(57)【要約】  下式（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＺは明細書中で定義される通りである）で表される化合物ならびにその製造方法および使用方法を開示する。2014525937.tif 000103
2014525937.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2014525937.tif 000099
［式中、
Ｒ１は、Ｈ、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＣＯ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；
Ｒ２は、−ＳＲａ、−ＳＯＲａ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ２ＮＨ２、または−ＳＯ２ＮＲｂＲｃであり、
Ｒａは、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、４〜７員ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、
前記（Ｃ１−Ｃ６）アルキルは、シアノ、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ２−Ｃ６）アルコキシ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、フェニル、５〜６員ヘテロアリール、９−１０員ヘテロアリール、４〜７員ヘテロシクロアルキル、および（フェニル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ−からなる群からそれぞれ独立して選択される１または２個の基によって置換されていてもよく、前記（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、フェニル、（フェニル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ−、５〜６員ヘテロアリール、９〜１０員ヘテロアリール、または４〜７員ヘテロシクロアルキルは、ハロゲン、−ＣＦ３、ヒドロキシル、アミノ、（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）アミノ−、（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）アミノ−、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、フェニル（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、および（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシからなる群からそれぞれ独立して選択される１〜３個の基によって置換されていてもよく、
前記（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルまたは４〜７員ヘテロシクロアルキルは、ハロゲン、−ＣＦ３、ヒドロキシル、アミノ、（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）アミノ−、（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）アミノ−、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、フェニル（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、オキソ、および（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシからなる群からそれぞれ独立して選択される１〜３個の基によって置換されていてもよく、
前記アリールまたはヘテロアリールは、ハロゲン、−ＣＦ３、ヒドロキシル、アミノ、（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）アミノ−、（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）アミノ−、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、フェニル（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、および（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシからなる群からそれぞれ独立して選択される１〜３個の基によって置換されていてもよく；
Ｒｂは、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたは４〜７員ヘテロシクロアルキルであり、
前記（Ｃ１−Ｃ６）アルキルは、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ２−Ｃ６）アルコキシ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ−、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ−、５〜６員ヘテロアリール、および４〜７員ヘテロシクロアルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１または２個の基によって置換されていてもよく、前記５〜６員ヘテロアリールまたは４〜７員ヘテロシクロアルキルは、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、および（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシからなる群からそれぞれ独立して選択される１〜３個の基によって置換されていてもよく、
前記４〜７員ヘテロシクロアルキルは、ヒドロキシル、アミノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシカルボニル−、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、オキソ、および（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシからなる群からそれぞれ独立して選択される１〜３個の基によって置換されていてもよく、
Ｒｃは、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
あるいは、ＲｂおよびＲｃは、それらが結合している窒素原子と一緒に、窒素および酸素からそれぞれ独立して選択される１または２個の更なる環ヘテロ原子を含んでいてもよい３〜７員ヘテロシクロアルキル基を形成し、前記３〜７員ヘテロシクロアルキルは、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヒドロキシ、−ＣＯ２Ｈ、および−ＣＯ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１〜３個の基によって置換されていてもよく；
Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、（Ｃ２−Ｃ４）アルケニル−、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、ヒドロキシ（Ｃ２−Ｃ４）アルケニル−、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−、（Ｃ２−Ｃ４）アルケニルオキシ−、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（Ｃ２−Ｃ６）アルコキシ−、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（Ｃ２−Ｃ６）アルコキシ−、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、ヒドロキシ（Ｃ２−Ｃ６）アルコキシ−、ヒドロキシ（Ｃ３−Ｃ４）アルケニル−、シアノ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、シアノ（Ｃ２−Ｃ６）アルコキシ−、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−チオ−（Ｃ２−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−スルホニル−（Ｃ２−Ｃ４）アルコキシ−、カルボキシ−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ−、カルボキシ−（Ｃ２−Ｃ４）アルケニル−オキシ−、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ−、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシカルボニル（Ｃ２−Ｃ４）アルケニル−オキシ−、カルボキシ（Ｃ２−Ｃ４）アルケニル−、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシカルボニル（Ｃ２−Ｃ４）アルケニル−、アミノカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ−、アミノカルボニル（Ｃ２−Ｃ４）アルケニル−オキシ−、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ−、４〜６員ヘテロシクロアルキル（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−、または４〜６員ヘテロシクロアルキル−オキシ−であり、
前記ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、またはハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（Ｃ２−Ｃ６）アルコキシ−基は２または３個のハロ原子を含み、
前記（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−または（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ−の（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル部分は、シアノ、ハロ、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、および（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（Ｃ２−Ｃ６）アルコキシからなる群から選択される基によって置換されていてもよく、
前記４〜６員ヘテロシクロアルキル（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−または４〜６員ヘテロシクロアルキル−オキシ−の４〜６員ヘテロシクロアルキル部分は、シアノ、ハロ、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、および（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（Ｃ２−Ｃ６）アルコキシからなる群から選択される基によって置換されていてもよく；
Ｚは、フェニルまたはアリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−であり、前記フェニル基、または前記アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−基のアリール部分は、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７で置換されており、
Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、フェノキシ、フェニル（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、またはアミノカルボニルであり、前記フェノキシまたはフェニル（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−のフェニル部分は、ハロゲン、−ＣＦ３、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、および（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシからなる群からそれぞれ独立して選択される１〜３個の置換基によって置換されていてもよく、
Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７のそれぞれは、Ｈ、ヒドロキシル、ハロゲン、−ＣＦ３、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、および（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシからなる群から独立して選択され；あるいは、
Ｚは、Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０で置換された、フェニルまたはピリジルであり、
Ｒ８およびＲ９は、隣接原子上に位置しており、それらが結合している原子と一緒に、Ｎ、Ｏ、およびＳからそれぞれ独立して選択される１、２、または３個のヘテロ原子を含む５員環を形成し、前記５員環はＲ１１で置換されており；
Ｒ１０またはＲ１１の一方は、Ｈ、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、フェノキシ、フェニル（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、またはアミノカルボニルであり、前記フェノキシまたはフェニル（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシのフェニル部分は、ハロゲン、−ＣＦ３、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、および（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシからなる群からそれぞれ独立して選択される１〜３個の置換基によって置換されていてもよく；
Ｒ１０またはＲ１１のもう一方は、Ｈ、ヒドロキシル、ハロゲン、−ＣＦ３、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、または（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシであり；あるいは、
Ｚは、式：
【化２】
2014525937.tif 000100
〔式中、
Ｒ１２は、Ｈ、メチル、またはヒドロキシメチルであり；
Ｒ１３は、メチル、トリフルオロメチル、またはヒドロキシメチルであり；
Ｒ１４は、Ｈ、ＯＨ、または（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり；あるいは
Ｒ１２およびＲ１３は、それらが結合している原子と一緒に、Ｒ１５およびＲ１６で置換された６員環を形成し、前記６員環は１個の窒素原子を含んでいてもよく；
Ｒ１５およびＲ１６は、Ｈ、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、フェノキシ、フェニル（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、およびアミノカルボニルからなる群からそれぞれ独立して選択され、前記フェノキシまたはフェニル（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシのフェニル部分は、ハロゲン、−ＣＦ３、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、および（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシからなる群からそれぞれ独立して選択される１〜３個の置換基によって置換されていてもよい〕で表されるピラゾリルである］の化合物であって、
エチル５−｛［４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−（メトキシ）−６−キナゾリニル］チオ｝ペンタノアート、
エチル４−｛［４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−（メトキシ）−６−キナゾリニル］チオ｝ブタノアート、
エチル７−｛［４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−（メトキシ）−６−キナゾリニル］チオ｝ヘプタノアート、
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−メトキシ−６−［（トリフルオロメチル）スルホニル］−４−キナゾリンアミン、
エチル７−｛［４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−（メトキシ）−６−キナゾリニル］スルホニル｝ヘプタノアート、
Ｎ−［（３，４−ジフルオロフェニル）メチル］−６−［（メチル）スルホニル］−４−キナゾリンアミン、
３−メトキシ−５−［［６−［（メチルチオ）］−４−キナゾリニル］アミノ］−フェノール、
３−メトキシ−５−［［６−［（メチルスルフィニル）］−４−キナゾリニル］アミノ］−フェノール、
Ｎ−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−６−（メチルチオ）−４−キナゾリンアミン、
Ｎ−［（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）メチル］−６−（メチルチオ）−４−キナゾリンアミン、
６−（メチルチオ）−Ｎ−［４−（フェニルメトキシ）フェニル］−４−キナゾリンアミン、
６−（メチルスルホニル）−Ｎ−［４−（フェニルメトキシ）フェニル］−４−キナゾリンアミン、
６−（メチルスルフィニル）−Ｎ−［４−（フェニルメトキシ）フェニル］−４−キナゾリンアミン、
６−（メチルチオ）−Ｎ−（４−（フェノキシフェニル）−４−キナゾリンアミン、
Ｎ−（３−（メチルフェニル）−６−（メチルチオ）−４−キナゾリンアミン、
ではない、化合物またはその塩。
【請求項２】
Ｒ１が、Ｈ、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＣＯ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；
Ｒ２が、−ＳＲａ、−ＳＯＲａ、または−ＳＯ２Ｒａであり、Ｒａが、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、４〜７員ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、
前記（Ｃ１−Ｃ６）アルキルが、シアノ、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ２−Ｃ６）アルコキシ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、フェニル、５〜６員ヘテロアリール、９−１０員ヘテロアリール、４〜７員ヘテロシクロアルキル、および（フェニル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ−からそれぞれ独立して選択される１または２個の基によって置換されていてもよく、前記（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、フェニル、（フェニル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ−、５〜６員ヘテロアリール、９〜１０員ヘテロアリール、または４〜７員ヘテロシクロアルキルが、ハロゲン、−ＣＦ３、ヒドロキシル、アミノ、（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）アミノ−、（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）アミノ−、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、フェニル（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、および（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシからそれぞれ独立して選択される１〜３個の基によって置換されていてもよく、
前記（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルまたは４〜７員ヘテロシクロアルキルが、ハロゲン、−ＣＦ３、ヒドロキシル、アミノ、（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）アミノ−、（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）アミノ−、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、フェニル（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、オキソ、および（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシからそれぞれ独立して選択される１〜３個の基によって置換されていてもよく、
前記アリールまたはヘテロアリールが、ハロゲン、−ＣＦ３、ヒドロキシル、アミノ、（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）アミノ−、（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）アミノ−、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、フェニル（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、および（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシからそれぞれ独立して選択される１〜３個の基によって置換されていてもよく；
Ｒ３が、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、（Ｃ２−Ｃ４）アルケニル−、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（Ｃ２−Ｃ６）アルコキシ−、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（Ｃ２−Ｃ６）アルコキシ−、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、ヒドロキシ（Ｃ２−Ｃ６）アルコキシ−、シアノ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、シアノ（Ｃ２−Ｃ６）アルコキシ−、カルボキシ−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ−、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ−、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ−、４〜６員ヘテロシクロアルキル（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−、または４〜６員ヘテロシクロアルコキシ−であり、
前記ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、またはハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（Ｃ２−Ｃ６）アルコキシ−基が、２または３個のハロ原子を含み；
前記（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−または（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ−の（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル部分が、シアノ、ハロ、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、および（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（Ｃ２−Ｃ６）アルコキシから選択される基によって置換されていてもよく；
前記４〜６員ヘテロシクロアルキル（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−または４〜６員ヘテロシクロアルコキシ−の４〜６員ヘテロシクロアルキル部分が、シアノ、ハロ、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、および（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（Ｃ２−Ｃ６）アルコキシから選択される基によって置換されていてもよく；
Ｚが、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７で置換された、フェニルまたはアリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−であり、
Ｒ４が、Ｈ、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、フェノキシ、フェニル（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、またはアミノカルボニルであり、前記フェノキシまたはフェニル（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−のフェニル部分が、ハロゲン、−ＣＦ３、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、および（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシからそれぞれ独立して選択される１〜３個の置換基によって置換されていてもよく；
Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７が、それぞれ独立して、Ｈ、ヒドロキシル、ハロゲン、−ＣＦ３、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、および（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシから選択され；あるいは
Ｚが、Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０で置換された、フェニルまたはピリジルであり、
Ｒ８およびＲ９が、隣接原子上に位置し、それらが結合している原子と一緒に、Ｎ、Ｏ、およびＳからそれぞれ独立して選択される１、２、または３個のヘテロ原子を含む５員複素環基を形成し、前記５員複素環基がＲ１１で置換されており；
Ｒ１０またはＲ１１の一方が、Ｈ、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、フェノキシ、フェニル（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、またはアミノカルボニルであり、前記フェノキシまたはフェニル（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシのフェニル部分が、ハロゲン、−ＣＦ３、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、および（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシからそれぞれ独立して選択される１〜３個の置換基によって置換されていてもよく；
Ｒ１０またはＲ１１のもう一方が、Ｈ、ヒドロキシル、ハロゲン、−ＣＦ３、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、または（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシであり；あるいは、
Ｚが、式：
【化３】
2014525937.tif 000101
〔式中、
Ｒ１２は、Ｈ、メチル、またはヒドロキシメチルであり；
Ｒ１３は、メチル、トリフルオロメチル、またはヒドロキシメチルであり；
Ｒ１４は、Ｈ、ＯＨ、または（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり；あるいは、
Ｒ１２およびＲ１３は、それらが結合している原子と一緒に、Ｒ１５およびＲ１６で置換された６員の炭素環または複素環を形成し、前記複素環が１個の窒素原子を含み；
Ｒ１５およびＲ１６は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、フェノキシ、フェニル（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、およびアミノカルボニルから選択され、前記フェノキシまたはフェニル（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシのフェニル部分は、ハロゲン、−ＣＦ３、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、および（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシからそれぞれ独立して選択される１〜３個の置換基によって置換されていてもよい〕で表されるピラゾリルである、請求項１に記載の化合物または塩。
【請求項３】
Ｒ１がＨである、請求項１または２に記載の化合物または塩。
【請求項４】
Ｒ２が−ＳＯ２Ｒａである、請求項１または２に記載の化合物または塩。
【請求項５】
Ｒａが、置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたは５〜６員ヘテロシクロアルキル基であり、
前記（Ｃ１−Ｃ６）アルキルが、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシ（Ｃ２−Ｃ３）アルコキシ−、アミノ、（Ｃ１−Ｃ３アルキル）アミノ−、（Ｃ１−Ｃ３アルキル）（Ｃ１−Ｃ２アルキル）アミノ−、５〜６員ヘテロシクロアルキル（（Ｃ１−Ｃ４）アルキルによって置換されていてもよい）、およびＣ３−Ｃ６シクロアルキル（（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたはヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルによって置換されていてもよい）からなる群から選択される置換基によって置換されていてもよく、
前記５〜６員ヘテロシクロアルキルが、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、およびヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−からなる群からそれぞれ独立して選択される１または２個の基によって置換されていてもよく；
前記５〜６員ヘテロシクロアルキルのいずれかが、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１個のヘテロ原子を含む、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【請求項６】
Ｒａが、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシ、および（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシ（Ｃ２−Ｃ３）アルコキシ−からなる群から選択される置換基によって置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基であり、あるいは、Ｒａが、１または２個の独立して選択される（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基によって置換されていてもよい５〜６員ヘテロシクロアルキル基である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【請求項７】
Ｒａが、非置換（Ｃ１−Ｃ５）アルキルである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【請求項８】
Ｒａが、−ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、または−Ｃ（ＣＨ３）３である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【請求項９】
Ｒａが、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、またはテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【請求項１０】
Ｒｂが、ヒドロキシルで置換された（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ３アルキル）アミノ−、（Ｃ１−Ｃ３アルキル）（Ｃ１−Ｃ２アルキル）アミノ−、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルによって置換されていてもよい４〜６員ヘテロシクロアルキル、または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルによって置換されていてもよい５〜６員ヘテロアリールである、請求項１または３に記載の化合物または塩。
【請求項１１】
Ｒｂが、−ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、オキセタン−３−イル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、−ＣＨ２−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、または−ＣＨ２ＣＨ２−１Ｈ−テトラゾール−５−イルである、請求項１または３に記載の化合物または塩。
【請求項１２】
ＲｃがＨまたはＣＨ３である、請求項１、３、１０、または１１のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【請求項１３】
ＲｂおよびＲｃが、それらが結合している窒素原子と一緒に、ＮおよびＯから選択される１個の更なるヘテロ原子を含んでいてもよく、且つ、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、カルボキシ、または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルカルボニル−基によって置換されていてもよい５〜６員ヘテロシクロアルキルを形成している、請求項１または３に記載の化合物または塩。
【請求項１４】
ＲｂおよびＲｃが、それらが結合している窒素原子と一緒に、モルホリン−４−イル、４−メチルカルボニル−ピペラジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル、または２−（カルボキシ）−１−ピロリジン−１−イル基を形成している、請求項１または３に記載の化合物または塩。
【請求項１５】
Ｒ３が、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、（Ｃ２−Ｃ４）アルケニル−、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−、５〜６員ヘテロシクロアルキル−オキシ−、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（Ｃ２−Ｃ６）アルコキシ−、カルボキシ−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ−、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ−、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、またはヒドロキシ（Ｃ２−Ｃ６）アルコキシ−である、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【請求項１６】
Ｒ３がＨである、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【請求項１７】
Ｒ３が、ハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−、（Ｃ２−Ｃ３）アルケニル−、ハロ（Ｃ１−Ｃ２）アルキル−、ヒドロキシ（Ｃ２−Ｃ３）アルケニル−、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−、（Ｃ２−Ｃ３）アルケニル−オキシ−、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ−、（Ｃ５−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ−、５〜６員ヘテロシクロアルキル−オキシ−、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ（Ｃ２−Ｃ４）アルコキシ−、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−チオ−（Ｃ２−Ｃ４）アルコキシ−、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−スルホニル−（Ｃ２−Ｃ４）アルコキシ−、カルボキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−、カルボキシ−（Ｃ２−Ｃ４）アルケニル−オキシ−、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシカルボニル（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシカルボニル（Ｃ２−Ｃ４）アルケニル−オキシ−、アミノカルボニル（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−、アミノカルボニル（Ｃ２−Ｃ４）アルケニル−オキシ−、ヒドロキシ（Ｃ２−Ｃ４）アルコキシ−、またはヒドロキシ（Ｃ２−Ｃ４）アルケニル−オキシ−である、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【請求項１８】
Ｒ３が、ハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−、（Ｃ２−Ｃ３）アルケニル−、ハロ（Ｃ１−Ｃ２）アルキル−、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ−、（Ｃ５−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ−、５〜６員ヘテロシクロアルキル−オキシ−、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ（Ｃ２−Ｃ４）アルコキシ−、カルボキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシカルボニル（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−、またはヒドロキシ（Ｃ２−Ｃ４）アルコキシ−である、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【請求項１９】
Ｒ３が、クロロ、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ＝ＣＨ２、−ＯＣＨ＝ＣＨ−ＣＯ２Ｈ、−ＯＣＨ＝ＣＨ−ＣＯ２ＣＨ３、−ＯＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＮＨ２、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ２Ｈ、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｂｒ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＳＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＯＣ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ（ＣＨ３）ＣＯ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、−ＯＣ（ＣＨ３）２ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＯＣＨ２ＣＯＮＨ２、−ＯＣＨ２−シクロヘキシル、または−Ｏ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルである、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【請求項２０】
Ｚが、ヒドロキシル、ハロゲン、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、および（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシからなる群からそれぞれ独立して選択される１または２個の置換基で置換されたフェニルである、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【請求項２１】
Ｚが、２−メチル−５−ヒドロキシ−フェニル、２−フルオロ−４−クロロ−フェニル、３−メトキシ−４−クロロ−フェニル、または３−ヒドロキシ−４−クロロ−フェニルである、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【請求項２２】
Ｚが、Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０で置換された、フェニルまたはピリジルであり、
Ｒ８およびＲ９が、隣接炭素原子上に位置し、それらが結合している原子と一緒に、Ｎ、Ｏ、およびＳからそれぞれ独立して選択される１、２、または３個のヘテロ原子を含む５員環を形成し、前記５員環がＲ１１で置換されており；
Ｒ１０またはＲ１１の一方が、Ｈ、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、フェノキシ、フェニル（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、またはアミノカルボニルであり、前記フェノキシまたはフェニル（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシのフェニル部分が、ハロゲン、−ＣＦ３、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、および（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシからなる群からそれぞれ独立して選択される１〜３個の置換基によって置換されていてもよく；
Ｒ１０またはＲ１１のもう一方が、Ｈ、ヒドロキシル、ハロゲン、−ＣＦ３、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、または（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシであり；
あるいは、Ｚが、式：
【化４】
2014525937.tif 000102
〔式中、
Ｒ１２は、Ｈ、メチル、またはヒドロキシメチルであり；
Ｒ１３は、メチル、トリフルオロメチル、またはヒドロキシメチルであり；
Ｒ１４は、Ｈ、ＯＨ、または（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり；
あるいは、Ｒ１２およびＲ１３は、それらが結合している原子と一緒に、Ｒ１５およびＲ１６で置換された６員環を形成し、前記６員環が１個の窒素原子を含み；
Ｒ１５およびＲ１６は、Ｈ、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、フェノキシ、フェニル（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、およびアミノカルボニルからなる群からそれぞれ独立して選択され、前記フェノキシまたはフェニル（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシのフェニル部分は、ハロゲン、−ＣＦ３、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、および（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシからなる群からそれぞれ独立して選択される１〜３個の置換基によって置換されていてもよい〕で表されるピラゾリルである、
請求項１〜１９のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【請求項２３】
Ｚが、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、または（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基によって置換されていてもよいベンゾチアゾリルである、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【請求項２４】
Ｚがベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イルである、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【請求項２５】
Ｚがピラゾリルであり、Ｒ１２がＨまたはメチルであり、Ｒ１３がメチルまたはトリフルオロメチルであり、Ｒ１４がＨまたはメチルである、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【請求項２６】
Ｚがピラゾリルであり、Ｒ１２およびＲ１３がそれぞれメチルであり、Ｒ１４がＨである、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【請求項２７】
Ｚが、それぞれがヒドロキシル、クロロ、フルオロ、−ＣＦ３、シアノ、ヒドロキシメチル−、メチル、メトキシ、またはアミノカルボニルによって置換されていてもよい、置換されていてもよいインダゾリルまたはピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジニルである、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【請求項２８】
Ｚが、５−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル、１Ｈ−インダゾール−６−イル、または３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イルである、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【請求項２９】
前記塩が、前記化合物の薬学的に許容可能な塩である、請求項１〜２８のいずれか一項に記載の化合物または塩。
【請求項３０】
実施例１〜８０のいずれかの化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項３１】
Ｎ−１，３−ベンゾチアゾール−５−イル−６−［（１，１−ジメチルエチル）スルホニル］−４−キナゾリンアミン、
Ｎ−１，３−ベンゾチアゾール−５−イル−６−［（１−メチルエチル）スルホニル］−４−キナゾリンアミン、
Ｎ−（６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−７−メトキシキナゾリン−４−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−アミン、または
２−（（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イルアミノ）−６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）キナゾリン−７−イル）オキシ）エタノール
である化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項３２】
