(57)【要約】式（Ａ）：    【化１】2014532660.tif 000169の化合物またはその塩が開示され、式中、「Ｈｅｔ」、Ｒａ、およびＲｂは、本明細書中で定義されている通りであり、化合物またはその塩は、末梢ニューロンおよび交感神経ニューロンにおいて見出されるＮａｖ１．７イオンチャネルをブロックするための特性を有する。また、式（Ａ）の化合物またはそれらの塩を含む薬学的処方物、およびこれを用いた神経因性疼痛障害の治療方法が記載される。
2014532660.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ｎａｖ１．７ナトリウムイオンチャネルブロッカーとしての選択活性を有する式Ａ：
【化１】
2014532660.tif 000146
［式中：
ａ．Ｒａは、−Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、−ＣＮまたはハロゲンであり、ハロゲンであることが選択される場合、好ましくは−Ｆであり；
ｂ．「Ｈｅｔ」は、本明細書中で定義されている通りのヘテロアリール部分、好ましくは、Ｎ、Ｓ、およびＯから選択される３つまでのヘテロ原子を含み、結合のために利用可能なアリール部分の任意の環原子を介して結合しており、任意に１つ以上の「環系置換基」によって置換されている５員のヘテロアリール部分であり；
ｃ．Ｒｂは：（ｉ）Ｃ１−８アルキル；（ｉｉ）ヘテロアリール部が「環系置換基」によって任意に置換されている−Ｃ１−１４−アルキルヘテロアリール；または（ｉｉｉ）−Ｃ１−１４−アルキルアリール（ここで、アリール部は「環系置換基」によって任意に置換されており、該任意の「環系置換基」は：アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルキルアリール、アラルケニル、ヘテロアラルキル、アルキルヘテロアリール、ヘテロアラルケニル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、アシル、アロイル、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アラルキルチオ、ヘテロアラルキルチオ、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、Ｒ６０Ｒ６５Ｎ−、Ｒ６０Ｒ６５Ｎ−アルキル−、Ｒ６０Ｒ６５ＮＣ（Ｏ）−およびＲ６０Ｒ６５ＮＳＯ２−であり、ここで、Ｒ６０およびＲ６５は、各々独立して：水素、アルキル、アリール、およびアラルキルである）である］
の化合物またはその塩。
【請求項２】
「Ｈｅｔ」は、式ＣＡ：
【化２】
2014532660.tif 000147
の部分であり、
Ｒｂは、式Ａ１：
【化３】
2014532660.tif 000148
［式中：
ａ）Ｒ１およびＲ２は、独立して：（ｉ）−Ｈ；（ｉｉ）アルキル部分がそれぞれの出現につき独立して、１つ以上の：ヒドロキシル；ハロゲン；−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−６−アルキル）；もしくはＣ３−６シクロアルキル部分によって任意に置換されているＣ１−８アルキル；（ｉｉｉ）Ｃ１−４アルケニル；または（ｉｖ）５もしくは６員のヘテロアリール部分であり；
ｂ）Ｒ４およびＲ５は、独立して：（ｉ）１つ以上の：（ａ）ハロゲン原子；（ｂ）−ＮＨ２、もしくは（ｃ）−ＮＲ１ａ２によって任意に置換されているＣ１−４アルキル（ここで、Ｒ１ａがそれぞれの出現につき独立して：直鎖状または環状の−（Ｙａ）ｘ−アルキルであり、ここで、ｘ＝０、１であり、存在する場合、（ｘ＝１）であり、Ｙａは：−ＳＯ２−；−Ｃ（Ｏ）−；または−（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−であり、当該部分のアルキル部は、Ｃ１−６−直鎖状アルキルまたはＣ３−６−シクロアルキルである）；（ｉｉ）１つ以上の：（ａ）ハロゲン原子；（ｂ）−ＮＨ２もしくは（ｃ）−ＮＲ１ａ２によって、任意に置換されているＣ１−４アルケニル（ここで、Ｒ１ａはそれぞれの出現につき独立して：直鎖状または環状の−（Ｙａ）ｘ−アルキルであり、ここで、ｘ＝０、１であり、存在する場合、（ｘ＝１）であり、Ｙａは：−ＳＯ２−；−Ｃ（Ｏ）−；または−（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−である）；（ｉｉｉ）ピペリジン環の原子のいずれかを介してアリール環に結合したピペリジン部分；（ｉｖ）ピリジン環の原子のいずれかを介して結合したジヒドロピリジン；（ｖ）ピリジン環の原子のいずれかを介して結合したテトラヒドロピリジン部分；（ｖｉ）ピリジン環の原子のいずれかを介してアリール環に結合したピリジン部分（ここで、当該ピリジンは、任意の他の利用可能な環原子上で複素環または−Ｃ１−３−アルキル−Ｎ−複素環によって任意に置換されていてもよく、ここで好ましくは、当該部分の前記複素環部は、ピペリジンである）；（ｖｉｉ）当該複素環の任意の原子を介してアリール環の任意の利用可能な炭素原子に結合した複素環部分によって任意に置換されているアリール部分；（ｖｉｉｉ）任意の利用可能な炭素原子上で、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−６−アルキルもしくはＣ１−６−アルコキシによって任意に置換されている芳香環の炭素原子のいずれかを介して結合したテトラヒドロキノリン部分；（ｉｘ）任意の利用可能な炭素原子上で、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−６−アルキル、もしくはＣ１−６−アルコキシによって任意に置換されている芳香環の炭素原子のいずれかを介して結合したテトラヒドロイソキノリン部分（ここで、前記イソキノリンにおけるＮ−部分は、−ＳＯ２−Ｃ１−６−アルキルによって任意に置換されている）；（ｘ）下記構造：
【化４】
2014532660.tif 000149
のアザビシクロ−部分；（ｘｉ）Ｃ１−４−アルキル；アミノ；もしくはハロゲン部分の１つ以上によって任意に置換されているＣ−１−４−アルキニル；または（ｘｉｉ）ヘテロアリールであり；あるいは、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合しているアリール環と共に、１０〜１２員のヘテロアリール−アリールまたはヘテロアルキル−アリール二環式部分を形成し、いくつかの実施形態において、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合しているアリール部分と共に、ヘテロアルキル−アリール部分を形成し；
ｃ）Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は、それぞれの出現につき独立して：−ＣＮ；Ｃ１−６−アルキル；Ｃ１−６−アルコキシ−；−Ｈまたはハロゲンである］
の部分である、請求項１に記載の化合物またはその塩。
【請求項３】
Ｒｂは、式ＡＥ−１：
【化５】
2014532660.tif 000150
［式中：
「Ｇ」のうち、一方は−ＨＣ＝であり、他方は−ＨＣ＝または−Ｎ＝であり；
ＲＡＥａは、それぞれの出現につき独立して：
（ａ）ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシもしくはＮ（ＲＡＧｄ）２によって任意に置換されているＣ１−６−アルキル（ここで、「ＲＡＧｄ」は、独立して−Ｈ、Ｃ１−６−アルキル−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ１−６−アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、Ｃ１−６−アルキル−ＳＯ２−もしくはＣ１−６−アルキルであり、このアルキルは、１つ以上のハロゲン、ヒドロキシルもしくはアルコキシ部分によって任意に置換されているか、または２つのＲＡＧｄは共に、その任意の好適な炭素原子上でハロゲン、アルコキシ、ヒドロキシもしくはアルキル部分によって任意に置換されているＣ１−６−シクロアルキル部分を形成する）；
（ｂ）Ｎ（ＲＡＨｄ）２（ここで、「ＲＡＨｄ」は、独立して、−Ｈ、Ｃ１−６−アルキル−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ１−６−アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、Ｃ１−６−アルキル−ＳＯ２−、もしくはＣ１−６−アルキルであり、このアルキルは、１つ以上のハロゲン、ヒドロキシルもしくはアルコキシ部分によって任意に置換されているか、または２つのＲＡＨｄは共に、その任意の好適な炭素原子上でハロゲン、アルコキシ、ヒドロキシもしくはアルキル部分によって任意に置換されているＣ１−６−シクロアルキル部分を形成する）；
（ｃ）ハロゲン；
（ｄ）−Ｈ；または
（ｅ）Ｃ１−４−アルキルによって任意に置換されていてもよい４〜６員の複素環部分であり、前記部分は：（ｉ）−Ｏ−；（ｉｉ）−Ｎ（ＲＡＪａ）−（ここで、「ＲＡＪａ」は、それぞれの出現につき独立して、−ＨまたはＣ１−４−アルキルである）；または（ｉｉｉ）−Ｎ＝である１つ以上のヘテロ原子を含み；
「ｎ」は、３〜６の整数であり；
「Ｅ」は、それぞれの出現につき独立して：
（ａ）−Ｃ（ＲＡＥｂ）２−［ここで、「ＲＡＥｂ」は独立して：（ｉ）−Ｈ；（ｉｉ）ハロゲン；（ｉｉｉ）Ｃ１−６−アルキル；（ｉｖ）Ｎ（ＲＡＥｄ）２（ここで、「ＲＡＥｄ」は、独立して、−Ｈ、Ｃ１−６−アルキル−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ１−６−アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、Ｃ１−６−アルキル−ＳＯ２−、Ｃ１−６−アルキルであり、このアルキルは、１つ以上のハロゲン、ヒドロキシルもしくはアルコキシ部分によって任意に置換されているか；または２つのＲＡＥｄは共に、その任意の好適な炭素原子上でハロゲン、アルコキシ、ヒドロキシもしくはアルキル部分によって任意に置換されている１〜３つのヘテロ原子をさらに含むＣ２−６−シクロアルキル部分もしくはＣ２−６−ヘテロシクロ−アルキル部分を形成する）であり；（ｖ）２つのＲＡＥｂは共に、その任意の好適な炭素原子上で、ハロゲン、アルコキシ、ヒドロキシまたはアルキル部分により任意に置換されているＣ１−６−シクロアルキル部分を形成する］；
（ｂ）−Ｏ−；または
（ｃ）−Ｎ（ＲＡＥｃ）−（ここで、「ＲＡＥｃ」は：（ｉ）−Ｈ；または（ｉｉ）Ｃ１−６−アルキル−ＳＯ２−；または（ｉｉｉ）Ｃ１−６−アルキルである）であり；
ここで、化合物のベンゾオキサゾリノン部の窒素は、結合に好適な炭素原子である「Ｅ」のいずれかを介して前記部分に結合していてもよい］
の部分である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒｂは、式ＡＦ−１：
【化６】
2014532660.tif 000151
［式中：
ＲＡＦｅは、それぞれの出現につき独立して：
（ａ）ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシもしくはＮ（ＲＡＧｄ）２によって任意に置換されているＣ１−６−アルキル（ここで、「ＲＡＧｄ」は、独立して、−Ｈ、Ｃ１−６−アルキル−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ１−６−アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、Ｃ１−６−アルキル−ＳＯ２−、もしくはＣ１−６−アルキルであり、このアルキルは、１つ以上のハロゲン、ヒドロキシルもしくはアルコキシ部分によって任意に置換されているか、または、２つのＲＡＧｄは共に、その任意の好適な炭素原子上でハロゲン、アルコキシ、ヒドロキシもしくはアルキル部分によって任意に置換されているＣ１−６−シクロアルキル部分を形成する）；
（ｂ）Ｎ（ＲＡＨｄ）２（ここで、「ＲＡＨｄ」は、独立して、−Ｈ、Ｃ１−６−アルキル−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ１−６−アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、Ｃ１−６−アルキル−ＳＯ２−、もしくはＣ１−６−アルキルであり、このアルキルは、１つ以上のハロゲン、ヒドロキシルもしくはアルコキシ部分によって任意に置換されいるか、または、２つのＲＡＨｄは共に、その任意の好適な炭素原子上でハロゲン、アルコキシ、ヒドロキシもしくはアルキル部分によって任意に置換されているＣ１−６−シクロアルキル部分を形成する）；
（ｃ）ハロゲン；
（ｄ）−Ｈ；または
（ｅ）Ｃ１−４−アルキルによって任意に置換されていてもよい４〜６員の複素環部分であり、前記部分は：（ｉ）−Ｏ−；（ｉｉ）−Ｎ（ＲＡＪａ）−（ここで、「ＲＡＪａ」がそれぞれの出現につき独立して−ＨまたはＣ１−４−アルキルである）；または（ｉｉｉ）−Ｎ＝である１つ以上のヘテロ原子を含み；
「ｎ」は、３〜６の整数であり；
「Ｅ」は、それぞれの出現につき独立して：
（ａ）−Ｃ（ＲＡＦｂ）２−［ここで、「ＲＡＦｂ」は独立して：（ｉ）−Ｈ；（ｉｉ）ハロゲン；（ｉｉｉ）Ｃ１〜６−アルキル；（ｉｖ）Ｎ（ＲＡＦｄ）２（ここで、「ＲＡＦｄ」は独立して−Ｈ、Ｃ１〜６−アルキル−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ１〜６−アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、Ｃ１〜６−アルキルであり、このアルキルは、１つ以上のハロゲン、ヒドロキシルもしくはアルコキシ部分によって任意に置換されているか；または２つのＲＡＦｄは共に、その任意の好適な炭素原子上でハロゲン、アルコキシ、ヒドロキシもしくはアルキル部分によって任意に置換されているＣ１〜６−シクロアルキル部分を形成する）であり；（ｖ）２つのＲＡＦｂは共に、その任意の好適な炭素原子上でハロゲン、アルコキシ、ヒドロキシまたはアルキル部分によって任意に置換されているＣ１〜６−シクロアルキル部分を形成する］；
（ｂ）−Ｏ−；または
（ｃ）−Ｎ（ＲＡＦｃ）−（ここで、「ＲＡＦｃ」は：（ｉ）−Ｈ；（ｉｉ）Ｃ１〜６−アルキル−ＳＯ２−；または（ｉｉｉ）Ｃ１〜６−アルキルである）であり；ここで、化合物のベンゾオキサゾリノン部の窒素は、そうでなければそこに存在する水素原子の代わりに、環上で利用可能な炭素原子を介して、前記部分のアリール部に結合していてもよい］
の部分である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
「Ｈｅｔ」は、式ＡＤ１：
【化７】
2014532660.tif 000152
［式中、「Ｄ」は、＝ＣＨ−；＝ＣＦ−；＝Ｃ（Ｃ１〜４アルキル）−；＝Ｎ−；−Ｓ−；または−Ｏ−である］
の部分である、請求項３または請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
「Ｈｅｔ」は：
（ｉ）式ＡＤ１−ａ：
【化８】
2014532660.tif 000153
の部分であるか、または
（ｉｉ）式ＡＤ１−ｂ：
【化９】
2014532660.tif 000154
の部分である、請求項３または請求項４に記載の化合物。
【請求項７】
式ＣＣ：
【化１０】
2014532660.tif 000155
［式中：
（ａ）Ｒ３は、−Ｆまたは−Ｈであり；
（ｂ）Ｒ９は：（ｉ）−Ｈ；（ｉｉ）Ｃ１〜３−直鎖状アルキル；（ｉｉｉ）Ｃ３〜５シクロアルキル；（ｉｖ）Ｃ１〜３−アルキルカルボニル−；または（ｖ）Ｃ１〜７−アルキルスルホニル−である］
の化合物またはその塩。
【請求項８】
式ＣＤ：
【化１１】
2014532660.tif 000156
［式中、Ｒ１およびＲ２のうちの一方は、−Ｈであり、Ｒ１およびＲ２のうちの他方は、−ＨまたはＣ１〜３−アルキルである］
の化合物またはその塩。
【請求項９】
式ＣＥ：
【化１２】
2014532660.tif 000157
［式中、Ｒ４は：
（ｉ）水素；
（ｉｉ）テトラヒドロキノリン置換基におけるアリール環の任意の炭素を介して式ＣＥの化合物におけるアリール環に結合したテトラヒドロキノリン置換基；
（ｉｉｉ）テトラヒドロイソキノリン置換基におけるアリール環の任意の炭素を介して式Ｅの化合物におけるアリール環に結合したテトラヒドロイソキノリン置換基； 
（ｉｖ）テトラヒドロピリジン置換基の任意の炭素原子を介して式Ｅの化合物におけるアリール環に結合したテトラヒドロピリジン置換基；または
（ｖ）アミノ−官能基で終結したＣ１〜３アルキル鎖を介して式Ｅの化合物のアリール環に結合したアルキルアミノ部分である］
の化合物またはその塩。
【請求項１０】
式ＣＩ：
【化１３】
2014532660.tif 000158
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、下記表Ｉｃ：
表Ｉｃ
【表１】
2014532660.tif 000159
において定義されている］
の化合物またはその塩。
【請求項１１】
式ＣＩＩ：
【化１４】
2014532660.tif 000160
［式中、Ｒ１０は：
【表２】
2014532660.tif 000161
2014532660.tif 000162
である］
の化合物またはその塩。
【請求項１２】
式ＣＩＩＩａ：
【化１５】
2014532660.tif 000163
［式中、Ｒ１０は：
【表３】
2014532660.tif 000164
である］
の化合物またはその塩。
【請求項１３】
式ＣＩＩＩｂ：
【化１６】
2014532660.tif 000165
［式中、Ｒ１０ａは：
【表４】
2014532660.tif 000166
である］
の化合物またはその塩。
【請求項１４】
以下の化合物
［２−オキソ−３−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−イルメチル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−スルホンアミド；
３−［２−（アミノメチル）ベンジル］−２−オキソ−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−スルホンアミド；
２−オキソ−３−［２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）ベンジル］−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−スルホンアミド；
２−オキソ−３−［２−（２，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピン−４−イル）ベンジル］−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−スルホンアミド；
２−オキソ−３−［２−（１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル）ベンジル］−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−スルホンアミド；
３−［２−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エン−３−イル）ベンジル］−２−オキソ−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−スルホンアミド；
２−オキソ−３−［２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル）ベンジル］−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−スルホンアミド；
２−オキソ−３−［３−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）ベンジル］−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−スルホンアミド；
２−オキソ−３−［（１Ｒ）−１−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）エチル］−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−スルホンアミド；
２−オキソ−３−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−スルホンアミド；
２−オキソ−３−（１−フェニルブタ−３−エン−１−イル）−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−スルホンアミド；
２−オキソ−３−［１−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）エチル］−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−スルホンアミド；
２−オキソ−３−［（１Ｓ）−１−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）エチル］−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−スルホンアミド；
３−｛［２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−イル］メチル｝−２−オキソ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−スルホンアミド；
５−フルオロ−２−オキソ−３−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−イルメチル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−スルホンアミド；
３−｛２−［（１Ｅ）−３−アミノプロパ−１−エン−１−イル］ベンジル｝−５−フルオロ−２−オキソ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−スルホンアミド；
５−フルオロ−２−オキソ−３−［（１Ｒ）−１−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）エチル］−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−スルホンアミド；
５−フルオロ−２−オキソ−３−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−スルホンアミド；
３−［シクロプロピル（フェニル）メチル］−５−フルオロ−２−オキソ−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−スルホンアミド；
５−フルオロ−２−オキソ−３−［（１Ｓ）−１−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）エチル］−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−スルホンアミド。
【請求項１５】
以下の化合物
［２−オキソ−３−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−イルメチル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−スルホンアミド；
３−ベンジル−２−オキソ−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−スルホンアミド；
３−（３−クロロベンジル）−２−オキソ−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−スルホンアミド；
３−（２−クロロベンジル）−２−オキソ−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−スルホンアミド；
３−（４−クロロベンジル）−２−オキソ−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−スルホンアミド；
３−［２−（アミノメチル）ベンジル］−２−オキソ−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−スルホンアミド；
３−［２−（アミノメチル）−５−クロロベンジル］−２−オキソ−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−スルホンアミド；
２−オキソ−３−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イルメチル）−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−スルホンアミド；
３−｛２−［（１Ｅ）−３−アミノプロパ−１−エン−１−イル］ベンジル｝−２−オキソ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−スルホンアミド；
２−オキソ−３−［２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）ベンジル］−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−スルホンアミド；
２−オキソ−３−［２−（２，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピン−４−イル）ベンジル］−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−スルホンアミド；
２−オキソ−３−［２−（１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル）ベンジル］−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−スルホンアミド；
３−［２−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エン−３−イル）ベンジル］−２−オキソ−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−スルホンアミド；
２−オキソ−３−［２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル）ベンジル］−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−スルホンアミド；
２−オキソ−３−［（２’−ピペラジン−１−イルビフェニル−２−イル）メチル］−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−スルホンアミド；
２−オキソ−３−｛２−［２−（ピペリジン−１−イルメチル）ピリジン−４−イル］ベンジル｝−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−スルホンアミド；
３−｛２−［（１Ｅ）−３−アミノプロパ−１−エン−１−イル］−４−クロロベンジル｝−２−オキソ−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−スルホンアミド；
２−オキソ−３−［３−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）ベンジル］−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−スルホンアミド；
２−オキソ−３−［３−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）ベンジル］−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−スルホンアミド；
２−オキソ−３−［３−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル）ベンジル］−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−スルホンアミド；
２−オキソ−３−［３−（１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル）ベンジル］−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−スルホンアミド；
２−オキソ−３−［３−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）ベンジル］−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−スルホンアミド；
２−オキソ−３−［３−（２，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピン−４−イル）ベンジル］−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−スルホンアミド；
３−［３−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エン−３−イル）ベンジル］−２−オキソ−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−スルホンアミド；
２−オキソ−３−［（１Ｒ）−１−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）エチル］−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−スルホンアミド；
２−オキソ−３−（１−フェニルエチル）−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−スルホンアミド；
２−オキソ−３−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−スルホンアミド；
２−オキソ−３−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−スルホンアミド；
２−オキソ−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル−３−｛１−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−スルホンアミド；
３−［１，３−オキサゾール−２−イル（フェニル）メチル］−２−オキソ−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−スルホンアミド；
３−（１−メチル−３−フェニルプロピル）−２−オキソ−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−スルホンアミド；
３−［シクロプロピル（フェニル）メチル］−２−オキソ−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−スルホンアミド；
２−オキソ−３−（１−フェニルブタ−３−エン−１−イル）−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−スルホンアミド；
２−オキソ−３−［１−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）エチル］−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−スルホンアミド；
２−オキソ−３−［（１Ｓ）−１−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）エチル］−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−スルホンアミド；
３−［（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）メチル］−２−オキソ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−スルホンアミド；
３−［（２−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）メチル］−２−オキソ−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−スルホンアミド；
２−オキソ−３−［（２−プロピル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）メチル］−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−スルホンアミド；
３−｛［２−（シクロプロピルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−イル］メチル｝−２−オキソ−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−スルホンアミド；
３−｛［２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−イル］メチル｝−２−オキソ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−スルホンアミド；
３−［（２−アセチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）メチル］−２−オキソ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−スルホンアミド；
３−｛［２−（シクロプロピルカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−イル］メチル｝−２−オキソ−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−スルホンアミド；
５−フルオロ−２−オキソ−３−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−イルメチル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−スルホンアミド；
３−ベンジル−５−フルオロ−２−オキソ−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−スルホンアミド；
３−｛２−［（１Ｅ）−３−アミノプロパ−１−エン−１−イル］ベンジル｝−５−フルオロ−２−オキソ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−スルホンアミド；
５−フルオロ−２−オキソ−３−［（１Ｒ）−１−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）エチル］−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−スルホンアミド；
５−フルオロ−２−オキソ−３−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−スルホンアミド；
５−フルオロ−２−オキソ−３−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−スルホンアミド；
３−［シクロプロピル（フェニル）メチル］−５−フルオロ−２−オキソ−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−スルホンアミド；
５−フルオロ−２−オキソ−３−［（１Ｓ）−１−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）エチル］−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−スルホンアミド。
【請求項１６】
以下の化合物：
３−（イソキノリン−８−イルメチル）−２−オキソ−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−スルホンアミド；
３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イルメチル）−２−オキソ−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−スルホンアミド；
３−（ジフェニルメチル）−２−オキソ−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−スルホンアミド；
２−オキソ−３−（１−フェニルプロピル）−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−スルホンアミド；
３−ベンジル−５−フルオロ−２−オキソ−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−スルホンアミド；
５−フルオロ−３−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヨードシクロプロピル］メチル｝−２−オキソ−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−スルホンアミド；
５−フルオロ−２−オキソ−３−［（２−フェニルシクロプロピル）メチル］−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−スルホンアミド；
５−フルオロ−３−［（２−メチル−２Ｈ−インダゾール−７−イル）メチル］−２−オキソ−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−スルホンアミド；
５−フルオロ−３−（イミダゾ［１，５−ａ］イリジン−５−イルメチル）−２−オキソ−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−スルホンアミド；
３−（１ａ，７ｂ−ジヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［ａ］イリジンｎｅ−７−イルメチル）−５−フルオロ−２−オキソ−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−スルホンアミド；
（Ｒ）−３−（１−（イソキノリン−８−イル）エチル）−２−オキソ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−スルホンアミド；
５−フルオロ−３−［（１Ｒ）−１−イソキノリン−８−イルエチル］−２−オキソ−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−スルホンアミド；
３−［（１Ｓ）−１−イソキノリン−８−イルエチル］−２−オキソ−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−スルホンアミド；
５−フルオロ−３−［（１Ｓ）−１−イソキノリン−８−イルエチル］−２−オキソ−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−スルホンアミド；
（Ｒ）−５−フルオロ−３−（１−（イミダゾ［１，５−ａ］イリジン−５−イル）エチル）−２−オキソ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−スルホンアミド；
５−フルオロ−３−［（１Ｓ）−１−イミダゾ［１，５−ａ］イリジン−５−イルエチル］−２−オキソ−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−スルホンアミド；
（Ｒ）−５−フルオロ−３−（１−（２−ヨードフェニル）エチル）−２−オキソ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−スルホンアミド；
（Ｒ）−５−フルオロ−２−オキソ−３−（１−（２−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル）エチル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−スルホンアミド；
５−フルオロ−２−オキソ−３−｛（１Ｒ）−１−［２−（１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル）フェニル］エチル｝−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−スルホンアミド；
５−フルオロ−２−オキソ−３−｛（１Ｒ）−１−［２−（２，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピン−４−イル）フェニル］エチル｝−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−スルホンアミド；
（Ｒ）−３−（１−（２−（（１−アミノシクロプロピル）エチニル）フェニル）エチル）−５−フルオロ−２−オキソ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−スルホンアミド；
５−フルオロ−３−｛（１Ｒ）−１−［２−（３−モルホリン−４−イルプロパ−１−イン−１−イル）フェニル］エチル｝−２−オキソ−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−スルホンアミド；
５−フルオロ−３−［（１Ｒ）−１−｛２−［（１−ヒドロキシシクロペンチル）エチニル］フェニル｝エチル］−２−オキソ−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−スルホンアミド；
５−フルオロ−３−｛（１Ｒ）−１−［２−（４−ヒドロキシブタ−１−イン−１−イル）フェニル］エチル｝−２−オキソ−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−スルホンアミド；
３−［（１Ｒ）−１−｛２−［３−（１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル）プロパ−１−イン−１−イル］フェニル｝エチル］−５−フルオロ−２−オキソ−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−スルホンアミド；
３−｛（１Ｒ）−１−［２−（３−エチル−３−ヒドロキシペンタ−１−イン−１−イル）フェニル］エチル｝−５−フルオロ−２−オキソ−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−スルホンアミド；
５−フルオロ−３−［（１Ｒ）−１−｛２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシブタ−１−イン−１−イル］フェニル｝エチル］−２−オキソ−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−スルホンアミド；
５−フルオロ−３−［（１Ｒ）−１−｛２−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）エチニル］フェニル｝エチル］−２−オキソ−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−スルホンアミド；
５−フルオロ−３−｛（１Ｒ）−１−［２−（３−ヒドロキシプロパ−１−イン−１−イル）フェニル］エチル｝−２−オキソ−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−スルホンアミド；
３−｛（１Ｒ）−１−［２−（３−アミノ−３−メチルブタ−１−イン−１−イル）フェニル］エチル｝−５−フルオロ−２−オキソ−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−スルホンアミド；
５−フルオロ−３−［（１Ｒ）−１−｛２−［３−（メチルアミノ）プロパ−１−イン−１−イル］フェニル｝エチル］−２−オキソ−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−スルホンアミド；
５−フルオロ−３−［（１Ｒ）−１−｛２−［（３Ｓ）−３−ヒドロキシブタ−１−イン−１−イル］フェニル｝エチル］−２−オキソ−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−スルホンアミド；
５−フルオロ−２−オキソ−３−｛（１Ｒ）−１−［２−（３−ピロリジン−２−イルプロパ−１−イン−１−イル）フェニル］エチル｝−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−スルホンアミド；
５−フルオロ−２−オキソ−３−｛（１Ｒ）−１−［２−（ピロリジン−３−イルエチニル）フェニル］エチル｝−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−スルホンアミド；
３−｛（１Ｒ）−１−［２−（４−アミノ−４−メチルペンタ−１−イン−１−イル）フェニル］エチル｝−５−フルオロ−２−オキソ−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−スルホンアミド；
３−｛（１Ｒ）−１−［２−（アゼチジン−３−イルエチニル）フェニル］エチル｝−５−フルオロ−２−オキソ−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−スルホンアミド；
５−フルオロ−２−オキソ−３−［（１Ｒ）−１−｛２−［（２Ｓ）−ピロリジン−２−イルエチニル］フェニル｝エチル］−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−スルホンアミド；
３−｛（１Ｒ）−１−［２−（３−アゼチジン−１−イルプロパ−１−イン−１−イル）フェニル］エチル｝−５−フルオロ−２−オキソ−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−スルホンアミド；
３−｛（１Ｒ）−１−［２−（３−アミノブタ−１−イン−１−イル）フェニル］エチル｝−５−フルオロ−２−オキソ−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−スルホンアミド；
３−｛（１Ｒ）−１−［２−（３−アミノプロパ−１−イン−１−イル）フェニル］エチル｝−５−フルオロ−２−オキソ−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−スルホンアミド；
５−フルオロ−２−オキソ−３−［（１Ｒ）−１−｛２−［（２Ｒ）−ピロリジン−２−イルエチニル］フェニル｝エチル］−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−スルホンアミド；
５−フルオロ−２−オキソ−３−｛（１Ｒ）−１−［２−（ピペリジン−２−イルエチニル）フェニル］エチル｝−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−スルホンアミド；
３−［（１Ｒ）−１−｛２−［（１−アミノシクロヘキシル）エチニル］フェニル｝エチル］−５−フルオロ−２−オキソ−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−スルホンアミド；
（Ｒ）−５−フルオロ−２−オキソ−３−（１−（２−（ピロリジン−１−イルメチル）フェニル）エチル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−スルホンアミド；
３−［（１Ｒ）−１−｛２−［（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）メチル］フェニル｝エチル］−５−フルオロ−２−オキソ−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−スルホンアミド；
５−フルオロ−３−［（１Ｒ）−１−｛２−［（３−フルオロピロリジン−１−イル）メチル］フェニル｝エチル］−２−オキソ−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−スルホンアミド；
３−［（１Ｒ）−１−｛２−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝エチル］−５−フルオロ−２−オキソ−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−スルホンアミド；
３−（（７−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）メチル）−５−フルオロ−２−オキソ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−スルホンアミドヒドロクロリド；
３−（（７−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）メチル）−５−フルオロ−２−オキソ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−スルホンアミド；
５−フルオロ−３−（（７−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）メチル）−２−オキソ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−スルホンアミド；
Ｎ−（８−（（６−（Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）スルファモイル）−５−フルオロ−２−オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）メチル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）アセトアミド；
（８−（（６−（Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）スルファモイル）−５−フルオロ−２−オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）メチル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）カルバメート；
（＋／−）−３−［１−（３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［１，３−ジオキソラン−２，２’−ナフタレン］−８’−イル）エチル］−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−５−フルオロ−２−オキソ−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−スルホンアミド；
（＋／−）−３−［（６−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）メチル］−２−オキソ−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−スルホンアミド；
（Ｓ）−２−［（８−｛［５−フルオロ−２−オキソ−６−（１，２，４−チアジアゾール−５−イルスルファモイル）−１，３−ベンゾオキサゾール−３（２Ｈ）−イル］メチル｝−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）アミノ］−２−オキソエチルアセテート；
（Ｒ）−２−［（８−｛［５−フルオロ−２−オキソ−６−（１，２，４−チアジアゾール−５−イルスルファモイル）−１，３−ベンゾオキサゾール−３（２Ｈ）−イル］メチル｝−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）アミノ］−２−オキソエチルアセテート
（＋／−）−３−｛［７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル］メチル｝−５−フルオロ−２−オキソ−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−スルホンアミド；
（Ｓ）−３−｛［７−（１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル］メチル｝−５−フルオロ−２−オキソ−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−スルホンアミド；
（Ｒ）−３−｛［７−（１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル］メチル｝−５−フルオロ−２−オキソ−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−スルホンアミド；
（＋／−）−５−フルオロ−２−オキソ−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル−３−（｛７−［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル｝メチル）−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−スルホンアミド；
（＋／−）−３−［（６−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）メチル］−５−フルオロ−２−オキソ−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−スルホンアミド；
（＋／−）−３−［（２−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）メチル］−２−オキソ−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−スルホンアミド；
（Ｓ）−３−［（７−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）メチル］−２−オキソ−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−スルホンアミド；
（Ｓ）−３−［（７−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）メチル］−２−オキソ−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−スルホンアミド；
（＋／−）−５−フルオロ−２−オキソ−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル−３−（｛７−［２−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル｝メチル）−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−スルホンアミド；
（＋／−）−３−｛１−［７−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル］エチル｝−５−フルオロ−２−オキソ−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−スルホンアミド；
（＋／−）−３−（｛７−［（２，２−ジフルオロエチル）アミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル｝メチル）−５−フルオロ−２−オキソ−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−スルホンアミド；
（ＳまたはＲ）−３−［（７−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）メチル］−２−オキソ−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−スルホンアミド；
（＋／−）−３−｛［７−（ジメチルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル］メチル｝−５−フルオロ−２−オキソ−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−スルホンアミド；
（＋／−）−５−フルオロ−３−［（７−モルホリン−４−イル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）メチル］−２−オキソ−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−スルホンアミド；
（＋／−）−３−［（２−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）メチル］−５−フルオロ−２−オキソ−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−スルホンアミド；
（＋／−）−３−｛［７−（メチルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル］メチル｝−２−オキソ−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−スルホンアミド；
（＋／−）−３−［（７−アゼチジン−１−イル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）メチル］−５−フルオロ−２−オキソ−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−スルホンアミド；
（＋／−）−５−フルオロ−２−オキソ−３−［（７−ピロリジン−１−イル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）メチル］−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−スルホンアミド；
（＋／−）−５−フルオロ−３−（｛７−［（２−フルオロエチル）アミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル｝メチル）−２−オキソ−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−スルホンアミド；
（＋／−）−５−フルオロ−３−（｛７−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル｝メチル）−２−オキソ−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−スルホンアミド；
（＋／−）−３−｛［７−（ベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル］メチル｝−５−フルオロ−２−オキソ−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−スルホンアミド；
（Ｒ，ＲおよびＳ，Ｒ）または（Ｒ，ＳおよびＳ，Ｓ）−３−［１−（７−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）エチル］−５−フルオロ−２−オキソ−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−スルホンアミド；
（ＲまたはＳ）−３−［（１Ｒ）−１−（７−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）エチル］−５−フルオロ−２−オキソ−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−スルホンアミド；
（＋／−）−５−フルオロ−３−｛［７−（メチルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル］メチル｝−２−オキソ−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−スルホンアミド；
（ＳまたはＲ）−３−［（７−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）メチル］−５−フルオロ−２−オキソ−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−スルホンアミド；
５−フルオロ−３−（（４−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）メチル）−２−オキソ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−スルホンアミドヒドロクロリド；
３−（（３−クロロイソキノリン−８−イル）メチル）−５−フルオロ−２−オキソ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−スルホンアミド；
３−（（３−アミノイソキノリン−５−イル）メチル）−５−フルオロ−２−オキソ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−スルホンアミド；
３−（（３−アミノイソキノリン−８−イル）メチル）−５−フルオロ−２−オキソ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−スルホンアミド；
３−［（３−アミノイソキノリン−５−イル）メチル］−２−オキソ−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−スルホンアミド；
３−［（３−クロロイソキノリン−８−イル）メチル］−２−オキソ−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール；
