(57)【要約】  好ましくはチタニアまたはジルコニアを備える生体適合性材料から製造される骨植込み型医療装置は、少なくとも一部が骨との一体化を促進するように変質された表面を有する。植込み型装置は骨誘導剤を注入した表面を組み込むことができる、および／または治療薬を装填した穴を組み込むことができる。注入表面および／または穴は、組み込まれる骨誘導剤および／または治療薬の分布および量を決定するようにパターン化することができる。治療薬の放出速度または溶出プロファイルは制御することができる。このような骨植込み型医療装置の製造方法も開示され、加速中性ビーム照射を採用し、中性ビームは骨の一体化を向上させるために加速ガスクラスタイオンビーム照射から得られる。
2014525816.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
骨植込み型医療装置の表面の改質方法であって、
前記医療装置の表面の少なくとも第１の部分を骨誘導剤で被覆して、被覆表面領域を形成するステップと、
前記被覆表面領域の少なくとも一部を第１の加速中性ビームで第１に照射するステップと、
を備える方法。
【請求項２】
前記第１の照射ステップが、前記骨誘導剤の埋込分子および／または解離生成物を備える浅表面および表面下層を形成する請求項１の方法。
【請求項３】
前記第１の加速中性ビームが第１のガスクラスタイオンビームから得られ、前記浅表面および表面下層が注入表面層である請求項１の方法。
【請求項４】
前記骨誘導剤が別々にまたは組み合わせて、栄養物質、リン酸三カルシウム、ヒドロキシアパタイト、バイオグラス４５Ｓ５、バイオグラス５８Ｓ、骨成長促進剤、成長因子、サイトカイン、ＴＧＦ−βタンパク質、ＢＭＰ、ＧＰＩ−アンカーシグナルタンパク質、ＲＧＭ、増殖調節タンパク質から成る群からの材料のいずれかを備える請求項１の方法。
【請求項５】
前記骨植込み型医療装置の表面が別々にまたは組み合わせて、金属、酸化物、またはセラミックのいずれかを備える請求項１の方法。
【請求項６】
前記表面がチタン、チタニア、またはジルコニアを備える請求項５の方法。
【請求項７】
前記コーティングステップの前に、
ガスクラスタイオンビームである第２のイオンビームを形成するステップと、
前記医療装置の表面の少なくとも第２の部分に第２に照射して表面の前記少なくとも第２の部分を清掃するステップと、
をさらに備える請求項１の方法。
【請求項８】
前記コーティングステップの前に、
第２の加速中性ビームを形成するステップと、
前記医療装置の表面の少なくとも第２の部分に第２に照射して表面の前記少なくとも第２の部分を清掃するステップと、
をさらに備える請求項１の方法。
【請求項９】
前記第１の照射ステップが、マスクを採用して、照射される前記被覆表面領域の前記少なくとも一部を制御する請求項１の方法。
【請求項１０】
前記第１の照射ステップが、前記第１の加速中性ビームに対して前記医療装置を位置決めして、照射される前記被覆表面領域の前記少なくとも一部を制御することをさらに備える請求項１の方法。
【請求項１１】
前記医療装置の表面に１つまたはそれ以上の穴を形成するステップと、
前記１つまたはそれ以上の穴の少なくとも１つに治療薬を装填するステップと、
少なくとも１つの装填穴内の前記治療薬の露出表面に第３の加速中性ビームを第３に照射して、前記露出表面にバリア層を形成するステップと、
をさらに備える請求項１の方法。
【請求項１２】
前記第３の加速中性ビームが加速ガスクラスタイオンビームから得られる請求項１１の方法。
【請求項１３】
前記バリア層が治療薬の溶出速度を制御する請求項１１の方法。
【請求項１４】
前記バリア層が前記穴への流体の内方拡散速度を制御する請求項１１の方法。
【請求項１５】
骨植込み型医療装置の表面の改質方法であって、
前記医療装置の表面に１つまたはそれ以上の穴を形成するステップと、
前記１つまたはそれ以上の穴のうち少なくとも１つに第１の治療薬を第１に装填するステップと、
少なくとも１つの装填穴内の前記第１の治療薬の露出表面に第１の加速中性ビームを第１に照射して、前記少なくとも１つの装填穴の前記露出表面に第１のバリア層を形成するステップと、
を備える方法。
【請求項１６】
前記１つまたはそれ以上の穴が表面に所定パターンで配置され、所定の配分プランに従い表面に前記第１の治療薬を配分する請求項１５の方法。
【請求項１７】
前記１つまたはそれ以上の穴のうち少なくとも１つに前記第１の治療薬と異なる第２の治療薬が装填される請求項１５の方法。
【請求項１８】
前記１つまたはそれ以上の穴のうち少なくとも１つに、前記１つまたはそれ以上の穴のうち少なくとも１つの別の穴に装填される前記第１の治療薬の第２の量と異なる前記第１の治療薬の第１の量が装填される請求項１６の方法。
【請求項１９】
前記第１の装填ステップが前記少なくとも１つの穴を完全には充填せず、前記第１の照射ステップ後、
前記少なくとも１つの不完全充填穴に前記第１のバリア層を覆う第２の治療薬を第２に装填するステップと、
少なくとも１つの第２の装填穴内の前記第２の治療薬の露出表面に第２の加速中性ビームを第２に照射して、前記少なくとも１つの装填穴の前記露出表面に第２のバリア層を形成するステップと、
をさらに備える請求項１５の方法。
【請求項２０】
前記第１のバリア層および前記第２のバリア層が前記第１および第２の治療薬の溶出速度を制御するため異なる特性を有する請求項１９の方法。
【請求項２１】
前記第１の加速中性ビームが第１のガスクラスタイオンビームから得られる請求項１５の方法。
【請求項２２】
前記第１の加速中性ビームが第１のガスクラスタイオンビームから得られ、前記第２の加速中性ビームが第２のガスクラスタイオンビームから得られる請求項１９の方法。
【請求項２３】
表面を有する骨植込み型医療装置であって、前記表面の少なくとも一部が、前記表面の少なくとも一部に埋め込まれる骨誘導剤の分子および／または解離生成物を備える浅層を備える医療装置。
【請求項２４】
前記浅層が加速中性ビーム注入表面層である請求項２３の医療装置。
【請求項２５】
前記医療装置の表面がチタン、チタニア、またはジルコニアを備える請求項２３の医療装置。
【請求項２６】
治療薬を含有する前記医療装置の表面の１つまたはそれ以上の穴と、
前記１つまたはそれ以上の穴に含有される前記治療薬の１つまたはそれ以上の表面上の少なくとも１つまたはそれ以上のバリア層と、
をさらに備え、
少なくとも１つまたはそれ以上のバリア層が治療薬の少なくとも１つの溶出速度を制御する請求項２４の医療装置。
【請求項２７】
表面を有する骨植込み型医療装置であって、前記表面の少なくとも一部が、
治療薬を含有する前記医療装置の表面の１つまたはそれ以上の穴と、
前記１つまたはそれ以上の穴に含有された前記治療薬の１つまたはそれ以上の表面上の少なくとも１つまたはそれ以上のバリア層と、
を備え、
前記少なくとも１つまたはそれ以上のバリア層が治療薬の少なくとも１つの溶出速度を制御する医療装置。
【請求項２８】
前記医療装置の表面がチタン、チタニア、またはジルコニアを備える請求項２７の医療装置。
【請求項２９】
前記１つまたはそれ以上の穴が表面に所定パターンで配置され、所定の配分プランに従い表面に前記治療薬を配分する請求項２７の医療装置。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は概して、哺乳動物の骨内または上に植え込む植込み型医療装置と、上記植込み型医療装置の製造方法とに関する。より具体的には、本発明は生体適合性材料、好ましくはチタン（チタニア表面を有する）またはジルコニア製であり、表面部位の少なくとも一部が骨との一体化の向上を促進するように改質された植込み型医療装置に関する。さらに、本発明は加速中性ビーム技術の使用を含む、上記植込み物の製造方法に関し、加速中性ビームはガスクラスタイオンビーム（ＧＣＩＢ）から得られる。
【背景技術】
【０００２】
本文書で使用されるように、「チタニア」という用語は、天然酸化物またはチタン元素を含むその他の酸化物（ＴｉＯ２および／または不完全な化学量論のＴｉＯ２を制限なく含む）の表面コーティングと共に、チタンの酸化物およびチタン金属自身（またはその合金）を含むことを目的とする。
【０００３】
本文書で使用されるように、「ジルコニア」という用語は、（不完全な化学量論であっても）任意の形状のニ酸化ジルコニウム（骨インプラントでの使用のために強化処理された、またはされていない）、およびニ酸化ジルコニウムを５０％以上含む任意の材料またはセラミックを意味することを目的とする。
【０００４】
本文書で使用されるように、「リン酸三カルシウム」という用語は、制限なくベータリン酸三カルシウムを含むことを目的とする。
【０００５】
本文書で使用されるように、「栄養物質」という用語は、局所栄養源を設けることによって骨芽細胞を促し表面上で骨成分を成長および生成する任意の材料を含むことを目的とする。栄養物質はたとえば、ヒドロキシアパタイト［Ｃａ５（ＰＯ４）３（ΟΗ）］ｘ（ＨＡ）またはリン酸三カルシウムＣａ３（ＰＯ４）２（ＴＣＰ）などのリン酸カルシウム含有物質；バイオグラス４５Ｓ５およびバイオグラス５８Ｓなどの天然骨成分に類似する成分を含むそのたのミネラルまたは化合物；上記に関連するが不完全な化学量論を有する化合物；その他のＣａ、Ｃａ＋＋、Ｐ、Ｏ、ＰＯ４、またはＰ２Ｏ５のソース；Ｃａ、Ｐ、Ｏ、Ｈ原子ならびにＨＡまたはＴＣＰ分子の大きな断片を含む分子解離生成物を制限なく含む。
【０００６】
本文書で使用されるように、「ＢＭＰ」という用語は、骨植込み型医療装置と接触して、あるいは骨植込み型医療装置に近接して適用される際、新たな骨成長の形成および／または接着を促進するのに有益な骨形成タンパク質を含むことを目的とする。
【０００７】
本文書で使用されるように、「骨成長促進剤」という用語は、成熟骨芽細胞の成長と機能の維持を刺激および促進する任意の材料を含むことを目的とする。骨成長刺激剤は、成長因子；サイトカイン等、骨形成タンパク質（ＢＭＰ）などのトランスフォーミング成長因子−β（ＴＧＦ−β）タンパク質上科のメンバーや、反発誘導分子（ＲＧＭ）タンパク質族のメンバーを含むグリコシルフォスファチジルイノシトール−アンカー（ＧＰＩ−アンカー）シグナルタンパク質のメンバー；その他の増殖調節タンパク質を制限なく含む。
【０００８】
本文書で使用されるように、「骨誘導剤」という用語は、栄養物質および／または骨成長促進剤を意味することを目的とする。
【０００９】
本文書で使用されるように、「穴」という用語は、骨植込み型医療装置の表面を貫通する任意の穴、空隙、窪み、谷、溝、凹み、凹部を意味することを目的とし、装置の一部を通って延在していてもよいし（貫通孔）、装置の一部にのみ延在していてもよいし（止まり穴または空隙）、略円筒状、矩形、またはその他の任意の形状をとることができる。
【００１０】
本文書で使用されるように、「骨植込み型医療装置」という用語は、歯科インプラント、骨ネジ、干渉ネジ、ボタン、骨に装着する人工関節補綴物（たとえば大腿骨球補綴物または寛骨臼カップ補綴物）、骨内の植込み物、骨と植込み物との一体化を要する補綴物、支持具、またはその他の任意の植込み物、靱帯、腱、回旋腱板などの軟質骨組織を骨組織に接着することを目的とするセラミック、ポリマー、金属、または混合材料を制限なく含むことを目的とする。
【００１１】
本文書で使用されるように、「治療薬」という用語は、薬剤、薬剤、抗生物質、抗炎症薬、骨誘導剤、ＢＭＰ、または有益に生物活性を有するその他の材料を意味することを目的とする。
【００１２】
本文書で使用されるように、「溶出」という用語は、対象者への医療装置の植込み後、溶媒、典型的には体液溶媒への薬剤の漸進的溶解によって、医療装置上または医療装置の穴に薬剤源から少なくとも部分的に溶解性のある薬剤材料が放出されることを意味することを目的とする。多くの場合、薬剤材料の溶解性は高いため、薬剤は所望するよりも急速に溶液に放出されて、望ましくないことに医療装置植込み後の薬剤の治療寿命を短縮させてしまう。薬剤の溶出速度または放出速度は、薬剤の溶解性、薬剤と溶媒間の露出表面積、または薬剤と溶解性を低減させる材料との混合物などの多数の要因に左右される。しかしながら、薬剤と溶媒間のバリア層または密閉層もまた薬剤の溶出または放出速度を変更する可能性がある。溶出による放出速度を遅延させて、植込み部位での治療影響の時間を延長させることが望ましい場合が多い。所望の溶出速度は、医療装置の当業者にとっては十分に既知である。たとえば、ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｎｅｗｓ−ｍｅｄｉｃａｌ．ｎｅｔ／ｈｅａｌｔｈ／ｄｒｕｇ−Ｅｌｕｔｉｎｇ−ｓｔｅｎｔ−Ｄｅｓｉｇｎ．ａｓｐｘ（溶出期間）を参照。米国特許第３，６４１，２３７号公報も具体的な薬剤溶出速度をいくつか教示している。Ｈａｅｒｙら著「薬剤溶出ステント：再狭窄の最後の始まり？」、Ｃｌｅｖｅｌａｎｄ  Ｃｌｉｎｉｃ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、Ｖ７１（１０），（２００４）の８１８ページ、第２欄の第５段落には、ステントの薬剤放出速度が詳述されている。
【００１３】
本文書で使用されるように、「拡散」という用語は、バリア層にわたって、またはバリア層を通って濃度勾配により材料を移送することを意味することを目的とする。バリア層にわたって拡散する流体（たとえば体液）は通常、流体が豊富な側からさほど豊富でない側へと分子レベルで移動する結果、層内に濃度勾配が生じる。
【００１４】
