変動するであろう。加えて、罹病者の年齢、体重、食事及び投与時間などの、処置されている特定の罹病者に関連した因子も、用量の調整に必要となるであろう。
【０２００】
当業者は、公知の及び一般に認められた好適な細胞及び／又は動物モデルを使用したインビボ及びインビトロの両方での試験により、所定の疾患を処置又は予防する試験化合物の能力を予測できることを認識するであろう。
【０２０１】
当業者は更に、健康な患者及び／又は所定の疾患に苦しむ患者におけるファースト・イン・ヒューマン（first-in-human）試験、投与量決定試験、及び有効性試験を含むヒト臨床試験が、臨床及び医療分野で周知の方法に従って完了しうることを認識するであろう。
【０２０２】
以下の実施例は、本発明の理解を補助するよう示され、その後に続く特許請求の範囲に示される本発明を如何様にも限定するよう意図されるものではなく、また限定するよう解釈されるべきではない。
【０２０３】
以下の実施例において、いくつかの合成生成物は、残留物として単離されたものとして列挙されている。当業者は、用語「残留物」が、生成物が単離された物理的状態に限定するものではなく、例えば、個体、油、泡状体、ゴム、シロップ、及び同様物を含み得ることを理解するであろう。
【実施例】
【０２０４】
実施例１：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−２−（アセトキシメチル）−６−（４−フルオロ−３−ホルミル−１Ｈ−インドール−１−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート
【０２０５】
【化３３】
2014516039.tif 000040
【０２０６】
５Ｌの、熱電対制御装置、機械的攪拌器、添加漏斗、凝縮器、加熱マントル、及び窒素口アダプターを備えた４口丸底フラスコに、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−２−（アセトキシメチル）−６−（４−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（２２５．０ｇ、０．４５９モル）、ＤＣＥ（１．５Ｌ）、及びＤＭＦ（５０．２ｍＬ、０．６４３モル）を投入した。得られた混合物を２５℃に加温し、その後塩化ホスホリル（１０７．８ｍＬ、１．１５モル）を、添加漏斗から７５分かけてゆっくりと加えた。得られた混合物を、添加完了後３０分間攪拌し、続いて、３０分かけてゆっくりと４０℃まで加温し、４０℃で更に１２時間攪拌した。得られた溶液を、高速で攪拌している加温した（４０℃）３Ｍの水性ＮａＯＡｃ（３．０Ｌ）溶液に、４５分かけてゆっくりと注いだ。添加完了後、ＣＨ２Ｃｌ２（４．０Ｌ）を加え、相分離した。水相を、ＣＨ２Ｃｌ２（１．０Ｌ）で逆抽出し、有機相を合わせ、０．０５ＭのＨＣｌ（２．０Ｌ）及び脱イオン水（２．０Ｌ）で洗浄した後、ＭｇＳＯ４で乾燥した。濾過後、溶媒を真空で濃縮して乾燥し固体を得て、それをエタノール（１．０Ｌ）で洗浄して再蒸発させた。得られた固体を真空オーブンに移し、４０℃で２０時間乾燥させ、わずかに黄褐色の固体として表題の化合物を得た。
【０２０７】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ  １０．１（ｓ，１Ｈ）、８．５３（ｓ，１Ｈ）、７．６６（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．３８（ｍ，１Ｈ）、７．１０（ｄｄ，Ｊ＝６．７，６．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．３８（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、５．６８（ｄｄ，Ｊ＝６．５，６．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．５６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）、５．３２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．４１−４．２８（ｍ，１Ｈ）、４．２４−４．０６（ｍ，２Ｈ）、２．０５（ｓ，３Ｈ）、２．０（ｓ，３Ｈ）、１．９８（ｓ，３Ｈ）、１．６４（ｓ，３Ｈ）
【０２０８】
１３Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，７５．４７ＭＨｚ）δ１８３．８、１６９．９、１６９．５、１６９．３、１６８．４、１５５．８、１３９．２、１３５．７、１２４．８、１１７．７、１１３．１、１０８．３、１０７．９、８１．９、７３．５、７２．１、７０．３、６７．６、６１．９、２０．４、２０．３、２０．１、１９．６
【０２０９】
ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ＭＨ＋＝４９４（ＭＨ＋）、５１６［Ｍ＋Ｎａ］＋、１００９［２Ｍ＋Ｎａ］＋
［α］Ｄ２５＝−０．０９９（ｃ＝０．３１６，ＣＨＣｌ３）
【０２１０】
