(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）のベンズアゼピン誘導体またはこの生理学的に認容される塩に関する。本発明はまた、このようなベンズアゼピン誘導体を含む医薬組成物、および治療目的のためのこのようなベンズアゼピン誘導体の使用に関する。2014513145.tif 000189
2014513145.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2014513145.tif 000183
［式中、
Ｒは、Ｒ１−Ｗ−Ａ１−Ｑ−Ｙ−Ａ２−Ｘ１−または−ＣＮであり；
Ｒ１は、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６−アルキル、トリ−（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）−シリル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、アミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルオキシカルボニルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、（任意に置換されているＣ６−Ｃ１２−アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、任意に置換されているＣ６−Ｃ１２−アリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、任意に置換されているＣ３−Ｃ１２−ヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、Ｃ６−Ｃ１２−アリールオキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニル、（ハロゲン化Ｃ１−Ｃ４−アルキル）アミノカルボニル、Ｃ６−Ｃ１２−アリールアミノカルボニル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル、任意に置換されているＣ６−Ｃ１２−アリール、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−ヒドロキシアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、アミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、ジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ６−Ｃ１２−アリールカルボニルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ６−Ｃ１２−アリール−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、（ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６−アルキル）スルホニルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ６−Ｃ１２−アリールスルホニルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、（Ｃ６−Ｃ１２−アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル）スルホニルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ１２−ヘテロシクリルスルホニルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ１２−ヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ６−Ｃ１２−アリールオキシ、Ｃ３−Ｃ１２−ヘテロシクリルオキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルチオ、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６−アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、（ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、ジ−（ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ、（ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６−アルキル）カルボニルアミノ、Ｃ６−Ｃ１２−アリールカルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニルアミノ、（ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６−アルキル）スルホニルアミノ、Ｃ６−Ｃ１２−アリールスルホニルアミノまたは任意に置換されているＣ３−Ｃ１２−ヘテロシクリルであり；
Ｗは、−ＮＲ８−または結合であり；
Ａ１は、任意に置換されているＣ１−Ｃ４−アルキレンまたは結合であり；
Ｑは、−Ｓ（Ｏ）２−または−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｙは、−ＮＲ９−または結合であり；
Ａ２は、任意に置換されているＣ１−Ｃ４−アルキレン、Ｃ１−Ｃ４−アルキレン−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｃ１−Ｃ４−アルキレン、Ｃ１−Ｃ４−アルキレン−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４−アルキレン、Ｃ１−Ｃ４−アルキレン−ＮＲ１０−Ｃ１−Ｃ４−アルキレン、任意に置換されているＣ２−Ｃ４−アルケニレン、任意に置換されているＣ２−Ｃ４−アルキニレン、任意に置換されているＣ６−Ｃ１２−アリーレン、任意に置換されているＣ６−Ｃ１２−ヘテロアリーレンまたは結合であり；
Ｘ１は、−Ｏ−、−ＮＲ１１−、−Ｓ−、任意に置換されているＣ１−Ｃ４−アルキレン、任意に置換されているＣ２−Ｃ４−アルケニレン、任意に置換されているＣ２−Ｃ４−アルキニレンであり；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、−ＣＮ、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル、任意に置換されているＣ６−Ｃ１２−アリール、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニルオキシ、Ｃ６−Ｃ１２−アリール−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルフィニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニル、アミノスルホニル、アミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、Ｃ２−Ｃ６−アルケニルアミノ、ニトロもしくは任意に置換されているＣ３−Ｃ１２−ヘテロシクリルであり、または２個の基Ｒ２がこれらが結合しているＡの環原子と一緒になって５もしくは６員環を形成しており；
Ａ３は、−ＣＨ２−、−Ｏ−、−ＮＲ１６−、または−Ｓ−であり；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６−アルキルもしくはＣ１−Ｃ６−アルコキシであり、または２個の基Ｒ３がこれらが結合している炭素原子と一緒になってカルボニル基を形成しており；
Ｒ４は、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、アミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ＣＨ２ＣＮ、Ｃ６−Ｃ１２−アリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、−ＣＨＯ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル、（ハロゲン化Ｃ１−Ｃ４−アルキル）カルボニル、Ｃ６−Ｃ１２−アリールカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、Ｃ６−Ｃ１２−アリールオキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨＣＮ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニル、Ｃ６−Ｃ１２−アリールスルホニル、アミノ、−ＮＯまたはＣ３−Ｃ１２−ヘテロシクリルであり；
Ｘ２は、−Ｏ−、−ＮＲ６−、−Ｓ−、＞ＣＲ１２ａＲ１２ｂまたは結合であり；
Ｘ３は、−Ｏ−、−ＮＲ７−、−Ｓ−、＞ＣＲ１３ａＲ１３ｂまたは結合であり；
Ｒ５は、任意に置換されているＣ６−Ｃ１２−アリール、任意に置換されているＣ３−Ｃ１２−シクロアルキルまたは任意に置換されているＣ３−Ｃ１２−ヘテロシクリルであり；
Ｒ６は、水素またはＣ１−Ｃ６−アルキルであり；
Ｒ７は、水素またはＣ１−Ｃ６−アルキルであり；
Ｒ８は、水素またはＣ１−Ｃ６−アルキルであり；
Ｒ９は、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、アミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、任意に置換されているＣ６−Ｃ１２−アリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキルもしくはＣ３−Ｃ１２−ヘテロシクリルであり；または
Ｒ９、Ｒ１は、一緒になってＣ１−Ｃ４−アルキレンであり；または
Ｒ９は、Ａ２中の炭素原子に結合しているＣ１−Ｃ４−アルキレンであり、およびＡ２はＣ１−Ｃ４−アルキレンであり、もしくは、Ｘ１中の炭素原子に結合しているＣ１−Ｃ４−アルキレンであり、およびＸ１はＣ１−Ｃ４−アルキレンであり；
Ｒ１０は、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキルもしくはＣ１−Ｃ６−アルキルスルホニルであり；
Ｒ１１は、水素もしくはＣ１−Ｃ６−アルキルであり、または
Ｒ９、Ｒ１１は、一緒になってＣ１−Ｃ４−アルキレンであり、
Ｒ１２ａは、水素、任意に置換されているＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ３−Ｃ１２−ヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、任意に置換されているＣ６−Ｃ１２−アリールもしくはヒドロキシであり；
Ｒ１２ｂは、水素もしくはＣ１−Ｃ６−アルキルであり、または
Ｒ１２ａ、Ｒ１２ｂは、一緒になってカルボニルもしくは任意に置換されているＣ１−Ｃ４−アルキレンであり、Ｃ１−Ｃ４−アルキレンの１個の−ＣＨ２−は、酸素原子または−ＮＲ１４−により置き換えられていてよく；
Ｒ１３ａは、水素、任意に置換されているＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ３−Ｃ１２−ヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、任意に置換されているＣ６−Ｃ１２−アリールもしくはヒドロキシであり；
Ｒ１３ｂは、水素もしくはＣ１−Ｃ６−アルキルであり、または
Ｒ１３ａ、Ｒ１３ｂは、一緒になってカルボニルもしくは任意に置換されているＣ１−Ｃ４−アルキレンであり、Ｃ１−Ｃ４−アルキレンの１個の−ＣＨ２−は、酸素原子または−ＮＲ１５−により置き換えられていてよく；
Ｒ１４は、水素またはＣ１−Ｃ６−アルキルであり；
Ｒ１５は、水素またはＣ１−Ｃ６−アルキルであり；および
Ｒ１６は、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、アミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ＣＨ２ＣＮ、Ｃ６−Ｃ１２−アリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、−ＣＨＯ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル、（ハロゲン化Ｃ１−Ｃ４−アルキル）カルボニル、Ｃ６−Ｃ１２−アリールカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、Ｃ６−Ｃ１２−アリールオキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨＣＮ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニル、Ｃ６−Ｃ１２−アリールスルホニル、アミノ、−ＮＯまたはＣ３−Ｃ１２−ヘテロシクリルである］
のベンズアゼピン誘導体またはこの生理学的に認容される塩。
【請求項２】
Ｒが、Ｒ１−Ｗ−Ａ１−Ｑ−Ｙ−Ａ２−Ｘ１−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
−Ｙ−Ａ２−Ｘ１−が、少なくとも２、３または４個の原子を主鎖中に含む、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、または任意に置換されているＣ３−Ｃ１２−ヘテロシクリルである、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ａ１が、結合である、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｗが結合であり、Ｙが結合である、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｗが、結合であり、Ｙが−ＮＲ９−である、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｘ１が、−Ｏ−であり、Ａ２がＣ１−Ｃ４−アルキレンであるか、またはＸ１がＣ１−Ｃ４−アルキレンであり、Ａ２が結合である、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１−Ｗ−Ａ１−Ｑ−Ｙ−Ａ２−Ｘ１−が、Ｒ１−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ９−Ａ２−Ｘ１−またはＲ１−Ｓ（Ｏ）２−Ｘ１−である、請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
式
【化２】
2014513145.tif 000184
（式中、Ｒ１、Ｗ、Ａ１、Ｑ、Ｙ、Ａ２、Ｘ１、Ｒ２、Ａ３、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ２、Ｘ３、Ｒ５は請求項１から９のいずれか一項に定義の通りである）
を有する、請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ２が、水素またはハロゲンである、請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
式
【化３】
2014513145.tif 000185
（式中、Ｒ１、Ｗ、Ａ１、Ｑ、Ｙ、Ａ２、Ｘ１、Ｒ２、Ａ３、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ２、Ｘ３、Ｒ５は請求項１から１１のいずれかに定義の通りである）
のうちの１つを有する、請求項１０または１１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ａ３が、−ＣＨ２−、−Ｏ−、または−Ｓ−である、請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ３が水素である、請求項１から１３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ４が、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、またはＣ３−Ｃ１２−シクロアルキルである、請求項１から１４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｘ２が、ＣＲ１２ａＲ１２ｂである、請求項１から１５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｘ３が、結合である、請求項１から１６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ１２ａが、水素またはＣ１−Ｃ６−アルキルであり、およびＲ１２ｂが水素またはＣ１−Ｃ６−アルキルである、請求項１から１７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ１２ａ、Ｒ１２ｂが、一緒になって、任意に置換されているＣ１−Ｃ４−アルキレンである、請求項１から１７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ５が、任意に置換されているアリールである、請求項１から１９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２１】
式
【化４】
2014513145.tif 000186
（式中、Ｒ、Ｒ２、Ａ３、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ２、Ｘ３は請求項１から２０のいずれか一項に定義の通りであり；
Ｒ１７ａ、Ｒ１７ｂ、Ｒ１７ｃ、Ｒ１７ｄ、Ｒ１７ｅは、独立して、水素、ハロゲン、またはハロゲン化Ｃ１−Ｃ６−アルキルである）
を有する、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２２】
式
【化５】
2014513145.tif 000187
（式中、Ｒ、Ｒ２、Ａ３、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ２、Ｘ３は請求項１から２０のいずれか一項に定義の通りであり；
Ｒ１７ｂ、Ｒ１７ｃ、Ｒ１７ｄ、Ｒ１７ｅは、独立して、水素、ハロゲン、またはハロゲン化Ｃ１−Ｃ６−アルキルである）
を有する、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ９が水素もしくはアルキルであるか；またはＲ９は、Ｘ１内の炭素原子に結合しているＣ１−Ｃ４−アルキレンであり、Ｘ１がＣ１−Ｃ４−アルキレンである、請求項１から２２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２４】
ＲがＲ１−Ｗ−Ａ１−Ｑ−Ｙ−Ａ２−Ｘ１−であり；
Ｒ１が、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、または任意に置換されているＣ３−Ｃ１２−ヘテロシクリルであり；
Ｗが結合であり；
Ａ１が結合であり；
Ｑが−Ｓ（Ｏ）２−であり；
Ｙが−ＮＲ９−または結合であり；
Ａ２がＣ１−Ｃ４−アルキレンであり；
Ｘ１が−Ｏ−またはＣ１−Ｃ４−アルキレンであり；
Ｒ２が水素またはハロゲンであり；
Ａ３が−ＣＨ２−、−Ｏ−、−ＮＲ１６、または−Ｓ−であり；
Ｒ３が水素であり；
Ｒ４が水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキルまたはＣ３−Ｃ１２−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキルであり；
Ｘ２がＣＲ１２ａＲ１２ｂであり；
Ｘ３が結合であり；
Ｒ５が、任意に置換されているフェニルまたはピリジルであり；
Ｒ９が水素もしくはアルキルであるか；または
Ｒ９は、Ｘ１内の炭素原子に結合しているＣ１−Ｃ４−アルキレンであり、Ｘ１がＣ１−Ｃ４−アルキレンであり；
Ｒ１２ａが水素であり；
Ｒ１２ｂが水素であるか；または
Ｒ１２ａ、Ｒ１２ｂが一体となってＣ１−Ｃ４−アルキレンであり；
Ｒ１６が水素またはＣ１−Ｃ６−アルキルである、
請求項１に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｎ−（２−（１−ベンジル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−８−イルオキシ）エチル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホンアミド；
Ｎ−（２−（１−ベンジル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−８−イルオキシ）エチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホンアミド；
Ｎ−（２−（１−ベンジル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−８−イルオキシ）エチル）−１−シクロプロピルメタンスルホンアミド；
１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホン酸［２−（１−ベンジル−２−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−８−イルオキシ）−エチル］−アミド；
１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホン酸［２−（１−ベンジル−２−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−８−イルオキシ）エチル］−アミド；
プロパン−１−スルホン酸［２−（１−ベンジル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−８−イルオキシ）−エチル］−アミド；
エタンスルホン酸［２−（１−ベンジル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−８−イルオキシ）−エチル］−アミド；
プロパン−１−スルホン酸（１−ベンジル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］−アゼピン−８−イルメチル）−アミド；
エタンスルホン酸（１−ベンジル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］−アゼピン−８−イルメチル）−アミド；
Ｎ−（１−ベンジル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−８−イルメチル）−Ｃ−シクロプロピル−メタン−スルホンアミド；
１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホン酸（１−ベンジル−２，３，４，５−テトラ−ヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−８−イルメチル）−アミド；
１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホン酸（１−ベンジル−２，３，４，５−テトラ−ヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−８−イルメチル）−アミド；
１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホン酸（１−ベンジル−２−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−８−イルメチル）−アミド；
１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホン酸（１−ベンジル−２−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−８−イルメチル）−アミド；
１−ベンジル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−８−カルボニトリル；
Ｎ−［２−（１−ベンジル−７−フルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−８−イルオキシ）−エチル］−Ｃ−シクロプロピル−メタンスルホンアミド；
プロパン−１−スルホン酸［２−（１−ベンジル−７−フルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−８−イルオキシ）−エチル］−アミド；
エタンスルホン酸［２−（１−ベンジル−７−フルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ−［ｃ］アゼピン−８−イルオキシ）−エチル］−アミド；
プロパン−１−スルホン酸（１−ベンジル−７−フルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−８−イルメチル）−アミド；
エタンスルホン酸（１−ベンジル−７−フルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−８−イルメチル）−アミド；
Ｎ−（１−ベンジル−７−フルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−８−イルメチル）−Ｃ−シクロプロピル−メタンスルホンアミド；
１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホン酸（１−ベンジル−７−フルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−８−イルメチル）−アミド；
１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホン酸（１−ベンジル−７−フルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−８−イルメチル）−アミド；
プロパン−１−スルホン酸｛２−［１−（４−フルオロ−ベンジル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−８−イルオキシ］−エチル｝−アミド；
エタンスルホン酸｛２−［１−（４−フルオロ−ベンジル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−８−イルオキシ］−エチル｝−アミド；
１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホン酸［１−（４−フルオロ−ベンジル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−８−イルメチル］−アミド；
プロパン−１−スルホン酸［１−（４−クロロ−ベンジル）−２，３，４，５−テトラ−ヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−８−イルメチル］−アミド；
エタンスルホン酸［１−（４−クロロ−ベンジル）−２，３，４，５−テトラ−ヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−８−イルメチル］−アミド；
Ｎ−［１−（４−クロロ−ベンジル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−８−イルメチル］−Ｃ−シクロプロピル−メタンスルホンアミド；
１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホン酸［１−（４−クロロ−ベンジル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ−［ｃ］アゼピン−８−イルメチル］−アミド；
１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホン酸［１−（４−クロロ−ベンジル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ−［ｃ］アゼピン−８−イルメチル］−アミド；
プロパン−１−スルホン酸（１−ピリジン−２−イル−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−８−イルメチル）−アミド；
エタンスルホン酸（１−ピリジン−２−イル−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−８−イルメチル）−アミド；
Ｃ−シクロプロピル−Ｎ−（１−ピリジン−２−イルメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−８−イルメチル）−メタンスルホンアミド；
１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホン酸｛２−［１−（４−クロロ−ベンジル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−８−イルオキシ］−エチル｝−アミド；
１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホン酸｛２−［１−（４−クロロ−ベンジル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−８−イルオキシ］−エチル｝−アミド；
１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホン酸｛２−［１−（３−クロロ−ベンジル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−８−イルオキシ］−エチル｝−アミド；
１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホン酸｛２−［１−（３−クロロ−ベンジル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−８−イルオキシ］−エチル｝−アミド；
１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホン酸｛２−［１−（３−フルオロ−ベンジル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−８−イルオキシ］−エチル｝−アミド；
１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホン酸｛２−［１−（３−フルオロ−ベンジル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−８−イルオキシ］−エチル｝−アミド；
プロパン−１−スルホン酸［１−（４−フルオロ−ベンジル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−８−イルメチル］−アミド；
エタンスルホン酸［１−（４−フルオロ−ベンジル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−８−イルメチル］−アミド；
Ｃ−シクロプロピル−Ｎ−［１−（４−フルオロ−ベンジル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−８−イルメチル］−メタンスルホンアミド；
１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホン酸［１−（４−フルオロ−ベンジル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−８−イルメチル］−アミド
またはこの生理学的に許容される塩
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２６】
治療において使用される、請求項１から２５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２７】
担体および請求項１から２５のいずれか一項に記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項２８】
請求項１から２５のいずれか一項に記載の化合物の有効量の投与を含む、必要とする哺乳動物においてグリシントランスポーターＧｌｙＴ１を阻害する方法。
【請求項２９】
グリシントランスポーターＧｌｙＴ１を阻害するための医薬品の製造における、請求項１から２５のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項３０】
請求項１から２５のいずれか一項に記載の化合物の治療有効量を患者に投与することを含む、必要とする哺乳動物患者において神経障害もしくは精神障害または疼痛を治療する方法。
【請求項３１】
神経障害もしくは精神障害または疼痛を治療するための医薬品の製造における、請求項１から２５のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項３２】
神経障害もしくは精神障害または疼痛を治療する方法における使用のための、請求項１から２５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３３】
障害が、グリシン作動性またはグルタミン酸作動性の神経伝達機能障害に伴う、請求項３５から３９のいずれか一項に記載の方法、使用または化合物。
【請求項３４】
神経障害が、認知障害、例えば、認知症、認知機能障害、注意欠陥障害である、請求項３０から３３のいずれか一項に記載の方法、使用または化合物。
【請求項３５】
注意欠陥障害が、多動性を伴う注意欠陥障害である、請求項３４に記載の方法、使用または化合物。
【請求項３６】
精神障害が、不安障害、気分障害、例えば、鬱病、双極性障害、統合失調症、または精神病性障害である、請求項３０から３３のいずれか一項に記載の方法、使用または化合物。
【請求項３７】
式（ＩＩ）
【化６】
2014513145.tif 000188
［式中、Ｌは、アミノ保護基であり、Ｙは、ＮＲ９であり、およびＡ２、Ｘ１、Ｒ２、Ａ３、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ２、Ｘ３、Ｒ５は、請求項１から２５のいずれか一項に定義される通りである］
のベンズアゼピン誘導体。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ベンズアゼピン誘導体、このようなベンズアゼピン誘導体を含む医薬組成物、および治療目的のためのこのようなベンズアゼピン誘導体の使用に関する。ベンズアゼピン誘導体は、ＧｌｙＴ１阻害剤である。
【背景技術】
【０００２】
グルタミン酸経路の機能障害は、ヒト中枢神経系（ＣＮＳ）における多数の疾患状態、例えば、限定されるものではないが、統合失調症、認知障害、認知症、パーキンソン病、アルツハイマー病および双極性障害への関わりが示されている。動物モデルにおける数多くの研究により、統合失調症のＮＭＤＡ機能低下仮説が裏付けられている。
【０００３】
ＮＭＤＡ受容体機能は、コアゴニストであるグリシンの利用能を変えることにより調節することができる。グリシンのシナプス濃度増加がグルタミン酸塩の不存在下ではＮＭＤＡ受容体の活性化を生じさせないことから、この手法はＮＭＤＡ受容体の活性依存性活性化の維持という非常に重要な利点を有する。シナプスグルタミン酸塩のレベルは高アフィニティ輸送機序により厳重に維持されることから、グリシン部位の活性化増加によってのみ、活性化シナプスのＮＭＤＡ成分が高められる。
【０００４】
２種の特異的グリシントランスポーターＧｌｙＴ１およびＧｌｙＴ２が同定されており、タウリン、ガンマ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）、プロリン、モノアミンおよびオーファントランスポーターを含むＮａ／Ｃｌ依存性の神経伝達物質トランスポーターファミリーに属することが示されている。ＧｌｙＴ１およびＧｌｙＴ２は、異なる種から単離されており、アミノ酸レベルにおいて５０％のみの同一性を有することが示されている。ＧｌｙＴ１およびＧｌｙＴ２はまた、哺乳動物中枢神経系において異なる発現パターンを有し、ＧｌｙＴ２は脊髄、脳幹および小脳内で発現され、ＧｌｙＴ１はこれらの領域内だけでなく前脳領域、例えば、皮質、海馬、隔膜および視床内にも存在する。細胞レベルにおいて、ＧｌｙＴ２はラット脊髄におけるグリシン作動性神経終末により発現されることが報告されている一方、ＧｌｙＴ１はグリア細胞により優先的に発現されると考えられている。これらの発現の研究により、ＧｌｙＴ２は主としてグリシン作動性シナプスにおけるグリシン取り込みを担う一方、ＧｌｙＴ１はＮＭＤＡ受容体発現シナプスの近傍でのグリシン濃度のモニタリングに関与することが示唆されている。最近のラットにおける機能試験により、強力な阻害剤（Ｎ−［３−（４’−フルオロフェニル）−３−（４’−フェニルフェノキシ）プロピル］）−サルコシン（ＮＦＰＳ）によるＧｌｙＴ１の遮断により、ラットにおけるＮＭＤＡ受容体活性およびＮＭＤＡ受容体依存性長期増強が強化されることが示されている。
【０００５】
それぞれが脳および末梢組織内で固有の分布を示すＧｌｙＴ−１ａ、ＧｌｙＴ−１ｂおよびＧｌｙＴ−１ｃと命名されたＧｌｙＴ１の３種の変種の存在が、分子クローニングによりさらに明らかになっている。これらの変種は、ディファレンシャルスプライシングおよびエキソン利用により生じ、これらのＮ末端領域が異なる。
【０００６】
統合失調症患者の症候改善におけるＧｌｙＴ１阻害剤サルコシンの有益な効果を示す臨床報告と併せて前脳領域内でのＧｌｙＴ１の生理的効果から、選択的ＧｌｙＴ１阻害剤が新たなクラスの抗精神病薬を代表するものであることが示唆される。
【０００７】
グリシントランスポーター阻害剤は当分野において既に公知であり、例えば下記のものがある：
【０００８】
【化１】
2014513145.tif 000003
2014513145.tif 000004
2014513145.tif 000005
2014513145.tif 000006
2014513145.tif 000007
2014513145.tif 000008
2014513145.tif 000009
2014513145.tif 000010
2014513145.tif 000011
（Ｈａｓｈｉｍｏｔｏ  Ｋ．，Ｒｅｃｅｎｔ  Ｐａｔｅｎｔｓ  ｏｎ  ＣＮＳ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ，２００６，１，４３−５３；Ｈａｒｓｉｎｇ  Ｌ．Ｇ．ｅｔ  ａｌ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００６，１３，１０１７−１０４４；Ｊａｖｉｔｔ  Ｄ．Ｃ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ（２００４）９，９８４−９９７；Ｌｉｎｄｓｌｅｙ，Ｃ．Ｗ．ｅｔ  ａｌ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｔｏｐｉｃｓ  ｉｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００６，６，７７１−７８５；Ｌｉｎｄｓｌｅｙ  Ｃ．Ｗ．ｅｔ  ａｌ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｔｏｐｉｃｓ  ｉｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００６，６，１８８３−１８９６も参照のこと）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】米国特許出願公開第２００４／２６３６４号明細書
【特許文献２】米国特許出願公開第２００２／１６９１９７号明細書
【特許文献３】欧州特許出願公開第１２８４２５７号明細書
【特許文献４】国際公開第２００３／０５３９４２号
【特許文献５】国際公開第２００４／０９６７６１号
【特許文献６】国際公開第２００３／０３１４３５号
【特許文献７】独国特許出願公開第１０３１５５７０号明細書
【特許文献８】国際公開第２００３／０５５４７８号
【特許文献９】国際公開第２００４／１１３２８０号
【特許文献１０】国際公開第２００４／１１２７８７号
【特許文献１１】国際公開第２００４／１１３３０１号
【特許文献１２】国際公開第２００５／０４９０２３号
【特許文献１３】国際公開第２００３／０８９４１１号
【特許文献１４】国際公開第２００４／０１３１００号
【特許文献１５】国際公開第２００４／０１３１０１号
【特許文献１６】国際公開第２００５／０３７７８３号
【特許文献１７】国際公開第２００５／０３７７９２号
【特許文献１８】国際公開第２００５／０３７７８１号
【特許文献１９】国際公開第２００５／０３７７８２号
【特許文献２０】国際公開第２００５／０３７７８５号
【特許文献２１】国際公開第２００４／０７２０３４号
【特許文献２２】国際公開第２００５／０１４５６３号
【特許文献２３】国際公開第２００５／０２３２６０号
【特許文献２４】国際公開第２００５／０２３２６１号
【特許文献２５】国際公開第２００５／０４０１６６号
【特許文献２６】国際公開第２００５／０５８８８２号
【特許文献２７】国際公開第２００５／０５８８８５号
【特許文献２８】国際公開第２００５／０５８３１７号
【特許文献２９】国際公開第２００５／０４６６０１号
【特許文献３０】国際公開第２００３／０８７０８６号
【特許文献３１】国際公開第２００３／０７６４２０号
【特許文献３２】国際公開第２００４／０２２５２８号
【非特許文献】
【００１０】
【非特許文献１】Ｈａｓｈｉｍｏｔｏ  Ｋ．，Ｒｅｃｅｎｔ  Ｐａｔｅｎｔｓ  ｏｎ  ＣＮＳ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ，２００６，１，４３−５３．
【非特許文献２】Ｈａｒｓｉｎｇ  Ｌ．Ｇ．ｅｔ  ａｌ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００６，１３，１０１７−１０４４．
【非特許文献３】Ｊａｖｉｔｔ  Ｄ．Ｃ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ（２００４）９，９８４−９９７．
【非特許文献４】Ｌｉｎｄｓｌｅｙ，  Ｃ．Ｗ．ｅｔ  ａｌ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｔｏｐｉｃｓ  ｉｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００６，６，７７１−７８５．
【非特許文献５】Ｌｉｎｄｓｌｅｙ  Ｃ．Ｗ．ｅｔ  ａｌ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｔｏｐｉｃｓ  ｉｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００６，６，１８８３−１８９６．
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
本発明の１つの目的は、さらなるグリシントランスポーター阻害剤を提供することであった。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明は、式（Ｉ）
【００１３】
【化２】
2014513145.tif 000012
［式中、
Ｒは、Ｒ１−Ｗ−Ａ１−Ｑ−Ｙ−Ａ２−Ｘ１−または−ＣＮであり；
