(57)【要約】  本発明は、有効量の式（Ｉ）の化合物及び抗炎症薬を対象に投与するステップを含む、細菌感染の治療を必要とする対象における、細菌感染を治療する方法に関する。本発明は、有効量の式（Ｉ）の化合物及び抗炎症薬を含む医薬組成物を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
哺乳動物における感染の治療方法であって、前記感染は細菌の存在によって引き起こされるものであり、その治療を必要とする哺乳動物に、式Ｉの化合物
【化５】
2014504650.tif 000007
と抗炎症薬との組合せの有効量を投与するステップを含む、方法。
【請求項２】
式Ｉの化合物が、抗炎症薬と同時に投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
式Ｉの化合物が、抗炎症薬が投与される時間と異なる時間に投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
式Ｉの化合物及び抗炎症薬が、固体投与製剤で投与される、請求項２に記載の方法。
【請求項５】
抗炎症薬が、約２重量％から約８０重量％の量で固体製剤中に存在する、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
抗炎症薬が、約２重量％から約５重量％の量で固体製剤中に存在する、請求項４に記載の方法。
【請求項７】
細菌が、グラム陽性菌である、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
細菌が、グラム陰性菌である、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
細菌が、クロストリジウム属種（Clostridium spp.）、ブドウ球菌属種（Staphylococcus spp.）、腸球菌属種（Enterococcus spp.）又はそれらの組合せからなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
細菌が、クロストリジウム属種（Clostridium spp.）である、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
細菌が、Ｃ．ディフィシル（C. difficile）、ウェルシュ菌（C. perfringens）、黄色ブドウ球菌（S. aureus）及びそれらの組合せからなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
細菌が、Ｃ．ディフィシル（C. difficile）である、請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
感染が、下痢及び大腸炎からなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
感染が、感染性下痢症である、請求項１に記載の方法。
【請求項１５】
感染が、大腸炎である、請求項１に記載の方法。
【請求項１６】
感染が、Ｃ．ディフィシル（C. difficile）関連性の下痢である、請求項１に記載の方法。
【請求項１７】
ブドウ球菌属種（Staphylococcus spp.）が、メチシリン耐性である、請求項９に記載の方法。
【請求項１８】
ブドウ球菌属種（Staphylococcus spp.）が、メチシリン感受性である、請求項９に記載の方法。
【請求項１９】
ブドウ球菌属種（Staphylococcus spp.）が、黄色ブドウ球菌（Staphylococcus aureus）である、請求項１７に記載の方法。
【請求項２０】
腸球菌属種（Enterococcus spp.）が、バンコマイシン耐性である、請求項９に記載の方法。
【請求項２１】
腸球菌属種（Enterococcus spp.）が、バンコマイシン感受性である、請求項９に記載の方法。
【請求項２２】
式Ｉの化合物及び抗炎症薬が、薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物として投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項２３】
式Ｉの化合物が、少なくとも９３％のＲ−立体異性体を含有する、請求項１に記載の方法。
【請求項２４】
哺乳動物が、ヒトである、請求項１に記載の方法。
【請求項２５】
式Ｉの化合物及と抗炎症薬との組合せが、３から１５日の期間、１日に１から３回の頻度、約５０ｍｇから約１，０００ｍｇの量で投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項２６】
式Ｉの化合物と抗炎症薬との組合せが、１日に１回又は２回、約１００ｍｇから約４００ｍｇの量で投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項２７】
式Ｉの化合物と抗炎症薬との組合せが、１日に１回、約２００ｍｇの量で投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項２８】
抗炎症薬が、メサラミン、スルファサラジン、バルサラジド、インフリキシマブ（inflixamab）、オルサラジン、及びブデソニドからなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項２９】
抗炎症薬が、メサラミンである、請求項１に記載の方法。
【請求項３０】
抗炎症薬が、ブデソニドである、請求項１に記載の方法。
【請求項３１】
抗炎症薬が、５−アミノサリチル酸化合物である、請求項１に記載の方法。
【請求項３２】
式Ｉの化合物
【化６】
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と抗炎症薬との組合せの有効量を含む医薬組成物。
【請求項３３】
抗炎症薬が、メサラミン、スルファサラジン、バルサラジド、インフリキシマブ（inflixamab）、オルサラジン、及びブデソニドからなる群から選択される、請求項３２に記載の組成物。
【請求項３４】
抗炎症薬が、メサラミンである、請求項３２に記載の組成物。
【請求項３５】
抗炎症薬が、ブデソニドである、請求項３２に記載の組成物。
【請求項３６】
抗炎症薬が、５−アミノサリチル酸化合物である、請求項３２に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、細菌感染の治療を必要とする対象における、細菌感染を治療するための有効量の式Ｉの化合物及び抗炎症薬の使用に関する。本発明は、式Ｉの化合物と抗炎症薬との組合せの有効量を含む医薬組成物にも関する。
【背景技術】
【０００２】
多くの抗生剤が、腸における細菌の種類及び量のバランスを変更し、ある種の病原菌を増殖させ他の細菌と交代させる。このような細菌には、クロストリジウム属種（Clostridium spp.）、ブドウ球菌属種（Staphylococcus spp.）及び腸球菌属種（Enterococcus spp.）が含まれる。感染を一般的にもたらす一特定の細菌は、クロストリジウム・ディフィシル（Clostridium difficile (C. difficile））である。コロニー形成したＣ．ディフィシル（C. difficile）は、下痢をもたらす大腸の保護粘膜層の炎症（大腸炎）を引き起こし得る２種類の毒素（Ａ毒素及びＢ毒素）を放出し、この炎症は、（Ｃ．ディフィシル（C. difficile）関連性の下痢又はＣ．ディフィシル（C. difficile）誘発大腸炎とも呼ばれる）Ｃ．ディフィシル（C. difficile）感染をもたらす。Ｃ．ディフィシル（C. difficile）は、抗生剤関連性の下痢（ＡＡＤ）の原因の約２０％及び抗生剤による大腸炎（ＡＡＣ）の原因の大部分に関与する。
【０００３】