請求項２９〜３１のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩と、１または複数の薬学的に許容可能な賦形剤とを含んでなる、医薬組成物。
【請求項３３】
治療有効量の請求項２９〜３１のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩をそれを必要とするヒトに投与することを含んでなる、ＲＩＰ２キナーゼの阻害により媒介される疾患を処置する方法。
【請求項３４】
ＲＩＰ２キナーゼの阻害により媒介される疾患の処置において使用するための、請求項２９〜３１のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項３５】
ＲＩＰ２キナーゼの阻害により媒介される疾患を処置するための医薬の製造における、請求項２９〜３１のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の使用。
【請求項３６】
前記ＲＩＰ２キナーゼの阻害により媒介される疾患が、ぶどう膜炎、インターロイキン−１変換酵素関連発熱症候群、皮膚炎、急性肺傷害、２型糖尿病、関節炎、関節リウマチ、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、早期発症型および腸管外炎症性腸疾患、実質臓器移植における虚血再灌流障害の防止、非アルコール性脂肪性肝炎、アルコール性脂肪性肝炎、自己免疫性肝炎、喘息、移植片対宿主病、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、サルコイドーシス、ブラウ症候群／若年発症サルコイドーシス、ウェゲナー肉芽腫症、および間質性肺疾患から選択される、請求項３３〜３５に記載の方法、化合物、または使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＲＩＰ２キナーゼを阻害するキナゾリルアミンならびにその製造方法および使用方法に関する。具体的には、本発明は、ＲＩＰ２キナーゼ阻害剤としての置換キナゾリルアミンに関する。
【背景技術】
【０００２】
受容体共役タンパク質２（ＲＩＰ２）キナーゼ（ＣＡＲＤ３、ＲＩＣＫ、ＣＡＲＤＩＡＫ、またはＲＩＰＫ２とも呼ばれる）は、自然免疫シグナル伝達に関わるＴＫＬファミリーセリン／スレオニンタンパク質キナーゼである。ＲＩＰ２キナーゼは、中間（ＩＭ）領域によって連結されたＮ末端キナーゼドメインおよびＣ末端カスパーゼ動員ドメイン（ＣＡＲＤ）で構成される（(1998) J. Biol. Chem. 273, 12296-12300；(1998) Current Biology 8, 885-889；および (1998) J. Biol. Chem. 273, 16968-16975）。ＲＩＰ２キナーゼのＣＡＲＤドメインは、ＮＯＤ１およびＮＯＤ２等のその他のＣＡＲＤ含有タンパク質との相互作用を媒介する（(2000) J. Biol. Chem. 275, 27823-27831および(2001) EMBO reports 2, 736-742）。ＮＯＤ１およびＮＯＤ２は自然免疫監視において主要な役割を有する細胞質受容体である。これらは、グラム陽性およびグラム陰性両方の細菌病原体を認識し、それぞれジアミノピメリン酸（すなわち、ＤＡＰ）およびムラミルジペプチド（ＭＤＰ）という特異的なペプチドグリカンモチーフによって活性化される（(2007) J Immunol 178, 2380-2386）。
【０００３】
活性化の後、ＲＩＰ２キナーゼはＮＯＤ１またはＮＯＤ２と会合し、ＮＦ−κＢおよびマイトジェン活性化プロテインキナーゼ活性化に関わる他のキナーゼ（ＴＡＫ１、ＩＫＫα／β／γ）が集まる分子的足場として主に機能するようである（(2006) Nature Reviews Immunology 6, 9-20）。ＲＩＰ２キナーゼは、リジン２０９でＫ６３結合型のポリユビキチン化を受け、これはＴＡＫ１の動員を促進する（(2008) EMBO Journal 27, 373-383）。この翻訳後修飾は、この残基の変異がＮＯＤ１／２媒介ＮＦ−ｋＢ活性化を防止することから、シグナル伝達に必要である。ＲＩＰ２キナーゼはまた、セリン−１７６およびおそらくは他の残基で自己リン酸化を受ける（(2006) Cellular Signalling 18, 2223-2229）。キナーゼ死変異体（ｋｉｎａｓｅ  ｄｅａｄ  ｍｕｔａｎｔ；Ｋ４７Ａ）および非選択的小分子阻害剤を用いた研究により、ＲＩＰ２キナーゼ活性がＲＩＰ２キナーゼの発現およびシグナル伝達の安定性制御に重要であることが実証された（(2007) Biochem J 404, 179-190および(2009) J. Biol. Chem. 284, 19183-19188） ADDIN EN.CITE  ADDIN EN.CITE.DATA 。
【０００４】
ＲＩＰ２依存的シグナル伝達の調節不全は自己炎症性疾患に関連付けられている。ＮＯＤ２のＮＡＣＨＴ−ドメインにおける機能獲得型変異は、ぶどう膜炎、皮膚炎、および関節炎を特徴とする小児肉芽腫性疾患であるブラウ症候群、若年発症サルコイドーシスを引き起こす（(2001) Nature Genetics 29, 19-20；(2005) Journal of Rheumatology 32, 373-375；(2005) Current Rheumatology Reports 7, 427-433；(2005) Blood 105, 1195-1197；(2005) European Journal of Human Genetics 13, 742-747；(2006) American Journal of Ophthalmology 142, 1089-1092；(2006) Arthritis & Rheumatism 54, 3337-3344；(2009) Arthritis & Rheumatism 60, 1797-1803；および(2010) Rheumatology 49, 194-196）。ＮＯＤ２のＬＲＲドメインの変異は、クローン病に対する罹患性との強い関連が見出されている（(2002) Am. J. Hum. Genet. 70, 845-857；(2004) European Journal of Human Genetics 12, 206-212；(2008) Mucosal Immunology (2008) 1 (Suppl 1), S5-S9. 1, S5-S9；(2008) Inflammatory Bowel Diseases 14, 295-302； (2008) Experimental Dermatology 17, 1057-1058；(2008) British Medical Bulletin 87, 17-30；(2009) Inflammatory Bowel Diseases 15, 1145 - 1154；および(2009) Microbes and Infection 11, 912-918）。ＮＯＤ１の変異は喘息（(2005) Hum. Mol. Genet. 14, 935-941）ならびに早期発症型および腸管外炎症性腸疾患（(2005) Hum. Mol. Genet. 14, 1245-1250）と関連付けられている。また、遺伝的および機能的研究でも、サルコイドーシス（(2009) Journal of Clinical Immunology 29,78-89および(2006) Sarcoidosis Vasculitis and Diffuse Lung Diseases 23, 23-29）およびウェゲナー肉芽腫症（(2009) Diagnostic Pathology 4, 23）等の他の様々な肉芽腫性疾患におけるＲＩＰ２依存的シグナル伝達に関する役割が示唆されている。
【０００５】
ＲＩＰ２キナーゼ活性の強力で選択的な小分子阻害剤は、ＲＩＰ２依存的な炎症促進性シグナル伝達をブロックすることにより、ＲＩＰ２キナーゼ活性の上昇および／または調節不全を特徴とする自己炎症性疾患における治療効果をもたらすであろう。
【発明の概要】
【０００６】
本発明は、式（Ｉ）のキナゾリルアミン化合物またはその塩、特に薬学的に許容可能な塩に関する：
【化１】
2014525937.tif 000003
［式中、
Ｒ１は、Ｈ、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＣＯ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；
Ｒ２は、−ＳＲａ、−ＳＯＲａ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ２ＮＨ２、または−ＳＯ２ＮＲｂＲｃであり、
Ｒａは、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、４〜７員ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、
前記（Ｃ１−Ｃ６）アルキルは、シアノ、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ２−Ｃ６）アルコキシ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、フェニル、５〜６員ヘテロアリール、９−１０員ヘテロアリール、４〜７員ヘテロシクロアルキル、および（フェニル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ−からなる群からそれぞれ独立して選択される１または２個の基によって置換されていてもよく、前記（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、フェニル、（フェニル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ−、５〜６員ヘテロアリール、９〜１０員ヘテロアリール、または４〜７員ヘテロシクロアルキルは、ハロゲン、−ＣＦ３、ヒドロキシル、アミノ、（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）アミノ−、（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）アミノ−、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、フェニル（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、および（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシからなる群からそれぞれ独立して選択される１〜３個の基によって置換されていてもよく、
前記（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルまたは４〜７員ヘテロシクロアルキルは、ハロゲン、−ＣＦ３、ヒドロキシル、アミノ、（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）アミノ−、（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）アミノ−、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、フェニル（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、オキソ、および（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシからなる群からそれぞれ独立して選択される１〜３個の基によって置換されていてもよく、
前記アリールまたはヘテロアリールは、ハロゲン、−ＣＦ３、ヒドロキシル、アミノ、（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）アミノ−、（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）アミノ−、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、フェニル（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、および（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシからなる群からそれぞれ独立して選択される１〜３個の基によって置換されていてもよく；
Ｒｂは、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたは４〜７員ヘテロシクロアルキルであり、
前記（Ｃ１−Ｃ６）アルキルは、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ２−Ｃ６）アルコキシ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ−、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ−、５〜６員ヘテロアリール、および４〜７員ヘテロシクロアルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１または２個の基によって置換されていてもよく、前記５〜６員ヘテロアリールまたは４〜７員ヘテロシクロアルキルは、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、および（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシからなる群からそれぞれ独立して選択される１〜３個の基によって置換されていてもよく、
前記４〜７員ヘテロシクロアルキルは、ヒドロキシル、アミノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシカルボニル−、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、オキソ、および（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシからなる群からそれぞれ独立して選択される１〜３個の基によって置換されていてもよく、
Ｒｃは、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
あるいは、ＲｂおよびＲｃは、それらが結合している窒素原子と一緒に、窒素および酸素からそれぞれ独立して選択される１または２個の更なる環ヘテロ原子を含んでいてもよい３〜７員ヘテロシクロアルキル基を形成し、前記３〜７員ヘテロシクロアルキルは、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヒドロキシ、−ＣＯ２Ｈ、および−ＣＯ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１〜３個の基によって置換されていてもよく；
Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、（Ｃ２−Ｃ４）アルケニル−、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、ヒドロキシ（Ｃ２−Ｃ４）アルケニル−、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−、（Ｃ２−Ｃ４）アルケニルオキシ−、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（Ｃ２−Ｃ６）アルコキシ−、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（Ｃ２−Ｃ６）アルコキシ−、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、ヒドロキシ（Ｃ２−Ｃ６）アルコキシ−、ヒドロキシ（Ｃ３−Ｃ４）アルケニル−、シアノ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、シアノ（Ｃ２−Ｃ６）アルコキシ−、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−チオ−（Ｃ２−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−スルホニル−（Ｃ２−Ｃ４）アルコキシ−、カルボキシ−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ−、カルボキシ−（Ｃ２−Ｃ４）アルケニル−オキシ−、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ−、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシカルボニル（Ｃ２−Ｃ４）アルケニル−オキシ−、カルボキシ（Ｃ２−Ｃ４）アルケニル−、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシカルボニル（Ｃ２−Ｃ４）アルケニル−、アミノカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ−、アミノカルボニル（Ｃ２−Ｃ４）アルケニル−オキシ−、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ−、４〜６員ヘテロシクロアルキル（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−、または４〜６員ヘテロシクロアルキル−オキシ−（すなわち、４〜６員ヘテロシクロアルコキシ−）であり、
ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、またはハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（Ｃ２−Ｃ６）アルコキシ−基は２または３個のハロ原子を含み、
（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−または（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ−の（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル部分は、シアノ、ハロ、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、および（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（Ｃ２−Ｃ６）アルコキシからなる群から選択される基によって置換されていてもよく、
４〜６員ヘテロシクロアルキル（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−または４〜６員ヘテロシクロアルキル−オキシ−の４〜６員ヘテロシクロアルキル部分は、シアノ、ハロ、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、および（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（Ｃ２−Ｃ６）アルコキシからなる群から選択される基によって置換されていてもよく；
Ｚは、フェニルまたはアリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−であり、フェニル基またはアリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−基のアリール部分はＲ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７で置換されており、
Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、フェノキシ、フェニル（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、またはアミノカルボニルであり、前記フェノキシまたはフェニル（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−のフェニル部分は、ハロゲン、−ＣＦ３、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、および（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシからなる群からそれぞれ独立して選択される１〜３個の置換基によって置換されていてもよく；
Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は、それぞれ、Ｈ、ヒドロキシル、ハロゲン、−ＣＦ３、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、および（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシからなる群から独立して選択され；あるいは、
Ｚは、Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０で置換された、フェニルまたはピリジルであって、
Ｒ８およびＲ９は、隣接原子上に位置し、それらが結合している原子と一緒に、Ｎ、Ｏ、およびＳからそれぞれ独立して選択される１、２、または３個のヘテロ原子を含む５員環を形成し、この５員環はＲ１１で置換されており；
Ｒ１０またはＲ１１の一方は、Ｈ、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、フェノキシ、フェニル（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、またはアミノカルボニルであり、前記フェノキシまたはフェニル（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシのフェニル部分は、ハロゲン、−ＣＦ３、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、および（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシからなる群からそれぞれ独立して選択される１〜３個の置換基によって置換されていてもよく；
Ｒ１０またはＲ１１のもう一方は、Ｈ、ヒドロキシル、ハロゲン、−ＣＦ３、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、または（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシであり；あるいは、
Ｚは、以下の式：
【化２】
2014525937.tif 000004
〔式中、
Ｒ１２は、Ｈ、メチル、またはヒドロキシメチルであり；
Ｒ１３は、メチル、トリフルオロメチル、またはヒドロキシメチルであり；
Ｒ１４は、Ｈ、ＯＨ、または（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり；あるいは
Ｒ１２およびＲ１３は、それらが結合している原子と一緒に、Ｒ１５およびＲ１６で置換された６員環を形成し、この６員環は１個の窒素原子を含んでいてもよく；
Ｒ１５およびＲ１６は、Ｈ、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、フェノキシ、フェニル（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、およびアミノカルボニルからなる群からそれぞれ独立して選択され、前記フェノキシまたはフェニル（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシのフェニル部分は、ハロゲン、−ＣＦ３、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、および（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシからなる群からそれぞれ独立して選択される１〜３個の置換基によって置換されていてもよい〕で表されるピラゾリルである］。
【０００７】
本発明の選択された実施態様では、式（Ｉ）の化合物は以下のものを含まない：
エチル５−｛［４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−（メトキシ）−６−キナゾリニル］チオ｝ペンタノアート、
エチル４−｛［４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−（メトキシ）−６−キナゾリニル］チオ｝ブタノアート、
エチル７−｛［４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−（メトキシ）−６−キナゾリニル］チオ｝ヘプタノアート、
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−メトキシ−６−［（トリフルオロメチル）スルホニル］−４−キナゾリンアミン、
エチル７−｛［４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−（メトキシ）−６−キナゾリニル］スルホニル｝ヘプタノアート、
Ｎ−［（３，４−ジフルオロフェニル）メチル］−６−［（メチル）スルホニル］−４−キナゾリンアミン、
３−メトキシ−５−［［６−［（メチルチオ）］−４−キナゾリニル］アミノ］−フェノール、
３−メトキシ−５−［［６−［（メチルスルフィニル）］−４−キナゾリニル］アミノ］−フェノール、
Ｎ−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−６−（メチルチオ）−４−キナゾリンアミン、
Ｎ−［（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）メチル］−６−（メチルチオ）−４−キナゾリンアミン、
６−（メチルチオ）−Ｎ−［４−（フェニルメトキシ）フェニル］−４−キナゾリンアミン、
６−（メチルスルホニル）−Ｎ−［４−（フェニルメトキシ）フェニル］−４−キナゾリンアミン、
６−（メチルスルフィニル）−Ｎ−［４−（フェニルメトキシ）フェニル］−４−キナゾリンアミン、
６−（メチルチオ）−Ｎ−（４−（フェノキシフェニル）−４−キナゾリンアミン、
Ｎ−（３−（メチルフェニル）−６−（メチルチオ）−４−キナゾリンアミン、
またはその塩。
【０００８】
式（Ｉ）の化合物またはその塩、特に薬学的に許容可能な塩はＲＩＰ２キナーゼの阻害剤である。
【０００９】
したがって、本発明は更に、ＲＩＰ２キナーゼを阻害する方法であって、細胞を式（Ｉ）の化合物またはその塩、特に薬学的に許容可能な塩に接触させることを含む方法に関する。
【００１０】
本発明は更に、治療有効量の式（Ｉ）の化合物またはその塩、特に薬学的に許容可能な塩をそれを必要とする患者（ヒトまたは他の哺乳動物、特にヒト）に投与することを含んでなる、ＲＩＰ２キナーゼが媒介する疾患または障害を処置する方法に関する。ＲＩＰ２キナーゼが媒介する疾患または障害の例としては、ぶどう膜炎、クローン病、潰瘍性大腸炎、早期発症型および腸管外の炎症性腸疾患、ならびに肉芽腫性障害、例えばサルコイドーシス、ブラウ症候群、若年発症サルコイドーシス、およびウェゲナー肉芽腫症が含まれる。
【００１１】
本発明は更に、式（Ｉ）の化合物またはその塩、特に薬学的に許容可能な塩および薬学的に許容可能な賦形剤を含んでなる医薬組成物に関する。特に、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその塩、特に薬学的に許容可能な塩と薬学的に許容可能な賦形剤とを含んでなる、ＲＩＰ２キナーゼが媒介する疾患または障害を処置するための医薬組成物に関する。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
【図１】ラットに実施例４の化合物またはプレドニゾロンを事前投与し、次いでＬ１８−ＭＤＰを投与した後に得られたラット全血サンプル中の複合サイトカイン応答を示す図である。
【図２】ラットに実施例６の化合物またはプレドニゾロンを事前投与し、次いでＬ１８−ＭＤＰを投与した後に得られたラット全血サンプル中の複合サイトカイン応答を示す図である。
【図３】ラットに実施例１６の化合物またはプレドニゾロンを事前投与し、次いでＬ１８−ＭＤＰを投与した後に得られたラット全血サンプル中の複合サイトカイン応答を示す図である。
【図４】ラットに実施例２１の化合物またはプレドニゾロンを事前投与し、次いでＬ１８−ＭＤＰを投与した後に得られたラット全血サンプル中の複合サイトカイン応答を示す図である。
【発明の具体的説明】
【００１３】
明細書中で与えられる式（Ｉ）の様々な基および置換基の代替的な定義は、本明細書中に開示される各化合物種および１または複数の化合物種の基を個々に具体的に説明することを意図している。本発明の範囲は、これらの基および置換基の定義のあらゆる組合せを包含する。本発明の化合物は当業者に「化学的に安定である」と考えられるものだけである。
【００１４】
また、Ｚがピラゾリルである場合、本発明の化合物は式（Ｉ−Ａ）および式（Ｉ−Ｂ）で表されるピラゾール異性体として存在し得ることが当業者には理解されよう。
【００１５】
【化３】
2014525937.tif 000005
【００１６】
Ｒ１４がＨである場合、本発明の化合物は互変異性体として存在し得る。しかし、Ｒ１４が（Ｃ１−Ｃ３）アルキルである場合、本発明の化合物は、式（Ｉ−Ａ）もしくは式（Ｉ−Ｂ）で表される位置異性体のいずれかまたはその混合物として存在し得る。
【００１７】
更に、更なる置換によっては、本発明の化合物は他の互変異性型として存在し得ることが当業者には理解されよう。本明細書に記載されている化合物の全ての互変異性型が本発明の範囲に包含されることが意図される。本発明の命名されている化合物への参照は、命名化合物の全ての互変異性体および命名化合物の互変異性体のあらゆる混合物を包含することが意図されると理解するべきである。
【００１８】
本発明において、「アルキル」という用語は、直鎖または分岐鎖の飽和炭化水素部分を表す。アルキルの例としては、限定されるものではないが、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、およびペンチルが含まれる。「Ｃ１−Ｃ４アルキル」という用語は１〜４個の炭素原子を含むアルキル基または部分を意味する。
【００１９】
「アルキル」という用語が、「ハロアルキル」、「ヒドロキシアルキル」、または「アリールアルキル」のように他の置換基と組み合せて使用される場合、「アルキル」という用語は、２価の直鎖または分岐鎖炭化水素ラジカルを包含することが意図される。例えば、「アリールアルキル」は、そのアルキル部分が２価の直鎖または分岐鎖炭素ラジカルであり、そのアリール部分が本明細書中で定義される通りである、−アルキルアリールラジカルを意味することが意図され、ベンジル基（−ＣＨ２−フェニル）中に存在する結合配置が代表的であり；「ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル」または「（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキル」は、直鎖または分岐鎖炭素ラジカルである１〜４個の炭素原子を含むアルキル部分の１または複数の炭素原子で同じまたは異なる１または複数のハロゲン原子を有するラジカルを意味することが意図され、トリフルオロメチル基（−ＣＦ３）が代表的である。
【００２０】
本発明において、「シクロアルキル」という用語は非芳香族の飽和環状炭化水素環を指す。「（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル」という用語は、３〜８個の環炭素原子を有する非芳香族環状炭化水素環を指す。本発明に有用な「（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル」基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびシクロヘプチルが含まれる。
【００２１】
「アルコキシ」とは、酸素連結原子を介して結合したアルキルラジカルを含む基を指す。「（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ」という用語は、酸素連結原子を介して結合した少なくとも１個から最大４個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖の炭化水素ラジカルを指す。本発明に有用な「（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ」基の例としては、限定されるものではないが、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓ−ブトキシ、イソブトキシ、およびｔ−ブトキシが含まれる。
【００２２】
「アリール」とは、縮合した１または複数のシクロアルキル環であり得る、６〜１０個の炭素環原子を含む単環式または二環式の芳香族炭化水素ラジカルを含んでなる基または部分を表す。一般的に、本発明の化合物では、アリールはフェニルである。
【００２３】
複素環式の基または部分とは、環原子として少なくとも２種類の異なる元素の原子（窒素、酸素、および／または硫黄の１または複数ならびに炭素）を有する環状の基または部分であり、この環状の基または部分は、飽和、部分不飽和（非芳香族；例えばヘテロシクロアルキル基または部分）、または完全不飽和（芳香族；例えばヘテロアリール基または部分）であり得る。
【００２４】
「ヘテロシクロアルキル」とは、窒素、酸素、および硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を特に断りのない限り含む３〜１０個の環原子を含む、飽和または部分不飽和である単環式または二環式の非芳香族ラジカルを含んでなる基または部分を表す。ヘテロシクロアルキルの例としては、限定されるものではないが、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジル（またはピロリジニル）、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジニル、テトラヒドロフリル（またはテトラヒドロフラニル）、ジヒドロフリル、オキサゾリニル、チアゾリニル、ピラゾリニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、１，３−ジオキソラニル、１，３−ジオキサニル、１，４−ジオキサニル、１，３−オキサチオラニル、１，３−オキサチアニル、１，３−ジチアニル、アザビシクロ［３．２．１］オクチル、アザビシクロ［３．３．１］ノニル、アザビシクロ［４．３．０］ノニル、オキサビシクロ［２．２．１］ヘプチル、および１，５，９−トリアザシクロドデシルが含まれる。
【００２５】
本発明の化合物の一部では、ヘテロシクロアルキル基としては、１個のヘテロ原子を含む４員ヘテロシクロアルキル基、例えばオキセタニル、チエタニル、アゼチジニルが含まれる。
【００２６】
本発明の別の化合物では、ヘテロシクロアルキル基は、窒素、酸素、および硫黄から選択される１個のヘテロ原子を含み且つ１もしくは２個の更なる窒素原子を含んでいてもよいまたは１個の更なる酸素もしくは硫黄原子を含んでいてもよい５員ヘテロシクロアルキル基、例えばピロリジル（またはピロリジニル）、テトラヒドロフリル（またはテトラヒドロフラニル）、テトラヒドロチエニル、ジヒドロフリル、オキサゾリニル、チアゾリニル、イミダゾリニル、ピラゾリニル、１，３−ジオキソラニル、および１，３−オキサチオラン−２−オン−イルを含む。
【００２７】
本発明の別の化合物では、ヘテロシクロアルキル基は、窒素、酸素、および硫黄から選択される１個のヘテロ原子を含み且つ１もしくは２個の更なる窒素原子または１個の更なる酸素もしくは硫黄原子を含んでいてもよい、６員ヘテロシクロアルキル基、例えばピペリジル（またはピペリジニル）、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、１，１ジオキソイド−チオモルホリン−４−イル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジニル、１，４−ジオキサニル、１，３−オキサチアニル、および１，３−ジチアニルである。
【００２８】
「ヘテロアリール」とは、窒素、酸素、および硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜１０個の環原子を含む単環式または二環式の芳香族ラジカルを含んでなる基または部分を指す。この用語は更に、窒素、酸素、および硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜１０個の環原子を含むヘテロシクロアルキル環部分に縮合したアリール環部分を含む二環式複素環アリール化合物を包含する。ヘテロアリールの例としては、限定されるものではないが、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、フリル（またはフラニル）、イソチアゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、ピリジル（またはピリジニル）、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル、テトラジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、ベンゾ［ｂ］チエニル、イソベンゾフリル、２，３−ジヒドロベンゾフリル、クロメニル、クロマニル、インドリジニル、イソインドリル、インドリル、インダゾリル、プリニル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、ナフチリジニル（ｎａｐｈｔｈｒｉｄｉｎｙｌ）、キナゾリニル（ｑｕｉｎｚｏｌｉｎｙｌ）、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、テトラヒドロキノリニル、シンノリニル、プテリジニル、およびイソチアゾリルが含まれる。
【００２９】
いくつかの実施態様では、本発明の化合物中に存在するヘテロアリール基は５員および／または６員の単環式ヘテロアリール基である。選択された５員ヘテロアリール基は、１個の窒素、酸素、または硫黄環ヘテロ原子を含み、１、２、または３個の更なる窒素環原子を含んでいてもよい。選択された６員ヘテロアリール基は１、２、３、または４個の窒素環ヘテロ原子を含む。選択された５または６員ヘテロアリール基は、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、フリル（フラニル）、イソチアゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、トリアゾリルおよびテトラゾリルまたはピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、およびトリアジニルを含む。
【００３０】
別の実施態様では、本発明の化合物中に存在するヘテロアリール基は９員または１０員の単環式ヘテロアリール基である。選択された９〜１０員ヘテロアリール基は、１個の窒素、酸素、または硫黄環ヘテロ原子を含み、１、２、３、または４個の更なる窒素環原子を含んでいてもよい。
【００３１】
本発明の化合物の一部では、ヘテロアリール基には９員ヘテロアリール基が含まれ、これには、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、インドリル、インドリニル、イソインドリル、イソインドリニル、インダゾリル、インドリジニル、イソベンゾフリル、２，３−ジヒドロベンゾフリル、ベンゾオキサゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンズチアジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、１，３−ベンゾオキサチオール−２−オン−イル（２−オキソ−１，３−ベンゾオキサチオリル）、プリニル、およびイミダゾピリジニルが含まれる。
【００３２】
本発明の化合物の一部では、ヘテロアリール基には１０員ヘテロアリール基が含まれ、これには、クロメニル、クロマニル、キノリル、イソキノリル、フタラジニル、ナフチリジニル（ｎａｐｈｔｈｒｉｄｉｎｙｌ）、キナゾリニル、キノキサリニル、４Ｈ−キノリジニル、テトラヒドロキノリニル、シンノリニル、およびプテリジニルが含まれる。
【００３３】
複素環式、ヘテロアリール、およびヘテロシクロアルキルという用語は、環窒素ヘテロ原子が任意で（ｏｐｔｉｏｎａｌｌｙ）酸化されていてよい（例えば、Ｎ−オキシドを含む複素環基、例えばピリジン−Ｎ−オキシド）または環硫黄原子が任意で酸化されていてよい（例えば、スルホンまたはスルホキシド部分を含む複素環基、例えばテトラヒドロチエニル−１−オキシド（テトラヒドロチエニルスルホキシド）またはテトラヒドロチエニル−１，１−ジオキシド（テトラヒドロチエニルスルホン））安定な複素環基を包含することが意図されると理解するべきである。
【００３４】
「オキソ」は、二重結合された酸素部分を表し、例えば、炭素原子に直接結合している場合、カルボニル部分（Ｃ＝Ｏ）を形成する。「ハロゲン」および「ハロ」という用語は、クロロ、フルオロ、ブロモ、またはヨード置換基を表す。「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」とは−ＯＨラジカルを意味することが意図される。
【００３５】
本発明において、「本発明の化合物」という用語は、任意の形態、すなわち、任意の塩または非塩形態（例えば、遊離の酸もしくは塩基の形態としてまたはその塩、特に薬学的に許容可能な塩として）およびその任意の物理的形態（例えば、非固体形態（例えば、液体または半固体形態を含む）および固体形態（例えば、アモルファスまたは結晶の形態、特定の多形体形態、溶媒和物形態、例えば水和物形態（例えば、一、二、および半水和物））ならびに種々の形態の混合物を含む）の上記で定義した式（Ｉ）の化合物を意味する。
【００３６】
本発明において、「置換されていてもよい（ｏｐｔｉｏｎａｌｌｙ  ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ）」という用語は、基（例えば、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基）または環もしくは部分（例えば、炭素環式または複素環式の環または部分）が置換されていてよいこと、あるいは、基、環、または部分が、定義される１または複数の置換基で置換されていてよいことを意味する。複数の代替的な基から複数の基が選択され得る場合、選択される基は同じであっても異なってもよい。
【００３７】
「独立して」という用語は、複数の可能な置換基から２個以上の置換基が選択されることを意味し、それらの置換基は同じであっても異なってもよい。
【００３８】
更に、本発明の化合物は、更なる置換によっては、他の互変異性型で存在し得ると当業者に理解される。本明細書中に記載されている化合物の全ての互変異性型が本発明の範囲に含まれることが意図される。本発明の命名されている化合物への参照は、命名されている化合物の全ての互変異性体および命名されている化合物の互変異性体のあらゆる混合物を包含することが意図されると理解するべきである。
【００３９】
本発明の式（Ｉ）の化合物の一つの実施態様では、
Ｒ１は、Ｈ、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＣＯ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；
Ｒ２は、−ＳＲａ、−ＳＯＲａ、または−ＳＯ２Ｒａであり、Ｒａは、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、４〜７員ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、
前記（Ｃ１−Ｃ６）アルキルは、シアノ、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ２−Ｃ６）アルコキシ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、フェニル、５〜６員ヘテロアリール、９〜１０員ヘテロアリール、４〜７員ヘテロシクロアルキル、および（フェニル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ−からそれぞれ独立して選択される１または２個の基によって置換されていてもよく、前記（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、フェニル、（フェニル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ−、５〜６員ヘテロアリール、９〜１０員ヘテロアリール、または４〜７員ヘテロシクロアルキルは、ハロゲン、−ＣＦ３、ヒドロキシル、アミノ、（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）アミノ−、（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）アミノ−、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、フェニル（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、および（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシからそれぞれ独立して選択される１〜３個の基によって置換されていてもよく、
前記（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルまたは４〜７員ヘテロシクロアルキルは、ハロゲン、−ＣＦ３、ヒドロキシル、アミノ、（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）アミノ−、（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）アミノ−、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、フェニル（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、オキソ、および（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシからそれぞれ独立して選択される１〜３個の基によって置換されていてもよく、
前記アリールまたはヘテロアリールは、ハロゲン、−ＣＦ３、ヒドロキシル、アミノ、（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）アミノ−、（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）アミノ−、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、フェニル（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、および（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシからそれぞれ独立して選択される１〜３個の基によって置換されていてもよく、
Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、（Ｃ２−Ｃ４）アルケニル−、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（Ｃ２−Ｃ６）アルコキシ−、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（Ｃ２−Ｃ６）アルコキシ−、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、ヒドロキシ（Ｃ２−Ｃ６）アルコキシ−、シアノ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、シアノ（Ｃ２−Ｃ６）アルコキシ−、カルボキシ−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ−、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ−、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ−、４〜６員ヘテロシクロアルキル（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−、または４〜６員ヘテロシクロアルコキシ−であり、
ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、またはハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（Ｃ２−Ｃ６）アルコキシ−基は、２または３個のハロ原子を含み；
（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−または（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ−の（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル部分は、シアノ、ハロ、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、および（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（Ｃ２−Ｃ６）アルコキシから選択される基によって置換されていてもよく；
