(57)【要約】本発明は、一般式（Ｉ）（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＡは、本明細書に記載のとおりである）を有する新規化合物、本化合物を含む組成物、及び本化合物を使用する方法を提供する。
2014516949.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化７３】
2014516949.tif 000076
［式中、
Ｒ１は、アルキル、ハロアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、フェニル、置換フェニル、フェニルアルキル、置換フェニルアルキル、フェノキシアルキル、置換フェノキシアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル又は置換ヘテロアリールアルキルであり、ここで、置換フェニル、置換フェニルアルキル、置換フェノキシアルキル、置換ヘテロアリール及び置換ヘテロアリールアルキルは、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシハロアルキル及びアルコキシハロアルキルから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されており；
Ｒ２は、フェニル、置換フェニル、ヘテロアリール又は置換ヘテロアリールであり、ここで、置換フェニル及び置換ヘテロアリールは、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシハロアルキル及びアルコキシハロアルキルから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されており；
Ｒ３は、水素、ヒドロキシ又はアルコキシであり、ここで、Ｒ３が、ヒドロキシ又はアルコキシである場合、Ａは、結合であり；
Ｒ４は、水素、アルキル又はシクロアルキルであり；
Ｒ５は、水素、アルキル又はシクロアルキルであり；
Ａは、−Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ４−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４−、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ５−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４−、−ＮＲ４Ｓ（Ｏ）ＮＲ５−、−ＮＲ４Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−又は結合であり、ここで、Ａが、結合である場合、Ｒ１は、アルコキシアルキル又はハロアルコキシアルキルである］
で表される化合物又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項２】
Ｒ１が、アルキル、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、フェニル、置換フェニル、フェニルアルキル、置換フェニルアルキル、フェノキシアルキル、置換フェノキシアルキル、ピリジニル、置換ピリジニル、ピリジニルアルキル又は置換ピリジニルアルキルであり、ここで、置換フェニル、置換フェニルアルキル、置換フェノキシアルキル、置換ピリジニル及び置換ピリジニルアルキルが、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシハロアルキル及びアルコキシハロアルキルから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されている、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が、アルキル、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、置換フェニル、フェニルアルキル、置換フェニルアルキル、フェノキシアルキル又は置換ピリジニルであり、ここで、置換フェニル、置換フェニルアルキル及び置換ピリジニルが、アルキル、ハロゲン及びヒドロキシから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されている、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が、ハロアルコキシアルキル又は１個のハロゲンで置換されているフェニルである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が、ハロアルコキシアルキルである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１が、２，２，２−トリフルオロエトキシメチルである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１が、１個のハロゲンで置換されているフェニルである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１が、２−クロロフェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル又は４−クロロフェニルである、請求項１〜３又は７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ２が、１個のハロアルコキシで置換されているフェニルである、請求項１〜３、７又は８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ２が、トリフルオロメトキシ及び２，２，２−トリフルオロエトキシから選択される１個の置換基で置換されているフェニルである、請求項１〜３又は７〜９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ２が、４−トリフルオロメトキシフェニル又は４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニルである、請求項１〜３又は７〜１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ２が、４−トリフルオロメトキシフェニルである、請求項１〜３又は７〜１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ３が、水素又はヒドロキシであり、ここで、Ｒ３が、ヒドロキシである場合、Ａが、結合である、請求項１又は１２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ３が、水素である、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ３が、ヒドロキシであり、Ａが、結合である、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ４が、水素又はアルキルである、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ４が、水素である、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ４が、アルキルである、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ５が、水素である、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２０】
Ａが、−Ｏ−、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４−、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ５−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４−、−Ｓ（Ｏ）２−又は結合であり、ここで、Ａが、結合である場合、Ｒ１が、アルコキシアルキル又はハロアルコキシアルキルである、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２１】
Ａが、結合であり、Ｒ１が、アルコキシアルキル又はハロアルコキシアルキルである、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ１及びＡが、一緒になって、Ｒ１−Ｏ−、Ｒ１−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｏ−、Ｒ１−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４−、Ｒ１−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ５−、Ｒ１−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４−及びＲ１−Ｓ（Ｏ）２−を形成する、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２３】
Ａが、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４−である、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２４】
Ａが、−Ｏ−である、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２５】
Ａが、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４−である、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２６】
Ａが、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ５−である、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２７】
式（Ｉａ）：
【化７４】
2014516949.tif 000077
で表される、請求項１〜２０、２２又は２５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２８】
式（Ｉｂ）：
【化７５】
2014516949.tif 000078
で表される、請求項１〜２０、２２又は２３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２９】
２−クロロ−Ｎ−［（６Ｒ，７ａＳ）−３−オキソ−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−６−イル］−ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−［（６Ｒ，７ａＳ）−３−オキソ−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−６−イル］−ベンゼンスルホンアミド；
（６Ｒ，７ａＳ）−６−（トルエン−４−スルホニル）−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−オン；
（６Ｒ，７ａＳ）−６−（３−メチル−ブタン−１−スルホニル）−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−オン；
（６Ｒ，７ａＳ）−６−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−オン；
（６Ｒ，７ａＳ）−６−（１−フェニル−エトキシ）−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−オン；
プロピル−カルバミン酸（６Ｒ，７ａＳ）−３−オキソ−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−６−イルエステル；
（４−フルオロ−ベンジル）−カルバミン酸（６Ｒ，７ａＳ）−３−オキソ−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−６−イルエステル；
Ｎ−［（６Ｒ，７ａＳ）−３−オキソ−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−６−イル］−Ｃ−フェニル−メタンスルホンアミド；
４−メチル−Ｎ−［（６Ｒ，７ａＳ）−３−オキソ−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−６−イル］−ベンゼンスルホンアミド；
２−メチル−プロパン−１−スルホン酸［（６Ｒ，７ａＳ）−３−オキソ−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−６−イル］−アミド；
３−クロロ−Ｎ−［（６Ｒ，７ａＳ）−３−オキソ−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−６−イル］−ベンゼンスルホンアミド；
４−クロロ−Ｎ−［（６Ｒ，７ａＳ）−３−オキソ−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−６−イル］−ベンゼンスルホンアミド；
２−フルオロ−Ｎ−［（６Ｒ，７ａＳ）−３−オキソ−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−６−イル］−ベンゼンスルホンアミド；
２−クロロ−ピリジン−３−スルホン酸［（６Ｒ，７ａＳ）−３−オキソ−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−６−イル］−アミド；
２−ヒドロキシ−ピリジン−３−スルホン酸［（６Ｒ，７ａＳ）−３−オキソ−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−６−イル］−アミド；
１−メチル−３−［（６Ｒ，７ａＳ）−３−オキソ−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−６−イル］−１−プロピル−ウレア；
１−（３−フルオロ−フェニル）−１−メチル−３−［（６Ｒ，７ａＳ）−３−オキソ−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−６−イル］−ウレア；
３−クロロ−Ｎ−［（６Ｒ，７ａＳ）−３−オキソ−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−６−イル］−ベンズアミド；
４−メチル−Ｎ−［（６Ｓ，７ａＳ）−３−オキソ−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−６−イル］−ベンゼンスルホンアミド；
４−クロロ−Ｎ−［（６Ｒ，７ａＳ）−３−オキソ−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−６−イル］−ベンズアミド；
２−フルオロ−Ｎ−［（６Ｒ，７ａＳ）−３−オキソ−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−６−イル］−ベンズアミド；
４−クロロ−Ｎ−［（６Ｓ，７ａＳ）−３−オキソ−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−６−イル］−ベンゼンスルホンアミド；
３，３−ジメチル−Ｎ−［（６Ｒ，７ａＳ）−３−オキソ−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−６−イル］−ブチルアミド；
２−クロロ−ピリジン−３−スルホン酸［（６Ｓ，７ａＳ）−３−オキソ−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−６−イル］−アミド；
Ｎ−［（６Ｒ，７ａＳ）−３−オキソ−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−６−イル］−２−フェノキシ−アセトアミド；
２−tert−ブトキシ−Ｎ−［（６Ｒ，７ａＳ）−３−オキソ−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−６−イル］−アセトアミド；
３−クロロ−Ｎ−［（６Ｓ，７ａＳ）−３−オキソ−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−６−イル］−ベンゼンスルホンアミド；
２−フルオロ−Ｎ−［（６Ｓ，７ａＳ）−３−オキソ−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−６−イル］−ベンゼンスルホンアミド；
２−メチル−プロパン−１−スルホン酸［（６Ｓ，７ａＳ）−３−オキソ−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−６−イル］−アミド；
Ｎ−［（６Ｓ，７ａＳ）−３−オキソ−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−６−イル］−Ｃ−フェニル−メタンスルホンアミド；
（６Ｒ，７ａＳ）−６−（２−ヒドロキシ−ペンチルオキシ）−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−オン；
（６Ｓ，７ａＲ）−６−（３−メチル−ブトキシ）−２−［４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−オン；
（６Ｓ，７ａＲ）−６−イソブトキシ−２−［４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−オン；
２−クロロ−Ｎ−｛（６Ｓ，７ａＲ）−３−オキソ−２−［４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−６−イル｝−ベンゼンスルホンアミド；
（６Ｒ，７ａＲ）−６−（３−メチル−ブトキシ）−２−［４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−オン；
２−クロロ−Ｎ−｛（６Ｒ，７ａＲ）−３−オキソ−２−［４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−６−イル｝−ベンゼンスルホンアミド；
（６Ｓ，７ａＳ）−６−ブトキシメチル−６−ヒドロキシ−２−［４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−オン；
（６Ｓ，７ａＳ）−６−エトキシメチル−６−ヒドロキシ−２−［４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−オン；
（６Ｓ，７ａＳ）−６−ヒドロキシ−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシメチル）−２−［４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−オン
から選択される、請求項１〜２８のいずれか一項に記載の化合物及びその薬学的に許容しうる塩。
【請求項３０】
２−クロロ−Ｎ−［（６Ｒ，７ａＳ）−３−オキソ−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−６−イル］−ベンゼンスルホンアミド；
２−フルオロ−Ｎ−［（６Ｒ，７ａＳ）−３−オキソ−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−６−イル］−ベンゼンスルホンアミド；
１−（３−フルオロ−フェニル）−１−メチル−３−［（６Ｒ，７ａＳ）−３−オキソ−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−６−イル］−ウレア；
４−クロロ−Ｎ−［（６Ｒ，７ａＳ）−３−オキソ−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−６−イル］−ベンズアミド；
（６Ｓ，７ａＳ）−６−ヒドロキシ−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシメチル）−２−［４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−オン
から選択される、請求項１〜２９のいずれか一項に記載の化合物及びその薬学的に許容しうる塩。
【請求項３１】
請求項１〜３０のいずれか一項に記載の化合物を調製するためのプロセスであって、
ａ）  式（ＩＶ）：
【化７６】
2014516949.tif 000079
で表される化合物の反応；
又は
ｂ）  式（ＶＩＩ）：
【化７７】
2014516949.tif 000080
（式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、請求項１に定義されるとおりであり、Ａは、工程ａ）において、−Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−又は−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｏ−であり、Ａは、工程ｂ）において、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ４−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４−、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ５−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４−、−ＮＲ４Ｓ（Ｏ）ＮＲ５−又は−ＮＲ４Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５−である）
で表される化合物の反応；
を含む、プロセス。
【請求項３２】
治療活性物質として使用するための、請求項１〜３０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３３】
請求項１〜３０のいずれか一項に記載の化合物及び治療上不活性な担体を含む、医薬組成物。
【請求項３４】
ホルモン感受性リパーゼ酵素と関連する障害により引き起こされる病気の治療又は予防のための、請求項１〜３０のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項３５】
糖尿病、メタボリック症候群、脂質異常症、アテローム動脈硬化症、肥満症、心臓血管系疾患、心筋機能不全、炎症、非アルコール性脂肪肝疾患又は非アルコール性脂肪性肝炎の治療又は予防のための、請求項１〜３０のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項３６】
糖尿病、メタボリック症候群、脂質異常症、アテローム動脈硬化症又は肥満症の治療又は予防のための、請求項３５に記載の使用
【請求項３７】
糖尿病の治療又は予防のための、請求項３５又は３６に記載の使用。
【請求項３８】
ＩＩ型糖尿病の治療又は予防のための、請求項３５〜３７のいずれか一項に記載の使用。
【請求項３９】
心臓血管系疾患、心筋機能不全、炎症、非アルコール性脂肪肝疾患又は非アルコール性脂肪性肝炎の治療又は予防のための、請求項３５に記載の使用。
【請求項４０】
非アルコール性脂肪肝疾患又は非アルコール性脂肪性肝炎の治療又は予防のための、請求項３５又は３９に記載の使用。
【請求項４１】
糖尿病、メタボリック症候群、脂質異常症、アテローム動脈硬化症、肥満症、心臓血管系疾患、心筋機能不全、炎症、非アルコール性脂肪肝疾患又は非アルコール性脂肪性肝炎の治療又は予防のための医薬を調製するための、請求項１〜３０のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項４２】
