(57)【要約】本開示は、糖尿病の治療、過体重の治療、肥満症の治療、体重の減少、循環器疾患の治療、脂肪肝疾患の治療、胃腸疾患の治療および神経変性疾患の治療方法であって、非水性担体および１ヶ月にわたりＧＬＰ−１受容体アゴニストの治療上有効な血漿濃度レベルを供するＧＬＰ−１受容体アゴニストを含有する医薬製剤を１ヶ月に１回投与することを特徴とする方法を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ｉ）１つまたはそれ以上のＣ６〜Ｃ１２脂肪酸トリグリセリドを含む医薬的に許容される担体；および
（ｉｉ）約５％（ｗ／ｗ）のエクセナチドおよび約２％（ｗ／ｗ）のショ糖をその中に分散させたポリ（ラクチド−ｃｏ−グリコリド）ポリマーを含むマイクロスフェア（前記ポリマー中のラクチド：グリコリドの比は、約１：１であり、前記エクセナチドは、３ｍｇ〜１２ｍｇの量で存在する）
の懸濁液から実質的になる、予め混合して製造された注射用製剤。
【請求項２】
前記エクセナチドが、４ｍｇ〜１２ｍｇの量で存在するものである、請求項１に記載の製剤。
【請求項３】
前記エクセナチドが、４ｍｇ〜１１．５ｍｇの量で存在するものである、請求項１に記載の製剤。
【請求項４】
前記エクセナチドが、４ｍｇ〜１１ｍｇの量で存在するものである、請求項１に記載の製剤。
【請求項５】
前記エクセナチドが、４ｍｇ〜１０．５ｍｇの量で存在するものである、請求項１に記載の製剤。
【請求項６】
前記エクセナチドが、４ｍｇ〜１０ｍｇの量で存在するものである、請求項１に記載の製剤。
【請求項７】
前記エクセナチドが、４ｍｇ〜９．５ｍｇの量で存在するものである、請求項１に記載の製剤。
【請求項８】
前記エクセナチドが、４ｍｇ〜９ｍｇの量で存在するものである、請求項１に記載の製剤。
【請求項９】
前記エクセナチドが、４ｍｇ〜８．５ｍｇの量で存在するものである、請求項１に記載の製剤。
【請求項１０】
前記エクセナチドが、４ｍｇ〜８ｍｇの量で存在するものである、請求項１に記載の製剤。
【請求項１１】
前記エクセナチドが、４ｍｇ〜７．５ｍｇの量で存在するものである、請求項１に記載の製剤。
【請求項１２】
前記エクセナチドが、４ｍｇから７．５ｍｇ以下の量で存在するものである、請求項１に記載の製剤。
【請求項１３】
前記エクセナチドが、４ｍｇ〜７ｍｇの量で存在するものである、請求項１に記載の製剤。
【請求項１４】
前記エクセナチドが、４ｍｇ〜６．５ｍｇの量で存在するものである、請求項１に記載の製剤。
【請求項１５】
前記エクセナチドが、４ｍｇ〜６ｍｇの量で存在するものである、請求項１に記載の製剤。
【請求項１６】
前記エクセナチドが、４ｍｇ〜５．５ｍｇの量で存在するものである、請求項１に記載の製剤。
【請求項１７】
前記エクセナチドが、４ｍｇ〜５ｍｇの量で存在するものである、請求項１に記載の製剤。
【請求項１８】
前記エクセナチドが、５ｍｇ〜１２ｍｇの量で存在するものである、請求項１に記載の製剤。
【請求項１９】
前記エクセナチドが、５ｍｇ〜１１．５ｍｇの量で存在するものである、請求項１に記載の製剤。
【請求項２０】
前記エクセナチドが、５ｍｇ〜１１ｍｇの量で存在するものである、請求項１に記載の製剤。
【請求項２１】
前記エクセナチドが、５ｍｇ〜１０．５ｍｇの量で存在するものである、請求項１に記載の製剤。
【請求項２２】
前記エクセナチドが、５ｍｇ〜１０ｍｇの量で存在するものである、請求項１に記載の製剤。
【請求項２３】
前記エクセナチドが、５ｍｇ〜９．５ｍｇの量で存在するものである、請求項１に記載の製剤。
【請求項２４】
前記エクセナチドが、５ｍｇ〜９ｍｇの量で存在するものである、請求項１に記載の製剤。
【請求項２５】
前記エクセナチドが、５ｍｇ〜８．５ｍｇの量で存在するものである、請求項１に記載の製剤。
【請求項２６】
前記エクセナチドが、５ｍｇ〜８ｍｇの量で存在するものである、請求項１に記載の製剤。
【請求項２７】
前記エクセナチドが、５ｍｇ〜７．５ｍｇの量で存在するものである、請求項１に記載の製剤。
【請求項２８】
前記エクセナチドが、５ｍｇから７．５ｍｇ以下の量で存在するものである、請求項１に記載の製剤。
【請求項２９】
前記エクセナチドが、５ｍｇ〜７ｍｇの量で存在するものである、請求項１に記載の製剤。
【請求項３０】
前記エクセナチドが、５ｍｇ〜６．５ｍｇの量で存在するものである、請求項１に記載の製剤。
【請求項３１】
前記エクセナチドが、５ｍｇ〜６ｍｇの量で存在するものである、請求項１に記載の製剤。
【請求項３２】
前記エクセナチドが、７．５ｍｇ〜１２ｍｇの量で存在するものである、請求項１に記載の製剤。
【請求項３３】
前記エクセナチドが、８ｍｇ〜１２ｍｇ、６ｍｇ〜１０ｍｇ、７ｍｇ〜９ｍｇ、あるいは約７ｍｇ、約８ｍｇまたは約９ｍｇの量で存在するものである、請求項１に記載の製剤。
【請求項３４】
前記エクセナチドが、５ｍｇの量で存在するものである、請求項１に記載の製剤。
【請求項３５】
前記エクセナチドが、６ｍｇの量で存在するものである、請求項１に記載の製剤。
【請求項３６】
前記エクセナチドが、８ｍｇの量で存在するものである、請求項１に記載の製剤。
【請求項３７】
前記エクセナチドが、９ｍｇの量で存在するものである、請求項１に記載の製剤。
【請求項３８】
前記エクセナチドが、１１ｍｇの量で存在するものである、請求項１に記載の製剤。
【請求項３９】
治療を必要とする患者における糖尿病の治療方法であって、請求項１〜３８のいずれか１項に記載の製剤を前記患者に投与して、糖尿病を治療することを特徴とする方法。
【請求項４０】
前記製剤が、患者に１ヶ月に１回投与されるものである、請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
前記製剤が、患者に４週間ごとに１回投与されるものである、請求項３９に記載の方法。
【請求項４２】
前記糖尿病が、２型糖尿病である、請求項３９に記載の方法。
【請求項４３】
前記糖尿病が、１型糖尿病である、請求項３９に記載の方法。
【請求項４４】
治療または減少を必要とする患者における過体重の治療、肥満症の治療、体重の減少、循環器疾患の治療、脂肪肝疾患の治療、胃腸疾患の治療または神経変性疾患の治療方法であって、請求項１〜３８のいずれか１項に記載の製剤を前記患者に投与して、過体重を治療し、肥満症を治療し、体重を減少させ、循環器疾患を治療し、脂肪肝疾患を治療し、胃腸疾患を治療し、または神経変性疾患を治療することを特徴とする方法。
【請求項４５】
前記製剤が、患者に１ヶ月に１回投与されるものである、請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
前記製剤が、患者に４週間ごとに１回投与されるものである、請求項４４に記載の方法。
【請求項４７】
治療を必要とする患者における糖尿病の治療方法であって、請求項１〜３８のいずれか１項に記載の製剤を前記患者に投与して、糖尿病を治療するものであり、前記製剤は、患者に１ヶ月に１回または４週間ごとに１回投与されることを特徴とする方法。
【請求項４８】
治療を必要とする患者における２型糖尿病の治療方法であって、請求項１〜３８のいずれか１項に記載の製剤を前記患者に投与して、糖尿病を治療するものであり、前記製剤は、患者に１ヶ月に１回または４週間ごとに１回投与されることを特徴とする方法。
【請求項４９】
治療を必要とする患者における１型糖尿病の治療方法であって、請求項１〜３８のいずれか１項に記載の製剤を前記患者に投与して、糖尿病を治療するものであり、前記製剤は、患者に１ヶ月に１回または４週間ごとに１回投与されることを特徴とする方法。
【請求項５０】
治療を必要とする患者における妊娠糖尿病の治療方法であって、請求項１〜３８のいずれか１項に記載の製剤を前記患者に投与して、糖尿病を治療するものであり、前記製剤は、患者に１ヶ月に１回または４週間ごとに１回投与されることを特徴とする方法。
【請求項５１】
治療または減少を必要とする患者における、過体重の治療、肥満症の治療、体重の減少、循環器疾患の治療、脂肪肝疾患の治療、胃腸疾患の治療または神経変性疾患の治療方法であって、請求項１〜３８のいずれか１項に記載の製剤を前記患者に投与して、過体重を治療し、肥満症を治療し、体重を減少させ、循環器疾患を治療し、脂肪肝疾患を治療し、胃腸疾患を治療し、または神経変性疾患を治療するものであり、前記製剤は、患者に１ヶ月に１回または４週間ごとに１回投与されることを特徴とする方法。
【請求項５２】
（ｉ）医薬的に許容される非水性担体；および（ｉｉ）生体適合性の生物分解性ポリマーおよび３ｍｇ〜１２ｍｇの量で存在するＧＬＰ−１受容体アゴニストを含むマイクロスフェアの懸濁液を含む、予め混合して製造された注射用製剤。
【請求項５３】
前記ＧＬＰ−１受容体アゴニストが、４ｍｇ〜１２ｍｇの量で存在するものである、請求項５２に記載の製剤。
【請求項５４】
前記ＧＬＰ−１受容体アゴニストが、４ｍｇ〜１１．５ｍｇの量で存在するものである、請求項５２に記載の製剤。
【請求項５５】
前記ＧＬＰ−１受容体アゴニストが、４ｍｇ〜１１ｍｇの量で存在するものである、請求項５２に記載の製剤。
【請求項５６】
前記ＧＬＰ−１受容体アゴニストが、４ｍｇ〜１０．５ｍｇの量で存在するものである、請求項５２に記載の製剤。
【請求項５７】
前記ＧＬＰ−１受容体アゴニストが、４ｍｇ〜１０ｍｇの量で存在するものである、請求項５２に記載の製剤。
【請求項５８】
前記ＧＬＰ−１受容体アゴニストが、４ｍｇ〜９．５ｍｇの量で存在するものである、請求項５２に記載の製剤。
【請求項５９】
前記ＧＬＰ−１受容体アゴニストが、４ｍｇ〜９ｍｇの量で存在するものである、請求項５２に記載の製剤。
【請求項６０】
前記ＧＬＰ−１受容体アゴニストが、４ｍｇ〜８．５ｍｇの量で存在するものである、請求項５２に記載の製剤。
【請求項６１】
前記ＧＬＰ−１受容体アゴニストが、４ｍｇ〜８ｍｇの量で存在するものである、請求項５２に記載の製剤。
【請求項６２】
前記ＧＬＰ−１受容体アゴニストが、４ｍｇ〜７．５ｍｇの量で存在するものである、請求項５２に記載の製剤。
【請求項６３】
前記ＧＬＰ−１受容体アゴニストが、４ｍｇから７．５ｍｇ以下の量で存在するものである、請求項５２に記載の製剤。
【請求項６４】
前記ＧＬＰ−１受容体アゴニストが、４ｍｇ〜７ｍｇの量で存在するものである、請求項５２に記載の製剤。
【請求項６５】
前記ＧＬＰ−１受容体アゴニストが、４ｍｇ〜６．５ｍｇの量で存在するものである、請求項５２に記載の製剤。
【請求項６６】
前記ＧＬＰ−１受容体アゴニストが、４ｍｇ〜６ｍｇの量で存在するものである、請求項５２に記載の製剤。
【請求項６７】
前記ＧＬＰ−１受容体アゴニストが、４ｍｇ〜５．５ｍｇの量で存在するものである、請求項５２に記載の製剤。
【請求項６８】
前記ＧＬＰ−１受容体アゴニストが、４ｍｇ〜５ｍｇの量で存在するものである、請求項５２に記載の製剤。
【請求項６９】
前記ＧＬＰ−１受容体アゴニストが、５ｍｇ〜１２ｍｇの量で存在するものである、請求項５２に記載の製剤。
【請求項７０】
前記ＧＬＰ−１受容体アゴニストが、５ｍｇ〜１１．５ｍｇの量で存在するものである、請求項５２に記載の製剤。
【請求項７１】
前記ＧＬＰ−１受容体アゴニストが、５ｍｇ〜１１ｍｇの量で存在するものである、請求項５２に記載の製剤。
【請求項７２】
前記ＧＬＰ−１受容体アゴニストが、５ｍｇ〜１０．５ｍｇの量で存在するものである、請求項５２に記載の製剤。
【請求項７３】
前記ＧＬＰ−１受容体アゴニストが、５ｍｇ〜１０ｍｇの量で存在するものである、請求項５２に記載の製剤。
【請求項７４】
前記ＧＬＰ−１受容体アゴニストが、５ｍｇ〜９．５ｍｇの量で存在するものである、請求項５２に記載の製剤。
【請求項７５】
前記ＧＬＰ−１受容体アゴニストが、５ｍｇ〜９ｍｇの量で存在するものである、請求項５２に記載の製剤。
【請求項７６】
前記ＧＬＰ−１受容体アゴニストが、５ｍｇ〜８．５ｍｇの量で存在するものである、請求項５２に記載の製剤。
【請求項７７】
前記ＧＬＰ−１受容体アゴニストが、５ｍｇ〜８ｍｇの量で存在するものである、請求項５２に記載の製剤。
【請求項７８】
前記ＧＬＰ−１受容体アゴニストが、５ｍｇ〜７．５ｍｇの量で存在するものである、請求項５２に記載の製剤。
【請求項７９】
前記ＧＬＰ−１受容体アゴニストが、５ｍｇから７．５ｍｇ以下の量で存在するものである、請求項５２に記載の製剤。
【請求項８０】
前記ＧＬＰ−１受容体アゴニストが、５ｍｇ〜７ｍｇの量で存在するものである、請求項５２に記載の製剤。
【請求項８１】
前記ＧＬＰ−１受容体アゴニストが、５ｍｇ〜６．５ｍｇの量で存在するものである、請求項５２に記載の製剤。
【請求項８２】
前記ＧＬＰ−１受容体アゴニストが、５ｍｇ〜６ｍｇの量で存在するものである、請求項５２に記載の製剤。
【請求項８３】
前記ＧＬＰ−１受容体アゴニストが、７．５ｍｇ〜１２ｍｇの量で存在するものである、請求項５２に記載の製剤。
【請求項８４】
前記ＧＬＰ−１受容体アゴニストが、８ｍｇ〜１２ｍｇ、６ｍｇ〜１０ｍｇ、７ｍｇ〜９ｍｇ、あるいは約７ｍｇ、約８ｍｇまたは約９ｍｇの量で存在するものである、請求項５２に記載の製剤。
【請求項８５】
前記ＧＬＰ−１受容体アゴニストが、５ｍｇの量で存在するものである、請求項５２に記載の製剤。
【請求項８６】
前記ＧＬＰ−１受容体アゴニストが、６ｍｇの量で存在するものである、請求項５２に記載の製剤。
【請求項８７】
前記ＧＬＰ−１受容体アゴニストが、８ｍｇの量で存在するものである、請求項５２に記載の製剤。
【請求項８８】
前記ＧＬＰ−１受容体アゴニストが、９ｍｇの量で存在するものである、請求項５２に記載の製剤。
【請求項８９】
前記ＧＬＰ−１受容体アゴニストが、１１ｍｇの量で存在するものである、請求項５２に記載の製剤。
【請求項９０】
前記ＧＬＰ−１受容体アゴニストが、エキセンジン−４である、請求項５２に記載の製剤。
【請求項９１】
前記ＧＬＰ−１受容体アゴニストが、エキセンジン−４類似体である、請求項５２に記載の製剤。
【請求項９２】
前記エキセンジン−４類似体が、エキセンジン−４に対して少なくとも７５％の配列同一性；エキセンジン−４に対して少なくとも８０％の配列同一性；エキセンジン−４に対して少なくとも８５％の配列同一性；エキセンジン−４に対して少なくとも９０％の配列同一性；またはエキセンジン−４に対して少なくとも９５％の配列同一性を有するものである、請求項９１に記載の製剤。
【請求項９３】
前記エキセンジン−４類似体が、Ｌｅｕ１４−エキセンジン−４（配列番号：３）；Ｌｅｕ１４，Ｐｈｅ２５−エキセンジン−４（配列番号：４）；Ｌｅｕ１４，Ａｌａ１９，Ｐｈｅ２５−エキセンジン−４（配列番号：５）；エキセンジン−４（１−３０）（配列番号：６）；Ｌｅｕ１４−エキセンジン−４（１−３０）（配列番号：７）；Ｌｅｕ１４，Ｐｈｅ２５−エキセンジン−４（１−３０）（配列番号：８）；Ｌｅｕ１４，Ａｌａ１９，Ｐｈｅ２５−エキセンジン−４（１−３０）（配列番号：９）；エキセンジン−４（１−２８）（配列番号：１０）；Ｌｅｕ１４−エキセンジン−４（１−２８）（配列番号：１１）；Ｌｅｕ１４，Ｐｈｅ２５−エキセンジン−４（１−２８）（配列番号：１２）；Ｌｅｕ１４，Ａｌａ１９，Ｐｈｅ２５−エキセンジン−４（１−２８）（配列番号：１３）；Ｌｅｕ１４，Ｌｙｓ１７，２０，Ａｌａ１９，Ｇｌｕ２１，Ｐｈｅ２５，Ｇｌｎ２８−エキセンジン−４（配列番号：１４）；Ｌｅｕ１４，Ｌｙｓ１７，２０，Ａｌａ１９，Ｇｌｕ２１，Ｇｌｎ２８−エキセンジン−４（配列番号：１５）；オクチルＧｌｙ１４，Ｇｌｎ２８−エキセンジン−４（配列番号：１６）；Ｌｅｕ１４，Ｇｌｎ２８，オクチルＧｌｙ３４−エキセンジン−４（配列番号：１７）；Ｐｈｅ４，Ｌｅｕ１４，Ｇｌｎ２８，Ｌｙｓ３３，Ｇｌｕ３４，Ｉｌｅ３５，３６，Ｓｅｒ３７−エキセンジン−４（１−３７）（配列番号：１８）；Ｐｈｅ４，Ｌｅｕ１４，Ｌｙｓ１７，２０，Ａｌａ１９，Ｇｌｕ２１，Ｇｌｎ２８−エキセンジン−４（配列番号：１９）；Ｖａｌ１１，Ｉｌｅ１３，Ｌｅｕ１４，Ａｌａ１６，Ｌｙｓ２１，Ｐｈｅ２５−エキセンジン−４（配列番号：２０）；エキセンジン−４−Ｌｙｓ４０（配列番号：２１）；リキシセナチド；ＣＪＣ−１１３４；［Ｎｅ−（１７−カルボキシヘプタデカン酸）Ｌｙｓ２０］エキセンジン−４−ＮＨ２（配列番号：４６）；［Ｎｅ−（１７−カルボキシヘプタデカノイル）Ｌｙｓ３２］エキセンジン−４−ＮＨ２（配列番号：４７）；［デスアミノＨｉｓ１，Ｎｅ−（１７−カルボキシヘプタデカノイル）Ｌｙｓ２０］エキセンジン−４−ＮＨ２（配列番号：４８）；［Ａｒｇ１２，２７，ＮＬｅ１４，Ｎｅ−（１７−カルボキシ−ヘプタデカノイル）Ｌｙｓ３２］エキセンジン−４−ＮＨ２（配列番号：４９）；［Ｎｅ−（１９−カルボキシ−ノナデカノイルアミノ）Ｌｙｓ２０］−エキセンジン−４−ＮＨ２（配列番号：５０）；［Ｎｅ−（１５−カルボキシペンタデカノイルアミノ）Ｌｙｓ２０］−エキセンジン−４−ＮＨ２（配列番号：５１）；［Ｎｅ−（１３−カルボキシトリデカノイルアミノ）Ｌｙｓ２０］エキセンジン−４−ＮＨ２（配列番号：５２）；［Ｎｅ−（１１−カルボキシ−ウンデカノイル−アミノ）Ｌｙｓ２０］エキセンジン−４−ＮＨ２（配列番号：５３）；エキセンジン−４−Ｌｙｓ４０（ｅ−ＭＰＡ）−ＮＨ２（配列番号：５４）；エキセンジン−４−Ｌｙｓ４０（ｅ−ＡＥＥＡ−ＡＥＥＡ−ＭＰＡ）−ＮＨ２（配列番号：５５）；エキセンジン−４−Ｌｙｓ４０（ｅ−ＡＥＥＡ−ＭＰＡ）−ＮＨ２（配列番号：５６）；エキセンジン−４−Ｌｙｓ４０（ｅ−ＭＰＡ）−アルブミン（配列番号：５７）；エキセンジン−４−Ｌｙｓ４０（ｅ−ＡＥＥＡ−ＡＥＥＡ−ＭＰＡ）−アルブミン（配列番号：５８）；またはエキセンジン−４−Ｌｙｓ４０（ｅ−ＡＥＥＡ−ＭＰＡ）−アルブミン（配列番号：５９）である、請求項９１に記載の製剤。
【請求項９４】
前記ＧＬＰ−１受容体アゴニストが、ＧＬＰ−１（７−３７）（配列番号：２２）類似体である、請求項５２に記載の製剤。
【請求項９５】
前記ＧＬＰ−１（７−３７）類似体が、ＧＬＰ−１（７−３６）−ＮＨ２（配列番号：２３）；リラグルチド；セミグルチド（semiglutide）；アルビグルチド；タスポグルチド；デュラグルチド（dulaglutide）；ＬＹ２１８９２６５；ＬＹ２４２８７５７；デスアミノ−Ｈｉｓ７，Ａｒｇ２６，Ｌｙｓ３４（Ｎε−（γ−Ｇｌｕ（Ｎ−α−ヘキサデカノイル）））−ＧＬＰ−ｌ（７−３７）（配列番号：６０として開示のコアペプチド）；デスアミノ−Ｈｉｓ７，Ａｒｇ２６，Ｌｙｓ３４（Ｎε−オクタノイル）−ＧＬＰ−１（７−３７）（配列番号：６１）；Ａｒｇ２６，３４，Ｌｙｓ３８（Ｎε−（ω−カルボキシペンタデカノイル））−ＧＬＰ−１（７−３８）（配列番号：６２）；Ａｒｇ２６，３４，Ｌｙｓ３６（Ｎε−（γ−Ｇｌｕ（Ｎ−α−ヘキサデカノイル）））−ＧＬＰ−１（７−３６）（配列番号：６３として開示のコアペプチド）；Ａｉｂ８，３５，Ａｒｇ２６，３４，Ｐｈｅ３１−ＧＬＰ−１（７−３６））（配列番号：２４）；ＨＸａａ８ＥＧＴＦＴＳＤＶＳＳＹＬＥＸａａ２２Ｘａａ２３ＡＡＫＥＦＩＸａａ３０ＷＬＸａａ３３Ｘａａ３４ＧＸａａ３６Ｘａａ３７（配列番号：２５）（ここで、Ｘａａ８は、Ａ、ＶまたはＧであり；Ｘａａ２２は、Ｇ、ＫまたはＥであり；Ｘａａ２３は、ＱまたはＫであり；Ｘａａ３０は、ＡまたはＥであり；Ｘａａ３３は、ＶまたはＫであり；Ｘａａ３４は、Ｋ、ＮまたはＲであり；Ｘａａ３６は、ＲまたはＧであり；ならびにＸａａ３７は、Ｇ、Ｈ、Ｐまたは非存在である）；Ａｒｇ３４−ＧＬＰ−１（７−３７）（配列番号：２６）；Ｇｌｕ３０−ＧＬＰ−１（７−３７）（配列番号：２７）；Ｌｙｓ２２−ＧＬＰ−１（７−３７）（配列番号：２８）；Ｇｌｙ８，３６，Ｇｌｕ２２−ＧＬＰ−１（７−３７）（配列番号：２９）；Ｖａｌ８，Ｇｌｕ２２，Ｇｌｙ３６−ＧＬＰ−１（７−３７）（配列番号：３０）；Ｇｌｙ８，３６，Ｇｌｕ２２，Ｌｙｓ３３，Ａｓｎ３４−ＧＬＰ−１（７−３７）（配列番号：３１）；Ｖａｌ８，Ｇｌｕ２２，Ｌｙｓ３３，Ａｓｎ３４，Ｇｌｙ３６−ＧＬＰ−１（７−３７）（配列番号：３２）；Ｇｌｙ８，３６，Ｇｌｕ２２，Ｐｒｏ３７−ＧＬＰ−１（７−３７）（配列番号：３３）；Ｖａｌ８，Ｇｌｕ２２，Ｇｌｙ３６Ｐｒｏ３７−ＧＬＰ−１（７−３７）（配列番号：３４）；Ｇｌｙ８，３６，Ｇｌｕ２２，Ｌｙｓ３３，Ａｓｎ３４，Ｐｒｏ３７−ＧＬＰ−１（７−３７）（配列番号：３５）；Ｖａｌ８，Ｇｌｕ２２，Ｌｙｓ３３，Ａｓｎ３４，Ｇｌｙ３６，Ｐｒｏ３７−ＧＬＰ−１（７−３７）（配列番号：３６）；Ｇｌｙ８，３６，Ｇｌｕ２２−ＧＬＰ−１（７−３６）（配列番号：３７）；Ｖａｌ８，Ｇｌｕ２２，Ｇｌｙ３６−ＧＬＰ−１（７−３６）（配列番号：３８）；Ｖａｌ８，Ｇｌｕ２２，Ａｓｎ３４，Ｇｌｙ３６−ＧＬＰ−１（７−３６）（配列番号：３９）；またはＧｌｙ８，３６，Ｇｌｕ２２，Ａｓｎ３４−ＧＬＰ−１（７−３６）（配列番号：４０）（ここで、いずれのペプチド類似体も適宜アミド化されていてもよい）である、請求項９４に記載の製剤。
【請求項９６】
前記医薬的に許容される非水性担体が、１つまたはそれ以上のＣ６〜Ｃ１２脂肪酸トリグリセリドを含み；前記マイクロスフェアが、ポリ（ラクチド−ｃｏ−グリコリド）ポリマーを含み；ならびに前記活性医薬成分が、エクセナチドである、請求項５２に記載の製剤。
【請求項９７】
前記マイクロスフェアが、１％〜１０％（ｗ／ｗ）のエクセナチドおよび０．１％〜５％（ｗ／ｗ）の糖をその中に分散させたものである、請求項５２に記載の製剤。
【請求項９８】
前記マイクロスフェアが、４％〜６％（ｗ／ｗ）のエクセナチドおよび０．１％〜４％（ｗ／ｗ）の糖をその中に分散させたものである、請求項５２に記載の製剤。
【請求項９９】
前記マイクロスフェアが、４％〜５％（ｗ／ｗ）のエクセナチドおよび１．５％〜２．５％（ｗ／ｗ）の糖をその中に分散させたものである、請求項５２に記載の製剤。
【請求項１００】
前記マイクロスフェアが、糖をさらに含むものである、請求項５２に記載の製剤。
【請求項１０１】
前記糖が、グルコース、デキストロース、ガラクトース、マルトース、フルクトース、マンノース、ショ糖、乳糖、トレハロース、ラフィノース、アカルボース、グリコール、グリセロール、エリスリトール、トレイトール、アラビトール、リビトール、ソルビトール、ダルシトール、イジトール、イソマルト、マルチトール、ラクチトール、マンニトール、キシリトールまたはこれらの２つもしくはそれ以上の組み合わせである、請求項１００に記載の製剤。
【請求項１０２】
前記医薬的に許容される非水性担体が、油である、請求項５２に記載の製剤。
【請求項１０３】
前記油が、ヤシ油、パーム油、パーム核油、ゴマ油、ダイズ油、アーモンド油、ナタネ油、トウモロコシ油、ヒマワリ油、ラッカセイ油、オリーブ油、ヒマシ油、ダイズ油、ベニバナ油、綿実油、オレイン酸エチルまたはこれらの２つもしくはそれ以上の組み合わせである、請求項１０２に記載の製剤。
【請求項１０４】
前記油が、分画油である、請求項１０２または１０３に記載の製剤。
【請求項１０５】
前記分画油が、分画ヤシ油、分画パーム油、分画パーム核油、分画ゴマ油、分画ダイズ油、分画アーモンド油、分画ナタネ油、分画トウモロコシ油、分画ヒマワリ油、分画ラッカセイ油、分画オリーブ油、分画ヒマシ油、分画ダイズ油、分画ベニバナ油、分画綿実油、あるいはこれらの２つまたはそれ以上の組み合わせである、請求項１０４に記載の製剤。
【請求項１０６】
前記医薬的に許容される非水性担体が、１つまたはそれ以上のモノグリセリド、１つまたはそれ以上のジグリセリド、１つまたはそれ以上のトリグリセリド、あるいはこれらの２つまたはそれ以上の組み合わせを含むものである、請求項５２に記載の製剤。
【請求項１０７】
前記医薬的に許容される非水性担体が、１つまたはそれ以上のモノグリセリドを含むものであって、前記モノグリセリドは、Ｃ６〜Ｃ１２脂肪酸のエステルを含むものである、請求項５２に記載の製剤。
【請求項１０８】
前記医薬的に許容される非水性担体が、１つまたはそれ以上のジグリセリドを含むものであって、前記ジグリセリドは、Ｃ６〜Ｃ１２脂肪酸のエステルを含むものである、請求項５２に記載の製剤。
【請求項１０９】
前記医薬的に許容される非水性担体が、Ｃ６〜Ｃ１２脂肪酸のエステルを含む１つまたはそれ以上のトリグリセリドを含むものである、請求項５２に記載の製剤。
【請求項１１０】
前記医薬的に許容される非水性担体が、（ｉ）Ｃ６脂肪酸のエステルを含むトリグリセリド；（ｉｉ）Ｃ８脂肪酸のエステルを含むトリグリセリド；（ｉｉｉ）Ｃ１０脂肪酸のエステルを含むトリグリセリド；（ｉｖ）Ｃ１２脂肪酸のエステルを含むトリグリセリド；または（ｖ）これらの２つまたはそれ以上の組み合わせを含むものである、請求項５２に記載の製剤。
【請求項１１１】
前記医薬的に許容される非水性担体が、（ｉ）３つのＣ８脂肪酸のエステルを含むトリグリセリド；（ｉｉ）３つのＣ１０脂肪酸のエステルを含むトリグリセリド；（ｉｉｉ）２つのＣ８脂肪酸および１つのＣ１０脂肪酸のエステルを含むトリグリセリド；（ｉｖ）２つのＣ１０脂肪酸および１つのＣ８脂肪酸のエステルを含むトリグリセリド；（ｖ）２つのＣ８脂肪酸および１つのＣ６脂肪酸のエステルを含むトリグリセリド；（ｖｉ）２つのＣ１０脂肪酸および１つのＣ６脂肪酸のエステルを含むトリグリセリド；（ｖｉｉ）１つのＣ８脂肪酸、１つのＣ１０脂肪酸および１つのＣ１２脂肪酸のエステルを含むトリグリセリド；（ｖｉｉｉ）１つのＣ８脂肪酸、１つのＣ１０脂肪酸および１つのＣ６脂肪酸のエステルを含むトリグリセリドまたは（ｉｘ）これらの２つまたはそれ以上の組み合わせを含むものである、請求項１０６〜１１０のいずれか１項に記載の製剤。
【請求項１１２】
前記トリグリセリドが、（ｉ）０〜２ｗｔ％のＣ６脂肪酸、６５〜８０ｗｔ％のＣ８脂肪酸、２０〜３５ｗｔ％のＣ１０脂肪酸および０〜２ｗｔ％のＣ１２脂肪酸；（ｉｉ）０〜２ｗｔ％のＣ６脂肪酸、５０〜６５ｗｔ％のＣ８脂肪酸、３０〜４５ｗｔ％のＣ１０脂肪酸および０〜２ｗｔ％のＣ１２脂肪酸；（ｉｉｉ）０〜２ｗｔ％のＣ６脂肪酸、４５〜６５ｗｔ％のＣ８脂肪酸、３０〜４５ｗｔ％のＣ１０脂肪酸、０〜３ｗｔ％のＣ１２脂肪酸；および０〜５ｗｔ％のリノール酸；または（ｉｖ）０〜２ｗｔ％のＣ６脂肪酸、４５〜５５ｗｔ％のＣ８脂肪酸、３０〜４０ｗｔ％のＣ１０脂肪酸、０〜３ｗｔ％のＣ１２脂肪酸および１０〜２０ｗｔ％のコハク酸を含むものである、請求項１０６〜１１０のいずれか１項に記載の製剤。
【請求項１１３】
前記トリグリセリドが、０〜２ｗｔ％のＣ１４脂肪酸をさらに含むものである、請求項８２〜８４のいずれか１項に記載の製剤。
【請求項１１４】
前記トリグリセリドが、０〜２ｗｔ％のＣ６脂肪酸、５０〜６５ｗｔ％のＣ８脂肪酸、３０〜４５ｗｔ％のＣ１０脂肪酸および０〜２ｗｔ％のＣ１２脂肪酸を含むものである、請求項１０６〜１１０のいずれか１項に記載の製剤。
【請求項１１５】