４〜６員ヘテロシクロアルキル（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−または４〜６員ヘテロシクロアルコキシ−の４〜６員ヘテロシクロアルキル部分は、シアノ、ハロ、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、および（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（Ｃ２−Ｃ６）アルコキシから選択される基によって置換されていてもよく；
Ｚは、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７で置換された、フェニルまたはアリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−であり、
Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、フェノキシ、フェニル（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、またはアミノカルボニルであり、前記フェノキシまたはフェニル（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−のフェニル部分は、ハロゲン、−ＣＦ３、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、および（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシからそれぞれ独立して選択される１〜３個の置換基によって置換されていてもよく
Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は、それぞれ独立して、Ｈ、ヒドロキシル、ハロゲン、−ＣＦ３、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、および（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシから選択され；あるいは、
Ｚは、Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０で置換された、フェニルまたはピリジルであり、
Ｒ８およびＲ９は、隣接原子上に位置しており、それらが結合している原子と一緒に、Ｎ、Ｏ、およびＳからそれぞれ独立して選択される１、２、または３個のヘテロ原子を含む５員複素環基を形成し、この５員複素環基はＲ１１で置換されており；
Ｒ１０またはＲ１１の一方は、Ｈ、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、フェノキシ、フェニル（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、またはアミノカルボニルであり、前記フェノキシまたはフェニル（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシのフェニル部分は、ハロゲン、−ＣＦ３、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、および（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシからそれぞれ独立して選択される１〜３個の置換基によって置換されていてもよく；
Ｒ１０またはＲ１１のもう一方は、Ｈ、ヒドロキシル、ハロゲン、−ＣＦ３、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、または（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシであり；あるいは、
Ｚは、以下の式：
【００４０】
【化４】
2014525937.tif 000006
〔式中、
Ｒ１２は、Ｈ、メチル、またはヒドロキシメチルであり；
Ｒ１３は、メチル、トリフルオロメチル、またはヒドロキシメチルであり；
Ｒ１４は、Ｈ、ＯＨ、または（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり；あるいは、
Ｒ１２およびＲ１３は、それらが結合している原子と一緒に、Ｒ１５およびＲ１６で置換された６員の炭素環または複素環を形成し、この複素環は１個の窒素原子を含み、
Ｒ１５およびＲ１６は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、フェノキシ、フェニル（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、およびアミノカルボニルから選択され、前記フェノキシまたはフェニル（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシのフェニル部分は、ハロゲン、−ＣＦ３、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、および（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ）からそれぞれ独立して選択される１〜３個の置換基によって置換されていてもよい〕で表されるピラゾリルである。
【００４１】
選択された実施態様では、式（Ｉ）の化合物は、エチル５−｛［４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−（メトキシ）−６−キナゾリニル］チオ｝ペンタノアート；エチル４−｛［４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−（メトキシ）−６−キナゾリニル］チオ｝ブタノアート；エチル４−｛［４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−（メトキシ）−６−キナゾリニル］チオ｝ヘプタノアート；７−（メトキシ）−Ｎ−［１−（フェニルメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］−６−［（トリフルオロメチル）スルホニル］−４−キナゾリンアミン；またはエチル４−｛［４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−（メチルオキシ）−６−キナゾリニル］スルホニル｝ヘプタノアートを含まない。
【００４２】
本発明の別の実施態様では、Ｒ１はＨである。別の実施態様では、Ｒ１は（Ｃ１−Ｃ３）アルキル；具体的には−ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ３である。一般的に、本発明の化合物では、Ｒ１はＨである。
【００４３】
一つの実施態様では、Ｒ２は−ＳＲａまたは−ＳＯ２Ｒａである。更なる実施態様では、Ｒ２は−ＳＯＲａである。更に別の実施態様では、Ｒ２は−ＳＯ２Ｒａである。
【００４４】
本発明の化合物の一つの実施態様では、Ｒａは、置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、４〜６員ヘテロシクロアルキル、５〜６員ヘテロアリール、またはフェニル基であり；
前記（Ｃ１−Ｃ６）アルキルは、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、および（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、フェニル、４〜６員ヘテロシクロアルキル、５〜６員ヘテロアリール、または９〜１０員ヘテロアリールからなる群からそれぞれ独立して選択される１または２個の基によって置換されていてもよく、前記（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、フェニル、４〜６員ヘテロシクロアルキル、５〜６員ヘテロアリール、または９〜１０員ヘテロアリールは、ハロゲン、−ＣＦ３、ヒドロキシル、アミノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、フェニル（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、および（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシからなる群からそれぞれ独立して選択される１〜３個の基によって置換されていてもよく；
前記（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、４〜６員ヘテロシクロアルキル、５〜６員ヘテロアリール、またはフェニルは、ハロゲン、−ＣＦ３、ヒドロキシル、アミノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、フェニル（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、および（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシからなる群からそれぞれ独立して選択される１〜３個の基によって置換されていてもよい。
【００４５】
好ましくは、Ｒａは、非置換（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであるか、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、および（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、フェニル、４〜６員ヘテロシクロアルキル、５〜６員ヘテロアリール、または９〜１０員ヘテロアリールである環状置換基からなる群からそれぞれ独立して選択される１または２個の基で置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、フェニル、４〜６員ヘテロシクロアルキル、５〜６員ヘテロアリール、または９〜１０員ヘテロアリールは、ハロゲン、−ＣＦ３、ヒドロキシル、アミノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、フェニル（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、および（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシからなる群からそれぞれ独立して選択される１〜３個の基によって置換されていてもよい。
【００４６】
好ましくは、Ｒａは、置換されていてもよい（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、４〜６員ヘテロシクロアルキル、５〜６員ヘテロアリール、またはフェニル基であり、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、４〜６員ヘテロシクロアルキル、５〜６員ヘテロアリール、またはフェニルは、ハロゲン、−ＣＦ３、ヒドロキシル、アミノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、フェニル（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、および（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシからなる群からそれぞれ独立して選択される１〜３個の基によって置換されていてもよい。
【００４７】
Ｒａがヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール基である場合、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール基は環の炭素原子により−ＳＲａ、−ＳＯＲａ、または−ＳＯ２Ｒａ部分の硫黄原子に結合していると理解するべきである。
【００４８】
更に別の実施態様では、Ｒａは、置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、または４〜６員ヘテロシクロアルキル基であり、
前記（Ｃ１−Ｃ６）アルキルは、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシ（Ｃ２−Ｃ３）アルコキシ−、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ２）アルキルからなる群から選択される基ならびに（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたはヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルによって置換されていてもよい）、４〜６員ヘテロシクロアルキル（（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたはハロゲンによって置換されていてもよい）、５〜６員ヘテロアリール（（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたはヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルによって置換されていてもよい）、フェニル、および９〜１０員ヘテロアリールからなる群から選択される基によって置換されていてもよく、
前記（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルまたは４〜６員ヘテロシクロアルキルは、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、およびヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−からなる群からそれぞれ独立して選択される１〜３個の基によって置換されていてもよく、
前記５〜６員ヘテロシクロアルキル基はいずれも、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１個のヘテロ原子を含む。特に、この実施態様では、Ｒａが置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである場合、前記（Ｃ１−Ｃ６）アルキルは、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシ、および（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシ（Ｃ２−Ｃ３）アルコキシ−からなる群から選択される基によって置換されていてもよい。
【００４９】
更に別の実施態様では、Ｒａは、置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたは５〜６員ヘテロシクロアルキル基であり、
前記（Ｃ１−Ｃ６）アルキルは、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシ（Ｃ２−Ｃ３）アルコキシ−、アミノ、（Ｃ１−Ｃ３アルキル）アミノ−、（Ｃ１−Ｃ３アルキル）（Ｃ１−Ｃ２アルキル）アミノ−、５〜６員ヘテロシクロアルキル（（Ｃ１−Ｃ４）アルキルによって置換されていてもよい）、およびＣ３−Ｃ６シクロアルキル（（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたはヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルによって置換されていてもよい）からなる群から選択される置換基によって置換されていてもよく、
前記５〜６員ヘテロシクロアルキルは、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、およびヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−からなる群からそれぞれ独立して選択される１または２個の基によって置換されていてもよく、
前記５〜６員ヘテロシクロアルキルはいずれも、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１個のヘテロ原子を含む。
【００５０】
別の実施態様では、Ｒａは、１〜９個のハロゲン原子を含むハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである。具体的な実施態様では、Ｒａは、ハロ（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、具体的には１〜５個のハロゲン原子を含むハロ（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、より具体的には３個のハロゲン原子を含むハロ（Ｃ１−Ｃ２）アルキルである。
【００５１】
別の実施態様では、Ｒａは、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシ、および（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシ（Ｃ２−Ｃ３）アルコキシ−からなる群から選択される置換基によって置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。更に別の実施態様では、Ｒａは、１または２個の独立して選択された（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基によって置換されていてもよい５〜６員ヘテロシクロアルキル基である。
【００５２】
具体的な実施態様では、Ｒａは非置換（Ｃ１−Ｃ５）アルキルである。本発明の化合物の更なる実施態様では、Ｒａは非置換（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基である。別の実施態様では、Ｒａは、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシ、または（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシ（Ｃ２−Ｃ３）アルコキシ−基で置換された（Ｃ１−Ｃ５）アルキル基である。別の具体的な実施態様では、Ｒａは、１個のヒドロキシル基で置換された（Ｃ１−Ｃ５）アルキルである。更に別の具体的な実施態様では、Ｒａはテトラヒドロピラニル基である。
【００５３】
具体的な実施態様では、Ｒａは、−ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、または−Ｃ（ＣＨ３）３である。別の具体的な実施態様では、Ｒａは−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨまたは−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨである。更に別の具体的な実施態様では、Ｒａはテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルである。
【００５４】
一つの実施態様では、Ｒｂは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたは４〜７員ヘテロシクロアルキルであり、
前記（Ｃ１−Ｃ６）アルキルは、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ２−Ｃ６）アルコキシ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ−、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ−、５〜６員ヘテロアリール、および４〜７員ヘテロシクロアルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１または２個の基によって置換されていてもよく、前記５〜６員ヘテロアリールまたは４〜７員ヘテロシクロアルキルは、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、および（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシからなる群からそれぞれ独立して選択される１〜３個の基によって置換されていてもよく、
前記４〜７員ヘテロシクロアルキルは、ヒドロキシル、アミノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、オキソ、および（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシからなる群からそれぞれ独立して選択される１〜３個の基で置換されていてもよく、
Ｒｃは、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、
あるいは、ＲｂおよびＲｃは、それらが結合している窒素原子と一緒に、窒素および酸素から選択される１個の更なる環ヘテロ原子を含んでいてもよい５〜７員ヘテロシクロアルキル基を形成し、前記５〜７員ヘテロシクロアルキルは、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヒドロキシ、−ＣＯ２Ｈ、および−ＣＯ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１〜３個の基によって置換されていてもよい。
【００５５】
別の実施態様では、Ｒｂは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、前記（Ｃ１−Ｃ６）アルキルは、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（Ｃ２−Ｃ４）アルコキシ−、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ−、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ−、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、および４〜６員ヘテロシクロアルキルまたは５〜６員ヘテロアリールからなる群からそれぞれ独立して選択される１または２個の置換基によって置換されていてもよく、前記４〜６員ヘテロシクロアルキルまたは５〜６員ヘテロアリールは、ヒドロキシル、アミノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、および（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシからなる群からそれぞれ独立して選択される１〜３個の基によって置換されていてもよい。
【００５６】
更なる実施態様では、Ｒｂは非置換（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、特に、Ｒｂは非置換（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである。別の実施態様では、Ｒｂは、以下からなる群からそれぞれ独立して選択される１または２個の置換基によって置換されている（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである：ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシ（Ｃ２−Ｃ３）アルコキシ−、（Ｃ１−Ｃ３アルキル）アミノ−、（Ｃ１−Ｃ３アルキル）（Ｃ１−Ｃ２アルキル）アミノ−、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ２）アルキル；および（Ｃ１−Ｃ４）アルキルによって置換されていてもよい４〜６員ヘテロシクロアルキル、または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルによって置換されていてもよい５〜６員ヘテロアリール。
【００５７】
特に、Ｒｂは、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ３アルキル）アミノ−、（Ｃ１−Ｃ３アルキル）（Ｃ１−Ｃ２アルキル）アミノ−；（Ｃ１−Ｃ４）アルキルによって置換されていてもよい４〜６員ヘテロシクロアルキル、または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルによって置換されていてもよい５〜６員ヘテロアリールで置換された（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである。
【００５８】
一つの実施態様では、Ｒｂは−ＣＨ３または−ＣＨ（ＣＨ３）２である。別の実施態様では、Ｒｂは−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、または−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２である。更なる実施態様では、Ｒｂは−オキセタン−３−イル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、−ＣＨ２−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、または−ＣＨ２ＣＨ２−１Ｈ−テトラゾール−５−イルである。
【００５９】
本発明の一つの実施態様では、ＲｃはＨまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである。いくつかの具体的な実施態様では、Ｒｃは−ＣＨ３である。別の具体的な実施態様では、ＲｃはＨである。
【００６０】
更なる実施態様では、ＲｂおよびＲｃは、それらが結合している窒素原子と一緒に、窒素および酸素から選択される１個の更なる環ヘテロ原子を含んでいてもよい５〜７員ヘテロシクロアルキル基を形成し、この５〜７員ヘテロシクロアルキルは、（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヒドロキシ、−ＣＯ２Ｈ、および−ＣＯ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１〜３個の基によって置換されていてもよい。
【００６１】
更に別の実施態様では、ＲｂおよびＲｃは、それらが結合している窒素原子と一緒に、ＮおよびＯから選択される１個の更なるヘテロ原子を含んでいてもよく且つヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、カルボキシ、または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルカルボニル−基によって置換されていてもよい、５〜６員ヘテロシクロアルキルを形成する。
【００６２】
更に別の実施態様では、ＲｂおよびＲｃは、それらが結合している窒素原子と一緒に、モルホリン−４−イル、４−メチルカルボニル−ピペラジン−１−イル（すなわち、４−アセチル−ピペラジン−１−イル）、ピロリジン−１−イル、３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル、または２−（カルボキシ）−１−ピロリジン−１−イル基を形成する。
【００６３】
本発明の一つの実施態様では、Ｒ３はＨである。
【００６４】
本発明の別の実施態様では、Ｒ３は、ハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−、（Ｃ２−Ｃ３）アルケニル−、ハロ（Ｃ１−Ｃ２）アルキル−、ヒドロキシ（Ｃ２−Ｃ３）アルケニル−、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−、（Ｃ２−Ｃ３）アルケニル−オキシ−、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ−、（Ｃ５−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ−、５〜６員ヘテロシクロアルキル−オキシ−、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ（Ｃ２−Ｃ４）アルコキシ−、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−チオ−（Ｃ２−Ｃ４）アルコキシ−、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−スルホニル−（Ｃ２−Ｃ４）アルコキシ−、カルボキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−、カルボキシ−（Ｃ２−Ｃ４）アルケニル−オキシ−、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシカルボニル（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシカルボニル（Ｃ２−Ｃ４）アルケニル−オキシ−、アミノカルボニル（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−、アミノカルボニル（Ｃ２−Ｃ４）アルケニル−オキシ−、またはヒドロキシ（Ｃ２−Ｃ４）アルコキシ−である。
【００６５】
本発明の別の実施態様では、Ｒ３は、ハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−、（Ｃ２−Ｃ３）アルケニル−、ハロ（Ｃ１−Ｃ２）アルキル−、ヒドロキシ（Ｃ２−Ｃ３）アルケニル−、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−、（Ｃ２−Ｃ３）アルケニル−オキシ−、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ−、（Ｃ５−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ−、５〜６員ヘテロシクロアルキル−オキシ−、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ（Ｃ２−Ｃ３）アルコキシ−、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−チオ−（Ｃ２−Ｃ３）アルコキシ−、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−スルホニル−（Ｃ２−Ｃ３）アルコキシ−、カルボキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−、カルボキシ−（Ｃ２−Ｃ４）アルケニル−オキシ−、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシカルボニル（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシカルボニル（Ｃ２−Ｃ４）アルケニル−オキシ−、アミノカルボニル（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ−、アミノカルボニル（Ｃ２−Ｃ３）アルケニル−オキシ−、またはヒドロキシ（Ｃ２−Ｃ４）アルコキシ−である。
【００６６】
更に別の実施態様では、Ｒ３はＨであるか、あるいは、Ｒ３はハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、（Ｃ２−Ｃ４）アルケニル−、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−、５〜６員ヘテロシクロアルキル−オキシ−、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（Ｃ２−Ｃ６）アルコキシ−、カルボキシ−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ−、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ−、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、またはヒドロキシ（Ｃ２−Ｃ６）アルコキシ−である。
【００６７】
更なる実施態様では、Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−、（Ｃ２−Ｃ３）アルケニル−、ハロ（Ｃ１−Ｃ２）アルキル−、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ−、（Ｃ５−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ−、５〜６員ヘテロシクロアルキル−オキシ−、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ（Ｃ２−Ｃ４）アルコキシ−、カルボキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシカルボニル（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−、またはヒドロキシ（Ｃ２−Ｃ４）アルコキシ−である。
【００６８】
具体的な実施態様では、Ｒ３は、クロロ、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ＝ＣＨ２、−ＯＣＨ＝ＣＨ−ＣＯ２Ｈ、−ＯＣＨ＝ＣＨ−ＣＯ２ＣＨ３、−ＯＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＮＨ２、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ２Ｈ、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｂｒ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＳＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＯＣ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ（ＣＨ３）ＣＯ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、−ＯＣ（ＣＨ３）２ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＯＣＨ２ＣＯＮＨ２、−ＯＣＨ２−シクロヘキシル、または−Ｏ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルである。
【００６９】
より具体的な実施態様では、Ｒ３は、Ｈ、クロロ、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ２、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ２Ｈ、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＯＣ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣ（ＣＨ３）２ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３、シクロヘキシルメチルオキシ−、またはテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ−である。
【００７０】
別の実施態様では、Ｚは、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７で置換されたフェニルであり、
Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ヒドロキシル、またはヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−であり；
Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７はそれぞれ、Ｈ、ヒドロキシル、ハロゲン、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、および（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシからなる群から独立して選択される。
【００７１】
具体的には、Ｚは、ヒドロキシル、ハロゲン、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、および（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、または３個（より具体的には１または２個）の置換基で置換されたフェニルである。具体的な実施態様では、Ｚは２−メチル−５−ヒドロキシ−フェニル、２−フルオロ−４−クロロ−フェニル、３−メトキシ−４−クロロ−フェニル、または３−ヒドロキシ−４−クロロ−フェニルである。選択された実施態様では、Ｚは２−メチル−５−ヒドロキシ−フェニルである。
【００７２】
本発明の式（Ｉ）の化合物の更なる実施態様では、Ｚは、Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０で置換された、フェニルまたはピリジルであり、
Ｒ８およびＲ９は、隣接原子（炭素原子）上に位置し、それらが結合する原子と一緒に、Ｎ、Ｏ、およびＳからそれぞれ独立して選択される１、２、または３個のヘテロ原子を含む５員環を形成し、この５員環はＲ１１で置換されており、
Ｒ１０またはＲ１１の一方は、Ｈ、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、フェノキシ、フェニル（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、またはアミノカルボニルであり、前記フェノキシまたはフェニル（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシのフェニル部分は、ハロゲン、−ＣＦ３、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、および（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシからなる群からそれぞれ独立して選択される１〜３個の置換基によって任意で置換されており；
Ｒ１０またはＲ１１のもう一方は、Ｈ、ヒドロキシル、ハロゲン、−ＣＦ３、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、または（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシであり；
あるいは、Ｚは、以下の式：
【００７３】
【化５】
2014525937.tif 000007
〔式中、
Ｒ１２は、Ｈ、メチル、またはヒドロキシメチルであり；
Ｒ１３は、メチル、トリフルオロメチル、またはヒドロキシメチルであり；
Ｒ１４は、Ｈ、ＯＨ、または（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり；
あるいは、Ｒ１２およびＲ１３は、それらが結合している原子と一緒に、Ｒ１５およびＲ１６で置換された６員環を形成し、この６員環は１個の窒素原子を含み；
Ｒ１５およびＲ１６は、Ｈ、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、フェノキシ、フェニル（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、およびアミノカルボニルからなる群からそれぞれ独立して選択され、前記フェノキシまたはフェニル（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシのフェニル部分は、ハロゲン、−ＣＦ３、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、および（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシからなる群からそれぞれ独立して選択される１〜３個の置換基によって置換されていてもよい〕で表されるピラゾリルである。
【００７４】
Ｒ８およびＲ９ならびにそれらが結合している原子から形成される５員環は非芳香族（部分不飽和）または芳香族（完全不飽和）であり得ると当業者には理解される。更に、Ｒ１２およびＲ１３ならびにそれらが結合している原子から形成される６員環も非芳香族（部分不飽和）または芳香族（完全不飽和）であり得ると当業者には理解される。
【００７５】
本発明の化合物の別の実施態様では、Ｚはフェニルまたはアリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−（式中、フェニル基またはアリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−基のアリール部分は、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７で置換されており、Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、フェノキシ、フェニル（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、またはアミノカルボニルであり、前記フェノキシまたはフェニル（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−のフェニル部分は、ハロゲン、−ＣＦ３、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、および（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシからなる群からそれぞれ独立して選択される１〜３個の置換基によって任意で置換されていてもよく、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７はそれぞれ、Ｈ、ヒドロキシル、ハロゲン、−ＣＦ３、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、および（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシからなる群から独立して選択される）ではない。
【００７６】
更に別の実施態様では、Ｚは、Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０で置換されたフェニルであり、Ｒ８およびＲ９は、隣接原子上に位置し、それらが結合している原子と一緒に、Ｎ、Ｏ、およびＳからそれぞれ独立して選択される１、２、または３個のヘテロ原子を含む５員環を形成し、この５員環はＲ１１で置換されており；Ｒ１０およびＲ１１はそれぞれＨであり、あるいは、Ｒ１０またはＲ１１の一方は、Ｈ、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＣＦ３、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、フェノキシ、フェニル（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、またはアミノカルボニルであり、前記フェノキシまたはフェニル（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシのフェニル部分は、ハロゲン、−ＣＦ３、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、および（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシからなる群からそれぞれ独立して選択される１〜３個の置換基によって置換されていてもよく、Ｒ１０またはＲ１１のもう一方は、Ｈ、ヒドロキシル、ハロゲン、−ＣＦ３、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、または（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシである。この実施態様では、Ｚは、９員の二環式ヘテロアリールの６員フェニル部分である置換可能な炭素環原子を介して式（Ｉ）のアミノ（ＮＲ１）部分に結合した９員の二環式ヘテロアリール基である。
【００７７】
具体的には、Ｚは、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、および（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基によって置換されていてもよいベンゾチアゾリルである。したがって、一つの実施態様では、Ｚは、非置換ベンゾチアゾリルである。別の実施態様では、Ｚは、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、および（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されたベンゾチアゾリルである。より具体的には、Ｚは、クロロ、フルオロ、−ＣＦ３、メチル、またはメトキシによって置換されていてもよいベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イルである。具体的な実施態様では、Ｚはベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イルである。
【００７８】
更に別の実施態様では、Ｚは、Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０で置換されたピリジルであり、Ｒ８およびＲ９は、隣接原子（炭素原子）上に位置し、それらが結合している原子と一緒に、Ｎ、Ｏ、およびＳからそれぞれ独立して選択される１、２、または３個のヘテロ原子を含む５員環を形成し、この５員環はＲ１１で置換されており；Ｒ１０またはＲ１１の一方は、Ｈ、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＣＦ３、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、フェノキシ、フェニル（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、またはアミノカルボニルであり、前記フェノキシまたはフェニル（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシのフェニル部分は、ハロゲン、−ＣＦ３、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、および（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシからなる群からそれぞれ独立して選択される１〜３個の置換基によって置換されていてもよく、Ｒ１０またはＲ１１のもう一方は、Ｈ、ヒドロキシル、ハロゲン、−ＣＦ３、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、または（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシである。この実施態様では、Ｚは、９員二環式ヘテロアリール基の６員ピリジル部分の置換可能な炭素環原子を介して式（Ｉ）のアミノ（ＮＲ１）部分に結合している９員二環式ヘテロアリール基である。
【００７９】
一つの実施態様では、Ｚはピラゾリルであり、Ｒ１２はＨまたはヒドロキシメチルであり、Ｒ１３はメチルまたはトリフルオロメチルであり、Ｒ１４はＨまたはメチルであり；あるいは、Ｒ１２はＨまたはメチルであり、Ｒ１３はヒドロキシメチルであり、Ｒ１４はＨまたはメチルである。別の実施態様では、Ｚはピラゾリルであり、Ｒ１２はＨまたはメチルであり、Ｒ１３はメチルまたはトリフルオロメチルであり、Ｒ１４はＯＨである。更に別の実施態様では、Ｚはピラゾリルであり、Ｒ１２はＨまたはメチルであり、Ｒ１３はメチルまたはトリフルオロメチルであり、Ｒ１４はＨまたはメチルである。更なる実施態様では、Ｚはピラゾリルであり、Ｒ１２およびＲ１３はどちらもメチルであり、Ｒ１４はＨである。具体的な実施態様では、Ｚは、５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１，３，４−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル、または４，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルである。
【００８０】
更に別の実施態様では、ＺはＲ１２およびＲ１３で置換されたピラゾリルであり、
Ｒ１２およびＲ１３は、隣接炭素原子上に位置し、それらが結合している原子と一緒に、Ｒ１５およびＲ１６によって置換された６員の炭素環または複素環を形成し、
Ｒ１５は、Ｈ、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＣＦ３、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、フェノキシ、フェニル（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、またはアミノカルボニルであり、前記フェノキシまたはフェニル（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシのフェニル部分は、ハロゲン、−ＣＦ３、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、および（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシからなる群からそれぞれ独立して選択される１〜３個の置換基によって任意で置換されており；
