(57)【要約】式（Ｉ）：2014520758.tif 000018で表される脂肪酸誘導体の製造法であって、アザアダマンタン−Ｎ−オキシル誘導体の存在下で、式（ＩＩ）：2014520758.tif 000019の化合物を共酸化剤と反応させる工程を含む、製造法を開示する。本発明の方法によれば、特殊な装置を必要とせず、安価で入手容易な共酸化剤を用いて、望まない副生成物の生成を抑制しながら、所望の脂肪酸誘導体を合成することができる。
2014520758.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2014520758.tif 000014
ただし、Ｘ１およびＹ１のうち、少なくとも１つは、
【化２】
2014520758.tif 000015
であり；
Ａは、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＯＣＨ２ＯＨ、−ＣＯＯＨまたはそれらの官能性誘導体;
Ｂは、単結合、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−または−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−;
Ｒａは、非置換またはハロゲン原子、低級アルキル、低級アルコキシ、オキソ、アリールまたは複素環基で置換された、二価の飽和または不飽和の低〜中級の脂肪族炭化水素基（脂肪族炭化水素基の１つ以上の炭素原子は任意に酸素原子、窒素原子あるいは硫黄原子で置換されていてもよい）；そして、
Ｒｂは、水素原子；非置換またはハロゲン、オキソ、水酸基、低級アルコキシ、低級アルカノイルオキシ、シクロ（低級）アルキル、シクロ（低級）アルキルオキシ、アリール、アリールオキシ、複素環または複素環オキシで置換された、飽和または不飽和の低〜中級脂肪族炭化水素基；シクロ（低級）アルキル基；シクロ（低級）アルキルオキシ基；アリール基；アリールオキシ基；複素環基；複素環オキシ基；］
で表される脂肪酸誘導体の製造法であって、アザアダマンタン−Ｎ−オキシル誘導体の存在下で、式（II）：
【化３】
2014520758.tif 000016
ただし、Ｘ２およびＹ２のうち、少なくとも１つは
【化４】
2014520758.tif 000017
である;そして、
Ａ、Ｂ、ＲａおよびＲｂは上記と同じである。］
で表される化合物を、共酸化剤と反応させることを含む、
製造法。
【請求項２】
Ａが−ＣＯＯＨまたはその官能性誘導体である請求項１記載の製造法。
【請求項３】
アザアダマンタン−Ｎ−オキシル誘導体が、２−アザアダマンタン−Ｎ−オキシルである請求項１記載の製造法。
【請求項４】
アザアダマンタン−Ｎ−オキシル誘導体が、１−メチル−２−アザアダマンタン−Ｎ−オキシルである請求項１記載の製造法。
【請求項５】
アザアダマンタン−Ｎ−オキシル誘導体が、２−ヒドロキシ−２−アザアダマンタンである請求項１記載の製造法。
【請求項６】
アザアダマンタン−Ｎ−オキシル誘導体が、２−ヒドロキシ−１−メチル−２−アザアダマンタンである請求項１記載の製造法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬品として、あるいは医薬品の合成中間体として有用な脂肪酸誘導体の製造法に関する。
【背景技術】
【０００２】
脂肪酸誘導体はヒトまたは他の哺乳類の組織または器官に存在する有機カルボン酸であり、広範囲の生理学的活性を有する。天然に存在する脂肪酸誘導体には、その一般構造として、式（Ａ）に示すプロスタン酸骨格を有するものが含まれる。
【化１】
2014520758.tif 000003
【０００３】
脂肪酸誘導体、例えば上記のようなプロスタン酸骨格を有するプロスタグランジン誘導体の製造において、水酸基の酸化反応は重要な反応工程のひとつとなる。水酸基の酸化方法としては、多くの方法が知られている。
【０００４】