哺乳動物（ヒトを含む）の骨内または上に埋め込むことを目的とした骨植込み型医療装置は、骨折修復、関節置換、骨への接着を要するその他の用途のための歯科修復物、固定具および／または補綴物用のアンカーとして採用される。チタニアとジルコニアは生体適合性があり、新たな骨成長の接着を受け入れることができるため、このような骨植込み型医療装置にとって好適な材料であることは既知であるが、ジルコニアに加えてステンレス鋼合金、コバルトクロム合金、コバルトクロム−モリブデン合金、その他のセラミックなどのその他の材料も利用される。骨植込み型医療装置は、通常はチタニア表面（天然酸化物またはそれ以外）を有するチタン金属（または合金）から製造されることが多い。骨植込み型医療装置は（Ａ）１つまたはそれ以上の栄養物質または（Ｂ）１つまたはそれ以上の骨成長刺激剤で被覆する（あるいは部分的に被覆する）ことができる。このような材料は様々な技術によってコーティングとして塗布することができる。骨成長刺激剤は外科的植込み部位に導入することができる、あるいは植込み型医療装置用のコーティングとして塗布することができ、骨と装置との一体化のための新たな骨の成長および接着を促進する役割も果たすことができる。骨成長刺激剤は、栄養物質コーティングの代わりに、あるいは栄養物質コーティングと組み合わせて使用することができる。栄養物質のコーティングは部分的であってもよく、表面で完全に連続している場合、消費される際に表面に露出間隙を残すことによって実際には細胞と骨との接着を妨げる場合がある。
【００１５】
他の課題として、このような医療装置が骨に植え込まれるとき、既存の骨と最も密接に接触する装置の表面は、骨による大きな機械的摩耗および／または摺動を受けることが多い。たとえば、歯科インプラント用アンカーはしばしば骨穿孔にねじ込まれるネジ部分から成り、植込み中に有効にセルフタッピングネジとなり、穿孔内で自らのネジ山を切断する。同様に、破損を修復する、あるいは補綴物を装着して破損を固定する整形骨ネジも、外科的置換中にネジ表面に大きな研磨力を受ける。人工股関節補綴物は大腿骨の穴に挿入される幹を有し、外科的植込み中に強制的に叩き込まれて挿入された幹に研磨力がかかることがある。このように、植込み中の医療装置表面の激しい摩耗で、表面が削り取られる、あるいは接着された骨誘導剤の早すぎる離脱または放出する傾向がある。これにより、骨誘導コーティングの効果が薄れ、骨と植込み物の完全な一体化にかかる時間が長くなる。一体化までの時間が長いことは、植込み物を受ける哺乳動物にとって治癒が遅れ、コストと苦痛が嵩むことと一致することが多い。骨誘導剤を保持および送達する、穴または溝を有する骨植込み型医療装置が既知である。このアプローチは、上述の問題のいくつかを解決する。しかしながら、概して、送達される薬剤は十分に保持されず、最適効果にとって望ましいよりも迅速に穴から移動または溶出することがある。この課題に対する１つの対応は、穴への装填前に薬剤とポリマーとを混合することである。この結果、ポリマーが生物分解する、および／または侵食するにつれ、薬剤の放出が遅延される。もう１つの対応は、薬剤を装填してから、それをポリマー層で覆うことである。この結果、放出が遅延される。いずれの場合も、目的と効果は、穴からの薬剤の溶出を遅延および／または制御して、治療有効期間および有効性を延長することである。このポリマー技術にはまだ多くの問題が残っている。骨植込み型医療装置の植込みに関わる機械的力のため、ポリマー材料が割れて、時には剥離する傾向がある。これにより、薬剤放出速度が意図される速度から変更される。さらに、ポリマー剥離が骨外科手術部位を通って移動し、意図せざる副作用を招く可能性がある。ポリマー自体が適切な治癒と長期成功を阻害しかねない中毒反応を引き起こすことを示唆する証拠もある。また、薬剤を適切に含有するのに必要なポリマーの量のため、装填可能な薬剤の総量が不所望に低減される場合がある。
【００１６】
既知の技術によりワークピースを照射するためにガスクラスタイオンビームを生成し送信することができる。ＧＣＩＢの経路に物体を保持し、物体を操作して物体の複数部分を照射するための各種ホルダが当該技術において既知である。本文書に教示する技術によりワークピースを照射するために中性ビームを生成し送信することができる。
【００１７】
ＧＣＩＢは、ステント、関節補綴物、その他の植込み型医療装置などの植込み型医療装置の表面を平滑化する、あるいは変質させるために採用されてきた。たとえば、Ｋｉｒｋｐａｔｒｉｃｋらの米国特許第６，６７６，９８９Ｃ１は、管状または円柱状ワークピースの処理に適したホルダおよびマニピュレータを有するＧＣＩＢ処理システムを教示している。別の例では、Ｋｉｒｋｐａｔｒｉｃｋらの米国特許第６，４９１，８００Ｂ２号は、股関節補綴物などのその他の種類の非平面状医療装置の処理用のワークピースホルダおよびマニピュレータを有するＧＣＩＢ処理システムを教示している。骨内または上への外科的植込みの利用増、骨誘導剤の使用価値、現状手法に関わる問題に鑑み、骨誘導剤を装填可能であり、植込み工程中の力や摩耗に強く、植込み後の効果向上のために定着性に優れた骨植込み型医療装置を有することが望ましい。
【００１８】
ガスクラスタイオンビームは、骨への植込みを目的としたチタンおよびチタニア表面を有する装置にＨＡ注入層およびその他の骨誘導剤の注入層を形成することに首尾よく使われており、ＧＣＩＢの使用はこうした技術を一歩前進させる。しかしながら、本文書に示すように、いくつかの課題はＧＣＩＢ技術によって完全に解決されておらず、本発明がこれらの未解決の課題に対処することを以下説明する。
【００１９】
イオンは、その電荷が電界および磁界による操作を容易にするために多数のプロセスで長い間採用されてきた。これにより、処理が非常に柔軟になる。しかしながら、用途によっては、どのイオン（ＧＣＩＢ中のガスクラスタイオンを含む）にも固有の電荷が処理表面に望ましくない作用を及ぼす場合がある。ＧＣＩＢは、単独のまたは小さな複数電荷を有するガスクラスタイオンが従来のイオン（単独の原子、分子、または分子断片）に比べてずっと大きな質量流の移送と制御を可能にするという点で、従来のイオンビームを越える明確な利点を備える（クラスタは数百または数千の分子から成ることがある）。特に電気絶縁性材料や低電導性材料（たとえばいくつかの薬剤および治療用骨誘導剤）の場合、イオンを使用して処理される表面は蓄積電荷の急な放出、または材料の損傷電界誘発ストレスの生成（これも蓄積電荷から生じる）から生じる電荷誘発損傷を受けることが多い。このような多くのケースでは、ＧＣＩＢｓは質量当たりの電荷が比較的低いために有益であるが、場合によってはターゲット荷電問題を排除できないことがある。さらに、中〜高電流強度のイオンビームは、大きな空間電荷の誘発する、長距離に渡って集束されるビームの移送を阻む傾向にあるビームの脱焦を受ける場合がある。ここでも、従来のイオンビームに比べて質量当たりの電荷が低いために、ＧＣＩＢｓは利点を有するが、空間電荷移送問題を完全に排除できていない。
【００２０】
中性分子または原子ビームの使用は表面処理用途や無空間電荷ビーム移送では有効であるが、エネルギーが通常原子または分子当たり約数ミリ電子ボルトであるために処理能力が限られるノズルジェットの場合を除き、中性分子または原子の強力なビームを生成するのは容易でも経済的でもないという事実から、別の需要または機会の例が生じる。多数の用途、たとえば清掃、エッチング、平滑化、蒸着、非晶質化を簡易化する、あるいは表面化学作用を生成するために表面または浅表面下の結合を解くことが望ましい場合など、よりエネルギーの大きな中性粒子が有益または必要であろう。このような場合、粒子当たり約１ｅＶ〜最大数千ｅＶからのエネルギーが有効である場合が多い。加速荷電ＧＣＩＢをまず形成し、次にビームの少なくとも一部を中性化し、あるいは中性化の準備をし、荷電部分と未荷電部分とを分離することによって、上記の中性ビームを形成する方法および装置を本願で説明する。中性ビームは中性ガスクラスタ、中性モノマー、またはこれらの組み合わせから成ることができる。ＧＣＩＢ処理は多数の用途で首尾よく採用されてきたが、ＧＣＩＢまたはその他の現状の方法および装置では十分に満たされていない新たなおよび既存の用途が存在し、そこでは加速中性ビームが優れた成果をもたらし得る。たとえば、良くある状況で、ＧＣＩＢは、最初はやや粗い表面を原子レベルで劇的に平滑化できるが、最終的に達成可能な平滑化は所望の平滑化に達しないことが多く、状況によっては、ＧＣＩＢ処理が中程度に平滑な表面をさらに平滑化するのではなく粗くすることがある。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００２１】
【特許文献１】米国特許第３，６４１，２３７号公報
【特許文献２】米国特許第６，６７６，９８９号公報
【特許文献３】米国特許第６，４９１，８００号公報
【非特許文献】
【００２２】
【非特許文献１】ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｎｅｗｓ−ｍｅｄｉｃａｌ．ｎｅｔ／ｈｅａｌｔｈ／ｄｒｕｇ−Ｅｌｕｔｉｎｇ−ｓｔｅｎｔ−Ｄｅｓｉｇｎ．ａｓｐｘ
【非特許文献２】Ｈａｅｒｙら著「薬剤溶出ステント：再狭窄の最後の始まり？」、Ｃｌｅｖｅｌａｎｄ  Ｃｌｉｎｉｃ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、Ｖ７１（１０），（２００４）の８１８ページ、第２欄の第５段落
【００２３】
したがって、本発明の目的は、骨誘導剤の停留が向上された表面を有する骨植込み型医療装置を提供することである。
【００２４】
本発明の他の目的は、骨植込み型医療装置の表面に骨誘導剤を接着する、および／または定着させる方法を提供することである。
【００２５】
本発明のさらに別の目的は、加速中性ビーム技術を採用することによって、放出または溶出速度を制御しつつ、ポリマーの使用に付随する不所望の作用を発生させずに穴に薬剤またはその他の治療薬を保持させる骨植込み型医療装置およびその製造方法を提供することである。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２６】
本発明の上述の目的およびさらにその他の目的と利点は、以下に述べる発明によって達成される。
【課題を解決するための手段】
【００２７】
本発明は、加速中性ビーム処理を利用して、骨植込み型医療装置に１つまたはそれ以上の表面領域を形成することに関し、該表面領域は骨の成長および接着を促進する材料を含む浅層を有する。さらに、本発明は、ＢＭＰなどの治療薬を含有するための医療装置の穴の使用に関する。浅表面層および穴は、骨への植込み中の摩耗および損傷に強い。
【００２８】
従来のエネルギーイオン、加速荷電原子または分子のビームは、半導体装置の接合を形成する、スパッタリングの表面を変質させる、薄膜の特性を変更するために広く利用されている。従来のイオンと異なり、ガスクラスタイオンは、標準的な温度および圧力下ではガス状の（一般的には、たとえば酸素、窒素、またはアルゴンなどの不活性ガスだが、ガスクラスタイオンを生成する任意の凝縮性ガスが使用可能である）材料の多数の（標準的な分布は数百〜数千、平均値は数千）弱く結合した原子または分子のクラスタから形成され、各クラスタは一つまたはそれ以上の電荷を共有し、大きな電位差（約３ｋＶ〜約７０ｋＶまたはそれ以上）により共に加速されて高い総エネルギーを得る。ガスクラスタイオンの形成および加速後、それらの電荷状態は変更させることができる、あるいは変更する（さらには中性化する）ことができ、また、より小さなクラスタイオンまたはモノマーイオン、および／またはより小さな中性化クラスタおよび中性化モノマーに断片化される、あるいは断片化を誘発されることがあるが、大きな電位差を通じて予め加速されていることから比較的高い速度およびエネルギーを保持する傾向があり、エネルギーは断片全体に分配される。ガスクラスタイオンの形成および加速後、それらの電荷状態はその他のクラスタイオン、その他の中性クラスタ、または残りの背景ガス粒子との衝突によって変更させることができる、あるいは変更する（さらには中性化する）結果、より小さなクラスタイオンまたはモノマーイオン、および／またはより小さな中性化クラスタおよび中性化モノマーに断片化される、あるいは断片化を誘発されることがあるが、結果として生じるクラスタイオン、中性クラスタ、モノマーイオン、中性モノマーは大きな電位差を通じて加速されるために比較的高い速度およびエネルギーを維持する傾向があり、加速ガスクラスタイオンエネルギーは断片全体に分配される。本願で使用されるように、「ＧＣＩＢ」、「ガスクラスタイオンビーム」、「ガスクラスタイオン」という用語は、イオン化ビームおよびイオンだけでなく、加速後に電荷状態の全部または一部が変更される（中性化を含む）加速ビームおよびイオンを包含することを目的とする。「ＧＣＩＢ」および「ガスクラスタイオンビーム」という用語は、未クラスタ化粒子も含むにせよ、加速ガスクラスタイオンを備えるすべてのビームを包含することを目的とする。本願で使用されるように、「中性ビーム」という用語は、加速ガスクラスタイオンビームから得られる中性ガスクラスタおよび／または中性モノマーのビームを意味することを目的とし、加速はガスクラスタイオンビームの加速から生じる。本願で使用されるように、「モノマー」という用語は単独の原子または単独の分子のいずれも等しく指す。「原子」、「分子」、「モノマー」という用語は互換可能に使用することができ、当該ガスの特徴となる適切なモノマー（クラスタの成分、クラスタイオンの成分、または原子または分子）すべてを指す。たとえば、アルゴンなどの一原子ガスを原子、分子、またはモノマーに関して言及することができ、それらの用語はそれぞれ単独の原子を意味する。同様に、窒素のような二原子ガスの場合、原子、分子、またはモノマーに関して言及することができ、それらの用語はそれぞれ二原子分子を意味する。さらに、ＣＯ２のような分子ガスを原子、分子、またはモノマーに関して言及することができ、それらの用語はそれぞれ三つの原子分子などを意味する。これらの決まりは、ガス状の一原子、二原子、または分子のいずれであるかに関係なくガスおよびガスクラスタまたはガスクラスタイオンを単純に外接する際に使用される。
