(57)【要約】Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｘ１、およびＸ２が本明細書に示される意味を有する式Ｉの化合物ならびにその立体異性体および薬学的に許容される塩および溶媒和物は、１個以上のＪＡＫキナーゼの阻害剤であり、自己免疫疾患、炎症性疾患、移植された臓器、組織、および細胞の拒絶反応、ならびに血液学的障害および悪性腫瘍およびそれらの併存疾患の治療に有用である。本発明は、新規の化合物、その化合物を含む薬学的組成物、その化合物を作製するためのプロセス、および治療におけるその化合物の使用に関する。【選択図】なし
2014528475.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式Ｉの化合物であって、
【化１０１】
2014528475.tif 000099
式中、
Ｘ１がＮまたはＣＲ３ｂであり、
Ｘ２がＮまたはＣＲ３ａであり、
Ｒ１が、ｈｅｔＡｒ１、ｈｅｔＡｒ２、ｈｅｔＡｒ３、Ａｒ１、Ａｒ２、（３−６Ｃ）シクロアルキル、またはＮ−（１−３Ｃアルキル）ピリジノニルであり、
ｈｅｔＡｒ１が、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される１〜３個の環ヘテロ原子を有し、かつハロゲン、（１−６Ｃ）アルキル、フルオロ（１−６Ｃ）アルキル、ジフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、トリフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、（１−４Ｃアルコキシ）（１−６Ｃ）アルキル、トリメチルシリル（１−４Ｃアルコキシ）（１−６Ｃ）アルキル、（３−６Ｃ）シクロアルキル、４〜６員のオキサ環式環、ｈｅｔＣｙｃａ（１−２Ｃ）アルキル、ｈｅｔＡｒａ（１−２Ｃ）アルキル、および（１−４Ｃアルキルスルホニル）（１−６Ｃアルキル）から独立して選択される１個以上の置換基で任意に置換される５員のヘテロアリール環であり、
ｈｅｔＣｙｃａが、ＮおよびＯから独立して選択される１〜２個の環ヘテロ原子を有し、かつ（１−６Ｃ）アルキルで任意に置換される６員の複素環であり、
ｈｅｔＡｒａが、１〜２個の環窒素原子を有する６員のヘテロアリールであり、
ｈｅｔＡｒ２が、３個の環窒素原子を有し、かつ（１−６Ｃ）アルキルから独立して選択される１個以上の置換基で任意に置換される９員の二環式の部分的に不飽和または完全に不飽和の複素環式環であり、
ｈｅｔＡｒ３が、１〜２個の環窒素原子を有し、かつ（１−６Ｃ）アルキル、ｈｅｔＣｙｃｂ、および（１−６Ｃ）アルコキシから独立して選択される１個以上の置換基で任意に置換される６員のヘテロアリールであり、
ｈｅｔＣｙｃｂが、１〜２個の環窒素原子を有し、かつ（１−６Ｃ）アルキルから独立して選択される１個以上の置換基で任意に置換される６員の複素環であり、
Ａｒ１が、ハロゲン、ｈｅｔＣｙｃｃ、ｈｅｔＣｙｃｄ、ｈｅｔＡｒｂ、トリフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、および（１−６Ｃ）アルコキシから選択される置換基で置換されるフェニルであり、
ｈｅｔＣｙｃｃが、ＮおよびＯから独立して選択される１〜２個の環ヘテロ原子を有し、かつ（１−６Ｃ）アルキルから独立して選択される１個以上の置換基で任意に置換される６員の複素環であり、
ｈｅｔＣｙｃｄが、ＮおよびＯから独立して選択される１〜２個の環ヘテロ原子を有する８員の架橋複素環式環であり、
ｈｅｔＡｒｂが、１〜２個の環窒素原子を有し、かつ（１−６Ｃ）アルキルから独立して選択される１個以上の置換基で任意に置換される５員のヘテロアリール環であり、
Ａｒ２が、５〜６員のアザ環式環に縮合され、かつ（１−６Ｃ）アルキルから独立して選択される１個以上の置換基で任意に置換されるベンゾ環であり、
Ｒ２が、水素、ハロゲン、（１−４Ｃ）アルキル、ＣＦ３、ＣＮ、または（３−４Ｃ）シクロアルキルであり、
Ｒ３、Ｒ３ａ、およびＲ３ｂが独立して、水素、（１−６Ｃ）アルキル、ＣＦ３、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、または（３−６Ｃ）シクロアルキルであり、
Ｒ４が水素であり、
Ｒ５が、水素、（３−６Ｃ）シクロアルキル（１個以上のハロゲンによって任意に置換される）、（３−６Ｃ）シクロアルキルＣＨ２−（１個以上のハロゲンによって任意に置換される）、（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される１〜２個の環ヘテロ原子を有する４〜６員の複素環、または１個以上のハロゲンによって任意に置換されるフェニルであるか、あるいは
Ｒ４およびＲ５が、それらが結合する炭素原子と一緒になって、フルオロ（１−６Ｃ）アルキル、ジフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、トリフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃアルキル）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＳＯ２Ｒｃ、（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃアルキル）Ｃ（＝Ｏ）−、フェニルＣ（＝Ｏ）−、シクロプロピル−Ｃ（＝Ｏ）−、（１−６Ｃアルキル）ＮＨＣ（＝Ｏ）−、ジ（１−６Ｃアルキル）ＮＣ（＝Ｏ）−、またはシアノ（１−６Ｃアルキル）から選択される置換基で置換される４または５員のアザ環式環を形成するか、あるいは
Ｒ４およびＲ５が、それらが結合する炭素原子と一緒になって、メチルおよびハロゲンから独立して選択される１個以上の置換基で任意に置換される３〜６員の炭素環式環を形成し、
Ｒｃが、Ｈ、フルオロ（１−３Ｃ）アルキル、ジフルオロ（１−３Ｃ）アルキル、トリフルオロ（１−３Ｃ）アルキル、（３−６Ｃ）シクロアルキル、シクロプロピルアミノ、シクロプロピルメチル、（１−６Ｃ）アルキル、またはＮ、Ｏ、およびＳから独立して選択される１〜２個の環ヘテロ原子を有する５員のヘテロアリールであり、前記５員のヘテロアリールが、（１−６Ｃ）アルキルから独立して選択される１個以上の置換基で任意に置換され、
Ｒ６が、Ｈ、（１−６Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルケニル、（２−６Ｃ）アルキニル、（３−６Ｃ）シクロアルキル、フルオロ（１−６Ｃ）アルキル、ジフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、トリフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、（３−６Ｃシクロアルキル）（１−３Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−６Ｃ）アルキル、（１−３Ｃアルコキシ）（１−６Ｃ）アルキル、（１−３Ｃアルキルスファニル）（１−３Ｃ）アルキル、（１−３Ｃアルキル）ＯＣ（＝Ｏ）（１−３Ｃ）アルキル、カルボキシ（１−６Ｃ）アルキル、フルオロ（２−６Ｃ）アルケニル、ジフルオロ（２−６Ｃ）アルケニル、または（１−６Ｃ）アルキルＣ（＝Ｏ）ＣＨ２−である、化合物、ならびにその立体異性体および薬学的に許容される塩および溶媒和物。
【請求項２】
Ｒ１が、ｈｅｔＡｒ１、ｈｅｔＡｒ２、ｈｅｔＡｒ３、Ａｒ１、Ａｒ２、（３−６Ｃ）シクロアルキル、またはＮ−（１−３Ｃアルキル）ピリジノニルであり、
ｈｅｔＡｒ１が、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される１〜３個の環ヘテロ原子を有し、かつハロゲン、（１−６Ｃ）アルキル、フルオロ（１−６Ｃ）アルキル、ジフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、トリフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、（１−４Ｃアルコキシ）（１−６Ｃ）アルキル、トリメチルシリル（１−４Ｃアルコキシ）（１−６Ｃ）アルキル、（３−６Ｃ）シクロアルキル、４〜６員のオキサ環式環、ｈｅｔＣｙｃａ（１−２Ｃ）アルキル、ｈｅｔＡｒａ（１−２Ｃ）アルキル、および（１−４Ｃアルキルスルホニル）（１−６Ｃアルキル）から独立して選択される１個以上の置換基で任意に置換される５員のヘテロアリール環であり、
ｈｅｔＣｙｃａが、ＮおよびＯから独立して選択される１〜２個の環ヘテロ原子を有し、かつ（１−６Ｃ）アルキルで任意に置換される６員の複素環であり、
ｈｅｔＡｒａが、１〜２個の環窒素原子を有する６員のヘテロアリールであり、
ｈｅｔＡｒ２が、３個の環窒素原子を有し、かつ（１−６Ｃ）アルキルから独立して選択される１個以上の置換基で任意に置換される９員の二環式の部分的に不飽和または完全に不飽和の複素環式環であり、
ｈｅｔＡｒ３が、１〜２個の環窒素原子を有し、かつ（１−６Ｃ）アルキル、ｈｅｔＣｙｃｂ、および（１−６Ｃ）アルコキシから独立して選択される１個以上の置換基で任意に置換される６員のヘテロアリールであり、
ｈｅｔＣｙｃｂが、１〜２個の環窒素原子を有し、かつ（１−６Ｃ）アルキルから独立して選択される１個以上の置換基で任意に置換される６員の複素環であり、
Ａｒ１が、ハロゲン、ｈｅｔＣｙｃｃ、ｈｅｔＣｙｃｄ、ｈｅｔＡｒｂ、トリフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、および（１−６Ｃ）アルコキシから選択される置換基で置換されるフェニルであり、
ｈｅｔＣｙｃｃが、ＮおよびＯから独立して選択される１〜２個の環ヘテロ原子を有し、かつ（１−６Ｃ）アルキルから独立して選択される１個以上の置換基で任意に置換される６員の複素環であり、
ｈｅｔＣｙｃｄが、ＮおよびＯから独立して選択される１〜２個の環ヘテロ原子を有する８員の架橋複素環式環であり、
ｈｅｔＡｒｂが、１〜２個の環窒素原子を有し、かつ（１−６Ｃ）アルキルから独立して選択される１個以上の置換基で任意に置換される５員のヘテロアリール環であり、
Ａｒ２が、５〜６員のアザ環式環に縮合され、かつ（１−６Ｃ）アルキルから独立して選択される１個以上の置換基で任意に置換されるベンゾ環であり、
Ｒ２が、水素、ハロゲン、（１−４Ｃ）アルキル、ＣＦ３、ＣＮ、または（３−４Ｃ）シクロアルキルであり、
Ｒ３およびＲ３ａが独立して、水素、（１−６Ｃ）アルキル、ＣＦ３、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、または（３−６Ｃ）シクロアルキルであり、
Ｒ４が水素であり、
Ｒ５が、水素、（３−６Ｃ）シクロアルキル（１個以上のハロゲンによって任意に置換される）、または（３−６Ｃ）シクロアルキルＣＨ２−（１個以上のハロゲンによって任意に置換される）であるか、あるいは
Ｒ４およびＲ５が、それらが結合する炭素原子と一緒になって、フルオロ（１−６Ｃ）アルキル、ジフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、トリフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃアルキル）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、および−ＳＯ２Ｒｃから選択される置換基で置換される４または５員のアザ環式環を形成し、
Ｒｃが、フルオロ（１−３Ｃ）アルキル、ジフルオロ（１−３Ｃ）アルキル、トリフルオロ（１−３Ｃ）アルキル、または（３−６Ｃ）シクロアルキルであり、
Ｒ６が、（１−６Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルケニル、（２−６Ｃ）アルキニル、（３−６Ｃ）シクロアルキル、フルオロ（１−６Ｃ）アルキル、ジフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、トリフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、（３−６Ｃシクロアルキル）（１−３Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−６Ｃ）アルキル、（１−３Ｃアルコキシ）（１−６Ｃ）アルキル、（１−３Ｃアルキルスファニル）（１−３Ｃ）アルキル、（１−３Ｃアルキル）ＯＣ（＝Ｏ）（１−３Ｃ）アルキル、またはカルボキシ（１−６Ｃ）アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１がｈｅｔＡｒ１である、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
ｈｅｔＡｒ１が、ハロゲン、（１−６Ｃ）アルキル、フルオロ（１−６Ｃ）アルキル、ジフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、トリフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、（１−４Ｃアルコキシ）（１−６Ｃ）アルキル、トリメチルシリル（１−４Ｃアルコキシ）（１−６Ｃ）アルキル、（３−６Ｃ）シクロアルキル、４〜６員のオキサ環式環、ｈｅｔＣｙｃａ（１−２Ｃ）アルキル、ｈｅｔＡｒａ（１−２Ｃ）アルキル、および（１−４Ｃアルキルスルホニル）（１−６Ｃアルキル）から独立して選択される１個以上の置換基で任意に置換される、ピラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、チアジアゾリル、イミダゾリル、ピロリル、またはチオフェニルである、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
ｈｅｔＡｒ１が、ハロゲン、（１−６Ｃ）アルキル、フルオロ（１−６Ｃ）アルキル、ジフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、トリフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、（１−４Ｃアルコキシ）（１−６Ｃ）アルキル、トリメチルシリル（１−４Ｃアルコキシ）（１−６Ｃ）アルキル、（３−６Ｃ）シクロアルキル、４〜６員のオキサ環式環、ｈｅｔＣｙｃａ（１−２Ｃ）アルキル、ｈｅｔＡｒａ（１−２Ｃ）アルキル、および（１−４Ｃアルキルスルホニル）（１−６Ｃアルキル）から選択される置換基で任意に置換されるピラゾール−４−イルである、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
ｈｅｔＡｒ１が、（１−６Ｃ）アルキルから選択される置換基で任意に置換されるピラゾール−４−イルである、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１がｈｅｔＡｒ２である、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１がｈｅｔＡｒ３である、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１がＡｒ１およびＡｒ２から選択される、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ４が水素であり、Ｒ５が、水素、（３−６Ｃ）シクロアルキル、または（３−６Ｃ）シクロアルキルＣＨ２−である、請求項１〜９のいずれかに記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ４が、水素、シクロプロピル、またはシクロプロピルメチルである、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ４およびＲ５が、それらが結合する炭素原子と一緒になって、フルオロ（１−６Ｃ）アルキル、ジフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、トリフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃアルキル）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、および−ＳＯ２Ｒｃから選択される置換基で置換される４員のアザ環式環を形成する、請求項１〜９のいずれかに記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ４およびＲ５が、それらが結合する炭素原子と一緒になって、フルオロ（１−６Ｃ）アルキル、ジフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、およびトリフルオロ（１−６Ｃ）アルキルから選択される置換基で置換される４員のアザ環式環を形成する、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ４およびＲ５が、それらが結合する炭素原子と一緒になって、（１−６Ｃアルキル）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−から選択される置換基で置換される４員のアザ環式環を形成する、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ４およびＲ５が、それらが結合する炭素原子と一緒になって、−ＳＯ２Ｒｃで置換される４員のアザ環式環を形成する、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ４およびＲ５が、それらが結合する炭素原子と一緒になって、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＳＯ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、−ＳＯ２ＣＦ３、−ＳＯ２ＣＦ２ＣＦ３、ＳＯ２ＣＦ２Ｈ、または−ＳＯ２−シクロプロピルで置換される４員のアザ環式環を形成する、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ４およびＲ５が、それらが結合する炭素原子と一緒になって、フルオロ（１−６Ｃ）アルキル、ジフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、トリフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃアルキル）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、および−ＳＯ２Ｒｃから選択される置換基で置換される５員のアザ環式環を形成する、請求項１〜９のいずれかに記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ４およびＲ５が、それらが結合する炭素原子と一緒になって、（１−６Ｃアルキル）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−から選択される置換基で置換される４員のアザ環式環を形成する、請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ４およびＲ５が、それらが結合する炭素原子と一緒になって、−ＳＯ２Ｒｃで置換される４員のアザ環式環を形成する、請求項１７に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ６が、（１−６Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルケニル、（２−６Ｃ）アルキニル、（３−６Ｃ）シクロアルキル、フルオロ（１−６Ｃ）アルキル、ジフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、トリフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、または（３−６Ｃシクロアルキル）（１−３Ｃ）アルキルである、請求項１〜１９のいずれかに記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ６が、（１−６Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルケニル、（２−６Ｃ）アルキニル、または（３−６Ｃ）シクロアルキルである、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ６が、フルオロ（１−６Ｃ）アルキル、ジフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、またはトリフルオロ（１−６Ｃ）アルキルである、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ６が、ヒドロキシ（１−６Ｃ）アルキル、（１−３Ｃアルコキシ）（１−６Ｃ）アルキル、（１−３Ｃアルキルスファニル）（１−３Ｃ）アルキル、（１−３Ｃアルキル）ＯＣ（＝Ｏ）（１−３Ｃ）アルキル、またはカルボキシ（１−６Ｃ）アルキルである、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ２が水素である、請求項１〜２３のいずれかに記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ３およびＲ３ａが、水素、（１−６Ｃアルキル）、ＣＦ３、Ｆ、およびＣｌから独立して選択される、請求項１〜２４のいずれかに記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ３およびＲ３ａが水素である、請求項２５に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｘ１がＮであり、Ｘ２がＣＲ３ａである、請求項１〜２６のいずれかに記載の化合物。
【請求項２８】
Ｘ１がＣＲ３ｂであり、Ｘ２がＣＲ３ａである、請求項１〜２６のいずれかに記載の化合物。
【請求項２９】
実施例１〜７４、７６〜８３、８５〜９１、９４、９５、９８、および１００〜１０２のいずれか１つから選択される化合物。
【請求項３０】
請求項１〜２９のいずれか１項に定義される式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、および薬学的に許容される希釈剤または担体を含む、薬学的組成物。
【請求項３１】
哺乳動物における自己免疫疾患または炎症性疾患を治療するための方法であって、前記哺乳動物に、治療的に有効な量の請求項１〜２９のいずれか１項に定義される式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することを含む、方法。
【請求項３２】
哺乳動物における臓器、組織、または細胞移植拒絶反応を治療するための方法であって、前記哺乳動物に、治療的に有効な量の請求項１〜２９のいずれか１項に定義される式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することを含む、方法。
【請求項３３】
哺乳動物における悪性腫瘍を治療するための方法であって、前記哺乳動物に、治療的に有効な量の請求項１〜２９のいずれか１項に定義される式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することを含む、方法。
【請求項３４】
治療に用いる請求項１〜２９のいずれか１項に定義される式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項３５】
請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を調製するためのプロセスであって、
（ａ）Ｒ４が水素であり、Ｒ５が、水素、（３−６Ｃ）シクロアルキル（１個以上のハロゲンによって任意に置換される）、または（３−６Ｃ）シクロアルキルＣＨ２−（１個以上のハロゲンによって任意に置換される）であり、Ｒ６が、（１−６Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルケニル、（２−６Ｃ）アルキニル、（３−６Ｃ）シクロアルキル、フルオロ（１−６Ｃ）アルキル、ジフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、トリフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、（３−６Ｃシクロアルキル）（１−３Ｃ）アルキルであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ１、およびＸ２が式Ｉについて定義された通りである、式Ｉの化合物の場合、式ＩＩ：
【化１０２】
2014528475.tif 000100
の対応する化合物を、トリフェニルホスフィンおよびカップリング剤の存在下で、Ｒ４が水素であり、Ｒ５が、水素、（３−６Ｃ）シクロアルキル（１個以上のハロゲンによって任意に置換される）、または（３−６Ｃ）シクロアルキルＣＨ２−（１個以上のハロゲンによって任意に置換される）であり、Ｒ６が、（１−６Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルケニル、（２−６Ｃ）アルキニル、（３−６Ｃ）シクロアルキル、フルオロ（１−６Ｃ）アルキル、ジフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、トリフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、（３−６Ｃシクロアルキル）（１−３Ｃ）アルキルである、以下の式：
【化１０３】
2014528475.tif 000101
を有する対応する化合物と反応させること、または
（ｂ）Ｒ６がＨＯＣＨ２ＣＨ２−であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｘ１、およびＸ２が式Ｉについて定義された通りである、式Ｉの化合物の場合、以下の式：
【化１０４】
2014528475.tif 000102
を有する対応する化合物を還元剤で処理すること、または
（ｃ）Ｒ６がメトキシ（１−６Ｃ）アルキルであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｘ１、およびＸ２が式Ｉについて定義された通りである、式Ｉの化合物の場合、Ｒ６がヒドロキシ（１−６Ｃ）アルキルである、対応する化合物を、塩基の存在下で、ヨウ化メチルで処理すること、または
（ｄ）Ｒ６がＨＯＣＨ２−であり、Ｒ５が（３−６Ｃ）シクロアルキルであり、Ｒ４が水素であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ１、およびＸ２が式Ｉについて定義された通りである、式Ｉの化合物の場合、式ＩＩ：
【化１０５】
2014528475.tif 000103
の化合物を、塩基の存在下で、以下の式：
【化１０６】
2014528475.tif 000104
を有する化合物と反応させること、または
（ｅ）Ｒ６が（１−３Ｃアルキル）ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ２−であり、Ｒ５が（３−６Ｃ）シクロアルキルであり、Ｒ４が水素であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ１、およびＸ２が式Ｉについて定義された通りである、式Ｉの化合物の場合、式ＩＩ：
【化１０７】
2014528475.tif 000105
の化合物を、２，８，９−トリイソブチル−２，５，８，９−テトラアザ−１−ホスファビシクロ［３．３．３］ウンデカンの存在下で、以下の式：
【化１０８】
2014528475.tif 000106
を有する化合物と反応させること、または
（ｆ）Ｒ６がフルオロ（１−６Ｃ）アルキルであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｘ１、およびＸ２が式Ｉについて定義された通りである、式Ｉの化合物の場合、Ｒ６ａがＣＨ３ＳＯ３（１−６Ｃ）アルキルであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｘ１、およびＸ２が式Ｉについて定義された通りである、式Ｉ’：
【化１０９】
2014528475.tif 000107
の対応する化合物をフッ化テトラブチルアンモニウムと反応させること、または
（ｇ）Ｒ４およびＲ５が、フルオロ（１−６Ｃ）アルキル、ジフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、またはトリフルオロ（１−６Ｃ）アルキルで置換される４員のアザ環式環を形成し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｘ１、およびＸ２が式Ｉについて定義された通りである、式Ｉの化合物の場合、式ＩＩＩ：
【化１１０】
2014528475.tif 000108
を有する対応する化合物を、塩基の存在下で、Ｌ３が離脱基または原子であり、Ｒ１０が、フルオロ（１−６Ｃ）アルキル、ジフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、またはトリフルオロ（１−６Ｃ）アルキルである、式Ｌ３−Ｒ１０を有する対応する化合物とカップリングすること、または
（ｈ）Ｒ４およびＲ５がＳＯ２ＣＦ３で置換される４員のアザ環式環を形成し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｘ１、およびＸ２が式Ｉについて定義された通りである、式Ｉの化合物の場合、式ＩＩＩ：
【化１１１】
2014528475.tif 000109
を有する対応する化合物を、塩基の存在下で、トリフルオロメタンスルホン酸無水物と反応させること、または
（ｉ）Ｒ４およびＲ５がＳＯ２Ｒｃで置換される４員のアザ環式環を形成し、Ｒｃ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｘ１、およびＸ２が式Ｉについて定義された通りである、式Ｉの化合物の場合、式ＩＩＩ：
【化１１２】
2014528475.tif 000110
を有する対応する化合物を、塩基の存在下で、式Ｃｌ−ＳＯ２Ｒｃを有する対応する化合物とカップリングすること、または
（ｊ）Ｒ２がＣｌであり、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｘ１、およびＸ２が式Ｉについて定義された通りである、式Ｉの化合物の場合、Ｒ２が水素であり、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｘ１、およびＸ２が式Ｉについて定義された通りである、式Ｉ’’：
【化１１３】
2014528475.tif 000111
の対応する対応する化合物を１−クロロピロリジン−２，５−ジオンと反応させること、または
（ｋ）Ｒ２がＣＮであり、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｘ１、およびＸ２が式Ｉについて定義された通りである、式Ｉの化合物の場合、Ｒ２が水素であり、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｘ１、およびＸ２が式Ｉについて定義された通りである、式Ｉ’’：
【化１１４】
2014528475.tif 000112
の対応する化合物を１−ヨードピロリジニン−２，５−ジオンと反応させ、その後、結果として生じるＩ’の３−ヨード置換誘導体をＣｕＣＮで処理すること、または
（ｌ）Ｒ２がＦであり、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｘ１、およびＸ２が式Ｉについて定義された通りである、式Ｉの化合物の場合、Ｒ２が水素であり、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｘ１、およびＸ２が式Ｉについて定義された通りである、式Ｉ’’：
【化１１５】
2014528475.tif 000113
の対応する化合物を求電子的フッ素化剤と反応させること、または
（ｍ）Ｒ２がＦであり、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｘ１、およびＸ２が式Ｉについて定義された通りである、式Ｉの化合物の場合、式Ｉ’’’：
【化１１６】
2014528475.tif 000114
の対応する化合物をアルキルリチウムまたはハロゲン化アルキルマグネシウム試薬と反応させ、その後、求電子的フッ素化剤で処理することと、
任意の保護基を任意に除去し、その薬学的に許容される塩を任意に調製することと、を含む、プロセス。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規の化合物、その化合物を含む薬学的組成物、その化合物を作製するためのプロセス、および治療におけるその化合物の使用に関する。より具体的には、これは、ＪＡＫキナーゼの阻害剤である、ある５，７置換イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン化合物に関する。具体的には、この化合物は、Ｔｙｋ２、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、および／またはＪＡＫ３の阻害剤であり、自己免疫疾患、炎症性疾患、臓器、組織、および細胞移植拒絶反応、ならびに血液学的障害および悪性腫瘍等のＪＡＫキナーゼ関連疾患の治療に有用である。
【背景技術】
【０００２】