Ｒ１は、水素、アルキル、シクロアルキルアルキル、ハロゲン化アルキル、トリアルキルシリルアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルキルカルボニルアミノアルキル、アルキルオキシカルボニルアミノアルキル、アルキルアミノカルボニルアミノアルキル、ジアルキルアミノカルボニルアミノアルキル、アルキルスルホニルアミノアルキル、（任意に置換されているアリールアルキル）アミノアルキル、任意に置換されているアリールアルキル、任意に置換されているヘテロシクリルアルキル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、ハロゲン化アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、（ハロゲン化アルキル）アミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アルケニル、アルキニル、任意に置換されているアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン化アルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルコキシ、アミノアルコキシ、アルキルアミノアルコキシ、ジアルキルアミノアルコキシ、アルキルカルボニルアミノアルコキシ、アリールカルボニルアミノアルコキシ、アルコキシカルボニルアミノアルコキシ、アリールアルコキシ、アルキルスルホニルアミノアルコキシ、（ハロゲン化アルキル）スルホニルアミノアルコキシ、アリールスルホニルアミノアルコキシ、（アリールアルキル）スルホニルアミノアルコキシ、ヘテロシクリルスルホニルアミノアルコキシ、ヘテロシクリルアルコキシ、アリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、アルキルチオ、ハロゲン化アルキルチオ、アルキルアミノ、（ハロゲン化アルキル）アミノ、ジアルキルアミノ、ジ（ハロゲン化アルキル）アミノ、アルキルカルボニルアミノ、（ハロゲン化アルキル）カルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、（ハロゲン化アルキル）スルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノまたは任意に置換されているヘテロシクリルであり；
Ｗは、−ＮＲ８−または結合であり；
Ａ１は、任意に置換されているアルキレンまたは結合であり；
Ｑは、−Ｓ（Ｏ）２−または−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｙは、−ＮＲ９−または結合であり；
Ａ２は、任意に置換されているアルキレン、アルキレン−ＣＯ−、−ＣＯ−アルキレン、アルキレン−Ｏ−アルキレン、アルキレン−ＮＲ１０−アルキレン、任意に置換されているアルケニレン、任意に置換されているアルキニレン、任意に置換されているアリーレン、任意に置換されているヘテロアリーレンまたは結合であり；
Ｘ１は、−Ｏ−、−ＮＲ１１−、−Ｓ−、任意に置換されているアルキレン、任意に置換されているアルケニレン、任意に置換されているアルキニレンであり；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、アルキル、ハロゲン化アルキル、ヒドロキシアルキル、−ＣＮ、アルケニル、アルキニル、任意に置換されているアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン化アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルケニルオキシ、アリールアルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、アミノ、アルキルアミノ、アルケニルアミノ、ニトロもしくは任意に置換されているヘテロシクリルであり、または２個の基Ｒ２がこれらが結合しているＡの環原子と一緒になって５または６員環を形成しており；
Ａ３は−ＣＨ２−、−Ｏ−、−ＮＲ１６−、または−Ｓ−であり；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、アルキルもしくはアルコキシであり、または２個の基Ｒ３がこれらが結合している炭素原子と一緒になってカルボニル基を形成しており；
Ｒ４は、水素、アルキル、シクロアルキルアルキル、ハロゲン化アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、ＣＨ２ＣＮ、アリールアルキル、シクロアルキル、−ＣＨＯ、アルキルカルボニル、（ハロゲン化アルキル）カルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アルケニル、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨＣＮ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノ、−ＮＯもしくはヘテロシクリルであり；
Ｘ２は、−Ｏ−、−ＮＲ６−、−Ｓ−、＞ＣＲ１２ａＲ１２ｂまたは結合であり；
Ｘ３は、−Ｏ−、−ＮＲ７−、−Ｓ−、＞ＣＲ１３ａＲ１３ｂまたは結合であり；
Ｒ５は、任意に置換されているアリール、任意に置換されているシクロアルキルまたは任意に置換されているヘテロシクリルであり；
Ｒ６は、水素またはアルキルであり；
Ｒ７は、水素またはアルキルであり；
Ｒ８は、水素またはアルキルであり；
Ｒ９は、水素、アルキル、シクロアルキル、アミノアルキル、任意に置換されているアリールアルキルもしくはヘテロシクリルであり；または
Ｒ９、Ｒ１は、一緒になってアルキレンであり；または
Ｒ９は、Ａ２中の炭素原子に結合しているアルキレンであり、およびＡ２は、アルキレンであり、もしくは、Ｘ１中の炭素原子に結合しているアルキレンであり、およびＸ１はアルキレンであり；
Ｒ１０は、水素、アルキルまたはアルキルスルホニルであり；
Ｒ１１は、水素もしくはアルキルであり、または
Ｒ９、Ｒ１１は、一緒になってアルキレンであり、
Ｒ１２ａは、水素、任意に置換されているアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヘテロシクリルアルキル、任意に置換されているアリールもしくはヒドロキシであり；
Ｒ１２ｂは、水素もしくはアルキルであり、または
Ｒ１２ａ、Ｒ１２ｂは、一緒になってカルボニルもしくは任意に置換されているアルキレンであり、アルキレンの１個の−ＣＨ２−は、酸素原子または−ＮＲ１４−により置き換えられていてよく；
Ｒ１３ａは、水素、任意に置換されているアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヘテロシクリルアルキル、任意に置換されているアリールもしくはヒドロキシであり；
Ｒ１３ｂは、水素もしくはアルキルであり、または
Ｒ１３ａ、Ｒ１３ｂは、一緒になってカルボニルもしくは任意に置換されているアルキレンであり、アルキレンの１個の−ＣＨ２−は、酸素原子または−ＮＲ１５−により置き換えられていてよく；
Ｒ１４は、水素またはアルキルであり；
Ｒ１５は、水素またはアルキルであり；および
Ｒ１６は、水素、アルキル、シクロアルキルアルキル、ハロゲン化アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、ＣＨ２ＣＮ、アリールアルキル、シクロアルキル、−ＣＨＯ、アルキルカルボニル、（ハロゲン化アルキル）カルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アルケニル、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨＣＮ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノ、−ＮＯまたはヘテロシクリルである]
のベンズアゼピン誘導体またはこの生理学的に認容される塩に関する。
【００１４】
従って、本発明は、式（Ｉａ）
【００１５】
【化３】
2014513145.tif 000013
（式中、Ｒ１、Ｗ、Ａ１、Ｑ、Ｙ、Ａ２、Ｘ１、Ｒ２、Ａ３、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ２、Ｘ３、Ｒ５は本明細書に定義の通りである）
を有するベンズアゼピン誘導体に関する。
【００１６】
さらに、本発明は、Ｒが−ＣＮである式（Ｉ）のベンズアゼピン誘導体、即ち、式（Ｉｂ）
【００１７】
【化４】
2014513145.tif 000014
（式中、Ｒ２、Ａ３、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ２、Ｘ３、Ｒ５は本明細書に定義の通りである）
を有するベンズアゼピン誘導体に関する。
【００１８】
従って、ベンズアゼピン誘導体という用語は、本明細書において、特に、縮合している複素環式の環にさらなるヘテロ原子が含まれているベンズアゼピンおよびベンズアゼピン誘導体を表すために用いている。
【００１９】
前記式（Ｉ）の化合物、即ち、式（Ｉ）のベンズアゼピン誘導体およびこの生理学的に許容される塩は、グリシン輸送体阻害薬であり、従って医薬として有用である。式（Ｉ）の化合物は良好から適度な代謝安定性を示す。
【００２０】
従って、本発明はさらに、治療において使用される式（Ｉ）の化合物に関する。
【００２１】
本発明はさらに、担体および式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物に関する。
【００２２】
特に、前記化合物、即ちベンズアゼピン誘導体およびこの生理学的に認容される塩は、グリシントランスポーターＧｌｙＴ１の阻害剤である。
【００２３】
従って、本発明はさらに、グリシントランスポーターの阻害において使用される式（Ｉ）の化合物に関する。
【００２４】
本発明はまた、グリシントランスポーターＧｌｙＴ１を阻害するための医薬品の製造における式（Ｉ）の化合物の使用、および対応するグリシントランスポーターＧｌｙＴ１を阻害する方法に関する。
【００２５】
グリシン輸送阻害剤、特にグリシントランスポーターＧｌｙＴ１の阻害剤は、種々の神経障害および精神障害の治療において有用であることが知られている。
【００２６】
従って、本発明はさらに、神経障害または精神障害の治療において使用される式（Ｉ）の化合物に関する。
【００２７】
本発明はさらに、疼痛の治療において使用される式（Ｉ）の化合物に関する。
【００２８】
本発明はまた、神経障害または精神障害を治療するための医薬品の製造における式（Ｉ）の化合物の使用、および対応する前記障害を治療する方法に関する。本発明はまた、疼痛を治療するための医薬品の製造における式（Ｉ）の化合物の使用、および対応する疼痛を治療する方法に関する。
【００２９】
さらに、本発明は、式（ＩＩ）：
【００３０】
【化５】
2014513145.tif 000015
（式中、Ｌはアミノ保護基であり、ＹはＮＲ９であり、Ａ２、Ｘ１、Ｒ２、Ａ３、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ２、Ｘ３、Ｒ５は本明細書に定義の通りである）
のベンズアゼピン誘導体に関する。
【発明を実施するための形態】
【００３１】
所与の構成の式（Ｉ）のベンズアゼピン誘導体が異なる空間配置で存在し得る場合、例えばこれらの誘導体が１つ以上の不斉中心、多置換の環もしくは二重結合を有する場合、または異なる互変異性体として存在し得る場合、エナンチオマー混合物、特にラセミ体、ジアステレオマー混合物および互変異性体混合物を使用することも可能であるが、好ましくは式（Ｉ）の化合物および／またはこれらの塩のそれぞれの本質的に純粋なエナンチオマー、ジアステレオマーおよび互変異性体を使用することも可能である。
【００３２】
一実施形態によれば、本発明のベンズアゼピン誘導体のエナンチオマーは下記式：
【００３３】
【化６】
2014513145.tif 000016
（式中、Ｒ、Ｒ２、Ａ３、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ２、Ｘ３、Ｒ５は本明細書に定義の通りである）
を有するものである。
【００３４】
別の実施形態によれば、本発明のベンズアゼピン誘導体のエナンチオマーは下記式：
【００３５】
【化７】
2014513145.tif 000017
（式中、Ｒ、Ｒ２、Ａ３、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ２、Ｘ３、Ｒ５は本明細書に定義の通りである）
を有するものである。
【００３６】
式（Ｉ）のベンズアゼピン誘導体の生理学的に認容される塩は、特に生理学的に認容される酸との酸付加塩である。好適な生理学的に認容される有機酸および無機酸の例は、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルホン酸、例えば、メタンスルホン酸、脂環式スルホン酸、例えば、Ｓ−（＋）−１０−カンファースルホン酸、芳香族スルホン酸、例えば、ベンゼンスルホン酸およびトルエンスルホン酸、２から１０個の炭素原子を有するジおよびトリカルボン酸ならびにヒドロキシカルボン酸、例えば、シュウ酸、マロン酸、マレイン酸、フマル酸、乳酸、酒石酸、クエン酸、グリコール酸、アジピン酸ならびに安息香酸である。他の利用可能な酸は、例えば、Ｆｏｒｔｓｃｈｒｉｔｔｅ  ｄｅｒ  Ａｒｚｎｅｉｍｉｔｔｅｌｆｏｒｓｃｈｕｎｇ［Ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  ｄｒｕｇ  ｒｅｓｅａｒｃｈ］，Ｖｏｌｕｍｅ  １０，ｐａｇｅｓ  ２２４  ｆｆ．，Ｂｉｒｋｈａｕｓｅｒ  Ｖｅｒｌａｇ，Ｂａｓｅｌ  ａｎｄ  Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ，１９６６に記載されている。また、ベンズアゼピン誘導体の生理学的に許容される塩には、生理学的に許容されるアニオンと、１個以上の窒素原子が第４級化されている（例えば、アルキル残基（例えば、メチルまたはエチル）を有する。）ベンズアゼピン誘導体との塩も包含される。
【００３７】
本発明はさらに、原子の少なくとも１個がこの安定な非放射性同位体により置き換えられ（例えば、水素が重水素により、１２Ｃが１３Ｃにより、１４Ｎが１５Ｎにより、１６Ｏが１８Ｏにより置き換えられ）、好ましくは、水素原子の少なくとも１個が重水素原子により置き換えられた上記定義の式（Ｉ）の化合物に関する。
【００３８】
むろん、このような化合物は、この天然に生じ、従って化合物（Ｉ）中にいずれにしても存在するそれぞれの同位体よりも多くのそれぞれの同位体を含有する。
【００３９】
安定な同位体（例えば、重水素、１３Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ）は、それぞれの原子の通常豊富に存在する同位体よりも１個以上多い追加の中性子を含有する非放射性同位体である。重水素化化合物は、作用機序の評価により化合物のインビボ代謝運命および重水素化されていない親化合物の代謝経路を調査するための医薬研究において使用されている（Ｂｌａｋｅ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．６４，３，３６７−３９１（１９７５））。このような代謝研究は、安全で有効な治療薬の設計において重要である。それというのも、患者に投与されるインビボ活性化合物または親化合物から産生される代謝産物は、毒性または発癌性を示すことが証明されているからである（Ｆｏｓｔｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｖｏｌ．１４，ｐｐ．２−３６，Ａｃａｄｅｍｉｃ  ｐｒｅｓｓ，Ｌｏｎｄｏｎ，１９８５；Ｋａｔｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｌａｂｅｌｌｅｄ  Ｃｏｍｐ．Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔ．，３６（１０）：９２７−９３２（１９９５）；Ｋｕｓｈｎｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，７７，７９−８８（１９９９）。
【００４０】
重原子の取り込み、特に水素を重水素に置換することにより、薬物の薬物動態を変え得る同位体効果が生じ得る。この効果は、通常、標識が分子の代謝的に不活性な位置に配置されている場合、重要でない。
【００４１】
薬物の安定な同位体標識は、この物理化学的特性、例えば、ｐＫａおよび脂質溶解度を変え得る。これらの変化は、体内の通路に沿って異なる段階において薬物の運命に影響を与え得る。吸収、分布、代謝または排泄が変化し得る。吸収および分布は、主として物質の分子サイズおよび親油性に依存する過程である。これらの効果および変化は、同位体置換がリガンド−受容体相互作用に関与する領域に影響を及ぼす場合、薬物分子の薬力学的応答に影響を及ぼし得る。
【００４２】
重水素原子への化学結合の破壊がこの過程における律速段階である場合、薬物代謝により大きい同位体効果が生じ得る。安定な同位体標識分子の物理学的特性の一部は、未標識の分子の特性と異なる一方、化学および生物学的特性は同一であり、１つの重要な例外があり：重同位体の質量増加のため、重同位体および別の原子を含む任意の結合は、軽同位体とこの原子との同一結合よりも強い。この結合の破壊が律速段階である任意の反応において、反応は、「速度論的同位体効果」に起因して重同位体を有する分子についてより緩慢に進行する。Ｃ−Ｄ結合の破壊を伴う反応は、Ｃ−Ｈ結合の破壊を伴う同様の反応よりも最大７００パーセント緩慢であり得る。Ｃ−Ｄ結合が代謝をもたらす段階のいずれにも関与しない場合、薬物挙動を変えるいかなる効果も存在し得ない。重水素が薬物代謝に関与する部位において配置されている場合、同位体効果は、Ｃ−Ｄ結合の破壊が律速段階である場合にのみ観察される。通常、混合機能オキシダーゼにより触媒される酸化による脂肪族Ｃ−Ｈ結合の開裂がいつ生じても、重水素による水素の置き換えが観察可能な同位体効果をもたらすことを示唆する証拠が存在する。代謝部位における重水素の取り込みがこの速度を、重水素により置換されていない炭素原子における攻撃により産生される別の代謝物が主要な経路である代謝スイッチングと呼ばれる過程になる時点に遅延させることを理解することも重要である。
【００４３】
重水素トレーサー、例えば、数千ミリグラムの重水素水の重水素標識薬物および用量は、一部の場合においては繰り返して、全ての年齢の健常なヒト、例えば、新生児および妊婦においても使用され、事故は報告されていない（例えば、Ｐｏｎｓ  Ｇ  ａｎｄ  Ｒｅｙ  Ｅ，Ｐｅｄｉａｔｒｉｃｓ  １９９９  １０４：６３３；Ｃｏｗａｒｄ  Ｗ  Ａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｌａｎｃｅｔ  １９７９  ７：１３；Ｓｃｈｗａｒｃｚ  Ｈ  Ｐ，Ｃｏｎｔｒｏｌ．Ｃｌｉｎ．Ｔｒｉａｌｓ  １９８４  ５（４  Ｓｕｐｐｌ）：５７３；Ｒｏｄｅｗａｌｄ  Ｌ  Ｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｐｅｄｉａｔｒ．１９８９  １１４：８８５；Ｂｕｔｔｅ  Ｎ  Ｆ  ｅｔ  ａｌ．Ｂｒ．Ｊ．Ｎｕｔｒ．１９９１  ６５：３；ＭａｃＬｅｎｎａｎ  Ａ  Ｈ  ｅｔ  ａｌ．Ａｍ．Ｊ．Ｏｂｓｔｅｔ  Ｇｙｎｅｃｏｌ．１９８１  １３９：９４８）。従って、例えば、本発明の化合物の代謝の間に放出される任意の重水素は、健康上のリスクを引き起こさないことは明白である。
【００４４】
哺乳動物における水素の重量パーセント（約９％）および重水素の天然存在度（約０．０１５％）は、７０ｋｇのヒトが通常、約１グラムの重水素を含有することを示す。さらに、通常の水素の最大約１５％を重水素により置き換えることは、哺乳動物、例えば、齧歯類およびイヌ科において行われ、数日から数週間の期間、維持されており、最少の有害作用が観察されている（Ｃｚａｊｋａ  Ｄ  Ｍ  ａｎｄ  Ｆｉｎｋｅｌ  Ａ  Ｊ，Ａｎｎ．Ｎ．Ｙ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．１９６０  ８４：７７０；Ｔｈｏｍｓｏｎ  Ｊ  Ｆ，Ａｎｎ．Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  Ａｃａｄ．Ｓｃｉ  １９６０  ８４：７３６；Ｃｚａｋｊａ  Ｄ  Ｍ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．１９６１  ２０１：３５７）。通常、２０％超のより高い重水素濃度が、動物において毒性を示し得る。しかしながら、１５％−２３％ほどの高いヒト体液中水素の重水素による急性置き換えは、毒性を惹起しないことが見出された（Ｂｌａｇｏｊｅｖｉｃ  Ｎ  ｅｔ  ａｌ．ｉｎ「Ｄｏｓｉｍｅｔｒｙ  ＆  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  Ｐｌａｎｎｉｎｇ  ｆｏｒ  Ｎｅｕｔｒｏｎ  Ｃａｐｔｕｒｅ  Ｔｈｅｒａｐｙ」，Ｚａｍｅｎｈｏｆ  Ｒ，Ｓｏｌａｒｅｓ  Ｇ  ａｎｄ  Ｈａｒｌｉｎｇ  Ｏ  Ｅｄｓ．１９９４．Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ、Ｍａｄｉｓｏｎ  Ｗｉｓ．ｐｐ．１２５−１３４；Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｍｅｔａｂ．２３：２５１（１９９７））。
【００４５】
化合物中に存在する重水素の量をこの天然存在度を超えて増加させることは、濃縮または重水素濃縮と呼ばれる。濃縮の量の例は、約０．５、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１２、１６、２１、２５、２９、３３、３７、４２、４６、５０、５４、５８、６３、６７、７１、７５、７９、８４、８８、９２、９６から約１００ｍｏｌ％まで含む。
【００４６】
特定の有機化合物上に存在する水素は、重水素による交換のための異なる容量を有する。ある水素原子は、生理学的条件下で容易に交換可能であり、重水素原子により置き換えられる場合、これらの原子は患者への投与後にプロトンを容易に交換することが予期される。ある水素原子は、重水素酸、例えば、Ｄ２ＳＯ４／Ｄ２Ｏの作用により重水素原子と交換され得る。または、重水素原子は、本発明の化合物の合成の間に種々の組合せで取り込まれ得る。ある水素原子は、重水素原子と容易に交換可能ではない。しかしながら、残留位置における重水素原子は、本発明の化合物の構築の間に重水素化出発材料または中間体の使用により取り込まれ得る。
【００４７】
本発明の重水素化および重水素濃縮化合物は、文献に記載の公知の方法を使用することにより調製することができる。このような方法は、本明細書に明示の化合物を合成するために対応する重水素化および任意に他の同位体含有試薬ならびに／もしくは中間体を利用し、または同位体原子を化学構造に導入するための当分野において公知の標準的合成プロトコルを用いて実施することができる。関連手順および中間体は、例えば、Ｌｉｚｏｎｄｏ，Ｊ  ｅｔ  ａｌ．，Ｄｒｕｇｓ  Ｆｕｔ，２１（１１）、１１１６（１９９６）；Ｂｒｉｃｋｎｅｒ，Ｓ  Ｊ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ，３９（３）、６７３（１９９６）；Ｍａｌｌｅｓｈａｍ，Ｂ  ｅｔ  ａｌ．，Ｏｒｇ  Ｌｅｔｔ，５（７）、９６３（２００３）；ＰＣＴ国際公開ＷＯ１９９７０１０２２３、ＷＯ２００５０９９３５３、ＷＯ１９９５００７２７１、ＷＯ２００６００８７５４；米国特許番号７５３８１８９；同７５３４８１４；同７５３１６８５；同７５２８１３１；同７５２１４２１；同７５１４０６８；同７５１１０１３；および米国特許出願公開番号２００９０１３７４５７；同２００９０１３１４８５；同２００９０１３１３６３；同２００９０１１８２３８；同２００９０１１１８４０；同２００９０１０５３３８；同２００９０１０５３０７；同２００９０１０５１４７；同２００９００９３４２２；同２００９００８８４１６；同２００９００８２４７１に開示されており、これらの方法は参照により本明細書に組み込まれる。
【００４８】
可変要素の上記定義において挙げた有機部分は、ハロゲンという用語のように、個々のグループのメンバーの個別の列挙についての総称である。Ｃｎ−Ｃｍという接頭語は、各場合において、この基における可能な炭素原子数を示す。
【００４９】
別段の断りがない限り、「置換されている」という用語は、ある基が、特にハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ３−Ｃ１２−ヘテロシクリル−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、アミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルケニル、ＯＨ、ＳＨ、ＣＮ、ＣＦ３、Ｏ−ＣＦ３、ＣＯＯＨ、Ｏ−ＣＨ２−ＣＯＯＨ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルチオ、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、ＣＯＯ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ＳＯ２ＮＨ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ＣＯＮ−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）２、ＳＯ２Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）２、ＮＨ２、ＮＨ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）２、ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ４−アルキル−Ｃ６−Ｃ１２−アリール）、ＮＨ−ＣＯ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ＮＨ−ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ６−Ｃ１２−アリール、Ｏ−Ｃ６−Ｃ１２−アリール、Ｏ−ＣＨ２−Ｃ６−Ｃ１２−アリール、ＣＯＮＨ−Ｃ６−Ｃ１２−アリール、ＳＯ２ＮＨ−Ｃ６−Ｃ１２−アリール、ＣＯＮＨ−Ｃ３−Ｃ１２−ヘテロシクリル、ＳＯ２ＮＨ−Ｃ３−Ｃ１２−ヘテロシクリル、ＳＯ２−Ｃ６−Ｃ１２−アリール、ＮＨ−ＳＯ２−Ｃ６−Ｃ１２−アリール、ＮＨ−ＣＯ−Ｃ６−Ｃ１２−アリール、ＮＨ−ＳＯ２−Ｃ３−Ｃ１２−ヘテロシクリル、ＮＨ−ＣＯ−Ｃ３−Ｃ１２−ヘテロシクリルおよびＣ３−Ｃ１２−ヘテロシクリルからなる群から選択される１、２または３個、特に１個の置換基（アリールおよびヘテロシクリルはさらに、置換されていなくてよく、またはハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシおよびＣ１−Ｃ４−ハロアルコキシからなる群から選択される１、２もしくは３個の置換基により置換されていてよい。）により置換されていることを意味する。
【００５０】
ハロゲンという用語は、各場合において、フッ素、臭素、塩素またはヨウ素、特にフッ素または塩素を示す。
【００５１】
Ｃ１−Ｃ４−アルキルは、１から４個の炭素原子を有する直鎖または分枝のアルキル基である。アルキル基の例は、メチル、Ｃ２−Ｃ４−アルキル、例えば、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、２−ブチル、イソ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチルである。Ｃ１−Ｃ２−アルキルはメチルまたはエチルであり、Ｃ１−Ｃ３−アルキルはさらにｎ−プロピルまたはイソプロピルである。
【００５２】
Ｃ１−Ｃ６−アルキルは、１から６個の炭素原子を有する直鎖または分枝のアルキル基である。例は、メチル、本明細書に挙げられているＣ２−Ｃ４−アルキル、さらにペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、２，２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、ヘキシル、１，１−ジメチルプロピル、１，２−ジメチルプロピル、１−メチルペンチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、４−メチルペンチル、１，１−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、１−エチルブチル、２−エチルブチル、１，１，２−トリメチルプロピル、１，２，２−トリメチルプロピル、１−エチル−１−メチルプロピルおよび１−エチル−２−メチルプロピルを含む。
【００５３】
ハロゲン化Ｃ１−Ｃ４−アルキルは、水素原子の少なくとも１個、例えば、１、２、３、４個または全てが、１、２、３、４個または対応する数の同一または異なるハロゲン原子により置き換えられている、１から４個の炭素原子、好ましくは１から３個の炭素原子、より好ましくは１または２個の炭素原子を有する直鎖または分枝のアルキル基、例えば、ハロゲノメチル、ジハロゲノメチル、トリハロゲノメチル、（Ｒ）−１−ハロゲノエチル、（Ｓ）−１−ハロゲノエチル、２−ハロゲノエチル、１，１−ジハロゲノエチル、２，２−ジハロゲノエチル、２，２，２−トリハロゲノエチル、（Ｒ）−１−ハロゲノプロピル、（Ｓ）−１−ハロゲノプロピル、２−ハロゲノプロピル、３−ハロゲノプロピル、１，１−ジハロゲノプロピル、２，２−ジハロゲノプロピル、３，３−ジハロゲノプロピル、３，３，３−トリハロゲノプロピル、（Ｒ）−２−ハロゲノ−１−メチルエチル、（Ｓ）−２−ハロゲノ−１−メチルエチル、（Ｒ）−２，２−ジハロゲノ−１−メチルエチル、（Ｓ）−２，２−ジハロゲノ−１−メチルエチル、（Ｒ）−１，２−ジハロゲノ−１−メチルエチル、（Ｓ）−１，２−ジハロゲノ−１−メチルエチル、（Ｒ）−２，２，２−トリハロゲノ−１−メチルエチル、（Ｓ）−２，２，２−トリハロゲノ−１−メチルエチル、２−ハロゲノ−１−（ハロゲノメチル）エチル、１−（ジハロゲノメチル）−２，２−ジハロゲノエチル、（Ｒ）−１−ハロゲノブチル、（Ｓ）−１−ハロゲノブチル、２−ハロゲノブチル、３−ハロゲノブチル、４−ハロゲノブチル、１，１−ジハロゲノブチル、２，２−ジハロゲノブチル、３，３−ジハロゲノブチル、４，４−ジハロゲノブチル、４，４，４−トリハロゲノブチルなどにおけるものである。特定の例は、定義されるフッ素化Ｃ１−Ｃ４アルキル基、例えば、トリフルオロメチルを含む。
【００５４】
Ｃ６−Ｃ１２−アリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキルは、１個の水素原子がＣ６−Ｃ１２−アリールにより置き換えられている１から４個の炭素原子、好ましくは１から３個の炭素原子、より好ましくは１または２個の炭素原子、特に１または２個の炭素原子を有する直鎖または分枝のアルキル基、例えば、ベンジルである。
【００５５】
ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルは、１または２個の水素原子が１または２個のヒドロキシル基により置き換えられている１から４個の炭素原子、好ましくは１から３個の炭素原子、より好ましくは１または２個の炭素原子を有する直鎖または分枝のアルキル基、例えば、ヒドロキシメチル、（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル、（Ｓ）−１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、（Ｒ）−１−ヒドロキシプロピル、（Ｓ）−１−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシプロピル、（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル、（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル、２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル、（Ｒ）−１−ヒドロキシブチル、（Ｓ）−１−ヒドロキシブチル、２−ヒドロキシブチル、３−ヒドロキシブチル、４−ヒドロキシブチルである。
【００５６】
Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルは、１または２個の水素原子が１から６個、好ましくは１から４個、特に１または２個の炭素原子を有する１または２個のアルコキシ基により置き換えられている１から４個の炭素原子、好ましくは１から３個の炭素原子、より好ましくは１または２個の炭素原子を有する直鎖または分枝のアルキル基、例えば、メトキシメチル、（Ｒ）−１−メトキシエチル、（Ｓ）−１−メトキシエチル、２−メトキシエチル、（Ｒ）−１−メトキシプロピル、（Ｓ）−１−メトキシプロピル、２−メトキシプロピル、３−メトキシプロピル、（Ｒ）−２−メトキシ−１−メチルエチル、（Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエチル、２−メトキシ−１−（メトキシメチル）エチル、（Ｒ）−１−メトキシブチル、（Ｓ）−１−メトキシブチル、２−メトキシブチル、３−メトキシブチル、４−メトキシブチル、エトキシメチル、（Ｒ）−１−エトキシエチル、（Ｓ）−１−エトキシエチル、２−エトキシエチル、（Ｒ）−１−エトキシプロピル、（Ｓ）−１−エトキシプロピル、２−エトキシプロピル、３−エトキシプロピル、（Ｒ）−２−エトキシ−１−メチルエチル、（Ｓ）−２−エトキシ−１−メチルエチル、２−エトキシ−１−（エトキシメチル）エチル、（Ｒ）−１−エトキシブチル、（Ｓ）−１−エトキシブチル、２−エトキシブチル、３−エトキシブチル、４−エトキシブチルである。
【００５７】
アミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルは、１個の水素原子がアミノ基により置き換えられている１から４個の炭素原子、好ましくは１から３個の炭素原子、より好ましくは１または２個の炭素原子、特に１または２個の炭素原子を有する直鎖または分枝のアルキル基、例えば、アミノメチル、２−アミノエチルである。
【００５８】
Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルは、１個の水素原子がＣ１−Ｃ６−アルキルアミノ基により、特にＣ１−Ｃ４−アルキルアミノ基により置き換えられている１から４個の炭素原子、好ましくは１から３個の炭素原子、より好ましくは１または２個の炭素原子、特に１または２個の炭素原子を有する直鎖または分枝のアルキル基、例えば、メチルアミノメチル、エチルアミノメチル、ｎ−プロピルアミノメチル、イソ−プロピルアミノメチル、ｎ−ブチルアミノメチル、２−ブチルアミノメチル、イソ−ブチルアミノメチルまたはｔｅｒｔ−ブチルアミノメチルである。
【００５９】
ジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルは、１個の水素原子がジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ基により、特にジ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ基により置き換えられている１から４個の炭素原子、好ましくは１から３個の炭素原子、より好ましくは１または２個の炭素原子、特に１または２個の炭素原子を有する直鎖または分枝のアルキル基、例えば、ジメチルアミノメチルである。
【００６０】
Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルは、１個の水素原子がＣ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ基により、特にＣ１−Ｃ４−アルキルカルボニルアミノ基により置き換えられている１から４個の炭素原子、好ましくは１から３個の炭素原子、より好ましくは１または２個の炭素原子、特に１または２個の炭素原子を有する直鎖または分枝のアルキル基、例えば、メチルカルボニルアミノメチル、エチルカルボニルアミノメチル、ｎ−プロピルカルボニルアミノメチル、イソ−プロピルカルボニルアミノメチル、ｎ−ブチルカルボニルアミノメチル、２−ブチルカルボニルアミノメチル、イソ−ブチルカルボニルアミノメチルまたはｔｅｒｔ−ブチルカルボニルアミノメチルである。
【００６１】
Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルは、１個の水素原子がＣ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニルアミノ基により、特にＣ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニルアミノ基により置き換えられている１から４個の炭素原子、好ましくは１から３個の炭素原子、より好ましくは１または２個の炭素原子、特に１または２個の炭素原子を有する直鎖または分枝のアルキル基、例えば、メチルアミノカルボニルアミノメチル、エチルアミノカルボニルアミノメチル、ｎ−プロピルアミノカルボニルアミノメチル、イソ−プロピルアミノカルボニルアミノメチル、ｎ−ブチルアミノカルボニルアミノメチル、２−ブチルアミノカルボニルアミノメチル、イソ−ブチルアミノカルボニルアミノメチルまたはｔｅｒｔ−ブチルアミノカルボニルアミノメチルである。
【００６２】
ジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルは、１個の水素原子がジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニルアミノ基により、特にジ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニルアミノ基により置き換えられている１から４個の炭素原子、好ましくは１から３個の炭素原子、より好ましくは１または２個の炭素原子、特に１または２個の炭素原子を有する直鎖または分枝のアルキル基、例えば、ジメチルアミノカルボニルアミノメチル、ジメチルアミノカルボニルアミノエチル、ジメチルアミノカルボニルアミノｎ−プロピルある。
【００６３】
Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルは、１個の水素原子がＣ１−Ｃ６−アルキルスルホニルアミノ基により、特にＣ１−Ｃ４−アルキルスルホニルアミノ基により置き換えられている１から４個の炭素原子、好ましくは１から３個の炭素原子、より好ましくは１または２個の炭素原子、特に１または２個の炭素原子を有する直鎖または分枝のアルキル基、例えば、メチルスルホニルアミノメチル、エチルスルホニルアミノメチル、ｎ−プロピルスルホニルアミノメチル、イソ−プロピルスルホニルアミノメチル、ｎ−ブチルスルホニルアミノメチル、２−ブチルスルホニルアミノメチル、イソ−ブチルスルホニルアミノメチルまたはｔｅｒｔ−ブチルスルホニルアミノメチルである。
【００６４】
（Ｃ６−Ｃ１２−アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノ−Ｃ１−Ｃ４アルキルは、１個の水素原子が（Ｃ６−Ｃ１２−アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノ基により、特に（Ｃ６−Ｃ１２−アリール−Ｃ１−Ｃ２−アルキル）アミノ基により置き換えられている１から４個の炭素原子、好ましくは１から３個の炭素原子、より好ましくは１または２個の炭素原子、特に１または２個の炭素原子を有する直鎖または分枝のアルキル基、例えば、ベンジルアミノメチルである。
【００６５】
Ｃ３−Ｃ１２−ヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ４−アルキルは、１個の水素原子がＣ３−Ｃ１２−ヘテロシクリルにより置き換えられている１から４個の炭素原子、好ましくは１から３個の炭素原子、より好ましくは１または２個の炭素原子、特に１または２個の炭素原子を有する直鎖または分枝のアルキル基、例えば、Ｎ−ピロリジニルメチル、Ｎ−ピペリジニルメチル、Ｎ−モルホリニルメチルである。
【００６６】
Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキルは、３から１２個の炭素原子を有する脂環式基である。特に、３から６個の炭素原子が環状構造、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルを形成している。環状構造は、置換されていなくてもよく、１、２、３または４個のＣ１−Ｃ４アルキル基、好ましくは１個以上のメチル基を担持していてもよい。
【００６７】
カルボニルは、＞Ｃ＝Ｏである。
【００６８】
Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルは、Ｒが本明細書に定義の１から６個、好ましくは１から４個、特に１または２個の炭素原子を有するアルキル基である式Ｒ−Ｃ（Ｏ）−の基である。例は、アセチル、プロピオニル、ｎ−ブチリル、２−メチルプロピオニル、ピバロイルを含む。
【００６９】
ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルは、水素原子の少なくとも１個、例えば１、２、３、４個または全てが１、２、３、４個または対応する数の同一または異なるハロゲン原子により置き換えられている本明細書に定義のＣ１−Ｃ６−アルキルカルボニルである。例は、フルオロメチルカルボニル、ジフルオロメチルカルボニル、トリフルオロメチルカルボニルを含む。さらなる例は、１，１，１−トリフルオロエタ−２−イルカルボニル、１，１，１−トリフルオロプロパ−３−イルカルボニルである。
【００７０】
Ｃ６−Ｃ１２−アリールカルボニルは、Ｒが本明細書に定義の６から１２個の炭素原子を有するアリール基である式Ｒ−Ｃ（Ｏ）−の基である。例はベンゾイルを含む。
【００７１】
Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニルは、Ｒが本明細書に定義の１から６個、好ましくは１から４個、特に１または２個の炭素原子を有するアルキル基である式Ｒ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−の基である。例はメトキシカルボニルおよびｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルを含む。
【００７２】
ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニルは、水素原子の少なくとも１個、例えば１、２、３、４個または全てが１、２、３、４個または対応する数の同一または異なるハロゲン原子により置き換えられている本明細書に定義のＣ１−Ｃ６−アルコキシカルボニルである。
【００７３】
Ｃ６−Ｃ１２−アリールオキシカルボニルは、Ｒが本明細書に定義の６から１２個の炭素原子を有するアリール基である式Ｒ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−の基である。例は、フェノキシカルボニルを含む。
【００７４】
シアノは、−Ｃ≡Ｎである。
【００７５】
アミノカルボニルは、ＮＨ２Ｃ（Ｏ）−である。
【００７６】
Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニルは、Ｒが本明細書に定義の１から６個、好ましくは１から４個、特に１または２個の炭素原子を有するアルキル基である式Ｒ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−の基である。例はメチルアミノカルボニルを含む。
