(57)【要約】眼球の脈絡膜上腔内に挿入され、サービス位置に届くように適応された挿入部（１２）と、電極装置の操作のためのハンドリング部（１４）とを有する電極装置であって、電極装置は：遠位部（３１）を有する支持体（２５）と；支持体によって支持される一組のワイヤであって、前記ワイヤが実質的に支持体に沿って延伸する収縮位置と、「外側部」と呼ばれるワイヤのそれぞれの部分が支持体の前記遠位部（３１）から突出する展開位置との間で可動性を持つ一組のワイヤ（２０）と；前記外側部の少なくとも一部を形成する、または外側部によって支持される導電素子と；前記展開位置では前記導電素子と発電機との間の電気的接続を可能にする導体（６０）と；、操作者が一組のワイヤをサービス位置において前記収縮位置から前記展開位置に移動させるように適応されたアクチュエータ（１６，６０）とを含む。
2014525281.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
眼球の脈絡膜上腔に挿入され、サービス位置に届くように適応された挿入部（１２）と、電極装置の操作のためのハンドリング部（１４）とを有する前記電極装置であって：
−  遠位部（３１）を有する支持体（２５）と；
−  前記支持体によって支持される一組のワイヤであって、前記ワイヤが実質的に支持体に沿って延伸する収縮位置と、前記収縮位置では前記脈絡膜上腔内に挿入されるように適応された支持体の前記遠位部（３１）から「外側部」と呼ばれる前記ワイヤのそれぞれの部分が突出する展開位置との間で可動性を持つ一組のワイヤ（２０）と；
−  前記外側部の少なくとも一部を形成する、または前記外側部によって支持される導電素子と；
−  前記展開位置では前記導電素子と発電機との間の電気的接続を可能にする導体（６０）と；
−  操作者が一組のワイヤを前記サービス位置において前記収縮位置から前記展開位置に移動させるように適応されたアクチュエータ（１６，６０）と
を含む電極装置。
【請求項２】
ワイヤ（２０）の前記外側部の長さが１mmよりも長くかつ１５mm未満である、請求項１に記載の電極装置。
【請求項３】
前記外側部の長さが４mmよりも長くかつ８mm未満である、請求項２に記載の電極装置。
【請求項４】
ワイヤ（２０）の前記外側部が展開位置では球面に沿って延伸し、球面の曲率半径が９mmよりも長くかつ１５mm未満である、請求項１から３のうちいずれか１項に記載の電極装置。
【請求項５】
前記ワイヤの複数の前記外側部の各々、好ましくは前記外側部の各々がそれぞれの導電素子を含み、導体が前記展開位置では前記導電素子と前記発電機との間の電気的接続を可能にする、請求項１から４のうちいずれか１項に記載の電極装置。
【請求項６】
ワイヤの導電素子が前記ワイヤの外側部によって、もしくは前記ワイヤによって、および／または前記外側部の導電コーティング、および／または前記外側部により少なくとも部分的に支持された導電ウェブによって構成される、請求項１から５のうちいずれか１項に記載の電極装置。
【請求項７】
電極装置の挿入部（１２）が湾曲しており、曲率半径が９mmよりも長くかつ１５mm未満である、請求項１から６のうちいずれか１項に記載の電極装置。
【請求項８】
電極装置の挿入部（１２）の幅Ｗ２５および／または厚さＴ２５が２．０mm未満である、請求項１から７のうちいずれか１項に記載の電極装置。
【請求項９】
電極装置の挿入部（１２）の幅Ｗ２５および／または厚さＴ２５が０．５mm未満である、請求項８に記載の電極装置。
【請求項１０】
−  支持体の遠位端の入口で横方向に分岐し、前記遠位端において外向きに開口し、かつ／または
−  それぞれの開口部（４０）を通じて外向きに開口する複数のガイド管（３８）に分かれる管腔（３６）が支持体（２５）の遠位部（３１）に提供され、
前記管腔および前記ガイド管が収縮位置では前記ワイヤ（２０）の一つまたはいくつかを含有する、請求項１から９のうちいずれか１項に記載の電極装置。
【請求項１１】
ワイヤ（２０）の直径が０．５mm未満である、請求項１から１０のうちいずれか１項に記載の電極装置。
【請求項１２】
サービス位置において：
−  少なくとも展開位置では発電機と前記導電素子との間の導電パスを確立し；かつ／または
−  一組のワイヤと眼球の外側との間の機械的接合を確立し、操作者が前記一組のワイヤを収縮位置から展開位置に移動できることが可能であるケーブル（６０）を含む、請求項１から１１のうちいずれか１項に記載の電極装置。
【請求項１３】
支持体（２５）がケーブル（６０）に滑動可能に取り付けられたスリーブであり、支持体（２５）を引くまたは押すことにより、ワイヤ（２０）を支持体から出すまたは支持体に入れ、および／または前記展開位置では前記ワイヤ（２０）の少なくとも一つがループ（７６）の形状で前記支持体から突出する、請求項１から１２のうちいずれか１項に記載の電極装置。
【請求項１４】
前記導電素子と対電極（８０）とを異なるように分極し、エレクトロポレーションを可能にする電界を生成するように適応された、請求項１から１３のうちいずれか１項に記載の電極装置、対電極（８０）および発電機（２６）を含む、エレクトロポレーション装置。
【請求項１５】
治療用核酸が配合された医薬組成物を疾患のある眼球の脈絡膜上腔内に送達した後の、前記治療用核酸のエレクトロポレーションのための、請求項１４に記載のエレクトロポレーション装置の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
技術分野
本発明は、被術者の眼疾患の処置のための電極装置に関する。
【０００２】
発明の背景
近年、眼疾患、例えば、加齢黄斑変性および糖尿病網膜症の処置のための、生物学的療法を使用する、非常に興味深い新しい進歩があった。眼球は、小さい、閉じられた器官であり、外壁で隔てられているため、局所遺伝子治療に最適な器官と見なされてきた。
【０００３】
例として、遺伝性網膜ジストロフィーは、光受容体（錐体および桿体）または網膜色素上皮細胞（ＲＰＥ）における遺伝子をコードするタンパク質の突然変異に起因する。光受容体細胞における遺伝子置換は今もなお前臨床評価段階にあるが、この分野における最も著しい進歩は、レーバー先天性黒内障（ＬＣＡ）の処置のための、ＲＰＥ細胞におけるＲＰＥ６５遺伝子の置換である。ＲＰＥへのウイルス遺伝子導入が動物モデルにおいて実行可能かつ効率的であると示されただけでなく、最近では、期待できる機能的結果を持つｒＡＡＶ４の網膜下注射を患者が受けることで、失明に至る疾患を患う患者に現実的な希望を与えてきた。
【０００４】
ウイルスベクターは、ＲＰＥ細胞の効率的なトランスフェクションを可能にし、概念の証明を実証するために役立ってきたが、網膜および脳内のウイルス粒子の長期残留により、特に低年齢小児に処置を適用する際の安全性に対する懸念が増している。
【０００５】
硝子体内に注射するとき、ウイルスベクターはＲＰＥ細胞には届かず、ＲＰＥ細胞または光受容体をターゲットにするには、それらの網膜下注射のみが有効であることが示された。その上、網膜下注射を使用すると、剥離した網膜エリア内およびその周辺のみにおいてＲＰＥ細胞がトランスフェクトされ、これは中心視力の回復をターゲットとするとき、黄斑が剥離することを示唆する。そのような黄斑剥離は、視力に対する脅威に関連することができる。実際に、網膜剥離後の視力回復の鈍さが黄斑剥離に相関することは周知である。スペクトルドメインＯＣＴを使用する昨今の研究によって、網膜剥離の外科処置の成功後に、眼球の６２％は中心窩に解剖学的異常を呈し、特に、手術前に黄斑が剥離したときのみに見られる外境界膜の破壊が視力の最悪の予後診断と関連したとの証拠が提示された。黄斑剥離後の視力回復を予測することができる要因についての議論が今もなおあるとしても、復位時の黄斑の健康状態は、おそらく最も重要な可変要因である。疾患のある眼球では、黄斑剥離後の中心視力の回復の不確実性が公知であり、黄斑下注射が危険でないことの保証が困難である。
【０００６】
多くの非ウイルス遺伝子導入ベクターまたは方法が眼の遺伝子治療のために開発、適応されてきた（Andrieu-Soler C Mol Vis 2006 12:1334; Bejjani RA Surv Ophthalmol 2007 52:196; Bloquel C Adv Drug Deliv Rev 2006 58:1224）。それらの中で、電流が細胞内にプラスミドＤＮＡを追い込むとき「電気的導入」とも呼ばれるエレクトロポレーションは、最も効率的なものの一つであり（Mir LM Adv Genet 2005 54:83; Mir LM Methods Mol Biol 2008 423:3; Isaka Y Expert Opin Drug Deliv 2007 4:561）、臨床評価まで開発されてきた（Daud AI J Clin Oncol 2008 26:5896）。以前の報告書では、プラスミドの網膜下への投与後におけるエレクトロポレーションにより新生マウスＲＰＥの効率的なトランスフェクションができ（Matsuda T Proc Natl Acad Sci USA 2004 101:16）、動物モデルにおける網膜変性の進行を遅らせた（Chen B Science 2009 323:256）ことが示された。具体的なＲＰＥプロモーターを含有する網膜下のプラスミド注射とエレクトロポレーションとの組み合わせを使用することにより、成体ラットにおいて、効率的かつ長期にわたるＲＰＥトランスフェクションも達成された（Kachi S Gene Ther 2005 12:843; Johnson CJ Mol Vis 2008 14:2211）。
【０００７】
国際公開公報第２００６／１２３２４８号は、治療用生成物を眼の球面に送達するための装置を記載している。
【０００８】
