(57)【要約】  本発明は、ジクロフェナクまたはその製薬上許容される塩、具体的にはジエチルアミン塩、およびチオコルチコシドの経皮放出のための貼付剤に関する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
接着性マトリックス中に分散させた、ジクロフェナクまたはその製薬上許容される塩、チオコルチコシドおよび所望により製薬学的用途に適した賦形剤を、含有する貼付剤。
【請求項２】
接着性マトリックスが： 
−アクリル酸もしくはメタクリル酸、またはそのエステルの共重合体（成分Ａ）
−ジメチルアミノエチル−メタクリレート（ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏｅｔｈｙｌ−ｍｅｔｈａｃｒｙｌａｔｅ）、ならびに例えばメチル、エチルおよびブチルエステルなどのメタクリル酸の中性エステルの共重合により得られたカチオン性共重合体（成分Ｂ）
−エチルアクリレート、メチルメタクリレートおよび（トリメチルアンモニウム）エチル−メタクリレート（（ｔｒｉｍｅｔｈｙｌａｍｍｏｎｉｕｍ）ｍｅｔｈｙｌ−ｍｅｔｈａｃｒｙｌａｔｅ）の共重合により得られたカチオン性共重合体（成分Ｃ）
を含む、請求項１に記載の貼付剤。
【請求項３】
接着性マトリックス中の成分ＡおよびＢの総量が乾燥された接着性マトリックスの総重量の５０〜９０％の範囲である、請求項２に記載の貼付剤。
【請求項４】
成分Ｃが乾燥された接着性マトリックスの総重量の０．１〜１０％の範囲で存在する、請求項２または３に記載の貼付剤。
【請求項５】
ジクロフェナクがジエチルアミン塩の形態である、請求項４に記載の貼付剤。
【請求項６】
ジクロフェナクまたはその塩が乾燥された接着性マトリックスの総重量の１〜１５％の範囲の量で存在し、かつ、チオコルチコシドが接着性マトリックスの総重量の０．１〜５％の範囲の量で存在する、請求項１〜５のうちいずれか一項に記載の貼付剤。
【請求項７】
ジクロフェナクがジエチルアミン塩として５〜１０％の範囲の量で存在し、かつ、チオコルチコシドが０．１〜１％の範囲の量で存在し、前記パーセンテージが乾燥された接着性マトリックスの重量に関連している、請求項１〜６のうちいずれか一項に記載の貼付剤。
【請求項８】
接着性マトリックスもまた、安定剤、可溶化剤、または該接着性マトリックスが含有する有効成分の放出速度の変更もしくは経皮吸収を高めることを目的とする物質を含有する、請求項１〜７のうちいずれか一項に記載の貼付剤。
【請求項９】
関節、筋肉、腱または靭帯の疼痛、およびリウマチまたは外傷起源の炎症の局所治療、特に関節および関節外炎症性リウマチ疾患、急性および慢性腰坐骨痛、頚腕神経痛、斜頚、ならびに外傷後および術後疼痛症候群の治療における使用のための、請求項１〜８のうちいずれか一項に記載の貼付剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ジクロフェナクまたはその製薬上許容される塩、具体的にはジエチルアミン塩、およびチオコルチコシドの経皮放出のための貼付剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
様々な種類の有効成分を放出可能な、接着性貼付剤の形態の、多くの経皮製剤が知られている。この投与経路は、特に身体の特定の領域において長期にわたる治療が必要な場合に、とりわけ非ステロイド性抗炎症薬に適用される。経皮投与は、時としてこれらの薬物により引き起こされる、特に胃腸レベルでの副作用のリスクを低減する。
【０００３】
ジクロフェナク（２−（２−［２，６−ジクロロフェニルアミノ］フェニル）酢酸）は、その顕著な薬理学的活性のために、最も広く使用されている非ステロイド性抗炎症薬のひとつである。
【０００４】
ゲル、貼付剤、または噴霧剤の形態で、ジクロフェナクがナトリウム塩、カリウム塩、ジエチルアミン塩およびヒドロキシエチルピロリジン塩として存在する、局所適用のための多くのジクロフェナク製剤が公知である。
【０００５】
ジクロフェナク、具体的には、そのナトリウム塩の経皮製剤は、例えば、特許文献１、特許文献２、特許文献３、特許文献４、特許文献５、特許文献６、特許文献７、および特許文献８に開示されている。
【０００６】
