(57)【要約】本発明は、Ｖ１ａ受容体モジュレーターとして、そして特にＶ１ａ受容体アンタゴニストとして作用する、４Ｈ，６Ｈ−５−オキサ−２，３，１０ｂ−トリアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、それらの製造、それらを含有する医薬組成物及びそれらの医薬としての使用を提供する。本発明の活性化合物は、月経困難症、男性又は女性性機能不全、高血圧、慢性心不全、バソプレシンの分泌異常、肝硬変、ネフローゼ症候群、不安症、抑うつ性障害、強迫神経障害、自閉症スペクトラム障害、統合失調症及び攻撃的行動の病状において、末梢及び中枢で作用する療法として有用である。
2014531462.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化５２】
2014531462.tif 000064
［式中、
Ｒ１は、ハロゲンであり、そして
Ｒ２は、
ｉ）ヘテロアリール（非置換であるか、又はＯＨ、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル、ハロゲン−Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルキル及びヒドロキシ−Ｃ１−６−アルキルからなる群より個々に選択される１〜３個の置換基で置換されている）；
ｉｉ）アリール（非置換であるか、又はＯＨ、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル、ハロゲン−Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルキル及びヒドロキシ−Ｃ１−６−アルキルからなる群より個々に選択される１〜３個の置換基で置換されている）；
ｉｉｉ）Ｃ３−７−シクロアルキル（非置換であるか、又はＯＨ、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル、ハロゲン−Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルキル及びヒドロキシ−Ｃ１−６−アルキルからなる群より個々に選択される１〜３個の置換基で置換されている）；及び
ｉｖ）Ｃ１−６−アルキル（非置換であるか、又はＯＨ、ハロゲン、シアノ、Ｃ３−７−シクロアルキル、Ｃ１−６−アルコキシ及びハロゲン−Ｃ１−６−アルコキシからなる群より個々に選択される１〜３個の置換基で置換されている）からなる群より選択される］の化合物又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項２】
Ｒ１がクロロである、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ２が、非置換のヘテロアリール、ハロゲンもしくはＣ１−６−アルキルで置換されているヘテロアリール、非置換のＣ１−６−アルキルならびにハロゲン及びＣ３−７−シクロアルキルで置換されているＣ１−６−アルキルからなる群より選択される、請求項１又は２のいずれか記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２が、３−フルオロ−ピリジニル、４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾリル、５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾリル、５−メチル−イソオキサゾリル、４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾリル、４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾリル、イソブチル、シクロペンチル−ジフルオロ−メチル及び４−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾリルからなる群より選択される、請求項１〜３のいずれか記載の化合物。
【請求項５】
以下：
８−クロロ−１−［４−（３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−５−オキサ−２，３，１０ｂ−トリアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
１−（４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−シクロヘキシル）−８−クロロ−４Ｈ，６Ｈ−５−オキサ−２，３，１０ｂ−トリアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
８−クロロ−１−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−５−オキサ−２，３，１０ｂ−トリアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
８−クロロ−１−［４−（５−メチル−イソオキサゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−５−オキサ−２，３，１０ｂ−トリアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
８−クロロ−１−［４−（４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−５−オキサ−２，３，１０ｂ−トリアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
８−クロロ−１−［４−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−５−オキサ−２，３，１０ｂ−トリアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
８−クロロ−１−（４−イソブチル−シクロヘキシル）−４Ｈ，６Ｈ−５−オキサ−２，３，１０ｂ−トリアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
８−クロロ−１−［４−（シクロペンチル−ジフルオロ−メチル）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−５−オキサ−２，３，１０ｂ−トリアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、及び
１−（４−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−シクロヘキシル）−８−クロロ−４Ｈ，６Ｈ−５−オキサ−２，３，１０ｂ−トリアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン
からなる群より選択される、請求項１〜４のいずれか記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項６】
請求項１〜５のいずれかに定義したとおりの式Ｉの化合物を調製するための方法であって、式ＩＩの化合物を式ＩＩＩの化合物と反応させて、式Ｉの化合物を得ることを含む、方法。
【化５３】
2014531462.tif 000065
［式中、Ｒ１及びＲ２は、請求項１〜４のいずれかに定義したとおりである］
【請求項７】
請求項６で定義したとおりの方法で調製した、請求項１〜５のいずれか記載の式Ｉの化合物。
【請求項８】
治療活性物質としての使用のための、請求項１〜５のいずれか記載の式Ｉの化合物。
【請求項９】
Ｖ１ａ受容体アンタゴニズムに関連する疾患及び障害の治療的及び／又は予防的処置のための、治療活性物質としての使用のための、請求項１〜５に記載の式Ｉの化合物。
【請求項１０】
月経困難症、男性又は女性性機能不全、高血圧、慢性心不全、バソプレシンの分泌異常、肝硬変、ネフローゼ症候群、不安症、抑うつ性障害、強迫神経障害、自閉症スペクトラム障害、統合失調症及び攻撃的行動の病状において、末梢及び中枢で作用する治療活性物質としての使用のための、請求項１〜５に記載の式Ｉの化合物。
【請求項１１】
請求項１〜５のいずれか記載の式Ｉの化合物ならびに薬学的に許容しうる担体及び／又は薬学的に許容しうる補助物質を含む医薬組成物。
【請求項１２】
月経困難症、男性又は女性性機能不全、高血圧、慢性心不全、バソプレシンの分泌異常、肝硬変、ネフローゼ症候群、不安症、抑うつ性障害、強迫神経障害、自閉症スペクトラム障害、統合失調症及び攻撃的行動の病状において末梢及び中枢で作用する医薬の製造のための、請求項１〜５のいずれか記載の式Ｉの化合物の使用。
【請求項１３】
月経困難症、男性又は女性性機能不全、高血圧、慢性心不全、バソプレシンの分泌異常、肝硬変、ネフローゼ症候群、不安症、抑うつ性障害、強迫神経障害、自閉症スペクトラム障害、統合失調症及び攻撃的行動の病状において、末梢及び中枢で作用する請求項１〜５のいずれか記載の化合物の使用のための方法であって、該式Ｉの化合物をヒト又は動物に投与することを含む、方法。
【請求項１４】
先に記載の発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、Ｖ１ａ受容体モジュレーターとして、そして特にＶ１ａ受容体アンタゴニストとして作用する、４Ｈ，６Ｈ−５−オキサ−２，３，１０ｂ−トリアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、それらの製造、それらを含有する医薬組成物及びそれらの医薬としての使用を提供する。本化合物は、月経困難症、男性又は女性性機能不全、高血圧、慢性心不全、バソプレシンの分泌異常、肝硬変、ネフローゼ症候群、不安症、抑うつ性障害、強迫神経障害、自閉症スペクトラム障害、統合失調症及び攻撃的行動の病状において、末梢及び中枢で作用する療法として有用である。
【０００２】
技術分野
本発明は、式Ｉ：
【化１】
2014531462.tif 000003
［式中、置換基及び変数は、以下及び請求項に記載したとおりである］の化合物又はその薬学的に許容しうる塩を提供する。
【０００３】
本化合物は、うつ病の処置に有用な、Ｖ１ａ受容体アンタゴニストである。
【０００４】
背景技術
バソプレシンは、主に視床下部の室傍核によって産生される９アミノ酸のペプチドである。末梢において、バソプレシンは、神経ホルモンとして作用し、そして血管収縮、グリコーゲン分解及び抗利尿を刺激する。
【０００５】
３つのバソプレシン受容体（全てクラスＩのＧタンパク質共役型受容体に属する）が公知である。Ｖ１ａ受容体は、脳、肝臓、血管平滑筋、肺、子宮及び精巣内で発現され、Ｖ１ｂ又はＶ３受容体は、脳及び下垂体内で発現され、Ｖ２受容体は、腎臓内で発現され、そこで水再吸収を調節し、そしてバソプレシンの抗利尿作用を仲介する（Robben et al.1）。したがって、Ｖ２受容体において活性を有する化合物は、血液恒常性に副作用を引き起こしうる。
【０００６】
オキシトシン受容体は、バソプレシン受容体ファミリーと関連しており、そして脳及び末梢において神経ホルモン、オキシトシンの作用を仲介する。オキシトシンは、中枢抗不安作用を有すると考えられている（Neumann2）。したがって、中枢オキシトシン受容体アンタゴニズムは、不安惹起作用をもたらす恐れがあり、それは望ましくない副作用とみなされている。
【０００７】
脳内で、バソプレシンは、神経モジュレーターとして作用し、そしてストレスの間、扁桃体内で上昇する（Ebner et al.3）。ストレスの多い生活上の出来事が、大うつ病及び不安症を誘起することがあり（Kendler et al.4）、そして両方とも、非常に高い同時罹患率を有し、不安症はしばしば大うつ病に先行する（Regier et al.5）ということは公知である。Ｖ１ａ受容体は、脳内で広範囲に発現され、そして特に、不安の調節において重要な役割を果たしている扁桃体、外側中隔及び海馬のような辺縁領域において発現される。実際、Ｖ１ａノックアウトマウスは、十字路迷路、開放場及び明暗箱内で、不安行動の減少を示す（Bielsky et al.6）。中隔内へのアンチセンスオリゴヌクレオチド注射を使用したＶ１ａ受容体の下方制御も、不安行動の減少を引き起こす（Landgraf et al.7）。バソプレシン又はＶ１ａ受容体は、他の神経心理学的障害にも関与しており：最近になって、遺伝研究により、ヒトＶ１ａ受容体のプロモーターにおける配列多型と自閉症スペクトラム障害が関連付けられ（Yirmiya et al.）8、バソプレシンの鼻腔内投与が、ヒト男性において攻撃性に影響を及ぼすことが示され（Thompson et al.9）、そしてバソプレシンレベルが、統合失調症患者（Raskind et al.10）及び強迫性障害を患う患者（Altemus et al.11）において上昇することが見出された。
【０００８】
Ｖ１ａ受容体はまた、孤束核において血圧及び心拍数を中枢的に調節することによって、脳内でのバソプレシンの心臓血管系作用を仲介している（Michelini et al.12）。末梢において、それは、血管平滑筋の収縮を誘導し、そしてＶ１ａ受容体の慢性阻害は、心筋梗塞ラットにおいて血行動態パラメーターを改善する（Van Kerckhoven, et al.13）。したがって、血液脳関門を通る改善された浸透力を有するＶ１ａアンタゴニストが、有益であると期待される。
【０００９】
バソプレシンＶ１ａ受容体アンタゴニストは、クリニックにおいて月経困難症を減少するのに有効であることが示された（Brouard, et al.14）。Ｖ１ａ受容体アンタゴニズムはまた、女性性機能不全の処置にも関与していた（Aughton, et al.15）。最近の研究において、Ｖ１ａ受容体アンタゴニストは、勃起不全及び早漏症の両方において治療的役割を有することが示唆された（Gupta, et al16）。
【００１０】
本発明の詳細な説明
本発明は、式Ｉの化合物及びそれらのその薬学的に許容しうる塩、前記化合物の調製、それらを含有する医薬及びそれらの製造ならびにＶ１ａ受容体の調節、そして特にＶ１ａ受容体アンタゴニズムに関連する疾患及び障害の治療的及び／又は予防的処置における前記化合物の使用を提供する。本発明のさらなる目的は、Ｖ１ａ受容体の選択的阻害剤を提供することである。Ｖ１ａ受容体に対する選択性が、先に論じたような望まないオフターゲットの関連副作用を引き起こす可能性を低くすることができると期待されるためである。
【００１１】
本発明の化合物は、月経困難症、男性又は女性性機能不全、高血圧、慢性心不全、バソプレシンの分泌異常、肝硬変、ネフローゼ症候群、不安症、抑うつ性障害、強迫性障害、自閉症スペクトラム障害、統合失調症及び攻撃的行動の病状において末梢及び中枢で作用する療法として有用である。本発明に関する特定の適応症は、不安症、抑うつ性障害、強迫性障害、自閉症スペクトラム障害、統合失調症及び攻撃的行動の処置である。
【００１２】
本説明に使用される一般用語の以下の定義は、問題の用語が単独で出現するか他の基との組合せで出現するかに関わらず適用される。
【００１３】
用語「Ｃ１−６アルキル」は、単独又は他の基との組合わせで、直鎖であっても、分岐（単一分岐又は多分岐）していてもよい炭化水素基（ここで、アルキル基は、通常、１〜６個の炭素原子を含有する）、例えば、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、プロピル、イソプロピル（ｉ−プロピル）、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル（イソ−ブチル）、２−ブチル（sec−ブチル）、ｔ−ブチル（tert−ブチル）、イソペンチル、２−エチル−プロピル、１，２−ジメチル−プロピル等を表す。特定の「Ｃ１−６アルキル」基は、１〜４個の炭素原子を有する。具体的な基は、メチル及びイソブチルである。