【００７７】
（ハロゲン化Ｃ１−Ｃ４−アルキル）アミノカルボニルは、水素原子の少なくとも１個、例えば１、２、３、４個または全てが１、２、３、４個または対応する数の同一または異なる水素原子により置き換えられている本明細書に定義のＣ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニルである。
【００７８】
Ｃ６−Ｃ１２−アリールアミノカルボニルは、Ｒが本明細書に定義の６から１２個の炭素原子を有するアリール基である式Ｒ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−の基である。例はフェニルアミノカルボニルを含む。
【００７９】
Ｃ２−Ｃ６−アルケニルは、２、３、４、５または６個の炭素原子を有する一価不飽和炭化水素基、例えば、ビニル、アリル（２−プロペン−１−イル）、１−プロペン−１−イル、２−プロペン−２−イル、メタリル（２−メチルプロパ−２−エン−１−イル）などである。Ｃ３−Ｃ５−アルケニルは、特に、アリル、１−メチルプロパ−２−エン−１−イル、２−ブテン−１−イル、３−ブテン−１−イル、メタリル、２−ペンテン−１−イル、３−ペンテン−１−イル、４−ペンテン−１−イル、１−メチルブタ−２−エン−１−イルまたは２−エチルプロパ−２−エン−１−イルである。
【００８０】
Ｃ２−Ｃ６−アルキニルは、２、３、４、５または６個の炭素原子を有する一価不飽和炭化水素基、例えば、エチニル、２−プロピン−１−イル、１−プロピン−１−イル、２−プロピン−２−イルなどである。Ｃ３−Ｃ５−アルキニルは、特に、２−プロピン−１−イル、２−ブチン−１−イル、３−ブチン−１−イル、２−ペンチン−１−イル、３−ペンチン−１−イル、４−ペンチン−１−イルである。
【００８１】
Ｃ１−Ｃ４−アルキレンは、１から４個の炭素原子を有する直鎖または分枝のアルキレン基である。例は、メチレンおよびエチレンを含む。さらなる例はプロピレンである。
【００８２】
Ｃ２−Ｃ４−アルケニレンは、２から４個の炭素原子を有する直鎖または分枝のアルケニレン基である。
【００８３】
Ｃ２−Ｃ４−アルキニレンは、２から４個の炭素原子を有する直鎖または分枝のアルキニレン基である。例は、プロピニレンを含む。
【００８４】
Ｃ６−Ｃ１２−アリールは、６から１２員、特に６から１０員の芳香族環式基である。例は、フェニルおよびナフチルを含む。
【００８５】
Ｃ３−Ｃ１２−アリーレンは、ジアリール基である。例は、フェン−１，４−イレンおよびフェン−１，３−イレンを含む。
【００８６】
ヒドロキシは−ＯＨである。
【００８７】
Ｃ１−Ｃ６−アルコキシは、Ｒが１から６個、特に１から４個の炭素原子を有する直鎖または分枝のアルキル基である式Ｒ−Ｏ−の基である。例は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、２−ブトキシ、イソ−ブトキシ（２−メチルプロポキシ）、ｔｅｒｔ−ブトキシペンチルオキシ、１−メチルブトキシ、２−メチルブトキシ、３−メチルブトキシ、２，２−ジメチルプロポキシ、１−エチルプロポキシ、ヘキシルオキシ、１，１−ジメチルプロポキシ、１，２−ジメチルプロポキシ、１−メチルペンチルオキシ、２−メチルペンチルオキシ、３−メチルペンチルオキシ、４−メチルペンチルオキシ、１，１−ジメチルブチルオキシ、１，２−ジメチルブチルオキシ、１，３−ジメチルブチルオキシ、２，２−ジメチルブチルオキシ、２，３−ジメチルブチルオキシ、３，３−ジメチルブチルオキシ、１−エチルブチルオキシ、２−エチルブチルオキシ、１，１，２−トリメチルプロポキシ、１，２，２−トリメチルプロポキシ、１−エチル−１−メチルプロポキシおよび１−エチル−２−メチルプロポキシを含む。
【００８８】
ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６−アルコキシは、水素原子の少なくとも１個、例えば１、２、３、４個または全てが１、２、３、４個または対応する数の同一または異なるハロゲン原子により置き換えられている１から６個、好ましくは１から４個、特に１または２個の炭素原子を有する直鎖または分枝のアルコキシ基、例えば、ハロゲノメトキシ、ジハロゲノメトキシ、トリハロゲノメトキシ、（Ｒ）−１−ハロゲノエトキシ、（Ｓ）−１−ハロゲノエトキシ、２−ハロゲノエトキシ、１，１−ジハロゲノエトキシ、２，２−ジハロゲノエトキシ、２，２，２−トリハロゲノエトキシ、（Ｒ）−１−ハロゲノプロポキシ、（Ｓ）−１−ハロゲノプロポキシ、２−ハロゲノプロポキシ、３−ハロゲノプロポキシ、１，１−ジハロゲノプロポキシ、２，２−ジハロゲノプロポキシ、３，３−ジハロゲノプロポキシ、３，３，３−トリハロゲノプロポキシ、（Ｒ）−２−ハロゲノ−１−メチルエトキシ、（Ｓ）−２−ハロゲノ−１−メチルエトキシ、（Ｒ）−２，２−ジハロゲノ−１−メチルエトキシ、（Ｓ）−２，２−ジハロゲノ−１−メチルエトキシ、（Ｒ）−１，２−ジハロゲノ−１−メチルエトキシ、（Ｓ）−１，２−ジハロゲノ−１−メチルエトキシ、（Ｒ）−２，２，２−トリハロゲノ−１−メチルエトキシ、（Ｓ）−２，２，２−トリハロゲノ−１−メチルエトキシ、２−ハロゲノ−１−（ハロゲノメチル）エトキシ、１−（ジハロゲノメチル）−２，２−ジハロゲノエトキシ、（Ｒ）−１−ハロゲノブトキシ、（Ｓ）−１−ハロゲノブトキシ、２−ハロゲノブトキシ、３−ハロゲノブトキシ、４−ハロゲノブトキシ、１，１−ジハロゲノブトキシ、２，２−ジハロゲノブトキシ、３，３−ジハロゲノブトキシ、４，４−ジハロゲノブトキシ、４，４，４−トリハロゲノブトキシなどである。特定の例は、定義されるフッ素化Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基、例えばトリフルオロメトキシを含む。
【００８９】
Ｃ１−Ｃ６−ヒドロキシアルコキシは、１または２個の水素原子がヒドロキシにより置き換えられている本明細書に定義の１から６個、好ましくは１から４個の炭素原子を有するアルコキシ基である。例は、２−ヒドロキシエトキシ、３−ヒドロキシプロポキシ、２−ヒドロキシプロポキシ、１−メチル−２−ヒドロキシエトキシなどを含む。
【００９０】
Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシは、１または２個の水素原子が本明細書に定義の１から６個、好ましくは１から４個の炭素原子を有する１または２個のアルコキシ基により置き換えられている本明細書に定義の１から４個の炭素原子、好ましくは１または２個の炭素原子を有するアルコキシ基である。例は、メトキシメトキシ、２−メトキシエトキシ、１−メトキシエトキシ、３−メトキシプロポキシ、２−メトキシプロポキシ、１−メチル−１−メトキシエトキシ、エトキシメトキシ、２−エトキシエトキシ、１−エトキシエトキシ、３−エトキシプロポキシ、２−エトキシプロポキシ、１−メチル−１−エトキシエトキシなどを含む。
【００９１】
アミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシは、１個の水素原子がアミノ基により置き換えられている本明細書に定義の１から４個、好ましくは１または２個の炭素原子を有するアルコキシ基である。例は、２−アミノエトキシを含む。
【００９２】
Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシは、１個の水素原子が本明細書に定義の１から６個、好ましくは１から４個の炭素原子を有するアルキルアミノ基により置き換えられている本明細書に定義の１から４個、好ましくは１または２個の炭素原子を有するアルコキシ基である。例は、メチルアミノメトキシ、エチルアミノメトキシ、ｎ−プロピルアミノメトキシ、イソ−プロピルアミノメトキシ、ｎ−ブチルアミノメトキシ、２−ブチルアミノメトキシ、イソ−ブチルアミノメトキシ、ｔｅｒｔ−ブチルアミノメトキシ、２−（メチルアミノ）エトキシ、２−（エチルアミノ）エトキシ、２−（ｎ−プロピルアミノ）エトキシ、２−（イソ−プロピルアミノ）エトキシ、２−（ｎ−ブチルアミノ）エトキシ、２−（２−ブチルアミノ）エトキシ、２−（イソ−ブチルアミノ）エトキシ、２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）エトキシを含む。
【００９３】
ジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシは、１個の水素原子が本明細書に定義の１から６個、好ましくは１から４個の炭素原子を有するジ−アルキルアミノ基により置き換えられている本明細書に定義の１から４個、好ましくは１または２個の炭素原子を有するアルコキシ基である。例は、ジメチルアミノメトキシ、ジエチルアミノメトキシ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ）エトキシ、２−（ジメチルアミノ）エトキシ、２−（ジエチルアミノ）エトキシ、２−（Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ）エトキシを含む。
【００９４】
Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシは、１個の水素原子がアルキル基が１から６個、好ましくは１から４個の炭素原子を有する本明細書に定義のアルキルカルボニルアミノ基により置き換えられている本明細書に定義の１から４個、好ましくは１または２個の炭素原子を有するアルコキシ基である。例は、メチルカルボニルアミノメトキシ、エチルカルボニルアミノメトキシ、ｎ−プロピルカルボニルアミノメトキシ、イソ−プロピルカルボニルアミノメトキシ、ｎ−ブチルカルボニルアミノメトキシ、２−ブチルカルボニルアミノメトキシ、イソ−ブチルカルボニルアミノメトキシ、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルアミノメトキシ、２−（メチルカルボニルアミノ）エトキシ、２−（エチルカルボニルアミノ）エトキシ、２−（ｎ−プロピルカルボニルアミノ）エトキシ、２−（イソ−プロピルカルボニルアミノ）エトキシ、２−（ｎ−ブチルカルボニルアミノ）エトキシ、２−（２−ブチルカルボニルアミノ）エトキシ、２−（イソ−ブチルカルボニルアミノ）エトキシ、２−（ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルアミノ）エトキシを含む。
【００９５】
Ｃ６−Ｃ１２−アリールカルボニルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシは、１個の水素原子が本明細書に定義のＣ６−Ｃ１２−アリールカルボニルアミノ基により置き換えられている本明細書に定義の１から４個、好ましくは１または２個の炭素原子を有するアルコキシ基である。例は、２−（ベンゾイルアミノ）エトキシを含む。
【００９６】
Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシは、１個の水素原子がアルコキシ基が１から６個、好ましくは１から４個の炭素原子を有する本明細書に定義のアルコキシカルボニルアミノ基により置き換えられている本明細書に定義の１から４個、好ましくは１または２個の炭素原子を有するアルコキシ基である。例は、メトキシカルボニルアミノメトキシ、エトキシカルボニルアミノメトキシ、ｎ−プロポキシカルボニルアミノメトキシ、イソ−プロポキシカルボニルアミノメトキシ、ｎ−ブトキシカルボニルアミノメトキシ、２−ブトキシカルボニルアミノメトキシ、イソ−ブトキシカルボニルアミノメトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメトキシ、２−（メトキシカルボニルアミノ）エトキシ、２−（エトキシカルボニルアミノ）エトキシ、２−（ｎ−プロポキシカルボニルアミノ）エトキシ、２−（イソ−プロポキシカルボニルアミノ）エトキシ、２−（ｎ−ブトキシカルボニルアミノ）エトキシ、２−（２−ブトキシカルボニルアミノ）エトキシ、２−（イソ−ブトキシカルボニルアミノ）エトキシ、２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エトキシを含む。
【００９７】
Ｃ２−Ｃ６−アルケニルオキシは、Ｒが２から６個、特に２から４個の炭素原子を有する直鎖または分枝のアルケニル基である式Ｒ−Ｏ−の基である。例は、ビニルオキシ、アリルオキシ（２−プロペン−１−イルオキシ）、１−プロペン−１−イルオキシ、２−プロペン−２−イルオキシ、メタリルオキシ（２−メチルプロパ−２−エン−１−イルオキシ）などを含む。Ｃ３−Ｃ５−アルケニルオキシは、特に、アリルオキシ、１−メチルプロパ−２−エン−１−イルオキシ、２−ブテン−１−イルオキシ、３−ブテン−１−イルオキシ、メタリルオキシ、２−ペンテン−１−イルオキシ、３−ペンテン−１−イルオキシ、４−ペンテン−１−イルオキシ、１−メチルブタ−２−エン−１−イルオキシまたは２−エチルプロパ−２−エン−１−イルオキシである。
【００９８】
Ｃ６−Ｃ１２−アリール−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシは、１個の水素原子が本明細書に定義のＣ６−Ｃ１２−アリール基により置き換えられている本明細書に定義の１から４個、好ましくは１または２個の炭素原子を有するアルコキシ基である。例は、ベンジルオキシを含む。
【００９９】
Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシは、１個の水素原子が本明細書に定義の１から６個、好ましくは１から４個の炭素原子を有するアルキルスルホニルアミノ基により置き換えられている本明細書に定義の１から４個、好ましくは１または２個の炭素原子を有するアルコキシ基である。例は、２−（メチルスルホニルアミノ）エトキシ、２−（エチルスルホニルアミノ）エトキシ、２−［（２−メチルプロピル）スルホニルアミノ］エトキシを含む。
【０１００】
（ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６−アルキル）スルホニルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシは、１個の水素原子がアルキル基がハロゲン化されている本明細書に定義の１から６個、好ましくは１から４個の炭素原子を有するアルキルスルホニルアミノ基により置き換えられている本明細書に定義の１から４個、好ましくは１または２個の炭素原子を有するアルコキシ基である。例は、２−（トリフルオロメチルスルホニルアミノ）エトキシを含む。
【０１０１】
Ｃ６−Ｃ１２−アリールスルホニルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシは、１個の水素原子が本明細書に定義のＣ６−Ｃ１２−アリールスルホニルアミノ基により置き換えられている本明細書に定義の１から４個、好ましくは１または２個の炭素原子を有するアルコキシ基である。例は、２−（フェニルスルホニルアミノ）エトキシ、２−（ナフチルスルホニルアミノ）エトキシを含む。
【０１０２】
（Ｃ６−Ｃ１２−アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル）スルホニルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシは、１個の水素原子が（Ｃ６−Ｃ１２−アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル）スルホニルアミノ基により、好ましくは（Ｃ６−Ｃ１２−アリール−Ｃ１−Ｃ２−アルキル）スルホニルアミノ基により置き換えられている本明細書に定義の１から４個、好ましくは１または２個の炭素原子を有するアルコキシ基である。例は、２−（ベンジルスルホニルアミノ）エトキシを含む。
【０１０３】
Ｃ３−Ｃ１２−ヘテロシクリルスルホニルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシは、１個の水素原子が本明細書に定義のＣ３−Ｃ１２−ヘテロシクリルスルホニルアミノ基により置き換えられている本明細書に定義の１から４個、好ましくは１または２個の炭素原子を有するアルコキシ基である。例は、２−（ピリジン−３−イル−スルホニルアミノ）エトキシを含む。
【０１０４】
Ｃ３−Ｃ１２−ヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシは、１個の水素原子が本明細書に定義のＣ３−Ｃ１２−ヘテロシクリル基により置き換えられている本明細書に定義の１から４個、好ましくは１または２個の炭素原子を有するアルコキシ基である。例は、２−（Ｎ−ピロリジニル）エトキシ、２−（Ｎ−モルホリニル）エトキシおよび２−（Ｎ−イミダゾリル）エトキシを含む。
【０１０５】
Ｃ１−Ｃ２−アルキレンジオキソは、Ｒが本明細書に定義の１または２個の炭素原子を有する直鎖または分枝のアルキレン基である式−Ｏ−Ｒ−Ｏ−の基である。例は、メチレンジオキソを含む。
【０１０６】
Ｃ６−Ｃ１２−アリールオキシは、Ｒが本明細書に定義の６から１２個、特に６個の炭素原子を有するアリール基である式Ｒ−Ｏ−の基である。例は、フェノキシを含む。
【０１０７】
Ｃ３−Ｃ１２−ヘテロシクリルオキシは、Ｒが本明細書に定義の３から１２個、特に３から７個の炭素原子を有するＣ３−Ｃ１２−ヘテロシクリル基である式Ｒ−Ｏ−の基である。例は、ピリジン−２−イルオキシを含む。
【０１０８】
Ｃ１−Ｃ６−アルキルチオは、Ｒが本明細書に定義の１から６個、好ましくは１から４個の炭素原子を有するアルキル基である式Ｒ−Ｓ−の基である。例は、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、ブチルチオ、ペンチルチオ、１−メチルブチルチオ、２−メチルブチルチオ、３−メチルブチルチオ、２，２−ジメチルプロピルチオ、１−エチルプロピルチオ、ヘキシルチオ、１，１−ジメチルプロピルチオ、１，２−ジメチルプロピルチオ、１−メチルペンチルチオ、２−メチルペンチルチオ、３−メチルペンチルチオ、４−メチルペンチルチオ、１，１−ジメチルブチルチオ、１，２−ジメチルブチルチオ、１，３−ジメチルブチルチオ、２，２−ジメチルブチルチオ、２，３−ジメチルブチルチオ、３，３−ジメチルブチルチオ、１−エチルブチルチオ、２−エチルブチルチオ、１，１，２−トリメチルプロピルチオ、１，２，２−トリメチルプロピルチオ、１−エチル−１−メチルプロピルおよび１−エチル−２−メチルプロピルを含む。
【０１０９】
ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６−アルキルチオは、Ｒが本明細書に定義の１から６個、好ましくは１から４個の炭素原子を有するハロゲン化アルキル基である式Ｒ−Ｓ−の基である。例は、ハロゲノメチルチオ、ジハロゲノメチルチオ、トリハロゲノメチルチオ、（Ｒ）−１−ハロゲノエチルチオ、（Ｓ）−１−ハロゲノエチルチオ、２−ハロゲノエチルチオ、１，１−ジハロゲノエチルチオ、２，２−ジハロゲノエチルチオ、２，２，２−トリハロゲノエチルチオ、（Ｒ）−１−ハロゲノプロピルチオ、（Ｓ）−１−ハロゲノプロピルチオ、２−ハロゲノプロピルチオ、３−ハロゲノプロピルチオ、１，１−ジハロゲノプロピルチオ、２，２−ジハロゲノプロピルチオ、３，３−ジハロゲノプロピルチオ、３，３，３−トリハロゲノプロピルチオ、（Ｒ）−２−ハロゲノ−１−メチルエチルチオ、（Ｓ）−２−ハロゲノ−１−メチルエチルチオ、（Ｒ）−２，２−ジハロゲノ−１−メチルエチルチオ、（Ｓ）−２，２−ジハロゲノ−１−メチルエチルチオ、（Ｒ）−１，２−ジハロゲノ−１−メチルエチルチオ、（Ｓ）−１，２−ジハロゲノ−１−メチルエチルチオ、（Ｒ）−２，２，２−トリハロゲノ−１−メチルエチルチオ、（Ｓ）−２，２，２−トリハロゲノ−１−メチルエチルチオ、２−ハロゲノ−１−（ハロゲノメチル）エチルチオ、１−（ジハロゲノメチル）−２，２−ジハロゲノエチルチオ、（Ｒ）−１−ハロゲノブチルチオ、（Ｓ）−１−ハロゲノブチルチオ、２−ハロゲノブチルチオ、３−ハロゲノブチルチオ、４−ハロゲノブチルチオ、１，１−ジハロゲノブチルチオ、２，２−ジハロゲノブチルチオ、３，３−ジハロゲノブチルチオ、４，４−ジハロゲノブチルチオ、４，４，４−トリハロゲノブチルチオなどを含む。特定の例は、定義されるフッ素化Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ基、例えばトリフルオロメチルチオを含む。
【０１１０】
Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルフィニルは、Ｒが本明細書に定義の１から６個、好ましくは１から４個の炭素原子を有するアルキル基である式Ｒ−Ｓ（Ｏ）−の基である。例は、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、プロピルスルフィニル、ブチルスルフィニル、ペンチルスルフィニル、１−メチルブチルスルフィニル、２−メチルブチルスルフィニル、３−メチルブチルスルフィニル、２，２−ジメチルプロピルスルフィニル、１−エチルプロピルスルフィニル、ヘキシルスルフィニル、１，１−ジメチルプロピルスルフィニル、１，２−ジメチルプロピルスルフィニル、１−メチルペンチルスルフィニル、２−メチルペンチルスルフィニル、３−メチルペンチルスルフィニル、４−メチルペンチルスルフィニル、１，１−ジメチルブチルスルフィニル、１，２−ジメチルブチルスルフィニル、１，３−ジメチルブチルスルフィニル、２，２−ジメチルブチルスルフィニル、２，３−ジメチルブチルスルフィニル、３，３−ジメチルブチルスルフィニル、１−エチルブチルスルフィニル、２−エチルブチルスルフィニル、１，１，２−トリメチルプロピルスルフィニル、１，２，２−トリメチルプロピルスルフィニル、１−エチル−１−メチルプロピルおよび１−エチル−２−メチルプロピルを含む。
【０１１１】
Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニルは、Ｒが本明細書に定義の１から６個、好ましくは１から４個の炭素原子を有するアルキル基である式Ｒ−Ｓ（Ｏ）２−の基である。例は、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、ブチルスルホニル、ペンチルスルホニル、１−メチルブチルスルホニル、２−メチルブチルスルホニル、３−メチルブチルスルホニル、２，２−ジメチルプロピルスルホニル、１−エチルプロピルスルホニル、ヘキシルスルホニル、１，１−ジメチルプロピルスルホニル、１，２−ジメチルプロピルスルホニル、１−メチルペンチルスルホニル、２−メチルペンチルスルホニル、３−メチルペンチルスルホニル、４−メチルペンチルスルホニル、１，１−ジメチルブチルスルホニル、１，２−ジメチルブチルスルホニル、１，３−ジメチルブチルスルホニル、２，２−ジメチルブチルスルホニル、２，３−ジメチルブチルスルホニル、３，３−ジメチルブチルスルホニル、１−エチルブチルスルホニル、２−エチルブチルスルホニル、１，１，２−トリメチルプロピルスルホニル、１，２，２−トリメチルプロピルスルホニル、１−エチル−１−メチルプロピルおよび１−エチル−２−メチルプロピルを含む。
【０１１２】
（ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６−アルキル）スルホニルは、水素原子の少なくとも１個、例えば１、２、３、４個または全てが１、２、３、４個または対応する数の同一または異なるハロゲン原子により置き換えられている本明細書に定義のＣ１−Ｃ６−アルキルスルホニルである。
【０１１３】
Ｃ６−Ｃ１２−アリールスルホニルは、Ｒが本明細書に定義の６から１２個の炭素原子を有するアリール基である式Ｒ−Ｓ（Ｏ）２−の基である。例は、フェニルスルホニルを含む。
【０１１４】
（Ｃ６−Ｃ１２−アリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキル）スルホニルは、Ｒが本明細書に定義のＣ６−Ｃ１２−アリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキル基、特にＣ６−Ｃ１２−アリール−Ｃ１−Ｃ２−アルキル基である式Ｒ−Ｓ（Ｏ）２−の基である。例は、ベンジルスルホニルを含む。
【０１１５】
Ｃ３−Ｃ１２−ヘテロシクリルスルホニルは、Ｒが本明細書に定義のＣ３−Ｃ１２−ヘテロシクリルである式Ｒ−Ｓ（Ｏ）２−の基である。
【０１１６】
アミノスルホニルは、ＮＨ２−Ｓ（Ｏ）２−である。
【０１１７】
Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノスルホニルは、Ｒが本明細書に定義の１から６個、好ましくは１から４個の炭素原子を有するアルキル基である式Ｒ−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−の基である。例は、メチルアミノスルホニル、エチルアミノスルホニル、ｎ−プロピルアミノスルホニル、イソ−プロピルアミノスルホニル、ｎ−ブチルアミノスルホニル、２−ブチルアミノスルホニル、イソ−ブチルアミノスルホニル、ｔｅｒｔ−ブチルアミノスルホニルを含む。
【０１１８】
ジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノスルホニルは、ＲおよびＲ’が互いに独立に本明細書に定義の１から６個、好ましくは１から４個の炭素原子を有するアルキル基である式ＲＲ’Ｎ−Ｓ（Ｏ）２−の基である。例は、ジメチルアミノスルホニル、ジエチルアミノスルホニル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノスルホニルを含む。
【０１１９】
Ｃ６−Ｃ１２−アリールアミノスルホニルは、Ｒが６から１２個、好ましくは６個の炭素原子を有する本明細書に定義のアリール基である式Ｒ−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−の基である。
【０１２０】
アミノはＮＨ２である。
【０１２１】
Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノは、Ｒが本明細書に定義の１から６個、特に１から４個の炭素原子を有するアルキル基である式Ｒ−ＮＨ−の基である。例は、メチルアミノ、エチルアミノ、ｎ−プロピルアミノ、イソ−プロピルアミノ、ｎ−ブチルアミノ、２−ブチルアミノ、イソ−ブチルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルアミノを含む。
【０１２２】
（ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノは、水素原子の少なくとも１個、例えば１、２、３、４個または全てが１、２、３、４個または対応する数の同一または異なるハロゲン原子により置き換えられている本明細書に定義のＣ１−Ｃ６−アルキルアミノである。
【０１２３】
ジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノは、ＲおよびＲ’が互いに独立に本明細書に定義の１から６個、特に１から４個の炭素原子を有するアルキル基である式ＲＲ’Ｎ−の基である。例は、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノを含む。
【０１２４】
ジ−（ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノは、水素原子の少なくとも１個、例えば１、２、３、４個または全てが１、２、３、４個または対応する数の同一または異なるハロゲン原子により置き換えられている本明細書に定義のジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノである。
【０１２５】
Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノは、Ｒが本明細書に定義の１から６個、特に１から４個の炭素原子を有するアルキル基である式Ｒ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−の基である。例は、アセトアミド（メチルカルボニルアミノ）、プロピオンアミド、ｎ−ブチルアミド、２−メチルプロピオンアミド（イソプロピルカルボニルアミノ）、２，２−ジメチルプロピオンアミドなどを含む。
【０１２６】
（ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６−アルキル）カルボニルアミノは、水素原子の少なくとも１個、例えば１、２、３、４個または全てが１、２、３、４個または対応する数の同一または異なるハロゲン原子により置き換えられている本明細書に定義のＣ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノである。
【０１２７】
Ｃ６−Ｃ１２−アリールカルボニルアミノは、Ｒが本明細書に定義の６から１２個の炭素原子を有するアリール基である式Ｒ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−の基である。例は、フェニルカルボニルアミノを含む。
【０１２８】
Ｃ２−Ｃ６−アルケニルアミノは、Ｒが２から６個、特に２から４個の炭素原子を有する直鎖または分枝のアルケニル基である式Ｒ−ＮＨ−の基である。例は、ビニルアミノ、アリルアミノ（２−プロペン−１−イルアミノ）、１−プロペン−１−イルアミノ、２−プロペン−２−イルアミノ、メタリルアミノ（２−メチルプロパ−２−エン−１−イルアミノ）などを含む。Ｃ３−Ｃ５−アルケニルアミノは特に、アリルアミノ、１−メチルプロパ−２−エン−１−イルアミノ、２−ブテン−１−イルアミノ、３−ブテン−１−イルアミノ、メタリルアミノ、２−ペンテン−１−イルアミノ、３−ペンテン−１−イルアミノ、４−ペンテン−１−イルアミノ、１−メチルブタ−２−エン−１−イルアミノまたは２−エチルプロパ−２−エン−１−イルアミノを含む。
【０１２９】
Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニルアミノは、Ｒが本明細書に定義の１から６個、特に１から４個の炭素原子を有するアルキル基である式Ｒ−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−の基である。例は、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ、ｎ−プロピルスルホニルアミノ、イソ−プロピルスルホニルアミノ、ｎ−ブチルスルホニルアミノ、２−ブチルスルホニルアミノ、イソ−ブチルスルホニルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニルアミノを含む。
【０１３０】
（ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６アルキル）スルホニルアミノは、水素原子の少なくとも１個、例えば１、２、３、４個または全てが１、２、３、４個または対応する数の同一または異なるハロゲン原子により置き換えられている本明細書に定義のＣ１−Ｃ６−アルキルスルホニルアミノである。
【０１３１】
Ｃ６−Ｃ１２−アリールスルホニルアミノは、Ｒが本明細書に定義の６から１２個の炭素原子を有するアリール基である式Ｒ−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−の基である。例は、フェニルスルホニルアミノを含む。
【０１３２】
ニトロは−ＮＯ２である。
【０１３３】
Ｃ３−Ｃ１２−ヘテロシクリルは、３から１２員の複素環基、例えば、一般に３、４、５、６または７個の環形成原子（環員）を有する飽和複素環基、一般に５、６または７個の環形成原子を有する不飽和非芳香族複素環基、および一般に５、６または７個の環形成原子を有するヘテロ芳香族基（ヘタリール）である。複素環基は、炭素原子（Ｃ−結合）または窒素原子（Ｎ−結合）を介して結合していてよい。好ましい複素環基は、環員原子としての１個の窒素原子、ならびに互いに独立にＯ、ＳおよびＮから選択される環員としての１、２または３個のさらなるヘテロ原子を任意に含む。同様に好ましい複素環基は、Ｏ、ＳおよびＮから選択される環員としての１個のヘテロ原子、ならびに環員としての１、２または３個のさらなる窒素原子を任意に含む。
【０１３４】
Ｃ３−Ｃ１２−ヘテロシクリルの例は、
Ｃ−またはＮ−結合の３−４員飽和環、例えば、
２−オキシラニル、２−オキセタニル、３−オキセタニル、２−アジリジニル、３−チエタニル、１−アゼチジニル、２−アゼチジニル、３−アゼチジニル；
Ｃ−結合の５員飽和環、例えば、
テトラヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、テトラヒドロチエン−２−イル、テトラヒドロチエン−３−イル、テトラヒドロピロール−２−イル、テトラヒドロピロール−３−イル、テトラヒドロピラゾール−３−イル、テトラヒドロ−ピラゾール−４−イル、テトラヒドロイソオキサゾール−３−イル、テトラヒドロイソオキサゾール−４−イル、テトラヒドロイソオキサゾール−５−イル、１，２−オキサチオラン−３−イル、１，２−オキサチオラン−４−イル、１，２−オキサチオラン−５−イル、テトラヒドロイソチアゾール−３−イル、テトラヒドロイソチアゾール−４−イル、テトラヒドロイソチアゾール−５−イル、１，２−ジチオラン−３−イル、１，２−ジチオラン−４−イル、テトラヒドロイミダゾール−２−イル、テトラヒドロイミダゾール−４−イル、テトラヒドロオキサゾール−２−イル、テトラヒドロオキサゾール−４−イル、テトラヒドロオキサゾール−５−イル、テトラヒドロチアゾール−２−イル、テトラヒドロチアゾール−４−イル、テトラヒドロチアゾール−５−イル、１，３−ジオキソラン−２−イル、１，３−ジオキソラン−４−イル、１，３−オキサチオラン−２−イル、１，３−オキサチオラン−４−イル、１，３−オキサチオラン−５−イル、１，３−ジチオラン−２−イル、１，３−ジチオラン−４−イル、１，３，２−ジオキサチオラン−４−イル；
Ｃ−結合の６員飽和環、例えば、
テトラヒドロピラン−２−イル、テトラヒドロピラン−３−イル、テトラヒドロピラン−４−イル、ピペリジン−２−イル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、テトラヒドロチオピラン−２−イル、テトラヒドロチオピラン−３−イル、テトラヒドロチオピラン−４−イル、１，３−ジオキサン−２−イル、１，３−ジオキサン−４−イル、１，３−ジオキサン−５−イル、１，４−ジオキサン−２−イル、１，３−ジチアン−２−イル、１，３−ジチアン−４−イル、１，３−ジチアン−５−イル、１，４−ジチアン−２−イル、１，３−オキサチアン−２−イル、１，３−オキサチアン−４−イル、１，３−オキサチアン−５−イル、１，３−オキサチアン−６−イル、１，４−オキサチアン−２−イル、１，４−オキサチアン−３−イル、１，２−ジチアン−３−イル、１，２−ジチアン−４−イル、ヘキサヒドロピリミジン−２−イル、ヘキサヒドロピリミジン−４−イル、ヘキサヒドロピリミジン−５−イル、ヘキサヒドロピラジン−２−イル、ヘキサヒドロピリダジン−３−イル、ヘキサヒドロピリダジン−４−イル、テトラヒドロ−１，３−オキサジン−２−イル、テトラヒドロ−１，３−オキサジン−４−イル、テトラヒドロ−１，３−オキサジン−５−イル、テトラヒドロ−１，３−オキサジン−６−イル、テトラヒドロ−１，３−チアジン−２−イル、テトラヒドロ−１，３−チアジン−４−イル、テトラヒドロ−１，３−チアジン−５−イル、テトラヒドロ−１，３−チ  アジン−６−イル、テトラヒドロ−１，４−チアジン−２−イル、テトラヒドロ−１，４−チアジン−３−イル、テトラヒドロ−１，４−オキサジン−２−イル、テトラヒドロ−１，４−オキサジン−３−イル、テトラヒドロ−１，２−オキサジン−３−イル、テトラヒドロ−１，２−オキサジン−４−イル、テトラヒドロ−１，２−オキサジン−５−イル、テトラヒドロ−１，２−オキサジン−６−イル；
Ｎ−結合の５員飽和環、例えば、
テトラヒドロピロール−１−イル（ピロリジン−１−イル）、テトラヒドロピラゾール−１−イル、テトラヒドロイソオキサゾール−２−イル、テトラヒドロイソチアゾール−２−イル、テトラヒドロイミダゾール−１−イル、テトラヒドロオキサゾール−３−イル、テトラヒドロチアゾール−３−イル；
Ｎ−結合の６員飽和環、例えば、
ピペリジン−１−イル、ヘキサヒドロピリミジン−１−イル、ヘキサヒドロピラジン−１−イル（ピペラジン−１−イル）、ヘキサヒドロピリダジン−１−イル、テトラヒドロ−１，３−オキサジン−３−イル、テトラヒドロ−１，３−チアジン−３−イル、テトラヒドロ−１，４−チアジン−４−イル、テトラヒドロ−１，４−オキサジン−４−イル（モルホリン−１−イル）、テトラヒドロ−１，２−オキサジン−２−イル；
Ｃ−結合の５員部分不飽和環、例えば、
２，３−ジヒドロフラン−２−イル、２，３−ジヒドロフラン−３−イル、２，５−ジヒドロフラン−２−イル、２，５−ジヒドロフラン−３−イル、４，５−ジヒドロフラン−２−イル、４，５−ジヒドロフラン−３−イル、２，３−ジヒドロ−チエン−２−イル、２，３−ジヒドロチエン−３−イル、２，５−ジヒドロチエン−２−イル、２，５−ジヒドロチエン−３−イル、４，５−ジヒドロチエン−２−イル、４，５−ジヒドロチエン−３−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル、２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−イル、２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル、４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−イル、４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール−２−イル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール−３−イル、３，４−ジヒドロ−５Ｈ−ピロール−２−イル、３，４−ジヒドロ−５Ｈ−ピロール−３−イル、４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル、２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル、４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル、４，５−ジヒドロイソオキサゾール−４−イル、４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル、２，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル、２，５−ジヒドロイソオキサゾール−４−イル、２，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル、２，３−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル、２，３−ジヒドロイソオキサゾール−４−イル、２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル、４，５−ジヒドロイソチアゾール−３−イル、４，５−ジヒドロイソチアゾール−４−イル、４，５−ジヒドロイソチアゾール−５−イル、２，５−ジヒドロイソチアゾール−３−イル、２，５−ジヒドロイソチアゾール−４−イル、２，５−ジヒドロイソチアゾール−５−イル、２，３−ジヒドロイソチアゾール−３−イル、２，３−ジヒドロイソチアゾール−４−イル、２，３−ジヒドロイソチアゾール−５−イル、４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル、４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル、４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル、２，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル、２，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル、２，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル、４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル、４，５−ジヒドロオキサゾール−４−イル、４，５−ジヒドロオキサゾール−５−イル、２，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル、２，５−ジヒドロオキサゾール−４−イル、２，５−ジヒドロオキサゾール−５−イル、２，３−ジヒドロオキサゾール−２−イル、２，３−ジヒドロオキサゾール−４−イル、２，３−ジヒドロオキサゾール−５−イル、４，５−ジヒドロチアゾール−２−イル、４，５−ジヒドロチアゾール−４−イル、４，５−ジヒドロチアゾール−５−イル、２，５−ジヒドロチアゾール−２−イル、２，５−ジヒドロチアゾール−４−イル、２，５−ジヒドロチアゾール−５−イル、２，３−ジヒドロチアゾール−２−イル、２，３−ジヒドロ−チアゾール−４−イル、２，３−ジヒドロチアゾール−５−イル、１，３−ジオキソール−２−イル、１，３−ジオキソール−４−イル、１，３−ジチオール−２−イル、１，３−ジチオール−４−イル、１，３−オキサチオール−２−イル、１，３−オキサチオール−４−イル、１，３−オキサチオール−５−イル；
Ｃ−結合の６員部分不飽和環、例えば、