前記生体適合性の生物分解性ポリマーが、ポリラクチド、ポリラクチドのコポリマー、ポリグリコリド、ポリグリコリドのコポリマー、ポリ（ラクチド−ｃｏ−グリコリド）コポリマー、ポリ乳酸、ポリ乳酸のコポリマー、ポリグリコール酸、ポリグリコール酸のコポリマー、ポリ（乳酸−ｃｏ−グリコール酸）コポリマー、ポリカプロラクトン、ポリカプロラクトンのコポリマー、ポリカーボネート、ポリカーボネートのコポリマー、ポリエステルアミド、ポリエステルアミドのコポリマー、ポリ酸無水物、ポリ酸無水物のコポリマー、ポリアミノ酸、ポリアミノ酸のコポリマー、ポリオルトエステル、ポリオルトエステルのコポリマー、ポリシアノアクリレート、ポリシアノアクリレートのコポリマー、ポリ（ｐ−ジオキサノン）、ポリ（ｐ−ジオキサノン）のコポリマー、ポリアルキレンオキザレート、ポリアルキレンオキザレートのコポリマー、ポリウレタン、ポリウレタンのコポリマー、あるいはこれらの２つまたはそれ以上の組み合わせである、請求項５２に記載の製剤。
【請求項１１６】
前記生体適合性の生物分解性ポリマーが、ポリ（ラクチド−ｃｏ−グリコリド）コポリマーである、請求項１１５に記載の製剤。
【請求項１１７】
ラクチドのグリコリドに対する比が、６０：４０〜４０：６０である、請求項１１６に記載の製剤。
【請求項１１８】
ラクチドのグリコリドに対する比が、５０：５０である、請求項１１７に記載の製剤。
【請求項１１９】
治療を必要とする患者における糖尿病の治療方法であって、請求項５２〜１１８のいずれか１項に記載の製剤を前記患者に投与して、糖尿病を治療することを特徴とする方法。
【請求項１２０】
前記製剤が、患者に１ヶ月に１回投与されるものである、請求項１１９に記載の方法。
【請求項１２１】
前記製剤が、患者に４週間ごとに１回投与されるものである、請求項１１９に記載の方法。
【請求項１２２】
前記糖尿病が、２型糖尿病である、請求項１１９に記載の方法。
【請求項１２３】
前記糖尿病が、１型糖尿病である、請求項１１９に記載の方法。
【請求項１２４】
治療または減少を必要とする患者における、過体重の治療、肥満症の治療、体重の減少、循環器疾患の治療、脂肪肝疾患の治療、胃腸疾患の治療または神経変性疾患の治療方法であって、請求項５２〜１１８のいずれか１項に記載の製剤を前記患者に投与して、過体重を治療し、肥満症を治療し、体重を減少させ、循環器疾患を治療し、脂肪肝疾患を治療し、胃腸疾患を治療し、または神経変性疾患を治療することを特徴とする方法。
【請求項１２５】
前記製剤が、患者に１ヶ月に１回投与されるものである、請求項１２４に記載の方法。
【請求項１２６】
前記製剤が、患者に４週間ごとに１回投与されるものである、請求項１２４に記載の方法。
【請求項１２７】
治療を必要とする患者における糖尿病の治療方法であって、請求項５２〜１１８のいずれか１項に記載の製剤を前記患者に投与して、糖尿病を治療するものであり；前記製剤は、患者に１ヶ月に１回または４週間ごとに１回投与されることを特徴とする方法。
【請求項１２８】
治療を必要とする患者における２型糖尿病の治療方法であって、請求項５２〜１１８のいずれか１項に記載の製剤を前記患者に投与して、糖尿病を治療するものであり；前記製剤は、患者に１ヶ月に１回または４週間ごとに１回投与されることを特徴とする方法。
【請求項１２９】
治療を必要とする患者における１型糖尿病の治療方法であって、請求項５２〜１１８のいずれか１項に記載の製剤を前記患者に投与して、糖尿病を治療するものであり；前記製剤は、患者に１ヶ月に１回または４週間ごとに１回投与されることを特徴とする方法。
【請求項１３０】
治療を必要とする患者における妊娠糖尿病の治療方法であって、請求項５２〜１１８のいずれか１項に記載の製剤を前記患者に投与して、糖尿病を治療するものであり；前記製剤は、患者に１ヶ月に１回または４週間ごとに１回投与されることを特徴とする方法。
【請求項１３１】
治療または減少を必要とする患者における、過体重の治療、肥満症の治療、体重の減少、循環器疾患の治療、脂肪肝疾患の治療、胃腸疾患の治療または神経変性疾患の治療方法であって、請求項５２〜１１８のいずれか１項に記載の製剤を前記患者に投与して、過体重を治療し、肥満症を治療し、体重を減少させ、循環器疾患を治療し、脂肪肝疾患を治療し、胃腸疾患を治療し、または神経変性疾患を治療するものであり；前記製剤は、患者に１ヶ月に１回または４週間ごとに１回投与されることを特徴とする方法。
【請求項１３２】
治療を必要とするヒトにおける糖尿病の治療方法であって、（ｉ）１つまたはそれ以上のＣ６〜Ｃ１２脂肪酸トリグリセリドを含む医薬的に許容される非水性担体；および（ｉｉ）約５％（ｗ／ｗ）のエクセナチドおよび約２％（ｗ／ｗ）のショ糖をその中に分散させたポリ（ラクチド−ｃｏ−グリコリド）ポリマーを含むマイクロスフェア（ここで、ポリマー中のラクチド：グリコリドの比は、約１：１であり；前記エクセナチドは、４ｍｇ〜１２ｍｇの量で存在する）；を含む製剤を前記ヒトに１ヶ月に１回投与して、ヒトにおける糖尿病を治療することを特徴とする方法。
【請求項１３３】
前記エクセナチドが、５ｍｇ〜１１．５ｍｇの量で存在するものである、請求項１０１に記載の方法。
【請求項１３４】
前記エクセナチドが、５ｍｇ〜１０ｍｇ、６ｍｇ〜１０ｍｇ、７ｍｇ〜９ｍｇ、あるいは約７ｍｇ、約８ｍｇまたは約９ｍｇの量で存在するものである、請求項１０１に記載の方法。
【請求項１３５】
前記エクセナチドが、５ｍｇ〜９ｍｇの量で存在するものである、請求項１０１に記載の方法。
【請求項１３６】
前記エクセナチドが、５ｍｇ〜８ｍｇの量で存在するものである、請求項１０１に記載の方法。
【請求項１３７】
前記エクセナチドが、５ｍｇ〜７ｍｇの量で存在するものである、請求項１０１に記載の方法。
【請求項１３８】
前記エクセナチドが、５ｍｇ〜６ｍｇの量で存在するものである、請求項１０１に記載の方法。
【請求項１３９】
前記製剤の１ヶ月に１回の投与が、少なくとも１ヶ月の間１７０ｐｇ／ｍＬ〜３３０ｐｇ／ｍＬのエクセナチドの治療上有効な平均の定常状態での血漿濃度を達成するものである、請求項３９〜５１および１３２〜１３８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１４０】
前記製剤の１ヶ月に１回の投与が、少なくとも１ヶ月の間２００ｐｇ／ｍＬ〜３００ｐｇ／ｍＬのエクセナチドの平均の定常状態での血漿濃度を達成するものである、請求項３９〜５１および１３２〜１３８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１４１】
前記製剤の１ヶ月に１回の投与が、少なくとも１ヶ月の間９０ｐｇ／ｍＬ〜１６０ｐｇ／ｍＬのエクセナチドの治療上有効な平均の定常状態での血漿濃度を達成するものである、請求項３９〜５１および１３２〜１３８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１４２】
前記製剤の１ヶ月に１回の投与が、少なくとも１ヶ月の間１００ｐｇ／ｍＬ〜１５０ｐｇ／ｍＬのエクセナチドの治療上有効な平均の定常状態での血漿濃度を達成するものである、請求項３９〜５１および１３２〜１３８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１４３】
前記製剤の１ヶ月に１回の投与が、少なくとも１ヶ月の間１０５ｐｇ／ｍＬ〜１４５ｐｇ／ｍＬのエクセナチドの治療上有効な平均の定常状態での血漿濃度を達成するものである、請求項３９〜５１および１３２〜１３８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１４４】
前記製剤の１ヶ月に１回の投与が、少なくとも１ヶ月の間１１０ｐｇ／ｍＬ〜１４０ｐｇ／ｍＬのエクセナチドの治療上有効な平均の定常状態での血漿濃度を達成するものである、請求項３９〜５１および１３２〜１３８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１４５】
前記製剤の１ヶ月に１回の投与が、少なくとも１ヶ月の間１１５ｐｇ／ｍＬ〜１３５ｐｇ／ｍＬのエクセナチドの治療上有効な平均の定常状態での血漿濃度を達成するものである、請求項３９〜５１および１３２〜１３８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１４６】
治療または減少を必要とするヒトにおける、過体重の治療、肥満症の治療、体重の減少、循環器疾患の治療、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）または非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）の治療方法であって、（ｉ）１つまたはそれ以上のＣ６〜Ｃ１２脂肪酸トリグリセリドを含む医薬的に許容される非水性担体；ならびに（ｉｉ）約５％（ｗ／ｗ）のエクセナチド；および約２％（ｗ／ｗ）のショ糖をその中に分散させたポリ（ラクチド−ｃｏ−グリコリド）ポリマーを含むマイクロスフェア（ここで、前記ポリマー中のラクチド：グリコリドの比は、約１：１であり；前記エクセナチドは、４ｍｇ〜１２ｍｇの量で存在する）を含む製剤を前記ヒトに１ヶ月に１回投与して、前記ヒトにおける過体重を治療し、肥満症を治療し、体重を減少させ、循環器疾患を治療し、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）または非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）を治療することを特徴とする方法。
【請求項１４７】
前記エクセナチドが、５ｍｇ〜１１．５ｍｇの量で存在するものである、請求項１４６に記載の方法。
【請求項１４８】
前記エクセナチドが、５ｍｇ〜１０ｍｇ、６ｍｇ〜１０ｍｇ、７ｍｇ〜８ｍｇ、あるいは約７ｍｇ、８ｍｇまたは約９ｍｇの量で存在するものである、請求項１４６に記載の方法。
【請求項１４９】
前記エクセナチドが、５ｍｇ〜９ｍｇの量で存在するものである、請求項１４６に記載の方法。
【請求項１５０】
前記エクセナチドが、５ｍｇ〜８ｍｇの量で存在するものである、請求項１４６に記載の方法。
【請求項１５１】
前記エクセナチドが、５ｍｇ〜７ｍｇの量で存在するものである、請求項１４６に記載の方法。
【請求項１５２】
前記エクセナチドが、５ｍｇ〜６ｍｇの量で存在するものである、請求項１４６に記載の方法。
【請求項１５３】
前記製剤の１ヶ月に１回の投与が、少なくとも１ヶ月の間１７０ｐｇ／ｍＬ〜３３０ｐｇ／ｍＬのエクセナチドの治療上有効な平均の定常状態での血漿濃度を達成するものである、請求項３９〜５１および１４６〜１５２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１５４】
前記製剤の１ヶ月に１回の投与が、少なくとも１ヶ月の間２００ｐｇ／ｍＬ〜３００ｐｇ／ｍＬのエクセナチドの平均の定常状態での血漿濃度を達成するものである、請求項３９〜５１および１４６〜１５２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１５５】
前記製剤の１ヶ月に１回の投与が、少なくとも１ヶ月の間９０ｐｇ／ｍＬ〜１６０ｐｇ／ｍＬのエクセナチドの治療上有効な平均の定常状態での血漿濃度を達成するものである、請求項３９〜５１および１４６〜１５２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１５６】
前記製剤の１ヶ月に１回の投与が、少なくとも１ヶ月の間１００ｐｇ／ｍＬ〜１５０ｐｇ／ｍＬのエクセナチドの治療上有効な平均の定常状態での血漿濃度を達成するものである、請求項３９〜５１および１４６〜１５２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１５７】
前記製剤の１ヶ月に１回の投与が、少なくとも１ヶ月の間１０５ｐｇ／ｍＬ〜１４５ｐｇ／ｍＬのエクセナチドの治療上有効な平均の定常状態での血漿濃度を達成するものである、請求項３９〜５１および１４６〜１５２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１５８】
前記製剤の１ヶ月に１回の投与が、少なくとも１ヶ月の間１１０ｐｇ／ｍＬ〜１４０ｐｇ／ｍＬのエクセナチドの治療上有効な平均の定常状態での血漿濃度を達成するものである、請求項３９〜５１および１４６〜１５２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１５９】
前記製剤の１ヶ月に１回の投与が、少なくとも１ヶ月の間１１５ｐｇ／ｍＬ〜１３５ｐｇ／ｍＬのエクセナチドの治療上有効な平均の定常状態での血漿濃度を達成するものである、請求項３９〜５１および１４６〜１５２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１６０】
前記製剤の１ヶ月に１回の投与が、少なくとも１ヶ月の間１７０ｐｇ／ｍＬ〜３３０ｐｇ／ｍＬの前記ＧＬＰ−１受容体アゴニストの治療上有効な平均の定常状態での血漿濃度を達成するものである、請求項１１９〜１３１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１６１】
前記製剤の１ヶ月に１回の投与が、少なくとも１ヶ月の間２００ｐｇ／ｍＬ〜３００ｐｇ／ｍＬの前記ＧＬＰ−１受容体アゴニストの治療上有効な平均の定常状態での血漿濃度を達成するものである、請求項１１９〜１３１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１６２】
前記製剤の１ヶ月に１回の投与が、少なくとも１ヶ月の間９０ｐｇ／ｍＬ〜１６０ｐｇ／ｍＬの前記ＧＬＰ−１受容体アゴニストの治療上有効な平均の定常状態での血漿濃度を達成するものである、請求項１１９〜１３１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１６３】
前記製剤の１ヶ月に１回の投与が、少なくとも１ヶ月の間１００ｐｇ／ｍＬ〜１５０ｐｇ／ｍＬの前記ＧＬＰ−１受容体アゴニストの治療上有効な平均の定常状態での血漿濃度を達成するものである、請求項１１９〜１３１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１６４】
前記製剤の１ヶ月に１回の投与が、少なくとも１ヶ月の間１０５ｐｇ／ｍＬ〜１４５ｐｇ／ｍＬの前記ＧＬＰ−１受容体アゴニストの治療上有効な平均の定常状態での血漿濃度を達成するものである、請求項１１９〜１３１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１６５】
前記製剤の１ヶ月に１回の投与が、少なくとも１ヶ月の間１１０ｐｇ／ｍＬ〜１４０ｐｇ／ｍＬの前記ＧＬＰ−１受容体アゴニストの治療上有効な平均の定常状態での血漿濃度を達成するものである、請求項１１９〜１３１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１６６】
前記製剤の１ヶ月に１回の投与が、少なくとも１ヶ月の間１１５ｐｇ／ｍＬ〜１３５ｐｇ／ｍＬの前記ＧＬＰ−１受容体アゴニストの治療上有効な平均の定常状態での血漿濃度を達成するものである、請求項１１９〜１３１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１６７】
前記製剤の１ヶ月に１回の投与が、少なくとも１ヶ月の間１７０ｐｇ／ｍＬ〜３３０ｐｇ／ｍＬの前記エクセナチドまたはＧＬＰ−１受容体アゴニストの治療上有効な平均の定常状態での血漿濃度を達成するものである、請求項１〜３８および５２〜１１８のいずれか１項に記載の製剤。
【請求項１６８】
前記製剤の１ヶ月に１回の投与が、少なくとも１ヶ月の間２００ｐｇ／ｍＬ〜３００ｐｇ／ｍＬの前記エクセナチドまたはＧＬＰ−１受容体アゴニストの治療上有効な平均の定常状態での血漿濃度を達成するものである、請求項１〜３８および５２〜１１８のいずれか１項に記載の製剤。
【請求項１６９】
前記製剤の１ヶ月に１回の投与が、少なくとも１ヶ月の間９０ｐｇ／ｍＬ〜１６０ｐｇ／ｍＬの前記エクセナチドまたはＧＬＰ−１受容体アゴニストの治療上有効な平均の定常状態での血漿濃度を達成するものである、請求項１〜３８および５２〜１１８のいずれか１項に記載の製剤。
【請求項１７０】
前記製剤の１ヶ月に１回の投与が、少なくとも１ヶ月の間１００ｐｇ／ｍＬ〜１５０ｐｇ／ｍＬの前記エクセナチドまたはＧＬＰ−１受容体アゴニストの治療上有効な平均の定常状態での血漿濃度を達成するものである、請求項１〜３８および５２〜１１８のいずれか１項に記載の製剤。
【請求項１７１】
前記製剤の１ヶ月に１回の投与が、少なくとも１ヶ月の間１０５ｐｇ／ｍＬ〜１４５ｐｇ／ｍＬの前記エクセナチドまたはＧＬＰ−１受容体アゴニストの治療上有効な平均の定常状態での血漿濃度を達成するものである、請求項１〜３８および５２〜１１８のいずれか１項に記載の製剤。
【請求項１７２】
前記製剤の１ヶ月に１回の投与が、少なくとも１ヶ月の間１１０ｐｇ／ｍＬ〜１４０ｐｇ／ｍＬの前記エクセナチドまたはＧＬＰ−１受容体アゴニストの治療上有効な平均の定常状態での血漿濃度を達成するものである、請求項１〜３８および５２〜１１８のいずれか１項に記載の製剤。
【請求項１７３】
前記製剤の１ヶ月に１回の投与が、少なくとも１ヶ月の間１１５ｐｇ／ｍＬ〜１３５ｐｇ／ｍＬの前記エクセナチドまたはＧＬＰ−１受容体アゴニストの治療上有効な平均の定常状態での血漿濃度を達成するものである、請求項１〜３８および５２〜１１８のいずれか１項に記載の製剤。
【請求項１７４】
前記製剤の投与が、最初の８時間にわたる小さい一時的上昇、続いて安定期、および約６〜７週間での１つの大きなピークを示すインビボ放出プロファイルを達成するものであって、エクセナチドまたはＧＬＰ−１受容体アゴニストの約７０％は、４〜８週間で放出され、前記Ｔｍａｘは、約４２〜４９日で大きなピークを生じ、前記エクセナチドまたはＧＬＰ−１受容体アゴニストの０．５％以下は、注射後最初の２４時間以内に放出されるものである、請求項３９〜５１および１１９〜１６６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１７５】
前記Ｃｍａｘが、少なくとも６０ｐｇ／ｍＬ、７５ｐｇ／ｍＬ、１００ｐｇ／ｍＬ、１２５ｐｇ／ｍＬ、１５０ｐｇ／ｍＬ、１７５ｐｇ／ｍＬ、２００ｐｇ／ｍＬ、２２５ｐｇ／ｍＬ、２２５ｐｇ／ｍＬ、２５０ｐｇ／ｍＬ、２７５ｐｇ／ｍＬまたは３００ｐｇ／ｍＬである、請求項１７４に記載の方法。
【請求項１７６】
前記製剤の投与が、最初の８時間にわたる小さい一時的上昇、続いて安定期、および約６〜７週間での１つの大きなピークを示すインビボ放出プロファイルを達成するものであって、エクセナチドまたはＧＬＰ−１受容体アゴニストの約７０％は、４〜８週間で放出され、前記Ｔｍａｘは、約４２〜４９日で大きなピークを生じ、前記エクセナチドまたはＧＬＰ−１受容体アゴニストの０．５％以下は、注射後最初の２４時間以内に放出されるものである、請求項１〜３８、５２〜１１８および１６７〜１７３のいずれか１項に記載の製剤。
【請求項１７７】
前記Ｃｍａｘが、少なくとも６０ｐｇ／ｍＬ、７５ｐｇ／ｍＬ、１００ｐｇ／ｍＬ、１２５ｐｇ／ｍＬ、１５０ｐｇ／ｍＬ、１７５ｐｇ／ｍＬ、２００ｐｇ／ｍＬ、２２５ｐｇ／ｍＬ、２２５ｐｇ／ｍＬ、２５０ｐｇ／ｍＬ、２７５ｐｇ／ｍＬまたは３００ｐｇ／ｍＬである、請求項１７４に記載の製剤。
【請求項１７８】
１回の投薬あたり３ｍｇ〜１２ｍｇ、５ｍｇ〜１１ｍｇ、７ｍｇ〜９ｍｇ、約７ｍｇ、約８ｍｇまたは約９ｍｇのエクセナチドまたはＧＬＰ−１受容体アゴニストを送達する医薬懸濁液を、治療を必要とするヒトに１ヶ月に１回投薬することを特徴とする糖尿病の治療方法であって、前記医薬懸濁液は：
（１）１つまたはそれ以上のＣ６〜Ｃ１２脂肪酸トリグリセリドを含有する医薬的に許容される非水性担体；および
（２）約５％（ｗ／ｗ）のエクセナチドまたはＧＬＰ−１受容体アゴニストおよび約２％（ｗ／ｗ）のショ糖をその中に分散させたポリ（ラクチド−ｃｏ−グリコリド）ポリマーを含むマイクロスフェア（ここで、前記ポリマー中のラクチド：グリコリドの比は、約１：１である）
を含み；
前記製剤の最初の用量の投与は、最初の８時間にわたる小さい一時的上昇、続いて安定期を示すインビボ放出プロファイルを達成するものであって、前記エクセナチドまたはＧＬＰ−１受容体アゴニストの０．５％以下は、最初の２４時間以内に放出され；
定常状態における前記インビボ放出プロファイルは、下記の特徴：
（ｉ）最大血漿濃度は、各１ヶ月に１回の投薬後約２週間で達成され；
（ｉｉ）各１ヶ月に１回の投薬後のピークのトラフに対する比は、５〜９、あるいは約５、６、７、８または９であること
を有するものである方法。
【請求項１７９】
１ヶ月に１回の投薬が、６ｍｇ〜１０ｍｇのエクセナチドまたはＧＬＰ−１受容体アゴニストを送達するものである、請求項１７８に記載の方法。
【請求項１８０】
１ヶ月に１回の投薬が、７ｍｇ〜９ｍｇのエクセナチドまたはＧＬＰ−１受容体アゴニストを送達するものである、請求項１７８に記載の方法。
【請求項１８１】
１ヶ月に１回の投薬が、約７ｍｇのエクセナチドまたはＧＬＰ−１受容体アゴニストを送達するものである、請求項１７８に記載の方法。
【請求項１８２】
１ヶ月に１回の投薬が、約８ｍｇのエクセナチドまたはＧＬＰ−１受容体アゴニストを送達するものである、請求項１７８に記載の方法。
【請求項１８３】
１ヶ月に１回の投薬が、約９ｍｇのエクセナチドまたはＧＬＰ−１受容体アゴニストを送達するものである、請求項１７８に記載の方法。
【請求項１８４】
定常状態における前記エクセナチドまたはＧＬＰ−１受容体アゴニストについてのＣｍａｘが、１５０ｐｇ／ｍＬ〜５００ｐｇ／ｍＬ、２００ｐｇ／ｍＬ〜５００ｐｇ／ｍＬ、２５０ｐｇ／ｍＬ〜５００ｐｇ／ｍＬまたは２５５ｐｇ／ｍＬ〜５００ｐｇ／ｍＬである、請求項１７８〜１８３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１８５】
１ヶ月に１回の投薬が、定常状態において下記：
（１）少なくとも２００ｐｇ／ｍＬ、２２５ｐｇ／ｍＬ、２５０ｐｇ／ｍＬ、２７５ｐｇ／ｍＬ、３００ｐｇ／ｍＬ、３２５ｐｇ／ｍＬ、３５０ｐｇ／ｍＬ、３７５ｐｇ／ｍＬ、４００ｐｇ／ｍＬ、４５０ｐｇ／ｍＬまたは５００ｐｇ／ｍＬの１ヶ月に１回のＣｍａｘ；
（２）少なくとも１００ｐｇ／ｍＬ、１２５ｐｇ／ｍＬ、１５０ｐｇ／ｍＬ、１７５ｐｇ／ｍＬまたは２００ｐｇ／ｍＬの１ヶ月に１回のＣａｖｅエクセナチドまたはＧＬＰ−１受容体アゴニスト濃度；
（３）少なくとも２５ｐｇ／ｍＬ、５０ｐｇ／ｍＬ、７５ｐｇ／ｍＬ、１００ｐｇ／ｍＬ、１２５ｐｇ／ｍＬまたは１５０ｐｇ／ｍＬの１ヶ月に１回のＣｍｉｎ
を達成するものである、請求項１７８〜１８４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１８６】
前記Ｃｍｉｎが、約５０ｐｇ／ｍＬであり、前記Ｃｍａｘが、約２５０ｐｇ／ｍＬ〜約５００ｐｇ／ｍＬである、請求項１７８〜１８５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１８７】
前記方法が、定常状態において７％、６．５％、６．０％または５．５％以下へのＨｂＡ１ｃレベルの減少を達成するものである、請求項１７８〜１８６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１８８】
前記方法が、胃内容排出の少なくとも５％、１０％、１５％または２０％の遅延を達成するものである、請求項１７８〜１８７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１８９】
単回投薬で３ｍｇ〜１２ｍｇ、５ｍｇ〜１１ｍｇ、７ｍｇ〜９ｍｇ、約７ｍｇ、約８ｍｇまたは約９ｍｇのエクセナチドまたはＧＬＰ−１受容体アゴニストを送達する糖尿病の治療のための医薬懸濁液の１ヶ月に１回の注射用単位製剤であって、前記懸濁液が、
（１）１つまたはそれ以上のＣ６〜Ｃ１２脂肪酸トリグリセリドを含有する医薬的に許容される非水性担体；および
（２）約５％（ｗ／ｗ）のエクセナチドまたはＧＬＰ−１受容体アゴニストおよび約２％（ｗ／ｗ）のショ糖をその中に分散させたポリ（ラクチド−ｃｏ−グリコリド）ポリマーを含むマイクロスフェア（ここで、前記ポリマー中のラクチド：グリコリドの比は、約１：１である）；
を含むものであり、
前記製剤の最初の用量の投与は、最初の８時間にわたる小さい一時的上昇、続いて安定期を示すインビボ放出プロファイルを達成するものであって、前記エクセナチドまたはＧＬＰ−１受容体アゴニストの０．５％以下は最初の２４時間以内に放出され；
前記懸濁液の１ヶ月に１回の投薬は、下記：
（ｉ）最大血漿濃度は、各１ヶ月に１回の投薬後約２週間で達成され；および
（ｉｉ）各１ヶ月に１回の投薬後のピークのトラフに対する比は、５〜９、あるいは約５、６、７、８または９の範囲であること
を特徴とする定常状態でのインビボ放出プロファイルを達成するものである製剤。
【請求項１９０】
１ヶ月に１回の投薬が、約７ｍｇのエクセナチドまたはＧＬＰ−１受容体を送達するものである、請求項１８９に記載の１ヶ月に１回の注射用単位製剤。
【請求項１９１】
１ヶ月に１回の投薬が、約８ｍｇのエクセナチドまたはＧＬＰ−１受容体を送達するものである、請求項１８９に記載の１ヶ月に１回の注射用単位製剤。
【請求項１９２】
１ヶ月に１回の投薬が、約９ｍｇのエクセナチドまたはＧＬＰ−１受容体を送達するものである、請求項１８９に記載の１ヶ月に１回の注射用単位製剤。
【請求項１９３】
６ｍｇ〜１０ｍｇのエクセナチドを送達する予め混合した医薬懸濁液を、治療を必要とするヒトに１ヶ月に１回投与することを特徴とする糖尿病の治療方法であって、前記予め混合した医薬懸濁液は：
（１）１つまたはそれ以上のＣ６〜Ｃ１２脂肪酸トリグリセリドを含有する医薬的に許容される非水性担体；および
（２）約５％（ｗ／ｗ）のエクセナチドまたはＧＬＰ−１アゴニストおよび約２％（ｗ／ｗ）のショ糖をその中に分散させたポリ（ラクチド−ｃｏ−グリコリド）ポリマーを含むマイクロスフェア（ここで、前記ポリマー中のラクチド：グリコリドの比は、約１：１である）；
を含むものであり；
前記製剤の最初の用量の投与は、最初の８時間にわたる小さな一時的上昇、続いて安定期を示すインビボ放出プロファイルを達成するものであって、前記エクセナチドまたはＧＬＰ−１受容体アゴニストの０．５％以下は、最初の２４時間以内に放出され；
定常状態での前記インビボ放出プロファイルは、下記の特徴：
（ｉ）最大血漿濃度は、各１ヶ月に１回の投薬後約２週間で達成され；
（ｉｉ）各１ヶ月に１回の投薬後のピークのトラフに対する比は、５〜９、あるいは約５、６、７、８または９の範囲であること
を有するものである方法。
