(57)【要約】  新規治療化合物およびがん治療にそれを使用する方法が提供される。【選択図】  図１５
2014525464.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式：
【化１】
2014525464.tif 000021
を有する化合物であって、式中、
Ｒ1およびＲ2は独立して水素または置換もしくは非置換アルキルであり；
Ｒ3は独立して置換または非置換アルキルであり；
Ｒ5は独立してハロゲン、−ＣＮ、−ＣＸa3、−Ｓ（Ｏ）2Ｈ、−ＮＯ、−ＮＯ2、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−Ｓ（Ｏ）2ＮＨ2、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＳＯ2Ｃｌ、−ＳＯ3Ｈ、−ＳＯ4Ｈ、−ＮＨＮＨ2、−ＯＮＨ2、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ2、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ2、−ＮＨＳＯ2Ｈ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ3、−ＯＣＨＦ2、−ＣＯ2Ｈ、または置換もしくは非置換（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり；
Ｒ6は独立してハロゲン、−ＣＮ、−ＣＸb3、−Ｓ（Ｏ）2Ｈ、−ＮＯ、−ＮＯ2、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−Ｓ（Ｏ）2ＮＨ2、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＳＯ2Ｃｌ、−ＳＯ3Ｈ、−ＳＯ4Ｈ、−ＮＨＮＨ2、−ＯＮＨ2、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ2、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ2、−ＮＨＳＯ2Ｈ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ3、−ＯＣＨＦ2、または−ＣＯ2Ｈであり；
Ｌ1は独立して結合または置換もしくは非置換アルキレンであり；
ｚ１は独立して０から４の整数であり；
ｚ２は独立して０から５の整数であり；
ＸaおよびＸbは独立して−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｉである、
上記化合物。
【請求項２】
Ｒ1が水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ1が非置換（Ｃ1−Ｃ6）アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ2が水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ2が非置換（Ｃ1−Ｃ6）アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｌ1が結合である、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｌ1が非置換（Ｃ1−Ｃ6）アルキレンである、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｌ1がメチレンである、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ3が置換または非置換アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ3が非置換（Ｃ1−Ｃ6）アルキルである、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ3がイソプロピルである、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ5がハロゲン、−ＣＮ、−ＣＸa3、−ＮＯ、−ＮＯ2、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、または−ＣＯ2Ｈである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ5がハロゲンまたは−ＣＸa3である、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ5が−ＣＸa3である、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｘaが−Ｆである、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ5がハロゲンである、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ5が−Ｆである、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ5が−Ｃｌである、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ6がハロゲン、−ＣＮ、−ＣＸb3、−ＮＯ、−ＮＯ2、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、または−ＣＯ2Ｈである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ6がハロゲンまたは−ＣＸb3である、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ6が−ＣＸb3である、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｘbが−Ｆである、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ6がハロゲンである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ6が−Ｆである、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２５】
ｚ１が０である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２６】
ｚ１が１である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２７】
ｚ２が２である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２８】
下記式：
【化２】
2014525464.tif 000022
を有し、式中
Ｒ4は独立してハロゲン、−ＣＮ、−ＣＸ3、−Ｓ（Ｏ）2Ｈ、−ＮＯ、−ＮＯ2、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−Ｓ（Ｏ）2ＮＨ2、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＳＯ2Ｃｌ、−ＳＯ3Ｈ、−ＳＯ4Ｈ、−ＮＨＮＨ2、−ＯＮＨ2、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ2、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ2、−ＮＨＳＯ2Ｈ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ3、−ＯＣＨＦ2、−ＣＯ2Ｈ、または置換もしくは非置換（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり；
ｙは独立して０から４の整数であり；
Ｘは独立して−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｉである、
請求項１に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｒ4がハロゲン、−ＣＮ、−ＣＸ3、−ＮＯ、−ＮＯ2、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、または−ＣＯ2Ｈである、請求項２８に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｒ4がハロゲンまたは−ＣＸ3である、請求項２９に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｒ4が−ＣＸ3である、請求項３０に記載の化合物。
【請求項３２】
Ｘが−Ｆである、請求項３１に記載の化合物。
【請求項３３】
ｙが１である、請求項２８に記載の化合物。
【請求項３４】
下記式：
【化３】
2014525464.tif 000023
からなる群から選択される式を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項３５】
下記式：
【化４】
2014525464.tif 000024
からなる群から選択される式を有する、請求項３３に記載の化合物。
【請求項３６】
薬剤的に許容できる賦形剤および請求項１〜３５のうちのいずれか１項に記載の化合物を含んでなる、医薬組成物。
【請求項３７】
抗がん剤をさらに含んでなる、請求項３６に記載の医薬組成物。
【請求項３８】
前記抗がん剤がＥＧＦＲを標的とする治療法または治療剤である、請求項３７に記載の医薬組成物。
【請求項３９】
前記ＥＧＦＲを標的とする治療法または治療剤がエルロチニブまたはゲフィチニブである、請求項３８に記載の医薬組成物。
【請求項４０】
前記抗がん剤がＭＥＫを標的とする治療法または治療剤である、請求項３７に記載の医薬組成物。
【請求項４１】
治療を必要とする対象におけるがんの治療法であって、対象に、有効量の、請求項１〜３５のうちのいずれか１項に記載の化合物を投与することを含む、上記方法。
【請求項４２】
前記がんが複数の内分泌新生物２と関連している、請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
前記がんが異常なＲｅｔキナーゼ活性と関連している、請求項４１に記載の方法。
【請求項４４】
前記がんが異常なＡＸＬキナーゼ活性と関連している、請求項４１に記載の方法。
【請求項４５】
前記がんが抗がん剤に耐性を示す、請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
前記抗がん剤がＥＧＦＲを標的とする治療法または治療剤である、請求項４５に記載の方法。
【請求項４７】
前記ＥＧＦＲを標的とする治療法または治療剤がエルロチニブまたはゲフィチニブである、請求項４６に記載の方法。
【請求項４８】
前記がんが、家族性甲状腺髄様がん、甲状腺髄様癌、褐色細胞腫、原発性副甲状腺機能亢進症、腸管神経節神経腫症（intestinal ganglioneuromatosis）、副甲状腺過形成、粘膜神経腫、黒色腫、結腸直腸がん、乳頭様甲状腺がん、乳がん、肝細胞癌、肺がん、膵がん、慢性骨髄性白血病、グリア芽腫、骨肉腫、赤血球性もしくは巨核球性白血病、子宮がん、結腸がん、前立腺がん、甲状腺がん、卵巣がん、肝臓がん、腎細胞癌、急性骨髄性白血病、胃がん、非小細胞肺がん、または消化管間質腫瘍である、請求項４１に記載の方法。
【請求項４９】
前記対象に治療有効量の抗がん剤を投与することをさらに含む、請求項４１に記載の方法。
【請求項５０】
前記抗がん剤がＥＧＦＲを標的とする治療法または治療剤である、請求項４９に記載の方法。
【請求項５１】
前記ＥＧＦＲを標的とする治療法または治療剤がエルロチニブまたはゲフィチニブである、請求項５０に記載の方法。
【請求項５２】
前記抗がん剤がＭＥＫを標的とする治療法または治療剤である、請求項４９に記載の方法。
【請求項５３】
Ｒｅｔキナーゼ、Ｒａｆキナーゼ、Ｓｒｃキナーゼ、およびＳ６Ｋキナーゼの活性を低減させる方法であって、Ｒｅｔキナーゼ、Ｒａｆキナーゼ、Ｓｒｃキナーゼ、およびＳ６Ｋキナーゼを、有効量の、請求項１〜３５のうちのいずれか１項に記載の化合物と接触させることを含む、上記方法。
【請求項５４】
ＡＸＬキナーゼの活性を低減させる方法であって、ＡＸＬキナーゼを、有効量の、請求項１〜３５のうちのいずれか１項に記載の化合物と接触させることを含む、上記方法。
【請求項５５】
化合物が、以下：
【化５】
2014525464.tif 000025
からなる群から選択される、請求項４１に記載の方法。
【請求項５６】
化合物が以下：
【化６】
2014525464.tif 000026
からなる群から選択される、請求項４１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
Ｉ．  関連出願の相互参照
本出願は、２０１１年９月２日に出願された米国仮特許出願第６１／５３０，８４７号、および２０１２年３月２日に出願された同第６１／６０６，２９６号の利益を主張し、これらは全て、その全体があらゆる目的で参照によって本明細書に組み込まれる。
【０００２】
ＩＩ．  連邦支援の研究開発の下でなされた発明に対する権利に関する陳述
本発明は、アメリカ国立衛生研究所により与えられた助成金番号Ｒ０１  ＥＢ００１９８７、Ｒ０１  ＣＡ０８４３０９およびＲ０１  ＣＡ１０９７３０並びに米国陸軍医療研究・資材司令部（U.S. Army Medical Research and Materiel Command）により与えられた助成金番号Ｗ８１ＸＷＨ−０６−１−０７２７のもと、政府支援によりなされたものである。米国政府は本発明において一定の権利を有する。
【背景技術】
【０００３】
ＩＩＩ．
プロテインキナーゼは、例えば細胞周期、細胞分裂、代謝、転写およびタンパク質生合成を調節する多数の生物学的経路において、重要な調節的役割を演じている。生物学におけるプロテインキナーゼの広範囲にわたる関与は、キナーゼ調節不全と疾患との関連性によって強調される。広範囲のプロテインキナーゼが、がん、糖尿病、および炎症を含む種々の病態の重要な駆動因子として特定されている。細胞キナーゼシグナル伝達ネットワークはがん進行の主要な制御因子である。キナーゼシグナル経路はしばしば病因として挙げられ、多数のキナーゼにおける変異が、腫瘍形成の強力な駆動因子として特定されている（Ding, L. et al., Nature, 2008. 455(7216): p. 1069-75; Greenman, C. et al., Nature, 2007. 446(7132): p. 153-8; Wood, L.D. et al., Science, 2007. 318(5853): p. 1108-13; Network, C.G.A.R., Nature, 2008. 455(7216): p. 1061-8）。がんにおけるキナーゼ阻害治療薬の開発パラダイムはイマチニブの成功から始まったが、このイマチニブは、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）を支配する単一の発癌性キナーゼＢｃｒ−Ａｂｌを標的としている（Druker, B.J., Blood, 2008. 112(13): p. 4808-17）。より一般的には、キナーゼシグナル伝達ネットワークの構築により、ほとんどのがん型の治療に対し、複数の候補標的が提供される（Knight, Z.A., H. Lin, and K.M. Shokat, Nat Rev Cancer, 10(2): p. 130-7; Manning, G. et al., Science, 2002. 298(5600): p. 1912-34）。しかし、特定キナーゼの阻害では、多くの場合、限られた治療効果しか提供されない。成功することが方々から期待されたが、増殖因子経路関連キナーゼ（例えばＭＥＫ１）または分裂調節因子（例えばオーロラＢ）の高度選択的阻害剤は期待に反した結果となった（Haura, E.B. et al., Clin Cancer Res., 16(8): p. 2450-7; Lorusso, P.M. et al., J Clin Oncol, 2005. 23(23): p. 5281-93; Pratilas, C.A. and D.B. Solit, Clin Cancer Res., 16(13): p. 3329-34; Rinehart, J. et al., J Clin Oncol, 2004. 22(22): p. 4456-62; Boss, D.S., J.H. Beijnen, and J.H. Schellens, Oncologist, 2009. 14(8): p. 780-93; Boss, D.S. et al., Ann Oncol., 22(2): p. 431-7）。失敗の原因としては耐性および著しい毒性の急速な発生が挙げられ、これらにより、腫瘍増殖を阻止するには不充分なレベルまで、投薬が制限さる可能性がある。シグナル伝達ネットワークの複雑さ、加えて、同じ経路成分を多く共有する複数の健常臓器系に囲まれて存在する腫瘍を攻撃するという難題のために、有用な単一標的キナーゼ阻害剤の開発が著しく妨害されてきた。対照的に、臨床用に承認された薬剤の大部分は複数の標的を有している（Karaman, M.W. et al., Nat Biotechnol, 2008. 26(1): p. 127-32; Mestres, J. et al., Mol Biosyst, 2009. 5(9): p. 1051-7）。多数、または恐らくは大部分において、「非特異的な」活性が薬剤の全体的有効性に寄与している可能性があるが、尤も、この有効性の基本メカニズムは少数の事例においてしか分かっていない。
【０００４】
表現型に基づいた創薬（phenotype-based drug discovery）は歴史的に大きな成功を収めているが、標的に基づいた創薬（target-based discovery）によって大部分が取って代わられている。ソラフェニブはこの様式による創薬の最近の一例である（Lyons, J.F. et al., Endocr Relat Cancer, 2001. 8(3): p. 219-25）。ソラフェニブは、初めはＲａｆキナーゼの阻害剤として開発されたが、変異Ｒａｓまたは変異Ｒａｆ駆動型腫瘍においてはわずかな有効性しか示さなかった。腎臓がんおよび肝細胞がんにおけるソラフェニブの有効性は、後の、内皮細胞におけるＶＥＧＦＲ２キナーゼの阻害、および周皮細胞におけるＰＤＧＦＲの強力な阻害によるものであったが；他の標的が関与している可能性もある（Ahmad, T. and T. Eisen, Clin Cancer Res, 2004. 10(18 Pt 2): p. 6388S-92S; Liu, L. et al., Cancer Res, 2006. 66(24): p. 11851-8; Ostman, A. and C.H. Heldin, Adv Cancer Res, 2007. 97: p. 247-74）。
【０００５】
ほとんどのＭＥＮ２患者は、一連の形質転換事象（例えば甲状腺髄様癌（ＭＴＣ）、副甲状腺腺腫、および褐色細胞腫）を指示するのに必要であり充分でありそうな、Ｒｅｔ（rearranged during transfection）受容体型チロシンキナーゼにおける常染色体優性活性化突然変異を有している（Lairmore, T.C. et al., Proc Natl Acad Sci U S A, 1993. 90(2): p. 492-6; Almeida, M.Q. and C.A. Stratakis, Cancer Genet Cytogenet, 2010. 203(1): p. 30-6）。本発明は、当該技術分野におけるこれらおよび他の課題に対する解決策を提供する。
【発明の概要】
【０００６】
第一態様において、下記式：
【化１】
2014525464.tif 000003
を有する化合物が提供される。Ｒ1およびＲ2は独立して水素または置換もしくは非置換アルキルである。Ｒ3は独立して置換または非置換のアルキルである。Ｒ5は独立してハロゲン、−ＣＮ、−ＣＸa3、−Ｓ（Ｏ）2Ｈ、−ＮＯ、−ＮＯ2、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−Ｓ（Ｏ）2ＮＨ2、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＳＯ2Ｃｌ、−ＳＯ3Ｈ、−ＳＯ4Ｈ、−ＮＨＮＨ2、−ＯＮＨ2、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ2、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ2、−ＮＨＳＯ2Ｈ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ3、−ＯＣＨＦ2、−ＣＯ2Ｈ、または置換もしくは非置換（Ｃ1−Ｃ6）アルキルである。Ｒ6は独立してハロゲン、−ＣＮ、−ＣＸb3、−Ｓ（Ｏ）2Ｈ、−ＮＯ、−ＮＯ2、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−Ｓ（Ｏ）2ＮＨ2、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＳＯ2Ｃｌ、−ＳＯ3Ｈ、−ＳＯ4Ｈ、−ＮＨＮＨ2、−ＯＮＨ2、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ2、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ2、−ＮＨＳＯ2Ｈ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ3、−ＯＣＨＦ2、または−ＣＯ2Ｈである。Ｌ1は独立して結合または置換もしくは非置換のアルキレンである。シンボルｚ１は独立して０から４の整数である。シンボルｚ２は独立して０から５の整数である。シンボルＸaおよびＸbは独立して−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｉである。
【０００７】
第二の態様において、薬剤的に許容できる賦形剤および本明細書に記載の化合物（例えば式（Ｉ）〜（ＸＶＩＩＩ）およびその実施形態）を含む医薬組成物が提供される。
【０００８】
第三の態様において、対象に有効量の本明細書に記載の化合物（例えば式（Ｉ）〜（ＸＶＩＩＩ）およびその実施形態）を投与することを含む、治療を必要とする対象におけるがんの治療法が提供される。
【０００９】
第四の態様において、ＲＥＴキナーゼ、Ｒａｆキナーゼ、Ｓｒｃキナーゼ、およびＳ６Ｋキナーゼを有効量の本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）〜（ＸＶＩＩＩ）およびその実施形態）と接触させることを含む、ＲＥＴキナーゼ、Ｒａｆキナーゼ、Ｓｒｃキナーゼ、およびＳ６Ｋキナーゼの活性を低減させる方法が提供される。
【００１０】
第五の態様において、ＡＸＬキナーゼを有効量の本明細書に記載の化合物（例えば式（Ｉ）〜（ＸＶＩＩＩ）およびその実施形態）と接触させることを含む、ＡＸＬキナーゼの活性を低減させる方法が提供される。
【図面の簡単な説明】
【００１１】
【図１−１】図１：ショウジョウバエＭＥＮ２Ｂモデルにおける最適治療指数のスクリーニングにより、多重薬理学的（polypharmacological）キナーゼ阻害剤が得られた。Ａ．蛹（ｘ）および成体（ｙ）として生存した胚（ｎ）の数に基づいて、ＲｅｔMEN2B誘導性の発生阻止および動物全身毒性（whole animal toxicity）の抑制をスコア化した。薬剤を餌に混ぜて、幼虫期からハエに与えた。Ｂ．蛹（ｘ／ｎ）および成体（ｙ／ｎ）に対して決定された対照または薬剤処理したハエの生存率。スクリーニングからＡＤ５７が最も優良な単剤のヒット（the best single-agent hit）として浮上した。Ｃ．ｐｔｃ＞ｄＲｅｔMEN2B成体は胸背板欠損、例えば過剰な剛毛（アステリスク）および小楯板欠損（角括弧）を示し；対照（＋ＤＭＳＯ）は非孵化成体として死亡した。これらの欠損を、ＡＤ５７は強く抑制し、一方ソラフェニブ（ＳＦ）は弱く抑制して、完全に孵化した成体をもたらした。
【図１−２】Ｄ．構造−活性の関連性は、単独のＲｅｔ阻害がＭＥＮ２Ｂハエをレスキューするのには不充分であることを示している。Ｒｅｔキナーゼドメインの精製形態に対して、５０％抑制濃度（ＩＣ５０）を決定した。Ｅ．一連のＡＤ化合物は広域なキナーゼ阻害プロファイルを示した。臨床における（*）、および既知のキナーゼ阻害剤を比較のために示す。
【図２】図２：ＡＤ５７はＭＥＮ２Ｂ表現型をレスキューする。Ａ．いくつかのキナーゼ阻害剤の中で、ＡＤ５７は、ＭＺ−ＣＲＣ−１（ＭＥＮ２Ｂ）癌細胞株の生存率に対して最も強力な阻害を示した（ＳＦ＝ソラフェニブ、ＶＤ＝バンデタニブ）。Ｂ．ＡＤ５７単独は、ＴＴ（ＭＥＮ２）細胞株の生存率に対しても最も強力な阻害を示した。Ｃ．ＡＤ５７は、ＴＴ細胞を移植したビヒクル処置ヌードマウスと比較して、腫瘍進行を３倍近く低減した。示される数値は１０匹の動物の中央値である。Ｄ．ＡＤ５７処置したＴＴ細胞移植ヌードマウスおよびビヒクル処置したＴＴ細胞移植ヌードマウスの体重測定値。示される数値は１０匹の動物の中央値である。
【図３−１】図３：ＡＤ５７による複数経路阻害は、ハエにおけるｄＲｅｔ駆動表現型を軽減する。Ａ．発癌性のＲｅｔMEN2Bにより活性化されるシグナル経路の部分的な列挙。Ｂ．インビトロにおけるキナーゼ阻害プロファイル（％）（左）、ショウジョウバエレスキューのレベル（右）を、いくつかの阻害剤について示す。ＡＤ５７のみが３つ全ての経路を有意に阻害する。ツリーは、キナーゼ阻害率（％）の階層クラスタリングに基づく、化合物の類似度を示している。Ｃ．ｐｔｃ＞ｄＲｅｔMEN2B翼状細胞（ＧＦＰ＋）は基底に潜り（矢印）、隣接する野生型組織に浸潤した；ホスホ−Ｓｒｃ（上端近くの灰色のスポットがｐＳｒｃ標識の灰色と一致）が基底浸潤の前面（アステリスク）で現れた。これらの表現型はＡＤ５７によって強力に抑制されたが、ＡＤ３６、ＰＰ１２１、またはＡＤ５８によっては抑制されなかった。
【図３−２】Ｄ．広範なＲｅｔMEN2B発現により、異所的な翅脈（矢印）がもたらされたが、これは、Ｒａｓ経路シグナル伝達の活性が非常に高いことの反映である。翅欠損はＡＤ５７によって抑制され、ＡＤ５８によって増強された。ｅｒｋ／ｒｏｌｌｅｄ（ｅｒｋ−／＋）の機能的コピーの１つを除去することにより、、ＡＤ５７およびＡＤ５８によるレスキューは増強された。Ｅ．パネルＣに示されるデータの定量化。翅脈表現型がＡＤ５８によっては増強され、ＡＤ５７によっては抑制されたこと；ｅｒｋの減少によって両方が抑制されたことに注意されたい。各処理の下で分析された翅の数はグラフの右側に示される。
【図４−１】図４：抗標的Ｔｏｒを介したＲａｓ経路のフィードバック発現上昇。Ａ．ｔｏｒ遺伝子量の減少により、ＡＤ５７処理ｄＲｅｔMEN2BハエおよびＡＤ５８処理ｄＲｅｔMEN2Bハエの両方の生存率は低下した。逆に、ｅｒｋ遺伝子量（ｅｒｋ−／＋）の減少により、両方の生存率は増強した。対照（ｐｔｃ＞ｄＲｅｔMEN2B）またはｅｒｋ−／＋ハエにおける、特定のＭＥＫ阻害剤単独、ＡＺＤ６２４４での処理は、ＡＤ５７処理ハエと比較して生存率をレスキューしなかった。このことは、そのＲａｓ経路抑制レベルが最適に近いことを示している。Ｓ６Ｋ−／＋の低減はＡＤ５８処置からの毒性を一部緩和した。
【図４−２】Ｂ．ＡＤ５８による野生型ハエの生存率の減少は、ソラフェニブまたはＡＺＤ６２４４の同時投与により緩和された。Ｃ．ｔｏｒの低減は、ＡＤ５８介在性浸潤（アステリスク、矢印）および過剰増殖を強力に増強した（図２Ａと比較）。上段の画像は、翅原基上皮の深さ方向全体に及ぶ共焦点像のＺ−ｓｅｒｉｅｓオーバーレイを表し；下段のパネルは外側再建を表している。Ｄ．ｐｔｃ＞ｄＲｅｔMEN2B、ｔｏｒ−／＋成体における翅欠損は、ＡＤ５８によってさらに増強された。
【図４−３】Ｅ．ｐｔｃ＞ｄＲｅｔMEN2B表現型の定量化。ｐｔｃ境界（図４Ｃ、アステリスク）から離れて再配置されたＧＦＰ標識細胞の単一／群のスコア化により、浸潤を証明した。基底遊走（Basal migration）を頂端膜側の刻み目としてスコア化した（図２Ｂ、矢印参照）。増殖をｐｔｃ境界の有意な広がりとしてスコア化した。各条件下で分析された翅の数を角括弧内に示す。Ｆ．ＡＤ５８およびソラフェニブで同時に処理することにより、ｄＲｅｔＭＥＮ２Ｂ−形質転換細胞の遊走を阻止した。ＡＤ５８（図２Ｂ）またはソラフェニブ単独の同様の用量での処理は遊走を抑制しなかった。
【図５−１】図５：釣り合いのとれたキナーゼ多重薬理学（polypharmacology）によって、最適な有効性および毒性が得られる。Ａ．ＡＤ５７誘導体であるＡＤ８０およびＡＤ８１の化学構造、並びに１μＭでの、関連標的のそれらの阻害率（％）。ＡＤ５７およびＡＤ５８と異なり、両阻害剤はｍＴＯＲに対する有意な阻害活性に欠いている。Ｂ．ＡＤ８０およびＡＤ８１はＡＤ５７と比較して向上したレスキューを示した。Ｃ．ｄＲｅｔMEN2細胞（矢印）の基底遊走および基底ホスホ−Ｓｒｃ（アステリスク）は、ＡＤ８０によって強力に阻止された。Ｄ．ｅｒｋ遺伝子量（ｅｒｋ−／＋）の低減はＡＤ５７の生存を増強したが、ＡＤ８０の生存は増強しなかった。このことは、ＥＲＫフィードバックループがＡＤ８０によって変化を受けなかったこと、およびＥｒｋが最適に抑制されたことを示している。
【図５−２】Ｅ．７６５＞ｄＲｅｔMEN2B依存性の余分な翅脈表現型はＡＤ８０によって強力にレスキューされた。Ｆ．翅欠損の定量化により、ＡＤ８０が与える有効性の向上を示す。各処理において分析された翅の数を、グラフの右側に示す。
【図５−３】Ｇ．ｄＲｅｔMEN2B遺伝子導入ハエにおける一連のＡＤ化合物の分化結果を説明するための概要およびモデルＡＤ８０の多重薬理学的プロファイルは３つの重要な経路に最も良好に働き、最適な治療指数を与える。
【図６−１】チロシンキナーゼについての選択的スクリーニング阻害データ（Select Screen Inhibition Data）。キナーゼ活性の阻害率（％）。暗灰色は８０％超の阻害であり、白色は４０〜８０％の阻害であり、薄灰色は４０％未満の阻害である。ハッシュされたボックスは有用なデータが得られなかったことを示している。完全なアッセイ条件はwww.invitrogen.com/kinaseprofilingに記されている。
【図６−２】同上。
【図６−３】同上。
【図７−１】セリントレオニンキナーゼについての選択的スクリーニング阻害データ。キナーゼ活性の阻害率（％）。暗灰色は８０％超の阻害であり、白色は４０〜８０％の阻害であり、薄灰色は４０％未満の阻害である。ハッシュされたボックスは有用なデータが得られなかったことを示している。完全なアッセイ条件はwww.invitrogen.com/kinaseprofilingに記されている。
【図７−２】同上。
【図７−３】同上。
【図７−４】同上。
【図７−５】同上。
【図７−６】同上。
【図８】脂質キナーゼの選択的スクリーニング阻害データ。キナーゼ活性の阻害率（％）。暗灰色は８０％超の阻害であり、白色は４０〜８０％の阻害であり、薄灰色は４０％未満の阻害である。ハッシュされたボックスは有用なデータが得られなかったことを示している。完全なアッセイ条件はwww.invitrogen.com/kinaseprofilingに記されている。
【図９】ＡＤ５７はＩＩ型キナーゼ阻害剤である。  ｃ−ＳＲＣに結合したＡＤ５７のＸ線結晶構造（ＰＤＢ  ＩＤ：３ＥＬ８）。ＡＴＰを構造的オーバーレイに基づいてモデル化した。
【図１０Ａ−１】図１０：キナーゼプロファイリングデータに基づく阻害剤のクラスタリング。Ａ．データセット全体には、１５種の阻害剤（１μＭ）を、それぞれ２２２種のキナーゼに対して試験した、合計３３３０のデータポイントが含まれる。阻害剤名の省略形には、Ｇｅｆｉｔ（ゲフィチニブ）、Ｅｒｌｏｔ（エルロチニブ）、ＢＩＲＢ（ＢＩＲＢ−７９０）、Ｉｍａｔ（イマチニブ）、Ｄａｓａ（ダサチニブ）、Ｓｏｒａｆ（ソラフェニブ）、Ｓｕｎｉｔ（スニチニブ）、およびＳｔａｕｒ（スタウロスポリン）が含まれる。ツリーは、キナーゼ阻害率の階層クラスタリングに基づく化合物の類似度を示している。
【図１０Ａ−２】同上。
【図１０Ａ−３】同上。
【図１０Ａ−４】同上。
【図１０Ａ−５】同上。
【図１０Ｂ】キナーゼの一部についての選択性プロファイル。ＲＥＴ、ＡＢＬ１、およびＥＧＦＲのゲートキーパー変異対立遺伝子は、それぞれＶ８０４Ｌ、Ｔ３１５ＩおよびＴ７９０Ｍである。
【図１１】ＭＥＮ２（ＴＴ）異種移植モデルにおける腫瘍増殖に対するＡＤ５７、ＡＤ８０およびバンデタニブの効果の概要。記載の条件下でＴＴ甲状腺がん細胞を胸腺欠損ｎｕ／ｎｕマウスの右脇腹に皮下移植した。腫瘍確立の後、強制経口投与で薬剤を投与した（５日間ＯＮ／２日間ＯＦＦのスケジュール）。デジタルノギスを用いて腫瘍を測定した。実験Ａは、図２Ｂからの開始点データおよびエンドポイントデータを列挙している。実験Ｂは、図１７からの開始点データおよびエンドポイントデータを列挙している。ＶＤはバンデタニブである。
【図１２】ＡＤ５７による複数経路阻害は、ハエにおけるｄＲｅｔ駆動表現型を軽減する。幼生の翅上皮のＺ−ｓｅｒｉｅｓ共焦点像。対照組織は接合部における頂端のホスホ−Ｓｒｃ発現（標識）を示す。ｐｔｃ＞ｄＲｅｔMEN2B翼状細胞（ＧＦＰ+）は基底に移動し（矢印）、隣接する野生型組織に浸潤し；ホスホ−Ｓｒｃは基底浸潤の前面（アステリスク）に現れた。これらの表現型はＡＤ５７によって強力に抑制されたが、ＡＤ３６、ＡＤ５８、またはバンデタニブ（ＶＤ）によっては抑制されなかった。
【図１３】釣り合いのとれたキナーゼ多重薬理学によって、最適な有効性および毒性が得られる。ｄＲｅｔMEN2B遺伝子導入ハエにおける一連のＡＤ化合物の分化結果を説明するためのモデル。阻害剤によって遮断される経路の構成要素はボックスで囲まれており、結果として生じる流れは薄灰色の線／矢印で示される。灰色の標的は有効性に寄与し、一方、抗標的ｄＴｏｒ（白文字に灰色のボックス）の阻害はＲａｓ経路の活性化過剰に繋がり、ＭＥＮ２モデルにおいて高い毒性を引き起こす。ＡＤ８０の多重薬理学的プロファイルは３つの重要な経路に最も良好に働き、高い薬効および最適な治療指数を与える。
【図１４】ＡＤ５７様小分子の一般化学式。ヒンジ結合部（hinge binder）は、アデニンにより作られるものに類似した、キナーゼドメインヒンジにおける水素結合相互作用を模倣している。アロステリック部位エレメントは、保存的なＤＦＧ三連構造の移動によって形成されるアロステリックポケット内で結合する。
【図１５】対照および薬剤処理した野生型ハエ（ＷＴ）の生存率。胚の総数（下の括弧内に表示）から生存したＷＴ蛹および成体の比率を棒グラフ（蛹は左、成体は右）として表す。
【図１６】薬剤処理ハエのレスキューおよび免疫ブロット解析。（上）表示される薬剤処理を受けたＷＴおよびｐｔｃ＞ＲｅｔMEN2Bハエの生存率を示す。薬剤レスキューを生存可能な蛹および成体の割合としてスコア化した（蛹は左、成体は右）。（下）同一の条件下で、薬剤処理の３日後に、幼生期のハエを回収した。１条件につきおよそ１０の成虫原基を単離し、細胞溶解させた。泳動ゲル前の等量タンパク質ローディングをブラッドフォードアッセイでアッセイした。細胞抽出物を免疫ブロットして表示のタンパク質を検出した。
【図１７】ＲｅｔMEN2Bハエにおける、異所的な翅型および翅脈形成の調節。翅全体に渡るＲｅｔMEN2Bの発現は異所的な翅欠損をもたらし、これは、量を増加させてゆくバンデタニブ（Ａ）での処理によって抑制されなかった。一方、ＡＤ５７による翅のレスキューはｄＴｏｒの遺伝子量を低減させることにより逆行した（２つの例をＢに示す）。アステリスクは異所的な翅脈および肥厚増加を示しており、その両方は過剰なｅｒｋ活性のマーカーである。ｄＲｅｔMEN2B依存性翅表現型はＡＤ５７処理により抑制され（図３Ｄ）；対照的にバンデタニブはほとんど効果を示さなかった（図１７Ｂ）。ｄＴｏｒの遺伝子量の低減により翅脈パターンに対するＡＤ５７の有効性が低減されたが（図１７Ｂ）、このことは、ｄＴｏｒを低減させることによりＥｒｋ活性が増加することを示している。
【図１８】図１８：ＡＤ８０は培養下およびマウス異種移植モデルにおいて腫瘍増殖を阻害する。Ａ．ＭＥＮ２Ｂ（ＭＺ）甲状腺がん細胞を表示濃度の各阻害剤で処理し（７日間）、細胞生存率をＭＴＴアッセイによって定量化した。Ｂ．ＭＥＮ２Ａ（ＴＴ）甲状腺がん細胞を表示濃度の各阻害剤で処理し（７日間）、細胞生存率をＭＴＴアッセイによって定量化した。Ｃ．ＡＤ８０およびバンデタニブ（ＶＤ）は腫瘍進行を、ビヒクル処置したＴＴ細胞移植ヌードマウスと比較して、それぞれ３．１倍および１．９倍低減した。腫瘍容積の変化をマウスごとに算出した。示される数値は１群あたりの増減率中央値である。ビヒクル処理マウスおよび薬剤処置マウスについて、それぞれ２０匹および１０匹の動物を解析した。Ｄ．ＡＤ８０処置、バンデタニブ（ＶＤ）処置およびビヒクル処置ＴＴ細胞移植ヌードマウスの体重測定値。示される数値は、それぞれビヒクル処置マウスおよび薬剤処置マウスについての、２０匹および１０匹の動物の中央値である。
【図１９】ＡＤ５７およびＡＤ８０は細胞死を誘導する。ＭＥＮ２Ａ（ＴＴ）およびＭＥＮ２Ｂ（ＭＺ）甲状腺がん細胞を、最終濃度２μＭの表示の薬剤で３日間処理した。細胞溶解液をアポトーシスのタンパク質マーカーに対して免疫ブロットした。バンデタニブ（ｖａｎｄ．）を比較のために含めた。
【図２０−１】ＡＤ３６、ＡＤ５７、ＡＤ５８、およびＡＤ８０は、ＲＥＴ駆動癌細胞株の中で、強力な阻害剤となる。Ａ．  ＭＥＮ２Ｂ（ＭＺ）およびＢ．  ＭＥＮ２Ａ（ＴＴ）甲状腺がん細胞を、表示濃度の薬剤で処理した。処理の１時間後、細胞を回収し、免疫ブロットにより表示のタンパク質を検出するために、溶解液を作製した。ＶＤ＝バンデタニブ；ＳＦ＝ソラフェニブ。
【図２０−２】同上。
【図２１−１】ＡＸＬ阻害剤処理による獲得耐性の克服。ＥＲ４細胞（エルロチニブ処理に耐性があるＨＣＣ８２７細胞のＥＲ４亜系）における、エルロチニブ＋ＡＤ５７、ＡＤ８０、またはＡＤ８１。レジェンド：菱形シンボルはＤＭＳＯ対照、四角シンボルは０．１μＭの化合物、三角シンボルは１μＭの化合物、ｘシンボルは１０μＭの化合物、全てエルロチニブと併用。ＡＤ５７およびＡＤ８０はＥＲ４細胞において、エルロチニブに対する感受性を用量依存的に与える。
【図２１−２】同上。
【図２１−３】同上。
【図２２】ＥＧＦＲおよびＡＸＬ阻害の組み合わせによるアポトーシスの誘導。ＥＲ４細胞（エルロチニブ処理に耐性があるＨＣＣ８２７細胞のＥＲ４亜系）を０．５×１０6細胞／条件で播種。２４時間の薬剤暴露。ＰＡＲＰ切断誘導およびＢＩＭ誘導によりアポトーシスを測定。Ｅはエルロチニブ、ＡＤ５７は１μＭ、ＡＤ８０は１μＭ、ＡＤ８１は１０μＭ。エルロチニブと組み合わせたＡＤ５７またはＡＤ８０に２４時間暴露することにより、ＥＲ４細胞におけるアポトーシスは増強される。