（Ｒ）−３−（１−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェニル）エチル）−２−オキソ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−スルホンアミド；
５−フルオロ−３−｛（１Ｒ）−１−［３−（６−ヒドロキシピリジン−３−イル）フェニル］エチル｝−２−オキソ−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−スルホンアミド；
５−フルオロ−３−｛（１Ｒ）−１−［３−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］エチル｝−２−オキソ−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−スルホンアミド；
５−フルオロ−３−（１−｛３−［２−（ヒドロキシメチル）イリジン−４−イル］フェニル｝エチル）−２−オキソ−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−スルホンアミド；
５−フルオロ−２−オキソ−３−［１−（３−ピリジン−３−イルフェニル）エチル］−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−スルホンアミド；
（Ｒ）−３−（１−（３−（３−アミノプロパ−１−イン−１−イル）フェニル）エチル）−５−フルオロ−２−オキソ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−スルホンアミド；
３−［（１Ｒ）−１−｛３−［（１−アミノシクロヘキシル）エチニル］フェニル｝エチル］−５−フルオロ−２−オキソ−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−スルホンアミド；
（Ｒ）−３−（１−（２−（アゼチジン−３−イル）フェニル）エチル）−５−フルオロ−２−オキソ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−スルホンアミド；
（Ｒ）−５−フルオロ−３−（１−（２−（３−ヒドロキシアゼチジン−３−イル）フェニル）エチル）−２−オキソ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−スルホンアミド；
（Ｒ）−５−フルオロ−３−（１−（２−（３−フルオロアゼチジン−３−イル）フェニル）エチル）−２−オキソ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−スルホンアミド；
（Ｒ）−３−（１−（２−（３−アミノプロピル）フェニル）エチル）−５−フルオロ−２−オキソ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−スルホンアミド；
３−｛（１Ｓ）−１−［２−（３−アミノプロピル）フェニル］エチル｝−５−フルオロ−２−オキソ−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−スルホンアミド；
（Ｒ）−５−クロロ−２−オキソ−３−（１−（２−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル）エチル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−スルホンアミドヒドロクロリド；
（＋／−）−５−クロロ−２−オキソ−３−［１−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）エチル］−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−スルホンアミド；
３−｛（１Ｒ）−１−［２−（３−アミノプロパ−１−イン−１−イル）フェニル］エチル｝−５−クロロ−２−オキソ−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−スルホンアミド；
（Ｒ）−５−ブロモ−２−オキソ−３−（１−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）エチル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−スルホンアミド；
３−｛（１Ｒ）−１−［２−（３−アミノプロパ−１−イン−１−イル）フェニル］エチル｝−５−ブロモ−２−オキソ−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−スルホンアミド；
（Ｒ）−５−クロロ−３−（１−（２−（１−（メチルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル）エチル）−２−オキソ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−スルホンアミド；
（＋／−）−５−クロロ−３−｛１−［２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−イル］エチル｝−２−オキソ−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−スルホンアミド；
５−フルオロ−３−［（１Ｒ）−１−｛２−［１−（メチルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］フェニル｝エチル］−２−オキソ−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−スルホンアミド；
５−ブロモ−３−［（１Ｒ）−１−（２−｛３−［（メチルスルホニル）アミノ］プロパ−１−イン−１−イル｝フェニル）エチル］−２−オキソ−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−スルホンアミド；
５−フルオロ−３−｛（１Ｒ）−１−［２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−イル］エチル｝−２−オキソ−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−スルホンアミド；
５−クロロ−３−［（１Ｒ）−１−（２−｛３−［（メチルスルホニル）アミノ］プロパ−１−イン−１−イル｝フェニル）エチル］−２−オキソ−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−６−スルホンアミド；
５−フルオロ−３−［（１Ｒ）−１−｛７−［（メチルスルホニル）アミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル｝エチル］−２−オキソ−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−スルホンアミド；
（Ｒ）−３−（３−フルオロ−１−フェニルプロピル）−２−オキソ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−スルホンアミド；
５−エチル−２−オキソ−３−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−スルホンアミド；
５−メチル−２−オキソ−３−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−スルホンアミド；
３−（７−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−２−オキソ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−スルホンアミド；
３−（３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，３’−オキセタン］−４−イル）−５−フルオロ−２−オキソ−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−スルホンアミド；
５−フルオロ−３−（５−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−２−オキソ−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−スルホンアミド；
３−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）−５−フルオロ−２−オキソ−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−スルホンアミド；
３−（２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）−５−フルオロ−２−オキソ−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−スルホンアミド；
３−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソクロメン−４−イル）−５−フルオロ−２−オキソ−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−スルホンアミド；
５−フルオロ−３−［６−フルオロ−１’−（フェニルカルボニル）−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−４−イル］−２−オキソ−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−スルホンアミド；
５−フルオロ−２−オキソ−３−（１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−スルホンアミド；
３−（１’−ベンジル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−４−イル）−５−フルオロ−２−オキソ−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−スルホンアミド；
３−（４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−５−フルオロ−２−オキソ−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−スルホンアミド；
５−フルオロ−３−（６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）−２−オキソ−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−スルホンアミド；
３−［（４Ｒ）−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イル］−５−フルオロ−２−オキソ−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−スルホンアミド；
５−フルオロ−２−オキソ−３−［（２Ｓ，４Ｒ）−２−フェニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−スルホンアミド；
３−［（４Ｓ）−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イル］−５−フルオロ−２−オキソ−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−スルホンアミド；
５−フルオロ−３−［（４Ｓ）−６−フルオロ−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イル］−２−オキソ−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−スルホンアミド；
Ｎ−（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）−２−オキソ−３−（１−フェニルエチル）−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−スルホンアミド；
（Ｒ）−２−オキソ−３−（１−フェニルエチル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−スルホンアミド；
２−オキソ−３−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イル−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−スルホンアミド；
２−オキソ−３−（１−フェニルエチル）−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イル−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−スルホンアミド；
メチル（２Ｓ）−［２−オキソ−６−（１，３−チアゾール−２−イルスルファモイル）−１，３−ベンゾオキサゾール−３（２Ｈ）−イル］（フェニル）エタノエート；
（Ｒ）−２−オキソ−３−（１−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）エチル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−スルホンアミド；
（Ｒ）−５−フルオロ−２−オキソ−３−（１−フェニルエチル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−スルホンアミド；
５−フルオロ−２−オキソ−３−（５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イル−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−スルホンアミド；
５−フルオロ−２−オキソ−３−（５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−イル）−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イル−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−スルホンアミド；
３−（２−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−イル）−５−フルオロ−２−オキソ−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イル−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−スルホンアミド；
３−（３−ブロモベンジル）−５−フルオロ−２−オキソ−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イル−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−スルホンアミド；
５−フルオロ−３−（７−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−２−オキソ−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イル−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−スルホンアミド；
５−フルオロ−３−（５−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−２−オキソ−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イル−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−スルホンアミド；
５−フルオロ−２−オキソ−３−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イル−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−スルホンアミド；
３−（５，７−ジフルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−５−フルオロ−２−オキソ−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イル−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−スルホンアミド；
３−（６−ブロモ−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−５−フルオロ−２−オキソ−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イル−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−スルホンアミド；
５−フルオロ−３−（６−フルオロ−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−２−オキソ−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イル−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−スルホンアミド；
５−フルオロ−３−（７−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−２−オキソ−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イル−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−スルホンアミド；
３−（５−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−５−フルオロ−２−オキソ−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イル−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−スルホンアミド；
３−（７−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−５−フルオロ−２−オキソ−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イル−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−スルホンアミド；
５−フルオロ−２−オキソ−３−［（１Ｒ）−１−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）エチル］−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イル−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−スルホンアミド；
３−（７−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−５−フルオロ−２−オキソ−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イル−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−スルホンアミド；
５−フルオロ−３−［（１Ｓ）−１−イミダゾ［１，５−ａ］イリジン−５−イルエチル］−２−オキソ−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イル−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−スルホンアミド；
５−フルオロ−３−［（１Ｒ）−１−イミダゾ［１，５−ａ］イリジン−５−イルエチル］−２−オキソ−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イル−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−スルホンアミド；
３−｛（１Ｒ）−１−［２−（３−アミノプロパ−１−イン−１−イル）フェニル］エチル｝−５−フルオロ−２−オキソ−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イル−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−スルホンアミド；
３−［（１Ｓ）−１−（２−アゼチジン−３−イルフェニル）エチル］−５−フルオロ−２−オキソ−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イル−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−スルホンアミド；
３−［（１Ｒ）−１−（２−アゼチジン−３−イルフェニル）エチル］−５−フルオロ−２−オキソ−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イル−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−スルホンアミド；
５−フルオロ−３−｛（１Ｒ）−１−［２−（３−ヒドロキシアゼチジン−３−イル）フェニル］エチル｝−２−オキソ−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イル−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−スルホンアミド；
５−フルオロ−３−｛（１Ｒ）−１−［２−（３−フルオロアゼチジン−３−イル）フェニル］エチル｝−２−オキソ−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イル−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−スルホンアミド；
５−フルオロ−３−｛（１Ｒ）−１−［３−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］エチル｝−２−オキソ−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イル−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−スルホンアミド；
５−フルオロ−３−｛（１Ｒ）−１−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェニル］エチル｝−２−オキソ−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イル−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−スルホンアミド；
（＋／−）−５−フルオロ−３−［（４−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）メチル］−２−オキソ−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イル−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−スルホンアミド；
（Ｒ）−５−フルオロ−３−［（４−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）メチル］−２−オキソ−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イル−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−スルホンアミド；
（Ｓ）−５−フルオロ−３−［（４−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）メチル］−２−オキソ−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イル−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−スルホンアミド
（ＳまたはＲ）−５−フルオロ−３−［（４−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）メチル］−２−オキソ−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イル−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−スルホンアミド；
３−（（４，４−ジフルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）メチル）−５−フルオロ−２−オキソ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−スルホンアミドヒドロクロリド；
５−フルオロ−２−オキソ−３−｛［（１Ｓ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］メチル｝−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−スルホンアミド；
（Ｒ）−５−フルオロ−３−（１−（２−（３−ヒドロキシアゼチジン−３−イル）フェニル）エチル）−２−オキソ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−スルホンアミド；
５−フルオロ−３−（１−（３−（２−（ヒドロキシメチル）イリジン−４−イル）フェニル）エチル）−２−オキソ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−スルホンアミド；
（Ｒ）−５−フルオロ−３−（１−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェニル）エチル）−２−オキソ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−スルホンアミド；
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（（２−（１−（６−（Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イルスルファモイル）−５−フルオロ−２−オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）エチル）フェニル）エチニル）シクロプロピルカルバメート；
２−オキソ−Ｎ−（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−３−（（２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）メチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−スルホンアミド；
５−フルオロ−３−（２−ヨードベンジル）−２−オキソ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−スルホンアミド；
（Ｓ）−３−（１−（２−ヨードフェニル）エチル）−２−オキソ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−スルホンアミド；
５−フルオロ−２−オキソ−３−（１−（イリジン−２−イル）エチル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−スルホンアミド；
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル８−（１−（６−（Ｎ−１，３，４−チアジアゾール−２−イルスルファモイル）−２−オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）エチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート；
３−（７−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−５−フルオロ−２−オキソ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−スルホンアミド；
（Ｒ）−２−オキソ−３−（１−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）エチル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−スルホンアミド；
（Ｒ）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−オキソ−３−（１−フェニルエチル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−スルホンアミド；および
３−（５−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−５−フルオロ−２−オキソ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−スルホンアミド。
【請求項１７】
式Ｂ：
【化１７】
2014532660.tif 000167
［式中：
「Ｇ」は、−ＨＣ＝または−Ｎ＝であり；
Ｒ１およびＲ２は、独立して：（ｉ）−Ｈ；（ｉｉ）アルキル部分がヒドロキシル、ハロゲン、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜６アルキル）、もしくはＣ３〜６シクロアルキル部分によって任意に置換されているＣ１〜８アルキル；（ｉｉｉ）Ｃ１〜４アルケニル；または（ｉｖ）５もしくは６員のヘテロアリール部分であり；
Ｒ３は、−Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、−ＣＮまたはハロゲンであり；
Ｒ４およびＲ５は、独立して：（ｉ）１つ以上の：（ａ）ハロゲン；（ｂ）−ＮＨ２もしくは（ｃ）−ＮＲ１ａ２（ここで、Ｒ１ａは、それぞれの出現につき独立して：直鎖状または環状の−（Ｙａ）ｘ−アルキルであり、ここで、ｘ＝０、１であり、存在する場合には、（ｘ＝１）であり、Ｙａは、−ＳＯ２、−Ｃ（Ｏ）−、または−（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−であり、当該部分のアルキル部は、Ｃ１〜６−直鎖状アルキルまたはＣ３〜６−シクロアルキルである）によって任意に置換されているＣ１〜４アルキル；（ｉｉ）１つ以上の：（ａ）ハロゲン；（ｂ）−ＮＨ２、もしくは（ｃ）−ＮＲ１ａ２（ここで、Ｒ１ａは、それぞれの出現につき独立して：直鎖状または環状の−（Ｙａ）ｘ−アルキルであり、ここで、ｘ＝０、１であり、存在する場合には、（ｘ＝１）であり、Ｙａは、−ＳＯ２、−Ｃ（Ｏ）−、または−（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−である）によって任意に置換されているＣ１〜４アルケニル；（ｉｉｉ）ピペリジン環の原子のいずれかを介してアリール環に結合したピペリジン部分；（ｉｖ）ピリジン環の原子のいずれかを介して結合したジヒドロピリジン；（ｖ）ピリジン環の原子のいずれかを介して結合したテトラヒドロピリジン部分；（ｖｉ）ピリジン環の原子のいずれかを介してアリール環に結合したピリジン部分（ここで、当該ピリジンは、任意の他の利用可能な環原子上で複素環または−Ｃ１〜３−アルキル−Ｎ−複素環によって任意に置換されており、ここで、好ましくは、部分の前記複素環部は、ピペリジンである）；（ｖｉｉ）複素環の任意の原子を介してアリール環の任意の利用可能な炭素原子に結合した複素環部分によって任意に置換されているアリール部分；（ｖｉｉｉ）任意の利用可能な炭素原子上でハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１〜６−アルキルもしくはＣ１〜６−アルコキシによって任意に置換されている芳香環の炭素原子のいずれかを介して結合したテトラヒドロキノリン部分；（ｉｘ）任意の利用可能な炭素原子上でハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１〜６−アルキルもしくはＣ１〜６−アルコキシによって任意に置換されている芳香環の炭素原子のいずれかを介して結合したテトラヒドロイソキノリン部分（ここで、前記イソキノリンのＮ−部分は、−ＳＯ２−Ｃ１〜６−アルキルによって任意に置換されている）；（ｘ）構造：
【化１８】
2014532660.tif 000168
のアザビシクロ−部分；（ｘｉ）アルキル／ハロゲン／アミンによって任意に置換されているＣ１〜４−アルキニル；または（ｘｉｉ）ヘテロアリールであるか；あるいはＲ４およびＲ５は、それらが結合しているアリール環と共に、１０〜１２員のヘテロアリール−アリールまたはヘテロアルキル−アリール二環式部分を形成し、Ｒ４およびＲ５が、それらが結合しているアリール部分と共にヘテロアルキル−アリール部分を形成するいくつかの実施形態において、好ましくは、それらは、テトラヒドロキノリンまたはテトラヒドロイソキノリン部分を形成し；
Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は、独立して、水素、ＣＮ、アルキル、アルコキシまたはハロゲンから選択され、ハロゲンであることが選択される場合、好ましくは、ハロゲンは塩素である］
の化合物またはその塩。
【請求項１８】
請求項１〜１７に記載の化合物のいずれかまたはその塩と、少なくとも１つの賦形剤とを含む、薬学的組成物。
【請求項１９】
治療有効量の請求項１８に記載の薬学的組成物を、それを必要とする患者に投与することを含む、神経因性疼痛障害の治療方法。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
電位作動型ナトリウムチャネルは、電気的興奮性細胞における活動電位の開始および伝播において中核的な役割を果たす。例えば、ＹｕおよびＣａｔｔｅｒａｌｌ，Ｇｅｎｏｍｅ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  ４：２０７（２００３）ならびに当該文献の中の参考文献を参照されたい。電位作動型ナトリウムチャネルは、イオン伝導性の水性孔を包含し、且つ、チャネルの本質的特徴の部位であるα−サブユニット、ならびにチャネル開閉の動態学および電位依存性を改変する少なくとも１つのβ−サブユニットによって特徴付けられる多量体複合体である。これらの構造は、中枢神経系および末梢神経系において偏在性であり、神経系における電気信号の開始および伝播において中核的な役割を果たすと考えられている。
【０００２】
一次求心性感覚ニューロンに対する損傷が、通常は無害な刺激に応答して神経腫形成および自発的活動ならびに誘発的活動をもたらし得ることが、神経因性疼痛のヒト患者ならびに動物モデルにおいて示されている［Ｃａｒｔｅｒ，Ｇ．Ｔ．およびＧａｌｅｒ，Ｂ．Ｓ．，Ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ  Ｐａｉｎ，Ｐｈｙｓｉｃａｌ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  ａｎｄ  Ｒｅｈａｂｉｌｉｔａｔｉｏｎ  Ｃｌｉｎｉｃｓ  ｏｆ  Ｎｏｒｔｈ  Ａｍｅｒｉｃａ，２００１，１２（２）：ｐｐ４４７−４５９］。末梢神経系の傷害は、しばしば、最初の傷害の回復後長く続く神経因性疼痛をもたらす。神経因性疼痛の例としては、例えば、帯状疱疹後神経痛、三叉神経痛、糖尿病性神経障害、慢性腰痛、幻肢痛、癌および化学療法による疼痛、慢性骨盤痛、複合性局所疼痛症候群および関連する神経痛が挙げられる。通常はサイレントである感覚ニューロンの異所的活動は、傷害を受けた神経におけるナトリウムチャネル活動の増大に関連すると一般にみなされている神経因性疼痛の発症および維持に寄与すると考えられている［Ｂａｋｅｒ，Ｍ．Ｄ．およびＷｏｏｄ，Ｊ．Ｎ．，Ｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｎａ  Ｃｈａｎｎｅｌｓ  ｉｎ  Ｐａｉｎ  Ｐａｔｈｗａｙｓ，ＴＲＥＮＤＳ  ｉｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，２００１，２２（１）：ｐｐ２７−３１］。
【０００３】
９つの異なるα−サブユニットが、哺乳動物電位作動型ナトリウムチャネルにおいて同定され、特徴付けられている。これらの構造は、それらのイオン選択性（Ｎａ）、生理学的制御因子（「ｖ」、電位、すなわち電圧）およびこれらをコードする遺伝子サブファミリー（１．）を、構造内に存在するαサブユニットに割り当てられている識別数値Ｘ（１−９）で指定する現在認められている命名慣行に従って、Ｎａｖ１．Ｘナトリウムチャネル（Ｘ＝１−９）と名付けられている（Ａｏｌｄｉｎら，Ｎｅｕｒｏｎ，２８：３６５−３６８（２０００）を参照されたい）。Ｎａｖ１．７電位作動型ナトリウムイオンチャネル（本明細書では、場合により、利便性のために「Ｎａｖ１．７チャネル」と名付ける）は、主に、感覚ニューロンおよび交感神経ニューロンにおいて発現され、侵害受容において役割を果たし、特に、炎症性疼痛知覚において中核的役割を有すると考えられている（Ｗｏｏｄら，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．６１：ｐｐ５５−７１（２００４）およびＮａｓｓａｒら，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．１０１（３４）：ｐｐ１２７０６−１２７１１（２００４）を参照されたい）。したがって、Ｎａｖ１．７電位作動型ナトリウムイオンチャネルをブロックするように相互作用する薬剤の同定および投与は、Ｎａｖ１．７電位作動型ナトリウムイオンチャネルの機能不全に由来する侵害受容障害のための処置または治療を提供するための合理的アプローチを表すと考えられている（Ｃｌａｒｅら，Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｔｏｄａｙ，５：ｐｐ５０６−５２０（２０００）を参照されたい）。
【０００４】
電圧作動型ナトリウムイオンチャネルは、中枢神経系および末梢神経系において偏在し、電位作動型ナトリウムイオンチャネルを特徴とする種々のα−サブユニットにおける構造の保存は、電位作動型ナトリウムイオンチャネルをブロックすることを標的とする治療剤を利用する場合、重篤な副作用を生じさせる可能性を暗示するため、侵害受容障害の対処における使用に好適な治療剤は、それらの作用、特に、心機能の制御において重要であると考えられているＮａｖ１．５ナトリウムイオンチャネルに対する作用と、不全性Ｎａｖ１．７ナトリウムイオンチャネルからもたらされる炎症性の侵害受容および障害において中核的であると考えられるＮａｖ１．７ナトリウムイオンチャネルに対する作用との区別において特異性を必要とする。
【０００５】
国際出願公開第０９／０１２２４２号（’２４２刊行物）は、式ＰＡの構造を有する化合物について記載している：
【化１】
2014532660.tif 000003
【０００６】
式中、Ｒ＊は、プロトン、アルキルまたはヘテロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基であり、Ｙは、アリール基または５もしくは６員環のヘテロアリール基であり、Ｌは、存在しないか、または窒素を含有するかもしくは窒素によって置換されている環状構造であり、Ｂは、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール部分であり、Ｚは、５または６員環のヘテロアリール部分であり、任意にＲ＊とＮとＹとは、ヘテロアリール部分であってもよい環状構造を形成し、例えば、式ＰＢの化合物である：
【化２】
2014532660.tif 000004
【０００７】
式中、Ｒ１、Ｙ、およびＺは、式ＰＡの化合物について定義されている通りであり、各Ｘ１は、独立してＮまたは水素、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、アルキルもしくは置換アルキルによって任意に置換されている不飽和の炭素である。これらの化合物は、Ｎａｖ１．７チャネルブロッカーおよびＮａｖ１．３チャネルブロッカーとしての活性を有すると言われるが、特異的Ｎａｖ１．７チャネルブロッカーとしての選択性を有することは示されていない。
【０００８】
近年、式ＰＣの構造を有する国際出願公開第２０１０／０７９４４３号（’４４３刊行物）に記載されている化合物：
【化３】
2014532660.tif 000005
【０００９】
式中、Ｘ１は、ＮまたはＣ−Ｒ３（Ｒ３は、ハロゲンを含む数多くの置換基である）であり、Ｒ１は、アリールまたはヘテロアリール部分であり、Ｒ２は、ヘテロアリール部分であり、例えば、式ＰＤの化合物：
【化４】
2014532660.tif 000006
【００１０】
は、Ｎａｖ１．７ナトリウムチャネルに対する高い親和性と、他のＮａｖ１．Ｘナトリウムチャネルに対する低い親和性とを、明らかに示している。しかし、’４４３刊行物に記載される化合物は、アリール／ヘテロアリール−スルホンアミドアリール／ヘテロアリール−エーテルに限定される。Ｎａｖ１．７ナトリウムチャネルに対する高い力価を有し、Ｎａｖ１．５ナトリウムチャネルに対するよりも非常に選択的であり、選択的Ｎａｖ１．７ナトリウムイオンチャネルブロッカーとしての使用のための治療剤の設備合理的な開発に種々のコアを提供するさらなる化合物の必要性が、存在し続けている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１１】
【特許文献１】国際出願公開第０９／０１２２４２号
【特許文献２】国際出願公開第２０１０／０７９４４３号
【非特許文献】
【００１２】
【非特許文献１】ＹｕおよびＣａｔｔｅｒａｌｌ，Ｇｅｎｏｍｅ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  ４：２０７（２００３）
【非特許文献２】Ｃａｒｔｅｒ，Ｇ．Ｔ．およびＧａｌｅｒ，Ｂ．Ｓ．，Ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ  Ｐａｉｎ，Ｐｈｙｓｉｃａｌ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  ａｎｄ  Ｒｅｈａｂｉｌｉｔａｔｉｏｎ  Ｃｌｉｎｉｃｓ  ｏｆ  Ｎｏｒｔｈ  Ａｍｅｒｉｃａ，２００１，１２（２）：ｐｐ４４７−４５９
【非特許文献３】Ｂａｋｅｒ，Ｍ．Ｄ．およびＷｏｏｄ，Ｊ．Ｎ．，Ｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｎａ  Ｃｈａｎｎｅｌｓ  ｉｎ  Ｐａｉｎ  Ｐａｔｈｗａｙｓ，ＴＲＥＮＤＳ  ｉｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，２００１，２２（１）：ｐｐ２７−３１
【非特許文献４】Ａｏｌｄｉｎら，Ｎｅｕｒｏｎ，２８：３６５−３６８（２０００）
【非特許文献５】Ｗｏｏｄら，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．６１：ｐｐ５５−７１（２００４）
【非特許文献６】Ｎａｓｓａｒら，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．１０１（３４）：ｐｐ１２７０６−１２７１１（２００４）
【非特許文献７】Ｃｌａｒｅら，Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｔｏｄａｙ，５：ｐｐ５０６−５２０（２０００）
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１３】
１つの態様において、本発明は、Ｎａｖ１．７ナトリウムイオンチャネルブロッカーとしての選択活性を有する化合物を提供し、化合物は式Ａ：
【化５】
2014532660.tif 000007
【００１４】
［式中、
Ｒａは、−Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、−ＣＮまたはハロゲンであり、ハロゲンであることが選択される場合、好ましくは−Ｆであり；
「Ｈｅｔ」は、本明細書中で定義されている通りヘテロアリール部分であり、好ましくはＮ、Ｓ、およびＯから選択される３つまでのヘテロ原子を含み、結合に利用可能なアリール部分の任意の環原子を介して結合しており、１つ以上の「環系置換基」によって任意に置換されている５員のヘテロアリール部分であり；
Ｒｂは：（ｉ）Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−１４ヘテロアリールアルキル−であり、ここで、当該ヘテロアリール部は、本明細書中で定義されている通り、「環系」置換基またはＣ１−１４アリール（ａｒｌｙ）アルキル−によって任意に置換されており、ここで、アリール部は、本明細書中で定義されている通り、「環系」置換基によって任意に置換されている。］
の構造を有する。
【００１５】
いくつかの実施形態において、「Ｈｅｔ」は、式ＡＤ１：
【化６】
2014532660.tif 000008
【００１６】
［式中、「Ｄ」は、＝ＣＨ−；＝ＣＦ−；＝Ｃ（Ｃ１−４アルキル）−；＝Ｎ−；−Ｓ−；または−Ｏ−である。］
の部分である。
【００１７】
「Ｈｅｔ」が式ＡＤ１の部分であるいくつかの実施形態において、好ましくは「Ｈｅｔ」は式ＡＤ１−ａまたはＡＤ１−ｂ：
【化７】
2014532660.tif 000009
【００１８】
の部分である。
【００１９】
いくつかの実施形態において、Ｒｂが、式Ａ１：
【化８】
2014532660.tif 000010
【００２０】
の部分またはその塩であることが好ましく、
式中、
Ｒ１およびＲ２は、独立して：（ｉ）−Ｈ；（ｉｉ）Ｃ１−８アルキル、好ましくはメチル、エチル、プロピル、もしくはシクロプロピル、より好ましくはメチルもしくはシクロプロピル（ここで、アルキル部分は、ヒドロキシル、ハロゲン、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−６アルキル）、Ｃ３−６シクロアルキル部分、好ましくはシクロプロピルによって任意に置換されている）；（ｉｉｉ）Ｃ１−４アルケニル、好ましくは−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２；または（ｉｖ）５もしくは６員のヘテロアリール部分、好ましくはオキサゾールであり；
Ｒ４およびＲ５は、独立して：（ｉ）１つ以上の：（ａ）ハロゲン原子、好ましくはフッ素；（ｂ）−ＮＨ２、もしくは（ｃ）−ＮＲ１ａ２によって任意に置換されているＣ１−４アルキル（ここで、Ｒ１ａは、それぞれの出現につき独立して：直鎖状または環状の−（Ｙａ）ｘ−アルキルであり、ここで、ｘ＝０、１であり、存在する場合、（ｘ＝１）であり、Ｙａは：−ＳＯ２−；−Ｃ（Ｏ）−；または−（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−であり、部分のアルキル部は、Ｃ１−６−直鎖状アルキルまたはＣ３−６−シクロアルキルである）；（ｉｉ）１つ以上の：（ａ）ハロゲン原子、好ましくはフッ素；（ｂ）−ＮＨ２、もしくは（ｃ）−ＮＲ１ａ２によって任意に置換されているＣ１−４アルケニル（ここで、Ｒ１ａは、先に定義された通りである）；（ｉｉｉ）ピペリジン環の原子のいずれかを介してアリール環に結合したピペリジン部分；（ｉｖ）ピリジン環の原子のいずれかを介して結合したジヒドロピリジン；（ｖ）ピリジン環の原子のいずれかを介して結合したテトラヒドロピリジン部分；（ｖｉ）ピリジン環の原子のいずれかを介してアリール環に結合したピリジン部分（ここで、ピリジンは、任意の他の利用可能な環原子上で複素環または−Ｃ１−３−アルキル−Ｎ−複素環によって任意に置換されており、ここで、好ましくは、当該部分の前記複素環部は、ピペリジンである）；（ｖｉｉ）複素環の任意の原子を介してアリール環の任意の利用可能な炭素原子に結合した複素環部分によって置換されていてもよいアリール部分（ここで、存在する場合、好ましくは、複素環部分はピペラジンである）；（ｖｉｉｉ）任意の利用可能な炭素原子上でハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−６−アルキルもしくはＣ１−６−アルコキシによって任意に置換されている芳香環の炭素原子のいずれかを介して結合したテトラヒドロキノリン部分；（ｉｘ）任意の利用可能な炭素原子上でハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−６−アルキルもしくはＣ１−６−アルコキシによって任意に置換されている芳香環の炭素原子のいずれかを介して結合したテトラヒドロイソキノリン部分（ここで、前記イソキノリンにおけるＮ−部分は、−ＳＯ２−Ｃ１−６−アルキルによって任意に置換されている）；（ｘ）構造：
【化９】
2014532660.tif 000011
【００２１】
のアザビシクロ部分；（ｘｉ）Ｃ１−４−アルキル；アミノ；もしくはハロゲン部分の１つ以上によって任意に置換されているＣ１−４−アルキニル；または（ｘｉｉ）ヘテロアリールであり；あるいは、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合しているアリール環と共に、１０−１２員のヘテロアリール−アリールまたはヘテロアルキル−アリール二環式部分を形成し、Ｒ４およびＲ５が、それらが結合しているアリール部分と共に、ヘテロアルキル−アリール部分を形成するいくつかの実施形態において、好ましくは、それらは、テトラヒドロキノリンまたはテトラヒドロイソキノリン部分を形成し；
Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は、それぞれの出現につき独立して：水素；ＣＮ；アルキル；アルコキシ；またはハロゲンであり、ハロゲンであることが選択される場合、好ましくは、ハロゲンは塩素である。
【００２２】
Ｒｂがヘテロアリールアルキル部分であるいくつかの実施形態において、Ｒｂは、式ＡＥ−１：
【化１０】
2014532660.tif 000012
【００２３】
［式中、
「Ｇ」の一方は−ＨＣ＝であり、他方は−ＨＣ＝または−Ｎ＝であり；ＲＡＥａは、下で定義されている置換基であり、「ｎ」は、３〜６の整数であり、「Ｅ」は、それぞれの出現につき独立して：（ａ）−Ｃ（ＲＡＥｂ）２−［ここで、「ＲＡＥｂ」は、独立して：（ｉ）−Ｈ；（ｉｉ）ハロゲン；（ｉｉｉ）Ｃ１−６−アルキル；（ｉｖ）Ｎ（ＲＡＥｄ）２（ここで、「ＲＡＥｄ」は、独立して−Ｈ、Ｃ１−６−アルキル−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ１−６−アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、Ｃ１−６−アルキル−ＳＯ２−、Ｃ１−６−アルキルであり、このアルキルは、１つ以上のハロゲン、ヒドロキシルもしくはアルコキシ部分によって任意に置換されており；または２つのＲＡＥｄは共に、その任意の好適な炭素原子上でハロゲン、アルコキシ、ヒドロキシもしくはアルキル部分によって任意に置換されているＣ１−６−シクロアルキル部分を形成する）であり；（ｖ）２つのＲＡＥｂは共に、Ｃ２−６−シクロアルキル部分、またはさらに３つまでのヘテロ原子を含むＣ２−６−シクロヘテロアルキル部分を形成し、このシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル部分は、その任意の好適な炭素原子上でハロゲン、アルコキシ、ヒドロキシまたはアルキル部分によって任意に置換されている］；（ｂ）−Ｏ−；（ｃ）−Ｎ（ＲＡＥｃ）−（ここで、「ＲＡＥｃ」は：（ｉ）−Ｈ；または（ｉｉ）Ｃ１−６−アルキル−ＳＯ２−；または（ｉｉｉ）Ｃ１−６−アルキルである）であり；ここで、化合物のベンゾオキサゾリノン部の窒素は、好適な炭素原子である任意の「Ｅ」を介して前記部分に結合していてもよい。］
の部分である。
【００２４】
Ｒｂがヘテロアリールアルキル部分であるいくつかの実施形態において、Ｒｂは、式ＡＦ−１：
【化１１】
2014532660.tif 000013
【００２５】
［式中、ＲＡＦｅは、以下で定義されている置換基であり、「ｎ」は、３〜６の整数であり、「Ｅ」は、それぞれの出現につき独立して：（ａ）−Ｃ（ＲＡＦｂ）２−［ここで、「ＲＡＦｂ」は、独立して：（ｉ）−Ｈ；（ｉｉ）ハロゲン；（ｉｉｉ）Ｃ１−６−アルキル；（ｉｖ）Ｎ（ＲＡＦｄ）２（ここで、「ＲＡＦｄ」は、独立して−Ｈ、Ｃ１−６−アルキル−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ１−６−アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、Ｃ１−６−アルキルであり、このアルキルは、１つ以上のハロゲン、ヒドロキシルもしくはアルコキシ部分のによって任意に置換されており；または２つのＲＡＦｄは共に、その任意の好適な炭素原子上でハロゲン、アルコキシ、ヒドロキシもしくはアルキル部分によって置換されていてもよいＣ１−６−シクロアルキル部分を形成する）であり；（ｖ）２つのＲＡＦｂは共に、その任意の好適な炭素原子上で、ハロゲン、アルコキシ、ヒドロキシまたはアルキル部分によって任意に置換されているＣ１−６−シクロアルキル部分を形成する］；（ｂ）−Ｏ−；（ｃ）−Ｎ（ＲＡＦｃ）−（ここで、「ＲＡＦｃ」は：（ｉ）−Ｈ；（ｉｉ）Ｃ１−６−アルキル−ＳＯ２−；または（ｉｉｉ）Ｃ１−６−アルキルである）であり；ここで、化合物のベンゾオキサゾリノン部の窒素は、そうでなければそこに存在する水素原子の代わりに環上で利用可能な炭素原子を介して、前記部分のアリール部に結合していてもよい。］
の部分である。
【００２６】
式ＡＥ−１およびＡＦ−１の部分を参照すると、ＲＡＥａおよびＲＡＦｅは、それぞれの出現につき独立して：
（ａ）ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシもしくはＮ（ＲＡＧｄ）２によって任意に置換されているＣ１−６−アルキル（ここで「ＲＡＧｄ」は、独立して、−Ｈ、Ｃ１−６−アルキル−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ１−６−アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、Ｃ１−６−アルキル−ＳＯ２−、Ｃ１−６−アルキルであり、このアルキルは、１つ以上のハロゲン、ヒドロキシルもしくはアルコキシ部分によって任意に置換されており、または２つのＲＡＧｄは共に、その任意の好適な炭素原子上で、ハロゲン、アルコキシ、ヒドロキシもしくはアルキル部分によって任意に置換されているＣ１−６−シクロアルキル部分を形成する）；
（ｂ）Ｎ（ＲＡＨｄ）２（ここで、「ＲＡＨｄ」は、独立して、−Ｈ、Ｃ１−６−アルキル−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ１−６−アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、Ｃ１−６−アルキル−ＳＯ２−、Ｃ１−６−アルキルであり、このアルキルは、１つ以上のハロゲン、ヒドロキシルもしくはアルコキシ部分によって任意に置換されていてもよく、または、２つのＲＡＨｄは共に、その任意の好適な炭素原子上で、ハロゲン、アルコキシ、ヒドロキシもしくはアルキル部分によって任意に置換されているＣ１−６−シクロアルキル部分を形成する）；
（ｃ）ハロゲン；
（ｄ）−Ｈ；または
（ｅ）Ｃ１−４−アルキルによって任意に置換されている４〜６員の複素環部分であり、前記複素環部分は：（ｉ）−Ｏ−；（ｉｉ）−Ｎ（ＲＡＪａ）−（ここで、「ＲＡＪａ」は、それぞれの出現につき独立して、−ＨまたはＣ１−４−アルキルである）；または（ｉｉｉ）−Ｎ＝である１つ以上のヘテロ原子を含む。
【００２７】
１つの態様において、本発明は、経口投与経路、静脈内投与経路、皮下投与経路、経皮投与経路、筋肉内投与経路、皮内投与経路、経粘膜投与経路、または粘膜内投与経路を介した患者への投与のために適合させた、式Ａの少なくとも１つの化合物と少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤とを含む薬学的組成物を提供する。
【００２８】
本発明はまた、薬学担体、有効量の式Ａの少なくとも１つの化合物またはその塩、および有効量の少なくとも１つの他の薬学的に活性な成分を含む薬学的組成物をも提供し、少なくとも１つの他の薬学的に活性な成分は：（ｉ）オピエートアゴニストもしくはアンタゴニスト；（ｉｉ）カルシウムチャネルアンタゴニスト；（ｉｉｉ）ＮＭＤＡレセプターアゴニストもしくはアンタゴニスト；（ｉｖ）ＣＯＸ−２選択的インヒビター；または（ｖ）ＮＳＡＩＤ（非ステロイド性抗炎症薬）である。
【００２９】
１つの態様において、本発明は、Ｎａｖ１．７チャネル活性の特異的ブロッキングによって処置、管理、緩和または寛解し得る症状または疾患状態の処置、管理、緩和または寛解の方法を提供し、当該方法は、式Ａの少なくとも１つの化合物を、少なくとも１つの前記化合物の、症状または疾患状態の前記処置、管理、緩和または寛解をもたらすのに十分な血清レベルを提供する量で含む組成物を、それを必要とする患者に投与することを含む。好ましくは、処置されるべき、管理されるべき、緩和すべきまたは寛解すべき症状は、慢性疼痛障害である。
【発明を実施するための形態】
【００３０】
上で言及した通り、本発明は、式Ａ：
【化１２】
2014532660.tif 000014
【００３１】
［式中、Ｒａ、Ｒｂ、および「Ｈｅｔ」は、本明細書中で定義されている。］
の構造を有する、Ｎａｖ１．７ナトリウムイオンチャネルブロッカーとしての選択活性を有する化合物またはその塩を提供する。
【００３２】
本発明の処方物における使用に好適な化合物は、式Ａのコア構造を含み、且つ、驚くべきことに、本明細書中でより詳細に記載されているＩｏｎＷｏｒｋｓ（登録商標）またはＰａｔｃｈＸｐｅｒｓｓ（登録商標）アッセイ技術を用いて評価した場合、高い特異性でＮａｖ１．７チャネルをブロックするための強力な活性を有する。したがって、本発明の化合物および本発明の処方物を含んだ化合物は、Ｎａｖ１．７チャネル活性の特異的ブロッキングによって処置、管理、緩和または寛解し得る症状または疾患状態の処置、管理、緩和または寛解を提供するのに有用であると考えられる。このような治療を使用して望ましく影響を及ぼし得る疾患状態の例としては、これらに限定されないが、慢性疼痛、内臓痛、炎症性疼痛または神経因性疼痛が挙げられる。
【００３３】
式Ａを参照すると、いくつかの実施形態において、好ましくは、Ｒａは、−Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、−ＣＮまたはハロゲンであり、ハロゲンであることが選択される場合、好ましくは−Ｆであり；
好ましくは、「Ｈｅｔ」は、本明細書中で定義されているヘテロアリール部分であり、より好ましくは、Ｎ、Ｓ、およびＯから選択される３つまでのヘテロ原子を含み、且つ、結合に利用可能なアリール部分の任意の環原子を介して結合しており、１つ以上の「環系置換基」によって任意に置換されている５員のヘテロアリール部分であり、より好ましくは、「Ｈｅｔ」は、チアジアゾールであり；
好ましくは、Ｒｂは、（ｉ）部分がハロゲンもしくはアミノ部分によって任意に置換されているＣ１−８アルキルもしくはアリールアルキル−置換基；（ｉｉ）本明細書中で定義されている「環系置換基」によって任意に置換されているベンジル部分；または（ｉｉｉ）本明細書中で定義されている「環系置換基」によって任意に置換されているヘテロアリール−アルキル−部分；または（ｉｖ）本明細書中で記載されている通りに任意に置換されているヘテロアルキルアリール−部分である。
【００３４】
いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、好ましくは、式Ｂ：
【化１３】
2014532660.tif 000015
【００３５】
の構造またはその塩を有し、式中：
「Ｇ」は、−ＨＣ＝または−Ｎ＝であり、
Ｒ１およびＲ２は、独立して：（ｉ）−Ｈ；（ｉｉ）Ｃ１−８アルキル、好ましくはメチル、エチル、プロピル、もしくはシクロプロピル、より好ましくはメチルもしくはシクロプロピル（ここで、アルキル部分は、ヒドロキシル、ハロゲン、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−６アルキル）、Ｃ３−６シクロアルキル部分、好ましくはシクロプロピルによって任意に置換されている）；（ｉｉｉ）Ｃ１−４アルケニル、好ましくは−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２；または（ｉｖ）５もしくは６員のヘテロアリール部分、好ましくはオキサゾールであり；
Ｒ３は、−Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、−ＣＮまたはハロゲンであり、ハロゲンであることが選択される場合、好ましくは−Ｆであり；