【請求項１９４】
１ヶ月に１回の投薬が、約７ｍｇのエクセナチドまたはＧＬＰ−１受容体アゴニストを送達するものである、請求項１９３に記載の方法。
【請求項１９５】
１ヶ月に１回の投薬が、約８ｍｇのエクセナチドまたはＧＬＰ−１受容体アゴニストを送達するものである、請求項１９３に記載の方法。
【請求項１９６】
１ヶ月に１回の投薬が、約９ｍｇのエクセナチドまたはＧＬＰ−１受容体アゴニストを送達するものである、請求項１９３に記載の方法。
【請求項１９７】
定常状態における前記エクセナチドまたはＧＬＰ−１受容体アゴニストについてのＣｍａｘが、１５０ｐｇ／ｍＬ〜５００ｐｇ／ｍＬ、２００ｐｇ／ｍＬ〜５００ｐｇ／ｍＬ、２５０ｐｇ／ｍＬ〜５００ｐｇ／ｍＬまたは２５５ｐｇ／ｍＬ〜５００ｐｇ／ｍＬである、請求項１９３〜１９６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１９８】
１ヶ月に１回の投薬が、定常状態で下記：
（１）少なくとも２００ｐｇ／ｍＬ、２２５ｐｇ／ｍＬ、２５０ｐｇ／ｍＬ、２７５ｐｇ／ｍＬ、３００ｐｇ／ｍＬ、３２５ｐｇ／ｍＬ、３５０ｐｇ／ｍＬ、３７５ｐｇ／ｍＬ、４００ｐｇ／ｍＬ、４５０ｐｇ／ｍＬまたは５００ｐｇ／ｍＬの１ヶ月に１回のＣｍａｘ；
（２）少なくとも１００ｐｇ／ｍＬ、１２５ｐｇ／ｍＬ、１５０ｐｇ／ｍＬ、１７５ｐｇ／ｍＬまたは２００ｐｇ／ｍＬの１ヶ月に１回のＣａｖｅエクセナチドまたはＧＬＰ−１受容体アゴニスト濃度；
（３）少なくとも２５ｐｇ／ｍＬ、５０ｐｇ／ｍＬ、７５ｐｇ／ｍＬ、１００ｐｇ／ｍＬ、１２５ｐｇ／ｍＬまたは１５０ｐｇ／ｍＬの１ヶ月に１回のＣｍｉｎ
を達成するものである、請求項１９３〜１９７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１９９】
Ｃｍｉｎが、約５０ｐｇ／ｍＬであり、Ｃｍａｘが、約２５０ｐｇ／ｍＬ〜約５００ｐｇ／ｍＬである、請求項１９３〜１９８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２００】
前記方法が、定常状態において７％、６．５％、６．０％または５．５％以下へのＨｂＡ１ｃレベルの減少を達成するものである、請求項１９３〜１９９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２０１】
前記方法が、胃内容排出の少なくとも５％、１０％、１５％または２０％の遅延を達成するものである、請求項１９１〜２００のいずれか１項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１１年６月２４日提出の米国仮特許出願番号第６１／５０１，０１８号および２０１２年６月８日提出の第６１／６５７，５９５号の利益を請求するものであって、これらの全ての内容は、あらゆる目的のために本明細書に取り込まれる。
【０００２】
配列表
本出願は、ＥＦＳ−ＷｅｂによりＡＳＣＩＩ形式で提出した配列表を含み、２０１２年６月２１日に作成した前記ＡＳＣＩＩコピーは、２１０２ＷＯ．ｔｘｔと命名し、３８，７５３バイトの大きさである。
【背景技術】
【０００３】
注射用徐放性製剤は、単回注射後長期間にわたり治療量の活性医薬成分を提供する機会を与えるため、１日１回または２回の注射の必要がなくなる。例えば、マイクロスフェアおよび水性担体を利用する現在入手可能な注射用徐放性製剤は、いくつかの不利な点を有する。それらの製剤は、水性担体中で長期間の安定性を付与しないため、マイクロスフェアと水性担体を別々に包装および保存する必要があり、患者は、注射を行う前にマイクロスフェアと水性担体を組み合わせるためのいくつかの段階を経なければならない。
【０００４】
活性成分がインビボで長期間にわたり放出され、許容されない初期バースト放出がないように、徐放性医薬製剤を、患者に安全に投与するための製剤および方法が必要とされている。理想的には、活性成分は、レベルを治療域内において、すなわち、所望の臨床効果を生じるのに必要な濃度を超えるが、望ましくない副作用が薬剤の利点を上回る濃度よりも低く維持されるように放出される。また、この活性医薬成分は、患者が自己投与するのに容易かつ簡便な方法で提供され、液体状態で長期間にわたり安定性を維持する製剤中で提供される必要がある。本開示は、これらおよびその他の重要な目的に関するものである。
【発明の概要】
【０００５】
本開示は、患者（例えば、ヒト）における、糖尿病（例えば、１型、２型、妊娠）の治療；過体重の治療；肥満症の治療；体重の減少；循環器疾患の治療；脂肪肝疾患（例えば、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）；非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ））の治療；胃腸疾患の治療；または神経変性疾患の治療方法であって、医薬的に許容される非水性担体および３ｍｇ〜１２．５ｍｇの量で存在するＧＬＰ−１受容体アゴニストを含む医薬製剤を、前記患者に１ヶ月に１回投与して、患者（例えば、ヒト）における糖尿病を治療し、過体重を治療し、肥満症を治療し、体重を減少させ、循環器疾患を治療し、脂肪肝疾患を治療し、胃腸疾患を治療し、または神経変性疾患を治療することを特徴とする方法を提供する。ある実施態様において、前記ＧＬＰ−１受容体アゴニストは、４ｍｇから７．５ｍｇ以下；または５ｍｇ〜７ｍｇ；または５ｍｇ〜６ｍｇの量で存在する。好ましい実施態様において、前記ＧＬＰ−１受容体アゴニスト、好ましくは、エキセンジン−４は、６ｍｇ〜１０ｍｇ、７ｍｇ〜９ｍｇ、あるいは好ましくは、約７ｍｇ、約８ｍｇまたは約９ｍｇの量で存在する。前記医薬製剤は、本願明細書または出典明示により本明細書に取り込まれるＷＯ２０１０／０２８２５７に記載される製剤のいずれであってもよい。前記ＧＬＰ−１受容体アゴニストは、当該技術分野で公知でありうるか、または本明細書に記載される。ある実施態様において、前記ＧＬＰ−１受容体アゴニストは、エキセンジン−４またはエキセンジン−４類似体である。
【０００６】
本開示は、患者（例えば、ヒト）における、糖尿病（例えば、１型、２型、妊娠）；過体重の治療；肥満症の治療；体重の減少；循環器疾患の治療；脂肪肝疾患（例えば、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）；非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ））の治療；胃腸疾患の治療；または神経変性疾患の治療方法であって、医薬的に許容される非水性担体および３ｍｇ〜１２．５ｍｇの量で存在するＧＬＰ−１受容体アゴニストを含む医薬製剤を、前記患者に１ヶ月に１回投与して、患者（例えば、ヒト）における糖尿病を治療し、過体重を治療し、肥満症を治療し、体重を減少させ、循環器疾患を治療し、脂肪肝疾患を治療し、胃腸疾患を治療し、または神経変性疾患を治療することを特徴とする方法を提供する。ある実施態様において、前記製剤が、７．５ｍｇ〜１２ｍｇのＧＬＰ−１受容体アゴニストを含む場合、前記製剤の１ヶ月に１回の投与は、少なくとも１ヶ月間の１７０ｐｇ／ｍＬ〜３３０ｐｇ／ｍＬのＧＬＰ−１受容体アゴニスト、好ましくは、エキセンジン−４の治療上有効な平均の定常状態での血漿濃度を達成する。ある実施態様において、前記製剤が、６ｍｇ〜１０ｍｇ、８ｍｇ〜１２ｍｇ、７ｍｇ〜９ｍｇ、あるいは好ましくは、約７ｍｇ、約８ｍｇまたは約９ｍｇの前記ＧＬＰ−１受容体アゴニスト、好ましくは、エキセンジン−４を含む場合、前記製剤の１ヶ月に１回の投与は、少なくとも１ヶ月間の２００ｐｇ／ｍＬ〜３００ｐｇ／ｍＬの前記ＧＬＰ−１受容体アゴニストの治療上有効な平均の定常状態での血漿濃度を達成する。ある態様において、前記製剤が、４ｍｇから７．５ｍｇ以下のＧＬＰ−１受容体アゴニストを含む場合、前記製剤の１ヶ月に１回の投与は、少なくとも１ヶ月間の９０ｐｇ／ｍＬ〜１６０ｐｇ／ｍＬの前記ＧＬＰ−１受容体アゴニストの治療上有効な平均の定常状態での血漿濃度を達成する。ある実施態様において、前記製剤が、４ｍｇから７．５ｍｇ以下の前記ＧＬＰ−１受容体アゴニストを含む場合、前記製剤の１ヶ月に１回の投与は、少なくとも１ヶ月間の１００ｐｇ／ｍＬ〜１５０ｐｇ／ｍＬの前記ＧＬＰ−１受容体アゴニストの治療上有効な平均の定常状態での血漿濃度を達成する。ある実施態様において、前記製剤が、４ｍｇから７．５ｍｇ以下の前記ＧＬＰ−１受容体アゴニストを含む場合、前記製剤の１ヶ月に１回の投与は、少なくとも１ヶ月間の１０５ｐｇ／ｍＬ〜１４５ｐｇ／ｍＬの前記ＧＬＰ−１受容体アゴニストの治療上有効な平均の定常状態での血漿濃度を達成する。ある実施態様において、前記製剤が、４ｍｇから７．５ｍｇ以下の前記ＧＬＰ−１受容体アゴニストを含む場合、前記製剤の１ヶ月に１回の投与は、少なくとも１ヶ月間の１１０ｐｇ／ｍＬ〜１４０ｐｇ／ｍＬの前記ＧＬＰ−１受容体アゴニストの治療上有効な平均の定常状態での血漿濃度を達成する。ある実施態様において、前記製剤が、４ｍｇから７．５ｍｇ以下の前記ＧＬＰ−１受容体アゴニストを含む場合、前記製剤の１ヶ月に１回の投与は、少なくとも１ヶ月間の１１５ｐｇ／ｍＬ〜１３５ｐｇ／ｍＬの前記ＧＬＰ−１受容体アゴニストの治療上有効な平均の定常状態での血漿濃度を達成する。前記医薬製剤は、本願明細書または出典明示により本明細書に取り込まれるＷＯ２０１０／０２８２５７に記載される製剤であってもよい。前記ＧＬＰ−１受容体アゴニストは、当該技術分野で公知でありうるか、または本明細書に記載される。ある実施態様において、前記ＧＬＰ−１受容体アゴニストは、エキセンジン−４またはエキセンジン−４類似体である。前記ＧＬＰ−１受容体アゴニストは、当該技術分野で公知でありうるか、または本明細書に記載される。ある実施態様において、前記ＧＬＰ−１受容体アゴニストは、エクセナチドである。
【図面の簡単な説明】
【０００７】
図１〜６の各々に関して、マイクロスフェアは、実施例１に記載されるように、エクセナチドをその中に分散させたポリ（ラクチド−ｃｏ−グリコリド）コポリマーを含むものである。図２〜６の各々に関して、油性担体は、ＭＩＧＬＹＯＬ（登録商標）８１２（Ｓａｓｏｌ  Ｇｅｒｍａｎｙ  ＧｍｂＨ，Ｗｉｔｔｅｎ，Ｇｅｒｍａｎｙ）として商業的に入手可能な中鎖脂肪酸トリグリセリド（ＭＣＴ）である。
【０００８】
【図１】図１は、マイクロスフェアの４つの異なる製剤の薬物動態の比較を提供する。３つの製剤では、担体は油（例えば、ゴマ油；ＭＩＧＬＹＯＬ（登録商標）８１２；オレイン酸エチル）であった。比較用製剤では、担体は水性希釈剤であった。
【図２】図２は、雄のＳｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙラットにおける油性担体を含むマイクロスフェア製剤および水性担体を含むマイクロスフェア製剤の経時的血漿エクセナチド濃度の、図１から推定されるデータのグラフシミュレーション（すなわち、ナノパラメトリックの重ね合わせ）である。エクセナチドの血漿濃度の定常は、約５回の投与後に達し得る。
【図３】図３は、水性担体中のマイクロスフェアを含む製剤と比較した、油性担体中のマイクロスフェアを含む製剤のインビトロ放出を示す。
【図４】図４は、油性担体中のマイクロスフェアを含む製剤および水性担体中のマイクロスフェアを含む製剤についてのラットにおける１０時間にわたるインビボ放出プロファイルを示す。
【図５Ａ】図５Ａは、油性担体を有する実施例１のマイクロスフェアを含む製剤中で保存した場合のエクセナチドについての５℃で９か月および２５℃で６か月にわたる純度を、実施例１の乾燥マイクロスフェア中で保存したエクセナチドの純度と比較したものを示す。エクセナチドの純度を強陽イオン交換ＨＰＬＣにより測定した。
【図５Ｂ】図５Ｂは、油性担体を有する実施例１のマイクロスフェアを含む製剤中で保存した場合のエクセナチドについての５℃で９か月および２５℃で６か月にわたる純度を、実施例１の乾燥マイクロスフェア中で保存したエクセナチドの純度と比較したものを示す。エクセナチドの純度を逆相ＨＰＬＣにより測定した。
【図６】図６は、マイクロスフェアが油性担体中に懸濁された製剤（１つの製剤は５℃で保存する、１つの製剤は２５℃で保存する）中でのエクセナチドの安定性／効力を示す。
【図７】図７は、実施例１０に記載の盲検ランダム化比較実現可能性試験のデザインを示す。
【図８】図８は、実施例１０に記載の試験の結果を示す。各試験における患者数が表内に示される；各試験についての基準Ａ１Ｃ；治療２０週間後のＡ１Ｃにおける基準値からの変化；治療２週間後に７％以下のＡ１Ｃを示した各治療における患者の割合；治療２０週間後の空腹時血漿グルコース（ＦＰＧ）における基準値からの変化；および治療２０週間後の体重における基準値からの変化。
【図９】図９は、０、４、８、１２、１６および２０週の各々で投与したＥｘＱＭ  ５ｍｇについての２４週間にわたる血漿エクセナチド濃度（ｐｇ／ｍＬ）を示す。ＥｘＱＭ  ５ｍｇについての平均定常状態濃度は、１２７ｐｇ／ｍＬであった。
【図１０】図１０は、０、４、８、１２、１６および２０週の各々で投与したＥｘＱＭ  ８ｍｇについての２４週間にわたる血漿エクセナチド濃度（ｐｇ／ｍＬ）を示す。ＥｘＱＭ  ８ｍｇについての平均定常状態濃度は、２４７ｐｇ／ｍＬであった。
【図１１】図１１は、０、４、８、１２、１６および２０週の各々で投与したＥｘＱＭ  １１ｍｇについての２４週間にわたる血漿エクセナチド濃度（ｐｇ／ｍＬ）を示す。ＥｘＱＭ  １１ｍｇについての平均定常状態濃度は、２１８ｐｇ／ｍＬであった。
【図１２】図１２は、エクセナチド懸濁液についてのインビトロにおけるエクセナチド放出が、単回１０ｍｇ投薬量の実際のインビボにおけるエクセナチド放出を正確に予測することを示す図である。
【図１３】図１３は、１０ｍｇ投薬量のエクセナチド懸濁液についてのインビボにおけるエクセナチド放出の別の図；および注射後最初の８時間の拡大図である。
【図１４】図１４は、単回１０ｍｇ投薬量のエクセナチド懸濁液の累積放出パーセントが記載されていることを除いて、図１２と同一のデータを示す図である。
【図１５】図１５は、２４から２８週で１ヶ月に１回のエクセナチド懸濁液の投薬に対してＨｂＡ１ｃの減少を達成する対象の予測パーセントを示す。
【図１６】図１６は、２４から２８週でＣａｖｅ閾値を達成する対象の予測される割合を示す。
【図１７】図１７は、上記目的で用いた投薬間隔の期間によって分類した２４から２８週間で２００ｐｇ／ｍＬ以上の血漿エクセナチド濃度を示す対象の割合を示す。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
本開示は、患者（例えば、ヒト）における糖尿病の治療方法であって、（ｉ）１つまたはそれ以上のＣ６〜Ｃ１２脂肪酸トリグリセリドを含む医薬的に許容される非水性担体；および（ｉｉ）約５％（ｗ／ｗ）のエクセナチドおよび約２％（ｗ／ｗ）のショ糖をその中に分散させたポリ（ラクチド−ｃｏ−グリコリド）ポリマーを含むマイクロスフェア（ここで、前記ポリマー中のラクチド：グリコリドの比は、約１：１であり；前記エクセナチドは、３ｍｇ〜１２ｍｇの量で存在する）を含む医薬製剤を前記患者に投与して、前記患者における糖尿病を治療することを特徴とする方法を提供する。ある実施態様において、前記医薬製剤は、患者に１ヶ月に１回または４週間ごとに１回投与される。ある実施態様において、前記エクセナチドは、７．５ｍｇ〜１２ｍｇの量で存在する。ある実施態様において、前記エクセナチドは、８ｍｇ〜１２ｍｇの量で存在する。ある実施態様において、前記エクセナチドは、４ｍｇ〜１２ｍｇの量で存在する。ある実施態様において、前記エクセナチドは、４ｍｇ〜１１ｍｇの量で存在する。ある実施態様において、前記エクセナチドは、４ｍｇ〜１０ｍｇの量で存在する。ある実施態様において、前記エクセナチドは、４ｍｇ〜９ｍｇの量で存在する。好ましい実施態様において、前記エクセナチドは、６ｍｇ〜１０ｍｇ、７ｍｇ〜９ｍｇ、あるいは約７ｍｇ、約８ｍｇまたは約９ｍｇの量で存在する。
【００１０】
ある実施態様において、前記エクセナチドは、４ｍｇ〜８ｍｇの量で存在する。ある実施態様において、前記エクセナチドは、４ｍｇから７．５ｍｇ以下の量で存在する。ある実施態様において、前記エクセナチドは、４ｍｇ〜７ｍｇの量で存在する。ある実施態様において、前記エクセナチドは、４ｍｇ〜６ｍｇの量で存在する。ある実施態様において、前記エクセナチドは、５ｍｇ〜１２ｍｇの量で存在する。ある実施態様において、前記エクセナチドは、５ｍｇ〜１１ｍｇの量で存在する。ある実施態様において、前記エクセナチドは、５ｍｇ〜１０ｍｇの量で存在する。ある実施態様において、前記エクセナチドは、５ｍｇ〜９ｍｇの量で存在する。ある実施態様において、前記エクセナチドは、５ｍｇ〜８ｍｇの量で存在する。ある実施態様において、前記エクセナチドは、５ｍｇから７．５ｍｇ以下の量で存在する。好ましい実施態様において、前記エクセナチドは、６ｍｇ〜１０ｍｇ、７ｍｇ〜９ｍｇ、あるいは約７ｍｇ、８ｍｇまたは約９ｍｇの量で存在する。
【００１１】
ある実施態様において、前記エクセナチドは、５ｍｇ〜７ｍｇの量で存在する。ある実施態様において、前記エクセナチドは、５ｍｇ〜６ｍｇの量で存在する。前記糖尿病は、１型糖尿病、２型糖尿病または妊娠糖尿病でありうる。ある実施態様において、前記糖尿病は、１型糖尿病である。
【００１２】
本開示は、患者（例えば、ヒト）における糖尿病の治療方法であって、（ｉ）１つまたはそれ以上のＣ６〜Ｃ１２脂肪酸トリグリセリドを含む医薬的に許容される非水性担体；および（ｉｉ）約５％（ｗ／ｗ）のエクセナチドおよび約２％（ｗ／ｗ）のショ糖をその中に分散させたポリ（ラクチド−ｃｏ−グリコリド）ポリマーを含むマイクロスフェア（ここで、前記ポリマー中のラクチド：グリコリドの比は、約１：１であり；前記エクセナチドは、８ｍｇ〜１２ｍｇの量で存在する）を含む医薬製剤を患者に投与して、前記患者における糖尿病を治療することを特徴とする方法を提供する。ある実施態様において、前記医薬製剤は、患者に１ヶ月に１回または４週間ごとに１回投与される。ある実施態様において、前記製剤が、８ｍｇ〜１２ｍｇのエクセナチド、６ｍｇ〜１０ｍｇ、７ｍｇ〜９ｍｇ、または好ましくは、約７ｍｇ、８ｍｇまたは約９ｍｇを含む場合、前記製剤の１ヶ月に１回の投与は、少なくとも１ヶ月間の１７０ｐｇ／ｍＬ〜３３０ｐｇ／ｍＬのエクセナチドの治療上有効な平均の定常状態での血漿濃度を達成する。ある実施態様において、前記製剤が、８ｍｇ〜１２ｍｇのエクセナチドを含む場合、前記製剤の１ヶ月に１回の投与は、少なくとも１ヶ月間の２００ｐｇ／ｍＬ〜３００ｐｇ／ｍＬのエクセナチドの治療上有効な平均の定常状態での血漿濃度を達成する。前記平均の定常状態での血漿濃度は、一般に、前記医薬製剤の少なくとも２回用量の投与後、好ましくは、３回用量の投与後に測定される。
【００１３】
本開示は、患者（例えば、ヒト）における糖尿病の治療方法であって、（ｉ）１つまたはそれ以上のＣ６〜Ｃ１２脂肪酸トリグリセリドを含む医薬的に許容される非水性担体；および（ｉｉ）約５％（ｗ／ｗ）のエクセナチドおよび約２％（ｗ／ｗ）のショ糖をその中に分散させたポリ（ラクチド−ｃｏ−グリコリド）ポリマーを含むマイクロスフェア（ここで、前記ポリマー中のラクチド：グリコリドの比は、約１：１であり；前記エクセナチドは、５ｍｇ〜７ｍｇの量で存在する）を含む医薬製剤を前記患者に投与して、前記患者における糖尿病を治療することを特徴とする方法を提供する。ある実施態様において、前記医薬製剤は、患者に１ヶ月に１回または４週間ごとに１回投与される。ある実施態様において、前記製剤が、５ｍｇ〜７ｍｇのエクセナチドを含む場合、前記製剤の１ヶ月に１回の投与は、少なくとも１ヶ月間の９０ｐｇ／ｍＬ〜１６０ｐｇ／ｍＬのエクセナチドの治療上有効な平均の定常状態での血漿濃度を達成する。ある実施態様において、前記製剤が、５ｍｇ〜７ｍｇのエクセナチドを含む場合、前記製剤の１ヶ月に１回の投与は、少なくとも１ヶ月間の１００ｐｇ／ｍＬ〜１５０ｐｇ／ｍＬのエクセナチドの治療上有効な平均の定常状態での血漿濃度を達成する。ある実施態様において、前記製剤が、５ｍｇ〜７ｍｇのエクセナチドを含む場合、前記製剤の１ヶ月に１回の投与は、少なくとも１ヶ月間の１０５ｐｇ／ｍＬ〜１４５ｐｇ／ｍＬのエクセナチドの治療上有効な平均の定常状態での血漿濃度を達成する。ある実施態様において、前記製剤が、５ｍｇ〜７ｍｇのエクセナチドを含む場合、前記製剤の１ヶ月に１回の投与は、少なくとも１ヶ月間の１１０ｐｇ／ｍＬ〜１４０ｐｇ／ｍＬのエクセナチドの治療上有効な平均の定常状態での血漿濃度を達成する。ある実施態様において、前記製剤が、５ｍｇ〜７ｍｇのエクセナチドを含む場合、前記製剤の１ヶ月に１回の投与は、少なくとも１ヶ月間の１１５ｐｇ／ｍＬ〜１３５ｐｇ／ｍＬのエクセナチドの治療上有効な平均の定常状態での血漿濃度を達成する。前記平均の定常状態での血漿濃度は、一般に、前記医薬製剤の少なくとも２回用量の投与後、好ましくは、３回用量の投与後に測定される。
【００１４】
本開示は、患者（例えば、ヒト）における糖尿病の治療方法であって、（ｉ）１つまたはそれ以上のＣ６〜Ｃ１２脂肪酸トリグリセリドを含む医薬的に許容される非水性担体；および（ｉｉ）約５％（ｗ／ｗ）のエクセナチドおよび約２％（ｗ／ｗ）のショ糖をその中に分散させたポリ（ラクチド−ｃｏ−グリコリド）ポリマーを含むマイクロスフェア（ここで、前記ポリマー中のラクチド：グリコリドの比は、約１：１であり；前記エクセナチドは、５ｍｇ〜６ｍｇの量で存在する）を含む医薬製剤を前記患者に投与して、前記患者における糖尿病を治療することを特徴とする方法を提供する。ある実施態様において、前記医薬製剤は、患者に１ヶ月に１回または４週間ごとに１回投与される。ある実施態様において、前記製剤が、５ｍｇ〜６ｍｇのエクセナチドを含む場合、前記製剤の１ヶ月に１回の投与は、少なくとも１ヶ月間の９０ｐｇ／ｍＬ〜１６０ｐｇ／ｍＬのエクセナチドの治療上有効な平均の定常状態での血漿濃度を達成する。ある実施態様において、前記製剤が、５ｍｇ〜６ｍｇのエクセナチドを含む場合、前記製剤の１ヶ月に１回の投与は、少なくとも１ヶ月間の１００ｐｇ／ｍＬ〜１５０ｐｇ／ｍＬのエクセナチドの治療上有効な平均の定常状態での血漿濃度を達成する。ある実施態様において、前記製剤が、５ｍｇ〜６ｍｇのエクセナチドを含む場合、前記製剤の１ヶ月に１回の投与は、少なくとも１ヶ月間の１０５ｐｇ／ｍＬ〜１４５ｐｇ／ｍＬのエクセナチドの治療上有効な平均の定常状態での血漿濃度を達成する。ある実施態様において、前記製剤が、５ｍｇ〜６ｍｇのエクセナチドを含む場合、前記製剤の１ヶ月に１回の投与は、少なくとも１ヶ月間の１１０ｐｇ／ｍＬ〜１４０ｐｇ／ｍＬのエクセナチドの治療上有効な平均の定常状態での血漿濃度を達成する。ある実施態様において、前記製剤が、５ｍｇ〜６ｍｇのエクセナチドを含む場合、前記製剤の１ヶ月に１回の投与は、少なくとも１ヶ月間の１１５ｐｇ／ｍＬ〜１３５ｐｇ／ｍＬのエクセナチドの治療上有効な平均の定常状態での血漿濃度を達成する。前記平均の定常状態での血漿濃度は、一般に、前記医薬製剤の少なくとも２回用量の投与後、好ましくは、３回用量の投与後に測定される。
【００１５】
本開示は、患者（例えば、ヒト）における、過体重の治療；肥満症の治療；体重の減少；循環器疾患の治療；脂肪肝疾患の治療（例えば、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）；非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ））；胃腸疾患の治療；または神経変性疾患の治療方法であって、（ｉ）１つまたはそれ以上のＣ６〜Ｃ１２脂肪酸トリグリセリドを含む医薬的に許容される非水性担体；および（ｉｉ）約５％（ｗ／ｗ）のエクセナチドおよび約２％（ｗ／ｗ）のショ糖をその中に分散させたポリ（ラクチド−ｃｏ−グリコリド）ポリマーを含むマイクロスフェア（ここで、前記ポリマー中のラクチド：グリコリドの比は、約１：１であり；前記エクセナチドは、３ｍｇ〜１２ｍｇ、６ｍｇ〜１０ｍｇ、７ｍｇ〜９ｍｇ、あるいは好ましくは、約７ｍｇ、８ｍｇまたは約９ｍｇの量で存在する）を含む医薬製剤を前記患者に投与して、患者（例えば、ヒト）における、過体重を治療し、肥満症を治療し、体重を減少させ、循環器疾患を治療し、脂肪肝疾患（例えば、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）；非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ））を治療し、胃腸疾患を治療し、または神経変性疾患を治療することを特徴とする方法を提供する。ある実施態様において、前記医薬製剤は、患者に１ヶ月に１回または４週間ごとに１回投与される。ある実施態様において、前記医薬製剤は、患者に１ヶ月に１回または４週間ごとに１回投与される。ある実施態様において、前記エクセナチドは、７．５ｍｇ〜１２ｍｇの量で存在する。ある実施態様において、前記エクセナチドは、８ｍｇ〜１２ｍｇの量で存在する。ある実施態様において、前記エクセナチドは、４ｍｇ〜１２ｍｇ、６ｍｇ〜１０ｍｇ、７ｍｇ〜９ｍｇ、あるいは好ましくは、約７ｍｇ、約８ｍｇまたは約９ｍｇの量で存在する。ある実施態様において、前記エクセナチドは、４ｍｇ〜１１ｍｇの量で存在する。ある実施態様において、前記エクセナチドは、４ｍｇ〜１０ｍｇの量で存在する。ある実施態様において、前記エクセナチドは、４ｍｇ〜９ｍｇの量で存在する。ある実施態様において、前記エクセナチドは、４ｍｇ〜８ｍｇの量で存在する。ある実施態様において、前記エクセナチドは、４ｍｇから７．５ｍｇ以下の量で存在する。ある実施態様において、前記エクセナチドは、４ｍｇ〜７ｍｇの量で存在する。ある実施態様において、前記エクセナチドは、４ｍｇ〜６ｍｇの量で存在する。ある実施態様において、前記エクセナチドは、５ｍｇ〜１２ｍｇの量で存在する。ある実施態様において、前記エクセナチドは、５ｍｇ〜１１ｍｇの量で存在する。ある実施態様において、前記エクセナチドは、５ｍｇ〜１０ｍｇの量で存在する。ある実施態様において、前記エクセナチドは、５ｍｇ〜９ｍｇの量で存在する。ある実施態様において、前記エクセナチドは、５ｍｇ〜８ｍｇの量で存在する。ある実施態様において、前記エクセナチドは、５ｍｇから７．５ｍｇ以下の量で存在する。ある実施態様において、前記エクセナチドは、５ｍｇ〜７ｍｇの量で存在する。ある実施態様において、前記エクセナチドは、５ｍｇ〜６ｍｇの量で存在する。好ましい実施態様において、前記エクセナチドは、６ｍｇ〜１０ｍｇ、７ｍｇ〜９ｍｇ、あるいは約７ｍｇ、８ｍｇまたは約９ｍｇの量で存在する。ある実施態様において、前記方法は、過体重を治療するためのものである。ある実施態様において、前記方法は、肥満症を治療するためのものである。ある実施態様において、前記方法は、体重を減少させるためのものである。
