(57)【要約】  本発明は、ブルトン型チロシンキナーゼ（Ｂｔｋ）と相互作用するように見える新規なピロロピリミジン誘導体および薬学的に許容されるその塩を記載する。したがって、新規なピロロピリミジンは、自己免疫障害、炎症性疾患、アレルギー性疾患、喘息および慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）などの気道疾患、移植拒絶反応、がん、例えば造血由来のがんまたは固形腫瘍の治療に有効となり得る。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩；
【化１５８】
2014520793.tif 000163
式中、
Ｒ１は、水素、ヒドロキシで任意に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ２は、水素またはハロゲンであり、
Ｒ３は、水素またはハロゲンであり、
Ｒ４は、水素であり、
Ｒ５は、フェニル［ハロゲン、ＳＦ５、ＮＲ６Ｒ７、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル（ヒドロキシ、ハロゲンもしくはＣ１〜Ｃ６アルコキシで任意に置換されている）、またはＣ３〜Ｃ６シクロアルキル（ハロゲン、ヒドロキシもしくはＣ１〜Ｃ６アルキル（ハロゲンで任意に置換されている）で任意に置換されている）で任意に置換されている］であるか、あるいは
Ｒ５は、Ｎ、ＳおよびＯから選択される１個、２個もしくは３個のヘテロ原子を含む、４〜１４員の単環式または二環式ヘテロシクリル環系またはヘテロアリール環系であり［この環は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ（ヒドロキシもしくはハロゲンで任意に置換されている）、またはＣ１〜Ｃ６アルキル（ヒドロキシもしくはハロゲンで任意に置換されている）で任意に置換されている］、
あるいは、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合している原子と一緒になってピペリドン環を形成し［この環は、環化したフェニル環を任意に含んでおり、そのような環はいずれも、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシまたはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルで任意に置換されている（これらの置換基の各々は、ハロゲンもしくはヒドロキシで任意に置換されていてもよい）］、
Ｒ６およびＲ７は、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルから独立して選択されるか、
あるいは、Ｒ６およびＲ７は、それらが結合している窒素原子と一緒になって４〜８員の飽和アザシクロアルカン環を形成し（ハロゲン、ヒドロキシまたはＣ１〜Ｃ６アルキルで任意に置換されている）、
Ｘは、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｎ（ｎは０、１もしくは２である）、または
【化１５９】
2014520793.tif 000164
（ｑは２もしくは３である）であり、Ｒ１０は存在しない、
あるいは、ＸはＣＨまたはＮであり、Ｒ１０は、水素、ヒドロキシ、−ＮＲ６Ｒ７、−ＣＯ−Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）ｐ−Ｒ１２（ｐは１もしくは２である）であり、
Ｒ１１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル（ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、カルボキシもしくはＣ１〜Ｃ６アルコキシカルボニルオキシで任意に置換されている）、またはＮＲ６Ｒ７であり、
Ｒ１２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＮＲ６Ｒ７である。
【請求項２】
Ｒ１は水素、メチルまたはヒドロキシメチルであり；Ｒ２およびＲ３は、独立して水素またはフルオロであり；Ｒ４は水素であり；Ｒ５はフェニル［ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル（ハロゲンもしくはヒドロキシで任意に置換されている）、またはＣ３〜Ｃ６シクロアルキル（ハロゲン、ヒドロキシもしくはＣ１〜Ｃ６アルキル（ハロゲンで任意に置換されている）で任意に置換されている）］であり；Ｘは、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｎ（ｎは０、１もしくは２）、または
【化１６０】
2014520793.tif 000165
（ｑは２もしくは３である）であり、Ｒ１０は存在せず、
残りの可変基は請求項１において定義した通りである、
請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項３】
Ｒ１は水素、メチルまたはヒドロキシメチルであり；Ｒ２およびＲ３は、独立して水素またはフルオロであり；Ｒ４はＲ５と一緒になって、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン［Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルまたはＣ１〜Ｃ６アルキル（ヒドロキシで任意に置換されている）で任意に置換されている］であり；Ｘは、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｎ（ｎは０、１もしくは２である）、または
【化１６１】
2014520793.tif 000166
（ｑは２もしくは３である）であり、Ｒ１０は存在せず；残りの可変基は請求項１において定義した通りである、請求項１または２に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項４】
Ｒ１は水素、メチルまたはヒドロキシメチルであり；Ｒ２およびＲ３は、独立して水素またはフルオロであり；Ｒ４は水素であり；Ｒ５はフェニル［ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル（ハロゲンもしくはヒドロキシで任意に置換されている）、またはＣ３〜Ｃ６シクロアルキル（ハロゲン、ヒドロキシもしくはＣ１〜Ｃ６アルキル（ハロゲンで任意に置換されている）で任意に置換されている）］であり；ＸはＯを表し、Ｒ１０は存在しないか、またはＸはＮを表し、Ｒ１０は水素もしくは−ＣＯ−Ｒ１１であり；残りの可変基は請求項１において定義した通りである、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項５】
Ｒ１は水素、メチルまたはヒドロキシメチルであり；Ｒ２およびＲ３は、独立して水素またはフルオロであり；Ｒ４は水素であり；Ｒ５はフェニル［Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル（ハロゲンもしくはヒドロキシで任意に置換されている）、または（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル（ハロゲン、ヒドロキシもしくはＣ１〜Ｃ６アルキル（ハロゲンで任意に置換されている）で任意に置換されている）］であり；ＸはＮを表し、Ｒ１０は水素または−ＣＯ−Ｒ１１であり；、Ｒ１１はＮＲ６Ｒ７を表し（Ｒ６およびＲ７は、独立して水素またはメチルである）；残りの可変基は請求項１において定義した通りである、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項６】
Ｒ１は水素、メチルまたはヒドロキシメチルであり；Ｒ２およびＲ３は独立して水素またはフルオロであり；Ｒ４は水素であり；Ｒ５はＣ１〜Ｃ６アルコキシで任意に置換されているアゼチジンであり；ＸはＮを表し、Ｒ１０は水素または−ＣＯ−Ｒ１１であり；残りの可変基は請求項１において定義した通りである、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項７】
Ｒ１は水素、メチルまたはヒドロキシメチルであり；Ｒ２およびＲ３は独立して水素またはフルオロであり；Ｒ４はＲ５と一緒になって、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン［Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルまたはＣ１〜Ｃ６アルキル（ヒドロキシで任意に置換されている）で任意に置換されている］であり；ＸはＮを表し、Ｒ１０は水素または−ＣＯ−Ｒ１１であり；残りの可変基は請求項１において定義した通りである、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項８】
Ｒ１は水素、メチルまたはヒドロキシメチルであり；Ｒ２およびＲ３は独立して水素またはフルオロであり；Ｒ４はＲ５と一緒になって３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン［前記イソキノリン環の６位において、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルまたはＣ１〜Ｃ６アルキル（ヒドロキシで任意に置換されている）で置換されている］であり；ＸはＮを表し、Ｒ１０は水素または−ＣＯ−Ｒ１１であり；残りの可変基は請求項１において定義した通りである、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項９】
Ｒ１は水素、メチルまたはヒドロキシメチルであり；Ｒ２およびＲ３は独立して水素またはフルオロであり；Ｒ４は水素であり；Ｒ５はＣ１〜Ｃ６アルコキシで任意に置換されているアゼチジンであり、ＸはＯを表し；残りの可変基は請求項１において定義した通りである、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１０】
Ｒ１は水素、メチルまたはヒドロキシメチルであり；Ｒ２およびＲ３は独立して水素またはフルオロであり；Ｒ４はＲ５と一緒になって、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン［Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルまたはＣ１〜Ｃ６アルキル（ヒドロキシで任意に置換されている）で任意に置換されている］であり；ＸはＯを表し；残りの可変基は請求項１において定義した通りである、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１１】
４−（４−｛５−フルオロ−３−［４−（１−フルオロ−シクロプロピル）−ベンゾイルアミノ］−２−メチル−フェニル｝−７Ｈ−ピロロ［２’３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ジメチルアミド、
４−（４−｛３−［（３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボニル）−アミノ］−５−フルオロ−２−メチル−フェニル｝−７Ｈ−ピロロ［２’３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ジメチルアミド、
４−（４−｛５−フルオロ−２−メチル−３−［（５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−７Ｈ−ピロロ［２’３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ジメチルアミド、
４−（４−｛５−フルオロ−３−［４−イソプロピル−メチル−アミノ）−ベンゾイルアミノ］−２−メチル−フェニル｝−７Ｈ−ピロロ［２’３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ジメチルアミド、
３−メチル−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸｛３−［６−（１−ジメチルカルバモイル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−５−フルオロ−２−メチル−フェニル｝−アミド、
４−（４−｛５−フルオロ−３−［４−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−ベンゾイルアミノ］−２−メチル−フェニル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ジメチルアミド、
４−｛４−［５−フルオロ−２−メチル−３−（４−ピペリジン−１−イル−ベンゾイルアミノ）−フェニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ジメチルアミド、
４−｛４−［５−フルオロ−３−（イソプロペニル−ベンゾイルアミノ）−２−メチル−フェニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ジメチルアミド、
４−（４−｛５−フルオロ−２−メチル−３−［４−（１−トリフルオロメチル−シクロプロピル）−ベンゾイルアミノ］−フェニル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ジメチルアミド、
４−｛４−［５−フルオロ−３−（４−イソプロポキシ−ベンゾイルアミノ）−２−メチル−フェニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ジメチルアミド、
４−（４−｛５−フルオロ−３−［４−ペンタフルオロチオ−ベンゾイルアミノ］−２−メチル−フェニル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ジメチルアミド、
４−（４−｛５−フルオロ−３−［４−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−ベンゾイルアミノ］−２−メチル−フェニル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ジメチルアミド、
４−（４−｛５−フルオロ−３−［４−（１−メトキシ−１−メチル−エチル）−ベンゾイルアミノ］−２−メチル−フェニル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ジメチルアミド、
１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸｛３−［６−（１−ジメチル−カルバモイル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−５−フルオロ−２−メチル−フェニル｝−アミド、
４−｛４−［３−（４−ジメチルアミノ−ベンゾイルアミノ）−５−フルオロ−２−メチル−フェニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ジメチルアミド、
４−（４−｛３−［２−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−ベンゾイルアミノ］−２−ヒドロキシメチル−フェニル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ジメチルアミド、
４−｛４−［３−（４−シクロプロピル−ベンゾイルアミノ）−２−ヒドロキシメチル−フェニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ジメチルアミド、
４−（４−｛５−フルオロ−２−メチル−３−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−ベンゾイルアミノ］−フェニル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ジメチルアミド、
４−｛４−［３−（４−アセチル−ベンゾイルアミノ）−５−フルオロ−２−メチル−フェニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ジメチルアミド、
４−｛４−［３−（４−シクロプロピル−ベンゾイルアミノ）−４−フルオロ−フェニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ジメチルアミド、
４−（４−｛４−フルオロ−３−［４−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−ベンゾイルアミノ］−フェニル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ジメチルアミド、
Ｎ−｛３−［６−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−５−フルオロ−２−メチル−フェニル｝−２−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−ベンズアミド、
Ｎ−｛３−［６−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−ヒドロキシメチル−フェニル｝−２−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−ベンズアミド、
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−｛３−［６−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−５−フルオロ−２−メチル−フェニル｝−ベンズアミド、
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−｛５−フルオロ−２−メチル−３−［６−（３，６−ジヒドロ−１−オキシド−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−フェニル｝−ベンズアミド、
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−｛３−［６−（３，６−ジヒドロ−１，１−ジオキシド−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−５−フルオロ−２−メチル−フェニル｝−ベンズアミド、
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−｛３−［６−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−７−エン−８−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−５−フルオロ−２−メチル−フェニル｝−ベンズアミド、
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−｛５−フルオロ−３−［６−（４−ヒドロキシ−シクロヘキサ−１−エニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−メチル−フェニル｝−ベンズアミド、
４−｛４−［３−（４−シクロプロピル−ベンゾイルアミノ）−５−フルオロ−２−メチル−フェニル］−７Ｈ−ピロロ［２’３−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ジメチルアミド、
４−シクロプロピル−Ｎ−（５−フルオロ−２−メチル−３−｛６−［１−（ピロリジン−１−カルボニル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−ベンズアミド、
酢酸２−（４−｛４−［３−（４−シクロプロピル−ベンゾイルアミノ）−５−フルオロ−２−メチル−フェニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−２−オキソ−エチルエステル、
４−シクロプロピル−Ｎ−（５−フルオロ−３−｛６−［１−（２−ヒドロキシ−アクチル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−２−メチル−フェニル）ベンズアミド、
Ｎ−（３−｛６−［１−（２−シアノ−アセチル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−５−フルオロ−２−メチル−フェニル）−４−シクロプロピル−ベンズアミド、
Ｎ−（５−フルオロ−２−メチル−３−｛６−［１−（ピロリジン−１−カルボニル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−４−（ペンタフルオロ−スルファニル）−ベンズアミド、
酢酸２−［４−（４−｛５−フルオロ−２−メチル−３−［４−（ペンタフルオロ−スルファニル）−ベンゾイルアミノ］−フェニル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−２−オキソ−エチルエステル、
Ｎ−（５−フルオロ−３−｛６−［１−（２−ヒドロキシ−アセチル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−２−メチル−フェニル）−４−（ペンタフルオロ−スルファニル）−ベンズアミド、
４−｛４−［３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンゾイルアミノ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシメチル）−フェニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（３−｛６−［１−（２−フルオロ−アセチル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−２−ヒドロキシメチル−フェニル）−ベンズアミド、
４−（４−｛５−フルオロ−３−［２−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−ベンゾイルアミノ］−２−メチル−フェニル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ジメチルアミド、
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−｛５−フルオロ−２−メチル−３−［６−（１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−フェニル｝−ベンズアミド、
４−｛４−［３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンゾイルアミノ）−５−フルオロ−２−メチル−フェニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ジメチルアミド、
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−｛５−フルオロ−３−［６−（１−メタンスルホニル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−メチル−フェニル｝−ベンズアミド、
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−｛３−［６−（１−ジメチルスルファモイル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−５−フルオロ−２−メチル−フェニル｝−ベンズアミド、
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−｛３−［６−（１−メタンスルホニル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−メチル−フェニル｝−ベンズアミド、
４−｛４−［３−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−１−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−２−ヒドロキシメチル−フェニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ジメチルアミド、
４−｛４−［３−（６−シクロプロピル−１−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−２−ヒドロキシメチル−フェニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ジメチルアミド、
４−（４−｛２−ヒドロキシメチル−３−［６−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−１−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−フェニル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ジメチルアミド、
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−｛３−［６−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−ヒドロキシメチル−フェニル｝−ベンズアミド、
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−｛３−［６−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−５−フルオロ−２−メチル−フェニル｝−ベンズアミド、
Ｎ−｛３−［６−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−５−フルオロ−２−メチル−フェニル｝−４−ジメチルアミノ−ベンズアミド、
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−｛３−［６−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−メチル−フェニル｝−ベンズアミド、
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−｛２−メチル−３−［６−（３，６−ジヒドロ−１−オキシド−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−フェニル｝−ベンズアミド、
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−｛３−［６−（３，６−ジヒドロ−１，１−ジオキシド−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−メチル−フェニル｝−ベンズアミド、
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−｛３−［６−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−７−エン−８−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−ヒドロキシメチル−フェニル｝−ベンズアミド、
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−｛３−［６−（４−ヒドロキシ−シクロヘキサ−１−エニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−ヒドロキシメチル−フェニル｝−ベンズアミド、
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−｛３−［６−（４−ジメチルアミノ−シクロヘキサ−１−エニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−ヒドロキシメチル−フェニル｝−ベンズアミド、
４−（４−｛３−［（３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−アゼチジン−１−カルボニル）−アミノ］−５−フルオロ−２−メチル−フェニル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ジメチルアミド、
４−（４−｛５−フルオロ−３−［（３−イソプロポキシ−アゼチジン−１−カルボニル）−アミノ］−２−メチル−フェニル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ジメチルアミド、
５−フルオロ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸｛３−［６−（１−ジメチルカルバモイル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−５−フルオロ−２−メチル−フェニル｝−アミド、
４−［４−（５−フルオロ−２−メチル−３−｛［３−（２，２，２−トリフルオロ−１−トリフルオロメチル−エトキシ）−アゼチジン−１−カルボニル］−アミノ｝−フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ジメチルアミド、
３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−アゼチジン−１−カルボン酸｛３−［６−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−５−フルオロ−２−メチル−フェニル｝−アミド、
４−（４−｛３−［（３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−アゼチジン−１−カルボニル）−アミノ］−４−フルオロ−フェニル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ジメチルアミド、
４−（４−｛３−［（３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−アゼチジン−１−カルボニル）−アミノ］−４−フルオロ−２−メチル−フェニル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ジメチルアミド、
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−｛３−［６−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−メチル−フェニル｝−ベンズアミド、
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−｛３−［６−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−７−エン−８−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−メチル−フェニル｝−ベンズアミド、
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−｛３−［６−（４−ヒドロキシ−シクロヘキサ−１−エニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−メチル−フェニル｝−ベンズアミド、および
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−｛３−［６−（４−ジメチルアミノ−シクロヘキサ−１−エニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−メチル−フェニル｝−ベンズアミド
から選択される、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１２】
４−｛４−［３−（４−アセチル−ベンゾイルアミノ）−５−フルオロ−２−メチル−フェニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ジメチルアミド；
４−｛４−［３−（４−シクロプロピル−ベンゾイルアミノ）−４−フルオロ−フェニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ジメチルアミド；
４−（４−｛４−フルオロ−３−［４−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−ベンゾイルアミノ］−フェニル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ジメチルアミド；
Ｎ−｛３−［６−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−５−フルオロ−２−メチル−フェニル｝−２−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−ベンズアミド；
Ｎ−｛３−［６−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−ヒドロキシメチル−フェニル｝−２−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−ベンズアミド；
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−｛３−［６−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−５−フルオロ−２−メチル−フェニル｝−ベンズアミド；
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−｛５−フルオロ−２−メチル−３−［６−（３，６−ジヒドロ−１−オキシド−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−フェニル｝−ベンズアミド；
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−｛３−［６−（３，６−ジヒドロ−１，１−ジオキシド−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−５−フルオロ−２−メチル−フェニル｝−ベンズアミド；
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−｛３−［６−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−７−エン−８−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−５−フルオロ−２−メチル−フェニル｝−ベンズアミド；
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−｛５−フルオロ−３−［６−（４−ヒドロキシ−シクロヘキサ−１−エニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−メチル−フェニル｝−ベンズアミド；
４−｛４−［３−（４−シクロプロピル−ベンゾイルアミノ）−５−フルオロ−２−メチル−フェニル］−７Ｈ−ピロロ［２’３−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ジメチルアミド；
４−シクロプロピル−Ｎ−（５−フルオロ−２−メチル−３−｛６−［１−（ピロリジン−１−カルボニル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−ベンズアミド；
酢酸２−（４−｛４−［３−（４−シクロプロピル−ベンゾイルアミノ）−５−フルオロ−２−メチル−フェニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−２−オキソ−エチルエステル；および
４−シクロプロピル−Ｎ−（５−フルオロ−３−｛６−［１−（２−ヒドロキシ−アクチル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−２−メチル−フェニル）ベンズアミド
から選択される、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１３】
治療有効量の請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物および１種以上の薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
【請求項１４】
治療有効量の請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩、および１種以上の治療活性助剤を含む、組合せ。
【請求項１５】
治療有効量の請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩を対象に投与することを含む、対象においてＢｔｋ活性を調節する方法。
【請求項１６】
医薬として使用するための、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１７】
Ｂｔｋにより媒介される障害または疾患を治療するための医薬の製造における、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、良好な薬物候補である新規ピロロピリミジン誘導体を記載する。
【０００２】
本発明の化合物は、ブルトン型チロシンキナーゼ（Ｂｔｋ）の選択的阻害を一般に示すことができる。
【背景技術】
【０００３】
自己免疫疾患におけるＢｔｋの本質的な役割は、関節リウマチ（JanssonおよびHolmdahl、1993年）、全身性エリテマトーデス（Steinberg, B. J.ら、J. Clin. Invest、70巻、587〜597頁、1982年）、ならびにアレルギー性疾患およびアナフィラキシー（Hata, D.ら、J. Exp. Med. 187巻、1235〜1247頁、1998年）に関する標準的な前臨床モデルにおいて、Ｂｔｋ欠陥マウスが保護されるという観察により、重要性が示されている。さらに、多くのがんおよびリンパ腫はＢｔｋを発現し、またＢｔｋ機能（Davis, R. E.ら、Nature、463巻、88〜92頁、2010年）に依存しているように見える。
【０００４】
したがって、Ｂｔｋ活性の阻害は、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、アレルギー性疾患、アナフィラキシーおよび炎症性状態などの免疫障害の治療において有用となり得る。さらに、Ｂｔｋの阻害は、慢性骨髄性白血病、骨髄性白血病、非ホジキンリンパ腫および他のＢ細胞リンパ腫を含む、造血由来のがんの治療に有用となり得る。
【発明の概要】
【０００５】
したがって、本発明の化合物は、広範囲の障害、特にＢｔｋ関連疾患または障害の治療において潜在的に有用となり得、例えば、自己免疫障害、炎症性疾患、アレルギー性疾患、喘息および慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）などの気道疾患、移植拒絶反応、またはがん、例えば造血由来のがんもしくは固形腫瘍の治療において有用となり得る。
【０００６】
より詳細には、本発明は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を提供する；
【０００７】
【化１】
2014520793.tif 000002
式中、
Ｒ１は、水素、ヒドロキシで任意に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ２は、水素またはハロゲンであり、
Ｒ３は、水素またはハロゲンであり、
Ｒ４は、水素であり、
Ｒ５は、フェニル［ハロゲン、ＳＦ５、ＮＲ６Ｒ７、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル（ヒドロキシ、ハロゲンもしくはＣ１〜Ｃ６アルコキシで任意に置換されている）、またはＣ３〜Ｃ６シクロアルキル（ハロゲン、ヒドロキシもしくはＣ１〜Ｃ６アルキル（ハロゲンで任意に置換されている）で任意に置換されている）で任意に置換されている］であるか、あるいは
Ｒ５は、Ｎ、ＳおよびＯから選択される１個、２個もしくは３個のヘテロ原子を含む、４〜１４員の単環式または二環式ヘテロシクリル環系またはヘテロアリール環系であり［この環は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ（ヒドロキシもしくはハロゲンで任意に置換されている）、またはＣ１〜Ｃ６アルキル（ヒドロキシもしくはハロゲンで任意に置換されている）で任意に置換されている］、
あるいは、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合している原子と一緒になってピペリドン環を形成し［この環は、環化したフェニル環を任意に含んでおり、そのような環はいずれも、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシまたはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルで任意に置換されている（これらの置換基の各々は、ハロゲンもしくはヒドロキシで任意に置換されていてもよい）］、
Ｒ６およびＲ７は、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルから独立して選択されるか、
あるいは、Ｒ６およびＲ７は、それらが結合している窒素原子と一緒になって４〜８員の飽和アザシクロアルカン環（ハロゲン、ヒドロキシまたはＣ１〜Ｃ６アルキルで任意に置換されている）を形成し、
Ｘは、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｎ（ｎは０、１もしくは２である）、または
【０００８】
【化２】
2014520793.tif 000003
（ｑは２もしくは３である）であり、Ｒ１０は存在しない、
あるいは、ＸはＣＨまたはＮであり、Ｒ１０は、水素、ヒドロキシ、−ＮＲ６Ｒ７、−ＣＯ−Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）ｐ−Ｒ１２（ｐは１もしくは２である）であり、
Ｒ１１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル（ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、カルボキシもしくはＣ１〜Ｃ６アルコキシカルボニルオキシで任意に置換されている）、またはＮＲ６Ｒ７であり、
Ｒ１２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＮＲ６Ｒ７である。
【０００９】