一部の製剤は、開発され、市販されている。前記構成物（ｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ）の例としては、リウマチ痛または外傷痛および関節、筋肉、腱および靭帯の炎症の局所治療のための、推奨用量２〜４ｇを含有する１％ゲル６０ｇ（３〜４回／日）、ならびに単独で発症もしくは全身性疾患の経過中に発症する関節周囲／腱の炎症性リウマチ疾患の治療、または関節外の炎症性リウマチ疾患の治療のためのジクロフェナクのヒドロキシエチルピロリジン塩１８０ｍｇを含有する、1日２回投与の貼付剤（ＦＬＥＣＴＯＲ  ＴＩＳＳＵＧＥＬまたはＤＩＣＬＯＲＥＵＭ  ＴＩＳＳＵＧＥＬ）が挙げられる。
【０００７】
３−デメチル−チオコルヒチングルコシドとしても知られるチオコルチコシドは、イヌサフラン（Ｃｏｌｃｈｉｃｕｍ  ａｕｔｕｍｎａｌｅ）の種から抽出されたグルコシドであり、筋肉弛緩、抗炎症性、鎮痛および麻酔作用を有する。市販されているチオコルチコシド製剤の例としては、ＭＵＳＣＯＩＬという商品名で市販されている３０ｇの０．２５％クリーム剤および軟膏剤があり、クリーム１００ｇあたり２５０ｍｇ、またはチューブあたり７５ｍｇの有効成分を含有する。急性および慢性腰坐骨痛、頚腕神経痛、難治性斜頚、ならびに外傷後および術後疼痛症候群の治療における適応用量は、に対し、２〜３回適用／日である。
【０００８】
注射剤の形態のジクロフェナクのナトリウム塩およびチオコルチコシドの組合せは、非特許文献１に記載されている。
【０００９】
ジクロフェナク塩およびチオコルチコシドを含有する固形の医薬組成物は、特許文献９に開示されている。記載されている組成物の例としては、錠剤、カプセル剤、局所用ゲル剤および坐剤などが挙げられ、ジクロフェナクはナトリウム塩として存在する。組成物は、含有する有効成分の即時放出または制御放出に適している。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１０】
【特許文献１】欧州特許第５２４５８２号明細書
【特許文献２】欧州特許第５８２７２７号明細書
【特許文献３】米国特許第６１９３９９６号明細書
【特許文献４】欧州特許第２０９９７５号明細書
【特許文献５】日本特許第６０５６６６０号公報
【特許文献６】国際公開第９９／０３４６１号
【特許文献７】米国特許第４９９９３７９号明細書
【特許文献８】欧州特許第９６５６２６号明細書
【特許文献９】欧州特許第０８３７６８４Ｂ１号明細書
【非特許文献】
【００１１】
【非特許文献１】Ｍｉｎｅｒｖａ  Ａｎｅｓｔｅｓｉｏｌｏｇｉｃａ，  Ｏｃｔｏｂｅｒ  １９９１  ，  ｐａｇｅｓ  １０８４−１０８５
【発明の概要】
【発明の効果】
【００１２】
ジクロフェナクまたはその製薬上許容される塩およびチオコルチコシドを含有する貼付剤の適用により、最も有利に利用されるように２つの成分間の相乗作用が引き起こされ、２つの有効成分を別々に、または他の局所投与形態中で組み合わせて投与して得られるよりも、低い用量でより高い治療活性が得られることが、今般、見出された。
【００１３】
従って、本発明の対象は、接着性マトリックス中に分散させた、ジクロフェナクまたはその製薬上許容される塩、チオコルチコシドおよび所望により製薬学的用途に適した賦形剤を含有する貼付剤である。本発明の好ましい実施形態では、貼付剤はジエチルアミン塩の形態のジクロフェナクを含有する。
【００１４】
本発明の一実施態様では、貼付剤は、ジクロフェナクまたはその製薬上許容される塩、チオコルチコシドおよび所望により製薬学的用途に適した賦形剤を含む接着性マトリックスを分布させたプラスチックまたは他の材料から作られたフィルム、ならびに保護層からなる。
【００１５】
本発明の好ましい実施形態では、接着性マトリックスは：
−アクリル酸もしくはメタクリル酸、またはそのエステルの共重合体（成分Ａ）；
−ジメチルアミンエチルメタクリレート（ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｅ  ｅｔｈｙｌｍｅｔｈａｃｒｙｌａｔｅ）、ならびに例えばメチル、エチルおよびブチルエステルなどのメタクリル酸の中性エステルの共重合により得られたカチオン性共重合体（成分Ｂ）；
−エチルアクリレート、メチルメタクリレートおよびトリメチルアンモニウムエチル−メタクリレート（ｔｒｉｍｅｔｈｙｌａｍｍｏｎｉｕｍ  ｅｔｈｙｌ−ｍｅｔｈａｃｒｙｌａｔｅ）の共重合により得られたカチオン性共重合体（成分Ｃ）