非受容体細胞内チロシンキナーゼのヤヌスキナーゼ（ＪＡＫ）ファミリーのメンバーは、サイトカインシグナル伝達の構成要素である。４つのファミリーメンバー：ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、およびＴｙｋ２が特定されている。これらのＪＡＫは、Ｉ型およびＩＩ型サイトカイン受容体を介して媒介される細胞内シグナル伝達において重要な役割を果たす。特定のサイトカイン受容体鎖は、特定のＪＡＫキナーゼと会合している（Ｏ’Ｓｕｌｌｉｖａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，２００７，４４：２４９７、Ｍｕｒｒａｙ  Ｊ．，Ｉｍｍｕｎｏｌ．，２００７，１７８：２６２３に概説されている）。サイトカインがそれらの受容体に結合するとき、ＪＡＫは活性化され、受容体をリン酸化し、他のシグナル伝達分子、具体的には、シグナル伝達兼転写活性化因子（ＳＴＡＴ）ファミリーのメンバーのためのドッキング部位を作り出す。リン酸化の際、ＳＴＡＴは二量体になり、その核に移動し、様々な細胞型の開発、増殖、分化、および維持に関与する遺伝子の発現を活性化する。ＪＡＫキナーゼによって媒介されるサイトカイン誘導応答は、宿主防衛において重要であり、調節不全になると、免疫疾患または炎症性疾患、免疫不全、および悪性腫瘍の発症に影響する（Ｏ’Ｓｕｌｌｉｖａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２００７，４４：２４９７）。上昇または低下したレベルのＪＡＫ／ＳＴＡＴを利用するサイトカインは、いくつかの病状に関与している。加えて、Ｉ型およびＩＩ型サイトカイン受容体、ＪＡＫキナーゼ、ＳＴＡＴタンパク質、およびＪＡＫ／ＳＴＡＴ調節タンパク質、例えば、ホスホチロシンホスファターゼ、ＳＯＣＳタンパク質、ＰＩＡＳタンパク質における変異または多型は、様々な疾患において報告されている。調節不全になると、ＪＡＫ媒介応答は、細胞に正または負の影響を及ぼして、それぞれ、過剰活性化および悪性腫瘍または免疫および造血不全を引き起こすことがあり、ＪＡＫキナーゼの阻害剤の使用の有用性を示唆している。ＪＡＫ／ＳＴＡＴシグナル伝達経路は、細胞周期進行、アポトーシス、血管新生、浸潤、転移、および免疫系の回避を含む様々な過剰増殖性プロセスおよび癌に関連したプロセスに関与する（Ｈａｕｒａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，２００５，２（６），３１５−３２４、Ｖｅｒｎａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  ａｎｄ  Ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，２００３，２２，４２３−４３４）。加えて、ＪＡＫ／ＳＴＡＴシグナル伝達経路は、造血細胞の発生および分化において重要であり、炎症性応答および抗炎症性応答の両方ならびに免疫応答を調節している（Ｏ’Ｓｕｌｌｉｖａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  ２００７，４４：２４９７）。サイトカインが異なるパターンのＪＡＫキナーゼを利用するため（Ｏ’Ｓｕｌｌｉｖａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，２００７，４４：２４９７、Ｍｕｒｒａｙ  Ｊ．，Ｉｍｍｕｎｏｌ．，２００７，１７８：２６２３）、特定のサイトカインに関連した疾患またはＪＡＫ／ＳＴＡＴ経路における変異もしくは多型に関連した疾患において異なるファミリー間選���プロファイルを有するＪＡＫキナーゼの拮抗薬が有用であり得る。
【０００３】
ＪＡＫ３欠損マウスは、重度の複合免疫不全症候群（ｓｃｉｄ）を呈する。その他の点では健常な動物におけるリンパ球分化の失敗は、リンパ球活性化を伴う疾患に対してＪＡＫ３を標的化する有用性を支援する。
【０００４】
ＪＡＫ３欠損マウスのｓｃｉｄ表現型に加えて、炎症および免疫応答においてＪＡＫ３関連の共通のγ鎖を通してシグナル伝達するサイトカインの発現の増加は、ＪＡＫ３の阻害剤がＴ細胞活性化を妨害し、かつ移植手術後の移植片の拒絶反応を阻止し得るか、または自己免疫障害または炎症性障害に罹患する患者に治療的利益を提供し得ることを示唆している（Ｏ’Ｓｕｌｌｉｖａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，２００７，４４：２４９７、Ｍｕｒｒａｙ  Ｊ．，Ｉｍｍｕｎｏｌ．，２００７，１７８：２６２３に概説されている）。
【０００５】
チロシンキナーゼＪＡＫ３の阻害剤が免疫抑制剤として有用であると説明されている（例えば、米国特許第６，３１３，１２９号、Ｂｏｒｉｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎａｌ  Ｄｒｕｇｓ，２００３，４：１２９７を参照のこと）。ＪＡＫ３が肥満細胞媒介性アレルギー反応および炎症性疾患に影響すると示されている。
【０００６】
ＪＡＫ１−およびＪＡＫ２欠損動物は、生存能力がない。研究は、真性赤血球増加症、本態性血小板血症、および特発性骨髄線維症等の骨髄増殖障害、ならびにより低い程度でいくつかの他の疾患において、後天性活性化ＪＡＫ２変異（ＪＡＫ２Ｖ６１７Ｆ）の高率発生を特定している。変異体ＪＡＫ２タンパク質は、サイトカイン刺激の不在下で下流シグナル伝達を活性化することができ、自律的増殖および／またはサイトカインへの過感受性をもたらし、これらの疾患を助長する一因になると考えられている（Ｐｅｒｃｙ，Ｍ．Ｊ．ａｎｄ  ＭｃＭｕｌｌｉｎ  Ｍ．Ｆ．，Ｈｅｍａｔｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，２００５，２３（３−４），９１−９３）。他の悪性腫瘍における調節不全になったＪＡＫ２機能をもたらすさらなる変異または転位が説明されている（Ｉｈｌｅ  Ｊ．Ｎ．ａｎｄ  Ｇｉｌｌｉｌａｎｄ  Ｄ．Ｇ．，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｇｅｎｅｔ．Ｄｅｖ．，２００７，１７：８、Ｓａｙｙａｈ  Ｊ．ａｎｄ  Ｓａｙｅｓｋｉ  Ｐ．Ｐ．，Ｃｕｒｒ．Ｏｎｃｏｌ．Ｒｅｐ．，２００９，１１：１１７）。ＪＡＫ２の阻害剤が骨髄増殖性疾患において有用であると説明されている（Ｓａｎｔｏｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ，２０１０，１１５：１１３１、Ｂａｒｏｓｉ  Ｇ．ａｎｄ  Ｒｏｓｔｉ  Ｖ．，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｈｅｍａｔｏｌ．，２００９，１６：１２９，Ａｔａｌｌａｈ  Ｅ．ａｎｄ  Ｖｅｒｓｏｔｖｓｅｋ  Ｓ．，２００９  Ｅｘｐ．Ｒｅｖ．Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒ．９：６６３）。めったにないが、血液学的悪性腫瘍におけるＪＡＫ１およびＪＡＫ３の変異が報告されている（Ｖａｉｎｃｈｅｃｋｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｅｍｉｎ．Ｃｅｌｌ  Ｄｅｖ．Ｂｉｏｌ．，２００８，Ａｕｇ．１；９（４）：３８５−９３）。ＪＡＫファミリーキナーゼ阻害剤は、これらの設定において有用であり得る（Ｓａｙｙａｈ  Ｊ．ａｎｄ  Ｓａｙｅｓｋｉ  Ｐ．Ｐ．，Ｃｕｒｒ．Ｏｎｃｏｌ．Ｒｅｐ．，２００９，１１：１１７）。加えて、シグナル伝達にＪＡＫ２を利用するサイトカインの過剰発現が病状に関与している（ＪＡＫ２利用サイトカインは、Ｏ’Ｓｕｌｌｉｖａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，２００７，４４：２４９７、Ｍｕｒｒａｙ  Ｊ．，Ｉｍｍｕｎｏｌ．，２００７，１７８：２６２３に概説されている）。
【０００７】
ＪＡＫ１が他のＪＡＫ１分子を用いて、またはサイトカイン入力に応じてＪＡＫ２もしくはＪＡＫ３とともにシグナル伝達することが報告されている（ＪＡＫ１利用サイトカインは、Ｏ’Ｓｕｌｌｉｖａｎ  ２００７，Ｍｕｒｒａｙ  ２００７に概説されている）。ＪＡＫ１を介してシグナル伝達するサイトカインのレベルの増加は、いくつかの免疫および炎症性疾患に関与している。ＪＡＫ１またはＪＡＫファミリーキナーゼ拮抗薬は、そのような疾患の調節または治療に有用であり得る。
【０００８】
Ｔｙｋ２欠損動物は、いくつかの種類の病原体に鈍化した免疫応答を呈し、一部の自己免疫疾患に感染しにくい。この表現型は、特定の疾患設定においてＴｙｋ２を阻害する有用性を支援する。特に、Ｔｙｋ２を標的とすることは、ＩＬ−１２、ＩＬ−２３、または１型ＩＦＮ媒介疾患または疾患の治療の有望な戦略であるようである。これらには、リウマチ性関節炎、多発性硬化症、ループス、乾癬、乾癬性関節炎、炎症性腸疾患、ブドウ膜炎、およびサルコイドーシスが含まれるが、これらに限定されない（Ｓｈａｗ，Ｍ．ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，２００３，１００，１１５９４−１１５９９、Ｏｒｔｍａｎｎ，Ｒ．Ａ．，ａｎｄ  Ｓｈｅｖａｃｈ，Ｅ．Ｍ．Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，２００１，９８，１０９−１１８、Ｗａｔｆｏｒｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｒｅｖ．，２００４，２０２：１３９）。
【０００９】
自己免疫疾患、炎症性疾患、臓器、組織、および細胞移植拒絶反応、ならびに血液学的障害および悪性腫瘍を治療するための化合物および方法の必要性が未だ存在する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１０】
【特許文献１】米国特許第６，３１３，１２９号
【非特許文献】
【００１１】
【非特許文献１】Ｏ’Ｓｕｌｌｉｖａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，２００７，４４：２４９７
【非特許文献２】Ｍｕｒｒａｙ  Ｊ．，Ｉｍｍｕｎｏｌ．，２００７，１７８：２６２３
【非特許文献３】Ｈａｕｒａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，２００５，２（６），３１５−３２４
【非特許文献４】Ｖｅｒｎａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  ａｎｄ  Ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，２００３，２２，４２３−４３４
【非特許文献５】Ｂｏｒｉｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎａｌ  Ｄｒｕｇｓ，２００３，４：１２９７
【非特許文献６】Ｐｅｒｃｙ，Ｍ．Ｊ．ａｎｄ  ＭｃＭｕｌｌｉｎ  Ｍ．Ｆ．，Ｈｅｍａｔｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，２００５，２３（３−４），９１−９３
【非特許文献７】Ｉｈｌｅ  Ｊ．Ｎ．ａｎｄ  Ｇｉｌｌｉｌａｎｄ  Ｄ．Ｇ．，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｇｅｎｅｔ．Ｄｅｖ．，２００７，１７：８
【非特許文献８】Ｓａｙｙａｈ  Ｊ．ａｎｄ  Ｓａｙｅｓｋｉ  Ｐ．Ｐ．，Ｃｕｒｒ．Ｏｎｃｏｌ．Ｒｅｐ．，２００９，１１：１１７
【非特許文献１０】Ｓａｎｔｏｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ，２０１０，１１５：１１３１
【非特許文献１１】Ｂａｒｏｓｉ  Ｇ．ａｎｄ  Ｒｏｓｔｉ  Ｖ．，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｈｅｍａｔｏｌ．，２００９，１６：１２９
【非特許文献１２】Ａｔａｌｌａｈ  Ｅ．ａｎｄ  Ｖｅｒｓｏｔｖｓｅｋ  Ｓ．，２００９  Ｅｘｐ．Ｒｅｖ．Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒ．９：６６３
【非特許文献１３】Ｖａｉｎｃｈｅｃｋｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｅｍｉｎ．Ｃｅｌｌ  Ｄｅｖ．Ｂｉｏｌ．，２００８，Ａｕｇ．１；９（４）：３８５−９３
【非特許文献１４】Ｓｈａｗ，Ｍ．ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，２００３，１００，１１５９４−１１５９９
【非特許文献１５】Ｏｒｔｍａｎｎ，Ｒ．Ａ．，ａｎｄ  、Ｓｈｅｖａｃｈ，Ｅ．Ｍ．Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，２００１，９８，１０９−１１８
【非特許文献１６】Ｗａｔｆｏｒｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｒｅｖ．，２００４，２０２：１３９
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１２】
現在、５，７置換イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン化合物が１つ以上のＪＡＫキナーゼの阻害剤であり、自己免疫疾患、炎症性疾患、移植された臓器、組織、および細胞の拒絶反応、ならびに血液学的障害および悪性腫瘍、およびそれらの併存疾患の治療に有用であることが見出されている。
【００１３】
より具体的には、本発明の一態様は、式Ｉの化合物：
【化１】
2014528475.tif 000003
【００１４】
ならびにその立体異性体および薬学的に許容される塩および溶媒和物を提供し、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｘ１、およびＸ２は、本明細書に定義される通りである。
【００１５】
本発明の別の態様は、式ＩＡの化合物：
【化２】
2014528475.tif 000004
【００１６】
ならびにその立体異性体および薬学的に許容される塩および溶媒和物を提供し、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３ａ、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、本明細書に定義される通りである。
【００１７】
本発明の別の態様は、１つ以上のＪＡＫキナーゼによって調節される疾患または障害を治療する方法を提供し、そのような治療を必要とする哺乳動物に、有効な量の本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することを含む。一実施形態において、疾患または障害は、自己免疫疾患、炎症性疾患、ならびに臓器、組織、および細胞移植拒絶反応から選択される。別の実施形態では、疾患または障害は、血液学的障害および悪性腫瘍から選択される。
【００１８】
本発明の別の態様は、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、および薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤を含む薬学的組成物を提供する。
【００１９】
本発明の別の態様は、治療に用いる本発明の化合物を提供する。
【００２０】
本発明の別の態様は、自己免疫疾患、炎症性疾患、ならびに臓器、組織、および細胞移植拒絶反応から選択される疾患または障害の治療に用いる本発明の化合物を提供する。
【００２１】
本発明の別の態様は、血液学的障害および悪性腫瘍の治療に用いる本発明の化合物を提供する。
【００２２】
本発明の別の態様は、自己免疫疾患、炎症性疾患、ならびに臓器、組織、および細胞移植拒絶反応から選択される疾患または障害の治療用の薬剤の製造における本発明の化合物の使用を提供する。
【００２３】
本発明の別の態様は、血液学的障害および悪性腫瘍の治療用の薬剤の製造における本発明の化合物の使用を提供する。
【００２４】
本発明の別の態様は、式Ｉの化合物を調製するための中間体を提供する。
【００２５】
本発明の別の態様は、本発明の化合物を調製する方法、本発明の化合物を分離する方法、および本発明の化合物を精製する方法を含む。
【発明を実施するための形態】
【００２６】
自己免疫疾患、炎症性疾患、臓器、組織、および細胞移植拒絶反応、ならびに血液学的障害および悪性腫瘍から選択される疾患および障害の治療に有用な化合物およびその薬学的組成物が本明細書に提供される。
【００２７】
したがって、本発明の一実施形態は、一般式Ｉの化合物：
【化３】
2014528475.tif 000005
【００２８】
ならびにその立体異性体および薬学的に許容される塩および溶媒和物を提供し、式中、
【００２９】
Ｘ１がＮまたはＣＲ３ｂであり、
【００３０】
Ｘ２がＮまたはＣＲ３ａであり、
【００３１】
Ｒ１が、ｈｅｔＡｒ１、ｈｅｔＡｒ２、ｈｅｔＡｒ３、Ａｒ１、Ａｒ２、（３−６Ｃ）シクロアルキル、またはＮ−（１−３Ｃアルキル）ピリジノニルであり、
【００３２】
ｈｅｔＡｒ１が、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される１〜３個の環ヘテロ原子を有し、かつハロゲン、（１−６Ｃ）アルキル、フルオロ（１−６Ｃ）アルキル、ジフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、トリフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、（１−４Ｃアルコキシ）（１−６Ｃ）アルキル、トリメチルシリル（１−４Ｃアルコキシ）（１−６Ｃ）アルキル、（３−６Ｃ）シクロアルキル、４〜６員のオキサ環式環、ｈｅｔＣｙｃａ（１−２Ｃ）アルキル、ｈｅｔＡｒａ（１−２Ｃ）アルキル、および（１−４Ｃアルキルスルホニル）（１−６Ｃアルキル）から独立して選択される１個以上の置換基で任意に置換される５員のヘテロアリール環であり、
【００３３】
ｈｅｔＣｙｃａが、ＮおよびＯから独立して選択される１〜２個の環ヘテロ原子を有し、かつ（１−６Ｃ）アルキルで任意に置換される６員の複素環であり、
【００３４】
ｈｅｔＡｒａが、１〜２個の環窒素原子を有する６員のヘテロアリールであり、
【００３５】
ｈｅｔＡｒ２が、３個の環窒素原子を有し、かつ（１−６Ｃ）アルキルから独立して選択される１個以上の置換基で任意に置換される９員の二環式の部分的に不飽和または完全に不飽和の複素環式環であり、
【００３６】
ｈｅｔＡｒ３が、１〜２個の環窒素原子を有し、かつ（１−６Ｃ）アルキル、ｈｅｔＣｙｃｂ、および（１−６Ｃ）アルコキシから独立して選択される１個以上の置換基で任意に置換される６員のヘテロアリールであり、
【００３７】
ｈｅｔＣｙｃｂが、１〜２個の環窒素原子を有し、かつ（１−６Ｃ）アルキルから独立して選択される１個以上の置換基で任意に置換される６員の複素環であり、
【００３８】
Ａｒ１が、ハロゲン、ｈｅｔＣｙｃｃ、ｈｅｔＣｙｃｄ、ｈｅｔＡｒｂ、トリフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、および（１−６Ｃ）アルコキシから選択される置換基で置換されるフェニルであり、
【００３９】
ｈｅｔＣｙｃｃが、ＮおよびＯから独立して選択される１〜２個の環ヘテロ原子を有し、かつ（１−６Ｃ）アルキルから独立して選択される１個以上の置換基で任意に置換される６員の複素環であり、
【００４０】
ｈｅｔＣｙｃｄが、ＮおよびＯから独立して選択される１〜２個の環ヘテロ原子を有する８員の架橋複素環式環であり、
【００４１】
ｈｅｔＡｒｂが、１〜２個の環窒素原子を有し、かつ（１−６Ｃ）アルキルから独立して選択される１個以上の置換基で任意に置換される５員のヘテロアリール環であり、
【００４２】
Ａｒ２が、５〜６員のアザ環式環に縮合され、かつ（１−６Ｃ）アルキルから独立して選択される１個以上の置換基で任意に置換されるベンゾ環であり、
【００４３】
Ｒ２が、水素、ハロゲン、（１−４Ｃ）アルキル、ＣＦ３、ＣＮ、または（３−４Ｃ）シクロアルキルであり、
【００４４】
Ｒ３、Ｒ３ａ、およびＲ３ｂが独立して、水素、（１−６Ｃ）アルキル、ＣＦ３、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、または（３−６Ｃ）シクロアルキルであり、
【００４５】
Ｒ４が水素であり、
【００４６】
Ｒ５が、水素、（３−６Ｃ）シクロアルキル（１個以上のハロゲンによって任意に置換される）、（３−６Ｃ）シクロアルキルＣＨ２−（１個以上のハロゲンによって任意に置換される）、（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される１〜２個の環ヘテロ原子を有する４〜６員の複素環、または１個以上のハロゲンで任意に置換されるフェニルであるか、あるいは
【００４７】
Ｒ４およびＲ５が、それらが結合する炭素原子と一緒になって、フルオロ（１−６Ｃ）アルキル、ジフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、トリフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃアルキル）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＳＯ２Ｒｃ、（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃアルキル）Ｃ（＝Ｏ）−、フェニルＣ（＝Ｏ）−、シクロプロピル−Ｃ（＝Ｏ）−、（１−６Ｃアルキル）ＮＨＣ（＝Ｏ）−、ジ（１−６Ｃアルキル）ＮＣ（＝Ｏ）−、またはシアノ（１−６Ｃアルキル）から選択される置換基で置換される４または５員のアザ環式環を形成するか、あるいは
【００４８】
Ｒ４およびＲ５が、それらが結合する炭素原子と一緒になって、メチルおよびハロゲンから独立して選択される１個以上の置換基で任意に置換される３〜６員の炭素環式環を形成し、
【００４９】
Ｒｃが、Ｈ、フルオロ（１−３Ｃ）アルキル、ジフルオロ（１−３Ｃ）アルキル、トリフルオロ（１−３Ｃ）アルキル、（３−６Ｃ）シクロアルキル、シクロプロピルアミノ、シクロプロピルメチル、（１−６Ｃ）アルキル、またはＮ、Ｏ、およびＳから独立して選択される１〜２個の環ヘテロ原子を有する５員のヘテロアリールであり、前述の５員のヘテロアリールが、（１−６Ｃ）アルキルから独立して選択される１個以上の置換基で任意に置換され、
【００５０】
Ｒ６が、Ｈ、（１−６Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルケニル、（２−６Ｃ）アルキニル、（３−６Ｃ）シクロアルキル、フルオロ（１−６Ｃ）アルキル、ジフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、トリフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、（３−６Ｃシクロアルキル）（１−３Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−６Ｃ）アルキル、（１−３Ｃアルコキシ）（１−６Ｃ）アルキル、（１−３Ｃアルキルスファニル）（１−３Ｃ）アルキル、（１−３Ｃアルキル）ＯＣ（＝Ｏ）（１−３Ｃ）アルキル、カルボキシ（１−６Ｃ）アルキル、フルオロ（２−６Ｃ）アルケニル、ジフルオロ（２−６Ｃ）アルケニル、または（１−６Ｃ）アルキルＣ（＝Ｏ）ＣＨ２−である。
【００５１】
一実施形態において、式Ｂの化合物は、一般式ＩＡの化合物：
【化４】
2014528475.tif 000006
【００５２】
ならびにその立体異性体および薬学的に許容される塩および溶媒和物を含み、式中、
【００５３】
Ｒ１が、ｈｅｔＡｒ１、ｈｅｔＡｒ２、ｈｅｔＡｒ３、Ａｒ１、Ａｒ２、（３−６Ｃ）シクロアルキル、またはＮ−（１−３Ｃアルキル）ピリジノニルであり、
【００５４】
ｈｅｔＡｒ１が、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される１〜３個の環ヘテロ原子を有し、かつハロゲン、（１−６Ｃ）アルキル、フルオロ（１−６Ｃ）アルキル、ジフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、トリフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、（１−４Ｃアルコキシ）（１−６Ｃ）アルキル、トリメチルシリル（１−４Ｃアルコキシ）（１−６Ｃ）アルキル、（３−６Ｃ）シクロアルキル、４〜６員のオキサ環式環、ｈｅｔＣｙｃａ（１−２Ｃ）アルキル、ｈｅｔＡｒａ（１−２Ｃ）アルキル、および（１−４Ｃアルキルスルホニル）（１−６Ｃアルキル）から独立して選択される１個以上の置換基で任意に置換される５員のヘテロアリール環であり、
【００５５】
ｈｅｔＣｙｃａが、ＮおよびＯから独立して選択される１〜２個の環ヘテロ原子を有し、かつ（１−６Ｃ）アルキルで任意に置換される６員の複素環であり、
【００５６】
ｈｅｔＡｒａが、１〜２個の環窒素原子を有する６員のヘテロアリールであり、
【００５７】
ｈｅｔＡｒ２が、３個の環窒素原子を有し、かつ（１−６Ｃ）アルキルから独立して選択される１個以上の置換基で任意に置換される９員の二環式の部分的に不飽和または完全に不飽和の複素環式環であり、
【００５８】
ｈｅｔＡｒ３が、１〜２個の環窒素原子を有し、かつ（１−６Ｃ）アルキル、ｈｅｔＣｙｃｂ、および（１−６Ｃ）アルコキシから独立して選択される１個以上の置換基で任意に置換される６員のヘテロアリールであり、
【００５９】
ｈｅｔＣｙｃｂが、１〜２個の環窒素原子を有し、かつ（１−６Ｃ）アルキルから独立して選択される１個以上の置換基で任意に置換される６員の複素環であり、
【００６０】
Ａｒ１が、ハロゲン、ｈｅｔＣｙｃｃ、ｈｅｔＣｙｃｄ、ｈｅｔＡｒｂ、トリフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、および（１−６Ｃ）アルコキシから選択される置換基で置換されるフェニルであり、
【００６１】
ｈｅｔＣｙｃｃが、ＮおよびＯから独立して選択される１〜２個の環ヘテロ原子を有し、かつ（１−６Ｃ）アルキルから独立して選択される１個以上の置換基で任意に置換される６員の複素環であり、
【００６２】
ｈｅｔＣｙｃｄが、ＮおよびＯから独立して選択される１〜２個の環ヘテロ原子を有する８員の架橋複素環式環であり、
【００６３】
ｈｅｔＡｒｂが、１〜２個の環窒素原子を有し、かつ（１−６Ｃ）アルキルから独立して選択される１個以上の置換基で任意に置換される５員のヘテロアリール環であり、
【００６４】
Ａｒ２が、５〜６員のアザ環式環に縮合され、かつ（１−６Ｃ）アルキルから独立して選択される１個以上の置換基で任意に置換されるベンゾ環であり、
【００６５】
Ｒ２が、水素、ハロゲン、（１−４Ｃ）アルキル、ＣＦ３、ＣＮ、または（３−４Ｃ）シクロアルキルであり、
【００６６】
Ｒ３およびＲ３ａが独立して、水素、（１−６Ｃ）アルキル、ＣＦ３、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、または（３−６Ｃ）シクロアルキルであり、
【００６７】
Ｒ４が水素であり、
【００６８】
Ｒ５が、水素、（３−６Ｃ）シクロアルキル（１個以上のハロゲンによって任意に置換される）、または（３−６Ｃ）シクロアルキルＣＨ２−（１個以上のハロゲンによって任意に置換される）であるか、あるいは
【００６９】
Ｒ４およびＲ５が、それらが結合する炭素原子と一緒になって、フルオロ（１−６Ｃ）アルキル、ジフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、トリフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃアルキル）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、および−ＳＯ２Ｒｃから選択される置換基で置換される４または５員のアザ環式環を形成し、
【００７０】
Ｒｃが、フルオロ（１−３Ｃ）アルキル、ジフルオロ（１−３Ｃ）アルキル、トリフルオロ（１−３Ｃ）アルキル、または（３−６Ｃ）シクロアルキルであり、
【００７１】
Ｒ６が、（１−６Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルケニル、（２−６Ｃ）アルキニル、（３−６Ｃ）シクロアルキル、フルオロ（１−６Ｃ）アルキル、ジフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、トリフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、（３−６Ｃシクロアルキル）（１−３Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−６Ｃ）アルキル、（１−３Ｃアルコキシ）（１−６Ｃ）アルキル、（１−３Ｃアルキルスファニル）（１−３Ｃ）アルキル、（１−３Ｃアルキル）ＯＣ（＝Ｏ）（１−３Ｃ）アルキル、またはカルボキシ（１−６Ｃ）アルキルである。
【００７２】
式Ｉの一実施形態において、Ｒ１はｈｅｔＡｒ１であり、ｈｅｔＡｒ１は、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される１〜３個の環ヘテロ原子を有する５員のヘテロアリール環であり、かつハロゲン、（１−６Ｃ）アルキル、フルオロ（１−６Ｃ）アルキル、ジフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、トリフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、（１−４Ｃアルコキシ）（１−６Ｃ）アルキル、トリメチルシリル（１−４Ｃアルコキシ）（１−６Ｃ）アルキル、（３−６Ｃ）シクロアルキル、４〜６員のオキサ環式環、ｈｅｔＣｙｃａ（１−２Ｃ）アルキル、ｈｅｔＡｒａ（１−２Ｃ）アルキル、および（１−４Ｃアルキルスルホニル）（１−６Ｃアルキル）から独立して選択される１個以上の置換基で任意に置換される。一実施形態において、ｈｅｔＡｒ１は、前述の置換基のうちの１個または２個で置換される。一実施形態において、ｈｅｔＡｒ１は、前述の置換基のうちの１個で置換される。
【００７３】
ｈｅｔＡｒ１のハロゲン置換基の具体的な例として、Ｆ、Ｃｌ、およびＢｒが挙げられる。
【００７４】
ｈｅｔＡｒ１の（１−６Ｃ）アルキル置換基の具体的な例として、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、およびｔｅｒｔ−ブチルが挙げられる。
【００７５】
ｈｅｔＡｒ１のフルオロ（１−６Ｃ）アルキル置換基の具体的な例として、フルオロメチルおよびフルオロエチルが挙げられる。
【００７６】
ｈｅｔＡｒ１のジフルオロ（１−６Ｃ）アルキル置換基の具体的な例として、ジフルオロメチルおよびジフルオロエチルが挙げられる。
【００７７】
ｈｅｔＡｒ１のトリフルオロ（１−６Ｃ）アルキル置換基の具体的な例として、トリフルオロメチルおよび２，２，２−トリフルオロエチルが挙げられる。
【００７８】
ｈｅｔＡｒ１の（１−４Ｃアルコキシ）（１−６Ｃ）アルキル置換基の具体的な例として、メトキシメチル、エトキシエチル、エトキシエチル、（２−イソプロポキシ）エチル、メトキシメチル、および２−メトキシプロプ−２−イルが挙げられる。一実施形態において、（１−４Ｃアルコキシ）（１−６Ｃ）アルキル置換基は、メトキシメチル、エトキシエチル、エトキシエチル、および（２−イソプロポキシ）エチルから選択される。
【００７９】
ｈｅｔＡｒ１のトリメチルシリル（１−４Ｃアルコキシ）（１−６Ｃ）アルキル置換基の具体的な例として、トリメチルシリルエトキシメチルがある。
【００８０】
ｈｅｔＡｒ１の（３−６Ｃ）シクロアルキル置換基の具体的な例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルが挙げられる。
【００８１】
ｈｅｔＡｒ１の４〜６員のオキサ環式環置換基の具体的な例として、オキセタニル基、テトラヒドロフラニル基、およびテトラヒドロピラニル基が挙げられる。
【００８２】
ｈｅｔＡｒ１のｈｅｔＣｙｃａ（１−２Ｃ）アルキル置換基の具体的な例として、ピペリジニルメチル、ピペリジニルエチル、ピペラジニルメチル、ピペラジニルメチル、およびモルホリニルメチルが挙げられる。具体的な例は、（４−メチルピペラジニル）エチルである。
【００８３】
ｈｅｔＡｒ１のｈｅｔＡｒａ（１−２Ｃ）アルキル置換基の具体的な例として、ピリジニルメチル、ピリジニルエチル、ピリミジニルメチル、およびピリミジニルエチルが挙げられる。具体的な例は、ピリド−３−イルメチルである。
【００８４】
ｈｅｔＡｒ１の（１−４Ｃアルキルスルホニル）（１−６Ｃアルキル）置換基の具体的な例として、ＣＨ３ＳＯ２（１−６Ｃアルキル）、例えば、ＣＨ３ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ２−が挙げられる。
【００８５】
一実施形態において、ｈｅｔＡｒ１は、ハロゲン、（１−６Ｃ）アルキル、フルオロ（１−６Ｃ）アルキル、ジフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、トリフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、（１−４Ｃアルコキシ）（１−６Ｃ）アルキル、トリメチルシリル（１−４Ｃアルコキシ）（１−６Ｃ）アルキル、（３−６Ｃ）シクロアルキル、４〜６員のオキサ環式環、ｈｅｔＣｙｃａ（１−２Ｃ）アルキル、ｈｅｔＡｒａ（１−２Ｃ）アルキル、および（１−４Ｃアルキルスルホニル）（１−６Ｃアルキル）から独立して選択される１個以上の置換基で任意に置換される、ピラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、チアジアゾリル、イミダゾリル、ピロリル、またはチオフェニルである。
【００８６】
一実施形態において、ｈｅｔＡｒ１は、ハロゲン、（１−６Ｃ）アルキル、フルオロ（１−６Ｃ）アルキル、ジフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、トリフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、（１−４Ｃアルコキシ）（１−６Ｃ）アルキル、トリメチルシリル（１−４Ｃアルコキシ）（１−６Ｃ）アルキル、（３−６Ｃ）シクロアルキル、４〜６員のオキサ環式環、ｈｅｔＣｙｃａ（１−２Ｃ）アルキル、ｈｅｔＡｒａ（１−２Ｃ）アルキル、および（１−４Ｃアルキルスルホニル）（１−６Ｃアルキル）から独立して選択される１個以上の置換基で任意に置換される、ピラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、チアジアゾリル、またはイミダゾリルである。
【００８７】
一実施形態において、ｈｅｔＡｒ１は、ハロゲン、（１−６Ｃ）アルキル、フルオロ（１−６Ｃ）アルキル、ジフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、トリフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、（１−４Ｃアルコキシ）（１−６Ｃ）アルキル、トリメチルシリル（１−４Ｃアルコキシ）（１−６Ｃ）アルキル、（３−６Ｃ）シクロアルキル、４〜６員のオキサ環式環、ｈｅｔＣｙｃａ（１−２Ｃ）アルキル、ｈｅｔＡｒａ（１−２Ｃ）アルキル、および（１−４Ｃアルキルスルホニル）（１−６Ｃアルキル）から独立して選択される１個以上の置換基で任意に置換される、ピラゾール−４−イル、チアゾール−５−イル、イミダゾール−１−イル、または１，３，４−チアジアゾール−２−イルである。
【００８８】
