(57)【要約】  本発明は、眼の状態の治療、予防及び/又は診断における使用のためのヒドロゲル結合プロドラッグを含む医薬組成物及び前記医薬組成物を含む眼科用器具に関する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
眼の状態の予防、診断及び/又は治療における使用のための、ヒドロゲル結合プロドラッグを含む医薬組成物。
【請求項２】
眼内注射のための使用のための、ヒドロゲル結合プロドラッグを含む医薬組成物。
【請求項３】
眼の状態の予防、診断及び/又は治療における眼内注射のための使用のための、ヒドロゲル結合プロドラッグを含む医薬組成物。
【請求項４】
眼の状態が、特に前眼部状態又は後眼部状態である、請求項1又は3に記載の使用のための医薬組成物。
【請求項５】
前眼部状態が、無水晶体、偽水晶体、乱視、眼瞼痙攣、白内障、結膜疾患、結膜炎、角膜疾患、角膜潰瘍、ドライアイ症候群、眼瞼疾患、涙器疾患、涙道閉塞症、近視、老眼、瞳孔障害、屈折障害、緑内障及び斜視からなる群から選択される、請求項4に記載の使用のための医薬組成物。
【請求項６】
後眼部状態が、急性黄斑神経網膜症;ベーチェット病;脈絡膜血管新生;糖尿病性ブドウ膜炎;ヒストプラスマ症;感染症、例えば真菌性又はウイルス性感染症;黄斑変性、例えば急性黄斑変性、非滲出性加齢性黄斑変性症及び滲出性加齢性黄斑変性症;浮腫、(黄斑浮腫、類嚢胞黄斑浮腫及び糖尿病性黄斑浮腫;多巣性脈絡膜炎;後眼部位又は位置に影響を与える眼外傷;眼腫瘍;網膜障害、例えば網膜中心静脈閉塞症、糖尿病性網膜症(増殖性糖尿病網膜症を含む)、増殖性硝子体網膜症(PVR)、網膜動脈閉塞性疾患、網膜剥離、ブドウ膜炎網膜疾患;交感神経性眼炎; Vogt-小柳-原田(VKH)症候群;ブドウ膜拡散;眼のレーザー治療に起因する又はその影響を受けた後眼部状態;光線力学的療法に起因する又はその影響を受けた後眼部状態、光凝固、放射線網膜症、網膜上膜障害、網膜静脈分枝閉塞症、前部虚血性視神経症、非網膜症糖尿病性網膜機能不全、網膜色素変性、及び緑内障からなる群から選択される、請求項4に記載の使用のための医薬組成物。
【請求項７】
注射器具との係合に適する容器に入れられた、請求項1から6のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
【請求項８】
ヒドロゲルが、生分解性ヒドロゲルである、請求項1から7のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
【請求項９】
ヒドロゲルが、PEGベースのヒドロゲルである、請求項8に記載の使用のための医薬組成物。
【請求項１０】
ヒドロゲル結合プロドラッグが、ビーズ形状をしている、請求項1から9のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
【請求項１１】
ビーズが、1から1000μmの直径を有する、請求項1から10のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
【請求項１２】
ヒドロゲルが、
(a)1:99から99:1の範囲にある、少なくとも1種のバックボーン試薬の少なくとも1種の架橋試薬に対する重量比で、
(a-i)1から100kDaの範囲の分子量を有し、少なくとも3個のアミン(-NH2及び/若しくは-NH-)を含む少なくとも1種のバックボーン試薬;
(a-ii)6から40kDaの範囲の分子量を有し、
(i)少なくとも2個のカルボニルオキシ基(-(C=O)-O-又は-O-(C=O)-)、及び、加えて
(ii)活性化エステル基、活性化カルバメート基、活性化カーボネート基及び活性化チオカーボネート基からなる群から選択される、少なくとも2個の活性化官能性末端基
を含み、PEGベースであり、少なくとも70%のPEGを含む、少なくとも1種の架橋試薬;及び
(a-iii)第1の溶媒及び第1の溶媒に不混和性である少なくとも1種の第2の溶媒
を含む混合物を用意するステップ;
(b)懸濁重合でステップ(a)の混合物を重合してヒドロゲルにするステップ;並びに
(c)場合によってヒドロゲルを後処理するステップ
を含むプロセスによって得ることができるヒドロゲルである、請求項1から11のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
【請求項１３】
ステップ(a)の混合物が、洗剤をさらに含む、請求項12に記載の使用のための医薬組成物。
【請求項１４】
ステップ(b)における重合が、塩基を添加することによって開始される、請求項12又は13に記載の使用のための医薬組成物。
【請求項１５】
ステップ(a)の混合物が、乳濁液である、請求項12から14のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
【請求項１６】
少なくとも1種のバックボーン試薬が、
式(I)の化合物
B(-(A0)x1-(SP)x2-A1-P-A2-Hyp1)x  (I)
[式中、
Bは、分岐コアであり、
SPは、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル及びC2〜6アルキニルからなる群から選択されるスペーサー部分であり、
Pは、少なくとも80%のPEG、好ましくは少なくとも85%のPEG、より好ましくは少なくとも90%のPEG、最も好ましくは少なくとも95%のPEGを含むPEGベースのポリマー鎖であり、
Hyp1は、アミン(-NH2及び/又は-NH-)を含む部分又は少なくとも2個のアミン(-NH2及び/又は-NH-)を含むポリアミンであり、
xは、3から16の整数であり、
x1、x2は、互いに独立に0又は1であり、但し、x2が0である場合、x1は0であり、
A0、A1、A2は、互いに独立に、
【化１】
2014528465.tif 000112
(式中、R1及びR1aは、互いに独立に、H及びC1〜6アルキルから選択される)
からなる群から選択される];
式(II)の化合物
Hyp2-A3-P-A4-Hyp3  (II)
[式中、
Pは、式(I)の化合物において上記のとおり定義されており、
Hyp2、Hyp3は、互いに独立に、少なくとも2個のアミン(-NH2及び/又は-NH-)を含むポリアミンであり、
A3及びA4は、
【化２】
2014528465.tif 000113
(式中、R1及びR1aは、互いに独立に、H及びC1〜6アルキルから選択される)
からなる群から独立に選択される];
式(III)の化合物
P1-A5-Hyp4   (III)
[式中、
P1は、少なくとも80%のPEG、好ましくは少なくとも85%のPEG、より好ましくは少なくとも90%のPEG、最も好ましくは少なくとも95%のPEGを含むPEGベースのポリマー鎖であり、
Hyp4は、少なくとも3個のアミン(-NH2及び/又は-NH)を含むポリアミンであり、
A5は、
【化３】
2014528465.tif 000114
(式中、R1及びR1aは、互いに独立に、H及びC1〜6アルキルから選択される)
からなる群から選択される];
並びに
式(IV)の化合物
T1-A6-Hyp5  (IV)
[式中、
Hyp5は、少なくとも3個のアミン(-NH2及び/又は-NH)を含むポリアミンであり、
A6は、
【化４】
2014528465.tif 000115
(式中、R1及びR1aは、互いに独立に、H及びC1〜6アルキルから選択される)
からなる群から選択され;
T1は、C1〜50アルキル、C2〜50アルケニル又はC2〜50アルキニルからなる群から選択され、このフラグメントは、-NH-、-N(C1〜4アルキル)-、-O-、-S-、-C(O)-、-C(O)NH-、-C(O)N(C1〜4アルキル)-、-O-C(O)-、-S(O)-、-S(O)2-、4から7員ヘテロシクリル、フェニル又はナフチルから選択される1個以上の基によって中断されていてもよい]
からなる群から選択される、請求項12から15のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
【請求項１７】
Hyp1、Hyp2、Hyp3、Hyp4、及びHyp5が、
式(e-i)の部分
【化５】
2014528465.tif 000116
[式中、
p1は、1から5の整数であり、好ましくは、p1は、4であり、
破線は、バックボーン試薬が式(I)の構造を有する場合は、A2との結合を示し、バックボーン試薬が式(II)の構造を有する場合は、A3又はA4との結合を示す];
式(e-ii)の部分
【化６】
2014528465.tif 000117
[式中、
p2、p3及びp4は、同一又は異なり、それぞれは、互いに独立に、1から5の整数であり、好ましくは、p2、p3及びp4は、4であり、
破線は、バックボーン試薬が式(I)の構造を有する場合は、A2との結合を示し、バックボーン試薬が式(II)の構造を有する場合は、A3又はA4との結合を示し、バックボーン試薬が式(III)の構造を有する場合は、A5との結合を示し、バックボーン試薬が式(IV)の構造を有する場合は、A6との結合を示す];
式(e-iii)の部分
【化７】
2014528465.tif 000118
[式中、
p5からp11は、同一又は異なり、それぞれは、互いに独立に、1から5の整数であり、好ましくはp5からp11は、4であり、
破線は、バックボーン試薬が式(I)である場合は、A2との結合を示し、バックボーン試薬が式(II)である場合は、A3又はA4との結合を示し、バックボーン試薬が式(III)である場合は、A5との結合を示し、バックボーン試薬が式(IV)である場合は、A6との結合を示す];
式(e-iv)の部分
【化８】
2014528465.tif 000119
[式中、
p12からp26は、同一又は異なり、それぞれは、互いに独立に、1から5の整数であり、好ましくは、p12からp26は、4であり、
破線は、バックボーン試薬が式(I)の構造を有する場合は、A2との結合を示し、バックボーン試薬が式(II)の構造を有する場合は、A3又はA4との結合を示し、バックボーン試薬が式(III)の構造を有する場合は、A5との結合を示し、バックボーン試薬が式(IV)の構造を有する場合は、A6との結合を示す];
式(e-v)の部分
【化９】
2014528465.tif 000120
[式中、
p27及びp28は、同一又は異なり、それぞれは、互いに独立に、1から5の整数であり、好ましくは、p27及びp28は、4であり、
qは、1から8の整数であり、好ましくは、qは、2又は6であり、最も好ましくは、1は、6であり、
破線は、バックボーン試薬が式(I)の構造を有する場合は、A2との結合を示し、バックボーン試薬が式(II)の構造を有する場合は、A3又はA4との結合を示し、バックボーン試薬が式(III)の構造を有する場合は、A5との結合を示し、バックボーン試薬が式(IV)の構造を有する場合は、A6との結合を示す];
式(e-vi)の部分
【化１０】
2014528465.tif 000121
[式中、
p29及びp30は、同一又は異なり、それぞれは、互いに独立に、2から5の整数であり、好ましくは、p29及びp30は、3であり、
破線は、バックボーン試薬が式(I)の構造を有する場合は、A2との結合を示し、バックボーン試薬が式(II)の構造を有する場合は、A3又はA4との結合を示し、バックボーン試薬が式(III)の構造を有する場合は、A5との結合を示し、バックボーン試薬が式(IV)の構造を有する場合は、A6との結合を示す];
式(e-vii)の部分
【化１１】
2014528465.tif 000122
[式中、
p31からp36は、同一又は異なり、それぞれは、互いに独立に、2から5の整数であり、好ましくは、p31からp36は、3であり、
破線は、バックボーン試薬が式(I)の構造を有する場合は、A2との結合を示し、バックボーン試薬が式(II)の構造を有する場合は、A3又はA4との結合を示し、バックボーン試薬が式(III)の構造を有する場合は、A5との結合を示し、バックボーン試薬が式(IV)の構造を有する場合は、A6との結合を示す];
式(e-viii)の部分
【化１２】
2014528465.tif 000123
[式中、
p37からp50は、同一又は異なり、それぞれは、互いに独立に、2から5の整数であり、好ましくは、p37からp50は、3であり、
破線は、バックボーン試薬が式(I)の構造を有する場合は、A2との結合を示し、バックボーン試薬が式(II)の構造を有する場合は、A3又はA4との結合を示し、バックボーン試薬が式(III)の構造を有する場合は、A5との結合を示し、バックボーン試薬が式(IV)の構造を有する場合は、A6との結合を示す];及び
式(e-ix)の部分
【化１３】
2014528465.tif 000124
[式中、
p51からp80は、同一又は異なり、それぞれは、互いに独立に、2から5の整数であり、好ましくは、p51からp80は、3であり、
破線は、バックボーン試薬が式(I)の構造を有する場合は、A2との結合を示し、バックボーン試薬が式(II)の構造を有する場合は、A3又はA4との結合を示し、バックボーン試薬が式(III)の構造を有する場合は、A5との結合を示し、バックボーン試薬が式(IV)の構造を有する場合は、A6との結合を示す]
からなる群から選択され;
ここで、部分(e-i)から(e-v)は、それぞれのキラル中心において、R又はS配置のいずれかにあってよく、好ましくは、部分(e-i)から(e-v)の全てのキラル中心は、同じ配置にある、請求項12から16のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
【請求項１８】
バックボーン試薬が、式(I)の化合物である、請求項12から17のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
【請求項１９】
分岐コアBが、以下の構造:
【化１４】
2014528465.tif 000125
2014528465.tif 000126
[式中、
破線は、A0との結合を示し、又はx1及びx2が両方とも0である場合は、A1との結合を示し、
tは、1又は2であり;好ましくは、tは、1であり、
vは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13又は14であり;好ましくは、vは、2、3、4、5、6であり;より好ましくは、vは、2、4又は6であり;最も好ましくは、vは、2である]
から選択される、請求項12から18のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
【請求項２０】
Bが、式(a-xiv)を有する、請求項12から19のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
【請求項２１】
A0が、
【化１５】
2014528465.tif 000127
である、請求項12から20のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
【請求項２２】
x1及びx2が、0である、請求項12から21のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
【請求項２３】
Pが、式(c-i):
【化１６】
2014528465.tif 000128
(式中、nは、6から900の範囲にあり、より好ましくは、nは、20から700の範囲にあり、最も好ましくは、nは、20から250の範囲にある)
の構造を有する、請求項12から22のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
【請求項２４】
部分-A2-Hyp1が、式
【化１７】
2014528465.tif 000129
[式中、
破線は、Pとの結合を示し;
E1は、式(e-i)から(e-ix)までから選択される]
の部分である、請求項12から23のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
【請求項２５】
バックボーン試薬が、以下の式:
【化１８】
2014528465.tif 000130
(式中、
nは、10から40、好ましくは10から30、より好ましくは10から20の範囲にある)
を有する、請求項12から24のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
【請求項２６】
バックボーン試薬が、その酸性塩の形態で存在する、請求項12から25のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
【請求項２７】
架橋試薬が、式(V):
【化１９】
2014528465.tif 000131
[式中、
D1、D2、D3及びD4は、同一又は異なり、それぞれは、互いに独立に、O、NR5、S及びCR5R5aからなる群から選択され、
R1、R1a、R2、R2、R3、R3a、R4、R4a、R5及びR5aは、同一又は異なり、それぞれは、互いに独立に、H及びC1〜6アルキルからなる群から選択され;ペアR1/R1a、R2/R2a、R3/R3a、R4/R4a、R1/R2、R3/R4、R1a/R2a、及びR3a/R4aの一つ以上は、化学結合を形成し、又は、それらが結合している原子と一緒になってC3〜8シクロアルキルを形成し、又は環Aを形成し、又は、それらが結合している原子と一緒になって、4から7員ヘテロシクリル若しくは8から11員ヘテロビシクリル若しくはアダマンチルを形成していてもよく;
Aは、フェニル、ナフチル、インデニル、インダニル及びテトラリニルからなる群から選択され;
P2は、
【化２０】
2014528465.tif 000132
であり、
mは、120から920、好ましくは120から460、より好ましくは120から230の範囲にあり、
r1、r2、r7、r8は、独立に0又は1であり;
r3、r6は、独立に0、1、2、3、又は4であり;
r4、r5は、独立に1、2、3、4、5、6、7、8、9又は10であり;
s1、s2は、独立に1、2、3、4、5又は6であり;
Y1、Y2は、同一又は異なり、それぞれは、互いに独立に、式(f-i)から(f-vi)まで:
【化２１】
2014528465.tif 000133
(式中、
破線は、分子の残りとの結合を示し、
bは、1、2、3又は4であり、
XHは、Cl、Br、I、又はFである)
から選択される]
の化合物である、請求項12から26のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
【請求項２８】
架橋試薬が、式(V-1)から(V-53):
【化２２】
2014528465.tif 000134
2014528465.tif 000135
2014528465.tif 000136
2014528465.tif 000137
2014528465.tif 000138
2014528465.tif 000139
2014528465.tif 000140
2014528465.tif 000141
[式中、
それぞれの架橋試薬は、適切な場合、そのラセミ混合物の形態であってもよく;
mは、120から920、好ましくは120から460、より好ましくは120から230の範囲にあり;
Y1、Y2は、同一又は異なり、それぞれは、互いに独立に、式(f-i)から(f-vi)まで:
【化２３】
2014528465.tif 000142
(式中、
破線は、分子の残りとの結合を示し、
bは、1、2、3又は4であり、
XHは、Cl、Br、J、又はFである)
から選択される]
を有する、請求項12から27のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
【請求項２９】
重合によって得られるヒドロゲルが、造形品である、請求項12から28のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
【請求項３０】
ヒドロゲルが、1から500マイクロメートルの直径を有する微小粒子ビーズの形態である、請求項12から29のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
【請求項３１】
ヒドロゲル結合プロドラッグが、麻酔剤及び鎮痛剤、抗アレルギー剤、抗ヒスタミン剤、抗炎症剤、抗癌剤、抗生剤、抗感染薬、抗菌剤、抗真菌剤、抗ウイルス剤、細胞輸送/運動切迫剤、抗緑内障薬、抗高血圧剤、充血除去剤、免疫応答調節剤、免疫抑制剤、ペプチド及びタンパク質、ステロイド化合物(ステロイド)、難溶性ステロイド、炭酸脱水酵素阻害剤、診断用薬、抗アポトーシス剤、遺伝子療法剤、金属イオン封鎖剤、還元剤、抗透過性剤、アンチセンス化合物、抗増殖剤、抗体及び抗体コンジュゲート、血流増加剤、駆虫剤、非ステロイド性抗炎症剤、栄養素及びビタミン、酵素阻害剤、抗酸化剤、抗白内障薬、アルドース還元酵素阻害剤、細胞保護剤、サイトカイン、サイトカイン阻害剤、及びサイトカイン保護剤、UV遮断剤、肥満細胞安定剤、並びにマトリクスメタロプロテイナーゼ阻害剤及び血管内皮成長因子(VEGF)調節剤のような血管新生阻害剤などの抗血管新生剤、神経保護剤、縮瞳薬及び抗コリンエステラーゼ、散瞳薬、人工涙液/ドライアイ治療、抗TNFα剤、IL-1受容体アンタゴニスト、タンパク質キナーゼC-β阻害剤、ソマトスタチン類似体及び交感神経様作用薬からなる群から選択される生物活性部分を含む、請求項1から30のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
【請求項３２】
請求項1から31のいずれか一項に記載の医薬組成物を含む眼科用送達器具。
【請求項３３】
眼病を予防、診断及び/又は治療する方法であって、それを必要とする患者に、請求項1から31のいずれか一項に記載の医薬組成物の治療有効量を投与するステップを含む方法。
【請求項３４】
医薬組成物が、眼内注射によって投与される、請求項33に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
失明の主要な原因は、薬物又は治療薬を眼に導入し、必要な期間、その中に治療有効濃度で、これらの薬物又は薬剤を保持することができないことである。有効な眼内濃度を達成するために、薬物の許容されない副作用の発生増加を伴う、しばしば、許容されないほど高い濃度の全身投薬が必要とされるので、全身投与は、理想的な解決法ではない場合がある。薬物が涙の作用によって急速に洗い流され得るので、又は眼内から大循環へ消耗されるので、単純な点眼又は眼内適用は、多くの場合、受け入れられる選択肢ではない。
【０００２】
従って、制御放出薬物送達システムは、処方された治療法に対する患者の薬剤服用順守に関連した問題を最小化しつつ、眼への治療薬の長時間の送達を実現することによって、患者のケア及び眼の健康に役立つという眼科学の分野に広く行きわたった認識が存在する。多種多様の薬物送達法が存在するが、局所点眼療法は、不十分な吸収、数日から数年の期間にわたる頻繁且つ/又は長期にわたる投薬が必要であること、房水の急速な代謝回転、涙液膜の生成及び移動並びに他の原因によって限定され、治療が完了する又は適切な用量が送達されるよりもずっと前に、治療薬が事実上、排除される場合がある。
【０００３】
この問題の一つの解決法は、制御された量の所望の薬物を、数日、又は数週間、又は数ヶ月の期間にわたって、絶え間なく放出することができるように、眼に移植し得る送達器具を提供することである。いくつかのこのような器具が、先行技術で報告されている。例えば、眼の状態の治療のための前眼部又は後眼部への導入用の生体適合インプラントを開示している米国特許第4,853,224号を参照されたい。米国特許第5,164,188号は、眼の脈絡膜上腔又は経毛様体扁平部への、目的の薬物を含む生分解性インプラントの導入によって眼の状態を治療する方法を開示している。米国特許第5,824,072号、5,476,511号、4,997,652号、4,959,217号、4,668,506号及び4,144,317号も参照されたい。しかし、眼の手術を回避することが望ましく、インプラントは、必ずしも薬物送達のための理想的なツールではない。
【０００４】
加齢性黄斑変性症(AMD)、糖尿病性黄斑浮腫(DME)、炎症などの眼の病気の治療用に、硝子体内注射が、眼、特に眼の硝子体液に治療薬を送達するために一般的に使用される。それらが、局所送達などの他の送達メカニズムに比べて眼の標的部位(例えば、網膜)への高められたバイオアベイラビリティを実現することができるので、硝子体内注射は、しばしば特に望ましい。
【０００５】
概して所望の形態の薬物送達を実現するが、硝子体内注射も欠点を有し、様々な異なる合併症を示し得る。例えば、特に治療薬が、かなり溶けやすい場合、硝子体内注射は、標的部位又は他の部位に望ましくなく高い濃度の治療薬の送達をもたらし得る。
【０００６】
上記に加えて、薬剤が、しばしば、注射後に眼内に急速に分散するため、硝子体内注射により送達される治療薬は、作用の持続が不十分である場合がある。それが、より大きな注射頻度を余儀なくさせ得るので、このような持続の欠如は、特に望ましくない。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
上記を考慮して、少なくとも部分的にこれらの欠点を克服する投与の形態を実現するニーズが存在する。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
この目的は、眼の状態の予防、診断及び/又は治療における使用のための、ヒドロゲル結合プロドラッグ(hydrogel-linked prodrug)及び/又はヒドロゲル結合プロドラッグを含む医薬組成物によって達成される。
【０００９】
好ましいのは、眼の状態の予防及び/又は治療である。
【００１０】
本発明は、眼病を予防及び/又は治療する方法にも関し、ここで、前記方法は、それを必要とする患者に本発明のヒドロゲル結合プロドラッグ又は医薬組成物の治療有効量を投与するステップを含む。
【００１１】
別の実施形態において、本発明は、眼内注射のための使用のためのヒドロゲル結合プロドラッグ及び/又はヒドロゲル結合プロドラッグを含む医薬組成物に関する。好ましくは、眼内注射は、硝子体への硝子体内注射である。
【００１２】
さらなる一実施形態において、本発明は、眼の状態の予防、診断及び/又は治療における眼内注射のための使用のためのヒドロゲル結合プロドラッグ及び/又はヒドロゲル結合プロドラッグを含む医薬組成物に関する。好ましくは、眼内注射は、硝子体への硝子体内注射である。
【００１３】
驚くべきことに、ヒドロゲル結合プロドラッグは、眼の状態の予防、診断及び/又は治療に有益な長期作用型デポー剤を与えることが見いだされた。このようなヒドロゲル結合プロドラッグは、担体がヒドロゲルであり、生物活性部分が可逆性プロドラッグリンカーを介して結合し、生物活性部分が薬物の形態で担体結合プロドラッグから放出される、担体結合プロドラッグである。
【００１４】
薬物が長期間にわたって治療有効濃度で放出されるので、薬物の濃度過剰は回避される。単一の眼内注射は同様に、眼科インプラントに必要な外科的処置よりも侵襲性が少ない。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
本発明の範囲内で、以下の意味を有する用語が使用される。
【００１６】
本明細書で使用される「眼の状態」は、眼又は眼の一部若しくは領域の一つに影響を与える又はそれらと関わる疾患、病気又は状態である。おおまかに言って、眼は、眼球並びに眼球を構成する組織及び体液、眼周囲の筋肉(斜紋筋及び直筋など)並びに眼球内にある又はそれに隣接する視神経の部分を含む。
【００１７】
用語「薬物」、「生物活性分子」、「生物活性部分」、「生物活性薬剤」、「活性薬剤」、「活性物質」などは、限定はされないが、ウイルス、細菌、真菌、植物、動物、及びヒトを含む生物有機体の任意の物理的又は生化学的性質に影響を与え得る任意の物質を意味する。特に、本明細書で使用される上記用語は、有機体、特にヒト若しくは他の動物における疾患の診断、治癒、緩和、治療、若しくは予防を目的とした、又は有機体、特にヒト若しくは動物の肉体的若しくは精神的な健康を別な方法で増強する任意の物質を含む。
【００１８】
「生物活性部分D」は、生物活性部分-可逆性プロドラッグリンカーコンジュゲートの一部又は生物活性部分-可逆性プロドラッグリンカー-担体コンジュゲートの一部を意味し、これは、既知の生物活性の薬物D-Hにおける開裂後に生じる。特に、薬物D-Hは、少なくとも1種の有機体、特にヒトにおける眼の少なくとも1種の状態を治療、診断及び/又は予防するために好適である。本発明によれば、生物活性部分-可逆性プロドラッグリンカー-担体コンジュゲートは、ヒドロゲル結合プロドラッグである。
【００１９】
「アミン含有生物活性部分」又は「ヒドロキシル含有生物活性部分」は、(既知の)生物活性の生物活性部分-可逆性プロドラッグリンカーコンジュゲートの一部(部分若しくはフラグメント)又は生物活性部分-可逆性プロドラッグリンカー-担体コンジュゲート(活性薬剤)の一部を意味し、薬物のこの一部分は、それぞれ、少なくとも1個のアミン又はヒドロキシル基を含む。
【００２０】
従って、本明細書で使用される用語「部分」は、分子の一部を意味し、対応する試薬に比べて1個以上の原子を欠いている。例えば、式「H-X-H」の試薬が、別の試薬と反応し、反応生成物の一部になる場合、反応生成物の対応する部分は、構造「H-X-」又は「-X-」を有し、各「-」は、別の部分への結合を示す。従って、生物活性部分は、薬物としてプロドラッグから放出される。
【００２１】
加えて、下位用語「芳香族アミン含有」は、それぞれの生物活性部分D及び類似的に対応する薬物D-Hが、少なくとも1個のアミノ基で置換されている少なくとも1個の芳香族フラグメントを含有することを意味する。下位用語「脂肪族アミン含有」は、それぞれの生物活性部分D及び類似的に対応する薬物D-Hが、少なくとも1個のアミノ基で置換されている少なくとも1個の脂肪族フラグメントを含有することを意味する。さらなる記載を含まない用語「アミン含有」は、一般的に使用され、脂肪族及び芳香族アミン含有部分を意味する。
【００２２】
下位用語「芳香族ヒドロキシル含有」は、それぞれの部分D及び類似的に対応する薬物D-Hが、少なくとも1個の芳香族フラグメントを含有し、この芳香族フラグメントが、少なくとも1個のヒドロキシル基で置換されていることを意味する。下位用語「脂肪族ヒドロキシル含有」は、それぞれの部分D及び類似的に対応する薬物D-Hのヒドロキシル基が、脂肪族フラグメントに結合していることを意味する。さらなる記載を含まない用語「ヒドロキシル含有」は、一般的に使用され、脂肪族及び芳香族ヒドロキシル含有部分を意味する。
【００２３】
「医薬組成物」又は「組成物」は、1種以上のプロドラッグ、及び場合によって1種以上の賦形剤、並びに賦形剤及び/若しくはプロドラッグのいずれかの結合、錯化若しくは凝集から、又は賦形剤及び/若しくはプロドラッグのいずれかの解離から、又は賦形剤及び/若しくはプロドラッグのいずれかの他のタイプの反応若しくは相互作用から直接又は間接的に生ずる任意の生成物を含有する組成物を意味する。従って、本発明の医薬組成物は、本発明のヒドロゲル結合プロドラッグ及び薬学的に許容される賦形剤を混合することによって得られる任意の組成物を包含する。
【００２４】
用語「賦形剤」は、それと一緒にヒドロゲル結合プロドラッグが投与される希釈剤、アジュバント、又はビヒクルを意味する。このような医薬賦形剤は、無菌の液体、例えば水及び、限定はされないが、ラッカセイ油、大豆油、鉱油、ゴマ油などを含む、石油、動物、植物又は合成起源のものを含む油であってよい。医薬組成物が経口投与される場合、水は好ましい賦形剤である。医薬組成物が静脈内投与される場合、食塩水及び水性ブドウ糖は、好ましい賦形剤である。塩水及び水性ブドウ糖及びグリセリン溶液は、注射剤用の液体賦形剤として好ましく使用される。好適な医薬賦形剤には、デンプン、ブドウ糖、乳糖、ショ糖、マンニトール、トレハロース、ゼラチン、麦芽、米、小麦粉、チョーク、シリカゲル、ステアリン酸ナトリウム、グリセロールモノステアレート、タルク、塩化ナトリウム、乾燥脱脂粉乳、グリセロール、プロピレン、グリコール、水、エタノールなどが含まれる。組成物は、必要に応じて、少量の湿潤剤若しくは乳化剤、pH緩衝剤、例えば、アセテート、コハク酸塩、トリス、カーボネート、ホスフェート、HEPES(4-(2-ヒドロキシエチル)-1-ピペラジンエタンスルホン酸)、MES(2-(N-モルホリノ)エタンスルホン酸)を含有することもでき、又は洗剤、例えばTween、ポロキサマー、ポロキサミン、CHAPS、Igepal、若しくはアミノ酸、例えば、グリシン、リジン、若しくはヒスチジンを含有することができる。これらの組成物は、溶液、懸濁液、乳濁液、錠剤、丸剤、カプセル、粉末、持続放出製剤などの形態であってもよい。組成物は、伝統的な結合剤及びトリグリセリドなどの賦形剤と共に、坐剤として処方することができる。経口製剤は、マンニトール、乳糖、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、セルロース、炭酸マグネシウムなどの医薬品等級などの標準の賦形剤を含むことができる。このような組成物は、患者に適切な投与の形態を実現するために適切な量の賦形剤と一緒に、好ましくは精製された形態の、診断的及び/又は治療的に有効な量のヒドロゲル結合プロドラッグを含有する。製剤は、投与の様式に適合すべきである。
【００２５】
用語「眼内注射」は、房水(前房若しくは後眼房)、硝子体又は水晶体への注射を意味する。
【００２６】
インビボの薬物の物理化学的又は薬物動態学的性質を強化するために、このような薬物を担体とコンジュゲートすることができる。本発明の眼の状態の予防、診断及び/又は治療における使用のための医薬組成物に含まれるヒドロゲル結合プロドラッグとして、薬物が担体及び/又はリンカーに一時的に結合されている場合、このようなシステムは、通例、「担体結合プロドラッグ」と呼ばれる。IUPACによって提供された定義(2011年3月7日にアクセスしてhttp://www.chem.qmul.ac.uk/iupac/medchem/ah.htmlに示される)によると、担体結合プロドラッグは、所与の活性物質の、改善された物理化学的又は薬物動態学的性質を生成し、通常、加水分解開裂によってインビボで容易に排除され得る一時的な担体群との一時的なリンケージを含有するプロドラッグである。言い換えれば、担体結合プロドラッグは、3種の成分、すなわち、担体に結合している可逆性プロドラッグリンカー部分に結合している生物活性部分を含む。生物活性部分と可逆性プロドラッグリンカーの間のリンケージは、可逆性であるが、可逆性プロドラッグリンカーと担体の間のリンケージは、好ましくは安定なリンケージである。ヒドロゲル結合プロドラッグは、その中で担体がヒドロゲルである担体結合プロドラッグであることは理解されたい。
【００２７】
用語「プロ部分(promoiety)」は、薬物ではないプロドラッグの一部を意味し、従って、リンカー及び担体及び/又は任意の場合によるスペーサー部分を意味する。
【００２８】
用語「加水分解で分解可能な」、「生分解性」、「自動開裂性」、「自己開裂性」、「可逆性」又は「一時的な」は、1時間から9ヶ月の範囲の半減期を有する、生理的条件(pH7.4、37℃の水性緩衝液)下で非酵素的に加水分解で分解可能又は開裂可能である結合及びリンケージを意味し、限定はされないが、アコニチル、アセタール、アミド、カルボン酸無水物、エステル、イミン、ヒドラゾン、マレイン酸アミド、オルトエステル、ホスファミド、ホスホエステル、ホスホシリルエステル、シリルエステル、スルホン酸エステル、芳香族カルバメート、カルバメート、スルホンアミド、N-アセチルスルホンアミド、チオカルバメート、及びそれらの組合せなどを含む。1時間から9ヶ月の範囲の半減期を有する、生理的条件(pH7.4、37℃の水性緩衝液)下で非酵素的に加水分解で分解可能又は開裂可能である好ましい結合及びリンケージは、アコニチル、アセタール、アミド、カルボン酸無水物、エステル、イミン、ヒドラゾン、マレイン酸アミド、オルトエステル、ホスファミド、ホスホエステル、ホスホシリルエステル、シリルエステル、スルホン酸エステル、芳香族カルバメート、及びそれらの組合せから選択される。他方、安定な又は永続的なリンケージは、典型的に、開裂しない永続的な結合であり、それらが、生理的条件(pH7.4、37℃の水性緩衝液)下で少なくとも12ヶ月の半減期を有することを意味する。
【００２９】
「痕跡を残さない(traceless)プロドラッグリンカー」は、それから薬物がその遊離形態で放出されるプロドラッグリンカーを意味し、プロ部分からの放出において、薬物がプロ部分の痕跡を含有しないことを意味する。
【００３０】
薬物の「遊離形態」は、その変更されていない、薬理活性形態の、例えば痕跡を残さないプロドラッグリンカーから放出された後の薬物を意味する。
【００３１】
用語「ヒドロゲル」は、水性媒体中でヒドロゲルの膨潤を引き起こす大量の水を吸収し得る三次元の、親水性又は両親媒性ポリマーネットワークを意味する。ネットワークは、ホモポリマー又はコポリマーからなり、共有化学架橋又は物理的(イオン性、疎水性相互作用、からみ合い)架橋の存在のために不溶性である。架橋は、ネットワーク構造及び物理的一体性をもたらす。
【００３２】
用語「ポリマー」は、直鎖、環状、分岐、架橋又はデンドリマー又はそれらの組合せの形態の化学結合によって結合された繰り返し構造単位を含む分子を表し、これは、合成又は生物起源又は両方の組合せのものであってよい。典型的には、ポリマーは、少なくとも500Daの分子量を有する。ポリマーがポリペプチドである場合、ポリペプチドの個別のアミノ酸は、同一であってよく、又は異なってよいことは理解されたい。
【００３３】
用語「ポリマー性」は、少なくとも1種のポリマーを含む部分を意味する。
【００３４】
1種以上のポリマーを含む全ての試薬及び部分は、分子量、鎖長又は重合度、又は官能基及び化学官能基の数に関する変形を示すことが知られている高分子実体を意味することは理解されたい。従って、バックボーン試薬、バックボーン部分、架橋試薬、架橋剤部分又は他の部分及び試薬について示された構造及び分子量は、代表例にすぎない。
【００３５】
用語「ポリ(エチレングリコール)ベースのポリマー鎖」又は「PEGベースの鎖」は、エチレングリコールモノマーを含むオリゴマー又はポリマー分子鎖を意味する。
【００３６】
本明細書で理解される用語「PEGベースの」は、本発明によるヒドロゲルにおけるPEG鎖の質量比が、本発明によるヒドロゲルの合計重量に対して、少なくとも10重量%、好ましくは、少なくとも20重量%、さらにより好ましくは、少なくとも25重量%であることを意味する。残りは、他のポリマーで構成されていてよい。
【００３７】
用語「ポリ(エチレングリコール)ベースのポリマー鎖」が、架橋試薬又は架橋剤に関して使用される場合、それは、少なくとも20重量%のエチレングリコール部分を含む架橋剤部分又は鎖を意味する。
【００３８】
「結合した形態の」、「〜に結合している」、及び「部分」という語句は、分子の一部である下部構造を意味する。「結合した形態の」又は「〜に結合している」という語句は、当技術分野でよく知られている試薬、出発原料又は仮説的な出発原料を示すこと又はそれらを列挙することによって、部分又は官能基又は化学官能基への言及を簡略化するために使用され、それによって「結合した形態の」及び「〜に結合している」は、例えば、試薬又は出発原料中に存在する1個以上の水素ラジカル(-H)又は1種以上の活性基若しくは保護基は、分子の一部である場合、部分に存在しないことを意味する。
【００３９】
本明細書で使用される用語「不混和性」は、2種の物質が混合して均一な混合物を形成することができない性質を意味する。
【００４０】
用語「化学官能基」は、カルボン酸及び活性化誘導体、アミノ、マレイミド、チオール及び誘導体、スルホン酸及び誘導体、カーボネート及び誘導体、カルバメート及び誘導体、ヒドロキシル、アルデヒド、ケトン、ヒドラジン、イソシアネート、イソチオシアネート、リン酸及び誘導体、ホスホン酸及び誘導体、ハロアセチル、アルキルハライド、アクリロイル及び他のアルファ-ベータ不飽和マイケル受容体、フッ化アリールのようなアリール化剤、ヒドロキシルアミン、二硫化ピリジルのような二硫化物、ビニルスルホン、ビニルケトン、ジアゾアルカン、ジアゾアセチル化合物、オキシラン、及びアジリジンを意味する。