脈絡膜上腔は、内側血管膜である脈絡膜と、眼球の外層である強膜との間に位置する眼球内の潜在的可能性のある腔である。脈絡膜上腔は、毛様体の後ろにある眼球の前部から、眼球の後端、視神経に至るまで延伸する。眼球の脈絡膜上腔は、それ故、薬物送達が可能なルートとして研究されてきた。例えば、OlsenらのAmerican J. Opthamology 142(5): 777-87 (November 2006)、Iscience Interventional CorporationへのＰＣＴ特許出願公報である国際公開公報第２００７／１００７４５号を参照されたい。脈絡膜上腔は、後領域を処置するために、眼球の前領域からアクセスする潜在的可能性のあるルートを実際に提供することができる。しかし、ルートは非ウイルス遺伝子治療のためには構想されてこなかった。
【０００９】
脈絡膜上腔に導き入れられた医薬組成物内に含有された薬剤を導入するために使用することができる、効率的なエレクトロポレーション装置が要望されている。
【００１０】
本発明の目的は、そのような装置を提供することにある。
【００１１】
発明の概要
本発明は、眼球の脈絡膜上腔内に挿入され、サービス位置に届くように適応された挿入部と、電極装置の操作のためのハンドリング部とを有する電極装置に関し、前記電極装置は：
−  遠位部を有する支持体と；
−  前記支持体によって支持される一組のワイヤであって、前記ワイヤが実質的に支持体に沿って延伸する収縮位置と、「外側部」と呼ばれる前記一組のワイヤのそれぞれの部分が前記支持体の遠位部から突出する展開位置との間で可動性を有する一組のワイヤと；
−  前記外側部の少なくとも一部を形成する、または前記外側部によって支持される導電素子と；
−  前記展開位置では前記導電素子と発電機との間の電気的接続を可能にする導体と；
−  操作者が一組のワイヤを前記サービス位置において前記収縮位置から前記展開位置に移動させるように適応されたアクチュエータと
を含む。
【００１２】
以下に詳細を明示するように、それ故、小切開を通じて脈絡膜と強膜との間に本発明の電極装置の挿入部を挿入し、一組のワイヤを展開して大きいエリア電極を作り出し、対電極、とりわけ、表面電極および発電機を活用して、エレクトロポレーションのための効率的な電界を生成することが可能である。
【００１３】
好ましくは、本発明の装置は、以下の任意の特性を一つ以上含む：
−  一組のワイヤが２、３、４、５、６、７、８、９本またはそれ以上、かつ／または好ましくは２０本未満、好ましくは１５本未満のワイヤを含むことができる；
−  前記ワイヤの複数の前記外側部の各々、好ましくは外側部の各々がそれぞれの導電素子を含み、導体が展開位置では導電素子と発電機との間の電気的接続を可能にする；
−  ワイヤの導電素子が前記ワイヤの外側部によって、もしくは前記ワイヤによって、および／または前記外側部の導電コーティングによって、および／または前記外側部により少なくとも部分的に支持された導電ウェブによって構成される；
−  ２、３、４、５、６、７、８、９個よりも多い、またはそれ以上の前記外側部、好ましくは前記外側部の全てがそれぞれの導電素子を含む；
−  前記外側部の各々、好ましくは前記ワイヤの各々が好ましくは導電非酸化金属、好ましくはイリジウム、白金、イリジウム／白金および金から選択される導電材料から作られるか、または炭素から作られる；
−  電極装置の挿入部が湾曲している。曲率半径が好ましくは９mm、１０mmまたは１１mmよりも長く、かつ／または１５mm未満、１４mm未満、１３mm未満または１２mm未満である；
−  電極装置の挿入部の幅および／または厚さが２．０mm未満、１．５mm未満、１．２mm未満、１．０mm未満、０．８mm未満、または０．５mm未満である；
−  支持体の遠位端の入口で横方向に分岐し、前記遠位端において外向きに開口し、かつ／またはそれぞれの開口部を通じて外向きに開口する複数のガイド管に分かれる（または、分裂する）管腔が支持体の遠位部に提供され、前記管腔および前記ガイド管が収縮位置では前記ワイヤの一つまたはいくつかを含有する；
−  ワイヤの直径が０．０１mmよりも長く、０．０５mmよりも長く、かつ／または１mm未満、０．５mm未満、０．３mm未満または０．２mm未満である；
−  前記外側部の長さが（前記外側部の各々について）１mmよりも長く、３mmよりも長く、４mmよりも長く、かつ／または１５mm未満、１２mm未満、１０mm未満、８mm未満、６mm未満である；
−  ワイヤが弾性である；
−  展開位置ではワイヤの外側部が湾曲形状を有する；
−  展開位置では前記外側部が球面に沿って延伸し、球面の曲率半径が好ましくは９mm、１０mmまたは１１mmよりも長く、かつ／または１５mm未満、１４mm未満、１３mm未満または１２mm未満である；
−  前記展開位置では前記ワイヤの少なくとも一つがループの形状で前記支持体から突出する；
−  ワイヤの外側部によって画定された凸面が１０．１０−６ｍ２よりも大きく、１５．１０−６ｍ２よりも大きく、２０．１０−６ｍ２よりも大きく、３０．１０−６ｍ２よりも大きく、かつ／または５０．１０−６ｍ２未満である；
−  装置が、サービス位置において：
−  少なくとも展開位置では前記導電素子間の導電路を確立し；かつ／または
−  一組のワイヤと眼球の外側との間の機械的接合を確立し、操作者が前記一組のワイヤを収縮位置から展開位置に移動できることが可能であるケーブルを含み；
−  サービス位置において装置の遠位部の少なくとも一部の照明、とりわけ、その遠位端の照明を可能にする光学ガイドを装置が含む。
【００１４】
ある実施態様では、支持体は、ケーブルに摺動可能に取り付けられたスリーブであり、支持体を引くまたは押すことにより、ワイヤを支持体から出すまたは支持体に入れる。
【００１５】
本発明は、本発明の電極装置のワイヤの導電素子と対電極とを異なるように分極し、エレクトロポレーションを可能にする電界を生成するように適応された、本発明の電極装置、対電極および発電機を含むエレクトロポレーション装置にも関する。
【００１６】
本発明は、治療用核酸が配合された医薬組成物を疾患のある眼球の脈絡膜上腔内に送達した後の、治療用核酸のエレクトロポレーションのための、本発明のエレクトロポレーション装置の使用にも関する。
【００１７】
定義
−  実例の目的のみのために、「上部」、「下部」、「水平」および「鉛直」は、図２に表す鉛直方向Ｖによって定義される。当然ながら、電極装置は、他の位置でも使用することができる。
−  「横」は、長手方向（軸Ｙ−Ｙ）と垂直であることを意味する。
−  「サービス位置」は、脈絡膜上腔の内側においてエレクトロポレーションのための適切な場所に電極装置の遠位先端が届いた、電極装置の位置である。
−  ワイヤの外側部によって画定された「凸面」は、これらの外側部の凸エンベロープの表面である。「凸エンベロープ」は、最小の長さを有し、全ての外側部を含有する凸の閉じた線である。これは、もっぱらこれらの外側部に載せられたゴムバンドによって区切られる領域と比較することができる。一例として、凸面Ｘを図７および９に表す。
【００１８】
同様のまたは類似の要素は、同じ符号で指定することができる。添字は、同じ図面における異なるが類似の要素、一例として、３８１および３８２を識別するために使用することができる。同じ符号でも添字のないもの、一例として、３８は、これらの要素のいずれかを指定するために使用される。
【００１９】
「含む」は、特に記載のない限り、「少なくとも一つを含む」を意味する。
【００２０】
本発明の全ての特徴および効果は、以下の説明を読み、添付の図面を検討することによって明白になる。
【図面の簡単な説明】
【００２１】
【図１】一組の可撓性ワイヤが展開位置にある、サービス位置における本発明の電極装置を示す。
【図２】収縮位置にある、平面Ｃによる鉛直長手方向中央断面における図１の電極装置の挿入部を示す。
【図３】収縮位置にある、湾曲した平面Ａによる実質的に水平の長手方向中央断面における図２の電極装置の挿入部の図である。
【図４ａ】図２の電極装置の異なる実施態様の、平面Ｂによる横断面を表す。
【図４ｂ】図２の電極装置の異なる実施態様の、平面Ｂによる横断面を表す。
【図４ｃ】図２の電極装置の異なる実施態様の、平面Ｂによる横断面を表す。
【図５】展開位置における図３の断面を示す。
【図６】収縮位置（図６、８、１０）ならびに展開位置（図７、９、１１、１２、１３および１４）にある、実質的に水平の長手方向中央断面における本発明の電極装置の挿入部の異なる実施態様を表す。
【図７】収縮位置（図６、８、１０）ならびに展開位置（図７、９、１１、１２、１３および１４）にある、実質的に水平の長手方向中央断面における本発明の電極装置の挿入部の異なる実施態様を表す。
【図８】収縮位置（図６、８、１０）ならびに展開位置（図７、９、１１、１２、１３および１４）にある、実質的に水平の長手方向中央断面における本発明の電極装置の挿入部の異なる実施態様を表す。
【図９】収縮位置（図６、８、１０）ならびに展開位置（図７、９、１１、１２、１３および１４）にある、実質的に水平の長手方向中央断面における本発明の電極装置の挿入部の異なる実施態様を表す。
【図１０】収縮位置（図６、８、１０）ならびに展開位置（図７、９、１１、１２、１３および１４）にある、実質的に水平の長手方向中央断面における本発明の電極装置の挿入部の異なる実施態様を表す。
【図１１】収縮位置（図６、８、１０）ならびに展開位置（図７、９、１１、１２、１３および１４）にある、実質的に水平の長手方向中央断面における本発明の電極装置の挿入部の異なる実施態様を表す。
【図１２】収縮位置（図６、８、１０）ならびに展開位置（図７、９、１１、１２、１３および１４）にある、実質的に水平の長手方向中央断面における本発明の電極装置の挿入部の異なる実施態様を表す。
【図１３】収縮位置（図６、８、１０）ならびに展開位置（図７、９、１１、１２、１３および１４）にある、実質的に水平の長手方向中央断面における本発明の電極装置の挿入部の異なる実施態様を表す。
【図１４】収縮位置（図６、８、１０）ならびに展開位置（図７、９、１１、１２、１３および１４）にある、実質的に水平の長手方向中央断面における本発明の電極装置の挿入部の異なる実施態様を表す。
【図１５】本発明の電極装置のワイヤの展開の例を図示する。