を含む。
【００１６】
アクリル酸またはメタクリル酸およびそのエステルの共重合体（成分Ａ）は、ポリ（２−エチル−ヘキシルアクリレート−コ−アクリル酸）、ポリ（２−ヒドロキシエチルアクリレート−コ−アクリル酸−コ−メチルアクリレート）、ポリ（２−エチル−ヘキシルアクリレート−コ−アクリル酸−コ−メチルアクリレート）、およびポリ（２−エチル−ヘキシルアクリレート−コ−アクリル酸−コ−ブチルアクリレート−コ−ビニルアセテート）を含む。
【００１７】
前記共重合体は、以下に示す名前で市販されている：Ｄｕｒｏ−ｔａｋ（登録商標）（Ｈｅｎｋｅｌ）、ＭＧ−０６０７（登録商標）（Ｄｏｗ  Ｃｏｒｎｉｎｇ）、Ｇｅｌｖａ（登録商標）（ＵＣＢ  ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）およびＬｕｖｉｍｅｒ（登録商標）（ＢＡＳＦ）。
【００１８】
本発明の目的に適しているアクリル酸またはメタクリル酸共重合体のさらなる例は、Ｓａｔａｓの“Ａｃｒｙｌｉｃ  Ａｄｈｅｓｉｖｅｓ，“  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｒｅｓｓｕｒｅ−Ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ  Ａｄｈｅｓｉｖｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，  ２ｎｄ  ｅｄ．，  ｐｐ．  ３９６−４５６  （Ｄ．  Ｓａｔａｓ，  ｅｄ．），  Ｖａｎ  Ｎｏｓｔｒａｎｄ  Ｒｅｉｎｈｏｌｄ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  （１９８９）に記載されている。
【００１９】
好ましくは、成分Ｂは、ジメチルアミノエチル−メタクリレート（ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏｅｔｈｙｌ−ｍｅｔｈａｃｒｙｌａｔｅ）、ブチルメタクリレートおよびメチルメタクリレートの共重合により得られるカチオン性共重合体である。前記共重合体は市販されており、その１例は、ＣＡＳ登録番号２４９３８−１６−７、「Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｅ１００」および「Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｅ１２．５」の銘柄で販売されている、ポリ（ブチルメタクリレート−コ−（２−ジメチルアミノエチル）メタクリレート−コ−メチルメタクリレート）共重合体１：２：１である。
【００２０】
成分ＡおよびＢは接着性マトリックス中に様々な比率で存在し、２成分の総量は乾燥された接着性マトリックスの重量の５０〜９０％の範囲に入る。
【００２１】
成分Ｃは、一般に接着性マトリックスの総重量の０．１〜１０％、好ましくは０．１〜５％を構成し得る。前記共重合体は市販されており、その１例は、ＣＡＳ登録番号３３４３４−２４−１、「Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＲＬ１００」または「Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＲＬ  ＰＯ」（アンモニウムメタクリレート共重合体）の銘柄で販売されている、ポリ（エチルアクリレート−コ−メチルメタクリレート−コ−（２−トリメチルアンモニウムエチル）メタクリレートクロリド）共重合体１：２：０．２である。
【００２２】
ジクロフェナクは、接着性マトリックス中にナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、アンモニウム塩、エチルアミン塩、ジエチルアミン塩、またはＮ−（２−ジエチルアミノ）ピロリジン塩として存在するのが好ましい。ジエチルアミン塩が特に好ましい。
【００２３】
ジクロフェナクまたはその塩は、接着性マトリックス中に、好ましくは接着性マトリックスの総重量の１〜１５％、より好ましくは５〜１０％の範囲の量で存在する。
【００２４】
チオコルチコシドは、組成物中に接着性マトリックスの総重量の０．１〜５％の範囲の量で存在し得る。
【００２５】