Ｒ１６は、Ｈ、ヒドロキシル、ハロゲン、−ＣＦ３、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、または（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシである。
【００８１】
別の実施態様では、本発明は、Ｚが、いずれかの環上でハロゲン、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、またはアミノカルボニルによって置換されていてもよい９員二環式ヘテロアリール基であり、９員二環式ヘテロアリール基が、インダゾリルまたはピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジニル基の５員ピラゾリル環部分の置換可能な炭素環原子を介してアミノ（ＮＲ１）部分に結合している置換されていてもよいインダゾリルまたはピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジニルである、式（Ｉ）の化合物またはその塩、特に薬学的に許容可能な塩に関する。
【００８２】
更なる実施態様では、Ｚは、置換されていてもよいインダゾリルまたはピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジニルであり、インダゾリルまたはピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジニルは、ヒドロキシル、クロロ、フルオロ、−ＣＦ３、シアノ、ヒドロキシメチル−、メチル、メトキシ、またはアミノカルボニルによって置換されていてもよい。具体的な実施態様では、Ｚは、５−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル、１Ｈ−インダゾール−６−イル、または３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イルである。選択された実施態様では、Ｚは５−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イルである。
【００８３】
別の実施態様では、本発明は、式（ＩＩ）の化合物またはその塩、特に薬学的に許容可能な塩に関する：
【００８４】
【化６】
2014525937.tif 000008
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ１２、およびＲ１３は本明細書中で定義した通りである］。
【００８５】
別の実施態様では、本発明は、細胞を、式（ＩＩＩ）：
【００８６】
【化７】
2014525937.tif 000009
［式中、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は本明細書中で定義した通りであり、
ＲＺ１は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＦ３、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、または（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシであり；特に、ＲＺ１はＨまたはメチルであり；
ＲＺ２は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＦ３、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、または（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシであり；
ＲＺ３は、Ｈ、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、フェノキシ、フェニル（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、またはアミノカルボニルであり、前記フェノキシまたはフェニル（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−のフェニル部分は、ハロゲン、−ＣＦ３、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、および（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシからなる群からそれぞれ独立して選択される１〜３個の置換基によって置換されていてもよく；
ＲＺ４は、ヒドロキシル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、または（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシである］の化合物またはその塩、特に薬学的に許容可能な塩、またはその塩、特に薬学的に許容可能な塩に接触させることを含んでなる、ＲＩＰ２キナーゼを阻害する方法に関する。
【００８７】
一つの実施態様では、本発明は、
Ｒ１が、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；
Ｒ２が、−ＳＲａまたは−ＳＯ２Ｒａであり、Ｒａが、置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、または４〜６員ヘテロシクロアルキル基であり、
前記（Ｃ１−Ｃ６）アルキルが、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシ（Ｃ２−Ｃ３）アルコキシ−、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ２）アルキルからなる群から選択される基ならびに（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたはヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルによって置換されていてもよい）、４〜６員ヘテロシクロアルキル（（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたはハロゲンによって置換されていてもよい）、５〜６員ヘテロアリール（（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたはヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルによって置換されていてもよい）、フェニル、および９〜１０員ヘテロアリールからなる群から選択される基によって置換されていてもよく、
前記（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルまたは４〜６員ヘテロシクロアルキルが、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、およびヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−からなる群からそれぞれ独立して選択される１〜３個の基によって置換されていてもよく、
前記５〜６員ヘテロシクロアルキル基がいずれも、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１個のヘテロ原子を含み；
Ｒ３が、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、（Ｃ２−Ｃ４）アルケニル−、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−、５〜６員ヘテロシクロアルキル−オキシ−、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（Ｃ２−Ｃ６）アルコキシ−、カルボキシ−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ−、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ−、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、またはヒドロキシ（Ｃ２−Ｃ６）アルコキシ−であり；
Ｚが、ヒドロキシル、ハロゲン、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、および（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、または３個の置換基にで置換されたフェニルであり、
あるいは、Ｚが、Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０で置換されたフェニルであり、
Ｒ８およびＲ９が、隣接原子上に位置し、それらが結合している原子と一緒に、Ｎ、Ｏ、およびＳからそれぞれ独立して選択される１、２、または３個のヘテロ原子を含む５員環を形成し、この５員環がＲ１１によって置換されており；
Ｒ１０およびＲ１１が、それぞれＨであるか、あるいは、Ｒ１０またはＲ１１の一方が、Ｈ、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＣＦ３、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、フェノキシ、フェニル（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、またはアミノカルボニルであり、前記フェノキシまたはフェニル（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシのフェニル部分は、ハロゲン、−ＣＦ３、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、および（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシからなる群からそれぞれ独立して選択される１〜３個の置換基によって置換されていてもよく、Ｒ１０またはＲ１１のもう一方が、Ｈ、ヒドロキシル、ハロゲン、−ＣＦ３、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、または（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシであり、
あるいは、Ｚがピラゾリルであり、Ｒ１２がＨまたはメチルであり、Ｒ１３がメチルまたはトリフルオロメチルであり、Ｒ１４がＨまたはメチルであり、
あるいは、Ｚが、Ｒ１２およびＲ１３で置換されたピラゾリルであり、
Ｒ１２およびＲ１３が、隣接炭素原子上に位置し、それらが結合している原子と一緒に、Ｒ１５およびＲ１６で置換された６員の炭素環または複素環を形成し；
Ｒ１５が、Ｈ、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＣＦ３、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、フェノキシ、フェニル（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、またはアミノカルボニルであり、前記フェノキシまたはフェニル（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシのフェニル部分が、ハロゲン、−ＣＦ３、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、および（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシからなる群からそれぞれ独立して選択される１〜３個の置換基によって置換されていてもよく；
Ｒ１６が、Ｈ、ヒドロキシル、ハロゲン、−ＣＦ３、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、または（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシである、
式（Ｉ）の化合物またはその塩、特に薬学的に許容可能な塩に関する。特に、この実施態様では、Ｒ２は−ＳＯ２Ｒａであり且つ／またはＲ３はハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、（Ｃ２−Ｃ４）アルケニル−、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−、５〜６員ヘテロシクロアルキル−オキシ−、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（Ｃ２−Ｃ６）アルコキシ−、カルボキシ−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ−、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ−、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、またはヒドロキシ（Ｃ２−Ｃ６）アルコキシ−であり且つ／またはＺは、ヒドロキシル、ハロゲン、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、および（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、または３個の置換基で置換されたフェニル以外である。
【００８８】
別の実施態様では、本発明は、
Ｒ１がＨであり；
Ｒ２が、−ＳＲａ、−ＳＯＲａ、または−ＳＯ２Ｒａであり、Ｒａが、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシ、および（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシ（Ｃ２−Ｃ３）アルコキシ−からなる群から選択される置換基によって置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基であり、
あるいは、Ｒａが、１または２個の選択された（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基によって置換されていてもよい５〜６員ヘテロシクロアルキル基であり；
Ｒ３が、ハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−、（Ｃ２−Ｃ３）アルケニル−、ハロ（Ｃ１−Ｃ２）アルキル−、ヒドロキシ（Ｃ２−Ｃ３）アルケニル−、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−、（Ｃ２−Ｃ３）アルケニル−オキシ−、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ−、（Ｃ５−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ−、５〜６員ヘテロシクロアルキル−オキシ−、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ（Ｃ２−Ｃ３）アルコキシ−、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−チオ−（Ｃ２−Ｃ３）アルコキシ−、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−スルホニル−（Ｃ２−Ｃ３）アルコキシ−、カルボキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−、カルボキシ−（Ｃ２−Ｃ４）アルケニル−オキシ−、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシカルボニル（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシカルボニル（Ｃ２−Ｃ４）アルケニル−オキシ−、アミノカルボニル（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ−、アミノカルボニル（Ｃ２−Ｃ３）アルケニル−オキシ−、またはヒドロキシ（Ｃ２−Ｃ４）アルコキシ−であり；
Ｚが、ヒドロキシル、ハロゲン、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、および（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシからなる群からそれぞれ独立して選択される１または２個の置換基で置換されたフェニルであり、
あるいは、Ｚが、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、および（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基によって置換されていてもよいベンゾチアゾリルであり、
あるいは、Ｚがピラゾリルであり、Ｒ１２がＨまたはメチルであり、Ｒ１３がメチルまたはトリフルオロメチルであり、Ｒ１４がＨまたはメチルであり、
あるいは、Ｚが、いずれかの環上でハロゲン、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、またはアミノカルボニルによって置換されていてもよい９員二環式ヘテロアリール基であり、９員二環式ヘテロアリール基が、インダゾリルまたはピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジニル基の５員ピラゾリル環部分の置換可能な炭素環原子を介してアミノ（ＮＲ１）部分に結合している、置換されていてもよいインダゾリルまたはピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジニルである、
式（Ｉ）の化合物またはその塩、特に薬学的に許容可能な塩に関する。
【００８９】
別の実施態様では、本発明は、
Ｒ１がＨであり；
Ｒ２が、−ＳＲａ、−ＳＯＲａ、または−ＳＯ２Ｒａであり、Ｒａが、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシ、および（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシ（Ｃ２−Ｃ３）アルコキシ−からなる群から選択される置換基によって置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基であり；
Ｒ３が、ハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−、（Ｃ２−Ｃ３）アルケニル−、ハロ（Ｃ１−Ｃ２）アルキル−、ヒドロキシ（Ｃ２−Ｃ３）アルケニル−、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−、（Ｃ２−Ｃ３）アルケニル−オキシ−、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ−、（Ｃ５−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ−、５〜６員ヘテロシクロアルキル−オキシ−、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ（Ｃ２−Ｃ３）アルコキシ−、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−チオ−（Ｃ２−Ｃ３）アルコキシ−、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−スルホニル−（Ｃ２−Ｃ３）アルコキシ−、カルボキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−、カルボキシ−（Ｃ２−Ｃ４）アルケニル−オキシ−、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシカルボニル（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシカルボニル（Ｃ２−Ｃ４）アルケニル−オキシ−、アミノカルボニル（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ−、アミノカルボニル（Ｃ２−Ｃ３）アルケニル−オキシ−、またはヒドロキシ（Ｃ２−Ｃ４）アルコキシ−であり；
Ｚが、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、および（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基によって置換されていてもよいベンゾチアゾリルであり、
あるいは、Ｚがピラゾリルであり、Ｒ１２がＨまたはメチルであり、Ｒ１３がメチルまたはトリフルオロメチルであり、Ｒ１４がＨまたはメチルであり、
あるいは、Ｚが、いずれかの環上でハロゲン、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、またはアミノカルボニルによって置換されていてもよい９員二環式ヘテロアリール基であり、９員二環式ヘテロアリール基が、インダゾリルまたはピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジニル基の５員ピラゾリル環部分の置換可能な炭素環原子を介してアミノ（ＮＲ１）部分に結合している、置換されていてもよいインダゾリルまたはピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジニルである、
式（Ｉ）の化合物またはその塩、特に薬学的に許容可能な塩に関する。
【００９０】
別の実施態様では、本発明は、
Ｒ１が、Ｈまたは−ＣＨ２ＣＨ３であり；特に、Ｒ１がＨであり；
Ｒ２が、−ＳＲａまたは−ＳＯ２Ｒａであり、
Ｒａが、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシ、および（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシ（Ｃ２−Ｃ３）アルコキシ−からなる群から選択される置換基によって置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基であり、
あるいは、Ｒａが、１または２個の独立して選択された（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基によって置換されていてもよい５〜６員ヘテロシクロアルキル基であり；
Ｒ３が、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−、（Ｃ２−Ｃ３）アルケニル−、ハロ（Ｃ１−Ｃ２）アルキル−、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ−、（Ｃ５−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ−、５〜６員 ヘテロシクロアルキル−オキシ−、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ（Ｃ２−Ｃ４）アルコキシ−、カルボキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシカルボニル（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ−、またはヒドロキシ（Ｃ２−Ｃ４）アルコキシ−であり；
Ｚが、ヒドロキシル、ハロゲン、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、および（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシからなる群からそれぞれ独立して選択される１または２個の置換基で置換されたフェニルであり、
あるいは、Ｚが、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、または（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基によって置換されていてもよいベンゾチアゾリルであり、
あるいは、Ｚがピラゾリルであり、Ｒ１２がＨまたはメチルであり、Ｒ１３がメチルまたはトリフルオロメチルであり、Ｒ１４がＨまたはメチルであり、
あるいは、Ｚが、いずれかの環上でハロゲン、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、またはアミノカルボニルによって置換されていてもよい９員二環式ヘテロアリール基であり、９員二環式ヘテロアリール基が、インダゾリルまたはピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジニル基の５員ピラゾリル環部分の置換可能な炭素環原子を介してアミノ（ＮＨ）部分に結合している、置換されていてもよいインダゾリルまたはピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジニルである；
式（Ｉ）の化合物またはその塩、特に薬学的に許容可能な塩に関する。
【００９１】
別の実施態様では、本発明は、
Ｒ１がＨであり；
Ｒ２が−ＳＯ２Ｒａであり、Ｒａが、非置換（Ｃ１−Ｃ５）アルキル基であり、あるいは、Ｒａが、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシ、または（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシ（Ｃ２−Ｃ３）アルコキシ−基で置換された（Ｃ１−Ｃ５）アルキル基であり、
Ｚが、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、または（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシによって置換されていてもよいベンゾチアゾリルであり、
あるいは、Ｚがピラゾリルであり、Ｒ１２がＨまたはメチルであり、Ｒ１３がメチルまたはトリフルオロメチルであり、Ｒ１４がＨまたはメチルであり、
あるいは、Ｚが、いずれかの環上でハロゲン、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−、またはアミノカルボニル基によって置換されていてもよい９員二環式ヘテロアリールであり、９員二環式ヘテロアリールが、インダゾリルまたはピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジニル基の５員ピラゾリル環部分の置換可能な炭素環原子を介してアミノ（ＮＲ１／ＮＨ）部分に結合している、置換されていてもよいインダゾリルまたはピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジニルである、
式（Ｉ）の化合物またはその塩、特に薬学的に許容可能な塩に関する。
【００９２】
具体的には、本発明は、
Ｒ１が、Ｈまたは−ＣＨ２ＣＨ３であり；特に、Ｒ１がＨであり；
Ｒ２が、−ＳＲａまたは−ＳＯ２Ｒａであり、Ｒａが、−ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、またはテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルであり；
Ｒ３が、Ｈ、クロロ、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ２、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ２Ｈ、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＯＣ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣ（ＣＨ３）２ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３、シクロヘキシルメチルオキシ−、またはテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ−であり；
Ｚが、２−メチル−４−ヒドロキシ−フェニル、ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル、または５−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イルであり、あるいは、Ｚがピラゾリルであり、Ｒ１２がＨまたはメチルであり、Ｒ１３がメチルまたはトリフルオロメチルであり、Ｒ１４がＨまたはメチルである、
式（Ｉ）の化合物またはその塩、特に薬学的に許容可能な塩に関する。
【００９３】
別の実施態様では、本発明は、
Ｒ１がＨであり；
Ｒ２が−ＳＯ２Ｒａであり、Ｒａが−ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、または−Ｃ（ＣＨ３）３であり；
Ｒ３が、Ｈ、クロロ、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ２、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ２Ｈ、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＯＣ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣ（ＣＨ３）２ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３、シクロヘキシルメチルオキシ−、またはテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ−であり；
Ｚが、ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イルまたは５−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イルであり、
あるいは、Ｚがピラゾリルであり、Ｒ１２がＨまたはメチルであり、Ｒ１３がメチルまたはトリフルオロメチルであり、Ｒ１４がＨまたはメチルである；
式（Ｉ）の化合物またはその塩、特に薬学的に許容可能な塩に関する。
【００９４】
より具体的には、本発明は、
Ｒ１がＨであり；
Ｒ２が−ＳＲａまたは−ＳＯ２Ｒａであり、Ｒａが−ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、またはテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルであり；
Ｒ３が、クロロ、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ＝ＣＨ２、−ＯＣＨ＝ＣＨ−ＣＯ２Ｈ、−ＯＣＨ＝ＣＨ−ＣＯ２ＣＨ３、−ＯＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＮＨ２、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ２Ｈ、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｂｒ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＳＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＯＣ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ（ＣＨ３）ＣＯ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、−ＯＣ（ＣＨ３）２ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＯＣＨ２ＣＯＮＨ２、−ＯＣＨ２−シクロヘキシル、または−Ｏ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルであり；
Ｚが、２−メチル−５−ヒドロキシ−フェニル、２−フルオロ−４−クロロ−フェニル、３−メトキシ−４−クロロ−フェニル、３−ヒドロキシ−４−クロロ−フェニル、ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル、５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１，３，４−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル、４，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、５−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル、１Ｈ−インダゾール−６−イル、または３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イルである、
式（Ｉ）の化合物またはその塩、特に薬学的に許容可能な塩に関する。
【００９５】
本発明は更に、
Ｒ１がＨであり；
Ｒ２が−ＳＯ２Ｒａであり、
Ｒａが、−ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、または−Ｃ（ＣＨ３）３であり、あるいは
Ｒａが、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨまたは−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨであり；
Ｒ３が、クロロ、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ＝ＣＨ２、−ＯＣＨ＝ＣＨ−ＣＯ２Ｈ、−ＯＣＨ＝ＣＨ−ＣＯ２ＣＨ３、−ＯＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＮＨ２、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ２Ｈ、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｂｒ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＳＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＯＣ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ（ＣＨ３）ＣＯ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、−ＯＣ（ＣＨ３）２ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＯＣＨ２ＣＯＮＨ２、−ＯＣＨ２−シクロヘキシル、または−Ｏ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルであり；
Ｚが、ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル、５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１，３，４−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル、４，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、５−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル、１Ｈ−インダゾール−６−イル、または３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イルである、
式（Ｉ）の化合物またはその塩、特に薬学的に許容可能な塩に関する。
【００９６】
本発明の代表的な化合物としては、実施例１〜８０の化合物、具体的には、
４−メチル−３−｛［６−（メチルチオ）−４−キナゾリニル］アミノ｝フェノール、
４−メチル−３−｛［６−（メチルスルホニル）−４−キナゾリニル］アミノ｝フェノール、
Ｎ−１，３−ベンゾチアゾール−５−イル−６−［（１，１−ジメチルエチル）チオ］−４−キナゾリンアミン、
Ｎ−１，３−ベンゾチアゾール−５−イル−６−［（１，１−ジメチルエチル）スルホニル］−４−キナゾリンアミン、
６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−Ｎ−（５−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）キナゾリン−４−アミン、
Ｎ−１，３−ベンゾチアゾール−５−イル−６−［（１−メチルエチル）スルホニル］−４−キナゾリンアミン、
２−｛［４−（１，３−ベンゾチアゾール−５−イルアミノ）−６−キナゾリニル］スルホニル｝エタノール、
Ｎ−１，３−ベンゾチアゾール−５−イル−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルスルホニル）−４−キナゾリンアミン、
Ｎ−１，３−ベンゾチアゾール−５−イル−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルスルホニル）−４−キナゾリンアミン、
２−（（４−（（４，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）−７−メトキシキナゾリン−６−イル）スルホニル）エタノール、
Ｎ−（５−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−６−［（１−メチルエチル）スルホニル］−４−キナゾリンアミン、
Ｎ−（４，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−［（１−メチルエチル）スルホニル］−４−キナゾリンアミン、
６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−Ｎ−（５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）キナゾリン−４−アミン、
６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−Ｎ−（１，３，４−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）キナゾリン−４−アミン、
Ｎ−（６−（ｔｅｒｔ−ブチルチオ）−７−メトキシキナゾリン−４−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−アミン、
Ｎ−（６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−７−メトキシキナゾリン−４−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−アミン、
Ｎ−（６−（イソプロピルスルホニル）−７−メトキシキナゾリン−４−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−アミン、
４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イルアミノ）−６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）キナゾリン−７−オール、
Ｎ−（６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−７−エトキシキナゾリン−４−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−アミン、
Ｎ−（６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−７−エトキシキナゾリン−４−イル）−Ｎ−エチルベンゾ［ｄ］チアゾール−５−アミン、
２−（（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イルアミノ）−６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）キナゾリン−７−イル）オキシ）エタノール、
Ｎ−（６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−７−（ジフルオロメトキシ）キナゾリン−４−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−アミン、
Ｎ−（６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−７−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）キナゾリン−４−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−アミン、
Ｎ−（６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−７−（メトキシメトキシ）キナゾリン−４−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−アミン、
Ｎ−（６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−７−（シクロヘキシルメトキシ）キナゾリン−４−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−アミン、
３−（（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イルアミノ）−６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）キナゾリン−７−イル）オキシ）プロパン−１−オール、
Ｎ−（６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−７−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）キナゾリン−４−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−アミン、
Ｎ−（６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−７−（２−クロロエトキシ）キナゾリン−４−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−アミン、
（Ｒ）−１−（（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イルアミノ）−６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）キナゾリン−７−イル）オキシ）プロパン−２−オール、
Ｎ−（６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−７−プロポキシキナゾリン−４−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−アミン、
Ｎ−（６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−７−（２−（メチルチオ）エトキシ）キナゾリン−４−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−アミン、
Ｎ−（７−（２−ブロモエトキシ）−６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）キナゾリン−４−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−アミン、
４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イルアミノ）−６−（ｔｅｒｔ−ブチルチオ）キナゾリン−７−オール、
Ｎ−（６−（ｔｅｒｔ−ブチルチオ）−７−イソプロポキシキナゾリン−４−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−アミン、
Ｎ−（６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−７−イソプロポキシキナゾリン−４−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−アミン、
エチル２−（（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イルアミノ）−６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）キナゾリン−７−イル）オキシ）−２−メチルプロパノアート、
２−（（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イルアミノ）−６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）キナゾリン−７−イル）オキシ）−２−メチルプロパン−１−オール、
Ｎ−１，３−ベンゾチアゾール−５−イル−６−［（１，１−ジメチルエチル）スルホニル］−７−エテニル−４−キナゾリンアミン、
Ｎ−１，３−ベンゾチアゾール−５−イル−６−［（１，１−ジメチルエチル）スルホニル］−７−エチル−４−キナゾリンアミン、
Ｎ−（６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−７−クロロキナゾリン−４−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−アミン、
６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−７−クロロ−Ｎ−（４，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）キナゾリン−４−アミン、
６−［（１，１−ジメチルエチル）スルホニル］−Ｎ−（５−フルオロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）−７−（メチルオキシ）−４−キナゾリンアミン、
６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−Ｎ−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）−７−メトキシキナゾリン−４−アミン、
５−（（６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−７−メトキシキナゾリン−４−イル）アミノ）−２−クロロフェノール、
６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−７−メトキシ−Ｎ−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）キナゾリン−４−アミン、
６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−Ｎ−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−７−メトキシキナゾリン−４−アミン、
６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）−７−メトキシキナゾリン−４−アミン、
６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−Ｎ−（４，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−７−メトキシキナゾリン−４−アミン、
（Ｅ）−３−（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イルアミノ）−６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）キナゾリン−７−イル）プロパ−２−エン−１−オール、
２−（（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イルアミノ）−７−メトキシキナゾリン−６−イル）スルホニル）エタノール、
（Ｒ）−メチル２−（（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イルアミノ）−６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）キナゾリン−７−イル）オキシ）プロパノアート、
（Ｓ）−メチル２−（（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イルアミノ）−６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）キナゾリン−７−イル）オキシ）プロパノアート、
メチル２−（（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イルアミノ）−６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）キナゾリン−７−イル）オキシ）プロパノアート、