実施例２：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−２−（アセトキシメチル）−６−（３−（（４−シクロプロピル−フェニル）（ヒドロキシ）メチル）−４−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート
【０２１１】
【化３４】
2014516039.tif 000041
【０２１２】
１２Ｌの、機械的攪拌器、熱電対、隔壁、及び窒素口アダプターを備えた４口丸底フラスコに、実施例１に記載のように調製した化合物（２３０ｇ、０．４５７モル）及び無水ＴＨＦ（４．２Ｌ）を投入し、得られた溶液をＮ２下で攪拌しながら０℃に冷却した。新たに調製したＴＨＦ中（４−シクロプロピルフェニル）臭化マグネシウム溶液（５３０ｍＬ）を、ダブルチップニードルを介して、窒素の弱い陽圧下で２０分かけて滴下し、その間添加速度を調節することによって、内部温度を０〜８℃に維持した。得られた混合物を０℃で３０分間攪拌した。反応を、飽和水性ＮＨ４Ｃｌ溶液（５．４Ｌ）でクエンチし、その後ＥｔＯＡｃ（４Ｌ、３Ｌ）で抽出した。組み合わされた有機相を、食塩水（２．７Ｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を６６℃にて、家庭用掃除機による真空（〜１６．０ｋＰａ（〜１２０ｍｍＨｇ））で、その後高真空（〜２．７ｋＰａ（〜２０ｍｍＨｇ））下で濃縮して、ＥｔＯＡｃを大量に含む残留物を得、この残留物にＣＨ２Ｃｌ２（８００ｍＬ）を追加して、黄色がかった固体として表題の化合物を得、これを精製せずに次の工程に使用した。
【０２１３】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ  ７．５３（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．４１（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．１０−６．９２（ｍ，３Ｈ）、６．７８（ｍ，１Ｈ）、６．１５（ｍ，１Ｈ）、５．９２（ｄｄ，Ｊ＝５．０，４．１Ｈｚ，１Ｈ）、５．６５（ｄｄ，Ｊ＝５．１，４．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．５０（ｍ，１Ｈ）、５．２４（ｄｄ，Ｊ＝７．９，８．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．３８−４．２２（ｍ，１Ｈ）、４．２０−４．０（ｍ，２Ｈ）、２．０５（ｓ，３Ｈ）、２．０１（ｓ，３Ｈ）、１．９８（ｓ，３Ｈ）、１．８４（ｍ，１Ｈ）、０．９２（ｍ，２Ｈ）、０．６１（ｍ，２Ｈ）
【０２１４】
１３Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，７５．４７ＭＨｚ）：δ１７０．１、１７０．０、１６９．９、１６９．３、１５６．１、１４０．９、１３９．０、１３７．９、１２８．０（２Ｃ）、１２５．２（２Ｃ）、１２４．２、１２２．６、１１６．３、１１４．６、１０７．４、１０５．２、８１．５、７６．８、７３．０、７２．６、７０．１、６８．２、６２．０、２０．６、２０．４、２０．２、１９．８、１４．８、８．９６（２Ｃ）
【０２１５】
ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ＭＨ＋＝６１２（ＭＨ＋）、６３４［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０２１６】
実施例３：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−２−（アセトキシメチル）−６−（３−（４−シクロプロピルベンジル）−４−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート
【０２１７】
【化３５】
2014516039.tif 000042
【０２１８】
３Ｌの、機械的攪拌器、熱電対、隔壁、及び窒素口アダプターを備えた４口丸底フラスコに、上記実施例２に記載のように調製した生成物（８２％、３３４．６ｇ、０．４４９モル）、ＤＣＥ（１．１４Ｌ）、ＣＨ３ＣＮ（２．２８Ｌ）、及びＥｔ３ＳｉＨ（１０８．６ｍＬ、０．６７１モル）を投入し、得られた混合物を攪拌して、Ｎ２下で０℃まで冷却した。三フッ化ホウ素エーテラート（６８．８ｍＬ；０．５３９モル）を１０分かけて滴下し、得られた混合物を０℃で３０分間攪拌した。完了後、飽和水性ＮａＨＣＯ３溶液（４．２Ｌ）を混合物に加え、これをＥｔＯＡｃ（５Ｌ、４Ｌ）で抽出し、組み合わされた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥した。濾過後、濾液を６０℃にて家庭用掃除機による真空下で濃縮し、わずかに黄色がかった固体として表題の化合物を得た。
【０２１９】
わずかに黄色がかった固体（３１５．０ｇ）を、４Ｌの重質三角フラスコ内で、７６℃にてＥｔＯＨ（２．１Ｌ、２００プルーフ）ですりつぶし（音波処理を伴う×３）、その後徐々に２０℃まで冷却し、Ｎ２下で１時間攪拌した。続いて、この固体を濾過によって回収し、冷（０℃）ＥｔＯＨ（２００ｍＬ）で洗浄し、３０分間の空気吸入によって乾燥して、その後、家庭用掃除機による真空下、弱いＮ２流、６０℃の真空オーブン内に１８時間置き、灰白色の結晶固体として表題の化合物を得た。