現在、Ｃ．ディフィシル（C. difficile）関連性の下痢（ＣＤＡＤ）には２つの主要な療法：バンコマイシン及びメトロニダゾールが存在する。バンコマイシンは、ＣＤＡＤの一次選択薬には推奨されない。というのは、主として、それは、いくつかの重篤な生命を脅かす多剤耐性細菌に対して有効な唯一の抗生剤であるためである。従って、バンコマイシン耐性腸球菌（Enterococcus）（ＶＲＥ）又はバンコマイシン耐性黄色ブドウ球菌（S. aureus）（ＶＲＳＡ）の発生を最少とするために、医学界は、絶対的に必要な場合を除いてバンコマイシンの使用を回避させる。
【０００４】
メトロニダゾールが、バンコマイシン耐性腸管内菌叢、特に腸球菌（enterococci）の助長及び選択に対する懸念から初期治療として推奨される。Ｃ．ディフィシル（C. difficile）耐性の頻度は、いくつかの国では＞６％であり得るという報告があるにも関わらず、メトロニダゾールは、バンコマイシンとほとんど同様に有効であり、かなり安価であり、経口又は静脈注射のいずれかで使用することができる。メトロニダゾールは、悪心、ニューロパシー、白血球減少、てんかん発作、及びアルコールに対する毒性反応を含む重大な副作用を伴う。さらに、それは、小児又は妊婦における使用には安全ではない。
【０００５】
チアクマイシン（Tiacumicin）、特にチアクマイシンＢは、様々な病原菌に対して、特にＣ．ディフィシル（C. difficile）に対して活性を示す（Antimicrob. Agents Chemother. 1991年、1108-1111頁）。チアクマイシンＢは、Ｃ．ディフィシル（C. difficile）に対する有望な活性を示し、細菌感染、特に哺乳動物における消化管の細菌感染の治療において有用であることが期待されている。このような治療の例には、それだけには限らないが、大腸炎の治療及び過敏性腸症候群の治療が含まれる。
【０００６】
チアクマイシン抗生剤は、（１９９０年４月１７日に発行された）米国特許第４，９１８，１７４号、J. Antibiotics 1987年、40巻：575-588頁、J. Antibiotics 1987年、40巻：567-574頁、J. Liquid Chromatography 1988年、11巻：191-201頁、Antimicrobial Agents and Chemotherapy 1991年、35巻：1108-1111頁、（１９９６年１２月１０日に発行された）米国特許第５，５８３，１１５号、及び（１９９８年６月１６日に発行された）米国特許第５，７６７，０９６号に記載されており、これらは、参照により本明細書に全て組み込まれている。関連の化合物は、リピアルマイシン（Lipiarmycin）抗生剤（J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1巻、1987年、1353-1359頁及びJ. Antibiotics 1988年、41巻：308-315頁を参照されたい）及びクロストマイシン（Clostomicin）抗生剤（J. Antibiotics 1986年、39巻：1407-1412頁）であり、これらは、参照により本明細書に全て組み込まれている。
【０００７】
Ｃ．ディフィシル（C. difficile）は、院内感染性の下痢の主要原因であり、これは、高齢患者及び免疫不全患者の間で高い死亡率を示す。従って、症状を短縮し、下痢による体液喪失を低減するために、次の２つの特性：細菌（例えば、Ｃ．ディフィシル（C. difficile））に対する抗菌活性及び抗炎症活性を示すことは、これらの抗生剤に関連した感染の治療に向けられるいずれの療法にとっても望ましい。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明は、有効量の式Ｉの化合物及び抗炎症薬を対象に投与するステップを含む、細菌感染の治療を必要とする対象において、細菌感染を治療する方法に関する。
【０００９】
【化１】
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【００１０】
例示的な実施形態において、感染は、グラム陽性菌による。
【００１１】
例示的な実施形態において、感染は、グラム陰性菌による。
【００１２】
例示的な実施形態において、感染は、クロストリジウム属種（Clostridium spp.）、ブドウ球菌属種（Staphylococcus spp.）、連鎖球菌属種（Streptococcus spp.）、腸球菌属種（Enterococcus spp.）又はそれらの組合せによる。
【００１３】
例示的な実施形態において、ブドウ球菌属種（Staphylococcus spp.）は、メチシリン耐性ブドウ球菌属種（Staphylococcus spp.）である。
【００１４】
例示的な実施形態において、感染は、クロストリジウム属種（Clostridium spp.）による。
【００１５】
例示的な実施形態において、感染は、クロストリジウム・ディフィシル（Clostridium difficile）、ウェルシュ菌（Clostridium perfringens）又は黄色ブドウ球菌（Staphylococcus aureus）による。
【００１６】
例示的な実施形態において、感染は、Ｃ．ディフィシル（C.difficile）による下痢、Ｃ．ディフィシル（C.difficile）による大腸炎及び炎症性腸疾患からなる群から選択される疾患又は障害として現れる。
【００１７】
例示的な実施形態において、式Ｉの化合物は、医薬組成物として投与される。
【００１８】
例示的な実施形態において、式Ｉの医薬組成物は、ブチル化ヒドロキシトルエンをさらに含む。
【００１９】
例示的な実施形態において、式Ｉの医薬組成物は、経口投与される。
【００２０】
例示的な実施形態において、炎症の治療のための治療法は、筋内、腹腔内、鼻腔内、経口、舌下、膣内又は直腸経路による抗炎症薬の投与を含む。
【００２１】
例示的な実施形態において、抗炎症薬は、直腸送達される。
【００２２】
例示的な実施形態において、式Ｉの化合物と抗炎症薬との組合せは、固体投与製剤として投与される。
【００２３】
例示的な実施形態において、抗炎症薬は、メサラミン（５−アミノサリチル酸（５−ＡＳＡ）、Ａｓａｃｏｌ（登録商標）、Ｐｅｎｔａｓａ（登録商標）、Ｒｏｗａｓａ）、スルファサラジン（Ａｚｕｌｆｉｄｉｎｅ（登録商標））、バルサラジド（Ｃｏｌａｚａｌ（登録商標））、インフリキシマブ（inflixamab）（Ｒｅｍｉｃａｄｅ（登録商標））、オルサラジン（Ｄｉｐｅｎｔｕｍ（登録商標））、又はブデソニド（Ｅｎｔｏｃｏｒｔ  ＥＣ（登録商標））である。
【００２４】
例示的な実施形態において、抗炎症薬は、賦形剤を含む医薬組成物として投与される。
【００２５】
例示的な実施形態において、式Ｉの化合物は、少なくとも９３％のＲ−立体異性体を含有する。
【００２６】
例示的な実施形態において、対象は哺乳動物である。特定の実施形態において、哺乳動物はヒトである。
【００２７】
本発明は、式Ｉの化合物
【００２８】
【化２】
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；と抗炎症薬との組合せの有効量を含む医薬組成物にも関する。
【００２９】
例示的な実施形態において、抗炎症薬は、メサラミン、スルファサラジン、バルサラジド、インフリキシマブ、オルサラジン、及びブデソニドからなる群から選択される。
【００３０】
例示的な実施形態において、抗炎症薬は、メサラミンである。
【００３１】
例示的な実施形態において、抗炎症薬は、ブデソニドである。
【００３２】
例示的な実施形態において、抗炎症薬は、５−アミノサリチル酸化合物である。
【図面の簡単な説明】
【００３３】
【図１】メタノール及び水から生成された式Ｉの化合物の第一の多形体の粉末Ｘ線回折パターンである。
【図２】酢酸エチルから生成された式ＩＩの化合物の第二の多形体の粉末Ｘ線回折パターンである。
【図３】３日の抗生剤の前処置後の異なる用量のＣ．ディフィシル（C. difficile）ＶＰＩ１０６３（２×１０２、１０３、１０４、１０５ｃｆｕ）及びクリンダマイシンの１回の投薬のマウスのＫａｐｌａｎ−Ｍｅｉｅｒ生存率プロットである（１０５グループについてのｎ＝２４を除いて１グループ当たりｎ＝１２）。