【図２３】表示化合物での処理の９６時間後の細胞のＡＴＰ含量を、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒＧｌｏに基づく増殖アッセイにより測定する。ＴＰＣ１細胞を９６ウェルプレートに１０００細胞／ウェルで播種し、１０％ＦＢＳを補充した増殖培地中で増殖させた。ＴＰＣ１細胞はＲＥＴ融合タンパク質ＣＣＤＣ６−ＲＥＴを発現する患者由来の甲状腺がん細胞である。ＡＤ８０、ＡＤ８１およびＡＤ５７のＩＣ５０値は０．１〜０．５μＭの範囲内である。ＡＤ８０は菱形、ＡＤ８１は灰色の四角、ＡＤ５７は三角、バンデタニブは黒色の四角である。
【図２４】ＴＰＣ１細胞の全細胞溶解液を、表示濃度および所与の時点におけるＡＤ８０処理の後に抽出した。ＴＰＣ１細胞を、６ｃｍディッシュ内の１０％ＦＢＳ補充増殖培地中、７０〜８０％コンフルエンスで増殖させた。ＡＤ８０処理により、１０ｎＭ未満の低ナノモル濃度で、ＲＥＴ融合タンパク質の脱リン酸化が引き起こされる。ＲＥＴの阻害は下流のシグナル伝達（ＰＩ３Ｋ、ＭＡＰＫ）の脱リン酸化をもたらす。
【図２５】ＴＰＣ１細胞を、６ウェルディッシュ内の１０％ＦＢＳ補充増殖培地中、７０〜８０％コンフルエンスで増殖させた。ＴＰＣ１細胞を、ＡＤ８０、ＭＥＫ阻害剤ＰＤ３２５９０１または両阻害剤の組み合わせのいずれかで、表示濃度で７２時間処理した。フローサイトメトリーに基づくアネキシンＶ／ＰＩ陽性細胞の計数を用いて、アポトーシスの誘導を測定した。ＡＤ８０単独処理ではアポトーシスの誘導は起こらないが、ＡＤ８０とＭＥＫ阻害剤ＰＤ３２５９０１の組み合わせではアポトーシスの強い誘導が起こる。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
Ａ．  定義
本明細書で使用される略語は、化学分野および生物学分野の範囲におけるそれらの通常の意味を有する。本明細書に記載される化学構造および式は、化学分野において既知の化学結合価（chemical valency）の標準規則に従って構築される。
【００１３】
置換基が左から右に書かれるそれらの慣習的な化学式によって指定される場合、それらは構造が右から左に書かれることにより得られるであろう化学的に同一の置換基をも等しく包含し、例えば、−ＣＨ2Ｏ−は−ＯＣＨ2−と等しい。
【００１４】
「アルキル」という用語は、それ自体または別の置換基の一部として、特に明記しない限り、直鎖状（すなわち、非分岐鎖状）もしくは分岐鎖状の炭素鎖（または炭素）、またはそれらの組み合わせを意味し、その炭素鎖は、完全飽和でも、一不飽和でも多価不飽和でもよく、ジラジカルおよび多価ラジカルを含むことができ、指定される炭素原子数を有する（すなわち、Ｃ1−Ｃ10は１〜１０個の炭素を意味する）。飽和炭化水素ラジカルの例としては、限定はされないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、（シクロヘキシル）メチル；例えば、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル等の相同体および異性体等の基が挙げられる。不飽和アルキル基は一つまたは複数の二重結合または三重結合を有するアルキル基である。不飽和アルキル基の例としては、限定はされないが、ビニル、２−プロペニル、クロチル、２−イソペンテニル、２−（ブタジエニル）、２，４−ペンタジエニル、３−（１，４−ペンタジエニル）、エチニル、１−および３−プロピニル、３−ブチニル、並びにより高級な相同体および異性体が挙げられる。アルコキシは、酸素リンカー（−Ｏ−）を介して分子の残りに結合したアルキルである。
【００１５】
「アルキレン」という用語は、それ自体または別の置換基の一部として、特に明記しない限り、アルキルから派生した二価のラジカルを意味し、例えば、限定はされないが、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−である。典型的にアルキル（またはアルキレン）基は１〜２４個の炭素原子を有するが、１０個以下の炭素原子を有するアルキル（またはアルキレン）基が本発明には好ましい。「低級アルキル」または「低級アルキレン」は、一般的には８個以下の炭素原子を有する、より短い鎖状アルキルまたはアルキレン基である。「アルケニレン」という用語は、それ自体または別の置換基の一部として、特に明記しない限り、アルケンから派生した二価のラジカルを意味する。
【００１６】
「ヘテロアルキル」という用語は、それ自体または別の用語との組み合わせで、特に明記しない限り、少なくとも１個の炭素原子並びにＯ、Ｎ、Ｐ、Ｓｉ、およびＳからなる群から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含み、窒素原子および硫黄原子は所望により酸化されていてもよく、窒素ヘテロ原子は所望により四級化されていてもよい、安定な直鎖もしくは分岐鎖、またはそれらの組み合わせを意味する。ヘテロ原子Ｏ、Ｎ、Ｐ、Ｓ、およびＳｉは、ヘテロアルキル基のいかなる内部位置に配置されていてもよく、あるいは、そのアルキル基が分子の残りに結合する位置に配置されていてもよい。例としては、限定はされないが、−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ3、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＮＨ−ＣＨ3、−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｎ（ＣＨ3）−ＣＨ3、−ＣＨ2−Ｓ−ＣＨ2−ＣＨ3、−ＣＨ2−ＣＨ2、−Ｓ（Ｏ）−ＣＨ3、−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｓ（Ｏ）2−ＣＨ3、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−ＣＨ3、−Ｓｉ（ＣＨ3）3、−ＣＨ2−ＣＨ＝Ｎ−ＯＣＨ3、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ（ＣＨ3）−ＣＨ3、−Ｏ−ＣＨ3、−Ｏ−ＣＨ−2−ＣＨ3、および−ＣＮが挙げられる。ヘテロ原子は２または３個まで連続していてもよく、例えば、−ＣＨ2−ＮＨ−ＯＣＨ3および−ＣＨ2−Ｏ−Ｓｉ（ＣＨ3）3等である。
【００１７】
同様に、「ヘテロアルキレン」という用語は、それ自体または別の置換基の一部として、特に明記しない限り、ヘテロアルキルから派生した二価のラジカルを意味し、例えば、限定はされないが、−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｓ−ＣＨ2−ＣＨ2−および−ＣＨ2−Ｓ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＮＨ−ＣＨ2−である。ヘテロアルキレン基において、ヘテロ原子が鎖の終端の一方または両方を占有していてもよい（例えば、アルキレンオキシ、アルキレンジオキシ、アルキレンアミノ、アルキレンジアミノ等）。またさらに、アルキレンおよびヘテロアルキレン連結基においては、連結基の式が書かれる方向によって連結基のいかなる配向性も意図されない。例えば、式−Ｃ（Ｏ）2Ｒ’−は、−Ｃ（Ｏ）2Ｒ’−および−Ｒ’Ｃ（Ｏ）2−の両方を表す。上記の通り、ヘテロアルキル基には、本明細書で使用される場合、ヘテロ原子を介して分子の残りに結合したヘテロアルキル基（例えば−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＯＲ’、−ＳＲ’、および／または−ＳＯ2Ｒ’）が含まれる。特定のヘテロアルキル基（例えば−ＮＲ’Ｒ’’等）の記載に続いて「ヘテロアルキル」が記載される場合、当然のことながら、そのヘテロアルキルおよび−ＮＲ’Ｒ’’という用語に重複性はなく、すなわち相互排他的である。むしろ、その特定のヘテロアルキル基は、明確さを加えるために記載される。従って、「ヘテロアルキル」という用語は、本明細書においては、特定のヘテロアルキル基（例えば−ＮＲ’Ｒ’’等）を排除するものと解釈されるべきではない。
【００１８】
「シクロアルキル」および「ヘテロシクロアルキル」という用語は、それら自身または他の用語との組み合わせにおいて、特に明記しない限り、「アルキル」および「ヘテロアルキル」の環式形態（cyclic version）をそれぞれ意味する。さらに、ヘテロシクロアルキルにおいては、その複素環が分子の残りに結合する位置を、ヘテロ原子が占有していてもよい。シクロアルキルの例としては、限定はされないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、１−シクロヘキセニル、３−シクロヘキセニル、シクロヘプチル等が挙げられる。ヘテロシクロアルキルの例としては、限定はされないが、１−（１，２，５，６−テトラヒドロピリジル）、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、４−モルホリニル、３−モルホリニル、テトラヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、テトラヒドロチエン−２−イル、テトラヒドロチエン−３−イル、１−ピペラジニル、２−ピペラジニル等が挙げられる。「シクロアルキレン」および「ヘテロシクロアルキレン」は、単独でまたは別の置換基の一部として、それぞれ、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルから派生した二価のラジカルを意味する。
【００１９】
「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、それら自体がまたは別の置換基の一部として、特に明記しない限り、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素原子を意味する。さらに、「ハロアルキル」等の用語には、モノハロアルキルおよびポリハロアルキルが含まれることが意図される。例えば、「ハロ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル」という用語には、限定はされないが、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、４−クロロブチル、３−ブロモプロピル等が含まれる。
【００２０】
「アシル」という用語は、特に明記しない限り、−Ｃ（Ｏ）Ｒを意味し、ここで、Ｒは置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである。
【００２１】
「アリール」という用語は、特に明記しない限り、多価不飽和の、芳香族の、炭化水素置換基を意味し、該置換基は、単環であっても、縮合された（すなわち、縮合環アリール）もしくは共有結合された複数環（好ましくは１〜３個の環）であってもよい。縮合環アリールは、縮合環のうちの少なくとも１つがアリール環である、縮合した複数の環を指す。「ヘテロアリール」という用語は、Ｎ、Ｏ、またはＳ等の少なくとも１つのヘテロ原子を含有するアリール基（または環）を指し、ここで、該窒素および硫黄原子は酸化されていてもよく、該窒素原子は四級化されていてもよい。従って、「ヘテロアリール」という用語には、縮合環ヘテロアリール基（すなわち、縮合環のうち少なくとも１つが芳香族複素環である、縮合した複数の環）が含まれる。５，６−縮合環ヘテロアリーレンは、一方の環が５員であり、もう一方の環が６員であり、少なくとも１つの環がヘテロアリール環である、縮合した２つの環を指す。同様に、６，６−縮合環ヘテロアリーレンは、一方の環が６員であり、もう一方の環が６員であり、少なくとも１つの環がヘテロアリール環である、縮合した２つの環を指す。さらに、６，５−縮合環ヘテロアリーレンは、一方の環が６員であり、もう一方の環が５員であり、少なくとも１つの環がヘテロアリール環である、縮合した２つの環を指す。ヘテロアリール基は炭素またはヘテロ原子を介して分子の残りに結合することができる。アリール基およびヘテロアリール基の非限定例には、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、４−ビフェニル、１−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル、３−ピラゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、ピラジニル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、２−フェニル−４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、３−イソオキサゾリル、４−イソオキサゾリル、５−イソオキサゾリル、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、２−フリル、３−フリル、２−チエニル、３−チエニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジル、４−ピリミジル、５−ベンゾチアゾリル、プリニル、２−ベンゾイミダゾリル、５−インドリル、１−イソキノリル、５−イソキノリル、２−キノキサリニル、５−キノキサリニル、３−キノリル、および６−キノリルが含まれる。上記のアリール環系およびヘテロアリール環系のそれぞれに対する置換基は、下記の許容できる置換基の群から選択される。「アリーレン」および「ヘテロアリーレン」は、単独でまたは別の置換基の一部として、それぞれアリールおよびヘテロアリールから派生した、二価のラジカルを意味する。
【００２２】
縮合環ヘテロシクロアルキル−アリールは、ヘテロシクロアルキルと縮合したアリールである。縮合環ヘテロシクロアルキル−ヘテロアリールは、ヘテロシクロアルキルと縮合したヘテロアリールである。縮合環ヘテロシクロアルキル−シクロアルキルは、シクロアルキルと縮合したヘテロシクロアルキルである。縮合環ヘテロシクロアルキル−ヘテロシクロアルキルは、別のヘテロシクロアルキルと縮合したヘテロシクロアルキルである。縮合環ヘテロシクロアルキル−アリール、縮合環ヘテロシクロアルキル−ヘテロアリール、縮合環ヘテロシクロアルキル−シクロアルキル、または縮合環ヘテロシクロアルキル−ヘテロシクロアルキルは、それぞれ独立して、非置換であってもよいし、本明細書に記載の一つまたは複数の置換基で置換されていてもよい。
【００２３】
「オキソ」という用語は、本明細書で使用される場合、炭素原子と二重結合した酸素を意味する。
【００２４】
「アルキルスルホニル」という用語は、本明細書で使用される場合、式−Ｓ（Ｏ2）−Ｒ’を有する部分を意味し、式中Ｒ’は上記定義の置換または非置換アルキル基である。Ｒ’は特定の数の炭素を有することができる（例えば、「Ｃ1−Ｃ4アルキルスルホニル」）。
【００２５】
上記用語（例えば、「アルキル」、「ヘテロアルキル」、「アリール」、および「ヘテロアリール」）のそれぞれには、示されるラジカルの置換形態および非置換形態の両方が含まれる。各種ラジカルに対し好ましい置換基は以下に記載される。
【００２６】
アルキルラジカルおよびヘテロアルキルラジカル（例えば、アルキレン、アルケニル、ヘテロアルキレン、ヘテロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、およびヘテロシクロアルケニルとしばしば称される基）に対する置換基は、０〜（２ｍ’＋１）（式中、ｍ’はそのようなラジカル中の炭素原子の総数である）の範囲の数で、限定はされないが、−ＯＲ’、＝Ｏ、＝ＮＲ’、＝Ｎ−ＯＲ’、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＳＲ’、−ハロゲン、−ＳｉＲ’Ｒ’’Ｒ’’’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＣＯ2Ｒ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ’’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’Ｒ’’’、−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）2Ｒ’、−ＮＲ−Ｃ（ＮＲ’Ｒ’’Ｒ’’’）＝ＮＲ’’’’、−ＮＲ−Ｃ（ＮＲ’Ｒ’’）＝ＮＲ’’’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）2Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲＳＯ2Ｒ’、−ＮＲ’ＮＲ’’Ｒ’’’、−ＯＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’Ｃ＝（Ｏ）ＮＲ’’ＮＲ’’’Ｒ’’’’、−ＣＮ、−ＮＯ2から選択される種々の基のうちの一つまたは複数であり得る。Ｒ、Ｒ’、Ｒ’’、Ｒ’’’、およびＲ’’’’はそれぞれ、好ましくは、独立して、水素、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール（例えば、１〜３個のハロゲンで置換されたアリール）、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換アルキル、アルコキシ、またはチオアルコキシ基、またはアリールアルキル基を指す。例えば、本発明の化合物が２つ以上のＲ基を含む場合、これらの基のうち２つ以上が存在する場合に各Ｒ’、Ｒ’’、Ｒ’’’、およびＲ’’’’基が選択されるのと同様に、各Ｒ基は独立して選択される。Ｒ’およびＲ’’が同一の窒素原子に結合している場合、それらはその窒素原子と結合することで、４員、５員、６員、または７員の環を形成することができる。例えば、−ＮＲ’Ｒ’’には、限定はされないが、１−ピロリジニルおよび４−モルホリニルが含まれる。置換基に関する以上の記述から、当業者には理解されるところであるが、「アルキル」という用語には、ハロアルキル（例えば、−ＣＦ3および−ＣＨ2ＣＦ3）およびアシル（例えば、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）ＣＦ3、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ2ＯＣＨ3等）等の水素基以外の基に結合した炭素原子を含む基が包含されることが意図されている。
【００２７】
アルキルラジカルに関して記載された置換基と同様に、アリール基およびヘテロアリール基に対する置換基は様々であり、０から芳香環系上の自由原子価（open valence）の総数までの範囲の数で、例えば、−ＯＲ’、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＳＲ’、−ハロゲン、−ＳｉＲ’Ｒ’’Ｒ’’’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＣＯ2Ｒ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ’’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’Ｒ’’’、−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）2Ｒ’、−ＮＲ−Ｃ（ＮＲ’Ｒ’’Ｒ’’’）＝ＮＲ’’’’、−ＮＲ−Ｃ（ＮＲ’Ｒ’’）＝ＮＲ’’’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）2Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲＳＯ2Ｒ’、−ＮＲ’ＮＲ’’Ｒ’’’、−ＯＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’Ｃ＝（Ｏ）ＮＲ’’ＮＲ’’’Ｒ’’’’、−ＣＮ、−ＮＯ2、−Ｒ’、−Ｎ3、−ＣＨ（Ｐｈ）2、フルオロ（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ、およびフルオロ（Ｃ1−Ｃ4）アルキルから選択され；式中、Ｒ’、Ｒ’’、Ｒ’’’、およびＲ’’’’は、独立して、水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールから選択されることが好ましい。例えば、本発明の化合物が２つ以上のＲ基を含む場合、これらの基のうち２つ以上が存在する場合に各Ｒ’、Ｒ’’、Ｒ’’’、およびＲ’’’’基が選択されるのと同様に、各Ｒ基は独立して選択される。
【００２８】
ヘテロアリール基置換基は、環ヘテロ原子の窒素に結合した−Ｏ-であってもよい。
【００２９】
所望により、２つ以上の置換基が結合することで、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキル基を形成していてもよい。そのようないわゆる環形成置換基は、典型的には、必須ではないと考えられており、環の基底構造に結合して存在する。一実施形態において、環形成置換基は、基底構造の隣接し合う員に結合している。例えば、環基底構造の隣接し合う員に結合した２つの環形成置換基は、縮合環構造を形成する。別の実施形態において、環形成置換基は、基底構造の単一の員に結合している。例えば、環基底構造の単一の員に結合した２つの環形成置換基は、スピロ環式構造を形成する。さらに別の実施形態において、環形成置換基は、基底構造の隣接していない員に結合している。
【００３０】
アリール環またはヘテロアリール環の隣接する原子上の置換基のうち２つは、所望により、式−Ｔ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＲＲ’）q−Ｕ−の環を形成していてもよく、式中、ＴおよびＵは独立して−ＮＲ−、−Ｏ−、−ＣＲＲ’−、または単結合であり、ｑは０〜３の整数である。あるいは、アリール環またはヘテロアリール環の隣接する原子上の置換基のうち２つは、所望により、式−Ａ−（ＣＨ2）r−Ｂ−の置換基で置換されていてもよく、式中、ＡおよびＢは独立して−ＣＲＲ’−、−Ｏ−、−ＮＲ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2−、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ’−、または単結合であり、ｒは１〜４の整数である。そのようにして形成された新しい環の単結合の１つは、所望により、二重結合で置換されていてもよい。あるいは、アリール環またはヘテロアリール環の隣接する原子上の置換基のうち２つは、所望により、式−（ＣＲＲ’）s−Ｘ’−（Ｃ’’Ｒ’’Ｒ’’’）d−の置換基で置換されていてもよく、式中、ｓおよびｄは独立して０〜３の整数であり、Ｘ’は−Ｏ−、−ＮＲ’−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2−、または−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ’−である。置換基Ｒ、Ｒ’、Ｒ’’、およびＲ’’’は、独立して水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールから選択されることが好ましい。
【００３１】
本明細書で使用される場合、「ヘテロ原子」または「環ヘテロ原子」という用語には、酸素（Ｏ）、窒素（Ｎ）、硫黄（Ｓ）、リン（Ｐ）、およびケイ素（Ｓｉ）が含まれることが意図される。
【００３２】
「置換基」は、本明細書で使用される場合、以下の部分から選択される基を意味する：
（Ａ）−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＳＨ、−ＣＮ、−ＣＦ3、−ＮＯ2、オキソ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ2、−ＮＯ、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−ＳＯ2Ｃｌ、−ＳＯ3Ｈ、−ＳＯ4Ｈ、−ＳＯ2ＮＨ2、−ＮＨＮＨ2、−ＯＮＨ2、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ2、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ2、−ＮＨＳＯ2Ｈ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ3、−ＯＣＨＦ2、ハロゲン、非置換アルキル、非置換ヘテロアルキル、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、非置換アリール、非置換ヘテロアリール、並びに
（Ｂ）以下から選択される少なくとも１つの置換基で置換されたアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリール：
（ｉ）オキソ、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＳＨ、−ＣＮ、−ＣＦ3、−ＮＯ2、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ2、−ＮＯ、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−ＳＯ2Ｃｌ、−ＳＯ3Ｈ、−ＳＯ4Ｈ、−ＳＯ2ＮＨ2、−ＮＨＮＨ2、−ＯＮＨ2、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ2、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ2、−ＮＨＳＯ2Ｈ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ3、−ＯＣＨＦ2、ハロゲン、非置換アルキル、非置換ヘテロアルキル、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、非置換アリール、非置換ヘテロアリール、並びに
（ｉｉ）以下から選択される少なくとも１つの置換基で置換されたアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリール：
（ａ）オキソ、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＳＨ、−ＣＮ、−ＣＦ3、−ＮＯ2、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ2、−ＮＯ、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−ＳＯ2Ｃｌ、−ＳＯ3Ｈ、−ＳＯ4Ｈ、−ＳＯ2ＮＨ2、−ＮＨＮＨ2、−ＯＮＨ2、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ2、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ2、−ＮＨＳＯ2Ｈ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ3、−ＯＣＨＦ2、ハロゲン、非置換アルキル、非置換ヘテロアルキル、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、非置換アリール、非置換ヘテロアリール、並びに
（ｂ）以下から選択される少なくとも１つの置換基で置換されたアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール：
オキソ、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＳＨ、−ＣＮ、−ＣＦ3、−ＮＯ2、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ2、−ＮＯ、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−ＳＯ2Ｃｌ、−ＳＯ3Ｈ、−ＳＯ4Ｈ、−ＳＯ2ＮＨ2、−ＮＨＮＨ2、−ＯＮＨ2、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ2、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ2、−ＮＨＳＯ2Ｈ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ3、−ＯＣＨＦ2、ハロゲン、非置換アルキル、非置換ヘテロアルキル、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、非置換アリール、および非置換ヘテロアリール。
【００３３】
「大きさが限定された置換基」は、本明細書で使用される場合、「置換基」に関する上記の全置換基から選択され、それぞれの置換または非置換アルキルが置換または非置換Ｃ1−Ｃ20アルキルであり、それぞれの置換または非置換ヘテロアルキルが置換または非置換２〜２０員ヘテロアルキルであり、それぞれの置換または非置換シクロアルキルが置換または非置換Ｃ3−Ｃ8シクロアルキルであり、それぞれの置換または非置換ヘテロシクロアルキルが置換または非置換３〜８員ヘテロシクロアルキルであり、それぞれの置換または非置換アリールが置換または非置換６〜１４員アリール（例えば６員アリール）であり、それぞれの置換または非置換ヘテロアリールが置換または非置換５〜１４員ヘテロアリール（例えば５または６員ヘテロアリール）である、置換基を意味する。
【００３４】
「低級置換基」は、本明細書で使用される場合、「置換基」に関する上記の全置換基から選択され、それぞれの置換または非置換アルキルが置換または非置換Ｃ1−Ｃ8アルキルであり、それぞれの置換または非置換ヘテロアルキルが置換または非置換２〜８員ヘテロアルキルであり、それぞれの置換または非置換シクロアルキルが置換または非置換Ｃ3−Ｃ7シクロアルキルであり、それぞれの置換または非置換ヘテロシクロアルキルが置換または非置換３〜７員ヘテロシクロアルキルであり、それぞれの置換または非置換アリールが置換または非置換６〜１０員アリール（例えば６員アリール）であり、それぞれの置換または非置換ヘテロアリールが置換または非置換５〜１０員ヘテロアリール（例えば５または６員ヘテロアリール）である、置換基を意味する。
【００３５】
いくつかの実施形態において、本明細書の化合物中に記載されるそれぞれの置換された基は、少なくとも１つの置換基で置換されている。より具体的には、いくつかの実施形態において、本明細書の化合物中に記載される置換アルキル、置換ヘテロアルキル、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、置換アリール、置換ヘテロアリール、置換アルキレン、置換ヘテロアルキレン、置換シクロアルキレン、置換ヘテロシクロアルキレン、置換アリーレン、および／または置換ヘテロアリーレンはそれぞれ、少なくとも１つの置換基で置換されている。他の実施形態において、これらの基のうちの少なくとも１つまたは全ては、少なくとも１つの大きさが限定された置換基で置換されている。他の実施形態において、これらの基のうちの少なくとも１つまたは全ては、少なくとも１つの低級置換基で置換されている。
【００３６】
本明細書の化合物の他の実施形態において、それぞれの置換もしくは非置換アルキルは置換もしくは非置換Ｃ1−Ｃ20アルキルであってもよく、それぞれの置換もしくは非置換ヘテロアルキルは置換もしくは非置換２〜２０員ヘテロアルキルであり、それぞれの置換もしくは非置換シクロアルキルは置換もしくは非置換Ｃ3−Ｃ8シクロアルキルであり、および／またはそれぞれの置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルは置換もしくは非置換３〜８員ヘテロシクロアルキルであり、および／またはそれぞれの置換もしくは非置換アリールは置換もしくは非置換６〜１４員アリール（例えば６員アリール）であり、および／またはそれぞれの置換もしくは非置換ヘテロアリールは置換もしくは非置換５〜１４員ヘテロアリール（例えば５または６員ヘテロアリール）である。本明細書の化合物のいくつかの実施形態において、それぞれの置換もしくは非置換アルキレンは置換もしくは非置換Ｃ1−Ｃ20アルキレンであり、それぞれの置換もしくは非置換ヘテロアルキレンは置換もしくは非置換２〜２０員ヘテロアルキレンであり、それぞれの置換もしくは非置換シクロアルキレンは置換もしくは非置換Ｃ3−Ｃ8シクロアルキレンであり、および／またはそれぞれの置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキレンは置換もしくは非置換３〜８員ヘテロシクロアルキレンであり、および／またはそれぞれの置換もしくは非置換アリーレンは置換もしくは非置換６〜１４員アリーレン（例えば６員アリーレン）であり、および／またはそれぞれの置換もしくは非置換ヘテロアリーレンは置換もしくは非置換５〜１４員ヘテロアリーレン（例えば５または６員ヘテロアリーレン）である。
【００３７】
いくつかの実施形態において、それぞれの置換もしくは非置換アルキルは置換もしくは非置換Ｃ1−Ｃ8アルキルであり、それぞれの置換もしくは非置換ヘテロアルキルは置換もしくは非置換２〜８員ヘテロアルキルであり、それぞれの置換もしくは非置換シクロアルキルは置換もしくは非置換Ｃ3−Ｃ7シクロアルキルであり、および／またはそれぞれの置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルは置換もしくは非置換３〜７員ヘテロシクロアルキルであり、および／またはそれぞれの置換もしくは非置換アリールは置換もしくは非置換６〜１０員アリール（例えば６員アリール）であり、および／またはそれぞれの置換もしくは非置換ヘテロアリールは置換もしくは非置換５〜１０員ヘテロアリール（例えば５または６員ヘテロアリール）である。いくつかの実施形態において、それぞれの置換もしくは非置換アルキレンは置換もしくは非置換Ｃ1−Ｃ8アルキレンであり、それぞれの置換もしくは非置換ヘテロアルキレンは置換もしくは非置換２〜８員ヘテロアルキレンであり、それぞれの置換もしくは非置換シクロアルキレンは置換もしくは非置換Ｃ3−Ｃ7シクロアルキレンであり、および／またはそれぞれの置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキレンは置換もしくは非置換３〜７員ヘテロシクロアルキレンであり、および／またはそれぞれの置換もしくは非置換アリールは置換もしくは非置換６〜１０員アリーレン（例えば６員アリーレン）であり、および／またはそれぞれの置換もしくは非置換ヘテロアリールは換もしくは非置換５〜１０員ヘテロアリーレン（例えば５または６員ヘテロアリーレン）である。いくつかの実施形態において、化合物は下記の実施例部分に記載の化学種である。
【００３８】
「薬剤的に許容できる塩」という用語には、本明細書に記載の化合物上に存在する特定の置換基に応じて、比較的毒性のない酸または塩基を持ちいて調製される、活性化合物の塩が含まれることが意図される。本発明の化合物が比較的酸性の官能基（functionality）を含有する場合、そのような化合物の中性形態を、純粋なまたは安定な不活性溶媒中の充分な量の所望の塩基と接触させることにより、塩基付加塩を得ることができる。薬剤的に許容できる塩基付加塩の例としては、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム、有機アミノ、もしくはマグネシウムの塩、または同様の塩が挙げられる。本発明の化合物が比較的塩基性の官能基を含有する場合、そのような化合物の中性形態を、純粋なまたは安定な不活性溶媒中の充分な量の所望の酸と接触させることにより、酸付加塩を得ることができる。薬剤的に許容できる酸付加塩の例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、炭酸一水素酸、リン酸、リン酸一水素酸、リン酸二水素酸、硫酸、硫酸一水素酸、ヨウ化水素酸、または亜リン酸等の無機酸に由来する塩、および酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、乳酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トリルスルホン酸、クエン酸、酒石酸、シュウ酸、メタンスルホン酸等の比較的毒性のない有機酸に由来する塩が挙げられる。アルギン酸（arginate）等のアミノ酸の塩、およびグルクロン酸またはガラクツロン酸（galactunoric acid）等の有機酸の塩も含まれる（例えば、Berge et al., "Pharmaceutical Salts", Journal of Pharmaceutical Science, 1977, 66, 1-19参照）。ある特定の本発明の化合物は、本化合物の塩基付加塩または酸付加塩のどちらへの変換も可能にする、塩基性官能基および酸性官能基の両方を含有する。
【００３９】
従って、本発明の化合物は、薬剤的に許容できる酸等と一緒の塩として存在していてもよい。本発明にはそのような塩が含まれる。そのような塩の例としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、メタンスルホン酸塩、硝酸塩、マレイン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩（例えば、（＋）−酒石酸塩、（−）−酒石酸塩、またはラセミ混合物を含むそれらの混合物）、コハク酸塩、安息香酸塩、およびグルタミン酸等のアミノ酸との塩が挙げられる。これらの塩は、当業者に既知の方法により調製することができる。
【００４０】
塩を塩基または酸と接触させ、常法により親化合物を単離することによって、本化合物の中性形態が再生されることが好ましい。本化合物の親形態は、特定の物理的性質（例えば極性溶媒中の溶解性）において種々の塩形態と異なる。
【００４１】
塩形態に加えて、本発明はプロドラッグ形態の化合物を提供する。本明細書に記載の化合物のプロドラッグは、生理条件下で容易に化学変化を起こして、本発明の化合物を与える化合物である。さらに、プロドラッグは、生体外環境における化学的または生化学的手法により本発明の化合物に変換することができる。例えば、プロドラッグは、適切な酵素または化学試薬を含む経皮パッチリザーバー中に配置した場合に、本発明の化合物にゆっくりと変換することができる。
【００４２】
本発明の特定の化合物は、非溶媒和形態および溶媒和形態（例えば水和形態）で存在することができる。一般的に、溶媒和形態は非溶媒和形態と等価であり、本発明の範囲内に包含される。本発明の特定の化合物は、複数の結晶形または非晶形で存在することができる。一般的に、全ての物理的形態が、本発明に基づいて企図される用途にとって等価であり、本発明の範囲内にあることが意図される。
【００４３】
本明細書で使用される場合、「塩」という用語は、本発明の方法で使用される化合物の酸塩または塩基塩を指す。許容できる塩を説明する例は、鉱酸（塩酸、臭化水素酸、リン酸等）の塩、有機酸（酢酸、プロピオン酸、グルタミン酸、クエン酸等）の塩、四級アンモニウム（ヨウ化メチル、ヨウ化エチル等）の塩である。
