(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）の化合物、それの生理活性な代謝物、プロドラッグ、異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物および医薬として許容される塩を提供し、式において可変要素は明細書で定義されている。本発明の化合物は、免疫状態を治療する上で有用である。Ｘは、１以上の縮合環系を有する芳香族、部分芳香族もしくは非芳香族である置換されていても良い環系である。2014513122.tif 000271
2014513122.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（Ｉ）の化合物、該化合物の生理活性な代謝物、プロドラッグ、異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物および医薬として許容される塩。
【化１】
2014513122.tif 000268
［式中、
Ａは、
【化２】
2014513122.tif 000269
であり；
Ｘは、１以上の縮合環系を有する芳香族、部分芳香族または非芳香族である置換されていても良い環系であり；
Ｙは、置換されていても良いヘテロアリールであり；
Ｚは、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−ＮＲｃＲｄ、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換されていても良い（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、置換されていても良いアリール、置換されていても良いヘテロアリールまたは置換されていても良い複素環であり；
Ｒａは独立に、Ｈ、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ３）アルキルまたは置換されていても良い（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルであり；
Ｒｂは独立に、Ｈ、ＣＦ３、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ３）アルキルまたは置換されていても良い（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルであり；
ＲｃはＨであり、ＲｄはＨもしくは置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；または
ＲｃおよびＲｄが、それらが結合している窒素原子とともに、５員もしくは６員の飽和もしくは不飽和の芳香族もしくは非芳香族複素環系を形成しており；
Ｒ１は独立に、Ｈ、ＯＲａ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ３）アルキルまたは置換されていても良い（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルであり；
Ｒｚは、Ｈ、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ３）アルキルまたは置換されていても良い（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルであり；
ｍは０、１または２であり；
ｎは０、１、２または３であり；
ｐは０、１、２または３であり；
ただし、Ｙがピリジニルである場合、それは置換されていても良いフェニルによって置換されていない。］
【請求項２】
Ｘが、置換されていても良いナフチル、置換されていても良いフェニル、置換されていても良いアザインドリル、置換されていても良いベンゾ［１，４］オキサジン−３−オンイル、置換されていても良いベンゾ（ｂ）チエニル、置換されていても良いベンズイミダゾリル、置換されていても良いベンゾ［１，３］ジオキソリル、置換されていても良いベンゾフラニル、置換されていても良いベンゾオキサゾリル、置換されていても良いベンゾチアゾリル、置換されていても良いベンゾチアジアゾリル、置換されていても良いベンゾオキサジアゾリル、置換されていても良い２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシニル、置換されていても良い２，３−ジヒドロベンゾフラニル、置換されていても良いフラニル、置換されていても良いイミダゾリル、置換されていても良いイミダゾピリジニル、置換されていても良いインドリル、置換されていても良いインダゾリル、置換されていても良いイソオキサゾリル、置換されていても良いイソチアゾリル、置換されていても良いオキサジアゾリル、置換されていても良いオキサゾリル、置換されていても良いプリニル、置換されていても良いピラニル、置換されていても良いピラジノニル、置換されていても良いピラジニル、置換されていても良いピラゾリル、置換されていても良いピリダジニル、置換されていても良いピリダジノニル、置換されていても良いピリジニル、置換されていても良いピリドニル、置換されていても良いピリミジノニル、置換されていても良いピリミジニル、置換されていても良いピロリル、置換されていても良いピロロ［２，３−ｄ］ピリミジニル、置換されていても良いピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジニル、置換されていても良い１Ｈ−キノキザリン−２−オンイル、置換されていても良いキノリニル、置換されていても良いキナゾリニル、置換されていても良いトリアゾリル、置換されていても良いチアゾリル、置換されていても良いテトラゾリル、置換されていても良いチアジアゾリル、または置換されていても良いチエニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｙが、置換されていても良いフラニル、置換されていても良いイミダゾリル、置換されていても良いイソオキサゾリル、置換されていても良いイソチアゾリル、置換されていても良いオキサゾリル、置換されていても良いピラゾリル、置換されていても良いピリダジニル、置換されていても良いピリダジノニル、置換されていても良いピリジニル、置換されていても良いピリミジニル、置換されていても良いピロリル、置換されていても良いチエニル、置換されていても良いトリアジニル、または置換されていても良い１，２，４−トリアゾリルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｚが、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−置換されていても良いモルホリニル、−Ｃ（Ｏ）−置換されていても良いピロリジニル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、置換されていても良い（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、置換されていても良いアザインドリル、置換されていても良いアゼピニル、置換されていても良いアゼチジニル、置換されていても良いベンゾ（ｂ）チエニル、置換されていても良いベンズイミダゾリル、置換されていても良いベンゾフラニル、置換されていても良いベンゾオキサゾリル、置換されていても良いベンゾチアゾリル、置換されていても良いベンゾチアジアゾリル、置換されていても良いベンゾオキサジアゾリル、置換されていても良い１，４−ジオキサニル、置換されていても良いフラニル、置換されていても良いイミダゾリル、置換されていても良いイミダゾピリジニル、置換されていても良いインドリニル、置換されていても良いインドリル、置換されていても良いインダゾリル、置換されていても良いイソインドリニル、置換されていても良いイソオキサゾリル、置換されていても良いイソチアゾリル、置換されていても良いモルホリニル、置換されていても良いナフチル、置換されていても良いオキサジアゾリル、置換されていても良いフェニル、置換されていても良いオキサゾリル、置換されていても良いピペラジニル、置換されていても良いピペリジニル、置換されていても良いプリニル、置換されていても良いピラニル、置換されていても良いピラジニル、置換されていても良いピラゾリル、置換されていても良いピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジニル、置換されていても良いＮ−メチルピラゾニル、置換されていても良いピリダジニル、置換されていても良いピラジノニル、置換されていても良いピリダジノニル、置換されていても良いピリジニル、置換されていても良いピリドニル、置換されていても良いピリミジノニル、置換されていても良いＮ−メチルピリダゾニル、置換されていても良いＮ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルピリドニル、置換されていても良いピリミジニル、置換されていても良いＮ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルピリミドニル、置換されていても良いピロリジニル、置換されていても良いピロリル、置換されていても良いピロロ［２，３−ｄ］ピリミジニル、置換されていても良いピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジニル、置換されていても良いキノリニル、置換されていても良いキナゾリニル、置換されていても良いキヌクルジニル、置換されていても良いテトラヒドロフラニル、置換されていても良いテトラヒドロインドリル、置換されていても良いテトラヒドロピラニル、置換されていても良いチオモルホリニル、置換されていても良いトリアゾリル、置換されていても良いチアゾリル、置換されていても良いテトラゾリル、置換されていても良いチアジアゾリル、または置換されていても良いチエニル、置換されていても良いチオモルホリニル、または置換されていても良いトロパニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｘが、置換されていても良いナフチル、置換されていても良いフェニル、置換されていても良いアザインドリル、置換されていても良いベンゾ［１，４］オキサジン−３−オンイル、置換されていても良いベンゾ（ｂ）チエニル、置換されていても良いベンズイミダゾリル、置換されていても良いベンゾ［１，３］ジオキソリル、置換されていても良いベンゾフラニル、置換されていても良いベンゾオキサゾリル、置換されていても良いベンゾチアゾリル、置換されていても良いベンゾチアジアゾリル、置換されていても良いベンゾオキサジアゾリル、置換されていても良い２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシニル、置換されていても良い２，３−ジヒドロベンゾフラニル、置換されていても良いフラニル、置換されていても良いイミダゾリル、置換されていても良いイミダゾピリジニル、置換されていても良いインドリル、置換されていても良いインダゾリル、置換されていても良いイソオキサゾリル、置換されていても良いイソチアゾリル、置換されていても良いオキサジアゾリル、置換されていても良いオキサゾリル、置換されていても良いプリニル、置換されていても良いピラニル、置換されていても良いピラジノニル、置換されていても良いピラジニル、置換されていても良いピラゾリル、置換されていても良いピリダジニル、置換されていても良いピリダジノニル、置換されていても良いピリジニル、置換されていても良いピリドニル、置換されていても良いピリミジノニル、置換されていても良いピリミジニル、置換されていても良いピロリル、置換されていても良いピロロ［２，３−ｄ］ピリミジニル、置換されていても良いピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジニル、置換されていても良い１Ｈ−キノキザリン−２−オンイル、置換されていても良いキノリニル、置換されていても良いキナゾリニル、置換されていても良いトリアゾリル、置換されていても良いチアゾリル、置換されていても良いテトラゾリル、置換されていても良いチアジアゾリル、または置換されていても良いチエニル；
Ｙが、置換されていても良いフラニル、置換されていても良いイミダゾリル、置換されていても良いイソオキサゾリル、置換されていても良いイソチアゾリル、置換されていても良いオキサゾリル、置換されていても良いピラゾリル、置換されていても良いピリダジノニル、置換されていても良いピリダジニル、置換されていても良いピリジニル、置換されていても良いピリミジニル、置換されていても良いピロリル、置換されていても良いチエニル、置換されていても良いトリアジニル、または置換されていても良い１，２，４−トリアゾリルであり；
Ｚが、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−置換されていても良いモルホリニル、−Ｃ（Ｏ）−置換されていても良いピロリジニル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、置換されていても良い（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、置換されていても良いアザインドリル、置換されていても良いアゼピニル、置換されていても良いアゼチジニル、置換されていても良いベンゾ（ｂ）チエニル、置換されていても良いベンズイミダゾリル、置換されていても良いベンゾフラニル、置換されていても良いベンゾオキサゾリル、置換されていても良いベンゾチアゾリル、置換されていても良いベンゾチアジアゾリル、置換されていても良いベンゾオキサジアゾリル、置換されていても良い１，４−ジオキサニル、置換されていても良いフラニル、置換されていても良いイミダゾリル、置換されていても良いイミダゾピリジニル、置換されていても良いインドリニル、置換されていても良いインドリル、置換されていても良いインダゾリル、置換されていても良いイソインドリニル、置換されていても良いイソオキサゾリル、置換されていても良いイソチアゾリル、置換されていても良いモルホリニル、置換されていても良いナフチル、置換されていても良いオキサジアゾリル、置換されていても良いフェニル、置換されていても良いオキサゾリル、置換されていても良いピペラジニル、置換されていても良いピペリジニル、置換されていても良いプリニル、置換されていても良いピラニル、置換されていても良いピラジニル、置換されていても良いピラゾリル、置換されていても良いピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジニル、置換されていても良いＮ−メチルピラゾニル、置換されていても良いピリダジニル、置換されていても良いピラジノニル、置換されていても良いピリダジノニル、置換されていても良いピリジニル、置換されていても良いピリドニル、置換されていても良いピリミジノニル、置換されていても良いＮ−メチルピリダゾニル、置換されていても良いＮ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルピリドニル、置換されていても良いピリミジニル、置換されていても良いＮ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルピリミドニル、置換されていても良いピロリジニル、置換されていても良いピロリル、置換されていても良いピロロ［２，３−ｄ］ピリミジニル、置換されていても良いピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジニル、置換されていても良いキノリニル、置換されていても良いキナゾリニル、置換されていても良いキヌクルジニル、置換されていても良いテトラヒドロフラニル、置換されていても良いテトラヒドロインドリル、置換されていても良いテトラヒドロピラニル、置換されていても良いチオモルホリニル、置換されていても良いトリアゾリル、置換されていても良いチアゾリル、置換されていても良いテトラゾリル、置換されていても良いチアジアゾリル、または置換されていても良いチエニル、置換されていても良いチオモルホリニル、または置換されていても良いトロパニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｘが、置換されていても良いナフチル、置換されていても良いフェニル、置換されていても良いベンゾ［１，４］オキサジン−３−オンイル、置換されていても良いベンゾオキサゾリル、置換されていても良い２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシニル、置換されていても良い２，３−ジヒドロベンゾフラニル、置換されていても良いフラニル、置換されていても良いイミダゾリル、置換されていても良いイソオキサゾリル、置換されていても良いイソチアゾリル、置換されていても良いオキサジアゾリル、置換されていても良いオキサゾリル、置換されていても良いピラジニル、置換されていても良いピラゾリル、置換されていても良いピラジノニル、置換されていても良いピリダジノニル、置換されていても良いピリジニル、置換されていても良いピリドニル、置換されていても良いピリミジノニル、置換されていても良いピリミジニル、置換されていても良いピロリル、置換されていても良いトリアゾリル、置換されていても良いチアゾリル、置換されていても良いテトラゾリル、または置換されていても良いチエニルである、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｚが、置換されていても良い（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、置換されていても良いアゼチジニル、置換されていても良い１，４−ジオキサニル、置換されていても良いイミダゾリル、置換されていても良いイソチアゾリル、置換されていても良いモルホリニル、置換されていても良いフェニル、置換されていても良いピペラジニル、置換されていても良いピペリジニル、置換されていても良いプリニル、置換されていても良いピラニル、置換されていても良いピラジノニル、置換されていても良いピラジニル、置換されていても良いピラゾリル、置換されていても良いピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジニル、置換されていても良いピリダジニル、置換されていても良いピリダジノニル、置換されていても良いピリジニル、置換されていても良いピリドニル、置換されていても良いピリミジノニル、置換されていても良いピリミジニル、置換されていても良いピロリジニル、置換されていても良いピロリル、置換されていても良いテトラヒドロピラニル、置換されていても良いトリアゾリル、置換されていても良いチアゾリル、置換されていても良いテトラゾリル、置換されていても良いチアジアゾリル、置換されていても良いチエニル、または置換されていても良いチオモルホリニルである、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｘが、置換されていても良いフェニル、置換されていても良いベンゾ［１，４］オキサジン−３−オンイル、置換されていても良いベンゾオキサゾリル、置換されていても良い２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシニル、置換されていても良い２，３−ジヒドロベンゾフラニル、置換されていても良いピラジノニル、置換されていても良いピリダジノニル、置換されていても良いピリジニル、置換されていても良いピリドニル、置換されていても良いピリミジノニル、置換されていても良いピリミジニル、置換されていても良いピロリル、または置換されていても良いチエニルである、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｚが、置換されていても良い（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、置換されていても良いアゼチジニル、置換されていても良い１，４−ジオキサニル、置換されていても良いモルホリニル、置換されていても良いフェニル、置換されていても良いピペラジニル、置換されていても良いピペリジニル、置換されていても良いピラジニル、置換されていても良いピラゾリル、置換されていても良いピリダジニル、置換されていても良いピリダジノニル、置換されていても良いピリドニル、置換されていても良いピリジニル、置換されていても良いピリミジニル、置換されていても良いピリミジノニル、置換されていても良いピロリジニル、置換されていても良いテトラヒドロピラニル、置換されていても良いトリアゾリル、置換されていても良いテトラゾリル、置換されていても良いチアジアゾリル、置換されていても良いチエニル、または置換されていても良いチオモルホリニルである、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ａが下記のものである請求項９に記載の化合物。
【化３】
2014513122.tif 000270
【請求項１１】
ｍが１、２または３である、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
ｎが０または１である、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
ｐが０である、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｘが、置換されていても良いフェニル、置換されていても良いベンゾ［１，４］オキサジン−３−オンイル、置換されていても良いベンゾオキサゾリル、置換されていても良い２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシニル、置換されていても良い２，３−ジヒドロベンゾフラニル、置換されていても良いピラジノニル、置換されていても良いピリダジノニル、置換されていても良いピリジニル、置換されていても良いピリドニル、または置換されていても良いピリミジノニルである、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｘが、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＦ３、ＣＮ、ＣＯＲｂ、ＣＯＯＨ、ＯＣＦ３、ＯＨ、−Ｎ（Ｒｃ）（Ｒｄ）、−ＮＯ２、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｄ、または−Ｓ（Ｏ）２（Ｒｄ）からなる群から独立に選択される１以上の置換基で置換されていても良く；
Ｒｃが、独立にＨ、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ３）アルキルまたは置換されていても良い（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルであり；
Ｒｄが、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換されていても良い（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、置換されていても良いアゼチジニル、または置換されていても良いピロリジニルである、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｙが、置換されていても良いイミダゾリル、置換されていても良いピラゾリル、置換されていても良いピリダジニル、置換されていても良いピリジニル、置換されていても良いピリダジノニル、置換されていても良いピリジニル、置換されていても良いピリミジニルまたは置換されていても良いトリアジニルである、請求項１４または１５に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｚが、置換されていても良い（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、置換されていても良いアゼチジニル、置換されていても良い１，４−ジオキサニル、置換されていても良いモルホリニル、置換されていても良いフェニル、置換されていても良いピペリジニル、置換されていても良いピラジノニル、置換されていても良いピラジニル、置換されていても良いピラゾリル、置換されていても良いピリダジニル、置換されていても良いピリダジノニル、置換されていても良いピリジニル、置換されていても良いピリドニル、置換されていても良いピリミジノニル、置換されていても良いピリミジニル、置換されていても良いテトラヒドロピラニル、置換されていても良いテトラゾリル、置換されていても良いチアジアゾリル、置換されていても良いチエニル、または置換されていても良いチオモルホリニルである、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｚが、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＦ３、ＣＮ、−ＣＯＲｆ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｎ（Ｒｃ）（Ｒｅ）、−ＣＯＮ（Ｒｃ）（Ｒｅ）、ＣＯＯＲｅ、−Ｎ（Ｒｃ）（Ｒｅ）、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ−、−Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、−Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｃ）（Ｒｅ）、−Ｎ（Ｒｃ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、−Ｎ（Ｒｃ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｃ）（Ｒｅ）、−ＮＯ２、オキソ、−ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｅ、−Ｓ（Ｏ）２（Ｒｅ）、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、置換されていても良い（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、−（Ｃ（Ｒｂ）２）ｒＲｆから独立に選択される１以上の置換基によって置換されていても良く；
Ｒｂが独立にＨ、ＣＦ３、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ３）アルキルまたは置換されていても良い（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルであり；または
（Ｒｂ）２がそれが結合している炭素原子とともに、３から６員のシクロアルキルを形成することができ、
Ｒｅが、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換されていても良い（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、置換されていても良いヘテロアリールまたは置換されていても良い複素環であり；または
ＲｃおよびＲｅがそれらが結合している原子とともに、置換されていても良い複素環を形成することができ；
Ｒｆが、Ｈ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＣＦ３、−ＣＯＲｅ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｎ（Ｒｃ）（Ｒｅ）、−ＣＯＮ（Ｒｃ）（Ｒｅ）、ＣＯＯＲｅ、−Ｎ（Ｒｃ）（Ｒｅ）、−Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、−Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｃ）（Ｒｅ）、−Ｎ（Ｒｃ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、−ＮＯ２、オキソ、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換されていても良い（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ＯＲｃ、−Ｓ（Ｒｃ）、−Ｓ（Ｒｃ）、−Ｓ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）２（Ｒｃ）、−Ｓ（Ｏ）２（Ｒｅ）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｃ）（Ｒｅ）、置換されていても良いアゼチジニル、置換されていても良い１，４−ジオキサニル、置換されていても良いイミダゾリル、置換されていても良いイソオキサゾリル、置換されていても良いモルホリニル、置換されていても良いオキサゾリル、置換されていても良いオキサジアゾリル、置換されていても良いピペラジニル、置換されていても良いピペリジニル、置換されていても良いピラゾリル、置換されていても良いピリジニル、置換されていても良いピリミジニル、置換されていても良いテトラゾリル、置換されていても良いチエニル、置換されていても良いチオモルホリニルまたは置換されていても良いトリアゾリルであり；
ｒが０、１または２であり；
ただし、ＲｆがＯＣＦ３、ＯＲｃ、−Ｓ（Ｒｃ）、−Ｓ（Ｒｃ）、−Ｓ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）２（Ｒｃ）、−Ｓ（Ｏ）２（Ｒｅ）または−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｃ）（Ｒｅ）である場合、ｒは０以外である、請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｚが、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＦ３、ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）３、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−イソオキサゾリル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）チアゾリル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−シクロプロピル、−Ｃ（Ｏ）−シクロブチル、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣ（ＣＨ３）３、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＣＨ３−、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＯＨ、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＮ、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｈ）（ＯＨ）ＣＨ３、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）（ＯＨ）ＣＨ３、−Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｃ）（Ｒｅ）、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ３−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｈ）（ＣＨ２ＯＨ）２、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２Ｃ（Ｈ）（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ３）３、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、−Ｎ（Ｒｃ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｃ）（Ｒｅ）、−ＮＯ２、オキソ、−ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）２、−Ｓ（Ｏ）２シクロプロピル、−Ｓ（Ｏ）２−置換されていても良いイミダゾリル、−Ｓ（Ｏ）２−置換されていても良いイソオキサゾリル、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＳ（Ｏ）２−置換されていても良いフェニル、−Ｃ（ＣＨ３）ＯＨ、−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ２）２ＯＨ、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ２Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｈ）（ＯＨ）ＣＨ３、−ＣＨ２Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＮ、−ＣＨ２Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−ＣＨ２Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、−ＣＨ２Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、置換されていても良いモルホリニル、置換されていても良いピペリジニル、置換されていても良い（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルおよび−（Ｃ（Ｒｂ）２）ｒＲｆから独立に選択される１以上の置換基によって置換されていても良く；
Ｒｂが独立に、Ｈ、ＣＦ３、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ３）アルキルまたは置換されていても良い（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルであり；または
（Ｒｂ）２がそれが結合している炭素原子とともに、３から６員のシクロアルキルを形成することができ、
Ｒｅが、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換されていても良い（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、置換されていても良いヘテロアリールまたは置換されていても良い複素環であり；または
ＲｃおよびＲｅがそれらが結合している原子とともに、置換されていても良い複素環を形成することができ；
Ｒｆが、Ｈ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＣＦ３、−ＣＯＲｅ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｎ（Ｒｃ）（Ｒｅ）、−ＣＯＮ（Ｒｃ）（Ｒｅ）、ＣＯＯＲｅ、−Ｎ（Ｒｃ）（Ｒｅ）、−Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、−Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｃ）（Ｒｅ）、−Ｎ（Ｒｃ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、−ＮＯ２、オキソ、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換されていても良い（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ＯＲｃ、−Ｓ（Ｒｃ）、−Ｓ（Ｒｃ）、−Ｓ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）２（Ｒｃ）、−Ｓ（Ｏ）２（Ｒｅ）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｃ）（Ｒｅ）、置換されていても良いアゼチジニル、置換されていても良い１，４−ジオキサニル、置換されていても良いイミダゾリル、置換されていても良いイソオキサゾリル、置換されていても良いモルホリニル、置換されていても良い１，２，４−オキサジアゾリル、置換されていても良いオキサゾリル、置換されていても良いオキサジアゾリル、置換されていても良いピペラジニル、置換されていても良いピペリジニル、置換されていても良いピラゾリル、置換されていても良いピリダジニル、置換されていても良いピリジニル、置換されていても良いピリミジニル、置換されていても良いピロリジニル、置換されていても良いテトラゾリル、置換されていても良いチエニル、置換されていても良いチオモルホリニルまたは置換されていても良いトリアゾリルであり；
ｒが０、１または２であり；
ただし、ＲｆがＯＣＦ３、ＯＲｃ、−Ｓ（Ｒｃ）、−Ｓ（Ｒｃ）、−Ｓ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）２（Ｒｃ）、−Ｓ（Ｏ）２（Ｒｅ）または−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｃ）（Ｒｅ）である場合、ｒは０以外である、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｚが、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＦ３、ＣＨ３、ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）３、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−イソオキサゾリル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）チアゾリル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−シクロプロピル、−Ｃ（Ｏ）−シクロブチル、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣ（ＣＨ３）３、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＣＨ３−、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＯＨ、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＮ、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｈ）（ＯＨ）ＣＨ３、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）（ＯＨ）ＣＨ３、−Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｃ）（Ｒｅ）、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ３−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｈ）（ＣＨ２ＯＨ）２、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２Ｃ（Ｈ）（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ３）３、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、−Ｎ（Ｒｃ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｃ）（Ｒｅ）、−ＮＯ２、１，２，４−オキサジアゾリル、オキソ、−ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）２、−Ｓ（Ｏ）２シクロプロピル、−Ｓ（Ｏ）２−置換されていても良いイミダゾリル、−Ｓ（Ｏ）２−置換されていても良いイソオキサゾリル、−ＣＨ２ＣＮ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＳ（Ｏ）２−置換されていても良いフェニル、−Ｃ（ＣＨ３）ＯＨ、−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ２）２ＯＨ、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ２Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｈ）（ＯＨ）ＣＨ３、−ＣＨ２Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＮ、−ＣＨ２Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−ＣＨ２Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、−ＣＨ２Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、−ＣＨ２−モルホリニル、−ＣＨ２−チオモルホリニル、置換されていても良いモルホリニル、置換されていても良いオキサジアゾリル、置換されていても良いオキサゾリル、置換されていても良いピペリジニルおよび置換されていても良い（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルから独立に選択される１以上の置換基によって置換されていても良く、
Ｒｅが、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換されていても良い（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、置換されていても良いアゼチジニル、置換されていても良いモルホリニル、置換されていても良いピペリジニル、または置換されていても良いピロリジニルである、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｙが、ＣＦ３、ＣＮ、−ＣＯＨ、−ＣＯＯＨ、ＮＯ２，−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、ハロゲン、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、置換されていても良いアリール、置換されていても良いヘテロアリールおよび置換されていても良い複素環からなる群から独立に選択される１以上の置換基によって置換されていても良い、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｘが、置換されていても良いフェニル、置換されていても良いベンゾ［１，４］オキサジン−３−オンイル、置換されていても良いベンゾオキサゾリル、置換されていても良い２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシニル、置換されていても良い２，３−ジヒドロベンゾフラニル、置換されていても良いピラジノニル、置換されていても良いピリダジノニル、置換されていても良いピリダジニル、または置換されていても良いピリジニルであり；
Ｙが、置換されていても良いピリミジニルであり；
Ｚが、置換されていても良いシクロヘキシル、置換されていても良い１，４−ジオキサニル、置換されていても良いピリドニル、または置換されていても良いピリジニルである、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２３】
前記化合物が、
６−（５−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−２−メチル−６−（５−（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−６−（５−（１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン−４−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−６−（（Ｓ）−５−（（２Ｓ，５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）−１，４−ジオキサン−２−イル）−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−３−イル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−６−（（Ｒ）−５−（（２Ｓ，５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）−１，４−ジオキサン−２−イル）−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−３−イル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−６−（（Ｓ）−５−（（２Ｒ，５Ｒ）−５−（ヒドロキシメチル）−１，４−ジオキサン−２−イル）−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−３−イル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−６−（（Ｒ）−５−（（２Ｒ，５Ｒ）−５−（ヒドロキシメチル）−１，４−ジオキサン−２−イル）−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−３−イル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
６−（５−（４−カルバモイルフェニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−２−メチル−６−（５−（モルホリン−４−カルボニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−６−（５−（２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−４−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
６−（５−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−２−メチル−６−（５−（ピペリジン−４−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド塩酸塩（これは製造番号１３−ｎｏＡ＃である。これは含めるべきか？）；
６−（５−（１−（エチルカルバモイル）ピペリジン−４−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
６−（５−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
６−（５−（１−（２−アセトアミドアセチル）ピペリジン−４−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
６−（５−（１−（２−シアノアセチル）ピペリジン−４−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−２−メチル−６−（５−（１−（２−（メチルスルホニル）アセチル）ピペリジン−４−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−６−（５−（１−（２−ヒドロキシエチルカルバモイル）ピペリジン−４−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−６−（５−（１−（イソオキサゾール−３−イルカルバモイル）ピペリジン−４−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−６−（（Ｓ）−５−（（２Ｒ，５Ｒ）−５−（ヒドロキシメチル）−１，４−ジオキサン−２−イル）−４、５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−６−（（Ｒ）−５−（（２Ｒ，５Ｒ）−５−（ヒドロキシメチル）−１，４−ジオキサン−２−イル）−４、５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−２−メチル−６−（５−（１−（メチルカルバモイル）ピペリジン−４−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
６−（（Ｓ）−５−（（２Ｒ，５Ｒ）−５−（シアノメチル）−１，４−ジオキサン−２−イル）−４、５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−２−メチル−６−（（Ｓ）−５−（（２Ｒ，５Ｓ）−５−（（メチルスルホニル）メチル）−１，４−ジオキサン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
（２Ｓ，５Ｒ）−５−（（Ｓ）−３−（６−（（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）カルバモイル）−２−メチルピリミジン−４−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−１，４−ジオキサン−２−カルボン酸；
Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−２−メチル−６−（５−（モルホリノメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
６−（（Ｓ）−５−（（２Ｒ，５Ｓ）−５−カルバモイル−１，４−ジオキサン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
６−（５−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
６−（５−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド２，２，２−トリフルオロ酢酸塩；
６−（５−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−メトキシベンジル）−２−メチル−６−（５−フェニル−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
６−（５−（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−メトキシベンジル）−６−（５−（４−メトキシフェニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−メトキシベンジル）−２−メチル−６−（５−（４−モルホリノフェニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−メトキシベンジル）−２−メチル−６−（５−（４−（ピペリジン−１−イル）フェニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
６−（５−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
６−（５−（３−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−メトキシベンジル）−２−メチル−６−（５−（ピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
６−（５−シクロヘキシル−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
６−（５−シクロヘキシル−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
６−（５−（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
６−（５−（４−カルバモイルフェニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
６−（５−シクロヘキシル−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
６−（５−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−２−メチル−６−（５−（ピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−６−（５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
４−（３−（６−（４−フルオロ−３−メトキシベンジルカルバモイル）−２−メチルピリミジン−４−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−２−メチル−６−（５−（ピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−６−（５−（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−６−（５−（４−（４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）フェニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−２−メチル−６−（５−（４−（モルホリノメチル）フェニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
６−（５−シアノ−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−２−メチル−６−（５−（４−（チオモルホリノメチル）フェニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
６−（５−シアノ−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
６−（５−（３−カルバモイルフェニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−２−メチル−６−（５−（３−（モルホリノメチル）フェニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−２−メチル−６−（５−（３−（メチルカルバモイル）フェニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
４−（３−（６−（４−フルオロ−３−メトキシベンジルカルバモイル）−２−メチルピリミジン−４−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）安息香酸メチル；
Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−２−メチル−６−（５−（４−（メチルカルバモイル）フェニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−２−メチル−６−（５−（チオフェン−３−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−２−メチル−６−（５−（ピリジン−４−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
ピリミジン−４−カルボン酸６−{５−［４−（１，１，１，−ジオキソ−チオモルホリン−４−イルメチル）フェニル］−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−３−イル}−２−メチル；
Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−６−（（Ｒ）−５−（（２Ｓ，５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）−１，４−ジオキサン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−６−（（Ｓ）−５−（（２Ｓ，５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）−１，４−ジオキサン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−６−（（Ｓ）−５−（（２Ｓ，５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）−１，４−ジオキサン−２−イル）−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−３−イル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
６−（５−（（１ｒ，４ｒ）−４−（２−シアノアセトアミド）シクロヘキシル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−２−メチル−６−（５−（（１ｒ，４ｒ）−４−（スルファモイルアミノ）シクロヘキシル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド
Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−２−メチル−６−（５−（ピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
６−（３−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド２，２，２−トリフルオロ酢酸塩；
Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−２−メチル−６−（３−フェニル−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−６−（３−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−メトキシベンジル）−２−メチル−６−（３−フェニル−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−６−（（Ｓ）−５−（（２Ｒ，５Ｒ）−５−（ヒドロキシメチル）−１，４−ジオキサン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−６−（（Ｒ）−５−（（２Ｒ，５Ｒ）−５−（ヒドロキシメチル）−１，４−ジオキサン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−６−（５−（４−（２−ヒドロキシエチルカルバモイル）フェニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
６−（５−（（１−アセチルピペリジン−４−イル）メチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−２−メチル−６−（５−（ピリミジン−５−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−６−（５−（４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−６−（５−（（１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン−４−イル）メチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−２−メチル−６−（５−（（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）メチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
６−（５−（２−カルバモイルピリジン−４−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
６−（５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
６−（（Ｒ）−５−（（１ｒ，４Ｒ）−４−アセトアミドシクロヘキシル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−２−メチル−６−（（Ｒ）−５−（（１ｒ，４Ｒ）−４−（メチルスルホンアミド）シクロヘキシル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−６−（（Ｒ）−５−（（１ｒ，４Ｒ）−４−（２−ヒドロキシアセトアミド）シクロヘキシル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−２−メチル−６−（５−（ピリミジン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−２−メチル−６−（５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
６−（５−（（１ｒ，４ｒ）−４−アセトアミドシクロヘキシル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−２−メチル−６−（５−（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルスルホンアミド）シクロヘキシル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−６−（５−（（１ｒ，４ｒ）−４−（２−ヒドロキシアセトアミド）シクロヘキシル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−メチルベンジル）−２−メチル−６−（５−（ピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
６−（５−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−（４−フルオロ−３−メチルベンジル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−メチルベンジル）−２−メチル−６−（５−（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−メチルベンジル）−６−（５−（１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン−４−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−２−メチル−６−（５−（ピラジン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−６−（５−（１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロパノイル）ピペリジン−４−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
６−（５−（１−（シクロプロピルスルホニル）ピペリジン−４−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（３，４−ジフルオロベンジル）−２−メチル−６−（５−（ピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
６−（５−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−（３，４−ジフルオロベンジル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（３，４−ジフルオロベンジル）−２−メチル−６−（５−（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（３，４−ジフルオロベンジル）−６−（５−（１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン−４−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
６−（５−（１−（エチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−６−（５−（１−イソブチリルピペリジン−４−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−２−メチル−６−（５−（１−（プロピルスルホニル）ピペリジン−４−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−２−メチル−６−（５−（ピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
６−（５−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−６−（５−（１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン−４−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（３−メトキシベンジル）−２−メチル−６−（５−（ピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
６−（５−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−２−メチル−６−（５−（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−６−（５−（１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン−４−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
６−（５−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−（３−メトキシベンジル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（３−メトキシベンジル）−２−メチル−６−（５−（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
６−（５−（１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン−４−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−（３−メトキシベンジル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
６−（５−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
６−（５−（１−（ジメチルカルバモイル）ピペリジン−４−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
６−（５−（１−（エチルカルバモイル）ピペリジン−４−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
６−（５−（１−（２−（ジメチルアミノ）アセチル）ピペリジン−４−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
６−（５−（１−（２−アセトアミドアセチル）ピペリジン−４−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−６−（５−（１−（イソプロピルスルホニル）ピペリジン−４−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
６−（５−（１−（２−シアノアセチル）ピペリジン−４−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−６−（５−（１−（２−メトキシアセチル）ピペリジン−４−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
６−（５−（１−（シクロブタンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−２−メチル−６−（５−（１−（２−（メチルスルホンアミド）アセチル）ピペリジン−４−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
６−（５−（５−シアノピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−６−（５−（５−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−２−メチル−６−（５−（５−（メチルカルバモイル）ピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−６−（５−（１−（２−ヒドロキシエチルカルバモイル）ピペリジン−４−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−２−メチル−６−（５−（１−（２−（３−メチルウレイド）アセチル）ピペリジン−４−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−６−（５−（５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−６−（５−（１−（（２−ヒドロキシエチル）（メチル）カルバモイル）ピペリジン−４−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−６−（５−（１−（イソプロピルカルバモイル）ピペリジン−４−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−２−メチル−６−（５−（１−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルスルホニル）ピペリジン−４−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−２−メチル−６−（５−（１−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルスルホニル）ピペリジン−４−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
６−（５−（１−（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルスルホニル）ピペリジン−４−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
６−（５−（１−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イルスルホニル）ピペリジン−４−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−２−メチル−６−（５−（５−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−２−メチル−６−（５−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
６−（５−（５−アセチルピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−２−メチル−６−（５−（５−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド２，２，２−トリフルオロ酢酸塩；
４−メチルベンゼンスルホン酸（（２Ｓ，５Ｒ）−５−（３−（６−（３−クロロ−４−フルオロベンジルカルバモイル）−２−メチルピリミジン−４−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−１，４−ジオキサン−２−イル）メチル；
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−６−（（Ｓ）−５−（（２Ｒ，５Ｒ）−５−（ヒドロキシメチル）−１，４−ジオキサン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−６−（（Ｒ）−５−（（２Ｒ，５Ｒ）−５−（ヒドロキシメチル）−１，４−ジオキサン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−６−（（Ｓ）−５−（（２Ｒ，５Ｒ）−５−（ヒドロキシメチル）−１，４−ジオキサン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−６−（（Ｒ）−５−（（２Ｒ，５Ｒ）−５−（ヒドロキシメチル）−１，４−ジオキサン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−６−（（Ｓ）−５−（（２Ｒ，５Ｒ）−５−（ヒドロキシメチル）−１，４−ジオキサン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−６−（（Ｒ）−５−（（２Ｒ，５Ｒ）−５−（ヒドロキシメチル）−１，４−ジオキサン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
６−（（Ｓ）−５−（（２Ｒ，５Ｒ）−５−（ヒドロキシメチル）−１，４−ジオキサン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
６−（（Ｒ）−５−（（２Ｒ，５Ｒ）−５−（ヒドロキシメチル）−１，４−ジオキサン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
６−（５−（（２Ｒ，５Ｒ）−５−（ヒドロキシメチル）−１，４−ジオキサン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−（３−メトキシベンジル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
４−メチルベンゼンスルホン酸（（２Ｓ，５Ｒ）−５−（（Ｓ）−３−（６−（４−フルオロ−３−メトキシベンジルカルバモイル）−２−メチルピリミジン−４−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−１，４−ジオキサン−２−イル）メチル；
４−（３−（２−（３−メトキシベンジルカルバモイル）ピリジン−４−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）安息香酸メチル；
Ｎ−（３−メトキシベンジル）−４−（５−（４−メトキシフェニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）ピコリンアミド；
４−（５−（４−クロロフェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−（３−メトキシベンジル）ピコリンアミド；
４−（３−（２−（３−メトキシベンジルカルバモイル）ピリジン−４−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）安息香酸；
４−（５−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）フェニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−（４−メトキシベンジル）ピコリンアミド；
４−（３−（２−（４−メトキシベンジルカルバモイル）ピリジン−４−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）安息香酸；
４−（５−（４−クロロフェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−（４−メトキシベンジル）ピコリンアミド；
Ｎ−（４−メトキシベンジル）−４−（５−（ピラジン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）ピコリンアミド；
Ｎ−（４−メトキシベンジル）−４−（５−（４−メトキシフェニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）ピコリンアミド；
６−（（Ｓ）−５−（（２Ｒ，５Ｒ）−５−（ヒドロキシメチル）−１，４−ジオキサン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−（３−メトキシベンジル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
６−（（Ｒ）−５−（（２Ｓ，５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）−１，４−ジオキサン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−（３−メトキシベンジル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
６−（（Ｓ）−５−（（２Ｓ，５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）−１，４−ジオキサン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−（３−メトキシベンジル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−６−（（Ｒ）−５−（（２Ｓ，５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）−１，４−ジオキサン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−６−（（Ｓ）−５−（（２Ｓ，５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）−１，４−ジオキサン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
６−（（Ｒ）−５−（（２Ｓ，５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）−１，４−ジオキサン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
６−（（Ｓ）−５−（（２Ｓ，５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）−１，４−ジオキサン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−６−（（Ｒ）−５−（（２Ｓ，５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）−１，４−ジオキサン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−６−（（Ｓ）−５−（（２Ｓ，５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）−１，４−ジオキサン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
６−（（Ｓ）−５−（（２Ｒ，５Ｒ）−５−（アセトアミドメチル）−１，４−ジオキサン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−２−メチル−６−（（Ｓ）−５−（（２Ｒ，５Ｒ）−５−（メチルスルホンアミドメチル）−１，４−ジオキサン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−２−メチル−６−（（Ｓ）−５−（（２Ｒ，５Ｓ）−５−（メチルスルホニルメチル）−１，４−ジオキサン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−２−メチル−６−（５−（１−（チアゾール−２−イルカルバモイル）ピペリジン−４−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
６−（５−（（１ｒ，４ｒ）−４−（アセトアミドメチル）シクロヘキシル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
６−（（Ｒ）−５−（（１ｒ，４Ｒ）−４−（アセトアミドメチル）シクロヘキシル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−２−メチル−６−（５−（５−（オキサゾール−５−イル）ピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−２−メチル−６−（５−（６−（メチルスルホニル）ピリダジン−３−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−２−メチル−６−（５−（６−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
６−（５−（６−アセチルピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
６−（３−（６−（４−フルオロ−３−メトキシベンジルカルバモイル）−２−メチルピリミジン−４−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）ピリダジン−３−カルボキサミド２，２，２−トリフルオロ酢酸塩；
６−（５−（６−シアノピリダジン−３−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−６−（（Ｒ）−５−（（１ｒ，４Ｒ）−４−（（２−ヒドロキシアセトアミド）メチル）シクロヘキシル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−６−（５−（（１ｒ，４ｒ）−４−（（２−ヒドロキシアセトアミド）メチル）シクロヘキシル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−２−メチル−６−（５−（１−メチル−３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
６−（５−（３−カルバモイル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
６−（５−（（１ｒ，４ｒ）−４−（（２−シアノアセトアミド）メチル）シクロヘキシル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
６−（３−（６−（（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）カルバモイル）−２−メチルピリミジン−４−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−Ｎ−メチルピリダジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−２−メチル−６−（５−（６−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピリダジン−３−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−６−（（Ｓ）−５−（（２Ｒ，５Ｒ）−５−（（２−ヒドロキシアセトアミド）メチル）−１，４−ジオキサン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−２−メチル−６−（５−（６−（オキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−６−（（Ｒ）−５−（（２Ｒ，５Ｒ）−５−（ヒドロキシメチル）−１，４−ジオキサン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−６−（５−（６−（ヒドロキシメチル）ピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−６−（５−（（１ｒ，４ｒ）−４−（３−（２−ヒドロキシエチル）ウレイド）シクロヘキシル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−６−（５−（（１ｒ，４ｒ）−４−（３−（２−ヒドロキシエチル）−３−メチルウレイド）シクロヘキシル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−２−メチル−６−（５−（５−（メチルスルホニル）ピラジン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
６−（５−（６−シアノピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
６−（５−（１−（３−（ジメチルアミノ）プロパノイル）ピペリジン−４−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−メチルベンジル）−６−（（Ｓ）−５−（（２Ｒ，５Ｒ）−５−（ヒドロキシメチル）−１，４−ジオキサン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−メチルベンジル）−６−（（Ｒ）−５−（（２Ｒ，５Ｒ）−５−（ヒドロキシメチル）−１，４−ジオキサン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（３，４−ジフルオロベンジル）−６−（（Ｓ）−５−（（２Ｒ，５Ｒ）−５−（ヒドロキシメチル）−１，４−ジオキサン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（３，４−ジフルオロベンジル）−６−（（Ｒ）−５−（（２Ｒ，５Ｒ）−５−（ヒドロキシメチル）−１，４−ジオキサン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
（２Ｒ，５Ｓ）−５−（（Ｓ）−３−（６−（（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）カルバモイル）−２−メチルピリミジン−４−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−１，４−ジオキサン−２−カルボン酸；
Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−２−メチル−６−（５−（（１ｒ，４ｒ）−４−（３−メチルウレイド）シクロヘキシル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
６−（５−（（１ｒ，４ｒ）−４−（３，３−ジメチルウレイド）シクロヘキシル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）−６−（（Ｓ）−５−（（２Ｒ，５Ｒ）−５−（ヒドロキシメチル）−１，４−ジオキサン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）−６−（（Ｒ）−５−（（２Ｒ，５Ｒ）−５−（ヒドロキシメチル）−１，４−ジオキサン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
６−（（Ｓ）−５−（（２Ｒ，５Ｒ）−５−（（２−シアノアセトアミド）メチル）−１，４−ジオキサン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−６−（（Ｓ）−５−（（２Ｒ，５Ｒ）−５−（（２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド）メチル）−１，４−ジオキサン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−２−メチル−６−（（Ｓ）−５−（（２Ｒ，５Ｒ）−５−（（３−メチルウレイド）メチル）−１，４−ジオキサン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
６−（（Ｓ）−５−（（２Ｒ，５Ｒ）−５−（（３，３−ジメチルウレイド）メチル）−１，４−ジオキサン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−２−メチル−６−（５−（ピロリジン−１−カルボニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
６−（５−（（１ｒ，４ｒ）−４−（２−（ジメチルアミノ）アセトアミド）シクロヘキシル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
６−（５−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−２−メチル−６−（５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