別の実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩であって、Ｒ１は水素、メチルまたはヒドロキシメチルであり；Ｒ２およびＲ３は、独立して水素またはフルオロであり；Ｒ４は水素であり；Ｒ５はフェニル［ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル（ハロゲンもしくはヒドロキシで任意に置換されている）、またはＣ３〜Ｃ６シクロアルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、もしくはＣ１〜Ｃ６アルキル（ハロゲンで任意に置換されている）で任意に置換されている）］であり；Ｘは、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｎ（ｎは０、１もしくは２である）、または
【００１０】
【化３】
2014520793.tif 000004
（ｑは２もしくは３である）であり、Ｒ１０は存在せず；
残りの可変基（variable）は上記で定義した通りである、
上記化合物または薬学的に許容されるその塩を提供する。
【００１１】
別の実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩であって、Ｒ１は水素、メチルまたはヒドロキシメチルであり；Ｒ２およびＲ３は、独立して水素またはフルオロであり；Ｒ４はＲ５と一緒になって、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン［Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルまたはＣ１〜Ｃ６アルキル（ヒドロキシで任意に置換されている）で任意に置換されている］であり；Ｘは、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｎ（ｎは０、１もしくは２である）、または
【００１２】
【化４】
2014520793.tif 000005
（ｑは２もしくは３である）であり、Ｒ１０は存在せず；残りの可変基は上記で定義した通りである、上記化合物または薬学的に許容されるその塩を提供する。
【００１３】
別の実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩であって、Ｒ１は水素、メチルまたはヒドロキシメチルであり；Ｒ２およびＲ３は、独立して水素またはフルオロであり；Ｒ４は水素であり；Ｒ５はフェニル［ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル（ハロゲンもしくはヒドロキシで任意に置換されている）、またはＣ３〜Ｃ６シクロアルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、もしくはＣ１〜Ｃ６アルキル（ハロゲンで任意に置換されている）で任意に置換されている）］であり；ＸはＯを表し、Ｒ１０は存在しないか、またはＸはＮを表し、Ｒ１０は水素もしくは−ＣＯ−Ｒ１１であり；残りの可変基は上記で定義した通りである、上記化合物または薬学的に許容されるその塩を提供する。
【００１４】
別の実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩であって、Ｒ１は水素、メチルまたはヒドロキシメチルであり；Ｒ２およびＲ３は、独立して水素またはフルオロであり；Ｒ４は水素であり；Ｒ５はフェニル［Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル（ハロゲンもしくはヒドロキシで任意に置換されている）、またはＣ３〜Ｃ６シクロアルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、もしくはＣ１〜Ｃ６アルキル（ハロゲンで任意に置換されている）で任意に置換されている）］であり；ＸはＮを表し、Ｒ１０は水素または−ＣＯ−Ｒ１１であり；Ｒ１１はＮＲ６Ｒ７を表し（Ｒ６およびＲ７は、独立して水素またはメチルである）；残りの可変基は上記で定義した通りである、上記化合物または薬学的に許容されるその塩を提供する。
【００１５】
別の実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩であって、Ｒ１は水素、メチルまたはヒドロキシメチルであり；Ｒ２およびＲ３は独立して水素またはフルオロであり；Ｒ４は水素であり；Ｒ５はＣ１〜Ｃ６アルコキシで任意に置換されているアゼチジンであり；ＸはＮを表し、Ｒ１０は水素または−ＣＯ−Ｒ１１であり；残りの可変基は上記で定義した通りである、上記化合物または薬学的に許容されるその塩を提供する。
【００１６】
別の実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩であって、Ｒ１は水素、メチルまたはヒドロキシメチルであり；Ｒ２およびＲ３は独立して水素またはフルオロであり；Ｒ４はＲ５と一緒になって、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン［Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルまたはＣ１〜Ｃ６アルキル（ヒドロキシで任意に置換されている）で任意に置換されている］であり；ＸはＮを表し、Ｒ１０は水素または−ＣＯ−Ｒ１１であり；残りの可変基は上記で定義した通りである、上記化合物または薬学的に許容されるその塩を提供する。
【００１７】
別の実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩であって、Ｒ１は水素、メチルまたはヒドロキシメチルであり；Ｒ２およびＲ３は独立して水素またはフルオロであり；Ｒ４はＲ５と一緒になって、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン［前記イソキノリン環の６位において、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルまたはＣ１〜Ｃ６アルキル（ヒドロキシで任意に置換されている）で置換されている］であり；ＸはＮを表し、Ｒ１０は水素または−ＣＯ−Ｒ１１であり；残りの可変基は上記で定義した通りである、上記化合物または薬学的に許容されるその塩を提供する。
【００１８】
別の実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩であって、Ｒ１は水素、メチルまたはヒドロキシメチルであり；Ｒ２およびＲ３は独立して水素またはフルオロであり；Ｒ４は水素であり；Ｒ５はＣ１〜Ｃ６アルコキシで任意に置換されているアゼチジンであり；ＸはＯを表し；残りの可変基は上記で定義した通りである、上記化合物または薬学的に許容されるその塩を提供する。
【００１９】
別の実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩であって、Ｒ１は水素、メチルまたはヒドロキシメチルであり；Ｒ２およびＲ３は独立して水素またはフルオロであり；Ｒ４はＲ５と一緒になって、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン［Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルまたはＣ１〜Ｃ６アルキル（ヒドロキシで任意に置換されている）で任意に置換されている］であり；ＸはＯを表し；残りの可変基は上記で定義した通りである、上記化合物または薬学的に許容されるその塩を提供する。
【００２０】
別の実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩であって、Ｒ１は水素、メチルまたはヒドロキシメチルであり；Ｒ２およびＲ３は独立して水素またはフルオロであり；Ｒ４はＲ５と一緒になって、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン［前記イソキノリン環の６位において、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルまたはＣ１〜Ｃ６アルキル（ヒドロキシで任意に置換されている）で置換されている］であり；ＸはＯを表し；残りの可変基は上記で定義した通りである、上記化合物または薬学的に許容されるその塩を提供する。
【００２１】
別の実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩であって、Ｒ１は水素、メチルまたはヒドロキシメチルであり；Ｒ２およびＲ３は互いに独立して、水素およびハロゲンから選択され；Ｒ４は水素であり；Ｒ５はフェニル［ハロゲン、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、またはＣ１〜Ｃ６アルキル（ヒドロキシで任意に置換されている）で１箇所以上が置換されている］であり；ＸはＯまたはＳを表し、Ｒ１０は存在していない、上記化合物または薬学的に許容されるその塩を提供する。
【００２２】
別の実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩であって、Ｒ１はメチルまたはヒドロキシメチルであり；Ｒ２およびＲ３は互いに独立して、水素およびハロゲンから選択され；Ｒ４は水素であり；Ｒ５はフェニル［ハロゲン、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、またはＣ１〜Ｃ６アルキル（ヒドロキシで任意に置換されている）で１箇所以上が置換されている］であり；ＸはＮを表し、Ｒ１０は水素または−ＣＯ−Ｒ１１であり；Ｒ１１はＮＲ６Ｎ７であり；Ｒ６およびＲ７は独立してＣ１〜Ｃ６アルキルから選択される、上記化合物または薬学的に許容されるその塩を提供する。
【００２３】
式（Ｉ）の化合物に関して、以下の重要な点は、本発明のさらなる実施形態を独立して、まとめて、または任意の組合せで、あるいはそれらの任意の部分組合せで表す。
【００２４】
１．Ｒ１は、水素、メチルまたはヒドロキシメチルである。
２．Ｒ１は、メチルまたはヒドロキシメチルである。
３．Ｒ２およびＲ３は、独立して水素またはフルオロである。
４．Ｒ１はメチルまたはヒドロキシメチルであり、Ｒ２およびＲ３は独立して、水素またはフルオロである。
５．Ｒ４は、水素である。
６．Ｒ４はＲ５と一緒になって、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン［Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルまたはＣ１〜Ｃ６アルキル（ヒドロキシで任意に置換されている）で任意に置換されている］である。
７．Ｒ４はＲ５と一緒になって、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オンであり、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン環の６位において、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルまたはＣ１〜Ｃ６アルキル（ヒドロキシで任意に置換されている）で任意に置換されている。
８．Ｒ５は、フェニル［−ＮＲ６Ｒ７、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルケニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルまたはＣ１〜Ｃ６アルキル（ハロゲンもしくはヒドロキシで任意に置換されている）で任意に置換されている］である。
９．Ｒ５は、フェニル［−ＮＲ６Ｒ７、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、またはＣ１〜Ｃ６アルキル（ハロゲンもしくはヒドロキシで任意に置換されている）で置換されている］である。
１０．Ｒ５は、フェニル［ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルまたはＣ１〜Ｃ６アルキル（フルオロもしくはヒドロキシで任意に置換されている）で置換されている］である。
１１．Ｒ５は、Ｎ、ＳおよびＯから選択される１個、２個もしくは３個のヘテロ原子を含む、４員、５員、６員または７員の単環式複素環あるいは７員、８員、９員、１０員、１１員または１２員の二環式複素環であり、環は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ（ヒドロキシもしくはハロゲンで任意に置換されている）、またはＣ１〜Ｃ６アルキル（ヒドロキシもしくはハロゲンで任意に置換されている）で任意に置換されている。
１２．Ｒ５は、Ｎ、ＳおよびＯから選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を含む、４員、５員、６員または７員の単環式複素環であり、環は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ（ヒドロキシもしくはハロゲンで任意に置換されている）、またはＣ１〜Ｃ６アルキル（ヒドロキシもしくはハロゲンで任意に置換されている）で任意に置換されている。
１３．Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシまたはＣ１〜Ｃ６アルキルで置換されているアゼチジンである。
１４．ＸはＯであり、Ｒ１０は存在しないか、またはＸはＮであり、Ｒ１０はＨもしくはＣＯ−Ｒ１１である。
１５．ＸはＯであり、Ｒ１０は存在しないか、またはＸはＮであり、Ｒ１０はＣＯ−Ｒ１１である。
１６．ＸはＯであり、Ｒ１０は存在しない。
１７．ＸはＮであり、Ｒ１０はＣＯ−Ｒ１１である。
１８．Ｒ１１はＮＲ６Ｒ７であり、Ｒ６およびＲ７は、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルから独立して選択される。
１９．Ｒ１１はＮＲ６Ｒ７であり、Ｒ６およびＲ７はＣ１〜Ｃ６アルキルから独立して選択される。
２０．Ｒ１１はＮＲ６Ｒ７であり、Ｒ６およびＲ７はＣ１〜Ｃ３アルキルから独立して選択される。
２１．Ｒ１１はＮＲ６Ｒ７であり、Ｒ６およびＲ７はメチルである。
【００２５】
別の実施形態では、本発明は、医薬として使用するための式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を提供する。
【００２６】
別の実施形態では、本発明は、Ｂｔｋにより媒介される疾患または障害の治療に使用するための式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を提供する。
【００２７】
別の実施形態では、本発明は、
４−（４−｛５−フルオロ−３−［４−（１−フルオロ−シクロプロピル）−ベンゾイルアミノ］−２−メチル−フェニル｝−７Ｈ−ピロロ［２’３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ジメチルアミド、
４−（４−｛３−［（３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボニル）−アミノ］−５−フルオロ−２−メチル−フェニル｝−７Ｈ−ピロロ［２’３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ジメチルアミド、
４−（４−｛５−フルオロ−２−メチル−３−［（５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−７Ｈ−ピロロ［２’３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ジメチルアミド、
４−（４−｛５−フルオロ−３−［４−イソプロピル−メチル−アミノ）−ベンゾイルアミノ］−２−メチル−フェニル｝−７Ｈ−ピロロ［２’３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ジメチルアミド、
３−メチル−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸｛３−［６−（１−ジメチルカルバモイル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−５−フルオロ−２−メチル−フェニル｝−アミド、
４−（４−｛５−フルオロ−３−［４−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−ベンゾイルアミノ］−２−メチル−フェニル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ジメチルアミド、
４−｛４−［５−フルオロ−２−メチル−３−（４−ピペリジン−１−イル−ベンゾイルアミノ）−フェニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ジメチルアミド、
４−｛４−［５−フルオロ−３−（イソプロペニル−ベンゾイルアミノ）−２−メチル−フェニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ジメチルアミド、
４−（４−｛５−フルオロ−２−メチル−３−［４−（１−トリフルオロメチル−シクロプロピル）−ベンゾイルアミノ］−フェニル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ジメチルアミド、
４−｛４−［５−フルオロ−３−（４−イソプロポキシ−ベンゾイルアミノ）−２−メチル−フェニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ジメチルアミド、
４−（４−｛５−フルオロ−３−［４−ペンタフルオロチオ−ベンゾイルアミノ］−２−メチル−フェニル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ジメチルアミド、
４−（４−｛５−フルオロ−３−［４−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−ベンゾイルアミノ］−２−メチル−フェニル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ジメチルアミド、
４−（４−｛５−フルオロ−３−［４−（１−メトキシ−１−メチル−エチル）−ベンゾイルアミノ］−２−メチル−フェニル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ジメチルアミド、
１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸｛３−［６−（１−ジメチル−カルバモイル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−５−フルオロ−２−メチル−フェニル｝−アミド、
４−｛４−［３−（４−ジメチルアミノ−ベンゾイルアミノ）−５−フルオロ−２−メチル−フェニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ジメチルアミド、
４−（４−｛３−［２−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−ベンゾイルアミノ］−２−ヒドロキシメチル−フェニル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ジメチルアミド、
４−｛４−［３−（４−シクロプロピル−ベンゾイルアミノ）−２−ヒドロキシメチル−フェニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ジメチルアミド、
４−（４−｛５−フルオロ−２−メチル−３−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−ベンゾイルアミノ］−フェニル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ジメチルアミド、
４−｛４−［３−（４−アセチル−ベンゾイルアミノ）−５−フルオロ−２−メチル−フェニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ジメチルアミド、
４−｛４−［３−（４−シクロプロピル−ベンゾイルアミノ）−４−フルオロ−フェニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ジメチルアミド、
４−（４−｛４−フルオロ−３−［４−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−ベンゾイルアミノ］−フェニル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ジメチルアミド、
Ｎ−｛３−［６−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−５−フルオロ−２−メチル−フェニル｝−２−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−ベンズアミド、
Ｎ−｛３−［６−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−ヒドロキシメチル−フェニル｝−２−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−ベンズアミド、
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−｛３−［６−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−５−フルオロ−２−メチル−フェニル｝−ベンズアミド、
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−｛５−フルオロ−２−メチル−３−［６−（３，６−ジヒドロ−１−オキシド−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−フェニル｝−ベンズアミド、
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−｛３−［６−（３，６−ジヒドロ−１，１−ジオキシド−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−５−フルオロ−２−メチル−フェニル｝−ベンズアミド、
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−｛３−［６−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−７−エン−８−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−５−フルオロ−２−メチル−フェニル｝−ベンズアミド、
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−｛５−フルオロ−３−［６−（４−ヒドロキシ−シクロヘキサ−１−エニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−メチル−フェニル｝−ベンズアミド、
４−｛４−［３−（４−シクロプロピル−ベンゾイルアミノ）−５−フルオロ−２−メチル−フェニル］−７Ｈ−ピロロ［２’３−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ジメチルアミド、
４−シクロプロピル−Ｎ−（５−フルオロ−２−メチル−３−｛６−［１−（ピロリジン−１−カルボニル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−ベンズアミド、
酢酸２−（４−｛４−［３−（４−シクロプロピル−ベンゾイルアミノ）−５−フルオロ−２−メチル−フェニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−２−オキソ−エチルエステル、
４−シクロプロピル−Ｎ−（５−フルオロ−３−｛６−［１−（２−ヒドロキシ−アクチル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−２−メチル−フェニル）ベンズアミド、
Ｎ−（３−｛６−［１−（２−シアノ−アセチル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−５−フルオロ−２−メチル−フェニル）−４−シクロプロピル−ベンズアミド、
Ｎ−（５−フルオロ−２−メチル−３−｛６−［１−（ピロリジン−１−カルボニル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−４−（ペンタフルオロ−スルファニル）−ベンズアミド、
酢酸２−［４−（４−｛５−フルオロ−２−メチル−３−［４−（ペンタフルオロ−スルファニル）−ベンゾイルアミノ］−フェニル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−２−オキソ−エチルエステル、
Ｎ−（５−フルオロ−３−｛６−［１−（２−ヒドロキシ−アセチル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−２−メチル−フェニル）−４−（ペンタフルオロ−スルファニル）−ベンズアミド、
４−｛４−［３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンゾイルアミノ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシメチル）−フェニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（３−｛６−［１−（２−フルオロ−アセチル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−２−ヒドロキシメチル−フェニル）−ベンズアミド、
４−（４−｛５−フルオロ−３−［２−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−ベンゾイルアミノ］−２−メチル−フェニル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ジメチルアミド、
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−｛５−フルオロ−２−メチル−３−［６−（１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−フェニル｝−ベンズアミド、
４−｛４−［３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンゾイルアミノ）−５−フルオロ−２−メチル−フェニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ジメチルアミド、
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−｛５−フルオロ−３−［６−（１−メタンスルホニル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−メチル−フェニル｝−ベンズアミド、
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−｛３−［６−（１−ジメチルスルファモイル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−５−フルオロ−２−メチル−フェニル｝−ベンズアミド、
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−｛３−［６−（１−メタンスルホニル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−メチル−フェニル｝−ベンズアミド、
４−｛４−［３−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−１−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−２−ヒドロキシメチル−フェニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ジメチルアミド、
４−｛４−［３−（６−シクロプロピル−１−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−２−ヒドロキシメチル−フェニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ジメチルアミド、
４−（４−｛２−ヒドロキシメチル−３−［６−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−１−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−フェニル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ジメチルアミド、
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−｛３−［６−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−ヒドロキシメチル−フェニル｝−ベンズアミド、
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−｛３−［６−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−５−フルオロ−２−メチル−フェニル｝−ベンズアミド、
Ｎ−｛３−［６−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−５−フルオロ−２−メチル−フェニル｝−４−ジメチルアミノ−ベンズアミド、
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−｛３−［６−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−メチル−フェニル｝−ベンズアミド、
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−｛２−メチル−３−［６−（３，６−ジヒドロ−１−オキシド−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−フェニル｝−ベンズアミド、
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−｛３−［６−（３，６−ジヒドロ−１，１−ジオキシド−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−メチル−フェニル｝−ベンズアミド、
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−｛３−［６−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−７−エン−８−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−ヒドロキシメチル−フェニル｝−ベンズアミド、
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−｛３−［６−（４−ヒドロキシ−シクロヘキサ−１−エニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−ヒドロキシメチル−フェニル｝−ベンズアミド、
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−｛３−［６−（４−ジメチルアミノ−シクロヘキサ−１−エニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−ヒドロキシメチル−フェニル｝−ベンズアミド、
４−（４−｛３−［（３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−アゼチジン−１−カルボニル）−アミノ］−５−フルオロ−２−メチル−フェニル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ジメチルアミド、
４−（４−｛５−フルオロ−３−［（３−イソプロポキシ−アゼチジン−１−カルボニル）−アミノ］−２−メチル−フェニル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ジメチルアミド、
５−フルオロ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸｛３−［６−（１−ジメチルカルバモイル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−５−フルオロ−２−メチル−フェニル｝−アミド、
４−［４−（５−フルオロ−２−メチル−３−｛［３−（２，２，２−トリフルオロ−１−トリフルオロメチル−エトキシ）−アゼチジン−１−カルボニル］−アミノ｝−フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ジメチルアミド、
３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−アゼチジン−１−カルボン酸｛３−［６−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−５−フルオロ−２−メチル−フェニル｝−アミド、
４−（４−｛３−［（３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−アゼチジン−１−カルボニル）−アミノ］−４−フルオロ−フェニル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ジメチルアミド、
４−（４−｛３−［（３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−アゼチジン−１−カルボニル）−アミノ］−４−フルオロ−２−メチル−フェニル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ジメチルアミド、
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−｛３−［６−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−メチル−フェニル｝−ベンズアミド、
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−｛３−［６−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−７−エン−８−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−メチル−フェニル｝−ベンズアミド、
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−｛３−［６−（４−ヒドロキシ−シクロヘキサ−１−エニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−メチル−フェニル｝−ベンズアミド、および
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−｛３−［６−（４−ジメチルアミノ−シクロヘキサ−１−エニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−メチル−フェニル｝−ベンズアミド
から選択される、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を提供する。
【００２８】
本明細書で使用する場合、用語「アルキル」は、最大２０個の炭素原子を有する、完全に飽和している分岐または非分岐の炭化水素部位を指す。特に提示されない限り、アルキルは、１〜１６個の炭素原子、１〜１０個の炭素原子、１〜７個の炭素原子、または１〜４個の炭素原子を有する炭化水素部位を指す。アルキルの代表例には、以下に限定されないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、３−メチルヘキシル、２，２−ジメチルペンチル、２，３−ジメチルペンチル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシルなどが含まれる。
【００２９】
本明細書で使用する場合、用語「アルケニル」は、２〜２０個の炭素原子を有する、不飽和の分岐または非分岐の炭化水素部位を指す。アルケニルは２〜２０個の炭素原子を含む。特に提示されない限り、アルケニルは、２〜１６個の炭素原子、２〜１０個の炭素原子、２〜７個の炭素原子、または２〜４個の炭素原子を有する部位を指す。アルケニルの代表例には、以下に限定されないが、エテニル、ｎ−プロペニル、イソ−プロペニル、ｎ−ブテニル、ｓｅｃ−ブテニル、イソ−ブテニル、ｔｅｒｔ−ブテニル、ｎ−ペンテニル、イソペンテニル、ネオペンテニル、ｎ−ヘキセニル、３−メチルヘキセニル、２，２−ジメチルペンテニル、２，３−ジメチルペンテニル、ｎ−ヘプテニル、ｎ−オクテニル、ｎ−ノネニル、ｎ−デセニルなどが含まれる。
【００３０】
本明細書で使用する場合、用語「アルコキシ」は、アルキル−Ｏ−を指し、アルキルは本明細書の上記で定義されている。アルコキシの代表例には、以下に限定されないが、メトキシ、エトキシル、プロポキシ、２−プロポキシ、ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、シクロプロピルオキシ−、シクロヘキシルオキシ−などが含まれる。通常、アルコキシ基は、約１〜７個、より好ましくは約１〜４個の炭素を有する。
【００３１】
本明細書で使用する場合、用語「シクロアルキル」は、飽和または不飽和の３〜１２個の炭素原子の単環式、二環式、または三環式の炭化水素基を指す。特に提示されない限り、シクロアルキルは、３〜９個の環炭素原子または３〜７個の環炭素原子を有する、環式炭化水素基を指す。例示的な単環式炭化水素基には、以下に限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシルおよびシクロヘキセニルなどが含まれる。例示的な二環式炭化水素基には、ボルニル（bornyl）、インジル（indyl）、ヘキサヒドロインジル、テトラヒドロナフチル、デカヒドロナフチル、ビシクロ［２．１．１］ヘキシル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプテニル、６，６−ジメチルビシクロ［３．１．１］ヘプチル、２，６，６−トリメチルビシクロ［３．１．１］ヘプチル、ビシクロ［２．２．２］オクチルなどが含まれる。例示的な三環式炭化水素基は、アダマンチルなどが含まれる。
【００３２】
本明細書で使用する場合、用語「アザシクロアルカン」は、「シクロアルキル」について定義した、３〜１２個の炭素原子からなる、飽和または不飽和の単環式、二環式または三環式炭化水素基を指し、炭素原子の１個が窒素原子により置き換えられている。特に提示されない限り、アザシクロアルキルは、２〜９個の環炭素原子と１個の窒素原子、または２〜７個の環炭素原子と１個の窒素原子を有する、環式アザ炭化水素基を指す。例示的な単環式アザ炭化水素基には、以下に限定されないが、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼパニル、ジヒドロアゼピニルなどが含まれる。
【００３３】
本明細書で使用する場合、用語「ハロゲン」または「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードを指す。
【００３４】
本明細書で使用する場合、用語「複素環式」、「ヘテロシクリル」または「複素環」は、飽和または不飽和の非芳香環またはその環系を指すことができ、例えば、その環系とは、４員、５員、６員もしくは７員の単環式環系、７員、８員、９員、１０員、１１員もしくは１２員の二環式環系、または１０員、１１員、１２員、１３員、１４員もしくは１５員の三環式環系のことであり、Ｏ、ＳおよびＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有しており、ＮおよびＳはまた、様々な酸化状態に任意に酸化されていてもよい。複素環式基は、ヘテロ原子または炭素原子において結合され得る。ヘテロシクリルは、縮合環または架橋環およびスピロ環を含むことができる。複素環の例には、アゼチジン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジヒドロフラン、１，４−ジオキサン、モルホリン、１，４−ジチアン、ピペラジン、ピペリジン、１，３−ジオキソラン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ピロリン、ピロリジン、テトラヒドロピラン、ジヒドロピラン、オキサチオラン、ジチオラン、１，３−ジオキサン、１，３−ジチアン、オキサチアン、チオモルホリンなどが含まれる。
【００３５】
本明細書で使用する場合、用語「アリールオキシ」は、−Ｏ−アリールと−Ｏ−ヘテロアリールの両方を指し、アリールおよびヘテロアリールは、本明細書で定義されている。
【００３６】
本明細書で使用する場合、用語「ヘテロアリール」は、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１〜８個のヘテロ原子を有する、５〜１４員の単環式もしくは二環式または三環式芳香族環系を指す。通常、ヘテロアリールは、５〜１０員の環系（例えば、５〜７員の単環、または８〜１０員の二環）、または５〜７員の環系である。典型的なヘテロアリール基には、２−または３−チエニル、２−または３−フリル、２−または３−ピロリル、２−、４−または５−イミダゾリル、３−、４−または５−ピラゾリル、２−、４−または５−チアゾリル、３−、４−または５−イソチアゾリル、２−、４−または５−オキサゾリル、３−、４−または５−イソオキサゾリル、３−または５−１，２，４−トリアゾリル、４−または５−１，２，３−トリアゾリル、テトラゾリル、２−、３−または４−ピリジル、３−または４−ピリダジニル、３−、４−または５−ピラジニル、２−ピラジニル、および２−、４−または５−ピリミジニルが含まれる。
【００３７】