一実施形態において、ｈｅｔＡｒ１は、ハロゲン、（１−６Ｃ）アルキル、フルオロ（１−６Ｃ）アルキル、ジフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、トリフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、（１−４Ｃアルコキシ）（１−６Ｃ）アルキル、トリメチルシリル（１−４Ｃアルコキシ）（１−６Ｃ）アルキル、（３−６Ｃ）シクロアルキル、４〜６員のオキサ環式環、ｈｅｔＣｙｃａ（１−２Ｃ）アルキル、ｈｅｔＡｒａ（１−２Ｃ）アルキル、および（１−４Ｃアルキルスルホニル）（１−６Ｃアルキル）から独立して選択される１個以上の置換基で任意に置換される、ピラゾール−４−イル、チアゾール−５−イル、またはイミダゾール−１−イルである。
【００８９】
一実施形態において、ｈｅｔＡｒ１は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、２，２，２−トリフルオロエチル、（２−イソプロポキシ）エチル、トリメチルシリルエトキシメチル、シクロブチル、４−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、（４−メチルピペラジニル）エチル、ピリド−３−イルメチル、およびＣＨ３ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ２−から独立して選択される１個以上の置換基で任意に置換される、ピラゾール−４−イル、チアゾール−５−イル、イミダゾール−１−イル、または１，３，４−チアジアゾール−２−イルである。
【００９０】
一実施形態において、ｈｅｔＡｒ１は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、２，２，２−トリフルオロエチル、（２−イソプロポキシ）エチル、トリメチルシリルエトキシメチル、シクロブチル、４−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、（４−メチルピペラジニル）エチル、ピリド−３−イルメチル、およびＣＨ３ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ２−から独立して選択される１個以上の置換基で任意に置換される、ピラゾール−４−イル、チアゾール−５−イル、またはイミダゾール−１−イルである。
【００９１】
一実施形態において、ｈｅｔＡｒ１は、ハロゲン、（１−６Ｃ）アルキル、フルオロ（１−６Ｃ）アルキル、ジフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、トリフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、（１−４Ｃアルコキシ）（１−６Ｃ）アルキル、トリメチルシリル（１−４Ｃアルコキシ）（１−６Ｃ）アルキル、（３−６Ｃ）シクロアルキル、４〜６員のオキサ環式環、ｈｅｔＣｙｃａ（１−２Ｃ）アルキル、ｈｅｔＡｒａ（１−２Ｃ）アルキル、および（１−４Ｃアルキルスルホニル）（１−６Ｃアルキル）から選択される置換基で任意に置換されるピラゾール−４−イルである。
【００９２】
一実施形態において、ｈｅｔＡｒ１は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、２，２，２−トリフルオロエチル、（２−イソプロポキシ）エチル、トリメチルシリルエトキシメチル、シクロブチル、オキセタニル、４−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、（４−メチルピペラジニル）エチル、ピリド−３−イルメチル、およびＣＨ３ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ２−から選択される置換基で任意に置換されるピラゾール−４−イルである。
【００９３】
一実施形態において、ｈｅｔＡｒ１は、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、２，２，２−トリフルオロエチル、（２−イソプロポキシ）エチル、トリメチルシリルエトキシメチル、およびシクロブチルから選択される置換基で任意に置換されるピラゾール−４−イルである。
【００９４】
一実施形態において、ｈｅｔＡｒ１は、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、および２，２，２−トリフルオロエチルから選択される置換基で任意に置換されるピラゾール−４−イルである。
【００９５】
一実施形態において、ｈｅｔＡｒ１は、（１−６Ｃ）アルキルから選択される置換基で任意に置換されるピラゾール−４−イルである。一実施形態において、ｈｅｔＡｒ１は、メチルで任意に置換されるピラゾール−４−イルである。
【００９６】
Ｒ１の具体的な例は、ｈｅｔＡｒ１で表されるとき、以下の構造を含む：
【化５】
2014528475.tif 000007
【００９７】
一実施形態において、Ｒ１はｈｅｔＡｒ２であり、ｈｅｔＡｒ２は、３個の環窒素原子を有する９員の二環式の部分的に不飽和または完全に不飽和の複素環式環であり、かつ（１−６Ｃ）アルキルから独立して選択される１個以上の置換基で任意に置換される。
【００９８】
一実施形態において、ｈｅｔＡｒ２は、メチルまたはエチル等の（１−６Ｃ）アルキルから独立して選択される１個以上の置換基で任意に置換される５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジニルである。
【００９９】
Ｒ１の具体的な例は、ｈｅｔＡｒ２で表されるとき、以下の構造を含む：
【化６】
2014528475.tif 000008
【０１００】
一実施形態において、Ｒ１はｈｅｔＡｒ３であり、ｈｅｔＡｒ３は、１〜２個の環窒素原子を有し、かつ（１−６Ｃ）アルキル、ｈｅｔＣｙｃｂ、および（１−６Ｃ）アルコキシから独立して選択される１個以上の置換基で任意に置換される６員のヘテロアリールである。
【０１０１】
一実施形態において、ｈｅｔＡｒ３は、（１−６Ｃ）アルキル、ｈｅｔＣｙｃｂ、および（１−６Ｃ）アルコキシから独立して選択される１個以上の置換基で任意に置換されるピリジルまたはピリミジルである。
【０１０２】
ｈｅｔＡｒ３の（１−６Ｃ）アルキル置換基の例として、メチルおよびエチルが挙げられる。
【０１０３】
ｈｅｔＡｒ３のｈｅｔＣｙｃｂ置換基の例として、メチルまたはエチル等のアルキルから独立して選択される１個以上の置換基で任意に置換されるピペリジニル環およびピペラジニル環（１−６Ｃ）が挙げられる。ｈｅｔＣｙｃｂの具体的な例として、４−メチルピペラジニルが挙げられる。
【０１０４】
ｈｅｔＡｒ３の（１−６Ｃ）アルコキシ置換基の例として、メトキシおよびエトキシが挙げられる。
【０１０５】
一実施形態において、ｈｅｔＡｒ３は、メチル、４−メチルピペラジニル、またはメトキシで任意に置換されるピリジルである。
【０１０６】
Ｒ１の具体的な例は、ｈｅｔＡｒ３で表されるとき、以下の構造を含む：
【化７】
2014528475.tif 000009
【０１０７】
一実施形態において、Ｒ１はＡｒ１であり、Ａｒ１は、ハロゲン、ｈｅｔＣｙｃｃ、ｈｅｔＣｙｃｄ、ｈｅｔＡｒｂ、トリフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、および（１−６Ｃ）アルコキシから選択される置換基で置換されるフェニルである。
【０１０８】
Ａｒ１のハロゲン置換基の具体的な例として、Ｆ、Ｃｌ、およびＢｒが挙げられる。
【０１０９】
一実施形態において、Ａｒ１は、ｈｅｔＣｙｃｃで置換されるフェニルであり、ｈｅｔＣｙｃｃは、ＮおよびＯから独立して選択される１〜２個の環ヘテロ原子を有し、かつ（１−６Ｃ）アルキルから独立して選択される１個以上の置換基で任意に置換される６員の複素環である。ｈｅｔＣｙｃｃの例として、メチルおよびエチル等の（１−６Ｃ）アルキルから独立して選択される１個以上の置換基で任意に置換される、ピペリジニル環、ピペラジニル環、およびモルホリニル環が挙げられる。ｈｅｔＣｙｃｃの具体的な例として、１−メチルピペリジン−４−イル、１−メチルピペラジン−４−イル、およびモルホリニルが挙げられる。
【０１１０】
一実施形態において、Ａｒ１は、ｈｅｔＣｙｃｄで置換されるフェニルであり、ｈｅｔＣｙｃｄは、ＮおよびＯから独立して選択される１〜２個の環ヘテロ原子を有する８員の架橋複素環式環である。ｈｅｔＣｙｃｄの例として、８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタニルがある。
【０１１１】
一実施形態において、Ａｒ１は、ｈｅｔＡｒｂで置換されるフェニルであり、ｈｅｔＡｒｂは、１〜２個の環窒素原子を有し、かつ（１−６Ｃ）アルキルから独立して選択される１個以上の置換基で任意に置換される５員のヘテロアリール環である。ｈｅｔＡｒｂの例として、メチルおよびエチル等の（１−６Ｃ）アルキルから独立して選択される１個以上の置換基で任意に置換されるピロリル環およびピラゾリル環が挙げられる。ｈｅｔＡｒｂの具体的な例として、１−メチルピラゾール−３−イルがある。
【０１１２】
一実施形態において、Ａｒ１は、（ｉ）モルホリニル、（ｉｉ）（１−６Ｃ）アルキルで任意に置換されるピペリジニル、（ｉｉｉ）（１−６Ｃ）アルキルで任意に置換されるピペラジニル、（ｉｖ）オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン、（ｖ）（１−６Ｃ）アルキルで任意に置換されるピラゾリル、（ｖｉ）トリフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、および（ｖｉ）（１−６Ｃ）アルコキシから選択される置換基で任意に置換されるフェニルである。
【０１１３】
一実施形態において、Ａｒ１は、モルホリン−４−イル、１−メチルピペリジン−４−イル、１−メチルピペラジン−４−イル、８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾリル、メトキシ、またはトリフルオロメチルから選択される置換基で置換されるフェニルである。
【０１１４】
一実施形態において、Ａｒ１は、トリフルオロ（１−６Ｃ）アルキルまたは（１−６Ｃ）アルコキシで置換されるフェニルである。一実施形態において、Ａｒ１は、メトキシまたはトリフルオロメチルで置換されるフェニルである。
【０１１５】
Ｒ１の具体的な例は、Ａｒ１で表されるとき、以下の構造を含む：
【化８】
2014528475.tif 000010
【０１１６】
一実施形態において、Ｒ１はＡｒ２であり、Ａｒ２は、５〜６員のアザ環式環に縮合されたベンゾ環であり、かつメチルまたはエチル等の（１−６Ｃ）アルキルから独立して選択される１個以上の置換基で任意に置換される。一実施形態において、Ａｒ２は、（１−６Ｃ）アルキルから独立して選択される１個以上の置換基で任意に置換される１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イルまたは１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イルである。Ｒ１の具体的な例は、Ａｒ２で表されるとき、以下の構造を含む。
【化９】
2014528475.tif 000011
【０１１７】
一実施形態において、Ｒ１は、ｈｅｔＡｒ１、ｈｅｔＡｒ２、ｈｅｔＡｒ３、Ａｒ１、およびＡｒ２から選択される。
【０１１８】
一実施形態において、Ｒ１は、ｈｅｔＡｒ１およびｈｅｔＡｒ２から選択される。
【０１１９】
一実施形態において、Ｒ１は、Ａｒ１およびＡｒ２から選択される。
【０１２０】
一実施形態において、Ｒ１は、Ｎ−（１−３Ｃアルキル）ピリジノニルである。一実施形態において、Ｒ１は、Ｎ−メチルピリドニルである。一実施形態において、Ｒ１は、それぞれ、以下の構造で表され得る１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン−５−イルまたは１−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン−４−イルである。
【化１０】
2014528475.tif 000012
【０１２１】
一実施形態において、Ｒ１は、（３−６Ｃ）シクロアルキルである。一実施形態において、Ｒ１は、シクロプロピルである。
【０１２２】
一実施形態において、Ｒ２は、水素である。
【０１２３】
一実施形態において、Ｒ２は、ハロゲンである。一実施形態において、Ｒ２は、Ｆ、ＣｌまたはＢｒである。一実施形態において、Ｒ２は、ＦまたはＣｌである。一実施形態において、Ｒ２は、Ｆである。一実施形態において、Ｒ２は、Ｃｌである。
【０１２４】
式Ｉの一実施形態において、Ｒ２は、（１−４Ｃ）アルキルである。一実施形態において、Ｒ２は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、またはｔｅｒｔ−ブチルである。式Ｉの一実施形態において、Ｒ２は、（１−３Ｃ）アルキルである。一実施形態において、Ｒ２は、メチルである。
【０１２５】
式Ｉの一実施形態において、Ｒ２は、ＣＦ３である。
【０１２６】
式Ｉの一実施形態において、Ｒ２は、ＣＮである。
【０１２７】
式Ｉの一実施形態において、Ｒ２は、（３−４Ｃ）シクロアルキルである。式Ｉの一実施形態において、Ｒ２は、シクロプロピルである。
【０１２８】
式Ｉの一実施形態において、Ｒ２は、水素、ハロゲン、（１−４Ｃ）アルキル、ＣＦ３、およびＣＮから選択される。
【０１２９】
式Ｉの一実施形態において、Ｒ２は、水素、Ｆ、Ｃｌ、メチル、ＣＦ３、およびＣＮから選択される。
【０１３０】
式Ｉの一実施形態において、Ｒ２は、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、メチル、またはＣＮである。
【０１３１】
式Ｉの一実施形態において、Ｒ２は、水素、Ｆ、Ｃｌ、またはＣＮである。
【０１３２】
式Ｉの一実施形態において、Ｒ２は、水素、Ｃｌ、またはＣＮである。
【０１３３】
一実施形態において、Ｒ３は、水素である。
【０１３４】
一実施形態において、Ｒ３は、（１−６Ｃ）アルキルである。具体的な例として、メチルがある。
【０１３５】
一実施形態において、Ｒ３は、ＣＦ３である。
【０１３６】
一実施形態において、Ｒ３は、Ｆである。
【０１３７】
一実施形態において、Ｒ３は、Ｃｌである。
【０１３８】
一実施形態において、Ｒ３は、ＣＮである。
【０１３９】
一実施形態において、Ｒ３は、（３−６Ｃ）シクロアルキルである。一実施形態において、Ｒ３は、シクロプロピルである。
【０１４０】
一実施形態において、Ｒ３は、水素またはメチルである。
【０１４１】
一実施形態において、Ｒ３は、水素、（１−６Ｃ）アルキル、ＣＦ３、Ｆ、およびＣｌから選択される。
【０１４２】
一実施形態において、Ｒ３は、水素、メチル、Ｆ、およびＣｌから選択される。
【０１４３】
一実施形態において、イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン環の５位の残基が構造Ａとして示される構造を有するように、Ｘ１がＮであり、Ｘ２がＣＲ３ａであり、
【化１１】
2014528475.tif 000013
【０１４４】
式中、波線は、イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン環の５位への結合点を示し、Ｒ３、Ｒ３ａ、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、式Ｉについて定義された通りである。
【０１４５】
構造Ａの一実施形態において、Ｒ３ａは、水素である。
【０１４６】
構造Ａの一実施形態において、Ｒ３ａは、（１−６Ｃ）アルキルである。具体的な例として、メチルがある。
【０１４７】
構造Ａの一実施形態において、Ｒ３ａは、ＣＦ３である。
【０１４８】
構造Ａの一実施形態において、Ｒ３ａは、Ｆである。
【０１４９】
構造Ａの一実施形態において、Ｒ３ａは、Ｃｌである。
【０１５０】
構造Ａの一実施形態において、Ｒ３ａは、ＣＮである。
【０１５１】
構造Ａの一実施形態において、Ｒ３ａは、（３−６Ｃ）シクロアルキルである。一実施形態において、Ｒ３ａは、シクロプロピルである。
【０１５２】
構造Ａの一実施形態において、Ｒ３およびＲ３ａは、水素、（１−６Ｃアルキル）、ＣＦ３、Ｆ、およびＣｌから独立して選択される。一実施形態において、Ｒ３およびＲ３ａは、水素、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、およびメチルから独立して選択される。一実施形態において、Ｒ３およびＲ３ａは、水素および（１−６Ｃアルキル）から独立して選択される。一実施形態において、Ｒ３およびＲ３ａは、水素およびメチルから独立して選択される。
【０１５３】
構造Ａの一実施形態において、Ｒ３およびＲ３ａは、両方ともに水素である。
【０１５４】
一実施形態において、イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン環の５位の基が構造Ｂとして示される構造を有するように、Ｘ１がＣＲ３ｂであり、Ｘ２がＣＲ３ａであり、
【化１２】
2014528475.tif 000014
【０１５５】
式中、波線は、イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン環の５位への結合点を示し、Ｒ３、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、式Ｉについて定義された通りである。
【０１５６】
構造Ｂの一実施形態において、Ｒ３、Ｒ３ａ、およびＲ３ｂは、水素である。
【０１５７】
一実施形態において、イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン環の５位の残基が構造Ｃとして示される構造を有するように、Ｘ１がＣＲ３ｂであり、Ｘ２がＮであり、
【化１３】
2014528475.tif 000015
【０１５８】
式中、波線は、イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン環の５位への結合点を示し、Ｒ３、Ｒ３ｂ、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、式Ｉについて定義された通りである。
【０１５９】
構造Ｃの一実施形態において、Ｒ３およびＲ３ｂは、水素である。
【０１６０】
一実施形態において、イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン環の５位の残基が構造Ｄとして示される構造を有するように、Ｘ１がＮであり、Ｘ２がＮであり、
【化１４】
2014528475.tif 000016
【０１６１】
式中、波線は、イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン環の５位への結合点を示し、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、式Ｉについて定義された通りである。
【０１６２】
構造Ｄの一実施形態において、Ｒ３は、水素である。
【０１６３】
式Ｉの一実施形態において、Ｒ４は、水素であり、Ｒ５は、水素、（３−６Ｃ）シクロアルキル（１個以上のハロゲンによって任意に置換される）、（３−６Ｃ）シクロアルキルＣＨ２−（１個以上のハロゲンによって任意に置換される）、（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される１〜２個の環ヘテロ原子を有する５〜６員の複素環、または１個以上のハロゲンで任意に置換されるフェニルである。
【０１６４】
一実施形態において、Ｒ４は、水素であり、Ｒ５は、水素、（３−６Ｃ）シクロアルキル（１個以上のハロゲンによって任意に置換される）、または（３−６Ｃ）シクロアルキルＣＨ２−（１個以上のハロゲンによって任意に置換される）である。
【０１６５】
一実施形態において、Ｒ４は、水素であり、Ｒ５は、水素である。
【０１６６】
一実施形態において、Ｒ４は、水素であり、Ｒ５は、１個以上のハロゲンで任意に置換される（３−６Ｃ）シクロアルキルである。一実施形態において、Ｒ４は、水素であり、Ｒ５は、１個以上のフッ素で任意に置換される（３−６Ｃ）シクロアルキルである。一実施形態において、Ｒ４は、水素であり、Ｒ５は、シクロプロピル、２，２−ジフルオロシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルである。一実施形態において、Ｒ４は、水素であり、Ｒ５は、シクロプロピルである。
【０１６７】
一実施形態において、Ｒ４は、水素であり、Ｒ５は、１個以上のハロゲンで任意に置換される（３−６Ｃ）シクロアルキルＣＨ２−である。一実施形態において、Ｒ４は、水素であり、Ｒ５は、１個以上のフッ素で任意に置換される（３−６Ｃ）シクロアルキルＣＨ２−である。一実施形態において、Ｒ４は、水素であり、Ｒ５は、シクロプロピルメチルである。
【０１６８】
一実施形態において、Ｒ４は、水素であり、Ｒ５は、（１−６Ｃ）アルキルである。一実施形態において、Ｒ４は、水素であり、Ｒ５は、エチルである。
【０１６９】
一実施形態において、Ｒ４は、水素であり、Ｒ５は、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される１〜２個の環ヘテロ原子を有する４〜６員の複素環である。一実施形態において、Ｒ４は、水素であり、Ｒ５は、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される１〜２個の環ヘテロ原子を有する５員の複素環である。一実施形態において、Ｒ４は、水素であり、Ｒ５は、テトラヒドロピラニルである。
【０１７０】
一実施形態において、Ｒ４は、水素であり、Ｒ５は、１個以上のハロゲンで任意に置換されるフェニルである。一実施形態において、Ｒ４は、水素であり、Ｒ５は、１個以上のフッ素で任意に置換されるフェニルである。
【０１７１】
一実施形態において、Ｒ４は、水素であり、Ｒ５は、水素、シクロプロピル、またはシクロプロピルメチルである。
【０１７２】
一実施形態において、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、フルオロ（１−６Ｃ）アルキル、ジフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、トリフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃアルキル）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＳＯ２Ｒｃ、（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃアルキル）Ｃ（＝Ｏ）−、フェニルＣ（＝Ｏ）−、シクロプロピル−Ｃ（＝Ｏ）−、（１−６Ｃアルキル）ＮＨＣ（＝Ｏ）−、ジ（１−６Ｃアルキル）ＮＣ（＝Ｏ）−、またはシアノ（１−６Ｃアルキル）から選択される置換基で置換される４または５員のアザ環式環を形成する。
【０１７３】
一実施形態において、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、フルオロ（１−６Ｃ）アルキル、ジフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、トリフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃアルキル）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、および−ＳＯ２Ｒｃから選択される置換基で置換される４員のアザ環式環を形成する。一実施形態において、置換基は、４員のアザ環式環の窒素原子に結合する。
【０１７４】
一実施形態において、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、フルオロ（１−６Ｃ）アルキル、ジフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、およびトリフルオロ（１−６Ｃ）アルキルから選択される置換基で置換される４員のアザ環式環を形成する。一実施形態において、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、フルオロメチル、３−フルオロプロピル、２−フルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、１，３−ジフルオロプロプ−２−イル、２，２，２−トリフルオロエチル、および３，３，３−トリフルオロプロピルから選択される置換基で置換される４員のアザ環式環を形成する。一実施形態において、置換基は、４員のアザ環式環の窒素原子に結合する。
【０１７５】
一実施形態において、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、（１−６Ｃアルキル）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−から選択される置換基で置換される４員のアザ環式環を形成する。一実施形態において、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、（ＣＨ３）３ＣＣ（＝Ｏ）Ｏ−で置換される４員のアザ環式環を形成する。一実施形態において、置換基は、４員のアザ環式環の窒素原子に結合する。
【０１７６】
一実施形態において、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、−ＳＯ２Ｒｃで置換される４員のアザ環式環を形成し、式中、Ｒｃが、Ｈ、フルオロ（１−３Ｃ）アルキル、ジフルオロ（１−３Ｃ）アルキル、トリフルオロ（１−３Ｃ）アルキル、（３−６Ｃ）シクロアルキル、シクロプロピルアミノ、シクロプロピルメチル、（１−６Ｃ）アルキル、またはＮ、Ｏ、およびＳから独立して選択される１〜２個の環ヘテロ原子を有する５員のヘテロアリールである。一実施形態において、置換基は、４員のアザ環式環の窒素原子に結合する。一実施形態において、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＳＯ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＳＯ２ＣＨＨ２ＣＦ３、−ＳＯ２ＣＦ３、−ＳＯ２ＣＦ２ＣＦ３、ＳＯ２ＣＦ２Ｈ、ＳＯ２ＣＨ２ＣＦ３、−ＳＯ２−シクロプロピル、シクロプロピルアミノ、シクロプロピルメチル、メチル、イソプロピル、または１個以上のメチルで任意に置換されるピラゾリル基で置換される４員のアザ環式環を形成する。
【０１７７】
一実施形態において、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、−ＳＯ２Ｒｃで置換される４員のアザ環式環を形成し、式中、Ｒｃは、フルオロ（１−３Ｃ）アルキル、ジフルオロ（１−３Ｃ）アルキル、トリフルオロ（１−３Ｃ）アルキル、または（３−６Ｃ）シクロアルキルである。一実施形態において、置換基は、４員のアザ環式環の窒素原子に結合する。一実施形態において、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＳＯ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＳＯ２ＣＨＨ２ＣＦ３、−ＳＯ２ＣＦ３、−ＳＯ２ＣＦ２ＣＦ３、ＳＯ２ＣＦ２Ｈ、ＳＯ２ＣＨ２ＣＦ３、または−ＳＯ２−シクロプロピルで置換される４員のアザ環式環を形成する。一実施形態において、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、−ＳＯ２ＣＦ３、ＳＯ２ＣＦ２Ｈ、または−ＳＯ２−シクロプロピルで置換される４員のアザ環式環を形成する。一実施形態において、置換基は、４員のアザ環式環の窒素原子に結合する。
【０１７８】
一実施形態において、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、フルオロメチル、３−フルオロプロピル、２−フルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、１，３−ジフルオロプロプ−２−イル、２，２，２−トリフルオロエチル、３，３，３−トリフルオロプロピル、ＳＯ２ＣＨ３、ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ３、ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＳＯ２ＣＨ（ＣＨ３）２、ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、ＳＯ２ＣＦ３、ＳＯ２ＣＦ２ＣＦ３、ＳＯ２ＣＦ２Ｈ、および−ＳＯ２シクロプロピルから選択される置換基で置換される４員のアザ環式環を形成する。一実施形態において、置換基は、４員のアザ環式環の窒素原子に結合する。
【０１７９】
一実施形態において、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、（１−６Ｃ）アルキルで置換される４員のアザ環式環を形成する。一実施形態において、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、エチルで置換される４員のアザ環式環を形成する。一実施形態において、置換基は、４員のアザ環式環の窒素原子に結合する。
【０１８０】
一実施形態において、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、（１−６Ｃアルキル）Ｃ（＝Ｏ）−で置換される４員のアザ環式環を形成する。一実施形態において、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、ＣＨ３Ｃ（＝Ｏ）−で置換される４員のアザ環式環を形成する。一実施形態において、置換基は、４員のアザ環式環の窒素原子に結合する。
【０１８１】
一実施形態において、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、フェニルＣ（＝Ｏ）−で置換される４員のアザ環式環を形成する。一実施形態において、置換基は、４員のアザ環式環の窒素原子に結合する。
【０１８２】
一実施形態において、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、シクロプロピル−Ｃ（＝Ｏ）−で置換される４員のアザ環式環を形成する。一実施形態において、置換基は、４員のアザ環式環の窒素原子に結合する。
【０１８３】
一実施形態において、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、（１−６Ｃアルキル）ＮＨＣ（＝Ｏ）−で置換される４員のアザ環式環を形成する。一実施形態において、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、ＣＨ３ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）−で置換される４員のアザ環式環を形成する。一実施形態において、置換基は、４員のアザ環式環の窒素原子に結合する。
【０１８４】
一実施形態において、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、ジ（１−６Ｃアルキル）ＮＣ（＝Ｏ）−で置換される４員のアザ環式環を形成する。一実施形態において、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、Ｍｅ２ＮＣ（＝Ｏ）で置換される４員のアザ環式環を形成する。一実施形態において、置換基は、４員のアザ環式環の窒素原子に結合する。
【０１８５】
一実施形態において、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、シアノ（１−６Ｃアルキル）で置換される４員のアザ環式環を形成する。一実施形態において、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、ＣＮＣＨ２−で置換される４員のアザ環式環を形成する。一実施形態において、置換基は、４員のアザ環式環の窒素原子に結合する。
【０１８６】
一実施形態において、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、フルオロ（１−６Ｃ）アルキル、ジフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、トリフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃアルキル）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、および−ＳＯ２Ｒｃから選択される置換基で置換される５員のアザ環式環を形成する。一実施形態において、置換基は、５員のアザ環式環の窒素原子に結合する。
【０１８７】
一実施形態において、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、フルオロ（１−６Ｃ）アルキル、ジフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、およびトリフルオロ（１−６Ｃ）アルキルから選択される置換基で置換される５員のアザ環式環を形成する。一実施形態において、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、フルオロメチル、３−フルオロプロピル、２−フルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、１，３−ジフルオロプロプ−２−イル、２，２，２−トリフルオロエチル、および３，３，３−トリフルオロプロピルから選択される置換基で置換される５員のアザ環式環を形成する。一実施形態において、置換基は、５員のアザ環式環の窒素原子に結合する。
【０１８８】
一実施形態において、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、（１−６Ｃアルキル）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−から選択される置換基で置換される５員のアザ環式環を形成する。一実施形態において、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、（ＣＨ３）３ＣＣ（＝Ｏ）Ｏ−で置換される５員のアザ環式環を形成する。一実施形態において、置換基は、５員のアザ環式環の窒素原子に結合する。
【０１８９】
一実施形態において、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、−ＳＯ２Ｒｃで置換される５員のアザ環式環を形成し、式中、Ｒｃは、Ｈ、フルオロ（１−３Ｃ）アルキル、ジフルオロ（１−３Ｃ）アルキル、トリフルオロ（１−３Ｃ）アルキル、（３−６Ｃ）シクロアルキル、シクロプロピルアミノ、シクロプロピルメチル、（１−６Ｃ）アルキル、またはＮ、Ｏ、およびＳから独立して選択される１〜２個の環ヘテロ原子を有する５員のヘテロアリールである。一実施形態において、置換基は、５員のアザ環式環の窒素原子に結合する。