スワン（Swern）酸化はプロスタグランジン合成に慣用的に用いられている反応であるが、超低温の反応温度（−70〜−40℃）で操作できる特殊な製造設備を必要とする。また、分子中にカルボキシル基を有する脂肪酸誘導体の場合、副反応により望まない副生成物が主たる生成物となりうる（例えば、特許文献１、特に、比較例１を参照のこと；この文献は引用により本明細書中に包含される）。この問題を避けるため、スワン酸化前のカルボキシル基への保護基導入、および酸化後の保護基の脱保護が必要となり、結果として、これらの付加的な工程により、製造工程が長くかつ冗長になる問題がある。
【０００５】
また、スワン酸化では強い臭気を持つジメチルスルフィドが副生するため、悪臭防止のため、排ガス洗浄塔、活性炭吸着塔などの設備が必要となる。
【０００６】
クロム酸などの重金属試薬を使用する従来の酸化方法は、カルボキシル基を有する化合物の酸化に使用できる。しかし、多くの重金属は、有毒であり、医薬品の工業的生産方法としては適さない場合もある。
【０００７】
デス−マーチン（Dess-Martin）酸化もカルボキシル基を有する化合物を酸化するのに使用できるが、この酸化試薬の熱および衝撃に対する感受性が報告されている（非特許文献１、この文献は引用により本明細書中に包含される）。また、この酸化試薬を工業原料として市場から入手することは容易ではなく、工業的生産方法として適しているとはいえない。
【０００８】
TEMPO酸化も、水酸基の酸化に使用できる。この反応は、比較的マイルドな条件下で容易に行うことができるため、超低温反応設備、排ガス洗浄塔などの設備が不要であり、高純度の目的物を効率的に製造することができる方法として知られている（特許文献１、この文献は引用により本明細書中に包含される）。しかし、TEMPO酸化にはいくつかの問題があることが知られている。例えば、TEMPOの酸化体、すなわちTEMPOの活性形態は、構造的安定性に難があり、触媒の必要量が比較的多くなる。また、嵩高い基質を酸化する場合、十分な反応性が得られない。かかる反応を促進するために、１モル当量の水酸基に対して１．０〜２．０モル当量の臭化ナトリウム、臭化カリウム、テトラブチルアンモニウムブロマイドまたはテトラブチルアンモニウムクロライドなどのハロゲン化塩の反応への添加が通常行われる。しかし、それらのハロゲン塩は、臭化物類似体のような副生成物を発生させることがある。
【０００９】
以上のような現状において、工業生産への利用上問題がなく、副生成物の発生を抑制可能な、水酸基酸化方法が望まれている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１０】
【特許文献１】米国特許出願公開第２００６−００３６１０８号明細書
【非特許文献】
【００１１】
【非特許文献１】Chem. Eng. News, July 16, 3, 1990
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
本発明の目的は、脂肪酸誘導体を製造する新規な方法であって、比較的マイルドな条件下で行うことの出来る方法を提供することである。
【００１３】
本発明者らは、鋭意検討した結果、アザアダマンタン−Ｎ−オキシル誘導体の存在下で、共酸化剤を用いて合成中間体を酸化させることにより、脂肪酸誘導体を効率的に製造できることを見出した。本発明の方法によれば、特殊な装置を必要とせず、安価で入手容易な共酸化剤を用いて、望まない副生成物の生成を抑制しながら、所望の脂肪酸誘導体を合成することができる。
【００１４】
すなわち、本発明は、式（Ｉ）
【化２】
2014520758.tif 000004
ただし、Ｘ１およびＹ１のうち、少なくとも１つは、
【化３】
2014520758.tif 000005
であり；
Ａは、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＯＣＨ２ＯＨ、−ＣＯＯＨまたはそれらの官能性誘導体；
Ｂは、単結合、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−または−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−；
Ｒａは、非置換またはハロゲン原子、低級アルキル、低級アルコキシ、オキソ、アリールまたは複素環基で置換された、二価の飽和または不飽和の低〜中級の脂肪族炭化水素基（脂肪族炭化水素基の１つ以上の炭素原子は任意に酸素原子、窒素原子あるいは硫黄原子で置換されていてもよい）；そして、
