(57)【要約】  本発明は、タンパク質をコードするポリヌクレオチドを含む発現系であって、ここに、該発現系は、Ｔ細胞応答を誘導する少なくとも一つのタンパク質、ペプチドまたはそれらのバリアントをコードする第一のポリヌクレオチド、および抗病原性（ａｎｔｉ−ｐａｔｈｏｇｅｎｉｃ）Ｂ細胞応答を誘導する、少なくとも一つのタンパク質、ペプチドまたはそれらのバリアントをコードする第二のポリヌクレオチド、を含む発現系に関する。本発明はさらに、該発現系によりコードされるタンパク質混合物および該発現系または該タンパク質混合物を含む細胞、ならびに該発現系または該タンパク質混合物を含む医薬組成物に関する。該発現系、ポリヌクレオチド、タンパク質、細胞および医薬組成物は、感染の予防または治療において有用である。本発明はさらに、改変されたインフルエンザヘマグルチニン（ＨＡ）をコードするポリヌクレオチドを含む、それらを必須としてなる、あるいはそれらからなる、ヌクレオチド構築物に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
タンパク質をコードするポリヌクレオチドを含む発現系であって、前記発現系が、Ｔ細胞応答を誘導する少なくとも一つのタンパク質、ペプチドまたはそれらのバリアントをコードする第一のポリヌクレオチド、および、抗病原性Ｂ細胞応答を誘導する少なくとも一つのタンパク質、ペプチドまたはそれらのバリアントをコードする第二のポリヌクレオチドを含む、発現系。
【請求項２】
第一のポリヌクレオチドおよび第二のポリヌクレオチドが、それらが人工ポリタンパク質として発現されるように結合される、請求項１に記載の発現系。
【請求項３】
第一および第二のポリヌクレオチドによりコードされるタンパク質、ペプチドまたは断片が、同時翻訳的または翻訳後に分離される、請求項１に記載の発現系。
【請求項４】
切断部位をコードするポリヌクレオチドが、第一のポリヌクレオチドおよび第二のポリヌクレオチドの間に位置する、請求項２または３に記載の発現系。
【請求項５】
切断部位が自己切断部位またはエンドペプチダーゼ切断部位である、請求項４に記載の発現系。
【請求項６】
自己切断部位が、ピコルナウイルス、昆虫ウイルス、アフトウイルス科（Ａｐｈｔｏｖｉｒｉｄａｅ）、ロタウイルスおよびトリパノソーマのウイルス２Ａペプチドまたは２Ａ様ペプチドからなる群から選択され、好ましくは２Ａ切断部位が口蹄疫ウイルスの２Ａペプチドである、請求項５に記載の発現系。
【請求項７】
好ましくはＴ細胞応答を誘導する、タンパク質またはそれらのバリアントをコードする第三のポリヌクレオチドをさらに含む、請求項１〜６のいずれかに記載の発現系。
【請求項８】
第三のポリヌクレオチドが、第一のポリヌクレオチドおよび第二のポリヌクレオチドと別個のまたは同一のベクター上に含まれる、請求項７に記載の発現系。
【請求項９】
第一のポリヌクレオチド、第二のポリヌクレオチドおよび第三のポリヌクレオチドが、それらが人工ポリタンパク質として発現されるように結合される、請求項８に記載の発現系。
【請求項１０】
第三のポリヌクレオチドによりコードされるタンパク質が、第一または第二のポリヌクレオチドによりコードされるタンパク質とは異なる、請求項７〜９のいずれかに記載の発現系。
【請求項１１】
リンカーをコードするポリヌクレオチドが第二のポリヌクレオチドおよび第三のポリヌクレオチドの間に位置する、請求項７〜１０のいずれかに記載の発現系。
【請求項１２】
リンカーが、可動性リンカー、好ましくは配列番号６のアミノ酸配列を含む可動性リンカーである、請求項１１に記載の発現系。
【請求項１３】
請求項１〜１２のいずれかに記載の発現系であって、第一のポリヌクレオチドによりコードされるタンパク質が、第二のポリヌクレオチドによりコードされるタンパク質に対して、Ｎ末端に位置し、かつ／あるいは、任意の第三のポリヌクレオチドのタンパク質が、第一のポリヌクレオチドによりコードされるタンパク質に対して、Ｎ末端に位置する、もしくは第二のポリヌクレオチドによりコードされるタンパク質および第一のポリヌクレオチドによりコードされるタンパク質の間に位置する、あるいは、
第一のポリヌクレオチドによりコードされるタンパク質が、第二のポリヌクレオチドによりコードされるタンパク質に対して、Ｃ末端に位置し、かつ／あるいは、任意の第三のポリヌクレオチドのタンパク質が、第一のポリヌクレオチドによりコードされるタンパク質に対して、Ｃ末端に位置する、もしくは第二のポリヌクレオチドによりコードされるタンパク質および第一のポリヌクレオチドによりコードされるタンパク質の間に位置する、発現系。
【請求項１４】
ベクター（単数）またはベクター（複数）が、プラスミドベクター、コスミドベクター、ファージベクター、好ましくはラムダファージおよび線状ファージベクター、ウイルスベクター、好ましくはアデノウイルスベクター、アデノ随伴ウイルス（ＡＡＶ）ベクター、アルファウイルスベクター、ヘルペスウイルスベクター、アレナウイルスベクター、麻疹ウイルスベクター、ポックスウイルスベクター、水疱性口内炎ウイルスベクター、レトロウイルスベクター、レンチウイルスベクター、ウイルス様粒子、および細菌胞子からなる群から選択される、請求項１〜１３のいずれかに記載の発現系。
【請求項１５】
ウイルスベクターが、ＰａｎＡｄ１、ＰａｎＡｄ２、ＰａｎＡｄ３、ＣｈＡｄ５５、ＣｈＡｄ  ７３、ＣｈＡｄ８３、ＣｈＡｄ１４６、ＣｈＡｄ１４７、ＣｈＡｄ３、ＣｈＡｄ４、ＣｈＡｄ５、ＣｈＡｄ６、ＣｈＡｄ７、ＣｈＡｄ８、ＣｈＡｄ９、ＣｈＡｄ１０、ＣｈＡｄ１１、ＣｈＡｄ１６、ＣｈＡｄ１７、ＣｈＡｄ１９、ＣｈＡｄ２０、ＣｈＡｄ２２、ＣｈＡｄ２４、ＣｈＡｄ２６、ＣｈＡｄ３０、ＣｈＡｄ３１、ＣｈＡｄ３７、ＣｈＡｄ３８、ＣｈＡｄ４４、ＣｈＡｄ６３およびＣｈＡｄ８２からなる群から選択される、請求項１４に記載の発現系。
【請求項１６】
ウイルスベクターが、サイトメガロウイルス由来のベクター、好ましくはアカゲザルサイトメガロウイルス（ＲｈＣＭＶ）ベクター、およびアレナウイルスベクター、好ましくはリンパ球性脈絡髄膜炎ウイルス（ＬＣＭＶ）ベクターからなる群から選択される、請求項１４に記載の発現系。
【請求項１７】
第一のポリヌクレオチド、第二のポリヌクレオチドまたは任意の第三のポリヌクレオチドの少なくとも一つが、病原体に由来するタンパク質、ペプチドまたはそれらのバリアントからなる群から選択される、請求項１〜１６のいずれかに記載の発現系。
【請求項１８】
病原体がウイルスである、請求項１７に記載の発現系。
【請求項１９】
Ｔ細胞応答を誘導するタンパク質が、ウイルスの非構造および／もしくは内在性タンパク質であり、かつ／あるいは、抗病原性Ｂ細胞応答を誘導するタンパク質が、ウイルスの構造および／もしくは表面タンパク質である、請求項１〜１８のいずれかに記載の発現系。
【請求項２０】
構造および／または表面および／または非構造および／または内在性タンパク質のアミノ酸配列が、一以上の異なるウイルス単離株の連続的なセグメントまたはコンセンサス配列を含む、請求項１９に記載の発現系。
【請求項２１】
構造および／または表面タンパク質が、天然のウイルスの表面に露出されるタンパク質である、請求項１９または２０に記載の発現系。
【請求項２２】
天然のウイルスの表面に露出されるタンパク質の膜付着ドメインが、機能的に欠失している、請求項２１に記載の発現系。
【請求項２３】
ウイルスが、好ましくはＤＮＡウイルス、ネガティブセンス一本鎖ＲＮＡウイルスまたはアンビセンスＲＮＡウイルスからなる群から選択され、好ましくは、ネガティブセンス一本鎖ＲＮＡウイルスである、請求項１８〜２２のいずれかに記載の発現系。
【請求項２４】
ウイルスが、パラミクソウイルスおよびオルトミクソウイルスからなる群から選択される、請求項１８〜２３のいずれかに記載の発現系。
【請求項２５】
請求項２３または２４に記載のウイルス由来の非構造および／もしくは内在性タンパク質またはそれらのバリアントをコードする第三のポリヌクレオチドをさらに含む、請求項２３または２４に記載の発現系。
【請求項２６】
パラミクソウイルスが、ニューモウイルス亜科、パラミクソウイルス亜科、フェルドランス・ウィルス、ナリバウイルス、セーレムウィルス、ツパイアパラミクソウイルス、ベイロンウイルス、Ｊ−ウイルス、メナングルウイルス、モスマンウイルス、および村山ウイルスのサブファミリーから選択される、請求項２４または２５に記載の発現系。
【請求項２７】
ニューモウイルス亜科が、ニューモウイルス、好ましくはヒト呼吸器合胞体ウイルス（ＲＳＶ）、マウス肺炎ウイルス、ウシＲＳＶ、ヒツジＲＳＶ、ヤギＲＳＶ、シチメンチョウ鼻気管炎ウイルス、およびメタニューモウイルス、好ましくはヒトメタニューモウイルスおよびトリメタニューモウイルスからなる群から選択される、請求項２６に記載の発現系。
【請求項２８】
パラミクソウイルスが、レスピロウイルス、好ましくはヒトパラインフルエンザウイルス１および３、ならびにルブラウイルス、好ましくはヒトパラインフルエンザウイルス２および４からなる群から選択される、請求項２６に記載の発現系。
【請求項２９】
天然のウイルスの表面に露出されるタンパク質が、融合タンパク質（Ｆ）ならびに付着糖タンパク質Ｇ、Ｈ、およびＨＮのいずれかからなるパラミクソウイルスタンパク質の群から選択される、請求項２１に記載の発現系。
【請求項３０】
Ｆが一つのＲＳＶ単離株のＦのアミノ酸配列、または二以上の異なるＲＳＶ単離株のコンセンサスなアミノ酸配列、好ましくは配列番号１を含む、請求項２９に記載の発現系。
【請求項３１】
Ｆが配列番号２のアミノ酸配列を含む、請求項２９または３０に記載の発現系。
【請求項３２】
非構造および／または内在性タンパク質が、核タンパク質Ｎ、マトリックスタンパク質ＭおよびＭ２、リンタンパク質Ｐ、非構造タンパク質ＮＳ１およびＮＳ２、ならびにポリメラーゼの触媒サブユニット（Ｌ）からなるパラミクソウイルスタンパク質の群から選択される、請求項１９〜３１のいずれかに記載の発現系。
【請求項３３】
Ｎは、一つのＲＳＶ単離株のＮのアミノ酸配列、または二以上の異なるＲＳＶ単離株のコンセンサスなアミノ酸配列、好ましくは配列番号３を含み、かつＭ２は、一つのＲＳＶ単離株のＭ２のアミノ酸配列、または二以上の異なるＲＳＶ単離株のコンセンサスなアミノ酸配列、好ましくは配列番号５を含む、請求項３２に記載の発現系。
【請求項３４】
Ｎが配列番号４のアミノ酸配列を含み、Ｍ２が配列番号５のアミノ酸配列を含む、請求項３２または３３に記載の発現系。
【請求項３５】
第一、第二および任意の第三のポリヌクレオチドによりコードされるポリタンパク質が、配列番号７のアミノ酸配列を有する、請求項２から３４のいずれかに記載の発現系。
【請求項３６】
オルトミクソウイルスが、インフルエンザＡウイルス、インフルエンザＢウイルス、インフルエンザＣウイルス、トゴトウイルス、イサウイルスおよび分類されていないオルトミクソウイルス科から選択される、請求項２４または２５に記載の発現系。
【請求項３７】
インフルエンザＡウイルスが、Ｈ１Ｎ１、Ｈ１Ｎ２、Ｈ２Ｎ２、Ｈ３Ｎ１、Ｈ３Ｎ２、Ｈ３Ｎ８、Ｈ５Ｎ１、Ｈ５Ｎ２、Ｈ５Ｎ３、Ｈ５Ｎ８、Ｈ５Ｎ９、Ｈ７Ｎ１、Ｈ７Ｎ２、Ｈ７Ｎ３、Ｈ７Ｎ４、Ｈ７Ｎ７、Ｈ９Ｎ２、Ｈ１０Ｎ７からなる群から選択されるサブタイプ、好ましくはＨ１Ｎ１である、請求項３６に記載の発現系。
【請求項３８】
天然のウイルスの表面に露出されるタンパク質が、ＨＡおよびＮＡからなるオルトミクソウイルスタンパク質の群から選択される、好ましくはＨＡである、請求項２１に記載の発現系。
【請求項３９】
ＨＡが、一つのインフルエンザＡウイルス単離株のＨＡのアミノ酸配列、または二以上の異なるインフルエンザＡウイルス単離株のコンセンサスなアミノ酸配列を含み、ＨＡのアミノ酸配列が、好ましくは配列番号９、配列番号２１およびこれらの配列のバリアントからなる群から選択される、請求項３８に記載の発現系。
【請求項４０】
ＨＡが、ＰＱＲＥＲＲＲＫＫＲ（配列番号１５）、ＰＱＲＥＳＲＲＫＫＲ（配列番号１６）、ＰＱＧＥＲＲＲＫＫＲ（配列番号１７）、ＰＬＲＥＲＲＲＫＲ（配列番号１８）およびＰＱＲＥＴＲ（配列番号１９）からなる群から選択されるアミノ酸配列、好ましくはＰＱＲＥＲＲＲＫＫＲ（配列番号１５）を含む、請求項３８または３９に記載の発現系。
【請求項４１】
非構造および／または内在性タンパク質が、ＮＰ、Ｍ１、Ｍ２、ＮＳ１、ＮＳ２／ＮＥＰ、ＰＡ、ＰＢ１、ＰＢ２およびＰＢ１−Ｆ２（ＰＢ１Ｆ２）、好ましくはＮＰおよびＭ１、からなる群から選択される、請求項１９〜２５のいずれかに記載の発現系。
【請求項４２】
ＮＰが、一つのインフルエンザＡウイルス単離株またはサブタイプのＮＰのアミノ酸配列、または二以上の異なるインフルエンザＡウイルス単離株またはサブタイプのコンセンサスなアミノ酸配列、好ましくは配列番号１１を含み、かつＭ１が、一つのインフルエンザＡウイルス単離株またはサブタイプのＭ１のアミノ酸配列、または二以上の異なるインフルエンザＡウイルス単離株またはサブタイプのコンセンサスなアミノ酸配列、好ましくは配列番号１２を含む、請求項４１に記載の発現系。
【請求項４３】
第一、第二および任意の第三のポリヌクレオチドによりコードされるポリタンパク質が、配列番号１３のアミノ酸配列もしくはそれらのバリアントを含み、かつ／または配列番号１４の核酸配列もしくはそれらのバリアントを有するポリヌクレオチドによりコードされる、請求項２〜２５および請求項３６〜４２のいずれかに記載の発現系。
【請求項４４】
請求項１〜４３に記載の発現系によりコードされる、単離されたタンパク質混合物。
【請求項４５】
請求項１〜４３のいずれか１項に記載の発現系および／または請求項４４に記載のタンパク質混合物を含有する、単離された宿主細胞。
【請求項４６】
請求項１〜４３のいずれか１項に記載の発現系および／または請求項４４に記載のタンパク質混合物、ならびに医薬上許容可能な担体および／または賦形剤を含む、組成物。
【請求項４７】
好ましくはアジュバントおよび活性成分からなる群から選択される、活性成分をさらに含む、請求項４６に記載の組成物。
【請求項４８】
疾患の治療または予防における使用のための、請求項１〜４３のいずれか１項に記載の発現系および／または請求項４４に記載のタンパク質混合物、請求項４５に記載の単離された細胞、または請求項４６もしくは４７に記載の組成物。
【請求項４９】
疾患が感染性疾患、好ましくはウイルス感染疾患から選択される、請求項４８の使用のための、請求項１〜４３のいずれか１項に記載の発現系および／または請求項４４に記載のタンパク質混合物、請求項４１に記載の単離された細胞、または請求項４６もしくは４７に記載の組成物。
【請求項５０】
疾患が請求項２３、２４、２６〜２８、３６および３７に記載の病原体により引き起こされる、請求項４６または４７に記載の使用のための、発現系、単離されたタンパク質混合物、単離された細胞または組成物。
【請求項５１】
有効量の、請求項１〜４３のいずれか１項に記載の発現系および／または請求項４４に記載のタンパク質混合物、請求項４５に記載の単離された細胞、または請求項４６もしくは４７に記載の組成物の投与を含む、ウイルス性疾患の治療または予防方法。
【請求項５２】
疾患が請求項２３、２４、２６〜２８、３６および３７に記載の病原体により引き起こされる、請求項５１に記載の方法。
【請求項５３】
抗病原性Ｂ細胞応答を誘導する第二のポリヌクレオチドによりコードされるタンパク質に対する、Ｂ細胞応答を誘導または増強することにおける使用のための、請求項１〜４３のいずれか１項に記載の発現系および／または請求項４４に記載のタンパク質混合物、請求項４５に記載の単離された細胞、または請求項４６もしくは４７に記載の組成物。
【請求項５４】
ＨＡ０切断部位が一以上の塩基性アミノ酸を導入することにより改変されている、改変インフルエンザヘマグルチニン（ＨＡ）をコードするポリヌクレオチドを含む、それらを必須としてなる、あるいはそれらからなる核酸構築物。
【請求項５５】
ＨＡが、Ｈ１、Ｈ２、Ｈ３、Ｈ４、Ｈ６、Ｈ７、Ｈ８、Ｈ９、Ｈ１０、Ｈ１１、Ｈ１２、Ｈ１３、Ｈ１４、Ｈ１５、Ｈ１６もしくはそれらのバリアントもしくはそれらのコンセンサス配列からなるＨＡサブタイプの群、またはＨ１、Ｈ２、Ｈ３、Ｈ４、Ｈ６、Ｈ７、Ｈ８、Ｈ９、Ｈ１０、Ｈ１１、Ｈ１２、Ｈ１３、Ｈ１４、Ｈ１５、Ｈ１６からなるＨＡサブタイプの群から選択される一以上のＨＡサブタイプのバリアントもしくはコンセンサス配列から選択される、好ましくはＨＡサブタイプＨ１もしくはそれらのバリアントもしくはそれらのコンセンサス配列である、請求項５４に記載の核酸構築物。
【請求項５６】
ＨＡ０切断部位が、少なくとも２０％の塩基性アミノ酸、好ましくは少なくとも５０％の塩基性アミノ酸、より好ましくは少なくとも７０％の塩基性アミノ酸を含むように改変される、請求項５４または５５に記載の核酸構築物。
【請求項５７】
ＨＡ０切断部位が、ＰＱＲＥＲＲＲＫＫＲ（配列番号１５）、ＰＱＲＥＳＲＲＫＫＲ（配列番号１６）、ＰＱＧＥＲＲＲＫＫＲ（配列番号１７）、ＰＬＲＥＲＲＲＫＲ（配列番号１８）およびＰＱＲＥＴＲ（配列番号１９）からなる群から選択される配列を有する、好ましくはＨＡ０切断部位が配列ＰＱＲＥＲＲＲＫＫＲ（配列番号１５）を有する、請求項５４〜５６のいずれかに記載の核酸構築物。
【請求項５８】
インフルエンザＨＡタンパク質をコードする少なくとも一つのポリヌクレオチドを含む発現系であって、少なくとも一つのポリヌクレオチドが請求項５４〜５７のいずれかに記載の核酸構築物を含み、かつ発現系が好ましくは請求項１〜２５のいずれかに記載される、発現系。
【請求項５９】
請求項５８に記載の発現系によりコードされる単離されたタンパク質混合物。
【請求項６０】
請求項５８に記載の発現系および／または請求項５９に記載のタンパク質混合物を含有する、単離された宿主細胞。
【請求項６１】
請求項５８に記載の発現系および／または請求項５９に記載のタンパク質混合物、ならびに医薬上許容可能な担体および／または賦形剤を含む、組成物。
【請求項６２】
好ましくはアジュバントおよび活性成分からなる群から選択される、活性成分をさらに含む、請求項６１に記載の組成物。
【請求項６３】
疾患、好ましくはインフルエンザＡウイルス感染、の治療または予防における使用のための、請求項５８に記載の発現系および／または請求項５９に記載のタンパク質混合物、請求項６０に記載の単離された細胞、または請求項６１もしくは６２に記載の組成物。
【請求項６４】
有効量の、請求項５８６に記載の発現系および／または請求項５９に記載のタンパク質混合物、請求項６０に記載の単離された細胞、または請求項６１もしくは６２に記載の組成物の投与を含む、ウイルス性疾患の治療または予防方法。
【請求項６５】
インフルエンザＡウイルスのＨＡに対するＢ細胞応答を誘導または増強することにおける使用のための、請求項５８に記載の発現系および／または請求項５９に記載のタンパク質混合物、請求項６０に記載の単離された細胞、または請求項６１もしくは６２に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、タンパク質をコードするポリヌクレオチドを含む発現系であって、前記発現系は、Ｔ細胞応答を誘導する少なくとも一つのタンパク質、ペプチドまたはそれらのバリアントをコードする第一のポリヌクレオチド、および抗病原性（ａｎｔｉ−ｐａｔｈｏｇｅｎｉｃ）Ｂ細胞応答を誘導する少なくとも一つのタンパク質、ペプチドまたはそれらのバリアントをコードする第二のポリヌクレオチドを含む、発現系に関する。本発明はさらに、前記発現系によりコードされるタンパク質混合物および前記発現系または前記タンパク質混合物を含む細胞、ならびに前記発現系または前記タンパク質混合物を含む医薬組成物に関する。前記発現系、ポリヌクレオチド、タンパク質、細胞および医薬組成物は、感染の予防または治療において有用である。本発明はさらに、改変されたインフルエンザヘマグルチニン（ＨＡ）をコードするヌクレオチド構築物および発現系に関する。
【背景技術】
【０００２】
感染症は未だ人類にとって重要な話題である。感染症を予防または治療する一つの方法は、各抗原に対する適応免疫応答が発現するような、個体への抗原性物質の投与であるワクチン接種による、免疫応答の人工的な誘導である。抗原物質は、構造的に無傷（ｉｎｔａｃｔ）であるが不活化されている（すなわち非感染性である）あるいは弱毒化されている（すなわち低感染性を有する）病原体（例えば微生物またはウイルス）、または高い免疫原性であると見出されている病原体の精製成分であってもよい。病原体に対する免疫応答を誘導するための別のアプローチは、病原体の免疫原性タンパク質またはペプチドをコードする一以上のベクターを含む発現系の提供である。かかるベクターはネイキッド（ｎａｋｅｄ）なプラスミドＤＮＡの形態であってもよく、または、ウイルスベクターを用いることにより、例えば、改変ワクシニアウイルス（例えば改変ワクシニアアンカラ（ｍｏｄｉｆｉｅｄ  ｖａｃｃｉｎｉａ  Ａｎｋａｒａ）；ＭＶＡ）あるいはアデノウイルスベクターに基づいて、送達されてもよい。かかる発現系は環境条件に対する感受性が低い、よく特徴づけられた成分を含むという利点を有する。
【０００３】
発現系に基づくベクターを開発する際、患者へのこれらの発現系の適用が、それぞれの病原体による感染に対して防御的である免疫応答を引き起こすことを、特別な目的とする。しかしながら、病原体に対する抗原性反応を誘導しても、いくつかの発現系は、病原体による感染に対して完全に防御するのに十分強い免疫応答を引き起こすことができない。従って、病原体、例えばウイルスのような感染因子に対する防御免疫応答（ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  ｉｍｍｕｎｅ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ）を誘導することができる発現系が、未だ必要性とされている。
【０００４】
ウイルス
ウイルスは、それ自身の代謝を持たず、ウイルスタンパク質発現およびウイルス複製を実行するために、宿主細胞の設備の少なくとも一部分を用いる、各宿主細胞の偏性内部寄生者（ｏｂｌｉｇａｔｏｒｙ  ｅｎｄｏｐａｒａｓｉｔｅｓ）と考えることができる、病原体／感染因子の群である。ウイルスは、そのゲノムおよびその複製を構成する核酸の種類（ＤＮＡ／ＲＮＡ）、鎖性（ｓｔｒａｎｄｅｄｎｅｓｓ）（一本鎖（ｓｓ）または二本鎖（ｄｓ））、センス（ｓｅｎｓｅ）（ネガティブセンス（ｎｅｇａｔｉｖｅ  ｓｅｎｓｅ）またはポジティブセンス（ｐｏｓｉｔｉｖｅ  ｓｅｎｓｅ））に基づいて分類することができる（ボルティモア分類）。従って、ウイルスは一般的に、ＤＮＡウイルスおよびＲＮＡウイルスに分類される。ウイルスはさらに、ゲノムが一本鎖または二本鎖核酸である、一本鎖（ｓｓ）または二本鎖（ｄｓ）ＤＮＡまたはＲＮＡウイルスに分類される。いくつかのウイルスは部分的に二本鎖または部分的に一本鎖であるゲノムを有する（例えばヘパドナウイルス）。ゲノムの方向性（ｏｒｉｅｎｔａｔｉｏｎ）もしくは「センス」、および／または、病原体の予防または治療における使用のための医薬の製造において、および／または病原体の予防または治療の方法における使用のための、ここで、病原体はウイルスのウイルス性生活環のため、特にｓｓＲＮＡウイルスまたはｓｓＤＮＡウイルスの生活環において、重要な役割を果たすものである。ポジティブセンスｓｓＲＮＡ（＋）ゲノムは、細胞性ｍＲＮＡと同一の方向性を有し、ウイルスタンパク質へと直接翻訳され得る。ネガティブセンス一本鎖ＲＮＡゲノム（ｓｓＲＮＡ（−））を有するウイルスの生活環では、宿主細胞によってウイルスタンパク質に翻訳されるポジティブセンスに、ゲノム配列が転写されることが必要である。ポジティブセンスおよびネガティブセンスの両方を含有する一本鎖ゲノムは「アンビセンス（ａｍｂｉｓｅｎｓｅ）」と呼ばれる（例えばｓｓＲＮＡ（＋／−）、ｓｓＤＮＡ（＋／−））。
【０００５】
ウイルスのゲノムは非常に大きくてもよいが（例えばＤＮＡウイルスの場合）、特に小さいＲＮＡウイルスは、非常に効率的な方法で、その遺伝子産物（例えばタンパク質およびペプチド）を発現するための、進化的に発展した戦略を有する。これらの戦略の一つが、単一のタンパク質および／またはペプチドに同時翻訳的または翻訳後にプロセシングされる、ウイルスゲノムによりコードされる一以上のポリタンパク質の発現である。この戦略は、例えば、いくつかの二本鎖（ｄｓ）ＲＮＡウイルスまたはポジティブセンスゲノムを有する一本鎖（ｓｓ）ＲＮＡウイルスにより採用される。オルトミクソウイルス、パラミクソウイルス、レトロウイルス、フラビウイルス、ラブドウイルスおよびアルファウイルスなどの「エンベロープウイルス（ｅｎｖｅｌｏｐｅｄ  ｖｉｒｕｓ）」は、宿主細胞膜（ｐｌａｓｍａ  ｍｅｍｂｒａｎｅ）に由来する脂質二重膜で囲まれている（１）。
【０００６】
付着糖タンパク質（ａｔｔａｃｈｍｅｎｔ  ｇｌｙｃｏｐｒｏｔｅｉｎ）は全てのエンベロープウイルスにおいて見られ、糖鎖部分または宿主細胞の細胞膜上のタンパク質もしくは他の分子の細胞接着ドメインへのそれらの結合を介して、ウイルスエンベロープと宿主細胞の細胞膜の間の最初の相互作用を介在する。それによって、付着糖タンパク質がウイルスと宿主細胞の膜との間のギャップを埋める。「Ｈ」と表される付着糖タンパク質はヘマグルチニン活性を有し、「ＨＮ」と表される付着糖タンパク質はヘマグルチニンおよびノイラミニダーゼ活性を有する。赤血球凝集もノイラミニダーゼ活性も有さない場合、付着糖タンパク質は「Ｇ」と表される。
【０００７】
パラミクソウイルス
パラミクソウイルスは、一本鎖非分節（ｎｏｎ−ｓｅｇｍｅｎｔｅｄ）ネガティブセンスＲＮＡを含む、動物ウイルスのファミリーである。パラミクソウイルスは多数の動物およびヒト疾患の原因となる。パラミクソウイルスのＲＮＡゲノムは１５−１９キロベース（ｋｂ）の長さであり、６−１０遺伝子をコードする。各遺伝子は、遺伝子の一部分として転写される、転写開始／終止シグナルを、最初および最後に含有する。遺伝子配列は、ゲノムの３’末端に最も近い遺伝子が５’末端に向かうものよりもより大量に転写される、転写極性（ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎａｌ  ｐｏｌａｒｉｔｙ）として知られる現象に起因して、パラミクソウイルス全体で保存される。各遺伝子が転写された後、ＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼは、遺伝子間配列に遭遇した場合、新しいｍＲＮＡを放出するために一時停止する。ＲＮＡポリメラーゼが一時停止する時、それがＲＮＡゲノムから解離できる機会がある。もしそれが解離すれば、ゲノムの長さを転写し続けるのではなく、それはリーダー配列でゲノムに再エントリーしなければならない。結果として、リーダー配列から下流の遺伝子であればあるほど、それらはＲＮＡポリメラーゼにより転写されにくいだろう。パラミクソウイルスの遺伝子は、感染の成功のために必要とされるタンパク質の相対順序で並べられる。保存された遺伝子配列は、ヌクレオカプシド−リンタンパク質−マトリックス（Ｍａｔｒｉｘ）−融合（Ｆｕｓｉｏｎ）−付着（Ａｔｔａｃｈｍｅｎｔ）−大（ポリメラーゼ）である。
【０００８】
多数のパラミクソウイルスゲノムがいわゆる「６のルール（Ｒｕｌｅ  ｏｆ  Ｓｉｘ）」に従う。このルールに従って、ゲノムの全長はほとんどの場合６の倍数である。しかしながら、呼吸器合胞体ウイルス（ＲＳＶ）を含むニューモウイルス亜科（Ｐｎｅｕｍｏｖｉｒｉｎａｅ）のサブファミリーのメンバーはこのルールに従わない。
【０００９】
呼吸器合胞体ウイルス（ＲＳＶ）
呼吸器合胞体ウイルス（ＲＳＶ）と表されるエンベロープウイルスは、世界中の幼児および子どもにおけるウイルス性下気道疾患（ＬＲＴＩ）の最も重要な原因である（２）。米国では、７０，０００−１２６，０００人の幼児が、ＲＳＶ肺炎または細気管支炎で毎年入院しており、また細気管支炎の入院率は１９８０年から増加している（３）。子供は２歳の年齢までに感染し、ＷＨＯは、ＲＳＶが毎年約６４００万人の子供において疾患を引き起こし、１６０，０００人が亡くなっていると見積もった。先進国では、ＲＳＶは子供の呼吸器疾患の入院の少なくとも５０％の原因であり、また子供の全てのＲＳＶ感染の最大６％が入院という結果になる（４）。ＲＳＶ感染は持続免疫を引き起こさず、そのためヒト宿主は生涯にわたる感染および再感染のサイクルを経験する。それは昔から小児科の病原体と見なされているが、ＲＳＶはまた高齢および免疫障害（ｉｍｍｕｎｏ−ｃｏｍｐｒｏｍｉｓｅｄ）の個体においても重篤な疾患を引き起こす（５）。高齢者におけるＲＳＶ疾患の負担は、季節性インフルエンザのものに匹敵し、また仕事から失われた日数と関連して、大人におけるＲＳＶ関連疾患の経済的影響は、インフルエンザのものよりも大きい（６、７）。モノクローナル抗体予防は、重篤な疾患の危険性が高い幼児において、ＲＳＶ入院を５０％減少させるのに効果的である（８）。しかしながら、効果的なＲＳＶワクチンまたは抗ウイルス療法は存在しない。
【００１０】
１９６０年代の幼児におけるホルマリン不活化（ＦＩ）ＲＳＶワクチンの悲惨な効果がワクチン開発のネックになっている。そのワクチンは、ＲＳＶ感染に対して防御することができず、悪化した呼吸器疾患を誘導し（９）、これは高力価、不十分な中和、低親和性抗体、ＣＤ８＋Ｔ細胞プライミングの欠如およびＴｈ２偏向免疫応答の誘導に起因すると考えられる（１０、１１および１２）。ＲＳＶが適切な獲得Ｔ細胞免疫応答の誘導を害するという証拠が存在する（１３）。
【００１１】
そのため、幼児を保護するためだけでなく、高齢者における免疫を高めるため、ならびに幼児のＲＳＶ感染の主な源である兄弟および大人におけるＲＳＶの循環を減少させるための、効果的なワクチンが明らかに必要である。まだＲＳＶに感染していない個体（幼児）においてＴ細胞応答をプライミングするための、または、より高いレベルへメモリー応答を「リセットする」必要がある個体（高齢者）において既に存在するＴ細胞応答を高めるための、中和抗体反応ならびに強力かつ広範なＴ細胞応答を誘導することができるＲＳＶワクチンが特に望まれている。
【００１２】
オルトミクソウイルス
オルトミクソウイルスは、５種類の属：インフルエンザウイルスＡ、インフルエンザウイルスＢ、インフルエンザウイルスＣ、イサウイルスおよびトゴトウイルス、を含むＲＮＡウイルスのファミリーである。６番目の属が最近記載された。最初の３属はトリ、ヒトおよび他の哺乳動物を含む脊椎動物におけるインフルエンザを引き起こすウイルスを包含する。インフルエンザウイルスの３属は、それらの核タンパク質およびマトリックスタンパク質に抗原性の差異を有する。インフルエンザウイルスＡはヒト、他の哺乳動物、およびトリに感染し、あらゆるインフルエンザの大流行を引き起こす。インフルエンザウイルスＢはヒトおよびアシカ類に感染する。インフルエンザウイルスＣはヒトおよびブタに感染する。
【００１３】
オルトミクソウイルスファミリーのウイルスは、６から８分節の線状ネガティブセンス一本鎖ＲＮＡを含有する。全ゲノムの長さは１２０００−１５０００ヌクレオチド（ｎｔ）である。最も大きい分節は２３００−２５００ｎｔ；２番目に大きい分節は２３００−２５００ｎｔ；３番目の分節は２２００−２３００ｎｔ；４番目の分節は１７００−１８００ｎｔ；５番目の分節は１５００−１６００ｎｔ；６番目の分節は１４００−１５００ｎｔ；７番目の分節は１０００−１１００ｎｔ；８番目の分節は８００−９００ｎｔである。ゲノム配列は末端繰り返し配列；両端で繰り返されている、を有する。５’末端の末端繰り返しは１２−１３ヌクレオチド長である。３’末端のヌクレオチド配列は、同一のファミリーの属における同一物と同一である；ほとんどのＲＮＡ（分節）または全ＲＮＡ種で。３’末端での末端繰り返しは９−１１ヌクレオチド長である。
【００１４】
インフルエンザウイルスは最も重要な呼吸器病原体の一つである。 米国だけで、インフルエンザ感染は毎年２０，０００−４０，０００人の死者および１００，０００人を超える入院の原因となっている（１）。幼児、高齢者、および心臓系、肺系または免疫系の不全を有する個体は、インフルエンザ感染に続く重篤な合併症の危険性が非常に高い。
【００１５】
予防接種は疾患の予防において最も効果的な方法であることが判明している。全ての現在のインフルエンザワクチンが共有している共通の特徴の一つは、主要なウイルスエンベロープタンパク質、ヘマグルチニン（ＨＡ）に対する中和抗体の誘導を、第一に標的としていることにある。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１６】
本発明は、第一の実施態様では、Ｔ細胞応答を誘導する少なくとも一つのタンパク質、ペプチドまたはそれらのバリアントをコードする第一のポリヌクレオチド、および、抗病原性Ｂ細胞応答を誘導する少なくとも一つのタンパク質、ペプチドまたはそれらのバリアントをコードする第二のポリヌクレオチドを含む、発現系を提供する。
【００１７】
第二の実施態様では、本発明は、第一の実施態様の発現系によりコードされる単離されたタンパク質混合物を提供する。
【００１８】
第三の実施態様では、本発明は、第一の実施態様の発現系および／または第二の実施態様のタンパク質混合物を含有する、単離された宿主細胞を提供する。
【００１９】
第四の実施態様では、本発明は、第一の実施態様の発現系または第二の実施態様のタンパク質混合物、ならびに医薬上許容可能な担体および／または賦形剤を含む、組成物を提供する。
【００２０】
第五の実施態様では、本発明は、医薬における、特に感染性疾患、好ましくはウイルス性疾患の治療または予防における使用のための、第一の実施態様の発現系、第二の実施態様のタンパク質混合物、第三の実施態様の細胞および第四の実施態様の組成物を提供する。
【００２１】
第六の実施態様では、本発明は、有効量の第一の実施態様の発現系、第二の実施態様のタンパク質混合物、第三の実施態様の細胞および第四の実施態様の組成物の投与を含む、ウイルス性疾患の治療または予防方法を提供する。
【００２２】
第七の実施態様では、本発明は、第一の実施態様の発現系、第二の実施態様のタンパク質混合物、第三の実施態様の細胞および第四の実施態様の組成物の投与を含む、免疫応答を増強する方法を提供する。
【００２３】
第八の実施態様では、本発明は、ＨＡ０切断部位が多塩基性配列（ｍｕｌｔｉｂａｓｉｃ  ｓｅｑｕｅｎｃｅ）を有する、インフルエンザヘマグルチニン（ＨＡ）をコードするヌクレオチド構築物、これらのヌクレオチド構築物を含む発現系、および前記ヌクレオチド構築物または前記発現系によりコードされるタンパク質またはポリタンパク質を提供する。
【００２４】
第九の実施態様では、本発明は、インビトロおよび／またはインビボでインフルエンザヘマグルチニン（ＨＡ）を発現することができる発現系を構築するための、多塩基性ＨＡ０切断部位の使用を提供する。
【００２５】
第十の実施態様では、本発明は、第八の実施態様の発現系によりコードされる単離されたタンパク質混合物を提供する。