（Ｒ）−２−（（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イルアミノ）−６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）キナゾリン−７−イル）オキシ）プロパン−１−オール、
（Ｓ）−２−（（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イルアミノ）−６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）キナゾリン−７−イル）オキシ）プロパン−１−オール、
２−（（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イルアミノ）−６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）キナゾリン−７−イル）オキシ）プロパン−１−オール、
６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−４−（（４−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ）キナゾリン−７−オール、
Ｎ−（６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル）−７−メトキシキナゾリン−４−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−アミン、
２−（（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イルアミノ）−６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）キナゾリン−７−イル）オキシ）アセトアミド、
２−（（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イルアミノ）−６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）キナゾリン−７−イル）オキシ）酢酸、
Ｎ−（６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−７−（２−（メチルスルホニル）エトキシ）キナゾリン−４−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−アミン、
Ｎ−（６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−７−（２−（イソプロピルスルホニル）エトキシ）キナゾリン−４−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−アミン、
（Ｅ）−メチル３−（（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イルアミノ）−６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）キナゾリン−７−イル）オキシ）アクリラート、
（Ｅ）−３−（（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イルアミノ）−６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）キナゾリン−７−イル）オキシ）アクリルアミド、
（Ｅ）−３−（（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イルアミノ）−６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）キナゾリン−７−イル）オキシ）アクリル酸、
Ｎ−（６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−７−（ビニルオキシ）キナゾリン−４−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−アミン、
４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イルアミノ）−７−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルキナゾリン−６−スルホンアミド、
４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イルアミノ）−Ｎ−イソプロピル−７−メトキシキナゾリン−６−スルホンアミド、
Ｎ−（７−メトキシ−６−（ピロリジン−１−イルスルホニル）キナゾリン−４−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−アミン、
Ｎ−（７−メトキシ−６−（モルホリノスルホニル）キナゾリン−４−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−アミン、
４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−７−メトキシキナゾリン−６−スルホンアミド、
４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イルアミノ）−７−メトキシ−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）キナゾリン−６−スルホンアミド、
４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−７−メトキシキナゾリン−６−スルホンアミド、
１−（（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イルアミノ）−７−メトキシキナゾリン−６−イル）スルホニル）ピロリジン−３−オール、
４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）−７−メトキシキナゾリン−６−スルホンアミド、
４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イルアミノ）−７−メトキシ−Ｎ−（２−メトキシエチル）キナゾリン−６−スルホンアミド、
４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イルアミノ）−７−メトキシ−Ｎ−（オキセタン−３−イル）キナゾリン−６−スルホンアミド、
４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イルアミノ）−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−７−メトキシキナゾリン−６−スルホンアミド、
１−（（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イルアミノ）−７−メトキシキナゾリン−６−イル）スルホニル）ピロリジン−２−カルボン酸、
１−（４−（（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イルアミノ）−７−メトキシキナゾリン−６−イル）スルホニル）ピペラジン−１−イル）エタノン、
Ｎ−（２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）エチル）−４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イルアミノ）−７−メトキシキナゾリン−６−スルホンアミド、
４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イルアミノ）−７−メトキシ−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）キナゾリン−６−スルホンアミド、
またはその塩、特に薬学的に許容可能な塩が含まれる。
【００９７】
具体的には、本発明は、Ｎ−１，３−ベンゾチアゾール−５−イル−６−［（１，１−ジメチルエチル）スルホニル］−４−キナゾリンアミンまたはその塩、特に薬学的に許容可能な塩に関する。
【００９８】
本発明は更に、Ｎ−１，３−ベンゾチアゾール−５−イル−６−［（１−メチルエチル）スルホニル］−４−キナゾリンアミンまたはその塩、特に薬学的に許容可能な塩に関する。
【００９９】
本発明は更に、Ｎ−（６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−７−メトキシキナゾリン−４−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−アミンまたはその塩、特に薬学的に許容可能な塩に関する。
【０１００】
具体的には、本発明は、２−（（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イルアミノ）−６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）キナゾリン−７−イル）オキシ）エタノールまたはその塩、特に薬学的に許容可能な塩に関する。
【０１０１】
したがって、本発明の化合物は、式（Ｉ）の化合物またはその塩、特にその薬学的に許容可能な塩を含む。
【０１０２】
したがって、本発明の化合物は、式（Ｉ）の化合物、特に本明細書に記載されている具体的な化合物またはその塩、特にその薬学的に許容可能な塩を含む。一つの実施態様では、本発明は、細胞を本発明の化合物に接触させることを含んでなる、ＲＩＰ２キナーゼを阻害する方法に関する。別の実施態様では、本発明は、治療有効量の本発明の化合物をそれを必要とするヒトに投与することを含んでなる、ＲＩＰ２キナーゼが媒介する疾患または障害を処置する方法に関する。本発明は更に、ＲＩＰ２キナーゼを阻害するためおよび／またはＲＩＰ２キナーゼが媒介する疾患もしくは障害を処置するための、本発明の化合物の使用または本発明の化合物を含んでなる医薬組成物の使用に関する。
【０１０３】
式（Ｉ）の化合物は、１または複数の不斉中心（キラル中心ともいう）を含み得、したがって、個々のエナンチオマー、ジアステレオマー、または他の立体異性体形態、またはその混合物として存在し得る。キラル中心、例えばキラル炭素、または特にキラル−ＳＯ−部分も、本発明の化合物中に存在し得る。本発明の化合物（例えば化合物名）中または本明細書に記載の任意の化学構造中に存在するキラル中心の立体化学が指定されていない場合、化合物、化合物名、または構造は全ての個々の立体異性体およびその全ての混合物を包含することが意図される。したがって、１または複数のキラル中心を含む式（Ｉ）の化合物は、ラセミ混合物、鏡像異性的に濃縮された混合物、または鏡像異性的に純粋な個々の立体異性体として存在し得る。例えば、（Ｒ）−Ｎ−（６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル）−７−メトキシキナゾリン−４−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−アミンおよび（Ｓ）−Ｎ−（６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル）−７−メトキシキナゾリン−４−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−アミンのそれぞれが、化学名Ｎ−（６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル）−７−メトキシキナゾリン−４−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−アミンに包含される。
【０１０４】
１または複数の不斉中心を含む式（Ｉ）の化合物の個々の立体異性体は当業者に公知の方法によって分離され得る。例えば、そのような分離は、（１）ジアステレオ異性体の塩、複合体、または他の誘導体の形成によって；（２）立体異性体特異的試薬との選択的反応によって、例えば酵素による酸化または還元により；または（３）キラル環境中での、例えば、結合したキラル配位子とシリカ等のキラル支持体上でのまたはキラル溶媒存在下での、ガス−液体または液体クロマトグラフィーによって行われ得る。当業者には、上記分離法のいずれかによって所望の立体異性体が別の化学的実体に変換される場合、所望の形態を遊離させるために更なるステップが必要であることが理解されよう。あるいは、光学的に活性な試薬、基質、触媒、または溶媒を用いた不斉合成によって、または１つのエナンチオマーを不斉転換により他方に変換することによって、特定の立体異性体が合成され得る。
【０１０５】
固体形態の本発明の化合物は結晶形態、非結晶形態、またはその混合物で存在し得ると理解するべきである。そのような結晶形態は更に、多形（すなわち、異なる結晶形態で生じ得る能力）を示し得る。これらの異なる結晶形態は通常「多形体」として知られる。多形体は化学的組成は同じであるが、結晶固体状態の充填、幾何的配置、および他の記述的特性が異なる。したがって、多形体は、形状、密度、硬度、変形能、安定性、溶解特性等の物理的性質が異なり得る。多形体は通常、異なる融点、ＩＲスペクトル、およびＸ線粉末回折パターンを示し、これらを同定に用いることができる。当業者には、例えば化合物の結晶化／再結晶化に用いる条件を変更または調節することによって、異なる多形体を製造できることが理解されよう。
【０１０６】
式（Ｉ）の化合物の塩は、薬で使用され得るため、好ましくは薬学的に許容可能な塩である。好適な薬学的に許容可能な塩は、Berge, Bighley and Monkhouse J.Pharm.Sci (1977) 66, pp 1-19に記載されているものを含む。「薬学的に許容可能な塩」という用語に包含される塩は、本発明の化合物の非毒性塩を指す。
【０１０７】
本発明の化合物が塩基である（塩基性部分を含む）場合、当該技術分野で公知の任意の好適な方法によって所望の塩形態が製造され得、そのような方法には、無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等；有機酸、例えば酢酸、トリフルオロ酢酸、マレイン酸、コハク酸、マンデル酸、フマル酸、マロン酸、ピルビン酸、シュウ酸、グリコール酸、サリチル酸等；ピラノシジル酸（ｐｙｒａｎｏｓｉｄｙｌ  ａｃｉｄ）、例えばグルクロン酸またはガラクツロン酸；アルファ−ヒドロキシ酸、例えばクエン酸または酒石酸；アミノ酸、例えばアスパラギン酸またはグルタミン酸；芳香族酸、例えば安息香酸またはケイ皮酸；あるいはスルホン酸、例えばｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸等による遊離塩基の処理が含まれる。
【０１０８】
好適な付加塩としては、アセタート、ｐ−アミノベンゾアート、アスコルビン酸塩、アスパルタート、ベンゼンスルホナート、ベンゾアート、重炭酸塩、ビスメチレンサリチラート、重硫酸塩、ビタルトラート、ボラート、カルシウムエデタート、カンシラート、カーボナート、クラブラナート、シトラート、シクロヘキシルスルファマート、エデタート、エジシラート、エストラート、エシラート、エタンジスルホナート、エタンスルホナート、ホルマート、フマラート、グルセプタート、グルコナート、グルタマート、グリコラート、グリコリルアルサニラート、ヘキシルレソルシナート、ヒドラバミン、ヒドロブロミド、塩酸塩、ジヒドロクロリド、ヒドロフマラート、リン酸水素塩、ヒドロヨージド、ヒドロマレアート、ヒドロスクシナート、ヒドロキシナフトアート、イセチオナート、イタコナート、ラクタート、ラクトビオナート、ラウラート、マラート、マレアート、マンデラート、メシラート、メチルスルファート、モノカリウムマレアート、ムチン酸塩、ナプシラート、硝酸塩、Ｎ−メチルグルカミン、オキサラート、オキサロアセタート、パモ酸塩（エンボナート）、パルマート、パルミタート、パントテナート、ホスファート／ジホスファート、ピルバート、ポリガラクツロナート、プロピオナート、サッカラート、サリチラート、ステアラート、塩基性酢酸塩、スクシナート、スルファート、タンナート、タルトラート、テオクラート、トシラート、トリエチオジド、トリフルオロアセタート、およびバレラートが含まれる。
【０１０９】
他の酸付加塩の例としては、ピロ硫酸塩、亜硫酸塩、亜硫酸水素塩、デカノアート、カプリラート、アクリラート、イソブチラート、カプロアート、ヘプタノアート、プロピオラート、オキサラート、マロナート、スベラート、セバカート、ブチン−１，４−ジオアート、ヘキシン−１，６−ジオアート、クロロベンゾアート、メチルベンゾアート、ジニトロベンゾアート、ヒドロキシベンゾアート、メトキシベンゾアート、フタラート、フェニルアセタート、フェニルプロピオナート、フェニル酪酸塩（ｐｈｅｎｙｌｂｕｔｒａｔｅ）、ラクタート、γ−ヒドロキシブチラート、マンデラート、ならびにスルホナート、例えばキシレンスルホナート、プロパンスルホナート、ナフタレン−１−スルホナート、およびナフタレン−２−スルホナートが含まれる。
【０１１０】
本発明の塩基性化合物が塩として単離される場合、その化合物の対応する遊離塩基形態は、当該技術分野で公知の任意の好適な方法によって製造され得、そのような方法には、無機または有機塩基、好ましくは遊離塩基形態の化合物よりｐＫａが高い無機または有機塩基で塩を処理することが含まれる。
【０１１１】
本発明の化合物が酸である（酸性部分を含む）場合、所望の塩は、当該技術分野で公知の任意の好適な方法によって製造され得、そのようは方法としては、無機または有機塩基、例えばアミン（第一級、第二級、または第三級）、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物等で遊離の酸を処置することが含まれる。好適な塩の例としては、以下のものに由来する有機塩：グリシンおよびアルギニン等のアミノ酸、アンモニア、第一級、第二級、および第三級アミン、ならびに環状アミン、例えばＮ−メチル−Ｄ−グルカミン、ジエチルアミン、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、エチレンジアミン、ジシクロヘキシルアミン、エタノールアミン、ピペリジン、モルホリン、およびピペラジン；ならびに以下のものに由来する無機塩：ナトリウム、カルシウム、カリウム、マグネシウム、マンガン、鉄、銅、亜鉛、アルミニウム、およびリチウムが含まれる。
【０１１２】
本発明の化合物のあるものは、酸（化合物が塩基性部分を含む場合）または塩基（化合物が酸性部分を含む場合）の１または複数の等価物と塩を形成し得る。全ての可能な化学量論的および非化学量論的塩形態が本発明の範囲に含まれる。
【０１１３】
塩基性部分および酸性部分の両方を含む本発明の化合物は、双性イオン、塩基性部分の酸付加塩、または酸性部分の塩基塩の形態であり得る。
【０１１４】
本発明は更に、１つの本発明の化合物の薬学的に許容可能な塩を別の本発明の化合物の薬学的に許容可能な塩に変換することに関する。
【０１１５】
結晶形態である、式（Ｉ）の化合物の塩の溶媒和物を含む式（Ｉ）の化合物の溶媒和物について、当業者には、結晶化中に結晶格子中に溶媒分子が取り込まれた薬学的に許容可能な溶媒和物が形成され得ると理解される。溶媒和物は、エタノール、イソプロパノール、ＤＭＳＯ、酢酸、エタノールアミン、およびＥｔＯＡｃ等の非水性溶媒を含み得、あるいは、結晶格子中に取り込まれる溶媒として水を含み得る。結晶格子中に取り込まれる溶媒が水である溶媒和物は通常「水和物」と呼ばれる。水和物は、化学量論的水和物および種々の量の水を含む組成物を含む。本発明は、全てのこのような溶媒和物、特に水和物を含む。「その塩、特に薬学的に許容可能な塩、またはその水和物」という用語は、式（Ｉ）の化合物の塩、式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容可能な塩、式（Ｉ）の化合物の水和物、式（Ｉ）の化合物の塩の水和物、および式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容可能な塩の水和物を包含すると理解するべきである。
【０１１６】
式（Ｉ）の化合物は医薬組成物中での使用が意図されるので、これらはそれぞれ、好ましくは実質的に純粋な形態、例えば少なくとも純度６０％、より好ましくは少なくとも純度７５％、好ましくは少なくとも８５％、特に少なくとも純度９８％（％は重量に基づく）で提供されることが容易に理解されよう。化合物の不純な標品が、医薬組成物中で使用される、より純粋な形態の製造に用いられ得る。
【０１１７】
一般的な合成方法
式（Ｉ）の化合物は、以下のスキームに示されている合成法を用いてまたは熟練の有機化学者の知識を用いて得ることができる。これらのスキーム中に示される合成は、本明細書で概説される反応との適合性が達成されるように適切な前駆体（必要であれば好適に保護されている）を用いて種々の異なる置換基を有する本発明の化合物の製造に応用可能である。その後の脱保護（必要な場合）により、一般的に開示されている性質の化合物が得られる。スキームは式（Ｉ）の化合物のみを用いて示されているが、これらは、本発明の化合物を製造するために用いられ得るプロセスを説明している。
【０１１８】
中間体（本発明の化合物の製造に用いられる化合物）も塩として存在し得る。したがって、中間体に関して、「式（番号）の化合物」という語句は、その構造式を有する化合物またはその薬学的に許容可能な塩を意味する。
【０１１９】
４−クロロキナゾリン中間体が、ニトロ基のアニリンへの還元、次いでホルムアミドまたはホルミマミド（ｆｏｒｍｉｍａｍｉｄｅ）との縮合および４−キナゾリノンへの環化により適切に官能化されたニトロ安息香酸に由来し得る。クロロキナゾリンへの変換は、高温でＰＯＣｌ３またはＳＯＣｌ２を用いて達成することができる。
【０１２０】
【化８】
2014525937.tif 000010
【０１２１】
酸をエステルとして保護し、次いでハロゲン化することにより、安息香酸鎖を介して更なる出発アニリンを合成することができる。次いで、ホルミマミドとの反応によりキナゾリノンが得られ、これは次いでスキーム１に示されるように４−クロロキナゾリンに変換することができる。
【０１２２】
【化９】
2014525937.tif 000011
【０１２３】
ヨードキナゾリンとチオールとのパラジウム触媒カップリングにより、６−アルキルチオキナゾリンを得ることができ、これは最終生成物であることもあり、更にオキソンを用いて酸化されて対応するスルホン最終生成物を得ることもできる。反応を注意深く監視することで、この経路によりスルホキシドを得ることもできる。更に、この方法でＲ３のスルフィドをスルホンへと酸化することができる。
【０１２４】
【化１０】
2014525937.tif 000012
【０１２５】
また、「Ａ」部分の導入前にＣ６での置換を導入してもよい。チオールと６−ヨードキナゾリノンとのパラジウム触媒カップリングによりスルフィドを得ることができ、これはその後スルホンへと酸化することができる。ＰＯＣｌ３またはＳＯＣｌ２を用いた塩素化により４−クロロキナゾリンを得ることができる。
【０１２６】
【化１１】
2014525937.tif 000013
【０１２７】
アニリン／アミンを塩基性または酸性条件下で４−クロロ−キナゾリンと反応させて４−アミノキナゾリンを得ることができ、これは最終化合物であることもあり、その後の合成の中間体として用いられることもある。
【０１２８】
【化１２】
2014525937.tif 000014
【０１２９】
ナトリウムアルキルチオラートによる７−メトキシキナゾリンの脱アルキル化により７−ヒドロキシキナゾリンを合成することができる。
【０１３０】
【化１３】
2014525937.tif 000015
【０１３１】
７−ヒドロキシキナゾリンのアルキル化によりＣ７における更なるアルコキシ置換を導入することができる。場合によっては、第２級アミンのアルキル化が観察されることがある。Ｂｏｃ保護されたハロアルキルアミンを用いる場合、Ｂｏｃ保護基を除去するためにＨＣｌ処理を用いたその後のステップが必要である。
【０１３２】
【化１４】
2014525937.tif 000016
【０１３３】
選択されたケースでは、適切なナトリウムアルキルチオラートを用いてＣ７メトキシキナゾリンを脱アルキル化している間にＣ６のスルフィドを導入することができる。得られたＣ７ヒドロキシルのアルキル化およびスルホンへの酸化後に最終生成物を得ることができる。
【０１３４】
【化１５】
2014525937.tif 000017
【０１３５】
スキーム８に示されるように導入されたエステルを還元することにより、Ｃ７の置換ヒドロキシエチル鎖にアクセスすることができる。
【０１３６】
【化１６】
2014525937.tif 000018
【０１３７】
Ｃ７トリフラートとのＳｔｉｌｌｅカップリングによりエチレンベンゼンを得、次いで水素化分解することにより、７−エチルキナゾリンを合成することができる。
【０１３８】
【化１７】
2014525937.tif 000019
【０１３９】
あるいは、トリフラートにパラジウム触媒反応を行ってアリルアルコールを導入することができる。
【０１４０】
【化１８】
2014525937.tif 000020
【０１４１】
２−クロロ−５−フルオロ−３−ピリジンカルボン酸から５−フルオロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−アミンを合成することができる。塩化アシルを形成した後、アンモニアを添加することで、アミドを得ることができ、これはその後ニトリルに変換することができる。ヒドラジン処理でアザインダゾールを得ることができる。
【０１４２】
【化１９】
2014525937.tif 000021
【０１４３】
３−アミノ−２−メチルアクリロニトリルをアルキル化し、次いでヒドラジンで環化することにより、３，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンを合成することができる。
【０１４４】
【化２０】
2014525937.tif 000022
【０１４５】
このピラゾールアミンを更にギ酸との反応によりメチル化し、次いで水素化ホウ素を用いて還元することができる。
【０１４６】
【化２１】
2014525937.tif 000023
【０１４７】
Ｃ４スルフィド中間体を介して「Ａ」基を導入することができる。４−クロロ−７−メトキシキナゾリンをナトリウムエタンチオラートで処理することにより４−エチルスルフィド−７−ヒドロキシキノアゾリンが得られる。これらの４−アルキチオ−キナゾリン中間体を酸性マイクロ波条件下で過剰のアミン（Ａ−ＮＨ２）で直接処理することにより最終生成物を得ることができる。あるいは、中間体をＲ３でアルキル化してヒドロキシエチルエーテルを得た後、アミン（Ａ−ＮＨ２）と反応させてもよい。
【０１４８】
【化２２】
2014525937.tif 000024
【０１４９】
カルボン酸へのエステルの加水分解（Ｒ３側鎖上）はＬｉＯＨを用いて達成され得る（Ｘ＝任意のアルキル鎖）。
【０１５０】
【化２３】
2014525937.tif 000025
【０１５１】
Ｒ３フェノールとアクリラートとの直接反応により不飽和エステルが得られる。
【０１５２】
【化２４】
2014525937.tif 000026
【０１５３】
熱条件下でアルキルブロミドを除去することによりビニルエーテルが得られる。
【０１５４】
【化２５】
2014525937.tif 000027
【０１５５】
スルホニルクロリドを介してスルホンアミドを得ることができる。６−ヨードキナゾリンでのパラジウム触媒反応によるベンジルチオエーテルの形成、次いで酸性条件下でのＮＣＳ処理により、スルホニルクロリドが得られた。アミンまたはアンモニアで処理することによりスルホンアミドが得られる。
【０１５６】
【化２６】
2014525937.tif 000028
【０１５７】
本発明の化合物は、ＲＩＰ２キナーゼが媒介する疾患または障害、特にぶどう膜炎、インターロイキン１変換酵素（ＩＣＥ、カスパーゼ１としても知られる）関連発熱症候群、皮膚炎、急性肺傷害、２型糖尿病、関節炎（特に関節リウマチ）、炎症性腸疾患（例えば潰瘍性大腸炎およびクローン病）、早期発症型および腸管外の炎症性腸疾患；心臓手術、臓器移植、敗血症、および他の傷害によって誘発された虚血に反応しての実質臓器（特に腎臓）における虚血再灌流障害の防止；肝疾患（非アルコール性脂肪性肝炎、アルコール性脂肪性肝炎、および自己免疫性肝炎）、アレルギー疾患（例えば喘息）、移植片反応（例えば移植片対宿主病）、自己免疫疾患（例えば全身性エリテマトーデスおよび多発性硬化症）、ならびに肉芽腫性障害（例えば、サルコイドーシス、ブラウ症候群、若年発症サルコイドーシス、ウェゲナー肉芽腫症、および間質性肺疾患）の処置に特に有用であり得る。
【０１５８】
本発明の化合物は、ぶどう膜炎、ＩＣＥ発熱、ブラウ症候群、若年発症サルコイドーシス、潰瘍性大腸炎、クローン病、ウェゲナー肉芽腫症、およびサルコイドーシスの処置に特に有用であり得る。
【０１５９】
ＲＩＰ２キナーゼが媒介する疾患または障害の処置、より広範には、限定されるものではないが、アレルギー疾患、自己免疫疾患、移植片拒絶の防止等を含む、免疫が媒介する疾患の処置は、本発明の化合物を単剤療法として用いることにより、または特に難治性の症例の処置に、例えば当該技術分野で知られるように治療有効量で投与され得るその他の抗炎症剤および／または抗ＴＮＦ剤との組合せのように、２剤もしくは多剤併用療法において用いることにより実現され得る。
【０１６０】
例えば、本発明の化合物は、ブラウ症候群、若年発症サルコイドーシスを処置するためにコルチコステロイドおよび／または抗ＴＮＦ剤と組み合せて；あるいは、クローン病を処置するために抗ＴＮＦ生物製剤または他の抗炎症性生物製剤と組み合せて；あるいは、潰瘍性大腸炎を処置するために５−ＡＳＡ（メサラミン）またはスルファサラジンと組み合せて；あるいは、ウェゲナー肉芽腫症またはサルコイドーシスまたは間質性肺疾患を処置するために低用量コルチコステロイドおよび／またはメトトレキサートと組み合せて；あるいは、関節リウマチを処置するために生物製剤（例えば、抗ＴＮＦ、抗ＩＬ−６等）と組み合せて；あるいは、ＩＣＥ発熱を処置するために抗ＩＬ６および／またはメトトレキサートと組み合せて投与され得る。
【０１６１】
好適な抗炎症剤の例としては、コルチコステロイド、特に低用量コルチコステロイド（例えば、Ｄｅｌｔａｓｏｎｅ（登録商標）（プレドニゾン））および抗炎症性生物製剤（例えば、Ａｃｔｅｒｍａ（登録商標）（抗ＩＬ６Ｒ  ｍＡｂ）およびＲｉｔｕｘｉｍａｂ（登録商標）（抗ＣＤ２０  ｍＡｂ））が含まれる。好適な抗ＴＮＦ剤の例としては、抗ＴＮＦ生物製剤（例えばＥｎｂｒｅｌ（登録商標）（エタネセルプト））、Ｈｕｍｉｒａ（登録商標）（アダリムマブ）、Ｒｅｍｉｃａｄｅ（登録商標）（インフリキシマブ）、およびＳｉｍｐｏｎｉ（登録商標）（ゴリムマブ））が含まれる。
【０１６２】
本発明は更に、治療に用いるための、式（Ｉ）の化合物またはその塩、特にその薬学的に許容可能な塩を提供する。本発明は特に、ＲＩＰ２キナーゼが媒介する疾患または障害、例えば本明細書中に挙げられている疾患および障害の処置における活性治療物質としての式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の使用、より具体的には、ＲＩＰ２キナーゼの阻害により媒介される疾患の処置における使用を提供する。
【０１６３】
本発明は更に、ＲＩＰ２キナーゼが媒介する疾患または障害、例えば本明細書に挙げられている疾患および障害の処置に用いるための医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物またはその塩、特にその薬学的に許容可能な塩の使用を提供する。
【０１６４】
治療「有効量」とは、本明細書中で定義されるような処置がそのような処置を必要とする患者に投与された時に達成されるのに十分な化合物の量を意味することが意図される。したがって、例えば、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の治療有効量は、それを必要とするヒトに投与された時に、ＲＩＰ２キナーゼの活性を調節または阻害して、その活性によって媒介される疾患状態が低減、軽減、または防止されるのに十分な本発明の薬剤の量である。そのような量に相当する所与の化合物の量は、具体的な化合物（例えば、効力（ｐＩＣ５０）、有効性（ＥＣ５０）、および具体的な化合物の生物学的半減期）、疾患の状態およびその重症度、処置が必要な患者のアイデンティティー（例えば、年齢、大きさ、および体重）等の要因によって異なるが、当業者はルーチンに決定することができる。同様に、化合物の処置期間および投与期間（投薬間の期間および投薬のタイミング、例えば、食事の前／同時／後）は処置が必要な哺乳動物のアイデンティティー（例えば、体重）、具体的な化合物およびその特性（例えば、医薬品の特徴）、疾患または障害およびその重症度、ならびに用いられる具体的な組成物および方法によって異なるが、当業者はこれを決定することができる。
【０１６５】
「処置する」または「処置」とは、患者の疾患または障害の少なくとも緩和（ｍｉｔｉｇａｔｉｏｎ）を意味する。疾患または障害を緩和するための処置方法には、例えば媒介される疾患または障害の防止、遅延、予防、治療、または治癒のための、通常受け入れられている任意の方法での本発明の化合物の使用が含まれる。本発明の化合物を用いた処置の効果を特に受け易い具体的な疾患および障害は本明細書中に記載されている。
【０１６６】
本発明の化合物は、全身投与および局所投与の両方を含む任意の好適な投与経路で投与され得る。全身投与は、経口投与、非経口投与、経皮投与、直腸投与、および吸入による投与を含む。非経口投与とは、経腸、経皮、または吸入による以外の投与経路を指し、通常、注射または注入による。非経口投与は、静脈内、筋肉内、および皮下の注射または注入を含む。吸入とは患者の肺への投与を指し、経口的に吸入されることもあれば、経鼻的に吸入されることもある。局所投与は皮膚への塗布を含む。
【０１６７】
本発明の化合物は、単回投与であってもよく、あるいは、所定の期間にわたり種々の間隔で複数回投与される投与計画に従って投与されてもよい。例えば、投薬は１日１、２、３、または４回であり得る。投薬は、所望の治療効果が達成されるまでまたは所望の治療効果を維持するために無期限になされ得る。本発明の化合物の好適な投与計画は化合物の薬物動態特性、例えば吸収、分布、および半減期によって変わり、当業者によって決定され得る。更に、そのような投与計画がなされる期間を含む本発明の化合物の好適な投与計画は、当業者の知識および専門知識の範囲内である、処置されている疾患または障害、処置されている疾患または障害の重症度、処置されている患者の年齢および体調、処置される患者の病歴、併用療法の性質、所望の治療効果等の因子によって異なる。更に、そのような当業者には、投与計画に対する個々の患者の反応に応じてまたは経時的な個々の患者のニーズの変化に応じて、好適な投与計画の変更が必要になることがあると理解される。
【０１６８】
治療における使用では、本発明の化合物は、必ずではないが通常、患者に投与される前に医薬組成物へと製剤化される。したがって、本発明は更に、本発明の化合物および薬学的に許容可能な賦形剤を含んでなる医薬組成物に関する。
【０１６９】
本発明の医薬組成物は、有効量の本発明の化合物を取り、例えば散剤、シロップ剤、および注射用溶液と共に、患者に投与される、バルク形態で製造およびパッケージングされ得る。あるいは、本発明の医薬組成物は、単位剤形（ｕｎｉｔ  ｄｏｓａｇｅ  ｆｏｒｍ）で製造およびパッケージングされ得る。経口投与では、例えば１または複数の錠剤またはカプセル剤が投与され得る。投与量の医薬組成物は、少なくとも治療有効量の本発明の化合物（すなわち、式（Ｉ）の化合物またはその塩、特に薬学的に許容可能な塩）を含む。単位剤形として製造される場合、医薬組成物は１〜１０００ｍｇの本発明の化合物を含み得る。
【０１７０】
本発明の医薬組成物は典型的には１つの本発明の化合物を含む。しかし、特定の実施態様では、本発明の医薬組成物は２種以上の本発明の化合物を含む。更に、本発明の医薬組成物は、任意で、１または複数の更なる薬剤活性化合物を更に含んでなってよい。
【０１７１】
本発明において、「薬学的に許容可能な賦形剤（Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｌｙ  ａｃｃｅｐｔａｂｌｅ  ｅｘｃｉｐｉｅｎｔ）」とは、組成物への形態または粘稠性の付与に関わる材料、組成物、またはベヒクルを意味する。各賦形剤は、患者に投与された時に本発明の化合物の有効性を実質的に低下させる相互作用および医薬組成物を薬学的に許容されなくする相互作用が回避されるように、混合された時に医薬組成物のその他の成分と共存可能でなければならない。更に、各賦形剤は、当然、薬学的に許容可能なように十分高い純度でなければならない。
【０１７２】
本発明の化合物および薬学的に許容可能な賦形剤は、通常、所望の投与経路による患者への投与に適した剤形に製剤化される。通常の剤形としては、（１）経口投与に適合したもの、例えば錠剤、カプセル剤、カプレット剤、丸剤、トローチ剤、散剤、シロップ剤、エリクシル剤、懸濁剤、液剤、乳剤、サシェ剤、およびカシェ剤；（２）非経口投与に適合したもの、例えば再構成用の無菌溶液、懸濁液、および粉末；（３）経皮投与に適合したもの、例えば経皮パッチ；（４）直腸投与に適合したもの、例えば坐剤；（５）吸入に適合したもの、例えばエアゾール剤および液剤；および（６）局所投与に適合したもの、例えばクリーム剤、軟膏剤、ローション剤、液剤、ペースト剤、噴霧剤、泡沫剤、およびゲル剤が含まれる。
【０１７３】
好適な薬学的に許容可能な賦形剤は選択される具体的な剤形によって異なる。更に、好適な薬学的に許容可能な賦形剤は、組成物中でそれらが果たし得る具体的機能で選択され得る。例えば、特定の薬学的に許容可能な賦形剤は、均一な剤形の製造を容易化する能力で選択され得る。特定の薬学的に許容可能な賦形剤は、安定な剤形の製造を容易化する能力で選択され得る。特定の薬学的に許容可能な賦形剤は、患者に投与された本発明の化合物の、１つの臓器または体の一部から別の臓器または体の一部への運搬または輸送を容易化する能力で選択され得る。特定の薬学的に許容可能な賦形剤は、患者のコンプライアンスを向上させることができるのために選択され得る。
【０１７４】
好適な薬学的に許容可能な賦形剤としては、以下の種類の賦形剤が含まれる：希釈剤、充填剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、滑剤、造粒剤、コーティング剤、湿潤剤、溶媒、共溶媒、懸濁化剤、乳化剤、甘味剤、香味剤、フレーバーマスキング剤、着色剤、固化防止剤、湿潤剤、キレート化剤、可塑剤、増粘剤、抗酸化剤、保存剤、安定化剤、界面活性剤、および緩衝剤。当業者には、特定の薬学的に許容可能な賦形剤が２つ以上の機能を果たし得、どれだけの賦形剤が製剤中に存在するかおよび製剤中に他にどのような成分が存在するかによって別の機能を果たし得ることが理解されよう。
【０１７５】
当業者は、本発明における使用に適切な量で好適な薬学的に許容可能な賦形剤を選択することができるような当該技術分野の知識および技術を有する。更に、薬学的に許容可能な塩について記載している、好適な薬学的に許容可能な賦形剤の選択に有用であり得る当業者に利用可能な複数のリソースがある。例としては、Remington's Pharmaceutical Sciences（Mack Publishing Company）、The Handbook of Pharaceutical Additives（Gower Publishing Limited）、およびThe Handbook of Pharmaceutical Excipients（the American Pharmaceutical Associationおよびthe Pharmaceutical Press）が含まれる。
【０１７６】
本発明の医薬組成物は、当業者に公知の技術および方法を用いて製造される。当該技術分野で一般的に用いられる方法の一部がRemington’s Pharmaceutical Sciences（Mack Publishing Company）に記載されている。
【０１７７】
一つの側面では、本発明は、有効量の本発明の化合物および希釈剤または充填剤を含んでなる固体経口剤形、例えば錠剤またはカプセル剤に関する。好適な希釈剤および充填剤としては、ラクトース、スクロース、デキストロース、マンニトール、ソルビトール、デンプン（例えば、コーンスターチ、ジャガイモデンプン、およびα化デンプン）、セルロースおよびその誘導体（例えば、微結晶性セルロース）、硫酸カルシウム、ならびに第二リン酸カルシウムが含まれる。経口用の固体剤形は更に結合剤を含んでなってよい。好適な結合剤としては、デンプン（例えば、コーンスターチ、ジャガイモデンプン、およびα化デンプン）、ゼラチン、アカシア、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、トラガカント、グアーガム、ポビドン、ならびにセルロースおよびその誘導体（例えば、微結晶性セルロース）が含まれる。経口固体剤形は更に崩壊剤を含んでなってよい。好適な崩壊剤としては、クロスポビドン、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスカルメロース、アルギン酸、およびナトリウムカルボキシメチルセルロースが含まれる。経口固体剤形は更に滑沢剤を含んでなってよい。好適な滑沢剤としては、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、およびタルクが含まれる。
【実施例】
【０１７８】
以下に実施例を用いて本発明を説明する。これらの実施例は本発明の範囲を限定するためのものではなく、本発明の化合物、組成物、および方法を製造および使用するための指針を当業者に提供するためのものである。本発明の具体的な実施態様が記載されているが、本発明の精神および範囲から逸脱せずに種々の変更および改変を加えることが可能であることが当業者には理解されよう。
【０１７９】
本発明は更に、種々の重水素化された形態の式（Ｉ）の化合物を含む。炭素原子に結合している利用可能な各水素原子が独立して重水素原子で置換され得る。当業者は重水素化形態の式（Ｉ）の化合物の合成方法を理解できるであろう。例えば、従来の技術により重水素化ピラゾールアルキル基または重水素化アルキル−チオキナゾリンもしくはアルキル−スルホニルキナゾリンを製造することができる（例えば、それぞれ、ヨードメタン−ｄ３（ウィスコンシン州ミルウォーキーのアルドリッチケミカルカンパニーから入手可能、カタログ番号１７６０３６）を用いた製造方法７；メタン−ｄ３−チオール（カタログ番号６１４９０４）を用いたスキーム１３の方法を参照されたい）。そのような化合物を用いることにより、種々の水素原子が重水素原子で置換された式（Ｉ）の化合物を製造することができる。キナゾリンコア上でのハロゲン置換も、リチウムハロゲン交換、次いでＭｅＯＨ−ｄ４を用いたクエンチにより、重水素化形態に変換することができる。
【０１８０】
本明細書に記載の中間体および最終化合物の名称は、アドバンスト・ケミストリー・ディベロップメント社（Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，  Ｉｎｃ．；110 Yonge Street, 14th Floor, Toronto, Ontario, Canada, M5C 1T4 (http://www.acdlabs.com/)）から入手可能な命名プログラムＡＣＤ／Ｎａｍｅ  Ｐｒｏ  Ｖ６．０２またはケンブリッジソフト社（ＣａｍｂｒｉｄｇｅＳｏｆｔ．；100 CambridgePark Drive, Cambridge, MA 02140 USA (www.cambridgesoft.com)）から入手可能なＣｈｅｍＢｉｏＤｒａｗ  Ｕｌｔｒａの一部であるＣｈｅｍＤｒａｗの命名プログラム、Ｓｔｒｕｃｔ＝Ｎａｍｅ  Ｐｒｏ  １２．０を用いて生成した。各命名プログラムは構造的に記述された同じ化学基／部分に異なる名称を生成し得ることが当業者には理解され、例えば、
【化２７】
2014525937.tif 000029
はｔｅｒｔ−ブチルスルホニルとしてまたは（１，１−ジメチルエチル）スルホニル基／部分として命名され得る。更に、当業者には、特定の場合に、このプログラムが、構造的に記述された化合物をその化合物の互変異性体として命名することが理解される。命名された化合物または構造的に記述された化合物への参照はそのような化合物の全ての互変異性体およびその互変異性体のあらゆる混合物を包含することが意図されると理解するべきである。
【０１８１】
以下の実験の記載において、下記の略語を用いる場合がある。
【０１８２】
【表１】
2014525937.tif 000030
2014525937.tif 000031
【０１８３】
製造１
６−（メチルチオ）−４（１Ｈ）−キナゾリノン
【化２８】
2014525937.tif 000032
【０１８４】
５−（メチルチオ）−２−ニトロ安息香酸（１．０ｇ、４．７ｍｍｏｌ）、亜鉛（１．８ｇ、２８ｍｍｏｌ）、およびＭｅＯＨ（３８ｍＬ）を窒素で１０分間パージし、０℃に冷却した。ギ酸アンモニウム（２．９６ｇ、４６．９ｍｍｏｌ）を複数回に分けて加え、反応液を室温で一晩撹拌した。１８時間後、乳白色の反応液をアセトンで希釈し、ろ過した。固体を回収し、丸底フラスコにホルムアミド（９．３５ｍＬ、２３５ｍｍｏｌ）と一緒に入れた。反応液を１５０℃で３０分間加熱した。室温に冷却した後、混合物を飽和ＮａＨＣＯ３とＥｔ２Ｏとの間で分配させた。水層をＥｔ２Ｏ（５×）で抽出した。合わせた有機部分をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮して３５０ｍｇの粗生成物を得、これをシリカにドライローディングし、カラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＰ−１、１００％ＥｔＯＡｃ）で精製して１２０ｍｇの純粋な材料を得た。水層を再度１５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃで抽出した（３×）。合わせた有機部分をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮して４ｇのホルムアミドおよび所望の生成物を得た。この粗生成物をシリカにドライローディングし、カラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＰ−１、１００％ＥｔＯＡｃ）で精製することで約３５％のホルムアミドが除去された。クロマトグラフィーを繰り返して（２×）純粋な生成物（１００ｍｇ）を得、これを先ほどの１２０ｍｇと合わせて６−（メチルチオ）−４（１Ｈ）−キナゾリノンを得た（２１５ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ、収率２３．９％）。MS (m/z) 193 (M+H+); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.29 (br. s., 1H), 8.05 (s, 1H), 7.85 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.67 - 7.74 (m, 1H), 7.56 - 7.63 (m, 1H), 2.57 (s, 3H)
【０１８５】
製造２
Ｎ−１，３−ベンゾチアゾール−５−イル−６−ヨード−４−キナゾリンアミン
【化２９】
2014525937.tif 000033
【０１８６】
ステップ１
４−クロロ−６−ヨードキナゾリン
６−ヨード−４（１Ｈ）−キナゾリノン（１０ｇ、３７ｍｍｏｌ）を計量して２５０ｍＬフラスコに入れた。塩化チオニル（１００ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（０．５ｍＬ、６．５ｍｍｏｌ）を加えて灰色の懸濁液を得た。混合物を加熱還流した。加熱を６時間続けた後、混合物を氷浴で１時間冷却した。黄色固体が沈殿し、これをろ過により回収して８．６ｇ（７７％）の表題化合物を得た。
【０１８７】
ステップ２
Ｎ−１，３−ベンゾチアゾール−５−イル−６−ヨード−４−キナゾリンアミン
４−クロロ−６−ヨードキナゾリン（２．６０ｇ、８．９５ｍｍｏｌ）のイソプロパノール（６０ｍＬ）溶液に１，３−ベンゾチアゾール−５−アミン（１．４７９ｇ、９．８５ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、９０℃に予熱した油浴に混合物を入れた。反応は３０分で完了し、溶液を室温に放冷した。黄色固体が沈殿し、これをろ過および乾燥して３．６ｇ（９１％）の表題化合物を得た。
【０１８８】
以下の中間体、Ｎ−（５−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−６−ヨード−４−キナゾリンアミンを同じ方法で製造した。
【化３０】
2014525937.tif 000034
【０１８９】
製造３
４−クロロ−６−［（１−メチルエチル）スルホニル］キナゾリン
【化３１】
2014525937.tif 000035
【０１９０】
ステップ１
６−［（１−メチルエチル）チオ］−４（１Ｈ）−キナゾリノン
６−ヨード−４（１Ｈ）−キナゾリノン（３．０ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）と、２−プロパンチオール（１．１ｍＬ、１２．１ｍｍｏｌ）と、Ｅｔ３Ｎ（４．６ｍＬ、３３．１ｍｍｏｌ）とのＤＭＦ（４０ｍＬ）溶液にＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（１．２７ｇ、１．１０ｍｍｏｌ）を窒素下で加えた。溶液を９０℃で１時間撹拌した。反応混合物を室温に放冷し、ＤＭＦを減圧留去した。粗材料をカラムクロマトグラフィー（０〜５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して６−［（１−メチルエチル）チオ］−４（１Ｈ）−キナゾリノンを得た（１．８ｇ、７．４ｍｍｏｌ、収率６７％）。MS (m/z): 221(M+H).