【図４】Ｃ．ディフィシル（C. difficile）に曝露された抗生剤を処置したマウスから得られる大腸組織の組織学的特徴を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００３４】
本発明は、ある量の式Ｉの化合物
【００３５】
【化３】
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及び抗炎症薬を哺乳動物に投与するステップを含む、哺乳動物における細菌感染を治療する方法に関する。
【００３６】
本発明は、式Ｉの化合物
【００３７】
【化４】
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；と抗炎症薬との組合せの有効量を含む医薬組成物にも関する。
【００３８】
本明細書で使用される「フィダキソマイシン」は、式Ｉの化合物を含む本明細書に記載された実施例において試験された治療的に活性な組成物を示す。ＨＰＬＣ分析は、フィダキソマイシンが主成分として約＞９３％の式Ｉの化合物及び少量成分としてチアクマイシンの混合物を含有することを示した。
【００３９】
本明細書で使用される用語「治療」は、対象における細菌感染の１つ又は複数の原因、症状、又は悪影響を改善するようデザインされた手順を示す。同様に、用語「治療する」は、治療を行うことを示すために使用される。治療は、対象を治す、すなわち、対象における細菌感染の原因（複数可）を取り除く、又は症状（複数可）及び／若しくは悪影響（複数可）を完全に取り除き得るが、そうしなければならないことはない。従って、治療は、対象における細菌若しくは原虫、例えば、Ｃ．ディフィシル（C. difficile）の増殖若しくは繁殖を抑制するために対象を処置することを含むことができ、又はそれだけには限らないが、下痢、発熱、痙攣、脱水及び腹膜炎などの症状を弱めることができ、又は対象における細菌感染の根本的原因の重篤性を取り除くこと若しくは減少させることを含むことができる。細菌感染の治療は、初期感染に関連した後発症状、例えば下痢、発熱、痙攣、脱水及び腹膜炎などを処置することも含む。
【００４０】
本明細書で使用される用語「対象」は、用語「患者」と互換的に使用され、動物、具体的には哺乳動物、より具体的には非ヒト霊長類又はヒト霊長類を意味するために使用される。
【００４１】
本明細書で使用される用語「５−アミノサリチル酸（５−ＡＳＡ）化合物」は、５−ＡＳＡの抗炎症効果をなお保持しつつ、５−ＡＳＡの構造の全て又は一部を含む化合物を意味する。
【００４２】
「細菌感染（infection）」は、当技術分野で使用されるように本明細書で使用され、この語句は、原虫感染並びに細菌感染及び／又は原虫感染に関連した障害、状態又は症状を含むためにも本明細書で使用される。一実施形態において、細菌感染は、クロストリジウム・ディフィシル（C. difficile）、それだけには限らないがメチシリン耐性黄色ブドウ球菌（S. aureus）（ＭＲＳＡ）を含むブドウ球菌属種（Staphylococcus spp.）、それだけには限らないがバンコマイシン耐性腸球菌（Enterococci）（ＶＲＥ）を含む腸球菌属種（Enterococcus spp.）又はウェルシュ菌（Clostridium perfringens（C. perfringens））の感染である。細菌感染は、いくつか例を挙げると、それだけには限らないが、その上部及び／又は下部を含む消化管、泌尿器、皮膚、眼、聴覚器官、血液、及び呼吸器などの、対象のいずれのシステム、器官、組織又は部位にあってもよい。
【００４３】
他の細菌感染及びこのような感染に関連した障害には、それだけには限らないが、抗生剤、化学療法、又は抗ウイルス療法の使用に関係した障害が含まれ、それだけには限らないが、大腸炎、例えば、偽膜性大腸炎、抗生剤による下痢を含む。より具体的には、クロストリジウム・ディフィシル（C. difficile）、メチシレン耐性黄色ブドウ球菌（S. aureus）を含む黄色ブドウ球菌（S. aureus）、及びウェルシュ菌（C. perfringens）の毒素産生菌株によって引き起こされる抗生剤関連性の下痢。他には、抗生剤関連性の大腸炎、肺炎球菌（S. pneumoniae）、インフルエンザ菌（Haemophilus influenzae）、モラクセラ・カタラーリス（Moraxella catarrhalis）、黄色ブドウ球菌（S. aureus）、又はペプトストレプトコッカス属種（Peptostreptococcus spp.）による感染に関連した肺炎、中耳炎、静脈洞炎、気管支炎、へんとう腺炎及び乳様突起炎、化膿連鎖球菌（S. pyogenes）、Ｃ群及びＧ群連鎖球菌（Groups C及びG streptococci）、ジフテリア菌（C. diptheriae）又はアクチノバチルス・ ヘモリチクム（Actinobacillus haemolyticum）による感染に関連した咽頭炎（pharynigis）、リウマチ熱及び糸球体腎炎が含まれる。さらに、他には、マイコプラズマ肺炎菌（Mycoplasma pneumoniae）、レジオネラ・ニューモフィラ菌（Legionella pneumophila）、肺炎連鎖球菌（Streptococcus pneumoniae）、インフルエンザ菌（Haemophilus influenzae）、又はクラミジア肺炎菌（Chlamydia pneumoniae）による感染に関連した呼吸器感染症、黄色ブドウ球菌（S. aureus）、コアグラーゼ陽性ブドウ球菌（Staphylococci）（例えば、表皮ブドウ球菌（S. epidermis）及び溶血性連鎖球菌（S. hemolyticus））、化膿連鎖球菌（S. pyogenes）、ストレプトコッカス・アガラクチアエ（S. agalactiae）、連鎖球菌Ｃ〜Ｆ群（微小コロニー連鎖球菌（minute-colony streptococci））、緑色連鎖球菌（viridans streptococci）、コリネバクテリウム・ミヌーチシマム（Corynebacterium minutissimum）、クロストリジウム属種（Clostridium spp.）、又はバルトネラ・ヘンセラエ（Bartonella henselae）による感染に関連した単純性の皮膚及び軟部組織感染、膿瘍及び骨髄炎、及び産褥熱；スタフィロコッカス・サプロフィチカス（Staphylococcus saprophyticus）又は腸球菌属種（Enterococcus spp.）による感染に関連した単純性の急性尿路感染；尿道炎及び子宮頚炎；並びにトラコーマ病原体（Chlamydia trachomatis）、軟性下疳菌（Haemophilus ducreyi）、梅毒トレポネーマ（Treponema pallidum）、ウレアプラズマ・ウレアリチカム（Ureaplasma urealyticum）、又は淋菌（Neiserria gonorrhea）による感染に関連した性感染症が含まれる。他には、黄色ブドウ球菌（S. aureus）（食中毒及び毒素性ショック症候群）、又はＡ、Ｂ及びＣ群連鎖球菌（streptococci）による感染に関連した毒性疾患；ピロリ菌（Helicobacter pylori）による感染に関連した潰瘍、回帰熱ボレリア（Borrelia recurrentis）による感染に関連した全身性発熱症候群；ボレリア・バルグドルフェリ（Borrelia burgdorferi）による感染に関連したライム病、トラコーマ病原体（Chlamydia trachomatis）、淋菌（Neisseria gonorrhoeae）、黄色ブドウ球菌（S. aureus）、肺炎連鎖球菌（S. pneumoniae）、化膿連鎖球菌（S. pyogenes）、インフルエンザ菌（H. influenzae）、又はリステリア菌属種（Listeria spp.）による感染に関連した結膜炎、角膜炎、及び涙嚢炎が含まれる。