【００２９】
エネルギーガスクラスタイオン内の個々の原子のエネルギーは非常に小さく、通常は数ｅＶ〜数十ｅＶであるため、原子は衝撃時に目標表面の多くともほんの数個の原子層しか貫通しない。こうした衝突原子の浅い貫通（通常、ビーム加速に応じて数ナノメートル〜約１０ナノメートル）は、クラスタイオン全体の担持する全エネルギーが１マイクロ秒の期間内に最上表面層に結果的にごくわずかの量しか離散しないことを意味する。これは、材料への浸透がさらに大きく、時には数百ナノメートルに及び、（イオンビームエネルギーに応じて）材料の表面下深くの変化と材料改質をもたらす従来のイオンビームと異なる。浅い貫通によるガスクラスタイオンの高総エネルギーおよびごくわずかな相互作用量のため、衝撃部位での蒸着エネルギー密度は従来のイオンによる衝突の場合よりもずっと大きい。したがって、金属、酸化物、またはセラミックなどの基板へのガスクラスタイオンの衝突時、瞬間的な（１マイクロ秒未満）高温高圧過渡状態が生じる結果、ガスクラスタの解離、およびＨＡまたはその他の骨誘導剤または薬品などの分子の解離が金属、酸化物、またはセラミックの表面上で起こる可能性がある。過渡的な極限状態は、「注入」と称される工程において、分子解離生成物およびおそらくは分子全体を、表面上の位置から金属、酸化物、またはセラミック基板の表面へと追いやることができる。それにより骨誘導剤の分子および／または骨誘導剤の分子の解離生成物は、基板の表面および浅表面下に埋め込まれ、組み込まれる。揮発性が高く化学反応性が低い解離生成物とガスクラスタイオンの揮発性があり化学反応性のない成分は大きく逃げる傾向がある一方、揮発性が低い、および／または化学反応性が高い解離生成物は基板の極浅表面層（約１〜約１０ナノメートル厚）に注入される（したがって、埋め込まれる、あるいは部分的に埋め込まれる）傾向があり、表面に露出した解離生成物の多くは基板表面および外科治療部位の周囲物質との化学反応に利用され、基板に対する新たな骨の成長および接着を促進するように配置される。このような表面層は「注入表面層」または「ＧＣＩＢ注入表面層」と称する。ＨＡ（一例）の場合、解離生成物はＣａ、Ｐ、Ｏ、Ｈ原子ならびにＨＡ分子の大きな断片を含むことができる。注入表面はＧＣＩＢクラスタ衝撃作用によって最初の注入前基板表面から改質される結晶性も有し、通常はより高い非晶質性構造またはより低い結晶性構造へと変換される。形成工程は加速中性ビーム内のモノマーおよびガスクラスタに同一の速度を与え、その結果、ガスクラスタイオンの分子成分の場合と同様（だが付随的なイオン荷電とその欠点は存在しない）、中性ガスクラスタのモノマーまたはガス分子成分に同一のエネルギーを与えるため、ＧＣＩＢから得られる加速中性ビームはＧＣＩＢと同一の特性を多数共有する。したがって、多くの場合、加速中性ビームは欠点なしにＧＣＩＢの利点を備える。
【００３０】
このため、加速中性ビームは、ほぼチタニアまたはジルコニアである表面に骨誘導剤を薄く被覆したチタニアまたはジルコニア表面を改質しつつも、たとえばＣａ、Ｐ、Ｏ、Ｈ原子（および／または  イオン）ならびにより大きな断片化骨誘導剤分子、さらには埋め込まれたおよび／または部分的に埋め込まれた骨誘導剤分子をも含む極薄注入層を実現することができる。これらの注入生成物は金属、酸化物、またはセラミック基板下表面に最大約１０ナノメートルの深さまで（全体的におよび／または部分的に）密に埋め込まれ、その多くが表面に露出して新たな骨の成長および接着を推進する。このような表面は骨誘導剤を注入されたと称される。骨誘導剤注入チタニアまたはジルコニア表面は、特に栄養物質の場合、表面に注入された骨誘導剤の有益な特徴を引き継ぐ。たとえばチタニアまたはジルコニアの外科的植込みの骨誘導剤注入表面の独特な特徴は、表面で注入生成物を利用できることに加えて、相当量の最初の基板材料（たとえばチタニアまたはジルコニア）も注入領域の表面に露出されるため、植込み部位が骨誘導剤およびその断片の可用性とチタニアまたはジルコニアの生体適合性との両方を享受できることである。被覆される植込み物の部分を制御することによって、より多いまたは少ない表面を処理することができる。１実施形態では、最初のチタニアまたはジルコニアが骨誘導剤よりも多く表面に露出される。
【００３１】
金属、酸化物、またはセラミック表面は任意で、ＢＭＰや抗生物質などの薬剤、または骨インプラントの効果を促進するその他の薬剤が装填される小さな穴を設けることができる。
【００３２】
骨誘導剤コーティングは、超微粒子懸濁液の噴霧、溶液噴霧、溶液からの沈殿、浸漬、静電沈着、超音波噴射、プラズマ噴射、スパッタコーティングなどのいくつかの方法のうち任意の方法で骨植込み型医療装置に塗布することができる。コーティングの際、従来のマスキングスキームを採用して蒸着を選択位置に制限することができる。約０．０１〜約５マイクロメートルのコーティング厚を利用することができる。
【００３３】
１実施形態では、骨植込み型医療装置（または骨植込み型医療装置の一部）は、骨誘導剤コーティング前に加速中性ビームまたはＧＣＩＢ照射によって清掃することができる。
【００３４】
チタニアまたはジルコニア（または骨インプラントに適したその他の材料、たとえばポリエーテルエーテルケトン（ＰＥＥＫ））は骨誘導剤で被覆した後、加速中性ビーム照射によって処理されて骨誘導剤注入表面を形成する。
【００３５】
任意で、チタニアまたはジルコニア（またはその他の材料）表面は穴を有することができ、その穴に追加で治療薬を装填することができる。穴はチタニアまたはジルコニア表面での薬剤の投与量および薬剤の分布を制御するように選択されたサイズおよびパターンを有することができる。
【００３６】
加速ガスクラスタイオンが完全に分離されて中性化されると、結果として生じる中性モノマーは、加速した時点における最初のガスクラスタイオンを備えたモノマーの数Ｎ１で最初の加速ガスクラスタイオンの総エネルギーを割ったものにほぼ等しいエネルギーを有する。このように分離された中性モノマーは、ガスクラスタイオンの最初の加速エネルギーと加速時のガスクラスタのサイズとに応じて、約１ｅＶ〜数十、さらには数千ｅＶものエネルギーを有する。
【００３７】
本発明は、様々な種類の表面および浅表面下材料処理に採用することができ、多数の用途で従来のＧＣＩＢ処理よりも優れた性能を発揮できる、加速ガスクラスタイオンビーム加速中性ガスクラスタおよび／または好ましくはモノマービームから得られる高ビーム純度方法およびシステムを採用することができる。これは、約１ｅＶ〜数千ｅＶもの範囲のエネルギーを有する粒子を備えた、十分に集束および加速された強力な中性モノマービームを提供することができる。このエネルギー範囲では、強力な中性ビームを形成する簡易で比較的安価な装置はこれまで非実用的であった。
【００３８】
これらの加速中性ビームは、まず従来の加速ＧＣＩＢを形成し、次に、ビームに不純物を導入しない方法および動作条件によって部分的にまたはほぼ全部を分離してから、ビームの残りの荷電部分を中性部分と分離することによって生成され、結果として生じる加速中性ビームがワークピース処理用に使用される。ガスクラスタイオンの分離の程度に応じて、生成される中性ビームは中性ガスモノマーとガスクラスタの混合物とすることができる、あるいは、すべてまたはほぼすべてが中性ガスモノマーから成ることができる。加速中性ビームは完全に分離された中性モノマービームであることが好ましい。
【００３９】
本発明の方法および装置によって生成可能な中性ビームの利点は、ＧＣＩＢを含むすべてのイオン化ビームで一般的に生じるようなビーム移送電荷による電気絶縁性材料表面の帯電により材料に損傷を与えずに該材料を処理するために使用できることである。たとえば、半導体およびその他の電子的用途では、イオンが酸化物、窒化物などの薄誘電膜の損傷または破壊的帯電に寄与することが多い。中性ビームを使用することで、イオンビームが表面またはその他の電荷作用による望ましくない副作用を引き起こす場合のあるその他の用途において、ポリマー、誘電性および／またはその他の電気絶縁性または高電気抵抗材料、コーティング、膜のビーム処理を成功させることができる。たとえば、（制限なく）抗腐食コーティング処理や有機膜の照射架橋および／またはポリマー化などである。別の例では、中性ビームの誘発するポリマーまたはその他の誘電材料の改質（たとえば、殺菌、平滑化、表面生体適合性の向上、付着の向上、および／または薬剤の溶出速度の制御）を通じて、上記材料を植込み用医療装置および／またはその他の医療／手術用途で使用可能することができる。他の例は、上記ビームがたとえば粗度、平滑性、親水性、生体適合性などの表面特徴を向上させるのに使用することができる、ガラス、ポリマー、およびセラミック生体培養実験機器および／または環境サンプリング表面の中性ビーム処理である。
【００４０】
加速中性ビームを本発明の方法および装置によって形成することのできる本特許のＧＣＩＢはイオンを備えるため、従来のイオンビーム技術を用いて所望のエネルギーまで容易に加速され、容易に集束される。その後の荷電イオンと中性粒子との解離および分離後、中性ビーム粒子は集束軌道を維持する傾向があり、良好な作用を保ち、長距離を移送させることができる。
【００４１】
ジェット内の中性ガスクラスタは、電子衝突によってイオン化されると、加熱および／または励起される。この結果、イオン化ガスクラスタからモノマーが気化し、加速後、ビームラインを下っていく。また、イオン化装置、アクセラレータ、ビームライン領域でのガスクラスタイオンと背景ガス分子との衝突もガスクラスタイオンを加熱および気化する結果、加速後にガスクラスタイオンからモノマーをさらに発生させる場合がある。これらのモノマー発生機構がＧＣＩＢを形成したものと同じガスの背景ガス分子（および／またはその他のガスクラスタ）と電子との衝撃および／または衝突で誘発されるとき、モノマー発生の際に生じる分離プロセスによって、ビームは汚染されない。
【００４２】
ビームを汚染せずにＧＣＩＢ内のガスクラスタイオンを分離する（あるいはモノマーの発生を誘発する）ために採用可能な機構は他にもある。これらの機構のうちいくつかも、中性ガスクラスタビーム内の中性ガスクラスタを分離するのに採用することができる。一つの機構は、赤外線またはその他のレーザエネルギーを使用するクラスタ−イオンビームのレーザ照射である。レーザ照射ＧＣＩＢ内のガスクラスタイオンのレーザ誘発加熱はガスクラスタイオンを励起および／または加熱させ、ビームからさらにモノマーを発生させる。もう一つの機構は、輻射熱エネルギーフォトンがビームのガスクラスタイオンに衝突するように加熱管にビームを通過させることである。管内の輻射熱エネルギーによるガスクラスタイオン誘発加熱の結果、ガスクラスタイオンが励起および／または加熱されて、ビームからさらにモノマーを発生させる。別の機構では、ＧＣＩＢの形成に使用されるソースガス（またはその他の非汚染ガス）と同一のガスまたは混合物のガスジェットにガスクラスタイオンビームを交差させることによって、ガスジェット内のガスのモノマーとイオンビーム内のガスクラスタとが衝突して、ビームのガスクラスタイオンを励起および／または加熱させ、励起されたガスクラスタイオンからさらにモノマーを発生させる。最初のイオン化中の電子衝突、および／またはビーム内の（他のクラスタイオンまたはＧＣＩＢを形成するのに使用されるのと同一のガスの背景ガス分子との）衝突、および／またはレーザまたは熱放射、および／またはＧＣＩＢ分離および／または断片化を生じさせる非汚染ガスの横断ジェット衝突に完全に依存することによって、他の材料との衝突によるビーム汚染が回避される。
【００４３】
ノズルからの中性ガスクラスタジェットが、電子がクラスタをイオン化するように方向付けられるイオン化領域を移動していく間、クラスタは非イオン化状態を保つ、あるいは一つまたはそれ以上の電荷（入射電子によるクラスタからの電子の放射）の荷電状態ｑを得ることができる。イオン化装置動作状態は、ガスクラスタが特定の荷電状態をとる可能性に影響し、イオン化装置の状態が強力であるほど、より高い荷電状態が達成される可能性が高くなる。高イオン化効率につながる強力なイオン化装置状態は、より高い電子束および／またはより高い（限界内）電子エネルギーをもたらすことができる。いったんガスクラスタがイオン化されると、一般的には、イオン化装置から抽出され、ビームへと集束され、電界を下ることによって加速される。ガスクラスタイオンの加速量は加速電界の大きさを制御することによって容易に制御される。通常、一般的な市販のＧＣＩＢ処理ツールは調節可能な加速電位ＶＡｃｃ、たとえば約１ｋＶ〜７０ｋＶ（しかしこの範囲に限定されず、−ＶＡｃｃから最大２００ｋＶまたはそれ以上のＶＡｃｃが実現可能である）を有する電界によってガスクラスタイオンを加速させる。よって、単独に荷電されたガスクラスタイオンは、１〜７０ｋｅＶ（より大きいＶＡｃｃが使用される場合はそれ以上）の範囲のエネルギーを達成し、複数で荷電された（たとえば、制限なく、荷電状態ｑ＝３電子電荷）ガスクラスタイオンは３〜２１０ｋｅＶ（ＶＡｃｃがより大きい場合はそれ以上）−のエネルギーを達成する。他のガスクラスタイオン荷電状態および加速電位の場合、クラスタ当たりの加速エネルギーはｑＶＡｃｃｅＶである。所与のイオン化効率を有する所与のイオン化装置から、ガスクラスタイオンはゼロ（未イオン化）〜６などのさらに高い値（またはイオン化装置効率がより高い場合はそれ以上）まで分布された荷電状態を有し、荷電状態分布の最も起こりやすい平均値もイオン化装置効率（電子束および／またはエネルギー）の上昇と共に増加する。イオン化装置効率が高い場合も、イオン化装置で形成されるガスクラスタイオンの数が増える。多くの場合、高効率でイオン化装置を動作する際にＧＣＩＢ処理量が増大する結果、ＧＣＩＢ電流が増加する。このような動作のマイナス面は、中サイズのガスクラスタイオンで生じ得る複数の荷電状態がイオンによる孔および／または粗境界面の形成を引き起こし、これらの作用が処理の目的にとって逆効果に働く場合が多いことである。よって、多数のＧＣＩＢ表面処理法では、イオン化装置動作パラメータの選択は単にビーム電流を最大化するよりも多くの考慮事項を含む傾向がある。プロセスによっては、「圧力セル」（米国特許第７，０６０，９８９号、Ｓｗｅｎｓｏｎらを参照）を採用して、高圧「圧力セル」内でのガス衝突によるビームエネルギーを穏やかにすることによって許容可能なビーム処理性能を得つつ、高イオン化効率でイオン化装置を動作させる。