【０２２０】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ  ７．４７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．２２（ｓ，１Ｈ）、７．２０〜７．１０（ｍ，１Ｈ）、７．０６（ｄ，Ｊ＝８．１，２Ｈ）、６．９５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．７８（ｄｄ，Ｊ＝７．１，７．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．１６（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）、５．６１−５．４４（ｍ，２Ｈ）、５．２１（ｔ，Ｊ＝７．３，７．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．３４−４．２１（ｍ，１Ｈ）、４．１８−４．０４（ｍ，２Ｈ）、４．０（ｓ，２Ｈ）、２．０４（ｓ，３Ｈ）、１．９７（ｓ，３Ｈ）、１．９５（ｓ，３Ｈ）、１．８４（ｍ，１Ｈ）、１．６３（ｓ，３Ｈ）、０．８９（ｍ，２Ｈ）、０．６１（ｍ，２Ｈ）
【０２２１】
１３Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，７５．４７ＭＨｚ）：δ  １６９．９、１６９．５、１６９．３、１６８．３、１５６．２、１４０．９、１３９．０、１３７．９、１２８．０（２Ｃ）、１２５．２（２Ｃ）、１２４．２、１２２．７、１１６．１、１１４．１、１０７．２、１０５．０、８１．７、７３．０、７２．５、６９．８、６８．０、６２．０、３１．２、２０．４、２０．３、２０．２、１９．７、１４．６、８．９３（２Ｃ）
【０２２２】
ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ＭＨ＋＝５９６（ＭＨ＋）、６１８［Ｍ＋Ｎａ］＋、１２１３［２Ｍ＋Ｎａ］＋
［α］Ｄ２５＝−０．００８（ｃ＝０．３０６，ＣＨＣｌ３）
【０２２３】
実施例４：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（３−（４−シクロプロピルベンジル）−４−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール，エタノール付加物
【０２２４】
【化３６】
2014516039.tif 000043
【０２２５】
１２Ｌの、機械的攪拌器、熱電対、隔壁、及び窒素口アダプターを備えた４口丸底フラスコに、上記実施例３に記載のように調製した化合物（２５０ｇ、０．４１３モル）、ＭｅＯＨ（１．２Ｌ）及びＴＨＦ（２．４Ｌ）を投入し、得られた混合物を２０℃にてＮ２下で攪拌した。ナトリウムメトキシド（２．５ｍＬ、０．０１２モル）溶液を滴下し、得られた混合物を２０℃で３時間攪拌した。溶媒を、６０℃にて家庭用掃除機による真空下で濃縮して残留物を得、これをＥｔＯＡｃ（８．０Ｌ）に溶解し、食塩水（８００ｍＬ×２）で洗浄して（注２）、ＭｇＳＯ４で乾燥した。不溶性物質を濾過によって除去し、濾液を６０〜６６℃にて高真空（２．７ｋＰａ（２０ｍｍＨｇ））下で濃縮して、わずかに黄色がかった泡沫状固体として表題の化合物を得た。
【０２２６】
上記で得られたわずかに黄色がかった泡沫状固体（１９５．１ｇ）を、ＥｔＯＨ（９００ｍＬ）に７６℃で溶解し、脱イオンＨ２Ｏ（１８００ｍＬ）をゆっくりと小さな流れで加えて、わずかに黄色がかった透明な溶液を得て、続いて、これを攪拌しながら徐々に４０℃まで冷却し、その間に種結晶を入れた（このとき、種結晶は、例えば、以下の実施例５に記載する様に調製した）。得られたわずかに白黄色がかった懸濁液を２０℃で２０時間攪拌し、固体を濾過によって回収して、冷（０℃）ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（１：４）で洗浄し、弱いＮ２流を伴う６時間の空気吸入によって乾燥して、灰白色の結晶固体として表題の化合物を、その対応するＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ溶媒和物として得た。
【０２２７】
ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ溶媒和物の構造は、１Ｈ−ＮＭＲ及びＬＣ−ＭＳ分析によって確認した。１Ｈ−ＮＭＲは、Ｈ２Ｏ及びＥｔＯＨ溶媒残留物を示し、ＥｔＯＨ残留物は乾燥プロセスによって除去できなかった。更に、この結晶固体のｐ−ＸＲＤは、半水化物である標準品を測定した場合と異なるパターンを示した。
【０２２８】
実施例５：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（３−（４−シクロプロピルベンジル）−４−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール，エタノール付加物
【０２２９】
【化３７】
2014516039.tif 000044
【０２３０】