【００４１】
化学官能基が、別の化学官能基又は官能基に結合する場合、得られる化学構造は、「リンケージ」と呼ばれる。例えば、アミン基のカルボキシル基との反応は、アミドリンケージをもたらす。用語「リンケージ」及び「結合」は、同意語として使用される。
【００４２】
用語「相互結合性官能基(interconnectable functional group)」は、ラジカル重合反応に関与し、架橋試薬又はバックボーン試薬の一部である化学官能基を意味する。
【００４３】
用語「重合性官能基」は、ライゲーション型重合反応(ligation-type polymerization reaction)に関与し、架橋試薬及びバックボーン試薬の一部である化学官能基を意味する。
【００４４】
「反応性官能基」は、超分岐部分に結合しているバックボーン部分の化学官能基である。
【００４５】
「官能基」は、「反応性官能基」、「分解性相互結合官能基(degradable interconnected functional group)」、又は「コンジュゲート官能基(conjugate functional group)」のために使用される集合名である。
【００４６】
「分解性相互結合官能基」は、片側でバックボーン部分に結合しているスペーサー部分に結合しており、反対側で架橋部分に結合している生分解性結合を含むリンケージである。用語「分解性相互結合官能基」、「生分解性相互結合官能基」、「相互結合生分解性官能基(interconnected biodegradable functional group)」及び「相互結合官能基(interconnected functional group)」は、同意語として使用される。
【００４７】
本明細書で使用される用語「活性化官能基」は、活性化基と結合している官能基、即ち、官能基が活性化試薬と反応していることを意味する。好ましい活性化官能基には、限定はされないが、活性化エステル基、活性化カルバメート基、活性化カーボネート基及び活性化チオカーボネート基が含まれる。好ましい活性化基は、式(f-i)から(f-vi)から選択される
【化１】
2014528465.tif 000002
【００４８】
(式中、
破線は、分子の残りとの結合を示し、
bは、1、2、3又は4であり、
XHは、Cl、Br、I、又はFである)。
【００４９】
従って、好ましい活性化エステルは、式
-(C=O)-XF
(式中、
XFは、式(f-i)、(f-ii)、(f-iii)、(f-iv)、(f-v)及び(f-vi)から選択される)を有する。
【００５０】
従って、好ましい活性化カルバメートは、式
-N-(C=O)-XF
(式中、
XFは、式(f-i)、(f-ii)、(f-iii)、(f-iv)、(f-v)及び(f-vi)から選択される)を有する。
【００５１】
従って、好ましい活性化カーボネートは、式
-O-(C=O)-XF
(式中、
XFは、式(f-i)、(f-ii)、(f-iii)、(f-iv)、(f-v)及び(f-vi)から選択される)を有する。
【００５２】
従って、好ましい活性化チオエステルは、式
-S-(C=O)-XF
(式中、
XFは、式(f-i)、(f-ii)、(f-iii)、(f-iv)、(f-v)及び(f-vi)から選択される)を有する。
【００５３】
従って、「活性化末端官能基」は、部分又は分子の末端に局在化された活性化官能基である、即ち、末端の活性化官能基である。
【００５４】
用語「ブロック基」又は「キャッピング基」は、同意語として使用され、反応性官能基又は化学官能基と不可逆的(特に永続的な)に結合して、それらを、例えば化学官能基と反応できなくさせている部分を意味する。
【００５５】
用語「保護基(protecting group)」又は「保護基(protective group)」は、反応性官能基又は化学官能基と可逆的に結合して、それらを、例えば他の化学官能基と反応できなくさせている部分を意味する。
【００５６】
用語「試薬」は、ヒドロゲル、コンジュゲート、及びプロドラッグをもたらす組立プロセスにおいて使用される中間体又は出発試薬を意味する。
【００５７】
「アルキル」は、直鎖状、分岐又は環状炭素鎖(非置換アルキル)を意味する。場合によって、アルキル炭素の1個以上の水素原子は、置換基によって置き換えられ得る。概して、好ましいアルキルは、C1〜6アルキルである。
【００５８】
「C1〜4アルキル」は、1から4個の炭素原子を有するアルキル鎖(非置換C1〜4アルキル)、例えば、分子の末端に存在する場合、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチルを意味し、又は、例えば、分子の二つの部分がアルキル基によって連結されている場合(C1〜4アルキレンとも呼ばれる)、-CH2-、-CH2-CH2-、-CH(CH3)-、-CH2-CH2-CH2-、-CH(C2H5)-、-C(CH3)2-を意味する。場合によって、C1〜4アルキル炭素の1個以上の水素原子は、本明細書に示された置換基によって置き換えられていてよい。従って、「C1〜50アルキル」は、1から50個の炭素原子を有するアルキル鎖を意味する。
【００５９】
「C1〜6アルキル」は、1〜6個の炭素原子を有するアルキル鎖、例えば、分子の末端に存在する場合、C1〜4アルキル、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、n-ヘキシルを意味し、又は、例えば、分子の二つの部分がアルキルによって連結されている場合(C1〜6アルキレンとも呼ばれる)、-CH2-、-CH2-CH2-、-CH(CH3)-、-C(CH2)-、-CH2-CH2-CH2-、-CH(C2H5)-、-C(CH3)2-を意味する。C1〜6アルキル炭素の1個以上の水素原子は、本明細書に示された置換基によって置き換えられていてよい。用語C1〜15アルキル又はC1〜15アルキレンは、上記に基づいて定義される。
【００６０】
「C2〜6アルケニル」は、2から6個の炭素原子を有するアルケニル鎖、例えば、分子の末端に存在する場合、-CH=CH2、-CH=CH-CH3、-CH2-CH=CH2、-CH=CH-CH2-CH3、-CH=CH-CH=CH2を意味し、又は、例えば、分子の二つの部分がアルケニル基によって連結されている場合、-CH=CH-を意味する。C2〜6アルケニル炭素の1個以上の水素原子は、本明細書に示された置換基によって置き換えられていてよい。
【００６１】
用語C2〜4アルケニルは、上記に基づいて定義される。
【００６２】
「C2〜6アルキニル」は、2から6個の炭素原子を有するアルキニル鎖、例えば、分子の末端に存在する場合、-C≡CH、-CH2-C≡CH、CH2-CH2-C≡CH、CH2-C≡C-CH3を意味し、又は、例えば、分子の二つの部分がアルキニル基によって連結されている場合、-C≡C-を意味する。C2〜6アルキニル炭素の1個以上の水素原子は、本明細書で示された置換基によって置き換えられていてよい。用語C2〜4アルキニルは、上記に基づいて定義される。
【００６３】
「C2〜50アルケニル」は、2から50個の炭素原子を有する分岐、非分岐又は環状アルケニル鎖(非置換C2〜50アルケニル)、例えば、分子の末端に存在する場合、-CH=CH2、-CH=CH-CH3、-CH2-CH=CH2、-CH=CH-CH2-CH3、-CH=CH-CH=CH2を意味し、又は、例えば、分子の二つの部分がアルケニル基によって連結されている場合、-CH=CH-を意味する。場合によって、C2〜50アルケニル炭素の1個以上の水素原子は、さらに特定される置換基によって置き換えられていてよい。従って、用語「アルケニル」は、少なくとも1個の炭素炭素二重結合を有する炭素鎖に関する。場合によって、1個以上の三重結合は生じ得る。用語「C2〜15アルケニル」は、上記に基づいて定義される。
【００６４】
「C2〜50アルキニル」は、2から50個の炭素原子を有する分岐、非分岐又は環状アルキニル鎖(非置換C2〜50アルキニル)、例えば、分子の末端に存在する場合、-C≡CH, -CH2-C≡CH, CH2-CH2-C≡CH, CH2-C≡C-CH3を意味し、又は、例えば、分子の二つの部分がアルキニル基によって連結されている場合、-C≡C-を意味する。場合によって、C2〜50アルキニル炭素の1個以上の水素原子は、さらに特定される置換基によって置き換えられていてよい。従って、用語「アルキニル」は、少なくとも1個の炭素三重結合を有する炭素鎖に関する。場合によって、1個以上の二重結合が生じ得る。
【００６５】
「C3〜7シクロアルキル」又は「C3〜7シクロアルキル環」は、少なくとも部分的に飽和した、炭素-炭素二重結合を有し得る、3から7個の炭素原子を有する環状アルキル鎖(非置換C3〜7シクロアルキル)、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチルを意味する。場合によって、シクロアルキル炭素の1個以上の水素原子は、本明細書で示された置換基によって置き換えられていてよい。用語「C3〜7シクロアルキル」又は「C3〜7シクロアルキル環」は、ノルボルナン(ノルボルナニル)又はノルボルネン(ノルボルネニル)のような架橋二環も含む。従って、「C3〜5シクロアルキル」は、3から5個の炭素原子を有するシクロアルキルを意味する。従って、「C3〜8シクロアルキル」は、3から8個の炭素原子を有するシクロアルキルを意味する。従って、「C3〜10シクロアルキル」は、3から10個の炭素原子を有するシクロアルキルを意味する。
【００６６】
「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードを意味する。ハロゲンがフルオロ又はクロロであることが一般的に好ましい。
【００６７】
「4から7員ヘテロシクリル」又は「4から7員複素環」は、少なくとも1個の環原子から最大4個までの環原子が、硫黄(-S(O)-、-S(O)2-を含む)、酸素及び窒素(=N(O)-を含む)からなる群から選択されるヘテロ原子によって置き換えられている、最大数までの二重結合を含有し得る4、5、6又は7個の環原子を有する環(完全飽和、部分飽和又は不飽和の芳香族又は非芳香族環)、及び炭素又は窒素原子を介して分子の残りに結合している環(置換されていない4から7員ヘテロシクリル)を意味する。完全を期すために、本発明のいくつかの実施形態において、4から7員のヘテロシクリルは、さらなる要件を満たさなければならないことが示されている。4から7員複素環の例は、アゼチジン、オキセタン、チエタン、フラン、チオフェン、ピロール、ピロリン、イミダゾール、イミダゾリン、ピラゾール、ピラゾリン、オキサゾール、オキサゾリン、イソオキサゾール、イソオキサゾリン、チアゾール、チアゾリン、イソチアゾール、イソチアゾリン、チアジアゾール、チアジアゾリン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ピロリジン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、オキサゾリジン、イソオキサゾリジン、チアゾリジン、イソチアゾリジン、チアジアゾリジン、スルホラン、ピラン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、イミダゾリジン、ピリジン、ピリダジン、ピラジン、ピリミジン、ピペラジン、ピペリジン、モルホリン、テトラゾール、トリアゾール、トリアゾリジン、テトラゾリジン、ジアゼパン、アゼピン又はホモピペラジンである。場合によって、4から7員ヘテロシクリルの1個以上の水素原子は、置換基によって置き換えられていてよい。
【００６８】
「8から11員ヘテロビシクリル」又は「8から11員複素二環」は、少なくとも1個の環原子から6個までの環原子が、硫黄(-S(O)-、-S(O)2-を含む)、酸素及び窒素(=N(O)-を含む)からなる群から選択されるヘテロ原子によって置き換えられている、少なくとも1個の環原子が、両方の環によって共有されており、最大数までの二重結合を含有し得る、8から11個の環原子を有する二環の複素環系(完全飽和、部分飽和又は不飽和の芳香族又は非芳香族環)、及び炭素又は窒素原子を介して分子の残りに結合している環(置換されていない8から11員ヘテロビシクリル)を意味する。8から11員複素二環の例は、インドール、インドリン、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンゾオキサゾール、ベンズイソオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンズイソチアゾール、ベンズイミダゾール、ベンズイミダゾリン、キノリン、キナゾリン、ジヒドロキナゾリン、キノリン、ジヒドロキノリン、テトラヒドロキノリン、デカヒドロキノリン、イソキノリン、デカヒドロイソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、ジヒドロイソキノリン、ベンズアゼピン、プリン又はプテリジンである。8から11員複素二環という用語は、1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4.5]デカンのような二環のスピロ構造又は8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタンのような架橋複素環も含む。用語「9から11員ヘテロビシクリル」又は「9から11員複素二環」は、上記に基づいて定義される。
【００６９】
用語「脂肪族」は、アルキル、アルケニル又はアルキニルなどの完全飽和又は不飽和の炭化水素を意味する。
【００７０】
本明細書で使用される用語「ポリアミン」は、2個以上のアミン(-NH-及び/又は-NH2)、例えば、2から64個のアミン、4から48個のアミン、6から32個のアミン、8から24個のアミン、又は10から16個のアミンを含む試薬又は部分を意味する。特に好ましいポリアミンは、2から32個のアミンを含む。
【００７１】
用語「誘導体」は、当業者に知られている、保護基及び/若しくは活性化基で適切に置換された化学官能基若しくは官能基又は対応する化学官能基若しくは官能基の活性化された形態を意味する。例えば、カルボキシル基の活性化された形態には、限定はされないが、活性エステル、例えばスクシニミジルエステル、ベンゾトリアジルエステル、ニトロフェニルエステル、ペンタフルオロフェニルエステル、アザベンゾトリアジルエステル、ハロゲン化アシル、混合又は対称無水物、アシルイミダゾールが含まれる。
【００７２】
一般的に、用語「置換された」は、好ましくは、同一又は異なり、ハロゲン、CN、COORb9、ORb9、C(O)Rb9、C(O)N(Rb9Rb9a)、S(O)2N(Rb9Rb9a)、S(O)N(Rb9Rb9a)、S(O)2Rb9、S(O)Rb9、N(Rb9)S(O)2N(Rb9aRb9b)、SRb9、N(Rb9Rb9a)、NO2、OC(O)Rb9、N(Rb9)C(O)Rb9a、N(Rb9)S(O)2Rb9a、N(Rb9)S(O)Rb9a、N(Rb9)C(O)ORb9a、N(Rb9)C(O)N(Rb9aRb9b)、OC(O)N(Rb9Rb9a)、Tb、C1〜50アルキル、C2〜50アルケニル、及びC2〜50アルキニル、からなる群から独立に選択される置換基を意味し、
ここで、Tb、C1〜50アルキル、C2〜50アルケニル、及びC2〜50アルキニルは、同一又は異なる1個以上のRb10で場合によって置換されており、ここで、C1〜50アルキル、C2〜50アルケニル、及びC2〜50アルキニルは、Tb、-C(O)O-;-O-;-C(O)-;-C(O)N(Rb11)-;-S(O)2N(Rb11)-;-S(O)N(Rb11)-;-S(O)2-;-S(O)-;-N(Rb11)S(O)2N(Rb11a)-;-S-;-N(Rb11)-;-OC(O)Rb11;-N(Rb11)C(O)-;-N(Rb11)S(O)2-;-N(Rb11)S(O)-;-N(Rb11)C(O)O-;-N(Rb11)C(O)N(Rb11a)-;及び-OC(O)N(Rb11Rb11a);からなる群から選択される1種以上の基によって場合によって中断されており、
Rb9、Rb9a、Rb9bは、H;Tb;及びC1〜50アルキル;C2〜50アルケニル;及びC2〜50アルキニルからなる群から独立に選択され、
ここで、Tb、C1〜50アルキル、C2〜50アルケニル、及びC2〜50アルキニルは、同一又は異なる1個以上のRb10で場合によって置換されており、ここで、C1〜50アルキル;C2〜50アルケニル;及びC2〜50アルキニルは、Tb、-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(Rb11)-、-S(O)2N(Rb11)-、-S(O)N(Rb11)-、-S(O)2-、-S(O)-、-N(Rb11)S(O)2N(Rb11a)-、-S-、-N(Rb11)-、-OC(O)Rb11、-N(Rb11)C(O)-、-N(Rb11)S(O)2-、-N(Rb11)S(O)-、-N(Rb11)C(O)O-、-N(Rb11)C(O)N(Rb11a)-、及び-OC(O)N(Rb11Rb11a)、からなる群から選択される1種以上の基によって場合によって中断されており、
Tbは、フェニル、ナフチル、インデニル、インダニル、テトラリニル、C3〜10シクロアルキル、4から7員ヘテロシクリル、及び9から11員ヘテロビシクリルからなる群から選択され、ここで、Tbは、同一又は異なる1個以上のRb10で場合によって置換されており、
Rb10は、ハロゲン、CN、オキソ(=O)、COORb12、ORb12、C(O)Rb12、C(O)N(Rb12Rb12a)、S(O)2N(Rb12Rb12a)、S(O)N(Rb12Rb12a)、S(O)2Rb12、S(O)Rb12、N(Rb12)S(O)2N(Rb12aRb12b)、SRb12、N(Rb12Rb12a)、NO2、OC(O)Rb12、N(Rb12)C(O)Rb12a、N(Rb12)S(O)2Rb12a、N(Rb12)S(O)Rb12a、N(Rb12)C(O)ORb12a、N(Rb12)C(O)N(Rb12aRb12b)、OC(O)N(Rb12Rb12a)、又はC1〜6アルキル、であり、ここで、C1〜6アルキルは、同一又は異なる1個以上のハロゲンで場合によって置換されており、
Rb11、Rb11a、Rb12、Rb12a、Rb12bは、H;又はC1〜6アルキルからなる群から独立に選択され、ここで、C1〜6アルキルは、同一又は異なる1個以上のハロゲンで場合によって置換されている。
【００７３】
好ましくは、R9、R9a、R9bは、互いに独立にHであってよい。
【００７４】
好ましくは、R10は、C1〜6アルキルである。
【００７５】
好ましくは、Tは、フェニルである。
【００７６】
好ましくは、分子の最大で6個のH原子が、置換基で独立に置き換えられており、例えば5個のH原子が、置換基で独立に置き換えられており、4個のH原子が、置換基で独立に置き換えられており、3個のH原子が、置換基で独立に置き換えられており、2個のH原子が、置換基で独立に置き換えられており、又は1個のH原子が、置換基で置き換えられている。
【００７７】
用語「薬学的に許容される」は、動物、好ましくはヒトにおける使用のために、EMEA(欧州)及び/若しくはFDA(米国)などの規制機関並びに/又は任意の他の国家規制機関によって承認されていることを意味する。
【００７８】
一般的に、用語「〜を含む(comprise)」又は「〜を含む(comprising)」は、「〜からなる(consist of)」又は「〜からなる(consisting of)」も包含する。
【００７９】
本発明は、眼の状態の予防、診断及び/又は治療における使用のためのヒドロゲル結合プロドラッグ及び/又はヒドロゲル結合プロドラッグを含む医薬組成物に関する。
【００８０】
好ましいのは、眼の状態の予防及び/又は治療である。
【００８１】
別の実施形態において、本発明は、眼内注射のための使用のためのヒドロゲル結合プロドラッグ及び/又はヒドロゲル結合プロドラッグを含む医薬組成物に関する。好ましくは、眼内注射は、硝子体への硝子体内注射である。
【００８２】
さらなる一実施形態において、本発明は、眼の状態の予防、診断及び/又は治療における眼内注射のための使用のためのヒドロゲル結合プロドラッグ及び/又はヒドロゲル結合プロドラッグを含む医薬組成物に関する。好ましくは、眼内注射は、硝子体への硝子体内注射である。
【００８３】
ヒドロゲル結合プロドラッグを含む医薬組成物で予防、診断及び/又は治療すべき眼の状態は、前眼部状態及び後眼部状態に分けることができる。
【００８４】
前眼部状態は、前方の(即ち眼の前の)眼の領域若しくは部位、例えば眼周囲の筋肉、眼瞼若しくは眼球組織又は水晶体嚢若しくは毛様筋の前部壁から後部壁までに位置する体液に影響を与える又はそれらと関わる疾患、病気又は状態である。従って、前眼部状態は、主として、結膜、角膜、前眼房、虹彩、後眼房(虹彩の後ろであるが水晶体嚢の後部壁の前にある)、水晶体又は水晶体嚢並びに前眼領域又は部位に発達又は分布する血管及び神経に影響を与える又はそれらと関わる。従って、前眼部状態は、疾患、病気又は状態、例えば、無水晶体;偽水晶体;乱視;眼瞼痙攣;白内障;結膜疾患;結膜炎;角膜疾患;角膜潰瘍;ドライアイ症候群;眼瞼疾患;涙器疾患;涙道閉塞症;近視;老眼;瞳孔障害;屈折障害及び斜視を含むことができる。緑内障治療の臨床目的は、眼の前房における房水の高圧を低減する(即ち、眼圧を低減する)ことであり得るので、緑内障は、前眼部状態であると考えることもできる。
【００８５】
後眼部状態は、主として、脈絡膜又は強膜(後部位置から水晶体嚢の後部壁までの平面における)、硝子体、硝子体腔、網膜、網膜色素上皮組織、ブルック膜、視神経(即ち、視神経円板)、並びに後眼領域又は部位に発達又は分布する血管及び神経などの後眼領域又は部位に影響を与える又はそれらと関わる疾患、病気又は状態である。従って、後眼部状態は、疾患、病気又は状態、例えば、急性黄斑神経網膜症;ベーチェット病;脈絡膜血管新生;糖尿病性ブドウ膜炎;ヒストプラスマ症;感染症、例えば真菌性又はウイルス性感染症;黄斑変性、例えば急性黄斑変性、非滲出性加齢性黄斑変性症及び滲出性加齢性黄斑変性症;浮腫、(黄斑浮腫、類嚢胞黄斑浮腫及び糖尿病性黄斑浮腫;多巣性脈絡膜炎;後眼部位又は位置に影響を与える眼外傷;眼腫瘍;網膜障害、例えば網膜中心静脈閉塞症、糖尿病性網膜症(増殖性糖尿病網膜症を含む)、増殖性硝子体網膜症(PVR)、網膜動脈閉塞性疾患、網膜剥離、ブドウ膜炎網膜疾患;交感神経性眼炎;Vogt-小柳-原田(VKH)症候群;ブドウ膜拡散;眼のレーザー治療に起因する又はその影響を受けた後眼部状態;光線力学的療法に起因する又はその影響を受けた後眼部状態、光凝固、放射線網膜症、網膜上膜障害、網膜静脈分枝閉塞症、前部虚血性視神経症、非網膜症糖尿病性網膜機能不全、網膜色素変性、及び緑内障を含むことができる。治療目的が、網膜細胞又は視神経細胞の損傷又は喪失による視力低下を防ぐこと又は視力低下の発生を低減すること(即ち、神経保護)であるので、緑内障は、後眼部状態と考えることができる。
【００８６】
ヒドロゲル結合プロドラッグにおいて、生物活性部分が、可逆性プロドラッグリンカー部分を介して前記ヒドロゲル結合プロドラッグのヒドロゲルに可逆的に結合しており、これらの生物活性部分は、投与されると薬物として前記ヒドロゲル結合プロドラッグから放出される。
【００８７】
好ましくは、ヒドロゲル結合プロドラッグのヒドロゲルは、生分解性ヒドロゲルである。
【００８８】
ヒドロゲルは、好ましくは、ポリ(アクリル酸)、ポリ(アクリレート)、ポリ(アクリルアミド)、ポリ(アルキルオキシ)ポリマー、ポリ(アミド)、ポリ(アミドアミン)、ポリ(アミノ酸)、ポリ(無水物)、ポリ(アスパルタミド)、ポリ(酪酸)、ポリ(カプロラクトン)、ポリ(カーボネート)、ポリ(シアノアクリレート)、ポリ(ジメチルアクリルアミド)、ポリ(エステル)、ポリ(エチレン)、ポリ(エチレングリコール)、ポリ(エチレンオキシド)、ポリ(エチルオキサゾリン)、ポリ(グリコール酸)、ポリ(ヒドロキシエチルアクリレート)、ポリ(ヒドロキシエチルオキサゾリン)、ポリ(ヒドロキシプロピルメタクリルアミド)、ポリ(ヒドロキシプロピルメタクリレート)、ポリ(ヒドロキシプロピルオキサゾリン)、ポリ(イミノカーボネート)、ポリ(N-イソプロピルアクリルアミド)、ポリ(乳酸)、ポリ(乳酸-co-グリコール酸)、ポリ(メタクリルアミド)、ポリ(メタクリレート)、ポリ(メチルオキサゾリン)、ポリ(プロピレンフマレート)、ポリ(オルガノホスファゼン)、ポリ(オルトエステル)、ポリ(オキサゾリン)、ポリ(プロピレングリコール)、ポリ(シロキサン)、ポリ(ウレタン)、ポリ(ビニルアルコール)、ポリ(ビニルアミン)、ポリ(ビニルメチルエーテル)、ポリ(ビニルピロリドン)、シリコーン、リボ核酸、デゾキシ核酸、アルブミン、抗体及びそれらのフラグメント、血漿タンパク、コラーゲン、エラスチン、ファシン、フィブリン、ケラチン、ポリアスパルテート、ポリグルタメート、プロラミン、トランスフェリン、シトクロム、フラビンタンパク質、糖タンパク質、ヘムタンパク質、リポタンパク質、金属タンパク質、フィトクロム、リンタンパク質、オプシン、寒天、アガロース、アルギネート、アラビナン、アラビノガラクタン、カラゲナン、セルロース、カルボメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及び他の炭水化物ベースのポリマー、キトサン、デキストラン、デキストリン、ゼラチン、ヒアルロン酸及び誘導体、マンナン、ペクチン、ラムノガラクツロナン、デンプン、ヒドロキシアルキルデンプン、キシラン、並びにそれらのコポリマー及び官能化誘導体の群から選択される少なくとも1種のポリマーを含む、好ましくはそれらからなる。
【００８９】
好ましくは、ヒドロゲルは、生分解性ポリ(エチレングリコール)(PEG)ベースのヒドロゲルである。
【００９０】
ヒドロゲルは、好ましくは微小粒子の形状の造形品である。より好ましくは、ヒドロゲルは、微小粒子ビーズの形状をしている。さらにより好ましくは、このような微小粒子ビーズは、1から1000μmの、より好ましくは5から500μmの、より好ましくは10から100μmの、さらにより好ましくは20から80μmの直径を有する。ビーズ径は、微小粒子ビーズが、等張水性緩衝液に懸濁されている場合に測定される。
【００９１】
好ましい一実施形態において、ヒドロゲル結合プロドラッグは、ビーズ形状をしている。より好ましくは、ヒドロゲル結合プロドラッグは、微小粒子ビーズの形状をしている。さらにより好ましくは、このような微小粒子ビーズは、1から1000μmの、より好ましくは5から500μmの、より好ましくは10から100μmの、さらにより好ましくは20から80μmの直径を有する。ビーズ径は、微小粒子ビーズが等張水性緩衝液に懸濁されている場合に測定される。
【００９２】
このようなヒドロゲルは、様々な方法で、例えば、ラジカル重合、イオン重合又はライゲーション反応によって重合することができる。好ましいヒドロゲル、ヒドロゲル結合プロドラッグ及びそれらの重合方法は、それらの全体を参照により本明細書に組み込んでいるWO-A 2006/003014及びWO-A 2011/012715に開示されている。
【００９３】
ヒドロゲルが、ラジカル又はイオン重合によって処理されている場合、少なくとも2種の出発原料は、架橋マクロモノマー又は架橋モノマー(これらは、架橋試薬と呼ばれる)及び多官能性マクロモノマー(これは、バックボーン試薬と呼ばれる)である。架橋試薬は、少なくとも2個の相互結合性官能基を担持しており、バックボーン試薬は、少なくとも1個の相互結合性官能基及び重合ステップに関与するよう意図されていない少なくとも1個の化学官能基を担持している。さらなる希釈剤モノマーは、存在してもよく又は存在しなくてもよい。
【００９４】
有用な相互結合性官能基には、限定はされないが、ラジカル重合基、例えばビニル、ビニルベンゼン、アクリレート、アクリルアミド、メタクリレート、メタクリルアミド並びにイオン重合基、例えばオキセタン、アジリジン、及びオキシランが含まれる。
【００９５】
調製の別の方法において、ヒドロゲルは、化学ライゲーション反応によって生成される。このような反応において、出発原料は、縮合又は付加反応などの反応をする相補的官能性を有する少なくとも1種の高分子出発原料である。一実施形態において、ただ1種の高分子出発原料が使用され、これは、ヘテロ多官能性バックボーン試薬であり、同一又は異なってよい多数の重合性官能基を含む。
【００９６】
別の実施形態において、2種以上の高分子出発原料が使用される場合、これらの出発原料の一つは、少なくとも2個の同じ重合性官能基を有する架橋試薬であり、もう一つの出発原料は、同様に多数の重合性官能基を含むホモ多官能性又はヘテロ多官能性バックボーン試薬である。
【００９７】
架橋試薬に存在する好適な重合性官能基には、第1級及び第2級アミン、カルボン酸及び誘導体、マレイミド、チオール、ヒドロキシル及び他のアルファ、ベータ不飽和マイケル受容体、例えばビニルスルホン基が含まれ、好ましくは、末端の第1級又は第2級アミン、カルボン酸及び誘導体、マレイミド、チオール、ヒドロキシル及び他のアルファ、ベータ不飽和マイケル受容体、例えばビニルスルホン基が含まれる。バックボーン試薬に存在する好適な重合性官能基には、限定はされないが、第1級及び第2級アミン、カルボン酸及び誘導体、マレイミド、チオール、ヒドロキシル及び他のアルファ、ベータ不飽和マイケル受容体、例えばビニルスルホン基が含まれる。
【００９８】
架橋試薬は、直鎖又は分岐分子であってよく、好ましくは直鎖分子である。架橋試薬が、2個の重合性官能基を有する場合、それは、「直鎖架橋試薬」と呼ばれ;架橋試薬が、3個以上の重合性官能基を有する場合、それは、「分岐架橋試薬」であると考えられる。
【００９９】
好ましくは、架橋試薬は、2個の重合性官能基によって停止されており、生分解性基を含まなくてよく、又は少なくとも1種の生分解性結合を含んでよい。好ましくは、架橋試薬は、少なくとも1個の生分解性結合を含む。
【０１００】
一実施形態において、架橋試薬は、ポリマーからなる。好ましくは、約15kDa未満の分子量を有する薬物のヒドロゲル結合プロドラッグのための架橋試薬は、60Daから5kDa、より好ましくは0.5kDaから4kDa、さらにより好ましくは1kDaから4kDa、さらにより好ましくは1kDaから3kDaの範囲の分子量を有する。好ましくは、約15kDaより大きい分子量を有する薬物のヒドロゲル結合プロドラッグのための架橋試薬は、2から40kDa、より好ましくは5から30kDa、より好ましくは2から20kDaの範囲の分子量を有する。
【０１０１】
オリゴマー又はポリマー架橋試薬に加えて、特に親水性高分子量バックボーン部分が使用される場合、低分子量架橋試薬を使用することができる。
【０１０２】
一実施形態において、架橋試薬は、生分解性結合によって結合されたモノマーを含む、即ち、架橋試薬は、生分解性結合によって結合されたモノマーから形成されている。このようなポリマー架橋試薬は、架橋試薬の分子量及びモノマー単位の分子量に応じて、最大で100個以上の生分解性結合を含有し得る。このような架橋試薬の例は、ポリ(乳酸)又はポリ(グリコール酸)ベースのポリマーを含み得る。
【０１０３】
好ましくは、架橋試薬は、PEGベースであり、好ましくは、架橋試薬は、PEGベースの分子鎖である。好ましくは、ポリ(エチレングリコール)ベースの架橋試薬は、結合したエチレングリコール単位を含む炭化水素鎖であり、ここで、ポリ(エチレングリコール)ベースの架橋試薬は、少なくとも、それぞれm個のエチレングリコール単位を含み、ここで、薬物が、約15kDa未満の分子量を有する場合、mは、3から100、好ましくは10から70の範囲の整数である。薬物が、約15kDaより大きい分子量を有する場合、mは、40から800の範囲、より好ましくは100から600の範囲、最も好ましくは100から400の範囲の整数である。好ましくは、ポリ(エチレングリコール)ベースの架橋試薬は、薬物が、約15kDa未満である場合、0.5kDaから5kDaの範囲の分子量を有し、又は、薬物が、約15kDaより大きい分子量を有する場合、5から30kDaの範囲の分子量を有する。
【０１０４】
好ましい架橋試薬が、以下に示されている
【化２】
2014528465.tif 000003
【０１０５】
(式中、
それぞれのmは、独立に、2から4の範囲の整数であり、
ヒドロゲルが、約15kDa未満の分子量を有する薬物のヒドロゲル結合プロドラッグのために使用される場合、qは3から100の整数であり、ヒドロゲルが、約15kDaより大きい分子量を有する薬物のヒドロゲル結合プロドラッグのために使用される場合、qは40から800の整数である)。
【０１０６】
さらにより好ましいのは、以下の架橋試薬である
【化３】
2014528465.tif 000004
【０１０７】
(式中、qは45である)。
【０１０８】
好ましくは、バックボーン試薬は、分岐コアを有することによって特徴付けられ、この分岐コアから、少なくとも3つのPEGベースのポリマー鎖が伸びる。このような分岐コアは、それぞれ結合した形態で、多価アルコール又はオリゴアルコール、好ましくはペンタエリトリトール、トリペンタエリトリトール、ヘキサグリセリン、ショ糖、ソルビトール、フルクトース、マンニトール、グルコース、セルロース、アミロース、デンプン、ヒドロキシアルキルデンプン、ポリビニルアルコール、デキストラン、ヒアルロナンを含むことができ、又は、分岐コアは、それぞれ結合した形態で、モノ-、ポリ-若しくはオリゴアミン、例えばオルニチン、ジアミノ酪酸、トリリジン、テトラリジン、ペンタリジン、ヘキサリジン、ヘプタリジン、オクタリジン、ノナリジン、デカリジン、ウンデカリジン、ドデカリジン、トリデカリジン、テトラデカリジン、ペンタデカリジン若しくはオリゴリジン、ポリエチレンイミン、ポリビニルアミンを含むことができる。
【０１０９】
好ましくは、3から16のPEGベースのポリマー鎖、より好ましくは4から8のPEGベースのポリマー鎖が、分岐コアから伸びる。好ましい分岐コアは、それぞれ結合した形態で、ペンタエリトリトール、トリリジン、テトラリジン、ペンタリジン、ヘキサリジン、ヘプタリジン又はオリゴリジン、低分子量PEI、ヘキサグリセリン、又はトリペンタエリトリトールを含み得る、好ましくは、それらからなり得る。好ましくは、PEGベースのポリマー鎖は、好適に置換されたポリ(エチレングリコール)誘導体である。
【０１１０】
好ましくは、このようなポリ(エチレングリコール)ベースのポリマー鎖は、直鎖PEGベースの鎖であり、この鎖の一つの末端は、分岐コアに結合しており、もう一つは、超分岐した樹木状部分に結合している。PEGベースの鎖は、ヘテロ原子及び化学官能基で場合によって置換されているアルキル又はアリール基によって停止又は中断され得ることは理解されたい。
【０１１１】
分岐コアから伸びているPEGベースのポリマー鎖を含む好ましいバックボーン試薬は、例えば、JenKem Technology、米国(2011年3月8日のhttp://jenkemusa.net/pegproducts2.aspxからのダウンロードによってアクセスされる)の製品リストに詳述された多アームPEG誘導体、例えば、特にペンタエリトリトールコアを含む4アームPEG誘導体、ヘキサグリセリンコアを含む8アームPEG誘導体、及びトリペンタエリトリトールコアを含む8アームPEG誘導体である。バックボーン試薬に適した分岐コアから伸びているPEGベースのポリマー鎖を含む最も好ましい構造は、それぞれ結合した形態の、
nが5から500の範囲であるペンタエリトリトールコア
【化４】
2014528465.tif 000005
【０１１２】
を含む4アームPEGアミン;
nが5から500の範囲であるペンタエリトリトールコア
【化５】
2014528465.tif 000006
【０１１３】
を含む4アームPEGカルボキシル;
nが5から500の範囲であり、
R=ヘキサグリセリンコア構造であるヘキサグリセリンコア
【化６】
2014528465.tif 000007
【０１１４】
を含む8アームPEGアミン;
nが5から500の範囲であり、
R=ヘキサグリセリンコア構造であるヘキサグリセリンコア
【化７】
2014528465.tif 000008
【０１１５】
を含む8アームPEGカルボキシル;
nが5から500の範囲であり、
R=トリペンタエリトリトールコア構造であるトリペンタエリトリトールコア
【化８】
2014528465.tif 000009
【０１１６】
を含む8アームPEGアミン;
nが5から500の範囲であり、
R=トリペンタエリトリトールコア構造であるトリペンタエリトリトールコア
【化９】
2014528465.tif 000010
【０１１７】
を含む8アームPEGカルボキシル
から選択される多アームPEG誘導体である。
【０１１８】
分岐コアから伸びているPEGベースのポリマー鎖を含むバックボーン試薬におけるこのような多アームPEG誘導体の好ましい分子量は、1kDaから20kDa、より好ましくは1kDaから15kDa、さらにより好ましくは1kDaから10kDaである。末端のアミン基は、さらに、超分岐した樹木状部分にコンジュゲートすることは理解されたい。
【０１１９】
バックボーン試薬の超分岐した樹木状部分は、重合性官能基となる。好ましくは、それぞれの樹木状部分は、0.4kDaから4kDa、より好ましくは0.4kDaから2kDaの範囲の分子量を有する。好ましくは、それぞれの樹木状部分は、少なくとも3個の分岐及び、少なくとも4個の重合性官能基、最大で63個の分岐及び64個の重合性官能基を有し、好ましくは、少なくとも7個の分岐及び、少なくとも8個の重合性官能基、最大で31個の分岐及び32個の重合性官能基を有する。
【０１２０】
このような樹木状部分の例は、結合した形態の、トリリジン、テトラリジン、ペンタリジン、ヘキサリジン、ヘプタリジン、オクタリジン、ノナリジン、デカリジン、ウンデカリジン、ドデカリジン、トリデカリジン、テトラデカリジン、ペンタデカリジン、ヘキサデカリジン、ヘプタデカリジン、オクタデカリジン、ノナデカリジン、オルニチン、及びジアミノ酪酸である。好ましい樹木状部分は、それぞれ結合した形態の、トリリジン、テトラリジン、ペンタリジン、ヘキサリジン、ヘプタリジンであり;最も好ましいのは、それぞれ結合した形態の、トリリジン、ペンタリジン又はヘプタリジンである。
【０１２１】
好ましいバックボーン試薬は、以下である
【化１０】
2014528465.tif 000011
【０１２２】
(式中、
pは、5から50の整数であり、
qは、1又は2であり;
式中、-NH2部分は、バックボーン部分の重合性官能基である)。
【０１２３】
ヒドロゲルの重合中、超分岐した樹木状部分のいくつかの重合性官能基は、架橋試薬の重合性官能基と反応して反応性ヒドロゲルをもたらし、それに対してさらなる部分が結合してヒドロゲル結合プロドラッグを提供する。
【０１２４】
重合プロセスに関与する重合性官能基は、ヒドロゲルの相互結合官能基を形成する。重合反応に関与しなかったバックボーン試薬の重合性官能基は、反応性官能基と呼ばれる。
【０１２５】
理想的に、反応性官能基は、反応性ヒドロゲル中に均一に分散され、反応性ヒドロゲルの表面に存在してよく、又は存在しなくてよい。このような反応性官能基の限定されない例には、限定はされないが、超分岐した樹木状部分に結合した以下の化学官能基:カルボン酸及び活性化誘導体、アミノ、マレイミド、チオール及び誘導体、スルホン酸及び誘導体、カーボネート及び誘導体、カルバメート及び誘導体、ヒドロキシル、アルデヒド、ケトン、ヒドラジン、イソシアネート、イソチオシアネート、リン酸及び誘導体、ホスホン酸及び誘導体、ハロアセチル、アルキルハライド、アクリロイル及び他のアルファ-ベータ不飽和マイケル受容体、フッ化アリールのようなアリール化剤、ヒドロキシルアミン、二硫化ピリジルのような二硫化物、ビニルスルホン、ビニルケトン、ジアゾアルカン、ジアゾアセチル化合物、オキシラン、及びアジリジンが含まれる。好ましい反応性官能基には、チオール、マレイミド、アミノ、カルボン酸及び誘導体、カーボネート及び誘導体、カルバメート及び誘導体、アルデヒド、及びハロアセチルが含まれる。好ましくは、反応性官能基は、第1級アミノ基又はカルボン酸であり、最も好ましくは、第1級アミノ基である。