【０１９０】
一実施形態において、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、−ＳＯ２Ｒｃで置換される５員のアザ環式環を形成し、Ｒｃは、フルオロ（１−３Ｃ）アルキル、ジフルオロ（１−３Ｃ）アルキル、トリフルオロ（１−３Ｃ）アルキル、または（３−６Ｃ）シクロアルキルである。一実施形態において、置換基は、５員のアザ環式環の窒素原子に結合する。一実施形態において、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＳＯ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、−ＳＯ２ＣＦ３、−ＳＯ２ＣＦ２ＣＦ３、ＳＯ２ＣＦ２Ｈ、または−ＳＯ２−シクロプロピルで置換される５員のアザ環式環を形成する。一実施形態において、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、−ＳＯ２ＣＦ３、ＳＯ２ＣＦ２Ｈ、または−ＳＯ２−シクロプロピルで置換される５員のアザ環式環を形成する。一実施形態において、置換基は、５員のアザ環式環の窒素原子に結合する。
【０１９１】
一実施形態において、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、フルオロメチル、３−フルオロプロピル、２−フルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、１，３−ジフルオロプロプ−２−イル、２，２，２−トリフルオロエチル、３，３，３−トリフルオロプロピル、ＳＯ２ＣＨ３、ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ３、ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＳＯ２ＣＨ（ＣＨ３）２、ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、ＳＯ２ＣＦ３、ＳＯ２ＣＦ２ＣＦ３、ＳＯ２ＣＦ２Ｈ、および−ＳＯ２シクロプロピルから選択される置換基で置換される５員のアザ環式環を形成する。一実施形態において、置換基は、５員のアザ環式環の窒素原子に結合する。
【０１９２】
一実施形態において、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、メチルおよびハロゲンから独立して選択される１個以上の置換基で任意に置換される３〜６員の炭素環式環を形成する。一実施形態において、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、シクロペンチル環を形成する。一実施形態において、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、シクロブチル環を形成する。
【０１９３】
一実施形態において、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、（１−６Ｃ）アルキルで置換される５員のアザ環式環を形成する。一実施形態において、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、エチルで置換される４員のアザ環式環を形成する。一実施形態において、置換基は、５員のアザ環式環の窒素原子に結合する。
【０１９４】
一実施形態において、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、（１−６Ｃアルキル）Ｃ（＝Ｏ）−で置換される５員のアザ環式環を形成する。一実施形態において、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、ＣＨ３Ｃ（＝Ｏ）−で置換される５員のアザ環式環を形成する。一実施形態において、置換基は、５員のアザ環式環の窒素原子に結合する。
【０１９５】
一実施形態において、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、フェニルＣ（＝Ｏ）−で置換される５員のアザ環式環を形成する。一実施形態において、置換基は、５員のアザ環式環の窒素原子に結合する。
【０１９６】
一実施形態において、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、シクロプロピル−Ｃ（＝Ｏ）−で置換される５員のアザ環式環を形成する。一実施形態において、置換基は、５員のアザ環式環の窒素原子に結合する。
【０１９７】
一実施形態において、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、（１−６Ｃアルキル）ＮＨＣ（＝Ｏ）−で置換される５員のアザ環式環を形成する。一実施形態において、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、ＣＨ３ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）−で置換される５員のアザ環式環を形成する。一実施形態において、置換基は、５員のアザ環式環の窒素原子に結合する。
【０１９８】
一実施形態において、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、ジ（１−６Ｃアルキル）ＮＣ（＝Ｏ）−で置換される５員のアザ環式環を形成する。一実施形態において、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、Ｍｅ２ＮＣ（＝Ｏ）で置換される５員のアザ環式環を形成する。一実施形態において、置換基は、５員のアザ環式環の窒素原子に結合する。
【０１９９】
一実施形態において、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、シアノ（１−６Ｃアルキル）で置換される５員のアザ環式環を形成する。一実施形態において、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、ＣＮＣＨ２−で置換される５員のアザ環式環を形成する。一実施形態において、置換基は、５員のアザ環式環の窒素原子に結合する。
【０２００】
一実施形態において、Ｒ６は、水素である。
【０２０１】
一実施形態において、Ｒ６は、（１−６Ｃ）アルキルである。例として、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ペンチル、およびヘキシルが挙げられる。一実施形態において、Ｒ６は、メチルまたはエチルである。
【０２０２】
一実施形態において、Ｒ６は、（２−６Ｃ）アルケニルである。例として、エテニル、プロペニル、およびブテニルが挙げられる。一実施形態において、Ｒ６は、１−プロペン−３−イルである。一実施形態において、Ｒ６は、プロペン−１−イル、プロペン−２−イル、または２−ブテン−１−イルである。
【０２０３】
一実施形態において、Ｒ６は、（２−６Ｃ）アルキニルである。一実施形態において、Ｒ６は、１−プロピン−３−イルまたはブチン−２−イルである。
【０２０４】
一実施形態において、Ｒ６は、（３−６Ｃ）シクロアルキルである。一実施形態において、Ｒ６は、シクロプロピルである。
【０２０５】
一実施形態において、Ｒ６は、フルオロ（１−６Ｃ）アルキルである。一実施形態において、Ｒ６は、２−フルオロエチルまたは３−フルオロプロピルである。
【０２０６】
一実施形態において、Ｒ６は、ジフルオロ（１−６Ｃ）アルキルである。一実施形態において、Ｒ６は、２，２−ジフルオロエチルまたは３，３−ジフルオロプロピルである。
【０２０７】
一実施形態において、Ｒ６は、トリフルオロ（１−６Ｃ）アルキルである。一実施形態において、Ｒ６は、２，２，２−トリフルオロエチルまたは３，３，３−トリフルオロプロピルである。
【０２０８】
一実施形態において、Ｒ６は、（３−６Ｃシクロアルキル）（１−３Ｃ）アルキルである。一実施形態において、Ｒ６は、シクロプロピルメチルである。
【０２０９】
一実施形態において、Ｒ６は、ヒドロキシ（１−６Ｃ）アルキルである。一実施形態において、Ｒ６は、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロプ−１−イル、２−ヒドロキシプロプ−２−イル、または３−ヒドロキシプロプ−１−イルである。
【０２１０】
一実施形態において、Ｒ６は、（１−３Ｃアルコキシ）（１−６Ｃ）アルキルである。一実施形態において、Ｒ６は、２−メトキシエチルまたは２−エトキシエチルである。
【０２１１】
一実施形態において、Ｒ６は、（１−３Ｃアルキルスファニル）（１−３Ｃ）アルキルである。一実施形態において、Ｒ６は、２−（メチルスルファニル）エチル（ＭｅＳ−ＣＨ２ＣＨ２−）である。
【０２１２】
一実施形態において、Ｒ６は、（１−３Ｃアルキル）ＯＣ（＝Ｏ）（１−３Ｃ）アルキルである。一実施形態において、Ｒ６は、ＣＨ３ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ２−またはＣＨ３ＯＣＨ（＝Ｏ）ＣＨ２−である。
【０２１３】
一実施形態において、Ｒ６は、カルボキシ（１−６Ｃ）アルキルである。一実施形態において、Ｒ６は、ＨＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ２−である。
【０２１４】
一実施形態において、Ｒ６は、フルオロ（２−６Ｃ）アルケニルである。一実施形態において、Ｒ６は、３−フルオロプロピン−２−イルである。
【０２１５】
一実施形態において、Ｒ６は、ジフルオロ（２−ｃ）アルケニルである。一実施形態において、Ｒ６は、３，３−ジフルオロプロピン−２−イルである。
【０２１６】
一実施形態において、Ｒ６は、（１−６Ｃ）アルキルＣ（＝Ｏ）ＣＨ２−である。一実施形態において、Ｒ６は、ＣＨ３Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２−である。
【０２１７】
一実施形態において、Ｒ６は、（１−６Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルケニル、（２−６Ｃ）アルキニル、または（３−６Ｃ）シクロアルキルである。
【０２１８】
一実施形態において、Ｒ６は、フルオロ（１−６Ｃ）アルキル、ジフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、またはトリフルオロ（１−６Ｃ）アルキルである。
【０２１９】
一実施形態において、Ｒ６は、ヒドロキシ（１−６Ｃ）アルキル、（１−３Ｃアルコキシ）（１−６Ｃ）アルキル、（１−３Ｃアルキルスファニル）（１−３Ｃ）アルキル、（１−３Ｃアルキル）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（１−３Ｃ）アルキル、またはカルボキシ（１−６Ｃ）アルキルである。
【０２２０】
一実施形態において、Ｒ６は、メチル、エチル、１−プロペン−３−イル、１−プロピン−３−イル、シクロプロピル、２−フルオロエチルまたは３−フルオロプロピル、２，２−ジフルオロエチル、３，３−ジフルオロプロピル、２，２，２−トリフルオロエチル、３，３，３−トリフルオロプロピル、シクロプロピルメチル、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、２−メトキシエチル、２−メチルスルファニルエチル、ＣＨ３ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ２−、およびＨＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ２−から選択される。
【０２２１】
式Ｉのイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン環の５位の残基の具体的な例として、以下の構造（それらの鏡像異性体を含む）が挙げられ、
【化１５−１】
2014528475.tif 000017
【化１５−２】
2014528475.tif 000018
【化１５−３】
2014528475.tif 000019
【化１５−４】
2014528475.tif 000020
【０２２２】
式中、波線は、式Ｉのイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン環への結合点を示す。上述の残基のある実施形態において、Ｒ３およびＲ３ａは、水素である。
【０２２３】
式Ｉの一実施形態において、Ｒ１は、ｈｅｔＡｒ１、ｈｅｔＡｒ２、ｈｅｔＡｒ３、Ａｒ１、およびＡｒ２から選択され、Ｒ２は、水素であり、Ｒ３は、水素であり、Ｒ３ａは、水素であり、Ｒ４は、水素であり、Ｒ５は、水素、（３−６Ｃ）シクロアルキル（１個以上のハロゲンによって任意に置換される）、または（３−６Ｃ）シクロアルキルＣＨ２−（１個以上のハロゲンによって任意に置換される）であり、Ｒ６は、（１−６Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルケニル、（２−６Ｃ）アルキニル、（３−６Ｃ）シクロアルキル、フルオロ（１−６Ｃ）アルキル、ジフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、トリフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、（３−６Ｃシクロアルキル）（１−３Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−６Ｃ）アルキル、（１−３Ｃアルコキシ）（１−６Ｃ）アルキル、（１−３Ｃアルキルスファニル）（１−３Ｃ）アルキル、（１−３Ｃアルキル）ＯＣ（＝Ｏ）（１−３Ｃ）アルキル、またはカルボキシ（１−６Ｃ）アルキルである。
【０２２４】
式Ｉの一実施形態において、Ｒ１は、ｈｅｔＡｒ１であり、Ｒ２は、水素であり、Ｒ３は、水素であり、Ｒ３ａは、水素であり、Ｒ４は、水素であり、Ｒ５は、水素、（３−６Ｃ）シクロアルキル（１個以上のハロゲンによって任意に置換される）、または（３−６Ｃ）シクロアルキルＣＨ２−（１個以上のハロゲンによって任意に置換される）であり、Ｒ６は、（１−６Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルケニル、（２−６Ｃ）アルキニル、（３−６Ｃ）シクロアルキル、フルオロ（１−６Ｃ）アルキル、ジフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、トリフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、（３−６Ｃシクロアルキル）（１−３Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−６Ｃ）アルキル、（１−３Ｃアルコキシ）（１−６Ｃ）アルキル、（１−３Ｃアルキルスファニル）（１−３Ｃ）アルキル、（１−３Ｃアルキル）ＯＣ（＝Ｏ）（１−３Ｃ）アルキル、またはカルボキシ（１−６Ｃ）アルキルである。
【０２２５】
式Ｉの一実施形態において、Ｒ１は、ｈｅｔＡｒ１、ｈｅｔＡｒ２、ｈｅｔＡｒ３、Ａｒ１、およびＡｒ２から選択され、Ｒ２は、水素であり、Ｒ３は、水素であり、Ｒ３ａは、水素であり、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、フルオロ（１−６Ｃ）アルキル、ジフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、トリフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃアルキル）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、および−ＳＯ２Ｒｃから選択される置換基で置換される４員のアザ環式環を形成し、Ｒ６は、（１−６Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルケニル、（２−６Ｃ）アルキニル、（３−６Ｃ）シクロアルキル、フルオロ（１−６Ｃ）アルキル、ジフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、トリフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、（３−６Ｃシクロアルキル）（１−３Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−６Ｃ）アルキル、（１−３Ｃアルコキシ）（１−６Ｃ）アルキル、（１−３Ｃアルキルスファニル）（１−３Ｃ）アルキル、（１−３Ｃアルキル）ＯＣ（＝Ｏ）（１−３Ｃ）アルキル、またはカルボキシ（１−６Ｃ）アルキルである。
【０２２６】
式Ｉの一実施形態において、Ｒ１は、ｈｅｔＡｒ１であり、Ｒ２は、水素であり、Ｒ３は、水素であり、Ｒ３ａは、水素であり、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、フルオロ（１−６Ｃ）アルキル、ジフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、トリフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃアルキル）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、および−ＳＯ２Ｒｃから選択される置換基で置換される４員のアザ環式環を形成し、Ｒ６は、（１−６Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルケニル、（２−６Ｃ）アルキニル、（３−６Ｃ）シクロアルキル、フルオロ（１−６Ｃ）アルキル、ジフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、トリフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、（３−６Ｃシクロアルキル）（１−３Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−６Ｃ）アルキル、（１−３Ｃアルコキシ）（１−６Ｃ）アルキル、（１−３Ｃアルキルスファニル）（１−３Ｃ）アルキル、（１−３Ｃアルキル）ＯＣ（＝Ｏ）（１−３Ｃ）アルキル、またはカルボキシ（１−６Ｃ）アルキルである。
【０２２７】
式Ｉの一実施形態において、Ｒ１は、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、２，２，２−トリフルオロエチル、（２−イソプロポキシ）エチル、トリメチルシリルエトキシメチル、シクロブチル、オキセタニル、４−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、（４−メチルピペラジニル）エチル、およびピリド−３−イルメチルから独立して選択される１個以上の置換基で任意に置換される、ピラゾール−４−イル、チアゾール−５−イル、イミダゾール−１−イル、または１，３，４−チアジアゾール−２−イルであり、Ｒ２は、水素であり、Ｒ３およびＲ３ａは、水素であり、Ｒ４は、水素であり、Ｒ５は、水素、（３−６Ｃ）シクロアルキル（１個以上のハロゲンによって任意に置換される）、または（３−６Ｃ）シクロアルキルＣＨ２−（１個以上のハロゲンによって任意に置換される）であり、Ｒ６は、（１−６Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルケニル、（２−６Ｃ）アルキニル、（３−６Ｃ）シクロアルキル、フルオロ（１−６Ｃ）アルキル、ジフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、トリフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、（３−６Ｃシクロアルキル）（１−３Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−６Ｃ）アルキル、（１−３Ｃアルコキシ）（１−６Ｃ）アルキル、（１−３Ｃアルキルスファニル）（１−３Ｃ）アルキル、（１−３Ｃアルキル）ＯＣ（＝Ｏ）（１−３Ｃ）アルキル、またはカルボキシ（１−６Ｃ）アルキルである。
【０２２８】
式Ｉの一実施形態において、Ｒ１は、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、２，２，２−トリフルオロエチル、（２−イソプロポキシ）エチル、トリメチルシリルエトキシメチル、シクロブチル、オキセタニル、４−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、（４−メチルピペラジニル）エチル、およびピリド−３−イルメチルから独立して選択される１個以上の置換基で任意に置換される、ピラゾール−４−イル、チアゾール−５−イル、イミダゾール−１−イル、または１，３，４−チアジアゾール−２−イルであり、Ｒ２は、水素であり、Ｒ３およびＲ３ａは、水素であり、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、フルオロメチル、３−フルオロプロピル、２−フルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、１，３−ジフルオロプロプ−２−イル、２，２，２−トリフルオロエチル、および３，３，３−トリフルオロプロピルから選択される置換基で置換される４員のアザ環式環を形成し、Ｒ６は、（１−６Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルケニル、（２−６Ｃ）アルキニル、（３−６Ｃ）シクロアルキル、フルオロ（１−６Ｃ）アルキル、ジフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、トリフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、（３−６Ｃシクロアルキル）（１−３Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−６Ｃ）アルキル、（１−３Ｃアルコキシ）（１−６Ｃ）アルキル、（１−３Ｃアルキルスファニル）（１−３Ｃ）アルキル、（１−３Ｃアルキル）ＯＣ（＝Ｏ）（１−３Ｃ）アルキル、またはカルボキシ（１−６Ｃ）アルキルである。
【０２２９】
式Ｉの一実施形態において、Ｒ１は、（１−６Ｃ）アルキル、フルオロ（１−６Ｃ）アルキル、ジフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、トリフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、（１−４Ｃアルコキシ）（１−６Ｃ）アルキル、トリメチルシリル（１−４Ｃアルコキシ）（１−６Ｃ）アルキル、（３−６Ｃ）シクロアルキル、４〜６員のオキサ環式環、ｈｅｔＣｙｃａ（１−２Ｃ）アルキル、ｈｅｔＡｒａ（１−２Ｃ）アルキル、および（１−４Ｃアルキルスルホニル）（１−６Ｃアルキル）から独立して選択される１個以上の置換基で任意に置換されるピラゾール−４−イルであり、Ｒ２は、水素であり、Ｒ３およびＲ３ａは、水素であり、Ｒ４は、水素であり、Ｒ５は、水素、（３−６Ｃ）シクロアルキル（１個以上のハロゲンによって任意に置換される）、または（３−６Ｃ）シクロアルキルＣＨ２−（１個以上のハロゲンによって任意に置換される）であり、Ｒ６は、（１−６Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルケニル、（２−６Ｃ）アルキニル、（３−６Ｃ）シクロアルキル、フルオロ（１−６Ｃ）アルキル、ジフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、トリフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、（３−６Ｃシクロアルキル）（１−３Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−６Ｃ）アルキル、（１−３Ｃアルコキシ）（１−６Ｃ）アルキル、（１−３Ｃアルキルスファニル）（１−３Ｃ）アルキル、（１−３Ｃアルキル）ＯＣ（＝Ｏ）（１−３Ｃ）アルキル、またはカルボキシ（１−６Ｃ）アルキルである。
【０２３０】
式Ｉの一実施形態において、Ｒ１は、（１−６Ｃ）アルキル、フルオロ（１−６Ｃ）アルキル、ジフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、トリフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、（１−４Ｃアルコキシ）（１−６Ｃ）アルキル、トリメチルシリル（１−４Ｃアルコキシ）（１−６Ｃ）アルキル、（３−６Ｃ）シクロアルキル、４〜６員のオキサ環式環、ｈｅｔＣｙｃａ（１−２Ｃ）アルキル、ｈｅｔＡｒａ（１−２Ｃ）アルキル、および（１−４Ｃアルキルスルホニル）（１−６Ｃアルキル）から独立して選択される１個以上の置換基で任意に置換されるピラゾール−４−イルであり、Ｒ２は、水素であり、Ｒ３およびＲ３ａは、水素であり、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＳＯ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、−ＳＯ２ＣＦ３、−ＳＯ２ＣＦ２ＣＦ３、ＳＯ２ＣＦ２Ｈ、または−ＳＯ２−シクロプロピルで置換される４員のアザ環式環を形成し、Ｒ６は、（１−６Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルケニル、（２−６Ｃ）アルキニル、（３−６Ｃ）シクロアルキル、フルオロ（１−６Ｃ）アルキル、ジフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、トリフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、（３−６Ｃシクロアルキル）（１−３Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−６Ｃ）アルキル、（１−３Ｃアルコキシ）（１−６Ｃ）アルキル、（１−３Ｃアルキルスファニル）（１−３Ｃ）アルキル、（１−３Ｃアルキル）ＯＣ（＝Ｏ）（１−３Ｃ）アルキル、またはカルボキシ（１−６Ｃ）アルキルである。
【０２３１】
式Ｉの一実施形態において、Ｒ１は、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、２，２，２−トリフルオロエチル、（２−イソプロポキシ）エチル、トリメチルシリルエトキシメチル、シクロブチル、オキセタニル、４−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、（４−メチルピペラジニル）エチル、およびピリド−３−イルメチルから独立して選択される１個以上の置換基で任意に置換されるピラゾール−４−イルであり、Ｒ２は、水素であり、Ｒ３およびＲ３ａは、水素であり、Ｒ４は、水素であり、Ｒ５は、水素、（３−６Ｃ）シクロアルキル（１個以上のハロゲンによって任意に置換される）、または（３−６Ｃ）シクロアルキルＣＨ２−（１個以上のハロゲンによって任意に置換される）であり、Ｒ６は、（１−６Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルケニル、（２−６Ｃ）アルキニル、（３−６Ｃ）シクロアルキル、フルオロ（１−６Ｃ）アルキル、ジフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、トリフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、（３−６Ｃシクロアルキル）（１−３Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−６Ｃ）アルキル、（１−３Ｃアルコキシ）（１−６Ｃ）アルキル、（１−３Ｃアルキルスファニル）（１−３Ｃ）アルキル、（１−３Ｃアルキル）ＯＣ（＝Ｏ）（１−３Ｃ）アルキル、またはカルボキシ（１−６Ｃ）アルキルである。
【０２３２】
式Ｉの一実施形態において、Ｒ１は、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、２，２，２−トリフルオロエチル、（２−イソプロポキシ）エチル、トリメチルシリルエトキシメチル、シクロブチル、オキセタニル、４−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、（４−メチルピペラジニル）エチル、およびピリド−３−イルメチルから独立して選択される１個以上の置換基で任意に置換されるピラゾール−４−イルであり、Ｒ２は、水素であり、Ｒ３およびＲ３ａは、水素であり、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＳＯ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、−ＳＯ２ＣＦ３、−ＳＯ２ＣＦ２ＣＦ３、ＳＯ２ＣＦ２Ｈ、または−ＳＯ２−シクロプロピルで置換される４員のアザ環式環を形成し、Ｒ６は、（１−６Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルケニル、（２−６Ｃ）アルキニル、（３−６Ｃ）シクロアルキル、フルオロ（１−６Ｃ）アルキル、ジフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、トリフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、（３−６Ｃシクロアルキル）（１−３Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−６Ｃ）アルキル、（１−３Ｃアルコキシ）（１−６Ｃ）アルキル、（１−３Ｃアルキルスファニル）（１−３Ｃ）アルキル、（１−３Ｃアルキル）ＯＣ（＝Ｏ）（１−３Ｃ）アルキル、またはカルボキシ（１−６Ｃ）アルキルである。
【０２３３】
本発明に従うある化合物が１個以上の不斉中心を含有し得、したがって、ラセミ混合物またはジアステレオマー混合物等の異性体の混合物として、または鏡像異性的もしくはジアステレオマー的に純粋な形態で調製および単離され得ることが理解される。ジアステレオマー、鏡像異性体、およびアトロプ異性体、ならびにラセミ混合物等のそれらの混合物を含むが、これらに限定されない本発明の化合物のすべての立体異性体形態が、本発明の一部を形成するよう意図される。
【０２３４】
任意の特定のキラル原子の立体化学が特定されていない本明細書に示される構造において、すべての立体異性体が企図され、かつ本発明の化合物として包含される。立体化学が特定の構成を表す実線楔または破線によって特定される場合、その立体異性体は、そのように特定および定義される。
【０２３５】
言語を用いて置換基を説明するとき、置換基の一番右に記載される成分は、遊離原子価を有する成分である。例えば、２−（メチルスルファニル）エチルは、エチルラジカルを指し、このラジカルは、示されるように、エチル基の第１の炭素原子上にあり、エチルラジカルの第２の炭素原子は、メチルスルファニル基で置換される。
【化１６】
2014528475.tif 000021
【０２３６】
「（１−３Ｃ）アルキル」、「（１−４Ｃ）アルキル」、「（１−６Ｃ）アルキル」という用語は、本明細書で使用されるとき、それぞれ、１〜３個の炭素原子、１〜４個の炭素原子、または１〜６個の炭素原子を有する飽和した直鎖または分枝鎖一価炭化水素ラジカルを指す。例として、メチル、エチル、１−プロピル、イソプロピル、１−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、２−メチル−２−プロピル、ペンチル、およびヘキシルが挙げられるが、これらに限定されない。
【０２３７】
「（１−４Ｃ）アルコキシ」および「（１−６Ｃ）アルコキシ」という用語は、本明細書で使用されるとき、それぞれ、１〜４個の炭素原子または１〜６個の炭素原子を有する飽和した直鎖または分枝鎖一価アルコキシラジカルを指し、このラジカルは、酸素原子上にある。例として、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、およびブトキシが挙げられる。
【０２３８】
「フルオロ（１−６Ｃ）アルキル」という用語は、本明細書で使用されるとき、１〜６個の炭素原子を有する飽和した直鎖または分枝鎖一価ラジカルを指し、水素原子のうちの１個がフッ素に置換される。例として、フルオロメチル、３−フルオロプロピル、および２−フルオロエチルが挙げられる。
【０２３９】
「ジフルオロ（１−６Ｃ）アルキル」という用語は、本明細書で使用されるとき、１〜６個の炭素原子を有する飽和した直鎖または分枝鎖一価ラジカルを指し、水素原子のうちの２個がフッ素に置換される。例として、ジフルオロメチル、２，２−ジフルオロエチル、３，３−ジフルオロプロピル、および１，３−ジフルオロプロプ−２−イルが挙げられる。
【０２４０】
「トリフルオロ（１−６Ｃ）アルキル」および「トリフルオロ（１−３Ｃ）アルキル」という用語は、本明細書で使用されるとき、それぞれ、１〜６個の炭素原子および１〜３個の炭素原子を有する飽和した直鎖または分枝鎖一価ラジカルを指し、水素原子のうちの３個がフッ素に置換される。例として、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、および３，３，３−トリフルオロプロピルが挙げられる。
【０２４１】
「テトラフルオロ（１−６Ｃ）アルキル」という用語は、本明細書で使用されるとき、１〜６個の炭素原子を有する飽和した直鎖または分枝鎖一価ラジカルを指し、水素原子のうちの４個がフッ素に置換される。例として、１，１，２，２−テトラフルオロプロパンがある。
【０２４２】
「（１−４Ｃアルコキシ）（１−６Ｃ）アルキル」という用語は、本明細書で使用されるとき、１〜６個の炭素原子を有する飽和した直鎖または分枝鎖一価ラジカルを指し、水素原子のうちの１個が本明細書で定義される（１−４Ｃアルコキシ）基に置換される。例として、メトキシメチル（ＣＨ３ＯＣＨ２−）およびメトキシエチル（ＣＨ３ＯＣＨ２ＣＨ２−）が挙げられる。
【０２４３】
「トリメチルシリル（１−４Ｃアルコキシ）（１−６Ｃ）アルキル」という用語は、本明細書で使用されるとき、１〜６個の炭素原子を有する飽和した直鎖または分枝鎖一価ラジカルを指し、水素原子のうちの１個がトリメチルシリル（１−４Ｃアルコキシ）基に置換される。例として、トリメチルシリルエトキシメチル（Ｍｅ３ＳｉＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２−）が挙げられる。
【０２４４】