Ｒｂは、水素原子；非置換またはハロゲン、オキソ、水酸基、低級アルコキシ、低級アルカノイルオキシ、シクロ（低級）アルキル、シクロ（低級）アルキルオキシ、アリール、アリールオキシ、複素環または複素環オキシで置換された、飽和または不飽和の低〜中級脂肪族炭化水素基；シクロ（低級）アルキル基；シクロ（低級）アルキルオキシ基；アリール基；アリールオキシ基；複素環基；複素環オキシ基；]
で表される脂肪酸誘導体の製造法であって、アザアダマンタン−Ｎ−オキシル誘導体の存在下で、式（II）
【化４】
2014520758.tif 000006
ただし、Ｘ２およびＹ２のうち、少なくとも１つは
【化５】
2014520758.tif 000007
である;そして、
Ａ、Ｂ、ＲａおよびＲｂは上記と同じである。］
で表される化合物を、共酸化剤と反応させる工程を含む、
製造法を提供する。
【００１５】
上記ＲａおよびＲｂの定義における「不飽和」の語は、主鎖および／または側鎖の炭素原子間の結合として、少なくとも１つまたはそれ以上の２重結合および／または３重結合を孤立、分離または連続して含むことを意味する。通常の命名法に従って、連続する２つの位置間の不飽和結合は若い方の位置番号を表示することにより示し、連続しない２つの位置間の不飽和結合は、両方の位置番号を表示して示す。
【００１６】
「低〜中級脂肪族炭化水素」の語は、炭素原子数１〜１４の直鎖または分枝鎖（ただし、側鎖は炭素数１〜３のものが好ましい）を有する炭化水素を意味し、好ましくはＲａの場合炭素数１〜１０、特に６〜１０の炭化水素であり、Ｒｂの場合炭素数１〜１０、特に１〜８の炭化水素である。
【００１７】
「ハロゲン」の語は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素原子を包含する。
【００１８】
「低級」の語は、特にことわりのない限り炭素原子数１〜６を有する基を意味する。
【００１９】
「低級アルキル」の語は、炭素原子数１〜６の直鎖または分枝鎖の飽和炭化水素基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチルおよびヘキシルを含む。
【００２０】
「低級アルコキシ」の語は、低級アルキルが上記と同意義である低級アルキル−Ｏ−を意味する。
【００２１】
「低級アルカノイルオキシ」の語は、式ＲＣＯ−Ｏ−（ここで、ＲＣＯ−は上記のような低級アルキルが酸化されて生じるアシル、例えばアセチル）で示される基を意味する。
【００２２】
「低級シクロアルキル」の語は、炭素原子３個以上を含む上記のような低級アルキル基が閉環して生じる基であり、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルを含む。
【００２３】
「シクロ（低級）アルキルオキシ」の語は、シクロアルキルが上述と同意義である、式シクロアルキル−Ｏ−で表される基を意味する。
【００２４】
「アリール」の語は、置換されていてもよい芳香族炭化水素環基を包含し、好ましくは単環性の、例えばフェニル、トリル、キシリルが例示される。置換基としては、ハロゲン、ハロゲン置換低級アルキル基（ここで、ハロゲンおよび低級アルキル基は前記の意味）が含まれる。
【００２５】
「アリールオキシ」の語は、式ＡｒＯ−（ここで、Ａｒは上記のようなアリール基）で示される基を意味する。
【００２６】
「複素環」としては、置換されていてもよい炭素原子および窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１種または２種のヘテロ原子を１乃至４個、好ましくは１乃至３個含む、５乃至１４員、好ましくは５乃至１０員の、単環式乃至３環式、好ましくは単環式の複素環基が例示される。複素環基としては、フリル基、チエニル基、ピロリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、フラザニル基、ピラニル基、ピリジル基、ピリダジル基、ピリミジル基、ピラジニル基、２−ピロリニル基、ピロリジニル基、２−イミダゾリニル基、イミダゾリジニル基、２−ピラゾリニル基、ピラゾリジニル基、ピペリジノ基、ピペラジニル基、モルホリノ基、インドリル基、ベンゾチエニル基、キノリル基、イソキノリル基、プリニル基、キナゾリニル基、カルバゾリル基、アクリジニル基、フェナントリジニル基、ベンズイミダゾリル基、ベンズイミダゾリニル基、ベンゾチアゾリル基、フェノチアジニル基などが例示される。この場合、置換基としてはハロゲン、ハロゲン置換低級アルキル基（ここで、ハロゲンおよび低級アルキル基は前記の意味）が例示される。