【０１２６】
このような反応性官能基は、他の官能基及び化学官能基の存在下で化学選択的にアドレス可能であることによって特徴付けられる。
【０１２７】
反応性官能基は、スペーサー部分、可逆性プロドラッグ部分又はキャッピング基のリンケージの結合点として役立ち得る。スペーサー部分は、さらに、可逆性プロドラッグリンカー部分又はキャッピング基のいずれかに結合している。
【０１２８】
好ましくは、バックボーン部分によって提供される反応性官能基とスペーサー部分又はプロドラッグリンカー部分の間に形成される共有結合は、永続的な結合である。スペーサー部分又は可逆性プロドラッグリンカー部分のヒドロゲルとの結合のための好適な反応性官能基には、限定はされないが、カルボン酸及び誘導体、カーボネート及び誘導体、ヒドロキシル、ヒドラジン、ヒドロキシルアミン、マレイン酸及び誘導体、ケトン、アミノ、アルデヒド、チオール及び二硫化物が含まれる。
【０１２９】
ヒドロゲルのバックボーン部分は、いくつかのヒドロゲル結合生物活性部分-可逆性プロドラッグリンカーコンジュゲート、ヒドロゲル結合スペーサー部分、相互結合官能基及び、場合によるキャッピング基によって特徴付けられる。好ましくは、バックボーン部分当たりの、ヒドロゲル結合生物活性部分-可逆性プロドラッグリンカーコンジュゲート、ヒドロゲル結合スペーサー部分、相互結合官能基及び、場合によるキャッピング基の合計は、16から128個、好ましくは20から100個、より好ましくは24から80個、最も好ましくは30から60個である。
【０１３０】
好ましくは、ヒドロゲル結合生物活性部分-可逆性プロドラッグリンカーコンジュゲート、ヒドロゲル結合スペーサー部分、相互結合官能基及び、場合によるキャッピング基の合計は、分岐コアから伸びているPEGベースのポリマー鎖の数によって均等に分割される。例えば、32個のヒドロゲル結合生物活性部分-可逆性プロドラッグリンカーコンジュゲート、ヒドロゲル結合スペーサー部分、相互結合官能基及び、場合によるキャッピング基が存在する場合、それぞれのPEGベースのポリマー鎖の末端に結合した超分岐した樹木状部分によってコアから伸びている4つのPEGベースのポリマー鎖のそれぞれによって、8個の基が提供され得る。別法として、それぞれのPEGベースのポリマー鎖の末端に結合した超分岐した樹木状部分によって、コアから伸びている8つのPEGベースのポリマー鎖のそれぞれによって、4個の官能基が提供され得、又は、それぞれのPEGベースのポリマー鎖の末端に結合した超分岐した樹木状部分によって、16のPEGベースのポリマー鎖のそれぞれによって、2個の基が提供され得る。分岐コアから伸びているPEGベースのポリマー鎖の数が、均等な分布を可能にしない場合、PEGベースのポリマー鎖当たりのヒドロゲル結合生物活性部分-可逆性プロドラッグリンカーコンジュゲート、相互結合官能基及び、場合によるキャッピング基の合計の平均数からの偏差が最小に維持されることが好ましい。
【０１３１】
好ましくは、可逆性プロドラッグリンカーは、自己開裂性化学官能基によって生物活性部分に結合している。好ましくは、リンカーは、自己開裂性を有し、結果として、ヒドロゲル結合プロドラッグは、コンジュゲートから薬物を放出することが可能な、放出が主にリンカーの自己開裂によって決まるような担体結合プロドラッグである。
【０１３２】
好ましくは、可逆性プロドラッグリンカー及び生物活性部分の間のリンケージは、半減期が1時間から9ヶ月の範囲にあり、生理的条件下(pH7.4、37℃における水性緩衝液)で、加水分解で分解可能であり、限定はされないが、アコニチル、アセタール、アミド、カルボン酸無水物、エステル、イミン、ヒドラゾン、マレイン酸アミド、オルトエステル、ホスファミド、リン酸エステル、ホスホシリルエステル、シリルエステル、スルホン酸エステル、芳香族カルバメート、カルバメート、スルホンアミド、N-アセチルスルホンアミド、チオカルバメート、及びそれらの組合せなどを含む。半減期が1時間から9ヶ月の範囲にあり、生理的条件下(pH7.4、37℃における水性緩衝液)で、非酵素的に加水分解で分解可能又は開裂可能である好ましい結合及びリンケージは、アコニチル、アセタール、アミド、カルボン酸無水物、エステル、イミン、ヒドラゾン、マレイン酸アミド、オルトエステル、ホスファミド、リン酸エステル、ホスホシリルエステル、シリルエステル、スルホン酸エステル、芳香族カルバメート、及びそれらの組合せから選択される。第1級又は芳香族ヒドロキシル基による一時的リンケージを対象とした、プロドラッグリンカーと生物活性部分の間の好ましい生分解性リンケージは、エステル、カーボネート、リン酸エステル及びスルホン酸エステルであり、最も好ましいのは、エステル又はカーボネートである。第1級又は芳香族アミノ基による一時的リンケージを対象とした、プロドラッグリンカーと生物活性部分の間の好ましい生分解性リンケージは、アミド又はカルバメートである。
【０１３３】
自己開裂基が、生物活性部分の第1級又は芳香族アミノ基と一緒になって形成される場合、カルバメート又はアミド基が好ましい。
【０１３４】
より好ましくは、ヒドロゲルは、バックボーン部分が、式C(A-Hyp)4の第4級炭素を有し、ここで、それぞれのAは、独立に、永続的な共有結合によって第4級炭素に末端的に結合しているポリ(エチレングリコール)ベースのポリマー鎖であり、PEGベースのポリマー鎖の遠位末端は、樹木状部分Hypに共有結合しており、それぞれの樹木状部分Hypは、ヒドロゲル結合生物活性部分-可逆性プロドラッグリンカーコンジュゲート、ヒドロゲル結合スペーサー部分、相互結合官能基及び、場合によるキャッピング基を表す少なくとも4つの官能基を有することを特徴とする。
【０１３５】
好ましくは、それぞれのAは、式-(CH2)n1(OCH2CH2)nX-から独立に選択され、ここで、n1は、1又は2であり;nは、5から50の範囲の整数であり;Xは、A及びHypに共有結合している化学官能基である。
【０１３６】
好ましくは、A及びHypは、アミドリンケージによって共有結合している。
【０１３７】
好ましくは、樹木状部分Hypは、超分岐したポリペプチドである。好ましくは、超分岐したポリペプチドは、結合した形態のリジンから構成されている。好ましくは、それぞれの樹木状部分Hypは、0.4kDaから4kDaの範囲の分子量を有する。バックボーン部分C(A-Hyp)4は、同一又は異なる樹木状部分Hypで構成され得ること及び、それぞれのHypは、独立に選択され得ることは理解されたい。それぞれの部分Hypは、5から32個の間のリジン、好ましくは、少なくとも7個のリジンで構成される、即ち、それぞれの部分Hypは、結合した形態の5から32個の間のリジン、好ましくは、結合した形態の少なくとも7個のリジンから構成されている。最も好ましくは、Hypは、ヘプタリジニルから構成されている。
【０１３８】
好ましくは、超分岐した樹木状部分とスペーサー部分の間に永続的なアミド結合が存在する。
【０１３９】
好ましくは、C(A-Hyp)4は、1kDaから20kDa、より好ましくは1kDaから15kDa、さらにより好ましくは1kDaから10kDaの範囲の分子量を有する。
【０１４０】
このようなヒドロゲル、特に生分解性ヒドロゲルは、ヒドロゲル結合生物活性部分-可逆性プロドラッグリンカーコンジュゲート、ヒドロゲル結合スペーサー部分、相互結合官能基及び、場合によるキャッピング基からなる多数の官能基によって特徴付けられる。好ましくは、ヒドロゲル結合生物活性部分-可逆性プロドラッグリンカーコンジュゲート、ヒドロゲル結合スペーサー部分、相互結合官能基及び、場合によるキャッピング基の合計は、16個以上、好ましくは16から128個、より好ましくは20から100個、さらにより好ましくは20から80個、さらにより好ましくは24から32個、最も好ましくは30〜32個である。
【０１４１】
反応性ヒドロゲルの反応性官能基は、ヒドロゲル結合生物活性部分-可逆性プロドラッグリンカーコンジュゲート、ヒドロゲル結合スペーサー部分、相互結合官能基及び、場合によるキャッピング基のための結合点として役立つ。
【０１４２】
このような反応性ヒドロゲルは、同じ化学官能基を担持するスペーサーで官能化することができる。例えば、アミノ基は、ヘテロ二官能性スペーサー、例えば好適に活性化されたCOOH-(EG)6-NH-fmoc(EG=エチレングリコール)を結合すること、及びfmoc保護基を除去することによって、このようなヒドロゲルに導入することができる。このようなヒドロゲルは、さらに、様々な化学官能基、例えばマレイミド基を担持するスペーサーに結合することができる。このような変性されたヒドロゲルは、さらに、可逆性プロドラッグリンカー部分上に反応性チオール基を担持する、生物活性部分-可逆性プロドラッグリンカー試薬にコンジュゲートすることができる。
【０１４３】
別の実施形態において、多官能性部分を、重合した反応性生分解性ヒドロゲルの反応性官能基に結合して、例えば、本発明の医薬組成物のヒドロゲル結合プロドラッグのヒドロゲルの薬物負荷を増加することを可能にする反応性官能基の数を増加させる。このような多官能性部分は、それぞれ結合した形態の、リジン、ジリジン、トリリジン、テトラリジン、ペンタリジン、ヘキサリジン、ヘプタリジン、又はオリゴリジン、又は低分子量PEIを含むことができる。好ましくは、多官能性部分は、結合した形態のリジン残基を含む。場合によって、このような多官能性部分は、保護基で保護することができ、残りの反応性官能基は、好適な遮断試薬でキャップすることができる。
【０１４４】
このようなヒドロゲルによって提供される反応性官能基と可逆性プロドラッグリンカー部分の間に形成される共有結合は、好ましくは永続的な結合である。可逆性プロドラッグリンカー部分の反応性ヒドロゲルへの結合のための好適な化学官能基には、限定はされないが、カルボン酸及び誘導体、カーボネート及び誘導体、ヒドロキシル、ヒドラジン、ヒドロキシルアミン、マレイン酸及び誘導体、ケトン、アミノ、アルデヒド、チオール及び二硫化物が含まれる。
【０１４５】
好ましいバックボーン部分が、以下に示されており、破線は、架橋剤部分への相互結合生分解性リンケージを示す
【化１１】
2014528465.tif 000012
【０１４６】
(式中、
pは、5から50の整数であり、
qは、1又は2である)。
【０１４７】
好ましい架橋剤部分が、以下に示されており;破線は、バックボーン部分への相互結合生分解性リンケージを示す
【化１２】
2014528465.tif 000013
【０１４８】
(式中、nは、5から50の整数である)。
【０１４９】
特に好ましい担体は、
(a)1:99から99:1の範囲にある、少なくとも1種のバックボーン試薬の少なくとも1種の架橋試薬に対する重量比で、
(a-i)1から100kDaの範囲の分子量を有し、少なくとも3個のアミン(-NH2及び/若しくは-NH-)を含む少なくとも1種のバックボーン試薬;
(a-ii)6から40kDaの範囲の分子量を有し、
(i)少なくとも2個のカルボニルオキシ基(-(C=O)-O-又は-O-(C=O)-)、及び、加えて
(ii)活性化エステル基、活性化カルバメート基、活性化カーボネート基及び活性化チオカーボネート基からなる群から選択される、少なくとも2個の活性化官能性末端基
を含み、PEGベースであり、少なくとも70%のPEGを含む、少なくとも1種の架橋試薬;及び
(a-iii)第1の溶媒及び第1の溶媒に不混和性である少なくとも1種の第2の溶媒
を含む混合物を用意するステップ;
(b)懸濁重合でステップ(a)の混合物を重合してヒドロゲルにするステップ;並びに
(c)場合によってヒドロゲルを後処理するステップ
を含むプロセスによって得ることができるヒドロゲルである。
【０１５０】
ステップ(a)の混合物は、第1の溶媒及び少なくとも1種の第2の溶媒を含む。前記第1の溶媒は、好ましくは、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、エチルアセテート、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、プロピレンカーボネート、N-メチルピロリドン、メタノール、エタノール、イソプロパノール及び水並びにそれらの混合物からなる群から選択される。
【０１５１】
少なくとも1種のバックボーン試薬及び少なくとも1種の架橋試薬を、第1の溶媒、即ち、懸濁重合の分散相に溶解する。一実施形態において、バックボーン試薬及び架橋試薬を、別々に、即ち、同一又は異なる溶媒のいずれかを使用して、好ましくは両方の試薬に同一の溶媒を使用して、異なる容器中で溶解する。別の実施形態において、バックボーン試薬及び架橋試薬を、一緒に、即ち、同一の溶媒を使用して、同一の容器中で溶解する。
【０１５２】
バックボーン試薬のために好適な溶媒は、有機溶媒である。好ましくは、溶媒は、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、エチルアセテート、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、プロピレンカーボネート、N-メチルピロリドン、メタノール、エタノール、イソプロパノール及び水並びにそれらの混合物からなる群から選択される。より好ましくは、バックボーン試薬を、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、メタノール又はそれらの混合物からなる群から選択される溶媒中に溶解する。最も好ましくは、バックボーン試薬を、ジメチルスルホキシド中に溶解する。
【０１５３】
一実施形態において、バックボーン試薬を、1から300mg/ml、より好ましくは5から60mg/ml、最も好ましくは10から40mg/mlの範囲の濃度で溶媒中に溶解する。
【０１５４】
架橋試薬のための好適な溶媒は、有機溶媒である。好ましくは、溶媒は、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、エチルアセテート、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、プロピレンカーボネート、N-メチルピロリドン、メタノール、エタノール、イソプロパノール、水又はそれらの混合物からなる群から選択される。より好ましくは、架橋試薬を、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、メタノール又はそれらの混合物からなる群から選択される溶媒中に溶解する。より好ましくは、架橋試薬を、ジメチルスルホキシド中に溶解する。
【０１５５】
一実施形態において、架橋試薬を、5から500mg/ml、より好ましくは25から300mg/ml、最も好ましくは50から200mg/mlの範囲の濃度で溶媒に溶解する。
【０１５６】
少なくとも1種のバックボーン試薬及び少なくとも1種の架橋試薬を、1:99から99:1の範囲の重量比で、例えば、2:98から90:10の範囲の比で、3:97から88:12の範囲の重量比で、3:96から85:15の範囲の重量比で、2:98から90:10の範囲の重量比で、5:95から80:20の範囲の重量比で混合し;特に好ましくは5:95から80:20の重量比で混合し、ここで、第1の数は、バックボーン試薬に相当し、第2の数は、架橋試薬に相当する。
【０１５７】
好ましくは、ステップ(a)の混合物が、架橋試薬の活性化官能性末端基と比較してモル過剰のバックボーン試薬からのアミン基を含むように、比を選択する。従って、本発明のプロセスから得られるヒドロゲルは、直接又はスペーサー部分を介してのいずれかで、プロドラッグリンカー試薬をヒドロゲルに結合させるために使用し得る遊離アミン基を有する。
【０１５８】
少なくとも1種の第2の溶媒、即ち、懸濁重合の連続相は、好ましくは、有機溶媒、より好ましくは、直鎖状、分岐又は環状C5〜30アルカン;直鎖状、分岐又は環状C5〜30アルケン;直鎖状、分岐又は環状C5〜30アルキン;直鎖状又は環状ポリ(ジメチルシロキサン);芳香族C6〜20炭化水素;及びそれらの混合物からなる群から選択される有機溶媒である。さらにより好ましくは、少なくとも第2の溶媒は、直鎖状、分岐又は環状C5〜16アルカン;トルエン;キシレン;メシチレン;ヘキサメチルジシロキサン;又はそれらの混合物からなる群から選択される。最も好ましくは、少なくとも第2の溶媒は、直鎖状C7〜11アルカン、例えばヘプタン、オクタン、ノナン、デカン及びウンデカンからなる群から選択される。
【０１５９】
好ましくは、ステップ(a)の混合物は、洗剤をさらに含む。好ましい洗剤は、Cithrol DPHS、Hypermer 70A、Hypermer B246、Hypermer 1599A、Hypermer 2296及びHypermer 1083である。
【０１６０】
好ましくは、洗剤は、1Lの全混合物、即ち、分散相及び連続相の合計当たり0.1gから100gの濃度を有する。より好ましくは、洗剤は、1Lの全混合物当たり0.5gから10gの濃度を有し、最も好ましくは、洗剤は、1Lの全混合物当たり0.5gから5gの濃度を有する。
【０１６１】
好ましくは、ステップ(a)の混合物は、乳濁液である。
【０１６２】
ステップ(b)における重合は、塩基を添加することによって開始される。好ましくは、塩基は、アルカンに溶解する非求核性塩基であり、より好ましくは、塩基は、N,N,N',N'-テトラメチルエチレンジアミン(TMEDA)、1,4-ジメチルピペラジン、4-メチルモルホリン、4-エチルモルホリン、1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン、1,1,4,7,10,10-ヘキサメチルトリエチレンテトラミン、1,4,7-トリメチル-1,4,7-トリアザシクロノナン、トリス[2-(ジメチルアミノ)エチル]アミン、トリエチルアミン、DIPEA、トリメチルアミン、N,N-ジメチルエチルアミン、N,N,N',N'-テトラメチル-1,6-ヘキサンジアミン、N,N,N',N'',N''-ペンタメチルジエチレントリアミン、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン、1,5-ジアザビシクロ[4.3.0]ノナ-5-エン、及びヘキサメチレンテトラミン。から選択される。さらにより好ましくは、塩基は、TMEDA、1,4-ジメチルピペラジン、4-メチルモルホリン、4-エチルモルホリン、1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン、1,1,4,7,10,10-ヘキサメチルトリエチレンテトラミン、1,4,7-トリメチル-1,4,7-トリアザシクロノナン、トリス[2-(ジメチルアミノ)エチル]アミン、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン、1,5-ジアザビシクロ[4.3.0]ノナ-5-エン、及びヘキサメチレンテトラミン。から選択される。最も好ましくは、塩基は、TMEDAである。
【０１６３】
塩基は、混合物中の活性化官能性末端基当たり1から500当量の量で、好ましくは5から50当量の量で、より好ましくは5から25当量の量で、最も好ましくは10当量の量でステップ(a)の混合物に添加される。
【０１６４】
プロセスステップ(b)において、本発明のヒドロゲルの重合は、縮合反応であり、これは、好ましくは、ステップ(a)の混合物の連続的な撹拌下で起こる。好ましくは、先端速度(先端速度=π×撹拌機回転数×撹拌機直径)は、0.2から10メートル毎秒(m/s)、より好ましくは0.5から4m/s、最も好ましくは1から2m/sの範囲にある。
【０１６５】
ステップ(b)の好ましい実施形態において、重合反応は、じゃま板を備えた円筒形容器中で実施される。容器の直径と高さの比は、4:1から1:2の範囲にあってよい。より好ましくは、容器の直径と高さの比は、2:1から1:1の範囲にある。
【０１６６】
好ましくは、反応容器は、傾斜ブレード撹拌機、船用プロペラ、又はLightnin A-310からなる群から選択される軸流撹拌機を備える。より好ましくは、撹拌機は、傾斜ブレード撹拌機である。
【０１６７】
ステップ(b)は、広い温度範囲で、好ましくは-10℃から100℃の温度で、より好ましくは0℃から80℃の温度で、さらにより好ましくは10℃から50℃の温度で、最も好ましくは周囲温度で実施することができる。「周囲温度」は、一般的な実験室環境に存在する温度を意味し、好ましくは、17から25℃の範囲の温度を意味する。
【０１６８】
好ましくは、重合から得られるヒドロゲルは、造形品、例えばコーティング、メッシュ、ステント、ナノ粒子又は微小粒子である。より好ましくは、ヒドロゲルは、1から500マイクロメートルの直径、より好ましくは10から300マイクロメートルの直径、さらにより好ましくは20から150マイクロメートルの直径、最も好ましくは30から130マイクロメートルの直径を有する微小粒子ビーズの形態である。前述の直径は、ヒドロゲル微小粒子が、水中で完全に水和されている場合に測定する。
【０１６９】
場合によるステップ(c)は、
(c1)重合反応から過剰な液体を除去するステップ、
(c2)ヒドロゲルを洗浄して重合中に使用された溶媒を除去するステップ、
(c3)ヒドロゲルを緩衝液中に移すステップ、
(c4)ヒドロゲルのサイズ分別/ふるい分けステップ、
(c5)ヒドロゲルを容器中に移すステップ、
(c6)ヒドロゲルを乾燥するステップ、
(c7)ヒドロゲルを、滅菌に適した特定の溶媒中に移すステップ、及び
(c8)好ましくはガンマ線でヒドロゲルを滅菌するステップ
の一つ以上を含む。
【０１７０】
好ましくは、場合によるステップ(c)は、
(c1)重合反応から過剰な液体を除去するステップ、
(c2)ヒドロゲルを洗浄して重合中に使用された溶媒を除去するステップ、
(c3)ヒドロゲルを緩衝液中に移すステップ、
(c4)ヒドロゲルのサイズ分別/ふるい分けステップ、
(c5)ヒドロゲルを容器中に移すステップ、
(c7)ヒドロゲルを、滅菌に適した特定の溶媒中に移すステップ、及び
(c8)好ましくはガンマ線でヒドロゲルを滅菌するステップ
の全てを含む。
【０１７１】
一実施形態において、バックボーン試薬は、その酸性塩の形態で、好ましくは酸付加塩の形態で存在する。好適な酸付加塩は、非毒性塩を形成する酸から形成される。例には、限定はされないが、酢酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、重炭酸塩、炭酸塩、重硫酸塩、硫酸塩、ホウ酸塩、カンシル酸塩、クエン酸塩、エジシル酸塩、エシル酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヒベンズ酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、イセチオン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナフチル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オロチン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩、リン酸水素塩、リン酸二水素塩、サッカリン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩及びトシル酸塩が含まれる。特に好ましいバックボーン試薬は、その塩酸塩の形態で存在する。
【０１７２】
一実施形態において、少なくとも1種のバックボーン試薬は、
式(I)の化合物
B(-(A0)x1-(SP)x2-A1-P-A2-Hyp1)x  (I)
[式中、
Bは、分岐コアであり、
SPは、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル及びC2〜6アルキニルからなる群から選択されるスペーサー部分であり、
Pは、少なくとも80%のPEG、好ましくは少なくとも85%のPEG、より好ましくは少なくとも90%のPEG、最も好ましくは少なくとも95%のPEGを含むPEGベースのポリマー鎖であり、
Hyp1は、アミン(-NH2及び/又は-NH-)を含む部分又は少なくとも2個のアミン(-NH2及び/又は-NH-)を含むポリアミンであり、
xは、3から16の整数であり、
x1、x2は、互いに独立に0又は1であり、但し、x2が0である場合、x1は、0であり、
A0、A1、A2は、互いに独立に、
【化１３】
2014528465.tif 000014
【０１７３】
(式中、R1及びR1aは、互いに独立に、H及びC1〜6アルキルから選択される)
からなる群から選択される];
式(II)の化合物
Hyp2-A3-P-A4-Hyp3  (II)
[式中、
Pは、式(I)の化合物において上記のとおり定義されており、
Hyp2、Hyp3は、互いに独立に、少なくとも2個のアミン(-NH2及び/又は-NH-)を含むポリアミンであり、
A3及びA4は、
【化１４】
2014528465.tif 000015
【０１７４】
[式中、R1及びR1aは、互いに独立に、H及びC1〜6アルキルから選択される)
からなる群から独立に選択される];
式(III)の化合物
P1-A5-Hyp4   (III)
[式中、
P1は、少なくとも80%のPEG、好ましくは少なくとも85%のPEG、より好ましくは少なくとも90%のPEG、最も好ましくは少なくとも95%のPEGを含むPEGベースのポリマー鎖であり、
Hyp4は、少なくとも3個のアミン(-NH2及び/又は-NH)を含むポリアミンであり、
A5は、
【化１５】
2014528465.tif 000016
【０１７５】
(式中、R1及びR1aは、互いに独立に、H及びC1〜6アルキルから選択される)
からなる群から選択される];
並びに
式(IV)の化合物
T1-A6-Hyp5  (IV)
[式中、
Hyp5は、少なくとも3個のアミン(-NH2及び/又は-NH)を含むポリアミンであり、
A6は、
【化１６】
2014528465.tif 000017
【０１７６】
(式中、R1及びR1aは、互いに独立に、H及びC1〜6アルキルから選択され;
T1は、C1〜50アルキル、C2〜50アルケニル又はC2〜50アルキニルからなる群から選択され、このフラグメントは、-NH-、-N(C1〜4アルキル)-、-O-、-S-、-C(O)-、-C(O)NH-、-C(O)N(C1〜4アルキル)-、-O-C(O)-、-S(O)-、-S(O)2-、4から7員ヘテロシクリル、フェニル又はナフチルから選択される1個以上の基によって場合によって中断されている)
からなる群から選択される]
からなる群から選択される。
【０１７７】
以下の節において、用語「Hypx」は、集合的にHyp1、Hyp2、Hyp3、Hyp4及びHyp5を意味する。
【０１７８】
好ましくは、バックボーン試薬は、式(I)、(II)又は(III)の化合物であり、より好ましくは、バックボーン試薬は、式(I)又は(III)の化合物であり、最も好ましくは、バックボーン試薬は、式(I)の化合物である。
【０１７９】
好ましい一実施形態において、式(I)の化合物において、xは、4、6又は8である。好ましくは、式(I)の化合物において、xは、4又は8であり、最も好ましくは、xは、4である。
【０１８０】
式(I)から(IV)の化合物における好ましい一実施形態において、A0、A1、A2、A3、A4、A5及びA6は、
【化１７】
2014528465.tif 000018
【０１８１】
からなる群から選択される。
【０１８２】
好ましくは、式(I)の化合物において、A0は、
【化１８】
2014528465.tif 000019
【０１８３】
である。
【０１８４】
好ましくは、式(I)の化合物において、A1は、
【化１９】
2014528465.tif 000020
【０１８５】
である。
【０１８６】
好ましくは、式(I)の化合物において、A2は、
【化２０】
2014528465.tif 000021
【０１８７】
である。
【０１８８】
好ましくは、式(II)の化合物において、A3は、
【化２１】
2014528465.tif 000022
【０１８９】
であり、A4は、
【化２２】
2014528465.tif 000023
【０１９０】
である。
【０１９１】
好ましくは、式(III)の化合物において、A5は、
【化２３】
2014528465.tif 000024
【０１９２】
である。
【０１９３】
好ましくは、式(IV)の化合物において、A6は、
【化２４】
2014528465.tif 000025
【０１９４】
である。
【０１９５】
好ましくは、式(IV)の化合物において、T1は、H及びC1〜6アルキルから選択される。
【０１９６】
一実施形態において、式(I)の化合物において、分岐コアBは、以下の構造:
【化２５】
2014528465.tif 000026
【０１９７】
2014528465.tif 000027
【０１９８】
[式中、
破線は、A0との結合を示し、又はx1及びx2が両方とも0である場合は、A1との結合を示し、
tは、1又は2であり;好ましくは、tは、1であり、
vは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13又は14であり;好ましくは、vは、2、3、4、5、6であり;より好ましくは、vは、2、4又は6であり;最も好ましくは、vは、2である]
から選択される。
【０１９９】
好ましい一実施形態において、Bは、式(a-i)、(a-ii)、(a-iii)、(a-iv)、(a-v)、(a-vi)、(a-vii)、(a-viii)、(a-ix)、(a-x)、(a-xiv)、(a-xv)又は(a-xvi)の構造を有する。より好ましくは、Bは、式(a-iii)、(a-iv)、(a-v)、(a-vi)、(a-vii)、(a-viii)、(a-ix)、(a-x)又は(a-iv)の構造を有する。最も好ましくは、Bは、式(a-xiv)の構造を有する。
【０２００】
好ましい一実施形態は、B及びA0の組合せであり、又は、x1及びx2が、両方とも0である場合、B及びA1の好ましい組合せであり、これは、以下の構造:
【化２６】
2014528465.tif 000028
【０２０１】
(式中、
破線は、SPとの結合を示し、又はx1及びx2が両方とも0である場合は、Pとの結合を示す)
から選択される。
【０２０２】
より好ましくは、B及びA0の組合せ又は、x1及びx2が、両方とも0である場合、B及びA1の組合せは、式(b-i)、(b-iv)、(b-vi)又は(b-viii)の構造を有し、最も好ましくは、式(b-i)の構造を有する。
【０２０３】
一実施形態において、式(I)のx1及びx2は0である。
【０２０４】
一実施形態において、PEGベースのポリマー鎖Pは、0.3kDaから40kDa;例えば0.4から35kDa、0.6から38kDa、0.8から30kDa、1から25kDa、1から15kDa又は1から10kDaの分子量を有する。最も好ましくは、Pは、1から10kDaの分子量を有する。
【０２０５】
一実施形態において、PEGベースのポリマー鎖P1は、0.3kDaから40kDa;例えば0.4から35kDa、0.6から38kDa、0.8から30kDa、1から25kDa、1から15kDa又は1から10kDaの分子量を有する。最も好ましくは、P1は、1から10kDaの分子量を有する。
【０２０６】
一実施形態において、式(I)又は(II)の化合物において、Pは、式(c-i):
【化２７】
2014528465.tif 000029
【０２０７】
(式中、nは、6から900の範囲にあり、より好ましくは、nは、20から700の範囲にあり、最も好ましくは、nは、20から250の範囲にある)
の構造を有する。
【０２０８】
一実施形態において、式(III)の化合物において、P1は、式(c-ii):
【化２８】
2014528465.tif 000030
【０２０９】
(式中、
nは、6から900の範囲にあり、より好ましくは、nは、20から700の範囲にあり、最も好ましくは、nは、20から250の範囲にあり;
T0は、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル及びC2〜6アルキニルからなる群から選択され、これは、-NH、-N(C1〜4アルキル)-、-O-、-S-、-C(O)-、-C(O)NH-、-C(O)N(C1〜4アルキル)-、-O-C(O)-、-S(O)-又は-S(O)2-から選択される1個以上の基によって場合によって中断されている)
の構造を有する。
【０２１０】
一実施形態において、式(I)から(IV)の化合物において、部分Hypxは、ポリアミンであり、好ましくは、結合した形態で、適切な場合、R-及び/又はS-配置で、式(d-i)、(d-ii)、(d-iii)及び/又は(d-iii):
【化２９】
2014528465.tif 000031
【０２１１】
(式中、
z1、z2、z3、z4、z5、z6は、互いに独立に、1、2、3、4、5、6、7又は8である)
の部分を含む。
【０２１２】
より好ましくは、Hypxは、結合した形態で、R-及び/又はS-配置で、リジン、オルニチン、ジアミノプロピオン酸及び/又はジアミノ酪酸を含む。
【０２１３】
Hypxは、40Daから30kDa、好ましくは0.3kDaから25kDa、より好ましくは0.5kDaから20kDaの分子量を有する。
【０２１４】
Hypxは、好ましくは
式(e-i)の部分
【化３０】
2014528465.tif 000032
【０２１５】
[式中、
p1は、1から5の整数であり、好ましくは、p1は、4であり、
破線は、バックボーン試薬が式(I)の構造を有する場合は、A2との結合を示し、バックボーン試薬が式(II)の構造を有する場合は、A3又はA4との結合を示す];
式(e-ii)の部分
【化３１】
2014528465.tif 000033
【０２１６】
[式中、
p2、p3及びp4は、同一又は異なり、それぞれは、互いに独立に、1から5の整数であり、好ましくは、p2、p3及びp4は、4であり、
破線は、バックボーン試薬が式(I)の構造を有する場合は、A2との結合を示し、バックボーン試薬が式(II)の構造を有する場合は、A3又はA4との結合を示し、バックボーン試薬が式(III)の構造を有する場合は、A5との結合を示し、バックボーン試薬が式(IV)の構造を有する場合は、A6との結合を示す];
式(e-iii)の部分
【化３２】
2014528465.tif 000034
【０２１７】
[式中、
p5からp11は、同一又は異なり、それぞれは、互いに独立に、1から5の整数であり、好ましくはp5からp11は、4であり、
破線は、バックボーン試薬が式(I)である場合は、A2との結合を示し、バックボーン試薬が式(II)である場合は、A3又はA4との結合を示し、バックボーン試薬が式(III)である場合は、A5との結合を示し、バックボーン試薬が式(IV)である場合は、A6との結合を示す];
式(e-iv)の部分
【化３３】
2014528465.tif 000035
【０２１８】
[式中、
p12からp26は、同一又は異なり、それぞれは、互いに独立に、1から5の整数であり、好ましくは、p12からp26は、4であり、
破線は、バックボーン試薬が式(I)の構造を有する場合は、A2との結合を示し、バックボーン試薬が式(II)の構造を有する場合は、A3又はA4との結合を示し、バックボーン試薬が式(III)の構造を有する場合は、A5との結合を示し、バックボーン試薬が式(IV)の構造を有する場合は、A6との結合を示す];
式(e-v)の部分
【化３４】
2014528465.tif 000036
【０２１９】
[式中、
p27及びp28は、同一又は異なり、それぞれは、互いに独立に、1から5の整数であり、好ましくは、p27及びp28は、4であり、
qは、1から8の整数であり、好ましくは、qは、2又は6であり、最も好ましくは、1は、6であり、
破線は、バックボーン試薬が式(I)の構造を有する場合は、A2との結合を示し、バックボーン試薬が式(II)の構造を有する場合は、A3又はA4との結合を示し、バックボーン試薬が式(III)の構造を有する場合は、A5との結合を示し、バックボーン試薬が式(IV)の構造を有する場合は、A6との結合を示す];
式(e-vi)の部分
【化３５】
2014528465.tif 000037
【０２２０】
[式中、
p29及びp30は、同一又は異なり、それぞれは、互いに独立に、2から5の整数であり、好ましくは、p29及びp30は、3であり、
破線は、バックボーン試薬が式(I)の構造を有する場合は、A2との結合を示し、バックボーン試薬が式(II)の構造を有する場合は、A3又はA4との結合を示し、バックボーン試薬が式(III)の構造を有する場合は、A5との結合を示し、バックボーン試薬が式(IV)の構造を有する場合は、A6との結合を示す];
式(e-vii)の部分
【化３６】
2014528465.tif 000038
【０２２１】
[式中、
p31からp36は、同一又は異なり、それぞれは、互いに独立に、2から5の整数であり、好ましくは、p31からp36は、3であり、
破線はバックボーン試薬が式(I)の構造を有する場合は、A2との結合を示し、バックボーン試薬が式(II)の構造を有する場合は、A3又はA4との結合を示し、バックボーン試薬が式(III)の構造を有する場合は、A5との結合を示し、バックボーン試薬が式(IV)の構造を有する場合は、A6との結合を示す];
式(e-viii)の部分
【化３７】
2014528465.tif 000039
【０２２２】
[式中、
p37からp50は、同一又は異なり、それぞれは、互いに独立に、2から5の整数であり、好ましくは、p37からp50は、3であり、
破線は、バックボーン試薬が式(I)の構造を有する場合は、A2との結合を示し、バックボーン試薬が式(II)の構造を有する場合は、A3又はA4との結合を示し、バックボーン試薬が式(III)の構造を有する場合は、A5との結合を示し、バックボーン試薬が式(IV)の構造を有する場合は、A6との結合を示す];
式(e-ix)の部分
【化３８】
2014528465.tif 000040
【０２２３】
[式中、
p51からp80は、同一又は異なり、それぞれは、互いに独立に、2から5の整数であり、好ましくは、p51からp80は、3であり、
破線は、バックボーン試薬が式(I)の構造を有する場合は、A2との結合を示し、バックボーン試薬が式(II)の構造を有する場合は、A3又はA4との結合を示し、バックボーン試薬が式(III)の構造を有する場合は、A5との結合を示し、バックボーン試薬が式(IV)の構造を有する場合は、A6との結合を示す]
からなる群から選択され;
ここで、部分(e-i)から(e-v)は、それぞれのキラル中心において、R又はS配置のいずれかにあってよく、好ましくは、部分(e-i)から(e-v)の全てのキラル中心は、同じ配置にある。
【０２２４】
好ましくは、Hypxは、式(e-i)、(e-ii)、(e-iii)、(e-iv)、(e-vi)、(e-vii)、(e-viii)又は(e-ix)の構造を有する。より好ましくは、Hypxは、式(e-ii)、(e-iii)、(e-iv)、(e-vii)、(e-viii)又は(e-ix)の構造を有し、さらにより好ましくは、Hypxは、式(e-ii)、(e-iii)、(e-vii)又は(e-viii)の構造を有し、最も好ましくは、Hypxは、式(e-iii)の構造を有する。
【０２２５】
バックボーン試薬が、式(I)の構造を有する場合、好ましい部分-A2-Hyp1は、式
【化３９】
2014528465.tif 000041
【０２２６】
[式中、
破線は、Pとの結合を示し;
E1は、式(e-i)から(e-ix)から選択される]
の部分である。
【０２２７】
バックボーン試薬が、式(II)の構造を有する場合、好ましい部分Hyp2-A3-は、式
【化４０】
2014528465.tif 000042
【０２２８】
(式中、
破線は、Pとの結合を示し;