５００ｍＬの、機械的攪拌器を備えた３口丸底フラスコに、上記実施例３に記載のように調製した化合物（４．６７ｇ、０．００７８４モル）、ＭｅＯＨ（４７ｍＬ）及びＴＨＦ（９３ｍＬ）を投入し、得られた混合物を室温にてアルゴン雰囲気下で攪拌した。ナトリウムメトキシド（触媒量）溶液を滴下し、得られた混合物を室温で１時間攪拌した。溶媒を、３０℃、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９９：１〜９０：１０）で精製し、無色の泡沫状固体（３．１７ｇ）を得た。
【０２３１】
第１の結晶化
上記のように調製した無色の泡沫状固体の一部（０．０５６ｇ）を、ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（１：９、５ｍＬ）から室温にて結晶化し、対応するＥｔＯＨ溶媒和物、無色の結晶として表題の化合物を得た（０．０４７ｇ）。
【０２３２】
第２の結晶化
上記のように調製した無色の泡沫状固体の第２の部分（１．２１ｇ）を、ＥｔＯＨ（６ｍＬ）に室温で溶解した。Ｈ２Ｏ（６ｍＬ）を加え、その後種結晶（上記第１の結晶化工程に記載のように調製した無色の結晶）を加えた。得られた懸濁液を室温で１８時間攪拌し、固体を濾過によって回収して、ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（１：４）で洗浄し、減圧下で乾燥して、対応するＥｔＯＨ溶媒和物、無色の結晶固体として表題の化合物を得た（０．８５６ｇ）。
【０２３３】
単離された化合物の構造は、１Ｈ  ＮＭＲによって、式（Ｉ−Ｓ）の化合物＋エタノールの対応するピークにて確認した。
【０２３４】
実施例６：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（３−（４−シクロプロピルベンジル）−４−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール半水化物
【０２３５】
【化３８】
2014516039.tif 000045
【０２３６】
５Ｌの、機械的攪拌器、熱電対、隔壁、及び窒素口アダプターを備えた４口丸底フラスコに、上記実施例４に記載のように調製したエタノール付加（溶媒和）化合物（１９８．５ｇ、０．３９９モル）及び脱イオンＨ２Ｏ（３．２Ｌ）を投入した。灰白色の懸濁液を、温水浴中で、音波処理（×４）しながら７６℃まで加温した後、徐々に２０℃まで冷却した。白色の懸濁液を２０℃にて２０時間攪拌し、その後１０℃で１時間攪拌した。固体を濾過によって回収し、脱イオンＨ２Ｏ（１００ｍＬ×２）で洗浄し、２時間の空気吸入によって乾燥して、その後、家庭用掃除機による真空下、弱いＮ２流、５０℃のオーブン内に２０時間、続いて６０℃で３時間置き、灰白色の結晶固体として表題の化合物を得た。
【０２３７】
１Ｈ  ＮＭＲはＥｔＯＨの残留を示さず、ｐ−ＸＲＤによって、単離された物質が結晶固体であることが確認された。ＴＧＡ及びＤＳＣによって、単離された物質が約２．３％の水（Ｈ２Ｏ）を含有することが示された。Ｍ．Ｐ．＝１０８〜１１１℃。
【０２３８】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ  ７．３６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．２２（ｓ，１Ｈ）、７．１４（ｄ，Ｊ＝８．１，２Ｈ）、７．１０−７．０（ｍ，１Ｈ）、６．９６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）、６．７３（ｄｄ，Ｊ＝７．５，７．７Ｈｚ，１Ｈ）、５．３８（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、５．２１（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ）、５．１８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．１０（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ）、４．５４（ｔ，Ｊ＝６．９，１．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．０４（ｓ，２Ｈ）、３．７５−３．６０（ｍ，２Ｈ）、３．５２−３．３０（ｍ，３Ｈ）、３．２０−３．１７（ｍ，１Ｈ）、１．８４（ｍ，１Ｈ）、０．８９（ｍ，２Ｈ）、０．６１（ｍ，２Ｈ）
【０２３９】
１３Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，７５．４７ＭＨｚ）：δ１５６．２、１４０．８、１３９．４、１３８．２、１２８．２（２Ｃ）、１２５．２（２Ｃ）、１２４．４、１２１．８、１１５．９、１１２．８、１０７．４、１０４．２、８４．８、７９．３、７７．４、７１．７、６９．８、６０．８、３１．３、１４．６、８．９２（２Ｃ）
【０２４０】
ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ＭＨ＋＝４２８（ＭＨ＋）、４５０［Ｍ＋Ｎａ］＋、８７７［２Ｍ＋Ｎａ］＋
［α］Ｄ２５＝−０．０２６（ｃ＝０．３０２，ＣＨ３ＯＨ）