【００４４】
本発明では、高効率でイオン化装置を動作させることのマイナス面が発生しない。事実、このような動作が好ましいことがある。イオン化装置が高効率で動作するとき、イオン化装置によって生成されるガスクラスタイオンは幅広い荷電状態をとりうる。結果として、イオン化装置と加速電極間の抽出領域、およびビームの下流で、ガスクラスタイオンは幅広い速度を有する。このため、ビーム内のガスクラスタイオン間の衝突頻度が増し、通常は最も大きなガスクラスタイオンが高割合で断片化する。このような断片化はビーム内のクラスタサイズを再分配させ、小さなクラスタサイズの方に偏向させる。これらのクラスタ断片は新たなサイズ（Ｎ）に比例してエネルギーを保持するため、最初の非断片化ガスクラスタイオンの加速度をほぼ保持しつつエネルギーは小さくなる。衝突後の速度保持に伴うエネルギーの変化は実験で実証されている（たとえば、Ｔｏｙｏｄａ，Ｎ．らの「クラスタサイズは残留ガスとの衝突後におけるガスクラスタイオンのエネルギーおよび速度分布に依存する」、Ｎｕｃｌ．Ｉｎｓｔｒ．＆  Ｍｅｔｈ．ｉｎ  Ｐｈｙｓ．Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｂ  ２５７（２００７）、６６２〜６６５ページで報告されている）。
【００４５】
さらに、断片化はクラスタ断片内の電荷も再配分させる。一部の非荷電断片が生じやすく、複数の荷電ガスクラスタイオンがいくつかの荷電ガスクラスタイオンと場合によってはいくつかの未荷電断片とに断片化されることがある。発明者の理解するところでは、イオン化装置の集束場と抽出領域の設計は、小さなガスクラスタイオンおよびモノマーイオンの集束を推進し、ビーム抽出領域および下流ビームにおける大きなガスクラスタイオンとの衝突の可能性を高めることによってガスクラスタイオンの分離および／または断片化に貢献する。
【００４６】
本発明の１実施形態では、イオン化装置、加速領域、ビームラインの背景ガス圧は任意で、良好なＧＣＩＢ送信のために通常利用される高圧を有するように構成することができる。この結果、ガスクラスタイオンから（最初のガスクラスタイオン化事象から生じる加熱および／または励起が招くよりも）さらにモノマーを発生させることができる。圧力は、ガスクラスタイオンが背景ガス分子との複数の衝突を受けなければならないイオン化装置とワークピース間の十分に短い平均自由行程および十分に長い飛行行程を有するように構成することができる。
【００４７】
Ｎ個のモノマーを含み、荷電状態ｑを有し、ＶＡｃｃボルトの電位低下を通じて加速された均一ガスクラスタイオンの場合、クラスタはモノマー当たり約ｑＶＡｃｃ／Ｎ１ｅＶのエネルギーを有する。ただしＮ１は加速時のクラスタイオン中のモノマーの数である。最も小さなガスクラスタイオンを除けば、イオンとクラスタソースガスと同一のガスの背景ガスモノマーとの衝突の結果、ガスクラスタイオンに約ｑＶＡｃｃ／Ｎ１ｅＶが追加して蒸着される。このエネルギーは全ガスクラスタイオンエネルギー（ｑＶＡｃｃ）と比べて相当小さく、通常はクラスタを励起または加熱させ、クラスタからモノマーをさらに発生させる。このような大きなクラスタと背景ガスとの衝突は滅多にクラスタを断片化せず、クラスタを加熱および／または励起して、気化または類似の機構によってモノマーを発生させると考えられる。励起源から生じたモノマーかガスクラスタイオンからのモノマーかにかかわらず、発生したモノマーはほぼ同一の粒子当たりのエネルギーｑＶＡｃｃ／Ｎ１ｅＶを有し、モノマーが発生したガスクラスタイオンとほぼ同じ速度と軌道を保持する。このようなモノマーの発生がガスクラスタイオンから生じるとき、最初のイオン化事象、衝突、または輻射加熱によるどの励起または加熱から生じたかにかかわらず、大きな残留ガスクラスタイオンと共に電荷が残る可能性が高い。よって、一連のモノマー発生後、大きなガスクラスタイオンは、場合によっては小さな残留ガスクラスタイオンと共に移動するモノマー群（断片化も生じている場合は数個の場合もある）まで還元させることができる。最初のビーム軌道に沿った共に移動するモノマーはすべて最初のガスクラスタイオンとほぼ同じ速度を有し、それぞれが約ｑＶＡｃｃ／Ｎ１ｅＶのエネルギーを有する。小さなガスクラスタイオンの場合、背景ガスモノマーとの衝突エネルギーは小さなガスクラスタを完全に激しく分離させる可能性が高く、このような場合、結果として生じるモノマーがビームと共に移動し続けるのか，あるいはビームから放射されるのかは不確実である。
【００４８】
ＧＣＩＢがワークピースに到達する前に、ビーム中の残りの荷電粒子（ガスクラスタイオン、特に小中サイズのガスクラスタイオンといくらかの荷電モノマーだが、残りの任意の大きなガスクラスタイオンも含む）はビームの中性部分から分離されて、ワークピース処理用に中性ビームだけが残る。
【００４９】
典型的な動作時、処理目標に送達されたフル（荷電プラス中性）ビームのパワーに対して中性ビーム成分のパワー部分は約５％〜９５％であるため、本発明の分離方法および装置によって、フル加速荷電ビームのその運動エネルギーの部分を中性ビームであるターゲットに送達させることができる。
【００５０】
ガスクラスタイオンの分離とそれによる高中性モノマービームエネルギーの生成は、１）より高い加速電圧で動作することによって推進される。このため、任意の所与のクラスタサイズでのｑＶＡｃｃ／Ｎが増大する。また、２）高イオン化装置効率で動作することによって推進される。これによりｑを増大することによって任意の所与のクラスタサイズのｑＶＡｃｃ／Ｎが増大し、クラスタ間の荷電状態の差により、抽出領域におけるクラスタ−イオン衝突時のクラスタ−イオンが増大する。３）高イオン化装置、加速領域、またはビームライン圧力で動作する、あるいはビームを横断するガスジェットで、またはより長いビーム行程で動作することによって推進される。これらはすべて所与のサイズのガスクラスタイオンの場合の背景ガス衝突の可能性を高める。４）ガスクラスタイオンからのモノマーの発生を直接促進するレーザ照射またはビームの輻射加熱で動作することによって推進される。５）より高いノズルガス流で動作することによって推進される。この結果、クラスタ化および場合によっては未クラスタ化ガスのＧＣＩＢ軌道への輸送が推進されて衝突が増し、モノマーをより発生させる。
【００５１】
中性ビームの測定は、ガスクラスタイオンビームの場合簡便である電流測定によって実行することができない。中性ビームパワーセンサは、ワークピースに中性ビームを照射する際に線量測定を簡易化するために使用される。中性ビームセンサはビーム（または任意で、ビームの既知のサンプル）を捕捉する熱センサである。センサの温度上昇速度はセンサのエネルギービーム照射から生じるエネルギー束に関連する。熱測定は、センサに入射するエネルギーの熱再放射が原因のエラーを避けるためにセンサの限られた範囲の温度内で実行しなければならない。ＧＣＩＢプロセスの場合、ビームパワー（ワット）はビーム電流（アンペア）×ビーム加速電圧ＶＡｃｃに等しい。ＧＣＩＢがある期間（秒）ワークピースを照射すると、ワークピースが受け取るエネルギー（ジュール）はビームパワーと照射時間の積である。拡張領域を処理する際のこのようなビームの処理作用は、領域（たとえば、ｃｍ２）全体に分散される。イオンビームの場合、照射イオン／ｃｍ２に関して処理量を明示することが従来から好都合であった。その場合、イオンは加速時に平均荷電状態ｑを有し、各イオンがｑＶＡｃｃｅＶ（ｅＶは約１．６×１０−１９ジュール）のエネルギーを担持するようにＶＡｃｃボルトの電位差を通じて加速されていることが既知である、あるいは推定される。よって、ＶＡｃｃによって加速されたイオン／ｃｍ２で明示される平均荷電状態ｑの場合のイオンビームの線量は、ジュール／ｃｍ２で表される容易に算出可能なエネルギー量に相当する。本発明で利用されるような加速ＧＣＩＢから得られる加速中性ビームの場合、加速時のｑの値とＶＡｃｃの値は、（後で形成され分離される）ビームの荷電部分と未荷電部分の両方で同一である。ＧＣＩＢの二つ（中性および荷電）部分のパワーは各ビーム部分の質量に比例して分割される。よって、本発明で採用されるような加速中性ビームの場合、等しい面積が等しい時間照射されるとき、中性ビームによって蓄積されるエネルギー量（ジュール／ｃｍ２）は必然的にフルＧＣＩＢによって蓄積されるエネルギー量よりも小さい。熱センサを使用してフルＧＣＩＢ  ＰＧのパワーと中性ビームＰＮのパワー（一般的にはフルＧＣＩＢの約５％〜９５％と考えられる）を測定することによって、中性ビーム処理線量測定で使用される相殺係数を算出することができる。ＰＮがＰＧのとき、相殺係数ｋは１／ａである。よって、ワークピースがＧＣＩＢから得られる中性ビームを用いて処理される場合、時間はＤイオン／ｃｍ２の量を達成するのに必要なフルＧＣＩＢ（荷電部分と中性ビーム部分を含む）の処理時間よりもｋ倍長く設定され、その場合、中性ビームとフルＧＣＩＢの両方によってワークピースに蓄積されるエネルギー量は同一である（ただし、二つのビームの粒子サイズの差異による処理作用の量的差異が原因で、結果は異なるかもしれない）。本願で使用されるように、このようにして相殺される中性ビーム処理線量は、Ｄイオン／ｃｍ２の量と等価のエネルギー／ｃｍ２を有すると説明されることがある。
【００５２】
線量測定用の熱パワーセンサと組み合わせてガスクラスタイオンビームから得られる中性ビームを使用することは、多くの場合、ガスクラスタイオンと中性ガスクラスタおよび／または中性モノマーの混合物を不可避で含み、ビーム電流測定を用いて線量測定のために従来測定されるフルガスクラスタイオンビームあるいは捕捉または分流部分と比べて有利である。利点をいくつか次に述べる。
【００５３】
１）線量測定は、ビームの総パワーが測定されるため、線量測定に熱センサを使用する中性ビームでより正確に行うことができる。線量測定に従来のビーム電流測定を採用するＧＣＩＢでは、線量測定にビームのイオン化部分の寄与のみが測定され採用される。ＧＣＩＢ装置の動作条件の分毎および環境毎の偏向によって、ＧＣＩＢの中性モノマーおよび中性クラスタの部分が変動する場合がある。これらの変動は結果的に工程の変動を招き、線量測定がビーム電流の測定によって行われる際に制御性が低下する可能性がある。
【００５４】
２）中性ビームを使用し、高絶縁材料および荷電作用によって損傷され得るその他の材料を含む任意の材料を、ターゲット中性電子源を設ける必要なく処理することができ、ワークピースがイオン化ビームによって運ばれた電荷により帯電するのを防止することができる。従来のＧＣＩＢを採用すると、電荷を低減するターゲット中性化が滅多に完全とならず、中性電子源自体、ワークピース加熱や、電子源での気化またはスパッタリングからの汚染などの問題を持ち込む場合が多い。中性ビームはワークピースに電荷を移送しないので、このような問題が軽減される。
【００５５】
３）エネルギーモノマーイオンを中性ビームから分離する大開口高強度の磁石などの追加の装置が必要とされない。従来のＧＣＩＢの場合、エネルギーモノマーイオン（およびその他の小さなクラスタイオン）がワークピースに運ばれて貫入し深い損傷をもたらすリスクが大きく、粒子とビームとを分離するために高価な磁気フィルタが常に必要とされる。本発明の中性ビーム装置の場合、すべてのイオンをビームから分離して中性ビームを生成するために、全モノマーイオンが元から除去される。
【００５６】
本発明の１実施形態は、骨植込み型医療装置の表面改質方法であって、医療装置の表面の少なくとも第１の部分を骨誘導剤で被覆して被覆表面領域を形成するステップと、被覆表面領域の少なくとも一部を第１の加速中性ビームで第１に照射するステップとを備える方法を提供する。第１の照射ステップは、骨誘導剤に埋め込まれた分子および／または解離生成物を備える浅表面および表面下層を形成することができる。第１の加速中性ビームは第１のガスクラスタイオンビームから得ることができ、浅表面および表面下層は注入表面層とすることができる。骨誘導剤は別々にまたは組み合わせて、栄養物質、リン酸三カルシウム、ヒドロキシアパタイト、バイオグラス４５Ｓ５、バイオグラス５８Ｓ、骨成長促進剤、成長因子、サイトカイン、ＴＧＦ−βタンパク質、ＢＭＰ、ＧＰＩ−アンカーシグナルタンパク質、ＲＧＭ、増殖調節タンパク質から成る群からの材料のいずれかを備えることができる。骨植込み型医療装置の表面は、別々にまたは組み合わせて、金属、酸化物、またはセラミックのいずれかを備えることができる。表面はチタン、チタニア、またはジルコニアを備えることができる。
【００５７】
該方法は、コーティングステップの前に、ガスクラスタイオンビームである第２のイオンビームを形成するステップと、医療装置の表面の少なくとも第２の部分に第２に照射して、表面の少なくとも第２の部分を清掃するステップとをさらに備えることができる。該方法はコーティングステップの前に、第２の加速中性ビームを形成するステップと、医療装置の表面の少なくとも第２の部分に第２に照射して、表面の少なくとも第２の部分を清掃するステップとをさらに備えることができる。第１の照射ステップはマスクを採用して、照射される被覆表面領域の少なくとも一部を制御することができる。第１の照射ステップは第１の加速中性ビームに対して医療装置を位置決めし、照射される被覆表面領域の少なくとも一部を制御することができる。
【００５８】