【０１９１】
ステップ２
６−［（１−メチルエチル）スルホニル］−４（１Ｈ）−キナゾリノン
６−［（１−メチルエチル）チオ］−４（１Ｈ）−キナゾリノン（５００ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨおよび水に溶解した。次いで、オキソン（２．８ｇ、４．５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１時間撹拌した。反応混合物をろ過した。溶液を濃縮し、粗材料をカラムクロマトグラフィーで精製した（１００％ＥｔＯＡｃで開始して、２０％のＥｔＯＡｃおよび８０％の１０％ＮＨ４ＯＨを含むＩＰＡの混合物まで）。回収物をＥｔ２Ｏでトリチュレートして７００ｍｇの生成物を純度７０％で得た。MS (m/z): 253 (M+H).
【０１９２】
ステップ３
４−クロロ−６−［（１−メチルエチル）スルホニル］キナゾリン
６−［（１−メチルエチル）チオ］−４（１Ｈ）−キナゾリノン（０．２０ｇ、０．９１ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（０．１ｍＬ）、および塩化チオニル（５ｍＬ）を密封管に入れ、８５℃で５時間加熱した。ＬＣＭＳにより、８５％の出発材料が生成物に変換されていることが示された。溶媒を減圧留去して表題化合物を得た（０．２０ｇの粗材料）。MS (m/z): 271 (M+H).
【０１９３】
製造４
５−フルオロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−アミン
【化３２】
2014525937.tif 000036
【０１９４】
ステップ１
２−クロロ−５−フルオロ−３−ピリジンカルボキサミド
２−クロロ−５−フルオロ−３−ピリジンカルボン酸（２０ｇ、１１０ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（４００ｍＬ）に溶解し、次いでＤＭＦ（８８μＬ、１．１ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。ＤＭＦ添加後、塩化オキサリル（２６ｍＬ、３００ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、減圧濃縮した。得られた黄色の液体を１，４−ジオキサン（４００ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却し、ＮＨ３（ガス）（１９．４ｇ、１１４０ｍｍｏｌ）を３０分間溶液にバブリングした。混合物を室温で１６時間撹拌した。得られた白色混合物をろ過し、ろ液を濃縮して所望の生成物を白色固体として得た（１８ｇ、収率８９％）。MS (m/z) 175 (M+H+); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 8.53 (d, 1 H), 8.10 (s, 1 H), 8.00 (dd, 1 H), 7.88 (s, 1 H).
【０１９５】
ステップ２
２−クロロ−５−フルオロ−３−ピリジンカルボニトリル
２−クロロ−５−フルオロ−３−ピリジンカルボキサミド（１８ｇ、１０２ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（５００ｍＬ）に懸濁し、次いで、Ｅｔ３Ｎ（３１ｍＬ、２２０ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。トリフルオロ無水酢酸（ＴＦＡＡ）（１６ｍＬ、１１０ｍｍｏｌ）を反応混合物に０℃で滴下した。白色のカルボキサミド出発材料は０℃で２０分後に消え、これにより反応の完了が示された。反応混合物を０℃で１時間撹拌した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈した後、飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）で洗浄した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、ろ液を濃縮して褐色の残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製した（８％−２０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン；３３０ｇカラム）。回収した画分を合わせ、濃縮して所望の生成物を白色固体として得た（１５ｇ、収率９６％）。MS (m/z) 157 (M+H+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 8.68 (dd, 1 H), 8.83 (d, 1 H).
【０１９６】
ステップ３
５−フルオロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−アミン
２−クロロ−５−フルオロ−３−ピリジンカルボニトリル（１５．３ｇ、９８ｍｍｏｌ）を１−ブタノール（３００ｍＬ）に溶解した後、ヒドラジン一水和物（１６．８２ｍＬ、２９３ｍｍｏｌ）を加え、次いで塩酸（１，４−ジオキサン中４Ｎ）（０．２４４ｍＬ、０．９７７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を７０℃で４時間維持し、得られた黄色結晶性固体をろ取した（１２．５ｇ、収率８４％）。MS (m/z) 153 (M+H+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 5.56 (s, 2 H), 7.97 (dd, 1 H), 8.39 (m, 1 H), 12.07 (s, 1 H).
【０１９７】
製造５
６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−４，７−ジクロロキナゾリン
【化３３】
2014525937.tif 000037
【０１９８】
ステップ１
７−クロロ−６−ヨード−４（１Ｈ）−キナゾリノン
メチル２−アミノ−４−クロロ−５−ヨードベンゾアート（３．４ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）とイミドホルムアミド（３．４ｇ、３２．７ｍｍｏｌ）との２−メトキシエタノール（１５ｍＬ）溶液を１２５℃で７時間撹拌した。反応混合物を室温に放冷し、残渣を水に懸濁した。固体をろ取し、水洗し、減圧乾燥（５０℃）して、３．２ｇの表題化合物を得た（９６％）。MS: m/z: 307 [M+H]+.
【０１９９】
ステップ２
７−クロロ−６−［（１，１−ジメチルエチル）チオ］−４（１Ｈ）−キナゾリノン
６，７−ビス［（１，１−ジメチルエチル）チオ］−４（１Ｈ）−キナゾリノン（５００ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）と、２−メチル−２−プロパンチオール（１６２ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）と、Ｅｔ３Ｎ（０．６８ｍＬ、４．９ｍｍｏｌ）とのＤＭＦ（５ｍＬ）溶液にＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（１８９ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を９０℃で１時間撹拌した。溶媒を減圧留去した。粗材料をカラムクロマトグラフィー（０〜５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して０．３７ｇの表題化合物（８４％）を得た。MS: m/z: 269 [M+H]+.
【０２００】
ステップ３
７−クロロ−６−［（１，１−ジメチルエチル）スルホニル］−４（１Ｈ）−キナゾリノン
７−クロロ−６−［（１，１−ジメチルエチル）チオ］−４（１Ｈ）−キナゾリノン（３７０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（８ｍＬ）と水（２ｍＬ）との溶液にオキソン（１．９ｇ、３．０ｍｍｏｌ）を加え、一晩撹拌した。Ａｑ．ＮａＨＣＯ３を加えて溶液をｐＨ＝７に中和した。溶液をＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、蒸発させた。粗材料をカラムクロマトグラフィー（０〜８％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して０．３０ｇの生成物（収率６４％）を得た。MS: m/z: 301 [M+H]+.
【０２０１】
ステップ４
４，７−ジクロロ−６−［（１，１−ジメチルエチル）スルホニル］キナゾリン
７−クロロ−６−［（１，１−ジメチルエチル）スルホニル］−４（１Ｈ）−キナゾリノン（１８０ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）と、ＰＯＣｌ３（０．２２ｍＬ、２．３９ｍｍｏｌ）との１，２−ジクロロエタン（５ｍＬ）溶液にＤＩＰＥＡ（０．５２ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃で４時間加熱した後、室温に冷却した。溶媒を高真空下で除去した。残渣を飽和ａｑ．ＮａＨＣＯ３で処理し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥した。有機抽出物をろ過し、次のステップに用いるために濃縮した（１６６ｍｇの表題化合物）。MS: m/z: 319 [M+H]+.
【０２０２】
製造６
６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−４−クロロ−７−メトキシキナゾリン
【化３４】
2014525937.tif 000038
【０２０３】
ステップ１
６−［（１，１−ジメチルエチル）チオ］−７−（メチルオキシ）−４（１Ｈ）−キナゾリノン
６−ヨード−７−（メチルオキシ）−４（１Ｈ）−キナゾリノン（１．０ｇ、３．３ｍｍｏｌ）と、２−メチル−２−プロパンチオール（０．３６ｇ、４．０ｍｍｏｌ）と、Ｅｔ３Ｎ（１．４ｍＬ、９．９ｍｍｏｌ）とのＤＭＦ（５ｍＬ）溶液にＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（０．３８ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を９０℃で１時間撹拌した。溶媒を減圧留去した。粗材料をカラムクロマトグラフィー（０〜５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して０．９０ｇの表題化合物を得た（９３％）。MS:m/z: 265 [M+H]+.
【０２０４】
ステップ２
６−［（１，１−ジメチルエチル）スルホニル］−７−（メチルオキシ）−４（１Ｈ）−キナゾリノン
６−［（１，１−ジメチルエチル）チオ］−７−（メチルオキシ）−４（１Ｈ）−キナゾリノン（９００ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）、ＴＨＦ（１０ｍＬ）、および水（０．４ｍＬ）に溶解した。オキソン（４．２ｇ、６．８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶液をろ過し、固体をＣＨ２Ｃｌ２およびＭｅＯＨで洗浄した。溶媒を蒸発させた。粗材料をカラムクロマトグラフィーで精製した（０〜１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）。１．１ｇの表題化合物が純度７４％で回収された。MS:m/z: 297.2 [M+H]+.
【０２０５】
ステップ３
４−クロロ−６−［（１，１−ジメチルエチル）スルホニル］−７−（メチルオキシ）キナゾリン
６−［（１，１−ジメチルエチル）スルホニル］−７−（メチルオキシ）−４（１Ｈ）−キナゾリノン（６０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）およびＰＯＣｌ３（２ｍＬ、２１．５ｍｍｏｌ）ならびに反応混合物を８０℃で４時間加熱した。溶液を室温に放冷した。ＰＯＣｌ３を高真空で除去した。残渣を飽和ＮａＨＣＯ３水で処理し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。MS:m/z: 315, 317 [M+H]+.
【０２０６】
製造７
３，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン
【化３５】
2014525937.tif 000039
【０２０７】
ステップ１
３−アミノ−２−メチル−２−ブテンニトリル
ＮａＨ（１１．７ｇ、２９２ｍｍｏｌ）のトルエン（１００ｍＬ）懸濁液に３０℃で（２Ｚ）−３−アミノ−２−ブテンニトリル（２０ｇ、２４４ｍｍｏｌ）のトルエン（４００ｍＬ）溶液を加え、反応混合物を１０分間撹拌した。ヨードメタン（１５．２３ｍＬ、２４４ｍｍｏｌ）を加え、反応液を冷水で冷却して温度を４０℃に維持した。次いで、反応液を３０℃に冷却し、一晩撹拌した。橙色固体が形成され、これをトルエンでろ過洗浄して回収した。固体を水（４００ｍＬ）に懸濁し、１時間撹拌した。次いで、固体を水でろ過洗浄し、１５分間風乾した後、減圧下に一晩置いた（６．７ｇ、２９％）。母液を減圧下で濃縮し、得られた残渣をＥｔＯＡｃに溶解してミネラルオイルと共に二相性の溶液を得た。相を分離し、ＥｔＯＡｃを減圧留去し、得られた固体をベンゼンから再結晶化して表題化合物を得た（２．８ｇ、１２％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.57 (s, 3 H) 1.92 (s, 3 H) 6.12 (br. s., 2 H); MS (m/z) 97 (M+H+).
【０２０８】
ステップ２
３，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン
３−アミノ−２−メチル−２−ブテンニトリル（１．０ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）のエタノール（１０．４ｍＬ）溶液にヒドラジン（０．６０ｍＬ、１０．４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を開放下で７５℃で１６時間加熱した。シリカゲルを用いて反応液を濃縮し、０〜１０％ＭｅＯＨのＣＨ２Ｃｌ２溶液で溶出するフラッシュクロマトグラフィーで精製して表題化合物を黄色油状物として得た（７１０ｍｇ、６１％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.72 (s, 3 H) 1.99 (s, 3 H) 3.99 - 4.50 (m, 2 H) 10.72 - 11.07 (m, 1 H); MS (m/z) 112 (M+H+).
【０２０９】
製造８
Ｎ，４，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン
【化３６】
2014525937.tif 000040
【０２１０】
ステップ１
（４，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ホルムアミド
４，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（１．９２ｇ、１７．３ｍｍｏｌ）を含むギ酸（１０ｍＬ）の混合物を窒素下で還流しながら２時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、濃縮して表題化合物を固体として得た。LCMS (m/z): 140 (M+H+).
【０２１１】
ステップ２
Ｎ，４，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン
（４，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ホルムアミド（２．４７ｇ、１７．７ｍｍｏｌ）とＢＨ３・ＴＨＦ（ＴＨＦ中１．０Ｍ溶液、５３．１ｍＬ、５３．１ｍｍｏｌ）との混合物を窒素下、室温で３時間撹拌した。次いで、混合物を０℃に冷却し、ＭｅＯＨ（滴下）でクエンチした。粗生成物を、０〜７％ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２グラジエント、８０ｇカラムを用いたカラムクロマトグラフィーで精製して０．７０ｇの表題化合物を無色粘稠性油状物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ10.27 - 11.36 (m, 1H), 4.56 (br. s., 1H), 2.64 (s, 3H), 2.00 (s, 3H), 1.71 (s, 3H); LCMS (m/z): 126 (M+H+).
【０２１２】
実施例１
４−メチル−３−｛［６−（メチルチオ）−４−キナゾリニル］アミノ｝フェノール
【化３７】
2014525937.tif 000041
【０２１３】
６−（メチルチオ）−４（１Ｈ）−キナゾリノン（２００ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）とオキシ塩化リン（５．０ｍＬ、５３ｍｍｏｌ）との混合物を１１０℃で３時間加熱した。トルエンを加え、反応液を濃縮乾固した。粗４−クロロ−６−（メチルチオ）キナゾリン（２４９ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）を含むＮＭＰ（９．６ｍＬ）混合物に炭酸カリウム（４９０ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）および３−アミノ−４−メチルフェノール（１４５ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を１００℃で３０分間加熱し、室温に冷却し、ＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３との間で分配させた。水層をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出し、合わせた有機層をブライン（３×）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、シリカにドライローディングし、クロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＰ−１、２５％〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で分離して４−メチル−３−｛［６−（メチルチオ）−４−キナゾリニル］アミノ｝フェノールを得た（１４０ｍｇ、０．４７１ｍｍｏｌ、収率３９．９％）。MS (m/z) 298 (M+H+); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.60 (s, 1H), 9.30 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.19 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.62 - 7.78 (m, 2H), 7.09 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.65 (dd, J = 8.1, 2.5 Hz, 1H), 2.63 (s, 3H), 2.05 (s, 3H).
【０２１４】
実施例２
４−メチル−３−｛［６−（メチルスルホニル）−４−キナゾリニル］アミノ｝フェノール
【化３８】
2014525937.tif 000042
【０２１５】
４−メチル−３−｛［６−（メチルチオ）−４−キナゾリニル］アミノ｝フェノール（１３０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を含むＭｅＯＨ（２．５ｍＬ）と水（２．５ｍＬ）との懸濁液にオキソン（登録商標）（３２２ｍｇ、０．５２５ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で３０分間撹拌し、窒素流下でほぼ乾燥するまで濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３との間で分配させた。水層をＥｔＯＡｃ（２×）で抽出し、合わせた有機抽出物をブライン（１×）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮乾固して純粋な４−メチル−３−｛［６−（メチルスルホニル）−４−キナゾリニル］アミノ｝フェノールを得た（１１０ｍｇ、０．３３４ｍｍｏｌ、収率７６％）。MS (m/z) 330 (M+H+); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.18 (s, 1H), 9.33 (s, 1H), 9.15 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.27 (dd, J = 8.7, 1.9 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.66 (dd, J = 8.2, 2.4 Hz, 1H), 3.34 (s, 3H), 2.06 (s, 3H).
【０２１６】
実施例３
Ｎ−１，３−ベンゾチアゾール−５−イル−６−［（１，１−ジメチルエチル）チオ］−４−キナゾリンアミン
【化３９】
2014525937.tif 000043
【０２１７】
２０ｍＬのマイクロ波バイアルにＮ−１，３−ベンゾチアゾール−５−イル−６−ヨード−４−キナゾリンアミン（１８２ｍｇ、０．２７０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（３１．２ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）、および２−メチル−２−プロパンチオール（０．０３２ｍＬ、０．２８４ｍｍｏｌ）を入れた。次いで、フラスコを排気し、窒素を３回バックフィル（ｂａｃｋｆｉｌｌ）した。次いで、１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）、その後Ｅｔ３Ｎ（０．２５ｍＬ、１．７９４ｍｍｏｌ）を加えた。黄色懸濁液をアルゴンで５分間スパージした後、密封し、ヒートブロックで６０℃に加熱した。１８時間後、反応液を室温に冷却し、濃縮して直接、暗赤色の油状物を得た。粗材料をカラムクロマトグラフィー（２５ｇ  ＳＮＡＰカラム、０〜１５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製した。所望の生成物を含む合わせた画分は純度約８０％と考えられた。
【０２１８】
実施例４
Ｎ−１，３−ベンゾチアゾール−５−イル−６−［（１，１−ジメチルエチル）スルホニル］−４−キナゾリンアミン
【化４０】
2014525937.tif 000044
【０２１９】
２０ｍＬのマイクロ波バイアルにＮ−１，３−ベンゾチアゾール−５−イル−６−ヨード−４−キナゾリンアミン（１８２ｍｇ、０．２７０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（３１．２ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）、および２−メチル−２−プロパンチオール（０．０３２ｍＬ、０．２８４ｍｍｏｌ）を入れた。次いで、このフラスコを排気し、窒素を３回バックフィルした。次いで、１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）、その後Ｅｔ３Ｎ（０．２５ｍＬ、１．７９４ｍｍｏｌ）を加えた。黄色懸濁液をアルゴンで５分間スパージした後、密封し、ヒートブロックで６０℃に加熱した。１８時間後、反応液を室温に冷却し、濃縮して直接、暗赤色油状物を得た。粗材料をカラムクロマトグラフィー（２５ｇ  ＳＮＡＰカラム、０〜１５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製した。所望の生成物を含む合わせた画分は純度約８０％と考えられた。
【０２２０】
あるいは、この反応液は、ＤＭＦ等の１，４−ジオキサン以外の溶媒中でおよび各基質に適切な６０℃以外の温度で行うことができる。
【０２２１】
Ｎ−１，３−ベンゾチアゾール−５−イル−６−［（１，１−ジメチルエチル）チオ］−４−キナゾリンアミン（１５０ｍｇ、０．３２７ｍｍｏｌ）を、２０ｍＬのシンチレーションバイアル中でＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶解した。この深赤色の溶液にオキソン（３００ｍｇ、０．４８８ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温で撹拌した。１時間後、反応液を５ｍＬの（５：１のＮａ２Ｓ２Ｏ３／ＮａＨＣＯ３）で５分間処理し、次いで５０ｍＬの飽和ａｑ．重炭酸溶液に注いだ。混合物を５０ｍＬのＨ２Ｏで希釈した後、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ×３）およびＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を濃縮し、粗材料をカラムクロマトグラフィー（２５ｇ  ＳＮＡＰカラム、０〜８％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して３７ｍｇ（２６％）の表題化合物を得た。MS (m/z) 399.1 (M+H+). 1H NMR (DMSO-d6) δ: 10.65 (br. s., 1H), 9.44 (s, 1H), 9.26 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.10 - 8.28 (m, 2H), 7.99 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.89 - 7.96 (m, 1H), 1.33 (s, 9H).
【０２２２】
選択された化合物を逆相ＨＰＬＣで精製した。
【０２２３】
以下の実施例を同じ方法で製造した。
【０２２４】
【表２】
2014525937.tif 000045
2014525937.tif 000046
【０２２５】
実施例９
Ｎ−１，３−ベンゾチアゾール−５−イル−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルスルホニル）−４−キナゾリンアミン
【化４１】
2014525937.tif 000047
【０２２６】
ステップ１
３−｛［４−（１，３−ベンゾチアゾール−５−イルアミノ）−６−キナゾリニル］チオ｝−３−メチル−１−ブタノール
Ｎ−１，３−ベンゾチアゾール−５−イル−６−ヨード−４−キナゾリンアミン（２０２ｍｇ、０．５００ｍｍｏｌ）と、３−メルカプト−３−メチル−１−ブタノール（６０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）と、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１６８ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）と、（オキシジ−２，１−フェニレン）ビス（ジフェニルホスフィン）（２７ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）とのジオキサン（４ｍＬ）溶液にＰｄ２ｄｂａ３（４６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を加え、混合物をＮ２で１０分間スパージした。反応は２時間で完了した。溶媒を除去し、粗材料をカラムクロマトグラフィー（０〜５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して１４２ｍｇの表題化合物を得た（７２％）。MS: m/z: 397 [M+H]+
【０２２７】
これらのカップリング反応に塩基として炭酸セシウムを用いてもよい。出発材料のキナゾリンがＨＣｌ塩である場合、１当量のトリエタミンも添加され得る。
【０２２８】
ステップ２
３−｛［４−（１，３−ベンゾチアゾール−５−イルアミノ）−６−キナゾリニル］スルホニル｝−３−メチル−１−ブタノール
３−｛［４−（１，３−ベンゾチアゾール−５−イルアミノ）−６−キナゾリニル］チオ｝−３−メチル−１−ブタノール（１４０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）およびオキソン（４３４ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２ｍＬ）に懸濁し、混合物を室温で５時間撹拌した。ろ過後、ケーキをＭｅＯＨで洗浄し、ろ液を濃縮した。粗材料をカラムクロマトグラフィー（０〜８％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して３−｛［４−（１，３−ベンゾチアゾール−５−イルアミノ）−６−キナゾリニル］スルホニル｝−３−メチル−１−ブタノールを得た（６７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、収率４２％）。MS: m/z: 429 [M+H]+; 1H NMR (DMSO-d6) δ: 10.66 (s, 1H), 9.44 (s, 1H), 9.25 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.64 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.13 - 8.30 (m, 2H), 7.89 - 8.07 (m, 2H), 4.58 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 3.58 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 1.86 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 1.34 (s, 6H).
【０２２９】
ＥｔＯＨおよび水（１：１）も溶媒混合物として用いられ得る。
【０２３０】
以下の実施例を同様な方法で製造した。
【０２３１】
【表３】
2014525937.tif 000048
【０２３２】
実施例１１
Ｎ−（５−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−６−［（１−メチルエチル）スルホニル］−４−キナゾリンアミン
【化４２】
2014525937.tif 000049
【０２３３】
４−クロロ−６−［（１−メチルエチル）スルホニル］キナゾリン（１００ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）のイソプロパノール（１ｍＬ）溶液に５−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−アミン（５６ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を９０℃で１時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、粗材料をＨＰＬＣで精製して２３ｍｇの表題化合物を得た。MS (m/z): 386 (M+H). 1H NMR (DMSO-d6) δ: 13.01 (br. s., 1H), 9.19 (br. s., 1H), 8.54 (br. s., 1H), 8.17 (br. s., 1H), 7.95 (br. s., 1H), 7.58 (dd, J = 9.1, 4.3 Hz, 1H), 7.44 (br. s., 1H), 7.29 (td, J = 9.1, 2.3 Hz, 1H), 3.48 - 3.65 (m, 1H), 1.25 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
【０２３４】
適切な市販のアミンを用いて上記と同様の方法で以下の化合物を製造した。実施例１１および１２をＥｔ３Ｎで中和した後、濃縮して精製した。一部の反応は温度および溶媒が異なる。
【０２３５】
【表４】
2014525937.tif 000050
【０２３６】
実施例１５
Ｎ−（６−（ｔｅｒｔ−ブチルチオ）−７−メトキシキナゾリン−４−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−アミン
【化４３】
2014525937.tif 000051
【０２３７】
ステップ１
メチル２−アミノ−４−メトキシベンゾアート
２−アミノ−４−（メチルオキシ）安息香酸（５ｇ、３０ｍｍｏｌ）を含むＭｅＯＨ（３０ｍＬ）とトルエン（６０ｍＬ）との溶液にトリメチルシリルジアゾメタン（３０ｍＬ、６０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で１時間撹拌した。反応混合物を室温に昇温させ、溶媒を減圧留去した。粗材料をカラムクロマトグラフィー（０〜１５％ＥｔＯＡＣ／ヘキサン）で精製して４．２ｇの表題化合物を得た（７４％）。MS: m/z: 182 [M+H]+.
【０２３８】
ステップ２
メチル２−アミノ−５−ヨード−４−メトキシベンゾアート
メチル２−アミノ−４−（メチルオキシ）ベンゾアート（３．７８ｇ、２０．８６ｍｍｏｌ）を２５ｍＬの水、１５ｍＬのエタノール、および２．２ｍＬの濃ＨＣｌに溶解した。５℃のＩＣｌ（１．１ｍＬ、２１．９ｍｍｏｌ）を含む３．８ｍＬの濃ＨＣｌと１４ｍＬの水との溶液にアニリン溶液を加えた。反応液を一晩撹拌した後、ろ過して６．９ｇの淡褐色固体を得た。MS: m/z: 308 [M+H]+
【０２３９】
ステップ３
６−ヨード−７−メトキシキナゾリン−４（１Ｈ）−オン
メチル２−アミノ−５−ヨード−４−（メチルオキシ）ベンゾアート（２ｇ、６．５ｍｍｏｌ）とイミドホルムアミド（２．０ｇ、１９．５ｍｍｏｌ）との２−メトキシエタノール（１５ｍＬ）溶液を１２５℃で６時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、残渣を水に懸濁し、固体をろ取し、水洗し、減圧下で乾燥して（５０℃）、２．１ｇの表題化合物を得た（純度９６％）。MS: m/z: 303 [M+H]+.
【０２４０】
ステップ４
４−クロロ−６−ヨード−７−（メチルオキシ）キナゾリン
６−ヨード−７−（メチルオキシ）−４（１Ｈ）−キナゾリノン（２．０ｇ、６．６ｍｍｏｌ）、ＰＯＣｌ３（３．１ｍＬ、３３．１ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（６．９ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）を丸底フラスコ中のＤＣＥ（５０ｍＬ）中で混合した。反応混合物を８０℃で５時間加熱し、次いで７０℃で１０時間加熱した。反応混合物を室温に放冷した。黄色固体が沈殿した。固体をろ過した。溶液を濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ３で中和し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。混合物をろ過し、溶媒を減圧留去した。固体部分を合わせて２．０ｇの表題化合物を得た（８８％）。MS: m/z: 321 [M+H]+.
【０２４１】
ステップ５
Ｎ−１，３−ベンゾチアゾール−５−イル−６−ヨード−７−（メチルオキシ）−４−キナゾリンアミン
４−クロロ−６−ヨード−７−（メチルオキシ）キナゾリン（２．０ｇ、５．４ｍｍｏｌ）のイソプロパノール（３０ｍＬ）溶液に１，３−ベンゾチアゾール−５−アミン（１．２ｇ、８．１ｍｍｏｌ）を加えた。懸濁液を９０℃の（予熱しておく）油浴で加熱した。反応混合物をこの温度で３０分間撹拌した。反応混合物を室温に放冷すると黄色固体が沈殿した。固体をろ過して２．１ｇの表題化合物を得た（７７％、純度９３％）。MS: m/z: 471 [M+H]+.
【０２４２】
ステップ６
Ｎ−（６−（ｔｅｒｔ−ブチルチオ）−７−メトキシキナゾリン−４−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−アミン
Ｎ−１，３−ベンゾチアゾール−５−イル−６−ヨード−７−（メチルオキシ）−４−キナゾリンアミン（２．１ｇ、４．５ｍｍｏｌ）と、２−メチル−２−プロパンチオール（４８３ｍｇ、５．３５ｍｍｏｌ）と、Ｅｔ３Ｎ（１．９ｍＬ、１３．４ｍｍｏｌ）とのＤＭＦ（５ｍＬ）溶液にＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（５１６ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を９０℃で１時間撹拌した。ほとんどのＤＭＦを減圧留去した。粗材料をＭｅＯＨでトリチュレートした。赤色固体をろ過し、Ｅｔ２Ｏで洗浄して、１．７ｇの表題化合物をオフホワイト固体として得た（９６％）。MS: m/z: 397 [M+H]+.