６−（５−（ブロモメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
３−（６−（（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）カルバモイル）−２−メチルピリミジン−４−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−カルボキサミド；
３−（６−（（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）カルバモイル）−２−メチルピリミジン−４−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−カルボキサミド；
３−（６−（（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）カルバモイル）−２−メチルピリミジン−４−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−カルボン酸メチル；
Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−６−（（Ｓ）−５−（（２Ｒ，５Ｓ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１，４−ジオキサン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−２−メチル−６−（（Ｓ）−５−（（２Ｒ，５Ｓ）−５−（メチルカルバモイル）−１，４−ジオキサン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−２−メチル−６−（５−（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルカルバモイル）シクロヘキシル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド２，２，２−トリフルオロ酢酸塩；
６−（５−（（１ｒ，４ｒ）−４−カルバモイルシクロヘキシル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−６−（５−（（１ｒ，４ｒ）−４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド）シクロヘキシル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−６−（５−（（４−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパンアミド）シクロヘキシル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−６−（５−（（３−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）メチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド２，２，２−トリフルオロ酢酸塩；
６−（５−（（４−アセチルピペラジン−１−イル）メチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド２，２，２−トリフルオロ酢酸塩；
６−（５−（６−（ジメチルアミノ）ピリダジン−３−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド２，２，２−トリフルオロ酢酸塩；
Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−２−メチル−６−（５−（６−（ピロリジン−１−イル）ピリダジン−３−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド２，２，２−トリフルオロ酢酸塩；
６−（５−（（１ｒ，４ｒ）−４−（３−（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）ウレイド）シクロヘキシル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−６−（５−（（１ｒ，４ｒ）−４−（（２−ヒドロキシエチル）カルバモイル）シクロヘキシル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
６−（５−（（１ｒ，４ｒ）−４−（３−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−３−メチルウレイド）シクロヘキシル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
６−（５−（（１ｒ，４ｒ）−４−アセトアミドシクロヘキシル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−（４−フルオロ−３−メチルベンジル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
６−（５−（６−シアノピリダジン−３−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−（４−フルオロ−３−メチルベンジル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−２−メチル−６−（５−（（１ｒ，４ｒ）−４−（２−（メチルアミノ）アセトアミド）シクロヘキシル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−メチルベンジル）−２−メチル−６−（（Ｓ）−５−（（２Ｒ，５Ｓ）−５−（（メチルスルホニル）メチル）−１，４−ジオキサン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
６−（（Ｓ）−５−（（２Ｒ，５Ｒ）−５−（アセトアミドメチル）−１，４−ジオキサン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−（４−フルオロ−３−メチルベンジル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
６−（（Ｓ）−５−（（２Ｒ，５Ｒ）−５−（アセトアミドメチル）−１，４−ジオキサン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−２−メチル−６−（（Ｓ）−５−（（２Ｒ，５Ｓ）−５−（（メチルスルホニル）メチル）−１，４−ジオキサン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−メチルベンジル）−２−メチル−６−（５−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド２，２，２−トリフルオロ酢酸塩；
６−（（Ｓ）−５−（（２Ｒ，５Ｒ）−５−（ヒドロキシメチル）−１，４−ジオキサン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２−メチル−Ｎ−（３−メチルベンジル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
６−（（Ｒ）−５−（（２Ｒ，５Ｒ）−５−（ヒドロキシメチル）−１，４−ジオキサン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２−メチル−Ｎ−（３−メチルベンジル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
６−（５−（６−シアノピリダジン−３−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−２−メチル−６−（５−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド２，２，２−トリフルオロ酢酸塩；
Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−６−（５−（１−（２−ヒドロキシエチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド２，２，２−トリフルオロ酢酸塩；
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−２−メチル−６−（５−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（３，４−ジフルオロベンジル）−２−メチル−６−（５−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
６−（５−（６−シアノピリダジン−３−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−（３，４−ジフルオロベンジル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド２，２，２−トリフルオロ酢酸塩；
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−６−（５−（６−シアノピリダジン−３−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
６−（５−（（１ｒ，４ｒ）−４−アセトアミドシクロヘキシル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
６−（５−（（１ｒ，４ｒ）−４−アセトアミドシクロヘキシル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
６−（５−（（１ｒ，４ｒ）−４−アセトアミドシクロヘキシル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−（３，４−ジフルオロベンジル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）メチル）−６−（（Ｓ）−５−（（２Ｒ，５Ｒ）−５−（ヒドロキシメチル）−１，４−ジオキサン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（３−フルオロベンジル）−６−（（Ｓ）−５−（（２Ｒ，５Ｒ）−５−（ヒドロキシメチル）−１，４−ジオキサン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（３−フルオロベンジル）−６−（（Ｒ）−５−（（２Ｒ，５Ｒ）−５−（ヒドロキシメチル）−１，４−ジオキサン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
６−（（Ｓ）−５−（（２Ｒ，５Ｒ）−５−（ヒドロキシメチル）−１，４−ジオキサン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２−メチル−Ｎ−（（２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）メチル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
６−（（Ｒ）−５−（（２Ｒ，５Ｒ）−５−（ヒドロキシメチル）−１，４−ジオキサン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２−メチル−Ｎ−（（２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）メチル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−６−（（Ｓ）−５−（（２Ｒ，５Ｒ）−５−（メトキシメチル）−１，４−ジオキサン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−６−（（Ｒ）−５−（（２Ｒ，５Ｒ）−５−（メトキシメチル）−１，４−ジオキサン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−６−（（Ｓ）−５−（（２Ｒ，５Ｒ）−５−（（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパンアミド）メチル）−１，４−ジオキサン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
６−（５−（（１ｒ，４ｒ）−４−アセトアミドシクロヘキシル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−（３，４−ジフルオロベンジル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−６−（５−（（１Ｓ，４ｒ）−４−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパンアミド）シクロヘキシル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）メチル）−６−（（Ｓ）−５−（（２Ｒ，５Ｒ）−５−（ヒドロキシメチル）−１，４−ジオキサン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）メチル）−６−（（Ｒ）−５−（（２Ｒ，５Ｒ）−５−（ヒドロキシメチル）−１，４−ジオキサン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−メチルベンジル）−２−メチル−６−（５−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
６−（（Ｓ）−５−（（２Ｒ，５Ｒ）−５−（ヒドロキシメチル）−１，４−ジオキサン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２−メチル−Ｎ−（（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）メチル）ピリミジン−４−カルボキサミド２，２，２−トリフルオロ酢酸塩；
６−（（Ｒ）−５−（（２Ｒ，５Ｒ）−５−（ヒドロキシメチル）−１，４−ジオキサン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２−メチル−Ｎ−（（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）メチル）ピリミジン−４−カルボキサミド２，２，２−トリフルオロ酢酸塩；
Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−２−メチル−６−（５−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
６−（５−（１−シクロプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−２−メチル−６−（５−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
ｔｅｒｔ−ブチル（（１ｒ，４ｒ）−４−（３−（６−（（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）カルバモイル）−２−メチルピリミジン−４−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）シクロヘキシル）カーバメート；
Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−２−メチル−６−（５−（１−（２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−６−（５−（１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
６−（５−（（１ｒ，４ｒ）−４−アセトアミドシクロヘキシル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２−メチル−Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
６−（（Ｓ）−５−（（２Ｒ，５Ｒ）−５−（ヒドロキシメチル）−１，４−ジオキサン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２−メチル−Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
６−（（Ｒ）−５−（（２Ｒ，５Ｒ）−５−（ヒドロキシメチル）−１，４−ジオキサン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２−メチル−Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
６６−（５−（（１ｒ，４ｒ）−４−アセトアミドシクロヘキシル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２−メチル−Ｎ−（（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）メチル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
６−（５−（（１ｒ，４ｒ）−４−アセトアミドシクロヘキシル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２−メチル−Ｎ−（（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）メチル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（（Ｒ）−１−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）エチル）−２−メチル−６−（５−フェニル−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（（Ｓ）−１−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）エチル）−２−メチル−６−（５−フェニル−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
６−（（Ｓ）−５−（（２Ｒ，５Ｒ）−５−（ヒドロキシメチル）−１，４−ジオキサン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２−メチル−Ｎ−（（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）メチル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
６−（（Ｒ）−５−（（２Ｒ，５Ｒ）−５−（ヒドロキシメチル）−１，４−ジオキサン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２−メチル−Ｎ−（（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）メチル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
６−（５−（（１ｒ，４ｒ）−４−アセトアミドシクロヘキシル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２−メチル−Ｎ−（キノリン−４−イルメチル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−２−メチル−６−（５−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド
Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−２−メチル−６−（５−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
６−（（Ｓ）−５−（（１ｒ，４Ｓ）−４−アセトアミドシクロヘキシル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−（４−フルオロ−３−メチルベンジル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
６−（（Ｓ）−５−（（２Ｒ，５Ｒ）−５−（ヒドロキシメチル）−１，４−ジオキサン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２−メチル−Ｎ−（キノリン−４−イルメチル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
６−（（Ｒ）−５−（（２Ｒ，５Ｒ）−５−（ヒドロキシメチル）−１，４−ジオキサン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２−メチル−Ｎ−（キノリン−４−イルメチル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−６−（（Ｓ）−５−（（２Ｒ，５Ｒ）−５−（（２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド）メチル）−１，４−ジオキサン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
６−（（Ｓ）−５−（（２Ｒ，５Ｒ）−５−（アセトアミドメチル）−１，４−ジオキサン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
６−（５−（６−シアノピリダジン−３−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−（３，４−ジフルオロベンジル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド２，２，２−トリフルオロ酢酸塩；
６−（（Ｓ）−５−（（１ｒ，４Ｓ）−４−アセトアミドシクロヘキシル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−６−（（Ｓ）−５−（（１Ｓ，４Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパンアミド）シクロヘキシル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−６−（（Ｒ）−５−（（１Ｓ，４Ｒ）−４−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパンアミド）シクロヘキシル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−６−（５−（（１Ｓ，４ｒ）−４−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパンアミド）シクロヘキシル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−メチルベンジル）−６−（（Ｓ）−５−（（１Ｓ，４Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパンアミド）シクロヘキシル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−メチルベンジル）−６−（（Ｒ）−５−（（１Ｓ，４Ｒ）−４−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパンアミド）シクロヘキシル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−６−（（Ｓ）−５−（（１Ｓ，４Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパンアミド）シクロヘキシル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−６−（（Ｒ）−５−（（１Ｓ，４Ｒ）−４−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパンアミド）シクロヘキシル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
６−（（Ｓ）−５−（（２Ｒ，５Ｒ）−５−（ヒドロキシメチル）−１，４−ジオキサン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−（（２−オキソ−１，２，３，４，４ａ，８ａ−ヘキサヒドロキノリン−７−イル）メチル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
６−（（Ｒ）−５−（（２Ｒ，５Ｒ）−５−（ヒドロキシメチル）−１，４−ジオキサン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２−メチル−Ｎ−（（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）メチル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−２−メチル−６−（５−（１−（２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（３，４−ジフルオロベンジル）−２−メチル−６−（５−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（３，４−ジフルオロベンジル）−２−メチル−６−（５−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（３，４−ジフルオロベンジル）−２−メチル−６−（５−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−６−（５−（６−メトキシピリダジン−３−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−６−（５−（６−メトキシピリダジン−３−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−２−メチル−６−（５−（１−（２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−２−メチル−６−（５−（１−（２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
２−メチル−６−（５−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−（（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）メチル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−６−（５−（１−（２−（メトキシ（メチル）アミノ）−２−オキソエチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
６−（５−（５−クロロ−１−（２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−６−（５−（６−メトキシ−５，６−ジヒドロピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
６−（５−（１−シクロプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
６−（５−（１−シクロプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
６−（５−（１−（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
６−（（Ｓ）−５−（（１ｓ，４Ｒ）−４−アセトアミドシクロヘキシル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２−メチル−Ｎ−（（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）メチル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
６−（（Ｒ）−５−（（１ｒ，４Ｒ）−４−アセトアミドシクロヘキシル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２−メチル−Ｎ−（（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）メチル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−２−メチル−６−（５−（１−（２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
６−（（Ｓ）−５−（（２Ｒ，５Ｒ）−５−（ヒドロキシメチル）−１，４−ジオキサン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２−メチル−Ｎ−（（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−６−（５−（１−（２−（イソプロピルアミノ）−２−オキソエチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
６−（５−（（１Ｓ，４ｒ）−４−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパンアミド）シクロヘキシル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２−メチル−Ｎ−（（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）メチル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
６−（５−（３−クロロ−５−シクロプロピル−４−オキソシクロヘキシル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
（Ｓ）−６−（５−（１−シクロプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
（Ｒ）−６−（５−（１−シクロプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
（Ｒ）−６−（５−（１−シクロプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
６−（５−（１−シクロプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２−メチル−Ｎ−（（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）メチル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
６−（５−（１−（２−（シクロプロピルアミノ）−２−オキソエチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−１−メチル−６−オキソ−５−（５−フェニル−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−１，６−ジヒドロピリダジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−６−（５−（１−（１−メトキシエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；または
Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−６−（５−（１−（２−（イソプロピルアミノ）アリル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミドである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２４】
前記化合物が、
Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−６−（（Ｓ）−５−（（２Ｒ，５Ｒ）−５−（ヒドロキシメチル）−１，４−ジオキサン−２−イル）−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−３−イル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−６−（（Ｓ）−５−（（２Ｓ，５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）−１，４−ジオキサン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
６−（（Ｒ）−５−（（１ｒ，４Ｒ）−４−アセトアミドシクロヘキシル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−６−（（Ｒ）−５−（（１ｒ，４Ｒ）−４−（２−ヒドロキシアセトアミド）シクロヘキシル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−６−（（Ｓ）−５−（（２Ｒ，５Ｒ）−５−（ヒドロキシメチル）−１，４−ジオキサン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−６−（（Ｓ）−５−（（２Ｒ，５Ｒ）−５−（ヒドロキシメチル）−１，４−ジオキサン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−２−メチル−６−（５−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−２−メチル−６−（（Ｓ）−５−（（２Ｒ，５Ｓ）−５−（メチルスルホニルメチル）−１，４−ジオキサン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−６−（（Ｓ）−５−（（２Ｒ，５Ｒ）−５−（ヒドロキシメチル）−１，４−ジオキサン−２−イル）−４、５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
６−（（Ｓ）−５−（（２Ｒ，５Ｒ）−５−（アセトアミドメチル）−１，４−ジオキサン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−２−メチル−６−（（Ｓ）−５−（（２Ｒ，５Ｒ）−５−（メチルスルホンアミドメチル）−１，４−ジオキサン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
６−（（Ｒ）−５−（（１ｒ，４Ｒ）−４−（アセトアミドメチル）シクロヘキシル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−２−メチル−６−（５−（６−（メチルスルホニル）ピリダジン−３−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−２−メチル−６−（５−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
６−（５−（１−シクロプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−２−メチル−６−（５−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
６−（５−（（１ｒ，４ｒ）−４−アセトアミドシクロヘキシル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２−メチル−Ｎ−（（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）メチル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−２−メチル−６−（５−（１−（２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−メチルベンジル）−６−（（Ｒ）−５−（（２Ｒ，５Ｒ）−５−（ヒドロキシメチル）−１，４−ジオキサン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（３，４−ジフルオロベンジル）−６−（（Ｓ）−５−（（２Ｒ，５Ｒ）−５−（ヒドロキシメチル）−１，４−ジオキサン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（３，４−ジフルオロベンジル）−６−（（Ｒ）−５−（（２Ｒ，５Ｒ）−５−（ヒドロキシメチル）−１，４−ジオキサン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
（２Ｒ，５Ｓ）−５−（（Ｓ）−３−（６−（（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）カルバモイル）−２−メチルピリミジン−４−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−１，４−ジオキサン−２−カルボン酸；
Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−２−メチル−６−（５−（（１ｒ，４ｒ）−４−（３−メチルウレイド）シクロヘキシル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
６−（５−（（１ｒ，４ｒ）−４−（３，３−ジメチルウレイド）シクロヘキシル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）−６−（（Ｒ）−５−（（２Ｒ，５Ｒ）−５−（ヒドロキシメチル）−１，４−ジオキサン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
６−（（Ｓ）−５−（（２Ｒ，５Ｒ）−５−（（２−シアノアセトアミド）メチル）−１，４−ジオキサン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−２−メチル−６−（（Ｓ）−５−（（２Ｒ，５Ｒ）−５−（（３−メチルウレイド）メチル）−１，４−ジオキサン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
（２Ｓ，５Ｒ）−５−（（Ｓ）−３−（６−（（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）カルバモイル）−２−メチルピリミジン−４−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−１，４−ジオキサン−２−カルボン酸；
６−（（Ｓ）−５−（（２Ｒ，５Ｒ）−５−（（３，３−ジメチルウレイド）メチル）−１，４−ジオキサン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
６−（５−（（１ｒ，４ｒ）−４−（２−（ジメチルアミノ）アセトアミド）シクロヘキシル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−６−（（Ｓ）−５−（（２Ｒ，５Ｓ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１，４−ジオキサン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−２−メチル−６−（（Ｓ）−５−（（２Ｒ，５Ｓ）−５−（メチルカルバモイル）−１，４−ジオキサン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−２−メチル−６−（５−（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルカルバモイル）シクロヘキシル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド２，２，２−トリフルオロ酢酸塩；
６−（５−（（１ｒ，４ｒ）−４−カルバモイルシクロヘキシル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−６−（５−（（４−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパンアミド）シクロヘキシル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−６−（５−（（１ｒ，４ｒ）−４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド）シクロヘキシル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
６−（５−（（１ｒ，４ｒ）−４−（３−（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）ウレイド）シクロヘキシル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
６−（５−（（１ｒ，４ｒ）−４−（２−シアノアセトアミド）シクロヘキシル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
６−（（Ｓ）−５−（（２Ｒ，５Ｓ）−５−カルバモイル−１，４−ジオキサン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−２−メチル−６−（５−（ピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−６−（５−（（１ｒ，４ｒ）−４−（（２−ヒドロキシエチル）カルバモイル）シクロヘキシル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
６−（５−（（１ｒ，４ｒ）−４−（３−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−３−メチルウレイド）シクロヘキシル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
６−（５−（（１ｒ，４ｒ）−４−アセトアミドシクロヘキシル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−（４−フルオロ−３−メチルベンジル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
６−（５−（６−シアノピリダジン−３−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−（４−フルオロ−３−メチルベンジル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−２−メチル−６−（５−（（１ｒ，４ｒ）−４−（２−（メチルアミノ）アセトアミド）シクロヘキシル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−メチルベンジル）−２−メチル−６−（（Ｓ）−５−（（２Ｒ，５Ｓ）−５−（（メチルスルホニル）メチル）−１，４−ジオキサン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
６−（（Ｓ）−５−（（２Ｒ，５Ｒ）−５−（アセトアミドメチル）−１，４−ジオキサン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−（４−フルオロ−３−メチルベンジル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−２−メチル−６−（（Ｓ）−５−（（２Ｒ，５Ｓ）−５−（（メチルスルホニル）メチル）−１，４−ジオキサン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−メチルベンジル）−２−メチル−６−（５−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド２，２，２−トリフルオロ酢酸塩；
６−（（Ｓ）−５−（（２Ｒ，５Ｒ）−５−（ヒドロキシメチル）−１，４−ジオキサン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２−メチル−Ｎ−（３−メチルベンジル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
６−（（Ｒ）−５−（（２Ｒ，５Ｒ）−５−（ヒドロキシメチル）−１，４−ジオキサン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２−メチル−Ｎ−（３−メチルベンジル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
６−（５−（６−シアノピリダジン−３−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−２−メチル−６−（５−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド２，２，２−トリフルオロ酢酸塩；
Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−６−（５−（１−（２−ヒドロキシエチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド２，２，２−トリフルオロ酢酸塩；
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−２−メチル−６−（５−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（３，４−ジフルオロベンジル）−２−メチル−６−（５−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−６−（５−（６−シアノピリダジン−３−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
６−（５−（（１ｒ，４ｒ）−４−アセトアミドシクロヘキシル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
６−（５−（（１ｒ，４ｒ）−４−アセトアミドシクロヘキシル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
６−（５−（（１ｒ，４ｒ）−４−アセトアミドシクロヘキシル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−（３，４−ジフルオロベンジル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）メチル）−６−（（Ｓ）−５−（（２Ｒ，５Ｒ）−５−（ヒドロキシメチル）−１，４−ジオキサン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（３−フルオロベンジル）−６−（（Ｓ）−５−（（２Ｒ，５Ｒ）−５−（ヒドロキシメチル）−１，４−ジオキサン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（３−フルオロベンジル）−６−（（Ｒ）−５−（（２Ｒ，５Ｒ）−５−（ヒドロキシメチル）−１，４−ジオキサン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
６−（（Ｓ）−５−（（２Ｒ，５Ｒ）−５−（ヒドロキシメチル）−１，４−ジオキサン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２−メチル−Ｎ−（（２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）メチル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
６−（（Ｒ）−５−（（２Ｒ，５Ｒ）−５−（ヒドロキシメチル）−１，４−ジオキサン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２−メチル−Ｎ−（（２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）メチル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
６−（（Ｓ）−５−（（１ｒ，４Ｓ）−４−アセトアミドシクロヘキシル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−６−（（Ｓ）−５−（（２Ｒ，５Ｒ）−５−（メトキシメチル）−１，４−ジオキサン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−６−（（Ｒ）−５−（（２Ｒ，５Ｒ）−５−（メトキシメチル）−１，４−ジオキサン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−６−（（Ｓ）−５−（（２Ｒ，５Ｒ）−５−（（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパンアミド）メチル）−１，４−ジオキサン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−６−（（Ｓ）−５−（（１Ｓ，４Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパンアミド）シクロヘキシル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−６−（（Ｒ）−５−（（１Ｓ，４Ｒ）−４−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパンアミド）シクロヘキシル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
６−（５−（（１ｒ，４ｒ）−４−アセトアミドシクロヘキシル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−（３，４−ジフルオロベンジル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−６−（５−（（１Ｓ，４ｒ）−４−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパンアミド）シクロヘキシル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）メチル）−６−（（Ｓ）−５−（（２Ｒ，５Ｒ）−５−（ヒドロキシメチル）−１，４−ジオキサン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）メチル）−６−（（Ｒ）−５−（（２Ｒ，５Ｒ）−５−（ヒドロキシメチル）−１，４−ジオキサン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−６−（５−（（１Ｓ，４ｒ）−４−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパンアミド）シクロヘキシル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−メチルベンジル）−６−（（Ｓ）−５−（（１Ｓ，４Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパンアミド）シクロヘキシル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−メチルベンジル）−６−（（Ｒ）−５−（（１Ｓ，４Ｒ）−４−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパンアミド）シクロヘキシル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−６−（（Ｓ）−５−（（１Ｓ，４Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパンアミド）シクロヘキシル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−６−（（Ｒ）−５−（（１Ｓ，４Ｒ）−４−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパンアミド）シクロヘキシル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
６−（（Ｓ）−５−（（２Ｒ，５Ｒ）−５−（ヒドロキシメチル）−１，４−ジオキサン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２−メチル−Ｎ−（（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）メチル）ピリミジン−４−カルボキサミド２，２，２−トリフルオロ酢酸塩；
６−（（Ｒ）−５−（（２Ｒ，５Ｒ）−５−（ヒドロキシメチル）−１，４−ジオキサン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２−メチル−Ｎ−（（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）メチル）ピリミジン−４−カルボキサミド２，２，２−トリフルオロ酢酸塩；
（Ｓ）−Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−２−メチル−６−（５−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド
Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−２−メチル−６−（５−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
６−（（Ｓ）−５−（（１ｒ，４Ｓ）−４−アセトアミドシクロヘキシル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−（４−フルオロ−３−メチルベンジル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（３，４−ジフルオロベンジル）−２−メチル−６−（５−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（３，４−ジフルオロベンジル）−２−メチル−６−（５−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−６−（５−（６−メトキシピリダジン−３−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−２−メチル−６−（５−（１−（２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
２−メチル−６−（５−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−（（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）メチル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−６−（５−（１−（２−（メトキシ（メチル）アミノ）−２−オキソエチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
６−（５−（５−クロロ−１−（２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
６−（（Ｓ）−５−（（１ｓ，４Ｒ）−４−アセトアミドシクロヘキシル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２−メチル−Ｎ−（（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）メチル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
６−（（Ｒ）−５−（（１ｒ，４Ｒ）−４−アセトアミドシクロヘキシル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２−メチル−Ｎ−（（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）メチル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−６−（５−（１−（２−（イソプロピルアミノ）−２−オキソエチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
６−（５−（（１Ｓ，４ｒ）−４−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパンアミド）シクロヘキシル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２−メチル−Ｎ−（（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）メチル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
６−（５−（３−クロロ−５−シクロプロピル−４−オキソシクロヘキシル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
（Ｓ）−６−（５−（１−シクロプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
（Ｒ）−６−（５−（１−シクロプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
６−（５−（１−シクロプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２−メチル−Ｎ−（（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）メチル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
６−（５−（１−（２−（シクロプロピルアミノ）−２−オキソエチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−１−メチル−６−オキソ−５−（５−フェニル−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−１，６−ジヒドロピリダジン−３−カルボキサミドである請求項２３に記載の化合物。
【請求項２５】
式（Ｉ）の化合物、生理活性な代謝物、プロドラッグ、異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物または医薬として許容される塩ならびに医薬として許容される担体または賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項２６】
請求項２５に記載の組成物、包装および使用説明書を含むキット。
【請求項２７】
治療上有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む、疾患または状態の治療方法。
【請求項２８】
前記疾患または状態が、骨関節炎、外傷性関節損傷（前十字靭帯断裂／半月板断裂）、関節リウマチ、若年性関節炎、乾癬性関節炎、痛風性関節炎、退行性関節疾患、全身性エリテマトーデス、急性心筋梗塞、急性冠症候群、慢性心不全、心筋梗塞、アテローム性動脈硬化症、そしてウイルス性心筋炎、心臓同種移植拒絶反応および敗血症関連心機能障害などの心臓血管疾患である請求項２７に記載の方法。さらに本発明の化合物は、髄膜炎菌性髄膜炎、アルツハイマー病およびパーキンソン病などの中枢神経系障害の治療、眼症状、癌、強直性脊椎炎、固形腫瘍、肉腫、線維肉腫、骨腫、黒色腫、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、グリア芽細胞腫、神経芽細胞腫、奇形癌腫、過敏性反応、多動性障害、過敏性肺炎、高血圧、運動低下性運動障害、大動脈瘤および末梢動脈瘤、視床下部・下垂体・副腎系軸評価、大動脈解離、動脈性高血圧、動脈硬化症、動静脈瘻、運動失調、脊髄小脳変性症、連鎖球菌筋炎、小脳の構造的病変、亜急性硬化性全脳炎、失神、心血管系の梅毒、全身性アナフィラキシー、全身性炎症反応症候群、全身型若年性関節リウマチ、Ｔ細胞もしくはＦＡＢ  ＡＬＬ、末梢血管拡張、閉塞性血栓血管炎、移植、外傷／出血、ＩＩＩ型過敏性反応、ＩＶ型過敏症、不安定狭心症、尿毒症、尿性敗血症、蕁麻疹、心臓弁膜症、静脈瘤、脈管炎、静脈疾患、静脈血栓症、心室細動、ウィルスおよび真菌感染、ウィルス性（ｖｉｔａｌ）脳炎／無菌性髄膜炎、ウィルス（ｖｉｔａｌ）関連血球貪食症候群、ウェルニッケ・コルサコフ症候群、ウィルソン病、臓器もしくは組織の異種移植拒絶反応、心臓移植拒絶反応、血色素症、血液透析、溶血性尿毒症症候群／血栓溶解性血小板減少性紫斑病、出血、特発性肺線維症、抗体介在細胞傷害性、無力症、乳児脊髄性筋萎縮症、大動脈の炎症、Ａ型インフルエンザ、電離放射線の曝露、虹彩毛様体炎／ブドウ膜炎／視神経炎、若年性脊髄性筋萎縮症、リンパ腫、骨髄腫、白血病、悪性腹水、造血癌、インシュリン依存性糖尿病、緑内障、糖尿病性網膜症または微小血管障害などの糖尿病状態、鎌状赤血球貧血、慢性炎症、糸球体腎炎、移植片拒絶、ライム病、フォン・ヒッペル・リンドウ病、類天疱瘡、パジェット病、線維症、サルコイドーシス、肝硬変、甲状腺炎、過粘稠度症候群、オスラー−ウェーバー−ランジュ症候群、慢性閉塞性肺疾患、喘息または火傷後浮腫、外傷、放射線、卒中、低酸素症、虚血、卵巣過剰刺激症候群、潅流後症候群、ポストポンプ症候群、心筋梗塞後開心術症候群、子癇前症、機能性子宮出血、子宮内膜症、肺高血圧、乳児性血管腫、または単純疱疹、帯状疱疹、ヒト免疫不全症ウイルス、パラポックスウイルス、原虫もしくはトキソプラスマ症による感染、進行性核上麻痺、原発性肺高血圧、放射線療法、レイノー現象、レイノー病、レフサム病、通常の狭いＱＲＳ頻脈、腎血管性高血圧、拘束型心筋症、肉腫、老年舞踏病、レヴィー小体型の老年性認知症、ショック、皮膚同種移植片、皮膚変化症候群、眼球もしくは黄斑浮腫、眼球新血管病、強膜炎、放射状角膜切除術、ブドウ膜炎、硝子体炎、近視、視窩、慢性網膜剥離、レーザー処置後合併症、結膜炎、シュタルガルト病、イールズ病、網膜症、黄斑変性、再狭窄、虚血／再潅流損傷、虚���性卒中、血管閉塞、頸動脈閉塞症、潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患、糖尿病、真性糖尿病、インシュリン依存性真性糖尿病、アレルギー疾患、皮膚炎、強皮症、移植片対宿主病、臓器移植拒絶反応、骨髄移植拒絶反応、臓器移植関連の急性もしくは慢性免疫疾患、サルコイドーシス、播種性血管内血液凝固、川崎病、ネフローゼ症候群、慢性疲労症候群、ヴェグナー肉芽腫、ヘノッホ−シェーンライン紫斑病、腎臓の微細脈管炎、慢性活動性肝炎、敗血症ショック、毒素性ショック症候群、敗血症症候群、悪液質、感染症、寄生虫病、後天性免疫不全症候群、急性横断性脊髄炎、ハンチントン舞踏病、卒中、原発性胆汁性肝硬変、溶血性貧血、悪性腫瘍、アジソン病、特発性アジソン病、散発性、多腺性自己免疫症候群Ｉ型および多腺性自己免疫症候群ＩＩ型、シュミット症候群、成人呼吸窮迫症候群、脱毛症、円形脱毛症、血清反応陰性関節症、関節症、ライター病、乾癬性関節症、潰瘍性大腸炎性関節症、腸疾患性滑膜炎、クラミジア、エルシニアおよびサルモネラ関連関節症、アテローム性疾患／動脈硬化症、アトピー性アレルギー、自己免疫性水疱性疾患、尋常性天疱瘡、落葉状天疱瘡、類天疱瘡、リニアＩｇＡ病、自己免疫溶血性貧血、クームス陽性溶血性貧血、後天性悪性貧血、若年性悪性貧血、末梢血管障害、腹膜炎、悪性貧血、筋痛性脳炎／ロイヤル・フリー病、慢性粘膜皮膚カンジダ症、巨細胞性動脈炎、原発性硬化性肝炎、原因不明自己免疫性肝炎、後天性免疫不全病症候群、後天性免疫不全関連疾患、Ａ型肝炎、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、ヒス束不整脈、ＨＩＶ感染／ＨＩＶ神経障害、分類不能原発性免疫不全症、分類不能原発性分類不能原発性低ガンマグロブリン血症、拡張型心筋症、女性不妊症、卵巣障害、早期卵巣障害、線維性肺疾患、慢性創傷治癒、特発性線維化性肺胞炎、炎症後間質性肺疾患、間質性肺疾患、ニューモシスティス・カリニ肺炎、肺炎、結合組織疾患関連間質性肺疾患、混合性結合組織疾患、関連肺疾患、全身性硬化症関連間質性肺疾患、関節リウマチ関連間質性肺疾患、全身性エリテマトーデス関連肺疾患、皮膚筋炎／多発性筋炎関連肺疾患、シェーグレン病関連肺疾患、強直性脊椎炎関連肺疾患、脈管性びまん性肺疾患、ヘモジデリン沈着症関連肺疾患、薬剤誘発性間質性肺疾患、放射線線維症、閉塞性細気管支炎、慢性好酸球性肺炎、リンパ性浸潤性肺疾患、感染後間質性肺疾患、痛風性関節炎、自己免疫性肝炎、１型自己免疫性肝炎（古典的自己免疫もしくはルポイド肝炎）、２型自己免疫性肝炎（抗ＬＫＭ抗体肝炎）、自己免疫介在低血糖症、黒色表皮症を伴うＢ型インシュリン耐性、副甲状腺機能低下症、臓器移植関連自己免疫疾患、臓器移植関連慢性免疫疾患、骨関節炎、原発性硬化性胆管炎、１型乾癬、２型乾癬、特発性白血球減少症、自己免疫性好中球減少症、腎疾患ＮＯＳ、糸球体腎炎、腎臓の微細脈管炎、ライム病、円板状エリテマトーデス、男性不妊特発性またはＮＯＳ、精子自己免疫、多発性硬化症（全てのサブタイプ）、交感性眼炎、結合組織疾患に続発する肺高血圧、急性疼痛、慢性疼痛、グッドパスチャー症候群、結節性多発動脈炎の肺症状、急性リウマチ熱、リウマチ様脊椎炎、スティル病、全身性硬化症、シェーグレン症候群、高安病／動脈炎、自���免疫血小板減少症、毒性、移植、糖尿病性網膜症、未熟児の網膜症、加齢性黄斑変性による脈絡膜血管新生、乳児性血管腫、腹水、滲出液、浸出物、黄斑浮腫、脳浮腫、急性肺損傷、成人呼吸窮迫症候群、増殖性疾患、再狭窄、線維症、肝硬変、アテローム性動脈硬化症、メサンギウム細胞増殖性疾患、糖尿病性ネフロパシー、悪性腎硬化症、血栓性微小血管障害症候群、糸球体症、心筋血管新生、冠血管および大脳の側枝、虚血性四肢血管新生、虚血／再潅流損傷、消化性潰瘍ヘリコバクター関連疾患、ウィルス誘発性血管形成障害、子癇前症、機能性子宮出血、猫引っかき熱、ルベオーシス、血管新生緑内障、糖尿病性網膜症、未熟児の網膜症、加齢関連黄斑変性、過剰増殖性障害、甲状腺過形成、グレーブス病、嚢胞、多嚢胞性卵巣症候群を特徴とする卵巣間質の血管過剰増生、シュタイン−レバンタール症候群、または多嚢胞性腎の治療にも有用である。
【請求項２９】
前記疾患または状態が、骨関節炎、関節リウマチ、若年性関節炎、乾癬性関節炎、退行性関節疾患または全身性エリテマトーデスである、請求項２８に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
先行出願の相互参照
本願は、２０１１年４月３０日出願のインド暫定特許出願番号１２７２/ＤＥＬ/２０１１に対する優先権を主張するものであり、当該出願の内容は本明細書に含まれる。
【背景技術】
【０００２】
マトリクス・メタロプロテイナーゼ（ＭＭＰ）は、胚発育、繁殖および組織改造などの正常な生理プロセスならびに関節リウマチ（ＲＡ）、骨関節炎（ＯＡ）、骨粗鬆症、アテローム性動脈硬化症および腫瘍転移などの病的状態における結合組織の分解に介在することが報告されている構造的に関連する亜鉛含有酵素のファミリーである。ＭＭＰファミリーは、コラゲナーゼ類（ＭＭＰ−１、ＭＭＰ−８、ＭＭＰ−１３）、ゼラチナーゼ類（ＭＭＰ−２、ＭＭＰ−９）、ストロメライシン類（ＭＭＰ−３、ＭＭＰ−１０、ＭＭＰ−１１）、マトリリシン類（ＭＭＰ−７、ＭＭＰ−２６）、膜型（ＭＭＰ−１４、ＭＭＰ−１５、ＭＭＰ−１６、ＭＭＰ−１７、ＭＭＰ−２４、ＭＭＰ−２５）、ならびにメタロエラスターゼ類（ＭＭＰ−１２、ＭＭＰ−１９、ＭＭＰ−２０、ＭＭＰ−２２、ＭＭＰ−２３）（Ｎａｔ  Ｒｅｖ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖ．，  ２００７，  ６，  ４８０−９８）などのヒトにおける２０種類を超える構成員からなるものである。
【０００３】
ＯＡ病理に関してＭＭＰファミリーの最も重要な構成員は、ＩＩ型コラーゲン分解を起こすコラゲナーゼ類（ＭＭＰ−１、−８および−１３）である（Ｎａｔ  Ｒｅｖ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖ  ２００７，  ６，  ４８０−９８；Ｓｅｍｉｎ  Ｃｅｌｌ  Ｄｅｖ  Ｂｉｏｌ，  ２００８，  １９，  ６１−８）。最近、ＭＭＰ−１３がＯＡにおけるＩＩ型コラーゲンの分解を起こす主要なコラゲナーゼであることを示唆する証拠が増えている。ＭＭＰ−１３は正常な成人組織では認められないが、ＯＡ患者の関節軟骨で特異的に発現される（Ｊ  Ｒｈｅｕｍａｔｏ．，  ｌ１９９６，  ２３，  ５９０−５；Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔ  １９９６，  ９７，  ２０１１−９；Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｉｎｖｅｓ．，  ｔ１９９６，  ９７，  ７６１−８；Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔ．，  １９９７，  ９９，  １５３４−４５）。ヒトＯＡ軟骨の分析で、ＭＭＰ−１３およびＭＭＰ−特異的コラーゲン開裂産物の存在と疾患重度との間の相関が示されている（Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｒｈｅｕｍ．，  １９８３，  ２６，  ６３−８；Ｊ  Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ．，  ２００５，  ３２，  ８７６−８６）。イン・ビトロデータで、ＭＭＰ−１３選択的阻害薬がヒトおよびウシ軟骨外植片培養物におけるサイトカイン誘発コラーゲン喪失を防ぐことが示されている（Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｒｈｅｕｍ．  ２００９，  ６０，  ２００８−１８；Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  ２００７  ２８２，  ２７７８１−９１）。
【０００４】
ＯＡの前臨床モデルで、軟骨、滑液および尿におけるＭＭＰ−１３発現およびＭＭＰ−１３誘発コラーゲン開裂産物が上昇しており、それが疾患進行と関連していることが明らかになっている（Ｏｓｔｅｏａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｃａｒｔｉｌａｇｅ  ２００５  １３，  １３９−４５；Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｒｈｅｕｍ．，  １９９８  ４１，  ８７７−９０）。軟骨特異的プロモーターを介して活性ヒトＭＭＰ−１３を発現するトランスジェニックマウスは、ヒトＯＡで認められるものと類似のマウス関節の関節軟骨における病的変化を示す（Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔ．，  ２００１  １０７，  ３５−４４；Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｒｈｅｕｍ．，  ２００３  ４８，  １０７７）。対照的に、ＭＭＰ−１３欠乏マウスは、内側半月の不安定化後に野生型と比較して、軟骨分解の有意な低下を示す（Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｒｈｅｕｍ．，  ２００９  ６０，  ３７２３−３３）。最後に、経口活性なＭＭＰ−１３選択的阻害薬は、ラット内側半月裂傷（ＭＭＴ）、ＯＡのウサギおよびイヌの前十字靱帯/内側半月板切除術モデルにおいて軟骨保護的であった（Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｒｈｅｕｍ．，  ２００９  ６０，  ２００８−１８；Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ．，  ２００７  ２８２，  ２７７８１−９１、Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｒｈｅｕｍ．，  ２０１０  ６２，  ３００６−１５）。総合するとこれらデータは、ＭＭＰ−１３が前臨床モデルにおけるＯＡの発症および進行において重要な役割を果たすこと、そしてＭＭＰ−１３の選択的阻害が軟骨の崩壊を停止させることで関節破壊を防止することができることを示している。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】Ｎａｔ  Ｒｅｖ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖ．，  ２００７，  ６，  ４８０−９８．
【非特許文献２】Ｓｅｍｉｎ  Ｃｅｌｌ  Ｄｅｖ  Ｂｉｏｌ，  ２００８，  １９，  ６１−８．
【非特許文献３】Ｊ  Ｒｈｅｕｍａｔｏ．，  ｌ１９９６，  ２３，  ５９０−５．
【非特許文献４】Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔ  １９９６，  ９７，  ２０１１−９．
【非特許文献５】Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｉｎｖｅｓ．，  ｔ１９９６，  ９７，  ７６１−８．
【非特許文献６】Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔ．，  １９９７，  ９９，  １５３４−４５．
【非特許文献７】Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｒｈｅｕｍ．，  １９８３，  ２６，  ６３−８．
【非特許文献８】Ｊ  Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ．，  ２００５，  ３２，  ８７６−８６．
【非特許文献９】Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｒｈｅｕｍ．  ２００９，  ６０，  ２００８−１８．
【非特許文献１０】Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  ２００７  ２８２，  ２７７８１−９１．
【非特許文献１１】Ｏｓｔｅｏａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｃａｒｔｉｌａｇｅ  ２００５  １３，  １３９−４５．
【非特許文献１２】Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｒｈｅｕｍ．，  １９９８  ４１，  ８７７−９０．
【非特許文献１３】Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔ．，  ２００１  １０７，  ３５−４４．
【非特許文献１４】Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｒｈｅｕｍ．，  ２００３  ４８，  １０７７．
【非特許文献１５】Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｒｈｅｕｍ．，  ２００９  ６０，  ３７２３−３３．
【非特許文献１６】Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｒｈｅｕｍ．，  ２００９  ６０，  ２００８−１８．
【非特許文献１７】Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ．，  ２００７  ２８２，  ２７７８１−９１．
【非特許文献１８】Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｒｈｅｕｍ．，  ２０１０  ６２，  ３００６−１５．
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
ＭＭＰにおける触媒亜鉛領域は、阻害薬設計における主要な焦点であった。亜鉛キレート形成基の導入による基質の修飾によって、ペプチドヒドロキサム酸化合物およびチオール含有ペプチドなどの強力な阻害薬が得られている（Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖ  Ｔｏｄａｙ，  ２００７  １２，  ６４０−６）。最近の１０から１５年で、多くの非選択的ＭＭＰ阻害薬が、癌、関節リウマチおよびＯＡなどの疾患の治療においてＩＩ相臨床試験に進んだ。しかしながら、Ａ）非常に変動性の大きい薬物動態および多くの場合低い経口生物学的利用能、Ｂ）これら非選択的阻害薬がいずれも全てのマトリクス・メタロプロテイナーゼに共通である亜鉛結合部位を標的としているなどの多くの重大な問題のため、これら阻害薬のうち、後期試験に進んだものはない。非選択的ＭＭＰ阻害薬の臨床的有用性は、ヒトにおける用量依存的筋骨格効果によって制限されてきた[「筋骨格症候群」（ＭＳＳ）と称される腕および肩における関節の硬さ、炎症、疼痛]（Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｒｅｓ  Ｔｈｅｒ．，  ２００７  ９，  Ｒ１０９）。ＭＳＳにおいては特異的ＭＭＰは示唆されておらず、複数のＭＭＰの非選択的阻害がこの毒性の主たる原因であると考えられている。ＭＳＳでは特異的ＭＭＰは示唆されていないが、ＭＭＰ−１３がＭＳＳの発症において主要な役割を果たさないことを示すかなりの証拠がある。ＭＭＰ１３のミスセンス突然変異を有するヒトからの臨床データは、椎骨および長骨の成長およびモデリングにおける欠陥を特徴とし、ＭＳＳの徴候を示していない（Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔ．，  ２００５  １１５，  ２８３２−４２）。ＭＭＰ−１３欠損マウスからの前臨床データも成長欠陥を示しているが、線維形成異常症（ＭＳＳ）の組織学的徴候は示していない（Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，  ２００４  １３１，  ５８８３−９５）。最後に、線維形成異常症（ＭＳＳ）試験の２週間ラットモデルは、高度に選択的なＭＭＰ−１３阻害薬を投与した動物がｐａｎ−ＭＭＰ阻害薬を投与した動物と比較して線維形成異常症の組織学的徴候を発症しないことを示している（Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｒｈｅｕｍ．，  ２００９  ６０，  ２００８−１８）；（Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  ２００７  ２８２，  ２７７８１−９１）。
【０００７】
従って、現在もなお、許容できる治療濃度域を有することで疾患治療において臨床的に魅力的である新規な選択的ＭＭＰ−１３阻害薬を見いだすことが必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
１実施形態において本発明は、下記式（Ｉ）の化合物、それの生理活性な代謝物、プロドラッグ、異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物および医薬として許容される塩を提供する。
【０００９】
【化１】
2014513122.tif 000003
式中、
Ａは、
【００１０】
【化２】
2014513122.tif 000004
であり；
Ｘは、１以上の縮合環系を有する芳香族、部分芳香族または非芳香族である置換されていても良い環系であり；
Ｙは、置換されていても良いヘテロアリールであり；
Ｚは、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−ＮＲｃＲｄ、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換されていても良い（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、置換されていても良いアリール、置換されていても良いヘテロアリールまたは置換されていても良い複素環であり；
Ｒａは独立に、Ｈ、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ３）アルキルまたは置換されていても良い（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルであり；
Ｒｂは独立に、Ｈ、ＣＦ３、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ３）アルキルまたは置換されていても良い（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルであり；
ＲｃはＨであり、ＲｄはＨもしくは置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；または
ＲｃおよびＲｄが、それらが結合している窒素原子とともに、５員もしくは６員の飽和もしくは不飽和の芳香族もしくは非芳香族複素環系を形成しており；
Ｒ１は独立に、Ｈ、ＯＲａ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ３）アルキルまたは置換されていても良い（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルであり；
Ｒｚは、Ｈ、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ３）アルキルまたは置換されていても良い（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルであり；
ｍは０、１または２であり；
ｎは０、１、２または３であり；
ｐは０、１、２または３であり；
ただし、Ｙがピリジニルである場合、それは置換されていても良いフェニルによって置換されていない。
【００１１】
別の実施形態において本発明は、
Ｘが、置換されていても良いナフチル、置換されていても良いフェニル、置換されていても良いアザインドリル、置換されていても良いベンゾ［１，４］オキサジン−３−オンイル、置換されていても良いベンゾ（ｂ）チエニル、置換されていても良いベンズイミダゾリル、置換されていても良いベンゾ［１，３］ジオキソリル、置換されていても良いベンゾフラニル、置換されていても良いベンゾオキサゾリル、置換されていても良いベンゾチアゾリル、置換されていても良いベンゾチアジアゾリル、置換されていても良いベンゾオキサジアゾリル、置換されていても良い２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシニル、置換されていても良い２，３−ジヒドロベンゾフラニル、置換されていても良いフラニル、置換されていても良いイミダゾリル、置換されていても良いイミダゾピリジニル、置換されていても良いインドリル、置換されていても良いインダゾリル、置換されていても良いイソオキサゾリル、置換されていても良いイソチアゾリル、置換されていても良いオキサジアゾリル、置換されていても良いオキサゾリル、置換されていても良いプリニル、置換されていても良いピラニル、置換されていても良いピラジノニル、置換されていても良いピラジニル、置換されていても良いピラゾリル、置換されていても良いピリダジニル、置換されていても良いピリダジノニル、置換されていても良いピリジニル、置換されていても良いピリドニル、置換されていても良いピリミジノニル、置換されていても良いピリミジニル、置換されていても良いピロリル、置換されていても良いピロロ［２，３−ｄ］ピリミジニル、置換されていても良いピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジニル、置換されていても良い１Ｈ−キノキザリン−２−オンイル、置換されていても良いキノリニル、置換されていても良いキナゾリニル、置換されていても良いトリアゾリル、置換されていても良いチアゾリル、置換されていても良いテトラゾリル、置換されていても良いチアジアゾリル、または置換されていても良いチエニルである前出の実施形態による化合物を提供する。
【００１２】
別の実施形態において本発明は、Ｙが置換されていても良いフラニル、置換されていても良いイミダゾリル、置換されていても良いイソオキサゾリル、置換されていても良いイソチアゾリル、置換されていても良いオキサゾリル、置換されていても良いピラゾリル、置換されていても良いピリダジニル、置換されていても良いピリダジノニル、置換されていても良いピリジニル、置換されていても良いピリミジニル、置換されていても良いピロリル、置換されていても良いチエニル、置換されていても良いトリアジニル、または置換されていても良い１，２，４−トリアゾリルである前記実施形態のいずれかに記載の化合物を提供する。
【００１３】
別の実施形態において本発明は、Ｚが−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−置換されていても良いモルホリニル、−Ｃ（Ｏ）−置換されていても良いピロリジニル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、置換されていても良い（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、置換されていても良いアザインドリル、置換されていても良いアゼピニル、置換されていても良いアゼチジニル、置換されていても良いベンゾ（ｂ）チエニル、置換されていても良いベンズイミダゾリル、置換されていても良いベンゾフラニル、置換されていても良いベンゾオキサゾリル、置換されていても良いベンゾチアゾリル、置換されていても良いベンゾチアジアゾリル、置換されていても良いベンゾオキサジアゾリル、置換されていても良い１，４−ジオキサニル、置換されていても良いフラニル、置換されていても良いイミダゾリル、置換されていても良いイミダゾピリジニル、置換されていても良いインドリニル、置換されていても良いインドリル、置換されていても良いインダゾリル、置換されていても良いイソインドリニル、置換されていても良いイソオキサゾリル、置換されていても良いイソチアゾリル、置換されていても良いモルホリニル、置換されていても良いナフチル、置換されていても良いオキサジアゾリル、置換されていても良いフェニル、置換されていても良いオキサゾリル、置換されていても良いピペラジニル、置換されていても良いピペリジニル、置換されていても良いプリニル、置換されていても良いピラニル、置換されていても良いピラジニル、置換されていても良いピラゾリル、置換されていても良いピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジニル、置換されていても良いＮ−メチルピラゾニル、置換されていても良いピリダジニル、置換されていても良いピラジノニル、置換されていても良いピリダジノニル、置換されていても良いピリジニル、置換されていても良いピリドニル、置換されていても良いピリミジノニル、置換されていても良いＮ−メチルピリダゾニル、置換されていても良いＮ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルピリドニル、置換されていても良いピリミジニル、置換されていても良いＮ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルピリミドニル、置換されていても良いピロリジニル、置換されていても良いピロリル、置換されていても良いピロロ［２，３−ｄ］ピリミジニル、置換されていても良いピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジニル、置換されていても良いキノリニル、置換されていても良いキナゾリニル、置換されていても良いキヌクルジニル、置換されていても良いテトラヒドロフラニル、置換されていても良いテトラヒドロインドリル、置換されていても良いテトラヒドロピラニル、置換されていても良いチオモルホリニル、置換されていても良いトリアゾリル、置換されていても良いチアゾリル、置換されていても良いテトラゾリル、置換されていても良いチアジアゾリル、または置換されていても良いチエニル、置換されていても良いチオモルホリニル、または置換されていても良いトロパニルである前記実施形態のいずれかに記載の化合物を提供する。
【００１４】
別の実施形態において本発明は、