用語「ヘテロアリール」はまた、複素芳香族環が、１つ以上のアリール環、脂環式環、またはヘテロシクリル環に縮合している基を指し、結合基または結合場所は、この複素環上にある。非限定例には、１−、２−、３−、５−、６−、７−または８−インドリジニル、１−、３−、４−、５−、６−または７−イソインドリル、２−、３−、４−、５−、６−または７−インドリル、２−、３−、４−、５−、６−または７−インダゾリル、２−、４−、５−、６−、７−または８−プリニル、１−、２−、３−、４−、６−、７−、８−または９−キノリジニル、２−、３−、４−、５−、６−、７−または８−キノリイル、１−、３−、４−、５−、６−、７−または８−イソキノリイル、１−、４−、５−、６−、７−または８−フタラジニル、２−、３−、４−、５−または６−ナフチリジニル、２−、３−、５−、６−、７−または８−キナゾリニル、３−、４−、５−、６−、７−または８−シンノリニル、２−、４−、６−または７−プテリジニル、１−、２−、３−、４−、５−、６−、７−または８−４ａＨカルバゾリル、１−、２−、３−、４−、５−、６−、７−または８−カルブザオリル、１−、３−、４−、５−、６−、７−、８−または９−カルボリニル、１−、２−、３−、４−、６−、７−、８−、９−または１０−フェナントリジニル、１−、２−、３−、４−、５−、６−、７−、８−または９−アクリジニル、１−、２−、４−、５−、６−、７−、８−または９−ペリミジニル、２−、３−、４−、５−、６−、８−、９−または１０−フェナトロリニル、１−、２−、３−、４−、６−、７−、８−または９−フェナジニル、１−、２−、３−、４−、６−、７−、８−、９−または１０−フェノチアジニル、１−、２−、３−、４−、６−、７−、８−、９−または１０−フェノキサジニル、２−、３−、４−、５−、６−またはｌ−、３−、４−、５−、６−、７−、８−、９−または１０−ベンゾイソキノリニル、２−、３−、４−またはチエノ［２，３−ｂ］フラニル、２−、３−、５−、６−、７−、８−、９−、１０−または１１−７Ｈ−ピラジノ［２，３−ｃ］カルバゾリル、２−、３−、５−、６−または７−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］−ピラニル、２−、３−、４−、５−、７−または８−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］−ｏ−オキサジニル、１−、３−または５−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］−オキサゾリル、２−、４−または５４Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］チアゾリル、３−、５−または８−ピラジノ［２，３−ｄ］ピリダジニル、２−、３−、５−または６−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、１−、３−、６−、７−、８−または９−フロ［３，４−ｃ］シンノリニル、１−、２−、３−、４−、５−、６−、８−、９−、１０または１１−４Ｈ−ピリド［２，３−ｃ］カルバゾリル、２−、３−、６−または７−イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジニル、７−ベンゾ［ｂ］チエニル、２−、４−、５−、６−または７−ベンゾオキサゾリル、２−、４−、５−、６−または７−ベンゾイミダゾリル、２−、４−、４−、５−、６−または７−ベンゾチアゾリル、１−、２−、４−、５−、６−、７−、８−または９−ベンゾオキサピニル、２−、４−、５−、６−、７−または８−ベンゾオキサジニル、１−、２−、３−、５−、６−、７−、８−、９−、１０−または１１−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［２］ベンゾアザピニルが含まれる。典型的な縮合ヘテロアリール基には、以下に限定されないが、２−、３−、４−、５−、６−、７−または８−キノリニル、１−、３−、４−、５−、６−、７−または８−イソキノリニル、２−、３−、４−、５−、６−または７−インドリル、２−、３−、４−、５−、６−または７−ベンゾ［ｂ］チエニル、２−、４−、５−、６−または７−ベンゾオキサゾリル、２−、４−、５−、６−または７−ベンゾイミダゾリル、および２−、４−、５−、６−または７−ベンゾチアゾリルが含まれる。
【００３８】
本明細書で使用する場合、用語「塩（単数）」または「塩（複数）」は、本発明の化合物の酸付加塩または塩基付加塩を指す。「塩」には、特に「薬学的に許容される塩」が含まれる。用語「薬学的に許容される塩」は、本発明の化合物の生物的有効性および特性を保持しており、生物的または別の面で望ましくないものが通常ない塩を指す。多くの場合、本発明の化合物は、アミノ基および／またはカルボキシル基、またはそれらに類似した基の存在によって、酸性塩および／または塩基性塩を形成することができる。
【００３９】
薬学的に許容される酸付加塩は、無機酸および有機酸と共に形成することができ、例えば、酢酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、臭化物塩／臭化水素酸塩、重炭酸塩／炭酸塩、重硫酸塩／硫酸塩、カンファースルホン酸塩、塩化物塩／塩酸塩、クロロテオフィリン酸塩（chlortheophyllonate）、クエン酸塩、エタンジスルホン酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、馬尿酸塩、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物塩、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナフトエ酸塩、ナプシル酸塩（napsylate）、ニコチン酸塩、硝酸塩、オクタデカン酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸水素塩／リン酸二水素塩、ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、スルホサリチル酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩およびトリフルオロ酢酸塩である。
【００４０】
塩を誘導することができる無機酸には、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などが含まれる。
【００４１】
塩を誘導することができる有機酸には、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、スルホサリチル酸などが含まれる。薬学的に許容される塩基付加塩は、無機塩基および有機塩基と共に形成することができる。
【００４２】
塩を誘導することができる無機塩基には、例えば、アンモニウム塩、および周期表のＩ〜ＸＩＩの列からの金属の塩が含まれる。ある種の実施形態では、塩は、ナトリウム、カリウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、銀、亜鉛および銅から誘導される。特に適切な塩には、アンモニウム、カリウム、ナトリウム、カルシウムおよびマグネシウムの塩が含まれる。
【００４３】
塩を誘導することができる有機塩基には、例えば、一級、二級および三級アミン、天然由来の置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、塩基性イオン交換樹脂などが含まれる。ある種の有機アミンには、イソプロピルアミン、ベンザチン、コリネート（cholinate）、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、リシン、メグルミン、ピペラジンおよびトロメタミンが含まれる。
【００４４】
本発明の薬学的に許容される塩は、塩基性部位または酸性部位から、従来的な化学方法により合成することができる。一般的に、こうした塩は、これらの化合物の遊離酸体と化学量論量の適切な塩基（Ｎａ、Ｃａ、ＭｇまたはＫの水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩など）とを反応させることにより、またはこれらの化合物の遊離塩基体と化学量論量の適切な酸とを反応させることにより調製することができる。こうした反応は、通常、水中もしくは有機溶媒中、または前記２種の混合物中で行われる。一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールまたはアセトニトリルのような非水性媒体の使用が、実用的な場合に望ましい。さらなる適切な塩の一覧は、例えば「Remington's Pharmaceutical Sciences」、第20版、Mack Publishing Company、Easton、Pa. (1985年)、ならびにStahlおよびWermuthによる「Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use」（Wiley-VCH、Weinheim、ドイツ、2002年）において見出すことができる。
【００４５】
本明細書において与えられている任意の式は、本化合物の非標識形態および同位体標識形態を表すものと意図されている。同位体標識化合物は、１個以上の原子が選択された原子量または質量数を有する原子により置き換えられていることを除いて、本明細書において与えられている式によって図示されている構造を有する。本発明の化合物に取り入れることができる同位元素の例には、それぞれ、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｆ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、３６Ｃｌ、１２５Ｉなどの、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素の同位元素が含まれる。本発明には、本明細書において定義した様々な同位体標識化合物、例えば、３Ｈおよび１４Ｃなどの放射性同位元素、または２Ｈおよび１３Ｃなどの非放射性同位元素がその中に存在しているものが含まれる。こうした同位体標識化合物は、薬物または基質の組織分布アッセイを含めた、代謝研究（１４Ｃによる）、応答速度研究（例えば、２Ｈまたは３Ｈによる）、あるいは陽電子放射断層撮影法（ＰＥＴ）もしくは単一光子放射型コンピューター断層撮影（ＳＰＥＣＴ）などの検出またはイメージング技法において、あるいは患者の放射線治療において有用である。特に、１８Ｆまたは標識化合物は、ＰＥＴもしくはＳＰＥＣＴの研究にとって特に望ましいものとなり得る。式（Ｉ）の同位体標識化合物は、一般に、当業者に公知の従来の技法によって、または以前に使用された非標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を使用する、添付の実施例および調製例において記載した技法と類似した方法により調製することができる。
【００４６】
さらに、より重い同位元素、特に、重水素（すなわち、２ＨまたはＤ）による置換は、より大きな代謝安定性、例えば、インビボ半減期の増大、もしくは必要投与量の低減、または治療指数における改善に起因する、ある種の治療上の利点をもたらすことがある。本文脈における重水素は、化学式（Ｉ）の化合物の置換基と見なされることが理解される。こうしたより重い同位元素、具体的には重水素の濃度は、同位体の濃縮係数によって定義することができる。本明細書で使用する「同位体濃縮係数」という用語は、指定される同位元素の、同位体存在量と天然存在量との比を意味する。本発明の化合物中の置換基が重水素を意味する場合、こうした化合物は、指定した重水素原子それぞれについて、少なくとも３５００（各指定重水素原子において、５２．５％の重水素取込み）、少なくとも４０００（６０％の重水素取込み）、少なくとも４５００（６７．５％の重水素取込み）、少なくとも５０００（７５％の重水素取込み）、少なくとも５５００（８２．５％の重水素取込み）、少なくとも６０００（９０％の重水素取込み）、少なくとも６３３３．３（９５％の重水素取込み）、少なくとも６４６６．７（９７％の重水素取込み）、少なくとも６６００（９９％の重水素取込み）、または少なくとも６６３３．３（９９．５％の重水素取込み）の同位元素濃縮係数を有する。
【００４７】
本発明による、薬学的に許容される溶媒和物には、結晶化の溶媒が同位体置換され得るもの、例えばＤ２Ｏ、ｄ６−アセトン、ｄ６−ＤＭＳＯが含まれる。
【００４８】
本発明の化合物、すなわち、水素結合に対する供与体および／または受容体として作用することができる基を含有している式（Ｉ）の化合物は、適切な共結晶形成剤（co-crystal former）と共に共結晶を形成することができる。これらの共結晶は、公知の共結晶形成手順によって式（Ｉ）の化合物から調製することができる。こうした手順には、粉砕、加熱、共昇華、共融解、または結晶化条件下における溶液中での式（Ｉ）の化合物と共結晶形成剤との接触、および、こうして形成した共結晶の単離が含まれる。適切な共結晶形成剤は、ＷＯ２００４／０７８１６３において記載されているものが含まれる。したがって、本発明は、式（Ｉ）の化合物を含む共結晶をさらに提供する。
【００４９】
本明細書で使用する場合、用語「薬学的に許容される担体」には、当業者に公知と思われる、任意およびすべての溶媒、分散媒体、被覆剤、界面活性剤、酸化防止剤、保存剤（例えば、抗菌剤、抗真菌剤）、等張剤、吸収遅延剤、塩、保存剤、薬物安定剤、結合剤、賦形剤、崩壊剤、滑沢剤、甘味剤、風味剤、色素など、およびそれらの組合せが含まれる（例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences、第18版、Mack Printing Company、1990年、1289〜1329頁を参照されたい）。任意の慣用的な担体が活性成分と相溶性ではない場合を除き、治療用組成物または医薬組成物におけるその使用が意図される。
【００５０】
本発明の化合物の「治療有効量」という用語は、対象の生物的または医学的応答、例えば酵素もしくはタンパク質の活性の低下または阻害、あるいは症状の寛解、状態の緩和、疾患の進行の鈍化（slow）もしくは遅延あるいは予防などを引き出すことになる、本発明の化合物の量のことを指す。非限定的な一実施形態では、用語「治療有効量」は、対象に投与された場合、（１）（ｉ）Ｂｔｋにより媒介される、もしくは（ｉｉ）Ｂｔｋ活性に関連する、または（ｉｉｉ）Ｂｔｋの（正常または異常な）活性を特徴とする、状態もしくは障害または疾患を、少なくとも一部、緩和する、阻止する、予防するおよび／または寛解させるか、あるいは（２）Ｂｔｋの活性を低下させるまたは阻害するか、あるいは（３）Ｂｔｋの発現を低減するまたは阻害するのに有効である、本発明の化合物の量を指す。別の非限定的な実施形態では、用語「治療有効量」は、細胞もしくは組織または非細胞性生物物質、あるいは培地に投与した場合、Ｂｔｋの活性を少なくとも一部低下させるまたは阻害する、あるいはＢｔｋの発現を部分的もしくは完全に低減するまたは阻害するのに有効な本発明の化合物の量を指す。
【００５１】
本明細書で使用する場合、用語「対象」は動物を指す。通常、動物は哺乳動物である。対象は、例えば、霊長類（例えば、ヒト、男性または女性）、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウス、魚、鳥なども指す。ある種の実施形態では、対象は霊長類である。さらに別の実施形態では、対象はヒトである。
【００５２】
本明細書で使用する場合、用語「阻害する（inhibit）」、「阻害（inhibition）」、または「阻害すること（inhibiting）」は、所与の状態、症状もしくは障害または疾患の軽減または抑制、あるいは生物活性または過程のベースライン活性の著しい低下を指す。
【００５３】
本明細書で使用する場合、任意の疾患または障害を「治療する（treat）」、「治療すること（treating）」またはそれらの「治療（treatment）」という用語は、一実施形態では、疾患または障害を寛解させる（すなわち、疾患またはその少なくとも１つの臨床症状の発症を遅らせる、阻止するまたは減少させる）ことを指す。別の実施形態では、「治療する」、「治療すること」、または「治療」は、患者により認識することができないものを含めた、少なくとも１つの身体パラメーターの緩和または寛解を指す。さらに別の実施形態では、「治療する」、「治療すること」または「治療」は、疾患または障害を、身体的に（例えば、認識可能な症候の安定化）、生理的に（例えば、身体パラメーターの安定化）、またはそれらの両方のいずれかを調節することを指す。さらに別の実施形態では、「治療する」、「治療すること」または「治療」は、疾患もしくは障害の発生（onset）または発症あるいは進行の予防または遅延を指す。
【００５４】
本明細書で使用する場合、対象がこうした治療から、生物的に、医学的に、またはクォリティーオブライフにおいて利益を享受する場合、こうした対象は、治療を「必要とする」。
【００５５】
本明細書で使用する場合、本発明の文脈において（とりわけ、特許請求の範囲の文脈において）使用される「ａ」、「ａｎ」、「ｔｈｅ」および類似用語は、本明細書において特に指摘がない限り、または明確に文脈と矛盾しない限り、単数および複数の両方に及ぶものと解釈すべきである。
【００５６】
本明細書において記載されるすべての方法は、本明細書中に特に指摘がない限り、または明確に文脈と矛盾しない限り、いかなる適切な順序でも行うことができる。本明細書において提示される任意のおよびあらゆる例、または例示的な言い回し（例えば、「など」）の使用は、特に主張しない限り、単に本発明をよりよく説明することだけが意図されており、本発明の範囲に限定を設けるものではない。
【００５７】
本発明の化合物（複数可）の任意の不斉原子（例えば、炭素など）は、ラセミで、または鏡像異性体が豊富な、例えば、（Ｒ）−、（Ｓ）−もしくは（Ｒ，Ｓ）−立体配置で存在することができる。ある種の実施形態では、各不斉原子は、（Ｒ）−または（Ｓ）−立体配置において、少なくとも５０％の鏡像異性体過剰、少なくとも６０％の鏡像異性体過剰、少なくとも７０％の鏡像異性体過剰、少なくとも８０％の鏡像異性体過剰、少なくとも９０％の鏡像異性体過剰、少なくとも９５％の鏡像異性体過剰、または少なくとも９９％の鏡像異性体過剰を有する。不飽和二重結合を有する原子における置換基は、可能な場合、ｃｉｓ−（Ｚ）−体またはｔｒａｎｓ−（Ｅ）−体で存在することができる。
【００５８】
したがって、本明細書で使用する場合、本発明の化合物は、考えられる異性体、回転異性体、アトロプ異性体、互変異性体、またはそれらの混合物の一形態、例えば、実質的に純粋な幾何（シスまたはトランス）異性体、ジアステレオマー、光学異性体（対掌体）、それらのラセミ体または混合物として存在することができる。
【００５９】
得られた異性体のいかなる混合物も、構成成分の物理化学的差異に基づいて、例えば、クロマトグラフィーおよび／または分別結晶化により、純粋なもしくは実質的に純粋な幾何異性体または光学異性体、ジアステレオマー、ラセミ体に分離することができる。
【００６０】
得られた最終生成物または中間体のいかなるラセミ体も、公知の方法により、例えば、光学活性な酸または塩基により得られる、そのジアステレオマー塩を分割して、その光学活性な酸化合物または塩基化合物を遊離することにより光学対掌体に分割することができる。特に、こうして、塩基性部位を使用して、例えば、光学活性な酸（例えば、酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジ−Ｏ，Ｏ’−ｐ−トルオイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸またはカンファー−１０−スルホン酸）と形成される塩の分別結晶化により本発明の化合物をそれらの光学対掌体に分割することができる。ラセミ生成物は、キラルクロマトグラフィー、例えばキラルな吸着剤を使用する高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって分割することもできる。
【００６１】
さらに、本発明の化合物は、その塩を含め、それらの水和物形態で得ることもでき、またはそれらの結晶化に使用した他の溶媒を含むこともできる。本発明の化合物は、薬学的に許容される溶媒（水を含む）と、本質的にまたは意図的に溶媒和物を形成することができる。したがって、本発明は、溶媒和形態と非溶媒和形態の両方を包含することが意図される。用語「溶媒和物」は、本発明の化合物（その薬学的に許容される塩を含む）と１つ以上の溶媒分子との分子複合体を指す。こうした溶媒分子は、レシピエントに無害（例えば、水、エタノールなど）であることが知られている、製薬技術において一般に使用されるものである。用語「水和物」は、溶媒分子が水である複合体を指す。
【００６２】
本発明の化合物は、その塩、水和物および溶媒和物を含め、本質的にまたは意図的に多形体を形成することができる。
【００６３】
別の態様では、本発明は、本発明の化合物および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。本医薬組成物は、経口投与、非経口投与、および直腸投与などの特定の投与経路向けに製剤化することができる。さらに、本発明の医薬組成物は、固体形態（カプセル剤、錠剤、丸剤、顆粒剤、散剤もしくは坐剤を限定することなく含む）、または液体形態（液剤、懸濁剤もしくは乳剤を限定することなく含む）に作ることができる。本医薬組成物は、滅菌法などの従来の製薬操作に付すことができ、かつ／または慣用的な不活性な希釈剤、滑沢剤、または緩衝剤、ならびに保存剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤および緩衝剤などのアジュバントを含有することができる。
【００６４】
通常、本医薬組成物は、
ａ）希釈剤、例えば、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロースおよび／またはグリシン、
ｂ）滑沢剤、例えば、シリカ、タルク、ステアリン酸、そのマグネシウム塩もしくはカルシウム塩、および／またはポリエチレングリコール、錠剤についてはさらに、
ｃ）結合剤、例えば、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、デンプンペースト、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、および／またはポリビニルピロリドン、望ましい場合、
ｄ）崩壊剤、例えば、デンプン、寒天、アルギン酸もしくはそのナトリウム塩、または発泡性混合物、および／または
ｅ）吸収剤（absorbent）、着色剤、香味剤および甘味剤
と一緒に活性成分を含んでいる、錠剤またはゼラチンカプセル剤である。
【００６５】
錠剤は、当分野で公知の方法に従って、フィルムコートまたは腸溶コートのどちらかがなされてもよい。
【００６６】
経口投与に適当な組成物は、有効量の本発明の化合物を、錠剤、ロゼンジ剤、水性もしくは油性懸濁剤、分散可能な散剤もしくは顆粒剤、エマルション剤、硬もしくは軟カプセル剤、またはシロップ剤もしくはエリキシル剤の形態で含む。経口使用を意図した組成物は、医薬組成物を製造するために当分野で公知の任意の方法に従って調製され、また、こうした組成物は、薬学的に上品で口当たりのよい調製物を提供するよう、甘味剤、香味剤、着色剤および保存剤からなる群から選択される１種以上の作用剤を含有することができる。錠剤は、活性成分を、錠剤の製造に適した無毒の薬学的に許容される賦形剤と混合して含有することができる。これらの賦形剤は、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウムなどの不活性な希釈剤、造粒剤および崩壊剤、例えばとうもろこしデンプンまたはアルギン酸、結合剤、例えばデンプン、ゼラチンまたはアカシア、および滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクである。錠剤は、コーティングされていないか、または胃腸管における崩壊および吸収を遅延させ、それによってより長期間にわたる持続作用をもたらすように、公知技法によってコーティングされる。例えば、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルなどの時間遅延材料を使用することができる。経口使用のための製剤は、活性成分が、不活性な固体希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリンと混合されている硬ゼラチンカプセル剤として、あるいは活性成分が水または油性媒体、例えばピーナッツ油、流動パラフィンもしくはオリーブ油と混合されている軟ゼラチンカプセル剤としても提供され得る。
【００６７】
ある種の注射可能な組成物は、水性等張溶液または懸濁液であり、また、坐剤は脂肪性エマルションまたは懸濁液から有利に調製される。前記組成物は滅菌処理されてもよく、および／または、保存剤、安定剤、湿潤剤もしくは乳化剤、溶解促進剤、浸透圧調整用塩および／または緩衝液などのアジュバントを含んでもよい。さらに、この組成物はまた、他の治療上価値のある物質を含んでもよい。前記組成物はそれぞれ、慣用的な混合法、造粒法またはコーティング法に従って調製され、約０．１〜７５％または約１〜５０％の活性成分を含む。
【００６８】
経皮適用に適切な組成物は、適切な担体と共に有効量の本発明の化合物を含む。経皮送達に適した担体には、宿主の皮膚の通過を助ける薬理学的に許容される、吸収可能な溶媒が含まれる。例えば、経皮デバイスは、裏打ち部材（backing member）、任意に担体と共に化合物を含有する貯蔵部、任意に制御された所定の速度で長期間かけて宿主の皮膚の本化合物を送達するための速度制御障壁物（barrier）、および、皮膚にデバイスを固定するための手段を含む、帯具（bandage）の形態である。
【００６９】
例えば皮膚および眼への局所適用に適した組成物には、水溶液、懸濁液、軟膏、クリーム、ゲル、または、例えばエアゾールなどによって送達するための噴霧可能な製剤が含まれる。こうした局所送達系は、特に、皮膚適用、例えば皮膚がんの治療、例えば日焼け止めクリーム、ローション、スプレーなどにおける予防的使用に適している。したがって、局所送達系は、特に、当分野で周知の化粧用製剤を含む局所使用に適している。こうしたものは、可溶化剤、安定剤、等張性向上剤（tonicity enhancing agent）、緩衝剤および保存剤を含んでもよい。
【００７０】
本明細書で使用する場合、局所適用は、吸入または鼻腔内適用にも関することができる。それらは、好都合なことに、乾燥粉末吸入器から乾燥粉末（単独、混合物として、例えばラクトースとの乾燥ブレンド、または例えばリン脂質との混合成分粒子としてのいずれか）の形態で、あるいは、適切な噴射剤を使用してもしくは使用しないで、加圧容器、ポンプ、スプレー、噴霧器またはネブライザーからエアゾールスプレー提供物の形態で送達することができる。
【００７１】
水がある種の化合物の分解を促進する恐れがあるので、本発明はさらに、活性成分として本発明の化合物を含む無水の医薬組成物および剤形を提供する。
【００７２】
本発明の無水の医薬組成物および剤形は、無水成分または低水分含有成分、および低水分条件または低湿度条件を用いて調製することができる。無水の医薬組成物が調製されて、その無水の性質が維持されるよう保存することができる。したがって、無水組成物は、水への暴露を予防するのが公知の材料を使用して、該組成物が適切な製剤キットに含まれ得るよう包装される。適切な包装の例には、以下に限定されないが、気密密封箔、プラスチック、単位投与量用容器（例えば、バイアル）、ブリスターパック、およびストリップパック（strip pack）が含まれる。
【００７３】
本発明はさらに、活性成分としての本発明の化合物が分解する速度を低下させる、１種以上の作用剤を含む医薬組成物および剤形を提供する。こうした作用剤とは、本明細書では「安定剤」のことを指し、以下に限定されないが、アスコルビン酸、ｐＨ緩衝剤、または塩緩衝剤などの酸化防止剤が含まれる。
【００７４】
遊離形態または塩形態の式Ｉの化合物は、価値のある薬理学的特性、例えば、次のセクションにおいて提示するインビトロおよびインビボ試験により示される、例えばＢｔｋ調節特性を示し、したがって治療に適応される。
【００７５】
本発明の化合物は、自己免疫障害、炎症性疾患、アレルギー性疾患、喘息および慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）などの気道疾患、移植拒絶反応、抗体産生、抗原提示、サイトカイン産生またはリンパ器官形成が異常もしくは望ましくない疾患（関節リウマチ、全身型若年性特発性関節炎（ＳＯＪＩＡ）、痛風、尋常性天疱瘡、特発性血小板減少性紫斑病、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、重症筋無力症、シェーグレン症候群、自己免疫溶血性貧血、抗好中球細胞質抗体（ＡＮＣＡ）関連性脈管炎、クリオグロブリン血症、血栓性血小板減少性紫斑病、慢性自己免疫性じんま疹、アレルギー（アトピー性皮膚炎、接触皮膚炎、アレルギー性鼻炎）、アテローム性動脈硬化症、１型糖尿病、２型糖尿病、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、膵臓炎、糸球体腎炎（glomerolunephritis）、グッドパスチャー症候群、橋本甲状腺炎、グレーヴス病、抗体媒介性移植拒絶反応（ＡＭＲ）、移植片対宿主病、Ｂ細胞媒介性の過急性、急性および慢性の移植拒絶反応を含む）、血栓塞栓性障害、心筋梗塞、狭心症、脳卒中、虚血性障害、肺塞栓症、以下に限定されないが、多発性骨髄腫、白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、リンパ性白血病、骨髄性白血病、非ホジキンリンパ腫、リンパ腫、真性多血球血症、本態性血小板減少症、骨髄様化生症を伴う骨髄硬化症、およびワルデンシュトレーム病を含む造血由来のがんから選択される適応症の治療に有用となり得る。
【００７６】
したがって、さらなる実施形態として、本発明は、治療における式（Ｉ）の化合物またはその塩の使用を提供する。さらなる実施形態では、その治療は、Ｂｔｋの阻害により治療することができる疾患から選択される。別の実施形態では、その疾患は、先に言及した一覧から選択され、好適には、関節リウマチ、全身型発病若年性特発性関節炎（ＳＯＪＩＡ）、尋常性天疱瘡、特発性血小板減少性紫斑病、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、重症筋無力症、シェーグレン症候群、自己免疫溶血性貧血、抗好中球細胞質抗体（ＡＮＣＡ）関連性脈管炎、クリオグロブリン血症、血栓性血小板減少性紫斑病、慢性自己免疫性じんま疹、アトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎、１型糖尿病、２型糖尿病、炎症性腸疾患、クローン病、グッドパスチャー症候群、グレーヴス病、抗体媒介性移植拒絶反応（ＡＭＲ）、Ｂ細胞媒介性の過急性、急性および慢性の移植拒絶反応、多発性骨髄腫、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、リンパ性白血病、骨髄性白血病、非ホジキンリンパ腫、骨髄様化生症を伴う骨髄硬化症、およびワルデンシュトレーム病であり、より好適には、関節リウマチ、全身型発病若年性特発性関節炎（ＳＯＪＩＡ）、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、シェーグレン症候群、慢性自己免疫性じんま疹、アトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎、１型糖尿病、２型糖尿病、炎症性腸疾患、多発性骨髄腫、非ホジキンリンパ腫である。
【００７７】
別の実施形態では、本発明は、治療上許容可能な量の式（Ｉ）の化合物またはその塩を投与することを含む、Ｂｔｋキナーゼの阻害により治療される疾患の治療方法を提供する。さらなる実施形態では、その疾患は、先に言及した一覧から選択され、好適には、関節リウマチ、全身型発病若年性特発性関節炎（ＳＯＪＩＡ）、尋常性天疱瘡、特発性血小板減少性紫斑病、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、重症筋無力症、シェーグレン症候群、自己免疫溶血性貧血、抗好中球細胞質抗体（ＡＮＣＡ）関連性脈管炎、クリオグロブリン血症、血栓性血小板減少性紫斑病、慢性自己免疫性じんま疹、アトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎、１型糖尿病、２型糖尿病、炎症性腸疾患、クローン病、グッドパスチャー症候群、グレーヴス病、抗体媒介性移植拒絶反応（ＡＭＲ）、Ｂ細胞媒介性の過急性、急性および慢性の移植拒絶反応、多発性骨髄腫、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、リンパ性白血病、骨髄性白血病、非ホジキンリンパ腫、骨髄様化生症を伴う骨髄硬化症、およびワルデンシュトレーム病であり、より好適には、関節リウマチ、全身型発病若年性特発性関節炎（ＳＯＪＩＡ）、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、シェーグレン症候群、慢性自己免疫性じんま疹、アトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎、１型糖尿病、２型糖尿病、炎症性腸疾患、多発性骨髄腫、非ホジキンリンパ腫である。
【００７８】
ピロロ−ピリミジンを合成する方法
本発明の薬剤、すなわち式（Ｉ）の定義による化合物は、都合のよい中間体ＩＩＩを与える保護ボロン酸エステルＩＩと対応するアリールハライドＩ’とのＳｕｚｕｋｉカップリングを含む、反応順序（以下に示す）により調製することができる。以下の反応スキーム１に示す通り、例えば、メタノール中などの希塩酸によるＩＩＩの脱保護、および溶媒の非存在下または存在下における、例えば適切なアシル化剤（例えば、無置換または置換の無水酢酸（acetanhydride））によるＩＶのアシル化に続いて、ボロン酸エステルＶＩとのさらなるＳｕｚｕｋｉカップリング、およびＶＩＩのアシル化（任意に、脱保護工程が続く）であり、ＸはＮを意味し、基ＰＧは、例えばｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルなどの保護基を指し、この保護基は例えば、メタノール中などの希塩酸により容易に除去することができる。
【００７９】
【化５】
2014520793.tif 000006
【００８０】
あるいは、以下の反応スキーム２に示す通り、式（Ｉ）の化合物は、ボロン酸エステルＩＸと対応するアリールハライドＩ’とのＳｕｚｕｋｉカップリング、その後のＶとボロン酸エステルＶＩとのさらなるＳｕｚｕｋｉカップリング、およびＶＩＩのアシル化を含む反応順序（任意に、脱保護工程が続く）によって調製することもできる。
【００８１】
【化６】
2014520793.tif 000007
【００８２】
あるいは、式（Ｉ）の化合物は、以下の反応スキーム３に示す通り、ボロン酸エステルＶＩと対応するアリールハライドＩＩＩとのＳｕｚｕｋｉカップリング、中間体Ｘのアシル化、続くＸＩの脱保護およびＸＩＩのアシル化を含む反応順序（任意に、脱保護工程が続く）によって調製することもでき、ＸはＮを意味し、基ＰＧは、例えばｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルなどの容易に除去することができる保護基を指す。
【００８３】
【化７】
2014520793.tif 000008
【００８４】
あるいは、式（Ｉ）の化合物は、以下の反応スキーム４に示す通り、ボロン酸エステルＸＩＩＩと対応するアリールハライドＩＩＩとのＳｕｚｕｋｉカップリング、続いてＸＩの脱保護およびＸＩＩのアシル化を含む反応順序（任意に、脱保護工程が続く）によって調製することもでき、ＸはＮを意味し、基ＰＧは、例えばｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルなどの容易に除去することができる保護基を指す。
【００８５】
【化８】
2014520793.tif 000009
【００８６】
あるいは、式（Ｉ）の化合物は、以下の反応スキーム５に示す通り、ボロン酸エステルＸＩＶと対応するアリールハライドＩＩＩとのＳｕｚｕｋｉカップリング（任意に、脱保護工程が続く）によって調製することもできる。
【００８７】
【化９】
2014520793.tif 000010
【００８８】
あるいは、式（Ｉ）の化合物は、以下の反応スキーム６に示す通り、アニリンＶＩＩの尿素形成（任意に、脱保護工程が続く）によって調製することもできる。
【００８９】
【化１０】
2014520793.tif 000011
【００９０】
あるいは、式（Ｉ）の化合物は、ボロン酸エステルＸＩＩＩと対応するアリールハライドＸＶＩとのＳｕｚｕｋｉカップリングを含む反応順序によって調製することができる。以下の反応スキーム７に示す通り、ＸＶＩＩの保護に続き、ハロゲン化ＸＶＩＩ、ＸＩＸの脱保護、およびハライドＸＸとボロン酸エステルＩＸとのＳｕｚｕｋｉカップリング（任意に、脱保護工程が続く）が続き、基ＰＧは、例えばベンゼンスルホニルなどの容易に除去することができる保護基を指す。
【００９１】
【化１１】
2014520793.tif 000012
【実施例】
【００９２】
本発明の化合物（複数可）の合成：
実験項
略語：
ＡｃＯＨ  酢酸
ＢＯＣ  ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル
ＣＯＭＵ：（１−シアノ−２−エトキシ−２−オキソエチリデンアミノオキシ）ジメチルアミノ−モルホリノ−カルベニウムヘキサフルオロホスフェート
Ｃｓ２ＣＯ３  炭酸セシウム
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＤＩＰＥＡ：エチル−ジイソプロピル−アミン、ヒューニッヒ塩基、ＤＩＥＡ
ＤＭＡ：Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
ＤＭＡＰ：ジメチル−ピリジン−４−イル−アミン
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチルエステル
ＥｔＯＨ：エタノール
ＨＡＴＵ：Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート）
ｈｒｓ：時間
ＬＤＡ：リチウムジイソプロピアミド（diisopropyamide）
ＭｅＣＮ：アセトニトリル
ＭｅＯＨ：メタノール
ＮａＢＨ４：水素化ホウ素ナトリウム
ＮａＨ  水素化ナトリウム
Ｎａ２ＳＯ４  硫酸ナトリウム
ＮＨ４ＯＨ：アンモニア水素（ammonia hydrogen）溶液２５％
Ｐｄ／Ｃ：炭素上パラジウム
Ｐｄ２（ｄｂａ）３：トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）
ＴＥＡ：トリエチルアミン
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ｒｔ：保持時間
ｒ．ｔ．室温
Ｘａｎｔｐｈｏｓ：４，５−ビス−ジフェニルホスファニル−９，９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン
【００９３】
１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ  ６００ＭＨｚ、Ｂｒｕｋｅｒ  ５００ＭＨｚ、またはＢｒｕｋｅｒ  ４００ＭＨｚのＮＭＲ分光計で測定した。顕著なピークを順に作表する。すなわち、プロトンの多重度（ｓ、一重項；ｄ、二重項；ｔ、三重項；ｑ、四重項；ｍ、多重項；ｂｒ、ブロード）および番号である。エレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）質量スペクトルは、Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００  Ｓｅｒｉｅｓ質量分析計で測定した。質量分析結果は、質量電荷比として報告する。
【００９４】
以下の調製および実施例において引用した、詳細なＨＰＬＣクロマトグラフィー分析方法は、以下の通りの概要である。
【００９５】
分取ＬＣ／ＭＳ方法１：
ｍｉｒｃｏｍａｓｓ  ＺＱ  ＭＳ検出器およびＷａｔｅｒｓ  Ｘ  ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８−ＯＤＢ（５μｍ）３０×１５０ｍｍカラムを装備したＷａｔｅｒｓの分取クロマトグラフィー装置。ピーク検出は波長２１０ｎｍで報告する。
【００９６】
溶媒Ａ：炭酸水素アンモニウム１ｍＭを含有する水
溶媒Ｂ：ギ酸０．０４％を含有するアセトニトリル
流速５０ｍｌ／分
グラジエント：時間［分］  溶媒Ａ［％］  溶媒Ｂ［％］
０  ８５  １５
１  ８５  １５
１０  １０  ８０
１１  ０  １００
１３．５  ０  １００
【００９７】
ＬＣ／ＭＳ方法１：
ダイオードアレー検出器、Ｗａｔｅｒｓ  ＳＱＤ  Ｓｉｎｇｌｅ  Ｓｔａｇｅ  Ｑｕａｄｒｕｐｏｌｅ質量分析計およびＷａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＨＳＳ  Ｔ３（１．８μｍ）２．１ｘ５０ｍｍカラムを装備したＷａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ装置。ピーク検出は、波長２１０〜３１５ｎｍの全スキャンで報告する。カラム温度５０Ｃ。
【００９８】
溶媒Ａ：酢酸アンモニウム０．０５％およびギ酸０．０５％を含有する水
溶媒Ｂ：ギ酸０．０４％を含有するアセトニトリル
流速１．２ｍｌ／分
グラジエント：時間［分］  溶媒Ａ［％］  溶媒Ｂ［％］
０  ９８  ２
１．４０  ２  ９８
２．１５  ２  ９８
２．１９  ９８  ２
２．２０  ９８  ２
質量範囲：ＥＳＩ＋／−：１２０〜１２００ｍ／ｚ
【００９９】
これらの実施例において利用したすべての試薬、出発原料および中間体は、商業的供給元から入手可能であるか、または当業者に公知の方法により容易に調製される。
【０１００】
実施例１
４−（４−｛５−フルオロ−３−［４−（１−フルオロ−シクロプロピル）−ベンゾイルアミノ］−２−メチル−フェニル｝−７Ｈ−ピロロ［２’３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ジメチルアミド
【０１０１】
【化１２】
2014520793.tif 000013
（１）４−（４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、中間体１
【０１０２】
【化１３】
2014520793.tif 000014
【０１０３】
１−プロパノール（１２０ｍｌ）および炭酸ナトリウム水溶液（２Ｍ、１０．２３ｍｌ、２０．４６ｍｍｏｌ）中の４−クロロ−６−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（２．６ｇ、９．３０ｍｍｏｌ）およびジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（０．５２ｇ、０．７４ｍｍｏｌ）の混合物に、４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，２，３］ジオキサボロラン−２−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３．０２ｇ、９．７７ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を１８時間、１００℃に加熱した。冷却後、褐色混合物を水２００ｍｌで希釈し、ＤＣＭにより抽出した。有機層をブラインで洗浄（２×）して硫酸ナトリウムで脱水し、次にろ過して蒸発させた。残さをシリカ上でフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ  １：１）により精製し、ベージュ色の固体として化合物中間体１が得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ）：３３５［Ｍ＋Ｈ］＋、1H-NMR(DMSO-d6): δ(ppm) 12.64(br s, 1H), 8.56(s, 1H), 6.59(s, 2H), 4.08(br s, 2H), 3.57(m, 2H), 2.55(m, 2H), 1.45(s, 9H).