【図１６ａ】湾曲した平面Ａ’による実質的に水平の長手方向中央断面および平面Ｂ’による横断面のそれぞれにおける図１５の電極装置の支持体を示す。
【図１６ｂ】湾曲した平面Ａ’による実質的に水平の長手方向中央断面および平面Ｂ’による横断面のそれぞれにおける図１５の電極装置の支持体を示す。
【００２２】
詳細な説明
本発明者らは、エレクトロポレーションに関連して、ラットの眼球へのプラスミド溶液の脈絡膜上腔注射が脈絡膜、ＲＰＥ細胞および／または神経網膜のトランスフェクションに効率的であるか否かを評価した。本発明者らは、網膜下注射およびそれ以降の剥離が要求されることのないこの低侵襲的技法を使用して、ＲＰＥ細胞および脈絡膜細胞だけでなく、光受容体も効率的にトランスフェクされることの概念の証明を提示する。そのような方法は、とりわけ、本発明のエレクトロポレーション装置を活用して、被術者の眼疾患の処置のために使用されることができる。
【００２３】
電極装置
図１に表す本発明の電極装置１０は、挿入部１２およびハンドリング部１４を含む。挿入部１２は、医師によって脈絡膜上腔内に挿入される電極装置の一部である。ハンドリング部１４は、電極装置を操作する、とりわけ、挿入部１２を脈絡膜上腔内に挿入し、一組のワイヤを展開および収縮するために医師によって操作される電極装置の一部である。
【００２４】
サービス位置において、挿入部１２は、眼の強膜Ｓと脈絡膜Ｈとの間に挿入される。この腔は、「脈絡膜上腔」Ｉと呼ばれる。
【００２５】
電極装置１０は、とりわけ、サービス位置において収縮位置から展開位置に、好ましくは逆方向にも移動可能なワイヤ２０の一組１８を含む。電極装置１０は、ワイヤ２０を支持およびガイドする支持体２５も含む。挿入部１２は、収縮位置では脈絡膜上腔内に挿入されるように適応される。
【００２６】
電極装置は、操作者が一組のワイヤの位置を変化させるように意図されたアクチュエータ、およびワイヤ２０と発電機２６との電気的接続の確立を可能にするように意図された導体も含む。
【００２７】
収縮位置にある電極装置の長さＬは、好ましくは５cmよりも長く、８cmよりも長く、かつ／または２０cm未満、１５cm未満、さらには、１０cm未満である。
【００２８】
電極装置の挿入部１２は、好ましくは湾曲しており、脈絡膜Ｈの外面と一致する。
【００２９】
図２および４から見ることができるように、挿入部１２の底外面３２は、好ましくは長手方向に（図２参照）および横方向に（図４ａ〜４ｃ参照）湾曲しており、脈絡膜Ｈの湾曲形状と実質的に一致する。同じように、挿入部の上部外面３４は、好ましくは長手方向および横方向の両方に湾曲しており、強膜Ｓの湾曲形状と実質的に一致する。好ましくは、これらの表面は、それ故、球状に湾曲している。これらの表面の曲率半径は、好ましくは９mm、１０mmまたは１１mmよりも長く、かつ／または１５mm未満、１４mm未満、１３mm未満または１２mm未満である。
【００３０】
挿入部１２の横断面は、図４ａ〜４ｃに表すように、環状、または好ましくは平坦な輪郭を有することができる。脈絡膜上腔Ｉ内への低侵襲的外科アクセスを可能にするために、挿入部１２の幅Ｗ２５および／または厚さＴ２５は、好ましくは２．０mm未満、１．５mm未満、１．２mm未満、１．０mm未満、０．８mm未満、０．５mm未満である。
【００３１】
電極装置の挿入部１２は、好ましくは収縮位置では、およそ５．２．１０−９kN/m2以下、好ましくは４．１０−９kN/m2未満、３．１０−９kN/m2未満、２．１０−９kN/m2未満、１．０．１０−９kN/m2未満の可撓性弾性率によって定義される可撓性剛性を有する。挿入部１２の可撓性によって、挿入部がサービス位置に押された際、強膜および脈絡膜の生体構造と一致することが可能になる。
【００３２】
挿入部１２は、好ましくは非外傷性であるように一致させた遠位先端３０を有する。先端３０は、好ましくは丸みをつけられ、滑らかな湾曲した面を達成する。好ましくは、それは、先端３０に向かって厚さが先細になっており、挿入部がサービス位置に押された際、強膜Ｓと脈絡膜Ｈとの間の分割面を開くのによく適している。好ましくは、遠位先端３０は、鋭いものではなく、本発明の電極装置が針として使用されるようには構成されない。
【００３３】
その上、好ましくは、挿入部１２の外面は、潤滑性の外コーティングによって少なくとも部分的に、好ましくは全面的に覆われる。
【００３４】
脈絡膜上腔内への導き入れを限定するために、電極装置に連接手段（図示せず）を提供することができる。
【００３５】
支持体
表した実施態様では、支持体２５は、その長手方向軸Ｙ−Ｙに沿って、電極装置の遠位先端３０から近位端２８まで延伸する。
【００３６】
好ましくは、挿入部１２の形状は、支持体２５の遠位部３１によって提供され、支持体の遠位端が電極装置の遠位先端３０に対応する。
【００３７】
支持体２５の遠位部３１の形状、すなわち、その外面は、収縮位置では遠位部が眼球の脈絡膜上腔内に挿入されることができるように適応される。
【００３８】
好ましい態様では、支持体２５、とりわけ、その遠位部３１は、その長さＬの５０％よりも長く、８０％よりも長く、９０％よりも長く、さらには、１００％の長さに沿って管状である。
【００３９】
好ましくは、支持体には、好ましくは先端３０の入口で横方向に分岐する管腔３６が提供される。とりわけ、管腔の横寸法は、増大し、一例として、管腔の分岐が錐体またはノズルの断面の形状であることができる（図１５、１６ａおよび１６ｂ参照）。管腔３６は、それぞれの開口部４０を通じて外向きに開口する複数のガイド管３８内に放射状に広がることもできる。
【００４０】
ガイド管３８は、好ましくは横方向（３８１）および／または軸方向（３８２）に外向きに開口する。図２に表すように、ガイド管３８は、脈絡膜または強膜の表面に向かって上方または下方にワイヤ２０をガイドするように方向付けられることができる。
【００４１】
各ガイド管は、収縮位置では、一つまたはいくつかのワイヤ２０を収容することができる。
【００４２】
一つの実施態様では、全てのワイヤが同じ開口部から出る。支持体の幅Ｗ２５は、それ故、極めて小さくすることもできる。
【００４３】
支持体２５には、光学ガイドが提供されるか、またはそれを構成することができ、とりわけ、サービス位置において眼球の外側から挿入部１２、特に遠位先端３０まで光を透過させることができる。有利には、挿入部１２の場所の決定がより簡単になる。光ファイバーは、支持体２５上に固定されて、光学ガイドを構成することもできる。
【００４４】
図４ｂおよび４ｃに表すように、ガイド管３８の一部または全ては、少なくとも部分的に溝４０に置換されることができる。溝４０は、外底面３２（図４ｂ）または外上部面３４（図４ｃ）に実践することができる。溝の作成により、有利には、支持体２５の極めて薄い厚さＴ２５が可能になる。
【００４５】
一組の可撓性ワイヤ
一組のワイヤは、２、３、４、５、６、７、８、９本またはそれ以上のワイヤを含むことができる。好ましくは、ワイヤの数は、２０本以下、好ましくは１５本以下である。
【００４６】
ワイヤ２０の各々は、展開位置では支持体２５から離れるように突き出る、すなわち、延伸する、それぞれの外側部６４を含む。好ましい態様では、外側部の各々は、導電素子を含む。とりわけ、ワイヤの導電素子は、外側部それ自体もしくはワイヤそれ自体、またはワイヤコア上に塗布されたコーティングであることができる。ワイヤの導電素子は、好ましくはイリジウム、白金、イリジウム／白金および金から選択される導電非酸化金属から作られるか、または炭素、ステンレス鋼、銀、アルミニウム、タングステン等から作られる。
【００４７】
任意のワイヤ２０の直径は、好ましくは０．０１mmを越え、かつ０．３mm未満、好ましくは０．１mm未満である。
【００４８】
好ましくは、ワイヤ２０は、弾性であり、形状記憶を有し、とりわけ、以後に記載するように、展開位置では所望の構成を有することができる。
【００４９】
各ワイヤ２０は、好ましくはその自由遠位端において、一例として、シリコーンのプラグ５２を有し、非外傷性である。
【００５０】
反対の近位端５４において、ワイヤ２０は、再び集められ、それらのかさばりを最小化し、支持体２５の外寸法を減少させる。
【００５１】
収縮位置
好ましくは、ワイヤ２０の長さの８０％よりも長く、９０％よりも長く、９５％よりも長く、好ましくは１００％が収縮位置では支持体２５の内側にある。好ましくは、ワイヤの自由遠位端は、それらがそこを通じて出て展開位置に届くことができる開口部の１mm未満または０．５mm未満にある。
【００５２】
収縮位置では、ワイヤ２０の自由遠位端は、電極装置の外面を部分的に画定することができる。
【００５３】
展開位置
外側部６４の長さは、好ましくは１mmよりも長く、３mmよりも長く、４mmよりも長く、かつ／または１５mm未満、１２mm未満、１０mm未満、８mm未満または６mm未満である。
【００５４】
展開位置では、ワイヤ２０の外側部は、全て同じ長さを有するか、または長さが異なることができる。
【００５５】
好ましくは、ワイヤ２０の外側部は好ましくはそれらの弾性のため、湾曲形状を回復して球面に沿って延伸し、その曲率半径は強膜と脈絡膜との間の接触面の曲率半径に対応して、好ましくは９mm、１０mmまたは１１mmよりも長く、かつ／または１５mm未満、１４mm未満、１３mm未満または１２mm未満である。
【００５６】
ある実施態様では、ガイド管３８は、ワイヤ２０の外側部の形状に寄与する。
【００５７】
好ましくは、ワイヤ２０の外側部によって画定された凸面は、１０．１０−６ｍ２よりも大きく、１５．１０−６ｍ２よりも大きく、２０．１０−６ｍ２よりも大きく、３０．１０−６ｍ２よりも大きく、かつ／または５０．１０−６ｍ２未満である。
【００５８】
好ましくは、ワイヤ２０の全ての外側部は、支持体２５の遠位部に端を発する。それらの一部は、図５、９、１２、１３および１４に表すように、またはそれらの全ては、図７および１１に表すように、支持体２５の先端３０を越えて延伸することができる。
【００５９】