該方法は、医療装置の表面に１つまたはそれ以上の穴を形成するステップと、１つまたはそれ以上の穴の少なくとも１つに治療薬を装填するステップと、少なくとも１つの装填穴内の治療薬の露出表面に第３の加速中性ビームを第３に照射して、露出表面にバリア層を形成するステップと、をさらに備えることができる。第３の加速中性ビームは加速ガスクラスタイオンビームから得ることができる。バリア層は治療薬の溶出速度を制御することができる。バリア層は穴への流体の内方拡散速度を制御することができる。
【００５９】
本発明の別の実施形態は、骨植込み型医療装置の表面改質方法であって、医療装置の表面に１つまたはそれ以上の穴を形成するステップと、１つまたはそれ以上の穴のうち少なくとも１つに第１の治療薬を第１に装填するステップと、少なくとも１つの装填穴内の第１の治療薬の露出表面に第１の加速中性ビームを第１に照射して、少なくとも１つの装填穴の露出表面に第１のバリア層を形成するステップと、を備える方法を提供する。１つまたはそれ以上の穴は、表面に所定パターンで配置して、所定の配分プランに従い表面に第１の治療薬を分配することができる。１つまたはそれ以上の穴のうち少なくとも１つは、第１の治療薬と異なる第２の治療薬を装填することができる。前記１つまたはそれ以上の穴のうち少なくとも１つに、１つまたはそれ以上の穴のうち少なくとも１つの別の穴に装填される記第１の治療薬の第２の量と異なる第１の治療薬の第１の量が装填することができる。
【００６０】
第１の装填ステップは少なくとも１つの穴を完全に充填しなくともよく、第１の照射ステップ後、少なくとも１つの不完全充填穴に第１のバリア層を覆う第２の治療薬を第２に装填するステップと、少なくとも１つの第２の装填穴内の第２の治療薬の露出表面に第２の加速中性ビームを第２に照射して少なくとも１つの装填穴の露出表面に第２のバリア層を形成するステップとをさらに備えることができる。第１のバリア層および第２のバリア層は第１および第２の治療薬の溶出速度を制御するため異なる特性を有することができる。第１の加速中性ビームは第１のガスクラスタイオンビームから得て、第２の加速中性ビームは第２のガスクラスタイオンビームから得ることができる。第１の加速中性ビームは第１のガスクラスタイオンビームから得ることができる。
【００６１】
本発明のさらに別の実施形態は、表面を有する骨植込み型医療装置であって、表面の少なくとも一部が、表面の少なくとも一部に埋め込まれる骨誘導剤の分子および／または解離生成物を備える浅層を備える医療装置を提供する。浅層は加速中性ビーム注入表面層とすることができる。医療装置の表面はチタン、チタニア、またはジルコニアを備えることができる。医療装置は治療薬を含有する医療装置の表面の１つまたはそれ以上の穴と、前記１つまたはそれ以上の穴に含有された治療薬の１つまたはそれ以上の表面上の少なくとも１つまたはそれ以上のバリア層と、さらに備えることができ、少なくとも１つまたはそれ以上のバリア層は治療薬の少なくとも１つの溶出速度を制御する。
【００６２】
本発明のさらに別の実施形態は、表面を有する骨植込み型医療装置であって、表面の少なくとも一部が、治療薬を含有する医療装置の表面の１つまたはそれ以上の穴と、前記１つまたはそれ以上の穴に含有された治療薬の１つまたはそれ以上の表面上の少なくとも１つまたはそれ以上のバリア層と、を備え、前記少なくとも１つまたはそれ以上のバリア層が治療薬の少なくとも１つの溶出速度を制御する医療装置を提供する。医療装置の表面はチタン、チタニア、またはジルコニアを備えることができる。１つまたはそれ以上の穴は所定パターンで表面に配置して、所定の配分プランに従い表面上に治療薬を配分することができる。
【図面の簡単な説明】
【００６３】
本発明の理解を深めるため、他のおよび追加の物体と共に添付図面を参照する。
【００６４】
【図１】ＧＣＩＢを使用するワークピースの処理用のＧＣＩＢ処理装置１１００の要素を示す概略図である。
【図２】ＧＣＩＢを使用してワークピース処理を行う別のＧＣＩＢ処理装置１２００の要素を示す概略図であり、イオンビームの走査とワークピースの操作が採用されている。
【図３】静電偏向板を使用して荷電ビームと非荷電ビームとを分離する、本発明の１実施形態に係る中性ビーム処理装置１３００の概略図である。
【図４】中性ビーム測定用に熱センサを使用する、本発明の１実施形態に係る中性ビーム処理装置１４００の概略図である。
【図５Ａ−５Ｂ】薬剤溶出医療装置を表すコバルトクロムクーポン上の薬剤コーティングの比較を示し、中性ビームでの処理がフルＧＣＩＢでの処理よりも優れた結果を残している。
【図６】従来技術による歯科インプラント装置の骨植込み型医療装置の図である。
【図７Ａ】本発明の実施形態に採用可能な骨誘導剤またはその他の薬剤を充填するための穴を備えた歯科インプラント装置の図である。
【図７Ｂ】本発明の実施形態に係る、表面の選択部分が骨誘導剤で被覆された歯科インプラント装置の図である。
【図７Ｃ】本発明の実施形態に係る、歯科インプラント装置の表面の一部にＧＣＩＢ注入層を形成するイオンビーム照射ステップを示す図である。
【図７Ｄ】本発明の実施形態に係る、注入骨誘導剤を注入した表面を有する歯科インプラント装置の図である。
【図７Ｅ】本発明の実施形態に係る、装置の一部に注入骨誘導剤を注入し、さらに薬剤および／または骨誘導剤を充填した穴を有する歯科インプラント装置の図である。
【図７Ｆ】本発明の実施形態に係る、歯科インプラント装置の穴に装填された治療薬の表面に薄バリア層を形成するＧＣＩＢ照射ステップを示す。
【図８Ａ−８Ｄ】本発明の実施形態に係る、骨植込み型医療装置の穴に治療薬を装填するステップと、その上にイオンビーム照射によって薄バリア層を形成するステップとの詳細を示す図である。
【図９】本発明の実施形態を採用する骨植込み型股関節補綴物を示す。
【図１０】本発明による、本発明の多様性および柔軟性を示す様々な治療薬装填穴を備えた骨植込み型医療装置の表面の断面を示す。
【発明を実施するための形態】
【００６５】
以下の説明では、簡潔化のため、上述の図の要素符号が、後述の図で説明なく使用される場合がある。同様に、上述の図に関して説明した要素が、後述の図で要素符号または追加の説明なく使用される場合がある。このような場合、類似の符号を付した要素は類似の要素であり、上述の特徴および機能を有し、本図面に示される要素符号を付していない要素の説明は、上述の図面に示される類似の要素と同一の機能を有する類似の要素を指す。
【００６６】
本発明の１実施形態では、加速ガスクラスタイオンビームから得られる中性ビームを採用して絶縁性（およびその他の感応性）表面を処理する。
【００６７】
図１はＧＣＩＢ処理装置１１００の概略構造を示す。低圧容器１１０２はノズルチャンバ１１０４、イオン化／加速チャンバ１１０６、処理チャンバ１１０８の三つの流体接続チャンバを有する。三つのチャンバは真空ポンプ１１４６ａ、１１４６ｂ、１１４６ｃによってそれぞれ排気される。ガス保管シリンダ１１１１に保管される圧縮凝縮性ソースガス１１１２（たとえば、アルゴン）はガス測定バルブ１１１３および供給管１１１４を通って停滞チャンバ１１１６へと流れ込む。停滞チャンバ１１１６内の圧力（通常、数気圧）により、放射されたガスはノズル１１１０を介して略低圧の真空に放射され超音波ガスジェット１１１８を形成する。ジェット内の膨張から生じる冷却によって、ガスジェット１１１８の一部はそれぞれが数個から数千個の弱く結合した原子または分子から成るクラスタへと凝結する。ガススキマ開口１１２０は、クラスタジェットに凝結されなかったガス分子とクラスタジェットとを部分的に分離することによってガス流を下流チャンバへと制御するために採用される。下流チャンバ内の過剰な圧力は、ガスクラスタイオンの移送と、ビーム形成および送信のために採用され得る高電圧の管理とを阻害するために有害である。
【００６８】
適切な凝縮性ソースガス１１１２はアルゴンおよびその他の凝縮性希ガス、窒素、二酸化炭素、酸素、およびその他多くのガスおよび／またはガス混合物を含むがそれらに限定されない。超音波ガスジェット１１１８内のガスクラスタの形成後、ガスクラスタの少なくとも一部はイオン化装置１１２２でイオン化され、該装置は通常、一つまたはそれ以上の白熱フィラメント１１２４（またはその他の適切な電子源）からの熱放射により電子を生成して、電子を加速および方向付けてガスジェット１１１８内のガスクラスタと衝突させる電子衝撃イオン化装置である。電子とガスクラスタとの衝突によりガスクラスタの一部から電子が放射され、それらのクラスタを正イオン化させる。いくつかのクラスタは放射される二つ以上の電子を有し、複数でイオン化することができる。通常、加速後の電子数とそのエネルギーの制御は、起こり得るイオン化の数と、ガスクラスタの複数イオン化と単独イオン化との割合に影響を及ぼす。サプレッサ電極１１４２および接地電極１１４４はイオン化装置出口開口１１２６からクラスタイオンを抽出し、それらを所望のエネルギー（通常は数百Ｖ〜数十ｋＶの加速電位）まで加速し集束させてＧＣＩＢ１１２８を形成する。ＧＣＩＢ１１２８がイオン化装置出口開口１２６とサプレッサ電極１１４２間を横断する領域を抽出領域と称する。ガスクラスタを含有する超音波ガスジェット１１１８の軸（ノズル１１１０で決定）はＧＣＩＢ１１２８の軸１１５４と略同一である。フィラメント電源１１３６は、イオン化装置フィラメント１１２４を加熱するフィラメント電圧Ｖｆを供給する。アノード電源１１３４は、フィラメント１１２４から放射される熱電子を加速して、熱電子にクラスタ含有ガスジェット１１１８を照射させてクラスタイオンを生成するアノード電圧ＶＡを供給する。抑制電源１１３８はサプレッサ電極１１４２にバイアスをかける抑制電圧Ｖｓ（数百〜数千ボルト）を供給する。アクセラレータ電源１１４０は、ＶＡｃｃに等しい総ＧＣＩＢ加速電位となるように、サプレッサ電極１１４２および接地電極１１４４に対してイオン化装置１１２２にバイアスをかける加速電圧ＶＡｃｃを供給する。サプレッサ電極１１４２はイオン化装置１１２２のイオン化装置出口開口１１２６からイオンを抽出し、不所望の電子が下流からイオン化装置１１２２に入るのを防止し、集束ＧＣＩＢ１１２８を形成する役割を果たす。
【００６９】
ＧＣＩＢ処理によって処理されるワークピース１１６０、（たとえば）医療装置、半導体材料、光学素子、または他のワークピースは、ＧＣＩＢ１１２８の経路に配置されるワークピースホルダ１１６２に保持される。ワークピースホルダは処理チャンバ１１０８に装着されているが、電気絶縁体１１６４によって電気的に絶縁されている。よって、ワークピース１１６０およびワークピースホルダ１１６２に衝突するＧＣＩＢ１１２８は導線１１６８を通って線量プロセッサ１１７０へと流れる。ビームゲート１１７２は、軸１１５４に沿ったワークピース１１６０までのＧＣＩＢ１１２８の送信を制御する。通常、ビームゲート１１７２は（たとえば）電気的、機械的、または電気機械的であるリンク機構１１７４によって制御される開放状態および閉鎖状態を有する。線量プロセッサ１１７０はビームゲート１１７２の開放／閉鎖状態を制御して、ワークピース１１６０およびワークピースホルダ１１６２が受け取るＧＣＩＢの線量を管理する。動作時、線量プロセッサ１１７０はビームゲート１１７２を開放させて、ワークピース１１６０にＧＣＩＢを照射させる。通常、線量プロセッサ１１７０はワークピース１１６０とワークピースホルダ１１６２に到達するＧＣＩＢ電流を統合して、積算ＧＣＩＢ照射線量を算出する。所定の線量で、線量プロセッサ１１７０はビームゲート１１７２を閉鎖して、所定の線量に達した時点で処理を終了する。
【００７０】
図２は、ＧＣＩＢを使用するワークピース処理用の別のＧＣＩＢ処理装置１２００の要素を示す概略図であり、イオンビームの走査とワークピースの操作が採用されている。ＧＣＩＢ処理装置１２００によって処理されるワークピース１１６０は、ＧＣＩＢ１１２８の経路に配置されるワークピースホルダ１２０２に保持される。ワークピース１１６０の均一処理を達成するため、ワークピースホルダ１２０２は均一の処理に必要とされるようにワークピース１１６０を操作すべく設計される。
【００７１】
非平面状、たとえば、球状またはカップ状、円形、不規則、またはその他の非平坦な構造を有するワークピース表面は、ビーム入射に対してある範囲内の角度で配向させて、ワークピース表面にとって最適のＧＣＩＢ処理を達成することができる。処理の最適化と均一性のため、ワークピースホルダ１２０２は、処理対象の非平面上表面全体がＧＣＩＢ１１２８と適切に整合して配向されるように完全に連接させることができる。より具体的には、処理されるワークピース１１６０が非平面状である場合、ワークピースホルダ１２０２は連接／回転機構１２０４によって回転運動１２１０で回転させ、連接運動１２１２で連接させることができる。連接／回転機構１２０４は縦軸１２０６（ＧＣＩＢ１１２８の軸１１５４と同軸である）を中心とした３６０度の回転と、軸１２０６と垂直な軸１２０８を中心とした十分な連接とを可能にし、ワークピース表面をビーム入射の所望の範囲内に維持する。
【００７２】