E1は、式(e-i)から(e-ix)から選択される)
の部分であり;
好ましい部分-A4-Hyp3は、式
【化４１】
2014528465.tif 000043
【０２２９】
(式中、
破線は、Pとの結合を示し;
E1は、式(e-i)から(e-ix)から選択される)
の部分である。
【０２３０】
バックボーン試薬が、式(III)の構造を有する場合、好ましい部分-A5-Hyp4は、式
【化４２】
2014528465.tif 000044
【０２３１】
[式中、
破線は、P1との結合を示し;
E1は、式(e-i)から(e-ix)から選択される]
の部分である。
【０２３２】
より好ましくは、バックボーン試薬は、式(I)の構造を有し、Bは、式(a-xiv)の構造を有する。
【０２３３】
さらにより好ましくは、バックボーン試薬は、式(I)の構造を有し、Bは、式(a-xiv)の構造を有し、x1及びx2は、0であり、A1は、-O-である。
【０２３４】
さらにより好ましくは、バックボーン試薬は、式(I)の構造を有し、Bは、式(a-xiv)の構造を有し、A1は、-O-であり、Pは、式(c-i)の構造を有する。
【０２３５】
最も好ましくは、バックボーン試薬は、以下の式:
【化４３】
2014528465.tif 000045
【０２３６】
(式中、
nは、10から40、好ましくは10から30、より好ましくは10から20の範囲にある)
を有する。
【０２３７】
SPは、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル及びC2〜6アルキニルからなる群から選択されるスペーサー部分であり、好ましくは、SPは、-CH2-、-CH2-CH2-、-CH(CH3)-、-CH2-CH2-CH2-、-CH(C2H5)-、C(CH3)2-、-CH=CH-又は-CH=CH-であり、最も好ましくは、SPは、-CH2-、-CH2-CH2-又は-CH=CH-である。
【０２３８】
少なくとも1種の架橋試薬は、少なくとも2個のカルボニルオキシ基(-(C=O)-O-又は-O-(C=O)-)を含み、これらは、生分解性リンケージである。これらの生分解性リンケージは、ヒドロゲルを生分解性にするために必要である。加えて、少なくとも1種の架橋試薬は、ステップ(b)の重合中に少なくとも1種のバックボーン試薬のアミンと反応する少なくとも2個の活性化官能性末端基を含む。
【０２３９】
架橋試薬は、6から40kDaの範囲の、より好ましくは6から30kDaの範囲の、さらにより好ましくは6から20kDaの範囲の、さらにより好ましくは6から15kDaの範囲の、最も好ましくは6から10kDaの範囲の分子量を有する。
【０２４０】
架橋試薬は、活性化エステル基、活性化カルバメート基、活性化カーボネート基及び活性化チオカーボネート基からなる群から選択される少なくとも2個の活性化官能性末端基を含み、これらは、重合中にバックボーン試薬のアミン基と反応してアミド結合を形成する。
【０２４１】
好ましくは、架橋試薬は、式(V):
【化４４】
2014528465.tif 000046
【０２４２】
[式中、
D1、D2、D3及びD4は、同一又は異なり、それぞれは、互いに独立に、O、NR5、S及びCR5R5aからなる群から選択され、
R1、R1a、R2、R2、R3、R3a、R4、R4a、R5及びR5aは、同一又は異なり、それぞれは、互いに独立に、H及びC1〜6アルキルからなる群から選択され;場合によって、ペアR1/R1a、R2/R2a、R3/R3a、R4/R4a、R1/R2、R3/R4、R1a/R2a、及びR3a/R4aの一つ以上は、化学結合を形成し、又は、それらが結合している原子と一緒になってC3〜8シクロアルキルを形成し、又は環Aを形成し、又は、それらが結合している原子と一緒になって、4から7員ヘテロシクリル若しくは8から11員ヘテロビシクリル若しくはアダマンチルを形成し;
Aは、フェニル、ナフチル、インデニル、インダニル及びテトラリニルからなる群から選択され;
P2は、
【化４５】
2014528465.tif 000047
【０２４３】
であり、
mは、120から920、好ましくは120から460、より好ましくは120から230の範囲にあり、
r1、r2、r7、r8は、独立に0又は1であり;
r3、r6は、独立に0、1、2、3、又は4であり;
r4、r5は、独立に1、2、3、4、5、6、7、8、9又は10であり;
s1、s2は、独立に1、2、3、4、5又は6であり;
Y1、Y2は、同一又は異なり、それぞれは、互いに独立に、式(f-i)から(f-vi)まで:
【化４６】
2014528465.tif 000048
【０２４４】
(式中、
破線は、分子の残りとの結合を示し、
bは、1、2、3又は4であり、
XHは、Cl、Br、I、又はFである)
から選択される]
の化合物である。
【０２４５】
Y1及びY2は、少なくとも2個の活性化官能性末端基を表すことは理解されたい。
【０２４６】
好ましくは、Y1及びY2は、式(f-i)、(f-ii)又は(f-v)の構造を有する。より好ましくは、Y1及びY2は、式(f-i)又は(f-ii)の構造を有し、最も好ましくは、Y1及びY2は、式(f-i)の構造を有する。
【０２４７】
好ましくは、部分Y1及びY2の両方とも同一の構造を有する。より好ましくは、部分Y1及びY2の両方とも式(f-i)の構造を有する。
【０２４８】
好ましくは、r1は0である。
【０２４９】
好ましくは、r1及びs1は、両方とも0である。
【０２５０】
好ましくは、ペアR1/R1a、R2/R2a、R3/R3a、R4/R4a、R1/R2、R3/R4、R1a/R2a、及びR3a/R4aの一つ以上が、化学結合を形成し、又は、それらが結合している原子と一緒になってC3〜8シクロアルキルを形成若しくは環Aを形成する。
【０２５１】
好ましくは、ペアR1/R2、R1a/R2a、R3/R4、R3a/R4aの一つ以上が、それらが結合している原子と一緒になって4から7員ヘテロシクリル又は8から11員ヘテロビシクリルを形成する。
【０２５２】
好ましくは、式(V)の架橋試薬は、対称である、即ち、部分
【化４７】
2014528465.tif 000049
【０２５３】
が、部分
【化４８】
2014528465.tif 000050
【０２５４】
と同じ構造を有する。
【０２５５】
好ましい架橋試薬は、式(V-1)から(V-53)を有する
【化４９】
2014528465.tif 000051
【０２５６】
2014528465.tif 000052
【０２５７】
2014528465.tif 000053
【０２５８】
2014528465.tif 000054
【０２５９】
2014528465.tif 000055
【０２６０】
2014528465.tif 000056
【０２６１】
2014528465.tif 000057
【０２６２】
2014528465.tif 000058
【０２６３】
2014528465.tif 000059
【０２６４】
(式中、
それぞれの架橋試薬は、適切な場合には、そのラセミ混合物の形態であってもよく;
m、Y1及びY2は、上記に定義されている)。
【０２６５】
カルボニルオキシ基のアルファ炭素における分岐、即ちH以外の残基を有する架橋試薬の使用は、酵素分解、例えばエステラーゼによる分解に対してより抵抗力のあるヒドロゲルの形成をもたらすことが、驚くべきことに見いだされた。
【０２６６】
同様に、カルボニルオキシ基の(C=O)と隣接する活性化エステル、活性化カルバメート、活性化カーボネート又は活性化チオカルバメートの(C=O)の間に存在する原子が少ないほど、得られるヒドロゲルの分解に対する耐性が強くなり、例えば、エステラーゼによる分解に対する耐性が強くなることが、驚くべきことに見いだされた。
【０２６７】
従って、架橋試薬V-11からV-53、V-1及びV-2は、好ましい架橋試薬である。
【０２６８】
従って、上述された式(V)の化合物の好ましい実施形態は、式(V-1)から(V-53)の好ましい化合物に当てはまる。
【０２６９】
別の態様において、本発明は、上記に定義された本発明のプロセスによって得られるヒドロゲルに関する。
【０２７０】
ヒドロゲルは、0.01から1mmol/gの第1級アミン基(-NH2)、より好ましくは、0.02から0.5mmol/gの第1級アミン基、最も好ましくは0.05から0.3mmol/gの第1級アミン基を含有する。用語「Xmmol/gの第1級アミン基」は、1gの乾燥したヒドロゲルが、Xmmolの第1級アミン基を含むことを意味する。ヒドロゲルのアミン含有量の測定は、Gudeら(Letters in Peptide Science、2002年、9巻(4号): 203〜206頁、これはその全体が参照により組み込まれている)に従って実施することができる。
【０２７１】
生物活性部分は、可逆性プロドラッグリンカーによってヒドロゲル結合プロドラッグのヒドロゲルに結合している。ヒドロゲル結合プロドラッグの可逆性プロドラッグリンカーは、同一又は異なっていてよい。好ましくは、ヒドロゲル結合プロドラッグの可逆性プロドラッグリンカーは、同一である。
【０２７２】
好適な可逆性プロドラッグリンカー部分は、生物活性部分の対応する薬物中に存在する1種以上の化学官能基に応じて選択することができる。好適な可逆性プロドラッグリンカー部分は、当業者に知られており、好ましい例は、以下の節に示される。
【０２７３】
好ましい一実施形態において、ヒドロゲルを生物活性部分に結合している可逆性プロドラッグリンカー部分は、痕跡を残さないプロドラッグリンカーである。好ましくは、ヒドロゲル結合プロドラッグの可逆性プロドラッグリンカー部分は全て、痕跡を残さないプロドラッグリンカーである。
【０２７４】
アミン含有薬物のための好ましい可逆性プロドラッグリンカー部分は、WO-A 2005/099768に記載されている。従って、一般式(II)及び(III)から選択される以下の下位構造は、可逆性プロドラッグリンカー-生物活性部分コンジュゲート:
【化５０】
2014528465.tif 000060
【０２７５】
(式中、破線は、ヒドロゲル又はヒドロゲルに結合しているスペーサー部分との結合を示しており、式中、式(II)及び(III)のX、Y1、Y2、Y3、Y4、Y5、R2、R3、R4、Nu、W、m、及びDは、次の意味を有し、
Dは、-O-(C=O)-N-;-O-(C=S)-N-;-S-(C=O)-N-;又は-S-(C=S)-N-リンケージを形成することによって、式(II)又は(III)に示された下位構造の残りに結合しているアミン含有生物活性部分であり;
Xは、スペーサー部分R5-Y6であり;
Y1及びY2は、それぞれ独立にO、S又はNR6であり;
Y3は、O又はSであり;
Y4は、O、NR6、又は-C(R7)(R8)-であり;
Y5は、O又はSであり;
Y6は、O、S、NR6、スクシンイミド、マレイミド、不飽和炭素-炭素結合若しくは遊離電子対を含有する任意のヘテロ原子であり、又は存在せず;
R2及びR3は、水素、置換又は非置換直鎖状、分岐又は環状アルキル又はヘテロアルキル基、アリール、置換アリール、置換又は非置換ヘテロアリール、シアノ基、ニトロ基、ハロゲン、カルボキシ基、カルボキシアルキル基、アルキルカルボニル基及びカルボキサミドアルキル基からなる群から独立に選択され;
R4は、水素、置換又は非置換直鎖状、分岐又は環状アルキル又はヘテロアルキル、アリール、置換アリール、置換又は非置換ヘテロアリール、置換又は非置換直鎖状、分岐又は環状アルコキシ、置換又は非置換直鎖状、分岐又は環状ヘテロアルキルオキシ、アリールオキシ又はヘテロアリールオキシ、シアノ基及びハロゲンからなる群から選択され;
R5は、置換又は非置換直鎖状、分岐又は環状アルキル又はヘテロアルキル、アリール、置換アリール、置換又は非置換ヘテロアリールから選択され;
R6は、水素、置換又は非置換直鎖状、分岐又は環状アルキル又はヘテロアルキル、アリール、置換アリール、及び置換又は非置換ヘテロアリールから選択され;
R7及びR8は、それぞれ独立に、水素、置換又は非置換直鎖状、分岐又は環状アルキル又はヘテロアルキル、アリール、置換アリール、置換又は非置換ヘテロアリール、カルボキシアルキル基、アルキルカルボニル基、カルボキサミドアルキル基、シアノ基、及びハロゲンからなる群から選択され;
Wは、置換又は非置換直鎖状、分岐又は環状アルキル、アリール、置換アリール、置換又は非置換直鎖状、分岐又は環状ヘテロアルキル、置換又は非置換ヘテロアリールから選択され;
Nuは、求核基であり;
mは、0、1、2、3、4、5、又は6であり、
Arは、多置換芳香族炭化水素又は多置換芳香族複素環である)
のための好ましい実施形態である。
【０２７６】
好ましくは、式(II)及び(III)のNuは、第1級、第2級及び第3級アミン;チオール;カルボン酸;ヒドロキシルアミン;ヒドラジン;及び窒素含有ヘテロアリールからなる群から選択される。
【０２７７】
好ましくは、式(II)及び(III)のArは、以下の構造:
【化５１】
2014528465.tif 000061
【０２７８】
(式中、それぞれのBは、O、S、Nから独立に選択される)
の一つから選択される。
【０２７９】
好ましくは、式(II)及び(III)のR2、R3、R4、R5、R6、R7、R8及びWは、水素、メチル、エチル、エトキシ、メトキシ、及び他のC1〜6直鎖状、環状又は分岐アルキル及びヘテロアルキルから独立に選択される。
【０２８０】
アミン含有薬物のための別の好適な可逆性プロドラッグリンカー部分が、WO-A 2006/136586に記載されている。従って、一般式(IV)、(V)及び(VI)から選択される以下の下位構造は、可逆性プロドラッグリンカー-生物活性部分コンジュゲート:
【化５２】
2014528465.tif 000062
【０２８１】
2014528465.tif 000063
【０２８２】
(式中、破線は、ヒドロゲル又はヒドロゲルに結合しているスペーサー部分との結合を示し、式中、式(IV)、(V)及び(VI)のX、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12及びDは、以下の意味を有し、
Dは、アミン含有生物活性部分であり;
Xは、スペーサーR13-Y1であり;
Y1は、O、S、NR6、スクシンイミド、マレイミド、不飽和炭素-炭素結合若しくは遊離電子対を含有する任意のヘテロ原子であり、又は、Y1は、存在せず;
R2及びR3は、水素、アシル基、及びヒドロキシル基のための保護基から独立に選択され;
R4からR12は、水素、置換又は非置換直鎖状、分岐又は環状アルキル又はヘテロアルキル、アリール、置換アリール、置換又は非置換ヘテロアリール、シアノ、ニトロ、ハロゲン、カルボキシ、及びカルボキサミドから独立に選択され;
R13は、置換又は非置換直鎖状、分岐又は環状アルキル又はヘテロアルキル、アリール、置換アリール、置換又は非置換ヘテロアリールから選択される)
のための好ましい実施形態である。
【０２８３】
第1級アミン又は第2級アミン含有薬物のための別の好適な可逆性プロドラッグリンカー部分が、WO-A 2009/095479に記載されている。従って、好ましいヒドロゲル結合プロドラッグは、プロドラッグコンジュゲートD-Lによって示され、ここで、
-Dは、第1級アミン又は第2級アミン含有生物活性部分であり;
-Lは、式(VII)によって表される非生物活性リンカー部分-L1であり、
【化５３】
2014528465.tif 000064
【０２８４】
ここで、破線は、アミド結合を形成することによるアミン含有生物活性部分Dの第1級又は第2級アミノ基への結合を示し;ここで、式(VII)のX、X1、X2、R1、R1a、R2、R2a、R3、及びR3aは、以下の意味を有し、
Xは、C(R4R4a); N(R4); O; C(R4R4a)-C(R5R5a); C(R5R5a)-C(R4R4a); C(R4R4a)-N(R6); N(R6)-C(R4R4a); C(R4R4a)-O;又はO-C(R4R4a)であり;
X1は、C;又はS(O)であり;
X2は、C(R7、R7a);又はC(R7、R7a)-C(R8、R8a)であり;
R1、R1a、R2、R2a、R3、R3a、R4、R4a、R5、R5a、R6、R7、R7a、R8、R8aは、H;及びC1〜4アルキルからなる群から独立に選択され;又は
場合によって、ペアR1a/R4a、R1a/R5a、R4a/R5a、R4a/R5a、R7a/R8aの一つ以上は、化学結合を形成し;
場合によって、ペアR1/R1a、R2/R2a、R4/R4a、R5/R5a、R7/R7a、R8/R8aの一つ以上は、それらが結合している原子と一緒になってC3〜7シクロアルキル;又は4から7員ヘテロシクリルを形成し;
場合によって、ペアR1/R4、R1/R5、R1/R6、R4/R5、R7/R8、R2/R3の一つ以上は、それらが結合している原子と一緒になって環Aを形成し;
場合によって、R3/R3aは、それらが結合している窒素原子と一緒になって4から7員複素環を形成し;
Aは、フェニル;ナフチル;インデニル;インダニル;テトラリニル; C3〜10シクロアルキル; 4から7員ヘテロシクリル;及び9から11員ヘテロビシクリルからなる群から選択され;
ここで、L1は、式(VII)中の星印の付いた水素が置換基で置換されないことを条件として、1個の基L2-Zで置換されており、場合によってさらに置換されており;
ここで、
L2は、単化学結合又はスペーサーであり;
Zは、ヒドロゲル結合プロドラッグのヒドロゲルである。
【０２８５】
従って、ヒドロゲルは、直接(L2が、単化学結合である場合)又はスペーサー部分を介して(L2が、スペーサーである場合)のいずれかで、式(VII)のR1、R1a、R2、R2a、R3、R3a、X、又はX2のいずれか一つと結合している。
【０２８６】
式(VII)中の星印の付いた水素が、置換基で置換されないことを条件として、場合によって、式(VII)におけるL1は、さらに置換されている。好ましくは、一つ以上のさらなる任意の置換基は、ハロゲン、CN、COOR9、OR9、C(O)R9、C(O)N(R9R9a)、S(O)2N(R9R9a)、S(O)N(R9R9a)、S(O)2R9、S(O)R9、N(R9)S(O)2N(R9aR9b)、SR9、N(R9R9a)、NO2、OC(O)R9、N(R9)C(O)R9a、N(R9)S(O)2R9a、N(R9)S(O)R9a、N(R9)C(O)OR9a、N(R9)C(O)N(R9aR9b)、OC(O)N(R9R9a)、T、C1〜50アルキル、C2〜50アルケニル、及びC2〜50アルキニル、からなる群から独立に選択され、
ここで、T、C1〜50アルキル、C2〜50アルケニル、及びC2〜50アルキニルは、同一又は異なる1個以上のR10で場合によって置換されており、ここで、C1〜50アルキル; C2〜50アルケニル;及びC2〜50アルキニルは、T、-C(O)O-;-O-;-C(O)-;-C(O)N(R11)-;-S(O)2N(R11)-;-S(O)N(R11)-;-S(O)2-;-S(O)-;-N(R11)S(O)2N(R11a)-;-S-;-N(R11)-;-OC(O)R11;-N(R11)C(O)-;-N(R11)S(O)2-;-N(R11)S(O)-;-N(R11)C(O)O-;-N(R11)C(O)N(R11a)-;及び-OC(O)N(R11R11a);からなる群から選択される1個以上の基によって場合によって中断されており;
Tは、フェニル、ナフチル、インデニル、インダニル、テトラリニル、C3〜10シクロアルキル、4から7員ヘテロシクリル、及び9から11員ヘテロビシクリルからなる群から選択され、ここで、Tは、同一又は異なる1個以上のR10で場合によって置換されており、
R9、R9a、R9bは、H; T;及びC1〜50アルキル; C2〜50アルケニル;及びC2〜50アルキニルからなる群から独立に選択され、
R10は、ハロゲン、CN、オキソ(=O)、COOR12、OR12、C(O)R12、C(O)N(R12R12a)、S(O)2N(R12R12a)、S(O)N(R12R12a)、S(O)2R12、S(O)R12、N(R12)S(O)2N(R12aR12b)、SR12、N(R12R12a)、NO2、OC(O)R12、N(R12)C(O)R12a、N(R12)S(O)2R12a、N(R12)S(O)R12a、N(R12)C(O)OR12a、N(R12)C(O)N(R12aR12b)、OC(O)N(R12R12a)、又はC1〜6アルキル、であり、ここで、C1〜6アルキルは、1個以上のハロゲン(これらは、同一又は異なっている)で場合によって置換されており、
R11、R11a、R12、R12a、R12bは、H;又はC1〜6アルキルからなる群から独立に選択され、ここで、C1〜6アルキルは、1個以上のハロゲン(これらは、同一又は異なっている)で場合によって置換されている。
【０２８７】
用語「中断された」は、2個の炭素の間に、1個の基が挿入される、又は炭素鎖の末端において、炭素と水素の間に、1個の基が挿入されることを意味する。
【０２８８】
式(VII)による好ましい部分L1は、
【化５４】
2014528465.tif 000065
【０２８９】
2014528465.tif 000066
【０２９０】
2014528465.tif 000067
【０２９１】
(式中、
破線は、式(VII)のDとの結合を示し;
Rは、H又はC1〜4アルキルであり;
Yは、NH、O又はSであり;
R1、R1a、R2、R2a、R3、R3a、R4、X、X1、X2は、式(VII)において示された意味を有する)
からなる群から選択される。
【０２９２】
式(VII)のさらにより好ましい部分L1は、
【化５５】
2014528465.tif 000068
【０２９３】
2014528465.tif 000069
【０２９４】
2014528465.tif 000070
【０２９５】
2014528465.tif 000071
【０２９６】
(式中、
破線は、式(VII)のDとの結合を示し、
Rは、H又はC1〜4アルキルである)
からなる群から選択される。
【０２９７】
別の好ましいヒドロゲル結合プロドラッグは、コンジュゲートD-Lによって示され、ここで、
-Dは、生物活性部分であり;
-Lは、式(VIII)によって表される非生物活性リンカー部分-L1であり、
【化５６】
2014528465.tif 000072
【０２９８】
ここで、破線は、アミド結合を形成することによる第1級アミン又は第2級アミン含有生物活性部分Dへの結合を示し;ここで、式(VIII)のX、R1、及びR1aは、以下の意味を有し、
Xは、H又はC1〜50アルキルであり、-NH-、-C(C1〜4アルキル)-、-O-、-C(O)-又は-C(O)NH-から選択される1個以上の基によって場合によって中断されており;
R1及びR1aは、H及びC1〜4アルキルからなる群から独立に選択され;
ここで、L1は、1個の基L2-Zで置換されており、場合によって、さらに置換されており;ここで、
L2は、単化学結合又はスペーサーであり;
Zは、ヒドロゲル結合プロドラッグのヒドロゲルである。
【０２９９】
従って、ヒドロゲルは、直接(L2が、単化学結合である場合)又はスペーサー部分を介して(L2が、スペーサーである場合)のいずれかで、式(VIII)のR1、R1a又はXのいずれか一つに結合している。
【０３００】
場合によって、式(VIII)の下位構造は、さらに置換されている。
【０３０１】
より好ましくは、式(VIII)のL1は、式(VIIIb)又は(VIIIc)のフラグメントの一つを含み、ここで、星印の付いた破線は、Dの芳香族アミノ基とアミド結合を形成することによるDとの結合を示し、印の付いていない破線は、式(VIII)のL1の残りとの結合を示し、ここで、式(VIIIb)及び(VIIIc)の構造は、場合によってさらに置換されている。
【化５７】
2014528465.tif 000073
【０３０２】
より好ましくは、式(VIII)のL1は、式(VIIIba)、(VIIIca)、又は(VIIIcb)のフラグメントの一つを含み、ここで、星印の付いた破線は、Dの芳香族アミノ基とアミド結合を形成することによる式(VIII)のDとの結合を示し、印の付いていない破線は、式(VIII)のLの残りに対する結合を示す。
【化５８】
2014528465.tif 000074
【０３０３】
芳香族アミン含有薬物のための別の好適な可逆性プロドラッグリンカー部分が、WO-A 2011/012721に記載されている。従って、好ましいヒドロゲル結合プロドラッグは、コンジュゲートD-Lによって示され、ここで、
-Dは、生物活性部分であり;
-Lは、式(IX)
【化５９】
2014528465.tif 000075
【０３０４】
によって表される非生物活性リンカー部分-L1であり、
式中、破線は、アミド結合を形成することによる芳香族アミン含有生物活性部分Dの芳香族アミン基との結合を示し;ここで、式(IX)のX1、X2、R2及びR2aは、以下の意味を有し、
X1は、C(R1R1a)又はC3〜7シクロアルキル、4から7員ヘテロシクリル、フェニル、ナフチル、インデニル、インダニル、テトラリニル、及び9から11員ヘテロビシクリルから選択される環状フラグメントであり、
X2は、化学結合であり又はC(R3R3a)、N(R3)、O、C(R3R3a)-C(R4R4a)、C(R3R3a)-N(R4)、N(R3)-C(R4R4a)、C(R3R3a)-O、及びO-C(R3R3a)から選択され、
ここで、X1が環状フラグメントである場合、X2は、化学結合、C(R3R3a)、N(R3)又はOであり、
場合によって、X1が、環状フラグメントであり、X2が、C(R3R3a)である場合、式(IX)に示されたX1フラグメント及びX2フラグメントの順序は、変えることができ、
R1、R3及びR4は、H、C1〜4アルキル及び-N(R5R5a)からなる群から独立に選択され、
R1a、R2、R2a、R3a、R4a及びR5aは、H、及びC1〜4アルキルからなる群から独立に選択され、
場合によって、ペアR2a/R2、R2a/R3a、R2a/R4aの一つは、一緒になって、4から7員の少なくとも部分的に飽和した複素環を形成し、
R5は、C(O)R6であり、
R6は、C1〜4アルキルであり、
場合によって、ペアR1a/R4a、R3a/R4a又はR1a/R3aの一つは、化学結合を形成し;
ここで、L1は、1個の基L2-Zで置換されており、場合によってさらに置換されており;ここで、
L2は、単化学結合又はスペーサーであり;
Zは、ヒドロゲル結合プロドラッグのヒドロゲルである。
【０３０５】
従って、ヒドロゲルは、直接(L2が、単化学結合である場合)又はスペーサー部分を介して(L2が、スペーサーである場合)のいずれかで、式(IX)のX1、X2、R1、R1a、R2、R2a、R3、R3a、R4、R5、R5a又はR6のいずれか一つに結合している。
【０３０６】
より好ましくは、式(IX)による部分L1は、以下の式:
【化６０】
2014528465.tif 000076
【０３０７】
(式中、破線は、生物活性部分Dとの結合を示し、
R1及びR2は、式(IX)において定義されたとおりに使用される)
から選択される。
【０３０８】
好ましくは、式(IX)のR1a、R2、R2a、R3a、R4a及びR5aは、H、及びC1〜4アルキルからなる群から独立に選択される。
【０３０９】
芳香族アミン含有薬物のための別の好適な可逆性プロドラッグリンカー部分が、WO 2011/012722に記載されている。従って、ヒドロゲル結合プロドラッグのための好ましいリンカー構造は、コンジュゲートD-Lによって示され、ここで、
-Dは、生物活性部分であり;
-Lは、式(X)
【化６１】
2014528465.tif 000077
【０３１０】
によって表される非生物活性リンカー部分-L1であり、
ここで、破線は、芳香族アミン含有生物活性部分Dの芳香族アミン基との結合を示し;ここで、式(X)のX1、X2、及びR2は、以下の意味を有し、
X1は、C(R1R1a)又はC3〜7シクロアルキル、4から7員ヘテロシクリル、フェニル、ナフチル、インデニル、インダニル、テトラリニル、及び9から11員ヘテロビシクリルから選択される環状フラグメントであり;
ここで、X1が、環状フラグメントである場合、前記環状フラグメントは、2個の隣接する環原子によって組み込まれており、X1の環原子(これは、アミド結合の炭素原子に隣接している)も炭素原子であり;
X2は、化学結合であり、又はC(R3R3a)、N(R3)、O、C(R3R3a)-C(R4R4a)、C(R3R3a)-N(R4)、N(R3)-C(R4R4a)、C(R3R3a)-O、及びO-C(R3R3a)から選択され;
ここで、X1が、環状フラグメントである場合、X2は、化学結合、C(R3R3a)、N(R3)又はOであり;
場合によって、X1が、環状フラグメントであり、X2が、C(R3R3a)である場合、式(X)に示されたX1フラグメント及びX2フラグメントの順序は、変えることができ、環状フラグメントは、2個の隣接する環原子によって式(X)の下位構造に組み込まれており;
R1、R3及びR4は、H、C1〜4アルキル及び-N(R5R5a)からなる群から独立に選択され;
R1a、R2、R3a、R4a及びR5aは、H、及びC1〜4アルキルからなる群から独立に選択され;
R5は、C(O)R6であり;
R6は、C1〜4アルキルであり;
場合によって、式(X)における星印の付いた水素が置換されないことを条件として、ペアR1a/R4a、R3a/R4a又はR1a/R3aの一つは、化学結合を形成し;
ここで、L1は、式(X)における星印の付いた水素が置換されないことを条件として、1個の基L2-Zで置換されており、場合によってさらに置換されており;ここで、
L2は、単化学結合又はスペーサーであり;
Zは、ヒドロゲル結合プロドラッグのヒドロゲルである。
【０３１１】
従って、ヒドロゲルは、直接(L2が、単化学結合である場合)又はスペーサー部分を介して(L2が、スペーサーである場合)のいずれかで、式(X)のX1、X2、R1、R1a、R2、R3、R3a、R4、R5、R5a又はR6のいずれか一つと結合している。
【０３１２】
より好ましくは、式(X)の部分L1は、式(i)から(xxix)まで:
【化６２】
2014528465.tif 000078
【０３１３】
(式中、破線は、Dとの結合を示し、
R1、R1a、R2、R3、及びR5は、式(X)に定義されたとおり使用されている)
からなる群から選択される。
【０３１４】
Dの芳香族フラグメントのアミノ置換基は、L1の右側のカルボニルフラグメント(-C(O)-) (式(X)に示されているような)と一緒になって、L1とDの間にアミド結合を形成する。従って、式(X)のD及びL1は、一般構造Y1-C(O)-N(R)-Y2のアミドフラグメントによって結合(化学的に結合)している。Y1は、式(X)の下位構造の残りの部分を示しており、Y2は、Dの芳香族フラグメントを示している。Rは、置換基、例えばC1〜4アルキルであり、又は好ましくは水素である。
【０３１５】
上記に示されたように、式(X)のX1は、C3〜7シクロアルキル、フェニル又はインダニルなどの環状フラグメントであってもよい。X1が、このような環状フラグメントである場合、それぞれの環状フラグメントは、2個の隣接する環原子(前記環状フラグメントの)を介して式(X)のL1中に組み込まれている。例えば、X1が、フェニルである場合、L1のフェニルフラグメントは、第2の(フェニル)環原子に対してα位にある(隣接する)第1の(フェニル)環原子を介して、L1のX2に結合しており、第2の(フェニル)環原子はそれ自体、式(X)によるL1の右側のカルボニルフラグメント、即ち、Dの芳香族アミノ基と一緒にアミド結合を形成するカルボニルフラグメント、の炭素原子に結合している。
【０３１６】
好ましくは、式(X)のL1は、以下のとおり定義される。
【０３１７】
X1は、C(R1R1a)、シクロヘキシル、フェニル、ピリジニル、ノルボルネニル、フラニル、ピロリル、又はチエニルであり、
ここで、X1が、環状フラグメントである場合、前記環状フラグメントは、2個の隣接する環原子を介して式(X)のL1中に組み込まれており;
X2は、化学結合であり、又はC(R3R3a)、N(R3)、O、C(R3R3a)-O又はC(R3R3a)-C(R4R4a)から選択され;
R1、R3及びR4は、H、C1〜4アルキル及び-N(R5R5a)から独立に選択され;
R1a、R3a、R4a及びR5aは、H及びC1〜4アルキルから独立に選択され;
R2は、C1〜4アルキルであり;
R5は、C(O)R6であり;
R6は、C1〜4アルキルであり;
より好ましくは、式(X)のL1は、以下の式(i)から(xxix)まで:
【化６３】
2014528465.tif 000079
【０３１８】
(式中、破線は、Dとの結合を示し、
R5は、C(O)R6であり、
R1、R1a、R2、R3及びR6は、互いに独立にC1〜4アルキルである)
から選択される。
【０３１９】
ヒドロキシル含有薬物のための別の好適な可逆性プロドラッグリンカー部分が、WO 2011/012721に記載されている。従って、好ましいヒドロゲル結合プロドラッグは、式(XI):
【化６４】
2014528465.tif 000080
【０３２０】
(式中、
Dは、前記ヒドロキシル基の酸素を介して部分Z0に結合している、式(XI)のOを含むヒドロキシル含有生物活性部分であり、ここで、式(XI)のZ0は、次の意味を有し、
Z0は、C(O)-X0-Z1;C(O)O-X0-Z1;S(O)2-X0-Z1;C(S)-X0-Z1;S(O)2O-X0-Z1;S(O)2N(R1)-X0-Z1;CH(OR1)-X0-Z1;C(OR1)(OR2)-X0-Z1;C(O)N(R1)-X0-Z1;P(=O)(OH)O-X0-Z1;P(=O)(OR1)O-X0-Z1;P(=O)(SH)O-X0-Z1;P(=O)(SR1)O-X0-Z1;P(=O)(OR1)-X0-Z1;P(=S)(OH)O-X0-Z1;P(=S)(OR1)O-X0-Z1;P(=S)(OH)N(R1)-X0-Z1;P(=S)(OR1)N(R2)-X0-Z1;P(=O)(OH)N(R1)-X0-Z1;又はP(=O)(OR1)N(R2)-X0-Z1;であり;
R1、R2は、C1〜6アルキルからなる群から独立に選択され;又は
R1、R2は、一緒になってC1〜6アルキレン架橋基を形成し;
X0は、(X0A)m1-(X0B)m2であり;
m1及びm2は、独立に0又は1であり;
X0Aは、T0であり;
X0Bは、置換されていないか、又は同一若しくは異なる1個以上のR3で置換された分岐又は非分岐C1〜10アルキレン基であり;
R3は、ハロゲン;CN;C(O)R4;C(O)OR4;OR4;C(O)R4;C(O)N(R4R4a);S(O)2N(R4R4a);S(O)N(R4R4a);S(O)2R4;S(O)R4;N(R4)S(O)2N(R4aR4b);SR4;N(R4R4a);NO2;OC(O)R4;N(R4)C(O)R4a;N(R4)SO2R4a;N(R4)S(O)R4a;N(R4)C(O)N(R4aR4b);N(R4)C(O)OR4a;OC(O)N(R4R4a);又はT0;であり;
R4、R4a、R4bは、H; T0; C1〜4アルキル; C2〜4アルケニル;及びC2〜4アルキニルからなる群から独立に選択され、ここで、C1〜4アルキル; C2〜4アルケニル;及びC2〜4アルキニルは、同一又は異なる1個以上のR5で場合によって置換されており;
R5は、ハロゲン;CN;C(O)R6;C(O)OR6;OR6;C(O)R6;C(O)N(R6R6a);S(O)2N(R6R6a);S(O)N(R6R6a);S(O)2R6;S(O)R6;N(R6)S(O)2N(R6aR6b);SR6;N(R6R6a);NO2;OC(O)R6;N(R6)C(O)R6a;N(R6)SO2R6a;N(R6)S(O)R6a;N(R6)C(O)N(R6aR6b);N(R6)C(O)OR6a;OC(O)N(R6R6a);であり;
R6、R6a、R6bは、H; C1〜6アルキル; C2〜6アルケニル;及びC2〜6アルキニルからなる群から独立に選択され、ここで、C1〜6アルキル; C2〜6アルケニル;及びC2〜6アルキニルは、同一又は異なる1個以上のハロゲンで場合によって置換されており;
T0は、フェニル;ナフチル;アズレニル;インデニル;インダニル; C3〜7シクロアルキル; 3から7員ヘテロシクリル;又は8から11員ヘテロビシクリルであり、ここで、T0は、同一又は異なる1個以上のR7で場合によって置換されており;
R7は、ハロゲン;CN;COOR8;OR8;C(O)R8;C(O)N(R8R8a);S(O)2N(R8R8a);S(O)N(R8R8a);S(O)2R8;S(O)R8;N(R8)S(O)2N(R8aR8b);SR8;N(R8R8a);NO2;OC(O)R8;N(R8)C(O)R8a;N(R8)S(O)2R8a;N(R8)S(O)R8a;N(R8)C(O)OR8a;N(R8)C(O)N(R8aR8b);OC(O)N(R8R8a);オキソ(=O)、であり、ここで、環は、少なくとも部分飽和した、C1〜6アルキル; C2〜6アルケニル;又はC2〜6アルキニルであり、ここで、C1〜6アルキル; C2〜6アルケニル;及びC2〜6アルキニルは、同一又は異なる1個以上のR9で場合によって置換されており;
R8、R8a、R8bは、H; C1〜6アルキル; C2〜6アルケニル;及びC2〜6アルキニルからなる群から独立に選択され、ここで、C1〜6アルキル; C2〜6アルケニル;及びC2〜6アルキニルは、同一又は異なる1個以上のR10で場合によって置換されており;
R9、R10は、ハロゲン;CN;C(O)R11;C(O)OR11;OR11;C(O)R11;C(O)N(R11R11a);S(O)2N(R11R11a);S(O)N(R11R11a);S(O)2R11;S(O)R11;N(R11)S(O)2N(R11aR11b);SR11;N(R11R11a);NO2;OC(O)R11;N(R11)C(O)R11a;N(R11)SO2R11a;N(R11)S(O)R11a;N(R11)C(O)N(R11aR11b);N(R11)C(O)OR11a;及びOC(O)N(R11R11a);からなる群から独立に選択され;
R11、R11a、R11bは、H; C1〜6アルキル; C2〜6アルケニル;及びC2〜6アルキニルからなる群から独立に選択され、ここで、C1〜6アルキル; C2〜6アルケニル;及びC2〜6アルキニルは、同一又は異なる1個以上のハロゲンで場合によって置換されており;
Z1は、ヒドロゲル結合プロドラッグのヒドロゲルであり、これは、X0に共有結合している)
によって示される。
【０３２１】
好ましくは、Z0は、C(O)-X0-Z1; C(O)O-X0-Z1;又はS(O)2-X0-Z1である。より好ましくは、Z0は、C(O)-X0-Z1;又はC(O)O-X0-Z1である。さらにより好ましくは、Z0は、C(O)-X0-Z1である。
【０３２２】
好ましくは、Z0は、置換されていない。
【０３２３】
好ましくは、m1は、0であり、m2は、1である。
【０３２４】
好ましくは、X0-Z0は、C(R1R2)CH2-Z （R1、R2の少なくとも一つが、H以外であることを条件として、R1、R2は、H及びC1〜4アルキルからなる群から独立に選択される）、又は(CH2)n-Z0(nは、3、4、5、6、7又は8である)である。
【０３２５】
好ましくは、Z1は、アミド基を介してX0に共有結合している。
【０３２６】
芳香族ヒドロキシル含有薬物のための別の好適な可逆性プロドラッグリンカー部分が、WO-A 2011/089214に記載されている。従って、好ましいヒドロゲル結合プロドラッグは、コンジュゲートD-Lによって示され、式中、
Dは、芳香族ヒドロキシル基を含有する生物活性部分であり;
Lは、
i)式(XII)によって表される部分L1
【化６５】
2014528465.tif 000081
【０３２７】
(式中、破線は、カルバメート基を形成することによるDの芳香族ヒドロキシル基とL1の結合を示し、式(XII)のR1、R2、R2a、R3、R3a及びmは、以下の意味を有し、
R1は、C1〜4アルキル、ヘテロアルキル、C3〜7シクロアルキル、及び
【化６６】
2014528465.tif 000082
【０３２８】
からなる群から選択され、