（２）４−クロロ−６−（１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、中間体２
【０１０４】
【化１４】
2014520793.tif 000015
【０１０５】
化合物中間体１（２．６０ｇ、７．７７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ１０ｍｌ溶液に、ＴＦＡ／水（９５：５）３０ｍｌを加えた。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。この混合物を水で希釈し、２Ｎ水酸化ナトリウムを加えることによりアルカリ性にし、ＤＣＭにより抽出した。有機層をブラインで洗浄（２×）して硫酸ナトリウムで脱水し、蒸発させた。残さをシリカ上でフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ  １：１からＥｔＯＡｃ）により精製し、ベージュ色の固体として化合物中間体２が得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ）：２３５［Ｍ＋Ｈ］＋、1H-NMR(DMSO-d6): δ(ppm) 9.70(br s, 2H), 8.56(s, 1H), 6.58(s, 1H), 6.55(br s, 1H), 3.80(m, 2H), 3.30(m, 2H), 2.80(m, 2H).
（３）４−（４−クロロ−６−（１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、中間体３
【０１０６】
【化１５】
2014520793.tif 000016
【０１０７】
ＤＣＭ（３０ｍｌ）およびＤＩＰＥＡ（１．０９ｍｌ、６．３９ｍｍｏｌ）中のアミン中間体２（０．７５ｇ、３．２０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ジメチルカルバモイルクロリド（０．５２ｇ、４．７９ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で２０時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させた。残さをシリカ上でフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃからＥｔＯＡｃ／メタノール／アンモニア  ９５：５：０．５）により精製し、ベージュ色の固体として化合物中間体３が得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ）：３０６［Ｍ＋Ｈ］＋、1H-NMR(DMSO-d6): δ(ppm) 12.65(s, 1H), 8.55(s, 1H), 6.60(s, 1H), 6.57(s, 1H), 3.90(m, 2H), 3.36(m, 2H), 2.77(s, 6H), 2.57(m, 2H).
（４）２−（フルオロ−２−メチル−３−ニトロ−フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロロン、中間体４
【０１０８】
【化１６】
2014520793.tif 000017
【０１０９】
ジオキサン２００ｍｌ中の１−ブロモ−５−フルオロ−２−メチル−３−ニトロ−ベンゼン（５．０ｇ、２１．３７ｍｍｏｌ）およびビス（ジフェニルホスフィノ）フェロンセンジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．７８ｇ、１．０６ｍｍｏｌ）の混合物に、ビス−（ピナコラト）−ジボロン（８．１４ｇ、３２．０ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（７．３４ｇ、７４．８ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を６時間、１００℃に加熱した。冷却後、褐色混合物を水２００ｍｌで希釈し、ＥｔＯＡｃにより抽出した。有機層を炭酸水素ナトリウム（１×）およびブライン（２×）で洗浄して硫酸ナトリウムで脱水し、次にろ過して蒸発させた。残さをシリカ上でフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ９：１）により精製し、黄色オイルとして化合物中間体４が得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ）：２８１［Ｍ］＋、1H-NMR(DMSO-d6): δ(ppm) 7.79(d, 1H), 7.55(d, 1H), 2.48(s, 3H), 1.31(s, 12H).
（５）５−フルオロ−２−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニルアミン、中間体５
【０１１０】
【化１７】
2014520793.tif 000018
【０１１１】
ニトロ化合物中間体４（１２．４ｇ、４４．１ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ３００ｍｌに溶解し、Ｐｄ／Ｃ１０％（Ｐｄ）（４．０ｇ）を加えた。混合物を常圧、室温で１８時間水素化した。混合物をＫｉｅｓｅｌｇｕｒ（Ｓｕｐｅｌｃｏ）でろ過し、蒸発させた。残さをシリカ上でフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ）により精製し、ベージュ色の固体として化合物中間体５が得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ）：２５２［Ｍ＋Ｈ］＋、1H-NMR(DMSO-d6): δ(ppm) 6.52(m, 2H), 5.11(br s, 2NH), 2.19(s, 3H), 1.29(s, 12H).
（６）４−［４−（３−アミノ−５−フルオロ−２−メチル−フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ジメチルアミド、中間体６
【０１１２】
【化１８】
2014520793.tif 000019
【０１１３】
１−プロパノール（１５０ｍｌ）および炭酸ナトリウム水溶液（２Ｍ、６．５４ｍｌ、１３．０８ｍｍｏｌ）中のクロロ化合物中間体３（３．９４ｇ、１５．７０ｍｍｏｌ）およびジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（０．７３ｇ、１．０４ｍｍｏｌ）の混合物に、ボロン酸エステル化合物中間体５（４．０ｇ、１３．０８ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を１６時間、１００℃に加熱した。冷却後、褐色混合物を水２００ｍｌで希釈し、ＥｔＯＡｃにより抽出した。有機層をブラインで洗浄（２×）して硫酸ナトリウムで脱水し、次にろ過して蒸発させた。残さをシリカ上でフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／メタノール／アンモニア  ９８：２：０．２からＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  ９：１：０．１）により精製し、ベージュ色の固体として化合物中間体６が得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ）：３９５［Ｍ＋Ｈ］＋、1H-NMR(DMSO-d6): δ(ppm) 11.80(br s, 1H), 8.87(s, 1H), 6.70(m, 1H), 6.55(m, 1H), 6.48(br s, 1H), 6.38(br s, 1H), 4.05(br s, 2H), 3.90(br s, 2NH), 3.55(m, 2H), 2.90(s, 6H), 2.65(m, 2H), 2.10(s, 3H).
（７）４−（４−｛５−フルオロ−３−［４−（１−フルオロ−シクロプロピル）−ベンゾイルアミノ］−２−メチル−フェニル｝−７Ｈ−ピロロ［２’３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ジメチルアミド
【０１１４】
【化１９】
2014520793.tif 000020
【０１１５】
アニリノ化合物中間体６（８０ｍｇ、０．２０３ｍｍｏｌ）、４−（１−フルオロ−シクロプロピル）−安息香酸（調製に関しては、ＷＯ０７／０９０７５２を参照されたい）（４０ｍｇ、０．２２３ｍｍｏｌ）およびＣＯＭＵ（１３０ｍｇ、０．３０４ｍｍｏｌ）を、ＤＩＰＥＡ（０．０７１ｍｌ、０．４０６ｍｍｏｌ）およびＤＭＡ（１．０ｍｌ）に溶解した。この溶液を室温で１８時間撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃ１０ｍｌにより希釈し、ハミルトン抽出器により水で抽出した。水層をＥｔＯＡｃ（５ｘ）により抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。残さを分取ＬＣ／ＭＳ方法により精製し、ベージュ色の固体として化合物実施例１が得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ）：５５７［Ｍ＋Ｈ］＋、1H-NMR(DMSO-d6): δ(ppm) 12.43(br s, 1H), 10.07(s, 1H), 8.83(s, 1H), 8.03(d, 2H), 7.49(m, 1H), 7.43(d, 2H), 7.23(m, 1H), 6.59(br s, 1H), 6.33(s, 1H), 3.90(m, 2H), 3.33(m, 2H), 2.77(s, 6H), 2.54(m, 2H), 2.12(s, 3H), 1.55(m, 2H), 1.26(m, 2H).
【０１１６】
以下の実施例２〜１４は、中間体である中間体６および適切な安息香酸を出発原料に用いて、反応スキーム１に概略した通り、および実施例１について記載した通り調製した。
【０１１７】
実施例２
４−（４−｛３−［（３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルボニル）−アミノ］−５−フルオロ−２−メチル−フェニル｝−７Ｈ−ピロロ［２’３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ジメチルアミド
【０１１８】
【化２０】
2014520793.tif 000021
ＬＣ／ＭＳ（方法１）：ｒｔ：１．０１分、ＭＳ（ＥＳＩ）：５６９［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１１９】
実施例３
４−（４−｛５−フルオロ−２−メチル−３−［（５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−７Ｈ−ピロロ［２’３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ジメチルアミド
【０１２０】
【化２１】
2014520793.tif 000022
ＬＣ／ＭＳ（方法１）：ｒｔ：１．１４分、ＭＳ（ＥＳＩ）：５７３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１２１】
実施例４
４−（４−｛５−フルオロ−３−［４−イソプロピル−メチル−アミノ）−ベンゾイルアミノ］−２−メチル−フェニル｝−７Ｈ−ピロロ［２’３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ジメチルアミド
【０１２２】
【化２２】
2014520793.tif 000023
ＬＣ／ＭＳ（方法１）：ｒｔ：１．０５分、ＭＳ（ＥＳＩ）：５７０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１２３】
実施例５
３−メチル−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸｛３−［６−（１−ジメチルカルバモイル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−５−フルオロ−２−メチル−フェニル｝−アミド
【０１２４】
【化２３】
2014520793.tif 000024
ＬＣ／ＭＳ（方法１）：ｒｔ：０．９５分、ＭＳ（ＥＳＩ）：５５２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１２５】
実施例６
４−（４−｛５−フルオロ−３−［４−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−ベンゾイルアミノ］−２−メチル−フェニル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ジメチルアミド
【０１２６】
【化２４】
2014520793.tif 000025
ＬＣ／ＭＳ（方法１）：ｒｔ：０．８８分、ＭＳ（ＥＳＩ）：５７１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１２７】
実施例７
４−｛４−［５−フルオロ−２−メチル−３−（４−ピペリジン−１−イル−ベンゾイルアミノ）−フェニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ジメチルアミド
【０１２８】
【化２５】
2014520793.tif 000026
ＬＣ／ＭＳ（方法１）：ｒｔ：１．０７分、ＭＳ（ＥＳＩ）：５８２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１２９】
実施例８
４−｛４−［５−フルオロ−３−（イソプロペニル−ベンゾイルアミノ）−２−メチル−フェニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ジメチルアミド
【０１３０】
【化２６】
2014520793.tif 000027
ＬＣ／ＭＳ（方法１）：ｒｔ：１．０４分、ＭＳ（ＥＳＩ）：５３９［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１３１】
実施例９
４−（４−｛５−フルオロ−２−メチル−３−［４−（１−トリフルオロメチル−シクロプロピル）−ベンゾイルアミノ］−フェニル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ジメチルアミド
【０１３２】
【化２７】
2014520793.tif 000028
ＬＣ／ＭＳ（方法１）：ｒｔ：１．０８分、ＭＳ（ＥＳＩ）：６０７［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１３３】
実施例１０
４−｛４−［５−フルオロ−３−（４−イソプロポキシ−ベンゾイルアミノ）−２−メチル−フェニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ジメチルアミド
【０１３４】
【化２８】
2014520793.tif 000029
ＬＣ／ＭＳ（方法１）：ｒｔ：１．０４分、ＭＳ（ＥＳＩ）：５５７［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１３５】
実施例１１
４−（４−｛５−フルオロ−３−［４−ペンタフルオロチオ−ベンゾイルアミノ］−２−メチル−フェニル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ジメチルアミド
【０１３６】
【化２９】
2014520793.tif 000030
ＬＣ／ＭＳ（方法１）：ｒｔ：１．０７分、ＭＳ（ＥＳＩ）：６２５［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１３７】
実施例１２
４−（４−｛５−フルオロ−３−［４−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−ベンゾイルアミノ］−２−メチル−フェニル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ジメチルアミド
【０１３８】
【化３０】
2014520793.tif 000031
ＬＣ／ＭＳ（方法１）：ｒｔ：１．０４分、ＭＳ（ＥＳＩ）：５８５［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１３９】
実施例１３
４−（４−｛５−フルオロ−３−［４−（１−メトキシ−１−メチル−エチル）−ベンゾイルアミノ］−２−メチル−フェニル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ジメチルアミド
【０１４０】
【化３１】
2014520793.tif 000032
ＬＣ／ＭＳ（方法１）：ｒｔ：０．９８分、ＭＳ（ＥＳＩ）：５７１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１４１】
実施例１４
１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸｛３−［６−（１−ジメチル−カルバモイル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−５−フルオロ−２−メチル−フェニル｝−アミド
【０１４２】
【化３２】
2014520793.tif 000033
ＬＣ／ＭＳ（方法１）：ｒｔ：０．８５分、ＭＳ（ＥＳＩ）：５５３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１４３】
実施例１５
４−｛４−［３−（４−ジメチルアミノ−ベンゾイルアミノ）−５−フルオロ−２−メチル−フェニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ジメチルアミド
【０１４４】
【化３３】
2014520793.tif 000034
【０１４５】
アニリン中間体６（８４ｍｇ、０．２１３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ／ピリジン（２：１、３０ｍｌ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．３７２ｍｌ、２．１３ｍｍｏｌ）、塩化４−ジメチルアミノベンゾイル（４３ｍｇ、０．２３４ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（２．６ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で７５時間撹拌した。溶媒を真空で除去し、得られた混合物を逆相ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）により精製し、実施例１５が得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ）：５４２［Ｍ＋Ｈ］＋、1H-NMR(DMSO-d6): δ(ppm) 12.41(br s, 1H), 9.63(s, 1H), 8.81(s, 1H), 7.88(d, 2H), 7.48(m, 1H), 7.16(m, 1H), 6.77(d, 2H), 6.58(br s, 1H), 6.32(s, 1H), 3.89(br s, 2H), 3.32(m, 2H), 3.00(s, 6H), 2.76(s, 6H), 2.54(m, 2H), 2.10(s, 3H).
【０１４６】
実施例１６
４−（４−｛３−［２−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−ベンゾイルアミノ］−２−ヒドロキシメチル−フェニル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ジメチルアミド
【０１４７】
【化３４】
2014520793.tif 000035
（１）４−｛４−［３−アミノ−２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシメチル）−フェニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ジメチルアミド、中間体７
【０１４８】
【化３５】
2014520793.tif 000036
中間体７は、ボロン酸エステル中間体５をボロン酸エステル中間体２７に置き換えることにより、中間体６と同様に調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）：６３１［Ｍ＋Ｈ］＋、1H-NMR(DMSO-d6): δ(ppm) 12.24(br s, 1H), 8.52(s, 1H), 7.32(m, 2H), 7.28-7.27(m, 4H), 716-7.15(m, 5H), 6.90(d, 1H), 6.71(d, 1H), 6.53(m, 1H), 6.16(s, 1H), 5.28(br s, 2H), 4.82(s, 2H), 3.88(m, 6H), 3.31(m, 2H), 2.75(s, 6H), 2.44(m, 2H), 0.81(s, 9H).
（２）２−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−安息香酸、中間体８
【０１４９】
【化３６】
2014520793.tif 000037
【０１５０】
中間体８は、中間体３４を２−フルオロ−テレフタル酸４−メチルエステル（J. Med. Chem.、52巻、19号、5950〜5966頁、2009年）に置き換えることにより、中間体３５と同様に調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）：１９７［Ｍ−Ｈ］−、1H-NMR(DMSO-d6): δ(ppm) 7.80(t, 1H), 7.35(m, 1H), 7.32(m, 1H), 5.27(br s, 1H), 1.42(s, 6H).
（３）４−（４−｛２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシメチル）−３−［２−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−ベンゾイルアミノ］−フェニル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ジメチルアミド、中間体９
【０１５１】
【化３７】
2014520793.tif 000038
【０１５２】
中間体７（５８ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）、中間体８（２７ｍｇ、０．１３７ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０５９ｍｌ、０．３３７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍｌ）溶液に、ＨＡＴＵ（３８ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、ｒ．ｔ．で２２時間撹拌した。この混合物をＥｔＯＡｃおよび飽和ＮａＨＣＯ３溶液により希釈した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。溶媒は真空で除去して粗生成物を逆相ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ）により精製し、中間体９が得られた。
（４）４−（４−｛３−［２−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−ベンゾイルアミノ］−２−ヒドロキシメチル−フェニル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ジメチルアミド
【０１５３】
【化３８】
2014520793.tif 000039
【０１５４】
実施例１６は、中間体３１を中間体９に置き換えることにより、実施例３７のステップ８と同様に調製した。
ＬＣ／ＭＳ（方法１）：ｒｔ：１．９４分、ＭＳ（ＥＳＩ）：５７３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１５５】
実施例１７
４−｛４−［３−（４−シクロプロピル−ベンゾイルアミノ）−２−ヒドロキシメチル−フェニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ジメチルアミド
【０１５６】
【化３９】
2014520793.tif 000040
【０１５７】
実施例１７は、ステップ３の中間体８を４−シクロプロピル安息香酸に置き換えることにより、実施例１６と同様に調製した。
ＬＣ／ＭＳ（方法１）：ｒｔ：２．３２分、ＭＳ（ＥＳＩ）：５３７［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１５８】
実施例１８
４−（４−｛５−フルオロ−２−メチル−３−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−ベンゾイルアミノ］−フェニル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ジメチルアミド
【０１５９】
【化４０】
2014520793.tif 000041
【０１６０】
実施例１８は、中間体７を中間体６に、および中間体８を４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−安息香酸（ＷＯ２００７／１４５８３４）に置き換えることにより、中間体９と同様に調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）：６１１［Ｍ＋Ｈ］＋、1H-NMR(DMSO-d6): δ(ppm) 12.43(br s, 1H), 10.10(s, 1H), 8.83(s, 1H), 8.03(d, 2H), 7.77(d, 2H), 7.49(m, 1H), 7.22(m, 1H), 6.77(s, 1H), 6.60(br s, 1H), 6.34(s, 1H), 3.90(m, 2H), 3.35(m, 2H), 2.77(s, 6H), 2.55(m, 2H), 2.10(s, 3H), 1.75(s, 3H).
【０１６１】
実施例１９
４−｛４−［３−（４−アセチル−ベンゾイルアミノ）−５−フルオロ−２−メチル−フェニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ジメチルアミド
【０１６２】
【化４１】
2014520793.tif 000042
【０１６３】
実施例１９は、４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−安息香酸を４−アセチル安息香酸に置き換えることにより、実施例１８と同様に調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）：５４１［Ｍ＋Ｈ］＋、1H-NMR(DMSO-d6): δ(ppm) 12.42(br s, 1H), 10.24(s, 1H), 8.82(s, 1H), 8.11(m, 4H), 7.48(m, 1H), 7.24(m, 1H), 6.59(s, 1H), 6.33(s, 1H), 3.89(m, 2H), 3.34(m, 2H), 2.76(s, 6H), 2.65(s, 3H), 2.53(m, 2H), 2.13(s, 3H).
【０１６４】
実施例２０
４−｛４−［３−（４−シクロプロピル−ベンゾイルアミノ）−４−フルオロ−フェニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ジメチルアミド
【０１６５】
【化４２】
2014520793.tif 000043
（１）４−［４−（３−アミノ−４−フルオロ−フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ジメチルアミド、中間体１０
【０１６６】
【化４３】
2014520793.tif 000044
【０１６７】
中間体１０は、中間体５を３−アミノ−４−フルオロボロン酸に置き換えることにより、中間体６と同様に調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）：３８１［Ｍ＋Ｈ］＋、1H-NMR(DMSO-d6): δ(ppm) 12.32(br s, 1H), 8.74(s, 1H), 7.68(m, 1H), 7.39(m, 1H), 7.13(m, 1H), 6.84(s, 1H), 6.58(s, 1H), 5.36(br s, 2H), 3.91(s, 2H), 3.37(m, 2H), 2.77(s, 6H), 2.62(m, 2H).