【００１６】
本開示は、患者（例えば、ヒト）における、過体重の治療；肥満症の治療；体重の減少；循環器疾患の治療；脂肪肝疾患（例えば、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）；非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ））の治療；胃腸疾患の治療；または神経変性疾患の治療方法であって、（ｉ）１つまたはそれ以上のＣ６〜Ｃ１２脂肪酸トリグリセリドを含む医薬的に許容される非水性担体；および（ｉｉ）約５％（ｗ／ｗ）のエクセナチドおよび約２％（ｗ／ｗ）のショ糖をその中に分散させたポリ（ラクチド−ｃｏ−グリコリド）ポリマーを含むマイクロスフェア（ここで、前記ポリマー中のラクチド：グリコリドの比は、約１：１であり；前記エクセナチドは、８ｍｇ〜１２ｍｇ、６ｍｇ〜１０ｍｇ、７ｍｇ〜９ｍｇ、あるいは好ましくは、約７ｍｇ、約８ｍｇまたは約９ｍｇの量で存在する）を含む医薬製剤を前記患者に投与して、患者（例えば、ヒト）における、過体重を治療し、肥満症を治療し、体重を減少させ、循環器疾患を治療し、脂肪肝疾患（例えば、非アルコール性脂肪性肝疾患 （ＮＡＦＬＤ）；非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ））を治療し、胃腸疾患を治療し、または神経変性疾患を治療することを特徴とする方法を提供する。ある実施態様において、前記医薬製剤は、患者に１ヶ月に１回または４週間ごとに１回投与される。ある実施態様において、前記製剤が、８ｍｇ〜１２ｍｇのエクセナチド、６ｍｇ〜１０ｍｇ、７ｍｇ〜９ｍｇ、あるいは好ましくは、約７ｍｇ、約８ｍｇまたは約９ｍｇを含む場合、前記製剤の１ヶ月に１回の投与は、少なくとも１ヶ月間の１７０ｐｇ／ｍＬ〜３３０ｐｇ／ｍＬのエクセナチドの治療上有効な平均の定常状態での血漿濃度を達成する。ある実施態様において、前記製剤が、８．０ｍｇ〜１２ｍｇのエクセナチドを含む場合、前記製剤の１ヶ月に１回の投与は、少なくとも１ヶ月間の２００ｐｇ／ｍＬ〜３００ｐｇ／ｍＬのエクセナチドの治療上有効な平均の定常状態での血漿濃度を達成する。前記平均の定常状態での血漿濃度は、一般に、前記医薬製剤の少なくとも２回用量の投与後、好ましくは、３回用量の投与後に測定される。ある実施態様において、前記方法は、過体重を治療するためのものである。ある実施態様において、前記方法は、肥満症を治療するためのものである。ある実施態様において、前記方法は、体重を減少させるためのものである。
【００１７】
本開示は、患者（例えば、ヒト）における、過体重の治療；肥満症の治療；体重の減少；循環器疾患の治療；脂肪肝疾患（例えば、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）；非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ））の治療、胃腸疾患の治療または神経変性疾患の治療方法であって、（ｉ）１つまたはそれ以上のＣ６〜Ｃ１２脂肪酸トリグリセリドを含む医薬的に許容される非水性担体；および（ｉｉ）約５％（ｗ／ｗ）のエクセナチドおよび約２％（ｗ／ｗ）のショ糖をその中に分散させたポリ（ラクチド−ｃｏ−グリコリド）ポリマーを含むマイクロスフェア（ここで、前記ポリマー中のラクチド：グリコリドの比は、約１：１であり；前記エクセナチドは、５ｍｇ〜７ｍｇの量で存在する）を含む医薬製剤前記患者に投与して、患者（例えば、ヒト）における、過体重を治療し、肥満症を治療し、体重を減少させ、循環器疾患を治療し、脂肪肝疾患（例えば、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）；非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ））を治療し；胃腸疾患を治療し、または神経変性疾患を治療することを特徴とする方法を提供する。ある実施態様において、前記医薬製剤は、患者に１ヶ月に１回または４週間ごとに１回投与される。ある実施態様において、前記製剤が、５ｍｇ〜７ｍｇのエクセナチドを含む場合、前記製剤の１ヶ月に１回の投与は、少なくとも１ヶ月間の９０ｐｇ／ｍＬ〜１６０ｐｇ／ｍＬのエクセナチドの治療上有効な平均の定常状態での血漿濃度を達成する。ある実施態様において、前記製剤が、５ｍｇ〜７ｍｇのエクセナチドを含む場合、前記製剤の１ヶ月に１回の投与は、少なくとも１ヶ月間の１００ｐｇ／ｍＬ〜１５０ｐｇ／ｍＬのエクセナチドの治療上有効な平均の定常状態での血漿濃度を達成する。ある実施態様において、前記製剤が、５ｍｇ〜７ｍｇのエクセナチドを含む場合、前記製剤の１ヶ月に１回の投与は、少なくとも１ヶ月間の１０５ｐｇ／ｍＬ〜１４５ｐｇ／ｍＬのエクセナチドの治療上有効な平均の定常状態での血漿濃度を達成する。ある実施態様において、前記製剤が、５ｍｇ〜７ｍｇのエクセナチドを含む場合、前記製剤の１ヶ月に１回の投与は、少なくとも１ヶ月間の１１０ｐｇ／ｍＬ〜１４０ｐｇ／ｍＬのエクセナチドの治療上有効な平均の定常状態での血漿濃度を達成する。ある実施態様において、前記製剤が、５ｍｇ〜７ｍｇのエクセナチドを含む場合、前記製剤の１ヶ月に１回の投与は、少なくとも１ヶ月間の１１５ｐｇ／ｍＬ〜１３５ｐｇ／ｍＬのエクセナチドの治療上有効な平均の定常状態での血漿濃度を達成する。前記平均の定常状態での血漿濃度は、一般に、前記医薬製剤の少なくとも２回用量の投与後、好ましくは、３回用量の投与後に測定される。ある実施態様において、前記方法は、過体重を治療するためのものである。ある実施態様において、前記方法は、肥満症を治療するためのものである。ある実施態様において、前記方法は、体重を減少させるためのものである。
【００１８】
本開示は、患者（例えば、ヒト）における、過体重の治療；肥満症の治療；体重の減少；循環器疾患の治療；脂肪肝疾患（例えば、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）；非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ））の治療；胃腸疾患の治療；または神経変性疾患の治療方法であって、（ｉ）１つまたはそれ以上のＣ６〜Ｃ１２脂肪酸トリグリセリドを含む医薬的に許容される非水性担体；および（ｉｉ）約５％（ｗ／ｗ）のエクセナチドおよび約２％（ｗ／ｗ）のショ糖をその中に分散させたポリ（ラクチド−ｃｏ−グリコリド）ポリマーを含むマイクロスフェア（ここで、前記ポリマー中のラクチド：グリコリドの比は、約１：１であり；前記エクセナチドは、５ｍｇ〜６ｍｇの量で存在する）を含む医薬製剤を前記患者に投与して、患者（例えば、ヒト）における、過体重を治療し、肥満症を治療し、体重を減少させ、循環器疾患を治療し、脂肪肝疾患（例えば、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）；非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ））を治療し、胃腸疾患を治療し、または神経変性疾患を治療することを特徴とする方法を提供する。ある実施態様において、前記医薬製剤は、患者に１ヶ月に１回または４週間ごとに１回投与される。ある実施態様において、前記製剤が、５ｍｇ〜６ｍｇのエクセナチドを含む場合、前記製剤の１ヶ月に１回の投与は、少なくとも１ヶ月間の９０ｐｇ／ｍＬ〜１６０ｐｇ／ｍＬのエクセナチドの治療上有効な平均の定常状態での血漿濃度を達成する。ある実施態様において、前記製剤が、５ｍｇ〜６ｍｇのエクセナチドを含む場合、前記製剤の１ヶ月に１回の投与は、少なくとも１ヶ月間の１００ｐｇ／ｍＬ〜１５０ｐｇ／ｍＬのエクセナチドの治療上有効な平均の定常状態での血漿濃度を達成する。ある実施態様において、前記製剤が、５ｍｇ〜６ｍｇのエクセナチドを含む場合、前記製剤の１ヶ月に１回の投与は、少なくとも１ヶ月間の１０５ｐｇ／ｍＬ〜１４５ｐｇ／ｍＬのエクセナチドの治療上有効な平均の定常状態での血漿濃度を達成する。ある実施態様において、前記製剤が、５ｍｇ〜６ｍｇのエクセナチドを含む場合、前記製剤の１ヶ月に１回の投与は、少なくとも１ヶ月間の１１０ｐｇ／ｍＬ〜１４０ｐｇ／ｍＬのエクセナチドの治療上有効な平均の定常状態での血漿濃度を達成する。ある実施態様において、前記製剤が、５ｍｇ〜６ｍｇのエクセナチドを含む場合、前記製剤の１ヶ月に１回の投与は、少なくとも１ヶ月間の１１５ｐｇ／ｍＬ〜１３５ｐｇ／ｍＬのエクセナチドの治療上有効な平均の定常状態での血漿濃度を達成する。前記平均の定常状態での血漿濃度は、一般に、前記医薬製剤の少なくとも２回用量の投与後、好ましくは、３回用量の投与後に測定される。ある実施態様において、前記方法は、過体重を治療するためのものである。ある実施態様において、前記方法は、肥満症を治療するためのものである。ある実施態様において、前記方法は、体重を減少させるためのものである。
【００１９】
本開示は、患者（例えば、ヒト）における糖尿病の治療方法であって、（ｉ）医薬的に許容される非水性担体；および（ｉｉ）生体適合性の生物分解性ポリマーおよびＧＬＰ−１受容体アゴニストを含むマイクロスフェア（ここで、前記ＧＬＰ−１受容体アゴニスト、好ましくは、エキセンジン−４は、３ｍｇ〜１２ｍｇ、６ｍｇ〜１０ｍｇ、７ｍｇ〜９ｍｇ、あるいは好ましくは、約７ｍｇ、約８ｍｇまたは約９ｍｇの量で存在する）を含む医薬製剤を前記患者（例えば、ヒト）に投与して、患者（例えば、ヒト）における糖尿病を治療することを特徴とする方法を提供する。ある実施態様において、前記医薬製剤は、患者に１ヶ月に１回または４週間ごとに１回投与される。ある実施態様において、前記エクセナチドは、７．５ｍｇ〜１２ｍｇの量で存在する。ある実施態様において、前記ＧＬＰ−１受容体アゴニストは、８ｍｇ〜１２ｍｇの量で存在する。ある実施態様において、前記ＧＬＰ−１受容体アゴニストは、４ｍｇ〜１２ｍｇの量で存在する。ある実施態様において、前記ＧＬＰ−１受容体アゴニストは、４ｍｇ〜１１ｍｇの量で存在する。ある実施態様において、前記ＧＬＰ−１受容体アゴニストは、４ｍｇ〜１０ｍｇの量で存在する。ある実施態様において、前記ＧＬＰ−１受容体アゴニストは、４ｍｇ〜９ｍｇの量で存在する。ある実施態様において、前記ＧＬＰ−１受容体アゴニストは、４ｍｇ〜８ｍｇの量で存在する。ある実施態様において、前記ＧＬＰ−１受容体アゴニストは、４ｍｇから７．５ｍｇ以下の量で存在する。ある実施態様において、前記ＧＬＰ−１受容体アゴニストは、４ｍｇ〜７ｍｇの量で存在する。ある実施態様において、前記ＧＬＰ−１受容体アゴニストは、４ｍｇ〜６ｍｇの量で存在する。ある実施態様において、前記ＧＬＰ−１受容体アゴニストは、５ｍｇ〜１２ｍｇの量で存在する。ある実施態様において、前記ＧＬＰ−１受容体アゴニストは、５ｍｇ〜１１ｍｇの量で存在する。ある実施態様において、前記ＧＬＰ−１受容体アゴニストは、５ｍｇ〜１０ｍｇの量で存在する。ある実施態様において、前記ＧＬＰ−１受容体アゴニストは、５ｍｇ〜９ｍｇの量で存在する。ある実施態様において、前記ＧＬＰ−１受容体アゴニストは、５ｍｇ〜８ｍｇの量で存在する。ある実施態様において、前記ＧＬＰ−１受容体アゴニストは、５ｍｇから７．５ｍｇ以下の量で存在する。ある実施態様において、前記ＧＬＰ−１受容体アゴニストは、５ｍｇ〜７ｍｇの量で存在する。ある実施態様において、前記ＧＬＰ−１受容体アゴニストは、５ｍｇ〜６ｍｇの量で存在する。前記ＧＬＰ−１受容体アゴニストは、本明細書に記載のものを含み、当該技術分野で公知でありうる。ある実施態様において、前記ＧＬＰ−１受容体アゴニストは、エクセナチドである。前記医薬製剤は、本明細書または出典明示により本明細書に取り込まれるＷＯ２０１０／０２８２５７に記載されていてもよい。前記糖尿病は、１型糖尿病、２型糖尿病または妊娠糖尿病でありうる。ある実施態様において、前記糖尿病は、１型糖尿病である。好ましい実施態様において、前記エクセナチドは、６ｍｇ〜１０ｍｇ、７ｍｇ〜９ｍｇ、あるいは約７ｍｇ、約８ｍｇまたは約９ｍｇの量で存在する。
【００２０】
本開示は、患者（例えば、ヒト）における糖尿病の治療方法であって、（ｉ）医薬的に許容される非水性担体；および（ｉｉ）生体適合性の生物分解性ポリマーおよびＧＬＰ−１受容体アゴニストを含むマイクロスフェア（ここで、前記ＧＬＰ−１受容体アゴニストは、８ｍｇ〜１２ｍｇ、６ｍｇ〜１０ｍｇ、７ｍｇ〜９ｍｇ、あるいは好ましくは、約７ｍｇ、約８ｍｇまたは約９ｍｇの量で存在する）を含む医薬製剤を患者に投与して、患者における糖尿病を治療することを特徴とする方法を提供する。ある実施態様において、前記医薬製剤は、患者に１ヶ月に１回または４週間ごとに１回投与される。ある実施態様において、前記製剤が、８ｍｇ〜１２ｍｇ、６ｍｇ〜１０ｍｇ、７ｍｇ〜９ｍｇ、あるいは好ましくは、約７ｍｇ、８ｍｇまたは約９ｍｇの前記ＧＬＰ−１受容体アゴニストを含む場合、前記製剤の１ヶ月に１回の投与は、少なくとも１ヶ月間の１７０ｐｇ／ｍＬ〜３３０ｐｇ／ｍＬの前記ＧＬＰ−１受容体アゴニストの治療上有効な平均の定常状態での血漿濃度を達成する。ある実施態様において、前記製剤が、８ｍｇ〜１２ｍｇの前記ＧＬＰ−１受容体アゴニストを含む場合、前記製剤の１ヶ月に１回の投与は、少なくとも１ヶ月間の２００ｐｇ／ｍＬ〜３００ｐｇ／ｍＬの前記ＧＬＰ−１受容体アゴニストの治療上有効な平均の定常状態での血漿濃度を達成する。前記平均の定常状態での血漿濃度は、一般に、前記医薬製剤の少なくとも２回用量の投与後、好ましくは、３回用量の投与後に測定される。前記ＧＬＰ−１受容体アゴニストは、本明細書に記載のものを含み、当該技術分野で公知でありうる。ある実施態様において、前記ＧＬＰ−１受容体アゴニストは、エクセナチドである。前記医薬製剤は、本明細書または出典明示により本明細書に取り込まれるＷＯ２０１０／０２８２５７に記載されていてもよい。前記糖尿病は、１型糖尿病、２型糖尿病または妊娠糖尿病でありうる。ある実施態様において、前記糖尿病は、１型糖尿病である。
【００２１】
本開示は、患者（例えば、ヒト）における糖尿病の治療方法であって、（ｉ）医薬的に許容される非水性担体；および（ｉｉ）生体適合性の生物分解性ポリマーおよびＧＬＰ−１受容体アゴニストを含むマイクロスフェア（ここで、前記ＧＬＰ−１受容体アゴニストは、５ｍｇ〜７ｍｇの量で存在する）を含む医薬製剤を前記患者に投与して、前記患者における糖尿病を治療することを特徴とする方法を提供する。ある実施態様において、前記医薬製剤は、患者に１ヶ月に１回または４週間ごとに１回投与される。ある実施態様において、前記製剤が、５ｍｇ〜７ｍｇの前記ＧＬＰ−１受容体アゴニストを含む場合、前記製剤の１ヶ月に１回の投与は、少なくとも１ヶ月間の９０ｐｇ／ｍＬ〜１６０ｐｇ／ｍＬの前記ＧＬＰ−１受容体アゴニストの治療上有効な平均の定常状態での血漿濃度を達成する。ある実施態様において、前記製剤が、５ｍｇ〜７ｍｇの前記ＧＬＰ−１受容体アゴニストを含む場合、前記製剤の１ヶ月に１回の投与は、少なくとも１ヶ月間の１００ｐｇ／ｍＬ〜１５０ｐｇ／ｍＬの前記ＧＬＰ−１受容体アゴニストの治療上有効な平均の定常状態での血漿濃度を達成する。ある実施態様において、前記製剤が、５ｍｇ〜７ｍｇの前記ＧＬＰ−１受容体アゴニストを含む場合、前記製剤の１ヶ月に１回の投与は、少なくとも１ヶ月間の１０５ｐｇ／ｍＬ〜１４５ｐｇ／ｍＬの前記ＧＬＰ−１受容体アゴニストの治療上有効な平均の定常状態での血漿濃度を達成する。ある実施態様において、前記製剤が、５ｍｇ〜７ｍｇの前記ＧＬＰ−１受容体アゴニストを含む場合、前記製剤の１ヶ月に１回の投与は、少なくとも１ヶ月間の１１０ｐｇ／ｍＬ〜１４０ｐｇ／ｍＬの前記ＧＬＰ−１受容体アゴニストの治療上有効な平均の定常状態での血漿濃度を達成する。ある実施態様において、前記製剤が、５ｍｇ〜７ｍｇの前記ＧＬＰ−１受容体アゴニストを含む場合、前記製剤の１ヶ月に１回の投与は、少なくとも１ヶ月間の１１５ｐｇ／ｍＬ〜１３５ｐｇ／ｍＬの前記ＧＬＰ−１受容体アゴニストの治療上有効な平均の定常状態での血漿濃度を達成する。前記平均の定常状態での血漿濃度は、一般に、前記医薬製剤の少なくとも２回用量の投与後、好ましくは、３回用量の投与後に測定される。前記ＧＬＰ−１受容体アゴニストは、本明細書に記載のものを含み、当該技術分野で公知でありうる。ある実施態様において、前記ＧＬＰ−１受容体アゴニストは、エクセナチドである。前記医薬製剤は、本明細書または出典明示により本明細書に取り込まれるＷＯ２０１０／０２８２５７に記載されていてもよい。
【００２２】
本開示は、患者（例えば、ヒト）における糖尿病の治療方法であって、（ｉ）医薬的に許容される非水性担体；および（ｉｉ）生体適合性の生物分解性ポリマーおよびＧＬＰ−１受容体アゴニストを含むマイクロスフェア（ここで、前記ＧＬＰ−１受容体アゴニストは、５ｍｇ〜６ｍｇの量で存在する）を含む医薬製剤を前記患者に投与して、患者における糖尿病を治療することを特徴とする方法を提供する。ある実施態様において、前記医薬製剤は、患者に１ヶ月に１回または４週間ごとに１回投与される。ある実施態様において、前記製剤が、５ｍｇ〜６ｍｇの前記ＧＬＰ−１受容体アゴニストを含む場合、前記製剤の１ヶ月に１回の投与は、少なくとも１ヶ月間の９０ｐｇ／ｍＬ〜１６０ｐｇ／ｍＬの前記ＧＬＰ−１受容体アゴニストの治療上有効な平均の定常状態での血漿濃度を達成する。ある実施態様において、前記製剤が、５ｍｇ〜６ｍｇの前記ＧＬＰ−１受容体アゴニストを含む場合、前記製剤の１ヶ月に１回の投与は、少なくとも１ヶ月間の１００ｐｇ／ｍＬ〜１５０ｐｇ／ｍＬの前記ＧＬＰ−１受容体アゴニストの治療上有効な平均の定常状態での血漿濃度を達成する。ある実施態様において、前記製剤が、５ｍｇ〜６ｍｇの前記ＧＬＰ−１受容体アゴニストを含む場合、前記製剤の１ヶ月に１回の投与は、少なくとも１ヶ月間の１０５ｐｇ／ｍＬ〜１４５ｐｇ／ｍＬの前記ＧＬＰ−１受容体アゴニストの治療上有効な平均の定常状態での血漿濃度を達成する。ある実施態様において、前記製剤が、５ｍｇ〜６ｍｇの前記ＧＬＰ−１受容体アゴニストを含む場合、前記製剤の１ヶ月に１回の投与は、少なくとも１ヶ月間の１１０ｐｇ／ｍＬ〜１４０ｐｇ／ｍＬの前記ＧＬＰ−１受容体アゴニストの治療上有効な平均の定常状態での血漿濃度を達成する。ある実施態様において、前記製剤が、５ｍｇ〜６ｍｇの前記ＧＬＰ−１受容体アゴニストを含む場合、前記製剤の１ヶ月に１回の投与は、少なくとも１ヶ月間の１１５ｐｇ／ｍＬ〜１３５ｐｇ／ｍＬの前記ＧＬＰ−１受容体アゴニストの治療上有効な平均の定常状態での血漿濃度を達成する。前記平均の定常状態での血漿濃度は、一般に、前記医薬製剤の少なくとも２回用量の投与後、好ましくは、３回用量の投与後に測定される。前記ＧＬＰ−１受容体アゴニストは、本明細書に記載のものを含み、当該技術分野で公知でありうる。ある実施態様において、前記ＧＬＰ−１受容体アゴニストは、エクセナチドである。前記医薬製剤は、本明細書または出典明示により本明細書に取り込まれるＷＯ２０１０／０２８２５７に記載されていてもよい。
【００２３】
本開示は、治療および／または遅延を必要とする患者（例えば、ヒト）における、糖尿病の治療、胃内容排出の遅延および／または肥満症の治療方法であって、３ｍｇ〜１２ｍｇ、５ｍｇ〜１１ｍｇ、６ｍｇ〜１０ｍｇ、７ｍｇ〜９ｍｇ、約７ｍｇ、約８ｍｇまたは約９ｍｇのエクセナチドまたはＧＬＰ−１受容体アゴニストをそれを必要とするヒトに送達する医薬懸濁液の１ヶ月に１回の投薬で前記患者に投与することを特徴とするものであり、前記医薬懸濁液は、
（１）１つまたはそれ以上のＣ６〜Ｃ１２脂肪酸トリグリセリドを含有する医薬的に許容される非水性担体；および
（２）約５％（ｗ／ｗ）のエクセナチドまたはＧＬＰ−１アゴニストおよび約２％（ｗ／ｗ）のショ糖をその中に分散させたポリ（ラクチド−ｃｏ−グリコリド）ポリマーを含むマイクロスフェア（ここで、前記ポリマー中のラクチド：グリコリドの比は、約１：１である）
を含むものであり、
前記製剤の最初の用量の投与は、最初の８時間にわたる小さな一時的上昇、続いて安定期を示すインビボ放出プロファイルを示し（ここで、前記エクセナチドまたはＧＬＰ−１受容体アゴニストの０．５％以下は、最初の２４時間以内に放出される）；
定常状態における前記インビボ放出プロファイルは、下記の特徴：
（ｉ）最大血漿濃度は、各１ヶ月に１回の投薬後約２週間で達成され；
（ｉｉ）各１ヶ月に１回の投薬後のピークのトラフに対する比は、５〜９、あるいは約５、６、７、８または９の範囲であること
を有するものである方法を提供する。
【００２４】
ある実施態様において、前記方法は、定常状態における前記エクセナチドまたはＧＬＰ−１受容体アゴニストの前記Ｃｍａｘが、１５０ｐｇ／ｍＬ〜５００ｐｇ／ｍＬ、２００ｐｇ／ｍＬ〜５００ｐｇ／ｍＬ、２５０ｐｇ／ｍＬ〜５００ｐｇ／ｍＬまたは２５５ｐｇ／ｍＬ〜５００ｐｇ／ｍＬである。別の実施態様において、前記１ヶ月に１回の投薬は、定常状態で下記：
（１）少なくとも２００ｐｇ／ｍＬ、２２５ｐｇ／ｍＬ、２５０ｐｇ／ｍＬ、２７５ｐｇ／ｍＬ、３００ｐｇ／ｍＬ、３２５ｐｇ／ｍＬ、３５０ｐｇ／ｍＬ、３７５ｐｇ／ｍＬ、４００ｐｇ／ｍＬ、４５０ｐｇ／ｍＬまたは５００ｐｇ／ｍＬの１ヶ月に１回のＣｍａｘ；
（２）少なくとも１００ｐｇ／ｍＬ、１２５ｐｇ／ｍＬ、１５０ｐｇ／ｍＬ、１７５ｐｇ／ｍＬまたは２００ｐｇ／ｍＬの１ヶ月に１回のＣａｖｅエクセナチドまたはＧＬＰ−１受容体アゴニスト濃度；
（３）少なくとも２５ｐｇ／ｍＬ、５０ｐｇ／ｍＬ、７５ｐｇ／ｍＬ、１００ｐｇ／ｍＬ、１２５ｐｇ／ｍＬまたは１５０ｐｇ／ｍＬの１ヶ月に１回のＣｍｉｎ
を達成する。
【００２５】
ある例において、前記１ヶ月に１回のＣｍｉｎは、約５０ｐｇ／ｍＬであり、前記Ｃｍａｘは、約２５０ｐｇ／ｍＬ〜約５００ｐｇ／ｍＬである。
【００２６】
本開示はまた、糖尿病の治療、胃内容排出の遅延および／または肥満症の治療方法であって、６ｍｇ〜１０ｍｇのエクセナチドを送達する予め混合した医薬懸濁液を、それを必要とするヒトに１ヶ月に１回投与することを特徴とするものであり、前記予め混合した医薬懸濁液は：
（１）１つまたはそれ以上のＣ６〜Ｃ１２脂肪酸トリグリセリドを含有する医薬的に許容される非水性担体；および
（２）約５％（ｗ／ｗ）のエクセナチドまたはＧＬＰ−１アゴニストおよび約２％（ｗ／ｗ）のショ糖をその中に分散させたポリ（ラクチド−ｃｏ−グリコリド）ポリマーを含むマイクロスフェア（ここで、前記ポリマー中のラクチド：グリコリドの比は、約１：１である）
を含み；
前記製剤の最初の用量の投与は、最初の８時間にわたる小さな一時的上昇、続いて安定期を示すインビボ放出プロファイルを達成し（ここで、前記エクセナチドまたはＧＬＰ−１受容体アゴニストの０．５％以下は、最初の２４時間以内に放出される）；
定常状態における前記インビボ放出プロファイルは、下記の特徴：
（ｉ）最大血漿濃度は、各１ヶ月に１回の投薬後約２週間で達成され；
（ｉｉ）各１ヶ月に１回の投薬後のピークのトラフに対する比は、５〜９、あるいは約５、６、７、８または９の範囲であること
を特徴とする方法に関する。ある実施態様において、前記方法は、１回の投薬あたり３ｍｇ〜１２ｍｇ、５ｍｇ〜１１ｍｇ、６ｍｇ〜１０ｍｇ、７ｍｇ〜９ｍｇ、約７ｍｇ、約８ｍｇまたは約９ｍｇのエクセナチドを送達する。
【００２７】
ある実施態様において、定常状態における前記エクセナチドのＣｍａｘは、１５０ｐｇ／ｍＬ〜５００ｐｇ／ｍＬ、２００ｐｇ／ｍＬ〜５００ｐｇ／ｍＬ、２５０ｐｇ／ｍＬ〜５００ｐｇ／ｍＬまたは２５５ｐｇ／ｍＬ〜５００ｐｇ／ｍＬである。別の実施態様において、１ヶ月に１回の投薬は、定常状態で下記の点：
（１）少なくとも２００ｐｇ／ｍＬ、２２５ｐｇ／ｍＬ、２５０ｐｇ／ｍＬ、２７５ｐｇ／ｍＬ、３００ｐｇ／ｍＬ、３２５ｐｇ／ｍＬ、３５０ｐｇ／ｍＬ、３７５ｐｇ／ｍＬ、４００ｐｇ／ｍＬ、４５０ｐｇ／ｍＬまたは５００ｐｇ／ｍＬの１ヶ月に１回のＣｍａｘ；
（２）少なくとも１００ｐｇ／ｍＬ、１２５ｐｇ／ｍＬ、１５０ｐｇ／ｍＬ、１７５ｐｇ／ｍＬまたは２００ｐｇ／ｍＬの１ヶ月に１回のＣａｖｅエクセナチドまたはＧＬＰ−１受容体アゴニスト濃度；
（３）少なくとも２５ｐｇ／ｍＬ、５０ｐｇ／ｍＬ、７５ｐｇ／ｍＬ、１００ｐｇ／ｍＬ、１２５ｐｇ／ｍＬまたは１５０ｐｇ／ｍＬの１ヶ月に１回のＣｍｉｎ
を達成する。
【００２８】
ある例において、１ヶ月に１回のＣｍｉｎは、約５０ｐｇ／ｍＬであり、前記Ｃｍａｘは、約２５０ｐｇ／ｍＬ〜約５００ｐｇ／ｍＬである。
【００２９】
ある例において、本明細書に記載の方法は、定常状態における７％、６．５％、６．０％または５．５％以下へのＨｂＡ１ｃレベルの減少を達成する。同様に、ある例において、本明細書に記載の方法は、少なくとも５％、１０％、１５％または２０％の胃内容排出の遅延を供する。
【００３０】
本開示はまた、１回の投薬で３ｍｇ〜１２ｍｇ、５ｍｇ〜１１ｍｇ、６ｍｇ〜１０ｍｇ、７ｍｇ〜９ｍｇ、約７ｍｇ、約８ｍｇまたは約９ｍｇのエクセナチドまたはＧＬＰ−１受容体アゴニストを送達する糖尿病の治療のための医薬懸濁液の１ヶ月に１回の注射用単位製剤であって、前記懸濁液は：
（１）１つまたはそれ以上のＣ６〜Ｃ１２脂肪酸トリグリセリドを含有する医薬的に許容される非水性担体；および
（２）約５％（ｗ／ｗ）のエクセナチドまたはＧＬＰ−１受容体アゴニストおよび約２％（ｗ／ｗ）のショ糖をその中に分散させたポリ（ラクチド−ｃｏ−グリコリド）ポリマーを含むマイクロスフェア（ここで、前記ポリマー中のラクチド：グリコリドの比は、約１：１である）
を含み；
前記製剤の最初の用量の投与は、最初の８時間にわたる小さな一時的上昇、続いて安定期を示すインビボ放出プロファイルを達成し（ここで、前記エクセナチドまたはＧＬＰ−１受容体アゴニストの０．５％以下は、最初の２４時間以内に放出される）；
前記懸濁液の１ヶ月に１回の投薬は、下記の特徴：
（ｉ）最大血漿濃度は、各１ヶ月に１回の投薬後に約２週間で達成され；および
（ｉｉ）各１ヶ月に１回の投薬後のピークのトラフに対する比は、５〜９、あるいは約５、６、７、８または９である
定常状態におけるインビボ放出プロファイルを達成するものである製剤に関する。
【００３１】