２Ｈ−３，４−ジヒドロピラン−６−イル、２Ｈ−３，４−ジヒドロピラン−５−イル、２Ｈ−３，４−ジヒドロピラン−４−イル、２Ｈ−３，４−ジヒドロピラン−３−イル、２Ｈ−３，４−ジヒドロピラン−２−イル、２Ｈ−３，４−ジヒドロチオピラン−６−イル、２Ｈ−３，４−ジヒドロチオピラン−５−イル、２Ｈ−３，４−ジヒドロチオピラン−４−イル、２Ｈ−３，４−ジヒドロチオピラン−３−イル、２Ｈ−３，４−ジヒドロチオピラン−２−イル、１，２，３，４−テトラヒドロピリジン−６−イル、１，２，３，４−テトラヒドロピリジン−５−イル、１，２，３，４−テトラヒドロピリジン−４−イル、１，２，３，４−テトラ−ヒドロピリジン−３−イル、１，２，３，４−テトラヒドロピリジン−２−イル、２Ｈ−５，６−ジヒドロピラン−２−イル、２Ｈ−５，６−ジヒドロピラン−３−イル、２Ｈ−５，６−ジヒドロピラン−４−イル、２Ｈ−５，６−ジヒドロピラン−５−イル、２Ｈ−５，６−ジヒドロピラン−６−イル、２Ｈ−５，６−ジヒドロチオピラン−２−イル、２Ｈ−５，６−ジヒドロチオピラン−３−イル、２Ｈ−５，６−ジヒドロチオピラン−４−イル、２Ｈ−５，６−ジヒドロチオピラン−５−イル、２Ｈ−５，６−ジヒドロチオピラン−６−イル、１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−２−イル、１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル、１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−４−イル、１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−５−イル、１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−６−イル、２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−２−イル、２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−３−イル、２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−４−イル、２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−５−イル、２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−６−イル、４Ｈ−ピラン−２−イル、４Ｈ−ピラン−３−イル−、４Ｈ−ピラン−４−イル、４Ｈ−チオピラン−２−イル、４Ｈ−チオピラン−３−イル、４Ｈ−チオピラン−４−イル、１，４−ジヒドロピリジン−２−イル、１，４−ジヒドロピリジン−３−イル、１，４−ジヒドロピリジン−４−イル、２Ｈ−ピラン−２−イル、２Ｈ−ピラン−３−イル、２Ｈ−ピラン−４−イル、２Ｈ−ピラン−５−イル、２Ｈ−ピラン−６−イル、２Ｈ−チオピラン−２−イル、２Ｈ−チオピラン−３−イル、２Ｈ−チオピラン−４−イル、２Ｈ−チオピラン−５−イル、２Ｈ−チオピラン−６−イル、１，２−ジヒドロピリジン−２−イル、１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル、１，２−ジヒドロピリジン−４−イル、１，２−ジヒドロピリジン−５−イル、１，２−ジヒドロ−ピリジン−６−イル、３，４−ジヒドロピリジン−２−イル、３，４−ジヒドロピリジン−３−イル、３，４−ジヒドロ−ピリジン−４−イル、３，４−ジヒドロピリジン−５−イル、３，４−ジヒドロピリジン−６−イル、２，５−ジヒドロピリジン−２−イル、２，５−ジヒドロピリジン−３−イル、２，５−ジヒドロピリジン−４−イル、２，５−ジヒドロピリジン−５−イル、２，５−ジヒドロピリジン−６−イル、２，３−ジヒドロピリジン−２−イル、２，３−ジヒドロピリジン−３−イル、２，３−ジヒドロピリジン−４−イル、２，３−ジヒドロピリジン−５−イル、２，３−ジヒドロピリジン−６−イル、２Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，２−オキサジン−３−イル、２Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，２−オキサジン−４−イル、２Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，２−オキサジン−５−イル、２Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，２−オキサジン−６−イル、２Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，２−チアジン−３−イル、２Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，２−チアジン−４−イル、２Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，２−チアジン−５−イル、２Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，２−チアジン−６−イル、４Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，２−オキサジン−３−イル、４Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，２−オキサジン−４−イル、４Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，２−オキサジン−５−イル、４Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，２−オキサジン−６−イル、４Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，２−チアジン−３−イル、４Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，２−チアジン−４−イル、４Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，２−チアジン−５−イル、４Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，２−チアジン−６−イル、２Ｈ−３，６−ジヒドロ−１，２−オキサジン−３−イル、２Ｈ−３，６−ジヒドロ−１，２−オキサジン−４−イル、２Ｈ−３，６−ジヒドロ−１，２−オキサジン−５−イル、２Ｈ−３，６−ジヒドロ−１，２−オキサジン−６−イル、２Ｈ−３，６−ジヒドロ−１，２−チアジン−３−イル、２Ｈ−３，６−ジヒドロ−１，２−チアジン−４−イル、２Ｈ−３，６−ジヒドロ−１，２−チアジン−５−イル、２Ｈ−３，６−ジヒドロ−１，２−チアジン−６−イル、２Ｈ−３，４−ジヒドロ−１，２−オキサジン−３−イル、２Ｈ−３，４−ジヒドロ−１，２−オキサジン−４−イル、２Ｈ−３，４−ジヒドロ−１，２−オキサジン−５−イル、２Ｈ−３，４−ジヒドロ−１，２−オキサジン−６−イル、２Ｈ−３，４−ジヒドロ−１，２−チアジン−３−イル、２Ｈ−３，４−ジヒドロ−１，２−チアジン−４−イル、２Ｈ−３，４−ジヒドロ−１，２−チアジン−５−イル、２Ｈ−３，４−ジヒドロ−１，２−チアジン−６−イル、２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−イル、２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−４−イル、２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−５−イル、２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−６−イル、３，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−３−イル、３，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−４−イル、１，２，５，６−テトラヒドロピリダジン−３−イル、１，２，５，６−テトラヒドロピリダジン−４−イル、１，２，５，６−テトラ−ヒドロピリダジン−５−イル、１，２，５，６−テトラヒドロピリダジン−６−イル、１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリダジン−３−イル、１，２，３，６−テトラヒドロピリダジン−４−イル、４Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，３−オキサジン−２−イル、４Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，３−オキサジン−４−イル、４Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，３−オキサジン−５−イル、４Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，３−オキサジン−６−イル、４Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，３−チアジン−２−イル、４Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，３−チアジン−４−イル、４Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，３−チアジン−５−イル、４Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，３−チアジン−６−イル、３，４，５−６−テトラヒドロピリミジン−２−イル、３，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−４−イル、３，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−５−イル、３，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−６−イル、１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−２−イル、１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−５−イル、１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−２−イル、１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−４−イル、１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−イル、１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−６−イル、２，３−ジヒドロ−１，４−チアジン−２−イル、２，３−ジヒドロ−１，４−チアジン−３−イル、２，３−ジヒドロ−１，４−チアジン−５−イル、２，３−ジヒドロ−１，４−チアジン−６−イル、２Ｈ−１，３−オキサジン−２−イル、２Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル、２Ｈ−１，３−オキサジン−５−イル、２Ｈ−１，３−オキサジン−６−イル、２Ｈ−１，３−チアジン−２−イル、２Ｈ−１，３−チアジン−４−イル、２Ｈ−１，３−チアジン−５−イル、２Ｈ−１，３−チアジン−６−イル、４Ｈ−１，３−オキサジン−２−イル、４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル、４Ｈ−１，３−オキサジン−５−イル、４Ｈ−１，３−オキサジン−６−イル、４Ｈ−１，３−チアジン−２−イル、４Ｈ−１，３−チアジン−４−イル、４Ｈ−１，３−チアジン−５−イル、４Ｈ−１，３−チアジン−６−イル、６Ｈ−１，３−オキサジン−２−イル、６Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル、６Ｈ−１，３−オキサジン−５−イル、６Ｈ−１，３−オキサジン−６−イル、６Ｈ−１，３−チアジン−２−イル、６Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル、６Ｈ−１，３−オキサジン−５−イル、６Ｈ−１，３−チアジン−６−イル、２Ｈ−１，４−オキサジン−２−イル、２Ｈ−１，４−オキサジン−３−イル、２Ｈ−１，４−オキサジン−５−イル、２Ｈ−１，４−オキサジン−６−イル、２Ｈ−１，４−チアジン−２−イル、２Ｈ−１，４−チアジン−３−イル、２Ｈ−１，４−チアジン−５−イル、２Ｈ−１，４−チアジン−６−イル、４Ｈ−１，４−オキサジン−２−イル、４Ｈ−１，４−オキサジン−３−イル、４Ｈ−１，４−チアジン−２−イル、４Ｈ−１，４−チアジン−３−イル、１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル、１，４−ジヒドロピリダジン−４−イル、１，４−ジヒドロピリダジン−５−イル、１，４−ジヒドロピリダジン−６−イル、１，４−ジヒドロピラジン−２−イル、１，２−ジヒドロピラジン−２−イル、１，２−ジヒドロピラジン−３−イル、１，２−ジヒドロピラジン−５−イル、１，２−ジヒドロピラジン−６−イル、１，４−ジヒドロピリミジン−２−イル、１，４−ジヒドロピリミジン−４−イル、１，４−ジヒドロピリミジン−５−イル、１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル、３，４−ジヒドロピリミジン−２−イル、３，４−ジヒドロピリミジン−４−イル、３，４−ジヒドロピリミジン−５−イルまたは３，４−ジヒドロピリミジン−６−イル；
Ｎ−結合の５員部分不飽和環、例えば、
２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル、２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル、４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル、２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル、２，５−ジヒドロイソオキサゾール−２−イル、２，３−ジヒドロイソオキサゾール−２−イル、２，５−ジヒドロイソチアゾール−２−イル、２，３−ジヒドロイソオキサゾール−２−イル、４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル、２，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル、２，３−ジヒドロオキサゾール−３−イル、２，３−ジヒドロチアゾール−３−イル；
Ｎ−結合の６員部分不飽和環、例えば、
１，２，３，４−テトラヒドロピリジン−１−イル、１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−１−イル、１，４−ジヒドロ−ピリジン−１−イル、１，２−ジヒドロピリジン−１−イル、２Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，２−オキサジン−２−イル、２Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，２−チアジン−２−イル、２Ｈ−３，６−ジヒドロ−１，２−オキサジン−２−イル、２Ｈ−３，６−ジヒドロ−１，２−チアジン−２−イル、２Ｈ−３，４−ジヒドロ−１，２−オキサジン−２−イル、２Ｈ−３，４−ジヒドロ−１，２−チアジン−２−イル、２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−２−イル、１，２，５，６−テトラヒドロピリダジン−１−イル、１，２，５，６−テトラヒドロピリダジン−２−イル、１，２，３，６−テトラヒドロピリダジン−１−イル、３，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−３−イル、１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−１−イル、１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−１−イル、１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−３−イル、２，３−ジヒドロ−１，４−チアジン−４−イル、２Ｈ−１，２−オキサジン−２−イル、２Ｈ−１，２−チアジン−２−イル、４Ｈ−１，４−オキサジン−４−イル、４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル、１，４−ジヒドロピリダジン−１−イル、１，４−ジヒドロピラジン−１−イル、１，２−ジヒドロピラジン−１−イル、１，４−ジヒドロピリミジン−１−イルまたは３，４−ジヒドロピリミジン−３−イル；
Ｃ−結合の５員ヘテロ芳香環、例えば、
２−フリル、３−フリル、２−チエニル、３−チエニル、ピロール−２−イル、ピロール−３−イル、ピラゾール−３−イル、ピラゾール−４−イル、イソオキサゾール−３−イル、イソオキサゾール−４−イル、イソオキサゾール−５−イル、イソチアゾール−３−イル、イソチアゾール−４−イル、イソチアゾール−５−イル、イミダゾール−２−イル、イミダゾール−４−イル、オキサゾール−２−イル、オキサゾール−４−イル、オキサゾール−５−イル、チアゾール−２−イル、チアゾール−４−イル、チアゾール−５−イル、１，２，３−オキサジアゾール−４−イル、１，２，３−オキサジアゾール−５−イル、１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、１，２，３−チアジアゾール−４−イル、１，２，３−チアジアゾール−５−イル、１，２，４−チアジアゾール−３−イル、１，２，４−チアジアゾール−５−イル、１，３，４−チアジアゾリル−２−イル、１，２，３−トリアゾール−４−イル、１，２，４−トリアゾール−３−イル、テトラゾール−５−イル；
Ｃ−結合の６員のヘテロ芳香環、例えば、
ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル（４−ピリジル）、ピリダジン−３−イル、ピリダジン−４−イル、ピリミジン−２−イル、ピリミジン−４−イル、ピリミジン−５−イル、ピラジン−２−イル、１，３，５−トリアジン−２−イル、１，２，４−トリアジン−３−イル、１，２，４−トリアジン−５−イル、１，２，４−トリアジン−６−イル、１，２，４，５−テトラジン−３−イル；
Ｎ−結合の５員のヘテロ芳香環、例えば、
ピロール−１−イル、ピラゾール−１−イル、イミダゾール−１−イル、１，２，３−トリアゾール−１−イル、１，２，４−トリアゾール−１−イル、テトラゾール−１−イルを含む。
【０１３５】
ヘテロシクリルはまた、上記の５もしくは６員複素環の１個およびさらなる縮環している飽和もしくは不飽和もしくは芳香族炭素環、例えば、ベンゼン、シクロヘキサン、シクロヘキセンもしくはシクロヘキサジエン環、またはさらなる縮環している５もしくは６員複素環（この複素環は飽和もしくは不飽和または芳香族である。）を含む二環式複素環を含む。これらの複素環は、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、インドリジニル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾ［ｂ］チアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリルおよびベンゾイミダゾリルを含む。縮環しているシクロアルケニル環を含む５または６員ヘテロ芳香族化合物の例は、ジヒドロインドリル、ジヒドロインドリジニル、ジヒドロイソインドリル、ジヒドロチノリニル、ジヒドロイソキノリニル、クロメニルおよびクロマニルを含む。
【０１３６】
Ｃ３−Ｃ１２−ヘテロアリーレンは、ジヘテロアリール基である。例は、ピリダ−２，５−イレンおよびピリダ−２，４−イレンを含む。
【０１３７】
該化合物のグリシン輸送体１の阻害能に関して、可変部Ｒ、Ｒ１、Ｗ、Ａ１、Ｑ、Ｙ、Ａ２、Ｘ１、Ｒ２、Ａ３、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ２、Ｘ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７は、好ましくは以下の意味を有し、これらは、単独または組み合わせた場合、式（Ｉ）または本明細書に開示した任意の他の式のベンズアゼピン誘導体の具体的な実施形態を表す。
【０１３８】
前記式（Ｉ）において、置換基Ｒ、Ｒ２および／またはＲ３は、１個存在していても１個より多く存在していてもよい。より具体的には、置換基Ｒ２は３個まで存在していてもよく、置換基Ｒ３は７個まで存在していてもよい。好ましくは、置換基Ｒが１個存在しており、置換基Ｒ２が１、２または３個存在している。従って、式（Ｉ）は以下のとおり：
【０１３９】
【化８】
2014513145.tif 000018
（式中、ａは１、２または３であり、ｂは１、２、３、４、５、６または７であり、ｃは１である）
に示され得る。基Ｒ２が１個より多く存在している場合、これらは同じ基であっても異なる基であってもよい。基Ｒ３が１個より多く存在している場合、これらは同じ基であっても異なる基であってもよい。
【０１４０】
一実施形態によれば、Ｒはシアノである。
【０１４１】
好ましくは、ＲがＲ１−Ｗ−Ａ１−Ｑ−Ｙ−Ａ２−Ｘ１−であり、Ｒ１、Ｗ、Ａ１、Ｑ、Ｙ、Ａ２、Ｘ１、Ｒ２、Ａ３、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ２、Ｘ３、Ｒ５は本明細書に定義の通りである。
【０１４２】
Ｒ１は、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルもしくはｎ−ペンチル）、Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル（例えば、シクロプロピルメチル、シクロペンチルメチルもしくはシクロヘキシルメチル）、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６−アルキル（例えば、３−フルオロプロパ−１−イル、３−クロロプロパ−１−イルもしくは３，３，３−トリフルオロプロパ−１−イル）、トリ−（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）−シリル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル（例えば、トリメチルシリルエチル）、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル（例えば、エトキシエチル）、アミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルオキシカルボニルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、（任意に置換されているＣ６−Ｃ１２−アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、任意に置換されているＣ６−Ｃ１２−アリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、任意に置換されているＣ３−Ｃ１２−ヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル（例えば、シクロプロピルもしくはシクロブチル）、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、Ｃ６−Ｃ１２−アリールオキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニル、（ハロゲン化Ｃ１−Ｃ４−アルキル）アミノカルボニル、Ｃ６−Ｃ１２−アリールアミノカルボニル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル（例えば、プロパ−１，２−エン−１−イル）、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル、任意に置換されているＣ６−Ｃ１２−アリール（例えば、フェニル、２−メチルフェニル）、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ（例えば、ｔｅｒｔ−ブチルオキシ）、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−ヒドロキシアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、アミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、ジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ６−Ｃ１２−アリールカルボニルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ６−Ｃ１２−アリール−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、（ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６−アルキル）スルホニルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ６−Ｃ１２−アリールスルホニルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、（Ｃ６−Ｃ１２−アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル）スルホニルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ１２−ヘテロシクリルスルホニルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ１２−ヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ６−Ｃ１２−アリールオキシ、Ｃ３−Ｃ１２−ヘテロシクリルオキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルチオ、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６−アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、（ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ（例えば、ジメチルアミノ）、ジ−（ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ、（ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６−アルキル）カルボニルアミノ、Ｃ６−Ｃ１２−アリールカルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニルアミノ、（ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６−アルキル）スルホニルアミノ、Ｃ６−Ｃ１２−アリールスルホニルアミノまたは任意に置換されているＣ３−Ｃ１２−ヘテロシクリル（例えば、３−ピリジル、２−チエニル、４−メチル−２−チエニル、５−メチル−２−チエニル、５−クロロ−２−チエニル、２，５−ジメチル−３−チエニル、１，２−ジアゾル−４−イル、１−メチル−１，２−ジアゾル−４−イル、１−エチル−１，２−ジアゾル−４−イル、１−ジフルオロメチル−１，２−ジアゾル−４−イル、２−メチル−１，３−ジアゾル−４−イル、１−メチル−１，３−ジアゾル−４−イル、２−メチル−１，３−チアゾル−５−イル、２，４−ジメチル−１，３−チアゾル−５−イル、３−ピロリジニル、１−メチル−ピロル−３−イル、２−ピリジル、１−メチル−１，２−ジアゾル−３−イル、１−メチル−３−トリフルオロメチル−１，２−ジアゾル−４−イル、１、２−ジメチル−１，３−ジアゾル−４−イル、５−メチルイソオキサゾル−３−イルもしくは１−メチル−１，２，４−トリアゾル−３−イル）である。
【０１４３】
好ましくは、Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、ｎ−ブチルもしくはｎ−ペンチル）、Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル（例えば、シクロプロピルメチル、シクロペンチルメチルもしくはシクロヘキシルメチル）、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６−アルキル（例えば、３−フルオロプロパ−１−イル、３−クロロプロパ−１−イルもしくは３，３，３−トリフルオロプロパ−１−イル）、トリ−（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）−シリル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル（例えば、トリメチルシリルエチル）、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル（例えば、エトキシエチル）、アミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルオキシカルボニルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ６−Ｃ１２−アリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル（例えば、シクロプロピルもしくはシクロブチル）、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル（例えば、プロパ−１，２−エン−１−イル）、任意に置換されているＣ６−Ｃ１２−アリール（例えば、フェニル）、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、（ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノまたは任意に置換されているＣ３−Ｃ１２−ヘテロシクリル（例えば、３−ピリジル、２−チエニル、４−メチル−２−チエニル、５−メチル−２−チエニル、５−クロロ−２−チエニル、２，５−ジメチル−３−チエニル、１，２−ジアゾル−４−イル、１−メチル−１，２−ジアゾル−４−イル、１−エチル−１，２−ジアゾル−４−イル、１−ジフルオロメチル−１，２−ジアゾル−４−イル、２−メチル−１，３−ジアゾル−４−イル、１−メチル−１，３−ジアゾル−４−イル、２−メチル−１，３−チアゾル−５−イル、２，４−ジメチル−１，３−チアゾル−５−イルもしくは３−ピロリジニル）である。
【０１４４】
特に、Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル（例えば、エチルもしくはｎ−プロピル）、Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル（例えば、シクロプロピルメチル）、Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル（例えば、シクロブチル）、または任意に置換されているＣ３−Ｃ１２−ヘテロシクリル（例えば、３−ピリジル、１−メチル−１，２−ジアゾル−４−イル、１−メチル−１，３−ジアゾル−４−イル、３−オキセタニル、１−メチル−ピロル−３−イル）である。
【０１４５】
Ｒ１に関連して、置換されているＣ６−Ｃ１２−アリールは、特に、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル、シアノ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−ジアルキルアミノ、モルホリノおよびピペリジニルからなる群から選択される１、２または３個の置換基により置換されているＣ６−Ｃ１２−アリール、例えば、フェニルまたはナフチルを含む。同じことが、置換されているＣ６−Ｃ１２−アリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキルにおける置換されているＣ６−Ｃ１２−アリールに当てはまる。
【０１４６】
Ｒ１に関連して、置換されているＣ３−Ｃ１２−ヘテロシクリルは、特に、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、シアノ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルホニル、アミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−ジアルキルアミノ、Ｃ６−Ｃ１２−アリールアミノおよびＣ３−Ｃ１２−ヘテロシクリル（例えば、モルホリノまたはピペリジニル）からなる群から選択される１、２または３個の置換基により置換されているＣ３−Ｃ１２−ヘテロシクリル、例えば、ピリジル、チエニル、ジアゾリル、キノリニル、ピペリジニル、ピペラジニルまたはモルホリニルを含み、ピロリル、イソオキサゾリルおよびトリアゾリルが、このようなＣ３−Ｃ１２−ヘテロシクリルのさらなる例である。同じことが、置換されているＣ３−Ｃ１２−ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキルにおける置換されているＣ３−Ｃ１２−ヘテロアリールにも当てはまる。
【０１４７】
一実施形態によれば、Ｗは−ＮＲ８−であり、およびＹは結合である。代替的な実施形態によれば、Ｗは結合であり、およびＹは−ＮＲ９−である。さらなる代替的な実施形態によれば、特にＲ１が窒素結合基、例えば、窒素結合ヘテロシクリル、例えば、ピペラジニルまたはモルホリニルである場合、Ｗは結合であり、およびＹは結合である。
【０１４８】
一実施形態によれば、Ｑは−Ｓ（Ｏ）２−である。代替的な実施形態によれば、Ｑは−Ｃ（Ｏ）−である。
【０１４９】
特定の実施形態によれば、−Ｗ−Ａ１−Ｑ−Ｙ−は、−Ｗ−Ａ１−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ９−、−ＮＲ８−Ｓ（Ｏ）２−、−Ａ１−Ｓ（Ｏ）２−または−Ｓ（Ｏ）２−である。さらなる特定の実施形態によれば、−Ｗ−Ａ１−Ｑ−Ｙ−は、−Ｗ−Ａ１−ＣＯ−ＮＲ９−または−ＮＲ８−ＣＯ−である。
【０１５０】
Ａ１は、任意に置換されているＣ１−Ｃ４−アルキレンまたは結合である。Ａ１に関連して、置換されているＣ１−Ｃ４−アルキレンは、特に、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキルおよびシアノからなる群から選択される１、２または３個の置換基により置換されているＣ１−Ｃ４−アルキレンを含む。好ましくは、Ａ１は結合である。Ａ１がＣ１−Ｃ４−アルキレンである場合、Ｗは好ましくは−ＮＲ８−である。
【０１５１】
Ａ２は、任意に置換されているＣ１−Ｃ４−アルキレン（例えば、１，２−エチレン）、Ｃ１−Ｃ４−アルキレン−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｃ１−Ｃ４−アルキレン、Ｃ１−Ｃ４−アルキレン−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４−アルキレン、Ｃ１−Ｃ４−アルキレン−ＮＲ１０−Ｃ１−Ｃ４−アルキレン、任意に置換されているＣ６−Ｃ１２−アリーレン、任意に置換されているＣ６−Ｃ１２−ヘテロアリーレンまたは結合である。さらに、Ａ２は、任意に置換されているＣ２−Ｃ４−アルケニレンまたは任意に置換されているＣ２−Ｃ４−アルキニレンであり得る。好ましくは、Ａ２は、任意に置換されているＣ１−Ｃ４−アルキレン（例えば、１，２−エチレン）である。より好ましくは、Ａ２は、Ｃ１−Ｃ４−アルキレン（例えば、１，２−エチレン）である。または、Ａ２が任意に置換されているＣ６−Ｃ１２−アリーレン、特にフェン−１，４−イレンおよびフェン−１，３−イレンからなる群から選択されるＣ６−Ｃ１２−アリーレン、または任意に置換されているＣ６−Ｃ１２−ヘテロアリーレン、特にピリダ−２，５−イレンおよびピリダ−２，４−イレンからなる群から選択されるＣ６−Ｃ１２−ヘテロアリーレンであることが好ましい。Ａ２が結合である場合、Ｘ１は好ましくは任意に置換されているＣ１−Ｃ４−アルキレンである。または、Ａ２が結合である場合、Ｘ１は特に、任意に置換されているＣ２−Ｃ４−アルケニレンまたは任意に置換されているＣ２−Ｃ４−アルキニレンである。
【０１５２】
Ａ２に関連して、置換されているＣ１−Ｃ４−アルキレンは、特に、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキルおよびシアノからなる群から選択される１、２または３個の置換基により置換されているＣ１−Ｃ４−アルキレンを含む。
【０１５３】
Ａ２に関連して、置換されているＣ２−Ｃ４−アルケニレンまたは置換されているＣ２−Ｃ４−アルキニレンは、特に、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキルおよびシアノからなる群から選択される１、２または３個の置換基により置換されているＣ２−Ｃ４−アルケニレンまたはＣ２−Ｃ４−アルキニレンを含む。
【０１５４】
Ａ２に関連して、置換されているＣ６−Ｃ１２−アリーレンは、特に、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、シアノ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルホニル、アミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−ジアルキルアミノ、Ｃ６−Ｃ１２−アリールアミノおよびＣ３−Ｃ１２−ヘテロシクリル（例えば、モルホリノまたはピペリジニル）からなる群から選択される１、２または３個の置換基により置換されているＣ６−Ｃ１２−アリーレンを含む。
【０１５５】
Ａ２に関連して、置換されているＣ６−Ｃ１２−ヘテロアリーレンは、特に、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、シアノ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルホニル、アミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−ジアルキルアミノ、Ｃ６−Ｃ１２−アリールアミノおよびＣ３−Ｃ１２−ヘテロシクリル（例えば、モルホリノまたはピペリジニル）からなる群から選択される１、２または３個の置換基により置換されているＣ６−Ｃ１２−ヘテロアリーレンを含む。
【０１５６】
Ｘ１は、−Ｏ−、−ＮＲ１１−、−Ｓ−または任意に置換されているＣ１−Ｃ４−アルキレン（例えば、−ＣＨ２−、１，２−エチレンまたは１，３−プロピレンである。）である。Ｘ１に関連して、置換されているＣ１−Ｃ４−アルキレンは、特に、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキルおよびシアノからなる群から選択される１、２または３個の置換基により置換されているＣ１−Ｃ４−アルキレンを含む。さらに、Ｘ１は、任意に置換されているＣ２−Ｃ４−アルケニレンまたは任意に置換されているＣ２−Ｃ４−アルキニレン（例えば、プロピニレン）であり得る。Ｘ１に関連して、置換されているＣ２−Ｃ４−アルケニレンまたは置換されているＣ２−Ｃ４−アルキニレンは、特に、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキルおよびシアノからなる群から選択される１、２または３個の置換基により置換されているＣ２−Ｃ４−アルケニレンまたはＣ２−Ｃ４−アルキニレンを含む。好ましくは、Ｘ１は−Ｏ−、−ＮＲ１１または−Ｓ−である。より好ましくは、Ｘ１は−Ｏ−である。または、Ｘ１が任意に置換されているＣ１−Ｃ４−アルキレン（例えば、−ＣＨ２−、１，２−エチレンまたは１，３−プロピレン）であれば好ましい。
【０１５７】
特定の実施形態によれば、Ａ２は結合であり、およびＸ１は任意に置換されているＣ１−Ｃ４−アルキレン、任意に置換されているＣ２−Ｃ４−アルケニレンまたは任意に置換されているＣ２−Ｃ４−アルキニレンである。
【０１５８】
特定の実施形態によれば、Ｒ１−Ｗ−Ａ１−Ｑ−Ｙ−Ａ２−Ｘ１−は、Ｒ１−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−Ａ２−Ｘ１−、Ｒ１−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−Ａ２−Ｘ１−、Ｒ１−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ａ２−Ｘ１−またはＲ１−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ａ２−Ｘ１−である。
【０１５９】
特定の実施形態によれば、構造要素−Ｙ−Ａ２−Ｘ１−は、少なくとも２、３または４個の原子を主鎖中に含む。さらなる特定の実施形態によれば、構造要素−Ｙ−Ａ２−Ｘ１−は、最大４、５または６個の原子を主鎖中に、例えば、２から６個、２から５個または２から４個の原子を主鎖中に、特に、２、３または４個の原子を主鎖中に有する。
【０１６０】
さらなる特定の実施形態によれば、−Ｙ−Ａ２−Ｘ１−は、−Ｃ１−Ｃ４−アルキレン−Ｏ−または−ＮＲ９−Ｃ１−Ｃ４−アルキレン−Ｏ−であり、−Ｙ−Ａ２−Ｘ１−は、好ましくは、２から６個、３から５個、特に４個の原子を主鎖中に有する。−Ｙ−Ａ２−Ｘ１−の特定の例は、−（ＣＨ２）３−Ｏ−および−ＮＲ９−（ＣＨ２）２−Ｏ−を含む。この特定の実施形態において、Ｒ９は、本明細書に定義の通りであり、好ましくは、Ｒ９は、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル（例えば、メチルもしくはエチル）もしくはＣ３−Ｃ１２−シクロアルキル（例えば、シクロプロピル）であり、またはＲ９は、Ｃ１−Ｃ４−アルキレンであるＡ２中の炭素原子に結合しているＣ１−Ｃ４−アルキレンである。
【０１６１】
さらなる特定の実施形態によれば、−Ｙ−Ａ２−Ｘ１−は、−ＮＲ９−Ｃ１−Ｃ４−アルキレン−（例えば、−ＮＨ−ＣＨ２−、−ＮＨ−（ＣＨ２）２−または−ＮＨ−（ＣＨ２）３−である。）であり、−Ｙ−Ａ２−Ｘ１−は、好ましくは、２から６個、２から５個または２から４個、特に、２、３または４個の原子を主鎖中に有する。この特定の実施形態において、Ｒ９は、本明細書に定義の通りであり、好ましくは、Ｒ９は、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル（例えば、メチルまたはエチル）もしくはＣ３−Ｃ１２−シクロアルキル（例えば、シクロプロピル）であり；またはＲ９は、Ｃ１−Ｃ４−アルキレンであるＸ１中の炭素原子に結合しているＣ１−Ｃ４−アルキレンである。
【０１６２】
さらなる特定の実施形態によれば、−Ｙ−Ａ２−Ｘ１−は、−ＮＲ９−Ｃ２−Ｃ４−アルケニレン−または−ＮＲ９−Ｃ２−Ｃ４−アルキニレン−（例えば、−ＮＨ−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−）であり、−Ｙ−Ａ２−Ｘ１−は、好ましくは、２から６個、３から５個、特に、４個の原子を主鎖中に有する。この特定の実施形態において、Ｒ９は、本明細書に定義の通りであり、好ましくは、Ｒ９は、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル（例えば、メチルまたはエチル）またはＣ３−Ｃ１２−シクロアルキル（例えば、シクロプロピルまたはシクロブチル）である。Ａが複素環である場合、−Ｙ−Ａ２−Ｘ１−のこの実施形態は特に好適である。
【０１６３】
さらなる特定の実施形態によれば、−Ｙ−Ａ２−Ｘ１−は、−Ｃ１−Ｃ４−アルキレン−（例えば、−（ＣＨ２）２−）であり、−Ｙ−Ａ２−Ｘ１−は、好ましくは、２から６個、２から５個、２から４個、特に２個の原子を主鎖中に有する。Ａが複素環である場合、−Ｙ−Ａ２−Ｘ１−のこの実施形態は特に好適である。
【０１６４】
さらなる特定の実施形態によれば、本明細書に開示の構造モチーフ−Ｙ−Ａ２−Ｘ１は、−Ｓ（Ｏ）２−または−Ｃ（Ｏ）−であるＱに結合している。この実施形態についての特定の例は、ＲがＲ１−Ｓ（Ｏ）２−Ｙ−Ａ２−Ｘ１またはＲ１−Ｃ（Ｏ）−Ｙ−Ａ２−Ｘ１である本発明の複素環化合物を含む。
【０１６５】
基Ｒ、特に、基Ｒ１−Ｗ−Ａ１−Ｑ−Ｙ−Ａ２−Ｘ１−は、原則として、ベンズアゼピン骨格の６位に結合していても、７位に結合していても、８位に結合していても、９位に結合していてもよい：
【０１６６】
【化９】
2014513145.tif 000019
前記の式において、Ｒ１、Ｗ、Ａ１、Ｑ、Ｙ、Ａ２、Ｘ１、Ｒ２、Ａ３、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ２、Ｘ３、Ｒ５は本明細書に定義の通りである。
【０１６７】
さらなる具体例としては、基Ｒ１−Ｗ−Ａ１−Ｑ−Ｙ−Ａ２−Ｘ１−が基−ＣＮで置き換えられた上記の式のベンズアゼピン誘導体が挙げられる。
【０１６８】
基Ｒ１−Ｗ−Ａ１−Ｑ−Ｙ−Ａ２−Ｘ１−（または基−ＣＮ）を７位、８位、９位に有するベンズアゼピン誘導体が好ましい。
【０１６９】
特に好ましいのは、基Ｒ１−Ｗ−Ａ１−Ｑ−Ｙ−Ａ２−Ｘ１−（または基−ＣＮ）を８位に有するベンズアゼピン誘導体である。
【０１７０】
