(57)【要約】本発明は、多発性嚢胞障害を治療する方法を提供する。特に、本方法は、多発性嚢胞疾患を治療するための、ｍＴＯＲ等のある特定のタンパク質キナーゼを標的とする阻害剤の使用を含む。一態様では、本発明は、治療を必要とする対象における多発性嚢胞腎疾患（ＰＫＤ）を治療する方法を提供し、対象に、治療上有効量の本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物を投与することを含み、ここで、式（Ｉ）の各置換基は、本明細書中に記載される通りである。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
治療を必要とする対象における多発性嚢胞腎疾患（ＰＫＤ）を治療する方法において使用するための、式（Ｉ）の化合物および薬学的に許容される賦形剤を含む、薬学的組成物であって、前記対象に、治療上有効量の式（Ｉ）
【化２８】
2014513141.tif 000032
の化合物を投与することを含み、式中、
Ｘ１は、ＮまたはＣ−Ｅ１であり、
Ｘ２は、ＮまたはＣＨであり、
Ｅ１は、−（Ｗ１）ｊ−Ｒ４であり、
Ｗ１は、−Ｏ−、−ＮＲ７Ａ−、−Ｓ（Ｏ）０−２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７Ａ）−、−Ｎ（Ｒ７Ａ）Ｃ（Ｏ）−、または−Ｎ（Ｒ７Ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８Ａ）−であり、
Ｗ２は、−Ｏ−、−ＮＲ７−、−Ｓ（Ｏ）０−２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）−、または−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）−であり、
ｊは、０または１であり、
ｋは、０または１であり、
Ｒ１は、−Ｈ、−Ｃ１−１０アルキル、−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｃ１−１０アルキル−Ｃ３−８シクロアルキル、またはヘテロシクリルであり、それらの各々は、置換されていないか、または１つ以上の独立したＲ３によって置換されており、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３１、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＳＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ３１ＯＲ３２、−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、二環式アリール、置換単環式アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−１０アルキル−Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ２−１０アルキル−単環式アリール、単環式アリール−Ｃ２−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキルビシクロアリール、ビシクロアリール−−Ｃ１−１０アルキル、置換Ｃ１−１０アルキルアリール、置換アリール−Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキルヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキルヘテロシクリル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ２−１０アルケニルアリール、Ｃ２−１０アルケニルヘテロアリール、Ｃ２−１０アルケニルヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルケニルヘテロシクリル、Ｃ２−１０アルキニルアリール、Ｃ２−１０アルキニルヘテロアリール、Ｃ２−１０アルキニルヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルキニルヘテロシクリル、Ｃ２−１０アルケニル−Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ２−１０アルキニル−Ｃ３−８シクロアルケニル、Ｃ１−１０アルコキシＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシＣ２−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルコキシＣ２−１０アルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、ヘテロシクリルＣ２−１０アルケニル、ヘテロシクリル−Ｃ２−１０アルキニル、アリール−Ｃ２−１０アルケニル、アリール−Ｃ２−１０アルキニル、アリール−ヘテロシクリル、ヘテロアリール−Ｃ１−１０アルキル、ヘテロアリール−Ｃ２−１０アルケニル、ヘテロアリール−Ｃ２−１０アルキニル、ヘテロアリール−Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロアリール−ヘテロアルキル、またはヘテロアリール−ヘテロシクリルであり、前記二環式アリール、単環式アリール、もしくはヘテロアリール部分の各々は、置換されていないか、または１つ以上の独立したハロ、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３１、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＳＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ３１ＯＲ３２、もしくは−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２で置換されており、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、もしくはヘテロアルキル部分の各々は、置換されていないか、または１つ以上のハロ、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−Ｏ−アリール、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、もしくは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２で置換されており、
Ｒ３およびＲ４は独立して、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３１、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＳＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ３１ＯＲ３２、−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−１０アルキル−Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルキル−Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルキル−Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルキルアリール、Ｃ１−１０アルキルヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキルヘテロシクリル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ２−１０アルケニル−Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルキニル−Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニルアリール、Ｃ２−１０アルケニルヘテロアリール、Ｃ２−１０アルケニルヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルケニルヘテロシクリル、Ｃ２−１０アルケニル−Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ２−１０アルキニル−Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ２−１０アルキニルアリール、Ｃ２−１０アルキニルヘテロアリール、Ｃ２−１０アルキニルヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルキニルヘテロシクリル、Ｃ２−１０アルキニル−Ｃ３−８シクロアルケニル、Ｃ１−１０アルコキシＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ−Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルコキシ−Ｃ２−１０アルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ１−１０アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ２−１０アルケニル、ヘテロシクリル−Ｃ２−１０アルキニル、アリール−Ｃ１−１０アルキル、アリール−Ｃ２−１０アルケニル、アリール−Ｃ２−１０アルキニル、アリール−ヘテロシクリル、ヘテロアリール−Ｃ１−１０アルキル、ヘテロアリール−Ｃ２−１０アルケニル、ヘテロアリール−Ｃ２−１０アルキニル、ヘテロアリール−Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール−ヘテロアルキル、またはヘテロアリール−ヘテロシクリルであり、前記アリールもしくはヘテロアリール部分の各々は、置換されていないか、または１つ以上の独立したハロ、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３１、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＳＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ３１ＯＲ３２、もしくは−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２で置換されており、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、もしくはヘテロアルキル部分の各々は、置換されていないか、または１つ以上のハロ、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−Ｏ−アリール、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、もしくは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２で置換されており、
Ｒ３１、Ｒ３２、およびＲ３３の各々は独立して、ＨまたはＣ１−１０アルキルであり、前記Ｃ１−１０アルキルは、置換されていないか、または１つ以上のアリール、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、もしくはヘテロアリール置換基で置換されており、前記アリール、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、もしくはヘテロアリール置換基の各々は、置換されていないか、または１つ以上のハロ、−ＯＨ、−Ｃ１−１０アルキル、−ＣＦ３、−Ｏ−アリール、−ＯＣＦ３、−ＯＣ１−１０アルキル、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）（Ｃ１−１０アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１−１０アルキル）、−ＮＨ（アリール）、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−１０アルキル−アリール）、−Ｃ（Ｏ）（アリール）、−ＣＯ２−Ｃ１−１０アルキル、−ＣＯ２−Ｃ１−１０アルキルアリール、−ＣＯ２−アリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣＦ３、−Ｏ（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｏ−アリール、−Ｎ（アリール）（Ｃ１−１０アルキル）、−−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｃ１−１０アルキル、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｃ１−１０アルキルアリール、−Ｓ（Ｏ）０−２アリール、−ＳＯ２Ｎ（アリール）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）（Ｃ１−１０アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−１０アルキル）、もしくは−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５で置換されており、
−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、または−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５におけるＲ３４およびＲ３５は独立して、それらが結合する窒素原子と一緒になって、３〜１０員の飽和または不飽和環を形成し、前記環は独立して、置換されていないか、または１つ以上の−−ＮＲ３１Ｒ３２、ヒドロキシル、ハロゲン、オキソ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−６アルキル、もしくはＯ−アリールによって置換されており、前記３〜１０員の飽和または不飽和環は独立して、前記窒素原子に加えて０、１、または２個の更なるヘテロ原子を含有し、
Ｒ７、Ｒ７Ａ、Ｒ８、およびＲ８Ａの各々は独立して、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはＣ３−１０シクロアルキルであり、水素を除くそれらの各々は、置換されていないか、または１つ以上の独立したＲ６置換基によって置換されており、
Ｒ６は独立して、ハロ、−ＯＲ３１、−ＳＨ、ＮＨ２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＣＯ２Ｒ３１、−ＣＯ２アリール、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｃ１−１０アルキル、−Ｓ（Ｏ）０−２アリール、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、アリール−Ｃ１−１０アルキル、アリール−Ｃ２−１０アルケニル、アリール−Ｃ２−１０アルキニル、ヘテロアリール−Ｃ１−１０アルキル、ヘテロアリール−Ｃ２−１０アルケニル、またはヘテロアリール−Ｃ２−１０アルキニルであり、それらの各々は、置換されていないか、または１つ以上の独立したハロ、シアノ、ニトロ、−ＯＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、ハロＣ１−１０アルキル、ハロＣ２−１０アルケニル、ハロＣ２−１０アルキニル、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｒ３２、もしくは−ＮＲ３４Ｒ３５で置換されている、薬学的組成物。
【請求項２】
前記化合物は、ｍＴＯＲＣ１活性およびｍＴＯＲＣ２活性の両方を選択的に阻害する、請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項３】
前記化合物は、細胞ベースのアッセイまたはインビトロキナーゼアッセイにおいて確認されるとき、１つ以上のＩ型ホスファチジルイノシトール３キナーゼ（ＰＩ３キナーゼ）と比べて、ｍＴＯＲＣ１活性およびｍＴＯＲＣ２活性の両方を選択的に阻害し、前記１つ以上のＩ型ＰＩ３キナーゼは、ＰＩ３キナーゼα、ＰＩ３キナーゼβ、ＰＩ３キナーゼγ、およびＰＩ３キナーゼδからなる群から選択される、請求項２に記載の薬学的組成物。
【請求項４】
前記化合物は、インビトロキナーゼアッセイにおいて確認されるとき、ｍＴＯＲ活性を、約１００ｎＭ以下のＩＣ５０値で阻害する、請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項５】
前記化合物は、インビトロキナーゼアッセイにおいて確認されるとき、ｍＴＯＲ活性を、約１０ｎＭ以下のＩＣ５０値で阻害する、請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項６】
前記化合物は、対象における腎臓サイズを減少させ、嚢胞体積を減少させ、かつ／または糸球体数を増加させる、請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項７】
前記化合物は、非経口で、経口で、腹腔内に、静脈内に、動脈内に、経皮的に、筋肉内に、リポソームで、カテーテルもしくはステントによる局所送達を介して、皮下に、脂肪内に（ｉｎｔｒａａｄｉｐｏｓａｌｌｙ）、または髄腔内に投与される、請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項８】
前記治療は、対象における腎質量を少なくとも１０％低減する、請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項９】
前記治療は、対象における腎質量を少なくとも５０％低減する、請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項１０】
前記治療は、対象における正規化された腎質量を少なくとも１０％低減する、請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項１１】
前記治療は、対象における正規化された腎質量を少なくとも３０％低減する、請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項１２】
前記化合物の投与は、別の治療を対象に施す前、それと同時、またはその後である、請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項１３】
ＰＫＤを発症する危険性がある対象における嚢胞形成を阻害する方法において使用するための、式（Ｉ）の化合物および薬学的に許容される賦形剤を含む、薬学的組成物であって、嚢胞細胞を、嚢胞細胞の成長を阻害するのに十分な量の式（Ｉ）
【化２９】
2014513141.tif 000033
の化合物と接触させることを含み、式中、
Ｘ１は、ＮまたはＣ−Ｅ１であり、
Ｘ２は、ＮまたはＣＨであり、
Ｅ１は、−（Ｗ１）ｊ−Ｒ４であり、
Ｗ１は、−Ｏ−、−ＮＲ７Ａ−、−Ｓ（Ｏ）０−２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７Ａ）−、−Ｎ（Ｒ７Ａ）Ｃ（Ｏ）−、または−Ｎ（Ｒ７Ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８Ａ）−であり、
Ｗ２は、−Ｏ−、−ＮＲ７−、−Ｓ（Ｏ）０−２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）−、または−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）−であり、
ｊは、０または１であり、
ｋは、０または１であり、
Ｒ１は、−Ｈ、−Ｃ１−１０アルキル、−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｃ１−１０アルキル−Ｃ３−８シクロアルキル、またはヘテロシクリルであり、それらの各々は、置換されていないか、または１つ以上の独立したＲ３によって置換されており、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３１、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＳＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ３１ＯＲ３２、−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、二環式アリール、置換単環式アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−１０アルキル−Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ２−１０アルキル−単環式アリール、単環式アリール−Ｃ２−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキルビシクロアリール、ビシクロアリール−−Ｃ１−１０アルキル、置換Ｃ１−１０アルキルアリール、置換アリール−Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキルヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキルヘテロシクリル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ２−１０アルケニルアリール、Ｃ２−１０アルケニルヘテロアリール、Ｃ２−１０アルケニルヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルケニルヘテロシクリル、Ｃ２−１０アルキニルアリール、Ｃ２−１０アルキニルヘテロアリール、Ｃ２−１０アルキニルヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルキニルヘテロシクリル、Ｃ２−１０アルケニル−Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ２−１０アルキニル−Ｃ３−８シクロアルケニル、Ｃ１−１０アルコキシＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシＣ２−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルコキシＣ２−１０アルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、ヘテロシクリルＣ２−１０アルケニル、ヘテロシクリル−Ｃ２−１０アルキニル、アリール−Ｃ２−１０アルケニル、アリール−Ｃ２−１０アルキニル、アリール−ヘテロシクリル、ヘテロアリール−Ｃ１−１０アルキル、ヘテロアリール−Ｃ２−１０アルケニル、ヘテロアリール−Ｃ２−１０アルキニル、ヘテロアリール−Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロアリール−ヘテロアルキル、またはヘテロアリール−ヘテロシクリルであり、前記二環式アリール、単環式アリール、もしくはヘテロアリール部分の各々は、置換されていないか、または１つ以上の独立したハロ、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３１、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＳＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ３１ＯＲ３２、もしくは−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２で置換されており、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、もしくはヘテロアルキル部分の各々は、置換されていないか、または１つ以上のハロ、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−Ｏ−アリール、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、もしくは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２で置換されており、
Ｒ３およびＲ４は独立して、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３１、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＳＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ３１ＯＲ３２、−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−１０アルキル−Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルキル−Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルキル−Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルキルアリール、Ｃ１−１０アルキルヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキルヘテロシクリル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ２−１０アルケニル−Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルキニル−Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニルアリール、Ｃ２−１０アルケニルヘテロアリール、Ｃ２−１０アルケニルヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルケニルヘテロシクリル、Ｃ２−１０アルケニル−Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ２−１０アルキニル−Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ２−１０アルキニルアリール、Ｃ２−１０アルキニルヘテロアリール、Ｃ２−１０アルキニルヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルキニルヘテロシクリル、Ｃ２−１０アルキニル−Ｃ３−８シクロアルケニル、Ｃ１−１０アルコキシＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ−Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルコキシ−Ｃ２−１０アルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ１−１０アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ２−１０アルケニル、ヘテロシクリル−Ｃ２−１０アルキニル、アリール−Ｃ１−１０アルキル、アリール−Ｃ２−１０アルケニル、アリール−Ｃ２−１０アルキニル、アリール−ヘテロシクリル、ヘテロアリール−Ｃ１−１０アルキル、ヘテロアリール−Ｃ２−１０アルケニル、ヘテロアリール−Ｃ２−１０アルキニル、ヘテロアリール−Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール−ヘテロアルキル、またはヘテロアリール−ヘテロシクリルであり、前記アリールもしくはヘテロアリール部分の各々は、置換されていないか、または１つ以上の独立したハロ、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３１、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＳＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ３１ＯＲ３２、もしくは−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２で置換されており、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、もしくはヘテロアルキル部分の各々は、置換されていないか、または１つ以上のハロ、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−Ｏ−アリール、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、もしくは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２で置換されており、
Ｒ３１、Ｒ３２、およびＲ３３の各々は独立して、ＨまたはＣ１−１０アルキルであり、前記Ｃ１−１０アルキルは、置換されていないか、または１つ以上のアリール、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、もしくはヘテロアリール置換基で置換されており、前記アリール、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、もしくはヘテロアリール置換基の各々は、置換されていないか、または１つ以上のハロ、−ＯＨ、−Ｃ１−１０アルキル、−ＣＦ３、−Ｏ−アリール、−ＯＣＦ３、−ＯＣ１−１０アルキル、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）（Ｃ１−１０アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１−１０アルキル）、−ＮＨ（アリール）、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−１０アルキル−アリール）、−Ｃ（Ｏ）（アリール）、−ＣＯ２−Ｃ１−１０アルキル、−ＣＯ２−Ｃ１−１０アルキルアリール、−ＣＯ２−アリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣＦ３、−Ｏ（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｏ−アリール、−Ｎ（アリール）（Ｃ１−１０アルキル）、−−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｃ１−１０アルキル、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｃ１−１０アルキルアリール、−Ｓ（Ｏ）０−２アリール、−ＳＯ２Ｎ（アリール）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）（Ｃ１−１０アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−１０アルキル）、もしくは−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５で置換されており、