「トリメチルシリル（１−４Ｃアルコキシ）」という用語は、本明細書で使用されるとき、１〜４個の炭素原子を有する飽和した直鎖または分枝鎖一価アルコキシラジカルを指し、このラジカルは、酸素原子上にあり、水素原子のうちの１個がトリメチルシリル基に置換される。
【０２４５】
「（１−４Ｃアルキルスルホニル）（１−６Ｃアルキル）」という用語は、本明細書で使用されるとき、１〜６個の炭素原子を有する飽和した直鎖または分枝鎖一価ラジカルを指し、水素原子のうちの１個が（１−４Ｃアルキル）スルホニル基、すなわち、（１−４Ｃ）ＳＯ２−基に置換される。
【０２４６】
「ハロゲン」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードを含む。
【０２４７】
「複素環」という用語が用いられる例において、この用語は、飽和または部分的に不飽和の複素環式環を指すよう意図される。一実施形態において、「複素環」という用語は、本明細書で使用されるとき、飽和した複素環式環を指す。
【０２４８】
式Ｉのある化合物がさらなる式Ｉの化合物の調製のための中間体として用いられ得ることも理解される。
【０２４９】
式Ｉの化合物は、その塩を含む。ある実施形態において、塩は、薬学的に許容される塩である。加えて、式Ｉの化合物は、必ずしも薬学的に許容される塩ではなく、式Ｉの化合物を調製および／もしくは精製し、かつ／または式Ｉの化合物の鏡像異性体を分離するための中間体として有用であり得る化合物の他の塩を含む。
【０２５０】
「薬学的に許容される」という用語は、物質または組成物が、製剤を含む他の成分と化学的および／もしくは毒物学的に相溶性があり、かつ／またはそれで治療される哺乳動物と適合性があることを示す。
【０２５１】
式Ｉの化合物およびそれらの塩が溶媒和物の形態で単離され得、したがって、任意のそのような溶媒和物が本発明の範囲内に包含されることがさらに理解される。本発明の化合物。例えば、式Ｉの化合物およびそれらの塩は、水およびエタノール等の薬学的に許容される溶媒を有する非溶媒和形態ならびに溶媒和形態で存在し得る。
【０２５２】
本発明の化合物は、そのような化合物を構成する原子のうちの１個以上において非天然の比率の原子同位体も含有し得る。すなわち、原子は、特に式Ｉに従う化合物に関して言及されるとき、天然に存在するか、または合成的に産生されるすべての同位体およびその原子を有する同位体混合物を含み、これらは、天然に豊富であるか、または同位体で濃縮された形態のいずれかである。例えば、水素について言及されるとき、１Ｈ、２Ｈ、３Ｈ、またはそれらの混合物を指すと理解され、炭素について言及されるとき、１１Ｃ、１２Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、またはそれらの混合物を指すと理解され、窒素について言及されるとき、１３Ｎ、１４Ｎ、１５Ｎ、またはそれらの混合物を指すと理解され、酸素について言及されるとき、１４Ｏ、１５Ｏ、１６Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、またはそれらの混合物を指すと理解され、フルオロについて言及されるとき、１８Ｆ、１９Ｆ、またはそれらの混合物を指すと理解される。したがって、本発明に従う化合物は、放射性化合物を含む、１個以上の原子を有する１個以上の同位体を有する化合物およびそれらの混合物も含み、１個以上の非放射性原子は、その放射性濃縮同位体のうちの１つに置換されている。放射性標識化合物は、治療薬、研究試薬、例えば、アッセイ試薬、および診断薬、例えば、インビボ造影剤として有用である。本発明の化合物のすべての同位体変形は、放射性であるか否かにかかわらず、本発明の範囲内に包含されるよう意図される。
【０２５３】
本発明の化合物は、「参考実施例」とラベル付けされた実施例を除く、以下に記載の実施例１〜１０２の化合物も含む。「参考実施例」（すなわち、実施例７５、８４、９２、９３、９６、９７、および９９）とラベル付けされた化合物は、以下に記載のインビトロアッセイにおいて弱活性であることが見出されており、式Ｉの化合物を調製する際の代表的な手順を説明するために提供される。したがって、一実施形態において、本発明の化合物は、実施例１〜７４、７６〜８３、８５〜９１、９４、９５、９８、および１００〜１０２において命名された化合物を含む。
【０２５４】
本発明は、本明細書で定義される式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を調製するためのプロセスをさらに提供し、
【０２５５】
（ａ）Ｒ４が水素でありＲ５が、水素、（３−６Ｃ）シクロアルキル（１個以上のハロゲンによって任意に置換される）、または（３−６Ｃ）シクロアルキルＣＨ２−（１個以上のハロゲンによって任意に置換される）であり、Ｒ６が、（１−６Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルケニル、（２−６Ｃ）アルキニル、（３−６Ｃ）シクロアルキル、フルオロ（１−６Ｃ）アルキル、ジフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、トリフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、（３−６Ｃシクロアルキル）（１−３Ｃ）アルキルであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ１、およびＸ２が式Ｉについて定義された通りである、式Ｉの化合物の場合、式ＩＩ：
【化１７】
2014528475.tif 000022
【０２５６】
の対応する化合物を、トリフェニルホスフィンおよびカップリング剤の存在下で、Ｒ４が水素であり、Ｒ５が、水素、（３−６Ｃ）シクロアルキル（１個以上のハロゲンによって任意に置換される）、または（３−６Ｃ）シクロアルキルＣＨ２−（１個以上のハロゲンによって任意に置換される）であり、Ｒ６が、（１−６Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルケニル、（２−６Ｃ）アルキニル、（３−６Ｃ）シクロアルキル、フルオロ（１−６Ｃ）アルキル、ジフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、トリフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、（３−６Ｃシクロアルキル）（１−３Ｃ）アルキルである、以下の式：
【化１８】
2014528475.tif 000023
【０２５７】
を有する対応する化合物と反応させること、または
【０２５８】
（ｂ）Ｒ６がＨＯＣＨ２ＣＨ２−であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｘ１、およびＸ２が式Ｉについて定義された通りである、式Ｉの化合物の場合、以下の式：
【化１９】
2014528475.tif 000024
【０２５９】
を有する対応する化合物を還元剤で処理すること、または
【０２６０】
（ｃ）Ｒ６がメトキシ（１−６Ｃ）アルキルであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｘ１、およびＸ２が式Ｉについて定義された通りである、式Ｉの化合物の場合、Ｒ６がヒドロキシ（１−６Ｃ）アルキルである対応する化合物を、塩基の存在下で、ヨウ化メチルで処理すること、または
【０２６１】
（ｄ）Ｒ６がＨＯＣＨ２−であり、Ｒ５が（３−６Ｃ）シクロアルキルであり、Ｒ４が水素であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ１、およびＸ２が式Ｉについて定義された通りである、式Ｉの化合物の場合、式ＩＩ：
【化２０】
2014528475.tif 000025
【０２６２】
の化合物を、塩基の存在下で、以下の式：
【化２１】
2014528475.tif 000026
【０２６３】
を有する化合物と反応させること、または
【０２６４】
（ｅ）Ｒ６が（１−３Ｃアルキル）ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ２−であり、Ｒ５が（３−６Ｃ）シクロアルキルであり、Ｒ４が水素であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ１、およびＸ２が式Ｉについて定義された通りである、式Ｉの化合物の場合、式ＩＩ：
【化２２】
2014528475.tif 000027
【０２６５】
の化合物を、２，８，９−トリイソブチル−２，５，８，９−テトラアザ−１−ホスファビシクロ［３．３．３］ウンデカンの存在下で、以下の式：
【化２３】
2014528475.tif 000028
【０２６６】
を有する化合物と反応させること、または
【０２６７】
（ｆ）Ｒ６がフルオロ（１−６Ｃ）アルキルであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｘ１、およびＸ２が式Ｉについて定義された通りである、式Ｉの化合物の場合、Ｒ６ａがＣＨ３ＳＯ３（１−６Ｃ）アルキルであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｘ１、およびＸ２が式Ｉについて定義された通りである、式Ｉ’：
【化２４】
2014528475.tif 000029
【０２６８】
の対応する化合物をフッ化テトラブチルアンモニウムと反応させること、または
【０２６９】
（ｇ）Ｒ４およびＲ５が、フルオロ（１−６Ｃ）アルキル、ジフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、またはトリフルオロ（１−６Ｃ）アルキルで置換される４員のアザ環式環を形成し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｘ１、およびＸ２が式Ｉについて定義された通りである、式Ｉの化合物の場合、式ＩＩＩ：
【化２５】
2014528475.tif 000030
【０２７０】
を有する対応する化合物を、塩基の存在下で、Ｌ３が離脱基または原子であり、Ｒ１０が、フルオロ（１−６Ｃ）アルキル、ジフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、またはトリフルオロ（１−６Ｃ）アルキルである、式Ｌ３−Ｒ１０を有する対応する化合物とカップリングすること、または
【０２７１】
（ｈ）Ｒ４およびＲ５がＳＯ２ＣＦ３で置換される４員のアザ環式環を形成し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｘ１、およびＸ２が式Ｉについて定義された通りである、式Ｉの化合物の場合、式ＩＩＩ：
【化２６】
2014528475.tif 000031
【０２７２】
を有する対応する化合物を、塩基の存在下で、トリフルオロメタンスルホン酸無水物と反応させること、または
【０２７３】
（ｉ）Ｒ４およびＲ５がＳＯ２Ｒｃで置換される４員のアザ環式環を形成し、Ｒｃ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｘ１、およびＸ２が式Ｉについて定義された通りである、式Ｉの化合物の場合、式ＩＩＩ：
【化２７】
2014528475.tif 000032
【０２７４】
を有する対応する化合物を、塩基の存在下で、式Ｃｌ−ＳＯ２Ｒｃを有する対応する化合物とカップリングすること、または
【０２７５】
（ｊ）Ｒ２がＣｌであり、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｘ１、およびＸ２が式Ｉについて定義された通りである、式Ｉの化合物の場合、Ｒ２が水素であり、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｘ１、およびＸ２が式Ｉについて定義された通りである、式Ｉ’’：
【化２８】
2014528475.tif 000033
【０２７６】
の対応する化合物を１−クロロピロリジン−２，５−ジオンと反応させること、または
【０２７７】
（ｋ）Ｒ２がＣＮであり、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｘ１、およびＸ２が式Ｉについて定義された通りである、式Ｉの化合物の場合、Ｒ２が水素であり、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｘ１、およびＸ２が式Ｉについて定義された通りである、式Ｉ’’：
【化２９】
2014528475.tif 000034
【０２７８】
の対応する化合物を１−ヨードピロリジニン−２，５−ジオンと反応させ、その後、結果として生じるＩ’の３−ヨード置換誘導体をＣｕＣＮで処理すること、または
【０２７９】
（ｌ）Ｒ２がＦであり、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｘ１、およびＸ２が式Ｉについて定義された通りである、式Ｉの化合物の場合、Ｒ２が水素であり、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｘ１、およびＸ２が式Ｉについて定義された通りである、式Ｉ’’：
【化３０】
2014528475.tif 000035
【０２８０】
の対応する化合物を求電子的フッ素化剤と反応させること、または
【０２８１】
（ｍ）Ｒ２がＦであり、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｘ１、およびＸ２が式Ｉについて定義された通りである、式Ｉの化合物の場合、式Ｉ’’’：
【化３１】
2014528475.tif 000036
【０２８２】
の対応する化合物をアルキルリチウムまたはハロゲン化アルキルマグネシウム試薬と反応させ、その後、求電子的フッ素化剤で処理することと、
【０２８３】
任意の保護基を任意に除去し、その薬学的に許容される塩を任意に調製することと、を含む。
【０２８４】
上述の方法のいずれかの一実施形態において、Ｘ１は、Ｎであり、Ｘ２は、ＣＲ３ａである。
【０２８５】
方法（ａ）を参照して、好適なカップリング剤は、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（ＤＩＡＤ）またはアゾジカルボン酸ジエチル（ＤＥＡＤ）を含む。反応は、好ましくは、高温、例えば、６０℃で行われる。
【０２８６】
方法（ｂ）を参照して、好適な還元剤は、ＬｉＢＨ４、Ｎａ（ＯＡｃ）３ＢＨ、およびＮａＣＮＢＨ３を含む。
【０２８７】
方法（ｃ）を参照して、好適な塩基は、ＮａＨ等のアルカリ金属水素化物を含む。
【０２８８】
方法（ｄ）を参照して、好適な塩基は、ＮａＨ等のアルカリ金属水素化物を含む。
【０２８９】
方法（ｇ）を参照して、好適な塩基は、ＤＩＥＡ（ジイソプロピルエチルアミン）もしくはトリエチルアミン等のアミン塩基、または例えば、炭酸セシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩を含む。好適な溶媒は、ジクロロメタン、ジクロロエタン、ＴＨＦ、アセトニトリル、およびＤＭＦを含む。反応は、０℃〜周囲温度の温度で好都合に行われる。脱離原子Ｌ３は、ハロゲン原子、例えば、クロロであり得る。あるいは、Ｌ３は、トリフラート（ＯＴｆ）またはスルホニルクロリド（ＳＯ２Ｃｌ）等の離脱基であり得る。
【０２９０】
方法（ｈ）および（ｉ）を参照して、好適な塩基は、ＤＩＥＡまたはトリエチルアミン等のアミン塩基を含む。好適な溶媒は、ジクロロメタンおよびジクロロエタン等の中性溶媒を含む。反応は、０℃〜周囲温度の温度で好都合に行われる。
【０２９１】
方法（ｊ）を参照して、好適な溶媒は、ジクロロメタンおよびジクロロエタンを含む。反応は、０℃〜周囲温度の温度で好都合に行われる。
【０２９２】
方法（ｋ）を参照して、１−ヨードピロリジン−２，５−ジオンとの反応に好適な溶媒は、ジクロロメタンおよびジクロロエタンを含む。反応は、０℃〜周囲温度の温度で好都合に行われる。ヨード中間体のＣｕＣＮとの反応に好適な溶媒は、ＤＭＦである。
【０２９３】
方法（ｌ）および（ｍ）を参照して、求電子的フッ素化剤の一例として、１−クロロメチル−４−フルオロ−１，４−ジアゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンビス（テトラフルオロボレート）（別名、Ｓｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ）がある。反応は、方法（ｌ）のアセトニトリル等の好適な溶媒または方法（ｍ）のエーテル溶媒中で、周囲温度または高温で好都合に行われる。
【０２９４】
式ＩＩの化合物は、Ｌ１が脱離原子であり、Ｒ１およびＲ２が式Ｉについて定義された通りである、式ＩＶ：
【化３２】
2014528475.tif 000037
【０２９５】
を有する対応する化合物またはその保護誘導体を、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｘ１、およびＸ２が式Ｉについて定義された通りであり、ＲｘおよびＲｙが水素もしくは（１−６Ｃ）アルキルであるか、またはＲｘおよびＲｙがそれらが結合する原子と一緒になって（１−３Ｃアルキル）から選択される１〜４個の置換基で任意に置換される５〜６員環を形成する、式Ｖ：
【化３３】
2014528475.tif 000038
【０２９６】
を有する対応する化合物とカップリングすることによって調製され得、前述のカップリングは、パラジウム触媒および塩基の存在下で、かつ任意にリガンドの存在下で行われる。一実施形態において、Ｘ１は、Ｎであり、Ｘ２は、ＣＲ３ａである。好適なパラジウム触媒は、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２を含む。好適なリガンドは、ＸＰＨＯＳ、ＤＩＰＨＯＳ、またはｒａｃ−ＢＩＮＡＰを含む。塩基は、例えば、アルカリ金属炭酸塩、水酸化物、アルコキシド、または酢酸塩、例えば、炭酸セシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、または酢酸カリウム等であり得る。好都合な溶媒には、エーテル（例えば、テトラヒドロフランまたはｐ−ジオキサン）、トルエン、ＤＭＦ、またはＤＭＥ等の非プロトン性溶媒が含まれる。反応は、周囲温度〜１２０℃、例えば、８０〜１１０℃の範囲の温度で好都合に行われ得る。脱離原子Ｌ１は、塩化物等のハロゲン原子であり得る。
【０２９７】
あるいは、Ｒ２が水素である式Ｉの化合物は、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｘ１、およびＸ２が式Ｉについて定義された通りである、式ＶＩ：
【化３４】
2014528475.tif 000039
【０２９８】
を有する対応する化合物またはその保護誘導体を、塩基の存在下で、２−クロロアセトアルデヒドで環化することによって調製され得る。一実施形態において、Ｘ１は、Ｎであり、Ｘ２は、ＣＲ３ａである。塩基は、例えば、アルカリ金属酢酸塩、炭酸塩、水酸化物、またはアルコキシド、例えば、酢酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、またはナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等であり得る。好適な溶媒には、エタノール等のアルコール溶媒が含まれる。反応は、リン酸緩衝液等のｐＨ７の緩衝液の存在下で好都合に行われる。反応は、９０〜１００℃等の高温で好都合に行われる。
【０２９９】
式ＩＩＩの化合物は、式ＩＩ：
【化３５】
2014528475.tif 000040
【０３００】
の化合物を、ＤＢＵの存在下で、以下の式：
【化３６】
2014528475.tif 000041
【０３０１】
を有する試薬と反応させ、その後、アミン保護基を除去することによって調製され得る。式ＩＩの一実施形態において、Ｘ１は、Ｎであり、Ｘ２は、ＣＲ３ａである。
【０３０２】
上述の方法のいずれかに記載の化合物中のアミン基は、例えば、Ｇｒｅｅｎｅ  ＆  Ｗｕｔｓ，ｅｄｓ．，“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，２ｎｄ  ｅｄ．Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，１９９１に記載される任意の好都合なアミン保護基で保護され得る。アミン保護基の例として、ｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）等のアシルおよびアルコキシカルボニル基、ならびに［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル（ＳＥＭ）が挙げられる。同様に、カルボキシル基は、例えば、Ｇｒｅｅｎｅ  ＆  Ｗｕｔｓ，ｅｄｓ．，“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，２ｎｄ  ｅｄ．Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，１９９１に記載の任意の好都合なカルボキシル保護基で保護され得る。カルボキシル保護基の例として、メチル、エチル、およびｔ−ブチル等の（１−６Ｃ）アルキル基が挙げられる。アルコール基は、例えば、Ｇｒｅｅｎｅ  ＆  Ｗｕｔｓ，ｅｄｓ．，“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，２ｎｄ  ｅｄ．Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，１９９１に記載の任意の好都合なアルコール保護基で保護され得る。アルコール保護基の例として、ベンジル、トリチル、およびシリルエーテル等が挙げられる。
【０３０３】
式Ｉ’、Ｉ’’、Ｉ’’’、ＩＩＩ、Ｖ、およびＶＩの化合物は、新規の化合物であるとも考えられ、本発明のさらなる態様として提供される。
【０３０４】
式Ｉの化合物は、１つ以上のＪＡＫキナーゼの新規の阻害剤を表す。具体的には、化合物は、Ｔｙｋ２、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、および／またはＪＡＫ３の阻害剤であり、サイトカインまたはＪＡＫキナーゼ関連疾患、例えば、自己免疫疾患、炎症性疾患、移植された臓器、組織、および細胞の拒絶反応、ならびに血液学的障害および悪性腫瘍、およびそれらの併存疾患の治療に有用である。
【０３０５】
Ｔｙｋ２の阻害剤の役割を果たす本発明の化合物の能力は、実施例Ａに記載のアッセイによって実証され得る。
【０３０６】
ＪＡＫ１の阻害剤の役割を果たす本発明の化合物の能力は、実施例Ｂに記載のアッセイによって実証され得る。
【０３０７】
ＪＡＫ２の阻害剤の役割を果たす本発明の化合物の能力は、実施例Ｃに記載のアッセイによって実証され得る。
【０３０８】
ＪＡＫ３の阻害剤の役割を果たす本発明の化合物の能力は、実施例Ｄに記載のアッセイによって実証され得る。
【０３０９】
式Ｉの化合物は、自己免疫疾患および炎症性疾患等のＪＡＫキナーゼ関連疾患の治療に有用であり得る。
【０３１０】
自己免疫疾患および炎症性疾患の例として、以下の疾患が挙げられるが、これらに限定されない：
【０３１１】
（ｉ）関節炎（リウマチ性関節炎、若年性関節炎、乾癬性関節炎、反応性関節炎、強直性脊椎炎、骨関節炎、および血清反応陰性関節症を含む）、
【０３１２】
（ｉｉ）腸炎症（クローン病、潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患、セリアック病、直腸炎、および好酸球性胃腸炎を含む）、
【０３１３】
（ｉｉｉ）気道疾患（例えば、重度の難治性喘息、慢性喘息、気道過敏性、気管支炎、アレルギー性喘息、および慢性閉塞性肺疾患等の喘息および他の閉塞性気道疾患を含む）、
【０３１４】
（ｉｖ）アレルギー反応（重度のアレルギー反応（アナフィラキシー）を含む）、
【０３１５】
（ｖ）眼疾患、障害、または状態（眼の自己免疫疾患、ベーチェット病を伴うブドウ膜炎を含むブドウ膜炎、水晶体起因性ブドウ膜炎、および視神経炎を含む）、
【０３１６】
（ｖｉ）皮膚疾患、状態、または障害（乾癬、アトピー性皮膚炎、重度の皮膚炎、湿疹、硬皮症、掻痒症、および他の掻痒状態、円形脱毛症、および肥満細胞症を含む）、
【０３１７】
（ｖｉｉ）敗血症、全身性炎症反応症候群、および好中球減少性発熱、
【０３１８】
（ｖｉｉｉ）線維症（肝線維症、特発性肺線維症、骨髄線維症、および硬皮症を含む）、
【０３１９】
（ｉｘ）痛風（痛風結節への変換）、
【０３２０】
（ｘ）ループス（別名、全身性紅斑性ループス）（皮膚ループス、ループス腎炎、神経精神ループス等の兆候、および他の兆候を含む）、
【０３２１】
（ｘｉ）神経変性疾患（多発性硬化症、運動ニューロン疾患、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、および脳卒中における虚血再潅流傷害等の脱髄疾患を含む）、
【０３２２】
（ｘｉｉ）糖尿病（Ｉ型糖尿病、糖尿病による合併症、メタボリック症候群、および肥満を含む）、ならびに
【０３２３】
（ｘｉｉｉ）軸性脊椎関節症（軸性ＳｐＡ）。
【０３２４】
自己免疫疾患および炎症性疾患のさらなる例として、腎症、サルコイドーシス、膵臓炎、自己免疫性甲状腺炎、線維筋痛、アテローム性動脈硬化症、自己免疫性溶血性貧血、悪性貧血の自己免疫性萎縮性胃炎、自己免疫性脳脊髄炎、自己免疫性精巣炎、グッドパスチャー疾患、自己免疫性心筋炎、自己免疫性血小板減少症、交感性眼炎、重症筋無力症、グレーブス病、原発性胆汁性肝硬変症、慢性悪性肝炎、膜性糸球体症、シェーグレン症候群、ライター症候群、全身性硬化症、結節性多発動脈炎、水疱性類天疱瘡、コーガン症候群、ヴェグナー肉芽腫症、嚢胞性線維症、混合結合組織疾患、抗リン脂質症候群、多発性筋炎、皮膚筋炎、膜性腎症、原発性硬化性胆管炎、重度の慢性じんましん、巨細胞性動脈炎、好酸球性食道炎、および好酸球性胃炎が挙げられる。
【０３２５】
したがって、本発明は、治療を必要とする哺乳動物における自己免疫疾患および炎症性疾患から選択される疾患または障害を治療する方法をさらに提供し、哺乳動物に、治療的に有効な量の少なくとも１つの式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む。
【０３２６】
一実施形態において、自己免疫疾患または炎症性疾患は、ループス、乾癬、乾癬性関節炎、リウマチ性関節炎、多発性硬化症、および炎症性腸疾患から選択される
【０３２７】
本発明の化合物は、臓器、組織、および細胞移植（骨髄移植を含む）の治療、ならびに自己免疫および炎症性疾患の治療およびそれらに起因する合併症の治療にも有用であり得る。
【０３２８】
したがって、本発明は、治療を必要とする哺乳動物における臓器、組織、または細胞移植拒絶反応を治療する方法をさらに提供し、哺乳動物に、治療的に有効な量の少なくとも１つの式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む。
【０３２９】
本発明の化合物は、固形腫瘍、皮膚癌、ならびにリンパ腫および白血病等の血液学的悪性腫瘍を含むある悪性腫瘍の治療にも有用であり得、さらに固形腫瘍を有する患者における血液学的悪性腫瘍後遺症を含むそれらの合併症の治療（例えば、骨髄線維症における脾腫の治療）、ならびに悪液質の治療に有用であり得る。
【０３３０】
したがって、本発明は、哺乳動物における悪性腫瘍を治療する方法をさらに提供し、この哺乳動物に治療的に有効な量の式Ｉの化合物を投与することを含む。
【０３３１】
式Ｉの化合物は、単独療法として単独で投与され得るか、または同一もしくは異なる作用機序で機能する１つ以上の他の物質および／または治療とともに投与され得る。これらの作用物質には、シクロスポリンＡ（例えば、Ｓａｎｄｉｍｍｕｎｅ（登録商標）またはＮｅｏｒａｌ（登録商標））、ラパマイシン、ＦＫ−５０６（タクロリマス（ｔａｃｒｏｌｉｍｕｓ））、レフルノマイド、デオキシスペルグアリン、マイコフェノレート（例えば、Ｃｅｌｌｃｅｐｔ（登録商標）、アザチオプリン（例えば、Ｉｍｕｒａｎ（登録商標））、ダクリツマブ（例えば、Ｚｅｎａｐａｘ（登録商標））、ＯＫＴ３（例えば、Ｏｒｔｈｏｃｏｌｏｎｅ（登録商標））、ＡｔＧａｍ、アスピリン、アセトアミノフェン、イブプロフェン、ナプロキセン、ピロキシカム、抗炎症性ステロイド（例えば、プレドニソロンまたはデキサメタソン）、メトトレキサート、スタチン、抗ＴＮＦ剤（例えば、Ｅｎｂｒｅｌ（登録商標）（エタネルセプト）またはＨｕｍｉｒａ（登録商標）（アダリムマブ））、Ｏｒｅｎｃｉａ（登録商標）（アバタセプト）、シクロホスファアミド、ミコフェノール酸、ヒドロキシクロロキン、およびメトホルミンが含まれ得るが、これらに限定されない。これらの作用物質は、同一または別個の剤形の一部として、同一または異なる投与経路を介して、当業者に既知の標準の薬務に従う同一のまたは異なる投与スケジュールで１つ以上の式Ｉの化合物とともに投与され得る。
【０３３２】
一実施形態において、有効量の（ａ）少なくとも１つの式Ｉの化合物、ならびに（ｂ）哺乳動物における自己免疫疾患および炎症性疾患の治療に用いるシクロスポリンＡ（例えば、Ｓａｎｄｉｍｍｕｎｅ（登録商標）またはＮｅｏｒａｌ（登録商標））、ラパマイシン、ＦＫ−５０６（タクロリマス（ｔａｃｒｏｌｉｍｕｓ））、レフルノマイド、デオキシスペルグアリン、マイコフェノレート（例えば、Ｃｅｌｌｃｅｐｔ（登録商標）、アザチオプリン（例えば、Ｉｍｕｒａｎ（登録商標））、ダクリツマブ（例えば、Ｚｅｎａｐａｘ（登録商標））、ＯＫＴ３（例えば、Ｏｒｔｈｏｃｏｌｏｎｅ（登録商標））、ＡｔＧａｍ、アスピリン、アセトアミノフェン、イブプロフェン、ナプロキセン、ピロキシカム、抗炎症性ステロイド（例えば、プレドニソロンまたはデキサメタソン）、メトトレキサート、スタチン、抗ＴＮＦ剤（例えば、Ｅｎｂｒｅｌ（登録商標）（エタネルセプト）またはＨｕｍｉｒａ（登録商標）（アダリムマブ））、Ｏｒｅｎｃｉａ（登録商標）（アバタセプト）、シクロホスファアミド、ミコフェノール酸、ヒドロキシクロロキン、およびメトホルミンから選択される少なくとも１つの他の作用物質を含む薬学的組み合わせが本明細書に提供され、この組み合わせの成分（ａ）および（ｂ）は、別個の剤形または同一の剤形である。
【０３３３】
「薬学的組み合わせ」という用語は、本明細書で使用されるとき、２つ以上の活性成分の混合または組み合わせによって生じる産物を意味し、活性成分の調整された組み合わせおよび調整されていない組み合わせの両方を含む。「調整された組み合わせ」という用語は、活性成分、例えば、（ａ）式Ｉの化合物および（ｂ）別の作用物質が単一の実体または投与量の形態で患者に同時に投与されることを意味する。「調整されていない組み合わせ」という用語は、活性成分、例えば、（ａ）式Ｉの化合物および（ｂ）別の作用物質が両方ともに別個の実体として、特定の時間制限なく、同時に、並行して、または連続してのいずれかで、患者に投与されることを意味し、そのような投与は、患者の身体に治療的に有効なレベルの２つの化合物を提供する。調整されていない組み合わせの場合、その組み合わせの個々の組み合わせパートナーは、治療の経過中に異なる時点で別々に投与されるか、または分割した形態もしくは単一の組み合わせ形態で並行して投与される。
【０３３４】
内科的腫瘍学の分野において、異なる治療形態の組み合わせを用いて癌を有するそれぞれの患者を治療することは通常の慣行である。内科的腫瘍学において、本発明の組成物に加えてそのような共同治療の他の構成要素（複数可）は、例えば、外科手術、放射線治療、化学療法、シグナル伝達阻害剤、および／またはモノクローナル抗体であり得る。
【０３３５】
したがって、式Ｉの化合物は、有糸分裂阻害剤、アルキル化剤、代謝拮抗物質、アンチセンスＤＮＡもしくはＲＮＡ、挿入抗生物質、増殖因子阻害剤、シグナル伝達阻害剤、細胞周期阻害剤、酵素阻害剤、レチノイド受容体モジュレーター、プロテアソーム阻害剤、トポイソメラーゼ阻害剤、生物学的応答修飾因子、抗ホルモン、血管新生阻害剤、細胞増殖抑制剤、抗アンドロゲン、標的化抗体、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、およびプレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤から選択される１つ以上の作用物質と組み合わせて投与され得る。これらの作用物質は、同一または別個の剤形の一部として、同一または異なる投与経路を介して、当業者に既知の標準の薬務に従う同一または異なる投与スケジュールで１つ以上の式Ｉの化合物とともに投与され得る。
【０３３６】
本明細書で使用されるとき、「治療」または「治療する」という用語は、障害または状態（例えば、本明細書に記載の自己免疫疾患、炎症性疾患、移植された臓器、組織、および細胞の拒絶反応、ならびに血液学的障害および悪性腫瘍、およびそれらの併存疾患）を伴う症状を全体的もしくは部分的に緩和すること、あるいはそれらの症状を遅延させるか、またはさらなる進行もしくは悪化を食い止めることを意味する。
【０３３７】
「有効な量」および「治療的に有効な量」という用語は、そのような治療を必要とする哺乳動物に投与されるときに、（ｉ）本明細書に記載の特定の疾患、状態、もしくは障害を治療するのに十分であるか、（ｉｉ）特定の疾患、状態、もしくは障害の１つ以上の症状を軽減、改善、もしくは排除するのに十分であるか、または（ｉｉｉ）特定の疾患、状態、もしくは障害の１つ以上の症状の発病を遅延させるのに十分な化合物の量を指す。そのような量に相当する式Ｉの化合物の量は、特定の化合物、疾患状態、およびその重症度、治療を必要とする哺乳動物の個性（例えば、体重）等の要素によって異なるが、当業者によって日常的に決定され得る。
【０３３８】
本明細書で使用されるとき、「哺乳動物」という用語は、本明細書に記載の疾患を有するか、またはそれを発症する危険性を有する温血動物を指し、テンジクネズミ、イヌ、ネコ、ラット、マウス、ハムスター、およびヒトを含む霊長類を含むが、これらに限定されない。
【０３３９】
本発明の化合物は、任意の好都合な経路によって、例えば、消化管（例えば、直腸または経口）、鼻、肺、筋肉組織、もしくは血管組織に、または経皮的に、もしく真皮に投与され得る。化合物は、任意の好都合な投与形態で、例えば、例えば、錠剤、粉剤、カプセル剤、溶液、分散剤、懸濁液、シロップ、噴霧剤、坐剤、ゲル剤、エマルジョン、パッチ等で投与され得る。そのような組成物は、薬学的調製物において従来的な成分、例えば、希釈剤、担体、ｐＨ調整剤、甘味料、充填剤、およびさらなる活性剤を含有し得る。非経口投与が所望される場合、組成物は無菌であり、注入または輸注に好適な溶液または懸濁液の形態である。そのような組成物は、本発明のさらなる態様を形成する。
【０３４０】
本発明は、上で定義される式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤を含む薬学的組成物をさらに提供する。
【０３４１】