【００２６】
第十一の実施態様では、本発明は、前記ヌクレオチド構築物、第八の実施態様の発現系もしくはタンパク質もしくはポリタンパク質および／または第十の実施態様のタンパク質混合物を含有する、単離された宿主細胞を提供する。
【００２７】
第十二の実施態様では、本発明は、前記ヌクレオチド構築物、第八の実施態様の発現系もしくはタンパク質もしくはポリタンパク質、または第十の実施態様のタンパク質混合物、ならびに医薬上許容可能な担体および／または賦形剤を含む、組成物を提供する。
【００２８】
第十三の実施態様では、本発明は、医薬における、特にインフルエンザウイルス感染の治療または予防における使用のための、前記ヌクレオチド構築物、第八の実施態様の発現系またはタンパク質またはポリタンパク質、第十の実施態様のタンパク質混合物、第十一の実施態様の細胞および第十二の実施態様の組成物を提供する。
【００２９】
第十四の実施態様では、本発明は、有効量の前記ヌクレオチド構築物、第八の実施態様の発現系またはタンパク質またはポリタンパク質、第十の実施態様のタンパク質混合物、第十一の実施態様の細胞および第十二の実施態様の組成物の投与を含む、インフルエンザウイルス感染の治療または予防方法を提供する。
【００３０】
第十五の実施態様では、本発明は、前記ヌクレオチド構築物、第八の実施態様の発現系またはタンパク質またはポリタンパク質、第十の実施態様のタンパク質混合物、第十一の実施態様の細胞および第十二の実施態様の組成物の投与を含む、免疫を増強する方法を提供する。
【００３１】
上記概要は、必ずしも本発明の全ての実施態様を記載するものではない。
【図面の簡単な説明】
【００３２】
【図１】ＲＳＶワクチンポリタンパク質の概略図。ｃｏｎＦ０＝Ｆタンパク質のコンセンサス配列、２Ａ＝口蹄疫ウイルスの翻訳切断部位（ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎａｌ  ｃｌｅａｖａｇｅ  ｓｉｔｅ）、ｃｏｎＮ＝Ｎタンパク質のコンセンサス配列、ｃｏｎＭ２−１＝Ｍ２−１タンパク質のコンセンサス。
【図２】ワクチン抗原Ｆ０ΔＴＭ−Ｎ−Ｍ２−１は哺乳動物細胞で効率よくプロセシングされる。ＨｅＬａ細胞由来の溶解物のウェスタンブロット解析；ｎｔ：トランスフェクトされていないＨｅｌａ。ＲＳＶ  ｔｒａｎｓｆ：Ｆ０ΔＴＭ−Ｎ−Ｍ２−１でトランスフェクトされたＨｅＬａ細胞。ＲＳＶ  ｉｎｆ：ＲＳＶ  Ａ株に感染したＨｅｐ２細胞。
【図３】分泌されたＦタンパク質はホモ三量体を形成する。トランスフェクトされたＨｅＬａ細胞由来の上清のウェスタンブロット解析；ＲＳＶ：Ｆ０ΔＴＭ−Ｎ−Ｍ２−１をトランスフェクト、Ｆ０：Ｆ０ΔＴＭをトランスフェクト、Ｃｔｒｌ：空プラスミドをトランスフェクト。
【図４】ワクチンポリタンパク質から発現したＦタンパク質は、Ｆタンパク質単独よりも良い免疫原である。Ａ．Ｆ０ΔＴＭまたはＦ０ΔＴＭ−Ｎ−Ｍ２−１で免役されたマウス由来の、異なる希釈の血清でプローブされた、ＰａｎＡｄ３／Ｆ０ΔＴＭ−Ｎ−Ｍ２−１に感染したＨｅＬａ細胞由来の上清のウェスタンブロット解析  Ｂ．パネルＡでのウェスタンブロットの濃度測定スキャン（ｄｅｎｓｉｔｏｍｅｔｒｉｃ  ｓｃａｎｎｉｎｇ）。データは、タンパク質バンドに対応する領域の相対強度として表される。
【図５】ＲＳＶワクチンは、単回筋肉内注射によりマウスにおいて強力な全身性Ｔ細胞免疫を誘導した。ＲＳＶ  ＦおよびＭタンパク質由来のマッピングされた（ｍａｐｐｅｄ）免疫優勢ペプチドを用いる、ＰａｎＡｄ３／Ｆ０ΔＴＭ−Ｎ−Ｍ２−１免疫Ｂａｌｂ／Ｃマウスの脾細胞のＩＦＮｇ−Ｅｌｉｓｐｏｔアッセイ。
【図６】インフルエンザワクチンポリタンパク質の概略図。ＮＰ＝ＮＰタンパク質のコンセンサス配列、Ｍ１＝Ｍ１タンパク質のコンセンサス配列、２Ａ＝口蹄疫ウイルスの翻訳切断部位（ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎａｌ  ｃｌｅａｖａｇｅ  ｓｉｔｅ）、Ｈ１ｐ＝Ｈ１Ｎ１２００９由来のＨＡタンパク質のコンセンサス配列。
【図７】トランスフェクトされたＨｅＬａ細胞におけるＨ１ｐ発現のウェスタンブロット解析。ＰＶＪ−Ｈ１ｐで（レーン１）、ＰＶＪ−Ｈ１で（レーン２）トランスフェクトされたＨｅＬａ細胞の総溶解物、およびトランスフェクトされていないＣＴＲ（レーン３）。矢印は非切断（７０ｋＤ）ＨＡ０形態および切断（２８Ｋｄ）ＨＡ２に対応するバンドを示す。ポリクローナル抗ＨＡ血清は、ＨＡ２タンパク質断片におけるエピトープを認識する。Ｈ１ｐタンパク質が完全にプロセシングされていることが示されている。
【図８】膜提示ＨＡタンパク質の全細胞ＦＡＣＳ解析。ヒストグラムは野生型ＨＡ（右上パネル）およびＨ１（右下パネル）をトランスフェクトされたＨｅＬａ細胞の蛍光中央値解析（ｍｅｄｉａｎ  ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ  ａｎａｌｙｓｉｓ）を示す。細胞をＨ１ｐに対する過免疫マウスポリクローナル血清と、次いでＰＥコンジュゲート抗マウス二次抗体とでインキュベートした。左上および下パネルでは、バックグラウンド蛍光レベルを設定するために、細胞をマウス免疫前（ｐｒｅ−ｉｍｍｕｎｅ）血清とインキュベートした。
【図９】Ｈ１ｐはより高い抗体価を誘導することができる。コートされた組換えＨＡ（Ｈ１Ｎ１カリフォルニア２００９）上でのＥＬＩＳＡ解析。抗体価はＨ１およびＨ１ｐで免疫された動物由来の血清上で測定された。力価は、血清の連続希釈法により計算され、バックグラウンドより３倍高いＯＤ値を与える希釈液を示す。
【図１０】ＭＤＣＫ細胞のＨＡ（Ｈ１Ｎ１メキシコ２００９）偽型ウイルス感染は、Ｈ１ｐで免疫された動物の血清により、より強力に中和される。Ｈ１ｐおよびＮＰＭ１Ｈ１ｐで免役された動物の血清を用いる、コートされた組換えＨＡ（Ｈ１Ｎ１カリフォルニア２００９）上でのＥＬＩＳＡ解析。
【図１１】三重抗原（ｔｒｉｐｌｅ  ａｎｔｉｇｅｎ）と関連して発現されるＨ１ｐは、より高い抗体価を誘導することができる。コートされた組換えＨＡ（Ｈ１Ｎ１カリフォルニア２００９）上でのＥＬＩＳＡ解析。抗体価はＨ１ｐおよびＮＰＭ１Ｈ１ｐで免疫された動物由来の血清上で測定された。力価は、血清の連続希釈法により計算され、バックグラウンドより３倍高いＯＤ値を与える希釈液を示す。
【図１２】トランスフェクトされたＨｅＬａ細胞におけるＮＰＭ１Ｈ１ｐ抗原発現のウェスタンブロット解析は、タンパク質が完全にプロセシングされることを示す。ｐＮＥＢ−ＮＰＭ１Ｈ１ｐで（レーン１）、ｐＮＥＢ−ＮＰＭ１で（レーン２）トランスフェクトされた、およびモックトランスフェクトされた（レーン３）、ＨｅＬａ細胞の総溶解物。矢印は、融合タンパク質ＮＰＭ１（７０ｋＤ）に対応するバンドを示す。モノクローナル抗ＮＰ抗体を用いて、細胞内タンパク質を検出した。
【図１３】ＮＰＭ１Ｈ１ｐのプロセシングに由来するＨ１ｐは、細胞膜上に提示され、かつ正確にフォールディングされる。モックトランスフェクトされた（左パネル）またはＮＰＭ１Ｈ１ｐでトランスフェクトされた（右パネル）ＨｅＬａ細胞の全細胞ＦＡＣＳ解析。細胞を、ＨＡステム領域（ｓｔｅｍ  ｒｅｇｉｏｎ）内の立体構造エピトープ（ｃｏｎｆｏｒｍａｔｉｏｎａｌ  ｅｐｉｔｏｐｅ）に結合するマウスｍＡｂ  Ｃ１７９と、次いでＰＥコンジュゲート抗マウス二次抗体とでインキュベートした。
【発明を実施するための形態】
【００３３】
発明の詳細な説明
本発明が以下に詳細に述べられる前に、この発明は、本明細書に記載される特定の方法論、プロトコールおよび試薬類に限定されないと理解されるべきである、というのも、これらはさまざまであり得るからである。本明細書で用いられる専門用語が、特定の実施形態を説明することのみを目的とし、添付の特許請求の範囲によってのみ限定される本発明の範囲を限定しようとするものではないことも理解されるべきである。別段の定義がある場合を除き、本明細書で用いられる全ての技術用語および科学用語は、当業者に通常理解されている意味と同じ意味を有する。
【００３４】
好ましくは、本明細書で用いられる用語は、「Ａ  ｍｕｌｔｉｌｉｎｇｕａｌ  ｇｌｏｓｓａｒｙ  ｏｆ  ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｃａｌ  ｔｅｒｍｓ：（ＩＵＰＡＣ  Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓ）」、Ｌｅｕｅｎｂｅｒｇｅｒ，Ｈ．Ｇ．Ｗ．、Ｎａｇｅｌ，Ｂ．およびＫｏｅｌｂｌ，Ｈ．編（１９９５）、Ｈｅｌｖｅｔｉｃａ  Ｃｈｉｍｉｃａ  Ａｃｔａ、ＣＨ−４０１０バーゼル、スイス）に記載されているように定義される。
【００３５】
本明細書の本文ではいくつかの文書が引用される。本明細書において引用される文書のそれぞれは（全ての特許、特許出願、科学的刊行物、製造者の仕様書、説明書、ＧｅｎＢａｎｋ登録番号配列寄託などを含めて）、上述のものであれ後述のものであれ、出典明示によりその全体が本明細書に組み込まれる。先行発明を理由として本発明がかかる開示に先行する資格がないことの自白であると解釈すべきものは、本明細書にはない。
【００３６】
定義
本明細書とそれに続く特許請求の範囲の全体を通して、文脈上別段の必要がある場合を除き、「を含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」なる用語ならびに「を含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」および「を含んでいる（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」などの変化形は、明示された整数もしくはステップまたは整数もしくはステップの群の包含を含意するが、任意の他の整数もしくはステップまたは整数もしくはステップの群の排除を含意するわけではない。
【００３７】
略語「Ｆ」または「Ｆ０」は本明細書において互換的に用いられ、パラミクソウイルスの、好ましくはＲＳＶの融合（Ｆｕｓｉｏｎ）タンパク質を指す。
【００３８】
略語「Ｇ」は、パラミクソウイルスの、好ましくはニューモウイルス亜科（Ｐｎｅｕｍｏｖｉｒｉｎａｅ）の、より好ましくはＲＳＶの糖タンパク質を指す。
【００３９】
略語「Ｈ」は、パラミクソウイルスの、好ましくは麻疹ウイルス（ｍｏｒｂｉｌｌｉｖｉｒｕｓ）のヘマグルチニンタンパク質を指す。
【００４０】
略語「ＨＮ」は、パラミクソウイルスの、特に、レスピロウイルス（Ｒｅｓｐｉｒｏｖｉｒｕｓ）、アブラウイルス（Ａｖｕｌａｖｉｒｕｓ）およびルブラウイルス（Ｒｕｂｕｌａｖｉｒｕｓ）のヘマグルチニン−ノイラミニダーゼタンパク質を指す。
【００４１】
略語「Ｎ」は、パラミクソウイルスの、好ましくはＲＳＶのヌクレオカプシドタンパク質を指す。
【００４２】
略語「Ｍ」は、パラミクソウイルスの、好ましくはＲＳＶのグリコシル化マトリックスタンパク質を指す。
【００４３】
パラミクソウイルスに関して、略語「Ｍ２」または「Ｍ２−１」は、パラミクソウイルスの、好ましくはＲＳＶの非グリコシル化マトリックスタンパク質を指す。
【００４４】
略語「Ｐ」は、パラミクソウイルスの、好ましくはＲＳＶのリンタンパク質を指す。
【００４５】
パラミクソウイルスに関して、略語「ＮＳ１」および「ＮＳ２」は、パラミクソウイルスの、好ましくはＲＳＶの非構造タンパク質１および２を指す。
【００４６】
略語「Ｌ」は、パラミクソウイルスの、好ましくはＲＳＶのポリメラーゼの触媒サブユニットを指す。
【００４７】
略語「ＨＡ」は、オルトミクソウイルス、好ましくはインフルエンザウイルスの、より好ましくはインフルエンザＡウイルスのヘマグルチニンを指す。
【００４８】
略語「ＨＡ０」は、オルトミクソウイルス、好ましくはインフルエンザウイルスの、より好ましくはインフルエンザＡウイルスのヘマグルチニンサブユニットＨＡ１およびＨＡ２の前駆体タンパク質を指す。
【００４９】
略語「Ｈ１ｐ」は、オルトミクソウイルス、好ましくはインフルエンザウイルスの、より好ましくはインフルエンザＡウイルスの改変ヘマグルチニンを指す。
【００５０】
略語「ＮＡ」は、オルトミクソウイルス、好ましくはインフルエンザウイルスの、より好ましくはインフルエンザＡウイルスのノイラミニダーゼを指す。
【００５１】
略語「ＮＰ」は、オルトミクソウイルス、好ましくはインフルエンザウイルスの、より好ましくはインフルエンザＡウイルスの核タンパク質を指す。
【００５２】
略語「Ｍ１」は、オルトミクソウイルス、好ましくはインフルエンザウイルスの、より好ましくはインフルエンザＡウイルスのマトリックスタンパク質１を指す。
【００５３】
オルトミクソウイルスに関して、略語「Ｍ２」は、オルトミクソウイルス、好ましくはインフルエンザウイルスの、より好ましくはインフルエンザＡウイルスのマトリックスタンパク質２を指す。
【００５４】
オルトミクソウイルスに関して、略語「ＮＳ１」は、オルトミクソウイルス、好ましくはインフルエンザウイルスの、より好ましくはインフルエンザＡウイルスの非構造タンパク質１を指す。
【００５５】
略語「ＮＳ２／ＮＥＰ」は、オルトミクソウイルス、好ましくはインフルエンザウイルス、より好ましくはインフルエンザＡウイルスの非構造タンパク質２（ＮＥＰ、核外輸送タンパク質ともいわれる）を指す。
【００５６】
略語「ＰＡ」は、オルトミクソウイルス、好ましくはインフルエンザウイルス、より好ましくはインフルエンザＡウイルスのポリメラーゼサブユニットタンパク質を指す。
【００５７】
略語「ＰＢ１」は、オルトミクソウイルス、好ましくはインフルエンザウイルス、より好ましくはインフルエンザＡウイルスのポリメラーゼサブユニットタンパク質を指す。
【００５８】
略語「ＰＢ２」は、オルトミクソウイルス、好ましくはインフルエンザウイルス、より好ましくはインフルエンザＡウイルスのポリメラーゼサブユニットタンパク質を指す。
【００５９】
略語「ＰＢ１−Ｆ２」または「ＰＢ１Ｆ２」は、オルトミクソウイルス、好ましくはインフルエンザウイルス、より好ましくはインフルエンザＡウイルスの、ＰＢ１遺伝子セグメントにおける代替リーディングフレーム（ａｌｔｅｒｎａｔｅ  ｒｅａｄｉｎｇ  ｆｒａｍｅ）によってコードされるタンパク質を指す。
【００６０】
本明細書で用いられる「発現系」なる用語は、一以上の対象の遺伝子産物を産生するように設計された系を指す。典型的に、かかる系は、「人工的に」、すなわち、無細胞系でのインビトロまたは細胞ベースの系でのインビボのいずれかで対象の遺伝子産物を産生するのに使用可能な遺伝子工学的手法により、設計される。例えば天然ウイルスなどの天然に存在する（ｎａｔｕｒａｌｌｙ  ｏｃｃｕｒｒｉｎｇ）発現系は、本発明の発現系により包含されないことが理解される。
【００６１】
「対象の遺伝子産物」は、典型的には、限定するものではないが、ＲＮＡ、ペプチド、ポリペプチド、もしくはタンパク質、またはそれらのセグメント、エピトープ、もしくは断片などの高分子を指す。
【００６２】
発現系では、対象の遺伝子産物は、一以上の核酸分子によってコードされる。核酸分子は、ヌクレオチドモノマーからできている高分子（ｐｏｌｙｍｅｒｉｃ  ｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅ）として理解される。ヌクレオチドモノマーは核酸塩基、五炭糖（限定するものではないが、リボースまたは２’−デオキシリボースなど）、および１から３個のリン酸基から構成される。典型的には、ポリヌクレオチドは、個々のヌクレオチドモノマーの間でホスホジエステル結合を介して形成される。示された本発明に関連して、核酸分子は、限定するものではないが、リボ核酸（ＲＮＡ）およびデオキシリボ核酸（ＤＮＡ）を含む。「ポリヌクレオチド」および「核酸」なる用語は、本明細書において互換的に用いられる。
【００６３】
無細胞発現系では、単離されたポリヌクレオチドはインビトロ翻訳反応のための鋳型として用いられる。細胞ベースの発現系では、ポリヌクレオチドは一以上のベクター上に含まれる。本明細書で用いる場合、「ベクター」なる用語は、細胞内に、導入できる、またはそこに含まれるタンパク質および／または核酸を導入することができる、タンパク質もしくはポリヌクレオチドまたはそれらの混合物を指す。本発明に関連して、導入されたポリヌクレオチドによりコードされる対象の遺伝子は、ベクター（単数）またはベクター（複数）を導入すると、細胞内で発現されることが好ましい。適したベクターの例として、プラスミド、コスミド、ファージまたは人工染色体が挙げられるが、それらに限定されない。
【００６４】
「Ｔ細胞応答の誘導」なる語句は、ウイルス特異的ＣＤ４＋またはＣＤ８＋Ｔ細胞の生成または再刺激を指す。本発明の発現系は、ポリヌクレオチドにより発現されるウイルスタンパク質に存在するＭＨＣクラスＩまたはＭＨＣクラスＩＩエピトープに対するＴ細胞介在性適応免疫を誘導または再刺激することができる。かかるＴ細胞応答は、技術分野の既知の方法により、好ましくは、全ウイルスタンパク質に及ぶ合成ペプチドを用いるＴ細胞のエクスビボ再刺激および増殖またはインターフェロン−ガンマ産生の解析により、測定できる。
【００６５】
「Ｂ細胞応答の誘導」なる語句は、クラスＩｇＧまたはＩｇＡの免疫グロブリンを産生するウイルス特異的Ｂ細胞の生成または再刺激を指す。本発明の発現系は、ポリヌクレオチドにより発現される、病原性、例えばウイルス性、の抗原に対して特異的である抗体を産生するＢ細胞を誘導または再刺激することができる。かかるＢ細胞応答は、血清または粘膜免疫グロブリンの合成抗原を用いるＥＬＩＳＡ（酵素結合免疫染色法）法により測定できる。あるいは、誘導された抗体価はウイルス中和アッセイにより測定できる。
【００６６】
「抗病原性Ｂ細胞応答の誘導」なる語句は、病原体によって引き起こされる疾患が発生しない、かつ／または症状が緩和されるように、各病原体を不活性化する、除去する、阻害する、および／または中和する、クラスＩｇＧまたはＩｇＡの免疫グロブリンを産生するウイルス特異的Ｂ細胞の生成または再刺激を指す。これはまた、病原体に対する「防御免疫応答」とも呼ばれる。本発明の発現系は、ポリヌクレオチドにより発現される、病原性、例えばウイルス性、の抗原に特異的な抗体を産生するＢ細胞を誘導または再刺激することができる。かかるＢ細胞応答は、血清または粘膜免疫グロブリンの合成抗原を用いるＥＬＩＳＡ（酵素結合免疫染色法）法により測定できる。あるいは、誘導された抗体価はウイルス中和アッセイにより測定できる。
【００６７】
「免疫応答を増強する」なる語句は、免疫原、好ましくは病原体、より好ましくはウイルスに対する体液性および／または細胞性免疫応答の強化（ｓｔｒｅｎｇｔｈｅｎｉｎｇ）または強化（ｉｎｔｅｎｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ）を指す。免疫応答の増強は、本明細書に記載される試験および／または当技術分野で周知の試験を用いることにより、本発明の発現系により引き起こされる免疫応答を同一の抗原／免疫原のみを発現する発現系の免疫応答と比較することにより、測定できる。
【００６８】
発現系において、対象の遺伝子は、単一のポリヌクレオチドによりコードされてもよく、あるいは数種の別個のポリヌクレオチドによりコードされてもよい。細胞ベースの発現系では、一以上のポリヌクレオチドが単一のまたは数種の別個のベクター上に含まれ得る。これらのポリヌクレオチドのそれぞれは、対象の遺伝子産物の全体または一部分をコードしてもよい。
【００６９】
またさらに、発現系は、対象の遺伝子の発現を調節する「発現制御配列」を包含してもよい。典型的には、発現制御配列は、限定するものではないが、プロモーター、エンハンサー、サイレンサー、インスレーターまたはリプレッサーなどのポリペプチドまたはポリヌクレオチドである。
【００７０】
従って、一以上の対象の遺伝子産物をコードする一以上のポリヌクレオチドを含むベクターは、さらに発現制御配列を含み得る。一以上の対象の遺伝子産物をコードする一より多いポリヌクレオチドを含むベクターにおいて、発現は一以上の発現制御配列により、一緒にまたは別々に制御され得る。より具体的には、ベクター上に含まれる各ポリヌクレオチドは別個の発現制御配列により制御されてもよく、あるいは、ベクター上に含まれる全てのポリヌクレオチドは単一の発現制御配列により制御されてもよい。単一の発現制御配列により制御される単一のベクター上に含まれるポリヌクレオチドは、好ましくはオープンリーディングフレームを形成する。
【００７１】
「発現系」なる用語は、ポリヌクレオチドの転写、ＲＮＡスプライシング、ポリペプチドへの翻訳、およびポリペプチドまたはタンパク質の翻訳後修飾を含む、対象の遺伝子産物の発現をさらに包含する。
【００７２】
「オープンリーディングフレーム（ＯＲＦ）」なる用語は、アミノ酸に翻訳できるヌクレオチドの配列を指す。典型的には、かかるＯＲＦは、開始コドン、３ヌクレオチドの倍数である長さを通常有する後続の領域を含み、所与のリーディングフレームにおいて、終止コドン（ＴＡＧ、ＴＡＡ、ＴＧＡ、ＵＡＧ、ＵＡＡ、またはＵＧＡ）を含まない。典型的には、ＯＲＦは、天然に存在するか、人工的に、すなわち遺伝子工学的手法により、構築される。ＯＲＦは、それが翻訳され得るアミノ酸がペプチド結合鎖を形成する場合、タンパク質をコードする。
【００７３】
「タンパク質」、「ポリペプチド」および「ペプチド」なる用語は、本明細書において互換的に用いられ、長さまたは翻訳後修飾にかかわらず、アミノ酸の任意のペプチド結合鎖を指す。
【００７４】
本明細書で用いられる「翻訳後」なる用語は、ヌクレオチドトリプレットのアミノ酸への翻訳および配列における続くアミノ酸へのペプチドのペプチド結合の形成の後に起こる事象を指す。かかる翻訳後事象は、全ポリペプチドが形成された後、あるいは既に翻訳されたポリペプチドの一部分での翻訳過程の間に、起こり得る。翻訳後事象は、典型的には、結果として得られるポリペプチドの化学的または構造的性質を変化させ、または修飾する。翻訳後事象の例には、アミノ酸のグリコシル化もしくはリン酸化、または、例えばエンドペプチダーゼによるペプチド鎖の切断が挙げられるが、それらに限定されない。
【００７５】
本明細書で用いられる「同時翻訳」なる用語は、ヌクレオチドトリプレットのアミノ酸鎖への翻訳過程の間に起こる事象をさす。それらの事象は典型的に、結果として得られるアミノ酸鎖の化学的または構造的性質を変化させ、または修飾する。同時翻訳事象の例には、翻訳過程を全体的に中止し得る、あるいは２つの分離した翻訳産物をもたらす、ペプチド結合形成を中断し得る事象が挙げられるが、それらに限定されない。
【００７６】
本明細書で用いられる、「ポリタンパク質」または「人工ポリタンパク質」なる用語は、互いに天然に連結していない２つのアミノ酸鎖を含む、あるいはそれらを必須としてなる、あるいはそれらからなる、アミノ酸鎖を指す。ポリタンパク質は、一以上のさらなるアミノ酸鎖を含み得る。各アミノ酸鎖は、好ましくは完全なタンパク質、すなわちＯＲＦの全体に及ぶ、またはそれらの断片、ドメインもしくはエピトープである。ポリタンパク質の個々の部分は、互いに永久にあるいは一時的に連結されてもよい。永久に連結されているポリタンパク質の部分は、単一のＯＲＦから翻訳され、後から同時翻訳的または翻訳後に分離されない。一時的に連結されているポリタンパク質の部分は、単一のＯＲＦに由来してもよいが、翻訳過程の間の分離に起因して同時翻訳的に、または例えばエンドペプチダーゼによるペプチド鎖の切断に起因して翻訳後に分けられる。追加的または代替的に、ポリタンパク質の部分は二つの異なるＯＲＦに由来してもよく、例えば共有結合を介して、翻訳後に連結されてもよい。
【００７７】
本発明において使用可能なタンパク質またはポリタンパク質（タンパク質誘導体、タンパク質バリアント、タンパク質断片、タンパク質セグメント、タンパク質エピトープおよびタンパク質ドメインを含む）は、化学的修飾によりさらに改変できる。これは、そのような化学的に改変されたポリペプチドが、２０個の天然に存在するアミノ酸以外に他の化学基を含むことを意味する。かかる他の化学基の例には、限定なしに、グリコシル化アミノ酸およびリン酸化アミノ酸を含む。ポリペプチドの化学的修飾は、親ポリペプチドと比べ有利な性質、例えば、増強された安定性、増大した生物学的半減期、または増大した水溶性の一以上を提供し得る。本発明において使用可能なバリアントへ適用可能な化学的修飾は、限定なしに：ＰＥＧ化、非グリコシル化親ポリペプチドのグリコシル化、または親ポリペプチドにおけるグリコシル化パターンの改変を含む。本発明において使用可能なバリアントへ適用可能なかかる化学的修飾は、同時翻訳的または翻訳後に起こり得る。
【００７８】
「セグメント」なる用語は、高分子（例えばポリペプチド、タンパク質またはポリタンパク質）の任意の一部分であって、この高分子がそれに分けられる、部分を指す。高分子は一以上のセグメントからなってもよい。かかるセグメント化（ｓｅｇｍｅｎｔａｔｉｏｎ）は、高分子および／または個々のセグメントの、機能的な（例えば、免疫応答性特徴または膜付着機能を有する）または構造的な（例えば、ヌクレオチドもしくはアミノ酸配列、または二次もしくは三次構造）性質に起因して存在し得る。本発明に関連して、「セグメント」なる用語はタンパク質またはポリタンパク質の一部分を指すことが好ましい。かかるセグメントは、タンパク質またはポリタンパク質の残りとは独立に、フォールディングし、かつ／または機能することが、特に好ましい。
【００７９】
抗原決定基としても知られる「エピトープ」は、免疫系により、特に抗体、Ｂ細胞またはＴ細胞により認識される高分子のセグメントである。かかるエピトープは、抗体またはその抗原結合断片に結合できる高分子の一部分またはセグメントである。これに関連して、「結合（ｂｉｎｄｉｎｇ）」なる用語は、好ましくは特異的結合に関する。発明に関連して、「エピトープ」なる用語は、免疫系により認識されるタンパク質またはポリタンパク質のセグメントを指す。エピトープは通常、アミノ酸または糖側鎖などの、分子の化学的に活性な表面基（ｓｕｒｆａｃｅ  ｇｒｏｕｐｉｎｇ）からなり、かつ、通常、三次元構造的特性ならびに特有の電荷特性を有する。立体構造および非立体構造エピトープは、前者への結合は変性溶媒の存在下では失われるが、後者はそうではない、という点で、区別される。
【００８０】
本明細書で用いられる、「ドメイン」なる用語は、タンパク質鎖の残りとは独立に、発達し、機能し、および／または存在することができる、タンパク質またはポリタンパク質配列又は構造（または対応するヌクレオチド配列）のセグメントを指す。典型的には、タンパク質は、安定かつタンパク質鎖の残りとは独立にフォールディングされる三次元構造である、それらのそれぞれを備える、一つまたは複数のドメインからなる。かかるドメインは、典型的には、タンパク質内に独立した機能的ユニット（たとえば、膜貫通ドメイン、免疫グロブリン様ドメイン、またはＤＮＡ結合ドメイン）を形成する。
【００８１】
本明細書で用いられる、タンパク質またはセグメント「バリアント」なる用語は、アミノ酸配列中の一以上の変化により、それが由来するポリペプチド（またはセグメント、エピトープもしくはドメイン）と比較して異なるポリペプチド（またはセグメント）として理解される。タンパク質バリアントが由来するポリペプチドは、親ポリペプチドとしても知られる。同様に、セグメントバリアントが由来するセグメントは、親セグメントとして知られる。典型的には、バリアントは人工的に、好ましくは遺伝子工学的手法により、構築される。典型的には、親ポリペプチドは、野生型タンパク質または野生型タンパク質ドメインである。本発明に関連して、親ポリペプチド（または親セグメント）は、二以上の野生型ポリペプチド（または野生型セグメント）のコンセンサス配列であることがさらに好ましい。さらに、本発明において使用可能なバリアントはまた、バリアントが親ポリペプチドの少なくとも一つの生物学的活性を示す限り、親ペプチドのホモログ、オルソログもしくはパラログに、または人工的に構築されたバリアントに由来してもよい。アミノ酸配列中の変化は、一または数個の部位で起こり得る、アミノ酸置換（ｅｘｃｈａｎｇｅ）、挿入、欠失、Ｎ末端切断もしくはＣ末端切断、またはこれらの変化の任意の組み合わせであってもよい。好ましい実施形態では、本発明において使用可能なバリアントは、アミノ酸配列中に、最大２００個（最大１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１１０、１２０、１３０、１４０、１５０、１６０、１７０、１８０、１９０、または２００個）の総数の変化（すなわち、置換、挿入、欠失、Ｎ末端切断および／またはＣ末端切断）を示す。アミノ酸置換は保存的および／または非保存的としてもよい。好ましい実施形態では、本発明において使用可能なバリアントは、最大１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、または１００個のアミノ酸置換、好ましくは保存的アミノ酸変化により、それが由来するタンパク質またはドメインと異なる。
【００８２】
代替的または追加的に、本明細書で用いられる「バリアント」は、それが由来する親ポリペプチドまたは親ポリヌクレオチドとのある程度の配列同一性により特徴付けることができる。より正確には、本明細書に関連して、タンパク質バリアントは、その親ポリペプチドと少なくとも８０％の配列同一性を示す。本明細書に関連して、ポリヌクレオチドバリアントは、その親ポリヌクレオチドと少なくとも８０％の配列同一性を示す。好ましくは、タンパク質バリアントの配列同一性は、一続きの２０、３０、４０、４５、５０、６０、７０、８０、９０、１００個以上のアミノ酸にわたる。好ましくは、ポリヌクレオチドバリアントの配列同一性は、一続きの６０、９０、１２０、１３５、１５０、１８０、２１０、２４０、２７０、３００個以上のヌクレオチドにわたる。
【００８３】
「少なくとも８０％の配列同一性」なる用語は、ポリペプチドおよびポリヌクレオチド配列比較に関して本明細書全体にわたって用いられる。この表現は、好ましくは、各参照ポリペプチドとの、または各参照ポリヌクレオチドとの、少なくとも８０％、少なくとも８１％、少なくとも８２％、少なくとも８３％、少なくとも８４％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％の配列同一性をいう。好ましくは、問題のポリペプチドおよび参照ポリペプチドが、一続きの２０、３０、４０、４５、５０、６０、７０、８０、９０、１００個以上のアミノ酸にわたり、または、参照ポリペプチドの全長にわたり、示された配列同一性を示す。好ましくは、問題としているポリヌクレオチドおよび参照ポリヌクレオチドが、一続きの６０、９０、１２０、１３５、１５０、１８０、２１０、２４０、２７０、３００個以上のヌクレオチドにわたり、または、参照ポリペプチドの全長にわたり、示された配列同一性を示す。
【００８４】
バリアントは、追加的または代替的に、Ｎ末端切断、Ｃ末端切断もしくは内部欠失またはこれらの任意の組み合わせであり得るアミノ酸の欠失を含む。Ｎ末端切断、Ｃ末端切断および／または内部欠失を含むかかるバリアントは、本願に関連して、「欠失バリアント」または「断片」と称される。「欠失バリアント」または「断片」なる用語は、本明細書において互換可能に用いられる。断片は天然に存在してもよく（例えばスプライスバリアント）、あるいは人工的に、好ましくは遺伝子工学的手法により、構築されてもよい。好ましくは、断片（または欠失バリアント）は、親ポリペプチドと比べて、そのＮ末端および／またはそのＣ末端および／または内部で、好ましくはそのＮ末端で、そのＮおよびＣ末端で、またはそのＣ末端で、最大１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、または１００アミノ酸の欠失を有する。二つの配列が比較され、配列同一性パーセンテージが計算される比較において参照配列が特定されていない場合、特に指定されない限り、配列同一性は比較される二つの配列の内、より長い方に関して計算されることになる。参照配列が示されている場合、特に指定されない限り、配列同一性は配列番号により示される参照配列の全長に基づいて決定される。例えば、配列番号１によるタンパク質Ｆのアミノ酸配列と比較して５０アミノ酸からなるペプチド配列は、１０．０４％（５０／４９８）の最大配列同一性パーセンテージを示し、２４９アミノ酸の長さを有する配列は、５０．００％（２４９／４９８）の最大配列同一性パーセンテージを示し得る。
【００８５】
ヌクレオチドおよびアミノ酸配列の類似性、すなわち配列同一性のパーセンテージは、配列アラインメントにより決定できる。かかるアラインメントは、いくつかの、当該技術分野で既知のアルゴリズムにより、好ましくはＫａｒｌｉｎおよびＡｌｔｓｃｈｕｌの数学的アルゴリズム（Ｋａｒｌｉｎ  ＆  Ａｌｔｓｃｈｕｌ  （１９９３）  Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．  ＵＳＡ  ９０：  ５８７３−５８７７）により、ｈｍｍａｌｉｇｎ（ＨＭＭＥＲ  ｐａｃｋａｇｅ，  ｈｔｔｐ：／／ｈｍｍｅｒ．ｗｕｓｔｌ．ｅｄｕ／）により、または例えばｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｅｂｉ．ａｃ．ｕｋ／Ｔｏｏｌｓ／ｃｌｕｓｔａｌｗ／もしくはｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｅｂｉ．ａｃ．ｕｋ／Ｔｏｏｌｓ／ｃｌｕｓｔａｌｗ２／ｉｎｄｅｘ．ｈｔｍｌもしくはｈｔｔｐ：／／ｎｐｓａ−ｐｂｉｌ．ｉｂｃｐ．ｆｒ／ｃｇｉ−ｂｉｎ／ｎｐｓａ＿ａｕｔｏｍａｔ．ｐｌ？ｐａｇｅ＝／ＮＰＳＡ／ｎｐｓａ＿ｃｌｕｓｔａｌｗ．ｈｔｍｌで利用可能なＣＬＵＳＴＡＬアルゴリズム（Ｔｈｏｍｐｓｏｎ，  Ｊ．  Ｄ．，  Ｈｉｇｇｉｎｓ，  Ｄ．  Ｇ．  ＆  Ｇｉｂｓｏｎ，  Ｔ．  Ｊ．  （１９９４）  Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓ．  ２２，  ４６７３−８０）により実行できる。用いられる好ましいパラメーターは、ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｅｂｉ．ａｃ．ｕｋ／Ｔｏｏｌｓ／ｃｌｕｓｔａｌｗ／またはｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｅｂｉ．ａｃ．ｕｋ／Ｔｏｏｌｓ／ｃｌｕｓｔａｌｗ２／ｉｎｄｅｘ．ｈｔｍｌでそれらが設定されているような、初期設定パラメーターである。配列同一性の程度（配列一致度）は、例えばＢＬＡＳＴ、ＢＬＡＴまたはＢｌａｓｔＺ（またはＢｌａｓｔＸ）を用いて計算され得る。類似のアルゴリズムが、Ａｌｔｓｃｈｕｌ  ｅｔ  ａｌ．  （１９９０）  Ｊ．  Ｍｏｌ．  Ｂｉｏｌ．  ２１５：  ４０３−４１０のＢＬＡＳＴＮおよびＢＬＡＳＴＰプログラムへ組み込まれる。ＢＬＡＳＴポリヌクレオチドサーチを、ＢＬＡＳＴＮプログラム、スコア＝１００、文字長＝１２を用いて実行して、Ｆ、Ｎ、またはＭ２−１をコードする核酸に相同なポリヌクレオチド配列を得た。ＢＬＡＳＴタンパク質サーチを、ＢＬＡＳＴＰプログラム、スコア＝５０、文字長＝３を用いて実行して、Ｆポリペプチド、Ｎポリペプチド、またはＭ２−１ポリペプチドに相同なアミノ酸配列を得た。比較のためのギャップアライメントを得るためには、Ａｌｔｓｃｈｕｌら（１９９７）  Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓ．  ２５：  ３３８９−３４０２に記載のギャップＢＬＡＳＴが利用される。ＢＬＡＳＴおよびギャップＢＬＡＳＴを利用する場合は、各プログラムのデフォルトパラメーターが用いられる。配列一致度解析は、Ｓｈｕｆｆｌｅ−ＬＡＧＡＮ（Ｂｒｕｄｎｏ  Ｍ．，  Ｂｉｏｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ  ２００３ｂ，  １９  Ｓｕｐｐｌ  １：Ｉ５４−Ｉ６２）等の確立された相同性マッピング法またはマルコフ確率場（Ｍａｒｋｏｖ  ｒａｎｄｏｍ  ｆｉｅｌｄｓ）により、追加で行うことができる。配列同一性のパーセンテージが本願で言及される場合、これらのパーセンテージは、特に指定されない限り、より長い配列の全長と関連して計算される。