糖尿病、メタボリック症候群、脂質異常症、アテローム動脈硬化症又は肥満症の治療又は予防のための医薬を調製するための、請求項４１に記載の使用。
【請求項４３】
糖尿病の治療又は予防のための医薬を調製するための、請求項４１又は４２に記載の使用。
【請求項４４】
ＩＩ型糖尿病の治療又は予防のための医薬を調製するための、請求項４０〜４３のいずれか一項に記載の使用。
【請求項４５】
心臓血管系疾患、心筋機能不全、炎症、非アルコール性脂肪肝疾患又は非アルコール性脂肪性肝炎の治療又は予防のための医薬を調製するための、請求項４１に記載の使用。
【請求項４６】
非アルコール性脂肪肝疾患又は非アルコール性脂肪性肝炎の治療又は予防のための医薬を調製するための、請求項４１又は４５に記載の使用。
【請求項４７】
糖尿病、メタボリック症候群、脂質異常症、アテローム動脈硬化症、肥満症、心臓血管系疾患、心筋機能不全、炎症、非アルコール性脂肪肝疾患又は非アルコール性脂肪性肝炎の治療又は予防のための、請求項１〜３０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４８】
糖尿病、メタボリック症候群、脂質異常症、アテローム動脈硬化症又は肥満症の治療又は予防のための、請求項４７に記載の化合物。
【請求項４９】
糖尿病の治療又は予防のための、請求項４７又は４８に記載の化合物。
【請求項５０】
ＩＩ型糖尿病の治療又は予防のための、請求項４７〜４９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５１】
心臓血管系疾患、心筋機能不全、炎症、非アルコール性脂肪肝疾患又は非アルコール性脂肪性肝炎の治療又は予防のための、請求項４７に記載の化合物。
【請求項５２】
非アルコール性脂肪肝疾患又は非アルコール性脂肪性肝炎の治療又は予防のための、請求項４７又は５１に記載の化合物。
【請求項５３】
糖尿病、メタボリック症候群、脂質異常症、アテローム動脈硬化症、肥満症、心臓血管系疾患、心筋機能不全、炎症、非アルコール性脂肪肝疾患又は非アルコール性脂肪性肝炎の治療又は予防のための方法であって、請求項１〜３０のいずれか一項に定義の化合物の有効量を投与することを含む方法。
【請求項５４】
糖尿病、メタボリック症候群、脂質異常症、アテローム動脈硬化症又は肥満症の治療又は予防のための、請求項５３に記載の方法。
【請求項５５】
糖尿病の治療又は予防のための、請求項５３又は５４に記載の方法。
【請求項５６】
ＩＩ型糖尿病の治療又は予防のための、請求項５３〜５５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５７】
心臓血管系疾患、心筋機能不全、炎症、非アルコール性脂肪肝疾患又は非アルコール性脂肪性肝炎の治療又は予防のための、請求項５３に記載の方法。
【請求項５８】
非アルコール性脂肪肝疾患又は非アルコール性脂肪性肝炎の治療又は予防のための請求項５３又は５７に記載の方法であって、請求項１〜３０のいずれか一項に定義の化合物の有効量を投与することを含む方法。
【請求項５９】
請求項３１のプロセスに従って製造される、請求項１〜３０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６０】
本明細書で上述した発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、哺乳動物の治療又は予防に有用な有機化合物、特に、糖尿病、メタボリック症候群、脂質異常症、アテローム動脈硬化症、肥満症、心臓血管系疾患、心筋機能不全、炎症、非アルコール性脂肪肝疾患又は非アルコール性脂肪性肝炎の処置のためのホルモン感受性リパーゼ（ＨＳＬ）の阻害剤に関する。
【０００２】
本発明は、式（Ｉ）：
【化１】
2014516949.tif 000003
［式中、
Ｒ１は、アルキル、ハロアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、フェニル、置換フェニル、フェニルアルキル、置換フェニルアルキル、フェノキシアルキル、置換フェノキシアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル又は置換ヘテロアリールアルキルであり、ここで、置換フェニル、置換フェニルアルキル、置換フェノキシアルキル、置換ヘテロアリール及び置換ヘテロアリールアルキルは、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシハロアルキル及びアルコキシハロアルキルから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されており；
Ｒ２は、フェニル、置換フェニル、ヘテロアリール又は置換ヘテロアリールであり、ここで、置換フェニル及び置換ヘテロアリールは、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシハロアルキル及びアルコキシハロアルキルから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されており；
Ｒ３は、水素、ヒドロキシ又はアルコキシであり、ここで、Ｒ３が、ヒドロキシ又はアルコキシである場合、Ａは、結合であり；
Ｒ４は、水素、アルキル又はシクロアルキルであり；
Ｒ５は、水素、アルキル又はシクロアルキルであり；
Ａは、−Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ４−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４−、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ５−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４−、−ＮＲ４Ｓ（Ｏ）ＮＲ５−、−ＮＲ４Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−又は結合であり、ここで、Ａが、結合である場合、Ｒ１は、アルコキシアルキル又はハロアルコキシアルキルである］
で表される新規化合物又はその薬学的に許容しうる塩を提供する。
【０００３】
白色脂肪組織（ＷＡＴ）の主要な生理的役割は、他の組織が必要とするときにエネルギーを供給することである。哺乳動物では、白色脂肪組織は、エネルギー過剰時にトリアシルグリセロール（ＴＡＧ）の形で予備燃料を蓄積する、主要なエネルギー貯蔵所である。ＴＡＧからの遊離脂肪酸（ＦＦＡ）の放出は、カテコールアミン類により刺激され、そしてインスリン、グルカゴン及びエピネフリンのようなホルモンにより調節される。トリグリセリドのホルモン調節性加水分解を担うと考えられる、ＷＡＴにおける最も重要な酵素は、ホルモン感受性リパーゼ（ＨＳＬ）である。
【０００４】
血中非エステル化脂肪酸（ＮＥＦＡ）の上昇を引き起こす脂肪細胞の脂肪分解の調節不全は、肥満症及び２型糖尿病の発症を包含する併存疾患を伴う。肥満又はインスリン抵抗性の対象者は、内臓脂肪組織貯蔵が増加している。これらの貯蔵は、高レベルのＨＳＬタンパク質を含有し、そしてこれらは、脂肪分解のインスリン介在性抑制に対して抵抗性であるため、脂肪分解活性の亢進を示す。このため、遊離脂肪酸（ＦＦＡ）の血漿レベルが上昇し、これが、肝臓、膵臓及び筋肉のようなＷＡＴ以外の組織におけるトリグリセリドの蓄積に起因して、インスリン抵抗性を更に悪化させる。即ち、ＨＳＬ活性増大に起因するＦＦＡの血漿レベルの上昇は、肥満症及び２型糖尿病の個体におけるインスリン抵抗性の一因となり、これを悪化させる。ＨＳＬの阻害により過剰な血漿ＦＦＡ及びトリグリセリドレベルを回復させると、肝臓、筋肉及び膵臓のようなＷＡＴ以外の組織におけるトリグリセリドの蓄積が減少し、このため、肝臓でのグルコース産生が低下し、筋肉の脂肪酸酸化が増大し、そしてβ細胞機能が改善するだろう。
【０００５】
ＦＦＡの上昇は、アテローム動脈硬化症及び心筋機能不全を含む、心臓血管系疾患リスクの上昇をも伴う。さらに、高い脂肪分解活性及びＦＦＡの上昇は、高血圧ラットにおけるインスリン抵抗性の上昇及び高血圧を招く。ＦＦＡは、肝臓に集まり、そしてＴＡＧの産生を増大させ、そしてこれが超低密度リポタンパク質（ＶＬＤＬ）に内包されて分泌される。したがって、ＨＳＬの活性を減少させることは、ＦＦＡの血中への放出を低下させ、ひいてはＴＡＧ合成のための肝臓へのＦＦＡの供給を制限するだろう。即ち、ＨＳＬ阻害薬は、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）及び非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）の処置法として有益な効果を有するかもしれない。
【０００６】
本発明の目的は、式（Ｉ）の化合物ならびにそれらの前述の塩及びエステル、ならびに治療活性物質としてのそれらの使用、前記化合物、中間体、医薬組成物、前記化合物、それらの薬学的に許容しうる塩又はエステルを含有する医薬の製造プロセス、病気の治療又は予防のための、特に、糖尿病、メタボリック症候群、脂質異常症、アテローム動脈硬化症、肥満症、心臓血管系疾患、心筋機能不全、炎症、非アルコール性脂肪肝疾患又は非アルコール性脂肪性肝炎の治療又は予防における前記化合物、塩又はエステルの使用、ならびに糖尿病、メタボリック症候群、脂質異常症、アテローム動脈硬化症、肥満症、心臓血管系疾患、心筋機能不全、炎症、非アルコール性脂肪肝疾患又は非アルコール性脂肪性肝炎の治療又は予防のための医薬を製造するための前記化合物、塩又はエステルの使用である。
【０００７】
用語「アルコキシ」は、式−Ｏ−Ｒ'（式中、Ｒ'は、アルキル基である）の基を表す。アルコキシ基の例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ及びtert-ブトキシが含まれる。.
【０００８】
用語「アルコキシアルキル」は、アルキル基の少なくとも１個の水素原子がアルコキシ基により置き換わっている、アルキル基を表す。典型的なアルコキシアルキル基としては、メトキシメチル、エトキシメチル、メトキシメチル、エトキシエチル、メトキシプロピル、エトキシプロピル、ｎ−ブトキシメチル及びtert-ブトキシメチルが含まれる。特定のアルコキシアルキル基としては、エトキシメチル、ｎ−ブトキシメチル及びtert-ブトキシメチルが含まれる。
【０００９】
用語「アルコキシハロアルキル」は、アルキルの少なくとも１個の水素原子がアルコキシ基により置き換えられており、かつ、アルキルの少なくとも１個の水素原子がハロゲンにより置き換えられている、アルキルを示す。アルコキシハロアルキルの例としては、メトキシトリフルオロエチル又はメトキシトリフルオロプロピルが挙げられる。
【００１０】
用語「アルキル」は、１〜１２個の炭素原子、具体的には、１〜７個の炭素原子、より具体的には、１〜４個の炭素原子の一価の直鎖又は分岐鎖飽和炭化水素基、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ジメチルプロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、メチルブチル及びジメチルブチルを示す。具体的なアルキル基には、メチル、ｎ−プロピル、ジメチルプロピル、イソ−ブチル、sec−ブチル、メチルブチル及びジメチルブチルが含まれる。より具体的なアルキル基は、メチルである。
【００１１】
用語「シクロアルキル」は、３〜１０個の環炭素原子の一価の飽和単環式又は二環式炭化水素基、特に、３〜８個の環炭素原子の一価の飽和単環式炭化水素基を示す。二環式は、２個の炭素原子を共有する２個の飽和炭素環からなることを意味する。具体的なシクロアルキル基は、単環式である。単環式シクロアルキルの例は、シクロプロピル、シクロブタニル、シクロペンチル、シクロへキシル又はシクロヘプチルである。二環式シクロアルキルの例は、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル又はビシクロ［２．２．２］オクタニルである。具体的な単環式シクロアルキル基は、シクロプロピルである。
【００１２】
用語「シクロアルキルアルキル」は、アルキル基の少なくとも１個の水素原子が、シクロアルキル基により置き換えられている、アルキル基を示す。シクロアルキルアルキルの例としては、シクロプロピルメチル、シクロプロピルエチル、シクロブチルプロピル及びシクロペンチルブチルが挙げられる。
【００１３】
用語「ハロアルコキシ」は、アルコキシ基の少なくとも１個の水素原子が、同じ又は異なるハロゲン原子により置き換えられている、アルコキシ基を示す。ハロアルコキシの例としては、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、トリフルオロメチルエトキシ、トリフルオロジメチルエトキシ及びペンタフルオロエトキシが挙げられる。具体的なハロアルコキシ基は、トリフルオロメトキシ及びトリフルオロエトキシである。より具体的なハロアルコキシ基は、トリフルオロメトキシである。
【００１４】
用語「ハロアルコキシアルキル」は、アルキル基の少なくとも１個の水素原子が、ハロアルコキシ基により置き換えられている、アルキル基を示す。ハロアルコキシアルキルの例としては、フルオロメトキシメチル、ジフルオロメトキシメチル、トリフルオロメトキシメチル、フルオロエトキシメチル、ジフルオロエトキシメチル、トリフルオロエトキシメチル、フルオロメトキシエチル、ジフルオロメトキシエチル、トリフルオロメトキシエチル、フルオロエトキシエチル、ジフルオロエトキシエチル、トリフルオロエトキシエチル、フルオロメトキシプロピル、ジフルオロメトキシプロピル、トリフルオロメトキシプロピル、フルオロエトキシプロピル、ジフルオロエトキシプロピル及びトリフルオロエトキシプロピルが挙げられる。具体的なハロアルコキシアルキル基は、２，２，２−トリフルオロエトキシメチルである。
【００１５】
用語「ハロアルキル」は、アルキル基の少なくとも１個の水素原子が、同じ又は異なるハロゲン原子により置き換えられている、アルキル基を示す。ハロアルキルの例としては、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、トリフルオロメチルエチル及びペンタフルオロエチルが挙げられる。具体的なハロアルキル基は、トリフルオロメチルである。
【００１６】
用語「ハロゲン」及び「ハロ」は、本明細書において互換的に使用され、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードを示す。具体的なハロゲンは、クロロ及びフルオロである。より具体的なハロゲンは、フルオロである。
【００１７】
用語「ヘテロアリール」は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１、２、３又は４個のヘテロ原子を含み、残りの環原子が炭素である、５〜１２個の環原子の一価の芳香族複素環式単環又は二環系を示す。ヘテロアリール基の例としては、ピロリル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、トリアジニル、アゼピニル、ジアゼピニル、イソオキサゾリル、ベンゾフラニル、イソチアゾリル、ベンゾチエニル、インドリル、イソインドリル、イソベンゾフラニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル及びキノキサリニルが挙げられる。具体的なヘテロアリール基は、ピリジニルである。
【００１８】
用語「ヘテロアリールアルキル」は、アルキル基の少なくとも１個の水素原子が、ヘテロアリール基により置き換えられている、アルキル基を示す。ヘテロアリールアルキルの例は、ピリジニルアルキルである。
【００１９】
用語「ヒドロキシ」は、−ＯＨ基を示す。
【００２０】
用語「ヒドロキシハロアルキル」は、アルキルの少なくとも１個の水素原子が、ヒドロキシ基により置き換えられており、かつ、アルキルの少なくとも１個の水素原子が、ハロゲンにより置き換えられている、アルキルを示す。ヒドロキシハロアルキルの例としては、ヒドロキシトリフルオロエチル、ヒドロキシトリフルオロプロピル及びヒドロキシヘキサフルオロプロピルが挙げられる。
【００２１】
用語「ヒドロキシアルキル」は、アルキル基の少なくとも１個の水素原子が、ヒドロキシ基により置き換えられている、アルキル基を示す。ヒドロキシアルキルの例としては、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシメチルプロピル及びジヒドロキシプロピルが挙げられる。
【００２２】
用語「フェノキシ」は、式−Ｏ−Ｒ’（式中、Ｒ’は、フェニルである）の基を示す。
【００２３】
用語「フェノキシアルキル」は、アルキル基の少なくとも１個の水素原子が、フェノキシ基により置き換えられている、アルキル基を示す。典型的なフェノキシアルキル基には、フェノキシメチル、フェノキシエチル及びフェノキシプロピルが含まれる。具体的なアルコキシアルキル基は、フェノキシメチルである。
【００２４】
用語「フェニルアルキル」は、アルキル基の少なくとも１個の水素原子が、フェニルにより置き換えられている、アルキル基を示す。フェニルアルキルの例としては、フェニルメチル、フェニルエチル、フェニルプロピル及びフェニルメチルプロピルが挙げられる。具体的なフェニルアルキル基は、フェニルメチル及びフェニルエチルである。
【００２５】
用語「薬学的に許容しうる塩」は、その遊離塩基又は遊離酸の生物学的効果及び特性を保持し、生物学的にも別の面でも望ましくないことはない塩を指す。塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などのような無機酸、特に塩酸、並びに酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸）が形成されている、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、Ｎ−アセチルシステインなどのような有機酸と形成される。更にこれらの塩は、無機塩基又は有機塩基を遊離酸に付加することにより調製できる。無機塩基から生成される塩は、特に限定されないが、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム塩などを包含する。有機塩基から生成される塩は、特に限定されないが、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、リシン、アルギニン、Ｎ−エチルピペリジン、ピペリジン、ポリイミン樹脂などのような、第１級、第２級、及び第３級アミン、天然置換アミンを包含する置換アミン、環状アミン及び塩基性イオン交換樹脂の塩を包含する。特に式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容しうる塩は、塩酸塩、メタンスルホン酸塩及びクエン酸塩である。
【００２６】
「薬学的に許容しうるエステル」は、一般式（Ｉ）の化合物が、インビボで親化合物に変換して戻すことができる誘導体を与えるように、官能基で誘導体化されていてもよいことを意味する。このような化合物の例は、メトキシメチルエステル、メチルチオメチルエステル及びピバロイルオキシメチルエステルのような、生理学的に許容しえ、かつ代謝的に不安定なエステル誘導体を包含する。更に、インビボで一般式（Ｉ）の親化合物を生成することができる、代謝的に不安定なエステルと類似の、一般式（Ｉ）の化合物の任意の生理学的に許容しうる均等物は、本発明の範囲に含まれる。
【００２７】
用語「保護基」（ＰＧ）は、合成化学において従来それに用いられる意味で、化学反応を別の保護されていない反応部位で選択的に行うことができるように、多官能性化合物中の反応部位を選択的にブロックする基を示す。保護基は、適切な時点で除去することができる。典型的な保護基は、アミノ保護基、カルボキシ保護基又はヒドロキシ保護基である。具体的な保護基は、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、トリエチルシリル（ＴＥＳ）、トリイソプロピルシリル（ＴＩＰＳ）、tert−ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）及びtert−ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）である。さらに具体的な保護基は、tert−ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）である。
【００２８】
式（Ｉ）の化合物は、幾つかの不斉中心を含有することができ、そして光学的に純粋なエナンチオマー、エナンチオマーの混合物（例えば、ラセミ体など）、光学的に純粋なジアステレオ異性体、ジアステレオ異性体の混合物、ジアステレオ異性体のラセミ体又はジアステレオ異性体のラセミ体の混合物の形態で存在することができる。
【００２９】
Cahn-Ingold-Prelog順位則に従って、不斉炭素原子は、「Ｒ」又は「Ｓ」立体配置をとることができる。
【００３０】
また、本発明の実施態様は、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容しうる塩又はエステル、具体的には、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容しうる塩、より具体的には、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物である。
【００３１】
本発明のさらなる実施態様は、Ｒ１が、アルキル、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、フェニル、置換フェニル、フェニルアルキル、置換フェニルアルキル、フェノキシアルキル、置換フェノキシアルキル、ピリジニル、置換ピリジニル、ピリジニルアルキル又は置換ピリジニルアルキルであり、ここで、置換フェニル、置換フェニルアルキル、置換フェノキシアルキル、置換ピリジニル及び置換ピリジニルアルキルが、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシハロアルキル及びアルコキシハロアルキルから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されている、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物である。
【００３２】
本発明の特定の実施態様は、Ｒ１が、アルキル、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、置換フェニル、フェニルアルキル、置換フェニルアルキル、フェノキシアルキル又は置換ピリジニルであり、ここで、置換フェニル、置換フェニルアルキル及び置換ピリジニルが、アルキル、ハロゲン及びヒドロキシから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されている、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物である。
【００３３】
本発明のさらなる実施態様は、Ｒ１が、ハロアルコキシアルキル又は１個のハロゲンで置換されているフェニルである、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物である。
【００３４】
本発明の別のさらなる実施態様は、Ｒ１が、ハロアルコキシアルキルである、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物である。
【００３５】
本発明の特定の実施態様は、Ｒ１が、２，２，２−トリフルオロエトキシメチルである、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物である。
【００３６】