【００４４】
本発明の特定の化合物は、不斉炭素原子（光学中心またはキラル中心）または二重結合を有しており；絶対立体化学の用語で、（Ｒ）−もしくは（Ｓ）−、またはアミノ酸については（Ｄ）−もしくは（Ｌ）−と定義することができる、鏡像異性体、ラセミ化合物、ジアステレオマー、互変異性体、幾何異性体、立体異性体（stereoisometric form）、並びに個々の異性体は、本発明の範囲内に包含される。本発明の化合物には、不安定過ぎて合成および／または単離できないことが当該技術分野で知られている化合物は含まれない。本発明には、ラセミ体としても光学的にも純粋な形態の化合物が含まれることが意図される。光学活性な（Ｒ）−および（Ｓ）−、または（Ｄ）−および（Ｌ）−異性体は、キラルシントンまたはキラルな試薬を用いて調製することができ、あるいは従来技術を用いて分離することができる。本明細書に記載の化合物がオレフィン結合または他の幾何学的非対称中心を含有する場合、特に指定がない限り、本化合物にはＥおよびＺ幾何異性体の両方が含まれることが意図される。
【００４５】
本明細書で使用される場合、「異性体」という用語は、同じ数および種類の原子を有し、それ故同じ分子量を有するが、原子の構造的配置または立体配置に関しては異なる、化合物を意味する。
【００４６】
「互変異性体」という用語は、本明細書で使用される場合、平衡状態で存在し、ある異性体から別の異性体に容易に変換される、２つ以上の構造異性体のうちの１つを指す。
【００４７】
本発明の特定の化合物が互変異性型で存在することができることは当業者には明らかであり、本化合物のそのような互変異性型は全て本発明の範囲内である。
【００４８】
特に明記しない限り、本明細書に記載される構造には、その構造の全ての立体化学式（すなわち、各不斉中心についてのＲおよびＳ立体配置）も含まれることが意図される。従って、本発明の化合物の、単一の立体化学異性体並びに鏡像異性体およびジアステレオマーの混合物は、本発明の範囲内である。
【００４９】
特に明記しない限り、本明細書に記載される構造には、一つまたは複数の、同位体的標識原子（isotopically enriched atom）の存在においてのみ異なる化合物も含まれることが意図される。例えば、ジュウテリウムもしくはトリチウムにより水素が置換されている、または13Ｃ−もしくは14Ｃ標識炭素により炭素が置換されていること除いては本発明の構造を有する化合物は、本発明の範囲内である。
【００５０】
本発明の化合物は、そのような化合物を構成する原子のうちの一つまたは複数において、不自然な比率の原子同位体を含有していてもよい。例えば、本化合物は、例えば、トリチウム（3Ｈ）、ヨウ素−１２５（125Ｉ）、または炭素−１４（14Ｃ）等の放射性同位元素で放射性標識されていてもよい。本発明の化合物の全ての同位体変化物は、放射性であるなしにかかわらず、本発明の範囲内に包含される。
【００５１】
シンボル：
【化２】
2014525464.tif 000004
は、化学的部分が分子または化学式の残りに結合している点を表している。
【００５２】
本明細書を通じて、代替物はマーカッシュ群に記載されることに留意する必要があり、例えば、２つ以上の可能なアミノ酸を含有する各アミノ酸位置である。マーカッシュ群の各構成要素は個別に考慮されるべきであり、それによって別の実施形態を構成し、マーカッシュ群は単一の単位として読まれるべきではないことが、特に考慮される。
【００５３】
組み合わせ化学ライブラリーは、いくつかの化学的「構成要素（building block）」（例えば試薬）を組み合わせることによる、化学合成または生物学的合成のいずれかにより生成された、多様な化学物質の集合である。例えば、ポリペプチドライブラリー等の直鎖状の組み合わせ化学ライブラリーは、所与の化合物長（すなわち、ポリペプチド化合物中のアミノ酸数）にするためのあらゆる可能な方法で、一連の化学的構成要素（アミノ酸）を組み合わせることにより形成される。化学的構成要素のそのような組み合わせ混合により、数百万種の化学物質を合成することができる。
【００５４】
組み合わせ化学ライブラリーの調製およびスクリーニングは当業者に周知である。そのような組み合わせ化学ライブラリーには、限定はされないが、ペプチドライブラリー（例えば、米国特許第5,010,175号、Furka, Int. J. Pept. Prot. Res. 37:487-493 (1991)およびHoughton et al., Nature 354:84-88 (1991)を参照）が含まれる。化学的に多様なライブラリー（chemical diversity library）を作製するための他の化学反応（chemistry）も使用することができる。そのような化学反応としては、限定はされないが、ペプトイド（例えば、ＰＣＴ公開番号ＷＯ９１／１９７３５）、コード化ペプチド（例えば、国際公開ＷＯ９３／２０２４２）、ランダムバイオオリゴマー（random bio-oligomer）（例えば、ＰＣＴ公開番号ＷＯ９２／０００９１）、ベンゾジアゼピン（例えば、米国特許第５，２８８，５１４号）、ヒダントイン、ベンゾジアゼピンおよびジペプチド等のダイバーソマー（diversomer）（Hobbs et al., Proc. Nat. Acad. Sci. USA 90:6909-6913 (1993)）、ビニル性ポリペプチド（vinylogous polypeptide）（Hagihara et al., J. Amer. Chem. Soc. 114:6568 (1992)）、グルコース骨格を有する非ペプチド系ペプチド模倣薬（Hirschmann et al., J. Amer. Chem. Soc. 114:9217-9218 (1992)）、低分子化合物ライブラリーの類似有機合成（Chen et al., J. Amer. Chem. Soc. 116:2661 (1994)）、オリゴカルバメート（oligocarbamate）（Cho et al., Science 261:1303 (1993)）、および／またはペプチジルホスホネート（peptidylphosphonate）（Campbell et al., J. Org. Chem. 59:658 (1994)）、核酸ライブラリー（Ausubel, BergerおよびSambrook参照、全て上記）、ペプチド核酸ライブラリー（例えば、米国特許第５，５３９，０８３号参照）、抗体ライブラリー（例えば、Vaughn et al., Nature Biotechnology, 14(3):309-314 (1996)およびＰＣＴ／ＵＳ９６／１０２８７参照）、炭水化物ライブラリー（例えば、Liang et al., Science, 274:1520-1522 (1996)および米国特許第５，５９３，８５３号参照）が挙げられる。上記の方法を使用することで、単一の分子種を合成することができる。
【００５５】
「ａ」または「ａｎ」という用語は、本明細書で使用される場合、一つまたは複数を意味する。さらに、「［ｎ］で置換された」という句は、本明細書で使用される場合、特定の基が、指定の置換基の一部または全てのうちの一つまたは複数で置換されていてもよいことを意味する。例えば、アルキル基またはヘテロアリール基等の基が、「非置換Ｃ1−Ｃ20アルキル、または非置換２〜２０員ヘテロアルキルで置換されている」場合、その基は、一つもしくは複数の非置換Ｃ1−Ｃ20アルキル、および／または一つもしくは複数の非置換２〜２０員ヘテロアルキルを含有していてもよい。さらに、部分がＲ置換基で置換されている場合、その基は、「Ｒ置換された」と呼ばれてもよい。部分がＲ置換されている場合、その部分は少なくとも１つのＲ置換基で置換されており、各Ｒ置換基は異なっていてもよい。
【００５６】
本発明の化合物の説明は、当業者に既知の化学結合の原則に束縛される。従って、基がいくつかの置換基のうちの一つまたは複数によって置換されていてもよい場合、そのような置換基は、化学結合の原則に従うように、並びに、本質的に不安定ではなく、且つ／または水性条件、中性条件、およびいくつかの既知の生理的条件等の周囲条件下で不安定となる可能性があることが当業者に既知である化合物が与えられるように、選択される。例えば、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールは、当業者に既知の化学結合の原則に従って、環ヘテロ原子を介して分子の残りに結合しており、これにより本質的に不安定な化合物が回避される。
【００５７】
「治療する」または「治療」という用語は、寛解；軽快；症状を軽減すること、または傷害、病変もしくは状態を患者により許容できるものにすること；変質または減退の速度を低下させること；変質の最終地点をより衰弱性の少ないものにすること；患者の肉体健康または精神健康を改善すること等の、いかなる客観的または習慣的パラメーターをも含む、傷害、疾患、病変または状態の治療または改善における成功のいかなる兆候をも指す。症状の治療または改善は、理学的検査、神経精神医学的検査、および／または精神医学的評価の結果を含む、客観的または習慣的パラメーターに基づくものであり得る。例えば、本明細書で提供される特定の方法は、がんの発生率を減少させることにより、および／またはがんの寛解を引き起こすことにより、がんを上手く治療する。「治療する」という用語、およびその語形変化語には、傷害、病変、状態、または疾患の予防も含まれる。
【００５８】
「有効量」は、定められた目的を達成するのに充分な量である（例えば、投与の目的である効果を達成する、疾患を治療する、酵素活性を低減する、疾患または状態の一つまたは複数の症状を低減する、細胞内のキナーゼ活性を低減する、細胞内のＲＥＴ、Ｒａｆ、Ｓｒｃ、およびＳ６Ｋキナーゼの活性を低減する、細胞内のＲＥＴ、Ｒａｆ、Ｓｒｃ、およびＳ６Ｋの活性を低減するがｍＴＯＲの活性は低減しない、ＡＸＬの活性、レベルまたは機能を低減する、ＧＡＳ６の活性、レベルまたは機能を低減する）。「有効量」の一例は、疾患の一つまたは複数の症状の治療、予防、または低減に寄与するのに充分な量であり、これは、「治療有効量」とも称され得る。一つまたは複数の症状の「低減」（およびこの句の文法的等価語）は、症状の重症度もしくは頻度の減少、または症状の排除を意味する。薬剤の「予防効果量」は、対象に投与された場合に、意図される予防効果（例えば、傷害、疾患、病変もしくは状態の発生（または再発）の予防もしくは遅延、または、傷害、疾患、病変、もしくは状態、もしくはそれらの症状の発生（または再発）の可能性の低減）を有する薬剤の量である。一回用量の投与で完全な予防効果が生じる必要はなく、一連の用量の投与後にのみ生じてもよい。従って、一回または複数回の投与において予防効果量が投与されてもよい。「活性低減量（activity decreasing amount）」は、本明細書で使用される場合、組成物（例えば拮抗薬）が存在しない場合と比較して、酵素の活性を低減させるのに必要な組成物（例えば拮抗薬）の量を指す。「機能破壊量（function disrupting amount）」は、本明細書で使用される場合、拮抗薬が存在しない場合と比較して、酵素またはタンパク質の機能を破壊するのに必要な拮抗薬の量を指す。正確な量は治療目的によって異なり、既知の技術を用いて当業者により確かめられる（例えば、Lieberman, Pharmaceutical Dosage Forms (vols. 1-3, 1992); Lloyd, The Art, Science and Technology of Pharmaceutical Compounding (1999); Pickar, Dosage Calculations (1999); およびRemington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition, 2003, Gennaro, Ed., Lippincott, Williams & Wilkinsを参照）。
【００５９】
「対照」または「対照実験」は、それのそのままの通常の意味において使用され、実験のある手順、試薬、または可変要素が削除されていることを除き類似した実験においてと同様に、実験の対象または試剤が処理される実験を指す。いくつかの例において、対照は、実験効果の評価における比較の基準として使用される。
【００６０】
「接触」は、それのそのままの通常の意味において使用され、少なくとも２つの異なる種（例えば生体分子または細胞を含む化学物質）が、反応、相互作用または物理的接触をするのに充分に近位になることを可能にするプロセスを指す。しかし、得られる反応産物を、添加される試薬間の反応から、または反応混合物中で生成可能な、添加される試薬のうちの一つまたは複数から生じた中間体から、直接生成できることは、理解されるべきである。
【００６１】
「接触」という用語には、本明細書に記載の化合物およびタンパク質または酵素（例えばキナーゼ）であってもよい２つの種が反応、相互作用、または物理的接触をすることを可能にすることも含まれ得る。いくつかの実施形態において、前記タンパク質はＲＥＴキナーゼであり得る。いくつかの実施形態において、前記タンパク質はＲａｆキナーゼであり得る。いくつかの実施形態において、前記タンパク質はＳｒｃキナーゼであり得る。いくつかの実施形態において、前記タンパク質はＳ６Ｋキナーゼであり得る。いくつかの実施形態において、前記タンパク質はＡＸＬキナーゼであり得る。いくつかの実施形態において、前記タンパク質はＧＡＳ６であり得る。いくつかの実施形態において、接触には、本明細書に記載の化合物が、シグナル経路に関与するタンパク質または酵素と相互作用することを可能にすることが含まれる。
【００６２】
本明細書で定義される「阻害」、「阻害する」、「阻害すること」等の用語は、タンパク質−阻害剤相互作用に関連して、阻害剤（例えばキナーゼ阻害剤またはキナーゼ阻害化合物）が存在しない場合のタンパク質（例えばキナーゼ）の活性または機能と比較して、タンパク質の活性または機能に負の影響（例えば、減少）を及ぼすこと（例えばキナーゼによる別のタンパク質のリン酸化の減少）を意味する。いくつかの実施形態において、阻害は、疾患または疾患の症状の低減を指す。いくつかの実施形態において、阻害は、シグナル伝達経路またはシグナル経路の活性における低減を指す（例えばキナーゼを含む経路、Ｒｅｔ、Ｒａｆ、Ｓｒｃ、Ｓ６Ｋ、ＡＸＬ、および／またはＧＡＳ６を含む経路の低減）。従って、阻害には、少なくとも部分的には、部分的または完全な刺激の遮断、活性化の低減、阻止、もしくは遅延、またはシグナル伝達もしくは酵素活性もしくはタンパク質（例えば、ＲＥＴ、Ｒａｆ、Ｓｒｃ、Ｓ６Ｋ、ＥＧＦＲ、ＭＥＫ、ＡＸＬ、および／またはＧＡＳ６）の量の不活性化、脱感作、もしくは下方制御が含まれる。いくつかの実施形態において、阻害は、Ｒｅｔ（例えばＮＭ＿０２０６３０．４またはＮＰ＿０６５６８１．１）、Ｂ−Ｒａｆ（例えばＮＭ＿００４３３３．４またはＮＰ＿００４３２４．２）、Ｒａｆ１（例えばＮＭ＿００２８８０．３またはＮＰ＿００２８７１．１）、Ａ−Ｒａｆ（例えばＮＭ＿００１６５４．３またはＮＰ＿００１６４５．１）、Ｓｒｃ（例えばＮＭ＿００５４１７．３またはＮＰ＿００５４０８．１）、Ｓ６Ｋ１（Ｓ６Ｋキナーゼとも称される）（例えばＮＭ＿００３１６１．２またはＮＰ＿００３１５２．１）、Ｓ６Ｋ２（例えばＮＭ＿００３９５２．２またはＮＰ＿００３９４３．２）、ｍＴＯＲ（ＮＭ＿００４９５８．３またはＮＰ＿００４９４９．１）、またはＡＸＬ（ＮＭ＿００１６９９．４、ＡＡＨ３２２２９．１またはＮＰ＿００１６９０．２）等のキナーゼの阻害を指す。本明細書で使用される場合、「Ｒａｆ」という用語は、Ｒａｆキナーゼファミリーメンバーを指し、例えば、Ａ−Ｒａｆ、Ｂ−Ｒａｆ、および／またはＣ−Ｒａｆ（ａｋａ  Ｒａｆ１）が含まれる。いくつかの実施形態において、ＲａｆはヒトＲａｆキナーゼである。いくつかの実施形態において、阻害は、タンパク質間相互作用（例えばＧＡＳ６のＡＸＬへの結合）の阻害を指す。いくつかの実施形態において、阻害は、タンパク質機能（例えばＧＡＳ６（ＡＡＡ５８４９４．１）の別のタンパク質との相互作用または受容体結合）の阻害を指す。
【００６３】
「調節物質」という用語は、標的分子のレベルまたは標的分子の機能を増加または減少させる組成物を指す（例えば、標的はキナーゼであり得、その機能は分子をリン酸化することであり得る）。いくつかの実施形態において、キナーゼ調節物質は、細胞内のキナーゼの活性を低減させる化合物である。キナーゼ調節物質は、あるキナーゼの活性を低減させるが、別のキナーゼの酵素活性は増大させる場合があり、それぞれによって、細胞成長および増殖の低減または増大がもたらされる。いくつかの実施形態において、キナーゼ疾患調節物質（kinase disease modulator）は、キナーゼに関連する疾患（例えば、がん）の一つまたは複数の症状の重症度を低減する化合物である。ＲＥＴ調節物質はＲＥＴキナーゼの活性またはレベルを増加または減少させる化合物である。Ｒａｆ調節物質はＲａｆキナーゼの活性またはレベルを増加または減少させる化合物である。Ｂ−Ｒａｆ調節物質はＢ−Ｒａｆキナーゼの活性またはレベルを増加または減少させる化合物である。Ｓｒｃ調節物質はＳｒｃキナーゼの活性またはレベルを増加または減少させる化合物である。Ｓ６Ｋ調節物質はＳ６Ｋキナーゼの活性またはレベルを増加または減少させる化合物である。ＭＥＮ２調節物質は多発性内分泌腫瘍症２の症状を低減させる化合物である。Ｓ６Ｋ２調節物質はＳ６Ｋ２キナーゼの活性またはレベルを増加または減少させる化合物である。ｍＴＯＲ調節物質はｍＴＯＲキナーゼの活性レベル（activity level）を増加または減少させる化合物である。ＡＸＬ調節物質はＡＸＬキナーゼの活性またはレベルを増加または減少させる化合物である。ＧＡＳ６調節物質はＧＡＳ６のレベルまたは機能を増加または低減（例えば、受容体への結合または別のタンパク質との相互作用を介したシグナル経路の活性化または非活性化）させる化合物である。ＥＧＦＲ調節物質はＥＧＦＲキナーゼの活性またはレベルを増加または減少させる化合物である。ＭＥＫ調節物質はＭＥＫキナーゼ（例えばＭＥＫ１、ＭＥＫ２、ＭＥＫ１およびＭＥＫ２）の活性またはレベルを増加または減少させる化合物である。
【００６４】
「患者」または「治療を必要とする対象」は、本明細書で提供される医薬組成物を投与することにより治療され得る疾患または状態に罹患しているまたは罹患し易い生物を指す。非限定例として、ヒト、他の哺乳動物、ウシ、ラット、マウス、イヌ、サル、ヤギ、ヒツジ、雌ウシ、シカ、および他の非哺乳類動物が挙げられる。いくつかの実施形態において、患者はヒトである。
【００６５】
「疾患」または「状態」は、本明細書で提供される化合物または方法を用いて治療され得る、患者または対象の存在状態または健康状態を指す。いくつかの実施形態において、疾患は、活性化もしくは過活性（overactive）キナーゼまたは異常なキナーゼ活性に関連する（例えばそれによって引き起こされる）疾患である（例えば、多発性内分泌腫瘍症２、多発性内分泌腫瘍症２Ａ、多発性内分泌腫瘍症２Ｂ、家族性甲状腺髄様がん、甲状腺髄様癌、褐色細胞腫、原発性副甲状腺機能亢進症、腸管神経節神経腫症（intestinal ganglioneuromatosis）、副甲状腺過形成、または粘膜神経腫）。いくつかの実施形態において、疾患は、活性化もしくは過活性キナーゼ（例えばＡＸＬ）または異常なキナーゼ（例えばＡＸＬ）活性に関連する（例えばそれによって引き起こされる）疾患である（例えば、がん、肺がん、非小細胞肺がん、エルロチニブ抵抗性がん、エルロチニブ抵抗性肺がん、エルロチニブ抵抗性非小細胞肺がん、ゲフィチニブ抵抗性がん、ゲフィチニブ抵抗性肺がん、ゲフィチニブ抵抗性非小細胞肺がん、乳がん、膵がん、転移性非小細胞肺がん、転移性膵がん、エルロチニブ抵抗性膵がん、慢性骨髄性白血病、グリア芽腫、黒色腫、骨肉腫、赤血球性および巨核球性白血病、子宮がん、結腸がん、前立腺がん、甲状腺がん、卵巣がん、肝臓がん、消化管間質腫瘍、腎細胞癌、急性骨髄性白血病、または胃がん）。いくつかの実施形態において、疾患は、活性化もしくは過活性キナーゼ（例えばＡＸＬ）または異常なキナーゼ（例えばＡＸＬ）活性に関連する（例えばそれによって引き起こされる）疾患である（例えば、がん、肺がん、非小細胞肺がん、エルロチニブ抵抗性がん、エルロチニブ抵抗性肺がん、エルロチニブ抵抗性非小細胞肺がん、ゲフィチニブ抵抗性がん、ゲフィチニブ抵抗性肺がん、ゲフィチニブ抵抗性非小細胞肺がん、乳がん、膵がん、転移性非小細胞肺がん、転移性膵がん、またはエルロチニブ抵抗性膵がん  。疾患、障害、または状態の例としては、限定はされないが、多発性内分泌腫瘍症２、多発性内分泌腫瘍症２Ａ、多発性内分泌腫瘍症２Ｂ、家族性甲状腺髄様がん（家族性甲状腺髄様癌としても知られている）、甲状腺髄様癌、褐色細胞腫、原発性副甲状腺機能亢進症、腸管神経節神経腫症、副甲状腺過形成、粘膜神経腫、黒色腫、結腸直腸がん、乳頭様甲状腺がん、乳がん、肝細胞癌、肺がん、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、前頭側頭型認知症、ウシ海綿状脳症（ＢＳＥ）、クロイツフェルト・ヤコブ病、ゲルストマン・ストロイスラー・シャインカー症候群、クールー病、プリオン病、神経変性疾患、前頭側頭型認知症、がん、循環器疾患、高血圧症、シンドロームＸ、うつ病、不安、緑内障、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）または後天性免疫不全症候群（エイズ）、神経変性、アルツハイマー病、パーキンソン病、認知強化（cognition enhancement）、クッシング症候群、アジソン病、骨粗しょう症、虚弱、筋肉虚弱、炎症性疾患、変形性関節症、関節リウマチ、喘息および鼻炎、副腎機能関連病、ウイルス感染、免疫不全症、免疫調節、自己免疫疾患、アレルギー、創傷治癒、強迫行動、多剤耐性、中毒、精神病、食欲不振、悪液質、心的外傷後ストレス症候群、手術後骨折（post-surgical bone fracture）、医学的異化反応（medical catabolism）、主要な精神病性うつ病、軽度認知機能障害、精神病、認知症、高血糖症、ストレス障害、統合失調症治療薬により誘発される体重増加、せん妄、うつ病患者における認知障害、ダウン症候群を有する個体における認知衰退、インターフェロンα治療に関連する精神病、慢性疼痛、胃食道逆流性疾患に関連する疼痛、産後精神病、産後うつ病、早産児における神経障害、片頭痛、脳卒中、動脈瘤、脳動脈瘤（brain aneurysm, cerebral aneurysm）、脳発作、脳血管発作、虚血、血栓症、動脈塞栓、出血、一過性脳虚血発作、貧血症、塞栓症、全身性低灌流（systemic hypoperfusion）、静脈血栓症、関節炎、再灌流障害、皮膚の疾患もしくは状態、ざ瘡、尋常性ざ瘡、毛孔角化症、急性前骨髄球性白血病（acute, promyelocytic leukemia）、脱毛症、酒さ性ざ瘡、道化師様魚鱗癬、色素性乾皮症、角化症、神経芽細胞腫、進行性骨化性線維異形成症（fibrodysplasia ossificans progressive）、湿疹、酒さ、日焼けによる損傷、しわ、または美容状態（cosmetic condition）が挙げられる。いくつかの例において、「疾患」または「状態」は、がんを指す。いくつかのさらなる例において、「がん」は、ヒトのがんおよび癌腫、肉腫、腺癌、リンパ腫、白血病等を指し、例えば、固形がんおよびリンパ系がん、腎がん、乳房がん、肺がん、膀胱がん、結腸がん、卵巣がん、前立腺がん、膵がん、胃がん、脳がん、頭頸部がん、皮膚がん、子宮がん、精巣がん、神経膠腫、食道がん、および肝がん（例えば肝細胞癌）、リンパ腫（例えば前駆Ｂリンパ芽球性リンパ腫（B-acute lymphoblastic lymphoma））、非ホジキンリンパ腫（例えば、バーキットリンパ腫、小細胞型リンパ腫、および大細胞型リンパ腫（large Cell lymphoma））、ホジキンリンパ腫、白血病（例えばＡＭＬ、ＡＬＬ、およびＣＭＬ）、または多発性骨髄腫が含まれる。
【００６６】
本明細書で使用される場合、「神経変性疾患」という用語は、対象の神経系の機能が損なわれる疾患または状態を指す。本明細書に記載の化合物または方法を用いて治療され得る神経変性疾患の例としては、アレキサンダー病、アルパース病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、毛細血管拡張性運動失調、バッテン病（シュピールマイアー−フォークト−シェーグレン−バッテン病（Ｓｐｉｅｌｍｅｙｅｒ−Ｖｏｇｔ−Ｓｊｏｇｒｅｎ−Ｂａｔｔｅｎ  ｄｉｓｅａｓｅ）としても知られている）、ウシ海綿状脳症（ＢＳＥ）、カナバン病、コケイン症候群、大脳皮質基底核変性症、クロイツフェルト・ヤコブ病、前頭側頭型認知症、ゲルストマン・ストロイスラー・シャインカー症候群、ハンチントン病、ＨＩＶ関連認知症、ケネディ病（Kennedy's disease）、クラッベ病、クールー病、レビー小体型認知症、マシャド・ジョセフ病（脊髄小脳失調症３型）、多発性硬化症、多系統萎縮症、ナルコレプシー、神経ボレリア症、パーキンソン病、ペリツェウス・メルツバッハー病、ピック病、原発性側索硬化症、プリオン病、レフサム病、サンドホフ病、シルダー病、悪性貧血に続発する亜急性連合性脊髄変性症、精神分裂病、脊髄小脳失調症（様々な特徴を有する複数の型）、脊髄性筋萎縮症、スティール・リチャードソン・オルゼウスキー病、または脊髄癆が挙げられる。
【００６７】
本明細書で使用される場合、「自己免疫疾患」という用語は、対象の免疫系が、対象の一つまたは複数の成分（例えば生体分子、タンパク質、細胞、組織、器官等）に対し異常に（irregularly）反応する疾患または状態を指す。いくつかの実施形態において、自己免疫疾患は、対象の免疫系が対象の一つまたは複数の成分に対し、係る成分が自己でないかのように異常に反応する状態である。本明細書で提供される化合物または方法を用いて治療され得る自己免疫疾患の例としては、急性播種性脳脊髄炎（ＡＤＥＭ）、急性散在性脳脊髄炎、アジソン病、無ガンマグロブリン血症、喘息、アレルギー性喘息、アレルギー性鼻炎、円形脱毛症、アミロイドーシス、強直性脊椎炎、抗ＧＢＭ／抗ＴＢＭ腎炎、抗リン脂質症候群（ＡＰＳ）、関節炎、自己免疫性再生不良性貧血、自己免疫性自律神経障害、自己免疫性肝炎、自己免疫性高脂血症、自己免疫性免疫不全症、自己免疫性内耳疾患（ＡＩＥＤ）、自己免疫性心筋炎、自己免疫性膵炎、自己免疫性網膜症、自己免疫性血小板減少性紫斑病（ＡＴＰ）、自己免疫性甲状腺疾患、軸索型＆神経型ニューロパチー（Axonal & neuronal neuropathies）、バロー病、ベーチェット病、水疱性類天疱瘡、心筋症、キャッスルマン病、セリアック病、シャーガス病、慢性炎症性脱髄性多発ニューロパチー（ＣＩＤＰ）、慢性再発性多巣性骨髄炎（ＣＲＭＯ）、チャーグ−ストラウス症候群、瘢痕性類天疱瘡／良性粘膜類天疱瘡、クローン病、コーガン症候群、寒冷凝集素症、先天性心ブロック、コクサッキー心筋炎（Coxsackie myocarditis）、クレスト症候群（CREST disease）、本態性混合型クリオグロブリン血症、脱髄性ニューロパチー、疱疹状皮膚炎、皮膚筋炎、デビック病（視神経脊髄炎）、円板状ループス、ドレスラー症候群、子宮内膜症、好酸球性筋膜炎、結節性紅斑、実験的アレルギー性脳脊髄炎、エヴァンズ症候群、線維化肺胞炎、巨細胞性動脈炎（側頭動脈炎）、糸球体腎炎、グッドパスチャー症候群、グレーブス病、グレーブス眼症、ギラン・バレー症候群、橋本脳炎（Hashimoto's encephalitis）、橋本甲状腺炎、溶血性貧血、ヘノッホ・シェーンライン紫斑病、妊娠性疱疹、低ガンマグロブリン血症、魚鱗癬、特発性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）、ＩｇＡ腎症、ＩｇＧ４関連硬化性疾患、免疫調節性リポ蛋白（Immunoregulatory lipoprotein）、封入体筋炎、炎症性腸疾患、インスリン依存性糖尿病（１型）、間質性膀胱炎、若年性関節炎、若年性糖尿病、川崎病、ランバート・イートン症候群、白血球破壊性血管炎、扁平苔癬、硬化性苔癬、木質結膜炎、線状ＩｇＡ病（ＬＡＤ）、狼瘡（ＳＬＥ）、ライム病ボレノア、慢性メニエール病（chronic,  Meniere's disease）、顕微鏡的多発血管炎、混合結合組織病（ＭＣＴＤ）、モーレン潰瘍、ムッハ・ハーベルマン病、多発性硬化症、重症筋無力症、筋炎、ナルコレプシー、視神経脊髄炎（デビック病）、好中球減少症、眼瘢痕性類天疱瘡、視神経炎、回帰性リウマチ、ＰＡＮＤＡＳ（連鎖球菌性小児自己免疫神経精神障害）、傍腫瘍性小脳変性症、発作性夜間血色素尿症（ＰＮＨ）、パリー・ロンベルク症候群、パーソネージ・ターナー症候群（parsonnage-Turner syndrome）、毛様体扁平部炎（周辺性ブドウ膜炎）、天疱瘡、末梢神経障害、静脈周囲性脳脊髄炎（Perivenous encephalomyelitis）、悪性貧血、ＰＯＥＭＳ症候群、結節性多発動脈炎、Ｉ型、ＩＩ型、＆ＩＩＩ型自己免疫性多腺性症候群（polyglandular syndromes）、リウマチ性多発筋痛症（Polymyalgia rheumatic）、多発性筋炎、心筋梗塞後症候群、心膜切開後症候群、プロゲステロン皮膚炎、原発性胆汁性肝硬変、原発性硬化性胆管炎、乾癬、乾癬性関節炎（Psoriatic, arthritis）、特発性肺線維症、壊疸性膿皮症（pyoderma gangrenous）、赤芽球癆、レイノー現象、反射性交感神経性ジストロフィー、ライター症候群、再発性多発性軟骨炎、不穏下肢症候群、後腹膜線維症、リウマチ熱、関節リウマチ、サルコイドーシス、シュミット症候群、強膜炎、強皮症、シェーグレン症候群、精子および精巣の自己免疫（sperm & testicular autoimmunity）、全身硬直症候群、亜急性細菌性心内膜炎（ＳＢＥ）、スザック症候群（Susac's syndrome）、交感性眼炎、高安動脈炎、側頭動脈炎／巨細胞性動脈炎、血小板減少性紫斑病（ＴＴＰ）、トローザ・ハント症候群、横断性脊髄炎、潰瘍性大腸炎、未分化結合組織病（ＵＣＴＤ）、ブドウ膜炎、脈管炎、小水疱水疱性皮膚病、白斑、またはウェゲナー肉芽腫症が挙げられる。
【００６８】
本明細書で使用される場合、「炎症性疾患」という用語は、異常な炎症に特徴付けられるいかなる疾患をも指す。本明細書で提供される化合物または方法を用いて治療され得る炎症性疾患の例としては、関節炎、関節リウマチ、乾癬性関節炎、若年性特発性関節炎、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、重症筋無力症、若年発症糖尿病、１型糖尿病、ギラン・バレー症候群、橋本脳炎（Hashimoto's encephalitis）、橋本甲状腺炎、強直性脊椎炎、乾癬、シェーグレン症候群、脈管炎、糸球体腎炎、自己免疫性甲状腺炎、ベーチェット病、クローン病、潰瘍性大腸炎、水疱性類天疱瘡、サルコイドーシス、魚鱗癬、グレーブス眼症、炎症性腸疾患、アジソン病、白斑、喘息、またはアレルギー性喘息が挙げられる。
【００６９】
本明細書で使用される場合、「循環器疾患」という用語は、心臓または血管に影響を及ぼす疾患または状態を指す。実施形態において、循環器疾患には、アテローム性動脈硬化によって誘発または悪化する疾患が含まれる。本明細書で提供される化合物または方法を用いて治療され得る循環器疾患の例としては、アルコール性心筋症、冠動脈疾患、先天性心疾患、不整脈源性右室心筋症、拘束型心筋症、非圧縮心筋症（Noncompaction Cardiomyopathy）、真性糖尿病、高血圧症、高ホモシステイン血症、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化、虚血性心疾患、心不全、肺性心、高血圧性心疾患、左室肥大、冠動脈心疾患、（うっ血性）心不全、高血圧性心筋症、心不整脈、炎症性心疾患、心内膜炎、炎症性心肥大、心筋炎、心臓弁膜症、脳卒中、または心筋梗塞が挙げられる。いくつかの実施形態において、循環器疾患の治療には、循環器疾患によって引き起こされる状態または症状の治療が含まれる。そのような治療の非限定例は、心筋梗塞が発生した後の、心筋梗塞に起因する合併症の治療である。
【００７０】
本明細書で使用される場合、「がん」という用語は、哺乳動物にみられる、あらゆる型のがん、新生物または悪性腫瘍（例えば、白血病、癌腫および肉腫）を指す。本明細書で提供される化合物または方法を用いて治療され得るがんの例としては、甲状腺がん、内分泌系がん、脳がん、乳がん、子宮頸部がん、結腸がん、頭頸部がん、肝がん、腎がん、肺がん、非小細胞肺がん、黒色腫、中皮腫、卵巣がん、膵がん、肉腫、胃がん、子宮がんまたは髄芽細胞腫が挙げられる。さらなる例としては、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、神経芽細胞腫、神経膠腫、多形神経膠芽腫、卵巣がん、横紋筋肉腫、原発性血小板血症、原発性マクログロブリン血症、原発性脳腫瘍、膵臓の悪性インスリノーマ（insulanoma）、悪性カルチノイド、膀胱がん、前悪性皮膚病変、精巣がん、リンパ腫、甲状腺がん、神経芽細胞腫、食道がん、尿生殖路がん、悪性高カルシウム血症、子宮内膜がん、副腎皮質がん、膵内分泌腺もしくは膵外分泌腺の新生物、甲状腺髄様がん、甲状腺髄様癌、黒色腫、結腸直腸がん、乳頭様甲状腺がん、肝細胞癌、または前立腺がんが挙げられる。
【００７１】
「白血病」という用語は、広く、造血臓器の進行性悪性疾患を指し、概して、血液および骨髄中の白血球およびそれらの前駆体の、異常な増殖および発生に特徴付けられる。白血病は概して、（１）疾患の持続期間および特徴：急性または慢性）；（２）関わる細胞の種類：骨髄系（骨髄性）、リンパ系（リンパ性）、または単球系；および（３）血液中の異常細胞の数の増加または非増加：白血病性または無白血病性（亜白血病性）に基づいて、臨床学的に分類される。本明細書で提供される化合物または方法を用いて治療され得る白血病の例としては、例えば、急性非リンパ性白血病、慢性リンパ球性白血病、急性顆粒球性白血病、慢性顆粒球性白血病、急性前骨髄球性白血病、成人Ｔ細胞白血病、無白血病性白血病、白血球血症性白血病（leukocythemic leukemia）、好塩基球性白血病（basophylic leukemia）、芽細胞性白血病（blast cell leukemia）、ウシ白血病、慢性骨髄性白血病、皮膚白血病、胎生細胞性白血病、好酸球性白血病、グロス白血病、有毛細胞白血病、血芽球性白血病（hemoblastic leukemia）、血球芽細胞白血病（hemocytoblastic leukemia）、組織球性白血病、幹細胞性白血病、急性単球性白血病、白血球減少性白血病、リンパ性白血病、リンパ芽球性白血病、リンパ球性白血病（lymphocytic leukemia）、リンパ向性白血病（lymphogenous leukemia）、リンパ様白血病（lymphoid leukemia）、リンパ肉腫細胞性白血病、マスト細胞白血病、巨核球性白血病、小骨髄芽球性白血病、単球性白血病、骨髄芽球性白血病、骨髄性白血病、骨髄顆粒球性白血病（myeloid granulocytic leukemia）、骨髄単球性白血病、ネーゲリ白血病（Naegeli leukemia）、形質細胞性白血病、多発性骨髄腫、形質細胞性白血病、前骨髄球性白血病、リーダー細胞性白血病、シリング白血病、幹細胞性白血病、亜白血性白血病、または未分化細胞性白血病が挙げられる。
【００７２】
「肉腫」という用語は、概して、胎児結合組織等の物質で構成され、概して繊維性または均質な物質中に密に埋まった細胞で構成されている腫瘍を指す。本明細書で提供される化合物または方法を用いて治療され得る肉腫としては、軟骨肉腫、線維肉腫、リンパ肉腫、黒色肉腫、粘液肉腫、骨肉腫、アバーネシー肉腫（Abemethy’s sarcoma）、脂肪肉腫（adipose sarcoma）、脂肪肉腫（liposarcoma）、胞状軟部肉腫、エナメル上皮肉腫、ブドウ状肉腫、緑色肉腫（chloroma sarcoma）、絨毛癌、胎児性肉腫、ウィルムス腫瘍肉腫（Wilms’ tumor sarcoma）、子宮内膜肉腫、間質性肉腫、ユーイング肉腫、筋膜肉腫、線維芽細胞性肉腫（fibroblastic sarcoma）、巨細胞肉腫、顆粒球性肉腫、ホジキン肉腫、特発性多発色素沈着出血性肉腫（idiopathic multiple pigmented hemorrhagic sarcoma）、Ｂ細胞性免疫芽球肉腫（immunoblastic sarcoma of B cells）、リンパ腫、Ｔ細胞性免疫芽球肉腫（immunoblastic sarcoma of T-cells）、イエンセン肉腫、カポジ肉腫、クッパー星細胞肉腫、血管肉腫、白血肉腫、悪性間葉細胞腫肉腫（malignant mesenchymoma sarcoma）、傍骨肉腫、網状赤血球性肉腫（reticulocytic sarcoma）、ラウス肉腫、漿液嚢胞性肉腫、滑膜肉腫、または毛細管拡張性肉腫（telangiectaltic sarcoma）が挙げられる。
【００７３】
「黒色腫」という用語は、皮膚および他の器官のメラニン細胞系から生じる腫瘍を意味すると考えられる。本明細書で提供される化合物または方法を用いて治療され得る黒色腫としては、例えば、末端部黒子黒色腫、無色素性黒色腫、良性若年性黒色腫、クラウドマン黒色腫、Ｓ９１黒色腫、ハーディング−パッセー黒色腫、若年性黒色腫、悪性黒子型黒色腫、悪性黒色腫、結節性黒色腫、爪下黒色腫（subungal melanoma）、または表在拡大型黒色腫が挙げられる。
【００７４】
「癌腫」という用語は、周辺組織に浸潤し転移を起こし易い上皮細胞で構成される悪性新生物を指す。本明細書で提供される化合物または方法を用いて治療され得る癌腫の例としては、例えば、甲状腺髄様癌、家族性甲状腺髄様癌、小葉癌（acinar carcinoma）、小葉癌（acinous carcinoma）、腺嚢癌腫、腺様嚢胞癌、腺様癌、副腎皮質癌、肺胞癌、肺胞細胞癌、基底細胞癌、基底細胞性癌（carcinoma basocellulare）、類基底細胞癌、基底扁平細胞癌（basosquamous cell carcinoma）、細気管支肺胞上皮癌、細気管支癌、気管支原性癌、脳様癌（cerebriform carcinoma）、胆管細胞癌、絨毛癌、膠様癌、面皰癌、子宮体部癌、篩状癌、よろい状癌、皮膚癌、円柱状（cylindrical carcinoma）、円柱細胞癌、腺管癌、硬性癌、胎生期癌、脳様癌（encephaloid carcinoma）、類表皮癌（epiermoid carcinoma）、腺上皮癌、外方発育癌、潰瘍癌、線維癌、ゼラチン状癌腫（gelatiniforni carcinoma）、膠様癌、巨細胞癌、巨大細胞癌、腺癌、顆粒膜細胞癌、毛母癌、血様癌、肝細胞癌、ヒュルトレ細胞癌、硝子状癌、副腎様癌（hypernephroid carcinoma）、乳児胎児性癌（infantile embryonal carcinoma）、上皮内癌、表皮内癌、上皮内癌、クロムペッヘル癌（Krompecher's carcinoma）、クルチツキー細胞癌（Kulchitzky-cell carcinoma）、大細胞癌、レンズ状癌（lenticular carcinoma, carcinoma lenticulare）、脂肪腫様癌、リンパ上皮癌、髄様癌（carcinoma medullare, medullary carcinoma）、悪性黒色腫、軟性癌、粘液性癌、粘液分泌癌、粘液細胞癌、粘表皮癌、粘液癌、粘液性癌、粘液腫様癌、上咽頭癌、燕麦細胞癌、骨化性癌、類骨癌（osteoid carcinoma）、乳頭状癌、門脈周囲癌、前浸潤癌、有棘細胞癌（prickle cell carcinoma）、軟性癌、腎臓の腎細胞癌、予備細胞癌、肉腫様癌、シュナイダー癌腫、硬性癌、陰嚢癌、印環細胞癌、単純癌、小細胞癌、バレイショ状癌、回転楕円面細胞癌腫、紡錘細胞癌、海綿様癌、扁平上皮癌、扁平上皮癌、紐様癌（string carcinoma）、血管拡張癌、細血管拡張症様癌（carcinoma telangiectodes）、移行上皮癌、結節癌（carcinoma tuberosum, tuberous carcinoma）、疣状癌、または絨毛癌が挙げられる。