Ｘが、置換されていても良いナフチル、置換されていても良いフェニル、置換されていても良いアザインドリル、置換されていても良いベンゾ［１，４］オキサジン−３−オンイル、置換されていても良いベンゾ（ｂ）チエニル、置換されていても良いベンズイミダゾリル、置換されていても良いベンゾ［１，３］ジオキソリル、置換されていても良いベンゾフラニル、置換されていても良いベンゾオキサゾリル、置換されていても良いベンゾチアゾリル、置換されていても良いベンゾチアジアゾリル、置換されていても良いベンゾオキサジアゾリル、置換されていても良い２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシニル、置換されていても良い２，３−ジヒドロベンゾフラニル、置換されていても良いフラニル、置換されていても良いイミダゾリル、置換されていても良いイミダゾピリジニル、置換されていても良いインドリル、置換されていても良いインダゾリル、置換されていても良いイソオキサゾリル、置換されていても良いイソチアゾリル、置換されていても良いオキサジアゾリル、置換されていても良いオキサゾリル、置換されていても良いプリニル、置換されていても良いピラニル、置換されていても良いピラジノニル、置換されていても良いピラジニル、置換されていても良いピラゾリル、置換されていても良いピリダジニル、置換されていても良いピリダジノニル、置換されていても良いピリダジノニル、置換されていても良いピリジニル、置換されていても良いピリドニル、置換されていても良いピリミジノニル、置換されていても良いピリミジニル、置換されていても良いピロリル、置換されていても良いピロロ［２，３−ｄ］ピリミジニル、置換されていても良いピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジニル、置換されていても良い１Ｈ−キノキザリン−２−オンイル、置換されていても良いキノリニル、置換されていても良いキナゾリニル、置換されていても良いトリアゾリル、置換されていても良いチアゾリル、置換されていても良いテトラゾリル、置換されていても良いチアジアゾリル、または置換されていても良いチエニルであり；
Ｙが、置換されていても良いフラニル、置換されていても良いイミダゾリル、置換されていても良いイソオキサゾリル、置換されていても良いイソチアゾリル、置換されていても良いオキサゾリル、置換されていても良いピラゾリル、置換されていても良いピリダジノニル、置換されていても良いピリダジニル、置換されていても良いピリジニル、置換されていても良いピリミジニル、置換されていても良いピロリル、置換されていても良いチエニル、置換されていても良いトリアジニル、または置換されていても良い１，２，４−トリアゾリルであり；
Ｚが、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−置換されていても良いモルホリニル、−Ｃ（Ｏ）−置換されていても良いピロリジニル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、置換されていても良い（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、置換されていても良いアザインドリル、置換されていても良いアゼピニル、置換されていても良いアゼチジニル、置換されていても良いベンゾ（ｂ）チエニル、置換されていても良いベンズイミダゾリル、置換されていても良いベンゾフラニル、置換されていても良いベンゾオキサゾリル、置換されていても良いベンゾチアゾリル、置換されていても良いベンゾチアジアゾリル、置換されていても良いベンゾオキサジアゾリル、置換されていても良い１，４−ジオキサニル、置換されていても良いフラニル、置換されていても良いイミダゾリル、置換されていても良いイミダゾピリジニル、置換されていても良いインドリニル、置換されていても良いインドリル、置換されていても良いインダゾリル、置換されていても良いイソインドリニル、置換されていても良いイソオキサゾリル、置換されていても良いイソチアゾリル、置換されていても良いモルホリニル、置換されていても良いナフチル、置換されていても良いオキサジアゾリル、置換されていても良いフェニル、置換されていても良いオキサゾリル、置換されていても良いピペラジニル、置換されていても良いピペリジニル、置換されていても良いプリニル、置換されていても良いピラニル、置換されていても良いピラジニル、置換されていても良いピラゾリル、置換されていても良いピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジニル、置換されていても良いＮ−メチルピラゾニル、置換されていても良いピリダジニル、置換されていても良いピラジノニル、置換されていても良いピリダジノニル、置換されていても良いピリジニル、置換されていても良いピリドニル、置換されていても良いピリミジノニル、置換されていても良いＮ−メチルピリダゾニル、置換されていても良いＮ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルピリドニル、置換されていても良いピリミジニル、置換されていても良いＮ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルピリミドニル、置換されていても良いピロリジニル、置換されていても良いピロリル、置換されていても良いピロロ［２，３−ｄ］ピリミジニル、置換されていても良いピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジニル、置換されていても良いキノリニル、置換されていても良いキナゾリニル、置換されていても良いキヌクルジニル、置換されていても良いテトラヒドロフラニル、置換されていても良いテトラヒドロインドリル、置換されていても良いテトラヒドロピラニル、置換されていても良いチオモルホリニル、置換されていても良いトリアゾリル、置換されていても良いチアゾリル、置換されていても良いテトラゾリル、置換されていても良いチアジアゾリル、または置換されていても良いチエニル、置換されていても良いチオモルホリニル、または置換されていても良いトロパニルである前記実施形態のいずれかに記載の化合物を提供する。
【００１５】
別の実施形態において本発明は、Ｘが、置換されていても良いナフチル、置換されていても良いフェニル、置換されていても良いベンゾ［１，４］オキサジン−３−オンイル、置換されていても良いベンゾオキサゾリル、置換されていても良い２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシニル、置換されていても良い２，３−ジヒドロベンゾフラニル、置換されていても良いフラニル、置換されていても良いイミダゾリル、置換されていても良いイソオキサゾリル、置換されていても良いイソチアゾリル、置換されていても良いオキサジアゾリル、置換されていても良いオキサゾリル、置換されていても良いピラジニル、置換されていても良いピラゾリル、置換されていても良いピラジノニル、置換されていても良いピリダジノニル、置換されていても良いピリジニル、置換されていても良いピリドニル、置換されていても良いピリミジノニル、置換されていても良いピリミジニル、置換されていても良いピロリル、置換されていても良いトリアゾリル、置換されていても良いチアゾリル、置換されていても良いテトラゾリル、または置換されていても良いチエニルである前記実施形態のいずれかに記載の化合物を提供する。
【００１６】
別の実施形態において本発明は、Ｚが、置換されていても良い（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、置換されていても良いアゼチジニル、置換されていても良い１，４−ジオキサニル、置換されていても良いイミダゾリル、置換されていても良いイソチアゾリル、置換されていても良いモルホリニル、置換されていても良いフェニル、置換されていても良いピペラジニル、置換されていても良いピペリジニル、置換されていても良いプリニル、置換されていても良いピラニル、置換されていても良いピラジニル、置換されていても良いピラゾリル、置換されていても良いピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジニル、置換されていても良いピリダジニル、置換されていても良いピリダジノニル、置換されていても良いピリジニル、置換されていても良いピリドニル、置換されていても良いピリミジニル、置換されていても良いピロリジニル、置換されていても良いピロリル、置換されていても良いテトラヒドロピラニル、置換されていても良いトリアゾリル、置換されていても良いチアゾリル、置換されていても良いテトラゾリル、置換されていても良いチアジアゾリル、置換されていても良いチエニル、または置換されていても良いチオモルホリニルである前記実施形態のいずれかに記載の化合物を提供する。
【００１７】
別の実施形態において本発明は、Ｘが、置換されていても良いフェニル、置換されていても良いベンゾ［１，４］オキサジン−３−オンイル、置換されていても良いベンゾオキサゾリル、置換されていても良い２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシニル、置換されていても良い２，３−ジヒドロベンゾフラニル、置換されていても良いピラジノニル、置換されていても良いピリダジノニル、置換されていても良いピリジニル、置換されていても良いピリドニル、置換されていても良いピリミジノニル、置換されていても良いピリミジニル、置換されていても良いピロリル、または置換されていても良いチエニルである前記実施形態のいずれかに記載の化合物を提供する。
【００１８】
別の実施形態において本発明は、Ｚが、置換されていても良い（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、置換されていても良いアゼチジニル、置換されていても良い１，４−ジオキサニル、置換されていても良いモルホリニル、置換されていても良いフェニル、置換されていても良いピペラジニル、置換されていても良いピペリジニル、置換されていても良いピラジニル、置換されていても良いピラゾリル、置換されていても良いピリダジニル、置換されていても良いピリダジノニル置換されていても良いピリドニル、置換されていても良いピリジニル、置換されていても良いピリミジニル、置換されていても良いピロリジニル、置換されていても良いテトラヒドロピラニル、置換されていても良いトリアゾリル、置換されていても良いテトラゾリル、置換されていても良いチアジアゾリル、置換されていても良いチエニル、または置換されていても良いチオモルホリニルである前記実施形態のいずれかに記載の化合物を提供する。
【００１９】
別の実施形態において本発明は、Ａが
【００２０】
【化３】
2014513122.tif 000005
である前記実施形態のいずれかに記載の化合物を提供する。
【００２１】
別の実施形態において本発明は、ｍが１、２または３である前記実施形態のいずれかに記載の化合物を提供する。
【００２２】
別の実施形態において本発明は、ｎが０または１である前記実施形態のいずれかに記載の化合物を提供する。
【００２３】
別の実施形態において本発明は、ｐが０である前記実施形態のいずれかに記載の化合物を提供する。
【００２４】
別の実施形態において本発明は、Ｘが、置換されていても良いフェニル、置換されていても良いベンゾ［１，４］オキサジン−３−オンイル、置換されていても良いベンゾオキサゾリル、置換されていても良い２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシニル、置換されていても良い２，３−ジヒドロベンゾフラニル、置換されていても良いピラジノニル、置換されていても良いピリダジノニル、置換されていても良いピリジニル、置換されていても良いピリドニル、または置換されていても良いピリミジノニルである前記実施形態のいずれかに記載の化合物を提供する。
【００２５】
別の実施形態において本発明は、ＸがＢｒ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＦ３、ＣＮ、ＣＯＲｂ、ＣＯＯＨ、ＯＣＦ３、ＯＨ、−Ｎ（Ｒｃ）（Ｒｄ）、−ＮＯ２、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｄ、または−Ｓ（Ｏ）２（Ｒｄ）からなる群から独立に選択される１以上の置換基で置換されていても良く；
Ｒｃが独立にＨ、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ３）アルキルまたは置換されていても良い（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルであり；
Ｒｄが、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換されていても良い（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、置換されていても良いアゼチジニル、または置換されていても良いピロリジニルである前記実施形態のいずれかに記載の化合物を提供する。
【００２６】
別の実施形態において本発明は、Ｙが置換されていても良いイミダゾリル、置換されていても良いピラゾリル、置換されていても良いピリダジニル、置換されていても良いピリダジノニル、置換されていても良いピリジニル、置換されていても良いピリドニル、置換されていても良いピリミジニルまたは置換されていても良いトリアジニルである前記実施形態のいずれかに記載の化合物を提供する。
【００２７】
別の実施形態において本発明は、Ｚが、置換されていても良い（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、置換されていても良いアゼチジニル、置換されていても良い１，４−ジオキサニル、置換されていても良いモルホリニル、置換されていても良いフェニル、置換されていても良いピペリジニル、置換されていても良いピラジノニル、置換されていても良いピラジニル、置換されていても良いピラゾリル、置換されていても良いピリダジニル、置換されていても良いピリダジノニル置換されていても良いピリジニル、置換されていても良いピリドニル、置換されていても良いピリミジノニル、置換されていても良いピリミジニル、置換されていても良いテトラヒドロピラニル、置換されていても良いテトラゾリル、置換されていても良いチアジアゾリル、置換されていても良いチエニル、または置換されていても良いチオモルホリニルである前記実施形態のいずれかに記載の化合物を提供する。
【００２８】
別の実施形態において本発明は、Ｚが、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＦ３、ＣＮ、−ＣＯＲｆ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｎ（Ｒｃ）（Ｒｅ）、−ＣＯＮ（Ｒｃ）（Ｒｅ）、ＣＯＯＲｅ、−Ｎ（Ｒｃ）（Ｒｅ）、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ−、−Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、−Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｃ）（Ｒｅ）、−Ｎ（Ｒｃ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、−Ｎ（Ｒｃ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｃ）（Ｒｅ）、−ＮＯ２、オキソ、−ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｅ、−Ｓ（Ｏ）２（Ｒｅ）、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、置換されていても良い（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、−（Ｃ（Ｒｂ）２）ｒＲｆから独立に選択される１以上の置換基によって置換されていても良く；
Ｒｂが独立にＨ、ＣＦ３、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ３）アルキルまたは置換されていても良い（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルであり；または
（Ｒｂ）２がそれが結合している炭素原子とともに、３から６員のシクロアルキルを形成することができ、
Ｒｅが、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換されていても良い（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、置換されていても良いヘテロアリールまたは置換されていても良い複素環であり；または
ＲｃおよびＲｅがそれらが結合している原子とともに、置換されていても良い複素環を形成することができ；
Ｒｆが、Ｈ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＣＦ３、−ＣＯＲｅ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｎ（Ｒｃ）（Ｒｅ）、−ＣＯＮ（Ｒｃ）（Ｒｅ）、ＣＯＯＲｅ、−Ｎ（Ｒｃ）（Ｒｅ）、−Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、−Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｃ）（Ｒｅ）、−Ｎ（Ｒｃ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、−ＮＯ２、オキソ、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換されていても良い（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ＯＲｃ、−Ｓ（Ｒｃ）、−Ｓ（Ｒｃ）、−Ｓ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）２（Ｒｃ）、−Ｓ（Ｏ）２（Ｒｅ）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｃ）（Ｒｅ）、置換されていても良いアゼチジニル、置換されていても良い１，４−ジオキサニル、置換されていても良いイミダゾリル、置換されていても良いイソオキサゾリル、置換されていても良いモルホリニル、置換されていても良いオキサゾリル、置換されていても良いオキサジアゾリル、置換されていても良いピペラジニル、置換されていても良いピペリジニル、置換されていても良いピラゾリル、置換されていても良いピリジニル、置換されていても良いピリミジニル、置換されていても良いテトラゾリル、置換されていても良いチエニル、置換されていても良いチオモルホリニルまたは置換されていても良いトリアゾリルであり；
ｒが０、１または２であり；
ただし、ＲｆがＯＣＦ３、ＯＲｃ、−Ｓ（Ｒｃ）、−Ｓ（Ｒｃ）、−Ｓ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）２（Ｒｃ）、−Ｓ（Ｏ）２（Ｒｅ）または−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｃ）（Ｒｅ）である場合はｒは０以外である、前記実施形態のいずれかに記載の化合物を提供する。
【００２９】
別の実施形態において本発明は、Ｚが、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＦ３、ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）３、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−イソオキサゾリル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）チアゾリル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−シクロプロピル、−Ｃ（Ｏ）−シクロブチル、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣ（ＣＨ３）３、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＣＨ３−、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＯＨ、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＮ、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｈ）（ＯＨ）ＣＨ３、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）（ＯＨ）ＣＨ３、−Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｃ）（Ｒｅ）、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ３−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｈ）（ＣＨ２ＯＨ）２、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２Ｃ（Ｈ）（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ３）３、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、−Ｎ（Ｒｃ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｃ）（Ｒｅ）、−ＮＯ２、オキソ、−ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）２、−Ｓ（Ｏ）２シクロプロピル、−Ｓ（Ｏ）２−置換されていても良いイミダゾリル、−Ｓ（Ｏ）２−置換されていても良いイソオキサゾリル、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＳ（Ｏ）２−置換されていても良いフェニル、−Ｃ（ＣＨ３）ＯＨ、−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ２）２ＯＨ、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ２Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｈ）（ＯＨ）ＣＨ３、−ＣＨ２Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＮ、−ＣＨ２Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−ＣＨ２Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、−ＣＨ２Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、置換されていても良いモルホリニル、置換されていても良いピペリジニル、置換されていても良い（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルおよび−（Ｃ（Ｒｂ）２）ｒＲｆから独立に選択される１以上の置換基によって置換されていても良く；
Ｒｂが独立に、Ｈ、ＣＦ３、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ３）アルキルまたは置換されていても良い（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルであり；または
（Ｒｂ）２がそれが結合している炭素原子とともに、３から６員のシクロアルキルを形成することができ；
Ｒｅが、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換されていても良い（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、置換されていても良いヘテロアリールまたは置換されていても良い複素環であり；または
ＲｃおよびＲｅがそれらが結合している原子とともに、置換されていても良い複素環を形成することができ；
Ｒｆが、Ｈ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＣＦ３、−ＣＯＲｅ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｎ（Ｒｃ）（Ｒｅ）、−ＣＯＮ（Ｒｃ）（Ｒｅ）、ＣＯＯＲｅ、−Ｎ（Ｒｃ）（Ｒｅ）、−Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、−Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｃ）（Ｒｅ）、−Ｎ（Ｒｃ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、−ＮＯ２、オキソ、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換されていても良い（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ＯＲｃ、−Ｓ（Ｒｃ）、−Ｓ（Ｒｃ）、−Ｓ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）２（Ｒｃ）、−Ｓ（Ｏ）２（Ｒｅ）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｃ）（Ｒｅ）、置換されていても良いアゼチジニル、置換されていても良い１，４−ジオキサニル、置換されていても良いイミダゾリル、置換されていても良いイソオキサゾリル、置換されていても良いモルホリニル、置換されていても良い１，２，４−オキサジアゾリル、置換されていても良いオキサゾリル、置換されていても良いオキサジアゾリル、置換されていても良いピペラジニル、置換されていても良いピペリジニル、置換されていても良いピラゾリル、置換されていても良いピリダジニル、置換されていても良いピリジニル、置換されていても良いピリミジニル、置換されていても良いピロリジニル、置換されていても良いテトラゾリル、置換されていても良いチエニル、置換されていても良いチオモルホリニルまたは置換されていても良いトリアゾリルであり；
ｒが０、１または２であり；
ただし、ＲｆがＯＣＦ３、ＯＲｃ、−Ｓ（Ｒｃ）、−Ｓ（Ｒｃ）、−Ｓ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）２（Ｒｃ）、−Ｓ（Ｏ）２（Ｒｅ）、または−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｃ）（Ｒｅ）である場合はｒは０以外である、前記実施形態のいずれかに記載の化合物を提供する。
【００３０】
別の実施形態において本発明は、Ｚが、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＦ３、ＣＨ３、ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）３、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−イソオキサゾリル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）チアゾリル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−シクロプロピル、−Ｃ（Ｏ）−シクロブチル、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣ（ＣＨ３）３、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＣＨ３−、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＯＨ、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＮ、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｈ）（ＯＨ）ＣＨ３、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）（ＯＨ）ＣＨ３、−Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｃ）（Ｒｅ）、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ３−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｈ）（ＣＨ２ＯＨ）２、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２Ｃ（Ｈ）（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ３）３、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、−Ｎ（Ｒｃ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｃ）（Ｒｅ）、−ＮＯ２、１，２，４−オキサジアゾリル、オキソ、−ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）２、−Ｓ（Ｏ）２シクロプロピル、−Ｓ（Ｏ）２−置換されていても良いイミダゾリル、−Ｓ（Ｏ）２−置換されていても良いイソオキサゾリル、−ＣＨ２ＣＮ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＳ（Ｏ）２−置換されていても良いフェニル、−Ｃ（ＣＨ３）ＯＨ、−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ２）２ＯＨ、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ２Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｈ）（ＯＨ）ＣＨ３、−ＣＨ２Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＮ、−ＣＨ２Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−ＣＨ２Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、−ＣＨ２Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、−ＣＨ２−モルホリニル、−ＣＨ２−チオモルホリニル、置換されていても良いモルホリニル、置換されていても良いオキサジアゾリル、置換されていても良いオキサゾリル、置換されていても良いピペリジニルおよび置換されていても良い（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルから独立に選択される１以上の置換基によって置換されていても良く；
Ｒｅが、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換されていても良い（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、置換されていても良いアゼチジニル、置換されていても良いモルホリニル、置換されていても良いピペリジニル、または置換されていても良いピロリジニルである、前記実施形態のいずれかに記載の化合物を提供する。
【００３１】
別の実施形態において本発明は、Ｙが、ＣＦ３、ＣＮ、−ＣＯＨ、−ＣＯＯＨ、ＮＯ２，−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、ハロゲン、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、置換されていても良いアリール、置換されていても良いヘテロアリールおよび置換されていても良い複素環からなる群から独立に選択される１以上の置換基によって置換されていても良い前記実施形態のいずれかに記載の化合物を提供する。
【００３２】
別の実施形態において本発明は、
Ｘが、置換されていても良いフェニル、置換されていても良いベンゾ［１，４］オキサジン−３−オンイル、置換されていても良いベンゾオキサゾリル、置換されていても良い２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシニル、置換されていても良い２，３−ジヒドロベンゾフラニル、置換されていても良いピラジノニル、置換されていても良いピリダジノニル、置換されていても良いピリダジニル、または置換されていても良いピリジニルであり；
Ｙが、置換されていても良いピリミジニルであり；
Ｚが、置換されていても良いシクロヘキシル、置換されていても良い１，４−ジオキサニル、置換されていても良いピリドニル、または置換されていても良いピリジニルである前記実施形態のいずれかに記載の化合物を提供する。
【００３３】
別の実施形態において本発明は、化合物が、
６−（５−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−２−メチル−６−（５−（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−６−（５−（１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン−４−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−６−（（Ｓ）−５−（（２Ｓ，５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）−１，４−ジオキサン−２−イル）−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−３−イル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−６−（（Ｒ）−５−（（２Ｓ，５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）−１，４−ジオキサン−２−イル）−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−３−イル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−６−（（Ｓ）−５−（（２Ｒ，５Ｒ）−５−（ヒドロキシメチル）−１，４−ジオキサン−２−イル）−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−３−イル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−６−（（Ｒ）−５−（（２Ｒ，５Ｒ）−５−（ヒドロキシメチル）−１，４−ジオキサン−２−イル）−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−３−イル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
６−（５−（４−カルバモイルフェニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−２−メチル−６−（５−（モルホリン−４−カルボニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−６−（５−（２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−４−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
６−（５−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−２−メチル−６−（５−（ピペリジン−４−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド塩酸塩；
６−（５−（１−（エチルカルバモイル）ピペリジン−４−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
６−（５−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
６−（５−（１−（２−アセトアミドアセチル）ピペリジン−４−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
６−（５−（１−（２−シアノアセチル）ピペリジン−４−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−２−メチル−６−（５−（１−（２−（メチルスルホニル）アセチル）ピペリジン−４−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−６−（５−（１−（２−ヒドロキシエチルカルバモイル）ピペリジン−４−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−６−（５−（１−（イソオキサゾール−３−イルカルバモイル）ピペリジン−４−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−６−（（Ｓ）−５−（（２Ｒ，５Ｒ）−５−（ヒドロキシメチル）−１，４−ジオキサン−２−イル）−４、５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−６−（（Ｒ）−５−（（２Ｒ，５Ｒ）−５−（ヒドロキシメチル）−１，４−ジオキサン−２−イル）−４、５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−２−メチル−６−（５−（１−（メチルカルバモイル）ピペリジン−４−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
６−（（Ｓ）−５−（（２Ｒ，５Ｒ）−５−（シアノメチル）−１，４−ジオキサン−２−イル）−４、５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−２−メチル−６−（（Ｓ）−５−（（２Ｒ，５Ｓ）−５−（（メチルスルホニル）メチル）−１，４−ジオキサン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
（２Ｓ，５Ｒ）−５−（（Ｓ）−３−（６−（（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）カルバモイル）−２−メチルピリミジン−４−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−１，４−ジオキサン−２−カルボン酸；
Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−２−メチル−６−（５−（モルホリノメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
６−（（Ｓ）−５−（（２Ｒ，５Ｓ）−５−カルバモイル−１，４−ジオキサン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
６−（５−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
６−（５−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド２，２，２−トリフルオロ酢酸塩；
６−（５−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−メトキシベンジル）−２−メチル−６−（５−フェニル−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
６−（５−（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−メトキシベンジル）−６−（５−（４−メトキシフェニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−メトキシベンジル）−２−メチル−６−（５−（４−モルホリノフェニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−メトキシベンジル）−２−メチル−６−（５−（４−（ピペリジン−１−イル）フェニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
６−（５−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
６−（５−（３−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−メトキシベンジル）−２−メチル−６−（５−（ピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
６−（５−シクロヘキシル−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
６−（５−シクロヘキシル−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
６−（５−（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
６−（５−（４−カルバモイルフェニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
６−（５−シクロヘキシル−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
６−（５−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−２−メチル−６−（５−（ピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−６−（５−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
４−（３−（６−（４−フルオロ−３−メトキシベンジルカルバモイル）−２−メチルピリミジン−４−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−２−メチル−６−（５−（ピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−６−（５−（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−６−（５−（４−（４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）フェニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−２−メチル−６−（５−（４−（モルホリノメチル）フェニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
６−（５−シアノ−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−２−メチル−６−（５−（４−（チオモルホリノメチル）フェニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
６−（５−シアノ−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
６−（５−（３−カルバモイルフェニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−２−メチル−６−（５−（３−（モルホリノメチル）フェニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−２−メチル−６−（５−（３−（メチルカルバモイル）フェニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
４−（３−（６−（４−フルオロ−３−メトキシベンジルカルバモイル）−２−メチルピリミジン−４−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）安息香酸メチル；
Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−２−メチル−６−（５−（４−（メチルカルバモイル）フェニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−２−メチル−６−（５−（チオフェン−３−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−２−メチル−６−（５−（ピリジン−４−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
ピリミジン−４−カルボン酸６−{５−［４−（１，１，１，−ジオキソ−チオモルホリン−４−イルメチル）フェニル］−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−３−イル}−２−メチル；
Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−６−（（Ｒ）−５−（（２Ｓ，５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）−１，４−ジオキサン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−６−（（Ｓ）−５−（（２Ｓ，５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）−１，４−ジオキサン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−６−（（Ｓ）−５−（（２Ｓ，５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）−１，４−ジオキサン−２−イル）−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−３−イル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
６−（５−（（１ｒ，４ｒ）−４−（２−シアノアセトアミド）シクロヘキシル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−２−メチル−６−（５−（（１ｒ，４ｒ）−４−（スルファモイルアミノ）シクロヘキシル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド
Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−２−メチル−６−（５−（ピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
６−（３−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド２，２，２−トリフルオロ酢酸塩；
Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−２−メチル−６−（３−フェニル−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−６−（３−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−メトキシベンジル）−２−メチル−６−（３−フェニル−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−６−（（Ｓ）−５−（（２Ｒ，５Ｒ）−５−（ヒドロキシメチル）−１，４−ジオキサン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−６−（（Ｒ）−５−（（２Ｒ，５Ｒ）−５−（ヒドロキシメチル）−１，４−ジオキサン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−６−（５−（４−（２−ヒドロキシエチルカルバモイル）フェニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
６−（５−（（１−アセチルピペリジン−４−イル）メチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−２−メチル−６−（５−（ピリミジン−５−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−６−（５−（４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−６−（５−（（１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン−４−イル）メチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−２−メチル−６−（５−（（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）メチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
６−（５−（２−カルバモイルピリジン−４−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
６−（５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
６−（（Ｒ）−５−（（１ｒ，４Ｒ）−４−アセトアミドシクロヘキシル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−２−メチル−６−（（Ｒ）−５−（（１ｒ，４Ｒ）−４−（メチルスルホンアミド）シクロヘキシル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−６−（（Ｒ）−５−（（１ｒ，４Ｒ）−４−（２−ヒドロキシアセトアミド）シクロヘキシル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−２−メチル−６−（５−（ピリミジン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−２−メチル−６−（５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
６−（５−（（１ｒ，４ｒ）−４−アセトアミドシクロヘキシル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−２−メチル−６−（５−（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルスルホンアミド）シクロヘキシル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−６−（５−（（１ｒ，４ｒ）−４−（２−ヒドロキシアセトアミド）シクロヘキシル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−メチルベンジル）−２−メチル−６−（５−（ピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
６−（５−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−（４−フルオロ−３−メチルベンジル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−メチルベンジル）−２−メチル−６−（５−（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−メチルベンジル）−６−（５−（１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン−４−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−２−メチル−６−（５−（ピラジン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−６−（５−（１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロパノイル）ピペリジン−４−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
６−（５−（１−（シクロプロピルスルホニル）ピペリジン−４−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（３，４−ジフルオロベンジル）−２−メチル−６−（５−（ピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
６−（５−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−（３，４−ジフルオロベンジル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（３，４−ジフルオロベンジル）−２−メチル−６−（５−（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（３，４−ジフルオロベンジル）−６−（５−（１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン−４−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
６−（５−（１−（エチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−６−（５−（１−イソブチリルピペリジン−４−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−２−メチル−６−（５−（１−（プロピルスルホニル）ピペリジン−４−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−２−メチル−６−（５−（ピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
６−（５−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−６−（５−（１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン−４−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（３−メトキシベンジル）−２−メチル−６−（５−（ピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
６−（５−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−２−メチル−６−（５−（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−６−（５−（１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン−４−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
６−（５−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−（３−メトキシベンジル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（３−メトキシベンジル）−２−メチル−６−（５−（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
６−（５−（１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン−４−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−（３−メトキシベンジル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
６−（５−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
６−（５−（１−（ジメチルカルバモイル）ピペリジン−４−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
６−（５−（１−（エチルカルバモイル）ピペリジン−４−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
６−（５−（１−（２−（ジメチルアミノ）アセチル）ピペリジン−４−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
６−（５−（１−（２−アセトアミドアセチル）ピペリジン−４−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−６−（５−（１−（イソプロピルスルホニル）ピペリジン−４−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
６−（５−（１−（２−シアノアセチル）ピペリジン−４−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−６−（５−（１−（２−メトキシアセチル）ピペリジン−４−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
６−（５−（１−（シクロブタンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−２−メチル−６−（５−（１−（２−（メチルスルホンアミド）アセチル）ピペリジン−４−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
６−（５−（５−シアノピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−６−（５−（５−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−２−メチル−６−（５−（５−（メチルカルバモイル）ピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−６−（５−（１−（２−ヒドロキシエチルカルバモイル）ピペリジン−４−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−２−メチル−６−（５−（１−（２−（３−メチルウレイド）アセチル）ピペリジン−４−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−６−（５−（５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−６−（５−（１−（（２−ヒドロキシエチル）（メチル）カルバモイル）ピペリジン−４−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−６−（５−（１−（イソプロピルカルバモイル）ピペリジン−４−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−２−メチル−６−（５−（１−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルスルホニル）ピペリジン−４−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−２−メチル−６−（５−（１−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルスルホニル）ピペリジン−４−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
６−（５−（１−（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルスルホニル）ピペリジン−４−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
６−（５−（１−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イルスルホニル）ピペリジン−４−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−２−メチル−６−（５−（５−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−２−メチル−６−（５−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
６−（５−（５−アセチルピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−２−メチル−６−（５−（５−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド２，２，２−トリフルオロ酢酸塩；
４−メチルベンゼンスルホン酸（（２Ｓ，５Ｒ）−５−（３−（６−（３−クロロ−４−フルオロベンジルカルバモイル）−２−メチルピリミジン−４−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−１，４−ジオキサン−２−イル）メチル；
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−６−（（Ｓ）−５−（（２Ｒ，５Ｒ）−５−（ヒドロキシメチル）−１，４−ジオキサン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−６−（（Ｒ）−５−（（２Ｒ，５Ｒ）−５−（ヒドロキシメチル）−１，４−ジオキサン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−６−（（Ｓ）−５−（（２Ｒ，５Ｒ）−５−（ヒドロキシメチル）−１，４−ジオキサン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−６−（（Ｒ）−５−（（２Ｒ，５Ｒ）−５−（ヒドロキシメチル）−１，４−ジオキサン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−６−（（Ｓ）−５−（（２Ｒ，５Ｒ）−５−（ヒドロキシメチル）−１，４−ジオキサン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−６−（（Ｒ）−５−（（２Ｒ，５Ｒ）−５−（ヒドロキシメチル）−１，４−ジオキサン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
６−（（Ｓ）−５−（（２Ｒ，５Ｒ）−５−（ヒドロキシメチル）−１，４−ジオキサン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
６−（（Ｒ）−５−（（２Ｒ，５Ｒ）−５−（ヒドロキシメチル）−１，４−ジオキサン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
６−（５−（（２Ｒ，５Ｒ）−５−（ヒドロキシメチル）−１，４−ジオキサン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−（３−メトキシベンジル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
４−メチルベンゼンスルホン酸（（２Ｓ，５Ｒ）−５−（（Ｓ）−３−（６−（４−フルオロ−３−メトキシベンジルカルバモイル）−２−メチルピリミジン−４−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−１，４−ジオキサン−２−イル）メチル；
４−（３−（２−（３−メトキシベンジルカルバモイル）ピリジン−４−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）安息香酸メチル；
Ｎ−（３−メトキシベンジル）−４−（５−（４−メトキシフェニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）ピコリンアミド；
４−（５−（４−クロロフェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−（３−メトキシベンジル）ピコリンアミド；
４−（３−（２−（３−メトキシベンジルカルバモイル）ピリジン−４−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）安息香酸；
４−（５−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）フェニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−（４−メトキシベンジル）ピコリンアミド；
４−（３−（２−（４−メトキシベンジルカルバモイル）ピリジン−４−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）安息香酸；
４−（５−（４−クロロフェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−（４−メトキシベンジル）ピコリンアミド；
Ｎ−（４−メトキシベンジル）−４−（５−（ピラジン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）ピコリンアミド；
Ｎ−（４−メトキシベンジル）−４−（５−（４−メトキシフェニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）ピコリンアミド；
６−（（Ｓ）−５−（（２Ｒ，５Ｒ）−５−（ヒドロキシメチル）−１，４−ジオキサン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−（３−メトキシベンジル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
６−（（Ｒ）−５−（（２Ｓ，５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）−１，４−ジオキサン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−（３−メトキシベンジル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
６−（（Ｓ）−５−（（２Ｓ，５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）−１，４−ジオキサン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−（３−メトキシベンジル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−６−（（Ｒ）−５−（（２Ｓ，５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）−１，４−ジオキサン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−６−（（Ｓ）−５−（（２Ｓ，５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）−１，４−ジオキサン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
６−（（Ｒ）−５−（（２Ｓ，５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）−１，４−ジオキサン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
６−（（Ｓ）−５−（（２Ｓ，５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）−１，４−ジオキサン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−６−（（Ｒ）−５−（（２Ｓ，５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）−１，４−ジオキサン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−６−（（Ｓ）−５−（（２Ｓ，５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）−１，４−ジオキサン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
６−（（Ｓ）−５−（（２Ｒ，５Ｒ）−５−（アセトアミドメチル）−１，４−ジオキサン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−２−メチル−６−（（Ｓ）−５−（（２Ｒ，５Ｒ）−５−（メチルスルホンアミドメチル）−１，４−ジオキサン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−２−メチル−６−（（Ｓ）−５−（（２Ｒ，５Ｓ）−５−（メチルスルホニルメチル）−１，４−ジオキサン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−２−メチル−６−（５−（１−（チアゾール−２−イルカルバモイル）ピペリジン−４−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
６−（５−（（１ｒ，４ｒ）−４−（アセトアミドメチル）シクロヘキシル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
６−（（Ｒ）−５−（（１ｒ，４Ｒ）−４−（アセトアミドメチル）シクロヘキシル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−２−メチル−６−（５−（５−（オキサゾール−５−イル）ピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−２−メチル−６−（５−（６−（メチルスルホニル）ピリダジン−３−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−２−メチル−６−（５−（６−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
６−（５−（６−アセチルピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
６−（３−（６−（４−フルオロ−３−メトキシベンジルカルバモイル）−２−メチルピリミジン−４−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）ピリダジン−３−カルボキサミド２，２，２−トリフルオロ酢酸塩；
６−（５−（６−シアノピリダジン−３−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−６−（（Ｒ）−５−（（１ｒ，４Ｒ）−４−（（２−ヒドロキシアセトアミド）メチル）シクロヘキシル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−６−（５−（（１ｒ，４ｒ）−４−（（２−ヒドロキシアセトアミド）メチル）シクロヘキシル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−２−メチル−６−（５−（１−メチル−３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
６−（５−（３−カルバモイル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
６−（５−（（１ｒ，４ｒ）−４−（（２−シアノアセトアミド）メチル）シクロヘキシル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
６−（３−（６−（（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）カルバモイル）−２−メチルピリミジン−４−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−Ｎ−メチルピリダジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−２−メチル−６−（５−（６−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピリダジン−３−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−６−（（Ｓ）−５−（（２Ｒ，５Ｒ）−５−（（２−ヒドロキシアセトアミド）メチル）−１，４−ジオキサン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−２−メチル−６−（５−（６−（オキサゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−６−（（Ｒ）−５−（（２Ｒ，５Ｒ）−５−（ヒドロキシメチル）−１，４−ジオキサン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−６−（５−（６−（ヒドロキシメチル）ピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−６−（５−（（１ｒ，４ｒ）−４−（３−（２−ヒドロキシエチル）ウレイド）シクロヘキシル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−６−（５−（（１ｒ，４ｒ）−４−（３−（２−ヒドロキシエチル）−３−メチルウレイド）シクロヘキシル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−２−メチル−６−（５−（５−（メチルスルホニル）ピラジン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
６−（５−（６−シアノピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
６−（５−（１−（３−（ジメチルアミノ）プロパノイル）ピペリジン−４−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−メチルベンジル）−６−（（Ｓ）−５−（（２Ｒ，５Ｒ）−５−（ヒドロキシメチル）−１，４−ジオキサン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−メチルベンジル）−６−（（Ｒ）−５−（（２Ｒ，５Ｒ）−５−（ヒドロキシメチル）−１，４−ジオキサン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（３，４−ジフルオロベンジル）−６−（（Ｓ）−５−（（２Ｒ，５Ｒ）−５−（ヒドロキシメチル）−１，４−ジオキサン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（３，４−ジフルオロベンジル）−６−（（Ｒ）−５−（（２Ｒ，５Ｒ）−５−（ヒドロキシメチル）−１，４−ジオキサン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
（２Ｒ，５Ｓ）−５−（（Ｓ）−３−（６−（（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）カルバモイル）−２−メチルピリミジン−４−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−１，４−ジオキサン−２−カルボン酸；
Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−２−メチル−６−（５−（（１ｒ，４ｒ）−４−（３−メチルウレイド）シクロヘキシル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
６−（５−（（１ｒ，４ｒ）−４−（３，３−ジメチルウレイド）シクロヘキシル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）−６−（（Ｓ）−５−（（２Ｒ，５Ｒ）−５−（ヒドロキシメチル）−１，４−ジオキサン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）−６−（（Ｒ）−５−（（２Ｒ，５Ｒ）−５−（ヒドロキシメチル）−１，４−ジオキサン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
６−（（Ｓ）−５−（（２Ｒ，５Ｒ）−５−（（２−シアノアセトアミド）メチル）−１，４−ジオキサン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−６−（（Ｓ）−５−（（２Ｒ，５Ｒ）−５−（（２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド）メチル）−１，４−ジオキサン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−２−メチル−６−（（Ｓ）−５−（（２Ｒ，５Ｒ）−５−（（３−メチルウレイド）メチル）−１，４−ジオキサン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
６−（（Ｓ）−５−（（２Ｒ，５Ｒ）−５−（（３，３−ジメチルウレイド）メチル）−１，４−ジオキサン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−２−メチル−６−（５−（ピロリジン−１−カルボニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
６−（５−（（１ｒ，４ｒ）−４−（２−（ジメチルアミノ）アセトアミド）シクロヘキシル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
６−（５−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−２−メチル−６−（５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
６−（５−（ブロモメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
３−（６−（（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）カルバモイル）−２−メチルピリミジン−４−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−カルボキサミド；
３−（６−（（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）カルバモイル）−２−メチルピリミジン−４−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−カルボキサミド；
３−（６−（（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）カルバモイル）−２−メチルピリミジン−４−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−カルボン酸メチル；
Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−６−（（Ｓ）−５−（（２Ｒ，５Ｓ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１，４−ジオキサン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−２−メチル−６−（（Ｓ）−５−（（２Ｒ，５Ｓ）−５−（メチルカルバモイル）−１，４−ジオキサン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−２−メチル−６−（５−（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルカルバモイル）シクロヘキシル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド２，２，２−トリフルオロ酢酸塩；
６−（５−（（１ｒ，４ｒ）−４−カルバモイルシクロヘキシル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−６−（５−（（１ｒ，４ｒ）−４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド）シクロヘキシル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−６−（５−（（４−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパンアミド）シクロヘキシル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−６−（５−（（３−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）メチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド２，２，２−トリフルオロ酢酸塩；
６−（５−（（４−アセチルピペラジン−１−イル）メチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド２，２，２−トリフルオロ酢酸塩；
６−（５−（６−（ジメチルアミノ）ピリダジン−３−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド２，２，２−トリフルオロ酢酸塩；
Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−２−メチル−６−（５−（６−（ピロリジン−１−イル）ピリダジン−３−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド２，２，２−トリフルオロ酢酸塩；
６−（５−（（１ｒ，４ｒ）−４−（３−（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）ウレイド）シクロヘキシル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−６−（５−（（１ｒ，４ｒ）−４−（（２−ヒドロキシエチル）カルバモイル）シクロヘキシル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
６−（５−（（１ｒ，４ｒ）−４−（３−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−３−メチルウレイド）シクロヘキシル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
６−（５−（（１ｒ，４ｒ）−４−アセトアミドシクロヘキシル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−（４−フルオロ−３−メチルベンジル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
６−（５−（６−シアノピリダジン−３−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−（４−フルオロ−３−メチルベンジル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−２−メチル−６−（５−（（１ｒ，４ｒ）−４−（２−（メチルアミノ）アセトアミド）シクロヘキシル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−メチルベンジル）−２−メチル−６−（（Ｓ）−５−（（２Ｒ，５Ｓ）−５−（（メチルスルホニル）メチル）−１，４−ジオキサン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
６−（（Ｓ）−５−（（２Ｒ，５Ｒ）−５−（アセトアミドメチル）−１，４−ジオキサン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−（４−フルオロ−３−メチルベンジル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
６−（（Ｓ）−５−（（２Ｒ，５Ｒ）−５−（アセトアミドメチル）−１，４−ジオキサン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−２−メチル−６−（（Ｓ）−５−（（２Ｒ，５Ｓ）−５−（（メチルスルホニル）メチル）−１，４−ジオキサン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−メチルベンジル）−２−メチル−６−（５−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド２，２，２−トリフルオロ酢酸塩；
６−（（Ｓ）−５−（（２Ｒ，５Ｒ）−５−（ヒドロキシメチル）−１，４−ジオキサン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２−メチル−Ｎ−（３−メチルベンジル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
６−（（Ｒ）−５−（（２Ｒ，５Ｒ）−５−（ヒドロキシメチル）−１，４−ジオキサン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２−メチル−Ｎ−（３−メチルベンジル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
６−（５−（６−シアノピリダジン−３−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−２−メチル−６−（５−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド２，２，２−トリフルオロ酢酸塩；
Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−６−（５−（１−（２−ヒドロキシエチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド２，２，２−トリフルオロ酢酸塩；
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−２−メチル−６−（５−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（３，４−ジフルオロベンジル）−２−メチル−６−（５−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
６−（５−（６−シアノピリダジン−３−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−（３，４−ジフルオロベンジル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド２，２，２−トリフルオロ酢酸塩；
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−６−（５−（６−シアノピリダジン−３−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
６−（５−（（１ｒ，４ｒ）−４−アセトアミドシクロヘキシル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
６−（５−（（１ｒ，４ｒ）−４−アセトアミドシクロヘキシル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
６−（５−（（１ｒ，４ｒ）−４−アセトアミドシクロヘキシル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−（３，４−ジフルオロベンジル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）メチル）−６−（（Ｓ）−５−（（２Ｒ，５Ｒ）−５−（ヒドロキシメチル）−１，４−ジオキサン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（３−フルオロベンジル）−６−（（Ｓ）−５−（（２Ｒ，５Ｒ）−５−（ヒドロキシメチル）−１，４−ジオキサン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（３−フルオロベンジル）−６−（（Ｒ）−５−（（２Ｒ，５Ｒ）−５−（ヒドロキシメチル）−１，４−ジオキサン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