本発明のさらに特定の実施態様は、Ｒ１が、１個のハロゲンで置換されているフェニルである、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物である。
【００３７】
また、本発明の実施態様は、Ｒ１が、２−クロロフェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル又は４−クロロフェニルである、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物である。
【００３８】
本発明の別の実施態様は、Ｒ２が、１個のハロアルコキシで置換されているフェニルである、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物である。
【００３９】
本発明は、また、Ｒ２が、トリフルオロメトキシ及び２，２，２−トリフルオロエトキシから選択される１個の置換基で置換されているフェニルである、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物に関する。
【００４０】
本発明のさらに特定の実施態様は、Ｒ２が、４−トリフルオロメトキシフェニル又は４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニルである、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物である。
【００４１】
本発明のより特定の実施態様は、Ｒ２が、４−トリフルオロメトキシフェニルである、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物である。
【００４２】
また、本発明の実施態様は、Ｒ３が、水素又はヒドロキシであり、ここで、Ｒ３が、ヒドロキシである場合、Ａが、結合である、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物である。
【００４３】
本発明は、また、Ｒ３が、水素である、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物に関する。
【００４４】
本発明の別の実施態様は、Ｒ３が、ヒドロキシであり、Ａが、結合である、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物である。
【００４５】
本発明のさらに特定の実施態様は、Ｒ４が、水素又はアルキルである、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物である。
【００４６】
本発明の特定の実施態様は、Ｒ４が、水素である、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物である。
【００４７】
また、本発明の実施態様は、Ｒ４が、アルキルである、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物である。
【００４８】
また、本発明の実施態様は、Ｒ５が、水素である、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物である。
【００４９】
本発明の別の実施態様は、Ａが、−Ｏ−、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４−、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ５−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４−、−Ｓ（Ｏ）２−又は結合であり、ここで、Ａが、結合である場合、Ｒ１が、アルコキシアルキル又はハロアルコキシアルキルである、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物である。
【００５０】
本発明は、また、Ａが、結合であり、Ｒ１が、アルコキシアルキル又はハロアルコキシアルキルである、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物に関する。
【００５１】
また、本発明の実施態様は、Ｒ１及びＡが、一緒になって、Ｒ１−Ｏ−、Ｒ１−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｏ−、Ｒ１−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４−、Ｒ１−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ５−、Ｒ１−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４−又はＲ１−Ｓ（Ｏ）２−を形成する、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物である。
【００５２】
本発明の別の実施態様は、Ａが、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４−である、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物である。
【００５３】
また、本発明の実施態様は、Ａが、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４−である、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物である。
【００５４】
本発明の特定の実施態様は、Ａが、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ５−である、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物である。
【００５５】
本発明のさらなる実施態様は、式（Ｉａ）：
【化２】
2014516949.tif 000004
で表される、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物である。
【００５６】
また、本発明のさらなる実施態様は、式（Ｉｂ）：
【化３】
2014516949.tif 000005
で表される、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物である。
【００５７】
本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物の特定の例は、
２−クロロ−Ｎ−［（６Ｒ，７ａＳ）−３−オキソ−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−６−イル］−ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−［（６Ｒ，７ａＳ）−３−オキソ−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−６−イル］−ベンゼンスルホンアミド；
（６Ｒ，７ａＳ）−６−（トルエン−４−スルホニル）−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−オン；
（６Ｒ，７ａＳ）−６−（３−メチル−ブタン−１−スルホニル）−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−オン；
（６Ｒ，７ａＳ）−６−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−オン；
（６Ｒ，７ａＳ）−６−（１−フェニル−エトキシ）−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−オン；
プロピル−カルバミン酸（６Ｒ，７ａＳ）−３−オキソ−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−６−イルエステル；
（４−フルオロ−ベンジル）−カルバミン酸（６Ｒ，７ａＳ）−３−オキソ−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−６−イルエステル；
Ｎ−［（６Ｒ，７ａＳ）−３−オキソ−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−６−イル］−Ｃ−フェニル−メタンスルホンアミド；
４−メチル−Ｎ−［（６Ｒ，７ａＳ）−３−オキソ−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−６−イル］−ベンゼンスルホンアミド；
２−メチル−プロパン−１−スルホン酸［（６Ｒ，７ａＳ）−３−オキソ−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−６−イル］−アミド；
３−クロロ−Ｎ−［（６Ｒ，７ａＳ）−３−オキソ−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−６−イル］−ベンゼンスルホンアミド；
４−クロロ−Ｎ−［（６Ｒ，７ａＳ）−３−オキソ−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−６−イル］−ベンゼンスルホンアミド；
２−フルオロ−Ｎ−［（６Ｒ，７ａＳ）−３−オキソ−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−６−イル］−ベンゼンスルホンアミド；
２−クロロ−ピリジン−３−スルホン酸［（６Ｒ，７ａＳ）−３−オキソ−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−６−イル］−アミド；
２−ヒドロキシ−ピリジン−３−スルホン酸［（６Ｒ，７ａＳ）−３−オキソ−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−６−イル］−アミド；
１−メチル−３−［（６Ｒ，７ａＳ）−３−オキソ−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−６−イル］−１−プロピル−ウレア；
１−（３−フルオロ−フェニル）−１−メチル−３−［（６Ｒ，７ａＳ）−３−オキソ−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−６−イル］−ウレア；
３−クロロ−Ｎ−［（６Ｒ，７ａＳ）−３−オキソ−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−６−イル］−ベンズアミド；
４−メチル−Ｎ−［（６Ｓ，７ａＳ）−３−オキソ−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−６−イル］−ベンゼンスルホンアミド；
４−クロロ−Ｎ−［（６Ｒ，７ａＳ）−３−オキソ−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−６−イル］−ベンズアミド；
２−フルオロ−Ｎ−［（６Ｒ，７ａＳ）−３−オキソ−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−６−イル］−ベンズアミド；
４−クロロ−Ｎ−［（６Ｓ，７ａＳ）−３−オキソ−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−６−イル］−ベンゼンスルホンアミド；
３，３−ジメチル−Ｎ−［（６Ｒ，７ａＳ）−３−オキソ−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−６−イル］−ブチルアミド；
２−クロロ−ピリジン−３−スルホン酸［（６Ｓ，７ａＳ）−３−オキソ−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−６−イル］−アミド；
Ｎ−［（６Ｒ，７ａＳ）−３−オキソ−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−６−イル］−２−フェノキシ−アセトアミド；
２−tert−ブトキシ−Ｎ−［（６Ｒ，７ａＳ）−３−オキソ−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−６−イル］−アセトアミド；
３−クロロ−Ｎ−［（６Ｓ，７ａＳ）−３−オキソ−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−６−イル］−ベンゼンスルホンアミド；
２−フルオロ−Ｎ−［（６Ｓ，７ａＳ）−３−オキソ−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−６−イル］−ベンゼンスルホンアミド；
２−メチル−プロパン−１−スルホン酸［（６Ｓ，７ａＳ）−３−オキソ−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−６−イル］−アミド；
Ｎ−［（６Ｓ，７ａＳ）−３−オキソ−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−６−イル］−Ｃ−フェニル−メタンスルホンアミド；
（６Ｒ，７ａＳ）−６−（２−ヒドロキシ−ペンチルオキシ）−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−オン；
（６Ｓ，７ａＲ）−６−（３−メチル−ブトキシ）−２−［４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−オン；
（６Ｓ，７ａＲ）−６−イソブトキシ−２−［４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−オン；
２−クロロ−Ｎ−｛（６Ｓ，７ａＲ）−３−オキソ−２−［４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−６−イル｝−ベンゼンスルホンアミド；
（６Ｒ，７ａＲ）−６−（３−メチル−ブトキシ）−２−［４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−オン；
２−クロロ−Ｎ−｛（６Ｒ，７ａＲ）−３−オキソ−２−［４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−６−イル｝−ベンゼンスルホンアミド；
（６Ｓ，７ａＳ）−６−ブトキシメチル−６−ヒドロキシ−２−［４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−オン；
（６Ｓ，７ａＳ）−６−エトキシメチル−６−ヒドロキシ−２−［４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−オン；
（６Ｓ，７ａＳ）−６−ヒドロキシ−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシメチル）−２−［４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−オン
から選択される化合物及びその薬学的に許容しうる塩である：
【００５８】
本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物のさらに特定の例は、
２−クロロ−Ｎ−［（６Ｒ，７ａＳ）−３−オキソ−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−６−イル］−ベンゼンスルホンアミド；
２−フルオロ−Ｎ−［（６Ｒ，７ａＳ）−３−オキソ−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−６−イル］−ベンゼンスルホンアミド；
１−（３−フルオロ−フェニル）−１−メチル−３−［（６Ｒ，７ａＳ）−３−オキソ−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−６−イル］−ウレア；
４−クロロ−Ｎ−［（６Ｒ，７ａＳ）−３−オキソ−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−６−イル］−ベンズアミド；
（６Ｓ，７ａＳ）−６−ヒドロキシ−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシメチル）−２−［４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−オン
から選択される化合物及びその薬学的に許容しうる塩である。
【００５９】
本明細書記載される式（Ｉ）の化合物の製造方法は、本発明の１つの目的である。
【００６０】
本発明の式（Ｉ）の化合物の調製は、逐次又は収束合成経路で実施することができる。本発明の合成は、以下の一般スキームに示す。本反応及び生じた生成物の精製を実施するのに必要な技能は、当業者には知られている。更に詳細には、式（Ｉ）の化合物は、後述の方法により、実施例に与えられる方法により、又は類似の方法により製造することができる。個別の反応工程における適切な反応条件は、当業者に公知である。エナンチオマー又はジアステレオ異性体の混合物が反応の間に生成される場合、これらのエナンチオマー又はジアステレオ異性体は、本明細書に記載されている方法又は当業者に公知の方法、例えば、キラルクロマトグラフィー又は結晶化により分離することができる。方法の以下の記載に使用される置換基及び指数は、本明細書で先に示された意味を有する。
【００６１】
式（Ｉ）の化合物は、スキーム１及び２に概説するように容易に得ることができる。
【００６２】
【化４】
2014516949.tif 000006
【００６３】
ａ）  ヒドロキシ−プロリン誘導体（ＩＩ）は、市販されているか、又は当該分野で既知の方法に従って合成することができる。これらのプロリン誘導体は、好都合なことに、ＮＥｔ３、ＤＩＰＥＡなどの塩基を用いて、イソシアネートと反応する。その後、遊離ヒドロキシル基を、好適な保護基、例えば、ＴＢＤＰＳなどで保護することで、プロリン誘導体（ＩＩＩ）が得られる。
【００６４】
ｂ）  プロリン誘導体（ＩＩＩ）は、好都合なことに、ＮａＢＨ４、ＬｉＢＨ４などの好適な還元剤で還元することで、遊離アルコールが得られ、これは好都合なことに、遊離ヒドロキシル基をメシラート、トシラート又はハロゲン誘導体などの脱離基へ変換することによって環化することで、保護ピロロ−イミダゾール誘導体が得られ、これは好都合なことに、ＴＢＡＦ、ＨＦなどの好適な条件下で脱保護することで、誘導体（ＩＶ）が得られる。
【００６５】
【化５】
2014516949.tif 000007
【００６６】
ｃ）  最終誘導体（Ｉ）（式中、Ｒ３は、水素である）への（ＩＶ）の直接変換は、好都合なことに、当業者に既知の方法を使用して、好適な求電子剤による求核置換を介して行うことができる。
【００６７】
ｄ）  ＴＨＦ中、例えば、トリフェニルホスフィン及びテトラブロモメタンを使用して、（ＩＶ）中の遊離ＯＨ官能基を好適な脱離基（例えば、Ｘは、ハロゲン、特に、臭素）へ変換することにより、式（Ｖ）の化合物がもたらされる。
【００６８】
ｅ）  その後の塩基の存在下での（Ｖ）と求核剤との反応から、最終化合物（Ｉ）（式中、Ｒ３は、水素である）が得られる。
【００６９】
ｆ）  式（Ｖ）の化合物は、最初に、ＤＭＦ中で、式（Ｖ）の化合物と、例えば、アジ化ナトリウムを反応させることにより、式（ＶＩＩ）の化合物に変換することができる。このように得られたアジド誘導体を、例えば、水素化により還元することで、式（ＶＩＩ）の化合物がもたらされる。
【００７０】
ｇ）  その後の（ＶＩＩ）と求核剤との反応から、最終化合物（Ｉ）（式中、Ｒ３は、水素であり、Ａは、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ４−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４−、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ５−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４−、−ＮＲ４Ｓ（Ｏ）ＮＲ５−又は−ＮＲ４Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５−である）がもたらされる。
【００７１】
ｈ）  （ＩＶ）中の遊離ＯＨ官能基の各ケトンへの変換は、例えば、ＰＤＣなどの様々な酸化剤を用いて達成することができ、その後のエポキシド（ＶＩ）への変換は、ＤＭＳＯ中で、ヨウ化トリメチルスルホキソニウム、ＮａＨを用いて行うことができる。
【００７２】
ｉ）  エポキシド（ＶＩ）の開環は、様々な求核剤を用いて、場合により塩基の存在下で行うことで、最終化合物（Ｉ）を得ることができる。
【００７３】
式（Ｉ）（式中、Ａは、−Ｓ（Ｏ）−又は−Ｓ（Ｏ）２−である）の化合物は、対応する式（Ｉ）（式中、Ａは、−Ｓ−である）の化合物を当業者に既知の方法により酸化することで得ることができる。
【００７４】
また、本発明の実施態様は、上記に定義される式（Ｉ）の化合物を調製するためのプロセスであって、
ａ）  式（ＩＶ）：
【化６】
2014516949.tif 000008
（式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、本明細書に定義されるとおりであり、Ａは、−Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−又は−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｏ−である）
で表される化合物の、特に、塩基、具体的には、水素化ナトリウム及びカリウムtert−ブトキシドの存在下又は非存在下、溶媒、具体的には、ＤＭＦ及びＴＨＦ中、室温〜還流温度での反応；
又は
ｂ）  式（ＶＩＩ）：
【化７】
2014516949.tif 000009
（式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、本明細書に定義されるとおりであり、Ａは、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ４−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４−、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ５−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４−、−ＮＲ４Ｓ（Ｏ）ＮＲ５−又は−ＮＲ４Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５−である）
で表される化合物の、特に、塩基、具体的には、ジイソプロピルエチルアミン及びトリエチルアミンの存在下又は非存在下、溶媒、具体的には、ＣＨ２Ｃｌ２中、室温〜還流温度での反応；
を含む、プロセスである。
【００７５】
また、本発明の目的は、治療活性物質として使用するための、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物である。
【００７６】
同様に、本発明の目的は、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物及び治療上不活性な担体を含む、医薬組成物である。
【００７７】
また、本発明の目的は、ホルモン感受性リパーゼ酵素と関連する障害により引き起こされる病気の治療又は予防のための、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物の使用である。
【００７８】
本発明は、糖尿病、メタボリック症候群、脂質異常症、アテローム動脈硬化症、肥満症、心臓血管系疾患、心筋機能不全、炎症、非アルコール性脂肪肝疾患又は非アルコール性脂肪性肝炎の治療又は予防のための、上述される式（Ｉ）の化合物の使用に関する。