それぞれのR2、それぞれのR2a、R3、R3aは、水素、置換又は非置換直鎖状、分岐又は環状C1〜4アルキル又はヘテロアルキルから独立に選択され、
mは、2、3又は4である)、
ii)化学結合又はスペーサーであり、ヒドロゲル結合プロドラッグのヒドロゲルに結合している部分L2
を含有する非生物活性リンカーであり、
ここで、L1は、1つのL2部分で置換されている。
【０３２９】
場合によって、Lは、さらに置換されている。
【０３３０】
従って、ヒドロゲルは、直接(L2が、単化学結合である場合)又はスペーサー部分を介して(L2が、スペーサーである場合)のいずれかで、式(XII)のR1、R2、R2a、R3又はR3aのいずれか一つに結合している。
【０３３１】
脂肪族アミン含有薬物のための別の好適な可逆性プロドラッグリンカー部分が、WO-A 2011/089216に記載されている。従って、好ましいヒドロゲル結合プロドラッグは、コンジュゲートD-Lによって示され、
式中、
Dは、脂肪族アミン含有生物活性部分であり;
Lは、
i)式(XIII)によって表される部分L1、
【化６７】
2014528465.tif 000083
【０３３２】
(式中、破線は、アミド結合を形成することによるDの脂肪族アミノ基とL1の結合を示し、式(XIII)のX1、R1、R2、R2a、R3、R3a、R4及びR4aは、以下の意味を有し、
X1は、O、S及びCH-R1aから選択され;
R1及びR1aは、H、OH、及びCH3から独立に選択され;
R2、R2a、R4及びR4aは、H及びC1〜4アルキルから独立に選択され;
R3、R3aは、H、C1〜4アルキル、及びR5から独立に選択され、
R5は、
【化６８】
2014528465.tif 000084
【０３３３】
から選択される)
ii)化学結合又はスペーサーであり、Z（ヒドロゲル結合プロドラッグのヒドロゲルである）に結合している部分L2
を含有する非生物活性リンカーであり;
ここで、L1は、1つのL2部分で置換されており、
場合によって、Lは、さらに置換されている。
【０３３４】
従って、ヒドロゲルは、直接(L2が、単化学結合である場合)又はスペーサー部分を介して(L2が、スペーサーである場合)のいずれかで、式(XIII)のX1、R1、R2、R2a、R3、R3a、R4又はR4aのいずれか一つに結合している。
【０３３５】
好ましくは、式(XIII)のペアR3/R3aの一つは、Hであり、もう一つは、R5から選択される。
【０３３６】
好ましくは、式(XIII)のR4/R4aの一つは、Hである。
【０３３７】
場合によって、式(XIII)のペアR3/R3a、R4/R4a、R3/R4の一つ以上は、C3〜7シクロアルキル、4から7員ヘテロシクリル、又は9から11員ヘテロビシクリルから選択される一つ以上の環状フラグメントを独立に形成することができる。
【０３３８】
場合によって、式(XIII)のR3、R3a、R4及びR4aは、さらに置換されている。好適な置換基は、アルキル(C1〜6アルキルなど)、アルケニル(C2〜6アルケニルなど)、アルキニル(C2〜6アルキニルなど)、アリール(フェニルなど)、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、ヘテロアリール(芳香族4から7員複素環など)又はハロゲン部分である。
【０３３９】
芳香族アミン含有薬物のための別の好適な可逆性プロドラッグリンカー部分が、WO-A 2011/089215に記載されている。従って、好ましいヒドロゲル結合プロドラッグは、コンジュゲートD-Lによって示され、
式中、
Dは、芳香族アミン含有生物活性部分であり;
Lは、
i)式(XIV)によって表される部分L1
【化６９】
2014528465.tif 000085
【０３４０】
(式中、破線は、アミド結合を形成することによるDの芳香族アミノ基とL1の結合を示し、式(XIV)のR1、R1a、R2、R3、R3a、R4及びR4aは、以下の意味を有し、
R1、R1a、R2、R3、R3a、R4及びR4aは、H及びC1〜4アルキルから独立に選択され、
場合によって、R1、R1a、R2、R3、R3a、R4及びR4aのいずれか二つは、C3〜7シクロアルキル、4から7員ヘテロシクリル、フェニル、ナフチル、インデニル、インダニル、テトラリニル、又は9から11員ヘテロビシクリルから選択される1個以上の環状フラグメントを独立に形成することができ、
場合によって、R1、R1a、R2、R3、R3a、R4及びR4aは、さらに置換されており;好適な置換基は、アルキル、アルケン、アルキン、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアルケン、ヘテロアルキン、ヘテロアリール又はハロゲン部分である)、
ii)化学結合又はスペーサーであり、Z（ヒドロゲル結合プロドラッグのヒドロゲルである）に結合している部分L2
を含有する非生物活性リンカーであり;
ここで、L1は、一つの部分L2で置換されており、
場合によって、Lは、さらに置換されている。
【０３４１】
好適な置換基は、アルキル(C1〜6アルキルなど)、アルケニル(C2〜6アルケニルなど)、アルキニル(C2〜6アルキニルなど)、アリール(フェニルなど)、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、ヘテロアリール(芳香族4から7員複素環など)又はハロゲン部分である。
【０３４２】
従って、ヒドロゲルは、直接(L2が、単化学結合である場合)又はスペーサー部分を介して(L2が、スペーサーである場合)のいずれかで、式(XIV)のR1、R1a、R2、R3、R3a、R4又はR4aのいずれか一つに結合している。
【０３４３】
好ましくは、式(XIV)のR4又はR4aの一つは、Hである。
【０３４４】
別の好適な可逆性プロドラッグリンカー部分は、米国特許第7,585,837号に記載されている。従って、好ましいヒドロゲル結合プロドラッグは、プロドラッグコンジュゲートD-Lによって示され、式中、
Dは、アミン、カルボキシル、ホスフェート、ヒドロキシル又はメルカプト基を含む生物活性部分であり;
Lは、
i)式(XV)によって表される部分L1
【化７０】
2014528465.tif 000086
【０３４５】
(式中、破線は、薬物Dの化学官能基とL1の結合を示し、ここで、このような化学官能基は、アミノ、カルボキシル、ホスフェート、ヒドロキシル及びメルカプトから選択され;ここで、式(XV)のR1、R2、R3及びR4は、以下のとおり定義され、
R1及びR2は、水素、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリール、アルカリル、アラルキル、ハロゲン、ニトロ、-SO3H、-SO2NHR5、アミノ、アンモニウム、カルボキシル、PO3H2、及びOPO3H2からなる群から独立に選択され;
R3、R4、及びR5は、水素、アルキル、及びアリールからなる群から独立に選択される);
ii)化学結合又はスペーサーであり、ヒドロゲル結合プロドラッグのヒドロゲルに結合している部分L2
を含有する非生物活性リンカーであり;
ここで、L1は、一つのL2部分で置換されている。
【０３４６】
場合によって、Lは、さらに置換されている。
【０３４７】
従って、ヒドロゲルは、直接(L2が、単化学結合である場合)又はスペーサー部分を介して(L2が、スペーサーである場合)のいずれかで、式(XV)のR1、R2、R3又はR4のいずれか一つに結合している。
【０３４８】
別の好適な可逆性プロドラッグリンカー部分が、WO-A 2002/089789に記載されている。従って、好ましいヒドロゲル結合プロドラッグは、式(XVI):
【化７１】
2014528465.tif 000087
【０３４９】
に示されている
(式中、式(XVI)のD、X、y、Ar、L1、Y1、Y2、R1、R2、R3、R4、R5、R6は、次のとおり定義され、
Dは、生物活性部分であり;
L1は、二官能性結合基であり;
Y1及びY2は、独立にO、S又はNR7であり;
R1は、ヒドロゲルであり;
R2〜7は、水素、C1〜6アルキル、C3〜12分岐アルキル、C3〜8シクロアルキル、C1〜6置換アルキル、C3〜8置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、アラルキル、C1〜6ヘテロアルキル、置換C1〜6ヘテロアルキル、C1〜6アルコキシ、フェノキシ、及びC1〜6ヘテロアルコキシからなる群から独立に選択され;
Arは、式XI中に含まれる場合、多置換芳香族炭化水素又は多置換複素環基を形成する部分であり;
Zは、化学結合若しくは標的細胞に能動的に輸送される部分、疎水性部分、又はそれらの組合せのいずれかであり;
yは、0又は1であり;
Xは、化学結合若しくは標的細胞に能動的に輸送される部分、疎水性部分、又はそれらの組合せのいずれかである)。
【０３５０】
別の好適な可逆性プロドラッグリンカー部分が、WO-A 2001/47562に記載されている。従って、好ましいヒドロゲル結合プロドラッグは、式(XVII):
【化７２】
2014528465.tif 000088
【０３５１】
によって示される
(式中、式(XVII)のD、L、z及びArは、以下の意味を有し、
Dは、NHを含むアミン含有生物活性部分であり;
Lは、共有結合リンケージ、好ましくは加水分解に安定なリンケージであり;
Arは、芳香族基であり;
zは、ヒドロゲルである)。
【０３５２】
さらに別の好適な可逆性プロドラッグリンカー部分が、米国特許第7,393,953 B2号に記載されている。従って、好ましいヒドロゲル結合プロドラッグは、式(XVIII):
【化７３】
2014528465.tif 000089
【０３５３】
によって示される
(式中、式(XVIII)のR1、L1、Y1、p及びDは、以下の意味を有し、
Dは、Dのヘテロ芳香族アミン基を介して、式(XVIII)の下位構造の残りに結合しているヘテロ芳香族アミン含有生物活性部分であり;
Y1は、O、S、又はNR2であり;
pは、0又は1であり;
L1は、二官能性リンカー、例えば、-NH(CH2CH2O)m(CH2)mNR3-、-NH(CH2CH2O)mC(O)-、-NH(CR4R5)mOC(O)-、-C(O)(CR4R5)mNHC(O)(CR8R7)qNR3、-C(O)O(CH2)mO-、-C(O)(CR4R5)mNR3-、-C(O)NH(CH2CH2O)m(CH2)mNR3-、-C(O)O-(CH2CH2O)mNR3-、-C(O)NH(CR4R5)mO-、-C(O)O(CR4R5)mO、-C(O)NH(CH2CH2O)m-、
【化７４】
2014528465.tif 000090
【０３５４】
であり;
R2、R3、R4、R5、R7及びR8は、水素、C1〜6アルキル、C3〜12分岐アルキル、C3〜8シクロアルキル、C1〜6置換アルキル、C3〜8置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、アラルキル、C1〜6ヘテロアルキル、置換C1〜6ヘテロアルキル、C1〜6アルコキシ、フェノキシ及びC1〜6ヘテロアルコキシからなる群から独立に選択され;
R6は、水素、C1〜6アルキル、C3〜12分岐アルキル、C3〜8シクロアルキル、C1〜6置換アルキル、C3〜8置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、アラルキル、C1〜6ヘテロアルキル、置換C1〜6ヘテロアルキル、C1〜6アルコキシ、フェノキシ及びC1〜6ヘテロアルコキシ、NO2、ハロアルキル及びハロゲンからなる群から選択され;
m及びqは、互いに独立に選択され、それぞれ、正の整数である)。
【０３５５】
別の好ましいヒドロゲル結合プロドラッグは、式(XIX):
【化７５】
2014528465.tif 000091
【０３５６】
によって示される
(式中、式(XIX)のD、R1、R2、R3、R4、Y1及びnは、以下の意味を有し、
Dは、カルボキシル含有生物活性部分であり、
R1は、非置換アルキル;置換アルキル;非置換フェニル;置換フェニル;非置換ナフチル;置換ナフチル;非置換インデニル;置換インデニル;非置換インダニル;置換インダニル;非置換テトラリニル;置換テトラリニル;非置換C3〜10シクロアルキル;置換C3〜10シクロアルキル;非置換4から7員ヘテロシクリル;置換4から7員ヘテロシクリル;非置換9から11員ヘテロビシクリル;及び置換9から11員ヘテロビシクリルの群から選択され;
R2は、H、非置換アルキル、及び置換アルキルから選択され;
R3及びR4は、H、非置換アルキル、及び置換アルキルからなる群から独立に選択され;
Qは、スペーサー部分であり;
nは、0又は1であり、
場合によって、R1及びR3は、それらが結合している原子と一緒になって環Aを形成し、
Aは、C3〜10シクロアルキル; 4から7員脂肪族ヘテロシクリル;及び9から11員脂肪族ヘテロビシクリルからなる群から選択され、ここで、Aは、置換されていなく又は置換されており;
Y1は、ヒドロゲルである)。
【０３５７】
好ましくは、式(XIX)のR1は、C1〜6アルキル又は置換C1〜6アルキル、より好ましくはC1〜4アルキル又は置換C1〜4アルキルである。
【０３５８】
より好ましくは、式(XIX)のR1は、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、t-ブチル、及びベンジルから選択される。
【０３５９】
好ましくは、式(XIX)のR2は、Hである。
【０３６０】
好ましくは、式(XIX)のR3は、H、C1〜6アルキル又は置換C1〜6アルキル、より好ましくはC1〜4アルキル又は置換C1〜4アルキルである。より好ましくは、R3は、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、t-ブチル、及びベンジルから選択される。
【０３６１】
より好ましくは、式(XIX)のR3は、Hである。
【０３６２】
好ましくは、式(XIX)のR4は、H、C1〜6アルキル又は置換C1〜6アルキル、より好ましくはC1〜4アルキル又は置換C1〜4アルキルである。より好ましくは、R4は、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、t-ブチル、及びベンジルから選択される。
【０３６３】
より好ましくは、式(XIX)のR4は、Hである。
【０３６４】
別の好ましい実施形態において、式(XIX)のR1及びR3は、それらが結合している原子と一緒になって環Aを形成し、ここで、Aは、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、及びシクロヘプタンからなる群から選択される。
【０３６５】
別の好ましいヒドロゲル結合プロドラッグは、式(XX):
【化７６】
2014528465.tif 000092
【０３６６】
(式中、式(XX)のD、Y1及びWは、以下の意味を有し、
Dは、式(XX)のOを含むカルボキシル含有生物活性部分であり、
Wは、直鎖状C1〜15アルキルから選択され;
Y1は、ヒドロゲル結合プロドラッグのヒドロゲルである)
によって示される。
【０３６７】
ヒドロゲル結合プロドラッグは、可逆性プロドラッグリンカーを介してヒドロゲルに結合されており、且つ薬物分子としてヒドロゲル結合プロドラッグから眼内に放出される生物活性部分を含む。
【０３６８】
投薬標的(druggable target)及び好ましい薬物のリストが、Scheinmanら(Drug Product Development for the Back of the Eye、2011年、2巻、495-563頁)によって提供されており、これは、その全体が本明細書によって含まれている。
【０３６９】
ヒドロゲル結合プロドラッグは、同一又は異なる薬物クラスのものであってよい1種以上の異なる生物活性部分を含むことができる。
【０３７０】
好ましい生物活性部分又は薬物は、麻酔剤及び鎮痛剤、抗アレルギー剤、抗ヒスタミン剤、抗炎症剤、抗癌剤、抗生剤、抗感染薬、抗菌剤、抗真菌剤、抗ウイルス剤、細胞輸送/運動切迫剤、抗緑内障薬、抗高血圧剤、充血除去剤、免疫応答調節剤、免疫抑制剤、ペプチド及びタンパク質、ステロイド化合物(ステロイド)、難溶性ステロイド、炭酸脱水酵素阻害剤、診断用薬、抗アポトーシス剤、遺伝子療法剤、金属イオン封鎖剤、還元剤、抗透過性剤、アンチセンス化合物、抗増殖剤、抗体及び抗体複合体、血流増加剤、駆虫剤、非ステロイド性抗炎症剤、栄養素及びビタミン、酵素阻害剤、抗酸化剤、抗白内障薬、アルドース還元酵素阻害剤、細胞保護剤、サイトカイン、サイトカイン阻害剤、及びサイトカイン保護剤、UV遮断剤、肥満細胞安定剤、並びにマトリクスメタロプロテイナーゼ阻害剤及び血管内皮成長因子(VEGF)調節剤のような血管新生阻害剤などの抗血管新生剤、神経保護剤、縮瞳薬及び抗コリンエステラーゼ、散瞳薬、人工涙液/ドライアイ治療、抗TNFα剤、IL-1受容体アンタゴニスト、タンパク質キナーゼC-β阻害剤、ソマトスタチン類似体及び交感神経様作用薬からなる群から選択される。
【０３７１】
薬物の好ましいクラスの限定されない例は、抗ヒスタミン剤、ベータ-アドレナリン受容体アンタゴニスト、アンギオテンシンII受容体アンタゴニスト、縮瞳薬、交感神経様作用薬、炭酸脱水酵素阻害剤、プロスタグランジン、抗悪性腫瘍薬、抗菌性化合物、抗真菌剤、抗ウイルス性化合物、アルドース還元酵素阻害剤、抗炎症性化合物、抗アレルギー化合物、非ステロイド化合物、局部麻酔薬、ペプチド及びタンパク質からなる薬物のクラスから選択される。
【０３７２】
好ましい抗ヒスタミン剤は、ロラタジン、ヒドロキシジン、ジフェンヒドラミン、クロルフェニラミン、ブロムフェニルアミン、シプロヘプタジン、テルフェナジン、クレマスチン、トリプロリジン、カルビノキサミン、ジフェニルピラリン、フェニンダミン、アザタジン、トリペレナミン、デクスクロルフェニラミン、デクスブロムフェニラミン、メトジラジン、及びトリメプラジン、ドキシラミン、フェニラミン、ピリラミン、クロルシクリジン、トンジラミン、並びにそれらの誘導体からなる群から選択される。
【０３７３】
好ましいベータ-アドレナリン受容体アンタゴニストには、限定はされないが、アテノロール、カルテオロール、セタモロール、ベータキソロール、レボブノロール、メチプラノロール、チモロール、アセブトロール、ラベタロール、メトプロロール、プロプラノロール又はそれらの誘導体が含まれる。
【０３７４】
好ましいアンギオテンシンII受容体アンタゴニストには、限定はされないが、カンデサルタンシレキセチルが含まれる。
【０３７５】
好ましい縮瞳薬は、例えば、フィゾスチグミン、ピロカルピン、サリチル酸エゼリン、カルバコール、ジ-イソプロピルフルオロホスフェート、ホスホリンヨウ素、及び臭化デメカリウムからなる群から選択される。
【０３７６】
好ましい交感神経様作用薬には、限定はされないが、アドレナリン及びジピベフリンが含まれる。
【０３７７】
好ましい炭酸脱水酵素阻害剤には、限定はされないが、アセタゾールアミド、ドルゾラミドが含まれる。
【０３７８】
好ましいプロスタグランジンには、限定はされないが、ビマトプロスト、ラタノプロスト及びトラボプロスト並びに関連化合物が含まれる。
【０３７９】
好ましい抗悪性腫瘍薬は、例えば、アドリアマイシン、シクロホスファミド、アクチノマイシン、ブレオマイシン、デュアノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、マイトマイシン、メトトレキセート、フルオロウラシル、カルボプラチン、カルムスチン(BCNU)、メチル-CCNU、シスプラチン、エトポシド、インターフェロン、カンプトテシン及びその誘導体、フェネステリン、タキソール及びその誘導体、タキソテレ及びその誘導体、ビンブラスチン、ビンクリスチン、タモキシフェン、エトポシド、ピポスルファン、シクロホスファミド、マイトマイシンC、及びフルタミド、並びにそれらの誘導体からなる群から選択される。
【０３８０】
好ましい抗菌性化合物は、例えば、セファゾリン、セフラジン、セファクロル、セファピリン、セフチゾキシム、セフォペラゾン、セフォテタン、セフトキシム、セフォタキシム、セファドロキシル、セフタジジム、セファレキシン、セファロチン、セファマンドール、セフォックス-ポリチン(cefox-polyitin)、セフォニシド、セフォラニド、セフトリアキソン、セファドキシル、セフラジン、セフロキシム、アンピシリン、アモキシシリン、シクラシリン、アンピシリン、ペニシリンG、ペニシリンVカリウム、ピペラシリン、オキサシリン、バカンピシリン、クロキサシリン、チカルシリン、アズロシリン、カルベニシリン、メチシリン、ナフシリン、エリスロマイシン、テトラサイクリン、ドキシサイクリン、ミノサイクリン、アズトレオナム、クロラムフェニコール、シプロフロキサシン塩酸塩、クリンダマイシン、メトロニダゾール、フシジン酸、ゲンタマイシン、リンコマイシン、トブラマイシン、バンコマイシン、硫酸ポリミキシンB、コリスチメテート、コリスチン、アジスロマイシン、オーグメンチン、スルファメトキサゾール、トリメトプリム、及びそれらの誘導体からなる群から選択される。
【０３８１】
好ましい抗真菌剤は、例えば、ポリエン、エチノカンジン、アリルアミン、イミダゾール、トリアゾール、及びチアゾールを含む化合物のクラスから選択される。
【０３８２】
好ましい抗ウイルス性化合物には、限定はされないが、インターフェロンアルファ、インターフェロンベータ、インターフェロンガンマ、ジドブジン、アマンタジン塩酸塩、リバビリン、アシクロビル、シドフォビル、イドクスウリジン、フォミビルセン、ホスカルネット、バルシクロビル、ジデオキシシチジン、ホスホノギ酸、ガンシクロビル、及びそれらの誘導体が含まれる。
【０３８３】
好ましい抗生剤は、ガンシクロビル、ホスカルネット、シドフォビル、及びフォミビルセン、アシクロビル、バラシクロビル、バンコマイシン、ゲンタマイシン、クリンダマイシン、クロラムフェニコール、フシジン酸からなる群から選択される。
【０３８４】
好ましいアルドース還元酵素阻害剤は、トルレスタット、エパルレスタット、ラニレスタット及びフィダレスタットからなる群から選択される。
【０３８５】
抗炎症性化合物、例えば、ステロイド化合物は、好ましくは、コルチゾン、プレドニゾロン、フルオロメトロン、デキサメタゾン、メドリゾン、ロテプレドノール、フルアザコート、ヒドロコルチゾン、プレドニゾン、ベタメタゾン、クロベタゾン、プレドニゾン、メチルプレドニゾロン、リアムシノロンヘキサカトニド、酢酸パラメタゾン、ジフロラゾン、フルオシノニド、フルオシノロン、トリアムシノロン、それらの誘導体、及びそれらの混合物からなる群から選択される。最も好ましいのは、コルチゾン、プレドニゾロン、デキサメタゾン、プレドニゾン、ベタメタゾン、メチルプレドニゾロン、フルオシノニド、フルオシノロン、トリアムシノロン、それらの誘導体、及びそれらの混合物である。
【０３８６】
好ましい抗アレルギー化合物には、限定はされないが、アンタゾリン、メタピリリン、クロルフェニラミン、ピリラミン及びプロフェンピリダミンが含まれる。
【０３８７】
好ましい非ステロイド化合物には、限定はされないが、アンタゾリン、ブロモフェナク、ジクロフェナク、インドメタシン、ロドキサミド、サプロフェン、クロモグリク酸ナトリウムが含まれる。
【０３８８】
好ましい局部麻酔薬には、限定はされないが、アメトカイン、リドカイン、リグノカイン、オキシブプロカイン、プロキシメタカインが含まれる。
【０３８９】
好ましいペプチド及びタンパク質は、シクロスポリン、インスリン、成長ホルモン、インスリン関連成長因子、熱ショックタンパク及び関連化合物、ウロガストロン及び上皮成長因子などの成長因子からなる群から選択される。
【０３９０】
好ましい化合物の別のクラスは、CXCR4受容体及び/又はSDF-Iを調節するものである。
【０３９１】
同様に好ましい薬物は、限定はされないが、インフリキシマブ、ダクリズマブ、エファリズマブ、AIN 457、リツキシマブ、エタネセプト、アダリムマブ及びそれらのフラグメントを含む抗体である。
【０３９２】
さらなる好ましい薬物は、限定はされないが、ペガチニブナトリウム(pegatinib sodium)、ラニビズマブ、アフリベルセプト、ベバシズマブ及びベバシラニブナトリウムを含むVEGF活性の調節剤である。最も好ましいのは、ペガチニブ、ラニビズマブ、アフリベルセプト、ベバシズマブ及びベバシラニブである。
【０３９３】
薬物の別の好ましいクラスは、散瞳薬であり、これらには、例えば、硫酸アトロピン、シクロペントレート、ホマトロピン、スコポラミン、トロピカミド、ユーカトロピン、及びヒドロキシアンフェタミンが含まれる。
【０３９４】
同様に好ましい薬物は、限定はされないが、シクロスポリン、アザチオプリン、タクロリムス、シロリムス、及びそれらの誘導体を含む免疫抑制剤である。最も好ましいのは、シロリムス、シクロスポリン、及びアザチオプリンである。
【０３９５】
同様に好ましいのは、毛様筋調節薬又はコラゲナーゼ阻害剤活性を有する薬物である。
【０３９６】
薬物の別の好ましいクラスは、光線感作物質、例えばベルテポルフィン又は、限定はされないが、フェノフィブリン酸コリンを含むPPARα阻害剤であってもよい。
【０３９７】
薬物の別の好ましい群は、例えば、アスコルベート、アルファトコフェロール、マンニトール、還元グルタチオン、様々なカロテノイド、システイン、尿酸、タウリン、チロシン、スーパーオキシドジスムターゼ、ルテイン、ゼアキサンチン、クリプトキサンチン、アスタザンチン、リコピン、N-アセチル-システイン、カルノシン、ガンマ-グルタミルシステイン、クエルシチン、ラクトフェリン、ジヒドロリポ酸、クエン酸塩、イチョウ(Ginkgo Biloba)抽出物、茶カテキン、ビルベリー抽出物、ビタミンE又はビタミンEのエステル、レチニルパルミテート、及びそれらの誘導体からなる群から選択される抗酸化剤である。
【０３９８】
薬物の他の好ましいクラスは、インテグリンアンタゴニスト、セレクチンアンタゴニスト、接着分子アンタゴニスト(例えば、細胞間接着分子(ICAM)-I、ICAM-2、ICAM-3、血小板内皮接着分子(PCAM)、血管細胞接着分子(VCAM)など)、又は白血球接着誘導サイトカイン(leukocyte adhesion-inducing cytokine)若しくは成長因子アンタゴニスト(例えば、成長ホルモン受容体アンタゴニスト、腫瘍壊死因子a(TNF-a)、インターロイキンlβ(IL-lβ)、単球走化タンパク質l(MCP-l)及び血管内皮成長因子(VEGF)など)である。
【０３９９】
同様に好ましい薬物は、サブ-免疫グロブリン抗原結合分子、例えばFv免疫グロブリンフラグメント、低分子化抗体(minibody)などである。
【０４００】
好ましい薬物は、同様に、PKC阻害剤、例えば、ルボキシスタウチンメシレート(ruboxistautin mesilate)及びAEB071である。
【０４０１】
薬物の別の好ましいクラスは、例えば、ヒアルロニダーゼ、ビトレオソルブ(vitreosolve)、プラスミン、ディスパーゼ及びミクロリシン(microlysin)などの硝子体融解物質(vitreolytic agent)である。
【０４０２】
さらなる好ましい薬物は、神経保護剤、例えば、ニモジピン及び関連化合物、毛様体神経栄養因子及び関連化合物、及びイデベノンなどである。最も好ましくは、CNTF、bFGF、BDNF、GDNF、LEDGF、RdCVF、PEDFからなる群から選択される神経保護剤である。
【０４０３】
追加の好ましい薬物は、デソニド、フルオシノロン、フルオロメトロン、酢酸アネコルタブ、モメタゾン、フルオロキノロン、リメキソロン、セファロスポリン、アントラシクリン、アミノグリコシド、スルホンアミド、TNF阻害剤、抗PDGF、ミコフェノール酸モフェチル、レナリドミド、NOS阻害剤、COX-2阻害剤、シクロスポリンA、SiRNA-027、コンブレスタチン、コンブレスタチン-4-ホスフェート、MXAA、AS1404、2-メトキシエストラジオール、ペガプタニブナトリウム、ZD6126、ZD6474、アンギオスタチン、エンドスタチン、抗TGF-α/β、抗IFN-α/β/γ、抗TNF-α、バスクロスタチン、バソスタチン、アンギオアレスチン及び誘導体である。
【０４０４】
薬物の別の好ましいクラスは、血漿カリクレイン阻害剤である。
【０４０５】
好ましい抗TNF-α薬は、インフリキシマブ、ダリムマブ、セリトリズマブペゴル、エタネルセプト、及びゴリムマブからなる群から選択される。
【０４０６】
より好ましくは、ヒドロゲル結合プロドラッグは、VEGF活性調節剤、ステロイド、抗生剤、神経保護剤、免疫抑制剤、抗TNFα、IL-1受容体アンタゴニスト、タンパク質キナーゼC-β阻害剤、及びソマトスタチン類似体からなる群から選択される生物活性部分を含む。
【０４０７】
好ましいIL-1受容体アンタゴニストは、アナキンラである。
【０４０８】
好ましいタンパク質キナーゼC-β阻害剤は、ルボキシスタウリンである。
【０４０９】
好ましいソマトスタチン類似体は、オクトレオチドである。
【０４１０】
別の好ましい実施形態において、薬物は、診断用薬、例えば、当技術分野で知られている造影剤であってよい。
【０４１１】
ヒドロゲル結合プロドラッグを含む医薬組成物は、多数の眼の状態の予防、診断及び/又は治療において使用することができる。
【０４１２】
一実施形態において、眼の状態は、前方の(即ち眼の前)眼の領域若しくは部位、例えば眼周囲の筋肉、眼瞼若しくは眼球組織又は水晶体嚢若しくは毛様筋の前部壁から後部壁までに位置する体液に影響を与える又はそれらと関わる。従って、前眼部状態は、主として、結膜、角膜、前眼房、虹彩、後眼房(虹彩の後ろであるが水晶体嚢の後部壁の前にある)、水晶体又は水晶体嚢並びに前眼領域又は部位に発達又は分布する血管及び神経に影響を与える又はそれらと関わる。
【０４１３】
従って、好ましい前眼部状態は、無水晶体、偽水晶体、乱視、眼瞼痙攣、白内障、結膜疾患、結膜炎、角膜疾患、角膜潰瘍、ドライアイ症候群、眼瞼疾患、涙器疾患、涙道閉塞症、近視、老眼、瞳孔障害、屈折障害、緑内障及び斜視からなる群から選択される。緑内障治療の臨床目標は、眼の前房における房水の高圧を低減すること(即ち、眼圧を低減する)であり得るので、緑内障も、前眼部状態であると考えることができる。
【０４１４】
別の実施形態において、眼の状態は、主として、脈絡膜又は強膜(後部位置から水晶体嚢の後部壁までの平面における)、硝子体、硝子体腔、網膜、網膜色素上皮組織、ブルック膜、視神経(即ち、視神経円板)、並びに後眼領域又は部位に発達又は分布する血管及び神経などの後眼領域又は部位に影響を与える又はそれらと関わる後眼部状態である。
【０４１５】
従って、好ましい後眼部状態は、急性黄斑神経網膜症;ベーチェット病;脈絡膜血管新生;糖尿病性ブドウ膜炎;ヒストプラスマ症;感染症、例えば真菌性又はウイルス性感染症;黄斑変性、例えば急性黄斑変性、非滲出性加齢性黄斑変性症及び滲出性加齢性黄斑変性症;浮腫、(黄斑浮腫、類嚢胞黄斑浮腫及び糖尿病性黄斑浮腫;多巣性脈絡膜炎;後眼部位又は位置に影響を与える眼外傷;眼腫瘍;網膜障害、例えば網膜中心静脈閉塞症、糖尿病性網膜症(増殖性糖尿病網膜症を含む)、増殖性硝子体網膜症(PVR)、網膜動脈閉塞性疾患、網膜剥離、ブドウ膜炎網膜疾患;交感神経性眼炎;Vogt-小柳-原田(VKH)症候群;ブドウ膜拡散;眼のレーザー治療に起因する又はその影響を受けた後眼部状態;光線力学的療法に起因する又はその影響を受けた後眼部状態、光凝固、放射線網膜症、網膜上膜障害、網膜静脈分枝閉塞症、前部虚血性視神経症、非網膜症糖尿病性網膜機能不全、網膜色素変性、及び緑内障からなる群から選択される。治療目標が、網膜細胞又は視神経細胞の損傷又は喪失による視力低下を防ぐこと又は視力低下の発生を低減すること(即ち、神経保護)であるので、緑内障は、後眼部状態であると考えることができる。
【０４１６】
一実施形態において、医薬組成物は、ヒドロゲル結合プロドラッグに加えて、それらの遊離形態で又はプロドラッグとしてのいずれかで、他の生物活性部分を含む。
【０４１７】
医薬組成物は、場合によって、1種以上の賦形剤を含む。
【０４１８】
賦形剤は、緩衝剤、等張性調節剤、保存剤、安定剤、吸着防止剤、酸化保護剤、増粘剤/粘度向上剤、又は他の助剤に分類することができる。いくつかの場合において、これらの成分は、二重又は三重の機能を有することがある。医薬組成物は、
(i)緩衝剤: (pHを所望の範囲に維持するための生理的に許容される緩衝剤、例えば、リン酸ナトリウム、重炭酸塩、コハク酸塩、ヒスチジン、クエン酸塩及び酢酸塩、硫酸塩、硝酸塩、塩化物、ピルビン酸塩。Mg(OH)2又はZnCO3などの制酸剤も使用することができる。緩衝能力は、pH安定性に最も影響を受ける条件に合致するよう調節することができる);
(ii)等張性調節剤: (注射デポー剤における浸透圧差による細胞損傷によって生じ得る痛みを最小化するためのもの。グリセリン及び塩化ナトリウムが例である。有効濃度は、血清についての285〜315mOsmol/kgの仮定オスモル濃度を使用して浸透圧法によって決定することができる);
(iii)保存剤及び/又は抗菌剤: (多回用量非経口製剤は、患者が注射によって感染する危険を最小化するために十分な濃度における保存剤の添加を必要とし、対応する規制上の要件が確立されている。典型的な保存剤には、m-クレゾール、フェノール、メチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベン、ブチルパラベン、クロロブタノール、ベンジルアルコール、硝酸フェニル水銀、チメロゾル(thimerosol)、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、安息香酸、クロロクレゾール、及び塩化ベンザルコニウムが含まれる);
(iv)安定剤: (安定化は、タンパク質安定化力の強化によって、変性状態の不安定化によって、又は賦形剤のタンパク質との直接結合によって達成される。安定剤は、アラニン、アルギニン、アスパラギン酸、グリシン、ヒスチジン、リジン、プロリンなどのアミノ酸、ブドウ糖、ショ糖、トレハロースなどの糖、グリセロール、マンニトール、ソルビトールなどのポリオール、リン酸カリウム、硫酸ナトリウムなどの塩、EDTA、ヘキサホスフェートなどのキレート剤、二価金属イオン(亜鉛、カルシウムなど)などの配位子、フェノール誘導体などの他の塩又は有機分子であってよい。加えて、シクロデキストリン、デキストラン、デンドリマー、PEG又はPVP又はプロタミン又はHSAなどのオリゴマー又はポリマーを使用することができる);
(v)吸着防止剤: (主として、イオン性若しくは非イオン界面活性剤又は他のタンパク質若しくは可溶性ポリマーが、組成物の又は組成物の容器の内面を競争的に被覆又は吸着するために使用される。好適な界面活性剤は、例えば、アルキル硫酸塩、例えばラウリル硫酸アンモニウム及びラウリル硫酸ナトリウム;アルキルエーテル硫酸塩、例えばラウレス硫酸ナトリウム及びミレス硫酸ナトリウム;スルホン酸塩、例えばスルホコハク酸ジオクチルナトリウム、ペルフルオロオクタンスルホン酸塩、ペルフルオロブタンスルホン酸塩、アルキルベンゼンスルホン酸塩;リン酸塩、例えばアルキルアリールエーテルリン酸塩及びアルキルエーテルリン酸塩;カルボン酸塩、例えば脂肪酸塩(石鹸)又はステアリン酸ナトリウム、ラウロイルサルコシン酸ナトリウム、ペルフルオロノナン酸塩、ペルフルオロオクタン酸塩;オクテニジン二塩酸塩;第4級アンモニウム陽イオン、例えば臭化セチルトリメチルアンモニウム、塩化セチルトリメチルアンモニウム、塩化セチルピリジニウム、ポリエトキシル化獣脂アミン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、5-ブロモ-5-ニトロ-1,3-ジオキサン、ジメチルジオクタデシルアンモニウムクロリド、ジオクタデシルジメチルアンモニウムブロミド;両性イオン性界面活性剤、例えば3-[(3-コラミドプロピル)ジメチルアンモニオ]-1-プロパンスルホネート、コカミドプロピルヒドロキシスルタイン、アミノ酸、イミノ酸、コカミドプロピルベタイン、レシチン;脂肪アルコール、例えばセチルアルコール、ステアリルアルコール、セトステアリルアルコール、オレイルアルコール;ポリオキシエチレングリコールアルキルエーテル、例えばオクタエチレングリコールモノドデシルエーテル、ペンタエチレングリコールモノドデシルエーテル;ポリオキシプロピレングリコールアルキルエーテル;グルコシドアルキルエーテル、例えばデシルグルコシド、ラウリルグルコシド、オクチルグルコシド;ポリオキシエチレングリコールオクチルフェノールエーテル、例えばTriton X-100;ポリオキシエチレングリコールアルキルフェノールエーテル、例えばノノキシノール9;グリセロールアルキルエステル、例えばグリセリルラウレート;ポリオキシエチレングリコールソルビタンアルキルエステル、例えばポリソルベート;ソルビタンアルキルエステル;コカミドMEA及びコカミドDEA;ドデシルジメチルアミンオキシド;ポリエチレングリコール及びポリプロピレングリコールのブロックコポリマー、例えばポロキサマー(Pluronic F-68)、PEGドデシルエーテル(Brij 35)、ポリソルベート20及び80であり;他の吸着防止剤は、デキストラン、ポリエチレングリコール、PEG-ポリヒスチジン、BSA及びHAS及びゼラチンである。選択される濃度及び賦形剤のタイプは、回避すべき影響によって決まるが、典型的には、単層の界面活性剤が、CMC値のすぐ上の界面に形成される);
(vi)凍結乾燥及び/又は凍結保護剤: (凍結又は噴霧乾燥中に、賦形剤は、水素結合破壊及び水分除去に起因する不安定効果を中和し得る。この目的のために、糖及びポリオールを使用することができるが、同様のプラス効果が、界面活性剤、アミノ酸、非水溶媒、及び他のペプチドについても観察されている。トレハロースは、水分によって誘発される凝集を低減する上で特に有効であり、同様に、タンパク質の疎水基の水への暴露に起因し得る熱安定性を改善する。マンニトール及びショ糖は、凍結乾燥/凍結保護剤単独で又は、マンニトール:ショ糖のより高い割合が、凍結乾燥ケークの物理的安定性を強化することが知られている場合に、互いに組み合わせてのいずれかで同様に使用することができる。マンニトールは、トレハロースと組み合わせることもできる。トレハロースは、ソルビトールとも組み合わせることができ、又はソルビトールを唯一の保護剤として使用することができる。デンプン又はデンプン誘導体も使用することができる);
(vii)酸化保護剤:抗酸化剤、例えばアスコルビン酸、エクトイン、メチオニン、グルタチオン、モノチオグリセロール、モリン、ポリエチレンイミン(PEI)、没食子酸プロピル、ビタミンE、キレート剤、例えばクエン酸、EDTA、ヘキサホスフェート、チオグリコール酸;
(viii)展着剤又は拡散剤: (これは、限定はされないが、結合組織の細胞間隙に見いだされるヒアルロン酸、多糖などの、組織内間隙における細胞外基質の成分の加水分解によって結合組織の透過性を調節する。限定はされないが、ヒアルロニダーゼなどの展着剤は、一時的に、細胞外基質の粘度を減少させ、注射した薬物の拡散を促進する);
(ix)他の助剤: (例えば、湿潤剤、粘度調節剤、抗生剤、ヒアルロニダーゼ。塩酸及び水酸化ナトリウムなどの酸及び塩基は、製造におけるpH調節のために必要な助剤である);
からなる群から選択される1種以上の賦形剤を含有することができる。
【０４１９】
乾燥又は液体形態のいずれかの医薬組成物を、単回又は多回用量医薬組成物として提供することができる。
【０４２０】
本発明の一実施形態において、液体又は乾燥医薬組成物が、それが供給される容器が、1回の薬剤用量を含有することを意味する単回用量で提供される。
【０４２１】
別法として、液体又は乾燥医薬組成物は、それが供給される容器が、2回以上の治療用量を含有する、即ち、多回用量組成物が、少なくとも2回の用量を含有することを意味する多回用量医薬組成物である。このような多回用量医薬組成物は、それを必要とする異なる患者に使用することができ、又は1人の患者に使用することができ、ここで、最初の用量の適用後、残りの用量は、必要とされるまで貯蔵される。
【０４２２】