【００２７】
「複素環オキシ」の語は、式ＨｃＯ−（ここでＨｃは上記のような複素環基）で示される基を意味する。
【００２８】
Ａの「官能性誘導体」の語は、塩（好ましくは、医薬上許容し得る塩）、エーテル、エステルおよびアミド類を含む。
【００２９】
適当な「医薬上許容し得る塩」としては、慣用される非毒性塩を含み、無機塩基との塩、例えばアルカリ金属塩（ナトリウム塩、カリウム塩等）、アルカリ土類金属塩（カルシウム塩、マグネシウム塩等）、アンモニウム塩、有機塩基との塩、例えばアミン塩（例えばメチルアミン塩、ジメチルアミン塩、シクロヘキシルアミン塩、ベンジルアミン塩、ピペリジン塩、エチレンジアミン塩、エタノールアミン塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、トリス（ヒドロキシメチルアミノ）エタン塩、モノメチル−モノエタノールアミン塩、リジン塩、プロカイン塩、カフェイン塩等）、塩基性アミノ酸塩（例えばアルギニン塩、リジン塩等）、テトラアルキルアンモニウム塩等が挙げられる。これらの塩類は、例えば対応する酸および塩基から常套の反応によってまたは塩交換によって製造し得る。
【００３０】
エーテルの例としてはアルキルエーテル、例えば、メチルエーテル、エチルエーテル、プロピルエーテル、イソプロピルエーテル、ブチルエーテル、イソブチルエーテル、ｔ−ブチルエーテル、ペンチルエーテルおよび１−シクロプロピルエチルエーテル等の低級アルキルエーテル、オクチルエーテル、ジエチルヘキシルエーテル、ラウリルエーテルおよびセチルエーテル等の中級または高級アルキルエーテル、オレイルエーテルおよびリノレニルエーテル等の不飽和エーテル、ビニルエーテル、アリルエーテル等の低級アルケニルエーテル、エチニルエーテルおよびプロピニルエーテル等の低級アルキニルエーテル、ヒドロキシエチルエーテルおよびヒドロキシイソプロピルエーテル等のヒドロキシ（低級）アルキルエーテル、メトキシメチルエーテルおよび１−メトキシエチルエーテル等の低級アルコキシ（低級）アルキルエーテル、および例えばフェニルエーテル、トシルエーテル、ｔ−ブチルフェニルエーテル、サリチルエーテル、３，４−ジメトキシフェニルエーテルおよびベンズアミドフェニルエーテル等の所望により置換されたアリールエーテル、ベンジルエーテル、トリチルエーテル、ベンズヒドリルエーテル等のアリール(低級)アルキルエーテルが挙げられる。
【００３１】
エステルとしては、メチルエステル、エチルエステル、プロピルエステル、イソプロピルエステル、ブチルエステル、イソブチルエステル、ｔ−ブチルエステル、ペンチルエステルおよび１−シクロプロピルエチルエステル等の低級アルキルエステル、ビニルエステルおよびアリルエステル等の低級アルケニルエステル、エチニルエステルおよびプロピニルエステル等の低級アルキニルエステル、ヒドロキシエチルエステル等のヒドロキシ（低級）アルキルエステル、メトキシメチルエステルおよび１−メトキシエチルエステル等の低級アルコキシ（低級）アルキルエステルのような脂肪族エステルおよび例えばフェニルエステル、トシルエステル、ｔ−ブチルフェニルエステル、サリチルエステル、３，４−ジメトキシフェニルエステル、ベンズアミドフェニルエステル等の所望により置換されたアリールエステル、ベンジルエステル、トリチルエステル、ベンズヒドリルエステル等のアリール（低級）アルキルエステルが挙げられる。
【００３２】
Ａのアミドとしては、式−ＣＯＮＲ’Ｒ”で表される基を意味する。ここで、Ｒ’およびＲ”はそれぞれ水素原子、低級アルキル、アリール、アルキル−あるいはアリール−スルホニル、低級アルケニルまたは低級アルキニルであり、例えば、メチルアミド、エチルアミド、ジメチルアミド等のモノ−もしくはジ−低級アルキルアミド、アニリドおよびトルイジドのようなアリールアミド、メチルスルホニルアミド、エチルスルホニルアミドおよびトリルスルホニルアミド等のアルキル−もしくはアリール−スルホニルアミド等が挙げられる。