（２）４−｛４−［３−（４−シクロプロピル−ベンゾイルアミノ）−４−フルオロ−フェニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ジメチルアミド
【０１６８】
【化４４】
2014520793.tif 000045
【０１６９】
ピリジン（２ｍｌ）中の中間体１０（８０ｍｇ、０．２１０ｍｍｏｌ）、塩化４−シクロプロピル−ベンゾイル（J. Med. Chem.、52巻、14号、4329〜4337頁、2009年）（７６ｍｇ、０．４２１ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（２．６ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）の混合物をｒ．ｔ．で一晩撹拌した。この混合物を蒸発させて乾燥し、次に、飽和水性ＮａＨＣＯ３を加え、混合物をＤＣＭにより抽出した。有機層を乾燥してろ過し、蒸発させて乾燥した。残さをフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／ＮＨ３のグラジエント）により精製し、実施例２０を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：５２５［Ｍ＋Ｈ］＋、1H-NMR(DMSO-d6): δ(ppm) 12.44(br s, 1H), 10.20(s, 1H), 8.80(s, 1H), 8.47(d, 1H), 8.09(m, 1H), 7.92(d, 2H), 7.49(t, 1H), 7.25(d, 1H), 6.93(s, 1H), 6.60(s, 1H), 3.91(m, 2H), 3.35(m, 2H), 2.77(s, 6H), 2.62(m, 2H), 2.02(m, 1H), 1.04(m, 2H), 0.78(m, 2H).
【０１７０】
実施例２１
４−（４−｛４−フルオロ−３−［４−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−ベンゾイルアミノ］−フェニル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ジメチルアミド
【０１７１】
【化４５】
2014520793.tif 000046
【０１７２】
実施例２１は、中間体７を中間体１０に、および中間体８を４−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−安息香酸に置き換えることにより、中間体９と同様に調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）：５５７［Ｍ＋Ｈ］＋、1H-NMR(DMSO-d6): δ(ppm) 12.41(br s, 1H), 10.21(s, 1H), 8.80(s, 1H), 8.50(m, 1H), 8.10(m, 1H), 7.94(d, 2H), 7.54(d, 2H), 7.48(m, 1H), 6.93(s, 1H), 6.60(s, 1H), 4.74(br s, 1H), 3.91(m, 2H), 3.48(m, 2H), 3.34(m, 2H), 2.77(s, 6H), 2.62(m, 2H). 1.27(s, 6H).
【０１７３】
実施例２２
Ｎ−｛３−［６−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−５−フルオロ−２−メチル−フェニル｝−２−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−ベンズアミド
【０１７４】
【化４６】
2014520793.tif 000047
（１）４−クロロ−６−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、中間体１１
【０１７５】
【化４７】
2014520793.tif 000048
【０１７６】
中間体１１は、４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，２，３］ジオキサボロラン−２−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−ボロン酸ピナコールエステルに置き換えることにより、中間体１と同様に調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）：２３６［Ｍ＋Ｈ］＋、1H-NMR(DMSO-d6): δ(ppm) 12.69(br s, 1H), 8.56(s, 1H), 6.67(m, 1H), 6.58(s, 1H), 4.29(m, 2H), 3.84(m, 2H), 2.50(m, 2H).
（２）３−［６−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−５−フルオロ−２−メチル−フェニルアミン、中間体１２
【０１７７】
【化４８】
2014520793.tif 000049
【０１７８】
中間体１２は、中間体３を中間体１１に置き換えることにより、中間体６と同様に調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）：３２５［Ｍ＋Ｈ］＋、1H-NMR(DMSO-d6): δ(ppm) 12.34(br s, 1H), 8.77(s, 1H), 6.62(m, 1H), 6.56(m, 1H), 6.37(m, 1H), 6.25(s, 1H), 5.37(br s, 2H), 4.27(m, 2H), 3.80(m, 2H), 2.45(m, 2H), 1.89(s, 3H).
（３）Ｎ−｛３−［６−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−５−フルオロ−２−メチル−フェニル｝−２−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−ベンズアミド
【０１７９】
【化４９】
2014520793.tif 000050
【０１８０】
実施例２２は、中間体７を中間体１２に置き換えることにより、中間体９と同様に調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）：５０５［Ｍ＋Ｈ］＋、1H-NMR(DMSO-d6): δ(ppm) 12.45(br s, 1H), 9.95(s, 1H), 8.83(s, 1H), 7.73(m, 1H), 7.63(m, 1H), 4.43(m, 2H), 7.19(m, 1H), 6.65(s, 1H), 6.34(s, 1H), 5.32(s, 1H), 4.29(s, 2H), 3.81(m, 2H), 2.47(m, 2H), 2.15(s, 3H), 1.46(s, 6H).
【０１８１】
実施例２３
Ｎ−｛３−［６−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−ヒドロキシメチル−フェニル｝−２−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−ベンズアミド
【０１８２】
【化５０】
2014520793.tif 000051
（１）２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシメチル）−３−［６−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−フェニルアミン、中間体１３
【０１８３】
【化５１】
2014520793.tif 000052
【０１８４】
中間体１３は、中間体６を中間体１１に置き換えることにより、中間体７と同様に調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）：５６１［Ｍ＋Ｈ］＋、1H-NMR(DMSO-d6): δ(ppm) 12.25(br s, 1H), 8.52(s, 1H), 7.40-7.10(m, 11H), 6.90(d, 1H), 6.71(d, 1H), 6.59(s, 1H), 6.16(s, 1H), 5.28(s, 2H), 4.81(s, 2H), 4.27(m, 2H), 3.78(m, 2H), 2.37(m, 2H), 0.82(s, 9H).
（２）Ｎ−｛２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシメチル）−３−［６−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−フェニル｝−２−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−ベンズアミド、中間体１４
【０１８５】
【化５２】
2014520793.tif 000053
【０１８６】
中間体１４は、中間体７を中間体１３に置き換えることにより、中間体９と同様に調製した。
（３）Ｎ−｛３−［６−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−ヒドロキシメチル−フェニル｝−２−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−ベンズアミド
【０１８７】
【化５３】
2014520793.tif 000054
【０１８８】
実施例２３は、中間体９を中間体１４に置き換えることにより、実施例１６のステップ４と同様に調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）：５０３［Ｍ＋Ｈ］＋、1H-NMR(DMSO-d6): δ(ppm) 12.42(s, 1H), 10.39(d, 1H), 8.82(s, 1H), 8.19(d, 1H), 7.86(t, 1H), 7.52-7.30(m, 4H), 6.62(br s, 1H), 6.42(s, 1H), 5.65(m, 1H), 5.26(s, 1H), 4.63(m, 2H), 4.27(m, 2H), 3.80(m, 2H), 2.41(m, 2H), 1.45(s, 6H).
【０１８９】
実施例２４
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−｛３−［６−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−５−フルオロ−２−メチル−フェニル｝−ベンズアミド
【０１９０】
【化５４】
2014520793.tif 000055
（１）４−クロロ−６−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、中間体１５
【０１９１】
【化５５】
2014520793.tif 000056
【０１９２】
中間体１５は、４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，２，３］ジオキサボロラン−２−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロランに置き換えることにより、中間体１と同様に調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）：２５２［Ｍ＋Ｈ］＋
（２）３−［６−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−５−フルオロ−２−メチル−フェニルアミン、中間体１６
【０１９３】
【化５６】
2014520793.tif 000057
【０１９４】
中間体１６は、中間体３を中間体１５に置き換えることにより、中間体６と同様に調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）：３４１［Ｍ＋Ｈ］＋
（３）４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−｛３−［６−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−５−フルオロ−２−メチル−フェニル｝−ベンズアミド
【０１９５】
【化５７】
2014520793.tif 000058
【０１９６】
実施例２４は、中間体６を中間体１６に、および塩化４−ジメチルアミノベンゾイルを塩化ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイルに置き換えることにより、実施例１５と同様に調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）：５０１［Ｍ＋Ｈ］＋、1H-NMR(DMSO-d6): δ(ppm) 12.39(s, 1H), 9.97(s, 1H), 8.82(s, 1H), 7.95(d, 2H), 7.56(d, 2H), 7.47(m, 1H), 71.19(m, 1H), 6.78(m, 1H), 6.34(s, 1H), 3.37(m, 2H), 2.82(m, 2H), 2.66(m, 2H), 2.11(s, 3H), 1.32(s, 9H).
【０１９７】
実施例２５
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−｛５−フルオロ−２−メチル−３−［６−（３，６−ジヒドロ−１−オキシド−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−フェニル｝−ベンズアミド
【０１９８】
【化５８】
2014520793.tif 000059
【０１９９】
実施例２４（１６０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を酢酸（５ｍｌ）に溶解し、過酸化水素（０．０３３ｍｌ、０．３２ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を１０％亜硫酸水素ナトリウム溶液（１０ｍｌ）で１０分間処理し、水で希釈して、２Ｎ水酸化ナトリウム溶液によりアルカリ性にし、ＥｔＯＡｃにより抽出した。有機層をブラインで洗浄（２×）して硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過して蒸発させた。残さをシリカ上でフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  ９：１：０．１からＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  ８５：１５：１．５）により精製し、ベージュ色の固体として化合物実施例２５が得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ）：５１７［Ｍ＋Ｈ］＋、1H-NMR(DMSO-d6): δ(ppm) 12.49(br s, 1H), 9.99(s, 1H), 8.85(s, 1H), 7.96(d, 2H), 7.55(d, 2H), 7.49(m, 1H), 7.21(m, 1H), 6.49(br s, 1H), 6.46(s, 1H), 3.69(m, 1H), 3.50(m, 1H), 3.13(m, 1H), 295(m, 1H), 2.89(m, 1H), 2.80(m, 1H), 2.13(s, 3H), 1.31(s, 9H).
【０２００】
実施例２６
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−｛３−［６−（３，６−ジヒドロ−１，１−ジオキシド−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−５−フルオロ−２−メチル−フェニル｝−ベンズアミド
【０２０１】
【化５９】
2014520793.tif 000060
【０２０２】
実施例２４（１６０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１５ｍｌ）に溶解し、次いで、トリフルオロ酢酸（５ｍｌ）および過酸化水素（０．０６５ｍｌ、０．６４ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で２時間撹拌した。この混合物を１０％亜硫酸水素ナトリウム溶液（１０ｍｌ）で１０分間処理し、水で希釈して、２Ｎ水酸化ナトリウム溶液によりアルカリ性にし、ＥｔＯＡｃにより抽出した。有機層をブラインで洗浄（２×）して硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過して蒸発させた。残さをシリカ上でフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  ９８：２：０．２からＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  ９５：５：０．５）により精製し、ベージュ色の固体として化合物実施例２６が得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ）：５３３［Ｍ＋Ｈ］＋、1H-NMR(DMSO-d6): δ(ppm) 12.45(br s, 1H), 9.93(s, 1H), 8.84(s, 1H), 7.91(d, 2H), 7.56(d, 2H), 7.49(m, 1H), 7.21(m, 1H), 6.41(m, 2H), 4.00(m, 2H), 3.36(m, 2H), 3.07(m, 2H), 2.16(s, 3H), 1.33(s, 9H).
【０２０３】
実施例２７
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−｛３−［６−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−７−エン−８−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−５−フルオロ−２−メチル−フェニル｝−ベンズアミド
【０２０４】
【化６０】
2014520793.tif 000061
（１）４−クロロ−６−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−７−エン−８−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、中間体１７
【０２０５】
【化６１】
2014520793.tif 000062
【０２０６】
中間体１７は、４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，２，３］ジオキサボロラン−２−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを１，４−ジオキサスピロ［５，５］デカ−７−エン−８−ボロン酸ピナコールエステルに置き換えることにより、中間体１と同様に調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）：２９２［Ｍ＋Ｈ］＋、1H-NMR(DMSO-d6): δ(ppm) 12.59(br s, 1H), 8.54(s, 1H), 6.54(s, 1H), 6.50(br s, 1H), 3.93(m, 4H), 2.61(m, 2H), 2.43(m, 2H), 1.83(m, 2H).
（２）３−［６−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−７−エン−８−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−５−フルオロ−２−メチル−フェニルアミン、中間体１８
【０２０７】
【化６２】
2014520793.tif 000063
【０２０８】
中間体１８は、中間体３を中間体１７に置き換えることにより、中間体６と同様に調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）：３８１［Ｍ＋Ｈ］＋、1H-NMR(DMSO-d6): δ(ppm) 12.24(br s, 1H), 8.75(s, 1H), 6.55(m, 1H), 6.46(br s, 1H), 6.38(m, 1H), 6.21(s, 1H), 5.36(s, 2 NH), 3.91(m, 4H), 2.55(m, 2H), 2.41(m, 2H), 1.88(s, 3H), 1.78(m, 2H).
（３）４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−｛３−［６−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−７−エン−８−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−５−フルオロ−２−メチル−フェニル｝−ベンズアミド
【０２０９】
【化６３】
2014520793.tif 000064
【０２１０】
実施例２７は、中間体６を中間体１８に、および塩化４−ジメチルアミノベンゾイルを塩化４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイルに置き換えることにより、実施例１５と同様に調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）：５４１［Ｍ＋Ｈ］＋、1H-NMR(DMSO-d6): δ(ppm) 12.36(br s, 1H), 9.98(s, 1H), 8.82(s, 1H), 7.96(d, 2H), 7.58(d, 2H), 7.48(m, 1H), 7.21(m, 1H), 6.50(br s, 1H), 6.29(s, 1H), 3.93(m, 4H), 2.58(m, 2H), 2.43(m, 2H), 2.12(s, 3H), 1.81(m, 2H), 1.33(s, 9H).
【０２１１】
実施例２８
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−｛５−フルオロ−３−［６−（４−ヒドロキシ−シクロヘキサ−１−エニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−メチル−フェニル｝−ベンズアミド
【０２１２】
【化６４】
2014520793.tif 000065
（１）４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−｛５−フルオロ−３−［６−（４−ヒドロキシ−シクロヘキサ−１−エニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−メチル−フェニル｝−ベンズアミド、中間体１９
【０２１３】
【化６５】
2014520793.tif 000066
【０２１４】
ＤＣＭ（３０ｍｌ）中の実施例２７（４５０ｍｇ、０．８３２ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（６ｍｌ）の混合物をｒ．ｔ．で６時間撹拌した。溶媒を真空で除去し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨグラジエント）により精製し、中間体１９が得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ）：４９７［Ｍ＋Ｈ］＋、1H-NMR(DMSO-d6): δ(ppm) 12.47(br s, 1H), 9.97(s, 1H), 8.83(s, 1H), 7.94(d, 2H), 7.57(d, 2H), 7.48(m, 1H), 7.20(m, 1H), 6.65(br s, 1H), 6.40(s, 1H), 3.11(m, 2H), 2.86(m, 2H), 2.53(m, 2H), 2.11(s, 3H), 1.33(s, 9H).
（２）４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−｛５−フルオロ−３−［６−（４−ヒドロキシ−シクロヘキサ−１−エニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−メチル−フェニル｝−ベンズアミド
【０２１５】
【化６６】
2014520793.tif 000067
【０２１６】
ＭｅＯＨ（２５ｍｌ）中の中間体１９（１００ｍｇ、０．２０１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ４（９．１ｍｇ、０．２４２ｍｇ）を加えた。この混合物をｒ．ｔ．で２時間撹拌し、次いで、溶媒を真空で除去し、粗製混合物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨグラジエント）により精製することにより、実施例２８が得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ）：４９９［Ｍ＋Ｈ］＋、1H-NMR(DMSO-d6): δ(ppm) 12.31(br s, 1H), 9.96(s, 1H), 8.79(s, 1H), 7.94(d, 2H), 7.57(d, 2H), 7.47(m, 1H), 7.18(m, 1H), 6.50(br s, 1H), 6.24(s, 1H), 4.73(br s, 1H), 3.80(m, 1H), 2.51(m, 2H), 2.44(m, 1H), 2.39(m, 1H), 2.10(s, 3H), 1.84(m, 1H), 1.59(m, 1H), 1.33(s, 9H).
【０２１７】
実施例２９
４−｛４−［３−（４−シクロプロピル−ベンゾイルアミノ）−５−フルオロ−２−メチル−フェニル］−７Ｈ−ピロロ［２’３−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ジメチルアミド
【０２１８】
【化６７】
2014520793.tif 000068
（１）４−［４−（３−アミノ−５−フルオロ−２−メチル−フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、中間体２０
【０２１９】
【化６８】
2014520793.tif 000069
【０２２０】
クロロ化合物中間体１（０．６３ｇ、１．８８ｍｍｏｌ）およびボロン酸エステル誘導体中間体５（０．５２ｇ、２．０７ｍｍｏｌ）のＳｕｚｕｋｉカップリングについて、実施例１のステップ６で記載した同じ手順を使用し、ベージュ色の固体として化合物中間体２０が得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ）：４２４［Ｍ＋Ｈ］＋、1H-NMR(DMSO-d6): δ(ppm) 12.33(br s, 1H), 8.76(s, 1H), 6.54(m, 2H), 6.40(d, 1H), 6.26(s, 1H), 5.36(s, 2NH), 4.05(br s, 2H), 3.51(m, 2H), 1.99(m, 2H), 1.88(s, 3H), 1.42(s, 9H).
（２）４−｛４−［３−（シクロプロピル−ベンゾイルアミノ）−５−フルオロ−２−メチル−フェニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、中間体２１
【０２２１】
【化６９】
2014520793.tif 000070
【０２２２】
トルエン（２ｍｌ）中の４−シクロプロピル安息香酸（０．５８ｇ、３．５７ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化チオニル（１．２９ｍｌ、１７．８７ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を８０℃で２時間撹拌し、その後、減圧下で蒸発させた。ピリジン（５ｍｌ）中に、この残さを中間体２０（１．０ｇ、２．３６ｍｍｏｌ）と一緒に溶解し、この混合物を室温で２時間撹拌した。ピリジンを減圧下で蒸発さて、残さをＤＣＭに溶解して、飽和炭酸水素ナトリウム溶液およびブライン（２×）で洗浄した。残さをシリカ上のフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサンからＥｔＯＡｃ）により精製し、ベージュ色の固体として化合物中間体２１が得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ）：５６８［Ｍ＋Ｈ］＋、1H-NMR(DMSO-d6): δ(ppm) 12.43(br s, 1H), 9.93(s, 1NH) 8.82(s, 1H), 7.89(d, 2H), 7.46(m, 1H), 7.24(d, 2H), 7.18(m, 1H), 6.57(br s, 1H), 6.33(s, 1H), 4.06(br s, 2H), 3.52(m, 2H), 2.48(m, 2H), 2.10(s, 3H), 2.01(m, 1H), 1.42(s, 9H), 1.02(m, 2H), 0.76(m, 2H).
（３）４−シクロプロピル−Ｎ−｛５−フルオロ−２−メチル−３−［６−（１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−フェニル｝−ベンズアミド、中間体２２
【０２２３】
【化７０】
2014520793.tif 000071
【０２２４】
化合物中間体２１（１．０ｇ、１．７６ｍｍｏｌ）のＢＯＣ保護基を実施例１のステップ２に記載した通りに除去し、ベージュ色の固体として化合物中間体２２が得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ）：４６８［Ｍ＋Ｈ］＋、1H-NMR(DMSO-d6): δ(ppm) 12.33(br s, 1H), 9.94(s, 1NH) 8.80(s, 1H), 7.89(d, 2H), 7.47(m, 1H), 7.24(d, 2H), 7.19(m, 1H), 6.62(br s, 1H), 6.24(s, 1H), 3.41(br s, 2H), 2.88(m, 2H), 2.33(m, 2H), 2.10(s, 3H), 2.01(m, 1H), 1.04(m, 2H), 0.77(m, 2H).
（４）４−｛４−［３−（４−シクロプロピル−ベンゾイルアミノ）−５−フルオロ−２−メチル−フェニル］−７Ｈ−ピロロ［２’３−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ジメチルアミド
【０２２５】
【化７１】
2014520793.tif 000072
【０２２６】
アミノ化合物中間体２２（０．２ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を実施例１のステップ３に記載した通りにアシル化し、ベージュ色の固体として化合物実施例２９が得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ）：５３９［Ｍ＋Ｈ］＋、1H-NMR(DMSO-d6): δ(ppm) 12.42(br s, 1H), 9.93(s, 1NH) 8.82(s, 1H), 7.89(d, 2H), 7.46(m, 1H), 7.24(d, 2H), 7.18(m, 1H), 6.59(br s, 1H), 6.32(s, 1H), 3.90(br s, 2H), 3.33(m, 2H), 2.76(s, 6H), 2.53(m, 2H), 2.10(s, 3H), 2.02(m, 1H), 1.03(m, 2H), 0.77(m, 2H).
【０２２７】
実施例３０
４−シクロプロピル−Ｎ−（５−フルオロ−２−メチル−３−｛６−［１−（ピロリジン−１−カルボニル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−ベンズアミド
【０２２８】
【化７２】
2014520793.tif 000073
【０２２９】
アミノ化合物中間体２２（０．２ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を実施例１のステップ３に記載した通りに、ピロリジン−１−カルボニルクロリドを使用してアシル化し、ベージュ色の固体として化合物実施例３０が得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ）：５６５［Ｍ＋Ｈ］＋、1H-NMR(DMSO-d6): δ(ppm) 12.41(br s, 1H), 9.93(s, 1NH) 8.82(s, 1H), 7.89(d, 2H), 7.45(m, 1H), 7.24(d, 2H), 7.18(m, 1H), 6.58(br s, 1H), 6.32(s, 1H), 3.93(br s, 2H), 3.38(m, 2H), 3.29(m, 4H), 2.52(m, 2H), 2.10(s, 3H), 2.0(m, 1H), 1.75(m, 4H), 1.04(m, 2H), 0.76(m, 2H).
【０２３０】
実施例３１
酢酸２−（４−｛４−［３−（４−シクロプロピル−ベンゾイルアミノ）−５−フルオロ−２−メチル−フェニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−２−オキソ−エチルエステル
【０２３１】
【化７３】
2014520793.tif 000074
【０２３２】
アミノ化合物中間体２２（０．１５ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を実施例１のステップ３に記載した通りに、酢酸クロロカルボニルメチルエステルを使用してアシル化し、ベージュ色の固体として化合物実施例３１が得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ）：５６８［Ｍ＋Ｈ］＋、1H-NMR(DMSO-d6): δ(ppm) 12.45(br s, 1H), 9.94(s, 1NH) 8.83(s, 1H), 7.89(d, 2H), 7.47(m, 1H), 7.22(d, 2H), 7.19(m, 1H), 6.58(br s, 1H), 6.34(s, 1H), 4.86(m, 2H), 4.15(m, 2H), 3.57(m, 2H), 2.59(m, 2H), 2.10(s, 3H), 2.08(s, 3H), 2.01(m, 1H), 1.03(m, 2H), 0.77(m, 2H).
【０２３３】
実施例３２
４−シクロプロピル−Ｎ−（５−フルオロ−３−｛６−［１−（２−ヒドロキシ−アセチル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−２−メチル−フェニル）ベンズアミド
【０２３４】
【化７４】
2014520793.tif 000075
【０２３５】
実施例３１のアセチル化合物（１００ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１ｍｌ）およびＥｔＯＨ（１ｍｌ）に溶解し、２Ｎ水酸化ナトリウム溶液（０．３１ｍｌ、０．６２ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で５分間撹拌した。混合物を水で希釈し、ＤＣＭ（３×）により抽出した。有機層をブラインで洗浄（２×）して硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過して蒸発させた。残さをシリカ上でフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃからＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  ９８：２：０．２）により精製し、ベージュ色の固体として化合物実施例３２が得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ）：５２６［Ｍ＋Ｈ］＋、1H-NMR(DMSO-d6): δ(ppm) 12.47(br s, 1H), 9.95(s, 1NH) 8.82(s, 1H), 7.89(d, 2H), 7.47(m, 1H), 7.24(d, 2H), 7.18(m, 1H), 6.61(m, 1H), 6.33(m, 1H), 4.63(m, 2H), 4.04(m, 4H), 3.68(m, 1H), 3.54(m, 1H), 2.57(m, 2H), 2.10(s, 3H), 2.01(m, 1H), 1.04(m, 2H), 0.77(m, 2H).
【０２３６】
実施例３３
Ｎ−（３−｛６−［１−（２−シアノ−アセチル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−５−フルオロ−２−メチル−フェニル）−４−シクロプロピル−ベンズアミド
【０２３７】
【化７５】
2014520793.tif 000076
【０２３８】
アミノ化合物中間体２２（３０ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）、シアノ酢酸（１１ｍｇ、０．１２８ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（６１ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）をＤＩＰＥＡ（０．０５６ｍｌ、０．３２１ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１．０ｍｌ）に溶解した。この溶液を室温で２４時間撹拌した。反応物をＤＣＭにより希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液およびブライン（２×）により洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。残さをシリカ上でフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサンからＥｔＯＡｃ）により精製し、ベージュ色の固体として化合物実施例３３が得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ）：５３６［Ｍ＋Ｈ］＋、1H-NMR(DMSO-d6): δ(ppm) 9.56(br s, 1NH) 8.76(s, 1H), 7.85(d, 2H), 7.43(m, 1H), 7.19(d, 2H), 7.09(m, 1H), 6.53(m, 1H), 6.29(m, 1H), 4.16(m, 2H), 3.94(m, 2H), 3.63(m, 2H), 2.56(m, 2H), 2.10(s, 3H), 2.01(m, 1H), 1.01(m, 2H), 0.74(m, 2H).
【０２３９】
実施例３４
Ｎ−（５−フルオロ−２−メチル−３−｛６−［１−（ピロリジン−１−カルボニル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−４−（ペンタフルオロ−スルファニル）−ベンズアミド
【０２４０】
【化７６】
2014520793.tif 000077
（１）４−（４−｛５−フルオロ−２−メチル−３−［４−（ペンタフルオロ−スルファニル）−ベンゾイルアミノ］−フェニル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、中間体２３
【０２４１】
【化７７】
2014520793.tif 000078
【０２４２】
中間体２３は、中間体７を中間体２０に、および中間体８を４−（ペンタフルオロ−スルファニル）−安息香酸に置き換えることにより、中間体９と同様に調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）：６５４［Ｍ＋Ｈ］＋、1H-NMR(DMSO-d6): δ(ppm) 12.44(br s, 1H), 10.33(s, 1H), 8.83(s, 1H), 8.18(d, 2H), 8.12(d, 2H), 7.50(m, 1H), 7.24(m, 1H), 6.57(m, 1H), 6.34(s, 1H), 4.06(m, 2H), 3.51(m, 2H), 2.49(m, 2H), 2.12(s, 3H), 1.42(s, 9H).
（２）Ｎ−｛５−フルオロ−２−メチル−３−［６−（１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−フェニル｝−４−（ペンタフルオロ−スルファニル）−ベンズアミド、中間体２４
【０２４３】
【化７８】
2014520793.tif 000079
【０２４４】
中間体２４は、中間体２１を中間体２３に置き換えることにより、中間体２２と同様に調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）：５５４［Ｍ＋Ｈ］＋、1H-NMR(DMSO-d6): δ(ppm) 12.42(br s, 1H), 10.43(s, 1H), 8.83(s, 1H), 8.23(d, 2H), 8.13(d, 2H), 7.51(m, 1H), 7.24(m, 1H), 6.54(m, 1H), 6.31(s, 1H), 3.52(m, 2H), 2.99(m, 2H), 2.45(m, 2H), 2.13(s, 3H).