Ｒ４およびＲ５は、独立して：（ｉ）１つ以上の：（ａ）ハロゲン原子、好ましくはフッ素；（ｂ）−ＮＨ２、もしくは（ｃ）−ＮＲ１ａ２によって任意に置換されているＣ１−４アルキル（ここでＲ１ａは、それぞれの出現につき独立して：直鎖状または環状の−（Ｙａ）ｘ−アルキルであり、ここで、ｘ＝０、１であり、存在する場合、（ｘ＝１）であり、Ｙａは、−ＳＯ２または−Ｃ（Ｏ）−または−（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−であり、部分のアルキル部は、Ｃ１−６−直鎖状アルキルまたはＣ３−６−シクロアルキルである）；（ｉｉ）１つ以上の：（ａ）ハロゲン原子、好ましくはフッ素；（ｂ）−ＮＨ２、もしくは（ｃ）−ＮＲ１ａ２によって任意に置換されているＣ１−４アルケニル（ここで、Ｒ１ａ２は、先に定義された通りである）；（ｉｉｉ）ピペリジン環の原子のいずれかを介してアリール環に結合したピペリジン部分；（ｉｖ）ピリジン環の原子のいずれかを介して結合したジヒドロピリジン；（ｖ）ピリジン環の原子のいずれかを介して結合したテトラヒドロピリジン部分；（ｖｉ）ピリジン環の原子のいずれかを介してアリール環に結合したピリジン部分（ここで、ピリジンは、任意の他の利用可能な環原子上で、複素環または−Ｃ１−３−アルキル−Ｎ−複素環によって任意に置換されており、ここで好ましくは、部分の前記複素環部は、ピペリジンである）；（ｖｉｉ）複素環の任意の原子を介してアリール環の任意の利用可能な炭素原子に結合した複素環部分によって任意に置換されているアリール部分（ここで、存在する場合、好ましくは、複素環部分はピペラジンである）；（ｖｉｉｉ）任意の利用可能な炭素原子上でハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−６−アルキルもしくはＣ１−６−アルコキシによって任意に置換されている芳香環の炭素原子のいずれかを介して結合したテトラヒドロキノリン部分；（ｉｘ）任意の利用可能な炭素原子上でハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−６−アルキルもしくはＣ１−６−アルコキシによって任意に置換されている芳香環の炭素原子のいずれかを介して結合したテトラヒドロイソキノリン部分（ここで、前記イソキノリンにおけるＮ−部分は、−ＳＯ２−Ｃ１−６−アルキルによって任意に置換されている）；または（ｘ）構造：
【化１４】
2014532660.tif 000016
【００３６】
のアザビシクロ部分；（ｘｉ）１つ以上の：（ａ）ハロゲン原子、好ましくはフッ素；（ｂ）−ＮＨ２、もしくは（ｃ）−ＮＲ１ａ２によって任意に置換されているＣ１−４アルケニル（ここで、Ｒ１ａは、先に定義された通りである）；または（ｘｉｉ）ヘテロアリールであり；あるいはＲ４およびＲ５は、それらが結合しているアリール環と共に、１０−１２員のヘテロアリール−アリールまたはヘテロアルキル−アリール二環式部分を形成し、Ｒ４およびＲ５が、それらが結合しているアリール部分と共に、ヘテロアルキル−アリール部分を形成するいくつかの実施形態において、好ましくは、それらは、テトラヒドロキノリンまたはテトラヒドロイソキノリン部分を形成し；
Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は、独立して水素、ＣＮ、アルキル、アルコキシまたはハロゲンから選択され、ハロゲンであることが選択される場合、好ましくは、ハロゲンは塩素である。
【００３７】
いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、好ましくは、式Ｃ：
【化１５】
2014532660.tif 000017
【００３８】
［式中：
Ｒ３は、−Ｆまたは−Ｈであり、Ｒ９は：（ｉ）−Ｈ；（ｉｉ）Ｃ１−３−アルキル、好ましくはメチルもしくはシクロプロピル；（ｉｉｉ）Ｃ３−５シクロアルキル；（ｉｖ）アルキルカルボニル、好ましくは−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３もしくは−Ｃ（Ｏ）−シクロプロピル；または（ｖ）アルキルスルホニル、好ましくはメチルスルホニルである。］
の構造またはその塩を有する。
【００３９】
いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、好ましくは、式Ｄ：
【化１６】
2014532660.tif 000018
【００４０】
［式中、Ｒ１およびＲ２の一方は、−Ｈであり、Ｒ１およびＲ２の他方は、−ＨまたははＣ１−３アルキルであり、Ｒ１またはＲ２の一方がＣ１−３アルキルであると選択される場合、好ましくは、これはメチルである。］
の構造またはその塩を有する。
【００４１】
いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、式Ｉ：
【化１７】
2014532660.tif 000019
【００４２】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、表Ｉにおいて定義されている。］
の構造またはその塩を有することが好ましい。
【００４３】
表Ｉ．
【表１】
2014532660.tif 000020
【００４４】
いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、式Ｅ：
【化１８】
2014532660.tif 000021
【００４５】
［式中、Ｒ４は、水素；テトラヒドロキノリン置換基におけるアリール環の任意の炭素を介して式Ｅの化合物におけるアリール環に結合したテトラヒドロキノリン；テトラヒドロイソキノリン置換基におけるアリール環の任意の炭素を介して式Ｅの化合物におけるアリール環に結合したテトラヒドロイソキノリン；テトラヒドロピリジン部分の任意の炭素を介して式Ｅの化合物におけるアリール環に結合したテトラヒドロピリジン部分；またはアミノ−官能基で終結したＣ１−３アルキル鎖を介して式Ｅの化合物のアリール環に結合したアルキルアミノ部分である。］
の構造またはその塩を有することが好ましい。
【００４６】
いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、式ＩＩ：
【化１９】
2014532660.tif 000022
【００４７】
［式中、Ｒ１０は、表ＩＩに示されている通りである。］
の化合物またはその塩であることが好ましい。
【００４８】
表ＩＩ．
【表２】
2014532660.tif 000023
【００４９】
2014532660.tif 000024
【００５０】
いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、式ＩＩａ：
【化２０】
2014532660.tif 000025
【００５１】
［式中、−Ｒ３および−Ｒ１０ａは、表ＩＩＩに示す通りである。］
の化合物またはその塩であることが好ましい。
【００５２】
表ＩＩＩ．
【表３】
2014532660.tif 000026
【００５３】
いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、以下の化合物であることが好ましい：
３−（イソキノリン−８−イルメチル）−２−オキソ−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−スルホンアミド；
３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イルメチル）−２−オキソ−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−スルホンアミド；
３−（ジフェニルメチル）−２−オキソ−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−スルホンアミド；
２−オキソ−３−（１−フェニルプロピル）−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−スルホンアミド；
３−ベンジル−５−フルオロ−２−オキソ−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−スルホンアミド；
５−フルオロ−３−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヨードシクロプロピル］メチル｝−２−オキソ−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−スルホンアミド；
５−フルオロ−２−オキソ−３−［（２−フェニルシクロプロピル）メチル］−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−スルホンアミド；
５−フルオロ−３−［（２−メチル−２Ｈ−インダゾール−７−イル）メチル］−２−オキソ−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−スルホンアミド；
５−フルオロ−３−（イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イルメチル）−２−オキソ−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−スルホンアミド；
３−（１ａ，７ｂ−ジヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［ａ］ナフタレン−７−イルメチル）−５−フルオロ−２−オキソ−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−スルホンアミド；
（Ｒ）−３−（１−（イソキノリン−８−イル）エチル）−２−オキソ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−スルホンアミド；
５−フルオロ−３−［（１Ｒ）−１−イソキノリン−８−イルエチル］−２−オキソ−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−スルホンアミド；
３−［（１Ｓ）−１−イソキノリン−８−イルエチル］−２−オキソ−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−スルホンアミド；
５−フルオロ−３−［（１Ｓ）−１−イソキノリン−８−イルエチル］−２−オキソ−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−スルホンアミド；
（Ｒ）−５−フルオロ−３−（１−（イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）エチル）−２−オキソ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−スルホンアミド；
５−フルオロ−３−［（１Ｓ）−１−イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イルエチル］−２−オキソ−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−スルホンアミド；
（Ｒ）−５−フルオロ−３−（１−（２−ヨードフェニル）エチル）−２−オキソ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−スルホンアミド；
（Ｒ）−５−フルオロ−２−オキソ−３−（１−（２−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル）エチル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−スルホンアミド；
５−フルオロ−２−オキソ−３−｛（１Ｒ）−１−［２−（１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル）フェニル］エチル｝−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−スルホンアミド；
５−フルオロ−２−オキソ−３−｛（１Ｒ）−１−［２−（２，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピン−４−イル）フェニル］エチル｝−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−スルホンアミド；
（Ｒ）−３−（１−（２−（（１−アミノシクロプロピル）エチニル）フェニル）エチル）−５−フルオロ−２−オキソ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−スルホンアミド；
５−フルオロ−３−｛（１Ｒ）−１−［２−（３−モルホリン−４−イルプロパ−１−イン−１−イル）フェニル］エチル｝−２−オキソ−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−スルホンアミド；
５−フルオロ−３−［（１Ｒ）−１−｛２−［（１−ヒドロキシシクロペンチル）エチニル］フェニル｝エチル］−２−オキソ−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−スルホンアミド；
５−フルオロ−３−｛（１Ｒ）−１−［２−（４−ヒドロキシブタ−１−イン−１−イル）フェニル］エチル｝−２−オキソ−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−スルホンアミド；
３−［（１Ｒ）−１−｛２−［３−（１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル）プロパ−１−イン−１−イル］フェニル｝エチル］−５−フルオロ−２−オキソ−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−スルホンアミド；
３−｛（１Ｒ）−１−［２−（３−エチル−３−ヒドロキシペンタ−１−イン−１−イル）フェニル］エチル｝−５−フルオロ−２−オキソ−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−スルホンアミド；
５−フルオロ−３−［（１Ｒ）−１−｛２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシブタ−１−イン−１−イル］フェニル｝エチル］−２−オキソ−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−スルホンアミド；
５−フルオロ−３−［（１Ｒ）−１−｛２−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）エチニル］フェニル｝エチル］−２−オキソ−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−スルホンアミド；
５−フルオロ−３−｛（１Ｒ）−１−［２−（３−ヒドロキシプロパ−１−イン−１−イル）フェニル］エチル｝−２−オキソ−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−スルホンアミド；
３−｛（１Ｒ）−１−［２−（３−アミノ−３−メチルブタ−１−イン−１−イル）フェニル］エチル｝−５−フルオロ−２−オキソ−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−スルホンアミド；
５−フルオロ−３−［（１Ｒ）−１−｛２−［３−（メチルアミノ）プロパ−１−イン−１−イル］フェニル｝エチル］−２−オキソ−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−スルホンアミド；
５−フルオロ−３−［（１Ｒ）−１−｛２−［（３Ｓ）−３−ヒドロキシブタ−１−イン−１−イル］フェニル｝エチル］−２−オキソ−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−スルホンアミド；
５−フルオロ−２−オキソ−３−｛（１Ｒ）−１−［２−（３−ピロリジン−２−イルプロパ−１−イン−１−イル）フェニル］エチル｝−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−スルホンアミド；
５−フルオロ−２−オキソ−３−｛（１Ｒ）−１−［２−（ピロリジン−３−イルエチニル）フェニル］エチル｝−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−スルホンアミド；
３−｛（１Ｒ）−１−［２−（４−アミノ−４−メチルペンタ−１−イン−１−イル）フェニル］エチル｝−５−フルオロ−２−オキソ−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−スルホンアミド；
３−｛（１Ｒ）−１−［２−（アゼチジン−３−イルエチニル）フェニル］エチル｝−５−フルオロ−２−オキソ−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−スルホンアミド；
５−フルオロ−２−オキソ−３−［（１Ｒ）−１−｛２−［（２Ｓ）−ピロリジン−２−イルエチニル］フェニル｝エチル］−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−スルホンアミド；
３−｛（１Ｒ）−１−［２−（３−アゼチジン−１−イルプロパ−１−イン−１−イル）フェニル］エチル｝−５−フルオロ−２−オキソ−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−スルホンアミド；
３−｛（１Ｒ）−１−［２−（３−アミノブタ−１−イン−１−イル）フェニル］エチル｝−５−フルオロ−２−オキソ−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−スルホンアミド；
３−｛（１Ｒ）−１−［２−（３−アミノプロパ−１−イン−１−イル）フェニル］エチル｝−５−フルオロ−２−オキソ−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−スルホンアミド；
５−フルオロ−２−オキソ−３−［（１Ｒ）−１−｛２−［（２Ｒ）−ピロリジン−２−イルエチニル］フェニル｝エチル］−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−スルホンアミド；
５−フルオロ−２−オキソ−３−｛（１Ｒ）−１−［２−（ピペリジン−２−イルエチニル）フェニル］エチル｝−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−スルホンアミド；
３−［（１Ｒ）−１−｛２−［（１−アミノシクロヘキシル）エチニル］フェニル｝エチル］−５−フルオロ−２−オキソ−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−スルホンアミド；
（Ｒ）−５−フルオロ−２−オキソ−３−（１−（２−（ピロリジン−１−イルメチル）フェニル）エチル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−スルホンアミド；
３−［（１Ｒ）−１−｛２−［（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）メチル］フェニル｝エチル］−５−フルオロ−２−オキソ−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−スルホンアミド；
５−フルオロ−３−［（１Ｒ）−１−｛２−［（３−フルオロピロリジン−１−イル）メチル］フェニル｝エチル］−２−オキソ−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−スルホンアミド；
３−［（１Ｒ）−１−｛２−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝エチル］−５−フルオロ−２−オキソ−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−スルホンアミド；
３−（（７−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）メチル）−５−フルオロ−２−オキソ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−スルホンアミドヒドロクロリド；
３−（（７−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）メチル）−５−フルオロ−２−オキソ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−スルホンアミド；
５−フルオロ−３−（（７−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）メチル）−２−オキソ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−スルホンアミド；
Ｎ−（８−（（６−（Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）スルファモイル）−５−フルオロ−２−オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）メチル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）アセトアミド；
（８−（（６−（Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）スルファモイル）−５−フルオロ−２−オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）メチル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）カルバメート；
（＋／−）−３−［１−（３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［１，３−ジオキソラン−２，２’−ナフタレン］−８’−イル）エチル］−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−５−フルオロ−２−オキソ−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−スルホンアミド；
（＋／−）−３−［（６−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）メチル］−２−オキソ−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−スルホンアミド；
（ＲまたはＳ）−２−［（８−｛［５−フルオロ−２−オキソ−６−（１，２，４−チアジアゾール−５−イルスルファモイル）−１，３−ベンゾオキサゾール−３（２Ｈ）−イル］メチル｝−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）アミノ］−２−オキソエチルアセテート；
（＋／−）−３−｛［７−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル］メチル｝−５−フルオロ−２−オキソ−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−スルホンアミド；
（ＲまたはＳ）−３−｛［７−（１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル］メチル｝−５−フルオロ−２−オキソ−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−スルホンアミド；
（＋／−）−５−フルオロ−２−オキソ−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル−３−（｛７−［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル｝メチル）−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−スルホンアミド；
（＋／−）−３−［（６−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）メチル］−５−フルオロ−２−オキソ−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−スルホンアミド；
（＋／−）−３−［（２−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）メチル］−２−オキソ−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−スルホンアミド；
（ＲまたはＳ）−３−［（７−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）メチル］−２−オキソ−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−スルホンアミド；
（＋／−）−５−フルオロ−２−オキソ−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル−３−（｛７−［２−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル｝メチル）−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−スルホンアミド；
（＋／−）−３−｛１−［７−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル］エチル｝−５−フルオロ−２−オキソ−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−スルホンアミド；
（＋／−）−３−（｛７−［（２，２−ジフルオロエチル）アミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル｝メチル）−５−フルオロ−２−オキソ−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−スルホンアミド；
（ＳまたはＲ）−３−［（７−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）メチル］−２−オキソ−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−スルホンアミド；
（＋／−）−３−｛［７−（ジメチルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル］メチル｝−５−フルオロ−２−オキソ−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−スルホンアミド；
（＋／−）−５−フルオロ−３−［（７−モルホリン−４−イル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）メチル］−２−オキソ−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−スルホンアミド；
（＋／−）−３−［（２−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）メチル］−５−フルオロ−２−オキソ−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−スルホンアミド；
（＋／−）−３−｛［７−（メチルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル］メチル｝−２−オキソ−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−スルホンアミド；
（＋／−）−３−［（７−アゼチジン−１−イル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）メチル］−５−フルオロ−２−オキソ−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−スルホンアミド；
（＋／−）−５−フルオロ−２−オキソ−３−［（７−ピロリジン−１−イル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）メチル］−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−スルホンアミド；
（＋／−）−５−フルオロ−３−（｛７−［（２−フルオロエチル）アミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル｝メチル）−２−オキソ−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−スルホンアミド；
（＋／−）−５−フルオロ−３−（｛７−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル｝メチル）−２−オキソ−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−スルホンアミド；
（＋／−）−３−｛［７−（ベンジルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル］メチル｝−５−フルオロ−２−オキソ−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−スルホンアミド；
（Ｒ，ＲおよびＳ，Ｒ）または（Ｒ，ＳおよびＳ，Ｓ）−３−［１−（７−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）エチル］−５−フルオロ−２−オキソ−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−スルホンアミド；
（ＲまたはＳ）−３−［（１Ｒ）−１−（７−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）エチル］−５−フルオロ−２−オキソ−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−スルホンアミド；
（＋／−）−５−フルオロ−３−｛［７−（メチルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル］メチル｝−２−オキソ−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−スルホンアミド；
（ＳまたはＲ）−３−［（７−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）メチル］−５−フルオロ−２−オキソ−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−スルホンアミド；
５−フルオロ−３−（（４−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）メチル）−２−オキソ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−スルホンアミドヒドロクロリド；
３−（（３−クロロイソキノリン−８−イル）メチル）−５−フルオロ−２−オキソ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−スルホンアミド；
３−（（３−アミノイソキノリン−５−イル）メチル）−５−フルオロ−２−オキソ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−スルホンアミド；
３−（（３−アミノイソキノリン−８−イル）メチル）−５−フルオロ−２−オキソ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−スルホンアミド；
３−［（３−アミノイソキノリン−５−イル）メチル］−２−オキソ−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−スルホンアミド；
３−［（３−クロロイソキノリン−８−イル）メチル］−２−オキソ−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール；
（Ｒ）−３−（１−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェニル）エチル）−２−オキソ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−スルホンアミド；
５−フルオロ−３−｛（１Ｒ）−１−［３−（６−ヒドロキシピリジン−３−イル）フェニル］エチル｝−２−オキソ−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−スルホンアミド；
５−フルオロ−３−｛（１Ｒ）−１−［３−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］エチル｝−２−オキソ−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−スルホンアミド；
５−フルオロ−３−（１−｛３−［２−（ヒドロキシメチル）ピリジン−４−イル］フェニル｝エチル）−２−オキソ−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−スルホンアミド；
５−フルオロ−２−オキソ−３−［１−（３−ピリジン−３−イルフェニル）エチル］−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−スルホンアミド；
（Ｒ）−３−（１−（３−（３−アミノプロパ−１−イン−１−イル）フェニル）エチル）−５−フルオロ−２−オキソ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−スルホンアミド；
３−［（１Ｒ）−１−｛３−［（１−アミノシクロヘキシル）エチニル］フェニル｝エチル］−５−フルオロ−２−オキソ−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−スルホンアミド；
（Ｒ）−３−（１−（２−（アゼチジン−３−イル）フェニル）エチル）−５−フルオロ−２−オキソ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−スルホンアミド；
（Ｒ）−５−フルオロ−３−（１−（２−（３−ヒドロキシアゼチジン−３−イル）フェニル）エチル）−２−オキソ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−スルホンアミド；
（Ｒ）−５−フルオロ−３−（１−（２−（３−フルオロアゼチジン−３−イル）フェニル）エチル）−２−オキソ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−スルホンアミド；
（Ｒ）−３−（１−（２−（３−アミノプロピル）フェニル）エチル）−５−フルオロ−２−オキソ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−スルホンアミド；
３−｛（１Ｓ）−１−［２−（３−アミノプロピル）フェニル］エチル｝−５−フルオロ−２−オキソ−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−スルホンアミド；
（Ｒ）−５−クロロ−２−オキソ−３−（１−（２−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル）エチル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−スルホンアミドヒドロクロリド；
（＋／−）−５−クロロ−２−オキソ−３−［１−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）エチル］−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−スルホンアミド；
３−｛（１Ｒ）−１−［２−（３−アミノプロパ−１−イン−１−イル）フェニル］エチル｝−５−クロロ−２−オキソ−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−スルホンアミド；
（Ｒ）−５−ブロモ−２−オキソ−３−（１−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）エチル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−スルホンアミド；
３−｛（１Ｒ）−１−［２−（３−アミノプロパ−１−イン−１−イル）フェニル］エチル｝−５−ブロモ−２−オキソ−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−スルホンアミド；
（Ｒ）−５−クロロ−３−（１−（２−（１−（メチルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル）エチル）−２−オキソ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−スルホンアミド；
（＋／−）−５−クロロ−３−｛１−［２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−イル］エチル｝−２−オキソ−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−スルホンアミド；
５−フルオロ−３−［（１Ｒ）−１−｛２−［１−（メチルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］フェニル｝エチル］−２−オキソ−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−スルホンアミド；
５−ブロモ−３−［（１Ｒ）−１−（２−｛３−［（メチルスルホニル）アミノ］プロパ−１−イン−１−イル｝フェニル）エチル］−２−オキソ−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−スルホンアミド；
５−フルオロ−３−｛（１Ｒ）−１−［２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−イル］エチル｝−２−オキソ−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−スルホンアミド；
５−クロロ−３−［（１Ｒ）−１−（２−｛３−［（メチルスルホニル）アミノ］プロパ−１−イン−１−イル｝フェニル）エチル］−２−オキソ−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−スルホンアミド；
５−フルオロ−３−［（１Ｒ）−１−｛７−［（メチルスルホニル）アミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−イル−｝エチル］−２−オキソ−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−スルホンアミド；
（Ｒ）−３−（３−フルオロ−１−フェニルプロピル）−２−オキソ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−スルホンアミド；
５−エチル−２−オキソ−３−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−スルホンアミド；
５−メチル−２−オキソ−３−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−スルホンアミド；
３−（７−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−２−オキソ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−スルホンアミド；
３−（３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，３’−オキセタン］−４−イル）−５−フルオロ−２−オキソ−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−スルホンアミド；
５−フルオロ−３−（５−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−２−オキソ−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−スルホンアミド；
３−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）−５−フルオロ−２−オキソ−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−スルホンアミド；
３−（２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）−５−フルオロ−２−オキソ−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−スルホンアミド；
３−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソクロメン−４−イル）−５−フルオロ−２−オキソ−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−スルホンアミド；
５−フルオロ−３−［６−フルオロ−１’−（フェニルカルボニル）−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−４−イル］−２−オキソ−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−スルホンアミド；
５−フルオロ−２−オキソ−３−（１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−スルホンアミド；
３−（１’−ベンジル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，４’−ピペリジン］−４−イル）−５−フルオロ−２−オキソ−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−スルホンアミド；
３−（４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−５−フルオロ−２−オキソ−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−スルホンアミド；
５−フルオロ−３−（６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）−２−オキソ−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−スルホンアミド；
３−［（４Ｒ）−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イル］−５−フルオロ−２−オキソ−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−スルホンアミド；
５−フルオロ−２−オキソ−３−［（２Ｓ，４Ｒ）−２−フェニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル］−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−スルホンアミド；
３−［（４Ｓ）−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イル］−５−フルオロ−２−オキソ−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−スルホンアミド；
５−フルオロ−３−［（４Ｓ）−６−フルオロ−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イル］−２−オキソ−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−スルホンアミド；
Ｎ−（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）−２−オキソ−３−（１−フェニルエチル）−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−スルホンアミド；
（Ｒ）−２−オキソ−３−（１−フェニルエチル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−スルホンアミド；
２−オキソ−３−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イル−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−スルホンアミド；
２−オキソ−３−（１−フェニルエチル）−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イル−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−スルホンアミド；
メチル（２Ｓ）−［２−オキソ−６−（１，３−チアゾール−２−イルスルファモイル）−１，３−ベンゾオキサゾール−３（２Ｈ）−イル］（フェニル）エタノエート；
（Ｒ）−２−オキソ−３−（１−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）エチル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−スルホンアミド；
（Ｒ）−５−フルオロ−２−オキソ−３−（１−フェニルエチル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−スルホンアミド；
５−フルオロ−２−オキソ−３−（５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イル−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−スルホンアミド；
５−フルオロ−２−オキソ−３−（５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−イル）−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イル−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−スルホンアミド；
３−（２−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−イル）−５−フルオロ−２−オキソ−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イル−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−スルホンアミド；
３−（３−ブロモベンジル）−５−フルオロ−２−オキソ−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イル−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−スルホンアミド；
５−フルオロ−３−（７−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−２−オキソ−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イル−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−スルホンアミド；
５−フルオロ−３−（５−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−２−オキソ−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イル−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−スルホンアミド；
５−フルオロ−２−オキソ−３−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イル−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−スルホンアミド；
３−（５，７−ジフルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−５−フルオロ−２−オキソ−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イル−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−スルホンアミド；
３−（６−ブロモ−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−５−フルオロ−２−オキソ−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イル−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−スルホンアミド；
５−フルオロ−３−（６−フルオロ−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−イル）−２−オキソ−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イル−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−スルホンアミド；
５−フルオロ−３−（７−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−２−オキソ−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イル−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−スルホンアミド；
３−（５−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−５−フルオロ−２−オキソ−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イル−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−スルホンアミド；
３−（７−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−５−フルオロ−２−オキソ−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イル−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−スルホンアミド；
５−フルオロ−２−オキソ−３−［（１Ｒ）−１−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）エチル］−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イル−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−スルホンアミド；
３−（７−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−５−フルオロ−２−オキソ−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イル−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−スルホンアミド；
５−フルオロ−３−［（１Ｓ）−１−イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イルエチル］−２−オキソ−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イル−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−スルホンアミド；
５−フルオロ−３−［（１Ｒ）−１−イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イルエチル］−２−オキソ−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イル−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−スルホンアミド；
３−｛（１Ｒ）−１−［２−（３−アミノプロパ−１−イン−１−イル）フェニル］エチル｝−５−フルオロ−２−オキソ−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イル−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−スルホンアミド；
３−［（１Ｓ）−１−（２−アゼチジン−３−イルフェニル）エチル］−５−フルオロ−２−オキソ−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イル−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−スルホンアミド；
３−［（１Ｒ）−１−（２−アゼチジン−３−イルフェニル）エチル］−５−フルオロ−２−オキソ−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イル−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−スルホンアミド；
５−フルオロ−３−｛（１Ｒ）−１−［２−（３−ヒドロキシアゼチジン−３−イル）フェニル］エチル｝−２−オキソ−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イル−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−スルホンアミド；
５−フルオロ−３−｛（１Ｒ）−１−［２−（３−フルオロアゼチジン−３−イル）フェニル］エチル｝−２−オキソ−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イル−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−スルホンアミド；
５−フルオロ−３−｛（１Ｒ）−１−［３−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］エチル｝−２−オキソ−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イル−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−スルホンアミド；
５−フルオロ−３−｛（１Ｒ）−１−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェニル］エチル｝−２−オキソ−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イル−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−スルホンアミド；
（＋／−）−５−フルオロ−３−［（４−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）メチル］−２−オキソ−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イル−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−スルホンアミド；
（ＲまたはＳ）−５−フルオロ−３−［（４−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）メチル］−２−オキソ−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イル−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−スルホンアミド；
（ＳまたはＲ）−５−フルオロ−３−［（４−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）メチル］−２−オキソ−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イル−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−スルホンアミド；
３−（（４，４−ジフルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）メチル）−５−フルオロ−２−オキソ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−スルホンアミドヒドロクロリド；
５−フルオロ−２−オキソ−３−｛［（１Ｓ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］メチル｝−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−スルホンアミド；
（Ｒ）−５−フルオロ−３−（１−（２−（３−ヒドロキシアゼチジン−３−イル）フェニル）エチル）−２−オキソ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−スルホンアミド；
５−フルオロ−３−（１−（３−（２−（ヒドロキシメチル）ピリジン−４−イル）フェニル）エチル）−２−オキソ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−スルホンアミド；
（Ｒ）−５−フルオロ−３−（１−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェニル）エチル）−２−オキソ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−スルホンアミド；
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（（２−（１−（６−（Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イルスルファモイル）−５−フルオロ−２−オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）エチル）フェニル）エチニル）シクロプロピルカルバメート；
２−オキソ−Ｎ−（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−３−（（２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）メチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−スルホンアミド；
５−フルオロ−３−（２−ヨードベンジル）−２−オキソ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−スルホンアミド；
（Ｓ）−３−（１−（２−ヨードフェニル）エチル）−２−オキソ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−スルホンアミド；
５−フルオロ−２−オキソ−３−（１−（ピリジン−２−イル）エチル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−スルホンアミド；
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル８−（１−（６−（Ｎ−１，３，４−チアジアゾール−２−イルスルファモイル）−２−オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）エチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート；
３−（７−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−５−フルオロ−２−オキソ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−スルホンアミド；
（Ｒ）−２−オキソ−３−（１−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）エチル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−スルホンアミド；
（Ｒ）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−オキソ−３−（１−フェニルエチル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−スルホンアミド；および
３−（５−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−５−フルオロ−２−オキソ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−スルホンアミド。
【００５４】
本明細書中で使用される場合、他に特定されない限り、用語「Ｎａｖ１．７（同等に、Ｎａｖ１．７）ブロッカー」は、本明細書中で記載されているＩｏｎＷｏｒｋｓ（登録商標）またはＰａｔｃｈＸｐｒｅｓｓ（登録商標）アッセイのいずれかに従ってアッセイした際に約２μＭ未満の力価（ＩＣ５０）を示す、本発明の化合物を意味する。好ましい化合物は、各チャネルについての機能的力価を、本明細書中で記載されているＰａｔｃｈＸｐｒｅｓｓ（登録商標）またはＩｏｎＷｏｒｋｓ（登録商標）アッセイ系のいずれかを用いて比較した場合に、Ｎａｖ１．５ナトリウムチャネルよりもＮａｖ１．７ナトリウムチャネルに対して少なくとも１０倍の選択性、より好ましくは、Ｎａｖ１．５ナトリウムチャネルよりもＮａｖ１．７ナトリウムチャネルに対して少なくとも１００倍の選択性を示す。
【００５５】
本明細書中で記載されるように、他に示されない限り、処置における化合物の使用は、一般に他の賦形剤を含む処方物の構成成分として提示されるある量の化合物が、ある量のアリコートにて時間間隔で投与され、これによって、少なくとも治療的な血清レベルの、少なくとも１つの薬学的に活性な形態の化合物が用量の投与間の時間間隔に亘って提供され維持されることを意味する。