【０２４１】
元素分析：Ｃ２４Ｈ２６ＮＦＯ５＋０．５４  Ｈ２Ｏ（ＭＷ＝４３７．２０）：
理論値：％Ｃ，６５．９３；％Ｈ，６．２４；％Ｎ，３．２０；％Ｆ，４．３５、％Ｈ２Ｏ，％２．２３。
実測値：％Ｃ，６５．６６；％Ｈ，６．１６；％Ｎ，３．０５；％Ｆ，４．１８、％Ｈ２Ｏ，％２．２６。
【０２４２】
実施例７：４−ブロモシクロプロピルベンゼン
【０２４３】
【化３９】
2014516039.tif 000046
【０２４４】
１２Ｌの、機械的攪拌器、熱電対、滴下漏斗、及び窒素口アダプターを備えた４口丸底フラスコに、シクロプロピルベンゼン（１５０．０ｇ、１．２３モル）及びＣＨ２Ｃｌ２（１．５Ｌ）を投入した。得られた溶液を、攪拌しながら−７６℃に冷却した。ＣＨ２Ｃｌ２（０．７５Ｌ）中の臭素（６５．４ｍＬ、１．２６モル）を２時間かけてゆっくりと滴下し、得られた混合物を−７６℃で３時間攪拌した。続いて、得られた混合物を−２０℃（氷水浴中）まで加温し、飽和水性ＮａＨＣＯ３溶液（２．０Ｌ）を添加して、混合物を１０分間攪拌した。相分離後、有機相を食塩水（１．０Ｌ）で洗浄し、４０℃にて家庭用掃除機による真空下（その後２．７ｋＰａ（２０ｍｍＨｇ）で２分間）濃縮して、Ａ：４−ブロモシクロプロピルベンゼン、Ｂ：２−ブロモシクロプロピルベンゼン、Ｃ：２，４−ジブロモシクロプロピルベンゼン、及びＤ：シクロプロピルベンゼンの混合物を得た。
【０２４５】
この混合物を、短工程蒸留ヘッド及びＫＮＦ隔膜ポンプを用いる蒸留によって精製し、特定の条件下で以下の４つの画分を得た。画分Ｆ２及びＦ３は、以下の実施例８に記載のように、グリニャール試薬の調製に用いた。
【０２４６】
【表６】
2014516039.tif 000047
【０２４７】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ  ７．４８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ）、６．９７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、１．８５（ｍ，１Ｈ）、０．９４（ｍ，２Ｈ）、０．６２（ｍ，２Ｈ）
【０２４８】
１３Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，７５．４７ＭＨｚ）δ１４３．１、１３０．９（２Ｃ）、１２７．４（２Ｃ）、１１８．０、１４．６、９．４２（２Ｃ）
【０２４９】
ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ＭＨ＋＝１９７，１９９（ＭＨ＋）
【０２５０】
実施例８：（４−シクロプロピルフェニル）臭化マグネシウム
【０２５１】
【化４０】
2014516039.tif 000048
【０２５２】
２Ｌの、撹拌棒、熱電対、隔壁、及び窒素口アダプターを備えた４口丸底フラスコに、マグネシウム（１７．８ｇ、０．７２５モル）を投入し、２０℃で攪拌した。新しい無水ＴＨＦ（４２０ｍＬ）を加え、得られた懸濁液を２０℃で激しく攪拌した。ＴＨＦ（１１０ｍＬ）中の１，２−ジブロモエタン（０．５３ｍＬ、６．１ミリモル）及び上記実施例７で回収した２つの画分（１４２．１ｇ、０．６８５モル）の溶液を、２０℃にて、窒素雰囲気下で２０分かけて滴下した。温度が２６℃のとき、得られた混合物を冷水浴中に置き、温度を３２℃まで徐々に上昇し続けた。水浴に氷を加え、激しく攪拌しながら４０〜４８℃の温度に維持した。反応温度が１６℃に低下したときに水浴を外し、得られた混合物を２０℃にて更に１０〜２０分間攪拌し、灰黄色の溶液として表題の化合物を得て、これを直ちに使用した。
【０２５３】
実施例９：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−２−（アセトキシメチル）−６−（３−ホルミル−１Ｈ−インドール−１−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート
【０２５４】
【化４１】
2014516039.tif 000049
【０２５５】
上記実施例１に記載の手順に続き、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−２−（アセトキシメチル）−６−（１Ｈ−インドール−１−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（２７５．０ｇ、０．５８モル）、ＤＣＥ（１．８３Ｌ）及びＤＭＦ（６３．８ｍＬ、０．８２モル）の混合物を、２５℃にて、塩化ホスホリル（１３７．０ｍＬ、１．４６モル）と反応させ、わずかに黄褐色の固体として表題の化合物を得た。