【００７５】
「ＭＥＮ２関連がん」（「ＭＥＮ２関連がん」とも称される）は、ＭＥＮ２症候群によって引き起こされるがんを指す。ＭＥＮ２ＡおよびＭＥＮ２ＢはＭＥＮ２の亜型であり、当該技術分野において周知である。「異常なＲｅｔ活性に関連するがん」（「Ｒｅｔ関連がん」とも称される）は、異常なＲｅｔ活性（例えば、変異型Ｒｅｔ遺伝子、Ｒｅｔ融合物（例えば、ＣＣＤＣ６−ＲＥＴ融合物またはＫＩＦ５Ｂ−ＲＥＴ融合物））によって引き起こされるがんである。Ｒｅｔ関連がんには、甲状腺髄様癌、褐色細胞腫、原発性副甲状腺機能亢進症、腸管神経節神経腫症、副甲状腺過形成、または粘膜神経腫が含まれ得る。「異常なＲａｆ活性に関連するがん」（「Ｒａｆ関連がん」とも称される）は、異常なＲａｆ活性（例えば、変異型Ｒａｆ遺伝子または異常量のＲａｆタンパク質）によって引き起こされるがんである。「異常なＢ−Ｒａｆ活性に関連するがん」（「Ｂ−Ｒａｆ関連がん」とも称される）は、は、異常なＢ−Ｒａｆ活性（例えば、変異型Ｂ−Ｒａｆ遺伝子または異常量のＢ−Ｒａｆタンパク質）によって引き起こされるがんである。Ｒａｆ関連がんには、肺がん、黒色腫、結腸直腸がん、または乳頭様甲状腺がんが含まれ得る。「異常なＳｒｃ活性」（「Ｓｒｃ関連がん」とも称される）に関連するがんは、異常なＳｒｃ活性（例えば変異型Ｓｒｃ遺伝子）によって引き起こされるがんである。Ｓｒｃ関連がんには乳がんが含まれ得る。「異常なＳ６Ｋキナーゼ活性に関連するがん」（「Ｓ６Ｋキナーゼ関連がん」とも称される）は、異常なＳ６Ｋキナーゼ活性（例えば変異型Ｓ６Ｋ遺伝子）によって引き起こされるがんである。Ｓ６Ｋキナーゼ関連がんには、肝細胞癌または肺がんが含まれ得る。「異常なＡＸＬキナーゼ活性に関連するがん」（「ＡＸＬキナーゼ関連がん」とも称される）は、異常なＡＸＬキナーゼ活性（例えば変異型ＡＸＬ遺伝子または異常量のＡＸＬタンパク質または異常量のＡＸＬタンパク質リガンド（例えばＧＡＳ６））によって引き起こされるがんである。ＡＸＬキナーゼ関連がんには、肺がん、非小細胞肺がん、ＥＧＦＲを標的とする治療法または治療剤に耐性があるがん（例えば、肺がん、非小細胞肺がん）、エルロチニブ抵抗性肺がん、ゲフィチニブ抵抗性肺がん、膵がん、転移性がん、慢性骨髄性白血病、グリア芽腫、黒色腫、骨肉腫、赤血球性および巨核球性白血病、子宮がん、結腸がん、前立腺がん、甲状腺がん、卵巣がん、肝臓がん、消化管間質腫瘍、腎細胞癌、急性骨髄性白血病、胃がん、または乳がんが含まれ得る。「異常なＲａｆキナーゼ活性およびＳ６Ｋキナーゼ活性に関連するがん」（「ＲａｆおよびＳ６Ｋキナーゼ関連がん」とも称される）は、異常なＲａｆキナーゼ活性および異常なＳ６Ｋキナーゼ活性によって引き起こされるがんである。「異常なＢ−Ｒａｆキナーゼ活性およびＳ６Ｋキナーゼ活性に関連するがん」（「Ｂ−ＲａｆおよびＳ６Ｋキナーゼ関連がん」とも称される）は、異常なＢ−Ｒａｆキナーゼ活性および異常なＳ６Ｋキナーゼ活性によって引き起こされるがんである。ＲａｆおよびＳ６Ｋキナーゼ関連がんには肺がんに含まれ得る。「異常なＳ６Ｋ２キナーゼ活性に関連するがん」（「Ｓ６Ｋ２キナーゼ関連がん」とも称される）は、異常なＳ６Ｋ２キナーゼ活性（例えば変異型Ｓ６Ｋ２遺伝子）によって引き起こされるがんである。Ｒｅｔ、Ｒａｆ、Ｂ−Ｒａｆ、Ｓｒｃ、Ｓ６Ｋ、ＡＸＬ、またはｍＴＯＲキナーゼのうちの一つまたは複数の異常な活性に関連する他のがんは当該技術分野において周知であり、そのようながんの特定は当業者の技術の範囲内である。
【００７６】
「薬剤的に許容できる賦形剤」および「薬剤的に許容できる担体」は、対象への活性薬剤の投与および対象による活性薬剤の吸収を補助する物質を指し、本発明の組成物は、患者に対する有意な有害毒性効果を引き起こすことなく、それらを含有することができる。薬剤的に許容できる賦形剤の例としては、限定はされないが、水、ＮａＣｌ、生理食塩液、乳酸加リンガー液、通常スクロース（normal sucrose）、通常グルコース（normal glucose）、結合剤、充填剤、崩壊剤、滑沢剤、剤皮、甘味剤、加香剤、塩類溶液（例えばリンゲル液）、アルコール、油剤、ゼラチン剤、炭水化物（例えば、ラクトース、アミロースまたはデンプン）、脂肪酸エステル、ヒドロキシメチルセルロース（hydroxymethycellulose）、ポリビニルピロリジン（polyvinyl pyrrolidine）、および着色剤(colors)等が挙げられる。そのような調製物は無菌化することが可能であり、所望により、本発明の化合物と有害な反応を起こさない、滑沢剤、保存剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、浸透圧に影響を与えるための塩、緩衝液、着色剤(coloring substance)、および／または芳香剤（aromatic substance）等の助剤と混合することができる。他の医薬品賦形剤が本発明に有用であることは、当業者に理解される。
【００７７】
「調製」という用語には、カプセルを与える担体としてカプセル化剤（encapsulating material）を含有する活性化合物の製剤が含まれることが意図され、カプセルの中で、他の担体を含んでいてもいなくてもよい有効成分は担体に取り囲まれることにより、それと会合状態にある。同様に、カシェ剤および菓子錠剤も含まれる。錠剤、散剤、カプセル剤、丸剤、カシェ剤、および菓子錠剤は、経口投与に適した固体剤形として使用することができる。
【００７８】
本明細書で使用される場合、「投与」という用語は、対象への、経口投与、非経口投与、坐剤としての投与、局所的な接触、静脈内投与、腹腔内投与、筋肉内投与、病巣内投与、くも膜下腔内投与、鼻腔内投与もしくは皮下投与、または徐放デバイス（例えばミニ浸透圧ポンプ）の埋め込みを意味する。投与はいかなる経路によっても行われ、例えば、非経口投与および経粘膜投与（例えば、頬側、舌下、口蓋、歯肉、経鼻、膣内、直腸内、または経皮投与）等である。非経口投与としては、例えば、静脈内投与、筋肉内投与、細動脈投与内投与、皮内投与、皮下投与、腹腔内投与、心室内（intraventricular）投与、および頭蓋内投与が挙げられる。他の送達様式としては、限定はされないが、リポソーム製剤、静脈内点滴、経皮パッチ等の使用が挙げられる。「同時投与」は、本明細書に記載の組成物が、一つまたは複数の追加の治療（例えば、化学療法、ホルモン療法、放射線療法、または免疫療法等のがん治療）の投与と、同時に、直前に、または直後に投与されることを意味する。本発明の化合物は、患者に、単独投与または同時投与することができる。同時投与には、本化合物の、別々のまたは併用（２つ以上の化合物）における、同時投与または連続投与が含まれることが意図される。従って、調製物は、所望により、他の作用物質（例えば、代謝低下剤、抗がん剤）と組み合わせることもできる。本発明の組成物は、塗付用の棒、液剤、懸濁剤、乳剤、ゲル剤、クリーム剤、軟膏剤、パスタ剤、ゼリー剤、塗布剤、散剤、およびエアロゾルとして製剤化されて、経皮的に、局所的経路により、送達することができる。
【００７９】
「キナーゼ阻害剤を投与する（またはキナーゼ阻害剤の投与）」という用語は、一つまたは複数のキナーゼ（例えば、Ｒｅｔキナーゼ阻害剤、Ｒａｆキナーゼ阻害剤、Ｂ−Ｒａｆキナーゼ阻害剤Ｓｒｃキナーゼ阻害剤、Ｓ６Ｋキナーゼ阻害剤、ｍＴＯＲキナーゼ阻害剤、Ｓ６Ｋ２キナーゼ阻害剤、ＡＸＬキナーゼ阻害剤、またはＲｅｔ／Ｒａｆ／Ｓｒｃ／Ｓ６Ｋキナーゼ阻害剤もしくはＲｅｔ／Ｒａｆ／Ｓｒｃ／Ｓ６Ｋ／ｍＴＯＲキナーゼ阻害剤もしくはＲｅｔ／Ｂ−Ｒａｆ／Ｓｒｃ／Ｓ６Ｋキナーゼ阻害剤等の複数キナーゼ阻害剤）の活性またはレベル（例えば量）を阻害する化合物を対象に投与すること、並びに、機序に束縛されるものではないが、十分な時間、該キナーゼ阻害剤に一つもしくは複数のキナーゼの活性を低減させること、または該キナーゼ阻害剤に疾患（例えば、キナーゼ阻害剤が、細胞周期をアレストし、細胞周期を緩徐化し、ＤＮＡ複製を低減し、細胞複製を低減し、細胞成長を低減し、転移を低減し、別の治療または化合物（例えば、抗がん剤、ＥＧＦＲ−標的療法、エルロチニブ、ゲフィチニブ）に対する耐性を克服し、アポトーシスを誘導もしくは増加し、または細胞死を引き起こすことができる、がん）の一つもしくは複数の症状を低減させることを意味する。
【００８０】
疾患（例えばタンパク質関連疾患、異常なＲｅｔ活性に関連するがん、Ｒａｆ関連がん、Ｂ−Ｒａｆ関連がん、Ｓｒｃ関連がん、Ｓ６Ｋキナーゼ関連がん、Ｓ６Ｋ２キナーゼ関連がん、ＡＸＬキナーゼ関連がん、ＥＧＦＲ関連がんまたは疾患、ＭＥＫ関連がんまたは疾患）を記載するために本明細書で使用される「関連」または「〜に関連する」という用語は、その疾患（例えば、がん）、またはその疾患の症状が、関連する疾患として記載されているもの、またはその疾患に関連していると記載されているものによって引き起こされることを意味する。例えば、異常なＲｅｔ活性に関連するがんは、異常なＲｅｔキナーゼ活性に（全体的または部分的に）起因するがん、または、その疾患の特定の症状が異常なＲｅｔ活性によって（全体的または部分的に）引き起こされるがんであり得る。本明細書で使用される場合、疾患に関連していると記載されるものは、原因物質である場合、その疾患の治療標的となり得る。例えば、異常なＲｅｔ活性に関連するがんまたはＲｅｔ関連がんは、Ｒｅｔ活性の増加ががんを引き起こす場合、Ｒｅｔ調節物質またはＲｅｔ阻害剤を用いて治療することができる。例えば、ＭＥＮ２に関連するがんは、ＭＥＮ２を有する対象が、ＭＥＮ２を有さない対象と比較してより高い発症リスクを有するがんであり得る。
【００８１】
「異常な」という用語は、本明細書で使用される場合、正常と異なることを指す。酵素活性を記述するのに使用される場合、異常なは、正常対照または正常な非疾患対照試料の平均値を超える、またはそれ未満の活性を指す。異常な活性は、異常な活性を正常または非疾患に関連する量に戻すことにより（例えば、本明細書に記載の化合物の投与または方法の使用によって）、疾患または一つもしくは複数の病徴の低減がもたらされる、疾患をもたらす活性の量を指し得る。
【００８２】
「抗がん剤」は、それのそのままの通常の意味において使用され、抗悪性腫瘍特性、または細胞の成長もしくは増殖を阻害する能力を有する組成物（例えば化合物、薬剤、拮抗薬、阻害剤、調節物質）を指す。いくつかの実施形態において、抗がん剤は化学療法剤である。いくつかの実施形態において、抗がん剤は、がん（例えば、肺がん、非小細胞肺がん、乳がん、膵がん、ＭＥＮ２関連がん、ＡＸＬキナーゼ関連がん）の治療法において有用であることが本明細書で確認された薬剤である。いくつかの実施形態において、抗がん剤は、がんの治療法において有用であることが本明細書で確認された薬剤である。いくつかの実施形態において、抗がん剤は、ＦＤＡまたは米国以外の国の同様の規制当局によって承認された、がん治療用の薬剤である。抗がん剤の例としては、限定はされないが、ＭＥＫ（例えば、ＭＥＫ１、ＭＥＫ２、またはＭＥＫ１およびＭＥＫ２）阻害剤（例えば、ＸＬ５１８、ＣＩ−１０４０、ＰＤ０３５９０１、セルメチニブ／ＡＺＤ６２４４、ＧＳＫ１１２０２１２／トラメチニブ、ＧＤＣ−０９７３、ＡＲＲＹ−１６２、ＡＲＲＹ−３００、ＡＺＤ８３３０、ＰＤ０３２５９０１、Ｕ０１２６、ＰＤ９８０５９、ＴＡＫ−７３３、ＰＤ３１８０８８、ＡＳ７０３０２６、ＢＡＹ８６９７６６）、アルキル化剤（例えば、シクロホスファミド、イホスファミド、クロラムブシル、ブスルファン、メルファラン、メクロレタミン、ウラムスチン、チオテパ、ニトロソ尿素、ナイトロジェンマスタード（例えば、メクロレタミン（mechloroethamine）、シクロホスファミド、クロラムブシル、メルファラン（meiphalan））、エチレンイミンおよびメチルメラミン（例えば、ヘキサメチルメラミン（hexamethlymelamine）、チオテパ）、スルホン酸アルキル（例えば、ブスルファン）、ニトロソ尿素（例えば、カルムスチン、ロムスチン（lomusitne）、セムスチン、ストレプトゾシン）、トリアゼン（ダカルバジン（decarbazine）））、代謝拮抗剤（例えば、５−アザチオプリン、ロイコボリン、カペシタビン、フルダラビン、ゲムシタビン、ペメトレキセド、ラルチトレキセド、葉酸類似体（例えば、メトトレキサート）、またはピリミジン類似体（例えば、フルオロウラシル、フロクスウリジン（floxouridine）、シタラビン）、プリン類似体（例えば、メルカプトプリン、チオグアニン、ペントスタチン）等）、植物性アルカロイド（例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビノレルビン、ビンデシン、ポドフィロトキシン、パクリタキセル、ドセタキセル等）、トポイソメラーゼ阻害剤（例えば、イリノテカン、トポテカン、アムサクリン、エトポシド（ＶＰ１６）、リン酸エトポシド、テニポシド等）、抗癌性抗生物質（例えば、ドキソルビシン、アドリアマイシン、ダウノルビシン、エピルビシン、アクチノマイシン、ブレオマイシン、マイトマイシン、ミトキサントロン、プリカマイシン等）、白金系化合物（例えばシスプラチン、オキサリプラチン（oxaloplatin）、カルボプラチン）、アントラセンジオン（例えば、ミトキサントロン）、置換尿素（例えば、ヒドロキシウレア）、メチルヒドラジン誘導体（例えば、プロカルバジン）、副腎皮質抑制剤（adrenocortical suppressant）（例えば、ミトタン、アミノグルテチミ��）、エピポドフィロトキシン（例えば、エトポシド）、抗菌剤（例えば、ダウノルビシン、ドキソルビシン、ブレオマイシン）、酵素（例えば、Ｌ−アスパラギナーゼ）、マイトジェン活性化プロテインキナーゼシグナル伝達の阻害剤（例えばＵ０１２６、ＰＤ９８０５９、ＰＤ１８４３５２、ＰＤ０３２５９０１、ＡＲＲＹ−１４２８８６、ＳＢ２３９０６３、ＳＰ６００１２５、ＢＡＹ４３−９００６、ワートマニン、またはＬＹ２９４００２、Ｓｙｋ阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、抗体（例えば、リツキサン）、ゴシポール（gossyphol）、ジーナセンス（genasense）、ポリフェノールＥ、クロロフシン、オールトランスレチノイン酸（ＡＴＲＡ）、ブリオスタチン、腫瘍壊死因子関連アポトーシス誘発リガンド（ＴＲＡＩＬ）、５−アザ−２’−デオキシシチジン、オールトランスレチノイン酸、ドキソルビシン、ビンクリスチン、エトポシド、ゲムシタビン、イマチニブ（グリーベック．ＲＴＭ．）、ゲルダナマイシン、１７−Ｎ−アリルアミノ−１７−デメトキシゲルダナマイシン（１７−ＡＡＧ）、フラボピリドール、ＬＹ２９４００２、ボルテゾミブ、トラスツズマブ、ＢＡＹ１１−７０８２、ＰＫＣ４１２、ＰＤ１８４３５２、２０−エピ−１、２５ジヒドロキシビタミンＤ３、５−エチニルウラシル、アビラテロン、アクラルビシン、アシルフルベン、アデシペノール、アドゼレシン、アルデスロイキン、ＡＬＬ−ＴＫ拮抗薬、アルトレタミン、アンバムスチン、アミドクス（amidox）、アミホスチン、アミノレブリン酸、アムルビシン、アムサクリン、アナグレリド、アナストロゾール、アンドログラホリド、血管新生抑制剤、拮抗薬Ｄ、拮抗薬Ｇ、アンタレリクス、抗背方化形態形成タンパク質１（anti-dorsalizing morphogenetic protein-1）、抗アンドロゲン、前立腺癌、抗エストロゲン剤、アンチネオプラストン、アンチセンスオリゴヌクレオチド、アフィジコリングリシナート、アポトーシス遺伝子モジュレーター、アポトーシス調節因子、アプリン酸、ａｒａ−ＣＤＰ−ＤＬ−ＰＴＢＡ、アルギニンデアミナーゼ、アスラクリン、アタメスタン、アトリムスチン、アキシナスタチン１、アキシナスタチン２、アキシナスタチン３、アザセトロン、アザトキシン、アザチロシン、バッカチンＩＩＩ誘導体、バラノール、バチマスタット、ＢＣＲ／ＡＢＬ拮抗薬、ベンゾクロリン（benzochlorin）、ベンゾイルスタウロスポリン、βラクタム誘導体、βアレチン、ベタクラマイシンＢ、ベツリン酸、ｂＦＧＦ阻害剤、ビカルタミド、ビサントレン、ビスアジリニルスペルミン（bisaziridinylspermine）、ビスナフィド、ビストラテンＡ、ビセレシン、ブレフラート、ブロピリミン、ブドチタン、ブチオニンスルホキシミン、カルシポトリオール、カルホスチンＣ、カンプトテシン誘導体、カナリアポックスＩＬ−２、カペシタビン、カルボキサミド−アミノ−トリアゾール、カルボキシアミドトリアゾール、ＣａＲｅｓｔ  Ｍ３、ＣＡＲＮ７００、軟骨由来阻害剤、カルゼレシン、カゼインキナーゼ阻害剤（ＩＣＯＳ）、カスタノスペルミン、セクロピンＢ、セトロレリクス、クロリン、クロロキノキサリンスルホンアミド、シカプロスト、シス−ポルフィリン、クラドリビン、クロミフェン類似体、クロトリマゾール、コリスマイシンＡ、���リスマイシンＢ、コンブレタスタチンＡ４、コンブレタスタチン類似体、コナゲニン、クランベシジン８１６、クリスナトール、クリプトフィシン８、クリプトフィシンＡ誘導体、クラシンＡ、シクロペンタアントラキノン、シクロプラタム（cycloplatam）、シペマイシン、シタラビンオクホスファート、細胞溶解因子、シトスタチン、ダクリズマブ、デシタビン、デヒドロジデムニンＢ、デスロレリン、デキサメタゾン、デキシホスファミド（dexifosfamide）、デクスラゾキサン、デクスベラパミル、ジアジクオン、ジデムニンＢ、ジドクス（didox）、ジエチルノルスペルミン、ジヒドロ−５−アザシチジン、９−ジオキサマイシン、ジフェニルスピロムスチン、ドコサノール、ドラセトロン、ドキシフルリジン、ドロロキシフェン、ドロナビノール、デュオカルマイシンＳＡ、エブセレン、エコムスチン、エデルフォシン（edelfosine）、エドレコロマブ、エフロールニチン、エレメン、エミテフール、エピルビシン、エプリステリド、エストラムスチン類似体、エストロゲン作動薬、エストロゲン拮抗薬、エタニダゾール、リン酸エトポシド、エキセメスタン、ファドロゾール、ファザラビン、フェンレチニド、フィルグラスチム、フィナステリド、フラボピリドール、フレゼラスチン、フルアステロン、フルダラビン、塩酸フルオロダウノルニシン（fluorodaunorunicin hydrochloride）、ホルフェニメックス、ホルメスタン、フォストリエシン、フォテムスチン、ガドリニウムテキサフィリン、硝酸ガリウム、ガロシタビン（galocitabine）、ガニレリクス、ゼラチナーゼ阻害剤、ゲムシタビン、グルタチオン阻害剤、ヘプスルファム、ヘレグリン、ヘキサメチレンビスアセトアミド、ヒペリシン、イバンドロン酸、イダルビシン、イドキシフェン、イドラマントン（idramantone）、イルモホシン、イロマスタット、イミダゾアクリドン（imidazoacridone）、イミキモド、免疫賦活ペプチド、インスリン様増殖因子−１受容体阻害剤、インターフェロン作動薬、インターフェロン、インターロイキン、ヨーベングアン、ヨードドキソルビシン、イポメアノール、４−イロプラクト（iroplact）、イルソグラジン、イソベンガゾール（isobengazole）、イソホモハリコンドリンＢ、イタセトロン、ジャスプラキノリド、カハラリドＦ、ラメラリンＮトリアセタート（lamellarin-N triacetate）、ランレオチド、レイナマイシン、レノグラスチム、硫酸レンチナン（lentinan sulfate）、レプトルスタチン、レトロゾール、白血病阻止因子、白血球αインターフェロン（leukocyte alpha interferon）、ロイプロリド＋エストロゲン＋プロゲステロン、リュープロレリン、レバミゾール、リアロゾール、直鎖ポリアミン類似体、親油性二糖ペプチド（lipophilic disaccharide peptide）、親油性白金化合物、リッソクリナミド７、ロバプラチン、ロンブリシン、ロメテレキソール、ロニダミン、ロソキサントロン、ロバスタチン、ロキソリビン、ラルトテカン、ルテチウムテキサフィリン、リソフィリン、細胞溶解性ペプチド、マイタンシン、マンノスタチンＡ、マリマスタット、マソプロコール、マスピン、マトリライシン阻害剤、マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤、メノガリル、メルバロン、メテレリン、メチオニナーゼ（methioninase）、メトクロプラミド、ＭＩＦ阻害剤、ミフェプリストン��ミルテホシン、ミリモスチム、ミスマッチ二本鎖ＲＮＡ、ミトグアゾン、ミトラクトール、マイトマイシン類似体、ミトナフィド、マイトトキシン線維芽細胞増殖因子−サポリン（mitotoxin fibroblast growth factor-saporin）、ミトキサントロン、モファロテン、モルグラモスチム、モノクローナル抗体、ヒト絨毛性ゴナドトロピン、モノホスホリルリピドＡ＋マイコバクテリア細胞壁ｓｋ（myobacterium cell wall sk）、モピダモール、多剤耐性遺伝子阻害剤、複数腫瘍抑制因子１（multiple tumor suppressor 1）に基づく治療、マスタード抗がん剤、ミカペルオキシドＢ、マイコバクテリア細胞壁抽出物、ミリアポロン、Ｎ−アセチルジナリン、Ｎ−置換ベンズアミド、ナファレリン、ナグレスチップ（nagrestip）、ナロキソン＋ペンタゾシン、ナパビン（napavin）、ナフテルピン、ナルトグラスチム、ネダプラチン、ネモルビシン、ネリドロン酸、中性エンドペプチダーゼ、ニルタミド、ニサマイシン、一酸化窒素修飾物質、窒素酸化物抗酸化剤、ニトルリン（nitrullyn）、Ｏ６−ベンジルグアニン、オクトレオチド、オキセノン、オリゴヌクレオチド、オナプリストン、オンダンセトロン、オンダンセトロン、オラシン（oracin）、経口サイトカイン誘導物質（oral cytokine inducer）、オルマプラチン、オサテロン、オキサリプラチン、オキサウノマイシン、パラウアミン、パルミトイルリゾキシン、パミドロン酸、パナキシトリオール、パノミフェン、パラバクチン、パゼリプチン、ペガスパルガーゼ、ペルデシン、ペントサンポリ硫酸ナトリウム、ペントスタチン、ペントロゾール（pentrozole）、ペルフルブロン、ペルホスファミド、ペリリルアルコール、フェナジノマイシン、フェニル酢酸塩、ホスファターゼ阻害剤、ピシバニール、塩酸ピロカルピン、ピラルビシン、ピリトレキシム、プラセチン（placetin）Ａ、プラセチンＢ、プラスミノーゲン活性化因子阻害因子、白金錯体、白金化合物、白金−トリアミン複合体、ポルフィマーナトリウム、ポルフィロマイシン、プレドニゾン、プロピルビス−アクリドン、プロスタグランジンＪ２、プロテアソーム阻害剤、プロテインＡベースの免疫変調成分、プロテインキナーゼＣ阻害剤、プロテインキナーゼＣ阻害剤、微細藻類（
microalgal）、タンパク質チロシンホスファターゼ阻害剤、プリンヌクレオシドホスホリラーゼ阻害剤、プルプリン、ピラゾロアクリジン、ピリドキシル化ヘモグロビンポリオキシエチレン共役体（pyridoxylated hemoglobin polyoxyethylerie conjugate）、ｒａｆ拮抗薬、ラルチトレキセド、ラモセトロン、ｒａｓファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤（ras farnesyl protein transferase inhibitor）、ｒａｓ阻害剤、ｒａｓ−ＧＡＰ阻害剤、脱メチル化レテリプチン（retelliptine demethylated）、レニウムＲｅ１８６エチドロネート、リゾキシン、リボザイム、ＲＩＩレチンアミド、ログレチミド、ロヒツキン、ロムルチド、ロキニメックス、ルビギノンＢ１、ルボキシル、サフィンゴール、サイントピン、ＳａｒＣＮＵ、サルコフィトールＡ、サルグラモスチム、Ｓｄｉ１模倣剤、セムスチン、老化由来阻害物質（senescence derived inhibitor）１、センスオリゴヌクレオチド、シグナル伝達阻害剤、シグナル伝達調節物質、一本鎖抗原−結合タンパク質、シゾフラン（sizofuran）、ソブゾキサン、ボロカプト酸ナトリウム（sodium borocaptate）、フェニル酢酸ナトリウム、ソルベロール（solverol）、ソマトメジン結合タンパク質、ソネルミン（sonermin）、スパルホス酸、スピカマイシンＤ、スピロムスチン、スプレノペンチン、スポンジスタチン１、スクアラミン、幹細胞阻害剤、幹細胞分裂阻害剤、スチピアミド、ストロメライシン阻害剤、スルフィノシン、過剰活性型血管作用性小腸ペプチド拮抗薬（superactive vasoactive intestinal peptide antagonist）、スラジスタ（suradista）、スラミン、スウェインソニン、合成グリコサミノグリカン、タリムスチン、タモキシフェンメチオジド、タウロムスチン、タザロテン、テコガランナトリウム（tecogalan sodium）、テガフール、テルラピリリウム（tellurapyrylium）、テロメラーゼ阻害剤、テモポルフィン、テモゾロミド、テニポシド、テトラクロロデカオキシド、テトラゾミン、タリブラスチン、チオコラリン、トロンボポエチン、トロンボポエチン模倣剤（thrombopoietin mimetic）、チマルファシン、サイモポエチン受容体作動薬、チモトリナン、甲状腺刺激ホルモン、エチルエチオプルプリンスズ、チラパザミン、二塩化チタノセン（titanocene bichloride）、トプセンチン、トレミフェン、全能性幹細胞因子（totipotent stem cell factor）、翻訳阻害剤、トレチノイン、トリアセチルウリジン、トリシリビン、トリメトレキサート、トリプトレリン、トロピセトロン、ツロステリド、チロシンキナーゼ阻害剤、チロホスチン、ＵＢＣ阻害剤、ウベニメクス、尿生殖洞由来増殖阻害因子、ウロキナーゼ受容体拮抗薬、バプレオチド、バリオリンＢ、ベクター系、赤血球遺伝子治療、ベラレソール、ベラミン（veramine）、ベルジン（verdin）、ベルテポルフィン、ビノレルビン、ビンキサルチン（vinxaltine）、ビタキシン（vitaxin）、ボロゾール、ザノテロン、ゼニプラチン、ジラスコルブ、ジノスタチンスチマラマー、アドリアマイシン、ダクチノマイシン、ブレオマイシン、ビンブラスチン、シスプラチン、アシビシン、アクラルビシン、塩酸アコダゾール（acodazole hydrochloride）、アクロニン、アドゼレシン、アルデスロイキン、アルトレタミン、アンボマイシン、酢酸アメタントロン、アミノグルテチミド、アムサクリン、アナストロゾール、アントラ��イシン、アスパラギナーゼ、アスペルリン、アザシチジン、アゼテパ、アゾトマイシン、バチマスタット、ベンゾデパ、ビカルタミド、塩酸ビサントレン、ジメシル酸ビスナフィド（bisnafide dimesylate）、ビセレシン、硫酸ブレオマイシン、ブレキナルナトリウム、ブロピリミン、ブスルファン、カクチノマイシン、カルステロン、カラセミド（caracemide）、カルベチマー、カルボプラチン、カルムスチン、塩酸カルビシン、カルゼレシン、セデフィンゴール、クロラムブシル、シロレマイシン（cirolemycin）、クラドリビン、メシル酸クリスナトール、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、塩酸ダウノルビシン、デシタビン、デキソルマプラチン（dexormaplatin）、デアザグアニン（dezaguanine）、メシル酸デアザグアニン（dezaguanine mesylate）、ジアジクオン、ドキソルビシン、塩酸ドキソルビシン、ドロロキシフェン、クエン酸ドロロキシフェン、プロピオン酸ドロモスタノロン、デュアゾマイシン、エダトレキサート、塩酸エフロルニチン、エルサマイシン、エンロプラチン、エンプロマート、エピプロピジン、塩酸エピルビシン、エルブロゾール（erbulozole）、塩酸エソルビシン、エストラムスチン、リン酸エストラムスチンナトリウム、エタニダゾール、エトポシド、リン酸エトポシド、エトプリン、塩酸ファドロゾール、ファザラビン、フェンレチニド、フロクスウリジン、リン酸フルダラビン、フルオロウラシル、フルオロシタビン（fluorocitabine）、ホスキドン、ホストリエシンナトリウム、ゲムシタビン、塩酸ゲムシタビン、ヒドロキシウレア、塩酸イダルビシン、イホスファミド、イイモホシン（iimofosine）、インターロイキンＩ1（例えば、組換えインターロイキンＩＩ、またはｒｌＬ．ｓｕｂ．２）、インターフェロンα−２ａ、インターフェロンα−２ｂ、インターフェロンα−ｎ１、インターフェロンα−ｎ３、インターフェロンβ−１ａ、インターフェロンγ−１ｂ、イプロプラチン、塩酸イリノテカン、酢酸ランレオチド、レトロゾール、酢酸ロイプロリド、塩酸リアロゾール、ロメテレキソールナトリウム（lometrexol sodium）、ロムスチン、塩酸ロソキサントロン、マソプロコール、メイタンシン、塩酸メクロレタミン、酢酸メゲストロール、酢酸メレンゲストロール、メルファラン、メノガリル、メルカプトプリン、メトトレキサート、メトトレキサートナトリウム、メトプリン、メツレデパ、ミチンドミド、ミトカルシン（mitocarcin）、ミトクロミン（mitocromin）、ミトギリン、ミトマルシン（mitomalcin）、マイトマイシン、ミトスペル（mitosper）、ミトタン、塩酸ミトキサントロン、ミコフェノール酸、ノコダゾール（nocodazoie）、ノガラマイシン、オルマプラチン、オキシスラン、ペガスパルガーゼ、ペリオマイシン（peliomycin）、ペンタムスチン、硫酸ペプロマイシン、ペルホスファミド、ピポブロマン、ピポスルファン、塩酸ピロキサントロン、プリカマイシン、プロメスタン、ポルフィマーナトリウム、ポルフィロマイシン、プレドニムスチン、塩酸プロカルバジン、ピューロマイシン、塩酸ピューロマイシン、ピラゾフリン、リボプリン、ログレチミド、サフィンゴール、塩酸サフィンゴール、セムスチン、シムトラゼン（simtrazene）、スパルホサートナトリウム、スパルソマイシン、塩酸スピロゲルマ���ウム、スピロムスチン、スピロプラチン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、スロフェヌル、タリソマイシン、テコガランナトリウム（tecogalan sodium）、テガフール、塩酸テロキサントロン、テモポルフィン、テニポシド、テロキシロン、テストラクトン、チアミプリン、チオグアニン、チオテパ、チアゾフリン、チラパザミン、クエン酸トレミフェン、酢酸トレストロン、リン酸トリシリビン、トリメトレキサート、グルクロン酸トリメトレキサート、トリプトレリン、塩酸ツブロゾール、ウラシルマスタード、ウレデパ、バプレオチド、ベルテポルフィン、硫酸ビンブラスチン、硫酸ビンクリスチン、ビンデシン、硫酸ビンデシン、硫酸ビネピジン、硫酸ビングリシナート、硫酸ビンレウロシン、酒石酸ビノレルビン、硫酸ビンロシジン、硫酸ビンゾリジン、ボロゾール、ゼニプラチン、ジノスタチン、塩酸ゾルビシン、Ｔ細胞をＧ２−Ｍ期でアレストする、および／または微小管の形成もしくは安定性を調節する薬剤、（例えば、Ｔａｘｏｌ（登録商標）（すなわち、パクリタキセル）、Ｔａｘｏｔｅｒｅ（登録商標）、タキサン骨格を含む化合物、エルブロゾール（erbulozole）（すなわち、Ｒ−５５１０４）、ドラスタチン１０（すなわち、ＤＬＳ−１０およびＮＳＣ−３７６１２８）、イセチオン酸ミボブリン（すなわち、ＣＩ−９８０）、ビンクリスチン、ＮＳＣ−６３９８２９、ディスコデルモリド（すなわち、ＮＶＰ−ＸＸ−Ａ−２９６）、ＡＢＴ−７５１（アボット社、すなわち、Ｅ−７０１０）、アルトリルチン（Altorhyrtin）（例えばアルトリルチンＡおよびアルトリルチンＣ）、スポンジスタチン（例えばスポンジスタチン１、スポンジスタチン２、スポンジスタチン３、スポンジスタチン４、スポンジスタチン５、スポンジスタチン６、スポンジスタチン７、スポンジスタチン８、およびスポンジスタチン９）、塩酸セマドチン（すなわち、ＬＵ−１０３７９３およびＮＳＣ−Ｄ−６６９３５６）、エポシロン（例えば、エポシロンＡ、エポシロンＢ、エポシロンＣ（すなわち、デスオキシエポシロンＡまたはｄＥｐｏＡ）、エポシロンＤ（すなわち、ＫＯＳ−８６２、ｄＥｐｏＢ、およびデスオキシエポシロンＢ）、エポシロンＥ、エポシロンＦ、エポシロンＢ  Ｎ−オキシド、エポシロンＡ  Ｎ−オキシド、１６−アザ−エポシロンＢ、２１−アミノエポシロンＢ（すなわち、ＢＭＳ−３１０７０５）、２１−ヒドロキシエポシロンＤ（すなわち、デスオキシエポチロンＦおよびｄＥｐｏＦ）、２６−フルオロエポシロン、アウリスタチン（Auristatin）ＰＥ（すなわち、ＮＳＣ−６５４６６３）、ソブリドチン（すなわち、ＴＺＴ−１０２７）、ＬＳ−４５５９−Ｐ（ファルマシア社、すなわち、ＬＳ−４５７７）、ＬＳ−４５７８（ファルマシア社、すなわち、ＬＳ−４７７−Ｐ）、ＬＳ−４４７７（ファルマシア社）、ＬＳ−４５５９（ファルマシア社）、ＲＰＲ−１１２３７８（アベンティス社）、硫酸ビンクリスチン、ＤＺ−３３５８（第一製薬社）、ＦＲ−１８２８７７（藤沢社、すなわち、ＷＳ−９８８５Ｂ）、ＧＳ−１６４（武田社）、ＧＳ−１９８（武田社）、ＫＡＲ−２（ハンガリー科学アカデミー）、ＢＳＦ−２２３６５１（ＢＡＳＦ、すなわち、ＩＬＸ−６５１およびＬＵ−２���３６５１）、ＳＡＨ−４９９６０（リリー社／ノバルティス社）、ＳＤＺ−２６８９７０（リリー社／ノバルティス社）、ＡＭ−９７（アーマッド社（Armad）／協和醗酵社）、ＡＭ−１３２（アーマッド社）、ＡＭ−１３８（アーマッド社／協和醗酵社）、ＩＤＮ−５００５（インデナ社（Indena））、クリプトフィシン５２（すなわち、ＬＹ−３５５７０３）、ＡＣ−７７３９（味の素社、すなわち、ＡＶＥ−８０６３ＡおよびＣＳ−３９．ＨＣｌ）、ＡＣ−７７００（味の素社、すなわち、ＡＶＥ−８０６２、ＡＶＥ−８０６２Ａ、ＣＳ−３９−Ｌ−Ｓｅｒ．ＨＣｌ、およびＲＰＲ−２５８０６２Ａ）、ビチレブアミド（Vitilevuamide）、ツブリシン（tubulysin）Ａ、カナデンソール、センタウレイジン（すなわち、ＮＳＣ−１０６９６９）、Ｔ−１３８０６７（ツラリク社（Tularik）、すなわち、Ｔ−６７、ＴＬ−１３８０６７およびＴＩ−１３８０６７）、ＣＯＢＲＡ−１（パーカー・ヒューズ・インスティテュート社（Parker Hughes Institute）、すなわちＤＤＥ−２６１およびＷＨＩ−２６１）、Ｈ１０（カンザス州立大学）、Ｈ１６（カンザス州立大学）、オンコシジンＡ１（すなわち、ＢＴＯ−９５６およびＤＩＭＥ）、ＤＤＥ−３１３（パーカー・ヒューズ・インスティテュート社）、フィジアノリド（Fijianolide）Ｂ、ラウリマリド、ＳＰＡ−２（パーカー・ヒューズ・インスティテュート社）、ＳＰＡ−１（パーカー・ヒューズ・インスティテュート社、すなわち、ＳＰＩＫＥＴ−Ｐ）、３−ＩＡＡＢＵ（サイトスケルトン社／マウントサイナイ医科大学、すなわち、ＭＦ−５６９）、ナルコシン（ＮＳＣ−５３６６としても知られている）、ノスカピン（Nascapine）、Ｄ−２４８５１（アスタ・メディカ社（Asta Medica））、Ａ−１０５９７２（アボット社）、ヘミアステリン、３−ＢＡＡＢＵ（サイトスケルトン社／マウントサイナイ医科大学、すなわち、ＭＦ−１９１）、ＴＭＰＮ（アリゾナ州立大学）、バナドセンアセチルアセトネート、Ｔ−１３８０２６（ツラリク社）、モナストロール（Monsatrol）、インダノシン（lnanocine）（すなわち、ＮＳＣ−６９８６６６）、３−ＩＡ
ＡＢＥ（サイトスケルトン社／マウントサイナイ医科大学）、Ａ−２０４１９７（アボット社）、Ｔ−６０７（ツラリク社（Tuiarik）、すなわち、Ｔ−９００６０７）、ＲＰＲ−１１５７８１（アベンティス社）、エリュテロビン（デスメチルエロイテロビン、デスアセチルエロイテロビン（Desaetyleleutherobin）、イソエリュテロビン（lsoeleutherobin）Ａ、およびＺ−エリュテロビン等）、カリベオシド、カリベオリン、ハリコンドリンＢ、Ｄ−６４１３１（アスタ・メディカ社）、Ｄ−６８１４４（アスタ・メディカ社）、ジアゾナミドＡ、Ａ−２９３６２０（アボット社）、ＮＰＩ−２３５０（ネレウス社）、タッカロノリドＡ、ＴＵＢ−２４５（アベンティス社）、Ａ−２５９７５４（アボット社）、ジアゾスタチン（Diozostatin）、（−）−フェニルアヒスチン（すなわち、ＮＳＣＬ−９６Ｆ０３７）、Ｄ−６８８３８（アスタ・メディカ社）、Ｄ−６８８３６（アスタ・メディカ社）、ミオセベリンＢ、Ｄ−４３４１１（ゼンタリス社（Zentaris）、すなわち、Ｄ−８１８６２）、Ａ−２８９０９９（アボット社）、Ａ−３１８３１５（アボット社）、ＨＴＩ−２８６（すなわち、ＳＰＡ−１１０、トリフルオロ酢酸）（ワイス社）、Ｄ−８２３１７（ゼンタリス社）、Ｄ−８２３１８（ゼンタリス社）、ＳＣ−１２９８３（ＮＣＩ）、レスベラスタチンホスフェートナトリウム（Resverastatin phosphate sodium）、ＢＰＲ−ＯＹ−００７（国立健康研究所）、およびＳＳＲ−２５０４１１（サノフィ社））、ステロイド類（例えば、デキサメタゾン）、フィナステリド、アロマターゼ阻害剤、ゴナドトロピン放出ホルモン作動薬（ＧｎＲＨ）（例えば、ゴセレリンまたはロイプロリド）、副腎皮質ステロイド（例えば、プレドニゾン）、プロゲスチン（例えば、カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、酢酸メドロキシプロゲステロン）、エストロゲン（例えば、ジエチルスチルベストロール（diethlystilbestrol）、エチニルエストラジオール）、抗エストロゲン剤（例えば、タモキシフェン）、アンドロゲン（例えば、プロピオン酸テストステロン、フルオキシメステロン）、抗アンドロゲン（例えば、フルタミド）、免疫賦活薬（例えば、カルメット−ゲラン桿菌（ＢＣＧ）、レバミゾール、インターロイキン−２、αインターフェロン等）、モノクローナル抗体（例えば、抗ＣＤ２０、抗ＨＥＲ２、抗ＣＤ５２、抗ＨＬＡ−ＤＲ、および抗ＶＥＧＦモノクローナル抗体）、免疫毒素（例えば、抗ＣＤ３３モノクローナル抗体−カリチアマイシン結合体、抗ＣＤ２２モノクローナル抗体−緑膿菌外毒素結合体等）、放射免疫療法（例えば、111Ｉｎ、90Ｙまたは131Ｉに結合した抗ＣＤ２０モノクローナル抗体等）、トリプトリド、ホモハリントニン、ダクチノマイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、トポテカン、イトラコナゾール、ビンデシン、セリバスタチン、ビンクリスチン、デオキシアデノシン、セルトラリン、ピタバスタチン、イリノテカン、クロファジミン、５−ノニルオキシトリプタミン、ベムラフェニブ、ダブラフェニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、ＥＧＦＲ阻害剤、上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）標的療法または治療薬（例えば、ゲフィチニブ（Ｉｒｅｓｓａ（商標））、エルロチニブ（Ｔａｒｃ���ｖａ（商標））、セツキシマブ（Ｅｒｂｉｔｕｘ（商標））、ラパチニブ（Ｔｙｋｅｒｂ（商標））、パニツムマブ（Ｖｅｃｔｉｂｉｘ（商標））、バンデタニブ（Ｃａｐｒｅｌｓａ（商標））、アファチニブ／ＢＩＢＷ２９９２、ＣＩ−１０３３／カネルチニブ、ネラチニブ／ＨＫＩ−２７２、ＣＰ−７２４７１４、ＴＡＫ−２８５、ＡＳＴ−１３０６、ＡＲＲＹ３３４５４３、ＡＲＲＹ−３８０、ＡＧ−１４７８、ダコミチニブ／ＰＦ２９９８０４、ＯＳＩ−４２０／デスメチルエルロチニブ（desmethyl erlotinib）、ＡＺＤ８９３１、ＡＥＥ７８８、ペリチニブ／ＥＫＢ−５６９、ＣＵＤＣ−１０１、ＷＺ８０４０、ＷＺ４００２、ＷＺ３１４６、ＡＧ−４９０、ＸＬ６４７、ＰＤ１５３０３５、ＢＭＳ−５９９６２６）、ソラフェニブ、イマチニブ、スニチニブ、ダサチニブ等が挙げられる。