【００５６】
絶対立体化学は、破線および実線の楔型結合（wedge bond）の使用によって説明されている。Ｉｌｌｕｓ−ＩおよびＩｌｌｕｓ−ＩＩに示されている通りである。したがって、シクロヘキセン環が、紙面内に存在する場合、Ｉｌｌｕｓ−Ｉのメチル基は、紙の頁から飛び出しており、Ｉｌｌｕｓ−ＩＩのエチル基は、頁の奥にある。Ｉｌｌｕｓ−Ｉのメチル基と同じ炭素上の水素は、頁の奥にあり、Ｉｌｌｕｓ−ＩＩのエチル基と同じ炭素上の水素は、頁から飛び出すと考えられる。Ｉｌｌｕｓ−ＩＩＩにおけるものと同じ炭素に破線および実線の矩形の両方が付いている場合、慣例は同じであり、メチル基が紙面から飛び出しており、エチル基は紙面の奥にあり、シクロヘキセン環は紙面上にある。
【化２１】
2014532660.tif 000027
【００５７】
慣例の通り、通常の「棒状の」結合または「波状の」結合は、存在し得る異性体のラセミ混合物を含めて、存在し得る異性体の混合物が存在する場合に、使用される。
【００５８】
本明細書中で使用される場合、他に特定されない限り、以下の用語は、以下の意味を有する：
組成物を構成する構成成分の数を参照して使用される句「少なくとも１つの」、例えば、「少なくとも１つの薬学的賦形剤」は、特定の群の１員が組成物中に存在し、２つ以上がさらに存在してもよいことを意味する。組成物の構成成分は、典型的には、組成物に加えられた単離された純粋な物質のアリコートであり、ここで、組成物中に加えられた単離された物質の純度レベルは、薬学的使用に適切な物質の通常許容された純度レベルである。
【００５９】
化合物または化合物のコア構造に付加された部分上の置換基を参照して使用される「少なくとも１つの」は、特定された置換基の群のうちの１つの置換基が存在し、２つ以上の置換基が、コアの化学的にアクセス可能な結合点に結合していてもよいことを意味する。
【００６０】
化合物または薬学的組成物の構成成分上の置換基を参照して使用される場合、句「１つ以上の」は、「少なくとも１つの」と同じ意味を有する。
【００６１】
「同時に（ｃｏｎｃｕｒｒｅｎｔｌｙ）」および「同時期に（ｃｏｎｔｅｍｐｏｒａｎｅｏｕｓｌｙ）」は、両方とも、（１）時間的に同時に（例えば、同じ時間に）；および（２）異なる時間であるが普通の処置スケジュールの過程内であるという意味を含む。
【００６２】
「連続的に（ｃｏｎｓｅｃｕｔｉｖｅｌｙ）」は、一方が他方に続くことを意味する。
【００６３】
「逐次的に（ｓｅｑｕｅｎｔｉａｌｌｙ）」は、それぞれさらなる薬剤を投与する間に発生する効力の期間を待つ、治療剤の一連の投与をいう。これは、すなわち、１つの構成成分の投与後、次の構成成分が、最初の構成成分後の有効な期間の後に投与されることである。有効な期間は、最初の構成成分の投与からの利益の実現のために与えられる時間量である。
【００６４】
「有効量」または「治療有効量」は、本明細書中で記載されている疾患もしくは症状の処置または阻害において有効でり、したがって所望の治療効果、寛解効果、阻害効果または予防効果を生ずる、本発明の化合物または本発明の化合物を含む組成物の量の提供をいうことを意味する。したがって、例えば、本明細書中で記載されている１つ以上の化合物によって神経因性疼痛を処置する方法において、「有効量」（または「治療有効量」）は、例えば、神経因性疼痛症状（「症状」）の治療的応答（症状を管理する、緩和させる、寛解させるもしくは処置するために、または症状に起因する１つ以上の症候を緩和させる、寛解させる、軽減するもしくは根絶するために、および／または、例えば薬力学的マーカーの分析もしくは症状に罹患した患者の臨床的評価によって決定され得る症状の長期的安定化のために好適な応答を含む）をもたらす式Ａの化合物の量を意味する。
【００６５】
「患者」および「被検体」は、動物、例えば哺乳動物（例えば、ヒト）を意味し、好ましくは、ヒトである。
【００６６】
「プロドラッグ」は、例えば、血液中の加水分解によって、インビボで親化合物に迅速に変換（例えば、式Ａのプロドラッグから式Ａの化合物またはその塩への変換）される化合物を意味する；徹底した議論が、Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  ＳｅｒｉｅｓのＴ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＶ．Ｓｔｅｌｌａ，Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｖｏｌ．１４ならびにＥｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ編，Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，１９８７（これらの両方は、本明細書に参照により組み込まれている）において提供されている；本発明の範囲は、本発明の新規な化合物のプロドラッグを含む；
「溶媒和物」は、本発明の化合物と１つ以上の溶媒分子との物理的結合を意味する；この物理的結合は、イオン結合および共有結合（水素結合を含む）の程度を変化させることを含む；特定の場合において、溶媒和物は、例えば、１つ以上の溶媒分子が結晶固体の結晶格子内に組み込まれている場合に、単離可能である；「溶媒和物」は、溶液相および単離可能な溶媒和物の両方を包含する；好適な溶媒和物の非限定的な例としては、エタノレート、メタノレートなどが挙げられる；「水和物」は、溶媒分子がＨ２Ｏである溶媒和物である。
【００６７】
用語「置換された」は、列挙された置換基（または、置換基のリストが特に列挙されない場合、可変の置換基を含有する特定の種類の基質についてこの「定義」の章において特定されたデフォルトの置換基）の１つ以上が、典型的には「−Ｈ」によって占められている基質上の結合位置の１つ以上を占め得ることを意味する（但し、かかる置換は、基質において存在する結合構造における原子についての通常の原子価のルールを超えず、置換は最終的に、安定な化合物を提供する、例えば、相互に反応性の置換基は、互いにジェミナルにまたは近接して存在せず、ここで、このような化合物は、反応混合物からの有用な純度までの単離に耐える得るほど十分に強固である）；文章が、部分の任意の置換（例えば、「任意に置換されている」）を示す場合、用語は、本明細書中で提示された「置換された」の定義に従って、「存在する場合、列挙されたもの（または特定された基質についてのデフォルトの置換基）の１つ以上が、通常は水素原子によって占められている結合位置において基質上に存在し得る」ことを意味する；
本明細書中で使用される場合、他に特定されない限り、部分を記載するために使用される以下の用語は、本発明の化合物の構造的表記の可変部の完全な定義を含もうと、または本発明の化合物の群の構造的表記の可変部に付加された置換基の完全な定義を含もうとも、以下の意味を有し、他に特定されない限り、その用語が個々にまたは別の用語の構成要素として使用される際に、各用語の定義（すなわち、部分または置換基）が当てはまる（例えば、アリールの定義は、アリールについて、およびアリールアルキル、アルキルアリール、アリールアルキニル部分などのアリール部についてと同じである）。部分は、構造、活字的表記または化学用語によって、意味の区別を意図することなく、同等に本明細書中に記載されており、例えば、下で定義されている化学用語「アシル」は、用語自体によって、または活字的表記「Ｒ’−（Ｃ＝Ｏ）−」もしくは「Ｒ’−Ｃ（Ｏ）−」によって、または以下の構造的表記：
【化２２】
2014532660.tif 000028
【００６８】
によって、同等に本明細書中で記載されている；
「アシル」は、Ｒ’−Ｃ（Ｏ）−を意味し、ここで、Ｒ’は、直鎖状の、分枝鎖状のもしくは環状のアルキル；直鎖状の、分枝鎖状のもしくは環状のアルケニル；または直鎖状の、分枝鎖状のもしくは環状のアルキニル部分であり、これらの部分のそれぞれは、置換され得る；ここで、アシル置換基は、カルボニル炭素を介して、それが置換基である基質に結合している；好適なアシル基の非限定の例としては、ホルミル、アセチル、プロパノイル、２−メチルプロパノイル、ブタノイルおよびシクロヘキサノイルが挙げられる；
「アルケニル」は、芳香族ではなく、その構造内に−（Ｒ’Ｃ＝ＣＲ’２）または−（Ｒ’Ｃ＝ＣＲ’）−（ここで、Ｒ’は、定義されている置換基、例えば、−Ｈまたは−アルキルである）の構造の少なくとも１つの構成部分を含む脂肪族炭化水素部分を意味する；アルケニル部分は、直鎖状の炭化水素鎖に組み込まれていてもよく、または環状の炭化水素鎖に組み込まれていてもよく（「シクロアルケニル」と呼ばれる）、さらに、鎖の炭素原子に従属する直鎖状の、分枝鎖状のまたは環状の置換基を含んでよく、好ましくは、鎖は、約２〜約１５個の炭素原子；より好ましくは、約２〜約１２個の炭素原子を含み、より好ましくは、鎖は、約２〜約６個の炭素原子を含む；
用語「置換アルケニル」は、使用される場合、用語を定義する特定の置換基の言及によって他に特定されない限り、アルケニル基が、それぞれの出現につき独立して本明細書中で定義されている通りのＣ１−１０−アルキルおよびアリールである１つ以上の置換基によって、置換されていることを意味する；
「アルコキシ」は、構造：アルキル−Ｏ−の部分を意味し（すなわち、基質部分への結合は、エーテル酸素を介する）、ここで、部分のアルキル部は、アルキルについて以下で定義されている通りである。好適なアルコキシ基の非限定的な例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシおよびヘプトキシが挙げられる。
【００６９】
「アルコキシカルボニル」は、［アルキル−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−］として、またＲ−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−として同等に表されるアルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−の構造の部分を意味し、ここで、「Ｒ」は、定義されたアルキル部分であり（すなわち、親部分への結合は、カルボニル炭素を介する）、ここで、部分のアルコキシ部は、先に定義された通りである；好適なアルコキシカルボニル基の非限定の例としては、メトキシカルボニルおよびエトキシカルボニルが挙げられる；
「アルキル」（他の部分、例えばトリフルオロメチル−アルキル−およびアルコキシ−のアルキル部を含む）は、より短い鎖が企図される表示によって用語が修飾されない限り（例えば、８個までの炭素原子のアルキル部分（本明細書中で「Ｃ１−８アルキル」と名付けられる））、約１〜約２０個の炭素原子（すなわち、「Ｃ１−２０アルキル」）、好ましくは１〜約１０個の炭素原子（本明細書中で、「Ｃ１−１０アルキル」）を含む脂肪族炭化水素鎖を意味する；用語「アルキル」は、別の用語、例えば、「直鎖状の」、「分枝鎖状の」または「環状の」によって特に限定されない限り、直鎖状の（脂肪族炭化水素「分枝鎖」が付加されていない炭化水素鎖）；分枝鎖状の（低級アルキル鎖が、主の炭化水素鎖を構成するが終結させない１つ以上の炭素原子に付加されている、炭素原子の特定の最大数までを含む主の炭化水素鎖）；および環状の（主の炭化水素鎖が、環状部分をもたらすのに必要な最小数である３個の炭素原子から特定された炭素原子の最大数までの環状の脂肪族部分を形成する）アルキル部分を含む；したがって、修飾されない場合、用語「Ｃ１−Ｘアルキル」は、直鎖状の、分枝鎖状のまたは環状のアルキルをいい、「Ｃ１−Ｘ」の命名は、環状部分については、最小の３個の炭素原子から「Ｘ」個の炭素原子までを含む環；分枝した部分については、少なくとも１つの直鎖状のまたは分枝鎖状のアルキル部分が、鎖を終結させない炭素原子に結合している少なくとも３個の炭素原子から「Ｘ」個の炭素原子までの主鎖；および直鎖状のアルキルについては、１個の炭素原子（すなわち、−メチル）から「Ｘ」個の炭素原子までを含む部分を意味する；用語「アルキル」が、「置換された」または「任意に置換されている」によって修飾されている場合、これは、以下に示されている関連する定義に従う置換基を有するアルキル基を意味する；用語「置換された」または「任意に置換されている」を使用して「アルキル」を修飾し、置換基部分が特に列挙されていない場合、アルキル基質に結合している置換基は、それぞれの出現につき独立して（本明細書中に示されている定義に従って）：Ｃ１−２０アルキル；ハロゲン；−アルコキシ；−ＯＨ；−ＣＮ；アルキルチオ−；アミノ、−ＮＨ（アルキル）、−ＮＨ（シクロアルキル）、−Ｎ（アルキル）２、−（Ｃ＝Ｏ）−ＯＨ；−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル；−Ｓ（アルキル）；または−Ｓ（Ｏ２）−アルキル；または−アリールである；代替としてまたは加えて、シクロアルキル部分は、その用語が本明細書中で定義されている通りに１つ以上の「環系置換基」によって置換されていてもよい；
「低級アルキル」は、鎖中に約１〜約６個の炭素原子を含む基（すなわち、Ｃ１−６）を意味する；好適なアルキル基の非限定的な例としては、メチル（構造中では、「Ｍｅ−」とも略される）、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ヘプチル、ノニル、デシル、フルオロメチル、トリフルオロメチルおよびシクロプロピルメチルが挙げられ、用語「アルキル」が、２つのハイフンと共に表示されている場合（すなわち、「−アルキル−」）、これは、アルキル部分が、アルキル部分が基質を別の部分と連結する様式で結合していることを示し、例えば、「−アルキル−ＯＨ」は、ヒドロキシル部分を基質に連結するアルキル部分を示す；
「アルキルアリール」（またはアルカリール）は、アルキル−アリール−基（すなわち、親部分への結合は、アリール基を介する）を意味し、ここで、アルキル基は、上で定義されている通りに非置換であるかまたは置換されており、アリール基は、以下で定義されている通りに、非置換であるかまたは置換されている；好ましいアルキルアリール部分は、低級アルキル基を含む；好適なアルキルアリール基の非限定的な例としては、ｏ−トリル、ｐ−トリルおよびキシリルが挙げられる；
上で定義されている用語「アルキル−アリール」で例示されているように、一般に、２つの他の置換基断片を定義するために使用される用語の組合せによって呼び出されているものである置換基は、使用された最後の用語によって呼ばび出されている置換基が基質に結合している一方、呼び出されている先行の用語が、それが先行する置換基断片に結合していることを示し、種々の断片が基質に結合している順番は、右から左へ進むと理解する；
「アルキルスルフィニル」は、アルキル−Ｓ（Ｏ）−部分（すなわち、部分は、スルフィニル部分の硫黄原子を介して基質に結合している）を意味する；「アルキルチオ」は、アルキル−Ｓ−基を意味する（すなわち、部分は、部分の硫黄原子を介して基質に結合している）；「アルキルスルホニル」は、アルキル−Ｓ（Ｏ２）−基を意味し（すなわち、部分は、スルホニル部分の硫黄原子を介して基質に結合している）、好適なアルキル基は、先に定義された通りに、非置換であってもよくまたは置換されていてもよい；好ましい基は、アルキル基が低級アルキルであるものである；
「アルキニル」は、構造：
【化２３】
2014532660.tif 000029
【００７０】
または構造：
【化２４】
2014532660.tif 000030
【００７１】
の少なくとも１つの部分を含む脂肪族炭化水素基（鎖）を意味すし；式中、Ｒ’は、定義された置換基であり、アルキニル部分は、直鎖状のもしくは分枝鎖状の炭化水素鎖に組み込まれていてもよく、または環状の炭化水素鎖（非芳香族、「シクロアルキニル」と呼ばれる）に組み込まれていてもよい；好ましくは、アルキニル部分の炭化水素鎖は、約２〜約１５個の炭素原子を含む；より好ましくは、アルキニル基は、約２〜約１２個の炭素原子を鎖中に含む；より好ましくは、約２〜約４個の炭素原子を鎖中に含む；
「アミノ」は、−ＮＲ２基を意味し、ここで、Ｒは、それぞれの出現につき独立して、−Ｈまたはアルキルから選択され、アルキルアミノは、−ＮＲ’２を意味し、ここで、一方のＲ’は−アルキルであり、他方は、それぞれの出現につき独立して選択される−Ｈまたは−アルキルであり、アルキルアミノ部分の非限定的な例は、−ＮＨ−ＣＨ３（メチルアミノ−）および−Ｎ（ＣＨ３）２（ジメチルアミノ）である；
「アンモニウムイオン」は、−Ｎ＋Ｒ３’を意味し、ここで、Ｒは、独立して、−Ｈ、アルキル、置換アルキル、またはアミンからアンモニウムイオンを生成可能な解離酸のカチオン性部である；本明細書中で表示において明白に示されない場合、アンモニウムイオンの存在は、電荷を平衡化するアニオンがアンモニウムイオン部分と結合しており、このアニオンは、前記アンモニウムイオンを提供するために使用される酸のアニオン性部に由来し、本発明の化合物に存在する窒素原子の多くは、アンモニウムイオンに変換され、それによって、本発明の範囲内にある親化合物の塩を提供することができることが理解されよう。
【００７２】
「アリール」（「ａｒ」と略されることもある）は、約６〜約１４個の炭素原子（本明細書中で、「Ｃ６−１４−アリール」とも記載される）、好ましくは約６〜約１０個の炭素原子（「Ｃ６−１０−アリール」）を含む、芳香族単環式または多環式環系を意味する；アリール基は、独立して選択される１つ以上の「環系置換基」（以下で定義される）によって任意に置換されている。好適なアリール基の非限定的な例としては：フェニル（
【化２５】
2014532660.tif 000031
【００７３】
）およびナフチル（
【化２６】
2014532660.tif 000032
【００７４】
）が挙げられ、ここで、結合は、芳香環における炭素のいずれかを介してもよく、基質への結合に関与しない任意の環炭素原子は、−Ｈ以外の置換基に結合していてもよく、該置換基は、本明細書中で定義されている「環系置換基」のリストからそれぞれの場合において独立して選択されるか、または用語が置換基の列挙されたリストと一緒に使用される場合にそれぞれの場合において定義されている。
【００７５】
「アリールオキシ」は、アリール−Ｏ−基（すなわち、部分は、エーテル酸素を介して基質に結合している）を意味し、ここで、アリール基は、上で定義されている通りに、非置換であるかまたは置換されている；好適なアリールオキシ基の非限定的な例としては、フェノキシおよびナフトキシが挙げられる；
「アリールオキシカルボニル」は、アリール−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−基（すなわち、基質への結合は、カルボニル炭素を介する）を意味し、ここで、アリール基は、先に定義された通り、非置換であるかまたは置換されている；好適なアリールオキシカルボニル基の非限定的な例としては、フェノキシカルボニルおよびナフトキシカルボニルが挙げられる；
用語「スルフィニル」は、（−ＳＯ−）を意味し、「スルホニル」は（−Ｓ（Ｏ２）−）を意味し、用語「チオ」は、（−Ｓ−）を意味し、任意の他の置換基用語と組み合わせても同じことを意味し、したがって、例えば：「アリールスルフィニル」は、アリール−Ｓ（Ｏ）−基を意味し、「アリールスルホニル」は、アリール−Ｓ（Ｏ２）−基を意味し、「アリールチオ」は、アリール−Ｓ−基を意味し（すなわち、最初に呼ばれた置換基の結合は、それぞれの場合において硫黄原子を介した基質へのものである）、ここで、アリールは、先に定義された通り、非置換であるかまたは置換されている；
「カルボン酸」部分は、式「−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ」を有する置換基を意味し、ここで、部分は、カルボニル炭素を介して基質に結合している；
「アルキル」の定義と共に上で定義されている「シクロアルキル」は、本明細書中で定義されている通りに置換されていてもよい、約３〜約２０個の炭素原子を含む非芳香族単環式または多環式環系を意味する；用語は、多環式シクロアルキル、例えば、１−デカリン、ノルボルニル、アダマンチルなどを含む；
「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する；好ましいハロゲンは、フッ素、塩素および臭素であり、ハロゲン原子である置換基は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒまたは−Ｉを意味し、「ハロ」は、定義された部分に結合しているフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード置換基を意味し、例えば、「ハロアルキル」は、上で定義された通りにアルキルを意味し、ここで、典型的には水素原子によって占められているアルキル部分上の結合位置の１つ以上は、代わりにハロ基によって占められており、ペルハロアルキルは、アルキル置換基の基質への結合に関与していない全ての結合位置がハロゲンによって占められていることを意味し（例えば、ペルフルオロアルキル）、アルキルがメチルである場合−ＣＦ３を意味する；
「ヘテロアリール」は、約５〜約１４個の環原子、好ましくは約５〜約１０個の環原子を含む芳香族単環式または多環式環系を意味し、ここで、環原子の１つ以上は炭素以外の元素、例えば、単独でまたは組み合わせて、窒素、酸素または硫黄である；好ましいヘテロアリール部分は、５個の環原子を含み、例えば、チアゾール、チアジアゾール、イミダゾール、イソチアゾール、オキサゾール、オキサジアゾールまたはピラゾールである；「ヘテロアリール」は、化学的に利用可能な環原子において、１つ以上の独立して選択される「環系置換基」（下で定義されている）によって、置換されていてもよい；ヘテロアリールルート名の前の接頭語アザ、アゾ、オキサ、オキソ、チアまたはチオは、少なくとも窒素、酸素または硫黄の原子がそれぞれ、環原子として存在することを意味し、いくつかの実施形態において、２つ以上のヘテロ原子が環において存在する（例えば、ピラゾールまたはチアゾール部分）；ヘテロアリールの窒素原子は、任意に、対応するＮ−オキシドに酸化されてもよい；ヘテロアリール部分の非限定的な例としては：テトラヒドロキノリニル−部分：
【化２７】
2014532660.tif 000033
【００７６】
、ピリジル：
【化２８】
2014532660.tif 000034
【００７７】
、チオフェニル−：
【化２９】
2014532660.tif 000035
【００７８】
、フラニル−：
【化３０】
2014532660.tif 000036
【００７９】
、ピラジニル、チエニル、ピリミジニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、フラザニル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、キノキサリニル、フタラジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、ベンゾフラザニル、インドリル、アザインドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、イミダゾリル、チエノピリジル、キナゾリニル、チエノピリミジル、ピロロピリジル、イミダゾピリジル、イソキノリニル、ベンゾアザインドリル、１，２，４−トリアジニル、ベンゾチアゾリル、フロピリジン、例えば：
【化３１】
2014532660.tif 000037
【００８０】
など（他に示されない限り、安定した結合配置をもたらす任意の利用可能な原子を介して基質に結合している）が挙げられる。
【００８１】
「ヘテロシクリル」（またはヘテロシクロアルキル）は、約３〜約１０個の環原子、好ましくは約５〜約１０個の環原子を含む非芳香族飽和単環式もしくは多環式環系を意味し、ここで、環系の中の原子の１つ以上は、単独でまたは組み合わせて、炭素以外の元素、例えば、窒素、酸素または硫黄である；環系の中に隣接する酸素および／または硫黄原子は存在しない；好ましいヘテロシクリル部分は、約５〜約６個の環原子を含有する；ヘテロシクリルのルート名の前の接頭語アザ、オキサまたはチアは、少なくとも１つの窒素、酸素または硫黄原子がそれぞれ、環原子として存在することを意味する；ヘテロシクリルは、１つ以上の独立して選択される「環系置換基」（下で定義されている）によって任意に置換されていてもよい；ヘテロシクリルの窒素または硫黄原子は、対応するＮ−オキシド、Ｓ−オキシドまたはＳ，Ｓ−ジオキシドに酸化していてもよい。好適な単環式ヘテロシクリル環の非限定的な例としては、ピペリジル、ピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニル−
【化３２】
2014532660.tif 000038
【００８２】
（ここで、他に示されない限り、部分は、環炭素原子Ｃ２、Ｃ３、Ｃ５またはＣ６のいずれかを介して基質に結合している）、チオモルホリニル、チオモルホリニルジオン、チアゾリジニル、１，３−ジオキソラニル、１，４−ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニルなどが挙げられる；
「環系置換基」は、芳香族または非芳香環系に結合しており、例えば環系上の水素原子によって通常占められている結合位置に置き換わる置換基を意味する；除外または付加によって修飾されない限り、用語「環系置換基」は：アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルキルアリール、アラルケニル、ヘテロアラルキル、アルキルヘテロアリール、ヘテロアラルケニル、ヒドロキシ（置換基部分として単独で存在する場合、「ヒドロキシル」とも呼ばれる）、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、アシル、アロイル、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アラルキルチオ、ヘテロアラルキルチオ、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、Ｒ６０Ｒ６５Ｎ−、Ｒ６０Ｒ６５Ｎ−アルキル−、Ｒ６０Ｒ６５ＮＣ（Ｏ）−およびＲ６０Ｒ６５ＮＳＯ２−から独立して選択される１つ以上の部分を意味し、ここで、Ｒ６０およびＲ６５は、各々独立して：（本明細書中で定義されている通りの）水素、アルキル、アリール、およびアラルキルである；
「テトラヒドロピラニル」部分は、式：
【化３３】
2014532660.tif 000039
【００８３】
の６員環式エーテルを意味し、ここで、構造の中心において開放端を有し、他端において波線で終結する結合線は、置換基が炭素原子１〜５のいずれかを介して結合する基質に結合していることを示し、ここで、通常は水素原子によって占められている炭素原子１〜５上の結合位置のいずれか、すなわち、基質への結合によって占められていない炭素原子１〜５上の結合位置は、特定のまたは任意の置換基によって任意に占められていてもよい；
「ピペリジニル」は：
【化３４】
2014532660.tif 000040
【００８４】
を意味し、ここで、一端にて波線で終結する開放結合線は、部分がそれを介して基質に結合している環原子（すなわち、炭素原子２〜６のいずれか（左側の構造））または環窒素原子（右側の構造）を示し、ここで、基質への結合に関与せず、通常は水素原子によって占められている、窒素原子上のまたは炭素原子２〜６上の結合位置のいずれかは、特定のまたは任意の置換基に結合していてもよく、ここで、Ｒ’は、存在する場合、−Ｈまたは別の特定された置換基のいずれかである；
「ピリジニル」は：
【化３５】
2014532660.tif 000041
【００８５】
を意味し、ここで、波線で終結する結合は、ピリジニル部分が、炭素原子２〜６のいずれかにおいて基質に結合していることを示し、ここで、通常は水素原子によって占められている炭素原子２〜６上の結合位置のいずれか、すなわち、基質への結合でない炭素２〜６上の位置のいずれかは、特定された置換基によって任意に占められていてもよい；
「キノリン」は：
【化３６】
2014532660.tif 000042
【００８６】
を意味し、ここで、波線で終結する結合は、部分が、炭素原子２〜８のいずれかを介して基質に結合していることを示し、ここで、通常は水素原子によって占められている炭素原子２〜８上の結合位置のいずれか、すなわち、基質に結合していない炭素原子２〜８上の任意の結合位置は、列挙された置換基のリストのうちの１つによって任意に占められていてもよい；
上記の環系部分のいずれについても、特定の環炭素原子（またはヘテロ原子）を介した部分の結合は、時折、利便性のために記載されており、「Ｃ−Ｘ〜Ｃ−Ｙ炭素原子を介して結合した」（ここで、「Ｘ」および「Ｙ」は、例えば、上の例において数が定められたように、炭素原子を示す整数である）；
「ヒドロキシル部分」および「ヒドロキシ」は、ＨＯ−基を意味し、「ヒドロキシアルキル」は、式：「ＨＯ−アルキル−」の置換基を意味し、ここで、アルキル基は、基質に結合しており、上で定義された通りに置換されていてもよくまたは非置換であってもよい；好ましいヒドロキシアルキル部分は、低級アルキルを含む；好適なヒドロキシアルキル基の非限定的な例としては、ヒドロキシメチルおよび２−ヒドロキシエチルが挙げられる；そして
結合配列は、部分が文章で示されている場合にハイフンで示され（例えば、−アルキル）、基質とアルキル部分との間の単結合を示し、−アルキル−Ｘは、アルキル基が、「Ｘ」置換基を基質に結合させることを示し、構造的表示において、結合の表示を終結させる結合配列が波線によって示されており、例えば、
【化３７】
2014532660.tif 000043
【００８７】
は、メチルフェニル部分が、メチル置換基に対してオルトである炭素原子を介して基質に結合していることを示し、一方、波線で終結し、それが結合している原子の何らの特定の表示なしに構造内へ描かれている結合表示は、当該部分が、結合のために利用可能である、当該部分における原子のいずれかを介して基質に結合していてもよいことを示し、例えば：
【化３８】
2014532660.tif 000044
【００８８】
は、ナフタレン部分が、炭素１〜８のいずれかを介して基質に結合していてもよいことを示す。
【００８９】
本明細書中の文章、スキーム、実施例、構造式および任意の表において原子価が満たされない任意の炭素またはヘテロ原子は、原子価を満たすのに十分な数の水素原子（単数又は複数）を有するとみなされる。
【００９０】
本発明の１つ以上の化合物はまた、溶媒和物として存在してもよく、または溶媒和物に任意に変換されていてもよい。溶媒和物の調製は、一般的に公知である。したがって、例えば、Ｍ．Ｃａｉｒａら，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉ．，９３（３），６０１−６１１（２００４）は、抗真菌剤フコナゾールのエチルアセテート中溶媒和物ならびに水からの溶媒和物の調製を記載している。水和物（ここでは、溶媒が水であるかまたは水ベースである）を含む溶媒和物および半溶媒和物などの同様の調製は、Ｅ．Ｃ．ｖａｎ  Ｔｏｎｄｅｒら，ＡＡＰＳ  ＰｈａｒｍＳｃｉＴｅｃｈ．，５（１），ａｒｔｉｃｌｅ  １２（２００４）；およびＡ．Ｌ．Ｂｉｎｇｈａｍら，Ｃｈｅｍ．  Ｃｏｍｍｕｎ．，６０３−６０４（２００１）によって記載されている。典型的な非限定のプロセスは、本発明の化合物を所望の量の所望の溶媒（例えば、有機溶媒、水性溶媒、水またはこれらの２つ以上の混合物）中に周囲温度より高い温度にて溶解させること、および溶液を、逆溶剤の存在下または非存在下にて、結晶を形成するのに十分な速度で冷却し、これを、標準的方法によって単離することを含む。例えば、Ｉ．Ｒ．分光法などの分析技術は、溶媒和物（または結晶形態内に水が組み込まれている場合は水和物）として結晶中の溶媒（水を含む）の存在を示す。
【００９１】
用語「薬学的組成物」は、本明細書中で使用される場合、２つ以上（例えば、２つ）の薬学的に活性な薬剤、例えば本発明の化合物および本明細書中で記載されている通りのさらなる薬剤、ならびに任意の薬学的に不活性な賦形剤を含む、バルクの組成物と個々の投薬単位との両方を包含する。当業者に理解されるように、賦形剤は、組成物を投与の特定の経路に適合させるか、またはそれ自体が活性な薬学的効果を発揮することなく組成物を投薬形態に加工することを補助する、任意の構成要素である。バルクの組成物およびそれぞれ個々の投薬単位は、固定量の前述の「２つ以上の薬学的に活性な薬剤」を含有し得る。バルクの組成物は、個々の投薬形態に未だ形成されていない物質である。
【００９２】
本発明はまた、単離形態および精製形態で本発明の化合物を含む。式Ａ１の化合物の多型形態、およびその塩、式Ａ１の化合物の溶媒和物およびプロドラッグは、本発明に含まれることが意図される。本発明の特定の化合物は、別の異性体（例えば、エナンチオマー、ジアステレオ異性体、アトロプ異性体）形態で存在し得る。本発明は、純粋形態および混合物（ラセミ混合物を含む）の両方のかかる異性体の全てを企図する。エノール形態もまた、含まれる。
【００９３】
本発明の化合物中に存在する不斉炭素に起因して存在し得るものなどならびにエナンチオマー形態（不斉炭素が非存在であっても存在し得る）、回転異性体形態、アトロプ異性体、およびジアステレオマー形態を含む、本化合物（本発明の化合物のプロドラッグならびに本発明の化合物およびそれらのプロドラッグの塩および溶媒和物を含む）の全ての立体異性体（例えば、幾何異性体、光学異性体など）は、本発明の範囲内であることが企図される。本発明の化合物の個々の立体異性体は、純粋な形態で、例えば、実質的に他の異性体を含まずに単離されてもよく、または２種以上の立体異性体の混合物として、もしくはラセミ体として単離されてもよい。本発明のキラル中心は、ＩＵＰＡＣ  １９７４  Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓによって定義されているように、ＳまたはＲの立体配置を有し得る。用語「塩」、「溶媒和物」、「プロドラッグ」などの使用は、本発明の化合物の単離されたエナンチオマー、立体異性体の対または群、回転異性体、互変異性体またはラセミ体の塩、溶媒和物およびプロドラッグにも同等に当てはまることが意図される。
【００９４】
ここで、ジアステレオマー混合物は、当業者に周知の方法（例えば、キラルクロマトグラフィーおよび／または分別結晶）によってそれらの物理化学的相違に基づき、それらの個々のジアステレオマーに分離され得る。既知のように、エナンチオマーもまた、適切な光活性化合物（例えば、キラルアルコールまたはモーシェル酸クロリドなどのキラル補助剤）による反応によりエナンチオマー混合物をジアステレオマー混合物へと変換すること、ジアステレオマーを分離すること、および個別に単離されたジアステレオマーを対応するエナンチオマーへと変換する（例えば、加水分解する）ことによって、分離され得る。
【００９５】
本発明の化合物が、公知の通常の方法によって塩を形成する場合、これらの塩もまた、本発明の範囲内である。本明細書における本発明の化合物の言及は、他に示されない限り、その塩に対する言及を含むことが理解される。用語「塩（１つまたは複数）」は、本明細書中で使用される場合、無機酸および／または有機酸によって形成される酸性塩、ならびに無機塩基および／または有機塩基によって形成される塩基性塩を示す。加えて、本発明の化合物が塩基性部分（例えば、限定しないが、窒素原子、例えば、アミン、ピリジンまたはイミダゾール）と酸性部分（例えば、限定しないが、カルボン酸）との両方を含有する場合、双性イオン（「分子内塩」）が形成されてもよく、これは本明細書中で使用される用語「塩（１つまたは複数）」内に含まれる。薬学的に許容可能な（すなわち、非毒性の、生理学的に許容可能な塩）が好ましい。本発明の化合物の塩は、例えば、本発明の化合物をある量の、例えば当量の酸または塩基と、塩が析出する媒体中または生成物が凍結乾燥によって得られる水性媒体中で反応させることにより形成され得る。一般に、塩基性（または酸性）の薬学的化合物からの、薬学的に有用な塩の形成のために好適であると考えられる酸（および塩基）は、例えば、Ｓ．Ｂｅｒｇｅら，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９７７）６６（１）１−１９；Ｐ．Ｇｏｕｌｄ，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊ．  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ（１９８６）３３．２０１−２１７；Ａｎｄｅｒｓｏｎら，Ｔｈｅ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９６），Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；Ｔｈｅ  Ｏｒａｎｇｅ  Ｂｏｏｋ中（Ｆｏｏｄ  ＆  Ｄｒｕｇ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ，  Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，  Ｄ．Ｃ．，そのウェブサイト上）；およびＰ．Ｈｅｉｎｒｉｃｈ  Ｓｔａｈｌ，Ｃａｍｉｌｌｅ  Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ（編），Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ  Ｕｓｅ，（２００２）Ｉｎｔ’ｌ．Ｕｎｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｕｒｅ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ｐｐ．３３０−３３１によって議論されている。これらの開示は、本明細書に引用によって組み込まれる。
【００９６】
例示的な酸付加塩としては、限定しないが、アセテート（トリフルオロアセテート塩を含む）、アジペート、アルギネート、アスコルベート、アスパルテート、ベンゾエート、ベンゼンスルホネート、ビスルフェート、ボレエート、ブチレート、シトレート、カンフォレート、カンファースルホネート、シクロペンタンプロピオネート、ジグルコネート、ドデシルスルフェート、エタンスルホネート、フマレート、グルコヘプタノエート、グリセロホスフェート、ヘミスルフェート、ヘプタノエート、ヘキサノエート、ヒドロクロリド、ヒドロブロミド、ヒドロヨージド、２−ヒドロキシエタンスルホネート、ラクテート、マレエート、メタンスルホネート、メチルスルフェート、２−ナフタレンスルホネート、ニコチネート、ニトレート、オキサレート、パモエート、ペクチネート、ペルスルフェート、３−フェニルプロピオネート、ホスフェート、ピクレート、ピバレート、プロピオネート、サリチレート、スクシネート、スルフェート、スルホネート（例えば、本明細書中で言及されたもの）、タートレート、チオシアネート、トルエンスルホネート（トシレートとしても既知である）、ウンデカノエートなどが挙げられる。いくつかの実施形態では、ＨＣｌ塩が好ましい。
【００９７】
例示的な塩基性塩としては、アンモニウム塩、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム、リチウムおよびカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウムおよびマグネシウム塩）、アルミニウム塩、亜鉛塩、有機塩基による塩（例えば、有機アミン）、例えば、ベンザチン、ジエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、ヒドラバミン（Ｎ，Ｎ−ビス（デヒドロアビエチル）エチレンジアミンによって形成される）、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミド、ｔ−ブチルアミン、ピペラジン、フェニルシクロヘキシル−アミン、コリン、トロメタミンおよびアミノ酸（例えばアルギニン、リジンなど）との塩が挙げられる。塩基性窒素含有基は、アンモニウムイオンに変換されても、または低級アルキルハライド（例えば、メチル、エチル、プロピルおよびブチルクロリド、ブロミドおよびヨージド）、ジアルキルスルフェート（例えば、ジメチル、ジエチル、ジブチルおよびジアミルスルフェート）、長鎖ハライド（例えば、デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリルクロリド、ブロミドならびにヨージド）、アラルキルハライド（例えば、ベンジルおよびフェネチルブロミド）などの薬剤によって四級化されてもよい。
【００９８】
かかる酸塩および塩基塩は全て、本発明の範囲内の薬学的に許容可能な塩であることが意図され、全ての酸塩および塩基塩は、本発明の目的のために対応する化合物の遊離形態と同等であると考えられる。
【００９９】
本発明の化合物、それらの塩ならびにその溶媒和物およびプロドラッグは、異なる互変異性体形態で存在し得る。かかる形態は全て、本発明の範囲内に包含され、且つ、含まれ、例えば、ケトン／エノール互変異性体形態、イミン−エナミン互変異性体形態、および例えば、以下の部分などのヘテロ芳香族形態：
【化３９】
2014532660.tif 000045
【０１００】
が、本発明の特定の実施形態において同等であると考えられる。
【０１０１】
化合物についての用語「精製された」、「精製形態で」または「単離および精製された形態で」は、合成プロセスもしくは天然の供給源またはそれらの組合せから単離された後の前記化合物の物理的状態をいう。したがって、化合物についての用語「精製された」、「精製形態で」または「単離および精製された形態で」は、本明細書中で記載されているかまたは当業者に周知の１つまたは複数の精製プロセスから、本明細書中で記載されているかまたは当業者に周知の標準的分析技術により特徴付けられるのに十分な純度で得られた後の前記化合物の物理的状態をいう。
【０１０２】
「保護された」と呼ばれる化合物における官能基は、化合物が反応に供される際に、基が、保護された部位における望まれない副反応を妨げる、修飾された形態であることを意味する。好適な保護基は、当業者によって、ならびに例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅら，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（１９９１），Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋなどの標準的教本を参照して認識されよう。
【０１０３】
変数（例えば、アリール、ヘテロシクリル、Ｒ３など）が、本発明の任意の部分または任意の化合物において複数回現れる場合、それぞれの出現につきこの変数を定義する部分の選択は、変数の定義において他に特定されない限り、全ての他の出現におけるその定義から独立している。
【０１０４】
本明細書中で使用される場合、用語「組成物」は、特定された量の特定の成分を含む生成物、および特定された量の特定の成分の組合せから直接的または間接的に生じる任意の生成物を包含することを意図する。
【０１０５】
本発明はまた、本発明の同位体標識された化合物を包含し、同位体標識された化合物は、本明細書中に挙げられたものと構造的に同一であるが、実際には、化合物のこの形態における１つ以上の原子の統計学的に有意な百分率が天然において通常見出される最も多い同位体の原子質量または質量数と異なる原子質量または質量数を有する原子によって置き換えされているため、本発明の化合物において存在するこの同位体の天然に存在する存在量が変わっている。本発明の化合物に優先的に組み込まれ得る同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素の同位体、例えば、それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、および３６Ｃｌが挙げられる。
【０１０６】
本発明の特定の同位体標識された化合物（例えば、３Ｈおよび１４Ｃによって標識されたもの）が、化合物および／または基質の組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム化した同位体（すなわち、３Ｈ）および炭素−１４（すなわち、１４Ｃ）同位体が、調製および検出のそれらの容易さのため、特に好ましい。さらに、より重い同位体、例えば重水素（すなわち、２Ｈ）による置換は、より高い代謝安定性（例えば、インビボ半減期の増加または投薬量要件の減少）から生じる特定の治療的利点を与えてもよく、したがって、ある状況において好ましいことがある。本発明の同位体標識された化合物は、一般に、本明細書中以下のスキームおよび／または実施例において開示されているものと類似の手順に従って、同位体標識されていない試薬を適切な同位体標識された試薬に置換することによって調製され得る。
【０１０７】
１つの態様において、上で述べられたように、本発明は、式Ａ：
【化４０】
2014532660.tif 000046
【０１０８】
（式中、Ｒａ、Ｒｂおよび「Ｈｅｔ」は、本明細書中で定義されている）
の少なくとも１つの化合物またはその塩と、少なくとも１つの薬学的に許容可能な担体（下で記載されている）とを含む、感覚ニューロンおよび交感神経ニューロンにおいて見出されるＮａｖ１．７ナトリウムチャネルの選択的なブロッキングにおける使用に好適な薬学的処方物（薬学的組成物）を提供する。
【０１０９】
本発明の薬学的処方物は、式Ａの２つ以上の化合物、例えば、式Ａの２つまたは３つの化合物の組合せを含んでもよく、これらはそれぞれ、処方物に所望の量の化合物を薬学的に許容可能な純粋形態で加えることによって存在することが理解されよう。本発明の組成物は、式Ａの１つ以上の化合物に加えて、やはり薬理学的活性を有する１つ以上の他の化合物（例えば、限定されないが、（ｉ）オピエートアゴニストもしくはアンタゴニスト；（ｉｉ）カルシウムチャネルアンタゴニスト；（ｉｉｉ）ＮＭＤＡレセプターアゴニストもしくはアンタゴニスト；（ｉｖ）ＣＯＸ−２選択的インヒビター；または（ｖ）ＮＳＡＩＤ（非ステロイド性抗炎症薬））を含んでいてもよいことが理解されよう。
【０１１０】
本発明の処方物がバルク形態で使用され得る一方、本発明の処方物のほとんどの適用は、患者への投与に好適な投薬形態に組み込まれ、各投薬形態は、有効量の式Ａの前記１つ以上の化合物を含有する、ある量の選択された処方物を含むことが理解されよう。好適な投薬形態の例としては、限定されないが、以下に適合した投薬形態が挙げられる：（ｉ）経口投与に適合した投薬形態、例えば、液体、ゲル、粉末、固体または半固体の薬学的組成物であり、この組成物は、カプセル内に充填されているかまたは錠剤に押し固められており、さらにその放出特性を改変する１つ以上のコーティング、例えば、遅延放出を付与するコーティングまたは長期放出特性を有する処方物をさらに含み得る；（ｉｉ）筋肉内投与（ＩＭ）に適合した投薬形態、例えば、注射可能溶液または懸濁液であり、これは長期放出特性を有するデポーを形成するように適合され得る；（ｉｉｉ）静脈内投与（ＩＶ）に適合した投薬形態、例えば、例えばＩＶ溶液としての溶液若しくは懸濁液、または生理食塩水ＩＶバッグに注入される濃縮物；（ｉｖ）口腔の組織を介した投与に適合した投薬形態、例えば、迅速に溶解する錠剤、ロゼンジ、溶液、ゲル、サシェまたは粘膜内投与を提供するために好適なニードルアレイ；（ｖ）鼻の粘膜または上気道を介した投与に適合した投薬形態、例えば、鼻または気道中の分散のための溶液、懸濁液またはエマルジョン処方物；（ｖｉ）経皮投与に適合した投薬形態、例えば、パッチ、クリームまたはゲル；（ｖｉｉ）皮内投与に適合した投薬形態、例えば、マイクロニードルアレイ；および（ｖｉｉｉ）直腸粘膜または膣粘膜を介した送達に適合した投薬形態、例えば、坐剤。
【０１１１】
本発明によって記載されている化合物から薬学的組成物を調製するために、一般に、薬学的に活性な化合物が、１つ以上の薬学的に不活性な賦形剤と組み合わされる。これらの薬学的に不活性な賦形剤は、取り扱いもしくは加工を容易にする特性を組成物に付与する（例えば、錠剤にすることを意図する粉末医薬における滑沢剤または押し固め助剤）か、または処方物を所望の投与経路に適合させる（例えば、例えば胃腸管からの吸収を介した経口投与、例えば粘着性皮膚「パッチ」もしくは舌下投与を介した経皮もしくは経粘膜投与、または注射、例えば筋肉内もしくは静脈内の投与経路のための処方物を提供する賦形剤）。これらの賦形剤は、集合的に、本明細書中で「担体」と呼ばれる。
【０１１２】
薬学的組成物は、固体、半固体、または液体であってよい。固体形態調製物は、種々の投与様式に適合することができ、例えば、錠剤化、カプセル化または直接投与のための、粉末、分散可能顆粒、小錠剤、ビーズなどを含む。典型的には処方物は、約９５パーセントまでの活性成分を含んでもよいが、より多くの量を有する処方物が調製されてもよい。
【０１１３】
液体形態調製物としては、液体、懸濁液およびエマルジョンが挙げられる。医薬の液体形態の例としては、限定されないが、水または水／界面活性剤混合物、例えば水−プロピレングリコール溶液（医薬が、水中または水／界面活性剤混合物に不溶な構成要素を含む場合に、例えば、懸濁液およびエマルジョンの調製のための溶媒または懸濁媒体として、例えば、非経口注射を意図する処方物の調製において使用され得る）が挙げられる。液体形態調製物はまた、例えば、鼻腔投与を介してアクセス可能な特定の粘膜組織への処方物の標的適用に処方物を適合させるための粘性改変剤をも含み得る鼻腔内投与のための溶液を含み得る。
【０１１４】
例えば、吸入を介した投与または鼻粘膜を介した投与に好適なエアロゾル調製物は、薬学的に許容可能な高圧ガス（例えば、不活性圧縮ガス、例えば、窒素）と組み合わせ得る溶液および粉末形態の固体を含み得る。また、経口もしくは非経口の投与のための懸濁液、溶液または溶液に使用の直前に変換されることを意図する固体形態調製物も含まれる。かかる固体形態の例としては、フリーズドライの処方物および固体吸収媒体内に吸収された液体処方物が挙げられる。
【０１１５】
本発明の化合物はまた、例えば、液体、坐剤、クリーム、フォーム、ゲルまたは迅速に溶解する固体形態から、経皮的または経粘膜的に送達可能であってもよい。経皮組成物は、クリーム、ローション、エアロゾルおよび／またはエマルジョンの形態を取ることもでき、当技術分野で公知の何らかの経皮パッチを含む単位投薬形態、例えば、薬学的に活性な化合物を含むマトリックスまたは薬学的に活性な化合物の固体形態もしくは液体形態を含むレザバを組み込んだパッチで提供されてもよいことが理解されよう。
【０１１６】
薬学的に許容可能な担体および上述の種々の組成物の製造方法の例は、Ａ．Ｇｅｎｎａｒｏ（編），Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，第２０版（２０００），Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ，Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ，ＭＤにおいて見出され得る。
【０１１７】
好ましくは、薬学的調製物は、単位投薬形態である。かかる形態において、適切な量の活性構成成分、例えば、所望の目的を達成するための有効量を含有する好適な大きさの単位用量に細分化された調製物。
【０１１８】
使用される実際の投薬量は、患者の要件および処置される症状の重症度に依存して変動し得る。特定の状況のために適切な投薬レジメンの決定は、当技術分野の技術の範囲内にある。利便性のために、１日の総投薬量は、必要に応じて分割され日中に少しずつ投与されてもよい。
【０１１９】
別の実施形態において、本発明は、Ｎａｖ１．７チャネル活性の特異的ブロッキングによって、例えば、神経因性疼痛、例えば帯状疱疹後神経痛、三叉神経痛、糖尿病性神経障害、慢性腰痛、幻肢痛、慢性骨盤痛、外陰部痛、複合性局所疼痛症候群および関連する神経痛、癌および化学療法に関連する疼痛、ＨＩＶに関連する疼痛、およびＨＩＶ処置が誘導するニューロパシー、神経傷害、神経根引き抜き損傷、痛みを伴う外傷性単ニューロパシー、痛みを伴う多発性ニューロパシー、肢端紅痛症、発作性激痛症、細線維ニューロパシー、口腔灼熱症候群、中枢痛症候群（神経系のいかなるレベルでの実質的にいかなる病変によっても起こり得る）、手術後疼痛症候群（例えば、乳房切除後症候群、開胸術後症候群、断端痛））、骨および関節痛（骨関節炎）反復運動痛、歯痛、筋膜痛（筋肉傷害、線維筋痛症）、周術期の疼痛（一般外科、婦人科）、慢性疼痛、月経困難症、扁桃炎に関連する疼痛、種々の起源の炎症性疼痛（例えば、骨関節炎、関節リウマチ、リウマチ症、腱滑膜炎および痛風）、肩腱炎もしくは滑液包炎、痛風性関節炎およびリウマチ性多発筋痛、一次痛覚過敏、二次痛覚過敏、一次異痛症、二次異痛症、または中枢性感作によって起こる疼痛、複合性局所疼痛症候群、慢性関節炎痛ならびに関連の神経痛急性疼痛、偏頭痛、偏頭痛の頭痛、頭痛、群発性頭痛、非血管性頭痛、外傷性神経傷害、神経圧迫または神経絞扼、および神経腫疼痛をブロックすることによって処置され得る、管理され得る、予防され得る、緩和し得るまたは寛解し得る症状または疾患状態の処置、管理、予防、緩和または寛解を提供する。
【０１２０】
本発明によれば、ブロッキングＮａｖ１．７チャネル活性のブロッキングに影響を受けやすい疾患状態、例えば、神経因性疼痛の状態の処置、緩和、寛解、または管理は、それを必要とする患者に有効量の本明細書中で定義される式Ａの１つ以上の化合物、または本明細書中で定義される式Ａの１つ以上の化合物の薬学的に許容可能な塩を投与することを含む。いくつかの実施形態において、それを必要とする患者に、各々本明細書中で定義される式Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、または式Ｉ（表Ｉにおいて定義されている通り）、ＩＩ（表ＩＩにおいて定義されている通り）、もしくはＩＩａ（表ＩＩＩにおいて定義されている通り）のいずれかの少なくとも１つの化合物を投与することにより、神経因性疼痛疾患の状態に影響を及ぼすことが好ましい。
【０１２１】
上で言及される通り、本発明による式Ａの化合物の投与は、好ましくは、化合物の薬学的処方物への組み込みによって達成され、例えば、薬学的処方物は、投薬形態、例えば、有効量の式Ａの少なくとも１つの化合物（例えば、式Ａの１、２もしくは３つ、または１もしくは２つ、または１つ、通常は１つの化合物）または薬学的に許容可能なその塩を含む上述の投薬形態の１つに組み込まれる。薬学的に活性な化合物、例えば式Ａの化合物の安全かつ有効な投与を決定するための方法は、当業者に既知であり、例えば、標準的文献、例えば、「Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ’  Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ」（ＰＤＲ）、例えば、１９９６版（Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｅｃｏｎｏｍｉｃｓ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｍｏｎｔｖａｌｅ，ＮＪ  ０７６４５−１７４２，ＵＳＡ）、ｔｈｅ  Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ  Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ，第５６版，２００２（Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｅｃｏｎｏｍｉｃｓ  ｃｏｍｐａｎｙ，Ｉｎｃ．発行  Ｍｏｎｔｖａｌｅ，ＮＪ  ０７６４５−１７４２）、またはＰｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ  Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ，第５７版，２００３（Ｔｈｏｍｐｓｏｎ  ＰＤＲによって発行  Ｍｏｎｔｖａｌｅ，ＮＪ  ０７６４５−１７４２）において記載されている通りであり；これらの開示は、引用によって本明細書に組み込まれる。本発明の化合物および／またはその薬学的に許容可能な塩の投与の量および頻度は、患者の年齢、症状および大きさならびに処置される症候の重症度などの因子を考慮する担当臨床医の判断に従って調節されるであろう。本発明の化合物は、１，０００ｍｇまでの１日の総投薬量で投与することができ、これは、１日１回の用量、または１日２〜４回の用量に分割することができる。
【０１２２】
一般に、いかなる形態で投与されても、投与される投薬形態は、少なくとも２時間、好ましくは少なくとも４時間、および好ましくはそれより長い期間に亘って、何らかの形態の化合物の治療的に有効な血清レベルを提供する量の、式Ａの少なくとも１つの化合物またはその塩を含有する。一般に、当技術分野で公知であるように、本発明の化合物、例えば、式Ａの化合物の治療的に有効な血清レベルを提供する薬学的組成物の投薬量は、処置が施されている期間全体に亘って連続的に、治療的に有効な最小血清レベルを満たすかまたはこれを超える血清レベルを提供する時間間隔をあけることができる。理解される通り、投与される投薬形態はまた、頻繁な投薬間隔を必要とせず、より長期間に亘って治療的血清レベルを提供する、薬学的に活性な化合物についてのより長い放出期間を提供する形態であってもよい。上述の通り、本発明の組成物は、処置を提供する過程においてさらに必要とされ得るさらなる薬学的に活性な構成成分を組み込んでもよく、または他の薬学的に活性な組成物と共に同時に、同時期に、または逐次的に投与されてもよい。かかるさらなる治療剤としては、例えば、ｉ）オピエートアゴニストまたはアンタゴニスト、ｉｉ）カルシウムチャネルアンタゴニスト、ｉｉｉ）ＮＭＤＡレセプターアゴニストまたはアンタゴニスト、ｉｖ）ＣＯＸ−２選択的インヒビター、およびｖ）非ステロイド性抗炎症薬（「ＮＳＡＩＤ」）が挙げられ得る。
【０１２３】
式Ａの少なくとも１つの化合物を利用する処置プロトコールは、患者の必要性に従って変動し得ることが、当業者に理解されよう。したがって、本発明の方法において使用される式Ａの化合物は、上述のプロトコールの変形において投与され得る。例えば、本発明の化合物は、処置周期の間に連続的よりもむしろ不連続的に投与され得る。
【０１２４】
本発明の他の実施形態は、疾患状態の管理、寛解、緩和または処置の上記の実施形態のいずれか１つを対象とし、ここで、投与される式Ａの化合物は、表Ｉにおいて定義される式Ｉ、表ＩＩにおいて定義される式ＩＩ、または上記され上で定義される式Ｂ、Ｃ、ＤもしくはＥのいずれかの化合物である。
【０１２５】
以下の実施例は、本発明をさらに説明するために提示されているが、本発明を限定するものではない。
【実施例】
【０１２６】
一般的に、本発明の化合物は、光延条件を用いて式Ｅ−１のアルコールを式Ｅ−２のベンゾオキサゾリノンとカップリングすることによって調製することができ、好ましくはここで、光延カップリングをジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシレート（ＤＴＢＡＤ）をアジドとして、およびＰｈ３Ｐをホスフィンとして用いて実施し、その後、生成物の脱保護を、好ましくは、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）での処理によって行って、スキームＥ−Ａに従って式Ｅ−３の化合物を得る：
スキームＥ−Ａ
【化４１】
2014532660.tif 000047
【０１２７】
スキームＥ−Ａを参照すると、Ｒ１は水素またはフッ素であり、Ｒ２はＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルケニル、またはオキサゾール部分であり、Ａはアリール、キノリン、またはイソキノリン部分であり、これらのそれぞれは、本明細書中で記載される１つ以上の置換基（Ｂ１）を有してもよい。少なくとも１つのＢ１置換基がハロゲンである場合、アルコールＥ−１は、例えば式Ｅ−４：
【化４２】
2014532660.tif 000048
【０１２８】
のボロン酸エステルを用いた鈴木カップリングを介して誘導体化されて、対応するアルケニル置換化合物を提供し得ることが理解されよう。式中、Ｒａはアルキル部分であり、Ｒａは、アルキルまたはアルケニル置換基について本明細書中で定義されている通りの１つ以上の部分、例えば、アミノ−官能基によって任意に置換されていてもよい。かかる誘導体は、光延反応においてＥ−１アルコールを利用する前または後のいずれかに調製されてよく、光延反応の後に実施される場合、かかる誘導体は、好ましくは、最終脱保護工程を実施する前に調製されることが理解されよう。他の官能基は、更にまたは代替として、光延カップリングが実施される前に他の公知の官能基変換を利用して有用なアルコール試薬を調製することにより、または適切に官能性付与されたアルコールを介した光延カップリングの生成物に官能基が導入される際、本発明の化合物に導入されてもよいことが、当業者には理解されよう。
【０１２９】
いくつかの実施形態において、スキームＥ−Ｂ（式中、Ｒ１は、水素またはフッ素である）に従って、式Ｅ−２の前駆体化合物を、スルホニルクロリド−誘導体（Ｅ−２ｂ）と２，４−ジメトキシベンジル−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）アジドのリチウム塩（Ｅ−５）との反応を介して調製することが好ましい。スキームＥ−Ｂにおいても示されているように、Ｅ−２ｂは、式Ｅ−２ａの市販のベンゾオキサゾリノンをスルホニルクロリドと反応させることによって調製されてもよく、または市販のベンゾオキサゾリノンスルホニルクロリドであってもよい。
【０１３０】
下で提示される実施例において、他に特定されない限り、実験手順を、周囲温度（１８℃〜２５℃）にて実施した。空気または湿度に感受性の試薬または中間体が存在する場合、不活性雰囲気を、リアクタにおける保護ブランケットとして使用した。以下に記載されているプロセスにおいて、溶媒を、回転エバポレータを減圧下（６００〜４０００パスカル：４．５〜３０ｍｍＨｇ）および６０℃までのバッチ温度にて用いて蒸発させた。反応の過程を、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）または高圧液体クロマトグラフィー質量分析（ＨＰＬＣ−ＭＳ）によって追跡した。全ての最終生成物の構造および純度を、以下の技術の少なくとも１つによって確認した：ＴＬＣ、質量分析、核磁気共鳴（ＮＭＲ）分光法または微量分析データ。与えられる場合、収率は、提示された反応を暗示するが、限定するものではない。与えられる場合、ＮＭＲデータは、診断に用いる主要なプロトンについてのデルタ（δ）値の形態であり、内部標準としてのテトラメチルシラン（ＴＭＳ）に対する百万分率（ｐｐｍ）で得られ、示された溶媒を用いて３００ＭＨｚ、４００ＭＨｚまたは５００ＭＨｚにおいて決定される。シグナル形状について使用される慣習の略号は：ｓ．一重；ｄ．二重；ｔ．三重；ｍ．多重；ｂｒ．広；などである。さらに、「Ａｒ」は、芳香族シグナルを意味する。化学記号は、それらの通常の意味を有する；以下の略語が使用される：ｖ（容量）、ｗ（重量）、ｂ．ｐ．（沸点）、ｍ．ｐ．（融点）、Ｌ（リットル）、ｍＬ（ミリリットル）、ｇ（グラム）、ｍｇ（ミリグラム）、ｍｏｌ（モル）、ｍｍｏｌ（ミリモル）、ｅｑ（当量）。