特定の状況下では、ワークピース１１６０のサイズに応じて、走査システムは、大きなワークピースに均一な照射を行うことが望ましい。ＧＣＩＢ処理には必要ない場合が多いが、直交した二対の静電走査板１１３０および１１３２が使用されて、拡張処理領域全体にラスタまたはその他の走査パターンを生成する。このようなビーム走査が実行されると、走査ジェネレータ１１５６はリード対１１５９を通じて対の走査板１１３２にＸ軸走査信号電圧を、リード対１１５８を通じて対の走査板１１３０にＹ軸走査信号電圧を供給する。一般的に、走査信号電圧は、ＧＣＩＢ１１２８をワークピース１１６０の表面全体を走査する走査ＧＣＩＢ１１４８に集束させる、異なる周波数の三角波である。走査ビーム画定開口１２１４は走査領域を画定する。走査ビーム画定開口１２１４は導電性であり、低圧容器１１０２の壁に電気的に接続され、支持部材１２２０によって支持される。ワークピースホルダ１２０２は可撓導線１２２２を介して、ワークピース１１６０およびワークピースホルダ１２０２を囲み、画定開口１２１４を流れる全電流を回収するファラデーカップ１２１６に電気的に接続される。ワークピースホルダ１２０２は連接／回転機構１２０４から電気的に隔離され、ファラデーカップ１２１６は絶縁体１２１８によって低圧容器１１０２から電気的に隔離され低圧容器１１０２上に搭載される。したがって、走査ビーム画定開口１２１４を通過する走査ＧＣＩＢ１１４８からの全電流はファラデーカップ１２１６に回収されて、導線１２２４を通って線量プロセッサ１１７０まで流れる。動作時、線量プロセッサ１１７０はビームゲート１１７２を開放して、ワークピース１１６０のＧＣＩＢ照射を開始する。通常、線量プロセッサ１１７０はワークピース１１６０およびワークピースホルダ１２０２とファラデーカップ１２１６に到達するＧＣＩＢ電流を統合し、単位面積当たりの積算ＧＣＩＢ照射線量を算出する。所定の線量で、線量プロセッサ１１７０はビームゲート１１７２を閉鎖して、所定線量が達成された時点で処理を終了する。所定線量の蓄積中、ワークピース１１６０は、所望の表面全体の処理を確保するように連接／回転機構１２０４によって操作することができる。
【００７３】
図３は、本発明の実施形態に係る中性ビーム処理のために採用可能な典型例としての中性ビーム処理装置１３００の概略図である。該装置は、ＧＣＩＢの荷電部分と非荷電部分とを分離する静電偏向板を使用する。ビームラインチャンバ１１０７はイオン化装置、アクセラレータ領域、ワークピース処理領域を封入する。ビームラインチャンバ１１０７は高導電性を有するため、圧力は全体を通じてほぼ一定である。真空ポンプ１１４６ｂはビームラインチャンバ１１０７を排気する。ガスは、ガスジェット１１１８によって運ばれるクラスタ化ガスおよび非クラスタ化ガスの形状で、およびガススキマ開口１１２０を通じて漏れる追加の未クラスタガスの形状でビームラインチャンバ１１０７に流れ込む。圧力センサ１３３０は、ビームラインチャンバ１１０７から電気ケーブル１３３２を介して圧力センサコントローラ１３３４に圧力データを送信し、そこでビームラインチャンバ１１０７内の圧力が測定および表示される。ビームラインチャンバ１１０７内の圧力は、ビームラインチャンバ１１０７へのガス流と真空ポンプ１１４６ｂのポンピング速度とのバランスに依存する。ガススキマ開口１１２０の径、ノズル１１１０を通るソースガス１１１２流、真空ポンプ１１４６ｂのポンピング速度を選択することによって、ビームラインチャンバ１１０７内の圧力は設計とノズル流とによって決定される圧力ＰＢに釣り合う。接地電極１１４４からワークピースホルダ１６２へのビーム飛行行程はたとえば１００ｃｍである。設計および調節によって、ＰＢは約６×１０−５トル（８×１０−３パスカル）とすることができる。よって、圧力とビーム路長の積は約６×１０−３トル−ｃｍ（０．８パスカル−ｃｍ）であり、ビームのガス目標厚は平方センチメートル当たり約１．９４×１０１４のガス分子であり、これはＧＣＩＢ１１２８でガスクラスタイオンを分離するのに有効であると考えられる。ＶＡｃｃはたとえば３０ｋＶとすることができ、ＧＣＩＢ１１２８はその電位で加速される。一対の偏向板（１３０２および１３０４）がＧＣＩＢ１１２８の軸１１５４を中心にして配置される。偏向板電源１３０６は導線１３０８を介して正の偏向電圧ＶＤを偏向板１３０２に供給する。偏向板１３０４は導線１３１２によって、電流センサ／ディスプレイ１３１０を通じて電気的に接地させることができる。偏向板電源１３０６は手動で制御可能である。ＶＤは、ゼロ電圧からＧＣＩＢ１１２８のイオン化部分１３１６を偏向板１３０４上に完全に偏向させるのに十分な電圧（たとえば数千ボルト）まで調節することができる。ＧＣＩＢ１１２８のイオン化部分１３１６が偏向板１３０４で偏向すると、結果として生じる電流ＩＤは導線１３１２と表示用の電流センサ／ディスプレイ１３１０とを流れる。ＶＤがゼロのとき、ＧＣＩＢ１１２８は偏向されずにワークピース１１６０およびワークピースホルダ１１６２へと移動する。ＧＣＩＢビーム電流ＩＢはワークピース１１６０およびワークピースホルダ１１６２上で回収され、導線１１６８および電流センサ／ディスプレイ１３２０を通って流れ接地する。ＩＢが電流センサ／ディスプレイ１３２０に示される。ビームゲート１１７２はビームゲートコントローラ１３���６によってリンク機構１３３８を介して制御される。ビームゲートコントローラ１３３６は手動で、あるいは電気的または機械的に所定値によって時間を調整され、所定のインターバルでビームゲート１１７２を開放させることができる。使用時、ＶＤはゼロに設定され、ワークピースホルダに衝突するビーム電流ＩＢが測定される。所与のＧＣＩＢプロセス法での過去の経験に基づき、所与のプロセスでの最初の照射時間は、測定された電流ＩＢに基づき決定される。ＶＤは、すべての測定ビーム電流がＩＢからＩＤに移るまで増加され、ＩＤはＶＤの増加と共に増加しない。この時点で、最初のＧＣＩＢ１１２８の分離成分を備える中性ビーム１３１４がワークピースホルダ１１６２を照射する。その後、ビームゲート１１７２は閉鎖されて、ワークピース１１６０が従来のワークピース装填手段（図示せず）によってワークピースホルダ１１６２に配置される。ビームゲート１１７２は所定の最初の放射期間、開放される。照射インターバル後、ワークピースを調査し、測定されたＧＣＩＢビーム電流ＩＢに基づき中性ビーム処理時間を較正するように処理時間を必要に応じて調節することができる。このような較正プロセス後、追加のワークピースは較正被爆期間を用いて処理することができる。
【００７４】
中性ビーム１３１４は、加速ＧＣＩＢ１１２８の最初のエネルギーの反復可能部分を含む。最初のＧＣＩＢ１１２８の残りのイオン化部分１３１６は中性ビーム１３１４から除去され、接地偏向板１３０４によって回収される。中性ビーム１３１４から除去されるイオン化部分１３１６はモノマーイオンと中サイズのガスクラスタイオンを含むガスクラスタイオンとを含むことができる。イオン化プロセス中のクラスタ加熱、ビーム間衝突、背景ガス衝突、その他の原因（すべてがクラスタの侵食を招く）によるモノマー気化機構のため、中性ビームはほぼ中性モノマーから成り、分離された荷電粒子は大半がクラスタイオンである。発明者は、中性ビームの再イオン化と結果として生じるイオンの電荷質量比の測定とを含む適切な測定によってこのことを確認した。後で示すように、特定の優れた処理結果は、この中性ビームを用いてワークピースを処理することによって得られる。
【００７５】
図４は、本発明の実施形態で採用され得るような、たとえば中性ビームの生成の際に使用される中性ビーム処理装置１４００の概略図である。該装置は、中性ビームの測定用に熱センサを使用する。熱センサ１４０２は低伝熱性アタッチメント１４０４を介して、旋回軸１４１２に装着された回転支持アーム１４１０に装着される。アクチュエータ１４０８は可逆性回転運動１４１６を介して、熱センサ１４０２が中性ビーム１３１４またはＧＣＩＢ１１２８を捕捉する位置と熱センサ１４０２がビームを捕捉しない停止位置１４１４との間で熱センサ１４０２を移動させる。熱センサ１４０２が停止位置（１４１４で示す）にあるとき、ＧＣＩＢ１１２８または中性ビーム１３１４はワークピース１１６０および／またはワークピースホルダ１１６２の照射用の経路１４０６に沿ったままである。熱センサコントローラ１４２０は熱センサ１４０２の配置を制御し、熱センサ１４０２によって生成される信号の処理を実行する。熱センサ１４０２は電気ケーブル１４１８を通じて熱センサコントローラ１４２０と連通する。熱センサコントローラ１４２０は電気ケーブル１４２８を通じて線量測定コントローラ１４３２と連通する。ビーム電流測定装置１４２４は、ＧＣＩＢ１１２８がワークピース１１６０および／またはワークピースホルダ１１６２に衝突したときに導線１１６８に流れるビーム電流ＩＢを測定する。ビーム電流測定装置１４２４は電気ケーブル１４２６を介して線量測定コントローラ１４３２にビーム電流測定信号を伝達する。線量測定コントローラ１４３２はリンク機構１４３４を介して送信される制御信号に従い、ビームゲート１１７２の開放および閉鎖状態の設定を制御する。線量測定コントローラ１４３２は電気ケーブル１４４２を介して偏向板電源１４４０を制御し、ゼロ電圧とＧＣＩＢ１１２８のイオン化部分１３１６を偏向板１３０４に完全に偏向させるのに十分な正電圧との間で偏向電圧ＶＤを制御することができる。ＧＣＩＢ１１２８のイオン化部分１３１６が偏向板１３０４に衝突すると、結果として生じる電流ＩＤが電流センサ１４２２によって測定され、電気ケーブル１４３０を介して線量測定コントローラ１４３２に伝達される。動作時、線量測定コントローラ１４３２は熱センサ１４０２を停止位置１４１４に設定し、ビームゲート１１７２を開放し、フルＧＣＩＢ１１２８がワークピースホルダ１１６２および／またはワークピース１１６０に衝突するようにＶＤをゼロに設定する。線量測定コントローラ１４３２はビーム電流測定装置１４２４から送信されるビーム電流ＩＢを記録する。次に、線量測定コントローラ１４３２は、熱センサコントローラ１４２０から中継されるコマンドに従いＧＣＩＢ１１２８を捕捉するように熱センサ１４０２を停止位置１４１４から移動させる。熱センサコントローラ１４２０はセンサの熱容量と、温度が所定の測定温度（たとえば、７０゜Ｃ）に上昇したときの熱センサ１４０２の測定した温度上昇速度とに基づき算出されるＧＣＩＢ１１２８のビームエネルギー束を測定し、算出したビームエネルギー束を線量測定コントローラ１４３２に伝達し、線量測定コントローラ１４３２は熱センサ１４０２によって測定されたビームエネルギー束とビーム電流測定装置１４２４によって測定されたビーム電流の較正を算出する。次に、線量測定コントローラ１４３２は熱センサ１４０２を停止位置１４１４に停止させることによって熱三叉を冷却させ、ＧＣＩＢ１１２８のイオン化部分による電流ＩＤがすべて偏向板１３０４に伝達されるまで、正ＶＤを偏向板１３０２に印加するよう命じる。電流センサ１４２２は対応するＩＤを測定し、それを線量測定コントローラ１４３２に伝える。また、線量測定コントローラは熱センサ１４０２を停止位置１４１４から移動させて、熱センサコントローラ４２０を介して中継されるコマンドに従い中性ビーム１３１４を捕捉する。熱センサコントローラ４２０は予め決定された較正係数と温度が所定の測定温度まで上昇したときの熱センサ１４０２の温度上昇速度とを用いて中性ビーム１３１４のビームエネルギー束を測定し、中性ビームエネルギー束を線量測定コントローラ１４３２に伝達する。線量測定コントローラ１４３２はセンサ１４０２で、中性ビーム１３１４エネルギー束の熱測定値とフルＧＣＩＢ１１２８エネルギー束の熱測定値の比である中性ビーム部分を算出する。通常動作時、約５％〜約９５％の中性ビーム部分が達成される。処理開始前に、線量測定コントローラ１４３２は電流ＩＤも測定し、ＩＢとＩＤの最初の値間の電流比を決定する。処理中、最初のＩＢ／ＩＤ比を掛ける同時ＩＤ測定をＩＢの連続測定の代わりに使用して、線量測定コントローラ１４３２による処理の制御中に線量測定のために使用することができる。よって、線量測定コントローラ１４３２は、あたかもフルＧＣＩＢ１１２８の実際のビーム電流測定が利用可能であるかのように、ワークピース処理中のビーム変動を相殺することができる。線量測定コントローラは中性ビーム部分を使用して、特定のビームプロセスの所望の処理時間を計算する。このプロセス中、処理時間は、プロセス中のビーム変動の修正のために較正ＩＤ測定値に基づき調節することができる。
【００７６】
図５Ａおよび５Ｂは、薬剤溶出冠状動脈ステントの薬剤溶出速度を判定するのに使用されるコバルト−クロムクーポンに蒸着された薬剤膜のフルＧＣＩＢ処理と中性ビーム処理との比較結果を示す。図５Ａは、平方センチメートル当たり２×１０１５のガスクラスタイオンの照射線量で３０ｋＶのＶＡｃｃを用いて加速されたアルゴンＧＣＩＢ（荷電成分と中性成分を含む）を照射したサンプルを示す。図５Ｂは、３０ｋＶのＶＡｃｃを用いて加速されたアルゴンＧＣＩＢから得られる中性ビームを照射したサンプルを示す。中性ビームは３０ｋＶ加速、平方センチメートル当たり２×１０１５ガスクラスタイオンと等価の熱エネルギー（ビーム熱エネルギー束センサによって判定される当量）で照射された。両サンプルの照射は、ビーム送信を可能とするため約５０ミクロン径の円形開口アレイを有するコバルトクロム近似マスクを通じて実行された。図５Ａは、マスクを通じてフルビームを照射されたサンプルの３００ミクロン×３００ミクロン領域の走査型電子顕微鏡写真である。図５Ｂは、マスクを通じて中性ビームを照射されたサンプルの３００ミクロン×３００ミクロン領域の走査型電子顕微鏡写真である。図５Ａに示すサンプルは、マスクを通過した場所でフルビームによって生じた損傷とエッチングを明らかにしている。図５Ｂに示すサンプルには可視の作用は見られない。生理食塩水中の溶出速度試験では、図５Ｂのサンプルのように処理されたサンプル（ただし、マスクなし）は図５Ａのサンプルのように処理されたサンプル（ただし、マスクなし）と比べて優れた（遅延された）溶出速度を発揮した。この結果は、中性ビームでの処理が所望の溶出遅延作用に寄与する一方、フルＧＣＩＢ（荷電成分プラス中性成分）での処理が溶出速度作用に劣り（遅延が少ない）、エッチングによる薬剤の重量損失に寄与するという結論を裏付けるものである。
【００７７】