【０２５６】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ  ９．９７（ｓ，１Ｈ）、８．５１（ｓ，１Ｈ）、８．１１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．８０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．３９（ｄｔ，Ｊ＝７．６及び１．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．３０（ｔ，Ｊ＝７．５，１Ｈ）、６．３５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．６２（ｄｔ，Ｊ＝２５．９及び９．４Ｈｚ，２Ｈ）、５．３１（ｔ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ）、４．３９−４．３３（ｍ，１Ｈ）、４．２１−４．１１（ｍ，２Ｈ）、２．０６（ｓ，３Ｈ）、２．００（ｓ，３Ｈ）、１．９８（ｓ，３Ｈ）、１．６４（ｓ，３Ｈ）
【０２５７】
１３Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，１２５ＭＨｚ）δ  １８５．４、１７０．０、１６９．５、１６９．３、１６８．４、１３８．１、１３６．７、１２４．４、１２４．１、１２３．１、１２１．２、１１８．８、１１１．３、８１．８、７３．４、７２．３、７０．２、６７．８、６２．０、２０．４、２０．３、２０．１、１９．７
【０２５８】
元素分析：Ｃ２３Ｈ２５ＮＯ１００．１モルＨ２Ｏに対する計算値：Ｃ，５７．９１；Ｈ，５．３２；Ｎ，２．９４；ＫＦ＝０．１％、測定値：Ｃ，５７．６３；Ｈ，５．４４；Ｎ，２．９０  ＫＦ＝０．１％
［α］Ｄ２５＝−３７．９（ｃ＝１．０，ＤＭＳＯ）
【０２５９】
実施例１０：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−（アセトキシメチル）−６−（３−（（４−エチルフェニル）（ヒドロキシ）メチル）−１Ｈ−インドール−１−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート
【０２６０】
【化４２】
2014516039.tif 000050
【０２６１】
上記実施例２に記載の手順に続き、上記実施例９に記載されるように調製した化合物（２５０ｇ、０．５２６モル）及び無水ＴＨＦ（３．７５Ｌ）を、ＴＨＦ中０．５Ｍの４−エチルベンゼン臭化マグネシウム（１．４９Ｌ、０．７４７モル）と反応させ、黄色がかった固体として表題の化合物を得、これを、精製せずに次の工程で直接用いた。
【０２６２】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，６００．１３ＭＨｚ）δ  ７．５９（ｄｄ，Ｊ＝８．３及び０．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．４１（ｄｄ，Ｊ＝８．０及び０．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．２９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．２４（ｓ，１Ｈ）、７．１５−７．１２（ｍ，１Ｈ）、７．１２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、７．０１−６．９４（ｍ，１Ｈ）、６．１５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．８７−５．８４（ｍ，１Ｈ）、５．６５−５．４８（ｍ，３Ｈ）、５．２５−５．１９（ｍ，１Ｈ）、４．３１−４．２６（ｍ，１Ｈ）、４．１７−４．０４（ｍ，２Ｈ）、２．５６（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、２．０４（ｓ，３Ｈ）、１．９８（ｓ，３Ｈ）、１．９６（ｓ，３Ｈ）、１．６４（ｓ，３Ｈ）、１．１５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）
【０２６３】
１３Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，１５０．９２ＭＨｚ）：δ  １６９．９、１６９．５、１６９．３、１６２．２、１４２．４、１４１．８、１３６．５、１２７．１、１２６．４、１２６．２、１２２．８、１２１．８、１２１．２、１２０．２、１２０．１、１１９．８、１１９．６、１１０．５、８１．４、７２．９、７２．６、６９．５、６８．３、６８．０、６２．０、２７．７、２０．４、２０．３、２０．２、１９．８、１５．５
【０２６４】
Ｃ３１Ｈ３５ＮＯ１０の元素分析：
計算値：Ｃ，６４．０２；Ｈ，６．０７；Ｎ，２．４１
測定値：Ｃ，６４．２６；Ｈ，６．３０；Ｎ，２．７０
［α］Ｄ２５＝−５．６（ｃ＝１．０７，ＤＭＳＯ）
【０２６５】
実施例１１：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−（アセトキシメチル）−６−（３−（４−エチルベンジル）−１Ｈ−インドール−１−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート
【０２６６】
【化４３】
2014516039.tif 000051
【０２６７】
上記実施例３に記載の手順に続き、上記実施例１０で調製した化合物（４０．０ｇ、０．０６８モル）、ＤＣＥ（１６５ｍＬ）、ＭｅＣＮ（２４０ｍＬ）、及びＥｔ３ＳｉＨ（１６．５ｍＬ、０．１０モル）の混合物を、三フッ化ホウ素エーテラート（１０．４４ｍＬ；０．０８３モル）と反応させ、残留物を得た。この残留物（４０．０ｇ）を、４０℃にてＥｔＯＨ（１００ｍＬ）とスラリーにし、続いて徐々に２０℃まで冷却して、１時間攪拌した。濾過によって固体を回収し、冷（０℃）ＥｔＯＨ（２５ｍＬ）で洗浄して、その後乾燥させて、白色の結晶固体として表題の化合物を得た。