本発明の別の態様において、医薬組成物は、容器に入っている。液体又は乾燥医薬組成物に適する容器は、例えば、シリンジ、バイアル、ストッパー及びシール付きのバイアル、アンプル、及びカートリッジである。特に、液体又は乾燥医薬組成物は、シリンジで提供される。医薬組成物が、乾燥医薬組成物である場合、容器は、好ましくは二重チャンバーシリンジである。このような実施形態において、前記乾燥医薬組成物が、二重チャンバーシリンジの第1のチャンバーに提供され、復元溶液が、二重チャンバーシリンジの第2のチャンバーに提供される。
【０４２３】
それを必要とする患者に乾燥医薬組成物を使用する前に、乾燥組成物を復元する。乾燥組成物が提供される容器中で、例えばバイアル、シリンジ、二重チャンバーシリンジ、アンプル、及びカートリッジ中で、復元を行うことができる。復元は、所定量の復元溶液を乾燥組成物に添加することによって行う。復元溶液は、無菌の液体、例えば水又は緩衝液であり、これらは、さらなる添加剤、例えば保存剤及び/又は抗菌剤、例えばベンジルアルコール及びクレゾールを含有してもよい。好ましくは、復元溶液は、無菌水である。乾燥医薬組成物が復元される場合、それは、「復元された医薬組成物」又は「復元された医薬組成物」又は「復元された組成物」と呼ばれる。
【０４２４】
本発明の追加の態様は、本発明の眼の状態の予防、診断及び/又は治療における使用のための、ヒドロゲル結合プロドラッグを含む復元された又は液体の医薬組成物の投与の方法に関する。好ましくは、医薬組成物は、硝子体内注射によって投与される。
【０４２５】
さらなる一態様は、眼の状態の予防、診断及び/又は治療における使用のための、ヒドロゲル結合プロドラッグを含む復元された医薬組成物を調製する方法であって、
乾燥医薬組成物を復元溶液と接触させるステップ
を含む方法である。
【０４２６】
別の態様は、本発明の眼の状態の治療、診断及び/又は予防における使用のためのヒドロゲル結合プロドラッグと、場合によって、1種以上の薬学的に許容される賦形剤とを含む復元された医薬組成物である。
【０４２７】
診断の場合、生物活性部分は、好ましくは、少なくとも1種の標識、例えば、蛍光、リン光、発光性又は放射性標識を含む部分である。
【０４２８】
本発明の別の態様は、眼の状態の予防、診断及び/又は治療における使用のためのヒドロゲル結合プロドラッグを含む乾燥医薬組成物を製造する方法である。一実施形態において、このような乾燥医薬組成物が、
(i)ヒドロゲル結合プロドラッグを、場合によって、1種以上の賦形剤と混合するステップ、
(ii)単回又は多回用量に相当する量を好適な容器に移すステップ、
(iii)前記容器中で医薬組成物を乾燥させるステップ、及び
(iv)容器を密閉するステップ
によって作られる。
【０４２９】
好適な容器は、バイアル、シリンジ、二重チャンバーシリンジ、アンプル、及びカートリッジである。
【０４３０】
本発明の別の態様は、キットオブパーツ(kit of parts)である。
【０４３１】
注射器具が、単に、皮下注射器である場合、キットは、シリンジ、針及びシリンジとの使用のための乾燥医薬組成物を含む容器及び復元溶液を含む第2の容器を含んでよい。
【０４３２】
医薬組成物が、液体医薬組成物である場合、キットは、シリンジ、針及びシリンジとの使用のための液体医薬組成物を含む容器を含んでよい。
【０４３３】
本発明の別の態様は、注射器具との係合に適する容器に入れられた、眼の状態の予防、診断及び/又は治療における使用のための医薬組成物である。
【０４３４】
好ましい一実施形態において、本発明の医薬組成物は、注射、特にシリンジの形態である。
【０４３５】
より好ましい実施形態において、注射器具は、簡単な皮下注射器以外であり、復元された又は液体の医薬組成物を含む別々の容器が、使用において、容器中の液体医薬組成物が、注射器具の排出口と流体接続するように、注射器具と係合するように構成されている。注射器具の例には、限定はされないが、皮下注射器及びペン型注射器が含まれる。特に好ましい注射器具は、その場合に容器が、カートリッジ、好ましくは使い捨てカートリッジであるペン型注射器である。場合によって、キットオブパーツは、負傷を防ぐための使用後の針をキャップする又はカバーするために使用することができる針のための安全器具を含む。
【０４３６】
好ましいキットオブパーツは、針及び医薬組成物を入れており、場合によって復元溶液をさらに入れている容器を含み、容器は、針との使用のために構成されている。好ましくは、容器は、二重チャンバーシリンジである。
【０４３７】
本発明の別の態様は、少なくとも1種の本発明の医薬組成物を含む眼科用器具である。好ましくは、このような眼科用器具は、針、より好ましくは細い針、例えば0.6mmより小さい内径の針、好ましくは0.3mmより小さい内径の針、より好ましくは0.25mmより小さい内径の針、さらにより好ましくは0.2mmより小さい内径の針、最も好ましくは0.16mmより小さい内径の針を備えたシリンジである。
【０４３８】
本発明は、眼の状態の予防、診断及び/又は治療のための薬剤の調製のためのヒドロゲル結合プロドラッグを含む医薬組成物にも関する。
【０４３９】
本発明は、眼の状態の予防、診断及び/又は治療における使用のための本発明のヒドロゲル結合プロドラッグにも関する。
【０４４０】
本発明はさらに、眼病を予防及び/又は治療する方法であって、それを必要とする患者に、本発明のヒドロゲル結合プロドラッグの治療有効量を投与するステップを含む方法に関する。好ましくは、医薬組成物は、眼内注射によって、より好ましくは硝子体への硝子体内注射によって投与される。
【０４４１】
本発明のヒドロゲル結合プロドラッグは、標準の化学手法を使用する多くの方法で合成することができる。ヒドロゲル担体は、化学ライゲーション反応によって生成することができる。一別法として、出発原料は、ヘテロ多官能性バックボーン試薬であり、多数の重合性官能基を含む、縮合又は付加反応などの反応を受ける補完的官能性を有する1種の高分子出発原料である。
【０４４２】
別法として、ヒドロゲルは、縮合又は付加反応などの反応を受ける補完的官能性を有する2種以上の高分子出発原料から形成することができる。これらの出発原料の一つは、少なくとも2個の同じ重合性官能基を有する架橋試薬であり、その他の出発原料は、ホモ多官能性又はヘテロ多官能性バックボーン試薬であり、同様に多数の重合性官能基を含む。
【０４４３】
架橋試薬に存在する好適な重合性官能基には、末端第1級及び第2級アミノ、カルボン酸及び誘導体、マレイミド、チオール、ヒドロキシル及びビニルスルホン基のような他のアルファ、ベータ不飽和マイケル受容体が含まれる。バックボーン試薬に存在する好適な重合性官能基には、限定はされないが、第1級及び第2級アミノ、カルボン酸及び誘導体、マレイミド、チオール、ヒドロキシル及びビニルスルホン基のような他のアルファ、ベータ不飽和マイケル受容体が含まれる。
【０４４４】
架橋試薬の重合性官能基が、バックボーン重合性官能基に対して準化学量論的に使用される場合、得られる生分解性ヒドロゲルは、バックボーン構造に、即ち、バックボーン部分に結合した遊離の反応性官能基を有する反応性生分解性ヒドロゲルになる。
【０４４５】
ヒドロゲル結合プロドラッグは、最初に、保護基を担持する可逆性プロドラックリンカー部分を薬物部分とコンジュゲートすることによって得ることができ、次いで、得られる生物活性部分-可逆性プロドラックリンカーコンジュゲートを脱保護し、生分解性ヒドロゲルの反応性官能基又はスペーサー部分の化学官能基と反応させることができる。
【０４４６】
薬物が、タンパク薬物である場合、タンパク質適合性保護基、即ち、穏やかな水性条件下で除去することができ、タンパク質を害さない又は不活性化しない保護基が使用されるべきである。このようなタンパク質適合性保護基の好適な例は、ヒドロキシルアミンを含有する水性緩衝液を使用して除去することができるチオール基の保護のためのアセチル又は、わずかに塩基性条件下で除去することができるアミンの保護のために好適な保護基である。後者の保護基は、二重プロドラッグ、即ち、それから二つのプロ部分が、その後に開裂されて遊離薬物を放出するプロドラッグを得るために置いておくこともできる。
【０４４７】
別法として、可逆性プロドラッグリンカー部分の化学官能基の一つを最初に活性化し、活性化した可逆性プロドラッグリンカー部分を、ヒドロゲルの反応性官能基又はスペーサー部分の化学官能基と反応させる。続いて、可逆性リンカーを、場合によって、再び活性化し、薬物を、ヒドロゲルに結合した可逆性プロドラッグリンカーに結合する。
【実施例】
【０４４８】
材料及び方法
アミノ4アームPEG 5kDaを、JenKem Technology、Beijing、中国から得た。Cithrol(商標)DPHSを、Croda International Pic、Cowick Hall、英国から得た。
【０４４９】
cis-1,4-シクロヘキサンジカルボン酸を、TCI EUROPE N.V.、Boerenveldseweg 6 - Haven 1063、2070 Zwijndrecht、ベルギーから得た。
【０４５０】
イソプロピルマロン酸を、ABCR GmbH & Co. KG、76187 Karlsruhe、ドイツから得た。
【０４５１】
N-(3-マレイミドプロピル)-39-アミノ-4,7,10,13,16,19,22,25,28,31,34,37-ドデカオキサ-ノナトリアコンタン酸ペンタフルオロフェニルエステル(Mal-PEG12-PFE)を、Biomatrik Inc.、Jiaxing、中国から得た。全ての他の化学薬品は、Sigma-ALDRICH Chemie GmbH、Taufkirchen、ドイツからであった。
【０４５２】
N-(3-マレイミドプロピル)-21-アミノ-4,7,10,13,16,19-ヘキサオキサ-ヘンエイコサン酸NHSエステル(Mal-PEG6-NHS)を、Celares GmbH、Berlin、ドイツから得た。
【０４５３】
6-(S-トリチルメルカプト)ヘキサン酸を、Polypeptide、Strasbourg、フランスから購入した。
【０４５４】
全ての他の化学薬品は、Sigma-ALDRICH Chemie GmbH、Taufkirchen、ドイツからであった。
【０４５５】
15-トリチルチオ-4,7,10,13-テトラオキサ-ペンタデカン酸(Trt-S-PEG4-COOH)を、Iris Biotech GmbH、Marktredwitz、ドイツから得た。
【０４５６】
Oxyma pure及びFmoc-L-Asp(OtBu)-OHを、Merck Biosciences GmbH、Schwalbach/Ts、ドイツから購入した。
【０４５７】
(5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソル-4-イル)-メチル4-ニトロフェニルカーボネートを、Chemzon Scientific Inc.、Lachine、QC、カナダから購入した。
【０４５８】
方法:
Fmoc脱保護:
Fmoc保護基の除去については、樹脂を、2/2/96(v/v/v)ピペリジン/DBU/DMFと共に撹拌(2回、毎回10分)し、DMF(10回)で洗浄した。
【０４５９】
RP-HPLC精製:
RP-HPLCは、特に指定のない限り、Waters 600 HPLCシステム及びWaters 2487吸光度検出器に接続された100×20mm又は100×40mm C18 ReproSil-Pur 300 ODS-3 5μmカラム(Dr. Maisch、Ammerbuch、ドイツ)で行った。溶液A(H2O中の0.1% TFA)及び溶液B(アセトニトリル中の0.1% TFA)の線形勾配を使用した。生成物を含有するHPLC画分を集め凍結乾燥した。
【０４６０】
フラッシュクロマトグラフィー
フラッシュクロマトグラフィー精製を、Biotage KP-Silシリカカートリッジ及び、溶離液としてn-ヘプタン、酢酸エチル、及びメタノールを使用して、Biotage AB(スウェーデン)製のIsolera Oneシステムで実施した。生成物を254nmにおいて検出した。240nmより上で吸光度を示さない生成物について、画分をLC/MSによってふるい分けした。
【０４６１】
ヒドロゲルビーズについて、反応容器として又は洗浄ステップのために、ポリエチレンフリットを備えるシリンジを使用した。
【０４６２】
Thermo Scientific製のLTQ Orbitrap Discovery質量分析計に接続された、Waters BEH300 C18カラム(2.1×50mm、1.7μm粒径)を備えた、Waters Acquityシステムで、分析的超高性能LC(UPLC)を実施した。
【０４６３】
Waters ACQUITY UPLC BEH300 C18 RPカラム(2.1×50mm、300Å、1.7μm、流速: 0.25mL/min;溶媒A: UP-H2O+0.04% TFA、溶媒B: UP-アセトニトリル+0.05% TFA)を備えたThermo LTQ Orbitrap Discovery高解像度/高精度質量分析計に接続された、Acquity PDA検出器を備えたWaters Acquity UPLCで、HPLC-エレクトロスプレーイオン化質量分析(HPLC-ESI-MS)を実施した。
【０４６４】
PEG生成物のMSは、PEG出発原料の多分散性による一連の(CH2CH2O)n部分を示した。より容易な解釈のために、実施例では、一つだけの代表するm/zシグナルが示される。
【０４６５】
[実施例1]
バックボーン試薬1gの合成
【化７７】
2014528465.tif 000093
【０４６６】
バックボーン試薬1gを、以下のスキームに従ってアミノ4アームPEG5000 1aから合成した。
【化７８】
2014528465.tif 000094
【０４６７】
化合物1bの合成のために、アミノ4アームPEG5000 1a(MW約5200g/mol、5.20g、1.00mmol、HCl塩)を、20mLのDMSO(無水物)中に溶解した。5mLのDMSO(無水物)中のBoc-Lys(Boc)-OH(2.17g、6.25mmol)、EDC HCl(1.15g、6.00mmol)、HOBt・H2O(0.96g、6.25mmol)、及びコリジン(5.20mL、40mmol)を添加した。反応混合物を室温で30分間撹拌した。
【０４６８】
反応混合物を、1200mLのDCMで希釈し、600mLの0.1N H2SO4(2×)、ブライン(1×)、0.1M NaOH(2×)、及び1/1(v/v)のブライン/水(4×)で洗浄した。水層を、500mLのDCMで再抽出した。有機相をNa2SO4上で乾燥し、濾過し蒸発して無色の油として6.3gの粗生成物1bを得た。化合物1bをRP-HPLCで精製した。
【０４６９】
収量3.85g(59%)無色ガラス状生成物1b。
【０４７０】
MS: m/z 1294.4=[M+5H]5+ (計算値=1294.6)。
【０４７１】
化合物1cを、室温で15分間の、5mLのメタノール及び9mLのジオキサン中の4N HCl中での3.40gの化合物1b(0.521mmol)の撹拌によって得た。揮発性物質を真空中で除去した。さらに精製することなく、生成物を次のステップで使用した。
【０４７２】
MS: m/z 1151.9=[M+5H]5+(計算値=1152.0)。
【０４７３】
化合物1dの合成のために、3.26gの化合物1c(0.54mmol)を、15mLのDMSO(無水物)中に溶解した。15mL DMSO(無水物)中の2.99g Boc-Lys(Boc)-OH(8.64mmol)、1.55g EDC HCl(8.1mmol)、1.24g HOBt・H2O(8.1mmol)、及び5.62mLのコリジン(43mmol)を添加した。反応混合物を室温で30分間撹拌した。
【０４７４】
反応混合物を、800mL DCMで希釈し、400mLの0.1N H2SO4(2×)、ブライン(1×)、0.1M NaOH(2×)、1/1(v/v)のブライン/水(4×)で洗浄した。水層を800mLのDCMで再抽出した。有機相をNa2SO4で乾燥し、濾過し蒸発してガラス状の粗生成物を得た。
【０４７５】
生成物をDCM中に溶解し、冷却した(-18℃)ジエチルエーテルで沈殿させた。この手順を2回繰り返し、沈殿を真空中で乾燥した。
【０４７６】
収量: 4.01g(89%)無色ガラス状生成物1d、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。
【０４７７】
MS: m/z 1405.4=[M+6H]6+(計算値=1405.4)。
【０４７８】
15分間、室温で、7mLのメタノール中の化合物1d(3.96g、0.47mmol)及びジオキサン中の20mLの4N HClの溶液を撹拌することによって、化合物1eを得た。揮発性物質を真空中で除去した。生成物をさらに精製することなく次のステップで使用した。
【０４７９】
MS: m/z 969.6=[M+7H]7+(計算値=969.7)。
【０４８０】
化合物1fの合成のために、化合物1e(3.55g、0.48mmol)を、20mLのDMSO(無水物)中に溶解した。18.8mLのDMSO(無水物)中のBoc-Lys(Boc)-OH(5.32g、15.4mmol)、EDC HCl(2.76g、14.4mmol)、HOBt・H2O(2.20g、14.4mmol)、及び10.0mLのコリジン(76.8mmol)を添加した。反応混合物を室温で60分間撹拌した。
【０４８１】
反応混合物を800mLのDCMで希釈し、400mLの0.1N H2SO4(2×)、ブライン(1×)、0.1M NaOH(2×)、及び1/1(v/v)のブライン/水(4×)で洗浄した。水層を800mLのDCMで再抽出した。有機相をNa2SO4上で乾燥し、濾過し蒸発して無色の油として粗生成物1fを得た。
【０４８２】
生成物をDCMに溶解し、冷却した(-18℃)ジエチルエーテルで沈殿させた。このステップを2回繰り返し、沈殿を真空中で乾燥した。
【０４８３】
収量: 4.72g(82%)無色ガラス状生成物1f、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。
【０４８４】
MS: m/z 1505.3=[M+8H]8+(計算値=1505.4)。
【０４８５】
室温で30分間、20mLのメタノール及びジオキサン中の40mLの4N HCl中の化合物1f(MW約12035g/mol、4.72g、0,39mmol)の溶液を撹拌することによって、バックボーン試薬1gを得た。揮発性物質を真空中で除去した。
【０４８６】
収量: 3.91g(100%)、ガラス状生成物バックボーン試薬1g。
【０４８７】
MS: m/z 977.2=[M+9H]9+(計算値=977.4)。
【０４８８】
1gのための別の合成経路
化合物1bの合成のために、250mLのiPrOH(無水物)中の4アームPEG5000テトラアミン(1a)(50.0g、10.0mmol)の懸濁液に、boc-Lys(boc)-OSu(26.6g、60.0mmol)及びDIEA(20.9mL、120mmol)を45℃で添加し、この混合物を30分間撹拌した。
【０４８９】
次いで、n-プロピルアミン(2.48mL、30.0mmol)を添加した。5分後、溶液を1000mLのMTBEで希釈し、撹拌することなく-20℃で終夜貯蔵した。約500mLの上澄みをデカントし捨てた。300mLの冷MTBEを添加し、1分間、振とうした後、生成物を、ガラスフィルターを通した濾過によって集め、500mLの冷MTBEで洗浄した。生成物を16時間、真空中で乾燥した。
【０４９０】
収量:白色のでこぼこした固体としての65.6g(74%)1b
MS: m/z 937.4=[M+7H]7+(計算値=937.6)。
【０４９１】
40℃で156mLの2-プロパノール中の前ステップからの化合物1b(48.8g、7.44mmol)の撹拌によって、化合物1cを得た。196mLの2-プロパノール及び78.3mLの塩化アセチルの混合物を1〜2分内の撹拌下で添加した。40℃で30分間、溶液を撹拌し、-30℃に冷却し撹拌することなく終夜置いた。100mLの冷MTBEを添加し、懸濁液を1分間、振とうし、-30℃で1時間冷却した。生成物を、ガラスフィルターを通した濾過によって集め、200mLの冷MTBEで洗浄した。生成物を16時間真空中で乾燥した。
【０４９２】
収量:白色粉末としての38.9g(86%)1c
MS: m/z 960.1=[M+6H]6+(計算値=960.2)。
【０４９３】
化合物1dの合成のために、boc-Lys(boc)-OSu(16.7g、37.7mmol)及びDIPEA(13.1mL、75.4mmol)を、45℃で80mlの2-プロパノール中の前ステップからの1cの懸濁液(19.0g、3.14mmol)に添加し、この混合物を45℃で30分間撹拌した。次いで、n-プロピルアミン(1.56mL、18.9mmol)を添加した。5分後、溶液を600mLの冷MTBEで沈殿させ、遠心分離(3000/分、1分)した。沈殿を1時間、真空中で乾燥し、400mL THF中に溶解した。200mLのジエチルエーテルを添加し、生成物を-30℃に冷却し撹拌することなく16時間置いた。懸濁液を、ガラスフィルターを通して濾過し、300mLの冷MTBEで洗浄した。生成物を16時間、真空中で乾燥した。
【０４９４】
収量:白色固体としての21.0g(80%)1d
MS: m/z 1405.4=[M+6H]6+(計算値=1405.4)。
【０４９５】
メタノール中の3N HCl(81mL、243mmol)中に前ステップからの化合物1d(15.6g、1.86mmol)を溶解し、40℃で90分間撹拌することによって、化合物1eを得た。200mLのMeOH及び700mLのiPrOHを添加し、この混合物を-30℃で2時間貯蔵した。結晶化の完全性のために、100mLのMTBEを添加し、懸濁液を-30℃で終夜貯蔵した。250mLの冷MTBEを添加し、懸濁液を1分間、振とうし、ガラスフィルターを通して濾過し、100mLの冷MTBEで洗浄した。生成物を真空中で乾燥した。
【０４９６】
収量:白色粉末としての13.2g(96%)1e
MS: m/z 679.1=[M+10H]10+(計算値=679.1)。
【０４９７】
化合物1fの合成のために、boc-Lys(boc)-OSu(11.9g、26.8mmol)及びDIPEA (9.34mL、53.6mmol)を、45℃で165mlの2-プロパノール中の前ステップからの1e(8.22g、1.12mmol)の懸濁液に添加し、この混合物を30分間撹拌した。次いで、n-プロピルアミン(1.47mL、17.9mmol)を添加した。5分後、溶液を-18℃に2時間冷却し、次いで165mLの冷MTBEを添加し、懸濁液を1分間、振とうし、ガラスフィルターを通して濾過した。続いて、フィルターケークを、4×200mLの冷MTBE/iPrOH 4:1及び1×200mLの冷MTBEで洗浄した。生成物を16時間、真空中で乾燥した。
【０４９８】
収量:淡黄色のでこぼこした固体としての12.8g、MW(90%)1f。
【０４９９】
MS: m/z 1505.3=[M+8H]8+(計算値=1505.4)。
【０５００】
30mLのMeOH中に4アームPEG5kDa(-LysLys2Lys4(boc)8)4(1f)(15.5g、1.29mmol)を溶解し、0℃に冷却することによって、バックボーン試薬1gを得た。ジオキサン中の4N HCl(0℃に冷却された120mL、480mmol)を3分以内に添加し、氷浴を取り外した。20分後、メタノール中の3N HCl(0℃に冷却された200mL、600mmol)を15分以内に添加し、溶液を室温で10分間撹拌した。生成物溶液を480mLの冷MTBEで沈殿させ、1分間3000rpmで遠心分離した。沈殿を1時間、真空中で乾燥し、90mLのMeOHに再溶解し、240mLの冷MTBEで沈殿させ、懸濁液を1分間、3000rpmで遠心分離した。生成物1gを真空中で乾燥した。
【０５０１】
収量:淡黄色フレークとしての11.5g(89%)。
【０５０２】
MS: m/z 1104.9=[M+8H]8+(計算値=1104.9)。
【０５０３】
[実施例2]
架橋試薬2dの合成
架橋試薬2dを、以下のスキームに従ってアジピン酸モノベンジルエステル(英国、Arthur R.ら、Journal of Medicinal Chemistry、1990年、33巻(1号)、344〜347頁)及びPEG2000から調製した。
【化７９】
2014528465.tif 000095
【０５０４】
DCM(90.0mL)中のPEG2000(2a)(11.0g、5.5mmol)及びベンジルアジペート半エステル(4.8g、20.6mmol)の溶液を0℃に冷却した。ジシクロヘキシルカルボジイミド(4.47g、21.7mmol)を添加し、次いで触媒量のDMAP(5mg)を添加し、終夜(12時間)、溶液を撹拌して室温に到達させた。フラスコを5時間、+4℃で貯蔵した。固体を濾過し、真空中の蒸留によって溶媒を完全に除去した。残渣を1000mLの1/1(v/v)のジエチルエーテル/酢酸エチル中に溶解し、室温で2時間貯蔵し、その間に少量のフレーク状固体が形成された。固体をCelite(登録商標)のパッドを通した濾過によって取り出した。結晶化が完了するまで、溶液を、冷蔵庫中で-30℃で、しっかり閉じたフラスコ中に12時間貯蔵した。結晶生成物を、ガラスフリットを通して濾過し、冷却したジエチルエーテル(-30℃)で洗浄した。フィルターケークを真空中で乾燥した。
【０５０５】
収量:無色の固体としての11.6g(86%)の2b。生成物を、さらに精製することなく次のステップで使用した。
【０５０６】
MS: m/z 813.1=[M+3H]3+(計算値=813.3)。
【０５０７】
500mLのガラスオートクレーブ中で、PEG2000-bis-アジピン酸-bis-ベンジルエステル2b(13.3g、5.5mmol)を、酢酸エチル(180mL)に溶解し、10%の木炭上パラジウム(0.4g)を添加した。水素の消費が終わるまで(5〜12時間)、溶液を、6bar、40℃で水素添加した。Celite(登録商標)のパッドを通した濾過によって触媒を除去し、溶媒を真空中で蒸発した。
【０５０８】
収量:黄色がかった油としての12.3g(定量的)の2c。生成物を、さらに精製することなく次のステップで使用した。
【０５０９】
MS: m/z 753.1=[M+3H]3+(計算値=753.2)。
【０５１０】
75mLのDCM(無水物)中のPEG2000-bis-アジピン酸半エステル2c(9.43g、4.18mmol)、N-ヒドロキシスクシンイミド(1.92g、16.7mmol)及びジシクロヘキシルカルボジイミド(3.44g、16.7mmol)の溶液を、室温で終夜撹拌した。反応混合物を0℃に冷却し、沈殿を濾過した。DCMを蒸発し、残渣をTHFから再結晶化した。
【０５１１】
収量:無色固体としての8.73g(85%)の架橋試薬2d。
【０５１２】
MS: m/z 817.8=[M+3H]3+(計算値=817.9g/mol)。
【０５１３】
2eの合成
【化８０】
2014528465.tif 000096
【０５１４】
アジピン酸の代わりのグルタル酸の使用を除いて、2eを2dについて記載のとおり合成した。
【０５１５】
MS: m/z 764.4=[M+3H]3+(計算値=764.5)。
【０５１６】
[実施例3]
遊離アミノ基を含有するヒドロゲルビーズ3の調製
28.6mL DMSO中の1200mgの1g及び3840mgの2eの溶液を、100mLヘプタン中の425mgのArlacel P135(Croda International Plc)の溶液に添加した。この混合物を、じゃま板を備えた250ml反応器において、25℃で10分間、プロペラ撹拌機で、650rpmで撹拌して懸濁液を形成した。4.3mL TMEDAを添加して重合を実施した。2時間後、撹拌速度を400rpmに減じ、混合物を、さらに16時間撹拌した。6.6mLの酢酸を添加し、次いで10分後に、50mLの水及び50mLの飽和塩化ナトリウム水溶液を添加した。5分後、撹拌機を停止し、水相を排出した。
【０５１７】
ビーズのサイズ分別のために、水-ヒドロゲル懸濁液を、75、50、40、32及び20μmメッシュの鋼製篩で湿式篩分けした。32、40、及び50μmの篩で保留されたビーズ画分を集め、水で3回、エタノールで10回洗浄し、0.1mbarで16時間乾燥して白色粉末としての3を得た。
【０５１８】
fmoc-アミノ酸のヒドロゲルの遊離アミノ基との結合及び、続いてのGude, M.、J. Ryfら、(2002年)Letters in Peptide Science 9巻(4号): 203〜206頁によって記載されたfmoc測定によって、ヒドロゲルのアミノ基含有量を測定した。
【０５１９】
3のアミノ基含有量は、0.11と0.16mmol/gの間であることが測定された。
【０５２０】
[実施例4]
マレイミド官能化ヒドロゲル懸濁液4の調製及びマレイミド置換の測定
【化８１】
2014528465.tif 000097
【０５２１】
ヒドロゲル3を99/1(v/v)のDMSO/DIPEAで予備洗浄し、DMSOで洗浄し、DMSO中のMal-PEG6-NHSの溶液(ヒドロゲルのアミノ基の理論量に対して2.0当量)と一緒に45分間インキュベートした。ヒドロゲルを、DMSOで5回洗浄し、pH3.0のコハク酸塩(20mM、1mM EDTA、0.01% Tween-20)で5回洗浄した。サンプルを、pH6.0のリン酸ナトリウム(50mM、50mMエタノールアミン、0.01% Tween-20)で3回洗浄し、室温で1時間、同じ緩衝液中でインキュベートした。次いで、ヒドロゲルを、pH3.0のコハク酸ナトリウム(20mM、1mM EDTA、0.01% Tween-20)で5回洗浄し、その緩衝液中に保って懸濁液中のマレイミド官能化ヒドロゲル4を得た。
【０５２２】
マレイミド含有量の測定のために、ヒドロゲル4のアリコートを、それぞれ水及びエタノールで3回洗浄した。アリコートを減圧下で乾燥し、アリコート中のヒドロゲルの重量を測定した。ヒドロゲル4の別のアリコートを、過剰なメルカプトエタノールと反応させ(室温で30分、50mMリン酸ナトリウム緩衝液中)、メルカプトエタノールの消費量を、エルマン試験(Ellman, G.L.ら、Biochem.Pharmacol.、1961年、7巻、88〜95頁)によって検出した。乾燥ヒドロゲル1g当たり0.10〜0.15mmolのマレイミド含有量が算出された。
【０５２３】
[実施例5]
ベタメタゾンリンカー試薬5の調製
以下のスキームに従って、ベタメタゾンリンカー試薬5を合成した。
【化８２】
2014528465.tif 000098
【０５２４】
21-グリシル-ベタメタゾンを、文献(Benedini, Francesca; Biondi, Stefano; Ongini, Ennio、PCT国際出願公開(2008年)、WO 2008095806 A1 20080814)に従って調製する。塩化メチレン(無水物、分子篩、40ml)中の21-グリシル-ベタメタゾン塩酸塩(MW 486g/mol、600mg、1.2mmol)の溶液に、Trt-S-PEG4-COOH(MW 480.6g/mol、960mg、2.0mmol)及びDIEA(129.2g/mol、d 0.742mg/mL、0.7ml、4mmol)を添加する。反応物を室温で24時間撹拌する。溶液をH3PO4の5%溶液(50ml)で処理する。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮する。残渣を2mLジクロロメタン及び8mL HFIPに溶解する。0.4mL TESを添加し、反応物を室温で1時間撹拌する。揮発性物質を減圧下で除去し、RP-HPLCによって5を精製する。
【０５２５】
[実施例6]
ベタメタゾンリンカーヒドロゲル6の合成
【化８３】
2014528465.tif 000099
【０５２６】
pH3.0のコハク酸緩衝液(20mM、1mM EDTA、0.01% Tween-20)/アセトニトリルの1/2(v/v)(250mgの乾燥ヒドロゲルに相当、乾燥ヒドロゲル1g当たり0.1mmolのマレイミド配合)中のマレイミド官能化ヒドロゲル4の懸濁液を、フィルターフリットを備えたシリンジ中に充填する。ヒドロゲルを、2/1(v/v)のアセトニトリル/0.1% TFA(v/v)を含有する水で10回洗浄する。2/1(v/v)のアセトニトリル/0.1% TFAを含有する水(3.7mL)中のベタメタゾンリンカー試薬6(MW 669.8g/mol、18.5mg、27.5μmol)の溶液を調製し、室温で2分間振とうして平衡懸濁液を得る。334μLリン酸緩衝液(pH7.4、0.5M)を添加し、シリンジを室温で撹拌する。チオールの消費をエルマン試験によってモニターする。ヒドロゲルを、1/1(v/v)のアセトニトリル/0.1% TFA(v/v)を含有する水で10回洗浄する。
【０５２７】
メルカプトエタノール(47μL)を、1/1(v/v)のアセトニトリル/水プラス0.1% TFA(3mL)及びリン酸緩衝液(0.5mL、pH7.4、0.5M)に溶解する。溶液をシリンジに吸い込み、シリンジを室温で30分間撹拌する。ヒドロゲルを、1/1(v/v)のアセトニトリル/水プラス0.1% TFAで10回洗浄し、無菌コハク酸緩衝液(10mM、46g/Lマンニトール、0.05% Tween-20、5M NaOHでpH5.0に調節されている)で10回洗浄する。体積を5mLに調節して、コハク酸緩衝液中の懸濁液として50mg/mLベタメタゾンリンカーヒドロゲル6を得る。
【０５２８】
ベタメタゾン含有量を、反応中のチオール消費によって測定する(エルマン試験)。
【０５２９】
[実施例7]
インビトロ放出速度論
ベタメタゾンリンカーヒドロゲル6のアリコートを、フィルターフリットを備えたシリンジ中に移し、pH7.4のリン酸緩衝液(60mM、3mM EDTA、0.01% Tween-20)で5回洗浄する。ヒドロゲルを、同じ緩衝液中に懸濁し、37℃でインキュベートする。規定の時点で(それぞれ1〜7日のインキュベーション時間の後)、上澄みを交換し、遊離ベタメタゾンを、215nmにおいてRP-HPLCによって定量化する。遊離ベタメタゾンに相関するUVシグナルを積分し、インキュベーション時間に対してプロットする。
【０５３０】
曲線適合ソフトウェアを使用して対応する放出の半減期を推定する。
【０５３１】
[実施例8]
アセチル化ヒドロゲル8の合成
ヒドロゲル3(0.5g、62μmolアミノ基)を、フィルターフリットを備えた20mLシリンジ中に供給し、NMPを添加し(15mL)、シリンジを5分間、オービタルシェーカーに置いた。上澄みを放出し、1mLアシル化混合物(417mM無水酢酸、NMP中の833mM N,N-ジイソプロピルエチルアミン)を、シリンジ中に吸い込み、30分間、オービタルシェーカーに置いた。上澄みを放出し、アシル化反応を上述のとおり繰り返した。アシル化ヒドロゲル8を、NMPで10回、0.1%酢酸で10回、NMPで10回洗浄した。
【０５３２】
[実施例9]
硝子体内注射のためのアセチル化ヒドロゲル懸濁液9の調製
フィルターフリットを備えた20mLシリンジ中のアセチル化ヒドロゲル8(0.5g)を、NMPで満たして10mL懸濁液にし、ガンマ滅菌(34kGy)にかけた。無菌条件下で、無菌ヒスチジン緩衝液(10mMヒスチジン、10%α,α-トレハロース二水和物、0.01%ポリソルベート20、5M HClでpH5.5に調節してある)で15回洗浄することによってNMPを除去した。最後の洗浄の後、注射緩衝液を添加して、約80mgのアセチル化ヒドロゲル/mLを含有する6mLヒドロゲル懸濁液6を調製した。
【０５３３】
[実施例10]
ウサギにおける硝子体内注射後のヒドロゲルの局所耐性研究
50μLのヒドロゲル懸濁液9を、30G針によって12匹の麻酔をかけたオスのニュージーランドホワイトウサギの右眼に硝子体内注射した。50μl対照アイテムヒスチジン緩衝液を左眼に硝子体内注射した。投与後1、3、7及び14日に、それぞれ3匹の動物を安楽死させた。眼を切り取り、凍結し、ヘマトキシリン及びエオシン(H&E)で染色した。組織を光学顕微鏡検査で評価した。
【０５３４】
右眼において、ヒドロゲルと一致する好塩基性領域が、硝子体腔の前側に向かって(12匹の動物のうちの2匹)又は中央部分に(12匹の動物のうちの10匹)存在した。異物に関わる炎症はなく、他の顕微鏡的変化は眼に存在しなかった。左眼の組織病理学的評価は、対照アイテムへの炎症応答の兆候を明らかにしなかった。
【０５３５】
[実施例11]
ウサギにおけるベタメタゾンリンカーヒドロゲルの硝子体内注射後のベタメタゾンの薬物動態及び網膜分布
50μLのヒドロゲル懸濁液6を、両眼において28G針により18匹の麻酔をかけたオスのニュージーランドホワイトウサギの右眼に硝子体内注射する。投与後1及び8時間及び1、3、7、14、21、28及び42日に、それぞれ2匹の動物を安楽死する。麻酔下で中央耳動脈又は心臓出血から全血を集める。硝子体液及び房水を両眼から集める。ベタメタゾンを、文献(Pereira Ados S、Oliveira LS, Mendes GD、Gabbai JJ、De Nucci G. Quantification of betamethasone in human plasma by liquid chromatography-tandem mass spectrometry using atmospheric pressure photoionization in negative mode、J Chromatogr B Analyt Technol Biomed Life Sci. 2005 Dec 15;828巻(1-2号):27〜32頁)に従って液体クロマトグラフィー直列質量分析によって定量化する。
【０５３６】
[実施例12]
バックボーン試薬12a及び12gの合成:
【化８４】
2014528465.tif 000100
【０５３７】
バックボーン試薬12aを、Boc-LLys(Boc)-OHの代わりのBoc-DLys(Boc)-OHの使用を除いて、WO 2011/012715 A1の実施例1に記載されたとおりに合成した。
【０５３８】
MS: m/z 888.50=[M+10H+]10+(計算値=888.54)。
【化８５】
2014528465.tif 000101
【０５３９】
以下のスキームに従ってアミノ4アームPEG5000 12bからバックボーン試薬12gを合成した。
【化８６】
2014528465.tif 000102
【０５４０】
2014528465.tif 000103
【０５４１】
化合物12bの合成のために、アミノ4アームPEG5000(MW約5350g/mol、10.7g、2.00mmol、HCl塩)及びbis(ペンタフルオロフェニル)カーボネート(4.73g、12.0mmol)を、43mLのDCM(無水物)に溶解し、DIPEA(3.10g、24.0mmol、4.18mL)を室温で添加した。10分後、1,9-bis-boc-1,5,9-トリアザノナン(5.30g、16.0mmol)を添加し、この混合物を15分間撹拌した。次いで、追加の1,9-bis-boc-1,5,9-トリアザノナン(0.33g、1.0mmol)を添加した。完全な溶解の後、反応混合物を濾過し、溶媒を室温で蒸発した。
【０５４２】
残渣を40mL iPrOHに溶解し、320mL MTBEで希釈した。生成物を-20℃で終夜、沈殿させた。沈殿を、ガラスフィルターPor.3を通した濾過によって集め、200mLの冷MTBE (0℃)で洗浄した。終夜、真空中で生成物を乾燥した。
【０５４３】
収量  11.1g(83%)白色固体12b。
【０５４４】
MS: m/z 1112.86=[M+6H]6+(計算値=1113.04)。
【０５４５】
化合物12cの合成のために、boc保護された化合物12b(11.1g、1.66mmol)を、MeOH中の40mLの3M HClに溶解し、45℃で20分間、次いで55℃で10分間撹拌した。沈殿のために、10mL MeOH及び200mLのMTBEを添加し、混合物を-20℃で16時間貯蔵した。沈殿を、ガラスフィルターPor.3を通した濾過によって集め、200mLの冷MTBE(0℃)で洗浄した。終夜、生成物を真空中で乾燥した。
【０５４６】
収量  9.14g(89%)白色粉末12c(HCl塩)。
【０５４７】
MS: m/z 979.45=[M+6H]6+(計算値=979.55)。
【０５４８】