本開示は、患者（例えば、ヒト）における、過体重の治療；肥満症の治療；体重の減少；循環器疾患の治療；脂肪肝疾患（例えば、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）；非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ））の治療；胃腸疾患の治療；または神経変性疾患の治療方法であって、（ｉ）医薬的に許容される非水性担体；および（ｉｉ）生体適合性の生物分解性ポリマーおよびＧＬＰ−１受容体アゴニストを含むマイクロスフェア（ここで、前記ＧＬＰ−１受容体アゴニストは、３ｍｇ〜１２ｍｇ、６ｍｇ〜１０ｍｇ、７ｍｇ、９ｍｇ、あるいは好ましくは、約７ｍｇ、約８ｍｇまたは約９ｍｇの量で存在する）を含む医薬製剤を前記患者（例えば、ヒト）に投与して、前記患者（例えば、ヒト）における、過体重を治療し、肥満症を治療し、体重を減少させ、循環器疾患を治療し、脂肪肝疾患（例えば、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）；非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ））を治療し；胃腸疾患を治療し、または神経変性疾患を治療することを特徴とする方法を提供する。ある実施態様において、前記医薬製剤は、患者に１ヶ月に１回または４週間ごとに１回投与される。ある実施態様において、前記エクセナチドは、７．５ｍｇ〜１２ｍｇの量で存在する。ある実施態様において、前記ＧＬＰ−１受容体アゴニストは、８ｍｇ〜１２ｍｇの量で存在する。ある実施態様において、前記ＧＬＰ−１受容体アゴニストは、４ｍｇ〜１２ｍｇの量で存在する。ある実施態様において、前記ＧＬＰ−１受容体アゴニストは、４ｍｇ〜１１ｍｇの量で存在する。ある実施態様において、前記ＧＬＰ−１受容体アゴニストは、４ｍｇ〜１０ｍｇの量で存在する。ある実施態様において、前記ＧＬＰ−１受容体アゴニストは、４ｍｇ〜９ｍｇの量で存在する。ある実施態様において、前記ＧＬＰ−１受容体アゴニストは、４ｍｇ〜８ｍｇの量で存在する。ある実施態様において、前記ＧＬＰ−１受容体アゴニストは、４ｍｇから７．５ｍｇ以下の量で存在する。ある実施態様において、前記ＧＬＰ−１受容体アゴニストは、４ｍｇ〜７ｍｇの量で存在する。ある実施態様において、前記ＧＬＰ−１受容体アゴニストは、４ｍｇ〜６ｍｇの量で存在する。ある実施態様において、前記ＧＬＰ−１受容体アゴニストは、５ｍｇ〜１２ｍｇの量で存在する。ある実施態様において、前記ＧＬＰ−１受容体アゴニストは、５ｍｇ〜１１ｍｇの量で存在する。ある実施態様において、前記ＧＬＰ−１受容体アゴニストは、５ｍｇ〜１０ｍｇの量で存在する。ある実施態様において、前記ＧＬＰ−１受容体アゴニストは、５ｍｇ〜９ｍｇの量で存在する。ある実施態様において、前記ＧＬＰ−１受容体アゴニストは、５ｍｇ〜８ｍｇの量で存在する。ある実施態様において、前記ＧＬＰ−１受容体アゴニストは、５ｍｇから７．５ｍｇ以下の量で存在する。ある実施態様において、前記ＧＬＰ−１受容体アゴニストは、５ｍｇ〜７ｍｇの量で存在する。ある実施態様において、前記ＧＬＰ−１受容体アゴニストは、５ｍｇ〜６ｍｇの量で存在する。好ましい実施態様において、前記ＧＬＰ−１受容体アゴニストは、８ｍｇ〜１０ｍｇまたは約９ｍｇの量で存在する。
【００３２】
前記ＧＬＰ−１受容体アゴニストは、本明細書に記載のものを含み、当該技術分野で公知でありうる。ある実施態様において、前記ＧＬＰ−１受容体アゴニストは、エクセナチドである。前記医薬製剤は、本明細書または出典明示により本明細書に取り込まれるＷＯ２０１０／０２８２５７に記載されていてもよい。ある実施態様において、前記方法は、過体重を治療するためのものである。ある実施態様において、前記方法は、肥満症を治療するためのものである。ある実施態様において、前記方法は、体重を減少させるためのものである。
【００３３】
本開示は、患者（例えば、ヒト）における、過体重の治療；肥満症の治療；体重の減少；循環器疾患の治療；脂肪肝疾患（例えば、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）；非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ））の治療；胃腸疾患の治療；または神経変性疾患の治療方法であって、（ｉ）医薬的に許容される非水性担体；および（ｉｉ）生体適合性の生物分解性ポリマーおよびＧＬＰ−１受容体アゴニストを含むマイクロスフェア（ここで、前記ＧＬＰ−１受容体アゴニストは、８ｍｇ〜１２ｍｇの量で存在する）を含む医薬製剤を前記患者に投与して、前記患者（例えば、ヒト）における、過体重を治療し、肥満症を治療し、体重を減少させ、循環器疾患を治療し、脂肪肝疾患（例えば、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）；非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ））を治療し、胃腸疾患を治療し、または神経変性疾患を治療することを特徴とする方法を提供する。ある実施態様において、前記医薬製剤は、患者に１ヶ月に１回または４週間ごとに１回投与される。ある実施態様において、前記製剤が、８ｍｇ〜１２ｍｇ、６ｍｇ〜１０ｍｇ、７ｍｇ〜９ｍｇ、あるいは好ましくは、約７ｍｇ、８ｍｇまたは約９ｍｇの前記ＧＬＰ−１受容体アゴニストを含む場合、前記製剤の１ヶ月に１回の投与は、少なくとも１ヶ月間の１７０ｐｇ／ｍＬ〜３３０ｐｇ／ｍＬの前記ＧＬＰ−１受容体アゴニストの治療上有効な平均の定常状態での血漿濃度を達成する。ある実施態様において、前記製剤が、８ｍｇ〜１２ｍｇ、６ｍｇ〜１０ｍｇ、７ｍｇ〜９ｍｇ、あるいは好ましくは、約７ｍｇ、約８ｍｇまたは約９ｍｇの前記ＧＬＰ−１受容体アゴニストを含む場合、前記製剤の１ヶ月に１回の投与は、少なくとも１ヶ月間の２００ｐｇ／ｍＬ〜３００ｐｇ／ｍＬの前記ＧＬＰ−１受容体アゴニストの治療上有効な平均の定常状態での血漿濃度を達成する。前記ＧＬＰ−１受容体アゴニストは、本明細書に記載のものを含み、当該技術分野で公知でありうる。ある実施態様において、前記ＧＬＰ−１受容体アゴニストは、エクセナチドである。前記医薬製剤は、本明細書または出典明示により本明細書に取り込まれるＷＯ２０１０／０２８２５７に記載されていてもよい。ある実施態様において、前記方法は、過体重を治療するためのものである。ある実施態様において、前記方法は、肥満症を治療するためのものである。ある実施態様において、前記方法は、体重を減少させるためのものである.
【００３４】
本開示は、患者（例えば、ヒト）における、過体重の治療；肥満症の治療；体重の減少；循環器疾患の治療；脂肪肝疾患（例えば、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）；非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ））の治療；胃腸疾患の治療；または神経変性疾患の治療方法であって、（ｉ）医薬的に許容される非水性担体；および（ｉｉ）生体適合性の生物分解性ポリマーおよびＧＬＰ−１受容体アゴニストを含むマイクロスフェア（ここで、前記ＧＬＰ−１受容体アゴニストは、５ｍｇ〜７ｍｇの量で存在する）を含む医薬製剤を前記患者に投与して、前記患者（例えば、ヒト）における、過体重を治療し、肥満症を治療し、体重を減少させ、循環器疾患を治療し、脂肪肝疾患（例えば、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）；非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ））を治療し；胃腸疾患を治療し、または神経変性疾患を治療することを特徴とする方法を提供する。ある実施態様において、前記医薬製剤は、患者に１ヶ月に１回または４週間ごとに１回投与される。ある実施態様において、前記製剤が、５ｍｇ〜７ｍｇの前記ＧＬＰ−１受容体アゴニストを含む場合、前記製剤の１ヶ月に１回の投与は、少なくとも１ヶ月間の９０ｐｇ／ｍＬ〜１６０ｐｇ／ｍＬのＧＬＰ−１受容体アゴニストの治療上有効な平均の定常状態での血漿濃度を達成する。ある実施態様において、前記製剤が、５ｍｇ〜７ｍｇのＧＬＰ−１受容体アゴニストを含む場合、前記製剤の１ヶ月に１回の投与は、少なくとも１ヶ月間の１００ｐｇ／ｍＬ〜１５０ｐｇ／ｍＬのＧＬＰ−１受容体アゴニストの治療上有効な平均の定常状態での血漿濃度を達成する。ある実施態様において、前記製剤が、５ｍｇ〜７ｍｇのＧＬＰ−１受容体アゴニストを含む場合、前記製剤の１ヶ月に１回の投与は、少なくとも１ヶ月間の１０５ｐｇ／ｍＬ〜１４５ｐｇ／ｍＬのＧＬＰ−１受容体アゴニストの治療上有効な平均の定常状態での血漿濃度を達成する。ある実施態様において、前記製剤が、５ｍｇ〜７ｍｇのＧＬＰ−１受容体アゴニストを含む場合、前記製剤の１ヶ月に１回の投与は、少なくとも１ヶ月間の１１０ｐｇ／ｍＬ〜１４０ｐｇ／ｍＬのＧＬＰ−１受容体アゴニストの治療上有効な平均の定常状態での血漿濃度を達成する。ある実施態様において、前記製剤が、５ｍｇ〜７ｍｇのＧＬＰ−１受容体アゴニストを含む場合、前記製剤の１ヶ月に１回の投与は、少なくとも１ヶ月間の１１５ｐｇ／ｍＬ〜１３５ｐｇ／ｍＬのＧＬＰ−１受容体アゴニストの治療上有効な平均の定常状態での血漿濃度を達成する。前記平均の定常状態での血漿濃度は、一般に、前記医薬製剤の少なくとも２回用量の投与後、好ましくは、３回用量の投与後に測定される。前記ＧＬＰ−１受容体アゴニストは、本明細書に記載のものを含み、当該技術分野で公知でありうる。ある実施態様において、前記ＧＬＰ−１受容体アゴニストは、エクセナチドである。前記医薬製剤は、本明細書または出典明示により本明細書に取り込まれるＷＯ２０１０／０２８２５７に記載されていてもよい。ある実施態様において、前記方法は、過体重を治療するためのものである。ある実施態様において、前記方法は、肥満症を治療するためのものである。ある実施態様において、前記方法は、体重を減少させるためのものである。
【００３５】
本開示は、患者（例えば、ヒト）における、過体重の治療；肥満症の治療；体重の減少；循環器疾患の治療；脂肪肝疾患（例えば、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）；非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ））の治療；胃腸疾患の治療；または神経変性疾患の治療方法であって、（ｉ）医薬的に許容される非水性担体；および（ｉｉ）生体適合性の生物分解性ポリマーおよびＧＬＰ−１受容体アゴニストを含むマイクロスフェア（ここで、前記ＧＬＰ−１受容体アゴニストは、５ｍｇ〜６ｍｇの量で存在する）を含む医薬製剤を前記患者に投与して、前記患者（例えば、ヒト）における、過体重を治療し、肥満症を治療し、体重を減少させ、循環器疾患を治療し、脂肪肝疾患（例えば、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）；非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ））を治療し；胃腸疾患を治療し、または神経変性疾患を治療することを特徴とする方法を提供する。ある実施態様において、前記医薬製剤は、患者に１ヶ月に１回または４週間ごとに１回投与される。ある実施態様において、前記製剤が、５ｍｇ〜６ｍｇの前記ＧＬＰ−１受容体アゴニストを含む場合、前記製剤の１ヶ月に１回の投与は、少なくとも１ヶ月間の９０ｐｇ／ｍＬ〜１６０ｐｇ／ｍＬのＧＬＰ−１受容体アゴニストの治療上有効な平均の定常状態での血漿濃度を達成する。ある実施態様において、前記製剤は、前記製剤が、５ｍｇ〜６ｍｇのＧＬＰ−１受容体アゴニストを含む場合、前記製剤の１ヶ月に１回の投与は、少なくとも１ヶ月間の１００ｐｇ／ｍＬ〜１５０ｐｇ／ｍＬのＧＬＰ−１受容体アゴニストの治療上有効な平均の定常状態での血漿濃度を達成する。ある実施態様において、前記製剤が、５ｍｇ〜６ｍｇのＧＬＰ−１受容体アゴニストを含む場合、前記製剤の１ヶ月に１回の投与は、少なくとも１ヶ月間の１０５ｐｇ／ｍＬ〜１４５ｐｇ／ｍＬのＧＬＰ−１受容体アゴニストの治療上有効な平均の定常状態での血漿濃度を達成する。ある実施態様において、前記製剤が、５ｍｇ〜６ｍｇのＧＬＰ−１受容体アゴニストを含む場合、前記製剤の１ヶ月に１回の投与は、少なくとも１ヶ月間の１１０ｐｇ／ｍＬ〜１４０ｐｇ／ｍＬのＧＬＰ−１受容体アゴニストの治療上有効な平均の定常状態での血漿濃度を達成する。ある実施態様において、前記製剤が、５ｍｇ〜６ｍｇのＧＬＰ−１受容体アゴニストを含む場合、前記製剤の１ヶ月に１回の投与は、少なくとも１ヶ月間の１１５ｐｇ／ｍＬ〜１３５ｐｇ／ｍＬのＧＬＰ−１受容体アゴニストの治療上有効な平均の定常状態での血漿濃度を達成する。前記平均の定常状態での血漿濃度は、一般に、前記医薬製剤の少なくとも２回用量の投与後、好ましくは、３回用量の投与後に測定される。前記ＧＬＰ−１受容体アゴニストは、本明細書に記載のものを含み、当該技術分野で公知でありうる。ある実施態様において、前記ＧＬＰ−１受容体アゴニストは、エクセナチドである。前記医薬製剤は、本明細書または出典明示により本明細書に取り込まれるＷＯ２０１０／０２８２５７に記載されていてもよい。ある実施態様において、前記方法は、過体重を治療するためのものである。ある実施態様において、前記方法は、肥満症を治療するためのものである。ある実施態様において、前記方法は、体重を減少させるためのものである。
【００３６】
本開示は、活性医薬成分（ＡＰＩ）の徐放のための医薬的に許容される担体中で供される徐放性組成物を提供する。製剤は、活性医薬成分をその中に分散させた生体適合性の生物分解性ポリマーからなるマイクロスフェアを含んでいてもよく、前記マイクロスフェアは、非水性担体中に懸濁されている。マイクロスフェアを容器中で乾燥保存する必要がある上、この液体担体は別個の容器中で保存される必要があるため、患者が注射前にこの２つを混合しなければならない二成分製剤と比較して、当該製剤は一成分の注射用製剤である。当該製剤は、非水性液体担体中での医薬組成物の長期安定性という利便性をもたらし、注射前に患者が医薬的に許容される担体を医薬組成物に添加する必要がなくなる。当該製剤は、患者による使用が容易な単一容器で提供され、患者は、同容器から製剤を注射する前に製剤を軽く撹拌することのみを要する。提供される容器が注入装置である場合、製剤を注入する段階さえもなく必要なくなる。本明細書に記載の製剤は、活性医薬成分のバースト放出を大幅に低減させるというさらなる重要な利点をもたらす。したがって、高濃度で有毒な作用を有する活性医薬成分であっても、本明細書に記載の製剤を用いて安全に投与することができる。
【００３７】
「患者」なる用語は、哺乳動物を意味し、ヒト、愛玩動物、家畜、動物園の動物などを包含する。ある実施態様において、患者はヒトである。
【００３８】
「治療すること」または「治療」なる用語は、疾患もしくは障害、または疾患もしくは障害の素因を有する患者に、病気、あるいは疾患もしくは障害、または疾患もしくは障害の素因の少なくとも１つの症状の進行または悪化を緩和、軽減、治療、改善、遅延または停止させるために、１つまたはそれ以上の活性医薬成分を投与することをいう。
【００３９】
用語「循環器疾患」としては、例えば、心筋梗塞、うっ血性心不全、高血圧症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、虚血性脳卒中、アテローム性動脈硬化症、心筋症などが挙げられる。
【００４０】
用語「胃腸疾患」としては、例えば、短腸症候群が挙げられる。
【００４１】
用語「神経変性疾患」としては、例えば、パーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチントン病などが挙げられる。
【００４２】
「エクセナチド」は、エキセンジン−４と同一の意味およびアミノ酸配列を有する。
【００４３】
一成分製剤
従来の注射用製剤は、少なくとも２つの成分を含有していた。第一の成分は乾燥マイクロスフェアであり得、第二の成分は医薬的に許容される水性担体であり得る。第一の成分と第二の成分は、別々の密閉容器（例えば、バイアル、注射ペンのチャンバー）中に保存される。患者は二成分製剤を受容し、患者または薬剤師は、注射前に２つの成分を物理的に混合しなければならない。注射ペンの場合、患者に注射する直前に２つの成分を混合する。二成分製剤は通常、医薬的に許容される担体と混合された後、短時間のうちに患者に投与される。例えば、マイクロスフェア成分と医薬的に許容される水性担体を混合し、次いで、その製剤を約３０分または６０分以内に患者に投与する。
【００４４】
本明細書に記載の製剤は、一成分の注射用製剤である。一成分の注射用製剤は、提供されるマイクロスフェアおよび医薬的に許容される担体を同一容器内に含み、かつマイクロスフェアと医薬的に許容される担体を最初に混合することを要することなく患者に投与し得る製剤をいう。したがって、一成分製剤は、予め混合された注射用製剤として製造される。一成分製剤は、製造、輸送、保存および患者による使用に著しい利便性を提供する。
【００４５】
別の実施態様において、本明細書に記載の一成分製剤は、密閉容器内で提供される。「密閉容器」とは、その製造完了時以降、未開封、未穿孔または何も導入されていない容器をいう。製造完了時とは、製剤を保持する容器が最初に密閉された時点のことである。容器は、バイアル（単回またはそれ以上の使用）、注射器、注射ペン（例えば、単回またはそれ以上の使用）などを含む。
【００４６】
担体
「担体」（またはビヒクル）とは、医薬的に許容される非水性の液体物質をいう。担体は、本明細書に記載のマイクロスフェアと相互作用しないように実質的に不活性であり、患者に悪影響を及ぼさないように毒性を有しないものである。担体は、好ましくは、ヒトのような哺乳動物における使用のために、連邦政府もしくは州政府の規制当局により認可されているかまたは認可待ちである、あるいは米国薬局方または他の一般的に認識されている薬局方に記載されている。「担体」なる用語は、１つまたはそれ以上の化合物を包含し得る。担体は、マイクロスフェアを形成するポリマーをこの担体が可溶化しないという点で非可溶化担体である。さらなる実施態様において、担体は、マイクロスフェア内で１つまたはそれ以上の活性医薬成分を可溶化しない。例えば、担体は、エクセナチドまたは他の水溶性の治療用ペプチドもしくはタンパク質を可溶化しない。
【００４７】
「非水性」なる用語は、徐放性組成物の安定性に明らかな悪影響を及ぼさない微量の残留水を排除しない。したがって、組成物は、約０．１％（ｗ／ｖ）の水または約０．２５％の水さえまたは０．１％（ｗ／ｖ）以下の水または０．２５％（ｗ／ｖ）以下の水を含有してもよく、非水性であってもよいと考えられる。担体は、マイクロスフェアの安定性に明らかな悪影響、またはバースト放出制御の明らかな喪失を有する程度にまでは、マイクロスフェアを可溶化しない。ある実施態様において、担体は、生体適合性の生物分解性ポリマーに侵入または浸透せず、かつ生体適合性の生物分解性ポリマー内に分散しない。また、担体は、マイクロスフェアの安定性に明らかな悪影響を有する程度にまではマイクロスフェアの膨潤を引き起こさない。例えば、膨潤は１％以下の程度まで生じてもよく、マイクロスフェアの非膨潤である非水性担体であってもよいと考えられる。
【００４８】
ある実施態様において、非水性担体は、医薬的に許容される油である。油とは、周囲温度またはそれよりわずかに高い温度で粘稠液体状態であり、疎水性（水と混和しない）および親油性（文字通り、他の油と混和する）の双方である物質のことである。医薬的に許容される油性担体の例として、植物油および揮発性精油が挙げられる。医薬的に許容される油性担体の例として、ヤシ油、パーム油、パーム核油、ゴマ油、ダイズ油、アーモンド油、ナタネ油、トウモロコシ油、ヒマワリ油、ラッカセイ油、オリーブ油、ヒマシ油、ダイズ油、ベニバナ油、綿実油、オレイン酸エチルなどが挙げられる。担体は、１つの油または２つまたはそれ以上の油の組み合わせを含み得る。
【００４９】
ある実施態様において、担体は、１つの分画油または２つまたはそれ以上の分画油の組み合わせである。医薬的に許容される油性担体の例として、分画ヤシ油、分画パーム油、分画パーム核油、分画ゴマ油、分画ダイズ油、分画アーモンド油、分画ナタネ油、分画トウモロコシ油、分画ヒマワリ油、分画ラッカセイ油、分画オリーブ油、分画ヒマシ油、分画ダイズ油、分画ベニバナ油、分画綿実油などが挙げられる。ある実施態様において、担体は、分画ヤシ油である。一実施態様において、担体は、分画パーム核油である。ある実施態様において、担体は、分画ヤシ油と分画パーム核油の組み合わせである。
【００５０】
本明細書で用いられる分画とは、得られる分画油が実質的に中鎖脂肪酸トリグリセリドを含むように、油から長鎖脂肪酸を除去するプロセスである。いくらかの長鎖脂肪酸が分画油中に残留し得るが、一般的には、分画油の総脂肪酸量の５ｗｔ％未満または２ｗｔ％未満の量であることを、当業者ならば理解するであろう。
【００５１】
ある実施態様において、担体は、長鎖脂肪酸トリグリセリド、中鎖脂肪酸トリグリセリド、ジグリセリド、モノグリセリド、プロピレングリコール脂肪酸ジエステルまたはこれらの２つまたはそれ以上の組み合わせである。
【００５２】
ある実施態様において、担体は、中鎖脂肪酸トリグリセリドである。中鎖脂肪酸トリグリセリドは、合成のものでも天然のもの（例えば、ヤシ油および／またはパーム核油のような分画油から製造される）でもよい。「中鎖脂肪酸トリグリセリド」は、３つのＣ６〜Ｃ１２脂肪酸鎖を有するグリセロールのエステルをいい、この３つの脂肪酸鎖は、同一または異なっていてもよい。中鎖脂肪酸トリグリセリドは、式（Ｉ）：
【００５３】
【化１】
2014520159.tif 000002
［式中、各ｘは独立して４、６、８または１０である］の化合物により表される。ｘが４である場合、その鎖をＣ６脂肪酸という。ｘが６である場合、その鎖をＣ８脂肪酸という。ｘが８である場合、その鎖をＣ１０脂肪酸という。ｘが１０である場合、その鎖をＣ１２脂肪酸という。様々な実施態様において、各ｘが同一の整数であり；２つのｘが同一の整数で１つのｘが異なる整数であり；または各ｘが異なる整数である。
【００５４】
様々な実施態様において、中鎖脂肪酸トリグリセリドは、（ｉ）３つのＣ８脂肪酸；（ｉｉ）３つのＣ１０脂肪酸；（ｉｉｉ）２つのＣ８脂肪酸および１つのＣ１０脂肪酸；（ｉｖ）２つのＣ１０脂肪酸および１つのＣ８脂肪酸；（ｖ）２つのＣ８脂肪酸および１つのＣ６脂肪酸；（ｖｉ）２つのＣ１０脂肪酸および１つのＣ６脂肪酸；（ｖｉｉ）１つのＣ８脂肪酸、１つのＣ１０脂肪酸および１つのＣ６脂肪酸；または（ｖｉｉｉ）Ｃ６、Ｃ８、Ｃ１０およびＣ１２脂肪酸のいずれかの他の組み合わせのエステルを含む。ある実施態様において、中鎖脂肪酸トリグリセリドは、２つのＣ８脂肪酸および１つのＣ１０脂肪酸を含む。ある実施態様において、中鎖脂肪酸トリグリセリドは、２つのＣ１０脂肪酸および１つのＣ８脂肪酸を含む。
【００５５】
中鎖脂肪酸トリグリセリドの混合物は、中鎖脂肪酸トリグリセリドの調製に用いられるいずれかのプロセス（例えば、分画、水素化）により得られることを、当業者は理解するであろう。例えば、分画ヤシ油から得られる実質的に全ての中鎖脂肪酸トリグリセリドは、Ｃ８および／またはＣ１０脂肪酸を含み得る；しかしながら、Ｃ６および／またはＣ１２脂肪酸を含むいくつかの中鎖脂肪酸トリグリセリドも存在し得る。
【００５６】
ある実施態様において、中鎖脂肪酸トリグリセリドは、（ｉ）０〜２ｗｔ％のＣ６脂肪酸、６５〜８０ｗｔ％のＣ８脂肪酸、２０〜３５ｗｔ％のＣ１０脂肪酸および０〜２ｗｔ％のＣ１２脂肪酸；（ｉｉ）０〜２ｗｔ％のＣ６脂肪酸、５０〜６５ｗｔ％のＣ８脂肪酸、３０〜４５ｗｔ％のＣ１０脂肪酸および０〜２ｗｔ％のＣ１２脂肪酸；（ｉｉｉ）０〜２ｗｔ％のＣ６脂肪酸、４５〜６５ｗｔ％のＣ８脂肪酸、３０〜４５ｗｔ％のＣ１０脂肪酸、０〜３ｗｔ％のＣ１２脂肪酸；および０〜５ｗｔ％のリノール酸；または（ｉｖ）０〜２ｗｔ％のＣ６脂肪酸、４５〜５５ｗｔ％のＣ８脂肪酸、３０〜４０ｗｔ％のＣ１０脂肪酸、０〜３ｗｔ％のＣ１２脂肪酸および１０〜２０のコハク酸のエステルを含む。ある実施態様において、中鎖脂肪酸トリグリセリドは、０〜２ｗｔ％のＣ６脂肪酸、５０〜６５ｗｔ％のＣ８脂肪酸、３０〜４５ｗｔ％のＣ１０脂肪酸および０〜２ｗｔ％のＣ１２脂肪酸を含み、ＭＩＧＬＹＯＬ（登録商標）８１２（Ｓａｓｏｌ  Ｇｅｒｍａｎｙ  ＧｍｂＨ，Ｗｉｔｔｅｎ，Ｇｅｒｍａｎｙ）として商業的に入手可能である。重量％はトリグリセリドの総脂肪酸量に基づく。ある実施態様において、中鎖脂肪酸トリグリセリドは、２％までのＣ１４脂肪酸を含み得る。
【００５７】
担体は、１つ、２つ、３つ、４つまたはそれ以上の異なる中鎖脂肪酸トリグリセリドを含み得る。ある実施態様において、担体は、２つのＣ８脂肪酸と１つのＣ１０脂肪酸のエステルを含む中鎖脂肪酸トリグリセリドを含む。ある実施態様において、担体は、１つのＣ８脂肪酸と２つのＣ１０脂肪酸のエステルを含む中鎖脂肪酸トリグリセリドを含む。ある実施態様において、担体は、２つの異なる中鎖脂肪酸トリグリセリドを含み、このうち、第一の中鎖脂肪酸トリグリセリドが２つのＣ８脂肪酸と１つのＣ１０脂肪酸のエステルを含み、かつ第二の中鎖脂肪酸トリグリセリドが１つのＣ８脂肪酸と２つのＣ１０脂肪酸のエステルを含む。一実施態様において、担体は、中鎖脂肪酸トリグリセリドの総脂肪酸含量に基づき、０〜２ｗｔ％のＣ６脂肪酸、５０〜６５ｗｔ％のＣ８脂肪酸、３０〜４５ｗｔ％のＣ１０脂肪酸および０〜２ｗｔ％のＣ１２脂肪酸を含む。
【００５８】
トリグリセリドは、当該技術分野で公知の方法により調製されていてもよく、あるいはＭＩＧＬＹＯＬ（登録商標）８１０、８１２、８１８、８２９（Ｓａｓｏｌ  Ｇｅｒｍａｎｙ  ＧｍｂＨ，Ｗｉｔｔｅｎ，Ｇｅｒｍａｎｙ）またはＮＥＯＢＥＥ（登録商標）１０５３、８９５、Ｍ−５（Ｓｔｅｐａｎ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｎｏｒｔｈｆｉｅｌｄ，ＩＬ）として商業的に入手可能である。
【００５９】
別の実施態様において、担体は、Ｃ８およびＣ１０の鎖の長さを有する飽和植物性脂肪酸（カプリル酸およびカプリン酸）のプロピレングリコールジエステルである。１つのこのような商業的に入手可能な担体の一例は、ＭＩＧＬＹＯＬ（登録商標）８４０（Ｓａｓｏｌ  Ｇｅｒｍａｎｙ  ＧｍｂＨ，Ｗｉｔｔｅｎ，Ｇｅｒｍａｎｙ）である。医薬的に許容される非水性担体は、他の医薬的に許容される賦形剤を適宜含んでいてもよい。賦形剤の例として、糖（例えば、ショ糖、グルコース、デキストロース、ガラクトース、マルトース、トレハロース、フルクトース、マルトデキストリン）；糖アルコール（例えば、グリコール、グリセロール、エリスリトール、トレイトール、アラビトール、リビトール、ソルビトール、ズルシトール、イジトール、イソマルト、マルチトール、ラクチトール、マンニトール、キシリトール）；保存剤（例えば、一般的に油溶性であり、選択された担体にいくらかの溶解性を有する、安息香酸、ソルビン酸、メタクレゾール、安息香酸ナトリウム、ソルビン酸カリウム、メチルパラベン、プロピルパラベン、ブチルパラベン、塩化ベンザルコニウムなど）；および抗酸化剤（例えば、二亜硫酸ナトリウム、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、亜硫酸ナトリウム、トコフェロール、チモール、アスコルビン酸塩、没食子酸プロピルなど）が挙げられる。ある実施態様において、担体は、マンニトール、マルトデキストリン、ソルビトールまたはこれらの２つまたはそれ以上の組み合わせを適宜含んでいてもよい。