好適な経口剤形の一例は、約９０〜３０ｍｇの無水ラクトース、約５〜４０ｍｇのクロスカルメロースナトリウム、約５〜３０ｍｇのポリビニルピロリドン（「ＰＶＰ」）Ｋ３０、および約１〜１０ｍｇのステアリン酸マグネシウムを配合した本発明の化合物を約２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２５０ｍｇ、または５００ｍｇ含有する錠剤である。粉末の成分は初めに一緒に混合され、その後、ＰＶＰ溶液と混合される。結果として生じる組成物は、乾燥され、粒状にされ、ステアリン酸マグネシウムと混合され、従来の機器を用いて錠剤形態に圧縮される。エアロゾル製剤は、本発明の化合物（例えば、５〜４００ｍｇ）を好適な緩衝溶液、例えば、リン酸緩衝液中に溶解し、必要に応じて等張剤、例えば、塩化ナトリウム等の塩を添加することによって調製され得る。溶液は、典型的には、例えば０．２ミクロンのフィルターを用いて濾過されて、不純物および汚染物質を除去する。
【０３４２】
本発明は、治療に用いる式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩をさらに提供する。一実施形態において、本発明は、哺乳動物におけるサイトカインまたはＪＡＫキナーゼ関連疾患の治療に用いる式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【０３４３】
一実施形態において、本発明は、哺乳動物における自己免疫疾患および炎症性疾患の治療に用いる式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【０３４４】
一実施形態において、本発明は、哺乳動物における移植拒絶反応の治療に用いる式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【０３４５】
一実施形態において、本発明は、哺乳動物における血液学的障害および悪性腫瘍の治療に用いる式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【０３４６】
さらなる態様に従って、本発明は、哺乳動物におけるサイトカインまたはＪＡＫキナーゼ関連疾患の治療における式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
【０３４７】
一実施形態において、本発明は、自己免疫疾患および炎症性疾患の治療における式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
【０３４８】
一実施形態において、本発明は、哺乳動物における臓器、組織、または細胞移植拒絶反応の治療における式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
【０３４９】
一実施形態において、本発明は、哺乳動物における悪性腫瘍の治療における式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
【実施例】
【０３５０】
以下の実施例は、本発明を説明する。以下に記載の実施例において、別途示されない限り、すべての温度は、摂氏温度で示される。試薬をＡｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｌａｎｃａｓｔｅｒ、Ａｌｆａ、Ａｅｓａｒ、ＴＣＩ、Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ、または他の好適な供給業者等の商業的供給業者から購入し、別途示されない限り、さらに精製することなく使用した。ＴＨＦ、ＤＣＭ、トルエン、ＤＭＦ、およびジオキサンをＡｌｄｒｉｃｈからＳｕｒｅ／Ｓｅａｌ（商標）ボトルで購入し、受領したままの状態で使用した。
【０３５１】
以下に説明される反応を、通常、無水溶媒中で、窒素もしくはアルゴンの陽圧下で、または乾燥管（別途述べられない限り）を用いて行い、典型的には、反応フラスコにゴム隔膜を装着して、シリンジを介して基質および試薬を導入した。ガラス容器をオーブン乾燥および／もしくは熱乾燥させるか、または乾燥窒素流下で乾燥させた。
【０３５２】
カラムクロマトグラフィーを、別途指定されない限り、シリカゲルもしくはＣ−１８逆相カラムを有するＢｉｏｔａｇｅシステム（製造業者：Ｄｙａｘ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）上で、またはシリカＳｅｐＰａｋカートリッジ（Ｗａｔｅｒｓ）上で、またはシリカゲル上で従来のフラッシュカラムクロマトグラフィーを用いて行った。
【０３５３】
一般的な酵素阻害アッセイ法
それぞれ、Ｔｙｋ２、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、およびＪＡＫ３キナーゼ活性を決定するための実施例Ａ、Ｂ、Ｃ、およびＤに記載のアッセイは、Ｏｍｎｉａ（登録商標）キナーゼ蛍光ペプチド基質に基づく技術（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を利用した。アッセイ混合物の具体的な成分は、実施例Ａ、Ｂ、Ｃ、およびＤに記載される。これらのアッセイにおいて、Ｍｇ２＋は、キナーゼによってＯｍｎｉａペプチドのリン酸化時にキレート化されて、キレート化によって強化されたフルオロフォアＳｏｘとリン酸塩との間に橋を形成し、３６０ｎＭで励起されるときに４８５ｎＭの蛍光発光の増加をもたらす。したがって、反応を励起３６０ｎＭで読み取り、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  ＥｎＶｉｓｉｏｎ  Ｍｕｌｔｉｌａｂｅｌプレートリーダーを用いて発光を４８５ｎＭで５０秒毎に４５分間測定した。
【０３５４】
Ｔｙｋ２、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、およびＪＡＫ３アッセイの最終緩衝液条件は、２５ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、０．０１％のＴｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００、および１ｍＭのＤＴＴであった。
【０３５５】
ＩＣ５０決定：
５００μＭの中間希釈液から３倍連続希釈することにより、化合物をＤＭＳＯ中の最終濃度の５０倍で調製し、１０μＭの高用量を有する１０点の用量曲線を得た。これらの２μＬのアリコートを新しいプレートに移して、アッセイ緩衝液で１０倍の中間希釈液にした。その後、希釈した化合物の５μＬのアリコートを実施例Ａ、Ｂ、Ｃ、およびＤに記載の２０μＬのアッセイ混合物に移して、ＤＭＳＯ最終濃度を２％にした。標準または参照化合物を、典型的には、各アッセイプレートに包含して、そのプレートを検証した。各プレートについて、対照パーセント（ＰＯＣ）値を以下の等式に従って各ウェルについて計算し、
【数１】
2014528475.tif 000042
式中、
【数１−１】
2014528475.tif 000043
は、平均非阻害対照であり、
【数１−２】
2014528475.tif 000044
は、平均バックグラウンドである。
ＩＣ５０を標準の４パラメーターロジスティックモデルを用いてＰＯＣから推定し、
【数２】
2014528475.tif 000045
式中、Ａは、最小Ｙ（下位漸近線）であり、
Ｂは、最大Ｙ（上位漸近線）であり、
Ｃは、ＥＣ５０であり、
Ｄは、勾配係数であり、
Ｘは、化合物の濃度（ｎＭ）であり、
Ｙは、ＰＯＣである。
【０３５６】
ＩＣ５０は、ＰＯＣが近似曲線に対して５０に等しい阻害剤の濃度と定義される。
【０３５７】
実施例Ａ
Ｔｙｋ２阻害アッセイ
式Ｉの化合物を、一般的な酵素阻害アッセイ法を用いてＴｙｋ２を阻害するそれらの能力についてスクリーニングし、アッセイ混合物は、１０μＭ（Ｋｍ  ａｐｐ）または１ｍＭのＡＴＰ、８μＭのＯｍｎｉａ（登録商標）Ｙ１２ペプチド（カタログ番号ＩＶＧＮ  ＫＰＺ３１２１Ｃ、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ）、および２ｎＭのＴｙｋ２を全容積２０μＬで含有した。カルボキシ末端に１０個のさらなるヒスチジン残基（ヒスチジンタグ）を有するアミノ酸８８６〜１１８７を含むヒトＴｙｋ２キナーゼドメインを、Ａｒｒａｙ  ＢｉｏＰｈａｒｍａ  Ｉｎｃ．（Ｂｏｕｌｄｅｒ，ＣＯ）の社内で発現し、バキュロウイルスから精製した。ヒスチジンタグ標準の条件を用いて精製後に切断した。
【０３５８】
実施例Ｂ
ＪＡＫ１阻害アッセイ
式Ｉの化合物を一般的な酵素阻害アッセイ法を用いてＪＡＫ１を阻害するそれらの能力についてスクリーニングし、アッセイ混合物は、４０μＭ（Ｋｍ  ａｐｐ）または１ｍＭのＡＴＰ、８μＭのＯｍｎｉａ（登録商標）Ｙ１２ペプチド（カタログ番号ＩＶＧＮ  ＫＰＺ３１２１Ｃ、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ）、および１５ｎＭのＪＡＫ１を全容積２０μＬで含有した。ＪＡＫ１をＩｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡから購入した（カタログ番号ＩＶＧＮ  ＰＶ４７７５）。
【０３５９】
実施例Ｃ
ＪＡＫ２阻害アッセイ
式Ｉの化合物を一般的な酵素阻害アッセイ法を用いてＪＡＫ２を阻害するそれらの能力についてスクリーニングし、アッセイ混合物は、２５μＭ（Ｋｍ  ａｐｐ）または１ｍＭのＡＴＰ、１０μＭのＯｍｎｉａ（登録商標）Ｙ７ペプチド（カタログ番号ＩＶＧＮ  ＫＮＺ３０７１Ｃ、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ）、および５ｎＭのＪＡＫ２を全容積２０μＬで含有した。ＪＡＫ２をＩｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡから購入した（カタログ番号ＩＶＧＮ  ＰＶ４２８８）。
【０３６０】
実施例Ｄ
ＪＡＫ３阻害アッセイ
式Ｉの化合物を一般的な酵素阻害アッセイ法を用いてＪＡＫ３を阻害するそれらの能力についてスクリーニングし、アッセイ混合物は、１０μＭ（Ｋｍ  ａｐｐ）または１ｍＭのＡＴＰ、１０μＭのＯｍｎｉａ（登録商標）Ｙ７ペプチド（カタログ番号ＩＶＧＮ  ＫＮＺ３０７１Ｃ、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ）、および２．５ｎＭのＪＡＫ３を全容積２０μＬで含有した。ＪＡＫ３をＩｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡから購入した（カタログ番号ＩＶＧＮ  ＰＶ４０８０）。
【０３６１】
式Ｉの化合物は、Ｔｙｋ２、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、および／またはＪＡＫ３の阻害剤である。化合物は、それぞれ、実施例Ａ、Ｂ、Ｃ、またはＤの上述のアッセイで試験されるときに１０００ｎＭ以下のＩＣ５０値を有する場合、Ｔｙｋ２、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、および／またはＪＡＫ３の阻害剤であると見なされる。
【０３６２】
表Ａは、実施例Ａ、Ｂ、Ｃ、およびＤに記載のアッセイで試験されたときの実施例に記載の化合物の平均ＩＣ５０範囲を提供する。表Ａに示される各ＩＣ５０値について、「Ａ」は、１０ｎＭ未満のＩＣ５０値を表し、「Ｂ」は、１０ｎＭ〜１００ｎＭのＩＣ５０値を表し、「Ｃ」は、１００ｎＭ超〜１０００ｎＭ未満のＩＣ５０値を表し、「Ｄ」は、１０００ｎＭを超えるＩＣ５０値を表す。
【表１−１】
2014528475.tif 000046
【表１−２】
2014528475.tif 000047
【表１−３】
2014528475.tif 000048
【表１−４】
2014528475.tif 000049
【化３７】
2014528475.tif 000050
【０３６３】
乾燥ＤＣＭ（９０ｍＬ）中の７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン（９．６０ｇ、４４．６ｍｍｏｌ）の懸濁液にＤＩＥＡを添加し、この懸濁液を周囲温度で５分間撹拌した。混合物を０℃まで冷却し、ＰＯＣｌ３（１２．３ｍＬ、１３４ｍｍｏｌ）を５分間にわたって添加した。混合物を周囲温度に到達させ、結果として生じた濃厚スラリーを乾燥ＤＣＭ（５０ｍＬ）で処理した。混合物を周囲温度で２３時間激しく撹拌した。結果として生じた淡褐色の懸濁液をヘキサン（９０ｍＬ）で希釈し、真空濾過によって収集した。収集した固体をＥｔ２Ｏで洗浄し、真空乾燥させて、塩として粗生成物を得た。粗生成物を５：２０：７５のＭｅＯＨ／ＤＩＥＡ／ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）中に懸濁し、周囲温度で３０分間撹拌した。混合物を、５％のＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃで溶離するＣｅｌｉｔｅ（登録商標）の層で覆われたＳｉＯ２プラグを通して濾過した。この濾液を濃縮し、残留固体を真空乾燥させて、薄クリーム色の固体として表題化合物（５．６５ｇ、収率５４％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２３４．２（Ｍ＋Ｈ）。
【化３８】
2014528475.tif 000051
【０３６４】
ＤＭＥ（４ｍＬ）中の５−クロロ−７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン（１３２ｍｇ、０．５６５ｍｍｏｌ）および４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１６４ｍｇ、０．８４７ｍｍｏｌ）の混合物に１ＭのＫ２ＣＯ３（１．６９ｍＬ、１．６９ｍｍｏｌ）を添加し、結果として生じた溶液をＮ２で１５分間パージした。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（６５．３ｍｇ、０．０５６５ｍｍｏｌ）を添加し、フラスコを密閉し、混合物を９０℃で１５時間撹拌した。この反応混合物を周囲温度まで冷却し、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈した。水性混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、抽出物を合わせ、ヘキサン（１体積）で希釈した。１５分間静置させた後、結果として生じた沈殿物を真空濾過によって収集し、５０％のＥｔＯＡｃ−ヘキサンで洗浄し所望の生成物を得た。ＥｔＯＡｃ濾液を１ＭのＮａＯＨで抽出し、抽出物を先の水性部分と合わせた。この水性混合物を６ＭのＨＣｌで処理してｐＨ４にし、その後、ＮａＣｌで処理して飽和させた。混合物をＤＣＭで抽出し、合わせた抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドを通して濾過し、濃縮した。残留生成物を先のバッチと合わせ、真空乾燥させて、薄黄色の固体として表題化合物（１３３ｍｇ、収率８９％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２６６．２（Ｍ＋Ｈ）。
【化３９】
2014528475.tif 000052
【０３６５】
ステップＡ：６−クロロ−２−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−４−アミンおよび２−クロロ−６−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−４−アミンの調製：２，６−ジクロロピリミジン−４−アミン（４．００ｇ、２４．４ｍｍｏｌ）、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール（１４．０ｇ、３６．６ｍｍｏｌ）、およびＫ３ＰＯ４（１５．５ｇ、７３．２ｍｍｏｌ）をジオキサン（１２０ｍＬ、２４．４ｍｍｏｌ）およびＨ２Ｏ（４．３９ｍＬ、２４４ｍｍｏｌ）中に懸濁した。窒素下で脱気した後、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１．４１ｇ、１．２２ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を密閉し、５０℃で１５時間撹拌した。冷却後、この反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液とＥｔＯＡｃとの間に分配した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、濃厚な黄色がかった橙色の油として粗物質を得た。この粗混合物を２０〜１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配で溶離するシリカクロマトグラフィーによって精製して、６−クロロ−２−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−４−アミン（４．００ｇ、５０．３％）および２−クロロ−６−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−４−アミン（２．９６ｇ、収率３７．２％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３２６．１（Ｍ＋Ｈ）。生成物の構造および位置異性体を観察されたｎＯｅにより確認した。
【０３６６】
ステップＢ：６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）−メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−４−アミンの調製：６−クロロ−２−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−４−アミン（１．００ｇ、３．０７ｍｍｏｌ）、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（０．９５８ｇ、４．６０ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（１．９５ｇ、９．２１ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．３５５ｇ、０．３０７ｍｍｏｌ）をジオキサン（１５．３ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．８２９ｍＬ）中に懸濁した。窒素で脱気した後、この反応混合物を１００℃になるまで一晩加熱した。冷却後、この反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水およびブラインで洗浄した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して橙色の油になった。０〜１０％のＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃの勾配で溶離するシリカクロマトグラフィーによる粗物質の精製により、濃厚な黄色の油として６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−４−アミン（０．６２３ｇ、１．６８ｍｍｏｌ、収率５４．７％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３７２．４（Ｍ＋Ｈ）。
【０３６７】
ステップＣ：７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）−メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジンの調製：６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−４−アミン（２．０ｇ、５．４ｍｍｏｌ）を４０ｍＬのリン酸緩衝液（ｐＨ７）と１６ｍＬのＥｔＯＨの混合物中に懸濁した。この乳白色の混合物に、ＮａＯＡｃ（０．７９ｇ、９．７ｍｍｏｌ）を添加し、その後、２−クロロアセトアルデヒド（１．０ｍＬ、８．１ｍｍｏｌ）を添加した。その後、この反応混合物を９５℃になるまで加熱した。５時間後、反応は不完全であり、さらなる分量の２−クロロアセトアルデヒド（０．１０ｍＬ、０．８１ｍｍｏｌ）を添加し、反応物をさらに１時間撹拌した。冷却後、この反応混合物をＥｔＯＡｃおよび飽和ＮａＨＣＯ３で希釈した。分離後、有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。残渣をジエチルエーテルで希釈し、超音波処理し、濾過して、オフホワイト色の固体として０．８８ｇの７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）−メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジンを得た。さらなる生成物を、濾液の濃縮および０〜１０％のＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃを用いたシリカクロマトグラフィーによる精製により得た。これによって、さらに０．８０ｇの中間体を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３９６．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０３６８】
ステップＤ：７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン塩酸塩の調製：７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン（７５ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（９５０μＬ、０．１９ｍｍｏｌ）中に溶解した。これに、ジオキサン（９５０μＬ、０．９５ｍｍｏｌ）中の４Ｎ  ＨＣｌを添加し、周囲温度で１時間撹拌し、この混合物を濃縮乾固して、表題化合物を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２６６．２（Ｍ＋Ｈ）。
【化４０】
2014528475.tif 000053
【０３６９】
ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチル３−（シアノメチレン）アゼチジン−１−カルボキシレートの調製：５Ｌのフラスコ中、５００ｍＬのＴＨＦ中のＮａＨ（２４．５３１ｇ、６１３．３４ｍｍｏｌ）の懸濁液を氷浴中で冷却した。ＴＨＦ（２００ｍＬ）中のシアノメチルホスホン酸ジエチル（１０４．０８ｍＬ、６４８．３９ｍｍｏｌ）溶液を滴加した。滴加後、さらに１２０ｍＬのＴＨＦを添加して撹拌を助長した。反応物を周囲温度になるまで１時間加温し、その後、１時間冷却して０℃に戻して、乳黄色の溶液を得た。その後、ＴＨＦ（４００ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−オキソアゼチジン−１−カルボキシレート（１００．００ｇ、５８４．１３ｍｍｏｌ）溶液を１時間にわたって滴加した。結果として生じた反応混合物を１５時間撹拌し、その後、水で反応停止処理し、濃縮してＴＨＦを除去した。結果として生じた水溶液をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。濾液を濃縮して黄色の油になり、一晩静置した後、沈殿して黄色の固体になった。この固体を冷ＥｔＯＡｃで希釈し、超音波処理し、濾過し、冷ＥｔＯＡｃおよびヘキサンで洗浄して、８２．０９ｇのクリーム色の固体（８０％）を得た。濾液を真空内で濃縮し、かつ２０〜３０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配を用いたシリカクロマトグラフィーによって精製してさらなる生成物を単離して、さらに１８．６ｇ（１８％）のｔｅｒｔ−ブチル３−（シアノメチレン）アゼチジン−１−カルボキシレートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ５．３８（ｍ、１Ｈ）、４．６９〜４．７２（ｍ、２Ｈ）、４．６０〜４．６３（ｍ、２Ｈ）、１．４６（ｓ、９Ｈ）。
【０３７０】
ステップＢ：ｔｅｒｔ−ブチル３−（シアノメチル）−３−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アゼチジン−１−カルボキシレートの調製：５Ｌのフラスコ中、ｔｅｒｔ−ブチル３−（シアノメチレン）アゼチジン−１−カルボキシレート（調製物Ｆ、ステップＡ、９４．２ｇ、４８５ｍｍｏｌ）および４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（８５．６ｇ、４４１ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（８８２ｍＬ）中に溶解した。その後、これにＤＢＵ（３３．０ｍＬ、２２０ｍｍｏｌ）を添加した。結果として生じた透明な橙色がかった茶色の混合物を周囲温度で１５時間撹拌した。この反応混合物を濃縮して溶媒を除去し、暗赤橙色の油を得た。固体結晶が周囲温度で数時間以内に生じた。これを冷Ｅｔ２Ｏおよび冷ＥｔＯＡｃで（溶解が起こらないように注意して）洗浄して単離して、１１０ｇ（収率６４％）の表題化合物を得た。再結晶を繰り返して、さらに１３．７ｇ（収率８％）を得た。再結晶からの濾液を精製してさらなる化合物を単離した。これを２０〜５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配で溶離するシリカクロマトグラフィーによって精製して、さらに２２．７ｇ（１３％）の表題化合物を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２８９．２（Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ）。
【化４１】
2014528475.tif 000054
【０３７１】
ステップＡ：７−クロロ−５−（メチルチオ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン塩酸塩の調製：１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）中の６−クロロ−２−（メチルチオ）ピリミジン−４−アミン（２５．１７ｇ、１４３．３ｍｍｏｌ）および２−クロロアセトアルデヒド（２７．７３ｍＬ、２１５．０ｍｍｏｌ）（５０％水性）の溶液を９５℃で１４時間加熱した。この反応混合物を周囲温度まで冷却させ、その後、氷浴中で冷却した。この反応混合物を濾過し、固体をジオキサンで洗浄して、淡褐色の粉末として７−クロロ−５−（メチルチオ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン塩酸塩（２４．０１ｇ、１０１．７ｍｍｏｌ、収率７０．９６％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２００．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０３７２】
ステップＢ：７−クロロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オンの調製：７−クロロ−５−（メチルチオ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン塩酸塩（１０．５ｇ、４４．５ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（４０ｍＬ）中に部分的に溶解し、その後、水（１００ｍＬ）中の水酸化カリウム（１１．２ｇ、２００ｍｍｏｌ）溶液を徐々に添加し、反応物を還流加熱した。この反応がメタンチオールを生成するため、注意しながらフード中にこの有害なガスを含有した。２時間後、反応物を冷却し、その後、１Ｎ  ＨＣｌ溶液で中和して、ｐＨ６〜７にした。反応物を濾過し、固体をＭｅＯＨで洗浄した。固体を濾過ケーキ上で乾燥させ、その後、高真空ポンプで乾燥させて、白色の固体として７−クロロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン（６．６ｇ、収率８７％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝１７０．１（Ｍ＋Ｈ）。
【化４２】
2014528475.tif 000055
【０３７３】
ステップＡ：７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン（１０．００ｇ、３７．７ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−エトキシ−２−オキソエチリデン）アゼチジン−１−カルボキシレート（１１．８２４ｇ、４９．００６ｍｍｏｌ）、およびＤＢＵ（２．８２ｍＬ、１８．８ｍｍｏｌ）をガラスボンベ中のＣＨ３ＣＮ（１００ｍＬ）中に懸濁し、６０℃で一晩加熱した。この固体を濾過によって収集し、ＭｅＣＮで洗浄し、高真空下で乾燥させて、ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−３−（４−（７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート（１３．８０ｇ、２７．２ｍｍｏｌ、収率７２．３％）を得た。
【０３７４】
ステップＢ：ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−３−（４−（７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート（４．００ｇ、７．９０ｍｍｏｌ）を４０ｍＬのＤＣＭ中に溶解し、その後、ジオキサン中の４．０ＭのＨＣｌ（１９．７ｍＬ、７９．０ｍｍｏｌ）を添加した。その後、反応物を周囲温度で一晩撹拌し、その後、真空内で濃縮した。残渣を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で処理し、酢酸エチルに抽出し、乾燥させ、真空内で濃縮して、薄黄色の油としてエチル２−（３−（４−（７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アゼチジン−３−イル）酢酸塩（２．９７ｇ、７．３１ｍｍｏｌ、収率９２．５％）を得た。
【０３７５】
ステップＣ：エチル２−（３−（４−（７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アゼチジン−３−イル）酢酸塩（１．５ｇ、３．６９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１００ｍＬ）中に懸濁し、ＤＩＥＡ（６．４ｍＬ、３６．９ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（０．０４５１ｇ、０．３６９ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。トリフルオロメタンスルホン酸無水物（０．９３１ｍＬ、５．５３ｍｍｏｌ）を滴加し、０℃で１時間撹拌した。この反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で反応停止処理し、ＤＣＭで希釈した。層を分離し、合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗物質を得て、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液：１〜４％の９：１のＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、エチル２−（３−（４−（７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−（トリフルオロメチルスルホニル）アゼチジン−３−イル）アセテートを得た。
【化４３】
2014528475.tif 000056
【０３７６】
エチル２−（３−（４−（７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−（トリフルオロメチルスルホニル）アゼチジン−３−イル）アセテート（０．５００ｇ、０．９３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（５ｍＬ）中に懸濁し、ＬｉＯＨ（０．６０ｍＬ、１．２１ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を周囲温度で２時間撹拌した。この反応混合物を１０％のクエン酸で酸性化し、その後、ＤＣＭと水との間に分配した。この水性混合物をＤＣＭ（および数滴のＭｅＯＨ）で再抽出し、合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗２−（３−（４−（７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−（トリフルオロメチルスルホニル）アゼチジン−３−イル）酢酸（０．２４９ｇ、０．４９ｍｍｏｌ、収率５２．５％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５１１．１（Ｍ＋Ｈ）。
【化４４】
2014528475.tif 000057
【０３７７】
エチル２−（３−（４−（７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−（トリフルオロメチルスルホニル）アゼチジン−３−イル）アセテート（０．２００ｇ、０．３７１ｍｍｏｌ）を１：１のＥｔＯＨ／ＴＨＦ混合物（１０ｍＬ）中に懸濁し、ＬｉＢＨ４（０．０１６２ｇ、０．７４３ｍｍｏｌ）を分割して添加した。この反応混合物を、水素化ホウ素のすべてが溶液中に存在し、かつガス発生が止まるまで周囲温度で撹拌した。その後、フラスコを密閉し、この反応混合物を５０℃で２時間加熱した。ＬＣ−ＭＳ分析は、いくらかの変換を示した。さらにＬｉＢＨ４を添加し、この系を５０℃で一晩加熱した。ＬＣ−ＭＳ分析は、所望の質量への完全な変換を示した。この反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液とＥｔＯＡｃとの間に分配した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗物質を得て、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液：１〜３％の９：１のＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ／ＤＣＭ混合物）によって精製して、２−（３−（４−（７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−（トリフルオロメチルスルホニル）アゼチジン−３−イル）エタノール（０．１０５ｇ、０．２１２ｍｍｏｌ、収率５７％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４９７．１（Ｍ＋Ｈ）。