６−（（Ｓ）−５−（（２Ｒ，５Ｒ）−５−（ヒドロキシメチル）−１，４−ジオキサン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２−メチル−Ｎ−（（２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）メチル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
６−（（Ｒ）−５−（（２Ｒ，５Ｒ）−５−（ヒドロキシメチル）−１，４−ジオキサン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２−メチル−Ｎ−（（２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）メチル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−６−（（Ｓ）−５−（（２Ｒ，５Ｒ）−５−（メトキシメチル）−１，４−ジオキサン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−６−（（Ｒ）−５−（（２Ｒ，５Ｒ）−５−（メトキシメチル）−１，４−ジオキサン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−６−（（Ｓ）−５−（（２Ｒ，５Ｒ）−５−（（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパンアミド）メチル）−１，４−ジオキサン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
６−（５−（（１ｒ，４ｒ）−４−アセトアミドシクロヘキシル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−（３，４−ジフルオロベンジル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−６−（５−（（１Ｓ，４ｒ）−４−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパンアミド）シクロヘキシル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）メチル）−６−（（Ｓ）−５−（（２Ｒ，５Ｒ）−５−（ヒドロキシメチル）−１，４−ジオキサン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）メチル）−６−（（Ｒ）−５−（（２Ｒ，５Ｒ）−５−（ヒドロキシメチル）−１，４−ジオキサン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−メチルベンジル）−２−メチル−６−（５−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
６−（（Ｓ）−５−（（２Ｒ，５Ｒ）−５−（ヒドロキシメチル）−１，４−ジオキサン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２−メチル−Ｎ−（（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）メチル）ピリミジン−４−カルボキサミド２，２，２−トリフルオロ酢酸塩；
６−（（Ｒ）−５−（（２Ｒ，５Ｒ）−５−（ヒドロキシメチル）−１，４−ジオキサン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２−メチル−Ｎ−（（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）メチル）ピリミジン−４−カルボキサミド２，２，２−トリフルオロ酢酸塩；
Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−２−メチル−６−（５−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
６−（５−（１−シクロプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−２−メチル−６−（５−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
ｔｅｒｔ−ブチル（（１ｒ，４ｒ）−４−（３−（６−（（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）カルバモイル）−２−メチルピリミジン−４−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）シクロヘキシル）カーバメート；
Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−２−メチル−６−（５−（１−（２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−６−（５−（１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
６−（５−（（１ｒ，４ｒ）−４−アセトアミドシクロヘキシル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２−メチル−Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
６−（（Ｓ）−５−（（２Ｒ，５Ｒ）−５−（ヒドロキシメチル）−１，４−ジオキサン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２−メチル−Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
６−（（Ｒ）−５−（（２Ｒ，５Ｒ）−５−（ヒドロキシメチル）−１，４−ジオキサン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２−メチル−Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
６６−（５−（（１ｒ，４ｒ）−４−アセトアミドシクロヘキシル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２−メチル−Ｎ−（（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）メチル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
６−（５−（（１ｒ，４ｒ）−４−アセトアミドシクロヘキシル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２−メチル−Ｎ−（（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）メチル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（（Ｒ）−１−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）エチル）−２−メチル−６−（５−フェニル−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（（Ｓ）−１−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）エチル）−２−メチル−６−（５−フェニル−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
６−（（Ｓ）−５−（（２Ｒ，５Ｒ）−５−（ヒドロキシメチル）−１，４−ジオキサン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２−メチル−Ｎ−（（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）メチル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
６−（（Ｒ）−５−（（２Ｒ，５Ｒ）−５−（ヒドロキシメチル）−１，４−ジオキサン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２−メチル−Ｎ−（（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）メチル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
６−（５−（（１ｒ，４ｒ）−４−アセトアミドシクロヘキシル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２−メチル−Ｎ−（キノリン−４−イルメチル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−２−メチル−６−（５−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド
Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−２−メチル−６−（５−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
６−（（Ｓ）−５−（（１ｒ，４Ｓ）−４−アセトアミドシクロヘキシル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−（４−フルオロ−３−メチルベンジル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
６−（（Ｓ）−５−（（２Ｒ，５Ｒ）−５−（ヒドロキシメチル）−１，４−ジオキサン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２−メチル−Ｎ−（キノリン−４−イルメチル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
６−（（Ｒ）−５−（（２Ｒ，５Ｒ）−５−（ヒドロキシメチル）−１，４−ジオキサン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２−メチル−Ｎ−（キノリン−４−イルメチル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−６−（（Ｓ）−５−（（２Ｒ，５Ｒ）−５−（（２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド）メチル）−１，４−ジオキサン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
６−（（Ｓ）−５−（（２Ｒ，５Ｒ）−５−（アセトアミドメチル）−１，４−ジオキサン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
６−（５−（６−シアノピリダジン−３−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−（３，４−ジフルオロベンジル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド２，２，２−トリフルオロ酢酸塩；
６−（（Ｓ）−５−（（１ｒ，４Ｓ）−４−アセトアミドシクロヘキシル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−６−（（Ｓ）−５−（（１Ｓ，４Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパンアミド）シクロヘキシル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−６−（（Ｒ）−５−（（１Ｓ，４Ｒ）−４−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパンアミド）シクロヘキシル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−６−（５−（（１Ｓ，４ｒ）−４−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパンアミド）シクロヘキシル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−メチルベンジル）−６−（（Ｓ）−５−（（１Ｓ，４Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパンアミド）シクロヘキシル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−メチルベンジル）−６−（（Ｒ）−５−（（１Ｓ，４Ｒ）−４−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパンアミド）シクロヘキシル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−６−（（Ｓ）−５−（（１Ｓ，４Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパンアミド）シクロヘキシル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−６−（（Ｒ）−５−（（１Ｓ，４Ｒ）−４−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパンアミド）シクロヘキシル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
６−（（Ｓ）−５−（（２Ｒ，５Ｒ）−５−（ヒドロキシメチル）−１，４−ジオキサン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−（（２−オキソ−１，２，３，４，４ａ，８ａ−ヘキサヒドロキノリン−７−イル）メチル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
６−（（Ｒ）−５−（（２Ｒ，５Ｒ）−５−（ヒドロキシメチル）−１，４−ジオキサン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２−メチル−Ｎ−（（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）メチル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−２−メチル−６−（５−（１−（２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（３，４−ジフルオロベンジル）−２−メチル−６−（５−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（３，４−ジフルオロベンジル）−２−メチル−６−（５−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（３，４−ジフルオロベンジル）−２−メチル−６−（５−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−６−（５−（６−メトキシピリダジン−３−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−６−（５−（６−メトキシピリダジン−３−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−２−メチル−６−（５−（１−（２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−２−メチル−６−（５−（１−（２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
２−メチル−６−（５−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−（（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）メチル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−６−（５−（１−（２−（メトキシ（メチル）アミノ）−２−オキソエチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
６−（５−（５−クロロ−１−（２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−６−（５−（６−メトキシ−５，６−ジヒドロピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
６−（５−（１−シクロプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
６−（５−（１−シクロプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
６−（５−（１−（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
６−（（Ｓ）−５−（（１ｓ，４Ｒ）−４−アセトアミドシクロヘキシル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２−メチル−Ｎ−（（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）メチル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
６−（（Ｒ）−５−（（１ｒ，４Ｒ）−４−アセトアミドシクロヘキシル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２−メチル−Ｎ−（（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）メチル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−２−メチル−６−（５−（１−（２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
６−（（Ｓ）−５−（（２Ｒ，５Ｒ）−５−（ヒドロキシメチル）−１，４−ジオキサン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２−メチル−Ｎ−（（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−６−（５−（１−（２−（イソプロピルアミノ）−２−オキソエチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
６−（５−（（１Ｓ，４ｒ）−４−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパンアミド）シクロヘキシル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２−メチル−Ｎ−（（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）メチル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
６−（５−（３−クロロ−５−シクロプロピル−４−オキソシクロヘキシル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
（Ｓ）−６−（５−（１−シクロプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
（Ｒ）−６−（５−（１−シクロプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
（Ｒ）−６−（５−（１−シクロプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
６−（５−（１−シクロプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２−メチル−Ｎ−（（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）メチル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
６−（５−（１−（２−（シクロプロピルアミノ）−２−オキソエチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−１−メチル−６−オキソ−５−（５−フェニル−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−１，６−ジヒドロピリダジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−６−（５−（１−（１−メトキシエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；または
Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−６−（５−（１−（２−（イソプロピルアミノ）アリル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミドである化合物を提供する。
【００３４】
２４．前記化合物が、
Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−６−（（Ｓ）−５−（（２Ｒ，５Ｒ）−５−（ヒドロキシメチル）−１，４−ジオキサン−２−イル）−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−３−イル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−６−（（Ｓ）−５−（（２Ｓ，５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）−１，４−ジオキサン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
６−（（Ｒ）−５−（（１ｒ，４Ｒ）−４−アセトアミドシクロヘキシル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−６−（（Ｒ）−５−（（１ｒ，４Ｒ）−４−（２−ヒドロキシアセトアミド）シクロヘキシル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−６−（（Ｓ）−５−（（２Ｒ，５Ｒ）−５−（ヒドロキシメチル）−１，４−ジオキサン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−６−（（Ｓ）−５−（（２Ｒ，５Ｒ）−５−（ヒドロキシメチル）−１，４−ジオキサン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−２−メチル−６−（５−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−２−メチル−６−（（Ｓ）−５−（（２Ｒ，５Ｓ）−５−（メチルスルホニルメチル）−１，４−ジオキサン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−６−（（Ｓ）−５−（（２Ｒ，５Ｒ）−５−（ヒドロキシメチル）−１，４−ジオキサン−２−イル）−４、５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
６−（（Ｓ）−５−（（２Ｒ，５Ｒ）−５−（アセトアミドメチル）−１，４−ジオキサン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−２−メチル−６−（（Ｓ）−５−（（２Ｒ，５Ｒ）−５−（メチルスルホンアミドメチル）−１，４−ジオキサン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
６−（（Ｒ）−５−（（１ｒ，４Ｒ）−４−（アセトアミドメチル）シクロヘキシル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−２−メチル−６−（５−（６−（メチルスルホニル）ピリダジン−３−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−２−メチル−６−（５−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
６−（５−（１−シクロプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−２−メチル−６−（５−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
６−（５−（（１ｒ，４ｒ）−４−アセトアミドシクロヘキシル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２−メチル−Ｎ−（（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）メチル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−２−メチル−６−（５−（１−（２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−メチルベンジル）−６−（（Ｒ）−５−（（２Ｒ，５Ｒ）−５−（ヒドロキシメチル）−１，４−ジオキサン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（３，４−ジフルオロベンジル）−６−（（Ｓ）−５−（（２Ｒ，５Ｒ）−５−（ヒドロキシメチル）−１，４−ジオキサン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（３，４−ジフルオロベンジル）−６−（（Ｒ）−５−（（２Ｒ，５Ｒ）−５−（ヒドロキシメチル）−１，４−ジオキサン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
（２Ｒ，５Ｓ）−５−（（Ｓ）−３−（６−（（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）カルバモイル）−２−メチルピリミジン−４−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−１，４−ジオキサン−２−カルボン酸；
Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−２−メチル−６−（５−（（１ｒ，４ｒ）−４−（３−メチルウレイド）シクロヘキシル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
６−（５−（（１ｒ，４ｒ）−４−（３，３−ジメチルウレイド）シクロヘキシル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）−６−（（Ｒ）−５−（（２Ｒ，５Ｒ）−５−（ヒドロキシメチル）−１，４−ジオキサン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
６−（（Ｓ）−５−（（２Ｒ，５Ｒ）−５−（（２−シアノアセトアミド）メチル）−１，４−ジオキサン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−２−メチル−６−（（Ｓ）−５−（（２Ｒ，５Ｒ）−５−（（３−メチルウレイド）メチル）−１，４−ジオキサン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
（２Ｓ，５Ｒ）−５−（（Ｓ）−３−（６−（（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）カルバモイル）−２−メチルピリミジン−４−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−１，４−ジオキサン−２−カルボン酸；
６−（（Ｓ）−５−（（２Ｒ，５Ｒ）−５−（（３，３−ジメチルウレイド）メチル）−１，４−ジオキサン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
６−（５−（（１ｒ，４ｒ）−４−（２−（ジメチルアミノ）アセトアミド）シクロヘキシル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−６−（（Ｓ）−５−（（２Ｒ，５Ｓ）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１，４−ジオキサン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−２−メチル−６−（（Ｓ）−５−（（２Ｒ，５Ｓ）−５−（メチルカルバモイル）−１，４−ジオキサン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−２−メチル−６−（５−（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルカルバモイル）シクロヘキシル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド２，２，２−トリフルオロ酢酸塩；
６−（５−（（１ｒ，４ｒ）−４−カルバモイルシクロヘキシル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−６−（５−（（４−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパンアミド）シクロヘキシル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−６−（５−（（１ｒ，４ｒ）−４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド）シクロヘキシル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
６−（５−（（１ｒ，４ｒ）−４−（３−（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）ウレイド）シクロヘキシル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
６−（５−（（１ｒ，４ｒ）−４−（２−シアノアセトアミド）シクロヘキシル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
６−（（Ｓ）−５−（（２Ｒ，５Ｓ）−５−カルバモイル−１，４−ジオキサン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−２−メチル−６−（５−（ピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−６−（５−（（１ｒ，４ｒ）−４−（（２−ヒドロキシエチル）カルバモイル）シクロヘキシル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
６−（５−（（１ｒ，４ｒ）−４−（３−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−３−メチルウレイド）シクロヘキシル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
６−（５−（（１ｒ，４ｒ）−４−アセトアミドシクロヘキシル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−（４−フルオロ−３−メチルベンジル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
６−（５−（６−シアノピリダジン−３−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−（４−フルオロ−３−メチルベンジル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−２−メチル−６−（５−（（１ｒ，４ｒ）−４−（２−（メチルアミノ）アセトアミド）シクロヘキシル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−メチルベンジル）−２−メチル−６−（（Ｓ）−５−（（２Ｒ，５Ｓ）−５−（（メチルスルホニル）メチル）−１，４−ジオキサン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
６−（（Ｓ）−５−（（２Ｒ，５Ｒ）−５−（アセトアミドメチル）−１，４−ジオキサン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−（４−フルオロ−３−メチルベンジル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−２−メチル−６−（（Ｓ）−５−（（２Ｒ，５Ｓ）−５−（（メチルスルホニル）メチル）−１，４−ジオキサン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−メチルベンジル）−２−メチル−６−（５−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド２，２，２−トリフルオロ酢酸塩；
６−（（Ｓ）−５−（（２Ｒ，５Ｒ）−５−（ヒドロキシメチル）−１，４−ジオキサン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２−メチル−Ｎ−（３−メチルベンジル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
６−（（Ｒ）−５−（（２Ｒ，５Ｒ）−５−（ヒドロキシメチル）−１，４−ジオキサン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２−メチル−Ｎ−（３−メチルベンジル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
６−（５−（６−シアノピリダジン−３−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−２−メチル−６−（５−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド２，２，２−トリフルオロ酢酸塩；
Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−６−（５−（１−（２−ヒドロキシエチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド２，２，２−トリフルオロ酢酸塩；
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−２−メチル−６−（５−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（３，４−ジフルオロベンジル）−２−メチル−６−（５−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−６−（５−（６−シアノピリダジン−３−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
６−（５−（（１ｒ，４ｒ）−４−アセトアミドシクロヘキシル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
６−（５−（（１ｒ，４ｒ）−４−アセトアミドシクロヘキシル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
６−（５−（（１ｒ，４ｒ）−４−アセトアミドシクロヘキシル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−（３，４−ジフルオロベンジル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）メチル）−６−（（Ｓ）−５−（（２Ｒ，５Ｒ）−５−（ヒドロキシメチル）−１，４−ジオキサン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（３−フルオロベンジル）−６−（（Ｓ）−５−（（２Ｒ，５Ｒ）−５−（ヒドロキシメチル）−１，４−ジオキサン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（３−フルオロベンジル）−６−（（Ｒ）−５−（（２Ｒ，５Ｒ）−５−（ヒドロキシメチル）−１，４−ジオキサン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
６−（（Ｓ）−５−（（２Ｒ，５Ｒ）−５−（ヒドロキシメチル）−１，４−ジオキサン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２−メチル−Ｎ−（（２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）メチル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
６−（（Ｒ）−５−（（２Ｒ，５Ｒ）−５−（ヒドロキシメチル）−１，４−ジオキサン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２−メチル−Ｎ−（（２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）メチル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
６−（（Ｓ）−５−（（１ｒ，４Ｓ）−４−アセトアミドシクロヘキシル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−６−（（Ｓ）−５−（（２Ｒ，５Ｒ）−５−（メトキシメチル）−１，４−ジオキサン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−６−（（Ｒ）−５−（（２Ｒ，５Ｒ）−５−（メトキシメチル）−１，４−ジオキサン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−６−（（Ｓ）−５−（（２Ｒ，５Ｒ）−５−（（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパンアミド）メチル）−１，４−ジオキサン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−６−（（Ｓ）−５−（（１Ｓ，４Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパンアミド）シクロヘキシル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−６−（（Ｒ）−５−（（１Ｓ，４Ｒ）−４−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパンアミド）シクロヘキシル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
６−（５−（（１ｒ，４ｒ）−４−アセトアミドシクロヘキシル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−（３，４−ジフルオロベンジル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−６−（５−（（１Ｓ，４ｒ）−４−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパンアミド）シクロヘキシル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）メチル）−６−（（Ｓ）−５−（（２Ｒ，５Ｒ）−５−（ヒドロキシメチル）−１，４−ジオキサン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）メチル）−６−（（Ｒ）−５−（（２Ｒ，５Ｒ）−５−（ヒドロキシメチル）−１，４−ジオキサン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−６−（５−（（１Ｓ，４ｒ）−４−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパンアミド）シクロヘキシル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−メチルベンジル）−６−（（Ｓ）−５−（（１Ｓ，４Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパンアミド）シクロヘキシル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−メチルベンジル）−６−（（Ｒ）−５−（（１Ｓ，４Ｒ）−４−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパンアミド）シクロヘキシル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−６−（（Ｓ）−５−（（１Ｓ，４Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパンアミド）シクロヘキシル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−６−（（Ｒ）−５−（（１Ｓ，４Ｒ）−４−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパンアミド）シクロヘキシル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
６−（（Ｓ）−５−（（２Ｒ，５Ｒ）−５−（ヒドロキシメチル）−１，４−ジオキサン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２−メチル−Ｎ−（（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）メチル）ピリミジン−４−カルボキサミド２，２，２−トリフルオロ酢酸塩；
６−（（Ｒ）−５−（（２Ｒ，５Ｒ）−５−（ヒドロキシメチル）−１，４−ジオキサン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２−メチル−Ｎ−（（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）メチル）ピリミジン−４−カルボキサミド２，２，２−トリフルオロ酢酸塩；
（Ｓ）−Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−２−メチル−６−（５−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド
Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−２−メチル−６−（５−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
６−（（Ｓ）−５−（（１ｒ，４Ｓ）−４−アセトアミドシクロヘキシル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−（４−フルオロ−３−メチルベンジル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（３，４−ジフルオロベンジル）−２−メチル−６−（５−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（３，４−ジフルオロベンジル）−２−メチル−６−（５−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−６−（５−（６−メトキシピリダジン−３−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−２−メチル−６−（５−（１−（２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
２−メチル−６−（５−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−（（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）メチル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−６−（５−（１−（２−（メトキシ（メチル）アミノ）−２−オキソエチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
６−（５−（５−クロロ−１−（２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
６−（（Ｓ）−５−（（１ｓ，４Ｒ）−４−アセトアミドシクロヘキシル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２−メチル−Ｎ−（（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）メチル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
６−（（Ｒ）−５−（（１ｒ，４Ｒ）−４−アセトアミドシクロヘキシル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２−メチル−Ｎ−（（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）メチル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−６−（５−（１−（２−（イソプロピルアミノ）−２−オキソエチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
６−（５−（（１Ｓ，４ｒ）−４−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパンアミド）シクロヘキシル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２−メチル−Ｎ−（（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）メチル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
６−（５−（３−クロロ−５−シクロプロピル−４−オキソシクロヘキシル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
（Ｓ）−６−（５−（１−シクロプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
（Ｒ）−６−（５−（１−シクロプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；
６−（５−（１−シクロプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２−メチル−Ｎ−（（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）メチル）ピリミジン−４−カルボキサミド；
６−（５−（１−（２−（シクロプロピルアミノ）−２−オキソエチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド；または
Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−１−メチル−６−オキソ−５−（５−フェニル−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−１，６−ジヒドロピリダジン−３−カルボキサミドである請求項２３に記載の化合物。
【００３５】
別の実施形態において本発明は、前記実施形態のうちのいずれかに記載の化合物、生理活性な代謝物、プロドラッグ、異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物または医薬として許容される塩ならびに医薬として許容される担体または賦形剤を含む医薬組成物を提供する。
【００３６】
別の実施形態において本発明は、前記実施形態のうちのいずれかに記載の組成物、包装および使用説明書を含むキットを提供する。
【００３７】
別の実施形態において本発明は、治療上有効量の前記実施形態のうちのいずれかに記載の化合物、生理活性な代謝物、プロドラッグ、異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物または医薬として許容される塩を投与することを含む疾患または状態の治療方法を提供する。
【００３８】
別の実施形態において本発明は、前記疾患または状態が骨関節炎、外傷性関節損傷（前十字靭帯断裂／半月板断裂）、関節リウマチ、若年性関節炎、乾癬性関節炎、痛風性関節炎、退行性関節疾患、全身性エリテマトーデス、そして急性心筋梗塞、急性冠症候群、慢性心不全、心筋梗塞、アテローム性動脈硬化症、ウイルス性心筋炎、心臓同種移植拒絶反応および敗血症関連心機能障害などの心臓血管疾患である前記実施形ｗ態に記載の方法を提供する。さらに、本発明の化合物は、髄膜炎菌性髄膜炎、アルツハイマー病およびパーキンソン病などの中枢神経系障害の治療、眼症状、癌、強直性脊椎炎、固形腫瘍、肉腫、線維肉腫、骨腫、黒色腫、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、グリア芽細胞腫、神経芽細胞腫、奇形癌腫、過敏性反応、多動性障害、過敏性肺炎、高血圧、運動低下性運動障害、大動脈瘤および末梢動脈瘤、視床下部・下垂体・副腎系軸評価、大動脈解離、動脈性高血圧、動脈硬化症、動静脈瘻、運動失調、脊髄小脳変性症、連鎖球菌筋炎、小脳の構造的病変、亜急性硬化性全脳炎、失神、心血管系の梅毒、全身性アナフィラキシー、全身性炎症反応症候群、全身型若年性関節リウマチ、Ｔ細胞もしくはＦＡＢ  ＡＬＬ、末梢血管拡張、閉塞性血栓血管炎、移植、外傷／出血、ＩＩＩ型過敏性反応、ＩＶ型過敏症、不安定狭心症、尿毒症、尿性敗血症、蕁麻疹、心臓弁膜症、静脈瘤、脈管炎、静脈疾患、静脈血栓症、心室細動、ウィルスおよび真菌感染、ウィルス性（ｖｉｔａｌ）脳炎／無菌性髄膜炎、ウィルス（ｖｉｔａｌ）関連血球貪食症候群、ウェルニッケ・コルサコフ症候群、ウィルソン病、臓器もしくは組織の異種移植拒絶反応、心臓移植拒絶反応、血色素症、血液透析、溶血性尿毒症症候群／血栓溶解性血小板減少性紫斑病、出血、特発性肺線維症、抗体介在細胞傷害性、無力症、乳児脊髄性筋萎縮症、大動脈の炎症、Ａ型インフルエンザ、電離放射線の曝露、虹彩毛様体炎／ブドウ膜炎／視神経炎、若年性脊髄性筋萎縮症、リンパ腫、骨髄腫、白血病、悪性腹水、造血癌、インシュリン依存性糖尿病、緑内障、糖尿病性網膜症または微小血管障害などの糖尿病状態、鎌状赤血球貧血、慢性炎症、糸球体腎炎、移植片拒絶、ライム病、フォン・ヒッペル・リンドウ病、類天疱瘡、パジェット病、線維症、サルコイドーシス、肝硬変、甲状腺炎、過粘稠度症候群、オスラー−ウェーバー−ランジュ症候群、慢性閉塞性肺疾患、喘息または火傷後浮腫、外傷、放射線、卒中、低酸素症、虚血、卵巣過剰刺激症候群、潅流後症候群、ポストポンプ症候群、心筋梗塞後開心術症候群、子癇前症、機能性子宮出血、子宮内膜症、肺高血圧、乳児性血管腫、または単純疱疹、帯状疱疹、ヒト免疫不全症ウイルス、パラポックスウイルス、原虫もしくはトキソプラスマ症による感染、進行性核上麻痺、原発性肺高血圧、放射線療法、レイノー現象、レイノー病、レフサム病、通常の狭いＱＲＳ頻脈、腎血管性高血圧、拘束型心筋症、肉腫、老年舞踏病、レヴィー小体型の老年性認知症、ショック、皮膚同種移植片、皮膚変化症候群、眼球もしくは黄斑浮腫、眼球新血管病、強膜炎、放射状角膜切除術、ブドウ膜炎、硝子体炎、近視、視窩、慢性網膜剥離、レーザー処置後合併症、結膜炎、シュタルガルト病、イールズ病、網���症、黄斑変性、再狭窄、虚血／再潅流損傷、虚血性卒中、血管閉塞、頸動脈閉塞症、潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患、糖尿病、真性糖尿病、インシュリン依存性真性糖尿病、アレルギー疾患、皮膚炎、強皮症、移植片対宿主病、臓器移植拒絶反応、骨髄移植拒絶反応、臓器移植関連の急性もしくは慢性免疫疾患、サルコイドーシス、播種性血管内血液凝固、川崎病、ネフローゼ症候群、慢性疲労症候群、ヴェグナー肉芽腫、ヘノッホ−シェーンライン紫斑病、腎臓の微細脈管炎、慢性活動性肝炎、敗血症ショック、毒素性ショック症候群、敗血症症候群、悪液質、感染症、寄生虫病、後天性免疫不全症候群、急性横断性脊髄炎、ハンチントン舞踏病、卒中、原発性胆汁性肝硬変、溶血性貧血、悪性腫瘍、アジソン病、特発性アジソン病、散発性、多腺性自己免疫症候群Ｉ型および多腺性自己免疫症候群ＩＩ型、シュミット症候群、成人呼吸窮迫症候群、脱毛症、円形脱毛症、血清反応陰性関節症、関節症、ライター病、乾癬性関節症、潰瘍性大腸炎性関節症、腸疾患性滑膜炎、クラミジア、エルシニアおよびサルモネラ関連関節症、アテローム性疾患／動脈硬化症、アトピー性アレルギー、自己免疫性水疱性疾患、尋常性天疱瘡、落葉状天疱瘡、類天疱瘡、リニアＩｇＡ病、自己免疫溶血性貧血、クームス陽性溶血性貧血、後天性悪性貧血、若年性悪性貧血、末梢血管障害、腹膜炎、悪性貧血、筋痛性脳炎／ロイヤル・フリー病、慢性粘膜皮膚カンジダ症、巨細胞性動脈炎、原発性硬化性肝炎、原因不明自己免疫性肝炎、後天性免疫不全病症候群、後天性免疫不全関連疾患、Ａ型肝炎、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、ヒス束不整脈、ＨＩＶ感染／ＨＩＶ神経障害、分類不能原発性免疫不全症、分類不能原発性分類不能原発性低ガンマグロブリン血症、拡張型心筋症、女性不妊症、卵巣障害、早期卵巣障害、線維性肺疾患、慢性創傷治癒、特発性線維化性肺胞炎、炎症後間質性肺疾患、間質性肺疾患、ニューモシスティス・カリニ肺炎、肺炎、結合組織疾患関連間質性肺疾患、混合性結合組織疾患、関連肺疾患、全身性硬化症関連間質性肺疾患、関節リウマチ関連間質性肺疾患、全身性エリテマトーデス関連肺疾患、皮膚筋炎／多発性筋炎関連肺疾患、シェーグレン病関連肺疾患、強直性脊椎炎関連肺疾患、脈管性びまん性肺疾患、ヘモジデリン沈着症関連肺疾患、薬剤誘発性間質性肺疾患、放射線線維症、閉塞性細気管支炎、慢性好酸球性肺炎、リンパ性浸潤性肺疾患、感染後間質性肺疾患、痛風性関節炎、自己免疫性肝炎、１型自己免疫性肝炎（古典的自己免疫もしくはルポイド肝炎）、２型自己免疫性肝炎（抗ＬＫＭ抗体肝炎）、自己免疫介在低血糖症、黒色表皮症を伴うＢ型インシュリン耐性、副甲状腺機能低下症、臓器移植関連自己免疫疾患、臓器移植関連慢性免疫疾患、骨関節炎、原発性硬化性胆管炎、１型乾癬、２型乾癬、特発性白血球減少症、自己免疫性好中球減少症、腎疾患ＮＯＳ、糸球体腎炎、腎臓の微細脈管炎、ライム病、円板状エリテマトーデス、男性不妊特発性またはＮＯＳ、精子自己免疫、多発性硬化症（全てのサブタイプ）、交感性眼炎、結合組織疾患に続発する肺高血圧、急性疼痛、慢性疼痛、グッドパスチャー症候群、結節性多発動脈炎の肺症状、急性リウマチ熱、リウマチ様脊椎炎、スティル病、全身性硬���症、シェーグレン症候群、高安病／動脈炎、自己免疫血小板減少症、毒性、移植、糖尿病性網膜症、未熟児の網膜症、加齢性黄斑変性による脈絡膜血管新生、乳児性血管腫、腹水、滲出液、浸出物、黄斑浮腫、脳浮腫、急性肺損傷、成人呼吸窮迫症候群、増殖性疾患、再狭窄、線維症、肝硬変、アテローム性動脈硬化症、メサンギウム細胞増殖性疾患、糖尿病性ネフロパシー、悪性腎硬化症、血栓性微小血管障害症候群、糸球体症、心筋血管新生、冠血管および大脳の側枝、虚血性四肢血管新生、虚血／再潅流損傷、消化性潰瘍ヘリコバクター関連疾患、ウィルス誘発性血管形成障害、子癇前症、機能性子宮出血、猫引っかき熱、ルベオーシス、血管新生緑内障、糖尿病性網膜症、未熟児の網膜症、加齢関連黄斑変性、過剰増殖性障害、甲状腺過形成、グレーブス病、嚢胞、多嚢胞性卵巣症候群を特徴とする卵巣間質の血管過剰増生、シュタイン−レバンタール症候群、または多嚢胞性腎の治療にも有用である。
【００３９】
別の実施形態において本発明は、前記疾患または状態が骨関節炎、関節リウマチ、若年性関節炎、乾癬性関節炎、退行性関節疾患または全身性エリテマトーデスである前述の実施形態による方法を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００４０】
多くの自己免疫疾患および慢性炎症関連の疾患、ならびに急性応答が、１以上のサイトカインの過剰もしくは制御されない産生もしくは活性に関連付けられている。
【００４１】
本発明の化合物は、骨関節炎などのＭＭＰ−１３酵素が介在する疾患ならびに関節リウマチ、若年性関節炎、乾癬性関節炎、痛風性関節炎、退行性関節疾患および全身性エリテマトーデスなどの他の関連疾患の治療において有用である。
【００４２】
本発明の化合物は、急性心筋梗塞、急性冠症候群、慢性心不全、心筋梗塞、アテローム性動脈硬化症、ウイルス性心筋炎、心臓同種移植拒絶反応および敗血症関連心機能障害などの心臓血管疾患の治療においても有用である。さらに、本発明の化合物は、髄膜炎菌性髄膜炎、アルツハイマー病およびパーキンソン病などの中枢神経系障害の治療においても有用である。
【００４３】
本発明の化合物は、眼症状、癌、関節リウマチ、強直性脊椎炎、固形腫瘍、肉腫、線維肉腫、骨腫、黒色腫、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、グリア芽細胞腫、神経芽細胞腫、奇形癌腫、過敏性反応、多動性障害、過敏性肺炎、高血圧、運動低下性運動障害、大動脈瘤および末梢動脈瘤、視床下部・下垂体・副腎系軸評価、大動脈解離、動脈性高血圧、動脈硬化症、動静脈瘻、運動失調、脊髄小脳変性症、連鎖球菌筋炎、小脳の構造的病変、亜急性硬化性全脳炎、失神、心血管系の梅毒、全身性アナフィラキシー、全身性炎症反応症候群、全身型若年性関節リウマチ、Ｔ細胞もしくはＦＡＢ  ＡＬＬ、末梢血管拡張、閉塞性血栓血管炎、移植、外傷／出血、ＩＩＩ型過敏性反応、ＩＶ型過敏症、不安定狭心症、尿毒症、尿性敗血症、蕁麻疹、心臓弁膜症、静脈瘤、脈管炎、静脈疾患、静脈血栓症、心室細動、ウィルスおよび真菌感染、ウィルス性（ｖｉｔａｌ）脳炎／無菌性髄膜炎、ウィルス（ｖｉｔａｌ）関連血球貪食症候群、ウェルニッケ・コルサコフ症候群、ウィルソン病、臓器もしくは組織の異種移植拒絶反応、心臓移植拒絶反応、血色素症、血液透析、溶血性尿毒症症候群／血栓溶解性血小板減少性紫斑病、出血、特発性肺線維症、抗体介在細胞傷害性、無力症、乳児脊髄性筋萎縮症、大動脈の炎症、Ａ型インフルエンザ、電離放射線の曝露、虹彩毛様体炎／ブドウ膜炎／視神経炎、若年性脊髄性筋萎縮症、リンパ腫、骨髄腫、白血病、悪性腹水、造血癌、インシュリン依存性糖尿病、緑内障、糖尿病性網膜症または微小血管障害などの糖尿病状態、鎌状赤血球貧血、慢性炎症、糸球体腎炎、移植片拒絶、ライム病、フォン・ヒッペル・リンドウ病、類天疱瘡、パジェット病、線維症、サルコイドーシス、肝硬変、甲状腺炎、過粘稠度症候群、オスラー−ウェーバー−ランジュ症候群、慢性閉塞性肺疾患、喘息または火傷後浮腫、外傷、放射線、卒中、低酸素症、虚血、卵巣過剰刺激症候群、潅流後症候群、ポストポンプ症候群、心筋梗塞後開心術症候群、子癇前症、機能性子宮出血、子宮内膜症、肺高血圧、乳児性血管腫、または単純疱疹、帯状疱疹、ヒト免疫不全症ウイルス、パラポックスウイルス、原虫またはトキソプラスマ症による感染、進行性核上麻痺、原発性肺高血圧、放射線療法、レイノー現象、レイノー病、レフサム病、通常の狭いＱＲＳ頻脈、腎血管性高血圧、拘束型心筋症、肉腫、老年舞踏病、レヴィー小体型の老年性認知症、ショック、皮膚同種移植片、皮膚変化症候群、眼球もしくは黄斑浮腫、眼球新血管病、強膜炎、放射状角膜切除術、ブドウ膜炎、硝子体炎、近視、視窩、慢性網膜剥離、レーザー処置後合併症、結膜炎、シュタルガルト病、イールズ病、網膜症、黄斑変性、再狭窄、虚血／再潅流損傷、虚血性卒中、血管閉塞、頸動脈閉塞症、潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患、糖尿病、真性糖尿病、インシュリン依存性真性糖尿病、アレルギー疾患、皮膚炎、強皮症、移植片対宿主病、臓器移植拒絶反応（骨髄および固形臓器拒絶など（これらに限定されるものではない））、臓器移植関連の急性もしくは慢性免疫疾患、サルコイドーシス、播種性血管内血液凝固、川崎病、ネフローゼ症候群、慢性疲労症候群、ヴェグナー肉芽腫、ヘノッホ−シェーンライン紫斑病、腎臓の微細脈管炎、慢性活動性���炎、敗血症ショック、毒素性ショック症候群、敗血症症候群、悪液質、感染症、寄生虫病、後天性免疫不全症候群、急性横断性脊髄炎、ハンチントン舞踏病、卒中、原発性胆汁性肝硬変、溶血性貧血、悪性腫瘍、アジソン病、特発性アジソン病、散発性、多腺性自己免疫症候群Ｉ型および多腺性自己免疫症候群ＩＩ型、シュミット症候群、成人（急性）呼吸窮迫症候群、脱毛症、円形脱毛症、血清反応陰性関節症、関節症、ライター病、乾癬性関節症、潰瘍性大腸炎性関節症、腸疾患性滑膜炎、クラミジア、エルシニアおよびサルモネラ関連関節症、アテローム性疾患／動脈硬化症、アトピー性アレルギー、自己免疫性水疱性疾患、尋常性天疱瘡、落葉状天疱瘡、類天疱瘡、リニアＩｇＡ病、自己免疫溶血性貧血、クームス陽性溶血性貧血、後天性悪性貧血、若年性悪性貧血、末梢血管障害、腹膜炎、悪性貧血、筋痛性脳炎／ロイヤル・フリー病、慢性粘膜皮膚カンジダ症、巨細胞性動脈炎、原発性硬化性肝炎、原因不明自己免疫性肝炎、後天性免疫不全病症候群、後天性免疫不全関連疾患、Ａ型肝炎、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、ヒス束不整脈、ＨＩＶ感染／ＨＩＶ神経障害、分類不能原発性免疫不全症（分類不能原発性分類不能原発性低ガンマグロブリン血症）、拡張型心筋症、女性不妊症、卵巣障害、早期卵巣障害、線維性肺疾患、慢性創傷治癒、特発性線維化性肺胞炎、炎症後間質性肺疾患、間質性肺疾患、ニューモシスティス・カリニ肺炎、肺炎、結合組織疾患関連間質性肺疾患、混合性結合組織疾患、関連肺疾患、全身性硬化症関連間質性肺疾患、関節リウマチ関連間質性肺疾患、全身性エリテマトーデス関連肺疾患、皮膚筋炎／多発性筋炎関連肺疾患、シェーグレン病関連肺疾患、強直性脊椎炎関連肺疾患、脈管性びまん性肺疾患、ヘモジデリン沈着症関連肺疾患、薬剤誘発性間質性肺疾患、放射線線維症、閉塞性細気管支炎、慢性好酸球性肺炎、リンパ性浸潤性肺疾患、感染後間質性肺疾患、痛風性関節炎、自己免疫性肝炎、１型自己免疫性肝炎（古典的自己免疫もしくはルポイド肝炎）、２型自己免疫性肝炎（抗ＬＫＭ抗体肝炎）、自己免疫介在低血糖症、黒色表皮症を伴うＢ型インシュリン耐性、副甲状腺機能低下症、臓器移植関連自己免疫疾患、臓器移植関連慢性免疫疾患、骨関節炎、原発性硬化性胆管炎、１型乾癬、２型乾癬、特発性白血球減少症、自己免疫性好中球減少症、腎疾患ＮＯＳ、糸球体腎炎、腎臓の微細脈管炎、ライム病、円板状エリテマトーデス、男性不妊特発性またはＮＯＳ、精子自己免疫、多発性硬化症（全てのサブタイプ）、交感性眼炎、結合組織疾患に続発する肺高血圧、急性および慢性疼痛（各種形態の疼痛）、グッドパスチャー症候群、結節性多発動脈炎の肺症状、急性リウマチ熱、リウマチ様脊椎炎、スティル病、全身性硬化症、シェーグレン症候群、高安病／動脈炎、自己免疫血小板減少症、毒性、移植および不適切な血管形成が関与する疾患、例えばヒトにおける糖尿病性網膜症、未熟児の網膜症、加齢性黄斑変性による脈絡膜血管新生および乳児性血管腫の治療にも有用である。さらに、そのような化合物は、腹水、滲出液および浸出物などの障害の治療において有用であり得るものであり、例えば黄斑浮腫、脳浮腫、急性肺損傷、成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、再狭窄���どの増殖性疾患、肝硬変およびアテローム性動脈硬化症などの線維症、糖尿病性ネフロパシー、悪性腎硬化症、血栓性微小血管障害症候群および糸球体症などのメサンギウム細胞増殖性疾患、心筋血管新生、冠血管および大脳の側枝、虚血性四肢血管新生、虚血／再潅流損傷、消化性潰瘍ヘリコバクター関連疾患、ウィルス誘発性血管形成障害、子癇前症、機能性子宮出血、猫引っかき熱、ルベオーシス、血管新生緑内障および糖尿病性網膜症、未熟児の網膜症または加齢関連黄斑変性関連のものなどの網膜症などがある。さらに、これらの化合物は、疾患が増殖および／または転移のための血管細胞増殖を必要とすることから、甲状腺過形成（特にはグレーブス病）および嚢胞（多嚢胞性卵巣症候群を特徴とする卵巣間質の血管過剰増生（シュタイン−レバンタール症候群）および多嚢胞性腎症など）などの過剰増殖性疾患に対する活性薬剤として用いることができる。
【００４４】
本発明の式（Ｉ）の化合物は、単独でまたは別の薬剤、例えば治療薬と併用することができ、前記別薬剤は所期の目的のために当業者が選択する。例えば、前記別の薬剤は、本発明の化合物によって治療される疾患もしくは状態を治療するのに有用であると当業界で認識されている治療薬であることができる。前記別の薬剤は、治療組成物に有用な属性を与える薬剤、例えば組成物の粘度に影響を与える薬剤であることもできる。
【００４５】
さらに理解すべき点として、本発明に含まれるべき組み合わせは、それらの所期の目的に有用な組み合わせである。下記に記載の薬剤は、説明を目的としたものであり、限定されるべきものではない。本発明の一部である組み合わせは、本発明の化合物および下記のリストから選択される少なくとも一つの薬剤であることができる。その組み合わせは、組み合わせが、形成される組成物がそれの所期の機能を発揮できるものとなるようなものである場合に、複数の別の薬剤、例えば２または３個の別の薬剤を含むこともできる。
【００４６】
好ましい組み合わせは、イブプロフェンなどの薬剤を含むＮＳＡＩＤＳとも称される非ステロイド系抗炎症薬である。他の好ましい組み合わせは、プレドニゾロンなどのコルチコステロイドなどがあり、ステロイド使用の公知の副作用は、本発明の化合物と併用して患者治療する場合に必要なステロイド用量を徐々に低下させることで軽減または消失させることができる。本発明の式（Ｉ）の化合物を組み合わせることができる関節リウマチ治療薬の例としては、サイトカイン抑制性抗炎症薬（ＣＳＡＩＤ類）；他のヒトサイトカイン類または成長因子、例えばＴＮＦ、ＬＴ、ＩＬ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−３、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＩＬ−８、ＩＬ−１２、ＩＬ−１５、ＩＬ−１６、ＩＬ−２１、ＩＬ−２３、インターフェロン類、ＥＭＡＰ−ＩＩ、ＧＭ−ＣＳＦ、ＦＧＦおよびＰＤＧＦに対する抗体またはそれらの拮抗薬などがあるが、これらに限定されるものではない。本発明の化合物は、ＣＤ２、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ８、ＣＤ２５、ＣＤ２８、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＣＤ４５、ＣＤ６９、ＣＤ８０（Ｂ７．１）、ＣＤ８６（Ｂ７．２）、ＣＤ９０、ＣＴＬＡまたはＣＤ１５４などのそれらのリガンド（ｇｐ３９またはＣＤ４０Ｌ）などの細胞表面分子に対する抗体と組み合わせることができる。
【００４７】
治療薬の好ましい組み合わせは自己免疫およびそれに続く炎症カスケードにおける各種箇所で妨害することができ、好ましい例にはキメラ、ヒト化またはヒトＴＮＦ抗体、Ｄ２Ｅ７（米国特許第６，０９０，３８２号、ＨＵＭＩＲＡ（商標名））、ＣＡ２（ＲＥＭＩＣＡＤＥ（商標名））、ＳＩＭＰＯＮＩ（商標名）（ゴリムマブ）、ＣＩＭＺＩＡ（商標名）、ＡＣＴＥＭＲＡ（商標名）、ＣＤＰ５７１および可溶性ｐ５５またはｐ７５  ＴＮＦ受容体、それらの誘導体、ｐ７５ＴＮＦＲ１ｇＧ（ＥＮＢＲＥＬＵ（商標名））またはｐ５５ＴＮＦＲ１ｇＧ（Ｌｅｎｅｒｃｅｐｔ）などのＴＮＦ拮抗薬、さらにはＴＮＦα変換酵素（ＴＡＣＥ）阻害薬などがあり、同様にＩＬ−１阻害薬（インターロイキン−１−変換酵素阻害薬、ＩＬ−１ＲＡなど）は、同じ理由で有効であることができる。他の好ましい組み合わせには、インターロイキン１１などがある。さらに他の好ましい組み合わせは、ＩＬ−１８機能に匹敵し、それに依存してまたはそれと調和して作用することができる自己免疫応答の他の主要な存在であり、特別に好ましいものは、ＩＬ−１２抗体または可溶性ＩＬ−１２受容体などのＩＬ−１２拮抗薬、またはＩＬ−１２結合タンパク質である。ＩＬ−１２およびＩＬ−１８は重複するが異なる機能を有し、両方に対する拮抗薬の組み合わせが最も有効である可能性があることが明らかになっている。さらに別の好ましい組み合わせは、非枯渇性抗ＣＤ４阻害薬である。さらに他の好ましい組み合わせには、抗体、可溶性受容体または拮抗薬リガンドなどの共刺激経路ＣＤ８０（Ｂ７．１）またはＣＤ８６（Ｂ７．２）の拮抗薬などがある。
【００４８】
本発明の式（Ｉ）の化合物は、メトトレキセート、６−メルカプトプリン、アザチオプリン、スルファラジン、メサラジン、オルサラジンクロロキニーネ／ヒドロキシクロロキン、ペニシラミン、金チオリンゴ酸（筋肉投与および経口投与）、アザチオプリン、コルヒチン、コルチコステロイド類（経口、吸入および局所注射）、β−２アドレナリン受容体作動薬（サルブタモール、テルブタリン、サルメテラール）、キサンチン類（テオフィリン、アミノフィリン）、クロモグリク酸、ネドクロミル、ケトチフェン、イプラトロピウムおよびオキシトロピウム、シクロスポリン、ＦＫ５０６、ラパマイシン、ミコフェノール酸モフェチル、レフルノミド、ＮＳＡＩＤ類、例えばイブプロフェン、コルチコステロイド類、例えばプレドニゾロン、ホスホジエステラーゼ阻害薬、アデノシン作動薬、抗血栓性薬剤、補体阻害薬、アドレナリン作動薬、ＴＮＦαまたはＩＬ−１などの炎症性サイトカインによるシグナル伝達を妨害する薬剤（例えば、ＮＩＫ、ＩＫＫ、ｐ３８またはＭＡＰキナーゼ阻害薬）、ＩＬ−１β変換酵素阻害薬、Ｔ細胞シグナル伝達阻害薬、例えばキナーゼ阻害薬、ＡＤＡＭＴＳ−４／５阻害薬、スルファサラジン、６−メルカプトプリン類、アンギオテンシン変換酵素阻害薬、可溶性サイトカイン受容体およびそれらの誘導体（例えば、可溶性ｐ５５またはｐ７５ＴＮＦ受容体および誘導体ｐ７５ＴＮＦＲＩｇＧ（Ｅｎｂｒｅｌ（商標名））およびｐ５５ＴＮＦＲＩｇＧ（Ｌｅｎｅｒｃｅｐｔ）、ｓＩＬ−１ＲＩ、ｓＩＬ−１ＲＩＩ、ｓＩＬ−６Ｒ）、抗炎症サイトカイン類（例えば、ＩＬ−４、ＩＬ−１０、ＩＬ−１１、ＩＬ−１３およびＴＧＦα）、セレコキシブ、葉酸、硫酸ヒドロキシクロロキン、ロフェコキシブ、エタネルセプト、インフリキシマブ、ナプロキセン、バルデコキシブ、タネズマブ、フルラヌマブ、ＲＥＧＮ４７５、ＡＢＴ−１１０、ｍｅｄｉ−５７８、スルファサラジン、メチルプレドニゾロン、メロキシカム、酢酸メチルプレドニゾロン、金チオリンゴ酸ナトリウム、アスピリン、トリアムシノロン・アセトニド、プロポキシフェンナプシレート／ａｐａｐ、葉酸塩、ナブメトン、ジクロフェナク、ピロキシカム、エトドラク、ジクロフェナクナトリウム、オキサプロジン、オキシコドンＨＣｌ、重酒石酸ヒドロコドン／ａｐａｐ、ジクロフェナクナトリウム／ミソプロストール、フェンタニル、アナキンラ、トラマドールＨＣｌ、サルサレート、スリンダク、シアノコバラミン／ｆａ／ピリドキシン、アセトアミノフェン、アレンドロン酸ナトリウム、プレドニゾロン、硫酸モルヒネ、リドカイン塩酸塩、インドメタシン、グルコサミン・サルフェイト／コンドロイチン、アミトリプチリンＨＣｌ、スルファジアジン、オキシコドンＨＣｌ／アセトアミノフェン、オロパタジンＨＣｌミソプロストール、ナプロキセンナトリウム、オメプラゾール、シクロホスファミド、リツキシマブ、ＩＬ−１ＴＲＡＰ、ＭＲＡ、ＣＴＬＡ４−ＩＧ、ＩＬ−１８ＢＰ、抗ＩＬ−１２、抗ＩＬ１５、ＢＩＲＢ−７９６、ＳＣＩＯ−４６９、ＶＸ−７０２、ＡＭＧ−５４８、ＶＸ−７４０、ロフルミラスト、ＩＣ−４８５、ＣＤＣ−８０１、Ｓ１Ｐ１作動薬（ＦＴＹ７２０など）、抗ＮＧＦ（神経成長因���）薬剤およびメソプラムなどの薬剤と組み合わせることもできる。好ましい組み合わせには、メトトレキセートまたはレフルノミドおよび中等度もしくは重度の関節リウマチの場合、シクロスポリンおよび上記の抗ＴＮＦ抗体などがある。
【００４９】
本発明の式（Ｉ）の化合物を組み合わせることができる炎症性腸疾患の治療薬の例には、ブデノシド；上皮細胞成長因子；コルチコステロイド類；シクロスポリン、スルファサラジン；アミノサリチル酸類；６−メルカプトプリン；アザチオプリン；メトロニダゾール；リポキシゲナーゼ阻害薬；メサラミン；オルサラジン；バルサラジド；抗酸化剤；トロンボキサン阻害薬；ＩＬ−１受容体拮抗薬；抗ＩＬ−１βモノクローナル抗体；抗ＩＬ−６モノクローナル抗体；増殖因子；エラスターゼ阻害薬；ピリジニル−イミダゾール化合物類；他のヒトサイトカイン類もしくは増殖因子に対する抗体もしくはそれらの拮抗薬、例えばＴＮＦ、ＬＴ、ＩＬ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＩＬ−８、ＩＬ−１２、ＩＬ−１５、ＩＬ−１６、ＩＬ−２３、ＥＭＡＰ−ＩＩ、ＧＭ−ＣＳＦ、ＦＧＦおよびＰＤＧＦ；ＣＤ２、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ８、ＣＤ２５、ＣＤ２８、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＣＤ４５、ＣＤ６９、ＣＤ９０またはそれらのリガンドなどの細胞表面分子；メトトレキセート；シクロスポリン；ＦＫ５０６；ラパマイシン；ミコフェノール酸モフェチル；レフルノミド；ＮＳＡＩＤ類、例えばイブプロフェン；コルチコステロイド類、例えばプレドニゾロン；ホスホジエステラーゼ阻害薬；アデノシン作動薬；抗血栓性薬剤；補体阻害薬；アドレナリン作動薬；ＴＮＦαまたはＩＬ−１などの炎症性サイトカインによるシグナル伝達を妨害する薬剤（例えばＮＩＫ、ＩＫＫ、またはＭＡＰキナーゼ阻害薬）；ＩＬ−１β変換酵素阻害薬；ＴＮＦα変換酵素阻害薬；Ｔ細胞シグナル伝達阻害薬、例えばキナーゼ阻害薬；ＡＤＡＭＴＳ−４／５阻害薬；スルファサラジン；アザチオプリン；６−メルカプトプリン類；アンギオテンシン変換酵素阻害薬；可溶性サイトカイン受容体およびそれらの誘導体（例えば可溶性ｐ５５またｐ７５ＴＮＦ受容体、ｓＩＬ−１ＲＩ、ｓＩＬ−１ＲＩＩ、ｓＩＬ−６Ｒ）および抗炎症サイトカイン類（例えばＩＬ−４、ＩＬ−１０、ＩＬ−１１、ＩＬ−１３およびＴＧＦβ）などがあるが、これらに限定されるものではない。式（Ｉ）の化合物を組み合わせることができるクローン病の治療薬の好ましい例には、ＴＮＦ拮抗薬、例えば抗ＴＮＦ抗体、Ｄ２Ｅ７（米国特許第６，０９０，３８２号、ＨＵＭＩＲＡ（商標名））、ＣＡ２（ＲＥＭＩＣＡＤＥ（商標名））、ＣＤＰ５７１、ＴＮＦＲ−Ｉｇ構築物、（ｐ７５ＴＮＦＲＩｇＧ（ＥＮＢＲＥＬ（商標名））およびｐ５５ＴＮＦＲＩｇＧ（Ｌｅｎｅｒｃｅｐｔ（商標名））阻害薬およびＰＤＥ４阻害薬などがある。式（Ｉ）の化合物は、コルチコステロイド類、例えばブデノシドおよびデクサメタゾン；スルファサラジン、５−アミノサリチル酸；オルサラジン；およびＩＬ−１などの炎症性サイトカインの合成および作用を妨害する薬剤、例えばＩＬ−１β変換酵素阻害薬およびＩＬ−１ｒａ；Ｔ細胞シグナル伝達阻害薬、例えば、チロシンキナーゼ阻害薬；６−メルカプトプリン；ＩＬ−１１；メサラミン；プレドニゾン；アザチオプリン；メルカプトプリン；インフリキシマブ；コハク酸メチルプレドニゾロンナトリウム；ジフェノキシレート／ａｔｒｏｐサルフェート；ロペラミド塩酸塩；メトトレキセート；オメプラゾール；葉酸塩；シプロフロキサシン／ブドウ糖−水；重酒石酸ヒドロコドン／ａｐａｐ；テトラサイクリン塩酸塩；フルオシノニド；メトロニダゾール；チメロサール／ホウ酸；コレスチラミン／ショ糖；シプロフロキサシン塩酸塩；硫酸ヒヨスチアミン；メペリジン塩酸塩；ミダゾラム塩酸塩；オキシコドンＨＣｌ／アセトアミノフェン；プロメタジン塩酸塩；リン酸ナトリウム；スルファメトキサゾール／トリメトプリム；セレコキシブ；ポリカルボフィル；ナプシル酸プロポキシフェン；ヒドロコルチゾン；総合ビタミン剤；バルサラジド二ナトリウム；リン酸コデイン／ａｐａｐ；コレセベラムＨＣｌ；シアノコバラミン；葉酸；レボフロキサシン；メチルプレドニゾロン；ナタリズマブおよびインターフェロン−ガンマと組み合わせ得る。
【００５０】
式（Ｉ）の化合物が組み合わせ得る多発性硬化症の治療薬の非限定的な例には、以下：コルチコステロイド；プレドニゾロン；メチルプレドニゾロン；アザチオプリン；シクロホスファミド；シクロスポリン；メトトレキサート；４−アミノピリジン；チザニジン；インターフェロン−β１ａ（ＡＶＯＮＥＸ（登録商標）；Ｂｉｏｇｅｎ）；インターフェロンβ１ｂ（ＢＥＴＡＳＥＲＯＮ（登録商標）；Ｃｈｉｒｏｎ／Ｂｅｒｌｅｘ）；インターフェロンα−ｎ３）（ＩｎｔｅｒｆｅｒｏｎＳｃｉｅｎｃｅｓ／Ｆｕｊｉｍｏｔｏ）、インターフェロン−α（Ａｌｆａ  Ｗａｓｓｅｒｍａｎｎ／Ｊ＆Ｊ）、インターフェロンβ１Ａ−ＩＦ（Ｓｅｒｏｎｏ／ＩｎｈａｌｅＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、Ｐｅｇインターフェロンα２ｂ（Ｅｎｚｏｎ／Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ）、コポリマー１（Ｃｏｐ−１；ＣＯＰＡＸＯＮＥ（登録商標）；ＴｅｖａＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＩｎｄｕｓｔｒｉｅｓ，Ｉｎｃ．）；高圧酸素；静脈免疫グロブリン；クラブリビン；他のヒトサイトカインまたは増殖因子およびこれらの受容体に対する抗体またはそれらの拮抗薬、例えばＴＮＦ、ＬＴ、ＩＬ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＩＬ−８、ＩＬ−１２、ＩＬ−２３、ＩＬ−１５、ＩＬ−１６、ＥＭＡＰ−ＩＩ、ＧＭ−ＣＳＦ、ＦＧＦおよびＰＤＧＦが含まれる。式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物は、ＣＤ２、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ８、ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ２５、ＣＤ２８、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＣＤ４５、ＣＤ６９、ＣＤ８０、ＣＤ８６、ＣＤ９０またはこれらのリガンドなどの細胞表面分子に対する抗体と組み合わせ得る。式（Ｉ）の化合物は、メトトレキサート、シクロスポリン、ＦＫ５０６、ラパマイシン、マイコフェノラートモフェチル、レフルノミド、Ｓ１Ｐ１作動薬、ＮＳＡＩＤ（例えばイブプロフェン）、コルチコステロイド（プレドニゾロンなど）、ホスホジエステラーゼ阻害剤、アデノシン作動薬、抗血栓薬、補体阻害剤、アドレナリン作動薬、ＴＮＦαやＩＬ−１などの炎症誘発性サイトカインによるシグナル伝達に干渉する薬剤（例えばＮＩＫ、ＩＫＫ、ｐ３８またはＭＡＰキナーゼ阻害剤）、ＩＬ−１β変換酵素阻害剤、ＴＡＣＥ阻害剤、Ｔ細胞シグナル阻害剤（キナーゼ阻害剤など）、ＡＤＡＭＴＳ−４／５阻害剤、スルファサラジン、アザチオプリン、６−メルカプトプリン、アンギオテンシン変換酵素阻害剤、可溶性サイトカイン受容体およびこの誘導体（例えば可溶性ｐ５５またはｐ７５ＴＮＦ受容体、ｓＩＬ−１ＲＩ、ｓＩＬ−１ＲＩＩ、ｓＩＬ−６Ｒ）および抗炎症性サイトカイン（例えばＩＬ−４、ＩＬ−１０、ＩＬ−１３およびＴＧＦβ）などの薬剤と組み合せることもできる。
【００５１】
式（Ｉ）の化合物が組み合わせ得る多発性硬化症用治療薬の好ましい例には、インターフェロンβ、例えばＩＦＮβ１ａおよびＩＦＮβ１ｂ；コパクソン、コルチコステロイド、カスパーゼ阻害剤（例えば、カスパーゼ−１の阻害剤）、ＩＬ−１阻害剤、ＴＮＦ阻害剤およびＣＤ４０リガンドおよびＣＤ８０に対する抗体が含まれる。
【００５２】
式（Ｉ）の化合物は、アレムツヅマブ、ドロナビノール、ダクリツマブ、ミトキサントロン、キサリプロデン塩酸塩、ファムプリジン、酢酸グラチラマー、ナタリツマブ、シンナビドール、α−イムノカインＮＮＳ０３、ＡＢＲ−２１５０６２、アレルギＸ．ＭＳ（ＡｎｅｒｇｉＸ．ＭＳ）、ケモカイン受容体拮抗薬、ＢＢＲ−２７７８、カラグアリン（ｃａｌａｇｕａｌｉｎｅ）、ＣＰＩ−１１８９、ＬＥＭ（リポソーム封入ミトキサントロン）、ＴＨＣ．ＣＢＤ（カンナビノイド作動薬）、ＭＢＰ−８２９８、メソプラム（ＰＤＥ４阻害剤）、ＭＮＡ−７１５、抗−ＩＬ−６受容体抗体、ニューロバクス（ｎｅｕｒｏｖａｘ）、ピルフェニドンアロトラップ１２５８（ＲＤＰ−１２５８）、ｓＴＮＦ−Ｒ１、タラミパネル、テリフルノミド、ＴＧＦ−β２、チプリモチド、ＶＬＡ−４拮抗薬（例えば、ＴＲ−１４０３５、ＶＬＡ４ウルトラヘイラー（Ｕｌｔｒａｈａｌｅｒ）、アンテグラン（Ａｎｔｅｇｒａｎ）−ＥＬＡＮ／バイオゲン（Ｂｉｏｇｅｎ）、インターフェロンガンマ拮抗薬およびＩＬ−４作動薬などの薬剤と組み合わせることもできる。
【００５３】
式（Ｉ）の化合物が組み合わせ得る強直性脊椎炎の治療薬の非限定的な例には、以下：イブプロフェン、ジクロフェナク、ミソプロストール、ナプロキセン、メロキシカム、インドメタシン、ジクロフェナク、セレコキシブ、ロフェコキシブ、スルファサラジン、メトトレキセート、アザチオプリン、ミノサイクリン、プレドニゾン、ならびに抗ＴＮＦ抗体、Ｄ２Ｅ７（米国特許第６，０９０，３８２号；ＨＵＭＩＲＡ（商標））、ＣＡ２（ＲＥＭＩＣＡＤＥ（商標））、ＣＤＰ５７１、ＴＮＦＲ−Ｉｇ構築物、（ｐ７５ＴＮＦＲ１ｇＧ（ＥＮＢＲＥＬ（商標））およびｐ５５ＴＮＦＲＩｇＧ（ＬＥＮＥＲＣＥＰＴ（商標））が含まれる。
【００５４】
式（Ｉ）の化合物が組み合わせ得る喘息の治療薬の非限定的な例には、以下：アルブテロール、サルメテロール／フルチカゾン、モンテルカストナトリウム、プロピオン酸フルチカゾン、ブデソニド、プレドニゾン、キシナホ酸サルメテロール、レバルブテロールＨＣｌ、硫酸アルブテロール／イプラトロピウム、リン酸プレドニゾロンナトリウム、トリアムシノロンアセトニド、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、イプラトロピウムブロミド、アジスロマイシン、酢酸ピルブテロール、プレドニゾロン、無水テオフィリン、コハク酸メチルプレドニゾロンナトリウム、クラリスロマイシン、ザフィルルカスト、フマル酸フォルモテロール、インフルエンザウイルスワクチン、アモキシシリン三水和物、フルニソリド、アレルギー注射剤、クロモリンナトリウム、塩酸フェキソフェナジン、フルニソリド／メントール、アモキシシリン／クラブラン酸塩、レボフロキサシン、吸入支援機器、グアイフェネシン、リン酸デキサメタゾンナトリウム、モキシフロキサシンＨＣｌ、ドキシサイクリンヒクラート、グアイフェネシン／ｄ−メトルファン、ｐ−エフェドリン／ｃｏｄ／クロルフェニル、ガチフロキサシン、セチリジン塩酸塩、フロ酸モメタゾン、キシナホ酸サルメテロール、ベンゾナテート、セファレキシン、ｐｅ／ヒドロコドン／クロルフェニル、セチリジンＨＣｌ／プソイドエフェド（ｐｓｅｕｄｏｅｐｈｅｄ）、フェニレフリン／ｃｏｄ／プロメタジン、コデイン／プロメタジン、セフプロジル、デキサメタゾン、グアイフェネシン／プソイドエフェドリン、クロルフェニラミン／ヒドロコドン、ネドクロミルナトリウム、硫酸テルブタリン、エピネフリン、メチルプレドニゾロン、抗ＩＬ−１３抗体、および硫酸メタプロテレノールが含まれる。
【００５５】
式（Ｉ）の化合物が組み合わせ得るＣＯＰＤの治療薬の非限定的な例には、以下：硫酸アルブテロール／イプラトロピウム、イプラトロピウムブロミド、サルメテロール／フルチカゾン、アルブテロール、キシナホ酸サルメテロール、プロピオン酸フルチカゾン、プレドニゾン、無水テオフィリン、コハク酸メチルプレドニゾロンナトリウム、モンテルカストナトリウム、ブデゾニド、フマル酸フォルモテロール、トリアムシノロンアセトニド、レボフロキサシン、グアイフェネシン、アジスロマイシン、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、レボアルブテロールＨＣｌ、フルニソリド、セフトリアキソンナトリウム、アモキシシリン三水和物、ガチフロキサシン、ザフィルルカスト、アモキシシリン／クラブラン酸塩、フルニソリド／メントール、クロルフェニラミン／ヒドロコドン、硫酸メタプロテレノール、メチルプレドニゾロン、フロ酸モメタゾン、ｐ−エフェドリン／ｃｏｄ／クロルフェニル、酢酸ピルブテロール、ｐ−エフェドリン／ロラタジン、硫酸テルブタリン、チオトロピウムブロミド、（Ｒ，Ｒ）−フォルモテロール、ＴｇＡＡＴ、シロミラストおよびロフルミラストが含まれる。
【００５６】
式（Ｉ）の化合物が組み合わせ得るＨＣＶの治療薬の非限定的な例には、以下：インターフェロン−アルファ−２α、インターフェロン−アルファ−２β、インターフェロン−アルファｃｏｎ１、インターフェロン−アルファ−ｎ１、ＰＥＧ化インターフェロン−アルファ−２α、ＰＥＧ化インターフェロン−アルファ−２β、リバビリン、ＰＥＧインターフェロンアルファ−２ｂ＋リバビリン、ウルソデオキシコール酸、グリチルリジン酸、チマルファシン、マキサミン（Ｍａｘａｍｉｎｅ）、ＶＸ−４９７ならびに以下の標的：ＨＣＶポリメラーゼ、ＨＣＶプロテアーゼ、ＨＣＶヘリカーゼ、およびＨＣＶＩＲＥＳ（内部リボソーム侵入部位）との介入によってＨＣＶを治療するために用いられる任意の化合物が含まれる。
【００５７】
式（Ｉ）の化合物が組み合わせ得る特発性肺線維症の治療薬の非限定的な例には、以下：プレドニゾン、アザチオプリン、アルブテロール、コルヒチン、硫酸アルブテロール、ジゴキシン、ガンマインターフェロン、コハク酸メチルプレドニゾロンナトリウム、ロラゼパム、フロセミド、リシノプリル、ニトログリセリン、スピロノラクトン、シクロホスファミド、イプラトロピウムブロミド、アクチノマイシンｄ、アルテプラーゼ、プロピオン酸フルチカゾン、レボフロキサシン、硫酸メタプロテレノール、硫酸モルヒネ、オキシコドンＨＣｌ、塩化カリウム、トリアムシノロンアセトニド、無水タクロリムス、カルシウム、インターフェロン−アルファ、メトトレキセート、ミコフェノール酸モフェチル、およびインターフェロン−ガンマ−１βが含まれる。
【００５８】
式（Ｉ）の化合物が組み合わせ得る心筋梗塞の治療薬の非限定的な例には、以下：アスピリン、ニトログリセリン、酒石酸メトプロロール、エノキサパリンナトリウム、ヘパリンナトリウム、重硫酸クロピドグレル、カルベジロール、アテノロール、硫酸モルヒネ、コハク酸メトプロロール、ワーファリンナトリウム、リシノプリル、一硝酸イソソルビド、ジゴキシン、フロセミド、シンバスタチン、ラミプリル、テネクテプラーゼ、マレイン酸エナラプリル、トルセミド、レタバーゼ、ロサルタンカリウム、キナプリル塩酸塩／炭酸マグネシウム、ブメタニド、アルテプラーゼ、エナラプリラート、アミオダロン塩酸塩、チロフィバンＨＣｌｍ−水和物、ジルチアゼム塩酸塩、カプトプリル、イルベサルタン、バルサルタン、プロプラノロール塩酸塩、フォシノプリルナトリウム、リドカイン塩酸塩、エプチフィバチド、セファゾリンナトリウム、硫酸アトロピン、アミノカプロン酸、スピロノラクトン、インターフェロン、ソタロール塩酸塩、塩化カリウム、ドキュセートナトリウム、ドブタミンＨＣｌ、アルプラゾラム、プラバスタチンナトリウム、アトルバスタチンカルシウム、ミダゾラム塩酸塩、メペリジン塩酸塩、二硝酸イソソルビド、エピネフリン、ドーパミン塩酸塩、ビバリルジン、ロスバスタチン，エゼチミベ／シンバスタチン、アバシミベおよびカリポリドが含まれる。
【００５９】
式（Ｉ）の化合物が組み合わせ得る乾癬の治療薬の非限定的な例には、以下：カルシポトリエン、プロピオン酸クロベタゾール、トリアムシノロンアセトニド、プロピオン酸ハロベタゾール、タザロテン、メトトレキセート、フルオシノニド、ベタメタゾン二プロピオン酸塩増量（ａｕｇｍｅｎｔｅｄ）、フルオシノロンアセトニド、アシトレチン、タールシャンプー、吉草酸ベタメタゾン、フロ酸モメタゾン、ケトコナゾール、プラモキシン／フルオシノロン、吉草酸ヒドロコルチゾン、フルランドレノリド、尿素、ベタメタゾン、プロピオン酸クロベタゾール／エモル（ｅｍｏｌｌ）、プロピオン酸フルチカゾン、アジスロマイシン、ヒドロコルチゾン、保湿製剤、葉酸、デソニド（ｄｅｓｏｎｉｄｅ）、ピメクロリムス、コールタール、二酢酸ジフロラゾン、葉酸エタネルセプト、乳酸、メトキサレン、ｈｃ／次没食子酸ビスマス／ｚｎｏｘ／ｒｅｓｏｒ、酢酸メチルプレドニゾロン、プレドニゾン、日焼け止め、ハルシノニド、サリチル酸、アントラリン、ピバリン酸クロコルトロン、石炭抽出物、コールタール／サリチル酸、コールタール／サリチル酸／硫黄、デソキシメタゾン、ジアゼパム、エモリエント、フルオシノニド／エモリエント、鉱油／ヒマシ油／乳酸ナトリウム（ｎａｌａｃｔ）、鉱油／落花生油、石油／ミリスチン酸イソプロピル、プソラレン、サリチル酸、石鹸／トリブロンサラン、チメロサール／ホウ酸、セレコキシブ、インフリキシマブ、シクロスポリン、アレファセプト、エファリズマブ、タクロリムス、ピメクロリムス、ＰＵＶＡ、ＵＶＢ、スルファサラジン、ＡＢＴ−８７４およびウステキナマブ（ｕｓｔｅｋｉｎａｍａｂ）が含まれる。