他には、鳥型結核菌（Mycobacterium avium）、又はマイコバク���リウム・イントラセルラレ（Mycobacterium intracellular）による感染に関連した播種性鳥型結核菌群（ＭＡＣ）疾患；カンピロバクター・イェユニ（Campylobacter jejuni）による感染に関連した胃腸炎、クリプトスポリジウム属種（Cryptosporidium spp.）による感染に関連した腸管寄生原虫、緑色連鎖球菌（viridans streptococci）による感染に関連した歯性感染；百日咳菌（Bordetella pertussis）による感染に関連した持続性の咳、ウェルシュ菌（C. perfringens）又はバクテロイデス属種（Bacteroides spp.）による感染に関連したガス壊疽、及びピロリ菌（H. pylori）又はクラミジア肺炎菌（Chlamydia pneumoniae）による感染に関連したアテローム硬化が含まれる。本発明の方法に従って治療、予防し得る又はその発生の可能性を低減し得る他の細菌感染は、Sanford, J. P.、The Sanford Guide To Antimicrobial Therapy、第40版(Antimicrobial Therapy, Inc. 2010年)を参照されたい。細菌感染又はそれらの障害若しくは症状のいずれも再発性である場合があり、又は再発性ではない場合がある。
【００４４】
例示的な実施形態において、感染はＡＡＤである疾患である。症状は、細菌によって引き起こされる炎症の程度に応じて、軽度の軟便から出血性下痢、腹痛、及び発熱の範囲にわたって変わる。最も重篤な場合は、生死に関わる脱水、低血圧、中毒性巨大結腸症、及び大腸の穿孔を含み得る。例えば、Ｃ．ディフィシル（C. difficile）に感染した対象が、抗生剤を取りながら下痢を発症する場合、それらの薬は、それらが不可欠でない限り、即座に中断される。合併症を有さないＣ．ディフィシル（C. difficile）に誘発された大腸炎は、通常、抗生剤を止めて５から７日後以内に自然に治る。その場合、他の治療は必要とされない。
【００４５】
例示的な実施形態において、疾患はＣ．ディフィシル（C. difficile）による。より重篤なＣ．ディフィシル（C. difficile）感染の多くの場合について、抗生剤のメトロニダゾールが、通常、Ｃ．ディフィシル（C. difficile）に対して有効であるが、抗生剤のバンコマイシンは、より重篤な場合のために確保されている。この障害にかかった人々の２０％から３０％において臨床的な再発として症状が戻り、抗生剤による治療が繰り返される。下痢が繰り返し再発する場合、長期の抗生剤治療を必要とすることがある。希に、クロストリジウム・ディフィシル（Clostridium difficile）により誘発された大腸炎は、その人が、静脈内輸液、（ナトリウム、マグネシウム、カルシウム、及びカリウムなどの）電解質、及び輸血を受けるために入院しなければならないほどに重篤である。しばしば、一時的な回腸造瘻術（大便を大腸及び直腸から迂回させる、小腸と腹壁の開口の間に外科的に作られた導管）又は大腸の外科的な除去（結腸切除術）が、人命救助の手段として、これらの重篤な場合に必要である。
【００４６】
例示的な実施形態において、細菌は、Ｃ．ディフィシル（C. difficile）である。Ｃ．ディフィシル（C. difficile）は、２つの外毒素、Ａ及びＢを腸管腔に放出することによって腸の損傷及び下痢を引き起こす。３０８キロダルトンの熱に不安定なタンパク質である毒素Ａは、急性の腸炎及びいくつかの動物種の回腸及び大腸からの体液の分泌を引き出す。この毒素は、激しく急速な炎症反応を媒介するリンパ球、好中球、及び血清タンパク質並びに炎症性サイトカインを含有する炎症性滲出液を引き出す。毒素Ａによる体液分泌及び炎症の誘導は、腸固有層の上皮細胞、肥満細胞、感覚ニューロン、及び炎症細胞の間の多くのシグナル伝達クロストークを含む。
【００４７】
毒素Ａの細胞機構は、アクチン細胞骨格の調節を通して細胞形状を調整する小さなＧＴＰ結合タンパク質であるＲｈｏ、Ｒａｃ、及びｃｄｃ４２の３７位におけるトレオニン残基のグルコシル化を含む。この毒素によるＲｈｏタンパク質のモノグルコシル化及び不活性化は、培養された無傷のヒト結腸細胞に重篤な細胞骨格異常を引き起こす。しかし、それによって毒素Ａが腸の炎症を誘発する信号変換経路は、完全には知られていない。毒素Ａは、頂端の腸上皮細胞膜の内腔面のＧタンパク質共役受容体に結合し、次いで、それがＭＡＰＫ、細胞内カルシウム放出、活性酸素種（ＲＯＳ）の放出、及び前炎症性メディエータの分泌を活性化するところに内在化される。毒素Ａは、無傷のラットの回腸内腔にプロスタグランジンＥ２（ＰＧＥ２）を放出し、Ａｌｃａｎｔａｒａは、毒素Ａにより誘発されるインビボでの水及び電解質分泌はＣＯＸ−２阻害剤によって著しく阻止されることを報告した。ＣＯＸ−２は、様々な細胞タイプにおいて前炎症性サイトカイン、リポ多糖類、成長因子、及び感染性因子によって誘発される。ＰＧＥ２は、哺乳動物の腸における腸の塩化物及び水分泌の強力な刺激物質であり、ＰＧＥ２は、様々な形態の腸の炎症及び感染の間に放出される。
【００４８】
本明細書に記載された細菌感染を治療又は予防する方法は、薬学的有効量の式Ｉの化合物及び抗炎症薬を対象に投与するステップを含む。本明細書で使用される用語「投与する」及び「投与」は、式Ｉの化合物を対象に導入することを意味するために使用される。投与が治療の目的のためである場合、細菌感染の症状の発現時に、又は発現後に上記物質を提供する。この物質の治療のための投与は、任意の症状を弱めるため、又は追加の症状が発症するのを予防するために役立つ。投与が、細菌感染の可能性を予防すること又は低減することの目的のためである場合、初期感染の症状の後などの任意の目に見える又は感知できる症状に先だって上記物質を提供する。上記物質の予防的な投与は、続いて発症する症状を弱める、又は症状全ての可能性が発症するのを予防若しくは低減するために役立つ。従って、式Ｉの化合物は、１つの疾患又は障害の予防、及び同時に他の治療（例えば、泌尿器のＡＡＤを治療しながらのＡＡＣの予防）のために使用することができる。
【００４９】
式Ｉの化合物の投与の経路には、それだけには限らないが、（経口懸濁液などの）経口、局所、経皮、鼻腔内、膣内、直腸、動脈内、筋内、骨内、腹腔内、硬膜外及びくも膜下が含まれる。例示的な実施形態において、投与の経路は経口である。
【００５０】
さらに、本発明の細菌感染を治療又は予防する方法は、式Ｉの化合物及び抗炎症薬に加えて１種又は複数の物質を対象に同時投与することにも関する。用語「同時投与する」は、少なくとも２種の化合物のそれぞれを、それぞれの生物活性又は効果の期間が重なる時間枠の間に投与することを指す。従って、この用語は、化合物の連続的投与及び同一の広がりをもつ投与を含む。化合物を投与することと同様に、複数の物質の同時投与は、治療目的及び／又は予防目的のためであり得る。複数の物質又は化合物が同時投与される場合、２種以上の物質の投与の経路は同一でなくてよい。本発明の範囲は、式Ｉの化合物と同時投与することができる物質の同一性によって制限されない。例えば、式Ｉの化合物を含む組成物は、細菌感染を患う、細菌感染の症状を示している、又は細菌感染を患う恐れがある対象において、症状を緩和、軽減、予防又は除去し得る流体又は他の物質と同時投与することができる。式Ｉの化合物と同時投与することができる流体の種類は、細菌感染を患う、細菌感染の症状を示している、又は細菌感染を患う恐れがある特定の対象を取り巻く環境に特異的であるべきである。例えば、式Ｉの化合物と同時投与することができる流体には、それだけには限らないが、電解質及び／又は水、塩溶液、例えば塩化ナトリウム及び重炭酸ナトリウムなど、並びに全血、血漿、血清、血清アルブミン及びコロイド溶液が含まれる。
【００５１】
他に指示がない限り、式Ｉの化合物又は薬学的に許容されるその塩若しくはプロドラッグの本明細書で使用される語句「治療有効量」（又は「薬学的有効量」）は、障害の少なくとも一つの副作用が改善又は緩和される本発明の化合物の治療有効性によって測定される。一実施形態において、用語「治療有効量」は、任意の内科治療において妥当な損益比で所望の局所又は全身効果及び機能を提供するために十分な式Ｉの化合物の量を意味する。治療有効量に対する反応は、細胞、器官又は組織に特異的な反応、又は系若しくは全身性反応であってよい。一実施形態において、語句「治療有効量」の本発明の組成物は、細菌感染による少なくとも一つの症状を緩和するための本発明の化合物の治療有効性によって測定される。治療有効量の例には、それだけには限らないが、本明細書の実施例の節におけるものが含まれる。