【００７９】
本発明は、特に、糖尿病、メタボリック症候群、脂質異常症、アテローム動脈硬化症又は肥満症の治療又は予防のための、上述される式（Ｉ）の化合物の使用に関する。
【００８０】
本発明の特定の実施態様は、糖尿病の治療又は予防のための、上述される式（Ｉ）の化合物の使用である。
【００８１】
本発明のさらに特定の実施態様は、ＩＩ型糖尿病の治療又は予防のための、上述される式（Ｉ）の化合物の使用である。
【００８２】
また、本発明の実施態様は、心臓血管系疾患、心筋機能不全、炎症、非アルコール性脂肪肝疾患又は非アルコール性脂肪性肝炎の治療又は予防のための、上述される式（Ｉ）の化合物の使用である。
【００８３】
本発明の特定の実施態様は、非アルコール性脂肪肝疾患又は非アルコール性脂肪性肝炎の治療又は予防のための、上述される式（Ｉ）の化合物の使用である。
【００８４】
本発明は、また、糖尿病、メタボリック症候群、脂質異常症、アテローム動脈硬化症、肥満症、心臓血管系疾患、心筋機能不全、炎症、非アルコール性脂肪肝疾患又は非アルコール性脂肪性肝炎の治療又は予防のための医薬を調製するための、上述される式（Ｉ）の化合物の使用に関する。
【００８５】
本発明は、特に、糖尿病、メタボリック症候群、脂質異常症、アテローム動脈硬化症又は肥満症の治療又は予防のための医薬を調製するための、上述される式（Ｉ）の化合物の使用に関する。
【００８６】
本発明の特定の実施態様は、糖尿病の治療又は予防のための医薬を調製するための、上述される式（Ｉ）の化合物の使用である。
【００８７】
本発明のさらに特定の実施態様は、ＩＩ型糖尿病の治療又は予防のための医薬を調製するための、上述される式（Ｉ）の化合物の使用である。
【００８８】
また、本発明の実施態様は、心臓血管系疾患、心筋機能不全、炎症、非アルコール性脂肪肝疾患又は非アルコール性脂肪性肝炎の治療又は予防のための医薬を調製するための、上述される式（Ｉ）の化合物の使用である。
【００８９】
本発明の特定の実施態様は、非アルコール性脂肪肝疾患又は非アルコール性脂肪性肝炎の治療又は予防のための医薬を調製するための、上述される式（Ｉ）の化合物の使用である。
【００９０】
本発明は、特に、糖尿病、メタボリック症候群、脂質異常症、アテローム動脈硬化症、肥満症、心臓血管系疾患、心筋機能不全、炎症、非アルコール性脂肪肝疾患又は非アルコール性脂肪性肝炎の治療又は予防のための、上述される式（Ｉ）の化合物に関する。
【００９１】
本発明の特定の実施態様は、糖尿病、メタボリック症候群、脂質異常症、アテローム動脈硬化症又は肥満症の治療又は予防のための、上述される式（Ｉ）の化合物である。
【００９２】
本発明のさらに特定の実施態様は、糖尿病の治療又は予防のための、上述される式（Ｉ）の化合物である。
【００９３】
また、本発明のさらに特定の実施態様は、ＩＩ型糖尿病の治療又は予防のための、上述される式（Ｉ）の化合物である。
【００９４】
また、本発明の特定の実施態様は、心臓血管系疾患、心筋機能不全、炎症、非アルコール性脂肪肝疾患又は非アルコール性脂肪性肝炎の治療又は予防のための、上述される式（Ｉ）の化合物である。
【００９５】
本発明のさらに特定の実施態様は、非アルコール性脂肪肝疾患又は非アルコール性脂肪性肝炎の治療又は予防のための、上述される式（Ｉ）の化合物である。
【００９６】
また、本発明の目的は、上述される式（Ｉ）の化合物の有効量を投与することを含む、糖尿病、メタボリック症候群、脂質異常症、アテローム動脈硬化症、肥満症、心臓血管系疾患、心筋機能不全、炎症、非アルコール性脂肪肝疾患又は非アルコール性脂肪性肝炎の治療又は予防のための方法である。
【００９７】
また、本発明の特定の目的は、上述される式（Ｉ）の化合物の有効量を投与することを含む、糖尿病、メタボリック症候群、脂質異常症、アテローム動脈硬化症又は肥満症の治療又は予防のための方法である。
【００９８】
本発明の特定の実施態様は、上述される式（Ｉ）の化合物の有効量を投与することを含む、糖尿病の治療又は予防のための方法である。
【００９９】
本発明のさらに特定の実施態様は、上述される式（Ｉ）の化合物の有効量を投与することを含む、ＩＩ型糖尿病の治療又は予防のための方法である。
【０１００】
また、本発明の実施態様は、上述される式（Ｉ）の化合物の有効量を投与することを含む、心臓血管系疾患、心筋機能不全、炎症、非アルコール性脂肪肝疾患又は非アルコール性脂肪性肝炎の治療又は予防のための方法である。
【０１０１】
また、本発明のさらなる実施態様は、上述される式（Ｉ）の化合物の有効量を投与することを含む、非アルコール性脂肪肝疾患又は非アルコール性脂肪性肝炎の治療又は予防のための方法である。
【０１０２】
本発明のさらなる目的は、記載されるプロセスのいずれか１つに従って製造される、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物を含む。
【０１０３】
アッセイ手順
ヒト完全長ホルモン感受性リパーゼ−Ｈｉｓ６の産生：
１）  クローン化：市販のヒト脳ポリＡ＋ＲＮＡからｃＤＮＡを調製して、重複ＰＣＲ法において鋳型として使用することにより、３’−Ｈｉｓ６タグを持つ完全長ヒトＨＳＬＯＲＦを作成した。この完全長インサートを、ｐＦａｓｔ−ＢＡＣベクター中にクローニングして、幾つかの単一クローンのＤＮＡ配列を検証した。３’Ｈｉｓ６タグを持つ正しい完全長クローンからのＤＮＡを使用することにより、大腸菌（E.coli）株ＤＨ１０ＢＡＣを形質転換した。生じたバクミドＤＮＡを使用することにより、タンパク質作成のための力価測定したバキュロウイルスストックを作成した。コードされたＨＳＬの配列は、Ｃ末端Ｈｉｓ６タグが追加されたSwissprot エントリーＱ０５４６９に一致する。
【０１０４】
２）  タンパク質精製：培養：５．５Ｌ、ヒト完全長ＨＳＬ−Ｈｉｓ６を高発現する５種の細胞、４８時間、２５μＭＥ−６４を含有する。細胞数：１．７８×１０１０細胞／ml、９０％生存。
【０１０５】
細胞を解凍した。氷上で、細胞を、１０％グリセロール、２５mMトリス−Ｃｌ、３００mM ＮａＣｌ、１０mMイミダゾール、１０mM ２−メルカプトエタノール、２μgペプスタチン/ml、２μgロイペプチン/ml、２μgアンチパイン/mlを含有する塩基緩衝液（ｐＨ８．０、４℃）に３．７５×１０７細胞/mlを含む４７５mlの最終容量で懸濁した。３×３０秒間サニテーションを行い、Lubrol PXを加えて０．２％の最終濃度とし、次に４℃で１５分間撹拌し、２５ｋ×ｇで６０分間４℃で遠心分離した。可溶性タンパク質は、前もって洗浄して、平衡化したＮｉ−ＮＴＡアガロース（Qiagen 30210）６０mlと混合して、次に４℃で４５分間垂直回転させ（tumbling end-over-end）、１０００rpmで５分間遠心分離して、樹脂を５分間沈降させた。上清を除去し、０．２％ Lubrol PXを含有する塩基緩衝液５容量を用いて樹脂を遠心管内で洗浄した。再び遠心分離を行い、次に上清を廃棄した。樹脂を、ディスポーザブルフィルターユニット（Nalge 450-0080）中の０．８μm膜上に注ぎ、０．２％ Lubrol PXを含有する塩基緩衝液５容量で洗浄した。次にこれを６０mMイミダゾールを含有する塩基緩衝液（ｐＨ７．５、４℃）３０容量で洗浄した。タンパク質は、樹脂を緩衝液で４℃で３０分間垂直回転させることにより、２５mMトリス−Ｃｌ、３００mM ＮａＣｌ、２００mMイミダゾール、１０mM ２−メルカプトエタノール（ｐＨ７．５、４℃）５容量で溶出した。樹脂を０．２μm膜ディスポーザブルフィルターユニット（Millipore SCGP U02 RE）上に捕捉して、溶出液をリザーバーに集めた。溶出液は、３０ｋＭＷＣＯ遠心分離フィルター装置（Sartorius Vivascience Vivacell 100, VC1022）を用いて２０mlに濃縮した。次にこれを４℃で一晩、１０％グリセロール、２５mMトリス−Ｃｌ、３００mM ＮａＣｌ、０．２mM ＥＤＴＡ、０．２mM ＤＴＴ（ｐＨ７．５、４℃）２Ｌに対して２回透析した。０．２２μmディスポーザブルフィルターユニット（Millipore SCGP00525）を用いてタンパク質を濾過した。タンパク質濃度は、２８０nmの吸光度から、２８０＝０．６７cm−１mg−１を用いて算出した。収量は全部で２３５mgであった。タンパク質を−８０℃で貯蔵した。
【０１０６】
ヒトホルモン感受性リパーゼ（ＨＳＬ）酵素阻害アッセイ：
ＨＳＬ酵素活性は、三酪酸２，３−ジメルカプト−１−プロパノール（Aldrich, St. Louis, MO）を基質として用いる比色分析法により測定した。典型的には、１００mM ＭＯＰＳ中の１．５mM三酪酸２，３−ジメルカプト−１−プロパノール（ＤＭＰＴ）（ｐＨ７．２）、０．２mg/ml脂肪酸不含ＢＳＡを４℃で超音波処理により調製して均質な懸濁液にした。試験化合物（ＤＭＳＯ中の２mM原液）をＤＭＳＯで３倍に段階希釈した。化合物溶液を１．５mM ＤＭＰＴ含有溶液に２４倍希釈して、１８μl/ウェルで３８４ウェルマイクロプレート（Corning Costar）に加えた。ヒトＨＳＬ（１５μg/ml）を１２μl/ウェルで加えて、この反応混合物を３７℃で２０分間インキュベートした。ＤＭＳＯ＋１．２％ ＳＤＳ及び０．６％ Triton X-100中の１２mMジチオ−ビス−（２−ニトロ安息香酸）（ＤＴＮＢ）６μlを加えて、この混合物を室温で１５分間インキュベートした。生成物の産生量は、４０５nmの吸光度をEnvision Reader（PerkinElmer Life and Analytical Sciences, Shelton, CT）で読みとることによってモニターした。
【０１０７】
細胞アッセイ:
以下のアッセイを利用して、無傷細胞（脂肪細胞）における脂肪分解を阻害する化合物の効果を測定した。
【０１０８】
３Ｔ３−Ｌ１前脂肪細胞を、２００μl増殖培地（ＤＭＥＭ／１０％子ウシ血清／１×抗生物質−抗真菌剤）中で２０，０００細胞/ウェルの密度で９６ウェルプレートに蒔いてコンフルエントになるまで蒔いた（plate）。コンフルエンシーの４８時間後に、培地を除去して、細胞は分化培地（ＤＭＥＭ／１０％ ＦＢＳ／１×抗生物質−抗真菌剤＋１μM ＩＢＭＸ（３−イソブチル−１−メチルキサンチン）（ホスホジエステラーゼの阻害薬）、１μMデキサメタゾン、１μM Rosiglitazone、１０μg/mlインスリン）で脂肪細胞へと分化させた。細胞は該培地で３日間インキュベートし、次に培地を分化後培地（ＤＭＥＭ／１０％ ＦＢＳ＋１０μg/mlインスリン）に交換して、細胞を更に３日間インキュベートした。次いで培地を維持培地（ＤＭＥＭ／１０％ ＦＢＳ）に交換した。細胞には、使用時まで３日毎に維持培地を供給した。脂肪分解アッセイは、分化の開始から９〜１４日目に９６ウェルプレート中で実施することができる。
【０１０９】
脂肪分解アッセイは、以下の通り実施した。脂肪細胞は、Krebs Ringer重炭酸塩ヘペス緩衝液（ＫＲＢＨ）／３％ ＢＳＡ ２００μlで２回洗浄した。試験化合物は、ＤＭＳＯ中に１０mMとし、最初にＤＭＳＯ中で５mMに希釈した。次にこれらをＤＭＳＯで５倍に段階希釈した（５mM〜３２０pM）。次に各化合物は、ＫＲＢＨ／３％ ＢＳＡ中に２００倍希釈した（最終濃度０．５％ ＤＭＳＯ）。得られる溶液は、最終濃度２５μM〜１．６pMの範囲である。希釈化合物１５０μlを各ウェルに加え（三連）て、細胞を３７℃で３０分間プレインキュベートした。Forskolin（最終濃度５０μM）をウェルに加えて、細胞を３７℃で１２０分間インキュベートした。グリセロール分析のために新しい９６ウェルプレートに１００μlを採取した。生成したグリセロールの量は、グリセロール測定キット（Sigma）を用いて測定した。
【０１１０】
【表１】
2014516949.tif 000010
【０１１１】
上記のとおりの式（Ｉ）で示される化合物及びそれらの薬学的に許容しうる塩又はそのエステルは、０．０００１μM〜１０００μMの間のＩＣ５０値を有し、特定の本化合物は、０．００１μM〜５００μMの間のＩＣ５０値を有し、さらに特定の本化合物は、０．００１μM〜５μMの間のＩＣ５０値を有する。これらの結果は、前記ＨＳＬ酵素阻害アッセイを用いて得られた（μMは、マイクロモルを意味する）。
【０１１２】
式（Ｉ）で表される化合物及びその薬学的に許容しうる塩は、（例えば、医薬調製物の形態で）医薬として使用することができる。この製剤は、経口（例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の剤形で）、鼻内（例えば、鼻内スプレーの剤形で）又は直腸内（例えば、坐剤の剤形で）のように、内服することができる。しかし、投与はまた、筋肉内又は静脈内のように、非経口的に（例えば、注射剤の剤形で）達成することができる。
【０１１３】
式（Ｉ）で示される化合物及びその薬学的に許容しうる塩は、錠剤、コーティング錠、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセル剤の製造のために、薬学的に不活性な無機又は有機補助剤と共に加工することができる。乳糖、トウモロコシデンプン又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩などは、例えば、錠剤、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセル剤用のそのような補助剤として使用することができる。
【０１１４】
軟ゼラチンカプセル剤に適切な補助剤は、例えば、植物油、ロウ、脂肪、半固体物質及び液体ポリオールなどである。
【０１１５】
液剤及びシロップ剤の製造に適切な補助剤は、例えば、水、ポリオール、サッカロース、転化糖、ブドウ糖などである。
【０１１６】
注射剤に適切な補助剤は、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセロール、植物油などである。
【０１１７】
坐剤に適切な補助剤は、例えば、天然又は硬化油、ロウ、脂肪、半固体又は液体ポリオールなどである。
【０１１８】
更には、本製剤は、保存料、可溶化剤、増粘性物質、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色料、香味料、浸透圧を変化させる塩、緩衝剤、マスキング剤又は酸化防止剤を含有することができる。これらはまた、更に他の治療有用物質を含有することができる。
【０１１９】
用量は、広い範囲内で変化させることができ、当然ながら、各特定症例における個々の要求に合わせることができる。一般に、経口投与の場合には、好ましくは１〜３回の個々の用量（例えば、同量からなってよい）に分割した、体重１kgあたり約０．１mg〜２０mg、好ましくは体重１kgあたり約０．５mg〜４mgの１日用量（例えば、一人あたり約３００mg）が、適切であろう。しかし、本願明細書においての上限値は、必要が示されれば、これを超えられることは明らかであろう。
【０１２０】
本発明は、実施例により以降説明されるが、これらは限定性を持つものではない。
【０１２１】
調製例の場合は、エナンチオマーの混合物として得られ、純粋なエナンチオマーは、本明細書に記載されている方法又は当該分野において既知の方法により、例えば、キラルクロマトグラフィー又は結晶化により分離することができる。
【０１２２】
実施例
実施例１：  ２−クロロ−Ｎ−［（６Ｒ，７ａＳ）−３−オキソ−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−６−イル］−ベンズアミド
【化８】
2014516949.tif 000011
ａ）  （２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−１−（４−トリフルオロメトキシ−フェニルカルバモイル）−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル
【化９】
2014516949.tif 000012
ジイソプロピルエチルアミン（０．７８２ｇ、５．５mmol）を、無水ジクロロメタン（５０mL）中の化合物（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル（１．０ｇ、５．５mmol）の懸濁液中に滴下した。混合物を、室温で１０分間撹拌した。１−イソシアナト−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン（１．１１６ｇ、５．５mmol）を懸濁液に加え、混合物を室温で２時間撹拌し続けた。混合物を水（５０mL）に注ぎ、得られた混合物を濾過した。液体を、ジクロロメタン（３×５０mL）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（５０mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。残留物をフィルターケーキで合わせて、目的化合物１．８６ｇ（９７％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.41 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 7.14 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 6.59 (s, 1H), 4.64 (t, 2H, J = 7.5 Hz), 3.78 - 3.73, (m, 4H), 3.59 (d, 1H, J = 9.9 Hz), 2.36 - 2.21 (m, 2H)；ＬＣ−ＭＳ：３４９．１［Ｍ＋１］＋。
【０１２３】
ｂ）  （２Ｓ，４Ｒ）−４−（tert−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−１−（４−トリフルオロメトキシ−フェニルカルバモイル）−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル
【化１０】
2014516949.tif 000013
ＴＢＤＰＳＣｌ（１．７３ｇ、６．３mmol）を、ＤＭＦ（２０mL）中の（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−１−（４−トリフルオロメトキシ−フェニルカルバモイル）−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル（１．０ｇ、２．９mmol）及びイミダゾール（０．９８ｇ、１４．４mmol）の溶液に滴下し、混合物を室温で４時間撹拌した。次に、混合物を水（５０mL）に注ぎ、酢酸エチル（３×３０mL）で抽出した。有機層を合わせ、水（２×３０mL）、ブライン（３０mL）で洗浄し、次に無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル＝１：５）により精製して、標記化合物の化合物 １．４８ｇ（８８％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.67 - 7.62 (m, 4H), 7.47 - 7.37 (m, 8H), 7.13 (d, 2H, J = 8.7Hz), 6.37 (s, 1H), 4.68 - 4.55 (m, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.54 - 3.42 (m, 2H), 2.33 - 2.25 (m, 1H), 2.05 - 1.97 (m, 1H), 1.06 (s, 9H)；ＬＣ−ＭＳ：５８７．２［Ｍ＋１］＋。
【０１２４】
ｃ）  （２Ｓ，４Ｒ）−４−（tert−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−カルボン酸（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミド
【化１１】
2014516949.tif 000014
ＮａＢＨ４（２００mg、５．３mmol）を、メタノール（５０mL）中の（２Ｓ，４Ｒ）−４−（tert−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−１−（４−トリフルオロメトキシ−フェニルカルバモイル）−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル（２．８ｇ、４．８mmol）の溶液に少量ずつ加えた。混合物を、室温で４時間撹拌した。次に、混合物を水（５０mL）に注ぎ、酢酸エチル（３×５０mL）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（５０mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝５：１）により精製して、標記化合物２．３５ｇ（８８％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.66 - 7.62 (m, 4H), 7.46 - 7.28 (m, 8H), 7.08 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 4.35 - 4.23 (m, 2H), 3.65 (dd, 2H, J1 = 11.1 Hz, J2 = 2.1 Hz), 3.45 (t, 1H, J = 9.3 Hz), 3.18 - 3.15 (m, 1H), 2.13 - 2.05 (m, 1H), 1.55 - 1.45 (m, 1H), 1.04 (s, 9H)。
【０１２５】
ｄ）  （６Ｒ，７ａＳ）−６−（tert−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−オン
【化１２】
2014516949.tif 000015
ｔ−ＢｕＯＫ（１．０ｇ、８．９mmol）を、無水ＴＨＦ（５０mL）中の（２Ｓ，４Ｒ）−４−（tert−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−カルボン酸（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミド（２．０ｇ、３．６mmol）の溶液に０℃で加えた。混合物を、０℃で１５分間撹拌した。次に、トシル−クロリド（０．８８ｇ、４．６mmol）を混合物に加え、混合物を０℃で３０分間撹拌した。混合物を水（５０mL）に注ぎ、酢酸エチル（３×５０mL）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（５０mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０：１）により精製して、標記化合物１．６ｇ（８３％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.68 - 7.63 (m, 4H), 7.58 (d, 2H, J = 9.3 Hz), 7.50 - 7.39 (m, 6H), 7.19 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 4.56 (t, 1H, J = 5.1 Hz), 4.30 - 4.22 (m, 1H), 4.04 (t, 1H, J = 8.4 Hz), 3.86 (dd, 1H, J1 = 12.6 Hz, J2 = 5.7), 3.67 (dd, 1H, J1= 9.3 Hz, J2 = 2.4 Hz), 3.18 (d, 1H, J = 12.6Hz), 2.07 (dd, 1H, J1= 12.6, J2 = 5.4), 1.46 - 1.37 (m, 1H), 1.11 (s, 9H)。
【０１２６】
ｅ）  （６Ｒ，７ａＳ）−６−ヒドロキシ−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−オン
【化１３】
2014516949.tif 000016