【００８３】
「化学療法剤」は、それのそのままの通常の意味において使用され、抗悪性腫瘍特性または細胞の成長もしくは増殖を阻害する能力を有する化学組成または化合物を指す。
【００８４】
「ＥＧＦＲ標的療法」または「ＥＧＦＲ標的治療剤」は、それのそのままの通常の意味において使用され、化合物がＥＧＦＲの活性、レベル、または機能を調節する疾患治療に有用な、組成物（例えば、化合物、タンパク質、核酸、抗体、小分子）を指す。いくつかの実施形態において、組成物はＥＧＦＲと接触する。いくつかの実施形態において、組成物はＥＧＦＲと優先的に結合する。いくつかの実施形態において、組成物はＥＧＦＲと特異的に結合する。いくつかの実施形態において、組成物はＥＧＦＲ調節物質である。いくつかの実施形態において、組成物はＥＧＦＲ阻害剤である。いくつかの実施形態において、疾患はＥＧＦＲ関連疾患である。いくつかの実施形態において、組成物は、ゲフィチニブ（Ｉｒｅｓｓａ（商標））、エルロチニブ（Ｔａｒｃｅｖａ（商標））、セツキシマブ（Ｅｒｂｉｔｕｘ（商標））、ラパチニブ（Ｔｙｋｅｒｂ（商標））、パニツムマブ（Ｖｅｃｔｉｂｉｘ（商標））、バンデタニブ（Ｃａｐｒｅｌｓａ（商標））、アファチニブ／ＢＩＢＷ２９９２、ＣＩ−１０３３／カネルチニブ、ネラチニブ／ＨＫＩ−２７２、ＣＰ−７２４７１４、ＴＡＫ−２８５、ＡＳＴ−１３０６、ＡＲＲＹ３３４５４３、ＡＲＲＹ−３８０、ＡＧ−１４７８、ダコミチニブ／ＰＦ２９９８０４、ＯＳＩ−４２０／デスメチルエルロチニブ（desmethyl erlotinib）、ＡＺＤ８９３１、ＡＥＥ７８８、ペリチニブ／ＥＫＢ−５６９、ＣＵＤＣ−１０１、ＷＺ８０４０、ＷＺ４００２、ＷＺ３１４６、ＡＧ−４９０、ＸＬ６４７、ＰＤ１５３０３５、およびＢＭＳ−５９９６２６からなる群から選択される。いくつかの実施形態において、組成物は、ゲフィチニブ（Ｉｒｅｓｓａ（商標））、エルロチニブ（Ｔａｒｃｅｖａ（商標））、セツキシマブ（Ｅｒｂｉｔｕｘ（商標））、ラパチニブ（Ｔｙｋｅｒｂ（商標））、パニツムマブ（Ｖｅｃｔｉｂｉｘ（商標））、バンデタニブ（Ｃａｐｒｅｌｓａ（商標））からなる群から選択される。いくつかの実施形態において、組成物はゲフィチニブ（Ｉｒｅｓｓａ（商標））である。いくつかの実施形態において、組成物はエルロチニブ（Ｔａｒｃｅｖａ（商標））である。いくつかの実施形態において、組成物はセツキシマブ（Ｅｒｂｉｔｕｘ（商標））である。いくつかの実施形態において、組成物はラパチニブ（Ｔｙｋｅｒｂ（商標））、パニツムマブ（Ｖｅｃｔｉｂｉｘ（商標））である。いくつかの実施形態において、組成物はバンデタニブ（Ｃａｐｒｅｌｓａ（商標））である。
【００８５】
「ＭＥＫ標的療法」または「ＭＥＫ標的治療剤」は、それのそのままの通常の意味において使用され、化合物がＭＥＫの活性、レベル、または機能を調節する疾患治療に有用な、組成物（例えば化合物、タンパク質、核酸、抗体、小分子）を指す。いくつかの実施形態において、組成物はＭＥＫと接触する。いくつかの実施形態において、組成物はＭＥＫと優先的に結合する。いくつかの実施形態において、組成物はＭＥＫと特異的に結合する。いくつかの実施形態において、組成物はＭＥＫ調節物質である。いくつかの実施形態において、組成物はＭＥＫ阻害剤である。いくつかの実施形態において、疾患はＭＥＫ関連疾患である。いくつかの実施形態において、ＭＥＫ標的療法はＭＥＫ１の活性、レベル、または機能を調節する。いくつかの実施形態において、ＭＥＫ標的療法はＭＥＫ２の活性、レベル、または機能を調節する。いくつかの実施形態において、ＭＥＫ標的療法はＭＥＫ１およびＭＥＫ２の活性、レベル、または機能を調節する。いくつかの実施形態において、ＭＥＫ阻害剤には、ＸＬ５１８、ＣＩ−１０４０、ＰＤ０３５９０１、セルメチニブ／ＡＺＤ６２４４、ＧＳＫ１１２０２１２／トラメチニブ、ＧＤＣ−０９７３、ＡＲＲＹ−１６２、ＡＲＲＹ−３００、ＡＺＤ８３３０、ＰＤ０３２５９０１／ＰＤ３２５９０１、Ｕ０１２６、ＰＤ９８０５９、ＴＡＫ−７３３、ＰＤ３１８０８８、ＡＳ７０３０２６、およびＢＡＹ８６９７６６からなる群から選択される組成物が含まれる。いくつかの実施形態において、組成物はセルメチニブ／ＡＺＤ６２４４である。
【００８６】
Ｂ．  化合物
第一態様において、下記式を有する化合物が提供される。
【化３】
2014525464.tif 000005
【００８７】
Ｒ1およびＲ2は独立して水素または置換もしくは非置換アルキルである。Ｒ3は独立して置換または非置換のアルキルである。Ｒ5は独立して水素、ハロゲン、−ＣＸa3、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ2、−ＮＯ、−ＮＯ2、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−ＳＨ、−ＳＯ2Ｃｌ、−ＳＯ3Ｈ、−ＳＯ4Ｈ、−ＳＯ2ＮＨ2、−ＮＨＮＨ2、−ＯＮＨ2、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ2、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ3、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ2、−ＮＨＳＯ2Ｈ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ3、−ＯＣＨＦ2、または置換または非置換のアルキルである。Ｒ6は独立して水素、ハロゲン、−ＣＸb3、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ2、−ＮＯ、−ＮＯ2、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−ＳＨ、−ＳＯ2Ｃｌ、−ＳＯ3Ｈ、−ＳＯ4Ｈ、−ＳＯ2ＮＨ2、−ＮＨＮＨ2、−ＯＮＨ2、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ2、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ3、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ2、−ＮＨＳＯ2Ｈ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ3、または−ＯＣＨＦ2である。Ｌ1は独立して結合または置換もしくは非置換のアルキレンであるシンボルｚ１は独立して０から４の整数である。シンボルｚ２は独立して０から５の整数である。シンボルＸaおよびＸbは独立して−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｉである。
【００８８】
式（Ｉ）または（ＩＩ）を有する化合物のいくつかの実施形態において、化合物は下記式を有する。
【化４】
2014525464.tif 000006
式（ＩＩＩ）または（ＩＶ）の化合物において、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5、Ｒ6、Ｌ1、ｚ１、Ｘa、およびＸbは、実施形態（例えば式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）またはあらゆる実施形態）も含んで、本明細書に記載の通りである。Ｒ4は独立して水素、ハロゲン、−ＣＸ3、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ2、−ＮＯ、−ＮＯ2、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−ＳＨ、−ＳＯ2Ｃｌ、−ＳＯ3Ｈ、−ＳＯ4Ｈ、−ＳＯ2ＮＨ2、−ＮＨＮＨ2、−ＯＮＨ2、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ2、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ3、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ2、−ＮＨＳＯ2Ｈ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ3、−ＯＣＨＦ2、または置換もしくは非置換アルキルである。シンボルｙは独立して０から４の整数である。シンボルＸは独立して−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｉである。
【００８９】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、または（ＩＶ）を有する化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ1は水素である。いくつかの実施形態において、Ｒ1は置換または非置換アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ1は非置換アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ1は非置換（Ｃ1−Ｃ6）アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ1は非置換（Ｃ1−Ｃ4）アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ1はメチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ1はエチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ1はｎ−プロピルである。いくつかの実施形態において、Ｒ1はイソプロピルである。いくつかの実施形態において、Ｒ1はｎ−ブチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ1はｔ−ブチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ1はｎ−ペンチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ1は置換アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ1は置換（Ｃ1−Ｃ6）アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ1は置換（Ｃ1−Ｃ4）アルキルである。
【００９０】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、または（ＩＶ）を有する化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ2は水素である。いくつかの実施形態において、Ｒ2は置換または非置換アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ2は非置換アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ2は非置換（Ｃ1−Ｃ6）アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ2は非置換（Ｃ1−Ｃ4）アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ2はメチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ1はエチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ2はｎ−プロピルである。いくつかの実施形態において、Ｒ2はイソプロピルである。いくつかの実施形態において、Ｒ2はｎ−ブチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ2はｔ−ブチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ2はｎ−ペンチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ2は置換アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ2は置換（Ｃ1−Ｃ6）アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ2は置換（Ｃ1−Ｃ4）アルキルである。
【００９１】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、または（ＩＶ）を有する化合物のいくつかの実施形態において、Ｌ1は結合である。いくつかの実施形態において、Ｌ1は置換または非置換アルキレンである。いくつかの実施形態において、Ｌ1は非置換アルキレンである。いくつかの実施形態において、Ｌ1は非置換（Ｃ1−Ｃ6）アルキレンである。いくつかの実施形態において、Ｌ1は非置換（Ｃ1−Ｃ4）アルキレンである。いくつかの実施形態において、Ｌ1はメチレンである。いくつかの実施形態において、Ｌ1はエチレンである。いくつかの実施形態において、Ｌ1はｎ−プロピレンである。いくつかの実施形態において、Ｌ1はイソプロピレンである。いくつかの実施形態において、Ｌ1はｎ−ブチレンである。いくつかの実施形態において、Ｌ1はｔ−ブチレンである。いくつかの実施形態において、Ｌ1はｎ−ペンチレンである。いくつかの実施形態において、Ｌ1は置換アルキレンである。いくつかの実施形態において、Ｌ1は置換（Ｃ1−Ｃ6）アルキレンである。いくつかの実施形態において、Ｌ1は置換（Ｃ1−Ｃ4）アルキレンである。
【００９２】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、または（ＩＶ）を有する化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ3は置換または非置換アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ3は非置換アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ3は非置換（Ｃ1−Ｃ6）アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ3は非置換（Ｃ1−Ｃ4）アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ3はメチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ3はエチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ3はｎ−プロピルである。いくつかの実施形態において、Ｒ3はイソプロピルである。いくつかの実施形態において、Ｒ3はｎ−ブチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ3はｔ−ブチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ3はｎ−ペンチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ3は置換アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ3は置換（Ｃ1−Ｃ6）アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ3は置換（Ｃ1−Ｃ4）アルキルである。
【００９３】
式（ＩＩＩ）、または（ＩＶ）を有する化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ4は独立して水素、ハロゲン、−ＣＸ3、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ2、−ＮＯ、−ＮＯ2、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−ＳＨ、−ＳＯ2Ｃｌ、−ＳＯ3Ｈ、−ＳＯ4Ｈ、−ＳＯ2ＮＨ2、−ＮＨＮＨ2、−ＯＮＨ2、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ2、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ3、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ2、−ＮＨＳＯ2Ｈ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ3、−ＯＣＨＦ2、または置換もしくは非置換アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ4は独立してハロゲン、−ＣＮ、−ＣＸ3、−ＮＯ、−ＮＯ2、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、または−ＣＯ2Ｈである。いくつかの実施形態において、Ｒ4はハロゲンである。いくつかの実施形態において、Ｒ4は−ＣＮである。いくつかの実施形態において、Ｒ4は−ＮＯである。いくつかの実施形態において、Ｒ4は−ＮＯ2である。いくつかの実施形態において、Ｒ4は−Ｃ（Ｏ）Ｈである。いくつかの実施形態において、Ｒ4は−ＣＯ2Ｈである。いくつかの実施形態において、Ｒ4はハロゲンまたは−ＣＸ3である。いくつかの実施形態において、Ｒ4は−ＣＸ3である。いくつかの実施形態において、Ｘは−Ｆである。いくつかの実施形態において、Ｘは−Ｃｌである。いくつかの実施形態において、Ｘは−Ｂｒである。いくつかの実施形態において、Ｘは−Ｉである。いくつかの実施形態において、Ｒ4は−Ｆである。いくつかの実施形態において、Ｒ4は−Ｃｌである。いくつかの実施形態において、Ｒ4は−Ｂｒである。いくつかの実施形態において、Ｒ4は−Ｉである。いくつかの実施形態において、Ｒ4は置換または非置換アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ4は非置換アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ4は非置換（Ｃ1−Ｃ6）アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ4は非置換（Ｃ1−Ｃ4）アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ4はメチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ4はエチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ4はｎ−プロピルである。いくつかの実施形態において、Ｒ4はイソプロピルである。いくつかの実施形態において、Ｒ4はｎ−ブチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ4はｔ−ブチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ4はｎ−ペンチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ4は置換アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ4は置換（Ｃ1−Ｃ6）アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ4は置換（Ｃ1−Ｃ4）アルキルである。
【００９４】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、または（ＩＶ）を有する化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ5はは独立して水素、ハロゲン、−ＣＸa3、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ2、−ＮＯ、−ＮＯ2、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−ＳＨ、−ＳＯ2Ｃｌ、−ＳＯ3Ｈ、−ＳＯ4Ｈ、−ＳＯ2ＮＨ2、−ＮＨＮＨ2、−ＯＮＨ2、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ2、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ3、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ2、−ＮＨＳＯ2Ｈ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ3、−ＯＣＨＦ2、または置換もしくは非置換アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ5は独立してハロゲン、−ＣＮ、−ＣＸa3、−ＮＯ、−ＮＯ2、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、または−ＣＯ2Ｈである。いくつかの実施形態において、Ｒ5はハロゲンである。いくつかの実施形態において、Ｒ5は−ＣＮである。いくつかの実施形態において、Ｒ5は−ＮＯである。いくつかの実施形態において、Ｒ5は−ＮＯ2である。いくつかの実施形態において、Ｒ5は−Ｃ（Ｏ）Ｈである。いくつかの実施形態において、Ｒ5は−ＣＯ2Ｈである。いくつかの実施形態において、Ｒ5はハロゲンまたは−ＣＸa3である。いくつかの実施形態において、Ｒ5は−ＣＸa3である。いくつかの実施形態において、Ｘaは−Ｆである（すなわちＲ5は−ＣＦ3である）。いくつかの実施形態において、Ｘaは−Ｃｌである。いくつかの実施形態において、Ｘaは−Ｂｒである。いくつかの実施形態において、Ｘaは−Ｉである。いくつかの実施形態において、Ｒ5は−Ｆである。いくつかの実施形態において、Ｒ5は−Ｃｌである。いくつかの実施形態において、Ｒ5は−Ｂｒである。いくつかの実施形態において、Ｒ5は−Ｉである。いくつかの実施形態において、Ｒ5は置換または非置換アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ5は非置換アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ5は非置換（Ｃ1−Ｃ6）アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ5は非置換（Ｃ1−Ｃ4）アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ5はメチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ5はエチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ5はｎ−プロピルである。いくつかの実施形態において、Ｒ5はイソプロピルである。いくつかの実施形態において、Ｒ5はｎ−ブチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ5はｔ−ブチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ5はｎ−ペンチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ5は置換アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ5は置換（Ｃ1−Ｃ6）アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ5は置換（Ｃ1−Ｃ4）アルキルである。
【００９５】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、または（ＩＶ）を有する化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ6は独立して水素、ハロゲン、−ＣＸb3、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ2、−ＮＯ、−ＮＯ2、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−ＳＨ、−ＳＯ2Ｃｌ、−ＳＯ3Ｈ、−ＳＯ4Ｈ、−ＳＯ2ＮＨ2、−ＮＨＮＨ2、−ＯＮＨ2、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ2、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ3、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ2、−ＮＨＳＯ2Ｈ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ3、または−ＯＣＨＦ2である。いくつかの実施形態において、Ｒ6はハロゲン、−ＣＮ、−ＣＸb3、−ＮＯ、−ＮＯ2、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、または−ＣＯ2Ｈである。いくつかの実施形態において、Ｒ6はハロゲンである。いくつかの実施形態において、Ｒ6は−ＣＮである。いくつかの実施形態において、Ｒ6は−ＮＯである。いくつかの実施形態において、Ｒ6は−ＮＯ2である。いくつかの実施形態において、Ｒ6は−Ｃ（Ｏ）Ｈである。いくつかの実施形態において、Ｒ6は−ＣＯ2Ｈである。いくつかの実施形態において、Ｒ6はハロゲンまたは−ＣＸb3である。いくつかの実施形態において、Ｒ6は−ＣＸb3である。いくつかの実施形態において、Ｘbは−Ｆである（すなわちＲ6は−ＣＦ3である）。いくつかの実施形態において、Ｘbは−Ｃｌである。いくつかの実施形態において、Ｘbは−Ｂｒである。いくつかの実施形態において、Ｘbは−Ｉである。いくつかの実施形態において、Ｒ6は−Ｆである。いくつかの実施形態において、Ｒ6は−Ｃｌである。いくつかの実施形態において、Ｒ6は−Ｂｒである。いくつかの実施形態において、Ｒ6は−Ｉである。
【００９６】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、または（ＩＶ）を有する化合物のいくつかの実施形態において、ｙは１〜４である。いくつかの実施形態において、ｙは１〜３である。いくつかの実施形態において、ｙは１〜２である。いくつかの実施形態において、ｙは０〜４である。いくつかの実施形態において、ｙは０〜３である。いくつかの実施形態において、ｙは０〜２である。いくつかの実施形態において、ｙは０〜１である。いくつかの実施形態において、ｙは０である。いくつかの実施形態において、ｙは１である。いくつかの実施形態において、ｙは２である。いくつかの実施形態において、ｙは３である。いくつかの実施形態において、ｙは４である。
【００９７】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、または（ＩＶ）を有する化合物のいくつかの実施形態において、ｚ１は１〜４である。いくつかの実施形態において、ｚ１は１〜３である。いくつかの実施形態において、ｚ１は１〜２である。いくつかの実施形態において、ｚ１は０〜４である。いくつかの実施形態において、ｚ１は０〜３である。いくつかの実施形態において、ｚ１は０〜２である。いくつかの実施形態において、ｚ１は０〜１である。いくつかの実施形態において、ｚ１は０である。いくつかの実施形態において、ｚ１は１である。いくつかの実施形態において、ｚ１は２である。いくつかの実施形態において、ｚ１は３である。いくつかの実施形態において、ｚ１は４である。
【００９８】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、または（ＩＶ）を有する化合物のいくつかの実施形態において、ｚ２は１〜５である。いくつかの実施形態において、ｚ２は１〜４である。いくつかの実施形態において、ｚ２は１〜３である。いくつかの実施形態において、ｚ２は１〜２である。いくつかの実施形態において、ｚ２は０〜５である。いくつかの実施形態において、ｚ２は０〜４である。いくつかの実施形態において、ｚ２は０〜３である。いくつかの実施形態において、ｚ２は０〜２である。いくつかの実施形態において、ｚ２は０〜１である。いくつかの実施形態において、ｚ２は０である。いくつかの実施形態において、ｚ２は１である。いくつかの実施形態において、ｚ２は２である。いくつかの実施形態において、ｚ２は３である。いくつかの実施形態において、ｚ２は４である。いくつかの実施形態において、ｚ２は５である。
【００９９】
いくつかの実施形態において、アルキルまたはアルキレンが置換されている場合、アルキルまたはアルキレンは置換基で置換されている。他の実施形態において、アルキルまたはアルキレンが置換されている場合、アルキルまたはアルキレンは大きさが限定された置換基で置換されている。他の実施形態において、アルキルまたはアルキレンが置換されている場合、アルキルまたはアルキレンは低級置換基で置換されている。他の実施形態において、アルキルまたはアルキレンはＣ1−Ｃ10アルキルまたはＣ1−Ｃ10アルキレン（例えばＣ1−Ｃ5アルキルまたはＣ1−Ｃ5アルキレン）である。
【０１００】
いくつかの実施形態において、化合物は下記式を有し、
【化５】
2014525464.tif 000007
式中、Ｒ1およびＲ2は独立して水素または置換もしくは非置換アルキルであり；Ｒ3は独立して置換または非置換アルキルであり；Ｒ4は独立してハロゲン、−ＣＮ、−ＣＸ3、−Ｓ（Ｏ）2Ｈ、−ＮＯ、−ＮＯ2、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−Ｓ（Ｏ）2ＮＨ2、または−ＣＯ2Ｈであり；Ｒ5は独立してハロゲン、−ＣＮ、−ＣＸa3、−Ｓ（Ｏ）2Ｈ、−ＮＯ、−ＮＯ2、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−Ｓ（Ｏ）2ＮＨ2、または−ＣＯ2Ｈであり；Ｌ1は独立して結合または置換もしくは非置換アルキレンであり；シンボルｙはは独立して０から４の整数であり；シンボルＸおよびＸaは独立して−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｉである。式（Ｖ）または（ＶＩ）を有する化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｌ1、Ｘ、Ｘa、およびｙは、他のあらゆる式または化合物（実施形態も含む）についての本明細書に記載の通りである。
【０１０１】
式（Ｉ）または（ＩＩＩ）または（Ｖ）を有する化合物のいくつかの実施形態において、化合物は下記式を含む群から選択される式を有する。
【化６】
2014525464.tif 000008
【化７】
2014525464.tif 000009
【０１０２】
上記化合物において、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｌ1、Ｘ、Ｘa、Ｘb、ｙ、ｚ１、およびｚ２は本明細書に記載の通りである（例えば、実施形態を含む、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、および（ＶＩ））。いくつかの実施形態において、Ｒ4は−ＣＦ3である。いくつかの実施形態において、Ｒ5は−ＣＦ3またはハロゲン（例えば−Ｆ）である。いくつかの実施形態において、Ｒ6は水素またはハロゲン（例えば−Ｆ）である。いくつかの実施形態において、Ｒ3は非置換アルキル（例えばＣ1−Ｃ6アルキル）である。いくつかの実施形態において、Ｒ1およびＲ2は水素である。いくつかの実施形態において、Ｌ1は結合またはメチレンである。
【０１０３】
式（Ｉ）を有する化合物のいくつかの実施形態において、化合物は式（Ｖ）を有する。式（ＩＩ）を有する化合物のいくつかの実施形態において、化合物は式（ＶＩ）を有する。式（Ｉ）を有する化合物のいくつかの実施形態において、化合物は式（ＶＩＩ）を有する。式（Ｉ）を有する化合物のいくつかの実施形態において、化合物は式（ＶＩＩＩ）を有する。式（Ｉ）を有する化合物のいくつかの実施形態において、化合物は式（ＩＸ）を有する。式（ＩＩ）を有する化合物のいくつかの実施形態において、化合物は式（Ｘ）を有する。式（Ｉ）を有する化合物のいくつかの実施形態において、化合物は式（ＸＩ）を有する。式（Ｉ）を有する化合物のいくつかの実施形態において、化合物は式（ＸＩＩ）を有する。式（Ｉ）を有する化合物のいくつかの実施形態において、化合物は式（ＸＩＩＩ）を有する。式（Ｉ）を有する化合物のいくつかの実施形態において、化合物は式（ＸＩＶ）を有する。式（Ｉ）を有する化合物のいくつかの実施形態において、化合物は式（ＸＶ）を有する。式（Ｉ）を有する化合物のいくつかの実施形態において、化合物は式（ＸＶＩ）を有する。式（Ｉ）を有する化合物のいくつかの実施形態において、化合物は式（ＸＶＩＩ）を有する。式（Ｉ）を有する化合物のいくつかの実施形態において、化合物は式（ＸＶＩＩＩ）を有する。
【化８】
2014525464.tif 000010
【化９】
2014525464.tif 000011
【化１０】
2014525464.tif 000012
【化１１】
2014525464.tif 000013
【０１０４】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の化合物（例えば式（Ｉ）〜（ＸＶＩＩＩ）、およびその実施形態）は、Ｒｅｔ調節物質である。いくつかの実施形態において、化合物はＲａｆ調節物質である。いくつかの実施形態において、化合物はＢ−Ｒａｆ調節物質である。いくつかの実施形態において、化合物はＳｒｃ調節物質である。いくつかの実施形態において、化合物はＳ６Ｋキナーゼ調節物質である。いくつかの実施形態において、化合物はＳ６Ｋ２キナーゼ調節物質である。いくつかの実施形態において、化合物はｍＴＯＲ調節物質である。いくつかの実施形態において、化合物はｍＴＯＲ調節物質ではない。いくつかの実施形態において、化合物はＡＸＬ調節物質である。いくつかの実施形態において、化合物はＧＡＳ６調節物質である。
【０１０５】
本明細書で提供される化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ1は水素、またはＲ20−置換もしくは非置換アルキルである。本明細書で提供される化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ1はＲ20−置換または非置換（Ｃ1−Ｃ6）アルキルである。本明細書で提供される化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ1はＲ20−置換または非置換（Ｃ1−Ｃ4）アルキルである。
【０１０６】
Ｒ20はは独立してハロゲン、オキソ、−ＣＦ3、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ2、−ＮＯ、−ＮＯ2、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−ＳＨ、−ＳＯ2Ｃｌ、−ＳＯ3Ｈ、−ＳＯ4Ｈ、−ＳＯ2ＮＨ2、−ＮＨＮＨ2、−ＯＮＨ2、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ2、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ2、−ＮＨＳＯ2Ｈ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ3、−ＯＣＨＦ2、Ｒ21−置換もしくは非置換アルキル、Ｒ21−置換もしくは非置換ヘテロアルキル、Ｒ21−置換もしくは非置換シクロアルキル、Ｒ21−置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ21−置換もしくは非置換アリール、またはＲ21−置換もしくは非置換ヘテロアリールである。
【０１０７】
Ｒ21は独立してハロゲン、オキソ、−ＣＦ3、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ2、−ＮＯ、−ＮＯ2、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−ＳＨ、−ＳＯ2Ｃｌ、−ＳＯ3Ｈ、−ＳＯ4Ｈ、−ＳＯ2ＮＨ2、−ＮＨＮＨ2、−ＯＮＨ2、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ2、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ2、−ＮＨＳＯ2Ｈ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ3、−ＯＣＨＦ2、Ｒ22−置換もしくは非置換アルキル、Ｒ22−置換もしくは非置換ヘテロアルキル、Ｒ22−置換もしくは非置換シクロアルキル、Ｒ22−置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ22−置換もしくは非置換アリール、またはＲ22−置換もしくは非置換ヘテロアリールである。
【０１０８】
本明細書で提供される化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ2は水素、またはＲ23−置換もしくは非置換アルキルである。本明細書で提供される化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ2はＲ23−置換または非置換（Ｃ1−Ｃ6）アルキルである。本明細書で提供される化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ2はＲ23−置換または非置換（Ｃ1−Ｃ4）アルキルである。