【００８６】
本発明のポリヌクレオチドは、特に指定されない限り、ＷＩＰＯ標準ＳＴ．２５による以下の標準一文字または三文字記号で指定されるアミノ酸を含む、タンパク質、ペプチドまたはそれらのバリアントをコードする。特に指定されない限り、一文字または三文字記号は天然に存在するＬ−アミノ酸を指し、アミノ酸配列は、各タンパク質、ペプチドまたはそれらのバリアントのＮ末端からＣ末端の方向に示される。
【００８７】
「ハイブリダイゼーション」は、二つの核酸配列の間の配列同一性または相同性の一つの指標としても用いることができる。本発明のタンパク質をコードする核酸配列またはこれらのいずれかの部分は、標準的なハイブリダイゼーション技術に従ってハイブリダイゼーションプローブとしても用いることができる。試験源からのＤＮＡまたはＲＮＡに対する各プローブのハイブリダイゼーションは、該試験源における標的ＤＮＡまたはＲＮＡそれぞれの存在の指標である。ハイブリダイゼーション条件は当業者に知られており、例えば、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  Ｎ．  Ｙ．，  ６．３．１−６．３．６，  １９９１．で見つけることができる。「中程度のハイブリダイゼーション条件」とは、２Ｘ塩化ナトリウム／クエン酸ナトリウム（ＳＳＣ）中３０度でのハイブリダイゼーション、続いて１ＸＳＳＣ、０．１％ＳＤＳ中５０℃での洗浄、に相当すると定義される。「高度にストリンジェントな条件」とは、６Ｘ塩化ナトリウム／クエン酸ナトリウム（ＳＳＣ）中４５度でのハイブリダイゼーション、続いて０．２ＸＳＳＣ、０．１％ＳＤＳ中６５℃での洗浄、に相当すると定義される。
【００８８】
追加的または代替的に、欠失バリアントは、上述の各アミノ酸の構造的欠失に起因せず、それらの生物学的機能が阻害されている、あるいは果たすことができないこれらのアミノ酸に起因して起こり得る。典型的には、かかる機能的欠失は、限定するものではないが、結果として得られるタンパク質の化学的特性における変化（すなわち、疎水性アミノ酸の親水性アミノ酸への置換）、結果として得られるタンパク質の翻訳後修飾（例えば、翻訳後切断またはグリコシル化パターン）における変化、または二次もしくは三次タンパク質構造における変化などの、結果として得られるタンパク質の機能的特性を変化させる、アミノ酸配列への挿入またはアミノ酸配列における置換に起因する。追加的または代替的に、機能的欠失はまた、転写型もしくは転写後遺伝子サイレンシング（例えば、ｓｉＲＮＡを介する）、または限定するものではないが、タンパク質阻害剤もしくは阻害抗体などの阻害分子の有無に起因して起こり得る。
【００８９】
本発明に関連して、「機能的に欠失して」いるタンパク質（またはセグメントまたはドメインまたはエピトープ）は、アミノ酸または対応する配列のヌクレオチドが欠失しているか、または存在するがそれらの生物学的機能を果たしていない、という事実を指すことが好ましい。
【００９０】
本明細書で用いられる、「コンセンサス」なる用語は、多重配列アラインメント（ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｓｅｑｕｅｎｃｅ  ａｌｉｇｎｍｅｎｔ）の結果を示すアミノ酸またはヌクレオチド配列であって、関連する配列が互いに比較された配列を指す。かかるコンセンサス配列は、各位置で最もよく観察されたアミノ酸またはヌクレオチドから構成される。本発明に関連して、コンセンサス配列を獲得するための配列アラインメントで用いられる配列は、世界規模で発生する様々な異なる疾患で単離された、異なるウイルスサブタイプ／血清型株の配列であることが好ましい。配列アラインメントで用いられる各個別の配列は、特定のウイルス「単離株（ｉｓｏｌａｔｅ）」の配列と称される。かかるコンセンサスを得るための数学的方法のより詳細な記述が、実施例の節で提供される。例えば、二つの単離株だけが比較されたため、所与の位置について「コンセンサスなヌクレオチド」または「コンセンサスなアミノ酸」が決定できない場合、単離株の一つの一つのアミノ酸が用いられることが好ましい。結果として得られるタンパク質は、そのそれぞれのＢ細胞および／またはＴ細胞誘導能力について評価される。
【００９１】
本発明に関連して、「ペプチドリンカー」（または短くは：「リンカー」）は、１および１００アミノ酸の間のアミノ酸配列を指す。好ましい実施形態では、本発明のペプチドリンカーは、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、または３０アミノ酸の最小長を有する。さらに好ましい実施形態では、本発明のペプチドリンカーは、少なくとも１００、９５、９０、８５、８０、７５、７０、６５、６０、５５、５０、４５、４０、３５、３４、３３、３２、３１、３０、２９、２８、２７、２６、２５、２４、２３、２２、２１、２０、１９、１８、１７、１６、または１５アミノ酸以下の最大長を有する。ペプチドリンカーは、一つに結合されている二つのアミノ酸タンパク質、断片、セグメント、エピトープおよび／またはドメインの間の可動性（ｆｌｅｘｉｂｉｌｉｔｙ）を提供することが好ましい。かかる可動性は一般に、アミノ酸が小さい場合に増大する。それゆえ、好ましくは、本発明のペプチドリンカーは、小さいアミノ酸、特にグリシン、アラニン、セリン、トレオニン、ロイシンおよびイソロイシンの含量増加を有する。好ましくは、ペプチドリンカーの２０％、３０％、４０％、５０％、６０％以上より多いアミノ酸が小さいアミノ酸である。好ましい実施形態では、リンカーのアミノ酸はグリシンおよびセリンから選択される。特に好ましい実施形態では、そのような組み合わせが数学的意味をなす場合、本発明による上記の好ましい最小長および最大長のペプチドリンカーが組み合わされてもよい。さらなる好ましい実施形態では、本発明のペプチドリンカーは非免疫原性であり；特に好ましい実施形態では、ペプチドリンカーはヒトに対して非免疫原性である。
【００９２】
本明細書で用いられる「切断部位」なる用語は、例えばそれが切断酵素により認識され、かつ／または分割できるため、この配列が分割を方向付ける、アミノ酸配列またはヌクレオチド配列を指す。典型的には、ポリペプチド鎖はアミノ酸を結合する一以上のペプチド結合の加水分解により切断され、かつ、ポリペプチド鎖はヌクレオチド間の一以上のホスホジエステル結合の加水分解により切断される。ペプチド−またはホスホジエステル−結合の切断は、化学的または酵素的切断に由来してもよい。酵素的切断は、制限エンドヌクレアーゼ（例えばＩ型、ＩＩ型、ＩＩＩ型、ＩＶ型または人工的な制限酵素）およびエンド−またはエキソ−ペプチダーゼまたは−プロテアーゼ（例えばセリン−プロテアーゼ、システイン−プロテアーゼ、メタロ−プロテアーゼ、トレオニン−プロテアーゼ、アスパルテート−プロテアーゼ、グルタミン酸−プロテアーゼ）が挙げられるがそれらに限定されない、タンパク質分解酵素により達成される、かかる切断を指す。典型的には、酵素的切断は、自己切断に起因して起こるか、または独立したタンパク質分解酵素により達成される。タンパク質またはポリペプチドの酵素的切断は、同時翻訳的または翻訳後のいずれかに起こり得る。従って、本明細書で用いられる「エンドペプチダーゼ切断部位」なる用語は、この配列がエンドペプチダーゼ（例えばトリプシン、ペプシン、エラスターゼ、トロンビン、コラゲナーゼ、フューリン、サーモリシン、エンドペプチダーゼＶ８、カテプシン）により切断されるまたは切断可能である、アミノ酸またはヌクレオチド配列内の切断部位を指す。代替的または追加的に、本発明のポリタンパク質は、自己プロテアーゼ、すなわちプロテアーゼも含む同一のタンパク質分子内のペプチド結合を切断するプロテアーゼにより、切断できる。かかる自己プロテアーゼの例は、フラビウイルスのＮＳ２プロテアーゼまたはビルナウイルスのＶＰ４プロテアーゼである。
【００９３】
あるいは、「切断部位」なる用語は、アミノ酸またはヌクレオチドの間の、それぞれ、ペプチド−またはホスホジエステル−結合の形成を妨げる、アミノ酸配列またはヌクレオチド配列を指す。例えば、結合形成は、単一のオープンリーディングフレームの単一の翻訳事象に由来する二つの非連続的な翻訳産物をもたらす、ポリペプチドまたはポリタンパク質の同時翻訳的自己プロセシングに起因して、妨げられ得る。典型的には、かかる自己プロセシングは、ペプチド結合を形成せずに一つのコドンから次へ移動させるように翻訳複合体を誘導する、偽終止コドン（ｐｓｅｕｄｏ  ｓｔｏｐ−ｃｏｄｏｎ）配列により引き起こされる「リボスームスキップ」により達成される。リボソームスキップを誘導する配列の例には、ピコルナウイルス、昆虫ウイルス、アフトウイルス科（Ａｐｈｔｏｖｉｒｉｄａｅ）、ロタウイルスおよびトリパノソーマを含む、ウイルスの数種のファミリーにより用いられる、ウイルス２Ａペプチドまたは２Ａ様ペプチド（本明細書において、両者をまとめて「２Ａペプチド」と、あるいは「２Ａペプチド部位」もしくは「２Ａ切断部位」と互換的に称する）が挙げられるが、それらに限定されない。最も知られているのは、単一のＯＲＦから複数のポリペプチドを産生するために典型的に用いられる、ピコルナウイルス科ファミリーのライノウイルスおよび口蹄疫ウイルスの２Ａ部位である。
【００９４】
従って、本明細書で用いられる「自己切断部位」なる用語は、この配列が任意のさらなる分子を伴うそのような切断無しで切断されるまたは切断可能である、あるいは、この配列内のペプチド−またはホスホジエステル−結合形成が最初の段階で（例えば、上述のような同時翻訳的自己プロセシングを介して）妨げられる、アミノ酸またはヌクレオチド配列内の切断部位を指す。
【００９５】
切断部位は典型的に数個のアミノ酸を含む、または数個のコドンによりコードされる（例えば、そのような場合、「切断部位」はタンパク質へ翻訳されないが翻訳の妨害を引き起こす）ことが理解される。それゆえ、切断部位はまた、ペプチドリンカーという目的に適う、すなわち二つのペプチドを立体的に分離する。従って、いくつかの実施形態では、「切断部位」は、ペプチドリンカーでもあり、上述の切断機能を提供するものでもある。この実施形態では、切断部位はさらなるＮおよび／またはＣ末端アミノ酸を包含してもよい。
【００９６】
本明細書で用いられる「宿主細胞」なる用語は、ベクター（例えばプラスミドまたはウイルス）を持っている細胞を指す。かかる宿主細胞は、原核細胞（例えば細菌細胞）または真核細胞（例えば真菌、植物もしくは動物細胞）のいずれかである。
【００９７】
「医薬上許容可能な」は、連邦政府もしくは州政府の規制当局により承認されている、または、米国薬局方、もしくは動物における、さらに特にヒトにおける使用のための一般的に承認された他の薬局方に収載されていることを意味する。
【００９８】
本明細書で用いられる「担体」なる用語は、限定するものではないが、治療活性成分と共に投与される、希釈剤、賦形剤、またはベヒクルなどの、薬学的に不活性な物質を指す。かかる薬学的担体は液体または固体とすることができる。液体担体には、水中食塩溶液、および落花生油、大豆油、鉱物油、ごま油などの、石油、動物、植物または合成起源のものを含む油などの無菌液が挙げられるが、それらに限定されない。食塩溶液および水性デキストロース（ａｑｕｅｏｕｓ  ｄｅｘｔｒｏｓｅ）およびグリセロール溶液はまた、特に注射可能な溶液のための液体担体として採用することができる。医薬組成物が静脈内あるいはネブライザーによって鼻腔内投与される場合、食塩溶液は好ましい担体である。
【００９９】
好適な薬学的賦形剤には、デンプン、ブドウ糖、乳糖、ショ糖、ゼラチン、麦芽、米、小麦粉、チョーク、シリカゲル、ステアリン酸ナトリウム、グリセロールモノステアレート、タルク、塩化ナトリウム、乾燥スキムミルク、グリセロール、プロピレン、グリコール、水、エタノール等が挙げられる。
【０１００】
好適な薬学的担体はＥ．Ｗ．Ｍａｒｔｉｎによる「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」に記載されている。
【０１０１】
「組成物」なる用語は、カプセルを提供する担体として封入材料を有する、活性化合物の製剤を含むことを意図しており、ここで活性成分は、他の担体と共にまたは無しで、担体に囲まれており、そのためそれと結合している。
【０１０２】
「アジュバント」なる用語は、細胞性または体液性レベルのいずれかで、組成物の活性成分への免疫応答を増大する、刺激する、活性化する、強化する、または調整する薬剤を指す、例えば、免疫学的アジュバントは、実際の抗原への免疫系の応答を刺激するが、免疫学的効果自体は有さない。かかるアジュバントの例には、無機アジュバント（例えばリン酸アルミニウムもしくは水酸化アルミニウムなどの無機金属塩）、有機アジュバント（例えばサポニンもしくはスクアレン）、油ベースのアジュバント（例えば、フロイント完全アジュバントもしくはフロイント不完全アジュバント）、サイトカイン（例えばＩＬ−１β、ＩＬ−２、ＩＬ−７、ＩＬ−１２、ＩＬ−１８、ＧＭ−ＣＦＳ、およびＩＮＦ−γ）、微粒子アジュバント（例えば免疫刺激複合体（ＩＳＣＯＭＳ）、リポソーム、もしくは生分解性ミクロスフェア）、ビロソーム、細菌アジュバント（例えばモノホスホリルリピドＡもしくはムラミルジペプチド）、合成アジュバント（例えば非イオン性ブロックコポリマー、ムラミルジペプチドアナログ、もしくは合成リピドＡ）、または合成ポリヌクレオチドアジュバント（例えばポリアルギニンまたはポリリシン）が挙げられるが、それらに限定されない。
【０１０３】
「活性成分」なる用語は、生物学的に活性である、すなわち薬学的価値を提供する、医薬組成物または製剤における物質を指す。医薬組成物は、連動して、または互いに独立して作用する、一以上の活性成分を含んでもよい。
【０１０４】
活性成分は中性形態または塩形態として製剤化できる。医薬上許容可能な塩には、塩酸、リン酸、酢酸、シュウ酸、酒石酸等に由来するものなどの遊離アミノ基を用いて形成されるもの、ならびに、限定するものではないが、ナトリウム、カリウム、アンモニウム、カルシウム、水酸化鉄、イソプロピルアミン、トリエチルアミン、２−エチルアミノエタノール、ヒスチジン、プロカイン等の遊離カルボキシル基を用いて形成されるもの等が挙げられる。
【０１０５】
本明細書で用いられる、「患者」は、本明細書に記載される腫瘍ワクチンでの治療の利益を享受する、任意の哺乳動物、爬虫類または鳥類を意味する。好ましくは、「患者」は、実験動物（例えばマウスもしくはラット）、家畜（例えばモルモット、ウサギ、ウマ、ロバ、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ブタ、ニワトリ、ラクダ、ネコ、イヌ、カメ（ｔｕｒｔｌｅ）、カメ（ｔｏｒｔｏｉｓｅ）、ヘビ、もしくはトカゲを含む）、またはチンパンジー、ボノボ、ゴリラおよびヒトを含む霊長類からなる群から選択される。「患者」は、ヒトであることが特に好ましい。
【０１０６】
本明細書で用いられる、疾患または障害の「治療する（ｔｒｅａｔ）」、「治療する（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」または「治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」は、以下の一以上を達成することを意味する：（ａ）障害の重症度を減少させること；（ｂ）治療される障害（単数または複数）の特徴的な症状の発展を制限すること、または予防すること；（ｃ）治療される障害（単数または複数）の特徴的な症状の悪化を阻止すること；（ｄ）障害（単数または複数）を以前有していた患者において障害（単数または複数）の再発を制限すること、または予防すること；および（ｅ）障害（単数または複数）の症状を以前示していた患者における症状の再発を制限すること、または予防すること。
【０１０７】
本明細書で用いられる、疾患または障害の「予防する（ｐｒｅｖｅｎｔ）」、「予防する（ｐｒｅｖｅｎｔｉｎｇ）」、「予防（ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ）」、または「予防（ｐｒｏｐｈｙｌａｘｉｓ）」は、患者においてかかる疾患または障害が起こるのを妨げることを意味する。
【０１０８】
本明細書で用いられる、「投与する（ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｉｎｇ）」には、インビボ投与、ならびに静脈移植片（ｖｅｉｎ  ｇｒａｆｔ）などの、エキソビボでの組織への直接投与が含まれる。
【０１０９】
「有効量」は、意図する目的を達成するのに十分な治療薬の量である。所与の治療薬の有効量は、薬の性質、投与経路、治療薬を受ける動物の大きさおよび種類、ならびに投与の目的などの因子によって変化するだろう。個々の場合での有効量は、当該技術分野において確立されている方法に従って、当業者により経験的に決定され得る。
【０１１０】
発明の実施形態
本発明をこれからさらに説明する。以下の節で本発明の異なる実施態様をより詳細に定めるものとする。そのように定められた各実施態様は、明確にそれとは反対の指示がない限り、任意の他の実施態様（単数）または実施態様（複数）と組み合わせてもよい。特に、好ましいまたは有利であると示された任意の特徴を、好ましいまたは有利であると示された任意の他の特徴と組み合わせてもよい。
【０１１１】
第一の実施態様では、本発明は、Ｔ細胞応答を誘導する少なくとも一つのタンパク質、ペプチドまたはそれらのバリアントをコードする第一のポリヌクレオチド、および、抗病原性Ｂ細胞応答を誘導する少なくとも一つのタンパク質をコードする第二のポリヌクレオチドを含む、発現系を提供する。本発明により提供される有利な点の一つは、同時にＴ細胞応答を誘導するタンパク質が投与される場合、抗病原性Ｂ細胞応答を誘導するタンパク質、ペプチドまたはそれらのバリアントへのＢ細胞応答を増強できるという事実である。
【０１１２】
本発明に関連して、「発現系」なる用語は、好ましくは、第一および第二のポリヌクレオチドに加え、以下に概略される好ましい実施形態に含まれ得る、第一および第二、または任意のさらなるポリヌクレオチドによりコードされるタンパク質の転写および翻訳を方向付けるためのエレメント（ｅｌｅｍｅｎｔ）を含む、一以上のポリヌクレオチド配列を指す。かかるエレメントには、無細胞または細胞ベースの系、好ましくは細胞ベースの系でｍＲＮＡの転写を方向付けるためのプロモーターおよびエンハンサーエレメントが含まれる。別の実施形態では、ポリヌクレオチドが翻訳可能なＲＮＡとして提供され、例えばポリＡ−テール、ＩＲＥＳ、キャップ構造等、Ｔ細胞およびＢ細胞誘導タンパク質をコードするＲＮＡの翻訳および／または安定化に必要なエレメントを発現系が含むことが想定される。
【０１１３】
第一の実施態様の好ましい実施形態によると、第一のポリヌクレオチドは、Ｔ細胞により介在される宿主における免疫系の反応（すなわち免疫応答）を誘導するタンパク質をコードする。Ｔ細胞応答は、限定するものではないが、細胞傷害性Ｔ細胞（ＣＴＬ）、ヘルパーＴ細胞（ＴＨ細胞）、セントラルメモリーＴ細胞（ＴＣＭ細胞）、エフェクターメモリーＴ細胞（ＴＥＭ細胞）、および制御性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ細胞）などの、抗原−特異的Ｔリンパ球の活性化に関与する。タンパク質のペプチドが細胞内でプロセシングされ、ＭＨＣ  ＩまたはＭＨＣ  ＩＩ経路を介して細胞の表面上でＴ細胞に提示される場合、タンパク質に対するＴ細胞応答が誘導される。それゆえ、本発明に関連して、好ましくは、通常露出されない、そのタンパク質またはそれらの一部分が、例えば、Ｂ細胞にアクセス可能でない、ウイルスの非構造もしくは内在性タンパク質、または構造もしくは内在性タンパクの一部分が、Ｔ細胞応答を誘導するために用いられる。
【０１１４】
第二のポリヌクレオチドは、抗病原性Ｂ細胞応答を誘導するタンパク質、ペプチドまたはそれらのバリアントをコードする。Ｂ細胞応答は、抗原特異的抗体を産生および分泌する、Ｂリンパ球の活性化に基づく免疫応答である。かかる免疫応答に関与するＢ細胞には、血漿Ｂ細胞、メモリーＢ細胞およびＢ−１細胞が挙げられるが、それらに限定されない。それゆえ、本発明に関連して、好ましくは、ウイルスの外側で露出される、その病原性、例えばウイルス性、のタンパク質またはそれらの一部分が、例えば、病原体（ウイルス）の外側でＢ細胞にアクセス可能な、構造タンパク質もしくは少なくとも構造タンパク質の一部分が、Ｂ細胞応答を誘導するために用いられる。
【０１１５】
本発明の第一の実施態様の実施形態では、第一および第二のポリヌクレオチドが別個のベクター上に、または同一のベクター上に含まれる。従って、第一のポリヌクレオチドが一つのベクター上に含まれてもよく、第二のポリヌクレオチドが第二のベクター上に含まれてもよい。代替的または追加的に、第一および第二のポリヌクレオチドは同一のベクター上に含まれてもよい。第一および第二のポリヌクレオチドは同一のベクター上に含まれることが好ましい。同一のベクター上に含まれる第一および第二のポリヌクレオチドは、それらがポリタンパク質として発現されるように、結合されることが特に好ましい。好ましくは、第一および第二のポリヌクレオチドはオープンリーディングフレームを形成する。
【０１１６】
第一および第二のポリヌクレオチドは人工ポリタンパク質として発現されることが好ましい。本発明に関連して、「人工ポリタンパク質」なる用語は、天然に存在しない、例えば組換えＤＮＡ技術を用いることにより生成される、ポリタンパク質を対象とする。従って、この人工ポリタンパク質においてコードされるタンパク質、ペプチドまたはそれらのバリアントは、好ましくは、本発明の第一および第二のポリヌクレオチド（ならびに任意に第三のポリヌクレオチド）によりコードされるタンパク質、ペプチドまたはバリアントを含むポリタンパク質をゲノムがコードしない、病原体に由来する。好ましくは、第一および第二のポリヌクレオチドは、ポリタンパク質をコードしない、または各ポリヌクレオチドが異なる順序および／または配列を有するポリタンパク質をコードするウイルスに由来する。より好ましくは、第一および第二のポリヌクレオチドは、ＤＮＡウイルス、ネガティブセンス一本鎖（ｓｓＲＮＡ（−））ＲＮＡウイルスまたはアンビセンスＲＮＡウイルスからなる群から選択されるウイルスに由来する。さらに好ましくは、ウイルスは、ネガティブ一本鎖（ｓｓＲＮＡ（−））ＲＮＡウイルスから選択される。さらにより好ましくは、ウイルスは、エンベロープｓｓＲＮＡ（−）ウイルスから、より好ましくはパラミクソウイルスおよびオルトミクソウイルスからなる群から選択される。
【０１１７】
第一の実施態様の好ましい実施形態では、Ｔ細胞応答を誘導するタンパク質は、ウイルスの非構造および／もしくは内在性タンパク質であり、かつ／あるいは、抗病原性Ｂ細胞応答を誘導するタンパク質は、病原体、好ましくはウイルスの構造および／もしくは表面タンパク質であって、ここでウイルスは、好ましくはＤＮＡウイルス、ネガティブ鎖ＲＮＡウイルスまたはアンビセンスＲＮＡウイルスからなる群から選択される。さらにより好ましくは、ウイルスはネガティブ一本鎖（ｓｓＲＮＡ（−））ＲＮＡウイルスから選択される。さらにより好ましくは、ウイルスは、エンベロープｓｓＲＮＡ（−）ウイルスから、より好ましくはパラミクソウイルスおよびオルトミクソウイルスからなる群から選択される。
【０１１８】
構造（表面）および／または非構造（内在性）タンパク質のアミノ酸配列は、一以上の異なるウイルス単離株の連続的なセグメント（ｃｏｎｓｅｃｕｔｉｖｅ  ｓｅｇｍｅｎｔ）またはコンセンサス配列を含むことが好ましい。
【０１１９】
本発明に関連して、「セグメント」なる用語は、タンパク質またはポリタンパク質の一部分を指すことが好ましい。かかるセグメントは、限定するものではないが、ドメイン、エピトープまたはそれらの断片などの、タンパク質またはポリタンパク質の残りとは独立してフォールディングし、かつ／または機能することが特に好ましい。本発明に関連して、タンパク質バリアントは、一または数個の部位で起こり、それによってバリアントがその親ポリペプチドと少なくとも８０％の配列同一性を示す、アミノ酸置換、挿入、欠失、Ｎ末端切断もしくはＣ末端切断、またはこれらの変化の任意の組み合わせなどのアミノ酸配列における変化において、その親ポリペプチドと比較すると異なっていることが理解される。
【０１２０】
好ましい実施形態では、構造タンパク質、ペプチドまたはそれらのバリアントは、天然の病原体、例えばウイルスの表面に露出されるタンパク質またはペプチドである。構造および／または表面タンパク質は、限定するものではないが、抗体介在性免疫応答などのＴ細胞依存性免疫応答または補体系の活性化の引き金となることが好ましい。特に好ましい実施形態では、構造および／または表面タンパク質は、抗体介在性免疫応答を誘導する。かかる抗体介在性免疫応答は、抗原特異的抗体を産生および分泌するＢ細胞の活性化に基づく。かかる免疫応答に関与するＢ細胞には、血漿Ｂ細胞、メモリーＢ細胞およびＢ−１細胞が挙げられるが、それらに限定されない。
【０１２１】
第一の実施態様の好ましい実施形態によると、第二のポリヌクレオチドは、抗病原性Ｂ細胞応答を誘導するタンパク質またはそれらのバリアントをコードする。Ｂ細胞応答は、抗原特異的抗体を産生および分泌するＢリンパ球の活性化に基づく。かかる免疫応答に関与するＢ細胞には、血漿Ｂ細胞、メモリーＢ細胞およびＢ−１細胞が挙げられるが、それらに限定されない。それゆえ、本発明に関連して、好ましくは、ウイルスの外側で露出される、そのタンパク質またはそれらの一部分が、例えば、ウイルスの外側でＢ細胞にアクセス可能な、構造および／もしくは表面タンパク質または少なくとも構造および／もしくは表面タンパク質の一部分が、Ｂ細胞応答を誘導するために用いられる。抗病原性Ｂ細胞応答は、病原体によって引き起こされる疾患が発生しないように、かつ／または症状が緩和されるように、各病原体を不活性化する、除去する、阻害する、および／または中和する、病原体に対するＢ細胞応答である。本発明の好ましい実施形態では、抗病原性Ｂ細胞応答は、病原体（ｐａｔｈｏｇｅｎｉｃ  ｏｒｇａｎｉｓｍ）の表面に結合し、それらのＦｃ領域で補体カスケードの第１成分を呼び込み（ａｔｔｒａｃｔ）、「古典的」補体系の活性化を開始する、抗体により達成される。これは二つのメカニズムにより病原体除去をもたらす。第一に、抗体および補体分子の結合が、オプソニン作用（ｏｐｓｏｎｉｚａｔｉｏｎ）と呼ばれる過程における食細胞による摂取のために病原体をマークする。第二に、いくつかの補体系成分が、抗体が病原体を直接破壊するのを支援するために、膜侵襲複合体（ｍｅｍｂｒａｎｅ  ａｔｔａｃｋ  ｃｏｍｐｌｅｘ）を形成する。あるいは、抗病原性Ｂ細胞応答は、細胞受容体への結合を阻止する、病原体の構造タンパク質に結合する抗体により達成される。このようにして、抗体は感染を中和することができる。さらに別の方法として、抗病原性Ｂ細胞応答は、病原体の表面タンパク質、病原体の宿主細胞への侵入のために必要である融合タンパク質、の特定部位で結合する抗体により達成される。抗体結合は、融合前段階でタンパク質を固定し、感染を阻止することをもたらす。抗病原性であるB細胞応答を誘導するタンパク質またはバリアントの能力は、当該技術分野で周知の試験および／またはアッセイを適用することにより、当業者によって決定され得る。
【０１２２】
さらなる好ましい実施形態では、天然のウイルスの表面に露出されるタンパク質またはそれらのバリアントの膜付着ドメイン（ｍｅｍｂｒａｎｅ  ａｔｔａｃｈｍｅｎｔ  ｄｏｍａｉｎ）が、機能的に欠失しており、それゆえ、構造的に欠失しているか、または構造的に存在するがその生物学的機能を果たしていないかのいずれかである。特に好ましい実施形態では、膜付着ドメインに対応するアミノ酸配列が欠失している。膜付着領域の欠失は、本発明の発現系が導入されている細胞から、抗病原性Ｂ細胞応答誘導タンパク質が分泌されることを確かめるという目的に適う。
【０１２３】
さらなる好ましい実施形態では、抗病原性Ｂ細胞応答誘導タンパク質は、小胞体（ｅｎｄｏｐｌａｓｍａｔｉｃ  ｒｅｔｉｃｕｌｕｍ）（ＥＲ）にタンパク質を向かわせる分泌シグナルを含む。かかる分泌シグナルは、好ましくは欠失した膜付着ドメインと関連して存在する。当業者であれば、例えば、抗病原性Ｂ細胞応答誘導タンパク質のＮ末端に付加される、異種分泌シグナルとして用いられ得る、様々なかかる分泌シグナルを十分に知っている。代替的または追加的に、例えば、構造および／または表面ウイルスタンパク質の大部分に存在する、天然に存在する分泌シグナルを用いてもよい。それゆえ、各タンパク質に天然に存在する場合、分泌シグナルは構造および／または表面タンパク質の改変型において維持されることが好ましい。
【０１２４】
第一の実施態様の実施形態では、非構造タンパク質は、限定するものではないが、細胞傷害性Ｔ細胞（ＣＴＬ）、ヘルパーＴ細胞（ＴＨ細胞）、セントラルメモリーＴ細胞（ＴＣＭ細胞）、エフェクターメモリーＴ細胞（ＴＥＭ細胞）、および制御性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ細胞）などの、抗原−特異的Ｔリンパ球の活性化に関与する、病原体、好ましくはウイルス、に対するＴ細胞介在性免疫応答を誘導するのに適している保存された内在性タンパク質である。それゆえ、好ましくは、病原体（ウイルス）のＴ細胞誘導タンパク質は分泌シグナルを含まない。
【０１２５】
本発明に関連して、第一のポリヌクレオチドによりコードされるタンパク質、ペプチドまたはそれらのバリアントは、第二のポリヌクレオチドによりコードされるタンパク質、ペプチドまたはそれらのバリアントに対して、ＮまたはＣ末端のいずれかに位置する。好ましい実施形態では、第二のポリヌクレオチドによりコードされるタンパク質、ペプチドまたはそれらのバリアントは、第一のポリヌクレオチドによりコードされるタンパク質、ペプチドまたはそれらのバリアントに対して、Ｃ末端に位置する。
【０１２６】
従って、本発明の実施形態は、式Ｘ−ＹまたはＹ−Ｘを有する、ここで「Ｘ」はＴ細胞応答誘導タンパク質を表し、かつ「Ｙ」は抗病原性Ｂ細胞応答タンパク質を表し、「ダッシュ」はペプチド結合を表す。
【０１２７】
第一の実施態様の好ましい実施形態では、切断部位をコードするポリヌクレオチドが、第一のポリヌクレオチドおよび第二のポリヌクレオチドの間に位置する。すべてのタンパク質が任意の他のタンパク質と結合できること、および、任意の二つのタンパク質が切断部位によって連結または結合できる、またはできないことは、本発明の範囲内である。
【０１２８】
この切断部位は、自己切断部位（すなわち、この配列が任意のさらなる分子を伴うそのような切断無しで切断されるまたは切断可能である、あるいは、この配列内のペプチド−結合形成が最初の段階で妨げられる、アミノ酸配列内の切断部位）、または、エンドペプチダーゼ切断部位（すなわち、この配列が、エンドペプチダーゼ、例えばトリプシン、ペプシン、エラスターゼ、トロンビン、コラゲナーゼ、フューリン、サーモリシン、エンドペプチダーゼＶ８、カテプシンにより切断されるまたは切断可能である、アミノ酸配列内の切断部位）のいずれかであることが好ましい。より好ましくは、自己切断部位は、ピコルナウイルス、昆虫ウイルス、アフトウイルス科（Ａｐｈｔｏｖｉｒｉｄａｅ）、ロタウイルスおよびトリパノソーマのウイルス２Ａペプチドまたは２Ａ様ペプチドからなる群から選択される２Ａ切断部位であって、好ましくは、２Ａ切断部位は口蹄疫ウイルスの２Ａペプチドである。代替的または追加的に、本発明のポリタンパク質は、自己プロテアーゼ、すなわちプロテアーゼも含む同一のタンパク質分子内のペプチド結合を切断するプロテアーゼにより、切断できる。かかる自己プロテアーゼの例は、フラビウイルスのＮＳ２プロテアーゼまたはビルナウイルスのＶＰ４プロテアーゼである。
【０１２９】
本発明に関連して、切断部位は、第一のポリヌクレオチドによりコードされるタンパク質、ペプチドまたはそれらのバリアントに対してＮ末端に、かつ第二のポリヌクレオチドによりコードされるタンパク質、ペプチドまたはそれらのバリアントに対してＣ末端に、位置することができる。あるいは、切断部位は、第一のポリヌクレオチドによりコードされるタンパク質、ペプチドまたはそれらのバリアントに対してＣ末端に、かつ第二のポリヌクレオチドによりコードされるタンパク質、ペプチドまたはそれらのバリアントに対してＮ末端に、位置することができる。
【０１３０】
従って、本発明の実施形態は、式Ｘ−Ｃ−ＹまたはＹ−Ｃ−Ｘを有する、ここで「Ｘ」はＴ細胞応答誘導タンパク質を表し、かつ「Ｙ」は抗病原性Ｂ細胞応答タンパク質を表し、「Ｃ」は切断部位を表し、かつ「ダッシュ」はペプチド結合を表す。
【０１３１】
第一の実施態様の好ましい実施形態では、発現系は、病原体のタンパク質、ペプチドまたはそれらのバリアントをコードする第三のポリヌクレオチドをさらに含む。
【０１３２】
第三のポリヌクレオチドによりコードされるタンパク質、ペプチドまたはそれらのバリアントは、Ｔ細胞応答を誘導するタンパク質、ペプチドまたはそれらのバリアントであることが好ましく、好ましくは、第三のポリヌクレオチドは、Ｔ細胞応答を誘導する非構造または内在性タンパク質、ペプチドまたはそれらのバリアントである、タンパク質、ペプチドまたはそれらのバリアントである。
【０１３３】