−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、または−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５におけるＲ３４およびＲ３５は独立して、それらが結合する窒素原子と一緒になって、３〜１０員の飽和または不飽和環を形成し、前記環は独立して、置換されていないか、または１つ以上の−−ＮＲ３１Ｒ３２、ヒドロキシル、ハロゲン、オキソ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−６アルキル、もしくはＯ−アリールによって置換されており、前記３〜１０員の飽和または不飽和環は独立して、前記窒素原子に加えて０、１、または２個の更なるヘテロ原子を含有し、
Ｒ７、Ｒ７Ａ、Ｒ８、およびＲ８Ａの各々は独立して、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはＣ３−１０シクロアルキルであり、水素を除くそれらの各々は、置換されていないか、または１つ以上の独立したＲ６置換基によって置換されており、
Ｒ６は独立して、ハロ、−ＯＲ３１、−ＳＨ、ＮＨ２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＣＯ２Ｒ３１、−ＣＯ２アリール、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｃ１−１０アルキル、−Ｓ（Ｏ）０−２アリール、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、アリール−Ｃ１−１０アルキル、アリール−Ｃ２−１０アルケニル、アリール−Ｃ２−１０アルキニル、ヘテロアリール−Ｃ１−１０アルキル、ヘテロアリール−Ｃ２−１０アルケニル、またはヘテロアリール−Ｃ２−１０アルキニルであり、それらの各々は、置換されていないか、または１つ以上の独立したハロ、シアノ、ニトロ、−ＯＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、ハロＣ１−１０アルキル、ハロＣ２−１０アルケニル、ハロＣ２−１０アルキニル、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｒ３２、もしくは−ＮＲ３４Ｒ３５で置換されている、薬学的組成物。
【請求項１４】
腎臓以外の臓器における嚢胞形成を低減することを更に含む治療方法において使用するための、請求項１３に記載の薬学的組成物。
【請求項１５】
ＰＫＤの治療方法において使用するための、式（Ｉ）の化合物および薬学的に許容される賦形剤を含む、薬学的組成物であって、
（ａ）対象がＰＫＤの影響を受けやすいかどうかを評価することであって、前記評価は、（ｉ）前記対象におけるＰＫＤと相関するバイオマーカーの存在、および／または（ｉｉ）多発性腎嚢胞の存在について試験することを含む、評価することと、
（ｂ）前記薬学的組成物を、（ａ）（ｉ）および／または（ａ）（ｉｉ）について試験されている前記対象に投与することと、を含み、
【化３０】
2014513141.tif 000034
式中、
Ｘ１は、ＮまたはＣ−Ｅ１であり、
Ｘ２は、ＮまたはＣＨであり、
Ｅ１は、−（Ｗ１）ｊ−Ｒ４であり、
Ｗ１は、−Ｏ−、−ＮＲ７Ａ−、−Ｓ（Ｏ）０−２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７Ａ）−、−Ｎ（Ｒ７Ａ）Ｃ（Ｏ）−、または−Ｎ（Ｒ７Ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８Ａ）−であり、
Ｗ２は、−Ｏ−、−ＮＲ７−、−Ｓ（Ｏ）０−２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）−、または−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）−であり、
ｊは、０または１であり、
ｋは、０または１であり、
Ｒ１は、−Ｈ、−Ｃ１−１０アルキル、−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｃ１−１０アルキル−Ｃ３−８シクロアルキル、またはヘテロシクリルであり、それらの各々は、置換されていないか、または１つ以上の独立したＲ３によって置換されており、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３１、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＳＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ３１ＯＲ３２、−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、二環式アリール、置換単環式アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−１０アルキル−Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ２−１０アルキル−単環式アリール、単環式アリール−Ｃ２−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキルビシクロアリール、ビシクロアリール−−Ｃ１−１０アルキル、置換Ｃ１−１０アルキルアリール、置換アリール−Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキルヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキルヘテロシクリル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ２−１０アルケニルアリール、Ｃ２−１０アルケニルヘテロアリール、Ｃ２−１０アルケニルヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルケニルヘテロシクリル、Ｃ２−１０アルキニルアリール、Ｃ２−１０アルキニルヘテロアリール、Ｃ２−１０アルキニルヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルキニルヘテロシクリル、Ｃ２−１０アルケニル−Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ２−１０アルキニル−Ｃ３−８シクロアルケニル、Ｃ１−１０アルコキシＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシＣ２−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルコキシＣ２−１０アルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、ヘテロシクリルＣ２−１０アルケニル、ヘテロシクリル−Ｃ２−１０アルキニル、アリール−Ｃ２−１０アルケニル、アリール−Ｃ２−１０アルキニル、アリール−ヘテロシクリル、ヘテロアリール−Ｃ１−１０アルキル、ヘテロアリール−Ｃ２−１０アルケニル、ヘテロアリール−Ｃ２−１０アルキニル、ヘテロアリール−Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロアリール−ヘテロアルキル、またはヘテロアリール−ヘテロシクリルであり、前記二環式アリール、単環式アリール、もしくはヘテロアリール部分の各々は、置換されていないか、または１つ以上の独立したハロ、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３１、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＳＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ３１ＯＲ３２、もしくは−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２で置換されており、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、もしくはヘテロアルキル部分の各々は、置換されていないか、または１つ以上のハロ、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−Ｏ−アリール、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、もしくは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２で置換されており、
Ｒ３およびＲ４は独立して、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３１、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＳＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ３１ＯＲ３２、−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−１０アルキル−Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルキル−Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルキル−Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルキルアリール、Ｃ１−１０アルキルヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキルヘテロシクリル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ２−１０アルケニル−Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルキニル−Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニルアリール、Ｃ２−１０アルケニルヘテロアリール、Ｃ２−１０アルケニルヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルケニルヘテロシクリル、Ｃ２−１０アルケニル−Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ２−１０アルキニル−Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ２−１０アルキニルアリール、Ｃ２−１０アルキニルヘテロアリール、Ｃ２−１０アルキニルヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルキニルヘテロシクリル、Ｃ２−１０アルキニル−Ｃ３−８シクロアルケニル、Ｃ１−１０アルコキシＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ−Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルコキシ−Ｃ２−１０アルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ１−１０アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ２−１０アルケニル、ヘテロシクリル−Ｃ２−１０アルキニル、アリール−Ｃ１−１０アルキル、アリール−Ｃ２−１０アルケニル、アリール−Ｃ２−１０アルキニル、アリール−ヘテロシクリル、ヘテロアリール−Ｃ１−１０アルキル、ヘテロアリール−Ｃ２−１０アルケニル、ヘテロアリール−Ｃ２−１０アルキニル、ヘテロアリール−Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール−ヘテロアルキル、またはヘテロアリール−ヘテロシクリルであり、前記アリールもしくはヘテロアリール部分の各々は、置換されていないか、または１つ以上の独立したハロ、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３１、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＳＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ３１ＯＲ３２、もしくは−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２で置換されており、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、もしくはヘテロアルキル部分の各々は、置換されていないか、または１つ以上のハロ、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−Ｏ−アリール、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、もしくは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２で置換されており、
Ｒ３１、Ｒ３２、およびＲ３３の各々は独立して、ＨまたはＣ１−１０アルキルであり、前記Ｃ１−１０アルキルは、置換されていないか、または１つ以上のアリール、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、もしくはヘテロアリール置換基で置換されており、前記アリール、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、もしくはヘテロアリール置換基の各々は、置換されていないか、または１つ以上のハロ、−ＯＨ、−Ｃ１−１０アルキル、−ＣＦ３、−Ｏ−アリール、−ＯＣＦ３、−ＯＣ１−１０アルキル、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）（Ｃ１−１０アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１−１０アルキル）、−ＮＨ（
アリール、Ｃ１−６アルキル、もしくはＯ−アリールによって置換されており、前記３〜１０員の飽和または不飽和環は独立して、前記窒素原子に加えて０、１、または２個の更なるヘテロ原子を含有し、アリール）、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−１０アルキル−アリール）、−Ｃ（Ｏ）（アリール）、−ＣＯ２−Ｃ１−１０アルキル、−ＣＯ２−Ｃ１−１０アルキルアリール、−ＣＯ２−アリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣＦ３、−Ｏ（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｏ−アリール、−Ｎ（アリール）（Ｃ１−１０アルキル）、−−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｃ１−１０アルキル、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｃ１−１０アルキルアリール、−Ｓ（Ｏ）０−２アリール、−ＳＯ２Ｎ（アリール）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）（Ｃ１−１０アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−１０アルキル）、もしくは−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５で置換されており、
−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、または−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５におけるＲ３４およびＲ３５は独立して、それらが結合する窒素原子と一緒になって、３〜１０員の飽和または不飽和環を形成し、前記環は独立して、置換されていないか、または１つ以上の−−ＮＲ３１Ｒ３２、ヒドロキシル、ハロゲン、オキソ、アリール、ヘテロによって置換されており、
Ｒ７、Ｒ７Ａ、Ｒ８、およびＲ８Ａの各々は独立して、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはＣ３−１０シクロアルキルであり、水素を除くそれらの各々は、置換されていないか、または１つ以上の独立したＲ６置換基によって置換されており、
Ｒ６は独立して、ハロ、−ＯＲ３１、−ＳＨ、ＮＨ２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＣＯ２Ｒ３１、−ＣＯ２アリール、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｃ１−１０アルキル、−Ｓ（Ｏ）０−２アリール、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、アリール−Ｃ１−１０アルキル、アリール−Ｃ２−１０アルケニル、アリール−Ｃ２−１０アルキニル、ヘテロアリール−Ｃ１−１０アルキル、ヘテロアリール−Ｃ２−１０アルケニル、またはヘテロアリール−Ｃ２−１０アルキニルであり、それらの各々は、置換されていないか、または１つ以上の独立したハロ、シアノ、ニトロ、−ＯＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、ハロＣ１−１０アルキル、ハロＣ２−１０アルケニル、ハロＣ２−１０アルキニル、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｒ３２、もしくは−ＮＲ３４Ｒ３５で置換されている、薬学的組成物。
【請求項１６】
前記バイオマーカーは、突然変異ＰＫＤ−１もしくはＰＫＤ−２遺伝子、またはそれぞれの遺伝子産物である、請求項１５に記載の薬学的（ｐｈａｒｍａｃｅｕｃｉａｌ）組成物。
【請求項１７】
治療を必要とする対象において多発性嚢胞疾患を治療する方法において使用するための、式（Ｉ）の化合物および薬学的に許容される賦形剤を含む、薬学的組成物であって、前記対象に、治療上有効量の式（Ｉ）
【化３１】
2014513141.tif 000035
の化合物を投与することを含み、式中、
Ｘ１は、ＮまたはＣ−Ｅ１であり、
Ｘ２は、ＮまたはＣＨであり、
Ｅ１は、−（Ｗ１）ｊ−Ｒ４であり、
Ｗ１は、−Ｏ−、−ＮＲ７Ａ−、−Ｓ（Ｏ）０−２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７Ａ）−、−Ｎ（Ｒ７Ａ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ７Ａ）Ｓ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ７Ａ）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＨ（Ｒ７Ａ）Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ８Ａ）−、−ＣＨ（Ｒ７Ａ）Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ８Ａ）−、−ＣＨ（Ｒ７Ａ）Ｎ（ＳＯ２Ｒ８Ａ）−、−ＣＨ（Ｒ７Ａ）Ｎ（Ｒ８Ａ）−、−ＣＨ（Ｒ７Ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８Ａ）−、−ＣＨ（Ｒ７Ａ）Ｎ（Ｒ８Ａ）Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（Ｒ７Ａ）Ｎ（Ｒ８Ａ）Ｓ（Ｏ）−、または−ＣＨ（Ｒ７Ａ）Ｎ（Ｒ８Ａ）Ｓ（Ｏ）２−であり、
Ｗ２は、−Ｏ−、−ＮＲ７−、−Ｓ（Ｏ）０−２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（ＳＯ２Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）−、または−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）２−もしくは−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）−であり、
ｊは、０または１であり、
ｋは、０または１であり、
Ｒ１は、−Ｈ、−アリール、ヘテロアリール、ヘテロシルシル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｌｃｙｌ）、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−１０アルキル−Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルキル−Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルキル−Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ２−１０アルケニル−Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルキニル−Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキルアリール、アリールＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキルヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキルヘテロアルキル、ヘテロアルキルＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキルヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルケニルＣ２−１０アルキニル、Ｃ２−１０アルキニルＣ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルケニル−Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキルＣ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルケニルアリール、アリール−Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルケニルヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルケニルヘテロアルキル、ヘテロアルキルＣ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルケニルヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ２−１０アルキニル−Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキルＣ２−１０アルキニル、Ｃ２−１０アルキニルアリール、アリール−Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ２−１０アルキニルヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ２−１０アルキニルヘテロアルキル、ヘテロアルキルＣ２−１０アルキニル、Ｃ２−１０アルキニルヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルコキシ、Ｃ１−１０アルコキシＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシＣ２−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルコキシＣ２−１０アルキニル、ヘテロシクリル、アリール−ヘテロシクリル、ヘテロアリール−ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−アリール、ヘテロシクリル−ヘテロアリール、ヘテロシクリ（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｙ）−Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、ヘテロアルキルＣ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−ヘテロアルキル、ヘテロアルキル−ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−ヘテロアルキル、ヘテロアルキル−アリール、アリール−ヘテロアルキル、ヘテロアルキル−ヘテロアリール、ヘテロアリール−ヘテロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−アリール、アリール−Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ３−８シクロアルキル、アリール−ヘテロアリール、ヘテロアリール−アリール、単環式アリール−Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキル−単環式アリール、ビシクロアリール−−Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキル−ビシクロアリール、Ｃ３−８シクロアルケニル、Ｃ１−１０アルキル−Ｃ３−８シクロアルケニル、Ｃ３−８シクロアルケニル−Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルケニル−Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルケニル−Ｃ３−８シクロアルケニル、Ｃ３−８シクロアルケニル−Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ２−１０アルキニル−Ｃ３−８シクロアルケニル、Ｃ３−８シクロアルケニル−ヘテロアルキル、ヘテロアルキル−Ｃ３−８シクロアルケニル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ３−８シクロアルケニル、Ｃ３−８シクロアルケニル−Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルケニルアリール、アリールＣ３−８シクロアルケニル、Ｃ３−８シクロアルケニルヘテロアリール、ヘテロアリールＣ３−８シクロアルケニル、Ｃ３−８シクロアルケニルヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ３−８シクロアルケニル、Ｃ３−８シクロアルキニル、Ｃ１−１０アルキル−Ｃ３−８シクロアルキニル、Ｃ３−８シクロアルキニル−Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキニル−Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルケニル−Ｃ３−８シクロアルキニル、Ｃ３−８シクロアルキニル−Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ２−１０アルキニル−Ｃ３−８シクロアルキニル、Ｃ３−８シクロアルキニル−ヘテロアルキル、ヘテロアルキル−Ｃ３−８シクロアルキニル、Ｃ３−８シクロアルケニル−Ｃ３−８シクロアルキニル、Ｃ３−８シクロアルキニル−Ｃ３−８シクロアルケニル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ３−８シクロアルキニル、Ｃ３−８シクロアルキニル−Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキニルアリール、アリールＣ３−８シクロアルキニル、Ｃ３−８シクロアルキニルヘテロアリール、ヘテロアリールＣ３−８シクロアルキニル、Ｃ３−８シクロアルキニルヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ３−８シクロアルキニル、置換Ｃ１−１０アルキルアリール、置換アリール−Ｃ１−１０アルキル、またはＣ２−１０アルキニル−Ｃ３−８シクロアルケニルであり、