【０２６８】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ  ７．６１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．４１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．３０（ｓ，１Ｈ）、７．２０−７．０７（ｍ，５Ｈ）、７．０１（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．１６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．６０−５．４９（ｍ，２Ｈ）、５．２１（ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．３３−４．０５（ｍ，２Ｈ）、３．９６（ｓ，３Ｈ）、２．５７−２．４９（ｍ，２Ｈ）、２．０４（ｓ，３Ｈ）、１．９８（ｓ，３Ｈ）、１．９６（ｓ，３Ｈ）、１．６２（ｓ，３Ｈ）、１．１２（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，３Ｈ）
【０２６９】
１３Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，７５．０ＭＨｚ）：１６９．９、１６９．５、１６９．２、１６８．３、１４１．０、１３８．０、１３６．３、１２８．２（２Ｃ）、１２７．８、１２７．４（２Ｃ）、１２３．３、１２１．８、１１９．７、１１９．０、１１５．９、１１０．４、８１．４、７２．９、７２．６、６９．８、６８．１、６２．０、３０．２、２７．６、２０．４、２０．３、２０．２、１９．７、１５．５
【０２７０】
Ｃ３１Ｈ３５ＮＯ９の元素分析：
計算値：Ｃ，６５．８３；Ｈ，６．２４；Ｎ，２．４８
測定値：Ｃ，６５．６０；Ｈ，６．１６；Ｎ，２．３４
［α］２５Ｃ５８９ｎｍ＝−０．４９（１０．２ｍｇ／１ｍＬ）ＤＭＳＯ
【０２７１】
実施例１２：（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（３−（４−エチルベンジル）−１Ｈ−インドール−１−イル）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール，エタノール付加物（
【０２７２】
【化４４】
2014516039.tif 000052
【０２７３】
ＭｅＯＨ（０．１５Ｌ）及びＴＨＦ（０．３Ｌ）中の上記実施例１１で調製された化合物の溶液（３０．０ｇ、５３．０ミリモル）に、ナトリウムメトキシド（０．３６ｍＬ、１．６ミリモル）を添加し、得られた混合物を２０℃で２時間攪拌した。次いで、得られた溶液を濃縮して非晶質残留物を得た。この非晶質残留物をＥｔＯＨ（８０ｍＬ）中でスラリーとし、得られた白色懸濁液を２０℃で２時間攪拌した。得られた固体を濾過によって回収し、冷ＥｔＯＨで洗浄して乾燥し、対応するＥｔＯＨ溶媒和物、白色の結晶固体として表題の化合物を得た。
【０２７４】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ  ７．５０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．４４（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．２４−７．２０（ｍ，３Ｈ）、７．１３〜７．０８（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、５．３７（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ）、５．１９−５．１６（ｍ，２Ｈ）、５．０９（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．５３（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．３７（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．７４−３．６５（ｍ，２Ｈ）、３．４７−３．３６（ｍ，５Ｈ）、３．２８−３．２１（ｍ，１Ｈ）、２．５４（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．５０−２．４８（ｍ，１Ｈ）、１．１３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）、１．０６（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）
【０２７５】