第三のポリヌクレオチドによりコードされるタンパク質、ペプチドまたはそれらのバリアントは、第一のポリヌクレオチドまたは第二のポリヌクレオチドによりコードされるタンパク質、ペプチドまたはそれらのバリアントとは異なることが好ましい。好ましくは、第一、第二および第三のポリヌクレオチドによりコードされるタンパク質、ペプチドまたはそれらのバリアントは、それらが異なるタンパク質のアミノ酸配列を含むという点で、互いに異なる。
【０１３４】
好ましい実施形態では、リンカーをコードするポリヌクレオチドが第二のポリヌクレオチドおよび第三のポリヌクレオチドの間に位置する。リンカーは、可動性リンカー（ｆｌｅｘｉｂｌｅ  ｌｉｎｋｅｒ）、好ましくは配列番号６（Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ）のアミノ酸配列を含む可動性リンカーであることが好ましい。
【０１３５】
好ましい実施形態では、第三のポリヌクレオチドは、第一のポリヌクレオチドおよび／または第二のポリヌクレオチドと別個のまたは同一のベクター上に含まれる。
【０１３６】
従って、第一のポリヌクレオチドが一つのベクター上に含まれ、第二のポリヌクレオチドが第二のベクター上に含まれ、かつ第三のポリヌクレオチドが第三のベクター上に含まれる。代替的または追加的に、第一および第二のポリヌクレオチドが同一のベクター上に含まれ、第三のポリヌクレオチドが別個のベクター上に含まれる、または、第一および第三のポリヌクレオチドが同一のベクター上に含まれ、第二のポリヌクレオチドが別個のベクター上に含まれる、または、第二および第三のポリヌクレオチドが同一のベクター上に含まれ、第一のポリヌクレオチドが別個のベクター上に含まれる。代替的または追加的に、第一および第二および第三のポリヌクレオチドが同一のベクター上に含まれる。第一および第二および第三のポリヌクレオチドが同一のベクター上に含まれ得ることが好ましい。同一のベクター上に含まれる第一および第二および第三のポリヌクレオチドが、それらがポリタンパク質として発現されるように、結合されることが特に好ましい。好ましくは、同一のベクター上に含まれる第一および第二および第三のポリヌクレオチドは、オープンリーディングフレームを形成し、好ましくはポリタンパク質として発現される。
【０１３７】
この実施態様の好ましい実施形態では、第二のポリヌクレオチドによりコードされるタンパク質は、第一のポリヌクレオチドによりコードされるタンパク質および／または任意の第三のポリヌクレオチドのタンパク質に対して、Ｎ末端に位置する、あるいは、第二のポリヌクレオチドによりコードされるタンパク質は、第一のポリヌクレオチドによりコードされるタンパク質および／または任意の第三のポリヌクレオチドのタンパク質に対して、Ｃ末端に位置する。
【０１３８】
この実施態様のさらにより好ましい実施形態では、第一のポリヌクレオチドは、第二のポリヌクレオチドによりコードされるタンパク質に対してＮ末端に位置し、かつ／または、任意の第三のポリヌクレオチドのタンパク質は、第一のポリヌクレオチドによりコードされるタンパク質に対してＮ末端に位置し、もしくは第二のポリヌクレオチドによりコードされるタンパク質および第一のポリヌクレオチドによりコードされるタンパク質の間に位置する；あるいは、第一のポリヌクレオチドによりコードされるタンパク質は、第二のポリヌクレオチドによりコードされるタンパク質に対してＣ末端に位置し、かつ／または、任意の第三のポリヌクレオチドのタンパク質は、第一のポリヌクレオチドによりコードされるタンパク質に対してＣ末端に位置し、もしくは第二のポリヌクレオチドによりコードされるタンパク質および第一のポリヌクレオチドによりコードされるタンパク質の間に位置する。
【０１３９】
本発明の好ましい実施形態は、式Ｘ−Ｋ−Ｙ、Ｙ−Ｋ−Ｘ、Ｘ−Ｋ−Ｙ−Ｙ、Ｙ−Ｙ−Ｋ−Ｘ、Ｘ−Ｙ−Ｋ−Ｙ、Ｙ−Ｋ−Ｙ−Ｘ、Ｘ−Ｋ−Ｙ−Ｋ−Ｙ、Ｙ−Ｋ−Ｙ−Ｋ−Ｘ、Ｘ−Ｃ−Ｙ、Ｙ−Ｃ−Ｘ、Ｘ−Ｃ−Ｙ−Ｙ、Ｙ−Ｙ−Ｃ−Ｘ、Ｘ−Ｙ−Ｃ−Ｙ、Ｙ−Ｃ−Ｙ−Ｘ、Ｘ−Ｃ−Ｙ−Ｃ−Ｙ、Ｙ−Ｃ−Ｙ−Ｃ−Ｘ、Ｘ−Ｋ−Ｙ−Ｃ−Ｙ、Ｙ−Ｃ−Ｙ−Ｋ−Ｘ、Ｘ−Ｃ−Ｙ−Ｋ−Ｙ、またはＹ−Ｋ−Ｙ−Ｃ−Ｘを有する、ここで「Ｘ」は抗病原性Ｂ細胞応答を誘導する、少なくとも一つのタンパク質、ペプチドまたはそれらのバリアントをコードする第二のポリヌクレオチドを表し、かつ「Ｙ」はＴ細胞応答を誘導する少なくとも一つのタンパク質、ペプチドまたはそれらのバリアントをコードする第一のポリヌクレオチドを表し、「Ｋ」はこの位置に存在する一以上のペプチドリンカーを示し、「Ｃ」は一以上の切断部位がこの位置に存在することを示し、かつ「ダッシュ」はペプチド結合を表す。好ましい配置（ａｒｒａｎｇｅｍｅｎｔ）は、Ｙ−Ｋ−Ｙ−Ｃ−ＸまたはＸ−Ｃ−Ｙ−Ｋ−Ｙである。
【０１４０】
第三のポリヌクレオチドによりコードされる非構造および／または内在性タンパク質は、限定するものではないが、細胞傷害性Ｔ細胞（ＣＴＬ）、ヘルパーＴ細胞（ＴＨ細胞）、セントラルメモリーＴ細胞（ＴＣＭ細胞）、エフェクターメモリーＴ細胞（ＴＥＭ細胞）、および制御性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ細胞）などの、抗原−特異的Ｔリンパ球の活性化に関与する、ウイルスに対するＴ細胞介在性免疫応答を誘導するのに適している保存された内在性タンパク質であることが、さらに好ましい。
【０１４１】
すべてのタンパク質が任意の他のタンパク質と結合できること、および、任意の二つのタンパク質が切断部位またはリンカーペプチドのいずれかによって連結または結合できる、またはできないことは、本発明の範囲内である。
【０１４２】
好ましい実施形態では、第一、および第二および／または第三のポリヌクレオチドを含むベクター（単数）またはベクター（複数）は、プラスミド、コスミド、ファージ、ウイルス、および人工染色体からなる群から選択される。より好ましくは、本発明を実施するのに適したベクターは、プラスミドベクター、コスミドベクター、ファージベクター、好ましくはラムダファージおよび線状ファージベクター、ウイルスベクター、アデノウイルスベクター（例えば、非増殖型（ｎｏｎ−ｒｅｐｌｉｃａｔｉｎｇ）Ａｄ５、Ａｄ１１、Ａｄ２６、Ａｄ３５、Ａｄ４９、ＣｈＡｄ３、ＣｈＡｄ４、ＣｈＡｄ５、ＣｈＡｄ６、ＣｈＡｄ７、ＣｈＡｄ８、ＣｈＡｄ９、ＣｈＡｄ１０、ＣｈＡｄ１１、ＣｈＡｄ１６、ＣｈＡｄ１７、ＣｈＡｄ１９、ＣｈＡｄ２０、ＣｈＡｄ２２、ＣｈＡｄ２４、ＣｈＡｄ２６、ＣｈＡｄ３０、ＣｈＡｄ３１、ＣｈＡｄ３７、ＣｈＡｄ３８、ＣｈＡｄ４４、ＣｈＡｄ５５、ＣｈＡｄ６３、ＣｈＡｄ７３、ＣｈＡｄ８２、ＣｈＡｄ８３、ＣｈＡｄ１４６、ＣｈＡｄ１４７、ＰａｎＡｄ１、ＰａｎＡｄ２、およびＰａｎＡｄ３ベクター、もしくは自立増殖可能な（ｒｅｐｌｉｃａｔｉｏｎ−ｃｏｍｐｅｔｅｎｔ）Ａｄ４およびＡｄ７ベクター）、アデノ随伴ウイルス（ＡＡＶ）ベクター（例えば、ＡＡＶ５型および２型）、アルファウイルスベクター（例えば、ベネズエラウマ脳炎ウイルス（ＶＥＥ）、シンドビスウイルス（ＳＩＮ）、セムリキ森林熱ウイルス（ＳＦＶ）、およびＶＥＥ−ＳＩＮキメラ）、ヘルペスウイルスベクター(例えば、アカゲザルサイトメガロウイルス（ＲｈＣＭＶ）（１４）のようなサイトメガロウイルス由来のベクター）、アレナウイルスベクター（例えば、リンパ球性脈絡髄膜炎ウイルス（ＬＣＭＶ）ベクター（１５））、麻疹ウイルスベクター、ポックスウイルスベクター(例えば、ワクシニアウイルス、改変ワクシニアウイルスアンカラ（ＭＶＡ）、ＮＹＶＡＣ（ワクシニアのコペンハーゲン株に由来する）、およびアビポックスベクター：カナリア痘（ＡＬＶＡＣ）および鶏痘（ＦＰＶ）ベクター）、水疱性口内炎ウイルスベクター、レトロウイルス、レンチウイルス、ウイルス様粒子、および細菌胞子からなる群から選択される。ベクターＣｈＡｄ３、ＣｈＡｄ４、ＣｈＡｄ５、ＣｈＡｄ６、ＣｈＡｄ７、ＣｈＡｄ８、ＣｈＡｄ９、ＣｈＡｄ１０、ＣｈＡｄ１１、ＣｈＡｄ１６、ＣｈＡｄ１７、ＣｈＡｄ１９、ＣｈＡｄ２０、ＣｈＡｄ２２、ＣｈＡｄ２４、ＣｈＡｄ２６、ＣｈＡｄ３０、ＣｈＡｄ３１、ＣｈＡｄ３７、ＣｈＡｄ３８、ＣｈＡｄ４４、ＣｈＡｄ６３およびＣｈＡｄ８２は、国際公開第２００５／０７１０９３号で詳細に記載される。ベクターＰａｎＡｄ１、ＰａｎＡｄ２、ＰａｎＡｄ３、ＣｈＡｄ５５、ＣｈＡｄ７３、ＣｈＡｄ８３、ＣｈＡｄ１４６、およびＣｈＡｄ１４７は、国際公開第２０１０／０８６１８９号で詳細に記載される。ベクターはＭＶＡ、ＣｈＡｄ６３およびＰａｎＡｄ３からなる群から選択されることが特に好ましい。
【０１４３】
好ましい実施形態では、本発現系は医薬における使用のためのものである。より好ましい実施形態では、本発現系は、感染の予防もしくは治療における、および／または感染の予防もしくは治療における使用のための医薬の製造における使用のための、ならびに／または感染の予防もしくは治療の方法における使用のためのものであって、ここで、感染は好ましくはウイルス感染であり、特に好ましくは、病原体の予防もしくは治療における、および／または病原体の予防もしくは治療における使用のための医薬の製造における使用のための、ならびに／または病原体の予防もしくは治療の方法における使用のためのものであって、ここで、病原体は好ましくはウイルスである。好ましくは、本発現系は、ウイルスによる感染の予防もしくは治療における、および／またはウイルスの予防もしくは治療における使用のための医薬の製造における使用のための、ならびに／またはウイルスの予防もしくは治療の方法における使用のためのものであって、ここで、病原体は、ＤＮＡウイルス、ネガティブ一本鎖（ｓｓＲＮＡ（−））ＲＮＡウイルスまたはアンビセンスＲＮＡウイルスの群から選択される。さらに好ましくは、本発現系は、予防もしくは治療における、および／またはウイルスの予防もしくは治療における使用のための医薬の製造における使用のための、ならびに／またはネガティブセンス一本鎖（ｓｓＲＮＡ（−））ＲＮＡウイルスによる感染の予防もしくは治療の方法における使用のためのものである。さらにより好ましくは、本発現系は、予防もしくは治療における、および／またはウイルスの予防もしくは治療における使用のための医薬の製造における使用のための、ならびに／またはエンベロープｓｓＲＮＡ（−）ウイルスから、より好ましくはパラミクソウイルスおよびオルトミクソウイルスからなる群から選択される、ウイルスによる感染の予防もしくは治療の方法における使用のためのものである。
【０１４４】
好ましい実施形態では、本発現系は、免疫応答を増強することにおける使用のためのものである。より好ましい実施形態では、本発現系は、免疫原、好ましくは病原体、より好ましくは上に定義したウイルスに対するＢ細胞免疫応答を増強することにおける使用のためのものである。
【０１４５】
第一の実施態様の好ましい実施形態によると、第一のポリヌクレオチドは、Ｔ細胞により介在される宿主における免疫系の反応（すなわち免疫応答）を誘導する、パラミクソウイルスのウイルスタンパク質またはそれらのバリアントをコードし、かつ、第二のポリヌクレオチドは、パラミクソウイルスに対する抗病原性Ｂ細胞応答を誘導する、パラミクソウイルスのウイルスタンパク質またはそれらのバリアントをコードする。ウイルスタンパク質が第一および第二のポリヌクレオチドによりコードされるパラミクソウイルスは、ニューモウイルス亜科（Ｐｎｅｕｍｏｖｉｒｉｎａｅ）、パラミクソウイルス亜科（Ｐａｒａｍｙｘｏｖｉｒｉｎａｅ）、フェルドランス・ウィルス（Ｆｅｒ−ｄｅ−Ｌａｎｃｅ−Ｖｉｒｕｓ）、ナリバウイルス（Ｎａｒｉｖａ−Ｖｉｒｕｓ）、セーレムウィルス（Ｓａｌｅｍ−Ｖｉｒｕｓ）、ツパイアパラミクソウイルス（Ｔｕｐａｉａ−Ｐａｒａｍｙｘｏｖｉｒｕｓ）、ベイロンウイルス（Ｂｅｉｌｏｎｇ−Ｖｉｒｕｓ）、Ｊ−ウイルス、メナングルウイルス（Ｍｅｎａｎｇｌｅ−Ｖｉｒｕｓ）、モスマンウイルス（Ｍｏｓｓｍａｎｎ−Ｖｉｒｕｓ）、および村山ウイルスのサブファミリーから選択されることが好ましい。さらにより好ましい実施形態では、ニューモウイルス亜科（Ｐｎｅｕｍｏｖｉｒｉｎａｅ）は、ニューモウイルス、好ましくはヒト呼吸器合胞体ウイルス（ＲＳＶ）、マウス肺炎ウイルス（ｍｕｒｉｎｅ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａ  ｖｉｒｕｓ）、ウシＲＳＶ、ヒツジＲＳＶ、ヤギＲＳＶ、シチメンチョウ鼻気管炎ウイルス（ｒｉｎｏｔｒａｃｈｅｉｔｉｓ  ｖｉｒｕｓ）、およびメタニューモウイルス、好ましくはヒトメタニューモウイルス（ｈＭＶＰ）およびトリメタニューモウイルスからなる群から選択される。さらにより好ましい実施形態では、パラミクソウイルスは、レスピロウイルス（Ｒｅｓｐｉｒｏｖｉｒｕｓ）、好ましくはヒトパラインフルエンザウイルス１および３、ならびにルブラウイルス（Ｒｕｂｕｌａｖｉｒｕｓ）、好ましくはヒトパラインフルエンザウイルス２および４からなる群から選択される。
【０１４６】
本発明の第一の実施態様の実施形態では、第一および第二のポリヌクレオチドが別個のベクター上に、または同一のベクター上に含まれる。従って、第一のポリヌクレオチドが一つのベクター上に含まれてもよく、第二のポリヌクレオチドが第二のベクター上に含まれてもよい。代替的または追加的に、第一および第二のポリヌクレオチドは同一のベクター上に含まれてもよい。第一および第二のポリヌクレオチドは同一のベクター上に含まれることが好ましい。同一のベクター上に含まれる第一および第二のポリヌクレオチドは、それらがポリタンパク質として発現されるように、結合されることが特に好ましい。好ましくは、第一および第二のポリヌクレオチドはオープンリーディングフレームを形成する。
【０１４７】
第一の実施態様の好ましい実施形態によると、第一のポリヌクレオチドは、Ｔ細胞により介在される宿主における免疫系の反応（すなわち免疫応答）を誘導する、パラミクソウイルスのウイルスタンパク質またはそれらのバリアントをコードする。Ｔ細胞応答は、限定するものではないが、細胞傷害性Ｔ細胞（ＣＴＬ）、ヘルパーＴ細胞（ＴＨ細胞）、セントラルメモリーＴ細胞（ＴＣＭ細胞）、エフェクターメモリーＴ細胞（ＴＥＭ細胞）、および制御性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ細胞）などの、抗原−特異的Ｔリンパ球の活性化に関与する。タンパク質のペプチドが細胞内でプロセシングされ、ＭＨＣ  ＩまたはＭＨＣ  ＩＩ経路を介して細胞の表面上でＴ細胞に提示される場合、タンパク質に対するＴ細胞応答が誘導される。それゆえ、本発明に関連して、好ましくは、ウイルスの外側で通常露出されない、そのウイルスタンパク質またはそれらの一部分が、例えば、ウイルスの外側でＢ細胞にアクセス可能でない、非構造もしくは内在性タンパク質、または構造もしくは表面タンパク質の一部分が、Ｔ細胞応答を誘導するために用いられる。
【０１４８】
第二のポリヌクレオチドは、パラミクソウイルスに対する抗病原性Ｂ細胞応答を誘導する、パラミクソウイルスのウイルスタンパク質またはそれらのバリアントをコードする。Ｂ細胞応答は、抗原特異的抗体を産生および分泌する、Ｂリンパ球の活性化に基づく免疫反応である。かかる免疫反応に関与するＢ細胞には、血漿Ｂ細胞、メモリーＢ細胞およびＢ−１細胞が挙げられるが、それらに限定されない。それゆえ、本発明に関連して、好ましくは、ウイルスの外側で露出される、そのウイルスタンパク質またはそれらの一部分が、例えば、ウイルスの外側でＢ細胞にアクセス可能な、構造タンパク質もしくは少なくとも構造タンパク質の一部分が、抗病原性Ｂ細胞応答を誘導するために用いられる。
【０１４９】
第一の実施態様の好ましい実施形態によると、第二のポリヌクレオチドは、抗病原性Ｂ細胞応答を誘導する、パラミクソウイルスのウイルスタンパク質またはそれらのバリアントをコードする。Ｂ細胞応答は、抗原特異的抗体を産生および分泌する、Ｂリンパ球の活性化に基づく免疫反応である。かかる免疫反応に関与するＢ細胞には、血漿Ｂ細胞、メモリーＢ細胞およびＢ−１細胞が挙げられるが、それらに限定されない。それゆえ、本発明に関連して、好ましくは、ウイルスの外側で露出される、そのウイルスタンパク質またはそれらの一部分が、例えば、ウイルスの外側でＢ細胞にアクセス可能な、構造および／もしくは表面タンパク質または少なくとも構造および／もしくは表面タンパク質の一部分が、抗病原性Ｂ細胞応答を誘導するために用いられる。
【０１５０】
第一の実施態様の好ましい実施形態では、Ｔ細胞応答を誘導するパラミクソウイルスのウイルスタンパク質は、パラミクソウイルスの非構造および／もしくは内在性タンパク質であり、かつ／あるいは、抗病原性Ｂ細胞応答を誘導するパラミクソウイルスのウイルスタンパク質は、パラミクソウイルスの構造および／もしくは表面タンパク質である。
【０１５１】
構造（表面）および／または非構造（内在性）タンパク質のアミノ酸配列は、一以上の異なるパラミクソウイルス単離株の連続的なセグメントまたはコンセンサス配列を含むことが好ましい。
【０１５２】
好ましい実施形態では、構造タンパク質は、天然のパラミクソウイルスの表面に露出されるタンパク質またはそれらのバリアントである。構造タンパク質は、限定するものではないが、抗体介在性免疫応答などのＴ細胞依存性免疫応答または補体系の活性化の引き金となることが好ましい。特に好ましい実施形態では、構造および／または表面タンパク質は、抗体介在性免疫応答を誘導する。かかる抗体介在性免疫応答は、抗原特異的抗体を産生および分泌するＢ細胞の活性化に基づく。かかる免疫応答に関与するＢ細胞には、血漿Ｂ細胞、メモリーＢ細胞およびＢ−１細胞が挙げられるが、それらに限定されない。
【０１５３】
さらなる好ましい実施形態では、天然のパラミクソウイルスの表面に露出されるタンパク質またはそれらのバリアントの膜付着ドメインが、機能的に欠失しており、それゆえ、構造的に欠失しているか、または構造的に存在するがその生物学的機能を果たしていないかのいずれかである。特に好ましい実施形態では、膜付着ドメインに対応するアミノ酸配列が欠失している。膜付着領域の欠失は、本発明の発現系が導入されている細胞から、抗病原性Ｂ細胞応答誘導タンパク質が分泌されることを確かめるという目的に適う。
【０１５４】
さらなる好ましい実施形態では、抗病原性Ｂ細胞応答誘導パラミクソウイルスタンパク質が、小胞体（ＥＲ）にタンパク質を向かわせる分泌シグナルを含む。それゆえ、各構造または表面タンパク質に天然に存在する場合、分泌シグナルは構造または表面タンパク質の改変型において維持されることが好ましい。
【０１５５】
天然のパラミクソウイルスの構造および／または表面タンパク質は、融合タンパク質（Ｆ）ならびに付着糖タンパク質Ｇ、Ｈ、およびＨＮのいずれかからなる群から選択される。
【０１５６】
付着糖タンパク質（ａｔｔａｃｈｍｅｎｔ  ｇｌｙｃｏｐｒｏｔｅｉｎ）は全てのエンベロープウイルスにおいて見られ、糖鎖部分または宿主細胞の細胞膜上のタンパク質または他の分子の細胞接着ドメインへのそれらの結合を介して、ウイルスエンベロープと宿主細胞の細胞膜との間の最初の相互作用を介在する。それによって、付着糖タンパク質がウイルスと宿主細胞の膜との間のギャップを埋める。「Ｈ」と表される付着糖タンパク質はヘマグルチニン活性を有し、麻疹ウイルス（ｍｏｒｂｉｌｌｉｖｉｒｕｓ）およびヘニパウイルスで見られ、「ＨＮ」と表される付着糖タンパク質はヘマグルチニンおよびノイラミニダーゼ活性を有し、レスピロウイルス（Ｒｅｓｐｉｒｏｖｉｒｕｓ）、ルブラウイルス（Ｒｕｂｕｌａｖｉｒｕｓ）およびアブラウイルス（Ａｖｕｌａｖｉｒｕｓ）で見られる。赤血球凝集もノイラミニダーゼ活性も有さない場合、付着糖タンパク質は「Ｇ」と表される。Ｇ付着糖タンパク質は、ニューモウイルス亜科（Ｐｎｅｕｍｏｖｉｒｉｎａｅ）の全てのメンバーで見ることができる。
【０１５７】
融合タンパク質「Ｆ」は全てのエンベロープウイルスにおいて見られ、ウイルスエンベロープの宿主細胞の細胞膜との融合を介在する。Ｆは、それが結合する宿主細胞の細胞表面上に存在する受容体を認識する、Ｉ型糖タンパク質（ｔｙｐｅ  Ｉ  ｇｌｙｃｏｐｒｏｔｅｉｎ）である。Ｆは、膜貫通ドメインが隣に位置し、二つの７アミノ酸繰り返し（ｈｅｐｔａｄ  ｒｅｐｅａｔ）（ＨＲ）領域、それぞれＨＲ１およびＨＲ２が続く、融合タンパク質からなる。宿主細胞の細胞膜内への融合ペプチドの挿入に際し、ＨＲ１領域はその疎水性溝（ｈｙｄｒｏｐｈｏｂｉｃ  ｇｒｏｏｖｅ）内にＨＲ２領域がフォールドバック（ｆｏｌｄ  ｂａｃｋ）する、三量体コイルドコイル構造を形成する。それにより、ウイルス脂質二重層および細胞の細胞膜を共にさらにより近づけ、融合孔（ｆｕｓｉｏｎ  ｐｏｒｅ）の形成および、連続して、ウイルスカプシドが宿主細胞の細胞質に侵入するのを可能にする両方の脂質二重層の完全な融合を可能にする、ヘアピン構造が形成される。これらの特徴の全ては、エンベロープウイルスの融合介在（ｆｕｓｉｏｎ−ｍｅｄｉａｔｉｎｇ）タンパク質で共通している。
【０１５８】
第一の実施態様の好ましい実施形態では、Ｆは、一つのＲＳＶ単離株のＦのアミノ酸配列、または二以上の異なるＲＳＶ単離株のコンセンサスなアミノ酸配列、好ましくは配列番号１、より好ましくは配列番号２またはそれらのバリアントを含む、それらを必須としてなる、あるいはそれらからなる。
【０１５９】
第一の実施態様の好ましい実施形態では、非構造タンパク質は、限定するものではないが、細胞傷害性Ｔ細胞（ＣＴＬ）、ヘルパーＴ細胞（ＴＨ細胞）、セントラルメモリーＴ細胞（ＴＣＭ細胞）、エフェクターメモリーＴ細胞（ＴＥＭ細胞）、および制御性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ細胞）などの、抗原−特異的Ｔリンパ球の活性化に関与する、パラミクソウイルスに対するＴ細胞介在性免疫応答を誘導するのに適しているパラミクソウイルスの保存された内在性タンパク質である。それゆえ、好ましくは、パラミクソウイルスのＴ細胞誘導タンパク質は分泌シグナルを含まない。
【０１６０】
好ましくは、非構造および／または内在性タンパク質は、核タンパク質Ｎ、マトリックスタンパク質ＭおよびＭ２、リンタンパク質Ｐ、非構造タンパク質ＮＳ１およびＮＳ２、ならびにポリメラーゼの触媒サブユニット（Ｌ）からなる群から選択される。
【０１６１】
核タンパク質Ｎは、リボヌクレアーゼ（ＲＮＡａｓｅ）耐性ヌクレオカプシド内へのＲＮＡゲノムのカプシド形成（ｅｎｃａｐｓｉｄａｔｉｏｎ）を含む、数個の機能を果たす。Ｎはまた、ウイルス構築（ｖｉｒｕｓ  ａｓｓｅｍｂｌｙ）の間、Ｍタンパク質と相互作用し、またゲノムの転写および複製の間Ｐ−Ｌポリメラーゼと相互作用する。
【０１６２】
マトリックスタンパク質Ｍはパラミクソウイルスにおける最も豊富なタンパク質であり、内在性膜タンパク質（ｉｎｔｅｇｒａｌ  ｍｅｍｂｒａｎｅ  ｐｒｏｔｅｉｎ）の細胞質尾部（ｃｙｔｏｐｌａｓｍａｔｉｃ  ｔａｉｌ）およびヌクレオカプシドと相互作用することにより、ウイルス形態の中心的な形成体（ｃｅｎｔｒａｌ  ｏｒｇａｎｉｚｅｒ）であると考えられている。Ｍ２はグリコシル化されていない、ニューモウイルスで主に見られる、第二の膜結合タンパク質である。
【０１６３】
リンタンパク質ＰはＮおよびＬタンパク質に結合し、全てのパラミクソウイルスにおいてＲＮＡポリメラーゼ複合体の一部分を形成する。大タンパク質ＬはＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼの触媒サブユニットである。
【０１６４】
非構造タンパク質ＮＳ１およびＮＳ２の機能はまだ同定されていない；しかしながら、それらがウイルス複製サイクルに関与している兆候がある。
【０１６５】
好ましい実施形態では、Ｎは、一つのＲＳＶ単離株のＮのアミノ酸配列、または二以上の異なるＲＳＶ単離株のコンセンサスなアミノ酸配列、好ましくは配列番号３を含み、Ｍ２は、一つのＲＳＶ単離株のＭ２のアミノ酸配列、または二以上の異なるＲＳＶ単離株のコンセンサスなアミノ酸配列、好ましくは配列番号５を含む。Ｎが配列番号４のアミノ酸配列を含み、Ｍ２が配列番号５のアミノ酸配列を含むことが、さらに好ましい。
【０１６６】
本発明に関連して、第一のポリヌクレオチドによりコードされる構造および／または表面タンパク質は、第二のポリヌクレオチドによりコードされる非構造および／または内在性タンパク質に対して、ＮまたはＣ末端のいずれかに位置する。好ましい実施形態では、第二のポリヌクレオチドによりコードされる非構造および／または内在性タンパク質は、第一のポリヌクレオチドによりコードされる構造および／または表面タンパク質に対して、Ｃ末端に位置する。
【０１６７】
より具体的には、Ｎ、Ｍ、Ｍ２、Ｐ、ＮＳ１、ＮＳ２、またはＬが、Ｆ、Ｇ、Ｈ、またはＨＮのＮまたはＣ末端に位置することができる。好ましくは、Ｎ、Ｍ、Ｍ２、Ｐ、ＮＳ１、ＮＳ２、またはＬが、Ｆ、Ｇ、Ｈ、またはＨＮのＣ末端に位置することができる。より好ましい実施形態では、ＮまたはＭ２がＦのＣ末端に位置する。特に好ましい実施形態では、ＮがＦのＣ末端に位置する。
【０１６８】
従って、本発明の実施形態は、式Ｘ−ＹまたはＹ−Ｘを有する、ここで「Ｘ」はＦ、Ｇ、Ｈ、またはＨＮを表し、かつ「Ｙ」はＮ、Ｍ、Ｍ２、Ｐ、ＮＳ１、ＮＳ２、またはＬを表し、かつ「ダッシュ」はペプチド結合を表す。好ましい配置は以下である：Ｆ−Ｎ、Ｇ−Ｎ、Ｈ−Ｎ、ＨＮ−Ｎ、Ｆ−Ｍ、Ｇ−Ｍ、Ｈ−Ｍ、ＨＮ−Ｍ、Ｆ−Ｍ２、Ｇ−Ｍ２、Ｈ−Ｍ２、ＨＮ−Ｍ２、Ｆ−Ｐ、Ｇ−Ｐ、Ｈ−Ｐ、ＨＮ−Ｐ、Ｆ−ＮＳ１、Ｇ−ＮＳ１、Ｈ−ＮＳ１、ＨＮ−ＮＳ１、Ｆ−ＮＳ２、Ｇ−ＮＳ２、Ｈ−ＮＳ２、ＨＮ−ＮＳ２、Ｆ−Ｌ、Ｇ−Ｌ、Ｈ−Ｌ、ＨＮ−Ｌ、Ｎ−Ｆ、Ｎ−Ｇ、Ｎ−Ｈ、Ｎ−ＨＮ、Ｍ−Ｆ、Ｍ−Ｇ、Ｍ−Ｈ、Ｍ−ＨＮ、Ｍ２−Ｆ、Ｍ２−Ｇ、Ｍ２−Ｈ、Ｍ２−ＨＮ、Ｐ−Ｆ、Ｐ−Ｇ、Ｐ−Ｈ、Ｐ−ＨＮ、ＮＳ１−ＦＦ、ＮＳ１−Ｇ、ＮＳ１−Ｈ、ＮＳ１−ＨＮ、ＮＳ２−Ｆ、ＮＳ２−Ｇ、ＮＳ２−Ｈ、ＮＳ２−ＨＮ、Ｌ−Ｆ、Ｌ−Ｇ、Ｌ−Ｈ、またはＬ−ＨＮ。
【０１６９】
すべてのタンパク質が任意の他のタンパク質と結合できることは、本発明の範囲内である。
【０１７０】
第一の実施態様の好ましい実施形態では、切断部位をコードするポリヌクレオチドが第一のポリヌクレオチドおよび第二のポリヌクレオチドの間に位置する。
【０１７１】
この切断部位は、自己切断部位（すなわち、この配列が任意のさらなる分子を伴うそのような切断無しで切断されるまたは切断可能である、あるいは、この配列内のペプチド−結合形成が最初の段階で妨げられる、アミノ酸配列内の切断部位）、または、エンドペプチダーゼ切断部位（すなわち、この配列が、エンドペプチダーゼ、例えばトリプシン、ペプシン、エラスターゼ、トロンビン、コラゲナーゼ、フューリン、サーモリシン、エンドペプチダーゼＶ８、カテプシンにより切断されるまたは切断可能である、アミノ酸配列内の切断部位）のいずれかであることが好ましい。より好ましくは、自己切断部位は、ピコルナウイルス、昆虫ウイルス、アフトウイルス科（Ａｐｈｔｏｖｉｒｉｄａｅ）、ロタウイルスおよびトリパノソーマのウイルス２Ａペプチドまたは２Ａ様ペプチドからなる群から選択される２Ａ切断部位であって、好ましくは、２Ａ切断部位は口蹄疫ウイルスの２Ａペプチドである。
【０１７２】
本発明に関連して、切断部位は、第一のポリヌクレオチドによりコードされる構造および／または表面タンパク質に対してＮ末端に、かつ第二のポリヌクレオチドによりコードされる非構造および／または内在性タンパク質に対してＣ末端に、位置することができる。あるいは、切断部位は、第一のポリヌクレオチドによりコードされる構造および／または表面タンパク質に対してＣ末端に、かつ第二のポリヌクレオチドによりコードされる非構造および／または内在性タンパク質に対してＮ末端に、位置することができる。より具体的には、切断部位は、Ｆ、Ｇ、Ｈ、またはＨＮに対してＣまたはＮ末端に、Ｎ、Ｍ、Ｍ２、Ｐ、ＮＳ１、ＮＳ２、またはＬに対してＣまたはＮ末端に、位置することができる。好ましい実施形態では、切断部位は、Ｎ、Ｍ、Ｍ２、Ｐ、ＮＳ１、ＮＳ２、またはＬに対してＮ末端に、Ｆ、Ｇ、Ｈ、またはＨＮに対してＣ末端に、位置することができる。切断部位は、Ｎに対してＮ末端に、Ｆに対してＣ末端に、位置することが特に好ましい。
【０１７３】
従って、本発明の実施形態は、式Ｘ−Ｃ−ＹまたはＹ−Ｃ−Ｘを有する、ここで「Ｘ」はＦ、Ｇ、Ｈ、またはＨＮを表し、かつ「Ｙ」はＮ、Ｍ、Ｍ２、Ｐ、ＮＳ１、ＮＳ２、またはＬを表し、「Ｃ」は切断部位を表し、かつ「ダッシュ」はペプチド結合を表す。好ましい配置は以下である：
Ｆ−Ｃ−Ｎ、Ｇ−Ｃ−Ｎ、Ｈ−Ｃ−Ｎ、ＨＮ−Ｃ−Ｎ、Ｆ−Ｃ−Ｍ、Ｇ−Ｃ−Ｍ、Ｈ−Ｃ−Ｍ、ＨＮ−Ｃ−Ｍ、Ｆ−Ｃ−Ｍ２、Ｇ−Ｃ−Ｍ２、Ｈ−Ｃ−Ｍ２、ＨＮ−Ｃ−Ｍ２、Ｆ−Ｃ−Ｐ、Ｇ−Ｃ−Ｐ、Ｈ−Ｃ−Ｐ、ＨＮ−Ｃ−Ｐ、Ｆ−Ｃ−ＮＳ１、Ｇ−Ｃ−ＮＳ１、Ｈ−Ｃ−ＮＳ１、ＨＮ−Ｃ−ＮＳ１、Ｆ−Ｃ−ＮＳ２、Ｇ−Ｃ−ＮＳ２、Ｈ−Ｃ−ＮＳ２、ＨＮ−Ｃ−ＮＳ２、Ｆ−Ｃ−Ｌ、Ｇ−Ｃ−Ｌ、Ｈ−Ｃ−Ｌ、ＨＮ−Ｃ−Ｌ、Ｎ−Ｃ−Ｆ、Ｎ−Ｃ−Ｇ、Ｎ−Ｃ−Ｈ、Ｎ−Ｃ−ＨＮ、Ｍ−Ｃ−Ｆ、Ｍ−Ｃ−Ｇ、Ｍ−Ｃ−Ｈ、Ｍ−Ｃ−ＨＮ、Ｍ２−Ｃ−Ｆ、Ｍ２−Ｃ−Ｇ、Ｍ２−Ｃ−Ｈ、Ｍ２−Ｃ−ＨＮ、Ｐ−Ｃ−Ｆ、Ｐ−Ｃ−Ｇ、Ｐ−Ｃ−Ｈ、Ｐ−Ｃ−ＨＮ、ＮＳ１−Ｃ−ＦＦ、ＮＳ１−Ｃ−Ｇ、ＮＳ１−Ｃ−Ｈ、ＮＳ１−Ｃ−ＨＮ、ＮＳ２−Ｃ−Ｆ、ＮＳ２−Ｃ−Ｇ、ＮＳ２−Ｃ−Ｈ、ＮＳ２−Ｃ−ＨＮ、Ｌ−Ｃ−Ｆ、Ｌ−Ｃ−Ｇ、Ｌ−Ｃ−Ｈ、またはＬ−Ｃ−ＨＮ。特にＦ−Ｃ−Ｎが好ましい。
【０１７４】
すべてのタンパク質が任意の他のタンパク質と結合できること、および、任意の二つのタンパク質が切断部位によって連結または結合できる、またはできないことは、本発明の範囲内である。
【０１７５】
第一の実施態様の好ましい実施形態では、発現系は、パラミクソウイルスの非構造および／または内在性タンパク質またはそれらのバリアントをコードする第三のポリヌクレオチドをさらに含む。好ましくは、パラミクソウイルスの非構造および／または内在性タンパク質は、ニューモウイルス亜科（Ｐｎｅｕｍｏｖｉｒｉｎａｅ）、パラミクソウイルス亜科（Ｐａｒａｍｙｘｏｖｉｒｉｎａｅ）、フェルドランス・ウィルス（Ｆｅｒ−ｄｅ−Ｌａｎｃｅ−Ｖｉｒｕｓ）、ナリバウイルス（Ｎａｒｉｖａ−Ｖｉｒｕｓ）、セーレムウィルス（Ｓａｌｅｍ−Ｖｉｒｕｓ）、ツパイアパラミクソウイルス（Ｔｕｐａｉａ−Ｐａｒａｍｙｘｏｖｉｒｕｓ）、ベイロンウイルス（Ｂｅｉｌｏｎｇ−Ｖｉｒｕｓ）、Ｊ−ウイルス、メナングルウイルス（Ｍｅｎａｎｇｌｅ−Ｖｉｒｕｓ）、モスマンウイルス（Ｍｏｓｓｍａｎｎ−Ｖｉｒｕｓ）、および村山ウイルスからなる群から選択され、より好ましくは、ニューモウイルス亜科（Ｐｎｅｕｍｏｖｉｒｉｎａｅ）は、ニューモウイルス、好ましくはヒト呼吸器合胞体ウイルス（ＲＳＶ）、マウス肺炎ウイルス（ｍｕｒｉｎｅ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａ  ｖｉｒｕｓ）、ウシＲＳＶ、ヒツジＲＳＶ、ヤギＲＳＶ、シチメンチョウ鼻気管炎ウイルス（ｒｉｎｏｔｒａｃｈｅｉｔｉｓ  ｖｉｒｕｓ）、およびメタニューモウイルス、好ましくはヒトメタニューモウイルス、トリメタニューモウイルスからなる群から選択され、より好ましくは、パラミクソウイルスは、レスピロウイルス（Ｒｅｓｐｉｒｏｖｉｒｕｓ）、好ましくはヒトパラインフルエンザウイルス１および３、ならびにルブラウイルス（Ｒｕｂｕｌａｖｉｒｕｓ）、好ましくはヒトパラインフルエンザウイルス２および４からなる群から選択される。
【０１７６】
好ましい実施形態では、第三のポリヌクレオチドは、第一のポリヌクレオチドおよび／または第二のポリヌクレオチドと別個のまたは同一のベクター上に含まれる。
【０１７７】
従って、第一のポリヌクレオチドが一つのベクター上に含まれ、第二のポリヌクレオチドが第二のベクター上に含まれ、かつ第三のポリヌクレオチドが第三のベクター上に含まれる。代替的または追加的に、第一および第二のポリヌクレオチドが同一のベクター上に含まれ、第三のポリヌクレオチドが別個のベクター上に含まれる、または、第一および第三のポリヌクレオチドが同一のベクター上に含まれ、第二のポリヌクレオチドが別個のベクター上に含まれる、または、第二および第三のポリヌクレオチドが同一のベクター上に含まれ、第一のポリヌクレオチドが別個のベクター上に含まれる。代替的または追加的に、第一および第二および第三のポリヌクレオチドが同一のベクター上に含まれる。第一および第二および第三のポリヌクレオチドが同一のベクター上に含まれ得ることが好ましい。同一のベクター上に含まれる第一および第二および第三のポリヌクレオチドが、それらがウイルスのポリタンパク質として発現されるように、結合されることが特に好ましい。好ましくは、同一のベクター上に含まれる第一および第二および第三のポリヌクレオチドは、オープンリーディングフレームを形成する。
【０１７８】
第三のポリヌクレオチドによりコードされる非構造および／または内在性タンパク質は、限定するものではないが、細胞傷害性Ｔ細胞（ＣＴＬ）、ヘルパーＴ細胞（ＴＨ細胞）、セントラルメモリーＴ細胞（ＴＣＭ細胞）、エフェクターメモリーＴ細胞（ＴＥＭ細胞）、および制御性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ細胞）などの、抗原−特異的Ｔリンパ球の活性化に関与する、ウイルスに対するＴ細胞介在性免疫応答を誘導するのに適している保存された内在性タンパク質であることが、さらに好ましい。
【０１７９】
好ましくは、非構造および／または内在性タンパク質は、核タンパク質Ｎ、マトリックスタンパク質ＭおよびＭ２、リンタンパク質Ｐ、非構造タンパク質ＮＳ１およびＮＳ２、ならびにポリメラーゼの触媒サブユニット（Ｌ）からなる群から選択される。
【０１８０】
好ましい実施形態では、Ｎは、一つのＲＳＶ単離株のＮのアミノ酸配列、または二以上の異なるＲＳＶ単離株のコンセンサスなアミノ酸配列、好ましくは配列番号３を含み、Ｍ２は、一つのＲＳＶ単離株のＭ２のアミノ酸配列、または二以上の異なるＲＳＶ単離株のコンセンサスなアミノ酸配列、好ましくは配列番号５を含む。Ｎが配列番号４のアミノ酸配列を含み、Ｍ２が配列番号５のアミノ酸配列を含むことが、さらに好ましい。
【０１８１】
第三のポリヌクレオチドによりコードされる非構造および／または内在性タンパク質は、第二のポリヌクレオチドによりコードされる非構造および／または内在性タンパク質と異なることが好ましい。
【０１８２】
第二および第三のポリヌクレオチドによりコードされる非構造および／または内在性タンパク質は、それらが異なるウイルスタンパク質のアミノ酸配列を含むという点で、互いに異なる。例えば、これは、第二のポリヌクレオチドによりコードされる非構造および／または内在性タンパク質はＮタンパク質のアミノ酸配列を含むが、第二のポリヌクレオチドによりコードされる非構造および／または内在性タンパク質はＭ２タンパク質のアミノ酸配列を含む、またはその逆、を意味する。
【０１８３】
第三のポリヌクレオチドによりコードされる非構造および／または内在性タンパク質は、第二のポリヌクレオチドによりコードされる非構造および／または内在性タンパク質のＮ末端またはＣ末端のいずれかに位置することができる。第一の実施態様の好ましい実施形態では、第三のポリヌクレオチドによりコードされる非構造および／または内在性タンパク質は、第二のポリヌクレオチドによりコードされる非構造および／または内在性タンパク質のＣ末端に位置する。より具体的には、ＮまたはＭ２がＮまたはＭ２のＮまたはＣ末端に位置することができ、好ましくは、ＮがＭ２のＣ末端に位置する。