【００６０】
式（Ｉ）の化合物が組み合わせ得る乾癬性関節炎の治療薬の非限定的な例には、以下：メトトレキセート、エタネルセプト、ロフェコキシブ、セレコキシブ、葉酸、スルファサラジン、ナプロキセン、レフルノミド、酢酸メチルプレドニゾロン、インドメタシン、硫酸ヒドロキシクロロキン、プレドニゾン、スリンダク、ベタメタゾン二プロピオン酸塩増量（ａｕｇｍｅｎｔｅｄ）、インフリキシマブ、メトトレキセート、葉酸塩、トリアムシノロンアセトニド、ジクロフェナク、ジメチルスルホキシド、ピロキシカム、ジクロフェナクナトリウム、ケトプロフェン、メロキシカム、メチルプレドニゾロン、ナブメトン、トルメチンナトリウム、カルシポトリエン、シクロスポリン、ジクロフェナクナトリウム／ミソプロストール、フルオシノニド、硫酸グルコサミン、チオリンゴ酸金ナトリウム、酒石酸水素ヒドロコドン／ａｐａｐ、イブプロフェン、リセドロン酸ナトリウム、スルファジアジン、チオグアニン、バルデコキシブ、アレファセプト、Ｄ２Ｅ７（米国特許第６，０９０，３８２号、ＨＵＭＩＲＡ（商標））およびエファリズマブが含まれる。
【００６１】
式（Ｉ）の化合物が組み合わせ得る再狭窄の治療薬の非限定的な例には、以下：シロリムス、パクリタキセル、エベロリムス、タクロリムス、ＡＢＴ−５７８およびアセトアミノフェンが含まれる。
【００６２】
式（Ｉ）の化合物が組み合わせ得る坐骨神経痛の治療薬の非限定的な例には、以下：酒石酸水素ヒドロコドン／ａｐａｐ、ロフェコキシブ、シクロベンザプリンＨＣｌ、メチルプレドニゾロン、ナプロキセン、イブプロフェン、オキシコドンＨＣｌ／アセトアミノフェン、セレコキシブ、バルデコキシブ、酢酸メチルプレドニゾロン、プレドニゾン、リン酸コデイン／ａｐａｐ、トラマドール塩酸塩／アセトアミノフェン、メタキサロン、メロキシカム、メトカルバモール、リドカイン塩酸塩、ジクロフェナクナトリウム、ガバペンチン、デクサメタゾン、カリソプロドール、ケトロラクトロメタミン、インドメタシン、アセトアミノフェン、ジアゼパム、ナブメトン、オキシコドンＨＣｌ、チザニジンＨＣｌ、ジクロフェナクナトリウム／ミソプロストール、プロポキシフェン−ｎ−ｐａｐ、ａｓａ／オキシコドン／オキシコドンｔｅｒ、イブプロフェン／ヒドロコドンｂｉｔ、トラマドールＨＣｌ、エトドラク、プロポキシフェンＨＣｌ、アミトリプチリンＨＣｌ、カリソプロドール／リン酸コデイン／ａｓａ、硫酸モルヒネ、総合ビタミン剤、ナプロキセンナトリウム、クエン酸オルフェナドリンおよびテマゼパムが含まれる。
【００６３】
式（Ｉ）の化合物が組み合わせ得るＳＬＥ（狼瘡）の治療薬の好ましい例には、以下：ＮＳＡＩＤ（例えば、ジクロフェナク、ナプロキセン、イブプロフェン、ピロキシカム、インドメタシン）；ＣＯＸ２阻害剤（例えば、セレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ）；抗マラリア剤（例えば、ヒドロキシクロロキン）；ステロイド（例えば、プレドニゾン、プレドニゾロン、ブデソニド、デキサメタゾン）；細胞傷害剤（例えば、アザチオプリン、シクロホスファミド、ミコフェノール酸モフェチル、メトトレキセート）；ＰＤＥ４の阻害剤またはプリン合成阻害剤（例えば、Ｃｅｌｌｃｅｐｔ（登録商標））が含まれる。式（Ｉ）の化合物は、スルファサラジン、５−アミノサリチル酸、オルサラジン、Ｉｍｕｒａｎ（登録商標）およびＩＬ−１などの炎症誘発性サイトカインの合成、産生または作用に干渉する薬剤（例えば、ＩＬ−１β変換酵素阻害剤およびＩＬ−１ｒａのようなカスパーゼ阻害剤）などの薬剤と組み合わせることもできる。式（Ｉ）の化合物は、Ｔ細胞信号伝達阻害剤（例えばチロシンキナーゼ阻害剤）；またはＴ細胞活性化分子を標的とする分子（例えば、ＣＴＬＡ−４−ＩｇＧまたは抗−Ｂ７ファミリー抗体、抗−ＰＤ−１ファミリー抗体）とともに用いることもできる。式（Ｉ）の化合物は、ＩＬ−１１もしくは抗サイトカイン抗体（例えば、フォノトリズマブ（抗−ＩＦＮｇ抗体）、または抗−受容体受容体抗体（例えば、抗ＩＬ−６受容体抗体およびＢ細胞表面分子に対する抗体）と組み合わせ得る。式（Ｉ）の化合物は、ＬＪＰ３９４（アベチムス）、Ｂ細胞を枯渇または失活させる薬剤（例えばリツキシマブ（抗ＣＤ２０抗体）、リンフォスタット−Ｂ（抗ＢｌｙＳ抗体））、ＴＮＦ拮抗薬（例えば、抗ＴＮＦ抗体、Ｄ２Ｅ７（米国特許第６，０９０，３８２号；ＨＵＭＩＲＡ（商標））、ＣＡ２（ＲＥＭＩＣＡＤＥ（商標））、ＣＤＰ５７１、ＴＮＦＲ−Ｉｇ構築物、（ｐ７５ＴＮＦＲＩｇＧ（ＥＮＢＲＥＬ（商標））またはｐ５５ＴＮＦＲＩｇＧ（ＬＥＮＥＲＣＥＰＴ（商標）））とともに用いることもできる。
【００６４】
本発明において、以下の定義を適用することができる。
【００６５】
「治療上有効量」とは、状態の進行を完全もしくは部分的に阻害するまたは状態の１つ以上の症状を少なくとも部分的に緩和する、式（Ｉ）の化合物または２種類以上のこのような化合物の組合せの量である。治療上有効量はまた、予防的に有効である量であり得る。治療的に有効である量は、患者の大きさおよび性別、治療される状態、状態の重症度、ならびに求められている結果に依存する。所与の患者について、治療上有効量は、当業者に知られた方法によって決定され得る。
【００６６】
「医薬として許容される塩」は、その遊離塩基の生物学的有効性および特性を保持し、ならびに無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、およびリン酸または有機酸、例えば、スルホン酸、カルボン酸、有機リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、安息香酸、サリチル酸、乳酸、酒石酸（例えば、（＋）もしくは（−）−酒石酸またはこれらの混合物）、アミノ酸（例えば、（＋）もしくは（−）−アミノ酸またはこれらの混合物）などとの反応によって得られる塩を指す。これらの塩は、当業者に知られた方法によって調製され得る。
【００６７】
酸性置換基を有する式（Ｉ）のある種の化合物は、医薬として許容される塩基との塩として存在し得る。本発明はこのような塩を含む。このような塩の例には、ナトリウム塩、カリウム塩、リジン塩、ＴＲＩＳ塩、メグルミン塩およびアルギニン塩が含まれる。これらの塩は、当業者に知られた方法によって調製され得る。
【００６８】
式（Ｉ）のある種の化合物およびこれらの塩は２以上の結晶形で存在することができ、本発明はそれぞれの結晶形およびこれらの混合物を含む。
【００６９】
式（Ｉ）のある種の化合物およびこれらの塩はまた、溶媒和物（例えば、水和物）の形態で存在することができ、本発明はそれぞれの溶媒和物およびこれらの混合物を含む。
【００７０】
式（Ｉ）のある種の化合物は１つ以上のキラル中心を含むことができ、異なる光学活性形態で存在することができる。式（Ｉ）の化合物が１つのキラル中心を含む場合、化合物は２種類のエナンチオマー形態で存在し、本発明は両方のエナンチオマーおよびエナンチオマーの混合物（ラセミ混合物など）を含む。エナンチオマーは、当業者に知られた方法によって、例えば、結晶化によって分離され得るジアステレオマー塩の形成；例えば、結晶化、ガス−液体もしくは液体クロマトグラフィーによって分離され得るジアステレオマーの誘導体もしくは複合体の形成；一方のエナンチオマーとエナンチオマー特異的試薬との選択的に反応、例えば、酵素によるエステル化；またはキラルな環境での、例えば、キラルな担体（例えば、結合キラルリガンドを有するシリカ）上もしくはキラルな溶媒の存在下でのガス−液体もしくは液体クロマトグラフィーによって分割され得る。所望するエナンチオマーが、上記の分離手順の一つによって別の化学物質に変換される場合、さらなる工程が、所望するエナンチオマー形態を遊離させるために必要とされることが理解される。代替として、特定のエナンチオマーは、光学活性な試薬、基質、触媒もしくは溶媒を用いる不斉合成によって、または、一方のエナンチオマーを不斉変換によりもう一方のエナンチオマーに変換することによって合成され得る。
【００７１】
式（Ｉ）の化合物が２以上のキラル中心を含む場合、それはジアステレオマー形態で存在し得る。ジアステレオマー化合物は、当業者に知られた方法によって、例えば、クロマトグラフィーまたは結晶化によって分離することができ、個々のエナンチオマーは上記のとおりに分離することができる。本発明は、式（Ｉ）の化合物のそれぞれのジアステレオマー、およびこれらの混合物を含む。
【００７２】
式（Ｉ）のある種の化合物は、異なる互変異型で、または異なる幾何異性体として存在することができ、本発明は、式（Ｉ）の化合物のそれぞれの互変異体および／または幾何異性体ならびにこれらの混合物を含む。
【００７３】
式（Ｉ）のある種の化合物は、分離可能であり得る異なる安定な立体配座形態で存在し得る。例えば、立体障害または環歪みのために、非対称な単結合の周りでの制限された回転よるねじれ非対称性は、異なる配座異性体の分離を可能にし得る。本発明は、式（Ｉ）の化合物のそれぞれの立体配座異性体およびこれらの混合物を含む。
【００７４】
式（Ｉ）のある種の化合物は両性イオン形態で存在することができ、本発明は、式（Ｉ）の化合物のそれぞれの両性イオン形態およびこれらの混合物を含む。
【００７５】
本明細書で使用される場合、「プロドラッグ」という用語は、一部の生理的化学過程によってインビボで親薬剤に変換される薬剤を指す（例えば、生理的ｐＨに近づけられているプロドラッグは、所望の薬剤形態に変換される。）。プロドラッグは、一部の状況では、親薬剤に比べて投与がより容易であり得るので、しばしば有用である。それらは、例えば、経口投与によって、親薬剤は生物学的に利用可能でないのに対して、生物学的に利用可能であり得る。プロドラッグは、親薬剤よりも薬理学的組成物での向上した溶解度を有することもできる。限定されるものではないが、プロドラッグの例は、水溶解性が有利ではない細胞膜を横切って送達を促進するためにエステル（「プロドラッグ」）として投与される本発明の化合物であるが、次いで、それは水溶解性が有利である細胞内で直ちにカルボン酸に代謝的に加水分解される。
【００７６】
プロドラッグは多くの有用な特性を有する。例えば、プロドラッグは、最終的な薬剤に比べてより水溶性であり、それにより、薬剤の静脈投与を容易にし得る。プロドラッグは、最終的な薬剤に比べて経口での生物学的利用能レベルのより高いレベルを有することもできる。投与後、プロドラッグは酵素的または化学的に分解されて、血液または組織中で最終的な薬剤を送達する。
【００７７】
例示的なプロドラッグは、分解されると、対応する遊離酸を放出し、本発明の化合物のこのような加水分解可能なエステル形成性の基には、限定されるものではないが、遊離水素が（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ２−Ｃ１２）アルカノイルオキシメチル、（Ｃ４−Ｃ９）−１−（アルカノイルオキシ）エチル、５から１０個の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルカノイルオキシ）−エチル、３から６個の炭素原子を有するアルコキシカルボニルオキシメチル、４から７個の炭素原子を有する１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、５から８個の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、３から９個の炭素原子を有するＮ−（アルコキシカルボニル）アミノメチル、４から１０個の炭素原子を有する１−（Ｎ−（アルコキシカルボニル）アミノ）エチル、３−フタリジル、４−クロトノラクトニル、ガンマ−ブチロラクトン−４−イル、ジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ２）アルキルアミノ（Ｃ２−Ｃ３）アルキル（β−ジメチルアミノエチルなど）、カルバモイル−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−Ｃ２）−アルキルカルバモイル−（Ｃ１−Ｃ２）アルキルおよびピペリジノ−、ピロリジノ−またはモルホリノ（Ｃ２−Ｃ３）アルキルによって置き換えられるカルボン酸置換基が含まれる。
【００７８】
他の例示的なプロドラッグは、式（Ｉ）のアルコールを放出し、ここで、ヒドロキシル置換基の遊離水素が、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシメチル、１−（（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシ）エチル、１−メチル−１−（（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシ）エチル、（Ｃ１−Ｃ１２）アルコキシカルボニルオキシメチル、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニルアミノ−メチル、スクシノイル、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイル、α−アミノ（Ｃ１−Ｃ４）アルカノイル、アリールアセチルおよびα−アミノアシル、またはα−アミノアシル−α−アミノアシルによって置き換えられ、前記α−アミノアシル部分は、独立して、タンパク質で見られる天然に存在するＬ−アミノ酸、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２またはグリコシル（炭水化物のヘミアセタールのヒドロキシルの脱離によって生じる基）のいずれかである。
【００７９】
他の例示的なプロドラッグは、アミン基の遊離水素が−Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、Ｎ−ホスホノキシアルキル、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたは複素環によって置き換わっている式（Ｉ）のアミンを放出し、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたは複素環は例えばハロゲンおよびヒドロキシルで置換されていても良い。
【００８０】
本明細書で使用される「複素環式」、「複素環」または「ヘテロシクリレン」という用語は、完全に飽和しているか、１以上の不飽和単位を有することができ（誤解を避けるため、不飽和度は芳香族環系を生じないものである）、窒素、酸素もしくは硫黄などの少なくとも１個のヘテロ原子を含む５から１２個の原子を有する単環式、二環式および三環式の環など（これらに限定されるものではない）の非芳香族環系を含むものである。例（本発明の範囲を限定するものと解釈すべきではない）を挙げると、アゼピニル、アゼチジニル、１，４−ジオキサニル、インドリニル、イソインドリニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、キヌクルジニル、チオモルホリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロインドリル、チオモルホリニルおよびトロパニルが複素環の例としてある。
【００８１】
「１以上の縮合環系を有する芳香族、部分芳香族または非芳香族である環系」という用語は、部分の非限定的な例によって示される環系を指し、４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン、ピリダジノニル、ピリドニル、ピラジノニルおよびピリミジノニルを含む。
【００８２】
「縮合環系」という用語は、「縮合」して環系を形成する環系中の２個の隣接する原子を介した連結を指す。
【００８３】
ある特定の実施形態において、芳香族、部分芳香族または非芳香族である環系は、４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オンと称される
【００８４】
【化４】
2014513122.tif 000006
；ピリドニルと称される
【００８５】
【化５】
2014513122.tif 000007
；ピリダジノニルと称される
【００８６】
【化６】
2014513122.tif 000008
；ピラジノニルと称される
【００８７】
【化７】
2014513122.tif 000009
；およびピリミジノニルと称される
【００８８】
【化８】
2014513122.tif 000010
から選択することができる。「非−芳香族」、「部分芳香族」および「非芳香族」という用語の意味は、当業者であれば十分に理解するものである。例えば、環系を芳香族と称する場合、それは、芳香族性を有する上での要件に従って環におけるそれのπ電子を有するべきである。環系が部分芳香族となる場合、それは環系のうちの一つが芳香族であり、それが縮合している環が非芳香族であることを意味する。全ての非芳香族環系が、当業者に公知の芳香族性の定義に適合するわけではない。
【００８９】
本明細書で使用される場合、「ヘテロアリール」または「ヘテロアリーレン」という用語には、単環式、二環式および三環式の環を含む芳香族環系（これらに限定されるものではない）が含まれ、窒素、酸素もしくは硫黄などの少なくとも１個のヘテロ原子を含む５から１２個の原子を有する。例に関しては（これは本発明の範囲を限定するものと解釈すべきではない）、アザインドリル、ベンゾ（ｂ）チエニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾ［１，３］ベンゾ［１，４］オキサジニル、２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタピリミジニル、フラニル、イミダゾリル、イミダゾピリジニル、インドリル、インダゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オクタヒドロ−ピロロピロリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラノ［３，４−ｄ］ピリジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジニル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリド［２，３−ｄ］ピリミジニル、ピリド［４，３−ｄ］ピリミジニル、ピリド［３，４−ｄ］ピリミジニル、ピリミジニル、ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジニル、ピロリル、ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジニル、ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジニル、キノリニル、キナゾリニル、５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリニル、トリアゾリル、チアゾリル、チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル、チエノ［３，２−ｄ］ピリミジニル、チオフェニル、テトラゾリル、チアジアゾリル、チエニル、［１，３，５］トリアジニル、４Ｈ−５−オキサ−２，３，９ｂ−トリアザシクロペンタ［ａ］ナフタレニル、５，６，７，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジニルおよび５，６，７，８−テトラヒドロ−トリアゾロ［１，２，４］ピラジニルがある。
【００９０】
本明細書で使用される場合、「アルキル」および「アルキレン」は、完全飽和である直鎖もしくは分岐の炭化水素を含む。例に関しては（これは本発明の範囲を限定するものと解釈すべきではない）、アルキルの例はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシルおよびそれらの異性体である。
【００９１】
本明細書で使用される場合、「アルケニル」、「アルケニレン」、「アルキニレン」および“「アルキニル」は、２から８個の炭素を含む炭化水素部分を意味し、１以上の不飽和単位、１以上のアルケニルの二重結合および１以上のアルキニルの三重結合を含む直鎖もしくは分岐の炭化水素を含む。例に関しては（これは本発明の範囲を限定するものと解釈すべきではない）、アルケニルの例は、エテニル、プロペニルおよびブテニルであり、アルキニルの例はエチニル、プロピニルおよびブチニルである。
【００９２】
本明細書で使用される場合、「アリール」または「アリーレン」基には、芳香族炭素環系（例：フェニル）および縮合多環芳香族環系などがある。例に関しては（これは本発明の範囲を限定するものと解釈すべきではない）、アリール基には、フェニル、ナフチル、ビフェニルおよび１，２，３，４−テトラヒドロナフチルなどがある。
【００９３】
本明細書で使用される場合、「シクロアルキル」または「シクロアルキレン」は、完全飽和であるか、１以上の不飽和結合を有するが芳香族基となるほどではないＣ３−Ｃ１２単環式または多環式（例：二環式、三環式など）炭化水素を意味する。例に関しては（これは本発明の範囲を限定するものと解釈すべきではない）、シクロアルキル基の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシルおよびシクロヘキセニルである。
【００９４】
本明細書で使用される場合、多くの部分（すなわちアルキル、アルキレン、シクロアルキル、シクロアルキレン、アリール、アリーレン、ヘテロアリール、ヘテロアリーレン、複素環またはヘテロシクリレン）または置換基は、「置換されている」または「置換されていても良い」と称される。ある部分がこれらの用語の一つによって修飾されている場合、別段の断りがない限り、それは置換に利用可能であると当業者に知られている部分のいずれかの一部が１以上の置換基を含み、複数の置換基が存在する場合、各置換基は独立に選択することができることを示す。そのような置換手段は、当業界では公知であるか、および／または本開示に記載されている。例に関しては（これは本発明の範囲を限定するものと解釈すべきではない）、置換基である基の例をいくつか挙げると、重水素、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ８）アルキル基、置換されていても良い（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル基、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル基、置換されていても良い（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル基、置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ８）アルコキシ基、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ）、ハロゲン化（Ｃ１−Ｃ８）アルキル基（例えば−ＣＦ３などがあるが、これに限定されるものではない）、置換されていても良い複素環基、置換されていても良いヘテロアリール基、−ＯＨ、−ＳＨ、−置換されていても良い−（Ｃ１−Ｃ８）アルコキシ、−置換されていても良い−（Ｃ１−Ｃ８）チオアルコキシ、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル基、−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ８）アルキル）２基、−ＮＨ２、−ＮＨ−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−置換されていても良い複素環、−ＮＨ−複素環、−Ｃ（Ｏ）−置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ８）アルキル基、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ８）−置換されていても良いアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（（Ｃ１−Ｃ８）アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−置換されていても良いヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル基、−Ｃ（Ｏ）−置換されていても良い（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル基、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル基、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ８）置換されていても良いアルキル基、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ３−Ｃ８）置換されていても良いシクロアルキル基、−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ８）アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ８）アルキル）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ８）置換されていても良いアルキル基、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−置換されていても良い（Ｃ１−Ｃ８）アルキル基、−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ８）アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ２基、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ−置換されていても良い（（Ｃ１−Ｃ８）アルキル）２基、−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ８）アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｎ（（Ｃ１−Ｃ８）アルキル）２基、−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ８）アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ（（Ｃ１−Ｃ８）アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ８）置換されていても良いアルキル、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ２、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、−Ｏ−Ｓ（Ｏ）２−ヘテロアリール、−Ｏ−Ｓ（Ｏ）２−アリール、−Ｓ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル基、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ８）アルキル基、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ８）アルキル基、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル基、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（（Ｃ１−Ｃ８）アルキル）２基、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル基、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル基、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２基、−Ｓ（Ｏ）２−置換されていても良いヘテロアリール基、−Ｓ（Ｏ）２−置換されていても良い複素環基、−ＮＨＳ（Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ８）アルキル基、−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ８）アルキル）Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ８）アルキル基、−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル基、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル基、−ＮＨＯＨ、−ＮＨＯ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル基、−Ｏ−ハロゲン化（Ｃ１−Ｃ８）アルキル基（例えば−ＯＣＦ３などがあるが、これに限定されるものではない）、オキソ、−Ｓ（Ｏ）２−ハロゲン化（Ｃ１−Ｃ８）アルキル基（例えば、−Ｓ（Ｏ）２ＣＦ３などがあるが、これに限定されるものではない）、−Ｓ−ハロゲン化（Ｃ１−Ｃ８）アルキル基（例えば−ＳＣＦ３などがあるが、これに限定されるものではない）、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−置換されていても良い複素環（例えば、アゼチジン、モルホリン、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、チオモルホリン、またはピランなどがあるが、これらに限定されるものではない）、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ヘテロアリール（例えばテトラゾール、イミダゾール、フラン、ピラジンまたはピラゾールなどがあるが、これに限定されるものではない）、−置換されていても良いフェニル、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、−Ｃ（＝ＮＨ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、−Ｃ（＝ＮＯＨ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、または−Ｃ（＝Ｎ−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基がある。
【００９５】
本発明の１以上の化合物は、それら自体で、またはそれらが、本明細書で記載されるとおりの疾患または状態を治療または改善する用量で生物学的に適切な担体もしくは賦形剤（複数可）と混合されている医薬組成物でヒト患者に投与され得る。これらの化合物の混合物も、単純な混合物として、または適切に製剤された医薬組成物で患者に投与され得る。治療上有効な用量は、本明細書で記載されるとおりの疾患または状態の予防または軽減をもたらすのに十分な化合物または化合物（複数）のその量を指す。本出願の化合物の製剤化および投与についての技術は、当業者に周知の参考文献、例えば、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ′ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．、Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ、最新版に見出すことができる。
【００９６】
好適な投与経路には、例えば、経口投与、点眼投与、直腸投与、経粘膜投与、局所投与または腸内投与；非経口送達（筋肉注射、皮下注射、髄内注射ならびに髄腔内注射、直接脳室内注射、静脈注射、腹腔内注射、鼻腔内注射または眼内注射を含む）が含まれ得る。
【００９７】
あるいは、全身的よりもむしろ局所的に、例えば、デポ製剤または持続放出製剤においてしばしば、浮腫部位中へ直接に化合物の注入を介して、本化合物を投与することができる。
【００９８】
さらに、薬物を、標的化薬剤送達系で、例えば、内皮細胞特異的抗体でコーティングされたリポソームで投与し得る。
【００９９】
本発明の医薬組成物は、自体公知の方式で、例えば、従来の混合、溶解、造粒、糖衣錠製造、研和、乳化、カプセル化、封入（ｅｎｔｒａｐｐｉｎｇ）または凍結乾燥プロセスによって製造され得る。
【０１００】
したがって、本発明によって使用される医薬組成物は、医薬として使用され得る製剤への活性化合物の処理を容易にする賦形剤および補助剤を含む１種以上の医薬として許容される担体を用いて、従来の方式で製剤化され得る。適当な製剤は、選択される投与経路に依存する。
【０１０１】
注射の場合、本発明の薬剤は、水溶液、好ましくは、生理的に適合し得る緩衝液（ハンクス液、リンゲル液、または生理的食塩水の緩衝液など）中で製剤化され得る。経粘膜投与の場合、透過されるバリアに対して適切な浸透剤が製剤中に用いられる。このような浸透剤は、当技術分野で一般に知られている。
【０１０２】
経口投与の場合、本化合物は、本活性化合物を、当技術分野で公知の医薬として許容される担体と組み合わせることによって容易に製剤し得る。このような担体によって、本発明の化合物を、治療される患者による経口摂取のための錠剤、丸薬、糖衣剤、カプセル剤、液剤、ゲル剤、シロップ剤、スラリー剤、懸濁液として製剤することができる。経口使用のための医薬製剤は、活性化合物を固体賦形剤と一緒に混合し、得られた混合物を場合によって粉砕し、必要に応じて、適切な補助剤の添加後に、顆粒の混合物を処理して、錠剤または糖衣剤コアを得ることによって得ることができる。好適な賦形剤は、特に、ラクトース、スクロース、マンニトールまたはソルビトールを含む糖；セルロース調製物、例えば、トウモロコシデンプン、コムギデンプン、コメデンプン、ジャガイモデンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ナトリウムカルボメチルセルロース、および／またはポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）などの充填剤である。必要に応じて、架橋されたポリビニルピロリドン、寒天、またはアルギン酸もしくはその塩（アルギン酸ナトリウムなど）などの崩壊剤を添加し得る。
【０１０３】
糖衣剤コアには、好適なコーティングが施される。これに関しては、高濃度の糖溶液を用いることができ、これは、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、カルボポールゲル、ポリエチレングリコール、および／または二酸化チタン、ラッカー溶液、ならびに適切な有機溶媒または溶媒混合物を含有し得る。色素または顔料を、識別のためにまたは活性化合物の用量の種々の組合せを特徴づけるために、錠剤または糖衣剤コーティングに添加することができる。
【０１０４】
経口的に使用され得る医薬製剤には、ゼラチンから作られたプッシュ−フィット型カプセル、ならびにゼラチンおよび可塑剤（グリセロールまたはソルビトールなど）から作られた柔らかい密閉カプセルが含まれる。プッシュ−フィット型カプセルは、充填剤（ラクトースなど）、結合剤（デンプンなど）、および／または潤沢剤（タルクまたはステアリン酸マグネシウムなど）、ならびに場合によって安定化剤との混合で活性成分を含有し得る。軟カプセルでは、活性化合物を、適切な液体（脂肪油、流動パラフィンまたは液体ポリエチレングリコールなど）に溶解または懸濁させることができる。さらに、安定剤を添加することができる。経口投与用の製剤はすべて、このような投与に適した投薬量でなければならない。
【０１０５】
口腔投与の場合、本組成物は、従来の方式で製剤された錠剤またはトローチの形態を取り得る。
【０１０６】
吸入による投与の場合、本発明による使用のための化合物は、適切な噴射剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素または他の適切なガスの使用によって、加圧パックまたはネブライザーからのエアロゾルスプレーの様な形態で都合良く送達される。加圧エアロゾルの場合、投薬量単位は、計量された量を送達するバルブを備えることによって決定され得る。吸入器または空気吸入器において用いられる、例えば、ゼラチン製のカプセルおよびカートリッジは、本化合物および適切な粉末基剤（ラクトースまたはデンプンなど）の粉末混合物を含有して製剤できる。
【０１０７】
本化合物は、注入、例えば、ボラス注入または連続注入による非経口投与用に製剤化することができる。注入用製剤は、保存剤が添加された、例えば、アンプルまたは複数用量容器における単位製剤で提示され得る。本組成物は、油性または水性媒体における懸濁液、溶液または乳濁液のような形態を取ることができ、懸濁剤、安定剤および／または分散剤などの製剤化剤を含有し得る。
【０１０８】
非経口投与のための医薬製剤には、水溶性形態での活性化合物の水溶液が含まれる。さらに、活性化合物の懸濁液は、適切な油性の注射用懸濁液として調製し得る。適切な親油性の溶媒または媒体には、脂肪油（ゴマ油など）、もしくは合成脂肪酸エステル（オレイン酸エチルまたはトリグリセリドなど）、またはリポソームが含まれる。水性注射用懸濁液は、懸濁液の粘度を増大させる物質、例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ソルビトールまたはデキストランを含有し得る。場合によって、懸濁液は、高濃度溶液の調製を可能にするために化合物の溶解性を増大させる適切な安定剤または薬剤を含有し得る。
【０１０９】
あるいは、活性成分は、使用前に、適切な媒体（例えば、滅菌された発熱物質を含まない水）で構成のための粉末形態であり得る。
【０１１０】
本化合物は、例えば、従来の坐薬基剤（カカオ脂または他のグリセリドなど）を含有する、坐薬または停留浣腸剤などの直腸用組成物に製剤化することもできる。
【０１１１】
前述の製剤に加えて、本化合物は、デポー剤調製物として製剤することもできる。そのような長期間作用する製剤は、内移植（例えば、皮下もしくは筋肉内に、または筋肉注射によって）によって投与され得る。したがって、例えば、本化合物は、適切なポリマー物質もしくは疎水性物質（例えば、許容される油中の乳濁液として）またはイオン交換樹脂とともに、あるいは難溶性の誘導体として（例えば、難溶性の塩として）製剤し得る。
【０１１２】
本発明の疎水性化合物に対する医薬担体の例は、ベンジルアルコール、非極性界面活性剤、水混和性有機ポリマーおよび水相を含む共溶媒系である。この共溶媒系はＶＰＤ共溶媒系であり得る。ＶＰＤは、無水エタノールにおいて所定容量にされた、３％ｗ／ｖのベンジルアルコール、８％ｗ／ｖの非極性界面活性剤ポリソルベート８０、および６５％ｗ／ｖのポリエチレングリコール３００からなる溶液である。このＶＰＤ共溶媒系（ＶＰＤ：５Ｗ）は、水溶液中５％デキストロースで１：１に希釈されたＶＰＤからなる。この共溶媒系は、疎水性化合物を十分に溶解させ、自体は、全身投与時に低い毒性をもたらす。当然、共溶媒系の割合は、その溶解性および毒性の特性を損なうことなく、かなり変化させ得る。さらに、共溶媒成分の同一性は変化させ得る；例えば、他の低毒性の非極性界面活性剤がポリソルベート８０の代わりに使用され得る；ポリエチレングリコールの分画サイズを変化させ得る；他の生体適合性ポリマー（例えば、ポリビニルピロリドン）がポリエチレングリコールに取って代わり得る；また、他の糖または多糖類がデキストロースと置き換わり得る。
【０１１３】
あるいは、疎水性の医薬化合物のための他の送達系が用いられ得る。リポソームおよび乳濁液は、疎水性薬剤のための送達媒体または送達担体の公知の例である。毒性がより大きいという代償においてであるが、ある種の有機溶媒（例えば、ジメチルスルホキシドなど）も用いることができる。さらに、本化合物は、治療剤を含有する固体の疎水性ポリマーの半透過性マトリックスなどの、持続放出システムを使用して送達され得る。様々な持続放出物質が、当業者によって確立されており、当業者には公知である。持続放出カプセルは、その化学的性質に応じて、本化合物を、数時間（最大数日間にわたって）放出し得る。治療試薬の化学的性質および生物学的安定性に応じて、タンパク質安定化のためのさらなる方策を用いることができる。
【０１１４】
医薬組成物はまた、適切な固相またはゲル相の担体または賦形剤を含み得る。このような担体または賦形剤の例には、限定されるものではないが、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、各種の糖、デンプン、セルロース誘導体、ゼラチンおよびポリマー（ポリエチレングリコールなど）が含まれる。
【０１１５】
本発明の化合物の多くは、医薬として適合し得る対イオンを有する塩として提供され得る。医薬として適合し得る塩は、限定されるものではないが、塩酸、硫酸、酢酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、コハク酸などを含む多くの酸を用いて形成され得る。塩は、その対応する遊離塩基形態よりも、水性溶媒または他のプロトン性溶媒により溶解性である傾向がある。
【０１１６】
本発明における使用に適した医薬組成物には、活性成分が、その意図された目的を達成するために有効量で含有される組成物が含まれる。より具体的には、治療上有効量は、治療されている対象の既存の症状の進行を予防するまたはその症状を緩和するために有効な量を意味する。有効量の決定は十分に当業者の裁量の範囲内である。
【０１１７】
本発明の方法で使用される任意の化合物について、治療有効用量は、細胞アッセイから初期に推定され得る。例えば、用量は、細胞アッセイで決定されるようなＩＣ５０（すなわち、所与のタンパク質キナーゼ活性の半最大阻害を達成する試験化合物の濃度）を含む循環濃度範囲を達成するために、細胞および動物のモデルにおいて処方され得る。一部の場合では、このような測定が、化合物に対する血漿タンパク質の結合効果を近似するものであるので、３％から５％の血清アルブミンの存在下でＩＣ５０を決定することは適切である。このような情報は、ヒトにおける有用な用量をより正確に決定するために使用され得る。さらに、全身投与のための最も好ましい化合物は、血漿中で安全に達成され得るレベルで無傷細胞におけるタンパク質キナーゼシグナル伝達を有効に阻害する。
【０１１８】
治療有効用量は、患者における症状の改善をもたらす化合物のその量を指す。このような化合物の毒性および治療効力は、例えば、最大耐容量（ＭＴＤ）およびＥＤ５０（５０％最大応答のための有効用量）を決定するために、細胞培養または実験動物における標準的な薬学的手順によって決定され得る。毒性作用と治療効果との間の用量比は、治療指数であり、これはＭＴＤとＥＤ５０との間の比として表され得る。高い治療指数を示す化合物が好ましい。これらの細胞培養アッセイおよび動物試験から得られるデータは、ヒトにおいて使用される投薬量の範囲を処方する際に使用され得る。このような化合物の用量は、好ましくは、毒性をほとんどまたはまったく伴わないＥＤ５０を含む循環濃度の範囲内にある。投薬量は、用いられる投薬形態および利用される投与経路に依存してこの範囲内で変り得る。正確な処方、投与経路および投薬量は、患者の状態を考慮して個々の医師によって選択され得る（例えば、Ｆｉｎｇｌら，１９７５年、「Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ」、第１章、１頁を参照）。重大局面の治療では、ＭＴＤに近い急激なボラス剤または輸液の投与が、迅速な応答を得るために必要とされ得る。
【０１１９】
投薬量および間隔は、キナーゼ調節効果を維持するために十分である、活性部分の血漿レベル、すなわち最小有効濃度（ＭＥＣ）を提供するために個々に調整され得る。ＭＥＣは、それぞれの化合物について変わるが、インビトロデータ：例えば、本明細書で記載されるアッセイを用いてタンパク質キナーゼの５０％−９０％阻害を達成するために必要な濃度から推定され得る。ＭＥＣを達成するために必要な投薬量は個々の特性および投与経路に依存する。しかし、ＨＰＬＣアッセイまたはバイオアッセイを用いて、血漿濃度を測定し得る。
【０１２０】
投薬間隔もまた、ＭＥＣ値を用いて決定され得る。化合物は、症状の所望の改善が達成されるまで、時間の１０％から９０％について、好ましくは３０％から９０％の間、最も好ましくは５０％から９０％の間、ＭＥＣを超える血漿レベルを維持する投薬計画を用いて投与されるべきである。局所投与または選択的摂取の場合、薬剤の有効局所濃度は、血漿濃度と関連づけされ得ない。
【０１２１】
投与される組成物の量は、当然、治療されている対象、対象の体重、病気の重症度、投与方式、および処方医の判断によって決まる。
【０１２２】
本組成物は、必要に応じて、活性成分を含有する１種以上の単位製剤を収容し得るパックまたはディスペンサ装置において提供され得る。パックは、例えば、ブリスターパックなどの金属またはプラスチックのホイルを含み得る。パックまたはディスペンサ装置は、投与のための説明書が添付されていても良い。適合可能な医薬担体で製剤された本発明の化合物を含む組成物はまた、調製され、適切な容器に入れられ、適応状態の治療についてラベル表示され得る。
【０１２３】
一部の製剤では、例えば、流体エネルギー粉砕によって得られるような、非常に小さいサイズの粒子の形態で本発明の化合物を使用することが有益であり得る。
【０１２４】
医薬組成物の製造における本発明の化合物の使用は、下記の説明によって例証される。この説明において、「活性化合物」という用語は、本発明の任意の化合物を示すが、特に、以下の実施例の１つの最終生成物である任意の化合物を示す。
【０１２５】
ａ）カプセル剤
カプセル剤の調製において、１０重量部の活性化合物および２４０重量部のラクトースを脱凝固させ、混合することができる。混合物は、硬ゼラチンカプセルに充填することができ、各カプセルは、活性化合物の単位用量または単位用量の一部を含有する。
【０１２６】
ｂ）錠剤
錠剤は、例えば、下記の成分から調製することができる。
重量部
活性化合物：１０
ラクトース：１９０
トウモロコシデンプン：２２
ポリビニルピロリドン：１０
ステアリン酸マグネシウム：３
【０１２７】
活性化合物、ラクトース、およびデンプンの一部を脱凝固させ、混合することができ、得られた混合物は、ポリビニルピロリドンのエタノール中溶液とともに造粒することができる。乾燥顆粒を、ステアリン酸マグネシウムおよび残りのデンプンとブレンドすることができる。次いで、混合物を、打錠機で圧縮成形して、活性化合物の単位用量または単位用量の一部をそれぞれ含有する錠剤を得る。
【０１２８】
ｃ）腸溶コーティング錠
錠剤は、上記（ｂ）に記載される方法によって調製することができる。錠剤は、２０％酢酸フタル酸セルロースおよび３％フタル酸ジエチルのエタノール：ジクロロメタン（１：１）中溶液を用いて従来の方式で腸溶コーティングすることができる。
【０１２９】
ｄ）坐薬
坐薬の調製において、例えば、１００重量部の活性化合物を１３００重量部のトリグリセリド坐薬基剤に組み込むことができ、この混合物は、治療上有効量の活性成分をそれぞれ含有する坐薬に成形することができる。
【０１３０】
本発明の組成物において、活性化合物は、必要に応じて、他の適合し得る薬理活性成分と関連させ得る。例えば、本発明の化合物は、本明細書で記載される疾患または状態を治療することが知られている別の治療薬と併用して投与され得る。例えば、ＶＥＧＦまたはアンギオポイエチンの産生を阻害または防止する、ＶＥＧＦまたはアンギオポイエチンに対する細胞内応答を弱める、細胞内のシグナル伝達を遮断する、血管の過透過性を阻害する、炎症を軽減させる、浮腫または血管新生の形成を阻害または防止する１種以上の別の医薬との併用である。本発明の化合物は、どちらの投与経過が適切であるにしても、追加の医薬の前に、その後にまたはそれと同時に、投与され得る。追加の医薬には、限定されるものではないが、抗浮腫性ステロイド、ＮＳＡＩＤＳ、ｒａｓ阻害剤、抗ＴＮＦ剤、抗−ＩＬ１剤、抗ヒスタミン剤、ＰＡＦ拮抗剤、ＣＯＸ−１阻害剤、ＣＯＸ−２阻害剤、ＮＯ合成酵素阻害剤、Ａｋｔ／ＰＴＢ阻害剤、ＩＧＦ−１Ｒ阻害剤、ＰＩ３キナーゼ阻害剤、カルシネイリン阻害剤および免疫抑制剤が含まれる。本発明の化合物および追加の医薬は加成的または相乗的に作用する。したがって、血管形成、血管過透過性を阻害しおよび／または浮腫の形成を阻害する物質のこのような組合せの投与は、いずれかの物質を単独での投与よりも、過増殖性障害、血管形成、血管過透過性または浮腫の有害な作用からのより大きな軽減を与え得る。悪性障害の治療において、抗増殖性もしくは細胞傷害性の化学療法剤または放射線との組合せは、本発明の範囲に含まれる。
【０１３１】
本発明はまた、医薬としての式（Ｉ）の化合物の使用を含む。
【０１３２】
下記の実施例は、説明を目的としたものであり、本発明の範囲を限定するものと解釈すべきではない。
【０１３３】
一般合成図式
本発明の化合物は、図式Ｉに示した合成的変換を用いて製造することができる。
【０１３４】
【化９】
2014513122.tif 000011
【０１３５】
本発明の化合物は、図式Ｉに示した合成的変換を用いて製造することができる。原料は、市販されているか、本明細書に記載の手順、文献手順、もしくは有機化学の当業者に公知であると考えられる手順によって製造することができる。段階ａでは、市販の４，６−ジクロロ−２−メチルピリミジンを、製造番号１に記載の条件などの条件を用いて１３Ｍ  Ｈ２ＳＯ４と反応させて６−クロロ−２−メチルピリミジン−４−オールを得て、次にそれについてパラジウム系触媒の存在下にＣＯガスを用いて（製造番号２）、当業者に公知の方法によって（例えば、Ｉｎｄｉａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２００９，  ４８（ｂ），  ８５８−８６４）カルボニル化を行い、６−ヒドロキシ−２−メチルピリミジン−４−カルボン酸メチルを得る。段階ｃで、製造番号３に記載の条件などの条件を用いてオキシ臭化リンなどのハロゲン化剤と６−ヒドロキシ−２−メチルピリミジン−４−カルボン酸メチルを反応させることで、６−ブロモ−２−メチルピリミジン−４−カルボン酸メチルを得る。段階ｄでは、メチルエステルを製造番号４に記載の条件を用いて水素化ホウ素ナトリウムなどの金属水素化物試薬で還元して、（６−ブロモ−２−メチルピリミジン−４−イル）メタノールを得る。段階ｅで、１級アルコールをそれのＴＢＤＭＳエーテルとして保護して、製造番号５に記載の条件を用いることで、または当業者に公知の方法によって４−ブロモ−６−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−２−メチルピリミジンを得る（例えばＬａｒｏｃｋ，  Ｒ．  Ｃ  ″Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ：  Ａ  ｇｕｉｄｅ  ｔｏ  ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  ｇｒｏｕｐ  ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ、Ｓｅｃｏｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ″，  １９９９，  Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ  ｏｒ  Ｇｒｅｅｎ，  Ｔ．  Ｗ．  ａｎｄ  Ｗｕｔｓ，  Ｐ．  Ｇ．  Ｍ．  ″Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、３ｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ″，  １９９９，  Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ）。段階ｆで、カルボメトキシ基は、製造番号６に記載の条件などの条件を用いることで、または当業者に公知の方法によってカルボニル化することで導入される（例えば、Ｉｎｄｉａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２００９，  ４８（ｂ），  ８５８）。
【０１３６】
段階ｇで、一般手順Ａに記載の条件を用いる置換されたベンジルアミンによるエステルの求核置換によって８を得る。化合物８におけるＴＢＤＭＳ基の脱保護による９の生成は、製造番号７に記載の条件を用いるか、当業者に公知の方法によって行う（例えば、上記で引用のＬａｒｏｃｋ、  Ｒ．Ｃ．  Ｇｒｅｅｎｅ，  Ｔ．  Ｗ．  ａｎｄ  Ｗｕｔｓ，  Ｐ．  Ｇ．  Ｍ．からの書籍）。化合物９における１級アルコールを酸化してデス−マーチンペルヨージナンを用いて、あるいは当業者に公知の方法によって１０を得る（例えば、Ａｌａｎ  Ｈ．  Ｈａｉｎｅｓ  ″Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｏｘｉｄａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，  １９８８，  Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ）。段階ｉにおいて、化合物１０をＥｔＯＨなどのプロトン性溶媒中酢酸ナトリウムなどの無機塩基存在下にヒドロキシルアミン塩酸塩で処理して１１を得る（製造番号９）。一般手順Ｇを用いる化合物１１と各種オレフィン（複素環、シクロアルキル、ヘテロアリール、アルキル−複素環オレフィン類など）との間の酸化的環状付加反応によって、本発明の化合物１２を得た。純粋な本発明のエナンチオマー／ジアステレオマーは、キラル分取ＨＰＬＣまたは逆相／順相分取ＨＰＬＣ／クロマトグラフィーなどの適切な分析用分取法を用いて分離する。
【０１３７】
【化１０】
2014513122.tif 000012
本発明の化合物は、図式ＩＩに示した合成的変換を用いて製造することもできる。段階ａでは、市販の４−ブロモピコリン酸を、一般手順Ｃに記載の条件を用いてＨＡＴＵの存在下に好適なアミンと反応させて１４を得る。化合物１５および１６は、一般手順Ｄに記載の条件を用いて合成される。段階ｅでは、ＥｔＯＨなどのプロトン性溶媒中、酢酸ナトリウムなどの無機塩基の存在下に、化合物１６をヒドロキシルアミン塩酸塩で処理して１７を得る（製造番号１０）。一般手順Ｇを用いる化合物１７と各種オレフィン（複素環、シクロアルキル、ヘテロアリール、アルキル−複素環オレフィン類など）との間の酸化的環状付加反応によって、本発明の化合物１８を得る。
【０１３８】
【化１１】
2014513122.tif 000013
【０１３９】
本発明の化合物は、図式ＩＩＩに示した合成的変換を用いて製造することもできる。段階ａで、化合物５の１級アルコールをデス−マーチンペルヨージネートを用いて酸化し、次に一般手順Ｂを用いてオキシム形成することで化合物１９を得る。一般手順Ｇを用いる化合物１９と各種オレフィン（アリール、複素環、シクロアルキル、ヘテロアリール、アルキル−複素環オレフィン類など）との間の酸化的環状付加反応によって化合物２０を得て、次にそれについて、パラジウム系触媒の存在下にＣＯガスを用いてカルボニル化を行って（製造番号２１または当業者に公知の方法によって（例えば、Ｉｎｄｉａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２００９，  ４８（ｂ），  ８５８−８６４））、化合物２１を得る。一般手順Ｒ（段階１）に記載の条件などの条件を用いるエステル加水分解によって２２を得る。一般手順Ｒ（段階２）を用いる化合物２９と各種の置換されたアリールおよびヘテロアリールベンジルアミンとの間のアミド反応によって、本発明の化合物２３を得た。
【０１４０】
【化１２】
2014513122.tif 000014
【０１４１】
本発明の化合物は、図式ＩＶに示した合成的変換を用いて製造することもできる。段階ａで、化合物２４をメチルマグネシウムブロミドと反応させて２５を得て、それを、デス−マーチンペルヨージネートを用いてさらに酸化して化合物２６を得る。アリールアルデヒドを化合物２６と用いるアルドール縮合によって２７を得て、それをヒドラジン水和物と環化させることで、本発明の化合物２８を得た。
【０１４２】
【化１３】
2014513122.tif 000015
【０１４３】
本発明の化合物は、式Ｖに示した合成的変換を用いて製造することもできる。段階ａにおいて、市販の３，６−ジクロロピラジジンについて、製造番号２５で記載の条件を用いてアミノ化を行って化合物３０を得て、それをさらに、製造番号２６に記載の条件に従うことで臭素を用いて臭素化して３１を得る。さらに、化合物３１についてジアゾ化を行い、次に製造番号２７に記載の条件に従うことで加水分解を行って３２を得て、それについてさらに、製造番号２８に記載の条件に従うことでヨウ化メチルを用いてＮ−アルキル化して化合物３３を得た。製造番号２９に記載の条件を用いるパラジウム触媒存在下の化合物３３とスチリルボロン酸との間のスズキ反応によって化合物３４を得て、それについて製造番号３０に記載の条件に従うことでＯｓＯ４／ＮａＩＯ４を用いる酸化的開裂を行って化合物３５を得た。段階ｇで、一般手順Ｂに記載の条件を用い、ＥｔＯＨなどのプロトン性溶媒中酢酸ナトリウムなどの無機塩基存在下に化合物３５をヒドロキシルアミン塩酸塩で処理して３６を得て、それについてさらに、一般手順Ｇを用いて各種オレフィン（複素環、シクロアルキル、ヘテロアリール、アルキル−複素環オレフィンなど）との酸化的環状付加反応を行って３７を得た。化合物３７について、パラジウム系触媒の存在下にＣＯガスを用い（製造番号３３）、または当業者に公知の方法によって（例えば、Ｉｎｄｉａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２００９，  ４８（ｂ），  ８５８−８６４）カルボニル化を行って化合物３８を得て、それについてさらに、製造番号３４に記載の条件に従うことで塩基加水分解を行って化合物３９を得た。一般手順Ｒに記載の条件を用いる化合物３９と各種ベンジルアミンとの間のアミド化反応によって、本発明の化合物を得た。
【０１４４】
一般手順のリスト
一般手順Ａ：置換されたベンジルアミン類によるエステルの求核置換によるアミドの製造
一般手順Ｂ：オキシム類の形成
一般手順Ｃ：アミド形成
一般手順Ｄ：アルデヒド形成
一般手順Ｅ：ウィティッヒオレフィン化
一般手順Ｆ：ハロゲンからのオレフィンの合成
一般手順Ｇ：イソオキサゾリン形成
一般手順Ｈ：Ｏ−トシレートの脱保護
一般手順Ｉ：Ｏ−トシレート誘導体からのニトリル誘導体の形成
一般手順Ｊ：アミンによるＯ−トシレートの求核置換
一般手順Ｋ：Ｂｏｃ保護アミンの酸性開裂
一般手順Ｌ：アミンからのアセチルアミドの形成
一般手順Ｍ：アミンからのスルホンアミドの形成
一般手順Ｎ：アミンからのヒドロキシルアセチルアミドの形成
一般手順Ｏ：Ｏ−トシレート誘導体からのスルホンの形成
一般手順Ｐ：アルコールからの酸の形成
一般手順Ｑ：カルボン酸からのエステルの形成
一般手順Ｒ：メチルエステルからのアミドの製造
一般手順Ｓ：メチルマグネシウムブロミドを用いるメチルエステルからの３級アルコールの製造
一般手順Ｔ：ニトリル誘導体からのテトラゾール類の製造
一般手順Ｕ：アミンおよびカルバモイルクロライドからの尿素の形成
一般手順Ｖ：アミンおよびイソシアネートからの尿素の形成
一般手順Ｗ：混成カルボン酸無水物とアミンからのアミドの形成
一般手順Ｘ：アミンによるエステルの求核置換によるアミドの製造
一般手順Ｙ：活性エステルからのアミドの形成
一般手順Ｚ：トリホスゲンを用いるアミンからの尿素の形成
一般手順ＡＡ：クロルギ酸４−ニトロフェニルを用いるアミンからの尿素の形成
一般手順ＡＢ：アリールエステルからの１，２，４−オキサジアゾールの形成
一般手順ＡＣ：Ｎ−メチル尿素の形成
一般手順ＡＤ：アルデヒドのＴＯＳＭＩＣ試薬との環化によるオキサゾールの取得
一般手順ＡＥ：ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネートによるアミンのＢｏｃ保護
一般手順ＡＦ：エーテル連結の形成
一般手順ＡＧ：ニトリル誘導体からのＢｏｃ保護アミンの形成。
【０１４５】
下記の実施例は、製造において使用される最終的な一般手順に従って配列されている。適宜に追加の反応物もしくは試薬とともに名称の後に括弧内に一般手順（文字コード）を順次列記することで、新規な中間体の合成経路を詳細に説明する。
【０１４６】
略称リスト
ＡＣＮ：アセトニトリル
ＢｕＬｉ：ｎ−ブチルリチウム
ＣＯ：一酸化炭素
ｄ：二重線
ＤＢＵ：１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン
ｄｄ：二重線の二重線
ＤＣＭ：ジクロロメタン（メチレンクロライド）
ＤＩＥＡ：Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＤＭＡＰ：ジメチルアミノピリジン
ＤＭＡ：ジメチルアセトアミド
ＥＤＣＩ．ＨＣｌ：１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩
ｅｑｕｉｖ．：当量
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル
ＥｔＯＨ：エタノール
ｇ：グラム
ｈ：時間
ＨＡＴＵ：２−（１Ｈ−７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートメタナミニウム
ＨＯＢＴ：ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＩＰＡ：イソプロピルアルコール
ＫＯＡｃ：酢酸カリウム
ＫＯＢｔ：カリウムｔ−ブトキシド
ｍ：多重線
ＭｅＯＨ：メチルアルコール
ＭｅＭｇＢｒ：メチルマグネシウムブロミド
ｍ−ＣＰＢＡ：メタクロロ過安息香酸
ｍｉｎ：分
Ｍ：モル濃度
Ｍｍｏｌ：ミリモル
Ｎ：規定度
ＮａＨ：水素化ナトリウム
ＮａＩＯ４：過ヨウ素酸ナトリウム
ＯｓＯ４：四酸化オスミウム
Ｐｄ（ＯＡＣ）２：酢酸パラジウム（ＩＩ）
ＰｙＢＯＰ：ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
Ｒａｃ：ラセミ体
Ｒｔ：保持時間
ＲＴ：室温
ｓ：一重線
ｔ：三重線
ＴＢＡＦ：テトラブチルアンモニウムフルオリド
ＴＢＤＭＳ−Ｃｌ：ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロライド
ＴＥＡ：トリエチルアミン
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＴＬＣ：薄層クロマトグラフィー
Ｔｅｍｐ：温度
ＴＦＡＡ：無水トリフルオロ酢酸。
【０１４７】
アッセイ
時間分解蛍光共鳴エネルギー移動（ＦＲＥＴ）酵素アッセイ
残基２０から２７４（ＳＷＩＳＳ−ＰＲＯＴＰ４５４５２）を包含する組換えヒトＭＭＰ１３触媒ドメイン（ＣＤ）構築物を、合成遺伝子法および細菌発現によって発生させた。５０μＭ  Ｔｒｉｓ、ｐＨ７．５、１０ｍＭ  ＣａＣｌ２、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、０．０５％Ｂｒｉｊ３５を含むアッセイ緩衝液中の濃度０．４ｎＭの組換えヒトＭＭＰ−１３  ＣＤおよび濃度０．２５μＭの蛍光発生基質（ＱＸＬ−５２０）−Ｋ−Ｐ−Ｌ−Ａ〜Ｎｖａ−Ｄａｐ（５−ＦＡＭ）−Ａ−Ｒ−ＮＨ２（Ａｎａｓｐｅｃカタログ番号６０５５４−０１、Ｓａｎ  Ｊｏｓｅ，  ＣＡ）を用いて、ＭＭＰ−１３活性アッセイを行った。そのアッセイは、ＭＭＰ−１３によるこの基質の開裂で、ドナーアクセプタ対間のＦＲＥＴ低下とそれに続く蛍光増強が生じることに基づくものである。アッセイは、３８４ウェルプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒカタログ番号７８１０７６、ドイツ）において室温で６０分間行った。インキュベーション期間後、５００ｍＭ  ＥＤＴＡ  ５μＬ（最終濃度１００ｍＭ）（Ｒａｎｋｅｍカタログ番号Ｅ０１２０、インド）を十分に混合しながら加えて反応停止し、それぞれ４８５ｎｍおよび５３５ｎｍの励起および発光波長での蛍光における変化をモニタリングすることで、基質加水分解の速度を求めた。蛍光は、Ｖｉｃｔｏｒ  Ｖ５プレート読取装置（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ、Ｔｕｒｋｕ、フィンランド）で測定した。ＭＭＰ−１３活性阻害の効力を評価するのに用いた試験化合物はＤＭＳＯに溶かした（アッセイでの最終ＤＭＳＯ濃度は５％であった。％）。選択された化合物について、上記の同じ蛍光発生基質を用いて濃度２ｎＭ濃度で全長ＭＭＰ１３（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ（カタログ番号５１１−ＭＭ−０１０）、Ｍｉｎｎｅａｐｏｌｉｓ、ＭＮ）に対してのスクリーニングも行った。１ｍＭ  酢酸ｐ−アミノフェニル水銀−ＡＰＭＡ（カタログ番号Ａ−９５６３、Ｓｉｇｍａ、ドイツ）を用いて、酵素を活性化した。
【０１４８】
同じＭＭＰ  ＦＲＥＴ基質（０．２５μＭ）およびヒトＭＭＰ／ＴＡＣＥ酵素の触媒ドメインを用いて、他の全てのＭＭＰおよびＴＡＣＥについての選択性アッセイを実施した。アッセイで使用される酵素の濃度およびカタログ番号は、ＭＭＰ−２ＣＤ（１２．５ｎＭ）（カタログ番号ＢＭＬ−ＳＥ２３７−００１０）、ＭＭＰ−３ＣＤ（２０ｎＭ）（カタログ番号ＢＭＬ−ＳＥ１０９−００１０）、ＭＭＰ−７ＣＤ（１２．５ｎＭ）（カタログ番号ＢＭＬ−ＳＥ１８１−００１０）、ＭＭＰ−８ＣＤ（３．１３ｎＭ）（カタログ番号ＢＭＬ−ＳＥ２５５−００１０）、ＭＭＰ−９ＣＤ（１．５６ｎＭ）（カタログ番号ＢＭＬ−ＳＥ２４４−００１０）、ＭＭＰ−１２ＣＤ（１．５６ｎＭ）（カタログ番号ＢＭＬ−ＳＥ１３８−００１０）、ＭＭＰ−１４ＣＤ（１０ｎＭ）（カタログ番号ＢＭＬ−ＳＥ２５９−００１０）およびＴＡＣＥ（２５ｎＭ）（カタログ番号ＰＦ１３３）であった。全てのＭＭＰ  ＣＤ酵素は、Ｅｎｚｏ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｐｌｙｍｏｕｔｈ  Ｍｅｅｔｉｎｇ、ＰＡから購入し、ＴＡＣＥ酵素はＥＭＤ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ、Ｇｉｂｂｓｔｏｗｎ、ＮＪから入手した。
【０１４９】
ＡＤＡＭＴＳ−４  ０．５μＭおよびＡＤＡＭＴＳ−５  １μＭの濃度の基質としてのＴＡＭＲＡ−Ｇ−Ｒ−Ｄ−Ｖ−Ｑ−Ｅ〜Ｆ−Ｒ−Ｇ−Ｖ−Ｔ−Ａ−Ｖ−Ｉ−Ｒ−Ｋ（ＱＳＹ７）−Ｒ−Ｇ−Ｒアミドを用いて、ＡＤＡＭＴＳ−４およびＡＤＡＭＴＳ−５の選択性アッセイを行った。ＡＤＡＭＴＳ−４およびＡＤＡＭＴＳ−５の酵素濃度は、それぞれ４および２５ｎＭであり、５４４ｎｍおよび５９０ｎｍの励起および発光波長での蛍光における変化をモニタリングすることで基質加水分解の速度を求めた。合成遺伝子法およびアッセイ用細菌発現によって、組換えヒトＡＤＡＭＴＳ−４（残基１から５７９，ＳＷＩＳＳ−ＰＲＯＴＯ７５１７３）およびＡＤＡＭＴＳ−５（残基１９から６２２、ＳＷＩＳＳ−ＰＲＯＴＱ９ＵＮＡ０）を形成した。
【０１５０】
データ解析：試験化合物存在下での酵素活性の阻害パーセントを、次の式、阻害パーセント（％）＝１００−［（Ｆｉ／Ｆｃ）×１００］（Ｆｃは初期酵素活性に相当する蛍光であり、Ｆｉは阻害薬存在下での酵素活性に相当する蛍光である。）を用いて計算した。Ｇｒａｐｈ  Ｐａｄ  ｐｒｏｓｍソフトウェア（Ｖｅｒｓｉｏｎ５、Ｌａ  Ｊｏｌｌａ、ＣＡ）を用いて、Ｓ字曲線適合式に用量−応答データを適合させることで、ＩＣ５０値を計算した。
【０１５１】
雄ルイスラットにおける急性外因性全長ＭＭＰ−１３誘発軟骨退化
所望の投与濃度（１、３、１０、３０、１００ｍｇ／ｋｇ）の１％Ｔｗｅｅｎ８０／０．５％ヒドロキシプロピルメチルセルロースで試験化合物を調製した。実際の実験開始の１日前に、雄ＬＥＷ／Ｈａｎ（商標名）Ｈｓｄラット（２５０から３２０ｇ；Ｈａｒｌａｎ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）の左膝関節周囲の体毛を刈り、それに活性化全長（ＦＬ）ＭＭＰ−１３（社内で製造；１００μＬ中５または１０μｇ／関節）またはＰＢＳ  １００μＬを注射した。化合物のｔ−ｍａｘに基づいてＦＬ−ＭＭＰ−１３タンパク質の関節内投与前の適切な時点で１から１０ｍＬ／ｋｇ体重の媒体または試験化合物を動物に投与した。時間０で、媒体対照群において、イソフルラン（Ｆｏｒａｎｅ（登録商標）  Ａｂｂｏｔｔ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、ＵＳＡ）で麻酔を施した後、１／２ｃｃインシュリン注射器（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓカタログ番号３２８４６８）を用いて、濾過したダルベッコのリン酸緩衝生理食塩水１Ｘ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ参照番号１４１９０）１００μＬを左膝関節腔に注射した。化合物処理動物群について、活性化ＦＬ−ＭＭＰ−１３  １００μＬを注射した。ＰＢＳまたはＦＬ−ＭＭＰ１３負荷から２時間後に、ＣＯ２曝露を用いて動物を屠殺した。心臓穿刺から、血漿薬剤濃度分析のため、ナトリウムヘパリンまたはリチウムヘパリン（０．９％ＮａＣｌ  １００ＩＵ／ｍＬ）バイアルに採血した。血漿を分離し、薬剤濃度分析まで−２０℃で貯蔵した。動物屠殺後、濾過したダルベッコのリン酸緩衝生理食塩水（１Ｘ）１００μＬを、１／２ｃｃインシュリン注射器を用いて、左膝関節腔に注射した。関節液を吸引し、ラベルを貼っておいたＥＤＴＡ管（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、カタログ番号３６５９７４）に採取し、氷上で保存した。関節液サンプルを１６．１相対遠心力で５分間遠心し、９６ウェルのポリプロピレン製丸底プレートに小分けして入れ、アルミニウムシールで密閉した。分析まで、サンプルを−２０℃で保存した。関節液について、製造者の説明書に従って、ｃａｒｔｉｌａｐｓ（ＣＴＸ−ＩＩ）（Ｉｍｍｕｎｏｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  ＩＮＣ−Ｎｏｒｄｉｃ  ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ、血清前臨床ｃａｒｔｉｌａｐｓ  ＥＬＩＳＡ、カタログ番号ＡＣ−０８Ｆ１）を分析した。バリデーションされた方法を用いるＬＣＭＳ−ＭＳによって、関節液および血漿中の薬剤濃度を計算した。検出下限は１から５ｎｇ／ｍＬである。
【０１５２】
媒体または試験化合物で処理したＦＬ−ＭＭＰ１３注射雄ルイスラットの関節液におけるｃａｒｔｉｌａｐｓ（ＣＴＸ−ＩＩ）レベルを、ＰＢＳ注射対照群関節液レベルから引いた。ＦＬ−ＭＭＰ−１３注射群における平均ＰＢＳ減算ＣＴＸ−ＩＩレベルを１００％応答と見なす。処理群における平均ＰＢＳ減算ＣＴＸ−ＩＩレベルを、阻害％の計算に用いた。四パラメータ曲線適合（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ  ５ソフトウェア）を用いてＥＤ５０濃度の計算に相当する血漿および関節液薬剤レベルとともに各種用量レベルでのＣＴＸ−ＩＩレベルの阻害％の対数変換データを用いた。
【０１５３】
雄ルイスラットにおける骨関節炎の急性ラット内側半月断裂（ＭＭＴ）モデル
試験化合物を、所望投与濃度（１、３、１０、３０、１００ｍｇ／ｋｇ）で１％Ｔｗｅｅｎ８０／０．５％ヒドロキシプロピルメチルセルロース中にて調製した。手術当日（０日）、酸素固定具を用い、イソフルラン（５％）を用いて麻酔チャンバで、雄ＬＥＷ／Ｈａｎ（商標名）Ｈｓｄラットに麻酔を施した。麻酔を施した動物を温度制御された手術台に乗せた。右大腿脛骨関節の内側面上の皮膚を刈って体毛を除去し、７０％アルコールワイプで、次にポビドン−ヨウ素および再度７０％アルコールワイプによって手術の準備をした。麻酔を施した動物を背殿位で置き、２％から３％イソフルランおよび酸素混合物でノーズ・コーンに移して手術中の麻酔を維持した。動物の右足を、人差し指爪で膝関節くぼみを支持する水平および屈曲位に維持した。膝関節くぼみ直近１ｃｍ長さの横切開を行った。直剪刀を用いる鈍的切開によって筋膜をクリーニングした。内側側副靱帯を設置し、手術用メスで切開して、２箇所の切開端を反対方向に動かす（上と下）。鈍的切開により、光沢体である内側半月を肉眼で見えるようにし、最も狭い箇所で全厚にわたって切開して、切開した半月板背部を引いた。関節腔に無菌生理食塩水を流し、皮膚切開部をサイズ３−０のｖｉｃｒｙｌ縫合糸で縫合した（Ｅｔｈｉｌｏｎ、カタログ番号ＮＷ２５１５）。内側半月断裂以外の全ての手術を、疑手術動物について実施した。ポビドンヨウ素溶液を手術部位に塗った。皮膚縫合部の無損傷性を毎日チェックし、必要に応じて再縫合した。全ての動物を６日間毎日モニタリングした。
【０１５４】
第６日に、動物に、各種用量レベルで媒体または試験化合物を２回（朝１回および夕方１回）または１回（夕方）経口投与した。第７日に、追加用量の媒体または試験化合物を投与した。最終投与から３時間後、二酸化炭素曝露によって動物を屠殺し、手術膝関節の滑膜腔を、濾過したダツベッコのリン酸緩衝生理食塩水（１Ｘ）１００μＬで洗浄し、１／２ｃｃインシュリン注射器を用いて関節液を採取した。関節液を吸引し、ラベルを付けておいたＥＤＴＡ管（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、カタログ番号３６５９７４）に採取し、サンプルを氷上で維持した。血漿薬剤濃度分析用に心臓穿刺からナトリウムヘパリンまたはリチウムヘパリン（１００ＩＵ／ｍＬの０．９％ＮａＣｌ）バイアルに採血を行った。血漿を分離し、分析まで−２０℃で保存した。１６．１相対遠心力で５分間にわたり関節液サンプルを遠心した。関節液を９６ウェルのポリプロピレン製丸底プレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ、カタログ番号３７９９）に小分けし、アルミニウムシールで封止した。サンプルを−２０℃で保存した。関節液サンプルを、製造者の説明書に従ってｃａｒｔｉｌａｐｓ（ＣＴＸ−ＩＩ）（Ｉｍｍｕｎｏｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  ＩＮＣ−Ｎｏｒｄｉｃ  ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ、血清前臨床ｃａｒｔｉｌａｐｓ  ＥＬＩＳＡ、カタログ番号ＡＣ−０８Ｆ１）について分析した。バリデーションされた方法を用いてＬＣＭＳ−ＭＳによって、関節液および血漿中の薬剤濃度を計算した。検出下限は１から５ｎｇ／ｍＬである。
【０１５５】
媒体または試験化合物で処理したＭＭＴ雄ルイスラットの関節液中のＣＴＸ−ＩＩレベルを、疑手術群関節液レベルから引いた。ＭＭＴ媒体処理群における平均疑手術群減算ＣＴＸ−ＩＩレベルを、１００％応答と見なす。処理群における平均疑手術群減算ＣＴＸ−ＩＩレベルを用いて、阻害％の計算を行った。相当する血漿および関節液薬剤レベルとともに各種用量レベルでのＣＴＸ−ＩＩレベルの阻害％の対数変換データを用いて、四パラメータ曲線適合（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ  ５ソフトウェア）を用い、ＥＤ５０濃度の計算を行った。
【０１５６】
分析方法
表１．ＬＣ／ＭＳ条件
適用可能な場合は常に、提供される小文字の方法文字を用いて、ＬＣ／ＭＳ条件の表でＬＣ／ＭＳデータを示す。
【０１５７】
【表１】
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2014513122.tif 000017
【０１５８】
表２．ＨＰＬＣ法
適用可能な場合は常に、提供される小文字の方法文字を用いて、ＨＰＬＣ条件の表でＨＰＬＣデータを示す。
【０１５９】
【表２】
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【０１６０】
製造および実施例
各一般手順で使用される一般合成方法は、指定された一般手順を用いて合成された化合物の説明に従い、それを含むものである。本明細書に記載の具体的な条件および試薬はいずれも、本発明の範囲を限定するものと解釈すべきものはなく、説明のみを目摘記として提供される。いずれの原料も、化学名の後に、別段の断りがない限りＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ（ＦｌｕｋａおよびＤｉｓｃｏｖｅｒｙ  ＣＰＲを含む）から市販されている。所与の試薬／反応物名は、市販瓶に名前が記載されているか、ＩＵＰＡＣ規約、ＣａｍｂｒｉｄｇｅＳｏｆｔ（登録商標）ＣｈｅｍＤｒａｗ  Ｕｌｔｒａ  １１．０によって作られるものである。最終生成物の名称は、ＩＵＰＡＣ規約またはＣａｍｂｒｉｄｇｅＳｏｆｔ（登録商標）ＣｈｅｍＤｒａｗ  Ｕｌｔｒａ  １１．０によって作られたものとして与えられる。
【０１６１】
製造番号１：６−クロロ−２−メチルピリミジン−４−オール
１３Ｍ硫酸（１２５ｍＬ）の溶液を撹拌しながら、それに約０℃で、４，６−ジクロロ−２−メチルピリミジン（２０．０ｇ、３０７ｍｍｏｌ）を少量ずつ約３０分間かけて加えた。次に、溶液を約０℃で約１．５時間撹拌し、反応液を約１．５時間かけて昇温させて環境温度とした。反応液を室温で終夜撹拌した。酸性混合物を温度を＜１０℃に維持しながら撹拌した６Ｎ水酸化ナトリウム（５００ｍＬ）／氷に投入し、約１０分間撹拌した。白色固体を回収し、温水で洗浄して、６−クロロ−２−メチルピリミジン−４−オール４０．２ｇ（９１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ：１２．８５（ｂｒｓ、１Ｈ）、６．３４（ｓ、１Ｈ）、２．３０（ｓ、３Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ｄ）Ｒｔ＝０．７４分；ＭＳ  ｍ／ｚ：１４５．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６２】
製造番号２：６−ヒドロキシ−２−メチルピリミジン−４−カルボン酸メチル
２リットルのオートクレーブリアクターに６−クロロ−２−メチルピリミジン−４−オール（１０．０ｇ、６９ｍｍｏｌ、製造番号１）、ＤＣＭとの［１，１，−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（ｆｅｒｒｏｃｉｎｅ）］ジクロロパラジウム（ＩＩ）錯体（２．８３ｇ、３．４５ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（１８ｍＬ、１０３．５ｍｍｏｌ、Ｓｐｅｃｔｒｏｃｈｅｍ）およびＭｅＯＨ（２５０ｍＬ）を入れた。反応混合物を、約０．４８ＭＰａ（７０ｐｓｉ）で約１２時間にわたり一酸化炭素ガスの存在下に加熱して約８５℃とした。反応混合物を冷却して室温とし、セライト（登録商標）層で濾過し、ＭｅＯＨで洗浄した（２００ｍＬで２回）。合わせた濾液を濃縮し、得られた固体をジエチルエーテル（１００ｍＬ）で洗浄し、真空乾燥して、６−ヒドロキシ−２−メチルピリミジン−４−カルボン酸メチル１２．２ｇ（５２．６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ：１２．８３（ｂｒｓ、１Ｈ）、６．７２（ｓ、１Ｈ）、３．８２（ｓ、３Ｈ）、２．３３（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ１６９．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６３】
製造番号３：６−ブロモ−２−メチルピリミジン−４−カルボン酸メチル
６−ヒドロキシ−２−メチルピリミジン−４−カルボン酸メチル（５．０ｇ、２９．７ｍｍｏｌ、製造番号２）のＤＭＦ（１００ｍＬ）中溶液を約９０℃で撹拌しながら、それにＰＯＢｒ３（６．６５ｇ、２３．２ｍｍｏｌ、Ｓｐｅｃｔｒｏｃｈｅｍ）を加えた。その反応混合物を同じ温度でさらに約１０分間加熱し、氷水（５００ｍＬ）に投入した。溶液を１０％炭酸ナトリウム水溶液（ｐＨ７）で中和した。この溶液をＥｔＯＡｃで抽出した（２００ｍＬで３回）。合わせた有機層を水（１００ｍＬで２回）およびブライン溶液（１５０ｍＬで２回）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。粗取得物を溶離液として１５％から２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。必要な化合物を含む関連する分画を合わせ、減圧下に溶媒留去して乾固させて、６−ブロモ−２−メチルピリミジン−４−カルボン酸メチル５．２ｇ（７５．７％）をオフホワイト固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ：８．０２（ｓ、１Ｈ）、４．０３（ｓ、３Ｈ）、２．８３（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ：２３１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６４】
製造番号４：（６−ブロモ−２−メチルピリミジン−４−イル）メタノール
６−ブロモ−２−メチルピリミジン−４−カルボン酸メチル（５．４ｇ、２３．３ｍｍｏｌ、製造番号３）のＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中懸濁液を冷却し、それにＮａＢＨ４（１．１１ｇ、２９．１３ｍｍｏｌ、Ｓｐｅｃｔｒｏｃｈｅｍ）を約４５分の期間をかけて約−１０℃で少量ずつ加え、さらに約３０分間同じ温度で撹拌した。飽和塩化アンモニウム溶液（１５０ｍＬ）で反応停止し、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した（２００ｍＬで２回）。合わせた有機抽出液を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮して、（６−ブロモ−２−メチルピリミジン−４−イル）メタノール４．１０ｇ（８７．２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ：７．５６（ｓ、１Ｈ）、５．７２（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．５１（ｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．５７（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ：２０５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６５】
製造番号５：４−ブロモ−６−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−２−メチルピリミジン
（６−ブロモ−２−メチルピリミジン−４−イル）メタノール（４．１０ｇ、２０．２ｍｍｏｌ、製造番号４）のＤＭＦ（４０ｍＬ）中溶液を氷冷し、それにイミダゾール（５．５０ｇ、８０．８ｍｍｏｌ、Ｓｐｅｃｔｒｏｃｈｅｍ）およびＴＢＤＭＳ−Ｃｌ（６．１０ｇ、４０．４ｍｍｏｌ、Ｓｐｅｃｔｒｏｃｈｅｍ）を加えた。得られた反応混合物を昇温させて室温とし、約５時間撹拌した。混合物を氷冷水（２００ｍＬ）で希釈し、生成物をジエチルエーテル（２００ｍＬで３回）で抽出し、水（１００ｍＬで１回）およびブライン溶液（１５０ｍＬで１回）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。得られた粗取得物を溶離液として１０％から２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。標的化合物を含む関連する分画を合わせ、減圧下に溶媒留去して乾固させて、４−ブロモ−６−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−２−メチルピリミジン５．９ｇ（９３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：７．５４（ｓ、１Ｈ）、４．７２（ｓ、２Ｈ）、２．６７（ｓ、３Ｈ）、０．９６（ｓ、９Ｈ）、０．１３（ｓ、６Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ：３１９．２（Ｍ＋Ｈ）ー。
【０１６６】
製造番号６：６−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−２−メチルピリミジン−４−カルボン酸メチル
１リットルのオートクレーブリアクターに４−ブロモ−６−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−２−メチルピリミジン（４．６ｇ、１４．５ｍｍｏｌ、製造番号５）、ＤＣＭとの［１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）錯体（０．６ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（３．８ｍＬ、２１．８ｍｍｏｌ、Ｓｐｅｃｔｒｏｃｈｅｍ）およびＭｅＯＨ（１００ｍＬ）を入れた。反応混合物を約０．４１ＭＰａ（６０ｐｓｉ）の一酸化炭素で加圧し、約８５℃で約１２時間撹拌した。混合物を冷却して室温とし、減圧下に濃縮した。得られた粗取得物を溶離液として１５％から２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるカラムクロマトグラフィーによって精製した。標的化合物を含む関連する分画を合わせ、減圧下に溶媒留去して乾固させて、６−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−２−メチルピリミジン−４−カルボン酸メチル３．１ｇ（７２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ：７．７１（ｓ、１Ｈ）、４．６８（ｓ、２Ｈ）、３．７９（ｓ、３Ｈ）、２．５４（ｓ、３Ｈ）、０．８１（ｓ、９Ｈ）、０．００８（ｓ、６Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ：２９７．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６７】
一般手順Ａ：置換されたベンジルアミン類によるエステルの求核置換によるアミドの製造
有機溶媒（ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ＴＨＦ、または１，４−ジオキサン、好ましくはＭｅＯＨなど）中のベンジルアミン（１から２当量、好ましくは１．１当量）の入ったフラスコに有機塩基（ＴＥＡまたはＤＩＥＡ、好ましくはＤＩＥＡなど）および適切なアルキルエステルを加える。反応混合物を約３から２４時間（好ましくは約１５時間）加熱還流する。反応混合物を冷却して室温とし、減圧下に溶媒留去して乾固させる。得られた残留物をＥｔＯＡｃに再溶解させ、１Ｎ  ＨＣｌ溶液、水およびブライン溶液の順で洗浄する。有機溶媒を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮して標的生成物を得る。
【０１６８】
一般手順Ａの説明
製造番号Ａ．１：６−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド
【０１６９】
【化１４】
2014513122.tif 000023
６−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−２−メチルピリミジン−４−カルボン酸メチル（４．７０ｇ、１５．８６ｍｍｏｌ、製造番号６）のＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中溶液を撹拌しながらそれに、ＤＩＥＡ（８．３ｍＬ、４７．５９ｍｍｏｌ、Ｓｐｅｃｔｒｏｃｈｅｍ）および４−フルオロ−３−メトキシベンジルアミン（３．８ｇ、２４．５８ｍｍｏｌ、ＷＯ２００８／０８３０５６）を加えた。反応混合物を加熱して約７０℃として約１５時間経過させた。溶媒を減圧下に除去し、粗取得物をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）と１Ｎ  ＨＣｌ溶液（３００ｍＬ）との間で分配した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（１５０ｍＬで１回）。合わせた有機層を１Ｎ  ＨＣｌ溶液（２００ｍＬで１回）、水（２００ｍＬで１回）およびブライン（２５０ｍＬで１回）の順で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒留去して乾固させた。得られた残留物を２５％から３５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離を行うシリカゲル（６０から１２０メッシュ）クロマトグラフィーによって精製した。標的化合物を含む関連する分画を合わせ、減圧下に溶媒留去して乾固させて、６−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド５．４ｇ（８１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：δ９．４３１−９．４００（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８８４（ｓ、１Ｈ）、７．１７３−７．１１２（ｍ、２Ｈ）、６．８９７−６．８６０（ｍ、１Ｈ）、４．７９４（ｓ、２Ｈ）、４．４６８−４．４５２（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．８１４（ｓ、３Ｈ）、２．６８（ｓ、３Ｈ）、０．９３４（ｓ、９Ｈ）、０．１１８（ｓ、６Ｈ）、ＭＳ  ｍ／ｚ：４２０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７０】