Ｒ１は、置換されていないか、または１つ以上の独立したＲ３で置換されており、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３１、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＳＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ３１ＯＲ３２、−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシルシル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｌｃｙｌ）、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−１０アルキル−Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルキル−Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルキル−Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ２−１０アルケニル−Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルキニル−Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキルアリール、アリールＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキルヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキルヘテロアルキル、ヘテロアルキルＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキルヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルケニルＣ２−１０アルキニル、Ｃ２−１０アルキニルＣ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルケニル−Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキルＣ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルケニルアリール、アリール−Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルケニルヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルケニルヘテロアルキル、ヘテロアルキルＣ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルケニルヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ２−１０アルキニル−Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキルＣ２−１０アルキニル、Ｃ２−１０アルキニルアリール、アリール−Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ２−１０アルキニルヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ２−１０アルキニルヘテロアルキル、ヘテロアルキルＣ２−１０アルキニル、Ｃ２−１０アルキニルヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルコキシ、Ｃ１−１０アルコキシＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシＣ２−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルコキシＣ２−１０アルキニル、ヘテロシクリル、アリール−ヘテロシクリル、ヘテロアリール−ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−アリール、ヘテロシクリル−ヘテロアリール、ヘテロシクリ（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｙ）−Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、ヘテロアルキルＣ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−ヘテロアルキル、ヘテロアルキル−ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−ヘテロアルキル、ヘテロアルキル−アリール、アリール−ヘテロアルキル、ヘテロアルキル−ヘテロアリール、ヘテロアリール−ヘテロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−アリール、アリール−Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ３−８シクロアルキル、アリール−ヘテロアリール、ヘテロアリール−アリール、単環式アリール−Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキル−単環式アリール、ビシクロアリール−−Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキル−ビシクロアリール、Ｃ３−８シクロアルケニル、Ｃ１−１０アルキル−Ｃ３−８シクロアルケニル、Ｃ３−８シクロアルケニル−Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルケニル−Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルケニル−Ｃ３−８シクロアルケニル、Ｃ３−８シクロアルケニル−Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ２−１０アルキニル−Ｃ３−８シクロアルケニル、Ｃ３−８シクロアルケニル−ヘテロアルキル、ヘテロアルキル−Ｃ３−８シクロアルケニル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ３−８シクロアルケニル、Ｃ３−８シクロアルケニル−Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルケニルアリール、アリールＣ３−８シクロアルケニル、Ｃ３−８シクロアルケニルヘテロアリール、ヘテロアリールＣ３−８シクロアルケニル、Ｃ３−８シクロアルケニルヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ３−８シクロアルケニル、Ｃ３−８シクロアルキニル、Ｃ１−１０アルキル−Ｃ３−８シクロアルキニル、Ｃ３−８シクロアルキニル−Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキニル−Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルケニル−Ｃ３−８シクロアルキニル、Ｃ３−８シクロアルキニル−Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ２−１０アルキニル−Ｃ３−８シクロアルキニル、Ｃ３−８シクロアルキニル−ヘテロアルキル、ヘテロアルキル−Ｃ３−８シクロアルキニル、Ｃ３−８シクロアルケニル−Ｃ３−８シクロアルキニル、Ｃ３−８シクロアルキニル−Ｃ３−８シクロアルケニル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ３−８シクロアルキニル、Ｃ３−８シクロアルキニル−Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキニルアリール、アリールＣ３−８シクロアルキニル、Ｃ３−８シクロアルキニルヘテロアリール、ヘテロアリールＣ３−８シクロアルキニル、Ｃ３−８シクロアルキニルヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ３−８シクロアルキニル、置換Ｃ１−１０アルキルアリール、置換アリール−Ｃ１−１０アルキル、またはＣ２−１０アルキニル−Ｃ３−８シクロアルケニルであり、
Ｒ２は、置換されていないか、または１つ以上の独立したハロ、オキソ、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３１、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＳＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ３１ＯＲ３２、−Ｏ−アリール、もしくは−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２で置換されており、
Ｒ３およびＲ４は独立して、水素、ハロゲン、オキソ、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３１、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＳＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ３１ＯＲ３２、−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシルシル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｌｃｙｌ）、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−１０アルキル−Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルキル−Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルキル−Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ２−１０アルケニル−Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルキニル−Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキルアリール、アリールＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキルヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキルヘテロアルキル、ヘテロアルキルＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキルヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルケニルＣ２−１０アルキニル、Ｃ２−１０アルキニルＣ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルケニル−Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキルＣ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルケニルアリール、アリール−Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルケニルヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルケニルヘテロアルキル、ヘテロアルキルＣ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルケニルヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ２−１０アルキニル−Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキルＣ２−１０アルキニル、Ｃ２−１０アルキニルアリール、アリール−Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ２−１０アルキニルヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ２−１０アルキニルヘテロアルキル、ヘテロアルキルＣ２−１０アルキニル、Ｃ２−１０アルキニルヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルコキシ、Ｃ１−１０アルコキシＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシＣ２−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルコキシＣ２−１０アルキニル、ヘテロシクリル、アリール−ヘテロシクリル、ヘテロアリール−ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−アリール、ヘテロシクリル−ヘテロアリール、ヘテロシクリ（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｙ）−Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、ヘテロアルキルＣ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−ヘテロアルキル、ヘテロアルキル−ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−ヘテロアルキル、ヘテロアルキル−アリール、アリール−ヘテロアルキル、ヘテロアルキル−ヘテロアリール、ヘテロアリール−ヘテロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−アリール、アリール−Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ３−８シクロアルキル、アリール−ヘテロアリール、ヘテロアリール−アリール、単環式アリール−Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキル−単環式アリール、ビシクロアリール−−Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキル−ビシクロアリール、Ｃ３−８シクロアルケニル、Ｃ１−１０アルキル−Ｃ３−８シクロアルケニル、Ｃ３−８シクロアルケニル−Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルケニル−Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルケニル−Ｃ３−８シクロアルケニル、Ｃ３−８シクロアルケニル−Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ２−１０アルキニル−Ｃ３−８シクロアルケニル、Ｃ３−８シクロアルケニル−ヘテロアルキル、ヘテロアルキル−Ｃ３−８シクロアルケニル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ３−８シクロアルケニル、Ｃ３−８シクロアルケニル−Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルケニルアリール、アリールＣ３−８シクロアルケニル、Ｃ３−８シクロアルケニルヘテロアリール、ヘテロアリールＣ３−８シクロアルケニル、Ｃ３−８シクロアルケニルヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ３−８シクロアルケニル、Ｃ３−８シクロアルキニル、Ｃ１−１０アルキル−Ｃ３−８シクロアルキニル、Ｃ３−８シクロアルキニル−Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキニル−Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルケニル−Ｃ３−８シクロアルキニル、Ｃ３−８シクロアルキニル−Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ２−１０アルキニル−Ｃ３−８シクロアルキニル、Ｃ３−８シクロアルキニル−ヘテロアルキル、ヘテロアルキル−Ｃ３−８シクロアルキニル、Ｃ３−８シクロアルケニル−Ｃ３−８シクロアルキニル、Ｃ３−８シクロアルキニル−Ｃ３−８シクロアルケニル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ３−８シクロアルキニル、Ｃ３−８シクロアルキニル−Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキニルアリール、アリールＣ３−８シクロアルキニル、Ｃ３−８シクロアルキニルヘテロアリール、ヘテロアリールＣ３−８シクロアルキニル、Ｃ３−８シクロアルキニルヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ３−８シクロアルキニル、置換Ｃ１−１０アルキルアリール、置換アリール−Ｃ１−１０アルキル、またはＣ２−１０アルキニル−Ｃ３−８シクロアルケニルであり、
各Ｒ３およびＲ４は独立して、置換されていないか、または１つ以上の独立したハロ、オキソ、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３１、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＳＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ３１ＯＲ３２、もしくは−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２で置換されており、
Ｒ３１、Ｒ３２、およびＲ３３は各出現において、独立して、Ｈ、ハロ、−ＯＨ、−Ｃ１−１０アルキル、−ＣＦ３、−Ｏ−アリール、−ＯＣＦ３、−ＯＣ１−１０アルキル、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）（Ｃ１−１０アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１−１０アルキル）、−ＮＨ（アリール）、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−１０アルキル−アリール）、−Ｃ（Ｏ）（アリール）、−ＣＯ２−Ｃ１−１０アルキル、−ＣＯ２−Ｃ１−１０アルキルアリール、−ＣＯ２−アリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣＦ３、−Ｏ（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｏ−アリール、−Ｎ（アリール）（Ｃ１−１０アルキル）、−−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｃ１−１０アルキル、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｃ１−１０アルキルアリール、−Ｓ（Ｏ）０−２アリール、−ＳＯ２Ｎ（アリール）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）（Ｃ１−１０アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−１０アルキル）、−ＣＯＯＨ、もしくは−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５で置換されており、またはＣ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリル部分、の各々前記部分は、置換されていないか、または１つ以上のＣ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリルで置換されており、
各Ｒ３１、Ｒ３２、およびＲ３３は各出現において、独立して、置換されていないか、または１つ以上のハロ、オキソ、−ＯＨ、−Ｃ１−１０アルキル、−ＣＦ３、−Ｏ−アリール、−ＯＣＦ３、−ＯＣ１−１０アルキル、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）（Ｃ１−１０アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１−１０アルキル）、−ＮＨ（アリール）、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−１０アルキル−アリール）、−Ｃ（Ｏ）（アリール）、−ＣＯ２−Ｃ１−１０アルキル、−ＣＯ２−Ｃ１−１０アルキルアリール、−ＣＯ２−アリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣＦ３、−Ｏ（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｏ−アリール、−Ｎ（アリール）（Ｃ１−１０アルキル）、−−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｃ１−１０アルキル、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｃ１−１０アルキルアリール、−Ｓ（Ｏ）０−２アリール、−ＳＯ２Ｎ（アリール）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）（Ｃ１−１０アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−１０アルキル）、−ＣＯＯＨ、もしくは−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５で置換されており、
各Ｒ３４およびＲ３５はそれらが結合する窒素原子と一緒に、独立して、１〜３個のヘテロ原子を含有する３〜１０員の飽和または不飽和環を形成し、前記環は独立して、置換されていないか、または１つ以上のオキソ、アリール、ヘテロアリール、ハロ、−ＯＨ、−Ｃ１−１０アルキル、−ＣＦ３、−Ｏ−アリール、−ＯＣＦ３、−ＯＣ１−１０アルキル、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）（Ｃ１−１０アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１−１０アルキル）、−ＮＨ（アリール）、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−１０アルキル−アリール）、−Ｃ（Ｏ）（アリール）、−ＣＯ２−Ｃ１−１０アルキル、−ＣＯ２−Ｃ１−１０アルキルアリール、−ＣＯ２−アリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣＦ３、−Ｏ（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｏ−アリール、−Ｎ（アリール）（Ｃ１−１０アルキル）、−−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｃ１−１０アルキル、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｃ１−１０アルキルアリール、−Ｓ（Ｏ）０−２アリール、−ＳＯ２Ｎ（アリール）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）（Ｃ１−１０アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−１０アルキル）、−ＣＯＯＨ、もしくは−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５で置換されており、
各Ｒ７、Ｒ７Ａ、Ｒ８、およびＲ８Ａは独立して、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはＣ３−１０シクロアルキルであり、水素を除くそれらの各々は、置換されていないか、または１つ以上の独立したＲ６置換基によって置換されており、
Ｒ６は独立して、ハロ、オキソ、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３１、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＳＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ３１ＯＲ３２、−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２であり、またはＣ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール−Ｃ１−１０アルキル、アリール−Ｃ２−１０アルケニル、アリール−Ｃ２−１０アルキニル、ヘテロアリール−Ｃ１−１０アルキル、ヘテロアリール−Ｃ２−１０アルケニル、またはヘテロアリール−Ｃ２−１０アルキニルであり、
各Ｒ６は独立して、置換されていないか、または１つ以上の独立したハロ、オキソ、シアノ、ニトロ、−ＯＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、ハロＣ１−１０アルキル、ハロＣ２−１０アルケニル、ハロＣ２−１０アルキニル、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｒ３２、もしくは−ＮＲ３４Ｒ３５で置換されている、薬学的組成物。
【請求項１８】
前記多発性嚢胞疾患は、多発性嚢胞腎疾患である、請求項１７に記載の薬学的組成物。
【請求項１９】
治療を必要とする対象において多発性嚢胞疾患を治療する方法において使用するための、式（Ｉ）の化合物および薬学的に許容される賦形剤を含む、薬学的組成物であって、前記対象に、治療上有効量の式（Ｉ）
【化３２】
2014513141.tif 000036
の化合物を投与することを含み、式中、
Ｘ１は、ＮまたはＣ−Ｅ１であり、
Ｘ２は、ＮまたはＣＨであり、
Ｅ１は、−（Ｗ１）ｊ−Ｒ４であり、
Ｗ１は、−Ｏ−、−ＮＲ７Ａ−、−Ｓ（Ｏ）０−２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７Ａ）−、−Ｎ（Ｒ７Ａ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ７Ａ）Ｓ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ７Ａ）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＨ（Ｒ７Ａ）Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ８Ａ）−、−ＣＨ（Ｒ７Ａ）Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ８Ａ）−、−ＣＨ（Ｒ７Ａ）Ｎ（ＳＯ２Ｒ８Ａ）−、−ＣＨ（Ｒ７Ａ）Ｎ（Ｒ８Ａ）−、−ＣＨ（Ｒ７Ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８Ａ）−、−ＣＨ（Ｒ７Ａ）Ｎ（Ｒ８Ａ）Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（Ｒ７Ａ）Ｎ（Ｒ８Ａ）Ｓ（Ｏ）−、または−ＣＨ（Ｒ７Ａ）Ｎ（Ｒ８Ａ）Ｓ（Ｏ）２−であり、
Ｗ２は、−Ｏ−、−ＮＲ７−、−Ｓ（Ｏ）０−２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（ＳＯ２Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）−、または−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）２−もしくは−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）−であり、
ｊは、０または１であり、
ｋは、０または１であり、
Ｒ１は、水素、Ｒ３置換または非置換Ｃ１−１０アルキル、Ｒ３置換または非置換Ｃ２−１０アルケニル、Ｒ３置換または非置換Ｃ２−１０アルキニル、Ｒ３置換または非置換Ｃ３−８シクロアルキル、Ｒ３置換または非置換Ｃ３−８シクロアルケニル、Ｒ３置換または非置換Ｃ３−８シクロアルキニル、Ｒ３置換または非置換ヘテロアルキル、Ｒ３置換または非置換ヘテロアルケニル、Ｒ３置換または非置換ヘテロアルキニル、Ｒ３置換または非置換ヘテロシクリル、Ｒ３置換または非置換アリール、Ｒ３置換または非置換ヘテロアリールであり、各Ｒ３置換Ｒ１は独立して、１つ以上のＲ３で置換されており、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３１、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＳＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ３１ＯＲ３２、−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、置換または非置換Ｃ１−１０アルキル、置換または非置換Ｃ２−１０アルケニル、置換または非置換Ｃ２−１０アルキニル、置換または非置換Ｃ３−８シクロアルキル、置換または非置換Ｃ３−８シクロアルケニル、置換または非置換Ｃ３−８シクロアルキニル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換ヘテロアルケニル、置換または非置換ヘテロアルキニル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリールであり、
各置換Ｒ２は独立して、１つ以上の独立したハロゲン、−ＯＨ、オキソ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３１、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＳＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ３１ＯＲ３２、−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、置換または非置換Ｃ１−１０アルキル、置換または非置換Ｃ２−１０アルケニル、置換または非置換Ｃ２−１０アルキニル、置換または非置換Ｃ３−８シクロアルキル、置換または非置換Ｃ３−８シクロアルケニル、置換または非置換Ｃ３−８シクロアルキニル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換ヘテロアルケニル、置換または非置換ヘテロアルキニル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリールで置換されており、かかる各置換部分は独立して、１つ以上のハロ、オキソ、−ＯＨ、−Ｃ１−１０アルキル、−ＣＦ３、−Ｏ−アリール、−ＯＣＦ３、−ＯＣ１−１０アルキル、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）（Ｃ１−１０アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１−１０アルキル）、−ＮＨ（アリール）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−１０アルキル−アリール）、−Ｃ（Ｏ）（アリール）、−ＣＯ２−Ｃ１−１０アルキル、−ＣＯ２−Ｃ１−１０アルキルアリール、−ＣＯ２−アリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣＦ３、−Ｏ（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｏ−アリール、−Ｎ（アリール）（Ｃ１−１０アルキル）、−−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｃ１−１０アルキル、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｃ１−１０アルキルアリール、−Ｓ（Ｏ）０−２アリール、−ＳＯ２Ｎ（アリール）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）（Ｃ１−１０アルキル）、または−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−１０アルキル）で置換されており、