【０１８４】
好ましい実施形態では、リンカーをコードするポリヌクレオチドが第二のポリヌクレオチドおよび第三のポリヌクレオチドの間に位置する。リンカーは、可動性リンカー（ｆｌｅｘｉｂｌｅ  ｌｉｎｋｅｒ）、好ましくは配列番号６のアミノ酸配列を含む可動性リンカーであることが好ましい。
【０１８５】
第一の実施態様の実施形態では、第二のポリヌクレオチドによりコードされるタンパク質は、第一のポリヌクレオチドによりコードされるタンパク質および／または任意の第三のポリヌクレオチドのタンパク質に対して、Ｎ末端に位置する、あるいは、第二のポリヌクレオチドによりコードされるタンパク質は、第一のポリヌクレオチドによりコードされるタンパク質および／または任意の第三のポリヌクレオチドのタンパク質に対して、Ｃ末端に位置する。
【０１８６】
この実施態様のさらにより好ましい実施形態では、第一のポリヌクレオチドは、第二のポリヌクレオチドによりコードされるタンパク質に対してＮ末端に位置し、かつ／または、任意の第三のポリヌクレオチドのタンパク質は、第一のポリヌクレオチドによりコードされるタンパク質に対してＮ末端に位置し、もしくは第二のポリヌクレオチドによりコードされるタンパク質および第一のポリヌクレオチドによりコードされるタンパク質の間に位置する；あるいは、第一のポリヌクレオチドによりコードされるタンパク質は、第二のポリヌクレオチドによりコードされるタンパク質に対してＣ末端に位置し、かつ／または、任意の第三のポリヌクレオチドのタンパク質は、第一のポリヌクレオチドによりコードされるタンパク質に対してＣ末端に位置し、もしくは第二のポリヌクレオチドによりコードされるタンパク質および第一のポリヌクレオチドによりコードされるタンパク質の間に位置する。より具体的には、Ｆ、Ｇ、Ｈ、またはＨＮがＮ、Ｍ、Ｍ２、Ｐ、ＮＳ１、ＮＳ２、またはＬに対してＣまたはＮ末端に位置し、かつ、Ｎ、Ｍ、Ｍ２、Ｐ、ＮＳ１、ＮＳ２、またはＬがＮまたはＭ２に対してＣまたはＮ末端に位置する。
好ましい実施形態では、ＦがＮおよびＭ２に対してＮ末端に位置し、かつ、Ｍ２がＮに対してＣ末端に位置する。
【０１８７】
従って、本発明の好ましい実施形態は、式  Ｘ−Ｋ−Ｙ、Ｙ−Ｋ−Ｘ、Ｘ−Ｋ−Ｙ−Ｙ、Ｙ−Ｙ−Ｋ−Ｘ、Ｘ−Ｙ−Ｋ−Ｙ、Ｙ−Ｋ−Ｙ−Ｘ、Ｘ−Ｋ−Ｙ−Ｋ−Ｙ、Ｙ−Ｋ−Ｙ−Ｋ−Ｘ、Ｘ−Ｃ−Ｙ、Ｙ−Ｃ−Ｘ、Ｘ−Ｃ−Ｙ−Ｙ、Ｙ−Ｙ−Ｃ−Ｘ、Ｘ−Ｙ−Ｃ−Ｙ、Ｙ−Ｃ−Ｙ−Ｘ、Ｘ−Ｃ−Ｙ−Ｃ−Ｙ、Ｙ−Ｃ−Ｙ−Ｃ−Ｘ、Ｘ−Ｋ−Ｙ−Ｃ−Ｙ、Ｙ−Ｃ−Ｙ−Ｋ−Ｘ、Ｘ−Ｃ−Ｙ−Ｋ−Ｙ、またはＹ−Ｋ−Ｙ−Ｃ−Ｘを有する、ここで「Ｘ」はＦ、Ｇ、Ｈ、またはＨＮを表し、かつ「Ｙ」はＮ、Ｍ、Ｍ２、Ｐ、ＮＳ１、ＮＳ２、またはＬを表し、「Ｋ」はこの位置に存在する一以上のペプチドリンカーを示し、「Ｃ」は一以上の切断部位がこの位置に存在することを示し、かつ「ダッシュ」はペプチド結合を表す。好ましい配置は、Ｘ−Ｃ−Ｙ−Ｋ−Ｙである。さらにより好ましい配置は以下である：
Ｆ−Ｋ−Ｎ、Ｇ−Ｋ−Ｎ、Ｈ−Ｋ−Ｎ、ＨＮ−Ｋ−Ｎ、Ｆ−Ｋ−Ｍ、Ｇ−Ｋ−Ｍ、Ｈ−Ｋ−Ｍ、ＨＮ−Ｋ−Ｍ、Ｆ−Ｋ−Ｍ２、Ｇ−Ｋ−Ｍ２、Ｈ−Ｋ−Ｍ２、ＨＮ−Ｋ−Ｍ２、Ｆ−Ｋ−Ｐ、Ｇ−Ｋ−Ｐ、Ｈ−Ｋ−Ｐ、ＨＮ−Ｋ−Ｐ、Ｆ−Ｋ−ＮＳ１、Ｇ−Ｋ−ＮＳ１、Ｈ−Ｋ−ＮＳ１、ＨＮ−Ｋ−ＮＳ１、Ｆ−Ｋ−ＮＳ２、Ｇ−Ｋ−ＮＳ２、Ｈ−Ｋ−ＮＳ２、ＨＮ−Ｋ−ＮＳ２、Ｆ−Ｋ−Ｌ、Ｇ−Ｋ−Ｌ、Ｈ−Ｋ−Ｌ、ＨＮ−Ｋ−Ｌ、Ｎ−Ｋ−Ｆ、Ｎ−Ｋ−Ｇ、Ｎ−Ｋ−Ｈ、Ｎ−Ｋ−ＨＮ、Ｍ−Ｋ−Ｆ、Ｍ−Ｋ−Ｇ、Ｍ−Ｋ−Ｈ、Ｍ−Ｋ−ＨＮ、Ｍ２−Ｋ−Ｆ、Ｍ２−Ｋ−Ｇ、Ｍ２−Ｋ−Ｈ、Ｍ２−Ｋ−ＨＮ、Ｐ−Ｋ−Ｆ、Ｐ−Ｋ−Ｇ、Ｐ−Ｋ−Ｈ、Ｐ−Ｋ−ＨＮ、ＮＳ１−Ｋ−ＦＦ、ＮＳ１−Ｋ−Ｇ、ＮＳ１−Ｋ−Ｈ、ＮＳ１−Ｋ−ＨＮ、ＮＳ２−Ｋ−Ｆ、ＮＳ２−Ｋ−Ｇ、ＮＳ２−Ｋ−Ｈ、ＮＳ２−Ｋ−ＨＮ、Ｌ−Ｋ−Ｆ、Ｌ−Ｋ−Ｇ、Ｌ−Ｋ−Ｈ、Ｌ−Ｋ−ＨＮ、Ｆ−Ｃ−Ｎ、Ｇ−Ｃ−Ｎ、Ｈ−Ｃ−Ｎ、ＨＮ−Ｃ−Ｎ、Ｆ−Ｃ−Ｍ、Ｇ−Ｃ−Ｍ、Ｈ−Ｃ−Ｍ、ＨＮ−Ｃ−Ｍ、Ｆ−Ｃ−Ｍ２、Ｇ−Ｃ−Ｍ２、Ｈ−Ｃ−Ｍ２、ＨＮ−Ｃ−Ｍ２、Ｆ−Ｃ−Ｐ、Ｇ−Ｃ−Ｐ、Ｈ−Ｃ−Ｐ、ＨＮ−Ｃ−Ｐ、Ｆ−Ｃ−ＮＳ１、Ｇ−Ｃ−ＮＳ１、Ｈ−Ｃ−ＮＳ１、ＨＮ−Ｃ−ＮＳ１、Ｆ−Ｃ−ＮＳ２、Ｇ−Ｃ−ＮＳ２、Ｈ−Ｃ−ＮＳ２、ＨＮ−Ｃ−ＮＳ２、Ｆ−Ｃ−Ｌ、Ｇ−Ｃ−Ｌ、Ｈ−Ｃ−Ｌ、ＨＮ−Ｃ−Ｌ、Ｎ−Ｃ−Ｆ、Ｎ−Ｃ−Ｇ、Ｎ−Ｃ−Ｈ、Ｎ−Ｃ−ＨＮ、Ｍ−Ｃ−Ｆ、Ｍ−Ｃ−Ｇ、Ｍ−Ｃ−Ｈ、Ｍ−Ｃ−ＨＮ、Ｍ２−Ｃ−Ｆ、Ｍ２−Ｃ−Ｇ、Ｍ２−Ｃ−Ｈ、Ｍ２−Ｃ−ＨＮ、Ｐ−Ｃ−Ｆ、Ｐ−Ｃ−Ｇ、Ｐ−Ｃ−Ｈ、Ｐ−Ｃ−ＨＮ、ＮＳ１−Ｃ−ＦＦ、ＮＳ１−Ｃ−Ｇ、ＮＳ１−Ｃ−Ｈ、ＮＳ１−Ｃ−ＨＮ、ＮＳ２−Ｃ−Ｆ、ＮＳ２−Ｃ−Ｇ、ＮＳ２−Ｃ−Ｈ、ＮＳ２−Ｃ−ＨＮ、Ｌ−Ｃ−Ｆ、Ｌ−Ｃ−Ｇ、Ｌ−Ｃ−Ｈ、またはＬ−Ｃ−ＨＮ、Ｆ−Ｎ−Ｍ、Ｇ−Ｎ−Ｍ、Ｈ−Ｎ−Ｍ、ＨＮ−Ｎ−Ｍ、Ｆ−Ｎ−Ｍ２、Ｇ−Ｎ−Ｍ２、Ｈ−Ｎ−Ｍ２、ＨＮ−Ｎ−Ｍ２、Ｆ−Ｎ−Ｐ、Ｇ−Ｎ−Ｐ、Ｈ−Ｎ−Ｐ、ＨＮ−Ｎ−Ｐ、Ｆ−Ｎ−ＮＳ１、Ｇ−Ｎ−ＮＳ１、Ｈ−Ｎ−ＮＳ１、ＨＮ−Ｎ−ＮＳ１、Ｆ−Ｎ−ＮＳ２、Ｇ−Ｎ−ＮＳ２、Ｈ−Ｎ−ＮＳ２、ＨＮ−Ｎ−ＮＳ２、Ｆ−Ｎ−Ｌ、Ｇ−Ｎ−Ｌ、Ｈ−Ｎ−Ｌ、ＨＮ−Ｎ−Ｌ、Ｆ−Ｍ−Ｎ、Ｇ−Ｍ−Ｎ、Ｈ−Ｍ−Ｎ、ＨＮ−Ｍ−Ｎ、Ｆ−Ｍ−Ｐ、Ｇ−Ｍ−Ｐ、Ｈ−Ｍ−Ｐ、ＨＮ−Ｍ−Ｐ、Ｆ−Ｍ−ＮＳ１、Ｇ−Ｍ−ＮＳ１、Ｈ−Ｍ−ＮＳ１、ＨＮ−Ｍ−ＮＳ１、Ｆ−Ｍ−ＮＳ２、Ｇ−Ｍ−ＮＳ２、Ｈ−Ｍ−ＮＳ２、ＨＮ−Ｍ−ＮＳ２、Ｆ−Ｍ−Ｌ、Ｇ−Ｍ−Ｌ、Ｈ−Ｍ−Ｌ、ＨＮ−Ｍ−Ｌ、Ｆ−Ｍ２−Ｎ、Ｇ−Ｍ２−Ｎ、Ｈ−Ｍ２−Ｎ、ＨＮ−Ｍ２−Ｎ、Ｆ−Ｍ２−Ｐ、Ｇ−Ｍ２−Ｐ、Ｈ−Ｍ２−Ｐ、ＨＮ−Ｍ２−Ｐ、Ｆ−Ｍ２−ＮＳ１、Ｇ−Ｍ２−ＮＳ１、Ｈ−Ｍ２−ＮＳ１、ＨＮ−Ｍ２−ＮＳ１、Ｆ−Ｍ２−ＮＳ２、Ｇ−Ｍ２−ＮＳ２、Ｈ−Ｍ２−ＮＳ２、ＨＮ−Ｍ２−ＮＳ２、Ｆ−Ｍ２−Ｌ、Ｇ−Ｍ２−Ｌ、Ｈ−Ｍ２−Ｌ、ＨＮ−Ｍ２−Ｌ、Ｆ−Ｐ−Ｎ、Ｇ−Ｐ−Ｎ、Ｈ−Ｐ−Ｎ、ＨＮ−Ｐ−Ｎ、Ｆ−Ｐ−Ｍ、Ｇ−Ｐ−Ｍ、Ｈ−Ｐ−Ｍ、ＨＮ−Ｐ−Ｍ、Ｆ−Ｐ−Ｍ２、Ｇ−Ｐ−Ｍ２、Ｈ−Ｐ−Ｍ２、ＨＮ−Ｐ−Ｍ２、Ｆ−Ｐ−ＮＳ１、Ｇ−Ｐ−ＮＳ１、Ｈ−Ｐ−ＮＳ１、ＨＮ−Ｐ−ＮＳ１、Ｆ−Ｐ−ＮＳ２、Ｇ−Ｐ−ＮＳ２、Ｈ−Ｐ−ＮＳ２、ＨＮ−Ｐ−ＮＳ２、Ｆ−Ｐ−Ｌ、Ｇ−Ｐ−Ｌ、Ｈ−Ｐ−Ｌ、ＨＮ−Ｐ−Ｌ、Ｆ−ＮＳ１−Ｎ、Ｇ−ＮＳ１−Ｎ、Ｈ−ＮＳ１−Ｎ、ＨＮ−ＮＳ１−Ｎ、Ｆ−ＮＳ１−Ｍ、Ｇ−ＮＳ１−Ｍ、Ｈ−ＮＳ１−Ｍ、ＨＮ−ＮＳ１−Ｍ、Ｆ−ＮＳ１−Ｍ２、Ｇ−ＮＳ１−Ｍ２、Ｈ−ＮＳ１−Ｍ２、ＨＮ−ＮＳ１−Ｍ２、Ｆ−ＮＳ１−Ｐ、Ｇ−ＮＳ１−Ｐ、Ｈ−ＮＳ１−Ｐ、ＨＮ−ＮＳ１−Ｐ、Ｆ−ＮＳ１−ＮＳ２、Ｇ−ＮＳ１−ＮＳ２、Ｈ−ＮＳ１−ＮＳ２、ＨＮ−ＮＳ１−ＮＳ２、Ｆ−ＮＳ１−Ｌ、Ｇ−ＮＳ１−Ｌ、Ｈ−ＮＳ１−Ｌ、ＨＮ−ＮＳ１−Ｌ、Ｆ−ＮＳ２−Ｎ、Ｇ−ＮＳ２−Ｎ、Ｈ−ＮＳ２−Ｎ、ＨＮ−ＮＳ２−Ｎ、Ｆ−ＮＳ２−Ｍ、Ｇ−ＮＳ２−Ｍ、Ｈ−ＮＳ２−Ｍ、ＨＮ−ＮＳ２−Ｍ、Ｆ−ＮＳ２−Ｍ２、Ｇ−ＮＳ２−Ｍ２、Ｈ−ＮＳ２−Ｍ２、ＨＮ−ＮＳ２−Ｍ２、Ｆ−ＮＳ２−Ｐ、Ｇ−ＮＳ２−Ｐ、Ｈ−ＮＳ２−Ｐ、ＨＮ−ＮＳ２−Ｐ、Ｆ−ＮＳ２−ＮＳ１、Ｇ−ＮＳ２−ＮＳ１、Ｈ−ＮＳ２−ＮＳ１、ＨＮ−ＮＳ２−ＮＳ１、Ｆ−ＮＳ２−Ｌ、Ｇ−ＮＳ２−Ｌ、Ｈ−ＮＳ２−Ｌ、ＨＮ−ＮＳ２−Ｌ、Ｆ−Ｌ−Ｎ、Ｇ−Ｌ−Ｎ、Ｈ−Ｌ−Ｎ、ＨＮ−Ｌ−Ｎ、Ｆ−Ｌ−Ｍ２、Ｇ−Ｌ−Ｍ２、Ｈ−Ｌ−Ｍ２、ＨＮ−Ｌ−Ｍ２、Ｆ−Ｌ−Ｐ、Ｇ−Ｌ−Ｐ、Ｈ−Ｌ−Ｐ、ＨＮ−Ｌ−Ｐ、Ｆ−Ｌ−ＮＳ１、Ｇ−Ｌ−ＮＳ１、Ｈ−Ｌ−ＮＳ１、ＨＮ−Ｌ−ＮＳ１、Ｆ−Ｌ−ＮＳ２、Ｇ−Ｌ−ＮＳ２、Ｈ−Ｌ−ＮＳ２、ＨＮ−Ｌ−ＮＳ２、Ｍ−Ｎ−Ｆ、Ｍ−Ｎ−Ｇ、Ｍ−Ｎ−Ｈ、Ｍ−Ｎ−ＨＮ、Ｍ２−Ｎ−Ｆ、Ｍ２−Ｎ−Ｇ、Ｍ２−Ｎ−Ｈ、Ｍ２−Ｎ−ＨＮ、Ｐ−Ｎ−Ｆ、Ｐ−Ｎ−Ｇ、Ｐ−Ｎ−Ｈ、Ｐ−Ｎ−ＨＮ、ＮＳ１−Ｎ−Ｆ、ＮＳ１−Ｎ−Ｇ、ＮＳ１−Ｎ−Ｈ、ＮＳ１−Ｎ−ＨＮ、ＮＳ２−Ｎ−Ｆ、ＮＳ２−Ｎ−Ｇ、ＮＳ２−Ｎ−Ｈ、ＮＳ２−Ｎ−ＨＮ、Ｌ−Ｎ−Ｆ、Ｌ−Ｎ−Ｇ、Ｌ−Ｎ−Ｈ、Ｌ−Ｎ−ＨＮ、Ｎ−Ｍ−Ｆ、Ｎ−Ｍ−Ｇ、Ｎ−Ｍ−Ｈ、Ｎ−Ｍ−ＨＮ、Ｐ−Ｍ−Ｆ、Ｐ−Ｍ−Ｇ、Ｐ−Ｍ−Ｈ、Ｐ−Ｍ−ＨＮ、ＮＳ１−Ｍ−Ｆ、ＮＳ１−Ｍ−Ｇ、ＮＳ１−Ｍ−Ｈ、ＮＳ１−Ｍ−ＨＮ、ＮＳ２−Ｍ−Ｆ、ＮＳ２−Ｍ−Ｇ、ＮＳ２−Ｍ−Ｈ、ＮＳ２−Ｍ−ＨＮ、Ｌ−Ｍ−Ｆ、Ｌ−Ｍ−Ｇ、Ｌ−Ｍ−Ｈ、Ｌ−Ｍ−ＨＮ、Ｎ−Ｍ２−Ｆ、Ｎ−Ｍ２−Ｇ、Ｎ−Ｍ２−Ｈ、Ｎ−Ｍ２−ＨＮ、Ｐ−Ｍ２−Ｆ、Ｐ−Ｍ２−Ｇ、Ｐ−Ｍ２−Ｈ、Ｐ−Ｍ２−ＨＮ、ＮＳ１−Ｍ２−Ｆ、ＮＳ１−Ｍ２−Ｇ、ＮＳ１−Ｍ２−Ｈ、ＮＳ１−Ｍ２−ＨＮ、ＮＳ２−Ｍ２−Ｆ、ＮＳ２−Ｍ２−Ｇ、ＮＳ２−Ｍ２−Ｈ、ＮＳ２−Ｍ２−ＨＮ、Ｌ−Ｍ２−Ｆ、Ｌ−Ｍ２−Ｇ、Ｌ−Ｍ２−Ｈ、Ｌ−Ｍ２−ＨＮ、Ｎ−Ｐ−Ｆ、Ｎ−Ｐ−Ｇ、Ｎ−Ｐ−Ｈ、Ｎ−Ｐ−ＨＮ、Ｍ−Ｐ−Ｆ、Ｍ−Ｐ−Ｇ、Ｍ−Ｐ−Ｈ、Ｍ−Ｐ−ＨＮ、Ｍ２−Ｐ−Ｆ、Ｍ２−Ｐ−Ｇ、Ｍ２−Ｐ−Ｈ、Ｍ２−Ｐ−ＨＮ、ＮＳ１−Ｐ−Ｆ、ＮＳ１−Ｐ−Ｇ、ＮＳ１−Ｐ−Ｈ、ＮＳ１−Ｐ−ＨＮ、ＮＳ２−Ｐ−Ｆ、ＮＳ２−Ｐ−Ｇ、ＮＳ２−Ｐ−Ｈ、ＮＳ２−Ｐ−ＨＮ、Ｌ−Ｐ−Ｆ、Ｌ−Ｐ−Ｇ、Ｌ−Ｐ−Ｈ、Ｌ−Ｐ−ＨＮ、Ｎ−ＮＳ１−Ｆ、Ｎ−ＮＳ１−Ｇ、Ｎ−ＮＳ１−Ｈ、Ｎ−ＮＳ１−ＨＮ、Ｍ−ＮＳ１−Ｆ、Ｍ−ＮＳ１−Ｇ、Ｍ−ＮＳ１−Ｈ、Ｍ−ＮＳ１−ＨＮ、Ｍ２−ＮＳ１−Ｆ、Ｍ２−ＮＳ１−Ｇ、Ｍ２−ＮＳ１−Ｈ、Ｍ２−ＮＳ１−ＨＮ、Ｐ−ＮＳ１−Ｆ、Ｐ−ＮＳ１−Ｇ、Ｐ−ＮＳ１−Ｈ、Ｐ−ＮＳ１−ＨＮ、ＮＳ２−ＮＳ１−Ｆ、ＮＳ２−ＮＳ１−Ｇ、ＮＳ２−ＮＳ１−Ｈ、ＮＳ２−ＮＳ１−ＨＮ、Ｌ−ＮＳ１−Ｆ、Ｌ−ＮＳ１−Ｇ、Ｌ−ＮＳ１−Ｈ、Ｌ−ＮＳ１−ＨＮ、Ｎ−ＮＳ２−Ｆ、Ｎ−ＮＳ２−Ｇ、Ｎ−ＮＳ２−Ｈ、Ｎ−ＮＳ２−ＨＮ、Ｍ−ＮＳ２−Ｆ、Ｍ−ＮＳ２−Ｇ、Ｍ−ＮＳ２−Ｈ、Ｍ−ＮＳ２−ＨＮ、Ｍ２−ＮＳ２−Ｆ、Ｍ２−ＮＳ２−Ｇ、Ｍ２−ＮＳ２−Ｈ、Ｍ２−ＮＳ２−ＨＮ、Ｐ−ＮＳ２−Ｆ、Ｐ−ＮＳ２−Ｇ、Ｐ−ＮＳ２−Ｈ、Ｐ−ＮＳ２−ＨＮ、ＮＳ１−ＮＳ２−Ｆ、ＮＳ１−ＮＳ２−Ｇ、ＮＳ１−ＮＳ２−Ｈ、ＮＳ１−ＮＳ２−ＨＮ、Ｌ−ＮＳ２−Ｆ、Ｌ−ＮＳ２−Ｇ、Ｌ−ＮＳ２−Ｈ、Ｌ−ＮＳ２−ＨＮ、Ｎ−Ｌ−Ｆ、Ｎ−Ｌ−Ｇ、Ｎ−Ｌ−Ｈ、Ｎ−Ｌ−ＨＮ、Ｍ−Ｌ−Ｆ、Ｍ−Ｌ−Ｇ、Ｍ−Ｌ−Ｈ、Ｍ−Ｌ−ＨＮ、Ｍ２−Ｌ−Ｆ、Ｍ２−Ｌ−Ｇ、Ｍ２−Ｌ−Ｈ、Ｍ２−Ｌ−ＨＮ、Ｐ−Ｌ−Ｆ、Ｐ−Ｌ−Ｇ、Ｐ−Ｌ−Ｈ、Ｐ−Ｌ−ＨＮ、ＮＳ１−Ｌ−Ｆ、ＮＳ１−Ｌ−Ｇ、ＮＳ１−Ｌ−Ｈ、ＮＳ１−Ｌ−ＨＮ、ＮＳ２−Ｌ−Ｆ、ＮＳ２−Ｌ−Ｇ、ＮＳ２−Ｌ−Ｈ、ＮＳ２−Ｌ−ＨＮ、Ｆ−Ｋ−Ｎ−Ｎ、Ｇ−Ｋ−Ｎ−Ｎ、Ｈ−Ｋ−Ｎ−Ｎ、ＨＮ−Ｋ−Ｎ−Ｎ、Ｆ−Ｋ−Ｎ−Ｍ、Ｇ−Ｋ−Ｎ−Ｍ、Ｈ−Ｋ−Ｎ−Ｍ、ＨＮ−Ｋ−Ｎ−Ｍ、Ｆ−Ｋ−Ｎ−Ｍ２、Ｇ−Ｋ−Ｎ−Ｍ２、Ｈ−Ｋ−Ｎ−Ｍ２、ＨＮ−Ｋ−Ｎ−Ｍ２、Ｆ−Ｋ−Ｎ−Ｐ、Ｇ−Ｋ−Ｎ−Ｐ、Ｈ−Ｋ−Ｎ−Ｐ、ＨＮ−Ｋ−Ｎ−Ｐ、Ｆ−Ｋ−Ｎ−ＮＳ１、Ｇ−Ｋ−Ｎ−ＮＳ１、Ｈ−Ｋ−Ｎ−ＮＳ１、ＨＮ−Ｋ−Ｎ−ＮＳ１、Ｆ−Ｋ−Ｎ−ＮＳ２、Ｇ−Ｋ−Ｎ−ＮＳ２、Ｈ−Ｋ−Ｎ−ＮＳ２、ＨＮ−Ｋ−Ｎ−ＮＳ２、Ｆ−Ｋ−Ｎ−Ｌ、Ｇ−Ｋ−Ｎ−Ｌ、Ｈ−Ｋ−Ｎ−Ｌ、ＨＮ−Ｋ−Ｎ−Ｌ、Ｆ−Ｃ−Ｎ−Ｎ、Ｇ−Ｃ−Ｎ−Ｎ、Ｈ−Ｃ−Ｎ−Ｎ、ＨＮ−Ｃ−Ｎ−Ｎ、Ｆ−Ｃ−Ｎ−Ｍ、Ｇ−Ｃ−Ｎ−Ｍ、Ｈ−Ｃ−Ｎ−Ｍ、ＨＮ−Ｃ−Ｎ−Ｍ、Ｆ−Ｃ−Ｎ−Ｍ２、Ｇ−Ｃ−Ｎ−Ｍ２、Ｈ−Ｃ−Ｎ−Ｍ２、ＨＮ−Ｃ−Ｎ−Ｍ２、Ｆ−Ｃ−Ｎ−Ｐ、Ｇ−Ｃ−Ｎ−Ｐ、Ｈ−Ｃ−Ｎ−Ｐ、ＨＮ−Ｃ−Ｎ−Ｐ、Ｆ−Ｃ−Ｎ−ＮＳ１、Ｇ−Ｃ−Ｎ−ＮＳ１、Ｈ−Ｃ−Ｎ−ＮＳ１、ＨＮ−Ｃ−Ｎ−ＮＳ１、Ｆ−Ｃ−Ｎ−ＮＳ２、Ｇ−Ｃ−Ｎ−ＮＳ２、Ｈ−Ｃ−Ｎ−ＮＳ２、ＨＮ−Ｃ−Ｎ−ＮＳ２、Ｆ−Ｃ−Ｎ−Ｌ、Ｇ−Ｃ−Ｎ−Ｌ、Ｈ−Ｃ−Ｎ−Ｌ、ＨＮ−Ｃ−Ｎ−Ｌ、Ｆ−Ｋ−Ｍ−Ｍ、Ｇ−Ｋ−Ｍ−Ｍ、Ｈ−Ｋ−Ｍ−Ｍ、ＨＮ−Ｋ−Ｍ−Ｍ、Ｆ−Ｋ−Ｍ−Ｍ２、Ｇ−Ｋ−Ｍ−Ｍ２、Ｈ−Ｋ−Ｍ−Ｍ２、ＨＮ−Ｋ−Ｍ−Ｍ２、Ｆ−Ｋ−Ｍ−Ｎ、Ｇ−Ｋ−Ｍ−Ｎ、Ｈ−Ｋ−Ｍ−Ｎ、ＨＮ−Ｋ−Ｍ−Ｎ、Ｆ−Ｋ−Ｍ−Ｐ、Ｇ−Ｋ−Ｍ−Ｐ、Ｈ−Ｋ−Ｍ−Ｐ、ＨＮ−Ｋ−Ｍ−Ｐ、Ｆ−Ｋ−Ｍ−ＮＳ１、Ｇ−Ｋ−Ｍ−ＮＳ１、Ｈ−Ｋ−Ｍ−ＮＳ１、ＨＮ−Ｋ−Ｍ−ＮＳ１、Ｆ−Ｋ−Ｍ−ＮＳ２、Ｇ−Ｋ−Ｍ−ＮＳ２、Ｈ−Ｋ−Ｍ−ＮＳ２、ＨＮ−Ｋ−Ｍ−ＮＳ２、Ｆ−Ｋ−Ｍ−Ｌ、Ｇ−Ｋ−Ｍ−Ｌ、Ｈ−Ｋ−Ｍ−Ｌ、ＨＮ−Ｋ−Ｍ−Ｌ、Ｆ−Ｋ−Ｍ２−Ｍ、Ｇ−Ｋ−Ｍ２−Ｍ、Ｈ−Ｋ−Ｍ２−Ｍ、ＨＮ−Ｋ−Ｍ２−Ｍ、Ｆ−Ｋ−Ｍ２−Ｎ、Ｇ−Ｋ−Ｍ２−Ｎ、Ｈ−Ｋ−Ｍ２−Ｎ、ＨＮ−Ｋ−Ｍ２−Ｎ、Ｆ−Ｋ−Ｍ２−Ｐ、Ｇ−Ｋ−Ｍ２−Ｐ、Ｈ−Ｋ−Ｍ２−Ｐ、ＨＮ−Ｋ−Ｍ２−Ｐ、Ｆ−Ｋ−Ｍ２−ＮＳ１、Ｇ−Ｋ−Ｍ２−ＮＳ１、Ｈ−Ｋ−Ｍ２−ＮＳ１、ＨＮ−Ｋ−Ｍ２−ＮＳ１、Ｆ−Ｋ−Ｍ２−ＮＳ２、Ｇ−Ｋ−Ｍ２−ＮＳ２、Ｈ−Ｋ−Ｍ２−ＮＳ２、ＨＮ−Ｋ−Ｍ２−ＮＳ２、Ｆ−Ｋ−Ｍ２−Ｌ、Ｇ−Ｋ−Ｍ２−Ｌ、Ｈ−Ｋ−Ｍ２−Ｌ、ＨＮ−Ｋ−Ｍ２−Ｌ、Ｆ−Ｋ−Ｐ−Ｎ、Ｇ−Ｋ−Ｐ−Ｎ、Ｈ−Ｋ−Ｐ−Ｎ、ＨＮ−Ｋ−Ｐ−Ｎ、Ｆ−Ｋ−Ｐ−Ｍ、Ｇ−Ｋ−Ｐ−Ｍ、Ｈ−Ｋ−Ｐ−Ｍ、ＨＮ−Ｋ−Ｐ−Ｍ、Ｆ−Ｋ−Ｐ−Ｍ２、Ｇ−Ｋ−Ｐ−Ｍ２、Ｈ−Ｋ−Ｐ−Ｍ２、ＨＮ−Ｋ−Ｐ−Ｍ２、Ｆ−Ｋ−Ｐ−Ｐ、Ｇ−Ｋ−Ｐ−Ｐ、Ｈ−Ｋ−Ｐ−Ｐ、ＨＮ−Ｋ−Ｐ−Ｐ、Ｆ−Ｋ−Ｐ−ＮＳ１、Ｇ−Ｋ−Ｐ−ＮＳ１、Ｈ−Ｋ−Ｐ−ＮＳ１、ＨＮ−Ｋ−Ｐ−ＮＳ１、Ｆ−Ｋ−Ｐ−ＮＳ２、Ｇ−Ｋ−Ｐ−ＮＳ２、Ｈ−Ｋ−Ｐ−ＮＳ２、ＨＮ−Ｋ−Ｐ−ＮＳ２、Ｆ−Ｋ−Ｐ−Ｌ、Ｇ−Ｋ−Ｐ−Ｌ、Ｈ−Ｋ−Ｐ−Ｌ、ＨＮ−Ｋ−Ｐ−Ｌ、Ｆ−Ｋ−ＮＳ１−Ｎ、Ｇ−Ｋ−ＮＳ１−Ｎ、Ｈ−Ｋ−ＮＳ１−Ｎ、ＨＮ−Ｋ−ＮＳ１−Ｎ、Ｆ−Ｋ−ＮＳ１−Ｍ、Ｇ−Ｋ−ＮＳ１−Ｍ、Ｈ−Ｋ−ＮＳ１−Ｍ、ＨＮ−Ｋ−ＮＳ１−Ｍ、Ｆ−Ｋ−ＮＳ１−Ｍ２、Ｇ−Ｋ−ＮＳ１−Ｍ２、Ｈ−Ｋ−ＮＳ１−Ｍ２、ＨＮ−Ｋ−ＮＳ１−Ｍ２、Ｆ−Ｋ−ＮＳ１−Ｐ、Ｇ−Ｋ−ＮＳ１−Ｐ、Ｈ−Ｋ−ＮＳ１−Ｐ、ＨＮ−Ｋ−ＮＳ１−Ｐ、Ｆ−Ｋ−ＮＳ１−ＮＳ１、Ｇ−Ｋ−ＮＳ１−ＮＳ１、Ｈ−Ｋ−ＮＳ１−ＮＳ１、ＨＮ−Ｋ−ＮＳ１−ＮＳ１、Ｆ−Ｋ−ＮＳ１−ＮＳ２、Ｇ−Ｋ−ＮＳ１−ＮＳ２、Ｈ−Ｋ−ＮＳ１−ＮＳ２、ＨＮ−Ｋ−ＮＳ１−ＮＳ２、Ｆ−Ｋ−ＮＳ１−Ｌ、Ｇ−Ｋ−ＮＳ１−Ｌ、Ｈ−Ｋ−ＮＳ１−Ｌ、ＨＮ−Ｋ−ＮＳ１−Ｌ、Ｆ−Ｋ−ＮＳ２−Ｎ、Ｇ−Ｋ−ＮＳ２−Ｎ、Ｈ−Ｋ−ＮＳ２−Ｎ、ＨＮ−Ｋ−ＮＳ２−Ｎ、Ｆ−Ｋ−ＮＳ２−Ｍ、Ｇ−Ｋ−ＮＳ２−Ｍ、Ｈ−Ｋ−ＮＳ２−Ｍ、ＨＮ−Ｋ−ＮＳ２−Ｍ、Ｆ−Ｋ−ＮＳ２−Ｍ２、Ｇ−Ｋ−ＮＳ２−Ｍ２、Ｈ−Ｋ−ＮＳ２−Ｍ２、ＨＮ−Ｋ−ＮＳ２−Ｍ２、Ｆ−Ｋ−ＮＳ２−Ｐ、Ｇ−Ｋ−ＮＳ２−Ｐ、Ｈ−Ｋ−ＮＳ２−Ｐ、ＨＮ−Ｋ−ＮＳ２−Ｐ、Ｆ−Ｋ−ＮＳ２−ＮＳ１、Ｇ−Ｋ−ＮＳ２−ＮＳ１、Ｈ−Ｋ−ＮＳ２−ＮＳ１、ＨＮ−Ｋ−ＮＳ２−ＮＳ１、Ｆ−Ｋ−ＮＳ２−ＮＳ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ＨＮ−Ｍ２−Ｋ−Ｐ、Ｆ−Ｍ２−Ｋ−ＮＳ１、Ｇ−Ｍ２−Ｋ−ＮＳ１、Ｈ−Ｍ２−Ｋ−ＮＳ１、ＨＮ−Ｍ２−Ｋ−ＮＳ１、Ｆ−Ｍ２−Ｋ−ＮＳ２、Ｇ−Ｍ２−Ｋ−ＮＳ２、Ｈ−Ｍ２−Ｋ−ＮＳ２、ＨＮ−Ｍ２−Ｋ−ＮＳ２、Ｆ−Ｍ２−Ｋ−Ｌ、Ｇ−Ｍ２−Ｋ−Ｌ、Ｈ−Ｍ２−Ｋ−Ｌ、ＨＮ−Ｍ２−Ｋ−Ｌ、Ｆ−Ｐ−Ｋ−Ｎ、Ｇ−Ｐ−Ｋ−Ｎ、Ｈ−Ｐ−Ｋ−Ｎ、ＨＮ−Ｐ−Ｋ−Ｎ、Ｆ−Ｐ−Ｋ−Ｍ、Ｇ−Ｐ−Ｋ−Ｍ、Ｈ−Ｐ−Ｋ−Ｍ、ＨＮ−Ｐ−Ｋ−Ｍ、Ｆ−Ｐ−Ｋ−Ｍ２、Ｇ−Ｐ−Ｋ−Ｍ２、Ｈ−Ｐ−Ｋ−Ｍ２；  ＨＮ−Ｐ−Ｋ−Ｍ２、Ｆ−Ｐ−Ｋ−Ｐ、Ｇ−Ｐ−Ｋ−Ｐ、Ｈ−Ｐ−Ｋ−Ｐ、ＨＮ−Ｐ−Ｋ−Ｐ、Ｆ−Ｐ−Ｋ−ＮＳ１、Ｇ−Ｐ−Ｋ−ＮＳ１、Ｈ−Ｐ−Ｋ−ＮＳ１、ＨＮ−Ｐ−Ｋ−ＮＳ１、Ｆ−Ｐ−Ｋ−ＮＳ２、Ｇ−Ｐ−Ｋ−ＮＳ２、Ｈ−Ｐ−Ｋ−ＮＳ２、ＨＮ−Ｐ−Ｋ−ＮＳ２、Ｆ−Ｐ−Ｋ−Ｌ、Ｇ−Ｐ−Ｋ−Ｌ、Ｈ−Ｐ−Ｋ−Ｌ、ＨＮ−Ｐ−Ｋ−Ｌ、Ｆ−ＮＳ１−Ｋ−Ｎ、Ｇ−ＮＳ１−Ｋ−Ｎ、Ｈ−ＮＳ１−Ｋ−Ｎ、ＨＮ−ＮＳ１−Ｋ−Ｎ、Ｆ−ＮＳ１−Ｋ−Ｍ、Ｇ−ＮＳ１−Ｋ−Ｍ、Ｈ−ＮＳ１−Ｋ−Ｍ；  ＨＮ−ＮＳ１−Ｋ−Ｍ、Ｆ−ＮＳ１−Ｋ−Ｍ２、Ｇ−ＮＳ１−Ｋ−Ｍ２、Ｈ−ＮＳ１−Ｋ−Ｍ２；  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【０１８８】
好ましい実施形態では、本発現系は、ウイルス感染の予防もしくは治療における使用のためのものであり、特に好ましくはパラミクソウイルス感染、好ましくはＲＳＶ感染の予防もしくは治療における、および／またはパラミクソウイルス感染、好ましくはＲＳＶ感染の予防もしくは治療における使用のための医薬の製造における使用のための、ならびに／またはパラミクソウイルス感染、好ましくはＲＳＶ感染の予防もしくは治療の方法における使用のためのものである。
【０１８９】
好ましい実施形態では、本発現系は、免疫応答、好ましくはパラミクソウイルス感染、好ましくはＲＳＶ感染に対するＢ細胞免疫応答を増強することにおける使用のためのものである。
【０１９０】
第一の実施態様の好ましい実施形態によると、第一のポリヌクレオチドは、Ｔ細胞により介在される宿主における免疫系の反応（すなわち免疫応答）を誘導する、オルトミクソウイルスのウイルスタンパク質またはそれらのバリアントをコードし、かつ、第二のポリヌクレオチドは、オルトミクソウイルスに対する抗病原性Ｂ細胞応答を誘導する、オルトミクソウイルスのウイルスタンパク質またはそれらのバリアントをコードする。ウイルスタンパク質が第一および第二のポリヌクレオチドによりコードされるオルトミクソウイルスは、インフルエンザウイルスＡ、インフルエンザウイルスＢ、インフルエンザウイルスＣ、トゴトウイルスおよびイサウイルスの属から選択されることが好ましい。さらにより好ましい実施形態では、オルトミクソウイルスはインフルエンザウイルスＡであり、好ましくはサブタイプＨ１Ｎ１、Ｈ１Ｎ２、Ｈ２Ｎ２、Ｈ３Ｎ１、Ｈ３Ｎ２、Ｈ３Ｎ８、Ｈ５Ｎ１、Ｈ５Ｎ２、Ｈ５Ｎ３、Ｈ５Ｎ８、Ｈ５Ｎ９、Ｈ７Ｎ１、Ｈ７Ｎ２、Ｈ７Ｎ３、Ｈ７Ｎ４、Ｈ７Ｎ７、Ｈ９Ｎ２、Ｈ１０Ｎ７から選択される。第一の実施態様の好ましい実施形態によると、第二のポリヌクレオチドは、オルトミクソウイルスに対する抗病原性Ｂ細胞応答を誘導する、オルトミクソウイルスのウイルスタンパク質またはそれらのバリアントをコードする。
【０１９１】
第一の実施態様の好ましい実施形態によると、第一のポリヌクレオチドは、Ｔ細胞により介在される宿主における免疫系の反応（すなわち免疫応答）を誘導する、オルトミクソウイルスのウイルスタンパク質またはそれらのバリアントをコードする。Ｔ細胞応答は、限定するものではないが、細胞傷害性Ｔ細胞（ＣＴＬ）、ヘルパーＴ細胞（ＴＨ細胞）、セントラルメモリーＴ細胞（ＴＣＭ細胞）、エフェクターメモリーＴ細胞（ＴＥＭ細胞）、および制御性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ細胞）などの、抗原−特異的Ｔリンパ球の活性化に関与する。タンパク質のペプチドが細胞内でプロセシングされ、ＭＨＣ  ＩまたはＭＨＣ  ＩＩ経路を介して細胞の表面上でＴ細胞に提示される場合、タンパク質に対するＴ細胞応答が誘導される。それゆえ、本発明に関連して、好ましくは、ウイルスの外側で通常露出されない、そのウイルスタンパク質またはそれらの一部分が、例えば、ウイルスの外側でＢ細胞にアクセス可能でない、非構造もしくは内在性タンパク質、または構造もしくは表面タンパク質の一部分が、Ｔ細胞応答を誘導するために用いられる。
【０１９２】
第一の実施態様の好ましい実施形態によると、第二のポリヌクレオチドは、抗病原性Ｂ細胞応答を誘導する、オルトミクソウイルスのウイルスタンパク質またはそれらのバリアントをコードする。Ｂ細胞応答は、抗原特異的抗体を産生および分泌する、Ｂリンパ球の活性化に基づく免疫反応である。かかる免疫反応に関与するＢ細胞には、血漿Ｂ細胞、メモリーＢ細胞およびＢ−１細胞が挙げられるが、それらに限定されない。それゆえ、本発明に関連して、好ましくは、ウイルスの外側で露出される、そのウイルスタンパク質またはそれらの一部分が、例えば、ウイルスの外側でＢ細胞にアクセス可能な、構造および／もしくは表面タンパク質または少なくとも構造および／もしくは表面タンパク質の一部分が、Ｂ細胞応答を誘導するために用いられる。
【０１９３】
第一の実施態様の好ましい実施形態では、Ｔ細胞応答を誘導するオルトミクソウイルスのウイルスタンパク質はオルトミクソウイルスの非構造および／または内在性タンパク質であり、かつ／あるいは、抗病原性Ｂ細胞応答を誘導するオルトミクソウイルスのウイルスタンパク質はオルトミクソウイルスの構造および／または表面タンパク質である。
【０１９４】
構造（表面）ならびに／または非構造および／もしくは内在性タンパク質は、一以上の異なるオルトミクソウイルス単離株の連続的なセグメントまたはコンセンサス配列を含むことが好ましい。
【０１９５】
好ましい実施形態では、構造タンパク質は、天然のオルトミクソウイルスの表面に露出されるタンパク質またはそれらのバリアントである。構造および／または表面タンパク質は、限定するものではないが、抗体介在性免疫応答などのＴ細胞依存性免疫応答または補体系の活性化の引き金となることが好ましい。特に好ましい実施形態では、構造および／または表面タンパク質は、抗体介在性免疫応答を誘導する。かかる抗体介在性免疫応答は、抗原特異的抗体を産生および分泌するＢ細胞の活性化に基づく。かかる免疫応答に関与するＢ細胞には、血漿Ｂ細胞、メモリーＢ細胞およびＢ−１細胞が挙げられるが、それらに限定されない。
【０１９６】
さらなる好ましい実施形態では、天然のオルトミクソウイルスの表面に露出されるタンパク質またはそれらのバリアントの膜付着ドメインが、機能的に欠失しており、それゆえ、構造的に欠失しているか、または構造的に存在するがその生物学的機能を果たしていないかのいずれかである。特に好ましい実施形態では、膜付着ドメインに対応するアミノ酸配列が欠失している。膜付着領域の欠失は、本発明の発現系が導入されている細胞から、抗病原性Ｂ細胞応答誘導タンパク質が分泌されることを確かめるという目的に適う。
【０１９７】
天然のオルトミクソウイルスのウイルス表面タンパク質は、ヘマグルチニン（ＨＡ）およびノイラミニダーゼ（ＮＡ）からなる群から選択されることがさらに好ましい。天然のオルトミクソウイルスのウイルス表面タンパク質は、ヘマグルチニン（ＨＡ）であることがより好ましい。
【０１９８】
第一の実施態様の好ましい実施形態では、ＨＡは、一つのインフルエンザＡウイルス単離株のＨＡのアミノ酸配列、または二以上の異なるインフルエンザＡウイルス単離株のコンセンサスなアミノ酸配列、好ましくは配列番号８もしくは配列番号２０の、より好ましくは配列番号９、配列番号１０、配列番号２１またはそれらのバリアントを含む、それらを必須としてなる、あるいはそれらからなる。
【０１９９】
第一の実施態様の好ましい実施形態では、非構造タンパク質は、限定するものではないが、細胞傷害性Ｔ細胞（ＣＴＬ）、ヘルパーＴ細胞（ＴＨ細胞）、セントラルメモリーＴ細胞（ＴＣＭ細胞）、エフェクターメモリーＴ細胞（ＴＥＭ細胞）、および制御性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ細胞）などの、抗原−特異的Ｔリンパ球の活性化に関与する、パラミクソウイルスに対するＴ細胞介在性免疫応答を誘導するのに適しているオルトミクソウイルスの保存された内在性タンパク質である。それゆえ、好ましくは、オルトミクソウイルスのＴ細胞誘導タンパク質は分泌シグナルを含まない。
【０２００】
好ましくは、非構造および／または内在性タンパク質は、核タンパク質ＮＰ、マトリックスタンパク質Ｍ１およびＭ２、非構造タンパク質ＮＳ１およびＮＳ２／ＮＥＰ、ならびにＲＮＡポリメラーゼＰＡ、ＰＢ１、ＰＢ２およびタンパク質ＰＢ１−Ｆ２（ＰＢ１Ｆ２）からなる群から選択される。
【０２０１】
核タンパク質ＮＰは、ネガティブ鎖ウイルスＲＮＡをカプシド形成する（ｅｎｃａｐｓｉｄａｔｅ）構造タンパク質である。ＮＰは種特異性の主要な決定因子の一つである。
【０２０２】
タンパク質Ｍ１は、インフルエンザウイルスのマトリックスタンパク質である。それはウイルスエンベロープ内部の外被（ｃｏａｔ）を形成する。Ｍ１タンパク質はウイルスＲＮＡに結合する。それはまた、宿主細胞の成分との相互作用により行われる、多数の調節機能を有する。調節される機構は、宿主細胞核からのウイルスリボ核酸タンパク質の輸送、ウイルス転写の阻害の役割、ならびにウイルス構築（ａｓｓｅｍｂｌｙ）および出芽（ｂｕｄｄｉｎｇ）の役割を含む。Ｍ１タンパク質は、ウイルスヘマグルチニン、ノイラミニダーゼおよびＭ２膜貫通タンパク質が豊富である、宿主細胞膜のパッチ（ｐａｔｃｈ）の下の層を形成し、成熟ウイルスの出芽を促進する。
【０２０３】
非構造ＮＳ１タンパク質は、ｖＲＮＰの輸送を仲介する、以前ＮＳ２タンパク質と呼ばれていた核輸送タンパク質またはＮＥＰもコードする、内在性タンパク質をコードする直鎖ネガティブセンス一本鎖ＲＮＡ、ＮＳ遺伝子セグメントにより構築される。ＮＳ１はｄｓＲＮＡにも結合する。そのｄｓＲＮＡとの結合の結果として、ＮＳ１タンパク質は、インビトロでｄｓＲＮＡ活性化プロテインキナーゼ（ＰＫＲ）の活性化を阻止する。このキナーゼは、真核生物翻訳開始因子２（ｅｌＦ−２アルファ）のアルファサブユニットをリン酸化し、翻訳の開始の割合の減少をもたらす。ＮＳ１が無い状態では、この経路は、全てのタンパク質翻訳を停止させる抗ウイルス応答の間、阻害される−それゆえウイルスタンパク質の合成が止められる；しかしながら、インフルエンザウイルスのＮＳ１タンパク質は、ウイルス遺伝子転写が起こることを可能にするために宿主防御を回避する物質である。
【０２０４】
好ましい実施形態では、ＨＡは、一つのインフルエンザＡウイルス単離株のＨＡのアミノ酸配列、または二以上の異なるインフルエンザＡウイルス単離株のコンセンサスなアミノ酸配列、好ましくは配列番号９もしくは配列番号２１を含み、ＮＰは、一つのインフルエンザＡウイルス単離株のＮＰのアミノ酸配列、または二以上の異なるインフルエンザＡウイルス単離株のコンセンサスなアミノ酸配列、好ましくは配列番号１１を含み、かつ／あるいはＭ１は、一つのインフルエンザＡウイルス単離株のＭ１のアミノ酸配列、または二以上の異なるインフルエンザＡウイルス単離株のコンセンサスなアミノ酸配列、好ましくは配列番号１２の、Ｍ１のアミノ酸配列を含む。ＮＰが配列番号１１のアミノ酸配列を含み、かつＭ１が配列番号１２のアミノ酸配列を含む場合がさらに好ましい。
【０２０５】
本発明に関連して、第一のポリヌクレオチドによりコードされる構造および／または表面タンパク質は、第二のポリヌクレオチドによりコードされる非構造および／または内在性タンパク質に対して、ＮまたはＣ末端のいずれかに位置する。好ましい実施形態では、第二のポリヌクレオチドによりコードされる非構造および／または内在性タンパク質は、
第一のポリヌクレオチドによりコードされる構造および／または表面タンパク質に対して、Ｃ末端に位置する。
【０２０６】
より具体的には、ＨＡまたはＮＡはＮＰ、Ｍ１、Ｍ２、ＮＳ１、ＮＳ２／ＮＥＰ、ＰＡ、ＰＢ１、ＰＢ２またはＰＢ１−Ｆ２（ＰＢ１Ｆ２）のＮまたはＣ末端に位置することができる。好ましい実施形態では、Ｍ１はＨＡのＮ末端に位置する。
【０２０７】
従って、本発明の実施形態は、式Ｘ−ＹまたはＹ−Ｘを有する、ここで「Ｘ」はＨＡまたはＮＡを、好ましくはＨＡを表し、かつ「Ｙ」はＮＰ、Ｍ１、Ｍ２、ＮＳ１、ＮＳ２／ＮＥＰ、ＰＡ、ＰＢ１、ＰＢ２またはＰＢ１−Ｆ２（ＰＢ１Ｆ２）を、好ましくはＮＰまたはＭ１を表し、かつ「ダッシュ」はペプチド結合を表す。好ましい配置は以下である：
ＨＡ−ＮＰ、ＨＡ−Ｍ１、ＨＡ−Ｍ２、ＨＡ−ＮＳ１、ＨＡ−ＮＳ２／ＮＥＰ、ＨＡ−ＰＡ、ＨＡ−ＰＢ１、ＨＡ−ＰＢ２、ＨＡ−ＰＢ１Ｆ２、ＮＰ−ＨＡ、Ｍ１−ＨＡ、Ｍ２−ＨＡ、ＮＳ１−ＨＡ、ＮＳ２／ＮＥＰ−ＨＡ、ＰＡ−ＨＡ、ＰＢ１−ＨＡ、ＰＢ２−ＨＡ、ＰＢ１Ｆ２−ＨＡ、ＮＡ−ＮＰ、ＮＡ−Ｍ１、ＮＡ−Ｍ２、ＮＡ−ＮＳ１、ＮＡ−ＮＳ２／ＮＥＰ、ＮＡ−ＰＡ、ＮＡ−ＰＢ１、ＮＡ−ＰＢ２、ＮＡ−ＰＢ１Ｆ２、ＮＰ−ＮＡ、Ｍ１−ＮＡ、Ｍ２−ＮＡ、ＮＳ１−ＮＡ、ＮＳ２／ＮＥＰ−ＮＡ、ＰＡ−ＮＡ、ＰＢ１−ＮＡ、ＰＢ２−ＮＡまたはＰＢ１Ｆ２−ＮＡ。特に好ましい配置はＭ１−ＨＡである。
【０２０８】
すべてのタンパク質が任意の他のタンパク質と結合できることは、本発明の範囲内である。
【０２０９】
第一の実施態様の好ましい実施形態では、切断部位をコードするポリヌクレオチドが、第一のポリヌクレオチドおよび第二のポリヌクレオチドの間に位置する。
【０２１０】
この切断部位は、自己切断部位（すなわち、この配列が任意のさらなる分子を伴うそのような切断無しで切断されるまたは切断可能である、あるいは、この配列内のペプチド−結合形成が最初の段階で妨げられる、アミノ酸配列内の切断部位）、または、エンドペプチダーゼ切断部位（すなわち、この配列が、エンドペプチダーゼ、例えばトリプシン、ペプシン、エラスターゼ、トロンビン、コラゲナーゼ、フューリン、サーモリシン、エンドペプチダーゼＶ８、カテプシンにより切断されるまたは切断可能である、アミノ酸配列内の切断部位）のいずれかであることが好ましい。より好ましくは、自己切断部位は、ピコルナウイルス、昆虫ウイルス、アフトウイルス科（Ａｐｈｔｏｖｉｒｉｄａｅ）、ロタウイルスおよびトリパノソーマのウイルス２Ａペプチドまたは２Ａ様ペプチドからなる群から選択される２Ａ切断部位であって、好ましくは、２Ａ切断部位は口蹄疫ウイルスの２Ａペプチドである。代替的または追加的に、本発明のポリタンパク質は、自己プロテアーゼ、すなわちプロテアーゼも含む同一のタンパク質分子内のペプチド結合を切断するプロテアーゼにより、切断できる。かかる自己プロテアーゼの例は、フラビウイルスのＮＳ２プロテアーゼまたはビルナウイルスのＶＰ４プロテアーゼである。
【０２１１】
本発明に関連して、切断部位は、第一のポリヌクレオチドによりコードされる構造および／または表面タンパク質に対してＮ末端に、かつ第二のポリヌクレオチドによりコードされる非構造および／または内在性タンパク質に対してＣ末端に、位置することができる。あるいは、切断部位は、第一のポリヌクレオチドによりコードされる構造および／または表面タンパク質に対してＣ末端に、かつ第二のポリヌクレオチドによりコードされる非構造および／または内在性タンパク質に対してＮ末端に、位置することができる。より具体的には、切断部位は、ＨＡまたはＮＡに対してＣまたはＮ末端に、かつＮＰ、Ｍ１、Ｍ２、ＮＳ１、ＮＳ２／ＮＥＰ、ＰＡ、ＰＢ１、ＰＢ２またはＰＢ１−Ｆ２（ＰＢ１Ｆ２）に対してＣまたはＮ末端に、位置することができる。好ましい実施形態では、切断部位は、ＮＰ、Ｍ１、Ｍ２、ＮＳ１、ＮＳ２／ＮＥＰ、ＰＡ、ＰＢ１、ＰＢ２またはＰＢ１−Ｆ２（ＰＢ１Ｆ２）に対してＣ末端に、かつＨＡまたはＮＡに対してＮ末端に、位置することができる。切断部位は、ＨＡに対してＮ末端に、かつＭ１に対してＣ末端に位置することができる。
【０２１２】
従って、本発明の実施形態は、式Ｘ−Ｃ−ＹまたはＹ−Ｃ−Ｘを有する、ここで「Ｘ」はＨＡまたはＮＡを、好ましくはＨＡを表し、かつ「Ｙ」はＮＰ、Ｍ１、Ｍ２、ＮＳ１、ＮＳ２／ＮＥＰ、ＰＡ、ＰＢ１、ＰＢ２またはＰＢ１−Ｆ２（ＰＢ１Ｆ２）を、好ましくはＮＰまたはＭ１を表し、「Ｃ」は切断部位を表し、かつ「ダッシュ」はペプチド結合を表す。
【０２１３】
好ましい配置は以下である：
ＨＡ−Ｃ−ＮＰ、ＨＡ−Ｃ−Ｍ１、ＨＡ−Ｃ−Ｍ２、ＨＡ−Ｃ−ＮＳ１、ＨＡ−Ｃ−ＮＳ２／ＮＥＰ、ＨＡ−Ｃ−ＰＡ、ＨＡ−Ｃ−ＰＢ１、ＨＡ−Ｃ−ＰＢ２、ＨＡ−Ｃ−ＰＢ１Ｆ２、ＮＰ−Ｃ−ＨＡ、Ｍ１−Ｃ−ＨＡ、Ｍ２−Ｃ−ＨＡ、ＮＳ１−Ｃ−ＨＡ、ＮＳ２／ＮＥＰ−Ｃ−ＨＡ、ＰＡ−Ｃ−ＨＡ、ＰＢ１−Ｃ−ＨＡ、ＰＢ２−Ｃ−ＨＡ、ＰＢ１Ｆ２−Ｃ−ＨＡ、ＮＡ−Ｃ−ＮＰ、ＮＡ−Ｃ−Ｍ１、ＮＡ−Ｃ−Ｍ２、ＮＡ−Ｃ−ＮＳ１、ＮＡ−Ｃ−ＮＳ２／ＮＥＰ、ＮＡ−Ｃ−ＰＡ、ＮＡ−Ｃ−ＰＢ１、ＮＡ−Ｃ−ＰＢ２、ＮＡ−Ｃ−ＰＢ１Ｆ２、ＮＰ−Ｃ−ＮＡ、Ｍ１−Ｃ−ＮＡ、Ｍ２−Ｃ−ＮＡ、ＮＳ１−Ｃ−ＮＡ、ＮＳ２／ＮＥＰ−Ｃ−ＮＡ、ＰＡ−Ｃ−ＮＡ、ＰＢ１−Ｃ−ＮＡ、ＰＢ２−Ｃ−ＮＡまたはＰＢ１Ｆ２−Ｃ−ＮＡ。特に好ましい配置はＭ１−Ｃ−ＨＡである。
【０２１４】
すべてのタンパク質が任意の他のタンパク質と結合できること、および、任意の二つのタンパク質が切断部位によって連結または結合できる、またはできないことは、本発明の範囲内である。
【０２１５】
第一の実施態様の好ましい実施形態では、本発現系は、オルトミクソウイルスの非構造および／または内在性タンパク質またはそれらのバリアントをコードする第三のポリヌクレオチドをさらに含む。好ましくは、オルトミクソウイルスの非構造および／または内在性タンパク質は、インフルエンザウイルスＡ、インフルエンザウイルスＢ、インフルエンザウイルスＣ、トゴトウイルスおよびイサウイルスの属から選択される。さらにより好ましい実施形態では、オルトミクソウイルスはインフルエンザＡウイルスであり、好ましくはインフルエンザＡウイルスサブタイプＨ１Ｎ１、Ｈ１Ｎ２、Ｈ２Ｎ２、Ｈ３Ｎ１、Ｈ３Ｎ２、Ｈ３Ｎ８、Ｈ５Ｎ１、Ｈ５Ｎ２、Ｈ５Ｎ３、Ｈ５Ｎ８、Ｈ５Ｎ９、Ｈ７Ｎ１、Ｈ７Ｎ２、Ｈ７Ｎ３、Ｈ７Ｎ４、Ｈ７Ｎ７、Ｈ９Ｎ２、Ｈ１０Ｎ７から選択され、より好ましくはインフルエンザＡウイルスサブタイプＨ１Ｎ１である。
【０２１６】
好ましい実施形態では、第三のポリヌクレオチドは、第一のポリヌクレオチドおよび／または第二のポリヌクレオチドと別個のまたは同一のベクター上に含まれる。
【０２１７】
従って、第一のポリヌクレオチドが一つのベクター上に含まれ、第二のポリヌクレオチドが第二のベクター上に含まれ、かつ第三のポリヌクレオチドが第三のベクター上に含まれる。代替的または追加的に、第一および第二のポリヌクレオチドが同一のベクター上に含まれ、第三のポリヌクレオチドが別個のベクター上に含まれる、または、第一および第三のポリヌクレオチドが同一のベクター上に含まれ、第二のポリヌクレオチドが別個のベクター上に含まれる、または、第二および第三のポリヌクレオチドが同一のベクター上に含まれ、第一のポリヌクレオチドが別個のベクター上に含まれる。代替的または追加的に、第一および第二および第三のポリヌクレオチドが同一のベクター上に含まれる。第一および第二および第三のポリヌクレオチドが同一のベクター上に含まれ得ることが好ましい。同一のベクター上に含まれる第一および第二および第三のポリヌクレオチドが、それらがポリタンパク質として発現されるように、結合されることが特に好ましい。好ましくは、同一のベクター上に含まれる第一および第二および第三のポリヌクレオチドは、オープンリーディングフレームを形成する。
【０２１８】
第三のポリヌクレオチドによりコードされる非構造および／または内在性タンパク質は、限定するものではないが、細胞傷害性Ｔ細胞（ＣＴＬ）、ヘルパーＴ細胞（ＴＨ細胞）、セントラルメモリーＴ細胞（ＴＣＭ細胞）、エフェクターメモリーＴ細胞（ＴＥＭ細胞）、および制御性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ細胞）などの、抗原−特異的Ｔリンパ球の活性化に関与する、ウイルスに対するＴ細胞介在性免疫応答を誘導するのに適している保存された内在性タンパク質であることが、さらに好ましい。
【０２１９】