【００１４】
用語「ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル」は、単独又は他の基との組合わせで、１個又は複数のハロゲン、特に１〜５個のハロゲン、より特には、１〜３個のハロゲン（「ハロゲン−Ｃ１−３−アルキル」）で置換されている、本明細書で定義されたとおりのＣ１−６−アルキルを指し、具体的な基は、１個のハロゲン又は３個のハロゲンを有する。特定のハロゲンは、フルオロである。特定の「ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル」基は、フルオロ−Ｃ１−６−アルキルである。
【００１５】
用語「ヒドロキシ−Ｃ１−６−アルキル」は、単独又は他の基との組合わせで、１個又は複数の−ＯＨ、特に１〜２個の−ＯＨ、より特には、１個の−ＯＨで置換されている、本明細書で定義されたとおりのＣ１−６−アルキルを指す。
【００１６】
用語「Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−６−アルキル」は、単独又は他の基との組合わせで、本明細書で定義されたとおりの１個又は複数のＣ３−６−シクロアルキルで、特に１個のＣ３−６−シクロアルキルで置換されている、本明細書で定義されたとおりのＣ１−６−アルキルを指す。
【００１７】
用語「Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルキル」は、単独又は他の基との組合わせで、１個又は複数の本明細書で定義されたとおりのＣ１−６−アルコキシ、特に１〜２個のＣ１−６−アルコキシ、より特には、１個のＣ１−６−アルコキシで置換されている、本明細書で定義されたとおりのＣ１−６−アルキルを指す。
【００１８】
用語「シアノ」は、単独又は他の基との組合わせで、Ｎ≡Ｃ−（ＮＣ−）を指す。
【００１９】
用語「ヒドロキシ」は、単独又は他の基との組合わせで、−ＯＨを指す。
【００２０】
用語「ハロゲン」は、単独又は他の基との組合わせで、クロロ（Ｃｌ）、ヨード（Ｉ）、フルオロ（Ｆ）及びブロモ（Ｂｒ）を表す。特定の「ハロゲン」は、Ｃｌ及びＦである。具体的には、Ｃｌである。
【００２１】
用語「アリール」は、単独又は他の基との組合わせで、６〜１４個、特に６〜１０個の炭素原子を含有し、少なくとも１個の芳香族環又は複数の縮合環（その少なくとも１個の環は、芳香族である）を有する芳香族炭素環基を指す。「アリール」の例は、ベンジル、ビフェニル、インダニル、ナフチル、フェニル（Ｐｈ）等を含む。特定の「アリール」は、フェニルである。用語「場合により置換されているアリール」は、単独又は他の基との組合わせで、非置換であるか、又はＯＨ、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル、ハロゲン−Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルキル及びヒドロキシ−Ｃ１−６−アルキルからなる群より個々に選択される１〜３個の置換基で置換されている、本明細書で定義されたとおりのアリールを指す。
【００２２】
用語「ヘテロアリール」は、単独又は他の基との組合わせで、４〜８員単環又は６〜１４個、特に６〜１０個の環原子を含む複数の縮合環を有しており、そしてＮ、Ｏ及びＳ、特にＮ及びＯから個々に選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含有する、芳香族炭素環基であって、少なくとも１個の複素環が芳香族である基を指す。「ヘテロアリール」の例は、ベンゾフリル、ベンゾイミダゾリル、１Ｈ−ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサジニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアジニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾリル、フリル、イミダゾリル、インダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、インドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル（ピラジル）、１Ｈ−ピラゾリル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジニル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、キノリニル、テトラゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１］ピリンジニル等を含む。特定の「ヘテロアリール」は、ピリジニル、ベンゾ［ｄ］イソチアゾリル、［１，２，４］オキサジアゾリル、イソオキサゾリル、４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾリル、４−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾリル及び４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾリルである。具体的な「ヘテロアリール」は、ピリジン−２−イル、４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル、［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル、イソオキサゾール−３−イル、４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾール−３−イル、４−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル及び４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イルである。用語「場合により置換されているヘテロアリール」は、単独又は他の基との組合わせで、非置換であるか、又はＯＨ、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル、ハロゲン−Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルキル及びヒドロキシ−Ｃ１−６−アルキルからなる群より個々に選択される１〜３個の置換基で置換されている、本明細書で定義されたとおりのヘテロアリールを指す。
【００２３】
用語「Ｃ１−６−アルコキシ」は、単独又は他の基との組合わせで、直鎖であっても、分岐（単一分岐又は多分岐）していてもよい−Ｏ−Ｃ１−６−アルキルラジカル（ここでアルキル基は、通常、１〜６個の炭素原子、例えば、メトキシ（ＯＭｅ、ＭｅＯ）、エトキシ（ＯＥｔ）、プロポキシ、イソプロポキシ（ｉ−プロポキシ）、ｎ−ブトキシ、ｉ−ブトキシ（イソ−ブトキシ）、２−ブトキシ（sec−ブトキシ）、ｔ−ブトキシ（tert−ブトキシ）、イソペンチルオキシ（ｉ−ペンチルオキシ）等を有する）を表す。特定の「Ｃ１−６−アルコキシ」は、１〜４個の炭素原子を有する基である。
【００２４】
用語「ハロゲン−Ｃ１−６−アルコキシ」は、単独又は他の基との組合わせで、１個又は複数のハロゲン、特にフルオロで置換されている、本明細書で定義されたとおりのＣ１−６−アルコキシを指す。特定の「ハロゲン−Ｃ１−６−アルコキシ」は、フルオロ−Ｃ１−６−アルコキシである。
【００２５】
用語「Ｃ３−７−シクロアルキル」は、３〜６個の環炭素原子の一価の飽和単環式又は二環式炭化水素基を表す。二環式は、共通の１つ以上の炭素原子を有する２個の飽和炭素環からなることを意味する。特定のＣ３−６−シクロアルキル基は、単環式である。単環式のシクロアルキルの例は、シクロプロピル、シクロブタニル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチルである。二環式シクロアルキルの例は、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル又はビシクロ［２．２．２］オクタニルである。具体的な例は、シクロペンチルである。
【００２６】
用語「薬学的に許容しうる塩」は、ヒト及び動物の組織と接触させて使用するのに適している塩を指す。無機及び有機酸との適切な塩の例は、特に限定されないが、酢酸、クエン酸、ギ酸、フマル酸、塩酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、メタン−スルホン酸、硝酸、リン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、トリフルオロ酢酸等である。特定なのは、ギ酸、トリフルオロ酢酸及び塩酸である。特定なのは、塩酸、トリフルオロ酢酸及びフマル酸である。
【００２７】
用語「薬学的に許容しうる担体」及び「薬学的に許容しうる補助物質」は、製剤の他の成分と併用できる、希釈剤又は賦形剤のような担体及び補助物質を指す。
【００２８】
用語「医薬組成物」は、所定の量又は割合で特定の成分を含む製品、ならびに特定の成分を特定の量で混合することに直接又は間接的に由来する任意の製品を包含する。特にそれは、１種以上の活性成分、及び不活性成分を含む任意の担体を含む製品、ならびに任意の２種以上の成分の組合わせ、複合体形成もしくは凝集に直接又は間接的に由来するか、又は１種以上の成分の解離に由来するか、又は１種以上の成分の他のタイプの反応もしくは相互作用に由来する、任意の製品を包含する。
【００２９】
用語「最大半量阻害濃度」（ＩＣ５０）は、インビトロで生物学的プロセスの５０％阻害を得るために必要な特定の化合物の濃度を表わす。ＩＣ５０値は、ｐＩＣ５０値（−log ＩＣ５０）に対数的に変換されることができ、ここでは、値が高いほど、効力がより大きいことを指数関数的に示す。ＩＣ５０値は、絶対値ではなく、実験条件、例えば用いる濃度に依存する。ＩＣ５０値は、チェン・プルソフ（Cheng-Prusoff）等式（Biochem. Pharmacol. (1973) 22:3099）を使用して絶対阻害定数（Ｋｉ）に変換することができる。用語「阻害定数」（Ｋｉ）は、受容体に対する特定の阻害剤の絶対結合親和性を表わす。それは、競合結合アッセイを使用して測定され、競争リガンド（例えば、放射性リガンド）が存在しない場合、特定の阻害剤が受容体の５０％を占有する濃度に等しい。Ｋｉ値は、ｐＫｉ値（−log Ｋｉ）に対数的に変換されることができ、ここでは、値が高いほど、効力がより大きいことを指数関数的に示す。
【００３０】
用語「アンタゴニスト」は、例えば、Goodman and Gilman's "The Pharmacological Basis of Therapeutics, 7th ed." in page 35, Macmillan Publ. Company, Canada, 198517に定義されているように、別の化合物の作用を減退させるか又は防ぐ化合物を示す。特に、アンタゴニストは、アゴニストの効果を弱める化合物を指す。「競合的アンタゴニスト」は、受容体の、アゴニストと同じ部位に結合するが、受容体を活性化せず、こうしてアゴニストの作用を阻止する。「非競合的アンタゴニスト」は、受容体上のアロステリック（非アゴニスト）部位に結合して、受容体の活性化を防ぐ。「可逆的アンタゴニスト」は、受容体に非共有結合し、したがって「ウォッシュアウト」することができる。「不可逆的アンタゴニスト」は、受容体に共有結合し、そして競合リガンド又はウォッシュすることのいずれによっても排することはできない。
【００３１】
「治療的有効量」は、疾患状態を処置するために対象に投与される際、その疾患状態についてそのような処置を有効にするのに十分である化合物の量を意味する。「治療的有効量」は、化合物、処置する疾患状態、処置する疾患の重篤度、対象の年齢及び相対的健康状態、投与の経路及び形態、担当医又は獣医の判断及びその他の要因に依存して変化する。
【００３２】
変数について言及するとき、用語「上に定義したとおり」及び「本明細書において定義したとおり」は、変数の広い定義、ならびに、記載がある場合、より特定の定義及び最も特定の定義を参照により組み込む。
【００３３】
化学反応について言及するとき、用語「処理すること」、「接触すること」及び「反応させること」は、２種以上の試薬を適切な条件下で加えるか又は混合して、指定及び／又は所望の生成物を生成することを意味する。当然のことながら、指定及び／又は所望の生成物を生成する反応は、必ずしも、最初に加えられた２つの試薬の組合わせから直接的に生じなくてもよい、すなわち、混合物中に１つ以上の中間体が生じて、これが最終的に指定及び／又は所望の生成物の形成につながってもよい。
【００３４】
用語「芳香族」は、文献、特にＩＵＰＡＣ18において定義されているとおりの、芳香族性の従来の概念を表す。
【００３５】
用語「薬学的に許容しうる賦形剤」は、医薬製品を処方する際に使用される、治療活性を有さず、かつ非毒性である任意の成分、例えば、崩壊剤、結合剤、充填剤、溶媒、緩衝剤、等張化剤、安定剤、抗酸化剤、界面活性剤、又は滑沢剤を表す。
【００３６】
詳しくは、本発明は、一般式Ｉ：
【化２】
2014531462.tif 000004
［式中、
Ｒ１は、ハロゲンであり、そして
Ｒ２は、
ｉ）ヘテロアリール（非置換であるか、又はＯＨ、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル、ハロゲン−Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルキル及びヒドロキシ−Ｃ１−６−アルキルからなる群より個々に選択される１〜３個の置換基で置換されている）；
ｉｉ）アリール（非置換であるか、又はＯＨ、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル、ハロゲン−Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルキル及びヒドロキシ−Ｃ１−６−アルキルからなる群より個々に選択される１〜３個の置換基で置換されている）；
ｉｉｉ）Ｃ３−７−シクロアルキル（非置換であるか、又はＯＨ、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル、ハロゲン−Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルキル及びヒドロキシ−Ｃ１−６−アルキルからなる群より個々に選択される１〜３個の置換基で置換されている）；及び
ｉｖ）Ｃ１−６−アルキル（非置換であるか、又はＯＨ、ハロゲン、シアノ、Ｃ３−７−シクロアルキル、Ｃ１−６−アルコキシ及びハロゲン−Ｃ１−６−アルコキシからなる群より個々に選択される１〜３個の置換基で置換されている）からなる群より選択される］の化合物又はその薬学的に許容しうる塩を提供する。
【００３７】
本発明の特定の実施態様は、一般式Ｉ’：
【化３】
2014531462.tif 000005
［式中、
Ｒ１は、ハロゲンであり、そして
Ｒ２は、
ｉ）ヘテロアリール（非置換であるか、又はＯＨ、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル、ハロゲン−Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルキル及びヒドロキシ−Ｃ１−６−アルキルからなる群より個々に選択される１〜３個の置換基で置換されている）；