一般手順Ａを用いて合成される他の化合物を表Ａ．１およびＡ．２に記載している。
【０１７１】
一般手順Ｂ：オキシム類の形成
【０１７２】
【化１５】
2014513122.tif 000024
段階番号１：ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ誘導体（１当量）の脱水ＴＨＦ中溶液を冷却しながら、それにＴＢＡＦ（１．３当量）を約１０℃で滴下する。得られた混合物を昇温させて室温とし、約４５分間撹拌する。溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ溶液、水およびブラインの順で洗浄する。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に溶媒留去して乾固させる。得られた粗取得物をヘキサンで磨砕して、必要なアルコールを得る。
【０１７３】
段階番号２：アルコール（１当量）の有機溶媒（ＤＣＭまたはＣＨＣｌ３、好ましくはＤＣＭなど）中溶液を冷却しながら、それに約０℃でデス−マーチンペルヨージナン（１から２当量、好ましくは１．６当量）を約４５分間かけて少量ずつ加える。得られた懸濁液を昇温させて室温とし、さらに約２時間撹拌する。反応混合物を再度冷却して約０℃とし、チオ硫酸ナトリウム溶液で反応停止し、約３０分間高撹拌する。有機層を分離し、飽和チオ硫酸ナトリウム、水およびブラインの順で洗浄する。さらに、有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮してアルデヒド誘導体を得て、それを次の段階に用いる。
【０１７４】
段階番号３：ＥｔＯＨ水溶液中のアルデヒド（１当量）およびＮＨ２ＯＨ・ＨＣｌ（１から３当量、好ましくは１．６当量）溶液を撹拌しながらそれに、無機塩基（酢酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウムなど、好ましくは酢酸ナトリウム２当量）を加える。反応混合物を約９０℃で約１時間加熱還流する。混合物を減圧下に濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈する。有機層を水およびブラインの順で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮して必要な化合物を得る。
【０１７５】
一般手順Ｂの説明：オキシム類の形成（製造番号７、８＆９）
製造番号７：Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−６−（ヒドロキシメチル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド
【０１７６】
【化１６】
2014513122.tif 000025
６−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド（２．２ｇ、５．２５ｍｍｏｌ、製造番号Ａ．１）の脱水ＴＨＦ（１５ｍＬ）中溶液を冷却しながら、それにＴＢＡＦ（６．８ｍＬ、６．８ｍｍｏｌ、１．０Ｍ  ＴＨＦ中溶液）を約１０℃で滴下した。得られた混合物を昇温させて室温とし、約３０分間撹拌した。溶液をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ溶液（５０ｍＬで２回）、水（１００ｍＬ）およびブライン（７５ｍＬ）の順で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に溶媒留去して乾固させた。得られた粗取得物をヘキサン（１５ｍＬで３回）で磨砕して、Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−６−（ヒドロキシメチル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド１．１ｇ（６８．７５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：δ９．４１２−９．３８１（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．９２（ｓ、１Ｈ）、７．１７−７．１１（ｍ、２Ｈ）、６．８９−６．８６（ｍ、１Ｈ）、５．７４−５．７３（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．６００−４．５８５（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．４８１−４．４６５（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．８１（ｓ、３Ｈ）、２．６８（ｓ、３Ｈ）、ＭＳ  ｍ／ｚ：３０６．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７７】
製造番号８：Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−６−ホルミル−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド
【０１７８】
【化１７】
2014513122.tif 000026
Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−６−（ヒドロキシメチル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド（７．２３ｇ、２３．７１ｍｍｏｌ、製造番号７）のＤＣＭ（１５０ｍＬ）中溶液を冷却しながら、それに約４５分間かけて約０℃でデス−マーチンペルヨージナン（１６．１０ｇ、３７．９３ｍｍｏｌ、Ｓｐｅｃｔｒｏｃｈｅｍ）を少量ずつ加えた。得られた懸濁液を昇温させて室温とし、さらに約２時間撹拌した。反応混合物を再冷却して約０℃とし、チオ硫酸ナトリウム溶液（１５０ｍＬ）で反応停止し、約３０分間高撹拌した。有機層を分離し、飽和重炭酸ナトリウム（１００ｍＬで１回）、水（１５０ｍＬで１回）およびブライン（１５０ｍＬで１回）の順で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮してＮ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−６−ホルミル−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド６．７５ｇ（粗９４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：δ９．９９（ｓ、１Ｈ）、９．５８６−９．５５６（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．０９（ｓ、１Ｈ）、７．１８−７．１１（ｍ、２Ｈ）、６．９０−６．８７（ｍ、１Ｈ）、４．４９５−４．４７９（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．８１（ｓ、３Ｈ）、２．８４（ｓ、３Ｈ）、ＭＳ  ｍ／ｚ：３０４．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７９】
製造番号９：Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−６−（（ヒドロキシイミノ）メチル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド
【０１８０】
【化１８】
2014513122.tif 000027
Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−６−ホルミル−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド（６．７５ｇ、２２．２８ｍｍｏｌ、製造番号８）およびＮＨ２ＯＨ．ＨＣｌ（３．０９ｇ、４４．５６ｍｍｏｌ、Ｓｉｓｃｏ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｌａｂｓ）のＥｔＯＨ水溶液（７５％、１００ｍＬ）中溶液を撹拌しながらそれに、酢酸ナトリウム（５．４８ｇ、６６．８４ｍｍｏｌ、Ｓｐｅｃｔｒｏｃｈｅｍ）を加えた。反応混合物を約１００℃で約１時間加熱還流した。次に、反応混合物を冷却して室温とし、氷冷水（１４０ｍＬ）に投入した。得られた固体を濾過し、ヘキサン（１００ｍＬ）で洗浄し、真空乾燥して、Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−６−（（ヒドロキシイミノ）メチル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド５．６０ｇ（８０％）を明黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：δ１２．４０（ｓ、１Ｈ）、９．４６３−９．４３２（ｔ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．１０（ｓ、１Ｈ）、８．０８（ｓ、１Ｈ）、７．１７−７．１１（ｍ、１Ｈ）、６．８９−６．８６（ｍ、１Ｈ）、４．４７７−４．４６１（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．８１（ｓ、３Ｈ）、２．７２（ｓ、３Ｈ）、ＭＳ  ｍ／ｚ：３１８．８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８１】
一般手順Ｂを用いて合成される他の化合物を表Ｂ．１に記載している。
【０１８２】
一般手順Ｃ：アミド形成
有機溶媒（ＤＭＦ、ＤＭＡまたはＣＨ２Ｃｌ２など）中の酸誘導体（１．０当量）の入ったフラスコにＨＡＴＵ（１．２当量）およびＴＥＡ、ＤＩＥＡもしくはＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン、好ましくはＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（１．２当量）などの有機塩基を加える。約２５℃で約１０分間撹拌後、適切なアミン（１．２当量）を加え、反応液をさらに８から１２時間、好ましくは１２時間撹拌する。反応液を１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液で塩基性とし、ＥｔＯＡｃ、ＣＨ２Ｃｌ２またはエーテルなどの有機溶媒で３回抽出する。有機溶液をＮａ２ＳＯ４またはＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して標的化合物を得る。適宜に、適切な溶媒または複数溶媒からの結晶化もしくは磨砕によって、または分取ＨＰＬＣもしくはフラッシュクロマトグラフィーによって、標的化合物を精製することができる。
【０１８３】
一般手順Ｃの説明
製造：４−ブロモ−Ｎ−（４−メトキシベンジル）ピコリンアミド
【０１８４】
【化１９】
2014513122.tif 000028
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の４−ブロモピコリン酸（１．０ｇ）の入ったフラスコに、ＨＡＴＵ（２．３ｇ）およびＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（１．０ｍＬ）を加えた。混合物を約２５℃で約１０分間撹拌し、次に（４−メトキシフェニル）メタンアミン（０．６８ｇ）を加えた。反応液を約２５℃でさらに約１２時間撹拌した。１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液で反応液をｐＨ１０の塩基性とし、ＥｔＯＡｃで３回洗浄した。有機溶液をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、透明油状物として４−ブロモ−Ｎ−（４−メトキシベンジル）ピコリンアミド（１．２ｇ、７５％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ｆ）。Ｒｔ＝１．７３分；ＭＳ  ｍ／ｚ３２２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８５】
一般手順Ｄ：アルデヒド生成
有機溶媒（ＤＭＦまたは１，４−ジオキサンなど）中の４−ブロモ−Ｎ−（４−メトキシベンジル）ピコリンアミド（１当量）の入ったフラスコに、（Ｅ）−４，４，５，５−テトラメチル−２−スチリル−１，３，２−ジオキサボロラン（１．２当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）−クロロホルム付加物（０．０５当量）および炭酸セシウム水溶液（４．０当量）を加える。混合物を約９５℃で約８から１２時間撹拌する。反応液を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ、ＤＣＭ、ＣＨ２Ｃｌ２またはエーテルなどの適切な有機溶媒で３回洗浄する。有機溶液をセライト（登録商標）で濾過し、減圧下に濃縮して標的化合物を得る。あるいは、生成物を、結晶化または適切な溶媒もしくは複数溶媒からの磨砕によって、または分取ＨＰＬＣまたはフラッシュクロマトグラフィーによって精製することができる。次に、上記の生成物を適切な溶媒（１，４−ジオキサン、ＤＭＦ、１，４−ジオキサン／Ｈ２ＯまたはＤＭＦ／Ｈ２Ｏなど）に再度溶解させ、過ヨウ素酸ナトリウム（４．０当量）で処理する。室温で約３０分間撹拌した後、四酸化オスミウム（０．０４当量の０．１Ｍ  ｔ−ブタノール中溶液）を反応液に加え、次にさらに約３から６時間にわたり約２５℃で撹拌する。層を分離し、有機溶液をＮａ２ＳＯ４またはＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮する。結晶化または適切な溶媒もしくは複数溶媒からの磨砕によって、または分取ＨＰＬＣもしくはフラッシュクロマトグラフィーによって生成物を精製することができる。
【０１８６】
一般手順Ｄの説明
４−ホルミル−Ｎ−（４−メトキシベンジル）ピコリンアミドの製造
【０１８７】
【化２０】
2014513122.tif 000029
１，４−ジオキサン（１．１ｍＬ）中の４−ブロモ−Ｎ−（４−メトキシベンジル）ピコリンアミド（０．３ｇ）の入ったフラスコに、（Ｅ）−４，４，５，５−テトラメチル−２−スチリル−１，３，２−ジオキサボロラン（０．２２ｇ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）−クロロホルム付加物（０．０４ｇ）および２Ｍ炭酸セシウム水溶液（１．９ｍＬ）を加えた。混合物を約９５℃で約１２時間撹拌した。反応液を水で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で３回洗浄した。有機溶液をセライト（登録商標）で濾過し、減圧下に濃縮して、（Ｅ）−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−４−スチリルピコリンアミドを深黄色油状物として得た（０．２５ｇ、８０％）。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ｆ）Ｒｔ＝２．０３分；ＭＳｍ／ｚ３４５（Ｍ＋Ｈ）＋。この中間体を１，４−ジオキサン４．３ｍＬに溶かし、水０．８７ｍＬおよび過ヨウ素酸ナトリウム（０．７５ｇ）で処理した。室温で約３０分間撹拌後、四酸化オスミウム（０．１Ｍ  ｔ−ブタノール中溶液０．３０ｍＬ）を反応液に加え、それを室温でさらに約４時間撹拌した。層を分離し、有機溶液をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって単離して、４−ホルミル−Ｎ−（４−メトキシベンジル）ピコリンアミドを得た（０．２５ｇ、８０％）。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法−ｆ）Ｒｔ＝１．０１分；ＭＳ  ｍ／ｚ２７１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８８】
製造番号１０：４−（（ヒドロキシイミノ）メチル）−Ｎ−（４−メトキシベンジル）ピコリンアミド
【０１８９】
【化２１】
2014513122.tif 000030
（Ｅ）−４−ホルミル−Ｎ−（４−メトキシベンジル）ピコリンアミド（０．１０ｇ）をＥｔＯＨ（１．０ｍＬ）に溶かし、ヒドロキシルアミン塩酸塩（０．０２４ｇ）の存在下に約１時間加熱還流した。反応を冷却し、（Ｅ）−４−（（ヒドロキシイミノ）メチル）−Ｎ−（４−メトキシベンジル）ピコリンアミドを減圧濾過によって白色固体として単離し、それ以上精製せずに用いた。
【０１９０】
一般手順Ｅ：ウィティッヒオレフィン化
ヨウ化メチルトリフェニルホスホニウムまたはメチルトリフェニルホスホニウムブロミド（２．０当量）のＴＨＦ（約２０ｍＬ）中懸濁液を約０℃で窒素雰囲気下に撹拌したものを、塩基（ＫＯＢｔ、ＢｕＬｉ、ＮａＨまたはＤＢＵ、好ましくはＫＯＢｔなど、約２．０から２．５当量）で塩基性とし、室温で約１時間撹拌する。この反応混合物に、ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の適切なアルデヒド／ケトン（約１．０当量）をゆっくり加える。得られた反応混合物を室温でさらに約３時間撹拌し、水で反応停止し、生成物をジエチルエーテルで抽出する。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に溶媒留去して乾固させる。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、必要なオレフィンを得る。
【０１９１】
一般手順Ｅの説明
製造番号Ｅ．１：ｔｅｒｔ−ブチルジメチル（２−（４−ビニルフェノキシ）エトキシ）シラン
【０１９２】
【化２２】
2014513122.tif 000031
ヨウ化メチルトリフェニルホスホニウム（２．８８ｇ、７．１３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中懸濁液を冷却し、それにＫＯＢｔ（０．８８ｇ、７．８４ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。反応混合物を昇温させて室温とし、約１時間撹拌した。４−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エトキシ）ベンズアルデヒド（１．０ｇ、３．５６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中溶液を上記反応混合物にゆっくり加え、さらに約３時間撹拌した。水で反応停止し、ジエチルエーテルで抽出した（７５ｍＬで３回）。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し（７５ｍＬで１回）、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。得られた残留物を溶離液として１０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。標的化合物を含む関連する分画を合わせ、減圧下に溶媒留去して乾固させて、ｔｅｒｔ−ブチルジメチル（２−（４−ビニルフェノキシ）エトキシ）シラン０．６５ｇ、（６５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．３５０−７．３４２（ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、２Ｈ）、６．８８２−６．８７５（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、２Ｈ）、６．８５７−６．６９２（ｍ、１Ｈ）、５．６２５−５．５８１（ｄ、Ｊ＝１７．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．１３２−５．１０４（ｄ、Ｊ＝１１．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．０５２−３．９５４（ｍ、４Ｈ）、０．９０９（ｓ、９Ｈ）、０．１（ｓ、６Ｈ）、ＭＳ  ｍ／ｚ：２７９．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９３】
一般手順Ｅを用いて合成される他の化合物を表Ｅ．１に記載している。
【０１９４】
一般手順Ｆ：ハロゲン類からのオレフィンの合成
方法１
有機溶媒（ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、またはトルエン、好ましくはＴＨＦなど）に溶かした適切なアリールハライド（１当量）に、トリブチルビニルスズ（２．２当量）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．１４当量）およびトリフェニルホスフィン（０．３当量）を加える。混合物を窒素に加え、約８０から１００℃で（好ましくは約８０℃で）約４時間から１２時間（好ましくは約６時間）加熱する。反応混合物を冷却して室温とし、濾過し、ＴＨＦで洗浄する。濾液を減圧下に溶媒留去して乾固させ、粗残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して標的オレフィンを得る。
【０１９５】
一般手順Ｆ：方法１の説明
製造番号Ｆ．１：４−ビニル−１Ｈ−ピラゾール
【０１９６】
【化２３】
2014513122.tif 000032
４−ヨードピラゾール（０．８ｇ、４．１４ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）の脱水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液を撹拌しながらそれに、トリブチルビニルスズ（２．２ｍＬ、９．１２ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．１４ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（０．３３ｇ、１．２４ｍｏｌ、Ｓｐｅｃｔｒｏｃｈｅｍ）を加えた。混合物を窒素で約１５分間脱気し、約６時間加熱還流した。反応混合物を冷却して室温とし、濾過し、ＴＨＦ（１０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下に溶媒留去して乾固させ、得られた粗取得物を、溶離液として２０％から２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるカラムクロマトグラフィーによって精製した。標的化合物を含む関連する分画を合わせ、減圧下に溶媒留去して乾固させて、４−ビニル−１Ｈ−ピラゾール０．１８ｇ（４６％）をオフホワイト固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．６４３（ｓ、２Ｈ）、６．６２０−６．５４９（ｍ、１Ｈ）、５．５３０−５．４８６（ｄ、Ｊ＝１７．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．１２６−５．０９９（ｄ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ、１Ｈ）、ＭＳ  ｍ／ｚ：９５．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９７】
方法ＩＩ
１００ｍＬ封管に、適切なアリールハライド（１当量）の有機溶媒（ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、トルエン、ＭｅＯＨ、イソプロパノール、またはプロパノール、好ましくはイソプロパノールまたはプロパノールなど）中溶液、ビニルトリフルオロホウ酸カリウム（２から２．５当量、好ましくは２．２当量、Ａｌｄｒｉｃｈ）、ＤＣＭとの［１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）錯体（０．１から０．５当量、好ましくは０．１当量、Ａｌｄｒｉｃｈ）およびＴＥＡ（２から２．５当量、好ましくは２．０当量）を入れる。混合物を窒素で脱気し、約８０から１００℃（好ましくは約８０℃で）で約４時間から１２時間（好ましくは約１２時間）加熱する。反応混合物を減圧下に溶媒留去して乾固させ、粗残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望のオレフィンを得る。
【０１９８】
一般手順Ｆ：方法ＩＩの説明
製造番号Ｆ．２  （６−ビニルピリジン−３−イル）メタノール
【０１９９】
【化２４】
2014513122.tif 000033
１００ｍＬ密閉管にイソプロパノール（１０ｍＬ）に溶かした（６−クロロピリジン−３−イル）メタノールの溶液（０．５ｇ、３．４ｍｍｏｌ、Ｏｒｇ．  Ｌｅｔｔ．  ２００５，  ｐ２９６５−２９６７）、カリウムビニルトリフルオロボラ―ト（１ｇ、７．６３ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）、ＤＣＭとの［１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）錯体（０．２７７ｇ、０．３４ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）およびＴＥＡ（０．９２ｍＬ、６．８ｍｍｏｌ）を入れた。混合物を窒素で脱気し、約８０℃で約１２時間加熱した。反応混合物を冷却して室温とし、濾過し、イソプロパノール（１０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下に溶媒留去して乾固させ、得られた粗取得物を、溶離液として３０％から４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。標的化合物を含む関連する分画を合わせ、減圧下に溶媒留去して乾固させて、（６−ビニルピリジン−３−イル）メタノール０．２５ｇ（５３％）を暗褐色液体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：δ８．４７９（ｓ、１Ｈ）、７．７０４−７．６８８（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４７１−７．４５６（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．８２７−６．８０６（ｍ、１Ｈ）、６．２１２−６．１７７（ｄ、Ｊ＝１４Ｈｚ、１Ｈ）、５．４３９−５．４１７（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．３００（ｍ、１Ｈ）、４．５２４（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、２Ｈ）、ＭＳ  ｍ／ｚ：１３６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２００】
一般手順Ｆを用いて合成される他の化合物を表Ｆ．１に記載している。
【０２０１】
製造番号１１：４−メチルベンゼンスルホン酸（（２Ｓ，５Ｓ）−５−ビニル−１，４−ジオキサン−２−イル）メチルおよび４−メチルベンゼンスルホン酸（（２Ｒ，５Ｒ）−５−ビニル−１，４−ジオキサン−２−イル）メチル
【０２０２】
【化２５】
2014513122.tif 000034
ＷＯ２００９０１６４９８Ａ１に記載の方法に従うことで、トランス−２，５−ビス（ヨードメチル）−１，４−ジオキサン（４１）を合成し、高温でＤＭＦ中酢酸カリウムで処理して（段階ａ）、化合物４２を得る。段階ｂに記載の条件などの条件を用いるか、当業者に公知の方法（例えば、図式Ｉで上記で参照したＬａｒｏｃｋ，  Ｒ．Ｃ．  Ｇｒｅｅｎｅ，  Ｔ．Ｗ．  ａｎｄ  Ｗｕｔｓ，  Ｐ．Ｇ．Ｍ．からの書籍）によってエステル加水分解することで、化合物４３を得る。段階ｃで、段階ｃに記載の条件などの条件を用いることで、トシルクロライドを用いるモノトシル化によって化合物４４を得る。段階ｄに記載の条件などの条件を用いるか、または当業者に公知の方法（例えば、Ａｌａｎ  Ｈ．Ｈａｉｎｅｓ  ″Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｏｘｉｄａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ″，  １９８８，  Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ）による化合物４４のスウェルン酸化によって化合物４５を得る。段階ｅに記載の条件を用いるヨウ化メチルトリフェニルホスホニウムを使用する４５のウィティッヒオレフィン化によって化合物４６を得て、それをさらに、キラル分取ＨＰＬＣを用いてエナンチオマー的に分離して、４７および４８を得る。
【０２０３】
段階ａ：トランス−２，５−ビス（アセトキシメチル）−１，４−ジオキサン
トランス（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ビス（ヨードメチル）−１，４−ジオキサン（５０ｇ、１３５．８ｍｍｏｌ、ＷＯ２００９０１６４９８Ａ１）および酢酸カリウム（７９．８ｇ、８１４．８ｍｍｏｌ、Ａｖｒａ）のＤＭＦ（５００ｍＬ）中懸濁液を８０℃で１６時間撹拌した。次に、反応混合物を冷却して室温とし、氷冷水（１５００ｍＬ）に投入した。得られた固体を濾過し、真空乾燥して、トランス−２，５−ビス−（アセトキシメチル）−１，４−ジオキサン１４．５ｇ（４５％）をオフホワイト固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ４．０７（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、４Ｈ）、３．８８−３．７５（ｍ、４Ｈ）、３．５０−３．４５（ｍ、１Ｈ）、２．０９（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ：２３３．１（ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０４】
段階ｂ：トランス−２，５−ビス−（ヒドロキシメチル）−１，４−ジオキサン
トランス−２，５−ビス−（アセトキシメチル）−１，４−ジオキサン（１４．５ｇ、２２０ｍｍｏｌ、製造番号１１：段階ａ）のＭｅＯＨ（４０ｍＬ）中懸濁液を撹拌しながら、それに４Ｎジオキサン・ＨＣｌ（２０ｍＬ、２２０ｍｍｏｌ）を加え、１時間加熱還流した。次に、反応混合物を冷却して室温とし、減圧下に溶媒留去した。得られた油状残留物を１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで磨砕して（５０ｍＬで３回）、トランス−２，５−ビス−（ヒドロキシメチル）−１，４−ジオキサン９．０ｇ（９７％）を褐色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ３．８５−３．８２（ｍ、２Ｈ）、３．６７−３．５２（ｍ、１０Ｈ）、２．０５（ｂｓ、１Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ１４９．１（ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０５】
段階ｃ：ラセミ体４−メチルベンゼンスルホン酸（（２Ｓ＊，５Ｓ＊）−５−（ヒドロキシメチル）−１，４−ジオキサン−２−イル）メチル
トランス−２，５−ビス−（ヒドロキシメチル）−１，４−ジオキサン（１５ｇ、１０１．３ｍｍｏｌ、製造番号１１：段階ｂ）のＤＣＭ（６０ｍＬ）中溶液を撹拌しながらそれに０℃で、ＴＥＡ（２８．１ｍＬ、１０１．３ｍｍｏｌ、Ｓｐｅｃｔｒｏｃｈｅｍ）を加え、次に４−メチルベンゼン−１−スルホニルクロライド（１９．２ｇ、１０１．３ｍｍｏｌ、Ｓｐｅｃｔｒｏｃｈｅｍ）を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を３Ｎ塩酸（１５０ｍＬ）で反応停止し、得られた固体を濾過した。濾液の有機相を分離し、水層をＤＣＭ（５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を３Ｎ塩酸で洗浄し（１００ｍＬで２回）、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮して、ラセミ体４−メチルベンゼンスルホン酸（（２Ｓ＊，５Ｓ＊）−５−（ヒドロキシメチル）−１，４−ジオキサン−２−イル）メチル１４ｇ（４５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．７９（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．３６（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．０１−３．９３（ｍ、２Ｈ）、３．８４−３．７０（ｍ、３Ｈ）、３．６２−３．３９（ｍ、５Ｈ）、２．４５（ｓ、３Ｈ）、２．１７（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ：３０３．２（ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０６】
段階ｄ：４−メチルベンゼンスルホン酸ラセミ体（（２Ｓ＊，５Ｒ＊）−５−ホルミル−１，４−ジオキサン−２−イル）メチル
オキサリルクロライド（１４．２ｍＬ、１６５．５ｍｍｏｌ、Ｓｐｅｃｔｒｏｃｈｅｍ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）中溶液を冷却して−７８℃とし、ＤＭＳＯ（２１．１ｍＬ、２９８ｍｍｏｌ、Ｓｐｅｃｔｒｏｃｈｅｍ）を滴下した。反応混合物を同じ温度で２０分間撹拌し、４−メチルベンゼンスルホン酸ラセミ体（（２Ｓ＊，５Ｓ＊）−５−（ヒドロキシメチル）−１，４−ジオキサン−２−イル）メチル（２０ｇ、６６．２ｍｍｏｌ、製造番号１１：段階ｃ）のＤＣＭ（６０ｍＬ）中溶液をゆっくり加えた。反応混合物を同じ温度でさらに１時間撹拌し、ＴＥＡ（２６．７ｍＬ、３６４．２ｍｍｏｌ）で反応停止した。反応混合物を昇温させて室温とし、ＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ（１５０ｍＬで２回）、飽和重炭酸ナトリウム（１００ｍＬで２回）およびブライン（１００ｍＬで２回）の順で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に溶媒留去して乾固させて、ラセミ体４−メチルベンゼンスルホン酸（（２Ｓ＊，５Ｒ＊）−５−ホルミル−１，４−ジオキサン−２−イル）メチル２０ｇ（粗、１００％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ９．５５（ｓ、１Ｈ）、７．８０（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．３７（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、４．０１−３．９２（ｍ、５Ｈ）、３．７６（ｍ、１Ｈ）、３．５３−３．４２（ｍ、２Ｈ）、２．４５（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ：３０１．３（ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０７】
段階ｅ：ラセミ体４−メチルベンゼンスルホン酸（（２Ｓ＊，５Ｓ＊）−５−ビニル−１，４−ジオキサン−２−イル）メチル
ヨウ化メチルトリフェニルホスホニウム（５３．８６ｇ、１３３．３ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中懸濁液にカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１８．６８ｇ、１６６ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を０℃で加え、同じ温度で３０分間撹拌した。ラセミ体４−メチルベンゼンスルホン酸（（２Ｓ＊，５Ｒ＊）−５−ホルミル−１，４−ジオキサン−２−イル）メチル（２５ｇ、８３ｍｍｏｌ、製造番号１１：段階ｄ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中溶液を上記の冷反応混合物にゆっくり加えた。添加完了後、反応混合物を昇温させて室温とし、さらに２時間撹拌し、水（１００ｍＬ）で反応停止した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（１５０ｍＬで２回）。合わせた有機抽出液をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。得られた粗取得物を、１５％から２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離を行うシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製した。必要な化合物を含む関連する分画を合わせ、減圧下に溶媒留去して乾固させて、ラセミ体４−メチルベンゼンスルホン酸（（２Ｓ＊，５Ｓ＊）−５−ビニル−１，４−ジオキサン−２−イル）メチル９ｇ（４５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．８０（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．３６（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、５．７２−５．６３（ｍ、１Ｈ）、５．３４−５．２０（ｍ、２Ｈ）、４．０３−３．９４（ｍ、３Ｈ）、３．８４−３．７１（ｍ、３Ｈ）、３．４６−３．２８（ｍ、２Ｈ）、２．４５（ｓ、３Ｈ）；ＭＳｍ／ｚ：２９９．２（ｍ＋Ｈ）＋。ラセミ体４−メチルベンゼンスルホン酸（（２Ｓ＊，５Ｓ＊）−５−ビニル−１，４−ジオキサン−２−イル）メチルをさらに、キラル分取ＨＰＬＣ（表２、方法ｃ−１２）を用いてエナンチオマー的に分離して、４−メチルベンゼンスルホン酸（（２Ｓ，５Ｓ）−５−ビニル−１，４−ジオキサン−２−イル）メチル４．２ｇ１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．８０（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．３６（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、５．７２−５．６３（ｍ、１Ｈ）、５．３４−５．２０（ｍ、２Ｈ）、４．０３−３．９４（ｍ、３Ｈ）、３．８４−３．７１（ｍ、３Ｈ）、３．４６−３．２８（ｍ、２Ｈ）、２．４５（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｚ２９９．２（ｍ＋Ｈ）＋および４−メチルベンゼンスルホン酸（（２Ｒ，５Ｒ）−５−ビニル−１，４−ジオキサン−２−イル）メチル４ｇ１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．８０（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．３６（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、５．７２−５．６３（ｍ、１Ｈ）、５．３４−５．２０（ｍ、２Ｈ）、４．０３−３．９４（ｍ、３Ｈ）、３．８４−３．７１（ｍ、３Ｈ）、３．４６−３．２８（ｍ、２Ｈ）、２．４５（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ：２９９．２（ｍ＋Ｈ）＋を得た。
【０２０８】
一般手順Ｇ：イソオキサゾリン生成
【０２０９】
【化２６】
2014513122.tif 000035
方法１：１から５当量のアルドキシム（好ましくは１当量）およびアルケン（１当量）を有機溶媒（ＤＣＭ、クロロホルム、ＴＨＦまたは１，４−ジオキサン、好ましくはＤＣＭなど）に取り、次亜塩素酸ナトリウム溶液で処理する。反応混合物を室温で約１から２時間（好ましくは約２時間）撹拌し、水で反応停止する。生成物をＤＣＭで抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮する。得られた残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製してイソオキサゾリン誘導体を得る。
【０２１０】
方法２：１から５当量のアルドキシム（好ましくは約１当量）およびアルケン（１．６当量）を氷浴で冷却した有機溶媒（ＤＣＭ、クロロホルム、ＴＨＦまたは１，４−ジオキサン、好ましくはクロロホルムなど）に取り、それにヨードベンゼンジアセテート（１から５当量、好ましくは１．６当量）を加える。反応混合物を室温で約１から２時間（好ましくは約１時間）撹拌し、水で反応停止する。生成物をＤＣＭで抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮する。得られた残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製して、イソオキサゾリン誘導体を得る。
【０２１１】
一般手順Ｇ、方法１（Ｇ−１）の説明
実施例番号Ｇ．１：Ｎ−（４−メトキシベンジル）−２−メチル−６−（５−フェニル−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド
【０２１２】
【化２７】
2014513122.tif 000036
６−（（ヒドロキシイミノ）メチル）−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド（０．１５ｇ、０．５０ｍｍｏｌ、製造番号Ｂ．１．１）およびスチレン（０．０５７ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中懸濁液を撹拌しながら、それに４％次亜塩素酸ナトリウム溶液（１．５ｍＬ、ＳＤ  Ｆｉｎｅ  Ｃｈｅｍ．）を室温で約１０分間滴下し、さらに約２時間撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、生成物をＤＣＭで抽出した（２５ｍＬで３回）。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に溶媒留去して乾固させた。得られた混合物を、２０％から３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離を行うシリカゲル（６０−１２０メッシュ）クロマトグラフィーによって精製した。標的化合物を含む関連する分画を合わせ、減圧下に溶媒留去して乾固させて、Ｎ−（４−メトキシベンジル）−２−メチル−６−（５−フェニル−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド０．０７ｇ（３４％）を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法−ｂ）Ｒｔ＝１．９３分；ＭＳ  ｍ／ｚ：４０３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１３】
一般手順Ｇ、方法２（Ｇ−２）の説明
製造番号Ｇ．２：４−（３−（６−（４−メトキシベンジルカルバモイル）−２−メチルピリミジン−４−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０２１４】
【化２８】
2014513122.tif 000037
（６−（（ヒドロキシイミノ）メチル）−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド（０．２ｇ、０．６６ｍｍｏｌ、製造番号Ｂ．１．１）および４−ビニルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１６８ｇ、０．７９９ｍｍｏｌ、製造番号Ｅ．１．２）のクロロホルム（２０ｍＬ）中溶液を冷却しながら、それにヨードベンゼンジアセテート（０．３４３ｇ、１．０６ｍｍｏｌ）を１回で加えた。混合物を昇温させて室温とし、さらに約１時間撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）で反応停止し、生成物をクロロホルムで抽出した（２０ｍＬで２回）。有機層を水で洗浄し（１５ｍＬで２回）、硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒留去して乾固させた。得られた残留物を５０％ｎ−ヘキサンおよびＥｔＯＡｃで溶離を行うシリカゲル（６０−１２０メッシュ）を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製した。必要な化合物を含む関連する分画を合わせ、減圧下に溶媒留去して乾固させて、４−（３−（６−（４−メトキシベンジルカルバモイル）−２−メチルピリミジン−４−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル０．１ｇ（２９％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：５１０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１５】
一般手順Ｇを用いて合成される他の化合物を表Ｇ．１およびＧ．２に記載している。
【０２１６】
実施例番号Ｇ．３：Ｎ−（３，４−ジフルオロベンジル）−２−メチル−６−（５−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド
【０２１７】
【化２９】
2014513122.tif 000038
Ｎ−（３，４−ジフルオロベンジル）−６−（（ヒドロキシイミノ）メチル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド（１３．６０ｇ、４４．４ｍｍｏｌ、製造番号Ａ．１．２）および１−メチル−５−ビニルピリジン−２（１Ｈ）−オン（６ｇ、４４．４ｍｍｏｌ、製造番号Ｆ．１．１３）のＤＣＭ（１５０ｍＬ）中溶液に９％次亜塩素酸ナトリウム水溶液（８０ｍＬ、１２９６ｍｍｏｌ、Ａｖｒａ  ｌａｂｓ）を１０から１５℃で約３０分間滴下した。反応混合物をさらに１５から３０分間撹拌し、反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、生成物をＤＣＭで抽出した（１００ｍＬで２回）。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒留去して乾固させた。得られた粗取得物を２％メタノール／ＤＣＭで溶離を行うことでシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。生成物を含む関連する分画を合わせ、減圧下に溶媒留去して、Ｎ−（３，４−ジフルオロベンジル）−２−メチル−６−（５−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド３ｇ（１５．３８％）を淡黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：δ９．６０６−９．５７４（ｍ、１Ｈ）、８．１７９（ｓ、１Ｈ）、７．８７２−７．８６６（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２７−７．４９７（ｄｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ），７．４２１−７．３５３（ｍ、２Ｈ）、７．２０５−７．１７３（ｍ、１Ｈ）、６．４３６−６．４１２（ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．６８８−５．６３７（ｍ、１Ｈ）、４．５０４−４．４８８（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．８３６−３．７６４（ｍ、１Ｈ）、３．４６３−３．４４０（ｍ、１Ｈ）、３．４２５（ｓ、３Ｈ）、２．７６７（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ：４４０．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１８】
Ｎ−（３，４−ジフルオロベンジル）−２−メチル−６−（５−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）ピリミジン−４−カルボキサミドのキラル分離による（Ｓ）−Ｎ−（３，４−ジフルオロベンジル）−２−メチル−６−（５−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）ピリミジン−４−カルボキサミドおよび（Ｒ）−Ｎ−（３，４−ジフルオロベンジル）−２−メチル−６−（５−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）ピリミジン−４−カルボキサミドの取得
【０２１９】
【化３０】
2014513122.tif 000039
キラル分取ＨＰＬＣ（表２，方法ｃ−９）を用いてラセミ体Ｎ−（３，４−ジフルオロベンジル）−２−メチル−６−（５−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド２．９ｇをエナンチオマー的に分離して、個々のエナンチオマーを得て、最初に溶出する化合物は（Ｓ）−Ｎ−（３，４−ジフルオロベンジル）−２−メチル−６−（５−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド０．９８ｇ（３２．７％）、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：δ９．６０６−９．５７４（ｍ、１Ｈ）、８．１７９（ｓ、１Ｈ）、７．８７２−７．８６６（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２７−７．４９７（ｄｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１４−７．３５３（ｍ、２Ｈ）、７．２０５−７．１７３（ｍ、１Ｈ）、６．４３６−６．４１３（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．７５８−５．６３８（ｍ、１Ｈ）、４．５０４−４．４８８（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．８３６−３．７６４（ｍ、１Ｈ）、３．４７５−３．４４０（ｍ、１Ｈ）、３．４２５（ｓ、３Ｈ）、２．７６７（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ：４４０．３（Ｍ＋Ｈ）＋であり、第２の溶出化合物は（Ｒ）−Ｎ−（３，４−ジフルオロベンジル）−２−メチル−６−（５−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド１ｇ（３３．３％）、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：δ９．６０６−９．５７４（ｍ、１Ｈ）、８．１７９（ｓ、１Ｈ）、７．８７２−７．８６６（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２７−７．４９７（ｄｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１４−７．３５３（ｍ、２Ｈ）、７．２０５−７．１７３（ｍ、１Ｈ）、６．４３６−６．４１３（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．７５８−５．６３８（ｍ、１Ｈ）、４．５０４−４．４８８（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．８３６−３．７６４（ｍ、１Ｈ）、３．４７５−３．４４０（ｍ、１Ｈ）、３．４２５（ｓ、３Ｈ）、２．７６７（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ：４４０．２（Ｍ＋Ｈ）＋である。
【０２２０】
実施例番号Ｇ．４：６−（５−（１−シクロプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミドおよび６−（５−（５−クロロ−１−シクロプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド
【０２２１】
【化３１】
2014513122.tif 000040
Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−６−（（ヒドロキシイミノ）メチル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド（４．０ｇ、１２．５７ｍｍｏｌ、製造番号９）および１−シクロプロピル−５−ビニルピリジン−２（１Ｈ）−オン（２．０２６、１２．５７ｍｍｏｌ、製造番号Ｆ．１．３３）のＤＣＭ（６０ｍＬ）中溶液に９％次亜塩素酸ナトリウム水溶液（６０ｍＬ、１２．５７ｍｍｏｌ、Ａｖｒａ  ｌａｂｓ）を１０から１５℃で約３０分間滴下した。反応混合物をさらに１５から３０分間撹拌し、反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、生成物をＤＣＭ（１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒留去して乾固させた。得られた粗取得物は２種類の生成物を含んでおり、これらを２％メタノール／ＤＣＭで溶離を行うシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって分離した。生成物を含む関連する分画を合わせ、減圧下に溶媒留去して、６−（５−（５−クロロ−１−シクロプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミドとしての最初に溶出した化合物、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：δ９．５１８−９．４８６（ｍ、１Ｈ）、８．１７７（ｓ、１Ｈ）、７．８８９−７．８８３（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７５３−７．７４７（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１８６−７．１２０（ｍ、２Ｈ）、６．９０７−６．８７１（ｍ、１Ｈ）、５．７５７−５．６７２（ｍ、１Ｈ）、４．４９２−４．４７６（ｄ、Ｊ＝６．４，Ｈｚ、２Ｈ）、３．８２０（ｓ、３Ｈ）、３．７８４−３．７４０（ｍ、１Ｈ）、３．５０２−３．３７１（ｍ、２Ｈ）、２．７６２（ｓ、３Ｈ）、１．０９１−０．９０２（ｍ、４Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ：５１２．２（Ｍ＋Ｈ）＋および褐色固体としての６−（５−（５−クロロ−１−シクロプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミドとしての第２の溶出化合物０．２８ｇ（４．６７％）、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：δ９．５１５−９．４８５（ｍ、１Ｈ）、８．１７９（ｓ、１Ｈ）、７．６８０−７．６７５（ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８９−７．４５９（ｄｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１８０−７．１１９（ｍ、２Ｈ）、６．９００−６．８７４（ｍ、１Ｈ）、６．４４８−６．３９０（ｄｄ、Ｊ＝１３．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．７５７−５．６６１（ｍ、１Ｈ）、４．４８９−４．４７４（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、２Ｈ）、３．８１７（ｓ、３Ｈ）、３．８０５−３．７３２（ｍ、１Ｈ）、３．４７２−３．３４２（ｍ、２Ｈ）、２．７５９（ｓ、３Ｈ）、１．０７３−０．８６３（ｍ、４Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ：４７８．２（Ｍ＋Ｈ）＋を得た。
【０２２２】
６−（５−（１−シクロプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミドのキラル分離による（Ｓ）−６−（５−（１−シクロプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミドおよび（Ｒ）−６−（５−（１−シクロプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミドの取得
【０２２３】
【化３２】
2014513122.tif 000041
キラル分取ＨＰＬＣ（表２、方法ｃ−１０）を用いて６−（５−（１−シクロプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド２６０ｍｇを単一のエナンチオマーに分離した。第１の溶出化合物は、（Ｓ）−６−（５−（１−シクロプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド６０ｍｇ（２１．４％）、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ９．５１４−９．４８２（ｍ、１Ｈ）、８．１７９（ｓ、１Ｈ）、７．６８０−７．６７４（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８８−７．４５９（ｄｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．１８４−７．１１９（ｍ、２Ｈ）、６．９００−６．８７４（ｍ、１Ｈ）、６．４１３−６．３９０（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．７１３−５．６６０（ｍ、１Ｈ）、４．４８９−４．４７４（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、２Ｈ）、３．８１７（ｓ、３Ｈ）、３．８０４−３．７３２（ｍ、１Ｈ）、３．４４０−３．３３２（ｍ、２Ｈ）、２．７５９（ｓ、３Ｈ）、０．９９８−０．８４９（ｍ、４Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ＝４７８．２（Ｍ＋Ｈ）＋であり；第２の溶出化合物は（Ｒ）−６−（５−（１−シクロプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド５８ｍｇ（２０．７％）、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：δ９．５１５−９．４８４（ｔ、１Ｈ）、８．１８０（ｓ、１Ｈ）、７．６８１−７．６７５（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９１−７．４６０（ｄｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１８６−７．１２０（ｍ、２Ｈ）、６．９０７−６．８７１（ｍ、１Ｈ）、６．４１５−６．３９１（ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．７１４−５．６６１（ｍ、１Ｈ）、４．４９１−４．４７５（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．８１９（ｓ、３Ｈ）、３．８０５−３．７３２（ｍ、１Ｈ）、３．４４１−３．３３５（ｍ、２Ｈ）、２．７５９（ｓ、３Ｈ）、０．９９１−０．８１６（ｍ、４Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ：４７８．２（Ｍ＋Ｈ）＋であった。
【０２２４】
実施例番号Ｇ．５：６−（５−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド
【０２２５】
【化３３】
2014513122.tif 000042
Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−６−（（ヒドロキシイミノ）メチル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド（０．２ｇ、０．６２８ｍｍｏｌ、製造番号９）および１−トリチル−４−ビニル−１Ｈ−イミダゾール（Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ２００１，  ３，  １３１９−１３２２）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中溶液を冷却し、それに次亜塩素酸ナトリウム溶液（２．０ｍＬ、Ｓｄ  Ｆｉｎｅ  Ｃｈｅｍ．）を室温で約１０分間滴下し、さらに約１時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（３０ｍＬ）で希釈し、水で洗浄した（２０ｍＬで２回）。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に溶媒留去して乾固させた。得られた混合物を、６０％から７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。標的化合物を含む関連する分画を合わせ、減圧下に溶媒留去して乾固させて、Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−２−メチル−６−（５−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド０．１５４ｇ（３７．５％）を明黄色固体として得た。Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−２−メチル−６−（５−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド（０．１４ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）のメタノール（１５ｍＬ）中溶液を撹拌しながらそれに濃ＨＣｌ（１．２ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で約４時間撹拌し、過剰の溶媒を減圧下に留去した。反応混合物を１Ｎ  ＮａＯＨ溶液（５ｍＬ）で反応停止し、水（１０ｍＬ）で希釈し、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した（１０ｍＬで２回）。合わせた有機層を水（３０ｍＬで１回）およびブライン（２０ｍＬで１回）の順で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に溶媒留去して乾固させた。粗取得物を、分取ＴＬＣ（７％メタノール／ＤＣＭ）によって精製して、６−（５−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド０．０３９ｇ（４１．４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：δ８．１７８（ｓ、１）、１２．１２１（ｓ、１Ｈ）、９．４９４（ｍ、１Ｈ）、７．６５（ｓ、１Ｈ）、７．３０５（ｓ、１Ｈ）、７．１８６−７．１４６（ｍ、２Ｈ）、６．９１０−６．９０５（ｍ、１Ｈ）、５．８４５−５．７９５（ｍ、１Ｈ）、４．４９０−４．４７５（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）、３．８１（ｓ、３Ｈ）、３．７１５−３．６９２（ｍ、２Ｈ）、２．７７（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ：４１０．４０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２６】
製造番号Ｇ．６：４−メチルベンゼンスルホン酸（（２Ｓ，５Ｒ）−５−（（Ｓ）−３−（６−（４−フルオロ−３−メトキシベンジルカルバモイル）−２−メチルピリミジン−４−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−１，４−ジオキサン−２−イル）メチルおよび４−メチルベンゼンスルホン酸（（２Ｓ，５Ｒ）−５−（（Ｒ）−３−（６−（４−フルオロ−３−メトキシベンジルカルバモイル）−２−メチルピリミジン−４−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−１，４−ジオキサン−２−イル）メチル
【０２２７】
【化３４】
2014513122.tif 000043
Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−６−（（ヒドロキシイミノ）メチル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド（３．８４ｇ、１２．０８ｍｍｏｌ、製造番号９）および４−メチルベンゼンスルホン酸（（２Ｓ，５Ｓ）−５−ビニル−１，４−ジオキサン−２−イル）メチル（３．０ｇ、１０．０６ｍｍｏｌ、製造番号１１）のＣＨＣｌ３（３０ｍＬ）中溶液を撹拌しながらそれに、ヨードベンゼンジアセテート（６．４８ｇ、２０．１３ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を少量ずつ加えた（４回の等量ずつに分けて、４時間かけて添加）。添加完了後、反応混合物をさらに５時間撹拌し、水（１００ｍＬ）で反応停止した。生成物をＤＣＭで抽出した（１００ｍＬで２回）。合わせた有機層をブライン溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒留去して乾固させた。二つのジアステレオマーおよび他の不純物を含む取得残留物を４０％ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサンで溶離を行うシリカゲル（２３０−４００メッシュ）を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。最初に溶出する化合物分画を合わせ、減圧下に溶媒留去して乾固させ、４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで磨砕して、４−メチルベンゼンスルホン酸（（２Ｓ，５Ｒ）−５−（（Ｓ）−３−（６−（４−フルオロ−３−メトキシベンジルカルバモイル）−２−メチルピリミジン−４−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−１，４−ジオキサン−２−イル）メチル１．５ｇ（２４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．４８（ｓ、１Ｈ）、８．２８（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７９（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、７．３６（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、７．０８−６．９６（ｍ、２Ｈ）、６．９０−６．８６（ｍ、１Ｈ）、４．６８−４．６０（ｍ、３Ｈ）、４．０２−３．９３（ｍ、２Ｈ）、３．８８（ｓ、３Ｈ）、３．８５−３．７２（ｍ、５Ｈ）、３．５９−３．３８（ｍ、５Ｈ）、２．７５（ｓ、３Ｈ）、２．４２（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ：６１５（ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２８】
２番目に溶出する化合物分画を合わせ、減圧下に溶媒留去して乾固させて、４−メチルベンゼンスルホン酸（（２Ｓ，５Ｒ）−５−（（Ｒ）−３−（６−（（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）カルバモイル）−２−メチルピリミジン−４−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−１，４−ジオキサン−２−イル）メチル１．２ｇ（１９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．４８（ｓ、１Ｈ）、８．２８（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７９（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、７．３６（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、７．０７−６．９６（ｍ、２Ｈ）、６．８９−６．８６（ｍ、１Ｈ）、４．７９−４．７３（ｍ、１Ｈ），４．６２（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、４．０２−３．９４（ｍ、２Ｈ）、３．８８（ｓ、３Ｈ）、３．８５−３．６０（ｍ、７Ｈ）、３．４７−３．４０（ｍ、３Ｈ）、２．７４（ｓ、３Ｈ）、２．４５（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ：６１５（ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２９】
一般手順Ｈ：Ｏ−トシレートの脱保護
適切なＯ−トシレート誘導体（１当量）および酢酸テトラブチルアンモニウム（１．５から２．５当量、好ましくは２．２当量）のジメチルホルムアミド中溶液を約６０から１００℃（好ましくは約７０℃）で約３から１５時間加熱する。混合物を冷却して室温とし、反応容器に、水（２ｍＬ／１ｇ）および１．０Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（６ｍＬ／１ｇ）の順で加える。室温で約２０分間撹拌後、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄する。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮する。得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、標的ヒドロキシ誘導体を得る。
【０２３０】
一般手順Ｈの説明
実施例番号Ｈ．１  Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−６−（（Ｓ）−５−（（２Ｒ，５Ｒ）−５−（ヒドロキシメチル）−１，４−ジオキサン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド
【０２３１】
【化３５】
2014513122.tif 000044
４−メチルベンゼンスルホン酸（（２Ｓ，５Ｒ）−５−（（Ｓ）−３−（３−（４−フルオロ−３−メトキシベンジルカルバモイル）−５−メチルフェニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−１，４−ジオキサン−２−イル）メチル（０．８ｇ、１．３０ｍｍｏｌ、製造番号Ｇ．６）および酢酸テトラブチルアンモニウム（０．８６ｇ、２．８６ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液を７０℃で３時間撹拌した。反応混合物を冷却して室温とし、反応容器に水（１２ｍＬ）および１．０Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（６ｍＬ）の順で入れた。室温で２０分間撹拌後、混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、５０％塩化ナトリウム水溶液で洗浄した（１５０ｍＬで２回）。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒留去して乾固させた。得られた粗取得物を６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離を行うシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−６−（（Ｓ）−５−（（２Ｒ，５Ｒ）−５−（ヒドロキシメチル）−１，４−ジオキサン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド０．２５ｇ（４１％）をオフホワイト固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：δ９．４８（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．１３（ｓ、１Ｈ）、７．１７−７．１１（ｍ、２Ｈ）、６．９０−６．８６（ｍ、１Ｈ）、４．８０−４．７５（ｍ、１Ｈ）、４．７１（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．４８（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．８７−３．８４（ｍ、２Ｈ）、３．８１（ｓ、３Ｈ）、３．６６−３．３５（ｍ、６Ｈ）、３．３２−３．２７（ｍ、２Ｈ）、２．７５（ｓ、３Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ｄ）Ｒｔ＝０．９１分；ＭＳ  ｍ／ｚ：４６１．３（ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３２】
実施例番号Ｈ．２：Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−６−（（Ｒ）−５−（（２Ｒ，５Ｒ）−５−（ヒドロキシメチル）−１，４−ジオキサン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド
【０２３３】
【化３６】
2014513122.tif 000045
４−メチルベンゼンスルホン酸（（２Ｓ，５Ｒ）−５−（（Ｒ）−３−（６−（（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）カルバモイル）−２−メチルピリミジン−４−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−１，４−ジオキサン−２−イル）メチル（０．７ｇ、１．１３ｍｍｏｌ、製造番号Ｇ．６）および酢酸テトラブチルアンモニウム（０．７２ｇ、２．３４ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液を７０℃で３時間撹拌した。反応混合物を冷却して室温とし、反応容器に水（１０ｍＬ）および１．０Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（５ｍＬ）を入れた。室温で２０分間撹拌後、それをＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、５０％塩化ナトリウム水溶液で洗浄した（１５０ｍＬで２回）。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒留去して乾固させた。得られた粗取得物を６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離を行うシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−６−（（Ｒ）−５−（（２Ｒ，５Ｒ）−５−（ヒドロキシメチル）−１，４−ジオキサン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド０．３２ｇ（６１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：δ９．４８（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．１１（ｓ、１Ｈ）、７．１５−７．０９（ｍ、２Ｈ）、６．８６−６．８１（ｍ、１Ｈ）、４．８０−４．７０（ｍ、２Ｈ）、４．６９（ｔ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．４６（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．８８−３．８２（ｍ、２Ｈ）、３．７９（ｓ、３Ｈ）、３．５６−３．３４（ｍ、６Ｈ）、２．７５（ｓ、３Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ｄ）Ｒｔ＝０．７４分；ＭＳ  ｍ／ｚ：４６１．１（ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３４】
実施例番号Ｈ．３およびＨ．４：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−６−（（Ｓ）−５−（（２Ｒ，５Ｒ）−５−（ヒドロキシメチル）−１，４−ジオキサン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミドおよびＮ−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−６−（（Ｒ）−５−（（２Ｒ，５Ｒ）−５−（ヒドロキシメチル）−１，４−ジオキサン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミドの製造
【０２３５】
【化３７】
2014513122.tif 000046
４−メチルベンゼンスルホン酸（（２Ｓ，５Ｒ）−５−（（Ｓ＊）−３−（６−（３−クロロ−４−フルオロベンジルカルバモイル）−２−メチルピリミジン−４−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−１，４−ジオキサン−２−イル）メチル（０．４ｇ、０．６４７ｍｍｏｌ（製造Ｇ．１．９９））および酢酸テトラブチルアンモニウム（０．４２８ｇ、１．４２ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（８ｍＬ）中溶液を約７０℃で約１２時間加熱した。反応混合物を冷却して室温とし、反応容器に水（０．８ｍＬ）および１．０Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２．４ｍＬ）の順で入れた。室温で約２０分間撹拌後、混合物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈し、５０％塩化ナトリウム水溶液で洗浄した（５０ｍＬで２回）。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して橙赤色油状物を得た。得られたジアステレオマー残留物を、溶離液として５０％ＥｔＯＡｃおよびｎ−ヘキサンを用いる分取ＴＬＣによって精製して、Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−６−（（Ｓ）−５−（（２Ｒ，５Ｒ）−５−（ヒドロキシメチル）−１，４−ジオキサン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド０．０２８ｇ（９％）１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：δ９．６０−９．５７（ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．１２（ｓ、１Ｈ）、７．５５−７．５３（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９−７．３５（ｍ、２Ｈ）、４．８１−４．７０（ｍ、２Ｈ）、４．４９−４．４７（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．８６−３．８１（ｍ、２Ｈ）、３．６５−３．６２（ｍ、１Ｈ）、３．４５−３．３５（ｍ、６Ｈ）、３．２９−３．２６（ｍ、１Ｈ）、２．７６（ｓ、３Ｈ）、ＭＳ  ｍ／ｚ４６５．２（Ｍ＋Ｈ）＋およびＮ−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−６−（（Ｒ）−５−（（２Ｒ，５Ｒ）−５−（ヒドロキシメチル）−１，４−ジオキサン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド０．０２５ｇ（８％）１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：δ９．６０−９．５８（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．１２（ｓ、１Ｈ）、７．５５−７．５３（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９−７．３５（ｍ、２Ｈ）、４．８４−４．７９（ｍ、１Ｈ）、４．７１−４．６９（ｔ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．８６−３．８０（ｍ、２Ｈ）、３．６０−３．３５（ｍ、７Ｈ）、３．３１−３．２９（ｍ、１Ｈ）、２．７５（ｓ、３Ｈ）、ＭＳ  ｍ／ｚ：４６５．２（Ｍ＋Ｈ）＋を得た。
【０２３６】
製造番号Ｈ．５：（（２Ｒ，５Ｓ）−５−ビニル−１，４−ジオキサン−２−イル）メタノール
【０２３７】
【化３８】
2014513122.tif 000047
４−メチルベンゼンスルホン酸（（２Ｓ，５Ｓ）−５−ビニル−１，４−ジオキサン−２−イル）メチル（２．０ｇ、６．７０ｍｍｏｌ、製造番号１１）および酢酸テトラブチルアンモニウム（２．６３ｇ、８．７１ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中溶液を約７０℃で約３時間加熱した。反応混合物を冷却して室温とし、反応容器に水（２ｍＬ）および１．０Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（４．０ｍＬ）の順で入れた。室温で約２０分間撹拌後、混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、ブライン溶液で洗浄した（２０ｍＬで２回）。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。得られた粗取得物を、３０％から４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離を行うカラムクロマトグラフィーによって精製した。生成物を含む関連する分画を合わせ、濃縮して、（（２Ｒ，５Ｓ）−５−ビニル−１，４−ジオキサン−２−イル）メタノール．０．７ｇ（７２．４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ５．７７−５．６８（ｍ、１Ｈ）、５．３８−５．２２（ｍ、２Ｈ）、４．０４−３．９９（ｍ、１Ｈ）、３．８６−３．８１（ｍ、２Ｈ）、３．６８−３．５２（ｍ、４Ｈ）、３．４４−３．３８（ｍ、１Ｈ）；ＩＲ（無希釈）：３４３３ｃｍ−１（ＯＨ伸縮）。
【０２３８】
一般手順Ｉ：Ｏ−トシレート誘導体からのニトリル誘導体の形成
ＤＭＳＯ、ＤＭＦまたは１，４−ジオキサン、好ましくはＤＭＳＯなどの有機溶媒中の適切なトシレート誘導体（１当量）溶液を撹拌しながらそれに、シアン化ナトリウム（３当量）を加え、混合物を加熱して約７０℃として約３から１０時間、好ましくは３時間経過させる。混合物を放冷して室温とし、水で希釈し、生成物をＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮する。得られた生成物を分取ＴＬＣまたはカラムクロマトグラフィーによって精製して、標的化合物を得る。
【０２３９】
一般手順Ｉの説明
実施例番号Ｉ．１：６−（（Ｓ）−５−（（２Ｒ，５Ｒ）−５−（シアノメチル）−１，４−ジオキサン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド
【０２４０】
【化３９】
2014513122.tif 000048
４−メチルベンゼンスルホン酸（（２Ｓ，５Ｒ）−５−（（Ｓ）−３−（６−（４−フルオロ−３−メトキシベンジルカルバモイル）−２−メチルピリミジン−４−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−１，４−ジオキサン−２−イル）メチル（０．２ｇ、０．３２５ｍｍｏｌ、実施例番号Ｇ．６）のＤＭＳＯ（３ｍＬ）中溶液を撹拌しながらそれにシアン化ナトリウム（４８ｍｇ、０．９７７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を加熱して約７０℃として約３時間経過させた。混合物を放冷して室温とし、水（３０ｍＬ）で希釈し、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した（５０ｍＬで３回）。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。得られた生成物を分取ＴＬＣ（６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離を行う）によって精製して、６−（（Ｓ）−５−（（２Ｒ，５Ｒ）−５−（シアノメチル）−１，４−ジオキサン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド．７０ｍｇ（４６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：δ９．５０−９．４７（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．１３（ｓ、１Ｈ）、７．１７−７．１１（ｍ、２Ｈ）、６．９０−６．８６（ｍ、１Ｈ）、４．８３−４．７７（ｍ、２Ｈ）、４．４８−４．４６（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．９４−３．８３（ｍ、２Ｈ）、３．８１（ｓ、３Ｈ）、３．７９−３．６７（ｍ、２Ｈ）、３．５０−３．３５（ｍ、３Ｈ）、３．３１−３．２８（ｍ、１Ｈ）、２．７５（ｓ、３Ｈ）、２．７２−２．６０（ｍ、２Ｈ）、ＭＳ  ｍ／ｚ４７０．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４１】
一般手順Ｊ：アミンによるＯ−トシレートの求核置換
１００ｍＬ密閉管に、適切なＯ−トシレート誘導体（１当量）および水酸化アンモニウム（１０から２０当量、好ましくは１８当量）の有機溶媒（ＤＭＳＯまたはＤＭＦ、好ましくはＤＭＳＯなど）中溶液を入れる。反応液を加熱して約８０から１００℃（好ましくは８０℃）として約１から１２時間（好ましくは約１２時間）経過させる。反応混合物を冷却して室温とし、水で希釈し、生成物をＥｔＯＡｃで抽出する。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水する。有機層の濃縮で得られた粗取得物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製して、標的物を得る。
【０２４２】
一般手順Ｊの説明
製造番号Ｊ．１：６−（（Ｓ）−５−（（２Ｒ，５Ｒ）−５−（アミノメチル）−１，４−ジオキサン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド
【０２４３】
【化４０】
2014513122.tif 000049
１００ｍＬ密閉管に４−メチルベンゼンスルホン酸（（２Ｓ，５Ｒ）−５−（（Ｓ）−３−（６−（４−フルオロ−３−メトキシベンジルカルバモイル）−２−メチルピリミジン−４−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−１，４−ジオキサン−２−イル）メチル（１．５ｇ、２．４４０ｍｍｏｌ、製造番号Ｇ．６）、水酸化アンモニウム（１．７１１ｍＬ、４３．９ｍｍｏｌ、Ｒａｎｋｅｍ）およびＤＭＳＯ（１０ｍＬ）を入れた。反応混合物を約８０℃で約１２時間撹拌した。溶液を冷却して室温とし、水（１００ｍＬ）で希釈し、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した（５０ｍＬで２回）。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。得られた粗取得物を飽和メタノール性アンモニア／ＤＣＭ（９０：１０）で溶離を行うシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。生成物を含む関連する分画を合わせ、濃縮乾固させて、６−（（Ｓ）−５−（（２Ｒ，５Ｒ）−５−（アミノメチル）−１，４−ジオキサン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド０．８ｇ（７１．３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：δ９．４８（ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ、１Ｈ）、８．１３（ｓ、１Ｈ）、７．１７−７．１１（ｍ、２Ｈ）、６．９０−６．８６（ｍ、１Ｈ）、４．８１−４．７６（ｍ、１Ｈ）、４．４８（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．８９−３．８２（ｍ、２Ｈ）、３．８１（ｓ、３Ｈ）、３．６６−３．６２（ｍ、２Ｈ）、３．４７−３．３１（ｍ、７Ｈ）、２．７５（ｓ、３Ｈ）、２．５７（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、１Ｈ）、ＭＳ  ｍ／ｚ４５９．９（ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４４】