好ましくは、非構造および／または内在性タンパク質は、ＮＰ、Ｍ１、Ｍ２、ＮＳ１、ＮＳ２／ＮＥＰ、ＰＡ、ＰＢ１、ＰＢ２またはＰＢ１−Ｆ２（ＰＢ１Ｆ２）からなる群から選択され、より好ましくはＮＰまたはＭ１である。
【０２２０】
第三のポリヌクレオチドによりコードされる非構造および／または内在性タンパク質は、第二のポリヌクレオチドによりコードされる非構造および／または内在性タンパク質と異なることが好ましい。
【０２２１】
第二および第三のポリヌクレオチドによりコードされる非構造および／または内在性タンパク質は、それらが異なるウイルスタンパク質のアミノ酸配列を含むという点で、互いに異なる。例えば、これは、第二のポリヌクレオチドによりコードされる非構造および／または内在性タンパク質はＭ１タンパク質のアミノ酸配列を含むが、第三のポリヌクレオチドによりコードされる非構造および／または内在性タンパク質はＮＰタンパク質のアミノ酸配列を含む、またはその逆、を意味する。
【０２２２】
第三のポリヌクレオチドによりコードされる非構造および／または内在性タンパク質は、第二のポリヌクレオチドによりコードされる非構造および／または内在性タンパク質のＮ末端またはＣ末端のいずれかに位置することができる。第一の実施態様の好ましい実施形態では、第三のポリヌクレオチドによりコードされる非構造および／または内在性タンパク質は、第二のポリヌクレオチドによりコードされる非構造および／または内在性タンパク質のＣ末端に位置する。
【０２２３】
好ましい実施形態では、リンカーをコードするポリヌクレオチドが第二のポリヌクレオチドおよび第三のポリヌクレオチドの間に位置する。リンカーは、可動性リンカー（ｆｌｅｘｉｂｌｅ  ｌｉｎｋｅｒ）、好ましくは配列番号６のアミノ酸配列を含む可動性リンカーであることが好ましい。
【０２２４】
第一の実施態様の実施形態では、第二のポリヌクレオチドによりコードされるタンパク質は、第一のポリヌクレオチドによりコードされるタンパク質および／または任意の第三のポリヌクレオチドのタンパク質に対して、Ｎ末端に位置する、あるいは、第二のポリヌクレオチドによりコードされるタンパク質は、第一のポリヌクレオチドによりコードされるタンパク質および／または任意の第三のポリヌクレオチドのタンパク質に対して、Ｃ末端に位置する。
【０２２５】
この実施態様のさらにより好ましい実施形態では、第一のポリヌクレオチドは、第二のポリヌクレオチドによりコードされるタンパク質に対してＮ末端に位置し、かつ／または、任意の第三のポリヌクレオチドのタンパク質は、第一のポリヌクレオチドによりコードされるタンパク質に対してＮ末端に位置し、もしくは第二のポリヌクレオチドによりコードされるタンパク質および第一のポリヌクレオチドによりコードされるタンパク質の間に位置する；あるいは、第一のポリヌクレオチドによりコードされるタンパク質は、第二のポリヌクレオチドによりコードされるタンパク質に対してＣ末端に位置し、かつ／または、任意の第三のポリヌクレオチドのタンパク質は、第一のポリヌクレオチドによりコードされるタンパク質に対してＣ末端に位置し、もしくは第二のポリヌクレオチドによりコードされるタンパク質および第一のポリヌクレオチドによりコードされるタンパク質の間に位置する。より具体的には、ＨＡまたはＮＡがＮＰ、Ｍ１、Ｍ２、ＮＳ１、ＮＳ２／ＮＥＰ、ＰＡ、ＰＢ１、ＰＢ２またはＰＢ１−Ｆ２（ＰＢ１Ｆ２）に対してＣまたはＮ末端に位置する。
【０２２６】
好ましい実施形態では、ＨＡがＭ１に対してＣ末端に位置し、かつＮＰがＭ１に対してＮ末端に位置する。
【０２２７】
従って、本発明の実施形態は、式Ｘ−Ｋ−Ｙ、Ｙ−Ｋ−Ｘ、Ｘ−Ｋ−Ｙ−Ｙ、Ｙ−Ｙ−Ｋ−Ｘ、Ｘ−Ｙ−Ｋ−Ｙ、Ｙ−Ｋ−Ｙ−Ｘ、Ｘ−Ｋ−Ｙ−Ｋ−Ｙ、Ｙ−Ｋ−Ｙ−Ｋ−Ｘ、Ｘ−Ｃ−Ｙ、Ｙ−Ｃ−Ｘ、Ｘ−Ｃ−Ｙ−Ｙ、Ｙ−Ｙ−Ｃ−Ｘ、Ｘ−Ｙ−Ｃ−Ｙ、Ｙ−Ｃ−Ｙ−Ｘ、Ｘ−Ｃ−Ｙ−Ｃ−Ｙ、Ｙ−Ｃ−Ｙ−Ｃ−Ｘ、Ｘ−Ｋ−Ｙ−Ｃ−Ｙ、Ｙ−Ｃ−Ｙ−Ｋ−Ｘ、Ｘ−Ｃ−Ｙ−Ｋ−Ｙ、またはＹ−Ｋ−Ｙ−Ｃ−Ｘを有する、ここで「Ｘ」はＨＡまたはＮＡを、好ましくはＨＡを表し、かつ「Ｙ」はＮＰ、Ｍ１、Ｍ２、ＮＳ１、ＮＳ２／ＮＥＰ、ＰＡ、ＰＢ１、ＰＢ２またはＰＢ１−Ｆ２（ＰＢ１Ｆ２）を、好ましくはＮＰまたはＭ１を表し、「Ｋ」はこの位置に存在する一以上のペプチドリンカーを示し、「Ｃ」はこの位置に存在する切断部位を示し、かつ「ダッシュ」はペプチド結合を表す。好ましい配置はＹ−Ｋ−Ｙ−Ｃ−Ｘである。さらにより好ましい配置は以下である：
ＨＡ−Ｋ−ＮＰ、ＮＰ−Ｋ−ＨＡ、ＨＡ−Ｋ−ＮＰ−ＮＰ、ＮＰ−ＮＰ−Ｋ−ＨＡ、ＨＡ−ＮＰ−Ｋ−ＮＰ、ＮＰ−Ｋ−ＮＰ−ＨＡ、ＨＡ−Ｋ−ＮＰ−Ｋ−ＮＰ、ＮＰ−Ｋ−ＮＰ−Ｋ−ＨＡ、ＨＡ−Ｃ−ＮＰ、ＮＰ−Ｃ−ＨＡ、ＨＡ−Ｃ−ＮＰ−ＮＰ、ＮＰ−ＮＰ−Ｃ−ＨＡ、ＨＡ−ＮＰ−Ｃ−ＮＰ、ＮＰ−Ｃ−ＮＰ−ＨＡ、ＨＡ−Ｃ−ＮＰ−Ｃ−ＮＰ、ＮＰ−Ｃ−ＮＰ−Ｃ−ＨＡ、ＨＡ−Ｋ−ＮＰ−Ｃ−ＮＰ、ＮＰ−Ｃ−ＮＰ−Ｋ−ＨＡ、ＨＡ−Ｃ−ＮＰ−Ｋ−ＮＰ、ＮＰ−Ｋ−ＮＰ−Ｃ−ＨＡ、ＨＡ−Ｋ−ＮＰ−Ｍ１、ＨＡ−Ｋ−Ｍ１−ＮＰ、ＮＰ−Ｍ１−Ｋ−ＨＡ、Ｍ１−ＮＰ−Ｋ−ＨＡ、ＨＡ−ＮＰ−Ｋ−Ｍ１、ＨＡ−Ｍ１−Ｋ−ＮＰ、ＮＰ−Ｋ−Ｍ１−ＨＡ、Ｍ１−Ｋ−ＮＰ−ＨＡ、ＨＡ−Ｋ−ＮＰ−Ｋ−Ｍ１、ＨＡ−Ｋ−Ｍ１−Ｋ−ＮＰ、ＮＰ−Ｋ−Ｍ１−Ｋ−ＨＡ、Ｍ１−Ｋ−ＮＰ−Ｋ−ＨＡ、ＨＡ−Ｃ−ＮＰ−Ｍ１、ＨＡ−Ｃ−Ｍ１−ＮＰ、ＮＰ−Ｍ１−Ｃ−ＨＡ、Ｍ１−ＮＰ−Ｃ−ＨＡ、ＨＡ−ＮＰ−Ｃ−Ｍ１、ＨＡ−Ｍ１−Ｃ−ＮＰ、ＮＰ−Ｃ−Ｍ１−ＨＡ、Ｍ１−Ｃ−ＮＰ−ＨＡ、ＨＡ−Ｃ−ＮＰ−Ｃ−Ｍ１、ＨＡ−Ｃ−Ｍ１−Ｃ−ＮＰ、ＮＰ−Ｃ−Ｍ１−Ｃ−ＨＡ、Ｍ１−Ｃ−ＮＰ−Ｃ−ＨＡ、ＨＡ−Ｋ−ＮＰ−Ｃ−Ｍ１、ＨＡ−Ｋ−Ｍ１−Ｃ−ＮＰ、ＮＰ−Ｃ−Ｍ１−Ｋ−ＨＡ、Ｍ１−Ｃ−ＮＰ−Ｋ−ＨＡ、ＨＡ−Ｃ−ＮＰ−Ｋ−Ｍ１、ＨＡ−Ｃ−Ｍ１−Ｋ−ＮＰ、ＮＰ−Ｋ−Ｍ１−Ｃ−ＨＡ、Ｍ１−Ｋ−ＮＰ−Ｃ−ＨＡ、ＨＡ−Ｋ−ＮＰ−Ｍ２、ＨＡ−Ｋ−Ｍ２−ＮＰ、ＮＰ−Ｍ２−Ｋ−ＨＡ、Ｍ２−ＮＰ−Ｋ−ＨＡ、ＨＡ−ＮＰ−Ｋ−Ｍ２、ＨＡ−Ｍ２−Ｋ−ＮＰ、ＮＰ−Ｋ−Ｍ２−ＨＡ、Ｍ２−Ｋ−ＮＰ−ＨＡ、ＨＡ−Ｋ−ＮＰ−Ｋ−Ｍ２、ＨＡ−Ｋ−Ｍ２−Ｋ−ＮＰ、ＮＰ−Ｋ−Ｍ２−Ｋ−ＨＡ、Ｍ２−Ｋ−ＮＰ−Ｋ−ＨＡ、ＨＡ−Ｃ−ＮＰ−Ｍ２、ＨＡ−Ｃ−Ｍ２−ＮＰ、ＮＰ−Ｍ２−Ｃ−ＨＡ、Ｍ２−ＮＰ−Ｃ−ＨＡ、ＨＡ−ＮＰ−Ｃ−Ｍ２、ＨＡ−Ｍ２−Ｃ−ＮＰ、ＮＰ−Ｃ−Ｍ２−ＨＡ、Ｍ２−Ｃ−ＮＰ−ＨＡ、ＨＡ−Ｃ−ＮＰ−Ｃ−Ｍ２、ＨＡ−Ｃ−Ｍ２−Ｃ−ＮＰ、ＮＰ−Ｃ−Ｍ２−Ｃ−ＨＡ、Ｍ２−Ｃ−ＮＰ−Ｃ−ＨＡ、ＨＡ−Ｋ−ＮＰ−Ｃ−Ｍ２、ＨＡ−Ｋ−Ｍ２−Ｃ−ＮＰ、ＮＰ−Ｃ−Ｍ２−Ｋ−ＨＡ、Ｍ２−Ｃ−ＮＰ−Ｋ−ＨＡ、ＨＡ−Ｃ−ＮＰ−Ｋ−Ｍ２、ＨＡ−Ｃ−Ｍ２−Ｋ−ＮＰ、ＮＰ−Ｋ−Ｍ２−Ｃ−ＨＡ、Ｍ２−Ｋ−ＮＰ−Ｃ−ＨＡ、ＨＡ−Ｋ−ＮＰ−ＮＳ１、ＨＡ−Ｋ−ＮＳ１−ＮＰ、ＮＰ−ＮＳ１−Ｋ−ＨＡ、ＮＳ１−ＮＰ−Ｋ−ＨＡ、ＨＡ−ＮＰ−Ｋ−ＮＳ１、ＨＡ−ＮＳ１−Ｋ−ＮＰ、ＮＰ−Ｋ−ＮＳ１−ＨＡ、ＮＳ１−Ｋ−ＮＰ−ＨＡ、ＨＡ−Ｋ−ＮＰ−Ｋ−ＮＳ１、ＨＡ−Ｋ−ＮＳ１−Ｋ−ＮＰ、ＮＰ−Ｋ−ＮＳ１−Ｋ−ＨＡ、ＮＳ１−Ｋ−ＮＰ−Ｋ−ＨＡ、ＨＡ−Ｃ−ＮＰ−ＮＳ１、ＨＡ−Ｃ−ＮＳ１−ＮＰ、ＮＰ−ＮＳ１−Ｃ−ＨＡ、ＮＳ１−ＮＰ−Ｃ−ＨＡ、ＨＡ−ＮＰ−Ｃ−ＮＳ１、ＨＡ−ＮＳ１−Ｃ−ＮＰ、ＮＰ−Ｃ−ＮＳ１−ＨＡ、ＮＳ１−Ｃ−ＮＰ−ＨＡ、ＨＡ−Ｃ−ＮＰ−Ｃ−ＮＳ１、ＨＡ−Ｃ−ＮＳ１−Ｃ−ＮＰ、ＮＰ−Ｃ−ＮＳ１−Ｃ−ＨＡ、ＮＳ１−Ｃ−ＮＰ−Ｃ−ＨＡ、ＨＡ−Ｋ−ＮＰ−Ｃ−ＮＳ１、ＨＡ−Ｋ−ＮＳ１−Ｃ−ＮＰ、ＮＰ−Ｃ−ＮＳ１−Ｋ−ＨＡ、ＮＳ１−Ｃ−ＮＰ−Ｋ−ＨＡ、ＨＡ−Ｃ−ＮＰ−Ｋ−ＮＳ１、ＨＡ−Ｃ−ＮＳ１−Ｋ−ＮＰ、ＮＰ−Ｋ−ＮＳ１−Ｃ−ＨＡ、ＮＳ１−Ｋ−ＮＰ−Ｃ−ＨＡ、ＨＡ−Ｋ−ＮＰ−ＮＳ２／ＮＥＰ、ＨＡ−Ｋ−ＮＳ２／ＮＥＰ−ＮＰ、ＮＰ−ＮＳ２／ＮＥＰ−Ｋ−ＨＡ、ＮＳ２／ＮＥＰ−ＮＰ−Ｋ−ＨＡ、ＨＡ−ＮＰ−Ｋ−ＮＳ２／ＮＥＰ、ＨＡ−ＮＳ２／ＮＥＰ−Ｋ−ＮＰ、ＮＰ−Ｋ−ＮＳ２／ＮＥＰ−ＨＡ、ＮＳ２／ＮＥＰ−Ｋ−ＮＰ−ＨＡ、ＨＡ−Ｋ−ＮＰ−Ｋ−ＮＳ２／ＮＥＰ、ＨＡ−Ｋ−ＮＳ２／ＮＥＰ−Ｋ−ＮＰ、ＮＰ−Ｋ−ＮＳ２／ＮＥＰ−Ｋ−ＨＡ、ＮＳ２／ＮＥＰ−Ｋ−ＮＰ−Ｋ−ＨＡ、ＨＡ−Ｃ−ＮＰ−ＮＳ２／ＮＥＰ、ＨＡ−Ｃ−ＮＳ２／ＮＥＰ−ＮＰ、ＮＰ−ＮＳ２／ＮＥＰ−Ｃ−ＨＡ、ＮＳ２／ＮＥＰ−ＮＰ−Ｃ−ＨＡ、ＨＡ−ＮＰ−Ｃ−ＮＳ２／ＮＥＰ、ＨＡ−ＮＳ２／ＮＥＰ−Ｃ−ＮＰ、ＮＰ−Ｃ−ＮＳ２／ＮＥＰ−ＨＡ、ＮＳ２／ＮＥＰ−Ｃ−ＮＰ−ＨＡ、ＨＡ−Ｃ−ＮＰ−Ｃ−ＮＳ２／ＮＥＰ、ＨＡ−Ｃ−ＮＳ２／ＮＥＰ−Ｃ−ＮＰ、ＮＰ−Ｃ−ＮＳ２／ＮＥＰ−Ｃ−ＨＡ、ＮＳ２／ＮＥＰ−Ｃ−ＮＰ−Ｃ−ＨＡ、ＨＡ−Ｋ−ＮＰ−Ｃ−ＮＳ２／ＮＥＰ、ＨＡ−Ｋ−ＮＳ２／ＮＥＰ−Ｃ−ＮＰ、ＮＰ−Ｃ−ＮＳ２／ＮＥＰ−Ｋ−ＨＡ、ＮＳ２／ＮＥＰ−Ｃ−ＮＰ−Ｋ−ＨＡ、ＨＡ−Ｃ−ＮＰ−Ｋ−ＮＳ２／ＮＥＰ、ＨＡ−Ｃ−ＮＳ２／ＮＥＰ−Ｋ−ＮＰ、ＮＰ−Ｋ−ＮＳ２／ＮＥＰ−Ｃ−ＨＡ、ＮＳ２／ＮＥＰ−Ｋ−ＮＰ−Ｃ−ＨＡ、ＨＡ−Ｋ−ＮＰ−ＰＡ、ＨＡ−Ｋ−ＰＡ−ＮＰ、ＮＰ−ＰＡ−Ｋ−ＨＡ、ＰＡ−ＮＰ−Ｋ−ＨＡ、ＨＡ−ＮＰ−Ｋ−ＰＡ、ＨＡ−ＰＡ−Ｋ−ＮＰ、ＮＰ−Ｋ−ＰＡ−ＨＡ、ＰＡ−Ｋ−ＮＰ−ＨＡ、ＨＡ−Ｋ−ＮＰ−Ｋ−ＰＡ、ＨＡ−Ｋ−ＰＡ−Ｋ−ＮＰ、ＮＰ−Ｋ−ＰＡ−Ｋ−ＨＡ、ＰＡ−Ｋ−ＮＰ−Ｋ−ＨＡ、ＨＡ−Ｃ−ＮＰ−ＰＡ、ＨＡ−Ｃ−ＰＡ−ＮＰ、ＮＰ−ＰＡ−Ｃ−ＨＡ、ＰＡ−ＮＰ−Ｃ−ＨＡ、ＨＡ−ＮＰ−Ｃ−ＰＡ、ＨＡ−ＰＡ−Ｃ−ＮＰ、ＮＰ−Ｃ−ＰＡ−ＨＡ、ＰＡ−Ｃ−ＮＰ−ＨＡ、ＨＡ−Ｃ−ＮＰ−Ｃ−ＰＡ、ＨＡ−Ｃ−ＰＡ−Ｃ−ＮＰ、ＮＰ−Ｃ−ＰＡ−Ｃ−ＨＡ、ＰＡ−Ｃ−ＮＰ−Ｃ−ＨＡ、ＨＡ−Ｋ−ＮＰ−Ｃ−ＰＡ、ＨＡ−Ｋ−ＰＡ−Ｃ−ＮＰ、ＮＰ−Ｃ−ＰＡ−Ｋ−ＨＡ、ＰＡ−Ｃ−ＮＰ−Ｋ−ＨＡ、ＨＡ−Ｃ−ＮＰ−Ｋ−ＰＡ、ＨＡ−Ｃ−ＰＡ−Ｋ−ＮＰ、ＮＰ−Ｋ−ＰＡ−Ｃ−ＨＡ、ＰＡ−Ｋ−ＮＰ−Ｃ−ＨＡ、ＨＡ−Ｋ−ＮＰ−ＰＢ１、ＨＡ−Ｋ−ＰＢ１−ＮＰ、ＮＰ−ＰＢ１−Ｋ−ＨＡ、ＰＢ１−ＮＰ−Ｋ−ＨＡ、ＨＡ−ＮＰ−Ｋ−ＰＢ１、ＨＡ−ＰＢ１−Ｋ−ＮＰ、ＮＰ−Ｋ−ＰＢ１−ＨＡ、ＰＢ１−Ｋ−ＮＰ−ＨＡ、ＨＡ−Ｋ−ＮＰ−Ｋ−ＰＢ１、ＨＡ−Ｋ−ＰＢ１−Ｋ−ＮＰ、ＮＰ−Ｋ−ＰＢ１−Ｋ−ＨＡ、ＰＢ１−Ｋ−ＮＰ−Ｋ−ＨＡ、ＨＡ−Ｃ−ＮＰ−ＰＢ１、ＨＡ−Ｃ−ＰＢ１−ＮＰ、ＮＰ−ＰＢ１−Ｃ−ＨＡ、ＰＢ１−ＮＰ−Ｃ−ＨＡ、ＨＡ−ＮＰ−Ｃ−ＰＢ１、ＨＡ−ＰＢ１−Ｃ−ＮＰ、ＮＰ−Ｃ−ＰＢ１−ＨＡ、ＰＢ１−Ｃ−ＮＰ−ＨＡ、ＨＡ−Ｃ−ＮＰ−Ｃ−ＰＢ１、ＨＡ−Ｃ−ＰＢ１−Ｃ−ＮＰ、ＮＰ−Ｃ−ＰＢ１−Ｃ−ＨＡ、ＰＢ１−Ｃ−ＮＰ−Ｃ−ＨＡ、ＨＡ−Ｋ−ＮＰ−Ｃ−ＰＢ１、ＨＡ−Ｋ−ＰＢ１−Ｃ−ＮＰ、ＮＰ−Ｃ−ＰＢ１−Ｋ−ＨＡ、ＰＢ１−Ｃ−ＮＰ−Ｋ−ＨＡ、ＨＡ−Ｃ−ＮＰ−Ｋ−ＰＢ１、ＨＡ−Ｃ−ＰＢ１−Ｋ−ＮＰ、ＮＰ−Ｋ−ＰＢ１−Ｃ−ＨＡ、ＰＢ１−Ｋ−ＮＰ−Ｃ−ＨＡ、ＨＡ−Ｋ−ＮＰ−ＰＢ２、ＨＡ−Ｋ−ＰＢ２−ＮＰ、ＮＰ−ＰＢ２−Ｋ−ＨＡ、ＰＢ２−ＮＰ−Ｋ−ＨＡ、ＨＡ−ＮＰ−Ｋ−ＰＢ２、ＨＡ−ＰＢ２−Ｋ−ＮＰ、ＮＰ−Ｋ−ＰＢ２−ＨＡ、ＰＢ２−Ｋ−ＮＰ−ＨＡ、ＨＡ−Ｋ−ＮＰ−Ｋ−ＰＢ２、ＨＡ−Ｋ−ＰＢ２−Ｋ−ＮＰ、ＮＰ−Ｋ−ＰＢ２−Ｋ−ＨＡ、ＰＢ２−Ｋ−ＮＰ−Ｋ−ＨＡ、ＨＡ−Ｃ−ＮＰ−ＰＢ２、ＨＡ−Ｃ−ＰＢ２−ＮＰ、ＮＰ−ＰＢ２−Ｃ−ＨＡ、ＰＢ２−ＮＰ−Ｃ−ＨＡ、ＨＡ−ＮＰ−Ｃ−ＰＢ２、ＨＡ−ＰＢ２−Ｃ−ＮＰ、ＮＰ−Ｃ−ＰＢ２−ＨＡ、ＰＢ２−Ｃ−ＮＰ−ＨＡ、ＨＡ−Ｃ−ＮＰ−Ｃ−ＰＢ２、ＨＡ−Ｃ−ＰＢ２−Ｃ−ＮＰ、ＮＰ−Ｃ−ＰＢ２−Ｃ−ＨＡ、ＰＢ２−Ｃ−ＮＰ−Ｃ−ＨＡ、ＨＡ−Ｋ−ＮＰ−Ｃ−ＰＢ２、ＨＡ−Ｋ−ＰＢ２−Ｃ−ＮＰ、ＮＰ−Ｃ−ＰＢ２−Ｋ−ＨＡ、ＰＢ２−Ｃ−ＮＰ−Ｋ−ＨＡ、ＨＡ−Ｃ−ＮＰ−Ｋ−ＰＢ２、ＨＡ−Ｃ−ＰＢ２−Ｋ−ＮＰ、ＮＰ−Ｋ−ＰＢ２−Ｃ−ＨＡ、ＰＢ２−Ｋ−ＮＰ−Ｃ−ＨＡ、ＨＡ−Ｋ−ＮＰ−ＰＢ１Ｆ２、ＨＡ−Ｋ−ＰＢ１Ｆ２−ＮＰ、ＮＰ−ＰＢ１Ｆ２−Ｋ−ＨＡ、ＰＢ１Ｆ２−ＮＰ−Ｋ−ＨＡ、ＨＡ−ＮＰ−Ｋ−ＰＢ１Ｆ２、ＨＡ−ＰＢ１Ｆ２−Ｋ−ＮＰ、ＮＰ−Ｋ−ＰＢ１Ｆ２−ＨＡ、ＰＢ１Ｆ２−Ｋ−ＮＰ−ＨＡ、ＨＡ−Ｋ−ＮＰ−Ｋ−ＰＢ１Ｆ２、ＨＡ−Ｋ−ＰＢ１Ｆ２−Ｋ−ＮＰ、ＮＰ−Ｋ−ＰＢ１Ｆ２−Ｋ−ＨＡ、ＰＢ１Ｆ２−Ｋ−ＮＰ−Ｋ−ＨＡ、ＨＡ−Ｃ−ＮＰ−ＰＢ１Ｆ２、ＨＡ−Ｃ−ＰＢ１Ｆ２−ＮＰ、ＮＰ−ＰＢ１Ｆ２−Ｃ−ＨＡ、ＰＢ１Ｆ２−ＮＰ−Ｃ−ＨＡ、ＨＡ−ＮＰ−Ｃ−ＰＢ１Ｆ２、ＨＡ−ＰＢ１Ｆ２−Ｃ−ＮＰ、ＮＰ−Ｃ−ＰＢ１Ｆ２−ＨＡ、ＰＢ１Ｆ２−Ｃ−ＮＰ−ＨＡ、ＨＡ−Ｃ−ＮＰ−Ｃ−ＰＢ１Ｆ２、ＨＡ−Ｃ−ＰＢ１Ｆ２−Ｃ−ＮＰ、ＮＰ−Ｃ−ＰＢ１Ｆ２−Ｃ−ＨＡ、ＰＢ１Ｆ２−Ｃ−ＮＰ−Ｃ−ＨＡ、ＨＡ−Ｋ−ＮＰ−Ｃ−ＰＢ１Ｆ２、ＨＡ−Ｋ−ＰＢ１Ｆ２−Ｃ−ＮＰ、ＮＰ−Ｃ−ＰＢ１Ｆ２−Ｋ−ＨＡ、ＰＢ１Ｆ２−Ｃ−ＮＰ−Ｋ−ＨＡ、ＨＡ−Ｃ−ＮＰ−Ｋ−ＰＢ１Ｆ２、ＨＡ−Ｃ−ＰＢ１Ｆ２−Ｋ−ＮＰ、ＮＰ−Ｋ−ＰＢ１Ｆ２−Ｃ−ＨＡ、ＰＢ１Ｆ２−Ｋ−ＮＰ−Ｃ−ＨＡ、ＨＡ−Ｋ−Ｍ１、Ｍ１−Ｋ−ＨＡ、ＨＡ−Ｋ−Ｍ１−Ｍ１、Ｍ１−Ｍ１−Ｋ−ＨＡ、ＨＡ−Ｍ１−Ｋ−Ｍ１、Ｍ１−Ｋ−Ｍ１−ＨＡ、ＨＡ−Ｋ−Ｍ１−Ｋ−Ｍ１、Ｍ１−Ｋ−Ｍ１−Ｋ−ＨＡ、ＨＡ−Ｃ−Ｍ１、Ｍ１−Ｃ−ＨＡ、ＨＡ−Ｃ−Ｍ１−Ｍ１、Ｍ１−Ｍ１−Ｃ−ＨＡ、ＨＡ−Ｍ１−Ｃ−Ｍ１、Ｍ１−Ｃ−Ｍ１−ＨＡ、ＨＡ−Ｃ−Ｍ１−Ｃ−Ｍ１、Ｍ１−Ｃ−Ｍ１−Ｃ−ＨＡ、ＨＡ−Ｋ−Ｍ１−Ｃ−Ｍ１、Ｍ１−Ｃ−Ｍ１−Ｋ−ＨＡ、ＨＡ−Ｃ−Ｍ１−Ｋ−Ｍ１、Ｍ１−Ｋ−Ｍ１−Ｃ−ＨＡ、ＨＡ−Ｋ−Ｍ１−Ｍ２、ＨＡ−Ｋ−Ｍ２−Ｍ１、Ｍ１−Ｍ２−Ｋ−ＨＡ、Ｍ２−Ｍ１−Ｋ−ＨＡ、ＨＡ−Ｍ１−Ｋ−Ｍ２、ＨＡ−Ｍ２−Ｋ−Ｍ１、Ｍ１−Ｋ−Ｍ２−ＨＡ、Ｍ２−Ｋ−Ｍ１−ＨＡ、ＨＡ−Ｋ−Ｍ１−Ｋ−Ｍ２、ＨＡ−Ｋ−Ｍ２−Ｋ−Ｍ１、Ｍ１−Ｋ−Ｍ２−Ｋ−ＨＡ、Ｍ２−Ｋ−Ｍ１−Ｋ−ＨＡ、ＨＡ−Ｃ−Ｍ１−Ｍ２、ＨＡ−Ｃ−Ｍ２−Ｍ１、Ｍ１−Ｍ２−Ｃ−ＨＡ、Ｍ２−Ｍ１−Ｃ−ＨＡ、ＨＡ−Ｍ１−Ｃ−Ｍ２、ＨＡ−Ｍ２−Ｃ−Ｍ１、Ｍ１−Ｃ−Ｍ２−ＨＡ、Ｍ２−Ｃ−Ｍ１−ＨＡ、ＨＡ−Ｃ−Ｍ１−Ｃ−Ｍ２、ＨＡ−Ｃ−Ｍ２−Ｃ−Ｍ１、Ｍ１−Ｃ−Ｍ２−Ｃ−ＨＡ、Ｍ２−Ｃ−Ｍ１−Ｃ−ＨＡ、ＨＡ−Ｋ−Ｍ１−Ｃ−Ｍ２、ＨＡ−Ｋ−Ｍ２−Ｃ−Ｍ１、Ｍ１−Ｃ−Ｍ２−Ｋ−ＨＡ、Ｍ２−Ｃ−Ｍ１−Ｋ−ＨＡ、ＨＡ−Ｃ−Ｍ１−Ｋ−Ｍ２、ＨＡ−Ｃ−Ｍ２−Ｋ−Ｍ１、Ｍ１−Ｋ−Ｍ２−Ｃ−ＨＡ、Ｍ２−Ｋ−Ｍ１−Ｃ−ＨＡ、ＨＡ−Ｋ−Ｍ１−ＮＳ１、ＨＡ−Ｋ−ＮＳ１−Ｍ１、Ｍ１−ＮＳ１−Ｋ−ＨＡ、ＮＳ１−Ｍ１−Ｋ−ＨＡ、ＨＡ−Ｍ１−Ｋ−ＮＳ１、ＨＡ−ＮＳ１−Ｋ−Ｍ１、Ｍ１−Ｋ−ＮＳ１−ＨＡ、ＮＳ１−Ｋ−Ｍ１−ＨＡ、ＨＡ−Ｋ−Ｍ１−Ｋ−ＮＳ１、ＨＡ−Ｋ−ＮＳ１−Ｋ−Ｍ１、Ｍ１−Ｋ−ＮＳ１−Ｋ−ＨＡ、ＮＳ１−Ｋ−Ｍ１−Ｋ−ＨＡ、ＨＡ−Ｃ−Ｍ１−ＮＳ１、ＨＡ−Ｃ−ＮＳ１−Ｍ１、Ｍ１−ＮＳ１−Ｃ−ＨＡ、ＮＳ１−Ｍ１−Ｃ−ＨＡ、ＨＡ−Ｍ１−Ｃ−ＮＳ１、ＨＡ−ＮＳ１−Ｃ−Ｍ１、Ｍ１−Ｃ−ＮＳ１−ＨＡ、ＮＳ１−Ｃ−Ｍ１−ＨＡ、ＨＡ−Ｃ−Ｍ１−Ｃ−ＮＳ１、ＨＡ−Ｃ−ＮＳ１−Ｃ−Ｍ１、Ｍ１−Ｃ−ＮＳ１−Ｃ−ＨＡ、ＮＳ１−Ｃ−Ｍ１−Ｃ−ＨＡ、ＨＡ−Ｋ−Ｍ１−Ｃ−ＮＳ１、ＨＡ−Ｋ−ＮＳ１−Ｃ−Ｍ１、Ｍ１−Ｃ−ＮＳ１−Ｋ−ＨＡ、ＮＳ１−Ｃ−Ｍ１−Ｋ−ＨＡ、ＨＡ−Ｃ−Ｍ１−Ｋ−ＮＳ１、ＨＡ−Ｃ−ＮＳ１−Ｋ−Ｍ１、Ｍ１−Ｋ−ＮＳ１−Ｃ−ＨＡ、ＮＳ１−Ｋ−Ｍ１−Ｃ−ＨＡ、ＨＡ−Ｋ−Ｍ１−ＮＳ２／ＮＥＰ、ＨＡ−Ｋ−ＮＳ２／ＮＥＰ−Ｍ１、Ｍ１−ＮＳ２／ＮＥＰ−Ｋ−ＨＡ、ＮＳ２／ＮＥＰ−Ｍ１−Ｋ−ＨＡ、ＨＡ−Ｍ１−Ｋ−ＮＳ２／ＮＥＰ、ＨＡ−ＮＳ２／ＮＥＰ−Ｋ−Ｍ１、Ｍ１−Ｋ−ＮＳ２／ＮＥＰ−ＨＡ、ＮＳ２／ＮＥＰ−Ｋ−Ｍ１−ＨＡ、ＨＡ−Ｋ−Ｍ１−Ｋ−ＮＳ２／ＮＥＰ、ＨＡ−Ｋ−ＮＳ２／ＮＥＰ−Ｋ−Ｍ１、Ｍ１−Ｋ−ＮＳ２／ＮＥＰ−Ｋ−ＨＡ、ＮＳ２／ＮＥＰ−Ｋ−Ｍ１−Ｋ−ＨＡ、ＨＡ−Ｃ−Ｍ１−ＮＳ２／ＮＥＰ、ＨＡ−Ｃ−ＮＳ２／ＮＥＰ−Ｍ１、Ｍ１−ＮＳ２／ＮＥＰ−Ｃ−ＨＡ、ＮＳ２／ＮＥＰ−Ｍ１−Ｃ−ＨＡ、ＨＡ−Ｍ１−Ｃ−ＮＳ２／ＮＥＰ、ＨＡ−ＮＳ２／ＮＥＰ−Ｃ−Ｍ１、Ｍ１−Ｃ−ＮＳ２／ＮＥＰ−ＨＡ、ＮＳ２／ＮＥＰ−Ｃ−Ｍ１−ＨＡ、ＨＡ−Ｃ−Ｍ１−Ｃ−ＮＳ２／ＮＥＰ、ＨＡ−Ｃ−ＮＳ２／ＮＥＰ−Ｃ−Ｍ１、Ｍ１−Ｃ−ＮＳ２／ＮＥＰ−Ｃ−ＨＡ、ＮＳ２／ＮＥＰ−Ｃ−Ｍ１−Ｃ−ＨＡ、ＨＡ−Ｋ−Ｍ１−Ｃ−ＮＳ２／ＮＥＰ、ＨＡ−Ｋ−ＮＳ２／ＮＥＰ−Ｃ−Ｍ１、Ｍ１−Ｃ−ＮＳ２／ＮＥＰ
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Ａ、ＨＡ−Ｋ−ＰＡ−Ｃ−ＰＡ、ＰＡ−Ｃ−ＰＡ−Ｋ−ＨＡ、ＨＡ−Ｃ−ＰＡ−Ｋ−ＰＡ、ＰＡ−Ｋ−ＰＡ−Ｃ−ＨＡ、ＨＡ−Ｋ−ＰＡ−ＰＢ１、ＨＡ−Ｋ−ＰＢ１−ＰＡ、ＰＡ−ＰＢ１−Ｋ−ＨＡ、ＰＢ１−ＰＡ−Ｋ−ＨＡ、ＨＡ−ＰＡ−Ｋ−ＰＢ１、ＨＡ−ＰＢ１−Ｋ−ＰＡ、ＰＡ−Ｋ−ＰＢ１−ＨＡ、ＰＢ１−Ｋ−ＰＡ−ＨＡ、ＨＡ−Ｋ−ＰＡ−Ｋ−ＰＢ１、ＨＡ−Ｋ−ＰＢ１−Ｋ−ＰＡ、ＰＡ−Ｋ−ＰＢ１−Ｋ−ＨＡ、ＰＢ１−Ｋ−ＰＡ−Ｋ−ＨＡ、ＨＡ−Ｃ−ＰＡ−ＰＢ１、ＨＡ−Ｃ−ＰＢ１−ＰＡ、ＰＡ−ＰＢ１−Ｃ−ＨＡ、ＰＢ１−ＰＡ−Ｃ−ＨＡ、ＨＡ−ＰＡ−Ｃ−ＰＢ１、ＨＡ−ＰＢ１−Ｃ−ＰＡ、ＰＡ−Ｃ−ＰＢ１−ＨＡ、ＰＢ１−Ｃ−ＰＡ−ＨＡ、ＨＡ−Ｃ−ＰＡ−Ｃ−ＰＢ１、ＨＡ−Ｃ−ＰＢ１−Ｃ−ＰＡ、ＰＡ−Ｃ−ＰＢ１−Ｃ−ＨＡ、ＰＢ１−Ｃ−ＰＡ−Ｃ−ＨＡ、ＨＡ−Ｋ−ＰＡ−Ｃ−ＰＢ１、ＨＡ−Ｋ−ＰＢ１−Ｃ−ＰＡ、ＰＡ−Ｃ−ＰＢ１−Ｋ−ＨＡ、ＰＢ１−Ｃ−ＰＡ−Ｋ−ＨＡ、ＨＡ−Ｃ−ＰＡ−Ｋ−ＰＢ１、ＨＡ−Ｃ−ＰＢ１−Ｋ−ＰＡ、ＰＡ−Ｋ−ＰＢ１−Ｃ−ＨＡ、ＰＢ１−Ｋ−ＰＡ−Ｃ−ＨＡ、ＨＡ−Ｋ−ＰＡ−ＰＢ２、ＨＡ−Ｋ−ＰＢ２−ＰＡ、ＰＡ−ＰＢ２−Ｋ−ＨＡ、ＰＢ２−ＰＡ−Ｋ−ＨＡ、ＨＡ−ＰＡ−Ｋ−ＰＢ２、ＨＡ−ＰＢ２−Ｋ−ＰＡ、ＰＡ−Ｋ−ＰＢ２−ＨＡ、ＰＢ２−Ｋ−ＰＡ−ＨＡ、ＨＡ−Ｋ−ＰＡ−Ｋ−ＰＢ２、ＨＡ−Ｋ−ＰＢ２−Ｋ−ＰＡ、ＰＡ−Ｋ−ＰＢ２−Ｋ−ＨＡ、ＰＢ２−Ｋ−ＰＡ−Ｋ−ＨＡ、ＨＡ−Ｃ−ＰＡ−ＰＢ２、ＨＡ−Ｃ−ＰＢ２−ＰＡ、ＰＡ−ＰＢ２−Ｃ−ＨＡ、ＰＢ２−ＰＡ−Ｃ−ＨＡ、ＨＡ−ＰＡ−Ｃ−ＰＢ２、ＨＡ−ＰＢ２−Ｃ−ＰＡ、ＰＡ−Ｃ−ＰＢ２−ＨＡ、ＰＢ２−Ｃ−ＰＡ−ＨＡ、ＨＡ−Ｃ−ＰＡ−Ｃ−ＰＢ２、ＨＡ−Ｃ−ＰＢ２−Ｃ−ＰＡ、ＰＡ−Ｃ−ＰＢ２−Ｃ−ＨＡ、ＰＢ２−Ｃ−ＰＡ−Ｃ−ＨＡ、ＨＡ−Ｋ−ＰＡ−Ｃ−ＰＢ２、ＨＡ−Ｋ−ＰＢ２−Ｃ−ＰＡ、ＰＡ−Ｃ−ＰＢ２−Ｋ−ＨＡ、ＰＢ２−Ｃ−ＰＡ−Ｋ−ＨＡ、ＨＡ−Ｃ−ＰＡ−Ｋ−ＰＢ２、ＨＡ−Ｃ−ＰＢ２−Ｋ−ＰＡ、ＰＡ−Ｋ−ＰＢ２−Ｃ−ＨＡ、ＰＢ２−Ｋ−ＰＡ−Ｃ−ＨＡ、ＨＡ−Ｋ−ＰＡ−ＰＢ１Ｆ２、ＨＡ−Ｋ−ＰＢ１Ｆ２−ＰＡ、ＰＡ−ＰＢ１Ｆ２−Ｋ−ＨＡ、ＰＢ１Ｆ２−ＰＡ−Ｋ−ＨＡ、ＨＡ−ＰＡ−Ｋ−ＰＢ１Ｆ２、ＨＡ−ＰＢ１Ｆ２−Ｋ−ＰＡ、ＰＡ−Ｋ−ＰＢ１Ｆ２−ＨＡ、ＰＢ１Ｆ２−Ｋ−ＰＡ−ＨＡ、ＨＡ−Ｋ−ＰＡ−Ｋ−ＰＢ１Ｆ２、ＨＡ−Ｋ−ＰＢ１Ｆ２−Ｋ−ＰＡ、ＰＡ−Ｋ−ＰＢ１Ｆ２−Ｋ−ＨＡ、ＰＢ１Ｆ２−Ｋ−ＰＡ−Ｋ−ＨＡ、ＨＡ−Ｃ−ＰＡ−ＰＢ１Ｆ２、ＨＡ−Ｃ−ＰＢ１Ｆ２−ＰＡ、ＰＡ−ＰＢ１Ｆ２−Ｃ−ＨＡ、ＰＢ１Ｆ２−ＰＡ−Ｃ−ＨＡ、ＨＡ−ＰＡ−Ｃ−ＰＢ１Ｆ２、ＨＡ−ＰＢ１Ｆ２−Ｃ−ＰＡ、ＰＡ−Ｃ−ＰＢ１Ｆ２−ＨＡ、ＰＢ１Ｆ２−Ｃ−ＰＡ−ＨＡ、ＨＡ−Ｃ−ＰＡ−Ｃ−ＰＢ１Ｆ２、ＨＡ−Ｃ−ＰＢ１Ｆ２−Ｃ−ＰＡ、ＰＡ−Ｃ−ＰＢ１Ｆ２−Ｃ−ＨＡ、ＰＢ１Ｆ２−Ｃ−ＰＡ−Ｃ−ＨＡ、ＨＡ−Ｋ−ＰＡ−Ｃ−ＰＢ１Ｆ２、ＨＡ−Ｋ−ＰＢ１Ｆ２−Ｃ−ＰＡ、ＰＡ−Ｃ−ＰＢ１Ｆ２−Ｋ−ＨＡ、ＰＢ１Ｆ２−Ｃ−ＰＡ−Ｋ−ＨＡ、ＨＡ−Ｃ−ＰＡ−Ｋ−ＰＢ１Ｆ２、ＨＡ−Ｃ−ＰＢ１Ｆ２−Ｋ−ＰＡ、ＰＡ−Ｋ−ＰＢ１Ｆ２−Ｃ−ＨＡ、ＰＢ１Ｆ２−Ｋ−ＰＡ−Ｃ−ＨＡ、ＨＡ−Ｋ−ＰＢ１、ＰＢ１−Ｋ−ＨＡ、ＨＡ−Ｋ−ＰＢ１−ＰＢ１、ＰＢ１−ＰＢ１−Ｋ−ＨＡ、ＨＡ−ＰＢ１−Ｋ−ＰＢ１、ＰＢ１−Ｋ−ＰＢ１−ＨＡ、ＨＡ−Ｋ−ＰＢ１−Ｋ−ＰＢ１、ＰＢ１−Ｋ−ＰＢ１−Ｋ−ＨＡ、ＨＡ−Ｃ−ＰＢ１、ＰＢ１−Ｃ−ＨＡ、ＨＡ−Ｃ−ＰＢ１−ＰＢ１、ＰＢ１−ＰＢ１−Ｃ−ＨＡ、ＨＡ−ＰＢ１−Ｃ−ＰＢ１、ＰＢ１−Ｃ−ＰＢ１−ＨＡ、ＨＡ−Ｃ−ＰＢ１−Ｃ−ＰＢ１、ＰＢ１−Ｃ−ＰＢ１−Ｃ−ＨＡ、ＨＡ−Ｋ−ＰＢ１−Ｃ−ＰＢ１、ＰＢ１−Ｃ−ＰＢ１−Ｋ−ＨＡ、ＨＡ−Ｃ−ＰＢ１−Ｋ−ＰＢ１、ＰＢ１−Ｋ−ＰＢ１−Ｃ−ＨＡ、ＨＡ−Ｋ−ＰＢ１−ＰＢ２、ＨＡ−Ｋ−ＰＢ２−ＰＢ１、ＰＢ１−ＰＢ２−Ｋ−ＨＡ、ＰＢ２−ＰＢ１−Ｋ−ＨＡ、ＨＡ−ＰＢ１−Ｋ−ＰＢ２、ＨＡ−ＰＢ２−Ｋ−ＰＢ１、ＰＢ１−Ｋ−ＰＢ２−ＨＡ、ＰＢ２−Ｋ−ＰＢ１−ＨＡ、ＨＡ−Ｋ−ＰＢ１−Ｋ−ＰＢ２、ＨＡ−Ｋ−ＰＢ２−Ｋ−ＰＢ１、ＰＢ１−Ｋ−ＰＢ２−Ｋ−ＨＡ、ＰＢ２−Ｋ−ＰＢ１−Ｋ−ＨＡ、ＨＡ−Ｃ−ＰＢ１−ＰＢ２、ＨＡ−Ｃ−ＰＢ２−ＰＢ１、ＰＢ１−ＰＢ２−Ｃ−ＨＡ、ＰＢ２−ＰＢ１−Ｃ−ＨＡ、ＨＡ−ＰＢ１−Ｃ−ＰＢ２、ＨＡ−ＰＢ２−Ｃ−ＰＢ１、ＰＢ１−Ｃ−ＰＢ２−ＨＡ、ＰＢ２−Ｃ−ＰＢ１−ＨＡ、ＨＡ−Ｃ−ＰＢ１−Ｃ−ＰＢ２、ＨＡ−Ｃ−ＰＢ２−Ｃ−ＰＢ１、ＰＢ１−Ｃ−ＰＢ２−Ｃ−ＨＡ、ＰＢ２−Ｃ−ＰＢ１−Ｃ−ＨＡ、ＨＡ−Ｋ−ＰＢ１−Ｃ−ＰＢ２、ＨＡ−Ｋ−ＰＢ２−Ｃ−ＰＢ１、ＰＢ１−Ｃ−ＰＢ２−Ｋ−ＨＡ、ＰＢ２−Ｃ−ＰＢ１−Ｋ−ＨＡ、ＨＡ−Ｃ−ＰＢ１−Ｋ−ＰＢ２、ＨＡ−Ｃ−ＰＢ２−Ｋ−ＰＢ１、ＰＢ１−Ｋ−ＰＢ２−Ｃ−ＨＡ、ＰＢ２−Ｋ−ＰＢ１−Ｃ−ＨＡ、ＨＡ−Ｋ−ＰＢ１−ＰＢ１Ｆ２、ＨＡ−Ｋ−ＰＢ１Ｆ２−ＰＢ１、ＰＢ１−ＰＢ１Ｆ２−Ｋ−ＨＡ、ＰＢ１Ｆ２−ＰＢ１−Ｋ−ＨＡ、ＨＡ−ＰＢ１−Ｋ−ＰＢ１Ｆ２、ＨＡ−ＰＢ１Ｆ２−Ｋ−ＰＢ１、ＰＢ１−Ｋ−ＰＢ１Ｆ２−ＨＡ、ＰＢ１Ｆ２−Ｋ−ＰＢ１−ＨＡ、ＨＡ−Ｋ−ＰＢ１−Ｋ−ＰＢ１Ｆ２、ＨＡ−Ｋ−ＰＢ１Ｆ２−Ｋ−ＰＢ１、ＰＢ１−Ｋ−ＰＢ１Ｆ２−Ｋ−ＨＡ、ＰＢ１Ｆ２−Ｋ−ＰＢ１−Ｋ−ＨＡ、ＨＡ−Ｃ−ＰＢ１−ＰＢ１Ｆ２、ＨＡ−Ｃ−ＰＢ１Ｆ２−ＰＢ１、ＰＢ１−ＰＢ１Ｆ２−Ｃ−ＨＡ、ＰＢ１Ｆ２−ＰＢ１−Ｃ−ＨＡ、ＨＡ−ＰＢ１−Ｃ−ＰＢ１Ｆ２、ＨＡ−ＰＢ１Ｆ２−Ｃ−ＰＢ１、ＰＢ１−Ｃ−ＰＢ１Ｆ２−ＨＡ、ＰＢ１Ｆ２−Ｃ−ＰＢ１−ＨＡ、ＨＡ−Ｃ−ＰＢ１−Ｃ−ＰＢ１Ｆ２、ＨＡ−Ｃ−ＰＢ１Ｆ２−Ｃ−ＰＢ１、ＰＢ１−Ｃ−ＰＢ１Ｆ２−Ｃ−ＨＡ、ＰＢ１Ｆ２−Ｃ−ＰＢ１−Ｃ−ＨＡ、ＨＡ−Ｋ−ＰＢ１−Ｃ−ＰＢ１Ｆ２、ＨＡ−Ｋ−ＰＢ１Ｆ２−Ｃ−ＰＢ１、ＰＢ１−Ｃ−ＰＢ１Ｆ２−Ｋ−ＨＡ、ＰＢ１Ｆ２−Ｃ−ＰＢ１−Ｋ−ＨＡ、ＨＡ−Ｃ−ＰＢ１−Ｋ−ＰＢ１Ｆ２、ＨＡ−Ｃ−ＰＢ１Ｆ２−Ｋ−ＰＢ１、ＰＢ１−Ｋ−ＰＢ１Ｆ２−Ｃ−ＨＡ、ＰＢ１Ｆ２−Ｋ−ＰＢ１−Ｃ−ＨＡ、ＨＡ−Ｋ−ＰＢ２、ＰＢ２−Ｋ−ＨＡ、ＨＡ−Ｋ−ＰＢ２−ＰＢ２、ＰＢ２−ＰＢ２−Ｋ−ＨＡ、ＨＡ−ＰＢ２−Ｋ−ＰＢ２、ＰＢ２−Ｋ−ＰＢ２−ＨＡ、ＨＡ−Ｋ−ＰＢ２−Ｋ−ＰＢ２、ＰＢ２−Ｋ−ＰＢ２−Ｋ−ＨＡ、ＨＡ−Ｃ−ＰＢ２、ＰＢ２−Ｃ−ＨＡ、ＨＡ−Ｃ−ＰＢ２−ＰＢ２、ＰＢ２−ＰＢ２−Ｃ−ＨＡ、ＨＡ−ＰＢ２−Ｃ−ＰＢ２、ＰＢ２−Ｃ−ＰＢ２−ＨＡ、ＨＡ−Ｃ−ＰＢ２−Ｃ−ＰＢ２、ＰＢ２−Ｃ−ＰＢ２−Ｃ−ＨＡ、ＨＡ−Ｋ−ＰＢ２−Ｃ−ＰＢ２、ＰＢ２−Ｃ−ＰＢ２−Ｋ−ＨＡ、ＨＡ−Ｃ−ＰＢ２−Ｋ−ＰＢ２、ＰＢ２−Ｋ−ＰＢ２−Ｃ−ＨＡ、ＨＡ−Ｋ−ＰＢ２−ＰＢ１Ｆ２、ＨＡ−Ｋ−ＰＢ１Ｆ２−ＰＢ２、ＰＢ２−ＰＢ１Ｆ２−Ｋ−ＨＡ、ＰＢ１Ｆ２−ＰＢ２−Ｋ−ＨＡ、ＨＡ−ＰＢ２−Ｋ−ＰＢ１Ｆ２、ＨＡ−ＰＢ１Ｆ２−Ｋ−ＰＢ２、ＰＢ２−Ｋ−ＰＢ１Ｆ２−ＨＡ、ＰＢ１Ｆ２−Ｋ−ＰＢ２−ＨＡ、ＨＡ−Ｋ−ＰＢ２−Ｋ−ＰＢ１Ｆ２、ＨＡ−Ｋ−ＰＢ１Ｆ２−Ｋ−ＰＢ２、ＰＢ２−Ｋ−ＰＢ１Ｆ２−Ｋ−ＨＡ、ＰＢ１Ｆ２−Ｋ−ＰＢ２−Ｋ−ＨＡ、ＨＡ−Ｃ−ＰＢ２−ＰＢ１Ｆ２、ＨＡ−Ｃ−ＰＢ１Ｆ２−ＰＢ２、ＰＢ２−ＰＢ１Ｆ２−Ｃ−ＨＡ、ＰＢ１Ｆ２−ＰＢ２−Ｃ−ＨＡ、ＨＡ−ＰＢ２−Ｃ−ＰＢ１Ｆ２、ＨＡ−ＰＢ１Ｆ２−Ｃ−ＰＢ２、ＰＢ２−Ｃ−ＰＢ１Ｆ２−ＨＡ、ＰＢ１Ｆ２−Ｃ−ＰＢ２−ＨＡ、ＨＡ−Ｃ−ＰＢ２−Ｃ−ＰＢ１Ｆ２、ＨＡ−Ｃ−ＰＢ１Ｆ２−Ｃ−ＰＢ２、ＰＢ２−Ｃ−ＰＢ１Ｆ２−Ｃ−ＨＡ、ＰＢ１Ｆ２−Ｃ−ＰＢ２−Ｃ−ＨＡ、ＨＡ−Ｋ−ＰＢ２−Ｃ−ＰＢ１Ｆ２、ＨＡ−Ｋ−ＰＢ１Ｆ２−Ｃ−ＰＢ２、ＰＢ２−Ｃ−ＰＢ１Ｆ２−Ｋ−ＨＡ、ＰＢ１Ｆ２−Ｃ−ＰＢ２−Ｋ−ＨＡ、ＨＡ−Ｃ−ＰＢ２−Ｋ−ＰＢ１Ｆ２、ＨＡ−Ｃ−ＰＢ１Ｆ２−Ｋ−ＰＢ２、ＰＢ２−Ｋ−ＰＢ１Ｆ２−Ｃ−ＨＡ、ＰＢ１Ｆ２−Ｋ−ＰＢ２−Ｃ−ＨＡ、ＨＡ−Ｋ−ＰＢ１Ｆ２、ＰＢ１Ｆ２−Ｋ−ＨＡ、ＨＡ−Ｋ−ＰＢ１Ｆ２−ＰＢ１Ｆ２、ＰＢ１Ｆ２−ＰＢ１Ｆ２−Ｋ−ＨＡ、ＨＡ−ＰＢ１Ｆ２−Ｋ−ＰＢ１Ｆ２、ＰＢ１Ｆ２−Ｋ−ＰＢ１Ｆ２−ＨＡ、ＨＡ−Ｋ−ＰＢ１Ｆ２−Ｋ−ＰＢ１Ｆ２、ＰＢ１Ｆ２−Ｋ−ＰＢ１Ｆ２−Ｋ−ＨＡ、ＨＡ−Ｃ−ＰＢ１Ｆ２、ＰＢ１Ｆ２−Ｃ−ＨＡ、ＨＡ−Ｃ−ＰＢ１Ｆ２−ＰＢ１Ｆ２、ＰＢ１Ｆ２−ＰＢ１Ｆ２−Ｃ−ＨＡ、ＨＡ−ＰＢ１Ｆ２−Ｃ−ＰＢ１Ｆ２、ＰＢ１Ｆ２−Ｃ−ＰＢ１Ｆ２−ＨＡ、ＨＡ−Ｃ−ＰＢ１Ｆ２−Ｃ−ＰＢ１Ｆ２、ＰＢ１Ｆ２−Ｃ−ＰＢ１Ｆ２−Ｃ−ＨＡ、ＨＡ−Ｋ−ＰＢ１Ｆ２−Ｃ−ＰＢ１Ｆ２、ＰＢ１Ｆ２−Ｃ−ＰＢ１Ｆ２−Ｋ−ＨＡ、ＨＡ−Ｃ−ＰＢ１Ｆ２−Ｋ−ＰＢ１Ｆ２、ＰＢ１Ｆ２−Ｋ−ＰＢ１Ｆ２−Ｃ−ＨＡ、ＮＡ−Ｋ−ＮＰ、ＮＰ−Ｋ−ＮＡ、ＮＡ−Ｋ−ＮＰ−ＮＰ、ＮＰ−ＮＰ−Ｋ−ＮＡ、ＮＡ−ＮＰ−Ｋ−ＮＰ、ＮＰ−Ｋ−ＮＰ−ＮＡ、ＮＡ−Ｋ−ＮＰ−Ｋ−ＮＰ、ＮＰ−Ｋ−ＮＰ−Ｋ−ＮＡ、ＮＡ−Ｃ−ＮＰ、ＮＰ−Ｃ−ＮＡ、ＮＡ−Ｃ−ＮＰ−ＮＰ、ＮＰ−ＮＰ−Ｃ−ＮＡ、ＮＡ−ＮＰ−Ｃ−ＮＰ、ＮＰ−Ｃ−ＮＰ−ＮＡ、ＮＡ−Ｃ−ＮＰ−Ｃ−ＮＰ、ＮＰ−Ｃ−ＮＰ−Ｃ−ＮＡ、ＮＡ−Ｋ−ＮＰ−Ｃ−ＮＰ、ＮＰ−Ｃ−ＮＰ−Ｋ−ＮＡ、ＮＡ−Ｃ−ＮＰ−Ｋ−ＮＰ、ＮＰ−Ｋ−ＮＰ−Ｃ−ＮＡ、ＮＡ−Ｋ−ＮＰ−Ｍ１、ＮＡ−Ｋ−Ｍ１−ＮＰ、ＮＰ−Ｍ１−Ｋ−ＮＡ、Ｍ１−ＮＰ−Ｋ−ＮＡ、ＮＡ−ＮＰ−Ｋ−Ｍ１、ＮＡ−Ｍ１−Ｋ−ＮＰ、ＮＰ−Ｋ−Ｍ１−ＮＡ、Ｍ１−Ｋ−ＮＰ−ＮＡ、ＮＡ−Ｋ−ＮＰ−Ｋ−Ｍ１、ＮＡ−Ｋ−Ｍ１−Ｋ−ＮＰ、ＮＰ−Ｋ−Ｍ１−Ｋ−ＮＡ、Ｍ１−Ｋ−ＮＰ−Ｋ−ＮＡ、ＮＡ−Ｃ−ＮＰ−Ｍ１、ＮＡ−Ｃ−Ｍ１−ＮＰ、ＮＰ−Ｍ１−Ｃ−ＮＡ、Ｍ１−ＮＰ−Ｃ−ＮＡ、ＮＡ−ＮＰ−Ｃ−Ｍ１、ＮＡ−Ｍ１−Ｃ−ＮＰ、ＮＰ−Ｃ−Ｍ１−ＮＡ、Ｍ１−Ｃ−ＮＰ−ＮＡ、ＮＡ−Ｃ−ＮＰ−Ｃ−Ｍ１、ＮＡ−Ｃ−Ｍ１−Ｃ−ＮＰ、ＮＰ−Ｃ−Ｍ１−Ｃ−ＮＡ、Ｍ１−Ｃ−ＮＰ−Ｃ−ＮＡ、ＮＡ−Ｋ−ＮＰ−Ｃ−Ｍ１、ＮＡ−Ｋ−Ｍ１−Ｃ−ＮＰ、ＮＰ−Ｃ−Ｍ１−Ｋ−ＮＡ、Ｍ１−Ｃ−ＮＰ−Ｋ−ＮＡ、ＮＡ−Ｃ−ＮＰ−Ｋ−Ｍ１、ＮＡ−Ｃ−Ｍ１−Ｋ−ＮＰ、ＮＰ−Ｋ−Ｍ１−Ｃ−ＮＡ、Ｍ１−Ｋ−ＮＰ−Ｃ−ＮＡ、ＮＡ−Ｋ−ＮＰ−Ｍ２、ＮＡ−Ｋ−Ｍ２−ＮＰ、ＮＰ−Ｍ２−Ｋ−ＮＡ、Ｍ２−ＮＰ−Ｋ−ＮＡ、ＮＡ−ＮＰ−Ｋ−Ｍ２、ＮＡ−Ｍ２−Ｋ−ＮＰ、ＮＰ−Ｋ−Ｍ２−ＮＡ、Ｍ２−Ｋ−ＮＰ−ＮＡ、ＮＡ−Ｋ−ＮＰ−Ｋ−Ｍ２、ＮＡ−Ｋ−Ｍ２−Ｋ−ＮＰ、ＮＰ−Ｋ−Ｍ２−Ｋ−ＮＡ、Ｍ２−Ｋ−ＮＰ−Ｋ−ＮＡ、ＮＡ−Ｃ−ＮＰ−Ｍ２、ＮＡ−Ｃ−Ｍ２−ＮＰ、ＮＰ−Ｍ２−Ｃ−ＮＡ、Ｍ２−ＮＰ−Ｃ−ＮＡ、ＮＡ−ＮＰ−Ｃ−Ｍ２、ＮＡ−Ｍ２−Ｃ−ＮＰ、ＮＰ−Ｃ−Ｍ２−ＮＡ、Ｍ２−Ｃ−ＮＰ−ＮＡ、ＮＡ−Ｃ−ＮＰ−Ｃ−Ｍ２、ＮＡ−Ｃ−Ｍ２−Ｃ−ＮＰ、ＮＰ−Ｃ−Ｍ２−Ｃ−ＮＡ、Ｍ２−Ｃ−ＮＰ−Ｃ−ＮＡ、ＮＡ−Ｋ−ＮＰ−Ｃ−Ｍ２、ＮＡ−Ｋ−Ｍ２−Ｃ−ＮＰ、ＮＰ−Ｃ−Ｍ２−Ｋ−ＮＡ、Ｍ２−Ｃ−ＮＰ−Ｋ−ＮＡ、ＮＡ−Ｃ−ＮＰ−Ｋ−Ｍ２、ＮＡ−Ｃ−Ｍ２−Ｋ−ＮＰ、ＮＰ−Ｋ−Ｍ２−Ｃ−ＮＡ、Ｍ２−Ｋ−ＮＰ−Ｃ−ＮＡ、ＮＡ−Ｋ−ＮＰ−ＮＳ１、ＮＡ−Ｋ−ＮＳ１−ＮＰ、ＮＰ−ＮＳ１−Ｋ−ＮＡ、ＮＳ１−ＮＰ−Ｋ−ＮＡ、ＮＡ−ＮＰ−Ｋ−ＮＳ１、ＮＡ−ＮＳ１−Ｋ−ＮＰ、ＮＰ−Ｋ−ＮＳ１−ＮＡ、ＮＳ１−Ｋ−ＮＰ−ＮＡ、ＮＡ−Ｋ−ＮＰ−Ｋ−ＮＳ１、ＮＡ−Ｋ−ＮＳ１−Ｋ−ＮＰ、ＮＰ−Ｋ−ＮＳ１−Ｋ−ＮＡ、ＮＳ１−Ｋ−ＮＰ−Ｋ−ＮＡ、ＮＡ−Ｃ−ＮＰ−ＮＳ１、ＮＡ−Ｃ−ＮＳ１−ＮＰ、ＮＰ−ＮＳ１−Ｃ−ＮＡ、ＮＳ１−ＮＰ−Ｃ−ＮＡ、ＮＡ−ＮＰ−Ｃ−ＮＳ１、ＮＡ−ＮＳ１−Ｃ−ＮＰ、ＮＰ−Ｃ−ＮＳ１−ＮＡ、ＮＳ１−Ｃ−ＮＰ−ＮＡ、ＮＡ−Ｃ−ＮＰ−Ｃ−ＮＳ１、ＮＡ−Ｃ−ＮＳ１−Ｃ−ＮＰ、ＮＰ−Ｃ−ＮＳ１−Ｃ−ＮＡ、ＮＳ１−Ｃ−ＮＰ−Ｃ−ＮＡ、ＮＡ−Ｋ−ＮＰ−Ｃ−ＮＳ１、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【０２２８】
すべてのタンパク質が任意の他のタンパク質と結合できること、および、任意の二つのタンパク質が切断部位またはリンカーのいずれかによって連結または結合できる、またはできないことは、本発明の範囲内である。
【０２２９】
好ましい実施形態では、本発現系は、ウイルス感染の予防もしくは治療における使用のためのものであり、特に好ましくはオルトミクソウイルス感染、好ましくはインフルエンザウイルス感染、より好ましくはインフルエンザＡウイルス感染の予防もしくは治療における、および／またはオルトミクソウイルス感染、好ましくはインフルエンザウイルス感染、より好ましくはインフルエンザＡウイルス感染の予防もしくは治療における使用のための医薬の製造における使用のための、ならびに／またはオルトミクソウイルス感染、好ましくはインフルエンザウイルス感染、より好ましくはインフルエンザＡウイルス感染の予防もしくは治療の方法における使用のためのものである。
【０２３０】
好ましい実施形態では、本発現系は、免疫応答、好ましくはオルトミクソウイルス感染、好ましくはインフルエンザウイルス感染、より好ましくはインフルエンザＡウイルス感染、に対するＢ細胞免疫応答を増強することにおける使用のためのものである。
【０２３１】
この実施態様の好ましい実施形態では、ＨＡは第八の実施態様により定義される。
【０２３２】
第一、第二および第三のポリヌクレオチドによりコードされるウイルスポリタンパク質は、配列番号１３のアミノ酸配列もしくはそれらのバリアントを有すること、かつ／または配列番号１４の核酸配列もしくはそれらのバリアントを有するポリヌクレオチドによりコードされることが特に好ましい。好ましくは、コードされる三重抗原（ｔｒｉｐｌｅ  ａｎｔｉｇｅｎ）タンパク質ＮＰ−Ｍ１−Ｈ１ｐが、２Ａ配列により、細胞質性ＮＰ−Ｍ１融合タンパク質および膜貫通（ｍｅｍｂｒａｎｅ  ｓｐａｎｎｉｎｇ）Ｈ１ｐタンパク質へとプロセシングされる。
【０２３３】
好ましい実施形態では、本発現系は、オルトミクソウイルス感染、好ましくはインフルエンザＡウイルス感染、の予防または治療における使用のためのものである。
【０２３４】
より好ましい実施形態では、本発現系は、免疫応答、好ましくはオルトミクソウイルスタンパク質、好ましくはインフルエンザＡウイルスタンパク質に対するＢ細胞免疫応答、を増強することにおける使用のためのものである。
【０２３５】
好ましい実施形態では、第一、および第二および／または第三のポリヌクレオチドを含むベクター（単数）またはベクター（複数）は、プラスミド、コスミド、ファージ、ウイルス、および人工染色体からなる群から選択される。より好ましくは、本発明を実施するのに適したベクターは、プラスミドベクター、コスミドベクター、ファージベクター、好ましくはラムダファージおよび線状ファージベクター、ウイルスベクター、アデノウイルスベクター（例えば、非増殖型（ｎｏｎ−ｒｅｐｌｉｃａｔｉｎｇ）Ａｄ５、Ａｄ１１、Ａｄ２６、Ａｄ３５、Ａｄ４９、ＣｈＡｄ３、ＣｈＡｄ４、ＣｈＡｄ５、ＣｈＡｄ６、ＣｈＡｄ７、ＣｈＡｄ８、ＣｈＡｄ９、ＣｈＡｄ１０、ＣｈＡｄ１１、ＣｈＡｄ１６、ＣｈＡｄ１７、ＣｈＡｄ１９、ＣｈＡｄ２０、ＣｈＡｄ２２、ＣｈＡｄ２４、ＣｈＡｄ２６、ＣｈＡｄ３０、ＣｈＡｄ３１、ＣｈＡｄ３７、ＣｈＡｄ３８、ＣｈＡｄ４４、ＣｈＡｄ５５、ＣｈＡｄ６３、ＣｈＡｄ７３、ＣｈＡｄ８２、ＣｈＡｄ８３、ＣｈＡｄ１４６、ＣｈＡｄ１４７、ＰａｎＡｄ１、ＰａｎＡｄ２、およびＰａｎＡｄ３ベクター、もしくは自立増殖可能な（ｒｅｐｌｉｃａｔｉｏｎ−ｃｏｍｐｅｔｅｎｔ）Ａｄ４およびＡｄ７ベクター）、アデノ随伴ウイルス（ＡＡＶ）ベクター（例えば、ＡＡＶ５型および２型）、アルファウイルスベクター（例えば、ベネズエラウマ脳炎ウイルス（ＶＥＥ）、シンドビスウイルス（ＳＩＮ）、セムリキ森林熱ウイルス（ＳＦＶ）、およびＶＥＥ−ＳＩＮキメラ）、ヘルペスウイルスベクター(例えば、アカゲザルサイトメガロウイルス（ＲｈＣＭＶ）（１４）のようなサイトメガロウイルス由来のベクター）、アレナウイルスベクター（例えば、リンパ球性脈絡髄膜炎ウイルス（ＬＣＭＶ）ベクター（１５））、麻疹ウイルスベクター、ポックスウイルスベクター(例えば、ワクシニアウイルス、改変ワクシニアウイルスアンカラ（ＭＶＡ）、ＮＹＶＡＣ（ワクシニアのコペンハーゲン株に由来する）、およびアビポックスベクター：カナリア痘（ＡＬＶＡＣ）および鶏痘（ＦＰＶ）ベクター）、水疱性口内炎ウイルスベクター、レトロウイルス、レンチウイルス、ウイルス様粒子、および細菌胞子からなる群から選択される。ベクターＣｈＡｄ３、ＣｈＡｄ４、ＣｈＡｄ５、ＣｈＡｄ６、ＣｈＡｄ７、ＣｈＡｄ８、ＣｈＡｄ９、ＣｈＡｄ１０、ＣｈＡｄ１１、ＣｈＡｄ１６、ＣｈＡｄ１７、ＣｈＡｄ１９、ＣｈＡｄ２０、ＣｈＡｄ２２、ＣｈＡｄ２４、ＣｈＡｄ２６、ＣｈＡｄ３０、ＣｈＡｄ３１、ＣｈＡｄ３７、ＣｈＡｄ３８、ＣｈＡｄ４４、ＣｈＡｄ６３およびＣｈＡｄ８２は、国際公開第２００５／０７１０９３号で詳細に記載される。ベクターＰａｎＡｄ１、ＰａｎＡｄ２、ＰａｎＡｄ３、ＣｈＡｄ５５、ＣｈＡｄ７３、ＣｈＡｄ８３、ＣｈＡｄ１４６、およびＣｈＡｄ１４７は、国際公開第２０１０／０８６１８９号で詳細に記載される。ベクターはＭＶＡ、ＣｈＡｄ６３およびＰａｎＡｄ３からなる群から選択されることが特に好ましい。
【０２３６】
好ましい実施形態では、本発現系は医薬における使用のためのものである。より好ましい実施形態では、本発現系は、ウイルス感染の予防もしくは治療における使用のための、特に好ましくはＲＳＶ感染の予防もしくは治療における使用のためのものである。
【０２３７】
第二の実施態様では、本発明は第一の実施態様の発現系によりコードされる単離されたタンパク質混合物を提供する。好ましくは、単離されたタンパク質混合物は、第一の実施態様の発現系によりコードされる一以上のウイルスタンパク質を含有する、それらを本質的に含有する、あるいはそれらを含む。
【０２３８】
好ましい実施形態では、単離されたタンパク質混合物は医薬における使用のためのものである。特に好ましい実施形態では、単離されたタンパク質混合物は、ウイルス感染の予防もしくは治療における使用のための、特に好ましくはＲＳＶ感染の予防もしくは治療における、またはインフルエンザＡ感染の予防もしくは治療における使用のためのものである。
【０２３９】
第三の実施態様では、本発明は、第一の実施態様の発現系および／または第二の実施態様のタンパク質混合物を含有する、単離された宿主細胞を提供する。宿主細胞には原核細胞（例えば細菌細胞）または真核細胞（例えば真菌、植物もしくは動物細胞）が挙げられるが、それらに限定されないことが理解される。
【０２４０】
好ましい実施形態では、宿主細胞は医薬における使用のためのものである。特に好ましい実施形態では、宿主細胞は、ウイルス感染の予防もしくは治療における使用のための、特に好ましくはＲＳＶ感染の予防もしくは治療における、またはインフルエンザＡ感染の予防もしくは治療における使用のためのものである。
【０２４１】
第四の実施態様では、本発明は、第一の実施態様の発現系または第二の実施態様のタンパク質混合物、ならびに医薬上許容可能な担体および／または賦形剤を含む、組成物を提供する。好ましくは、かかる組成物は医薬組成物である。
【０２４２】
第四の実施態様の組成物は、患者への適正投与のための形状を提供するように、治療有効量の化合物を、好ましくは精製された形状で、適当量の担体と共に含有する。製剤は投与の様式に適合させるべきである。