【００５２】
他に指示がない限り、本明細書で使用される用語「バインダー」は、粉末材料に凝集性を付与するために使用される薬剤を意味する。バインダー、又は「グラニュレーター（granulator）」は、それらがしばしば知られているように、錠剤製剤に凝集性を付与し、所望の硬さ及びサイズの顆粒の形成によって、錠剤が圧縮後に無傷に留まること、及び自由流動性を改善することを確実にする。バインダーとして一般的に使用される材料には、デンプン、ゼラチン、糖、例えばショ糖、ブドウ糖、デキストロース、糖蜜、及び乳糖など、天然及び合成ゴム、例えばアカシアゴム、アルギン酸ナトリウム、アイルランドゴケのエキス、パンワーゴム、ガッチゴム、イサポール外皮の粘液、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、Ｖｅｅｇｕｍ、微結晶性セルロース、微結晶性デキストロース、アミロース、カラマツアラボガラクタンなどが含まれる。
【００５３】
他に指示がない限り、本明細書で使用される用語「担体」は、それと共に組成物が投与される希釈剤、アジュバント、賦形剤、又はビヒクルを意味する。このような薬剤担体は、無菌の液体、例えば水及び油などであってよく、石油、動物、植物又は合成由来のもの、例えばラッカセイ油、大豆油、鉱油、ゴマ油などを含む。
【００５４】
他に指示がない限り、本明細書で使用される用語「化合物」は、集合的に、本明細書に記載された化合物、及び／又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物、非晶質形態及び多形体を意味する。化合物は、それらの化学構造及び／又は化学名によって本明細書で確認される。化合物が、化学構造及び化学名の両方で参照され、その化学構造及び化学名が対立する場合、化学構造が、その化合物の同一性を決定する。化合物は、１つ又は複数のキラル中心及び／又は二重結合を含有してよく、従って、立体異性体、例えば二重結合異性体（すなわち、幾何異性体）、鏡像異性体、又はジアステレオマーとして存在してよい。本発明によれば、本明細書に描かれた化学構造、従って本化合物は、対応する化合物の鏡像異性体及び立体異性体の全て、すなわち、立体異性体的に純粋な形態（例えば、幾何的に純粋な、鏡像異性体的に純粋な、又はジアステレオマー的に純粋な）並びに鏡像異性体及び立体異性体の混合物の両方、並びにそれらの溶媒和物及び／又は水和物を包含する。鏡像異性体及び立体異性体の混合物は、よく知られている方法、例えばキラル相ガスクロマトグラフィー、キラル相高速液体クロマトグラフィー、化合物をキラル塩錯体として結晶化すること、又は化合物をキラル溶媒中で結晶化することによってそれらの成分の鏡像異性体又は立体異性体に分割することができる。鏡像異性体及び立体異性体は、よく知られている不斉合成方法によって立体異性体的又は鏡像異性体的に純粋な中間体、試薬、及び触媒から得ることもできる。
【００５５】
一実施形態において、本発明の方法に使用される医薬組成物は、実質的に立体異性体的に純粋な式Ｉの化合物を含む。特定の実施形態において、本医薬組成物は、少なくとも約７５％純粋な、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％純粋な、すなわち、他の立体異性体、ジアステレオ異性体、鏡像異性体などを含まない式Ｉの化合物を含む。
【００５６】
他に指示がない限り、本明細書で使用される「希釈剤」は、錠剤を圧縮に実用的なサイズにするために製剤の容積を増加させるために添加される不活性物質である。一般的に使用される希釈剤には、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、乳糖、カオリン、マンニトール、塩化ナトリウム、乾燥デンプン、粉砂糖、シリカなどが含まれる。
【００５７】
他に指示がない限り、本明細書で使用される「崩壊剤（disintegrator）」又は「錠剤崩壊物質（disintegrant）」は、投与後の錠剤の分解又は崩壊を促進する物質である。錠剤崩壊物質として役立つ材料は、デンプン、粘土、セルロース、アルギン、又はゴムとして化学的に分類される。他の崩壊剤には、Ｖｅｅｇｕｍ  ＨＶ、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、セルロース及び木製品、海綿、陽イオン交換樹脂、アルギン酸、ガーゴム、シトラスパルプ、架橋ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースなどが含まれる。
【００５８】
用語「ＭＩＣ」又は「最小阻止濃度（minimum inhibitory concentration）」は、インビトロで細菌分離株の増殖を阻害するために必要な抗生剤の最低濃度を意味する。抗生剤のＭＩＣを求めるための一般的な方法は、その抗生剤の段階希釈を収容した数個の管を調製し、次いで興味のある細菌分離株を接種することである。抗生剤のＭＩＣは、混濁を示さない（増殖を示さない）最低濃度の管から求めることができる。用語「ＭＩＣ５０」は、所与の細菌種中の試験された細菌株の５０％の増殖を阻害するために必要な抗生剤の最低濃度を意味する。用語「ＭＩＣ９０」は、所与の細菌種中の試験された細菌株の９０％の増殖を阻害するために必要な抗生剤の最低濃度を意味する。
【００５９】
他に指示がない限り、本明細書で使用される用語「チアクマイシンの混合物」は、チアクマイシンとして知られている（known tiacumicins）化合物の群からの少なくとも１種のマクロライド化合物を含有する組成物を意味する。別の実施形態において、用語「チアクマイシンの混合物」には、チアクマイシンとして知られている化合物の少なくとも１員及び式Ｉの化合物を含有する混合物が含まれ、ここで、式Ｉの化合物は、少なくとも約５０重量％、６０重量％、７０重量％、８０重量％、９０重量％、９５重量％、９９重量％、９９．９重量％、又は９９．９９重量％の量で存在する。特に、用語「チアクマイシンの混合物」は、式Ｉの化合物が、１．０の相対保持時間（「ＲＴＴ」）比を有する式Ｉの化合物を含み、参照により本明細書に組み込んでいる米国特許第７，３７８，５０８号における化合物１０１〜１１２の少なくとも１つをさらに含む組成物を意味する。
【００６０】
他に指示がない限り、本明細書で使用される用語「光学的に純粋な」、「立体異性体的に純粋な」、及び「実質的に立体異性体的に純粋な」は、互換的に使用され、化合物の１種の立体異性体を含み、その化合物の他の立体異性体（複数可）を実質的に含まない化合物又は組成物の１種の立体異性体を意味する。例えば、１つのキラル中心を有する化合物の立体異性体的に純粋な化合物又は組成物は、その化合物の反対の鏡像異性体を実質的に含まない。２つのキラル中心を有する化合物の立体異性体的に純粋な化合物又は組成物は、その化合物の他のジアステレオマーを実質的に含まない。典型的な立体異性体的に純粋な化合物は、その化合物の少なくとも約８０重量％の１種の立体異性体、すなわち、他の立体異性体、ジアステレオマー、鏡像異性体などを含まない１種の立体異性体、及びその化合物の約２０重量％以下の他の立体異性体を含み、より具体的には、その化合物の少なくとも約９０重量％の１種の立体異性体及びその化合物の約１０重量％以下の他の立体異性体を含み、さらにより具体的には、その化合物の少なくとも約９５重量％の１種の立体異性体及びその化合物の約５重量％以下の他の立体異性体を含み、より具体的には、その化合物の少なくとも約９７重量％の１種の立体異性体及びその化合物の約３重量％以下の他の立体異性体を含む。
【００６１】