基Ｒ１−Ｗ−Ａ１−Ｑ−Ｙ−Ａ２−Ｘ１−（または基−ＣＮ）に加えて、本発明のベンズアゼピン誘導体は、ベンゼン環に結合している１個または１個より多くのさらなる置換基を有するものであってもよい。従って、ベンズアゼピン誘導体骨格は、これらの位置が１個または１個より多くの基Ｒ２で置換されているものであってもよい。基Ｒ２が１個より多く存在している場合、これらは同じ基であっても異なる基であってもよい。特に、ベンズアゼピン骨格は、６位、７位、８位および／または９位が１個または１個より多くの基Ｒ２で置換されているものであり得る。従って、本発明のベンズアゼピン誘導体は、以下の式：
【０１７１】
【化１０】
2014513145.tif 000020
2014513145.tif 000021
［式中、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄは、独立して、Ｒ２の意味の１つを有し、およびＲ１、Ｗ、Ａ１、Ｑ、Ｙ、Ａ２、Ｘ１、Ｒ２、Ａ３、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ２、Ｘ３、Ｒ５は、本明細書に定義の通りである］のうちの１つで表されるものであり得るか、またはこの１種または基Ｒ１−Ｗ−Ａ１−Ｑ−Ｙ−Ａ２−Ｘ１−が基−ＣＮにより置き換えられている対応する式により表すことができる。
【０１７２】
Ｒ２は、水素、ハロゲン（例えば、フッ素）、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、−ＣＮ、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル、任意に置換されているＣ６−Ｃ１２−アリール、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニルオキシ、Ｃ６−Ｃ１２−アリール−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルフィニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニル、アミノスルホニル、アミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、Ｃ２−Ｃ６−アルケニルアミノ、ニトロもしくは任意に置換されているＣ３−Ｃ１２−ヘテロシクリルであり、または２個の基Ｒ２は、これらが結合している環原子と一緒になって、５または６員環を形成している。
【０１７３】
２個の基Ｒ２により形成されている任意に置換されている５または６員環は、これらが結合しているＡの環原子と一緒になって、例えば、ベンゼン環である。
【０１７４】
Ｒ２に関連して、置換されているＣ６−Ｃ１２−アリールは、特に、ハロゲンおよびＣ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル、シアノ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシおよびＣ１−Ｃ４−ハロアルコキシからなる群から選択される１、２または３個の置換基により置換されているＣ６−Ｃ１２−アリール、例えば、フェニルを含む。
【０１７５】
Ｒ２に関連して、置換されているＣ３−Ｃ１２−ヘテロシクリルは、特に、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル、シアノ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシおよびＣ１−Ｃ４−ハロアルコキシからなる群から選択される１、２または３個の置換基により置換されているＣ３−Ｃ１２−ヘテロシクリル、例えば、モルホリニル、ピロリジニルおよびピペリジニルを含む。
【０１７６】
好ましくは、Ｒ２は、水素、ハロゲン（例えば、フッ素）またはＣ１−Ｃ６−アルコキシである。特に、Ｒ２は、水素またはハロゲン（例えば、フッ素）である。
【０１７７】
具体的な一実施形態によれば、本発明のベンズアゼピン誘導体は、
以下の式：
【０１７８】
【化１１】
2014513145.tif 000022
または基Ｒ１−Ｗ−Ａ１−Ｑ−Ｙ−Ａ２−Ｘ１−が基−ＣＮで置き換えられた対応する式のうちの１つを有するものであり、
式中、Ｒ１、Ｗ、Ａ１、Ｑ、Ｙ、Ａ２、Ｘ１、Ｒ２、Ａ３、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ２、Ｘ３、Ｒ５は本明細書に定義の通りである。
【０１７９】
特に好ましいのは、下記式：
【０１８０】
【化１２】
2014513145.tif 000023
のベンズアゼピン誘導体であって、式中、Ｒ１、Ｗ、Ａ１、Ｑ、Ｙ、Ａ２、Ｘ１、Ｒ２、Ａ３、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ２、Ｘ３、Ｒ５は本明細書に定義の通りであり、Ｒ２が好ましくはハロゲン、特にフッ素であるベンズアゼピン誘導体である。
【０１８１】
Ａ３は、−ＣＨ２−、−Ｏ−、−ＮＲ１６−、または−Ｓ−である。Ａ３が−ＣＨ２−である場合、式（Ｉ）の化合物を２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピンと称する。Ａ３が−Ｏ−である場合、式（Ｉ）の化合物を２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピンと称する。Ａ３が−ＮＲ１６−である場合、式（Ｉ）の化合物を２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピンと称する。Ａ３が−Ｓ−である場合、式（Ｉ）の化合物を６，７，８，９−テトラヒドロ−５−チア−８−アザ−ベンゾシクロヘプテンと称する。具体的な一実施形態によれば、Ａ３は、−ＣＨ２−、−Ｏ−または−Ｓ−である。
【０１８２】
本発明のベンズアゼピン誘導体は、１位、３位、４位および／または５−位が１個または１個より多くの基Ｒ３で置換されているものであり得る。基Ｒ３が１個より多く存在している場合、これらは同じ基であっても異なる基であってもよい。従って、本発明のベンズアゼピン誘導体は、下記式：
【０１８３】
【化１３】
2014513145.tif 000024
で表され得、
式中、Ａ３は、−ＣＲ３ａＲ３ｂ−、−Ｏ−、−ＮＲ１６−、または−Ｓであり；Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ３ｄ、Ｒ３ｅ、Ｒ３ｆ、Ｒ３ｇは、独立して、Ｒ３について示した意味のうちの１つを有し；Ｒ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ２、Ｘ３、Ｒ５、Ｒ１６は本明細書に定義の通りである。
【０１８４】
Ｒ３は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシであるか、または２個の基Ｒ３が、これらが結合している炭素原子と一体となってカルボニル基を形成している。
【０１８５】
好ましくは、Ｒ３は水素またはＣ１−Ｃ６−アルキルである。特に、Ｒ３は水素である。
【０１８６】
Ｒ４は、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピルもしくはイソプロピル）、Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル（例えば、シクロプロピルメチル）、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ４−アルキル（例えば、２−フルオロエチルもしくは２，２，２−トリフルオロエチル）、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、アミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ６−Ｃ１２−アリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル（例えば、シクロプロピル）、ＣＨ２ＣＮ、−ＣＨＯ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル（例えば、メチルカルボニル、エチルカルボニルもしくはイソプロピルカルボニル）、（ハロゲン化Ｃ１−Ｃ４−アルキル）カルボニル（例えば、フルオロメチルカルボニル、ジフルオロメチルカルボニル、トリフルオロメチルカルボニル、１，１，１−トリフルオロエタ−２−イルカルボニルもしくは１，１，１−トリフルオロプロパ−３−イルカルボニル）、Ｃ６−Ｃ１２−アリールカルボニル（例えば、フェニルカルボニル）、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル（例えば、エトキシカルボニルもしくはｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）、Ｃ６−Ｃ１２−アリールオキシカルボニル（例えば、フェノキシカルボニル）、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨＣＮ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニル、Ｃ６−Ｃ１２−アリールスルホニル、アミノ、−ＮＯまたはＣ３−Ｃ１２−ヘテロシクリル（例えば、３−オキセタニル）である。
【０１８７】
好ましくは、Ｒ４は、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピルもしくはイソプロピル）、Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル（例えば、シクロプロピルメチル）、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ４−アルキル（例えば、２−フルオロエチルもしくは２，２，２−トリフルオロエチル）、アミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ６−Ｃ１２−アリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル（例えば、シクロプロピル）、ＣＨ２ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル（例えば、メチルカルボニルもしくはイソプロピルカルボニル）、（ハロゲン化Ｃ１−Ｃ４−アルキル）カルボニル（例えば、フルオロメチルカルボニル、ジフルオロメチルカルボニルもしくはトリフルオロメチルカルボニル）、Ｃ６−Ｃ１２−アリールカルボニル（例えば、フェニルカルボニル）、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル（例えば、エトキシカルボニルもしくはｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）、Ｃ６−Ｃ１２−アリールオキシカルボニル（例えば、フェノキシカルボニル）、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨＣＮ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニル、アミノ、−ＮＯまたはＣ３−Ｃ１２−ヘテロシクリル（例えば、３−オキセタニル）である。
【０１８８】
特に、Ｒ４は、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル（例えば、メチル、エチルもしくはｎ−プロピル）、Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル（例えば、シクロプロピル）またはＣ３−Ｃ１２−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル（例えば、シクロプロピルメチル）である。
【０１８９】
Ｘ２は、−Ｏ−、−ＮＲ６−、−Ｓ−、＞ＣＲ１２ａＲ１２ｂまたは結合である。好ましくは、Ｘ２は、＞ＣＲ１２ａＲ１２ｂである。
【０１９０】
Ｘ３は、−Ｏ−、−ＮＲ７−、−Ｓ−、＞ＣＲ１３ａＲ１３ｂまたは結合である。好ましくは、Ｘ３は結合である。
【０１９１】
従って、Ｘ２が＞ＣＲ１２ａＲ１２ｂであり、およびＸ３が結合であれば好ましい。
【０１９２】
Ｒ１２ａは、水素、任意に置換されているＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ３−Ｃ１２−ヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、任意に置換されているＣ６−Ｃ１２−アリールまたはヒドロキシである。好ましくは、Ｒ１２ａは、水素またはＣ１−Ｃ６−アルキルである。
【０１９３】
Ｒ１３ａは、水素、任意に置換されているＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ３−Ｃ１２−ヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、任意に置換されているＣ６−Ｃ１２−アリールまたはヒドロキシである。好ましくは、Ｒ１３ａは、水素またはＣ１−Ｃ６−アルキルである。
【０１９４】
Ｒ１２ａおよびＲ１３ａに関連して、置換されているＣ１−Ｃ６−アルキルは、特に、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシおよびアミノからなる群から選択される１、２または３個の置換基により置換されているＣ１−Ｃ６−アルキルを含む。
【０１９５】
Ｒ１２ａおよびＲ１３ａに関連して、置換されているＣ６−Ｃ１２−アリールは、特に、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル、シアノ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシおよびＣ１−Ｃ４−ハロアルコキシからなる群から選択される１、２または３個の置換基により置換されているＣ６−Ｃ１２−アリール、例えば、フェニルを含む。
【０１９６】
Ｒ１２ｂは、水素またはＣ１−Ｃ６−アルキルである。特定の実施形態によれば、Ｒ１２ｂは水素である。
【０１９７】
Ｒ１３ｂは、水素またはＣ１−Ｃ６−アルキルである。特定の実施形態によれば、Ｒ１３ｂは水素である。
【０１９８】
または、Ｒ１２ａおよびＲ１２ｂ、またはＲ１３ａおよびＲ１３ｂは、一緒になって、カルボニルまたは好ましくは、任意に置換されているＣ１−Ｃ４−アルキレン（例えば、１，３−プロピレン）であり、Ｃ１−Ｃ４−アルキレンの１個の−ＣＨ２−は、酸素原子または−ＮＲ１４−により置き換えられていてよい。
【０１９９】
Ｒ１２ａおよびＲ１２ｂ、またはＲ１３ａおよびＲ１３ｂに関連して、置換されているＣ１−Ｃ４−アルキレンは、特に、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル、シアノ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシおよびＣ１−Ｃ４−ハロアルコキシからなる群から選択される１、２または３個の置換基により置換されているＣ１−Ｃ４−アルキレンを含む。
【０２００】
特定の実施形態によれば、Ｒ１２ａは、Ｃ１−Ｃ６−アルキルであり、およびＲ１２ｂは、水素またはＣ１−Ｃ６−アルキルであり、またはＲ１３ａは、Ｃ１−Ｃ６−アルキルであり、およびＲ１３ｂは、水素またはＣ１−Ｃ６−アルキルである。
【０２０１】
さらなる特定の実施形態によれば、Ｒ１２ａは、水素であり、およびＲ１２ｂは水素であり、またはＲ１３ａは、水素であり、およびＲ１３ｂは水素である。
【０２０２】
さらなる特定の実施形態によれば、Ｒ１２ａおよびＲ１２ｂは、一緒になって、任意に置換されている１，３−プロピレンであり、またはＲ１３ａおよびＲ１３ｂは、一緒になって、任意に置換されている１，３−プロピレンである。
【０２０３】
Ｒ５は、任意に置換されているＣ６−Ｃ１２−アリール（例えば、フェニル、２−フルオロフェニル、２−クロロフェニル、３−フルオロフェニル、３−クロロフェニル；３−シアノフェニル、３−メチルフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、３−メトキシフェニル、４−フルオロフェニル、４−クロロフェニル、４−メトキシフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、３−フルオロ−５−クロロフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、２，４−ジクロロフェニルもしくは３，４−ジクロロフェニル）、任意に置換されているＣ３−Ｃ１２−シクロアルキル（例えば、シクロヘキシル）または任意に置換されているＣ３−Ｃ１２−ヘテロシクリルである。
【０２０４】
Ｒ５に関連して、置換されているＣ３−Ｃ１２−シクロアルキルは、特に、ハロゲン、任意に置換されているＣ１−Ｃ６−アルキル、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ＣＮ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノおよびＣ３−Ｃ１２−ヘテロシクリルからなる群から選択される１、２または３個の置換基により置換されているＣ３−Ｃ１２−シクロアルキル、例えば、シクロプロピルまたはシクロヘキシルを含む。
【０２０５】
Ｒ５に関連して、置換されているＣ６−Ｃ１２−アリールは、特に、ハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ）、任意に置換されているＣ１−Ｃ６−アルキル（例えば、メチル）、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６−アルキル（例えば、トリフルオロメチル）、ＣＮ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ（例えば、メトキシ）、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノおよびＣ３−Ｃ１２−ヘテロシクリルからなる群から選択される１、２または３個の置換基により置換されているＣ６−Ｃ１２−アリール、例えば、フェニルを含む。
【０２０６】
Ｒ５に関連して、置換されているＣ３−Ｃ１２−ヘテロシクリルは、特に、ハロゲン、任意に置換されているＣ１−Ｃ６−アルキル、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ＣＮ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノおよびＣ３−Ｃ１２−ヘテロシクリルからなる群から選択される１、２または３個の置換基により置換されているＣ３−Ｃ１２−ヘテロシクリルを含む。
【０２０７】
Ｒ５に関連して、Ｃ３−Ｃ１２−ヘテロシクリルは、特に、Ｃ３−Ｃ１２−ヘテロアリールである。
【０２０８】
好ましくは、Ｒ５は、任意に置換されているＣ６−Ｃ１２−アリールであり、特に、式：
【０２０９】
【化１４】
2014513145.tif 000025
のベンズアゼピン誘導体の場合であり、
式中、Ｒ、Ｒ２、Ａ３、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ２、Ｘ３は本明細書に定義の通りであり、
Ｒ１７ａ、Ｒ１７ｂ、Ｒ１７ｃ、Ｒ１７ｄ、Ｒ１７ｅは、独立して、水素、ハロゲン（例えば、Ｆ、ＣｌもしくはＢｒ）、任意に置換されているＣ１−Ｃ６−アルキル（例えば、メチル）、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６−アルキル（例えば、トリフルオロメチル）、ＣＮ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ（例えば、メトキシ）、アミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノまたはＣ３−Ｃ１２−ヘテロシクリルである。
【０２１０】
また、Ｒ５が任意に置換されているＣ６−Ｃ１２−ヘテロアリールである場合、特に、式：
【０２１１】
【化１５】
2014513145.tif 000026
のベンズアゼピン誘導体の場合も好ましく、
式中、Ｒ、Ｒ２、Ａ３、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ２、Ｘ３は本明細書に定義の通りであり、
Ｒ１７ｂ、Ｒ１７ｃ、Ｒ１７ｄ、Ｒ１７ｅは、独立して、水素、ハロゲン（例えば、Ｆ、ＣｌもしくはＢｒ）、任意に置換されているＣ１−Ｃ６−アルキル（例えば、メチル）、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６−アルキル（例えば、トリフルオロメチル）、ＣＮ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ（例えば、メトキシ）、アミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノまたはＣ３−Ｃ１２−ヘテロシクリルである。
【０２１２】
具体的な一実施形態によれば、本発明は、式：
【０２１３】
【化１６】
2014513145.tif 000027
のベンズアゼピン誘導体であって、
式中、Ｒ、Ｒ２、Ａ３、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５は本明細書に定義の通りである、Ｒ５が、好ましくは、任意に置換されているアリール、特に、任意に置換されているフェニル（本明細書に開示）である
ベンズアゼピン誘導体に関する。
【０２１４】
Ｒ５またはＲ１７ａ、Ｒ１７ｂ、Ｒ１７ｃ、Ｒ１７ｄ、Ｒ１７ｅに関して、置換されているＣ１−Ｃ６−アルキルとしては、特にＣ１−Ｃ６−アルキル、特に、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノおよびＣ３−Ｃ１２−ヘテロシクリル（例えば、モルホリニルまたはピペリジニル）からなる群より選択される１、２または３個の置換基で置換されているＣ１−Ｃ４−アルキルが挙げられる。
【０２１５】
具体的な一実施形態によれば、Ｒ１７ａ、Ｒ１７ｂ、Ｒ１７ｄ、Ｒ１７ｅは水素であり、Ｒ１７ｃは水素とは異なる（パラ一置換）。
【０２１６】
さらなる具体的な一実施形態によれば、Ｒ１７ａ、Ｒ１７ｃ、Ｒ１７ｄ、Ｒ１７ｅは水素であり、Ｒ１７ｂは水素とは異なる（メタ一置換）。
【０２１７】
さらなる具体的な一実施形態によれば、Ｒ１７ｂ、Ｒ１７ｃ、Ｒ１７ｄ、Ｒ１７ｅは水素であり、Ｒ１７ａは水素とは異なる（メタ−オルト−置換）。
【０２１８】
Ｒ１７ａ、Ｒ１７ｂ、Ｒ１７ｃ、Ｒ１７ｄ、Ｒ１７ｅに関して、Ｃ３−Ｃ１２−ヘテロシクリルとしては、特に、モルホリニル、イミダゾリルおよびピラゾリルが挙げられる。
【０２１９】
Ｒ６は、水素またはＣ１−Ｃ６−アルキルである。好ましくは、Ｒ６は水素である。
【０２２０】
Ｒ７は、水素またはＣ１−Ｃ６−アルキルである。好ましくは、Ｒ７は水素である。
【０２２１】
Ｒ８は、水素またはＣ１−Ｃ６−アルキルである。好ましくは、Ｒ８は水素である。
【０２２２】
Ｒ９は、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル（例えば、メチルまたはエチル）、Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル（例えば、シクロプロピル）、アミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、任意に置換されているＣ６−Ｃ１２−アリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキルまたはＣ３−Ｃ１２−ヘテロシクリル（例えば、３−アゼチジニル）である。好ましくは、Ｒ９は、水素またはＣ１−Ｃ６−アルキル（例えば、メチルまたはエチル）である。
【０２２３】
特定の実施形態によれば、Ｒ９およびＲ１は、一緒になって、Ｃ１−Ｃ４−アルキレン（例えば、１，３−１，２−エチレンまたはプロピレンである。）であり、従ってＲ９およびＲ１は、Ｒ１が結合しているＱ中の原子およびＲ９が結合している窒素原子と一緒になって、特に、（窒素原子およびＱを含む）４、５または６環員原子を有する複素環を形成している。ＷおよびＡ１が両方とも結合であれば、このような環は、以下の部分構造：
【０２２４】
【化１７】
2014513145.tif 000028
［式中、Ａ２、Ｘ１、Ｑは、本明細書に定義の通りであり（例えば、Ｓ（Ｏ）２）、およびｎは、０、１、２、３または４である。］により表すことができる。
【０２２５】
さらなる特定の実施形態によれば、Ｒ９は、Ａ２中の炭素原子に結合しているＣ１−Ｃ４−アルキレン（例えば、メチレンまたは１，３−プロピレン）であり、およびＡ２はＣ１−Ｃ４−アルキレンであり、従ってＲ９およびＡ２の少なくとも一部が、Ｒ９が結合している窒素原子と一緒になって、特に、（窒素原子を含む）４、５、６または７環員原子を有するＮ含有複素環を形成している。このような環は、以下の部分構造：
【０２２６】
【化１８】
2014513145.tif 000029
［式中、Ｒ１、Ｗ、Ａ１、ＱおよびＸ１は、本明細書に定義の通りであり、ｐは、１または２であり、ｒは、０、１または２であり、ｑは、０、１または２である。］により表すことができる。この特定の実施形態において、Ｘ１は、好ましくは、−Ｏ−である。ｐ、ｒおよびｑの特定の組合せは、ｐ＝１、ｒ＝０、ｑ＝１；およびｐ＝１、ｒ＝０、ｑ＝０を含む。または、ｐは０であり、ｒは３であり、およびｑは１であり、Ｘ１は、好ましくは−Ｏ−である。
【０２２７】
さらなる特定の実施形態によれば、Ｒ９は、Ｘ１中の炭素原子に結合しているＣ１−Ｃ４−アルキレン（例えば、メチレンまたは１，３−プロピレン）であり、およびＸ１はＣ１−Ｃ４−アルキレン（例えば、１，２−エチレン）であり、従ってＲ９およびＸ１の少なくとも一部が、Ｒ９が結合している窒素原子と一緒になって、特に、（窒素原子を含む）４、５、６または７環員原子を有するＮ含有複素環を形成している。Ａ２が結合であれば、このような環は、以下の部分構造：
【０２２８】
【化１９】
2014513145.tif 000030
［式中、Ｒ１、Ｗ、Ａ１およびＱは、本明細書に定義の通りであり、ｐは、１または２であり、ｒは、０、１または２であり、ならびにｑは、０、１または２である。］により表すことができる。ｐ、ｒおよびｑの特定の組合せは、ｐ＝１、ｒ＝０、ｑ＝０を含む。
【０２２９】
Ｒ１０は、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキルまたはＣ１−Ｃ６−アルキルスルホニルである。好ましくは、Ｒ１０は水素である。
【０２３０】
Ｒ１１は、水素またはＣ１−Ｃ６−アルキルである。好ましくは、Ｒ１１は水素である。
【０２３１】
または、Ｒ９、Ｒ１１は、一緒になって、Ｃ１−Ｃ４−アルキレン（例えば、エチレン）である。
【０２３２】
Ｒ１４は、水素またはＣ１−Ｃ６−アルキルである。好ましくは、Ｒ１４は水素である。
【０２３３】
Ｒ１５は、水素またはＣ１−Ｃ６−アルキルである。好ましくは、Ｒ１５は水素である。
【０２３４】
Ｒ１６は水素またはＣ１−Ｃ６−アルキルである。好ましくは、Ｒ１６は水素またはＣ１−Ｃ６−アルキル（例えば、メチル）である。
【０２３５】
本発明のベンズアゼピン誘導体の具体的な実施形態は、
ＲがＲ１−Ｗ−Ａ１−Ｑ−Ｙ−Ａ２−Ｘ１−であり；
Ｒ１が、Ｃ１−Ｃ６−アルキル（例えば、エチルまたはｎ−プロピル）、Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル（例えば、シクロプロピルメチル）、Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル（例えば、シクロブチル）、または任意に置換されているＣ３−Ｃ１２−ヘテロシクリル（例えば、３−ピリジル、１−メチル−１，２−ジアゾル−４−イル、１−メチル−１，３−ジアゾル−４−イル、３−オキセタニル、１−メチル−ピロル−３−イル）であり；
Ｗが結合であり；
Ａ１が結合であり；
Ｑが、−Ｓ（Ｏ）２−であり；
Ｙが、−ＮＲ９−または結合であり；
Ａ２が、Ｃ１−Ｃ４−アルキレン（例えば、１，２−エチレン）または結合であり；
Ｘ１が、−Ｏ−または任意に置換されているＣ１−Ｃ４−アルキレン（例えば、メチレン、１，２−エチレンもしくは１，３−プロピレン）であり；
Ｒ２が、水素ならびにハロゲン（例えば、フッ素）であり；
Ａ３が、−ＣＨ２−、−Ｏ−、−ＮＲ１６、または−Ｓ−であり；
Ｒ３が水素であり；
Ｒ４が、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル（例えば、メチル、エチルもしくはｎ−プロピル）、Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル（例えば、シクロプロピル）またはＣ３−Ｃ１２−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル（例えば、シクロプロピルメチル）であり；
Ｘ２が＞ＣＲ１２ａＲ１２ｂであり；
Ｘ３が結合であり；
Ｒ５が、任意に置換されているフェニル（例えば、フェニル、２−フルオロフェニル、２−クロロフェニル、３−フルオロフェニル、３−クロロフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、４−フルオロフェニル、４−クロロフェニル）または任意に置換されているピリジル（例えば、２−ピリジル）であり；
Ｒ９が水素であるか、または
Ｒ９が、
Ｘ１内の炭素原子に結合しているＣ１−Ｃ４−アルキレン（例えば、メチレン）であり、Ｘ１がＣ１−Ｃ４−アルキレン（例えば、１，２−エチレン）であり；
Ｒ１２ａが水素であり；
Ｒ１２ｂが水素であるか；または
Ｒ１２ａ、Ｒ１２ｂが一体となってＣ１−Ｃ４−アルキレン（例えば、１，３−プロピレン）であり；
Ｒ１６が、水素またはＣ１−Ｃ６−アルキル（例えば、メチル）である
場合に得られるものである。
【０２３６】
本発明のさらなる具体的な化合物は、以下の表１から１２に示す式（Ｉｄ）：
【０２３７】
【化２０】
2014513145.tif 000031
の個々のベンズアゼピン誘導体およびこの生理学的に許容される塩である。
【０２３８】
表１
Ｒ２が水素であり、Ｒ３が水素であり、Ｒ１７が水素であり、各場合における化合物のＲ１、−Ｙ−Ａ２−Ｘ１−、＞ＣＲ１２ａＲ１２ｂ、Ａ３、Ｒ４の組合せが表Ａ（Ａ−１からＡ−４４８）の１行に対応している式（Ｉｄ）化合物。
【０２３９】
表２
Ｒ２が水素であり、Ｒ３が水素であり、Ｒ１７が３−Ｆであり、各場合における化合物のＲ１、−Ｙ−Ａ２−Ｘ１−、＞ＣＲ１２ａＲ１２ｂ、Ａ３、Ｒ４の組合せが表Ａ（Ａ−１からＡ−４４８）の１行に対応している式（Ｉｄ）化合物。
【０２４０】
表３
Ｒ２が水素であり、Ｒ３が水素であり、Ｒ１７が３−Ｃｌであり、各場合における化合物のＲ１、−Ｙ−Ａ２−Ｘ１−、＞ＣＲ１２ａＲ１２ｂ、Ａ３、Ｒ４の組合せが表Ａ（Ａ−１からＡ−４４８）の１行に対応している式（Ｉｄ）化合物。
【０２４１】
表４
Ｒ２が水素であり、Ｒ３が水素であり、Ｒ１７が３−ＣＦ３であり、各場合における化合物のＲ１、−Ｙ−Ａ２−Ｘ１−、＞ＣＲ１２ａＲ１２ｂ、Ａ３、Ｒ４の組合せが表Ａ（Ａ−１からＡ−４４８）の１行に対応している式（Ｉｄ）化合物。
【０２４２】
表５
Ｒ２が水素であり、Ｒ３が水素であり、Ｒ１７が４−Ｆであり、各場合における化合物のＲ１、−Ｙ−Ａ２−Ｘ１−、＞ＣＲ１２ａＲ１２ｂ、Ａ３、Ｒ４の組合せが表Ａ（Ａ−１からＡ−４４８）の１行に対応している式（Ｉｄ）化合物。
【０２４３】
表６
Ｒ２が水素であり、Ｒ３が水素であり、Ｒ１７が４−Ｃｌであり、各場合における化合物のＲ１、−Ｙ−Ａ２−Ｘ１−、＞ＣＲ１２ａＲ１２ｂ、Ａ３、Ｒ４の組合せが表Ａ（Ａ−１からＡ−４４８）の１行に対応している式（Ｉｄ）化合物。
【０２４４】
表７
Ｒ２が７−Ｆであり、Ｒ３が水素であり、Ｒ１７が水素であり、各場合における化合物のＲ１、−Ｙ−Ａ２−Ｘ１−、＞ＣＲ１２ａＲ１２ｂ、Ａ３、Ｒ４の組合せが表Ａ（Ａ−１からＡ−４４８）の１行に対応している式（Ｉｄ）化合物。
【０２４５】
表８
Ｒ２が７−Ｆであり、Ｒ３が水素であり、Ｒ１７が３−Ｆであり、各場合における化合物のＲ１、−Ｙ−Ａ２−Ｘ１−、＞ＣＲ１２ａＲ１２ｂ、Ａ３、Ｒ４の組合せが表Ａ（Ａ−１からＡ−４４８）の１行に対応している式（Ｉｄ）化合物。
【０２４６】
表９
Ｒ２が７−Ｆであり、Ｒ３が水素であり、Ｒ１７が３−Ｃｌであり、各場合における化合物のＲ１、−Ｙ−Ａ２−Ｘ１−、＞ＣＲ１２ａＲ１２ｂ、Ａ３、Ｒ４の組合せが表Ａ（Ａ−１からＡ−４４８）の１行に対応している式（Ｉｄ）化合物。
【０２４７】
表１０
Ｒ２が７−Ｆであり、Ｒ３が水素であり、Ｒ１７が３−ＣＦ３であり、各場合における化合物のＲ１、−Ｙ−Ａ２−Ｘ１−、＞ＣＲ１２ａＲ１２ｂ、Ａ３、Ｒ４の組合せが表Ａ（Ａ−１からＡ−４４８）の１行に対応している式（Ｉｄ）化合物。
【０２４８】
表１１
Ｒ２が７−Ｆであり、Ｒ３が水素であり、Ｒ１７が４−Ｆであり、各場合における化合物のＲ１、−Ｙ−Ａ２−Ｘ１−、＞ＣＲ１２ａＲ１２ｂ、Ａ３、Ｒ４の組合せが表Ａ（Ａ−１からＡ−４４８）の１行に対応している式（Ｉｄ）化合物。
【０２４９】
表１２
Ｒ２が７−Ｆであり、Ｒ３が水素であり、Ｒ１７が４−Ｃｌであり、各場合における化合物のＲ１、−Ｙ−Ａ２−Ｘ１−、＞ＣＲ１２ａＲ１２ｂ、Ａ３、Ｒ４の組合せが表Ａ（Ａ−１からＡ−４４８）の１行に対応している式（Ｉｄ）化合物。
【０２５０】
【表１】
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【０２５１】
本発明のさらなる具体的な化合物は、基Ｒ１−Ｓ（Ｏ）２−Ｙ−Ａ２−Ｘ１−が基−ＣＮで置き換えられた、表１から１２に示した式（Ｉｄ）の個々のベンズアゼピン誘導体およびこの生理学的に許容される塩である。
【０２５２】
本発明のさらなる特定の化合物は、調製実施例に開示のベンズアゼピン誘導体およびこの生理的に認容される塩である。これらの化合物は、各調製実施例について、例示化合物ならびに対応する遊離塩基および任意の他の生理学的に認容される遊離塩基の塩（例示化合物が塩である場合）、または任意の生理学的に認容される遊離塩基の塩（例示化合物が遊離塩基である場合）を含む。これらの化合物はさらに、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体および前記化合物の任意の他の異性体形態を含み、これらは明示的または暗示的に開示される。
【０２５３】
式（Ｉ）の化合物は、当分野において周知の方法と同様の方法により調製することができる。式（Ｉ）の化合物の好適な調製方法を以下のスキームに概説する。
【０２５４】
スキーム１に示す方法は、一般式３（式中、Ｘ１は−Ｏ−または−Ｓ−であり、Ａ３は、任意に置換されているアルキレン（例えば、−ＣＨ２−）である。）のベンズアゼピン前駆物質を得るために有用である。
スキーム１：
【０２５５】
【化２１】
2014513145.tif 000077
スキーム１に示すように、一般式１の化合物は容易にエナミンアルキル化を受けてエナミン２が得られ、その後の加水分解後に一般式３の化合物が得られる。
【０２５６】
スキーム１において、可変部Ｘ２、Ｘ３、Ｒ５は本明細書に定義の通りであり、Ｌ１はアルキル置換基（例えば、Ｍｅ、Ｅｔ、Ｂｎ）を表す。
【０２５７】
スキーム１に示される方法は、Ｘ１が任意に置換されているアルキレンであるベンズアゼピンを得るのにも有用である。この場合において、Ｌ１は、所望の側鎖Ｒ１−Ｗ−Ａ１−Ｑ−Ｙ−Ａ２−を表す基、または該側鎖に変換することができる基である。
【０２５８】
または、式３の化合物は、スキーム２に記載の通り調製することができる。
スキーム２：
【０２５９】
【化２２】
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スキーム２に示される通り、一般式４の化合物は、アルキル化を容易に受けて一般式５の化合物を生じさせる。酸塩化物に変換し、続いてＬｅｗｉｓ酸（例えば、ＡｌＣｌ３）の存在下でエチレンにより閉環することにより、化合物３を得る（例えば、Ｊ．Ｈｅｔ．Ｃｈｅｍ．，２３（２），３４３，１９８６およびＢｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔ，１７（２２），６１６０，２００７）。
【０２６０】
スキーム２において、可変部Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｒ５は本明細書に定義の通りであり、Ｌ１およびＬ２は適当な保護基である（例えば、Ｌ１＝Ｍｅ、Ｅｔ、Ｂｎ）。化合物３は一般式（Ｉ）の化合物にさらに変換され得る。
【０２６１】
スキーム３に示す方法は、Ｘ１が−Ｏ−または−Ｓ−であり、Ａ３が、任意に置換されているアルキレン（例えば、−ＣＨ２−）であり、Ｙが−ＮＲ９−であり、Ｑが−Ｓ（Ｏ）２であるベンズアゼピンを得るために有用である。
スキーム３：
【０２６２】
【化２３】
2014513145.tif 000079
一般式３の化合物は、容易に縮合反応を受け、Ｅ−およびＺ−オキシムの対応する混合物４になる。このオキシムはトシレートに移行され得、続いてこれがベックマン転位を受け、一般式５と６のラクタム混合物が得られる（例えば、Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２，２３７３，２０００）。または、ベックマン転位を酸性条件下で行い、オキシム４を直接ラクタム５と６に変換させてもよい。ラクタム５と６を分離してもよい（例えば、フラッシュクロマトグラフィー）。ラクタム５は、ＬｉＡｌＨ４または他のよく知られた還元剤（ＢＨ３Ｍｅ２Ｓ）を用いて一般式７のアミンに変換され得る。適当な保護基（例えば、Ｌ２＝ＣＯＯＥｔ）でのアミノ基の保護により一般式８の化合物がもたらされる。
【０２６３】
スキーム３において、可変部Ｒ１、Ｗ、Ａ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ２、Ｘ３、Ｒ５、Ｒ９、Ａ２は本明細書に定義の通りであり、Ｌ１およびＬ２は適当な保護基である（例えば、Ｌ１＝Ｍｅ、Ｅｔ、Ｂｎ、またはｔＢｕＭｅ２Ｓｉ；Ｌ２＝ＣＯＯｔＢｕまたはＣＯＯＥｔ）。
【０２６４】
スキーム４に示す方法は、Ｘ１がメチレンであり、Ａ２が結合であり、Ｙが−ＮＲ９−であり、Ｑが−Ｓ（Ｏ）２であるベンズアゼピンを得るために有用である。
スキーム４：
【０２６５】
【化２４】
2014513145.tif 000080
トリフレート１８の代わりに、対応する臭化物、ヨウ化物またはノナフレートが化合物１９の調製に使用され得る。
【０２６６】
スキーム４において、可変部Ｒ１、Ｗ、Ａ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ２、Ｘ３、Ｒ５、Ｒ９は本明細書に定義の通りであり、Ｌ１およびＬ２は適当な保護基である（例えば、Ｌ１＝Ｍｅ、Ｅｔ、Ｂｎ、またはｔＢｕＭｅ２Ｓｉ；Ｌ２＝ＣＯＯｔＢｕまたはＣＯＯＥｔ）。
【０２６７】
スキーム５に示す方法は、Ｘ１が、任意に置換されているアルキレンであり、Ａ２が、任意に置換されているアルキレンまたは結合であり、Ｙが−ＮＲ９−であり、Ｑが−Ｓ（Ｏ）２であるベンズアゼピンを得るために有用である。
スキーム５：
【０２６８】
【化２５】
2014513145.tif 000081
トリフルオロボレート２４の代わりに、対応する９−ボラジシクロ［３．３．１］ノン−９−イル誘導体が化合物２５の調製に使用され得る。
【０２６９】
スキーム５において、可変部Ｒ１、Ｗ、Ａ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ２、Ｘ３、Ｒ５、Ｒ９は本明細書に定義の通りであり、Ｌ２は適当な保護基である（例えば、Ｌ２＝ＣＯＯｔＢｕまたはＣＯＯＥｔ）。
【０２７０】
スキーム６に示す方法は、Ｘが−ＮＲ１１−であり、Ａ２が、任意に置換されているアルキレンであり、Ｙが−ＮＲ９−であり、Ｑが−Ｓ（Ｏ）２であるベンズアゼピンを得るために有用である。
スキーム６：
【０２７１】
【化２６】
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スキーム６において、可変部Ｒ１、Ｗ、Ａ１、Ｒ１１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ２、Ｘ３、Ｒ５、Ｒ９は本明細書に定義の通りであり、Ｌ２およびＬ４は適当な保護基である（例えば、Ｌ２、Ｌ４＝ＣＯＯｔＢｕまたはＣＯＯＥｔ）。
【０２７２】
スキーム７に示す方法は、一般式３９（式中、Ｘ１は−Ｏ−または−Ｓ−であり、Ａ３は−Ｏ−である。）のベンゾオキサゼピン前駆物質を得るために有用である。
スキーム７：
【０２７３】
【化２７】
2014513145.tif 000083
スキーム７に示すように、一般式３３の化合物は容易にアルキル化を受け、一般式３４の化合物が得られる。脱保護により一般式３５の化合物がもたらされ、これを、よく知られたアミドカップリング反応によって対応する一般式３６の化合物に変換させる（例えば、ＥＤＣ、ＤＭＡＰ）。一般式３６のアミドは、ビルスマイヤー反応条件下（例えば、ＰＯＣｌ３、ＳＯＣｌ２、塩化オキサリル；Ｃｈｅｍ．Ｉｎｄ．１９７３，８７０，Ｉｎｄｉａｎ  Ｊ．Ｃｈｅｍ．，Ｓｅｃｔ．Ｂ（３７Ｂ），１９９８，９６５、およびＡｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（９），Ｐｔ．１，１９７６，２２５参照）で環化を受けて式３７のイミンになる。一般式３７のイミンを還元すると（例えば、ＮａＢＨ４で）、対応する一般式３８のアミンが容易に得られる。この遊離アミンを適当な保護基（例えば、Ｌ２＝ＣＯＯｔＢｕ）で保護すると一般式３９の化合物が得られる。種々の側鎖の導入が、スキーム４から６のベンズアゼピン誘導体について既に記載したようにして行われる。
【０２７４】
スキーム７において、可変部Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ２、Ｘ３、Ｒ５は本明細書に定義の通りであり、Ｌはアルキル置換基（例えば、Ｍｅ、Ｅｔ、Ｂｎ）を表し、Ｌ２は適当な保護基である（例えば、Ｌ２＝ＣＯＯｔＢｕまたはＣＯＯＥｔ）。
【０２７５】
また、スキーム７に示す方法は、Ａ３が−Ｓ−またはＮＲ１６である式（Ｉ）のベンズアゼピン誘導体を得るためにも有用である。
【０２７６】
式（Ｉ）のベンズアゼピン誘導体の酸付加塩は、任意に有機溶媒中、例えば、低級アルコール、例えば、メタノール、エタノールもしくはプロパノール、エーテル、例えば、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルもしくはジイソプロピルエーテル、ケトン、例えば、アセトンもしくはメチルエチルケトン、またはエステル、例えば、酢酸エチル中の溶液中で、遊離塩基を対応する酸と混合することにより、慣用の様式において調製される。
【０２７７】
式（ＩＩ）：
【０２７８】
【化２８】
2014513145.tif 000084
（式中、Ｌはアミノ保護基であり、ＹはＮＲ９であり、Ａ２、Ｘ１、Ｒ２、Ａ３、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ２、Ｘ３、Ｒ５は本明細書に定義の通りである）
のベンズアゼピン誘導体は、ＧｌｙＴ１阻害薬、特に式（Ｉ）のものの調製における中間体として有用である。
【０２７９】
好適なアミノ保護基、例えば、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ｅｄ．Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ，Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ，１９７３；およびＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ＆  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，１９９１に記載されている保護基が当分野において周知である。
【０２８０】