【００３３】
好ましいＡの例は、−ＣＯＯＨ、その医薬上許容し得る塩、エステル、アミドである。
【００３４】
好ましいＢは、−ＣＨ２−ＣＨ２−であり、いわゆる１３，１４−ジヒドロタイプ誘導体と称される構造を有するものである。
【００３５】
好ましいＲａは炭素数１〜１０の炭化水素であり、特に好ましくは炭素数６〜１０の炭化水素である。また、炭化水素基における１つ以上の炭素原子は、任意に酸素原子、窒素原子あるいは硫黄原子で置換されていてもよい。
【００３６】
Ｒａの具体例としては、例えば、次のものが挙げられる。
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−、
−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−、
−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−、
−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−、
など。
【００３７】
好ましいＲｂは、水素原子であるか、または、フッ素などのハロゲン原子が置換した炭素数１〜１０、好ましくは１〜８の炭化水素である。
【００３８】
本願の明細書および特許請求の範囲において、「水酸基の保護基」とは、酸化から水酸基を保護するために導入される官能基を意味し、この目的に適合する限り、特に限定されないが、例えばメチル基、メトキシメチル基、エチル基、1-エトキシエチル基、ベンジル基、置換ベンジル基、アリル基、テトラピラニル基、t-ブチルジメチルシリル基、トリエチルシリル基、トリイソプロピルシリル基、ジフェニルメチルシリル基、ホルミル基、アセチル基、置換アセチル基、ベンゾイル基、置換ベンゾイル基、メチルオキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、t-ブチルオキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル基などが挙げられる。
【００３９】
本発明に用いるアザアダマンタン−Ｎ−オキシル誘導体としては、
２−アザアダマンタン−Ｎ−オキシル（ＡＺＡＤＯ）
１−メチル−２−アザアダマンタン−Ｎ−オキシル（１−Ｍｅ−ＡＺＡＤＯ）、などが挙げられるが、これらに限定されるものではない。また、共酸化剤にて、反応系中において、２−アザアダマンタン−Ｎ−オキシル（ＡＺＡＤＯ）や１−メチル−２−アザアダマンタン−Ｎ−オキシル（１−Ｍｅ−ＡＺＡＤＯ）などから得られる活性酸化種と同じ化学種を生成する化学物質も、アザアダマンタン−Ｎ−オキシル誘導体に含まれる。その例としては、２−ヒドロキシ−２−アザアダマンタン（ＡＺＡＤＯＬ[Nissan Chemical Industries, Ltd.の登録商標]）、２−ヒドロキシ−１−メチル−２−アザアダマンタン（１−Ｍｅ−ＡＺＡＤＯＬ）などが挙げられるが、これらに限定されるものでは無い。
【００４０】
該反応におけるアザアダマンタン−Ｎ−オキシル誘導体の使用量は、酸化される出発化合物または式（ＩＩ）の化合物に対して、0.0005〜1.0倍モル、好ましくは0.001〜0.1倍モル程度である。
【００４１】
本発明に用いる共酸化剤としては、以下のスキームに示すように、（ｉ）アザアダマンタン−Ｎ−オキシル誘導体をその活性酸化種に変換させることができ、また（ｉｉ）基質の酸化に伴って生成する還元型のアザアダマンタン誘導体（２−ヒドロキシ−２−アザアダマンタンなど）を、活性酸化種に再変換することができるものであり、例えば、次亜塩素酸などの次亜ハロゲン酸またはその塩、亜臭素酸などの亜ハロゲン酸またはその塩、ヨードベンゼンアセテートなどの多価ヨウ素を有する化合物、３−クロロ−過安息香酸などの過酸類、Ｎ−クロロスクシンイミドなどのＮ−ハロゲン置換スクシンイミド類などが挙げられる。
【化６】
2014520758.tif 000008
【００４２】
該反応における共酸化剤の量は、酸化される水酸基１モル当量に対して、１．０〜３モル当量であり、好ましくは、１．１〜２モル当量であり、より好ましくは１．１〜１．５モル当量でありうる。