他に指示がない限り、本明細書で使用される「薬学的に許容される」は、ヒトに投与された場合、生理的に耐えられ、アレルギー反応又は同様の有害反応、例えば胃の不調、めまいなどを一般的に生じない材料及び組成物を意味する。典型的に、本明細書で使用される用語「薬学的に許容される」は、動物における、より具体的にはヒトにおける使用のために、連邦若しくは州政府の規制当局によって承認されていること、又は米国薬局方若しくは他の一般的に認められている薬局方に記載されていることを意味する。
【００６２】
他に指示がない限り、本明細書で使用される用語「薬学的に許容される水和物」は、非共有分子間力で結合された化学量論量又は非化学量論量の水をさらに含む式Ｉの化合物を意味する。
【００６３】
他に指示がない限り、本明細書で使用される用語「薬学的に許容される多形体」は、いくつかの異なる形態（例えば、結晶質、非晶質）で存在する式Ｉの化合物を意味し、本発明は、これらの形態の全てを包含する。別の実施形態において、式Ｉの化合物の薬学的に許容される多形体は、図１に示されたように、少なくとも７．７°、１５．０°、及び１８．８°±０．０４、又は±０．１、又は±０．１５、又は±０．２の回折角度２θにおけるピークを含む代表的な粉末回折パターンを示す。別の実施形態において、式Ｉの化合物の薬学的に許容される多形体は、図２に示されたように、少なくとも７．６°、１５．４°、及び１８．８°±０．０４、又は±０．１、又は±０．１５、又は±０．２の回折角度２θにおけるピークを含む代表的な粉末回折パターンを示す。
【００６４】
薬学的に許容される多形体の選択の実施形態を調製及び特徴付けする方法は、参照により本明細書に組み込まれている米国特許第７，３７８，５０８号に見出される。
【００６５】
他に指示がない限り、本明細書で使用される用語「薬学的に許容されるプロドラッグ」は、生物学的条件下（インビトロ又はインビボ）で加水分解、酸化、又は他の方法で反応して式Ｉの化合物を提供し得る式Ｉの化合物の変性された多形体の誘導体を意味する。プロドラッグの例には、それだけには限らないが、生物加水分解性アミド、生物加水分解性エステル、生物加水分解性カルバメート、生物加水分解性カーボネート、生物加水分解性ウレイド、及び生物加水分解性ホスフェート類似体などの生物加水分解性の部分を含む化合物が含まれる。プロドラッグの他の例には、オリゴヌクレオチド、ペプチド、脂質、脂肪族及び芳香族基、又はＮＯ、ＮＯ２、ＯＮＯ、及びＯＮＯ２部分を含む化合物が含まれる。プロドラッグは、一般的に、よく知られている方法、例えばBurger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery (1995年)及びDesign of Prodrugs (1985年)に記載されたものなどを使用して調製することができる。
【００６６】
他に指示がない限り、本明細書で使用される用語「生物加水分解性アミド」、「生物加水分解性エステル」、「生物加水分解性カルバメート」、「生物加水分解性カーボネート」、「生物加水分解性ウレイド」、「生物加水分解性ホスフェート」は、１）式Ｉの化合物の生物活性を妨げないが、インビボで有利な性質、例えば、それだけには限らないが、摂取、作用の期間、若しくは作用の開始など、をその化合物に与えることができる、又は２）生物学的に不活性であるが、生物学的に活性な化合物にインビボで変換される化合物のそれぞれアミド、エステル、カルバメート、カーボネート、ウレイド、又はホスフェートを意味する。生物加水分解性エステルの例には、それだけには限らないが、低級アルキルエステル、（アセトキシルメチル、アセトキシエチル、アミノカルボニルオキシ−メチル、ピバロイルオキシメチル、及びピバロイルオキシエチルエステルなどの）低級アシルオキシアルキルエステル、（フタリジル及びチオフタリジルエステルなどの）ラクトニルエステル、（メトキシカルボニルオキシ−メチル、エトキシカルボニルオキシエチル及びイソプロポキシカルボニルオキシエチルエステルなどの）低級アルコキシアシルオキシアルキルエステル、アルコキシアルキルエステル、コリンエステル、及び（アセトアミドメチルエステルなどの）アシルアミノアルキルエステルが含まれる。生物加水分解性アミドの例には、それだけには限らないが、低級アルキルアミド、アミノ酸アミド、アルコキシアシルアミド、及びアルキルアミノアルキル−カルボニルアミドが含まれる。生物加水分解性カルバメートの例には、それだけには限らないが、低級アルキルアミン、置換エチレンジアミン、アミノ酸、ヒドロキシアルキルアミン、複素環及び複素芳香族アミン、及びポリエーテルアミンが含まれる。
【００６７】
本明細書で使用される語句「薬学的に許容される塩（複数可）」には、それだけには限らないが、本組成物において使用される化合物に存在してよい酸性基又は塩基性基の塩が含まれる。性質が塩基性である本組成物に含まれる化合物は、様々な無機酸及び有機酸と多種多様な塩を形成し得る。このような塩基性化合物の薬学的に許容される酸付加塩を調製するために使用し得る酸は、非毒性酸付加塩、すなわち、それだけには限らないが、硫酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、イソニコチン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、クエン酸塩、過クエン酸塩、酒石酸塩、オレイン酸塩、タンニン酸塩、パントテン酸塩、酸性酒石酸塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチシン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルカロン酸塩、糖酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、及びパモ酸塩（すなわち、１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエート））塩を含む薬理学的に許容される陰イオンを含有する塩を形成するものである。アミノ部分を含む本組成物に含まれる化合物は、上記に言及された酸の他に、様々なアミノ酸と薬学的に許容される塩を形成することができる。性質が酸性である本組成物に含まれる化合物は、様々な薬理学的に許容される陽イオンと塩基塩を形成し得る。このような塩の例には、アルカリ金属塩又はアルカリ土類金属塩、特に、カルシウム塩、マグネシウム塩、ナトリウム塩  リチウム塩、亜鉛塩、カリウム塩、及び鉄塩が含まれる。
【００６８】
いくつかの実施形態において、本発明の方法は、式Ｉの化合物の第一の多形体、式Ｉの化合物の第二の多形体、様々な量の式Ｉの化合物を含むチアクマイシンの混合物の他の多形形態、非晶質形態又はそれらの混合物を含む医薬組成物を投与するステップを包含する。本発明の方法のある実施形態は、ＣＤＡＤ並びにＡＡＤ及びＡＡＣの治療における使用のためのチアクマイシンの混合物である医薬組成物を投与するステップも含むことができる。特定の一実施形態において、チアクマイシンの混合物は、約７６％から約１００％の式Ｉの化合物を含有する。
【００６９】
チアクマイシンの混合物中に式Ｉの化合物の１種若しくは複数の結晶多形体若しくは非晶質形態又は式Ｉの化合物を含む本組成物は、任意の好都合な経路、例えば、経口投与、非経口的投与で、注入又はボーラス注入法で、上皮層又は皮膚粘膜（例えば、口腔粘膜、直腸粘膜及び腸粘膜など）を通した吸収で投与することができ、別の生物活性剤と一緒に投与することができる。投与は全身性又は局所的であってよい。様々な送達システム、例えば、リポソーム中のカプセル化、微小粒子、マイクロカプセル、カプセルなどが知られており、本発明の組成物を投与するために使用することができる。ある実施形態において、複数の式Ｉの化合物及びチアクマイシンの混合物が患者に投与される。投与の方法には、それだけには限らないが、皮内投与、筋内投与、腹腔内投与、鼻腔内投与、硬膜外投与、経口投与、舌下投与、鼻腔内投与、脳内投与、膣内投与、経皮投与、直腸投与、吸入投与、又は特に耳、鼻、眼、若しくは皮膚への局所投与が含まれる。投与の様式は、開業医の裁量に任せられ、部分的に病状の部位によって決まる。多くの場合、投与は、血流への式Ｉの化合物の結晶多形体又は非晶質形態の放出をもたらす。