【０２４３】
以下の化合物：Ｎ−（６−（イソプロピルチオ）−７−メトキシキナゾリン−４−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−アミン（中間体としてのみ使用し、ＲＩＰ２キナーゼに対する試験には供さず）を同様な方法で製造した。
【化４４】
2014525937.tif 000052
【０２４４】
実施例１６
Ｎ−（６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−７−メトキシキナゾリン−４−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−アミン
【化４５】
2014525937.tif 000053
【０２４５】
Ｎ−（６−（ｔｅｒｔ−ブチルチオ）−７−メトキシキナゾリン−４−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−アミン（１．２ｇ、２．５ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（２０ｍＬ）と水（２ｍＬ）との溶液にオキソン（３．１ｇ、５．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で８時間撹拌した。飽和ａｑ．ＮａＨＣＯ３を反応混合物に加えてｐＨ約７に調整した。混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×２）およびＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ×２）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過した。溶媒を減圧留去し、粗材料をカラムクロマトグラフィー（０〜８％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して５３０ｍｇの表題化合物を得た（１９％）。MS: m/z: 429 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.34 (s, 9 H), 4.01 (s, 3 H), 7.40 (s, 1 H), 7.89 (dd, J = 8.80, 1.78 Hz, 1 H), 8.17 (d, J = 8.80 Hz, 1 H), 8.59 (d, J = 1.78 Hz, 1 H), 8.64 (s, 1 H), 9.14 (s, 1 H), 9.42 (s, 1 H), 10.55 (s, 1 H).
【０２４６】
以下の実施例を同様な方法で製造した。
【表５】
2014525937.tif 000054
【０２４７】
実施例１８
４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イルアミノ）−６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）キナゾリン−７−オール
【化４６】
2014525937.tif 000055
【０２４８】
Ｎ−（６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−７−メトキシキナゾリン−４−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−アミン（２．０ｇ、４．７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）溶液にナトリウムイソプロピルチオラート（２．７ｇ、２８．０ｍｍｏｌ）を加え、溶液を１５０℃で１時間撹拌した。溶媒を減圧留去した。１Ｎのａｑ．ＨＣｌを反応混合物に加えてｐＨ＝６に中和した。黄色固体が沈殿し、これをろ過し、カラムクロマトグラフィー（０〜５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して１．５ｇの表題化合物を得た（６５％）。MS: m/z: 415 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.15 - 1.46 (s, 9 H), 7.21 (s, 1 H), 7.89 (dd, J = 8.72, 1.78 Hz, 1 H), 8.16 (d, J = 8.72 Hz, 1 H), 8.55 (s, 1 H), 8.58 (d, J = 1.78 Hz, 1 H), 9.07 (s, 1 H), 9.42 (s, 1 H), 10.47 (s, 1 H), 11.45 (br. s., 1 H).
【０２４９】
実施例１９および２０
Ｎ−（６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−７−エトキシキナゾリン−４−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−アミンおよびＮ−（６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−７−エトキシキナゾリン−４−イル）−Ｎ−エチルベンゾ［ｄ］チアゾール−５−アミン
【化４７】
2014525937.tif 000056
【０２５０】
４−（１，３−ベンゾチアゾール−５−イルアミノ）−６−［（１，１−ジメチルエチル）スルホニル］−７−キナゾリノール（６６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液にＫ２ＣＯ３（６２ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で１０分間撹拌した。次いで、ヨードエタン（３５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で３０分間撹拌した。固体沈殿物をろ過し、精製のために溶液を濃縮した。粗材料をＨＰＬＣで精製した。２つの生成物は分離可能でなかった。材料をカーボナートカートリッジに通すことでＴＦＡ塩を中和した。混合物をカラムクロマトグラフィー（０〜４％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で再度精製して１３ｍｇのＮ−（６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−７−エトキシキナゾリン−４−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−アミンが単離された（２０％）。MS: m/z: 443 [M+H]+;   1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.35 (s, 9 H), 1.42 (t, J = 6.96 Hz, 3 H), 4.30 (q, J = 6.96 Hz, 2 H), 7.36 (s, 1 H), 7.89 (d, J = 8.84 Hz, 1 H), 8.16 (d, J = 8.84 Hz, 1 H), 8.58 (. s., 1 H), 8.62 ( s., 1 H), 9.13 (s, 1 H), 9.42 (s, 1 H), 10.54 (s, 1 H)。更に、７％の過アルキル化生成物Ｎ−（６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−７−エトキシキナゾリン−４−イル）−Ｎ−エチルベンゾ［ｄ］チアゾール−５−アミンを得、単離した。MS:m/z: 471 [M+H]+;  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.18 - 1.38 (m, 12 H), 1.41 (t, J = 6.95 Hz, 3 H),  4.15 (q, J = 7.07 Hz, 2 H), 4.33 (q, J = 7.07 Hz, 2 H), 6.99 (s, 1 H), 7.15 (dd, J = 8.34, 1.77 Hz, 1 H), 7.67 (d, J = 1.52 Hz, 1 H), 7.98 (d, J = 8.59 Hz, 1 H), 8.04 (s, 1 H), 8.66 (s, 1 H), 9.30 (s, 1 H).
【０２５１】
実施例２１
２−（（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イルアミノ）−６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）キナゾリン−７−イル）オキシ）エタノール
【化４８】
2014525937.tif 000057
【０２５２】
４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イルアミノ）−６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）キナゾリン−７−オール（８．０ｇ、１９．３ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（５．９ｇ、４２．５ｍｍｏｌ）を９８ｍｌのＤＭＦに溶解し、２分間撹拌した後、２−ブロモエタノール（５．１ｍＬ、７２．４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を７０℃で３時間加熱した後、室温に冷却し、１８時間撹拌した。水（３００ｍＬ）を加え、得られた固体をろ過し、水洗した。湿ケーキ（ｗｅｔ  ｃａｋｅ）を再度水中でスラリー化し、ろ過して黄褐色固体を得た。固体を熱ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（１５０ｍＬ／５０ｍＬ）に溶解し、室温に冷却して白色固体沈殿を得、これをろ過し、減圧下で乾燥して生成物を白色固体（２．４ｇ）として得た。得られたろ液を蒸発して乾燥させ、ＥｔＯＡｃでトリチュレートし、ろ過し、乾燥して、淡褐色固体を得た（３．１ｇ）。固体を合わせた（５．５ｇ、収率６２％）。複数バッチのこの材料を合わせて１５ｇのインプット材料を得た。この固体に水（１５０ｍＬ）を加えた。混合物を超音波処理し、室温で１５分間撹拌した。固体をろ過し、減圧下７０℃で３日間乾燥して表題化合物を個体として得た（１４．８ｇ、回収率９８％）。MS: m/z: 459 [M+H]+;   1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.36 (s, 9 H), 3.81 (q, J = 4.80 Hz, 2 H), 4.28 (t, J = 4.80 Hz, 2 H), 4.81 (t, J = 4.80 Hz, 1 H), 7.41 (s, 1 H), 7.89 (d, J = 8.40 Hz, 1 H), 8.17 (d, J = 8.40 Hz, 1 H), 8.58 (s, 1 H), 8.63 (s, 1 H), 9.14 (s, 1 H), 9.42 (s, 1 H), 10.55 (s, 1 H).
【０２５３】
適切なアルキル化剤を用いて上記と同様な方法で以下の化合物を製造した。単離および精製方法は基質によって異なる。
【０２５４】
【表６】
2014525937.tif 000058
2014525937.tif 000059
2014525937.tif 000060
2014525937.tif 000061
2014525937.tif 000062
【０２５５】
実施例３３
４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イルアミノ）−６−（ｔｅｒｔ−ブチルチオ）キナゾリン−７−オール
【化４９】
2014525937.tif 000063
【０２５６】
Ｎ−１，３−ベンゾチアゾール−５−イル−６−ヨード−７−（メチルオキシ）−４−キナゾリンアミン（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液にナトリウム２−メチル−２−プロパンチオラート（２５８ｍｇ、２．３０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１５０℃で３日間撹拌した。溶媒を減圧留去し、粗材料をカラムクロマトグラフィーで精製して４５ｍｇの表題化合物を得た（４９％）。MS: m/z: 383 [M+H]+.
【０２５７】
実施例３４
Ｎ−（６−（ｔｅｒｔ−ブチルチオ）−７−イソプロポキシキナゾリン−４−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−アミン
【化５０】
2014525937.tif 000064
【０２５８】
４−（１，３−ベンゾチアゾール−５−イルアミノ）−６−［（１，１−ジメチルエチル）チオ］−７−キナゾリノール（２５ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）とＣｓ２ＣＯ３（６３．９ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）とのＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に２−ヨードプロパン（２２ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、粗材料をカラムクロマトグラフィー（０〜１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して１４ｍｇの表題化合物を得た（４８％）。MS: m/z: 425 [M+H]+.  1H NMR (DMSO-d6) δ: 10.04 (s, 1H), 9.41 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.70 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.14 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.94 (dd, J = 8.7, 1.9 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 4.90 (dt, J = 12.1, 6.1 Hz, 1H), 1.38 (d, J = 6.1 Hz, 6H), 1.31 (s, 9H).
【０２５９】
実施例３５
Ｎ−（６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−７−イソプロポキシキナゾリン−４−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−アミン
【化５１】
2014525937.tif 000065
【０２６０】
Ｎ−１，３−ベンゾチアゾール−５−イル−６−［（１，１−ジメチルエチル）チオ］−７−［（１−メチルエチル）オキシ］−４−キナゾリンアミン（１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を含むＭｅＯＨ（２ｍＬ）と水（０．４ｍＬ）との溶液にオキソン（２９０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１時間撹拌した。固体をろ過した。残った溶液を濃縮し、残渣をＨＰＬＣで精製し、カーボナートカートリッジで塩基性化して、２５ｍｇの表題化合物を得た（２２％）。MS: m/z: 457 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.31 (s, 9 H), 1.38 (d, J = 6.06 Hz, 6 H), 4.90 (dt, J = 12.13, 6.06 Hz, 1 H), 7.23 (s, 1 H), 7.94 (dd, J = 8.72, 1.89 Hz, 1 H), 8.14 (d, J = 8.59 Hz, 1 H), 8.58 (s, 1 H), 8.70 (d, J = 1.77 Hz, 1 H), 8.84 (s, 1 H), 9.41 (s, 1 H), 10.04 (s, 1 H)
【０２６１】
実施例３６
エチル２−（（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イルアミノ）−６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）キナゾリン−７−イル）オキシ）−２−メチルプロパノアート
【化５２】
2014525937.tif 000066
【０２６２】
４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イルアミノ）−６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）キナゾリン−７−オール（２５０ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（２５０ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）とのＤＭＦ（３ｍＬ）懸濁液を室温で２分間撹拌した後、エチル２−ブロモ−２−メチルプロパノアート（９９μｌ、０．６６ｍｍｏｌ）を加え、次いで６０℃で１時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃと水との間で分配させ、有機抽出物を飽和ＮＨ４Ｃｌで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮して油状物を得た。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製した（３０％〜１００％ＥｔＯＡｃ含有ヘキサン；４０ｇシリカゲルカートリッジカラム）。プールした画分を減圧濃縮して白色固体のエチル２−（（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イルアミノ）−６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）キナゾリン−７−イル）オキシ）−２−メチルプロパノアートを得た（１０１ｍｇ、収率３２％）。1H NMR (CHLOROFORM-d) δ: 9.06 (s, 1 H), 8.68 - 8.79 (m, 2 H), 8.51 - 8.63 (m, 1 H), 7.99 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.76 (dd, J = 8.6, 2.0 Hz, 1 H), 7.28 (s, 1 H), 7.15 (br. s., 1 H), 4.31 (q, J = 7.1 Hz, 2 H), 1.79 (s, 6 H), 1.47 (s, 9 H), 1.28 (t, J = 7.1 Hz, 3 H).  MS (m/z): 529.0 (M+H+).
【０２６３】
実施例３７
２−（（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イルアミノ）−６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）キナゾリン−７−イル）オキシ）−２−メチルプロパン−１−オール
【化５３】
2014525937.tif 000067
【０２６４】
エチル２−（（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イルアミノ）−６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）キナゾリン−７−イル）オキシ）−２−メチルプロパノアート（１３４ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２．４ｍＬ）溶液に室温でＬＡＨ（１２７μｌ、０．１３ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。３０分間撹拌した後、反応混合物を濃縮して油状物を得、シリカに再吸収させた。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製した（ＥｔＯＡｃから１０％ＮＨ４ＯＨ含有ＩＰＡ溶液：ＥｔＯＡｃの３：５混合物；４０ｇシリカゲルカートリッジカラム）。プールした画分を減圧濃縮して白色固体の２−（（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イルアミノ）−６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）キナゾリン−７−イル）オキシ）−２−メチルプロパン−１−オールを得た（４３ｍｇ、収率３５％）。1H NMR (CHLOROFORM-d) δ: 9.07 (s, 1 H), 8.67 - 8.78 (m, 2 H), 8.52 - 8.63 (m, 1 H), 7.97 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.77 (dd, J = 8.6, 1.8 Hz, 1 H), 7.59 (br. s., 1 H), 7.28 (s, 1 H), 4.04 (m, 1 H), 3.58 - 3.76 (m, 2 H), 1.64 (s, 6 H), 1.43 (s, 9 H).  MS (m/z) 487.1 (M+H+).
【０２６５】
実施例３８
Ｎ−１，３−ベンゾチアゾール−５−イル−６−［（１，１−ジメチルエチル）スルホニル］−７−エテニル−４−キナゾリンアミン
【化５４】
2014525937.tif 000068
【０２６６】
ステップ１
４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イルアミノ）−６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）キナゾリン−７−イルトリフルオロメタンスルホナート
４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イルアミノ）−６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）キナゾリン−７−オール（３４６ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）のピリジン（６ｍＬ）氷冷溶液にトリフルオロメタンスルホン酸無水物（ｔｒｉｆｌｉｃ  ａｎｈｙｄｒｉｄｅ；４２１μｌ、２．５０ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。反応液を５分間かけて室温に温めた。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２からトリチュレートした。固体残渣をカラムクロマトグラフィー（１０％〜１００％のＥｔＯＡｃ含有ヘキサン；４０ｇシリカゲルカートリッジカラム）で精製した。画分をプールし、減圧濃縮して、４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イルアミノ）−６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）キナゾリン−７−イルトリフルオロメタンスルホナートを黄色固体として得た（７２ｍｇ、収率１８％）。1H NMR (CHLOROFORM-d) δ: 9.02 - 9.13 (m, 1H), 8.90 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.77 - 8.85 (m, 1H), 8.58 - 8.66 (m, 1H), 8.15 - 8.25 (br. s., 1H), 8.05 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.95 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 1.44 (s, 9H).  MS (m/z) 546.9 (M+H+).
【０２６７】
ステップ２
Ｎ−（６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−７−ビニルキナゾリン−４−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−アミン
４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イルアミノ）−６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）キナゾリン−７−イルトリフルオロメタンスルホナート（６０．０ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）とビニルトリ−ｎ−ブチルスズ（３７．１μｌ、０．１２６ｍｍｏｌ）とのＤＭＦ（１．０１ｍＬ）溶液にＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（１８ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を加えた。マイクロ波反応装置を用いて反応液を１５０℃で２０分間加熱した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製した（１０％〜１００％のＥｔＯＡｃ含有ヘキサン；４０ｇシリカゲルカートリッジカラム）。画分をプールし、減圧濃縮して、Ｎ−（６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−７−ビニルキナゾリン−４−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−アミン（４０ｍｇ、収率８６％）を油状物として得た。1H NMR (DMSO-d6) δ: 10.64 - 10.78 (m, 1H), 9.45 (s, 1H), 9.21 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.59 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.90 (dd, J = 8.6, 2.0 Hz, 1H), 7.69 - 7.83 (m, 1H), 7.46 - 7.68 (m, 1H), 6.05 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 5.58 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 1.32 (s, 9H).  MS (m/z) 425.0 (M+H+).
【０２６８】
実施例３９
Ｎ−１，３−ベンゾチアゾール−５−イル−６−［（１，１−ジメチルエチル）スルホニル］−７−エチル−４−キナゾリンアミン
【化５５】
2014525937.tif 000069
【０２６９】
Ｎ−（６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−７−ビニルキナゾリン−４−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−アミン（４０ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ／ＴＨＦ（９．４ｍＬ）溶液に１０％Ｐｄ／Ｃ（１５ｍｇ）を加えた。溶液を窒素でパージした後、水素バルーンを用いて大気圧で２１時間水素化した時点で更に２０ｍｇのＰｄ／Ｃを加えた。反応液を更に４時間水素化した。いくらかのオレフィンがまだ反応混合物中に存在していた。混合物をガラスろ紙でろ過し、残渣を最初の反応条件に晒し、水素化を完了まで１８時間続けた。反応混合物をガラスろ紙で濾過し、減圧濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィーで精製した（６％〜７５％の０．１％ＴＦＡ含有ＭｅＣＮ含有０．１％ＴＦＡ含有水；５μｍ  ３０×１５０ｍｍ、ウォーターズ社製Ｓｕｎｆｉｒｅカラム、１５分のグラジエント）。純粋な画分をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３との間で分配させ、有機層をブラインで洗浄した後、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮して、Ｎ−（６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−７−エチルキナゾリン−４−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−アミンを得た（７．５ｍｇ、収率１９％）。1H NMR (DMSO-d6) δ: 10.67 (s, 1H), 9.42 (s, 1H), 9.18 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.57 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.91 (dd, J = 8.7, 2.0 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 3.20 (td, J = 7.3 Hz, 2H), 1.33 (s, 9H), 1.16 (t, J = 7.3 Hz, 3H).  MS (m/z) 427.1 (M+H+).
【０２７０】
実施例４０
Ｎ−（６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−７−クロロキナゾリン−４−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−アミン
【化５６】
2014525937.tif 000070
【０２７１】
４，７−ジクロロ−６−［（１，１−ジメチルエチル）スルホニル］キナゾリン（６０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のＮ−メチル−２−ピロリドン（１ｍＬ）溶液に１，３−ベンゾチアゾール−５−アミン（２７ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を９０℃で２０分間加熱した。溶液を室温まで放冷した。反応混合物をろ過し、ろ液をＨＰＬＣで精製し、カーボナートＳＰＥカートリッジで遊離塩基化（ｆｒｅｅ  ｂａｓｅ）して、２１ｍｇの表題化合物を得た（３２％）。MS: m/z: 433.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.24 (d, 9 H), 7.87 - 8.07 (m, 2 H), 8.14 - 8.31 (m, 2 H), 8.66 (d, J = 1.77 Hz, 1 H), 8.77 (s, 1 H), 9.27 (d, J = 1.52 Hz, 1 H), 9.44 (s, 1 H), 10.63 (s, 1 H).
【０２７２】
適切なアミンを用いて上記と同様な方法で以下の化合物を製造した。
【表７】
2014525937.tif 000071
【０２７３】
実施例４２
６−［（１，１−ジメチルエチル）スルホニル］−Ｎ−（５−フルオロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）−７−（メチルオキシ）−４−キナゾリンアミン
【化５７】
2014525937.tif 000072
【０２７４】
フラスコ中で、４−クロロ−６−［（１，１−ジメチルエチル）スルホニル］−７−（メチルオキシ）キナゾリン（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）と、５−フルオロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−アミン（５８ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）とをＮＭＰ（１ｍＬ）中で混合した。反応混合物を８０℃で１時間加熱した。溶液を室温に放冷した。固体をろ過し、残った溶液を濃縮し、残渣をＨＰＬＣで精製して２０ｍｇの表題化合物を得た。MS:m/z: 431 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.24 - 1.36 (s, 9 H), 3.98 (s, 3 H), 7.27 ( s., 1 H), 8.02 (s, J = 8.72, 2.65 Hz, 1 H), 8.42 (s, 1 H), 8.54 (s, 2 H), 9.04 (s, 1 H).
【０２７５】
あるいは、これらの反応は触媒量のＨＣｌを用いてＥｔＯＨ中で行うことができる。
【０２７６】
上記と同様な方法を用いて以下の化合物を製造した。
【表８】
2014525937.tif 000073
2014525937.tif 000074
【０２７７】
実施例４８
６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−Ｎ−（４，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−７−メトキシキナゾリン−４−アミン
【化５８】
2014525937.tif 000075
【０２７８】
フラスコ中で、６−［（１，１−ジメチルエチル）スルホニル］−７−（メチルオキシ）−４（１Ｈ）−キナゾリノン（６０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）およびＰＯＣｌ３（２ｍＬ、２１．５ｍｍｏｌ）を混合し、反応混合物を８０℃で４時間加熱した。溶液を室温に放冷した。ＰＯＣｌ３を高真空下で除去した。残渣を飽和ａｑ．ＮａＨＣＯ３で処理し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を除去し、粗材料をＮＭＰ（１ｍＬ）に溶解した後、４，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（２７ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃で１時間加熱した。溶液を室温に放冷した。固体をろ過し、残った溶液を濃縮し、残渣をＨＰＬＣで精製して６．０ｍｇの表題化合物を得た。MS (m/z): 390 (M+H);  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.30 (s, 9 H), 2.21 (s, 6 H), 4.00(s, 3 H), 7.91 (s, 1 H), 8.65 (s, 1 H), 9.11 (s, 1 H), 10.19 (br. s., 1 H), 12.32 (br. s., 1 H).
【０２７９】
実施例４９
（Ｅ）−３−（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イルアミノ）−６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）キナゾリン−７−イル）プロパ−２−エン−１−オール
【化５９】
2014525937.tif 000076
【０２８０】
バイアルに４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イルアミノ）−６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）キナゾリン−７−イルトリフルオロメタンスルホナート（８２０ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２ｄｂａ３（１３７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン、テトラフルオロボラート（８７ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、および炭酸ナトリウム（３１８ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）を入れた。バイアルを排気し、窒素を３回バックフィルした後、１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）および酢酸アリル（０．２４ｍＬ、２．２５ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を９０℃で３日間加熱した。終了後、室温に冷却し、濃縮した。次いで、残渣をＣ１３  ＳＰＥカートリッジに通したが、分離は観察されなかった。回収した画分を合わせ、濃縮し、ＲＰ  ＨＰＬＣで精製して所望の生成物を得た（７８ｍｇ、１０％）。1H NMR (DMSO-d6) d 9.35 (s, 1H), 8.61 (br. s., 1H), 8.10 - 8.22 (m, 1H), 8.04 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.85 - 7.96 (m, 1H), 7.35 (br. s., 1H), 6.20 (s, 1H), 5.86 - 6.07 (m, 1H), 5.28 (s, 1H), 5.25 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.63 (br. s., 1H), 1.32 (s, 9H);  MS (m/z) 455.1 (M+H+).
【０２８１】
実施例５０
２−（（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イルアミノ）−７−メトキシキナゾリン−６−イル）スルホニル）エタノール
【化６０】
2014525937.tif 000077
【０２８２】
ステップ１
２−（（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イルアミノ）−７−メトキシキナゾリン−６−イル）チオ）エタノール
フラスコにＮ−（６−ヨード−７−メトキシキナゾリン−４−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−アミン（１ｇ、２．３０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２ｄｂａ３（０．２１ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、およびキサントホス（０．１３ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を入れた後、排気し、窒素を３回バックフィルした後、ＤＭＦ（１５ｍｌ）、ＴＥＡ（０．９６ｍｌ、６．９１ｍｍｏｌ）、およびメルカプトエタノール（０．１７ｍｌ、２．４２ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を１００℃で一晩加熱した。次いでこれを室温に冷却し、部分的に濃縮した。得られた残渣をＭｅＯＨでトリチュレートした。最小量の固体が沈殿し、これをろ過して濃緑色の残渣を得た。次いで、ろ液をエーテル（１００ｍＬ）で希釈したが、固体は形成しなかった。溶液を室温に３日間置いた。懸濁液を観察し、ろ過し、ケーキをエーテルで洗浄して所望の生成物を黄色固体として得た（６０３ｍｇ、６５％）。MS (m/z) 385.1 (M+H+).
【０２８３】
ステップ２
２−（（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イルアミノ）−７−メトキシキナゾリン−６−イル）スルホニル）エタノール
２−（（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イルアミノ）−７−メトキシキナゾリン−６−イル）チオ）エタノール（６０３ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１０ｍＬ）、エタノール（１０ｍＬ）、および水（１０ｍＬ）に取った後、オキソン（２．８９ｇ、４．７１ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で６時間撹拌した。次いで、これを飽和ａｑ  ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、セライトでろ過し、濃縮した。水層は懸濁液であったので、これをろ過して、２度目（ｓｅｃｏｎｄ  ｃｒｏｐ）の材料を得、これは濃縮有機抽出物から得られた材料より純粋であった。２度目の材料を１ｍＬのＤＭＳＯに溶解し、５μＭ  Ｃ１８  ＯＢＤ  Ｓｕｎｆｉｒｅ  ３０×１００ｍｍを用いたＲＰ  ＨＰＬＣ（１０→５０％ＭｅＣＮを含む水および０．１％ＴＦＡ）で精製した。所望の画分を合わせ、濃縮して、生成物を黄色がかった固体として得た（３３ｍｇ、１７％）。1H NMR (DMSO-d6) δ 11.27 (br. s., 1H), 9.45 (s, 1H), 9.21 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.54 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.84 (dd, J = 8.7, 1.9 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 4.12 (s, 3H), 3.63 - 3.84 (m, 4H), 2.55 (s, 1H);  MS (m/z) 417.1 (M+H+).
【０２８４】
実施例５１
（Ｒ）−メチル２−（（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イルアミノ）−６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）キナゾリン−７−イル）オキシ）プロパノアートおよび（Ｓ）−メチル２−（（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イルアミノ）−６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）キナゾリン−７−イル）オキシ）プロパノアート
【化６１】
2014525937.tif 000078
【０２８５】
４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イルアミノ）−６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）キナゾリン−７−オール（０．５０ｇ、１．２１ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（０．５０ｇ、３．６２ｍｍｏｌ）とのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（６．３ｍｌ）懸濁液を２分間撹拌した後、メチル２−ブロモプロパノアート（０．１５ｍｌ、１．５７ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を７０℃で１時間加熱した。反応液を冷却し、水（２０ｍＬ）を加えた。生成物を黄色固体としてろ過し、乾燥させた後、５ｍＬのＭｅＯＨでトリチュレートした。メチル２−（（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イルアミノ）−６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）キナゾリン−７−イル）オキシ）プロパノアート（３５０ｍｇ、収率５８％）をろ過した。ラセミ混合物を分離し（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈカラム、６０％ＥｔＯＨを含むヘキサンおよび０．１％ＤＩＥＡ）、より溶出の速い異性体（Ｒｔ＝８．６ｍｉｎ）およびより溶出の遅い異性体（Ｒｔ＝１３．５ｍｉｎ）を分離した。
【０２８６】
溶媒を蒸発させることで各エナンチオマーを単離した：（ＲおよびＳ）−メチル２−（（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イルアミノ）−６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）キナゾリン−７−イル）オキシ）プロパノアート（各１１５ｍｇ、合計収率３８％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.58 (s, 1 H), 9.42 (s, 1 H), 9.18 (s, 1 H), 8.62 (s, 1 H), 8.58 (d, J=1.77 Hz, 1 H), 8.17 (d, J=8.59 Hz, 1 H), 7.77 - 7.97 (m, 1 H), 7.14 (s, 1 H), 5.32 - 5.50 (m, 1 H), 3.74 (s, 3 H), 1.61 (d, J=6.57 Hz, 3 H), 1.40 (s, 9 H). LC/MS: M+H 501.2
【０２８７】
分離を行わない同様な方法により、ラセミ体を製造した。
【表９】
2014525937.tif 000079
【０２８８】
実施例５３
（Ｒ）−２−（（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イルアミノ）−６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）キナゾリン−７−イル）オキシ）プロパン−１−オール（図示）および（Ｓ）−２−（（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イルアミノ）−６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）キナゾリン−７−イル）オキシ）プロパン−１−オール
【化６２】
2014525937.tif 000080
【０２８９】
（ＲまたはＳ）−メチル２−（（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イルアミノ）−６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）キナゾリン−７−イル）オキシ）プロパノアート（１１０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液に水素化アルミニウムリチウム（２２０μｌ、０．２２ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ；または１１０μｌ、０．１１ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）を加えた。反応液を２５℃で撹拌した。橙色の沈殿がすぐに形成され、生成物をろ過した。固体を１．５ｍＬのＤＭＳＯに溶解した。溶液をろ過し、生成物をＧｉｌｓｏｎ逆相クロマトグラフィーで精製した（０．１％ＴＦＡを含む水中８％〜７０％の０．１％ＴＦＡを含むＭｅＣＮまたは０．１％ＴＦＡを含む水中８％〜６０％の０．１％ＴＦＡを含むＭｅＣＮ；５μｍ  ３０×１５０ｍｍ、ウォーターズ社製Ｓｕｎｆｉｒｅ  カラム）。純粋な画分を回収し、ＥｔＯＡｃと水／飽和重炭酸ナトリウムとの間で分配させた。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で蒸発させて、（ＲまたはＳ）−２−（（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イルアミノ）−６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）キナゾリン−７−イル）オキシ）プロパン−１−オールを白色固体として得た。
【０２９０】
エナンチオマー１（実施例５１のより溶出の遅い異性体から製造）：1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 9.08 (s, 1 H), 8.77 (s, 1 H), 8.64 (m, 2 H), 8.06 (br. s., 1 H), 8.02 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 7.78 (dd, J=8.6, 2.0 Hz, 1 H), 7.43 (s, 1 H), 4.73 (d, J=4.0 Hz, 2 H), 3.79 (t, J=4.4 Hz, 3 H), 3.61 - 3.72 (m, 1 H), 1.49 (s, 9 H). LC/MS: 473.2
【０２９１】
エナンチオマー２（実施例５１のより溶出の速い異性体から製造）：1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 9.08 (s, 1 H), 8.77 (s, 1 H), 8.64 (s, 1 H), 8.48 (s, 1 H), 8.13 (br. s., 1 H), 8.02 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 7.78 (dd, J=8.6, 2.0 Hz, 1 H), 7.43 (s, 1 H), 4.73 (d, J=4.0 Hz, 2 H), 3.79 (t, J=4.4 Hz, 3 H), 3.61 - 3.72 (m, 1 H), 1.49 (s, 9 H). LC/MS: 473.2
【０２９２】
同様にしてラセミ体を製造した。
【表１０】
2014525937.tif 000081
【０２９３】
実施例５５
６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−４−（（４−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ）キナゾリン−７−オール
【化６３】
2014525937.tif 000082
【０２９４】
６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−４−（エチルチオ）キナゾリン−７−オール（１４４ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）および４−クロロ−２−フルオロアニリン（０．４９ｍＬ、４．４ｍｍｏｌ）を１滴のＨＣｌと共に混合し、マイクロ波を用いて１５０℃で２０分間加熱した。室温に冷却した後、混合物をエーテルで希釈し、ろ過した。固体沈殿をＭｅＯＨ（５ｍＬ）に取り、ＭＰカーボナート樹脂（４００ｍｇ、３ｅｑ．＠３．２８ｍｍｏｌ／グラムのローディング）で処理した。ビーズをろ過し、母液を濃縮し、シリカゲルを用いて精製した（０〜１００％ＥｔＯＡｃ、次いで０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）。生成物を含む画分を合わせ、濃縮して２ｍｇの所望の生成物を得た（１．１％）1H NMR (DMSO-d6) δ: 10.37 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.49 - 7.61 (m, 2H), 7.35 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 1.34 (s, 9H);  MS (m/z) 410.2, 412.0 (M+H+).