ｉｉ）アリール（非置換であるか、又はＯＨ、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル、ハロゲン−Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルキル及びヒドロキシ−Ｃ１−６−アルキルからなる群より個々に選択される１〜３個の置換基で置換されている）；
ｉｉｉ）Ｃ３−７−シクロアルキル（非置換であるか、又はＯＨ、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル、ハロゲン−Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルキル及びヒドロキシ−Ｃ１−６−アルキルからなる群より個々に選択される１〜３個の置換基で置換されている）；及び
ｉｖ）Ｃ１−６−アルキル（非置換であるか、又はＯＨ、ハロゲン、シアノ、Ｃ３−７−シクロアルキル、Ｃ１−６−アルコキシ及びハロゲン−Ｃ１−６−アルコキシからなる群より個々に選択される１〜３個の置換基で置換されている）からなる群より選択される］の化合物又はその薬学的に許容しうる塩を提供する。
【００３８】
本発明の特定の実施態様は、Ｒ１がクロロである、本明細書で定義されたとおりの化合物を提供する。
【００３９】
本発明の特定の実施態様は、Ｒ２が、非置換のヘテロアリール、ハロゲンもしくはＣ１−６−アルキルで置換されているヘテロアリール、非置換のＣ１−６−アルキルならびにハロゲン及びＣ３−７−シクロアルキルで置換されているＣ１−６−アルキルからなる群より選択される、本明細書で定義されたとおりの化合物を提供する。
【００４０】
本発明の特定の実施態様は、Ｒ２が、非置換のヘテロアリールである、本明細書で定義されたとおりの化合物を提供する。
【００４１】
本発明の特定の実施態様は、Ｒ２が、４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾリルである、本明細書で定義されたとおりの化合物を提供する。
【００４２】
本発明の特定の実施態様は、Ｒ２が、４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾリルである、本明細書で定義されたとおりの化合物を提供する。
【００４３】
本発明の特定の実施態様は、Ｒ２が、４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾリルである、本明細書で定義されたとおりの化合物を提供する。
【００４４】
本発明の特定の実施態様は、Ｒ２が、４−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イルである、本明細書で定義されたとおりの化合物を提供する。
【００４５】
本発明の特定の実施態様は、Ｒ２が、ハロゲンで置換されているヘテロアリールである、本明細書で定義されたとおりの化合物を提供する。
【００４６】
本発明の特定の実施態様は、Ｒ２が、３−フルオロ−ピリジニルである、本明細書で定義されたとおりの化合物を提供する。
【００４７】
本発明の特定の実施態様は、Ｒ２が、Ｃ１−６−アルキルで置換されている、ヘテロアリールである、本明細書で定義されたとおりの化合物を提供する。
【００４８】
本発明の特定の実施態様は、Ｒ２が、５−メチル−イソオキサゾリルである、本明細書で定義されたとおりの化合物を提供する。
【００４９】
本発明の特定の実施態様は、Ｒ２が、５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾリルである、本明細書で定義されたとおりの化合物を提供する。
【００５０】
本発明の特定の実施態様は、Ｒ２が、非置換のＣ１−６−アルキルである、本明細書で定義されたとおりの化合物を提供する。
【００５１】
本発明の特定の実施態様は、Ｒ２が、イソブチルである、本明細書で定義されたとおりの化合物を提供する。
【００５２】
本発明の特定の実施態様は、Ｒ２が、ハロゲン及びＣ３−７−シクロアルキルで置換されているＣ１−６−アルキルである、本明細書で定義されたとおりの化合物を提供する。
【００５３】
本発明の特定の実施態様は、Ｒ２が、シクロペンチル−ジフルオロ−メチルである、本明細書で定義されたとおりの化合物を提供する。
【００５４】
本発明の特定の実施態様は、Ｒ２が、３−フルオロ−ピリジニル、４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾリル、５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾリル、５−メチル−イソオキサゾリル、４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾリル、４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾリル、イソブチル、シクロペンチル−ジフルオロ−メチル及び４−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾリルからなる群より選択される、本明細書で定義されたとおりの化合物を提供する。
【００５５】
本発明の特定の実施態様は、以下：
８−クロロ−１−［４−（３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−５−オキサ−２，３，１０ｂ−トリアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
１−（４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−シクロヘキシル）−８−クロロ−４Ｈ，６Ｈ−５−オキサ−２，３，１０ｂ−トリアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
８−クロロ−１−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−５−オキサ−２，３，１０ｂ−トリアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
８−クロロ−１−［４−（５−メチル−イソオキサゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−５−オキサ−２，３，１０ｂ−トリアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
８−クロロ−１−［４−（４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−５−オキサ−２，３，１０ｂ−トリアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
８−クロロ−１−［４−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−５−オキサ−２，３，１０ｂ−トリアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
８−クロロ−１−（４−イソブチル−シクロヘキシル）−４Ｈ，６Ｈ−５−オキサ−２，３，１０ｂ−トリアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
８−クロロ−１−［４−（シクロペンチル−ジフルオロ−メチル）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−５−オキサ−２，３，１０ｂ−トリアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、及び
１−（４−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−シクロヘキシル）−８−クロロ−４Ｈ，６Ｈ−５−オキサ−２，３，１０ｂ−トリアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン
からなる群より選択される、本明細書で定義されたとおりの化合物又はその薬学的に許容しうる塩を提供する。
【００５６】
本発明の特定の実施態様は、８−クロロ−１−［４−（３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−５−オキサ−２，３，１０ｂ−トリアザ−ベンゾ［ｅ］アズレンである、本明細書で定義されたとおりの化合物を提供する。
【００５７】
本発明の特定の実施態様は、１−（４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−シクロヘキシル）−８−クロロ−４Ｈ，６Ｈ−５−オキサ−２，３，１０ｂ−トリアザ−ベンゾ［ｅ］アズレンである、本明細書で定義されたとおりの化合物を提供する。
【００５８】
本発明の特定の実施態様は、８−クロロ−１−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−５−オキサ−２，３，１０ｂ−トリアザ−ベンゾ［ｅ］アズレンである、本明細書で定義されたとおりの化合物を提供する。
【００５９】
本発明の特定の実施態様は、８−クロロ−１−［４−（５−メチル−イソオキサゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−５−オキサ−２，３，１０ｂ−トリアザ−ベンゾ［ｅ］アズレンである、本明細書で定義されたとおりの化合物を提供する。
【００６０】
本発明の特定の実施態様は、８−クロロ−１−［４−（４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−５−オキサ−２，３，１０ｂ−トリアザ−ベンゾ［ｅ］アズレンである、本明細書で定義されたとおりの化合物を提供する。
【００６１】
８−クロロ−１−［４−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−５−オキサ−２，３，１０ｂ−トリアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン。
【００６２】
本発明の特定の実施態様は、８−クロロ−１−（４−イソブチル−シクロヘキシル）−４Ｈ，６Ｈ−５−オキサ−２，３，１０ｂ−トリアザ−ベンゾ［ｅ］アズレンである、本明細書で定義されたとおりの化合物を提供する。
【００６３】
本発明の特定の実施態様は、８−クロロ−１−［４−（シクロペンチル−ジフルオロ−メチル）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−５−オキサ−２，３，１０ｂ−トリアザ−ベンゾ［ｅ］アズレンである、本明細書で定義されたとおりの化合物を提供する。
【００６４】
本発明の特定の実施態様は、１−（４−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−シクロヘキシル）−８−クロロ−４Ｈ，６Ｈ−５−オキサ−２，３，１０ｂ−トリアザ−ベンゾ［ｅ］アズレンである、本明細書で定義されたとおりの化合物を提供する。
【００６５】
本発明の一実施態様は、本明細書において記載したとおりの式Ｉの化合物の合成方法であって、式ＩＩの化合物と式ＩＩＩの化合物とを反応させて式Ｉの化合物を得ることを含む、方法である。
【化４】
2014531462.tif 000006
［式中、Ｒ１及びＲ２は、本明細書において定義されたとおりである］
【００６６】
本発明の一実施態様は、本明細書で定義された方法で調製された、式Ｉの化合物である。
【００６７】
本発明の一実施態様は、治療活性物質としての使用のための、式Ｉの化合物である。
【００６８】
本発明の一実施態様は、Ｖ１ａ受容体アンタゴニズムに関連する疾患及び障害の治療的及び／又は予防的処置のための治療活性物質としての使用のための、式Ｉの化合物である。
【００６９】
本発明の一実施態様は、月経困難症、男性又は女性性機能不全、高血圧、慢性心不全、バソプレシンの分泌異常、肝硬変、ネフローゼ症候群、不安症、抑うつ性障害、強迫神経障害、自閉症スペクトラム障害、統合失調症及び攻撃的行動の病状において、末梢及び中枢で作用する治療活性物質としての使用のための、式Ｉの化合物である。
【００７０】
本発明の一実施態様は、本明細書において記載したとおりの式Ｉの化合物ならびに薬学的に許容しうる担体及び／又は薬学的に許容しうる補助物質を含む、医薬組成物である。
【００７１】
本発明の一実施態様は、月経困難症、男性又は女性性機能不全、高血圧、慢性心不全、バソプレシンの分泌異常、肝硬変、ネフローゼ症候群、不安症、抑うつ性障害、強迫神経障害、自閉症スペクトラム障害、統合失調症、及び攻撃的行動の病状において末梢及び中枢で作用する医薬の製造のための本明細書において記載したとおりの式Ｉの化合物の使用を提供する。
【００７２】
本発明の一実施態様は、月経困難症、男性又は女性性機能不全、高血圧、慢性心不全、バソプレシンの分泌異常、肝硬変、ネフローゼ症候群、不安症、抑うつ性障害、強迫神経障害、自閉症スペクトラム障害、統合失調症、及び攻撃的行動の病状において末梢及び中枢で作用する、本明細書において記載したとおりの化合物の使用方法であって、前記式Ｉの化合物をヒト又は動物に投与することを含む方法、を提供する。
【００７３】
さらに、本発明は、式Ｉの化合物のすべての光学異性体、すなわち、ジアステレオ異性体、ジアステレオマー混合物、ラセミ体混合物、すべてのそれらの対応するエナンチオマー及び／又は互変異性体ならびにそれらの溶媒和物を包含する。
【００７４】
式Ｉの化合物は、１個以上の不斉中心を含有してもよく、またそのため、ラセミ化合物やラセミ混合物、単一のエナンチオマー、ジアステレオマー混合物および個別のジアステレオマーとして生じうる。分子上のさまざまな置換基の性質に応じて、追加的な不斉中心が存在することもある。こうしたそれぞれの不斉中心により、２つの光学異性体が独立的に生成され、また可能性のあるすべての光学異性体およびジアステレオマーが、混合物として、また純粋であるか又は部分的に精製した化合物として、本発明の範囲内に含まれることが意図される。本発明は、これらの化合物のすべてのこのような異性体型を含むことが意図される。これらのジアステレオマーの個別の合成、またはそれらのクロマトグラフィーによる分離は、当技術分野で知られているとおり、本書で開示した方法論を適切に修正することで達成できる。これらの絶対的な立体化学は、必要に応じて既知の絶対配置の不斉中心を含む試薬を用いて誘導体化される結晶性生成物又は結晶性中間体のＸ線結晶学により決定しうる。希望する場合には、化合物のラセミ混合物は、それぞれのエナンチオマーが単離されるように分離されうる。分離は、化合物のラセミ混合物を鏡像異性的に純粋な化合物に結合させてジアステレオマー混合物を形成し、その後で分別晶出またはクロマトグラフィーなどの標準方法で個々のジアステレオマーを分離するなど、当技術分野で既知の方法により実施できる。
【００７５】
これは、特に式Ｉの化合物のアルキルシクロヘキシルエテル−頭部基（ＨＧ）、すなわち、
【化５】
2014531462.tif 000007
［式中、少なくとも炭素原子１及び４は、不斉炭素原子であり、そしてＲ２は、さらに不斉炭素原子を含みうる］に当てはまる。本発明は、その頭部基及び混合物のすべての個別の立体異性体を包含すると理解されるべきである。
【００７６】
これらの頭部基ＨＧの例を以下に示す。具体的な例はＨＧ−３及びＨＧ−４であり、最も具体的には、ＨＧ−４である。
【化６】
2014531462.tif 000008
【００７７】
本明細書において記載したとおりの本発明のすべての実施態様は、互いに組合わせてもよいことがさらに理解される。
【００７８】