【０１３１】
化合物を合成するための本明細書中で記載されている手順は、標準的な研究室実践に従って実施される保護基（１つまたは複数）の操作を含み得る。特に記載されない限り、精製工程が示されている場合、これらは、標準的な実験室実践に従う、従来の再結晶化、蒸留、カラムクロマトグラフィー、フラッシュクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）、放射状クロマトグラフィーおよび／または高圧クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を含み得る。生成物を特徴付ける場合、他に特定されない限り、これらを、周知の技術、例えば、プロトンおよび炭素−１３核磁気共鳴（１Ｈおよび１３Ｃ  ＮＭＲ）、赤外線および紫外線分光法（ＩＲおよびＵＶ）、Ｘ線結晶学、元素分析、ならびにＨＰＬＣおよび質量分析（ＨＰＬＣ−ＭＳ）を用いて、特徴付ける。出発物質を、以下の手順に従うか、または公知の手順を介して、調製し精製し得る。
【０１３２】
実施例は、前駆体および出発物質、ならびに例示された化合物の誘導体を得るために特定の変換の前、間または後に操作され得るそれに付加された１つ以上の反応性部分を含有する生成物を含むことが理解されよう。これらの誘導体は、本出願の範囲内に含まれる。また、１つ以上の立体中心が存在する反応物および生成物は、純粋な異性体、種々のジアステレオマーの集合またはラセミ混合物のいずれかとしての反応化合物を用いて実施され得る反応を表し、同様に生成物は、純粋な異性体、種々のジアステレオマーの集合またはラセミ体として調製または単離されてもよく、依然として本出願の範囲内であり得ることが理解されよう。
【０１３３】
スキームＥ−Ｂ
【化４３】
2014532660.tif 000049
【０１３４】
（実施例１  ２−オキソ−３−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−イルメチル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−スルホンアミド（１−９）の調製）
スキーム１
工程１
【化４４】
2014532660.tif 000050
【０１３５】
工程２
【化４５】
2014532660.tif 000051
【０１３６】
工程１：Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−オキソ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−スルホンアミド（１−５）の調製
Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−１，２，４−チアジアゾール−５−アミン（１−３）
１−１（３．３ｇ、３２．６ｍｍｏｌ）および１−２（５．９６ｇ、３５．９ｍｍｏｌ）のトルエン（９９ｍＬ）溶液を、ディーン・スターク条件の下で２時間に亘って還流させた。周囲温度（ＲＴ、約２５℃）まで冷却させ、反応を減圧下で濃縮して、対応するイミンを得、これを、その後メタノール（８２ｍＬ）中に溶解させ、０℃まで冷却した。次いで、反応混合物を、ＮａＢＨ４（１．８５ｇ、４８．９ｍｍｏｌ）で少しずつ処理した。一晩撹拌した後、反応を濃縮し、１００ｍＬの水で処理し、１００ｍＬのエチルアセテートで希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×１５０ｍＬ）で逆抽出した。合わせた有機層を、濃縮し、順相クロマトグラフィー（ヘキサン中２０〜６６％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、１−３を白色固体として得た。
【０１３７】
Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−オキソ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−スルホンアミド（１−５）
１−３（１０．７６ｇ、４２．８ｍｍｏｌ、事前に調製した）のＴＨＦ（１７１ｍＬ）溶液を、−７８℃まで冷却した。リチウムヘキサメチルジシリザン（Ｌｉｔｈｉｕｍ  ｈｅｘａｍｅｔｈｙｌｄｉｓｉｌｉｚａｎｅ）（ＬＨＭＤＳ、４１．１ｍｌ、４１．１ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１．０Ｍ）を加え、反応を、ＲＴまで温めさせ、３０分間に亘って撹拌した。次いで、反応混合物の温度を−７８℃に維持しながら、市販の固体１−４（４ｇ、１７．１２ｍｍｏｌ）を、少しずつ加えた。反応物を、ゆっくりとＲＴまで温めさせた。ＲＴに達した後、反応を、飽和アンモニウムクロリド溶液で０℃にてクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）中に抽出した。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、ナトリウムスルフェートで乾燥させ、濾過し濃縮した。順相クロマトグラフィー（ヘキサン中０〜５０％ＥｔＯＡｃ）による精製により、油を得た。この油を、その後、ジクロロメタンで処理して、白色沈殿物を生成し、これを、濾過し乾燥させて、１−５を白色固体として得た。
【０１３８】
工程２：２−オキソ−３−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−イルメチル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−スルホンアミド（１−９）の調製
ｔｅｒｔ−ブチル８−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート（１−７）
０℃まで冷却した市販の１−６（３ｇ、１０．８２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ中（１０８ｍＬ）溶液を、ＢＨ３−ＴＨＦ（３２．５ｍＬ、３２．５ｍｍｏｌ）で処理した。２時間に亘って０℃にて撹拌した後、５０ｍＬの１Ｎ  ＮａＯＨを加えた。反応を３０分間に亘って撹拌し、次いで、ＥｔＯＡｃで希釈し、層を分離した。水層を、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、ナトリウムスルフェートで乾燥させ、次いで、濾過し濃縮した。濃縮残渣を、順相クロマトグラフィー（ヘキサン中０〜５０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、１−７を白色固体として得た。
【０１３９】
２−オキソ−３−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−イル−メチル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−スルホンアミド（１−９）
３．３ｍＬ  ＴＨＦの中に、１５０ｍｇの１−５（上で調製した、０．３３４ｍｍｏｌ）および９７ｍｇの１−７（上で調製した、０．３６８ｍｍｏｌ）を溶解させた。この溶液を、０℃まで冷却し、トリフェニルホスフィン（１７５ｍｇ、０．６６９ｍｍｏｌ）で処理した後、ＤＴＢＡＤ（１５４ｍｇ、０．６６９ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を、ＲＴにて２時間に亘って撹拌した後、濾過し濃縮した。残渣を、１ｍＬのＤＣＭ中に取り出し、０．２５ｍＬ  ＴＦＡで処理して、ジメトキシメチルベンゼン保護基をスルホンアミド窒素から除去した。３０分間に亘ってＲＴにて撹拌した後、溶媒およびＴＦＡを、真空下で除去した。逆相クロマトグラフィー（水および０．１％ＴＦＡ中５〜７５％ＭｅＣＮ、Ｃ１８カラム）によって精製して、１−９を白色固体（ＴＦＡ塩）として得た。１Ｈ  ＮＭＲδ（ｐｐｍ）（ＤＭＳＯ−ｄ）：９．０６（２Ｈ，ｓ），８．３４（１Ｈ，ｓ），７．７５（１Ｈ，ｓ），７．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２６Ｈｚ），７．２３（３Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．２９，７．６１Ｈｚ），７．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４１Ｈｚ），５．０６（２Ｈ，ｓ），４．３７（２Ｈ，ｓ），３．１７（２Ｈ，ｓ），３．０７−２．９９（２Ｈ，ｍ）．ＨＲＭＳ  Ｃ１９Ｈ１７Ｎ５Ｏ４Ｓ２［Ｍ＋Ｈ］計算値  ４４４．０７９５，観測値  ４４４．０８１２．
表１に列挙された化合物を、スキーム１の工程２において記載された合成シークエンスを用いて、１−５および適切なアルコールから調製した：
表１．
【表４】
2014532660.tif 000052
【０１４０】
2014532660.tif 000053
【０１４１】
実施例２  ３−｛２−［（１Ｅ）−３−アミノプロパ−１−エン−１−イル］ベンジル｝−２−オキソ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−スルホンアミド（３−３）の調製
スキーム２の反応を、実施例Ｉのプロセス、工程２に従って実施した。したがって、スキーム２において説明されているように、式１−５の化合物を、式２−１のアルコールと反応させて、式２−２の化合物を得た。
【０１４２】
スキーム２
【化４６】
2014532660.tif 000054
【０１４３】
したがって、０℃での１−５（１５０ｍｇ、０．３３４ｍｍｏｌ）および２−１（７８ｍｇ、０．３３４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ中（１．５ｍＬ）溶液を、トリフェニルホスフィン（１７５ｍｇ、０．６６９ｍｍｏｌ）で処理し、その後、ＤＴＢＡＤ（１５４ｍｇ、０．６６９ｍｍｏｌ）で処理した。反応を、ＲＴに達するようにさせ、次いで、反応物を、濾過し、濃縮した後に、順相クロマトグラフィー（ヘキサン中０〜２０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、式２−２（Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−３−（２−ヨードベンジル）−２−オキソ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−スルホンアミド）の化合物を、白色固体として得た。
【０１４４】
式２−２の化合物を、スキーム３に従って脱保護して、式３−１の化合物を得た後、これを、鈴木カップリング反応において３−２のボロン酸エステルと反応させて、ワークアップ後、式３−３の誘導体化合物を得た。
【０１４５】
スキーム３
【化４７】
2014532660.tif 000055
【０１４６】
したがって、２−２（９４ｍｇ、０．１４１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ中（１ｍＬ）溶液を、ＴＦＡ（２８３μｌ）で処理した。反応を、ＲＴにて３０分間に亘って撹拌し、その後、溶媒およびＴＦＡを、真空下で除去した。混合物を、逆相クロマトグラフィー（水および０．１％ＴＦＡ中１５〜９０％ＭｅＣＮ、Ｃ１８カラム）によって精製して、３−１（３−（２−ヨードベンジル）−２−オキソ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−スルホンアミド）を白色固体として得た。
【０１４７】
その後、３−１（３０ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）、３−２（２４．８ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＤＣＭ付加物（９．５ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ、文献に従って調製した）およびＣｓ２ＣＯ３（０．１７５ｍＬ、１Ｍ溶液）の１，４−ジオキサン中（７７８μｌ）溶液を、マイクロ波リアクタ内で１１０℃まで３０分間に亘って加熱した。次いで、ジオキサン層をデカントし、濾過し、濃縮した。残渣を、１ｍＬのＤＣＭ中に溶解させ、０．１ｍＬのＴＦＡで処理した。３０分間に亘ってＲＴにて撹拌した後、溶媒およびＴＦＡを、真空下で除去した。逆相クロマトグラフィー（水および０．１％ＴＦＡ中２０〜９５％ＭｅＣＮ、Ｃ１８カラム）によって精製して、３−３（３−｛２−［（１Ｅ）−３−アミノプロパ−１−エン−１−イル］ベンジル｝−２−オキソ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−スルホンアミド）を、ＴＦＡ塩のオフホワイトの固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲδ（ｐｐｍ）（ＤＭＳＯ−ｄＤ）：８．４５（１Ｈ，ｓ），８．０２（３Ｈ，ｓ），７．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６７Ｈｚ），７．６７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２９，１．６８Ｈｚ），７．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７３Ｈｚ），７．３９−７．３３（１Ｈ，ｍ），７．３２−７．２５（１Ｈ，ｍ），７．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７２Ｈｚ），７．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３２Ｈｚ），７．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．７９Ｈｚ），６．２０−６．１２（１Ｈ，ｍ），５．１７（２Ｈ，ｓ），３．６４（２Ｈ，ｍ）．ＨＲＭＳ  Ｃ１９Ｈ１７Ｎ５Ｏ４Ｓ２［Ｍ＋Ｈ］計算値  ４４４．０７９５，観測値  ４４４．０７９８．
表２に列挙した化合物を、３−１および適切なボロン酸エステルから、スキーム３のプロセスに従って調製した：
表２．
【表５】
2014532660.tif 000056
【０１４８】
2014532660.tif 000057
【０１４９】
2014532660.tif 000058
【０１５０】
実施例３  ２−オキソ−３−［（１Ｒ）−１−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）エチル］−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−スルホンアミド（４−４）および関連化合物の調製、ならびに２−オキソ−３−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−スルホンアミド（４−５）および関連化合物の調製
スキーム４は、式１−５の化合物と第２級アルコールとの間の光延カップリング反応が、式４−４の化合物の調製を用いて実施例１、工程２のプロセス（上で説明されている）に従って実施され得ることを説明する。
【０１５１】
スキーム４
【化４８】
2014532660.tif 000059
【０１５２】
２−オキソ−３−［（１Ｒ）−１−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）エチル］−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−スルホンアミド（４−４）の調製
工程１
したがって、式４−３（ｔｅｒｔ−ブチル８−［（１Ｒ）−１−｛６−［（２，４−ジメトキシベンジル）（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）スルファモイル］−２−オキソ−１，３−ベンゾオキサゾール−３（２Ｈ）−イル｝エチル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート）の化合物を、４８ｍｇの式１−５の化合物（０．１０７ｍｍｏｌ、上述の通りに調製した）および２９．７ｍｇの式４−２の化合物（０．１０７ｍｍｏｌ、本明細書中で記載されているように調製した）を１ｍＬのＴＨＦ中に溶解させることによって提供された溶液から調製した。この溶液を、０℃まで冷却し、樹脂結合トリフェニルホスフィン（５６．１ｍｇ、０．２１４ｍｍｏｌ）で処理した後にＤＴＢＡＤ（４９．３ｍｇ、０．２１４ｍｍｏｌ）で処理した。６０分で撹拌した後、反応混合物を、セライトを通して濾過し、真空下で濃縮した。順相クロマトグラフィー（ヘキサン中０〜５０％ＥｔＯＡｃ）による精製によって、式４−３の化合物を固体として得、これを単離物として使用した。
【０１５３】
式４−３化合物の溶液を、事前に調製した全量を、１ｍＬジクロロメタン中に溶解させること、および得られた溶液を、トリフルオロ酢酸（０．２５ｍＬ）で処理することによって調製した。３０分間に亘ってＲＴにて撹拌した後、溶液を濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（水および０．１％ＴＦＡ中５〜７５％ＭｅＣＮ、Ｃ１８カラム）によって精製して、式４−４の化合物を、ＴＦＡ塩の白色固体として得た。生成物は、以下によって特徴付けられた。１Ｈ  ＮＭＲδ（ｐｐｍ）（ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．９３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝３２．０７Ｈｚ），８．４２（１Ｈ，ｓ），７．７４−７．６７（２Ｈ，ｍ），７．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４５Ｈｚ），７．４４−７．３７（１Ｈ，ｍ），７．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６７Ｈｚ），７．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４１Ｈｚ），５．６４（１Ｈ，ｍ），４．３７（１Ｈ，ｓ），４．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．９１Ｈｚ），３．２９（２Ｈ，ｍ），３．００（２Ｈ，ｍ），１．８１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８３Ｈｚ）．ＨＲＭＳ  Ｃ２０Ｈ１９Ｎ５Ｏ４Ｓ２
［Ｍ＋Ｈ］計算値  ４５８．０９５１，観測値  ４５８．０９４３．
スキーム４において説明されているように、式４−５の化合物を、４−４の化合物の調製について記載されたのと同じプロセスを用いて、適切な第２級アルコールを選択することにより（４−２の代わりに４−１を選択する）調製することができる。さらなる化合物を、スキーム４のプロセスに従って、式１−５の化合物を適切なアルコールと反応させることによって調製し、以下の表３において、特徴的なＨＲＭＳデータと共に列挙する。
【０１５４】
表３．
【表６】
2014532660.tif 000060
【０１５５】
2014532660.tif 000061
【０１５６】
スキーム４のプロセスにおける使用に好適な第２級アルコールを、スキーム５に説明された対応する酸から、式４−２（ｔｅｒｔ−ブチル８−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート）の化合物の調製によって調製してもよい。
【０１５７】
スキーム５
【化４９】
2014532660.tif 000062
【０１５８】
スキーム５を参照すると、１２．５ｇの５−１（４５．１ｍｍｏｌ、市販のイソキノリン−８−カルボン酸から文献の方法によって調製した）および１８．８５ｇトリエチルアミン（１３５ｍｍｏｌ）を、１５０ｍＬ  ＴＨＦ中に溶解させた。この溶液を、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンヒドロクロリド（５．７２ｇ、５８．６ｍｍｏｌ）で処理し、その後、１．７２６ｇ  Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ、１１．２７ｍｍｏｌ）および８．７３ｇエチル−（Ｎ’，Ｎ’−ジメチルアミノ）プロピル−カルボジイミド−ヒドロクロリド（ＥＤＣ、４５．５ｍｍｏｌ）で処理した。反応を、一晩ＲＴにて撹拌した。減圧下でほとんどの溶媒を除去した後、残渣を、ＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）中に懸濁し、１Ｎ  ＨＣ１（２×５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を、飽和炭酸水素ナトリウム（２×５０ｍＬ）で洗浄し、その後ブラインで洗浄した。有機層を、ナトリウムスルフェートで乾燥させ、濾過し、濃縮した。順相クロマトグラフィー（ヘキサン中０〜５０％ＥｔＯＡｃ）による精製によって、５−２の（ｔｅｒｔ−ブチル８−［メトキシ（メチル）−カルバモイル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート）を、透明な明るい黄色の油として得た。
【０１５９】
事前に調製した式５−２の化合物（１．２６ｇ、３．９３ｍｍｏｌ）を、３９．３ｍＬのＴＨＦ中に溶解させ、溶液を、０℃まで冷却し、次いで、メチルマグネシウムブロミド（９．１８ｍｌ、２７．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液で処理した。この反応混合物を、０℃にて４時間に亘って撹拌し、次いで、飽和アンモニウムクロリド（５０ｍＬ）でクエンチし、ＲＴまで温めた。層を分離し、水層を、ＥｔＯＡｃ（３×７５ｍＬ）で逆抽出し、有機層を合わせ、次いで、ブラインで洗浄し、ナトリウムスルフェートで乾燥させ、濾過し濃縮した。濃縮物を、順相クロマトグラフィー（ヘキサン中０〜５０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、式５−３（ｔｅｒｔ−ブチル８−アセチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート）の化合物を、無色油として得、さらなる精製を行うことなく、次の工程において用いた。
【０１６０】
２２４マイクロリットルの無水ＴＨＦ（ＲＴ）が入ったオーブン乾燥させた１ドラムのバイアル内に、２４．７ｍｇの式５−３の化合物（事前に調製した、０．０９０ｍｍｏｌ）および１７．９４μｌの（３ａＲ）−１−メチル−３，３−ジフェニルテトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］［１，３，２］オキサザボロール（５−４、０．０１８ｍｍｏｌ）を加えた。このようにして提供された反応混合物中に、（５００μＬの気密シリンジを介して）２２４μＬ無水ＴＨＦ中９０μＬ  ＢＨ３−ＴＨＦ（０．０９０ｍｍｏｌ）を、一滴ずつ２０分間かけて加え、その後、５０μＬ無水ＴＨＦでリンスした。さらなる３０分間のＬＣＭＳ分析の後、出発物質の完全な消費を示した。反応混合物を、２Ｍ  ＨＣｌ（３ｍＬ）で注意深くクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層を、ＥｔＯＡｃ（３×３ｍＬ）で逆抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、白色固体を得た。キラル分離（ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＤ−Ｈ）によって、式４−２の化合物（ｔｅｒｔ−ブチル８−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート）を白色固体として得た。この物質を、上記の式４−４の化合物の調製において使用した。
【０１６１】
実施例４：３−［（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）メチル］−２−オキソ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−スルホンアミドの誘導体および関連の化合物（６−１）ならびに２−オキソ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−３−（（２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，３，４テトラヒドロイソキノリン−８−イル）メチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−スルホンアミド（７−６）の調製
スキーム６
【化５０】
2014532660.tif 000063
【０１６２】
式６−１の化合物を、上の実施例１において調製した式１−９の化合物から、５０ｍｇの１−９（０．０９０ｍｍｏｌ）および２６．９ｍｇパラホルムアルデヒド（０．８９７ｍｍｏｌ）を、８９７μＬのＮ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）中に溶解させること、およびこの溶液を、２５．００μｌトリメチルアミン（ＴＥＡ）（０．１７９ｍｍｏｌ）および１０．２７μｌ酢酸（ＡｃＯＨ）（０．１７９ｍｍｏｌ）で処理し、その後、１９０ｍｇナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．８９７ｍｍｏｌ）で処理することによって、調製した。反応混合物を、ＲＴにて一晩撹拌し、次いで、濾過し逆相クロマトグラフィー（水および０．１％ＴＦＡ中５〜７５％ＭｅＣＮ、Ｃ１８カラム）によって精製して、式６−１の化合物を、ＴＦＡ塩の白色固体として得た。ＨＲＭＳ  Ｃ２０Ｈ１９Ｎ５Ｏ４Ｓ２［Ｍ＋Ｈ］計算値  ４５８．０９５１，観測値  ４５８．０９４６．
式１−９の化合物のさらなる誘導体を、スキーム６のプロセスに従って、適切なアルデヒドを選択することによって調製した。これらの化合物を、各化合物についての特徴的な質量分析データと共に表４において列挙する。
【０１６３】
表４．
【表７】
2014532660.tif 000064
【０１６４】
スキーム７
【化５１】
2014532660.tif 000065
【０１６５】
ｔｅｒｔ−ブチル８−（アセトキシメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート（７−１）の調製
１０ドラムのバイアル内で、１−７（３００ｍｇ、０．７９５ｍｍｏｌ）をピリジン（３９７５μｌ）に加え、その後、無水酢酸（２２５μｌ、２．３８５ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（９．７１ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、ＬＣＭＳは、所望の生成物Ｒ１の完全な消費を示した。１０ｍＬ  Ｈ２Ｏと１０ｍＬ  ＥｔＯＡｃとの間に分配し、層を分離した。水層を、１×５ｍＬ  ＥｔＯＡｃで逆抽出した。合わせた有機層を５×５ｍＬ  Ｈ２Ｏで洗浄した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、淡黄色の油を得た。順相ＨＰＬＣ（４０ｇ  ＩＳＣＯカラム、０〜５０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）による精製によって、７−１を透明な無色油として得た。
【０１６６】
（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）メチルアセテート（７−２）の調製
１０ドラムのバイアル内で、７−１（２９２．５ｍｇ、０．９５８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３８３１μｌ）およびＴＦＡ（９５８μｌ）に加えた。ＲＴにて３０分後、濃縮して、透明な無色油を得た。粗物質を、その後の工程へ進展させた。
【０１６７】
（２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）メチルアセテート（７−４）の調製
オーブン乾燥させた１０ｍＬのマイクロ波バイアル内で、粗７−２をＮＭＰ（３２０３μｌ）に加えた。ＤＩＰＥＡ（１１１９μｌ、６．４１ｍｍｏｌ）を加え、その後、２，２，２−トリフルオロエチル−トリフルオロメタンスルホネート（７−３）を加えた。マイクロ波内で１００℃まで１０分間加熱した。この期間の後、ＬＣＭＳは、ＳＭの所望の生成物への完全な消費を示した。真空下で濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム、２〜８０％  ０．１％ＴＦＡ／ＣＨ３ＣＮ：０．１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ）によって精製して、７−４を白色固体として得た。
【０１６８】
（２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）メタノール（７−５）の調製
５ドラムのバイアル内で、７−４（２１．７ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）をメタノール（５０４μｌ）および水（２５２μｌ）に加えた。Ｋ２ＣＯ３（５２．２ｍｇ、０．３７８ｍｍｏｌ）を加え、ＲＴにて撹拌させた。ＲＴにて１時間後、ＬＣＭＳは、ＳＭの所望の生成物への完全な消費を示した。反応内容物を１０ｍＬ  ＥｔＯＡｃ＋５ｍＬ  Ｈ２Ｏに分配した。層を分離し、水層を３×５ｍＬ  ＥｔＯＡｃで逆抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、７−５を淡黄色の油として得た。粗物質をその後の工程へ進展させた。
【０１６９】
２−オキソ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−３−（（２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，３，４テトラヒドロイソキノリン−８−イル）メチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−スルホンアミド（７−６）の調製
ＲＴでの１−５（１６．５ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）および７−５（９．０２ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ中（３６８μｌ）溶液を、ＰＳ−結合トリフェニルホスフィン（１．８４ｍｍｏｌ／ｇ、４０．２ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）、およびＤＴＢＡＤ（１６．９４ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）で処理した。３０分後、ＬＣＭＳは、ＳＭの完全な消費を示した。セライトを通して濾過し、真空下で濃縮した。２４５ｕＬ  ＤＣＭ、１２３ｕＬ  ＴＦＡ中に溶解させ、ＲＴにて撹拌した。３０分後、１ｍＬ  ＭｅＯＨで希釈し、セライトを通して濾過し、１ｍＬ  ＭｅＯＨで洗浄した。真空下で濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム、５〜７０％  ０．１％ＴＦＡ／ＣＨ３ＣＮ：０．１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ）によって精製して、７−６をオフホワイト固体として得た。
【０１７０】
１Ｈ  ＮＭＲδ（ｐｐｍ）（ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．４８（１Ｈ，ｓ），７．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６９Ｈｚ），７．６７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２８，１．７２Ｈｚ），７．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３３Ｈｚ），７．１４−７．０９（２Ｈ，ｍ），６．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８３Ｈｚ），５．００（２Ｈ，ｓ），３．９９（３Ｈ，ｓ），３．５４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．２０Ｈｚ），２．９０（２Ｈ，ｓ）．ＨＲＭＳ  Ｃ２１Ｈ１９Ｆ３Ｎ５Ｏ４Ｓ２［Ｍ＋Ｈ］計算値  ５２６．０８２５，観測値．  ５２６．０８０６．
実施例５  ３−｛［２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−イル］メチル｝−２−オキソ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−スルホンアミド（８−４）および関連化合物の調製
スキーム８に示されているように、光延条件を使用して、メシレート−テトラヒドロイソキノリンアルコール、例えば、スキーム８における式８−３の化合物を、上記の実施例１の工程１に従う式１−５の化合物とカップリングすることができる。
【０１７１】
スキーム８
【化５２】
2014532660.tif 000066
【０１７２】
したがって、１００ｍｇの８−１（０．４３９ｍｍｏｌ）を、２ｍＬのＴＨＦ中に溶解させた。この溶液を、０．３０７ｍＬジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ、１．７５７ｍｍｏｌ）で処理し、その後、０．０３８ｍＬのメチルスルホニルクロリド（ＭｓＣｌ、０．４８３ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を、濾過し、逆相クロマトグラフィー（水および０．１％ＴＦＡ中２０〜８０％ＭｅＣＮ、Ｃ１８カラム）によって精製して、メチル２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−カルボキシレート（８−２）を得た。
【０１７３】
式８−２の化合物（０．０８０ｇ、０．２９７ｍｍｏｌ）を、１．５ｍＬのＴＨＦ中に溶解させ、溶液を、０℃まで冷却し、次いで、１．５ｍＬジ−イソブチルアルミニウムヒドリド（ＤＩＢＡｌ−Ｈ  １．５ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を、温度を０℃に維持しながら１時間に亘って撹拌し、次いで、２Ｎ  ＨＣｌでクエンチし、ＲＴにてさらに３０分間に亘って撹拌した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃ中に３回抽出した。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、ナトリウムスルフェートで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、８−３（［２−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−イル］メタノール）を得た。
【０１７４】
７８０μｌのＴＨＦが入った容器内で、３５ｍｇの式８−３の化合物（前の工程で調製した、０．０７８ｍｍｏｌ）および２０．７２ｍｇの式１−５の化合物（実施例１に記載の手順に従って調製した、０．０８６ｍｍｏｌ）を溶解させた。溶液を、０℃まで冷却し、４０．９ｍｇトリフェニルホスフィン（０．１５６ｍｍｏｌ）で処理し、その後、３５．９ｍｇのＤＴＢＡＤ（０．１５６ｍｍｏｌ）で処理した。２時間後、反応混合物を濾過し、真空下で濃縮した。残渣を、１ｍＬのＤＣＭ中に取り出し、０．２５ｍＬ  ＴＦＡで処理した。３０分間に亘ってＲＴにて撹拌した後、溶媒およびＴＦＡを真空下で除去し、反応混合物を濾過し、逆相クロマトグラフィー（水および０．１％ＴＦＡ中１５〜８０％ＭｅＣＮ、Ｃ１８カラム）によって精製して、式８−４の化合物を、ＴＦＡ塩の白色固体として得た。ＨＲＭＳ  Ｃ２０Ｈ１９Ｎ５Ｏ６Ｓ３［Ｍ＋Ｈ］計算値  ５２２．０５７，観測値  ５２２．０５６１．
実施例６および７は、本発明の化合物上のテトラヒドロ−イソキノリン部分の誘導体の調製を説明する。例えば、スキーム９および１０で示されているように、実施例１、工程２において調製した式１−９の化合物を、それぞれ、９−１および１０−１の誘導体に変換する。
【０１７５】
実施例６  ３−［（２−アセチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）メチル］−２−オキソ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−スルホンアミド（９−１）の調製
スキーム９
【化５３】
2014532660.tif 000067
【０１７６】
スキーム９に従って、３０ｍｇの１−９（０．０５４ｍｍｏｌ）および１５．００μｌ  ＴＥＡ（０．１０８ｍｍｏｌ）を、７６９μｌのＤＣＭ中に溶解させた。この溶液を、５．５８μｌの無水酢酸（０．０５９ｍｍｏｌ）で処理した。一晩ＲＴにて撹拌した後、反応混合物を、真空下で濃縮し、逆相クロマトグラフィー（水および０．１％ＴＦＡ中１０〜７５％ＭｅＣＮ、Ｃ１８カラム）によって精製して、９−１を白色固体として得た。ＨＲＭＳ  Ｃ２１Ｈ１９Ｎ５Ｏ５Ｓ２  ［Ｍ＋Ｈ］  計算値  ４８６．０９００，  観測値  ４８６．０９０６．
実施例７  ３−｛［２−（シクロプロピルカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−イル］メチル｝−２−オキソ−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−スルホンアミド（１０−１）の調製
スキーム１０
【化５４】
2014532660.tif 000068
【０１７７】
スキーム１０に従って、３０ｍｇの１−９（Ｅｘ１−３−３の遊離塩基、実施例１、工程２に従って調製した、０．０５４ｍｍｏｌ）および９．２６ｍｇシクロプロピルカルボン酸（０．１０８ｍｍｏｌ）を、５３８μＬ  ＤＭＦ中に溶解させた。この溶液を、２２．５０μＬ  ＴＥＡ（０．１６１ｍｍｏｌ）で処理し、その後、８．２４ｍｇ  ＨＯＢＴ（０．０５４ｍｍｏｌ）および１０．３２ｍｇ  ＥＤＣ（０．０５４ｍｍｏｌ）で処理した。一晩ＲＴにて撹拌した後、反応物を、濾過し、直接的に逆相クロマトグラフィー（水および０．１％ＴＦＡ中１０〜７５％ＭｅＣＮ、Ｃ１８カラム）によって精製して、１０−１を白色固体として得た。ＨＲＭＳ  Ｃ２３Ｈ２１Ｎ５Ｏ５Ｓ２［Ｍ＋Ｈ］計算値  ５１２．１０５７，観測値  ５１２．１０５９
実施例８は、スキームＥ−Ｂからの式Ｅ−２の化合物の調製を説明し、ここで、Ｅ−２のＲ１は、フッ素置換基である。
【０１７８】
実施例８  ５−フルオロ−２−オキソ−３−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−イルメチル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−スルホンアミド（１１−５）の調製
スキーム１１
工程１
【化５５】
2014532660.tif 000069
【０１７９】
工程２
【化５６】
2014532660.tif 000070
【０１８０】
スキーム１１に従って、ＲＴでの市販の５−フルオロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２（３Ｈ）−オン（１１−１、１．０２ｇ、６．６６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６６．６ｍｌ）中混合物を、クロロスルホン酸（４．４６ｍｌ、６６．６ｍｍｏｌ）に加えた。懸濁液は、徐々に溶液となり、１８時間に亘ってＲＴにて撹拌した。この期間の後、ＬＣＭＳは、出発物質の完全な消費を示した。溶液を、０℃まで冷却し、氷片で注意深くクエンチし、次いで、水（１００ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）との間で分配した。層を分離し、水層を、３×２０ｍＬ  ＤＣＭおよび２×２０ｍＬ  ＥｔＯＡｃで逆抽出した。合わせた有機層を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、ナトリウムスルフェートで乾燥させ、濾過した。真空下での濃縮によって、１１−２（５−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−スルホニルクロリド）を黄褐色固体として得、これを、精製することなく用いた。
【０１８１】
ＬＨＭＤＳ（１７２３μｌ、１．７２３ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１．０Ｍ）の溶液を、−７８℃に維持された無水ＴＨＦ（３６９３μｌ）中の４３３ｍｇの式１−３の化合物（１．７２３ｍｍｏｌ）に加えた。反応容器を、冷浴から取り除き、ＲＴまで温めさせた。３０分後、反応混合物を、−７８Ｃまで冷却し、１２３．９ｍｇ  １１−２（事前に調製した、０．４９２ｍｍｏｌ）の１２３μＬの無水ＴＨＦ溶液を、ゆっくりと加えた。この反応混合物を、ＲＴまで４時間かけて温め、この時点で、反応混合物のＬＣＭＳは、１１−２の完全な消費を示した。反応物を、３ｍＬ飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、１０ｍＬ  ＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、水層を、３×３ｍＬ  ＥｔＯＡｃで逆抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、黄色の半固体を得た。順相クロマトグラフィー（１２ｇ  ＩＳＣＯカラム、０〜６０％ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘ）による精製によって、１１−３（Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−５−フルオロ−２−オキソ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−スルホンアミド）を、オフホワイト固体として得た。
【０１８２】
２１４４μＬのＴＨＦが入ったリアクタ内で、前の工程で調製した１００ｍｇの１１−３（０．２１４ｍｍｏｌ）および１１３ｍｇの１−７（０．４２９ｍｍｏｌ）を溶解させた。反応混合物を、０℃まで冷却し、１１２ｍｇトリフェニルホスフィン（０．４２９ｍｍｏｌ）および９９ｍｇ  ＤＴＢＡＤ（０．４２９ｍｍｏｌ）で逐次的に処理した。３０分間に亘って混合物を０℃に維持した後、ＬＣＭＳは、１１−３の消費を示した。反応混合物を、セライトを通して濾過し、真空下で濃縮して、橙色の半固体を得た。順相クロマトグラフィー（１２ｇ  ＩＳＣＯカラム、０〜６０％ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘ）による精製によって、１１−４（ｔｅｒｔ−ブチル８−（｛６−［（２，４−ジメトキシベンジル）（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）スルファモイル］−５−フルオロ−２−オキソ−１，３−ベンゾオキサゾール−３（２Ｈ）−イル｝メチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート）を白色固体として得た。
【０１８３】
８６０μＬのＤＣＭおよび２１５μＬのＴＦＡが入った１ドラムのバイアル内に、１５３ｍｇの１１−４（０．２１５ｍｍｏｌ）を加えた。ＲＴにて２０分後、ＬＣＭＳは、１１−４の完全な消費を示した。反応混合物を、真空下で濃縮し、１ｍＬ  ＭｅＯＨ中に溶解させ、濾過し、逆相ＨＰＬＣ（水および０．１％ＴＦＡ中５〜６０％ＭｅＣＮ、Ｃ１８カラム）によって精製して、１１−５（５−フルオロ−２−オキソ−３−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−イルメチル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−スルホンアミド）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲδ（ｐｐｍ）（ＤＭＳＯ−ｄ６）：９．１１（１Ｈ，ｂｒｓ），８．４６（１Ｈ，ｓ），７．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．３５Ｈｚ），７．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．４４Ｈｚ），７．２８−７．１９（３Ｈ，ｍ），７．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５０Ｈｚ），５．０３（２Ｈ，ｓ），４．２９（２Ｈ，ｓ），３．３５（１Ｈ，ｓ），３．０２（３Ｈ，ｓ）．ＨＲＭＳ  Ｃ１９Ｈ１７ＦＮ５Ｏ４Ｓ２［Ｍ＋Ｈ］計算値  ４６２．０７０１，観測値  ４６２．０６８７．
スキーム１１のプロセスを、１１−３と適切なアルコールとの反応によって本発明のさらなる化合物、例えば、表５の化合物を調製するために利用し得る：
表５．
【表８】
2014532660.tif 000071
【０１８４】
2014532660.tif 000072
【０１８５】
実施例９は、スキーム１１、工程２のプロセスを介した本発明の化合物の調製における使用に好適なスキーム３の鈴木カップリングを用いる派生アリールアルコールの調製を説明する。
【０１８６】
実施例９  ３−｛２−［（１Ｅ）−３−アミノプロパ−１−エン−１−イル］ベンジル｝−５−フルオロ−２−オキソ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−スルホンアミド（１２−３）
スキーム１２
【化５７】
2014532660.tif 000073
【０１８７】
スキーム１２に従って、１ｇの２−１（２−ヨードベンジルアルコール、４．２７ｍｍｏｌ）および１．４２５ｇ  ３−２（ｔｅｒｔ−ブチル［（２Ｅ）−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）プロパ−２−エン−１−イル］カルバメート、５．１３ｍｍｏｌ）を、９．５０ｍＬ脱気ＴＨＦおよび４．７５ｍＬ水中に懸濁した。この懸濁液に、４．１８ｇセシウムカーボネート（１２．８２ｍｍｏｌ）および０．３１３ｇ  ＰｄＣ１２（ｄｐｐｆ）（［１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、０．４２７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、マイクロ波エミッター内に置き、１２０℃まで加熱した。１０分後、ＬＣＭＳは、２−１の完全な消費を示した。反応混合物を、セライトを通して濾過し、２０ｍＬ  ＥｔＯＡｃで洗浄し、１０ｍＬ飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で分配した。層を分離し、水層を、３×１０ｍＬ  ＥｔＯＡｃで逆抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、暗色油を得た。逆相ＨＰＬＣ（水および０．１％ＴＦＡ中５〜８０％ＭｅＣＮ、Ｃ１８カラム）による精製によって、１２−１を暗色半固体として得た。
【０１８８】
スキーム１２をさらに参照すると、８１．８ｍｇの１１−３（実施例８、工程１に従って調製した、０．１７５ｍｍｏｌ）および事前に調製した９２ｍｇの１２−１（０．３５１ｍｍｏｌ）を、１７５４μＬ  ＴＨＦ中に溶解させ、０℃に冷却して維持した。この溶液を、９２ｍｇトリフェニルホスフィン（０．３５１ｍｍｏｌ）および８１ｍｇ  ＤＴＢＡＤ（０．３５１ｍｍｏｌ）で逐次的に処理した。０℃にて３０分後、ＬＣＭＳは、１１−４の完全な消費を示した。反応内容物を、セライトを通して濾過し、真空下で濃縮して、橙色の半固体を得た。順相クロマトグラフィー（１２ｇ  ＩＳＣＯカラム、０〜６０％ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘ）による精製によって、ｔｅｒｔ−ブチル｛（２Ｅ）−３−［２−（｛６−［（２，４−ジメトキシベンジル）（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）スルファモイル］−５−フルオロ−２−オキソ−１，３−ベンゾオキサゾール−３（２Ｈ）−イル｝メチル）フェニル］プロパ−２−エン−１−イル｝カルバメート（１２−２）を白色固体として得た。
【０１８９】
このように調製した式１２−２の化合物（１２５ｍｇ、０．１７６ｍｍｏｌ）を、周囲温度（ＲＴ）で７０２μＬのＤＣＭおよび１７６μＬのＴＦＡが入った１ドラムのバイアル内に置いた。２０分間のＲＴでの撹拌後、ＬＣＭＳは、入れた１２５ｍｇの１２−２の完全な消費を示した。反応混合物を、真空下で濃縮し、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中に溶解させ、濾過し、逆相ＨＰＬＣ（水および０．１％ＴＦＡ中５〜６０％ＭｅＣＮ、Ｃ１８カラム）によって精製して、１２−３（３−｛２−［（１Ｅ）−３−アミノプロパ−１−エン−１−イル］ベンジル｝−５−フルオロ−２−オキソ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−スルホンアミド）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲδ（ｐｐｍ）（ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．４０（１Ｈ，ｓ），７．９５（２Ｈ，ｂｒｓ），７．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．３２Ｈｚ），７．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７１Ｈｚ），７．３５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５４Ｈｚ），７．２８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５６Ｈｚ），７．２１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７１Ｈｚ），７．０９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ），６．１６−６．０９（２Ｈ，ｍ），５．１２（２Ｈ，ｓ）．ＨＲＭＳ  Ｃ１９Ｈ１７ＦＮ５Ｏ４Ｓ２［Ｍ＋Ｈ］計算値  ４６２．０７０１，観測値  ４６２．０７０６．
実施例１０（スキーム１３）は、アルコールと本発明の非アルキル化ベンゾオキサゾリノンとの反応において利用される光延カップリングが、実施例３において提供された誘導体化アルコール（スキーム４、例えば、アルコール４−２）とフッ化ベンゾオキサゾリノンコア１１−３との間で実施され得ることを説明する。
【０１９０】
実施例１０：５−フルオロ−２−オキソ−３−［（１Ｒ）−１−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）エチル］−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−スルホンアミド（１３−２）および関連化合物の調製
スキーム１３
【化５８】
2014532660.tif 000074
【０１９１】
したがって、スキーム１３に従って、４８ｍｇの１１−３（０．１０３ｍｍｏｌ）および２８．５ｍｇの４−２（０．１０３ｍｍｏｌ）を、１０２９μＬ  ＴＨＦ中に溶解させ、溶液を０℃まで冷却し、５４ｍｇトリフェニルホスフィン（０．２０６ｍｍｏｌ）および４７．４ｍｇ  ＤＴＢＡＤ（０．２０６ｍｍｏｌ）で逐次的に処理した。０℃にて３０分後、ＬＣＭＳは、１１−３の消費を示した。反応内容物を、セライトを通して濾過し、真空下で濃縮して、１３−１（ｔｅｒｔ−ブチル８−［（１Ｒ）−１−｛６−［（２，４−ジメトキシベンジル）（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）スルファモイル］−５−フルオロ−２−オキソ−１，３−ベンゾオキサゾール−３（２Ｈ）−イル｝エチル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート）を橙色の半固体として得た。粗物質を、さらなる精製を行うことなく進展させた。
【０１９２】
このように調製した粗１３−１を、１０００μＬ  ＤＣＭおよび２５０μＬ  ＴＦＡ中に溶解させた。ＲＴにて３０分後、ＬＣＭＳは、１３−１の完全な消費を示した。反応混合物を、真空下で濃縮し、１ｍＬ  ＭｅＯＨ中に溶解させ、濾過し逆相ＨＰＬＣ（水および０．１％ＴＦＡ中５〜６０％ＭｅＣＮ、Ｃ１８カラム）によって精製して、式１３−２（５−フルオロ−２−オキソ−３−［（１Ｒ）−１−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）エチル］−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−スルホンアミド）の化合物を、白色固体として得、これを特徴付けた：１Ｈ  ＮＭＲδ（ｐｐｍ）（ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．９１（２Ｈ，ｍ），８．４２（１Ｈ，ｓ），７．７５−７．６８（２Ｈ，ｍ）．７．４３−７．３７（１Ｈ，ｍ），７．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６０Ｈｚ），７．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６５Ｈｚ），５．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５７Ｈｚ），４．３８（１Ｈ，ｍ），４．０６（１Ｈ，ｍ），３．２６（２Ｈ，ｍ），３．０１（２Ｈ，ｍ），１．８０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８３Ｈｚ）．ＨＲＭＳ  Ｃ２０Ｈ１８ＦＮ５Ｏ４Ｓ２［Ｍ＋Ｈ］計算値  ４７６．０８５７，観測値．４７６．０８５９
表６の化合物を、式１１−３の化合物を、スキーム１３に記載されているプロセスに従って適切なアルコールと反応させることにより調製した。
【０１９３】
表６．
【表９】
2014532660.tif 000075
【０１９４】
2014532660.tif 000076
【０１９５】
実施例１０：（Ｒ）−３−（１−（イソキノリン−８−イル）エチル）−２−オキソ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−スルホンアミド（１４−７）の調製
スキーム１４
【化５９】
2014532660.tif 000077
【０１９６】
Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルイソキノリン−８−カルボキサミド（１４−２）の調製
市販のイソキノリン−８−カルボン酸（０．４ｇ、２．３１ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンヒドロクロリド（０．４５ｇ、４．６２ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（０．２８ｇ、２．３１ｍｍｏｌ）、およびポリマー支持ＤＣＣ（０．７１ｇ、３．４６ｍｍｏｌ）を、５０ｍＬの丸底フラスコに充填した。次いで、無水ＴＨＦ（２３ｍＬ）を加えた。反応物を、一晩ＲＴにて撹拌した。反応混合物を、濾過し、濾液を濃縮した。順相クロマトグラフィー（ヘキサン中０〜５０％ＥｔＯＡｃ）による精製によって、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルイソキノリン−８−カルボキサミド（１４−２）を得た。
【０１９７】
１−（イソキノリン−８−イル）エタノン（１４−３）の調製
０℃のＮ−メトキシ−Ｎ−メチルイソキノリン−８−カルボキサミド（１．０４ｇ、４．８１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ中（４０．１ｍｌ）溶液を、ＴＨＦ中メチルマグネシウムブロミド（１１．２２ｍｌ、３３．７ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を、０℃にて１時間に亘って撹拌し、その後、飽和アンモニウムクロリド溶液（５ｍＬ）でクエンチした。ＲＴに達した後、溶液を、ＥｔＯＡｃ（３×７５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、ナトリウムスルフェートで乾燥させ、濾過し濃縮した。順相クロマトグラフィー（ヘキサン中０〜５０％ＥｔＯＡｃ）による精製によって、１−（イソキノリン−８−イル）エタノンを油として得た。
【０１９８】
（Ｓ）−１−（イソキノリン−８−イル）エタノール（１４−６）の調製
ＥｔＯＨ（３７ｍＬ）中１−（イソキノリン−８−イル）エタノン（０．６４ｇ、３．７４ｍｍｏｌ）に、ナトリウムボロヒドリド（２．２６ｇ、５９．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、一晩撹拌した。反応混合物を、１Ｍ  ＮａＯＨでクエンチし、ＤＣＭで抽出した。順相クロマトグラフィー（ヘキサン中１０〜６０％ＥｔＯＡｃ）による精製によって、１−（イソキノリン−８−イル）エタノールを油として得た。キラル分離（ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＤ−Ｈ）は、（Ｓ）−１−（イソキノリン−８−イル）エタノールおよび（Ｒ）−１−（イソキノリン−８−イル）エタノールを提供した。
【０１９９】
（Ｒ）−３−（１−（イソキノリン−８−イル）エチル）−２−オキソ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−スルホンアミド（１４−７）の調製
０℃のＮ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−オキソ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−スルホンアミド（１００ｍｇ、０．２１４ｍｍｏｌ）と（Ｓ）−１−（イソキノリン−８−イル）エタノール（７４．３ｍｇ、０．４２９ｍｍｏｌ）とのＴＨＦ中（１０７２μｌ）溶液を、ＰＳ−トリフェニルホスフィン（１１２ｍｇ、０．４２９ｍｍｏｌ）（０．２３３ｇ樹脂結合ＰＰｈ３、１．８４ｍｍｏｌ  ＰＰｈ３／ｇの樹脂）および（Ｅ）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジアゼン−１，２−ジカルボキシレート（９９ｍｇ、０．４２９ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を、０℃にてモニタリングした。０℃にて２時間に亘って撹拌した後、反応を濾過し、真空下で濃縮した。残渣を、１ｍＬのＤＣＭ中に溶解させ、０．２５ｍＬのＴＦＡで処理した。ＲＴにて３０分間に亘って撹拌した後、溶媒およびＴＦＡを、真空下で除去した。逆相クロマトグラフィー（水および０．１％ＴＦＡ中１０〜９５％ＭｅＣＮ、Ｃ１８カラム）によって精製して、１４−７を得た。１Ｈ  ＮＭＲδ（ｐｐｍ）（ＣＨ３ＯＨ−ｄ４）：９．８６（１Ｈ，ｓ），８．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４２Ｈｚ），８．４７（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．０５，６．５２Ｈｚ），８．３２−８．２４（２Ｈ，ｍ），８．１４（１Ｈ，ｓ），７．６４−７．５７（２Ｈ，ｍ），７．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３９Ｈｚ），６．６４−６．５５（１Ｈ，ｍ），２．１５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０５Ｈｚ）．ＨＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２０Ｈ１５Ｎ５Ｏ４Ｓ２  ‘計算値  ４５４．０６３８，実測値４５４．０６３３．
以下の化合物を、１−５または１１−３および１４−５または１４−６から、スキームＨＦ−１に描かれた合成シークエンスと同様に調製した：
表７．
【表１０】
2014532660.tif 000078
【０２００】
実施例１２：（Ｒ）−５−フルオロ−３−（１−（イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）エチル）−２−オキソ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−スルホンアミド（１５−３）の調製
スキーム１５
【化６０】
2014532660.tif 000079
【０２０１】
（Ｓ）−１−イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）エタノール（１５−２）の調製
市販の１５−１（０．４ｇ、２．７４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ中（１３．６８ｍｌ）溶液を、０℃にてメチルマグネシウムブロミド（４．１ｍｌ、１２．３ｍｍｏｌ、ジエチルエーテル中３Ｍ）で処理した。０℃にて２時間に亘って撹拌した後、反応をＮＨ４Ｃｌ溶液（５ｍＬ）でクエンチした。ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）中に抽出した。合わせた有機層を、ナトリウムスルフェートで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。順相クロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ中０〜１０％ＭｅＯＨ）によって精製した。単離した物質のキラル分離（ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＯＪ−Ｈ）は、１５−２を提供した。