Ｒ３およびＲ４は独立して、水素、オキソ、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３１、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＳＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ３１ＯＲ３２、−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、置換または非置換Ｃ１−１０アルキル、置換または非置換Ｃ２−１０アルケニル、置換または非置換Ｃ２−１０アルキニル、置換または非置換Ｃ３−８シクロアルキル、置換または非置換Ｃ３−８シクロアルケニル、置換または非置換Ｃ３−８シクロアルキニル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換ヘテロアルケニル、置換または非置換ヘテロアルキニル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリールであり、
各置換Ｒ３またはＲ４は独立して、１つ以上の独立したハロゲン、−ＯＨ、オキソ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３１、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＳＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ３１ＯＲ３２、−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、置換または非置換Ｃ１−１０アルキル、置換または非置換Ｃ２−１０アルケニル、置換または非置換Ｃ２−１０アルキニル、置換または非置換Ｃ３−８シクロアルキル、置換または非置換Ｃ３−８シクロアルケニル、置換または非置換Ｃ３−８シクロアルキニル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換ヘテロアルケニル、置換または非置換ヘテロアルキニル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリールで置換されており、かかる各置換部分は独立して、１つ以上のハロ、オキソ、−ＯＨ、−Ｃ１−１０アルキル、−ＣＦ３、−Ｏ−アリール、−ＯＣＦ３、−ＯＣ１−１０アルキル、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）（Ｃ１−１０アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１−１０アルキル）、−ＮＨ（アリール）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−１０アルキル−アリール）、−Ｃ（Ｏ）（アリール）、−ＣＯ２−Ｃ１−１０アルキル、−ＣＯ２−Ｃ１−１０アルキルアリール、−ＣＯ２−アリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣＦ３、−Ｏ（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｏ−アリール、−Ｎ（アリール）（Ｃ１−１０アルキル）、−−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｃ１−１０アルキル、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｃ１−１０アルキルアリール、−Ｓ（Ｏ）０−２アリール、−ＳＯ２Ｎ（アリール）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）（Ｃ１−１０アルキル）、または−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−１０アルキル）で置換されており、
Ｒ３１、Ｒ３２、およびＲ３３は各出現において、独立して、Ｈ、ハロ、−ＯＨ、−Ｃ１−１０アルキル、−ＣＦ３、−Ｏ−アリール、−ＯＣＦ３、−ＯＣ１−１０アルキル、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）（Ｃ１−１０アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１−１０アルキル）、−ＮＨ（アリール）、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−１０アルキル−アリール）、−Ｃ（Ｏ）（アリール）、−ＣＯ２−Ｃ１−１０アルキル、−ＣＯ２−Ｃ１−１０アルキルアリール、−ＣＯ２−アリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣＦ３、−Ｏ（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｏ−アリール、−Ｎ（アリール）（Ｃ１−１０アルキル）、−−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｃ１−１０アルキル、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｃ１−１０アルキルアリール、−Ｓ（Ｏ）０−２アリール、−ＳＯ２Ｎ（アリール）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）（Ｃ１−１０アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−１０アルキル）、−ＣＯＯＨ、または−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５であるか、あるいは置換または非置換Ｃ１−１０アルキル、置換または非置換Ｃ２−１０アルケニル、置換または非置換Ｃ２−１０アルキニル、置換または非置換Ｃ３−８シクロアルキル、置換または非置換Ｃ３−８シクロアルケニル、置換または非置換Ｃ３−８シクロアルキニル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換ヘテロアルケニル、置換または非置換ヘテロアルキニル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリールであり、
各Ｒ３１、Ｒ３２、およびＲ３３は各出現において、独立して、置換されていないか、または１つ以上のハロ、オキソ、−ＯＨ、−Ｃ１−１０アルキル、−ＣＦ３、−Ｏ−アリール、−ＯＣＦ３、−ＯＣ１−１０アルキル、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）（Ｃ１−１０アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１−１０アルキル）、−ＮＨ（アリール）、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−１０アルキル−アリール）、−Ｃ（Ｏ）（アリール）、−ＣＯ２−Ｃ１−１０アルキル、−ＣＯ２−Ｃ１−１０アルキルアリール、−ＣＯ２−アリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣＦ３、−Ｏ（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｏ−アリール、−Ｎ（アリール）（Ｃ１−１０アルキル）、−−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｃ１−１０アルキル、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｃ１−１０アルキルアリール、−Ｓ（Ｏ）０−２アリール、−ＳＯ２Ｎ（アリール）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）（Ｃ１−１０アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−１０アルキル）、−ＣＯＯＨ、もしくは−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５で置換されており、
各Ｒ３４およびＲ３５はそれらが結合する窒素原子と一緒に、独立して、１〜３個のヘテロ原子を含有する３〜１０員の飽和または不飽和環を形成し、前記環は独立して、置換されていないか、または１つ以上のオキソ、アリール、ヘテロアリール、ハロ、−ＯＨ、−Ｃ１−１０アルキル、−ＣＦ３、−Ｏ−アリール、−ＯＣＦ３、−ＯＣ１−１０アルキル、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）（Ｃ１−１０アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１−１０アルキル）、−ＮＨ（アリール）、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−１０アルキル−アリール）、−Ｃ（Ｏ）（アリール）、−ＣＯ２−Ｃ１−１０アルキル、−ＣＯ２−Ｃ１−１０アルキルアリール、−ＣＯ２−アリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣＦ３、−Ｏ（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｏ−アリール、−Ｎ（アリール）（Ｃ１−１０アルキル）、−−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｃ１−１０アルキル、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｃ１−１０アルキルアリール、−Ｓ（Ｏ）０−２アリール、−ＳＯ２Ｎ（アリール）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）（Ｃ１−１０アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−１０アルキル）、−ＣＯＯＨ、もしくは−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５で置換されており、
各Ｒ７、Ｒ７Ａ、Ｒ８、およびＲ８Ａは独立して、水素、Ｒ６置換または非置換Ｃ１−１０アルキル、Ｒ６置換または非置換Ｃ２−１０アルケニル、Ｒ６置換または非置換Ｃ２−１０アルキニル、Ｒ６置換または非置換Ｃ３−８シクロアルキル、Ｒ６置換または非置換Ｃ３−８シクロアルケニル、Ｒ６置換または非置換Ｃ３−８シクロアルキニル、Ｒ６置換または非置換ヘテロアルキル、Ｒ６置換または非置換ヘテロアルケニル、Ｒ６置換または非置換ヘテロアルキニル、Ｒ６置換または非置換ヘテロシクリル、Ｒ６置換または非置換アリール、Ｒ６置換または非置換ヘテロアリールであり、各Ｒ６置換されたＲ７、Ｒ７Ａ、Ｒ８、およびＲ８Ａは独立して、１つ以上のＲ６で置換されており、
Ｒ６は独立して、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３１、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＳＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ３１ＯＲ３２、−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、置換または非置換Ｃ１−１０アルキル、置換または非置換Ｃ２−１０アルケニル、置換または非置換Ｃ２−１０アルキニル、置換または非置換Ｃ３−８シクロアルキル、置換または非置換Ｃ３−８シクロアルケニル、置換または非置換Ｃ３−８シクロアルキニル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換ヘテロアルケニル、置換または非置換ヘテロアルキニル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリールであり、
各置換Ｒ６は独立して、１つ以上の独立したハロゲン、−ＯＨ、オキソ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３１、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＳＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ３１ＯＲ３２、−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、置換または非置換Ｃ１−１０アルキル、置換または非置換Ｃ２−１０アルケニル、置換または非置換Ｃ２−１０アルキニル、置換または非置換Ｃ３−８シクロアルキル、置換または非置換Ｃ３−８シクロアルケニル、置換または非置換Ｃ３−８シクロアルキニル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換ヘテロアルケニル、置換または非置換ヘテロアルキニル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリールで置換されており、かかる各置換部分は独立して、１つ以上のハロ、オキソ、−ＯＨ、−Ｃ１−１０アルキル、−ＣＦ３、−Ｏ−アリール、−ＯＣＦ３、−ＯＣ１−１０アルキル、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）（Ｃ１−１０アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１−１０アルキル）、−ＮＨ（アリール）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−１０アルキル−アリール）、−Ｃ（Ｏ）（アリール）、−ＣＯ２−Ｃ１−１０アルキル、−ＣＯ２−Ｃ１−１０アルキルアリール、−ＣＯ２−アリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣＦ３、−Ｏ（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｏ−アリール、−Ｎ（アリール）（Ｃ１−１０アルキル）、−−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｃ１−１０アルキル、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｃ１−１０アルキルアリール、−Ｓ（Ｏ）０−２アリール、−ＳＯ２Ｎ（アリール）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）（Ｃ１−１０アルキル）、または−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−１０アルキル）で置換されている、薬学的組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１１年５月６日に出願された米国仮出願第６１／４８３，６３０号の利益を主張し、その出願は参照によりその全体が全目的で本明細書に組み込まれる。
【背景技術】
【０００２】
ヒト常染色体性多発性嚢胞疾患は、少なくとも６つの異なる遺伝子における突然変異に関連する、少なくとも３つのカテゴリーに分類され得る。これらの３つのカテゴリーは、突然変異ＰＫＤ１またはＰＫＤ２遺伝子によって引き起こされる常染色体優性多発性嚢胞腎疾患（ＡＤＰＫＤ）、突然変異ＰＫＨＤ１遺伝子によって引き起こされる常染色体劣性多発性嚢胞腎疾患（ＡＲＰＫＤ）、および突然変異ＰＬＤ１、ＰＬＤ２、ＰＬＤ３遺伝子によって引き起こされる常染色体優性多発性嚢胞肝疾患（ＡＤＰＬＤ）である。これらの絨毛性疾患のうち、ＡＤＰＫＤは、最大の公衆衛生の負担を代表する。ＡＤＰＫＤは、世界中の５００件に１件〜１０００件に１件の生児出生に影響を及ぼし、末期腎不全の主要な遺伝子的原因である。ＰＫＤ１（ポリシスチン−１をコードする）における突然変異は、ＡＤＰＫＤの全症例のおよそ８５％を占める一方で、残りのほぼ全ては、ＰＫＤ２（ポリシスチン−２をコードする）における突然変異に起因する（非特許文献１）。ＡＤＰＫＤにおける嚢胞形成の突然変異機構には、嚢胞形成をもたらす、それぞれの遺伝子の正常なコピーにおける体細胞突然変異獲得が関係する。ＡＲＰＫＤは、ＰＫＤの症例の１０％未満を占め、子宮内で発症し、腎臓の集合尿細管における小嚢胞形成をもたらす。
【０００３】
多発性嚢胞腎疾患（ＰＫＤ）疾患進行は、腎臓全体にわたる尿細管、および可能性として体内のその他の箇所に由来する、流体貯留嚢胞の結果的な形成および成長によって特徴付けられる。これらの変化の細胞病因は、尿細管上皮の、カルシウムシグナルを調節する能力欠如に関係し、それが腎臓における十分な分化状態の喪失、増加した増殖、正味の流体分泌、および流体貯留嚢胞の形成をもたらす。正常な細胞機能およびネフロン構造は、一次繊毛の機械受容および化学受容機能の制御下にある。ポリシスチン−１（ＰＣ−１、ＰＫＤ１とも称される）およびポリシスチン−２（ＰＣ−２、ＰＫＤ２とも称される）は、腎尿細管細胞および胆管細胞の一次繊毛に共局在する。ポリシスチン−２は、カルシウム浸透性の陽イオンチャネルである（非特許文献２）。層流せん断応力に応答して、細胞の一次繊毛は、屈曲し、カルシウムが細胞に入ることを可能にする、機械センサーとして作用する。ＰＫＤ患者において、ＰＫＤ１およびＰＫＤ２に対する突然変異は、この調節されたプロセスの撹乱をもたらす。嚢胞形成の結果として、ＰＫＤ患者は、肥大腎臓を呈する。ＰＫＤの症状を治療するための複数の治療が利用可能であり、例えば、嚢胞を直接排水する方法がある。しかしながら、ＰＫＤを治療するための有効な治療剤は何ら存在しない。現在、多発性嚢胞腎疾患から腎不全を発症する患者に利用可能な唯一の治療介入は、透析または移植のいずれかによる腎置換である。したがって、ＰＫＤ患者のための代替的治療に対する差し迫った必要性が存在する。
【０００４】
哺乳類ラパマイシン標的（ｍＴＯＲ）は、ホスファチジルイノシトール３キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）ファミリーの脂質キナーゼに関係するセリン−スレオニンキナーゼである。ｍＴＯＲは、細胞成長／増殖、細胞運動性および生存を含む、広範な生物学的プロセスに関連付けられている。ｍＴＯＲ経路の調節不全は、種々の種類の癌において報告されている。ｍＴＯＲは、成長因子および栄養シグナルを統合して、タンパク質翻訳、栄養取り込み、オートファジーおよびミトコンドリア機能を調節する、多機能性キナーゼである。ｍＴＯＲは、２つの複合体、すなわちｍＴＯＲＣ１およびｍＴＯＲＣ２において存在する。ｍＴＯＲＣ１は、ラプターサブユニットを含有し、ｍＴＯＲＣ２は、リクターを含有する。これらの複合体は、差次的に調節され、特有の基質特異性およびラパマイシン感受性を有する。例えば、ｍＴＯＲＣ１は、Ｓ６キナーゼ（Ｓ６Ｋ）および４ＥＢＰ１（ｅＩＦ４Ｅ結合タンパク質１、ＥＩＦ４ＥＢＰ１としても知られる）をリン酸化して、細胞成長および細胞周期進行を促進するための、増加した翻訳およびリボソーム生合成を助長する。Ｓ６Ｋはまた、ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ活性化を減弱するためのフィードバック経路においても作用する。ｍＴＯＲＣ２は、一般にラパマイシンに対して非感受性である。ｍＴＯＲＣ２は、Ａｋｔ等の幾つかのＡＧＣキナーゼのＣ末端疎水性モチーフをリン酸化することによって、成長因子シグナル伝達を調節すると考えられている。多くの細胞状況において、ｍＴＯＲＣ２は、ＡｋｔのＳ４７３部位のリン酸化のために必要とされる。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】Ｃｈａｐｉｎ  ｅｔ  ａｌ．  ＪＣＢ（２０１０）４，７０１〜７１０
【非特許文献２】Ｋｏｕｌｅｎ，ｅｔ  ａｌ．  Ｎａｔ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ（２００２）４，１９１〜１９７
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は、ＰＫＤを含む、常染色体性多発性嚢胞障害を治療するための、化合物（例えば、選択的ｍＴＯＲ阻害剤）の使用を提供する。
【０００７】
一態様では、本発明は、治療を必要とする対象における多発性嚢胞腎疾患（ＰＫＤ）を治療する方法を提供し、対象に、治療上有効量の式（Ｉ）
【化１】
2014513141.tif 000002
の化合物を投与することを含み、式中、
Ｘ１は、ＮまたはＣ−Ｅ１であり、
Ｘ２は、ＮまたはＣＨであり、
Ｅ１は、−（Ｗ１）ｊ−Ｒ４であり、
Ｗ１は、−Ｏ−、−ＮＲ７Ａ−、−Ｓ（Ｏ）０−２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７Ａ）−、−Ｎ（Ｒ７Ａ）Ｃ（Ｏ）−、または−Ｎ（Ｒ７Ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８Ａ）−であり、
Ｗ２は、−Ｏ−、−ＮＲ７−、−Ｓ（Ｏ）０−２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）−、または−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）−であり、
ｊは、０または１であり、
ｋは、０または１であり、
Ｒ１は、−Ｈ、−Ｃ１−１０アルキル、−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｃ１−１０アルキル−Ｃ３−８シクロアルキル、またはヘテロシクリルであり、それらの各々は、置換されていないか、または１つ以上の独立したＲ３によって置換されており、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３１、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＳＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ３１ＯＲ３２、−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、二環式アリール、置換単環式アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−１０アルキル−Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ２−１０アルキル−単環式アリール、単環式アリール−Ｃ２−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキルビシクロアリール、ビシクロアリール−−Ｃ１−１０アルキル、置換Ｃ１−１０アルキルアリール、置換アリール−Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキルヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキルヘテロシクリル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ２−１０アルケニルアリール、Ｃ２−１０アルケニルヘテロアリール、Ｃ２−１０アルケニルヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルケニルヘテロシクリル、Ｃ２−１０アルキニルアリール、Ｃ２−１０アルキニルヘテロアリール、Ｃ２−１０アルキニルヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルキニルヘテロシクリル、Ｃ２−１０アルケニル−Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ２−１０アルキニル−Ｃ３−８シクロアルケニル、Ｃ１−１０アルコキシＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシＣ２−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルコキシＣ２−１０アルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、ヘテロシクリルＣ２−１０アルケニル、ヘテロシクリル−Ｃ２−１０アルキニル、アリール−Ｃ２−１０アルケニル、アリール−Ｃ２−１０アルキニル、アリール−ヘテロシクリル、ヘテロアリール−Ｃ１−１０アルキル、ヘテロアリール−Ｃ２−１０アルケニル、ヘテロアリール−Ｃ２−１０アルキニル、ヘテロアリール−Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロアリール−ヘテロアルキル、またはヘテロアリール−ヘテロシクリルであり、該二環式アリール、単環式アリール、もしくはヘテロアリール部分の各々は、置換されていないか、または１つ以上の独立したハロ、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３１、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＳＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ３１ＯＲ３２、もしくは−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２で置換されており、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、もしくはヘテロアルキル部分の各々は、置換されていないか、または１つ以上のハロ、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−Ｏ−アリール、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、もしくは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２で置換されており、