【０１０９】
Ｒ23は独立してハロゲン、オキソ、−ＣＦ3、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ2、−ＮＯ、−ＮＯ2、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−ＳＨ、−ＳＯ2Ｃｌ、−ＳＯ3Ｈ、−ＳＯ4Ｈ、−ＳＯ2ＮＨ2、−ＮＨＮＨ2、−ＯＮＨ2、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ2、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ2、−ＮＨＳＯ2Ｈ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ3、−ＯＣＨＦ2、Ｒ24−置換もしくは非置換（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｒ24−置換もしくは非置換２〜６員ヘテロアルキル、Ｒ24−置換もしくは非置換（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキル、Ｒ24−置換もしくは非置換３〜６員ヘテロシクロアルキル、Ｒ24−置換もしくは非置換（Ｃ6−Ｃ10）アリール、またはＲ24−置換もしくは非置換５〜１０員ヘテロアリールである。
【０１１０】
Ｒ24は独立してハロゲン、オキソ、−ＣＦ3、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ2、−ＮＯ、−ＮＯ2、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−ＳＨ、−ＳＯ2Ｃｌ、−ＳＯ3Ｈ、−ＳＯ4Ｈ、−ＳＯ2ＮＨ2、−ＮＨＮＨ2、−ＯＮＨ2、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ2、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ2、−ＮＨＳＯ2Ｈ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ3、−ＯＣＨＦ2、Ｒ25−置換もしくは非置換（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｒ25−置換もしくは非置換２〜６員ヘテロアルキル、Ｒ25−置換もしくは非置換（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキル、Ｒ25−置換もしくは非置換３〜６員ヘテロシクロアルキル、Ｒ25−置換もしくは非置換（Ｃ6−Ｃ10）アリール、またはＲ25−置換もしくは非置換５〜１０員ヘテロアリールである。
【０１１１】
本明細書で提供される化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ3はＲ26−置換または非置換アルキルである。本明細書で提供される化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ3はＲ26−置換または非置換（Ｃ1−Ｃ6）アルキルである。本明細書で提供される化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ3はＲ26−置換または非置換（Ｃ1−Ｃ4）アルキルである。
【０１１２】
Ｒ26は独立してハロゲン、オキソ、−ＣＦ3、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ2、−ＮＯ、−ＮＯ2、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−ＳＨ、−ＳＯ2Ｃｌ、−ＳＯ3Ｈ、−ＳＯ4Ｈ、−ＳＯ2ＮＨ2、−ＮＨＮＨ2、−ＯＮＨ2、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ2、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ2、−ＮＨＳＯ2Ｈ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ3、−ＯＣＨＦ2、Ｒ27−置換もしくは非置換（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｒ27−置換もしくは非置換２〜６員ヘテロアルキル、Ｒ27−置換もしくは非置換（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキル、Ｒ27−置換もしくは非置換３〜６員ヘテロシクロアルキル、Ｒ27−置換もしくは非置換（Ｃ6−Ｃ10）アリール、またはＲ27−置換もしくは非置換５〜１０員ヘテロアリールである。
【０１１３】
Ｒ27は独立してハロゲン、オキソ、−ＣＦ3、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ2、−ＮＯ、−ＮＯ2、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−ＳＨ、−ＳＯ2Ｃｌ、−ＳＯ3Ｈ、−ＳＯ4Ｈ、−ＳＯ2ＮＨ2、−ＮＨＮＨ2、−ＯＮＨ2、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ2、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ2、−ＮＨＳＯ2Ｈ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ3、−ＯＣＨＦ2、Ｒ28−置換もしくは非置換（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｒ28−置換もしくは非置換２〜６員ヘテロアルキル、Ｒ28−置換もしくは非置換（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキル、Ｒ28−置換もしくは非置換３〜６員ヘテロシクロアルキル、Ｒ28−置換もしくは非置換（Ｃ6−Ｃ10）アリール、またはＲ28−置換もしくは非置換５〜１０員ヘテロアリールである。
【０１１４】
本明細書で提供される化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ4は独立して水素、ハロゲン、−ＣＦ3、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ2、−ＮＯ、−ＮＯ2、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−ＳＨ、−ＳＯ2Ｃｌ、−ＳＯ3Ｈ、−ＳＯ4Ｈ、−ＳＯ2ＮＨ2、−ＮＨＮＨ2、−ＯＮＨ2、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ2、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ3、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ2、−ＮＨＳＯ2Ｈ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ3、−ＯＣＨＦ2、またはＲ29−置換もしくは非置換（Ｃ1−Ｃ6）アルキルである。本明細書で提供される化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ4はＲ29−置換または非置換（Ｃ1−Ｃ4）アルキルである。
【０１１５】
Ｒ29は独立してハロゲン、オキソ、−ＣＦ3、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ2、−ＮＯ、−ＮＯ2、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−ＳＨ、−ＳＯ2Ｃｌ、−ＳＯ3Ｈ、−ＳＯ4Ｈ、−ＳＯ2ＮＨ2、−ＮＨＮＨ2、−ＯＮＨ2、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ2、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ2、−ＮＨＳＯ2Ｈ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ3、−ＯＣＨＦ2、Ｒ30−置換もしくは非置換（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｒ30−置換もしくは非置換２〜６員ヘテロアルキル、Ｒ30−置換もしくは非置換（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキル、Ｒ30−置換もしくは非置換３〜６員ヘテロシクロアルキル、Ｒ30−置換もしくは非置換（Ｃ6−Ｃ10）アリール、またはＲ30−置換もしくは非置換５〜１０員ヘテロアリールである。
【０１１６】
Ｒ30は独立してハロゲン、オキソ、−ＣＦ3、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ2、−ＮＯ、−ＮＯ2、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−ＳＨ、−ＳＯ2Ｃｌ、−ＳＯ3Ｈ、−ＳＯ4Ｈ、−ＳＯ2ＮＨ2、−ＮＨＮＨ2、−ＯＮＨ2、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ2、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ2、−ＮＨＳＯ2Ｈ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ3、−ＯＣＨＦ2、Ｒ31−置換もしくは非置換（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｒ31−置換もしくは非置換２〜６員ヘテロアルキル、Ｒ31−置換もしくは非置換（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキル、Ｒ31−置換もしくは非置換３〜６員ヘテロシクロアルキル、Ｒ31−置換もしくは非置換（Ｃ6−Ｃ10）アリール、またはＲ31−置換もしくは非置換５〜１０員ヘテロアリールである。
【０１１７】
本明細書で提供される化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ5は独立して水素、ハロゲン、−ＣＦ3、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ2、−ＮＯ、−ＮＯ2、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−ＳＨ、−ＳＯ2Ｃｌ、−ＳＯ3Ｈ、−ＳＯ4Ｈ、−ＳＯ2ＮＨ2、−ＮＨＮＨ2、−ＯＮＨ2、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ2、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ3、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ2、−ＮＨＳＯ2Ｈ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ3、−ＯＣＨＦ2、またはＲ32−置換もしくは非置換（Ｃ1−Ｃ6）アルキルである。本明細書で提供される化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ5はＲ32−置換または非置換（Ｃ1−Ｃ4）アルキルである。
【０１１８】
Ｒ32は独立してハロゲン、オキソ、−ＣＦ3、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ2、−ＮＯ、−ＮＯ2、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−ＳＨ、−ＳＯ2Ｃｌ、−ＳＯ3Ｈ、−ＳＯ4Ｈ、−ＳＯ2ＮＨ2、−ＮＨＮＨ2、−ＯＮＨ2、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ2、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ2、−ＮＨＳＯ2Ｈ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ3、−ＯＣＨＦ2、Ｒ33−置換もしくは非置換（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｒ33−置換もしくは非置換２〜６員ヘテロアルキル、Ｒ33−置換もしくは非置換（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキル、Ｒ33−置換もしくは非置換３〜６員ヘテロシクロアルキル、Ｒ33−置換もしくは非置換（Ｃ6−Ｃ10）アリール、またはＲ33−置換もしくは非置換５〜１０員ヘテロアリールである。
【０１１９】
Ｒ33は独立してハロゲン、オキソ、−ＣＦ3、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ2、−ＮＯ、−ＮＯ2、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−ＳＨ、−ＳＯ2Ｃｌ、−ＳＯ3Ｈ、−ＳＯ4Ｈ、−ＳＯ2ＮＨ2、−ＮＨＮＨ2、−ＯＮＨ2、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ2、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ2、−ＮＨＳＯ2Ｈ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ3、−ＯＣＨＦ2、Ｒ34−置換もしくは非置換（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｒ34−置換もしくは非置換２〜６員ヘテロアルキル、Ｒ34−置換もしくは非置換（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキル、Ｒ34−置換もしくは非置換３〜６員ヘテロシクロアルキル、Ｒ34−置換もしくは非置換（Ｃ6−Ｃ10）アリール、またはＲ34−置換もしくは非置換５〜１０員ヘテロアリールである。
【０１２０】
本明細書で提供される化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ6は独立して水素、ハロゲン、−ＣＦ3、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ2、−ＮＯ、−ＮＯ2、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−ＳＨ、−ＳＯ2Ｃｌ、−ＳＯ3Ｈ、−ＳＯ4Ｈ、−ＳＯ2ＮＨ2、−ＮＨＮＨ2、−ＯＮＨ2、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ2、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ3、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ2、−ＮＨＳＯ2Ｈ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ3、−ＯＣＨＦ2である。
【０１２１】
本明細書で提供される化合物のいくつかの実施形態において、Ｌ1は結合またはＲ38−置換もしくは非置換アルキレンである。本明細書で提供される化合物のいくつかの実施形態において、Ｌ1はＲ38−置換または非置換（Ｃ1−Ｃ6）アルキレンである。本明細書で提供される化合物のいくつかの実施形態において、Ｌ1はＲ38−置換または非置換（Ｃ1−Ｃ4）アルキレンである。本明細書で提供される化合物のいくつかの実施形態において、Ｌ1はＲ38−置換または非置換メチレンである。本明細書で提供される化合物のいくつかの実施形態において、Ｌ1はＲ38−置換または非置換エチレンである。本明細書で提供される化合物のいくつかの実施形態において、Ｌ1はＲ38−置換または非置換プロピレンである。本明細書で提供される化合物のいくつかの実施形態において、Ｌ1はＲ38−置換または非置換ｎ−プロピレンである。本明細書で提供される化合物のいくつかの実施形態において、Ｌ1はＲ38−置換または非置換２−プロピレンである。本明細書で提供される化合物のいくつかの実施形態において、Ｌ1は結合である。
【０１２２】
Ｒ38は独立してハロゲン、オキソ、−ＣＦ3、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ2、−ＮＯ、−ＮＯ2、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−ＳＨ、−ＳＯ2Ｃｌ、−ＳＯ3Ｈ、−ＳＯ4Ｈ、−ＳＯ2ＮＨ2、−ＮＨＮＨ2、−ＯＮＨ2、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ2、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ2、−ＮＨＳＯ2Ｈ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ3、−ＯＣＨＦ2、Ｒ39−置換もしくは非置換アルキル、Ｒ39−置換もしくは非置換ヘテロアルキル、Ｒ39−置換もしくは非置換シクロアルキル、Ｒ39置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ39−置換もしくは非置換アリール、またはＲ39−置換もしくは非置換ヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、Ｒ38はＲ39−置換もしくは非置換（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｒ39−置換もしくは非置換２〜６員ヘテロアルキル、Ｒ39−置換もしくは非置換（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキル、Ｒ39−置換もしくは非置換３〜６員ヘテロシクロアルキル、Ｒ39−置換もしくは非置換（Ｃ6−Ｃ10）アリール、またはＲ39−置換もしくは非置換５〜１０員ヘテロアリールである。
【０１２３】
Ｒ39は独立してハロゲン、オキソ、−ＣＦ3、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ2、−ＮＯ、−ＮＯ2、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−ＳＨ、−ＳＯ2Ｃｌ、−ＳＯ3Ｈ、−ＳＯ4Ｈ、−ＳＯ2ＮＨ2、−ＮＨＮＨ2、−ＯＮＨ2、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ2、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ2、−ＮＨＳＯ2Ｈ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ3、−ＯＣＨＦ2、Ｒ40−置換もしくは非置換アルキル、Ｒ40−置換もしくは非置換ヘテロアルキル、Ｒ40−置換もしくは非置換シクロアルキル、Ｒ40−置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、Ｒ40−置換もしくは非置換アリール、またはＲ40−置換もしくは非置換ヘテロアリールである。
【０１２４】
本明細書で提供される化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ22、Ｒ25、Ｒ28、Ｒ31、Ｒ34、およびＲ40は独立して水素、ハロゲン、オキソ、−ＣＦ3、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ2、−ＮＯ、−ＮＯ2、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−ＳＨ、−ＳＯ2Ｃｌ、−ＳＯ3Ｈ、−ＳＯ4Ｈ、−ＳＯ2ＮＨ2、−ＮＨＮＨ2、−ＯＮＨ2、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ2、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ2、−ＮＨＳＯ2Ｈ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ3、−ＯＣＨＦ2、非置換（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、非置換２〜６員ヘテロアルキル、非置換（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキル、非置換３〜６員ヘテロシクロアルキル、非置換（Ｃ6−Ｃ10）アリール、または非置換５〜１０員ヘテロアリールである。
【０１２５】
Ｃ．  医薬組成物および方法
第二態様において、薬剤的に許容できる賦形剤および本明細書に記載の化合物（「本発明の化合物」または「有効成分」とも称される）（例えば式（Ｉ）〜（ＸＶＩＩＩ）、およびその実施形態）を含む医薬組成物が提供される。いくつかの実施形態において、医薬組成物は抗がん剤をさらに含む。いくつかの実施形態において、抗がん剤はＥＧＦＲを標的とする治療法または治療剤（例えばエルロチニブまたはゲフィチニブ）である。いくつかの実施形態において、抗がん剤はＭＥＫを標的とする治療法または治療剤（例えばＰＤ３２５９０１、トラメチニブ）である。
【０１２６】
第三態様において、治療を必要とする対象におけるがんの治療法が提供され、該方法は、対照に、有効量の本明細書に記載の化合物（例えば式（Ｉ）〜（ＸＶＩＩＩ）、およびその実施形態）を投与することを含む。いくつかの実施形態において、化合物は本明細書で提供される医薬組成物の一部を形成する。
【０１２７】
がんの治療法のいくつかの実施形態において、がんは複数の内分泌新生物２と関連している。いくつかの実施形態において、がんは複数の内分泌新生物２Ａに関連している。いくつかの実施形態において、がんは複数の内分泌新生物２Ｂに関連している。いくつかの実施形態において、がんは異常なＡＸＬキナーゼ活性に関連している（例えば肺がん、非小細胞肺がん、薬剤耐性肺がん、乳がん、膵がん、転移性の肺、乳房、または膵臓のがん）。いくつかの実施形態において、がんは異常なＧＡＳ６機能に関連している（例えば肺がん、非小細胞肺がん、薬剤耐性肺がん、乳がん、膵がん、転移性の肺、乳房、または膵臓のがん）。いくつかの実施形態において、がんは異常なＲｅｔキナーゼ活性に関連している（例えば甲状腺髄様癌、褐色細胞腫、原発性副甲状腺機能亢進症、腸管神経節神経腫症、副甲状腺過形成、家族性甲状腺髄様がん、または粘膜神経腫）。いくつかの実施形態において、がんは異常なＲｅｔキナーゼ活性に関連している（例えばＣＣＤＣ６−ＲＥＴ融合タンパク質を発現する非小細胞肺がん、ＫＩＦ５Ｂ−ＲＥＴ融合タンパク質を発現する非小細胞肺がん、ＣＣＤＣ６−ＲＥＴ融合タンパク質を発現する甲状腺がん）。いくつかの実施形態において、がんは異常なＲａｆキナーゼ活性に関連している（例えば肺がん、黒色腫、結腸直腸がん、または乳頭様甲状腺がん）。いくつかの実施形態において、がんは異常なＢ−Ｒａｆキナーゼ活性と関連している（例えば肺がん、黒色腫、結腸直腸がん、または乳頭様甲状腺がん）。いくつかの実施形態において、がんは異常なＳｒｃキナーゼ活性と関連している（例えば乳がん）。いくつかの実施形態において、がんは異常なＳ６Ｋキナーゼ活性と関連している（例えば肝細胞癌または肺がん）。いくつかの実施形態において、がんは異常なｍＴＯＲ活性と関連している。いくつかの実施形態において、がんは異常なＳ６Ｋ２活性と関連している。いくつかの実施形態において、がんは異常なＲｅｔ、Ｒａｆ、Ｓｒｃ、およびＳ６Ｋキナーゼ活性と関連している。いくつかの実施形態において、がんは家族性甲状腺髄様がんである。いくつかの実施形態において、がんは甲状腺髄様癌、褐色細胞腫、原発性副甲状腺機能亢進症、腸管神経節神経腫症、副甲状腺過形成、または粘膜神経腫である。いくつかの実施形態において、がんは甲状腺髄様癌である。いくつかの実施形態において、がんは褐色細胞腫である。いくつかの実施形態において、がんは原発性副甲状腺機能亢進症である。いくつかの実施形態において、がんは腸管神経節神経腫症である。いくつかの実施形態において、がんは副甲状腺過形成である。いくつかの実施形態において、がんは粘膜神経腫である。いくつかの実施形態において、がんは肺がんである。いくつかの実施形態において、がんは黒色腫である。いくつかの実施形態において、がんは結腸直腸がんである。いくつかの実施形態において、がんは乳頭様甲状腺がんである。いくつかの実施形態において、がんは乳がんである。いくつかの実施形態において、がんは肝細胞癌である。いくつかの実施形態において、がんは黒色腫、結腸直腸がん、乳頭様甲状腺がん、乳がん、肝細胞癌、または肺がんである。いくつかの実施形態において、がんは転移性がんである。いくつかの実施形態において、がんは原発腫瘍から異なる場所に転移している。いくつかの実施形態において、がんは非小細胞肺がんである。いくつかの実施形態において、がんは、ＥＧＦＲを標的とする治療法または治療剤（例えば本明細書に記載の治療剤）等の一つまたは複数の抗がん剤に対して抵抗性である。いくつかの実施形態において、がんはエルロチニブ抵抗性である。いくつかの実施形態において、がんはゲフィチニブ抵抗性である。いくつかの実施形態において、がんはエルロチニブ抵抗性肺がんである。いくつかの実施形態において、がんはゲフィチニブ抵抗性肺がんである。がん治療のいくつかの実施形態において、該方法は有効量の抗がん剤を投与することをさらに含む。いくつかの実施形態において、抗がん剤はＥＧＦＲを標的とする治療法または治療剤である。いくつかの実施形態において、抗がん剤はエルロチニブである。いくつかの実施形態において、抗がん剤はゲフィチニブである。いくつかの実施形態において、抗がん剤はＭＥＫを標的とする治療法または治療剤である。いくつかの実施形態において、がんはＣＣＤＣ６−ＲＥＴ融合タンパク質を発現する非小細胞肺がんである。いくつかの実施形態において、がんはＫＩＦ５Ｂ−ＲＥＴ融合タンパク質を発現する非小細胞肺がんである。いくつかの実施形態において、がんはＣＣＤＣ６−ＲＥＴ融合タンパク質を発現する甲状腺がんである。いくつかの実施形態において、がんはＣＣＤＣ６−ＲＥＴ融合タンパク質を発現する甲状腺がんであり、前記方法はＭＥＫ阻害剤（例えばＰＤ３２５９０１）を投与することをさらに含む。いくつかの実施形態において、がんはＫＩＦ５Ｂ−ＲＥＴ融合タンパク質を発現する非小細胞肺がんであり、前記方法はＭＥＫ阻害剤（例えばＰＤ３２５９０１）を投与することをさらに含む。いくつかの実施形態において、がんはＣＣＤＣ６−ＲＥＴ融合タンパク質を発現する非小細胞肺がんであり、前記方法はＭＥＫ阻害剤（例えばＰＤ３２５９０１）を投与することをさらに含む。いくつかの実施形態において、がんはＲＥＴ融合タンパク質を発現する。
【０１２８】
第四の態様において、ＲＥＴキナーゼ、Ｒａｆキナーゼ、Ｓｒｃキナーゼ、およびＳ６Ｋキナーゼの活性を低減する方法が提供され、該方法は、ＲＥＴキナーゼ、Ｒａｆキナーゼ、Ｓｒｃキナーゼ、およびＳ６Ｋキナーゼを、有効量の本明細書に記載の化合物（例えば式（Ｉ）〜（ＸＶＩＩＩ）およびその実施形態）と接触させることを含む。いくつかの実施形態において、ＲａｆキナーゼはＢ−Ｒａｆキナーゼである。いくつかの実施形態において、前記方法はｍＴＯＲキナーゼの活性を低減することを含まない。いくつかの実施形態において、化合物は本明細書で提供される医薬組成物の一部を形成する。いくつかの実施形態において、化合物はＡＤ５７である。いくつかの実施形態において、化合物はＡＤ８０である。いくつかの実施形態において、化合物はＡＤ８１である。いくつかの実施形態において、化合物は、あらゆる表、図、または例に含まれる、本明細書に記載の化合物のいずれかから選択される。
【０１２９】
第五の態様において、ＡＸＬキナーゼの活性を低減する方法が提供され、該方法は、ＡＸＬキナーゼを、有効量の本明細書に記載の化合物（例えば式（Ｉ）〜（ＸＶＩＩＩ）およびその実施形態）と接触させることを含む。ＡＸＬキナーゼの活性を低減させる方法のいくつかの実施形態において、化合物はＡＤ５７である。ＡＸＬキナーゼの活性を低減させる方法のいくつかの実施形態において、化合物はＡＤ８０である。ＡＸＬキナーゼの活性を低減させる方法のいくつかの実施形態において、化合物はＡＤ８１である。ＡＸＬキナーゼの活性を低減させる方法のいくつかの実施形態において、化合物は、あらゆる表、図、または例に含まれる、本明細書に記載の化合物のいずれかから選択される。
【０１３０】
本明細書に記載の方法のいくつかの実施形態において、化合物は、
【化１２】
2014525464.tif 000014
である。
【０１３１】
本医薬組成物は、本明細書で開示される調節物質の光学異性体、ジアステレオマー、または薬剤的に許容できる塩を含む。医薬組成物中に含まれる化合物は、上記のように担体部分に共有結合していてもよい。あるいは、医薬組成物中に含まれる化合物は担体部分に共有結合していない。
【０１３２】
本発明の化合物は、患者に、単独投与または同時投与することができる。同時投与は、別々または併用しての、化合物（２つ以上の化合物）の同時投与または連続投与を含むことが意図される。従って、所望であれば、調製物を他の作用物質と組み合わせることもできる（例えば、代謝分解を低減させるための作用物質、抗がん剤）。
【０１３３】
本発明の化合物は、種々様々な経口剤形、非経口剤形、および局所的剤形で、調製および投与することができる。経口剤としては、患者が接種するのに適した、錠剤、丸剤、粉末剤、糖剤、カプセル剤、液剤、菓子錠剤、カシェ剤、ゲル剤、シロップ剤、スラリー、懸濁剤等が挙げられる。本発明の化合物は、注射（すなわち、静脈内注射、筋肉内の注射、皮内注射、皮下注射、十二指腸内注射、または腹腔内注射）によって投与することもできる。また、本明細書に記載の化合物は、吸入（例えば、鼻腔内吸入）によって投与することもできる。さらに、本発明の化合物は経皮投与することができる。複数の投与経路（例えば、筋肉内、経口、経皮）を使用して本発明の化合物を投与することができることも、企図される。従って、本発明は、薬剤的に許容できる賦形剤および一つまたは複数の本発明の化合物を含んで成る医薬組成物も提供する。
【０１３４】
本発明の化合物からの医薬組成物の調製において、薬剤的に許容できる担体は固体であっても液体であってもよい。固形剤としては、散剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、カシェ剤、坐剤、および分散顆粒剤が挙げられる。液体担体は、希釈剤、香味剤、結合剤、保存剤、錠剤崩壊剤、またはカプセル化剤としても機能し得る一つまたは複数の物質であってもよい。
【０１３５】
散剤において、担体は、微細な有効成分（例えば、本明細書で提供される化合物）を含有する混合物中の微細固体である。錠剤において、有効成分（例えば本明細書で提供される化合物）は、必要な結合特性を有する担体と適切な比率で混合され、所望の形状およびサイズに圧縮される。散剤および錠剤は５％〜７０％の活性化合物を含有することが好ましい。
【０１３６】
適切な固体賦形剤としては、限定はされないが、炭酸マグネシウム；ステアリン酸マグネシウム；滑石；ペクチン；デキストリン；デンプン；トラガント；低融点ワックス；カカオ脂；炭水化物；糖類（例えば、限定はされないが、ラクトース、スクロース、マンニトール、またはソルビトール、トウモロコシ、コムギ、イネ、ジャガイモ、または他の植物由来のデンプン；セルロース（例えば、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル-セルロース、またはカルボキシルメチルセルロースナトリウム））；並びにゴム（例えば、アラビアゴムおよびトラガントゴム）；並びにタンパク質（例えば、限定はされないが、ゼラチンおよびコラーゲン）が挙げられる。所望により、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、アルギン酸、またはその塩（例えばアルギン酸ナトリウム）等の、崩壊剤または可溶化剤を加えてもよい。
【０１３７】
糖剤コア（dragee core）は濃縮糖液等の適切な剤皮を用いて与えられ、剤皮は、アラビアゴム、滑石、ポリビニルピロリドン、ｃａｒｂｏｐｏｌゲル、ポリエチレングリコール、および／または二酸化チタン、ラッカー液（lacquer solution）、および適切な有機溶剤または溶媒混合物を含有していてもよい。生成物同定のために、または活性化合物の量（すなわち、投与量）を特徴付けるために、色素または顔料を錠剤または糖剤剤皮に加えてもよい。本発明の医薬品は、例えば、ゼラチンで作られた押し込みカプセル剤、並びにゼラチンおよび剤皮（例えばグリセロールまたはソルビトール）で作られた密封軟カプセル剤を用いて、経口的に使用することもできる。
【０１３８】
坐剤の調製において、低融点ワックス（例えば、脂肪酸グリセリドまたはカカオ脂の混合物）は最初に融解し、撹拌によるのと同様に、有効成分がその中に均一に分散する。融解した均一混合物は次に、都合の良い大きさの型に注がれ、放冷され、それによって凝固する。
【０１３９】
液状製剤としては、溶液、懸濁剤、および乳剤（例えば、水または水／プロピレングリコール溶液）が挙げられる。非経口注射において、液状製剤は、ポリエチレングリコール水溶液中で、溶解状態で製剤化することができる。
【０１４０】
非経口適用が必要または所望される場合、本発明の化合物に特に適した混合物は、注射剤、無菌液（好ましくは油性溶液または水性溶液）、並びに懸濁剤、乳剤、または植込錠（例えば坐剤）である。具体的には、非経口投与用の担体としては、デキストロース水溶液、食塩水、純水、エタノール、グリセロール、プロピレングリコール、落花生油、ゴマ油、ポリオキシエチレン−ブロック重合体等が挙げられる。アンプルは簡便な単位投与量である。本発明の化合物はリポソーム中に取り込ませることができ、あるいは、経皮ポンプ（transdermal pump）または経皮貼布を介して投与することができる。本発明における使用に適した医薬品混合物は当業者に周知であり、例えば、Pharmaceutical Sciences (17th Ed., Mack Pub. Co., Easton, PA)およびＷＯ９６／０５３０９（その両方の教示は参照により本明細書に組み込まれる）に記載されている。
【０１４１】
経口使用に適した水溶液は、有効成分を水に溶かし、所望により適切な着色剤、加香剤、安定剤、および粘稠化剤を追加することにより調製することができる。経口使用に適した水性懸濁剤は、粘稠性物質（例えば、天然または合成のゴム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴムおよびアラビアゴム）、並びに分散剤または湿潤剤（天然ホスファチド（例えば、レシチン）、酸化アルキレンと脂肪酸の縮合物（例えば、ステアリン酸ポリオキシエチレン）、エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールの縮合物（例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール（heptadecaethylene oxycetanol））、エチレンオキシドと、脂肪酸およびヘキシトールから生じた部分エステルの縮合物（例えば、ポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート）、または、エチレンオキシドと、脂肪酸および無水ヘキシトールから生じた部分エステルの縮合物（例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート）を含有する水に微細な有効成分を分散させることにより作製することができる。水性懸濁剤は、一つまたは複数の保存剤（例えばｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルまたはｐ−ヒドロキシ安息香酸ｎ−プロピル）、一つまたは複数の着色剤、一つまたは複数の香味剤および一つまたは複数の甘味剤（例えば、スクロース、アスパルテームまたはサッカリン）を含有していてもよい。製剤をモル浸透圧濃度に応じて調節してもよい。
【０１４２】
使用の直前に経口投与用の液状調製物に変換するよう意図されている固形調製物も含まれる。そのような液体形態としては、溶液、懸濁剤、および乳剤が挙げられる。これらの調製物は、有効成分に加えて、着色剤、加香剤、安定剤、緩衝液、人工および天然甘味料、分散剤、増粘剤、可溶化剤等を含有していてもよい。
【０１４３】
油性懸濁剤は粘稠化剤（例えば、蜜蝋、固形パラフィンまたはセチルアルコール）を含有していてもよい。甘味剤（例えばグリセロール、ソルビトールまたはスクロース）を加えることで、美味な経口剤を得ることができる。これらの製剤はアスコルビン酸等の抗酸化剤を加えることで保存することができる。注射用の油性ビヒクルの一例として、Minto, J. Pharmacol. Exp. Ther. 281:93-102, 1997を参照されたい。本発明の医薬製剤は水中油型乳剤の形態であってもよい。その油性相は植物油もしくはミネラルオイル（上記）、またはそれらの混合物であり得る。適切な乳化剤としては、天然ゴム（例えば、アラビアゴムおよびトラガカントゴム）、天然ホスファチド（例えばダイズレシチン、脂肪酸および無水ヘキシトールから生じたエステルまたは部分エステル（例えば、ソルビタンモノオレエート）、並びにこれらの部分エステルとエチレンオキシドの縮合物（例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート）が挙げられる。乳剤は、シロップ剤およびエリキシル剤の製剤として甘味剤および香味剤を含有していてもよい。そのような製剤は粘滑剤、保存剤、または着色料を含有していてもよい。
【０１４４】
製剤は単位剤形であることが好ましい。そのような形態において、調製物は、適切な量の有効成分を含有する単位用量に再分割される。単位剤形はパッケージ化された調製物であってもよく、そのパッケージはバイアルまたはアンプル中にパッケージ化された錠剤、カプセル剤、および散剤等の別個の量の調製物を含有している。また、単位剤形はそれ自体がカプセル剤、錠剤、カシェ剤、または菓子錠剤であってもよく、あるいは、適切な数の、パッケージ化された形態のこれらのうちのいずれかであってもよい。
【０１４５】