光学的に純粋なエナンチオマーが提供される実施態様において、光学的に純粋なエナンチオマーとは、化合物が、＞９０重量％の目的異性体を、特には＞９５重量％の目的異性体を、又はより特には＞９９重量％の目的異性体を含有することを意味する（該重量パーセントは、化合物の異性体の総重量に基づく）。キラル的に純粋な又はキラル的に富化された化合物は、キラル選択的合成法によるか、又はエナンチオマーの分離によって調製することができる。エナンチオマーの分離は、最終生成物に対して、又は代替的に、適切な中間体に対して実施することができる。
【００７９】
式Ｉの化合物は、以下のスキームに従って調製することができる。出発物質は、市販されているか、又は既知の方法に従って調製することができる。先に定義した任意の残基及び変数は、特に断りない限り、先に定義した意味を持ち続ける。
【００８０】
式Ｉの化合物は、幾つかの合成経路、例えば、以下のスキームに例示されたものにより調製することができる。本発明の式Ｉの化合物の調製は、連続型又は収束型の反応経路で実施することができる。本発明の化合物の合成を、以下のスキームに示す。反応及び生じる生成物の精製を実施するのに必要とされる技能は、当業者には知られている。以下の方法の説明において使用される置換基及び添え字は、特に断りのない限り、本明細書において与えられた意味を有する。
【００８１】
より詳細には、式Ｉの化合物は、後述の方法によるか、実施例に示される方法によるか、又は類似の方法により、製造することができる。個々の反応工程に適切な反応条件は、当業者には知られている。反応順序は、後述のスキームに表示されるものに限定されるのではなく、出発物質及びそれらそれぞれの反応性に応じて、反応工程の順序は自由に変更することができる。出発物質は、市販されているか、あるいは後述の方法と類似の方法によるか、説明中もしくは実施例中に引用される文献に記載される方法によるか、又は当技術分野において既知の方法によって調製することができるかのいずれかである。
【００８２】
本方法は、下記一般スキーム及び手順Ａ〜Ｋによりさらに詳細に記載される。
【００８３】
【化７】
2014531462.tif 000009
【００８４】
式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ）のヒドラジド誘導体と式（ＩＩＩ）のチオラクタム誘導体との熱縮合により調製することができる。一般スキームＡを、以下で、一般手順（ＸＩ）を用いてさらに説明する。式（ＩＩ）の化合物の合成は、以下の一般スキームＣ〜Ｋに概略を記す。式（ＩＩＩ）の化合物は、以下に記載する一般スキームＢに従って調製することができる。
【００８５】
【化８】
2014531462.tif 000010
【００８６】
式（ＩＩＩ）のチオラクタム誘導体は、次のように得ることができる：式（ａ）の２−アミノベンジルアルコールの、式（ｂ）のブロモアセトアミドへのアシル化は、ショッテン‐バウマン（Schotten-Baumann）条件（例えば、室温（ＲＴ）、ジクロロメチル（ＣＨ２Ｃｌ２）中、２−ブロモアセチルブロミド（ＢｒＣＯＣＨ２Ｂｒ）、炭酸ナトリウム（Ｎａ２ＣＯ３））下で、定量的収率で達成することができる。低温下、２−プロパノール（２−ＰｒＯＨ）中のカリウムtert−ブトキシド（ＫＯｔＢｕ）での式（ｂ）の化合物の環化は、式（ｃ）の化合物を与える。式（ＩＩＩ）のチオラクタム誘導体は、式（ｃ）の化合物を、適切な溶媒（例えば、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ））中、高温で、ローソン試薬（２，４−ビス−（４−メトキシフェニル）−１，３，２，４−ジチアジホスフェタン−２，４−ジスルフィド）又は五硫化リン（phosphorous pentasulfide）で処理することにより得る。
【００８７】
【化９】
2014531462.tif 000011
【００８８】
式（Ｖ）の４−アリール−もしくは４−ヘテロアリール−シクロヘキサ−３−エンカルボン酸エステル中間体は、Suzuki反応条件下、適切な有機溶媒（例えば、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン又はトルエン）中、触媒量の酢酸パラジウム（ＩＩ）とトリフェニルホスフィンとの１：２混合物、又は酢酸パラジウム（ＩＩ）とビスホスフィンリガンドもしくはテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）との１：１混合物の存在下、ならびに塩基（例えば、リン酸塩又は炭酸塩のアルカリ金属塩（これを無溶媒（neat）で、又は水溶液として用いる））の存在下、室温から還流の間の反応温度で、式（ＩＶ）の４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−シクロヘキサ−３−エンカルボン酸エステル及びアリールもしくはヘテロアリールボロン酸、アリールもしくはヘテロアリールボロン酸エステル、又はアリールもしくはヘテロアリールトリフルオロボラート塩から調製することができる。あるいは式（Ｖ）の４−アリール−もしくは４−ヘテロアリール−シクロヘキサ−３−エンカルボン酸エステル中間体は、Negishi反応条件下で、適切な有機溶媒（例えば、テトラヒドロフラン及びＰｄ（ＰＰｈ）３）中、室温から還流の間の反応温度で、式（ＩＶ）の４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−シクロヘキサ−３−エンカルボン酸エステル及びアリールもしくはヘテロアリール亜鉛ハライドから調製することができる。あるいは式（Ｖ）の化合物は、塩基（例えば、カリウム炭酸塩）及び適切なパラジウム触媒（例えば、（１，３−ジイソプロピルイミダゾール−２−イリデン）（３−クロロピリジル）パラジウム（ＩＩ）クロリド）の存在下、適切な溶媒（例えば、アルコール）中、還流下で、式（ＶＩＩ）のカリウムトリフルオロボラート塩を、アリールもしくはヘテロアリールハライド Ｒ２−Ｘとカップリングさせることにより調製することができる。式（ＶＩＩ）のカリウムトリフルオロボラート塩は、アセトン及び水の混合物中、室温で、式（ＶＩ）の（ＲＳ）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−シクロヘキサ−３−エンカルボン酸エステルの二フッ化水素カリウム（potassium hydrogen difluoride）での処理により調製することができる。式（ＶＩ）の化合物は、適切な塩基（例えば、酢酸カリウム）及び適切なパラジウム触媒（例えば、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンとジクロロ（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物との１：１混合物）の存在下、適切な溶媒（例えば、１，４−ジオキサン）中、９０℃で、式ＩＶの化合物をビス（ピナコラト）ジボロンとカップリングさせることにより得ることができる。あるいは、式（Ｖ）の化合物は、Suzuki反応条件下、適切な有機溶媒（例えば、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン又はトルエン）中、触媒量の、酢酸パラジウム（ＩＩ）とトリフェニルホスフィンとの１：２混合物又は酢酸パラジウム（ＩＩ）とビスホスフィンリガンドもしくはテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）との１：１混合物の存在下、ならびに塩基（例えば、リ���酸塩又は炭酸塩のアルカリ金属塩）（これを無溶媒（neat）で、又は水溶液として用いる）の存在下、室温から還流の間の反応温度で、式（ＶＩ）の化合物及びアリールもしくはヘテロアリールハライド Ｒ２−Ｘから調製することができる。一般スキームＣを、以下で一般手順（Ｉ）を用いてさらに説明する。
【００８９】
【化１０】
2014531462.tif 000012
【００９０】
式（ＶＩＩＩ）の４−置換シクロヘキサンカルボン酸エステル中間体は、通常、水素ガス（１bar）雰囲気下、適切な溶媒（例えば、酢酸エチル又はアルコール）中、触媒量の木炭担持パラジウムもしくは木炭担持白金又は酸化白金（ＩＶ）の存在下、室温での、式（Ｖ）の４−置換シクロヘキサ−３−エニルカルボン酸エステル中間体の還元により、シス異性体とトランス異性体との混合物として得られる。式（Ｖ）及び（ＶＩＩＩ）の化合物（その残基Ｒ２は、フッ素以外の１つ以上のハライド置換基で置換されているアリール基である）は、これらの反応条件下で、部分的又は完全な脱ハロゲン化を受けうる。脱ハロゲン化反応の結果として形成される酸は、反応混合物への塩基（例えば、トリアルキルアミン）の添加により中和することができる。パラジウム又は白金触媒の亜鉛ハライドでの前処理は、場合により、式（Ｖ）及び（ＶＩＩＩ）の化合物（その残基Ｒ２は、フッ素以外の１つ以上のハライド置換基で置換されているアリール基である）の脱ハロゲン化を阻止又は減少させうる。式（ＶＩＩＩ）の４−置換シクロヘキサンカルボン酸エステル中間体のシス／トランス混合物は、場合により、通常の方法（例えば、シリカゲルカラム又は高性能クロマトグラフィー又は結晶化）により、純粋な、式（ＶＩＩＩ−ａ）cis−４−置換シクロヘキサンカルボン酸エステル中間体と式（ＶＩＩＩ−ｂ）のtrans−４−置換シクロヘキサンカルボン酸エステル中間体とに分離することができ、これらを、標準条件（例えば、撹拌）下、水酸化ナトリウム水溶液とエーテル（etheral）溶媒（例えば、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン又はジエチルエーテル）との混合物中、室温でけん化して、純粋な、式（ＩＸ−ａ）のcis−４−置換シクロヘキサンカルボン酸中間体と式（ＩＸ−ｂ）のtrans−４−置換シクロヘキサンカルボン酸中間体とにすることができる。あるいは、式（ＩＸ−ｂ）のtrans−４−置換シクロヘキサンカルボン酸中間体は、適切な溶媒（例えば、メタノール、エタノール又はトルエン）中、還流下、適切な塩基、例えば、アルカリ金属アルコキシド（例えば、ナトリウムもしくはカリウムメチラートもしくはエチラート）を用いて、式（ＶＩＩＩ）の４−置換シクロヘキサンカルボン酸エステル中間体のシス／トランス混合物のシス異性体をエピマー化し、続いて、標準条件（例えば、撹拌）下、水酸化ナトリウム水溶液及びエーテル（etheral）溶媒（例えば、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン又はジエチルエーテル）の混合物中、粗反応混合物（これは、式（ＩＸ−ｂ）のtrans−４−置換シクロヘキサンカルボン酸中間体と式（ＶＩＩＩ−ｂ）のtrans−４−置換シクロヘキサンカルボン酸エステル中間体の混合物からなる可能性がある）を、室温でけん化することによって得ることができる。あるいはアルコールを溶媒としてエピマー化反応を実施した場合、粗反応混合物を濃硫酸の添加により酸性化し、そして加熱還流して、式（ＶＩＩＩ−ｂ）のtrans−４−置換シクロヘキサンカルボン酸エステル中間体を得ることもできる。一般スキームＤを、以下で一般手順（Ｖ）及び（ＶＩ）を用いてさらに説明する。
【００９１】
【化１１】
2014531462.tif 000013
【００９２】
式（ＸＩＩ）の４−アロイル−シクロヘキサンカルボン酸エステル中間体は、カルボン酸無水物（例えば、トリメチル無水酢酸）及び適切なパラジウム触媒（例えば、酢酸パラジウム（ＩＩ）及びホスフィンリガンドの混合物、例えば、トリス（４−メトキシフェニル）ホスフィン）の存在下、少量の水を含有するテトラヒドロフラン中、６０℃で、式（Ｘ）のシクロヘキサン−１，４−ジカルボン酸モノエステルを、式（ｄ）のアリール又はヘテロアリールボロン酸とカップリングさせることにより調製することができる。あるいは、式（ＸＩＩ）の４−アロイル−シクロヘキサンカルボン酸エステル中間体は、適切なパラジウム触媒（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０））の存在下、テトラヒドロフラン中、室温で、式（ＸＩ）の４−クロロカルボニル−シクロヘキサンカルボン酸エステル（これは、カルボン酸のカルボン酸塩化物への変換（例えば、塩化チオニル又は塩化オキサリル及び触媒量のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドでの処理）に関して当技術分野において公知の方法により、式（Ｘ）のシクロヘキサン−１，４−ジカルボン酸モノエステルから得ることができる）を、式（ｅ）のアリールもしくはヘテロアリール亜鉛ハライドとカップリングすることにより合成することができる。適切なアルコール中、室温で、式（ＸＩＩ）の４−アロイル−シクロヘキサンカルボン酸エステル中間体を、ヒドロキシルアミン塩酸塩と酢酸ナトリウムとの混合物で処理すると、式（ＸＩＩＩ）（これは、通常、Ｅ／Ｚ混合物として得られる）のオキシム中間体が得られる。式（ＸＩＩＩ）のオキシム中間体を、テトラヒドロフラン中、室温で、カリウムアルコキシド塩基で処理することにより、式（ＶＩＩＩ−１）のアリールもしくはヘテロアリールイソオキサゾール中間体に環化することができる。あるいは、式（ＸＩＩ）の４−アロイル−シクロヘキサンカルボン酸エステル中間体を、テトラヒドロフラン中、室温で、ベンジルメルカプタン及びカリウムtert−ブトキシドで処理することにより、式（ＸＩＶ）のベンジルエーテルを得て、これをジクロロメタン中、室温での塩化スルフリルを用いた連続Ｓ−脱ベンジル化及びテトラヒドロフラン中、室温でのアンモニアのエタノール溶液での処理を経て、式（ＶＩＩＩ−２）のアリールもしくはヘテロアリールイソチアゾール中間体に環化することができる。一般スキームＥを、以下で一般手順（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＶＩＩ）及び（ＶＩＩＩ）によりさらに説明する。
【００９３】
【化１２】
2014531462.tif 000014
【００９４】
式（ＸＶＩ）の４−ヒドロキシメチル−シクロヘキサンカルボン酸エステルは、アルコール中、触媒量の酸（例えば、濃硫酸）の存在下、高温（通常、還流）での４−ヒドロキシメチル−シクロヘキサンカルボン酸（ＸＶ）のエステル化、又は当技術分野において公知の通常の方法、例えば、ボラン誘導体（例えば、ボラン−ジメチルスルフィド錯体）を用いての、式（Ｘ）のシクロヘキサン−１，４−ジカルボン酸モノエステルの還元のいずれかによって調製することができる。第一級アルコール基の酸化に関して当技術分野において公知の通常の方法（例えば、塩化オキサリル、ＤＭＳＯ及び塩基（例えば、トリエチルアミン）での処理）を用いて、式（ＸＶＩ）のアルコール中間体を酸化させて、式（ＸＶＩＩ）のアルデヒド中間体を得ることができる。式（ＸＩＸ）のヒドロキサモイルクロリド中間体は、式（ＸＶＩＩＩ）のアルドキシム中間体（これは、式（ＸＶＩＩ）のアルデヒド中間体を、酢酸ナトリウムの存在下、ヒドロキシルアミン塩酸塩で処理することにより得ることができる）の塩素化により調製することができる。
【００９５】
【化１３】
2014531462.tif 000015
【００９６】
式（ＶＩＩＩ−３）のイソオキサゾール中間体は、ニトリルオキシド（これは、塩基（例えば、トリエチルアミン）の存在下、式（ｆ）のエノールエステル中間体を用いての、式（ＸＩＸ）のヒドロキサモイルクロリド中間体からの塩酸の除去、続いて、反応条件下でのカルボン酸Ｒ’’ＣＯＯＨの自然（spontaneous）脱離により、インサイチューで形成される）の３＋２環化によって得ることができる。
【００９７】
【化１４】
2014531462.tif 000016
【００９８】