【００６０】
医薬的に許容される担体は、ゲル形成剤を含有し得る；しかし、ゲル形成剤は、製剤のインビボ投与部位で形成されるゲルデポーを生じない量でのみ存在し得る。ある実施態様において、医薬的に許容される担体は、ゲル形成剤を含有しない。ゲル形成剤の例として、セルロース誘導体（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース）；ポリオキシエチレンとポリオキシプロピレンのポリマーまたはコ−ポリマー（ポロキサマー）；キトサン酸などが挙げられる。当業者は、インビボでのゲル形成が組織切片および有色色素の使用などの当該技術分野で公知の方法によって調べることができることを理解する。
【００６１】
ある実施態様において、非水性非可溶化担体は、５ｃＰ〜２００ｃＰまたは１０ｃＰ〜９０ｃＰの粘度を有する。他の実施態様において、非水性非可溶化担体の粘度は、２０ｃＰ〜８０ｃＰまたは３０ｃＰ〜７０ｃＰである。したがって、本開示を参照して、当業者であれば、非水性の非可溶化担体中に同様に存在し得る他の油、トリグリセリドまたは非水性化合物を同定することができる。
【００６２】
マイクロスフェア
「マイクロスフェア」なる用語には、マイクロスフェア、微粒子、ナノ粒子、ペレット、柱状体、棒状体、円盤状体などが包含される。マイクロスフェアは、球状、非球状または不規則な形状を有し得る。マイクロスフェアは、注射に適したサイズである。マイクロスフェアの一般的なサイズの範囲は、１０００ミクロンまたはそれ以下である。特定の実施態様において、マイクロスフェアは、直径が約１〜約１８０ミクロンの範囲にある。さらなる実施態様において、適切な放出プロファイルは、マイクロスフェアが約１〜１００ミクロン、約３０〜９０ミクロンまたは約５０〜７０ミクロンの範囲にある場合に得られる。ある実施態様において、平均マイクロスフェアサイズは、約５０、６０または７０ミクロン以上であり、好ましくは、約８０、９０または１００ミクロン以下である。さらに大きなサイズでは、マイクロスフェアは、好ましくは、２５ゲージ針、または２７ゲージ針、または３０ゲージ針、または３１ゲージ針を通過することができるように実質的に凝集性していない。
【００６３】
一貫した優れた放出プロファイルは、サイズ分布を制御することにより得られる。ある実施態様において、平均マイクロスフェアサイズは、約５０ミクロンであり、マイクロスフェアのこれより上方および下方の範囲は、それぞれ約３０および９０ミクロンである。マイクロスフェアの分布は、体積平均径を用いて表すことができる。体積分布平均径は、分布の重心を表すものであり、「平均粒子サイズ」の一種である。様々な実施態様において、マイクロスフェアは、約５０〜７０ミクロン、約５０〜６０ミクロンまたは約５０、６０、７０ミクロンの体積分布平均径を有し、３０ミクロンでの体積分布（ＤＶ）が約５％、１０％または１５％以下であり、９０ミクロンでのＤＶが約８０％、８５％、９０％または９５％以上である。一実施態様において、マイクロスフェアは、約６０ミクロンの体積分布平均径を有し、３０ミクロンでの体積分布（ＤＶ）が約１０％以下であり、９０ミクロンでのＤＶが約９０％以上である。
【００６４】
マイクロスフェアは、当該技術分野で公知の方法および例えば、米国特許第７，５６３，８７１号、米国特許第７，４５６，２５４号、米国特許第７，２２３，４４０号、米国特許第６，８２４，８２２号、米国特許第６，６６７，０６１号、米国特許第６，４９５，１６４号および米国特許第６，４７９，０６５号（これらの開示をここに出典明示して本明細書の一部とみなす）に記載の方法により調製し得る。
【００６５】
さらなる実施態様において、マイクロスフェアは、低い多孔性の外層を有し、さらに無孔性の外層を有し得る。したがって、本明細書に開示される製剤において、油は、内部空間もしくは細孔に出入りできず、内部空間もしくは細孔の大部分にさえ出入りできない。本明細書に開示される各製剤に関して、マイクロスフェアは、特に、マイクロスフェアの内部空間内に油（または本明細書に開示のような担体）を含み得ないものとされる。したがって、本願製剤の利点は、製剤化される際に、マイクロスフェアの内部空間内に油が存在しないことにある。
【００６６】
ポリマー
マイクロスフェアは、生体適合性の生物分解性ポリマーを含む。ポリマーおよびポリマーのいかなる分解産物も、投与レベルにおいて患者に対して無毒であり、かつ患者の身体に対して明らかな有害事象または悪影響（例えば、注射部位での実質的な免疫反応）もないならば、そのポリマーは生体適合性である。生物分解性は、ポリマーがインビボで分解または腐食されて、より小さな単位または化学種を形成することを意味する。分解は、例えば、酵素的、化学的および物理学的プロセスにより生じ得る。
【００６７】
生体適合性の生物分解性ポリマーの例として、例えば、ポリラクチド、ポリグリコリド、ポリ（ラクチド−ｃｏ−グリコリド）、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ（ラクチド−ｃｏ−グリコリド）、ポリカプロラクトン、ポリカーボネート、ポリエステルアミド、ポリ酸無水物、ポリアミノ酸、ポリオルトエステル、ポリシアノアクリレート、ポリ（ｐ−ジオキサノン）、シュウ酸ポリアルキレン、生物分解性ポリウレタン、これらの混合物およびこれらのコポリマーが挙げられる。生体適合性の生物分解性ポリマーとして許容される分子量は、所望のポリマー分解速度、ポリマーの機械的強度のような物理学的特性、末端基の化学的性質および溶解速度などの因子を考慮することにより当業者により調べることができる。通常、分子量の許容範囲は、約２，０００ダルトン〜約２，０００，０００ダルトンである。また、生体適合性の生物分解性ポリマーは、ポリマーの固有粘度に基づいて選択することができる。適切な固有粘度は、約０．０６〜１．０ｄＬ／ｇ；約０．２〜０．６ｄＬ／ｇ；または約０．３〜０．５ｄＬ／ｇである。
【００６８】
ある実施態様において、生体適合性の生物分解性ポリマーは、７０：３０〜３０：７０、または６０：４０〜４０：６０、または約５０：５０のラクチド：グリコリドの比を有するポリ（ラクチド−ｃｏ−グリコリド）コポリマー（「ＰＬＧＡ」ともいう）である。ポリ（ラクチド−ｃｏ−グリコリド）コポリマーの分子量は約１０，０００ダルトン〜約９０，０００ダルトンである。別の実施態様において、ポリ（ラクチド−ｃｏ−グリコリド）コポリマーの分子量は、約３０，０００〜約７０，０００ダルトンまたは約５０，０００〜約６０，０００ダルトンである。
【００６９】
製剤は、１ｍｇ／ｍｌ〜５００ｍｇ／ｍｌ；２５ｍｇ／ｍｌ〜３００ｍｇ／ｍｌ；または５０ｍｇ／ｍｌ〜２００ｍｇ／ｍｌの濃度でマイクロスフェアを含有し得る。
【００７０】
活性医薬成分
「ＧＬＰ−１受容体アゴニスト」は、ＧＬＰ−１受容体活性を有する化合物を意味する。このような典型的な化合物としては、エキセンジン、エキセンジン類似体、エキセンジンアゴニスト、ＧＬＰ−１（７−３７）、ＧＬＰ−１（７−３７）類似体、ＧＬＰ−１（７−３７）アゴニストなどが挙げられる。前記ＧＬＰ−１受容体アゴニスト化合物は、適宜アミド化されていてもよい。用語「ＧＬＰ−１受容体アゴニスト」および「ＧＬＰ−１受容体アゴニスト化合物」は、相互に交換可能に用いられ、本明細書を通して同一の意味を有する。
【００７１】
用語「エキセンジン」には、アメリカドクトカゲの唾液分泌物中で見出された天然に存在するエキセンジンペプチドの天然由来物または合成物が含まれる。特に興味深いエキセンジンとしては、エキセンジン−３およびエキセンジン−４が挙げられる。本明細書に記載の方法で用いるためのエキセンジン、エキセンジン類似体およびエキセンジンアゴニストは、適宜アミド化されていてもよく、前記分子の酸形態、医薬的に許容される塩形態、またはいずれかの他の生理学的に活性な形態であってもよい。
【００７２】
エキセンジン−４（ＨＧＥＧＴＦＴＳＤＬＳＫＱＭＥＥＥＡＶＲＬＦＩＥＷＬＫＮＧＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳ−ＮＨ２（配列番号：１））は、アメリカドクトカゲ（Ｈｅｌｏｄｅｒｍａ  ｓｕｓｐｅｃｔｕｍ）の唾液中で見出されたペプチドであり；ならびにエキセンジン−３（ＨＳＤＧＴＦＴＳＤＬＳＫＱＭＥＥＥＡＶＲＬＦＩＥＷＬＫＮＧＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳ−ＮＨ２（配列番号：２））は、メキシコドクトカゲ（Ｈｅｌｏｄｅｒｍａ  ｈｏｒｒｉｄｕｍ）の唾液中で見出されたペプチドである。エキセンジンは、グルカゴン様ペプチド（ＧＬＰ）ファミリーのいくつかのメンバーに対してアミノ酸配列の類似性を有する。例えば、エキセンジン−４は、グルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）（７−３７）（ＨＡＥＧＴＦＴＳＤＶＳＳＹＬＥＧＱＡＡＫＥＦＩＡＷＬＶＫＧＲＧ（配列番号：２２））と約５３％の配列同一性を有する。しかしながら、エキセンジン−４は、ＧＬＰ−１が発現される哺乳類プログルカゴンのアメリカドクガエルホモログではない別の遺伝子から転写される。また、エキセンジン−４は、合成エキセンジン−４ペプチドの構造がＧＬＰ−１構造の配列改変によって作り出されなかったため、ＧＬＰ−１（７−３７）の類似体ではない。Nielsen et al, Current Opinion in Investigational Drugs, 4(4):401-405 (2003).
【００７３】
「エキセンジン類似体」は、例えば、出典明示により本明細書に取り込まれるHargrove et al, Regulatory Peptides, 141:113-119 (2007)に記載されるような受容体結合および／または競合実験などの当該技術分野で公知の測定によって評価されると、好ましくは、エキセンジン参照ペプチド（例えば、エキセンジン−４）と同等またはそれ以上の能力を有し、あるいはエキセンジン参照ペプチドと比較して５オーダー以内の能力の大きさ（正または負）を有する、エキセンジン参照ペプチドの生物学的活性を生じるペプチドを意味する。好ましくは、前記エキセンジン類似体は、このようなアッセイにおいて、１μＭ以下の親和性で、より好ましくは、３ｎＭ以下、１ｎＭ以下、または０．１ｎＭ以下の親和性で結合する。ある実施態様において、エキセンジン類似体は、エキセンジン−４に対して少なくとも７５％の配列同一性を有する。ある実施態様において、エキセンジン類似体は、エキセンジン−４に対して少なくとも８０％の配列同一性を有する。ある実施態様において、エキセンジン類似体は、エキセンジン−４に対して少なくとも８５％の配列同一性を有する。ある実施態様において、エキセンジン−４に対して少なくとも９０％の配列同一性を有する。ある実施態様において、エキセンジン−４に対して少なくとも９５％の配列同一性を有する。
【００７４】
エキセンジン類似体には、化学的に誘導体化され、または改変された本明細書に記載のペプチド、例えば、非天然アミノ酸残基（例えば、タウリン、β−アミノ酸残基、γ−アミノ酸残基およびＤ−アミノ酸残基）、Ｃ末端官能基の改変（例えば、アミド、エステルおよびＣ末端ケトン改変）およびＮ末端官能基の改変（例えば、アミノ酸ピログルタミン酸中に見出されるような、アシル化されたアミン、シッフ塩基または環化など）を有するペプチドも含まれる。エキセンジン類似体はまた、ペプチド模倣物質などの他の化学部分を含有していてもよい。
【００７５】
典型的なエキセンジンおよびエキセンジン類似体としては、エキセンジン−４（配列番号：１）；エキセンジン−３（配列番号：２）；Ｌｅｕ１４−エキセンジン−４（配列番号：３）；Ｌｅｕ１４，Ｐｈｅ２５−エキセンジン−４（配列番号：４）；Ｌｅｕ１４，Ａｌａ１９，Ｐｈｅ２５−エキセンジン−４（配列番号：５）；エキセンジン−４（１−３０）（配列番号：６）；Ｌｅｕ１４−エキセンジン−４（１−３０）（配列番号：７）；Ｌｅｕ１４，Ｐｈｅ２５−エキセンジン−４（１−３０）（配列番号：８）；Ｌｅｕ１４，Ａｌａ１９，Ｐｈｅ２５−エキセンジン−４（１−３０）（配列番号：９）；エキセンジン−４（１−２８）（配列番号：１０）；Ｌｅｕ１４−エキセンジン−４（１−２８）（配列番号：１１）；Ｌｅｕ１４，Ｐｈｅ２５−エキセンジン−４（１−２８）（配列番号：１２）；Ｌｅｕ１４，Ａｌａ１９，Ｐｈｅ２５−エキセンジン−４（１−２８）（配列番号：１３）；Ｌｅｕ１４，Ｌｙｓ１７，２０，Ａｌａ１９，Ｇｌｕ２１，Ｐｈｅ２５，Ｇｌｎ２８−エキセンジン−４（配列番号：１４）；Ｌｅｕ１４，Ｌｙｓ１７，２０，Ａｌａ１９，Ｇｌｕ２１，Ｇｌｎ２８−エキセンジン−４（配列番号：１５）；オクチルＧｌｙ１４，Ｇｌｎ２８−エキセンジン−４（配列番号：１６）；Ｌｅｕ１４，Ｇｌｎ２８，オクチルＧｌｙ３４−エキセンジン−４（配列番号：１７）；Ｐｈｅ４，Ｌｅｕ１４，Ｇｌｎ２８，Ｌｙｓ３３，Ｇｌｕ３４，Ｉｌｅ３５，３６，Ｓｅｒ３７−エキセンジン−４（１−３７）（配列番号：１８）；Ｐｈｅ４，Ｌｅｕ１４，Ｌｙｓ１７，２０，Ａｌａ１９，Ｇｌｕ２１，Ｇｌｎ２８−エキセンジン−４（配列番号：１９）；Ｖａｌ１１，Ｉｌｅ１３，Ｌｅｕ１４，Ａｌａ１６，Ｌｙｓ２１，Ｐｈｅ２５−エキセンジン−４（配列番号：２０）；エキセンジン−４−Ｌｙｓ４０（配列番号：２１）；リキシセナチド（Ｓａｎｏｆｉ−Ａｖｅｎｔｉｓ／Ｚｅａｌａｎｄ  Ｐｈａｒｍａ）；ＣＪＣ−１１３４（ＣｏｎｊｕＣｈｅｍ，Ｉｎｃ．）；［Ｎｅ−（１７−カルボキシヘプタデカン酸）Ｌｙｓ２０］エキセンジン−４−ＮＨ２（配列番号：４６）；［Ｎｅ−（１７−カルボキシヘプタデカノイル）Ｌｙｓ３２］エキセンジン−４−ＮＨ２（配列番号：４７）；［デスアミノＨｉｓ１，Ｎｅ−（１７−カルボキシヘプタデカノイル）Ｌｙｓ２０］エキセンジン−４−ＮＨ２（配列番号：４８）；［Ａｒｇ１２，２７，ＮＬｅ１４，Ｎｅ−（１７−カルボキシ−ヘプタデカノイル）Ｌｙｓ３２］エキセンジン−４−ＮＨ２（配列番号：４９）；［Ｎｅ−（１９−カルボキシ−ノナデカノイルアミノ）Ｌｙｓ２０］−エキセンジン−４−ＮＨ２（配列番号：５０）；［Ｎｅ−（１５−カルボキシペンタデカノイルアミノ）Ｌｙｓ２０］−エキセンジン−４−ＮＨ２（配列番号：５１）；［Ｎｅ−（１３−カルボキシトリデカノイルアミノ）Ｌｙｓ２０］エキセンジン−４−ＮＨ２（配列番号：５２）；［Ｎｅ−（１１−カルボキシ−ウンデカノイル−アミノ）Ｌｙｓ２０］エキセンジン−４−ＮＨ２（配列番号：５３）；エキセンジン−４−Ｌｙｓ４０（ｅ−ＭＰＡ）−ＮＨ２（配列番号：５４）；エキセンジン−４−Ｌｙｓ４０（ｅ−ＡＥＥＡ−ＡＥＥＡ−ＭＰＡ）−ＮＨ２ （配列番号：５５）；エキセンジン−４−Ｌｙｓ４０（ｅ−ＡＥＥＡ−ＭＰＡ）−ＮＨ２（配列番号：５６）；エキセンジン−４−Ｌｙｓ４０（ｅ−ＭＰＡ）−アルブミン（配列番号：５７）；エキセンジン−４−Ｌｙｓ４０（ｅ−ＡＥＥＡ−ＡＥＥＡ−ＭＰＡ）−アルブミン（配列番号：５８）；エキセンジン−４−Ｌｙｓ４０（ｅ−ＡＥＥＡ−ＭＰＡ）−アルブミン（配列番号：５９）などが挙げられる。ＡＥＥＡは、［２−（２−アミノ）エトキシ）］エトキシ酢酸を意味する。ＥＤＡは、エチレンジアミンを意味する。ＭＰＡは、マレイミドプロピオン酸を意味する。前記エキセンジンおよびエキセンジン類似体は、適宜アミド化されていてもよい。
【００７６】
本明細書に記載の方法に有用な他のエキセンジンおよびエキセンジン類似体としては、出典明示によりその全体が本明細書に取り込まれる、ＷＯ９８／０５３５１；ＷＯ９９／０７４０４；ＷＯ９９／２５７２７；ＷＯ９９／２５７２８；ＷＯ９９／４０７８８；ＷＯ００／４１５４６；ＷＯ００／４１５４８；ＷＯ００／７３３３１；ＷＯ０１／５１０７８；ＷＯ０３／０９９３１４；米国特許第６，９５６，０２６号；米国特許第６，５０６，７２４号；米国特許第６，７０３，３５９号；米国特許第６，８５８，５７６号；米国特許第６，８７２，７００号；米国特許第６，９０２，７４４号；米国特許第７，１５７，５５５号；米国特許第７，２２３，７２５号；米国特許第７，２２０，７２１号；米国公開番号第２００３／００３６５０４号；および米国公開番号第２００６／００９４６５２号に記載のものが挙げられる。
【００７７】
「ＧＬＰ−１（７−３７）類似体」は、例えば、出典明示により本明細書に取り込まれるHargrove et al, Regulatory Peptides, 141:113-119 (2007)に記載されるような、受容体結合アッセイまたはインビボ血中グルコースアッセイなどの当該技術分野で公知の測定方法によって評価されると、ＧＬＰ−１（７−３７）と同様の生物学的活性を生じるペプチドを意味する。ある実施態様において、用語「ＧＬＰ−１（７−３７）類似体」は、ＧＬＰ−１（７−３７）のアミノ酸配列と比較して、１、２、３、４、５、６、７または８個のアミノ酸置換、挿入、欠失またはそれらの２つまたはそれ以上の組み合わせを有するペプチドを意味する。ある実施態様において、前記ＧＬＰ−１（７−３７）類似体は、ＧＬＰ−１（７−３６）−ＮＨ２である。ＧＬＰ−１（７−３７）類似体には、前記分子のアミド化された形態、酸形態、医薬的に許容される塩形態、およびいずれか他の生理学的に活性な形態が含まれる。ある実施態様において、ＧＬＰ−１類似体は、ＧＬＰ−１（７−３７）に対して少なくとも７５％の配列同一性を有する。ある実施態様において、ＧＬＰ−１類似体は、ＧＬＰ−１（７−３７）に対して少なくとも８０％の配列同一性を有する。ある実施態様において、ＧＬＰ−１類似体は、ＧＬＰ−１（７−３７）に対して少なくとも８５％の配列同一性を有する。ある実施態様において、ＧＬＰ−１類似体は、ＧＬＰ−１（７−３７）に対して少なくとも９０％の配列同一性を有する。ある実施態様において、ＧＬＰ−１類似体は、ＧＬＰ−１（７−３７）に対して少なくとも９５％の配列同一性を有する。
【００７８】
典型的なＧＬＰ−１（７−３７）およびＧＬＰ−１（７−３７）類似体としては、ＧＬＰ−１（７−３７）（配列番号：２２）；ＧＬＰ−１（７−３６）−ＮＨ２（配列番号：：２３）；リラグルチド（Ｎｏｖｏ  Ｎｏｒｄｉｓｋ製のＶＩＣＴＯＺＡ（登録商標））；アルビグルチド（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ製のＳＹＮＣＲＩＡ（登録商標））；タスポグルチド（Ｈｏｆｆｍａｎ  Ｌａ−Ｒｏｃｈｅ）；ＬＹ２１８９２６５（Ｅｌｉ  Ｌｉｌｌｙ  ａｎｄ  Ｃｏｍｐａｎｙ）；ＬＹ２４２８７５７（Ｅｌｉ  Ｌｉｌｌｙ  ａｎｄ  Ｃｏｍｐａｎｙ）；デスアミノＨｉｓ７，Ａｒｇ２６，Ｌｙｓ３４（Ｎε−（γ−Ｇｌｕ（Ｎ−α−ヘキサデカノイル）））−ＧＬＰ−ｌ（７−３７）（配列番号：６０として開示のコアペプチド）；デスアミノＨｉｓ７，Ａｒｇ２６，Ｌｙｓ３４（Ｎε−オクタノイル）−ＧＬＰ−ｌ（７−３７）（配列番号：６１）；Ａｒｇ２６，３４，Ｌｙｓ３８（Ｎε−（ω−カルボキシペンタデカノイル））−ＧＬＰ−ｌ（７−３８）（配列番号：６２）；Ａｒｇ２６，３４，Ｌｙｓ３６（Ｎε−（γ−Ｇｌｕ（Ｎ−α−ヘキサデカノイル）））−ＧＬＰ−ｌ（７−３６）（配列番号：６３として開示のコアペプチド）；Ａｉｂ８，３５，Ａｒｇ２６，３４，Ｐｈｅ３１−ＧＬＰ−１（７−３６））（配列番号：２４）；ＨＸａａ８ＥＧＴＦＴＳＤＶＳＳＹＬＥＸａａ２２Ｘａａ２３ＡＡＫＥＦＩＸａａ３０ＷＬＸａａ３３Ｘａａ３４ＧＸａａ３６Ｘａａ３７（ここで、Ｘａａ８は、Ａ、ＶまたはＧであり；Ｘａａ２２は、Ｇ、ＫまたはＥであり；Ｘａａ２３は、ＱまたはＫであり；Ｘａａ３０は、ＡまたはＥであり；Ｘａａ３３は、ＶまたはＫであり；Ｘａａ３４は、Ｋ、ＮまたはＲであり；Ｘａａ３６は、ＲまたはＧであり；ならびにＸａａ３７は、Ｇ、Ｈ、Ｐまたは非存在である）（配列番号：２５）；Ａｒｇ３４−ＧＬＰ−１（７−３７）（配列番号：２６）；Ｇｌｕ３０−ＧＬＰ−１（７−３７）（配列番号：２７）；Ｌｙｓ２２−ＧＬＰ−１（７−３７）（配列番号：２８）；Ｇｌｙ８，３６，Ｇｌｕ２２−ＧＬＰ−１（７−３７）（配列番号：２９）；Ｖａｌ８，Ｇｌｕ２２，Ｇｌｙ３６−ＧＬＰ−１（７−３７）（配列番号：３０）；Ｇｌｙ８，３６，Ｇｌｕ２２，Ｌｙｓ３３，Ａｓｎ３４−ＧＬＰ−１（７−３７）（配列番号：３１）；Ｖａｌ８，Ｇｌｕ２２，Ｌｙｓ３３，Ａｓｎ３４，Ｇｌｙ３６−ＧＬＰ−１（７−３７）（配列番号：３２）；Ｇｌｙ８，３６，Ｇｌｕ２２，Ｐｒｏ３７−ＧＬＰ−１（７−３７）（配列番号：３３）；Ｖａｌ８，Ｇｌｕ２２，Ｇｌｙ３６Ｐｒｏ３７−ＧＬＰ−１（７−３７）（配列番号：３４）；Ｇｌｙ８，３６，Ｇｌｕ２２，Ｌｙｓ３３，Ａｓｎ３４，Ｐｒｏ３７−ＧＬＰ−１（７−３７）（配列番号：３５）；Ｖａｌ８，Ｇｌｕ２２，Ｌｙｓ３３，Ａｓｎ３４，Ｇｌｙ３６，Ｐｒｏ３７−ＧＬＰ−１（７−３７）（配列番号：３６）；Ｇｌｙ８，３６，Ｇｌｕ２２−ＧＬＰ−１（７−３６）（配列番号：３７）；Ｖａｌ８，Ｇｌｕ２２，Ｇｌｙ３６−ＧＬＰ−１（７−３６）（配列番号：３８）；Ｖａｌ８，Ｇｌｕ２２，Ａｓｎ３４，Ｇｌｙ３６−ＧＬＰ−１（７−３６）（配列番号：３９）；Ｇｌｙ８，３６，Ｇｌｕ２２，Ａｓｎ３４−ＧＬＰ−１��７−３６）（配列番号：４０）が挙げられる。前記ＧＬＰ−１（７−３７）およびＧＬＰ−１（７−３７）類似体の各々は、適宜アミド化されていてもよい。
【００７９】
ある実施態様において、前記ＧＬＰ−１（７−３７）またはＧＬＰ−１（７−３７）類似体は、免疫グロブリンのＦｃ部分（例えば、ＩｇＧ、ＩｇＥ、ＩｇＧなど）に対して（直接または連結基によって）共有結合される。例えば、配列番号：２５〜４０のいずれか１つは、ＡＥＳＫＹＧＰＰＣＰＰＣＰＡＰＸａａ１６Ｘａａ１７Ｘａａ１８ＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＱＥＤＰＥＶＱＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＦＸａａ８０ＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＧＬＰＳＳＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＱＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＲＬＴＶＤＫＳＲＷＱＥＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＬＧＸａａ２３０（ここで、Ｘａａ１６は、ＰまたはＥであり；Ｘａａ１７は、Ｆ、ＶまたはＡであり；Ｘａａ１８は、Ｌ、ＥまたはＡであり；Ｘａａ８０は、ＮまたはＡであり；ならびにＸａａ２３０は、Ｋまたは非存在である）（配列番号：４１）の配列を含む免疫グロブリンのＦｃ部分に共有結合されていてもよい。前記連結基は、いずれかの化学部分（例えば、アミノ酸および／または化学基）であってもよい。ある実施態様において、前記連結基は、（−ＧＧＧＧＳ−）ｘ（配列番号：４２）（ここで、ｘは、１、２、３、４、５または６であり；好ましくは、２、３または４であり；より好ましくは、３である）。ある実施態様において、免疫グロブリンのＦｃ部分に共有結合された前記ＧＬＰ−１（７−３７）類似体は、アミノ酸配列：ＨＧＥＧＴＦＴＳＤＶＳＳＹＬＥＥＱＡＡＫＥＦＩＡＷＬＶＫＧＧＧＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＡＥＳＫＹＧＰＰＣＰＰＣＰＡＰＥＡＡＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＱＥＤＰＥＶＱＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＦＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＧＬＰＳＳＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＱＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＲＬＴＶＤＫＳＲＷＱＥＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＬＧ（配列番号：４３）を含む。
【００８０】
別の実施態様において、前記ＧＬＰ−１（７−３７）またはＧＬＰ−１（７−３７）類似体は、１つまたは２つのポリエチレングリコール分子に（直接または連結基を介して）共有結合されていてもよい。例えば、ＧＬＰ−１（７−３７）類似体は、アミノ酸配列：ＨＸａａ８ＥＧＴＦＴＳＤＶＳＳＹＬＥＸａａ２２ＱＡＡＫＥＦＩＡＷＬＸａａ３３ＫＧＧＰＳＳＧＡＰＰＰＣ４５Ｃ４６−Ｚ（ここで、Ｘａａ８は、Ｄ−Ａｌａ、Ｇ、Ｖ、Ｌ、Ｉ、ＳまたはＴであり；Ｘａａ２２は、Ｇ、Ｅ、ＤまたはＫであり；Ｘａａ３３は、ＶまたはＩであり；ならびにＺは、ＯＨまたはＮＨ２である）（配列番号：４４）を含み、適宜、（ｉ）１つのポリエチレングリコール部分は、Ｃ４５に共有結合していてもよく（ｉｉ）１つのポリエチレングリコール部分は、Ｃ４６に共有結合していてもよく、または（ｉｉｉ）１つのポリエチレングリコール部分は、Ｃ４５に結合し、１つのポリエチレングリコール部分は、Ｃ４６に結合していてもよい。ある実施態様において、前記ＧＬＰ−１（７−３７）類似体は、ＨＶＥＧＴＦＴＳＤＶＳＳＹＬＥＥＱＡＡＫＥＦＩＡＷＬＩＫＧＧＰＳＳＧＡＰＰＰＣ４５Ｃ４６−ＮＨ２（配列番号：４５）であり、適宜、（ｉ）１つのポリエチレングリコール部分は、Ｃ４５に共有結合していてもよく（ｉｉ）１つのポリエチレングリコール部分は、Ｃ４６に共有結合していてもよく、または（ｉｉｉ）１つのポリエチレングリコール部分は、Ｃ４５に結合し、１つのポリエチレングリコール部分は、Ｃ４６に結合していてもよい。
【００８１】
用語アミリンアゴニストは、内在性アミリンと同様の生物学的効果を生じる化合物、例えば、（１）内在性のヒト参照ペプチドと同様の食物摂取、胃内容排出、膵臓分泌物または体重減少アッセイ（出典明示により取り込まれる２００５年２月１１日提出のＰＣＴ出願番号第ＰＣＴ／ＵＳ２００５／００４６３１号）における活性を有し、および／または（２）参照受容体アッセイまたは競合結合アッセイにおいてアミリンと特異的に結合する化合物を意味する。ある実施態様において、前記アゴニストは、このようなアッセイにおいて１μＭ以上の親和性で、別の実施態様において、１〜５ｎＭ以上の親和性で結合する。典型的なアミリンアゴニストとしては、プラムリンチド、ダバリンチドおよびアミノ酸配列ＫＣＮＴＡＴＣＶＬＧＲＬＳＱＥＬＨＲＬＱＴＹＰＲＴＮＶＧＳＮＴＹ−ＮＨ２（配列番号：６４）を有するペプチドが挙げられる。