外側部は、長手方向軸Ｙ−Ｙに対して対称に、または支持体２５の鉛直長手方向中央面Ｃに対して対称に、支持体２５から突出するか、そうでないことができる。それらは、放射状に広がるか、そうでないことができる。
【００６０】
アクチュエータ
アクチュエータは、一組のワイヤ２０を収縮位置（図３）から展開位置（図５）に移動させるために使用される。アクチュエータは、制御ハンドル１６と、一組のワイヤと制御ハンドル１６との間の機械的接合を確立するケーブル６０とを含むことができる。
【００６１】
とりわけ、支持体２５は管状であることができ、ワイヤの近位端５４に付けられたケーブル６０は支持体の近位部から出て、操作者がサービス位置（図１５参照）でケーブルを押すまたは引くことができる。この実施態様では、ケーブル６０は、管状の支持体２５の管腔の内側を軸方向に滑り、一組のワイヤを押すまたは引いて、ワイヤを展開位置から収縮位置に移動させることができる。
【００６２】
一つの実施態様では、制御ハンドル１６は、支持体２５上に滑動可能に取り付けられ、一例として、支持体２５の長手方向のスロットを通じて、ケーブル６０に固定することができる。
【００６３】
ケーブル６０は、ワイヤ２０を含み、さらには、ワイヤ２０によって形成されることもできる。有利には、ケーブルは、それ故、以後に記載する導体の一部であることができる。この実施態様では、とりわけ、ケーブルは、好ましくは、多芯電気ケーブルのように、ワイヤを一緒に保つシース６６を含む。ケーブル６０は、ワイヤ２０を含まないこともできる。
【００６４】
導体
導体は、少なくとも展開位置では、ワイヤの外側部の導電素子と、発電機に接続された端子６８との間の導電パスを確立するために使用される。
【００６５】
好ましくは、アクチュエータのケーブル６０は、ワイヤ２０と端子６８との電気的接続を可能にする。とりわけ、ケーブル６０がいかなるワイヤ２０も含まないとき、ケーブルは、導電材料から作られるか、端子６８からワイヤ２０への電流の伝導が可能になるように延伸する導電材料でコーティングされることができる。
【００６６】
導体は、支持体２５によって支持されることもできる。とりわけ、導体は、支持体それ自体であるか、支持体の一部であるか、または支持体の管腔３６の表面を少なくとも部分的に覆う導電層であることができる。これにより、発電機との接続がより簡単になる。しかし、ワイヤの導電素子との電気的接続の確立は、より困難となることがある。
【００６７】
一部の実施態様、例えば、図１１に表したものでは、ワイヤ２０は、導体と電気的に接続された導電ウェブ７０の支持体として使用されることができる。導電ウェブを導電素子として使用することによって、有利には、エレクトロポレーションの効率が増大する。
【００６８】
この実施態様では、殊のほか、ウェブ７０と導体との間の電気的接続、特にケーブル６０があるならば、ワイヤ２０は導電性でなくてもよい。ウェブ７０は、好ましくはその展開を促す弾性材料から作られる。ワイヤ２０は、次に、展開位置にウェブ７０を張り、強固にするために配置されることができる。
【００６９】
電極装置の挿入部、とりわけ、支持体２５の遠位部の外側上部面および／または底面に、ワイヤと電気的に接続する電気接点７１、一例として、コーティングを提供することができる。導電ウェブを提供することで、この実施態様は、有利には、電極装置の（電界を作り出すことが可能な）実用的な表面を増大する。
【００７０】
バリエーション
本発明の電極装置の多くのバリエーションが予期される。
【００７１】
展開位置ではワイヤ２０がそこを通じて突き出る支持体２５の開口部は、必ずしも支持体の遠位端に位置付けられず、支持体の遠位部のどこにでも、とりわけ、支持体２５の遠位部の横方向の側面に配置されることができる（とりわけ、図８および９参照）。
【００７２】
一つの実施態様では、図６および１０に表すように、支持体２５は、コア上に摺動可能に取り付けられたスリーブであり、ワイヤの近位端がコアの遠位端に固定される。
【００７３】
コアは、既に記載したようにケーブル６０であることができる。
【００７４】
支持体２５を（矢印Ｆの方に）引くことによって、ワイヤ２０は、それぞれの開口部、すなわち、図６の軸方向の開口部７２および図１０の横方向の開口部から出る。有利には、サービス位置では、ワイヤ２０の展開は、ワイヤのいかなる前方への運動も伝えない。それ故、眼を損傷するリスクが減少する。
【００７５】
摺動する支持体を用いることで、支持体２５の遠位端に丸みをつけ、図１０に表すように、サービス位置に向かう電極装置の導き入れをより簡単にすることもできる。
【００７６】
一つの実施態様では、図１２に表すように、ワイヤ２０の遠位端は、支持体２５から突出しないこともできる。実際に、ワイヤの遠位端７４を、支持体、一例として、支持体２５の内側に固定することができ、ワイヤ２０が遠位先端３０に向かって押されたとき（または、摺動するスリーブとして機能する支持体２５が電極装置の近位端に向かって引かれたときも同等に）、ワイヤ２０がループ７６の形状で支持体２５から離れるように押される。有利には、ループの展開により、眼を損傷するリスクが制限される。
【００７７】
導電素子の寸法および数は、導体が展開位置では導電素子と発電機との間の電気的接続を可能にするのであれば、限定されない。好ましくは、一組の導電素子は、少なくとも二次元に沿って延伸する。一例として、導電素子は、少なくとも二つのワイヤ、または少なくとも導電ウェブを含む。
【００７８】
当然ながら、異なる実施態様の特性を組み合わせることができる。一例として、同じ電極装置は、展開位置では図１２または１３に表すようなループ７６と、他の実施態様に表すような湾曲した線のワイヤとを含むことができる。電極装置は、一つまたはいくつかのループ７６と、ループを展開するように適応された摺動するスリーブの形状の支持体とを含むこともできる。
【００７９】
図１３および１４に表すように、同じ開口部から出るワイヤ２０の数は限定されない。
【００８０】
エレクトロポレーション装置
本発明のエレクトロポレーション装置を図１に表す。エレクトロポレーション装置は、本発明の電極装置１０、表面電極の形状の対電極８０および発電機２６を含み、本発明の電極装置のワイヤ２０と対電極８０とを異なるように分極する。この極性が、本発明の電極装置のワイヤと対電極との間に電界Ｅを作り出す。
【００８１】
対電極８０は、平板電極であってもよく、好ましくは剛性材料から作られ、眼球の外面に適用される。対電極は、一例として、ワイヤ型の電極または平板接点型の電極であることができる。好ましくは、対電極は、湾曲、好ましくは球状に湾曲しており、曲率半径が好ましくは９mmよりも長く、１０mmよりも長く、もしくは１１mmよりも長く、かつ／または１５mm未満、１４mm未満、１３mm未満または１２mm未満である。
【００８２】
対電極は、任意で、眼球の表面に可逆的に適用されるように適応される。
【００８３】
対電極は、好ましくは、例として、イリジウム、白金、イリジウム／白金および金から選択される導電非酸化金属から作られるか、または炭素、ステンレス鋼、銀、アルミニウム、タングステン等から作られる。
【００８４】
発電機２６は、一例として以後に記載するように、エレクトロポレーションを可能にする電界を生成するように適応される。
【００８５】
本発明によると、発電機２６に電気的に接続される全てのワイヤ２０は、同じ極性を有する。好ましくは、全てのワイヤは、一緒に電気的に接続される。しかし、一つの実施態様では、ワイヤ２０の一部を発電機２６に電気的に接続しないこともできる。
【００８６】
一つの実施態様では、一緒に電気的に接続されるワイヤ２０の数は、操作者によって変更されることができる。
【００８７】
一つの実施態様では、操作者は、発電機に電気的に接続されるワイヤ２０を変更することができる。それ故、電界Ｅの形状を変更することが可能となる。
【００８８】
医薬組成物
本発明のエレクトロポレーション装置は、治療用核酸が配合された医薬組成物を疾患のある眼球の脈絡膜上腔内に送達した後、対象となる治療用核酸のエレクトロポレーションに使用されることができる。
【００８９】
本発明に使用する核酸には、生物学的特性を呈示する、任意の対象となる核酸を使用することができる。より詳細には、核酸は、生物学的活性を呈示する、天然、切断、人工、キメラまたは組み換え生成物［例えば、（タンパク質またはペプチドを包含する）対象となるポリペプチド、ＲＮＡなど］をコードする任意の核酸であることができる。
【００９０】
核酸は、好ましくは、デオキシリボ核酸（ＤＮＡ）分子（ｃＤＮＡ、ｇＤＮＡ、合成ＤＮＡ、人工ＤＮＡ、組み換えＤＮＡなど）またはリボ核酸（ＲＮＡ）分子（ｍＲＮＡ、ｔＲＮＡ、ＲＮＡｉ、ＲＮＡｓｉ、触媒ＲＮＡ、アンチセンスＲＮＡ、ウイルスＲＮＡなど）である。核酸は、一本鎖もしくは多重鎖核酸、好ましくは二本鎖核酸であることができ、または複合体であることができる。核酸は、ハイブリッド配列または合成もしくは半合成配列を含むことができる。それは当業者に公知の任意の技法によって得ることができ、特にライブラリスクリーニングによって、化学合成によって、あるいはライブラリスクリーニングによって得られた配列の化学または酵素修飾を包含する混合型方法によって得ることができる。
【００９１】
特定の実施形態では、治療用核酸は、合成もしくは生合成由来のものであるか、ウイルスから、または単細胞、多細胞真核もしくは原核生物から抽出される。
【００９２】
本発明で使用する治療用核酸は、脈絡膜上腔に投与されるとき、裸の核酸であることができ、任意の化学、生化学または生物学的薬剤に複合されることができ、ベクターなどに挿入されることができる。
【００９３】
本明細書で使用するように、用語「裸のＤＮＡ」とは、ＤＮＡの送達または導入を改善するか、細胞内へのその進入を容易にする合成、生合成、化学、生化学または生物学的薬剤に組み合わされていない任意の核酸分子を呼ぶ。
【００９４】
本明細書で使用するように、用語「ベクター」とは、自らが連結されているもう一つの核酸を運ぶことが可能な核酸分子を呼ぶ。この用語は、本出願では、任意の送達担体、例えば、その細胞送達を増大させるための治療用または予防用核酸に関連する組成物も呼ぶ。