【００７０】
特定の実施形態において、式Ｉの化合物の１種又は複数の結晶多形体又は非晶質形態を、治療が必要な領域に局所的に投与することが望ましい場合がある。投与は、例えば、制限を意図するものではなく、手術中の局所注入によって、例えば、手術後の創傷包帯と同時の局所塗布によって、注射によって、カテーテルを用いて、坐剤を用いて、インプラントを用いて達成することができ、前記インプラントは、膜、例えばｓｉａｌａｓｔｉｃ膜又は繊維を含む多孔質、非多孔質、若しくはゼラチン様材料のものである。一実施形態において、投与は、動脈硬化性プラーク組織の部位（又は元の部位）における直接注射による場合がある。
【００７１】
例えば、吸入器若しくは噴霧器、及びエアロゾル化剤を含む製剤の使用による、又は過フッ化炭化水素若しくは合成肺界面活性剤の灌流による肺への投与も使用することができる。ある実施形態において、本発明の化合物は、従来のバインダー及びトリグリセリドなどのビヒクルを用いて坐剤として製剤化することができる。
【００７２】
別の実施形態において、式Ｉの化合物の結晶多形体又は非晶質形態は、小胞、特にリポソームで送達することができる（Langer、1990年、Science 249巻：1527-1533頁; Treat , in Liposomes in The Therapy of Infectious Disease and Cancer, Lopez-Berestein及びFidler (編)、Liss、New York、353-365頁(1989年); Lopez-Berestein、同書、317-327頁を参照されたい；全般的に同書を参照されたい）。
【００７３】
さらに別の実施形態において、本発明の組成物は、制御放出システムで送達することができる。一実施形態において、ポンプを使用することができる（Langer、上記; Sefton、1987年、CRC Crit. Ref Biomed. Eng. 14:201; Buchwald、1980年、Surgery 88:507; Saudek、1989年、N. Engl. J. Med. 321:574を参照されたい）。別の実施形態において、ポリマー材料を使用することができる。さらに別の実施形態において、制御放出システムを、式Ｉの化合物の標的、例えば、肝臓の近くに置くことができ、これにより全身用量の一部しか必要でなくなる。Langer (1990年) Science 249巻： 1527-1533頁による概観に論じられた他の制御放出システムも使用することができる。
【００７４】
本組成物は、患者に適切な投与のための形態を提供するように、好適な量の薬学的に許容されるビヒクルと一緒に、例えば純粋な形態の、治療有効量の式Ｉの化合物の結晶多形体又は非晶質形態、場合によっては複数の式Ｉの化合物の結晶多形体又は非晶質形態を含有する。
【００７５】
特定の実施形態において、本医薬組成物は、１種又は複数の式Ｉの化合物の結晶多形体又は非晶質形態を含有する。式Ｉの化合物の結晶多形体には、それだけには限らないが、図１及び図２に示された粉末Ｘ線回折パターンを有するものが含まれる。
【００７６】
特定の実施形態において、用語「薬学的に許容される」は、動物、より具体的にはヒトにおける使用のために、連邦若しくは州政府の規制当局によって承認されていること、又は米国薬局方若しくは他の一般的に認められている薬局方に記載されていることを意味する。用語「ビヒクル」は、それと共に式Ｉの化合物が投与される希釈剤、アジュバント、賦形剤、又は担体を意味する。このような薬剤ビヒクルは、液体、例えば水及び油などであってよく、石油、動物、植物又は合成由来のもの、例えばラッカセイ油、大豆油、鉱油、ゴマ油などを含む。薬剤ビヒクルは、生理食塩水、アカシアゴム、ゼラチン、デンプンノリ、タルク、ケラチン、コロイドシリカ、尿素などであってよい。さらに、助剤、安定剤、増粘剤、平滑剤及び着色剤を使用することができる。患者に投与する場合、本発明の化合物及び薬学的に許容されるビヒクルは、無菌であることが好ましい。水は、本発明の化合物のビヒクルの一例である。生理食塩水溶液及び水性デキストロース及びグリセロール溶液も、液体ビヒクル、特に注射液として使用することができる。好適な薬剤ビヒクルには、デンプン、ブドウ糖、乳糖、ショ糖、ゼラチン、麦芽、米、小麦粉、チョーク、シリカゲル、ステアリン酸ナトリウム、グリセロールモノステアレート、タルク、塩化ナトリウム、乾燥脱脂粉乳、グリセロール、プロピレン、グリコール、水、エタノールなどの賦形剤も含まれる。本組成物は、必要に応じて、少量の湿潤剤若しくは乳化剤、又はｐＨ緩衝剤を含有することもできる。
【００７７】
本組成物は、溶液、懸濁液、乳濁液、錠剤、丸剤、ペレット、カプセル、液体入りカプセル、粉末、持続放出製剤、坐剤、乳濁液、エアロゾル、噴霧、懸濁液の形態、又は使用に適する任意の他の形態を取ることができる。一実施形態において、薬学的に許容されるビヒクルは、カプセルである（米国特許第５，６９８，１５５号を参照されたい）。好適な薬剤ビヒクルの他の例は、Remington's The Science and Practice of Pharmacy (2010年)に記載されている。本医薬組成物は、保存剤、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味剤、着色剤、着臭剤、塩、緩衝剤、コーティング剤又は抗酸化剤、例えば、それだけには限らないが、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）を含有することができる。それらは、本発明の物質に加えて治療的に活性な薬剤も含有することができる。
【００７８】
一実施形態において、本発明の組成物は、経口投与される。経口送達のための組成物は、例えば、錠剤、舐剤、水性若しくは油性懸濁液、顆粒、粉末、乳濁液、カプセル、シロップ、又はエリキシル剤の形態であってよい。経口的に投与される組成物は、薬剤として味のよい製剤を提供するために、１種又は複数の場合による薬剤、例えば、果糖、アスパルテーム若しくはサッカリンなどの甘味剤；ペパーミント、ウィンターグリーンの油、若しくはチェリーなどの着香料；着色剤；及び保存剤を含有することができる。さらに、錠剤又は丸剤の形態の場合、本組成物は、消化管における崩壊及び吸収を遅らせ、それにより長期間にわたり持続した作用を提供するために被覆することができる。浸透圧的に活性な駆動化合物を取り巻いている選択的に透過性の膜も、経口的に投与される式Ｉの化合物の結晶多形体又は非晶質形態に好適である。これらの後者のプラットフォームにおいて、カプセルを取り巻いている環境からの流体は、駆動化合物によって吸収され、この駆動化合物は、膨潤して隙間を通して薬剤又は薬剤組成物を押しのける。これらの送達プラットフォームは、即放性製剤のスパイクプロファイル（spiked profile）とは対照的に、ほぼゼロ次の送達プロファイルを提供し得る。グリセロールモノステアレート又はグリセロールステアレートなどの時間遅延材料も使用することができる。経口組成物は、マンニトール、乳糖、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、セルロース、炭酸マグネシウムなどの標準のビヒクルを含むことができる。このようなビヒクルは、好ましくは医薬品等級のものである。
【００７９】
本明細書に開示された特定の障害又は状態の治療において有効である式Ｉの化合物の結晶多形体又は非晶質形態の量は、障害又は状態の性質に依存し、標準の臨床技術によって決められ得る。さらに、インビトロ又はインビボアッセイを、場合によって、最適な用量範囲を確かめる助けとして使用することができる。本組成物に使用すべき正確な用量は、投与の経路、及び疾患又は障害の重篤性にも依存し、開業医の判断及び各患者の状況に応じて決定されるべきである。しかし、経口投与に適する用量範囲は、一般的に、１キログラムの体重当たり約０．００１ミリグラムから１０００ミリグラムの式Ｉの化合物である。一実施形態において、経口用量は、１キログラムの体重当たり約０．０１ミリグラムから約５００ミリグラム、又は１キログラムの体重当たり約０．１ミリグラムから約１００ミリグラム、又は１キログラムの体重当たり約０．５ミリグラムから約５０ミリグラムである。特定の実施形態において、経口用量は、１キログラムの体重当たり約１ミリグラムから約１０ミリグラムである。より特定の実施形態において、経口用量は、１キログラムの体重当たり約１ミリグラムの式Ｉの化合物の結晶多形体又は非晶質形態である。本明細書に記載された投薬の量は、投与された合計量を意味する；すなわち、複数の化合物が投与される場合、好ましい用量は、投与された本発明の化合物の合計量に相当する。本明細書に記載された経口組成物は、約１０重量％から約９５重量％の活性成分を含有することができ、この経口組成物は、１日に１、２、３、４、５又はそれ以上の回数、投与することができる。