一般手順Ｋ：Ｂｏｃ保護アミンの酸性開裂
適切なＢｏｃ保護アミンの入ったフラスコに室温で、好適な酸（ＴＦＡまたは４Ｎ１，４−ジオキサン／ＨＣｌ、好ましくは４Ｎ１，４−ジオキサン／ＨＣｌなど）を加え、室温で約１から６時間（好ましくは約１時間）撹拌する。過剰な溶媒を減圧下に除去して、標的化合物を得る。
【０２４５】
一般手順Ｋの説明
製造番号Ｋ．１：Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−２−メチル−６−（５−（ピペリジン−４−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド塩酸塩
【０２４６】
【化４１】
2014513122.tif 000050
４−（３−（６−（４−フルオロ−３−メトキシベンジルカルバモイル）−２−メチルピリミジン−４−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．３ｇ、０．５６９ｍｍｏｌ、Ｇ．１．１８）を４Ｎ１，４−ジオキサン・ＨＣｌ（５ｍＬ）に溶かし、室温で約１時間撹拌した。過剰の溶媒を減圧下に除去し、粗取得物をエーテル（１０ｍＬで２回）で磨砕して、Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−２−メチル−６−（５−（ピペリジン−４−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド塩酸塩０．２ｇ（８２％）を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ｅ）Ｒｔ＝２．５３分；ＭＳ  ｍ／ｚ４２８．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４７】
製造番号Ｋ．２：６−（５−（（１ｒ，４ｒ）−４−アミノシクロヘキシル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド塩酸塩
【０２４８】
【化４２】
2014513122.tif 000051
ｔｅｒｔ−ブチル（（１ｒ，４ｒ）−４−（３−（６−（（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）カルバモイル）−２−メチルピリミジン−４−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）シクロヘキシル）カーバメート（１．８ｇ、３．３２ｍｍｏｌ、製造番号Ｇ．１．２０９）を４Ｎ１，４−ジオキサン／ＨＣｌ（２０ｍＬ）に溶かし、室温で約３時間撹拌した。過剰の溶媒を減圧下に除去し、粗取得物をエーテル（１００ｍＬで２回）で磨砕して、６−（５−（（１ｒ，４ｒ）−４−アミノシクロヘキシル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド塩酸塩１．４ｇ（８８％）を黄色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ｄ）Ｒｔ＝２．５９分；ＭＳ  ｍ／ｚ４２８．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４９】
一般手順Ｌ：アミンからのアセチルアミドの形成
適切なアミン塩酸塩および好適な塩基（例えば、ＴＥＡまたはＤＩＥＡ、好ましくはＴＥＡ）の好適な溶媒（ＤＣＭまたはＴＨＦ、好ましくはＤＣＭなど）中混合物に約０℃で、アセチルクロライドを加える。混合物をゆっくり昇温させて室温とし、約１０分間から２時間撹拌する（好ましくは約１０分）。反応混合物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出する。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に溶媒留去して乾固させる。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標的化合物を得る。
【０２５０】
一般手順Ｌの説明
実施例番号Ｌ．１：６−（５−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド
【０２５１】
【化４３】
2014513122.tif 000052
Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−２−メチル−６−（５−（ピペリジン−４−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド塩酸塩（０．１ｇ、０．２１５ｍｍｏｌ、製造番号Ｋ．１）およびＴＥＡ（０．２ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ、Ｓｄ  Ｆｉｎｅ  Ｃｈｅｍ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液を冷却しながら、それにアセチルクロライド（０．０２２ｇ、０．２８ｍｍｏｌ、Ｓｐｅｃｔｒｏｃｈｅｍ）を加えた。反応混合物をゆっくり昇温させて室温とし、約１０分間撹拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、生成物をＤＣＭで抽出した（２０ｍＬで２回）。合わせた有機層を水で洗浄し（２５ｍＬで１回）、次にブラインで洗浄した（５０ｍＬで１回）。有機層を硫酸ナトリウムで脱水、減圧下に濃縮した。得られた粗取得物を、５０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンで溶離したシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製した。標的化合物を含む関連する分画を合わせ、減圧下に溶媒留去して乾固させて、６−（５−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド０．０５ｇ（４５％）をオフホワイト固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：δ９．４６９（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．１３９（ｓ、１Ｈ）、７．１７６−７．１１４（ｍ、２Ｈ）、６．８８５（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．６７９−４．６６０（ｍ、１Ｈ）、４．４８３−４．４６７（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、４．４３６−４．４０６（ｍ、１Ｈ）、３．８１５（ｓ、３Ｈ）、３．４９６−３．４２４（ｍ、２Ｈ）、３．２９５−３．２３９（ｍ、２Ｈ）、３．１９４−２．９７８（ｍ、１Ｈ）、２．７５３（ｓ、３Ｈ）、１．９８３（ｓ、３Ｈ）、１．９０９−１．６２１（ｍ、３Ｈ）、１．２４３−１．１８９（ｍ、２Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ｃ）Ｒｔ＝１．７６分；ＭＳ  ｍ／ｚ：４７０．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５２】
実施例番号Ｋ．２：６−（（Ｓ）−５−（（２Ｒ，５Ｒ）−５−（アセトアミドメチル）−１，４−ジオキサン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド
【０２５３】
【化４４】
2014513122.tif 000053
６−（（Ｓ）−５−（（２Ｒ，５Ｒ）−５−（アミノメチル）−１，４−ジオキサン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド（０．０８ｇ、０．１７４ｍｍｏｌ、製造番号Ｊ．１）のＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液を撹拌しながらそれに０℃で、ＴＥＡ（０．０７３ｍＬ、０．５２２ｍｍｏｌ、Ｓｐｅｃｔｒｏｃｈｅｍ）を加え、次にアセチルクロライド（０．０１５ｍＬ、０．２０９ｍｍｏｌ、Ｓｐｅｃｔｒｏｃｈｅｍ）を得た。反応混合物を３０分間撹拌し、ＤＣＭ（３０ｍＬ）で希釈し、水で洗浄した（２０ｍＬで２回）。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。得られた粗取得物を６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離を行う分取ＴＬＣによって精製して、６−（（Ｓ）−５−（（２Ｒ，５Ｒ）−５−（アセトアミドメチル）−１，４−ジオキサン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド０．０６５ｇ（７４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：δ９．５０（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．１３（ｓ、１Ｈ）、７．９３（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１７−７．１１（ｍ、２Ｈ）、６．８９−６．８１（ｍ、１Ｈ）、４．８１−４．７５（ｍ、１Ｈ）、４．４８（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．８８−３．８６（ｍ、１Ｈ）、３．８１（ｓ、３Ｈ）、３．７８−３．６３（ｍ、２Ｈ）、３．４６−３．３６（ｍ、４Ｈ）、３．３２−３．２２（ｍ、２Ｈ）、３．０８−３．００（ｍ、２Ｈ）２．７５（ｓ、３Ｈ）、１．７９（ｓ、３Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ｅ）Ｒｔ＝２．６９分；ＭＳ  ｍ／ｚ５０２（ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５４】
一般手順Ｍ：アミンからのスルホンアミドの形成
アミン塩酸塩および好適な塩基（例えば、ＴＥＡまたはＤＩＥＡ、好ましくはＴＥＡ）の好適な溶媒（ＤＣＭまたはＴＨＦ、好ましくはＤＣＭなど）中混合物に約０から５℃、好ましくは約０℃で適切なスルホニルクロライドを加える。混合物をゆっくり昇温させて室温とし、約０．５から２時間（好ましくは約０．５時間）撹拌する。反応混合物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出する。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に溶媒留去して乾固させる。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標的化合物を得る。
【０２５５】
一般手順Ｍの説明
実施例番号Ｍ．１：Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−２−メチル−６−（５−（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド
【０２５６】
【化４５】
2014513122.tif 000054
Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−２−メチル−６−（５−（ピペリジン−４−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド塩酸塩（０．１ｇ、０．２１５ｍｍｏｌ、製造番号Ｋ．１）およびＴＥＡ（０．１４１ｇ、１．４ｍｍｏｌ、Ｓｄ  Ｆｉｎｅ  Ｃｈｅｍ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液を冷却しながら、それにメタンスルホニルクロライド（０．０３２ｇ、０．２８ｍｍｏｌ、Ｓｐｅｃｔｒｏｃｈｅｍ）を加えた。反応混合物をゆっくり昇温させて室温とし、約０．５時間撹拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、生成物をＤＣＭで抽出した（２０ｍＬで２回）。合わせた有機層を水で洗浄し（２５ｍＬで１回）、次にブラインで洗浄した（５０ｍＬで１回）。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。得られた粗取得物を、６０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンで溶離のシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製した。必要な化合物を含む関連する分画を合わせ、減圧下に溶媒留去して乾固させて、Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−２−メチル−６−（５−（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド０．０６５ｇ（５５％）を明淡黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：δ９．５０１−９．４６９（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．１４４（ｓ、１Ｈ）、７．１７９−７．１３５（ｍ、２Ｈ）、６．９０１−６．８９０（ｍ、１Ｈ）、４．７３０−４．６９２（ｍ、１Ｈ）、４．４８３−４．４６７（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．８１５（ｓ、３Ｈ）、３．６１７−３．５８７（ｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ、２Ｈ）、３．５１７−３．４８９（ｍ、２Ｈ），２．８４８（ｓ、３Ｈ）２．７５５（ｓ、３Ｈ）、２．６９９−２．６３９（ｍ、２Ｈ）、１．８９６−１．８６４（ｍ、１Ｈ）、１．７４０−１．７１１（ｍ、２Ｈ）、１．３２３−１．２３６（ｍ、２Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ｃ）Ｒｔ＝４．７１分、ＭＳ  ｍ／ｚ：５０６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５７】
製造番号Ｍ．２：Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−２−メチル−６−（（Ｓ）−５−（（２Ｒ，５Ｒ）−５−（メチルスルホンアミドメチル）−１，４−ジオキサン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド
【０２５８】
【化４６】
2014513122.tif 000055
６−（（Ｓ）−５−（（２Ｒ，５Ｒ）−５−（アミノメチル）−１，４−ジオキサン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド（０．１ｇ、０．２１７ｍｍｏｌ、製造番号Ｊ．１）のＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液を撹拌しながらそれに０℃で、を加えＴＥＡ（０．０９１ｍＬ、０．５２２ｍｍｏｌ、Ｓｐｅｃｔｒｏｃｈｅｍ）を加え、次にメタンスルホニルクロライド（０．０２１ｍＬ、０．２６１ｍｍｏｌ、Ｓｐｅｃｔｒｏｃｈｅｍ）を加えた。反応混合物を同じ温度で３０分間撹拌し、ＤＣＭ（３０ｍＬ）で希釈し、水で洗浄した（２０ｍＬで２回）。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。得られた粗取得物を、６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離を行う分取ＴＬＣによって精製して、Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−２−メチル−６−（（Ｓ）−５−（（２Ｒ，５Ｒ）−５−（メチルスルホンアミドメチル）−１，４−ジオキサン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド０．０５５ｇ（４７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：δ９．５０（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．１３（ｓ、１Ｈ）、７．１７−７．１０（ｍ、３Ｈ）、６．８９−６．８６（ｍ、１Ｈ）、４．８２−４．７６（ｍ、１Ｈ）、４．４８（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．９０−３．８４（ｍ、２Ｈ）、３．８１（ｓ、３Ｈ）、３．６８−３．６５（ｍ、１Ｈ）、３．５４−３．３６（ｍ、５Ｈ）、２．９６（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．８９（ｓ、３Ｈ）、２．７５（ｓ、３Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ｃ）Ｒｔ＝１．３３分；ＭＳ  ｍ／ｚ５３８．１（ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５９】
一般手順Ｎ：アミンからのヒドロキシルアセチルアミドの形成
アミン塩酸塩の好適な溶媒（ＤＣＭまたはＴＨＦ、好ましくはＤＣＭなど）中溶液を冷却して約０℃とし、好適な塩基（ＴＥＡまたはＤＩＥＡ、好ましくはＴＥＡなど）を加え、次にアセトキシアセチルクロライド（１．０から１．２当量、好ましくは１．１当量）を加える。反応混合物を室温で約１０分間から０．５時間（好ましくは約１０分間）撹拌する。反応混合物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出する。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に溶媒留去して乾固させてアセトキシアセトアミド誘導体を得る。この取得物をＡＣＮに再溶解し、好適な塩基（ＬｉＯＨ、ＫＯＨまたはＮａＯＨ、好ましくは２．５Ｎ  ＮａＯＨなど）で処理する。混合物を室温で約２から６時間（好ましくは約６時間）撹拌する。過剰の溶媒を減圧下に除去する。水層を１０％ＨＣｌ溶液で酸性とし、生成物をＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に溶媒留去して乾固させる。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して標的化合物を得る。
【０２６０】
一般手順Ｎの説明
実施例番号Ｎ．１：Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−６−（５−（１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン−４−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド
【０２６１】
【化４７】
2014513122.tif 000056
段階１
Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−２−メチル−６−（５−（ピペリジン−４−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド塩酸塩（１．８ｇ、３．８７ｍｍｏｌ、製造番号Ｋ．１）のジクロロメタン（２０ｍＬ）中溶液を冷却しながら、それにＴＥＡ（３．３ｍＬ、２３．２ｍｍｏｌ）およびアセトキシアセチルクロライド（０．５ｍＬ、４．６５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をゆっくり昇温させて室温とし、約１０分間撹拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、生成物をＤＣＭで抽出した（２０ｍＬで２回）。合わせた有機層を水で洗浄し（２５ｍＬで１回）、次にブラインで洗浄した（５０ｍＬで１回）。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮して、酢酸２−（４−（３−（６−（４−フルオロ−３−メトキシベンジルカルバモイル）−２−メチルピリミジン−４−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル１．８ｇ（９０％）を褐色固体として得た。
【０２６２】
段階２
２−（４−（３−（６−（４−フルオロ−３−メトキシベンジルカルバモイル）−２−メチルピリミジン−４−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）−２−オキソ酢酸エチル（１．８ｇ、３．５ｍｍｏｌ）をＡＣＮ（２０ｍＬ）に溶かし、２．５Ｎ水酸化ナトリウム（２０ｍＬ）を加えた。混合物を約６時間撹拌し、ＡＣＮを減圧下に除去した。水層を１０％塩化水素水溶液でｐＨ６に調節し、ＥｔＯＡｃで抽出した（１５ｍＬで２回）。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。粗取得物を分取ＨＰＬＣ（表２、方法ａ）によって精製して、Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−６−（５−（１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン−４−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド０．６５ｇ（３９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：δ９．４９９−９．４６７（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．１３９（ｓ、１Ｈ）、７．１４３−７．１１４（ｍ、２Ｈ）、６．９００−６．８８４（ｍ、１Ｈ）、４．６８４−４．６５７（ｍ、１Ｈ）、４．４８２−４．３８（ｍ、４Ｈ）、４．０９５−４．０４９（ｍ、３Ｈ）、３．８１５（ｓ、３Ｈ）、３．４９５−３．４５１（ｍ、１Ｈ）、３．２１７−３．１９６（ｍ、２Ｈ）、２．９１１−２．８００（ｍ、１Ｈ）、２．７５２（ｓ、３Ｈ）、１．８５５−１．６８４（ｍ、３Ｈ）、１．２３４−１．１０５（ｍ、２Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ  Ｒｔ＝１．２２分（表１、方法ｃ）；ＭＳ  ｍ／ｚ：４８６．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６３】
実施例番号Ｎ．２：Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−６−（（Ｓ）−５−（（２Ｒ，５Ｒ）−５−（（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパンアミド）メチル）−１，４−ジオキサン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド
【０２６４】
【化４８】
2014513122.tif 000057
段階１：酢酸（Ｓ）−１−（（（（２Ｒ，５Ｒ）−５−（（Ｓ）−３−（６−（（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）カルバモイル）−２−メチルピリミジン−４−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−１，４−ジオキサン−２−イル）メチル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル
【０２６５】
【化４９】
2014513122.tif 000058
６−（（Ｓ）−５−（（２Ｒ，５Ｒ）−５−（アミノメチル）−１，４−ジオキサン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド（０．１５ｇ、０．３２６ｍｍｏｌ、製造番号Ｊ．１）のＤＣＭ（３ｍＬ）中溶液を撹拌しながらそれに０℃で、ＴＥＡ（０．１００ｍＬ、０．７１８ｍｍｏｌ）を加え、次に（Ｓ）−（−）−２−アセトキシプロピオニルクロライド（０．０４５ｍＬ、０．３５９ｍｍｏｌ、Ｓｐｅｃｔｒｏｃｈｅｍ）を加えた。反応混合物を３０分間撹拌した。同じ温度で水（１０ｍＬ）で反応停止した。生成物をＤＣＭで抽出した（１０ｍＬで２回）。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。得られた粗取得物を、７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離を行うことによるシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製した。化合物を含む関連する分画を合わせ、濃縮して酢酸（Ｓ）−１−（（（２Ｒ，５Ｒ）−５−（（Ｓ）−３−（６−（４−フルオロ−３−メトキシベンジルカルバモイル）−２−メチルピリミジン−４−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−１，４−ジオキサン−２−イル）メチルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル０．１１ｇ（５８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：δ９．４８（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．１３（ｓ、１Ｈ）、７．１７−７．１１（ｍ、２Ｈ）、６．８９−６．８６（ｍ、１Ｈ）、４．８７−４．８５（ｍ、１Ｈ）、４．７９−４．７８（ｍ、１Ｈ）、４．４８（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．８８−３．８５（ｍ、１Ｈ）、３．８１（ｓ、３Ｈ）、３．７４−３．６３（ｍ、２Ｈ）、３．４９−３．３７（ｍ、４Ｈ）、３．２６−３．２１（ｍ、２Ｈ）、３．０９−３．０７（ｍ、２Ｈ）、２．７５（ｓ、３Ｈ）、２．０４（ｓ、３Ｈ）、１．３０（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ）（表１、方法ｃ）Ｒｔ＝３．１２分；ＭＳ：ｍ／ｚ５７４（ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６６】
段階２：Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−６−（（Ｓ）−５−（（２Ｒ，５Ｒ）−５−（（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパンアミド）メチル）−１，４−ジオキサン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド
【０２６７】
【化５０】
2014513122.tif 000059
酢酸（Ｓ）−１−（（（２Ｒ，５Ｒ）−５−（（Ｓ）−３−（６−（４−フルオロ−３−メトキシベンジルカルバモイル）−２−メチルピリミジン−４−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−１，４−ジオキサン−２−イル）メチルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル（０．１１ｇ、０．１９２ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（３ｍＬ）中溶液を撹拌しながらそれに、室温で２．５Ｍ水酸化リチウム（１．１５１ｍＬ、２．８８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を３時間撹拌し、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で希釈し、ブライン溶液で洗浄した（１５ｍＬで２回）。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。得られた粗取得物を１００％ＥｔＯＡｃで溶離を行う分取ＴＬＣによって精製して、Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−６−（（Ｓ）−５−（（２Ｒ，５Ｒ）−５−（（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパンアミド）メチル）−１，４−ジオキサン−２−イル）−４、５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド０．０５５ｇ（５２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：δ９．４８（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．１３（ｓ、３Ｈ）、７．６８（ｔ、１Ｈ）、７．１７−７．１３（ｍ、２Ｈ）、６．８８（ｍ、１Ｈ）、５．５（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．８１−４．７５（ｍ、１Ｈ）、４．４８（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．９６−３．８６（ｍ、２Ｈ）、３．８１（ｓ、３Ｈ）、３．７６−３．７３（ｍ、１Ｈ）、３．６６−３．６３（ｍ、１Ｈ）、３．５２−３．３．３６（ｍ、４Ｈ）、３．２９−３．１１（ｍ、１Ｈ）、３．０９（ｍ、２Ｈ）、２．７５（ｓ、３Ｈ）、１．１９（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ｃ）Ｒｔ＝２．８９分；ＭＳ：ｍ／ｚ５３２（ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６８】
実施例番号Ｎ．３：酢酸（２Ｓ）−１−（（（１ｒ，４Ｓ）−４−（３−（６−（（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）カルバモイル）−２−メチルピリミジン−４−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）シクロヘキシル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル
【０２６９】
【化５１】
2014513122.tif 000060
段階１：６−（５−（（１ｒ，４ｒ）−４−アミノシクロヘキシル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド塩酸塩（１．０ｇ、２．０９２ｍｍｏｌ、製造番号Ｋ．２）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中溶液に、ＴＥＡ（１．０２１ｍＬ、７．３２ｍｍｏｌ、ＳＤ  Ｆｉｎｅｃｈｅｍ）と、次に（Ｓ）−（−）２−アセトキシプロピオニルクロライド（０．２６５ｍＬ、２．０９２ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を約０℃で５分間の期間をかけて滴下した。得られた反応混合物を同じ温度で３０分間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ溶液（５０ｍＬで１回）およびブライン（５０ｍＬで１回）の順で洗浄した。有機溶液を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。得られた残留物をペンタンで磨砕して（５０ｍＬで２回）、酢酸（２Ｓ）−１−（（１ｒ，４Ｓ）−４−（３−（６−（４−フルオロ−３−エトキシベンジルカルバモイル）−２−メチルピリミジン−４−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）シクロヘキシルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル１．０５ｇ（９０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ：９．４９（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．１４（ｓ、１Ｈ）、７．８２（ｄ、Ｊ＝７．６．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１８−７．１１（ｍ、２Ｈ）、６．９６（ｓ、１Ｈ）、６．９０−６．８７（ｍ、１Ｈ）、４．８８−４．８２（ｍ、１Ｈ）、４．６２−４．６０（ｑ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、６．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．４８（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．８２（ｓ、３Ｈ）、３．５７−３．３５（ｍ、２Ｈ）、３．２４−３．１７（ｍ、１Ｈ）、２．７５（ｓ、３Ｈ）、２．０４（ｓ、３Ｈ）、１．８７−１．４９（ｍ、５Ｈ）、１．２９（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）、１．２６−１．０７（ｍ、３Ｈ）。
【０２７０】
段階２
酢酸（２Ｓ）−１−（（１ｒ，４Ｓ）−４−（３−（６−（４−フルオロ−３−メトキシベンジルカルバモイル）−２−メチルピリミジン−４−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）シクロヘキシルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル（１．０５ｇ、１．８９０ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（１５ｍＬ）中溶液を氷冷し、それにを加え２．５Ｍ水酸化リチウム水溶液（１０ｍＬ、３７．８ｍｍｏｌ、Ｓｐｅｃｔｒｏｃｈｅｍ）を５分間滴下した。混合物を約３時間撹拌し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈した。有機層を１Ｍ  ＨＣｌ溶液（５０ｍＬで２回）、水（５０ｍＬで１回）およびブライン（５０ｍＬで２回）の順で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒留去して乾固させた。得られた粗取得物を、２０％アセトン／ＤＣＭで溶離を行うことでシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製した。必要な化合物を含む関連する分画を合わせ、減圧下に溶媒留去して乾固させて、Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−６−（５−（（１Ｓ，４ｒ）−４−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパンアミド）シクロヘキシル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド０．５ｇ（５２．５％）を明黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ：９．４８（ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ、１Ｈ）、８．１４（ｓ、１Ｈ）、７．３９（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１８−７．１１（ｍ、２Ｈ）、６．９０−６．８７（ｍ、１Ｈ）、５．３９（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．６５−４．６０（ｍ、１Ｈ）、４．４８（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、２Ｈ）、３．９３−３．８９（ｍ、１Ｈ）、３．８２（ｓ、３Ｈ）、３．５４−３．４０（ｍ、２Ｈ）、３．２３−３．１７（ｍ、１Ｈ）、２．７５（ｓ、３Ｈ）、１．８７−１．５１（ｍ、５Ｈ）、１．３３−１．２１（ｍ、２Ｈ）、１．１９（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）、１．１４−１．０８（ｍ、２Ｈ）、ＭＳ  ｍ／ｚ：５１４．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７１】
酢酸（２Ｓ）−１−（（（１ｒ，４Ｓ）−４−（３−（６−（（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）カルバモイル）−２−メチルピリミジン−４−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）シクロヘキシル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イルのキラル分離によるＮ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−６−（（Ｓ）−５−（（１Ｓ，４Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパンアミド）シクロヘキシル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミドおよびＮ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−６−（（Ｒ）−５−（（１Ｓ，４Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパンアミド）シクロヘキシル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミドの取得
【０２７２】
【化５２】
2014513122.tif 000061
キラル分取ＨＰＬＣ（表２、方法ｃ−６）を用いてラセミ体Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−６−（５−（（１Ｓ，４ｒ）−４−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパンアミド）シクロヘキシル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド１００ｍｇをエナンチオマー的に分離して、個々のエナンチオマーを得た。最初に溶出するピークはＮ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−６−（（Ｓ）−５−（（１Ｓ，４Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパンアミド）シクロヘキシル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド３３ｍｇ（３３％）、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ：９．４９（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．１３（ｓ、１Ｈ）、７．３９（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１７−７．１１（ｍ、２Ｈ）、６．８９−６．８６（ｍ、１Ｈ）、５．３８（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．６５−４．６０（ｍ、１Ｈ）、４．４８（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、２Ｈ）、３．９２−３．８７（ｍ、１Ｈ）、３．８１（ｓ、３Ｈ）、３．５２−３．４０（ｍ、２Ｈ）、３．２３−３．１６（ｍ、１Ｈ）、２．７５（ｓ、３Ｈ）、１．８６−１．５１（ｍ、５Ｈ）、１．３３−１．２１（ｍ、２Ｈ）、１．１９（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）、１．１４−１．０８（ｍ、２Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ｄ）Ｒｔ：３．０３分、ＭＳ  ｍ／ｚ：５１４．４（Ｍ＋Ｈ）＋であり、第２に溶出するピークはＮ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−６−（（Ｒ）−５−（（１Ｓ，４Ｒ）−４−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパンアミド）シクロヘキシル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド２７ｍｇ（２７％）、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ：９．４９（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．１３（ｓ、１Ｈ）、７．３８（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１７−７．１１（ｍ、２Ｈ）、６．８８（ｍ、１Ｈ）、５．３９（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．６４−４．５８（ｍ、１Ｈ）、４．４８（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、２Ｈ）、３．９２−３．８９（ｍ、１Ｈ）、３．８１（ｓ、３Ｈ）、３．５２−３．４０（ｍ、２Ｈ）、３．２３−３．１６（ｍ、１Ｈ）、２．７５（ｓ、３Ｈ）、１．８６−１．５１（ｍ、５Ｈ）、１．２７−１．２３（ｍ、２Ｈ）、１．１８（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）、１．１４−１．０８（ｍ、２Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ｄ）Ｒｔ：３．０４分、ＭＳ  ｍ／ｚ：５１４．３（Ｍ＋Ｈ）＋である。
【０２７３】
一般手順Ｏ：Ｏ−トシレート誘導体からのスルホンの形成
段階１
有機溶媒（ＤＭＳＯまたはＤＭＦ、好ましくはＤＭＳＯなど）中の適切なＯ−トシレート誘導体（１当量）に、ナトリウムチオメトキシド（１から２当量、好ましくは２．０当量）を加える。反応液を加熱して約５０から８０℃（好ましくは約５０℃）として約１から６時間（好ましくは約１時間）経過させる。反応混合物を水で希釈し、生成物をＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水する。有機層の濃縮で得られた粗取得物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製して、必要な取得物を得る。
【０２７４】
段階２
適切なチオメチル誘導体（１．０当量）の有機溶媒（などＤＣＭ、ＣＨＣｌ３、またはＴＨＦ、好ましくはＤＣＭ）中溶液を冷却しながら、それに３−クロロ過安息香酸（２から３当量、好ましくは３．０当量）を加える。反応混合物を約２時間撹拌し、ＤＣＭで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄する。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。有機層の濃縮で得られた粗取得物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製して、必要な取得物を得る。
【０２７５】
一般手順Ｏの説明
実施例番号Ｏ．１：Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−２−メチル−６−（（Ｓ）−５−（（２Ｒ，５Ｓ）−５−（（メチルスルホニル）メチル）−１，４−ジオキサン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド
【０２７６】
【化５３】
2014513122.tif 000062
段階１
４−メチルベンゼンスルホン酸（（２Ｓ，５Ｒ）−５−（（Ｓ）−３−（６−（４−フルオロ−３−メトキシベンジルカルバモイル）−２−メチルピリミジン−４−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−１，４−ジオキサン−２−イル）メチル（０．７ｇ、１．１３９ｍｍｏｌ、製造番号Ｇ．６）のＤＭＳＯ（３ｍＬ）中溶液にナトリウムチオメトキシド（０．１６ｇ、２．２７８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を約５０℃で約１時間加熱した。反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した（１５ｍＬで２回）。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。得られた粗取得物を４０％から５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離を行うシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。必要な化合物を含む関連する分画を合わせ、減圧下に溶媒留去して乾固させて、Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−２−メチル−６−（（Ｓ）−５−（（２Ｒ，５Ｓ）−５−（メチルチオメチル）−１，４−ジオキサン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド０．４ｇ（７１．６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：δ９．４８（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．１３（ｓ、１Ｈ）、７．１７−７．１１（ｍ、２Ｈ）、６．９０−６．８７（ｍ、１Ｈ）、４．８０−４．７９（ｍ、１Ｈ）、４．４８（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．８８−３．８４（ｍ、３Ｈ）、３．８１（ｓ、３Ｈ）、３．６７−３．６４（ｍ、１Ｈ）、３．４９−３．３３（ｍ、４Ｈ）、３．２９−３．１７（ｍ、１Ｈ）、２．７６（ｓ、３Ｈ）、ＭＳ：ｍ／ｚ４９１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７７】
段階２
Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−２−メチル−６−（（Ｓ）−５−（（２Ｒ，５Ｓ）−５−（（メチルチオ）メチル）−１，４−ジオキサン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド（０．４ｇ０．８１５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液を冷却しながら、それにｍ−ＣＰＢＡ（０．４２２ｇ、２．４４６ｍｍｏｌ、Ｓｐｅｃｔｒｏｃｈｅｍ）を加えた。反応混合物を約２時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（１５ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。得られた粗取得物を、６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離を行うシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。標的化合物を含む関連する分画を合わせ、減圧下に溶媒留去して乾固させて、Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−２−メチル−６−（（Ｓ）−５−（（２Ｒ，５Ｓ）−５−（メチルスルホニルメチル）−１，４−ジオキサン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド０．２３ｇ、（５２．１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：δ９．４８（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．１３（ｓ、１Ｈ）、７．１７−７．１１（ｍ、２Ｈ）、６．９０−６．８７（ｍ、１Ｈ）、４．８１−４．８０（ｍ、１Ｈ）、４．４８（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．９５−３．８４（ｍ、３Ｈ）、３．８１（ｓ、３Ｈ）、３．６９−３．６４（ｍ、１Ｈ）、３．４９−３．３３（ｍ、４Ｈ）、３．２９−３．１７（ｍ、１Ｈ）、３．００（ｓ、３Ｈ）、２．７６（ｓ、３Ｈ）、ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ｄ）Ｒｔ＝１．３６分；ＭＳ：ｍ／ｚ５２３（ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７８】
一般手順Ｐ：アルコールからの酸の形成
適切なアルコール（１当量）の有機溶媒（ＤＣＭ、ＴＨＦ、アセトン、好ましくはアセトンなど）中溶液を冷却しながら、それにジョーンズ試薬を加える。反応混合物を昇温させて室温とし、約１から３時間（好ましくは３時間）撹拌する。反応混合物をＭｅＯＨで反応停止し、約１０分間撹拌する。固体を濾過によって除去し、減圧下に溶媒留去する。粗取得物を水に溶かし、生成物をＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮して標的化合物を得る。適宜に、標的化合物を、適切な溶媒または複数溶媒からの磨砕によって精製する。
【０２７９】
一般手順Ｐ．１の説明
実施例番号Ｐ．１：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（（Ｓ）−３−（６−（（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）カルバモイル）−２−メチルピリミジン−４−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−１，４−ジオキサン−２−カルボン酸
【０２８０】
【化５４】
2014513122.tif 000063
Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−６−（（Ｓ）−５−（（２Ｒ，５Ｒ）−５−（ヒドロキシメチル）−１，４−ジオキサン−２−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド（０．５ｇ１．０８６ｍｍｏｌ、実施例Ｈ．１）のアセトン（１３ｍＬ）中溶液を冷却しながら、それにジョーンズ試薬（８Ｎ、１．８ｍＬ、１．０８６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をゆっくり昇温させて室温とし、約３時間撹拌した。反応混合物をメタノール（４ｍＬ）で反応停止し、約１０分間撹拌した。固体を濾過によって除去し、減圧下に溶媒留去した。粗取得物を水（１５ｍＬ）に溶かし、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した（２５ｍＬで２回）。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に溶媒留去して乾固させた。得られた粗取得物を１０％ＤＣＭ／ヘキサンで磨砕して、（２Ｓ，５Ｒ）−５−（（Ｓ）−３−（６−（４−フルオロ−３−メトキシベンジルカルバモイル）−２−メチルピリミジン−４−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−１，４−ジオキサン−２−カルボン酸０．４ｇ（７８％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ４７５（Ｍ＋Ｈ）＋、ＬＣ／ＭＳ（表１方法ｄ）Ｒｔ＝１．８７分。
【０２８１】
一般手順Ｑ：カルボン酸からのエステルの形成
有機溶媒（などＤＭＦ、ＴＨＦ、好ましくはＤＭＦ）中の適切なカルボン酸（１．０当量）の入ったフラスコに、好適な無機塩基（Ｋ２ＣＯ３またはＣｓ２ＣＯ３好ましくはＫ２ＣＯ３など）を加え、次に好適なアルキルハライド（１．２当量）を加える。反応混合物を室温で約２から５時間（好ましくは約３時間）撹拌する。反応混合物を水で反応停止する。分離した固体を濾過によって回収し、水で洗浄し、真空乾燥して標的化合物を得る。
【０２８２】
一般手順Ｑの説明
製造番号Ｑ．１：５−（（Ｓ）−３−（６−（４−フルオロ−３−メトキシベンジルカルバモイル）−２−メチルピリミジン−４−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−１，４−ジオキサン−２−カルボン酸（２Ｓ，５Ｒ）−メチル
【０２８３】
【化５５】
2014513122.tif 000064
（２Ｓ，５Ｒ）−５−（（Ｓ）−３−（６−（４−フルオロ−３−メトキシベンジルカルバモイル）−２−メチルピリミジン−４−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−１，４−ジオキサン−２−カルボン酸（０．３ｇ、０．６３２ｍｍｏｌ、実施例番号Ｐ．１）のＤＭＦ（２ｍＬ）中溶液を撹拌しながらそれに、炭酸カリウム（０．１３１ｇ、０．９４８ｍｍｏｌ）、次にヨードメタン（０．１０８ｇ、０．７５９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で約３時間撹拌した。反応混合物を水（１５ｍＬ）で反応停止し、生成物を固体として分離し、濾過によって回収し、水（１０ｍＬ）で洗浄し、真空乾燥して、５−（（Ｓ）−３−（６−（４−フルオロ−３−メトキシベンジルカルバモイル）−２−メチルピリミジン−４−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−１，４−ジオキサン−２−カルボン酸（２Ｓ，５Ｒ）−メチル０．２７０ｇ（８７％）を得た。ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｚ４８９（ｍ＋Ｈ）＋、ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ｄ）Ｒｔ＝２．２５分。
【０２８４】
一般手順Ｒ：アルキルエステル類からのアミドの製造
段階１
水系有機溶媒（ＴＨＦまたは１，４−ジオキサン、好ましくは１：１混合物でのＴＨＦ中溶液など）中の適切なアルキルエステルの入ったフラスコに、約１．５当量の水酸化リチウムを加え、混合物を約４から８時間（好ましくは約４時間）撹拌する。過剰の溶媒を減圧下に除去し、溶液を１０％ＨＣｌ溶液で酸性とする。分離した固体を濾過によって回収し、真空乾燥して、標的カルボン酸誘導体を得る。
【０２８５】
段階２
（ＤＭＦ、ＤＣＭまたはＴＨＦ、好ましくはＤＭＦ）などの有機溶媒中の適切なカルボン酸（１当量）の入ったフラスコに、カップリング剤（ＥＤＣｌ．ＨＣｌ、ＨＡＴＵ、ＨＯＢＴ、またはＰＹＢＯＰ約１から１．５当量、好ましくはＨＡＴＵまたはＨＡＴＵ／ＥＤＣＩ・ＨＣｌ、約１．２当量）を加え、次に有機塩基（などＴＥＡ、ＤＩＥＡ、またはＮ−メチルモルホリン、好ましくはＤＩＥＡ、約１から２当量、好ましくは約１．５当量）を加える。混合物を室温で約１０分間から１時間（好ましくは約１０分間）撹拌する。この反応混合物に、メチルアミンなどのアミン３Ｍ／メタノールまたは２８％水酸化アンモニウム溶液を加える。反応混合物を室温で約１から４時間（好ましくは約２時間）の期間にわたって撹拌する。混合物を氷冷水で反応停止し、生成物をＥｔＯＡｃで抽出し、１Ｎ  ＨＣｌ溶液、水およびブラインの順で洗浄する。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に溶媒留去して乾固させる。得られた残留物を、シリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製することで、標的アミド誘導体を得る。
【０２８６】
一般手順Ｒ−１の説明（カップリング剤としてＨＡＴＵを使用）
実施例番号Ｒ．１．１：６−（５−（４−カルバモイルフェニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド
【０２８７】
【化５６】
2014513122.tif 000065
段階１
４−（３−（６−（４−フルオロ−３−メトキシベンジルカルバモイル）−２−メチルピリミジン−４−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）安息香酸メチル（０．３ｇ、０．６２ｍｍｏｌ、Ｇ．１．２９）のＴＨＦ／水（１：１）中溶液を冷却下に撹拌しながら、それに水酸化リチウム（０．０３ｇ、１．２ｍｍｏｌ、Ｓｄ  Ｆｉｎｅ  Ｃｈｅｍ）を加えた。反応混合物を室温で約３時間撹拌し、過剰の溶媒を減圧下に除去した。水層を１０％ＨＣｌ溶液で酸性とした。固体を濾過によって回収し、水で洗浄し、真空乾燥して、４−（３−（６−（４−フルオロ−３−メトキシベンジルカルバモイル）−２−メチルピリミジン−４−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）安息香酸（０．２ｇ）（６９％）を得た。
【０２８８】
段階２
４−（３−（６−（４−フルオロ−３−メトキシベンジルカルバモイル）−２−メチルピリミジン−４−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）安息香酸（０．１ｇ、０．２１５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中溶液を撹拌しながらそれにＨＡＴＵ（０．１２３ｇ、０．３２３ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．０５５ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で約１０分間撹拌した。アンモニア溶液（３ｍＬ）を加え、反応混合物をさらに約２時間撹拌した。反応混合物を氷冷水（２０ｍＬ）で希釈した。得られた固体を濾過し、水で洗浄し、真空乾燥して、６−（５−（４−カルバモイルフェニル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド（０．０５ｇ）（５０％）をオフホワイト固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ｃ）Ｒｔ＝４．４８分。ＭＳ  ｍ／ｚ：４６４．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８９】
一般手順Ｒ−２の説明（カップリング剤としてＥＤＣＩ使用）
実施例Ｒ−２．１：６−（５−（１−（２−（シクロプロピルアミノ）−２−オキソエチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド
【０２９０】
【化５７】
2014513122.tif 000066
２−（５−（３−（６−（４−フルオロ−３−メトキシベンジルカルバモイル）−２−メチルピリミジン−４−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）酢酸（０．２ｇ、０．４０４ｍｍｏｌ、Ｇ．１．２２５）のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液を撹拌しながら、それにシクロプロパンアミン（０．０４６ｇ、０．８０７ｍｍｏｌ、Ｓｄ  Ｆｉｎｅ  Ｃｈｅｍ）、ＥＤＣＩ・ＨＣｌ（０．０９３ｇ、０．４８４ｍｍｏｌ、ｓｐｅｃｔｒｏｃｈｅｍ）、ＨＯＢＴ（０．０９３ｇ、０．６０５ｍｍｏｌ、ｓｐｅｃｔｒｏｃｈｅｍ）およびＤＩＰＥＡ（０．１５７ｇ、１．２１１ｍｍｏｌ、ｓｐｅｃｔｒｏｃｈｅｍ）を加えた。反応混合物を室温で約１２時間撹拌した。反応混合物を氷冷水（２０ｍＬ）で希釈し、生成物をＥｔＯＡｃで抽出し（１５ｍＬで２回）、有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に溶媒留去して、粘稠物を得た。粗化合物を２％から４％メタノール／ＤＣＭで溶離を行う分取ＴＬＣによって精製して、６−（５−（１−（２−（シクロプロピルアミノ）−２−オキソエチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド２１ｍｇ（９．７３％）をオフホワイト固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：δ９．５１９−９．４８７（ｍ、１Ｈ）、８．２８２−８．２７３（ｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．１９０（ｓ、１Ｈ）、７．７６８−７．７６２（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５８−７．５２９（ｄｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．１８６−７．１１９（ｍ、２Ｈ）、６．９０８−６．８７１（ｍ、１Ｈ）、６．４２９−６．４０４（ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ、１Ｈ）、５．７０５−５．６５４（ｍ、１Ｈ）、４．４９１−４．４５８（ｍ、４Ｈ）、３．８５７−３．７８４（ｍ、４Ｈ）、３．４６１−３．３９３（ｍ、１Ｈ）、２．７６７（ｓ、３Ｈ）、２．７４５−２．６５０（ｍ、１Ｈ）、０．６４９−０．６０１（ｍ、２Ｈ）０．４２５−０．３８７（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ＝５３３．３（Ｍ−Ｈ）−。
【０２９１】
一般手順Ｓ：メチルマグネシウムブロミドを用いるメチルエステルからの三級アルコールの製造
有機溶媒（ＤＣＭＴＨＦ、または１，４−ジオキサン、好ましくはＴＨＦなど）中の適切なメチルエステル誘導体（１当量）が入ったフラスコを冷却して約−７８℃とし、メチルマグネシウムブロミド（３Ｍジエチルエーテル中溶液、５当量）を滴下する。添加完了したら、反応混合物をゆっくり昇温させて室温とし、約２から１２時間（好ましくは２時間）撹拌する。反応混合物を１Ｎ  ＨＣｌで反応停止し、水で希釈し、生成物をＥｔＯＡｃで抽出する。有機層を水、ブラインの順で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水する。有機層の濃縮で得られた粗取得物を精製して、必要物を得る。
【０２９２】
一般手順Ｓの説明
実施例番号Ｓ．１：Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−６−（５−（２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−４−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド
【０２９３】
【化５８】
2014513122.tif 000067
４−（３−（６−（４−フルオロ−３−メトキシベンジルカルバモイル）−２−メチルピリミジン−４−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）ピコリン酸メチル［０．２ｇ、０．４１ｍｍｏｌ、実施例番号Ｇ．１．４２（段階１）］のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液を冷却して約−７８℃とし、メチルマグネシウムブロミド（０．７ｍＬ、２．０８ｍｍｏｌ、３Ｍエーテル中溶液）を滴下した。添加完了したら、反応混合物をゆっくり昇温させて室温とし、約２時間撹拌した。反応混合物を１Ｎ  ＨＣｌ（５ｍＬ）で反応停止し、水（５０ｍＬ）で希釈し、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した（３０ｍＬで２回）。有機層を水（３０ｍＬで１回）およびブライン（２０ｍＬで１回）の順で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に溶媒留去して乾固させ、粗取得物を分取ＨＰＬＣ（表２、方法ｂ）によって精製して、Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−６−（５−（２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−４−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド０．１５ｇ（７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ９．５１−９．４８（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．５０３−８．４８９（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．２０１（ｓ、１Ｈ）、７．６８９（ｓ、１Ｈ）、７．２５７−７．２４２（ｍ、３Ｈ）、６．９０２−６．８９１（ｍ、１Ｈ）、５．９９３−５．９４４（ｍ、１Ｈ）、５．２５３（ｓ、１Ｈ）、４．４８７−４．４７０（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．０５８−３．９８４（ｍ、１Ｈ）、３．８１３（ｓ、３Ｈ）、３．４４５−３．３８１（ｍ、１Ｈ）、２．７４６（ｓ、３Ｈ），１．４２７（ｓ、６Ｈ）：ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ｃ）Ｒｔ＝１．０７分；ＭＳ  ｍ／ｚ４８０．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９４】
一般手順Ｔ：ニトリル誘導体からのテトラゾール類の製造
密閉管に適切なニトリル誘導体（１当量）、アジ化ナトリウム（４当量）、塩化アンモニウム（４当量）およびＤＭＦを入れる。反応混合物を約１００℃で約８から１２時間（好ましくは１２時間）加熱する。反応混合物を冷却して室温とし、氷冷水を加える。生成物をＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮する。得られた粗取得物を分取ＴＬＣによって精製して、標的化合物を得る。
【０２９５】
実施例番号Ｔ．１：６−（５−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミドの製造
【０２９６】
【化５９】
2014513122.tif 000068
５０ｍＬ密閉管に６−（５−シアノ−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド（実施例番号Ｇ．１．２５、０．１３ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、アジ化ナトリウム（０．０９１ｇ、１．４ｍｍｏｌ、Ｓｄ  Ｆｉｎｅ  Ｃｈｅｍ）、塩化アンモニウム（０．０７４ｇ、１．４ｍｍｏｌ、Ｌｏｂａ）およびＤＭＦ（５ｍＬ）を入れる。反応混合物を約１００℃で約１２時間加熱する。反応混合物を冷却して室温とし、氷冷水（２０ｍＬ）を加える。生成物をＥｔＯＡｃで抽出する（１５ｍＬで３回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（１５ｍＬで４回）、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮する。得られた粗取得物を分取ＴＬＣ（６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、６−（５−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド０．０９５ｇ（６５％）を得る。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ｃ）Ｒｔ＝３．９１分；ＭＳ  ｍ／ｚ４１３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９７】
一般手順Ｕ：アミンおよびカルバモイルクロライドからの尿素の形成
アミン塩酸塩（１当量）のＤＣＭまたはＴＨＦ（好ましくはＤＣＭ）などの好適な溶媒中溶液を冷却して約０℃とし、ＴＥＡまたはＤＩＥＡ（好ましくはＴＥＡ）などの好適な塩基（１から４．０当量、好ましくは３．６当量）を加え、次にカルバモイルクロライド（１．０から１．３当量、好ましくは１．２４当量）を加える。反応混合物を室温で約１から２時間（好ましくは１時間）撹拌する。反応混合物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出する。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に溶媒留去して乾固させて標的化合物を得る。粗取得物を沈殿、結晶化または適切な溶媒もしくは複数溶媒からの磨砕によって、またはカラムクロマトグラフィーによって精製して、標的化合物を得ても良い。
【０２９８】
一般手順Ｕの説明
実施例番号Ｕ．１：６−（５−（１−（ジメチルカルバモイル）ピペリジン−４−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド
【０２９９】
【化６０】
2014513122.tif 000069
Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−２−メチル−６−（５−（ピペリジン−４−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド塩酸塩（０．１２ｇ、０．２５ｍｍｏｌ、製造番号Ｋ．１）およびＴＥＡ（０．０９１ｇ、０．９ｍｍｏｌ、Ｓｄ  Ｆｉｎｅ  Ｃｈｅｍ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）中溶液を冷却しながら、それにジメチルカルバモイルクロライド（０．０３３ｇ、０．３１ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を加えた。反応混合物をゆっくり昇温させて室温とし、約１時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、水で洗浄した（１５ｍＬで２回）。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。得られた粗取得物を、２％から３％メタノール／ＤＣＭで溶離を行うシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製した。必要な化合物を含む関連する分画を合わせ、減圧下に溶媒留去して乾固させて、６−（５−（１−（ジメチルカルバモイル）ピペリジン−４−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミドオフホワイト０．０６４ｇ（５０％）を固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ｃ）Ｒｔ＝１．８３分；ＭＳ  ｍ／ｚ：４９９．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３００】
一般手順Ｖ：アミンおよびイソシアネートからの尿素の形成
ＤＣＭまたはＴＨＦ（好ましくはＤＣＭ）などの好適な溶媒中のアミン塩酸塩（１当量）溶液を冷却して約０℃とし、それにＴＥＡまたはＤＩＥＡ（好ましくはＴＥＡ）などの好適な塩基（１から３．０当量、好ましくは３．０当量）を加え、次にエチルイソシアネート（１．０から１．２当量、好ましくは１．１９当量）を加える。反応混合物を昇温させて室温とし、約１から２時間（好ましくは２時間）撹拌する。反応混合物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出する。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に溶媒留去して乾固させて標的化合物を得る。粗取得物は、沈殿、結晶化または適切な溶媒もしくは複数溶媒からの磨砕によって、またはカラムクロマトグラフィーによって精製して、標的化合物を得ても良い。
【０３０１】
一般手順番号Ｖの説明
実施例番号Ｖ．１：６−（５−（１−（エチルカルバモイル）ピペリジン−４−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド
【０３０２】
【化６１】
2014513122.tif 000070
Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−２−メチル−６−（５−（ピペリジン−４−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド塩酸塩（０．１０ｇ、０．２１ｍｍｏｌ、製造番号Ｋ．１）およびＴＥＡ（０．０６５ｇ、０．６４ｍｍｏｌ、Ｓｄ  Ｆｉｎｅ  Ｃｈｅｍ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液を冷却しながら、それにエチルイソシアネート（０．０１８ｇ、０．２５ｍｍｏｌ、Ｌａｎｃａｓｔｅｒ）を加えた。反応混合物をゆっくり昇温させて室温とし、約２時間撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、生成物をＤＣＭで抽出した（２０ｍＬで２回）。合わせた有機層を水で洗浄し（２５ｍＬで１回）、次にブラインで洗浄した（５０ｍＬで１回）。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。得られた粗取得物を１％メタノール／ＤＣＭで溶離のシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製した。必要な化合物を含む関連する分画を合わせ、減圧下に溶媒留去して乾固させて、６−（５−（１−（エチルカルバモイル）ピペリジン−４−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド６０ｍｇ（５６％）をオフホワイト固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ｃ）Ｒｔ＝１．８３分；ＭＳ  ｍ／ｚ：４９９．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０３】
一般手順Ｗ：混成カルボン酸−炭酸無水物およびアミンからのアミドの形成
カルボン酸（１当量）のＤＣＭ、ＴＨＦ、または１，４−ジオキサン（好ましくはＴＨＦ）などの好適な溶媒中溶液を冷却して約−７８℃とし、次にＴＥＡ、ＤＩＥＡまたはＮ−メチルモルホリン（好ましくはＮ−メチルモルホリン）などの好適な塩基５から１５当量（好ましくは５当量）を加え、次にクロルギ酸イソブチル５から１０当量（好ましくは６．７３当量）を加える。混合物を昇温させて室温とし、約０．５から１時間（好ましくは約０．５時間）撹拌する。この反応混合物に、アミン塩酸塩（１当量）のＴＨＦ中溶液を加え、約１から４時間（好ましくは約１時間）にわたって撹拌する。混合物を氷冷水で反応停止し、生成物をＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機層を水およびブラインの順で洗浄する。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に溶媒留去して乾固させる。得られた残留物を、シリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製して、所望のアミド誘導体を得る。
【０３０４】
一般手順Ｗの説明
実施例番号Ｗ．１：６−（５−（１−（２−アセトアミドアセチル）ピペリジン−４−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド
【０３０５】
【化６２】
2014513122.tif 000071
Ｎ−アセチルグリシン（０．０４５ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリン（０．５ｍＬ、５．１２ｍｍｏｌ、Ｓｐｅｃｔｒｏｃｈｅｍ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液を冷却して約−７８℃とし、クロルギ酸イソブチル（０．３ｍＬ、２．５６ｍｍｏｌ、Ｓｐｅｃｔｒｏｃｈｅｍ）を滴下した。反応混合物を約０．５時間撹拌し、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のＮ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−２−メチル−６−（５−（ピペリジン−４−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド塩酸塩（０．１５ｇ、０．３２３ｍｍｏｌ、製造番号Ｋ．１）を加えた。反応混合物をゆっくり昇温させて室温とし、約１時間撹拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した（２０ｍＬで２回）。合わせた有機層を水で洗浄し（２５ｍＬで１回）、次にブラインで洗浄した（５０ｍＬで１回）。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。得られた粗取得物を１％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離のシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製した。必要な化合物を含む関連する分画を合わせ、減圧下に溶媒留去して乾固させて、６−（５−（１−（２−アセトアミドアセチル）ピペリジン−４−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド０．０２９ｇ（１７％）をオフホワイト固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ｃ）Ｒｔ＝２．７１分；ＭＳ  ｍ／ｚ：５２７．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０６】
一般手順Ｘ：アミンによるエステルの求核置換によるアミドの製造
密閉管に、適切なアミン誘導体（１当量）、ＴＥＡ（５当量）およびエステル誘導体（１０から２０当量、好ましくは１５当量）を入れる。反応混合物を約１５０℃で約１から１２時間（好ましくは約１２時間）加熱する。反応混合物を冷却して室温とし、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機抽出液を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮する。得られた粗取得物を分取ＴＬＣによって精製して、標的化合物を得る。
【０３０７】
一般手順Ｘの説明
実施例番号Ｘ．１：６−（５−（１−（２−シアノアセチル）ピペリジン−４−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド
【０３０８】
【化６３】
2014513122.tif 000072
１００ｍＬ密閉管にＮ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−２−メチル−６−（５−（ピペリジン−４−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド塩酸塩（０．１５ｇ、０．３２ｍｍｏｌ、製造番号Ｋ．１）、トリエチルアミン（０．１６３ｇ、１．６ｍｍｏｌ、Ｓｄ  Ｆｉｎｅ  Ｃｈｅｍ）およびシアノ酢酸エチル（０．５４ｍＬ、４．８ｍｍｏｌ）を入れた。反応混合物を約１５０℃で約１２時間加熱し、冷却して室温とし、水（１５ｍＬ）を加え．生成物をＥｔＯＡｃで抽出した（１５ｍＬで２回）。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。得られた粗取得物を分取ＨＰＬＣ（表２、方法ｄ）によって精製して、６−（５−（１−（２−シアノアセチル）ピペリジン−４−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミドオフホワイト０．０６５ｇ（４０．８％）を固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ｃ）Ｒｔ＝１．３８分；ＭＳ  ｍ／ｚ：４９５．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０９】
一般手順Ｙ：活性エステルからのアミドの形成
アミン塩酸塩（１当量）のＤＣＭまたはＴＨＦ（好ましくはＤＣＭ）などの好適な溶媒中溶液に、ＴＥＡまたはＤＩＥＡ（好ましくはＴＥＡ）などの好適な塩基（１から４．０当量、好ましくは３．０当量）およびパーフルオロフェニル−２−（メチルスルホニル）アセテート（１．０から１．５当量好ましくは１．５当量、参考文献：ＵＳ２００９０３１２３３８参照）を加える。反応混合物を室温で約１から２４時間（好ましくは約１６時間）撹拌する。溶媒を減圧下に除去し、分取ＨＰＬＣによって精製して標的アミド化合物を得る。
【０３１０】
一般手順Ｙの説明
実施例番号Ｙ．１：Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−２−メチル−６−（５−（１−（２−（メチルスルホニル）アセチル）ピペリジン−４−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）ピリミジン−４−カルボキサミドの製造
【０３１１】
【化６４】
2014513122.tif 000073
Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−２−メチル−６−（５−（ピペリジン−４−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド塩酸塩（０．２０ｇ、０．４３ｍｍｏｌ製造番号Ｋ．１）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液を撹拌しながらそれに、ＴＥＡ（０．１３ｇ、１．２９ｍｍｏｌ、Ｓｐｅｃｔｒｏｃｈｅｍ）およびパーフルオロフェニル−２−（メチルスルホニル）アセテート（０．１９６ｇ、０．６４５ｍｍｏｌ、参考文献：ＵＳ２００９０３１２３３８参照）を加えた。得られた溶液を室温で約１６時間撹拌した。粗反応混合物を分取ＨＰＬＣ（表２、方法ｆ）によって精製して、Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−２−メチル−６−（５−（１−（２−（メチルスルホニル）アセチル）ピペリジン−４−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド０．０７２ｇ（３１．３％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ｄ）Ｒｔ＝０．５５分；ＭＳ  ｍ／ｚ：５４８．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１２】
一般手順Ｚ：トリホスゲンによるアミンからの尿素の形成
アミン塩酸塩（１当量）のＤＣＭまたはＴＨＦ（好ましくはＤＣＭ）などの好適な溶媒中溶液に、ＴＥＡまたはＤＩＥＡ（好ましくはＴＥＡ）などの好適な塩基（１から３．０当量、好ましくは３．０当量）、次にトリホスゲン（０．３から０．７当量、好ましくは０．６当量）を加える。反応混合物を室温で約１５から３０分間（好ましくは約３０分）撹拌する。次に、好適なアミン（１から１．５当量好ましくは１．５当量）を反応混合物に加え、混合物を約１２時間撹拌する。反応混合物をＤＣＭで希釈し、水で洗浄する。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に溶媒留去して乾固させて標的化合物を得る。粗取得物を、沈殿、結晶化または適切な溶媒もしくは複数溶媒からの磨砕によって、またはカラムクロマトグラフィーによって精製して、標的化合物を得ても良い。
【０３１３】
一般手順Ｚの説明
実施例番号Ｚ．１：Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−６−（５−（１−（２−ヒドロキシエチルカルバモイル）ピペリジン−４−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミドの製造
【０３１４】
【化６５】
2014513122.tif 000074
Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−２−メチル−６−（５−（ピペリジン−４−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド塩酸塩（０．１２ｇ、０．２５ｍｍｏｌ、製造番号Ｋ．１）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液を冷却し、それにＴＥＡ（０．０７７ｇ、０．７６ｍｍｏｌ、Ｓｄ  Ｆｉｎｅ  Ｃｈｅｍ）を加え、次にトリホスゲン（０．０４５ｇ、０．１５４ｍｍｏｌ、Ｓｐｅｃｔｒｏｃｈｅｍ）を加えた。反応混合物をゆっくり昇温させて室温とし、約０．５時間撹拌した。エタノールアミン（０．０２３ｇ、０．３８ｍｍｏｌ、Ｓｐｅｃｔｒｏｃｈｅｍ）を加え、反応混合物を室温で約１２時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、水で洗浄した（１５ｍＬで２回）。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。得られた粗取得物を分取ＴＬＣ（２％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−６−（５−（１−（２−ヒドロキシエチルカルバモイル）ピペリジン−４−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド０．０５１ｇ（３９％）を明黄色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ｄ）Ｒｔ＝０．３６分；ＭＳ  ｍ／ｚ：５１５．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１５】
一般手順ＡＡ：クロルギ酸４−ニトロフェニルを用いるアミンからの尿素の形成
アミン塩酸塩（１当量）のＤＣＭ、ＴＨＦまたはＤＭＦ（好ましくはＤＭＦ）などの好適な溶媒中溶液に、ＴＥＡまたはＤＩＥＡ（好ましくはＴＥＡ）などの好適な塩基（１から５．０当量、好ましくは５．０当量）を加え、次に４−ニトロフェニルアリールカーバメート（１．０から１．５当量、好ましくは１．４８当量、ＷＯ２００５０７０８９１参照）を加える。反応混合物を加熱して約８０℃として約１２から１５時間（好ましくは１２時間）経過させる。反応混合物を冷却して室温とし、氷水に投入し、生成物を酢酸エチルで抽出する。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒留去して乾固させる。粗取得物を、沈殿、結晶化または適切な溶媒もしくは複数溶媒からの磨砕によって、またはカラムクロマトグラフィーによって精製して、標的化合物を得ても良い。
【０３１６】
一般手順ＡＡの説明
実施例番号ＡＡ．１Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−６−（５−（１−（イソオキサゾール−３−イルカルバモイル）ピペリジン−４−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミドの製造
【０３１７】
【化６６】
2014513122.tif 000075
Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−２−メチル−６−（５−（ピペリジン−４−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド塩酸塩（０．２ｇ、０．４３１ｍｍｏｌ、製造番号Ｋ．１）およびＴＥＡ（０．２１ｇ、２１．５ｍｍｏｌ、Ｓｐｅｃｔｒｏｃｈｅｍ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中溶液を撹拌しながらそれに、４−ニトロフェニルイソオキサゾール−３−イルカーバメート（０．１９ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を加熱して約８０℃として約１２時間経過させた。反応混合物を冷却して室温とし、氷水（５０ｍＬ）で希釈し、生成物をＥｔＯＡｃで抽出し（５０ｍＬで３回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（５０ｍＬで１回）、硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒留去して乾固させた。粗取得物を２％から３％メタノール／ＤＣＭで溶離を行うシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。必要な化合物を含む関連する分画を合わせ、減圧下に溶媒留去して乾固させて、粗誘導体を得て、それを２％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを用いる分取ＴＬＣによってさらに精製して、Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−６−（５−（１−（イソオキサゾール−３−イルカルバモイル）ピペリジン−４−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミドオフホワイト０．０７１ｇ（３０．８％）を固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ｄ）Ｒｔ＝１．３８分；ＭＳ  ｍ／ｚ：５３８．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１８】