【００９５】
好ましいベクターは、それらが連結されている核酸の自己複製および／または発現が可能なベクターである。操作可能に連結される遺伝子の発現に向かわせることが可能なベクターを、本明細書では「発現ベクター」と呼ぶ。概して、組み換えＤＮＡ技法において有用な発現ベクターは、多くの場合、それらのベクター形態では染色体に結合されない環状二本鎖ＤＮＡループと呼ばれる「プラスミド」の形態である。本発明では、プラスミドは、ベクターの最も一般に使用される形態である。プラスミドは、本発明の裸のＤＮＡの好ましい形態である。
【００９６】
ベクターはエピソームＤＮＡ、酵母人工染色体、ミニ染色体またはウイルスベクターであることもでき、ウイルスベクターはレンチウイルス、アデノウイルス、アデノ関連ウイルスおよびウイルス様ベクターからなる群より選択される。
【００９７】
ベクターは、脂質小胞、例えば、リポソームであることもできる。リポソームではない脂質系化合物をさらに使用することができる。例として、リポフェクチンおよびサイトフェクチンは、負に帯電した核酸に結合しかつ細胞膜を横断してＤＮＡを運ぶことができる複合体を形成する脂質系陽イオンである。本発明は、同等の機能に役立ち、本明細書で以降に当該技術において公知となる、そのような他の形態の発現ベクターを包含することを意図する。
【００９８】
加えて、本発明の核酸は、一つ以上の追加的領域、例として、当業者が利用できる小型または大型サイズの調節要素、例えば、（構成的、調節される、誘導性、組織特異的などの）プロモーター領域も含むことができ、例として、ターゲット組織（例えば、脈絡膜もしくは網膜）または細胞（例えば、ＲＰＥもしくは光受容体）内での発現を可能にしかつ／またはそれを促進する配列、転写終結シグナル、分泌配列、複製起点および／または細胞核へのポリヌクレオチド導入をさらに増強する核局在化シグナル（ｎｌｓ）配列も含むことができる。そのようなｎｌｓ配列は、ＳＶ４０大型Ｔ抗原配列を包含する先行技術に記載されている。
【００９９】
また、核酸は、核酸導入の結果（どの組織への導入か、発現持続時間など）を選択、測定および監視するために実用的である選択可能なマーカーをさらに含むことができる。使用できるまたは使用に適応した発現系およびレポーター遺伝子のタイプは、当該技術分野において周知である。例として、ルシフェラーゼ活性、アルカリホスファターゼ活性または緑色蛍光タンパク質活性をコードする遺伝子が一般に使用される。
【０１００】
本発明の核酸は、任意のサイズの任意のヌクレオチド配列を含むことができる。それ故、核酸は、単純なオリゴヌクレオチドから、より大きい分子、例えば、エクソンおよび／もしくはイントロン、ならびに／または（小さいまたは大きい）任意のサイズの調節要素を包含するヌクレオチド配列、任意のサイズの遺伝子、例として、大きいサイズの遺伝子、または一例として染色体までサイズが多様であることができ、プラスミド、エピソーム、ウイルスゲノム、ファージ、酵母人工染色体、ミニ染色体、アンチセンス分子などであることができる。
【０１０１】
特に好ましい実施態様では、ポリヌクレオチドは、二本鎖環状ＤＮＡ、例えば、生物学的活性生成物をコードするプラスミドである。
【０１０２】
核酸は、従来の組み換えＤＮＡ技法、例えば、増幅、原核または真核宿主細胞内での培養、精製などによって調製および生成されることができる。組み換えＤＮＡテクノロジーの技法は、当業者に公知である。
【０１０３】
特定の実施態様では、対象となる核酸は、ターゲット細胞に有益な効果を及ぼすことが可能である。それは、内因性物質の欠如を補い、超過を減少させることができる。あるいは、それはターゲット細胞に新しい特性を付与することができる。これは、例として、眼細胞の機能、形態、活性および／または代謝に影響を与えることができるアンチセンス配列またはポリペプチドをコードする核酸であることができる。
【０１０４】
アンチセンス核酸を使用する遺伝子発現のダウンレギュレーションは、翻訳または転写レベルで達成できる。本発明のアンチセンス核酸は、好ましくは内因性眼活性物質をコードする核酸と具体的にハイブリッド形成することが可能な核酸断片または対応するメッセンジャーＲＮＡである。これらのアンチセンス核酸は、合成オリゴヌクレオチドであることができ、任意で、それらの安定性および選択性を改善すべく修飾される。それらは、細胞内での発現が内因性眼活性物質をコードするｍＲＮＡの全てまたは一部に相補的なＲＮＡを生成させるＤＮＡ配列であることもできる。アンチセンス核酸は、反対の向きで内因性眼活性物質をコードする核酸の全てまたは一部の発現によって調製されることができる。それが内因性眼活性物質の発現をダウンレギュレートするか遮断することが可能なかぎり、いかなるアンチセンス配列の長さも本発明の実践に好適である。好ましくは、アンチセンス配列は、少なくとも２０ヌクレオチドの長さである。アンチセンス核酸の調製および使用、アンチセンスＲＮＡをコードするＤＮＡならびにオリゴおよび遺伝子アンチセンスの使用については、その内容が参照により本明細書に組み入れられる国際公開公報第９２／１５６８０号に開示されている。
【０１０５】
先に記載したような核酸によって任意で発現されるか本発明の実践に好適な生物活性ポリペプチドまたはタンパク質には、酵素、血液製剤、ホルモン、リンホカイン、サイトカイン、ケモカイン、抗炎症因子、成長因子、栄養因子、神経栄養因子、造血因子、血管新生因子、抗血管新生因子、メタロプロテイナーゼインヒビター、アポトーシス調節因子、凝固因子、その受容体、とりわけ、可溶性受容体、受容体または接着タンパク質のアゴニストまたはアンタゴニストであるペプチド、抗原、抗体、その断片または製剤および他の細胞の必須成分、ＲＰＥ細胞内での視覚サイクルに伴うタンパク質ならびに網膜細胞の構造タンパク質がある。
【０１０６】
さまざまな網膜由来の神経栄養因子が変性光受容細胞を救済する潜在的可能性を有しており、本発明の方法を通じて送達することができる。好ましい生物活性薬剤は、ＶＥＧＦ、アンジオジェニン、アンジオポエチン−１、ＤｅＭ、酸性または塩基性線維芽細胞成長因子（ａＦＧＦおよびｂＦＧＦ）、ＦＧＦ−２、フォリスタチン、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）、肝細胞成長因子（ＨＧＦ）、散乱因子（ＳＦ）、レプチン、ミッドカイン、胎盤成長因子（ＰＧＦ）、血小板由来内皮細胞成長因子（ＰＤ−ＥＣＧＦ）、血小板由来成長因子−ＢＢ（ＰＤＧＦ−ＢＢ）、プレイオトロフィン（ＰＴＮ）、ＲｄＣＶＦ（桿体由来錐体生存因子）、プログラニュリン、プロリフェリン、形質転換成長因子−アルファ（ＴＧＦ−ａｌｐｈａ）、形質転換成長因子−ベータ（ＴＧＦ−ｂｅｔａ）、腫瘍壊死因子−アルファ（ＴＮＦ−ａｌｐｈａ）、血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）、血管透過因子（ＶＰＦ）、ＣＮＴＦ、ＢＤＮＦ、ＧＤＮＦ、ＰＥＤＦ、ＮＴ３、ＢＦＧＦ、アンジオポエチン、エフリン、ＥＰＯ、ＮＧＦ、ＩＧＦ、ＧＭＦ、ａＦＧＦ、ＮＴ５、Ｇａｘ、成長ホルモン、［アルファ］−１−アンチトリプシン、カルシトニン、レプチン、アポリポタンパク質、ビタミン生合成酵素、ホルモンまたはニューロメディエータ、ケモカイン、サイトカイン、例えば、ＩＬ−１、ＩＬ−８、ＩＬ−１０、ＩＬ−１２、ＩＬ−１３、それらの受容体、受容体の任意の一つを遮断する抗体、ＴＩＭＰ、例えば、ＴＩＭＰ−１、ＴＩＭＰ−２、ＴＩＭＰ−３、ＴＩＭＰ−４、アンジオアレスチン、エンドスタチン、例えば、エンドスタチンＸＶIIIおよびエンドスタチンＸＶ、ＡＴＦ、アンジオスタチン、エンドスタチンとアンジオスタチンとの融合タンパク質、マトリックスメタロプロテイナーゼ−２のＣ−末端ヘモペキシンドメイン、ヒトプラスミノゲンのクリングル５ドメイン、エンドスタチンとヒトプラスミノゲンのクリングル５ドメインとの融合タンパク質、胎盤リボヌクレアーゼインヒビター、プラスミノゲンアクチベーターインヒビター、血小板因子−４（ＰＦ４）、プロラクチン断片、プロリフェリン関連タンパク質（ＰＲＰ）、抗血管新生性アンチトロンビンIII、軟骨由来インヒビター（ＣＤＩ）、ＣＤ５９補体断片、バスキュロスタチン、バソスタチン（カルレチキュリン断片）、トロンボスポンジン、フィブロネクチン、とりわけ、フィブロネクチン断片ｇｒｏ−ベータ、ヘパリナーゼ、ヒト絨毛性ゴナドトロピン（ｈＣＧ）、インターフェロンアルファ／ベータ／ガンマ、インターフェロン誘導性タンパク質（ＩＰ−１０）、インターフェロン−ガンマ誘導モノカイン（Ｍｉｇ）、インターフェロン−アルファ誘導性タンパク質１０（ＩＰ１０）、ＭｉｇとＩＰ１０との融合タンパク質、可溶性Ｆｍｓ−様チロシンキナーゼ１（ＦＬＴ−１）受容体、キナーゼ挿入ドメイン受容体（ＫＤＲ）、アポトーシスの調節因子、例えば、Ｂｃｌ−２、Ｂａｄ、Ｂａｋ、Ｂａｘ、Ｂｉｋ、Ｂｃｌ−Ｘ短アイソフォームおよびＧａｘ、それらの断片または製剤ならびに同類のものから選択することができる。
【０１０７】
特定の実施態様では、核酸は、ＴＮＦ［アルファ］受容体、ＴＧＦ［ベータ］２受容体、ＶＥＧＦＲ−１、ＶＥＧＦＲ−２、ＶＥＧＦＲ−３、ＣＣＲ２またはＭＩＰ１の可溶性断片をコードする。核酸は、もう一つの好ましい実施態様では、抗体、一本鎖抗体の可変断片（ＳｃＦｖ）または免疫療法目的のための認識能力を有する任意の他の抗体断片もコードすることができる。
【０１０８】
本発明の特定の実施態様では、生物活性核酸は、本発明において使用可能である治療用タンパク質、例えば、先に記載したものの前駆体をコードする。
【０１０９】