（３）Ｎ−（５−フルオロ−２−メチル−３−｛６−［１−（ピロリジン−１−カルボニル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−４−（ペンタフルオロ−スルファニル）−ベンズアミド
【０２４５】
【化７９】
2014520793.tif 000080
【０２４６】
実施例３４は、中間体２２を中間体２４に置き換えることにより、実施例３０と同様に調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）：６５１［Ｍ＋Ｈ］＋、1H-NMR(DMSO-d6): δ(ppm) 12.42(br s, 1H), 10.32(s, 1H), 8.82(s, 1H), 8.18(d, 2H), 8.12(d, 2H), 7.48(m, 1H), 7.23(m, 1H), 6.59(m, 1H), 6.33(s, 1H), 3.93(m, 2H), 3.38(m, 2H), 3.29(m, 4H), 2.50(m, 2H), 2.12(s, 3H), 1.75(m, 4H).
【０２４７】
実施例３５
酢酸２−［４−（４−｛５−フルオロ−２−メチル−３−［４−（ペンタフルオロ−スルファニル）−ベンゾイルアミノ］−フェニル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−２−オキソ−エチルエステル
【０２４８】
【化８０】
2014520793.tif 000081
【０２４９】
実施例３５は、中間体２２を中間体２４に置き換えることにより、実施例３１と同様に調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）：６５４［Ｍ＋Ｈ］＋、1H-NMR(DMSO-d6): δ(ppm) 12.47(br s, 1H), 10.34(s, 1H), 8.83(s, 1H), 8.19(d, 2H), 8.12(d, 2H), 7.49(m, 1H), 7.25(m, 1H), 6.60(m, 1H), 6.37(s, 1H), 4.86(s, 2H), 4.16(m, 2H), 3.58(m, 2H), 2.60(m, 2H), 2.12(s, 3H), 2.08(s, 3H).
【０２５０】
実施例３６
Ｎ−（５−フルオロ−３−｛６−［１−（２−ヒドロキシ−アセチル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−２−メチル−フェニル）−４−（ペンタフルオロ−スルファニル）−ベンズアミド
【０２５１】
【化８１】
2014520793.tif 000082
【０２５２】
実施例３６は、実施例３１を実施例３５に置き換えることにより、実施例３２と同様に調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）：６１２［Ｍ＋Ｈ］＋、1H-NMR(DMSO-d6): δ(ppm) 12.43(br s, 1H), 10.47(s, 1H), 8.84(s, 1H), 8.22(d, 2H), 8.12(d, 2H), 7.50(m, 1H), 7.24(m, 1H), 6.60(m, 1H), 6.35(s, 1H), 4.86(s, 2H), 4.20(m, 2H), 4.16(m, 2H), 3.51(m, 2H), 2.58(m, 2H), 2.13(s, 3H), 2.08(s, 3H).
【０２５３】
実施例３７
４−｛４−［３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンゾイルアミノ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシメチル）−フェニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０２５４】
【化８２】
2014520793.tif 000083
（１）（２−ブロモ−ニトロ−ベンジルオキシ）−ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラン、中間体２５
【０２５５】
【化８３】
2014520793.tif 000084
【０２５６】
（２−ブロモ−６−ニトロ−フェニル）−メタノール（１０．０ｇ、４３．１ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（５．８７ｇ、８６．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍｌ）溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル−クロロ−ジフェニル−シランを室温で滴下して加えた。この混合物を１時間５０℃で撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃにより希釈し、ブライン（２×）により抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。残さをヘプタンに溶解し、３時間室温で撹拌した。固体をろ取し、ベージュ色の固体として化合物中間体２５が得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ）：４７１［Ｍ＋Ｈ］＋、1H-NMR(CDCl3): δ(ppm) 7.80(m, 6H), 7.40(m, 6H), 7.24(m, 1H), 5.10(s, 2H), 0.99(s, 9H).
（２）２−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシメチル）−３−ニトロ−フェニル］−４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン、中間体２６
【０２５７】
【化８４】
2014520793.tif 000085
【０２５８】
ジオキサン６０ｍｌ中の中間体２５（５．０ｇ、１０．６３ｍｍｏｌ）およびビス（ジフェニルホスフィノ）フェロンセンジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．４３ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）の混合物に、ビス−（ピナコラト）−ジボロン（５．４ｇ、２１．２６ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（６．２５ｇ、６３．７ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を４時間、９０°Ｃに加熱した。冷却後、この褐色混合物をＫｉｅｓｅｌｇｕｒ（Ｓｕｐｅｌｃｏ）でろ過し、蒸発させた。残さをシリカ上でフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタンからヘプタン／ＥｔＯＡｃ  ４：１）により精製し、黄色オイルとして化合物中間体２６が得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ピークなし、1H-NMR(CDCl3): δ(ppm) 7.65(m, 5H), 7.30(m, 8H), 5.30(s, 2H), 1.10(s, 12H), 0.97(s, 9H).
（３）２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシメチル）−３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキシボロラン−２−イル）−フェニルアミン、中間体２７
【０２５９】
【化８５】
2014520793.tif 000086
【０２６０】
ニトロ化合物中間体２６（１０．０ｇ、１９．３２ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ３００ｍｌに溶解し、Ｐｄ／Ｃ１０％（Ｐｄ）（２．０ｇ）を加えた。混合物を常圧、室温で２０時間水素化した。混合物をＫｉｅｓｅｌｇｕｒ（Ｓｕｐｅｌｃｏ）でろ過し、蒸発させた。残さをシリカ上でフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサンからシクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ４：１）により精製し、黄色オイルとして化合物中間体２７が得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ）：４８８［Ｍ＋Ｈ］＋、1H-NMR(DMSO-d6): δ(ppm) 7.63(m, 4H), 7.44(m, 2H), 7.39(m, 4H), 7.03(t, 1H), 6.91(d, 1H), 6.84(d, 1H), 5.10(s, 2H), 5.08(s, 2H), 0.99(s, 12H), 0.98(s, 9H).
（４）４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシメチル）−３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−ベンズアミド、中間体２８
【０２６１】
【化８６】
2014520793.tif 000087
【０２６２】
アニリノ化合物中間体２７（９２．０ｇ、１８９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１．２ｌ）およびトリエチルアミン（８０ｍｌ）に溶解した。この混合物に、塩化４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイルを０℃で５分間かけて加えた。この混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を飽和塩化アンモニウム溶液およびブライン（２×）により洗浄し、蒸発させた。残さをヘキサンに溶解し、３時間室温で撹拌した。固体をろ取し、ベージュ色の固体として化合物中間体２８が得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ）：６４８［Ｍ＋Ｈ］＋、1H-NMR(CDCl3): δ(ppm) 9.85(br s, 1H), 7.80(m, 2H), 7.60(m, 6H), 7.35-7.25(m, 9H), 5.30(s, 2H), 1.35(s, 9H), 1.05(s, 18H).
（５）４−｛４−［３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンゾイルアミノ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシメチル）−フェニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミド−６−イル｝−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン３−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、中間体２９
【０２６３】
【化８７】
2014520793.tif 000088
【０２６４】
クロロ化合物中間体１（０．５０ｇ、１．４９ｍｍｏｌ）とボロン酸エステル誘導体中間体２８（１．４５ｇ、２．２４ｍｍｏｌ）との間のＳｕｚｕｋｉカップリングについて、実施例１のステップ６で記載した同じ手順を使用し、ベージュ色の固体として、化合物中間体２９が得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ）：８２０［Ｍ＋Ｈ］＋、1H-NMR(DMSO-d6): δ(ppm) 12.33(s, 1H), 10.02(s, 1H), 8.68(s, 1H), 7.78(m, 2H), 7.75(m, 1H), 7.46(m, 2H), 7.40(m, 1H), 7.25(m, 2H), 7.12(m, 1H), 7.11(m, 8H), 6.54(br s, 1H), 6.30(s, 1H), 4.97(s, 2H), 4.07(m, 2H), 3.52(m, 2H), 2.43(m, 2H), 1.41(s, 9H), 1.30(s, 9H), 0.53(s, 9H).
（６）４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−｛２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシメチル）−３−［６−（１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−ベンズアミド、中間体３０
【０２６５】
【化８８】
2014520793.tif 000089
【０２６６】
化合物中間体２９（０．９２ｇ、１．１２ｍｍｏｌ）のＢＯＣ保護基を実施例１のステップ２に記載した通りに除去し、ベージュ色の固体として化合物中間体３０が得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ）：７２０［Ｍ＋Ｈ］＋、1H-NMR(DMSO-d6): δ(ppm) 12.50(s, 1H), 10.08(s, 1H), 8.72(s, 1H), 7.80(m, 2H), 7.75(m, 1H), 7.53(m, 1H), 7.42(m, 1H), 7.26(m, 2H), 7.15(m, 2H), 7.11(m, 8H), 6.56(br s, 1H), 6.42(s, 1H), 4.99(s, 2H), 3.85(m, 2H), 3.32(m, 2H), 2.67(m, 2H), 1.29(s, 9H), 0.52(s, 9H).
（７）４−｛４−［３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンゾイルアミノ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシメチル）−フェニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ジメチルアミド、中間体３１
【０２６７】
【化８９】
2014520793.tif 000090
【０２６８】
アミノ化合物中間体３０（０．１ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を実施例１のステップ３に記載した通りにアシル化し、ベージュ色の固体として化合物中間体３１が得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ）：７９１［Ｍ＋Ｈ］＋、1H-NMR(DMSO-d6): δ(ppm) 12.35(s, 1H), 10.04(s, 1H), 8.70(s, 1H), 7.79(m, 2H), 7.74(m, 1H), 7.53(m, 1H), 7.47(m, 2H), 7.43(m, 1H), 7.27(m, 2H), 7.14-7.11(m, 8H), 6.57(br s, 1H), 6.30(s, 1H), 4.98(s, 2H), 3.91(m, 2H), 3.32(m, 2H), 2.76(s, 6H), 2.52(m, 2H), 1.31(s, 9H), 0.53(s, 9H).
（８）４−｛４−［３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンゾイルアミノ）−２−ヒドロキシメチル−フェニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ジメチルアミド
【０２６９】
【化９０】
2014520793.tif 000091
【０２７０】
化合物中間体３１（６５ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２ｍｌ、２．０ｍｍｏｌ）中のフッ化テトラブチルアンモニウム１Ｍ溶液に溶解した。この混合物を室温で２０時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残さをシリカ上でフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  ９５：５：０．５）により精製し、ベージュ色の固体として化合物実施例３７が得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ）：５５３［Ｍ＋Ｈ］＋、1H-NMR(DMSO-d6): δ(ppm) 12.44(s, 1H), 10.53(s, 1NH) 8.83(s, 1H), 8.23(m, 1H), 7.91(d, 2H), 7.60(d, 2H), 7.51(m, 1H), 7.35(m, 1H), 6.60(br s, 1H), 6.45(s, 1H), 4.69(s, 2H), 3.90(br s, 2H), 3.33(m, 2H), 2.77(s, 6H), 2.54(m, 2H), 1.33(s, 9H).
【０２７１】
実施例３８
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（３−｛６−［１−（２−フルオロ−アセチル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−２−ヒドロキシメチル−フェニル）−ベンズアミド
【０２７２】
【化９１】
2014520793.tif 000092
（１）４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシメチル）−３−｛６−［１−（２−フルオロ−アセチル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−ベンズアミド、中間体３２
【０２７３】
【化９２】
2014520793.tif 000093
【０２７４】
中間体３０（１００ｍｇ、０．１３９ｍｍｏｌ）のピリジン（５ｍｌ）溶液に、塩化フルオロ−アセチル（２０ｍｇ、０．２０８ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物をｒ．ｔ．で２０時間撹拌し、その後、溶媒を真空で除去した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／ＮＨ３のグラジエント）を用いて精製し、中間体３２が得られた。
（２）４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（３−｛６−［１−（２−フルオロ−アセチル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−２−ヒドロキシメチル−フェニル）−ベンズアミド
【０２７５】
【化９３】
2014520793.tif 000094
【０２７６】
実施例３８は、中間体３１を中間体３２に置き換えることにより、実施例３７のステップ８と同様に調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）：５４２［Ｍ＋Ｈ］＋、1H-NMR(DMSO-d6): δ(ppm) 12.46(br s, 1H), 10.52(s, 1H), 8.83(s, 1H), 8.21(d, 1H), 7.90(d, 2H), 7.59(d, 2H), 7.50(t, 1H), 7.34(d, 1H), 6.61(br, s), 6.44(s, 1H), 5.91(br s, 1H), 5.25(m, 2H), 4.67(s, 2H), 4.18(m, 1H), 4.08(m, 1H), 3.67(m, 1H),(3.47 m, 1H), 2.57(m, 1H), 2.51(m, 1H), 1.32(s, 9H).
【０２７７】
実施例３９
４−（４−｛５−フルオロ−３−［２−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−ベンゾイルアミノ］−２−メチル−フェニル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ジメチルアミド
【０２７８】
【化９４】
2014520793.tif 000095
（１）４−クロロカルボニル−３−フルオロ−安息香酸メチルエステル、中間体３３
【０２７９】
【化９５】
2014520793.tif 000096
２−フルオロ−テレフタル酸４−メチルエステル（J. Med. Chem.、52巻、19号、5950〜5966頁、2009年）（５００ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍｌ）中に懸濁させた。次に、塩化オキサリル（５．０８ｍｌ、５８．０ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ１滴を加えた。得られた混合物を１４時間還流した。溶媒を真空で除去し、得られた粗製中間体３３を精製することなく、次の工程に使用した。
（２）Ｎ−（３−ブロモ−５−フルオロ−２−メチル−フェニル）−３−フルオロ−テレフタルアミド酸メチルエステル、中間体３４
【０２８０】
【化９６】
2014520793.tif 000097
【０２８１】
３−ブロモ−５−フルオロ−２−メチルアニリン（５１５ｍｇ、２．５３ｍｍｏｌ）をピリジン（２０ｍｌ）に溶解した。次に、中間体３３（５４７ｍｇ、２．５３ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（３．０９ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物をｒ．ｔ．で２時間撹拌した。溶媒を真空で除去し、残さをＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏに溶解した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液およびブラインにより洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で脱水した。溶媒を真空で除去し、得られた残さをＭｅＯＨにより再結晶し、無色の固体として中間体３４が得られた。
（３）Ｎ−（３−ブロモ−５−フルオロ−２−メチル−フェニル）−２−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−ベンズアミド、中間体３５
【０２８２】
【化９７】
2014520793.tif 000098
【０２８３】
中間体３４（７５ｍｇ、０．１９５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍｌ）に溶解し、得られた混合物を０℃に冷却した。次に、臭化メチルマグネシウム（０．３９０ｍｌ、１．１７ｍｍｏｌ）を滴下して加え、３時間撹拌を続けた。混合物を濃縮して乾燥し、次いで、ＭｅＯＨ／ＤＭＳＯで希釈した。得られた沈殿物をろ取し、白色固体として中間体３５が得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ）：３８４［Ｍ＋Ｈ］＋、1H-NMR(DMSO-d6): δ(ppm) 10.04(br s, 1H),.7.63(m, 1H), 7.42(m, 2H), 7.36(m, 2H), 5.27(s, 1H), 2.24(s, 3H), 1.40(s, 6H).
（４）２−フルオロ−Ｎ−［５−フルオロ−２−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−ベンズアミド、中間体３６
【０２８４】
【化９８】
2014520793.tif 000099
【０２８５】
中間体３６は、１−ブロモ−５−フルオロ−２−メチル−３−ニトロ−ベンゼンを中間体３５に置き換えることにより、中間体４と同様に調製した。
（５）４−（４−｛５−フルオロ−３−［２−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−ベンゾイルアミノ］−２−メチル−フェニル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ジメチルアミド
【０２８６】
【化９９】
2014520793.tif 000100
【０２８７】
実施例３９は、ステップ５のボロン酸エステル中間体２８をボロン酸エステル中間体３６に置き換えることにより、実施例３７と同様に調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）：５７５［Ｍ＋Ｈ］＋、1H-NMR(DMSO-d6): δ(ppm) 12.43(s, 1H), 9.93(s, 1H), 8.83(s, 1H), 7.74(m, 1H), 7.64(d, 1H), 7.43(m, 2H), 7.18(dd, 1H), 6.60(s, 1H), 6.34(s, 1H), 5.30(s, 1H), 3.90(m, 2H), 3.33(m, 2H), 2.77(s, 6H), 2.54(m, 2H), 2.15(s, 3H), 1.46(s, 6H).
【０２８８】
実施例４０
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−｛５−フルオロ−２−メチル−３−［６−（１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−フェニル｝−ベンズアミド
【０２８９】
【化１００】
2014520793.tif 000101
（１）Ｎ−（３−ブロモ−５−フルオロ−２−メチル−フェニル）−４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンズアミド、中間体３７
【０２９０】
【化１０１】
2014520793.tif 000102
【０２９１】
実施例３７は、中間体３３を塩化４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンゾイルに置き換えることにより、中間体３４と同様に調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）：３６４［Ｍ＋Ｈ］＋、1H-NMR(DMSO-d6): δ(ppm) 10.11(br s, 1H), 7.90(d, 2H), 7.55(d, 2H), 7.49(d, 1H), 7.32(d, 1H), 2.32(s, 3H), 1.38(s, 9H).
（２）４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［５−フルオロ−２−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−ベンズアミド、中間体３８
【０２９２】
【化１０２】
2014520793.tif 000103
【０２９３】
中間体３８は、１−ブロモ−５−フルオロ−２−メチル−３−ニトロ−ベンゼンを中間体３７に置き換えることにより、中間体４と同様に調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）：４１２［Ｍ＋Ｈ］＋、1H-NMR(DMSO-d6): δ(ppm) 9.85(br s, 1H), 7.90(d, 2H), 7.55(d, 2H), 7.35(d, 1H), 7.22(d, 1H), 2.35(s, 3H), 1.40(s, 6H), 1.32(m, 15H).
（３）４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−｛５−フルオロ−２−メチル−３−［６−（１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−フェニル｝−ベンズアミド
【０２９４】
【化１０３】
2014520793.tif 000104
【０２９５】
実施例４０は、実施例３７のステップ５の中間体２８を中間体３８に置き換えることにより、実施例３７のステップ６における中間体３０と同様に調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）：４８４［Ｍ＋Ｈ］＋、1H-NMR(DMSO-d6): δ(ppm) 12.55(s, 1H), 9.98(s, 1H), 8.85(s, 1H), 8.71(br s, 1H), 7.92(d, 2H), 7.56(d, 2H), 7.50(m, 1H), 7.18(m, 1H), 6.56(m, 1H), 6.43(s, 1H), 3.80(m, 2H), 3.28(m, 2H), 2.67(m, 2H), 2.10(s, 3H), 1.32(s, 9H).
【０２９６】
実施例４１
４−｛４−［３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンゾイルアミノ）−５−フルオロ−２−メチル−フェニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ジメチルアミド
【０２９７】
【化１０４】
2014520793.tif 000105
【０２９８】
実施例４１は、中間体３０を実施例４０に置き換えることにより、実施例３７のステップ７と同様に調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）：５５５［Ｍ＋Ｈ］＋、1H-NMR(DMSO-d6): δ(ppm) 12.44(s, 1H), 9.98(s, 1H), 8.83(s, 1H), 7.95(d, 2H), 7.58(d, 2H), 7.48(m, 1H), 7.22(m, 1H), 6.60(s, 1H), 6.33(s, 1H), 5.30(s, 1H), 3.90(m, 2H), 3.32(m, 2H), 2.77(s, 6H), 2.55(m, 2H), 2.12(s, 3H), 1.34(s, 9H).
【０２９９】
実施例４２
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−｛５−フルオロ−３−［６−（１−メタンスルホニル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−メチル−フェニル｝−ベンズアミド
【０３００】
【化１０５】
2014520793.tif 000106
【０３０１】
実施例４０（９０ｍｇ、０．１８６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０９８ｍｌ、０．５５８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液に、塩化メタンスルホニル（０．０１５ｍｌ、０．１８６ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。得られた混合物をｒ．ｔ．で１時間撹拌し、次いで、水によりクエンチし、ＥｔＯＡｃにより希釈した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４により乾燥してろ過した。溶媒を真空で除去して粗生成物を逆相ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏグラジエント）により精製し、淡黄色固体として実施例４２が得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ）：５６２［Ｍ＋Ｈ］＋、1H-NMR(DMSO-d6): δ(ppm) 12.48(br s, 1H), 9.97(s, 1H), 8.82(s, 1H), 7.93(d, 2H), 7.56(d, 2H), 7.46(m, 1H), 7.19(m, 1H), 6.61(s, 1H), 6.36(s, 1H), 3.92(m, 2H), 3.31(m, 2H), 2.94(s, 3H), 2.62(m, 2H), 2.10(s, 3H), 1.31(s, 9H).
【０３０２】
実施例４３
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−｛３−［６−（１−ジメチルスルファモイル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−５−フルオロ−２−メチル−フェニル｝−ベンズアミド
【０３０３】
【化１０６】
2014520793.tif 000107
【０３０４】
実施例４３は、塩化メタンスルホニルを塩化Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノスルファモイルに置き換えることにより、実施例４２と同様に調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）：５９１［Ｍ＋Ｈ］＋、1H-NMR(DMSO-d6): δ(ppm) 12.48(br s, 1H), 9.97(s, 1H), 8.82(s, 1H), 7.93(d, 2H), 7.56(d, 2H), 7.46(m, 1H), 7.20(m, 1H), 6.59(s, 1H), 6.34(s, 1H), 3.93(m, 2H), 3.40(m, 2H), 2.76(s, 6H), 2.57(m, 2H), 2.09(s, 3H), 1.31(s, 9H).
【０３０５】
実施例４４
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−｛３−［６−（１−メタンスルホニル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−メチル−フェニル｝−ベンズアミド
【０３０６】
【化１０７】
2014520793.tif 000108
（１）４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−｛２−メチル−３−［６−（１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−フェニル｝−ベンズアミド、中間体３９
【０３０７】
【化１０８】
2014520793.tif 000109
【０３０８】
中間体３９は、実施例３７のステップ５の中間体２８を中間体４８に置き換えることにより、実施例３７のステップ６における中間体３０と同様に調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）：４６５［Ｍ＋Ｈ］＋、1H-NMR(DMSO-d6): δ(ppm) 12.29(br s, 1H), 9.92(s, 1H), 8.78(s, 1H), 7.94(d, 2H), 7.53(d, 2H), 7.45(m, 1H), 7.37(m, 2H), 6.60(br s, 1H), 6.20(s, 1H), 3.40(m, 2H), 2.88(m, 2H), 2.32(m, 2H), 2.13(s, 3H), 1.31(s, 9H).
（２）４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−｛３−［６−（１−メタンスルホニル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−メチル−フェニル｝−ベンズアミド
【０３０９】
【化１０９】
2014520793.tif 000110
【０３１０】
中間体３９（８０ｍｇ、０．１７２ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．０４８ｍｌ、０．３４４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液に、塩化メタンスルホニル（０．０２１ｍｌ、０．２５８ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。得られた混合物をｒ．ｔ．で１６時間撹拌し、次いで、水によりクエンチし、ＥｔＯＡｃにより抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４により乾燥し、ろ過した。溶媒を真空で除去して、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／ＮＨ３グラジエント）により精製し、実施例４４が得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ）：５４４［Ｍ＋Ｈ］＋、1H-NMR(DMSO-d6): δ(ppm) 12.34(br s, 1H), 9.92(s, 1H), 8.81(s, 1H), 7.94(d, 2H), 7.54(d, 2H), 7.46(m, 1H), 7.37(m, 2H), 6.60(br s, 1H), 6.31(s, 1H), 3.92(m, 2H), 3.36(m, 2H), 2.93(s, 3H), 2.61(m, 2H), 2.14(s, 3H), 1.32(s, 9H).
【０３１１】
実施例４５
４−｛４−［３−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−１−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−２−ヒドロキシメチル−フェニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ジメチルアミド
【０３１２】
【化１１０】
2014520793.tif 000111
（１）酢酸２−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−１−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−６−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンジルエステル、中間体４０
【０３１３】
【化１１１】
2014520793.tif 000112
【０３１４】
中間体４０は、１−ブロモ−５−フルオロ−２−メチル−３−ニトロ−ベンゼンを、酢酸２−ブロモ−６−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−１−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−ベンジルエステル（ＷＯ２０１０／０００６３３）に置き換えることにより、中間体４と同様に調製した。
（２）４−｛４−［３−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−１−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−２−ヒドロキシメチル−フェニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ジメチルアミド
【０３１５】
【化１１２】
2014520793.tif 000113
【０３１６】
実施例４５は、中間体５を中間体４０に置き換えることにより、中間体６と同様に調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）：５７９［Ｍ＋Ｈ］＋、1H-NMR(DMSO-d6): δ(ppm) 8.83(s, 1H), 7.88(m, 1H), 7.68(m, 1H), 7.58(m, 1H), 7.44(m, 1H), 7.42(m, 1H), 6.61(s, 1H), 6.58(s, 1H), 5.24(m, 1H), 4.39(m, 2H), 4.02(m, 1H), 3.92(m, 2H), 3.89(m, 1H), 3.36(m, 2H), 3.29(m, 1H), 3.13(m, 1H), 2.78(s, 6H), 2.55(m, 2H), 1.33(s, 9H).
【０３１７】
実施例４６
４−｛４−［３−（６−シクロプロピル−１−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−２−ヒドロキシメチル−フェニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ジメチルアミド
【０３１８】
【化１１３】
2014520793.tif 000114
（１）酢酸２−（６−シクロプロピル−１−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−６−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンジルエステル、中間体４１
【０３１９】
【化１１４】
2014520793.tif 000115
【０３２０】
中間体４１は、１−ブロモ−５−フルオロ−２−メチル−３−ニトロ−ベンゼンを酢酸２−ブロモ−６−（６−シクロプロピル−１−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−ベンジルエステル（ＷＯ２０１０／０００６３３）に置き換えることにより、中間体４と同様に調製した。
【０３２１】
（２）４−｛４−［３−（６−シクロプロピル−１−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−２−ヒドロキシメチル−フェニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ジメチルアミド
【０３２２】
【化１１５】
2014520793.tif 000116
【０３２３】
実施例４６は、中間体５を中間体４１に置き換えることにより、中間体６と同様に調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）：５６３［Ｍ＋Ｈ］＋、1H-NMR(DMSO-d6): δ(ppm) 8.81(s, 1H), 7.80(d, 1H), 7.66(d, 1H), 7.56(t, 1H), 7.50(d, 1H), 7.09(m, 1H), 7.08(m, 1H), 6.60(s, 1H), 6.54(s, 1H), 5.15(m, 1H), 4.36(m, 2H), 3.98(m, 1H), 3.91(m, 2H), 3.89(m, 1H), 3.35(m, 2H), 3.24(m, 1H), 3.09(m, 1H), 2.77(s, 6H), 2.55(m, 2H), 2.00(m, 1H), 1.04(m, 2H), 0.78(m, 2H).