【００８２】
ＧＬＰ−１受容体アゴニスト化合物およびアミリンアゴニストは、当該技術分野で周知の方法、例えば、Eng et al, J.Biol.chem., 265:20259-62(1990)に記載のペプチド精製法；Raufman et al, J.Biol.Chem., 267:21432-37 (1992)に記載の標準的な固相ペプチド合成技術；Sambrook et al, Molecular Cloning: A Laboratory Manual, 2d Ed., Cold Spring Harbor (1989)に記載の組み換えＤＮＡ技術などによって調製されていてもよい。
【００８３】
糖
マイクロスフェアはまた、１つまたはそれ以上の糖を含み得る。糖は、単糖、二糖もしくはオリゴ糖またはこれらの誘導体である。単糖の糖アルコールは、適切な糖誘導体である。単糖として、グルコース、フルクトースおよびマンノースが挙げられるが、これらに限定されない。二糖は、本明細書でさらに定義されるように、加水分解によって２分子の単糖を生じる化合物である。適切な二糖として、ショ糖、乳糖およびトレハロースが挙げられるが、これらに限定されない。適切なオリゴ糖として、ラフィノースおよびアカルボースが挙げられるが、これらに限定されない。さらに、マイクロスフェアは、グルコース、デキストロース、ガラクトース、マルトース、フルクトース、マンノース、ショ糖、乳糖、トレハロース、ラフィノース、アカルボース、グリコール、グリセロール、エリスリトール、トレイトール、アラビトール、リビトール、ソルビトール、ズルシトール、イジトール、イソマルト、マルチトール、ラクチトール、マンニトール、キシリトールまたはこれらの２以上の組み合わせを含み得る。ある実施態様において、糖は、ショ糖、グルコース、マンノースまたはフルクトースである。ある実施態様において、糖はショ糖である。
【００８４】
マイクロスフェア中に存在する糖の量は、組成物の総重量の約０．０１％（ｗ／ｗ）〜約５０％（ｗ／ｗ）の範囲、例えば、約０．０１％（ｗ／ｗ）〜約１０％（ｗ／ｗ）、約０．１％（ｗ／ｗ）〜約５％（ｗ／ｗ）などであり得る。ある実施態様において、約２％（ｗ／ｗ）のショ糖が用いられる。
【００８５】
あるいは、マイクロスフェア中に存在する糖の量は、活性医薬成分との重量比に関して表すことができる。例えば、活性医薬成分と糖は、約１０：１〜約１：１０の重量：重量の比で存在し得る。特に好ましい実施態様において、活性医薬成分（例えば、エクセナチド）の糖（例えば、ショ糖）に対する比は、約３：２（ｗ／ｗ）、４：２（ｗ／ｗ）または５：２（ｗ／ｗ）である。２つまたはそれ以上の糖の組み合わせもまた、用いられうる。組み合わせを用いる場合、糖の量は上記と同じ範囲である。
【００８６】
徐放
組成物は、徐放性組成物であり、これは、組成物中に含有される活性医薬成分が、例えば、２週間、１か月、３か月または１年にわたって、患者内に放出されることを意味する。活性医薬成分の放出は、患者の体内に治療レベルの活性医薬成分がもはや存在しない時点で完了したと見なされ、これは当業者の医学的判断により決定される。
【００８７】
本明細書で用いられるＣｍａｘとは、モニターされる放出期間中に生じる薬剤の最大血清中濃度である。本明細書で用いられるＣａｖｅとは、放出プロファイルの曲線下面積（ＡＵＣ）を放出持続時間で割ることにより導かれる、薬剤の平均血清中濃度のことである。
【００８８】
ある実施態様において、ＣｍａｘのＣａｖｅに対する比は、約３またはそれ以下である。このプロファイルは、本明細書に記載のポリペプチドのような抗糖尿病性または糖調節性のポリペプチドに対して特に望ましい。約３またはそれ以下の比は、高い比により生じ得る有害な薬剤の副作用を回避しつつ治療域におけるＣａｖｅを提供することができる。さらに、本明細書に記載した徐放性組成物の物理的側面を制御することにより、例えば、粘度のような担体の特性の適切な選択により、優れた所望の放出プロファイルを達成し制御することができる。このようにしてバースト（すなわち初期放出：例えば、０〜１日目のＣｍａｘ）の低減がもたらされる。他の実施態様において、ＣｍａｘのＣａｖｅに対する比は、約１〜約３、または１〜３、または約２〜約３、または２〜３である。さらに、Ｃｍａｘは、存在すれば、それをバーストまたは初期放出期から放出の「持続相」へとシフトできる。ある実施態様において、Ｃｍａｘは、投与後少なくとも７、１４、２１、２８、３５または４２日に生じ、またその間のいずれかの整数日に生じ得る。さらなる実施態様において、Ｃｍａｘは、投与後約２１〜３５日に生じ、さらにもう一つの実施態様において、投与後約２８〜３１日、さらには約２８日に生じる。さらなる実施態様において、薬物の最大濃度（例えば、血漿中濃度）は、投与後少なくとも７、１４、２１、２８、３５または４２日に生じ、またその間のいずれかの整数日に生じ得る。さらなる実施態様において、薬剤の最大濃度は、投与後約２１〜３５日に生じる。
【００８９】
長期保存性
本発明の製剤により与えられる１つの利点は、製剤の長期保存性である。徐放性組成物が、本明細書に記載の非水性担体中に保存された場合に著しい安定性を保持するということが、予想外にも発見された。ある実施態様において、前記製剤は、少なくとも６か月の保存期間を有する。他の実施態様において、前記製剤は、少なくとも１年、または少なくとも１８か月、または少なくとも２年の保存期間を有する。「保存期間」は、製剤が、初期製剤時の活性（１００％とする）と比べて少なくとも９０％の活性医薬成分の所望の活性を保持しながら、適切な環境条件下でその期間保存または維持され得ることを意味する。別の実施態様において、活性医薬成分は、保存直前のその活性と比べて、少なくとも９５％、または少なくとも９８％、または少なくとも９９％のその所望の活性を保持する。また、製剤がマイクロスフェアを含有する場合、保存期間は、マイクロスフェアの粒子サイズおよび／または形態の保持にも適用される。サイズ形態の保持は、当業者に公知のように顕微鏡検査により調べることができる。
【００９０】
本明細書に開示されるように製剤化された場合、活性成分としてのペプチドまたはタンパク質は、保存中および注射後のその徐放期間中の双方において、化学的なまたはタンパク質分解性の酸化および加水分解に対して感受性が低い。抗酸化剤または他の安定化剤の添加は、これらの製剤において、特に、担体が中鎖脂肪酸トリグリセリドである製剤においては必要としない。
【００９１】
バースト放出の低減
本発明の製剤の別の利点は、本開示による製剤が、他の製剤と比べて顕著に低減されたバースト放出率を与えるということである。従来の使用可能な注射用徐放性製剤が患者に注射されると、注射に付随して活性成分または薬剤の「バースト」を生じることが多い。いかなる特定の理論にも拘束されることは望まないが、このバーストは、徐々に放出されるポリマー内に保持されない製剤中の活性医薬成分の量により引き起こされると考えられる。「バースト放出」は、注射後最初の２４時間以内に放出される活性医薬成分の量を意味する。他の実施態様において、それは、注射後１時間、または２時間、または４時間、または８時間、または１２時間にわたり放出される活性医薬成分の量である。様々な実施態様において、本発明の製剤は、注射後のバースト放出が、１０％以下、または５％以下、または３％以下、または２．５％以下、または２％以下、または１％以下、または０．７５％以下、または０．５％以下、または０．２５％以下、または０．１％以下である。百分率は、注射された製剤中の活性医薬成分の総量の百分率をいう。患者における製剤の注射後、約２４時間以内のいずれかの時間でバースト放出が生じることができ、その後、活性医薬成分がマイクロスフェアから実質的に全く放出されない遅延時間が生じてもよく、次いで、ポリマーマイクロスフェアは、分解し、活性医薬成分を放出し始める。当業者は、バースト放出が患者ごとに異なって生じる期間であることを理解する。
【００９２】
バーストは、薬剤投与後の特定期間の総曲線下面積の割合を測定することにより評価できる。曲線下面積（ＡＵＣ）は、薬学において十分確立された測定法であり、一定期間内に血流に到達する薬物または活性成分の量を測定するものである。当該技術分野で周知のように、選択される期間は、血中の薬物濃度が検出可能であるかまたは薬物の治療域内にあることが予想される期間に応じて変動する。ＡＵＣは、選択された期間中の様々な時間で血中の薬物濃度、例えば血漿中濃度をプロットし、次いで、得られた総曲線下面積を計算することにより算出される。ある典型的な実施態様においては、曲線下面積は、本明細書に記載の製剤を用いて、４２日間測定し、最初の２４時間以内に測定される放出またはバーストは、総ＡＵＣの５％以下、２％以下、１．５％以下、１％以下または０．５％以下である。別の実施態様において、本明細書に記載の製剤は、活性医薬成分が可溶性である担体中に徐放性組成物が含有されている場合に得られるものより、２０％以下、１５％以下、１０％以下、５％以下、２％以下であるバーストまたはＡＵＣの割合となる。
【００９３】
別の実施態様において、本明細書に記載の製剤は、活性医薬成分の治療域の上限を超えないように初期バーストを制限する。治療域とは、血中における活性医薬成分濃度の範囲のことであって、その濃度を超えると活性医薬成分がその所望の効果を有するが、その濃度を下回ると活性医薬成分に関連した副作用が、医師により一般的に認められるであろう利点を上回る範囲である。ある典型的な実施態様において、活性医薬成分は、エキセンジン、例えば、エクセナチドまたはそのアゴニスト類似体であり、記載の製剤の投与により、投与後最初の２４時間の間に４００ｐｇ／ｍｌを超える活性医薬成分の血中レベルを生じない。別の典型的な実施態様においては、活性医薬成分がエキセンジン、例えば、エクセナチドまたはそのアゴニスト類似体であり、記載の製剤の投与により、投与後最初の２４時間の間に活性医薬成分の血中レベルが３５０ｐｇ／ｍｌを超えない。
【００９４】
初期バーストはまた、製剤投与直後における活性医薬成分の血中濃度を、第一の期間直後の第二の期間における血中濃度と比較することにより評価することもできる。ある実施態様において、本開示の製剤を使用することにより、投与後最初の２４時間における活性医薬成分の血中濃度が次の２４時間の血中濃度を超えない。別の実施態様において、本開示の製剤の使用により、投与後最初の２４時間における活性医薬成分の平均血中濃度が次の２４時間の平均血中濃度を超えない。
【００９５】
保存方法
別の態様は、本明細書に記載の徐放性製剤の保存方法を提供する。また、本明細書に記載の製剤の保存方法はまた、マイクロスフェアの分解を防止する方法をいう。「保存」とは、製剤が、その容器内において、さらなる成分を容器に一切加えることなく、製剤を容器から取すことなく、ある期間保持される（例えば、製造施設内で、輸送中に、薬局で）ことを意味する。保存期間は、通常、製剤のパッケージングから患者による使用までの期間となる。保存期間後、製剤は、それを必要とする患者に投与される。患者への「投与」には、自己投与が含まれる。この方法は、徐放性製剤を、少なくとも１週間、少なくとも２週間、少なくとも１か月間、少なくとも３か月間、少なくとも１年間、少なくとも１８か月間または少なくとも２年間保存することを含む。ある実施態様において、製剤は、５℃または２５℃で保存され得る。製剤がこのような長期間保存される場合、マイクロスフェアの最小の分解が存在する。
【００９６】
別の実施態様において、本発明は、活性医薬成分の効力（例えば、生物学的活性の喪失の防止）および／または純度（例えば、分子中の化学的変化の防止）を維持する方法を提供する。したがって、化学的変化（例えば、酸化）を受けたペプチドまたはタンパク質または他のＡＰＩは、純度を損失し得るが、その効力は依然として保持され得る。この方法は、本明細書に記載の非水性担体中で、活性医薬成分を含むマイクロスフェアをある期間保存し、それにより活性医薬成分の効力および／または純度がマイクロスフェアおよび非水性担体により維持されることを含む。本明細書に記載の製剤において、活性医薬成分の効力および／または純度の少なくとも８０％、少なくとも９０％；少なくとも９５％；少なくとも９８％；または少なくとも９９％は、少なくとも１週間、少なくとも２週間、少なくとも１か月間、少なくとも３か月間、少なくとも１年間、少なくとも１８か月間または少なくとも２年間保持される。
【００９７】
投与／治療方法
別の態様において、本発明は、活性医薬成分をそれを必要とする患者に投与する方法を提供する。この方法は、本明細書に記載の製剤または組成物を患者に投与することを含む。本明細書に記載のいずれの製剤も、本明細書に記載のいずれかの方法を用いて非経口投与により投与することができる。例えば、製剤は、皮下、筋肉内、腹膜内、腹腔内、静脈内またはいずれかの適切な投与方法によって投与することができる。ある実施態様において、本明細書に記載の製剤を皮下投与する。ある実施態様において、この方法は、患者が徐放性組成物を第二の担体と組み合わせる前段階を行うことなく製剤を注射することに関する。
【００９８】
ある実施態様において、投与は、混合工程を含まない。混合工程とは、注射前にマイクロスフェアを担体と合わせる工程である。様々な実施態様において、混合工程は、患者への注射前１週間以内にマイクロスフェアを担体と合わせる工程である。担体は、本明細書に記載の担体のような非水性担体であってもよい。製剤の投与とは、使用者が製剤と接触する全プロセスをいい、製剤を形成するいずれかの成分の混合、合わせおよび患者に製剤を提供する実際の注射または他の形態を含む。
【００９９】
投与頻度は、投与される製剤の量、製剤の放出プロファイル、製剤中の活性医薬成分の量および達成されるべき活性医薬成分の血中レベルのような因子のいずれか１つまたは組み合わせに応じて変動し得る。特定の実施態様において、本明細書に記載の製剤は、１日１回、１週間に１回、２週間に１回、１か月に１回、２か月に１回、３か月に１回、４か月に１回、６か月に１回または１年に１回投与され得る。ある実施態様において、製剤は、１週間に１回投与される。別の実施態様において、製剤は、１か月に１回投与される。
【０１００】
本明細書に記載の製剤は、糖尿病（例えば、１型糖尿病、２型糖尿病、妊娠糖尿病）、耐糖能障害、高血糖（例えば、空腹時および食後）、肥満症、過体重、脂肪肝疾患（例えば、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ））、循環器疾患などの多くの疾患を治療するために用いることができる。本明細書に記載の製剤はまた、インスリン放出を活性化させ；血漿中のグルカゴンを低下させ；食物摂取を減少させ、食欲を減退させ、胃運動を低下させ、胃内容排出を遅延させ、血漿中の脂質（例えば、トリグリセリド、コレステロール）レベルを低下させることなどに有用である。これらの治療方法は、例えば、出典明示により本明細書に取り込まれる米国特許第５，４２４，２８６号、米国特許第６，８５８，５７６号、米国特許第６，８７２，７００号、米国特許第６，９５６，０２５号および米国特許第６，９５６，０２５号、ならびにＷＯ２００７／０２２５１８に記載される。
【０１０１】
本明細書に記載の製剤および方法は、胃内容排出の遅延、ならびに胃内容排出の遅延によって利益を得られる疾患および障害の治療、例えば、糖尿病の治療に特に有用である。ある実施態様において、１ヶ月あたり１回（例えば、４週間ごとに１回）の投薬によって達成される独特の放出プロファイル（例えば、鋸歯状プロファイル）は、胃内容排出を遅延させ、糖尿病を治療する利益をもたらす。供される胃内容排出の遅延は、ピークとトラフの繰り返しが存在しない実質的に平らなＰＫプロファイルを達成するＥＱＷまたはＥＱＷＳのいずれかによって供されるもの以上でありうる。胃内容排出の遅延は、食後グルコース血漿レベルの顕著な減少を供する。
【０１０２】
本明細書に記載の製剤の単回投薬量に対するヒトインビボ放出プロファイルは、８時間にわたる小さい一時的上昇、続いて安定期、および約６〜７週間で１つの大きなピークを示し、ここで、エクセナチドまたはＧＬＰ−１受容体アゴニストの約７０％は、４〜８週間の間で放出され、Ｔｍａｘは、約４２〜４９日の大きなピーク中で生じ、前記エクセナチドまたはＧＬＰ−１受容体アゴニストの０．５％以下は、注射後最初の２４時間以内に放出される。図１２〜１３を参照のこと。Ｃｍａｘは、投与量に応じて、少なくとも６０ｐｇ／ｍＬ、７５ｐｇ／ｍＬ、１００ｐｇ／ｍＬ、１２５ｐｇ／ｍＬ、１５０ｐｇ／ｍＬ、１７５ｐｇ／ｍＬ、２００ｐｇ／ｍＬ、２２５ｐｇ／ｍＬ、２２５ｐｇ／ｍＬ、２５０ｐｇ／ｍＬ、２７５ｐｇ／ｍＬまたは３００ｐｇ／ｍＬである。
【０１０３】
本明細書に記載の製剤の１ヶ月に１回の投与に対する前記ヒトインビボ放出プロファイルは、各１ヶ月に１回の投与後約２週間で最大血漿濃度を示す。最大血漿濃度は、１５０ｐｇ／ｍＬ〜５００ｐｇ／ｍＬ、２００ｐｇ／ｍＬ〜５００ｐｇ／ｍＬ、２５０ｐｇ／ｍＬ〜５００ｐｇ／ｍＬまたは２５５ｐｇ／ｍＬ〜５００ｐｇ／ｍＬの範囲でありうる。投薬間隔内において、血漿濃度は、投与量に応じて、約５０ｐｇ／の最小レベルまで低下しうる。定常状態におけるエクセナチドのピークのトラフに対する比は、５〜９、５〜８、あるいは約５、６、７、８または９の範囲である。
【０１０４】
上述したように、本明細書に記載の方法は、多くの疾患または障害の治療に有用である。特定の理論に縛られることなく、前記疾患および障害の治療に利益をもたらすと考えられる態様は、１ヶ月に１回の投薬に伴う独特の放出プロファイルである。１ヶ月に１回の投薬は、鋸型放出プロファイルを生じ、ピークのトラフに対する比は、本明細書に記載されるように、例えば、５〜９、５〜８、あるいは約５、６、７、８または９である。ある実施態様において、１ヶ月に１回の投与に伴う独特の放出プロファイルは、胃内容排出の遅延、ならびに胃内容排出の遅延によって利益がもたらされる疾患および障害の治療、例えば、糖尿病の治療に利益をもたらす。
【実施例】
【０１０５】
以下の非限定的な実施例は、本明細書に記載の製剤の作製および使用のさらなる例示を提供するものであり、添付の特許請求の範囲の範囲を制限することを意図するものではない。本明細書の実施例に関して、ＭＣＴ油は、ＭＩＧＬＹＯＬ（登録商標）８１２（Ｓａｓｏｌ  Ｇｅｒｍａｎｙ  ＧｍｂＨ，Ｗｉｔｔｅｎ，Ｇｅｒｍａｎｙ）として商業的に入手可能な中鎖脂肪酸トリグリセリド油をいう。
【０１０６】
実施例１
マイクロスフェアは、当該技術分野で公知の方法、ならびに、例えば、米国特許第７，５６３，８７１号および米国特許第７，４５６，２５４号に記載の方法により調製し得る。５％（ｗ／ｗ）エクセナチドおよび２％（ｗ／ｗ）ショ糖をその中に分散させたポリ（ラクチド−ｃｏ−グリコリド）コポリマーを含むマイクロスフェアを得た。ポリ（ラクチド−ｃｏ−グリコリド）コポリマーは、１：１のラクチド：グリコリドの比を有した。これらのマイクロスフェアは、現在、糖尿病治療のための１週間に１回の製剤用にＡｍｙｌｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ社（Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，ＭＡ）、Ａｌｋｅｒｍｅｓ社（Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，ＭＡ）およびＥｌｉ  Ｌｉｌｌｙ  ａｎｄ  Ｃｏｍｐａｎｙ（Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ，ＩＮ）により開発中である（Ｇｅｄｕｌｉｎら，Ｄｉａｂｅｔｏｌｏｇｉａ，４８：１３８０−１３８５（２００４））。
【０１０７】
実施例２
非水性担体中に保存中の実施例１のマイクロスフェアの長期間にわたる安定性を決定するために、その安定性を調べた。実施例１のマイクロスフェアを、非水性担体（すなわち、ゴマ油；ＭＣＴ油；およびモノグリセリドであるオレイン酸エチル）を含む製剤中に５℃で６か月間保存した。対照は、カルボキシメチルセルロースと界面活性剤とを含有する水性担体中に実施例１のマイクロスフェアを含む水性製剤であった。
【０１０８】
マイクロスフェアの安定性は、顕微鏡検査による形態および粒子サイズにより決定した。エクセナチドの純度、効力（ＨＰＬＣ評価による）およびインビトロ放出も決定した。表１に示されるように、６か月の保存後ではマイクロスフェアの物理的構造（すなわち、サイズ、形態）は変化しなかった。
【０１０９】
表２に示されるように、ＭＣＴ油中に保存されたマイクロスフェアでは、ＨＰＬＣ解析に基づくエクセナチドの純度に変化は見られなかった。また、不純物はペプチドの分解産物ともいえるであろう。高純度とは、ペプチドの相対的に少ない分解を意味する。純度は時間ゼロでの製剤と比較したものである。ゴマ油およびオレイン酸エチル中に保存されたマイクロスフェアは、エクセナチドの純度のわずかな減少を示した。不純物は油またはポリ（ラクチド−ｃｏ−グリコリド）ポリマーに（保持時間に基づいて）関係するものではなく、エクセナチド自体の安定性に関係するようであった。
【０１１０】
表３は、用いた非水性担体に関係なく、エクセナチドの効力が６か月間にわたり有意に減少しなかったことを示す。
【０１１１】
【表１】
2014520159.tif 000003
【０１１２】
【表２】
2014520159.tif 000004
【０１１３】
【表３】
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【０１１４】
実施例３
実施例２の製剤（ただし、オレイン酸エチル担体には２％（ｗ／ｗ）レシチンを添加した）の薬物動態を測定した。非水性担体１ｍｌ当たりマイクロスフェア５３ｍｇ／ｍｌの用量の単回注射剤を、２１Ｇ針を用いて６匹のラットに投与した。この試験では、注射直前に水性担体と混合した実施例１のマイクロスフェアとの比較も行った。
【０１１５】
図１は、エクセナチドを含有する４つの異なるマイクロスフェア製剤の薬物動態の比較を提供する。３つの製剤において、担体は油（例えば、ゴマ油；ＭＣＴ油；オレイン酸エチル）である。１つの比較用製剤では、担体は水性希釈剤である。データからわかるように、油性担体を有する製剤は、水性担体を有する製剤に比較してバーストを低減させた。
【０１１６】
図２は、ＭＣＴ油性担体を含む製剤および水性担体を含む比較用製剤の経時的な血漿中エクセナチド濃度の図１から推定されるデータのグラフシミュレーションである。約５回の投与後にエクセナチドの血漿中濃度が定常に達し得る。
【０１１７】
実施例４
水性担体中に実施例１のマイクロスフェアを含む製剤およびＭＣＴ担体中に実施例１のマイクロスフェアを含む製剤を調製した。１０ｍＭのＨＥＰＥＳ放出緩衝液に約０．７５ｍＬの製剤を添加することによりバースト放出を評価した。マイクロスフェアがＨＥＰＥＳ放出緩衝液と十分接触するように混合物を攪拌した。３７℃で１時間のインキュベーション後、混合物を遠心分離し、水相をＨＰＬＣにより解析してバースト放出を測定した。放出を試験した用量の濃度は１５０ｍｇ／ｍＬであった。
【０１１８】
図３は、水性担体を有する製剤に比較して、油性担体を有する製剤の低いバースト放出を示す。グラフは、水性担体では約０．６％のエクセナチドがバーストで放出されたことを示す。ＭＣＴ油性担体を有する製剤では、０．１％以下のエクセナチドをバーストで放出した。
【０１１９】
図４は、ＭＣＴ油中の実施例１の製剤を水性（生理食塩水）担体中の同じマイクロスフェアを含む製剤と比較した、ラットにおける１０時間のインビボ放出プロファイルを示す。製剤の皮下投与後の時間において、血漿中へのエクセナチド流入が、水性担体中で投与された同じマイクロスフェアよりも著しく低かった。本発明の製剤は、バースト放出を全く示さず、水性製剤に比べて著しく緩やかな血漿中への流入を示している。これに対して、水性製剤は、バースト放出後に血漿中への急激な流入を示した。
【０１２０】
実施例５
米国特許第５，４３９，６８８号（その開示をここに出典明示して本明細書の一部とみなす）に記載のものと同様の方法により微粒子を調製した。活性医薬成分（すなわち、ダバリンチド、プラムリンチド、メトレレプチン、ウシ血清アルブミン、サリチル酸ナトリウム、サリチル酸、ミノサイクリンＨＣｌ、インスリン）とポリマー（すなわち、ポリ（ラクチド−ｃｏ−グリコリド）コポリマーまたはポリカプロラクトン／ＰＬＧＡコポリマー）を簡単に混ぜ、次いで、混合物を破砕機に入れて、十分にホモジェナイズした粉末を得た。混合物は、活性医薬成分が２％〜１０％ｗ／ｗの範囲であった。選択されたポリマーに応じて温度を調節した押出機に混合粉末を移した。いくらかのポリマーは、流動性の良い融解物を得るために比較的高い温度を必要とした。押出機には、効率的な混合を行うための時計回りに回る２軸スクリューが収容されていた。材料を１．５ｍｍ穴から押し出して収集し、室温で冷却して、長さ約１〜２インチ（約２．５〜５．１ｃｍ）の短い鎖に切断した。次いで、これらの鎖を１２歯ローターミルにかけた後、篩過段階を経て約２０〜１００ミクロンの微粒子を得た。微粒子を収集し、後の使用まで５℃で保存した。
【０１２１】
約５０ｍｇの微粒子を０．７５ｍＬのＭＣＴ油性担体中に拡散させて実験試料を調製した。試料を５℃および２５℃で２日間、２週間または１か月間保存した時点で、代表試料を試験した。微粒子中に残存する薬物画分およびＭＣＴ油性担体中に分配された薬物画分を測定した。簡単に説明すると、試料を遠心分離してＭＣＴ油性担体から微粒子を分離した。各部分を別々に処理し、それぞれが含有する薬物量を測定した。各個別部分中に存在する百分率に基づいて結果を報告する。
【０１２２】
【表４】
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【０１２３】
【表５】
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【０１２４】
【表６】
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【０１２５】
【表７】
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【０１２６】
【表８】
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【０１２７】