化合物12dの合成のために、化合物12c(9.06g、1.47mmol、HCl塩)及びbis(ペンタフルオロフェニル)カーボネート(6.95g、17.6mmol)を、50mLのDCM(無水物)に溶解し、DIPEA(4.56g、35.3mmol、6.15mL)を室温で添加した。10分後、1,9-bis-boc-1,5,9-トリアザノナン(7.80g、23.5mmol)を添加し、混合物を15分間撹拌した。次いで、追加の1,9-bis-boc-1,5,9-トリアザノナン(0.49g、1.5mmol)を添加した。完全な溶解の後、溶媒を室温で蒸発した。
【０５４９】
残渣を40℃で35mL iPrOHに溶解し、200mL MTBEで希釈した。生成物を-20℃で終夜、沈殿させた。沈殿を、ガラスフィルターPor.3を通した濾過によって集め、200mLの冷MTBE(0℃)で洗浄した。生成物を真空中で終夜、乾燥して白色固体として12dを得た。
【０５５０】
収量  11.6g(90%)白色固体12d。
【０５５１】
MS: m/z 1248.08=[M+7H]7+(計算値=1248.27)。
【０５５２】
化合物12eの合成のために、boc保護された化合物12d(11.4g、1.31mmol)を、MeOH中の40mLの3M HClに溶解し、45℃で20分間、55℃で10分間撹拌した。沈殿のために、10mL MeOH及び200mLのMTBEを添加し、混合物を-20℃で16時間貯蔵した。沈殿を、ガラスフィルターPor.3を通した濾過によって集め、200mLの冷MTBE(0℃)で洗浄した。生成物を真空中で終夜、乾燥して、白色粉末として12eを得た。
【０５５３】
収量  7.60g(75%)白色粉末12e(HCl塩)。
【０５５４】
MS: m/z 891.96=[M+8H]8+(計算値=892.13)。
【０５５５】
化合物12fの合成のために、化合物12e(7.56g、0.980mmol、HCl塩)及びbis(ペンタフルオロフェニル)カーボネート(9.27g、23.0mmol)を、250mLのDCM(無水物)に溶解し、DIPEA(6.08g、47.0mmol、8.19mL)を35℃で添加した。10分後、1,9-bis-boc-1,5,9-トリアザノナン(5.30g、16.0mmol)を添加し、混合物を15分間撹拌した。次いで、追加の1,9-bis-boc-1,5,9-トリアザノナン(0.33g、1.0mmol)を添加した。完全な溶解の後、溶媒を室温で蒸発した。
【０５５６】
残渣を60℃で250 mL iPrOHに溶解し、1350mL MTBEで希釈した。生成物を終夜、-20℃で沈殿させた。沈殿を、ガラスフィルターPor.3を通した濾過によって集め、400mLの冷MTBE(0℃)で洗浄した。生成物を終夜、真空中で乾燥して、ガラス状固体として12fを得た。
【０５５７】
収量  11.1g(83%)ガラス状固体12f。
【０５５８】
MS: m/z 1312.01=[M+10H]10+(計算値=1312.21)。
【０５５９】
バックボーン試薬12gの合成のために、boc保護された化合物12f(7.84g、0.610mmol)を、37℃で16mLのMeOHに溶解し、ジオキサン中の4M HCl(4℃)の55mLの予備冷却した溶液を室温で添加した。混合物を20分間、冷却することなく撹拌した。20分後、MeOH中の110mLの3M HClを添加した。溶液を、24本のファルコンチューブ(50mL)に分割し、各ファルコンチューブに40mLの冷MTBE(-20℃)を添加することによって沈殿させた。3214 rcfで1分間の遠心分離の後、上澄みをデカントし、ガラス状固体を、ファルコンチューブ当たり5mL MeOHに溶解し、再び各ファルコンチューブに40mLの冷MTBE(-20℃)を添加することによって沈殿させた。上澄みを捨て、残った固体を終夜、真空中で乾燥した。
【０５６０】
収量  5.74g(87%)白色ガラス状固体12g(HCl塩)。
【０５６１】
MS: m/z 965.46=[M+10H]10+(計算値=965.45)。
【０５６２】
[実施例13]
架橋試薬13d、13g、13k、及び13oの合成
架橋試薬13eを、以下のスキームに従ってアゼライン酸モノベンジルエステル及びPEG10000から調製した。
【化８７】
2014528465.tif 000104
【０５６３】
2014528465.tif 000105
【０５６４】
アゼライン酸モノベンジルエステル13aの合成のために、アゼライン酸(37.6g、200mmol)、ベンジルアルコール(21.6g、200mmol)、p-トルエンスルホン酸(0.80g、4.2mmol)、及び240mLトルエンの混合物を、7時間、Dean-Stark装置で還流した。冷却後、溶媒を蒸発し、300mL飽和NaHCO3水溶液を添加した。この混合物を3×200mL MTBEで抽出した。合わせた有機相をNa2SO4上で乾燥し、溶媒を蒸発した。生成物を、溶離液として酢酸エチル/ヘプタン(10:90→25:75)を使用して2×340gシリカ上で精製した。溶離液を蒸発し、残渣を終夜、真空中で乾燥した。
【０５６５】
収量  25.8g(46%)無色の油13a。
【０５６６】
MS: m/z 279.16=[M+H]1(計算値=279.16)。
【０５６７】
化合物13bの合成のために、アゼライン酸モノベンジルエステル13a(3.90g、14.0mmol)及びPEG 10000(40.0g、4.00mmol)を、64mLのジクロロメタンに溶解し、氷浴で冷却した。32mLジクロロメタン中のDCC(2.89g、14.0mmol)及びDMAP(0.024g、0.020mmol)の溶液を添加した。氷浴を取り外し、混合物を終夜、室温で撹拌した。得られた懸濁液を0℃に冷却し、固体を濾過した。溶媒を真空中で蒸発した。
【０５６８】
残渣を65mLジクロロメタンに溶解し、室温において308mL MTBEで希釈した。混合物を終夜、-20℃で貯蔵した。沈殿を、ガラスフィルターPor.3を通した濾過によって集め、250mLの冷MTBE(-20℃)で洗浄した。生成物を終夜、真空中で乾燥した。
【０５６９】
収量  40.8g(97%)白色粉末13b。
【０５７０】
MS: m/z 835.50=[M+14H]14+(計算値=835.56)。
【０５７１】
化合物13cの合成のために、化合物13b(40.6g、3.86mmol)を、酢酸メチル(250mL)に溶解し、203mgの木炭上パラジウムを添加した。環境気圧の水素雰囲気下で、混合物を終夜、室温で撹拌した。反応混合物を、celiteのパッドを通して濾過し、濾液を終夜、真空中で蒸発し乾燥した。
【０５７２】
収量  37.2g(93%)ガラス状固体13c。
【０５７３】
MS: m/z 882.53=[M+13H]13+(計算値=882.51)。
【０５７４】
化合物13dの合成のために、化合物13c(32.0g、3.10mmol)及びTSTU(3.73g、12.4mmol)を、室温で150mLジクロロメタンに溶解した。次いで、DIPEA(1.60g、12.4mmol)を添加し、混合物を1時間撹拌した。得られた懸濁液を濾過し、濾液を170mLジクロロメタンで希釈し、750g水/197g NaCl/3g NaOHの140mLの溶液で洗浄した。有機相をMgSO4上で乾燥し、溶媒を真空中で蒸発した。
【０５７５】
残渣を200mLトルエンに溶解し、室温において180mL MTBEで希釈し、終夜-20℃で貯蔵した。沈殿を、ガラスフィルターPor.3を通した濾過によって集め、100mLの冷MTBE(-20℃)で洗浄した。生成物を終夜、真空中で乾燥した。
【０５７６】
収量  28.8g(88%)白色粉末13d。
【０５７７】
MS: m/z 795.47=[M+15H]15+(計算値= 795.54)。
【０５７８】
架橋試薬13gを、以下のスキームに従ってアゼライン酸モノベンジルエステル及びPEG6000から調製した。
【化８８】
2014528465.tif 000106
【０５７９】
化合物13eの合成のために、アゼライン酸モノベンジルエステル13a(6.50g、23.3mmol)及びPEG 6000(40.0g、6.67mmol)を、140mLジクロロメタンに溶解し、氷浴で冷却した。40mLジクロロメタン中のDCC(4.81g、23.3mmol)及びDMAP(0.040g、0.33mmol)の溶液を添加した。氷浴を取り外し、混合物を終夜、室温で撹拌した。得られた懸濁液を0℃に冷却し、固体を濾過した。溶媒を真空中で蒸発した。
【０５８０】
残渣を70mLジクロロメタンに溶解し、室温で300mL MTBEで希釈した。混合物を終夜、-20℃で貯蔵した。沈殿を、ガラスフィルターPor.3を通した濾過によって集め、500mLの冷MTBE(-20℃)で洗浄した。生成物を終夜、真空中で乾燥した。
【０５８１】
収量  41.2g(95%)白色粉末13e。
【０５８２】
MS: m/z 833.75=[M+8H]8+(計算値=833.74)。
【０５８３】
化合物13fの合成のために、化合物13e(41.2g、6.32mmol)を、酢酸メチル(238mL)及びエタノール(40mL)に溶解し、次いで400mgの木炭上パラジウムを添加した。環境気圧の水素雰囲気下で、混合物を終夜、室温で撹拌した。反応混合物をceliteのパッドを通して濾過し、濾液を終夜、真空中で蒸発し乾燥した。
【０５８４】
収量  38.4g(96%)ガラス状固体13f。
【０５８５】
MS: m/z 750.46=[M+9H]9+ (計算値=750.56)。
【０５８６】
化合物13gの合成のために、化合物13f(38.2g、6.02mmol)及びTSTU(7.25g、mmol)を、室温で130mLジクロロメタンに溶解した。次いで、DIPEA (3.11g、24.1mmol)を添加し、混合物を1時間撹拌した。得られた懸濁液を濾過し、濾液を、100mLジクロロメタンで希釈し、750g水/197g NaCl/3g NaOHの200mLの溶液で洗浄した。有機相をMgSO4上で乾燥し、溶媒を真空中で蒸発した。
【０５８７】
残渣を210mLトルエンに溶解し、室温で430mL MTBEで希釈し、-20℃で終夜貯蔵した。沈殿をガラスフィルターPor.3を通した濾過によって集め、450mLの冷MTBE(-20℃)で洗浄した。生成物を終夜、真空中で乾燥した。
【０５８８】
収量  35.8g(91%)白色粉末13g。
【０５８９】
MS: m/z 857.51=[M+8H]8+(計算値=857.51)。
【０５９０】
架橋試薬13kを、以下のスキームに従ってイソプロピルマロン酸モノベンジルエステル及びPEG10000から調製した。
【化８９】
2014528465.tif 000107
【０５９１】
イソプロピルマロン酸モノベンジルエステルrac-13hの合成のために、イソプロピルマロン酸(35.0g、239mmol)、ベンジルアルコール(23.3g、216mmol)及びDMAP (1.46g、12.0mmol)を、100mLアセトニトリルに溶解した。混合物を氷浴で0℃に冷却した。150mLアセトニトリル中のDCC (49.4g、239mmol)の溶液を、0℃で15分以内に添加した。氷浴を取り外し、反応混合物を終夜、室温で撹拌し、次いで固体を濾過した。濾液を真空中40℃で蒸発し、残渣を300mL MTBEに溶解した。この溶液を、2×300mL飽和NaHCO3水溶液で抽出し、次いで、合わせた水相を、6N塩酸を使用してpH=1〜3に酸性化した。得られた乳濁液を、2×300mL MTBEで抽出し、溶媒を蒸発した。合わせた有機相を200mL飽和水性NaClで洗浄し、MgSO4上で乾燥した。生成物を、溶離液として酢酸エチル/ヘプタン(10:90→20:80)を使用する340gシリカ上で精製した。溶離液を蒸発し、残渣を終夜、真空中で乾燥した。
【０５９２】
収量  9.62g(17%)無色の油rac-13h。
【０５９３】
MS: m/z 237.11=[M+H]+(計算値=237.11)。
【０５９４】
化合物13iの合成のために、イソプロピルマロン酸モノベンジルエステルrac-13h(945mg、4.00mmol)及びPEG 10000(10.0g、4.00mmol)を、20mLジクロロメタンに溶解し、氷浴で冷却した。10mLジクロロメタン中のDCC(825mg、4.00mmol)及びDMAP(6mg、0.05mmol)の溶液を添加した。氷浴を取り外し、混合物を終夜、室温で撹拌した。得られた懸濁液を0℃に冷却し、固体を濾過した。溶媒を真空中で蒸発した。
【０５９５】
残渣を20mLジクロロメタンに溶解し、室温で150mL MTBEで希釈した。混合物を終夜、-20℃で貯蔵した。沈殿を、ガラスフィルターPor.3を通した濾過によって集め、500mLの冷MTBE(-20℃)で洗浄した。生成物を終夜、真空中で乾燥した。
【０５９６】
収量  9.63g(92%)白色粉末13i。
【０５９７】
MS: m/z 742.50=[M+16H]16+(計算値=742.51)。
【０５９８】
化合物13jの合成のために、化合物13i(3.38g、0.323mmol)を、酢酸メチル(100mL)に溶解し、105mgの木炭上パラジウムを添加した。環境気圧の水素雰囲気下で、混合物を終夜、室温で撹拌した。反応混合物を、celiteのパッドを通して濾過し、濾液を終夜、真空中で蒸発し乾燥した。
【０５９９】
収量  3.25g(98%)ガラス状固体13j。
【０６００】
MS: m/z 731.25=[M+16H]16+(計算値=731.25)。
【０６０１】
化合物13kの合成のために、化合物13j(3.10g、0.302mmol)及びTSTU(0.364g、1.21mmol)を、室温で15mLジクロロメタンに溶解した。次いで、DIPEA(0.156g、1.21mmol)を添加し、混合物を45分間撹拌した。得られた懸濁液を濾過し、濾液を2×10mLの0.5Mリン酸緩衝液pH=6.5で洗浄した。有機相をMgSO4上で乾燥し、溶媒を真空中で蒸発した。残渣を20mLトルエンに溶解し、室温において10mL MTBEで希釈し、-20℃で終夜貯蔵した。沈殿を、ガラスフィルターPor.3を通した濾過によって集め、250mLの冷MTBE(-20℃)で洗浄した。生成物を終夜、真空中で乾燥した。
【０６０２】
収量  2.66g(84%)白色粉末13k。
【０６０３】
MS: m/z 743.37=[M+16H]16+(計算値=743.38)。
【０６０４】
架橋試薬rac-13oを、以下のスキームに従ってcis-1,4-シクロヘキサンジカルボン酸及びPEG10000から調製した。
【化９０】
2014528465.tif 000108
【０６０５】
cis-1,4-シクロヘキサンジカルボン酸モノベンジルエステルrac-13lの合成のために、cis-1,4-シクロヘキサンジカルボン酸(20.0g、116mmol)、ベンジルアルコール(11.3g、105mmol)及びDMAP(710mg、5.81mmol)を、200mL THFに溶解した。混合物を氷浴で0℃に冷却した。100mL THF中のDCC(49.4g、239mmol)の溶液を、0℃で15分以内に添加した。氷浴を取り外し、反応混合物を終夜、室温で撹拌し、次いで、固体を濾過した。濾液を40℃で蒸発し、残渣を300mL MTBEに溶解した。この溶液を、2×300mL飽和NaHCO3水溶液で抽出し、次いで、合わせた水相を、6N塩酸を使用してpH=1〜3に酸性化した。得られた乳濁液を、2×300mL MTBEで抽出し、溶媒を蒸発した。合わせた有機相を、200mL飽和水性NaClで洗浄し、MgSO4上で乾燥した。生成物を、溶離液として酢酸エチル/ヘプタン(10:90→20:80)を使用する340gシリカ上で精製した。溶離液を蒸発し、終夜真空中で乾燥している間に、無色油状の残渣が結晶化した。
【０６０６】
収量  4.82g(16%)無色結晶rac-13l。
【０６０７】
MS: m/z 263.13=[M+H]-(計算値=263.13)。
【０６０８】
化合物13mの合成のために、cis-1,4-シクロヘキサンジカルボン酸モノベンジルエステルrac-2l(2.10g、8.00mmol)及びPEG 10000(20.0g、10.0mmol)を、50mLジクロロメタンに溶解し、氷浴で冷却した。25mLジクロロメタン中のDCC(1.65g、8.00mmol)及びDMAP(0.012g、0.10mmol)の溶液を添加した。氷浴を取り外し、混合物を終夜、室温で撹拌した。得られた懸濁液を0℃に冷却し、固体を濾過した。溶媒を真空中で蒸発した。
【０６０９】
残渣を、55mLジクロロメタンに溶解し、室温で300mL MTBEで希釈した。混合物を終夜-20℃で貯蔵した。沈殿を、ガラスフィルターPor.3を通した濾過によって集め、250mLの冷MTBE(-20℃)で洗浄した。生成物を終夜、真空中で乾燥した。
【０６１０】
収量  18.2g(87%)白色粉末13m。
【０６１１】
MS: m/z 745.76=[M+16H]16+(計算値=745.77)。
【０６１２】
化合物13nの合成のために、化合物13m(9.00g、0.857mmol)を、酢酸メチル(100mL)に溶解し、157mgの木炭上パラジウムを添加した。環境気圧の水素雰囲気下で、混合物を終夜、室温で撹拌した。反応混合物を、celiteのパッドを通して濾過し、濾液を終夜、真空中で蒸発し乾燥した。
【０６１３】
収量  8.83g (100%)ガラス状固体13n。
【０６１４】
MS: m/z 734.50=[M+16H]16+(計算値=734.50)。
【０６１５】
化合物13oの合成のために、化合物13n(8.92g、0.864mmol)及びTSTU(1.04g、3.64mmol)を、室温で35mLジクロロメタンに溶解した。次いで、DIPEA(0.447g、3.46mmol)を添加し、混合物を45分間撹拌した。得られた懸濁液を濾過し、濾液を2×10mLの0.5Mリン酸緩衝液pH=6.5で洗浄した。有機相をMgSO4上で乾燥し、溶媒を真空中で蒸発した。
【０６１６】
残渣を50mLトルエンに溶解し、室温において25mL MTBEで希釈し、-20℃で終夜貯蔵した。沈殿を、ガラスフィルターPor.3を通した濾過によって集め、400mLの冷MTBE(-20℃)で洗浄した。生成物を終夜、真空中で乾燥した。
【０６１７】
収量  7.62g(84%)白色粉末13o。
【０６１８】
MS: m/z 702.60=[M+16H]16+(計算値=702.59)。
【０６１９】
[実施例14]
遊離アミノ基を含有するヒドロゲルビーズ14a、14b、14c、及び14dの調製
じゃま板を備えた、直径60mmの、底部出口を備えた円筒形250mL反応器において、100mLウンデカン中の218mg Cithrol(商標)DPHSの乳濁液を、周囲温度で580rpmにおいて直径50mmのisojet撹拌機で撹拌した。22.1g DMSO中の250mg 12a及び2205mg 13dの溶液を添加し、室温で10分間撹拌して懸濁液を形成した。1.1mL TMEDAを添加して重合を実施した。混合物を16時間撹拌した。1.7mLの酢酸を添加し、次いで10分後、100mLの塩化ナトリウム15重量%水溶液を添加した。10分後、撹拌機を停止し、相を分離させた。2時間後、ヒドロゲルを含有する水相を排出した。
【０６２０】
ビーズのサイズ分別のために、水-ヒドロゲル懸濁液を、40mLエタノールで希釈し、15分間、Retsch AS200制御篩分け装置を使用して、125、100、75、63、50、40、及び32μmの鋼製篩で湿式篩分けした。篩分け振幅は、1.5mmであり、水流は300mL/分であった。63及び75μm篩で保留されたビーズ画分を集め、0.1% AcOHで3回、エタノールで10回洗浄し、0.1mbarで16時間乾燥して白色粉末として670mgの14aを得た。
【０６２１】
ヒドロゲルのアミノ基含有量は、fmoc-アミノ酸とヒドロゲルの遊離アミノ基とのコンジュゲート及び、続いてのfmoc測定によって0.145mmol/gであることが測定された。
【０６２２】
350mg 12a、2548mg 13g、26.1g DMSO、257mg Cithrol(商標)DPHS、1.5mL TMEDA、及び2.4mL酢酸の使用を除いて14aのために記載されたとおりに、14bを調製し、白色粉末として550mg 14b、遊離アミノ基0.120mmol/gを得た。
【０６２３】
250mg 12a、3019mg rac 13k、32.7g DMSO、290mg Cithrol(商標)DPHS、1.1mL ml TMEDA、及び1.7mL酢酸の使用を除いて14aのために記載されたとおりに14cを調製し、白色粉末として770mg 13c、遊離アミノ基0.126mmol/gを得た。
【０６２４】
250mg 12a、2258mg rac 13o、22.6g DMSO、222mg Cithrol(商標)DPHS、1.1mL ml TMEDA、及び1.7mL酢酸の使用を除いて14aのために記載されたとおりに14dを調製し、白色粉末として186mg 14d、遊離アミノ基0.153mmol/gを得た。
【０６２５】
[実施例15]
リンカー試薬15cの合成
リンカー試薬15cを、以下のスキームに従って合成した。
【化９１】
2014528465.tif 000109
【０６２６】
15aの合成:
Fmoc-L-Asp(OtBu)-OH(1.00g、2.43mmol)を、DCC(0.70g、3.33mmol)と共にDCM(25mL)に溶解した。Oxyma pure(0.51g、3.58mmol)及びコリジン(0.50mL、3.58mmol)を、一度に添加し、DCM(15mL)中のN-Boc-エチレンジアミン(0.41g、2.56mmol)の溶液を、ゆっくりと添加した。室温で90分間、混合物を撹拌した後、形成された沈殿を濾過し、濾液を水性HCl(0.1M、50mL)で洗浄した。水層をDCM(2×20mL)で抽出し、合わせた有機画分を、飽和水性NaHCO3(3×25mL)及びブライン(1×50mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。粗製固体をフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。中間体N-boc-N'-(N-fmoc-4-tert.-ブチル-L-アスパルトイル)-エチレンジアミンが、白色固体(0.98g、1.77mmol、73%)として得られた。
【０６２７】
MS: m/z 554.29=[M+H]+、(計算値=554.29)。
【０６２８】
N-boc-N'-(N-fmoc-4-tert.-ブチル-L-アスパルトイル)-エチレンジアミン(0.98g、1.77mmol)をTHF(15mL)に溶解し、DBU(0.31mL)を添加し、溶液を室温で12分間撹拌した。反応をAcOH(0.5ml)でクエンチし、真空中で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、白色固体として15a(0.61g、1.77mmol、2ステップで73%)を得た。
【０６２９】
MS: m/z 332.38=[M+H]+、(計算値=332.22)。
【０６３０】
15bの合成:
6-アセチルチオヘキサン酸(0.37g、1.95mmol)を、DCM(19.5mL)に溶解し、Oxyma pure(0.35g、2.48mmol)及びDCC(0.40g、1.95mmol)を一度に添加した。溶液を室温で30分間撹拌し、濾過し、濾液をDCM(10.5mL)中の15a(0.61g、1.77mmol)の溶液に添加した。DIPEA(0.46mL、2.66mmol)を溶液に添加し、反応物を室温で2時間撹拌した。溶液を、水性H2SO4(0.1M、2×30mL)、飽和水性NaHCO3(2×20mL)及びブライン(1×20mL)で洗浄した。有機層をNa2SO4上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。粗製物質をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、白色固体としてN-boc-N'-(N-6-アセチルチオヘキシル-4-tert.-ブチル-L-アスパルトイル)-エチレンジアミン(0.65g、1.30mmol、2ステップで73%)を得た。
【０６３１】
MS: m/z 504.27=[M+H]+、(計算値=504.28)。
【０６３２】
N-boc-N'-(N-6-アセチルチオヘキシル-4-tert.-ブチル-L-アスパルトイル)-エチレンジアミン(0.60g、1.18mmol)をTFA(5mL)に溶解し、TES(0.13mL)及び水(0.13ml)を添加した。混合物を室温で30分間撹拌した。TFAをN2の流れの中で除去し、粗製15bをH2O/ACN 1:1に溶解し、RP-HPLCによって精製した。
【０６３３】
収量: 0.39g、0.85mmol(TFA塩)、72%。
【０６３４】
MS: m/z 348.25=[M+H]+、(計算値=348.16)。
【０６３５】
15cの合成:
15b(TFA塩、0.38g、0.80mmol)をDMF(5mL)に溶解し、(5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソル-4-イル)-メチル4-ニトロフェニルカーボネート(0.26g、0.88mmol)及びDIPEA(0.28mL、1.6mmol)を添加した。得られた懸濁液をDCM(5mL)で希釈し、室温で3時間撹拌した。さらにDIPEA(0.28mL 1.6mmol)を添加し、2時間撹拌を続けた。DCMを真空中で濃縮し、残渣をH2O/ACN 3:1で希釈し、RP-HPLCによって精製して無色の油としてN-(5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソル-4-イル)-メチル-オキソカルボニル-N'-(N-6-アセチルチオヘキシル-L-アスパルチル)-エチレンジアミン(0.31g、0.62mmol、77%)を得た。
【０６３６】
MS: m/z 504.16=[M+H]+、(計算値=504.17)。
【０６３７】
N-(5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソル-4-イル)-メチル-オキソカルボニル-N'-(N-6-アセチルチオヘキシル-L-アスパルチル)-エチレン-ジアミン(150mg、0.30mmol)をDCM(17.5mL)に溶解し、NHS(41mg、0.36mmol)、DCC(74mg、0.36mmol)及びDMAP(4mg、0.03mmol)を一度に添加した。反応物を室温で1時間撹拌し、得られた懸濁液を濾過した。沈殿を少量のDCMで洗浄し、合わせた濾液を真空中で濃縮した。15cをRP-HPLCによって精製して無色の油(144mg、0.24mmol、80%)を得た。
【０６３８】
MS: m/z 601.18=[M+H]+、(計算値=601.18)。
【０６３９】
[実施例16]
マレイミド官能化ヒドロゲルビーズ16aの調製
259.3 mgの乾燥ヒドロゲルビーズ14aを、NMP中の10mLの1% n-プロピルアミン中で15分間インキュベートし、続いてNMP中の1% n-プロピルアミンで2回、NMP中の2% DIPEAで2回洗浄した。171mgのマレイミド-NH-PEG12-PFEを、1mL NMPに溶解し、洗浄したヒドロゲルビーズ14aに添加した。ヒドロゲル懸濁液を室温で2時間インキュベートした。得られたマレイミド官能化ヒドロゲルビーズ16aを、NMP、20mMコハク酸塩、1mM Na2EDTA、0.01% Tween20、pH3.0、水,及び0.1%酢酸、0.01% Tween20でそれぞれ5回洗浄した。
【０６４０】
[実施例17]
一時的ルセンティス-リンカー-ヒドロゲルプロドラッグ17cの合成
4.6mg ルセンティス(ルセンティス-NH2として以下のスキームに示されている)(10mMヒスチジン、10重量%α,α-トレハロース、0.01% Tween20、pH5.5中の460μLの10mg/mL ルセンティス)を、10mMリン酸ナトリウム、2.7mM塩化カリウム、140mM塩化ナトリウム、pH7.4に緩衝液交換し、ルセンティスの濃度を16.4mg/mLに調節した。6mgのリンカー試薬15cを、100μL DMSOに溶解して100mMの濃度にした。ルセンティスの量に対して1モル当量のリンカー試薬15cをルセンティス溶液に添加した。反応混合物を注意深く混合し、室温で5分間インキュベートした。続いて、追加の2モル当量のリンカー試薬15cを、1モル当量ずつルセンティス溶液に添加し、各当量の添加後、反応混合物を、室温で5分間インキュベートして、未修飾のルセンティス及び保護されたルセンティス-リンカーモノコンジュゲート17aの混合物を得た。
【０６４１】
反応混合物のpHを、1Mクエン酸ナトリウム、pH5.0の添加によってpH6.5に調節し、Na2EDTAを添加して5mMの最終濃度にした。17aの保護基を除去するために、0.5M NH2OH(10mMクエン酸ナトリウム、140mM塩化ナトリウム、5mM Na2EDTA、pH6.5に溶解されている)を添加して45mMの最終濃度にし、脱保護反応物を室温で4時間インキュベートしてルセンティス-リンカーモノコンジュゲート17bを得た。ルセンティス及びルセンティス-リンカーモノコンジュゲート17bの混合物を、10mMリン酸ナトリウム、2.7mM塩化カリウム、140mM塩化ナトリウム、5mM Na2EDTA、0.01% Tween 20、pH6.5に緩衝液交換し、2つのルセンティス種の全体濃度を11.8mg/mLに調節した。混合物中のルセンティス-リンカーモノコンジュゲート17bの含有量は、ESI-MSによって測定して20%であった。
【０６４２】
10mMリン酸ナトリウム、2.7mM塩化カリウム、140mM塩化ナトリウム、5mM Na2EDTA、0.01% Tween20、pH6.5中の4mgのルセンティス/ルセンティス-リンカーモノコンジュゲート17b混合物を、1mgのマレイミド官能化ヒドロゲルビーズ16aに添加し、室温で終夜インキュベートして一時的ルセンティス-リンカー-ヒドロゲルプロドラッグ17cを得た。
【化９２】
2014528465.tif 000110
【０６４３】
2014528465.tif 000111
【０６４４】
[実施例18]
インビトロ放出速度論-インビトロ半減期の測定
ルセンティス-リンカー-ヒドロゲルプロドラッグ17c(約1mgのルセンティスを含有している)を、60mMリン酸ナトリウム、3mM Na2EDTA、0.01% Tween20、pH7.4で5回洗浄し、最終的に1mLの前述の緩衝液中に懸濁した。懸濁液を37℃でインキュベートした。懸濁液の緩衝液を様々な時間間隔の後に交換し、220nmにおけるHPLC-SECによって分析した。遊離ルセンティスに相当するピークを積分し、遊離ルセンティスの合計を、合計インキュベーション時間に対してプロットした。曲線適合ソフトウェアを使用して一次開裂速度を求めた。
【０６４５】
略語:
Ac アセチル
ACN アセトニトリル
AcOH 酢酸
AcOEt 酢酸エチル
Asp アスパルテート
Bn ベンジル
Boc t-ブチルオキシカルボニル
DBU 1,3-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデセン
DCC N,N-ジシクロヘキシルカルボジイミド
DCM ジクロロメタン
DIPEA ジイソプロピルエチルアミン
DMAP ジメチルアミノ-ピリジン
DMF N,N-ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
DTT DLジチオトレイトール
EDC 1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド
EDTA エチレンジアミン四酢酸
eq 化学量論当量
EtOH エタノール
Fmoc 9-フルオレニルメトキシカルボニル
HPLC 高速液体クロマトグラフィー
HOBt N-ヒドロキシベンゾトリアゾール
iPrOH 2-プロパノール
LCMS 質量分析接続液体クロマトグラフィー
Mal 3-マレイミドプロピル
Maleimide-NH-PEG12-PFE N-(3-マレイミドプロピル)-39-アミノ-4,7,10,13,16,19,22,25,28,31,34,37-ドデカオキサ-ノナトリアコンタン酸ペンタフルオロフェニルエステル
Mal-PEG6-NHS N-(3-マレイミドプロピル)-21-アミノ-4,7,10,13,16,19-ヘキサオキサ-ヘンエイコサン酸NHSエステル
Me メチル
MeOAc 酢酸メチル
MeOH メタノール
Mmt 4-メトキシトリチル
MS 質量スペクトル/質量分析
MTBE メチルtert.-ブチルエーテル
MW 分子量
NHS N-ヒドロキシスクシンイミド
Oxyma Pure エチル2-シアノ-2-(ヒドロキシイミノ)アセテート
PEG ポリ(エチレングリコール)
PyBOP ベンゾトリアゾール-1-イル-オキシ-tris-ピロリジノ-ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
RP-HPLC 逆相高速液体クロマトグラフィー
rpm 毎分回転数
RT 室温
SEC サイズ排除クロマトグラフィー
tBu tert.-ブチル
TAN 1,5,9-トリアザノナン
TCEP tris(2-カルボキシエチル)ホスフィン塩酸塩
TES トリエチルシラン
TFA トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン
TMEDA N,N,N'N'-テトラメチルエチレンジアミン
Trt トリフェニルメチル、トリチル
TSTU O-(N-スクシニミジル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート
UPLC 超高速液体クロマトグラフィー
V 体積
【手続補正書】
【提出日】平成26年6月11日(2014.6.11)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０６４５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０６４５】
略語:
Ac アセチル
ACN アセトニトリル
AcOH 酢酸
AcOEt 酢酸エチル
Asp アスパルテート
Bn ベンジル
Boc t-ブチルオキシカルボニル
DBU 1,3-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデセン
DCC N,N-ジシクロヘキシルカルボジイミド
DCM ジクロロメタン
DIPEA ジイソプロピルエチルアミン
DMAP ジメチルアミノ-ピリジン
DMF N,N-ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
DTT DLジチオトレイトール
EDC 1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド
EDTA エチレンジアミン四酢酸
eq 化学量論当量
EtOH エタノール
Fmoc 9-フルオレニルメトキシカルボニル
HPLC 高速液体クロマトグラフィー
HOBt N-ヒドロキシベンゾトリアゾール
iPrOH 2-プロパノール
LCMS 質量分析接続液体クロマトグラフィー
Mal 3-マレイミドプロピル
Maleimide-NH-PEG12-PFE N-(3-マレイミドプロピル)-39-アミノ-4,7,10,13,16,19,22,25,28,31,34,37-ドデカオキサ-ノナトリアコンタン酸ペンタフルオロフェニルエステル
Mal-PEG6-NHS N-(3-マレイミドプロピル)-21-アミノ-4,7,10,13,16,19-ヘキサオキサ-ヘンエイコサン酸NHSエステル
Me メチル
MeOAc 酢酸メチル
MeOH メタノール
Mmt 4-メトキシトリチル
MS 質量スペクトル/質量分析
MTBE メチルtert.-ブチルエーテル
MW 分子量
NHS N-ヒドロキシスクシンイミド
Oxyma Pure エチル2-シアノ-2-(ヒドロキシイミノ)アセテート
PEG ポリ(エチレングリコール)
PyBOP ベンゾトリアゾール-1-イル-オキシ-tris-ピロリジノ-ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
RP-HPLC 逆相高速液体クロマトグラフィー
rpm 毎分回転数
RT 室温
SEC サイズ排除クロマトグラフィー
tBu tert.-ブチル
TAN 1,5,9-トリアザノナン
TCEP tris(2-カルボキシエチル)ホスフィン塩酸塩
TES トリエチルシラン
TFA トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン
TMEDA N,N,N'N'-テトラメチルエチレンジアミン
Trt トリフェニルメチル、トリチル
TSTU O-(N-スクシニミジル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート
UPLC 超高速液体クロマトグラフィー
V 体積
本発明の実施形態として以下を挙げることができる。
［１］
眼の状態の予防、診断及び/又は治療における使用のための、ヒドロゲル結合プロドラッグを含む医薬組成物。
［２］
眼内注射のための使用のための、ヒドロゲル結合プロドラッグを含む医薬組成物。
［３］
眼の状態の予防、診断及び/又は治療における眼内注射のための使用のための、ヒドロゲル結合プロドラッグを含む医薬組成物。
［４］
眼の状態が、特に前眼部状態又は後眼部状態である、［1］又は［3］に記載の使用のための医薬組成物。
［５］
前眼部状態が、無水晶体、偽水晶体、乱視、眼瞼痙攣、白内障、結膜疾患、結膜炎、角膜疾患、角膜潰瘍、ドライアイ症候群、眼瞼疾患、涙器疾患、涙道閉塞症、近視、老眼、瞳孔障害、屈折障害、緑内障及び斜視からなる群から選択される、［4］に記載の使用のための医薬組成物。
［６］
後眼部状態が、急性黄斑神経網膜症;ベーチェット病;脈絡膜血管新生;糖尿病性ブドウ膜炎;ヒストプラスマ症;感染症、例えば真菌性又はウイルス性感染症;黄斑変性、例えば急性黄斑変性、非滲出性加齢性黄斑変性症及び滲出性加齢性黄斑変性症;浮腫、(黄斑浮腫、類嚢胞黄斑浮腫及び糖尿病性黄斑浮腫;多巣性脈絡膜炎;後眼部位又は位置に影響を与える眼外傷;眼腫瘍;網膜障害、例えば網膜中心静脈閉塞症、糖尿病性網膜症(増殖性糖尿病網膜症を含む)、増殖性硝子体網膜症(PVR)、網膜動脈閉塞性疾患、網膜剥離、ブドウ膜炎網膜疾患;交感神経性眼炎; Vogt-小柳-原田(VKH)症候群;ブドウ膜拡散;眼のレーザー治療に起因する又はその影響を受けた後眼部状態;光線力学的療法に起因する又はその影響を受けた後眼部状態、光凝固、放射線網膜症、網膜上膜障害、網膜静脈分枝閉塞症、前部虚血性視神経症、非網膜症糖尿病性網膜機能不全、網膜色素変性、及び緑内障からなる群から選択される、［4］に記載の使用のための医薬組成物。
［７］
注射器具との係合に適する容器に入れられた、［1］から［6］のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
［８］
ヒドロゲルが、生分解性ヒドロゲルである、［1］から［7］のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
［９］
ヒドロゲルが、PEGベースのヒドロゲルである、［8］に記載の使用のための医薬組成物。
［１０］
ヒドロゲル結合プロドラッグが、ビーズ形状をしている、［1］から［9］のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
［１１］
ビーズが、1から1000μmの直径を有する、［1］から［10］のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
［１２］
ヒドロゲルが、
(a)1:99から99:1の範囲にある、少なくとも1種のバックボーン試薬の少なくとも1種の架橋試薬に対する重量比で、
(a-i)1から100kDaの範囲の分子量を有し、少なくとも3個のアミン(-NH2及び/若しくは-NH-)を含む少なくとも1種のバックボーン試薬;