加速ＧＣＩＢから得られる加速中性ビームが薬剤の表面への接着を助け、薬剤溶出を遅延するバリア層を生成するように薬剤を変質させることができることをさらに例示するため、追加の試験を実行した。約１ｃｍ×１ｃｍ（１ｃｍ２）のシリコンクーポンを、薬剤蒸着基板として使用される高研磨清浄半導体クオリティシリコンウェハから作成した。薬剤ラパマイシン（カタログ番号Ｒ−５０００、ＬＣ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、米国マサチューセッツ州ウォバーン、０１８０１）５００ｍｇを２０ｍｌのアセトンに溶解させることによってラパマイシン溶液を生成した。次に、ピペットを使用して、各クーポンに薬剤溶液の約５マイクロリットルの液滴を投与した。溶剤の大気中気化と真空乾燥後、各シリコンクーポンに約５ｍｍ径の円形ラパマイシンが蒸着された。クーポンを未照射グループ（対照グループ）と様々な中性ビーム照射条件で照射したグループに分割した。その後、グループをヒトの血漿の個々の槽（クーポン毎の槽）に４．５時間配置して、血漿中に薬剤を溶出させた。４．５時間後、クーポンをプラズマ槽から取り出し、脱イオン水ですすいで、真空乾燥させた。重量測定は工程中、以下の段階で実行された。１）蒸着前の清浄なシリコンクーポンの重量、２）蒸着および乾燥後のクーポンと蒸着薬剤の重量、３）照射後重量、４）血漿溶出および真空乾燥後重量。よって、各クーポンに関し、以下の情報が利用可能である。１）各クーポン上の蒸着薬剤負荷の最初の重量、２）各クーポンの照射中に失われた薬剤の重量、３）各クーポンのプラズマ溶出中に失われた薬剤の重量。各照射クーポンに関して、照射中に失われた薬剤は無視できる程度の量であったことが確認された。ヒトの血漿での溶出中の薬剤損失を表１に示す。グループは以下の通りである。対照グループは照射を実行しなかった。グループ１は３０ｋＶのＶＡｃｃで加速されたＧＣＩＢから得られた中性ビームを照射した。グループ１の照射ビームエネルギー量は、３０ｋＶ加速、平方センチメートル当たり５×１０１４のガスクラスタイオン量（ビーム熱エネルギー束センサによって判定されるエネルギー当量）と等価であった。グループ２は３０ｋＶのＶＡｃｃで加速されたＧＣＩＢから得られた中性ビームを照射した。グループ２の照射ビームエネルギー量は、３０ｋＶ加速、平方センチメートル当たり１×１０１４のガスクラスタイオン量（ビーム熱エネルギー束センサによって判定されるエネルギー当量）と等価であった。グループ３は２５ｋＶのＶＡｃｃで加速されたＧＣＩＢから得られた中性ビームを照射した。グループ３の照射ビームエネルギー量は、２５ｋＶ加速、平方センチメートル当たり５×１０１４のガスクラスタイオン量（ビーム熱エネルギー束センサによって判定されるエネルギー当量）と等価であった。
【００７８】
【表１】
2014525816.tif 000003
【００７９】
表１は、中性ビーム照射（グループ１〜３）の全ケースで、４．５時間の溶出中にヒトの血漿中に失われた薬剤が未照射対照グループよりもずっと少なかったことを示す。この表が示すように、中性ビーム照射の結果、未照射薬剤と比較して薬剤の接着性が向上する、および／または溶出速度が低減する。ｐ値（異種不対Ｔ検定）では、対照グループに対する中性ビーム照射グループ１〜３のそれぞれで、ヒトの血漿への溶出後の薬剤保持の差が統計上有意であったことが示された。
【００８０】
タンパク質などの錯体分子を含む層が処理されて放出を制御するバリア層を形成するときに、それらの錯体分子がＧＣＩＢまたは中性ビーム照射によって破壊されないことを確認するため、骨形成タンパク質ＢＭＰ２とＧＣＩＢおよび中性ビーム照射とを組み合わせて、タンパク質分解およびタンパク質損失を判定する試験を行い評価した。
【００８１】
チタン箔を１ｘ１ｃｍに切断して、７０％イソプロパノールで３０分浄化した後、再蒸留水で１０分洗浄した。５５４１３、ミネソタ州ミネアポリス、マッキンレープレイス６１４のＲ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ社製組換え型ヒトタンパク質ＢＭＰ２（ｒｈＢＭＰ２）を１００ｎｇ／μｌで４ｍＨ  ＨＣｌで再構成した。１８個のＴｉ箔に１０μｌのＢＭＰ２（１μｇ）の斑点を付け、１時間大気乾燥させた。１８個の箔は、以下のグループ：１）ＧＣＩＢ照射、５×１０１４のイオン／ｃｍ２線量、低加速電位（ｎ＝３片）；２）ＧＣＩＢ照射、５×１０１４のイオン／ｃｍ２線量、高加速電位（ｎ＝３片）；３）中性ビーム照射、５×１０１４のイオン／ｃｍ２線量（熱エネルギー線量当量）、低加速電位（ｎ＝３片）；４）中性ビーム照射、５×１０１４イオン／ｃｍ２線量（熱エネルギー線量当量）、高加速電位（ｎ＝３片）に分割した。リストアップした各条件下で。ｎ＝１片は分解鍍銀染色法に使用し、ｎ＝２片は酵素免疫抗体法（ＥＫＩＳＡ）試験に使用した。それぞれのケースで高加速電位は３０ｋＶ、低加速電位は１０ｋＶとした。
【００８２】
分解試験：製造業者の指示に従い、Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ（＃９８０３）とＨＡＬＴプロテアーゼ阻害剤（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ社＃８７７８６から）１ｘ細胞融解バッファを作製した。１５μｌをＴｉ箔に置き、５回ピペットで上下分注して表面からタンパク質を抽出し、エッペンドルフ微細管に入れた。対照として、純タンパク質の５μｌのｒｈＢＭＰ２（５００ｎｇ）を別の管に入れた。各管に対し、製造業者の指示に従い１５μｌのレムリーサンプルバッファ（Ｂｉｏ−Ｒａｄ社＃１６１−０７３７）と２−メルカプトエタノール（Ｂｉｏ−Ｒａｄ社＃１６１−０７１０）を追加し、５分煮沸し、２分氷で冷やした。サンプルを１８％ナトリウム硫酸ドデシルポリアクリルアミド電気泳動ゲル上に搭載して染料の先端が底に至るまで７５Ｖで励磁した（約２時間）。ゲルを取り除き、製造業者の指示に従い鍍銀染色した（Ｂｉｏ−Ｒａｄ社＃１６１−０４４９）。
【００８３】
分解試験結果：高エネルギーおよび低エネルギー両方のＧＣＩＢおよび中性ビームはＢＭＰ２に分解作用を施さなかったようである。Ｔｉ箔から抽出したタンパク質は電気泳動反応において純ＢＭＰ２タンパク質と一致するように思われる。ＢＭＰ２サイズ（１５〜１６ｋＤａ）未満の分解産物は観察されなかった。結果として生じるバリア層の形成において変質されたタンパク質は、分解産物として溶出していないようである。
【００８４】
ＥＫＩＳＡ法：Ｒ＆Ｄ  ＳＹＳＴＥＭ社のＨｕｍａｎ  ＢＭＰ２  Ｑｕａｎｔｉｋｉｎｅ  ＥＫＩＳＡキットを使用してＢＭＰ２の試験を行った。各Ｔｉ箔（上記参照）に対し、５００μｌの溶解バッファを追加して、箔上に１０分間放置してから、５回ピペットで上下分注して表面からタンパク質を抽出し、微細管に入れた。ＥＫＩＳＡキット（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ社＃ＤＢＰ２００）の製造業者の指示に従い試験を行った。概説すると、１ｘキャリブレータ希釈液を使用してキットの範囲内に収まるように最初の濃度を５００倍に希釈した。各サンプルの複製を使用し、箔サンプルは最初ｎ＝２で、サンプル毎に４つの個々の分析読取りとなる。ＢＭＰ２を使用する標準曲線を生成し、標準サンプルと未知の濃度のサンプルを、フルレングスＢＭＰ２タンパク質に対するＢＭＰ２モノクローナル抗体と予め接合したウェルに配置した。ウェルへの結合後、セイヨウワサビ過酸化酵素に結合された接合抗ＢＭＰ２を追加して、サンドイッチＥＫＩＳＡを作製した。比色分析基板を追加し、着色後、背景を５７０ｎｍに補正した４５０ｎｍ波長で比色分析プレートリーダ上の色を測定した。サンプルの濃度は標準曲線から算出した。
【００８５】
ＥＫＩＳＡ法結果：結果が明らかにするとおり、対照サンプル、すなわち、ＧＣＩＢまたは中性ビームを照射していないサンプルは１．００±０．０２μｇのＢＭＰ２を完全に回収した。ＧＣＩＢ低エネルギーでは０．８０±０．０３μｇのＢＭＰ２となった。ＧＣＩＢ高エネルギーでの回収は０．７１±０．１０μｇのＢＭＰ２であった。中性ビーム低エネルギーでは０．７０±０．１４μｇのＢＭＰ２となり、中性ビーム高エネルギーでの回収は０．７０±０．０２μｇのＢＭＰ２であった。ＢＭＰ２の抗体はフルレングスタンパク質の抗体であるため、回収された量は存在する活性ＢＭＰ２の量を表す。失われた量は一部には、ＧＣＩＢ中性ビームツールや実際のＧＣＩＢまたは中性ビーム照射工程での真空昇華、バリア層を形成する、活性タンパク質ではないＢＭＰ２の結果的変質が原因であると考えられる。
【００８６】
次に、従来技術の歯科インプラント１０２の形状の従来技術の骨植込み型医療装置の図１００を示す図６を参照する。従来技術の歯科インプラント１０２は顎骨の穴へ挿入し、植え込んで、義歯や歯科修復物などの歯科補綴物を装着する基板を形成するために使用される。顎骨穴の形成には通常、穿孔やその他の外科技術が採用される。従来技術の歯科インプラント１０２は歯科補綴物（図示せず）の装着用の柱１１０を有する。該インプラントは、ネジ部分１０４と非ネジ部分１０６とから成る植込み可能部を有する。首部１０８は植込み可能部を柱１１０と接続する。従来技術の歯科インプラント１０２は単独片であってもよく、あるいは様々な既知の固定技術によって接合される２つまたはそれ以上の片の複合物であってもよい。概して、植込み可能部の外面の材料は、生体適合性材料、多くは金属、酸化物、またはセラミック、好ましくはチタニア（天然またはそれ以外）表面を有するチタンまたはジルコニアで形成される。従来技術の歯科インプラントは多数の異なる構造で製造されるが、どれも概して、穴に植え込まれる、あるいはその他の方法で骨に装着されることを目的とした植込み可能部を有する。従来技術の歯科インプラント１０２は、骨の穴に密着して係合することを目的としたネジ部分１０４を有し、植込みが成功した場合には最終的に新たな骨材料の成長によって骨と一体化される。
【００８７】
図７Ａは、本発明の実施形態で採用可能な歯科インプラント２０２の形状の骨植込み型医療装置の図２００Ａを示す。歯科インプラント２０２は従来技術の歯科インプラント１０２（図６に示す）の形状を改良したものである。再度図７Ａを参照すると、歯科インプラント２０２の植込み可能部は好ましくはチタニア表面と複数の穴（たとえば２０４で示す。すべての穴に符号を付していない）を有する。本発明を説明するため特定のパターンを図示しているが、図示される特定のパターンは本発明に必須ではなく、本発明の各種実施形態では多くの様々なパターンを採用できると認識される。歯科インプラント２０２と穴２０４の相対サイズは必ずしも等縮尺ではない。穴は幅広い範囲のサイズおよび形状をとることができる。穴２０４は様々な技術によって形成可能であるが、レーザ加工や集束イオンビーム加工などの方法が高精度で制御でき、小さく深い穴を形成できるために好ましい。穴２０４はたとえば約５０マイクロメートル〜約５００マイクロメートルの径（または幅）とし、約０．５〜約１０以上のアスペクト比（径または幅対深度）を有することができる。穴２０４は図７に示されるような円形、あるいは溝、深溝、その他の形状、またはそれらの組み合わせの形状をとることができる。穴２０４は異なる量を含有できるように、様々な異なる径（または幅）、アスペクト比、（溝または深溝の場合）長さと形状を有することができる。この工程ステップでは空である穴２０４は、ＢＭＰおよび／または抗生物質、抗炎症薬などの１つまたはそれ以上の治療薬を停留させるために設けられる。
【００８８】
図７Ｂは、本発明の実施形態に係る追加処理後の歯科インプラント２０２の図２００Ｂを示す。図示される歯科インプラントの表面はＨＡなどの骨誘導剤で被覆されている。この場合、被覆表面部分２１０（本図では粗い斑点で示す）は歯科インプラント２０２の植込み可能部の表面に相当するが、歯科インプラント２０２の植込み可能部の１つまたはそれ以上のより小さな領域であってもよく、他の領域は被覆されない。骨誘導剤のコーティングは、超微粒子懸濁液の噴霧、溶液からの沈殿、浸漬、静電沈着、超音波噴射、プラズマ噴射、スパッタコーティングなどのいくつかの方法のうち任意の方法で塗布することができる。コーティング中、従来のマスキングスキームを採用して選択場所または位置への蒸着に制限することができる。好ましくは約０．０１〜約５マイクロメートルのコーティング厚を利用することができる。この工程ステップでは、骨誘導剤のコーティングはいまだに上述の問題を受けやすく、骨への植込みの機械的応力印加中に侵食される、あるいはその他の形で不所望に除去される可能性がある。
【００８９】
図７Ｃは、表面の一部が骨誘導剤で被覆された後の歯科インプラント２０２の図２００Ｃを示す。イオンビーム、好ましくはＧＣＩＢ２２０が採用されて歯科インプラント２０２の被覆表面部分２１０を照射し、被覆表面部分２１０が予め存在するところならどこでも、歯科インプラント２０２の植込み可能部の好ましくはチタニアまたはジルコニア表面に薄骨誘導剤注入層を形成する。しかしながら、何らかの理由で骨誘導剤被覆表面の任意の部分に骨誘導剤注入層を形成することが望ましくない場合、従来のマスキングスキームまたはＧＣＩＢ２２０の方向制御によって、照射を選択位置に限定することができる。注入層はたとえばＨＡ注入層として説明したが、異なる骨誘導剤を使用して被覆表面部分２１０を形成するならば、注入層は異なる薬品の注入層となることは容易に理解される。歯科インプラント２０２の表面に骨誘導剤を注入する際、好ましくはアルゴンクラスタイオンまたは酸素クラスタイオンを備えるＧＣＩＢ２２０を採用することができる。ＧＣＩＢ２２０は５ｋＶ〜７０ｋＶ以上の加速電位で加速することができる。コーティングには、平方センチメートル当たり少なくとも約１×１０１４のガスクラスタイオンのＧＣＩＢ線量を照射することができる。ＧＣＩＢ照射ステップは、約１〜約１０ナノメートル厚のチタニアまたはジルコニアの直表面内に骨誘導剤注入層を生成する。イオンビーム照射の実行中、所望のイオン線量が被覆表面部分２１０全体で確実に達成されるように、回転運動２２２で軸を中心に歯科インプラント２０２を回転させることが好ましい。Ｋｉｒｋｐａｔｒｉｃｋらの米国特許第６，６７６，９８９Ｃ１号は、血管ステントなどの管状または円筒状ワークピースの回転処理に適したホルダおよびマニピュレータを有する日常的に適応できるＧＣＩＢ処理システムを教示しており、そのシステムは本発明に必要な回転照射を行うこともできる。場合によっては、単独のコーティングおよびＧＣＩＢ照射で従来実行可能であったよりも多量の骨誘導剤を注入することが望ましい場合がある。このような場合、（ａ）歯科インプラント２０２の所望領域に骨誘導剤を被覆するステップと、（ｂ）被覆領域にＧＣＩＢを照射して追加骨誘導剤を注入するステップ（図２Ｂおよび２Ｃを参照して説明される技術を用いて）とを（１回またはそれ以上の回数）反復することも本発明の範囲に含まれる。