テトラブチルアンモニウムフルオリド（１．０ｇ、３．８mmol）を、無水ＴＨＦ（２０mL）中の（６Ｒ，７ａＳ）−６−（tert−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−オン（１．８ｇ、３．３mmol）の溶液に加えた。混合物を、室温で２時間撹拌した。混合物を水（５０mL）に注ぎ、酢酸エチル（３×５０mL）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（５０mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２＝１：２０）により精製して、標記化合物０．９５ｇ（９４％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.60 (d, 2H, J = 9.3 Hz), 7.19 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 4.65 - 4.61 (m, 1H), 4.22 - 4.13 (m, 1H), 4.10 - 4.02 (m, 2H), 3.73 (dd, 1H, J1 = 9.3 Hz, J2 = 2.4 Hz), 3.15 - 3.10 (m, 1H), 2.11 (dd, 1H, J1 = 12.6 Hz, J2 = 5.1 Hz), 1.64 - 1.54 (m, 1H)；ＬＣ−ＭＳ：３０３．０［Ｍ＋１］＋。
【０１２７】
ｆ）  （６Ｓ，７ａＳ）−６−ブロモ−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−オン
【化１４】
2014516949.tif 000017
トリフェニルホスフィン（１．７ｇ、６．５mmol）を、無水ＴＨＦ（５０mL）中の（６Ｒ，７ａＳ）−６−ヒドロキシ−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−オン（１．０ｇ、３．３mmol）及びＣＢｒ４（２．２ｇ、６．６mmol）の溶液に加え、混合物をＮ２保護下、室温で３０分間撹拌した。次に、混合物を濾過し、そして濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝３：１）により精製して、標記化合物１．１５ｇ（９５％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.61 (d, 2H, J = 9.3 Hz), 7.21 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 4.48 - 4.42 (m, 1H), 4.19 (dd, 1H, J1= 13.2 Hz, J2 = 2.7 Hz), 4.11 - 4.02 (m, 2H), 3.92 - 3.88 (m, 1H), 3.53 (dd, 1H, J1 = 13.5 Hz, J2 = 5.4 Hz), 2.81 - 2.71 (m, 1H), 2.26 - 2.18 (m, 1H)。ＬＣ−ＭＳ：３６５．０［Ｍ＋１］＋。
【０１２８】
ｇ）  （６Ｒ，７ａＳ）−６−アジド−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−オン
【化１５】
2014516949.tif 000018
アジ化ナトリウム（８０mg、１．２mmol）を、無水ＤＭＦ（１０mL）中の（６Ｓ，７ａＳ）−６−ブロモ−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−オン（３５０mg、１．０mmol）の溶液に加え、混合物を７０℃に加熱し、そして２時間撹拌した。混合物を冷却し、水（３０mL）に注ぎ、酢酸エチル（３×２０mL）で抽出し、有機層を合わせ、そして水（２×２０mL）、ブライン（２０mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０：１で溶離する）により精製して、標記化合物２６０mg（８３％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.59 (d, 2H, J = 9.3 Hz), 7.19 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 4.33 (t, 1H, J = 6.3 Hz), 4.13 - 3.98 (m, 3H), 3.75 - 3.72 (m, 1H), 3.15 (dd, 1H, J1 = 12.6 Hz, J2 = 2.1 Hz), 2.19 (dd, 1H, J1= 13.2 Hz, J2 = 3.9 Hz), 1.73 - 1.63 (m, 1H)。
【０１２９】
ｈ）  （６Ｒ，７ａＳ）−６−アミノ−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−オン
【化１６】
2014516949.tif 000019
１０％ Ｐｄ／Ｃ（２０mg、２０％）を、ＴＨＦ（１０mL）中の（６Ｒ，７ａＳ）−６−アジド−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−オン（１００mg、０．３mmol）の溶液に加え、混合物をＨ２下で３０分間撹拌した。混合物を濾過し、濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝２０：１）により精製して、標記化合物８０mg（８７％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：３０２．１［Ｍ＋１］＋。
【０１３０】
ｉ）  ２−クロロ−Ｎ−［（６Ｒ，７ａＳ）−３−オキソ−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−６−イル］−ベンズアミド
２−クロロ−ベンゾイルクロリド（４０．５mg、０．２３mmol）を、無水ジクロロメタン（３mL）中の（６Ｒ，７ａＳ）−６−アミノ−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−オン（７０mg、０．２３mmol）及びＤＩＰＥＡ（２３mg、０．２３mmol）の溶液中に滴下し、混合物を室温で４時間撹拌した。次に、混合物を水（１０mL）に注ぎ、酢酸エチル（３×１０mL）で抽出し、有機層を合わせ、ブライン（２０mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝５：１）により精製して、標記化合物８５mg（８３％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.70 - 7.67 (m, 1H), 7.60 (d, 2H, J = 9.3 Hz), 7.43 - 7.32 (m, 3H),7.20 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 6.49 (d, 1H, J = 6.6 Hz), 4.76 - 4.68 (m, 1H), 4.26 (dd, 1H, J1 = 12.6 Hz, J2 = 7.2 Hz), 4.18 - 4.02 (m, 2H), 3.76 (dd, 1H, J1= 9 Hz, J2 = 2.1 Hz), 3.13 (dd, 1H, J1 = 12.9 Hz, J2= 3.3 Hz), 2.35 - 2.28 (m, 1H), 1.93 - 1.83 (m, 1H)；ＬＣ−ＭＳ：４４０．１［Ｍ＋１］＋。
【０１３１】
実施例２：  ２−クロロ−Ｎ−［（６Ｒ，７ａＳ）−３−オキソ−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−６−イル］−ベンゼンスルホンアミド
【化１７】
2014516949.tif 000020
２−クロロ−Ｎ−［（６Ｒ，７ａＳ）−３−オキソ−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−６−イル］−ベンズアミド（実施例１、工程ｉ）の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、（６Ｒ，７ａＳ）−６−アミノ−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−オン（実施例１、工程ｈ）及び２−クロロベンゼン−１−スルホニルクロリドから調製して、２７％の標記化合物を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.13 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 7.58- 7.45 (m, 6H),7.19 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 5.33 (d, 1H, J = 6.3 Hz), 4.06 - 3.98 (m, 3H), 3.94 - 3.85 (m, 1H), 3.66 (d, 1H, J = 6.9 Hz), 2.94 (dd, 1H, J1 = 12.9 Hz, J2 = 3.6 Hz), 2.19 - 2.12 (m, 1H), 1.74 - 1.64 (m, 1H)；ＬＣ−ＭＳ：４７６．０［Ｍ＋１］＋。
【０１３２】
実施例３：  （６Ｒ，７ａＳ）−６−（トルエン−４−スルホニル）−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−オン
【化１８】
2014516949.tif 000021
ａ）  （６Ｒ，７ａＳ）−６−ｐ−トリルスルファニル−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−オン
【化１９】
2014516949.tif 000022
Ｎａ（１１２mg、０．５４８mmol）を、無水エタノール（１０ml）に加えた。ナトリウムが溶解するまで。４−メチルベンゼンチオール（３４mg、０．０２７４mmol）を、氷浴中に加えた。その後、（６Ｓ，７ａＳ）−６−ブロモ−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−オン（１００mg、０．２７４mmol）を加えた。添加後、氷浴を取り外し、反応物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物１００mg（８５％）を白色の固体として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.61 - 7.56 (m, 2H), 7.33 - 7.29 (m, 2H), 7.20 - 7.12 (m, 4H), 4.28 - 4.00 (m, 3H), 3.85 - 3.83 (m, 1H), 3.69 (dd, 1H, J1= 2.7 Hz, J2 = 9.6 Hz), 3.11 (dd, 1H, J1 = 4.2 Hz, J2 = 12.9 Hz), 2.32 (s, 3H), 2.19 - 2.12 (m, 1H), 1.93 - 1.83 (m, 1H)；ＬＣ−ＭＳ：４０９［Ｍ＋１］＋。
【０１３３】
ｂ）  （６Ｒ，７ａＳ）−６−（トルエン−４−スルホニル）−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−オン
ＤＣＭ（５mL）中の（６Ｒ，７ａＳ）−６−ｐ−トリルスルファニル−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−オン（１００mg、０．２４５mmol）を、ＤＣＭ（１５mL）中のｍ−ＣＰＢＡ（１６９．６mg、０．９８０mmol）の溶液に０℃で加えた。反応混合物を、室温で２時間撹拌した。反応混合物をＮａ２ＳＯ３水溶液（２０mL）でクエンチし、有機層を飽和ＮａＣｌ（５０mL）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして蒸発乾固させた。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物２５mg（２３％）を白色の固体として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.78 (d, 2H, J = 7.8 Hz), 7.56 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 7.39 (d, 2H, J = 7.8 Hz), 7.17 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 4.12 - 3.98 (m, 3H), 3.76 (s, 1H), 3.68 (d, 1H, J = 9.3 Hz), 3.49 (dd, 1H, J1 = 5.4 Hz, J2 = 13.2 Hz), 2.68 (d, 1H, J = 3.3 Hz), 2.48 (s, 1H), 1.83 (d, 1H, J = 13.5 Hz)；ＬＣ−ＭＳ：４４１［Ｍ＋１］＋。
【０１３４】
実施例４：  （６Ｒ，７ａＳ）−６−（３−メチル−ブタン−１−スルホニル）−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−オン
【化２０】
2014516949.tif 000023
（６Ｒ，７ａＳ）−６−（トルエン−４−スルホニル）−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−オン（実施例３）の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、（６Ｓ，７ａＳ）−６−ブロモ−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−オン、３−メチル−ブタン−１−チオールから調製し、そしてその後、ｍ−ＣＰＢＡで中間体を酸化して、標記化合物を得た。1H NMR(300 MHz, CDCl3): δ 7.62 - 7.58 (m, 2H), 7.21 (d, 2H, J = 9 Hz), 4.32 (dd, 1H, J1 = 8.7 Hz, J2 = 12.9 Hz), 4.13 - 4.02 (m, 2H), 3.75 - 3.66 (m, 2H), 3.54 (dd, 1H, J1 = 5.7 Hz, J2 = 12.9 Hz), 2.98 (t, 2H, J = 8.1 Hz), 2.76 - 2.69 (m, 1H), 1.95 - 1.84 (m, 2H), 1.75 (t, 2H, J = 6 Hz), 0.98 (s, 1H)；ＬＣ−ＭＳ：４２１［Ｍ＋１］＋。
【０１３５】
実施例５：  （６Ｒ，７ａＳ）−６−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−オン
【化２１】
2014516949.tif 000024
（６Ｒ，７ａＳ）−６−（トルエン−４−スルホニル）−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−オン（実施例３）の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、（６Ｓ，７ａＳ）−６−ブロモ−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−オン、４−フルオロ−ベンゼンチオールから調製し、そしてその後、ｍ−ＣＰＢＡで中間体を酸化して、標記化合物を得た。1H NMR( 300 MHz, CDCl3): δ 7.96 - 7.92 (m, 2H), 7.59 - 7.54 (m, 2H), 7.32 - 7.26 (m, 2H), 7.18 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 4.16 - 4.00 (m, 3H), 3.49 (dd, 2H, J1 = 5.7 Hz, J2 = 13.2 Hz), 2.75 - 2.67 (m, 1H), 1.91 - 1.80 (m, 1H)。ＬＣ−ＭＳ：４４５［Ｍ＋１］＋。
【０１３６】
実施例６：  （６Ｒ，７ａＳ）−６−（１−フェニル−エトキシ）−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−オン
【化２２】
2014516949.tif 000025
ＮａＨ（油中７０％、７mg、０．２mmol）を、無水ＴＨＦ（１０mL）中の（６Ｒ，７ａＳ）−６−ヒドロキシ−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−オン（実施例１、工程ｅ）（５０mg、０．１６５mmol）及び（１−ブロモ−エチル）−ベンゼン（４０mg、０．２１mmol）の溶液に加え、混合物を一晩還流した。混合物を冷却し、水（２０mL）に注ぎ、酢酸エチル（３×２０mL）で抽出し、有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝７：１）により精製して、標記化合物２０mg（３０％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.57 (dd, 2H, J1 = 9.0 Hz, J2= 1.8 Hz), 7.38 - 7.26 (m, 5H), 7.17 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 4.52 - 4.42 (m, 1H), 4.12 - 3.84 (m, 4H), 3.71 - 3.61 (m, 1H), 3.27 - 3.06 (m, 1H), 2.28 - 2.02 (m, 1H), 1.49 - 1.37 (m, 4H)；ＬＣ−ＭＳ：４０７．０［Ｍ＋１］＋。
【０１３７】
実施例７：  プロピル−カルバミン酸（６Ｒ，７ａＳ）−３−オキソ−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−６−イルエステル
【化２３】
2014516949.tif 000026
１−イソシアナトプロパン（３０mg、０．４mmol）を、無水ＴＨＦ（１０mL）及びピリジン（２mL）中の（６Ｒ，７ａＳ）−６−ヒドロキシ−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−オン（実施例１、工程ｅ）（６０mg、０．２mmol）の溶液に加えた。混合物を、一晩還流した。混合物を冷却し、水（２０mL）に注ぎ、酢酸エチル（３×２０mL）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（２０mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝４：１）により精製して、標記化合物の最終化合物２０mg（２６％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.60 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 7.19 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 5.35 (t, 1H, J = 5.7), 4.71 (s, 1H), 4.17 - 4.00 (m, 3H), 3.74 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 3.22 - 3.12 (m, 3H), 2.23 (dd, 1H, J1= 12.9 Hz, J2 = 3.3 Hz), 1.71 - 1.48 (m, 3H), 0.94 (t, 3H, J = 7.2 Hz)；ＬＣ−ＭＳ：３８８．１［Ｍ＋１］＋。
【０１３８】
実施例８：  （４−フルオロ−ベンジル）−カルバミン酸（６Ｒ，７ａＳ）−３−オキソ−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−６−イルエステル
【化２４】
2014516949.tif 000027
ジイソプロピルエチルアミン（８００mg、６．２mmol）及び（４−フルオロフェニル）メタンアミン（４００mg、３．２mmol）を、無水ジクロロメタン（３０mL）中のビス（トリクロロメチル）カルボナート（３００mg、１mmol）の溶液に−７８℃で滴下し、混合物を室温で２時間撹拌した。次に、（６Ｒ，７ａＳ）−６−ヒドロキシ−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−オン（実施例１、工程ｅ）（５０mg、０．１６５mmol）を、混合物中に加え、混合物を２日間還流した。混合物を冷却し、水（５０mL）に注ぎ、酢酸エチル（３×３０mL）で抽出し、有機層を合わせ、ブライン（３０mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝５：１）により精製して、標記化合物２５mg（３３％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.60 (d, 2H, J = 9.3 Hz), 7.29 - 7.24 (m, 2H), 7.19 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.03 (t, 2H, J = 8.7 Hz), 5.38 (t, 1H, J = 5.7 Hz), 5.04 (s, 1H), 4.34 (d, 2H, J = 5.7 Hz), 4.15 (dd, 1H, J1 = 13.5 Hz, J2 = 6.0 Hz), 4.05 - 4.00 (m, 1H), 3.74 (d, 1H, J = 6.9 Hz), 3.2 (d, 1H, J = 13.5 Hz), 2.27 - 2.21 (m, 1H), 1.78 - 1.63 (m, 1H)；ＬＣ−ＭＳ：４５４．１［Ｍ＋１］＋。
【０１３９】
実施例９：  Ｎ−［（６Ｒ，７ａＳ）−３−オキソ−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−６−イル］−Ｃ−フェニル−メタンスルホンアミド
【化２５】
2014516949.tif 000028
（６Ｒ，７ａＳ）−６−アミノ−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−オン（実施例１、工程ｈ）（１００mg、０．３３mmol）、フェニルメタンスルホニルクロリド（１２５mg、０．６６mmol）及びＥｔ３Ｎ（０．１ｇ、０．９９mmol）を、ジクロロメタン（３mL）に加え、混合物を１２時間撹拌した。混合物を、分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝３０：１）により直接精製して、標記化合物１００mg（６７％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.58 - 7.55 (m, 2H), 7.43 - 7.40 (m, 5H), 7.20 - 7.17 (m, 2H), 4.40 - 4.37 (m, 1H), 4.29 (s, 2H), 4.05 - 3.97 (m, 4H), 3.68 - 3.62 (m, 1H), 2.85 - 2.81 (m, 1H), 2.11 - 2.07 (m, 1H), 1.78 - 1.72 (m, 1H)；ＬＣ−ＭＳ：４５６．１［Ｍ＋１］＋。
【０１４０】
実施例１０：  ４−メチル−Ｎ−［（６Ｒ，７ａＳ）−３−オキソ−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−６−イル］−ベンゼンスルホンアミド
【化２６】
2014516949.tif 000029