式（ＶＩＩＩ−４）のイソオキサゾール中間体は、式（ＸＸ）の中間体から、トルエン中、触媒量のパラ−トルエンスルホン酸の存在下での、式（ＸＸ）の中間体ヒドロキシルアミン塩酸塩及び酢酸ナトリウムでの連続処理、そして還流加熱によって得ることができる。式（ＸＸ）の化合物は、低温度での、式（ｈ）のヒドラゾンの強塩基（例えば、リチウムＮ，Ｎ−ジイソプロピルアミド）での脱プロトン、続いて式（ＸＩ）の化合物でのアシル化により得ることができる。式（ｈ）の化合物は、式（ｇ）のケトンから、通常の方法、例えば、触媒量の酸（例えば、パラ−トルエンスルホン酸）の存在下、適切な溶媒（例えば、エタノール）中、ヒドラジン誘導体ＮＨ２−ＮＲ’’’Ｒ’’’’で処理することにより得ることができる。
【００９９】
【化１５】
2014531462.tif 000017
【０１００】
式（ＶＩＩＩ−５）のオキサジアゾール中間体は、塩基（例えば、トリエチルアミン）の存在下、適切な溶媒（例えば、ジクロロメタン）中、式（ＸＩＸ）のヒドロキサモイルクロリド中間体を、式（ｉ）のイミデート塩で処理することにより得ることができる。
【０１０１】
【化１６】
2014531462.tif 000018
【０１０２】
式（ＶＩＩＩ−６）の４−（１，１−ジフルオロ−アルキル）−シクロヘキサンカルボン酸エステル中間体は、式（ＸＩ）の酸クロリドと式（ｊ）のアルキル亜鉛ハライドとを、適切なパラジウム触媒（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０））の存在下、テトラヒドロフラン中、室温で、カップリングさせ、続いて得られた式（ＸＸＩ）の４−（アルキル−カルボニル）−シクロヘキサンカルボン酸エステル中間体を、トルエン中、８０℃で、フッ素化試薬（例えば、ＤＡＳＴ）でか、又はジクロロメタン又はジクロロエタン中、アミン（例えば、トリエチルアミン及びＨＦ）の存在下、適切な反応温度でXtalFluor-E（（ジエチルアミノ）ジフルオロスルホニウムテトラフルオロボラート）もしくはXtalFluor-M（ジフルオロ（モルホリノ）スルホニウムテトラフルオロボラート）で処理することにより調製することができる。
【０１０３】
【化１７】
2014531462.tif 000019
【０１０４】
式（ＶＩＩＩ）の４−ヘテロアリール−シクロヘキサンカルボン酸エステル中間体は、ヒドラジンヒドラートを用いて加熱することにより、式（ＩＩ）のヒドラジド変換することができる。あるいは、式（ＶＩＩＩ）のエステルは、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウム水溶液及びエーテル（etheral）溶媒（例えば、ジオキサン、テトラヒドロフラン又はジエチルエーテル）の二相混合物を用いて、式（ＩＸ）のカルボン酸に加水分解することができる。式（ＩＩ）のヒドラジドは、例えば、エチルクロロホルマート、塩化チオニル、塩化オキサリル又はペプチドカップリング試薬で式（ＩＸ）の酸中間体を活性化し、そして次にヒドラジンとカップリングさせることによって得ることができる。一般スキームＦについて、一般手順（ＶＩＩ）及び（ＶＩＩＩ）を用いて、以下でさらに説明する。
【０１０５】
対応する、酸を有する薬学的に許容しうる塩は、当技術分野において当業者に知られた標準的な方法、例えば、式Ｉの化合物を適切な溶媒（例えば、ジオキサン又はＴＨＦ等）中に溶解し、そして適切な量の対応する酸を加えることにより得ることができる。生成物は、通常、濾過によるか又はクロマトグラフィーにより、単離することができる。式Ｉの化合物の薬学的に許容しうる塩への塩基を用いた変換は、かかる化合物をかかる塩基で処理することにより実施できる。かかる塩を形成する１つの可能な方法は、例えば、１／ｎ当量の塩基性塩（例えば、Ｍ（ＯＨ）ｎ［式中、Ｍ＝金属又はアンモニウム陽イオンであり、そしてｎ＝水酸化物アニオンの数である］等を、適切な溶媒（例えば、エタノール、エタノール−水混合物、テトラヒドロフラン−水混合物）中の化合物の溶液に加え、そして蒸発又は凍結乾燥により溶媒を除去することである。特定の塩は、塩酸塩、蟻酸塩及びトリフルオロ酢酸塩である。
【０１０６】
それらの調製が実施例に記載されていない場合、式Ｉの化合物及びすべての中間体生成物は、類似の方法に従ってか又は本明細書において記載の方法に従って調製することができる。出発原料は市販されているか、当技術分野において公知であるか、又は当技術分野において又は類似する技術分野において公知の方法により調製することができる。
【０１０７】
本発明における一般式Ｉの化合物は、インビボで親化合物に変換し戻すことができる誘導体を与えるように、官能基で誘導体化されていてもよいことが理解されよう。
【０１０８】
薬理学試験
ヒトＶ１ａ受容体を、ヒト肝臓全ＲＮＡからＲＴ−ＰＣＲ法によってクローン化した。コード配列は、増幅された配列の同一性を確認するために配列決定の後で、発現ベクターにおいてサブクローン化された。ヒトＶ１ａ受容体に対する本発明による化合物の親和性を示すために、結合試験を実施した。発現ベクターで一過性にトランスフェクトして、２０リットルの発酵槽において培養したＨＥＫ２９３細胞から、細胞膜を下記のプロトコルを用いて調製した。
【０１０９】
細胞５０ｇを、新たに調製した氷冷溶解緩衝液（ｐＨ＝７．４に調整した、５０mM ＨＥＰＥＳ、１mM ＥＤＴＡ、１０mM 二塩化マグネシウム＋プロテアーゼインヒビターの完全カクテル（Roche Diagnostics））３０mLに再懸濁する。Polytronで１分間均質化し、そして氷上で２×２分間、８０％強度で超音波処理する（Vibrate solicitor）。この調製物を、４℃で２０分間、５００ｇで遠心分離し、ペレットを廃棄し、そして上澄みを４℃で１時間、４３０００ｇで遠心分離（１９０００rpm）する。ペレットを、溶解緩衝液 １２．５mL＋２０％ショ糖 １２．５mLに再懸濁し、そしてPolytronを使用して１〜２分間均質化する。タンパク質濃度を、Bradford法によって決定し、そしてアリコートを、使用まで−８０℃で保管する。結合試験のため、ケイ酸イットリウムＳＰＡビーズ（Amerham（登録商標）） ６０mgを、混合しながら、結合緩衝液（５０mM トリス、１２０mM ＮａＣｌ、５mM ＫＣｌ、２mM ＣａＣｌ２、１０mM ＭｇＣｌ２）中、膜のアリコートと１５分間混合する。次に、ビーズ／膜混合物 ５０μLを、９６ウェルプレートの各ウェルに加え、続いて４nM ３Ｈ−バソプレシン（American Radiolabeled Chemicals） ５０μLを加える。全結合測定のために、結合緩衝液 １００μLを、それぞれのウェルに加え、非特異的結合のために８．４mM 冷バソプレシン １００μLを、そして化合物試験のために２％ＤＭＳＯ中の各化合物の階段希釈 １００μLを、加える。プレートを、室温で１時間インキュベートし、１分間１０００ｇで遠心分離し、そしてPackard Top-Count上でカウントする。非特異的結合カウントを、各ウェルから引き、そしてデータを、１００％に設定した最大特異的結合に対して正規化する。ＩＣ５０を計算するために、曲線を、非線形回帰モデルを使用して当てはめ（XLfit）、そしてＫｉを、Cheng-Prussoff式を使用して計算する。
【０１１０】
以下の代表的データは、本発明による化合物のヒトＶ１ａ受容体に対するアンタゴニスト活性を示す。
【０１１１】
【表１】
2014531462.tif 000020
2014531462.tif 000021
【０１１２】
医薬組成物
式Ｉの化合物及び薬学的に許容されうる塩は、治療上活性な物質として、例えば医薬製剤の形態で使用することができる。医薬製剤は、例えば錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の剤形で、経口投与することができる。しかし投与はまた、例えば坐剤の剤形で直腸内に、又は例えば注射液の剤形で非経口的に行うこともできる。
【０１１３】
式Ｉの化合物及びその薬学的に許容しうる塩は、医薬製剤の製造のための、薬学的に不活性な無機又は有機の担体と共に加工することができる。乳糖、トウモロコシデンプン又はそれらの誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩等が、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセルのためのそのような担体として使用することができる。軟ゼラチンカプセル剤のための適切な担体は、例えば、植物油、ロウ、脂肪、半固体及び液体ポリオール類等である。しかし、活性物質の性質に応じて、軟ゼラチンカプセル剤の場合は、通常担体を必要としない。溶剤及びシロップ剤の製造に適切な担体は、例えば、水、ポリオール類、グリセリン、植物油等である。坐剤に適切な担体は、例えば、天然又は硬化油、ロウ、脂肪、半液体又は液体のポリオール等である。
【０１１４】
さらに医薬製剤は、薬学的に許容しうる補助物質、例えば、保存剤、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色料、着香剤、浸透圧を変化させる塩、緩衝剤、マスキング剤又は酸化防止剤を含有することができる。これらはまた、更に他の治療に有用な物質を含有することができる。
【０１１５】
式Ｉの化合物又はその薬学的に許容しうる塩と、治療上不活性な担体とを含有する薬剤もまた、本発明により提供され、式Ｉの１つ以上の化合物及び／又はそれらの薬学的に許容しうる塩と、所望により、１つ以上の他の治療上有用な物質とを、１つ以上の治療上不活性な担体と共にガレヌス製剤の投与形態にすることを含む、製造方法も、本発明により提供される。
【０１１６】
用量は、広い範囲内で変えることができ、そして当然、各特定の症例における個々の要求に適合させなければならない。経口投与の場合には、成人の用量は、１日に約０．０１mg〜約１０００mgの一般式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容しうる塩の対応する量で変化させることができる。１日用量を、１回量として又は分割した量で投与してよく、そして加えて、必要性が示される場合、上限を超えることもできる。
【０１１７】
下記の実施例は、本発明を限定することなく説明するが、単にその代表的なものとして役立つものである。医薬製剤は、好都合には、式Ｉの化合物を約１〜５００mg、特には１〜１００mg含有する。以下は本発明による組成物の例である：
【０１１８】
実施例Ａ
通常の方法で、以下の組成の錠剤を製造する：
【０１１９】
【表２】
2014531462.tif 000022
【０１２０】
製造手順
１．成分１、２、３及び４を混合し、精製水を用いて顆粒化する。
２．顆粒を５０℃で乾燥させる。
３．顆粒を適切な微粉砕装置に通す。
４．成分５を加え、３分間混合し、適切な成形機で圧縮する。
【０１２１】
実施例Ｂ−１
以下の組成のカプセル剤を製造する：
【０１２２】
【表３】
2014531462.tif 000023
【０１２３】
製造手順
１．成分１、２及び３を適切なミキサーで３０分間混合する。
２．成分４及び５を加え、３分間混合する。
３．適切なカプセルに充填する。
【０１２４】
式Ｉの化合物、乳糖及びトウモロコシデンプンを、最初にミキサーで、次に微粉砕機で混合する。混合物をミキサーに戻し、タルクを加え、十分に混合する。混合物を、機械により適切なカプセル、例えば硬ゼラチンカプセルに充填する。
【０１２５】
実施例Ｂ−２
以下の組成の軟ゼラチンカプセル剤を製造する：
【０１２６】
【表４】
2014531462.tif 000024
【０１２７】
【表５】
2014531462.tif 000025
【０１２８】
製造手順
式Ｉの化合物を、他の成分の加温溶融物に溶解し、そして混合物を適切な大きさの軟ゼラチンカプセルに充填する。充填された軟質ゼラチンカプセルを、通常の手順に従って処理する。
【０１２９】
実施例Ｃ
以下の組成の坐剤を製造する：
【０１３０】
【表６】
2014531462.tif 000026
【０１３１】
製造手順
坐薬用錬剤をガラス又はスチール容器中で溶解し、十分に混合し、そして４５℃に冷却する。その後、微粉砕した式Ｉの化合物をそれに加え、完全に分散するまで撹拌する。混合物を適切な大きさの坐剤成形型に注ぎ、放置して冷却し、次に坐剤を成形型から取り出し、パラフィン紙又は金属箔で個別に包む。
【０１３２】
実施例Ｄ
以下の組成の注射剤を製造する：
【０１３３】
【表７】
2014531462.tif 000027
【０１３４】
製造手順
式Ｉの化合物を、ポリエチレングリコール４００と注射用水（一部）の混合物に溶解する。酢酸でｐＨを５．０に調整する。水の残量を加えて、容量を１．０mLに調整する。溶液を濾過し、適切な過剰量を使用してバイアルに充填し、滅菌する。
【０１３５】
実施例Ｅ
以下の組成のサシェ剤を製造する：
【０１３６】
【表８】
2014531462.tif 000028
【０１３７】
製造手順
式Ｉの化合物を、乳糖、微晶質セルロース及びナトリウムカルボキシメチルセルロースと混合し、ポリビニルピロリドンの水中混合物で顆粒化する。顆粒をステアリン酸マグネシウム及び香味添加剤と混合し、サッシェに充填する。
【０１３８】
実験の部
以下の実施例は、本発明の例示のため提供される。それらは、本発明の範囲を制限するものと見なされるべきではなく、単に本発明の代表的なものとして見なされるべきである。
【０１３９】
式（ＩＩＩ）のチオラクタム中間体
７−クロロ−３，５−ジヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］オキサゼピン−２（１Ｈ）−チオン
ａ）２−ブロモ−Ｎ−（４−クロロ−２−（ヒドロキシメチル）フェニル）アセトアミド
ジクロロメタン（２２０ml）中の（２−アミノ−５−クロロフェニル）メタノール（４．３０ｇ、２７．３mmol）の混合物に、２−ブロモアセチルブロミド（６．０６ｇ、２．６１ml、３０．０mmol）を０〜５℃で加えた。５分間撹拌後、続いて２M炭酸ナトリウム水溶液（１３０ml）をおよそ１０分間で滴下した。冷却浴を除去し、そして撹拌を２時間続けた。溶媒を真空下で濃縮した。水性残留物を、酢酸エチル１００mlで３回抽出した。合わせた有機層をブライン５０mlで１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮して、標記化合物（７．３０ｇ、９６％）を明灰色の固体として得て、これを次の工程で精製することなく用いた。MS m/e: 276([M+H]+).
【０１４０】
ｂ）７−クロロ−３，５−ジヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］オキサゼピン−２（１Ｈ）−オン
２−プロパノール（１２９ml）中の２−ブロモ−Ｎ−（４−クロロ−２−（ヒドロキシメチル）フェニル）アセトアミド（３．６０ｇ、１２．９mmol）の懸濁液に、少量のカリウムtert−ブトキシド（３．７７ｇ、３３．６mmol）を０〜５℃で加えた。反応混合物を、９０分間撹拌し、そして次に氷／水（５００ml）に注いだ。沈殿物を濾過により収集し、そして水で洗浄した。トルエンを５０mlで２回蒸発させることにより、残留水を除去して、標記化合物（２．３４ｇ、９２％）を淡黄色の固体として得た。MS m/e: 196([M−H]−).
【０１４１】
ｃ）７−クロロ−３，５−ジヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］オキサゼピン−２（１Ｈ）−チオン
テトラヒドロフラン（１０２ml）中の７−クロロ−３，５−ジヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］オキサゼピン−２（１Ｈ）−オン（３．０１ｇ、１５．２mmol）の懸濁液に、２，４−ビス−（４−メトキシフェニル）−１，３，２，４−ジチアジホスフェタン−２，４−ジスルフィド（３．４５ｇ、８．５３mmol）を室温で加えた。反応混合物を還流で４時間加熱した。溶媒を蒸発させ、そして残留物を熱エタノールから結晶化させて、標記化合物（１．９６ｇ、６０％）を淡黄色の固体として得た。MS m/e: 211.6([M−H]−).