特定の実施形態によれば、Ｌは、任意に置換されているアルキルカルボニル（例えば、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニル）、任意に置換されているアリールカルボニル、任意に置換されているアリールアルキルカルボニル（例えば、ベンジルカルボニル）、任意に置換されているアルコキシカルボニル（例えば、メトキシカルボニルまたはｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）、任意に置換されているアリールオキシカルボニル（例えば、フェノキシカルボニル）または任意に置換されているアリールアルコキシカルボニルである。
【０２８１】
式（Ｉ）の化合物は、グリシントランスポーター、特にグリシントランスポーター１（ＧｌｙＴ１）の活性を阻害することができる。
【０２８２】
グリシントランスポーター活性、特にＧｌｙＴ１活性の阻害としての本発明による化合物の有用性は、当分野において公知の方法により実証することができる。例えば、ヒトＧｌｙＴ１ｃを発現する組換えｈＧｌｙＴ１ｃ＿５＿ＣＨＯ細胞を、グリシン取り込みおよび式（Ｉ）の化合物によるこの阻害（ＩＣ５０）を計測するために使用することができる。
【０２８３】
式（Ｉ）の化合物の中でも、低濃度において有効な阻害を達成する化合物が好ましい。特に、ＩＣ５０＜１μＭｏｌの濃度、より好ましくはＩＣ５０＜０．５μＭｏｌの濃度、特に好ましくはＩＣ５０＜０．２μＭｏｌの濃度、最も好ましくはＩＣ５０＜０．１μＭｏｌの濃度においてグリシントランスポーター１（ＧｌｙＴ１）を阻害する式（Ｉ）の化合物が好ましい。
【０２８４】
式（Ｉ）の化合物は良好で適度な代謝安定性を示す。
【０２８５】
化合物の代謝安定性は、例えば、この化合物の溶液を特定の種（例えば、ラット、イヌまたはヒト）由来の肝臓ミクロソームとともにインキュベートし、該化合物の半減期をこの条件下で調べることにより測定され得る（ＲＳ  Ｏｂａｃｈ，Ｃｕｒｒ  Ｏｐｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖ  Ｄｅｖｅｌ．２００１，４，３６−４４）。これに関して、観察される半減期が長いほど化合物の代謝安定性が改善されていると結論づけることが可能である。ヒト肝臓ミクロソームの存在下での安定性は、ヒト肝臓内での化合物の代謝分解を予測することが可能になるため、特に重要である。従って、高い代謝安定性（肝臓ミクロソーム試験で測定）を有する化合物は、おそらく肝臓内での分解も遅い。肝臓内での代謝分解が遅いほど、体内での化合物の濃度（活性濃度）が高く、および／または長期持続性となり得、このため本発明の化合物の排出半減期は長くなる。高い、および／または長期持続性の活性濃度により、治療処置において該化合物の活性がより良好になり得る。また、代謝安定性の改善により、該化合物は、腸内への吸収後、肝臓内での代謝分解（いわゆる初回通過効果）に供されることが少なくなるため、経口投与後のバイオアベイラビリティの増大がもたらされ得る。経口バイオアベイラビリティの増大により、該化合物の濃度（活性濃度）が増大するおかげで、経口投与後の該化合物の活性がより良好になり得る。
【０２８６】
式（Ｉ）の化合物の中でも、ヒト肝臓ミクロソームに対して良好で適度な代謝安定性を示すものは特に好ましい。特に、ｍＣｌ＜１０００μｌ／分／ｍｇの濃度、より好ましくはｍＣｌ＜５００μｌ／分／ｍｇの濃度、特に好ましくはｍＣｌ＜１００μｌ／分／ｍｇの濃度、最も好ましくはｍＣｌ＜５０μｌ／分／ｍｇの濃度のミクロソームクリアランスを示す式（Ｉ）の化合物が好ましい。
【０２８７】
従って、本発明による式（Ｉ）の化合物は医薬として有用である。
【０２８８】
従って、本発明はまた、不活性担体および式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物に関する。
【０２８９】
本発明はまた、グリシントランスポーターＧｌｙＴ１を阻害するための医薬品の製造における式（Ｉ）の化合物の使用、および対応するグリシントランスポーターＧｌｙＴ１の阻害方法に関する。
【０２９０】
ＮＭＤＡ受容体は、広範なＣＮＳ過程における中心であり、ヒトまたは他の種の種々の疾患におけるこの役割が記載されている。ＧｌｙＴ１阻害剤は、シナプスからのグリシンの脱離を遅延させ、シナプスのグリシンレベルを上昇させる。次にこの上昇によりＮＭＤＡ受容体上のグリシン結合部位の占有率が増加し、この占有率の増加によりシナプス前終末からのグルタミン酸放出後のＮＭＤＡ受容体活性化が増加する。従って、グリシン輸送阻害剤、特にグリシントランスポーターＧｌｙＴ１の阻害剤は、種々の神経障害および精神障害の治療において有用であることが知られている。さらに、グリシンＡ受容体は、ヒトまたは他の種の種々の疾患において役割を担う。グリシン輸送の阻害による細胞外グリシン濃度の増加により、グリシンＡ受容体の活性を高めることができる。従って、グリシン輸送阻害剤、特にグリシントランスポーターＧｌｙＴ１の阻害剤は、種々の神経障害および精神障害の治療において有用である。
【０２９１】
従って、本発明はさらに、神経障害または精神障害を治療するための医薬を製造するための式（Ｉ）の化合物の使用、および対応する前記障害の治療方法に関する。
【０２９２】
特定の実施形態によれば、障害は、グリシン作動性またはグルタミン酸作動性の神経伝達機能障害に伴う。
【０２９３】
さらなる特定の実施形態によれば、障害は、以下の病態または疾患の１種以上：統合失調症または精神病性障害、例えば、統合失調症（妄想型、解体型、緊張型または未分化型）、統合失調症様障害、統合失調感情障害、妄想性障害、短期性精神病性障害、共有性精神病性障害、一般身体疾患による精神病性障害および薬物誘発性精神病性障害、例えば、統合失調症ならびに他の精神病の陽性および陰性の両方の症候；認知障害、例えば、認知症（アルツハイマー病、虚血、多発脳梗塞性認知症、外傷、血管の問題または卒中、ＨＩＶ病、パーキンソン病、ハンチントン病、ピック病、クロイツフェルト・ヤコブ病、周産期低酸素症、他の一般身体疾患または薬物乱用に伴うもの）；譫妄、健忘障害または認知機能障害、例えば、加齢性認知機能低下；不安障害、例えば、急性ストレス障害、広場恐怖症、全般性不安障害、強迫性障害、パニック発作、パニック障害、外傷後ストレス症、分離不安障害、対人恐怖症、特定恐怖症、物質誘発性不安障害および一般身体疾患による不安；物質関連障害および常習行為（例えば、物質誘発性譫妄、持続性認知症、持続性健忘障害、精神病性障害または不安障害；物質、例えば、アルコール、アンフェタミン、大麻、コカイン、幻覚剤、吸入剤、ニコチン、オピオイド、フェンシクリジン、鎮静薬、睡眠薬または抗不安薬の耐容性、依存性または物質からの離脱）；肥満、神経性過食症および強迫過食症；双極性障害、気分障害、例えば、鬱病性障害；鬱病、例えば、単極性鬱病、季節性鬱病および産後鬱病、月経前症候群（ＰＭＳ）および月経前不快気分障害（ＰＤＤ）、一般身体疾患による気分障害および物質誘発性気分障害；学習障害、広汎性発達障害、例えば、自閉性障害、注意欠陥障害、例えば、注意欠陥多動障害（ＡＤＨＤ）および行為障害；運動障害、例えば、無動症および無動性硬直症候群（例えば、パーキンソン病、薬物誘発性パーキンソン症候群、脳炎後パーキンソン症候群、進行性核上麻痺、多系統萎縮症、大脳皮質基底核変性症、パーキンソン症候群−ＡＬＳ認知症コンプレックスおよび大脳基底核石灰化）、薬剤誘発性パーキンソン症候群（例えば、神経遮断薬誘発性パーキンソン症候群、神経遮断薬性悪性症候群、神経遮断薬誘発性急性ジストニア、神経遮断薬誘性発急性静坐不能症、神経遮断薬誘発性遅発性ジスキネジアおよび薬剤誘発性姿勢振戦）、ジルドラトゥレット症候群、てんかん、筋痙攣および筋痙縮または衰弱に伴う障害、例えば、振戦；ジスキネジア［例えば、振戦（例えば、静止時振戦、姿勢振戦および意図振戦）、舞踏病（例えば、シデナム舞踏病、ハンチントン病、良性遺伝性舞踏病、神経有棘赤血球症、症候性舞踏病、薬物誘発性舞踏病および片側バリズム）、ミオクローヌス（例えば、全身性ミオクローヌスおよび限局性ミオクローヌス）、チック（例えば、単純チック、複雑チックおよび症候性チック）、およびジストニア（例えば、全身性ジストニア、例えば、特発性ジストニア、薬物誘発性ジストニア、症候性ジストニアおよび発作性ジストニア、ならびに限局性ジストニア、例えば、眼瞼痙攣、口顎部ジストニア、痙攣性発声障害、痙性斜頸、軸性ジストニア、ジストニア性書痙および片麻痺性ジストニア）］；尿失禁；神経損傷、例えば、眼損傷、網膜症または眼球の黄斑変性症、耳鳴、聴覚障害および難聴、ならびに脳浮腫；嘔吐；ならびに睡眠障害、例えば、不眠症およびナルコレプシーである。
【０２９４】
さらなる特定の実施形態によれば、障害は、疼痛、特に慢性疼痛、特に神経因性疼痛である。
【０２９５】
疼痛は、急性疼痛および慢性疼痛として分類することができる。急性疼痛および慢性疼痛は、これらの病因、病態生理、診断および治療が異なる。
【０２９６】
急性疼痛は、組織傷害後に起こり、自己終息的であり、進行する組織損傷に対する警告として機能し、組織修復後に通常軽減する。軽度不安とは別に、急性疼痛に伴うごく小さい生理学的症候が存在する。急性疼痛は本来、侵害受容性であり、Ａ−デルタおよびＣ−ポリモーダル疼痛受容体の化学的、機械的および熱的刺激後に起こる。
【０２９７】
他方、慢性疼痛は、保護的生物学的機能を提供しない。慢性疼痛は、組織損傷の症候ではなく、これ自体疾患である。慢性疼痛は重篤であり、自己終息的でなく、数年持続することがあり、最初の傷害から数十年間持続することもある。慢性疼痛は、複数の治療投与計画に対して無反応性であり得る。慢性疼痛に伴う生理学的症候は、慢性不安、恐怖、鬱、不眠および社会的相互作用の障害を含む。慢性非悪性疼痛は、主として本来神経因性であり、末梢または中枢神経系に対する損傷を含む。
【０２９８】
急性疼痛および慢性疼痛は、異なる神経生理学的過程により惹起され、従って、異なるタイプの治療に応答する傾向がある。急性疼痛は本来、体性または内臓性であり得る。体性疼痛は、はっきりと局在化される一定の疼痛である傾向があり、激痛、疼く痛み、拍動痛またはさしこみ痛と説明される。他方、内臓痛は本来、分布が不明確で、発作的な傾向があり、通常、本来は深部痛、疼く痛み、締めつけ痛または仙痛と説明される。急性疼痛の例は、術後疼痛、外傷に伴う疼痛および関節痛を含む。急性疼痛は、通常、オピオイドまたは非ステロイド抗炎症薬による治療に応答する。
【０２９９】
慢性疼痛は本来、急性疼痛とは対照的に、灼熱痛、電気痛、ひりひりする痛みおよび刺痛と説明される。慢性疼痛は、発生が継続的または発作的であり得る。慢性疼痛の特徴は、慢性異痛および痛覚過敏である。異痛は、有痛性応答を通常誘発しない刺激、例えば、軽い接触から生じる疼痛である。痛覚過敏は、通常有痛性の刺激に対する感受性の増加である。一次的痛覚過敏は、傷害領域内で直ちに起こる。二次的痛覚過敏は、傷害部を包囲する未損傷領域内で起こる。慢性疼痛の例は、複合性局所疼痛症候群、末梢神経障害から生じる疼痛、術後疼痛、慢性疲労症候群疼痛、緊張型頭痛、機械的神経傷害から生じる疼痛および疾患、例えば、癌、代謝疾患、向神経性ウイルス疾患、神経毒性、炎症、多発性硬化症に伴う激痛またはストレスもしくは鬱病の結果として生じ、もしくはこれらに伴う任意の疼痛を含む。
【０３００】
オピオイドは、安価で有効であるが、この使用により深刻で潜在的に生命を脅かす副作用、特に呼吸抑制および筋硬直が起こる。さらに、投与することができるオピオイドの用量は、吐き気、嘔吐、便秘、心因性掻痒症および尿閉により制限され、これらの窮迫性副作用を罹患するよりも最適以下の疼痛制御を受けることを患者に選択させることが多い。さらに、これらの副作用は、入院の延長を患者に要求させることが多い。オピオイドは、高度に依存性であり、多くの地域において指定薬物である。
【０３０１】
式（Ｉ）の化合物は、統合失調症、双極性障害、鬱病、例えば、単極性鬱病、季節性鬱病および産後鬱病、月経前症候群（ＰＭＳ）および月経前不快気分障害（ＰＤＤ）、学習障害、広汎性発達障害、例えば、自閉性障害、注意欠陥障害、例えば、注意欠陥／多動障害、チック障害、例えば、トゥレット障害、不安障害、例えば、恐怖症および心的外傷後ストレス障害、認知症に伴う認知障害、ＡＩＤＳ認知症、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、痙縮、ミオクローヌス、筋痙攣、耳鳴ならびに聴覚障害および難聴の治療において特に有用であり、特に重要である。
【０３０２】
特定の認知障害は、認知症、譫妄、健忘障害および認知機能障害、例えば、加齢性認識機能低下である。
【０３０３】
特定の不安障害は、全般性不安障害、強迫性障害およびパニック発作である。
【０３０４】
特定の統合失調症または精神病は、妄想症、解体型、緊張型または未分化型の統合失調症および物質誘発性精神病性障害である。
【０３０５】
式（Ｉ）の化合物により治療することができる特定の神経障害は、特に、認知障害、例えば、認知症、認知機能障害、注意欠陥多動障害を含む。
【０３０６】
式（Ｉ）の化合物により治療することができる特定の精神障害は、特に、不安障害、気分障害、例えば、鬱病または双極性障害、統合失調症、精神病性障害を含む。
【０３０７】
治療の文脈の範囲内で、式（Ｉ）の化合物の本発明による使用は、方法を含む。この方法においては、基本的に医薬上および動物薬上の実務に従って配合された１種以上の化合物または式（Ｉ）の化合物の有効量を、治療すべき個体、好ましくは哺乳動物、特にヒトに投与する。このような治療が適応となるか否か、およびどの形態で治療を行うべきかは、個々の症例に依存し、存在する徴候、症候および／または機能障害、特定の徴候、症候および／または機能異常を発症するリスク、ならびに他の要因を考慮する医学的評価（診断）に供する。
【０３０８】
基本的に、治療は、適宜に他の薬物または薬物含有製剤と一緒に、またはこれらと交互に１日１回投与または１日繰り返し投与により行う。
【０３０９】
本発明はまた、個体、好ましくは哺乳動物、特にヒトを治療するための医薬組成物の製造に関する。従って、式（Ｉ）の化合物は、不活性担体（例えば、医薬的に許容される賦形剤）を少なくとも１種の本発明による化合物および適宜他の薬物と一緒に含む医薬組成物の形態で慣用的に投与される。これらの組成物は、例えば、経口投与、直腸投与、経皮投与、皮下投与、静脈内投与、筋肉内投与または鼻腔内投与することができる。
【０３１０】
好適な医薬配合物の例は、固体医薬形態、例えば、散剤、顆粒剤、錠剤、特にフィルムコーティング錠、トローチ剤、サシェ剤、カシェ剤、糖衣錠、カプセル剤、例えば、硬ゼラチンカプセルおよび軟ゼラチンカプセル、坐剤または膣医薬形態、半固体医薬形態、例えば、軟膏剤、クリーム剤、ヒドロゲル、ペースト剤もしくは硬膏剤、さらに液体医薬形態、例えば、液剤、乳濁液剤、特に水中油型乳濁液剤、懸濁液剤、例えば、ローション剤、注射製剤および注入製剤、ならびに点眼剤および点耳剤である。埋込型放出デバイスも、本発明による阻害剤を投与するために使用することができる。さらに、リポソームまたはミクロスフィアも使用することができる。
【０３１１】
組成物を生産する場合、本発明による化合物は、必要に応じて１種以上の担体（賦形剤）と混合し、または必要に応じて１種以上の担体（賦形剤）により希釈される。担体（賦形剤）は、活性化合物のためのビヒクル、担体または媒体として機能する固体、半固体または液体の材料であり得る。
【０３１２】
好適な担体（賦形剤）は、専門家の医学研究書に列挙されている。さらに、配合物は、医薬的に許容される補助物質、例えば、湿潤剤；乳化剤および懸濁化剤；保存剤；酸化防止剤；抗刺激剤；キレート剤；コーティング補助剤；乳濁液安定剤；フィルム形成剤；ゲル形成剤；臭気マスキング剤；矯味薬；樹脂；親水コロイド；溶媒；可溶化剤；中和剤；拡散促進剤；顔料；４級アンモニウム化合物；再脂肪化剤（ｒｅｆａｔｔｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）および過脂肪化剤（ｏｖｅｒｆａｔｔｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）；軟膏剤、クリーム剤またはオイル用の原料；シリコーン誘導体；展着補助剤；安定剤；滅菌剤；坐剤用基剤；錠剤補助剤、例えば、結合剤、充填剤、滑剤、崩壊剤またはコーティング；噴射剤；乾燥剤；乳白剤；増粘剤；ロウ；可塑剤および白色鉱油を含み得る。この点に関して配合物は、例えば、Ｆｉｅｄｌｅｒ，Ｈ．Ｐ．，Ｌｅｘｉｋｏｎ  ｄｅｒ  Ｈｉｌｆｓｓｔｏｆｆｅ  ｆｕｒ  Ｐｈａｒｍａｚｉｅ，Ｋｏｓｍｅｔｉｋ  ｕｎｄ  ａｎｇｒｅｎｚｅｎｄｅ  Ｇｅｂｉｅｔｅ［Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  ａｕｘｉｌｉａｒｙ  ｓｕｂｓｔａｎｃｅｓ  ｆｏｒ  ｐｈａｒｍａｃｙ，ｃｏｓｍｅｔｉｃｓ  ａｎｄ  ｒｅｌａｔｅｄ  ｆｉｅｌｄｓ］，４ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ａｕｌｅｎｄｏｒｆ：ＥＣＶ−Ｅｄｉｔｉｏ−Ｃａｎｔｏｒ−Ｖｅｒｌａｇ、１９９６に記載の通り、専門家の知識に基づくものである。
【０３１３】
式（Ｉ）の化合物は、他の治療剤との組合せにも好適であり得る。
【０３１４】
従って、本発明はまた：
ｉ）式（Ｉ）の化合物を１種以上のさらなる治療剤と含む組合せ；
ｉｉ）上記ｉ）に定義の組合せ生成物および少なくとも１種の担体、希釈剤または賦形剤を含む医薬組成物；
ｉｉｉ）本明細書に定義の障害、疾患または病態を治療または予防するための医薬品の製造における上記ｉ）に定義の組合せの使用；
ｉｖ）本明細書に定義の障害、疾患または病態の治療または予防において使用される上記ｉ）に記載の組合せ；
ｖ）式（Ｉ）の化合物を含む第１剤形および同時治療的投与のための１種以上のさらなる治療剤をそれぞれ含む１種以上のさらなる剤形を含む、本明細書に定義の障害、疾患または病態の治療において使用されるキット・オブ・パーツ；
ｖｉ）治療において使用される上記ｉ）に定義の組合せ；
ｖｉｉ）上記ｉ）に定義の組合せの有効量を投与することを含む、本明細書に定義の障害、疾患または病態を治療または予防する方法；
ｖｉｉｉ）本明細書に定義の障害、疾患または病態の治療または予防のための上記ｉ）に定義の組合せを提供する。
【０３１５】
本発明の組合せ治療物は、補助投与することができる。補助投与は、別々の医薬組成物またはデバイスの形態における成分のそれぞれの同一または重複投与を意味する。２種以上の治療剤の治療的投与のこの投与計画は、一般的に、当業者および本明細書により補助治療的投与と称され；アドオン治療的投与としても知られている。患者が、式（Ｉ）の化合物および少なくとも１種のさらなる治療剤を別々であるが同一または重複の治療的投与を受ける全ての治療投与計画は、本発明の範囲内である。本明細書に記載の補助治療的投与の一実施形態において、患者は、典型的には、成分の１種以上の一定期間の治療的投与により安定し、次いで別の成分の投与を受ける。
【０３１６】
本発明の組合せ治療物は、同時に投与することもできる。同時投与は、同時に投与される、両方の成分を含み、もしくは含有する単一の医薬組成物もしくはデバイスの形態において、または成分の１種をそれぞれ含む別々の組成物もしくはデバイスとして、個々の成分が一緒に投与される治療投与計画を意味する。同時組合せのための別々の個々の成分のこのような組合せは、キット・オブ・パーツの形態で提供することができる。
【０３１７】
さらなる態様において、本発明は、少なくとも１種の抗精神病剤の治療的投与を受けている患者への式（Ｉ）の化合物の補助治療的投与により精神病性障害を治療する方法を提供する。さらなる態様において、本発明は、少なくとも１種の抗精神病剤の治療的投与を受けている患者における精神病性障害の治療のための補助治療的投与のための医薬品の製造における、式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。本発明はさらに、少なくとも１種の抗精神病剤の治療的投与を受けている患者における精神病性障害の治療のための補助治療的投与に使用される式（Ｉ）の化合物を提供する。
【０３１８】
さらなる態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物の治療的投与を受けている患者への少なくとも１種の抗精神病剤の補助治療的投与により精神病性障害を治療する方法を提供する。さらなる態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物の治療的投与を受けている患者における精神病性障害の治療のための補助治療的投与のための医薬品の製造における、少なくとも１種の抗精神病剤の使用を提供する。本発明はさらに、式（Ｉ）の化合物の治療的投与を受けている患者における精神病性障害の治療のための補助治療的投与のための少なくとも１種の抗精神病剤を提供する。
【０３１９】
さらなる態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物を少なくとも１種の抗精神病剤と組み合わせた同時治療的投与により精神病性障害を治療する方法を提供する。本発明はさらに、精神病性障害の治療における同時治療的投与のための医薬品の製造における、式（Ｉ）の化合物および少なくとも１種の抗精神病剤の組合せの使用を提供する。本発明はさらに、精神病性障害の治療における同時治療的投与のための式（Ｉ）の化合物および少なくとも１種の抗精神病剤の組合せを提供する。本発明はさらに、精神病性障害の治療における少なくとも１種の抗精神病剤との同時治療的投与のための医薬品の製造における、式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。本発明はさらに、精神病性障害の治療における少なくとも１種の抗精神病剤との同時治療的投与に使用される式（Ｉ）の化合物を提供する。本発明はさらに、精神病性障害の治療における式（Ｉ）の化合物との同時治療的投与のための医薬品の製造における、少なくとも１種の抗精神病剤の使用を提供する。本発明はさらに、精神病性障害の治療における式（Ｉ）の化合物との同時治療的投与のための少なくとも１種の抗精神病剤を提供する。
【０３２０】
さらなる態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物および少なくとも１種の気分安定剤または抗躁剤を含む医薬組成物の同時治療的投与により精神病性障害を治療する方法、式（Ｉ）の化合物および少なくとも１種の気分安定剤または抗躁剤を含む医薬組成物、精神病性障害の治療のための医薬品の製造における式（Ｉ）の化合物および少なくとも１種の気分安定剤または抗躁剤を含む医薬組成物の使用、ならびに精神病性障害の治療において使用される式（Ｉ）の化合物および少なくとも１種の気分安定剤または抗躁剤を含む医薬組成物を提供する。
【０３２１】
抗精神病剤は、定型抗精神病剤と非定型抗精神病剤の両方を含む。本発明において有用な抗精神病剤の例は、限定されるものではないが、ブチロフェノン系、例えば、ハロペリドール、ピモジド、およびドロペリドール；フェノチアジン系、例えば、クロルプロマジン、チオリダジン、メソリダジン、トリフルオペラジン、ペルフェナジン、フルフェナジン、チフルプロマジン、プロクロルペラジン、およびアセトフェナジン；チオキサンテン系、例えば、チオチキセンおよびクロルプロチキセン；チエノベンゾジアゼピン系；ジベンゾジアゼピン系；ベンゾイソオキサゾール系；ジベンゾチアゼピン系；イミダゾリジノン系；ベンゾイソチアゾリルピペラジン系；トリアジン系、例えば、ラモトリジン；ジベンゾオキサゼピン系、例えば、ロキサピン；ジヒドロインドロン系、例えば、モリンドン；アリピプラゾール；ならびに抗精神病活性を有するこれらの誘導体を含む。
【０３２２】
選択される抗精神病薬の商標名および供給業者の例は、以下の通りである：クロザピン（商標名ＣＬＯＺＡＲＩＬ（登録商標）で、Ｍｙｌａｎ，Ｚｅｎｉｔｈ  Ｇｏｌｄｌｉｎｅ，ＵＤＬ，Ｎｏｖａｒｔｉｓから入手可能）；オランザピン（商標名ＺＹＰＲＥＸ（登録商標）で、Ｌｉｌｌｙから入手可能）；ジプラシドン（商標名ＧＥＯＤＯＮ（登録商標）で、Ｐｆｉｚｅｒから入手可能）；リスペリドン（商標名ＲＩＳＰＥＲＤＡＬ（登録商標）で、Ｊａｎｓｓｅｎから入手可能）；フマル酸クエチアピン（商標名ＳＥＲＯＱＵＥＬ（登録商標）で、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａから入手可能）；ハロペリドール（商標名ＨＡＬＤＯＬ（登録商標）で、Ｏｒｔｈｏ−ＭｃＮｅｉｌから入手可能）；クロルプロマジン（商標名ＴＨＯＲＡＺＩＮＥ（登録商標）で、ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ  Ｂｅｅｃｈａｍ（ＧＳＫ）から入手可能）；フルフェナジン（商標名ＰＲＯＬＩＸＩＮ（登録商標）で、Ａｐｏｔｈｅｃｏｎ、Ｃｏｐｌｅｙ、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ、Ｔｅｖａ、およびＡｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐａｒｔｎｅｒｓ，Ｐａｓａｄｅｎａから入手可能）；チオチキセン（商標名ＮＡＶＡＮＥ（登録商標）で、Ｐｆｉｚｅｒから入手可能）；トリフルオペラジン（１０−［３−（４−メチル−１−ピペラジニル）プロピル］−２−（トリフルオロメチル）フェノチアジン二塩酸塩、商標名ＳＴＥＬＡＺＩＮＥ（登録商標）で、Ｓｍｉｔｈ  Ｋｌｅｉｎ  Ｂｅｃｋｍａｎから入手可能）；ペルフェナジン（商標名ＴＲＩＬＡＦＯＮ（登録商標）で、Ｓｃｈｅｒｉｎｇから入手可能）；チオリダジン（商標名ＭＥＬＬＡＲＩＬ（登録商標）で、Ｎｏｖａｒｔｉｓ、Ｒｏｘａｎｅ、ＨｉＴｅｃｈ、Ｔｅｖａ、およびＡｌｐｈａｒｍａから入手可能）；モリンドン（商標名ＭＯＢＡＮ（登録商標）で、Ｅｎｄｏから入手可能）；およびロキサピン（商標名ＬＯＸＩＴＡＮＥ（登録商標）で、Ｗａｔｓｏｎから入手可能）。さらに、ベンペリドール（Ｇｌｉａｎｉｍｏｎ（登録商標））、ペラジン（Ｔａｘｉｌａｎ（登録商標））またはメルペロン（Ｅｕｎｅｒｐａｎ（登録商標））を使用することができる。他の抗精神病薬は、プロマジン（商標名ＳＰＡＲＩＮＥ（登録商標）で入手可能）、トリフルロプロマジン（商標名ＶＥＳＰＲＩＮ（登録商標）で入手可能）、クロルプロチキセン（商標名ＴＡＲＡＣＴＡＮ（登録商標）で入手可能）、ドロペリドール（商標名ＩＮＡＰＳＩＮＥ（登録商標）で入手可能）、アセトフェナジン（商標名ＴＩＮＤＡＬ（登録商標）で入手可能）、プロクロルペラジン（商標名ＣＯＭＰＡＺＩＮＥ（登録商標）で入手可能）、メトトリメプラジン（商標名ＮＯＺＩＮＡＮ（登録商標）で入手可能）、ピポチアジン（商標名ＰＩＰＯＴＲＩＬ（登録商標）で入手可能）、ジプラシドン、およびホペリドンを含む。
【０３２３】
さらなる態様において、本発明は、神経変性障害、例えば、アルツハイマー病の治療に好適な少なくとも１種の薬剤の治療的投与を受けている患者への式（Ｉ）の化合物の補助治療的投与により神経変性障害、例えば、アルツハイマー病を治療する方法を提供する。さらなる態様において、本発明は、神経変性障害、例えば、アルツハイマー病の治療に好適な少なくとも１種の薬剤の治療的投与を受けている患者における神経変性障害、例えば、アルツハイマー病の治療のための補助治療的投与のための医薬品の製造における、式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。本発明はさらに、神経変性障害、例えば、アルツハイマー病の治療に好適な少なくとも１種の薬剤の治療的投与を受けている患者における神経変性障害、例えば、アルツハイマー病の治療のための補助治療的投与に使用される式（Ｉ）の化合物を提供する。
【０３２４】
さらなる態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物の治療的投与を受けている患者への、神経変性障害、例えば、アルツハイマー病の治療に好適な少なくとも１種の薬剤の補助治療的投与により神経変性障害、例えば、アルツハイマー病を治療する方法を提供する。さらなる態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物の治療的投与を受けている患者における神経変性障害、例えば、アルツハイマー病の治療のための補助治療的投与のための医薬品の製造における、神経変性障害、例えば、アルツハイマー病の治療に好適な少なくとも１種の薬剤の使用を提供する。本発明はさらに、式（Ｉ）の化合物の治療的投与を受けている患者における神経変性障害、例えば、アルツハイマー病の治療のための補助治療的投与のための、神経変性障害、例えば、アルツハイマー病の治療に好適な少なくとも１種の薬剤を提供する。
【０３２５】
さらなる態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物を、神経変性障害、例えば、アルツハイマー病の治療に好適な少なくとも１種の薬剤と組み合わせた同時治療的投与により神経変性障害、例えば、アルツハイマー病を治療する方法を提供する。本発明はさらに、神経変性障害、例えば、アルツハイマー病の治療における同時治療的投与のための医薬品の製造における、式（Ｉ）の化合物および神経変性障害、例えば、アルツハイマー病の治療に好適な少なくとも１種の薬剤の組合せの使用を提供する。本発明はさらに、神経変性障害、例えば、アルツハイマー病の治療における同時治療的投与のための式（Ｉ）の化合物および神経変性障害、例えば、アルツハイマー病の治療に好適な少なくとも１種の薬剤の組合せを提供する。本発明はさらに、神経変性障害、例えば、アルツハイマー病の治療における神経変性障害、例えば、アルツハイマー病の治療に好適な少なくとも１種の薬剤との同時治療的投与のための医薬品の製造における、式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。本発明はさらに、神経変性障害、例えば、アルツハイマー病の治療における神経変性障害、例えば、アルツハイマー病の治療に好適な少なくとも１種の薬剤との同時治療的投与に使用される式（Ｉ）の化合物を提供する。本発明はさらに、神経変性障害、例えば、アルツハイマー病の治療における式（Ｉ）の化合物との同時治療的投与のための医薬品の製造における、神経変性障害、例えば、アルツハイマー病の治療に好適な少なくとも１種の薬剤の使用を提供する。本発明はさらに、神経変性障害、例えば、アルツハイマー病の治療における式（Ｉ）の化合物との同時治療的投与のための、神経変性障害、例えば、アルツハイマー病の治療に好適な少なくとも１種の薬剤を提供する。
【０３２６】
本発明において有用な神経変性障害、例えば、アルツハイマー病の治療に好適な薬剤の例は、限定されるものではないが、コリンエステラーゼ阻害剤、ニコチン性またはムスカリン性アセチルコリン受容体、ＮＭＤＡ受容体、アミロイド形成、ミトコンドリア機能障害、カルパイン活性関連疾患、神経炎症、腫瘍壊死因子受容体、ＮＦ−カッパＢ、ペルオキシソーム増殖因子活性化因子受容体ガンマ、アポリポタンパク質Ｅ変種４（ＡｐｏＥ４）、ＨＰＡ系増加関連疾患、てんかん性放電、血管機能障害、血管危険因子および酸化的ストレスを標的とする薬剤を含む。
【０３２７】
本発明の化合物と組み合わせて使用することができる好適なコリンエステラーゼ阻害剤は、例えば、タクリン、ドネペジル、ガランタミンおよびリバスチグミンを含む。
【０３２８】
本発明の化合物と組み合わせて使用することができる好適なＮＭＤＡ受容体標的薬剤は、例えば、メマンチンを含む。
【０３２９】
本発明の化合物と組み合わせて使用することができるＨＰＡ系活性の増加に影響を及ぼす好適な薬剤は、例えば、ＣＲＦ１アンタゴニストまたはＶ１ｂアンタゴニストを含む。
【０３３０】
従って、さらなる態様において、本発明は、疼痛の治療に好適な少なくとも１種の薬剤の治療的投与を受けている患者への式（Ｉ）の化合物の補助治療的投与により疼痛を治療する方法を提供する。さらなる態様において、本発明は、疼痛の治療に好適な少なくとも１種の薬剤の治療的投与を受けている患者における疼痛の治療のための補助治療的投与のための医薬品の製造における、式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。本発明はさらに、疼痛の治療に好適な少なくとも１種の薬剤の治療的投与を受けている患者における疼痛の治療のための補助治療的投与に使用される式（Ｉ）の化合物を提供する。
【０３３１】
さらなる態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物の治療的投与を受けている患者への、疼痛の治療に好適な少なくとも１種の薬剤の補助治療的投与により疼痛を治療する方法を提供する。さらなる態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物の治療的投与を受けている患者における疼痛の治療のための補助治療的投与のための医薬品の製造における、疼痛の治療に好適な少なくとも１種の薬剤の使用を提供する。本発明はさらに、式（Ｉ）の化合物の治療的投与を受けている患者における疼痛の治療のための補助治療的投与のための、疼痛の治療に好適な少なくとも１種の薬剤を提供する。
【０３３２】
さらなる態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物を、疼痛の治療に好適な少なくとも１種の薬剤と組み合わせた同時治療的投与により疼痛を治療する方法を提供する。本発明はさらに、疼痛の治療における同時治療的投与のための医薬品の製造における、式（Ｉ）の化合物および疼痛の治療に好適な少なくとも１種の薬剤の組合せの使用を提供する。本発明はさらに、疼痛の治療における同時治療的投与のための式（Ｉ）の化合物および疼痛の治療に好適な少なくとも１種の薬剤の組合せを提供する。本発明はさらに、疼痛の治療における疼痛の治療に好適な少なくとも１種の薬剤との同時治療的投与のための医薬品の製造における、式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。本発明はさらに、疼痛の治療における疼痛の治療に好適な少なくとも１種の薬剤との同時治療的投与に使用される式（Ｉ）の化合物を提供する。本発明はさらに、疼痛の治療における式（Ｉ）の化合物との同時治療的投与のための医薬品の製造における、疼痛の治療に好適な少なくとも１種の薬剤の使用を提供する。本発明はさらに、疼痛の治療における式（Ｉ）の化合物との同時治療的投与のための、疼痛の治療に好適な少なくとも１種の薬剤を提供する。
【０３３３】
本発明において有用な疼痛の治療に好適な薬剤の例は、限定されるものではないが：ＮＳＡＩＤ（非ステロイド抗炎症薬）、抗痙攣薬、例えば、カルバマゼピンおよびガバペンチン、ナトリウムチャネル遮断薬、抗鬱薬、カンナビノイドおよび局所麻酔薬を含む。
【０３３４】
本発明の化合物と組み合わせて使用される好適な薬剤は、例えば、セレコキシブ、エトリコキシブ、ルミラコキシブ、パラセタモール、トラマドール、メタドン、ベンラファキシン、イミプラミン、デュロキセチン、ブプロピオン、ガバペンチン、プレガバリン、ラモトリジン、フェンタニル、パレコキシブ、ネホパム、レミフェンタニル、ペチジン、ジクロフェナク、ロフェコキシブ、ナルブフィン、スフェンタニル、ペチジン、ジアモルフィンおよびブトルファノールを含む。
【０３３５】
有利には、本発明による化合物を、１種以上の他の治療剤、例えば、抗鬱剤、例えば、５ＨＴ３アンタゴニスト、セロトニンアゴニスト、ＮＫ−１アンタゴニスト、選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）、ノルアドレナリン再取り込み阻害剤（ＳＮＲＩ）、三環系抗鬱薬、ドーパミン作動性抗鬱薬、Ｈ３アンタゴニスト、５ＨＴ１Ａアンタゴニスト、５ＨＴ１Ｂアンタゴニスト、５ＨＴ１Ｄアンタゴニスト、Ｄ１アゴニスト、Ｍ１アゴニストおよび／または抗痙攣剤、ならびに向知性薬と併用することができることは当業者により認識される。
【０３３６】
本発明の化合物と組み合わせて使用することができる好適な５ＨＴ３アンタゴニストは、例えば、オンダンセトロン、グラニセトロン、メトクロプラミドを含む。
【０３３７】
本発明の化合物と組み合わせて使用することができる好適なセロトニンアゴニストは、スマトリプタン、ラウオルシン、ヨヒンビン、メトクロプラミドを含む。
【０３３８】
本発明の化合物と組み合わせて使用することができる好適なＳＳＲＩは、フルオキセチン、シタロプラム、フェモキセチン、フルボキサミン、パロキセチン、インダルピン、セルトラリン、ジメルジンを含む。
【０３３９】
本発明の化合物と組み合わせて使用することができる好適なＳＮＲＩは、ベンラファキシンおよびレボキセチンを含む。
【０３４０】
本発明の化合物と組み合わせて使用することができる好適な三環系抗鬱薬は、イミプラミン、アミトリプチリン、クロミプラミンおよびノルトリプチリンを含む。
【０３４１】
本発明の化合物と組み合わせて使用することができる好適なドーパミン作動性抗鬱薬は、ブプロピオンおよびアミネプチンを含む。
【０３４２】
本発明の化合物と組み合わせて使用することができる好適な抗痙攣剤は、例えば、ジバルプロエクス、カルバマゼピンおよびジアゼパムを含む。
【０３４３】
以下の実施例は、本発明を説明するためのものであり、本発明を限定するものではない。
【０３４４】
化合物を、一般にＣ１８−材料上の高速勾配におけるＨＰＬＣ−ＭＳを介して記録される質量分析（エレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）モード）により特性決定した。
【実施例】
【０３４５】
［実施例１（参照目的のため）］
１−ベンジル−８−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピン
１．１  １−ベンジル−７−メトキシ−３，４−ジヒドロナフタレン−２（１Ｈ）−オンオキシム
【０３４６】
【化２９】
2014513145.tif 000085
４．４７ｍｍｏｌの１−ベンジル−７−メトキシ−３，４−ジヒドロナフタレン−２（１Ｈ）−オンを含む１５ｍｌのエタノールの溶液に、５．５９ｍｍｏｌのヒドロキシルアミン塩酸塩（３ｍｌの水に溶解）を添加した。この溶液を６５℃で１．５時間攪拌した。混合物を室温まで冷却し、濃縮した。残渣をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルに溶解させ、水で洗浄し（２回）、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過した。溶媒の蒸発により、１．２９ｇの１−ベンジル−７−メトキシ−３，４−ジヒドロナフタレン−２（１Ｈ）−オンオキシム（Ｅ−およびＺ−異性体の混合物，１００％）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝２８２  Ｃ１８Ｈ１９ＮＯ２の計算値＝２８１
【０３４７】
１．２  １−ベンジル−８−メトキシ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−３（２Ｈ）−オン
【０３４８】
【化３０】
2014513145.tif 000086
８．４６ｍｍｏｌのｐ−トルエンスルホニルクロリド、８．４ｍｍｏｌのトリエチルアミンおよび０．１６ｍｍｏｌのジメチルアミノピリジンを含む５ｍｌのジクロロメタンの溶液に、９４５ｍｇの１−ベンジル−７−メトキシ−３，４−ジヒドロナフタレン−２（１Ｈ）−オンオキシムを含む５ｍｌのジクロロメタンの溶液を添加した。この溶液を室温で一晩攪拌した。混合物をジクロロメタンで希釈し、水と飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過した。溶媒の蒸発により１．９ｇの粗生物質を得、これをフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、６３７ｍｇの所望の異性体１−ベンジル−８−メトキシ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−３（２Ｈ）−オン（６７％）と２４８ｍｇのこの位置異性体１−ベンジル−８−メトキシ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−２（３Ｈ）−オン（２６％）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝２８２  Ｃ１８Ｈ１９ＮＯ２の計算値＝２８１
【０３４９】
１．３  １−ベンジル−８−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピン
【０３５０】
【化３１】
2014513145.tif 000087
２．１７ｍｍｏｌの１−ベンジル−８−メトキシ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−３（２Ｈ）−オンを含むテトラヒドロフランの溶液に、窒素雰囲気下で、３．２５ｍｍｏｌの水素化アルミニウムリチウムをテトラヒドロフラン１Ｍ溶液として添加した。この溶液を還流加熱し、１．５時間攪拌した。混合物を室温まで冷却し、水（１ｍｌ）を注意深く添加した。混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解させた。有機相を酸性化水（１Ｍ  ＨＣｌで酸性化，４回）で抽出した。合わせた水相に、塩基性になるまでＮａＯＨ（５０％）と酢酸エチルを添加した。この懸濁液をセライトで濾過した。残渣を水と酢酸エチルで洗浄した。相を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過した。溶媒の蒸発により４３９ｍｇの粗生物質を得、これをフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、３９９ｍｇの１−ベンジル−８−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピン（６９％）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝２６８  Ｃ１８Ｈ２１ＮＯの計算値＝２６７
【０３５１】
［実施例２］
Ｎ−（２−（１−ベンジル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−８−イルオキシ）エチル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホンアミド
２．１  エチル１−ベンジル−８−メトキシ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２（３Ｈ）−カルボキシレート
【０３５２】
【化３２】
2014513145.tif 000088
０．９７ｍｍｏｌの１−ベンジル−８−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピンを含む１０ｍｌのジクロロメタンの溶液に、窒素雰囲気下で、１．１７ｍｍｏｌのジメチルアミノピリジンと１．１２ｍｍｏｌのクロロ炭酸エチルを添加し、混合物を室温で１時間攪拌した。混合物を塩化メチレンで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液とブラインで洗浄した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過した。溶媒の蒸発により、２４８ｍｇの１−ベンジル−８−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピン（７５％）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝３４０  Ｃ２１Ｈ２５ＮＯ３の計算値＝３３９
【０３５３】
２．２  エチル１−ベンジル−８−ヒドロキシ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２（３Ｈ）−カルボキシレート
【０３５４】
【化３３】
2014513145.tif 000089