もう一つの特定の実施態様では、本発明のエレクトロポレーション装置は、遺伝子置換を実行するために特に好適である。それゆえに、核酸は、生存タンパク質をコードし、ターゲット組織に自然に発現した欠陥タンパク質と置換することができる。通常、置換することができる欠陥遺伝子は、網膜変性疾患、例えば、網膜色素変性症（ＲＰ）、レーバー先天性黒内障（ＬＣＡ）、劣性ＲＰ、優性網膜色素変性症、Ｘ連鎖性網膜色素変性症、優性不完全Ｘ連鎖性網膜色素変性症、優性レーバー先天性黒内障、網膜色素変性症を伴う劣性後索運動失調症、ＲＰＥの側細動脈蓄積を伴う劣性網膜色素変性症、網膜色素変性症ＲＰ１２、アッシャー症候群、感音難聴を伴う優性網膜色素変性症、劣性白点状網膜炎、劣性アルストレーム症候群、劣性バルデ・ビードル症候群、黄斑ジストロフィーまたは網膜変性を伴う優性脊髄小脳失調症、劣性無ベータリポ蛋白血症、黄斑変性を伴う劣性網膜色素変性症、劣性成人型レフサム病、劣性乳児型レフサム病、劣性Ｓ錐体増強症候群、精神遅滞を伴う網膜色素変性症、筋障害を伴う網膜色素変性症、劣性ニューファンドランド桿体−錐体ジストロフィー、無色素性網膜色素変性症、区画形網膜色素変性症、局所網膜色素変性症、シニア・ローケン症候群、ジュベール症候群、若年性スターガルト病、遅発性スターガルト病、優性スターガルト型黄斑ジストロフィー、優性スターガルト様黄斑ジストロフィー、劣性黄斑ジストロフィー、劣性黄色斑眼底、劣性錐体−桿体ジストロフィー、進行性Ｘ連鎖性錐体−桿体ジストロフィー、優性錐体−桿体ジストロフィー、錐体−桿体ジストロフィー、ド・グルーシー症候群、優性錐体ジストロフィー、Ｘ連鎖性錐体ジストロフィー、劣性錐体ジストロフィー、過剰桿体網膜電図検査を伴う劣性錐体ジストロフィー、Ｘ連鎖性萎縮性黄斑ジストロフィー、Ｘ連鎖性網膜分離症、優性黄斑ジストロフィー、優性放射状黄斑ドルーゼン、優性牛眼状黄斑ジストロフィー、優性蝶形黄斑ジストロフィー、優性成人卵黄状黄斑ジストロフィー、優性ノースカロライナ型黄斑ジストロフィー、優性網膜−錐体ジストロフィー１、優性嚢胞様黄斑ジストロフィー、優性異型卵黄状黄斑ジストロフィー、中心窩黄斑萎縮、優性ベスト病黄斑ジストロフィー、優性進行性ノースカロライナ様黄斑ジストロフィー、貧毛症を伴う劣性若年性黄斑ジストロフィー、劣性中心窩低形成および前眼部形成不全、劣性錐体適応遅延、青錐体一色型色覚異常の黄斑ジストロフィー、II型糖尿病および難聴を伴う黄斑パターンジストロフィー、神鳥斑点網膜、パターンジストロフィー、優性スティックラー症候群、優性マーシャル症候群、優性硝子体網膜変性、優性家族性滲出性硝子体網膜症、優性硝子体網脈絡膜症、優性血管新生炎症性硝子体網膜症、ゴールドマン−ファーブル症候群、劣性色覚異常、優性第三色覚異常、劣性桿体一色型色覚異常、先天性赤緑色覚異常、第二色覚異常、赤色覚異常、緑色弱、第一色弱、劣性小口病、優性遅発性黄斑ジストロフィー、劣性脳回転状萎縮、優性限局性萎縮、優性中心性輪紋状脈絡膜ジストロフィー、Ｘ連鎖性コロイデレミア、中心性輪紋状脈絡膜萎縮、中心性脈絡膜萎縮、乳頭周囲網脈絡膜萎縮、優性進行性二病巣網脈絡膜萎縮、進行性二���巣網脈絡膜萎縮、優性ドイン蜂巣状網膜変性（マラッティア・レベンティネース）、エナメル質形成不全、劣性ビエッティ結晶状角膜網膜ジストロフィー、レイノー現象および片頭痛を伴う優性遺伝性血管網膜症、優性ワーグナー病およびびらん性硝子体網膜症、劣性小眼球および網膜疾患症候群、劣性小眼球症、劣性精神遅滞、痙攣および網膜変性、劣性ボスニアジストロフィー、劣性弾力線維性仮性黄色腫、優性弾力線維性仮性黄色腫、劣性若年性バッテン病（セロイドリポフスチン症）、優性アラジール症候群、マクージック・カウフマン症候群、低リポ蛋白血症、有棘赤血球症、パラディアル変性、劣性ハラーホルデン・スパッツ症候群、優性ソースビー眼底ジストロフィー、オレゴン眼病、カーンズ・セイヤー症候群、発達異常および神経異常を伴う網膜色素変性症、バッセン・コーンツヴァイク症候群、ハーラー病、サンフィリッポ病、シャイエ病、黒色腫関連網膜症、シーン網膜ジストロフィー、デュシェンヌ型黄斑ジストロフィー、ベッカー型黄斑ジストロフィーならびに散弾状網脈絡膜症に関与する遺伝子を非限定的に包含する。遺伝子の例は、ＡＴＰ−結合カセット輸送体、ＲＰＥ６５、ＲｄＣＶＦ、ＣＰ２９０等をコードする遺伝子を非限定的に包含する。
【０１１０】
もう一つの実施態様では、本発明のエレクトロポレーション装置は、網膜変性疾患に関与する変異タンパク質の機能を復元するためのエクソンスキッピングの実行に特に好適である。エクソンスキッピングは、タンパク質機能障害に関与するアミノ配列をコードする一つ以上のターゲットエクソンの成熟ｍＲＮＡの混入を遮断するまたは防ぐことを伴う。これは、タンパク質を、一つ以上のターゲットエクソンの正しいスプライシングに必要である配列モチーフと相補的なアンチセンスオリゴヌクレオチド（ＡＯＮ）にコードするエクソンを包含するｍＲＮＡ前駆体をさらすことによって成し遂げられる。ＡＯＮは、ｍＲＮＡ前駆体において相補的に必要である配列に結合し、正常なスプライシングを防ぐ。代わりに、ターゲットエクソンは、摘出され、タンパク質に翻訳された成熟ｍＲＮＡには包含されず、ターゲットエクソンによってコードされたアミノ酸配列が、翻訳されたタンパク質から失われる。
【０１１１】
さらに、本発明のもう一つの実施態様では、相異する生物活性生成物をコードする核酸の混合物を使用することができる。この変異体により、眼細胞内の異なる生成物を同時発現させることができる。
【０１１２】
本発明の医薬組成物は、相容性があるかまたは生理学的に許容される担体、賦形剤または希釈剤を含むこともできる。
【０１１３】
用語「薬学的に」または「薬学的に許容される」とは、哺乳動物、殊のほかヒトに適宜投与したとき、副作用、アレルギー性の反応または他の有害な反応を生まない分子実体および組成物を呼ぶ。薬学的に許容される担体または賦形剤は、任意のタイプの非毒性の固形の、半固形の、または液体の充填剤、希釈剤、封入材料、または配合助剤を呼ぶ。
【０１１４】
薬学的に相容性があるまたは生理学的に許容される担体、賦形剤または希釈剤は、本発明の方法に薬学的に許容される希釈剤および充填剤を包含し、無菌であり、中性から弱酸性の、等張緩衝食塩水剤（リン酸塩、塩化物などを包含する）、水性または油性の溶液または懸濁液から選択され、より好ましくはスクロース、トレハロース、界面活性剤、タンパク質およびアミノ酸から選択される。薬学的に相容性があるまたは生理学的に許容される担体、賦形剤または希釈剤は、好ましくは好適な分散剤、湿潤剤、懸濁剤、緩和剤、等張剤または粘度上昇剤、安定剤、防腐剤および等張溶液を形成するために適切な緩衝剤を使用して配合される。特定の薬学的に許容される担体、担体に対する活性化合物との比率は、組成物の溶解度および化学特性、特定の投与様式および標準的な薬学的実践によって決定される。当業者は、公知の技法によってそのようなビヒクルをどのように配合するかを理解する。
【０１１５】
安定剤の例としては、エデト酸２ナトリウムまたは同類のものがある。等張剤の例としては、グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、塩化ナトリウム、塩化カリウム、ソルビトールおよびマンニトールまたは同類のものがある。緩衝剤の例としては、クエン酸、リン酸水素ナトリウム、氷酢酸およびトロメタモールまたは同類のものがある。ｐＨ調整剤の例としては、塩酸、クエン酸、リン酸、酢酸、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウムおよび炭酸水素ナトリウムまたは同類のものがある。緩和剤の例としては、ベンジルアルコールまたは同類のものがある。防腐剤の例としては、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、パラオキシ安息香酸エステル、安息香酸ナトリウムおよびクロロブタノールまたは同類のものがある。
【０１１６】
活性化合物の眼吸収を増大させ、配合を調剤する際のばらつきを低減させ、配合懸濁液またはエマルジョンの化学成分の物理的分離を低減させ、かつ／または他のやり方で眼科用配合を改善するためには、単純な水性溶液よりも大きい粘度が望ましいことができる。そのような粘度上昇剤は、例として、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースまたは当業者に公知の他の薬剤を包含する。そのような薬剤は、通常、およそ０．０１〜約２重量％のレベルで採用される。
【０１１７】
脈絡膜上腔への投与に意図された医薬組成物の調製物形態は、好ましくは液体調製物である。液体調製物は、例として、ＢＳＳ（平衡塩類溶液）、グリセリン溶液、ヒアルロン酸溶液および同類のものに生物活性薬剤を溶解させることによって調製することができる。特定の組成物は、例として、ＢＢＳ（６０％）およびヒアルロン酸（４０％）を含む。安定剤、等張剤、緩衝剤、ｐＨ調整剤、緩和剤、防腐剤、電解質、例えば、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムおよび／または塩化物または同類のものを、任意で、適正な量を液体調製物に添加することができる。
【０１１８】
医薬組成物は任意の追加的有効成分またはアジュバントを含むことができ、または、生物活性薬剤は任意の追加的有効成分またはアジュバントと（本発明に従う使用において）組み合わせることもできる。アジュバントは、薬剤の送達または導入を改善させる予防用または治療用薬剤、例えば、任意の生物学的、合成または生合成薬剤の生物学的活性を容易にするまたは増大させる任意の物質、混合物、溶質または組成物から選択することができ、本発明の（送達担体としての）ベクターに同化させることができる。アジュバントは、組成物を含有する予防用または治療用薬剤とは別々にまたは逐次的に、かつ／または相異する注射部位においてコンディショニングされ投与されることができる。本発明の多数の薬剤および／またはアジュバントを用いる処置は、薬剤および／またはアジュバントの混合物を使用して行うことを要求しないが、別々の薬学調製物を使用して行うことができる。調製物は、ちょうど同じ時間に送達されることを要求しないが、同じ処置期間の間、すなわち、互いから１週間または１ヶ月以内に患者に対して送達するように調整されることができる。
【０１１９】