【０１４２】
式（ＩＶ）の中間体
（ＲＳ）−４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−シクロヘキサ−３−エンカルボン酸エチルエステル
【化１８】
2014531462.tif 000029
テトラヒドロフラン（５８０ml）中のエチル−４−シクロヘキサノンカルボキシラート（２５．０ｇ、１４７mmol）の溶液に、テトラヒドロフラン（１５４ml、１５４mmol）中のリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（amid）の１M溶液を−７８℃で加えた。１時間撹拌後、テトラヒドロフラン（８０ml）中のＮ−フェニル−ビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）の溶液（５５．１ｇ、１５４mmol）を加えた。添加完了３０分後に冷却浴を除去し、そして反応混合物を１２時間室温で撹拌した。混合物を、１M硫酸水素ナトリウム水溶液（１５４ml、１５４mmol）でクエンチした。溶媒を回転蒸発（４０℃の水浴）により除去した。残留物を、tert−ブチルメチルエーテル（５００ml）と０．５M水酸化ナトリウム水溶液（４００ml）とに分配した。有機層を、０．５M水酸化ナトリウム水溶液４００mlで２回、飽和塩化アンモニウム溶液２００mlで１回、そしてブライン１００mlで１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮して、標記化合物（４１．８ｇ、９４．２％）を黄色の油状物として得て、これを以下の工程でさらに精製することなく用いた。MS m/e: 273([M−C2H5]-).
【０１４３】
式（ＶＩ）の中間体
（ＲＳ）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−シクロヘキサ−３−エンカルボン酸エチルエステル
【化１９】
2014531462.tif 000030
１，４−ジオキサン（３０ml）中の（ＲＳ）−４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−シクロヘキサ−３−エンカルボン酸エチルエステル（３．０ｇ、９．９２mmol）、酢酸カリウム（２．９２ｇ、２９．８mmol）及びビス（ピナコラト）ジボロン（３．７８ｇ、１４．９mmol）の混合物を、アルゴンでパージした。１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（０．１７ｇ、０．３０mmol）及びジクロロ（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物（０．２２ｇ、０．３０mmol）を加え、続いて９０℃で１８時間撹拌した。反応混合物を、酢酸エチル（２００ml）と水（１５０ml）とに分配した。層を分離した。有機層をブラインで１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濃縮乾固した。ｎ−ヘプタン／酢酸エチルを溶離剤として用いたフラッシュ−クロマトグラフィーにより、標記化合物（１．９５ｇ、７０％）を淡黄色の油状物として得た。MS m/e: 281([M+H]+)
【０１４４】
式（ＶＩＩ）の中間体
カリウム（ＲＳ）−（４−（エトキシカルボニル）シクロヘキサ−１−エニル）トリフルオロボラート
【化２０】
2014531462.tif 000031
アセトン（９ml）及び水（３ml）中の（ＲＳ）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−シクロヘキサ−３−エンカルボン酸エチルエステル（０．３７ｇ、１．３２mmol）の溶液に、カリウム水素ジフルオリド（０．４１ｇ、５．２８mmol）を加えた。室温で４時間撹拌後、溶媒混合物を蒸発させた。残留物を温アセトニトリル（２０ml）中でトリチュレートした。固体を濾過により除去した。濾液を濃縮乾固して、標記化合物（０．３５ｇ、定量的）を白色の固体として得て、これをさらに精製することなく次の工程で用いた。
【０１４５】
式（Ｖ）の４−アリール−及び４−ヘテロアリール−シクロヘキサ−３−エンカルボン酸エステル中間体
一般手順（Ｉ）：
アルコール（例えば、エタノール又はメタノール（０．２M））中の、カリウム（ＲＳ）−（４−（エトキシカルボニル）シクロヘキサ−１−エニル）トリフルオロボラート（１当量）、アリールもしくはヘテロアリールハライド（１．２当量）及びカリウム炭酸塩（３当量）の混合物に、（１，３−ジイソプロピルイミダゾール−２−イリデン）（３−クロロピリジル）パラジウム（ＩＩ）クロリド（０．０２当量）を加えた。混合物を還流下で１〜２０時間撹拌した。室温に冷ました後、溶媒を蒸発させた。残留物を有機溶媒（例えば、tert−ブチルメチルエーテル又は酢酸エチル）中でトリチュレートした。沈殿物を濾過により除去した。濾液を濃縮乾固した。フラッシュ−クロマトグラフィーによる精製により、式（Ｖ）の４−アリール−又は４−ヘテロアリール−シクロヘキサ−３−エンカルボン酸エステル中間体を得た。
【０１４６】
（ＲＳ）−４−（３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−シクロヘキサ−３−エンカルボン酸エチルエステル
【化２１】
2014531462.tif 000032
標記化合物を、一般手順（Ｉ）に従って、２−ブロモ−３−フルオロピリジンから、収率８９％で無色の油状物として得た。MS m/e: 250([M+H]+).
【０１４７】
式（ＸＩ）の中間体
trans−４−クロロカルボニル−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル
【化２２】
2014531462.tif 000033
ジクロロメタン（３０ml）中のtrans−１，４−シクロキサンジカルボン酸モノメチルエステル（２．０ｇ、１１mmol）の溶液に、塩化オキサリル（１．１ml、１３mmol）及び触媒量のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを０〜５℃で加えた。冷却浴を除去し、そして反応混合物を、室温で２４時間撹拌した。溶媒を蒸発させた後、残留物をｎ−ヘキサン（１００ml）中でトリチュレートした。沈殿を濾過により除去した。濾液を真空下で濃縮して、標記化合物（２．２ｇ、定量的）を無色の油状物として得て、これをさらに精製することなく次の工程で用いた。
【０１４８】
式（ＸＩＩ）の４−アロイル−シクロヘキサンカルボン酸エステル中間体
一般手順（ＩＩ）：Negishiカップリング
乾燥テトラヒドロフラン（０．２M）中のアリールもしくはヘテロアリールブロミド（１当量）の溶液に、テトラヒドロフラン（１．０５当量）中の２Mイソプロピルマグネシウムクロリド溶液を０〜５℃で加えた。冷却浴を除去し、そして反応混合物を室温で１時間撹拌した。乾燥テトラヒドロフラン（１．０M）中の、塩化亜鉛（２当量）（先に真空下で溶融して乾燥させ、続いてアルゴン下で冷ましたもの）の溶液を、グリニャール中間体に加えた。１時間撹拌後、４−クロロカルボニル−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル（１当量）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０５当量）を添加した。１８〜２４時間後、反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、そして有機溶媒（例えば、tert−ブチルメチルエーテル又は酢酸エチル）で２回又は３回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濃縮乾固した。フラッシュ−クロマトグラフィーによる精製により、式（ＸＩＩ）の４−アロイル−シクロヘキサンカルボン酸エステル中間体を得た。
【０１４９】
trans−４−（２−フルオロ−ベンゾイル）−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル
【化２３】
2014531462.tif 000034
標記化合物を、一般手順（ＩＩ）に従って、１−ブロモ−２−フルオロベンゼンから、収率３２％で無色の液体として得た。MS m/e: 264(M+)
【０１５０】
式（ＸＩＩＩ）のオキシム中間体
一般手順（ＩＩＩ）：オキシム形成
アルコール（例えば、メタノール又はエタノール（０．１〜０．２M））中の式ＸＩＩ（１当量）の４−アロイル−シクロヘキサンカルボン酸エステル、酢酸ナトリウム（２．４当量）及びヒドロキシルアミン塩酸塩（２．４当量）の混合物を、室温で２〜２４時間撹拌した。反応混合物を場合により濃縮乾固するか、又は有機溶媒（例えば、酢酸エチル又はtert−ブチルメチルエーテル）と２M炭酸ナトリウム水溶液とに直接分配した。層を分離した。水層を有機溶媒で１回又は２回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濃縮乾固した。フラッシュ−クロマトグラフィーによる精製により、式（ＸＩＩＩ）のオキシム中間体を得た。
【０１５１】
trans−４−｛（２−フルオロ−フェニル）−［（Ｅ／Ｚ）−ヒドロキシイミノ］−メチル｝−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル
【化２４】
2014531462.tif 000035
標記化合物を、一般手順（ＩＩＩ）に従って、trans−４−（２−フルオロ−ベンゾイル）−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステルから、収率９８％で白色の固体として得た。MS m/e: 280([M+H]+)
【０１５２】
式（ＸＩＶ）のチオエーテル中間体
一般手順（ＩＶ）：チオエーテル形成
乾燥テトラヒドロフラン（０．３M）中のカリウムtert−ブトキシド（１当量）及びベンジルメルカプタン（１．１当量）の混合物を、不活性ガス雰囲気下、室温で５分間撹拌した。テトラヒドロフラン（０．３M）中の式（ＸＩＩ）（１当量）の４−アロイル−シクロヘキサンカルボン酸エステル中間体の溶液を加え、そして反応混合物を１６〜２４時間撹拌した。反応混合物を有機溶媒（例えば、酢酸エチル又はtert−ブチルメチルエーテル）と水とに分配した。層を分離した。水層を有機溶媒で１回又は２回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濃縮乾固した。フラッシュ−クロマトグラフィーによる精製により、式（ＸＩＶ）のチオエーテル中間体を得た。
【０１５３】
trans−４−（２−ベンジルスルファニル−ベンゾイル）−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル
【化２５】
2014531462.tif 000036
標記化合物を、一般手順（ＩＶ）に従って、trans−４−（２−フルオロ−ベンゾイル）−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステルから、収率９２％で、黄色の油状物として得た。MS m/e: 369([M+H]+)
【０１５４】
式（ＸＶＩ）の中間体
trans−４−ヒドロキシメチル−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル
【化２６】
2014531462.tif 000037
テトラヒドロフラン（５４０ml）中のtrans−４−（メトキシカルボニル）シクロヘキサンカルボン酸（１０．０ｇ、５３．７mmol）の溶液に、ボラン−ジメチルスルフィド錯体（６．８０ｇ、８０．６mmol）を０〜５℃で加えた。１５分後に冷却浴を除去し、そして混合物を４時間撹拌した。反応混合物を、メタノール（１７．２ｇ、５３７mmol）でクエンチし、２０分間撹拌し、そして真空下で濃縮した。残留物をtert−ブチルメチルエーテル（３００ml）中でトリチュレートし、そしてDecaliteのパッドで濾過した。濾液を真空下で濃縮した。残留物を酢酸エチル（３００ml）と１M水酸化ナトリウム水溶液（１００ml）とに分配した。層を分離した。有機層を水１００mlで１回洗浄した。合わせた水層を酢酸エチル１５０mlで１回抽出した。合わせた有機層をブライン５０mlで１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮して、標記化合物（８．７５ｇ、９４．６％）を無色の油状物として得て、これをさらに精製することなく用いることができた。MS m/e: 172(M+)
【０１５５】
式（ＸＶＩＩ）の中間体
trans−４−ホルミル−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル
【化２７】
2014531462.tif 000038
乾燥ジクロロメタン（４００ml）中のジメチルスルホキシド（９．５３ｇ、１２２mmol）の溶液に、塩化オキサリル（７．７４ｇ、６１．０mmol）を−７８℃で徐々に加えた。冷却浴を除去し、そして反応混合物を、−５０℃で５分間撹拌した。ジクロロメタン（１０８ml）中のtrans−４−ヒドロキシメチル−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル（８．７５ｇ、５０．８mmol）の溶液を−６５℃で加えた。３０分間撹拌した後、続いてトリエチルアミン（２５．７ｇ、２５４mmol）を加えた。添加完了１５分間後、冷却浴を除去した。反応混合物を、１M塩酸水溶液（１５２ml、１５２mmol）で、−１０℃でクエンチした。層を分離した。有機層を水２５０mlで２回、そしてブライン１００mlで１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮して、標記化合物を黄色の油状物（９．３ｇ、定量的）として得て、これをさらに精製することなく次の工程で用いた。MS m/e: 170(M+)
【０１５６】
式（ＸＶＩＩＩ）の中間体
trans−（Ｅ／Ｚ）−４−（ヒドロキシイミノ−メチル）−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル
【化２８】
2014531462.tif 000039
メタノール（２５０ml）中のtrans−４−ホルミル−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル（８．６５ｇ、５０．８mmol）の溶液に、酢酸ナトリウム（１２．５ｇ、１５２mmol）を、そして続いてヒドロキシルアミン塩酸塩（１０．６ｇ、１５２mmol）を０〜５℃で加えた。添加完了１０分間後、冷却浴を除去し、そして混合物を２０時間撹拌した。反応混合物を、真空下で濃縮した。残留物を酢酸エチル（３００ml）と０．５M水酸化ナトリウム水溶液とに分配した。層を分離した。有機層を０．５M水酸化ナトリウム水溶液１５０mlで１回洗浄した。合わせた水層を酢酸エチル１５０mlで１回抽出した。合わせた有機層を０．５M塩酸水溶液１５０mlで１回及びブライン１００mlで１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮して、標記化合物（８．５ｇ、９０％）を無色の油状物として得て、これをさらに精製することなく次の工程で用いた。MS m/e: 185(M+)
【０１５７】
式（ＸＩＸ）の中間体
trans−メチル４−（クロロ（ヒドロキシイミノ）メチル）シクロヘキサンカルボキシラート
【化２９】
2014531462.tif 000040
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１３５ml）中のtrans−（Ｅ／Ｚ）−４−（ヒドロキシイミノ−メチル）−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル（５．０ｇ、２７mmol）の溶液に、Ｎ−クロロスクシンイミド（３．７８ｇ、２８．３mmol）を０〜５℃で加えた。冷却浴を除去し、そして混合物を１時間撹拌した。反応混合物を、ジエチルエーテル（２５０ml）と氷水混合物（２００ml）とに分配した。有機層を水２００mlで２回及びブライン１００mlで１回洗浄した。合わせた水層をジエチルエーテル１５０mlで１回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮して、標記化合物（６．１ｇ、定量的）を無色の粘性油状物として得て、これをさらに精製することなく次の工程で用いた。
【０１５８】
式（ＸＸ）の中間体
trans−４−［２−（ジメチル−ヒドラゾノ）−シクロヘキサンカルボニル］−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル
ａ）Ｎ’−シクロヘキシリデン−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ヒドラジン
【化３０】
2014531462.tif 000041
エタノール（２０ml）中のシクロヘキサノン（２．００ｇ、２０．４mmol）及びＮ，Ｎ−ジメチルヒドラジン（１．５０ml、２０．４mmol）の溶液に、触媒量のトルエン−４−スルホン酸一水和物を加えた。反応混合物を７０℃で７２時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、そして残留物をクーゲルロール（Kugelrohr）蒸留（６０〜８０℃、５mbar）により精製して、標記化合物（２．５０ｇ、８７％）を無色の油状物として得た。MS m/e: 141([M+H]+)
【０１５９】