【０２４３】
組成物は、溶液、懸濁液、乳剤、錠剤、丸薬（ｐｉｌｌ）、カプセル、粉末、徐放性製剤などの形状をとることができる。組成物は従来のバインダー、およびトリグリセリドなどの担体と共に坐薬として製剤化することができる。
【０２４４】
本発明の医薬組成物を調製するために、医薬上許容可能な担体は個体または液体のいずれかとすることができる。
【０２４５】
個体形状組成物には、粉末、錠剤、丸薬、カプセル、トローチ剤（ｌｏｚｅｎｇｅ）、カシェ剤、坐薬および分散性顆粒が挙げられる。固形賦形剤は、希釈剤、着香料、バインダー、保存料、錠剤崩壊剤あるいは封入材料としても作用する、一以上の物質とすることができる。粉末では、賦形剤は、好ましくは、微粉化した本発明の阻害剤との混合物中にある微粉化した個体である。錠剤では、活性成分は、適切な割合で必要な結合特性を有する担体と混合され、所望の形および大きさに固められる。適した賦形剤は、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、乳糖、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ろう、カカオバター等である。坐薬を調製するために、脂肪酸グリセリドまたはカカオバターの混合物などの低融点ろうが最初に融解され、撹拌するように活性化合物をそこに均一に分散させる。融解された均一な混合物は、次いで、小分けした流し型に流し込まれ、冷却され、それにより固められる。錠剤、粉末、カプセル、丸薬、カシェ剤、およびトローチ剤は、経口投与に適した固形剤形として用いることができる。
【０２４６】
液体形状組成物には、溶液、懸濁液、および乳剤、例えば、水、食塩溶液、水性デキストロース（ａｑｕｅｏｕｓ  ｄｅｘｔｒｏｓｅ）、グリセロール溶液または水／ポリエチレングリコール溶液が挙げられる。医薬組成物が静脈内あるいはネブライザーによって鼻腔内投与される場合、食塩溶液は好ましい担体である。注射剤のために、液体調製物は溶液中、例えば、ポリエチレングリコール溶液中で製剤化できる。
【０２４７】
この実施態様の特に好ましい実施形態では、医薬組成物は、溶液、懸濁液、または乳剤の形状であり、かつネブライザーにより鼻腔内投与される。
【０２４８】
好ましくは、医薬組成物は単位剤形（ｕｎｉｔ  ｄｏｓａｇｅ  ｆｏｒｍ）である。かかる形状では、組成物は適当量の活性成分を含有する単位用量にさらに分けられてもよい。単位剤形は、パッケージされた組成物、バイアルまたはアンプル内にパッケージされた錠剤、カプセル、および粉末などの、組成物の個別の量を含有するパッケージとすることができる。また、単位剤形は、カプセル、注射バイアル、錠剤、カシェ剤、またはトローチ剤自体とすることができ、あるいはそれはパッケージされた形状におけるこれらのいずれかの適正な数とすることができる。
【０２４９】
所望であれば、組成物はまた、少量の湿潤もしくは乳化剤、またはｐＨ緩衝剤を含有できる。
【０２５０】
さらにまた、かかる組成物は、限定するものではないが、アジュバントおよび／またはさらなる活性成分などの他の薬理活性物質も含み得る。
【０２５１】
本発明に関連して、アジュバントには、無機アジュバント、有機アジュバント、油ベースのアジュバント、サイトカイニン、微粒子アジュバント、ビロソーム、細菌性アジュバント、合成アジュバントまたは合成ポリヌクレオチドアジュバントが挙げられるが、それらに限定されない、かかるアジュバントの例が挙げられるが、それらに限定されない。
【０２５２】
さらなる活性成分には、他のワクチン化合物または組成物が挙げられるが、それらに限定されない。好ましくは、さらなる活性成分は、別のウイルスワクチン、より好ましくはＤＮＡウイルス、ネガティブセンス一本鎖（ｓｓＲＮＡ（−））ＲＮＡウイルスまたはアンビセンスＲＮＡウイルスに対するワクチンである。さらに好ましくは、ウイルスはネガティブ一本鎖（ｓｓＲＮＡ（−））ＲＮＡウイルスから選択される。さらにより好ましくは、ウイルスは、エンベロープｓｓＲＮＡ（−）ウイルスから、より好ましくは、パラミクソウイルスおよびオルトミクソウイルスからなる群から選択される。好ましくは、さらなる活性成分は、好ましくはニューモウイルス亜科（Ｐｎｅｕｍｏｖｉｒｉｎａｅ）、パラミクソウイルス亜科（Ｐａｒａｍｙｘｏｖｉｒｉｎａｅ）、フェルドランス・ウィルス（Ｆｅｒ−ｄｅ−Ｌａｎｃｅ−Ｖｉｒｕｓ）、ナリバウイルス（Ｎａｒｉｖａ−Ｖｉｒｕｓ）、セーレムウィルス（Ｓａｌｅｍ−Ｖｉｒｕｓ）、ツパイアパラミクソウイルス（Ｔｕｐａｉａ−Ｐａｒａｍｙｘｏｖｉｒｕｓ）、ベイロンウイルス（Ｂｅｉｌｏｎｇ−Ｖｉｒｕｓ）、Ｊ−ウイルス、メナングルウイルス（Ｍｅｎａｎｇｌｅ−Ｖｉｒｕｓ）、モスマンウイルス（Ｍｏｓｓｍａｎｎ−Ｖｉｒｕｓ）、および村山ウイルスからなる群から選択される、パラミクソウイルスに対するワクチンである。ニューモウイルス亜科（Ｐｎｅｕｍｏｖｉｒｉｎａｅ）は、ニューモウイルス（例えばヒト呼吸器合胞体ウイルス（ＲＳＶ）、マウス肺炎ウイルス（ｍｕｒｉｎｅ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａ  ｖｉｒｕｓ）、ウシＲＳＶ、ヒツジＲＳＶ、ヤギＲＳＶ）、およびメタニューモウイルス（例えばヒトメタニューモウイルス（ｈＭＶＰ）およびトリメタニューモウイルス）からなる群から選択されることが特に好ましい。パラミクソウイルスは、レスピロウイルス（Ｒｅｓｐｉｒｏｖｉｒｕｓ）（例えばヒトパラインフルエンザウイルス１および３）、ならびにルブラウイルス（Ｒｕｂｕｌａｖｉｒｕｓ）（例えばヒトパラインフルエンザウイルス２および４）からなる群から選択されることが特に好ましい。代替的または追加的に、さらなる活性成分は、好ましくはオルトミクソウイルス、より好ましくはインフルエンザウイルスＡ、インフルエンザウイルスＢ、インフルエンザウイルスＣ、トゴトウイルスおよびイサウイルスの属から選択される、に対する別のウイルスワクチンである。さらにより好ましい実施形態では、オルトミクソウイルスはインフルエンザウイルスＡであり、好ましくはインフルエンザＡウイルスサブタイプＨ１Ｎ１、Ｈ１Ｎ２、Ｈ２Ｎ２、Ｈ３Ｎ１、Ｈ３Ｎ２、Ｈ３Ｎ８、Ｈ５Ｎ１、Ｈ５Ｎ２、Ｈ５Ｎ３、Ｈ５Ｎ８、Ｈ５Ｎ９、Ｈ７Ｎ１、Ｈ７Ｎ２、Ｈ７Ｎ３、Ｈ７Ｎ４、Ｈ７Ｎ７、Ｈ９Ｎ２、Ｈ１０Ｎ７から選択され、より好ましくはインフルエンザウイルスＡサブタイプＨ１Ｎ１である。
【０２５３】
第五の実施態様では、本発明は、ウイルス性疾患の治療または予防における使用のための、第一の実施態様の発現系、第二の実施態様のタンパク質混合物、第三の実施態様の細胞または第四の実施態様の組成物を提供する。
【０２５４】
この実施態様の好ましい実施形態では、ウイルス性疾患は、ＤＮＡウイルス、ネガティブセンス一本鎖（ｓｓＲＮＡ（−））ＲＮＡウイルスまたはアンビセンスＲＮＡウイルスにより引き起こされる。さらに好ましくは、ウイルスはネガティブ一本鎖（ｓｓＲＮＡ（−））ＲＮＡウイルスから選択される。さらにより好ましくは、ウイルスは、エンベロープｓｓＲＮＡ（−）ウイルスから、より好ましくは、パラミクソウイルスおよびオルトミクソウイルスからなる群から選択される。パラミクソウイルスは、好ましくはニューモウイルス亜科（Ｐｎｅｕｍｏｖｉｒｉｎａｅ）、パラミクソウイルス亜科（Ｐａｒａｍｙｘｏｖｉｒｉｎａｅ）、フェルドランス・ウィルス（Ｆｅｒ−ｄｅ−Ｌａｎｃｅ−Ｖｉｒｕｓ）、ナリバウイルス（Ｎａｒｉｖａ−Ｖｉｒｕｓ）、セーレムウィルス（Ｓａｌｅｍ−Ｖｉｒｕｓ）、ツパイアパラミクソウイルス（Ｔｕｐａｉａ−Ｐａｒａｍｙｘｏｖｉｒｕｓ）、ベイロンウイルス（Ｂｅｉｌｏｎｇ−Ｖｉｒｕｓ）、Ｊ−ウイルス、メナングルウイルス（Ｍｅｎａｎｇｌｅ−Ｖｉｒｕｓ）、モスマンウイルス（Ｍｏｓｓｍａｎｎ−Ｖｉｒｕｓ）、および村山ウイルスからなる群から選択される。さらにより好ましくは、ニューモウイルス亜科（Ｐｎｅｕｍｏｖｉｒｉｎａｅ）は、ニューモウイルス（例えばヒト呼吸器合胞体ウイルス（ＲＳＶ）、マウス肺炎ウイルス（ｍｕｒｉｎｅ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａ  ｖｉｒｕｓ）、ウシＲＳＶ、ヒツジＲＳＶ、ヤギＲＳＶ）、およびメタニューモウイルス（例えばヒトメタニューモウイルス（ｈＭＶＰ）およびトリメタニューモウイルス）からなる群から選択される。さらにより好ましくは、パラミクソウイルスは、レスピロウイルス（Ｒｅｓｐｉｒｏｖｉｒｕｓ）（例えばヒトパラインフルエンザウイルス１および３）、ならびにルブラウイルス（Ｒｕｂｕｌａｖｉｒｕｓ）（例えばヒトパラインフルエンザウイルス２および４）からなる群から選択される。代替的または追加的に、ウイルス性疾患は、好ましくはオルトミクソウイルス、より好ましくはインフルエンザウイルスＡ、インフルエンザウイルスＢ、インフルエンザウイルスＣ、トゴトウイルスおよびイサウイルスの属から選択される、により引き起こされる。さらにより好ましい実施形態では、オルトミクソウイルスはインフルエンザウイルスＡであり、好ましくはインフルエンザＡウイルスサブタイプＨ１Ｎ１、Ｈ１Ｎ２、Ｈ２Ｎ２、Ｈ３Ｎ１、Ｈ３Ｎ２、Ｈ３Ｎ８、Ｈ５Ｎ１、Ｈ５Ｎ２、Ｈ５Ｎ３、Ｈ５Ｎ８、Ｈ５Ｎ９、Ｈ７Ｎ１、Ｈ７Ｎ２、Ｈ７Ｎ３、Ｈ７Ｎ４、Ｈ７Ｎ７、Ｈ９Ｎ２、Ｈ１０Ｎ７から選択され、より好ましくはインフルエンザウイルスＡサブタイプＨ１Ｎ１である。
【０２５５】
第六の実施態様では、本発明は、ウイルス性疾患の治療または予防における使用のための、有効量の第一の実施態様の発現系、第二の実施態様のタンパク質混合物、第三の実施態様の細胞または第四の実施態様の組成物の投与を含む、ウイルス性疾患の治療または予防方法を提供する。
【０２５６】
この実施態様の好ましい実施形態では、ウイルス性疾患は、ＤＮＡウイルス、ネガティブセンス一本鎖（ｓｓＲＮＡ（−））ＲＮＡウイルスまたはアンビセンスＲＮＡウイルスにより引き起こされる。 さらに好ましくは、ウイルスはネガティブ一本鎖（ｓｓＲＮＡ（−））ＲＮＡウイルスから選択される。さらにより好ましくは、ウイルスは、エンベロープｓｓＲＮＡ（−）ウイルスから、より好ましくは、パラミクソウイルスおよびオルトミクソウイルスからなる群から選択される。パラミクソウイルスは、好ましくはニューモウイルス亜科（Ｐｎｅｕｍｏｖｉｒｉｎａｅ）、パラミクソウイルス亜科（Ｐａｒａｍｙｘｏｖｉｒｉｎａｅ）、フェルドランス・ウィルス（Ｆｅｒ−ｄｅ−Ｌａｎｃｅ−Ｖｉｒｕｓ）、ナリバウイルス（Ｎａｒｉｖａ−Ｖｉｒｕｓ）、セーレムウィルス（Ｓａｌｅｍ−Ｖｉｒｕｓ）、ツパイアパラミクソウイルス（Ｔｕｐａｉａ−Ｐａｒａｍｙｘｏｖｉｒｕｓ）、ベイロンウイルス（Ｂｅｉｌｏｎｇ−Ｖｉｒｕｓ）、Ｊ−ウイルス、メナングルウイルス（Ｍｅｎａｎｇｌｅ−Ｖｉｒｕｓ）、モスマンウイルス（Ｍｏｓｓｍａｎｎ−Ｖｉｒｕｓ）、および村山ウイルスからなる群から選択される。さらにより好ましくは、ニューモウイルス亜科（Ｐｎｅｕｍｏｖｉｒｉｎａｅ）は、ニューモウイルス（例えばヒト呼吸器合胞体ウイルス（ＲＳＶ）、マウス肺炎ウイルス（ｍｕｒｉｎｅ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａ  ｖｉｒｕｓ）、ウシＲＳＶ、ヒツジＲＳＶ、ヤギＲＳＶ）、およびメタニューモウイルス（例えばヒトメタニューモウイルス（ｈＭＶＰ）およびトリメタニューモウイルス）からなる群から選択される。さらにより好ましくは、パラミクソウイルスは、レスピロウイルス（Ｒｅｓｐｉｒｏｖｉｒｕｓ）（例えばヒトパラインフルエンザウイルス１および３）、ならびにルブラウイルス（Ｒｕｂｕｌａｖｉｒｕｓ）（例えばヒトパラインフルエンザウイルス２および４）からなる群から選択される。代替的または追加的に、ウイルス性疾患は、好ましくはオルトミクソウイルス、より好ましくはインフルエンザウイルスＡ、インフルエンザウイルスＢ、インフルエンザウイルスＣ、トゴトウイルスおよびイサウイルスの属から選択される、により引き起こされる。さらにより好ましい実施形態では、オルトミクソウイルスはインフルエンザウイルスＡであり、好ましくはインフルエンザＡウイルスサブタイプＨ１Ｎ１、Ｈ１Ｎ２、Ｈ２Ｎ２、Ｈ３Ｎ１、Ｈ３Ｎ２、Ｈ３Ｎ８、Ｈ５Ｎ１、Ｈ５Ｎ２、Ｈ５Ｎ３、Ｈ５Ｎ８、Ｈ５Ｎ９、Ｈ７Ｎ１、Ｈ７Ｎ２、Ｈ７Ｎ３、Ｈ７Ｎ４、Ｈ７Ｎ７、Ｈ９Ｎ２、Ｈ１０Ｎ７から選択され、より好ましくはインフルエンザウイルスＡサブタイプＨ１Ｎ１である。
【０２５７】
第七の実施態様では、本発明は、第一の実施態様の発現系、第二の実施態様のタンパク質混合物、第三の実施態様の細胞および第四の実施態様の組成物の投与を含む、免疫原に対する免疫応答を増強する方法を提供する。
【０２５８】
この実施態様の好ましい実施形態では、免疫原は病原体であり、より好ましくは、免疫原はウイルスである。好ましくは、ウイルスは、ＤＮＡウイルス、ネガティブセンス一本鎖（ｓｓＲＮＡ（−））ＲＮＡウイルスまたはアンビセンスＲＮＡウイルスからなる群から選択される。さらに好ましくは、ウイルスはネガティブ一本鎖（ｓｓＲＮＡ（−））ＲＮＡウイルスから選択される。さらにより好ましくは、ウイルスは、エンベロープｓｓＲＮＡ（−）ウイルスから、より好ましくは、パラミクソウイルスおよびオルトミクソウイルスからなる群から選択される。パラミクソウイルスは、好ましくはニューモウイルス亜科（Ｐｎｅｕｍｏｖｉｒｉｎａｅ）、パラミクソウイルス亜科（Ｐａｒａｍｙｘｏｖｉｒｉｎａｅ）、フェルドランス・ウィルス（Ｆｅｒ−ｄｅ−Ｌａｎｃｅ−Ｖｉｒｕｓ）、ナリバウイルス（Ｎａｒｉｖａ−Ｖｉｒｕｓ）、セーレムウィルス（Ｓａｌｅｍ−Ｖｉｒｕｓ）、ツパイアパラミクソウイルス（Ｔｕｐａｉａ−Ｐａｒａｍｙｘｏｖｉｒｕｓ）、ベイロンウイルス（Ｂｅｉｌｏｎｇ−Ｖｉｒｕｓ）、Ｊ−ウイルス、メナングルウイルス（Ｍｅｎａｎｇｌｅ−Ｖｉｒｕｓ）、モスマンウイルス（Ｍｏｓｓｍａｎｎ−Ｖｉｒｕｓ）、および村山ウイルスからなる群から選択される。さらにより好ましくは、ニューモウイルス亜科（Ｐｎｅｕｍｏｖｉｒｉｎａｅ）は、ニューモウイルス（例えばヒト呼吸器合胞体ウイルス（ＲＳＶ）、マウス肺炎ウイルス（ｍｕｒｉｎｅ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａ  ｖｉｒｕｓ）、ウシＲＳＶ、ヒツジＲＳＶ、ヤギＲＳＶ）、およびメタニューモウイルス（例えばヒトメタニューモウイルス（ｈＭＶＰ）およびトリメタニューモウイルス）からなる群から選択される。さらにより好ましくは、パラミクソウイルスは、レスピロウイルス（Ｒｅｓｐｉｒｏｖｉｒｕｓ）（例えばヒトパラインフルエンザウイルス１および３）、ならびにルブラウイルス（Ｒｕｂｕｌａｖｉｒｕｓ）（例えばヒトパラインフルエンザウイルス２および４）からなる群から選択される。代替的または追加的に、ウイルス性疾患は、好ましくはオルトミクソウイルス、より好ましくはインフルエンザウイルスＡ、インフルエンザウイルスＢ、インフルエンザウイルスＣ、トゴトウイルスおよびイサウイルスの属から選択される、により引き起こされる。さらにより好ましい実施形態では、オルトミクソウイルスはインフルエンザウイルスＡであり、好ましくはインフルエンザＡウイルスサブタイプＨ１Ｎ１、Ｈ１Ｎ２、Ｈ２Ｎ２、Ｈ３Ｎ１、Ｈ３Ｎ２、Ｈ３Ｎ８、Ｈ５Ｎ１、Ｈ５Ｎ２、Ｈ５Ｎ３、Ｈ５Ｎ８、Ｈ５Ｎ９、Ｈ７Ｎ１、Ｈ７Ｎ２、Ｈ７Ｎ３、Ｈ７Ｎ４、Ｈ７Ｎ７、Ｈ９Ｎ２、Ｈ１０Ｎ７から選択され、より好ましくはインフルエンザウイルスＡサブタイプＨ１Ｎ１である。
【０２５９】
第八の実施態様では、本発明は、ＨＡ０切断部位が多塩基性配列（ｍｕｌｔｉｂａｓｉｃ  ｓｅｑｕｅｎｃｅ）を有する、インフルエンザヘマグルチニン（ＨＡ）をコードするヌクレオチド構築物、これらのヌクレオチド構築物を含む発現系、および前記ヌクレオチド構築物によりコードされるタンパク質またはポリタンパク質を提供する。
【０２６０】
この実施態様の核酸構築物は、ＨＡ０切断部位が一以上の塩基性アミノ酸を導入することにより改変されている、改変インフルエンザヘマグルチニン（ＨＡ）をコードするポリヌクレオチドを含む、それらを必須としてなる、あるいはそれらからなる。好ましくは、改変ＨＡでは、コンセンサスなＨＡ遺伝子のＨＡ０切断部位が、完全にプロセシングされたＨＡ（Ｈ１ｐ）を得るためにユビキチンプロテアーゼにより分解される、Ｈ５Ｎ１の多塩基性切断部位で置換される。
【０２６１】
インフルエンザヘマグルチニン（ＨＡ）は、インフルエンザウイルスの表面に見られるウイルス性ヘマグルチニンのグループに属するタンパク質である。それは、感染している細胞にウイルスを結合させる原因となる、抗原性糖タンパク質である。インフルエンザヘマグルチニンのようなＨＡタンパク質は、上気道内の細胞または赤血球などの細胞に、膜上のシアル酸で結合する。少なくとも１６種の異なるＨＡ抗原がある。これらの血清型またはサブタイプは、Ｈ１からＨ１６と名付けられる。
【０２６２】
ＨＡは２つの機能を有する：
１．シアル酸含有受容体に結合することによる標的細胞の認識。
２．ウイルス膜（エンベロープ）と宿主エンドソーム膜の融合を引き起こすことにより、標的細胞へのウイルスゲノムの侵入を介在すること。詳細には、ＨＡはその標的細胞の表面上に存在する単糖類シアル酸（ｍｏｎｏｓａｃｃｈａｒｉｄｅ  ｓｉａｌｉｃ  ａｃｉｄ）に結合する。細胞膜は次いでウイルスを飲み込み、ウイルスを囲む膜の一部分がエンドソームを形成する。次いで、エンドソームは酸性にされ、リソソームに変換される。エンドソーム内のｐＨが約６．０まで下がるとすぐに、ＨＡ分子の本来のフォールディングされた構造は不安定になり、そのペプチド鎖の疎水性部分を放出（ｒｅｌｅａｓｅ）して、その結果それを部分的にアンフォールディングさせる。この融合ペプチドはエンドソーム膜内への挿入を果たす。次いで、残りのＨＡ分子が新しい構造へ再フォールディングし、そのＲＮＡゲノムを含むウイルスの内容物が細胞の細胞質内に放出されるように、エンドソーム膜とウイルス膜の融合を引き起こす。
【０２６３】
その膜融合能力を獲得するため、ＨＡ０は宿主細胞プロテアーゼによりＨＡ１およびＨＡ２へと切断されなければならない。部分的表面露出ループに位置する、ＨＡ１およびＨＡ２サブユニットを連結するリンカー配列で、切断が起こる。インフルエンザＨＡのＨ０切断部位は、Ｈ１Ｎ１サブタイプ（配列番号８のアミノ酸３３９から３４４）、Ｈ５Ｎ１サブタイプ（配列番号１０のアミノ酸３３７から３４６）およびＨ３Ｎ２（配列番号２０のアミノ酸３４０から３５０）において、約アミノ酸３４０に位置する。他のサブタイプのインフルエンザウイルスＨＡでは、Ｈ０切断部位の位置は、当該技術分野で周知の方法により、配列アラインメントを実行し、配列のホモロジーを解析することにより、当業者により決定され得る。サブタイプＨ１Ｎ１およびＨ３Ｎ２のインフルエンザＡウイルスＨＡは、融合可能状態（ｆｕｓｉｏｎ−ｃｏｍｐｅｔｅｎｔ  ｓｔａｔｅ）に推移するために、宿主細胞プロテアーゼによる切断を必要とする。ゴルジ装置において、または感染細胞の細胞膜で、ならびに細胞外空間において、および標的細胞小胞において、インフルエンザウイルスのタンパク質分解活性（ｐｒｏｔｅｏｌｙｔｉｃ  ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ）が起こり得る、従って、切断部位の性質およびそれぞれの活性化プロテアーゼは、インフルエンザウイルスの生物学特性ならびに治療的介入にとって重要な意味合いを持つ。サブタイプＨ５Ｎ１のＨＡは、効率的な切断のために不可欠であるＲ−Ｘ−Ｒ／Ｋ−Ｒコンセンサス配列を備え、切断部位でいくつかのアルギニンおよびリシン残基を有する（ｈａｒｂｏｕｒ）ことが示された。また、ＨＡの切断がトランス−ゴルジ網（ＴＧＮ）で起こり得るという証拠が得られた。これらのウイルスがフューリンにより活性化されることが実証されている。
【０２６４】
配列番号８のアミノ酸配列は、２００９年４月から９月に世界的に広がった、ＮＣＢＩインフルエンザウイルスリソースデータベースに注釈付けされた、Ｈ１Ｎ１サブタイプの８２９配列のアラインメントに由来するコンセンサス配列である。配列番号９のアミノ酸配列は、天然のＨ０プロテアーゼ切断部位がＨ５Ｎ１由来の多塩基性部位で置換されていることを除いて、配列番号８と同一である。配列番号１０のアミノ酸配列は、１９９０年から２００９年に世界的にヒトに感染した、ＮＣＢＩインフルエンザウイルスリソースデータベースに注釈付けされた、Ｈ５Ｎ１サブタイプの２５９配列のアラインメントに由来するコンセンサス配列である。配列番号２０のアミノ酸配列は、インフルエンザＡウイルスサブタイプＨ３Ｎ２、Ａ株／ウェリントン／０１／２００４（Ｈ３Ｎ２）株のＨＡの配列である。配列番号２１のアミノ酸配列は配列番号２０に基づき、天然のＨ０プロテアーゼ切断部位がＨ５Ｎ１由来の多塩基性部位で置換されている。
【０２６５】
配列番号１１のアミノ酸配列は、異なるインフルエンザサブタイプコンセンサス配列のアラインメントに基づき設計された、ＮＰコンセンサス配列である。さらに、配列番号１１のＮＰ配列は、細胞質発現を増加させるために、アミノ酸６−８（ＴＲＫからＡＡＡ）に存在する核局在化シグナルを欠く。
【０２６６】
配列番号１２のアミノ酸配列は、アラインされた異なるコンセンサス配列のアラインメントにより得られる、Ｍ１コンセンサス配列であり、各位置での最もよく見られるアミノ酸が選ばれている。
【０２６７】
この実施態様の好ましい実施形態では、核酸構築物および／またはこの核酸構築物を含む発現系は、ＨＡの転写および翻訳を方向付けるエレメント（ｅｌｅｍｅｎｔ）、ならびに、以下に概略が説明される好ましい実施形態で含まれ得る、核酸構築物および／または発現系によりコードされる任意のさらなるタンパク質を含む。かかるエレメントには、無細胞または細胞ベースの系、好ましくは細胞ベースの系でｍＲＮＡの転写を方向付けるプロモーターおよびエンハンサーエレメントが含まれる。別の実施形態では、ポリヌクレオチドが翻訳可能なＲＮＡとして提供され、例えばポリＡ−テール、ＩＲＥＳ、キャップ構造等、ＨＡおよび／またはＴ細胞誘導タンパク質をコードするＲＮＡの翻訳および／または安定化に必要なエレメントを発現系が含むことが想定される。
【０２６８】
この実施態様の好ましい実施形態では、核酸構築物は、改変されたＨ０切断部位を含むＨＡタンパク質、ペプチドまたはそれらのバリアントをコードし、ここで前記ＨＡは、Ｈ１、Ｈ２、Ｈ３、Ｈ４、Ｈ６、Ｈ７、Ｈ８、Ｈ９、Ｈ１０、Ｈ１１、Ｈ１２、Ｈ１３、Ｈ１４、Ｈ１５、Ｈ１６もしくはそれらのバリアントもしくはそれらのコンセンサス配列からなるＨＡサブタイプの群、またはＨ１、Ｈ２、Ｈ３、Ｈ４、Ｈ６、Ｈ７、Ｈ８、Ｈ９、Ｈ１０、Ｈ１１、Ｈ１２、Ｈ１３、Ｈ１４、Ｈ１５、Ｈ１６からなるＨＡサブタイプの群から選択される一以上のＨＡサブタイプのそれらのバリアントもしくはコンセンサス配列から選択される。好ましくは、前記ＨＡサブタイプは、Ｈ１、Ｈ２、Ｈ３、Ｈ７、Ｈ９、Ｈ１０、もしくはそれらのバリアントもしくはそれらのコンセンサス配列からなる群、またはＨ１、Ｈ２、Ｈ３、Ｈ５、Ｈ７、Ｈ９、Ｈ１０からなるＨＡサブタイプの群から選択される一以上のＨＡサブタイプのそれらのバリアントもしくはコンセンサス配列から選択される。より好ましくは、改変Ｈ０切断部位を含むＨＡタンパク質、ペプチドまたはそれらのバリアントは、サブタイプＨ１またはそれらのバリアント由来のＨＡである。より好ましくは、ヌクレオチド構築物のＨＡをコードするポリヌクレオチドは配列番号９の配列を有する。
【０２６９】
この実施態様の好ましい実施形態では、核酸構築物は、ＨＡタンパク質、ペプチドまたはそれらのバリアントをコードし、ここでＨ０切断部位は、少なくとも一つの非塩基性アミノ酸を塩基性アミノ酸により置換すること、および／または少なくとも一つの塩基性アミノ酸をＨ０切断部位の配列内に導入することにより、改変されている。好ましくは、塩基性アミノ酸は、アルギニン（Ａｒｇ；Ｒ）、リシン（Ｌｙｓ；Ｋ）およびヒスチジン（Ｈｉｓ，Ｈ）からなる群から選択される。より好ましくは、塩基性アミノ酸は、アルギニン（Ａｒｇ；Ｒ）およびリシン（Ｌｙｓ；Ｋ）からなる群から選択される。
【０２７０】
好ましくは、切断部位は６から１２アミノ酸、より好ましくは１０−１２アミノ酸の配列を含む。
【０２７１】
好ましくは、Ｈ０切断部位を形成するポリペプチドのアミノ酸に対して、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％または１００％が塩基性アミノ酸である。
【０２７２】
好ましくは、ＨＡ０切断部位は、ＰＱＲＥＲＲＲＫＫＲ（配列番号１５）、ＰＱＲＥＳＲＲＫＫＲ（配列番号１６）、ＰＱＧＥＲＲＲＫＫＲ（配列番号１７）、ＰＬＲＥＲＲＲＫＲ（配列番号１８）およびＰＱＲＥＴＲ（配列番号１９）からなる群から選択される配列を有する。最も好ましくは、ＨＡ０切断部位は、配列ＰＱＲＥＲＲＲＫＫＲ（配列番号１５）を有する。
【０２７３】
表１では、Ｈ１Ｎ１株のＨ０切断部位の配列およびＨ５Ｎ１株のＨ０切断部位の配列が、ＨＡアミノ酸鎖のそれらの各々と関連して比較される。第一行目では、高病原性Ｈ５Ｎ１サブタイプのＨ０ポリ塩基性切断部位のコンセンサス配列が示される。第二行目では、Ｈ１Ｎ１野生型株のＨＡのＨ０切断部位のアミノ酸配列が示される。第三行目では、天然の配列を置換している、Ｈ１ｐタンパク質におけるポリ塩基性切断部位の操作された配列が示される。
【０２７４】
【表１】
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【０２７５】
本発明の第八の実施態様の実施形態では、核酸構築物は、改変ＨＡをコードする発現系の一部分および第二のポリヌクレオチドである。この発現系では、改変ＨＡをコードするポリヌクレオチドおよび第二のポリヌクレオチドが別個のベクター上に、または同一のベクター上に含まれる。従って、改変ＨＡをコードするポリヌクレオチドが一つのベクター上に含まれてもよく、第二のポリヌクレオチドが第二のベクター上に含まれてもよい。代替的または追加的に、改変ＨＡをコードするポリヌクレオチドおよび第二のポリヌクレオチドは同一のベクター上に含まれてもよい。改変ＨＡをコードするポリヌクレオチドおよび第二のポリヌクレオチドは同一のベクター上に含まれることが好ましい。同一のベクター上に含まれる改変ＨＡをコードするポリヌクレオチドおよび第二のポリヌクレオチドは、それらがポリタンパク質として発現されるように、結合されることが特に好ましい。好ましくは、改変ＨＡをコードするポリヌクレオチドおよび第二のポリヌクレオチドはオープンリーディングフレームを形成する。
【０２７６】
改変ＨＡをコードするポリヌクレオチドおよび第二のポリヌクレオチドは人工ポリタンパク質として発現されることが好ましい。本発明に関連して、「人工ポリタンパク質」なる用語は、天然に存在しない、例えば組換えＤＮＡ技術を用いることにより生成される、ポリタンパク質を対象とする。従って、この人工ポリタンパク質においてコードされるタンパク質、ペプチドまたはそれらのバリアントは、好ましくは、ゲノムが、本発明の改変ＨＡをコードするポリヌクレオチドおよび第二のポリヌクレオチドによりコードされる前記タンパク質、ペプチドまたはバリアントをコードしない、病原体に由来する。好ましくは、改変ＨＡをコードするポリヌクレオチドおよび第二のポリヌクレオチドは、両者ともインフルエンザＡウイルスに由来する。
【０２７７】
第八の実施態様の好ましい実施形態では、第二のポリヌクレオチドは、Ｔ細胞応答を誘導し、かつ好ましくはインフルエンザＡウイルスの非構造および／または内在性タンパク質である、タンパク質またはそれらのバリアントをコードする。好ましくは、第二のポリヌクレオチドによりコードされる非構造および／または内在性タンパク質は、ＮＰ、Ｍ１、Ｍ２、ＮＳ１、ＮＳ２／ＮＥＰ、ＰＡ、ＰＢ１、ＰＢ２またはＰＢ１−Ｆ２（ＰＢ１Ｆ２）からなる群から選択される。
【０２７８】
改変ＨＡのアミノ酸配列および／または第二のポリヌクレオチドによりコードされる非構造（内在性）タンパク質は、一以上の異なるウイルス単離株の連続的なセグメントまたはコンセンサス配列を含むことが好ましい。
【０２７９】
本発明に関連して、「セグメント」なる用語は、タンパク質またはポリタンパク質の一部分を指すことが好ましい。かかるセグメントは、限定するものではないが、ドメイン、エピトープまたはそれらの断片などの、タンパク質またはポリタンパク質の残りとは独立してフォールディングし、かつ／または機能することが特に好ましい。本発明に関連して、タンパク質バリアントは、一または数個の部位で起こり、それによってバリアントがその親ポリペプチドと少なくとも８０％の配列同一性を示す、アミノ酸置換、挿入、欠失、Ｎ末端切断もしくはＣ末端切断、またはこれらの変化の任意の組み合わせなどのアミノ酸配列における変化で、その親ポリペプチドと比較すると異なっていることが理解される。
【０２８０】
さらに好ましい実施形態では、改変ＨＡの膜付着ドメイン（ｍｅｍｂｒａｎｅ  ａｔｔａｃｈｍｅｎｔ  ｄｏｍａｉｎ）またはそれらのバリアントが、機能的に欠失しており、それゆえ、構造的に欠失しているか、または構造的に存在するがその生物学的機能を果たしていないかのいずれかである。特に好ましい実施形態では、膜付着ドメインに対応するアミノ酸配列が欠失している。膜付着領域の欠失は、本発明の発現系が導入されている細胞から、抗病原性Ｂ細胞応答誘導タンパク質が分泌されることを確かめるという目的に適う。
【０２８１】
この実施態様のさらなる好ましい実施形態では、改変ＨＡが、小胞体（ｅｎｄｏｐｌａｓｍａｔｉｃ  ｒｅｔｉｃｕｌｕｍ）（ＥＲ）にタンパク質を向かわせる分泌シグナルを含む。かかる分泌シグナルは、好ましくは欠失した膜付着ドメインと関連して存在する。当業者であれば、例えば、改変ＨＡのＮ末端に付加される、異種分泌シグナルとして用いられ得る、様々なかかる分泌シグナルを十分に知っている。代替的または追加的に、例えば、構造および／または表面ウイルスタンパク質の大部分に存在する、天然に存在する分泌シグナルを用いてもよい。それゆえ、各タンパク質に天然に存在する場合、分泌シグナルは構造および／または表面タンパク質の改変型において維持されることが好ましい。
【０２８２】
第八の実施態様の実施形態では、非構造タンパク質は、限定するものではないが、細胞傷害性Ｔ細胞（ＣＴＬ）、ヘルパーＴ細胞（ＴＨ細胞）、セントラルメモリーＴ細胞（ＴＣＭ細胞）、エフェクターメモリーＴ細胞（ＴＥＭ細胞）、および制御性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ細胞）などの、抗原−特異的Ｔリンパ球の活性化に関与する、病原体に対するＴ細胞介在性免疫応答を誘導するのに適している保存された内在性タンパク質である。それゆえ、好ましくは、Ｔ細胞誘導タンパク質は分泌シグナルを含まない。
【０２８３】
本発明に関連して、改変ＨＡまたはそれらのバリアントは、第二のポリヌクレオチドによりコードされるタンパク質、ペプチドまたはそれらのバリアントに対して、ＮまたはＣ末端のいずれかに位置する。好ましい実施形態では、第二のポリヌクレオチドによりコードされるタンパク質、ペプチドまたはそれらのバリアントは、改変ＨＡまたはそれらのバリアントに対して、Ｎ末端に位置する。
【０２８４】
第八の実施態様の好ましい実施形態では、切断部位をコードするポリヌクレオチドが、改変ＨＡまたはそれらのバリアントおよび第二のポリヌクレオチドの間に位置する。任意の二つのタンパク質が切断部位によって連結または結合できる、またはできないことは、本発明の範囲内である。
【０２８５】
この切断部位は、自己切断部位（すなわち、この配列が任意のさらなる分子を伴うそのような切断無しで切断されるまたは切断可能である、あるいは、この配列内のペプチド−結合形成が最初の段階で妨げられる、アミノ酸配列内の切断部位）、または、エンドペプチダーゼ切断部位（すなわち、この配列が、エンドペプチダーゼ、例えばトリプシン、ペプシン、エラスターゼ、トロンビン、コラゲナーゼ、フューリン、サーモリシン、エンドペプチダーゼＶ８、カテプシンにより切断されるまたは切断可能である、アミノ酸配列内の切断部位）のいずれかであることが好ましい。より好ましくは、自己切断部位は、ピコルナウイルス、昆虫ウイルス、アフトウイルス科（Ａｐｈｔｏｖｉｒｉｄａｅ）、ロタウイルスおよびトリパノソーマのウイルス２Ａペプチドまたは２Ａ様ペプチドからなる群から選択される２Ａ切断部位であって、好ましくは、２Ａ切断部位は口蹄疫ウイルスの２Ａペプチドである。代替的または追加的に、本発明のポリタンパク質は、自己プロテアーゼ、すなわちプロテアーゼも含む同一のタンパク質分子内のペプチド結合を切断するプロテアーゼにより、切断できる。かかる自己プロテアーゼの例は、フラビウイルスのＮＳ２プロテアーゼまたはビルナウイルスのＶＰ４プロテアーゼである。
【０２８６】
本発明に関連して、切断部位は、改変ＨＡまたはそれらのバリアントに対してＮ末端に、かつ第二のポリヌクレオチドによりコードされるタンパク質、ペプチドまたはそれらのバリアントに対してＣ末端に、位置することができる。あるいは、切断部位は、改変ＨＡまたはそれらのバリアントに対してＣ末端に、かつ第二のポリヌクレオチドによりコードされるタンパク質、ペプチドまたはそれらのバリアントに対してＮ末端に、位置することができる。
【０２８７】
第八の実施態様の好ましい実施形態では、発現系は、病原体のタンパク質、ペプチドまたはそれらのバリアントをコードする第三のポリヌクレオチドをさらに含む。
【０２８８】
第三のポリヌクレオチドによりコードされるタンパク質、ペプチドまたはそれらのバリアントは、改変ＨＡもしくはそれらのバリアントと、または第二のポリヌクレオチドによりコードされるタンパク質、ペプチドもしくはそれらのバリアントとは異なることが好ましい。好ましくは、第一、第二および第三のポリヌクレオチドによりコードされるタンパク質、ペプチドまたはそれらのバリアントは、それらが異なるタンパク質のアミノ酸配列を含むという点で、互いに異なる。
【０２８９】
第八の実施態様の好ましい実施形態では、第三のポリヌクレオチドは、Ｔ細胞応答を誘導し、かつ好ましくはインフルエンザＡウイルスの非構造および／または内在性タンパク質である、タンパク質またはそれらのバリアントをコードする。好ましくは、第三のポリヌクレオチドによりコードされる非構造および／または内在性タンパク質は、ＮＰ、Ｍ１、Ｍ２、ＮＳ１、ＮＳ２／ＮＥＰ、ＰＡ、ＰＢ１、ＰＢ２またはＰＢ１−Ｆ２（ＰＢ１Ｆ２）からなる群から選択される。
【０２９０】
好ましい実施形態では、リンカーをコードするポリヌクレオチドが第二のポリヌクレオチドおよび第三のポリヌクレオチドの間に位置する。リンカーは、可動性リンカー（ｆｌｅｘｉｂｌｅ  ｌｉｎｋｅｒ）、好ましくは配列番号６（Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ）のアミノ酸配列を含む可動性リンカーであることが好ましい。
【０２９１】