【０２９５】
実施例５６
Ｎ−（６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル）−７−メトキシキナゾリン−４−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−アミン
【化６４】
2014525937.tif 000083
【０２９６】
Ｎ−（６−（ｔｅｒｔ−ブチルチオ）−７−メトキシキナゾリン−４−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−アミン（１０６ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）とオキソン（３６ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）との混合物を、１：１＝ＴＨＦ：水（２．６ｍＬ）中で１５分間撹拌した。反応液を飽和重炭酸ナトリウムでクエンチした。得られた橙色固体をろ過し、３０ｍＬの１：１＝ＤＣＭ：ＭｅＯＨに溶解し、シリカゲルに前吸収（ｐｒｅａｂｓｏｒｂ）させた。生成物をカラムクロマトグラフィーで精製した（Ｉｓｃｏ  ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ、７５％〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから１０％ＮＨ４ＯＨ含有ＭｅＯＨ）。純粋な画分を減圧濃縮し、残渣をＧｉｌｓｏｎ逆相クロマトグラフィーで精製した（０．１％ＴＦＡを含む水中１０％〜７５％の０．１％ＴＦＡを含むＭｅＣＮ；５μｍ  ３０×１５０ｍｍ、ウォーターズ社製Ｓｕｎｆｉｒｅカラム）。純粋な画分をＥｔＯＡｃと飽和重炭酸ナトリウム水との間で分配させた。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して、Ｎ−（６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル）−７−メトキシキナゾリン−４−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−アミンを白色固体として得た（４０ｍｇ、収率３６％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.46 (s, 1 H) 9.41 (s, 1 H) 8.88 (s, 1 H) 8.62 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 8.61 (s, 1 H) 8.15 (d, J=8.6 Hz, 1 H) 7.92 (dd, J=8.34, 2.53 Hz, 1 H) 7.33 (s, 1 H) 3.99 (s, 3 H) 1.19 (s, 9 H).  MS (m/z) 413.2 (M+H+).
【０２９７】
実施例５７
２−（（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イルアミノ）−６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）キナゾリン−７−イル）オキシ）アセトアミド
【化６５】
2014525937.tif 000084
【０２９８】
４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イルアミノ）−６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）キナゾリン−７−オール（５０．０ｍｇ、０．１２１ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（１２ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）とのＤＭＦ（０．６３ｍＬ））溶液を２分間撹拌した後、２−ブロモアセトアミド（１７ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を加えた。７０℃に加熱後、ほとんど反応は起こらなかった。固体ＮａＨ（１５ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を加え、反応液を１００℃で１８時間加熱した。反応混合物をろ過し、ろ液をＧｉｌｓｏｎ逆相クロマトグラフィーで精製した（０．１％ＴＦＡを含む水中６％〜７５％の０．１％ＴＦＡを含むＭｅＣＮ；５μｍ  ３０×１５０ｍｍ、ウォーターズ社製Ｓｕｎｆｉｒｅカラム）。純粋な画分を合わせ、蒸発乾固して２−（（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イルアミノ）−６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）キナゾリン−７−イル）オキシ）アセトアミド（１３ｍｇ、収率２３％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 9.38 (s, 1 H), 9.27 (s, 1 H), 8.80 (s, 1 H), 8.43 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 8.23 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 7.81 (dd, J=8.6, 1.77 Hz, 1 H), 7.21 (s, 1 H), 5.26 (s, 2 H), 1.48 (s, 9 H); MS (m/z) 471.9 (M+H+).
【０２９９】
実施例５８
２−（（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イルアミノ）−６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）キナゾリン−７−イル）オキシ）酢酸
【化６６】
2014525937.tif 000085
【０３００】
ステップ１
メチル２−（（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イルアミノ）−６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）キナゾリン−７−イル）オキシ）アセタート
４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イルアミノ）−６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）キナゾリン−７−オール（３５０ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（３５０ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）とのＤＭＦ（４．４ｍＬ）懸濁液を２分間撹拌した後、メチル２−ブロモアセタート（１０８μｌ、１．１４ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を２５℃で６時間加熱した。混合物を１５ｍＬの水に加え、黄色固体をろ取し、６ｍＬのＭｅＯＨでトリチュレートして、濃厚な白色沈殿を得た。固体をろ過してメチル２−（（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イルアミノ）−６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）キナゾリン−７−イル）オキシ）アセタートを得た（２００ｍｇ、収率４９％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.56 - 10.61 (m, 1 H), 9.43 (s, 1 H), 9.17 (s, 1 H), 8.63 (s, 1 H), 8.57 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 8.16 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 7.88 (dd, J=8.6, 1.8 Hz, 1 H), 3.75 (s, 2 H), 1.38 (s, 9 H), 1.34 (s, 3 H); MS (m/z) 487.2 (M+H+).
【０３０１】
ステップ２
２−（（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イルアミノ）−６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）キナゾリン−７−イル）オキシ）酢酸
メチル２−（（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イルアミノ）−６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）キナゾリン−７−イル）オキシ）アセタート（１１５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３．５ｍＬ）溶液にＬｉＯＨ（１１ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を含む水（１．２ｍＬ）を２５℃で加えた。１時間後、反応液を濃縮してＴＨＦを除去した。残渣をＧｉｌｓｏｎ逆相クロマトグラフィーで精製した（０．１％ＴＦＡを含む水中１０％〜６０％の０．１％ＴＦＡを含むＭｅＣＮ；５μｍ  ３０×１５０ｍｍ、ウォーターズ社製Ｓｕｎｆｉｒｅカラム）。プールした画分を減圧下で濃縮乾固して２−（（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イルアミノ）−６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）キナゾリン−７−イル）オキシ）酢酸（２９ｍｇ、収率２６％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.46 (s, 1 H), 9.22 - 9.27 (m, 1 H), 8.72 - 8.79 (m, 1 H), 8.47 - 8.56 (m, 1 H), 8.23 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.83 (d, J=9.8 Hz, 1 H), 7.26 (s, 1 H), 5.08 (s, 2 H), 1.39 (s, 9 H); MS (m/z) 473.2 (M+H+).
【０３０２】
実施例５９
Ｎ−（６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−７−（２−（メチルスルホニル）エトキシ）キナゾリン−４−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−アミン
【化６７】
2014525937.tif 000086
【０３０３】
Ｎ−（６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−７−（２−（メチルチオ）エトキシ）キナゾリン−４−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−アミン（３０ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）を含む１：１＝ＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（０．６ｍＬ）溶液をオキソン（１１３ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）と共に２５℃で２５分間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃと飽和重炭酸ナトリウム水との間で分配させた。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧留去してＮ−（６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−７−（２−（メチルスルホニル）エトキシ）キナゾリン−４−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−アミンを得た（１２．４、収率３９％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.57 - 10.65 (m, 1 H), 9.38 - 9.51 (m, 1 H), 9.09 - 9.24 (m, 1 H), 8.65 - 8.74 (m, 1 H), 8.54 - 8.62 (m, 1 H), 8.09 - 8.22 (m, 1 H), 7.81 - 7.95 (m, 1 H), 7.46 - 7.56 (m, 1 H), 4.56 - 4.71 (m, 2 H), 3.64 - 3.75 (m, 2 H), 3.21 (s, 3 H), 1.29 - 1.40 (m, 9 H);  MS (m/z) 521.1 (M+H+).
【０３０４】
適切なチオールを用いて実施例２１および６０に記載したのと同様な方法で以下の化合物を製造した。
【表１１】
2014525937.tif 000087
【０３０５】
実施例６１
（Ｅ）−メチル３−（（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イルアミノ）−６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）キナゾリン−７−イル）オキシ）アクリラート
【化６８】
2014525937.tif 000088
【０３０６】
４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イルアミノ）−６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）キナゾリン−７−オール（２００ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）とＤＡＢＣＯ（５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）とのＴＨＦ（４．８ｍＬ）懸濁液を２５℃で２分間撹拌した後、メチルプロピオラート（４１ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を加えた。１０分後、反応混合物をＥｔＯＡｃと飽和重炭酸ナトリウム水との間で分配させ、ＤＣＭを逆抽出（ｂａｃｋ  ｅｘｔｒａｃｔ）した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製した（Ｉｓｃｏ  ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ  ５０％〜１００％のＥｔＯＡｃ含有ヘキサン；４０ｇシリカゲルカートリッジカラム）。純粋な画分を減圧濃縮して（Ｅ）−メチル３−（（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イルアミノ）−６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）キナゾリン−７−イル）オキシ）アクリラート（１１５ｍｇ、収率４８％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 9.09 (s, 1 H), 8.83 (s, 1 H), 8.69 (s, 1 H), 8.64 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 8.04 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 7.87 (d, J=12.1 Hz, 1 H), 7.78 (dd, J=8.7, 2.2 Hz, 1 H), 7.62 (s, 1 H), 5.91 (d, J=12.1 Hz, 1 H), 5.32 (s, 1 H), 1.68 (s, 3 H), 1.47 (s, 9 H); MS (m/z) 499.1 (M+H+).
【０３０７】
適切なアルキンを用いて上記と同様な方法で以下の化合物を製造した。
【表１２】
2014525937.tif 000089
【０３０８】
実施例６３
（Ｅ）−３−（（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イルアミノ）−６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）キナゾリン−７−イル）オキシ）アクリル酸
【化６９】
2014525937.tif 000090
【０３０９】
（Ｅ）−メチル３−（（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イルアミノ）−６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）キナゾリン−７−イル）オキシ）アクリラート（１１５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（１．２ｍＬ）と水（１．２ｍＬ）との懸濁液をＬｉＯＨ（１１ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）と共に５０℃で２時間撹拌した。水および１０％クエン酸（１０ｍＬ）を加え、混合物をＥｔＯＡｃおよびＤＣＭ／２０％ＥｔＯＨ（それぞれ２×）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、有機抽出物を濃縮乾固した。残渣をＧｉｌｓｏｎ逆相クロマトグラフィーで精製した（０．１％ＴＦＡを含む水中１０％〜７５％の０．１％ＴＦＡを含むＭｅＣＮ；５μｍ  ３０×１５０ｍｍ、ウォーターズ社製Ｓｕｎｆｉｒｅカラム）。純粋な画分の分配をＥｔＯＡｃと飽和重炭酸ナトリウムとの間で行い、次いでブラインで行った。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮して（Ｅ）−３−（（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イルアミノ）−６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）キナゾリン−７−イル）オキシ）アクリル酸を得た（１０．５ｍｇ、収率９％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.01 - 11.17 (m, 1 H), 9.45 (s, 1 H), 9.29 (s, 1 H), 8.72 - 8.84 (m, 1 H), 8.49 - 8.60 (m, 1 H), 8.24 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 7.97 (d, J=12.0 Hz, 1 H), 7.81 - 7.84 (m, 1 H), 7.68 (s, 1 H), 5.73 (d, J=12.0 Hz, 1 H), 1.37 (s, 9 H); MS (m/z) 484.9 (M+H+).
【０３１０】
実施例６４
Ｎ−（６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−７−（ビニルオキシ）キナゾリン−４−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−アミン
【化７０】
2014525937.tif 000091
【０３１１】
Ｎ−（７−（２−ブロモエトキシ）−６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）キナゾリン−４−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−アミン（２５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）と２−（ピリジン−４−イル）エタノール（１５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）との溶液をＤＭＦ（９３９μｌ）中で７０℃に加熱した。１０分後、６０％ＮａＨ（１０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を加え、１分間加熱した。残渣をろ過した後、Ｇｉｌｓｏｎ逆相クロマトグラフィーで精製した（０．１％ＴＦＡを含む水中１０％〜７５％の０．１％ＴＦＡを含むＭｅＣＮ；５μｍ  ３０×１００ｍｍ  ウォーターズ社製Ｓｕｎｆｉｒｅカラム）。純粋な画分をＥｔＯＡｃと飽和重炭酸ナトリウムとの間で分配させ、次いでブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮してＮ−（６−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−７−（ビニルオキシ）キナゾリン−４−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−アミンを得た（７．５ｍｇ、収率３６％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.63 - 10.69 (m, 1 H), 9.43 (s, 1 H), 9.17 - 9.33 (m, 1 H), 8.65 - 8.70 (m, 1 H), 8.50 - 8.63 (m, 1 H), 8.18 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.89 (d, J=9.1 Hz, 1 H), 7.48 (s, 1 H), 7.17 (dd, J=13.3, 5.8 Hz, 1 H), 5.02 (dd, J=13.3, 2.0 Hz, 1 H), 4.81 (dd, J=5.8, 2.0 Hz, 1 H), 1.37 (s, 9 H); MS (m/z) 441.0 (M+H+).
【０３１２】
実施例６５
４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イルアミノ）−７−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルキナゾリン−６−スルホンアミド
【化７１】
2014525937.tif 000092
【０３１３】
バイアルにＤＭＡＰ（３．７５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を入れ、次いで４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イルアミノ）−７−メトキシキナゾリン−６−スルホニルクロリド（１２５ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）懸濁液、次いでＴＥＡ（０．１７ｍＬ、１．２３ｍｍｏｌ）、最後にジメチルアミン（ＴＨＦ中２．０Ｍ、０．３０ｍＬ）を加えた。反応液を室温で一晩撹拌した。次いで、これを濃縮し、粗材料を１：１＝ＤＭＳＯ：ＭｅＯＨに溶解し、５μＭ  Ｃ１８  ＯＢＤ  Ｓｕｎｆｉｒｅ  ３０×１００ｍｍを用いたＲＰ  ＨＰＬＣで精製した（１０→５０％ＭｅＣＮを含む水および０．１％ＴＦＡ）。所望の画分を合わせ、濃縮し、残渣をＭｅＯＨに再度溶解し、ＭＰ−カーボナート樹脂で処理した。溶液をピペットで樹脂と分離し、濃縮して表題化合物を得た（１９ｍｇ、１４％）。1H NMR (DMSO-d6) d 11.05 (br. s., 1H), 9.45 (s, 1H), 9.18 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.55 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.85 (dd, J = 8.7, 1.9 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 4.08 (s, 3H), 2.83 (s, 6H);  MS (m/z) 416.1 (M+H+).
【０３１４】
適切なアミンを用いて上記と同様な方法で以下の化合物を製造した。
【表１３】
2014525937.tif 000093
2014525937.tif 000094
2014525937.tif 000095
2014525937.tif 000096
2014525937.tif 000097
2014525937.tif 000098
【０３１５】
医薬組成物
実施例Ａ
錠剤を以下の処方で通常の方法にて作製した。
成分                          錠剤当たりの量
化合物                            ５ｍｇ
微結晶性セルロース                １００ｍｇ
ラクトース                        １００ｍｇ
デンプングリコール酸ナトリウム    ３０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム          ２ｍｇ
合計                              ２３７ｍｇ
【０３１６】
実施例Ｂ
カプセル剤を以下の処方で通常の方法にて作製した。
成分                          錠剤当たりの量
化合物                            １５ｍｇ
乾燥デンプン                      １７８ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム          ２ｍｇ
合計                              １９５ｍｇ
【０３１７】
生物学的アッセイ
蛍光偏光に基づく結合アッセイを開発し、蛍光標識されたＡＴＰ競合リガンドとの競合により、ＲＩＰＫ２のＡＴＰ結合ポケットにおける新規試験化合物の相互作用を定量化した。全長ＦＬＡＧ  Ｈｉｓタグ化ＲＩＰＫ２をバキュロウイルス発現系から精製し、ＫＤａｐｐａｒｅｎｔの２倍の最終アッセイ濃度で使用した。蛍光標識リガンド（５−（｛［２−（｛［３−（｛４−［（５−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）アミノ］−２−ピリミジニル｝アミノ）フェニル］カルボニル｝アミノ）エチル］アミノ｝カルボニル）−２−（６−ヒドロキシ−３−オキソ−３Ｈ−キサンテン−９−イル）安息香酸（国際公開第２０１１／１２００２５に記載されているように製造）を最終アッセイ濃度５ｎＭで使用した。酵素およびリガンドは両方とも、５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＤＴＴ、および１ｍＭ  ＣＨＡＰＳ中の溶液に調製した。試験化合物を１００％ＤＭＳＯ中に調製し、１００ｎＬをマルチウェルプレートの個々のウェルに分注した。次に、５μｌのＲＩＰＫ２を試験化合物に最終アッセイ濃度の２倍で加え、室温で１０分間インキュベートした。インキュベーション後、５μｌの蛍光標識リガンド溶液を、最終アッセイ濃度の２倍で各反応液に加え、室温で少なくとも１０分間インキュベートした。最後に、蛍光偏光を測定できる機器でサンプルを読み取った。試験化合物の阻害を、内部アッセイ対照に対する阻害率（％）として表した。
【０３１８】
濃度／用量反応実験では、標準化されたデータを当てはめ、ｐＩＣ５０を通常の技術を用いて決定した。ｐＩＣ５０は最低２回分の実験について平均化して平均値を求める。
【０３１９】
上記方法で決定されたように、実施例１〜８０の化合物のｐＩＣ５０は約５．０〜９．０であった。例えば、実施例４および１６の化合物は上記方法においてそれぞれ約７．５および８．５の平均ｐＩＣ５０でＲＩＰ２キナーゼを阻害した。実施例４、６、１６、２１、および２３の化合物は上記方法において約７．０〜９．０の平均ｐＩＣ５０でＲＩＰ２キナーゼを阻害した。
【０３２０】
ＦＬＡＧ  Ｈｉｓタグ化ＲＩＰＫ２の調製
全長ヒトＲＩＰＫ２（受容体共役セリンスレオニンキナーゼ２）ｃＤＮＡをインビトロジェン社（米国カリフォルニア州カールズバッド；Ｃｌｏｎｅ  ＩＤ：ＩＯＨ６３６８、ＲＩＰＫ２−ｐＥＮＴＲ  ２２１）から購入した。インビトロジェン社記載のプロトコールに従い、Ｇａｔｅｗａｙ（登録商標）ＬＲクローニングを用いて、ｄｅｓｔｉｎａｔｉｏｎ  ｖｅｃｔｏｒ  ｐＤＥＳＴ８−ＦＬＡＧ−Ｈｉｓ６内に含まれるＮ末端ＦＬＡＧ−６Ｈｉｓの下流にＲＩＰＫ２を部位特異的に組み換えた。Ｃｅｌｌｆｅｃｔｉｎ（登録商標）（インビトロジェン社製）をメーカーのプロトコールに従って用いて、スポドプテラ・フルギペルダ（Ｓｆ９）昆虫細胞中へのトランスフェクションを行った。
【０３２１】
Ｓｆ９細胞を、振盪フラスコ中、８０ｒｐｍ、２７℃、Ｅｘｃｅｌｌ  ４２０（米国カンザス州レネクサ；英国ハンプシャー州アンドーバーのＳＡＦＣバイオサイエンス社製）成長培地中で、バイオリアクターに接種するのに十分な体積になるまで成長させた。細胞を、ワーキングボリューム５０リットルのバイオリアクター（米国カリフォルニア州フォスターシティーのアプリコン社（Ａｐｐｌｉｋｏｎ）製）中、２７℃、溶存酸素３０％、撹拌速度６０〜１４０ｒｐｍにて、細胞濃度約３．７×ｅ６細胞／ｍＬで必要な体積になるまで成長させた。昆虫細胞に１２．７の感染多重度（ＭＯＩ）でバキュロウイルスを感染させた。培養を４３時間の発現期の間続けた。Ｖｉａｆｕｇｅ（Ｃａｒｒ社製）連続遠心を流速８０リットル／時で用いた２５００ｇでの遠心により、感染した細胞を成長培地からを取り出した。細胞ペレットをすぐに凍結し、その後、精製に供した。
【０３２２】
精製方法Ｉ：
９．８３×１０１０昆虫細胞を１．４Ｌの溶解バッファー（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ（ｐＨ８．０）、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、０．５ｍＭ  ＮａＦ、０．１％トリトンＸ１００、１ｍＬ／リットルのＰｒｏｔｅａｓｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  Ｃｏｃｋｔａｉｌ  Ｓｅｔ  ＩＩＩ（ＥＭＤ  Ｇｒｏｕｐ；カルビオケム／メルクバイオサイエンス社、米国ニュージャージー州ギブスタウン；ドイツのダムシュタットから入手可能）に再懸濁し、氷上でダウンス型ホモジナイザーを用いて処理した。次いで、懸濁液を４７，９００ｇ、４℃で２時間遠心して清澄化した。不溶性ペレットからライセートをデカントし、１０カラム体積のバッファーＡ（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ（ｐＨ８．０）、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、０．５ｍＭ  ＮａＦ、１ｍＬ／リットルのＰｒｏｔｅａｓｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  Ｃｏｃｋｔａｉｌ  Ｓｅｔ  ＩＩＩ）で予め平衡化した５５ｍＬのＦＬＡＧ−Ｍ２アフィニティーカラム（２．６×１０．４ｃｍ）に線流速１６ｃｍ／ｈでローディングした。次いで、カラムを１５カラム体積のバッファーＡで洗浄し、６カラム体積のバッファーＢ（バッファーＡ＋１５０μｇ／ｍＬの３Ｘ  ＦＬＡＧペプチド）を用いて５７ｃｍ／ｈの線流速で溶出した。ＳＤＳ−ＰＡＧＥで目的のタンパク質を含むものとして同定された画分を、１０ｋＤａ  ＭＷＣＯのＳｎａｋｅＳｋｉｎ  Ｐｌｅａｔｅｄ  Ｄｉａｌｙｓｉｓ  Ｔｕｂｉｎｇを用いて５ＬのバッファーＡ（Ｐｒｏｔｅａｓｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  Ｃｏｃｋｔａｉｌを含まない）に一晩透析して調製物から３Ｘ  ＦＬＡＧペプチドを除去した。この精製プロセスにより１１．３ｍｇの総タンパク質が得られ、ＲＩＰＫ２はゲルデンシトメトリースキャニングで純度４０％で存在しており、アイデンティティーをペプチドマスフィンガープリント法により確認した。調製物中の主な混入タンパク質は低分子量の分解されたＲＩＰＫ２分子種と特定された。
【０３２３】
精製方法ＩＩ：
１００ｇの細胞（１０リットル規模の発酵）を凍結し、解凍し、１Ｌの溶解バッファー（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ  ＨＣＬ（ｐＨ７．５）、２５０ｍＭ  ＮａＣｌ、０．１ｍＭ  ＴＣＥＰ、３ｍｌ  Ｐｒｏｔｅａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｃｏｃｋｔａｉｌ）に再懸濁し、１０，０００ｐｓｉの高圧ホモジナイズによって１度溶解させた（アベスチン社（Ａｖｅｓｔｉｎ））。次いで、懸濁液を３５，０００ｇ、４℃で４５分間遠心して清澄化した。上清を遠心により回収し、バッファーＡ（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ  ＨＣＬ  ｐＨ７．５、２５０ｍＭ  ＮａＣｌ、０．１ｍＭ  ＴＣＥＰ）で予め平衡化した５ｍｌの抗ＦＬＡＧ−Ｍ２樹脂とインキュベートした。４℃で１時間のタンパク質結合後、樹脂を２つの２５ｍｌの使い捨てカラムに充填した。各カラムを２５ｍｌのバッファーＡで洗浄し、１０ｍｌ（バッファーＡ＋２００μｇ／ｍｌのＦｌａｇペプチド）で溶出した。溶出プールを濃縮して１ｍｌにし、ｓｕｐｅｒｄｅｘ  ２００（１６／６０）分子ふるいカラムにアプライした。全長ＲＩＰＫ２を含む画分をＳＤＳ−ＰＡＧＥ分析の結果に従い回収した。この精製プロセスにより、純度８０％のＲＩＰＫ２タンパク質が１．３６ｍｇ／Ｌで得られ、アイデンティティーをペプチドマスフィンガープリント法で確認した。
【０３２４】
生物学的インビボアッセイ
ＲＩＰ２阻害剤の有効性はげっ歯類においてインビボでも評価することができる。マウスへのＬ１８−ＭＤＰの腹腔内（ｉ．ｐ．）または静脈内（ｉ．ｖ．）投与はＮＯＤ２シグナル伝達経路の活性化を介して炎症反応を誘導することが示されている（Rosenweig, H. L., et al. 2008. Journal of Leukocyte Biology 84:529-536）。Ｌ１８−ＭＤＰ処置マウス／ラットにおける炎症反応のレベルは、慣用の技術を用いて、血清および／または腹膜灌流液中のサイトカインレベル（ＩＬ８、ＴＮＦα、ＩＬ６、およびＩＬ−１β）の上昇を測定することによりならびに腹腔への好中球流入（Ｌ１８−ＭＤＰをｉ．ｐ．投与した時）を測定することによりモニタリングされる。処置されたげっ歯類におけるＬ１８−ＭＤＰ誘発炎症反応の阻害は、本発明の選択された化合物を予め経口投与した後、慣用の技術を用いて、血清および／または腹膜灌流液中のサイトカインレベル（ＩＬ８、ＴＮＦα、ＩＬ６、およびＩＬ−１β）ならびに腹腔への好中球流入（Ｌ１８−ＭＤＰをｉ．ｐ．投与した時）を測定および比較することにより示され得る。
【０３２５】
例えば、ラットに２ｍｇ／ｋｇまたは１０ｍｇ／ｋｇの実施例４、６、１６、または２１の化合物（８ラット）およびプレドニゾロン（８ラット、陽性対照として使用）を予め経口投与した後、Ｌ１８−ＭＤＰ（５０μｇ／ラット）を先の投与の０．２５ｈ／ｍｉｎ後に投与した。抗体に基づく検出を用いて（メソスケールディスカバリー社（Ｍｅｓｏ−Ｓｃａｌｅ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ）のプラットフォーム）、この研究のラットから採取した全血サンプル中の複合サイトカインレベル（ＩＬ８、ＴＮＦα、ＩＬ６、およびＩＬ−１β）を測定した。ベヒクル処置マウスで観察された応答と比較して測定された４種類のサイトカインの平均応答として複合サイトカイン応答を計算し、平均値±平均値の標準誤差として図に示した（ｎ＝８ラット／群）。
【０３２６】
参照文献：
WO2011/011522, WO2009080200, WO2008/33747, WO2008/33749, US6,046,206, WO96/09294, CA2086968, WO93/07124, EP1199070, CAS Registry No. 1347460-85-8, J. Med. Chem. (2010), 53(3) 2000-2009.
【図１】
2014525937.tif 000104
【図２】
2014525937.tif 000105
【図３】
2014525937.tif 000106
【図４】
2014525937.tif 000107
【国際調査報告】
2014525937.tif 000108
2014525937.tif 000109