ｂ）trans−（ＲＳ）−４−［２−（ジメチル−ヒドラゾノ）−シクロヘキサンカルボニル］−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル
【化３１】
2014531462.tif 000042
乾燥テトラヒドロフラン（１０ml）中のＮ，Ｎ−ジイソプロピルアミン（１．５９ml、１１．２mmol）の溶液に、ｎ−ヘキサン（７．００ml、１１．２mmol）中の１．６M ｎ−ブチルリチウムを０〜５℃で加えた。１５分後、Ｎ’−シクロヘキシリデン−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ヒドラジン（１．５０ｇ、１０．７mmol）を添加し、続いて９０分間撹拌した。得られた溶液を乾燥テトラヒドロフラン（５０ml）中のtrans−４−クロロカルボニル−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル（２．１９ｇ、１０．７mmol）の溶液に−６５℃でカニューレで滴下した。反応混合物を、−７８℃で２０時間撹拌した。冷却浴を除去し、そして反応混合物を、−５℃で酢酸（０．６５ml、１１mmol）を添加してクエンチした。混合物を酢酸エチル（１５０ml）と飽和塩化アンモニウム溶液（１００ml）とに分配した。層を分離した。水層を酢酸エチル１００mlで１回抽出した。合わせた有機層をブライン５０mlで１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。ｎ−ヘプタン／酢酸エチルを溶離剤として用いた精製により、標記化合物（０．９８ｇ、３０％）を、純度６０％を有する淡黄色の油状物として得た。MS m/e: 309([M+H]+)
【０１６０】
式（ＸＸＩ）の４−アルキルカルボニル−シクロヘキサンカルボン酸エステル中間体
trans−４−シクロペンタンカルボニル−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル
【化３２】
2014531462.tif 000043
テトラヒドロフラン（３０ml）中のシクロペンチルマグネシウムクロリド（cyclopentylmegnesium）（ジエチルエーテル中２M、６．４ml、１２．９mmol）の溶液に、乾燥テトラヒドロフラン（２０ml）中の、塩化亜鉛（２．９ｇ、２１．５mmol）（事前に、真空下で溶融することにより乾燥させ、続いてアルゴン下で冷却した）の溶液を加えた。混合物を室温で４５分間撹拌した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．２５ｇ、２ｍｏｌ％）、そして続いてtrans−４−クロロカルボニル−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル（２．２０ｇ、１０．７mmol）の添加。反応混合物を還流で１時間加熱した。混合物をtert−ブチルメチルエーテル（２００ml）で希釈し、そして飽和塩化アンモニウム水溶液５０mlで１回及び１M水酸化ナトリウム水溶液３０mlで１回洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。ｎ−ヘプタン／酢酸エチルを溶離剤として用いたフラッシュ−クロマトグラフィーによる精製により、標記化合物（２．３６ｇ、９２％）を白色の固体として得た。MS m/e: 239([M+H]+)
【０１６１】
式（ＶＩＩＩ）の４−置換シクロヘキサンカルボン酸エステル中間体
一般手順（Ｖ）：木炭担持パラジウム触媒による水素化
式Ｖの４−ヘテロアリール−シクロヘキサ−３−エンカルボン酸エステル中間体及び場合により、有機溶媒（例えば、酢酸エチル又はトルエン（０．１M））中の塩基（例えば、トリエチルアミン（１当量））の溶液をアルゴンでパージした。活性木炭（０．０５当量）上の１０％パラジウムを添加し、続いてフラスコを水素で満たした。反応混合物を水素雰囲気（１bar）下、室温で２０〜７２時間撹拌した。触媒をDecalite（登録商標）で濾過して除去した。濾液を水で１回洗浄した。水層を酢酸エチルで１回又は２回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濃縮乾固して、式ＶＩＩＩの粗４−ヘテロアリール−シクロヘキサンカルボン酸エステル中間体のシス／トランス混合物（これは、通常さらに精製することなく次の工程で用いることができる）を得た。
【０１６２】
一般手順（ＶＩ）：エピマー化
エタノール中の式ＶＩＩＩのシス／トランス−４−ヘテロアリール−シクロヘキサンカルボン酸エステル中間体及びナトリウムエチラート（３〜６当量）の混合物を、２０〜７２時間還流加熱した。これらの反応条件下で、得られた式ＶＩＩＩ−ｂのtrans−４−ヘテロアリール−シクロヘキサンカルボン酸エステル中間体の、式ＩＸ−ｂのtrans−４−ヘテロアリール−シクロヘキサンカルボン酸中間体への一部けん化が生じうる。かかる式ＩＸ−ｂのtrans−４−ヘテロアリール−シクロヘキサンカルボン酸中間体は、その混合物を０〜５℃に連続して冷却し、濃硫酸（７〜９当量）を加え、そして混合物を還流下で１〜２時間加熱することにより、式ＶＩＩＩ−ｂのtrans−４−ヘテロアリール−シクロヘキサンカルボン酸エステル中間体に再変換することができる。反応混合物を室温に冷ました後、有機溶媒（例えば、酢酸エチル又はtert−ブチルメチルエーテル）と２M炭酸ナトリウム水溶液とに分配した。層を分離した。水層を有機溶媒で２回又は３回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濃縮乾固した。フラッシュ−クロマトグラフィーによる精製により、式ＶＩＩＩ−ｂのtrans−４−ヘテロアリール−シクロヘキサンカルボン酸エステル中間体を得た。
【０１６３】
一般手順（ＶＩＩ）：アリールイソオキサゾール形成
テトラヒドロフラン（０．１〜０．２M）中の式ＸＶ（１当量のオキシム中間体）の溶液に、０℃でカリウムtert−ブトキシド（１．３当量）を加えた。添加完了１５分後、冷却浴を除去し、そして反応混合物を室温で２〜２４時間撹拌した。反応混合物を、有機溶媒（例えば、酢酸エチル又はtert−ブチルメチルエーテル）と水とに分配した。層を分離した。水層を有機溶媒で１回又は２回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濃縮乾固した。フラッシュ−クロマトグラフィーによる精製により、４−アリールイソオキサゾール−シクロヘキサンカルボン酸を得た。
【０１６４】
式（ＸＶＩ）のエステル中間体
一般手順（ＶＩＩＩ）：アリールイソチアゾール形成
ジクロロメタン（０．１M）中の式（ＸＩＩＩ）のチオエーテル中間体（１当量）の溶液に、０℃で、塩化スルフリル（１．０５当量）を加えた。反応混合物を１時間撹拌した。溶媒を蒸発させた後、残留物をテトラヒドロフラン（０．１M）に再溶解し、続いて２Mエタノールアンモニア溶液（１０当量）を室温で加え、そして２〜３時間撹拌した。反応混合物を有機溶媒（例えば、酢酸エチル又はtert−ブチルメチルエーテル）と飽和重炭酸ナトリウム溶液とに分配した。層を分離した。水層を有機溶媒で１回又は２回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濃縮乾固した。フラッシュ−クロマトグラフィーによる精製により、式（ＸＩＶ）の４−アリールイソチアゾール−シクロヘキサンカルボン酸エステル中間体を得た。
【０１６５】
シス／トランス−４−（３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル
【化３３】
2014531462.tif 000044
標記化合物を、一般手順（Ｖ）に従って、（ＲＳ）−４−（３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−シクロヘキサ−３−エンカルボン酸エチルエステルから、収率９７％で無色の液体として得た。MS m/e: 252([M+H]+)
【０１６６】
trans−４−（３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル
【化３４】
2014531462.tif 000045
標記化合物を、一般手順（ＶＩ）に従って、シス／トランス−４−（３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステルから、定量的収率で無色の油状物として得た。MS m/e: 252([M+H]+)
【０１６７】
trans−４−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル
【化３５】
2014531462.tif 000046
標記化合物を、一般手順（ＶＩＩ）に従って、trans−４−｛（２−フルオロ−フェニル）−［（Ｅ／Ｚ）−ヒドロキシイミノ］−メチル｝−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステルから、収率７１％で白色の固体として得た。MS m/e: 260([M+H]+)
【０１６８】
trans−４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル
【化３６】
2014531462.tif 000047
標記化合物を、一般手順（ＶＩＩＩ）に従って、trans−４−（２−ベンジルスルファニル−ベンゾイル）−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステルから、収率７２％で白色の固体として得た。MS m/e: 276([M+H]+)
【０１６９】
trans−４−（５−メチル−イソオキサゾール−３−イル）−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル
【化３７】
2014531462.tif 000048
ジクロロメタン（１３４ml）中のtrans−メチル４−（クロロ（ヒドロキシイミノ）メチル）シクロヘキサンカルボキシラート（５．９０ｇ、２６．９mmol）及びイソプロペニルアセタート（５３．８ｇ、５３７mmol）の溶液に、トリエチルアミン（５．４４ｇ、５３．７mmol）を０〜５℃で加えた。添加完了１５分後、冷却浴を除去し、そして混合物を２０時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮した。残留物を酢酸エチル（２５０ml）と０．１M塩酸水溶液（２００ml）とに分配した。有機層を０．１M塩酸水溶液１００mlで１回洗浄した。合わせた水層を酢酸エチル１５０mlで１回抽出した。合わせた有機層を２M炭酸ナトリウム２００mlで１回及びブライン１００mlで１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。ｎ−ヘプタン／酢酸エチルを溶離剤として用いた精製により、標記化合物（３．００ｇ、５０％）をオフホワイトの固体として得た。MS m/e: 224([M+H]+)
【０１７０】
trans−４−（４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾール−３−イル）−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル
【化３８】
2014531462.tif 000049
メタノール（１５ml）中のtrans−４−［２−（ジメチル−ヒドラゾノ）−シクロヘキサンカルボニル］−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル（０．９５ｇ、３．１mmol）、酢酸ナトリウム（０．２８ｇ、３．４mmol）及びヒドロキシルアミン塩酸塩（０．２４ｇ、３．４mmol）の混合物を、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を、酢酸エチル（１００ml）と水（５０ml）とに分配した。層を分離した。水層を酢酸エチル１００mlで２回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。残留物（０．８８ｇ）をトルエン（１５ml）に溶解した。触媒量のトルエン−４−スルホン酸一水和物の添加後、混合物を３時間還流加熱した。溶媒を蒸発させた。ｎ−ヘプタン／酢酸エチルを溶離剤として用いた精製により、１３Ｃ−ＮＭＲによる位置異性体純度約９０％を有する標記化合物（０．５８ｇ、７２％）を得た。MS m/e: 264([M+H]+)
【０１７１】
trans−４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル
【化３９】
2014531462.tif 000050
０〜５℃でのジクロロメタン（５５ml）中のtrans−メチル４−（クロロ（ヒドロキシイミノ）メチル）シクロヘキサンカルボキシラート（２．４６ｇ、１１．２mmol）及びアセトイミド酸エチル塩酸塩（２．７７ｇ、２２．４mmol）の懸濁液に、トリエチルアミン（３．１０ml、２２．４mmol）を加えた。添加完了後１５分後に、冷却浴を除去した。一晩撹拌した後、溶媒を蒸発させた。残留物を、１M水素クロリド水溶液（５０ml）と酢酸エチル（５０ml）とに分配した。水層を酢酸エチル５０mlで２回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。
【０１７２】
０〜５℃でのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３３ml）中の残留物、trans−４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル及びtrans−（Ｅ／Ｚ）−４−（ヒドロキシイミノ−メチル）−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル）の混合物の溶液に、Ｎ−クロロスクシンイミド（１．５９ｇ、１１．９mmol）を加えた。冷却浴を除去し、そして混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を、tert−ブチルメチルエーテル（１５０ml）と水（５０ml）とに分配した。水層を分離した。有機層を水５０mlで２回、そしてブライン３０mlで１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮して、trans−メチル４−（クロロ（ヒドロキシイミノ）メチル）シクロヘキサンカルボキシラート及びtrans−４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステルの混合物を得た。
【０１７３】
０〜５℃での、ジクロロメタン（５５ml）中の、このようにして得た混合物及びエチルアセトイミド酸エチル塩酸塩（２．７７ｇ、２２．４mmol）の懸濁液に、トリエチルアミン（３．１０ml、２２．４mmol）を加えた。冷却浴を１５分後に除去し、そして反応混合物を一晩撹拌した。溶媒を蒸発させた。残留物を、１M水素クロリド水溶液（５０ml）と酢酸エチル（５０ml）とに分配した。水層を酢酸エチル５０mlで２回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。ｎ−ヘプタン／酢酸エチルを用いたシリカゲルでのフラッシュ−クロマトグラフィーにより、標記化合物（１．５６ｇ、５９％）を無色の無定形の固体として得た。MS m/e: 225([M+H]+)
【０１７４】
trans−４−（シクロペンチル−ジフルオロ−メチル）−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル
【化４０】
2014531462.tif 000051
乾燥トルエン（２ml）中のtrans−４−シクロペンタンカルボニル−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル（１．０ｇ、４．２mmol）及びＤＡＳＴ（１．１ml、８．４mmol）の溶液を、８０℃で一晩（１６時間）撹拌した。反応混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ml）とtert−ブチルメチルエーテル（１００ml）とに分配した。層を分離した。水層をtert−ブチルメチルエーテル１００mlで２回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。ｎ−ヘプタン／酢酸エチルを溶離剤として用いたフラッシュ−クロマトグラフィーによる精製により、標記化合物（０．１３ｇ、１２％）を褐色の油状物として得た。MS m/e: 261(M+)
【０１７５】
式（ＩＸ）の４−置換シクロヘキサンカルボン酸中間体
trans−４−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−シクロヘキサンカルボン酸
【化４１】
2014531462.tif 000052
１，４−ジオキサン（２６１ml）中のtrans−４−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル（６．７７ｇ、２６．１mmol）及び２M水酸化ナトリウム水溶液（１３１ml、２６１mmol）の混合物を、室温で２０時間撹拌した。反応混合物を、砕いた氷（１２０ｇ）の添加により冷却し、そして濃塩酸（２１．８ml、２６１mmol）で酸性化した。反応混合物を、酢酸エチル１５０mlで３回抽出した。合わせた有機層をブライン５０mlで１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。粗酸を、熱酢酸エチルから結晶化させて、標記化合物（４．０９ｇ、６４％）を白色の結晶として得た。MS m/e: 246([M+H]+).