０．７３ｍｍｏｌの１−ベンジル−８−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピンを含む７ｍｌのジクロロメチレンの溶液に、窒素雰囲気下で、２．２０ｍｍｏｌの三臭化ホウ素（ジクロロメタンの１Ｍ溶液）を０℃で添加し、２時間攪拌した。この混合物にＮａＨＣＯ３の飽和溶液を添加した。相を分離し、水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過した。溶媒の蒸発により、２４２ｍｇの１１−ベンジル−８−ヒドロキシ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２（３Ｈ）−カルボキシレート（１００％）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝３２６  Ｃ２０Ｈ２３ＮＯ３の計算値＝３２５
【０３５５】
２．３  エチル２−（１−ベンジル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−８−イルオキシ）エチルカルバメート
【０３５６】
【化３４】
2014513145.tif 000090
１．８８ｍｍｏｌの水素化ナトリウム（鉱油中６０％）を含む２ｍｌのジメチルアセトアミド懸濁液に、窒素雰囲気下で、０．７４ｍｍｏｌの１１−ベンジル−８−ヒドロキシ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２（３Ｈ）−カルボキシレートを含む５ｍｌのジメチルアセトアミドの溶液を室温で添加し、１時間攪拌した。次いで、２．２３ｍｍｏｌのｔｅｒｔ−ブチル２−ブロモエチルカルバメートを含む１ｍｌのジメチルアセトアミドの溶液を添加し、混合物を室温で２日間攪拌した。１．８８ｍｍｏｌの水素化ナトリウムを添加した後、２．２３ｍｍｏｌのｔｅｒｔ−ブチル２−ブロモエチルカルバメートを含む１ｍｌのジメチルアセトアミドを添加した。混合物を室温でさらに４日間攪拌した。１．８８ｍｍｏｌの水素化ナトリウムを添加した後、２．２３ｍｍｏｌのｔｅｒｔ−ブチル２−ブロモエチルカルバメートを含む１ｍｌのジメチルアセトアミドを添加した。混合物を室温でさらに２日間攪拌した。混合物を水に注入し、ジエチルエーテルで抽出した（３回）。合わせた有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過した。溶媒の蒸発により１．１７ｇ  ｍｇの粗生物質を得、これをフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、３５９ｍｇのエチル２−（１−ベンジル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−８−イルオキシ）エチルカルバメート（１００％）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋−Ｂｏｃ］＝３６９  Ｃ２７Ｈ３６Ｎ２Ｏ５の計算値＝４６８
【０３５７】
２．４  エチル８−（２−アミノエトキシ）−１−ベンジル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２（３Ｈ）−カルボキシレート
【０３５８】
【化３５】
2014513145.tif 000091
０．４６ｍｍｏｌのエチル２−（１−ベンジル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−８−イルオキシ）エチルカルバメートを含む３ｍｌのジクロロメタンの溶液に、４．５７ｍｍｏｌの５−６Ｎ  ＨＣｌのイソプロパノール溶液を添加した。混合物を室温で一晩攪拌した。混合物を４０℃まで加熱し、さらに２時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、１５１ｍｇの粗生２−（１−ベンジル−２−（エトキシカルボニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−８−イルオキシ）エタンアミニウムクロリド（８２％）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋＋Ｈ］＝３６９  Ｃ２２Ｈ２８Ｎ２Ｏ３の計算値＝３６８
【０３５９】
２．５  エチル１−ベンジル−８−（２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホンアミド）エトキシ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２（３Ｈ）−カルボキシレート
【０３６０】
【化３６】
2014513145.tif 000092
０．１２ｍｍｏｌの２−（１−ベンジル−２−（エトキシカルボニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−８−イルオキシ）エタンアミニウムクロリドを含む３ｍｌのジクロロメタンの溶液に、０．３３ｍｍｏｌのジメチルアミノピリジンと０．１７ｍｍｏｌの１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホニルクロリドを添加した。混合物を室温で一晩攪拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、ＮＨ４Ｃｌ溶液（２回）、水（１回）およびブライン（１回）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過した。溶媒の蒸発により６６ｍｇの粗製物質を得、これをフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、６０ｍｇのエチル１−ベンジル−８−（２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホンアミド）エトキシ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２（３Ｈ）−カルボキシレート（９５％）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝５１３  Ｃ２６Ｈ３２Ｎ４Ｏ５Ｓの計算値＝５１２
【０３６１】
２．６  Ｎ−（２−（１−ベンジル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−８−イルオキシ）エチル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホンアミド
【０３６２】
【化３７】
2014513145.tif 000093
０．１１ｍｍｏｌのエチル１−ベンジル−８−（２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホンアミド）エトキシ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２（３Ｈ）−カルボキシレートを、水酸化カリウムのエタノール（２０％）溶液に溶解させた。この溶液をマイクロ波中にて１００℃で３時間加熱した。混合物をブラインで希釈し、酢酸エチルで抽出した（３回）。合わせた有機層を真空濃縮し、９６ｍｇの粗生物質を得、これをフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、３７ｍｇのＮ−（２−（１−ベンジル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−８−イルオキシ）エチル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホンアミド（７７％）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝４４１  Ｃ２３Ｈ２８Ｎ４Ｏ３Ｓ＝４４０の計算値
【０３６３】
［実施例３］
Ｎ−（２−（１−ベンジル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−８−イルオキシ）エチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホンアミド
【０３６４】
【化３８】
2014513145.tif 000094
Ｎ−（２−（１−ベンジル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−８−イルオキシ）エチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホンアミドを実施例２と同様にして、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホニルクロリドの代わりに１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホニルクロリドを用いて調製した。
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝４４１  Ｃ２３Ｈ２８Ｎ４Ｏ３Ｓの計算値＝４４０
【０３６５】
［実施例４］
Ｎ−（２−（１−ベンジル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−８−イルオキシ）エチル）−１−シクロプロピルメタンスルホンアミド
【０３６６】
【化３９】
2014513145.tif 000095
Ｎ−（２−（１−ベンジル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−８−イルオキシ）エチル）−１−シクロプロピルメタンスルホンアミドを実施例２と同様にして、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホニルクロリドの代わりにシクロプロピルメタンスルホニルクロリドを用いて調製した。
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝４１５  Ｃ２３Ｈ３０Ｎ２Ｏ３Ｓの計算値＝４１４
【０３６７】
［実施例５（参照目的のためだけ）］
５−（１−（４−クロロフェニル）シクロブチル）−７−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン塩酸塩
【０３６８】
【化４０】
2014513145.tif 000096
５．１  １−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（２−（４−メトキシフェノキシ）エチル）シクロブタンカルボキサミド
５．７４ｍｍｏｌの２−（３−メトキシ−フェニル）−エチルアミンと１０．９７ｍｍｏｌの４−ジメチルアミノピリジンを含む４００ｍｌのジクロロメタンの溶液に、５．２２ｍｍｏｌの１−（４−クロロ−フェニル）−シクロブタンカルボン酸を添加し、混合物を４℃まで冷却した。ＥＤＣを添加すると、混合物は４５分以内で室温まで昇温した。混合物を室温でさらに６０時間攪拌した。有機相を水（３回）とブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過した。溶媒の蒸発により粗生物質を得、これをフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、１．８７ｇの１−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（２−（４−メトキシフェノキシ）エチル）シクロブタンカルボキサミド（９９％）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝３６０  Ｃ２０Ｈ２２ＣｌＮＯ３の計算値＝３５９
【０３６９】
５．２  ５−（１−（４−クロロフェニル）シクロブチル）−７−メトキシ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン
【０３７０】
【化４１】
2014513145.tif 000097
２．９２ｍｍｏｌの１−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（２−（４−メトキシフェノキシ）エチル）シクロ−ブタンカルボキサミドを含む２ｍｌのアセトニトリルの溶液に１１４．７８ｍｍｏｌのＰＯＣｌ３を添加し、混合物をマイクロ波中にて１３５℃で２時間攪拌した。混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解させた。有機相を水（３回）とブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮し、０．８ｇの淡黄色固形物を得た。この粗生物質をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、０．１５ｇの５−（１−（４−クロロフェニル）シクロ−ブチル）−７−メトキシ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン（１５％）を得た。
【０３７１】
５．３  ５−（１−（４−クロロフェニル）シクロブチル）−７−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン塩酸塩
【０３７２】
【化４２】
2014513145.tif 000098
０．５１ｍｍｏｌの５−（１−（４−クロロフェニル）シクロ−ブチル）−７−メトキシ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピンを含む５ｍｌのメタノールと０．１ｍｌの水の溶液に、１．００ｍｍｏｌの水素化ホウ素ナトリウムを添加し、混合物を室温で一晩攪拌した。混合物を濃縮し、残渣を塩化メチレンに溶解させ、水を添加した。Ｃｈｒｏｍａｂｏｎｄ（登録商標）ＰＴＳカラムを用いて相を分離した。水相を塩化メチレンで抽出した（１回）。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮し、０．１８ｇの粗生物質を得、これをフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。合わせた画分に塩化水素の２−プロパノール溶液を添加し、濃縮した。残渣をメタノールに溶解させ、濃縮した（２回）。この物質をフラッシュクロマトグラフィーによってさらに精製し、１４ｍｇの５−（１−（４−クロロフェニル）シクロブチル）−７−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン塩酸塩を白色固形物として得た（ＨＣｌ塩，１５％）。
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝３４４  Ｃ２０Ｈ２２Ｃｌ１ＮＯ２の計算値＝３４３
【０３７３】
［実施例６］
１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホン酸［２−（１−ベンジル−２−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−８−イルオキシ）−エチル］−アミド
【０３７４】
【化４３】
2014513145.tif 000099
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝４５５  Ｃ２４Ｈ３０Ｎ４Ｏ３Ｓの計算値＝４５４
【０３７５】
［実施例７］
１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホン酸［２−（１−ベンジル−２−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−８−イルオキシ）−エチル］−アミド
【０３７６】
【化４４】
2014513145.tif 000100
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝４５５  Ｃ２４Ｈ３０Ｎ４Ｏ３Ｓの計算値＝４５４
【０３７７】
［実施例８］
プロパン−１−スルホン酸｛２−［１−（４−クロロベンジル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−８−イルオキシ］−エチル｝−アミド
【０３７８】
【化４５】
2014513145.tif 000101
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝４３７  Ｃ２２Ｈ２９ＣｌＮ２Ｏ３Ｓの計算値＝４３７
【０３７９】
［実施例９］
エタンスルホン酸｛２−［１−（４−クロロベンジル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−８−イルオキシ］−エチル｝−アミド
【０３８０】
【化４６】
2014513145.tif 000102
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝４２３  Ｃ２１Ｈ２７ＣｌＮ２Ｏ３Ｓの計算値＝４２３
【０３８１】
［実施例１０］
プロパン−１−スルホン酸［２−（１−ベンジル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−８−イルオキシ）−エチル］−アミド
【０３８２】
【化４７】
2014513145.tif 000103
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝４０３  Ｃ２２Ｈ３０Ｎ２Ｏ３Ｓの計算値＝４０３
【０３８３】
［実施例１１］
エタンスルホン酸［２−（１−ベンジル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−８−イルオキシ）−エチル］−アミド
【０３８４】
【化４８】
2014513145.tif 000104
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝３８９  Ｃ２１Ｈ２８Ｎ２Ｏ３Ｓの計算値＝３８８
【０３８５】
［実施例１２］
Ｎ−｛２−［１−（４−クロロベンジル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−８−イルオキシ］−エチル｝−Ｃ−シクロプロピル−メタンスルホンアミド
【０３８６】
【化４９】
2014513145.tif 000105
１Ｒ−および１Ｓ−エナンチオマーが調製されたが、その絶対配置は個々の化合物に帰属されなかった。
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝４４９／４５１  Ｃ２３Ｈ２９ＣｌＮ２Ｏ３Ｓの計算値＝４４９
【０３８７】
［実施例１３］
Ｎ−｛２−［１−ベンジル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−８−イルオキシ］−エチル｝−Ｃ−シクロプロピル−メタンスルホンアミド
【０３８８】
【化５０】
2014513145.tif 000106
１Ｒ−および１Ｓ−エナンチオマーが調製されたが、その絶対配置は個々の化合物に帰属されなかった。
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝                  Ｃ２３Ｈ３０Ｎ２Ｏ３Ｓの計算値＝４１５
【０３８９】
［実施例１４］
プロパン−１−スルホン酸［１−（４−クロロ−ベンジル）−２，３，４，５−テトラ−ヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−８−イルメチル］−アミド
【０３９０】
【化５１】
2014513145.tif 000107
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝４０７  Ｃ２１Ｈ２７ＣｌＮ２Ｏ２Ｓの計算値＝４０７
【０３９１】
［実施例１５］
Ｎ−［１−（４−クロロ−ベンジル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−８−イルメチル］−Ｃ−シクロプロピル−メタンスルホンアミド
【０３９２】
【化５２】
2014513145.tif 000108
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝４１９  Ｃ２２Ｈ２７ＣｌＮ２Ｏ２Ｓの計算値＝４１９
【０３９３】
［実施例１６］
エタンスルホン酸［１−（４−クロロ−ベンジル）−２，３，４，５−テトラ−ヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−８−イルメチル］−アミド
【０３９４】
【化５３】
2014513145.tif 000109
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝３９３  Ｃ２０Ｈ２５ＣｌＮ２Ｏ２Ｓの計算値＝３９３
【０３９５】
［実施例１７］
シクロブタンスルホン酸［１−（４−クロロ−ベンジル）−２，３，４，５−テトラ−ヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−８−イルメチル］−アミド
【０３９６】
【化５４】
2014513145.tif 000110
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝４１９  Ｃ２２Ｈ２７ＣｌＮ２Ｏ２Ｓの計算値＝４１９
【０３９７】
［実施例１８］
１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホン酸［１−（４−クロロ−ベンジル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ−［ｃ］アゼピン−８−イルメチル］−アミド
【０３９８】
【化５５】
2014513145.tif 000111
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝４４５  Ｃ２２Ｈ２５ＣｌＮ４Ｏ２Ｓの計算値＝４４５
【０３９９】
［実施例１９］
１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホン酸［１−（４−クロロ−ベンジル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ−［ｃ］アゼピン−８−イルメチル］−アミド
【０４００】
【化５６】
2014513145.tif 000112
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝４４５  Ｃ２２Ｈ２５ＣｌＮ４Ｏ２Ｓの計算値＝４４５
【０４０１】
［実施例２０］
１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホン酸｛２−［１−（３−フルオロ−ベンジル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−８−イルオキシ］−エチル｝−アミド
【０４０２】
【化５７】
2014513145.tif 000113
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝４５９  Ｃ２３Ｈ２７ＦＮ４Ｏ３Ｓの計算値＝４５８
【０４０３】
［実施例２１］
１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホン酸｛２−［１−（３−フルオロ−ベンジル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−８−イルオキシ］−エチル｝−アミド
【０４０４】
【化５８】
2014513145.tif 000114
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝４５９  Ｃ２３Ｈ２７ＦＮ４Ｏ３Ｓの計算値＝４５８
【０４０５】
［実施例２２］
１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホン酸［１−（３−フルオロ−ベンジル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−８−イルメチル］−アミド
【０４０６】
【化５９】
2014513145.tif 000115
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝４２９  Ｃ２２Ｈ２５ＦＮ４Ｏ２Ｓの計算値＝４２８
【０４０７】
［実施例２３］
プロパン−１−スルホン酸｛２−［１−（３−フルオロ−ベンジル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−８−イルオキシ］−エチル｝−アミド
【０４０８】
【化６０】
2014513145.tif 000116
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝４２１  Ｃ２２Ｈ２９ＦＮ２Ｏ３Ｓの計算値＝４２１
【０４０９】
［実施例２４］
Ｃ−シクロプロピル−Ｎ−｛２−［１−（３−フルオロ−ベンジル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−８−イルオキシ］−エチル｝−メタンスルホンアミド
【０４１０】
【化６１】
2014513145.tif 000117
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝４３２  Ｃ２３Ｈ２９ＦＮ２Ｏ３Ｓの計算値＝４３２
【０４１１】
［実施例２５］
エタンスルホン酸｛２−［１−（３−フルオロ−ベンジル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−８−イルオキシ］−エチル｝−アミド
【０４１２】
【化６２】
2014513145.tif 000118
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝４０７  Ｃ２１Ｈ２７ＦＮ２Ｏ３Ｓの計算値＝４０７
【０４１３】
［実施例２６］
１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホン酸［１−（３−フルオロ−ベンジル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−８−イルメチル］−アミド
【０４１４】
【化６３】
2014513145.tif 000119
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝４２９  Ｃ２２Ｈ２５ＦＮ４Ｏ２Ｓの計算値＝４２８
【０４１５】
［実施例２７］
プロパン−１−スルホン酸［１−（３−フルオロ−ベンジル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−８−イルメチル］−アミド
【０４１６】
【化６４】
2014513145.tif 000120
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝３９１  Ｃ２１Ｈ２７ＦＮ２Ｏ２Ｓの計算値＝３９０
【０４１７】
［実施例２８］
Ｃ−シクロプロピル−Ｎ−［１−（３−フルオロ−ベンジル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−８−イルメチル）−メタンスルホンアミド
【０４１８】
【化６５】
2014513145.tif 000121
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝４０３  Ｃ２２Ｈ２７ＦＮ２Ｏ２Ｓの計算値＝４０３
【０４１９】
［実施例２９］
エタンスルホン酸［１−（３−フルオロ−ベンジル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−８−イルメチル］−アミド
【０４２０】
【化６６】
2014513145.tif 000122
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝３７７  Ｃ２０Ｈ２５ＦＮ２Ｏ２Ｓの計算値＝３７６
【０４２１】
［実施例３０］
Ｎ−（１−ベンジル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−８−イルメチル）−Ｃ−シクロプロピル−メタン−スルホンアミド
【０４２２】
【化６７】
2014513145.tif 000123
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝３８５  Ｃ２２Ｈ２８Ｎ２Ｏ２Ｓの計算値＝３８５
【０４２３】
［実施例３１］
シクロブタンスルホン酸（１−ベンジル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−８−イルメチル）−アミド；化合物を（Ｅ）−ブテン−２−エン二酸とともに示す
【０４２４】
【化６８】
2014513145.tif 000124
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝３９５  Ｃ２２Ｈ２８Ｎ２Ｏ２Ｓの計算値＝３８５
【０４２５】
［実施例３２］
プロパン−１−スルホン酸（１−ベンジル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］−アゼピン−８−イルメチル）−アミド；化合物を（Ｅ）−ブテン−２−エン二酸とともに示す
【０４２６】
【化６９】
2014513145.tif 000125
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝３７３  Ｃ２１Ｈ２８Ｎ２Ｏ２Ｓの計算値＝３７３
【０４２７】
［実施例３３］
エタンスルホン酸（１−ベンジル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］−アゼピン−８−イルメチル）−アミド；化合物を（Ｅ）−ブテン−２−エン二酸とともに示す
【０４２８】
【化７０】
2014513145.tif 000126
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝３５９  Ｃ２０Ｈ２６Ｎ２Ｏ２Ｓの計算値＝３５８
【０４２９】
［実施例３４］
１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホン酸（１−ベンジル−２，３，４，５−テトラ−ヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−８−イルメチル）−アミド；化合物を（Ｅ）−ブテン−２−エン二酸とともに示す
【０４３０】
【化７１】
2014513145.tif 000127
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝４１１  Ｃ２２Ｈ２６Ｎ４Ｏ３Ｓの計算値＝４１１
【０４３１】
［実施例３５］
１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホン酸（１−ベンジル−２，３，４，５−テトラ−ヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−８−イルメチル）−アミド；化合物を（Ｅ）−ブテン−２−エン二酸とともに示す
【０４３２】
【化７２】
2014513145.tif 000128
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝４１１  Ｃ２２Ｈ２６Ｎ４Ｏ３Ｓの計算値＝４１１
【０４３３】
［実施例３６］
１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホン酸（１−ベンジル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−８−イルメチル）−メチル−アミド
【０４３４】
【化７３】
2014513145.tif 000129
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝４２５  Ｃ２３Ｈ２８Ｎ４Ｏ２Ｓの計算値＝４２５
【０４３５】
［実施例３７］
１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホン酸（１−ベンジル−２−プロピル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−８−イルメチル）−アミド
【０４３６】
【化７４】
2014513145.tif 000130
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝４５３  Ｃ２５Ｈ３２Ｎ４Ｏ２Ｓの計算値＝４５３
【０４３７】
［実施例３８］
１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホン酸（１−ベンジル−２−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−８−イルメチル）−アミド
【０４３８】
【化７５】
2014513145.tif 000131
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝４２５  Ｃ２３Ｈ２８Ｎ４Ｏ２Ｓの計算値＝４２５
【０４３９】
［実施例３９］
１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホン酸（１−ベンジル−２−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−８−イルメチル）−アミド
【０４４０】
【化７６】
2014513145.tif 000132
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝４３９  Ｃ２４Ｈ３０Ｎ４Ｏ２Ｓの計算値＝４３９
【０４４１】
［実施例４０］
１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホン酸（１−ベンジル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−８−イルメチル）−エチル−アミド
【０４４２】
【化７７】
2014513145.tif 000133
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝４３９  Ｃ２４Ｈ３０Ｎ４Ｏ２Ｓの計算値＝４３９
【０４４３】
［実施例４１］
１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホン酸（１−ベンジル−７−フルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−８−イルメチル）−アミド
【０４４４】
【化７８】
2014513145.tif 000134
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝４２９  Ｃ２２Ｈ２５ＦＮ４Ｏ２Ｓの計算値＝４２８
【０４４５】
［実施例４２］
エタンスルホン酸（１−ベンジル−７−フルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−８−イルメチル）−アミド；化合物をトリフルオロ−酢酸とともに示す
【０４４６】
【化７９】
2014513145.tif 000135
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝３５４  Ｃ２０Ｈ２５ＦＮ２Ｏ２Ｓの計算値＝３７６
【０４４７】
［実施例４３］
エタンスルホン酸［２−（１−ベンジル−７−フルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ−［ｃ］アゼピン−８−イルオキシ）−エチル］−アミド
【０４４８】
【化８０】
2014513145.tif 000136
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝４０７  Ｃ２１Ｈ２７ＦＮ２Ｏ３Ｓの計算値＝４０６
【０４４９】
［実施例４４］
Ｎ−（１−ベンジル−７−フルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−８−イルメチル）−Ｃ−シクロプロピル−メタンスルホンアミド；化合物を（Ｅ）−ブタ−２−エン二酸とともに示す
【０４５０】
【化８１】
2014513145.tif 000137
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝４０３  Ｃ２２Ｈ２７ＦＮ２Ｏ２Ｓの計算値＝４０３
【０４５１】
［実施例４５］
１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホン酸［２−（１−ベンジル−７−フルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−８−イルオキシ）−エチル］−アミド
【０４５２】
【化８２】
2014513145.tif 000138
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝４５９  Ｃ２３Ｈ２７ＦＮ４Ｏ３Ｓの計算値＝４５９
【０４５３】
［実施例４６］
Ｎ−［２−（１−ベンジル−７−フルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−８−イルオキシ）−エチル］−Ｃ−シクロプロピル−メタンスルホンアミド
【０４５４】
【化８３】
2014513145.tif 000139
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝４３３  Ｃ２３Ｈ２９ＦＮ２Ｏ３Ｓの計算値＝
【０４５５】
［実施例４７］
１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホン酸［５−（１−メチル−１−フェニル−エチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−７−イルメチル］−アミド
【０４５６】
【化８４】
2014513145.tif 000140
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝４４０  Ｃ２３Ｈ２８Ｎ４Ｏ３Ｓの計算値＝４４１
【０４５７】
［実施例４８］
１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホン酸［２−（５−ベンジル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−７−イルオキシ）−エチル］−アミド
【０４５８】
【化８５】
2014513145.tif 000141
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝４４３  Ｃ２２Ｈ２６Ｎ４Ｏ４Ｓの計算値＝４４４
【０４５９】
［実施例４９］
１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホン酸［２−（５−ベンジル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−７−イルオキシ）−エチル］−アミド
【０４６０】
【化８６】
2014513145.tif 000142
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝４４３  Ｃ２２Ｈ２６Ｎ４Ｏ４Ｓの計算値＝４４４
【０４６１】
［実施例５０］
エタンスルホン酸［２−（５−ベンジル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−７−イルオキシ）−エチル］−アミド
【０４６２】
【化８７】
2014513145.tif 000143
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝３９１  Ｃ２０Ｈ２６Ｎ２Ｏ４Ｓの計算値＝３９０
【０４６３】
［実施例５１］
プロパン−１−スルホン酸［２−（５−ベンジル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−７−イルオキシ）−エチル］−アミド
【０４６４】
【化８８】
2014513145.tif 000144
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝４０５  Ｃ２１Ｈ２８Ｎ２Ｏ４Ｓの計算値＝４０４
【０４６５】
［実施例５２］
シクロブタンスルホン酸［２−（５−ベンジル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−７−イルオキシ）−エチル］−アミド
【０４６６】
【化８９】
2014513145.tif 000145
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝４１７  Ｃ２２Ｈ２８Ｎ２Ｏ４Ｓの計算値＝４１７
【０４６７】
［実施例５３］
Ｎ−［２−（５−ベンジル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−７−イルオキシ）−エチル］−Ｃ−シクロプロピル−メタンスルホンアミド
【０４６８】
【化９０】
2014513145.tif 000146
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝４１７  Ｃ２２Ｈ２８Ｎ２Ｏ４Ｓの計算値＝４１７
【０４６９】
以下の化合物は、本明細書に記載の手順を用いて得たもの、または得ることができるものである。
【０４７０】
【表２】
2014513145.tif 000147
2014513145.tif 000148
2014513145.tif 000149
2014513145.tif 000150
2014513145.tif 000151
2014513145.tif 000152
2014513145.tif 000153
2014513145.tif 000154
2014513145.tif 000155
【０４７１】
生物学的試験
１．ヒトＧｌｙＴ１を発現する組換えＣＨＯ細胞中への［３Ｈ］−グリシン取り込み：
ヒトＧｌｙＴ１ｃを発現する組換えｈＧｌｙＴ１ｃ＿５＿ＣＨＯ細胞を、９６ウェルのＣｙｔｏｓｔａｒ−Ｔシンチレーションマイクロプレート（Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）中で２００００個の細胞／ウェルにおいて平板培養し、２４時間培養してサブコンフルエントとした。グリシン取り込みアッセイのため、培養培地を吸引し、５ｍＭのＬ−アラニン（Ｍｅｒｃｋ＃１００７）を有するＨＢＳＳ（Ｇｉｂｃｏ  ＢＲＬ、＃１４０２５−０５０）１００μｌにより細胞を１回洗浄した。８０μｌのＨＢＳＳ緩衝液を添加し、次いで１０μｌの阻害剤またはビヒクル（１０％のＤＭＳＯ）および１０μｌの［３Ｈ］−グリシン（ＴＲＫ７１、Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）を添加して最終濃度２００ｎＭとしてグリシン取り込みを開始した。プレートをＷａｌｌａｃ  Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）中に入れ、最大３時間の間、固相シンチレーション分光測定により連続的にカウントした。１０μＭのＯｒｇ２４５９８の存在下で、非特異的取り込みを測定した。６０分から１２０分の間の［３Ｈ］−グリシン組み込みの線形増加の範囲内での測定を使用する４パラメーターロジスティック非線形回帰分析（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ）により、ＩＣ５０の計算を行った。
【０４７２】
２．ヒトＧｌｙＴ１を発現する組換えＣＨＯ細胞膜を使用する放射性リガンド結合アッセイ
Ｍｅｚｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ７４：１７０５−１７１５，２００８に記載の通り、ヒトＧｌｙＴ１ｃトランスポーターを発現する膜への放射性リガンド結合を決定した。