Ｒ３およびＲ４は独立して、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３１、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＳＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ３１ＯＲ３２、−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−１０アルキル−Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルキル−Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルキル−Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルキルアリール、Ｃ１−１０アルキルヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキルヘテロシクリル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ２−１０アルケニル−Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルキニル−Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニルアリール、Ｃ２−１０アルケニルヘテロアリール、Ｃ２−１０アルケニルヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルケニルヘテロシクリル、Ｃ２−１０アルケニル−Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ２−１０アルキニル−Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ２−１０アルキニルアリール、Ｃ２−１０アルキニルヘテロアリール、Ｃ２−１０アルキニルヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルキニルヘテロシクリル、Ｃ２−１０アルキニル−Ｃ３−８シクロアルケニル、Ｃ１−１０アルコキシＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ−Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルコキシ−Ｃ２−１０アルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ１−１０アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ２−１０アルケニル、ヘテロシクリル−Ｃ２−１０アルキニル、アリール−Ｃ１−１０アルキル、アリール−Ｃ２−１０アルケニル、アリール−Ｃ２−１０アルキニル、アリール−ヘテロシクリル、ヘテロアリール−Ｃ１−１０アルキル、ヘテロアリール−Ｃ２−１０アルケニル、ヘテロアリール−Ｃ２−１０アルキニル、ヘテロアリール−Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール−ヘテロアルキル、またはヘテロアリール−ヘテロシクリルであり、該アリールもしくはヘテロアリール部分の各々は、置換されていないか、または１つ以上の独立したハロ、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３１、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＳＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ３１ＯＲ３２、もしくは−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２で置換されており、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、もしくはヘテロアルキル部分の各々は、置換されていないか、または１つ以上のハロ、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−Ｏ−アリール、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、もしくは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２で置換されており、Ｒ３１、Ｒ３２、およびＲ３３の各々は独立して、ＨまたはＣ１−１０アルキルであり、式中、Ｃ１−１０アルキルは、置換されていないか、または１つ以上のアリール、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、もしくはヘテロアリール置換基で置換されており、該アリール、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、もしくはヘテロアリール置換基の各々は、置換されていないか、または１つ以上のハロ、−ＯＨ、−Ｃ１−１０アルキル、−ＣＦ３、−Ｏ−アリール、−ＯＣＦ３、−ＯＣ１−１０アルキル、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）（Ｃ１−１０アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１−１０アルキル）、−ＮＨ（アリール）、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−１０アルキル−アリール）、−Ｃ（Ｏ）（アリール）、−ＣＯ２−Ｃ１−１０アルキル、−ＣＯ２−Ｃ１−１０アルキルアリール、−ＣＯ２−アリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣＦ３、−Ｏ（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｏ−アリール、−Ｎ（アリール）（Ｃ１−１０アルキル）、−−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｃ１−１０アルキル、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｃ１−１０アルキルアリール、−Ｓ（Ｏ）０−２アリール、−ＳＯ２Ｎ（アリール）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）（Ｃ１−１０アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−１０アルキル）、もしくは−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５で置換されており、
−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、または−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５におけるＲ３４およびＲ３５は独立して、それらが結合する窒素原子と一緒になって、３〜１０員の飽和または不飽和環を形成し、該環は独立して、置換されていないか、または１つ以上の−−ＮＲ３１Ｒ３２、ヒドロキシル、ハロゲン、オキソ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−６アルキル、もしくはＯ−アリールによって置換されており、該３〜１０員の飽和または不飽和環は独立して、窒素原子に加えて０、１、または２個の更なるヘテロ原子を含有し、
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ７Ａ、およびＲ８Ａの各々は独立して、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはＣ３−１０シクロアルキルであり、水素を除くそれらの各々は、置換されていないか、または１つ以上の独立したＲ６置換基によって置換されており、
Ｒ６は独立して、ハロ、−ＯＲ３１、−ＳＨ、ＮＨ２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＣＯ２Ｒ３１、−ＣＯ２アリール、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｃ１−１０アルキル、−Ｓ（Ｏ）０−２アリール、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、アリール−Ｃ１−１０アルキル、アリール−Ｃ２−１０アルケニル、アリール−Ｃ２−１０アルキニル、ヘテロアリール−Ｃ１−１０アルキル、ヘテロアリール−Ｃ２−１０アルケニル、またはヘテロアリール−Ｃ２−１０アルキニルであり、それらの各々は、置換されていないか、または１つ以上の独立したハロ、シアノ、ニトロ、−ＯＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、ハロＣ１−１０アルキル、ハロＣ２−１０アルケニル、ハロＣ２−１０アルキニル、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｒ３２、もしくは−ＮＲ３４Ｒ３５で置換されている。
【０００８】
一実施形態では、化合物（例えば、ｍＴＯＲ阻害剤）は、ｍＴＯＲＣ１活性およびｍＴＯＲＣ２活性の両方を選択的に阻害する。更なる実施形態では、化合物（例えば、ｍＴＯＲ阻害剤）は、細胞ベースのアッセイまたはインビトロキナーゼアッセイにおいて確認されるとき、１つ以上のＩ型ホスファチジルイノシトール３キナーゼ（ＰＩ３キナーゼ）と比べて、ｍＴＯＲＣ１活性およびｍＴＯＲＣ２活性の両方を選択的に阻害し、その１つ以上のＩ型ＰＩ３キナーゼは、ＰＩ３キナーゼα、ＰＩ３キナーゼβ、ＰＩ３キナーゼγ、およびＰＩ３キナーゼδからなる群から選択される。別の実施形態では、対象は、哺乳動物である。別の実施形態では、化合物（例えば、ｍＴＯＲ阻害剤）は、インビトロキナーゼアッセイにおいて確認されるとき、ｍＴＯＲ活性を、約１００ｎＭ以下のＩＣ５０値で阻害する。別の実施形態では、化合物（例えば、ｍＴＯＲ阻害剤）は、インビトロキナーゼアッセイにおいて確認されるとき、ｍＴＯＲ活性を、約１０ｎＭ以下のＩＣ５０値で阻害する。別の実施形態では、化合物（例えば、ｍＴＯＲ阻害剤）の該投与は、対象における腎臓サイズを減少させ、嚢胞体積を減少させ、かつ／または糸球体数を増加させる。別の実施形態では、化合物（例えば、ｍＴＯＲ阻害剤）は、非経口で、経口で、腹腔内に、静脈内に、動脈内に、経皮的に、筋肉内に、リポソームで、カテーテルもしくはステントによる局所送達を介して、皮下に、脂肪内に（ｉｎｔｒａａｄｉｐｏｓａｌｌｙ）、または髄腔内に投与される。別の実施形態では、治療は、対象における腎質量を少なくとも１０％低減する。別の実施形態では、治療は、対象における腎質量を少なくとも５０％低減する。別の実施形態では、治療は、対象における正規化された腎質量を少なくとも１０％低減する。別の実施形態では、治療は、対象における正規化された腎質量を少なくとも３０％低減する。別の実施形態では、化合物（例えば、ｍＴＯＲ阻害剤）の投与は、別の治療を対象に施与する前、それと同時、またはその後である。
【０００９】
別の態様では、ＰＫＤを発症する危険性がある対象における嚢胞形成を阻害するための方法が提供され、嚢胞細胞を、嚢胞細胞の成長を阻害するのに十分な量の式（Ｉ）
【化２】
2014513141.tif 000003
の化合物と接触させることを含み、式中、
Ｘ１は、ＮまたはＣ−Ｅ１であり、
Ｘ２は、ＮまたはＣＨであり、
Ｅ１は、−（Ｗ１）ｊ−Ｒ４であり、
Ｗ１は、−Ｏ−、−ＮＲ７Ａ−、−Ｓ（Ｏ）０−２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７Ａ）−、−Ｎ（Ｒ７Ａ）Ｃ（Ｏ）−、または−Ｎ（Ｒ７Ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８Ａ）−であり、Ｗ２は、−Ｏ−、−ＮＲ７−、−Ｓ（Ｏ）０−２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）−、または−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）−であり、
ｊは、０または１であり、
ｋは、０または１であり、
Ｒ１は、−Ｈ、−Ｃ１−１０アルキル、−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｃ１−１０アルキル−Ｃ３−８シクロアルキル、またはヘテロシクリルであり、それらの各々は、置換されていないか、または１つ以上の独立したＲ３によって置換されており、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３１、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＳＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ３１ＯＲ３２、−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、二環式アリール、置換単環式アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−１０アルキル−Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ２−１０アルキル−単環式アリール、単環式アリール−Ｃ２−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキルビシクロアリール、ビシクロアリール−−Ｃ１−１０アルキル、置換Ｃ１−１０アルキルアリール、置換アリール−Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキルヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキルヘテロシクリル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ２−１０アルケニルアリール、Ｃ２−１０アルケニルヘテロアリール、Ｃ２−１０アルケニルヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルケニルヘテロシクリル、Ｃ２−１０アルキニルアリール、Ｃ２−１０アルキニルヘテロアリール、Ｃ２−１０アルキニルヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルキニルヘテロシクリル、Ｃ２−１０アルケニル−Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ２−１０アルキニル−Ｃ３−８シクロアルケニル、Ｃ１−１０アルコキシＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシＣ２−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルコキシＣ２−１０アルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、ヘテロシクリルＣ２−１０アルケニル、ヘテロシクリル−Ｃ２−１０アルキニル、アリール−Ｃ２−１０アルケニル、アリール−Ｃ２−１０アルキニル、アリール−ヘテロシクリル、ヘテロアリール−Ｃ１−１０アルキル、ヘテロアリール−Ｃ２−１０アルケニル、ヘテロアリール−Ｃ２−１０アルキニル、ヘテロアリール−Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロアリール−ヘテロアルキル、またはヘテロアリール−ヘテロシクリルであり、該二環式アリール、単環式アリール、もしくはヘテロアリール部分の各々は、置換されていないか、または１つ以上の独立したハロ、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３１、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＳＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ３１ＯＲ３２、もしくは−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２で置換されており、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、もしくはヘテロアルキル部分の各々は、置換されていないか、または１つ以上のハロ、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−Ｏ−アリール、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、もしくは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２で置換されており、
Ｒ３およびＲ４は独立して、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３１、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＳＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ３１ＯＲ３２、−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−１０アルキル−Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルキル−Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルキル−Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルキルアリール、Ｃ１−１０アルキルヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキルヘテロシクリル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ２−１０アルケニル−Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルキニル−Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニルアリール、Ｃ２−１０アルケニルヘテロアリール、Ｃ２−１０アルケニルヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルケニルヘテロシクリル、Ｃ２−１０アルケニル−Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ２−１０アルキニル−Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ２−１０アルキニルアリール、Ｃ２−１０アルキニルヘテロアリール、Ｃ２−１０アルキニルヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルキニルヘテロシクリル、Ｃ２−１０アルキニル−Ｃ３−８シクロアルケニル、Ｃ１−１０アルコキシＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ−Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルコキシ−Ｃ２−１０アルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ１−１０アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ２−１０アルケニル、ヘテロシクリル−Ｃ２−１０アルキニル、アリール−Ｃ１−１０アルキル、アリール−Ｃ２−１０アルケニル、アリール−Ｃ２−１０アルキニル、アリール−ヘテロシクリル、ヘテロアリール−Ｃ１−１０アルキル、ヘテロアリール−Ｃ２−１０アルケニル、ヘテロアリール−Ｃ２−１０アルキニル、ヘテロアリール−Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール−ヘテロアルキル、またはヘテロアリール−ヘテロシクリルであり、該アリールもしくはヘテロアリール部分の各々は、置換されていないか、または１つ以上の独立したハロ、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３１、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＳＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ３１ＯＲ３２、もしくは−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２で置換されており、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、もしくはヘテロアルキル部分の各々は、置換されていないか、または１つ以上のハロ、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−Ｏ−アリール、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、もしくは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２で置換されており、Ｒ３１、Ｒ３２、およびＲ３３の各々は独立して、ＨまたはＣ１−１０アルキルであり、式中、Ｃ１−１０アルキルは、置換されていないか、または１つ以上のアリール、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、もしくはヘテロアリール置換基で置換されており、該アリール、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、もしくはヘテロアリール置換基の各々は、置換されていないか、または１つ以上のハロ、−ＯＨ、−Ｃ１−１０アルキル、−ＣＦ３、−Ｏ−アリール、−ＯＣＦ３、−ＯＣ１−１０アルキル、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）（Ｃ１−１０アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１−１０アルキル）、−ＮＨ（アリール）、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−１０アルキル−アリール）、−Ｃ（Ｏ）（アリール）、−ＣＯ２−Ｃ１−１０アルキル、−ＣＯ２−Ｃ１−１０アルキルアリール、−ＣＯ２−アリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣＦ３、−Ｏ（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｏ−アリール、−Ｎ（アリール）（Ｃ１−１０アルキル）、−−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｃ１−１０アルキル、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｃ１−１０アルキルアリール、−Ｓ（Ｏ）０−２アリール、−ＳＯ２Ｎ（アリール）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）（Ｃ１−１０アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−１０アルキル）、もしくは−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５で置換されており、
−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、または−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５におけるＲ３４およびＲ３５は独立して、それらが結合する窒素原子と一緒になって、３〜１０員の飽和または不飽和環を形成し、該環は独立して、置換されていないか、または１つ以上の−−ＮＲ３１Ｒ３２、ヒドロキシル、ハロゲン、オキソ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−６アルキル、もしくはＯ−アリールによって置換されており、該３〜１０員の飽和または不飽和環は独立して、窒素原子に加えて０、１、または２個の更なるヘテロ原子を含有し、
Ｒ７、Ｒ７Ａ、Ｒ８、およびＲ８Ａの各々は独立して、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはＣ３−１０シクロアルキルであり、水素を除くそれらの各々は、置換されていないか、または１つ以上の独立したＲ６置換基によって置換されており、
Ｒ６は独立して、ハロ、−ＯＲ３１、−ＳＨ、ＮＨ２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＣＯ２Ｒ３１、−ＣＯ２アリール、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｃ１−１０アルキル、−Ｓ（Ｏ）０−２アリール、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、アリール−Ｃ１−１０アルキル、アリール−Ｃ２−１０アルケニル、アリール−Ｃ２−１０アルキニル、ヘテロアリール−Ｃ１−１０アルキル、ヘテロアリール−Ｃ２−１０アルケニル、またはヘテロアリール−Ｃ２−１０アルキニルであり、それらの各々は、置換されていないか、または１つ以上の独立したハロ、シアノ、ニトロ、−ＯＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、ハロＣ１−１０アルキル、ハロＣ２−１０アルケニル、ハロＣ２−１０アルキニル、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｒ３２、もしくは−ＮＲ３４Ｒ３５で置換されている。
【００１０】
一実施形態では、本方法は、腎臓以外の臓器における嚢胞形成を低減することを更に含む。
【００１１】
なおも別の実施形態では、本発明は、次のステップを含む方法を提供する：（ａ）対象がＰＫＤの影響を受けやすいかどうかを評価するステップであって、該評価は、（ｉ）該対象におけるＰＫＤと相関するバイオマーカーの存在、および／または（ｉｉ）多発性腎嚢胞の存在について試験することを含む、評価するステップと、（ｂ）（ａ）（ｉ）および／または（ａ）（ｉｉ）について試験されている対象に、有効量の式（Ｉ）
【化３】
2014513141.tif 000004
の化合物を含む薬学的組成物を投与するステップとを含み、式中、
Ｘ１は、ＮまたはＣ−Ｅ１であり、
Ｘ２は、ＮまたはＣＨであり、
Ｅ１は、−（Ｗ１）ｊ−Ｒ４であり、
Ｗ１は、−Ｏ−、−ＮＲ７Ａ−、−Ｓ（Ｏ）０−２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７Ａ）−、−Ｎ（Ｒ７Ａ）Ｃ（Ｏ）−、または−Ｎ（Ｒ７Ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８Ａ）−であり、
Ｗ２は、−Ｏ−、−ＮＲ７−、−Ｓ（Ｏ）０−２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）−、または−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）−であり、
ｊは、０または１であり、
ｋは、０または１であり、
Ｒ１は、−Ｈ、−Ｃ１−１０アルキル、−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｃ１−１０アルキル−Ｃ３−８シクロアルキル、またはヘテロシクリルであり、それらの各々は、置換されていないか、または１つ以上の独立したＲ３によって置換されており、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３１、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＳＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ３１ＯＲ３２、−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、二環式アリール、置換単環式アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−１０アルキル−Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ２−１０アルキル−単環式アリール、単環式アリール−Ｃ２−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキルビシクロアリール、ビシクロアリール−−Ｃ１−１０アルキル、置換Ｃ１−１０アルキルアリール、置換アリール−Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキルヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキルヘテロシクリル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ２−１０アルケニルアリール、Ｃ２−１０アルケニルヘテロアリール、Ｃ２−１０アルケニルヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルケニルヘテロシクリル、Ｃ２−１０アルキニルアリール、Ｃ２−１０アルキニルヘテロアリール、Ｃ２−１０アルキニルヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルキニルヘテロシクリル、Ｃ２−１０アルケニル−Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ２−１０アルキニル−Ｃ３−８シクロアルケニル、Ｃ１−１０アルコキシＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシＣ２−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルコキシＣ２−１０アルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、ヘテロシクリルＣ２−１０アルケニル、ヘテロシクリル−Ｃ２−１０アルキニル、アリール−Ｃ２−１０アルケニル、アリール−Ｃ２−１０アルキニル、アリール−ヘテロシクリル、ヘテロアリール−Ｃ１−１０アルキル、ヘテロアリール−Ｃ２−１０アルケニル、ヘテロアリール−Ｃ２−１０アルキニル、ヘテロアリール−Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロアリール−ヘテロアルキル、またはヘテロアリール−ヘテロシクリルであり、該二環式アリール、単環式アリール、もしくはヘテロアリール部分の各々は、置換されていないか、または１つ以上の独立したハロ、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３１、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＳＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ３１ＯＲ３２、もしくは−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２で置換されており、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、もしくはヘテロアルキル部分の各々は、置換されていないか、または１つ以上のハロ、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−Ｏ−アリール、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、もしくは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２で置換されており、