Ｎ−［（６Ｒ，７ａＳ）−３−オキソ−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−６−イル］−Ｃ−フェニル−メタンスルホンアミド（実施例９）の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、（６Ｒ，７ａＳ）−６−アミノ−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−オン（実施例１、工程ｈ）及び４−メチル−ベンゼンスルホニルクロリドから調製した。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.75 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.55 (d, 2H, J = 7.2 Hz), 7.33 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.17 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 4.93 - 4.91 (m, 1H), 4.01 - 3.97 (m, 4H), 3.67 - 3.62(m, 1H), 2.84 - 2.81 (m, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.18 - 2.16 (m, 1H), 1.79 - 1.72 (m, 1H)；ＬＣ−ＭＳ：４５６．１［Ｍ＋１］＋。
【０１４１】
実施例１１：  ２−メチル−プロパン−１−スルホン酸［（６Ｒ，７ａＳ）−３−オキソ−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−６−イル］−アミド
【化２７】
2014516949.tif 000030
Ｎ−［（６Ｒ，７ａＳ）−３−オキソ−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−６−イル］−Ｃ−フェニル−メタンスルホンアミド（実施例９）の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、（６Ｒ，７ａＳ）−６−アミノ−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−オン（実施例１、工程ｈ）及び２−メチル−プロパン−１−スルホニルクロリドから調製した。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.58 - 7.52（m 2H), 7.19 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 4.48 - 4.44 (m, 1H), 4.25 - 4.04 (m, 4H), 4.20 - 4.18 (m, 1H), 3.74 - 3.71 (m, 1H), 3.02 - 2.94 (m, 3H), 2.30 - 2.21 (m, 2H), 1.90 - 1.87 (m, 1H), 1.13 (d, 6H, J = 6.9 Hz)；ＬＣ−ＭＳ：４２２．１［Ｍ＋１］＋。
【０１４２】
実施例１２：  ３−クロロ−Ｎ−［（６Ｒ，７ａＳ）−３−オキソ−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−６−イル］−ベンゼンスルホンアミド
【化２８】
2014516949.tif 000031
Ｎ−［（６Ｒ，７ａＳ）−３−オキソ−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−６−イル］−Ｃ−フェニル−メタンスルホンアミド（実施例９）の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、（６Ｒ，７ａＳ）−６−アミノ−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−オン（実施例１、工程ｈ）及び３−クロロ−ベンゼンスルホニルクロリドから調製した。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.83 - 7.72 (m, 2H), 7.58 - 7.43 (m, 4H), 7.16 - 7.14 (d, 2H, J = 9.3 Hz), 5.19 - 5.17 (m, 1H), 4.07 - 3.92 (m, 4H), 3.66 - 3.64 (m, 1H), 2.86 - 2.84 (m, 1H), 2.15 - 2.13 (m, 1H), 1.70 - 1.67 (m, 1H)；ＬＣ−ＭＳ：４７６．１［Ｍ＋１］＋。
【０１４３】
実施例１３：  ４−クロロ−Ｎ−［（６Ｒ，７ａＳ）−３−オキソ−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−６−イル］−ベンゼンスルホンアミド
【化２９】
2014516949.tif 000032
Ｎ−［（６Ｒ，７ａＳ）−３−オキソ−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−６−イル］−Ｃ−フェニル−メタンスルホンアミド（実施例９）の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、（６Ｒ，７ａＳ）−６−アミノ−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−オン（実施例１、工程ｈ）及び４−クロロ−ベンゼンスルホニルクロリドから調製した。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.79 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.53 - 7.48 (m, 4H), 7.15 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 4.85 (s, 1H), 4.05 - 3.97(m, 4H), 3.64 - 3.62 (m, 1H), 2.88 - 2.85 (m, 1H), 2.18 - 2.16 (m, 1H) 1.58 - 1.54 (m, 1H)；ＬＣ−ＭＳ：４７６．１［Ｍ＋１］＋。
【０１４４】
実施例１４：  ２−フルオロ−Ｎ−［（６Ｒ，７ａＳ）−３−オキソ−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−６−イル］−ベンゼンスルホンアミド
【化３０】
2014516949.tif 000033
Ｎ−［（６Ｒ，７ａＳ）−３−オキソ−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−６−イル］−Ｃ−フェニル−メタンスルホンアミド（実施例９）の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、（６Ｒ，７ａＳ）−６−アミノ−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−オン（実施例１、工程ｈ）及び２−フルオロ−ベンゼンスルホニルクロリドから調製した。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.93 - 7.90 (m, 1Hz), 7.63 - 7.52 (m, 3H), 7.32 - 7.14 (m, 4H), 5.07 - 5.05 (m, 1H), 4.05 - 3.97 (m, 4H), 3.63 - 3.61 (m, 1H), 2.95 - 2.92 (m, 1H), 2.15 - 2.13 (m, 1H), 1.71 - 1.68 (m, 1H)；ＬＣ−ＭＳ：４６０．１［Ｍ＋１］＋。
【０１４５】
実施例１５：  ２−クロロ−ピリジン−３−スルホン酸［（６Ｒ，７ａＳ）−３−オキソ−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−６−イル］−アミド
【化３１】
2014516949.tif 000034
Ｎ−［（６Ｒ，７ａＳ）−３−オキソ−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−６−イル］−Ｃ−フェニル−メタンスルホンアミド（実施例９）の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、（６Ｒ，７ａＳ）−６−アミノ−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−オン（実施例１、工程ｈ）及び２−クロロ−ピリジン−３−スルホニルクロリドから調製した。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.60 - 8.58 (m, 1H), 8.41 - 8.38 (m, 1H), 7.52 - 7.43 (m, 3H), 7.14 - 7.10 (m, 2H), 5.45 - 5.43 (m, 1H), 4.06 - 3.87(m, 4H), 3.65 - 3.62 (m, 1H), 2.95 - 2.93 (m, 1H), 2.05 - 2.01(m, 1H), 1.58 - 1.54 (m, 1H)；ＬＣ−ＭＳ：４７７．０［Ｍ＋１］＋。
【０１４６】
実施例１６：  ２−ヒドロキシ−ピリジン−３−スルホン酸［（６Ｒ，７ａＳ）−３−オキソ−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−６−イル］−アミド
【化３２】
2014516949.tif 000035
２−クロロ−ピリジン−３−スルホン酸［（６Ｒ，７ａＳ）−３−オキソ−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−６−イル］−アミド（実施例１５）（１００mg、０．２１mmol）を、濃塩酸（１０mL、１２Ｍ）に加え、混合物を１００℃で２４時間撹拌した。混合物に、飽和ＮａＨＣＯ３を加えてｐＨ＝８に調整した。次に、酢酸エチル（１５mL×２）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濃縮した。残留物を、分取ＴＬＣ（ジクロロメタン：ＭｅＯＨ＝１００：１）により直接精製して、標記化合物２０mg（２１％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 12.0（bs, 1H) 8.22 - 8.19 (m, 1Hz), 7.85 - 7.80 (m, 1H), 7. 46 - 7.41 (m, 2H), 7.11 - 7.08 (m, 2Hz), 6.49 - 6.41 (m, 2H), 4.09 - 3.91 (m, 4H), 3.63 - 3.61 (m, 1H), 3.04 - 3.01 (m, 1H), 2.22 - 2.20 (m, 1H), 1.64 - 1.62 (m, 1H)；ＬＣ−ＭＳ：４５９．０［Ｍ＋１］＋。
【０１４７】
実施例１７：  １−メチル−３−［（６Ｒ，７ａＳ）−３−オキソ−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−６−イル］−１−プロピル−ウレア
【化３３】
2014516949.tif 000036
トリホスゲン（２９mg、０．３mmol）を、ジクロロメタン（１０mL）中の（６Ｒ，７ａＳ）−６−ヒドロキシ−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−オン（実施例１、工程ｅ）（１００mg、０．３３mmol）の溶液に−３０℃で加え、混合物を同じ温度で０．５時間撹拌し、２０℃でさらに０．５時間撹拌を続け、次にＮ−メチルプロパン−１−アミン（２４mg、０．３mmol）を加えた。混合物を、室温で一晩撹拌した。混合物を濃縮し、そして分取ＴＬＣ（ジクロロメタン／ＭｅＯＨ＝５０：１）により直接精製して、標記化合物７０mg（５３％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.56 (d, 2H, J = 9.3 Hz), 7.15 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 4.59 - 4.56 (m, 1H), 4.39 (s, 1H), 4.17 - 3.98 (m, 3H), 3.69 - 3.65 (m, 1H), 3.19 - 3.16 (m, 2H), 3.01 - 2.98 (m, 1H), 2.86 (s, 3H), 2.14 - 2.13 (m, 1H), 1.79 - 1.75 (m, 1H), 1.56（q, 2H, J = 7.5 Hz), 0.89 (t, 3H, J = 7.5 Hz)；ＬＣ−ＭＳ：４０１．１［Ｍ＋１］＋。
【０１４８】
実施例１８：  １−（３−フルオロ−フェニル）−１−メチル−３−［（６Ｒ，７ａＳ）−３−オキソ−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−６−イル］−ウレア
【化３４】
2014516949.tif 000037
１−メチル−３−［（６Ｒ，７ａＳ）−３−オキソ−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−６−イル］−１−プロピル−ウレア（実施例１７）の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、（６Ｒ，７ａＳ）−６−ヒドロキシ−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−オン（実施例１、工程ｅ）及び（３−フルオロ−フェニル）−メチル−アミンから調製した。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.56 - 7.52 (m, 2H), 7.42 - 7.40 (m, 1H), 7.16 - 6.93 (m, 5H), 4.47 - 4.36 (m, 2H), 4.13 - 3.90 (m, 2H), 3.66 - 3.62 (m, 1H), 4.04 - 4.01 (m, 1H), 3.24 (s, 3H), 2.83 - 2.80 (m, 1H), 2.09 - 2.04 (m, 1H), 1.75 - 1.70 (m, 1H)；ＬＣ−ＭＳ：４５３．１［Ｍ＋１］＋。
【０１４９】
実施例１９：  ３−クロロ−Ｎ−［（６Ｒ，７ａＳ）−３−オキソ−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−６−イル］−ベンズアミド
【化３５】
2014516949.tif 000038
２−クロロ−Ｎ−［（６Ｒ，７ａＳ）−３−オキソ−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−６−イル］−ベンズアミド（実施例１、工程ｉ）の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、（６Ｒ，７ａＳ）−６−アミノ−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−オン（実施例１、工程ｈ）及び３−クロロ−ベンゾイルクロリドから調製した。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.73 - 7.34 (m, 6H), 7.16 - 7.13 (m, 2H), 6.32 (s, 1H), 4.86 (s, 1H), 4.25 - 4.01 (m, 3H), 3.73 - 3.72 (m, 1H), 3.13 - 3.11 (m, 1H), 2.24 - 2.22 (m, 1H), 1.91 - 1.90 (m, 1H)；ＬＣ−ＭＳ：４４１．１［Ｍ＋１］＋。
【０１５０】
実施例２０：  ４−メチル−Ｎ−［（６Ｓ，７ａＳ）−３−オキソ−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−６−イル］−ベンゼンスルホンアミド
【化３６】
2014516949.tif 000039
ａ）  （６Ｓ，７ａＳ）−６−ヒドロキシ−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−オン
【化３７】
2014516949.tif 000040
（６Ｒ，７ａＳ）−６−ヒドロキシ−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−オン（実施例１、工程ｅ）の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、（２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−１−メチルカルバモイル−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステルから出発して調製した。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.50 (d, 2H, J = 9.3 Hz), 7.14 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 4.47（brs, 1H), 4.00 - 3.71 (m, 4H), 3.08 (dd, 1H, J1 = 12.9 Hz, J2 = 3.9 Hz), 2.61 (s, 1H), 2.35 - 2.26 (m, 1H), 1.77 - 1.70 (m, 1H)；ＬＣ−ＭＳ：３０３．０［Ｍ＋１］＋。
【０１５１】
ｂ）  （６Ｒ，７ａＳ）−６−ブロモ−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−オン
【化３８】
2014516949.tif 000041
無水ＴＨＦ（３０mL）中の（６Ｓ，７ａＳ）−６−ヒドロキシ−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−オン（実施例２０、工程ａ）（１．４７ｇ、４．３６mmol）及びＣＢｒ４（３．３ｇ、８．７２mmol）の溶液に、ＴＨＦ（１０mL）中のＰＰｈ３（２．３ｇ、８．７２mmol）を加えた。次に、混合物を濾過し、濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０：１で溶離する）により精製して、標記化合物１．５０ｇ（８４％）を白色の固体として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.58 (d, 2H, J = 9 Hz), 7.17 (d, 2H, J = 9 Hz), 4.59 - 4.55 (m, 1H), 4.43 - 4.37 (m, 1H), 4.25 - 4.22 (m, 1H), 4.07 (t, 1H, J = 9Hz), 3.76 (dd, 1H,J1 = 3 Hz, J2= 9 Hz), 3.62 - 3.56 (d, 1H,J = 18 Hz), 2.43 (dd, 1H, J1 = 6 Hz J2 = 12 Hz), 1.99 - 1.92 (m, 1H)。ＬＣ−ＭＳ：３６５［Ｍ＋１］＋。
【０１５２】
ｃ）  （６Ｓ，７ａＳ）−６−アジド−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−オン
【化３９】
2014516949.tif 000042
ＤＭＦ（５０mL）中の（６Ｒ，７ａＳ）−６−ブロモ−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−オン（実施例２０、工程ｂ）（１．４５ｇ、４mmol）とＮａＮ３（０．３４ｇ、５．２mmol）の混合物を、１．５時間７０℃に加熱した。次に、混合物に水（１００mL）を加え、ＥｔＯＡｃ（１００mL×２）で抽出し、有機層を水（１００mL）及びブライン（１００mL）で洗浄した。合わせた有機層を蒸発乾固させ、そして粗生成物（１．０ｇ、７７％）を、さらに精製することなく次の工程において使用した。
【０１５３】
ｄ）  （６Ｓ，７ａＳ）−６−アミノ−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−オン
【化４０】
2014516949.tif 000043
粗（６Ｓ，７ａＳ）−６−アジド−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−オン（実施例２０、工程ｃ）（０．９０ｇ）と１０％ Ｐｄ／Ｃ（０．１８ｇ）の混合物を、Ｈ２雰囲気下、１５℃で１時間、無水ＴＨＦ（２０mL）中で撹拌した。混合物を濾過し、濃縮し、そしてシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５０：１〜１０：１で溶離する）により精製して、標記化合物０．７０ｇを灰色の固体として得た。1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ 7.67 (d, 2H, J = 3 Hz ), 7.31 (d, 2H, J = 9 Hz), 3.96 (d, 1H, J = 12 Hz ), 3.86 (d, 1H, J = 12 Hz), 3.77 - 3.73 (m, 1H), 3.54 - 3.52 (m, 1H), 3.18 - 3.17 (m, 1H), 3.10 - 3.06 (m, 1H), 2.15 - 2.11 (m, 1H), 1.69 (s, 2H), 1.35 - 1.31 (m, 1H)；ＬＣ−ＭＳ：３０２．１［Ｍ＋１］＋。
【０１５４】
ｅ）  ４−メチル−Ｎ−［（６Ｓ，７ａＳ）−３−オキソ−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−６−イル］−ベンゼンスルホンアミド
ＤＣＭ（１０mL）中の（６Ｓ，７ａＳ）−６−アミノ−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−オン（実施例２０、工程ｄ）（８０mg、０．２６６mmol）、４−メチル−ベンゼンスルホニルクロリド（１０１mg、０．５３mmol）及びＮＥｔ３（１００mg、０．９９mmol）の混合物を、１０℃で一晩撹拌した。混合物を水（５mL×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次にシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１５０：１で溶離する）で精製して、標記化合物５８mg（４６％）を白色の固体として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.72(d, 2H, J = 9Hz), 7.31 (d, 2H, J = 9 Hz), 7.24 (d, 2H, J = 6 Hz), 7.04 (d, 2H, J = 9 Hz), 6.00 (d, 1H, J = 9 Hz), 4.07 - 4.00 (m, 1H), 3.76 - 3.74 (m, 2H), 3.49 - 3.36 (m, 2H), 3.22 - 3.19 (m, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.23 - 2.15 (m, 1H), 1.55 - 1.44 (m, 1H)；ＬＣ−ＭＳ：４５６．１［Ｍ＋１］＋。
【０１５５】
実施例２１：  ４−クロロ−Ｎ−［（６Ｒ，７ａＳ）−３−オキソ−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−６−イル］−ベンズアミド
【化４１】
2014516949.tif 000044