【化４５】
2014528475.tif 000058
【０３７８】
２−（３−（４−（７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−（トリフルオロメチルスルホニル）アゼチジン−３−イル）エタノール（０．１００ｇ、０．２０１ｍｍｏｌ）をＤＭＡ（５ｍＬ）中に懸濁し、ＮａＨ（０．０１２１ｇ、０．３０２ｍｍｏｌ）を分割して添加した。この反応混合物を完全な脱プロトン化が観察されるまで周囲温度で撹拌した。ＭｅＩ（０．０２５１ｍＬ、０．４０８ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を周囲温度で一晩撹拌した。この反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液とＥｔＯＡｃとの間に分配した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗物質を得て、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液：１〜３％の９：１のＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ／ＤＣＭ混合物）によって精製して、５−（１−（３−（２−メトキシエチル）−１−（トリフルオロメチルスルホニル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン（０．０８３ｇ、０．１６３ｍｍｏｌ、収率８０．７％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５１１．１（Ｍ＋Ｈ）。
【化４６】
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【０３７９】
無水アセトニトリル（１０ｍＬ）中の７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン（０．４０ｇ、１．５０８ｍｍｏｌ）の懸濁液を、周囲温度で、３−シクロプロピルブト−２−エンニトリル（０．４８４７ｇ、４．５２４ｍｍｏｌ）で処理し、その後、ＤＢＵ（０．２４ｍＬ、１．６０５ｍｍｏｌ）で処理した。粗物質をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。反応の副生成物である表題化合物を収率１％（０．００６１ｇ）で単離した。（ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２９４．３（Ｍ＋Ｈ）。
【化４７】
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【０３８０】
ステップＡ：氷中で冷却した４００ｍＬのＴＨＦ中のエチル２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）アセテート（７．７５ｇ、３５．５ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（７．２７ｇ、７４．５ｍｍｏｌ）に、ＴＨＦ（７１．０ｍＬ、１４２ｍｍｏｌ）中の２．０Ｍの塩化イソプロピルマグネシウム溶液を滴加した。混合物を周囲温度になるまで徐々に加温させた。この反応混合物をＮＨ４Ｃｌ水溶液で反応停止処理し、濃縮して３分の１の量にした。残渣を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃをブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、淡黄色の油として２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアセトアミド（７．５０ｇ、３２．１ｍｍｏｌ、収率９０．５％）を得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）およびＬＣ／ＭＳは、所望の構造と一致した。
【０３８１】
ステップＢ：氷中で冷却した１５ｍＬのＴＨＦ中の２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアセトアミド（１．５０ｇ、６．４３ｍｍｏｌ）溶液に、ＴＨＦ（２２．５ｍＬ、１１．２ｍｍｏｌ）中の０．５Ｍの臭化シクロプロピルマグネシウムを滴加した。この透明な黄色の溶液は５分後に濁った。懸濁液を氷浴中で８０分間撹拌した。その後、この反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で反応停止処理し、濃縮した。この水性残渣を水とＤＣＭとの間に分配した。水層をさらなる分量のＤＣＭで抽出した。ＤＣＭ層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、１．５６ｇの黄色の油を得た。この油を５０ｇのＢｉｏｔａｇｅ  ＳＮＡＰカラム上で精製（２０：１のヘキサン／ＥｔＯＡｃ）して、無色の油として２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−シクロプロピルエタノン（０．６１ｇ、２．８５ｍｍｏｌ、収率４４．３％）を得た。
【０３８２】
ステップＣ：氷浴中で冷却した６ｍＬのメタノール中の２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−シクロプロピルエタノン（０．６１ｇ、２．８ｍｍｏｌ）に水素化ホウ素ナトリウム（０．０６５ｇ、１．７ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を２．５時間撹拌した。この反応混合物を４ｍＬの飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液、４ｍＬの１Ｍ  ＨＣｌ、５０ｍＬのＤＣＭで処理し、５分間撹拌し、水で希釈し、層を分離した。水層をさらなる分量のＤＣＭで抽出した。合わせたＤＣＭ層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、無色の油として０．５２ｇの粗物質を得た。粗物質を５０ｇのＢｉｏｔａｇｅ  ＳＮＡＰカラム上で、１０：１のヘキサン：ＥｔＯＡｃでクロマトグラフして、無色の油として２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−シクロプロピルエタノール（０．４４ｇ、２．０ｍｍｏｌ、収率７１％）を得た。
【０３８３】
ステップＤ：氷中で冷却した５ｍＬのＤＣＭ中の２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−シクロプロピルエタノール（０．０５０ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）に、トリエチルアミン（０．０４８ｍＬｍｌ、０．３５ｍｍｏｌ）および１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（０．００８ｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）を添加した。これに、メタンスルホニルクロリド（０．０２２ｍＬ、０．２８ｍｍｏｌ）を添加した。この透明な溶液を氷浴温度で撹拌した。４５分後、この反応混合物をＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、無色の油として２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−シクロプロピルエチルメタンスルホネート（０．０６３ｇ、０．２１４ｍｍｏｌ、収率９３％）を得た。
【０３８４】
ステップＥ：氷中で冷却した１．０ｍＬのＤＭＦ中の７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン（０．０３７ｇ、０．１３９ｍｍｏｌ）を含有するバイアルに、６０％の水素化ナトリウム（０．００６ｇ、０．１６０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を周囲温度で１０分間撹拌し、その後、１ｍＬのＤＭＦ中の２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−シクロプロピルエチルメタンスルホネート（０．０６１６ｇ、０．２０９ｍｍｏｌ）溶液を添加した。バイアルを密閉し、６０℃で加熱した。この反応混合物を水とＥｔＯＡｃとの間に分配した。ＥｔＯＡｃを水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、４６．２ｍｇの粗物質を得た。粗物質を１０ｇのＢｉｏｔａｇｅ  ＳＮＡＰカラム上で、１０：１のＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨでクロマトグラフして、無色の膜として２．９ｍｇの５−（１−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−シクロプロピルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジンを得た。
【０３８５】
ステップＦ：２ｍＬのＴＨＦ中の５−（１−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−シクロプロピルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン（０．００２９ｇ、０．００６３ｍｍｏｌ）に、ＴＨＦ（０．０１９ｍＬ、０．０１９ｍｍｏｌ）中の１ＭのＴＢＡＦを添加し、混合物を周囲温度で１時間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、残渣を水とＥｔＯＡｃとの間に分配した。ＥｔＯＡｃをブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗物質を１０ｇのＢｉｏｔａｇｅ  ＳＮＡＰカラム上で、８：１のＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨでクロマトグラフして、２−シクロプロピル−２−（４−（７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エタノール（０．０００８ｇ、０．００２３ｍｍｏｌ、収率３７％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３５０．２（Ｍ＋Ｈ）。
【化４８】
2014528475.tif 000061
【０３８６】
７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン（０．１９８ｇ、０．７４６ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１．９ｍＬ）中に溶解したトリフェニルホスフィン（０．５８７ｇ、２．２４ｍｍｏｌ）およびペント−３−イン−１−オール（０．２０７ｇ、２．４６ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。混合物を６０℃になるまで加熱し、この熱い溶液をトルエン（１．２ｍＬ）中に溶解したアゾジカルボン酸ジイソプロピル（０．４４１ｍＬ、２．２４０ｍｍｏｌ）溶液で液滴処理した。添加の終了間近に、混合物は均質になった。添加後、混合物を６０℃でさらに２時間加熱した。反応物を冷却し、真空内で濃縮し、その後、塩化メチレンを用いてシリカゲルカラム上に直接適用した。このカラムを（イソプロパノール中２％ＮＨ４ＯＨ）／塩化メチレンの勾配で溶離した。所望の生成物をオフホワイト色の固体（２２５ｍｇ、９１％）として回収した。ＡＰＣＩ  ＭＳ（＋）ｍ／ｚ３３２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【化４９】
2014528475.tif 000062
【０３８７】
７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン（０．１９８ｇ、０．７４６４ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１．９ｍＬ）中に溶解したトリフェニルホスフィン（０．５８７ｇ、２．２４ｍｍｏｌ）およびブト−３−イン−１−オール（０．１７３ｇ、２．４６ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を６０℃になるまで加熱し、この熱い溶液をトルエン（１．２ｍＬ）中に溶解したアゾジカルボン酸ジイソプロピル（０．４４１ｍＬ、２．２４ｍｍｏｌ）溶液で液滴処理した。添加の終了間近に、混合物は均質になった。添加後、混合物を６０℃でさらに３時間加熱した。反応物を冷却し、塩化メチレンを用いてシリカゲルカラム上に直接適用した。このカラムを（イソプロパノール中２％ＮＨ４ＯＨ）／塩化メチレンの勾配で溶離した。所望の生成物をオフホワイト色の固体（２３１ｍｇ、９７％）として単離した。ＡＰＣＩ  ＭＳ（＋）ｍ／ｚ３１８．３．（Ｍ＋Ｈ）＋。
【化５０】
2014528475.tif 000063
【０３８８】
７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン（０．１９８ｇ、０．７４６ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１．９ｍＬ）中に溶解したトリフェニルホスフィン（０．５８７ｇ、２．２４ｍｍｏｌ）およびジシクロプロピルメタノール（０．２７６ｇ、２．４６ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を６０℃になるまで加熱し、この熱い溶液をトルエン（１．２ｍＬ）中に溶解したアゾジカルボン酸ジイソプロピル（０．４４１ｍＬ、２．２４ｍｍｏｌ）溶液で液滴処理した。添加の終了間近に、混合物は均質になった。添加後、混合物を６０℃で２０時間加熱した。混合物を冷却し、濃縮して濃厚なシロップ状になった。このシロップを塩化メチレン中に溶解し、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空内で濃縮した。残渣を、（ＩＰＡ中２％ＮＨ４ＯＨ）／塩化メチレンの勾配で溶離するシリカゲルカラムに適用した。この生成物を黄色の油として単離し、これは徐々に固化した（２０６ｍｇ、７７％）。ＡＰＣＩ  ＭＳ（＋）ｍ／ｚ３６０．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【化５１】
2014528475.tif 000064
【０３８９】
ステップＡ：亜鉛−銅合金（ｚｉｎｃ−ｃｏｐｐｅｒ  ｃｏｕｐｌｅ）（１７．８ｇ、１１１ｍｍｏｌ）をジエチルエーテル（４２ｍＬ）中でスラリー化し、ヨウ素結晶（０．１８２ｇ、０．７１９ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を茶色が消えるまで撹拌した。ヘプタ−１，６−ジエン−４−オール（６．２ｇ、５５．３ｍｍｏｌ）およびジヨードメタン（８．９２ｍＬ、１１１ｍｍｏｌ）の混合物を滴加し、懸濁液を６０時間緩やかに還流加熱しながら撹拌した。混合物を冷却し、さらなるジエチルエーテルで希釈し、Ｃｅｌｉｔｅで処理し、その後、混合物をＣｅｌｉｔｅのベッドを通して濾過した。濾液を５％の冷ＨＣｌ、冷水、飽和ＮａＨＣＯ３、飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して琥珀色の油になった。粗油を蒸発させて蒸留し、８０〜９０℃、０．６ｍｍのＨｇで沸騰した画分を収集した。無色の油（３９３ｍｇ）は、プロトンＮＭＲによって確認された１，３−ジシクロプロピルプロパン−２−オールおよび１−シクロプロピルペント−４−エン−２−オールの混合物を含有した。
【０３９０】
ステップＢ：７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン（０．２４８ｇ、０．９３５ｍｍｏｌ）を、トリフェニルホスフィン（０．７３６ｇ、２．８０ｍｍｏｌ）ならびにＴＨＦ（２．４ｍＬ）中の１，３−ジシクロプロピルプロパン−２−オールおよび１−シクロプロピルペント−４−エン−２−オール（０．３９３ｇ、２．８０ｍｍｏｌ）混合物と合わせた。混合物を６０℃になるまで加熱し、熱い溶液をトルエン（１．５ｍＬ）中に溶解したアゾジカルボン酸ジイソプロピル（０．５５２ｍＬ、２．８０ｍｍｏｌ）溶液で液滴処理した。添加の終了間近に、混合物は均質になった。添加後、混合物を６０℃で２時間加熱した。冷却後、混合物を塩化メチレンで希釈し、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空内で濃縮した。残渣を（イソプロパノール中２％ＮＨ４ＯＨ）／塩化メチレンの勾配で溶離するＳｉＯ２上でクロマトグラフした。単離した物質は、２つの生成物の混合物であった。この混合物を単回注入で逆相シリカゲル（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  ５ｕ  Ｃ１８（２）、１００A、Ａｘｉａ  Ｐａｃ、１５０×２１．２ｍｍ、５ミクロンカラム、（水＋０．１％ＴＦＡ）および（ＭｅＣＮ＋０．１％ＴＦＡ）の５〜９５％勾配）上で精製した。５−（１−（１−シクロプロピルペント−４−エン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジンを第１の溶離ピーク（２８．３ｍｇ、８％）として単離した。ＡＰＣＩ  ＭＳ（＋）ｍ／ｚ３７４．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【化５２】
2014528475.tif 000065
【０３９１】
ステップＡ：亜鉛−銅合金（１７．８ｇ、１１１ｍｍｏｌ）をジエチルエーテル（４２ｍＬ）中でスラリー化し、ヨウ素結晶（０．１８２ｇ、０．７１９ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を茶色が消えるまで撹拌した。ヘプタ−１，６−ジエン−４−オール（６．２ｇ、５５．３ｍｍｏｌ）およびジヨードメタン（８．９２ｍＬ、１１１ｍｍｏｌ）の混合物を混合物に滴加し、この懸濁液を６０時間緩やかに還流加熱しながら撹拌した。混合物を冷却し、さらなるジエチルエーテルで希釈し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）で処理し、その後、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のベッドを通して濾過した。濾液を５％の冷ＨＣｌ、冷水、飽和ＮａＨＣＯ３、飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して琥珀色の油になった。粗油を蒸発させて蒸留し、８０〜９０℃、０．６ｍｍのＨｇで沸騰した画分を収集した。無色の油（３９３ｍｇ）は、プロトンＮＭＲによって確認された１，３−ジシクロプロピルプロパン−２−オールおよび１−シクロプロピルペント−４−エン−２−オールの混合物であった。
【０３９２】
ステップＢ：７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン（０．２４８ｇ、０．９３５ｍｍｏｌ）を、トリフェニルホスフィン（０．７３６ｇ、２．８０ｍｍｏｌ）ならびにＴＨＦ（２．４ｍＬ）中の１，３−ジシクロプロピルプロパン−２−オールおよび１−シクロプロピルペント−４−エン−２−オール（０．３９３ｇ、２．８０ｍｍｏｌ）の混合物と合わせた。混合物を６０℃になるまで加熱し、熱い溶液をトルエン（１．５ｍＬ）中に溶解したアゾジカルボン酸ジイソプロピル（０．５５２ｍＬ、２．８０ｍｍｏｌ）溶液で液滴処理した。添加の終了間近に、混合物は均質になった。添加後、混合物を６０℃で２時間加熱した。冷却後、混合物を塩化メチレンで希釈し、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空内で濃縮した。残渣を、（イソプロパノール中２％ＮＨ４ＯＨ）／塩化メチレンの勾配で溶離するＳｉＯ２上でクロマトグラフした。単離された物質は、２つの生成物の混合物であった。この混合物を単回注入で逆相シリカゲル（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  ５ｕ  Ｃ１８（２）、１００A、Ａｘｉａ  Ｐａｃ、１５０×２１．２ｍｍ、５ミクロンカラム、（水＋０．１％ＴＦＡ）および（ＭｅＣＮ＋０．１％ＴＦＡ）の５〜９５％の勾配）上で精製した。所望の生成物を第２の溶離ピーク（４４．３ｍｇ、１２％）として単離した。ＡＰＣＩ  ＭＳ（＋）ｍ／ｚ３８８．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【化５３】
2014528475.tif 000066
【０３９３】
ステップＡ：エチル３−シクロプロピルアクリレートの調製：エチル２−（ジエトキシホスホリル）アセテート（３９．８３ｍＬ、２００．７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３００ｍＬ）中に溶解し、０℃まで冷却した。水素化ナトリウム（８．０２９ｇ、２００．７ｍｍｏｌ）を分割して添加し、反応物を周囲温度になるまで加温した。１時間後、シクロプロパンカルボキサルデヒド（１０．００ｍＬ、１３３．８ｍｍｏｌ）を滴加し、反応物を周囲温度で２時間撹拌させた。この反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびＥｔＯＡｃで希釈した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗物質を得た。粗物質を７５％のヘキサン／ＣＨ２Ｃｌ２で溶離するシリカゲルプラグによって精製して、無色の油として１８．５ｇ（９７％）の所望の生成物を得た。生成物は、１Ｈ  ＮＭＲによって９７：３のＥ：Ｚ異性体混合物であると決定された。
【０３９４】
ステップＢ：エチル３−シクロプロピル−３−（４−（７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパノエートの調製：密閉可能なフラスコに、７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン（５．０ｇ、１８．８ｍｍｏｌ）、（Ｅ）−エチル３−シクロプロピルアクリレート（５．２８ｇ、３７．７ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（６２．８ｍＬ）、およびＤＢＵ（１．４２ｍＬ、９．４２ｍｍｏｌ）を添加した。このフラスコを密閉し、混合物を１００℃で１６時間撹拌した。混合物を周囲温度まで冷却し、減圧下で濃縮して粗物質を得て、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（２〜６％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、オフホワイト色の粉末として５．２６ｇ（６７％）の所望の生成物を得た。ＭＳ  ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ４０６．２（Ｍ＋１）が検出された。
【化５４】
2014528475.tif 000067
【０３９５】
ＴＨＦ（２．０６ｍＬ）およびエタノール（２．０６ｍＬ）中のエチル３−シクロプロピル−３−（４−（７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパノエート（０．２５０ｇ、０．６１７ｍｍｏｌ）溶液に、ＬｉＢＨ４（０．０２６９ｇ、１．２３ｍｍｏｌ）を添加した。その後、混合物を周囲温度になるまで加温し、この温度で１時間撹拌した。その後、混合物を５０℃になるまで加温し、この温度で３時間撹拌した。混合物を周囲温度まで冷却し、濃縮した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で処理し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３〜１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２および６％ＮＨ４ＯＨ／ＭｅＯＨ）によって精製して、白色の固体として０．１０１ｇ（４４％）の生成物を得た。ＭＳ  ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ３６４．２（Ｍ＋１）が検出された。
【化５５】
2014528475.tif 000068
【０３９６】
７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン（２１３．２ｍｇ、０．８０４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（０．２Ｍ）中に溶解し、α−メチルシクロプロパンメタノール（２０７．７ｍｇ、２．４１１ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（６３２．４ｍｇ、２．４１１ｍｍｏｌ）で処理し、この反応混合物を６０℃になるまで加熱した。その後、この反応混合物を、アゾジカルボン酸ジエチル（１．１０ｍＬ、２．４１１ｍｍｏｌ、４０重量％）で処理し、６０℃で４時間撹拌し、その後、周囲温度まで冷却し、真空内で濃縮した。粗物質のシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＩＰＡ）に続くＣ１８クロマトグラフィー（水／ＡＣＮ）により、５−（１−（１−シクロプロピルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン（８９．３ｍｇ、０．２６８ｍｍｏｌ、収率３３．３％）を得た。ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ−ｐｏｓ）Ｍ＋１＝３３４．１。
【化５６】
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【０３９７】
ステップＡ：オーブン乾燥させたフラスコ中、シクロプロパンカルバルデヒド（２．０ｇ、２８．５ｍｍｏｌ）をジエチルエーテル（０．４Ｍ）中に溶解し、Ｎ２雰囲気下に置いた。この反応混合物を０℃まで冷却し、プロピルマグネシウムクロリド（２１．４ｍＬ、４２．８ｍｍｏｌ、２．０Ｍ）で液滴処理し、この反応混合物を０℃で１時間撹拌し、その後、この反応混合物を氷上に注いで反応停止処理した。混合物をジエチルエーテルで抽出し、水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。粗物質を蒸留によって精製して、１−シクロプロピルブタン−１−オール（２．８０ｇ、２４．５ｍｍｏｌ、収率８５．９％）を得た。
【０３９８】
ステップＢ：７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン（２０３．１ｍｇ、０．７６６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（０．２Ｍ）中に溶解し、１−シクロプロピルブタン−１−オール（２６２．３ｍｇ、２．２９７ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（６０２．４ｍｇ、２．２９７ｍｍｏｌ）で処理し、６０℃になるまで加熱した。その後、この反応混合物をアゾジカルボン酸ジエチル（１．１０ｍＬ、２．２９７ｍｍｏｌ、４０重量％）で処理し、４時間撹拌した。この反応混合物を周囲温度まで冷却し、真空内で濃縮した。粗物質のシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＩＰＡ）に続くＣ１８クロマトグラフィー（水／ＡＣＮ）により、５−（１−（１−シクロプロピルブチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン（１００．６ｍｇ、０．２７８ｍｍｏｌ、収率３６．４％）を得た。ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ−ｐｏｓ）Ｍ＋１＝３６２．２。
【化５７】
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【０３９９】
ステップＡ：オーブン乾燥させたフラスコ中、ｔｅｒｔ−ブチル３−オキソアゼチジン−１−カルボキシレート（１．０１ｇ、５．９００ｍｍｏｌ）をジエチルエーテル（０．２Ｍ）中に溶解し、Ｎ２雰囲気下に置いた。この反応混合物を０℃まで冷却し、臭化メチルマグネシウム（２．０７ｍＬ、６．１９５ｍｍｏｌ、３．０Ｍ）で液滴処理した。この反応混合物を０℃で１時間撹拌し、その後、氷上に注いで反応停止処理した。混合物をジエチルエーテルで抽出し、水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシ−３−メチルアゼチジン−１−カルボキシレート（８６５．３ｍｇ、４．６２１ｍｍｏｌ、収率７８．３％）を得た。
【０４００】
ステップＢ：７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン（２６９．０ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（０．１Ｍ）中に溶解し、ｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシ−３−メチルアゼチジン−１−カルボキシレート（５７０．０ｍｇ、３．０４ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（７９８．０ｍｇ、３．０４ｍｍｏｌ）で処理し、６０℃になるまで加熱した。その後、この反応混合物を、アゾジカルボン酸ジエチル（１．４０ｍＬ、３．０４ｍｍｏｌ、４０重量％）で処理し、２４時間撹拌した。この反応混合物を周囲温度まで冷却し、真空内で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＩＰＡ）に続くＣ１８クロマトグラフィー（水／ＡＣＮ）により、ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル−３−（４−（７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート（８２．３ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ、収率９．３４％）を得た。
【０４０１】
ステップＣ：Ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル−３−（４−（７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート（８２．３ｍｇ、０．１８９ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１．０ｍＬ）中の４Ｎ  ＨＣｌ中に溶解し、周囲温度で１時間撹拌した。この反応混合物を真空内で濃縮した。残渣を４：１のＤＣＭ：ＩＰＡ中に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮して、７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（１−（３−メチルアゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン（４０．０ｍｇ、０．１２０ｍｍｏｌ、収率６３．２％）を得た。
【０４０２】
ステップＤ：７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（１−（３−メチルアゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン（４０．０ｍｇ、０．１２０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（０．１Ｍ）中に溶解し、０℃まで冷却し、その後、Ｎ−Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１０４．２μＬ、０．５９８ｍｍｏｌ）およびトリフルオロメタンスルホン酸無水物（３０．２μＬ、０．１７９ｍｍｏｌ）で連続処理した。この反応混合物を周囲温度になるまで加温し、２４時間撹拌した。この反応混合物をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。粗物質のシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＩＰＡ）に続くＣ１８クロマトグラフィー（水／ＡＣＮ）により、５−（１−（３−メチル−１−（トリフルオロメチルスルホニル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン（３．４ｍｇ、０．００７ｍｍｏｌ、収率５．５％）を得た。ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ−ｐｏｓ）Ｍ＋１＝４６７．１。
【化５８】
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【０４０３】
ステップＡ：エチル３−シクロプロピル−３−（４−（７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパノエート（４２３．４ｍｇ、１．０４４ｍｍｏｌ）を２：１のＥｔＯＨ／ＴＨＦ（０．１Ｍ）中に溶解し、０℃まで冷却し、その後、水素化ホウ素リチウム（４５．５ｍｇ、２．０８９ｍｍｏｌ）で処理した。この反応混合物を周囲温度で１時間撹拌し、その後、５０℃になるまで１６時間加熱した。この反応混合物を周囲温度まで冷却し、濃縮した。残渣を飽和ＮＨ４Ｃｌで反応停止処理し、ＤＣＭで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。粗物質のシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＩＰＡ）により、３−シクロプロピル−３−（４−（７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−１−オール（２６０．９ｍｇ、０．７１８ｍｍｏｌ、収率６８．８％）を得た。
【０４０４】