【０２０２】
（Ｒ）−５−フルオロ−３−（１−（イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）エチル）−２−オキソ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−スルホンアミド（１５−３）の調製
１１−３（１００ｍｇ、０．２１４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ中（１ｍＬ）溶液を、ＤＥＡＤ（６７．９μｌ、０．４２９ｍｍｏｌ）で処理し、その後トリフェニルホスフィン（１１２ｍｇ、０．４２９ｍｍｏｌ）および１５−２（３４．８ｍｇ、０．２１４ｍｍｏｌ）で処理した。一晩ＲＴにて撹拌した後、反応を、減圧下で濃縮した。順相クロマトグラフィー（ヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ）により、精製した。単離した物質を、２ｍＬのＤＣＭ中に取り出し、０．３ｍＬのＴＦＡで処理した。３０分間に亘ってＲＴにて撹拌した後、溶媒およびＴＦＡを、減圧下で除去した。逆相クロマトグラフィー（水および０．１％ＴＦＡ中５〜７５％ＭｅＣＮ、Ｃ１８カラム）によって精製して、１５−３を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲδ（ｐｐｍ）（ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．４７（１Ｈ，ｓ），７．７８−７．７３（３Ｈ，ｍ），７．４７（１Ｈ，ｓ），７．４５−７．４１（２Ｈ，ｍ），７．０９−７．０４（１Ｈ，ｍ），６．０７−６．０３（１Ｈ，ｍ），１．９５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９６Ｈｚ）．ＨＲＭＳ  Ｃ１８Ｈ１３ＦＮ６Ｏ４Ｓ２［Ｍ＋Ｈ］計算値  ４６１．０４９６，観測値．４６１．０４８８
以下の化合物を、１１−３およびｅｎｔ−１５−２から、スキーム１５に描かれた合成シークエンスと同様にして調製した：
表８．
【表１１】
2014532660.tif 000080
【０２０３】
実施例１３：（Ｒ）−５−フルオロ−２−オキソ−３−（１−（２−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル）エチル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−スルホンアミド（１６−４）の調製
スキーム１６
【化６１】
2014532660.tif 000081
【０２０４】
（Ｓ）−１−（２−ヨードフェニル）エタノール（１６−２）の調製
（Ｒ）−ＣＢＳ（２０．３２ｍｌ、２０．３２ｍｍｏｌ）および１６−１（５ｇ、２０．３２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ中（１０２ｍｌ）溶液を、さらなる５０ｍＬのＴＨＦで希釈されシリンジポンプを介して７５ｍＬ／ｈｒで送達されたＢＨ３．ＴＨＦ（２０．３２ｍｌ、２０．３２ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）で処理した。２Ｎ  ＨＣｌ（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）中に抽出し、ナトリウムスルフェートで乾燥させて、その後、真空下で濃縮した。物質を、ジクロロメタン中に取り出し、濾過した。濾液を、順相クロマトグラフィー（ヘキサン中０〜３０％ＥｔＯＡｃ）によって精製した。単離した物質をキラル分離して（ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＤ−Ｈ）、１６−２を白色固体として得た。
【０２０５】
（Ｒ）−５−フルオロ−３−（１−（２−ヨードフェニル）エチル）−２−オキソ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−スルホンアミド（１６−３）
１１−３とＤＥＡＤ（１．１５４ｍｌ、７．２９ｍｍｏｌ）とのＴＨＦ中（１８．２２ｍｌ）溶液を、トリフェニルホスフィン（１．９１２ｇ、７．２９ｍｍｏｌ）で処理し、その後、１６−２（０．９４９ｇ、３．８３ｍｍｏｌ）を０℃にて加えた。一晩ＲＴにて撹拌した後、反応物を、真空下で濃縮した。順相クロマトグラフィー（ヘキサン中０〜４０％ＥｔＯＡｃ）によって精製した。単離した物質を、ＤＣＭ（１０ｍｌ）中に取り出し、ＴＦＡ（２ｍｌ）で処理した。周囲温度にて３０分間に亘って撹拌した後、溶媒を真空下で除去した。逆相クロマトグラフィー（水および０．１％ＴＦＡ中１５〜９５％ＭｅＣＮ、Ｃ１８カラム）によって精製して、１６−３を固体として得た。
【０２０６】
（Ｒ）−５−フルオロ−２−オキソ−３−（１−（２−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル）エチル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−スルホンアミド（１６−４）
１６−３（３０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、市販のｔｅｒｔ−ブチル４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（１９ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２ｄｐｐｆＤＣＭ付加物（９ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（０．１６５ｍＬ、水中１Ｍ、０．１６５ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（０．５ｍＬ）溶液を、窒素により脱気し、マイクロ波リアクタ内で３０分間に亘って１００℃に加熱した。逆相クロマトグラフィー（水および０．１％ＴＦＡ中５〜７０％ＭｅＣＮ、Ｃ１８カラム）によって精製して、１６−４をＴＦＡ塩として得た。１Ｈ  ＮＭＲδ（ｐｐｍ）（ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．７９（２Ｈ，ｓ），８．４４（１Ｈ，ｓ），７．７８−７．７１（２Ｈ，ｍ），７．４６−７．３６（２Ｈ，ｍ），７．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４２Ｈｚ），７．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．７７Ｈｚ），５．７１−５．６４（１Ｈ，ｍ），５．４２（１Ｈ，ｓ），２．６１−２．５０（１Ｈ，ｍ），２．１７−２．０７（１Ｈ，ｍ），１．８２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０８Ｈｚ）．注記：いくつかのプロトンピークは、ＮＭＲスペクトルにおいてＨ２Ｏピークによって観察された。ＨＲＭＳ  Ｃ２２Ｈ２０ＦＮ５Ｏ４Ｓ２［Ｍ＋Ｈ］計算値：５０２．１０１４，観測値：５０２．１００４．
以下の化合物を、スキーム１６に記載された合成シークエンスと同様に、１６−３および適切なボロン酸エステルから調製した：
表９．
【表１２】
2014532660.tif 000082
【０２０７】
実施例１４：（Ｒ）−３−（１−（２−（（１−アミノシクロプロピル）エチニル）フェニル）エチル）−５−フルオロ−２−オキソ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−スルホンアミド（１７−１）の調製
スキーム１７
【化６２】
2014532660.tif 000083
【０２０８】
１６−３（２０ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）、市販のｔｅｒｔ−ブチル（１−エチニルシクロ−プロピル）カルバメート（１３．２７ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）ヨウ化銅（Ｉ）（２．０９２ｍｇ、１０．９８μｍｏｌ）、テトラキス（４．２３ｍｇ、３．６６μｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（２５５μｌ、１．８３０ｍｍｏｌ）の脱気ＭｅＣＮ（４００μｌ）溶液を、１時間に亘って６０℃まで加熱した。逆相クロマトグラフィー（水および０．１％ＴＦＡ中１０〜９５％ＭｅＣＮ、Ｃ１８カラム）によって精製した。収集した画分を、２５ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈し、重炭酸塩溶液（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を、ナトリウムスルフェートで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（（２−（１−（６−（Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）スルファモイル）−５−フルオロ−２−オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）エチル）フェニル）エチニル）シクロプロピル）−カルバメート、ＴＦＡを固体として得た。次いで、単離した物質を、１ｍＬのＤＣＭおよび０．２ｍＬのＴＦＡで処理した。ＲＴにて３０分間に亘って撹拌した後、溶媒を真空下で除去した。逆相クロマトグラフィー（水および０．１％ＴＦＡ中５〜７０％ＭｅＣＮ）（Ｃ１８カラム）によって精製して、１７−１（６ｍｇ、９．７８μｍｏｌ、収率２６．７％）を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲδ（ｐｐｍ）（ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．４８（１Ｈ，ｓ），７．７７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７７Ｈｚ），７．５４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６２Ｈｚ），７．５１−７．４１（２Ｈ，ｍ），６．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６９Ｈｚ），５．７２−５．６５（１Ｈ，ｍ），１．８２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１０Ｈｚ），１．３６−１．１８（４Ｈ，ｍ）．ＨＲＭＳ  Ｃ２２Ｈ１８ＦＮ５Ｏ４Ｓ２［Ｍ＋Ｈ］計算値  ５００．０８５７，観測値．５００．０８５０．
表１０は、スキーム１７に記載された反応条件を用いて１６−３および適切なアルキンから調製したさらなる化合物を記載する：
表１０．
【表１３】
2014532660.tif 000084
【０２０９】
2014532660.tif 000085
【０２１０】
2014532660.tif 000086
【０２１１】
2014532660.tif 000087
【０２１２】
2014532660.tif 000088
【０２１３】
実施例１５：（Ｒ）−５−フルオロ−２−オキソ−３−（１−（２−（ピロリジン−１−イルメチル）フェニル）エチル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−スルホンアミド（１８−２）の調製
スキーム１８
【化６３】
2014532660.tif 000089
【０２１４】
１６−３（２０ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）、カリウムトリフルオロボレート１８−１（１３．９９ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（３５．８ｍｇ、０．１１０ｍｍｏｌ）、パラジウム（ＩＩ）アセテート（０．８２２ｍｇ、３．６６μｍｏｌ）、およびブチルジ−１−アダマンチルホスフィン（２．６３ｍｇ、７．３２μｍｏｌ）の脱気１，４−ジオキサン（３０５μｌ）および水（６１．０μｌ）の溶液を、窒素雰囲気下にて８５℃まで一晩加熱した。ＲＴまで冷却させ、有機層をデカントし、ＤＭＳＯ（１．５ｍｌ）で希釈した。逆相クロマトグラフィー（水および０．１％ＴＦＡ中５〜７０％ＭｅＣＮ、Ｃ１８カラム）によって精製して、１８−２を黄褐色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲδ（ｐｐｍ）（ＤＭＳＯ−ｄ６）：９．７３（１Ｈ，ｓ），８．４２（１Ｈ，ｓ），７．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７７Ｈｚ），７．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５７Ｈｚ），７．５９−７．５２（２Ｈ，ｍ），７．５３−７．４７（１Ｈ，ｍ），７．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．７３Ｈｚ），５．８９−５．８４（１Ｈ，ｍ），４．４９−４．４２（１Ｈ，ｍ），４．３９−４．３２（１Ｈ，ｍ），２．０８（２Ｈ，ｂｒｓ），１．８８−１．８３（５Ｈ，ｍ）．注記：いくつかのプロトンピークは、ＮＭＲスペクトルにおいてＨ２Ｏピークにより不明瞭になっていた。ＨＲＭＳ  Ｃ２２Ｈ２２ＦＮ５Ｏ４Ｓ２［Ｍ＋Ｈ］計算値：５０４．１１７０，観測値：５０４．１１５７．
表１１に定義されている化合物を、実施例１５に従って調製した。
【０２１５】
表１１．
【表１４】
2014532660.tif 000090
【０２１６】
実施例１６：３−（（７−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）メチル）−５−フルオロ−２−オキソ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−スルホンアミドヒドロクロリド（１９−６）の調製
スキーム１９
【化６４】
2014532660.tif 000091
【０２１７】
８’−ブロモ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［［１，３］ジオキソラン−２，２’−ナフタレン］（１９−１）の調製
８−ブロモ−２−テトラロン（４．１１ｇ、１８．２６ｍｍｏｌ）が入ったフラスコに、Ｐ−トルエンスルホン酸モノヒドレート（０．５９０ｇ、３．１０ｍｍｏｌ）を加え、その後、トルエン、（５０ｍｌ）次いで、エチレングリコール（１．７２５ｍｌ、３０．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、次いで、窒素雰囲気下にてディーン・スタークトラップが取り付けられたフード内の熱い油浴中で一晩撹拌しながら１２５Ｃまで加熱した。その後、ＬＣ／ＭＳを行った。翌朝、反応混合物を、室温まで冷却し、次いでＥｔＯＡｃ中に懸濁し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、次いでＨ２Ｏで洗浄し、次いでブラインで洗浄し；Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０〜５０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ；３３０ｇ  ＩＳＣＯ）によって精製；所望の画分を濃縮して、８’−ブロモ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［［１，３］ジオキソラン−２，２’−ナフタレン］（１９−１）を得た。
【０２１８】
メチル３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［［１，３］ジオキソラン−２，２’−ナフタレン−８’−カルボキシレート（１９−２）の調製
８’−ブロモ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［［１，３］ジオキソラン−２，２’−ナフタレン］（１９−１）（３．０４ｇ、１１．３０ｍｍｏｌ）が入ったフラスコに、無水ＭｅＯＨ（４０ｍｌ）および無水ＤＭＳＯ（２０ｍｌ）を加え、その後トリエチルアミン（７ｍｌ、５０．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、一酸化炭素（６．３３ｇ、２２６ｍｍｏｌ）によって５分間に亘って室温にて脱気した（ＣＯガスを、ベントニードルによって溶液にバブリングした）。次いで、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（０．９６１ｇ、２．３３０ｍｍｏｌ）およびパラジウム（ＩＩ）アセテート（０．５４９ｇ、２．４４５ｍｍｏｌ）を、固体として一度に加え、次いで、水冷還流コンデンサーおよび一酸化炭素（６．３３ｇ、２２６ｍｍｏｌ）が入ったバルーンを取り付け、次いで、パージした（３×真空／ＣＯ）。反応混合物（透明な褐色溶液が、熱により暗色／黒色になった）を、次いで、熱油浴中８０ＣでのＣＯ雰囲気下にて一晩（約１６時間）撹拌しながら８０Ｃまで加熱した。その後、ＬＣ／ＭＳを行った。反応混合物を、室温まで冷却し、次いで、ＥｔＯＡｃおよび飽和ＮａＨＣＯ３中に懸濁し、セライトを通して濾過し、次いで、層を分離し、有機層を飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、次いでＨ２Ｏで洗浄し、次いでブラインで洗浄し；Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０〜４０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ；１２０ｇ  ＩＳＣＯ）による精製；所望の画分を濃縮して、メチル３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［［１，３］ジオキソラン−２，２’−ナフタレン］−８’−カルボキシレート（１９−２）を得た。
【０２１９】
（３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［［１，３］ジオキソラン−２．２’−ナフタレン］−８’−イル）メタノール（１９−３）の調製
メチル３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［［１，３］ジオキソラン−２，２’−ナフタレン］−８’−カルボキシレート（１９−２）（１．８８ｇ、７．５７ｍｍｏｌ）が入った丸底フラスコに、無水ＴＨＦ（１５ｍｌ）を加えた。反応混合物を、次いで、Ｎ２下で撹拌しながら０Ｃ（氷水浴）まで冷却した。次いで、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（２４ｍＬ、２４．００ｍｍｏｌ）を一滴ずつ１０分間に亘って撹拌しながら加えた。０Ｃにて１０分間に亘って撹拌し、次いで、室温まで温めさせた。その後、ＬＣ／ＭＳを行った。一晩室温にて撹拌し、なおいくらかの出発物質があることに気付いたため、０Ｃまで冷却し直し、次いで、さらなるＤＩＢＡＬ−Ｈ（１９ｍＬ、１９．００ｍｍｏｌ）を加え、１０分後に室温まで温めた。反応混合物を、０Ｃ（氷水浴）まで冷却し、次いで、飽和ロッシェル塩（Ｎａ＋／Ｋ＋タートレート）をゆっくりと一滴ずつ加えることによりクエンチし（泡が沢山出るので、ゆっくりと加える）、次いで、１時間に亘って撹拌して、エマルジョンの分解／可溶化を助けた；次いで、ＥｔＯＡｃ中に懸濁し、エマルジョンを濾過し（ねばねばした物質、ＬＣ／ＭＳによれば所望の生成物は非常に僅か）；有機層を分離し、次いで飽和ロッシェル塩で再び洗浄し、次いで飽和ＮＨ４Ｃｌで洗浄し、次いで飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、次いでＨ２Ｏで洗浄し、次いでブラインで洗浄した；有機層を、ナトリウムスルフェートで乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（３０〜１００％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ；８０ｇ  ＩＳＣＯ）による精製；所望の画分を濃縮して、（３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［［１，３］ジオキソラン−２，２’−ナフタレン］−８’−イル）メタノール（１９−３）を得た。ＨＲＭＳ［Ｍ＋Ｎａ］計算値；２４３．０９９２，観測値；２４３．０９９０．
３−（（３’４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［［１，３］ジオキソラン−２，２’−ナフタレン］−８’−イル）メチル）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−５−フルオロ−２−オキソ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−スルホンアミド（１９−４）の調製
Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−５−フルオロ−２−オキソ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−スルホンアミド（１１−３）（２．１３ｇ、４．５７ｍｍｏｌ）、樹脂結合（ＰＳ）トリフェニルホスフィン（５．２７ｇ、９．７０ｍｍｏｌ）およびＤＴＢＡＤ（２．１８７ｇ、９．５０ｍｍｏｌ）および（３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［［１，３］ジオキソラン−２，２’−ナフタレン］−８’−イル）メタノール（１９−３）（１．１６２ｇ、５．２８ｍｍｏｌ）が入ったフラスコに、無水ＴＨＦ（４０ｍｌ）を加えた。反応混合物を、次いで、キャップし（Ｎ２下ではない）、室温にて約１６時間（一晩）に亘って撹拌した。その後、ＬＣ／ＭＳを行った。反応混合物を、ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃで希釈し、濾過し（樹脂を除去する）、濾液が曇った白色であることに気付いたため、これを濾過して、３−（（３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［［１，３］ジオキソラン−２，２’−ナフタレン］−８’−イル）メチル）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−５−フルオロ−２−オキソ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−スルホンアミド（１９−４）を得た。
【０２２０】
５−フルオロ−２−オキソ−３−（（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）メチル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−スルホンアミド（１９−５）の調製
ＤＣＭ（１０ｍｌ）中３−（（３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［［１，３］ジオキソラン−２，２’−ナフタレン］−８’−イル）メチル）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−５−フルオロ−２−オキソ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−スルホンアミド（１９−４）（１．６５ｇ、２．４６７ｍｍｏｌ）が入ったフラスコに、ＴＦＡ（８ｍｌ、１０４ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、反応混合物（Ｒ２付加により透明な桃色／紫色）を、キャップし（Ｎ２下ではない）、室温にて撹拌した。その後、ＬＣ／ＭＳを行った。次いで、さらにＴＦＡを３回に分けて加え、次いで、室温にて数時間後、反応混合物を、ＤＭＳＯ／ＭｅＯＨで希釈し、次いで濃縮し（ＤＣＭを除去するため）、次いで濾過して、５−フルオロ−２−オキソ−３−（（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）メチル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−スルホンアミド（１９−５）の一部を得た。次いで、濾液を、逆相クロマトグラフィー（５〜７５％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ；ＡＱ中０．１％ＴＦＡ；２０分間勾配；水３０×１５０ｍｍ  Ｓｕｎｆｉｒｅ  ５ミクロンＣ１８カラム）によって精製し；所望の画分を濃縮し（ＧＥＮＥＶＡＣ）、次いで、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ中に溶解させ、濃縮して、５−フルオロ−２−オキソ−３−（（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）メチル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−スルホンアミド（１９−５）の一部をさらに得た。ＨＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］計算値；４７５．０５４１，観測値；４７５．０５２８．
３−（（７−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）メチル）−５−フルオロ−２−オキソ−Ｎ−（１，２，４−チアジアオール−５−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−スルホンアミドヒドロクロリド（１９−６）の調製
バイアルに、５−フルオロ−２−オキソ−３−（（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）メチル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−スルホンアミド（１９−５）（４１ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）を加え、次いでＤＭＦ（０．６ｍＬ）、その後３，３−ジフルオロアゼチジンヒドロクロリド（３８ｍｇ、０．２９３ｍｍｏｌ）、次いでＤＩＰＥＡ（１００μＬ、０．５７３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、次いで、室温にて２０分間に亘って撹拌させ、次いで、酢酸（１５０μＬ、２．６２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、次いで、室温にて２時間に亘って撹拌させた（キャップするが、Ｎ２下ではない）。その後、ＬＣ／ＭＳを行った。室温にて２時間後、ナトリウムシアノボロヒドリド（３３ｍｇ、０．５２５ｍｍｏｌ）を反応混合物に一度に室温にて加えた。さらに室温にて１時間後；反応混合物を、ＭｅＯＨ／ＤＭＳＯ／ＴＦＡ滴／Ｈ２Ｏ滴で希釈し、約１０分間に亘って撹拌し、次いで濾過し（シリンジフィルター）、次いで逆相クロマトグラフィー（５〜６５％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ；ＡＱ中０．１％ＴＦＡ；２０分間勾配；水３０×１５０ｍｍ  Ｓｕｎｆｉｒｅ  ５ミクロンＣ１８カラム）（ワークアップなし）によって精製し；所望の画分を濃縮し（ＧＥＮＥＶＡＣ）、次いで、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ中に溶解させ、ＨＣｌのＥｔＯＡｃ（約４Ｎ）飽和溶液を加え、濃縮して、３−（（７−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）メチル）−５−フルオロ−２−オキソ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−スルホンアミドヒドロクロリド（１９−６）を得た。ＨＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］計算値；５５２．０９８２，観測値；５５２．０９８２．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  ８．２１（ｓ，１Ｈ）；７．７９（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．２４−７．１８（ｍ，３Ｈ）；７．０１（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）；５．１８−５．０１（ｍ，２Ｈ）；４．９９−４．８８（ｍ，４Ｈ）；３．８３−３．７４（ｍ，１Ｈ）；３．４４−３．４０（ｍ，１Ｈ）；３．０３−２．９４（ｍ，２Ｈ）；２．６９−２．５９（ｍ，１Ｈ）；２．２９−２．２２（ｍ，１Ｈ）；１．７９−１．６７（ｍ，１Ｈ）．
実施例１７：３−（（７−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）メチル）−５−フルオロ−２−オキソ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−スルホンアミド（２０−４）ならびに２０−４および１９−５の誘導体の調製
スキーム２０
【化６５】
2014532660.tif 000092
【０２２１】
ｔｅｒｔ−ブチル（８−（ヒドロキシメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）カルバメート（２０−２）の調製
フラスコに、７−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−カルボン酸（２０−１）（２．０２ｇ、６．９３ｍｍｏｌ）を加え、次いで、無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）を加えた。反応混合物を、窒素雰囲気下にて撹拌しながら０Ｃ（氷水浴）まで冷却した。次いで、ボランテトラヒドロフラン複合体（３０ｍＬ、３０．０ｍｍｏｌ）の１Ｍ溶液を、一滴ずつ撹拌しながら加えた。反応混合物を、０Ｃにて１．５時間に亘って撹拌した。その後、ＬＣ／ＭＳを行った。反応混合物を、次いで、脱キャップし（常に０Ｃにて）、次いで、飽和ＮＨ４Ｃｌを一滴ずつ加えることによってクエンチした（多くの泡／ガス発生）。反応混合物を、次いで、室温まで温め、次いで、ＥｔＯＡｃ中に懸濁し、分離し、次いで、有機層を、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、次いで、Ｈ２Ｏ、次いで、ブラインで洗浄し；Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（０〜５０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ；８０ｇ  ＩＳＣＯ）によって精製し；所望の画分を濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル（８−（ヒドロキシメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）カルバメート（２０−２）を得た。
【０２２２】
３−（（７−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）メチル）−５−フルオロ−２−オキソ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−スルホンアミド（（＋／−）−２０−４）の調製
３−（（７−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）メチル）−５−フルオロ−２−オキソ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−スルホンアミド（（＋／−）−２０−４）を、スキーム１９において提示された（１９−５）についてのものと同様のシークエンスから調製して、３−（（７−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）メチル）−５−フルオロ−２−オキソ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−スルホンアミド（（＋／−）−２０−４）を得た。ＨＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］計算値；４７６．０８５７，観測値；４７６．０８６９．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤａＯＤ）：δ  ８．２１（ｓ，１Ｈ）；７．８０（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．２４−７．１２（ｍ，３Ｈ）；６．８８（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ）；５．１７−４．９８（ｍ，２Ｈ）；３．６２−３．５３（ｍ，１Ｈ）；３．２７−３．２３（ｍ，１Ｈ）；３．００−２．９５（ｍ，２Ｈ）；２．７０−２．６１（ｍ，１Ｈ）；２．２３−２．１６（ｍ，１Ｈ）；１．８４−１．７６（ｍ，１Ｈ）．
スキーム２１
【化６６】
2014532660.tif 000093
【０２２３】
５−フルオロ−３−（（７−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）メチル）−２−オキソ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−スルホンアミド（２１−１）の調製
バイアルに、５−フルオロ−２−オキソ−３−（（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）メチル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−スルホンアミド（１９−５）（２９ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）を加え、その後、無水ＴＨＦ（１ｍＬ）、次いでＮａＢＨ４（８ｍｇ、０．２１１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を次いで、キャップし（Ｎ２下ではない）、室温にて撹拌した。その後、ＬＣ／ＭＳを行った。反応混合物を、ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏの滴／ＤＭＳＯ／ＴＦＡ（多くの泡）で希釈し、濾過し（シリンジフィルター）、次いで、逆相クロマトグラフィー（５〜７５％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ；ＡＱ中０．１％ＴＦＡ；２０分間勾配；水３０×１５０ｍｍ  Ｓｕｎｆｉｒｅ  ５ミクロンＣ１８カラム）によって（ワークアップなし）精製し；所望の画分を濃縮し（ＧＥＮＥＶＡＣ）、次いでＭｅＯＨ／ＤＣＭ中に溶解させ、濃縮して、５−フルオロ−３−（（７−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）メチル）−２−オキソ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−スルホンアミド（２１−１）を得た。ＨＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］計算値；４７７．０６９７，観測値；４７７．０７０５．１Ｈ  ＮＭＲ（４９９ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ  ８．４９（ｓ，１Ｈ）；７．７９（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．２９（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）；７．０５−７．０２（ｍ，２Ｈ）；６．８７−６．８３（ｍ，１Ｈ）；５．７５（ｓ，２Ｈ）；５．０１−４．９５（ｍ，１Ｈ）；４．０２−３．９２（ｍ，１Ｈ）；２．９９−２．９２（ｍ，１Ｈ）；２．９１−２．８３（ｍ，１Ｈ）；２．７７−２．６８（ｍ，１Ｈ）；１．９１−１．８４（ｍ，２Ｈ）；１．６６−１．５７（ｍ，１Ｈ）．
スキーム２２
【化６７】
2014532660.tif 000094
【０２２４】
Ｎ−（８−（（６−（Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）スルファモイル）−５−フルオロ−２−オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）メチル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）アセトアミド（２２−１）の調製
フラスコに、３−（（７−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）メチル）−５−フルオロ−２−オキソ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−スルホンアミドの１つのエナンチオマー（ＳまたはＲ）（ラセミ体２０−４のキラル分離を介して得られる）（１５ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）を加え、次いで、無水ＨＯＢＴ（５．１５ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（７．３０ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）、その後ＮＭＰ（１ｍｌ）を加え、次いで酢酸（２．１８０μｌ、０．０３８ｍｍｏｌ）、次いでＤＩＰＥＡ（．０２５ｍｌ、０．１４３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、室温にて撹拌し（キャップしたがＮ２下ではない）、その後、出発アミンの消失についてのＬＣ／ＭＳを行った。反応混合物を、ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ滴で希釈し、濾過し（シリンジフィルター）、所望の容量まで濃縮し（ブローステーション）、質量を導く逆相精製（ＴＦＡ改変）に下層を供した；所望の画分を濃縮して、Ｎ−（８−（（６−（Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）スルファモイル）−５−フルオロ−２−オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）メチル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）アセトアミド（２２−１、ＳまたはＲ）を得た。ＨＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］計算値；５１８．０９６３，観測値；５１８．０９３７．１Ｈ  ＮＭＲ（４９９ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：３．３５ｐｐｍにおける予備飽和：δ  ８．４９（ｓ，１Ｈ）；７．９６（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．８０（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）；７．２９（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）；７．０６（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，２Ｈ）；６．８５−６．８１（ｍ，１Ｈ）；５．０２−４．９１（ｍ，２Ｈ）；４．０６−３．９５（ｍ，１Ｈ）；３．０５−２．９９（ｍ，１Ｈ）；２．８６−２．８０（ｍ，２Ｈ）；２．５３−２．４８（ｍ，１Ｈ）；１．９５−１．８５（ｍ，１Ｈ）；１．８２（ｓ，３Ｈ）；１．６８−１．５８（ｍ，１Ｈ）．
スキーム２３
【化６８】
2014532660.tif 000095
【０２２５】
メチル（８−（（６−（Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）スルファモイル）−５−フルオロ−２−オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）メチル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）カルバメート（２３−１）の調製
バイアルに、３−（（７−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）メチル）−５−フルオロ−２−オキソ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−スルホンアミド（２０−４）の１つのエナンチオマー（ＲまたはＳ）（１９ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）を加え、次いで、ＮＭＰ（０．６ｍｌ）、ＤＩＰＥＡ（３０μＬ、０．１７２ｍｍｏｌ）を加え、最後にメチルクロロホルメート（１２．３０μＬ、０．１５９ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、反応混合物をキャップし（Ｎ２下ではない）、室温にて撹拌した。その後、ＬＣ／ＭＳを行った。室温にて１０分後、反応混合物を、ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ滴／ＤＭＳＯで希釈し、次いで逆相クロマトグラフィー（５〜９５％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ；ＡＱ中０．１％ＴＦＡ；２０分間勾配；水３０×１５０ｍｍ  Ｓｕｎｆｉｒｅ  ５ミクロンＣ１８カラム）によって精製し（ワークアップなし）；所望の画分を濃縮し（ＧＥＮＥＶＡＣ）、次いで、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ中に溶解させ、濃縮して、メチル（８−（（６−（Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）スルファモイル）−５−フルオロ−２−オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）メチル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）カルバメート（２３−１）を得た。ＨＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］計算値；５３４．０９１２，観測値；５３４．０９１８．１Ｈ  ＮＭＲ（４９９ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ  ８．４８（ｓ，１Ｈ）；７．７９（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．３３−７．２３（ｍ，２Ｈ）；７．０８−７．０３（ｍ，２Ｈ）；６．８８−６．８２（ｍ，１Ｈ）；５．７５（ｓ，１Ｈ）；５．０３−４．９１（ｍ，２Ｈ）；３．８１−３．７１（ｍ，２Ｈ）；３．５５（ｓ，３Ｈ）；３．０６−２．９９（ｍ，１Ｈ）；２．８７−２．８０（ｍ，２Ｈ）；１．９５−１．８８（ｍ，１Ｈ）；１．６８−１．５７（ｍ，１Ｈ）．
表１２中の以下の化合物は、スキーム２０、２２および２３において提示されている方法を用いて適切な出発物質から調製し得る：
表１２．
【表１５】
2014532660.tif 000096
【０２２６】
2014532660.tif 000097
【０２２７】
2014532660.tif 000098
【０２２８】
2014532660.tif 000099
【０２２９】
2014532660.tif 000100
【０２３０】
2014532660.tif 000101
【０２３１】
実施例１８：５−フルオロ−３−（（４−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）メチル）−２−オキソ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−スルホンアミドヒドロクロリド（２４−９）の調製
スキーム２４
【化６９】
2014532660.tif 000102
【０２３２】
２−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル８−ブロモ−４−オキソ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２，３（１Ｈ）−ジカルボキシレート（２４−１）
無水ＤＭＦ（５０ｍｌ）中メチル２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）アセテート（４．１８ｇ、２２．０９ｍｍｏｌ）が入ったフラスコに、ＫＯｔＢｕ（３．９９ｇ、３５．６ｍｍｏｌ）を加え、次いで、室温にて１分後、メチル３−ブロモ−２−（ブロモメチル）ベンゾエート（４．９７ｇ、１６．１４ｍｍｏｌ）を、固体として１度に加えた。反応混合物を、次いで、キャップし（Ｎ２下ではない）、室温にて３時間に亘って撹拌した。その後、ＬＣ／ＭＳを行った。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチ／希釈し、次いで、ＥｔＯＡｃ中に懸濁し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、次いで、Ｈ２Ｏで洗浄し、次いで、ブラインで洗浄し；有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０〜２０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ；２２０ｇ  ＩＳＣＯ）による精製；所望の画分を濃縮して、２−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル８−ブロモ−４−オキソ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２，３（１Ｈ）−ジカルボキシレート（２４−１）を得た。
【０２３３】
８−ブロモ−２，３−ジヒドロイソキノリン−４（１Ｈ）−オンヒドロクロリド（２４−２）の調製
２−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル８−ブロモ−４−オキソ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２，３（１Ｈ）−ジカルボキシレート（２４−１）（３．４４ｇ、８．９５ｍｍｏｌ）（不純物と混合されている）が入ったフラスコに、ジオキサン（２０ｍｌ）を加え、次いで、Ｈ２Ｏ中の５Ｎ  ＨＣｌ（２０ｍｌ、１００ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、次いで、フード内で９０Ｃまで一晩加熱した。その後、ＬＣ／ＭＳを行った。翌朝、さらに２０ｍＬの５Ｎ  ＨＣｌを加え、反応混合物を、１１０Ｃまで３時間に亘って加熱し、次いで、濃縮した。得られた残渣を、ＤＣＭによって粉砕し（加熱、次いで、室温まで冷却する）、濾過して、８−ブロモ−２，３−ジヒドロイソキノリン−４（１Ｈ）−オンヒドロクロリド（２４−２）を得た。ＨＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：計算値；２２５．９８６２，観測値；２２５．９８６０．
ｔｅｒｔ−ブチル８−ブロモ−４−オキソ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート（２４−３）の調製
８−ブロモ−２，３−ジヒドロイソキノリン−４（１Ｈ）−オンヒドロクロリド（２４−２）（１．２９２ｇ、４．９２ｍｍｏｌ）が入ったフラスコに、エタノール（２０ｍｌ）を加え、次いでＢｏｃ２Ｏを加え、次いでＤＩＰＥＡ（２ｍｌ、１１．４５ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、反応混合物をキャップし（Ｎ２下ではない）、室温にて撹拌した。その後、ＬＣ／ＭＳを行った。４５分後、反応混合物をＥｔＯＡｃ中に懸濁し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、次いでＨ２Ｏで洗浄し、次いでブラインで洗浄した；有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０〜２０％、次いで、第１のピークの溶出時には１０％の均一溶媒；ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ；１２０ｇ  ＩＳＣＯ）によって精製；所望の画分を濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル８−ブロモ−４−オキソ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート（２４−３）を得た。
【０２３４】
ｔｅｒｔ−ブチル８−ブロモ−４−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート（２４−４）の調製
ｔｅｒｔ−ブチル８−ブロモ−４−オキソ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート（２４−３）（６４４ｍｇ、１．９７４ｍｍｏｌ）が入ったフラスコに、無水ＴＨＦ（５ｍｌ）を加え、その後、ＮａＢＨ４（３９９ｍｇ、１０．５５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、次いで、キャップし（Ｎ２下ではない）、室温にて撹拌した。その後、ＬＣ／ＭＳを行った。１０分後、反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチし、次いでＥｔＯＡｃ中に懸濁し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、次いでＨ２Ｏで洗浄し、次いでブラインで洗浄した；有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０〜５０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ；４０ｇ  ＩＳＣＯ）による精製；所望の画分を濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル８−ブロモ−４−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート（２４−４）を得た。ＨＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：計算値；３２８．０５４３，観測値；３２８．０５３７．
ｔｅｒｔ−ブチル８−ブロモ−４−フルオロ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート（２４−５）の調製
ｔｅｒｔ−ブチル８−ブロモ−４−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート（２４−４）（６２２ｍｇ、１．８９５ｍｍｏｌ）が入ったフラスコに、無水ＤＣＭ（１０ｍｌ）を加えた。反応混合物を、次いで、キャップし、Ｎ２下で撹拌しながら−７８Ｃ（ドライアイス／アセトン浴）まで冷却した。次いで、ＤＡＳＴ（１．４ｍｌ、１０．６０ｍｍｏｌ）を、−７８Ｃにて加えた。反応混合物を、次いで、−７８Ｃにて撹拌した。その後、ＬＣ／ＭＳを行った。−７８Ｃにて５分後、反応物を、−７８Ｃにて、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を一滴ずつ加えることによって（ベントニードルによって）クエンチし、次いで、室温まで温めさせ、次いで、反応混合物を、ＥｔＯＡｃ中に懸濁し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、次いでＨ２Ｏで洗浄し、次いでブラインで洗浄した；有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して得た。シリカゲルクロマトグラフィー（０〜１５％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ；４０ｇ  ＩＳＣＯ）による精製；所望の画分を濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル８−ブロモ−４−フルオロ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート（２４−５）を得た。
【０２３５】
２−ｔｅｒｔ−ブチル８−メチル４−フルオロ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２，８（１Ｈ）−ジカルボキシレート（２４−６）の調製
ｔｅｒｔ−ブチル８−ブロモ−４−フルオロ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート（２４−５）（３１６ｍｇ、０．９５７ｍｍｏｌ）が入ったフラスコに、トリエチルアミン（０．６ｍＬ、４．３０ｍｍｏｌ）を加え、その後、脱気無水ＭｅＯＨ（６ｍＬ）およびＤＭＳＯ（３ｍＬ）を加えた。この混合物に、次いで、Ｎ２をベントニードルによってバブリングすることによって脱気するのと同時にこの混合物を約５分間に亘って撹拌した。次いで、ＰｄＯＡｃ２（５７ｍｇ、０．２５４ｍｍｏｌ）およびＤＰＰＰ（８３ｍｇ、０．２０１ｍｍｏｌ）を固体として１度に加えた。次いで、一酸化炭素（５３６ｍｇ、１９．１４ｍｍｏｌ）が入ったバルーンを取り付け、反応物を、３×パージし（真空／ＣＯ）、次いで、反応混合物（透明な黄褐色、熱によってより暗色になった）を８０Ｃまで加熱するのと同時にフード内の熱い湯浴中でＣＯ雰囲気下にて撹拌した。その後、ＬＣ／ＭＳを行った。２２時間後、反応混合物を、ＥｔＯＡｃ中に懸濁し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、次いでＨ２Ｏで洗浄し、次いでブラインで洗浄した；有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０〜４０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ；４０ｇ  ＩＳＣＯ）による精製；所望の画分を濃縮して、２−ｔｅｒｔ−ブチル８−メチル４−フルオロ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２，８（１Ｈ）−ジカルボキシレート（２４−６）を得た。ＨＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：計算値；３１０．１４４９，観測値；３１０．１４３９．
ｔｅｒｔ−ブチル４−フルオロ−８−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート（２４−７）の調製
２−ｔｅｒｔ−ブチル８−メチル４−フルオロ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２，８（１Ｈ）−ジカルボキシレート（２４−６）（２１４ｍｇ、０．６９２ｍｍｏｌ）が入ったフラスコに、無水ＴＨＦ（３．５ｍｌ）を加え、次いで、Ｎ２の雰囲気下にて撹拌しながら−７８Ｃ（ドライアイス／アセトン浴）まで冷却した。次いで、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（２．４ｍｌ、２．４００ｍｍｏｌ）を一滴ずつ加えた。反応混合物を、次いで、−７８Ｃにて約２０分間に亘って撹拌し、次いで、室温まで温めた。その後、ＬＣ／ＭＳを行った。室温にて１０分後、ロッシェル塩（Ｎａ＋／Ｋ＋タートレート）の飽和水溶液を一滴ずつ加えることによりクエンチし、次いでＥｔＯＡｃ中に懸濁し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、次いでＨ２Ｏで洗浄し、次いでブラインで洗浄した；有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０〜４０％；３０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘの均一溶媒；２４ｇ  ＩＳＣＯ）による精製；所望の画分を濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル４−フルオロ−８−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート（２４−７）を得た。ＨＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］；計算値；２８２．１５００，観測値；２８２．１４９１．
ｔｅｒｔ−ブチル８−（（６−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）スルファモイル−５−フルオロ−２−オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）メチル）−４−フルオロ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート（２４−８）の調製
Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−５−フルオロ−２−オキソ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−スルホンアミド（１１−３）（８７ｍｇ、０．１８７ｍｍｏｌ）、樹脂結合（ＰＳ）トリフェニルホスフィン（１５９ｍｇ、０．３５０ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル４−フルオロ−８−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート（２４−７）（８９ｍｇ、０．３１６ｍｍｏｌ）およびジ−ＴＥＲＴ−ブチルアゾジカルボキシレート（９７ｍｇ、０．４２１ｍｍｏｌ）が入ったフラスコに、ＴＨＦ（２ｍＬ）を加えた。反応混合物を、次いで、キャップし（Ｎ２下ではない）、室温にて撹拌した。その後、ＬＣ／ＭＳを行った。室温にて約１０分後、ｒｘｎ混合物（透明な黄褐色および樹脂）を濾過し（樹脂を除去するために）、次いで濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０〜５０％；ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ；２４ｇ  ＩＳＣＯ）による精製；所望の画分を濃縮し、次いで、得られた残渣を、逆相クロマトグラフィー（１０〜１００％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ；ＡＱ中０．１％ＴＦＡ；２０分間勾配；水３０×１５０ｍｍ  Ｓｕｎｆｉｒｅ  ５ミクロンＣ１８カラム）によって再精製した；所望の画分は、遊離塩基の（ＥｔＯＡｃ中に懸濁し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、次いでＨ２Ｏで洗浄し、次いでブラインで洗浄した；有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した）ｔｅｒｔ−ブチル８−（（６−（Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）スルファモイル）−５−フルオロ−２−オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）メチル）−４−フルオロ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート（２４−８）を得た。
【０２３６】
５−フルオロ−３−（（４−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）メチル）−２−オキソ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−スルホンアミドヒドロクロリド（２４−９）の調製
ＤＣＭ（３ｍｌ）中ｔｅｒｔ−ブチル８−（（６−（Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）スルファモイル）−５−フルオロ−２−オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）メチル）−４−フルオロ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート（２４−８）（４８ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）が入ったフラスコに、ＴＦＡ（０．５ｍｌ、６．４９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、次いで、室温にて撹拌した。その後、ＬＣ／ＭＳを行った。約２０分後、反応混合物を、ＤＭＳＯ、次いで、ＭｅＯＨで希釈／クエンチし、次いで、濾過し（シリンジフィルター）、次いで、濃縮し（ＤＣＭを除去するために）、次いで、ＭｅＯＨ／ＤＭＳＯで希釈し、逆相クロマトグラフィー（５〜７５％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ；ＡＱ中０．１％ＴＦＡ；２０分間勾配；水３０×１５０ｍｍ  Ｓｕｎｆｉｒｅ  ５ミクロンＣ１８カラム）によって精製した（ワークアップなし）；所望の画分を濃縮し（ＧＥＮＥＶＡＣ）、次いで、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ中に溶解させ、ＥｔＯＡｃ中飽和ＨＣ１（約４Ｎ）を加え、濃縮して、５−フルオロ−３−（（４−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）メチル）−２−オキソ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−スルホンアミドヒドロクロリド（２４−９）を得た。ＨＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：計算値；４８０．０６０６，観測値；４８０．０５８７．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  ８．２２（ｓ，１Ｈ）；７．８０（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．６３−７．５７（ｍ，１Ｈ）；７．５７−７．４８（ｍ，２Ｈ）；７．１１（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）；５．８１（ｄ，Ｊ＝４８．５Ｈｚ，１Ｈ）；５．１６−５．１０（ｍ，２Ｈ）；４．７４−４．６６（ｍ，１Ｈ）；４．４７−４．３９（ｍ，１Ｈ）；４．０２−３．９２（ｍ，１Ｈ）；３．７１−３．５５（ｍ，１Ｈ）；