２−クロロ−Ｎ−［（６Ｒ，７ａＳ）−３−オキソ−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−６−イル］−ベンズアミド（実施例１、工程ｉ）の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、（６Ｒ，７ａＳ）−６−アミノ−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−オン（実施例１、工程ｈ）及び４−クロロ−ベンゾイルクロリドから調製した。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.68 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.58 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 7.54 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 7.40 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 6.23 (s, 1H), 4.65 (s, 1H), 4.25 - 4.22 (m, 1H), 4.08 - 4.05 (m, 2H), 3.74 - 3.71 (m, 1H), 3.10 - 3.08 (m, 1H), 2.24 - 2.21 (m, 1H), 1.88 - 1.86 (m, 1H)；ＬＣ−ＭＳ：４４１．１［Ｍ＋１］＋。
【０１５６】
実施例２２：  ２−フルオロ−Ｎ−［（６Ｒ，７ａＳ）−３−オキソ−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−６−イル］−ベンズアミド
【化４２】
2014516949.tif 000045
２−クロロ−Ｎ−［（６Ｒ，７ａＳ）−３−オキソ−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−６−イル］−ベンズアミド（実施例１、工程ｉ）の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、（６Ｒ，７ａＳ）−６−アミノ−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−オン（実施例１、工程ｈ）及び２−フルオロ−ベンゾイルクロリドから調製した。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.09 - 8.07（m 1H), 7.61 - 7.46 (m, 3H), 7.28 - 7.08 (m, 4H), 6.88 - 6.85 (m, 1H), 4.71 (s, 1H), 4.28 - 4.25 (m, 1H), 4.10 - 4.07 (m, 2H), 3.75 - 3.72 (m, 1H), 3.12 - 3.10 (m, 1H), 2.27 - 2.24 (m, 1H), 1.86 - 1.83 (m, 1H)；ＬＣ−ＭＳ：４２４．１［Ｍ＋１］＋。
【０１５７】
実施例２３：  ４−クロロ−Ｎ−［（６Ｓ，７ａＳ）−３−オキソ−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−６−イル］−ベンゼンスルホンアミド
【化４３】
2014516949.tif 000046
４−メチル−Ｎ−［（６Ｓ，７ａＳ）−３−オキソ−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−６−イル］−ベンゼンスルホンアミド（実施例２０）の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、（６Ｓ，７ａＳ）−６−アミノ−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−オン（実施例２０、工程ｄ）及び４−クロロ−ベンゼンスルホニルクロリドから調製した。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.80 (d, 2H, J = 9 Hz), 7.44 (d, 2H, J = 9 Hz), 7.35 (d, 2H, J = 9 Hz), 7.08（d ,2H, J = 9 Hz), 6.24 (d, 1H, J = 6Hz), 4.08 - 4.02 (m, 1H), 3.85 - 3.77 (m, 2H), 3.56 - 3.46 (m, 2H),3.29 - 3.22 (m, 1H), 2.31 - 2.25(m, 1H), 1.58 - 1.47 (m, 1H)；ＬＣ−ＭＳ：４７６．０［Ｍ＋１］＋。
【０１５８】
実施例２４：  ３，３−ジメチル−Ｎ−［（６Ｒ，７ａＳ）−３−オキソ−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−６−イル］−ブチルアミド
【化４４】
2014516949.tif 000047
２−クロロ−Ｎ−［（６Ｒ，７ａＳ）−３−オキソ−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−６−イル］−ベンズアミド（実施例１、工程ｉ）の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、（６Ｒ，７ａＳ）−６−アミノ−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−オン（実施例１、工程ｈ）及び３，３−ジメチル−ブチリルクロリドから調製した。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.60 - 7.54 (m, 2H), 7.19 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 5.53 - 5.50 (m, 1H), 4.50 (s, 1H), 4.20 - 4.18 (m, 1H), 4.07 - 4.03 (m, 2H), 3.72 - 3.70 (m, 1H), 2.98 - 2.96 (m, 1H), 2.17 - 2.05 (m, 3H), 1.82 - 1.79 (m, 1H), 1.05 (s, 9H)；ＬＣ−ＭＳ：４００．１［Ｍ＋１］＋。
【０１５９】
実施例２５：  ２−クロロ−ピリジン−３−スルホン酸［（６Ｓ，７ａＳ）−３−オキソ−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−６−イル］−アミド
【化４５】
2014516949.tif 000048
４−メチル−Ｎ−［（６Ｓ，７ａＳ）−３−オキソ−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−６−イル］−ベンゼンスルホンアミド（実施例２０）の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、（６Ｓ，７ａＳ）−６−アミノ−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−オン（実施例２０、工程ｄ）及び２−クロロ−ピリジン−３−スルホニルクロリドから調製した。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.57 (d, 1H, J = 3 Hz), 8.41 (d, 1H, J = 12 Hz), 7.45 - 7.37 (m, 3H), 7.09 (d, 2H, J = 6 Hz), 6.50 (d, 1H, J = 9 Hz), 4.14 - 4.11 (m, 1H), 3.85 - 3.78 (m, 2H), 3.68 - 3.57 (m, 2H), 3.39 - 3.33 (m, 1H), 2.28 - 2.24 (m, 1H), 1.71 - 1.66(m, 1H)；ＬＣ−ＭＳ：４７６．９［Ｍ＋１］＋。
【０１６０】
実施例２６：  Ｎ−［（６Ｒ，７ａＳ）−３−オキソ−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−６−イル］−２−フェノキシ−アセトアミド
【化４６】
2014516949.tif 000049
２−クロロ−Ｎ−［（６Ｒ，７ａＳ）−３−オキソ−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−６−イル］−ベンズアミド（実施例１、工程ｉ）の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、（６Ｒ，７ａＳ）−６−アミノ−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−オン（実施例１、工程ｈ）及びフェノキシ−アセチルクロリドから調製した。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.58 - 7.54 (m, 2H), 7.34 - 7.23 (m, 4H), 7.05 - 6.89 (m, 3H), 6.73 - 6.71 (m, 1H), 4.73 - 4.58 (m, 3H), 4.23 - 4.21 (m, 1H), 4.04 - 4.01 (m, 2H), 3.71 - 3.69 (m, 1H), 3.05 - 3.02 (m, 1H), 2.13 - 2.10 (m, 1H), 1.85 - 1.82 (m, 1H)；ＬＣ−ＭＳ：４３６．１［Ｍ＋１］＋。
【０１６１】
実施例２７：  ２−tert−ブトキシ−Ｎ−［（６Ｒ，７ａＳ）−３−オキソ−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−６−イル］−アセトアミド
【化４７】
2014516949.tif 000050
２−クロロ−Ｎ−［（６Ｒ，７ａＳ）−３−オキソ−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−６−イル］−ベンズアミド（実施例１、工程ｉ）の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、（６Ｒ，７ａＳ）−６−アミノ−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−オン（実施例１、工程ｈ）及びtert−ブトキシ−アセチルクロリドから調製した。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.60 - 7.54 (m, 2H), 7.19 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 5.53 - 5.50 (m, 1H), 4.50 (s, 1H), 4.20 - 4.18 (m, 1H), 4.07 - 4.03 (m, 2H), 3.72 - 3.70 (m, 1H) , 2.98 - 2.96 (m, 1H), 2.17 - 2.05 (m, 3H), 1.82 - 1.79 (m, 1H), 1.05 (s, 9H)；ＬＣ−ＭＳ：４００．１［Ｍ＋１］＋。
【０１６２】
実施例２８：  ３−クロロ−Ｎ−［（６Ｓ，７ａＳ）−３−オキソ−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−６−イル］−ベンゼンスルホンアミド
【化４８】
2014516949.tif 000051
４−メチル−Ｎ−［（６Ｓ，７ａＳ）−３−オキソ−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−６−イル］−ベンゼンスルホンアミド（実施例２０）の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、（６Ｓ，７ａＳ）−６−アミノ−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−オン（実施例２０、工程ｄ）及び３−クロロ−ベンゼンスルホニルクロリドから調製した。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.86 (d, 1H, J = 3 Hz), 7.74 (t, 1H, J = 3 Hz), 7.54 (d, 1H, J = 9 Hz), 7.44 - 7.34 (m, 3H), 7.07（d, 2H, J = 9 Hz), 5.88 (d, 1H, J = 9 Hz), 4.11 - 4.05 (m, 1H), 3.86 - 3.77 (m, 2H), 3.54 (d, 1H, J = 9 Hz), 3.47 - 3.41 (m, 1H), 3.29 - 3.23 (m, 1H), 2.31 - 2.27 (m, 1H), 1.59 - 1.49 (m, 1H)；ＬＣ−ＭＳ：４７５．８［Ｍ＋１］＋。
【０１６３】
実施例２９：  ２−フルオロ−Ｎ−［（６Ｓ，７ａＳ）−３−オキソ−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−６−イル］−ベンゼンスルホンアミド
【化４９】
2014516949.tif 000052
４−メチル−Ｎ−［（６Ｓ，７ａＳ）−３−オキソ−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−６−イル］−ベンゼンスルホンアミド（実施例２０）の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、（６Ｓ，７ａＳ）−６−アミノ−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−オン（実施例２０、工程ｄ）及び２−フルオロ−ベンゼンスルホニルクロリドから調製した。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.88 (m, 1H), 7.58 (m, 1H), 7.37 (d, 2H, J = 6Hz), 7.29 - 7.15 (m, 3H), 7.07 (d, 1H, J = 6 Hz), 5.87 (d, 1H, J = 6 Hz), 4.20 - 4.14 (m, 1H), 3.84 - 3.75 (m, 2H), 3.54 - 3.47 (m, 2H), 3.32 - 3.25 (m, 1H), 2.30 - 2.22 (m, 1H), 1.63 - 1.53 (m, 1H)；ＬＣ−ＭＳ：４５９．９［Ｍ＋１］＋。
【０１６４】
実施例３０：  ２−メチル−プロパン−１−スルホン酸［（６Ｓ，７ａＳ）−３−オキソ−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−６−イル］−アミド
【化５０】
2014516949.tif 000053
４−メチル−Ｎ−［（６Ｓ，７ａＳ）−３−オキソ−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−６−イル］−ベンゼンスルホンアミド（実施例２０）の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、（６Ｓ，７ａＳ）−６−アミノ−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−オン（実施例２０、工程ｄ）及び２−メチル−プロパン−１−スルホニルクロリドから調製した。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.53 (d, 2H, J = 6Hz), 7.17 (d, 2H, J = 9 Hz), 4.80 (s, 1H), 4.25 - 4.18 (m, 1H), 3.97 - 3.72 (m, 2H), 3.64 - 3.62 (m, 2H), 3.51 - 3.47 (m, 1H), 2.93 (d, 2H, J = 6 Hz), 2.55 - 2.53 (m, 1H), 2.26 - 2.24 (m, 1H), 1.57 - 1.55 (m, 1H), 1.09 (d, 6H, J = 6 Hz)；ＬＣ−ＭＳ：４２２．１［Ｍ＋１］＋。
【０１６５】
実施例３１：  Ｎ−［（６Ｓ，７ａＳ）−３−オキソ−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−６−イル］−Ｃ−フェニル−メタンスルホンアミド
【化５１】
2014516949.tif 000054
４−メチル−Ｎ−［（６Ｓ，７ａＳ）−３−オキソ−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−６−イル］−ベンゼンスルホンアミド（実施例２０）の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、（６Ｓ，７ａＳ）−６−アミノ−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−オン（実施例２０、工程ｄ）及びフェニル−メタンスルホニルクロリドから調製した。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.44 - 7.34 (m, 7H), 7.12 (d, 2H, J = 9 Hz), 5.39(d, 1H, J = 2.6), 4.26 (d, 2H, J = 1.5 Hz), 3.83 - 3.42 (m, 5H), 3.21 - 3.18 (m, 1H), 2.24 - 2.32 (m, 1H), 1.28 - 1.67 (m, 1H)；ＬＣ−ＭＳ：４５６．０［Ｍ＋１］＋。
【０１６６】
実施例３２：  （６Ｒ，７ａＳ）−６−（２−ヒドロキシ−ペンチルオキシ）−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−オン
【化５２】
2014516949.tif 000055
ＮａＨ（２５mg、油中７０％、０．７mmol）を、無水ＴＨＦ（１０mL）中の（６Ｒ，７ａＳ）−６−ヒドロキシ−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−オン（実施例１、工程ｅ）（３００mg、１mmol）の溶液に加え、混合物を室温で０．５時間撹拌し、次に２−プロピルオキシラン（３００mg、３．５mmol）を溶液に加え、混合物を密閉管中で、７５℃で一晩撹拌した。混合物を冷却し、水（５０mL）に注ぎ、酢酸エチル（３×３０mL）で抽出し、有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝４：１で溶離する）により精製して、標記化合物１００mg（２６％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.62 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 7.19 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 4.20 (t, 1H, J = 5.7 Hz), 4.09 - 4.00 (m, 3H), 3.82 - 3.74 (m, 2H), 3.52 - 3.43 (m, 1H), 3.37 - 3.18 (m, 2H), 2.26 - 2.10 (m, 2H), 1.60 - 1.38 (m, 5H), 0.96 (t, 3H, J = 6.9 Hz)；ＬＣ−ＭＳ：３８９．１［Ｍ＋１］＋。
【０１６７】
実施例３３：  （６Ｓ，７ａＲ）−６−（３−メチル−ブトキシ）−２−［４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−オン
【化５３】
2014516949.tif 000056
ａ）  １−イソシアナト−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ベンゼン
【化５４】
2014516949.tif 000057
０℃で、ＤＭＦ（６０mL）中のＮａＨ（６０％分散液、３．１２ｇ、７８．０１mmol）の混合物に、２，２，２−トリフルオロ−エタノール（７．０９ｇ、７０．０９mmol）を加え、３０分間撹拌した。ＤＭＦ（２５mL）中の１−フルオロ−４−ニトロ−ベンゼン（１０ｇ、７０．０９mmol）の溶液を５〜１５℃で加え、室温にし、２時間撹拌し、氷水でクエンチし、濾過し、水で洗浄し、高真空下で乾燥させて、１−ニトロ−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ベンゼン１４ｇ（８９％）を黄色の固体として得た。その後、メタノール（４００mL）中の１−ニトロ−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ベンゼン（５０ｇ、２２６．２mmol）の溶液を、窒素でパージし、１０％ Ｐｄ−Ｃ（４．６ｇ）を窒素下で加えた。これを、水素雰囲気（バルーン圧）下、室温で２４時間撹拌した。反応混合物をセライトベッドで濾過し、メタノールで洗浄し、濾液を減圧下で除去し、ヘキサンで洗浄して、４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニルアミン３７ｇ（８７％）を褐色の液体として得た。ＬＣ−ＭＳ：１９２．４［Ｍ＋１］＋。ＤＣＭ（１０００mL）中の４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニルアミン（１２ｇ、６２．８２mmol）の溶液に、固体のＮａＨＣＯ３（５２．７７ｇ、６２８．２mmol）を加えた。１０分後、トルエン（３０mL）中に溶解したトリホスゲン（２７．９６ｇ、９４．２４mmol）を、１０℃で冷却しながら反応混合物に加え、そして１０分間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮し、乾燥トルエンで２回共沸して、１−イソシアナト−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ベンゼン１０ｇを黄色の油性液体として得、これをさらに精製することなく次の工程において使用した。
【０１６８】
ｂ）  （２Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−１−［４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニルカルバモイル］−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル
【化５５】
2014516949.tif 000058
ＴＨＦ（１５mL）中の（２Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル、塩酸塩（３ｇ、１６．５７mmol）の溶液に、固体のＮａ２ＣＯ３（２．１０ｇ、１９．８８mmol）を加え、１５分間撹拌した。この混合物に、新たに調製したＴＨＦ（１０mL）中の１−イソシアナト−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ベンゼン（４．３ｇ、１９．８８mmol）を加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をＤＣＭに取り、水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮乾固した。残留物を、シリカでのカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中５％ ＭｅＯＨ）により精製して、標記化合物２．７ｇ（５０％）を白色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：３６３．２［Ｍ＋１］＋。
【０１６９】
ｃ）  （２Ｒ，４Ｓ）−４−（tert−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−１−［４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニルカルバモイル］−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル
【化５６】
2014516949.tif 000059