【００４３】
該反応は、有機溶媒、水系溶媒またはこれらの混合溶媒、もしくは有機溶媒と水系溶媒の２相溶媒中で行われる。
【００４４】
用いる有機溶媒の例としては、トルエンなどの芳香族炭化水素系溶媒、ヘキサンなどの脂肪族炭化水素系溶媒、ジクロロメタンなどのハロゲン含有溶媒、アセトンなどのケトン系溶媒、酢酸エチルなどのエステル系溶媒等が挙げられる。
【００４５】
水系溶媒は、炭酸水素ナトリウムなどのpH調整剤やリン酸二水素カリウム、リン酸二水素ナトリウムなどのpH緩衝剤を含有することができる。
【００４６】
本発明においては、その反応性の向上を目的として、臭化ナトリウム、臭化カリウム、テトラブチルアンモニウムブロマイド、テトラブチルアンモニウムクロライドなどのハロゲン化塩を添加することができる。
【００４７】
添加するハロゲン化塩の量は、酸化される水酸基１モル当量に対して、０.０５〜０.５モル当量程度でありうるが、これに限定されない。これに対して、アザアダマンタン−Ｎ−オキシル誘導体の代わりにTEMPO（テトラメチルピペリジン−１−オキシル）を用いる場合、酸化される水酸基の１モル当量に対して、TEMPO １.０〜２.０モル当量が必要とされる。
【００４８】
本発明における反応温度は、−１０〜５０℃であり、好ましくは０〜２０℃程度でありうる。
【００４９】
以下、本発明を実施例により、さらに詳細に説明する。これらの実施例は、本発明を限定するものではない。
【実施例】
【００５０】
実施例１
【化７】
2014520758.tif 000009
【００５１】
アルコール化合物（１）（0.200g、0.34mmol）を酢酸エチル（1.4ml）に溶解し、AZADO（1mg/ml酢酸エチル溶液、0.3ml、0.0017mmol）を加えて、氷浴で0℃に冷却した。3%炭酸水素ナトリウム水(1.91ml、0.68mmol)、臭化カリウム（4.1mg, 0.034mmol）を加え、次いで1.9M-次亜塩素酸ナトリウム水（0.22ml, 0.41mmol）を滴下した。0℃で1時間攪拌し、飽和チオ硫酸ナトリウム水を加えて、酢酸エチルで3回抽出した。抽出液を希塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュカラム(BW-300SP；60g、酢酸エチル:ヘキサン=1：5)で精製し、化合物（２）を無色油状物として得た。
収量  0.1929g（96.8％）。
1H-NMR (400MHz in CDCl3, TMS＝0ppm) δ: 0.05(3H, s), 0.08(3H, s), 0.85-0.90(12H, m), 1.23(6H, d, J=6.3Hz), 1.21-1.91(28H, m), 2.15(1H, dd, J=6.1, 18.0Hz), 2.24(2H, t, J=7.6Hz), 2.56(1H, m), 3.89-3.95(4H, m), 4.03(1H, m), 5.00（1H, septet, J=6.3Hz）
【００５２】
実施例２
【化８】
2014520758.tif 000010
【００５３】
アルコール化合物（１）（0.200g, 0.34mmol）を酢酸エチル（1.4ml）に溶解し、AZADO（1mg/ml酢酸エチル溶液、0.3ml、0.0017mmol）を加えて、氷浴で0℃に冷却した。3%炭酸水素ナトリウム水（1.91ml, 0.68mmol）を加え、次いでca 1.9M-次亜塩素酸ナトリウム水（0.22ml, 0.41mmol）を滴下し、0℃で8時間攪拌した。実施例1と同様に後処理、精製を行い、化合物（２）を無色油状物として得た。
収量  0.1903g（95.5％）。
1H-NMR (400MHz in CDCl3, TMS＝0ppm) δ: 0.05(3H, s), 0.08(3H, s), 0.85-0.90(12H, m), 1.23(6H, d, J=6.3Hz), 1.28-1.91(28H, m), 2.15(1H, dd, J=6.1, 18.0Hz), 2.24(2H, t, J=7.7Hz), 2.56(1H, m), 3.89-3.97(4H, m), 4.04(1H, m), 5.00(1H, septet, J=6.3Hz）