【００８０】
鼻腔内投与に適する用量範囲は、一般的に、約０．０１ｐｇ／ｋｇ体重から約１ｍｇ／ｋｇ体重の式Ｉの化合物である。坐剤は、一般的に、１キログラムの体重当たり約０．０１ミリグラムから約５０ミリグラムの式Ｉの化合物を含有し、約０．５重量％から約１０重量％の範囲の活性成分を含む。皮内投与、筋内投与、腹腔内投与、硬膜外投与、舌下投与、脳内投与、膣内投与、経皮投与又は吸入による投与のために推奨される用量は、１キログラムの体重当たり約０．００１ミリグラムから約１０００ミリグラムの式Ｉの化合物の範囲にある。局所投与に適する本発明の化合物の用量は、本化合物が投与される範囲に応じて、約０．００１ミリグラムから約１ミリグラムの式Ｉの化合物の範囲にある。有効な用量は、インビトロ又は動物モデル試験システムから導かれる用量−反応曲線から外挿することができる。このような動物モデル及びシステムは、当技術分野でよく知られている。
【００８１】
本発明は、式Ｉの化合物の１種又は複数の結晶多形体又は非晶質形態で満たした１個又は複数の容器を含む薬剤パック又はキットも提供する。場合によってこのような容器（複数可）に付随するのは、薬剤又は生物学的製剤の製造、使用又は販売を規制する政府機関によって規定された形態の通知である場合があり、この通知は、ヒトへの投与のための製造、使用又は販売の政府機関による承認を表している。ある実施形態において、キットは、式Ｉの化合物の複数の結晶多形体又は非晶質形態を含む。
【００８２】
選択のその多形体を含む式Ｉの化合物を製造する方法は、参照により本明細書に組み込まれている米国特許第７，３７８，５０８号に開示されている。
【００８３】
さらなる説明を必要とせず、当業者は、前述の説明及び以下の例示的な実施例を使用して、本発明を製作及び使用し、特許請求の範囲に記載した方法を実行することができると考えられる。従って、以下の実施例は、本発明の好ましい実施形態を特に指摘しており、本開示の残りをなんら限定するものと解釈されるべきではない。
【００８４】
以下の実施例は、マウスのクロストリジウム・ディフィシル（Clostridium difficile）感染（ＣＤＩ）モデルにおけるフィダキソマイシンの種々の抗炎症化合物との併用を記載している。
【実施例１】
【００８５】
ＣＤＩのマウスモデル
ハムスターは、疾患病因及びＣＤＩにおける治療を研究するために使用されているが、ハムスターに特効のある試薬がないこと、そして何よりも、ヒトのＣＤＩ疾患との低い類似性のために、ハムスターは、理想的なモデルではない。感染すると、疾患の重篤性及び結果のスペクトルを示すヒトとは異なって、ハムスターは劇症の速やかに死に至るＣＤＩを発症する。従って、ハムスターＣＤＩモデルのこれらの制限は、臨床的重要な療法を研究するためのその有用性を妨げている。従って、本発明者らは、ヒトにおける疾患に酷似している、抗生剤によって誘発されたＣＤＩの確立されたマウスモデル（Gastroenterology 2008年、135巻： 1984-1992頁）を使用した。このモデルにおいて、Ｃ５７ＢＬ／６マウスを、経口抗生剤（カナマイシン、ゲンタマイシン、コリスチン、メトロニダゾール、及びバンコマイシン）の混合物に３日間曝露し、次いで２日後にクリンダマイシンを非経口的投与し、次いで、１日後にＣ．ディフィシル（C. difficile）の様々な用量で試験した。ＣＤＩは、抗生剤及びＣ．ディフィシル（C. difficile）に曝露されたマウスにおいて下痢及び体重減少を引き起こし、疾患の重症度は、図３に示されたように、試験用量に比例して劇症から最小まで変わった。一般的なＣＤＩの組織学的特徴が図４Ａ〜４Ｃに示されている（Gastroenterology 2008年、135巻： 1984-1992頁）。
【００８６】
図４Ａは、偽膜性大腸炎（ＰＭＣ）と一致した、増殖性潰瘍、上皮壊死、腸管腔への炎症性浸出液及び壊死細胞物質の放出（右上）を伴う腸炎を示している。図４Ｂは、ヒトにおける重篤なＰＭＣに見られる、粘膜下の炎症（枠の下部３分の１の薄い領域）を伴わない顕著な粘膜下浮腫を示している。図４Ｃは、粘膜増殖、上皮壊死、及び炎症性細胞の動員（主に好中球）の高倍率像を示している。
【００８７】
要約すれば、素因、標的の器官、並びに全体の大腸の関与、偽膜形成、疾患の重篤性の変化、及び抗生剤の使用に示される疾患の徴候に関連してヒトにおける疾患に似ているＣＤＩのマウスモデルが示されている（Gastroenterology 2008年、135巻： 1984-1992頁）。
【実施例２】
【００８８】
マウスモデルにおける試験化合物の評価
Ｃ５７ＢＬ／６マウスを、食物及び水を自由に摂取できるようにしてケージに収容する。動物に、経口抗生剤（カナマイシン、ゲンタマイシン、コリスチン、メトロニダゾール及びバンコマイシン）の混合物を３日間処置し（Gastroenterology 2008年、135巻(6)：1984-1992頁）、次いで、２日後にクリンダマイシンホスフェート（１０ｍｇ／ｋｇ  皮下注射）を非経口投与する［０日］。マウスを、１日後に１０２から１０７ｃｆｕの毒素原性のＣ．ディフィシル（C. difficile）の胃管栄養法によって試験する［１日］。軽い中等度腸炎から劇症の腸炎までが、Ｃ．ディフィシル（C. difficile）の投与後１から５日に発症することが予想される。未処置のまま残された場合、Ｃ．ディフィシル（C. difficile）感染が、高用量の細菌で試験された動物の大部分において重度の腸炎及び死に進み得る。
【００８９】
これらの実験について、マウスは、Ｃ．ディフィシル（C. difficile）細菌（約１０６ｃｆｕのＣ．ディフィシル（C. difficile）株１０４６５）を処置して中等度の腸炎から重度の腸炎までを引き起こす。いくつかの動物は、フィダキソマイシン（１から５０ｍｇ／ｋｇ）を処置する。試験化合物は、メサラミン及び／又はブデソニドからなる。これらは、単体で又はフィダキソマイシンと共に動物の群に投与する。投薬（胃管栄養法による）は、臨床的に明らかなＣＤＩの発症においてＣ．ディフィシル（C. difficile）試験後１〜２日に開始し、５日間、毎日継続する。
【００９０】
【表１】
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【００９１】
動物を、毎日、計量し、病的状態及び下痢の存在について監視する。瀕死状態にあると判断された動物は、投薬期間の終了前に安楽死させる。
【００９２】
次の研究パラメーターを測定する。（１）生存率、（２）体重損失／増加、（３）（ａ）半定量的採点法を用いる組織病理学によって、（ｂ）炎症性サイトカイン、例えばＴＮＦα、ＣＸＣケモカイン（ＫＣ）の測定によって、（ｃ）ＭＰＯを使用するＰＭＮ浸潤の測定によって決定される大腸炎の重篤度。研究グループ全体にわたってＣＤＩ疾患及び関連した炎症の重篤度を決定するためにデータを比較する。
【００９３】
本発明を、上記の実施例を参照して詳細に記載したが、本発明の精神から逸脱することなく様々な変更がなされ得ることは理解されたい。従って、本発明は、以下の特許請求の範囲によってのみ限定される。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【国際調査報告】
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