表４〜８のデータは、ペプチドおよび小分子を含めた様々な異なる活性医薬成分に対する、本明細書に記載の徐放性製剤の広い適用性を示している。組成物は、様々なペプチド、ウシ血清アルブミンおよび選択された小分子さえ用いて良好に作製された。驚くべきことに、油溶性であるサリチル酸が、ＭＣＴ油への溶解度が３０ｍｇ／ｍｌよりも大きいにもかかわらず、ＭＣＴ担体油中に移動しなかった。したがって、活性医薬成分がＭＣＴに可溶性を有する場合でも、微粒子はＭＣＴ中での保存に際して損なわれないままである。データはさらに、微粒子中に他のポリマー混合物を用いても組成物が良好に作製され得ることを示している。
【０１２８】
実施例６
以下に挙げる４つの製剤において、エクセナチドの百分率純度を９か月間にわたり１か月間隔でＨＰＬＣにより測定した：（ｉ）ＭＣＴ油性担体中に５℃で保存した、実施例１のマイクロスフェアを含む製剤；（ｉｉ）ＭＣＴ油性担体中に２５℃で保存した、実施例１のマイクロスフェアを含む製剤；（ｉｉｉ）５℃で９か月間、液体担体なしで容器中に保存し、次いで実験の直前に水性担体と混合した、実施例１の乾燥マイクロスフェア；および（ｉｖ）２５℃で９か月間、液体担体なしで容器中に保存し、次いで実験の直前に水性担体と混合した、実施例１の乾燥マイクロスフェア。
【０１２９】
図５ＡおよびＢは、以下のことを示している：（ｉ）５℃の温度で、油性担体を有する製剤中では、エクセナチドは６か月および９か月目で９３％以上の高い純度を有していた；（ｉｉ）２５℃の温度で、油性担体を有する製剤中では、エクセナチドは６か月および９か月目で８６％よりも高い純度を有していた；（ｉｉｉ）マイクロスフェアが５℃にて乾燥状態で保存されていた製剤中では、エクセナチドは６か月目で９４％以上の高い純度を有していた；および（ｉｖ）マイクロスフェアが２５℃にて乾燥状態で保存されていた製剤中では、エクセナチドは６か月目で９０％以上の高い純度を有していた。図５Ａでは、エクセナチドの純度を強陽イオン交換ＨＰＬＣにより測定した。図５Ｂでは、エクセナチドの純度を逆相ＨＰＬＣにより測定した。
【０１３０】
実施例７
実施例１のマイクロスフェアとＭＣＴ油性担体を含有する製剤を５℃で保存し、１か月毎に９か月間、エクセナチドの効力を測定した。さらに、実施例１のマイクロスフェアとＭＣＴ油性担体を含有する製剤を２５℃で保存し、１か月毎に６か月間、エクセナチドの効力を測定した。図６は、エクセナチドの純度が少なくとも９か月間保たれたことを示す結果を表している。
【０１３１】
実施例８
実施例１のマイクロスフェアを含有する製剤のＭＣＴ油性担体中での物理的保全性を解析した。５℃で６か月間の保存後、ポリ（ラクチド−ｃｏ−グリコリド）コポリマーの分子量は、時間ゼロと比べて変化しなかった。２５℃で６か月間の保存後、ポリ（ラクチド−ｃｏ−グリコリド）コポリマーの分子量は６ｋダルトン減少したが、これは乾燥マイクロスフェア（すなわち、２５℃で６か月間、担体に入れずに保存されたマイクロスフェア）の分子量変化に相当するものであった。５℃または２５℃で３か月、６か月および９か月の保存後に、マイクロスフェアの平均径の測定を行い、時間ゼロに比べて平均径の変化は検出されなかった。
【０１３２】
実施例９
様々なＡＰＩとの使用に関して、微粒子のラクチド／グリコリド比も調べた。使用した様々なラクチド／グリコリド比を下表に記載する。
【０１３３】
【表９】
2014520159.tif 000011
【０１３４】
実施例１０
エクセナチドは、ＧＬＰ−１受容体アゴニストであり、インスリン分泌を刺激し、胃内容排出を遅延させ、グルカゴン分泌を抑制し、低血糖のリスクを増加させることなくグルコースを排出する複数のメカニズムを介して血糖コントロールを改善する。２型糖尿病にかかっている患者において、エクセナチドを皮下注射として１日２回投与し（Ａｍｙｌｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．およびＥｌｉ  Ｌｉｌｌｙ  ａｎｄ  ＣｏｍｐａｎｙによるＢＹＥＴＴＡ（登録商標））；１週間に１回の治験中の製剤（１週間に１回のエクセナチド）は現在、２型糖尿病にかかっている患者の治療として米国でＦＤＡの審査中である。この１週間に１回の製剤（Ａｍｙｌｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．、Ｅｌｉ  Ｌｉｌｌｙ  ａｎｄ  Ｃｏｍｐａｎｙ、Ａｌｋｅｒｍｅｓ，Ｉｎｃ．によるＢＹＤＵＲＥＯＮ（登録商標）として公知）は、２０１１年６月に欧州委員会からＥＣ域内医薬品販売許可を受けた。新たな徐放性製剤（エクセナチド懸濁液）は、１週間に１回のエクセナチドの徐放性マイクロスフェアおよびエクセナチドを少ない回数で送達することを可能にする（本明細書に記載）希釈剤である中鎖脂肪酸トリグリセリドを利用する。エクセナチド懸濁液の１ヶ月に１回の投与を本明細書に記載の試験で調べた。
【０１３５】
本実施例の目的のため、ＥｘＱＷは、１週間に１回のエクセナチドを意味するものであって、製剤には、約５％（ｗ／ｗ）のエクセナチドおよび約２％（ｗ／ｗ）のショ糖をその中に分散させたポリ（ラクチド−ｃｏ−グリコリド）ポリマーを含むマイクロスフェアの水性懸濁液を含ませた（ここで、前記ポリマー中のラクチド：グリコリドの比は、約１：１であり；エクセナチドの用量は、約２．０ｍｇであった）。１週間に１回は、前記製剤を患者に１週間あたり１回投与することを意味する。ＥｘＱＷは、商品名ＢＹＤＵＲＥＯＮ（登録商標）（Ａｍｙｌｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．；Ｅｌｉ  Ｌｉｌｌｙ  ａｎｄ  Ｃｏｍｐａｎｙ；Ａｌｋｅｒｍｅｓ，Ｉｎｃ．）として米国、欧州および世界中で販売される。
【０１３６】
本実施例の目的のため、ＥｘＱＭは、１ヶ月に１回のエクセナチドを意味するものであって、製剤には、約５％（ｗ／ｗ）のエクセナチドおよび約２％（ｗ／ｗ）のショ糖をその中に分散させたポリ（ラクチド−ｃｏ−グリコリド）ポリマーを含むマイクロスフェアの非水性懸濁液を含ませた（ここで、前記ポリマー中のラクチド：グリコリドの比は、約１：１であり；前記エクセナチドの用量は、約５．０ｍｇ、約８．０ｍｇまたは約１１．０ｍｇであった）。１ヶ月に１回は、前記製剤を患者に１ヶ月あたり１回（例えば、４週間ごとに１回）投与することを意味する。非水性懸濁液には、中鎖脂肪酸トリグリセリドであるＭＩＧＬＹＯＬ（登録商標）８１２（Ｓａｓｏｌ  Ｇｅｒｍａｎｙ  ＧｍｂＨ，Ｗｉｔｔｅｎ，Ｇｅｒｍａｎｙ）中に前記マイクロスフェアを含ませた。
【０１３７】
第２相の試験のランダム化比較実現可能性試験を、盲検ＥｘＱＭ用量を用いて実施した（図７に示す）。１日目に開始し、対象は、（ａ）ＥｘＱＷ（２ｍｇ）の１週間に１回を２０回行い、１９週目で終了する注射；（ｂ）ＥｘＱＭ  ５．０ｍｇの１ヶ月に１回を５回行い、１６週目で終了する注射；（ｃ）ＥｘＱＭ  ８．０ｍｇの１ヶ月に１回を５回行い、１６週目で終了する注射；または（ｄ）ＥｘＱＭ  １１．０ｍｇの１ヶ月に１回を５回行い、１６週目で終了する注射のいずれかを受けた。
【０１３８】
患者の適格基準：スクリーニング時に食事／運動療法、メトホルミン（ＭＥＴ）、ピオグリタゾン（ＰＩＯ）またはメトホルミン＋ピオグリタゾン（ＭＥＴ＋ＰＩＯ）で最低２ヶ月間治療された経験を有する２型糖尿病にかかっている１８歳以上の患者；７．１％〜１１．０％のＡ１Ｃ（包括）；２８０ｍｇ／ｄＬ以下の空腹時血漿グルコース（ＦＰＧ）；および安定な体重（少なくともスクリーニング前３ヶ月に３％以上変動していない）。
【０１３９】
治療企図（ＩＴＴ）集団：Ｎ＝１２１：試験薬の少なくとも１回の投薬を受けた全対象。評価可能な集団：Ｎ＝１１０：プロトコールに従って２０週間にわたり実験手順を完了し、適正な試験薬の治療を受けた全対象。薬物動態的（ＰＫ）に評価可能な集団  Ｎ＝９９：≧ＰＫ試料の半値＞検出のより低いレベルを示す全てのＩＴＴ対象。
【０１４０】
統計学的解析：この解析は、ＥｘＱＭ治療群について基準日から２０週までに≧０．９％のＡ１Ｃの減少が見られる８０％の見込みを確かめるために行った。主要エンドポイントは、基準日（１日目）から２０週までのＡ１Ｃの変化であった；安全性、ＰＫおよび薬力学的項目はさらに４週間モニターした。重ね合わせ技術は、１０ｍｇの単回用量のエクセナチド懸濁液データを用いて、ＥｘＱＭ投薬量およびＰＫ処分を予測するために採用した。評価可能な集団についての記述統計学を、有効性（Ａ１Ｃ、ＦＰＧおよび体重）および治療と時間によるＰＫパラメータについて算出し；評価可能なＩＴＴ結果は比較できた。ＩＴＴ集団についての記述統計学は、人口統計学および治療による安全性エンドポイントについて算出し；有害事象はＩＴＴ集団中の全発生率として記載した。
【０１４１】
治療２０週間後、７％以下のＡ１Ｃを達成する患者の割合としてＡ１Ｃにおける患者の変化；空腹時血漿グルコース（ＦＰＧ）における患者の変化；および体重における患者の変化に関するＥｘＱＷ（２ｍｇ）およびＥｘＱＭ（５ｍｇ、８ｍｇ、１１ｍｇ）についての結果を、図８の表に示す。
【０１４２】
ＥｘＱＭ（５ｍｇ、８ｍｇおよび１１ｍｇ）について示す薬物動態学的（ｐＫ）結果は、それぞれ図９〜１１に表す。５ｍｇおよび８ｍｇのＥｘＱＭの露出により、予測された値に極めて近い値が観察され；１１ｍｇのＥｘＱＭでわずかに低い濃度であった。１ヶ月に１回の投薬の結果、ＥｘＱＷと比較して最小の蓄積およびより高いピークのトラフに対する比であり；全てのＥｘＱＭ用量についての平均トラフ濃度は、５ｍｇの低用量であっても、治療範囲内であった。２つの最も高いＥｘＱＭ用量は、ＥｘＱＷと同様の最大濃度に達した。ＥｘＱＷを用いた場合と同様に、ＥｘＱＭは、最後の注射後８週間で検出不能レベルに近づいた。ＥｘＱＷについてのｐＫデータは、例えば、出典明示により本明細書に取り込まれる米国公開番号第２００９／０２３９７９６号で公表されている。
【０１４３】
２０週間の５ｍｇ、８ｍｇおよび１１ｍｇの用量での皮下注射によるエクセナチド懸濁液の１ヶ月に１回の投与は、２型糖尿病の患者において安全で、かつ十分に耐容性を示した。ＥｘＱＭにおいてもＥｘＱＷと比べて変わりのない安全性が確認された。平均薬物動態プロファイルにより、最小有効エクセナチド濃度を超えたトラフ濃度の持続性血漿エクセナチド濃度が示された。ＥｘＱＷおよび全ての用量のＥｘＱＭにより、Ａ１ＣおよびＦＰＧにおける相当な減少が観察された。体重減少の範囲についても、ＥｘＱＷと同様にＥｘＱＭにおいても観察された。
【０１４４】
実施例１１
放出プロファイルを比較するためのインビトロ方法を用いて、エクセナチド懸濁液により、水性ＥｘＱＷと比較して最初の放出が緩慢であることを示した。図１２〜１４は、インビトロ放出プロファイルをインビボ放出プロファイルと比較するものである。インビトロ解析については、公知の量の試料を、３７℃でトリス緩衝培地（ｐＨ９．４）中にてインキュベートし；一定分量の培地を、設定した試料採取日に回収した。培地中のエクセナチド濃度は、ＵＶ吸光度による外部標準校正を用いてサイズ排除ＨＰＬＣで測定した。
【０１４５】
本実施例の目的のため、ＥｘＱＷは、１週間に１回のエクセナチドを意味するものであって、製剤には、約５％（ｗ／ｗ）のエクセナチドおよび約２％（ｗ／ｗ）のショ糖をその中に分散させたポリ（ラクチド−ｃｏ−グリコリド）ポリマーを含むマイクロスフェアの水性懸濁液を含ませた（ここで、前記ポリマー中のラクチド：グリコリドの比は、約１：１であり；前記エクセナチドの用量は、約２．０ｍｇであった）。１週間に１回は、前記製剤を患者に１週間あたり１回投与することを意味する。ＥｘＱＷは、商品名ＢＹＤＵＲＥＯＮ（登録商標）（Ａｍｙｌｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．；Ｅｌｉ  Ｌｉｌｌｙ  ａｎｄ  Ｃｏｍｐａｎｙ；Ａｌｋｅｒｍｅｓ，Ｉｎｃ．）として米国、欧州および世界中で販売される。
【０１４６】
本実施例の目的のため、ＥｘＱＭは、１ヶ月に１回のエクセナチドを意味するものであって、製剤には、約５％（ｗ／ｗ）のエクセナチドおよび約２％（ｗ／ｗ）のショ糖をその中に分散させたポリ（ラクチド−ｃｏ−グリコリド）ポリマーを含むマイクロスフェアの非水性懸濁液を含ませた（ここで、前記ポリマー中のラクチド：グリコリドの比は、約１：１であり；前記エクセナチドの用量は、１０．０ｍｇであった）。１ヶ月に１回は、前記製剤を患者に１ヶ月あたり１回（例えば、４週間ごとに１回）投与することを意味する。非水性懸濁液には、中鎖脂肪酸トリグリセリドであるＭＩＧＬＹＯＬ（登録商標）８１２（Ｓａｓｏｌ  Ｇｅｒｍａｎｙ  ＧｍｂＨ，Ｗｉｔｔｅｎ，Ｇｅｒｍａｎｙ）中に前記マイクロスフェアを含ませた。
【０１４７】
コホート１は、２３ｋｇ／ｍ２〜３５ｋｇ／ｍ２の肥満度指数で糖尿病の病歴がない１９〜６５歳の健常な患者とした。３０人の健常なボランティアにおける１回１０ｍｇの投薬により、インビトロプロファイルを確認した；エクセナチド濃度を長期間にわたり少しずつ増加させ、６〜７週間でピークに達し、１０週間以降により低い検出レベルに近づけた。
【０１４８】
コホート２は、スクリーニング時に最低２週間の食事／運動療法のみ、あるいはＭＥＴおよび／またはＰＩＯとの組み合わせで治療を受けた１９〜７５歳のＴ２ＤＭ患者とした。前記患者は、７．１％〜１０．０％のＡ１Ｃ；空腹時血漿グルコース（ＦＰＧ）＜２６０ｍｇ／ｄＬ；および２５ｋｇ／ｍ２〜４５ｋｇ／ｍ２の肥満度指数を示した。食事／運動療法、メトホルミン（ＭＥＴ）、ピオグリタゾン（ＰＩＯ）またはＭＥＴ＋ＰＩＯで治療を受けた３５人の２型糖尿病（Ｔ２ＤＭ）患者（３１％  Ｆ、５２±１１ｙ、ＷＴ  １０５±２２ｋｇ、Ａ１Ｃ  ８．０±０．９％、ＦＰＧ  １６７±３４ｍｇ／ｄＬ、平均二乗偏差）を、エクセナチドの１週間に１回の懸濁液（ＥＱＷＳ２ｍｇ  ＳＣ，Ｎ＝２３）またはＭＣＴ対照（ＳＣ，Ｎ＝１２）で治療する群に無作為に分けた。ＥＱＷＳは、ＥｘＱＷで以前に観察されたＣｓｓの範囲である平均Ｃｓｓに８週までに達成した。１２週目で、基準からのＬＳ平均［ＳＥ］の変化は、Ａ１Ｃ（−０．９［０．２］ｖｓ＋０．１［０．２］％；Ｐ＝０．００１３）およびＦＰＧ（−３２［１０］ｖｓ＋８［１２］ｍｇ／ｄＬ，Ｐ＝０．００３５）について、ＭＣＴ対照よりＥＱＷＳにおいて顕著に高く、体重の減少（−１．４ｋｇ）をも伴った。
【０１４９】
ＥＱＷＳについてもＥｘＱＷと比べて変わらない安全性が観察された。ＥＱＷＳは、十分な耐容性を示し、ＥｘＱＷと比較して、Ｔ２ＤＭ患者の血糖コントロールおよび体重減少における改善を示し、これはＥＱＷＳのさらなる改善を示すものである。発生率≧１０％で治療により出現した有害事象を下記の表１０に表す。
表１０：治療群における発生率≧１０％で治療により出現した有害事象（ＥＱＷＳまたはＭＣＴのみの対照）
【表１０】
2014520159.tif 000012
【０１５０】
上記の表１０で示されるように、コホート１  ＥＱＷＳ１０ｍｇ（１ヶ月に１回あたり）は、治療で出現した有害事象の大半を軽度で伴い、十分な耐容性を示した。低血糖はほとんど見られなかった。平均収縮期血圧の改善が見られ；平均拡張期血圧は、活性な治療によってＭＣＴのみの対照と同程度まで増加した。ＥＱＷＳ  １０ｍｇによるエクセナチドに対する抗体の結果は、ＥＱＷによる結果と一致した。注射部位反応の発生率の増加以外、有害事象率は抗体陽性および抗体陰性患者で同様であった。
【０１５１】
実施例１２
集団ＰＫ／ＰＤシミュレーションモデルは、２８週の治療期間でＥｘＱＭの効果を評価するように設計した。全てのシミュレーションは、２つの臨床試験：単回１０ｍｇの用量のエクセナチド懸濁液を付与した患者を用いた試験（実施例１１；コホート１）および１ヶ月に１回の５、８または１１ｍｇの用量のエクセナチド懸濁液を付与した患者を用いた試験（実施例１０）からのデータに基づいて１ヶ月に１回のエクセナチド懸濁液（ＥＱＭＳ）について、集団薬物動態的（ＰＫ）および薬物動態的／薬力学的（ＰＫ／ＰＤ）モデルを用いて行った。
【０１５２】
以前のＢＹＥＴＴＡモデル開発からの見かけの体内動態に関連する集団パラメータ（クリアランス［ＣＬ／Ｆ］、中心体積［ＶＣ／Ｆ］、コンパートメント間クリアランス［Ｑ／Ｆ］および末梢体積［ＶＰ／Ｆ］）をそのままエクセナチド懸濁液データのモデル適合のために固定した。エクセナチド懸濁液をＢＹＥＴＴＡと比較したバイオアベイラビリティにおける潜在的な相違を説明するために、相対的バイオアベイラビリティ期間（ＦＥ）を含ませた。
【０１５３】
懸濁液中のマイクロスフェアからのエクセナチドの放出によって観察される非線形吸収を示すため、透過コンパートメントデポーメカニズムおよびゼロ次注入の同時二重吸収（simultaneous dual absorption）を用いた。実施例１０からの１ヶ月に１回のエクセナチド懸濁液データは、用量比例性が欠如していることを示した。よって、バイオアベイラビリティは、投薬濃度（ＤＣＯＮＣ）に対する相対的なバイオアベイラビリティ（ＦＥ）に関する線形関数のＰＫモデルに取り込んだ。
【０１５４】
集団特性（共変量）が体内動態に関連するパラメータ（ＣＬ／Ｆ、ＶＣ／Ｆ、Ｑ／ＦおよびＶＰ／Ｆ）にどのように影響を与えるかを示す関数は、ＢＹＥＴＴＡモデル開発中に以前に同定されたパラメータを固定したが；見かけのクリアランス（ＣＬ／Ｆ）における抗体力価（ＴＩＴＲ）は、ＥＱＭＳデータを用いて評価した。また、基準体重（ＷＴＫＢ）および対象の年齢（ＡＧＥＹ）は、透過コンパートメント移動速度定数（ＫＴＲ）における共変量として含ませた。
【０１５５】
集団ＰＫ／ＰＤモデルは、ＥＭＡＸモデルを用いて、エクセナチド血漿濃度および空腹時血漿グルコース（ＦＰＧ）レベルとの間の直接的な効果に取り入れた。ＨｂＡ１ｃ出現速度は、ＦＰＧレベルに比例して、速度定数を用いてモデル化した。基準ＦＰＧおよびＨｂＡ１ｃレベルを評価し、この系では、最初のエクセナチド用量の投与前を平衡状態とみなした。
【０１５６】
集団ＰＫおよび集団ＰＫ／ＰＤモデルについては、指数関数を用い、全ての個人間変動期間および残差変動について、比例的誤差を用いてモデル化した。
【０１５７】
全ての集団ＰＫおよびＰＫ／ＰＤモデルを改善させ、全てのシミュレーションは、ＮＭ−ＴＲＡＮ，Ｖｅｒｓｉｏｎ  ＩＶ，Ｌｅｖｅｌ  １．０およびＰＲＥＤＰＰ，Ｖｅｒｓｉｏｎ  Ｖ，Ｌｅｖｅｌ  １．０と共に、ＮＯＮＭＥＭソフトウェア，Ｖｅｒｓｉｏｎ  ＶＩ，Ｌｅｖｅｌ  ２．０を用いて行った。ＮＯＮＭＥＭ解析は、Ｗｉｎｄｏｗｓ  Ｓｅｒｖｅｒ  ２００３  Ｅｎｔｅｒｐｒｉｓｅ  Ｅｄｉｔｉｏｎオペレーションシステムを搭載するＭｉｃｒｏｓｏｆｔ  Ｗｉｎｄｏｗｓを基にしたＩｎｔｅｌクラスターを用いて行った。用いられたＦｏｒｔｒａｎコンパイラーは、Ｉｎｔｅｌ  Ｖｉｓｕａｌ  ＦＯＲＴＲＡＮ  １０．１．０３２であった。
【０１５８】
下記の最初の表（表１１）は、集団ＰＫモデルについての推定パラメータを示し、次の表は、シミュレーションに用いた集団ＰＫ／ＰＤモデルについての推定パラメータを示す。
【表１１】
2014520159.tif 000013
【０１５９】
定義：
ＫＴＲは、各透過コンパートメント間の移動速度定数（１／ｈｒ）である。
Ｄ１は、モデル化した吸入投与の時間（ｈｒ）である。
Ｆｉｎｆは、吸入として投与されたｉｔｈ用量のフラクションである。
ＤＣＯＮＣｉは、ｉｔｈ製剤の投薬濃度である（Ｍｇ／ｍＬ）。
ＦＥは、コホート１についてＢＹＥＴＴＡと比較したエクセナチド懸濁液の相対的なバイオアベイラビリティである（ＤＣＯＮＣ＝５．５６ｍｇ／ｍＬ）
勾配は、相対的なバイオアベイラビリティに関する推定された勾配（ＦＥ）および用量中のエクセナチド濃度（ＤＣＯＮＣ）である。
ＮＮは、デポーコンパートメントに取り込まれる最終透過コンパートメント数である。
ＣＬ／Ｆは、中心コンパートメントからの見かけのクリアランスである（Ｌ／ｈｒ）。
ＶＣ／Ｆは、中心コンパートメントの見かけの体積である（Ｌ）。
Ｑ／Ｆは、中心および末梢コンパートメントの間の見かけのコンパートメント間のクリアランス速度（Ｌ／ｈｒ）である。
ＶＰ／Ｆは、末梢コンパートメントの見かけの体積（Ｌ）である。
ＴＩＴＲは、エクセナチドに対する抗体の力価レベルである。
ＷＴＫＢは、基準体重（ｋｇ）である。
ＡＧＥＹは、対象の年齢（歳）である。
ＣＲＣＬは、クレアチニンのクリアランス（ＭＬ／分）である。
ωｉは、ｉｔｈパラメータの対象間の変動である。
ＣＶは、変動係数である。
σは、残差変動である。
【表１２】
2014520159.tif 000014
【０１６０】
さらに評価するための用量の推奨範囲は、目標とする血糖反応（ＨｂＡ１ｃ、空腹時および食後のグルコース）、体重減少に影響を与えることが予測される上記の目標濃度で処理した時間の割合、およびこれまでの目標とする露出と一致する定常状態の平均的な露出に基づいて選択した。
【０１６１】
目標とするＨｂＡ１ｃの減少
シミュレーションは、１週間に１回のエクセナチドで一般に見られる有効性と同様に、基準レベルから少なくとも−１．５％のＨｂＡ１ｃにおける変化を達成することが予測されるように行った。最終ＰＫ／ＰＤモデルおよび３ｍｇ〜１１ｍｇの１ヶ月に１回のエクセナチド懸濁液のシミュレーションされた用量の範囲を用いて、ＨｂＡ１ｃの変化は、上記の試験期間の評価に基づいて２８週の治療期間について算出した。シミュレーションされた用量によるＰＫ／ＰＤ反応の頑健性を評価するため、ＨｂＡ１ｃレベルの変化を５つのカテゴリー：＜０．８％、０．８％〜＜１％、１％〜＜１．５％、１．５％〜＜２％、および＞２％に分けた。ＨｂＡ１ｃカテゴリーにおける各変化の対象の割合を各用量について算出した。この解析は、８ｍｇおよびそれ以上の用量が、少なくとも４５％の対象で少なくとも１．５％のＨｂＡ１ｃの変化を起こすことが予測されることを示した。このことは、図１５に図示される。
【０１６２】
定常状態平均露出の達成
強力なＨｂＡ１ｃ反応を伴うエクセナチドの目標濃度は、２００〜３００ｐｇ／ｍＬの範囲であり、ＢＹＥＴＴＡのＣｍａｘは、２１１ｐｇ／ｍＬであり、さまざまなレベルの腎機能の患者の蓄積された解析からの１週間に１回のエクセナチドの定常状態平均露出（steady-state average exposure）は、３０２ｐｇ／ｍＬである。シミュレーションにより、９ｍｇまたはそれ以上の１ヶ月に１回のエクセナチド懸濁液が、患者の約４５％で少なくとも２５０ｐｇ／ｍＬのＣａｖｅ濃度を達成することが推定され、この濃度は、エクセナチドの目標濃度範囲の上限半分の露出を反映する。このことは、図１６に図示される。
【０１６３】
中枢を介した効果（体重減少）に影響を与えることが予測される上記の目標濃度で処理した時間の割合
１週間に１回のエクセナチド徐放性製剤（水性希釈剤）のために以前に開発したＰＫ／ＰＤモデルにおいて、エクセナチドについての推定されるＥＣ５０は、ＦＰＧの低下および体重の減少について、それぞれ５６．８ｐｇ／ｍＬおよび１８４ｐｇ／ｍＬであった。これらの知見により、より高い血漿エクセナチド濃度が体重の減少を生じさせるために必要であることが推測される。よって、１ヶ月に１回のエクセナチド懸濁液の用量は、対象の大部分が、投薬間隔の半分以上の間（すなわち、２週間）２００ｐｇ／ｍＬまたはそれ以上の平均血漿エクセナチド濃度を示すことが望ましいと考えられる。図１７は、９ｍｇ以上の用量が、対象の約７０％において、投薬間隔の半分以上の間（２週間）で２００ｐｇ／ｍＬ以上を示すことを示す。７ｍｇおよび８ｍｇの用量もまた、投薬間隔の半分以上の間で望ましい平均血漿エクセナチド濃度またはそれ以上を達成した。
【０１６４】
用量範囲
投与量、反応および露出の間の関連性を考慮すると、可能性のある有害事象のリスクの平衡を保ち、それでも強力な有効性反応を供する用量を選択することが重要である。実施例１０における有害事象の数は、あまりに少ないため、露出応答の関連性を正式に評価することはできないが、２つの低用量の群（５および８ｍｇ）と比較して、最も高い用量の群（１１ｍｇ）で有害事象（例えば、嘔気および嘔吐症状）の発生頻度の増加がわずかな傾向として見られた。強力な血糖の改善、体重減少、および公知の治療剤の範囲に一致するエクセナチド露出を生じるために十分な用量範囲を同定した前記に記載のシミュレーションに基づくと、６ｍｇ〜１０ｍｇ、７ｍｇ〜９ｍｇ、約７ｍｇ、約８ｍｇまたは約９ｍｇの範囲の用量が優れていると考えられる。
【０１６５】
１ヶ月に１回のエクセナチド懸濁液の６ｍｇ〜１０ｍｇ、より好ましくは、７ｍｇ〜９ｍｇ、好ましくは、約７ｍｇ、約８ｍｇ、約９ｍｇの範囲における用量は、ＦＰＧを低下させ、これまでのエクセナチド濃度と同様の露出レベルで、可能性のある胃腸の有害事象を最小にしつつ、ＨｂＡ１ｃにおける大きな減少、体重の大幅な減少を引き起こすことが予測される。前記範囲の上限の用量は、血糖コントロールおよび体重における効果を最大にすることが実験されてもよい。提案している第３相臨床試験においては、出願人は、１ヶ月に１回投与する単回の７ｍｇおよび９ｍｇの用量を評価することを選択した。
【０１６６】
すべての刊行物および特許は、出典明示により本明細書の一部とみなす。前記のものは詳細に記載されており、当業者ならば、本開示または添付の特許請求の範囲の精神または範囲を逸脱することなく改変をなし得ると理解するであろう。
【図１】
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【図２】
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【図３】
2014520159.tif 000017
【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
2014520159.tif 000022
【図１２】
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【図１３】
2014520159.tif 000024
【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図４】
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【図５Ａ】
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【図５Ｂ】
2014520159.tif 000031
【図６】
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【配列表】
2014520159000001.xml
【手続補正書】
【提出日】平成26年2月21日(2014.2.21)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】配列表
【補正方法】変更
【補正の内容】
【配列表】
2014520159000001.app
【国際調査報告】
2014520159.tif 000063
2014520159.tif 000064
2014520159.tif 000065