Ｒ３およびＲ４は独立して、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３１、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＳＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ３１ＯＲ３２、−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−１０アルキル−Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルキル−Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルキル−Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルキルアリール、Ｃ１−１０アルキルヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキルヘテロシクリル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ２−１０アルケニル−Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルキニル−Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニルアリール、Ｃ２−１０アルケニルヘテロアリール、Ｃ２−１０アルケニルヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルケニルヘテロシクリル、Ｃ２−１０アルケニル−Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ２−１０アルキニル−Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ２−１０アルキニルアリール、Ｃ２−１０アルキニルヘテロアリール、Ｃ２−１０アルキニルヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルキニルヘテロシクリル、Ｃ２−１０アルキニル−Ｃ３−８シクロアルケニル、Ｃ１−１０アルコキシＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ−Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルコキシ−Ｃ２−１０アルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ１−１０アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ２−１０アルケニル、ヘテロシクリル−Ｃ２−１０アルキニル、アリール−Ｃ１−１０アルキル、アリール−Ｃ２−１０アルケニル、アリール−Ｃ２−１０アルキニル、アリール−ヘテロシクリル、ヘテロアリール−Ｃ１−１０アルキル、ヘテロアリール−Ｃ２−１０アルケニル、ヘテロアリール−Ｃ２−１０アルキニル、ヘテロアリール−Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール−ヘテロアルキル、またはヘテロアリール−ヘテロシクリルであり、該アリールもしくはヘテロアリール部分の各々は、置換されていないか、または１つ以上の独立したハロ、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３１、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＳＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ３１ＯＲ３２、もしくは−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２で置換されており、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、もしくはヘテロアルキル部分の各々は、置換されていないか、または１つ以上のハロ、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−Ｏ−アリール、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、もしくは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２で置換されており、Ｒ３１、Ｒ３２、およびＲ３３の各々は独立して、ＨまたはＣ１−１０アルキルであり、式中、Ｃ１−１０アルキルは、置換されていないか、または１つ以上のアリール、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、もしくはヘテロアリール置換基で置換されており、該アリール、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、もしくはヘテロアリール置換基の各々は、置換されていないか、または１つ以上のハロ、−ＯＨ、−Ｃ１−１０アルキル、−ＣＦ３、−Ｏ−アリール、−ＯＣＦ３、−ＯＣ１−１０アルキル、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）（Ｃ１−１０アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１−１０アルキル）、−ＮＨ（アリール）、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−１０アルキル−アリール）、−Ｃ（Ｏ）（アリール）、−ＣＯ２−Ｃ１−１０アルキル、−ＣＯ２−Ｃ１−１０アルキルアリール、−ＣＯ２−アリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣＦ３、−Ｏ（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｏ−アリール、−Ｎ（アリール）（Ｃ１−１０アルキル）、−−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｃ１−１０アルキル、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｃ１−１０アルキルアリール、−Ｓ（Ｏ）０−２アリール、−ＳＯ２Ｎ（アリール）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）（Ｃ１−１０アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−１０アルキル）、もしくは−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５で置換されており、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、または−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５におけるＲ３４およびＲ３５は独立して、それらが結合する窒素原子と一緒になって、３〜１０員の飽和または不飽和環を形成し、該環は独立して、置換されていないか、または１つ以上の−−ＮＲ３１Ｒ３２、ヒドロキシル、ハロゲン、オキソ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−６アルキル、もしくはＯ−アリールによって置換されており、該３〜１０員の飽和または不飽和環は独立して、窒素原子に加えて０、１、または２個の更なるヘテロ原子を含有し、
Ｒ７、Ｒ７Ａ、Ｒ８、およびＲ８Ａの各々は独立して、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはＣ３−１０シクロアルキルであり、水素を除くそれらの各々は、置換されていないか、または１つ以上の独立したＲ６置換基によって置換されており、
Ｒ６は独立して、ハロ、−ＯＲ３１、−ＳＨ、ＮＨ２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＣＯ２Ｒ３１、−ＣＯ２アリール、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｃ１−１０アルキル、−Ｓ（Ｏ）０−２アリール、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、アリール−Ｃ１−１０アルキル、アリール−Ｃ２−１０アルケニル、アリール−Ｃ２−１０アルキニル、ヘテロアリール−Ｃ１−１０アルキル、ヘテロアリール−Ｃ２−１０アルケニル、またはヘテロアリール−Ｃ２−１０アルキニルであり、それらの各々は、置換されていないか、または１つ以上の独立したハロ、シアノ、ニトロ、−ＯＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、ハロＣ１−１０アルキル、ハロＣ２−１０アルケニル、ハロＣ２−１０アルキニル、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｒ３２、もしくは−ＮＲ３４Ｒ３５で置換されている。
【００１２】
一実施形態では、バイオマーカーは、ＰＫＤ−１またはＰＫＤ−２遺伝子における突然変異を含む。
【００１３】
別の態様では、治療を必要とする対象における多発性嚢胞疾患を治療する方法が提供される。対象に、治療上有効量の式（Ｉ）
【化４】
2014513141.tif 000005
式（Ｉ）の化合物を投与することを含む、方法。
Ｘ１は、ＮまたはＣ−Ｅ１である。Ｘ２は、ＮまたはＣＨである。Ｅ１は、−（Ｗ１）ｊ−Ｒ４である。Ｗ１は、−Ｏ−、−ＮＲ７Ａ−、−Ｓ（Ｏ）０−２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７Ａ）−、−Ｎ（Ｒ７Ａ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ７Ａ）Ｓ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ７Ａ）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＨ（Ｒ７Ａ）Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ８Ａ）−、−ＣＨ（Ｒ７Ａ）Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ８Ａ）−、−ＣＨ（Ｒ７Ａ）Ｎ（ＳＯ２Ｒ８Ａ）−、−ＣＨ（Ｒ７Ａ）Ｎ（Ｒ８Ａ）−、−ＣＨ（Ｒ７Ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８Ａ）−、−ＣＨ（Ｒ７Ａ）Ｎ（Ｒ８Ａ）Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（Ｒ７Ａ）Ｎ（Ｒ８Ａ）Ｓ（Ｏ）−、または−ＣＨ（Ｒ７Ａ）Ｎ（Ｒ８Ａ）Ｓ（Ｏ）２−である。Ｗ２は、−Ｏ−、−ＮＲ７−、−Ｓ（Ｏ）０−２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（ＳＯ２Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）−、または−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）２−もしくは−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）−である。記号ｊは、０または１である。記号ｋは、０または１である。Ｒ１は、−Ｈ、−アリール、ヘテロアリール、ヘテロシルシル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｌｃｙｌ）、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−１０アルキル−Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルキル−Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルキル−Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ２−１０アルケニル−Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルキニル−Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキルアリール、アリールＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキルヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキルヘテロアルキル、ヘテロアルキルＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキルヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルケニルＣ２−１０アルキニル、Ｃ２−１０アルキニルＣ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルケニル−Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキルＣ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルケニルアリール、アリール−Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルケニルヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルケニルヘテロアルキル、ヘテロアルキルＣ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルケニルヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ２−１０アルキニル−Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキルＣ２−１０アルキニル、Ｃ２−１０アルキニルアリール、アリール−Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ２−１０アルキニルヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ２−１０アルキニルヘテロアルキル、ヘテロアルキルＣ２−１０アルキニル、Ｃ２−１０アルキニルヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルコキシ、Ｃ１−１０アルコキシＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシＣ２−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルコキシＣ２−１０アルキニル、ヘテロシクリル、アリール−ヘテロシクリル、ヘテロアリール−ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−アリール、ヘテロシクリル−ヘテロアリール、ヘテロシクリ（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｙ）−Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、ヘテロアルキルＣ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−ヘテロアルキル、ヘテロアルキル−ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−ヘテロアルキル、ヘテロアルキル−アリール、アリール−ヘテロアルキル、ヘテロアルキル−ヘテロアリール、ヘテロアリール−ヘテロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−アリール、アリール−Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ３−８シクロアルキル、アリール−ヘテロアリール、ヘテロアリール−アリール、単環式アリール−Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキル−単環式アリール、ビシクロアリール−−Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキル−ビシクロアリール、Ｃ３−８シクロアルケニル、Ｃ１−１０アルキル−Ｃ３−８シクロアルケニル、Ｃ３−８シクロアルケニル−Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルケニル−Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルケニル−Ｃ３−８シクロアルケニル、Ｃ３−８シクロアルケニル−Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ２−１０アルキニル−Ｃ３−８シクロアルケニル、Ｃ３−８シクロアルケニル−ヘテロアルキル、ヘテロアルキル−Ｃ３−８シクロアルケニル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ３−８シクロアルケニル、Ｃ３−８シクロアルケニル−Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルケニルアリール、アリールＣ３−８シクロアルケニル、Ｃ３−８シクロアルケニルヘテロアリール、ヘテロアリールＣ３−８シクロアルケニル、Ｃ３−８シクロアルケニルヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ３−８シクロアルケニル、Ｃ３−８シクロアルキニル、Ｃ１−１０アルキル−Ｃ３−８シクロアルキニル、Ｃ３−８シクロアルキニル−Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキニル−Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルケニル−Ｃ３−８シクロアルキニル、Ｃ３−８シクロアルキニル−Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ２−１０アルキニル−Ｃ３−８シクロアルキニル、Ｃ３−８シクロアルキニル−ヘテロアルキル、ヘテロアルキル−Ｃ３−８シクロアルキニル、Ｃ３−８シクロアルケニル−Ｃ３−８シクロアルキニル、Ｃ３−８シクロアルキニル−Ｃ３−８シクロアルケニル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ３−８シクロアルキニル、Ｃ３−８シクロアルキニル−Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキニルアリール、アリールＣ３−８シクロアルキニル、Ｃ３−８シクロアルキニルヘテロアリール、ヘテロアリールＣ３−８シクロアルキニル、Ｃ３−８シクロアルキニルヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ３−８シクロアルキニル、置換Ｃ１−１０アルキルアリール、置換アリール−Ｃ１−１０アルキル、またはＣ２−１０アルキニル−Ｃ３−８シクロアルケニルであり、−Ｈを除くそれらの各々は、置換されていないか、または１つ以上の独立したＲ３によって置換されている。Ｒ２は、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３１、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＳＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ３１ＯＲ３２、−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、アリール（例えば、二環式アリール、非置換アリール、または置換単環式アリール）、ヘテロアリール、ヘテロシルシル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｌｃｙｌ）、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−１０アルキル−Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルキル−Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルキル−Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ２−１０アルケニル−Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルキニル−Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキルアリール、アリールＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキルヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキルヘテロアルキル、ヘテロアルキルＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキルヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、
Ｃ２−１０アルケニルＣ２−１０アルキニル、Ｃ２−１０アルキニルＣ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルケニル−Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキルＣ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルケニルアリール、アリール−Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルケニルヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルケニルヘテロアルキル、ヘテロアルキルＣ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルケニルヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ２−１０アルキニル−Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキルＣ２−１０アルキニル、Ｃ２−１０アルキニルアリール、アリール−Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ２−１０アルキニルヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ２−１０アルキニルヘテロアルキル、ヘテロアルキルＣ２−１０アルキニル、Ｃ２−１０アルキニルヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルコキシ、Ｃ１−１０アルコキシＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシＣ２−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルコキシＣ２−１０アルキニル、ヘテロシクリル、アリール−ヘテロシクリル、ヘテロアリール−ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−アリール、ヘテロシクリル−ヘテロアリール、ヘテロシクリ（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｙ）−Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、ヘテロアルキルＣ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−ヘテロアルキル、ヘテロアルキル−ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−ヘテロアルキル、ヘテロアルキル−アリール、アリール−ヘテロアルキル、ヘテロアルキル−ヘテロアリール、ヘテロアリール−ヘテロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−アリール、アリール−Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ３−８シクロアルキル、アリール−ヘテロアリール、ヘテロアリール−アリール、単環式アリール−Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキル−単環式アリール、ビシクロアリール−−Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキル−ビシクロアリール、Ｃ３−８シクロアルケニル、Ｃ１−１０アルキル−Ｃ３−８シクロアルケニル、Ｃ３−８シクロアルケニル−Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルケニル−Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルケニル−Ｃ３−８シクロアルケニル、Ｃ３−８シクロアルケニル−Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ２−１０アルキニル−Ｃ３−８シクロアルケニル、Ｃ３−８シクロアルケニル−ヘテロアルキル、ヘテロアルキル−Ｃ３−８シクロアルケニル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ３−８シクロアルケニル、Ｃ３−８シクロアルケニル−Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルケニルアリール、アリールＣ３−８シクロアルケニル、Ｃ３−８シクロアルケニルヘテロアリール、ヘテロアリールＣ３−８シクロアルケニル、Ｃ３−８シクロアルケニルヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ３−８シクロアルケニル、Ｃ３−８シクロアルキニル、Ｃ１−１０アルキル−Ｃ３−８シクロアルキニル、Ｃ３−８シクロアルキニル−Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキニル−Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルケニル−Ｃ３−８シクロアルキニル、Ｃ３−８シクロアルキニル−Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ２−１０アルキニル−Ｃ３−８シクロアルキニル、Ｃ３−８シクロアルキニル−ヘテロアルキル、ヘテロアルキル−Ｃ３−８シクロアルキニル、Ｃ３−８シクロアルケニル−Ｃ３−８シクロアルキニル、Ｃ３−８シクロアルキニル−Ｃ３−８シクロアルケニル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ３−８シクロアルキニル、Ｃ３−８シクロアルキニル−Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキニルアリール、アリールＣ３−８シクロアルキニル、Ｃ３−８シクロアルキニルヘテロアリール、ヘテロアリールＣ３−８シクロアルキニル、Ｃ３−８シクロアルキニルヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ３−８シクロアルキニル、置換Ｃ１−１０アルキルアリール、置換アリール−Ｃ１−１０アルキル、またはＣ２−１０アルキニル−Ｃ３−８シクロアルケニル部分であり、該部分の各々は、置換されていないか、または１つ以上の独立したハロ、オキソ、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３１、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＳＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ３１ＯＲ３２、−Ｏ−アリール、もしくは−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２で置換されている。Ｒ３およびＲ４は独立して、水素、ハロゲン、オキソ、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３１、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＳＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ３１ＯＲ３２、−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、アリール（例えば、二環式アリール、非置換アリール、または置換単環式アリール）、ヘテロアリール、ヘテロシルシル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｌｃｙｌ）、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−１０アルキル−Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルキル−Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルキル−Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ２−１０アルケニル−Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルキニル−Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキルアリール、アリールＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキルヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキルヘテロアルキル、ヘテロアルキルＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキルヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルケニルＣ２−１０アルキニル、Ｃ２−１０アルキニルＣ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルケニル−Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキルＣ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルケニルアリール、アリール−Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルケニルヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルケニルヘテロアルキル、ヘテロアルキルＣ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルケニルヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ２−１０アルキニル−Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキルＣ２−１０アルキニル、Ｃ２−１０アルキニルアリール、アリール−Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ２−１０アルキニルヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ２−１０アルキニルヘテロアルキル、ヘテロアルキルＣ２−１０アルキニル、Ｃ２−１０アルキニルヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルコキシ、Ｃ１−１０アルコキシＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシＣ２−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルコキシＣ２−１０アルキニル、ヘテロシクリル、アリール−ヘテロシクリル、ヘテロアリール−ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−アリール、ヘテロシクリル−ヘテロアリール、ヘテロシクリ（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｙ）−Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８