本発明の好ましい実施形態では、接着性マトリックスは、接着性マトリックスの総重量の５〜１０％の範囲の量のジクロフェナクのジエチルアミン塩、および０．１〜１％の範囲の量のチオコルチコシドを含有する。
【００２６】
接着性マトリックスはまた、例えば安定剤、可溶化剤、または接着性マトリックスが含有する有効成分の放出速度を変更するか、または経皮吸収を高めることを目的とする物質などの賦形剤を含有し得る。
【００２７】
本発明の貼付剤中に存在する接着性マトリックスは、成分Ｂを好適な有機溶媒に可溶化させ、次にジクロフェナクまたはその製薬上許容される塩および水を加えて調製することができる。
【００２８】
可溶化の後、成分Ａおよび成分Ｃとともにチオコルチコシドおよびその他の使用される賦形剤を、撹拌しながら加える。
【００２９】
このようにして得られた混合物を、例えばプラスチックフィルムまたはシリコン紙などの適切な媒体上に塗布する。次に、強制換気下で、４０℃〜１２０℃、好ましくは、８０℃の温度で２０分間、媒体上の混合物を加熱乾燥させる。
【００３０】
乾燥後、接着性マトリックスを、例えばポリプロピレンフィルム、または織物もしくは合成不織布から作られたフィルムなどの適切な保護層に接着させる。その材料を切断して貼付剤を作製し、次に気体および液体不透過性の小袋で包装する。
【００３１】
従って、本発明のさらなる対象は、上に述べたような、接着性マトリックスをその上に分布させたプラスチックフィルムおよび保護層も含む貼付剤である。
【００３２】
乾燥製品重量のパーセンテージにより表された、本発明の４つの特に好ましい接着性マトリックスの定量的組成物を、以下に例として示す（表１〜４）。
【００３３】
【表１】
2014520867.tif 000002
【００３４】
【表２】
2014520867.tif 000003
【００３５】
【表３】
2014520867.tif 000004
【００３６】
【表４】
2014520867.tif 000005
【００３７】
本発明のさらなる態様は、リウマチ痛または外傷痛、ならびに関節、筋肉、腱および靭帯の炎症の局所治療のための、具体的には、関節および関節外炎症性リウマチ疾患、急性および慢性腰坐骨痛、頚腕神経痛、斜頚、ならびに外傷後および術後疼痛症候群の治療のための、本明細書に記載の貼付剤の使用に関する。
【図面の簡単な説明】
【００３８】
【図１】図１は、研究中の２つの選択された製剤および対応する流量（flow）の参照製剤のヒトの皮膚透過を示すグラフである。
【図２】図２は、研究中の２つの選択された製剤および対応する流量の参照製剤のヒトの皮膚透過を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００３９】
以下の実施例により、本発明をさらに詳細に説明する。
【実施例】
【００４０】
比較試験
【００４１】
ジクロフェナクジエチルアンモニウムおよびチオコルチコシドを単一の製剤中で組み合わせ、２つの有効成分の用量は、Ｆｒａｎｚ型拡散セルを用いるｉｎ  ｖｉｔｒｏの実験的皮膚透過性試験をもとに選択した。これらの透過実験において、すでに市販され有効性が証明されているジクロフェナクナトリウム貼付剤（１４０ｍｇ含有）、および有効成分を０．２５％含有する半固形のチオコルチコシド製剤を参照として用いた。ドナー相として、ジクロフェナクナトリウム（１ｍｇ／ｃｍ２）を含有する、面積１．７７ｃｍ２の貼付剤サンプルと、チオコルチコシドを１００ｍｇ含有する半固形製剤を同じ表面上に適用することにより、ｉｎ  ｖｉｔｒｏで皮膚透過性試験を実施した。
【００４２】
市販の参照製剤で得られるものと同程度のジクロフェナクおよびチオコルチコシドの流量は、貼付剤中にそれぞれの有効成分を７％および０．５％包含させることにより得られた。様々な吸収プロモーターの中でも、３％ミリスチン酸イソプロピル（製剤Ａ）および５％プロピレングリコール（製剤Ｂ）が特に適していることが証明された。
【００４３】
得られた結果に基づき、製剤ＡおよびＢから得られたチオコルチコシドおよびジクロフェナクの流量は、参照製剤から得られる流量と同程度であると考えることができる。
【図１】
2014520867.tif 000006
【図２】
2014520867.tif 000007
【国際調査報告】
2014520867.tif 000008
2014520867.tif 000009
2014520867.tif 000010