ＤＣＭ（１５ml）中の（２Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−１−［４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニルカルバモイル］−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル（３ｇ、８．２８mmol）の溶液に、イミダゾール（１．６９ｇ、２４．８７mmol）を加え、続いてＴＢＤＰＳ−Ｃｌ（３．５ｇ、１２．５３mmol）を冷却しながら滴下し、そして室温で２時間撹拌した。水を加え、有機層を分離し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、シリカでのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の３０％酢酸エチルで溶離）で精製して、ＴＢＤＰＳ−保護ウレア３．５ｇ（７１％）を無色の粘着性液体として得た。
【０１７０】
ｄ）  （２Ｒ，４Ｓ）−４−（tert−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−カルボン酸［４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−アミド
【化５７】
2014516949.tif 000060
ＴＨＦ（３０mL）中の（２Ｒ，４Ｓ）−４−（tert−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−１−［４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニルカルバモイル］−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル（５ｇ、８．３３mmol）の溶液に、ＬｉＢＨ４（ＴＨＦ中２Ｍ、６．２５mL）を０℃で加え、２時間撹拌した。混合物を、ＡｃＯＨを用いて０℃でクエンチし、ＤＣＭで希釈した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮した。残留物を、シリカでのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の４０％酢酸エチルで溶離）で精製して、標記化合物４．３ｇ（９１％）を淡黄色の粘着性液体として得た。ＬＣ−ＭＳ：５７３．６［Ｍ＋１］＋。
【０１７１】
ｅ）  （６Ｓ，７ａＲ）−６−（tert−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−２−［４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−オン
【化５８】
2014516949.tif 000061
ＤＣＭ（５mL）中の（２Ｒ，４Ｓ）−４−（tert−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−カルボン酸［４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−アミド（４００mg、０．６９９mmol）の溶液に、ＴＥＡ（０．１４mL、１．０４８mmol）を加え、続いてメシルクロリド（０．０７mL、１．０４８mmol）を０℃で加え、そして室温で１２時間撹拌した。ＤＣＭを加え、有機層を水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮乾固した。残留物４００mgをＴＨＦ（５mL）に取り、ｔ−ＢｕＯＫ（９１mg、０．８１３mmol）を加え、そして混合物を室温で１時間撹拌した。ＮＨ４Ｃｌ水溶液及びＤＣＭを加えた。有機層を水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。残留物を、シリカでのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の１０％酢酸エチルで溶離）で精製して、（６Ｓ，７ａＲ）−６−（tert−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−２−［４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−オンをオフホワイトの固体として得た。
【０１７２】
ｆ）  （６Ｓ，７ａＲ）−６−ヒドロキシ−２−［４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−オン
【化５９】
2014516949.tif 000062
ＴＨＦ（３mL）中の（６Ｓ，７ａＲ）−６−（tert−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−２−［４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−オン（２５０mg、０．４５１mmol）の溶液に、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｍ、０．５５ml、０．５４１mmol）を０℃で加え、室温で４時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物をＤＣＭを用いて取った。有機層を水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮した。残留物を、シリカでのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の２０％酢酸エチルで溶離）で精製して、標記化合物１３０mg（９０％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：３１７．４［Ｍ＋１］＋。
【０１７３】
ｇ）  （６Ｓ，７ａＲ）−６−（３−メチル−ブトキシ）−２−［４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−オン
ＴＨＦ（３mL）中の（６Ｓ，７ａＲ）−６−ヒドロキシ−２−［４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−オン（１００mg、０．３１６mmol）の溶液に、ＮａＨ（６０％分散液、１８．９６mg、０．４７４mmol）を室温で加え、３０分間撹拌し、次に１−ブロモ−３−メチル−ブタン（５７．３mg、０．３７９mmol）を加え、そして１２時間撹拌し続けた。反応混合物をＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＤＣＭを加えた。有機層を分離し、水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の酢酸エチルで溶離）で精製して、標記化合物６０mg（４９％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：３８６［Ｍ＋１］＋。
【０１７４】
実施例３４：  （６Ｓ，７ａＲ）−６−イソブトキシ−２−［４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−オン
【化６０】
2014516949.tif 000063
（６Ｓ，７ａＲ）−６−（３−メチル−ブトキシ）−２−［４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−オン（実施例３３、工程ｇ）の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、（６Ｓ，７ａＲ）−６−ヒドロキシ−２−［４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−オン及び１−ブロモ−２−メチル−プロパンから調製した。ＬＣ−ＭＳ：３７３［Ｍ＋１］＋。
【０１７５】
実施例３５：  ２−クロロ−Ｎ−｛（６Ｓ，７ａＲ）−３−オキソ−２−［４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−６−イル｝−ベンゼンスルホンアミド
【化６１】
2014516949.tif 000064
ａ）  （６Ｒ，７ａＲ）−６−ブロモ−２−［４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−オン
【化６２】
2014516949.tif 000065
アセトニトリル（１０ml）中の（６Ｓ，７ａＲ）−６−ヒドロキシ−２−［４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−オン（実施例３３、工程ｆ）（９００mg、２．８４８mmol）の溶液に、ＣＢｒ４（２．２４ｇ、８．５４４mmol）を室温で加え、１０分間撹拌した。ＰＰｈ３（２．８３ｇ、８．５４４mmol）を加え、室温で１２時間撹拌し続けた。混合物を濃縮し、残留物をシリカでのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の１０％酢酸エチルで溶離）で精製して、標記化合物８５０mg（７９％）を白色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：３８１．１［Ｍ＋１］＋。
【０１７６】
ｂ）  ２−クロロ−Ｎ−｛（６Ｓ，７ａＲ）−３−オキソ−２−［４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−６−イル｝−ベンゼンスルホンアミド
密閉管中で、ＤＭＦ（３mL）中の（６Ｒ，７ａＲ）−６−ブロモ−２−［４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−オン（５０mg、０．１３０mmol）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２７．３mg、０．１９７mmol）及び２−クロロ−ベンゼンスルホンアミド（５０．５mg、０．２６３mmol）を加え、１２時間８０℃に加熱した。すべての揮発物を減圧下で除去し、残留物を酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮した。残留物を、biotageカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の４０％酢酸エチルで溶離）で精製して、標記化合物１７mg（２６．５％）を白色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：４８９［Ｍ＋１］＋。
【０１７７】
実施例３６：  （６Ｒ，７ａＲ）−６−（３−メチル−ブトキシ）−２−［４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−オン
【化６３】
2014516949.tif 000066
ａ）  （６Ｒ，７ａＲ）−６−ヒドロキシ−２−［４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−オン
【化６４】
2014516949.tif 000067
（６Ｓ，７ａＲ）−６−ヒドロキシ−２−［４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−オン（実施例３３、工程ｆ）の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル塩酸塩から出発して、同じ合成シーケンスで調製した。ＬＣ−ＭＳ：３１７．４［Ｍ＋１］＋。
【０１７８】
ｂ）  （６Ｒ，７ａＲ）−６−（３−メチル−ブトキシ）−２−［４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−オン
（６Ｓ，７ａＲ）−６−（３−メチル−ブトキシ）−２−［４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−オン（実施例３３）の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、（６Ｒ，７ａＲ）−６−ヒドロキシ−２−［４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−オン及び１−ブロモ−３−メチル−ブタンから調製した。ＬＣ−ＭＳ：３８７［Ｍ＋１］＋。
【０１７９】
実施例３７：  ２−クロロ−Ｎ−｛（６Ｒ，７ａＲ）−３−オキソ−２−［４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−６−イル｝−ベンゼンスルホンアミド
【化６５】
2014516949.tif 000068
ａ）  （６Ｓ，７ａＲ）−６−ブロモ−２−［４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−オン
【化６６】
2014516949.tif 000069
（６Ｒ，７ａＲ）−６−ブロモ−２−［４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−オン（実施例３５、工程ａ）の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、（６Ｒ，７ａＲ）−６−ヒドロキシ−２−［４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−オン（実施例３６、工程ａ）から調製した。ＬＣ−ＭＳ：３７９．４［Ｍ＋１］＋。
【０１８０】
ｂ）  ２−クロロ−Ｎ−｛（６Ｒ，７ａＲ）−３−オキソ−２−［４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−６−イル｝−ベンゼンスルホンアミド
２−クロロ−Ｎ−｛（６Ｓ，７ａＲ）−３−オキソ−２−［４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−６−イル｝−ベンゼンスルホンアミド（実施例３５）の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、（６Ｓ，７ａＲ）−６−ブロモ−２−［４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−オン及び２−クロロ−ベンゼンスルホンアミドから調製した。ＬＣ−ＭＳ：４８９［Ｍ＋１］＋。
【０１８１】
実施例３８：  （６Ｓ，７ａＳ）−６−ブトキシメチル−６−ヒドロキシ−２−［４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−オン
【化６７】
2014516949.tif 000070
ａ）  （Ｓ）−６−ヒドロキシ−２−［４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−オン
【化６８】
2014516949.tif 000071
（６Ｓ，７ａＲ）−６−ヒドロキシ−２−［４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−オン（実施例３３、工程ｆ）の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、（Ｓ）−４−ヒドロキシ−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル塩酸塩から出発して、同じ合成シーケンスで調製した。ＬＣ−ＭＳ：３１７．４［Ｍ＋１］＋。
【０１８２】
ｂ）  （Ｓ）−２−［４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３，６−ジオン
【化６９】
2014516949.tif 000072
乾燥ＤＣＭ（２０mL）中の（Ｓ）−６−ヒドロキシ−２−［４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−オン（１ｇ、３．１６mmol）の溶液に、ＰＤＣ（３．６ｇ、９．４８mmol）を冷却しながら少量ずつ加えた。反応混合物を、室温で１３時間撹拌した。次に、反応混合物を濾過し、そしてメタノールで洗浄し、濾液を減圧下で蒸発させた。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の３０％酢酸エチルで溶離）により精製して、標記化合物５００mg（５０％）を白色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：３１５．４［Ｍ＋１］＋。
【０１８３】
ｃ）  （２Ｒ，７ａ’Ｓ）−２’−［４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］テトラヒドロ−３’Ｈ−スピロ［オキシラン−２，６’−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール］−３’−オン及び（２Ｓ，７ａ’Ｓ）−２’−［４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］テトラヒドロ−３’Ｈ−スピロ［オキシラン−２，６’−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール］−３’−オン
【化７０】
2014516949.tif 000073
トリメチルスルホキソニウムヨージド（７０mg、０．３５０mmol）とＮａＨ（２０mg、０．４７７mmol）の混合物に、乾燥ＤＭＳＯ（０．３mL）を０℃で滴下し、３０分間撹拌した。ＤＭＳＯ（０．６mL）中に溶解した（Ｓ）−２−［４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３，６−ジオン（１００mg、０．３１８mmol）を、この混合物に加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物をブラインに注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物を、シリカでのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の３０％酢酸エチルで溶離）で精製して、２０mgの異性体（２Ｒ，７ａ’Ｓ）−２’−［４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］テトラヒドロ−３’Ｈ−スピロ［オキシラン−２，６’−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール］−３’−オン（オフホワイトの固体）ＬＣ−ＭＳ：３２９．０［Ｍ＋１］＋及び５mgの異性体（２Ｓ，７ａ’Ｓ）−２’−［４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］テトラヒドロ−３’Ｈ−スピロ［オキシラン−２，６’−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール］−３’−オン（オフホワイトの固体）ＬＣ−ＭＳ：３２９．０［Ｍ＋１］＋を得た。
【０１８４】
ｄ）  （６Ｓ，７ａＳ）−６−ブトキシメチル−６−ヒドロキシ−２−［４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−オン
ブタノール（５mL）中の（２Ｓ，７ａ’Ｓ）−２’−［４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］テトラヒドロ−３’Ｈ−スピロ［オキシラン−２，６’−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール］−３’−オン（４０mg、０．１２１mmol）の撹拌した溶液に、ＮａＨ（油中６０％、７．３mg、０．１８mmol）を加え、１２時間加熱還流した。反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮した。残留物を、酢酸エチル／ヘキサンで溶離するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物１２mg（２４％）を白色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：４０３．０［Ｍ＋１］＋。
【０１８５】
実施例３９：  （６Ｓ，７ａＳ）−６−エトキシメチル−６−ヒドロキシ−２−［４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−オン
【化７１】
2014516949.tif 000074
（６Ｓ，７ａＳ）−６−ブトキシメチル−６−ヒドロキシ−２−［４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−オン（実施例３８）の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、（２Ｓ，７ａ’Ｓ）−２’−［４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］テトラヒドロ−３’Ｈ−スピロ［オキシラン−２，６’−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール］−３’−オン及びＮａＯＥｔ（エタノール中２１％）から、オフホワイトの固体として調製した。ＬＣ−ＭＳ：３７５．０［Ｍ＋１］＋。
【０１８６】
実施例４０：  （６Ｓ，７ａＳ）−６−ヒドロキシ−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシメチル）−２−［４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−オン
【化７２】
2014516949.tif 000075
（６Ｓ，７ａＳ）−６−ブトキシメチル−６−ヒドロキシ−２−［４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−オン（実施例３８）の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を、（２Ｓ，７ａ’Ｓ）−２’−［４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］テトラヒドロ−３’Ｈ−スピロ［オキシラン−２，６’−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール］−３’−オン及び２，２，２−トリフルオロ−エタノール（ＮａＨでの脱プロトン化）から、ヘキサン中の５０％酢酸エチルで溶離するシリカでのカラムクロマトグラフィーでの精製後、オフホワイトの固体として調製した。ＬＣ−ＭＳ：３７５．０［Ｍ＋１］＋。
【０１８７】
実施例Ａ
式（Ｉ）の化合物は、それ自体既知の方法で、以下の組成の錠剤の製造用の活性成分として使用することができる：
１錠当たり
活性成分                                      ２００mg
微晶質セルロース                              １５５mg
トウモロコシデンプン                            ２５mg
タルク                                          ２５mg
ヒドロキシプロピルメチルセルロース              ２０mg
４２５mg
【０１８８】
実施例Ｂ
式（Ｉ）の化合物は、それ自体既知の方法で、以下の組成のカプセル剤の製造用の活性成分として使用することができる：
１カプセル当たり
活性成分                                  １００．０mg
トウモロコシデンプン                        ２０．０mg
乳糖                                        ９５．０mg
タルク                                        ４．５mg
ステアリン酸マグネシウム                      ０．５mg
２２０．０mg
【国際調査報告】
2014516949.tif 000081
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