実施例１９：３−（（３−クロロイソキノリン−８−イル）メチル）−５−フルオロ−２−オキソ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−スルホンアミド（２５−２）および３−（（３−アミノイソキノリン−５−イル）メチル）−５−フルオロ−２−オキソ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−スルホンアミド（２６−５）の調製
スキーム２５
【化７０】
2014532660.tif 000103
【０２３７】
（３−クロロイソキノリン−８−イル）メタノール（２５−１）の調製
０℃での３−クロロイソキノリン−８−カルボン酸（０．５ｇ、１．８０３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１８．０３ｍｌ）溶液を、ＢＨ３．ＴＨＦ（５．４１ｍｌ、５．４１ｍｍｏｌ）で処理した。２時間に亘って０℃にて撹拌した後、１Ｎ  ＮａＯＨを加えた。反応物を、３０分間に亘って撹拌し、次いで、ＥｔＯＡｃで希釈し、層を分離した。水層を、ＥｔＯＡｃで３回洗浄した。合わせた有機層を全て、ブラインで洗浄し、次いで、ナトリウムスルフェートで乾燥させた。濾過し、真空下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、（３−クロロイソキノリン−８−イル）メタノールを得た。
【０２３８】
３−（（３−クロロイソキノリン−８−イル）メチル）−５−フルオロ−２−オキソ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−スルホンアミド（２５−２）の調製
０℃のＮ−（２，４−ジメトキシベンジル）−５−フルオロ−２−オキソ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−スルホンアミド（１１−３）と（３−クロロイソキノリン−８−イル）メタノールとのＴＨＦ（６９７μｌ）溶液を、ｐｓ−トリフェニルホスフィン（７３．１ｍｇ、０．２７９ｍｍｏｌ）で処理し（１５２ｍｇ樹脂結合ＰＰｈ３、１．８４ｍｍｏｌ  ＰＰｈ３／ｇの樹脂）、次いで、（Ｅ）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジアゼン−１，２−ジカルボキシレート（６４．２ｍｇ、０．２７９ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を、０℃にてモニタリングした。０℃にて２時間に亘って撹拌した後、反応を、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を、１ｍＬのＤＣＭ中に溶解させ、０．２５ｍＬのＴＦＡで処理した。ＲＴにて３０分間に亘って撹拌した後、溶媒およびＴＦＡを真空下で除去した。逆相クロマトグラフィー（水および０．１％ＴＦＡ中１０〜９５％ＭｅＣＮ、Ｃ１８カラム）によって精製して、２５−２を得た。１Ｈ  ＮＭＲδ（ｐｐｍ）（ＣＨ３ＯＨ−ｄ４）：９．４８（１Ｈ，ｓ），８．２０（１Ｈ，ｓ），７．９６（１Ｈ，ｓ），７．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３６Ｈｚ），７．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４８Ｈｚ），７．７５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７５Ｈｚ），７．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０８Ｈｚ），７．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３２Ｈｚ），５．６９（２Ｈ，ｓ）．ＨＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１９Ｈ１１ＣｌＦＮ５Ｏ４Ｓ２  計算値  ４９１．９９９８，実測値  ４９２．０００１．
スキーム２６
【化７１】
2014532660.tif 000104
【０２３９】
メチル３−クロロイソキノリン−５−カルボキシレート（２６−１）の調製
２０ｍＬのマイクロ波バイアルに、５ｍＬのＭｅＯＨ中の３−クロロイソキノリン−５−カルボン酸（１ｇ、４．８２ｍｍｏｌ）を充填し、次いで、チオニルクロリド（０．７０３ｍＬ、９．６３ｍｍｏｌ）を加えた。６５℃にて一晩撹拌し、次いで、真空下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜５０％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、メチル３−クロロイソキノリン−５−カルボキシレート（２６−１）を得た。
【０２４０】
メチル３−アミノイソキノリン−５−カルボキシレート（２６−２）の調製
２０ｍＬのマイクロ波バイアルに、メチル３−クロロイソキノリン−５−カルボキシレート（０．３６ｇ、１．６３ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビフェニル］−２−イルジシクロヘキシルホスフィン（５７ｍｇ、０．１６３ｍｍｏｌ）、ＬＨＭＤＳ（１．９６ｍＬ、１．９６ｍｍｏｌ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（７５ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）を充填し、次いで、８ｍＬのＴＨＦを充填した。反応混合物を、キャップし、６５℃にて一晩撹拌した。次いで、２Ｍ  ＨＣｌ（４．０８ｍＬ、８．１７ｍｍｏｌ）を加え、ｒｔにて２０分間に亘って撹拌した。反応混合物を濾過し、飽和ＮａＨＣＯ３を加えた。ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜５０％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、５８％メチル３−アミノイソキノリン−５−カルボキシレート（２６−２）を得た。
【０２４１】
メチル３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）イソキノリン−５−カルボキシレート（２６−３）の調製
１０ｍＬの丸底フラスコに、メチル３−アミノイソキノリン−５−カルボキシレート（０．１９ｇ、０．９４ｍｍｏｌ）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（０．２２６ｇ、１．０３４ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１１ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）および無水ＤＣＭ（４．７ｍＬ）を充填した。反応混合物を、ｒｔにて一晩撹拌し、次いで真空下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜５０％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、３５％メチル３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）イソキノリン−５−カルボキシレート（２６−３）を得た。
【０２４２】
ｔｅｒｔ−ブチル（５−（ヒドロキシメチル）イソキノリン−３−イル）カルバメート（２６−４）の調製
６ｍＬ  ＴＨＦ中メチル３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）イソキノリン−５−カルボキシレート（０．２ｇ、０．６６２ｍｍｏｌ）が入った１０ｍＬの丸底フラスコに、ＤＩＢＡＬ（３．３ｍＬ、３．３１ｍｍｏｌ）を充填し、反応混合物を、ｒｔにて撹拌した。２時間に亘って撹拌した後、反応混合物に、ロッシェル塩を加えて１時間に亘って撹拌し、次いで、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、濾過し、次いで、真空下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、ｔｅｒｔ−ブチル（５−（ヒドロキシメチル）イソキノリン−３−イル）カルバメート（２６−４）を得た。
【０２４３】
３−（（３−アミノイソキノリン−５−イル）メチル）−５−フルオロ−２−オキソ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−スルホンアミド（２６−５）の調製
Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−５−フルオロ−２−オキソ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−スルホンアミド（５０ｍｇ、０．１０７ｍｍｏｌ）、（Ｅ）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジアゼン−１，２−ジカルボキシレート（４９．４ｍｇ、０．２１４ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（５６．２ｍｇ、０．２１４ｍｍｏｌ）を、５ｍＬのＲＢフラスコに加えた。次いで、ＴＨＦを加え、ｒｘｎ混合物を、０℃にて１０分間に亘って撹拌し、その後、ＴＨＦ中ｔｅｒｔ−ブチル（５−（ヒドロキシメチル）イソキノリン−３−イル）カルバメート（２９．４ｍｇ、０．１０７ｍｍｏｌ）を加えた。０℃にて２時間に亘って撹拌した後、反応物を濾過し、真空下で濃縮した。残渣を、１ｍＬのＤＣＭ中に溶解させ、０．２５ｍＬのＴＦＡで処理した。ＲＴにて３０分間に亘って撹拌した後、溶媒およびＴＦＡを、真空下で除去した。逆相クロマトグラフィー（水および０．１％ＴＦＡ中１０〜９５％ＭｅＣＮ、Ｃ１８カラム）によって精製して、２６−５を得た。１Ｈ  ＮＭＲδ（ｐｐｍ）（ＣＨ３ＯＨ−ｄ４）：９．０２（１Ｈ，ｓ），８．３８（１Ｈ，ｓ），７．９５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７２Ｈｚ），７．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．３３Ｈｚ），７．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１５Ｈｚ），７．４３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６９Ｈｚ），７．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０５Ｈｚ），５．４７（２Ｈ，ｓ）．ＨＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１９Ｈ１３ＦＮ６Ｏ４Ｓ２  計算値  ４７３．０４９６，実測値  ４７３．０５００．
実施例２０：３−（（３−アミノイソキノリン−８−イル）メチル−５−フルオロ−２−オキソ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−スルホンアミド（２７−５）の調製
スキーム２７
【化７２】
2014532660.tif 000105
【０２４４】
メチル３−クロロイソキノリン−８−カルボキシレート（２７−１）の調製
２０ｍＬのマイクロ波バイアルに、５ｍＬのＭｅＯＨ中３−クロロイソキノリン−８−カルボン酸（１ｇ、４．８２ｍｍｏｌ）を充填し、次いで、チオニルクロリド（０．７０３ｍＬ、９．６３ｍｍｏｌ）を加えた。６５℃にて一晩撹拌し、次いで、真空下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜５０％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、メチル３−クロロイソキノリン−８−カルボキシレート（２７−１）を得た。
【０２４５】
メチル３−アミノイソキノリン−８−カルボキシレート（２７−２）の調製
２０ｍＬのマイクロ波バイアルに、メチル３−クロロイソキノリン−８−カルボキシレート（０．５６ｇ、２．５７ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビフェニル］−２−イルジシクロヘキシルホスフィン（９０ｍｇ、０．２５７ｍｍｏｌ）、ＬＨＭＤＳ（３．０ｍＬ、３．０８ｍｍｏｌ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（１１８ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）を充填し、次いで、１２ｍＬのＴＨＦを充填した。反応混合物をキャップし、６５℃にて一晩撹拌した。次いで、２Ｍ  ＨＣｌ（１．２ｍＬ、２．５７ｍｍｏｌ）を加え、ｒｔにて２０分間に亘って撹拌した。反応混合物を濾過し、飽和重炭酸塩を加えた。ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜５０％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、９０％メチル３−アミノイソキノリン−８−カルボキシレート（２７−２）を得た。
【０２４６】
メチル３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）イソキノリン−８−カルボキシレート（２７−３）の調製
１０ｍＬの丸底フラスコに、メチル３−アミノイソキノリン−８−カルボキシレート（０．４６９ｇ、２．３１ｍｍｏｌ）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（０．５５７ｇ、２．５５ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（２８ｍｇ、０．２３２ｍｍｏｌ）および無水ＤＣＭ（１１．６ｍＬ）を充填した。反応混合物を、ｒｔにて一晩撹拌し、次いで、真空下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜５０％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、９０％メチル３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）イソキノリン−８−カルボキシレート（２７−３）を得た。
【０２４７】
ｔｅｒｔ−ブチル（８−（ヒドロキシメチル）イソキノリン−３−イル）カルバメート（２７−４）の調製
１５ｍＬ  ＴＨＦ中メチル３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）イソキノリン−５−カルボキシレート（０．４７３ｇ、１．５６ｍｍｏｌ）が入った１０ｍＬの丸底フラスコに、ＤＩＢＡＬ（７．８ｍＬ、７．８３ｍｍｏｌ）を充填し、反応混合物を、ｒｔにて撹拌した。２時間に亘って撹拌した後、反応混合物にロッシェル塩を加え、１時間に亘って撹拌し、次いで、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、濾過し、次いで、真空下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、ｔｅｒｔ−ブチル（８−（ヒドロキシメチル）イソキノリン−３−イル）カルバメート（２７−４）を得た。
【０２４８】
３−（（３−アミノイソキノリン−８−イル）メチル）−５−フルオロ−２−オキソ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−スルホンアミド（２７−５）の調製
Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−５−フルオロ−２−オキソ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−スルホンアミド（１１−３、５０ｍｇ、０．１０７ｍｍｏｌ）、（Ｅ）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジアゼン−１，２−ジカルボキシレート（４９．４ｍｇ、０．２１４ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（５６．２ｍｇ、０．２１４ｍｍｏｌ）を、５ｍＬのＲＢフラスコに加えた。次いで、ＴＨＦを加え、ｒｘｎ混合物を、０℃にて１０分間に亘って撹拌し、その後、ＴＨＦ中のｔｅｒｔ−ブチル（８−（ヒドロキシメチル）イソキノリン−３−イル）カルバメート（２９．４ｍｇ、０．１０７ｍｍｏｌ）を加えた。０℃にて２時間に亘って撹拌した後、反応を濾過し、真空下で濃縮した。残渣を、１ｍＬのＤＣＭ中に溶解させ、０．２５ｍＬのＴＦＡで処理した。ＲＴにて３０分間に亘って撹拌した後、溶媒およびＴＦＡを、真空下で除去した。逆相クロマトグラフィー（水および０．１％ＴＦＡ中１０〜９５％ＭｅＣＮ、Ｃ１８カラム）によって精製して、２７−５を得た。１Ｈ  ＮＭＲδ（ｐｐｍ）（ＤＭＳＯ−ｄ６）：９．０８（１Ｈ，ｓ），７．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．３９Ｈｚ），７．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４７Ｈｚ），７．３４−７．２６（２Ｈ，ｍ），６．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０３Ｈｚ），６．６５（１Ｈ，ｓ），５．５０（２Ｈ，ｓ）．ＨＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１９Ｈ１３ＦＮ６Ｏ４Ｓ２  計算値  ４７３．０４９６，実測値  ４７３．０４９９．
以下の化合物を、１−５および適切なアルコールから、スキーム２７に説明されたものと類似の合成シークエンスによって調製した：
表１３．
【表１６】
2014532660.tif 000106
【０２４９】
実施例２１：（Ｒ）−３−（１−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェニル）エチル）−２−オキソ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−スルホンアミド（２８−３）の調製
スキーム２８
【化７３】
2014532660.tif 000107
【０２５０】
（Ｒ）−３−（１−（３−ブロモフェニル）エチル）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−５−フルオロ−２−オキソ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−スルホンアミド（２８−１）の調製
したがって、式２８−１の化合物（（Ｒ）−３−（１−（３−ブロモフェニル）エチル）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−オキソ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−スルホンアミド）を、２ｇの式１１−３の化合物（４．２９ｍｍｏｌ、上述の通りに調製した）および０．８６２ｇの（Ｓ）−１−（３−ブロモフェニル）エタノール（４．２９ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのＴＨＦ中に溶解させることによって提供された溶液から調製した。この溶液を、０℃まで冷却し、トリフェニルホスフィン（２．２５ｇ、８．５８ｍｍｏｌ）で処理し、その後、ＤＥＡＤ（１．３６ｍＬ、８．５８ｍｍｏｌ）で処理した。０℃にて１２０分間に亘って撹拌した後、反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）および飽和炭酸水素ナトリウム（１０ｍＬ）で希釈し、水層を、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、ナトリウムスルフェートで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。順相クロマトグラフィー（ヘキサン中１０〜８０％ＥｔＯＡｃ）による精製によって、式２８−１の化合物を固体として得、これを単離物として使用した。
【０２５１】
（Ｒ）−３−（１−（３−ブロモフェニル）エチル）−５−フルオロ−２−オキソ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−スルホンアミド（２８−２）の調製
式２８−２の化合物の溶液を、式１の化合物（２．２ｇ、３．３９ｍｍｏｌ）を１０ｍＬジクロロメタン中に溶解させること、および得られた溶液をトリフルオロ酢酸（１．５ｍＬ）で処理することによって調製した。ＲＴにて３０分間に亘って撹拌した後、溶液を、濃縮し逆相ＨＰＬＣ（水および０．１％ＴＦＡ中２０〜１００％ＭｅＣＮ、Ｃ１８カラム）によって精製して、式２８−２の化合物を、白色固体として得た。
【０２５２】
（Ｒ）−５−フルオロ−３−（１−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルフェニル）エチル）−２−オキソ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−スルホンアミド（２８−３）の調製
密閉バイアル内で、式２８−２の化合物（４５ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）、１−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（２１ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（７．３ｍｇ、０．００９ｍｍｏｌ）、およびセシウムカーボネート（８８ｍｇ、０．２７０ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（１ｍＬ）および水（０．１４ｍＬ）中で合わせた。混合物を、９０℃にて２４時間に亘って加熱した。混合物を、ジオキサン（４ｍＬ）で希釈し、セライトパッドを通して濾過し、濾液を濃縮した。得られた残渣を、逆相ＨＰＬＣ（水および０．１％ＴＦＡ中２０〜１００％ＭｅＣＮ、Ｃ１８カラム）によって精製して、２８−３を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲδ（ｐｐｍ）（ＤＭＳＯ−ｄ）：８．５０（ｓ，１Ｈ）；７．７４（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）；７．６３（ｓ，１Ｈ）；７．５２−７．４６（ｍ，５Ｈ）；７．４１（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ）；６．４０（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）；５．６５（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）；３．７９（ｓ，３Ｈ）；１．９１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＲＭＳ  Ｃ２１Ｈ１８ＦＮ６Ｏ４Ｓ２［Ｍ＋Ｈ］計算値  ５０１．０８，観測値  ５０１．０．
表１４の化合物を、２８−２および適切なボロン酸エステルから、スキーム２８に記載されたプロセスに従って調製した
表１４．
【表１７】
2014532660.tif 000108
【０２５３】
実施例２２：５−フルオロ−３−（１−｛３−［２−（ヒドロキシメチル）ピリジン−４−イル］フェニル｝エチル）−２−オキソ−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−スルホンアミド（２９−３）の調製
スキーム２９
【化７４】
2014532660.tif 000109
【０２５４】
５−フルオロ−３−（１−｛３−［２−（ヒドロキシメチル）ピリジン−４−イル］フェニル｝エチル）−２−オキソ−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−スルホンアミド（２９−３）を、スキーム２８に記載された実験プロセスに従って、１−（３−ブロモフェニル）エタノールおよび１１−３から調製した。１Ｈ  ＮＭＲδ（ｐｐｍ）（Ｍｅｔｈａｎｏｌ−ｄ）：８．６８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）；８．２８−８．２４（ｍ，３Ｈ）；８．００（ｓ，１Ｈ）；７．９２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．７７−７．６４（ｍ，３Ｈ）；７．０２（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ）；５．７２（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）；５．０２（ｓ，３Ｈ）；２．００（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．ＨＲＭＳ  Ｃ２３Ｈ１９ＦＮ５Ｏ５Ｓ２［Ｍ＋Ｈ］計算値  ５２８．０８０８，観測値  ５２８．０８２０
以下の化合物を、１１−３から、スキーム２９に説明されたものと類似の反応シークエンスによって調製した：
表１５．
【表１８】
2014532660.tif 000110
【０２５５】
実施例２３：（Ｒ）−３−（１−（３−（３−アミノプロパ−１−イン−１−イル）フェニル）エチル）−５−フルオロ−２−オキソ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−スルホンアミド（３０−３）の調製
スキーム３０
【化７５】
2014532660.tif 000111
【０２５６】
（Ｒ）−３−（１−（３−ブロモフェニル）エチル）−５−フルオロ−２−オキソ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−スルホンアミド（３０−２）の調製
１１−３およびトリフェニルホスフィン（２．５９ｇ、９．８６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ中（４９．３ｍｌ）溶液を、ＤＥＡＤ（１．５６１ｍｌ、９．８６ｍｍｏｌ）で処理し、次いで、氷浴中で０℃まで冷却した。市販の（Ｓ）−１−（３−ブロモフェニル）エタノール（３０−１、０．９９１ｇ、４．９３ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ溶液（５ｍｌ）としてゆっくりと加えた。０℃にて２時間に亘って撹拌し、次いで、真空下で濃縮した。順相クロマトグラフィー（ヘキサン中０〜４０％ＥｔＯＡｃ）によって精製した。単離された物質を、次いで、３０ｍＬのＤＣＭおよび５ｍＬのＴＦＡで、ＲＴにて脱保護した。ＲＴにて３０分間に亘って撹拌した後、溶媒およびＴＦＡを、真空下で除去した。逆相クロマトグラフィー（水および０．１％ＴＦＡ中１０〜８０％ＭｅＣＮ、Ｃ１８カラム）によって精製して、３０−２を固体として得た。
【０２５７】
（Ｒ）−３−（１−（３−（３−アミノプロパ−１−イン−１−イル）フェニル）エチル）−５−フルオロ−２−オキソ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−スルホンアミド（３０−３）の調製
３０−２（２０ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルプロパ−２−イン−１−イルカルバメート（６．８４ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（３９．２ｍｇ、０．１２０ｍｍｏｌ）、および（２−ジシクロヘキシルホスホリノ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル）［２−（２−アミノエチル）フェニル］パラジウム（ＩＩ）クロリド（２．９６ｍｇ、４．０１μｍｏｌ）の脱気ＭｅＣＮ（４０１μｌ）溶液を、７０℃まで１０時間に亘って加熱した。ＲＴまで冷却させ、反応物を濾過し、真空下で濃縮した。残渣を１ｍＬのＤＣＭ中に溶解させ、０．２ｍＬのＴＦＡで処理した。ＲＴにて１時間に亘って撹拌した後、溶媒およびＴＦＡを、真空下で除去した。逆相クロマトグラフィー（水および０．１％ＴＦＡ中５〜７０％ＭｅＣＮ、Ｃ１８カラム）によって精製して、３０−３（ＴＦＡ塩）を黄褐色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲδ（ｐｐｍ）（ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．４５（１Ｈ，ｓ），８．２５（３Ｈ，ｓ），７．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５０Ｈｚ），７．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３９Ｈｚ），７．４９（１Ｈ，ｓ），７．４６−７．３６（３Ｈ，ｍ），５．６３−５．５９（１Ｈ，ｍ），４．０１−３．９５（２Ｈ，ｍ），１．８６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１６Ｈｚ）．ＨＲＭＳ  Ｃ２０Ｈ１６ＦＮ５Ｏ４Ｓ２［Ｍ＋Ｈ］計算値：４７４．０７０１，観測値：４７４．０７００．
以下の化合物を、３０−２および適切なアセチレンから、スキーム３０に説明されたものと類似の合成シークエンスによって調製した：
表１６．
【表１９】
2014532660.tif 000112
【０２５８】
実施例２４：（Ｒ）−３−（１−（２−（アゼチジン−３−イル）フェニル）エチル）−５−フルオロ−２−オキソ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−スルホンアミド（３１−１）の調製
スキーム３１
【化７６】
2014532660.tif 000113
【０２５９】
亜鉛金属（１．５９４ｇ、２４．３９ｍｍｏｌ）の１０ｍＬのＴＨＦ懸濁液が入ったフラスコに、１，２−ジブロモエタン（０．２１０ｍｌ、２．４３９ｍｍｏｌ）を加えた。予熱した油浴中で６５℃まで加熱した。６５℃にて１０分後、反応を室温まで冷却させた。ＴＭＳ−Ｃｌ（０．３１２ｍｌ、２．４３９ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温にて３０分間に亘って撹拌し、６．５ｍＬのＴＨＦ中ｔｅｒｔ−ブチル３−ヨードアゼチジン−１−カルボキシレート（６．５６ｇ、２３．１７ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温にて４５分間に亘って撹拌した。次いで、１ｍｌの上記の調製した溶液を、１６−３の調製した溶液（２０ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）、トリ（２−フリル）ホスフィン（３．４０ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）およびＰｄ２ｄｂａ３（３．３５ｍｇ、３．６６μｍｏｌ）のＴＨＦ（３６６μｌ）溶液に、窒素雰囲気下にて加えた。密閉チューブ内で窒素の下で一晩、６５℃にて加熱した。ＲＴまで冷却させ、反応を、水（０．５ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ中に抽出した（３×５ｍＬ）。合わせた有機層を、ナトリウムスルフェートで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を１ｍＬのＤＣＭ中に溶解させ、ＲＴにて０．２ｍＬのＴＦＡで処理した。ＲＴにて３０分間に亘って撹拌した後、溶媒およびＴＦＡを、真空下で除去した。逆相クロマトグラフィー（水および０．１％ＴＦＡ中５〜７０％ＭｅＣＮ、Ｃ１８カラム）によって精製して、３１−１（ＴＦＡ塩）を、オフホワイト固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲδ（ｐｐｍ）（ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．９１（１Ｈ，ｓ），８．５８（１Ｈ，ｓ），８．４６（１Ｈ，ｓ），７．７７−７．７３（２Ｈ，ｍ），７．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７４Ｈｚ），７．５１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５３Ｈｚ），７．４４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ），７．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．８４Ｈｚ），５．６０−５．５３（１Ｈ，ｍ），４．３５−４．２２（２Ｈ，ｍ），４．１８−４．１０（１Ｈ，ｍ），３．９９−３．８７（２Ｈ，ｍ），１．７９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９７Ｈｚ）．ＨＲＭＳ  Ｃ２０Ｈ１８ＦＮ５Ｏ４Ｓ２［Ｍ＋Ｈ］計算値：４７６．０８５７，観測値：４７６．０８４３．
実施例２５：（Ｒ）−５−フルオロ−３−（１−（２−（３−ヒドロキシアゼチジン−３−イル）フェニル）エチル）−２−オキソ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−スルホンアミド（３２−４）および（Ｒ）−５−フルオロ−３−（１−（２−（３−フルオロアゼチジン−３−イル）フェニル）エチル）−２−オキソ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−スルホンアミド（３２−６）の調製
スキーム３２
【化７７】
2014532660.tif 000114
【０２６０】
（Ｒ）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−５−フルオロ−３−（１−（２−ヨードフェニル）エチル）−２−オキソ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−スルホンアミド（３２−１）の調製
Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−５−フルオロ−２−オキソ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−スルホンアミド（１１−３、２ｇ、４．２９ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２１．４４ｍｌ）に加えた。トリ−ｎ−ブチルホスフィン（２．１１６ｍｌ、８．５８ｍｍｏｌ）およびＤＥＡＤ（１．３５８ｍｌ、８．５８ｍｍｏｌ）を加え、０℃まで冷却した。透明な橙色の溶液であった。（Ｓ）−１−（２−ヨードフェニル）エタノール（１６−２、１．０６４ｇ、４．２９ｍｍｏｌ）を加えた。０℃にて２４時間後、真空下で濃縮し、５ｍＬ  ＤＣＭ中に溶解させ、順相ＨＰＬＣ（８０ｇ  ＩＳＣＯカラム、０〜５０％ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘ）によって精製して、３２−１を白色固体として得た。
【０２６１】
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−（１−（６−（Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）スルファモイル）−５−フルオロ−２−オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）エチル）フェニル）−３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボキシレート（３２−３）の調製
オーブン乾燥させた２５ｍＬのＲＢフラスコ内で、（Ｒ）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−５−フルオロ−３−（１−（２−ヨードフェニル）エチル）−２−オキソ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−スルホンアミド（３２−１、４００ｍｇ、０．５７４ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２１５４μｌ）に加え、−４０℃まで冷却した。懸濁液であった。イソプロピルマグネシウムクロリド−リチウムクロリド複合体（１３２５μｌ、１．７２３ｍｍｏｌ）を一滴ずつ加え、−４０℃にて２０分間に亘って撹拌し、暗橙色の溶液となった。この期間の後、ｔｅｒｔ−ブチル３−オキソアゼチジン−１−カルボキシレート（３２−２、２９５ｍｇ、１．７２３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７１８μｌ）溶液を、一滴ずつシリンジによって加えた。溶液は、黄色になった。−４０℃にて６０分後、１０ｍＬ飽和ＮＨ４Ｃｌ＋１５ｍＬ  ＥｔＯＡｃの間に分配し、層を分離し、水層を２×１０ｍＬ  ＥｔＯＡｃで逆抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、黄色の油を得た。２ｍＬ  ＤＭＳＯ中に溶解させ、逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム、１０〜９０％（０．１％ＴＦＡ／ＣＨ３ＣＮ：０．１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ）によって精製して、３２−３を白色固体として得た。
【０２６２】
（Ｒ）−５−フルオロ−３−（１−（２−（３−ヒドロキシアゼチジン−３−イル）フェニル）エチル）−２−オキソ−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−スルホンアミド（３２−４）の調製
１ドラムのバイアル内で、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−（１−（６−（Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）スルファモイル）−５−フルオロ−２−オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）エチル）フェニル）−３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボキシレート（３２−３、６０ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（６４７μｌ）およびＴＦＡ（１６２μｌ）に加えた。１５分後、１ｍＬ  ＭｅＯＨで希釈し、セライトを通して濾過し、逆相ＨＰＬＣ（２０分間の運転、５〜６０％０．１％ＴＦＡ／ＣＨ３ＣＮ：０．１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ）によって精製して、３２−４を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲδ（ｐｐｍ）（ＣＨ３ＯＨ−ｄ４）：８．２１（１Ｈ，ｓ），７．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６４Ｈｚ），７．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６１Ｈｚ），７．５４−７．４１（２Ｈ，ｍ），７．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６１Ｈｚ），７．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．０４Ｈｚ），５．５２（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１３．８６，６．７７Ｈｚ），４．４２（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．６０，３．８９Ｈｚ），４．１４（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．７７，３．８７Ｈｚ），１．９５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９７Ｈｚ）．ＨＲＭＳ  Ｃ２０Ｈ１９ＦＮ５Ｏ５Ｓ２［Ｍ＋Ｈ］計算値：４９２．０８０６，観測値：４９２．０７９６．
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−（１−（６−（Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）スルファモイル−５−フルオロ−２−オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）エチル）フェニル）−３−フルオロアゼチジン−１−カルボキシレート（３２−５）の調製
オーブン乾燥させたＮ２下での２ドラムのバイアル内で、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−（１−（６−（Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）スルファモイル）−５−フルオロ−２−オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）エチル）フェニル）−３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボキシレート（３２−３、５５．８ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３７６μｌ）に加え、−７８℃まで冷却した。ＤＡＳＴ（１９．８８μｌ、０．１５０ｍｍｏｌ）を、一滴ずつ加えた。−７８℃にて３０分後、浴から取り除き、ゆっくりとＲＴまで温めさせた。２０分後、ＬＣＭＳは、ＳＭの所望の生成物への完全な消費を示した。反応を０℃まで冷却し、３ｍＬのＨ２Ｏでゆっくりとクエンチした。５ｍＬのＤＣＭで希釈し、層を分離し、水層を、１×５ｍＬ  ＤＣＭで逆抽出した。合わせた有機層を、１×５ｍＬ  Ｈ２Ｏ、１×５ｍＬブラインで洗浄した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、３２−５を白色固体として得た。粗物質を、その後の工程に進展させた。
【０２６３】
（Ｒ）−５−フルオロ−３−（１−（２−（３−フルオロアゼチジン−３−イル）フェニル）エチル）−２−オキソ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−スルホンアミド（３２−６）の調製
１ドラムのバイアル内で、粗（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−（１−（６−（Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）スルファモイル）−５−フルオロ−２−オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）エチル）フェニル）−３−フルオロアゼチジン−１−カルボキシレート（３２−５、２５．８ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２７７μｌ）およびＴＦＡ（６９．４μｌ）に加えた。１５分後、１ｍＬ  ＭｅＯＨで希釈し、セライトを通して濾過し、真空下で濃縮した。２ｍＬ  ＤＭＳＯ中に溶解させ、逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム、５〜６０％  ０．１％ＴＦＡ／ＣＨ３ＣＮ：０．１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ）によって精製して、３２−６を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲδ（ｐｐｍ）（ＣＨ３ＯＨ−ｄ４）：８．２２（１Ｈ，ｓ），７．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８６Ｈｚ），７．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６１Ｈｚ），７．６２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６１Ｈｚ），７．５６−７．４４（２Ｈ，ｍ），７．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．９７Ｈｚ），５．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６４Ｈｚ），５．１２−４．９０（２Ｈ，ｍ），４．８１−４．６１（２Ｈ，ｍ），１．９５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０３Ｈｚ）．＿ＨＲＭＳ  Ｃ２０Ｈ１８Ｆ２Ｎ５Ｏ４Ｓ２［Ｍ＋Ｈ］計算値：４９４．０７６３，観測値：４９４．０７５４．
実施例２６：（Ｒ）−３−（１−（２−（３−アミノプロピル）フェニル）エチル）−５−フルオロ−２−オキソ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−２−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−スルホンアミド（３３−７）の調製
スキーム３３
【化７８】
2014532660.tif 000115
【０２６４】
（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル（３−（２−（ヒドロキシメチル）フェニル）アリル）カルバメート（３３−３）の調製
３３−１（１ｇ、４．２７ｍｍｏｌ）、３３−２（２．４２０ｇ、８．５５ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（６．４１ｍｌ、６．４１ｍｍｏｌ）、およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ジクロロメタン付加物（０．３４９ｇ、０．４２７ｍｍｏｌ）の脱気ＴＨＦ（２１ｍｌ）溶液を、密閉チューブ内で、窒素雰囲気下にて１２０℃まで４時間に亘って加熱した。ＲＴまで冷却させ、反応物を１５０ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈し、次いで、５０ｍＬの水およびブラインで洗浄した。有機層を、ナトリウムスルフェートで乾燥させ、濾過し真空下で濃縮した。順相カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜４０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、３３−３を得た。
【０２６５】
ｔｅｒｔ−ブチル（３−（２−（ヒドロキシメチル）フェニル）プロピル）カルバメート（３３−４）の調製
３３−３（０．９８７ｇ、３．１９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３２ｍｌ）溶液を、３つ首丸底フラスコ内で窒素雰囲気下、Ｐｄ／Ｃ（０．３３９ｇ、０．３１９ｍｍｏｌ）で処理した。次いで、容器を、一時的に排気し、次いで、水素ガスが入ったバルーンを用いて再び満たした。反応物を、ＲＴにて２時間に亘って撹拌し、次いで、セライトを通して濾過し、ＭｅＯＨで洗浄し、その後、ジクロロメタンで洗浄した。濾液を、真空下で濃縮し、逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８カラム、水および０．１％ＴＦＡ中５〜９５％ＭｅＣＮ）によって精製して、３３−４を得た。
【０２６６】
ｔｅｒｔ−ブチル（３−（２−ホルミルフェニル）プロピル）カルバメート（３３−５）の調製
３３−４（０．５ｇ、１．８８４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３２ｍｌ）溶液を、氷浴で０℃まで冷却した。次いで、デス・マーチンペルヨージナン（１．１９９ｇ、２．８３ｍｍｏｌ）を、４回に分けて、２０分間に亘って加えた。１時間後、エーテルを加え、反応を、３０ｍＬの１Ｎ  ＮａＯＨ（ａｑ）でクエンチし、その後、３０分間に亘って激しく撹拌した。次いで、層を分離した。有機層を、ナトリウムスルフェートで乾燥させ、濾過し真空下で濃縮した。粗物質を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜３０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、３３−５を得た。
【０２６７】
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（３−（２−（１−ヒドロキシエチル）フェニル）プロピル）カルバメート（３３−６）の調製
３３−５（０．３８５ｇ、１．４６２ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃にてメチルマグネシウムブロミド（５．１ｍｌ、１５．３ｍｍｏｌ、ジエチルエーテル中３Ｍ）で処理した。一晩ＲＴにて撹拌した後、反応を、ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチした。エチルアセテートで抽出し、ブラインで洗浄し、ナトリウムスルフェートで乾燥させた。物質を、逆相カラムクロマトグラフィー（Ｃ１８カラム、水および０．１％ＴＦＡ中５〜９５％ＭｅＣＮ）によって精製して、白色固体を得た。ラセミ体物質を、キラルクロマトグラフィー（ＣｈｉｒａｌＴｅｃｈ  ＩＣカラム）によって分離して、３３−６を得た。
【０２６８】
（Ｒ）−３−（１−２−（３−アミノプロピル）フェニル）エチル）−５−フルオロ−２−オキソ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−スルホンアミド（３３−７）の調製
１１−３（４２ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．９ｍＬ）溶液を、ＤＥＡＤ（２８．５μｌ、０．１８０ｍｍｏｌ）で処理し、その後、トリフェニルホスフィン（４７．２ｍｇ、０．１８０ｍｍｏｌ）で処理した。０℃まで冷却し、次いで、３３−６（２５．２ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）を加えた。ＲＴにて１８時間に亘って撹拌した後、反応を真空下で濃縮した。残渣を１ｍＬのジクロロメタン中に取り出し、０．２５ｍＬのＴＦＡで処理した。ＲＴにて３０分間に亘って撹拌した後、溶媒およびＴＦＡを真空下で除去し、反応を濾過し、逆相カラムクロマトグラフィー（Ｃ１８カラム、水および０．１％ＴＦＡ中５〜９５％ＭｅＣＮ）によって精製して、３３−７をＴＦＡ塩として得た。１Ｈ  ＮＭＲδ（ｐｐｍ）（ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．４４（１Ｈ，ｓ），７．７６−７．６４（４Ｈ，ｍ），７．３５−７．３１（２Ｈ，ｍ），７．２５−７．２０（１Ｈ，ｍ），７．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．９０Ｈｚ），５．７４−５．６５（１Ｈ，ｍ），２．８３−２．７１（２Ｈ，ｍ），２．７１−２．６０（１Ｈ，ｍ），２．６−２．５２（１Ｈ，ｍ），１．８２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ），１．７７−１．６８（１Ｈ，ｍ），１．６７−１．５５（１Ｈ，ｍ）．ＨＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］計算値：４７８．１０１４，観測値：４７８．１０１５．
以下の化合物を、１１−３およびｅｎｔ−３３−６から、スキーム３３に記載されたものと類似の反応シークエンスによって調製した：
表１６．
【表２０】
2014532660.tif 000116
【０２６９】
実施例２７：（Ｒ）−５−クロロ−２−オキソ−３−（１−（２−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル）エチル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−スルホンアミドヒドロクロリド（３４−６）の調製
スキーム３４
【化７９】
2014532660.tif 000117
【０２７０】
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（１−（６−（Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）スルファモイル）−５−クロロ−２−オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）エチル）フェニル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（３４−５）（１６ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）（１６−４の合成と類似のシークエンスによって調製した、上記参照）が入ったフラスコに、ＤＣＭ（２ｍｌ）およびＭｅＯＨ（２）を加え、次いで、ＥｔＯＡｃ中飽和ＨＣｌ（約４Ｎ）（６４．７μｌ、０．２６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、キャップし（Ｎ２下ではない）、室温にて撹拌した。その後、ＬＣ／ＭＳを行った。３時間後、反応混合物を濃縮して、（Ｒ）−５−クロロ−２−オキソ−３−（１−（２−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル）エチル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−スルホンアミドヒドロクロリド（３４−６）を得た。ＨＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］計算値；５１８．０７１８，観測値；５１８．０７０６．１Ｈ  ＮＭＲ（４９９ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ  ９．１５（ｄ，Ｊ＝３３．１Ｈｚ，２Ｈ）；８．５１（ｓ，１Ｈ）；７．９５（ｓ，１Ｈ）；７．７９（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）；７．６３−７．４６（ｍ，２Ｈ）；７．４６−７．３６（ｍ，２Ｈ）；７．２３（ｓ，１Ｈ）；７．０９（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）；５．７４−５．６８（ｍ，１Ｈ）；５．４２（ｂｒｓ，１Ｈ）；３．６５−３．５４（ｍ，１Ｈ）；３．３５−３．２３（ｍ，１Ｈ）；３．１８−３．０９（ｍ，２Ｈ）；２．６７−２．５５（ｍ１Ｈ）；２．１８−２．０８（ｍ，１Ｈ）；１．８３（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．注記：溶媒または水と重なるＮＭＲピークは、正確に説明できなかった。
【０２７１】
以下の化合物は、３４−２から、本明細書中で提示されている上述の合成シークエンスを用いて調製し得る：
表１７．
【表２１】
2014532660.tif 000118
【０２７２】
実施例２８：（Ｒ）−５−ブロモ−２−オキソ−３−（１−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）エチル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−スルホンアミド（３５−５）の調製
スキーム３５
【化８０】
2014532660.tif 000119
【０２７３】
５−ブロモ−２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−スルホニルクロリド（３５−２）の調製
ＲＴでの市販の５−ブロモベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オン（３５−１、５００ｍｇ、２．３３６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２３ｍＬｌ）中混合物に、クロロスルホン酸（１５６５μｌ、２３．３６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物は溶液になり、これをＲＴにて撹拌した。１８時間後、溶液を、０℃まで冷却し、氷片で注意深くクエンチし、次いで、水（１５ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）との間で分配した。水層を、３×３０ｍＬのＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、３５−２を白色固体として得、これを、さらなる精製を行うことなく進展させた。
【０２７４】
５−ブロモ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−オキソ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−スルホンアミド（３５−３）の調製
ＬＨＭＤＳ（１６０３μｌ、１．６０３ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）を、−７８℃にて、ＴＨＦ（１９０８μｌ）中、１−３（４２２ｍｇ、１．６７９ｍｍｏｌ）に加えた。冷浴を取り除き、ＲＴにて３０分間に亘って撹拌した。再び−７８Ｃに冷却し、ＴＨＦ（６３６μｌ）中、３５−２（１５９ｍｇ、０．５０９ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。得られた反応混合物を、浴に入れたまま、ＲＴまでゆっくりと温めた。２時間後、５ｍＬの飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、１０ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、３×５ｍＬのＥｔＯＡｃで水層を逆抽出した。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、透明な橙色の油を得た。順相ＨＰＬＣ（４０ｇ  ＩＳＣＯカラム、０〜５０％ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘ）によって精製して、３５−３を白色固体として得た。
【０２７５】
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル８−（１−（５−ブロモ−６−（Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）スルファモイル−２−オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）エチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート（３５−４）の調製
ＲＴにて、３５−３をＴＨＦ（７６５μｌ）に加え、その後、ＤＥＡＤ（４８．５μｌ、０．３０６ｍｍｏｌ）を加えて、透明な橙色の溶液を得た。トリフェニルホスフィン（８０ｍｇ、０．３０６ｍｍｏｌ）を加え、その後４−２（４２．４ｍｇ、０．１５３ｍｍｏｌ）を加えた。１時間５０分後、濃縮して、黄色／橙色の油を得た。順相ＨＰＬＣ（１２ｇ  ＩＳＣＯカラム、０〜５０％ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘ）による精製によって、３５−４を白色固体として得た。
【０２７６】
（Ｒ）−５−ブロモ−２−オキソ−３−（１−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）エチル）−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−スルホンアミド（３５−５）の調製
３５−４（１２０ｍｇ、０．１５３ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（６１０μｌ）およびＴＦＡ（３０６μｌ）に加えた。９０分後、１ｍＬ  ＭｅＯＨで希釈し、セライトを通して濾過し、ＭｅＯＨで洗浄した。濾液を真空下で濃縮し、２ｍＬ  ＤＭＳＯ中に溶解させた。逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム、２〜６０％０．１％ＴＦＡ／ＣＨ３ＣＮ：０．１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ）によって精製して、３５−５を白色固体として得た。
【０２７７】
以下の化合物を、３５−３から、スキーム１７に記載されたものと類似の反応シークエンスによって調製した：
表１８．
【表２２】
2014532660.tif 000120