任意の好適な治療用薬剤を本発明の組成物と統合させることができる。本発明の方法を通じて先の生物活性（予防用または治療用）薬剤に加えて投与することができる治療用薬剤の非限定例は、透過性上昇薬剤、例えば、ウイルス、脂質小胞、ヒアルロン酸、脂質系陽イオン、ポリカチオン性エマルジョン、カチオン性ペプチド、ポリプレックスなども包含し；本発明の組成物中の有効成分の実際の投薬量レベルは、所望の生物学的活性を得るために有効な有効成分の量を得るように適応させることができる。しかし、いかなる特定の患者のための具体的な用量レベルは、体重量、全身的な健康状態、性別、食生活、時間、吸収および排泄速度、他の薬物との組み合わせおよび処置する特定の疾患の重症度を包含する多様な要因に依存することが理解される。
【０１２０】
キット
本発明に従って、眼疾患を防ぐまたは処置するためのキットが想定される。本発明の電極装置および本発明の医薬組成物、任意で対電極、任意で発電機、任意で使用説明書は、キット内に一緒に供給されることができる。キットと共に、コンポーネントは、別々にパッケージに入れられるか、または含まれることができる。
【０１２１】
説明書は、書面、ビデオまたはオーディオ形態であることができ、紙、電子媒体に含まれるか、別のソース、例えば、ウェブサイトまたはリファレンスマニュアルへの参照として含ませることまでもできる。
【０１２２】
他のコンポーネント、例えば、賦形剤、担体、他の薬物またはアジュバント、活性物質または組成物の投与のための説明書および投与または注射装置も同様に、キット内に供給されることができる。
【０１２３】
方法
本発明によると、被術者の眼疾患の処置のための方法は、
ｉ）対象の治療用核酸が配合された医薬組成物を疾患のある眼球の脈絡膜上腔に送達することと、
ii）医薬組成物が送達された領域を、本発明のエレクトロポレーション装置を用いて生成した電界にさらすこととからなる工程を含むことができる。
【０１２４】
医薬組成物は、好ましくは明細書の先に記載した医薬組成物の中から選ばれる。
【０１２５】
疾患
本発明の方法は、眼球の後ろの領域、より詳細には、網膜に影響を与える眼疾患の処置に特に好適である。本発明の方法によって処置することができる眼疾患の非限定例は、黄斑に影響を与える眼疾患、例えば、加齢性黄斑変性（滲出型および萎縮型）または遺伝性黄斑変性、いかなる由来の黄斑浮腫（加齢性黄斑変性、糖尿病、炎症、変性、中心性漿液性網脈絡膜症またはびまん性上皮症等）、遺伝性網膜ジストロフィー、例えば、レーバー先天性黒内障、網膜色素変性症、錐体桿体ジストロフィー、ベスト病卵黄状黄斑症、網膜、網脈絡膜、脈絡膜の眼内炎症、虚血性網膜症（とりわけ、未熟児網膜症および糖尿病性網膜症）、網膜血管疾患、眼虚血症候群および他の血管異常、脈絡膜疾患および腫瘍、硝子体疾患、グリア増殖、例えば、増殖性硝子体網膜症、および糖尿病性網膜前血管形成、糖尿病性虚血性網膜症または増殖性網膜症に関連するグリア増殖を含む。
【０１２６】
遺伝性網膜ジストロフィーまたは網膜色素変性症は、視覚サイクルにかかわる遺伝子における突然変異または欠失に起因する遺伝性の失明に至る疾患である。それらは低年齢で始まり、全盲になるまで徐々に進行する。光受容体の喪失は、網膜色素細胞の喪失に関連し、後の段階として血管および視神経萎縮に至る。これらの遺伝性変性の一部は、ミトコンドリアＤＮＡの突然変異に起因する。とりわけ、網膜変性疾患の非限定例は、網膜色素変性症（ＲＰ）、レーバー先天性黒内障（ＬＣＡ）、劣性ＲＰ、優性網膜色素変性症、Ｘ連鎖性網膜色素変性症、優性不完全Ｘ連鎖性網膜色素変性症、優性レーバー先天性黒内障、網膜色素変性症を伴う劣性後索運動失調症、ＲＰＥの側細動脈蓄積を伴う劣性網膜色素変性症、網膜色素変性症ＲＰ１２、アッシャー症候群、感音難聴を伴う優性網膜色素変性症、劣性白点状網膜炎、劣性アルストレーム症候群、劣性バルデ・ビードル症候群、黄斑ジストロフィーまたは網膜変性を伴う優性脊髄小脳失調症、劣性無ベータリポ蛋白血症、黄斑変性を伴う劣性網膜色素変性症、劣性成人型レフサム病、劣性乳児型レフサム病、劣性Ｓ錐体増強症候群、精神遅滞を伴う網膜色素変性症、筋障害を伴う網膜色素変性症、劣性ニューファンドランド桿体−錐体ジストロフィー、無色素性網膜色素変性症、区画形網膜色素変性症、局所網膜色素変性症、シニア・ローケン症候群、ジュベール症候群、若年性スターガルト病、遅発性スターガルト病、優性スターガルト型黄斑ジストロフィー、優性スターガルト様黄斑ジストロフィー、劣性黄斑ジストロフィー、劣性黄色斑眼底、劣性錐体−桿体ジストロフィー、進行性Ｘ連鎖性錐体−桿体ジストロフィー、優性錐体−桿体ジストロフィー、錐体−桿体ジストロフィー、ド・グルーシー症候群、優性錐体ジストロフィー、Ｘ連鎖性錐体ジストロフィー、劣性錐体ジストロフィー、過剰桿体網膜電図検査を伴う劣性錐体ジストロフィー、Ｘ連鎖性萎縮性黄斑ジストロフィー、Ｘ連鎖性網膜分離症、優性黄斑ジストロフィー、優性放射状黄斑ドルーゼン、優性牛眼状黄斑ジストロフィー、優性蝶形黄斑ジストロフィー、優性成人卵黄状黄斑ジストロフィー、優性ノースカロライナ型黄斑ジストロフィー、優性網膜−錐体ジストロフィー１、優性嚢胞様黄斑ジストロフィー、優性異型卵黄状黄斑ジストロフィー、中心窩黄斑萎縮、優性ベスト病黄斑ジストロフィー、優性進行性ノースカロライナ様黄斑ジストロフィー、貧毛症を伴う劣性若年性黄斑ジストロフィー、劣性中心窩低形成および前眼部形成不全、劣性錐体適応遅延、青錐体一色型色覚異常の黄斑ジストロフィー、ＩＩ型糖尿病および難聴を伴う黄斑パターンジストロフィー、神鳥斑点網膜、パターンジストロフィー、優性スティックラー症候群、優性マーシャル症候群、優性硝子体網膜変性、優性家族性滲出性硝子体網膜症、優性硝子体網脈絡膜症、優性血管新生炎症性硝子体網膜症、ゴールドマン−ファーブル症候群、劣性色覚異常、優性第三色覚異常、劣性桿体一色型色覚異常、先天性赤緑色覚異常、第二色覚異常、赤色覚異常、緑色弱、第一色弱、劣性小口病、優性遅発性黄斑ジストロフィー、劣性脳回転状萎縮、優性限局性萎縮、優性中心性輪紋状脈絡膜ジストロフィー、Ｘ連鎖性コロイデレミア、中心性輪紋状脈絡膜萎縮、中心性脈絡膜萎縮、乳頭周囲網脈絡膜萎縮、優性進行性二病巣網脈絡膜萎縮、進行性二病巣網脈絡膜萎縮、優性ドイン蜂巣状網膜変性（マラッティア・レベンティネース）、エナメル質形成不全、劣性ビエッティ結晶状角膜網膜ジストロフィー、レイノー現象および片頭痛を伴う優性遺伝性血管網膜症、優性ワーグナー病およびびらん性硝子体網膜症、劣性小眼球および網膜疾患症候群、劣性小眼球症、劣性精神遅滞、痙攣および網膜変性、劣性ボスニアジストロフィー、劣性弾力線維性仮性黄色腫、優性弾力線維性仮性黄色腫、劣性若年性バッテン病（セロイドリポフスチン症）、優性アラジール症候群、マクージック・カウフマン症候群、低リポ蛋白血症、有棘赤血球症、パラディアル変性、劣性ハラーホルデン・スパッツ症候群、優性ソースビー眼底ジストロフィー、オレゴン眼病、カーンズ・セイヤー症候群、発達異常および神経異常を伴う網膜色素変性症、バッセン・コーンツヴァイク症候群、ハーラー病、サンフィリッポ病、シャイエ病、黒色腫関連網膜症、シーン網膜ジストロフィー、デュシェンヌ型黄斑ジストロフィー、ベッカー型黄斑ジストロフィーならびに散弾状網脈絡膜症を比限定的に包含する。
【０１２７】
眼内炎症は、全てのタイプの眼内組織、主にブドウ膜および網膜の炎症を総合する。眼内炎症は、免疫学的原因、感染性原因、医原性原因または未知の病因からくるものであってもよい。それらは急性、再発性または慢性であってもよい。眼内炎症は、治癒可能な失明の中で最も多い原因である。後眼部の眼内炎症は、血管炎、視神経炎、硝子体炎および網脈絡膜炎、網膜炎、脈絡膜炎、脈絡膜血管新生、ＡＭＤ、近視、炎症、びまん性上皮症、ブルッフ膜破裂、ポリープ状脈絡膜血管症、外傷後等に起因する脈絡膜血管新生等に関連することができる。
【０１２８】
緑内障には、二つの主要なタイプ：慢性緑内障または原発性開放隅角緑内障（ＰＯＡＧ）と、急性閉塞隅角緑内障とがある。他のバリエーションは、先天性緑内障、色素性緑内障、血管新生緑内障および続発性緑内障を包含する。緑内障は、高眼圧症と類似するが、付随する視神経損傷および視力喪失を伴う。緑内障は、通例、点眼剤、レーザーまたは従来の眼の手術により処置される。処置しないと、緑内障は失明を招く。
【０１２９】
血管形成は、血管新生をもたらす新しい毛細血管の形成である。血管形成は、血管基底膜および間質マトリックスの内皮細胞媒介分解、内皮細胞の遊走、内皮細胞の増殖および内皮細胞による毛細ループの形成を包含する一連の逐次的過程を包含する複雑なプロセスである。血管形成は、脈管構造の発達およびメンテナンスの為の正常なプロセスであるが、病的状態（すなわち、血管形成依存性疾患）が起こると、血管成長は実際には害になる。血管形成は、糖尿病性網膜症、加齢性黄斑変性、未熟児網膜症、角膜移植拒絶反応、血管新生緑内障および角膜瘢痕を包含する眼組織の重大な疾患に顕著に関連する。眼における血管のいかなる異常成長も、入射光が網膜に届くのに先立って、散乱および遮断することがある。血管新生は、眼のほぼいかなる部位でも発生し、眼組織の機能を大いに変えることがある。最も脅威となる眼血管新生疾患の一部は、網膜に伴うものである。例として、多くの糖尿病性患者は、網膜の前面上および硝子体内に漏出性の新しい血管を形成し、増殖性硝子体網膜症を招くことにより特徴づけられる網膜症を発症する。加齢性黄斑変性を持つ患者のうちの小集団は、最終的には失明をもたらす網膜下血管新生を発症する。
【０１３０】
糖尿病性網膜症は、眼球内部の網膜血管がそれを取り巻く組織中に血液および体液を漏らすときに発生する。糖尿病を持つ患者のおよそ８０％が糖尿病性網膜症を発症する。この疾患は、一般的にレーザーを使用して処置される。しかし、レーザー治療は、網膜静脈閉塞、視力喪失、硝子体出血を包含する合併症を伴い、失敗することもある。処置せず放置すると、糖尿病性網膜症は失明を招くことがある。
【０１３１】
未熟児網膜症（ＲＯＰ）は、未熟児で生まれた新生児に影響を与える。それは、網膜および硝子体内の血管の異常成長からなる。ＲＯＰの後段階への進行は、網膜上の瘢痕組織の形成、硝子体出血および網膜剥離をもたらすことがある。その処置は、通例、レーザーまたは凍結療法（凍結）のいずれかによって実行される。