単位用量調製物中の有効成分の量は、特定の適用および有効成分の作用強度に応じて、０．１ｍｇ〜１００００ｍｇ、より典型的には１．０ｍｇ〜１０００ｍｇ、最も典型的には１０ｍｇ〜５００ｍｇの範囲で変化または調節され得る。組成物は所望により他の適合性の治療薬を含有していてもよい。
【０１４６】
化合物の中には水における溶解性が限定されているものがあるため、組成物中に界面活性剤または他の適切な助溶剤が必要となり得る。そのような助溶剤としては、ポリソルベート２０、６０および８０；プルロニックＦ−６８、Ｆ−８４およびＰ−１０３；シクロデキストリン；ポリオキシル３５ヒマシ油；または当業者に既知の他の薬剤が挙げられる。そのような助溶剤は典型的には、約０．０１重量％〜約２重量％のレベルで使用される。
【０１４７】
製剤を分注する際の変動性を減少させるために、製剤の懸濁液もしくはエマルジョンの成分の物理的分離を減少させるために、および／または製剤を向上させるために、単純水溶液の粘度よりも大きな粘度が望ましい場合がある。そのような粘度上昇剤（viscosity building agent）としては、例えば、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、コンドロイチン硫酸およびその塩、ヒアルロン酸およびその塩、上記の組み合わせ、並びに当業者に既知の他の薬剤が挙げられる。そのような薬剤は典型的には約０．０１重量％〜約２重量％のレベルで使用される。上記アジュバントの許容できる量の決定はいずれも、当業者により容易に確認される。
【０１４８】
本発明の組成物はさらに持続放出および／または快適さ（comfort）を与えるための成分を含んでいてもよい。そのような成分には、高分子量の陰イオン性の粘液模倣（mucomimetic）ポリマー、ゲル化多糖類および微細薬物担体基質が含まれる。これらの成分については、米国特許第４，９１１，９２０号；同第５，４０３，８４１号；同第５，２１２，１６２号；および同第４，８６１，７６０号でより詳細に論じられている。これらの特許の内容全体は、あらゆる目的でその全体が参照によって本明細書に組み込まれる。
【０１４９】
本発明により提供される医薬組成物には、活性成分が治療有効量、すなわち、その使用目的を達成するのに有効な量で含有されている組成物が含まれる。特定の適用に有効な実際の量はとりわけ、治療条件に依存する。疾患を治療する方法において投与される場合、そのような組成物は目的の結果、例えば、標的分子（例えば、１つまたは複数のキナーゼ；ＲＥＴ；Ｒａｆ；Ｂ−Ｒａｆ；Ｓｒｃ；Ｓ６Ｋキナーゼ；もしくはＲＥＴ、Ｒａｆ、Ｓｒｃ、およびＳ６Ｋキナーゼ；もしくはＲＥＴ、Ｂ−Ｒａｆ、Ｓｒｃ、およびＳ６Ｋキナーゼ；またはＡＸＬキナーゼおよび／もしくはＧＡＳ６）の活性の調節、および／または病徴（例えば、がんの成長または転移）の進行の低減、排除、もしくは遅延、を達成するのに有効なある量の活性成分を含有する。本発明の化合物の治療有効量の決定は、特に本明細書の詳細な開示に照らし合わせて、充分に当業者の能力の範囲内である。
【０１５０】
哺乳動物に投与される投与量および頻度（単回または複数回投与）は種々の要因、例えば、その哺乳動物が別の疾患に罹患しているかどうか、およびその投与経路；受容者の大きさ、年齢、性別、健康、体重、肥満度指数、および食事；治療を受けている疾患（例えば、多発性内分泌腫瘍症２、多発性内分泌腫瘍症２Ａ、多発性内分泌腫瘍症２Ｂ、家族性甲状腺髄様がん、甲状腺髄様癌、褐色細胞腫、原発性副甲状腺機能亢進症、腸管神経節神経腫症、副甲状腺過形成、甲状腺がん、肺がん、非小細胞肺がん、乳がん、膵がん、グリア芽腫、ＡＸＬ関連がん、または粘膜神経腫）の症状の性質および程度、併用療法の種類、治療を受けている疾患からの合併症、または他の健康関連問題、に応じて変化し得る。本発明の方法および化合物と併用して、他の治療投与計画または治療薬を使用してもよい。確立された投与量（例えば、頻度および期間）の調節および処置は、当業者の能力の充分に範囲内である。
【０１５１】
本明細書に記載のいかなる化合物についても、治療有効量は細胞培養アッセイから最初に決定することができる。標的濃度は、本明細書に記載の方法または当該技術分野において既知の方法を用いて測定される、本明細書に記載の方法を達成することができる活性化合物の濃度である。
【０１５２】
当該技術分野において周知の通り、ヒトで使用するための治療有効量も、動物モデルから決定することができる。例えば、動物において有効であることが分かっている濃度を達成するように、ヒト用の用量を製剤化することができる。ヒトにおける投与量は、上記のように、化合物の有効性をモニターすることにより、および投与量を多くまたは少なく調節することにより、調節することができる。上記方法および他の方法に基づいて、ヒトにおいて最大の有効性を達成するための用量を調節することは、当業者の能力の充分に範囲内である。
【０１５３】
用量は、患者および使用されている化合物の要求に応じて変化し得る。本発明に関連して、患者に投与される用量は、患者において有益な治療反応を長期に与えるのに充分であるべきである。用量の規模も、あらゆる有害な副作用の存在、性質、および程度によって決定される。特定の状況に対する適切な投与量の決定は、実施者の技術の範囲内である。一般的に、治療は化合物の適量に満たないより小さな投与量から開始される。従って投与量は、その条件下での最適効果が達成されるまで、少量ずつの増加により、増加される。一実施形態において、投与量の範囲は０．００１％ｗ／ｖ〜１０％ｗ／ｖである。別の実施形態において、投与量範囲は０．１％ｗ／ｖ〜５％ｗ／ｖである。
【０１５４】
投与量および間隔を個々に調節することで、治療を受けている特定の臨床徴候に対して有効な投与化合物のレベルを得ることができる。これにより、個体の病状の重症度に相応の治療的投与計画が得られる。
【０１５５】
本明細書で提供される教示を利用して、実質的な毒性を引き起こさないが、特定の患者により示される臨床症状を治療するのには効果的な、有効な予防的または治療的な治療計画を計画することができる。この計画は、化合物の作用強度、相対的な生物学的利用能、患者の体重、有害副作用の有無および重症度、好ましい投与様式、並びに選択された薬剤の毒性プロファイル等の要因を考慮することによる、活性化合物の注意深い選択を含むべきである。
【０１５６】
特定の化合物における毒性と治療効果の比はその治療指数であり、ＬＤ50（集団の５０％において致死性の化合物の量）とＥＤ50（集団の５０％において効果的な化合物の量）との比として表すことができる。高い治療指数を示す化合物が好ましい。ヒトで使用するための投与量の範囲を決定する際に、細胞培養アッセイおよび／または動物試験から得られた治療指数データを使用することができる。そのような化合物の投与量は、毒性がほとんどまたは全く無いＥＤ50を含む血漿中濃度の範囲内にあることが好ましい。投与量は、採用される剤形および利用される投与経路に応じて、この範囲内で変化してもよい。例えば、Fingl et al., In: THE PHARMACOLOGICAL BASIS OF THERAPEUTICS, Ch.1, p.l, 1975を参照されたい。正確な製剤、投与経路および投与量は、患者の状態および化合物が使用される特定の方法を鑑みて、個々の医師が選択することができる。
【０１５７】
Ｄ．  投与
本発明の組成物は経皮的に、局所的な経路により送達することができ、塗布用棒（applicator stick）、溶液、懸濁剤、乳剤、ゲル剤、クリーム剤、軟膏剤、パスタ剤、ゼリー剤、塗布剤、散剤、およびエアロゾルとして製剤化することができる。治療への応用において、本発明の化合物または薬剤は、単独で投与されてもよく、従来の化学療法、放射線療法、ホルモン療法、および／または免疫療法と組み合わせて同時投与されてもよい。
【０１５８】
本発明の組成物は、身体内での徐放を目的として、ミクロスフェアとして送達することもできる。例えば、ミクロスフェアは、皮下に徐放する薬剤含有ミクロスフェアの皮内注射（Rao, J. Biomater Sci. Polym. Ed. 7:623-645, 1995参照  により；生分解性の注射用ゲル製剤（例えば、Gao Pharm. Res. 12:857-863, 1995参照）として；または、経口投与用のミクロスフェア（例えば、Eyles, J. Pharm. Pharmacol. 49:669-674, 1997参照）として、投与することができる。経皮経路および皮内経路は共に、一定の送達を数週間または数カ月間与える。
【０１５９】
本発明の医薬組成物は塩として提供することができ、多くの酸（例えば、限定はされないが、塩酸、硫酸、酢酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、コハク酸等）と形成することができる。本明細書に記載の医薬組成物は、本明細書に記載の化合物上に存在する特定の置換基に応じて比較的毒性のない酸または塩基を用いて調製される、化合物または組成物の塩であってもよい。本発明の化合物が比較的酸性の官能基（functionality）を含有する場合、そのような化合物の中性形態を、純粋なまたは安定な不活性溶媒中の充分な量の所望の塩基と接触させることにより、塩基付加塩を得ることができる。薬剤的に許容できる塩基付加塩の例としては、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム、有機アミノ、もしくはマグネシウムの塩、または同様の塩が挙げられる。本発明の化合物が比較的塩基性の官能基を含有する場合、そのような化合物の中性形態を、純粋なまたは安定な不活性溶媒中の充分な量の所望の酸と接触させることにより、酸付加塩を得ることができる。薬剤的に許容できる酸付加塩の例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、炭酸一水素酸、リン酸、リン酸一水素酸、リン酸二水素酸、硫酸、硫酸一水素酸、ヨウ化水素酸、または亜リン酸等の無機酸に由来する塩、および酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、乳酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トリルスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸等の比較的毒性のない有機酸に由来する塩が挙げられる。アルギン酸（arginate）等のアミノ酸の塩、およびグルクロン酸またはガラクツロン酸（galactunoric acid）等の有機酸の塩も含まれる（例えば、Berge et al.、 Journal of Pharmaceutical Science 66:1-19 (1977)参照）。ある特定の本発明の化合物は、本化合物の塩基付加塩または酸付加塩のどちらへの変換も可能にする、塩基性官能基および酸性官能基の両方を含有する。当業者に既知の他の薬剤的に許容できる担体も本発明に好適である。塩は、対応する遊離塩基形態である、水性溶媒または他のプロトン性溶媒の中でより可溶性である傾向がある。他の例では、調製物は、使用前に緩衝液と混合される、４．５〜５．５のｐＨ範囲の、１ｍＭ〜５０ｍＭヒスチジン、０．１％〜２％スクロース、２％〜７％マンニトールにおける、凍結乾燥粉末であってもよい。
【０１６０】
塩を塩基または酸と接触させ、常法により親化合物を単離することによって、本化合物の中性形態を再生することができる。本化合物の親形態は、特定の物理的性質（例えば極性溶媒中の溶解性）において種々の塩形態と異なるが、その他の点では、塩は本化合物の親形態と本発明の目的において等価である。
【０１６１】
本明細書に記載の特定の組成物または本発明のキナーゼ阻害化合物は、非溶媒和形態および溶媒和形態（例えば水和形態）で存在することができる。一般的に、溶媒和形態は非溶媒和形態と等価であり、本発明の範囲内に包含されることが意図される。本発明のキナーゼ阻害化合物は、複数の結晶形または非晶形で存在することができる。一般的に、全ての物理的形態が、本発明に基づいて企図される用途にとって等価であり、本発明の範囲内にあることが意図される。
【０１６２】
別の実施形態において、本発明の組成物は、静脈内（ＩＶ）投与等の非経口投与または体腔もしくは器官の管腔への投与に有用である。投与のための製剤は、薬剤的に許容できる担体中に溶解した本発明の組成物の溶液を一般に含む。許容できるビヒクルおよび溶媒の中で使用可能なものは、水およびリンゲル液、等張食塩水である。さらに、溶媒または懸濁媒として、従来より無菌固定油を使用することができる。この目的に、合成モノグリセリドまたは合成ジグリセリドを含むいかなる無刺激固定油（bland fixed oil）をも使用することができる。さらに、注射剤の調製では、オレイン酸等の脂肪酸も同様に使用することができる。これらの溶液は無菌であり、一般的に望ましくない物質を含有していない。これらの製剤は従来の周知の滅菌技術により滅菌することができる。製剤は、ｐＨ調整剤および緩衝剤、毒性調整剤（例えば、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、乳酸ナトリウム等）の適切な生理的条件のために必要とされる薬剤的に許容できる補助剤を含有していてもよい。これらの製剤中の本発明の組成物の濃度は大きく異なっていてもよく、選択された特定の投与様式および患者の要求に従って、主に液体の体積、粘度、体重（body weight）等に基づいて選択される。ＩＶ投与において、製剤は無菌注射用製剤（例えば、水性または油性の無菌注射用懸濁液）であってもよい。この懸濁液は、これらの適切な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を使用して、既知の技術に基づいて製剤化することができる。無菌注射用製剤は、無毒性の非経口的に許容できる希釈剤または溶媒中の、無菌の注射剤または懸濁液であってもよい（例えば１，３−ブタンジオールの溶液）。
【０１６３】
別の実施形態において、本発明の組成物の製剤は、細胞膜と融合しているまたは形質膜陥入されたリポソームを使用することにより、すなわち、細胞の表面膜タンパク質受容体に結合してエンドサイトーシスを生じさせるリポソームに結合した受容体リガンドを使用することにより、送達することができる。リポソームを使用することにより、特に、リポソーム表面が標的細胞に特異的な受容体リガンドを有している、あるいは特定の器官を優先的に対象とする場合、本発明の組成物の送達をインビボで標的細胞に集中させることができる。（例えば、Al-Muhammed, J. Microencapsul. 13:293-306, 1996; Chonn, Curr. Opin. Biotechnol. 6:698-708, 1995; Ostro, Am. J. Hosp. Pharm. 46:1576-1587, 1989参照）。
【０１６４】
本明細書に記載の化合物は、互いと組み合わせて、疾患（例えば、がん、ＭＥＮ２関連がん、ＡＸＬキナーゼ関連がん、耐性がん、ＥＧＦＲ治療耐性がん、ＥＧＦＲ治療薬耐性がん）の治療に有用であることが知られている他の活性薬剤（例えば抗がん剤）、もしくは特定のキナーゼ（例えば、Ｒｅｔキナーゼ、Ｒａｆキナーゼ、Ｓｒｃキナーゼ、Ｓ６Ｋキナーゼ、ＡＸＬキナーゼ、Ｂ−Ｒａｆキナーゼ）を発現する細胞に関連する疾患の治療に有用であることが知られている他の活性薬剤と共に、または単独では有効ではないが活性薬剤の有効性には寄与し得る付加的な薬剤と共に、使用することができる。
【０１６５】
いくつかの実施形態において、同時投与は、１つの活性薬剤を、第二の活性薬剤の０．５、１、２、４、６、８、１０、１２、１６、２０、または２４時間以内に投与することを含む。同時投与は、２つの活性薬剤を、同時に、およそ同時に（例えば、互いに約１、５、１０、１５、２０、または３０分以内）、またはあらゆる順番で連続して、投与することを含む。いくつかの実施形態において、同時投与は、共製剤（co-formulation）によって、すなわち、両方の活性薬剤を含む単一の医薬組成物を調製することによって達成することができる。他の実施形態において、活性薬剤は別々に製剤化され得る。別の実施形態において、活性および／または付加的な薬剤は互いに連結または結合していてもよい。
【０１６６】
非限定例として、本明細書に記載の化合物は、従来の化学療法剤、例えば、アルキル化剤（例えば、シクロホスファミド、イホスファミド、クロラムブシル、ブスルファン、メルファラン、メクロレタミン、ウラムスチン、チオテパ、ニトロソ尿素等．）、代謝拮抗剤（例えば、５−フルオロウラシル、アザチオプリン、メトトレキサート、ロイコボリン、カペシタビン、シタラビン、フロクスウリジン、フルダラビン、ゲムシタビン、ペメトレキセド、ラルチトレキセド等）、植物性アルカロイド（例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビノレルビン、ビンデシン、ポドフィロトキシン、パクリタキセル、ドセタキセル等）、トポイソメラーゼ阻害剤（例えば、イリノテカン、トポテカン、アムサクリン、エトポシド（ＶＰ１６）、エトポシドリン酸塩、テニポシド等）、抗癌性抗生物質（例えば、ドキソルビシン、アドリアマイシン、ダウノルビシン、エピルビシン、アクチノマイシン、ブレオマイシン、マイトマイシン、ミトキサントロン、プリカマイシン等）、白金系化合物（例えば、シスプラチン、オキサリプラチン（oxaloplatin）、カルボプラチン等）、他のキナーゼ阻害剤等と同時投与することができる。
【０１６７】
本明細書に記載のキナーゼ阻害化合物は、従来のホルモン治療薬、例えば、限定はされないが、ステロイド類（例えば、デキサメタゾン）、フィナステリド、アロマターゼ阻害剤、タモキシフェン、およびゴナドトロピン放出ホルモン作動薬（ＧｎＲＨ）（例えばゴセレリン）と同時投与することもできる。
【０１６８】
さらに、本明細書に記載の化合物は、従来の免疫治療薬剤、例えば、限定はされないが、免疫賦活薬（例えば、カルメット−ゲラン桿菌（ＢＣＧ）、レバミゾール、インターロイキン−２、α−インターフェロン等）、モノクローナル抗体（例えば、抗ＣＤ２０モノクローナル抗体、抗ＨＥＲ２モノクローナル抗体、抗ＣＤ５２モノクローナル抗体、抗ＨＬＡ−ＤＲモノクローナル抗体、および抗ＶＥＧＦモノクローナル抗体）、免疫毒素（例えば、抗ＣＤ３３モノクローナル抗体−カリチアマイシン結合体、抗ＣＤ２２モノクローナル抗体−緑膿菌外毒素結合体等．）、および放射免疫療法（例えば、111Ｉｎ、90Ｙ、または131Ｉに結合した抗ＣＤ２０モノクローナル抗体等）と同時投与することができる。
【０１６９】
更なる実施形態において、本明細書に記載の化合物は、従来の放射線治療剤、例えば、限定はされないが、所望により腫瘍抗原を対象とする抗体に結合した、47Ｓｃ、64Ｃｕ、67Ｃｕ、89Ｓｒ、86Ｙ、87Ｙ、90Ｙ、105Ｒｈ、111Ａｇ、111Ｉｎ、117mＳｎ、149Ｐｍ、153Ｓｍ、166Ｈｏ、177Ｌｕ、186Ｒｅ、188Ｒｅ、211Ａｔ、および212Ｂｉ等の放射性核種と同時投与することができる。
【０１７０】
非限定例として、本明細書に記載の組成物、薬剤、および化合物（式（Ｉ）〜（ＸＶＩＩＩ）のいずれの化合物も含み、それらの実施形態も含む）は、抗がん剤、例えば、限定はされないが、本明細書に記載の抗がん剤と同時投与することができる、またはそれと組み合わせて使用することができる。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の化合物（実施形態も含む）は、ＥＧＦＲ標的療法またはＥＧＦＲ標的治療剤（例えば、ゲフィチニブ（Ｉｒｅｓｓａ（商標））、エルロチニブ（Ｔａｒｃｅｖａ（商標））、セツキシマブ（Ｅｒｂｉｔｕｘ（商標））、ラパチニブ（Ｔｙｋｅｒｂ（商標））、パニツムマブ（Ｖｅｃｔｉｂｉｘ（商標））、バンデタニブ（Ｃａｐｒｅｌｓａ（商標）））と同時投与することができる、またはそれと組み合わせて使用することができる。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の化合物（式（Ｉ）〜（ＸＶＩＩＩ）のいずれの化合物も含み、それらの実施形態も含む）は、ＭＥＫ標的療法またはＭＥＫ標的治療剤と同時投与することができる、またはそれと組み合わせて使用することができる。
【０１７１】
本発明の医薬組成物は従来の周知の滅菌技術により滅菌してもよく、あるいは無菌条件下で生成してもよい。水溶液は使用のためにパッケージング化することができ、あるいは無菌状態化でろ過および凍結乾燥することができ、その凍結乾燥した調製物は投与前に無菌水溶液と混合される。組成物は、ｐＨ調整剤および緩衝剤、等張化剤、湿潤剤等（例えば、酢酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、ソルビタンモノラウレート、およびトリエタノールアミンオレアート）等の、およそ生理的条件に必要とされる薬剤的に許容できる補助剤を含有することができる。
【０１７２】
経口投与に適した製剤は、（ａ）例えば、希釈剤（例えば、水、食塩水、またはＰＥＧ４００）中に懸濁した有効量のパッケージングされたキナーゼ阻害化合物または薬剤等の溶液；（ｂ）液体、固体、粒剤またはゼラチンとして、所定量のキナーゼ阻害化合物または薬剤をそれぞれ含有するカプセル剤、サッシェ剤、または錠剤；（ｃ）適切な液体中の懸濁剤；および（ｄ）適切な乳剤を含み得る。錠剤形態は、ラクトース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、リン酸カルシウム、コーンスターチ、ジャガイモデンプン、微結晶性セルロース、ゼラチン、コロイド状二酸化ケイ素、滑石、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、並びに他の賦形剤、着色剤、充填剤、結合剤、希釈剤、緩衝剤、湿潤剤、保存剤、香味剤、色素、崩壊剤、および薬剤的に適合性の担体のうちの一つまたは複数を含み得る。菓子錠剤形態は、香味剤（例えば、スクロース）中の本明細書に記載の化合物または薬剤、並びに、本明細書に記載の化合物に加えて当該技術分野において既知の担体を含有する、不活性なベース、例えば、ゼラチンおよびグリセリンまたはスクロースおよびアカシア乳剤（acacia emulsion）、ゲル等における本明細書に記載の化合物を含むトローチを含む。
【０１７３】
本明細書に記載の化合物は、単独でまたは他の適切な成分と組み合わせて、吸入により投与するための、エアロゾル製剤（すなわち、「噴霧」可能）にすることができる。エアロゾル製剤は、圧縮された許容できる噴射剤（例えば、ジクロロジフルオロメタン、プロパン、窒素等）中に含ませることができる。
【０１７４】
直腸内投与に適した製剤としては、例えば、有効量のパッケージング化された本明細書に記載の化合物を含む坐剤、または坐剤基剤を含有する薬剤が含まれる。適切な坐剤基剤としては、天然または合成のトリグリセライドまたはパラフィン炭化水素が挙げられる。さらに、本明細書に記載の化合物または最適な薬剤と、ベース（例えば、液体トリグリセライド、ポリエチレングリコール、およびパラフィン炭化水素）の組み合わせを含有する、直腸用ゼラチンカプセル剤（gelatin rectal capsule）を使用することも可能である。
【０１７５】
例えば、関節内経路（関節の中）、静脈内経路、筋肉内経路、腫瘍内経路、皮内経路、腹腔内経路、および皮下経路等による非経口投与に適した製剤には、抗酸化剤、緩衝液、静菌剤、および製剤を所定の受容者の血液と等張にする溶質を含有する水性および非水性の等張無菌注射液、並びに懸濁化剤、可溶化剤、粘稠化剤、安定剤、および保存剤を含み得る水性および非水性の無菌懸濁剤が含まれる。注射液および懸濁剤は無菌の散剤、粒剤、および錠剤から調製することもできる。本発明の実施において、組成物は、例えば、静脈内点滴により、経口的に、局所的に、腹腔内に、膀胱内に、またはくも膜下腔内に、投与することができる。非経口投与、経口投与、および静脈内投与は好ましい投与方法である。化合物の製剤は、単位用量または複数回用量を封入した容器（例えばアンプルおよびバイアル）に含まれた形態で、提供することができる。
【０１７６】
製剤は単位剤形の形態であることが好ましい。そのような形態では、調製物は適切な量の有効成分（例えば、キナーゼ阻害化合物）を含有する単位用量に小分けされる。単位剤形はパッケージングされた調製であってもよく、そのパッケージは別々の量の調製物（例えばバイアルまたはアンプル中のパッケージングされた錠剤、カプセル剤、および散剤）を含有している。また、単位剤形はカプセル剤、錠剤、カシェ剤、または菓子錠剤それ自体であってもよく、あるいは、単位剤形は適切な数の、パッケージングされた形態のこれらのうちのいずれかであってもよい。組成物は所望により、他の適合性の治療薬を含有していてもよい。
【０１７７】
がんの治療のための治療的用途において、本発明の医薬組成物中に使用される本明細書に記載の化合物は、１日あたり約０．００１ｍｇ／ｋｇ〜約１０００ｍｇ／ｋｇの初期投与量で投与することができる。約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約５００ｍｇ／ｋｇ、または約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約２００ｍｇ／ｋｇ、または約１ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ、または約１０ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇの１日あたりの用量範囲を使用することができる。しかし、投与量は、患者の要求、治療されている状態の重症度、および使用されている化合物または薬剤に応じて変化し得る。例えば、投与量は、特定の患者において診断されたがんのタイプおよびステージを考慮して、経験的に決定することができる。本発明に関連して、患者に投与される用量は、患者において有益な治療反応を長期に与えるのに充分であるべきである。用量の規模も、特定の患者における本明細書に記載の化合物の投与に伴うあらゆる有害な副作用の有無、性質、および程度によって決定される。特定の状況に対する適切な投与量の決定は、実施者の技術の範囲内である。一般的に、治療はキナーゼ阻害化合物の適量に満たないより小さな投与量から開始される。従って投与量は、その条件下での最適効果が達成されるまで、少量ずつの増加により、増加される。便宜上、所望により、１日あたりの全投与量を分割して、１日の間に小分けして投与することができる。
【０１７８】
本明細書に記載の化合物は、互いに組み合わせて、がんの治療に有用であることが知られている他の活性薬剤と共に、または単独では有効でないが活性薬剤の有効性に寄与し得る付加的な薬剤と共に、使用することができる。本明細書に記載の化合物および方法には、本明細書に記載される、またはいかなる表、図、もしくは例の中の、いずれの化合物も含まれる。
Ｅ．  追加の実施形態
１．  下記式：
【化１３】
2014525464.tif 000015
を有する化合物であって、
式中、Ｒ1およびＲ2は独立して水素または置換もしくは非置換アルキルであり；
Ｒ3は独立して置換または非置換アルキルであり；Ｒ5は独立してハロゲン、−ＣＮ、−ＣＸa3、−Ｓ（Ｏ）2Ｈ、−ＮＯ、−ＮＯ2、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−Ｓ（Ｏ）2ＮＨ2、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＳＯ2Ｃｌ、−ＳＯ3Ｈ、−ＳＯ4Ｈ、−ＮＨＮＨ2、−ＯＮＨ2、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ2、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ2、−ＮＨＳＯ2Ｈ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ3、−ＯＣＨＦ2、−ＣＯ2Ｈ、または置換もしくは非置換（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり；Ｒ6は独立してハロゲン、−ＣＮ、−ＣＸb3、−Ｓ（Ｏ）2Ｈ、−ＮＯ、−ＮＯ2、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−Ｓ（Ｏ）2ＮＨ2、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＳＯ2Ｃｌ、−ＳＯ3Ｈ、−ＳＯ4Ｈ、−ＮＨＮＨ2、−ＯＮＨ2、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ2、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ2、−ＮＨＳＯ2Ｈ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ3、−ＯＣＨＦ2、または−ＣＯ2Ｈであり；Ｌ1は独立して結合または置換もしくは非置換アルキレンであり；シンボルｚ１は独立して０から４の整数であり；シンボルｚ２は独立して０から５の整数であり；シンボルＸaおよびＸbは独立して−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｉである、
上記化合物。
２．  Ｒ1が水素である、実施形態１に記載の化合物。
３．  Ｒ1が置換または非置換アルキルである、実施形態１に記載の化合物。
４．  Ｒ1が非置換アルキルである、実施形態１に記載の化合物。
５．  Ｒ1が非置換（Ｃ1−Ｃ6）アルキルである、実施形態１に記載の化合物。
６．  Ｒ2が水素である、実施形態１〜５のいずれか１つに記載の化合物。
７．  Ｒ2が置換または非置換アルキルである、実施形態１〜５のいずれか１つに記載の化合物。
８．  Ｒ2が非置換アルキルである、実施形態１〜５のいずれか１つに記載の化合物。
９．  Ｒ2が非置換（Ｃ1−Ｃ6）アルキルである、実施形態１〜５のいずれか１つに記載の化合物。
１０．  Ｌ1が結合である、実施形態１〜９のいずれか１つに記載の化合物。
１１．  Ｌ1が置換または非置換アルキレンである、実施形態１〜９のいずれか１つに記載の化合物。
１２．  Ｌ1が非置換アルキレンである、実施形態１〜９のいずれか１つに記載の化合物。
１３．  Ｌ1が非置換（Ｃ1−Ｃ6）アルキレンである、実施形態１〜９のいずれか１つに記載の化合物。
１４．  Ｌ1が非置換メチレンである、実施形態１〜９のいずれか１つに記載の化合物。
１５．  Ｒ3が置換または非置換アルキルである、実施形態１〜１４のいずれか１つに記載の化合物。
１６．  Ｒ3が非置換アルキルである、実施形態１〜１４のいずれか１つに記載の化合物。
１７．  Ｒ3が非置換（Ｃ1−Ｃ6）アルキルである、実施形態１〜１４のいずれか１つに記載の化合物。
１８．  Ｒ3がイソプロピルである、実施形態１〜１４のいずれか１つに記載の化合物。
１９．  Ｒ5がハロゲン、−ＣＮ、−ＣＸa3、−ＮＯ、−ＮＯ2、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、または−ＣＯ2Ｈである、実施形態１〜１８のいずれか１つに記載の化合物。
２０．  Ｒ5がハロゲンまたは−ＣＸa3である、実施形態１〜１８のいずれか１つに記載の化合物。
２１．  Ｒ5が−ＣＸa3である、実施形態１〜１８のいずれか１つに記載の化合物。
２２．  Ｘaが−Ｆである、実施形態２１に記載の化合物。
２３．  Ｘaが−Ｃｌである、実施形態２１に記載の化合物。
２４．  Ｘaが−Ｂｒである、実施形態２１に記載の化合物。
２５．  Ｘaが−Ｉである、実施形態２１に記載の化合物。
２６．  Ｒ5がハロゲンである、実施形態１〜１８のいずれか１つに記載の化合物。
２７．  Ｒ5が−Ｆである、実施形態２６に記載の化合物。
２８．  Ｒ5が−Ｃｌである、実施形態２６に記載の化合物。
２９．  Ｒ5が−Ｂｒである、実施形態２６に記載の化合物。
３０．  Ｒ5が−Ｉである、実施形態２６に記載の化合物。
３１．  Ｒ6がハロゲン、−ＣＮ、−ＣＸb3、−ＮＯ、−ＮＯ2、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、または−ＣＯ2Ｈである、実施形態１〜３０のいずれか１つに記載の化合物。
３２．  Ｒ6がハロゲンまたは−ＣＸb3である、実施形態１〜３０のいずれか１つに記載の化合物。
３３．  Ｒ6が−ＣＸb3である、実施形態１〜３０のいずれか１つに記載の化合物。
３４．  Ｘbが−Ｆである、実施形態３３に記載の化合物。
３５．  Ｘbが−Ｃｌである、実施形態３３に記載の化合物。
３６．  Ｘbが−Ｂｒである、実施形態３３に記載の化合物。
３７．  Ｘbが−Ｉである、実施形態３３に記載の化合物。
３８．  Ｒ6がハロゲンである、実施形態１〜３０のいずれか１つに記載の化合物。
３９．  Ｒ6が−Ｆである、実施形態３８に記載の化合物。
４０．  Ｒ6が−Ｃｌである、実施形態３８に記載の化合物。
４１．  Ｒ6が−Ｂｒである、実施形態３８に記載の化合物。
４２．  Ｒ6が−Ｉである、実施形態３８に記載の化合物。
４３．  ｚ１が０である、実施形態１〜４２のいずれか１つに記載の化合物。
４４．  ｚ１が１である、実施形態１〜４２のいずれか１つに記載の化合物。
４５．  ｚ１が２である、実施形態１〜４２のいずれか１つに記載の化合物。
４６．  ｚ１が３である、実施形態１〜４２のいずれか１つに記載の化合物。
４７．  ｚ１が４である、実施形態１〜４２のいずれか１つに記載の化合物。
４８．  ｚ２が０である、実施形態１〜４７のいずれか１つに記載の化合物。
４９．  ｚ２が１である、実施形態１〜４７のいずれか１つに記載の化合物。
５０．  ｚ２が２である、実施形態１〜４７のいずれか１つに記載の化合物。
５１．  ｚ２が３である、実施形態１〜４７のいずれか１つに記載の化合物。
５２．  ｚ２が４である、実施形態１〜４７のいずれか１つに記載の化合物。
５３．  ｚ２が５である、実施形態１〜４７のいずれか１つに記載の化合物。
５４．  下記式：
【化１４】
2014525464.tif 000016
を有し、式中、
Ｒ4は独立してハロゲン、−ＣＮ、−ＣＸ3、−Ｓ（Ｏ）2Ｈ、−ＮＯ、−ＮＯ2、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−Ｓ（Ｏ）2ＮＨ2、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＳＯ2Ｃｌ、−ＳＯ3Ｈ、−ＳＯ4Ｈ、−ＮＨＮＨ2、−ＯＮＨ2、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ2、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ2、−ＮＨＳＯ2Ｈ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ3、−ＯＣＨＦ2、−ＣＯ2Ｈ、または置換もしくは非置換（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり；シンボルｙは独立して０から４の整数であり；シンボルＸは独立して−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｉである、
実施形態１〜４７のいずれか１つに記載の化合物。
５５．  Ｒ4がハロゲン、−ＣＮ、−ＣＸ3、−ＮＯ、−ＮＯ2、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、または−ＣＯ2Ｈである、実施形態５４に記載の化合物。
５６．  Ｒ4がハロゲンまたは−ＣＸ3である、実施形態５４に記載の化合物。
５７．  Ｒ4が−ＣＸ3である、実施形態５４に記載の化合物。
５８．  Ｘが−Ｆである、実施形態５７に記載の化合物。
５９．  Ｘが−Ｃｌである、実施形態５７に記載の化合物。
６０．  Ｘが−Ｂｒである、実施形態５７に記載の化合物。
６１．  Ｘが−Ｉである、実施形態５７に記載の化合物。
６２．  Ｒ4がハロゲンである、実施形態５４に記載の化合物。
６３．  Ｒ4が−Ｆである、実施形態６２に記載の化合物。
６４．  Ｒ4が−Ｃｌである、実施形態６２に記載の化合物。
６５．  Ｒ4が−Ｂｒである、実施形態６２に記載の化合物。
６６．  Ｒ4が−Ｉである、実施形態６２に記載の化合物。
６７．  ｙが０である、実施形態５４〜６６のいずれか１つに記載の化合物。
６８．  ｙが１である、実施形態５４〜６６のいずれか１つに記載の化合物。
６９．  ｙが２である、実施形態５４〜６６のいずれか１つに記載の化合物。
７０．  ｙが３である、実施形態５４〜６６のいずれか１つに記載の化合物。
７１．  ｙが４である、実施形態５４〜６６のいずれか１つに記載の化合物。
７２．  以下：
【化１５】
2014525464.tif 000017
からなる群から選択される式を有する実施形態１に記載の化合物。
７３．  以下：
【化１６】
2014525464.tif 000018
からなる群から選択される式を有する、実施形態１に記載の化合物。
７４．  薬剤的に許容できる賦形剤および実施形態１〜７３のいずれか１つに記載の化合物を含んでなる、医薬組成物。
７５．  抗がん剤をさらに含んでなる、実施形態７４に記載の医薬組成物。
７６．  前記抗がん剤がＥＧＦＲを標的とする治療法または治療剤である、実施形態７５に記載の医薬組成物。
７７．  前記ＥＧＦＲを標的とする治療法または治療剤がエルロチニブまたはゲフィチニブである、実施形態７６に記載の医薬組成物。
７８．  前記抗がん剤がＭＥＫ阻害剤である、実施形態７５に記載の医薬組成物。
７９．  治療を必要とする対象におけるがんの治療法であって、前記対象に、有効量の、実施形態１〜７３のいずれか１つに記載の化合物を投与することを含む、
上記方法。
８０．  がんが複数の内分泌新生物２と関連している、実施形態７９に記載の方法。
８１．  がんが異常なＲｅｔキナーゼ活性と関連している、実施形態７９に記載の方法。
８２．  がんが異常なＲａｆキナーゼ活性と関連している、実施形態７９に記載の方法。
８３．  がんが異常なＢ−Ｒａｆキナーゼ活性と関連している、実施形態７９に記載の方法。
８４．  がんが異常なＳｒｃキナーゼ活性と関連している、実施形態７９に記載の方法。
８５．  がんが異常なＳ６Ｋキナーゼ活性と関連している、実施形態７９に記載の方法。
８６．  がん異常なＡＸＬキナーゼ活性と関連している、実施形態７９に記載の方法。
８７．  がんが抗がん剤に耐性を示す、実施形態７９〜８６のいずれか１つに記載の方法。
８８．  抗がん剤がＥＧＦＲを標的とする治療法または治療剤である、実施形態８７に記載の方法。
８９．  抗がん剤がゲフィチニブまたはエルロチニブである、実施形態８７に記載の方法。
９０．  抗がん剤がＭＥＫを標的とする治療法または治療剤である、実施形態８７に記載の方法。
９１．  がんが家族性甲状腺髄様がんである、実施形態７９〜９０のいずれか１つに記載の方法。
９２．  がんが甲状腺髄様癌、褐色細胞腫、原発性副甲状腺機能亢進症、腸管神経節神経腫症、副甲状腺過形成、または粘膜神経腫である、実施形態７９〜９０のいずれか１つに記載の方法