【０３２４】
実施例４７
４−（４−｛２−ヒドロキシメチル−３−［６−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−１−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−フェニル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ジメチルアミド
【０３２５】
【化１１６】
2014520793.tif 000117
（１）２−ブロモ−６−［６−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−１−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−ベンズアルデヒド、中間体４２
【０３２６】
【化１１７】
2014520793.tif 000118
【０３２７】
ジオキサン（６０ｍｌ）中の２，６−ジブロモ−ベンズアルデヒド（１．６０ｇ、６．０６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２２２ｍｇ、０．２４３ｍｍｏｌ）、ｘａｎｔｐｈｏｓ（２１０ｍｇ、０．３６４ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（２．７７ｇ、８．４９ｍｍｏｌ）の混合物に、アルゴン下、６−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（ＵＳ２００９／０３０６０４１）（９９５ｍｇ、４．８５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を一晩還流した。ｒ．ｔ．まで冷却後、水を加え、この混合物をＥｔＯＡｃにより３回抽出した。合わせた有機層を乾燥してろ過し、蒸発させて乾燥した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃのグラジエント）により精製し、中間体４２が得られた。
（２）２−（３−ブロモ−２−ヒドロキシメチル−フェニル）−６−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−３，４−ヂヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、中間体４３
【０３２８】
【化１１８】
2014520793.tif 000119
【０３２９】
中間体４２（３２０ｍｇ、０．８２４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液に、アルゴン下、水素化トリエチルホウ素リチウム（１Ｍ  ＴＨＦ、０．９８９ｍｌ、０．９８９ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。得られた混合物をｒ．ｔ．で２時間撹拌した後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍｌ）を加えた。追加の水を加え、この混合物をＥｔＯＡｃにより３回抽出した。合わせた有機層を乾燥してろ過し、蒸発させて乾燥した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃのグラジエント）により精製し、中間体４３が得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ）：３９０［Ｍ＋Ｈ］＋、1H-NMR(DMSO-d6): δ(ppm) 7.83(d, 1H), 7.63(d, 1H), 7.48(m, 1H), 7.47(s, 1H), 7.36(m, 1H), 7.34(m, 1H), 5.16(s, 1H), 4.92(m, 1H), 4.53(m, 1H), 4.46(m, 1H), 3.96(m, 1H), 3.77(m, 1H), 3.25(m, 1H), 3.07(m, 1H), 1.45(s, 6H).
（３）酢酸２−ブロモ−６−［６−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−１−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−ベンジルエステル、中間体４４
【０３３０】
【化１１９】
2014520793.tif 000120
【０３３１】
中間体４３（２３８ｍｇ、０．６１０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６ｍｌ）溶液に、ＴＥＡ（０．０８５ｍｌ、０．６１０ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（７．５ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）および無水酢酸（６２ｍｇ、０．６１０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物をｒ．ｔ．で２４時間撹拌した。溶媒を真空で除去して、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃグラジエント）により精製し、中間体４４が得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ）：４３２［Ｍ＋Ｈ］＋、1H-NMR(DMSO-d6): δ(ppm) 7.82(d, 1H), 7.70(m, 1H), 7.47(m, 3H), 7.44(m, 1H), 5.16(s, 1H), 5.11(m, 1H), 5.04(m, 1H), 4.03(m, 1H), 3.67(m, 1H), 3.18(m, 1H), 3.09(m, 1H), 1.97(s, 3H), 1.45(s, 6H).
（４）酢酸２−［６−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−１−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−６−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンジルエステル、中間体４５
【０３３２】
【化１２０】
2014520793.tif 000121
【０３３３】
中間体４５は、１−ブロモ−５−フルオロ−２−メチル−３−ニトロ−ベンゼンを中間体４４に置き換えることにより、中間体４と同様に調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ピークなし、1H-NMR(DMSO-d6): δ(ppm) 7.82(d, 1H), 7.66(m, 1H), 7.48-7.46(m, 4H), 5.29(d, 1H), 5.15(s, 1H), 4.99(d, 1H), 4.02(m, 1H), 3.65(m, 1H), 3.16(m, 1H), 3.09(m, 1H), 1.92(s, 3H), 1.45(s, 6H), 1.31(s, 12H).
（５）４−（４−｛２−ヒドロキシメチル−３−［６−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−１−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−フェニル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ジメチルアミド
【０３３４】
【化１２１】
2014520793.tif 000122
【０３３５】
実施例４７は、中間体５を中間体４５により置き換え、次いで、ＭｅＯＨ／水中でＬｉＯＨにより酢酸エステル保護基の塩基的除去により、中間体６と同様に調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）：５８１［Ｍ＋Ｈ］＋、1H-NMR(DMSO-d6): δ(ppm) 12.47(br s, 1H), 8.82(s, 1H), 7.86(d, 1H), 7.66(d, 1H), 7.57(t, 1H), 7.49(m, 3H), 6.60(s, 1H), 6.55(s, 1H), 5.21(m, 1H), 5.16(s, 1H), 4.37(m, 2H), 4.02(m, 1H), 3.90(m, 2H), 3.35-3.25(m, 3H), 3.13(m, 1H), 2.77(s, 6H), 2.55(m, 2H), 1.46(s, 6H).
【０３３６】
実施例４８
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−｛３−［６−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−ヒドロキシメチル−フェニル｝−ベンズアミド
【０３３７】
【化１２２】
2014520793.tif 000123
【０３３８】
実施例４８は、中間体１を中間体１１により置き換え、次いで、ＴＨＦ中でＴＢＡＦによりＴＢＤＰＳ保護基を除去することにより、中間体２９と同様に調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）：４８３［Ｍ＋Ｈ］＋、1H-NMR(DMSO-d6): δ(ppm) 12.44(br s, 1H), 10.52(s, 1H), 8.82(s, 1H), 8.21(d, 1H), 7.90(d, 2H), 7.58(d, 2H), 7.50(t, 1H), 7.35(d, 1H), 6.64(br s, 1H), 6.42(s, 1H), 5.91(m, 1H), 4.68(d, 2H), 4.28(m, 2H), 3.81(m, 2H), 2.46(m, 2H), 1.32(s, 9H).
【０３３９】
実施例４９
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−｛３−［６−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−５−フルオロ−２−メチル−フェニル｝−ベンズアミド
【０３４０】
【化１２３】
2014520793.tif 000124
【０３４１】
実施例４９は、中間体３を中間体１１に、および中間体５を中間体３８に置き換えることにより、中間体６と同様に調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）：４８５［Ｍ＋Ｈ］＋、1H-NMR(DMSO-d6): δ(ppm) 12.44(br s, 1H), 9.97(s, 1H), 8.82(s, 1H), 7.94(d, 2H), 7.57(d, 2H), 7.50(m, 1H), 7.20(m, 1H), 6.64(s, 1H), 6.32(s, 1H), 4.28(s, 2H), 3.80(m, 2H), 2.47(m, 2H), 2.11(s, 3H), 1.32(s, 9H).
【０３４２】
実施例５０
Ｎ−｛３−［６−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−５−フルオロ−２−メチル−フェニル｝−４−ジメチルアミノ−ベンズアミド
【０３４３】
【化１２４】
2014520793.tif 000125
（１）Ｎ−（３−ブロモ−５−フルオロ−２−メチル−フェニル）−４−ジメチルアミノ−ベンズアミド、中間体４６
【０３４４】
【化１２５】
2014520793.tif 000126
【０３４５】
中間体４６は、中間体３３を塩化４−ジメチルアミノ−ベンゾイルに置き換えることにより、中間体３４と同様に調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）：３５３［Ｍ＋Ｈ］＋、1H-NMR(DMSO-d6): δ(ppm) 9.77(br s, 1H), 7.85(d, 2H), 7.45(d, 1H), 7.31(d, 1H), 6.77(d, 2H), 3.00(s, 6H), 2.24(s, 3H).
（２）４−ジメチルアミノ−Ｎ−［５−フルオロ−２−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−ベンズアミド、中間体４７
【０３４６】
【化１２６】
2014520793.tif 000127
【０３４７】
中間体４７は、１−ブロモ−５−フルオロ−２−メチル−３−ニトロ−ベンゼンを中間体４６に置き換えることにより、中間体４と同様に調製した。
（３）Ｎ−｛３−［６−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−５−フルオロ−２−メチル−フェニル｝−４−ジメチルアミノ−ベンズアミド
【０３４８】
【化１２７】
2014520793.tif 000128
【０３４９】
実施例５０は、中間体３８を中間体４７に置き換えることにより、実施例４９と同様に調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）：４７２［Ｍ＋Ｈ］＋、1H-NMR(DMSO-d6): δ(ppm) 12.43(br s, 1H), 9.64(s, 1H), 8.82(s, 1H), 7.88(d, 2H), 7.46(d, 1H), 7.15(d, 1H), 6.78(d, 2H), 6.64(s, 1H), 6.31(s, 1H), 4.28(s, 2H), 3.80(m, 2H), 3.00(s, 6H), 2.47(m, 2H), 2.10(s, 3H).
【０３５０】
実施例５１
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−｛３−［６−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−メチル−フェニル｝−ベンズアミド
【０３５１】
【化１２８】
2014520793.tif 000129
（１）４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［２−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２イル）−フェニル］−ベンズアミド、中間体４８
【０３５２】
【化１２９】
2014520793.tif 000130
【０３５３】
ＤＣＭ（４ｌ）およびトリエチルアミン（３３０ｍｌ、２．３８ｍｏｌ）中の２−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニルアミン（３７０．０ｇ、１．５８ｍｏｌ）の溶液に、塩化４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル（２９０ｍｌ、１．５８ｍｏｌ）を０℃で２５分間かけて滴下して加えた。この混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を水、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、蒸発させた。残さをヘプタン（１ｌ）に溶解し、１時間室温で撹拌した。固体をろ取し、ベージュ色の固体として中間体４８が得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ）：３９４［Ｍ＋Ｈ］＋、1H-NMR(DMSO-d6): δ(ppm) 9.80(s, 1H), 7.92(d, 2H), 7.56(d, 2H), 7.38(m, 2H), 7.20(m, 1H), 2.36(s, 3H), 1.31(s, 21 H).
（２）４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−｛３−［６−（３，６−ジヒドロ−２−Ｈ−チオピラン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−メチル−フェニル｝−ベンズアミド
【０３５４】
【化１３０】
2014520793.tif 000131
【０３５５】
塩化物中間体１５（０．２５ｇ、０．９９ｍｍｏｌ）とボロン酸エステル中間体４８（０．７８ｇ、１．９８ｍｍｏｌ）との間のＳｕｚｕｋｉカップリングについて、実施例１のステップ１で記載した同じプロトコルを使用し、ベージュ色の固体として、実施例５１が得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ）：４８３［Ｍ＋Ｈ］＋、1H-NMR(DMSO-d6): δ(ppm) 12.33(br s, 1H), 9.91(s, 1H), 8.80(s, 1H), 7.93(d, 2H), 7.59(m, 1H), 7.55(d, 2H), 7.38(m, 2H), 6.76(m, 1H), 6.29(s, 1H), 3.35(m, 2H), 2.82(m, 2H), 2.64(m, 2H), 2.14(s, 3H), 1.32(s, 9H).
【０３５６】
実施例５２
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−｛２−メチル−３−［６−（３，６−ジヒドロ−１−オキシド−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−フェニル｝−ベンズアミド．
【０３５７】
【化１３１】
2014520793.tif 000132
【０３５８】
実施例５１の化合物（２４０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を酢酸（５ｍｌ）に溶解し、過酸化水素（０．０５１ｍｌ、０．５０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で４時間撹拌した。混合物を１０％亜硫酸水素ナトリウム溶液（１０ｍｌ）で１０分間処理し、水で希釈して、２Ｎ水酸化ナトリウム溶液によりアルカリ性にし、ＥｔＯＡｃにより抽出した。有機層をブラインで洗浄（２×）して硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過して蒸発させた。残さをシリカ上でフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃからＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  ９：１：０．１、次にＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ４  ８：２：０．２）により精製し、ベージュ色の固体として化合物実施例５２が得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ）：４９９［Ｍ＋Ｈ］＋、1H-NMR(DMSO-d6): δ(ppm) 12.45(br s, 1H), 9.95(s, 1H), 8.84(s, 1H), 7.96(d, 2H), 7.57(d, 2H), 7.52(m, 1H), 7.41(m, 2H), 6.49(br s, 1H), 6.42(s, 1H), 3.72(m, 1H), 3.49(m, 1H), 3.15(m, 1H), 2.96(m, 1H), 2.89(m, 1H), 2.77(m, 1H), 2.17(s, 3H), 1.34(s, 9H).
【０３５９】
実施例５３
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−｛３−［６−（３，６−ジヒドロ−１，１−ジオキシド−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−メチル−フェニル｝−ベンズアミド．
【０３６０】
【化１３２】
2014520793.tif 000133
【０３６１】
実施例５１の化合物（２５０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍｌ）に溶解し、次いで、トリフルオロ酢酸（５ｍｌ）および過酸化水素（０．０７９ｍｌ、０．７８ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を１０％亜硫酸水素ナトリウム溶液（１０ｍｌ）で１０分間処理し、水で希釈して、２Ｎ水酸化ナトリウム溶液によりアルカリ性にし、ＥｔＯＡｃにより抽出した。有機層をブラインで洗浄（２×）して硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過して蒸発させた。残さをシリカ上でフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃからＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  ９８：２：０．２）により精製し、ベージュ色の固体として化合物実施例５３が得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ）：５１５［Ｍ＋Ｈ］＋、1H-NMR(DMSO-d6): δ(ppm) 12.47(br s, 1H), 9.93(s, 1H), 8.84(s, 1H), 7.94(d, 2H), 7.60(m, 1H), 7.56(d, 2H), 7.49(m, 1H), 7.40(m, 1H), 6.48(m, 1H), 6.43(s, 1H), 4.00(m, 2H), 3.36(m, 2H), 3.07(m, 2H), 2.16(s, 3H), 1.33(s, 9H).
【０３６２】
実施例５４
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−｛３−［６−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−７−エン−８−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−ヒドロキシメチル−フェニル｝−ベンズアミド
【０３６３】
【化１３３】
2014520793.tif 000134
【０３６４】
実施例５４は、中間体１を中間体１７により置き換え、次いで、ＴＨＦ中でＴＢＡＦによりＴＢＤＰＳ保護基を除去することにより、中間体２９と同様に調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）：５３９［Ｍ＋Ｈ］＋、1H-NMR(DMSO-d6): δ(ppm) 12.34(br s, 1H), 10.51(s, 1H), 8.80(s, 1H), 8.21(d, 1H), 7.90(d, 2H), 7.59(d, 2H), 7.49(t, 1H), 7.33(d, 1H), 6.48(m, 1H), 6.39(s, 1H), 5.90(m, 1H), 4.67(m, 2 H), 3.91(m, 4H), 2.57(m, 2H), 2.42(m, 2H), 1.79(m, 2H), 1.32(s, 9H).
【０３６５】
実施例５５
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−｛３−［６−（４−ヒドロキシ−シクロヘキサ−１−エニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−ヒドロキシメチル−フェニル｝−ベンズアミド
【０３６６】
【化１３４】
2014520793.tif 000135
（１）４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−｛２−ヒドロキシメチル−３−［６−（４−オキソ−シクロヘキサ−１−エニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−フェニル｝−ベンズアミド、中間体４９
【０３６７】
【化１３５】
2014520793.tif 000136
【０３６８】
中間体４９は、実施例２７を実施例５４に置き換えることにより、中間体１９と同様に調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）：４９５［Ｍ＋Ｈ］＋
（２）４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−｛３−［６−（４−ヒドロキシ−シクロヘキサ−１−エニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−ヒドロキシメチル−フェニル｝−ベンズアミド
【０３６９】
【化１３６】
2014520793.tif 000137
【０３７０】
中間体４９（８０ｍｇ、０．１６２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１：１）溶液に、塩化セリウム（ＩＩＩ）七水和物（６６．３ｍｇ、０．１７８ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ４（６．１ｍｇ、０．１６２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物をｒ．ｔ．で２時間撹拌した。水を加え、この混合物をＤＣＭ／イソプロパノール（３：１）により３回抽出した。合わせた有機層を乾燥してろ過し、蒸発させて乾燥した。得られた残さをフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／ＮＨ３のグラジエント）を用いて精製し、実施例５５が得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ）：４９７［Ｍ＋Ｈ］＋、1H-NMR(DMSO-d6): δ(ppm) 12.29(br s, 1H), 10.51(s, 1H), 8.79(s, 1H), 8.19(d, 1H), 7.90(d, 2H), 7.59(d, 2H), 7.49(t, 1H), 7.34(d, 1H), 6.49(m, 1H), 6.35(s, 1H), 5.89(m, 1H), 4.72(m, 1H), 4.67(m, 2 H), 3.80(m, 1H), 2.65-2.35(m, 3H), 2.11(m, 1H), 1.84(m, 1H), 1.59(m, 1H), 1.33(s, 9H).
【０３７１】
実施例５６
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−｛３−［６−（４−ジメチルアミノ−シクロヘキサ−１−エニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−ヒドロキシメチル−フェニル｝−ベンズアミド
【０３７２】
【化１３７】
2014520793.tif 000138
【０３７３】
中間体４９（１００ｍｇ、０．２０２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＡｃＯＨ（４ｍｌ、１００：９３：７）溶液に、ジメチルアミン（９１ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物をｒ．ｔ．で１５分間撹拌した後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１２．７ｍｇ、０．２０２ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物をｒ．ｔ．で一晩撹拌し、次いで、２Ｎ  ＨＣｌ（３ｍｌ）によりクエンチした。３０分間さらに撹拌した後、水および２Ｎ  ＮａＯＨを加えた。この混合物をＥｔＯＡｃにより抽出し、有機層を乾燥してろ過し、蒸発させて乾燥した。得られた残さをフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨのグラジエント）を用いて精製し、実施例５６が得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ）：５２４［Ｍ＋Ｈ］＋、1H-NMR(DMSO-d6): δ(ppm) 12.31(br s, 1H), 10.51(s, 1H), 8.79(s, 1H), 8.19(m, 1H), 7.90(d, 2H), 7.59(d, 2H), 7.49(t, 1H), 7.34(d, 1H), 6.57(m, 1H), 6.35(s, 1H), 5.89(m, 1H), 4.66(m, 2H), 2.60-2.15(m, 5H), 2.27(m, 3H), 1.99(m, 1H), 1.48(m, 1H), 1.31(s, 9H).
【０３７４】
実施例５７
４−（４−｛３−［（３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−アゼチジン−１−カルボニル）−アミノ］−５−フルオロ−２−メチル−フェニル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ジメチルアミド
【０３７５】
【化１３８】
2014520793.tif 000139
【０３７６】
ＴＨＦ（２ｍｌ）中の中間体６（５０ｍｇ、０．１２７ｍｍｏｌ）、クロロギ酸４−ニトロフェニル（２５．６ｍｇ、０．１２７ｍｍｏｌ）、ピリジン（１２ｍｇ、０．１５２ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１．５ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）の混合物をｒ．ｔ．で５時間撹拌した。次に、追加のクロロギ酸４−ニトロフェニル（２５．６ｍｇ、０．１２７ｍｍｏｌ）を加え、ｒ．ｔ．での撹拌を７２時間継続した。次に、ピリジン（１００ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）および３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−アゼチジン塩酸塩（ＵＳ２００９／０１０５２０９）（１０５ｍｇ、０．６３４ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を１時間撹拌した。この混合物をＥｔＯＡｃおよびＮＨ４ＯＨ水溶液（２Ｍ）に希釈した。有機層をブラインにより洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４により乾燥してろ過し、蒸発させて乾燥した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨのグラジエント）により精製し、ベージュ色の固体として実施例５７が得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ）：５５０［Ｍ＋Ｈ］＋、1H-NMR(DMSO-d6): δ(ppm) 12.45(br s, 1H), 8.80(s, 1H), 7.97(br s, 1H), 7.44(m, 1H), 7.00(m, 1H), 6.57(br s, 1H), 6.27(s, 1H), 4.52(m, 1H), 4.17(m, 2H), 3.87(m, 2H), 3.75(m, 2H), 3.30(m, 2H), 2.74(s, 6H), 2.49(m, 2H), 2.03(s, 3H), 1.13(s, 9H).
【０３７７】
実施例５８
４−（４−｛５−フルオロ−３−［（３−イソプロポキシ−アゼチジン−１−カルボニル）−アミノ］−２−メチル−フェニル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ジメチルアミド
【０３７８】
【化１３９】
2014520793.tif 000140
【０３７９】
実施例５８は、３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−アゼチジン塩酸塩を３−イソプロポキシ−アゼチジン塩酸塩に置き換えることにより、実施例５７と同様に調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）：５３６［Ｍ＋Ｈ］＋、1H-NMR(CDCl3): δ(ppm) 12.24(br s, 1H), 8.86(s, 1H), 7.78(m, 1H), 6.93(m, 1H), 6.49(m, 1H), 6.33(s, 1H), 6.28(m, 1H), 4.39(m, 1H), 4.24(m, 2H), 4.03(m, 2H), 3.97(m, 2H), 3.62(m, 1H), 3.47(m, 2H), 2.86(s, 6H), 2.62(m, 2H), 2.11(s, 3H), 1.16(d, 6H).
【０３８０】
実施例５９
５−フルオロ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸｛３−［６−（１−ジメチルカルバモイル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−５−フルオロ−２−メチル−フェニル｝−アミド
【０３８１】
【化１４０】
2014520793.tif 000141
【０３８２】
実施例５９は、３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−アゼチジン塩酸塩を５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドールに置き換えることにより、実施例５７と同様に調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）：５５８［Ｍ＋Ｈ］＋、1H-NMR(DMSO-d6): δ(ppm) 12.40(br s, 1H), 8.81(s, 1H), 7.96(s, 1H), 7.56(m, 1H), 7.41(m, 1H), 7.26(m, 1H), 7.14(m, 1H), 7.04(m, 1H), 6.58(s, 1H), 5.30(s, 1H), 4.78(m, 4H), 3.89(m, 2H), 3.34(m, 2H), 2.76(s, 6H), 2.52(m, 2H), 2.11(s, 3H).
【０３８３】
実施例６０
４−［４−（５−フルオロ−２−メチル−３−｛［３−（２，２，２−トリフルオロ−１−トリフルオロメチル−エトキシ）−アゼチジン−１−カルボニル］−アミノ｝−フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ジメチルアミド
【０３８４】
【化１４１】
2014520793.tif 000142
【０３８５】
実施例６０は、３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−アゼチジン塩酸塩を３−（２，２，２−トリフルオロ−１−トリフルオロメチル−エトキシ）−アゼチジン塩酸塩（ＷＯ２００９／０７７３３４）に置き換えることにより、実施例５７と同様に調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）：６４４［Ｍ＋Ｈ］＋、1H-NMR(DMSO-d6): δ(ppm) 12.35(br s, 1H), 8.76(s, 1H), 8.10(s, 1H), 7.39(m, 1H), 7.00(m, 1H), 6.54(m, 1H), 6.23(s, 1H), 5.63(m, 1H), 4.75(m, 1H), 4.25(m, 2H), 3.87(m, 2H), 3.85(m, 2H), 3.82(m, 2H), 2.72(s, 6H), 2.46(m, 2H), 2.01(s, 3H).
【０３８６】
実施例６１
３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−アゼチジン−１−カルボン酸｛３−［６−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−５−フルオロ−２−メチル−フェニル｝−アミド
【０３８７】
【化１４２】
2014520793.tif 000143
【０３８８】
実施例６１は、中間体６を中間体１２に置き換えることにより、実施例５７と同様に調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）：４８０［Ｍ＋Ｈ］＋、1H-NMR(DMSO-d6): δ(ppm) 12.40(br s, 1H), 8.80(s, 1H), 7.95(s, 1H), 7.43(m, 1H), 7.00(m, 1H), 6.62(br s, 1H), 6.26(s, 1H), 4.52(m, 1H), 4.27(m, 2H), 4.18(m, 2H), 3.79(m, 2H), 3.75(m, 2H), 2.44(m, 2H), 2.04(s, 3H), 1.13(s, 9H).
【０３８９】
実施例６２
４−（４−｛３−［（３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−アゼチジン−１−カルボニル）−アミノ］−４−フルオロ−フェニル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ジメチルアミド
【０３９０】
【化１４３】
2014520793.tif 000144
【０３９１】
実施例６２は、中間体６を中間体１０に置き換えることにより、実施例５７と同様に調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）：５３６［Ｍ＋Ｈ］＋、1H-NMR(DMSO-d6): δ(ppm) 12.36(br s, 1H), 8.77(s, 1H), 8.49(m, 1H), 8.33(s, 1H), 7.90(m, 1H), 7.39(m, 1H), 6.88(s, 1H), 6.59(s, 1H), 4.53(m, 1H), 4.21(m, 2H), 3.91(m, 2H), 3.78(m, 2H), 3.37(m, 2H), 2.77(s, 6H), 2.60(m, 2H), 1.14(s, 9H).
【０３９２】
実施例６３
４−（４−｛３−［（３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−アゼチジン−１−カルボニル）−アミノ］−４−フルオロ−２−メチル−フェニル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ジメチルアミド
【０３９３】
【化１４４】
2014520793.tif 000145
（１）４−［４−（３−アミノ−４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ジメチルアミド、中間体５０
【０３９４】
【化１４５】
2014520793.tif 000146
【０３９５】
中間体１０は、中間体５を５−フルオロ−２−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリンに置き換えることにより、中間体６と同様に調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）：３９５［Ｍ＋Ｈ］＋、1H-NMR(DMSO-d6): δ(ppm) 12.28(br s, 1H), 8.75(s, 1H), 7.03(m, 1H), 6.68(m, 1H), 6.54(s, 1H), 6.25(s, 1H), 5.00(br s, 2H), 3.88(s, 2H), 3.32(m, 2H), 2.75(s, 6H), 2.50(m, 2H), 2.03(s, 3H).
（２）４−（４−｛３−［（３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−アゼチジン−１−カルボニル）−アミノ］−４−フルオロ−２−メチル−フェニル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ジメチルアミド
【０３９６】
【化１４６】
2014520793.tif 000147
【０３９７】
実施例６２は、中間体６を中間体５０に置き換えることにより、実施例５７と同様に調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）：５５０［Ｍ＋Ｈ］＋、1H-NMR(DMSO-d6): δ(ppm) 12.36(br s, 1H), 8.79(s, 1H), 8.04(m, 1H), 7.37(m, 1H), 7.21(m, 1H), 6.57(m, 1H), 6.25(s, 1H), 4.54(m, 1H), 4.14(m, 2H), 3.89(m, 2H), 3.70(m, 2H), 3.32(m, 2H), 2.75(s, 6H), 2.50(m, 2H), 2.13(s, 3H), 1.14(s, 9H).
【０３９８】
実施例６４
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−｛３−［６−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−メチル−フェニル｝−ベンズアミド
【０３９９】
【化１４７】
2014520793.tif 000148
（１）４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［２−メチル−３−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−フェニル］−ベンズアミド、中間体５１
【０４００】
【化１４８】
2014520793.tif 000149
【０４０１】
中間体５１は、中間体３を６−クロロ−７−デアザプリンに、および中間体５を中間体４８に置き換えることにより、中間体６と同様に調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）：３８５［Ｍ＋Ｈ］＋、1H-NMR(DMSO-d6): δ(ppm) 12.22(br s, 1H), 9.94(s, 1H), 8.82(s, 1H), 7.94(d, 2H), 7.60(m, 1H), 7.58(d, 2H), 7.37(m, 1H), 6.30(m, 1H), 2.12(s, 3H), 1.31(s, 9H).