【０１３２】
虚血性網膜症は、神経網膜の患い、細胞死、および新血管形成をもたらす血管閉塞（毛細血管または大血管）に関連する網膜症である。黄斑変性は、中心視力に影響を与える疾患であり、視力の喪失をもたらす。低年齢の人を襲う黄斑変性の形態もあるものの、この状態は、最も一般には６０歳超の人に発生する。それ故、この疾患は、加齢性黄斑変性（ＡＭＤ）と呼ばれる。人間の視力の中心のみが通例は影響を受けるため、疾患から失明が発生することはまれである。しかし、網膜の中心にある黄斑の負傷は、まっすぐ明瞭に前を見る能力を破壊することがある。萎縮型は、神経網膜、ＲＰＥ細胞および脈絡膜の変性に関連する。滲出型は、既に記載した現象ならびに脈絡毛細管および／または網膜血管からの新血管の成長、網膜下の剥離および出血、上皮下の出血および裂孔などに関連する。黄斑変性は、通例、６０歳の後に発生する。中心視力が減少する一方で、ほとんどの患者は、ある程度の視力を持ち続け、決して完全に失明することはない。
【０１３３】
本発明の特定の態様は、眼内新血管または黄斑浮腫を患う被術者の脈絡膜上腔に、抗ＶＥＧＦ、抗ＶＥＧＦ受容体または抗ＰＬＧＦをコードする核酸を送達することを含む、眼内新血管または黄斑浮腫を処置する方法である。
【０１３４】
本発明のさらなる特定の態様は、先に記載したような神経栄養因子をコードする核酸を、網膜色素変性症を患う被術者の脈絡膜上腔に送達することを含む、網膜色素変性症を処置する、または進行を遅らせる方法である。
【０１３５】
本発明のもう一つの特定の態様は、抗ＩＲＳ−１またはＩＧＦ−１をコードする核酸を、糖尿病性網膜症を患う被術者の脈絡膜上腔に送達することを含む、糖尿病性網膜症を処置する方法である。
【０１３６】
操作
工程ｉ）、操作者、一例として、医師は、医薬組成物を脈絡膜上腔Ｉに注射する。
【０１３７】
本発明の医薬組成物は、多数の注射部位において脈絡膜上腔内に送達されることができる。送達は、時間をかけて繰り返されることもできる。
【０１３８】
医薬組成物を脈絡膜上腔内に注射する手段は、注射針、または好ましくは可撓性カテーテルもしくはマイクロカニューレであることができる。脈絡膜上腔内に医薬注射を注射する方法は、当技術分野において周知である（例えば、Einmahl S. Invest Ophtamol Vis Sci 2001 42:695: Galimova VU. Vestn Oftalmo 2001 117:20; Olsen TW Am J. Ophtalmol 2006 142:777）。医薬組成物を脈絡膜上腔内に注射するための装置も、当技術分野において周知である（例えば、Olsen TW Am J. Ophtalmol 2006 142:777, US 2010173866, WO 2007100745 and WO 2011053512）。
【０１３９】
医師は、次に、強膜Ｓの適切な箇所に極小切開Ｍを作る。医師は、次に、一組のワイヤが収縮位置にある、本発明の電極装置を手に取る。一組のワイヤ２０は、支持体２５によって、少なくともそこへ挿入される支持体の遠位部で、支持および保護される。ワイヤは、支持体２５から実質的に突出することなく、支持体２５の遠位部の挿入についての妨害を回避する。支持体の遠位部の形状によって、収縮位置では眼球の脈絡膜上腔内に挿入されるように適応された挿入部１２がサービス位置に届くようにする。
【０１４０】
医師は、電極装置１０の遠位先端を小切開内に挿入し、強膜と脈絡膜との間にそれをガイドし、いかなる追加的な傷も回避する。電極装置の挿入部の形状および寸法によって、この挿入はより簡単になる。眼の外側から遠位先端３０（場合により、支持体それ自体）への光の伝送を可能にする光ファイバーが電極装置に提供される場合、医師は、このファイバーを眼の外側にある光源につなぎ、より簡単に脈絡膜上腔内で遠位先端３０を定位することができ、これにより、医師が遠位先端を適当なサービス位置に置くことを助ける。サービス位置では、脈絡膜上腔内に延伸している電極装置の長さＬ１２は、好ましくは５mmよりも長く、１０mmよりも長く、かつ／または４０mm未満、３０mm未満である。
【０１４１】
電極装置がサービス位置にきた時点で、医師は一組のワイヤ２０を展開する。
【０１４２】
一組のワイヤの展開および収縮は、眼の外側から遠隔で操作される。類似の目的のための公知の任意のアクチュエータ、とりわけ、カテーテルに使用されるアクチュエータを使用することができる。一例として、医師は、図１５に表すようなケーブル６０を押す。医師は、利用できる場合、制御ハンドル１６を操作することもできる。
【０１４３】
ワイヤ２０の展開は、ガイド管の形状および／またはワイヤの形状記憶に起因して容易になる。
【０１４４】
医師は、本発明の電極装置のワイヤの外側部の導電素子によって形成された電極と、対電極８０との間に電界Ｅが確立されることができるように適応された位置に、対電極８０も置く。
【０１４５】
本発明では、脈絡膜または網膜をターゲットとするとき、脈絡膜上腔注射を実行したのと反対側の強膜の表面上に対電極を適用した後に、電界を印加する。
【０１４６】
発電機２６は、電極装置の端子６８と、対電極８０とに接続され、端子６８（および、対応するワイヤ２０の外側部の導電素子）と、対電極８０とは反対の極性を有する。
【０１４７】
次に、発電機は、医薬組成物が送達された領域に適切な電界Ｅを生成し、それにより、脈絡膜、ＲＰＥおよび網膜内側における対象の注射した治療用核酸のエレクトロポレーションを誘発する。
【０１４８】
エレクトロポレーションは、細胞膜および／または脈絡膜上腔に隣接するターゲット組織の少なくとも一部における、生物活性薬剤、例えば、核酸の浸透性に実際に好適であるか、またはそれを増大する。加えて、所与の電界強度を持つ短い電気インパルスを使用して、電気泳動効果による、組織を通じたまたは細胞膜を横断した細胞内への薬剤の輸送またはマイグレーションを可能にする。エレクトロポレーションの技法は、当業者に周知である。
【０１４９】
しかし、今日まで、エレクトロポレーションは、プラスミドが眼腔または網膜下腔内のいずれかに注射された際、成人の光受容体細胞のトランスフェクトに失敗してきた。
【０１５０】
展開位置では、ワイヤの外側部の導電素子に覆われた脈絡膜の表面は、有利には大きく、それにより、効率的な電界の生成を可能にする。
【０１５１】
この表面は、以下の場合に増大させることができる：
−  ワイヤの外側部の導電素子との電気的接続において、支持体の遠位部それ自体が導電材料から作られるか、またはそのような材料（電気接点７１）によって少なくとも部分的に覆われる、
−  ワイヤの外側部の導電素子が導電ウェブ７０と接触する、
−  展開位置では支持体から突出せず、ワイヤの外側部の導電素子に電気的に接続されるワイヤの導電素子が脈絡膜（図４ｂ）または強膜（図４ｃ）との接触に入ることができる。
【０１５２】
特定の実施態様では、一つ以上の電気的パルスが構成素子となる電界が印加される。
【０１５３】
その電界強度は、およそ１〜６００ボルトであり、好ましくは１〜４００ボルト、さらには、より好ましくはおよそ１〜２００ボルト、有利にはおよそ１０〜１００ボルトまたは１５〜７０ボルトである。
【０１５４】
電界の印加の全持続時間は、０．０１ミリ秒〜１秒、好ましくは０．０１〜５００ミリ秒、より好ましくは１〜５００ミリ秒、さらには、より好ましくは１または１０ミリ秒よりも長いことができる。好ましい実施態様では、電界の印加の全持続時間は、１０ミリ秒〜１００ミリ秒、好ましくは２０ミリ秒である。
【０１５５】
印加される電気パルスの数は、例として、１〜１０００００であることができる。それらの周波数は、０．１〜１０００ヘルツを含むことができる。それは、好ましくは規則的な周波数である。
【０１５６】
電気パルスは互いに対して不規則に送達することもでき、一つのパルスの時間の関数としての、電界の強度を表現する関数が好ましくは可変である。
【０１５７】
電気パルスは、単極性または双極性波パルスであることができる。それらは、例として、方形波パルス、指数関数的に低減したパルス波、限定された持続時間の単極性振動波パルス、限定された持続時間の双極性振動波パルスまたは他の波形から選択することができる。優先的に、電気パルスは、方形波パルスまたは双極性振動波パルスを含む。
【０１５８】
エレクトロポレーション工程の終わりに、医師は、発電機のスイッチを切って、ワイヤを支持体の内側に収縮させ、電極装置の挿入部を極小切開Ｍを通じて脈絡膜上腔から引き出す。
【０１５９】
ここで明らかにわかるように、収縮位置は、電極装置の挿入部の挿入、処置される眼の所望の部位への挿入部の誘導、脈絡膜上腔からの取り出しを容易にし、その一方で、展開位置は大きい電極表面を提供する。
【０１６０】
それ故、本発明の電極装置は、可能な限り低侵襲的なインターベンションを可能にし、一組のワイヤの展開の潜在的可能性により、効率的なエレクトロポレーションが可能になる。
【０１６１】
本出願を通じて、さまざまな参照が本発明に関連する現在の技術水準を記載する。これらの参照の開示は、参照により本明細書において本開示に組み入れられる。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４ａ】
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【図４ｂ】
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【図４ｃ】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６ａ】
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【図１６ｂ】
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【国際調査報告】
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