【００５４】
実施例３
【化９】
2014520758.tif 000011
【００５５】
アルコール化合物（１）（0.200g, 0.34mmol）を酢酸エチル（1.4ml）に溶解し、1-Me-AZADO（1mg/ml酢酸エチル溶液、0.3ml、0.0017mmol）を加えて、氷浴で0℃に冷却した。3%炭酸水素ナトリウム水（1.91ml, 0.68mmol）、臭化カリウム（4.1mg, 0.034mmol）を加え、次いで約1.9M-次亜塩素酸ナトリウム水（0.22ml, 0.41mmol）を滴下して、0℃で2時間攪拌した。実施例1と同様に後処理、精製を行い、化合物（２）を無色油状物として得た。
収量  0.1866g（93.6％）。
1H-NMR (400MHz in CDCl3, TMS＝0ppm) δ： 0.05(3H, s), 0.08(3H, s), 0.84-0.90(12H, m), 1.23(6H, d, J=6.3Hz), 1.20-1.91(28H, m), 2.15(1H, dd, J=6.1, 18.0Hz), 2.24(2H, t, J=7.6Hz), 2.56(1H, m), 3.89-3.97(4H, m), 4.04 (1H, m), 5.00(1H, septet, J=6.3Hz）
【００５６】
実施例４
【化１０】
2014520758.tif 000012
【００５７】
アルコール化合物（３）（0.200g, 0.34mmol）を酢酸エチル（1.4ml）に溶解し、AZADO（1mg/ml酢酸エチル溶液、0.3ml、0.0017mmol）を加えて、氷浴で0℃に冷却した。3%炭酸水素ナトリウム水（1.91ml、0.68mmol)、臭化カリウム（4.1mg, 0.034mmol）を加え、次いで約1.9M-次亜塩素酸ナトリウム水（0.22ml, 0.41mmol）を滴下して、0℃で1時間攪拌した。実施例1と同様に後処理、精製を行い、化合物（４）を無色油状物として得た。
収量  0.1914g（96.0％）。
1H-NMR (400MHz in CDCl3, TMS＝0ppm) δ： 0.04(3H, s), 0.06(3H, s), 0.85-0.89(12H, m), 1.23(6H, d, J=6.3Hz), 1.22-1.82(27H, m), 2.04-2.08(1H, m), 2.25-2.28(4H, m), 3.92(4H, m), 4.38-4.39(1H, m), 5.01(1H, septet, J=6.2Hz）。
【００５８】
実施例５
【化１１】
2014520758.tif 000013
【００５９】
アルコール化合物（５）（0.200g, 0.37mmol）をトルエン（1.4ml）に溶解し、AZADO（1mg/mlトルエン溶液、0.3ml、0.0018mmol）を加えて、氷浴で0℃に冷却した。3%炭酸水素ナトリウム水 (2.19ml、0.74mmol)、臭化カリウム（4.4mg, 0.037mmol）を加えた。次いで、ca 1.9M-次亜塩素酸ナトリウム水（0.23ml、0.44mmol）を滴下して、0℃で1時間攪拌した。飽和チオ硫酸ナトリウム水、希塩酸を加えて、酢酸エチルで3回抽出した。抽出液を水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過して減圧濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュカラム(15%含水FL60D；60g, 酢酸エチル:ヘキサン=1：2)で精製し、化合物（６）を無色油状物として得た。
収量  0.1825g（91.6％）。
1H-NMR (400MHz in CDCl3, TMS＝0ppm) δ： 0.05(3H, s), 0.08(3H, s), 0.85-0.90(12H, m), 1.24-1.91(29H, m), 2.16(1H, dd, J=6.1, 18.1Hz), 2.33 (2H, t, J=7.6Hz), 2.54-2.60(1H, m), 3.92-3.96(4H, m), 4.01-4.06(1H, m)
【国際調査報告】
2014520758.tif 000020