【０４７３】
３．代謝安定性
代謝安定性を以下のようにして調べた。
【０４７４】
０．５μＭの試験物質をヒト肝臓ミクロソーム（０．２５ｍｇのミクロソームタンパク質／ｍｌ）と一緒に、マイクロタイタープレート内のｐＨ７．４の０．０５Ｍリン酸カリウムバッファー中で３７℃にて５分間プレインキュベートした。反応は、ＮＡＤＰＨ（１．０ｍＭ）の添加によって開始させた。０、５、１０、１５、２０および３０分後、６５μｌのアリコートを取り出して即座に反応を停止させ、２倍量のエタノールで冷却した。解析するまで試料を凍結させた。残留している未分解の試験物質の濃度をＬＣ  ＭＳＭＳによって測定した。試験物質の半減期の計算が可能になるように反応速度を一次式と仮定し、経時的な化合物濃度の減少から、半減期（Ｔ１／２）を、試験物質のシグナル／単位時間のプロットの傾きにより求めた。ミクロソームクリアランス（ｍＣｌ）を、ｍＣｌ＝ｌｎ２／Ｔ１／２／（ミクロソームタンパク質の含有量（単位：ｍｇ／ｍｌ））×１０００（参考文献：Ｄｉ，Ｔｈｅ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｆｏｒ  Ｂｉｏｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ，２００３，４５３−４６２；Ｏｂａｃｈ，ＤＭＤ，１９９９  ｖｏｌ  ２７．Ｎ１１，１３５０−１３５９を変形）により計算した。
【０４７５】
実施例に開示の化合物について、以下の結果を得た：
【０４７６】
【表３】
2014513145.tif 000156
2014513145.tif 000157
2014513145.tif 000158
【０４７７】
さらに、本出願は、式（Ａ）：
【０４７８】
【化９１】
2014513145.tif 000159
（式中、Ｒ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ２、Ｘ３、Ｒ５は、ベンズアゼピン誘導体について本明細書に定義の通りである。）
のイソインドリン誘導体またはこの生理学的に許容される塩；かかる化合物を含む医薬組成物；および治療目的のためのかかる化合物の使用に関する。該化合物はＧｌｙＴ１阻害薬である。
【０４７９】
イソインドリン誘導体およびこの生理学的に許容される塩は、当該技術分野でよく知られた方法と同様にして調製され得る。式（Ａ）のイソインドリン誘導体の調製のための好適な方法の概略を以下のスキームに示す。
スキーム１．
【０４８０】
【化９２】
2014513145.tif 000160
スキーム２．
【０４８１】
【化９３】
2014513145.tif 000161
スキーム３．
【０４８２】
【化９４】
2014513145.tif 000162
【０４８３】
以下の実施例は、イソインドリン誘導体に関する本発明を説明するために示しており、限定するものでない。
【０４８４】
化合物は、質量分析によって特性評価した、一般的に、Ｃ１８−物質での高速勾配（エレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）モード）でのＨＰＬＣ−ＭＳによって記録した。
【０４８５】
調製例
本明細書に記載の手順を用いて、以下の化合物を得た。
【０４８６】
［実施例Ａ１］
Ｎ−［２−（３−ベンジル−１−オキソ−イソインドリン−５−イル）オキシエチル］−１−メチル−イミダゾール−４−スルホンアミド
【０４８７】
【化９５】
2014513145.tif 000163
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝４２７  Ｃ２１Ｈ２２Ｎ４Ｏ４Ｓの計算値＝４２６
【０４８８】
［実施例Ａ２］
Ｎ−［（３−ベンジル−１−オキソ−イソインドリン−５−イル）メチル］−１−メチル−イミダゾール−４−スルホンアミド
【０４８９】
【化９６】
2014513145.tif 000164
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝３９７  Ｃ２０Ｈ２０Ｎ４Ｏ３Ｓの計算値＝３９６
【０４９０】
［実施例Ａ３］
［２−（３−ベンジル−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドル−５−イルオキシ）−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０４９１】
【化９７】
2014513145.tif 000165
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝３８３  Ｃ２２Ｈ２６Ｎ２Ｏ４の計算値＝３８２
【０４９２】
［実施例Ａ４］
Ｎ−［（３−ベンジルイソインドリン−５−イル）メチル］−１−メチル−イミダゾール−４−スルホンアミド
【０４９３】
【化９８】
2014513145.tif 000166
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝３８３  Ｃ２０Ｈ２２Ｎ４Ｏ２Ｓの計算値＝３８２
【０４９４】
［実施例Ａ５］
Ｎ−［２−（３−ベンジルイソインドリン−５−イル）オキシエチル］−１−メチル−イミダゾール−４−スルホンアミド
【０４９５】
【化９９】
2014513145.tif 000167
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝４１３  Ｃ２１Ｈ２４Ｎ４Ｏ３Ｓの計算値＝４１２
【０４９６】
［実施例Ａ６］
Ｎ−［２−（３−ベンジル−１−オキソ−イソインドリン−５−イル）オキシエチル］−１−メチル−ピラゾール−４−スルホンアミド
【０４９７】
【化１００】
2014513145.tif 000168
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝４２７  Ｃ２１Ｈ２２Ｎ４Ｏ４Ｓの計算値＝４２６
【０４９８】
［実施例Ａ７］
Ｎ−［２−（３−ベンジルイソインドリン−５−イル）オキシエチル］−１−メチル−ピラゾール−４−スルホンアミド
【０４９９】
【化１０１】
2014513145.tif 000169
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝４１３  Ｃ２１Ｈ２４Ｎ４Ｏ３Ｓの計算値＝４１２
【０５００】
［実施例Ａ８］
Ｎ−［２−（３−ベンジル−３−メチル−１−オキソ−イソインドリン−５−イル）オキシエチル］−１−メチル−イミダゾール−４−スルホンアミド
【０５０１】
【化１０２】
2014513145.tif 000170
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝４４１  Ｃ２２Ｈ２４Ｎ４Ｏ４Ｓの計算値＝４４０
【０５０２】
［実施例Ａ９］
Ｎ−［２−（３−ベンジル−３−メチル−１−オキソ−イソインドリン−５−イル）オキシエチル］−１−メチル−ピラゾール−４−スルホンアミド
【０５０３】
【化１０３】
2014513145.tif 000171
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝４４１  Ｃ２２Ｈ２４Ｎ４Ｏ４Ｓの計算値＝４４０
【０５０４】
［実施例Ａ１０］
Ｎ−［２−（３−ベンジル−３−メチル−イソインドリン−５−イル）オキシエチル］−１−メチル−ピラゾール−４−スルホンアミド
【０５０５】
【化１０４】
2014513145.tif 000172
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝４２７  Ｃ２２Ｈ２６Ｎ４Ｏ３Ｓの計算値＝４２６
【０５０６】
［実施例Ａ１１］
Ｎ−［２−（３−ベンジル−３−メチル−イソインドリン−５−イル）オキシエチル］−１−メチル−イミダゾール−４−スルホンアミド
【０５０７】
【化１０５】
2014513145.tif 000173
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝４２７  Ｃ２２Ｈ２６Ｎ４Ｏ３Ｓの計算値＝４２６
【０５０８】
［実施例Ａ１２］
Ｎ−［２−［３−ベンジル−２−（２，２，２−トリフルオロアセチル）イソインドリン−５−イル］オキシエチル］−１−メチル−ピラゾール−４−スルホンアミド
【０５０９】
【化１０６】
2014513145.tif 000174
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝５０９  Ｃ２３Ｈ２３Ｆ３Ｎ４Ｏ４Ｓの計算値＝５０９
【０５１０】
［実施例Ａ１３］
Ｎ−［２−（３−ベンジル−２−メチル−イソインドリン−５−イル）オキシエチル］−１−メチル−ピラゾール−４−スルホンアミド；２，２，２−トリフルオロ酢酸
【０５１１】
【化１０７】
2014513145.tif 000175
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝４２７  Ｃ２２Ｈ２６Ｎ４Ｏ３Ｓの計算値＝４２６
【０５１２】
［実施例Ａ１４］
Ｎ−［２−（３−ベンジル−２−メチル−イソインドリン−５−イル）オキシエチル］−１−メチル−イミダゾール−４−スルホンアミド；２，２，２−トリフルオロ酢酸
【０５１３】
【化１０８】
2014513145.tif 000176
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝４２７  Ｃ２２Ｈ２６Ｎ４Ｏ３Ｓの計算値＝４２６
【０５１４】
［実施例Ａ１５］
Ｎ−［２−［３−ベンジル−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）イソインドリン−５−イル］オキシエチル］−１−メチル−ピラゾール−４−スルホンアミド；２，２，２−トリフルオロ酢酸
【０５１５】
【化１０９】
2014513145.tif 000177
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝４９５  Ｃ２３Ｈ２５Ｆ３Ｎ４Ｏ３Ｓの計算値＝４９４
【０５１６】
［実施例Ａ１６］
Ｎ−［２−［３−ベンジル−２−（オキセタン−３−イル）イソインドリン−５−イル］オキシエチル］−１−メチル−ピラゾール−４−スルホンアミド；２，２，２−トリフルオロ酢酸
【０５１７】
【化１１０】
2014513145.tif 000178
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝４６９  Ｃ２４Ｈ２８Ｎ４Ｏ４Ｓの計算値＝４６８
【０５１８】
［実施例Ａ１７］
Ｎ−［２−（３−ベンジル−３−メチル−１−オキソ−イソインドリン−５−イル）オキシエチル］−１−シクロプロピル−メタンスルホンアミド
【０５１９】
【化１１１】
2014513145.tif 000179
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝４１５  Ｃ２２Ｈ２６Ｎ２Ｏ４Ｓの計算値＝４１４
【０５２０】
［実施例Ａ１８］
Ｎ−［２−（３−ベンジル−３−メチル−イソインドリン−５−イル）オキシエチル］−１−シクロプロピル−メタンスルホンアミド；２，２，２−トリフルオロ酢酸
【０５２１】
【化１１２】
2014513145.tif 000180
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝４０１  Ｃ２２Ｈ２８Ｎ２Ｏ３Ｓの計算値＝４００
【０５２２】
［実施例Ａ１９］
Ｎ−［２−（３−ベンジル−６−フルオロ−１−オキソ−イソインドリン−５−イル）オキシエチル］−１−メチル−イミダゾール−４−スルホンアミド
【０５２３】
【化１１３】
2014513145.tif 000181
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝４４３  Ｃ２１Ｈ２１ＦＮ４Ｏ４Ｓの計算値＝４４４
【０５２４】
［実施例Ａ２０］
Ｎ−（２−（３−ベンジル−６−フルオロ−２−メチルイソインドリン−５−イルオキシ）エチル）−１−シクロプロピル−メタンスルホンアミド
【０５２５】
【化１１４】
2014513145.tif 000182
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝４１９  Ｃ２２Ｈ２７ＦＮ２Ｏ３Ｓの計算値＝４１８
【手続補正書】
【提出日】平成26年1月15日(2014.1.15)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2014513145.tif 000190
［式中、
Ｒは、Ｒ１−Ｗ−Ａ１−Ｑ−Ｙ−Ａ２−Ｘ１−または−ＣＮであり；
Ｒ１は、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６−アルキル、トリ−（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）−シリル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、アミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルオキシカルボニルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、（任意に置換されているＣ６−Ｃ１２−アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、任意に置換されているＣ６−Ｃ１２−アリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、任意に置換されているＣ３−Ｃ１２−ヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、Ｃ６−Ｃ１２−アリールオキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニル、（ハロゲン化Ｃ１−Ｃ４−アルキル）アミノカルボニル、Ｃ６−Ｃ１２−アリールアミノカルボニル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル、任意に置換されているＣ６−Ｃ１２−アリール、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−ヒドロキシアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、アミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、ジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ６−Ｃ１２−アリールカルボニルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ６−Ｃ１２−アリール−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、（ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６−アルキル）スルホニルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ６−Ｃ１２−アリールスルホニルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、（Ｃ６−Ｃ１２−アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル）スルホニルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ１２−ヘテロシクリルスルホニルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ１２−ヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ６−Ｃ１２−アリールオキシ、Ｃ３−Ｃ１２−ヘテロシクリルオキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルチオ、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６−アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、（ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、ジ−（ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ、（ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６−アルキル）カルボニルアミノ、Ｃ６−Ｃ１２−アリールカルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニルアミノ、（ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６−アルキル）スルホニルアミノ、Ｃ６−Ｃ１２−アリールスルホニルアミノまたは任意に置換されているＣ３−Ｃ１２−ヘテロシクリルであり；
Ｗは、−ＮＲ８−または結合であり；
Ａ１は、任意に置換されているＣ１−Ｃ４−アルキレンまたは結合であり；
Ｑは、−Ｓ（Ｏ）２−または−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｙは、−ＮＲ９−または結合であり；
Ａ２は、任意に置換されているＣ１−Ｃ４−アルキレン、Ｃ１−Ｃ４−アルキレン−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｃ１−Ｃ４−アルキレン、Ｃ１−Ｃ４−アルキレン−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４−アルキレン、Ｃ１−Ｃ４−アルキレン−ＮＲ１０−Ｃ１−Ｃ４−アルキレン、任意に置換されているＣ２−Ｃ４−アルケニレン、任意に置換されているＣ２−Ｃ４−アルキニレン、任意に置換されているＣ６−Ｃ１２−アリーレン、任意に置換されているＣ６−Ｃ１２−ヘテロアリーレンまたは結合であり；
Ｘ１は、−Ｏ−、−ＮＲ１１−、−Ｓ−、任意に置換されているＣ１−Ｃ４−アルキレン、任意に置換されているＣ２−Ｃ４−アルケニレン、任意に置換されているＣ２−Ｃ４−アルキニレンであり；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、−ＣＮ、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル、任意に置換されているＣ６−Ｃ１２−アリール、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニルオキシ、Ｃ６−Ｃ１２−アリール−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルフィニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニル、アミノスルホニル、アミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、Ｃ２−Ｃ６−アルケニルアミノ、ニトロもしくは任意に置換されているＣ３−Ｃ１２−ヘテロシクリルであり、または２個の基Ｒ２がこれらが結合しているＡの環原子と一緒になって５もしくは６員環を形成しており；
Ａ３は、−ＣＨ２−、−Ｏ−、−ＮＲ１６−、または−Ｓ−であり；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６−アルキルもしくはＣ１−Ｃ６−アルコキシであり、または２個の基Ｒ３がこれらが結合している炭素原子と一緒になってカルボニル基を形成しており；
Ｒ４は、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、アミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ＣＨ２ＣＮ、Ｃ６−Ｃ１２−アリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、−ＣＨＯ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル、（ハロゲン化Ｃ１−Ｃ４−アルキル）カルボニル、Ｃ６−Ｃ１２−アリールカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、Ｃ６−Ｃ１２−アリールオキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨＣＮ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニル、Ｃ６−Ｃ１２−アリールスルホニル、アミノ、−ＮＯまたはＣ３−Ｃ１２−ヘテロシクリルであり；
Ｘ２は、−Ｏ−、−ＮＲ６−、−Ｓ−、＞ＣＲ１２ａＲ１２ｂまたは結合であり；
Ｘ３は、−Ｏ−、−ＮＲ７−、−Ｓ−、＞ＣＲ１３ａＲ１３ｂまたは結合であり；
Ｒ５は、任意に置換されているＣ６−Ｃ１２−アリール、任意に置換されているＣ３−Ｃ１２−シクロアルキルまたは任意に置換されているＣ３−Ｃ１２−ヘテロシクリルであり；
Ｒ６は、水素またはＣ１−Ｃ６−アルキルであり；
Ｒ７は、水素またはＣ１−Ｃ６−アルキルであり；
Ｒ８は、水素またはＣ１−Ｃ６−アルキルであり；
Ｒ９は、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、アミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、任意に置換されているＣ６−Ｃ１２−アリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキルもしくはＣ３−Ｃ１２−ヘテロシクリルであり；または
Ｒ９、Ｒ１は、一緒になってＣ１−Ｃ４−アルキレンであり；または
Ｒ９は、Ａ２中の炭素原子に結合しているＣ１−Ｃ４−アルキレンであり、およびＡ２はＣ１−Ｃ４−アルキレンであり、もしくは、Ｘ１中の炭素原子に結合しているＣ１−Ｃ４−アルキレンであり、およびＸ１はＣ１−Ｃ４−アルキレンであり；
Ｒ１０は、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキルもしくはＣ１−Ｃ６−アルキルスルホニルであり；
Ｒ１１は、水素もしくはＣ１−Ｃ６−アルキルであり、または
Ｒ９、Ｒ１１は、一緒になってＣ１−Ｃ４−アルキレンであり、
Ｒ１２ａは、水素、任意に置換されているＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ３−Ｃ１２−ヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、任意に置換されているＣ６−Ｃ１２−アリールもしくはヒドロキシであり；
Ｒ１２ｂは、水素もしくはＣ１−Ｃ６−アルキルであり、または
Ｒ１２ａ、Ｒ１２ｂは、一緒になってカルボニルもしくは任意に置換されているＣ１−Ｃ４−アルキレンであり、Ｃ１−Ｃ４−アルキレンの１個の−ＣＨ２−は、酸素原子または−ＮＲ１４−により置き換えられていてよく；
Ｒ１３ａは、水素、任意に置換されているＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ３−Ｃ１２−ヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、任意に置換されているＣ６−Ｃ１２−アリールもしくはヒドロキシであり；
Ｒ１３ｂは、水素もしくはＣ１−Ｃ６−アルキルであり、または
Ｒ１３ａ、Ｒ１３ｂは、一緒になってカルボニルもしくは任意に置換されているＣ１−Ｃ４−アルキレンであり、Ｃ１−Ｃ４−アルキレンの１個の−ＣＨ２−は、酸素原子または−ＮＲ１５−により置き換えられていてよく；
Ｒ１４は、水素またはＣ１−Ｃ６−アルキルであり；
Ｒ１５は、水素またはＣ１−Ｃ６−アルキルであり；および
Ｒ１６は、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、アミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ＣＨ２ＣＮ、Ｃ６−Ｃ１２−アリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、−ＣＨＯ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル、（ハロゲン化Ｃ１−Ｃ４−アルキル）カルボニル、Ｃ６−Ｃ１２−アリールカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、Ｃ６−Ｃ１２−アリールオキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨＣＮ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニル、Ｃ６−Ｃ１２−アリールスルホニル、アミノ、−ＮＯまたはＣ３−Ｃ１２−ヘテロシクリルである］
のベンズアゼピン誘導体またはこの生理学的に認容される塩。
【請求項２】
Ｒが、Ｒ１−Ｗ−Ａ１−Ｑ−Ｙ−Ａ２−Ｘ１−であり、および−Ｙ−Ａ２−Ｘ１−が、少なくとも２、３または４個の原子を主鎖中に含む、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、または任意に置換されているＣ３−Ｃ１２−ヘテロシクリルである、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ａ１が、結合であり、Ｗが結合であり、Ｙが−ＮＲ９−である、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｘ１が−Ｏ−であり、Ａ２がＣ１−Ｃ４−アルキレンであるか、またはＸ１がＣ１−Ｃ４−アルキレンであり、Ａ２が結合である、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１−Ｗ−Ａ１−Ｑ−Ｙ−Ａ２−Ｘ１−が、Ｒ１−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ９−Ａ２−Ｘ１−またはＲ１−Ｓ（Ｏ）２−Ｘ１−である、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
式
【化２】
2014513145.tif 000191
（式中、Ｒ１、Ｗ、Ａ１、Ｑ、Ｙ、Ａ２、Ｘ１、Ｒ２、Ａ３、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ２、Ｘ３、Ｒ５は請求項１から６のいずれか一項に定義の通りである）
を有する、請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ２が、水素またはハロゲンである、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
式
【化３】
2014513145.tif 000192
（式中、Ｒ１、Ｗ、Ａ１、Ｑ、Ｙ、Ａ２、Ｘ１、Ｒ２、Ａ３、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ２、Ｘ３、Ｒ５は請求項１から８のいずれかに定義の通りである）
のうちの１つを有する、請求項７または８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ａ３が、−ＣＨ２−、−Ｏ−、または−Ｓ−である、請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ３が、水素である、請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ４が、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、またはＣ３−Ｃ１２−シクロアルキルである、請求項１から１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｘ２が、ＣＲ１２ａＲ１２ｂであり、Ｘ３が結合である、請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ１２ａが、水素またはＣ１−Ｃ６−アルキルであり、およびＲ１２ｂが水素またはＣ１−Ｃ６−アルキルであり、またはＲ１２ａ、Ｒ１２ｂが、一緒になって、任意に置換されているＣ１−Ｃ４−アルキレンである、請求項１から１３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１５】
式
【化４】
2014513145.tif 000193
（式中、Ｒ、Ｒ２、Ａ３、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ２、Ｘ３は請求項１から１４のいずれか一項に定義の通りであり；
Ｒ１７ａ、Ｒ１７ｂ、Ｒ１７ｃ、Ｒ１７ｄ、Ｒ１７ｅは、独立して、水素、ハロゲン、またはハロゲン化Ｃ１−Ｃ６−アルキルである）、
または式
【化５】
2014513145.tif 000194
（式中、Ｒ、Ｒ２、Ａ３、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ２、Ｘ３は請求項１から１４のいずれか一項に定義の通りであり；
Ｒ１７ｂ、Ｒ１７ｃ、Ｒ１７ｄ、Ｒ１７ｅは、独立して、水素、ハロゲン、またはハロゲン化Ｃ１−Ｃ６−アルキルである）
を有する、請求項１から１４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１６】
ＲがＲ１−Ｗ−Ａ１−Ｑ−Ｙ−Ａ２−Ｘ１−であり；
Ｒ１が、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、または任意に置換されているＣ３−Ｃ１２−ヘテロシクリルであり；
Ｗが結合であり；
Ａ１が結合であり；
Ｑが−Ｓ（Ｏ）２−であり；
Ｙが−ＮＲ９−または結合であり；
Ａ２がＣ１−Ｃ４−アルキレンであり；
Ｘ１が−Ｏ−またはＣ１−Ｃ４−アルキレンであり；
Ｒ２が水素またはハロゲンであり；
Ａ３が−ＣＨ２−、−Ｏ−、−ＮＲ１６、または−Ｓ−であり；
Ｒ３が水素であり；
Ｒ４が水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキルまたはＣ３−Ｃ１２−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキルであり；
Ｘ２がＣＲ１２ａＲ１２ｂであり；
Ｘ３が結合であり；
Ｒ５が、任意に置換されているフェニルまたはピリジルであり；
Ｒ９が水素もしくはアルキルであるか；または
Ｒ９は、Ｘ１内の炭素原子に結合しているＣ１−Ｃ４−アルキレンであり、Ｘ１がＣ１−Ｃ４−アルキレンであり；
Ｒ１２ａが水素であり；
Ｒ１２ｂが水素であるか；または
Ｒ１２ａ、Ｒ１２ｂが一体となってＣ１−Ｃ４−アルキレンであり；
Ｒ１６が水素またはＣ１−Ｃ６−アルキルである、
請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｎ−（２−（１−ベンジル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−８−イルオキシ）エチル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホンアミド；
Ｎ−（２−（１−ベンジル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−８−イルオキシ）エチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホンアミド；
Ｎ−（２−（１−ベンジル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−８−イルオキシ）エチル）−１−シクロプロピルメタンスルホンアミド；
１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホン酸［２−（１−ベンジル−２−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−８−イルオキシ）−エチル］−アミド；
１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホン酸［２−（１−ベンジル−２−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−８−イルオキシ）エチル］−アミド；
プロパン−１−スルホン酸［２−（１−ベンジル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−８−イルオキシ）−エチル］−アミド；
エタンスルホン酸［２−（１−ベンジル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−８−イルオキシ）−エチル］−アミド；
プロパン−１−スルホン酸（１−ベンジル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］−アゼピン−８−イルメチル）−アミド；
エタンスルホン酸（１−ベンジル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］−アゼピン−８−イルメチル）−アミド；
Ｎ−（１−ベンジル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−８−イルメチル）−Ｃ−シクロプロピル−メタン−スルホンアミド；
１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホン酸（１−ベンジル−２，３，４，５−テトラ−ヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−８−イルメチル）−アミド；
１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホン酸（１−ベンジル−２，３，４，５−テトラ−ヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−８−イルメチル）−アミド；
１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホン酸（１−ベンジル−２−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−８−イルメチル）−アミド；
１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホン酸（１−ベンジル−２−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−８−イルメチル）−アミド；
１−ベンジル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−８−カルボニトリル；
Ｎ−［２−（１−ベンジル−７−フルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−８−イルオキシ）−エチル］−Ｃ−シクロプロピル−メタンスルホンアミド；
プロパン−１−スルホン酸［２−（１−ベンジル−７−フルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−８−イルオキシ）−エチル］−アミド；
エタンスルホン酸［２−（１−ベンジル−７−フルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ−［ｃ］アゼピン−８−イルオキシ）−エチル］−アミド；
プロパン−１−スルホン酸（１−ベンジル−７−フルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−８−イルメチル）−アミド；
エタンスルホン酸（１−ベンジル−７−フルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−８−イルメチル）−アミド；
Ｎ−（１−ベンジル−７−フルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−８−イルメチル）−Ｃ−シクロプロピル−メタンスルホンアミド；
１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホン酸（１−ベンジル−７−フルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−８−イルメチル）−アミド；
１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホン酸（１−ベンジル−７−フルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−８−イルメチル）−アミド；
プロパン−１−スルホン酸｛２−［１−（４−フルオロ−ベンジル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−８−イルオキシ］−エチル｝−アミド；
エタンスルホン酸｛２−［１−（４−フルオロ−ベンジル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−８−イルオキシ］−エチル｝−アミド；
１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホン酸［１−（４−フルオロ−ベンジル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−８−イルメチル］−アミド；
プロパン−１−スルホン酸［１−（４−クロロ−ベンジル）−２，３，４，５−テトラ−ヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−８−イルメチル］−アミド；
エタンスルホン酸［１−（４−クロロ−ベンジル）−２，３，４，５−テトラ−ヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−８−イルメチル］−アミド；
Ｎ−［１−（４−クロロ−ベンジル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−８−イルメチル］−Ｃ−シクロプロピル−メタンスルホンアミド；
１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホン酸［１−（４−クロロ−ベンジル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ−［ｃ］アゼピン−８−イルメチル］−アミド；
１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホン酸［１−（４−クロロ−ベンジル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ−［ｃ］アゼピン−８−イルメチル］−アミド；
プロパン−１−スルホン酸（１−ピリジン−２−イル−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−８−イルメチル）−アミド；
エタンスルホン酸（１−ピリジン−２−イル−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−８−イルメチル）−アミド；
Ｃ−シクロプロピル−Ｎ−（１−ピリジン−２−イルメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−８−イルメチル）−メタンスルホンアミド；
１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホン酸｛２−［１−（４−クロロ−ベンジル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−８−イルオキシ］−エチル｝−アミド；
１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホン酸｛２−［１−（４−クロロ−ベンジル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−８−イルオキシ］−エチル｝−アミド；
１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホン酸｛２−［１−（３−クロロ−ベンジル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−８−イルオキシ］−エチル｝−アミド；
１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホン酸｛２−［１−（３−クロロ−ベンジル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−８−イルオキシ］−エチル｝−アミド；
１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホン酸｛２−［１−（３−フルオロ−ベンジル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−８−イルオキシ］−エチル｝−アミド；
１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホン酸｛２−［１−（３−フルオロ−ベンジル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−８−イルオキシ］−エチル｝−アミド；
プロパン−１−スルホン酸［１−（４−フルオロ−ベンジル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−８−イルメチル］−アミド；
エタンスルホン酸［１−（４−フルオロ−ベンジル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−８−イルメチル］−アミド；
Ｃ−シクロプロピル−Ｎ−［１−（４−フルオロ−ベンジル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−８−イルメチル］−メタンスルホンアミド；
１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホン酸［１−（４−フルオロ−ベンジル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−８−イルメチル］−アミド
またはこの生理学的に許容される塩
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１８】
担体および請求項１から１７のいずれか一項に記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項１９】
請求項１から１７のいずれか一項に記載の化合物の治療有効量を含む、神経障害もしくは精神障害または疼痛の治療を必要とする哺乳動物患者において神経障害もしくは精神障害または疼痛を治療するための医薬組成物。
【請求項２０】
式（ＩＩ）
【化６】
2014513145.tif 000195
［式中、Ｌは、アミノ保護基であり、Ｙは、ＮＲ９であり、およびＡ２、Ｘ１、Ｒ２、Ａ３、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ２、Ｘ３、Ｒ５は、請求項１から１７のいずれか一項に定義される通りである］
のベンズアゼピン誘導体。
【国際調査報告】
2014513145.tif 000196
2014513145.tif 000197
2014513145.tif 000198