(a-ii)6から40kDaの範囲の分子量を有し、
(i)少なくとも2個のカルボニルオキシ基(-(C=O)-O-又は-O-(C=O)-)、及び、加えて
(ii)活性化エステル基、活性化カルバメート基、活性化カーボネート基及び活性化チオカーボネート基からなる群から選択される、少なくとも2個の活性化官能性末端基
を含み、PEGベースであり、少なくとも70%のPEGを含む、少なくとも1種の架橋試薬;及び
(a-iii)第1の溶媒及び第1の溶媒に不混和性である少なくとも1種の第2の溶媒
を含む混合物を用意するステップ;
(b)懸濁重合でステップ(a)の混合物を重合してヒドロゲルにするステップ;並びに
(c)場合によってヒドロゲルを後処理するステップ
を含むプロセスによって得ることができるヒドロゲルである、［1］から［11］のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
［１３］
ステップ(a)の混合物が、洗剤をさらに含む、［12］に記載の使用のための医薬組成物。
［１４］
ステップ(b)における重合が、塩基を添加することによって開始される、［12］又は［13］に記載の使用のための医薬組成物。
［１５］
ステップ(a)の混合物が、乳濁液である、［12］から［14］のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
［１６］
少なくとも1種のバックボーン試薬が、
式(I)の化合物
B(-(A0)x1-(SP)x2-A1-P-A2-Hyp1)x  (I)
[式中、
Bは、分岐コアであり、
SPは、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル及びC2〜6アルキニルからなる群から選択されるスペーサー部分であり、
Pは、少なくとも80%のPEG、好ましくは少なくとも85%のPEG、より好ましくは少なくとも90%のPEG、最も好ましくは少なくとも95%のPEGを含むPEGベースのポリマー鎖であり、
Hyp1は、アミン(-NH2及び/又は-NH-)を含む部分又は少なくとも2個のアミン(-NH2及び/又は-NH-)を含むポリアミンであり、
xは、3から16の整数であり、
x1、x2は、互いに独立に0又は1であり、但し、x2が0である場合、x1は0であり、
A0、A1、A2は、互いに独立に、
【化９３】
2014528465.tif 000143
(式中、R1及びR1aは、互いに独立に、H及びC1〜6アルキルから選択される)
からなる群から選択される];
式(II)の化合物
Hyp2-A3-P-A4-Hyp3  (II)
[式中、
Pは、式(I)の化合物において上記のとおり定義されており、
Hyp2、Hyp3は、互いに独立に、少なくとも2個のアミン(-NH2及び/又は-NH-)を含むポリアミンであり、
A3及びA4は、
【化９４】
2014528465.tif 000144
(式中、R1及びR1aは、互いに独立に、H及びC1〜6アルキルから選択される)
からなる群から独立に選択される];
式(III)の化合物
P1-A5-Hyp4   (III)
[式中、
P1は、少なくとも80%のPEG、好ましくは少なくとも85%のPEG、より好ましくは少なくとも90%のPEG、最も好ましくは少なくとも95%のPEGを含むPEGベースのポリマー鎖であり、
Hyp4は、少なくとも3個のアミン(-NH2及び/又は-NH)を含むポリアミンであり、
A5は、
【化９５】
2014528465.tif 000145
(式中、R1及びR1aは、互いに独立に、H及びC1〜6アルキルから選択される)
からなる群から選択される];
並びに
式(IV)の化合物
T1-A6-Hyp5  (IV)
[式中、
Hyp5は、少なくとも3個のアミン(-NH2及び/又は-NH)を含むポリアミンであり、
A6は、
【化９６】
2014528465.tif 000146
(式中、R1及びR1aは、互いに独立に、H及びC1〜6アルキルから選択される)
からなる群から選択され;
T1は、C1〜50アルキル、C2〜50アルケニル又はC2〜50アルキニルからなる群から選択され、このフラグメントは、-NH-、-N(C1〜4アルキル)-、-O-、-S-、-C(O)-、-C(O)NH-、-C(O)N(C1〜4アルキル)-、-O-C(O)-、-S(O)-、-S(O)2-、4から7員ヘテロシクリル、フェニル又はナフチルから選択される1個以上の基によって中断されていてもよい]
からなる群から選択される、［12］から［15］のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
［１７］
Hyp1、Hyp2、Hyp3、Hyp4、及びHyp5が、
式(e-i)の部分
【化９７】
2014528465.tif 000147
[式中、
p1は、1から5の整数であり、好ましくは、p1は、4であり、
破線は、バックボーン試薬が式(I)の構造を有する場合は、A2との結合を示し、バックボーン試薬が式(II)の構造を有する場合は、A3又はA4との結合を示す];
式(e-ii)の部分
【化９８】
2014528465.tif 000148
[式中、
p2、p3及びp4は、同一又は異なり、それぞれは、互いに独立に、1から5の整数であり、好ましくは、p2、p3及びp4は、4であり、
破線は、バックボーン試薬が式(I)の構造を有する場合は、A2との結合を示し、バックボーン試薬が式(II)の構造を有する場合は、A3又はA4との結合を示し、バックボーン試薬が式(III)の構造を有する場合は、A5との結合を示し、バックボーン試薬が式(IV)の構造を有する場合は、A6との結合を示す];
式(e-iii)の部分
【化９９】
2014528465.tif 000149
[式中、
p5からp11は、同一又は異なり、それぞれは、互いに独立に、1から5の整数であり、好ましくはp5からp11は、4であり、
破線は、バックボーン試薬が式(I)である場合は、A2との結合を示し、バックボーン試薬が式(II)である場合は、A3又はA4との結合を示し、バックボーン試薬が式(III)である場合は、A5との結合を示し、バックボーン試薬が式(IV)である場合は、A6との結合を示す];
式(e-iv)の部分
【化１００】
2014528465.tif 000150
[式中、
p12からp26は、同一又は異なり、それぞれは、互いに独立に、1から5の整数であり、好ましくは、p12からp26は、4であり、
破線は、バックボーン試薬が式(I)の構造を有する場合は、A2との結合を示し、バックボーン試薬が式(II)の構造を有する場合は、A3又はA4との結合を示し、バックボーン試薬が式(III)の構造を有する場合は、A5との結合を示し、バックボーン試薬が式(IV)の構造を有する場合は、A6との結合を示す];
式(e-v)の部分
【化１０１】
2014528465.tif 000151
[式中、
p27及びp28は、同一又は異なり、それぞれは、互いに独立に、1から5の整数であり、好ましくは、p27及びp28は、4であり、
qは、1から8の整数であり、好ましくは、qは、2又は6であり、最も好ましくは、1は、6であり、
破線は、バックボーン試薬が式(I)の構造を有する場合は、A2との結合を示し、バックボーン試薬が式(II)の構造を有する場合は、A3又はA4との結合を示し、バックボーン試薬が式(III)の構造を有する場合は、A5との結合を示し、バックボーン試薬が式(IV)の構造を有する場合は、A6との結合を示す];
式(e-vi)の部分
【化１０２】
2014528465.tif 000152
[式中、
p29及びp30は、同一又は異なり、それぞれは、互いに独立に、2から5の整数であり、好ましくは、p29及びp30は、3であり、
破線は、バックボーン試薬が式(I)の構造を有する場合は、A2との結合を示し、バックボーン試薬が式(II)の構造を有する場合は、A3又はA4との結合を示し、バックボーン試薬が式(III)の構造を有する場合は、A5との結合を示し、バックボーン試薬が式(IV)の構造を有する場合は、A6との結合を示す];
式(e-vii)の部分
【化１０３】
2014528465.tif 000153
[式中、
p31からp36は、同一又は異なり、それぞれは、互いに独立に、2から5の整数であり、好ましくは、p31からp36は、3であり、
破線は、バックボーン試薬が式(I)の構造を有する場合は、A2との結合を示し、バックボーン試薬が式(II)の構造を有する場合は、A3又はA4との結合を示し、バックボーン試薬が式(III)の構造を有する場合は、A5との結合を示し、バックボーン試薬が式(IV)の構造を有する場合は、A6との結合を示す];
式(e-viii)の部分
【化１０４】
2014528465.tif 000154
[式中、
p37からp50は、同一又は異なり、それぞれは、互いに独立に、2から5の整数であり、好ましくは、p37からp50は、3であり、
破線は、バックボーン試薬が式(I)の構造を有する場合は、A2との結合を示し、バックボーン試薬が式(II)の構造を有する場合は、A3又はA4との結合を示し、バックボーン試薬が式(III)の構造を有する場合は、A5との結合を示し、バックボーン試薬が式(IV)の構造を有する場合は、A6との結合を示す];及び
式(e-ix)の部分
【化１０５】
2014528465.tif 000155
[式中、
p51からp80は、同一又は異なり、それぞれは、互いに独立に、2から5の整数であり、好ましくは、p51からp80は、3であり、
破線は、バックボーン試薬が式(I)の構造を有する場合は、A2との結合を示し、バックボーン試薬が式(II)の構造を有する場合は、A3又はA4との結合を示し、バックボーン試薬が式(III)の構造を有する場合は、A5との結合を示し、バックボーン試薬が式(IV)の構造を有する場合は、A6との結合を示す]
からなる群から選択され;
ここで、部分(e-i)から(e-v)は、それぞれのキラル中心において、R又はS配置のいずれかにあってよく、好ましくは、部分(e-i)から(e-v)の全てのキラル中心は、同じ配置にある、［12］から［16］のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
［１８］
バックボーン試薬が、式(I)の化合物である、［12］から［17］のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
［１９］
分岐コアBが、以下の構造:
【化１０６】
2014528465.tif 000156
2014528465.tif 000157
[式中、
破線は、A0との結合を示し、又はx1及びx2が両方とも0である場合は、A1との結合を示し、
tは、1又は2であり;好ましくは、tは、1であり、
vは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13又は14であり;好ましくは、vは、2、3、4、5、6であり;より好ましくは、vは、2、4又は6であり;最も好ましくは、vは、2である]
から選択される、［12］から［18］のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
［２０］
Bが、式(a-xiv)を有する、［12］から［19］のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
［２１］
A0が、
【化１０７】
2014528465.tif 000158
である、［12］から［20］のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
［２２］
x1及びx2が、0である、［12］から［21］のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
［２３］
Pが、式(c-i):
【化１０８】
2014528465.tif 000159
(式中、nは、6から900の範囲にあり、より好ましくは、nは、20から700の範囲にあり、最も好ましくは、nは、20から250の範囲にある)
の構造を有する、［12］から［22］のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
［２４］
部分-A2-Hyp1が、式
【化１０９】
2014528465.tif 000160
[式中、
破線は、Pとの結合を示し;
E1は、式(e-i)から(e-ix)までから選択される]
の部分である、［12］から［23］のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
［２５］
バックボーン試薬が、以下の式:
【化１１０】
2014528465.tif 000161
(式中、
nは、10から40、好ましくは10から30、より好ましくは10から20の範囲にある)
を有する、［12］から［24］のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
［２６］
バックボーン試薬が、その酸性塩の形態で存在する、［12］から［25］のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
［２７］
架橋試薬が、式(V):
【化１１１】
2014528465.tif 000162
[式中、
D1、D2、D3及びD4は、同一又は異なり、それぞれは、互いに独立に、O、NR5、S及びCR5R5aからなる群から選択され、
R1、R1a、R2、R2、R3、R3a、R4、R4a、R5及びR5aは、同一又は異なり、それぞれは、互いに独立に、H及びC1〜6アルキルからなる群から選択され;ペアR1/R1a、R2/R2a、R3/R3a、R4/R4a、R1/R2、R3/R4、R1a/R2a、及びR3a/R4aの一つ以上は、化学結合を形成し、又は、それらが結合している原子と一緒になってC3〜8シクロアルキルを形成し、又は環Aを形成し、又は、それらが結合している原子と一緒になって、4から7員ヘテロシクリル若しくは8から11員ヘテロビシクリル若しくはアダマンチルを形成していてもよく;
Aは、フェニル、ナフチル、インデニル、インダニル及びテトラリニルからなる群から選択され;
P2は、
【化１１２】
2014528465.tif 000163
であり、
mは、120から920、好ましくは120から460、より好ましくは120から230の範囲にあり、
r1、r2、r7、r8は、独立に0又は1であり;
r3、r6は、独立に0、1、2、3、又は4であり;
r4、r5は、独立に1、2、3、4、5、6、7、8、9又は10であり;
s1、s2は、独立に1、2、3、4、5又は6であり;
Y1、Y2は、同一又は異なり、それぞれは、互いに独立に、式(f-i)から(f-vi)まで:
【化１１３】
2014528465.tif 000164
(式中、
破線は、分子の残りとの結合を示し、
bは、1、2、3又は4であり、
XHは、Cl、Br、I、又はFである)
から選択される]
の化合物である、［12］から［26］のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
［２８］
架橋試薬が、式(V-1)から(V-53):
【化１１４】
2014528465.tif 000165
2014528465.tif 000166
2014528465.tif 000167
2014528465.tif 000168
2014528465.tif 000169
2014528465.tif 000170
2014528465.tif 000171
2014528465.tif 000172
[式中、
それぞれの架橋試薬は、適切な場合、そのラセミ混合物の形態であってもよく;
mは、120から920、好ましくは120から460、より好ましくは120から230の範囲にあり;
Y1、Y2は、同一又は異なり、それぞれは、互いに独立に、式(f-i)から(f-vi)まで:
【化１１５】
2014528465.tif 000173
(式中、
破線は、分子の残りとの結合を示し、
bは、1、2、3又は4であり、
XHは、Cl、Br、J、又はFである)
から選択される]
を有する、［12］から［27］のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
［２９］
重合によって得られるヒドロゲルが、造形品である、［12］から［28］のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
［３０］
ヒドロゲルが、1から500マイクロメートルの直径を有する微小粒子ビーズの形態である、［12］から［29］のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
［３１］
ヒドロゲル結合プロドラッグが、麻酔剤及び鎮痛剤、抗アレルギー剤、抗ヒスタミン剤、抗炎症剤、抗癌剤、抗生剤、抗感染薬、抗菌剤、抗真菌剤、抗ウイルス剤、細胞輸送/運動切迫剤、抗緑内障薬、抗高血圧剤、充血除去剤、免疫応答調節剤、免疫抑制剤、ペプチド及びタンパク質、ステロイド化合物(ステロイド)、難溶性ステロイド、炭酸脱水酵素阻害剤、診断用薬、抗アポトーシス剤、遺伝子療法剤、金属イオン封鎖剤、還元剤、抗透過性剤、アンチセンス化合物、抗増殖剤、抗体及び抗体コンジュゲート、血流増加剤、駆虫剤、非ステロイド性抗炎症剤、栄養素及びビタミン、酵素阻害剤、抗酸化剤、抗白内障薬、アルドース還元酵素阻害剤、細胞保護剤、サイトカイン、サイトカイン阻害剤、及びサイトカイン保護剤、UV遮断剤、肥満細胞安定剤、並びにマトリクスメタロプロテイナーゼ阻害剤及び血管内皮成長因子(VEGF)調節剤のような血管新生阻害剤などの抗血管新生剤、神経保護剤、縮瞳薬及び抗コリンエステラーゼ、散瞳薬、人工涙液/ドライアイ治療、抗TNFα剤、IL-1受容体アンタゴニスト、タンパク質キナーゼC-β阻害剤、ソマトスタチン類似体及び交感神経様作用薬からなる群から選択される生物活性部分を含む、［1］から［30］のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
［３２］
［1］から［31］のいずれか一項に記載の医薬組成物を含む眼科用送達器具。
［３３］
眼病を予防、診断及び/又は治療する方法であって、それを必要とする患者に、［1］から［31］のいずれか一項に記載の医薬組成物の治療有効量を投与するステップを含む方法。
［３４］
医薬組成物が、眼内注射によって投与される、［33］に記載の方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
眼の状態の予防、診断及び/又は治療における使用のための、ヒドロゲル結合プロドラッグを含む医薬組成物。
【請求項２】
眼内注射のための使用のための、ヒドロゲル結合プロドラッグを含む医薬組成物。
【請求項３】
眼の状態の予防、診断及び/又は治療における眼内注射のための使用のための、ヒドロゲル結合プロドラッグを含む医薬組成物。
【請求項４】
眼の状態が、特に前眼部状態又は後眼部状態である、請求項1又は3に記載の使用のための医薬組成物。
【請求項５】
前眼部状態が、無水晶体、偽水晶体、乱視、眼瞼痙攣、白内障、結膜疾患、結膜炎、角膜疾患、角膜潰瘍、ドライアイ症候群、眼瞼疾患、涙器疾患、涙道閉塞症、近視、老眼、瞳孔障害、屈折障害、緑内障及び斜視からなる群から選択される、請求項4に記載の使用のための医薬組成物。
【請求項６】
後眼部状態が、急性黄斑神経網膜症;ベーチェット病;脈絡膜血管新生;糖尿病性ブドウ膜炎;ヒストプラスマ症;感染症、例えば真菌性又はウイルス性感染症;黄斑変性、例えば急性黄斑変性、非滲出性加齢性黄斑変性症及び滲出性加齢性黄斑変性症;浮腫、(黄斑浮腫、類嚢胞黄斑浮腫及び糖尿病性黄斑浮腫;多巣性脈絡膜炎;後眼部位又は位置に影響を与える眼外傷;眼腫瘍;網膜障害、例えば網膜中心静脈閉塞症、糖尿病性網膜症(増殖性糖尿病網膜症を含む)、増殖性硝子体網膜症(PVR)、網膜動脈閉塞性疾患、網膜剥離、ブドウ膜炎網膜疾患;交感神経性眼炎; Vogt-小柳-原田(VKH)症候群;ブドウ膜拡散;眼のレーザー治療に起因する又はその影響を受けた後眼部状態;光線力学的療法に起因する又はその影響を受けた後眼部状態、光凝固、放射線網膜症、網膜上膜障害、網膜静脈分枝閉塞症、前部虚血性視神経症、非網膜症糖尿病性網膜機能不全、網膜色素変性、及び緑内障からなる群から選択される、請求項4に記載の使用のための医薬組成物。
【請求項７】
注射器具との係合に適する容器に入れられた、請求項1から6のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
【請求項８】
ヒドロゲルが、生分解性ヒドロゲルである、請求項1から7のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
【請求項９】
ヒドロゲルが、PEGベースのヒドロゲルである、請求項8に記載の使用のための医薬組成物。
【請求項１０】
ヒドロゲル結合プロドラッグが、ビーズ形状をしている、請求項1から9のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
【請求項１１】
ビーズが、1から1000μmの直径を有する、請求項1から10のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
【請求項１２】
ヒドロゲルが、
(a)1:99から99:1の範囲にある、少なくとも1種のバックボーン試薬の少なくとも1種の架橋試薬に対する重量比で、
(a-i)1から100kDaの範囲の分子量を有し、少なくとも3個のアミン(-NH2及び/若しくは-NH-)を含む少なくとも1種のバックボーン試薬;
(a-ii)6から40kDaの範囲の分子量を有し、
(i)少なくとも2個のカルボニルオキシ基(-(C=O)-O-又は-O-(C=O)-)、及び、加えて
(ii)活性化エステル基、活性化カルバメート基、活性化カーボネート基及び活性化チオカーボネート基からなる群から選択される、少なくとも2個の活性化官能性末端基
を含み、PEGベースであり、少なくとも70%のPEGを含む、少なくとも1種の架橋試薬;及び
(a-iii)第1の溶媒及び第1の溶媒に不混和性である少なくとも1種の第2の溶媒
を含む混合物を用意するステップ;
(b)懸濁重合でステップ(a)の混合物を重合してヒドロゲルにするステップ;並びに
(c)場合によってヒドロゲルを後処理するステップ
を含むプロセスによって得ることができるヒドロゲルである、請求項1から11のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
【請求項１３】
ステップ(a)の混合物が、洗剤をさらに含む、請求項12に記載の使用のための医薬組成物。
【請求項１４】
ステップ(b)における重合が、塩基を添加することによって開始される、請求項12又は13に記載の使用のための医薬組成物。
【請求項１５】
ステップ(a)の混合物が、乳濁液である、請求項12から14のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
【請求項１６】
少なくとも1種のバックボーン試薬が、
式(I)の化合物
B(-(A0)x1-(SP)x2-A1-P-A2-Hyp1)x  (I)
[式中、
Bは、分岐コアであり、
SPは、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル及びC2〜6アルキニルからなる群から選択されるスペーサー部分であり、
Pは、少なくとも80%のPEG、好ましくは少なくとも85%のPEG、より好ましくは少なくとも90%のPEG、最も好ましくは少なくとも95%のPEGを含むPEGベースのポリマー鎖であり、
Hyp1は、アミン(-NH2及び/又は-NH-)を含む部分又は少なくとも2個のアミン(-NH2及び/又は-NH-)を含むポリアミンであり、
xは、3から16の整数であり、
x1、x2は、互いに独立に0又は1であり、但し、x2が0である場合、x1は0であり、
A0、A1、A2は、互いに独立に、
【化１】
2014528465.tif 000174
(式中、R1及びR1aは、互いに独立に、H及びC1〜6アルキルから選択される)
からなる群から選択される];
式(II)の化合物
Hyp2-A3-P-A4-Hyp3  (II)
[式中、
Pは、式(I)の化合物において上記のとおり定義されており、
Hyp2、Hyp3は、互いに独立に、少なくとも2個のアミン(-NH2及び/又は-NH-)を含むポリアミンであり、
A3及びA4は、
【化２】
2014528465.tif 000175
(式中、R1及びR1aは、互いに独立に、H及びC1〜6アルキルから選択される)
からなる群から独立に選択される];
式(III)の化合物
P1-A5-Hyp4   (III)
[式中、
P1は、少なくとも80%のPEG、好ましくは少なくとも85%のPEG、より好ましくは少なくとも90%のPEG、最も好ましくは少なくとも95%のPEGを含むPEGベースのポリマー鎖であり、
Hyp4は、少なくとも3個のアミン(-NH2及び/又は-NH)を含むポリアミンであり、
A5は、
【化３】
2014528465.tif 000176
(式中、R1及びR1aは、互いに独立に、H及びC1〜6アルキルから選択される)
からなる群から選択される];
並びに
式(IV)の化合物
T1-A6-Hyp5  (IV)
[式中、
Hyp5は、少なくとも3個のアミン(-NH2及び/又は-NH)を含むポリアミンであり、
A6は、
【化４】
2014528465.tif 000177
(式中、R1及びR1aは、互いに独立に、H及びC1〜6アルキルから選択される)
からなる群から選択され;
T1は、C1〜50アルキル、C2〜50アルケニル又はC2〜50アルキニルからなる群から選択され、このフラグメントは、-NH-、-N(C1〜4アルキル)-、-O-、-S-、-C(O)-、-C(O)NH-、-C(O)N(C1〜4アルキル)-、-O-C(O)-、-S(O)-、-S(O)2-、4から7員ヘテロシクリル、フェニル又はナフチルから選択される1個以上の基によって中断されていてもよい]
からなる群から選択される、請求項12から15のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
【請求項１７】
Hyp1、Hyp2、Hyp3、Hyp4、及びHyp5が、
式(e-i)の部分
【化５】
2014528465.tif 000178
[式中、
p1は、1から5の整数であり、好ましくは、p1は、4であり、
破線は、バックボーン試薬が式(I)の構造を有する場合は、A2との結合を示し、バックボーン試薬が式(II)の構造を有する場合は、A3又はA4との結合を示す];
式(e-ii)の部分
【化６】
2014528465.tif 000179
[式中、
p2、p3及びp4は、同一又は異なり、それぞれは、互いに独立に、1から5の整数であり、好ましくは、p2、p3及びp4は、4であり、
破線は、バックボーン試薬が式(I)の構造を有する場合は、A2との結合を示し、バックボーン試薬が式(II)の構造を有する場合は、A3又はA4との結合を示し、バックボーン試薬が式(III)の構造を有する場合は、A5との結合を示し、バックボーン試薬が式(IV)の構造を有する場合は、A6との結合を示す];
式(e-iii)の部分
【化７】
2014528465.tif 000180
[式中、
p5からp11は、同一又は異なり、それぞれは、互いに独立に、1から5の整数であり、好ましくはp5からp11は、4であり、
破線は、バックボーン試薬が式(I)である場合は、A2との結合を示し、バックボーン試薬が式(II)である場合は、A3又はA4との結合を示し、バックボーン試薬が式(III)である場合は、A5との結合を示し、バックボーン試薬が式(IV)である場合は、A6との結合を示す];
式(e-iv)の部分
【化８】
2014528465.tif 000181
[式中、
p12からp26は、同一又は異なり、それぞれは、互いに独立に、1から5の整数であり、好ましくは、p12からp26は、4であり、
破線は、バックボーン試薬が式(I)の構造を有する場合は、A2との結合を示し、バックボーン試薬が式(II)の構造を有する場合は、A3又はA4との結合を示し、バックボーン試薬が式(III)の構造を有する場合は、A5との結合を示し、バックボーン試薬が式(IV)の構造を有する場合は、A6との結合を示す];
式(e-v)の部分
【化９】
2014528465.tif 000182
[式中、
p27及びp28は、同一又は異なり、それぞれは、互いに独立に、1から5の整数であり、好ましくは、p27及びp28は、4であり、
qは、1から8の整数であり、好ましくは、qは、2又は6であり、最も好ましくは、1は、6であり、
破線は、バックボーン試薬が式(I)の構造を有する場合は、A2との結合を示し、バックボーン試薬が式(II)の構造を有する場合は、A3又はA4との結合を示し、バックボーン試薬が式(III)の構造を有する場合は、A5との結合を示し、バックボーン試薬が式(IV)の構造を有する場合は、A6との結合を示す];
式(e-vi)の部分
【化１０】
2014528465.tif 000183
[式中、
p29及びp30は、同一又は異なり、それぞれは、互いに独立に、2から5の整数であり、好ましくは、p29及びp30は、3であり、
破線は、バックボーン試薬が式(I)の構造を有する場合は、A2との結合を示し、バックボーン試薬が式(II)の構造を有する場合は、A3又はA4との結合を示し、バックボーン試薬が式(III)の構造を有する場合は、A5との結合を示し、バックボーン試薬が式(IV)の構造を有する場合は、A6との結合を示す];
式(e-vii)の部分
【化１１】
2014528465.tif 000184
[式中、
p31からp36は、同一又は異なり、それぞれは、互いに独立に、2から5の整数であり、好ましくは、p31からp36は、3であり、
破線は、バックボーン試薬が式(I)の構造を有する場合は、A2との結合を示し、バックボーン試薬が式(II)の構造を有する場合は、A3又はA4との結合を示し、バックボーン試薬が式(III)の構造を有する場合は、A5との結合を示し、バックボーン試薬が式(IV)の構造を有する場合は、A6との結合を示す];
式(e-viii)の部分
【化１２】
2014528465.tif 000185
[式中、
p37からp50は、同一又は異なり、それぞれは、互いに独立に、2から5の整数であり、好ましくは、p37からp50は、3であり、
破線は、バックボーン試薬が式(I)の構造を有する場合は、A2との結合を示し、バックボーン試薬が式(II)の構造を有する場合は、A3又はA4との結合を示し、バックボーン試薬が式(III)の構造を有する場合は、A5との結合を示し、バックボーン試薬が式(IV)の構造を有する場合は、A6との結合を示す];及び
式(e-ix)の部分
【化１３】
2014528465.tif 000186
[式中、
p51からp80は、同一又は異なり、それぞれは、互いに独立に、2から5の整数であり、好ましくは、p51からp80は、3であり、
破線は、バックボーン試薬が式(I)の構造を有する場合は、A2との結合を示し、バックボーン試薬が式(II)の構造を有する場合は、A3又はA4との結合を示し、バックボーン試薬が式(III)の構造を有する場合は、A5との結合を示し、バックボーン試薬が式(IV)の構造を有する場合は、A6との結合を示す]
からなる群から選択され;
ここで、部分(e-i)から(e-v)は、それぞれのキラル中心において、R又はS配置のいずれかにあってよく、好ましくは、部分(e-i)から(e-v)の全てのキラル中心は、同じ配置にある、請求項12から16のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
【請求項１８】
バックボーン試薬が、式(I)の化合物である、請求項12から17のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
【請求項１９】
分岐コアBが、以下の構造:
【化１４】
2014528465.tif 000187
2014528465.tif 000188
[式中、
破線は、A0との結合を示し、又はx1及びx2が両方とも0である場合は、A1との結合を示し、
tは、1又は2であり;好ましくは、tは、1であり、
vは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13又は14であり;好ましくは、vは、2、3、4、5、6であり;より好ましくは、vは、2、4又は6であり;最も好ましくは、vは、2である]
から選択される、請求項12から18のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
【請求項２０】
Bが、式(a-xiv)を有する、請求項12から19のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
【請求項２１】
A0が、
【化１５】
2014528465.tif 000189
である、請求項12から20のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
【請求項２２】
x1及びx2が、0である、請求項12から21のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
【請求項２３】
Pが、式(c-i):
【化１６】
2014528465.tif 000190
(式中、nは、6から900の範囲にあり、より好ましくは、nは、20から700の範囲にあり、最も好ましくは、nは、20から250の範囲にある)
の構造を有する、請求項12から22のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
【請求項２４】
部分-A2-Hyp1が、式
【化１７】
2014528465.tif 000191
[式中、
破線は、Pとの結合を示し;
E1は、式(e-i)から(e-ix)までから選択される]
の部分である、請求項12から23のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
【請求項２５】
バックボーン試薬が、以下の式:
【化１８】
2014528465.tif 000192
(式中、
nは、10から40、好ましくは10から30、より好ましくは10から20の範囲にある)
を有する、請求項12から24のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
【請求項２６】
バックボーン試薬が、その酸性塩の形態で存在する、請求項12から25のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
【請求項２７】
架橋試薬が、式(V):
【化１９】
2014528465.tif 000193
[式中、
D1、D2、D3及びD4は、同一又は異なり、それぞれは、互いに独立に、O、NR5、S及びCR5R5aからなる群から選択され、
R1、R1a、R2、R2、R3、R3a、R4、R4a、R5及びR5aは、同一又は異なり、それぞれは、互いに独立に、H及びC1〜6アルキルからなる群から選択され;ペアR1/R1a、R2/R2a、R3/R3a、R4/R4a、R1/R2、R3/R4、R1a/R2a、及びR3a/R4aの一つ以上は、化学結合を形成し、又は、それらが結合している原子と一緒になってC3〜8シクロアルキルを形成し、又は環Aを形成し、又は、それらが結合している原子と一緒になって、4から7員ヘテロシクリル若しくは8から11員ヘテロビシクリル若しくはアダマンチルを形成していてもよく;
Aは、フェニル、ナフチル、インデニル、インダニル及びテトラリニルからなる群から選択され;
P2は、
【化２０】
2014528465.tif 000194
であり、
mは、120から920、好ましくは120から460、より好ましくは120から230の範囲にあり、
r1、r2、r7、r8は、独立に0又は1であり;
r3、r6は、独立に0、1、2、3、又は4であり;
r4、r5は、独立に1、2、3、4、5、6、7、8、9又は10であり;
s1、s2は、独立に1、2、3、4、5又は6であり;
Y1、Y2は、同一又は異なり、それぞれは、互いに独立に、式(f-i)から(f-vi)まで:
【化２１】
2014528465.tif 000195
(式中、
破線は、分子の残りとの結合を示し、
bは、1、2、3又は4であり、
XHは、Cl、Br、I、又はFである)
から選択される]
の化合物である、請求項12から26のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
【請求項２８】
架橋試薬が、式(V-1)から(V-53):
【化２２】
2014528465.tif 000196
2014528465.tif 000197
2014528465.tif 000198
2014528465.tif 000199
2014528465.tif 000200
2014528465.tif 000201
2014528465.tif 000202
2014528465.tif 000203
[式中、
それぞれの架橋試薬は、適切な場合、そのラセミ混合物の形態であってもよく;
mは、120から920、好ましくは120から460、より好ましくは120から230の範囲にあり;
Y1、Y2は、同一又は異なり、それぞれは、互いに独立に、式(f-i)から(f-vi)まで:
【化２３】
2014528465.tif 000204
(式中、
破線は、分子の残りとの結合を示し、
bは、1、2、3又は4であり、
XHは、Cl、Br、J、又はFである)
から選択される]
を有する、請求項12から27のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
【請求項２９】
重合によって得られるヒドロゲルが、造形品である、請求項12から28のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
【請求項３０】
ヒドロゲルが、1から500マイクロメートルの直径を有する微小粒子ビーズの形態である、請求項12から29のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
【請求項３１】
ヒドロゲル結合プロドラッグが、麻酔剤及び鎮痛剤、抗アレルギー剤、抗ヒスタミン剤、抗炎症剤、抗癌剤、抗生剤、抗感染薬、抗菌剤、抗真菌剤、抗ウイルス剤、細胞輸送/運動切迫剤、抗緑内障薬、抗高血圧剤、充血除去剤、免疫応答調節剤、免疫抑制剤、ペプチド及びタンパク質、ステロイド化合物(ステロイド)、難溶性ステロイド、炭酸脱水酵素阻害剤、診断用薬、抗アポトーシス剤、遺伝子療法剤、金属イオン封鎖剤、還元剤、抗透過性剤、アンチセンス化合物、抗増殖剤、抗体及び抗体コンジュゲート、血流増加剤、駆虫剤、非ステロイド性抗炎症剤、栄養素及びビタミン、酵素阻害剤、抗酸化剤、抗白内障薬、アルドース還元酵素阻害剤、細胞保護剤、サイトカイン、サイトカイン阻害剤、及びサイトカイン保護剤、UV遮断剤、肥満細胞安定剤、並びにマトリクスメタロプロテイナーゼ阻害剤及び血管内皮成長因子(VEGF)調節剤のような血管新生阻害剤などの抗血管新生剤、神経保護剤、縮瞳薬及び抗コリンエステラーゼ、散瞳薬、人工涙液/ドライアイ治療、抗TNFα剤、IL-1受容体アンタゴニスト、タンパク質キナーゼC-β阻害剤、ソマトスタチン類似体及び交感神経様作用薬からなる群から選択される生物活性部分を含む、請求項1から30のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
【請求項３２】
請求項1から31のいずれか一項に記載の医薬組成物を含む眼科用送達器具。
【国際調査報告】
2014528465.tif 000205
2014528465.tif 000206
2014528465.tif 000207
2014528465.tif 000208
2014528465.tif 000209
2014528465.tif 000210