【００９０】
図７Ｄは、ＨＡ注入ステップ後の歯科インプラント２０２の図２００Ｄを示す。骨誘導剤被覆部分は本発明の実施形態に係る骨誘導剤注入表面領域２３０に完全に変換されている。
【００９１】
図７Ｅは、骨誘導剤注入表面領域を有する歯科インプラント２０２の図２００Ｅを示す。このステップでは、穴２０４（図２Ａに示す）には現在治療材料が装填されており、装填穴２４０を形成している（再度図７Ｅを参照）。治療材料の装填は、噴霧、浸漬、ワイピング、静電沈着、超音波噴射、蒸着、または離散液滴オンデマンド流体噴射技術などの多数の方法のうち任意の方法によって行うことができる。噴霧、浸漬、ワイピング、静電沈着、超音波噴射、蒸着、または類似の技術が採用されるとき、従来のマスキングスキームを有効に採用して、歯科インプラント２０２の穴、あるいは穴の一部または全部への蒸着を制限することができる。液体および溶液の場合、離散液滴オンデマンド流体噴射は正確な量の液体材料または溶液を正確にプログラム可能な位置に導入できるために好適な蒸着方法である。離散液滴オンデマンド流体噴射は、（たとえば制限なく）テキサス州ピアノのＭｉｃｒｏＦａｂ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ社製の市販の流体ジェットプリントヘッド噴射装置を用いて達成することができる。治療材料が液体、懸濁液、または溶液である場合、次のステップに移る前に好ましくは乾燥またはその他の方法で硬化される。乾燥または硬化ステップはたとえば焼成、低圧焼成、または真空蒸着を含むことができる。
【００９２】
図７Ｆは、歯科インプラント２０２の穴に装填される治療薬の表面に薄バリア層を形成するイオン照射ステップを示す図２００Ｆを示す。イオンビーム、好ましくはＧＣＩＢ２５０は、歯科インプラント２０２の装填穴２４０（図７Ｅを参照）内の治療薬の表面を照射して、治療薬の表面に薄バリア層を形成し、露出表面に薄バリア層２５４を備える装填穴を形成するために採用されている。ＧＣＩＢ２５０は、治療薬の薄上側領域を改質することによって穴内の治療薬の表面に薄バリア層を形成する。薄バリア層は、治療材料の薄最上層の治療材料の分子を緻密化、炭化または部分的に炭化、変性、架橋、またはポリマー化するように改質された治療薬から成る。薄バリア層は約１０ナノメートル以下の厚さを有することができる。薄バリア層およびその形成工程のさらなる詳細は、図３Ｃおよび３Ｄを参照して後述する。
【００９３】
図３Ａ、３Ｂ、３Ｃ、３Ｄは、骨植込み型医療装置の穴に治療薬を装填するステップと、ＧＣＩＢ照射の使用によって治療薬の保持および溶出を制御するためその上に薄バリア層を形成するステップの詳細を示す。
【００９４】
図８Ａは、歯科インプラント２０２の表面３０２の部分３０４の図３００Ａを示し（図７Ｄに示される段階、すなわち、本発明による骨誘導剤注入表面領域を有する）、表面３０２は骨誘導剤注入表面領域の部分を表す。再度図８Ａを参照すると、歯科インプラント２０２の表面３０２の部分３０４は、径３０６および深度３０８を有する穴２０４を備える。この例では、穴２０４は略円柱状の穴を表すことが意図されるが、上述したように、その他の穴構造も本発明の範囲に入ると予測され、円柱状という穴の性質は限定が目的ではなく、本発明を理解し易くするためである。穴２０４は治療薬の装填準備が整っている。
【００９５】
図８Ｂは、骨誘導剤注入表面領域を有する歯科インプラント２０２の表面３０２の部分３０４の図３００Ｂを示す。この段階で、穴２０４には治療薬３１０が装填されており、図７Ｅの装填穴に相当する装填穴２４０を形成している。
【００９６】
図８Ｃは、骨誘導剤注入表面領域と治療薬３１０が装填された装填穴２４０とを有する歯科インプラント２０２の表面３０２の部分３０４の図３００Ｃを示す。イオンビーム、好ましくはＧＣＩＢ２５０が、治療薬３１０の表面の最上部を改質するために治療薬３１０の表面に向けられて、バリア層を形成する。治療薬３１０にはＧＣＩＢ２５０が照射されて、治療薬３１０の表面の薄上側領域が改質される。表面を改質する際、好ましくは他の不活性ガスのアルゴンクラスタイオンまたはクラスタイオンを備えるＧＣＩＢ２５０を採用することができる。ＧＣＩＢ２５０は５ｋＶ〜５０ｋＶ以上の加速電位で加速することができる。治療薬３１０の上面は、平方センチメートル当たり少なくとも約１×１０１３のガスクラスタイオンのＧＣＩＢ線量が照射される。
【００９７】
図８Ｄは、骨誘導剤注入表面領域と穴２５４とを備えた歯科インプラント２０２の表面３０２の部分３０４の図３００Ｄを示し、穴には治療薬３１０が装填され、治療薬３１０の最上表面のイオン照射によってその上に薄バリア層３２０が形成されている。薄バリア層３２０は、治療薬３１０の薄最上層内の治療薬の分子を緻密化、炭化または部分的に炭化、変性、架橋、またはポリマー化するように変質された治療薬３１０から成る。薄バリア層３２０は約１０ナノメートル以下の厚さを有することができる。ＧＣＩＢ２５０の線量および／または加速電位を選択することによって（図２Ｆおよび３Ｃ）、歯科インプラント２０２が植え込まれたときの溶出速度および／または水および／またはその他の体液の内方拡散速度を制御できるように薄バリア層３２０の特徴を調節することができる。概して、加速電位が増加すると形成される薄バリア層の厚さが増し、ＧＣＩＢ線量を改質し、結果として生じる架橋、緻密化、炭化、変性、および／またはポリマー化の度合いを変化することによって薄バリア層の性質が変化する。これは、治療薬３１０がバリアを通って放出または溶出する速度、および／または水および／または体液が外の歯科インプラント２０２から薬剤内へ拡散する速度を制御する手段を提供する。
【００９８】
図９は、大腿骨球置換用の人工股関節補綴物４００の形状の骨植込み型医療装置を示す。補綴物４００は天然関節の球部分と置換する球４０２と、大腿骨への挿入および大腿骨との一体化のための幹４０４とを有する。本発明によると、幹４０４の表面の部分４０８は骨誘導剤コーティングによって骨誘導剤が注入され、その後イオン照射（好ましくはＧＣＩＢ照射）されており、治療薬を装填されイオン照射（好ましくはＧＣＩＢ照射）されて治療薬の溶出速度制御のための薄バリア層を形成した穴４０６のパターンを有する。
【００９９】
図１０は、本発明の多様性および柔軟性を示す様々な治療薬装填穴７０６、７０８、７１０、７１２、７１４を備えた骨植込み型医療装置の部分７０２の表面７０４の断面７００を示す。骨植込み型医療装置はたとえば、歯科インプラント、骨ネジ、人工関節補綴物、またはその他の任意の骨植込み型医療装置とすることができる。すべての穴は、各穴の治療薬の１つまたはそれ以上の層上に本発明によって形成される薄バリア層７４０を有する。簡潔化のため、図１０のすべての薄バリア層に参照符号を付しているわけではないが、図示されるように穴７１４は薄バリア層７４０に覆われる第１の治療薬７３６を含有する（穴７１４の薄バリア層７４０にのみ参照符号が付されているが、図１０の各影付き領域は薄バリア層を表し、以下例示の参照符号７４０と称する）。穴７０６は薄バリア層７４０で覆われる第２の治療薬７１６を含有する。穴７０８は薄バリア層７４０で覆われる第３の治療薬７２０を含有する。穴７１０は薄バリア層７４０で覆われる第４の治療薬７３８を含有する。穴７１２は薄バリア層７４０でそれぞれ覆われる第５、第６、第７の治療薬７２８、７２６、７２４を含有する。各治療薬７１６、７２０、７２４、７２６、７２８、７３６、７３８は異なる治療薬材料となるように選択することができる、あるいは異なるまたは同一の様々な組み合わせで同一の治療薬材料とすることができる。各薄バリア層７４０は、本文書に記載のイオンビーム処理（好ましくはＧＣＩＢ処理）原理に従い、溶出または放出速度を制御する、および／または水またはその他の体液の内方拡散速度を制御するために同一のまたは異なる特性を有することができる。穴７０６および７０８は同一の幅および充填深度７１８を有するために同一量の治療薬を保持するが、治療薬７１６および７２０は異なる治療様式のための異なる治療薬であってもよい。穴７０６および７０８にそれぞれ対応する薄バリア層７４０は穴７０６および７０８に含有される治療薬の同一のまたは異なる溶出、放出、または内方拡散速度を提供するために同一のまたは異なる特性を有することができる。７０８および７１０は同一の幅だが異なる充填深度７１８および７２２を有するため、異なる投与量に相当する異なる治療薬装填量を含有する。７０８および７１０にそれぞれ対応する薄バリア層７４０は、７０８および７１０に含有される治療薬の同一のまたは異なる溶出、放出、または内方拡散速度を提供するために同一のまたは異なる特性を有することができる。穴７１０および７１２は同一の幅７３０と同一の充填深度７２２を有するため同一の総治療薬装填量を含有するが、穴７１０は単独層の治療薬７３８で充填されており、穴７１２は複数層の治療薬７２４、７２６、７２８で充填されていて、それらの治療薬はそれぞれ同一のまたは異なる投与量を表す同一のまたは異なる量の治療薬とすることができ、さらには異なる治療様式のための異なる治療薬材料とすることができる。穴７１０および７１２の各薄バリア層７４０は、穴に含有される治療薬の同一のまたは異なる溶出、放出、または内方拡散速度を提供するために同一のまたは異なる特性を有することができる。穴７０８および７１４は同一の充填深度７１８だが異なる幅を有するため、異なる量および投与量の治療薬７２０および７３６を含有する。穴７０８および７１４にそれぞれ対応する薄バリア層７４０は、穴７０８および７１４に含有される治療薬の同一のまたは異なる溶出、放出、または内方拡散速度を提供するため同一のまたは異なる特性を有することができる。さらに、植込み型医療装置の表面７０４の全体的な穴パターン（サイズ、形状、位置）と穴７３２間の間隔を選択して、植込み型医療装置の表面全体の治療薬の分布を制御することができる。これにより、本発明を適用する際、本発明の骨植込み型医療装置に含有される治療薬の種類、投与量、投与量分布、放出順序、放出速度を制御するための柔軟な選択肢が多数提供される。
【０１００】
本発明は例示のＨＡ注入層の形成に関して説明したが、他の骨誘導剤も本発明の範囲内で注入層を形成する際に同等に採用できると認識される。本発明はチタン（チタニア表面を有する）およびジルコニア製の歯科インプラントに関して特に説明したが、本発明の範囲はポリエーテルエーテルケトン（ＰＥＥなどの幅広いその他の材料で形成される骨植込み型医療装置を含むと認識される。ＰＥＥＫなどの電気絶縁性材料の場合、加速中性ビームは、ＧＣＩＢまたはその他のイオンビームと比較して絶縁性基板の損傷が少ないという利点を備える。本発明は骨植込み型医療装置（歯科インプラント、関節補綴物など）の分野での各種実施形態および適用について説明したが、その適用は上記分野に限定されず、表面コーティング材料の表面への加速中性ビーム注入という概念は当業者にとって自明な分野により広く適用されることが発明者によって認識される。本発明は、本発明および添付の請求項の精神および範囲に含まれる幅広い追加およびその他の実施形態を可能とすると理解すべきである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５Ａ】
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【図５Ｂ】
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【図６】
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【図７Ａ】
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【図７Ｂ】
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【図７Ｃ】
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【図７Ｄ】
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【図７Ｅ】
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【図７Ｆ】
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【図８Ａ】
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【図８Ｂ】
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【図８Ｃ】
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【図８Ｄ】
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【図９】
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【図１０】
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【国際調査報告】
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