シクロアルキル−ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、
ヘテロアルキルＣ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−ヘテロアルキル、ヘテロアルキル−ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−ヘテロアルキル、ヘテロアルキル−アリール、アリール−ヘテロアルキル、ヘテロアルキル−ヘテロアリール、ヘテロアリール−ヘテロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−アリール、アリール−Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ３−８シクロアルキル、アリール−ヘテロアリール、ヘテロアリール−アリール、単環式アリール−Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキル−単環式アリール、ビシクロアリール−−Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキル−ビシクロアリール、Ｃ３−８シクロアルケニル、Ｃ１−１０アルキル−Ｃ３−８シクロアルケニル、Ｃ３−８シクロアルケニル−Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルケニル−Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルケニル−Ｃ３−８シクロアルケニル、Ｃ３−８シクロアルケニル−Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ２−１０アルキニル−Ｃ３−８シクロアルケニル、Ｃ３−８シクロアルケニル−ヘテロアルキル、ヘテロアルキル−Ｃ３−８シクロアルケニル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ３−８シクロアルケニル、Ｃ３−８シクロアルケニル−Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルケニルアリール、アリールＣ３−８シクロアルケニル、Ｃ３−８シクロアルケニルヘテロアリール、ヘテロアリールＣ３−８シクロアルケニル、Ｃ３−８シクロアルケニルヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ３−８シクロアルケニル、Ｃ３−８シクロアルキニル、Ｃ１−１０アルキル−Ｃ３−８シクロアルキニル、Ｃ３−８シクロアルキニル−Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキニル−Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルケニル−Ｃ３−８シクロアルキニル、Ｃ３−８シクロアルキニル−Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ２−１０アルキニル−Ｃ３−８シクロアルキニル、Ｃ３−８シクロアルキニル−ヘテロアルキル、ヘテロアルキル−Ｃ３−８シクロアルキニル、Ｃ３−８シクロアルケニル−Ｃ３−８シクロアルキニル、Ｃ３−８シクロアルキニル−Ｃ３−８シクロアルケニル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ３−８シクロアルキニル、Ｃ３−８シクロアルキニル−Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキニルアリール、アリールＣ３−８シクロアルキニル、Ｃ３−８シクロアルキニルヘテロアリール、ヘテロアリールＣ３−８シクロアルキニル、Ｃ３−８シクロアルキニルヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ３−８シクロアルキニル、置換Ｃ１−１０アルキルアリール、置換アリール−Ｃ１−１０アルキル、またはＣ２−１０アルキニル−Ｃ３−８シクロアルケニル部分であり、該部分の各々は、置換されていないか、または１つ以上の独立したハロ、オキソ、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３１、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＳＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ３１ＯＲ３２、もしくは−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２で置換されている。Ｒ３１、Ｒ３２、およびＲ３３の各々は各出現において、独立して、Ｈ、ハロ、−ＯＨ、−Ｃ１−１０アルキル、−ＣＦ３、−Ｏ−アリール、−ＯＣＦ３、−ＯＣ１−１０アルキル、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）（Ｃ１−１０アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１−１０アルキル）、−ＮＨ（アリール）、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−１０アルキル−アリール）、−Ｃ（Ｏ）（アリール）、−ＣＯ２−Ｃ１−１０アルキル、−ＣＯ２−Ｃ１−１０アルキルアリール、−ＣＯ２−アリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣＦ３、−Ｏ（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｏ−アリール、−Ｎ（アリール）（Ｃ１−１０アルキル）、−−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｃ１−１０アルキル、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｃ１−１０アルキルアリール、−Ｓ（Ｏ）０−２アリール、−ＳＯ２Ｎ（アリール）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）（Ｃ１−１０アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−１０アルキル）、−ＣＯＯＨ、または−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５であるか、あるいはＣ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリル部分であり、該部分の各々は、置換されていないか、または１つ以上のＣ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル置換基で置換されており、該置換基の各々は、置換されていないか、または１つ以上のハロ、オキソ、−ＯＨ、−Ｃ１−１０アルキル、−ＣＦ３、−Ｏ−アリール、−ＯＣＦ３、−ＯＣ１−１０アルキル、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）（Ｃ１−１０アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１−１０アルキル）、−ＮＨ（アリール）、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−１０アルキル−アリール）、−Ｃ（Ｏ）（アリール）、−ＣＯ２−Ｃ１−１０アルキル、−ＣＯ２−Ｃ１−１０アルキルアリール、−ＣＯ２−アリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣＦ３、−Ｏ（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｏ−アリール、−Ｎ（アリール）（Ｃ１−１０アルキル）、−−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｃ１−１０アルキル、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｃ１−１０アルキルアリール、−Ｓ（Ｏ）０−２アリール、−ＳＯ２Ｎ（アリール）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）（Ｃ１−１０アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−１０アルキル）、−ＣＯＯＨ、もしくは−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５で置換されている。−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、または−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５におけるＲ３４およびＲ３５は独立して、それらが結合する窒素原子と一緒になって、３〜１０員の飽和または不飽和環を形成し、該環は独立して、置換されていないか、または１つ以上のオキソ、アリール、ヘテロアリール、ハロ、−ＯＨ、−Ｃ１−１０アルキル、−ＣＦ３、−Ｏ−アリール、−ＯＣＦ３、−ＯＣ１−１０アルキル、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）（Ｃ１−１０アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１−１０アルキル）、−ＮＨ（アリール）、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−１０アルキル−アリール）、−Ｃ（Ｏ）（アリール）、−ＣＯ２−Ｃ１−１０アルキル、−ＣＯ２−Ｃ１−１０アルキルアリール、−ＣＯ２−アリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣＦ３、−Ｏ（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｏ−アリール、−Ｎ（アリール）（Ｃ１−１０アルキル）、−−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｃ１−１０アルキル、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｃ１−１０アルキルアリール、−Ｓ（Ｏ）０−２アリール、−ＳＯ２Ｎ（アリール）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）（Ｃ１−１０アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−１０アルキル）、−ＣＯＯＨ、もしくは−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５によって置換されており、該３〜１０員の飽和または不飽和環は独立して、窒素原子に加えて０、１、または２個の更なるヘテロ原子を含有する。
Ｒ７、Ｒ７Ａ、Ｒ８、およびＲ８Ａの各々は独立して、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはＣ３−１０シクロアルキルであり、水素を除くそれらの各々は、置換されていないか、または１つ以上の独立したＲ６置換基によって置換されている。Ｒ６は独立して、ハロ、オキソ、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３１、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＳＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ３１ＯＲ３２、−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２であるか、あるいはＣ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール−Ｃ１−１０アルキル、アリール−Ｃ２−１０アルケニル、アリール−Ｃ２−１０アルキニル、ヘテロアリール−Ｃ１−１０アルキル、ヘテロアリール−Ｃ２−１０アルケニル、またはヘテロアリール−Ｃ２−１０アルキニルであり、それらの各々は、置換されていないか、または１つ以上の独立したハロ、オキソ、シアノ、ニトロ、−ＯＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、ハロＣ１−１０アルキル、ハロＣ２−１０アルケニル、ハロＣ２−１０アルキニル、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｒ３２、もしくは−ＮＲ３４Ｒ３５で置換されている。
【００１４】
別の態様では、治療を必要とする対象における多発性嚢胞疾患を治療する方法が提供される。対象に、治療上有効量の式（Ｉ）
【化５】
2014513141.tif 000006
の化合物を投与することを含む、方法であって、式中、
Ｘ１は、ＮまたはＣ−Ｅ１であり、
Ｘ２は、ＮまたはＣＨであり、
Ｅ１は、−（Ｗ１）ｊ−Ｒ４であり、
Ｗ１は、−Ｏ−、−ＮＲ７Ａ−、−Ｓ（Ｏ）０−２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７Ａ）−、−Ｎ（Ｒ７Ａ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ７Ａ）Ｓ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ７Ａ）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＨ（Ｒ７Ａ）Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ８Ａ）−、−ＣＨ（Ｒ７Ａ）Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ８Ａ）−、−ＣＨ（Ｒ７Ａ）Ｎ（ＳＯ２Ｒ８Ａ）−、−ＣＨ（Ｒ７Ａ）Ｎ（Ｒ８Ａ）−、−ＣＨ（Ｒ７Ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８Ａ）−、−ＣＨ（Ｒ７Ａ）Ｎ（Ｒ８Ａ）Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（Ｒ７Ａ）Ｎ（Ｒ８Ａ）Ｓ（Ｏ）−、または−ＣＨ（Ｒ７Ａ）Ｎ（Ｒ８Ａ）Ｓ（Ｏ）２−である。Ｗ２は、−Ｏ−、−ＮＲ７−、−Ｓ（Ｏ）０−２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（ＳＯ２Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）−、または−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）２−もしくは−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）−である。記号ｊは、０または１である。記号ｋは、０または１である。Ｒ１は、水素、Ｒ３置換または非置換Ｃ１−１０アルキル、Ｒ３置換または非置換Ｃ２−１０アルケニル、Ｒ３置換または非置換Ｃ２−１０アルキニル、Ｒ３置換または非置換Ｃ３−８シクロアルキル、Ｒ３置換または非置換Ｃ３−８シクロアルケニル、Ｒ３置換または非置換Ｃ３−８シクロアルキニル、Ｒ３置換または非置換ヘテロアルキル、Ｒ３置換または非置換ヘテロアルケニル、Ｒ３置換または非置換ヘテロアルキニル、Ｒ３置換または非置換ヘテロシクリル、Ｒ３置換または非置換アリール、Ｒ３置換または非置換ヘテロアリールであり、各Ｒ３置換Ｒ１は独立して、１つ以上のＲ３で置換されている。Ｒ２は、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３１、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＳＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ３１ＯＲ３２、−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、置換または非置換Ｃ１−１０アルキル、置換または非置換Ｃ２−１０アルケニル、置換または非置換Ｃ２−１０アルキニル、置換または非置換Ｃ３−８シクロアルキル、置換または非置換Ｃ３−８シクロアルケニル、置換または非置換Ｃ３−８シクロアルキニル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換ヘテロアルケニル、置換または非置換ヘテロアルキニル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリールである。各置換Ｒ２は独立して、１つ以上の独立したハロゲン、−ＯＨ、オキソ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３１、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＳＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ３１ＯＲ３２、−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、置換または非置換Ｃ１−１０アルキル、置換または非置換Ｃ２−１０アルケニル、置換または非置換Ｃ２−１０アルキニル、置換または非置換Ｃ３−８シクロアルキル、置換または非置換Ｃ３−８シクロアルケニル、置換または非置換Ｃ３−８シクロアルキニル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換ヘテロアルケニル、置換または非置換ヘテロアルキニル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリールで置換されており、かかる各置換部分は独立して、１つ以上のハロ、オキソ、−ＯＨ、−Ｃ１−１０アルキル、−ＣＦ３、−Ｏ−アリール、−ＯＣＦ３、−ＯＣ１−１０アルキル、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）（Ｃ１−１０アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１−１０アルキル）、−ＮＨ（アリール）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−１０アルキル−アリール）、−Ｃ（Ｏ）（アリール）、−ＣＯ２−Ｃ１−１０アルキル、−ＣＯ２−Ｃ１−１０アルキルアリール、−ＣＯ２−アリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣＦ３、−Ｏ（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｏ−アリール、−Ｎ（アリール）（Ｃ１−１０アルキル）、−−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｃ１−１０アルキル、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｃ１−１０アルキルアリール、−Ｓ（Ｏ）０−２アリール、−ＳＯ２Ｎ（アリール）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）（Ｃ１−１０アルキル）、または−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−１０アルキル）で置換されている。Ｒ３およびＲ４は独立しており、水素、オキソ、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３１、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＳＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ３１ＯＲ３２、−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、置換または非置換Ｃ１−１０アルキル、置換または非置換Ｃ２−１０アルケニル、置換または非置換Ｃ２−１０アルキニル、置換または非置換Ｃ３−８シクロアルキル、置換または非置換Ｃ３−８シクロアルケニル、置換または非置換Ｃ３−８シクロアルキニル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換ヘテロアルケニル、置換または非置換ヘテロアルキニル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリールである。各置換Ｒ３またはＲ４は独立して、１つ以上の独立したハロゲン、−ＯＨ、オキソ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３１、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ
３２、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＳＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ３１ＯＲ３２、−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、置換または非置換Ｃ１−１０アルキル、置換または非置換Ｃ２−１０アルケニル、置換または非置換Ｃ２−１０アルキニル、置換または非置換Ｃ３−８シクロアルキル、置換または非置換Ｃ３−８シクロアルケニル、置換または非置換Ｃ３−８シクロアルキニル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換ヘテロアルケニル、置換または非置換ヘテロアルキニル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリールで置換されており、かかる各置換部分は独立して、１つ以上のハロ、オキソ、−ＯＨ、−Ｃ１−１０アルキル、−ＣＦ３、−Ｏ−アリール、−ＯＣＦ３、−ＯＣ１−１０アルキル、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）（Ｃ１−１０アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１−１０アルキル）、−ＮＨ（アリール）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−１０アルキル−アリール）、−Ｃ（Ｏ）（アリール）、−ＣＯ２−Ｃ１−１０アルキル、−ＣＯ２−Ｃ１−１０アルキルアリール、−ＣＯ２−アリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣＦ３、−Ｏ（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｏ−アリール、−Ｎ（アリール）（Ｃ１−１０アルキル）、−−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｃ１−１０アルキル、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｃ１−１０アルキルアリール、−Ｓ（Ｏ）０−２アリール、−ＳＯ２Ｎ（アリール）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）（Ｃ１−１０アルキル）、または−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−１０アルキル）で置換されている。Ｒ３１、Ｒ３２、およびＲ３３は各出現において、独立して、Ｈ、ハロ、−ＯＨ、−Ｃ１−１０アルキル、−ＣＦ３、−Ｏ−アリール、−ＯＣＦ３、−ＯＣ１−１０アルキル、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）（Ｃ１−１０アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１−１０アルキル）、−ＮＨ（アリール）、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−１０アルキル−アリール）、−Ｃ（Ｏ）（アリール）、−ＣＯ２−Ｃ１−１０アルキル、−ＣＯ２−Ｃ１−１０アルキルアリール、−ＣＯ２−アリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣＦ３、−Ｏ（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｏ−アリール、−Ｎ（アリール）（Ｃ１−１０アルキル）、−−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｃ１−１０アルキル、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｃ１−１０アルキルアリール、−Ｓ（Ｏ）０−２アリール、−ＳＯ２Ｎ（アリール）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）（Ｃ１−１０アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−１０アルキル）、−ＣＯＯＨ、または−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５であるか、あるいは置換または非置換Ｃ１−１０アルキル、置換または非置換Ｃ２−１０アルケニル、置換または非置換Ｃ２−１０アルキニル、置換または非置換Ｃ３−８シクロアルキル、置換または非置換Ｃ３−８シクロアルケニル、置換または非置換Ｃ３−８シクロアルキニル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換ヘテロアルケニル、置換または非置換ヘテロアルキニル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリールである。各Ｒ３１、Ｒ３２、およびＲ３３は各出現において、独立して、置換されていないか、または１つ以上のハロ、オキソ、−ＯＨ、−Ｃ１−１０アルキル、−ＣＦ３、−Ｏ−アリール、−ＯＣＦ３、−ＯＣ１−１０アルキル、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）（Ｃ１−１０アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１−１０アルキル）、−ＮＨ（アリール）、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−１０アルキル−アリール）、−Ｃ（Ｏ）（アリール）、−ＣＯ２−Ｃ１−１０アルキル、−ＣＯ２−Ｃ１−１０アルキルアリール、−ＣＯ２−アリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣＦ３、−Ｏ（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｏ−アリール、−Ｎ（アリール）（Ｃ１−１０アルキル）、−−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｃ１−１０アルキル、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｃ１−１０アルキルアリール、−Ｓ（Ｏ）０−２アリール、−ＳＯ２Ｎ（アリール）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）（Ｃ１−１０アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−１０アルキル）、−ＣＯＯＨ、もしくは−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５で置換されている。Ｒ３４およびＲ３５は、それらが結合する窒素原子と一緒に、独立して、１〜３個のヘテロ原子を含有する３〜１０員の飽和または不飽和環を形成し、該環は独立して、置換されていないか、または１つ以上のオキソ、アリール、ヘテロアリール、ハロ、−ＯＨ、−Ｃ１−１０アルキル、−ＣＦ３、−Ｏ−アリール、−ＯＣＦ３、−ＯＣ１−１０アルキル、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）（Ｃ１−１０アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１−１０アルキル）、−ＮＨ（アリール）、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−１０アルキル−アリール）、−Ｃ（Ｏ）（アリール）、−ＣＯ２−Ｃ１−１０アルキル、−ＣＯ２−Ｃ１−１０アルキルアリール、−ＣＯ２−アリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣＦ３、−Ｏ（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｏ−アリール、−Ｎ（アリール）（Ｃ１−１０アルキル）、−−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｃ１−１０アルキル、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｃ１−１０アルキルアリール、−Ｓ（Ｏ）０−２アリール、−ＳＯ２Ｎ（アリール）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）（Ｃ１−１０アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−１０アルキル）、−ＣＯＯＨ、もしくは−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５で置換されている。各Ｒ７、Ｒ７Ａ、Ｒ８、およびＲ８Ａは独立して、水素、Ｒ６置換または非置換Ｃ１−１０アルキル、Ｒ６置換または非置換Ｃ２−１０アルケニル、Ｒ６置換または非置換Ｃ２−１０アルキニル、Ｒ６置換または非置換Ｃ３−８シクロアルキル、Ｒ６置換または非置換Ｃ３−８シクロアルケニル、Ｒ６置換または非置換Ｃ３−８シクロアルキニル、Ｒ６置換または非置換ヘテロアルキル、Ｒ６置換または非置換ヘテロアルケニル、Ｒ６置換または非置換ヘテロアルキニル、Ｒ６置換または非置換ヘテロシクリル、Ｒ６置換または非置換アリール、Ｒ６置換または非置換ヘテロアリールであり、