【０２７８】
実施例２９：（Ｒ）−５−クロロ−３−（１−（２−（１−（メチルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル）エチル）−２−オキソ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−スルホンアミド（３６−１）の調製
スキーム３６
【化８１】
2014532660.tif 000121
【０２７９】
丸底フラスコに、（Ｒ）−５−クロロ−２−オキソ−３−（１−（２−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル）エチル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−スルホンアミドヒドロクロリド（３４−６）（１０ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）を加え、その後、ＮＭＰ（１ｍｌ）、次いで、ＤＩＰＥＡ（５０μｌ、０．２８６ｍｍｏｌ）、その後メタンスルホニルクロリド（６．８０μｌ、０．０８７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、次いで、キャップし（Ｎ２下ではない）、室温にて撹拌した。その後、ＬＣ／ＭＳを行った。２分後；反応混合物を、Ｈ２Ｏで希釈し、次いで、ＭｅＯＨで希釈して、逆相クロマトグラフィー（５〜７５％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ；ＡＱ中０．１％ＴＦＡ；２０分間勾配；水３０×１５０ｍｍ  Ｓｕｎｆｉｒｅ  ５ミクロンＣ１８カラム）によって精製し（ワークアップなし）；所望の画分を濃縮し（ＧＥＮＥＶＡＣ）、次いで、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ中に溶解させ、濃縮して、（Ｒ）−５−クロロ−２−オキソ−３−（１−（２−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル）エチル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ−［ｄ］オキサゾール−６−スルホンアミドヒドロクロリド（３６−１）を得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］計算値；５９６．１  観測値；５９６．０．１Ｈ  ＮＭＲ（４９９ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ  ８．４７（ｓ，１Ｈ）；７．９４（ｓ，１Ｈ）；７．７３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）；７．３７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）；７．１３（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，２Ｈ）；５．７７−５．７３（ｍ，２Ｈ）；５．４６（ｓ，１Ｈ）；３．７５−３．５１（ｍ，３Ｈ）；３．０４−２．９５（ｍ，１Ｈ）；２．８９（ｓ，３Ｈ）；１．８９−１．７４（ｍ，４Ｈ）．注記：水または溶媒と重なるＮＭＲピークは、正確に説明できない。
【０２８０】
表１９の化合物を、実施例２９に従って調製した：
表１９．
【表２３】
2014532660.tif 000122
【０２８１】
2014532660.tif 000123
【０２８２】
実施例３０：（Ｒ）−３−（３−フルオロ−１−フェニルプロピル）−２−オキソ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−スルホンアミド（３７−３）の調製
スキーム３７
【化８２】
2014532660.tif 000124
【０２８３】
（Ｒ）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−３−（３−ヒドロキシ−１−フェニルプロピル）−２−オキソ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−スルホンアミド（３７−１）の調製
したがって、式３７−１の化合物（Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−３−［（１Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−フェニルプロピル］−２−オキソ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−スルホンアミド）を、２００ｍｇの式１−５の化合物（０．４２９ｍｍｏｌ、上述の通りに調製した）および（Ｓ）−１−フェニルプロパン−１，３−ジオール（６５．３ｍｇ、０．４２９ｍｍｏｌ）（０．４２９ｍｍｏｌ）を２ｍＬのＴＨＦ中に溶解させることによって提供された溶液から調製した。この溶液を、０℃まで冷却し、トリフェニルホスフィン（０．２２５ｇ、０．８５８ｍｍｏｌ）で処理して、その後、ＤＥＡＤ（０．１３６ｍＬ、０．８５８ｍｍｏｌ）で処理した。０℃にて１２０分間に亘って撹拌した後、反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）および飽和炭酸水素ナトリウム（５ｍＬ）で希釈した。有機層を、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、ナトリウムスルフェートで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。順相クロマトグラフィー（ヘキサン中１０〜８０％ＥｔＯＡｃ）による精製によって、式３７−１の化合物を黄色の油として得、これを単離物として使用した。
【０２８４】
（Ｒ）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−３−（３−フルオロ−１−フェニルプロピル）−２−オキソ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−スルホンアミド（３７−２）の調製
式３７−２の化合物の溶液を、式１の化合物（６０ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１ｍｌ）中に溶解させることによって調製した。溶液を、０℃まで冷却し、ＤＡＳＴ（０．０２６ｍｌ、０．２００ｍｍｏｌ）を加えた。０℃にて１２０分間に亘って撹拌した後、反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）および飽和炭酸水素ナトリウム（４ｍＬ）で希釈した。有機層を、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、ナトリウムスルフェートで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、式３７−２の化合物を得、これを単離物として使用した。
【０２８５】
（Ｒ）−３−（３−フルオロ−１−フェニルプロピル）−２−オキソ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−スルホンアミド（３７−３）の調製
式３７−３の化合物の溶液を、式３７−２の化合物（前の工程からの粗生成物）をジクロロメタン中（１ｍＬ）に溶解させること、および得られた溶液をトリフルオロ酢酸（０．２ｍＬ）で処理することによって調製した。ＲＴにて３０分間に亘って撹拌した後、溶液を濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（水および０．１％ＴＦＡ中２０〜１００％ＭｅＣＮ、Ｃ１８カラム）によって精製して、式３７−３の化合物を、白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲδ（ｐｐｍ）（Ｍｅｔｈａｎｏｌ−ｄ）：８．２０（ｓ，１Ｈ）；７．７４（ｍ，１Ｈ）；７．５１（ｍ，２Ｈ）；７．４２−７．４２（ｍ，３Ｈ）；７．１２（ｍ，１Ｈ）；５．６０（ｍ，１Ｈ）；４．６５−４．３７（ｍ，２Ｈ）；３．０１−２．６５（ｍ，２Ｈ）．ＨＲＭＳ  Ｃ１８Ｈ１５Ｆ２Ｎ４Ｏ４Ｓ２［Ｍ＋Ｈ］計算値  ４５３．０４２５，観測値  ４５３．０４９７．
実施例３１：５−エチル−２−オキソ−３−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−スルホンアミド（３８−２）の調製
スキーム３８
【化８３】
2014532660.tif 000125
【０２８６】
（Ｒ）−５−ブロモ−２−オキソ−３−（１−フェニルエチル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−スルホンアミド（３８−１、８０ｍｇ、０．１６６ｍｍｏｌ、３５−３から本明細書中で記載されたものと類似の反応シークエンスによって調製した）のＮＭＰ（８３１μｌ）溶液中に、ジエチル亜鉛（ヘキサン中１Ｍ、０．４９９ｍｍｏｌ）を加え、その後、クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル）［２−（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）（７ｍｇ、８．９ｕｍｏｌ）を加えた。反応容器を密閉し、１２０℃まで１２時間に亘って加熱し、ｒｔまで冷却し、１ｍｌのＨ２Ｏおよび３ｍｌのＥｔＯＡｃで希釈し、セライトを通して濾過し、濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（２ｃｍ×５ｃｍ  Ｃ１８、アセトニトリル−水勾配、０．０５％ＴＦＡが加えられる）によって精製して、５−エチル−２−オキソ−３−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−スルホンアミド（３８−２）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４９９ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ  ８．４４（ｓ，１Ｈ）；７．７５（ｓ，１Ｈ）；７．４６（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ）；７．３６−７．３８（ｍ，３Ｈ）；７．０６（ｓ，１Ｈ）；５．６３（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）；２．９２−２．９４（ｍ，２Ｈ）；１．８８（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；１．０９（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＲＭＳ  Ｃ１９Ｈ１８Ｎ４Ｏ４Ｓ２［Ｍ＋Ｈ］計算値  ４３１．１，観測値  ４３１．０．
以下の化合物を、３８−１から、スキーム３８に説明されたものと類似の反応シークエンスによって調製した：
表２０．
【表２４】
2014532660.tif 000126
【０２８７】
実施例３２：３−（７−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−２−オキソ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−スルホンアミド（３９−３）の調製
スキーム３９
【化８４】
2014532660.tif 000127
【０２８８】
ｔｅｒｔ−ブチル（８−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）カルバメート（３９−１）の調製
７−アミノ−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オン（５００ｍｇ、３．１０ｍｍｏｌ）のＭｅ−ＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液に、ジ−ｔ−ブチルジカーボネート（８１２ｍｇ、３．７２ｍｍｏｌ）を加え、６０℃まで１６時間に亘って温めた。反応物を、真空下で濃縮し、得られた残渣を、順相クロマトグラフィー（ヘキサン中１０〜３０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、式３９−１の化合物を固体として得た。
【０２８９】
ｔｅｒｔ−ブチル（８−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）カルバメート（３９−２）の調製
式３９−１の化合物（７４０ｍｇ、２．８３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）／ＭｅＯＨ（５ｍＬ）溶液に、ナトリウムボロヒドリド（１０７ｍｇ、２．８３ｍｍｏｌ）を加えるのと同時に０℃にて冷却した。溶液を、１時間に亘って撹拌し、真空下で４分の１容量まで濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム（２×１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を、ナトリウムスルフェートで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、式３９−２の化合物を固体として得た。
【０２９０】
３−（７−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル−２−オキソ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−スルホンアミド（３９−３）の調製
密閉チューブ内で、式１−５の化合物（８０ｍｇ、．１７２ｍｍｏｌ）、式３９−２の化合物（９０ｍｇ、０．３４３ｍｍｏｌ）、ＰＳ−ＰＰｈ３樹脂（１６１ｍｇ、０．５１５ｍｍｏｌ）、ジ−ｔ−ブチルアゾジカルボキシレート（１１８ｍｇ、０．５１５ｍｍｏｌ）、およびＴＨＦ（２ｍＬ）を合わせた。得られたスラリーを、１６時間に亘って超音波処理し、次いで、セライトで濾過して、パッドをＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で洗浄した。濾液を、飽和炭酸水素ナトリウム（２０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、有機層をナトリウムスルフェートで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。得られた残渣を、順相クロマトグラフィー（ヘキサン中１５〜８０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、中間体を油として得た。油を、ジクロロメタン（０．５ｍＬ）中に溶解させ、得られた溶液を、トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）で処理した。３０分間に亘ってＲＴにて撹拌した後、溶液を濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（水および０．１％ＴＦＡ中２０〜１００％ＭｅＣＮ、Ｃ１８カラム）によって精製して、式３９−３の化合物を、白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲδ（ｐｐｍ）（ＤＭＳＯ−ｄ）：８．４７（１Ｈ，ｓ），７．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４８Ｈｚ），７．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１８Ｈｚ），６．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１３Ｈｚ），６．８１（１Ｈ，ｓ），６．６７（１Ｈ，ｓ），５．５３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８０Ｈｚ），３．３８（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．９９Ｈｚ），２．９０（１Ｈ，ｍ），２．７４（１Ｈ，ｍ），２．２１−２．１０（２Ｈ，ｍ），１．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．４３Ｈｚ），１．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．２９Ｈｚ），１．０９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９９Ｈｚ）．ＬＲＭＳ  Ｃ１９Ｈ１７ＦＮ５Ｏ４Ｓ２［Ｍ＋Ｈ］計算値４６２．０７，観測値４６２．５０．
表２１の化合物を、１１−３の化合物を適切なアルコールと反応させることにより、スキーム３９に記載されたプロセスに従って調製した：
表２１．
【表２５】
2014532660.tif 000128
【０２９１】
2014532660.tif 000129
【０２９２】
2014532660.tif 000130
【０２９３】
実施例３３：Ｎ−（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）−２−オキソ−３−（１−フェニルエチル）−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−スルホンアミド（４０−５）の調製
スキーム４０
【化８５】
2014532660.tif 000131
【０２９４】
６−ニトロ−３−（１−フェニルエチル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オン（４０−２）の調製
６−ニトロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オン（４０−１、５ｇ、２７．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１３９ｍｌ）溶液中に、α−メチルベンジルアルコール（３．７ｇ、３０．５ｍｍｏｌ）、ポリマー結合トリフェニルホスフィン（２７．７ｇ、８３ｍｍｏｌ）、およびＤＩＡＤ（１１．２ｇ、５５．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応を、１時間に亘ってｒｔにて振とうし、濾過し、濃縮して、６−ニトロ−３−（１−フェニルエチル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オン（７．８９ｇ、２７．８ｍｍｏｌ）を得、これを、さらなる精製を行うことなく次の工程に用いた。ＬＲＭＳ  Ｃ１５Ｈ１４Ｎ２Ｏ２  ［Ｍ−７９］  計算値  ２０５．１，  観測値  ２０５．４．
６−アミノ−３−（１−フェニルエチル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オン（４０−３）の調製
６−ニトロ−３−（１−フェニルエチル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オン（４０−２、７．８９ｇ、２７．８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１３９ｍｌ）溶液中に、Ｐｄ／Ｃ（２９５ｍｇ、２．７８ｍｍｏｌ）を加えた。反応を、１ａｔｍのＨ２の下で２時間に亘って撹拌し、セライトを通して濾過し、濃縮し、５０ｇＳＣＸカラム（ＭｅＯＨ中２Ｎ  ＮＨ３によって溶出する）を用いて精製して、６−アミノ−３−（１−フェニルエチル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オン（４．４ｇ、１７．３ｍｍｏｌ）を得た。ＬＲＭＳ  Ｃ１５Ｈ１４Ｎ２Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］計算値  ２５５．１，観測値  ２５５．４．
２−オキソ−３−（１−フェニルエチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−スルホニルクロリド（４０−４）の調製
ＡｃＯＨ（８ｍｌ）およびＨＣ１（２７ｍｌ）を、６−アミノ−３−（１−フェニルエチル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オン（４０−３、４．４ｇ、１７．３ｍｍｏｌ）が入った丸底フラスコに加えた。スラリーを、−５℃まで冷却し、この時点で、亜硝酸ナトリウムの溶液（Ｈ２Ｏ中１０Ｍ、１．９ｍｌ）を１０分間に亘って一滴ずつ加えた。−５℃にて３０分間に亘って撹拌した後、混合物を、ＡｃＯＨ（１７ｍｌ）中Ｃｕ（Ｉ）Ｃｌ（４２５ｍｇ、４．３ｍｍｏｌ）のＳＯ２飽和溶液に０℃にて加えた。反応を、ｒｔまで温めさせ、１時間に亘って撹拌し、１００ｍｌの水で希釈し、３０ｍｌのＥｔＯＡｃで３×抽出し、飽和ＮａＨＣＯ３で中性になるまで洗浄し、乾燥させ、濾過し、濃縮して、２−オキソ−３−（１−フェニルエチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−スルホニルクロリド（４ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）を得、これを、さらなる精製を行うことなく用いた。ＬＲＭＳ  Ｃ１５Ｈ１２Ｃ１ＮＯ４Ｓ［Ｍ−９９］計算値  ２３８．８，観測値  ２３８．４．
Ｎ−（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）−２−オキソ−３−（１−フェニルエチル）−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−スルホンアミド（４０−５）の調製
２−アミノ−４−メチルチアゾール（１７ｍｇ、０．１４９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ中（７４０ｕｌ）溶液中に、ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ、０．４４４ｍｍｏｌ）を加えた。５分後、２−オキソ−３−（１−フェニルエチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−スルホニルクロリド（５０ｍｇ、０．１４８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を、１０分間に亘って撹拌し、１ｍｌのＨ２Ｏおよび３ｍｌのＥｔＯＡｃで希釈し、セライトを通して濾過し、濃縮して、逆相ＨＰＬＣ（２ｃｍ×５ｃｍ  Ｃ１８、アセトニトリル−水勾配、０．０５％ＴＦＡを加えた）によって精製して、Ｎ−（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）−２−オキソ−３−（１−フェニルエチル）−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−スルホンアミドＴＦＡ塩（７．２ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４９９ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ  ７．６７（ｓ，１Ｈ）；７．５７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）；７．４１（ｄｄ，Ｊ＝２３．５，７．５Ｈｚ，４Ｈ）；７．３５（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ）；７．３２（ｓ，１Ｈ）；７．１６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）；６．３９（ｓ，１Ｈ）；５．６０−５．６２（ｍ，１Ｈ）；２．０７（ｓ，３Ｈ）；１．８６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．ＨＲＭＳ  Ｃ１９Ｈ１７Ｎ３Ｏ４Ｓ２［Ｍ＋Ｈ］計算値  ４１６．０７３３，  観測値４１６．０７２３．
実施例３４：（Ｒ）−２−オキソ−３−（１−フェニルエチル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−スルホンアミド（４１−４）の調製
スキーム４１
【化８６】
2014532660.tif 000132
【０２９５】
（Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）チアゾール−２−アミン（４１−２）の調製）
４１−１（５ｇ、４９．９ｍｍｏｌ）および２，４−ジメトキシベンズアルデヒド（９．１３ｇ、５４．９ｍｍｏｌ）のトルエン（１５１ｍｌ）溶液を、１０時間に亘ってディーン・スターク条件の下で還流させた。周囲温度（ＲＴ、約２５℃）まで冷却させた上で、反応物を、減圧下で濃縮して、対応するイミンを得、これを、その後メタノール（１２５ｍＬ）中に溶解させ、０℃まで冷却した。次いで、反応混合物を、ＮａＢＨ４（２．８３ｇ、７４．９ｍｍｏｌ）で少しずつ処理した。１時間に亘って０℃にて撹拌した後、反応物を、１００ｍｌの水でクエンチし、２００ｍＬのエチルアセテートで希釈した。層を分離し、水層を、ＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で逆抽出した。合わせた有機層を、濃縮し順相クロマトグラフィー（ヘキサン中０〜６０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、４１−２を得た。
【０２９６】
Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−オキソ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−スルホンアミド（４１−３）の調製
４１−２（２．７９ｇ、１１．１３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ中（７１ｍＬ）溶液を、−７８℃まで冷却した。リチウムヘキサメチルジシリザン（ＬＨＭＤＳ、２１．４ｍｌ、２１．４ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１．０Ｍ）を加え、反応物を、ＲＴまで温めさせ、３０分間に亘って撹拌した。市販の固体１−５（４ｇ、１７．１２ｍｍｏｌ）を、次いで、少しずつ加えるのと同時に反応混合物の温度を−７８℃に維持した。反応物を、ゆっくりとＲＴまで温めさせた。ＲＴに達した後、反応物を、飽和アンモニウムクロリド溶液で０℃にてクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍＬ）中に抽出した。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、ナトリウムスルフェートで乾燥させ、濾過し、濃縮した。順相クロマトグラフィー（ヘキサン中０〜６０％ＥｔＯＡｃ）による精製によって、４１−３を固体として得た。
【０２９７】
（Ｒ）−２−オキソ−３−（１−フェニルエチル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−スルホンアミド（４１−４）の調製
４１−３（１７０ｍｇ、０．３８０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ中（１．９ｍｌ）溶液を、ＤＥＡＤ（１２０μｌ、０．７６０ｍｍｏｌ）で処理し、次いで、トリフェニルホスフィン（１９９ｍｇ、０．７６０ｍｍｏｌ）で処理した。０℃まで冷却し、次いで、市販の（Ｓ）−フェネチルアルコール（５１．１ｍｇ、０．４１８ｍｍｏｌ）を加えた。一晩ＲＴにて撹拌した後、反応物を、真空下で濃縮した。順相クロマトグラフィー（ヘキサン中０〜５０％ＥｔＯＡｃ）によって精製した。単離した物質を、２ｍＬのＤＣＭ中に溶解させ、０．５ｍＬのＴＦＡで処理した。３０分間に亘ってＲＴにて撹拌した後、溶媒およびＴＦＡを、真空下で除去した。逆相クロマトグラフィー（水および０．１％ＴＦＡ中５〜７５％ＭｅＣＮ、Ｃ１８カラム）によって精製して、４１−４を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲδ（ｐｐｍ）（ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６７Ｈｚ），７．５８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３１，１．７１Ｈｚ），７．４５−７．４０（２Ｈ，ｍ），７．４０−７．３４（２Ｈ，ｍ），７．３３−７．２８（１Ｈ，ｍ），７．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．６２Ｈｚ），７．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３３Ｈｚ），６．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．５８Ｈｚ），５．６４−５．５８（１Ｈ，ｍ），１．８６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１９Ｈｚ）．ＨＲＭＳ  Ｃ１８Ｈ１５Ｎ３Ｏ４Ｓ２［Ｍ＋Ｈ］計算値：４０２．０５７７，観測値：４０２．０５６７．
以下の化合物を、４１−３および適切なアルコールから、スキーム４１に説明されたものと類似の合成シークエンスによって調製した：
表２２．
【表２６】
2014532660.tif 000133
【０２９８】
実施例３５：（Ｒ）−２−オキソ−３−（１−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）エチル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−スルホンアミド（４２−１）の調製
スキーム４２
【化８７】
2014532660.tif 000134
【０２９９】
４１−３（１７０ｍｇ、０．３８０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ中（１．９ｍｌ）溶液を、ＤＥＡＤ（１２０μｌ、０．７６０ｍｍｏｌ）で処理し、次いで、トリフェニルホスフィン（１９９ｍｇ、０．７６０ｍｍｏｌ）で処理した。０℃まで冷却し、次いで、４−２（１０５ｍｇ、０．３８０ｍｍｏｌ）を加えた。一晩ＲＴにて撹拌した。順相カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜５０％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、単離した物質を、５ｍＬのＤＣＭの中に溶解させ、１ｍＬのＴＦＡで処理した。３０分間に亘ってＲＴにて撹拌した後、溶媒およびＴＦＡを、真空下で除去した。逆相クロマトグラフィー（水および０．１％ＴＦＡ中５〜７０％ＭｅＣＮ、Ｃ１８）によって精製して、４２−１をＴＦＡ塩として得た。１Ｈ  ＮＭＲδ（ｐｐｍ）（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１２．７４（１Ｈ，ｓ），８．９６（２Ｈ，ｓ），７．７１−７．６６（２Ｈ，ｍ），７．５７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３１，１．７９Ｈｚ），７．４１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６９Ｈｚ），７．２９−７．２３（２Ｈ，ｍ），７．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ），６．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．５８Ｈｚ），５．６６−５．５９（１Ｈ，ｍ），４．４５−４．３２（１Ｈ，ｍ），４．１５−４．０１（１Ｈ，ｍ），３．３４−３．２２（２Ｈ，ｍ），３．０７−２．９０（２Ｈ，ｍ），１．８１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９０Ｈｚ）．ＨＲＭＳ  Ｃ２１Ｈ２０Ｎ４Ｏ４Ｓ２［Ｍ＋Ｈ］計算値：４５７．０９９９，観測値：４５７．０９８７．
実施例３６：（Ｒ）−５−フルオロ−２−オキソ−３−（１−フェニルエチル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−スルホンアミド（４３−２）の調製
スキーム４３
【化８７】
2014532660.tif 000135
【０３００】
Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−５−フルオロ−２−オキソ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−スルホンアミド（４３−１）の調製
４１−２（２．３２８ｇ、９．３０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ中（５９．６ｍｌ）溶液を、−７８℃まで冷却した。ＬＨＭＤＳ（１７．８８ｍｌ、１７．８８ｍｍｏｌ）を加え、反応物を、ＲＴまで温めさせ、３０分間に亘って撹拌した。次いで、１１−２（１．８ｇ、７．１５ｍｍｏｌ）を、固体として−７８℃にて加えた。反応物を、ゆっくりと各ＲＴにさせ、４時間に亘って撹拌した。２０ｍｌの飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチした。ＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍｌ）中で抽出した。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、次いで、ナトリウムスルフェートで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。順相クロマトグラフィー（ヘキサン中０〜６０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、４３−１を固体として得た。
【０３０１】
（Ｒ）−５−フルオロ−２−オキソ−３−（１−フェニルエチル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−スルホンアミド（４３−２）の調製
４３−１（１５０ｍｇ、０．３２２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ中（１．６ｍｌ）溶液を、ＤＥＡＤ（１０２μｌ、０．６４５ｍｍｏｌ）で処理し、次いで、トリフェニルホスフィン（１６９ｍｇ、０．６４５ｍｍｏｌ）で処理した。氷浴において０℃まで冷却し、次いで、（Ｓ）−１−フェニルエタノール（３９．４ｍｇ、０．３２２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を、一晩ＲＴにて撹拌した後、真空下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜５０％ＥｔＯＡｃ）によって精製した。単離した物質を、１ｍｌのＤＣＭ中に溶解させ、０．２５ｍｌ  ＴＦＡで処理した。３０分間に亘ってＲＴにて撹拌した後、溶媒およびＴＦＡを、真空下で除去した。逆相クロマトグラフィー（水および０．１％ＴＦＡ中５〜６５％ＭｅＣＮ、Ｃ１８）によって精製して、４３−２を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲδ（ｐｐｍ）（ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６０Ｈｚ），７．４５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６５Ｈｚ），７．４１−７．３５（２Ｈ，ｍ），７．３５−７．３１（１Ｈ，ｍ），７．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．６０Ｈｚ），７．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．７４Ｈｚ），６．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．５８Ｈｚ），５．６２−５．５６（１Ｈ，ｍ），１．８６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ）．ＨＲＭＳ  Ｃ１８Ｈ１４ＦＮ３Ｏ４Ｓ２［Ｍ＋Ｈ］計算値：４２０．０４８３，観測値：４２０．０４８３．
以下の化合物を、４３−１および適切なアルコールから、スキーム４３に描かれたものと類似の合成シークエンスによって調製した：
表２３．
【表２７】
2014532660.tif 000136
【０３０２】
2014532660.tif 000137
【０３０３】
以下の化合物を、４３−１および適切なアルコールから、スキーム４２に描かれた合成シークエンスによって調製した：
表２４．
【表２８】
2014532660.tif 000138
【０３０４】
以下の化合物を、４３−１ならびにアルコール１５−２およびｅｎｔ−１５−２から、スキーム１５に描かれたものと類似のシークエンスによって調製した：
表２５．
【表２９】
2014532660.tif 000139
【０３０５】
以下の化合物を、４３−１およびプロパルギルアミンから、スキーム１７に描かれたものと類似のシークエンスによって調製した：
表２６．
【表３０】
2014532660.tif 000140
【０３０６】
以下の化合物を、４３−１から、スキーム３１に描かれたものと類似のシークエンスによって調製した：
表２７．
【表３１】
2014532660.tif 000141
【０３０７】
以下の化合物を、４３−１から、スキーム３２に説明されたものと類似の反応シークエンスによって調製した：
表２８．
【表３２】
2014532660.tif 000142
【０３０８】
以下の化合物を、４３−１から、スキーム２８に描かれたものと類似のシークエンスによって調製した：
表２９．
【表３３】
2014532660.tif 000143
【０３０９】
以下の化合物を、４３−１から、スキーム２４に描かれたものと類似のシークエンスによって調製した：
表３０．
【表３４】
2014532660.tif 000144
【０３１０】
実施例３７：３−（（４，４−ジフルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）メチル）−５−フルオロ−２−オキソ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−スルホンアミドヒドロクロリド（４４−５）の調製
スキーム４４
【化８８】
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【０３１１】
ｔｅｒｔ−ブチル８−ブロモ−４，４−ジフルオロ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート（４４−１）の調製
ｔｅｒｔ−ブチル８−ブロモ−４−オキソ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート（２４−３）（１．３ｇ、３．９９ｍｍｏｌ）が入ったフラスコに、ＤＣＭ（６ｍｌ）を加え、次いで、Ｎ２下で撹拌しながら０Ｃ（氷水浴）まで冷却した。次いで、ＤＡＳＴ（３ｍｌ、２２．７１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、次いで、０Ｃにて１５分間に亘って撹拌し、次いで、室温まで温めた。その後、ＬＣ／ＭＳを行った。室温にて３日後、ＤＡＳＴ（３ｍｌ、２２．７１ｍｍｏｌ）をさらに加え、次いで、さらに４日間室温にて撹拌した。次いで、反応混合物を、再び０Ｃ（氷水浴）に冷却し、次いで、脱キャップし、飽和ＮａＨＣＯ３を加えることによってゆっくりとクエンチし、次いで、ＥｔＯＡｃ中に懸濁し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、次いで、Ｈ２Ｏで洗浄し、次いで、ブラインで洗浄した；有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０〜１５％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ；１２０ｇ  ＩＳＣＯ）によって精製し、所望の画分を濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル８−ブロモ−４，４−ジフルオロ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート（４４−１）を得た。
【０３１２】
３−（（４，４−ジフルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）メチル）−５−フルオロ−２−オキソ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−スルホンアミドヒドロクロリド（４４−５）の調製
ＤＣＭ（３ｍｌ）中ｔｅｒｔ−ブチル８−（（６−（Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）スルファモイル）−５−フルオロ−２−オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）メチル）−４，４−ジフルオロ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート（４４−４）（４５ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）（本明細書中に提示されたものと類似のシークエンスによって４３−１から調製した）が入ったフラスコに、ＴＦＡ（３００μｌ、３．８９ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、反応混合物を、室温にて撹拌した。その後、ＬＣ／ＭＳを行った。２０分後、反応混合物を、ＤＭＳＯで、次いで、ＭｅＯＨで希釈／クエンチし、次いで、濾過し（シリンジフィルター）、次いで、濃縮し（ＤＣＭを除去するために）、次いで、ＭｅＯＨ／ＤＭＳＯで希釈し、濾過した。濾液を、逆相クロマトグラフィー（５〜７５％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ；ＡＱ中０．１％ＴＦＡ；２０分間勾配；水３０×１５０ｍｍ  Ｓｕｎｆｉｒｅ  ５ミクロンＣ１８カラム）によって精製し（ワークアップなしで）；所望の画分を濃縮し（ＧＥＮＥＶＡＣ）、次いで、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ中に溶解させ、ＥｔＯＡｃ中飽和ＨＣｌ（約４Ｎ）を加え、濃縮して、３−（（４，４−ジフルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）メチル）−５−フルオロ−２−オキソ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−スルホンアミドヒドロクロリド（４４−５）を得た。ＨＲＭＳ  ［Ｍ＋Ｈ］：  計算値；４９７．０５６０，観測値；４９７．０５５６．１Ｈ  ＮＭＲ（４９９ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ  ７．７７（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．７３（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．５８−７．５０（ｍ，２Ｈ）；７．３９（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ）；７．２９（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ）；６．８８（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ）；５．１３（ｓ，２Ｈ）；４．５２（ｓ，２Ｈ）；３．９９（ｔ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，２Ｈ）．
Ｎａｖ１．７およびＮａｖ１．５活性についての細胞ベースのアッセイ
化合物を、ＨＥＫ２９３細胞において安定的に発現されるヒトＮａｖ１．７およびＮａｖ１．５チャネルに対して、試験した。Ｉｏｎ  Ｗｏｒｋｓ  Ｑｕａｔｔｒｏにおけるナトリウム電流測定：Ｉｏｎ  Ｗｏｒｋｓ  Ｑｕａｔｔｒｏプラットフォーム（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）における自動化パッチクランプアッセイを使用して、ヒトＮａｖ１．７および１．５チャネルの状態依存的阻害を測定した。細胞を、Ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ  Ｐａｔｃｈ  Ｐｌａｔｅ（ＰＰＣ）技術を用いて平面の基板上に貼付けた。電気的アクセスを、ナイスタチンおよびアンホテリシンの両方を用いて得た。不活性状態ブロックについてのＩＣ５０値の決定のために、二重パルスプロトコールを使用した。Ｎａｖ１．７およびＮａｖ１．５発現細胞は、それぞれ−１００ｍＶおよび−１１０ｍＶにて電圧クランプした。１０００ｍｓについての−１０ｍＶ（Ｎａｖ１．７）または−３０ｍＶ（Ｎａｖ１．５）に対する脱分極性前パルスの後に続く−１００ｍＶ（Ｎａｖ１．７）または−１１０ｍＶ（Ｎａｖ１．５）に対する１０ｍｓ再分極を、約５０％の部分チャネル不活性化を生じさせるために与え、その後、−１０ｍＶ（Ｎａｖ１．７）または−３０ｍＶ（Ｎａｖ１．５）に対する１０ｍｓ試験パルスを、対照条件においておよび化合物添加後にピーク電流を測定するために与える。以下の記録溶液を使用した（ｍＭ）。外部：１５０  ＮａＣｌ、２  ＣａＣｌ２、５  ＫＣｌ、１  ＭｇＣｌ２、１０  ＨＥＰＥＳ、１２  デキストロース；内部：１２０  ＣｓＦ、３０  ＣｓＣｌ、１０  ＥＧＴＡ、５  ＨＥＰＥＳ、５  ＮａＦ、２  ＭｇＣｌ２。
【０３１３】
ＰａｔｃｈＸｐｒｅｓｓ７０００（登録商標）におけるナトリウム電流測定； 
状態および使用依存的ナトリウムチャネル阻害を測定するために、試験化合物を、自動化ＰａｔｃｈＸｐｒｅｓｓ（登録商標）アッセイ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）においてさらに特徴付けた。２つの電圧クランププロトコールを、使用した。１）使用依存的プロトコール：細胞を、チャネルの約５０％が不活性化される電位（Ｖ０．５  ｉｎａｃｔ）に対してネガティブである膜電位２０ｍＶに保った。−２０ｍＶに対する一連の３０ｍｓ脱分極を、１０Ｈｚの周波数でＮａｖ１．７を発現する細胞に適用した。−２０ｍＶに対する一連の２００ｍｓ脱分極を、３Ｈｚの周波数でＮａｖ１．５を発現する細胞に適用した。データを、薬物の非存在下および存在下で、ならびに薬物の洗い流後に収集した。２）二重パルスプロトコールを使用して、不活性化状態ブロックを測定した。細胞を、Ｖ０．５  ｉｎａｃｔに対してネガティブである電位２０ｍＶに保った。Ｖ０．５  ｉｎａｃｔに対してポジティブである８０００ｍｓ前パルス７ｍＶを与え、その後、−１２０ｍＶに対する過分極性の２ｍｓパルスおよび−２０ｍＶに対する２０ｍｓ試験パルスを与えた。プロトコールを、化合物の非存在下、存在下で、ならびに洗い流し後に細胞に適用した。ＰａｔｃｈＸｐｒｅｓｓ装置の温度を、２２℃に維持した。以下の記録溶液を使用した。内部溶液（ｍＭ）：３０  ＣｓＣｌ、５  ＨＥＰＥＳ、１０  ＥＧＴＡ、１２０  ＣｓＦ、５  ＮａＦ、２  ＭｇＣｌ２、ＣｓＯＨにてｐＨ＝７．３、３２４  ｍｏｓｍｏ。外部溶液（ｍＭ）：１２０  ＮＭＤＧ、４０  ＮａＣｌ、１  ＫＣｌ、０．５  ＭｇＣｌ２、５  ＨＥＰＥＳ、２．７  ＣａＣｌ２、ＮＭＤＧ−ＯＨにてｐＨ＝７．５。
【０３１４】
手動ホールセルパッチクランプ技術を用いるナトリウム電流測定
以下のアッセイプロトコールを使用して、不活性化状態ブロックおよび使用依存的ブロックを測定した。１）不活性化状態ブロック：細胞を、−１２０ｍＶに保った。試験化合物による電流阻害を、８０００ｍｓについてのＶ０．５  ｉｎａｃｔに対する前パルスに続いて、２０ｍｓ試験パルスから０ｍＶまでの間に測定した。２）使用依存的阻害：Ｎａｖ１．７を発現する細胞を、−１２０ｍＶに保ち、１０Ｈｚの周波数において５０ｍｓに対して０ｍＶまで脱分極した。Ｎａｖ１．５を発現する細胞を、Ｖ０．５  ｉｎａｃｔに対してネガティブである２０ｍＶに保った。−２０ｍＶに対する２００ｍｓ試験パルスを、３Ｈｚの周波数において与えた。全ての記録を、Ａｘｏｐａｔｃｈ  ２００ＢまたはｐＣｌａｍｐ９ソフトウェア（Ａｘｏｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，Ｂｕｒｌｉｎｇａｍｅ，ＣＡ）によって制御されるＭｕｌｔｉｃｌａｍｐ７００Ａ増幅器のいずれかを用いて、室温（２２℃）で実施した。以下の記録溶液を使用した。外部溶液（ｍＭで）：１２０  ＮＭＤＧ、４０  ＮａＣｌ、１  ＫＣｌ、５  ＨＥＰＥＳ、２．７ｍＭ  ＣａＣｌ２、および０．５  ＭｇＣｌ２、ＮａＯＨにてｐＨ７．４。ピペットを、内部溶液（ｍＭで）で満たした：３０  ＣｓＣｌ、５  ＨＥＰＥＳ、１０  ＥＧＴＡ、１２０  ＣｓＦ、５  ＮａＦ、２  ＭｇＣｌ２、ＣｓＯＨにてｐＨ７．３。化合物またはビヒクルの溶液を、連続的バッチ灌流を介して細胞に適用した。
【０３１５】
全ての電気生理学的実験、オフライン分析を使用して、電流ランダウンを補正し、薬物濃度の関数としての阻害パーセントを決定した。ＩＣ５０値を、ヒルの式に適合させて決定した。
【０３１６】
上で例示されている種々の化合物を、上述のＩｏｎＷｏｒｋｓ（登録商標）技術を用いて、活性および選択性についてアッセイした。結果を、以下のパラグラフにおいて、スキームおよび化合物を参照しての化合物の同定（例えば、３−３は、スキーム３、化合物３）、その後に、ｎＭでの観察された効力、およびここで記載されている通りのＮａｖ１．７効力：Ｎａｖ１．５効力の比を表現する形式で報告する。したがって、３−３：１．７＝２１６／比＝６５は、化合物スキーム３、化合物３を、Ｎａｖ１．７ナトリウムイオンチャネルに対して２１６ｎＭの効力（ＩｏｎＷｏｒｋｓ（登録商標）によって測定した場合）およびＩｏｎＷｏｒｋｓ（登録商標）測定によって決定された６５のＮａｖ１．５：Ｎａｖ１．７効力の比を有するとして同定する。以下の結果を、報告する：
１−８：１．７＝４２３／比＝＞７８；１−１０：１．７＝８０３／比＝＞４１；１−１１：１．７＝３６０／比＝５９；１−１２：１．７＝４０８／比＝６７；１−１３：１．７＝９７６／比＝＞３４；１−１４：１．７＝２６５／比＝＞１２５；１−１５：１．７＝６０５／比＝＞５５；１−１６：１．７＝１６９３／比＝＞１９；１−１７：１．７＝２１６／比＝６５；３−３：１．７＝２１６／比＝６５；３−４：１．７＝１５８／比＝＞２０９；３−５：１．７＝２４８／比＝＞１３３；３−６：１．７＝２８７／比＝＞１１５；３−７：１．７＝２９２／比＝＞１１３；３−８：１．７＝３２１／比＝＞１０３；３−９：１．７＝５６３／比＝＞５９；３−１０：１．７＝１７４４／比＝＞１９；３−１１：１．７＝５９６／比＝＞５６；３−１２：１．７＝２８７／比＝＞１１５；３−１３：１．７＝３９５／比＝＞８３；３−１４：１．７＝４３０／比＝３５；３−１５：１．７＝６４６／比＝＞５１；３：１６：１．７＝７５９／比＝＞４３；３−１７：１．７＝８２７／比＝＞４０；３−１８：１．７＝１３３０／比＝＞２５；４−４：１．７＝５／比＝４４９４；４−６：１．７＝９５４／比＝＞３５；４−７：１．７＝６７０／比＝２８；４−８：１．７＝１４８３／比＝＞２２；４−９：１．７＝１１３８／比＝２２；４−１０：１．７＝１３２６／比＝＞２５；４−１１：１．７＝１７３３／比＝９；４−１２：１．７＝１０４０／比＝＞３２；４−１３：１．７＝２７２／比＝ＮＡ；４−１４：１．７＝２５／比＝＞１３３８；４−１５：１．７＝７３／比＝＞４５１；６−１：１．７＝３６６／比＝８８；６−２：１．７＝３３６／比＝＞９８；６−３：１．７＝６４２／比＝＞５１；６−４：１．７＝４６４／比＝５４；８−４  １．７＝５２６／比＝２０；９−１  １．７＝６３８／比＝３５；１０−１  １．７＝６６６／比＝＞５０；１１−５：１．７＝１０１／比＝１８２；１１−６：１．７＝５７６／比＝５７；１２−３：１．７＝５／比＝６０８４；１３−２：１．７＝４／比＝２６０４；１３−３：１．７＝２１／比＝４１８；１３−４：１．７＝１５７／比＝７８；１３−５：１．７＝１１０／比＝＞３００；１３−６：１．７＝６５／比＝＞５１１。
【０３１７】
上で例示されている種々の化合物を、上述のＰａｔｃｈＸｐｒｅｓｓ（登録商標）技術を用いて、活性および選択性についてアッセイした。結果を、以下のパラグラフにおいて、スキームおよび化合物を参照しての化合物の同定（例えば、３−３は、スキーム３、化合物３）、その後に、ｎＭでの観察された効力、およびここで記載されている通りのＮａｖ１．７効力：Ｎａｖ１．５効力の比を表現する形式で報告する。したがって、３−３：１．７＝３３６／比≧８９は、化合物スキーム３、化合物３を、Ｎａｖ１．７ナトリウムイオンチャネルに対して３３６ｎＭの効力（ＰａｔｃｈＸｐｒｅｓｓ（登録商標）によって測定した場合）およびＰａｔｃｈＸｐｒｅｓｓ（登録商標）測定によって決定された＞８９のＮａｖ１．５：Ｎａｖ１．７効力の比を有するとして同定する。以下の結果を、報告する：
１−８：１．７＝１９０／比＝＞１５８；１−１０：１．７＝４８６／比＝＞６２；１−１１：１．７＝３６０／比＝５９；１−１２：１．７＝４０８／比＝６７；１−１３：１．７＝９７６／比＝＞３４；１−１４：１．７＝３６５／比＝４５；１−１６：１．７＝３２０５／比＝＞９；３−３：１．７＝３３６／比＝＞８９；３−４：１．７＝１１０／比＝＞２７２；３−５：１．７＝１１１／比＝＞２７１；３−６：１．７＝３２９／比＝＞９１；３−７：１．７＝１３７／比＝＞２１９；３−８：１．７＝２７８／比＝＞１０８；３−１１：１．７＝２１９／比＝８７；３−１２：１．７＝５４５／比＝５５；４−４：１．７＝２６／比＝＞１１５３；４−６：１．７＝３４２／比＝＞８８；４−７：１．７＝７４／比＝２８７；４−９：１．７＝２６３６／比＝＞１１；４−１０：１．７＝６４３／比＝＞４７；４−１１：１．７＝１７７２／比＝＞１７；４−１３：１．７＝８８／比＝１７７；４−１４：１．７＝６１／比＝＞４９５；４−１５：１．７＝３４３／比＝＞８７；６−１：１．７＝８６９／比＝＞３５；６−２：１．７＝２３４／比＝７１；６−４：１．７＝６２６／比＝３７；８−４：１．７＝２５４／比＝＞１１８０；９−１：１．７＝５３０／比＝＞５７；１０−１：１．７＝５９８／比＝１４；１１−５：１．７＝６９／比＝１３９；１１−６：１．７＝３２２／比＝＞９３；１１−７：１．７＝５４５／比＝５５；１１−９：１．７＝３０１／比＝５６；１１−１０：１．７＝４４／比＝１２３；１１−１１：１．７＝４９０／比＝８１；１１−１２：１．７＝８１／比＝３６８；１１−１３：１．７＝４９／比＝５０；１２−３：１．７＝２７／比＝１０９６；１３−２：１．７＝２６／比＝３５７；１３−３：１．７＝４２／比＝１６２；１３−４：１．７＝１６７／比＝２７；１３−５：１．７＝１４５／比＝＞３０；１３−１０：１．７＝６３／比＝２５６；１３−１２：１．７＝４２２／比＝＞７１；１４−７：１．７＝４０／比＝７４９；１４−８：１．７＝７１／比＝１１４；１４−９：１．７＝８０８／比＝３７；１４−１０：１．７＝７７９／比＝２７；１５−３：１．７＝１３４／比＝１２２；１５−４：１．７＝２３５／比＝６０；１６−３：１．７＝６９／比＝２７２；１６−４：１．７＝２８／比＝２９６；１６−５：１．７＝４６／比＝６４６；１６−６：１．７＝１８／比＝１６９２；１７−１：１．７＝９６／比＝３１３；１７−２：１．７＝３３２／比＝９０；１７−３：１．７＝１７２／比＝９７；１７−４：１．７＝１４７／比＝３６０；１７−５：１．７＝１２２／比＝２４６；１７−６：１．７＝１０４／比＝９１；１７−７：１．７＝７８／比＝１２５７；１７−８：１．７＝６４／比＝２７；１７−９：１．７＝５８／比＝４５；１７−１０：１．７＝５６／比＝５３４；１７−１１：１．７＝５１／比＝５８９；１７−１２：１．７＝３７／比＝２６２；１７−１３：１．７＝３４／比＝７８９；１７−１４：１．７＝３４／比＝１０５５；１７−１５：１．７＝３２／比＝１５６６；１７−１６：１．７＝３１／比＝９７３；１７−１７：１．７＝２９／比＝１０３４；１７−１８：１．７＝２８／比＝１０８５；１７−１９：１．７＝２２／比＝１３９０；１７−２０：１．７＝１３／比＝２３２４；１７−２１：１．７＝１３／比＝２３４４；１７−２２：１．７＝１３／比＝１４５６；１７−２３：１．７＝１２／比＝２４７７；１８−２：１．７＝２４／比＝４４６；１８−３：１．７＝７６８／比＝１５；１８−４：１．７＝１３２／比＝８２；１８−５：１．７＝１３／比＝５２５；１９−６：１．７＝１１８／比＝１０３；２０−４：１．７＝１７９／比＝１６７；２１−１：１．７＝１２１／比＝１１３；２２−１：１．７＝１７５／比＝１７２；２３−１：１．７＝１２２／比＝７１；２３−２：１．７＝１６５０／比＝１８；２３−３：１．７＝３４２／比＝８８；２３−４：１．７＝３１０／比＝９７；２３−５：１．７＝２７８／比＝７８；２３−６：１．７＝２０６／比＝１４６；２３−７：１．７＝２０６／比＝１４６；２３−８：１．７＝１８６／比＝１６１；２３−９：１．７＝１８０／比＝１６７；２３−１０：１．７＝１７９／比＝１６７；２３−１１：１．７＝１１５／比＝７３；２３−１２：１．７＝１０９／比＝４６；２３−１３：１．７＝８４／比＝１２１；２３−１４：１．７＝７５／比＝３９３；２３−１５：１．７＝７２／比＝２０７；２３−１６：１．７＝７０／比＝４３１；２３−１７：１．７＝５０／比＝３２１；２３−１８：１．７＝４７／比＝６４２；２３−１９：１．７＝３２／比＝４９９；２３−２０：１．７＝３０／比＝８０２；２３−２１：１．７＝２８／比＝９２０；２３−２２：１．７＝２６／比＝２２１；２３−２３：１．７＝２４／比＝５０２；２３−２４：１．７＝１５／比＝１１１９；２３−２５：１．７＝１５／比＝２０３；Ｅｘ２３−２６：１．７＝１２／比＝２４５１；２３−２７：１．７  ６／比＝２９；２４−９：１．７＝１８３／比＝７０４；２３−２：１．７＝１１６／比＝２６０；２６−５：１．７＝６７／比＝４５０；２７−５：１．７＝６７／比＝４５０；２７−６：１．７＝４９２／比＝６１；２７−７：１．７＝１８２／比＝１４４；２８−３：１．７＝３０６／比＝８６；２８−４：１．７＝１０７／比＝１８１；２８−５：１．７＝４８／比＝６４；２９−３：１．７＝２１６／比＝６１；２９−４：１．７＝１６２／比＝５７；３０−３：１．７＝２８／比＝２８９；３０−４：１．７＝１０／比＝３０９；３１−１：１．７＝１５／比＝６０３；３２−４：１．７＝３４／比＝１１０；３２−６：１．７＝１８／比＝１３３３；３３−７：１．７＝５１／比＝１６６；３３−８：１．７＝１６８／比＝１７９；３４−６：１．７＝２５／比＝１２００；３４−７：１．７＝５６５／比＝１２９；３４−８：１．７＝４０／比＝４０；３５−５：１．７＝１６／比＝９３２；３５−６：１．７＝２７／比＝３３４；３６−１：１．７＝５２７／比＝５４；３６−２：１．７＝３３４／比＝１３；３６−３：１．７＝２５５／比＝８８；３６−４：１．７＝１６９／比＝３６；３６−５：１．７＝１５５／比＝３５；３６−６：１．７＝１２１／比＝１７５；３６−７：１．７＝２７／比＝１０７；３７−３：１．７＝１３２／比＝３９；３８−２：１．７＝９４／比＝１７；３８−３：１．７＝４３／比＝３７；３９−３：１．７＝４１／比＝１１９���；３９−４：１．７＝３１２／比＝５８；３９−５：１．７＝２６１／比＝１４；３９−６：１．７＝２２１／比＝１１０；３９−７：１．７＝２１８／比＝１３７；３９−８：１．７＝２０４／比＝２９；３９−９：１．７＝１６８／比＝５４；３９−１０：１．７＝１６８／比＝１９９；３９−１１：１．７＝１６６／比＝１１４；３９−１２：１．７＝１５９／比＝３８；３９−１３：１．７＝１１２／比＝２９５；３９−１４：１．７＝６０／比＝９９；３９−１５：１．７＝５４／比＝３６；３９−１６：１．７＝５３／比＝１４９；３９−１７：１．７＝５３／比＝１１５；４０−５：１．７＝１１９０／比＝２５；４１−４：１．７＝１６１／比＝１８７；４１−６：１．７＝５５３／比＝５４；４２−１：１．７＝３０／比＝１０１７；４３−２：１．７＝６８／比＝８８；４３−３：１．７＝５５０／比＝９１；４３−４：１．７＝４２４／比＝７１；４３−５：１．７＝４１６／比＝２０２；４３−６：１．７＝１６２／比＝８０；４３−７：１．７＝１１１／比＝１３７；４３−８：１．７＝７１／比＝７５；４３−９：１．７＝６７／比＝９５；４３−１０：１．７＝５８／比＝２９；４３−１１：１．７＝４１／比＝１９６；４３−１２：１．７＝３０／比＝１４５；４３−１３：１．７＝４０５／比＝７４；４３−１４：１．７＝１４０／比＝７２４；４３−１５：１．７＝８０／比＝１４７；４３−１６：１．７＝２１１／比＝３２９；４３−１７：１．７＝６２１／比＝４８；４３−１８：１．７＝２１５／比＝１３９；４３−１９：１．７＝２９／比＝１２６７；４３−２０：１．７＝６２１／比＝４８；４３−２１：１．７＝１８／比＝１１６４；４３−２２：１．７＝６１／比＝７０３；４３−２３：１．７＝４／比＝５５４１；４３−２４：１．７＝１０３／比＝３３；４３−２５：１．７＝３０６／比＝８６；４３−２６：１．７＝１４１／比＝１５０；４３−２７：１．７＝１０６／比＝２８２；４３−２８：１．７＝１２０／比＝６８４；４４−５：１．７＝１８１比＝１５１。
【０３１８】
当業者には、本発明の方法において使用される実際の投薬量および投与のためのプロトコールは、臨床医の判断に従って変動し得ることが認識されよう。使用される実際の投薬量は、患者の要件および処置される症状の重症度に依存して変動し得る。特定の状況についての適切な投薬量の決定は、当技術分野の技術範囲内である。投与についての投薬量およびプロトコールを変えるための決定は、臨床医が、患者の年齢、症状および大きさ、ならびに処置される癌の重症度および処置に対する患者の応答のような因子を考慮に入れた後でなされてもよい。
【０３１９】
本発明は、上記の特定の実施形態と関連して記載されているが、その多くの代替物、変更例および変形例が、当業者に明らかである。全てのこのような代替物、変更例および変形例は、本発明の精神および範囲内にあることが意図される。
【国際調査報告】
2014532660.tif 000170
2014532660.tif 000171