好ましい実施形態では、第三のポリヌクレオチドは、改変ＨＡまたはそれらのバリアントをコードするポリヌクレオチドおよび／または第二のポリヌクレオチドと別個のまたは同一のベクター上に含まれる。
【０２９２】
従って、改変ＨＡまたはそれらのバリアントをコードするポリヌクレオチドが一つのベクター上に含まれ、第二のポリヌクレオチドが第二のベクター上に含まれ、かつ第三のポリヌクレオチドが第三のベクター上に含まれる。代替的または追加的に、改変ＨＡまたはそれらのバリアントをコードするポリヌクレオチドおよび第二のポリヌクレオチドが同一のベクター上に含まれ、第三のポリヌクレオチドが別個のベクター上に含まれる、または、改変ＨＡまたはそれらのバリアントをコードするポリヌクレオチドおよび第三のポリヌクレオチドが同一のベクター上に含まれ、第二のポリヌクレオチドが別個のベクター上に含まれる、または、第二および第三のポリヌクレオチドが同一のベクター上に含まれ、改変ＨＡまたはそれらのバリアントをコードするポリヌクレオチドが別個のベクター上に含まれる。代替的または追加的に、改変ＨＡまたはそれらのバリアントをコードするポリヌクレオチドおよび第二および第三のポリヌクレオチドが同一のベクター上に含まれる。改変ＨＡまたはそれらのバリアントをコードするポリヌクレオチドおよび第二および第三のポリヌクレオチドが同一のベクター上に含まれ得ることが好ましい。同一のベクター上に含まれる改変ＨＡまたはそれらのバリアントをコードするポリヌクレオチドおよび第二および第三のポリヌクレオチドが、それらがポリタンパク質として発現されるように、結合されることが特に好ましい。好ましくは、同一のベクター上に含まれる改変ＨＡまたはそれらのバリアントをコードするポリヌクレオチドおよび第二および第三のポリヌクレオチドは、オープンリーディングフレームを形成する。
【０２９３】
この実施態様の好ましい実施形態では、改変ＨＡまたはそれらのバリアントをコードするポリヌクレオチド、および第二および／または第三のポリヌクレオチドを含むベクター（単数）またはベクター（複数）は、プラスミド、コスミド、ファージ、ウイルス、および人工染色体からなる群から選択される。より好ましくは、本発明を実施するのに適したベクターは、プラスミドベクター、コスミドベクター、ファージベクター、好ましくはラムダファージおよび線状ファージベクター、ウイルスベクター、アデノウイルスベクター（例えば、非増殖型（ｎｏｎ−ｒｅｐｌｉｃａｔｉｎｇ）Ａｄ５、Ａｄ１１、Ａｄ２６、Ａｄ３５、Ａｄ４９、ＣｈＡｄ３、ＣｈＡｄ４、ＣｈＡｄ５、ＣｈＡｄ６、ＣｈＡｄ７、ＣｈＡｄ８、ＣｈＡｄ９、ＣｈＡｄ１０、ＣｈＡｄ１１、ＣｈＡｄ１６、ＣｈＡｄ１７、ＣｈＡｄ１９、ＣｈＡｄ２０、ＣｈＡｄ２２、ＣｈＡｄ２４、ＣｈＡｄ２６、ＣｈＡｄ３０、ＣｈＡｄ３１、ＣｈＡｄ３７、ＣｈＡｄ３８、ＣｈＡｄ４４、ＣｈＡｄ５５、ＣｈＡｄ６３、ＣｈＡｄ７３、ＣｈＡｄ８２、ＣｈＡｄ８３、ＣｈＡｄ１４６、ＣｈＡｄ１４７、ＰａｎＡｄ１、ＰａｎＡｄ２、およびＰａｎＡｄ３ベクター、もしくは自立増殖可能な（ｒｅｐｌｉｃａｔｉｏｎ−ｃｏｍｐｅｔｅｎｔ）Ａｄ４およびＡｄ７ベクター）、アデノ随伴ウイルス（ＡＡＶ）ベクター（例えば、ＡＡＶ５型および２型）、アルファウイルスベクター（例えば、ベネズエラウマ脳炎ウイルス（ＶＥＥ）、シンドビスウイルス（ＳＩＮ）、セムリキ森林熱ウイルス（ＳＦＶ）、およびＶＥＥ−ＳＩＮキメラ）、ヘルペスウイルスベクター(例えば、アカゲザルサイトメガロウイルス（ＲｈＣＭＶ）（１４）のようなサイトメガロウイルス由来のベクター）、アレナウイルスベクター（例えば、リンパ球性脈絡髄膜炎ウイルス（ＬＣＭＶ）ベクター（１５））、麻疹ウイルスベクター、ポックスウイルスベクター(例えば、ワクシニアウイルス、改変ワクシニアウイルスアンカラ（ＭＶＡ）、ＮＹＶＡＣ（ワクシニアのコペンハーゲン株に由来する）、およびアビポックスベクター：カナリア痘（ＡＬＶＡＣ）および鶏痘（ＦＰＶ）ベクター）、水疱性口内炎ウイルスベクター、レトロウイルス、レンチウイルス、ウイルス様粒子、および細菌胞子からなる群から選択される。ベクターＣｈＡｄ３、ＣｈＡｄ４、ＣｈＡｄ５、ＣｈＡｄ６、ＣｈＡｄ７、ＣｈＡｄ８、ＣｈＡｄ９、ＣｈＡｄ１０、ＣｈＡｄ１１、ＣｈＡｄ１６、ＣｈＡｄ１７、ＣｈＡｄ１９、ＣｈＡｄ２０、ＣｈＡｄ２２、ＣｈＡｄ２４、ＣｈＡｄ２６、ＣｈＡｄ３０、ＣｈＡｄ３１、ＣｈＡｄ３７、ＣｈＡｄ３８、ＣｈＡｄ４４、ＣｈＡｄ６３およびＣｈＡｄ８２は、国際公開第２００５／０７１０９３号で詳細に記載される。ベクターＰａｎＡｄ１、ＰａｎＡｄ２、ＰａｎＡｄ３、ＣｈＡｄ５５、ＣｈＡｄ７３、ＣｈＡｄ８３、ＣｈＡｄ１４６、およびＣｈＡｄ１４７は、国際公開第２０１０／０８６１８９号で詳細に記載される。ベクターはＭＶＡ、ＣｈＡｄ６３およびＰａｎＡｄ３からなる群から選択されることが特に好ましい。
【０２９４】
この実施態様の好ましい実施形態では、ヌクレオチド構築物または発現系、またはヌクレオチド構築物もしくは発現系のポリヌクレオチドを含むベクター（単数）もしくはベクター（複数）は、対象の遺伝子の発現を調節する「発現制御配列」を包含してもよい。典型的には、発現制御配列は、限定するものではないが、プロモーター、エンハンサー、サイレンサー、インスレーターまたはリプレッサーなどのポリペプチドまたはポリヌクレオチドである。
【０２９５】
この実施態様の特に好ましい実施形態では、発現系は、オルトミクソウイルス由来のタンパク質、ペプチドまたはそれらのバリアント、好ましくはインフルエンザＡウイルスのタンパク質、ペプチドまたはそれらのバリアントをコードするポリヌクレオチドを含む発現系に向けられる、本発明の第一の実施態様の実施形態によって定義される。
【０２９６】
好ましい実施形態では、第八の実施態様の核酸構築物および／または発現系は医薬における使用のためのものである。より好ましい実施形態では、この実施態様の核酸構築物、発現系またはタンパク質は、インフルエンザＡウイルス感染の予防もしくは治療における、および／またはインフルエンザＡウイルス感染の予防もしくは治療における使用のための医薬の製造における使用のための、ならびに／またはインフルエンザＡウイルス感染の予防もしくは治療の方法における使用のためのものである。
【０２９７】
好ましい実施形態では、本発現系は、免疫応答を増強することにおける使用のためのものである。より好ましい実施形態では、本発現系は、インフルエンザＡウイルス感染、より好ましくは本発明の第一の実施態様で定義したインフルエンザＡウイルスに対する抗病原性Ｂ細胞免疫応答を増強することにおける使用のためのものである。
【０２９８】
第九の実施態様では、本発明は、インビトロおよび／またはインビボでの第八の実施態様の改変インフルエンザヘマグルチニン（ＨＡ）を発現することができる核酸構築物または発現系を構築するための、第八の実施態様に定義した多塩基性ＨＡ０切断部位の使用を提供する。さらにまた、この実施態様は、この実施態様により構成される核酸構築物または発現系によりコードされる単離されたタンパク質混合物、タンパク質および／またはポリタンパク質を提供する。
【０２９９】
第十の実施態様では、本発明は第八の実施態様の発現系によりコードされる単離されたタンパク質混合物を提供する。好ましくは、単離されたタンパク質混合物は、第八の実施態様の核酸構築物または発現系によりコードされる一以上のタンパク質またはポリタンパク質を含有する、それらを本質的に含有する、あるいはそれらを含む。好ましい実施形態では、単離されたタンパク質混合物は医薬における使用のためのものである。特に好ましい実施形態では、単離されたタンパク質混合物は、ウイルス感染の予防もしくは治療における使用のための、特に好ましくはインフルエンザＡウイルス感染の予防もしくは治療における、および／またはインフルエンザＡウイルス感染の予防もしくは治療における使用のための医薬の製造における使用のための、ならびに／またはインフルエンザＡウイルス感染の予防もしくは治療の方法における使用のためのものである。
【０３００】
第十一の実施態様では、本発明は、前記ヌクレオチド構築物、第八の実施態様の発現系もしくはタンパク質もしくはポリタンパク質および／または第十の実施態様のタンパク質混合物を含有する、単離された宿主細胞を提供する。宿主細胞には原核細胞（例えば細菌細胞）または真核細胞（例えば真菌、植物もしくは動物細胞）が挙げられるが、それらに限定されないことが理解される。この実施態様の好ましい実施形態では、宿主細胞は医薬における使用のためのものである。特に好ましい実施形態では、宿主細胞は、インフルエンザＡウイルス感染の予防もしくは治療における、および／またはインフルエンザＡウイルス感染の予防もしくは治療における使用のための医薬の製造における使用のための、ならびに／またはインフルエンザＡウイルス感染の予防もしくは治療の方法における使用のためのものである。
【０３０１】
第十二の実施態様では、本発明は、前記ヌクレオチド構築物、第八の実施態様の発現系もしくはタンパク質もしくはポリタンパク質、または第十の実施態様のタンパク質混合物、ならびに医薬上許容可能な担体および／または賦形剤を含む、組成物を提供する。好ましくは、かかる組成物は医薬組成物である。
【０３０２】
第十二の実施態様の組成物は、患者への適正投与のための形状を提供するように、治療有効量の化合物を、好ましくは精製された形状で、適当量の担体と共に含有する。製剤は投与の様式に適合させるべきである。
【０３０３】
組成物は、溶液、懸濁液、乳剤、錠剤、丸薬（ｐｉｌｌ）、カプセル、粉末、徐放性製剤などの形状をとることができる。組成物は従来のバインダー、およびトリグリセリドなどの担体と共に坐薬として製剤化することができる。
【０３０４】
本発明の医薬組成物を調製するために、医薬上許容可能な担体は個体または液体のいずれかとすることができる。
【０３０５】
個体形状組成物には、粉末、錠剤、丸薬、カプセル、トローチ剤（ｌｏｚｅｎｇｅ）、カシェ剤、坐薬および分散性顆粒が挙げられる。固形賦形剤は、希釈剤、着香料、バインダー、保存料、錠剤崩壊剤あるいは封入材料としても作用する、一以上の物質とすることができる。粉末では、賦形剤は、好ましくは、微粉化した本発明の阻害剤との混合物中にある微粉化した個体である。錠剤では、活性成分は、適切な割合で必要な結合特性を有する担体と混合され、所望の形および大きさに固められる。適した賦形剤は、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、乳糖、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ろう、カカオバター等である。坐薬を調製するために、脂肪酸グリセリドまたはカカオバターの混合物などの低融点ろうが最初に融解され、撹拌するように活性化合物をそこに均一に分散させる。融解された均一な混合物は、次いで、小分けした流し型に流し込まれ、冷却され、それにより固められる。錠剤、粉末、カプセル、丸薬、カシェ剤、およびトローチ剤は、経口投与に適した固形剤形として用いることができる。
【０３０６】
液体形状組成物には、溶液、懸濁液、および乳剤、例えば、水、食塩溶液、水性デキストロース（ａｑｕｅｏｕｓ  ｄｅｘｔｒｏｓｅ）、グリセロール溶液または水／ポリエチレングリコール溶液が挙げられる。医薬組成物が静脈内あるいはネブライザーによって鼻腔内投与される場合、食塩溶液は好ましい担体である。注射剤のために、液体調製物は溶液中、例えば、ポリエチレングリコール溶液中で製剤化できる。
【０３０７】
この実施態様の特に好ましい実施形態では、医薬組成物は、溶液、懸濁液、または乳剤の形状であり、かつネブライザーにより鼻腔内投与される。
【０３０８】
好ましくは、医薬組成物は単位剤形（ｕｎｉｔ  ｄｏｓａｇｅ  ｆｏｒｍ）である。かかる形状では、組成物は適当量の活性成分を含有する単位用量にさらに分けられてもよい。単位剤形は、パッケージされた組成物、バイアルまたはアンプル内にパッケージされた錠剤、カプセル、および粉末などの、組成物の個別の量を含有するパッケージとすることができる。また、単位剤形は、カプセル、注射バイアル、錠剤、カシェ剤、またはトローチ剤自体とすることができ、あるいはそれはパッケージされた形状におけるこれらのいずれかの適正な数とすることができる。
【０３０９】
所望であれば、組成物はまた、少量の湿潤もしくは乳化剤、またはｐＨ緩衝剤を含有できる。
【０３１０】
さらにまた、かかる組成物は、限定するものではないが、アジュバントおよび／またはさらなる活性成分などの他の薬理活性物質も含み得る。
【０３１１】
本発明に関連して、アジュバントには、無機アジュバント、有機アジュバント、油ベースのアジュバント、サイトカイニン、微粒子アジュバント、ビロソーム、細菌性アジュバント、合成アジュバントまたは合成ポリヌクレオチドアジュバントが挙げられるが、それらに限定されない、かかるアジュバントの例が挙げられるが、それらに限定されない。
【０３１２】
さらなる活性成分には、他のワクチン化合物または組成物が挙げられるが、それらに限定されない。好ましくは、さらなる活性成分は、別のウイルスワクチン、より好ましくはＤＮＡウイルス、ネガティブセンス一本鎖（ｓｓＲＮＡ（−））ＲＮＡウイルスまたはアンビセンスＲＮＡウイルスに対するワクチンである。さらに好ましくは、ウイルスはネガティブ一本鎖（ｓｓＲＮＡ（−））ＲＮＡウイルスから選択される。さらにより好ましくは、ウイルスは、エンベロープｓｓＲＮＡ（−）ウイルスから、より好ましくは、パラミクソウイルスおよびオルトミクソウイルスからなる群から選択される。好ましくは、さらなる活性成分は、好ましくはニューモウイルス亜科（Ｐｎｅｕｍｏｖｉｒｉｎａｅ）、パラミクソウイルス亜科（Ｐａｒａｍｙｘｏｖｉｒｉｎａｅ）、フェルドランス・ウィルス（Ｆｅｒ−ｄｅ−Ｌａｎｃｅ−Ｖｉｒｕｓ）、ナリバウイルス（Ｎａｒｉｖａ−Ｖｉｒｕｓ）、セーレムウィルス（Ｓａｌｅｍ−Ｖｉｒｕｓ）、ツパイアパラミクソウイルス（Ｔｕｐａｉａ−Ｐａｒａｍｙｘｏｖｉｒｕｓ）、ベイロンウイルス（Ｂｅｉｌｏｎｇ−Ｖｉｒｕｓ）、Ｊ−ウイルス、メナングルウイルス（Ｍｅｎａｎｇｌｅ−Ｖｉｒｕｓ）、モスマンウイルス（Ｍｏｓｓｍａｎｎ−Ｖｉｒｕｓ）、および村山ウイルスからなる群から選択される、パラミクソウイルスに対するワクチンである。ニューモウイルス亜科（Ｐｎｅｕｍｏｖｉｒｉｎａｅ）は、ニューモウイルス（例えばヒト呼吸器合胞体ウイルス（ＲＳＶ）、マウス肺炎ウイルス（ｍｕｒｉｎｅ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａ  ｖｉｒｕｓ）、ウシＲＳＶ、ヒツジＲＳＶ、ヤギＲＳＶ）、およびメタニューモウイルス（例えばヒトメタニューモウイルス（ｈＭＶＰ）およびトリメタニューモウイルス）からなる群から選択されることが特に好ましい。パラミクソウイルスは、レスピロウイルス（Ｒｅｓｐｉｒｏｖｉｒｕｓ）（例えばヒトパラインフルエンザウイルス１および３）、ならびにルブラウイルス（Ｒｕｂｕｌａｖｉｒｕｓ）（例えばヒトパラインフルエンザウイルス２および４）からなる群から選択されることが特に好ましい。代替的または追加的に、さらなる活性成分は、好ましくはオルトミクソウイルス、より好ましくはインフルエンザウイルスＡ、インフルエンザウイルスＢ、インフルエンザウイルスＣ、トゴトウイルスおよびイサウイルスの属から選択される、に対する別のウイルスワクチンである。さらにより好ましい実施形態では、オルトミクソウイルスはインフルエンザウイルスＡであり、好ましくはインフルエンザＡウイルスサブタイプＨ１Ｎ１、Ｈ１Ｎ２、Ｈ２Ｎ２、Ｈ３Ｎ１、Ｈ３Ｎ２、Ｈ３Ｎ８、Ｈ５Ｎ１、Ｈ５Ｎ２、Ｈ５Ｎ３、Ｈ５Ｎ８、Ｈ５Ｎ９、Ｈ７Ｎ１、Ｈ７Ｎ２、Ｈ７Ｎ３、Ｈ７Ｎ４、Ｈ７Ｎ７、Ｈ９Ｎ２、Ｈ１０Ｎ７から選択され、より好ましくはインフルエンザウイルスＡサブタイプＨ１Ｎ１である。
【０３１３】
第十三の実施態様では、本発明は、医薬、特にインフルエンザＡウイルス感染の治療または予防における使用のための、前記ヌクレオチド構築物、第八の実施態様の発現系またはタンパク質またはポリタンパク質、第十の実施態様のタンパク質混合物、第十一の実施態様の細胞および第十二の実施態様の組成物を提供する。インフルエンザＡウイルスは、好ましくはインフルエンザＡウイルスサブタイプＨ１Ｎ１、Ｈ１Ｎ２、Ｈ２Ｎ２、Ｈ３Ｎ１、Ｈ３Ｎ２、Ｈ３Ｎ８、Ｈ５Ｎ１、Ｈ５Ｎ２、Ｈ５Ｎ３、Ｈ５Ｎ８、Ｈ５Ｎ９、Ｈ７Ｎ１、Ｈ７Ｎ２、Ｈ７Ｎ３、Ｈ７Ｎ４、Ｈ７Ｎ７、Ｈ９Ｎ２、Ｈ１０Ｎ７から選択され、より好ましくはインフルエンザウイルスＡサブタイプＨ１Ｎ１である。
【０３１４】
第十四の実施態様では、本発明は、有効量の前記ヌクレオチド構築物、第八の実施態様の発現系またはタンパク質またはポリタンパク質、第十の実施態様のタンパク質混合物、第十一の実施態様の細胞および第十二の実施態様の組成物の投与を含む、インフルエンザＡウイルス感染の治療または予防方法を提供する。インフルエンザＡウイルスは、好ましくはインフルエンザＡウイルスサブタイプＨ１Ｎ１、Ｈ１Ｎ２、Ｈ２Ｎ２、Ｈ３Ｎ１、Ｈ３Ｎ２、Ｈ３Ｎ８、Ｈ５Ｎ１、Ｈ５Ｎ２、Ｈ５Ｎ３、Ｈ５Ｎ８、Ｈ５Ｎ９、Ｈ７Ｎ１、Ｈ７Ｎ２、Ｈ７Ｎ３、Ｈ７Ｎ４、Ｈ７Ｎ７、Ｈ９Ｎ２、Ｈ１０Ｎ７から選択され、より好ましくはインフルエンザウイルスＡサブタイプＨ１Ｎ１である。
【０３１５】
第十五の実施態様では、本発明は、前記ヌクレオチド構築物、または第八の実施態様の発現系またはタンパク質またはポリタンパク質、第十の実施態様のタンパク質混合物、第十一の実施態様の細胞および第十二の実施態様の組成物の投与を含む、免疫応答を増強する方法を提供する。この実施態様の好ましい実施形態では、前記方法は、インフルエンザＡウイルスに対する免疫応答を増強する。インフルエンザＡウイルスは、好ましくはインフルエンザＡウイルスサブタイプＨ１Ｎ１、Ｈ１Ｎ２、Ｈ２Ｎ２、Ｈ３Ｎ１、Ｈ３Ｎ２、Ｈ３Ｎ８、Ｈ５Ｎ１、Ｈ５Ｎ２、Ｈ５Ｎ３、Ｈ５Ｎ８、Ｈ５Ｎ９、Ｈ７Ｎ１、Ｈ７Ｎ２、Ｈ７Ｎ３、Ｈ７Ｎ４、Ｈ７Ｎ７、Ｈ９Ｎ２、Ｈ１０Ｎ７から選択され、より好ましくはインフルエンザウイルスＡサブタイプＨ１Ｎ１である。
【０３１６】
以下の実施例は本発明の単なる一例に過ぎず、添付の請求項によって示される本発明の範囲を限定するものと決して解釈すべきではない。
実施例
【実施例１】
【０３１７】
実施例１：最適化されたＲＳＶ抗原をコードするＤＮＡの設計および合成
コンセンサスワクチン
単離株に基づくワクチン設計のコンピューターによる代替手段がいくつか存在する。一つのアプローチは、最も近い共通祖先（ｍｏｓｔ  ｒｅｃｅｎｔ  ｃｏｍｍｏｎ  ａｎｃｅｓｔｏｒ）（ＭＲＣＡ）の再構築である（９）。この種類の解析では、祖先の状態は過去に存在した実際の配列の推定である（すなわち、それは再構築された進化過程（ｈｉｓｔｏｒｙ）に直接由来する）。別の種類のコンピューターによる解析は、樹形中心（ｃｅｎｔｅｒ ｏｆ ｔｈｅ ｔｒｅｅ）（ＣＯＴ）アプローチである。ＣＯＴアプローチは、その点から系統発生上の各先端までの平均進化距離が最小化される、根無系統発生（ｕｎｒｏｏｔｅｄ  ｐｈｙｌｏｇｅｎｙ）上の点を同定する。このアプローチの提唱者は、ＣＯＴは系統発生上の点であるので、推定されたＣＯＴ配列は推定された祖先の配列と同一の利点を有するだろうと述べる。例えば、米国出願公開第２００５／０１３７３８７  Ａ１号を参照。しかしながら、このＣＯＴアプローチは十分に複雑であるため、インフルエンザ配列データベースなどの大きい異種起源のデータセットのためにそれを実施する状態にすることは技術的に実用的でない。全体として、ＭＲＣＡおよびＣＯＴアプローチは複雑なインフルエンザ配列データベースへの適用には非実用的である。
【０３１８】
第三の種類のコンピューターによる解析は、コンセンサス配列アプローチである。コンセンサス配列は各位置で最も一般に観察されるアミノ酸からできているので、それは恐らくウイルスの最も適合した状態を表わす。それゆえ、コンセンサスからの配列分岐の選択による免疫応答の有効な回避が、複製の観点から、適合の小さいウイルスをもたらし得る。コンセンサス配列アプローチは、大量にサンプリングされたサブ血統（ｓｕｂｌｉｎｅａｇｅ）に有利であり、異常値にあまり重きを置かない。そのため、本明細書で利用されるアプローチは、他の種類のコンピューターによる解析よりはるかに直接的である。さらにまた、これらのアプローチはＲＳＶの完全なデータセットを用いることができる。コンセンサス配列の一つの利点は、多様性の範囲を効果的に半減させ、ワクチン株と現代の単離株との間の遺伝的な相違を最小限にし、それゆえ、交差反応性応答を引き起こす可能性を増大し得ることである。
【０３１９】
ワクチン設計
本発明のワクチン抗原を設計するために、ＲＳＶのＦ０−、Ｎ−およびＭ２−１−タンパク質のタンパク質配列を、国立生物工学情報センター（ＮＣＢＩ）ＲＳＶリソースデータベース（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖ）から検索した。タンパク質配列はことなるＲＳＶサブタイプＡ株から選択された。
【０３２０】
Ｆ０コンセンサス配列は、ＭＵＳＣＬＥバージョン３．６を用いて、多数決方式を適用し、Ｆ−タンパク質の全ての同一でない配列のアラインメントによって得られた。ワクチンのＦ０コンセンサス配列は、異なるＲＳＶ配列のアラインメントに基づき設計された。ワクチンコンセンサスＦ０配列の配列類似性は、Ｂａｓｉｃ  Ｌｏｃａｌ  Ａｌｉｇｎｍｅｎｔ  Ｓｅａｒｃｈ  Ｔｏｏｌを表し、ＮＣＢＩを通じて公的に入手可能である、ＢＬＡＳＴ解析を実行して測定した。データベースにおける全てのＲＳＶ配列と比較して計算されたコンセンサス配列の最高平均類似性は、ヒト呼吸器合胞体ウイルスＡ２株に対して１００％であった。
【０３２１】
さらに、ワクチンのＦ０配列は、アミノ酸５２５から５７４に存在する膜貫通領域を欠き、Ｆ０ΔＴＭの分泌を可能にする。
【０３２２】
最後に、ワクチンＦ０ΔＴＭ配列は、真核細胞における発現のためにコドン最適化された。
【０３２３】
ワクチンのＮコンセンサス配列は、ＭＵＳＣＬＥバージョン３．６を用いて、多数決方式を適用し、Ｎ−タンパク質の全ての同一でない配列のアラインメントによって得られた。Ｎコンセンサス配列のＢＬＡＳＴ解析は、ヒト呼吸器合胞体ウイルスＡ２株と最良アラインメントを見出した。ワクチンのＮ配列は、次いで、真核細胞における発現のためにコドン最適化された。
【０３２４】
Ｍ２−１コンセンサス配列は、ＭＵＳＣＬＥバージョン３．６を用いて、多数決方式を適用し、Ｍ２−１−タンパク質の全ての同一でない配列のアラインメントによって得られた。Ｍ２−１コンセンサス配列のＢＬＡＳＴ解析は、ヒト呼吸器合胞体ウイルスＡ２株と最良アラインメントを見出した。最後に、ワクチンのＭ２−１配列は、真核細胞における発現のためにコドン最適化された。
【０３２５】
ワクチンのＦ０ΔＴＭ配列およびＮ配列に、口蹄疫ウイルスの切断配列２Ａによって間隔を空けた。ワクチンＮ配列およびＭ２−１配列に、可動性リンカー（ＧＧＧＳＧＧＧ：配列番号６）によって間隔を空けた。
【０３２６】
最後に、コドン最適化されたウイルス遺伝子を、単一のオープンリーディングフレームＦ０ΔＴＭ−Ｎ−Ｍ２−１としてクローニングした。抗原組成物の概略図が図１に示される。
【０３２７】
Ｆ０ΔＴＭおよびＦ０ΔＴＭ−Ｎ−Ｍ２−１をコードするＤＮＡプラスミドの生成
コンセンサスＦ０ΔＴＭ、ＮおよびＭ２−１配列が、Ｋｏｚａｋ配列の付加およびコドン最適化を含み、真核生物発現のために最適化された。多重抗原（ｍｕｌｔｉ−ａｎｔｉｇｅｎ）ワクチンをコードするＤＮＡ配列が化学的に合成され、次いで、適切な制限酵素ＥｃｏＲＶおよびＮｏｔＩにより、ＣＭＶプロモーターの制御下で、ｐＶＪＴｅｔＯＣＭＶシャトルベクターにサブクローニングされた。
【０３２８】
ＰａｎＡｄ３ウイルスベクター化ＲＳＶワクチンの生成
可動性リンカーにより融合された、コンセンサスＦ０ΔＴＭ、ＮおよびＭ２−１タンパク質をコードする８０９アミノ酸のポリタンパク質を含有する、ウイルスベクター化ＲＳＶワクチンＰａｎＡｄ３／Ｆ０ΔＴＭ−Ｎ−Ｍ２−１が生成された。
【０３２９】
ボノボアデノウイルス３型（ＰａｎＡｄ３）は、血清陽性率が改善された新規アデノウイルス株であり、これまでに説明されている。
【０３３０】
ＰａｎＡｄ３プレアデノベクターへのプラスミドベクターｐＶＪＴｅｔＯＣＭＶ／Ｆ０ΔＴＭ−Ｎ−Ｍ２−１からのＦ０ΔＴＭ−Ｎ−Ｍ２−１のクローニングは、相同領域に挟まれている抗原配列の切り出しおよび酵素的インビトロ組換えにより、実行した。
【０３３１】
ほ乳類細胞における抗原発現の解析
ウイルス抗原の独自の組み合わせが効率よく発現され、ほ乳類細胞内で正確にプロセシングされることを制御するために、Ｈｅｌａ細胞を１０μｇのＦ０ΔＴＭ−Ｎ−Ｍ２−１抗原をコードするＤＮＡプラスミドでトランスフェクトした。上清を回収し、細胞抽出物を調製する前に、細胞を３６時間培養した。タンパク質をＳＤＳ−ＰＡＧＥにより分離し、ナイロンフィルター上にブロットした。Ｍウイルスタンパク質に対するマウスモノクローナル抗体（ｍＡｂ８）（Ｇｅｒａｌｄｉｎｅ  Ｔａｙｌｏｒ博士より分譲）を用いて、発現したタンパク質を示した。
【０３３２】
図２および３に示されるように、融合ウイルスタンパク質Ｎ−Ｍ２−１は、２Ａ切断部位によりポリタンパク質から非常に効率よく放出され、ｍＡｂ８による主要なバンドとして認識された。高分子量前駆体が細胞内に定常状態で存在することはほとんどない。ＲＳＶ株Ａに感染させたＨｅｐ２細胞の抽出物をコントロールとして用いた。
【０３３３】
細胞培養培地の非還元ＳＤＳ−ＰＡＧＥおよびウェスタンブロット解析から、膜貫通領域の欠失したＦ−タンパク質が上清内に分泌されていることが示された（図３、レーンＲＳＶを参照）。上清中のＦ−タンパク質の分子量は、その天然の構造である、ホモ三量体Ｆ−タンパク質と一致している。
【実施例２】
【０３３４】
実施例２：マウスにおけるワクチン免疫原性
ＤＮＡ免疫付与による抗Ｆ抗体
Ｆ０ΔＴＭ−Ｎ−Ｍ２−１またはＦ０ΔＴＭのみをコードするＤＮＡプラスミドを用いて、初回刺激（ｐｒｉｍｉｎｇ）および初回刺激後三週間での追加免疫（ｂｏｏｓｔｉｎｇ）の投与計画（ｒｅｇｉｍｅｎ）で、ＤＮＡプラスミド注入およびエレクトロポレーション（ＧＥＴ）によりマウスに免疫付与した。免疫付与されたマウスの血清を追加免疫二週間後に採取し、かつプールした。
【０３３５】
ＭＯＩ  ２５０でＰａｎＡｄ３／Ｆ０ΔＴＭ−Ｎ−Ｍ２−１に感染させたＨｅｌａ細胞からの上清を、非還元ＳＤＳ−ＰＡＧＥで分離し、ナイロンフィルター上にブロットし、Ｆ０ΔＴＭまたはＦ０ΔＴＭ−Ｎ−Ｍ２−１に感染させたマウスの血清の異なる希釈液でプローブした。
【０３３６】
図４ＡおよびＢに示されるように、ワクチン抗原と関連して発現されるＦ−タンパク質により上昇した抗体力価は、Ｆ−タンパク質単独により引き起こされたものよりも、少なくとも３０倍高い。それゆえ、Ｆ０ΔＴＭ−Ｎ−Ｍ２−１抗原は、マウスにおけるＢ細胞応答を誘導することにおいて優れた免疫特性（ｉｍｍｕｎｏｇｅｎｉｃ  ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ）を有する。
【０３３７】
Ｔ細胞応答
抗原Ｆ０ΔＴＭ−Ｎ−Ｍ２−１に対するＲＳＶワクチンを有するチンパンジーアデノウイルスベクターＰａｎＡｄ３の免疫学的能力（ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ  ｐｏｔｅｎｃｙ）が、マウスにおいて評価された。
【０３３８】
Ｂａｌｂ／Ｃマウスの群を、漸増用量のＰａｎＡｄ３／Ｆ０ΔＴＭ−Ｎ−Ｍ２−１で、大腿四頭筋（ｑｕａｄｒｉｃｅｐｓ）内への筋肉注射により、免疫付与した。ワクチン付与４週間後、マウスを犠死させ、ＲＳＶ  Ｆ−およびＭ−タンパク質由来のマッピングされた（ｍａｐｐｅｄ）免疫優勢ペプチド（ペプチドＧＷＹＴＳＶＩＴＩＥＬＳＮＩＫＥ（Ｆ  アミノ酸５１−６６）、ペプチドＫＹＫＮＡＶＴＥＬ（Ｆ  アミノ酸８５−９３）およびペプチドＳＹＩＧＳＩＮＮＩ（Ｍ  アミノ酸２８２−２９０））を用いるＩＦＮγ−Ｅｌｉｓｐｏｔアッセイに供した。
【０３３９】
図５に示されるように、ＲＳＶ  ＦおよびＭタンパク質に対する、公知のＢａｌｂ／Ｃ免疫優勢エピトープに対して、強力なＴ細胞応答が観察された。
【実施例３】
【０３４０】
実施例３：Ｈ１ｐによる中和抗体の誘導
Ｈ５Ｎ１由来の多塩基性ＨＡ０切断部位を含有するように操作された新規キメラＨ１ｐタンパク質が、トランスフェクトされたＨｅＬａ細胞内で効率よく発現され、十分に切断された。野生型切断部位を有する同等のタンパク質、Ｈ１は、図７に示されるように、ＨｅＬａ細胞において切断されなかった。
【０３４１】
キメラＨ１ｐタンパク質が細胞膜上に正確に提示されることを制御するために、細胞膜上のトランスフェクトされたタンパク質を明らかにする、ポリクローナル抗ＨＡ血清を用いて、全細胞ＦＡＣＳ結合アッセイが実施された。図８に示されるように、Ｈ１ｐは、対応する野生型ＨＡタンパク質と同じぐらい効率よく、細胞膜上に露出される。
【０３４２】
Ｈ１ｐの免疫学的能力を測定するために、Ｂａｌｂ／Ｃマウスを、改変Ｈ１ｐおよび非改変Ｈ１をコードするプラスミドＤＮＡベクター（それぞれ、ＰＶＪ−Ｈ１ｐおよびＰＶＪ−Ｈ１）で免疫付与した。免疫付与された動物由来の血清を、精製組換えＨＡタンパク質（Ｈ１Ｎ１カリフォルニア２００９）でのＥＬＩＳＡにより解析した。操作されたＨ１ｐタンパク質により引き起こされた抗ＨＡ力価は、驚くべきことに、野生型プロテアーゼ切断部位を有するＨＡにより引き起こされたものよりも高かった（図９）。
【０３４３】
これらの結果を確認し拡張するために、細胞培養ベースのアッセイにおいて、Ｈ１およびＨ１ｐで免疫付与された動物由来の血清を、インフルエンザＨＡタンパク質を有する偽型レトロウイルスベクター（ｒｅｔｒｏｖｉｒａｌ  ｖｅｃｔｏｒｓ  ｐｓｅｕｄｏｔｙｐｅｄ）の感染を中和するそれらの能力に関して試験した。偽ウイルス粒子（ｐｓｅｕｄｏｖｉｒｉｏｎ）は、単一サイクルの感染のために感染性であり、それらはレポーター遺伝子ルシフェラーゼを発現する。図１０は、ＭＤＣＫ細胞上でのＨＡ（Ｈ１Ｎ１メキシコ２００９）偽型ウイルス粒子感染における、血清中和能力を示す。その結果から、Ｈ１ｐにより引き起こされた抗体は、Ｈ１タンパク質により誘導されたものよりも、より高い中和活性を有することが確認された。
【実施例４】
【０３４４】
実施例４：ＮＰ、Ｍ１およびＨ１ｐを含むポリタンパク質による増強された抗体力価
Ｈ１ｐおよびＮＰＭ１Ｈ１ｐの免疫学的能力の直接比較から、三重抗原と関連して発現されたＨＡタンパク質は、ＨＡ単独よりも、より高い抗体力価を誘導することが明らかとなった。図１１は、組換えＨＡ（Ｈ１Ｎ１カリフォルニア２００９）が９６ウェルプレートの底にコートされた、ＥＬＩＳＡアッセイの結果を示す。Ｈ１ｐおよびＮＰＭ１Ｈ１ｐで免疫付与された動物の血清の連続希釈液がプレート上に置かれ、結合したＩｇＧが抗マウスＩｇＧ二次抗体により明らかにされた。ＲＳＶ抗原について既に観察されたように、表面露出抗原（ＨＡ）との内在性抗原（ＮＰおよびＭ１）の同時発現は、後のタンパク質への体液性応答を改善する。
【実施例５】
【０３４５】
実施例５：ＮＰ、Ｍ１およびＨ１ｐから構成される新規ＦＬＵ抗原のプロセシング
ワクチン抗原タンパク質の発現およびプロセシングを制御するために、ＨｅＬａ細胞をＣＭＶプロモーターの制御下でＮＰＭ１Ｈ１ｐを含有する発現プラスミドでトランスフェクトした。細胞をトランスフェクション後４８時間で回収した。細胞の半分をウェスタンブロット解析（図１２）のために溶解し、半分を、ＨＡタンパク質のステム領域に結合する市販抗体Ｃ１７９（Ｏｋｕｎｏ  Ｙ，  ＪＶＩ  １９９４）と共にインキュベートして（図１３）、ＦＡＣＳにより解析した。全細胞溶解物のウェスタンブロット解析は、ＮＰＭ１融合タンパク質に対応する固有の７０ｋＤａのバンドを示す（図１２）。これは、抗原が、２Ａ切断部位から外へ、完全にかつ正確にプロセシングされたことを示す。図１３は、放出されたＨ１ｐタンパク質が、次いで、細胞膜上に提示され、ＨＡステム領域に結合する立体構造依存性抗体Ｃ１７９の使用により検出されるように、正確にフォールディングされることを示す。従って、ＮＰ、Ｍ１およびＨ１ｐから構成される新規ＦＬＵ抗原は、正確にプロセシングされ、かつ放出されたＨＡタンパク質は細胞膜上に提示され、立体構造抗体（ｃｏｎｆｏｒｍａｔｉｏｎａｌ  ａｎｔｉｂｏｄｙ）により認識される。
【０３４６】
参考文献
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１４）  Ｈａｎｓｅｎ  Ｓ  ｅｔ  ａｌ．，  （２０１１），  Ｎａｔｕｒｅ  ４７３：５２３−５２７
１５）  Ｆｌａｔｚ，  Ｌ  ｅｔ  ａｌ．  （２０１０），  Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄ  １６：３３９−３４５
【配列表フリーテキスト】
【０３４７】
配列番号１：Ｆタンパク質最小配列
配列番号２：Ｆ０ΔＴＭ  
配列番号３：Ｎタンパク質最小配列
配列番号４：ＲＳＶのＮタンパク質
配列番号５：ＲＳＶのＭ２−１タンパク質
配列番号６：ペプチドリンカー
配列番号７：Ｆ０ΔＴＭ−Ｎ−Ｍ２−１
配列番号８：ＨＡサブタイプＨ１コンセンサス配列
配列番号９：ＨＡサブタイプＨ１コンセンサス配列改変Ｈ０切断部位
配列番号１０：ＨＡサブタイプＨ５コンセンサス配列
配列番号１１：ＮＰコンセンサス配列
配列番号１２：Ｍ１コンセンサス配列
配列番号１３：ＮＰ−Ｍ１−ＨＡ（アミノ酸配列）
配列番号１４：ＮＰ−Ｍ１−ＨＡ（核酸配列）
配列番号１５：Ｈ０切断部位配列
配列番号１６：Ｈ０切断部位配列
配列番号１７：Ｈ０切断部位配列
配列番号１８：Ｈ０切断部位配列
配列番号１９：Ｈ０切断部位配列
配列番号２０：ＨＡサブタイプＨ３、Ａ株／ウェリントン／０１／２００４（Ｈ３Ｎ２）
配列番号２１：ＨＡサブタイプＨ３、Ａ株／ウェリントン／０１／２００４（Ｈ３Ｎ２）改変Ｈ０切断部位
【図１】
2014504500.tif 000003
【図２】
2014504500.tif 000004
【図３】
2014504500.tif 000005
【図４】
2014504500.tif 000006
【図５】
2014504500.tif 000007
【図６】
2014504500.tif 000008
【図７】
2014504500.tif 000009
【図８】
2014504500.tif 000010
【図９】
2014504500.tif 000011
【図１０】
2014504500.tif 000012
【図１１】
2014504500.tif 000013
【図１２】
2014504500.tif 000014
【図１３】
2014504500.tif 000015
【配列表】
2014504500000001.app
【国際調査報告】
2014504500.tif 000016
2014504500.tif 000017
2014504500.tif 000018
2014504500.tif 000019
2014504500.tif 000020