ステップＢ：３−シクロプロピル−３−（４−（７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−１−オール（１６８．３ｍｇ、０．４６３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（０．１Ｍ）中に溶解し、０℃まで冷却し、トリエチルアミン（９４．２μＬ、０．６９５ｍｍｏｌ）およびメタンスルホン酸無水物（９６．８ｍｇ、０．５５６ｍｍｏｌ）で連続処理した。この反応混合物を周囲温度で１時間撹拌し、その後、飽和ＮａＨＣＯ３で反応停止処理した。合わせた有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮して、３−シクロプロピル−３−（４−（７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロピルメタンスルホネート（１７８．２ｍｇ、０．４０４ｍｍｏｌ、収率８７．２％）を得た。
【０４０５】
ステップＣ：３−シクロプロピル−３−（４−（７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロピルメタンスルホネート（１７８．２ｍｇ、０．４０４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（０．１Ｍ）中に溶解し、１．０Ｍのフッ化テトラブチルアンモニウム（８０７μＬ、０．８０７ｍｍｏｌ）で処理し、６０℃で１時間撹拌した。この反応混合物を周囲温度まで冷却し、真空内で濃縮し、粗物質をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＩＰＡ）によって精製して、５−（１−（１−シクロプロピル−３−フルオロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン（９１．４ｍｇ、０．２５０ｍｍｏｌ、収率６２．０％）を得た。ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ−ｐｏｓ）Ｍ＋１＝３６６．１。
【化５９】
2014528475.tif 000072
【０４０６】
ステップＡ：Ｔｅｒｔ−ブチル３−オキソアゼチジン−１−カルボキシレート（１９．０ｇ、１１１．０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４００ｍＬ）中に溶解し、０℃まで冷却し、水素化ナトリウム（６．６６ｇ、１６６．０ｍｍｏｌ、６０重量％）で分割して処理した。この反応混合物を周囲温度になるまで加温し、ホスホノ酢酸トリエチル（３３．０ｍＬ、１６６．０ｍｍｏｌ）の１５０ｍＬのＴＨＦ溶液で液滴処理し、周囲温度で２時間撹拌した。この反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３で反応停止処理し、真空内で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃで抽出し、飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。粗物質のシリカゲルクロマトグラフィー（２％ＮＨ４ＯＨを有するＤＣＭ／ＩＰＡ）により、ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−エトキシ−２−オキソエチリデン）アゼチジン−１−カルボキシレート（２１．０ｇ、８７．０ｍｍｏｌ、収率７８．４％）を得た。
【０４０７】
ステップＢ：４−ブロモピラゾール（６．７ｇ、４５．５９ｍｍｏｌ）をＡＣＮ（０．３Ｍ）中に溶解し、ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−エトキシ−２−オキソエチリデン）アゼチジン−１−カルボキシレート（１２．１ｇ、５１．１５ｍｍｏｌ）および１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（７．５０ｍＬ、５０．１５ｍｍｏｌ）で連続処理し、６０℃になるまで１６時間加熱した。この反応混合物を周囲温度まで冷却し、真空内で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（Ｈｅｘａｎｄ／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−（２−エトキシ−２−オキソエチル）アゼチジン−１−カルボキシレート（１４．５ｇ、３７．３５ｍｍｏｌ、収率８１．９％）を得た。
【０４０８】
ステップＣ：Ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−（２−エトキシ−２−オキソエチル）アゼチジン−１−カルボキシレート（１４．５ｇ、３７．３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（０．２Ｍ）中に溶解し、０℃まで冷却し、ジイソブチルアルミニウム水素化物（６２．２ｍＬ、９３．４ｍｍｏｌ、１．５Ｍ）で液滴処理した。混合物を周囲温度で１時間撹拌し、その後、冷却して０℃に戻し、０．５Ｎの酒石酸カリウムナトリウムを徐々に添加して反応停止処理した。混合物をＧＦ／Ｆペーパーを通して濾過し、濾液を真空内で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。粗物質のシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により、ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−（２−ヒドロキシエチル）アゼチジン−１−カルボキシレート（７．３ｇ、２１．１ｍｍｏｌ、収率５６．５％）を得た。
【０４０９】
ステップＤ：Ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−（２−ヒドロキシエチル）アゼチジン−１−カルボキシレート（７．３ｇ、２１．１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（０．２Ｍ）中に溶解し、０℃まで冷却し、その後、トリエチルアミン（８．６３ｍＬ、６３．３ｍｍｏｌ）およびメタンスルホン酸無水物（７．３５ｇ、４２．２ｍｍｏｌ）で連続処理し、周囲温度で１時間撹拌した。この反応混合物をさらなるＤＣＭで希釈し、ＮａＨＣＯ３で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−（２−（メチルスルホニルオキシ）エチル）アゼチジン−１−カルボキシレート（８．９５ｇ、２１．１ｍｍｏｌ、収率１００％）を得た。
【０４１０】
ステップＥ：Ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−（２−（メチルスルホニルオキシ）エチル）アゼチジン−１−カルボキシレート（８．９５ｇ、２１．１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（０．２Ｍ）中に溶解し、フッ化テトラブチルアンモニウム（２８．１ｍＬ、４２．２ｍｍｏｌ、１．５Ｍ）で処理し、６０℃で２時間撹拌した。この反応混合物を周囲温度まで冷却し、濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによる粗物質の精製により、ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−（２−フルオロエチル）アゼチジン−１−カルボキシレート（３．１２ｇ、８．９６ｍｍｏｌ、収率４２．５％）を得た。ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ−ｐｏｓ）Ｍ＋１−Ｂｏｃ＝２４７．９。
【０４１１】
ステップＦ：Ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−（２−フルオロエチル）アゼチジン−１−カルボキシレート（９５８．１ｍｇ、２．７５１ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（０．２Ｍ）中に溶解し、ビス（ピナコラート）ジボロン（７６８．６ｍｇ、３．０２７ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（８１０．１ｍｇ、８．２５４ｍｍｏｌ）で処理した。この反応混合物をアルゴンで脱気し、これに１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）塩化物：ジクロロメタン（２２６．４ｍｇ、０．２７５ｍｍｏｌ）複合体を添加した。反応容器を密閉し、９０℃になるまで４時間加熱した。この反応混合物を周囲温度まで冷却し、ＧＦ／Ｆペーパーを通して濾過し、濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−フルオロエチル）−３−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート（１０８８ｍｇ、２．７５３ｍｍｏｌ、収率１００％）を得た。
【０４１２】
ステップＧ：５−クロロ−７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン（５８０．０ｍｇ、２．４８２ｍｍｏｌ）を４：１のＡＣＮ：水（０．２Ｍ）中に溶解し、ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−フルオロエチル）−３−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート（１０７９ｍｇ、２．７３０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（６８６．１ｍｇ、４．９６５ｍｍｏｌ）で処理した。この反応混合物をアルゴンで脱気し、これにテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１４３．４ｍｇ、０．１２４ｍｍｏｌ）を添加した。反応容器を密閉し、８５℃になるまで２４時間加熱した。この反応混合物を周囲温度まで冷却し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（２％ＮＨ４ＯＨを有するＤＣＭ／ＩＰＡ）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−フルオロエチル）−３−（４−（７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート（４８４．２ｍｇ、１．０３８ｍｍｏｌ、収率４１．８％）を得た。ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ−ｐｏｓ）Ｍ＋１＝４６７．２。
【０４１３】
ステップＨ：Ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−フルオロエチル）−３−（４−（７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート（４８４．２ｍｇ、１．０３８ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１．０ｍＬ）中の４Ｎ  ＨＣｌ中に溶解し、周囲温度で２時間撹拌した。その後、この反応混合物を真空内で濃縮して、５−（１−（３−（２−フルオロエチル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン三塩酸塩（４９３．８ｍｇ、１．０３８ｍｍｏｌ、収率１００％）を得た。ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ−ｐｏｓ）Ｍ＋１＝３６７．１。
【０４１４】
ステップＩ：５−（１−（３−（２−フルオロエチル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン三塩酸塩（２０７．０ｍｇ、０．４３５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（０．１Ｍ）中に溶解し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（７５８μＬ、４．３５１ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン（５．３ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）、およびトリフルオロメタンスルホン酸無水物（１０３μＬ、０．６０９ｍｍｏｌ）で連続処理し、周囲温度で３０分間撹拌した。その後、混合物をさらなるＤＣＭで希釈し、ＮａＨＣＯ３で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（２％ＮＨ４ＯＨを有するＤＣＭ／ＩＰＡ）に続くＣ１８クロマトグラフィー（水／ＡＣＮ）によって精製して、５−（１−（３−（２−フルオロエチル）−１−（トリフルオロメチルスルホニル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン（４０．８ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ、収率１８．８％）を得た。ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ−ｐｏｓ）Ｍ＋１＝４９９．１。
【化６０】
2014528475.tif 000073
【０４１５】
５−（１−（３−（２−フルオロエチル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン三塩酸塩（２７．３ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（０．１Ｍ）中に溶解し、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（１００μＬ、０．５７４ｍｍｏｌ）および２，２，２−トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート（２６．６ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）で連続処理し、周囲温度で２時間撹拌した。その後、この反応混合物をさらなるＤＣＭで希釈し、ＮａＨＣＯ３で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（２％ＮＨ４ＯＨを有するＤＣＭ／ＩＰＡ）に続くＣ１８クロマトグラフィー（水／ＡＣＮ）によって精製して、５−（１−（３−（２−フルオロエチル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン（７．２ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ、収率２８．０％）を得た。ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ−ｐｏｓ）Ｍ＋１＝４４９．２。
【化６１】
2014528475.tif 000074
【０４１６】
ステップＡ：Ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−（２−（メチルスルホニルオキシ）エチル）アゼチジン−１−カルボキシレート（８．９５ｇ、２１．１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（０．２Ｍ）中に溶解し、フッ化テトラブチルアンモニウム（２８．１ｍＬ、４２．２ｍｍｏｌ、１．５Ｍ）で処理し、６０℃で２時間撹拌した。この反応混合物を周囲温度まで冷却し、濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−ビニルアゼチジン−１−カルボキシレート（１．５１ｇ、４．６０ｍｍｏｌ、収率２１．８％）を得た。
【０４１７】
ステップＢ：Ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−ビニルアゼチジン−１−カルボキシレート（４４３．７ｍｇ、１．３５２ｍｍｏｌ）をジオキサン（６．８ｍＬ、０．２Ｍ）中に溶解し、これに、ビス（ピナコラート）ジボロン（３７７．６ｍｇ、１．４８７ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（３９８．０ｍｇ、４．０５６ｍｍｏｌ）、および１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）塩化物：ジクロロメタン複合体（１１１．２ｍｇ、０．１３５２ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物をアルゴンで１５分間脱気し、その後、アルゴン雰囲気下で９０℃になるまで４時間加熱した。その後、混合物を周囲温度まで冷却し、濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、水およびブラインで洗浄し、乾燥させ、濾過し濃縮した。粗生成物をステップＣで直接使用した。
【０４１８】
ステップＣ：５−クロロ−７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン（２８５ｍｇ、１．２２０ｍｍｏｌ）を４：１のＡＣＮ／水（６．１ｍＬ、０．２Ｍ）中に溶解し、これに、ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−ビニルアゼチジン−１−カルボキシレート（５０３．５ｍｇ、１．３４２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３３７．２ｍｇ、２．４３９ｍｍｏｌ）、およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（７０．４７ｍｇ、０．０６１０ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物をアルゴンで１５分間脱気し、その後、アルゴン雰囲気下で８５℃になるまで２４時間加熱した。その後、混合物を周囲温度まで冷却し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーにより、ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−ビニルアゼチジン−１−カルボキシレート（０．２１９ｇ、０．４９ｍｍｏｌ、２つのステップにわたって収率４０％）を得た。ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ−ｐｏｓ）Ｍ＋１＝４４７．２。
【０４１９】
ステップＤ：ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（１：１）中のｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−ビニルアゼチジン−１−カルボキシレート（０．２１９ｇ、０．４９０ｍｍｏｌ）溶液に１０％のＰｄ／Ｃ（０．０５２２ｇ、０．０４９０ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を窒素で１０分間パージした。その後、この反応混合物を水素バルーン下に置き、１２時間撹拌した。混合物をＧＦ／Ｆペーパーを通して濾過してパラジウムを除去し、濾液を濃縮した。粗生成物をＥｔＯＡｃ、その後、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（２０：１）で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチル３−エチル−３−（４−（７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート（１２０ｍｇ、０．２６８ｍｍｏｌ、収率５５．０％）を得た。ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ−ｐｏｓ）Ｍ＋１＝４４９．２。
【０４２０】
ステップＥ：ＭｅＯＨ中のｔｅｒｔ−ブチル３−エチル−３−（４−（７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート（０．１２０ｇ、０．２６８ｍｍｏｌ）をジオキサン（５．０ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）中の４Ｎ  ＨＣｌで、室温で３時間処理した。この反応混合物を濃縮して、５−（１−（３−エチルアゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン三塩酸塩を得て、これを精製することなくステップＦで使用した。
【０４２１】
ステップＦ：５−（１−（３−エチルアゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン三塩酸塩（０．０６０ｇ、０．１３１１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）中に溶解し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２２８３ｍＬ、１．３１１ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン（０．００１６０１ｇ、０．０１３１１ｍｍｏｌ）、その後、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（０．０３０８７ｍＬ、０．１８３５ｍｍｏｌ）で、周囲温度で１時間処理した。この反応混合物をＤＣＭで希釈し、水で洗浄した。合わせた有機層を乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をＥｔＯＡｃ、その後、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（２０：１）で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して、５−（１−（３−エチル−１−（トリフルオロメチルスルホニル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン（５６ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ、収率８９．０％）を得た。ｍ／ｚ（ＡＰＣＩ−ｐｏｓ）Ｍ＋１＝４８１．１。
【化６２】
2014528475.tif 000075
【０４２２】
ステップＡ：７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オンの調製：イソプロピルアルコール（４００ｍＬ）中の７−クロロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン（調製物Ｅ、１０．０ｇ、５９．０ｍｍｏｌ）、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１９．０ｇ、８８．５ｍｍｏｌ）、およびＸＰＨＯＳ（２．８１ｇ、５．９０ｍｍｏｌ）の混合物に、２Ｍ  Ｋ３ＰＯ４（８８．５ｍＬ、１７７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を激しく混合しながらＮ２で１５分間パージし、Ｐｄ２ｄｂａ３（２．７０ｇ、２．９５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＮ２雰囲気下で２０時間還流加熱した。混合物にさらなる１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（６．００ｇ）およびＰｄ２ｄｂａ３（１．００ｇ）を充填し、さらに２０時間還流加熱した。混合物を周囲温度まで冷却し、濃縮して水性シロップ状になった。このシロップをＨ２Ｏ（５００ｍＬ）および５０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン（２５０ｍＬ）に分配し、混合した。この混合物を濾紙を通して濾過し、橙色の有機層を除去した。水層を５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで洗浄し、氷浴上で冷却した。この溶液を撹拌しながら濃縮ＨＣｌで処理してｐＨ６にし、結果として生じた微細沈殿物を収集し、Ｈ２ＯおよびＥｔ２Ｏで洗浄し、真空下で乾燥させて、淡灰色の固体として表題化合物（９．６５ｇ、収率７６％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２１６．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０４２３】
ステップＢ：５−クロロ−７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジンの調製：乾燥ＤＣＭ（９０ｍＬ）中の７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン（９．６０ｇ、４４．６ｍｍｏｌ）の懸濁液にＤＩＥＡ懸濁液を添加し、周囲温度で５分間撹拌した。混合物を０℃まで冷却し、ＰＯＣｌ３（１２．３ｍＬ、１３４ｍｍｏｌ）を５分間にわたって添加した。混合物を周囲温度に到達させ、結果として生じた濃厚スラリーを乾燥ＤＣＭ（５０ｍＬ）で処理した。混合物を周囲温度で２３時間激しく撹拌した。結果として生じた淡褐色の懸濁液をヘキサン（９０ｍＬ）で希釈し、真空濾過によって収集した。収集した固体をＥｔ２Ｏで洗浄し、真空乾燥させて、粗生成物の塩を得た。この塩を５：２０：７５のＭｅＯＨ／ＤＩＥＡ／ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）中に懸濁し、周囲温度で３０分間撹拌した。この混合物を５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃで溶離するＣｅｌｉｔｅ層で覆われたＳｉＯ２プラグを通して濾過した。濾液を濃縮し、残留固体を真空乾燥させて、薄クリーム色の固体として５−クロロ−７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン（５．６５ｇ、収率５４％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２３４．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０４２４】
ステップＣ：オーバーヘッド機械的撹拌機を有する５Ｌの４首フラスコに、５−クロロ−７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン（３４．８３ｇ、１４９．１ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル３−（シアノメチル）−３−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート（調製物Ｄ、８６．８２ｇ、２２３．６ｍｍｏｌ）、およびＫ３ＰＯ４（９４．９２ｇ、４４７．２ｍｍｏｌ）を粉末用漏斗を用いて添加した。ジオキサン（７４５．３ｍＬ、１４９．１ｍｍｏｌ）を添加して漏斗をすすいだ。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１７．２３ｇ、１４．９１ｍｍｏｌ）、その後、７４．５ｍＬの水を添加した。この反応混合物を７０℃（内部温度プローブによって測定された温度）になるまで徐々に加熱した。６時間加熱した後、この反応混合物を周囲温度まで冷却した。この反応混合物をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）で希釈し、その後、結果として生じた固体を濾去した。この固体をＥｔＯＡｃ（２×５００ｍＬ）で洗浄して灰色がかった白色の固体を得て、これを５Ｌの４首フラスコに戻して再導入し、１Ｌの水および３００ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈した。これを３時間撹拌し、その後、固体を濾過により単離した。ＥｔＯＡｃ（２×５００ｍＬ）で洗浄した後、固体を乾燥させて、ｔｅｒｔ−ブチル３−（シアノメチル）−３−（４−（７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート（６０．８３ｇ、１３２．４ｍｍｏｌ、収率８８．８１％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４６０．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０４２５】
ステップＤ：５Ｌの４首フラスコにオーバーヘッド攪拌機を装備し、Ｎ２でパージした。これに、ｔｅｒｔ−ブチル３−（シアノメチル）−３−（４−（７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート（実施例６１、６０．８３ｇ、１３２．４ｍｍｏｌ）およびジオキサン（６６１．９ｍＬ、１３２．４ｍｍｏｌ）を添加し、フラスコを冷水浴中に置いた。ジオキサン（６６１．９ｍＬ、２６４８ｍｍｏｌ）中の４Ｎ  ＨＣｌを高速流下で添加した。さらなる５０ｍＬのジオキサンを添加して側面を洗浄した。反応が２時間後に失速したため、さらに１４０ｍＬのジオキサン中のＨＣｌを添加した。４時間後、さらに５０ｍＬのジオキサン中のＨＣｌを添加して完了させた。固体を濾過し、ジオキサンで洗浄し、その後、Ｅｔ２Ｏで洗浄した。結果として生じた固体を高真空下で乾燥させて、粉末状の白色の固体として７６ｇ（７７重量％、収率１０３％）の２−（３−（４−（７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アゼチジン−３−イル）アセトニトリル三塩酸塩を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３６０．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０４２６】
ステップＥ：ＤＭＦ（１ｍＬ）中の２−（３−（４−（７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アゼチジン−３−イル）アセトニトリル三塩酸塩（０．１００ｇ、０．２１３ｍｍｏｌ）溶液に、ＮａＨ（０．０３４ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。結果として生じた混合物を０℃で１５分間撹拌した。この混合物に、ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の２−クロロエチルメチルスルフィド（０．０２３ｍＬ、０．２３ｍｍｏｌ）溶液を添加した。この反応混合物を周囲温度になるまで加温し、２４時間撹拌した。０．０１ｍＬの２−クロロエチルメチルスルフィドをさらに添加した後、この反応混合物をさらに２１時間撹拌した。この反応混合物を０℃まで冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で反応停止処理した。結果として生じた混合物をＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２→ＣＨ２Ｃｌ２中５％ＭｅＯＨ）によって精製して、粗物質を得た。７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（１−（２−（メチルチオ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジンを反応物（０．０３４ｇ、０．１００ｍｍｏｌ、収率４７．０％）の副生成物として単離した。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ）Ｍ＋１＝３４０．１。
【０４２７】
上述の方法に従って以下の化合物も調製した。
【表２−０１】
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【表２−０２】
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【表２−０３】
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【表２−０４】
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【表２−０５】
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【表２−０６】
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【表２−０７】
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【表２−０８】
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【表２−０９】
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【表２−１０】
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【表２−１１】
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【表２−１２】
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【表２−１３】
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【表２−１４】
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【表２−１５】
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【表２−１６】
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【表２−１７】
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【表２−１８】
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【表２−１９】
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【表２−２０】
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【表２−２１】
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【表２−２２】
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【表２−２３】
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【国際調査報告】
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