【０１７６】
シス／トランス−４−イソブチル−シクロヘキサンカルボン酸（１５：８５）
【化４２】
2014531462.tif 000053
ａ）シス／トランス−４−イソブチル−シクロヘキサンカルボン酸（７：３）
酢酸（５６ml）中の４−イソブチル安息香酸（１．０ｇ、５．６mmol）の溶液を、アルゴンでパージした。白金（ＩＶ）酸化物（０．３８ｇ、１．７mmol）の添加後、反応フラスコを水素ガスで満たした。反応混合物を、水素ガス雰囲気下、室温で７２時間撹拌した。フラスコをアルゴンでパージし、そして触媒をDecaliteによる濾過により除去した。濾液を濃縮乾固して、標記化合物を（７：３）シス／トランス混合物として得た。MS m/e: 183([M−H]−)
【０１７７】
ｂ）シス／トランス−４−イソブチル−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル（７：３）
メタノール（５４ml）中のシス／トランス−４−イソブチル−シクロヘキサンカルボン酸（７：３）（１．０ｇ、５．４mmol）の溶液に、触媒量の硫酸（２滴）を加えた。反応混合物を１６時間還流加熱した。溶媒を蒸発させた。残留物をtert−ブチルメチルエーテル（１００ml）で希釈し、そして飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ml）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濃縮乾固して、標記化合物（（７：３）シス／トランス混合物）を明黄色の油状物として得た。MS m/e: 198(M+)
【０１７８】
ｃ）シス／トランス−４−イソブチル−シクロヘキサンカルボン酸（１５：８５）
二口丸底フラスコ（乾燥させ、そしてアルゴン下で冷却しておいたもの）に、シス／トランス−４−イソブチル−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル（７：３）（０．５ｇ、２．５mmol）、乾燥トルエン（１０ml）及びナトリウムメトキシド（０．４１ｇ、７．６mmol）を入れた。反応混合物を９６時間還流加熱した。室温に冷ました後、混合物を、tert−ブチルメチルエーテル（１００ml）で希釈し、そして氷冷塩酸水溶液（ｐＨ１）で洗浄した。水層をtert−ブチルメチルエーテル５０mlで１回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮して、標記化合物（１５：８５）をシス／トランス混合物として得た。MS m/e: 183([M−H]−)
【０１７９】
式（ＩＩ）のヒドラジド中間体
一般手順（ＩＸ）：酸からのヒドラジド形成
テトラヒドロフラン（０．２M）中の式（ＩＸ）の４−ヘテロアリール−シクロヘキサンカルボン酸中間体（１当量）及びトリエチルアミン（１．０５当量）の溶液に、エチルクロロホルマート（１．０５当量）を０℃で加えた。反応混合物を０℃で１時間撹拌した。アンモニウム塩を濾過により除去した。濾液をメタノール（０．２M）中のヒドラジンヒドラート（２当量）の冷溶液に加えた。反応混合物を室温で２〜１６時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、そして残留物を有機溶媒（例えば、酢酸エチル又はジクロロメタン）と水とに分配した。有機層を分離した。水層を有機溶媒で２回又は３回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮して、式（ＩＩ）のヒドラジド中間体（これは、通常、さらに精製することなく次工程で用いることができる）を得た。
【０１８０】
一般手順（Ｘ）：エステルからのヒドラジド形成
ｎ−ブタノール（０．２〜１M）中の式（ＶＩＩＩ）の４−ヘテロアリール−シクロヘキサンカルボン酸エステル中間体（１当量）及びヒドラジンヒドラート（２〜６当量）の混合物を、１６〜７２時間還流加熱した。室温に冷ました後、反応混合物を有機溶媒（例えば、酢酸エチル又はジクロロメタン）と水とに分配した。層を分離し、そして水層を有機溶媒で２回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮して、式（ＩＩ）のヒドラジド中間体（これは、通常、さらに精製することなく次工程で用いることができる）を得た。
【０１８１】
ヒドラジド１
trans−４−（３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−シクロヘキサンカルボン酸ヒドラジド
【化４３】
2014531462.tif 000054
標記化合物を、一般手順（Ｘ）に従って、trans−４−（３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステルから、定量的収率で白色の固体として得た。MS m/e: 238([M+H]+)
【０１８２】
ヒドラジド２
trans−４−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−シクロヘキサンカルボン酸ヒドラジド
【化４４】
2014531462.tif 000055
標記化合物を、一般手順（ＩＸ）に従って、trans−４−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−シクロヘキサンカルボン酸から、収率７８％で白色の固体として得た。MS m/e: 260([M+H]+)
【０１８３】
ヒドラジド３
trans−４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−シクロヘキサンカルボン酸ヒドラジド
【化４５】
2014531462.tif 000056
標記化合物を、一般手順（Ｘ）に従って、trans−４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステルから、収率６２％で白色の固体として得た。MS m/e: 275(M+)
【０１８４】
ヒドラジド４
trans−４−（５−メチル−イソオキサゾール−３−イル）−シクロヘキサンカルボン酸ヒドラジド
【化４６】
2014531462.tif 000057
標記化合物を、一般手順（Ｘ）に従って、trans−４−（５−メチル−イソオキサゾール−３−イル）−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステルから、収率９１％で白色の固体として得た。MS m/e: 224([M+H]+)
【０１８５】
ヒドラジド５
trans−４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−シクロヘキサンカルボン酸ヒドラジド
【化４７】
2014531462.tif 000058
標記化合物を、一般手順（Ｘ）に従って、trans−４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステルから、収率６０％で白色の固体として得た。MS m/e: 225([M+H]+)
【０１８６】
ヒドラジド６
trans−４−（４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾール−３−イル）−シクロヘキサンカルボン酸ヒドラジド
【化４８】
2014531462.tif 000059
及び
【０１８７】
ヒドラジド７
trans−４−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）シクロヘキサンカルボヒドラジド
【化４９】
2014531462.tif 000060
trans−４−（４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾール−３−イル）−シクロヘキサンカルボン酸及びtrans−４−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）シクロヘキサンカルボヒドラジドを、一般手順（Ｘ）に従って、trans−４−（４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾール−３−イル）−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステルから、混合物として得て、これを次の工程で精製することなく用いた。MS m/e: 263, 264([M+H]+)
【０１８８】
ヒドラジド８
trans−４−（シクロペンチル−ジフルオロ−メチル）−シクロヘキサンカルボン酸ヒドラジド
【化５０】
2014531462.tif 000061
標記化合物を、trans−４−（シクロペンチル−ジフルオロ−メチル）−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステルから、一般手順（Ｘ）に従って、収率８８％で淡黄色の固体として得た。
MS m/e: 261([M+H]+)
【０１８９】
ヒドラジド９
シス／トランス−４−イソブチル−シクロヘキサンカルボン酸ヒドラジド（１５：８５）
【化５１】
2014531462.tif 000062
標記化合物を、一般手順（ＩＸ）に従って、シス／トランス−４−イソブチル−シクロヘキサンカルボン酸（１５：８５）から、収率９７％でオフホワイトの固体として得た。MS m/e: 199([M+H]+)
【０１９０】
実施例
一般手順（ＸＩ）：ヒドラジド及びチオラクタムのトリアゾールへの縮合
ｎ−ブタノール（０．１〜０．２M）中の式（ＩＩ）のヒドラジド誘導体（１〜１．５当量）及び式（ＩＩＩ）のチオラクタム（１当量）の混合物を、１６〜７２時間還流加熱した。室温に冷ました後、溶媒を蒸発させ、そして残留物をフラッシュ−クロマトグラフィーにより精製して、式（Ｉ）の化合物を得た。
【０１９１】
実施例１
８−クロロ−１−［４−（３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−５−オキサ−２，３，１０ｂ−トリアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン
標記化合物を、一般手順（ＸＩ）に従って、収率７５％で白色の固体として得た。
ヒドラジド：trans−４−（３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−シクロヘキサンカルボン酸ヒドラジド
チオラクタム：７−クロロ−３，５−ジヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］オキサゼピン−２（１Ｈ）−チオン
MS m/e: 399([M+H]+)
【０１９２】
実施例２
１−（４−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−シクロヘキシル）−８−クロロ−４Ｈ，６Ｈ−５−オキサ−２，３，１０ｂ−トリアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン
標記化合物を、一般手順（ＸＩ）に従って、収率８２％でオフホワイトの固体として得た。
ヒドラジド：trans−４−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−シクロヘキサンカルボン酸ヒドラジド
チオラクタム：７−クロロ−３，５−ジヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］オキサゼピン−２（１Ｈ）−チオン
MS m/e: 421([M+H]+)
【０１９３】
実施例３
１−（４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−シクロヘキシル）−８−クロロ−４Ｈ，６Ｈ−５−オキサ−２，３，１０ｂ−トリアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン
標記化合物を、一般手順（ＸＩ）に従って、収率８２％でオフホワイトの固体として得た。
ヒドラジド：trans−４−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル−シクロヘキサンカルボン酸ヒドラジド
チオラクタム：７−クロロ−３，５−ジヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］オキサゼピン−２（１Ｈ）−チオン
MS m/e: 437([M+H]+)
【０１９４】
実施例４
８−クロロ−１−［４−（５−メチル−イソオキサゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−５−オキサ−２，３，１０ｂ−トリアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン
標記化合物を、一般手順（ＸＩ）に従って、収率４１％で白色の固体として得た。
ヒドラジド：trans−４−（５−メチル−イソオキサゾール−３−イル）−シクロヘキサンカルボン酸ヒドラジド
チオラクタム：７−クロロ−３，５−ジヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］オキサゼピン−２（１Ｈ）−チオン
MS m/e: 385([M+H]+)
【０１９５】
実施例５
８−クロロ−１−［４−（４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−５−オキサ−２，３，１０ｂ−トリアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン
【０１９６】
実施例６
８−クロロ−１−［４−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−５−オキサ−２，３，１０ｂ−トリアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン
trans−８−クロロ−１−［４−（４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−５−オキサ−２，３，１０ｂ−トリアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン及びtrans−８−クロロ−１−［４−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−５−オキサ−２，３，１０ｂ−トリアザ−ベンゾ［ｅ］アズレンを、一般手順（ＸＩ）に従って、クロマトグラフ分離後に得た。
ヒドラジド：trans−４−（４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾール−３−イル）−シクロヘキサンカルボン酸ヒドラジド及びtrans−４−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）シクロヘキサンカルボヒドラジドの混合物
チオラクタム：７−クロロ−３，５−ジヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］オキサゼピン−２（１Ｈ）−チオン
trans−８−クロロ−１−［４−（４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−５−オキサ−２，３，１０ｂ−トリアザ−ベンゾ［ｅ］アズレンを、収率２５％でオフホワイトの固体として得た。
MS m/e: 425([M+H]+)
trans−８−クロロ−１−［４−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−５−オキサ−２，３，１０ｂ−トリアザ−ベンゾ［ｅ］アズレンを、収率１１％でオフホワイトの固体として得た。
MS m/e: 424([M+H]+)
【０１９７】
実施例７
８−クロロ−１−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−５−オキサ−２，３，１０ｂ−トリアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン
標記化合物を、一般手順（ＸＩ）に従って、収率１８％でオフホワイトの固体として得た。
ヒドラジド：trans−４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−シクロヘキサンカルボン酸ヒドラジド
チオラクタム：７−クロロ−３，５−ジヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］オキサゼピン−２（１Ｈ）−チオン
MS m/e: 386([M+H]+)
【０１９８】
実施例８
８−クロロ−１−［４−（シクロペンチル−ジフルオロ−メチル）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−５−オキサ−２，３，１０ｂ−トリアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン
標記化合物を、一般手順（ＸＩ）に従って、収率２５％でオフホワイトの固体として得た。
ヒドラジド：trans−４−（シクロペンチル−ジフルオロ−メチル）−シクロヘキサンカルボン酸ヒドラジド
チオラクタム：７−クロロ−３，５−ジヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］オキサゼピン−２（１Ｈ）−チオン
MS m/e: 422([M+H]+)
【０１９９】
実施例９
８−クロロ−１−（４−イソブチル−シクロヘキシル）−４Ｈ，６Ｈ−５−オキサ−２，３，１０ｂ−トリアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン
標記化合物を、一般手順（ＸＩ）に従って、収率４２％でオフホワイトの固体として得た。
ヒドラジド：シス／トランス−４−イソブチル−シクロヘキサンカルボン酸ヒドラジド（１５：８５）
チオラクタム：７−クロロ−３，５−ジヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］オキサゼピン−２（１Ｈ）−チオン
MS m/e: 360([M+H]+)
【０２００】
【表９】
2014531462.tif 000063
【国際調査報告】
2014531462.tif 000066
2014531462.tif 000067
2014531462.tif 000068