一般手順ＡＢ：アリールエステル類からの１，２，４−オキサジアゾールの形成
適切なアリールエステル（１当量）のトルエン中溶液に、Ｎ−ヒドロキシアセチミジン（１．０から１．２当量、好ましくは１当量）、次に炭酸カリウム（１．０から１．２当量、好ましくは１当量）を加える。反応混合物を約１から１２時間（好ましくは約１２時間）還流する。反応混合物を冷却して室温とし、水で希釈し、生成物をＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機抽出液を１Ｎ  ＨＣｌ、水およびブラインの順で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒留去して乾固させる。粗取得物を、沈殿、結晶化または適切な溶媒もしくは複数溶媒からの磨砕によって、またはカラムクロマトグラフィーによって精製して、標的化合物を得ても良い。
【０３１９】
一般手順ＡＢの説明
製造番号ＡＢ．１：３−メチル−５−（６−ビニルピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール
【０３２０】
【化６７】
2014513122.tif 000076
６−ビニルニコチン酸メチル（０．４ｇ、２．４５ｍｍｏｌ、製造番号Ｆ．１．１４）のトルエン（１５ｍＬ）中溶液にＮ−ヒドロキシアセチミジン（０．２ｇ、２．６９ｍｍｏｌ）、次に炭酸カリウム（０．３７９ｇ、２．６９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を約１２時間還流した。反応混合物を冷却して室温とし、水（１００ｍＬ）で希釈し、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した（１５０ｍＬで２回）。合わせた有機抽出液を１Ｎ  ＨＣｌ（１００ｍＬで１回）、水（１００ｍＬで１回）およびブライン（１００ｍで１回Ｌ）の順で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒留去して乾固させた、得られた残留物を１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離を行うシリカゲル（６０−１２０メッシュ）クロマトグラフィーによって精製した。標的化合物を含む関連する分画を合わせ、減圧下に溶媒留去して乾固させて、３−メチル−５−（６−ビニルピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール０．０６８ｇ（１４．８％）を淡黄色固体として得た。ＭＳｍ／ｚ：１８８（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：δ９．２（ｓ、１Ｈ）、８．４２（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．９（ｍ、１Ｈ）、６．４（ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．６（ｄ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．５（ｓ、３Ｈ）、ＭＳ  ｍ／ｚ：１８８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２１】
一般手順ＡＣ：Ｎ−メチル尿素の形成
アミン塩酸塩（１当量）およびＤＩＥＡ（２から４当量、好ましくは２当量）の有機溶媒（ＤＣＭ、ＴＨＦ、または１，４−ジオキサン、好ましくはＤＣＭなど）中溶液に、Ｎ−スクシニミジルＮ−メチルカーバメート（２から４当量、好ましくは２当量）を加える。反応混合物を約２４から４８時間（好ましくは約２４時間）室温で撹拌する。反応混合物を水で希釈し、生成物をＤＣＭで抽出する。合わせた有機層を０．１Ｍ  ＮａＯＨ水溶液およびブラインの順で洗浄する。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に溶媒留去して乾固させる。得られた粗取得物をジエチルエーテルで磨砕して、標的尿素を得る。
【０３２２】
一般手順ＡＣの説明
実施例番号ＡＣ．１：Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−２−メチル−６−（５−（１−（メチルカルバモイル）ピペリジン−４−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド
【０３２３】
【化６８】
2014513122.tif 000077
Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−２−メチル−６−（５−（ピペリジン−４−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド塩酸塩（０．１５ｇ、０．３２３ｍｍｏｌ、製造番号Ｋ．１）およびＤＩＥＡ（０．０８３５ｇ、０．６４７ｍｍｏｌ、Ｓｄ  Ｆｉｎｅ  Ｃｈｅｍ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）中溶液に、Ｎ−スクシニミジルＮ−メチルカーバメート（０．１１ｇ、０．６４７ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を加えた。反応混合物を室温で約２４時間撹拌した。反応混合物を水（１５ｍＬ）で希釈し、生成物をＤＣＭで抽出した（２０ｍＬで３回）。合わせた有機層を０．１Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（１５ｍＬで３回）およびブライン（５０ｍＬで１回）の順で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に溶媒留去して乾固させた。得られた粗取得物をジエチルエーテルで磨砕して、Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−２−メチル−６−（５−（１−（メチルカルバモイル）ピペリジン−４−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド０．０６ｍｇ（３８．４％）を淡黄色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ｅ）Ｒｔ＝３．１３分；ＭＳ  ｍ／ｚ：４８５．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２４】
一般手順ＡＤ：ＴＯＳＭＩＣ試薬によるアルデヒドの環化によるオキサゾールの取得
適切なアルデヒド（１当量）および好適な無機塩基（炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、好ましくは炭酸カリウムなど、１．０から１．５当量、好ましくは１．０当量）の好適な溶媒（１，４−ジオキサン、ＴＨＦ、ＭｅＯＨ、好ましくはＭｅＯＨなど）中懸濁液を撹拌しながら、それにトルエンスルホニルメチルイソシアニド（１．０−１．５当量好ましくは１．０当量）を加える。反応混合物を約１から５時間（好ましくは４時間）加熱還流し、水で希釈し、生成物をＥｔＯＡｃで抽出する。有機層を水、ブラインの順で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水する。有機層の濃縮で得られた粗取得物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、必要物を得る。
【０３２５】
一般手順ＡＤの説明
製造番号ＡＤ．１：５−（６−クロロピリジン−３−イル）オキサゾール
【０３２６】
【化６９】
2014513122.tif 000078
６−クロロニコチンアルデヒド（１．５ｇ、１０．５９ｍｍｏｌ、Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ２００５，  ７（１４）  ２９６５−２９６７）および炭酸カリウム（１．４６ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中懸濁液を撹拌しながら、それにトルエンスルホニルメチルイソシアニド（２．０６ｇ、１０．５９ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を加えた。反応混合物を約４時間加熱還流した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した（１５０ｍＬで２回）。合わせた有機層を水（５０ｍＬで２回）およびブライン（５０ｍＬで１回）の順で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒留去して乾固させた。粗取得物を、１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離を行うシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。必要な化合物を含む関連する分画を合わせ、減圧下に溶媒留去して乾固させて、５−（６−クロロピリジン−３−イル）オキサゾール１．２ｇ（４２．８．％）をオフホワイト固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：Ｄ８．７（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９８（ｓ、１Ｈ）、７．９１（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５（ｓ、１Ｈ）、７．４２（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、ＭＳ  ｍ／ｚ：１８１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２７】
製造番号ＡＤ．２：５−（５−ブロモピリジン−２−イル）オキサゾール
【０３２８】
【化７０】
2014513122.tif 000079
５−ブロモピコリンアルデヒド（０．４１２ｇ、２．２１５ｍｍｏｌ、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ２００８，  ６４，  ３７９４−３８０１）および炭酸カリウム（０．３３５８ｇ、２．４３ｍｍｏｌ、Ｒａｎｋｅｍ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中懸濁液を撹拌しながら、それにトルエンスルホニルメチルイソシアニド（０．４７５７ｇ、２．４３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を約４時間加熱還流した。反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した（７５ｍＬで２回）。合わせた有機層を水（５０ｍＬで２回）およびブライン（５０ｍＬで１回）の順で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒留去して乾固させた。得られた粗取得物を、１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離を行うシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。標的化合物を含む関連する分画を合わせ、減圧下に溶媒留去して乾固させて、５−（５−ブロモピリジン−２−イル）オキサゾール０．３５ｇ（７０．２％）をオフホワイト固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：δ８．７（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．５７（ｓ、１Ｈ）、８．２（ｄｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．８（ｓ、１Ｈ）、７．７（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、ＭＳ  ｍ／ｚ：２２６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２９】
一般手順ＡＥ：ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネートによるアミンのＢｏｃ保護
触媒量のＤＭＡＰを含む適切なアミン誘導体（１．０５当量）および好適な塩基（ＴＥＡまたはＤＩＥＡ、好ましくはＴＥＡなど、１．０当量）の好適な溶媒（１，４−ジオキサン、ＤＭＦ、ＴＨＦ、好ましくはＴＨＦなど）中溶液に、ジｔｅｒｔ−ブチルピロカーボネートを加える。反応混合物を室温で約２から６時間（好ましくは４時間）撹拌する。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液およびブラインの順で洗浄する。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に溶媒留去して乾固させる。得られた残留物を、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、必要な化合物を得る。
【０３３０】
一般手順ＡＥの説明
製造番号ＡＥ．１：５−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０３３１】
【化７１】
2014513122.tif 000080
５−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（０．５ｇ、２．５２ｍｍｏｌ、参考文献ＵＳ２００９０３５３８１）およびＴＥＡ（０．３５２ｍＬ、２．５２ｍｍｏｌ、Ｒａｎｋｅｍ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液を撹拌しながらそれに、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（０．６１６ｍＬ、２．６５ｍｍｏｌ  Ｓｐｅｃｔｒｏｃｈｅｍ）および触媒量のＤＭＡＰ（０．０７７ｇ、０．６３１ｍｍｏｌ、Ｓｐｅｃｔｒｏｃｈｅｍ）を加えた。反応混合物を室温で約４時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液（２５ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬで１回）の順で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。得られた粗取得物を、２０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンで溶離のシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製した。必要な化合物を含む関連する分画を合わせ、減圧下に溶媒留去して乾固させて、５−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル０．５１０ｇ（６７．７％）を淡黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ：８．７９８−８．７９２（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）８．６４８−８．６４３（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）８．４１７（ｓ、１Ｈ）１．６９（ｓ、９Ｈ）、ＭＳ  ｍ／ｚ：１９８．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３２】
一般手順ＡＦ：エーテル連結の形成
有機溶媒（ＴＨＦまたはＤＭＦ、好ましくはＴＨＦなど）中の適切なアルコール（１．０当量）の入ったフラスコに、６０％水素化ナトリウム／鉱油（１．０当量）を約０℃で加える。反応混合物をゆっくり昇温させて室温とし、約１０分から１．０時間（好ましくは２５分間）撹拌する。反応混合物を冷却して約０℃とし、ヨードメタン（１．０当量）を加える。添加完了したら、反応混合物をゆっくり昇温させて室温とし、約２から５時間（好ましくは２時間）撹拌する。反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、生成物をＥｔＯＡｃで抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に溶媒留去して乾固させる。得られた残留物を、シリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製して、標的化合物を得る。
【０３３３】
一般手順ＡＦの説明
製造番号ＡＦ．１：（２Ｒ，５Ｓ）−２−（メトキシメチル）−５−ビニル−１，４−ジオキサン
【０３３４】
【化７２】
2014513122.tif 000081
（（２Ｒ，５Ｓ）−５−ビニル−１，４−ジオキサン−２−イル）メタノール（製造番号１７、０．２５ｇ、１．７３４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）中溶液にＮａＨ（４１．６ｍｇ、１．７３４ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物をゆっくり昇温させて室温とし、２５分間撹拌した。反応混合物を冷却して約０℃とし、ヨードメタン（０．１０８ｍＬ、１．７３４ｍｍｏｌ）を加えた。添加完了したら、反応混合物をゆっくり昇温させて室温とし、約２．５時間撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した（１０ｍＬで２回）。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。得られた粗取得物を、１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離を行うカラムクロマトグラフィーによって精製して、（２Ｒ，５Ｓ）−２−（メトキシメチル）−５−ビニル−１，４−ジオキサン０．１ｇ（３６．５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ５．７５−５．６７（ｍ、１Ｈ）、５．３６−５．３２（ｍ、１Ｈ）、５．２３−５．２０（ｍ、１Ｈ）、４．０５−４．００（ｍ、１Ｈ）、３．８７−３．７０（ｍ、３Ｈ）、３．５５−３．４９（ｍ、１Ｈ）、３．４２−３．３５（ｍ、６Ｈ）、ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｚ１５８（ｍ＋Ｈ）。
【０３３５】
実施例番号１：６−（５−（（１ｒ，４ｒ）−４−（２−シアノアセトアミド）シクロヘキシル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド
【０３３６】
【化７３】
2014513122.tif 000082
６−（５−（（１ｒ，４ｒ）−４−アミノシクロヘキシル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド塩酸塩（０．３０ｇ、０．６３ｍｍｏｌ、製造番号Ｋ．２）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中溶液を冷却しながら、それにＴＥＡ（０．３５ｍＬ、２．５１ｍｍｏｌ）およびパーフルオロフェニル−２−シアノアセテート（０．３１６ｇ、１．２６ｍｍｏｌ、ＵＳ２００９０３１２３３８）を加えた。反応混合物をゆっくり昇温させて室温とし、約１２時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（１５０ｍＬ）で希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ（７０ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に溶媒留去して乾固させた。得られた粗取得物を分取ＴＬＣ（７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン溶離液としてを使用）によって精製して、６−（５−（（１ｒ，４ｒ）−４−（２−シアノアセトアミド）シクロヘキシル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド３８ｍｇ（１１．９％）を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ｄ）Ｒｔ＝２．０９分；ＭＳ  ｍ／ｚ：５０９．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３７】
実施例番号２：Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−２−メチル−６−（５−（（１ｒ，４ｒ）−４−（スルファモイルアミノ）シクロヘキシル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド
【０３３８】
【化７４】
2014513122.tif 000083
クロロスルホニルイソシアネート（１当量）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液を冷却しながら、それにｔ−ブタノール（０．０３０ｍＬ、０．３１４ｍｍｏｌ、Ｓｐｅｃｔｒｏｃｈｅｍ）を加えた。反応混合物をゆっくり昇温させて室温とし、約９０分間撹拌した。ＴＥＡ（０．２ｍＬ１．４３ｍｍｏｌ、Ｌｏｂａ）を加えた。得られた溶液を、６−（５−（（１ｒ，４ｒ）−４−アミノシクロヘキシル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド塩酸塩（０．１ｇ、０．２０９ｍｍｏｌ、製造番号Ｋ．２）およびＴＥＡ（０．２０４ｍＬ、１．４６５ｍｍｏｌ、Ｌｏｂａ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液を撹拌しながらそれに約０℃で滴下した。反応混合物を昇温させて室温とし、さらに約３時間撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、生成物をＤＣＭで抽出した（５０ｍＬで２回）。合わせた有機抽出液を０．５Ｎ  ＨＣｌ（５０ｍＬで２回）、水（２０ｍＬで１回）およびブライン（５０ｍＬで１回）の順で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に溶媒留去して乾固させた。得られた粗取得物をヘキサン（５０ｍＬ）で磨砕して、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（（１ｒ，４ｒ）−４−（３−（６−（（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）カルバモイル）−２−メチルピリミジン−４−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）シクロヘキシル）スルファモイルカーバメート０．１０５ｇ（８１％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：６２１．４（Ｍ＋Ｈ）＋。ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（（１ｒ，４ｒ）−４−（３−（６−（（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）カルバモイル）−２−メチルピリミジン−４−イル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）シクロヘキシル）スルファモイルカーバメート（０．１０５ｇ、０．１６９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液を冷却しながら、それにＴＦＡ（０．２６１ｍＬ、３．３８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を昇温させて室温とし、約３時間撹拌した。溶媒を減圧下に除去した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）の順で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒留去して乾固させた。得られた粗取得物を、分取ＴＬＣ（２０％アセトン／ＤＣＭ）によって精製して、Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−２−メチル−６−（５−（（１ｒ，４ｒ）−４−（スルファモイルアミノ）シクロヘキシル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド０．０４５ｇ（４８．７％）を明黄色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ｄ）Ｒｔ＝８．０３分、ＭＳ  ｍ／ｚ：５２１．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３９】
製造番号１２：１−メチル−５−ビニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン
【０３４０】
【化７５】
2014513122.tif 000084
５−ビニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン塩酸塩（Ｆ．１．２８、０．１ｇ、０．５５１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中溶液を冷却しながら、それに炭酸カリウム（０．１５２ｇ、１．１０１ｍｍｏｌ）およびヨードメタン（０．０３８ｍＬ、０．６０６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をゆっくり昇温させて室温とし、約３時間撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した（７５ｍＬで２回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（２０ｍＬで１回）、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に溶媒留去して乾固させて、１−メチル−５−ビニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン０．０８ｇ（９１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ：８．７３２−８．７２６（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．３２７−８．３２２（ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、１Ｈ）、８．１４（ｓ、１Ｈ）、６．９（ｍ、１Ｈ）、５．９８６−５．９４０（ｄ、Ｊ＝１８．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．３４３−５．３１４（ｄ、Ｊ＝１１．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．０５（ｓ、３Ｈ）、ＭＳ  ｍ／ｚ：１６０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３４１】
製造番号１３：２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）メタンアミン
【０３４２】
【化７６】
2014513122.tif 000085
２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−カルボアルデヒドオキシム（２．７ｇ、１６．５５ｍｍｏｌ、ＷＯ２００８／１０６１３９）のメタノール（１５０ｍＬ）中溶液を撹拌しながらそれにラネー（登録商標）ニッケル（２．８ｇ）を加えた。反応混合物を約０．４１ＭＰａ（６０ｐｓｉ）で約４時間水素化した。反応混合物をセライト（登録商標）層で濾過し、ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下に濃縮した。粗取得物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に再溶解し、水で洗浄し（５０ｍＬで２回）、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に溶媒留去して乾固させて、２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）メタンアミン（１．６ｇ）（６４．８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：d７．１７（ｓ、１Ｈ）、７．０１３−６．９９２（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．６７２−６．６４１（ｄ、Ｊ＝１２．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．５０−４．４５（ｍ、２Ｈ）、３．５７（ｓ、２Ｈ）、３．１５−３．１０（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ＝１３３．８（−ＮＨ２）。
【０３４３】
製造番号１４：１−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）エタノン
【０３４４】
【化７７】
2014513122.tif 000086
４−フルオロ−３−メトキシベンゾニトリル（２５ｇ、１６５ｍｍｏｌ、Ｃｏｍｂｉ  Ｂｌｏｃｋｓ）のＴＨＦ（２５０ｍＬ）中溶液を氷冷し、それにメチルマグネシウムブロミド（１１０ｍＬ、３３１ｍｍｏｌ、３Ｍエーテル中溶液）を滴下した。添加完了したら、反応混合物をゆっくり昇温させて室温とし、約１時間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液（１００ｍＬ）で反応停止し、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した（１５０ｍＬで２回）。有機層をブラインで洗浄し（１５０ｍＬで２回）、硫酸ナトリウムで脱水した。有機層を減圧下に溶媒留去して乾固させ、得られた粗取得物を、１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。標的化合物を含む関連する分画を合わせ、減圧下に溶媒留去して乾固させて、１−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）エタノン４．２ｇ（１５．１０％）を無色油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ：７．６４（ｍ、２Ｈ）、７．３９（ｍ、１Ｈ）、３．９１（ｓ、３Ｈ）、２．５８（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ１６９．２（ｍ＋Ｈ）＋。
【０３４５】
製造番号１５：（Ｚ）−１−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）エタノンオキシム
【０３４６】
【化７８】
2014513122.tif 000087
１−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）エタノン（２ｇ、１１．８９ｍｍｏｌ、製造番号１４）、ＮＨ２ＯＨ．ＨＣｌ（１．６５３ｇ、２３．７９ｍｍｏｌ、Ｓｉｓｃｏ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｌａｂｓ）のエタノール（１５ｍＬ）および水（５ｍＬ）中溶液を撹拌しながらそれに、酢酸ナトリウム（２．９３ｇ、３５．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を約９０℃で約１時間加熱還流した。混合物を減圧下に濃縮し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈した。有機層を水（５０ｍＬで１回）およびブライン（５０ｍＬで１回）の順で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮して、１−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）エタノンオキシム２ｇ（９２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ：１１．２１（ｓ、１Ｈ）、７．４１（ｑ、Ｊ＝２Ｈｚ、１Ｈ），７．２４（ｍ、２Ｈ）、３．８６（ｓ、３Ｈ）、ＭＳ  ｍ／ｚ：１８４．１（ｍ＋Ｈ）＋。
【０３４７】
製造番号１６：１−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）エタンアミン
【０３４８】
【化７９】
2014513122.tif 000088
１−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）エタノンオキシム（１．４ｇ、７．６４ｍｍｏｌ、製造番号１５）のメタノール（３０ｍＬ）中溶液を撹拌しながらそれにラネー（登録商標）ニッケル（０．３５ｇ、７．６４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を風船圧下に約１２時間水素化した。反応混合物をセライト（登録商標）層で濾過し、ＭｅＯＨ（７５ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下に濃縮した。得られた粗取得物を、１０％メタノール／ＤＣＭで溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。標的化合物を含む関連する分画を合わせ、減圧下に溶媒留去して乾固させて、１−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）エタンアミン０．３ｇ（２３．２０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ：８．１６（ｂｓ、２Ｈ）、７．４７（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５（ｍ、１Ｈ）、７．０６（ｍ、１Ｈ）、４．３４（ｑ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．８６（ｓ、３Ｈ）、１．４９（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）、ＭＳ  ｍ／ｚ：１７０．２（ｍ＋Ｈ）＋。ＨＰＬＣ（表２、方法ｋ）。
【０３４９】
製造番号１７：６−ブロモ−２−メチルピリミジン−４−カルボアルデヒドオキシム
【０３５０】
【化８０】
2014513122.tif 000089
段階１
（６−ブロモ−２−メチルピリミジン−４−イル）メタノール（１５ｇ、７３．９ｍｍｏｌ、製造番号４）のＤＣＭ（３００ｍＬ）中溶液を冷却しながら、それにデス−マーチンペルヨージナン（４７．０ｇ、１１１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた懸濁液を昇温させて室温とし、約２時間撹拌した。反応混合物を再冷却して約０℃とし、チオ硫酸ナトリウム溶液（２００ｍＬ）で反応停止し、約３０分間高撹拌した。有機層を分離し、飽和重炭酸ナトリウム（２００ｍＬで２回）、水（２００ｍＬで１回）およびブライン（２００ｍＬで１回）の順で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮して、６−ブロモ−２−メチルピリミジン−４−カルボアルデヒド１１ｇ（７４．１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ：９．８８（ｓ、１Ｈ）、７．９６（ｓ、１Ｈ）、２．７３（ｓ、３Ｈ）、ＩＲ無希釈１７２０（Ｃ＝Ｏ）ｃｍ−１。
【０３５１】
段階２
６−ブロモ−２−メチルピリミジン−４−カルボアルデヒド（１１ｇ、５４．７ｍｍｏｌ、製造番号１７段階１）およびＮＨ２ＯＨ・ＨＣｌ（７．６１ｇ、１０９ｍｍｏｌ、Ｓｉｓｃｏ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｌａｂｓ）のエタノール（７５ｍＬ）および水（２５ｍＬ）中溶液を撹拌しながらそれに、酢酸ナトリウムアセテート（１３．４７ｇ、１６４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を約９０℃で約１時間加熱還流した。混合物を冷却して室温とし、水（２００ｍＬ）で希釈した。分離した生成物（固体）を濾過によって回収し、水で洗浄し、真空乾燥して、６−ブロモ−２−メチルピリミジン−４−カルボアルデヒドオキシム４．０ｇ（３３．８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ：１２．４３（ｓ、１Ｈ）、８．０１（ｓ、１Ｈ）、７．７８（ｓ、１Ｈ）、２．６１（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：２１６（陰性モード）。
【０３５２】
製造番号１８：３−（６−ブロモ−２−メチルピリミジン−４−イル）−５−フェニル−４，５−ジヒドロイソオキサゾール
【０３５３】
【化８１】
2014513122.tif 000090
６−ブロモ−２−メチルピリミジン−４−カルボアルデヒドオキシム（０．４ｇ、１．８５２ｍｍｏｌ製造番号１７）およびスチレン（０．２５７ｍＬ、２．２２２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液を冷却しながら、それに次亜塩素酸ナトリウム溶液（０．２２９ｍＬ、３．７０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を約２時間撹拌し、ＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、水（３０ｍＬで２回）およびブライン（３０ｍＬで１回）の順で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に溶媒留去して乾固させた。得られた混合物を４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。必要な化合物を含む関連する分画を合わせ、減圧下に溶媒留去して乾固させて、３−（６−ブロモ−２−メチルピリミジン−４−イル）−５−フェニル−４，５−ジヒドロイソオキサゾール０．２５ｇ（４２．４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：δ８．００（ｓ、１Ｈ）、７．４０（ｍ、５Ｈ）、５．９０（ｍ、１Ｈ）、３．９３（ｍ、１Ｈ）、３．４１（ｍ、１Ｈ）、２．６４（ｓ、３Ｈ）、ＭＳ  ｍ／ｚ：３２０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３５４】
製造番号１９：２−メチル−６−（５−フェニル−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）ピリミジン−４−カルボキシレート
【０３５５】
【化８２】
2014513122.tif 000091
５０ｍリットルのオートクレーブリアクターに３−（６−ブロモ−２−メチルピリミジン−４−イル）−５−フェニル−４，５−ジヒドロイソオキサゾール（０．２５ｇ、０．７８６ｍｍｏｌ、製造番号１８）、ＤＣＭとの［１，１，−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）錯体（０．０６４ｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．２０６ｍＬ、１．１７９ｍｍｏｌ、Ｓｐｅｃｔｒｏｃｈｅｍ）およびＭｅＯＨ（２０ｍＬ）を入れた。反応混合物を一酸化炭素ガスの存在下に約０．４８ＭＰａ（７０ｐｓｉ）で加熱して約７０℃として約１２時間経過させた。反応混合物を冷却して室温とし、セライト（登録商標）層で濾過し、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を濃縮し、得られた固体をジエチルエーテル（１００ｍＬ）で洗浄し、真空乾燥した。得られた粗取得物を、４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離したカラムクロマトグラフィーによって精製した。標的化合物を含む関連する分画を合わせ、減圧下に溶媒留去して乾固させて、２−メチル−６−（５−フェニル−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）ピリミジン−４−カルボキシレート０．１５ｇ、（６４．２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ：８．１８（ｓ、１Ｈ）、７．４３（ｍ、５Ｈ）、５．９３（ｍ、１Ｈ）、３．９８（ｍ、１Ｈ）、３．９４（ｓ、３Ｈ）、３．４５（ｍ、１Ｈ）、２．７３（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：３２０（ｍ＋Ｎａ）。
【０３５６】
製造番号２０：２−メチル−６−（５−フェニル−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）ピリミジン−４−カルボン酸
【０３５７】
【化８３】
2014513122.tif 000092
２−メチル−６−（５−フェニル−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）ピリミジン−４−カルボン酸メチル（０．１５ｇ、０．５０５ｍｍｏｌ、製造番号１９）のメタノール（１．５ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）混合物中溶液を撹拌しながらそれに、水酸化リチウム（０．０３６ｇ、１．５１４ｍｍｏｌ、Ｓｄ  Ｆｉｎｅ  Ｃｈｅｍ）を加えた。反応混合物を室温で約１０分間撹拌し、有機溶媒を減圧下に除去した。水層を１０％クエン酸溶液で酸性とした。固体を濾過によって回収し、水で洗浄し、真空乾燥して、２−メチル−６−（５−フェニル−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）ピリミジン−４−カルボン酸０．１ｇ（７０．０％）を黄色固体として得た、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ１４．０（ｂｓ、１Ｈ）、８．１６（ｓ、１Ｈ）、７．４２（ｍ、５Ｈ）、５．９２（ｍ、１Ｈ）、３．９８（ｍ、１Ｈ）、３．４５（ｍ、１Ｈ）、２．７２（ｓ、３Ｈ）、ＭＳ  ｍ／ｚ：２８４．２（ｍ＋Ｈ）＋。
【０３５８】
製造番号２１：１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−カルボニトリル
【０３５９】
【化８４】
2014513122.tif 000093
１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−カルボキサミド（７．２ｇ、４７．３ｍｍｏｌ、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  １９５９，  ２４，  １９６）のＤＣＭ（７０ｍＬ）中溶液を冷却しながら、それにＴＥＡ（１３．１９ｍＬ、９５ｍｍｏｌ）およびＴＦＡＡ（８．０２ｍＬ、５６．８ｍｍｏｌ）を約０℃で加えた。反応混合物を約０℃で約２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈した。有機層を水（７０ｍＬで２回）およびブライン（７０ｍＬで１回）の順で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮して、１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−カルボニトリル３．３ｇ、（５２．０％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ：７．９４−７．９２（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．００（ｓ、１Ｈ）、６．５３−６．５０（ｄｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、１Ｈｚ）、３．４５（ｓ、３Ｈ）、ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ｄ）Ｒｔ＝０．７７分。
【０３６０】
一般手順ＡＧ：ニトリル誘導体からのＢｏｃ保護アミンの形成
適切なニトリル誘導体（１当量）、塩化ニッケル・６水和物（０．１から０．５当量、好ましくは０．１当量）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（２から５当量、好ましくは２当量）のＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ（好ましくはＭｅＯＨ）などのプロトン性溶媒中混合物に、水素化ホウ素ナトリウム（３から５当量、好ましくは４当量）を０℃で加える。反応混合物をゆっくり昇温させて室温とし、約２から１２時間（好ましくは２時間）撹拌する。反応混合物を水で反応停止し、セライト（登録商標）層で濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄する。有機層を、水、ブラインの順で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水する。有機層の濃縮で得られる粗取得物を精製して、必要物を得る。
【０３６１】
製造番号ＡＧ．１：ｔｅｒｔ−ブチル（（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）メチル）カーバメート
【０３６２】
【化８５】
2014513122.tif 000094
１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−カルボニトリル（４．６ｇ、３４．３ｍｍｏｌ、製造番号２１）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（４．６ｇ、３４．３ｍｍｏｌ）、塩化ニッケル・６水和物（０．８１５ｇ、３．４３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中溶液を冷却しながら、それに水素化ホウ素ナトリウム（５．１９ｇ、１３７ｍｍｏｌ）を約０℃で少量ずつ加えて、約１時間経過させた。反応混合物をゆっくり昇温させて室温とし、約３時間撹拌した。反応混合物を水で反応停止し、セライト（登録商標）層で濾過し、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を水（１００ｍＬで１回）およびブライン（１００ｍＬで１回）の順で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。得られた粗取得物を、溶離液として１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。標的化合物を含む関連する分画を合わせ、減圧下に溶媒留去して乾固させて、ｔｅｒｔ−ブチル（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）メチルカーバメート、４．２ｇ（５１．４％）を黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ：７．６０−７．５９（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０−７．３７（ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ、１Ｈ）、６．１４（ｓ、１Ｈ）、６．０７−６．０５（ｄｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、１Ｈ）、３．９３−３．９２（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、１Ｈ）、３．３６（ｓ、３Ｈ）、ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ｄ）Ｒｔ＝２．３１分。
【０３６３】
製造番号ＡＧ．２：ｔｅｒｔ−ブチル（（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）カーバメート
【０３６４】
【化８６】
2014513122.tif 000095
１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボニトリル（４ｇ、２９．８ｍｍｏｌ、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍ．，  ２３，  １９８６，  １０１５）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１３．８５ｍＬ、５９．６４ｍｍｏｌ、Ｓｐｅｃｔｒｏｃｈｅｍ）、塩化ニッケル・６水和物（０．７０９ｇ、２．９８ｍｍｏｌ、Ｌｏｂａ）のメタノール（１００ｍＬ）中溶液を冷却しながら、それに、水素化ホウ素ナトリウム（４．５１ｇ、１１９ｍｍｏｌ、Ｓｐｅｃｔｒｏｃｈｅｍ）を約０℃で少量ずつ加えて１５分間経過させた。反応混合物をゆっくり昇温させて室温とし、約２時間撹拌した。反応混合物を水で反応停止し、セライト（登録商標）層で濾過し、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を水（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）の順で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）メチルカーバメート２ｇ（２８．１％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：δ７．５１３（ｓ、１Ｈ）、７．３４（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２（ｔ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．３７（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．８４（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、２Ｈ）、３．３８５（ｓ、３Ｈ）、１．３７８（ｓ、９Ｈ）、ＬＣ／ＭＳ（表１、方法−ｄ）Ｒｔ＝１．００１分。
【０３６５】
製造番号２２：Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−６−（１−ヒドロキシエチル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド
【０３６６】
【化８７】
2014513122.tif 000096
Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−６−ホルミル−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド（２ｇ、６．５９ｍｍｏｌ、製造番号８）のＴＨＦ（２００ｍＬ）中溶液を冷却して約−７８℃とし、メチルマグネシウムブロミド（８．７９ｍＬ、２６．４ｍｍｏｌ、３Ｍエーテル中溶液）を滴下した。添加完了したら、反応混合物を−７８℃で約４時間撹拌した。反応混合物を塩化アンモニウム水溶液（２０ｍＬ）で反応停止し、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した（１００ｍＬで２回）。有機層を水（５０ｍＬで１回）、ブライン（５０ｍＬで１回）の順で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮して、Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−６−（１−ヒドロキシエチル）−２メチルピリミジン−４−カルボキサミド（１ｇ、収率４７．６％）を明黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：δ９．４０（ｂｓ、１Ｈ）７．９５（ｓ、１Ｈ）７．１７−７．１１（ｍ、２Ｈ）６．８９−６．８８（ｍ、１Ｈ）５．７５−５．７１（ｍ、１Ｈ）４．４９−４．４７（ｍ、２Ｈ）３．８１（ｓ、３Ｈ）２．６８（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ＝３２０（ｍ＋Ｈ）＋。
【０３６７】
製造番号２３：Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−６−（１−ヒドロキシエチル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド
【０３６８】
【化８８】
2014513122.tif 000097
Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−６−（１−ヒドロキシエチル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド（１ｇ、３．１３ｍｍｏｌ、製造番号２２）のＤＣＭ（２００ｍＬ）中溶液を冷却しながら、それにデス−マーチンペルヨージナン（３．９８ｇ、９．３９ｍｍｏｌ、Ｓｐｅｃｔｒｏｃｈｅｍ）を約０℃で約４５分間かけて少量ずつ加えた。得られた懸濁液を昇温させて室温とし、さらに約２時間撹拌した。反応混合物を再冷却して約０℃とし、チオ硫酸ナトリウム溶液（５０ｍＬ）で反応停止し、約３０分間高撹拌した。有機層を分離し、飽和チオ硫酸ナトリウム（１００ｍＬで１回）、水（１００ｍＬで１回）およびブライン（１００ｍＬで１回）の順で洗浄した。最後に、有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮して粗取得物を得て、それを２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離を行うカラムクロマトグラフィーによって精製した。必要な化合物を含む関連する分画を合わせ、減圧下に溶媒留去して乾固させて、Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−６−（１−ヒドロキシエチル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド０．６ｇ（６６．６％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．４７（ｓ、１Ｈ）８．２５（ｂｓ、１Ｈ）７．０７−６．８８（ｍ、３Ｈ）４．６２（ｍ、２Ｈ）３．８８（ｓ、３Ｈ）２．８３（ｓ、３Ｈ）２．７２（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：３１８（ｍ＋Ｈ）。
【０３６９】
製造番号２４：（Ｅ）−Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−２−メチル−６−（３−（ピリジン−３−イル）アクリロイル）ピリミジン−４−カルボキサミド
【０３７０】
【化８９】
2014513122.tif 000098
６−アセチル−Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド（０．０５０ｇ、０．１５８ｍｍｏｌ、製造番号２３）およびニコチンアルデヒド（０．０１６８ｍｇ、０．１５８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中溶液を冷却しながら、それに塩化アルミニウム（０．０２３１１ｇ、０．１７３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１５分間撹拌し、ＴＥＡ（０．０３３ｍＬ、０．２３６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をゆっくり昇温させて室温とし、３時間撹拌した。反応混合物を加熱して約５０℃として０．５時間経過させ、冷却して室温とし、冷水（２０ｍＬ）に投入し、生成物をジエチルエーテルで抽出した（２０ｍＬで２回）。有機層を水（２０ｍＬで１回）、ブライン（２０ｍＬで１回）の順で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒留去して乾固させた。得られた残留物を、５０％ＥｔＯＡＣ／ヘキサンで溶離を行う分取ＴＬＣによって精製して、Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−２−メチル−６−（３−（ピリジン−３−イル）アクリロイル）ピリミジン−４−カルボキサミド０．０１５ｇ、（２３．４２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：δ９．５９（ｂｓ、１Ｈ）９．００（ｓ、１Ｈ）８．６７（ｓ、１Ｈ）８．３３−８．１７（ｍ、３Ｈ）８．００−７．９６（ｍ、１Ｈ）７．５２−７．５１（ｍ、１Ｈ）７．１９−７．１７（ｍ、２Ｈ）６．９２−６．９１（ｍ、１Ｈ）４．５１−４．４９（ｍ、２Ｈ）３．８２（ｓ、３Ｈ）２．８９（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：４０７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３７１】
実施例番号３：Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−２−メチル−６−（５−（ピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド
【０３７２】
【化９０】
2014513122.tif 000099
Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−２−メチル−６−（３−（ピリジン−３−イル）アクリロイル）ピリミジン−４−カルボキサミド（０．０１５ｇ、０．０３７ｍｍｏｌ製造番号２４）のエタノール（２０ｍＬ）中溶液を撹拌しながらそれにヒドラジン水和物（５．４３μＬ、０．１１１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を加熱して約１００℃として８時間経過させた。溶媒を減圧下に除去し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈した。有機層を水（２０ｍＬで１回）、ブライン（２０ｍＬで１回）の順で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。最後に、有機層を減圧下に溶媒留去して乾固させ、得られた粗取得物を分取ＨＰＬＣ（表２、方法ｌ）によって精製して、Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−２−メチル−６−（５−（ピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド０．０１５ｇ（９７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ−ＤＭＳＯ）：δ９．３９−９．３７（ｍ、１Ｈ）８．８２（ｓ、１Ｈ）８．５０−８．５０（ｍ、２Ｈ）８．１４（ｓ、１Ｈ）７．７５（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）７．４０−７．３９（ｍ、１Ｈ）７．３７−７．１５（ｍ、２Ｈ）６．８８（ｂｓ、１Ｈ）５．２０−５．００（ｍ、１Ｈ）４．４７−４．４６（ｍ、２Ｈ）３．８１（ｓ、３Ｈ）３．６１−３．５８（ｍ、１Ｈ）３．００−２．９７（ｍ、１Ｈ）２．７０（ｓ、３Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ｄ）Ｒｔ＝４．１６分。
【０３７３】
製造番号２５：６−クロロピリダジン−３−アミン
【０３７４】
【化９１】
2014513122.tif 000100
密閉管中にて１６時間にわたり約１３０℃で３，６−ジクロロピリダジン（２５ｇ、０．１６７ｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）をアンモニア水溶液（２００ｍＬ）とともに加熱した。反応混合物を冷却して室温とし、得られた固体を濾過によって回収し、水で洗浄し、真空乾燥して、６−クロロピリダジン−３−アミン１６ｇ（７５％）をオフホワイト白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ７．３７２−７．３４９（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．８５２−６．８２８（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）６．６１３（ｂｒｓ、２Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ：１３０．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３７５】
製造番号２６：４−ブロモ−６−クロロピリダジン−３−アミン
【０３７６】
【化９２】
2014513122.tif 000101
６−クロロピリダジン−３−アミン（１６ｇ、０．１２４ｍｏｌ、製造番号２５）のメタノール（２００ｍＬ）中溶液にＮａＨＣＯ３（２０．８４ｇ、０．２４ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、臭素（１９．６ｇ、０．１２４ｍｏｌ、Ｓｐｅｃｔｒｏｃｈｅｍ）を滴下した。次に、反応混合物をさらに１６時間撹拌し、減圧下に濃縮した。５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離を行うことで、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて得られた粗取得物を精製して、４−ブロモ−６−クロロピリダジン−３−アミン１２ｇ（４６％）を褐色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ７．５４８（ｓ、１Ｈ）、５．３４１（ｂｒｓ、２Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ＝２０８．０Ｍ＋Ｈ＋。
【０３７７】
製造番号２７：４−ブロモ−６−クロロピリダジン−３（２Ｉ）−オン
【０３７８】
【化９３】
2014513122.tif 000102
亜硝酸ナトリウム（５．９６ｇ、８６ｍｍｏｌ、Ｌｏｂａｃｈｅｍ）の硫酸（９０ｍＬ、５７．６ｍｍｏｌ）中溶液を冷却（０から５℃）しながら、それに酢酸（３００ｍＬ）中の４−ブロモ−６−クロロピリダジン−３−アミン（１２ｇ、５７．６ｍｍｏｌ、製造番号２６）を加えた。混合物を約２０℃で１時間撹拌し、水（４５０ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温でさらに５時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（２００ｍＬで３回）、硫酸ナトリウムで脱水し、ロータリーエバポレータで溶媒留去した。得られた残留物を、５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離を行うことでシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、４−ブロモ−６−クロロピリダジン−３（２Ｈ）−オン１０ｇ（８３％）を淡黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ１３．５２７（ｓ、１Ｈ）、８．２０３（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：２０８．８（Ｍ−Ｈ）−。
【０３７９】
製造番号２８：４−ブロモ−６−クロロ−２−メチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン
【０３８０】
【化９４】
2014513122.tif 000103
４−ブロモ−６−クロロピリダジン−３（２Ｈ）−オン（１０ｇ、４７．７ｍｍｏｌ、製造番号２７）のＤＭＦ（１００ｍＬ）中溶液に炭酸セシウム（２３．３４ｇ、７１．６ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を加え、次にヨードメタン（１０．１７ｇ、７１．６ｍｍｏｌ）を加え、室温で約４時間撹拌した。反応混合物を氷冷水（２００ｍＬ）に投入し、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した（１００ｍＬで３回）。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に溶媒留去して、４−ブロモ−６−クロロ−２−メチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン８ｇ（７５％）を褐色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．６２４（ｓ、１Ｈ）、３．８０９（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ：２２２．８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３８１】
製造番号２９：６−クロロ−２−メチル−４−スチリルピリダジン−３（２Ｈ）−オン
【０３８２】
【化９５】
2014513122.tif 000104
４−ブロモ−６−クロロ−２−メチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン（８ｇ、３５．８ｍｍｏｌ、製造番号２８）、スチリルボロン酸（６．６２ｇ、４４．８ｍｍｏｌ、Ｃｏｍｂｉｂｌｏｃｋｓ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロライド（２．５１ｇ、３．５８ｍｍｏｌ、Ｈｉｎｄｕｓｔａｎ  Ｐｌａｔｉｎｉｕｍｓ）およびリン酸カリウム（１１．４０ｇ、５３．７ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）の含水ジオキサン（７５％：１００ｍＬ）中混合物を加熱して約８５℃として６時間経過させた。反応混合物を冷却して室温とし、ロータリーエバポレータで濃縮して２５ｍＬとした。得られた油状残留物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）と水（５０ｍＬ）との間で分配した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（１００ｍＬで２回）。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に溶媒留去した。得られた残留物を、１０％から２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離を行うことでシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。生成物を含む関連する分画を合わせ、減圧下に溶媒留去して、６−クロロ−２−メチル−４−スチリルピリダジン−３（２Ｈ）−オン６ｇ（６７．９％）を黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．８７８−７．８３８（ｄ、Ｊ＝１７Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２０−７．５６０（ｍ、２Ｈ）７．４１２−７．３４４（ｍ、３Ｈ）７．２７９（ｓ、１Ｈ）７．１７７−７．１３６（ｄ、Ｊ＝１６Ｈｚ、１Ｈ）３．８０９（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ：２４７．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３８３】
製造番号３０：６−クロロ−２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボアルデヒド
【０３８４】
【化９６】
2014513122.tif 000105
６−クロロ−２−メチル−４−スチリルピリダジン−３（２Ｈ）−オン（６ｇ、２４．３２ｍｍｏｌ、製造番号２９）、４％酸化オスミウム（ＶＩＩＩ）水溶液（０．１ｍＬ、１．２１６ｍｍｏｌ、Ａｌｆａ−Ａｅｓｅｒ）、２，６−ジメチルピリジン（５．２１ｇ、４８．６ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）および過ヨウ素酸ナトリウム（２０．８１ｇ、９７ｍｍｏｌ、Ｓｐｅｃｔｒｏｃｈｅｍ）の含水ジオキサン（７５％、８０ｍＬ）中混合物を室温で約３時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した（６０ｍＬで５回）。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に溶媒留去した。得られた残留物を、３０％から５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離を行うことでシリカゲル（６０−１２０）カラムクロマトグラフィーによって精製して、６−クロロ−２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボアルデヒド２ｇ（４７．７％）を淡黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１０．３５９（ｓ、１Ｈ）、７．６５８（ｓ、１Ｈ）、３．８４６（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ：１７０．９（Ｍ−Ｈ）−。
【０３８５】
製造番号３１：６−クロロ−２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボアルデヒドオキシム
【０３８６】
【化９７】
2014513122.tif 000106
６−クロロ−２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボアルデヒド（２ｇ、１１．５９ｍｍｏｌ、製造番号３０）のＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（０．９６６ｇ、１３．９１ｍｍｏｌ）の水（５ｍＬ）中溶液を加え、加熱して約７０℃として１時間経過させた。混合物を冷却して室温とし、得られた固体を濾過によって回収して、６−クロロ−２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボアルデヒドオキシム１．６ｇ（７３．６％）をオフホワイト固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ１２．３１６（ｓ、１Ｈ）、８．０９２（ｓ、１Ｈ）、７．６７５（ｓ、１Ｈ）、３．６５１（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ：１８５．７（Ｍ−Ｈ）−。
【０３８７】
製造番号３２：６−クロロ−２−メチル−４−（５−フェニル−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
【０３８８】
【化９８】
2014513122.tif 000107
６−クロロ−２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボアルデヒドオキシム（３００ｍｇ、１．５９９ｍｍｏｌ、製造番号３１）およびスチレン（２５０ｍｇ、２．３９９ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）中混合物を氷冷し、それに５％次亜塩素酸ナトリウム水溶液（５ｍＬ、１．５９９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１時間かけて昇温させて室温とした。反応混合物をジクロロメタン（１５ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に溶媒留去した。得られた残留物を、ヘキサンによる溶媒洗浄によって精製して、６−クロロ−２−メチル−４−（５−フェニル−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン０．２５０ｇ（５４％）を淡黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．８１６（ｓ、１Ｈ）、７．４００−７．３２７（ｍ、５Ｈ）、５．８０７−５．７５８（ｍ、１Ｈ）４．００１−３．９２７（ｍ、１Ｈ）３．７７３（ｓ、３Ｈ）３．６２７−３．５５８（ｍ、１Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ：３１２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３８９】
製造番号３３：１−メチル−６−オキソ−５−（５−フェニル−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−１，６−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸メチル
【０３９０】
【化９９】
2014513122.tif 000108
１００ｍＬ圧力容器に６−クロロ−２−メチル−４−（５−フェニル−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン（２００ｍｇ、０．６９０ｍｍｏｌ、製造番号３２）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（５６．４ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（１７８ｍｇ、１．３８１ｍｍｏｌ）およびメタノール（３０ｍＬ）を入れた。容器を密閉し、ＣＯ（約０．５ＭＰａ（８０ｐｓｉ））を充填し、加熱して約８０℃として６時間経過させた。反応混合物を冷却して室温とし、換気フードで過剰のＣＯを注意深く放出した。反応混合物を減圧下に濃縮した。得られた残留物を、５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離を行うことでシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製した。生成物を含む関連する分画を合わせ、減圧下に溶媒留去して、１−メチル−６−オキソ−５−（５−フェニル−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−１，６−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸メチル０．１５０ｇ（６９．４％）を淡黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００Ｈｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．４３４（ｓ、１Ｈ）、７．３８３−７．３２６（ｍ、５Ｈ）、５．８１５−５．７６５（ｍ、１Ｈ）、４．００３−３．９３０（ｍ、４Ｈ）、３．９２０（ｓ、３Ｈ）、３．６１５−３．５４７（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：３１４．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３９１】
製造番号３４：１−メチル−６−オキソ−５−（５−フェニル−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−１，６−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸
【０３９２】
【化１００】
2014513122.tif 000109
１−メチル−６−オキソ−５−（５−フェニル−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−１，６−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸メチル（２００ｍｇ、０．６３８ｍｍｏｌ、製造番号３３）のメタノール（２ｍＬ）およびＴＨＦ（４ｍＬ）混合物中溶液に、水（２ｍＬ）に溶かした水酸化リチウム（３０．６ｍｇ、１．２７７ｍｍｏｌ、Ｓｐｅｃｔｒｏｃｈｅｍ）を加えた。反応混合物を室温で約３時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、水（１０ｍＬ）に溶かした。さらに、それを２Ｎ  ＨＣｌでｐＨ２の酸性とし、得られた固体を濾過によって回収して、１−メチル−６−オキソ−５−（５−フェニル−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−１，６−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸０．１５０ｇ（７９％）を明褐色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ１３．８（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．１２２（ｓ、１Ｈ）、７．４０５−７．３３１（ｍ、５Ｈ）、５．８０６−５．７５７（ｍ、１Ｈ）、３．９５８−３．８８６（ｍ、１Ｈ）３．７６２（ｓ、３Ｈ）、３．５０６−３．４４１（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：２９８．０（Ｍ−Ｈ）−。
【０３９３】
実施例番号４：Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−１−メチル−５−（５−フェニル−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−１，６−ジヒドロピリダジン−３−カルボキサミド
【０３９４】
【化１０１】
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１−メチル−６−オキソ−５−（５−フェニル−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−１，６−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸（１５０ｍｇ、０．５０１ｍｍｏｌ、製造番号３４）のＤＭＦ（４ｍＬ）中溶液に、（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）メタンアミン（９３ｍｇ、０．６０１ｍｍｏｌ、ＷＯ２００８／０８３０５６）、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（１９４ｍｇ、１．５０４ｍｍｏｌ、Ｓｐｅｃｔｒｏｃｈｅｍ）を加え、次にＨＡＴＵ（２８６ｍｇ、０．７５２ｍｍｏｌ、Ｍｏｌｅｋｕｌｅ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、氷冷水（１０ｍＬ）で反応停止した。生成物をＥｔＯＡｃで抽出した（２０ｍＬで３回）。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒留去して減圧下に乾固させた。得られた残留物を、４０％から６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離を行うことでシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。生成物を含む関連する分画を合わせ、減圧下に溶媒留去して、Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−１−メチル−６−オキソ−５−（５−フェニル−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−１，６−ジヒドロピリダジン−３−カルボキサミド９０ｍｇ（４１．１％）を淡黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ９．１５９−９．１２７（ｍ、１Ｈ）、８．１４３（ｓ、１Ｈ）、７．４２２−７．３３１（ｍ、５Ｈ）、７．１６７−７．１１７（ｍ、２Ｈ）、６．８８６−６．８４９（ｍ、１Ｈ）、５．８１２−５．７６３（ｍ、１Ｈ）、４．４３６−４．４２０（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．９６４−３．８９２（ｍ、１Ｈ）３．８１９（ｓ、３Ｈ）、３．７８１（ｓ、３Ｈ）、３．５０８−３．４４３（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ４３７．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３９５】
製造番号３５：２−（５−ブロモ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド
【０３９６】
【化１０２】
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２−（５−ブロモ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）酢酸メチル（０．５ｇ、１．９２ｍｍｏｌ、ＷＯ２００９１３４４００）の２Ｍメチルアミン／ＴＨＦ溶液（５ｍＬ）中溶液を室温で１６時間撹拌した。分離した固体を濾過によって回収し、真空乾燥して、２−（５−ブロモ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド０．３５ｇ（７４％）をオフホワイト固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：８．０９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ）、７．９３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ）、７．５４（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝３．０、９．８Ｈｚ）、６．３６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．８Ｈｚ）、４．４７（２Ｈ、ｓ）、２．６１（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．９Ｈｚ）。ＥＳ−ＭＳ：２４７．１（Ｍ＋２Ｈ）。
【０３９７】
製造番号３６：２−（３−クロロ−６−オキソピリダジン−１（６Ｈ）−イル）酢酸エチル
【０３９８】
【化１０３】
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６−クロロピリダジン−３−オール（０．５ｇ、３．８３ｍｍｏｌ、ＷＯ２０１１０１５６２９）のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液に、炭酸カリウム（１．０５９ｇ、７．６６ｍｍｏｌ、Ｒａｎｋｅｍ）を加え、次に２−ブロモ酢酸エチル（０．９６０ｇ、５．７５ｍｍｏｌ、Ｓｐｅｃｔｒｏｃｈｅｍ）を加えた。反応混合物を室温で５時間撹拌した。反応混合物を水（２ｍＬ）で反応停止し、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した（２０ｍＬで３回）。合わせた有機層を水（２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）の順で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に溶媒留去して、２−（３−クロロ−６−オキソピリダジン−１（６Ｈ）−イル）酢酸エチル０．５ｇ（６０．３％）を淡黄色固体を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．２６６−７．２３６（ｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ、１Ｈ）、６．９６５−６．９４５（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）４．８１９（ｓ、２Ｈ）４．２７３−４．２３０（ｍ、２Ｈ）１．３０９−１．２７９（ｍ、３Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ＝２１７．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３９９】
【表３】
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【０４００】
一般手順Ａを用いる２−メチル−６−（３−フェニル−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）ピリミジン−４−カルボン酸メチル誘導体（表Ａ．２に記載）を用いて製造した実施例
【０４０１】
【化１０４】
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【０４０２】
【表４】
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【０４０３】
【表５】
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【０４０４】
【表６】
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【０４０５】
【表７】
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【０４０６】
【表８】
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【０４０７】
表Ｇ．２：一般手順Ｇ方法１を用いて２−メチル−６−ビニルピリミジン−４−カルボン酸メチルを用いて製造したイソオキサゾリン類
【０４０８】
【化１０５】
2014513122.tif 000216
【０４０９】
【表９】
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【０４１０】
【表１０】
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【０４１１】
【表１１】
2014513122.tif 000226
【０４１２】
キラル分取ＨＰＬＣを用いる実施例番号Ｎ．１段階１生成物のエナンチオマー分離
【０４１３】
【化１０６】
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実施例番号Ｎ．１段階１の個々のエナンチオマーを、キラル分取ＨＰＬＣ（方法ｉ、表２）を用いて分離する。これらについて、一般手順Ｎ段階２に記載の条件を用いる塩基加水分解を行って、ＡＡ．５およびＡＡ．６を得る。
【０４１４】
【表１２】
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【０４１５】
【表１３】
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【０４１６】
【表１４】
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【０４１７】
時間分解蛍光共鳴エネルギー移動（ＦＲＥＴ）酵素アッセイを用いて求めた記載の実施例のＭＭＰ１３触媒ドメイン（ＣＤ）効力
【０４１８】
【表１５】
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【０４１９】
【表１６】
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【国際調査報告】
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