（２）Ｎ−［３−（７−ベンゼンスルホニル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２−メチル−フェニル］−４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンズアミド、中間体５２
【０４０２】
【化１４９】
2014520793.tif 000150
【０４０３】
中間体５１（７．５１ｇ、１９．５４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５００ｍｌ）溶液に、０℃でＮａＨ（１．１７２ｇ、２９．３ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。この混合物を０℃で３時間撹拌し、次に、塩化ベンゼンスルホニル（３．７０ｍｌ、２５．４ｍｍｏｌ）を加え、ｒ．ｔ．での撹拌を一晩継続した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液によりクエンチし、ＥｔＯＡｃにより抽出した。有機層を乾燥してろ過し、蒸発させて乾燥した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃのグラジエント）による精製によって、中間体５２が得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ）：５２５［Ｍ＋Ｈ］＋、1H-NMR(DMSO-d6): δ(ppm) 9.97(s, 1H), 9.10(s, 1H), 8.21(d, 2H), 8.05(d, 1H), 7.92(d, 2H), 7.78(t, 1H), 7.69(t, 2H), 7.60(m, 1H), 7.53(d, 2H), 7.51(d, 1H), 7.37(t, 1H), 7.32(d, 1H), 6.62(d, 1H), 2.12(s, 3H), 1.31(s, 9H).
（３）Ｎ−［３−（７−ベンゼンスルホニル−６−ブロモ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２−メチル−フェニル］−４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンズアミド、中間体５３
【０４０４】
【化１５０】
2014520793.tif 000151
【０４０５】
中間体５２（４．２６ｇ、８．１２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５０ｍｌ）溶液に、−７８℃でＬＤＡ（ＴＨＦ中１．５Ｍ、１６．２４ｍｌ、２４．３６ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。得られた混合物を−７８℃で１．５時間撹拌した後、１，２−ジブロモ−テトラクロロエタン（３．９７ｇ、１２．１８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍｌ）溶液を加えた。撹拌を−７８℃で２時間続け、次にこの反応混合物に飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を添加することによりクエンチし、ｒ．ｔ．まで温めた。この混合物をＥｔＯＡｃにより抽出し、有機層を乾燥してろ過し、蒸発させて乾燥した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃのグラジエント）による精製によって、中間体５３が得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ）：６０３［Ｍ＋Ｈ］＋
（４）Ｎ−［３−（６−ブロモ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２−メチル−フェニル］−４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンズアミド、中間体５４
【０４０６】
【化１５１】
2014520793.tif 000152
【０４０７】
中間体５３（３．８２ｇ、６．３３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６４ｍｌ）溶液に、ＴＨＦ中のカリウムｔｅｒｔ−ブチレート（１Ｍ、９．４９ｍｌ、９．４９ｍｍｏｌ）溶液を０℃で加えた。この混合物を０℃で１時間撹拌し、次にＴＨＦ中のカリウムｔｅｒｔ−ブチレート（１Ｍ、２．００ｍｌ、２．００ｍｍｏｌ）の追加溶液を加え、撹拌をさらに１時間継続した。この反応を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を添加することによりクエンチし、この混合物をＥｔＯＡｃにより抽出した。有機層を乾燥してろ過し、蒸発させて乾燥した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃのグラジエント）による精製によって、中間体５４が得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ）：４６３［Ｍ＋Ｈ］＋、1H-NMR(DMSO-d6): δ(ppm) 13.10(br s, 1H), 9.97(s, 1H), 8.82(s, 1H), 7.93(d, 2H), 7.54(d, 1H), 7.48(d, 1H), 7.40-7.32(m, 2H), 6.41(s, 1H), 2.12(s, 3H), 1.31(s, 9H).
（５）４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−｛３−［６−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−メチル−フェニル｝−ベンズアミド
【０４０８】
【化１５２】
2014520793.tif 000153
【０４０９】
実施例６４は、４−クロロ−６−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンを中間体５４に置き換えることにより、中間体１１と同様に調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）：４６７［Ｍ＋Ｈ］＋、1H-NMR(DMSO-d6): δ(ppm) 12.33(br s, 1H), 9.93(s, 1H), 8.82(s, 1H), 7.94(d, 2H), 7.54(d, 2H), 7.48(m, 1H), 7.37(m, 2H), 6.63(br s, 1H), 6.25(s, 1H), 4.36(m, 2H), 3.81(m, 2H), 2.46(m, 2H), 2.16(s, 3H), 1.33(s, 9H).
【０４１０】
実施例６５
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−｛３−［６−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−７−エン−８−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−メチル−フェニル｝−ベンズアミド
【０４１１】
【化１５３】
2014520793.tif 000154
【０４１２】
実施例６５は、４−クロロ−６−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンを中間体５４に置き換えることにより、中間体１７と同様に調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）：５２３［Ｍ＋Ｈ］＋、1H-NMR(DMSO-d6): δ(ppm) 12.28(br s, 1H), 9.91(s, 1H), 8.78(s, 1H), 7.94(d, 2H), 7.54(d, 2H), 7.49(m, 1H), 7.37(m, 2H), 6.46(br s, 1H), 6.23(s, 1H), 3.90(s, 4H), 2.55(m, 2H), 2.41(m, 2H), 2.14(s, 3H), 1.79(m, 2H), 1.31(s, 9H).
【０４１３】
実施例６６
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−｛３−［６−（４−ヒドロキシ−シクロヘキサ−１−エニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−メチル−フェニル｝−ベンズアミド
【０４１４】
【化１５４】
2014520793.tif 000155
（１）４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−｛２−メチル−３−［６−（４−オキソ−シクロヘキサ−１−エニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−フェニル｝−ベンズアミド、中間体５５
【０４１５】
【化１５５】
2014520793.tif 000156
【０４１６】
中間体５５は、実施例２７を実施例６５に置き換えることにより、中間体１９と同様に調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）：４７９［Ｍ＋Ｈ］＋、1H-NMR(DMSO-d6): δ(ppm) 12.35(br s, 1H), 9.92(s, 1H), 8.78(s, 1H), 7.94(d, 2H), 7.53(d, 2H), 7.49(m, 1H), 7.36(m, 2H), 6.64(br s, 1H), 6.35(s, 1H), 3.15(m, 2H), 2.83(m, 2H), 2.52(m, 2H), 2.13(s, 3H), 1.31(s, 9H).
（２）４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−｛３−［６−（４−ヒドロキシ−シクロヘキサ−１−エニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−メチル−フェニル｝−ベンズアミド
【０４１７】
【化１５６】
2014520793.tif 000157
【０４１８】
実施例６６は、中間体１９を中間体５５に置き換えることにより、実施例２８のステップ２と同様に調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）：４８１［Ｍ＋Ｈ］＋、1H-NMR(DMSO-d6): δ(ppm) 12.21(br s, 1H), 9.93(s, 1H), 8.77(s, 1H), 7.94(d, 2H), 7.53(d, 2H), 7.43(m, 1H), 7.37(m, 2H), 6.47(br s, 1H), 6.18(s, 1H), 4.75(s, 1H), 3.76(m, 1H), 2.44(m, 2H), 2.35(m, 2H), 2.14(s, 3H), 1.83(m, 2H), 1.31(s, 9H).
【０４１９】
実施例６７
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−｛３−［６−（４−ジメチルアミノ−シクロヘキサ−１−エニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−メチル−フェニル｝−ベンズアミド
【０４２０】
【化１５７】
2014520793.tif 000158
【０４２１】
実施例６７は、中間体４９を中間体５５に置き換えることにより、実施例５６と同様に調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）：５０８［Ｍ＋Ｈ］＋、1H-NMR(DMSO-d6): δ(ppm) 12.23(br s, 1H), 9.94(s, 1H), 8.78(s, 1H), 7.94(d, 2H), 7.53(d, 2H), 7.48(m, 1H), 7.35(m, 2H), 6.53(br s, 1H), 6.21(s, 1H), 2.61(m, 2H), 2.51(m, 1H), 2.42(m, 1H), 2.40 br s, 6H), 2.24(m, 1H), 2.16(s, 3H), 2.05(m, 1H), 1.56(m, 1H), 1.28(s, 9H).
【０４２２】
生物学的パート
Ｂｔｋ酵素活性の阻害
Ｂｔｋに対する本化合物の阻害活性を生化学的酵素アッセイにおいて評価した。Ｉｎｎｏｖａｄｙｎｅ  Ｎａｎｏｄｒｏｐ  Ｅｘｐｒｅｓｓを装備したＴｈｅｒｍｏ  ＣａｔＸワークステーションで試験化合物について、３８４ウェルフォーマットにおけるアッセイプレートを８点段階希釈により調製した。アッセイプレートは、９０％ＤＭＳＯの化合物溶液をウェルあたり５０ｎｌ添加することにより調製した。キナーゼ反応は、キナーゼ緩衝液（ＨＥＰＥＳ５０ｍＭ、ｐＨ７．５、ＤＴＴ１ｍＭ、０．０２％Ｔｗｅｅｎ２０、０．０２％ＢＳＡ、０．６％ＤＭＳＯ、ベータ−グリセロリン酸塩１０ｍＭ、およびオルトバナジン酸ナトリウム１０μＭ、ＭｇＣｌ２  １８ｍＭ、ＭｎＣｌ２  １ｍＭ）中のペプチド／ＡＴＰ溶液（４μＭ  ＦＩＴＣ−Ａｈｘ−ＴＳＥＬＫＫＶＶＡＬＹＤＹＭＰＭＮＡＮＤ−ＮＨ２、１６４μＭ  ＡＴＰ）をウェルあたり４．５μｌ、およびキナーゼ緩衝液中の酵素溶液（６．４ｎＭの完全長ヒト組み換えＢＴＫ）をウェルあたり４．５μｌ滴下して加えることにより開始した。キナーゼ反応は、３０℃で６０分間インキュベートし、続いて、停止液（ＨＥＰＥＳ１００ｍＭ、ｐＨ  ７．５、５％ＤＭＳＯ、０．１％Ｃａｌｉｐｅｒ  ｃｏａｔｉｎｇ試薬、ＥＤＴＡ１０ｍＭおよび０．０１５％Ｂｒｉｊ３５）をウェルあたり１６μｌ添加することにより停止させた。キナーゼ反応はリン酸化ペプチドおよび非リン酸化ペプチドを分離することにより、Ｃａｌｉｐｅｒ  ＬＣ３０００ワークステーションで分析し、キナーゼ活性は新しく形成したホスホ−ペプチドの量から算出した。阻害データは、酵素なし（１００％阻害）および阻害剤なし（０％阻害）の対照反応に対する比較により算出した。５０％阻害（ＩＣ５０）に必要な阻害剤の濃度は、阻害剤の濃度に応答する阻害から算出した。
【０４２３】
【表１−１】
2014520793.tif 000159
【表１−２】
2014520793.tif 000160
【０４２４】
細胞性Ｂｔｋ活性の阻害
他に、本化合物がヒト細胞におけるＢｔｋ依存性のＦｃＧ受容体誘発性ＩＬ−８分泌を阻害する能力も評価した。ヒト骨髄性白血病ＴＨＰ１細胞系（ＡＴＣＣ  ＴＩＢ２０２）を、１０％ＦＣＳおよび１５ｎＭの１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３を補給したＲＰＭＩ  １６４０培地中で４日間成長させた後、骨髄分化の誘発に使用した。十分な数の組織培養グレードの３８４ウェルプレートを、ＰＢＳ中のＩｇＧ５０μｇ／ｍｌ溶液４０μｌ／ウェルと共に４℃で一晩インキュベートすることにより、特異性が未知のヒトＩｇＧにより被覆した。実験当日に、プレートをＭｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ  Ａｑｕａｍａｘ  ＤＷ４プレート洗浄器で水８０μｌにより５回洗浄した。試験化合物の９０％ＤＭＳＯ溶液を、Ｈａｍｉｌｔｏｎ  Ｍｉｃｒｏｌａｂ  Ｓｔａｒ液体取扱いステーションで、組織培養培地４０μｌ／ウェルまで各ウェルに添加し、ＤＭＳＯの総濃度を０．１％に調節した。次に、分化したＴＨＰ１細胞を４０μｌ／ウェルに加えて、８０μｌ培地中５’０００細胞／ウェルの最終密度にした。２４時間後、供給元（ＣｉｓＢｉｏ  ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ社）のプロトコルに続いて、ＩＬ−８  ＨＴＲＦアッセイにより、上澄み液中でＩＬ−８分泌を測定した。阻害データは、ＩｇＧ刺激酵素なし（１００％阻害）および阻害剤なし（０％阻害）の対照培地に対する比較により算出した。５０％阻害（ＩＣ５０）に必要な阻害剤の濃度は、阻害剤の濃度に応答する阻害から算出した。
【０４２５】
【表２】
2014520793.tif 000161
【０４２６】
血液中のＢｔｋ活性の阻害
他に、血中における本化合物の阻害活性を以下のインビトロＢ細胞活性化アッセイにおいて評価した。麻酔をしたオスＬｅｗｉｓラットの成体の腹大動脈から全血を採取し、ナトリウムヘパリン１００Ｕ／ｍｌにより血液凝固を阻止した。次に、血液をペニシリン１００Ｕ／ｍｌ、ストレプトマイシン１００ｍｇ／ｍｌ、Ｌ−グルタミン２ｍＭ、５０ｍｇ／ｍｌのデキストラン４０および５％ＦＣＳ（Ｆｅｔａｃｌｏｎｅ  Ｉ、Ｇｉｂｃｏ）を補給した高グルコースＤＭＥＭ（Ａｍｉｍｅｄ）により５０％まで希釈した。次に、９６ウェルＵ底マイクロタイタープレート（Ｎｕｎｃ）中で、事前希釈した血液１９０μｌをＤＭＳＯ中の試験化合物の段階希釈液１０μｌと混合した。培養は、３７℃、５％ＣＯ２で１時間インキュベートし、次に、ラットＩＬ−４（Ｂｅｃｋｔｏｎ−Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ、最終濃度５ｎｇ／ｍｌ）３０μｌおよびヤギ抗ラットＩｇＭ（Ｓｅｒｏｔｅｃ、最終濃度１５ｕｇ／ｍｌ）を加えて、この培地を２４時間インキュベートした。Ｂ細胞の活性化は、ＰＥ−Ｃｙ５標識抗ラットＣＤ４５ＲＡ（Ｂｅｃｋｔｏｎ−Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ）を含むＢ細胞サブセットおよび活性化マーカーＣＤ８６（ＰＥ標識抗ラットＣＤ８６（Ｂｅｃｋｔｏｎ−Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ）を染色した後、フローサイトメトリーにより測定した。染色手順はすべて、ＢＤ  Ｌｙｓｉｎｇ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎ（Ｂｅｃｋｔｏｎ−Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ）を含むＶ型深底９６ウェルマイクロタイタープレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ）中、暗室においてＲＴで３０分行った。血球計算のデータはＦＡＣＳｃａｌｉｂｕｒフローサイトメトリー（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）で取得し、リンパ球の部分母集団にサイズおよび粒度に従ってゲートをかけ、さらにＣＤ４５ＲＡおよび活性化マーカーの発現について分析した。Ｂ細胞活性化の阻害データは、ＣＤ４５ＲＡの陽性母集団内の活性化マーカーが確かに染色された細胞の百分率から計算した。阻害データは、抗ＩｇＭおよびＩＬ−４なし（１００％阻害）ならびに阻害剤なし（０％阻害）の対照培地に対する比較により算出した。５０％阻害（ＩＣ５０）に必要な阻害剤の濃度は、阻害剤の濃度に応答する阻害から算出した。
【０４２７】
【表３】
2014520793.tif 000162
【０４２８】
利用性
例えば、動物実験結果に基づくと、本発明の化合物は、一般に、
自己免疫障害、炎症性疾患、アレルギー性疾患、喘息および慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）などの気道疾患、移植拒絶反応、抗体産生、抗原提示、サイトカイン産生またはリンパ器官形成が異常または望ましくない疾患（関節リウマチ、全身型若年性特発性関節炎（ＳＯＪＩＡ）、痛風、尋常性天疱瘡、特発性血小板減少性紫斑病、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、重症筋無力症、シェーグレン症候群、自己免疫溶血性貧血、抗好中球細胞質抗体（ＡＮＣＡ）関連性脈管炎、クリオグロブリン血症、血栓性血小板減少性紫斑病、慢性自己免疫性じんま疹、アレルギー（アトピー性皮膚炎、接触皮膚炎、アレルギー性鼻炎）、アテローム性動脈硬化症、１型糖尿病、２型糖尿病、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、膵臓炎、糸球体腎炎、グッドパスチャー症候群、橋本甲状腺炎、グレーヴス病、抗体媒介性移植拒絶反応（ＡＭＲ）、移植片対宿主病、Ｂ細胞媒介性の過急性、急性および慢性の移植拒絶反応を含む）、血栓塞栓性障害、心筋梗塞、狭心症、脳卒中、虚血性障害、肺塞栓症、以下に限定されないが、多発性骨髄腫、白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、リンパ性白血病、骨髄性白血病、非ホジキンリンパ腫、リンパ腫、真性多血球血症、本態性血小板減少症、骨髄様化生症を伴う骨髄硬化症、およびワルデンシュトレーム病を含む造血由来のがんから選択される適応症の治療において有用となり得る。
【０４２９】
さらなる実施形態では、その治療は、ブルトン型チロシンキナーゼのアンタゴニストにより治療することができる疾患から選択される。
【０４３０】
別の実施形態では、本発明は、治療上許容可能な量の式（Ｉ）の化合物またはその塩を投与することを含む、Ｂｔｋの調節により治療される疾患の治療方法を提供する。さらなる実施形態では、その疾患は先に列挙した一覧から選択される。
【０４３１】
組合せ
本発明の化合物は、１つ以上の他の治療剤と同時に、またはその前もしくは後のいずれかで投与することができる。本発明の化合物は同一もしくは異なる投与経路により個別に投与されてもよく、または他の作用剤と同じ医薬組成物で一緒に投与されてもよい。
【０４３２】
式（Ｉ）の化合物は単一の活性成分として、あるいは例えば、異型もしくは異種移植片の急性または慢性拒絶反応、あるいは炎症、あるいは自己免疫障害の治療あるいは予防のため、例えばアジュバントとして他の薬物、例えば免疫抑制薬もしくは免疫調節薬、または他の抗炎症剤と一緒に、あるいは化学治療剤、例えば悪性細胞抗増殖剤と一緒に併用して投与してもよい。例えば、式（Ｉ）の化合物は、カルシニューリン阻害剤（例えば、シクロスポリンＡまたはＦＫ５０６）、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ラパマイシン、４０−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）−ラパマイシン、ＣＣＩ７７９、ＡＢＴ５７８、ＡＰ２３５７３、ＡＰ２３４６４、ＡＰ２３６７５、ＡＰ２３８４１、ＴＡＦＡ−９３、バイオリムス−７またはバイオリムス−９）、免疫抑制特性を有するアスコマイシン（例えば、ＡＢＴ−２８１、ＡＳＭ９８１など）、コルチコステロイド、シクロホスファミド、アザチオプレン、メトトレキサート、レフルノミド、ミゾリビン、ミコフェノール酸または塩、ミコフェノール酸モフェチル、１５−デオキシスペルグアリンもしくは免疫抑制性同族体、類似体またはそれらの誘導体、ＰＫＣ阻害剤（例えば、ＷＯ０２／３８５６１またはＷＯ０３／８２８５９（例えば、実施例５６または７０の化合物）に開示されている）、ＪＡＫ３キナーゼ阻害剤（例えば、Ｎ−ベンジル−３，４−ジヒドロキシ−ベンジリデン−シアノアセトアミド  α−シアノ−（３，４−ジヒドロキシ）−］Ｎ−ベンジルシンナムアミド（Ｔｙｒｐｈｏｓｔｉｎ  ＡＧ４９０）、プロディジオシン２５Ｃ（ＰＮＵ１５６８０４）、［４−（４’−ヒドロキシフェニル）−アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリン］（ＷＨＩ−Ｐ１３１）、［４−（３’−ブロモ−４’−ヒドロキシフェニル）−アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリン］（ＷＨＩ−Ｐ１５４）、［４−（３’，５’−ジブロモ−４’−ヒドロキシフェニル）−アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリン］ＷＨＩ−Ｐ９７、ＫＲＸ−２１１、３−｛（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−３−［メチル−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミノ］−ピペリジン−１−イル｝−３−オキソ−プロピオニトリル（遊離形態または薬学的に許容される塩の形態、例えば、一クエン酸塩（ＣＰ−６９０，５５０とも呼ばれる）、またはＷＯ０４／０５２３５９またはＷＯ０５／０６６１５６に開示されている化合物）、スフィンゴシン−１−リン酸受容体モジュレーター（ＦＴＹ７２０（フィンゴリモド）またはＷＯ２００５／０００８３３に開示されている化合物など）、免疫抑制性モノクローナル抗体（例えば、白血球受容体に対するモノクローナル抗体、例えば、ＭＨＣ、ＣＤ２、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ７、ＣＤ８、ＣＤ２５、ＣＤ２８、ＣＤ４０、ＣＤ４５、ＣＤ５２、ＣＤ５８、ＣＤ８０、ＣＤ８６またはそれらのリガンド）、他の免疫調節性化合物（例えば、ＣＴＬＡ４の細胞外ドメインまたはその変異体の少なくとも一部を有する組み換え結合分子、例えば、非ＣＴＬＡ４タンパク質配列に結合しているＣＴＬＡ４またはその変異体の少なくとも細胞外部分、例えば、ＣＴＬＡ４Ｉｇ（例えば、登録番号ＡＴＣＣ６８６２９）またはその変異体、例えば、ＬＥＡ２９Ｙ）、接着分子阻害剤（例えば、ＬＦＡ−１アンタゴニスト、ＩＣＡＭ−１または−３アンタゴニスト、ＶＣＡＭ−４アンタゴニストまたはＶＬＡ−４アンタゴニスト）、または化学療法剤（例えばパクリタキセル、ゲムシタビン、シスプラチナム、ドキソルビシンまたは５−フルオロウラシル）、あるいは抗感染剤と組み合わせて使用することができる。式（Ｉ）の化合物に対するさらなる組合せパートナーは、ＰＩ３Ｋ阻害剤（例えば、ｐａｎ、またはアルファ、ベータ、ガンマ、デルタ選択体（selective））、ＴＮＦ阻害剤、ＩＬ１ベータ阻害剤、ＩＬ１７阻害剤、およびＩＬ６またはＩＬ受容体の阻害剤から選択することができる。
【０４３３】
本明細書で利用される、「共投与」または「併用投与」あるいは同様の用語は、選択した治療剤を単一の患者への投与を包含することを意味しており、またその作用剤が必ずしも同一の投与経路により、または同時に投与されない治療レジメンを含むことが意図される。
【０４３４】
本明細書で使用する「薬学的組合せ」という用語は２種以上の活性成分を混合するか、または組み合わせて生じる製品を意味しており、活性成分の固定された組合せおよび固定されていない組合せを含む。用語「固定された組合せ」とは、活性成分、例えば式（Ｉ）の化合物と助剤（co-agent）の両方が、単一の実体（entity）または投与の形態で、患者に同時に投与されることを意味する。用語「固定されていない組合せ」とは、活性成分、例えば、式（Ｉ）の化合物と助剤の両方が、個別の実体として、同時にすなわち一緒に、または特定の時間制限なく逐次に患者に投与されることを意味しており、こうした投与は患者の体内で２種の化合物の治療上有効なレベルを実現する。後者の固定されていない組合せはまた、カクテル療法、例えば、３種以上の活性成分の投与にも当てはまる。
【０４３５】
一実施形態では、本発明は、治療における同時、個別または逐次使用のための組合せ調製物として、式（Ｉ）の化合物および少なくとも１種の他の治療剤を含む製品を提供する。一実施形態では、その治療とは、Ｂｔｋキナーゼにより媒介される疾患または状態の治療である。組合せ調製物として提供される製品には、同一の医薬組成物中に式（Ｉ）の化合物およびその他の治療剤（複数可）を含む組成物、または式（Ｉ）の化合物とその他の治療剤（複数可）を個別の形態、例えばキットの形態で含む組成物が含まれる。
【０４３６】
一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物および別の治療剤（複数可）を含む医薬組成物を提供する。任意に、上で記述した通り、本医薬組成物は薬学的に許容される賦形剤を含むことができる。
【０４３７】
一実施形態では、本発明は、２種以上の個別の医薬組成物を含むキットであって、その医薬組成物の少なくとも１種は化学式（Ｉ）の化合物を含有しているキットを提供する。一実施形態では、本キットは、容器、分割型ボトルまたは分割型ホイルパケットなどの、前記組成物を個別に保持するための手段を含む。こうしたキットの一例は、錠剤、カプセル剤などの包装に一般に使用されている、ブリスターパックである。
【０４３８】
本発明のキットは、異なる剤形（例えば経口および非経口）を投与するため、異なる投与間隔で個別の組成物を投与するため、または互いに個別の組成物を増量（titrating）するために使用することができる。コンプライアンスを支援するために、本発明のキットは、通常、投与に関する説明書を含む。
【０４３９】
本発明の併用療法では、本発明の化合物およびその他の治療剤は、同一または異なる製造者により製造されてもよく、かつ／または配合されてもよい。さらに、本発明の化合物およびその他の治療薬（therapeutic）は、（ｉ）医師に組合せ製品を公開する（release）前に（例えば、本発明の化合物およびその他の治療剤を含むキットの場合）、（ｉｉ）投与直前に医師自身により（または医師の指導の下）、（ｉｉｉ）例えば、本発明の化合物およびその他の治療剤の逐次投与中に患者自身において、併用療法と一緒にしてもよい。
【０４４０】
したがって、本発明は、Ｂｔｋキナーゼにより媒介される疾患または状態を治療するための式（Ｉ）の化合物の使用であって、医薬が他の治療剤と一緒に投与するために調製される、使用を提供する。本発明はまた、Ｂｔｋにより媒介される疾患または状態を治療するための他の治療剤の使用であって、医薬が式（Ｉ）の化合物と一緒に投与される、使用を提供する。
【０４４１】
本発明はまた、Ｂｔｋにより媒介される疾患または状態を治療する方法において使用するための式（Ｉ）の化合物であって、式（Ｉ）の化合物が他の治療剤と一緒に投与するために調製される、化合物を提供する。本発明はまた、Ｂｔｋにより媒介される疾患または状態を治療する方法において使用するための他の治療剤であって、その他の治療剤が式（Ｉ）の化合物と一緒に投与するために調製される、治療剤を提供する。本発明はまた、Ｂｔｋにより媒介される疾患または状態を治療する方法において使用するための式（Ｉ）の化合物であって、式（Ｉ）の化合物が他の治療剤と一緒に投与される、化合物を提供する。本発明はまた、Ｂｔｋにより媒介される疾患または状態を治療する方法において使用するための他の治療剤であって、その他の治療剤が式（Ｉ）の化合物と一緒に投与される、治療剤を提供する。
【国際調査報告】
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