１３Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，７５．０ＭＨｚ）：１４０．９、１３８．３、１３６．６、１２８．３、１２７．８、１２７．４、１２３．６、１２１．４、１１９．０、１１８．６、１１４．５、１０．６、８４．５、７９．２、７７．５、７１．７、６９．９、６０．８、５５．９、３０．４、２７．６、１８．４、１５．５
【０２７６】
Ｃ２３Ｈ２７ＮＯ５・ＥｔＯＨの元素分析：
計算値：Ｃ，６７．７０；Ｈ，７．５０；Ｎ，３．１６
測定値：Ｃ，６７．３４；Ｈ，７．７０；Ｎ，３．４５
［α］Ｄ２５＝−２．９（ｃ＝１．０３，ＤＭＳＯ）
【０２７７】
実施例１３：（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（３−（４−エチルベンジル）−１Ｈ−インドール−１−イル）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール，半水化物
【０２７８】
【化４５】
2014516039.tif 000053
【０２７９】
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（３−（４−エチルベンジル）−１Ｈ−インドール−１−イル）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール、エタノール付加物（１５．０ｇ、例えば、上記実施例１２に記載のように調製）を、オーバーヘッド攪拌機、熱電対、還流凝縮器、及びＮ２アダプターを備えた４口の１Ｌ丸底フラスコに移した。次に、フラスコに水（３７５ｍＬ）を加え、得られた混合物を６６℃に加熱した。溶液は混濁し始め、最終的に全ての固体が溶解した。その後、得られた混合物を室温で一晩冷却させた。得られた白色スラリーは、大きな塊をいくつか含有していた。これらの塊をスパチュラでつぶし、音波処理した。得られた混合物を室温で再度攪拌した。固体物質を濾過し、水（２×５０ｍＬ）でリンスした後に、固体からＮ２を抜きながら７２時間かけて吸引して乾燥し、表題の化合物である（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（３−（４−エチルベンジル）−１Ｈ−インドール−１−イル）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール半水化物を、固体として得た。
【０２８０】
単離された化合物の構造は、１Ｈ  ＮＭＲによって、式（Ｉ−Ｔ）の化合物＋水の対応するピークにて確認した。
【０２８１】
実施例１４：（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（３−（４−エチルベンジル）−１Ｈ−インドール−１−イル）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール，半水化物
【０２８２】
【化４６】
2014516039.tif 000054
【０２８３】
２Ｌの、熱電対制御装置、Ｎ２注気口／排気口アダプター、還流凝縮器、及びオーバーヘッド型機械的攪拌器を備えた４口丸底フラスコに、上記実施例６に記載のように調製した化合物（４８．６ｇ、０．１１モル）及び水（１．２Ｌ）を投入した。得られた混合物を６６℃に加熱すると、溶液は混濁したが、固体はみられなかった。加熱マントルを取り外し、混濁混合物に、所望の半水化物結晶（５０ｍｇ）（例えば、上記実施例１３に記載のように調製）の種結晶を入れ、一晩室温で冷却した。一晩で、目に見える大きな固体の塊をいくつか含む白色スラリーが形成された。フラスコを音波処理し、凝集体をスパチュラでつぶし、スラリーを更に２時間室温で攪拌した。半水化物への変換を完了させるために、得られた白色スラリーを６日間攪拌した。（変換はｐＸＲＤによってモニタリングした）。得られた混合物を濾過し、水（２×１００ｍＬ）でリンスした。残留物を、固体からＮ２を抜きながら７２時間かけて吸引して乾燥し、白色固体として表題の化合物を得た。
【０２８４】
単離された化合物の構造は、１Ｈ  ＮＭＲによって、式（Ｉ−Ｔ）の化合物＋水の対応するピークにて確認した。
【０２８５】
実施例１５：固形経口投与製剤−予想例
経口組成物の特定の実施形態として、実施例６で調製した化合物１０ｍｇを、十分な微粉乳糖と共に配合して、総量５８０〜５９０ｍｇをサイズＯの硬質ゲルカプセル剤に充填する。
【０２８６】
実施例１６：固形経口投与製剤−予想例
経口組成物の特定の実施形態として、実施例１３又は実施例１４で調製した化合物１０ｍｇを、十分な微粉乳糖と共に配合して、総量５８０〜５９０ｍｇをサイズＯの硬質ゲルカプセル剤に充填する。
【０２８７】
例証する目的のために提供される実施例と共に、前述の説明は本発明の原理を教示するものであるが、本発明の実施は、以下の「特許請求の範囲」及びその等価物の範囲内にあるとき、使用可能な変形例、適応例、及び／又は変更例の全てを包含すると理解されたい。
【図１】
2014516039.tif 000080
【図２】
2014516039.tif 000081
【図３】
2014516039.tif 000082
【図４】
2014516039.tif 000083
【国際調査報告】
2014516039.tif 000084
2014516039.tif 000085
2014516039.tif 000086
2014516039.tif 000087