９３．  がんが黒色腫、結腸直腸がん、乳頭様甲状腺がん、乳がん、肝細胞癌、膵がん、慢性骨髄性白血病、グリア芽腫、骨肉腫、赤血球性もしくは巨核球性白血病、子宮がん、結腸がん、前立腺がん、甲状腺がん、卵巣がん、肝臓がん、消化管間質腫瘍、腎細胞癌、急性骨髄性白血病、胃がん、または肺がんである、実施形態７９〜９０のいずれか１つに記載の方法。
９４．  がんが非小細胞肺がんである、実施形態７９〜９０のいずれか１つに記載の方法。
９５．  前記対象に治療有効量の抗がん剤を投与することをさらに含む、実施形態７９〜９４のいずれか１つに記載の方法。
９６．  前記抗がん剤がＥＧＦＲを標的とする治療法または治療剤である、実施形態９５に記載の方法。
９７．  前記抗がん剤がエルロチニブまたはゲフィチニブである、実施形態９５に記載の方法。
９８．  前記抗がん剤がＭＥＫを標的とする治療法または治療剤である、実施形態９５に記載の方法。
９９．  Ｒｅｔキナーゼ、Ｒａｆキナーゼ、Ｓｒｃキナーゼ、およびＳ６Ｋキナーゼの活性を低減させる方法であって、Ｒｅｔキナーゼ、Ｒａｆキナーゼ、Ｓｒｃキナーゼ、およびＳ６Ｋキナーゼを、有効量の、実施形態１〜７３のいずれか１つに記載の化合物と接触させることを含む、上記方法。
１００．  Ｒｅｔキナーゼ、Ｒａｆキナーゼ、Ｓｒｃキナーゼ、およびＳ６Ｋキナーゼが生体細胞内に存在する、実施形態９９に記載の方法。
１０１．  前記生体細胞が生物の一部である、実施形態１００に記載の方法。
１０２．  前記生体細胞が生体外にある、実施形態１００に記載の方法。
１０３．  ＡＸＬキナーゼの活性を低減させる方法であって、ＡＸＬキナーゼを有効量の、実施形態１〜７３のいずれか１つに記載の化合物と接触させることを含む、上記方法。
１０４．  ＡＸＬキナーゼが生体細胞の成分である、実施形態１０３に記載の方法。
１０５．  前記生体細胞が生物の一部である、実施形態１０４に記載の方法。
１０６．  前記生体細胞が生体外にある、実施形態１０４に記載の方法。
１０７．  化合物が、以下：
【化１７】
2014525464.tif 000019
からなる群から選択される、実施形態７９〜１０６のいずれか１つに記載の方法。
１０８．  化合物が、以下：
【化１８】
2014525464.tif 000020
からなる群から選択される実施形態７９〜１０６のいずれか１つに記載の方法。
【実施例】
【０１７９】
Ｆ．実施例
以下の実施例は、本発明の特定の実施形態を説明することを意図しており、本明細書に記載の本発明の範囲を限定するものではない。
【０１８０】
がんの複雑さにより、近年、キナーゼ阻害剤を開発するための多重薬理学的アプローチに関心が向けられている。最適なキナーゼ阻害プロファイルは未だに予測することが困難であり、単一標的でない複数標的のプロファイルに基づく化学的最適化は、偶然の発見に依存している。多発性内分泌腫瘍症２型（ＭＥＮ２）のＲｅｔ−キナーゼ駆動型ショウジョウバエモデルにおけるスクリーニングおよび薬剤候補のカイノーム−広範プロファイリングによって、発癌性Ｒｅｔを標的とするが異なる追加のキナーゼ標的を有する、化学的に関連した阻害剤を同定した。ハエ全体に与えられた場合、ＡＤ５７は発癌性Ｒｅｔ誘導性致死からの薬理学的なレスキューを与えたが、一方、化学的類似体のＡＤ３６およびＡＤ５８はそれぞれ、有効性の低減および毒性の増強を与えた。ショウジョウバエ逆遺伝学並びにＡＤ５７、ＡＤ５８、およびＡＤ３６プロファイルの相互比較により、発癌性Ｒｅｔの背景における有効性（標的）および用量制限毒性（抗標的）の基本メカニズムを説明する、３つの経路を明らかにした：Ｒａｓ、Ｓｒｃ、およびＰＩ３Ｋ。Ｒｅｔ並びにその３つの下流キナーゼＲａｆ、Ｓｒｃ、およびＳ６Ｋの組み合わせ阻害は最適な動物生存に必要であった。ｄＴｏｒの阻害は負のフィードバックの解放による逆説的な過剰増殖をもたらし；結果は高い薬物毒性となったが、このことは、抗標的の同定はがん治療開発において特に重大な意味を持ち得ることを示している。ｄＴｏｒ結合と適合しないＡＤ５７のフェニル−尿素部分への置換基の組込みに基づく化学的設計により、ＡＤ８０およびＡＤ８１が開発された。これらの化合物はＡＤ５７の所望の標的を保持していたが、抗標的ｄＴｏｒへの結合性は排除されていた（「釣り合いのとれた経路阻害」と名付けた特徴）。結果は、ショウジョウバエＭＥＮ２モデルにおける有効性の有意な向上および低毒性であった。キナーゼ組み合わせに焦点が当てられた化学現象、カイノーム−広範プロファイリング、およびショウジョウバエ遺伝学により、最適な治療指数の目的に合わせられたキナーゼ標的の複合スペクトルを同定および特徴付けする、強力なアプローチが得られる。
【０１８１】
１．  ショウジョウバエＭＥＮ２モデルおよびスクリーニング
ショウジョウバエＲｅｔオルソログ（ｄＲｅｔ）における細胞内変異が眼に標的化されたショウジョウバエＭＥＮ２Ｂモデルが本明細書に記載される（Read, R.D. et al., Genetics, 2005. 171(3): p. 1057-81）。このｄＲｅｔMEN2Bモデルは、ＭＥＮ２患者用に最近承認された薬剤であるキナーゼ阻害剤ＺＤ６４７４／バンデタニブ（Vidal, M. et al., Cancer Res, 2005. 65(9): p. 3538-41）の動物全身有効性（whole animal efficacy）を確認するのに有用であることが分かった。薬物スクリーニングへのその有用性を向上させるため、発癌性ｄＲｅｔMEN2Bを複数の発生中上皮組織に標的化するためにＧＡＬ４／ＵＡＳ系を使用する、より定量的な「生存率アッセイ」を開発した（図１Ａ）。スクリーニングは発生中のショウジョウバエ胚において行う。通常の状況下で、ショウジョウバエ胚は４つの発生段階（胚→幼生→蛹→成体）を経過する。しかし、ＲＥＴチロシンキナーゼの発癌性形態の発現により、胚の１００％が蛹期でブロックされ、その結果いずれも成体期に到達しない。５０％が囲蛹殻形成まで生存し、０％が成体期まで生存するようｐｔｃ＞ｄＲｅｔＭＥＮ２Ｂアッセイを較正した。ＲＥＴの変異型は、ヒト甲状腺がん（例えば、多発性内分泌腫瘍症２Ａ型および２Ｂ型（ＭＥＮ２ＡおよびＭＥＮ２Ｂ））の原因であると考えられている。スクリーニングにより、（ａ）発癌性ＲＥＴにより誘導される毒性を抑制し、（ｂ）ハエが機能的な成体に発生することを可能にする小分子が同定される。臨床におけるキナーゼ阻害剤のスニチニブおよびソラフェニブ（Wilhelm, S.M. et al., Cancer Res, 2004. 64(19): p. 7099-109; Sun, L. et al., J Med Chem, 2003. 46(7): p. 1116-9）を経口投与することにより、軽度（スニチニブ）またはより強力な（ソラフェニブ）レスキューがもたらされ（図１Ｂ）、これによりアッセイの妥当性が確認された。注目すべきことに、ソラフェニブはいくらかの動物を成体期までレスキューしたが、囲蛹殻形成まで発生する比率は有意に上昇させなかった。このことは、最適用量におけるいくらかの有効性に毒性も含まれることを示している。
【０１８２】
２．  ＡＤ５７化合物のスクリーニングおよび同定。
Ｒｅｔ並びに他のキナーゼクラスを標的とする、多重薬理学に基づく化合物のライブラリーを開発した。最適な有効性および毒性プロファイルを有する候補化合物を同定するため、基準のＲｅｔシグナル経路内の下流キナーゼをさらに標的とする、ＲＥＴに対しほぼ等しい作用強度を有する阻害剤のパネルを合成した（従来の標的に基づくアプローチ）。重症亜型ＭＥＮ２Ｂのショウジョウバエモデルを用いる表現型に基づいたスクリーニングにより、それらをスクリーニングした（Read, R.D. et al., Genetics, 2005. 171(3): p. 1057-81）。幼生におけるｐｔｃ＞ｄＲｅｔMEN2B致死を強力に抑制し、動物のおよそ２５％を成体期までレスキューした１つの化合物、ＡＤ５７を同定した（図１Ｂ、１Ｃ）。レスキューされた成体は、非孵化対照蛹において観察された胸背板および小楯板欠損の完全な抑制も示した（図１Ｃ）。多くのレスキューされた動物は十分に活動的であり、繁殖性があった。注目すべきことに、ＡＤ５７はアッセイにおいて、臨床的に関連する化合物のパネル（例えばスニチニブおよびソラフェニブ）および最近報告された（Apsel, B. et al., Nat Chem Biol, 2008. 4(11): p. 691-9）二重ＰＩ３Ｋ：チロシンキナーゼ阻害剤ＰＰ１２１と比較して、向上した有効性／毒性プロファイルを示した（図１Ｂ）。
【０１８３】
遺伝子改変ハエにおける段階的なＡＤ５７試験が本明細書に記載され、それにより、ショウジョウバエおよびマウス異種移植片に基づくＭＥＮ２モデルにおいて実質的に向上した有効性および毒性を示した、新規クラスのキナーゼ阻害剤の合理的開発がもたらされる。この結果は、標的および表現型に基づいた創薬の側面を組み合わせる合理的な薬剤開発への新規アプローチを与えるものである。薬物が作用する機構の探求、およびインビボにおける腫瘍抑制のための向上した多重薬理学的プロファイルの特定の両方のために全動物スクリーニングが用いられる。
【０１８４】
ＡＤ５７は、複数のキナーゼクラス（例えば、細胞質チロシンキナーゼおよび受容体型チロシンキナーゼ）を標的とする、多重薬理学に基づくＩＩ型阻害剤ライブラリーの一部として元々は開発された。ｃ−Ｓｒｃとの共結晶構造では、ＡＤ５７は「ＤＦＧ−ＯＵＴ」高次構造（エネルギー的に不利で薬剤に近づきにくいと以前は考えられていた立体配置）に結合している（図９Ａ；Ref. (Dar, A.C., M.S. Lopez, and K.M. Shokat, Chem Biol, 2008. 15(10): p. 1015-22)）。ＡＤ５７様化合物の全体構造は尿素リンカーを介して融合した２つの断片を含む（図１Ｄ）。共通の特徴には、アデノシンまたは「ヒンジ結合部」の模倣体として機能するピラゾロピリミジンコア、およびキナーゼドメインのアロステリックポケット内で結合する疎水性エレメントが含まれる。ＡＤ５７のレスキュープロファイルによりその特性についてのさらなる探求が可能となった。
【０１８５】
３．  ＡＤ５７と他の化合物およびキナーゼ阻害剤ＳＡＲとの比較
ＡＤ５７の２つの近縁の類似体についても調べた。ＡＤ３６は、ピラゾロピリミジン環と融合フェニル部分との間に、ヒンジ結合およびアロステリック部位エレメントの相対的な形態を変化させるメチレン基を含有する（図１Ｄ）。ＡＤ５８はＩＩ型阻害に重要なファルマコフォアである−ＣＦ３基を含有していない（Liu, Y. and N.S. Gray, Nat Chem Biol, 2006. 2(7): p. 358-64）。これらの安定な構造変化は活性に有意な変化をもたらした。ＡＤ３６はいくらかの有効性（蛹の増加、ただし成体は無し）を示し、一方、ＡＤ５８は検出可能な有効性無しに（より少ない蛹、成体；図１Ｂ）かなりの毒性を引き起こした。これらの結果は、ＡＤ５７、ＡＤ３６およびＡＤ５８間の保存的な構造的差異に対する、ショウジョウバエにおける全身表現型の感受性を示している。
【０１８６】
ＡＤ５７のレスキュー表現型はそのＩＩ型結合様式だけに依存していない可能性があると推論された。例えば、他のＩＩ型キナーゼ阻害剤（例えば、イマチニブ、ソラフェニブおよびＡＤ３６）はＡＤ５７と同程度までレスキューしなかった。インビトロでＲｅｔに対するほぼ等しい作用強度を共に共有しているが、ＡＤ３６とＡＤ５７との違いは特に驚くべきものであり（図１Ｄ）；実際に、他のキナーゼ阻害剤の解析では、有効性がＲｅｔの阻害とのみ相関するものではないことが示された（図３Ｂ）。これにより、追加のキナーゼを標的とすることはＡＤ５７の生物学的有効性に必要であることが示された。インビトロキナーゼアッセイを用いて、１μＭのＡＤ５７、ＡＤ３６、およびＡＤ５８を、ヒトカイノームのおよそ半分に対する活性について試験した（図１Ｅ）。１６５種のＳｅｒ／Ｔｈｒキナーゼ、９１種のＴｙｒキナーゼ、および１０種のＰＩキナーゼ、合計２６６種のキナーゼをアッセイした（２４４の異なるキナーゼ、および２２の変異型アイソフォーム；測定した阻害値については図６〜８を参照）。活性における差異のこの広範な調査は有益なものであり、ＡＤ５７の構造における小さな揺らぎによりキナーゼ選択性にかなりの変化が生じたことを示した。
【０１８７】
８０％を超える阻害のカットオフで、ＡＤ３６およびＡＤ５７はそれぞれ、最も少ないキナーゼおよび最も多いキナーゼを阻害した（図１Ｅ）。この研究に対する例および関連として、ＡＤ５７はヒトＢ−Ｒａｆ、Ｓ６Ｋ、ｍＴｏｒ、およびＳｒｃの強力な阻害剤である。比較すると、ＡＤ５８はＳ６ＫおよびＢ−Ｒａｆのずっと弱い阻害剤であるが、ｍＴｏｒに対してはより強力であり；ＡＤ３６は、ＲｅｔおよびＲａｆに対する活性を保持しているが、ｍＴｏｒ、Ｓ６ＫおよびＳｒｃに対してはほとんど非活性である、比較的選択的な化合物である。これらのキナーゼ標的を以下でより詳細に調査した。注目すべきことに、ＡＤ３６の追加のメチレン基により、多数のキナーゼに対するその活性が排除された（最も可能性が高いのは、ゲートキーパー位置においての立体上の衝突によるもの）（図１０）。Ａｂｌ（Ｔ３１５Ｉ）、ＥＧＦＲ（Ｔ７９０Ｍ）、およびＲｅｔ（Ｖ８０４Ｌ）に対するゲートキーパー変異対立遺伝子は、それらの野生型に相当するものよりもより不充分に阻害された。対照的に、ＡＤ５７は、ゲートキーパーアイソフォーム（例えば、ＥＧＦＲ（Ｔ７９０Ｍ））の阻害を、保持または向上させた。
【０１８８】
４．  ＡＤ５７は標準的な哺乳類ＭＥＮ２モデルにおいて有効性を示す。
ＡＤ５７は、現在におけるＭＴＣに対する臨床試験の薬剤であるソラフェニブよりも、およそ１５０倍より強力なＩＣ50でもって、ＭＥＮ２Ｂ患者由来細胞株ＭＺ−ＣＲＣ−１の生存能を強力に阻害した（図２Ａ）。ＡＤ３６およびＡＤ５８は、ソラフェニブと同様のレベルで、ただしＡＤ５７よりもかなり下回って、ＭＺ−ＣＲＣ−１細胞生存を阻害し；ＰＰ１２１はＡＤ５７に近いレベルまでＭＺ−ＣＲＣ−１細胞生存を低減した（図２Ａ）。ＭＥＮ２Ａ由来ヒトＴＴ細胞株を用いた用量反応研究において、ＡＤ５７は、ＭＥＮ２およびＭＴＣに対して現在承認されているキナーゼ阻害剤であるバンデタニブよりも、１５０倍超より低いＩＣ50を示した（図２Ｂ）（Wells, S.A., Jr. et al., J Clin Oncol, 2010. 28(5): p. 767-72; Wells SA, R.B., Gagel RF et al., J Clin Oncol (Meeting Abstracts), 2010. 28(Suppl): p. 5503）。
【０１８９】
５．  がんのマウスモデルにおける化合物研究
ショウジョウバエにおいてＡＤ５７およびＡＤ８０を用いる実験に加え、これらの分子をがんのマウスモデルにおいて試験した。両化合物が、いくつかの臨床薬と同様の範囲で、薬物動態プロファイルを有することが分かった。ＡＤ５７がＭＥＮ２Ｂがんのマウス異種移植モデルにおいて抗腫瘍活性を示すことが分かった。
【０１９０】
細胞培養研究により得られる有効性および毒性のデータは限定されているため、従来のマウス異種移植モデルに取り掛かった。ＴＴベースの腫瘍を胸腺欠損ｎｕ／ｎｕ雄マウスにおいて薬剤投与前に４６日間成長させた。その後の２０ｍｇ／ｋｇのＡＤ５７のＰＯ投与により、ある濃度（２０ｍｇ／ｋｇ）において、動物の体重により評価される検出可能な毒性を示さない、腫瘍増殖の有意な抑制（図２Ｃ）がもたらされた（図２Ｄ）。また、これらのデータは、ショウジョウバエのインビボアッセイにより、インサイツにおけるそれらの効果に関する重要な情報が得られるのと同時に、向上した有効性および毒性プロファイルを有する化合物を同定するための有用な手段が得られることを示している。
【０１９１】
６．  Ｒｅｔ、Ｂ−Ｒａｆ、Ｓｒｃ、Ｔｏｒ、およびＳ６Ｋキナーゼ活性の阻害
少なくとも３つの主要な経路（Ｒａｓ、Ｓｒｃ、およびグルコース代謝／ＰＩ３Ｋ）がｄＲｅｔMEN2B介在性形質転換に必要である（図３Ａ；参照（Read, R.D. et al., Genetics, 2005. 171(3): p. 1057-81)）。インビトロキナーゼアッセイを用いて、これらの各経路における関連キナーゼ、特にＲｅｔ、Ｂ−Ｒａｆ、Ｓｒｃ、Ｔｏｒ、およびＳ６Ｋに対する化合物の活性を評価した（図３Ｂ）。３つのＡＤクラス化合物は異なるキナーゼプロファイルを示した。例えば、ＡＤ５７およびＡＤ５８はＳｒｃキナーゼ活性を強力に阻害したが、一方ＡＤ３６はそれを弱く阻害しただけであった。Ｓｒｃの活性化がｐｔｃドメイン内で観察される状況の多くを指示するのに充分であることは以前に示されているため（Read, R.D., E.A. Bach, and R.L. Cagan, Mol Cell Biol, 2004. 24(15): p. 6676-89; Vidal, M., D.E. Larson, and R.L. Cagan, Dev Cell, 2006. 10(1): p. 33-44; Vidal, M. et al., Cancer Res, 2007. 67(21): p. 10278-85）、インサイツにおけるその活性を調べた。
【０１９２】
７．  ｄＲｅｔＭＥＮ２介在性形質転換の複数の局面に対する化合物効果の比較
ＲａｓおよびＳｒｃに基づく腫瘍形成を調べるために用いた、翅に基づく形質転換および細胞遊走アッセイを以前に開発した（Vidal, M., D.E. Larson, and R.L. Cagan, Dev Cell, 2006. 10(1): p. 33-44）。このアッセイでは、ｐｔｃ−ＧＡＬ４駆動物質が前後軸に沿った縞において発癌遺伝子発現を指示し；癌遺伝子に基づく形質転換により、過剰増殖、上皮間葉転換（ＥＭＴ）、およびｐｔｃドメインから離れた細胞遊走アッセイがもたらされた。このアプローチを発癌性ｄＲｅｔに適合することで、ｐｔｃ＞ｄＲｅｔMEN2B翅がこれらの各態様を示すことが分かった（図３Ｃ；上段左、矢印）。ＡＤ５７の経口投与はｐｔｃ＞ｄＲｅｔMEN2Bの強力なインビボ抑制を示し、増殖抑制、ＥＭＴ様表現型のレスキュー、および細胞浸潤の阻止をもたらした（図３Ｃ；下段左）。スニチニブ、バンデタニブ、およびＰＰ１２１が示した形質転換表現型を有意にレスキューする能力は全て限定されたものであったが、Ｒａｆ／ＲＴＫクラス阻害剤であるソラフェニブは、ＡＤ５７には満たないが測定可能なレスキューを示した（図１Ｂ）。ＡＤ５７の経口投与が、ハエに無毒な用量でのｄＲｅｔ介在性形質転換の抑制において特に有効であることが結論付けられる。
【０１９３】
８．  ｄＲｅｔＭＥＮ２モデルにおけるＳｒｃキナーゼに対する化合物効果の比較
ｐｔｃ＞ｄＲｅｔMEN2Bにより、形質転換細胞の基底浸潤前面に高レベルの活性型ホスホ−Ｓｒｃが生じた（図３Ｃ上段左パネル；星）。ＥＭＴおよび浸潤の抑制に加えて、ＡＤ５７の経口投与により、翅上皮の基底領域におけるホスホ−Ｓｒｃが抑制された（図３Ｃ下段左）。ＡＤ３６とＡＤ５８の区別は有用である。ＡＤ３６はｐｔｃ＞ｄＲｅｔMEN2B細胞の浸潤または基底遊走を抑制せず、インビトロアッセイから予測された通り、ホスホ−Ｓｒｃは基底前縁において高レベルのままであった（図３Ｃ中段パネル；星）。また予測された通り、ＡＤ５８は基底のホスホ−Ｓｒｃ蓄積を阻止したが、浸潤／基底遊走は阻止しなかった（図３Ｃ下段右）。このデータはＳｒｃ阻害が浸潤／基底遊走の低減に寄与するという考えを裏付けるものであるが、他の標的も必要であることを示唆している。
【０１９４】
９．  ｄＲｅｔＭＥＮ２モデルにおけるＲａｓ／Ｅｒｋ経路に対する化合物の効果
ショウジョウバエ成体の翅は、型にはまったパターンの４つの翅脈および２つの交差翅脈から成り；Ｒａｓ／Ｅｒｋ経路の活性の増加は異所性の翅脈をもたらす（例えば、Refs. (Sawamoto, K. et al., Dev Biol, 1996. 178(1): p. 13-22; Guichard, A. et al., Development, 1999. 126(12): p. 2663-76)）。発生中の翅全体における発癌性ｄＲｅｔの発現（７６５＞ｄＲｅｔMEN2B）により、全体的な成体の翅パターンの破壊（例えば、異所性翅脈）がもたらされた（図３Ｄ）。ｅｒｋオルソログｒｏｌｌｅｄの遺伝子量の低減（７６５＞ｄＲｅｔMEN2B、ｅｒｋ−／＋）によりこれらの表現型が抑制され（図３Ｄ）、これにより、翅脈形成がＲａｓ／Ｅｒｋ活性に依存していることが確認された。
【０１９５】
ｄＲｅｔMEN2B依存性翅表現型はＡＤ５７処理により抑制された（図３Ｄ）。驚くべきことに、異所性翅脈表現型はわずかであったが、ＡＤ５８処理により一貫して増強され（図３Ｄ）た。このことは、ＡＤ５８処理がＲａｓ経路シグナル伝達を増大させることを示している。この考えと一貫して、ｅｒｋの機能的コピーの除去により、ＡＤ５８処理の存在下におけるｄＲｅｔMEN2B誘導性翅表現型の強力な抑制が生じた（図３Ｄ、３Ｅ）。ｅｒｋのコピー数の減少により、ＡＤ５７処理が増強されて、野生型に近い翅も生じた（図３Ｄ、３Ｅ）。このデータにより、ＡＤ５８の毒性が過剰なＲａｓ経路活性によるものであった可能性が提起された。また、Ｒａｓシグナル伝達のさらなる抑制がＡＤ５７の活性プロファイルを向上させるであろうことも示された。
【０１９６】
１０．  抗標的ｄＴｏｒの阻害は動物全身毒性（whole animal toxicity）に寄与する。
Ｒａｓ／Ｅｒｋシグナル伝達の増加に加えて、ＡＤ５８は、ｐｔｃ＞ｄＲｅｔMEN2Bハエおよび野生型ハエに与えられた場合に有意な動物全身毒性を指示し（図１Ｂ、４Ａ、４Ｂ）、これにより、ＡＤクラスの毒性の側面を調べる機会が得られた。インビトロキナーゼデータによると、ＡＤ５８は、ＡＤ５７と比較して、ｍＴｏｒのより強力な阻害剤であり、Ｂ−Ｒａｆのより弱い阻害剤である（図３Ｂ）。近年、ｍＴｏｒ阻害により、Ｒａｓ経路シグナル伝達にフィードバック活性化が生じることが示されている（Gedaly, R. et al., Anticancer Res. 30(12): p. 4951-8; Carracedo, A. et al., J Clin Invest, 2008. 118(9): p. 3065-74）。従って、ＡＤ５７とＡＤ５８を比較した有効性および毒性の違いが、部分的に、推定抗標的ｄＴｏｒの阻害における差異によるものであったかどうかを試験した。「抗標的」は、阻害により悪い結果がもたらされるキナーゼとして言及される。
【０１９７】
ｄＴｏｒ（ｐｔｃ＞ｄＲｅｔMEN2B、ｄＴｏｒ−／＋）の低減により、主に、ＡＤ５７の有効性が抑制され、ＡＤ５８の毒性が増強された（図４Ａ）。定量的表現型評価により、ＡＤ５８の増強が主に増殖の増加によるものであることが示された（図４Ｃ、４Ｅ）。重要なことは、ｄＴｏｒの遺伝子量の低減により、ＡＤ５８誘導性の異所的な翅パターンおよび翅脈形成も増強されたこと（図４Ｄ）であり、これは、ｄＴｏｒの低減によってＥｒｋ活性が増加することを示している。
【０１９８】
また、ｄＴｏｒ−Ｒａｓシグナル伝達を釣り合わせることの有用性を、後者の低減を標的とすることにより評価した。野生型ハエにおけるＡＤ５８介在性の毒性は、ＲＡＦ阻害剤であるソラフェニブまたはＭＥＫ阻害剤であるＡＺＤ６２４４を同時に与えることによりほぼ完全に抑制された（図４Ｂ）。ＡＤ５８をソラフェニブと組み合わせることにより、ｐｔｃ＞ｄＲｅｔMEN2B翅原基内で浸潤および遊走の有意な抑制ももたらされた（図４Ｆ）。ｅｒｋ／ｒｏｌｌｅｄのゲノムコピーを除去することにより、ＡＤ５７の有効性および毒性プロファイルも向上された（図４Ａ）。また、これらのデータは、ＡＤ５７およびＡＤ５８は共にｄＴｏｒ活性を阻害するように作用するが、ＡＤ５８によるＲａｆキナーゼの抑制が行われないとＲａｓ経路活性の上昇がもたらされることを示している。増加したＥｒｋはその後、不充分な腫瘍有効性および高い全身毒性をもたらした。
【０１９９】
１１．  ＡＤ８０およびＡＤ８１はプロファイルの向上を示す。
遺伝学的データおよび化学的データにより、ＭＥＮ２Ｂに対する最適な薬剤は、Ｓｒｃ、Ｓ６Ｋ、およびＲａｆに対し活性を示すが、Ｔｏｒに対しては限定された活性しか示さないことが示された。ＡＤ５７を向上させるために、インビトロキナーゼアッセイにより特性を試験された、一連の新規のＡＤベースの類似体を開発した。ｃ−Ｓｒｃと複合したＡＤ５７の所定の構造から、ＡＤ５７の末端フェニル基の改変が、Ｒｅｔ、Ｒａｆ、またはＳｒｃとの阻害剤相互作用を変化させることなく、選択的にｄＴｏｒ結合を混乱させると推論した。この仮説を試験するため、２つの化合物、ＡＤ８０およびＡＤ８１を生成した。これらにはそれぞれ、オルト−フッ素基およびパラ−塩素基が組み込まれた（図５Ａ）。
【０２００】
それらのインビトロキナーゼプロファイルに基づき、ＡＤ８０およびＡＤ８１はＲｅｔ、Ｒａｆ、Ｓｒｃ、およびＳ６Ｋを阻害したが、ｍＴｏｒ活性は阻害しなかった（図５Ａ）。ＡＤ８０またはＡＤ８１の経口投与により、ショウジョウバエｐｔｃ＞ｄＲｅｔMEN2Bモデルにおいて驚くべきことに７０〜９０％の動物が成体期まで発生した。これは、ＡＤ５７および日付（date）のために試験された他の全ての化合物で観察された有効性における、著しい向上である（図５Ｂ）。翅において、両化合物はｄＲｅｔMEN2B誘導性増殖、ＥＭＴ、および浸潤／遊走の抑制において有意な向上を示し、正常な組織構造を回復させた（図５Ｆ）。ＡＤ８０に注目すると、異所的なＳｒｃ活性化（図５Ｃ）および翅脈パターン表現型（図５Ｅ、Ｆ）が抑制されており、このことは、ＳｒｃおよびＲａｓ活性が正常レベルにまで戻ったことを示している。上皮欠損をいくらか示したＡＤ５７またはソラフェニブによりレスキューされた成体を超える、表現型的に正常なｐｔｃ＞ｄＲｅｔMEN2B成体が結果として生じた。
【０２０１】
重要なことに、ｅｒｋ遺伝子量の低減（ｐｔｃ＞ｄＲｅｔMEN2B、ｅｒｋ−／＋）は、生存アッセイにおいてＡＤ５７およびＡＤ５８の有効性をかなり増強したが、ＡＤ８０処理の有効性については変化させなかった（図５Ｄ）。これは、ＡＤ８０が最適なＲａｓ−Ｅｒｋ経路阻害を示していること、並びに、より広く見れば、ＡＤ８０およびＡＤ８１が、高い有効性と非常に低い毒性をもたらす、Ｒｅｔ、Ｒａｆ、Ｓｒｃ、Ｔｏｒ、およびＳ６Ｋに対する最適な活性バランスを有していることを示している。
【０２０２】
１２．  実験解析
遺伝学と医薬品化学を組み合わせた段階的アプローチを用いることにより、ＡＤ５７並びにその誘導体であるＡＤ８０およびＡＤ８１を、一連の５つのキナーゼを阻害するよう最適化された多重薬理学的薬剤として同定した。研究により、これらの薬剤が、既存の化合物（例えば、Ｒｅｔに基づく腫瘍形成に対し作用することが他および我々によって示され（Vidal, M. et al., Cancer Res, 2005. 65(9): p. 3538-41; Carlomagno, F. et al., Cancer Res, 2002. 62(24): p. 7284-90）、最近ＭＴＣ患者に対して承認されたキナーゼ阻害剤であるバンデタニブ）が向上されたものであり得ることが示された。ここで、複数キナーゼを標的とするよう設計された化合物のライブラリーに注目することで（Dar, A.C., M.S. Lopez, and K.M. Shokat, Chem Biol, 2008. 15(10): p. 1015-22参照）、有用な多重薬理学的ヒットを同定する機会を向上させた。関連するアプローチは薬剤の組み合わせを評価するためのものであり；同様のアプローチを使用して、組み合わせについても調査している。ＭＥＫ阻害剤（ＡＺＤ６２４４）とＡｋｔ阻害剤（ＭＫ−２２０６）とを組み合わせるためのメルク社およびアストラゼネカ社間の共同研究合意（collaborative agreement）において、併用療法のための商業的または治験デザインの障害が生じていることが示されている（Knight, Z.A., H. Lin, and K.M. Shokat, Nat Rev Cancer, 10(2): p. 130-7）。化合物の混合物を生産するコストの増加に加え、複雑な標的プロファイル相互作用および異なる薬物動態学は、臨床試験実施を困難なものにし得る。
【０２０３】
これらの研究から分かる重要な点は、薬剤の動物全身有効性を予測するのに、原因癌遺伝子であるＲｅｔに対する作用強度を用いるのは不適当であるということである。我々のモデルにおける全ての表現型はほとんどのＭＥＮ２患者において唯一の腫瘍開始因子である発癌性Ｒｅｔによるものであるため、これは驚くべきことである。この知見は、Ｒｅｔに対して、およびヒトＭＥＮ２細胞株に対して強力であることが証明されたある薬剤が、それにもかかわらず、臨床試験においては、限られた成功しか示しておらず、かなりの毒性を示しているという知見と一致する（例えば、Verbeek, H.H. et al., J Clin Endocrinol Metab, 2011. 96(6): p. E991-5; Ahmed, M. et al., Eur J Endocrinol, 2011参照）。少なくとも２つの理由により、この矛盾を説明できる可能性がある。第一に、Ｒｅｔの強力な阻害は、体組織に渡る特異的作用および不可避の非特異的作用の両方によって有毒になることがあり（Durante, C. et al., Expert Opin Investig Drugs, 2011. 20(3): p. 407-413）；細胞株への直接的な薬剤添加は、発癌性Ｒｅｔへの直接的なアクセスを与え得るが、身体全体で同様の濃度を達成するには毒性のある用量が必要となり得る。一方、複数のキナーゼの部分的な阻害によって非患部組織内での充分な機能は可能となり得るが、腫瘍を維持し進行させるには、高レベルのキナーゼ活性の阻止が必要とされる。
【０２０４】
１３．  釣り合いのとれた経路
発癌性Ｒｅｔとの関連で、有効性（標的）および用量制限毒性（抗標的）の基本メカニズムを説明する３つの経路（Ｒａｓ、Ｓｒｃ、およびＰＩ３Ｋ）を定義した。Ｒｅｔ並びにその３つの下流キナーゼＲａｆ、Ｓｒｃ、およびＳ６Ｋの組み合わせ阻害は最適な動物生存に必要であった。ｄＴｏｒの阻害は負のフィードバックの解放による逆説的な過剰増殖をもたらし；結果は高い薬物毒性となったが、このことは、抗標的の同定はがん治療開発において重大な意味を持ち得ることを示している。ｄＴｏｒ結合と適合しないＡＤ５７のフェニル−尿素部分への置換基の組込みに基づく化学的設計により、ＡＤ８０およびＡＤ８１が開発された。これらの化合物はＡＤ５７の所望の標的を保持していたが、抗標的ｄＴｏｒへの結合性は排除されていた（「釣り合いのとれた経路阻害」と名付けた特徴）。結果は、ショウジョウバエおよび哺乳類の両ＭＥＮ２モデルにおける有効性の有意な向上および低毒性であった。
【０２０５】
それらのインビトロキナーゼプロファイルに基づき、ＡＤ８０およびＡＤ８１はＲｅｔ、Ｒａｆ、Ｓｒｃ、およびＳ６Ｋを阻害し、ＡＤ５７およびＡＤ５８と比較してより大きくｍＴｏｒ活性を低減した（図５Ａ）。ＡＤ８０またはＡＤ８１の経口投与により、ショウジョウバエｐｔｃ＞ｄＲｅｔMEN2Bモデルにおいて驚くべきことに７０〜９０％の動物が成体期まで発生した。これは、ＡＤ５７および日付（date）のために試験された他の全ての化合物で観察された有効性における、著しい向上である（図５Ｂ）。翅において、両化合物はｄＲｅｔMEN2B誘導性増殖、基底収縮（basal constriction）、および浸潤／遊走の抑制において有意な向上を示し、正常な組織構造を回復させた（図５Ｆ）。ＡＤ８０に注目すると、異所的なＳｒｃ活性化（図５Ｃ）および翅脈パターン表現型（図５Ｅ、Ｆ）が強力に抑制されており、このことは、ＳｒｃおよびＲａｓ活性が正常レベルにまで戻ったことを示している。上皮欠損をいくらか示したＡＤ５７またはソラフェニブを超える表現型レスキューを有する、表現型的に正常なｐｔｃ＞ｄＲｅｔMEN2B成体が結果として生じた。
【０２０６】
ＡＤ８０のプロファイルの向上は哺乳類ＭＥＮ２モデルにも置きかえられる。ＡＤ８０は、培養液中でＭＺおよびＴＴ甲状腺がん細胞の増殖を阻害し（図１８Ａ、Ｂ）、これは、アポトーシスの誘導によるものである可能性が最も高い（図１９）。免疫ブロット解析により、これらの細胞内でホスホ−Ｒｅｔおよびいくつかの下流生物マーカーの強力な下方制御が示された（図２０）。そして、マウス異種移植モデルにおいて、バンデタニブと比較した場合の腫瘍増殖阻害の増強および体重変化（body weight modulation）の低減が観察された（図１８Ｃ、Ｄ）。
【０２０７】
ＭＥＮ２Ｂモデル内のＴｏｒおよびＲａｓ経路の間の関係は、インコヒーレントなフィードフォワードループ（incoherent feed-forward loop）と名付けられた一般的なネットワークモチーフを示すものであり（Durante, C. et al., Expert Opin Investig Drugs, 2011. 20(3): p. 407-413）、ここで、ｄＲｅｔMEN2BはＲａｓを活性化するが、Ｔｏｒを活性化することによりＲａｓシグナル伝達を抑制もする。このネットワークモチーフは、入力シグナルに対する細胞応答を調整する手段として、転写制御ネットワークおよび神経回路網を含む多様な状況の中で確認されている（Durante, C. et al., Expert Opin Investig Drugs, 2011. 20(3): p. 407-413）。
【０２０８】
１４．  ＲＥＴ融合タンパク質の阻害
図２３〜２５に示すように、ＲＥＴ融合物を発現する細胞（例えば、異常なＲｅｔ活性または機能を有する）、ＲＥＴシグナル伝達の阻害は、駆動癌遺伝子およびその下流シグナル伝達の脱リン酸化を誘導するのに必要な濃度よりも約１００倍高い濃度で、増殖の低減をもたらす。さらに、長期に亘り、ＰＩ３ＫおよびＭＡＰＫシグナル伝達はＲＥＴ非依存的に再活性化され得るため、結果的にＲＥＴおよびＭＥＫ阻害の組み合わせはこれらの細胞において強い誘導アポトーシスをもたらす。Ｒｅｔ阻害剤（例えば本明細書に記載の化合物）およびＭＥＫ標的治療または治療薬を用いる併用療法は、異常なＲｅｔ活性もしくは機能もしくはレベルに関連するがん（例えば、ＲＥＴ融合タンパク質（例えばＣＣＤＣ６−ＲＥＴ）を発現する甲状腺がん）、またはそのような腫瘍形成により活性な（oncogenically active）ＲＥＴ融合物（例えばＫＩＦ５Ｂ−ＲＥＴ）を発現する肺がんに罹患している患者に、臨床的に関連するものであり得る。
【０２０９】
本明細書に記載の実施例および実施形態が説明のみを目的とすること、それらを踏まえた様々な修正または変更が、当業者に想起され、本願の精神および範囲並びに添付の請求項の範囲の中に包含されるべきものであることは、理解される。本明細書で引用された全ての刊行物、特許、および特許出願は、あらゆる目的でそれらの全体が、参照によって本明細書に組み込まれる。
【図３−１】
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【図４−１】
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【図１−１】
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【図１−２】
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【図２】
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【図３−２】
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【図４−２】
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【図４−３】
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【図５−１】
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【図５−２】
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【図５−３】
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【図６−１】
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【図６−２】
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【図６−３】
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【図７−１】
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【図７−２】
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【図７−３】
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【図７−４】
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【図７−５】
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【図７−６】
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【図８】
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【図９】
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【図１０Ａ−１】
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【図１０Ａ−２】
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【図１０Ａ−３】
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【図１０Ａ−４】
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【図１０Ａ−５】
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【図１０Ｂ】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０−１】
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【図２０−２】
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【図２１−１】
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【図２１−２】
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【図２１−３】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【国際調査報告】
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