各Ｒ６置換Ｒ７、Ｒ７Ａ、Ｒ８、およびＲ８Ａは独立して、１つ以上のＲ６で置換されている。Ｒ６は独立して、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３１、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＳＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ３１ＯＲ３２、−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、置換または非置換Ｃ１−１０アルキル、置換または非置換Ｃ２−１０アルケニル、置換または非置換Ｃ２−１０アルキニル、置換または非置換Ｃ３−８シクロアルキル、置換または非置換Ｃ３−８シクロアルケニル、置換または非置換Ｃ３−８シクロアルキニル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換ヘテロアルケニル、置換または非置換ヘテロアルキニル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリールである。各置換Ｒ６は独立して、１つ以上の独立したハロゲン、−ＯＨ、オキソ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３１、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＳＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ３１ＯＲ３２、−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、置換または非置換Ｃ１−１０アルキル、置換または非置換Ｃ２−１０アルケニル、置換または非置換Ｃ２−１０アルキニル、置換または非置換Ｃ３−８シクロアルキル、置換または非置換Ｃ３−８シクロアルケニル、置換または非置換Ｃ３−８シクロアルキニル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換ヘテロアルケニル、置換または非置換ヘテロアルキニル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリールで置換されており、かかる各置換部分は独立して、１つ以上のハロ、オキソ、−ＯＨ、−Ｃ１−１０アルキル、−ＣＦ３、−Ｏ−アリール、−ＯＣＦ３、−ＯＣ１−１０アルキル、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）（Ｃ１−１０アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１−１０アルキル）、−ＮＨ（アリール）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−１０アルキル−アリール）、−Ｃ（Ｏ）（アリール）、−ＣＯ２−Ｃ１−１０アルキル、−ＣＯ２−Ｃ１−１０アルキルアリール、−ＣＯ２−アリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣＦ３、−Ｏ（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｏ−アリール、−Ｎ（アリール）（Ｃ１−１０アルキル）、−−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｃ１−１０アルキル、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｃ１−１０アルキルアリール、−Ｓ（Ｏ）０−２アリール、−ＳＯ２Ｎ（アリール）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）（Ｃ１−１０アルキル）、または−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−１０アルキル）で置換されている。
【００１５】
参照による援用
本明細書で言及される全ての刊行物、特許、および特許出願は、あたかも各々の個々の刊行物、特許、および特許出願が、参照により具体的にかつ個々に組み込まれるように示されるかのごとく、それと同じ程度まで参照により本明細書に組み込まれる。
【図面の簡単な説明】
【００１６】
本発明の新規の特長は、添付の特許請求の範囲で詳細に述べられる。本発明の特長および利点のよりよい理解は、本発明の原則が利用される例示的な実施形態を述べる、次の詳細な説明、および次の添付の図表を参照することによって得られるであろう。
【００１７】
【図１】ｍＴＯＲＣ１／２経路の略図を例示する。
【図２】化合物ＡのＡＫＴリン酸化（ｐ−ＡＫＴ）に対する体内効果を例示する。Ｐ１１  ＰＫＤ（Ｖ／Ｖ）（「Ｖ／Ｖ」）マウスを、経口により化合物Ａ（０．５ｍｇ／ｋｇ、「＋」）またはビヒクル（Ｍ−」）で処置した。２時間後、動物を屠殺し、腎臓粗溶解物を調製し、ウェスタンブロットに供した。Ａ）Ａｋｔ−Ｓ４７３およびＴ３０８リン酸化は、突然変異体マウスにおいて亢進した。Ｂ）Ｓ４７３およびＴ３０８リン酸化は、化合物Ａによって中程度に減弱された。Ｃ）総Ａｋｔは、突然変異体マウスにおいて増加したが、化合物Ａでの処置によっては影響を受けなかった。これらの知見は、複数の実験において一貫していた。
【図３】化合物Ａの４ＥＢＰ１リン酸化（ｐ−４ＥＢＰ１）に及ぼす効果を例示する。図２に例示される実験からのウェスタンブロットを剥離し、ｐ４Ｅ−ＢＰ１および総４Ｅ−ＢＰ１に対する抗体で再染色した。Ａ）ｐ４Ｅ−ＢＰＩは、突然変異体マウスにおいて顕著に亢進し、化合物Ａでの処置によって顕著に阻害された。Ｂ）野生型マウスにおける４Ｅ−ＢＰ１のベースラインリン酸化および発現は低かったが、それもまた化合物Ａによって顕著に減弱された。
【図４】化合物ＡのＳ６リボソームタンパク質リン酸化（ｐ−Ｓ６）に及ぼす効果を例示する。図３に例示される実験からのウェスタンブロットを剥離し、Ｓ６−ＲＰおよびｐＳ６−ＲＰに対する抗体で再染色した。Ａ）ｐＳ６は、突然変異体マウスにおいて顕著に亢進し、化合物Ａによって顕著に阻害された。Ｓ６のベースラインリン酸化は、野生型および突然変異体マウスにおいて低かったが、それもまた化合物Ａによって顕著に減弱された。Ｂ）Ｓ６発現は、突然変異または化合物Ａによって比較的影響を受けなかった。
【図５】化合物ＡのＶ／Ｖマウスにおける腎臓サイズに対する効果を例示する。ＰＫＤ（Ｖ／Ｖ）マウスを、Ｐ５〜Ｐ１１から、ビヒクルまたは化合物Ａのいずれかで処置した。化合物Ａ投薬は、Ｐ５／Ｐ６に対して０．２５ｍｇ／ｋｇ、次いでＰ７／Ｐ８に対して１日２回０．２５ｍｇ／ｋｇ、次いでＰ９〜１１に対して１日２回０．５ｍｇ／ｋｇであった。動物を、高速投薬（ｆａｓｔ  ｄｏｓｅ）の２時間後に屠殺し、腎臓を計量し、１つの腎臓をウェスタンブロットに、１つを組織学のための切断に供した。Ａ）突然変異体におけるおよびＨｅｔ／野生型マウスにおける体質量は、化合物Ａでの処置によって減少した（ｐ＜０．０５）。Ｂ）平均腎質量は、ビヒクル処置突然変異体と比較して、化合物Ａ処置において有意により低かった（ｐ＝０．００７）。対照的に、腎質量は、Ｈｅｔ／野生型においては、化合物Ａによって有意に変化しなかった（ｐ＝０．２２）。Ｃ）正規化された腎質量（合わせた腎臓重量／体重）は、ビヒクル処置突然変異体と比較して、化合物Ａ処置において有意により低かった（ｐ＝０．０１）。化合物Ａは、Ｈｅｔ／野生型マウスにおける正規化された腎質量に対して、何ら有意な効果を有さなかった（ｐ＝０．５）。
【図６】化合物ＡのＶ／Ｖマウスにおける腎臓組織学に対する効果を例示する。ＰＫＤ（Ｖ／Ｖ）マウスを、Ｐ５〜Ｐ１１から、ビヒクル（Ａ）または化合物Ａ（Ｂ）のいずれかで処置した。左腎臓の矢状切片を、Ｈ＆Ｅにより、４倍の倍率で染色した。化合物Ａ処置マウスにおいて、嚢胞体積はより低く、実質は増加した。
【図７】１０倍の倍率で撮られた、図６からの切片を例示する。
【図８】２０倍の倍率で撮られた、図６からの切片を例示する。糸球体の数は、化合物Ａ処置スライドにおいて増加する。
【図９】４０倍の倍率で撮られた、図６からの切片を例示する。糸球体は、無処置腎臓と比較して、化合物Ａ処置腎臓において正常であるように見える。
【００１８】
本発明の詳細な説明
Ｉ．定義
用語および「ＲＡＰ」および「ラパマイシン」は、同じ化合物を指し、交換可能である。
【００１９】
本明細書で使用される「ＩＰ」または「ｉ．ｐ．」という用語は、腹腔内（ｉｎｔｒａｐｅｒｉｔｎｅａｌ）投与を指す。
【００２０】
本明細書で使用される「ｐ．ｏ．」という用語は、経口投与または経口洗浄を指す。
【００２１】
本明細書で使用される「約」という用語は、およそ、その領域内、概ね、または前後を意味する。「約」という用語が数値範囲と併せて使用されるとき、それは、述べられる数値を上回るおよび下回るように、境界を延長することによって、その範囲を修飾する。一般に、「約」という用語は、本明細書で、定められる値を２０％の分散で上回るおよび下回るように、数値を修飾するために使用される。
【００２２】
本明細書で使用されるとき、「薬剤」または「生物学的活性剤」は、生物学的、薬学的、もしくは化学化合物、または他の部分を指す。非限定的例としては、単純なもしくは複合の有機もしくは無機分子、ペプチド、タンパク質、オリゴヌクレオチド、抗体、抗体誘導体、抗体断片、ビタミン誘導体、炭水化物、毒素、または化学療法化合物が挙げられる。種々の化合物、例えば、小分子およびオリゴマー（例えば、オリゴペプチドおよびオリゴヌクレオチド）、ならびに種々のコア構造に基づく合成有機化合物を、合成することができる。加えて、植物または動物抽出物等の、種々の天然源は、スクリーニングのための化合物を提供することができる。当業者は、本発明の薬剤の構造的性質に関して限定がないことを容易に認識することができる。
【００２３】
本明細書で使用される「アンタゴニスト」という用語は、標的ポリペプチドの生物学的機能を阻害する能力を有する分子を指す。したがって、「アンタゴニスト」という用語は、標的ポリペプチドの生物学的役割の関連において定義される。本明細書において好ましいアンタゴニストは、標的と特異的に相互作用する（例えば、それに結合する）が、標的ポリペプチドがそのメンバーであるシグナル伝達経路の他のメンバーとの相互作用によって、標的ポリペプチドの生物学的活性を阻害する分子もまた、この定義内に具体的に含まれる。アンタゴニストによって阻害される好ましい生物学的活性は、嚢胞の発達、成長、または転移に関連する。本明細書に定義されるアンタゴニストには、限定なしに、抗体および免疫グロブリン変異型、ペプチド、ペプチド模倣体、非ペプチド小分子、アンチセンス分子、ならびにオリゴヌクレオチドデコイが含まれる。
【００２４】
本明細書で使用される「アゴニスト」という用語は、標的ポリペプチドの生物学的機能を開始または増大する能力を有する分子を指す。したがって、「アゴニスト」という用語は、標的ポリペプチドの生物学的役割の関連において定義される。本明細書において好ましいアゴニストは、標的と特異的に相互作用する（例えば、それに結合する）が、標的ポリペプチドがそのメンバーであるシグナル伝達経路の他のメンバーとの相互作用によって、標的ポリペプチドの生物学的活性を増加させる分子もまた、この定義内に具体的に含まれる。アゴニストによって増加される好ましい生物学的活性は、腫瘍または他の罹患したもしくは損傷した細胞もしくは組織の、発達、成長、または転移の予防または阻害に関連する。例えば、アゴニストリガンド結合は、例としておよび限定なしに、リン酸化４ＥＢＰ１等の、細胞成長または嚢胞の発達に有用な因子の蓄積を阻害する、ホスファターゼ等の生物学的応答修飾因子の発現を刺激することができる。本明細書に定義されるアゴニストには、限定なしに、抗体および免疫グロブリン変異型、ペプチド、ペプチド模倣体、非ペプチド小分子、アンチセンス分子、ならびにオリゴヌクレオチドデコイが含まれる。
【００２５】
「有効量」または「治療上有効量」という用語は、限定なしに、（例えば、ＰＫＤの関連における腎臓の）嚢胞の質量および／もしくは体積を低減すること、嚢胞の形成を阻害すること、（例えば、ＰＫＤの関連における腎臓の）臓器機能を回復させること、疾患からもたらされる症状を減少させること、疾患を患う者の生活の質を増加させること、疾患を治療するために必要とされる他の薬の用量を減少させること、別の薬の効果を増大させること、疾患の進行を遅延させること、ならびに／または個体の生存を延長すること等の臨床結果を含む、意図される用途を達成するのに十分である、阻害剤、アンタゴニスト、または生物学的薬剤の量を指す。治療上有効量は、治療されている対象および病状、対象の体重および年齢、病状の重症度、投与様式等に応じて変動し、それは当業者によって容易に決定することができる。この用語はまた、本明細書に記載される画像法のいずれか１つによる検出のための画像を提供するであろう用量にも当てはまる。具体的な用量は、選定される特定の化合物、従うべき投薬レジメン、他の化合物と組み合わせて投与されるかどうか、投与のタイミング、撮像対象の組織、およびそれが担持される物理的送達系に応じて、変動するであろう。
【００２６】
本明細書で使用される「阻害」という用語は、「阻害」という用語が使用される文脈に基づいて、化合物または任意の薬剤の、記載される機能、レベル、活性、合成、放出、結合等を低減または妨害する能力を指す。「阻害」という用語は、「低減する」、「遮断する」、「緩徐化する」、および「減少させる」と交換可能に使用される。
【００２７】
本明細書で使用されるとき、「治療」もしくは「治療すること」、または「一時緩和すること」もしくは「寛解させること」は、本明細書で交換可能に使用される。これらの用語は、治療上の便益および／または予防上の便益を含むが、これらに限定されない、有益なまたは所望の結果を得るためのアプローチを指す。治療上の便益とは、治療されている基礎障害の根絶または寛解を意味する。また、治療上の便益は、患者が依然として基礎障害に罹患している場合があるにもかかわらず、患者において改善が観察されるような、基礎障害に関連する生理的症状の１つ以上の根絶または寛解により達成される。予防上の便益のために、組成物は、特定の疾患を発症する危険性がある患者に、または疾患の１つ以上の生理的症状を報告する患者に、この疾患の診断が下されていないことがあっても、投与されてよい。本発明の目的のために、有益なまたは所望の臨床結果には、次のうちの１つ以上が含まれるが、これらに限定されない：（例えば、ＰＫＤの関連における腎臓の）嚢胞の質量および／もしくは体積を低減すること、嚢胞形成の阻害、（例えば、ＰＫＤの関連における腎臓の）臓器機能を回復させること、疾患からもたらされる症状を減少させること、疾患を患う者の生活の質を増加させること、疾患を治療するために必要とされる他の薬の用量を減少させること、別の薬の効果を増大させること、疾患の進行を遅延させること、ならびに／または個体の生存を延長すること。治療には、疾患を予防すること、つまり、疾患の誘導前に保護的組成物の投与によって疾患の臨床症状が発症しないようにすること；疾患の抑制、つまり、誘導事象の後であるが、疾患の臨床的出現または再出現前に保護的組成物の投与によって疾患の臨床症状が発症しないようにすること；疾患を阻害すること、つまり、疾患の最初の出現後に保護的組成物の投与によって臨床症状の発症を止めること；疾患の再発を予防することおよび／または疾患を軽減すること、つまり、疾患の最初の出現後に保護的組成物の投与によって臨床症状の退縮を引き起こすこと。
【００２８】
「薬学的に許容される塩」という用語は、当該技術分野で周知の多様な有機および無機対イオンに由来する塩を指し、例にすぎないが、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム、テトラアルキルアンモニウム等が含まれ、その分子が塩基性の官能性を含有する場合、塩酸塩、水素酸塩、酒石酸塩、メシル酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、シュウ酸塩等の有機または無機酸の塩が含まれる。
【００２９】
「対象」、「個人」、または「患者」は、本明細書で交換可能に使用され、脊椎動物、好ましくは哺乳動物、より好ましくはヒトを指す。哺乳動物には、マウス、サル、ヒト、家畜、競技用動物、およびペットが含まれるが、これらに限定されない。インビトロで得られたまたはインビトロで培養された生物学的実体の組織、細胞、およびそれらの子孫もまた包含される。
【００３０】
「シグナル伝達」は、刺激性または阻害性シグナルが細胞の中へとかつ細胞内で伝達されて、細胞内応答を引き出すプロセスである。シグナル伝達経路の調節剤は、同じ特異的なシグナル伝達経路にマッピングされる１つ以上の細胞タンパク質の活性を調節する、化合物を指す。調節剤は、シグナル伝達分子の活性を増強しても（アゴニスト）、抑制してもよい（アンタゴニスト）。
【００３１】
「細胞増殖」という用語は、分裂の結果として細胞数が変化した現象を指す。この用語はまた、増殖シグナルと一致して細胞形態が変化した（例えば、サイズが増加した）細胞成長を包含する。
【００３２】
生物学的活性剤に対して言及される「選択的阻害」または「選択的に阻害する」という用語は、標的との直接のまたは相互作用的な相互作用を介して、オフターゲットシグナル伝達活性と比較して、標的シグナル伝達活性を優先的に低減する薬剤の能力を指す。
【００３３】
生物学的活性剤に適用される「ｍＴＯＲＣ１および／またはｍＴＯＲＣ２活性」は、ｍＴＯＲＣ１および／またはｍＴＯＲＣ２によって媒介されるシグナル伝達を調節する薬剤の能力を指す。例えば、ｍＴＯＲＣ１および／またはｍＴＯＲＣ２活性の調節は、ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ／ｍＴＯＲ経路からのシグナル伝達出力における変化によって明らかとなる。
【００３４】
「治療効果」は、その用語が本明細書で使用されるとき、上述の治療上の便益および／または予防上の便益を包含する。予防上の効果には、疾患もしくは病態の出現を遅延させることもしくは排除すること、症状疾患もしくは病態の発症を遅延させることもしくは排除すること、または疾患もしくは病態の進行を緩徐化すること、停止すること、もしくは反転させること、またはそれらの任意の組み合わせが含まれる。
【００３５】
本明細書で使用される「易罹患性」または「影響を受けやすい」という用語は、病状を有する危険性があると決定される対象を指す。かかる決定は、（ｉ）家族の病歴、（ｉｉ）対象の遺伝子型特性、および／または（ｉｉｉ）対象の表現型特性を含むが、これらに限定されない分析に基づいてもよい。
【００３６】
本明細書で使用される「正規化された腎質量」という用語は、合わせた腎臓重量を、哺乳動物の総体重で除したものを指す。
【００３７】
本明細書で使用される「共投与」、「と組み合わせて投与される」という用語、およびそれらの文法的な同等表現は、２つ以上の薬剤を動物に、両方の薬剤および／またはそれらの代謝産物が同時に動物の中に存在するように、投与することを包含する。共投与には、別個の組成物での同時投与、別個の組成物での異なる時間での投与、または両方の薬剤が存在する組成物での投与が含まれる。
【００３８】
「インビボ」という用語は、対象の身体内で起こる事象を指す。
【００３９】
「インビトロ」という用語は、対象の身体の外側で起こる事象を指す。例えば、インビトロアッセイは、対象アッセイの外側で実行される任意のアッセイを包含する。インビトロアッセイは、生存または死滅した細胞が用いられる、細胞ベースのアッセイを包含する。インビトロアッセイはまた、無傷細胞が何ら用いられない無細胞アッセイも包含する。
【００４０】
本明細書で使用されるとき、「ＩＣ５０」という用語は、生物学的または生化学的機能を阻害することにおける、阻害剤の最大半量の阻害濃度を指す。この定量測定は、所与の生物学的プロセス（またはプロセスの構成要素、すなわち酵素、細胞、細胞受容体、もしくは微生物）を半分だけ阻害するために、特定の阻害剤のうちのどれほどが必要とされるかを示す。換言すると、それは、物質の最大半量（５０％）阻害濃度（ＩＣ）（５０％ＩＣ、またはＩＣ５０）である。ＥＣ５０は、体内で５０％の最大効果を得るために必要とされる、血漿中濃度を指す。
【００４１】
別途定めのない限り、化合物名部分の接続は、最右の列挙される部分にある。つまり、置換基名は、末端部分で始まり、任意の連結部分で継続し、連結部分で終わる。例えば、ヘテロアリールチオＣ１−４アルキルは、チオ硫黄を通じて、置換基を担持する化学種に接続するＣ１−４アルキルラジカルに接続される、ヘテロアリール基を有する。この条件は、例えば「−Ｌ−Ｃ１−１０アルキル−Ｃ３−８シクロアルキル」等の式が表される場合には、当てはまらない。かかる場合、末端基は、置換基を担持する化学種にそれ自体が接続される、元素Ｌに結合される連結Ｃ１−１０アルキル部分に結合されるＣ３−８シクロアルキル基である。
【００４２】
別途定めのない限り、本明細書に図示される構造はまた、１個以上の同位体濃縮した原子の存在においてのみ異なる、化合物を含むことが意図される。例えば、ジュウテリウムもしくはトリチウムによる水素の置換、または１３Ｃ濃縮もしくは１４Ｃ濃縮炭素による炭素の置換を除いて、本構造を有する化合物が、本発明の範囲内にある。
【００４３】
本発明の化合物はまた、かかる化合物を構成する原子のうちの１個以上において、非天然の割合の原子の同位体を含有してもよい。例えば、化合物は、例えば、トリチウム（３Ｈ）、ヨウ素−１２５（１２５Ｉ）、または炭素−１４（１４Ｃ）等の放射性同位体で放射標識されてもよい。本発明の化合物の全ての同位体変形は、放射性であってもなくても、本発明の範囲内に包含される。
【００４４】
本明細書で使用されるとき、例えば、「Ｃ１−４アルキル」は、直線または分岐構成の１〜４個の炭素、つまり、１、２、３、または４個の炭素を有するアルキルを意味するように使用される。本発明の全ての実施形態で、「アルキル」という用語は、分岐鎖および直鎖の両方のアルキル基、もしくは環式炭化水素基、またはそれらの組み合わせを含む。アルキル基は、完全飽和しており、置換されていないか、または置換されており、指定される炭素原子の数を有する、二価および多価ラジカルを含むことができる（すなわち、Ｃ１−Ｃ１０は、１〜１０個の炭素を意味し、Ｃ２−Ｃ１０は、２〜１０個の炭素を意味する）。典型的なアルキル基は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、イソオクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、テトラデシル、ヘキサデシル、オクタデシル、エイコシル等である。
【００４５】
「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードを指す。
【００４６】
「ハロアルキル」という用語は、１つ以上のハロ基で置換されたアルキル基を指し、例えば、クロロメチル、２−ブロモエチル、３−ヨードプロピル、トリフルオロメチル、ペルフルオロプロピル、８−クロロノニル等である。
【００４７】
「アシル」という用語は、構造−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒを指し、ここでＲは、例えば、上述のＲ１等の、一般の置換基変数である。例としては、アルキルケト、（ビ）（シクロ）アルキルケト、（シクロ）アルケニルケト、アルキニルケト、アリールケト、ヘテロアリールケト、ヘテロシクリルケト、ヘテロビシクロアルキルケト、スピロアルキルケトが挙げられるが、これらに限定されない。アシル部分は、置換されていないか、またはＲ上で置換されている。
【００４８】
別途明記されない限り、「シクロアルキル」という用語は、置換されていないか、または、例えば、アルキル、ヒドロキシ、オキソ、もしくはハロで置換されている、３〜８個の炭素の環式脂肪族環構造を指し、シクロプロピル、メチルシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、２−ヒドロキシシクロペンチル、シクロヘキシル、４−クロロシクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル等である。
【００４９】
「Ｃ１−１０アルキル−Ｃ３−８シクロアルキル」という用語は、分岐鎖または直鎖であり、３〜８個の炭素を含有する連結シクロアルキル基に結合される１〜１０個の炭素原子を含有する、アルキル基を説明するように使用され、例えば、２−メチルシクロプロピル等である。この部分（ｍｏｉｅｔｙ）のどちらの部分（ｐｏｒｔｉｏｎ）も、置換されていないか、または置換されている。
【００５０】
「ビシクロアルキル」という用語は、２個以上の共通の原子を有する、置換されていないか、または置換されている、２つのシクロアルキル部分からなる構造を指す。シクロアルキル部分が厳密に２個の共通の原子を有する場合、それらは「縮合」といわれる。例としては、ビシクロ［３．１．０］ヘキシル、ペルヒドロナフチル等が挙げられるが、これらに限定されない。シクロアルキル部分が２個を超える共通の原子を有する場合、それらは「架橋」といわれる。例としては、ビシクロ［３．２．１］ヘプチル（「ノルボルニル」）、ビシクロ［２．２．２］オクチル等が挙げられるが、これらに限定されない。
【００５１】
本明細書で使用される、「ヘテロ原子」または「環ヘテロ原子」という用語は、酸素（Ｏ）、窒素（Ｎ）、硫黄（Ｓ）、リン（Ｐ）、およびケイ素（Ｓｉ）を含むことが意図される。
【００５２】
「ヘテロアルキル」という用語は、それ自体でまたは別の用語と組み合わせて、別途定めのない限り、少なくとも１個の炭素原子ならびにＯ、Ｎ、Ｐ、Ｓｉ、およびＳからなる群から選択される少なくとも１個のヘテロ原子からなる、直鎖もしくは分岐鎖または環式炭化水素ラジカル、またはそれらの組み合わせを意味し、ここで窒素、リン、および硫黄原子は、任意に酸化されてもよく、窒素ヘテロ原子は、任意に四級化されてもよい。ヘテロ原子（複数可）Ｏ、Ｎ、Ｐ、およびＳ、およびＳｉは、ヘテロアルキル基の任意の内部位置に、またはアルキル基が分子の残りの部分に結合される位置に配置されてもよい。この部分（ｍｏｉｅｔｙ）のアルキル部分（ｐｏｒｔｉｏｎ）は、置換されていないか、または置換されている。例としては、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２，−Ｓ（Ｏ）−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−ＣＨ３、−Ｓｉ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２−ＣＨ＝Ｎ−ＯＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３、Ｏ−ＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ−２−ＣＨ３、および−ＣＮが挙げられるが、これらに限定されない。最大２個または３個のヘテロ原子が連続してもよく、例えば、−ＣＨ２−ＮＨ−ＯＣＨ３および−ＣＨ２−Ｏ−Ｓｉ（ＣＨ３）３等である。同様に、「ヘテロアルキレン」という用語は、それ自体でまたは別の置換基の一部として、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ２−および−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−によって例証されるが、これらに限定されない、ヘテロアルキルに由来する二価ラジカルを意味する。ヘテロアルキレン基について、ヘテロ原子はまた、鎖末端の一方または両方を占有することが出来る（例えば、アルキレンオキソ、アルキレンジオキソ、アルキレンアミノ、アルキレンジアミノ等）。依然として更に、アルキレンおよびヘテロアルキレン連結基について、連結基の配向性は、連結基の式が記される方向によっては何ら暗示されない。例えば、式−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’−は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’−および−Ｒ’ＯＣ（Ｏ）−の両方を表す。上述のように、ヘテロアルキル基は、本明細書で使用されるとき、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＯＲ’、−ＳＲ’、および／または−ＳＯ２Ｒ’等の、ヘテロ原子を通じて分子の残りの部分に結合される基を含む。「ヘテロアルキル」が列挙され、続いて−ＮＲ’Ｒ’’等の具体的なヘテロアルキル基の列挙が行われる場合、ヘテロアルキルおよび−ＮＲ’Ｒ’’という用語は、冗長でも、相互排他的でもないことが理解されよう。むしろ、具体的なヘテロアルキル基は、明確さを追加するために列挙される。故に、「ヘテロアルキル」という用語は、本明細書で、−ＮＲ’Ｒ”等の具体的なヘテロアルキル基を除外するものとして解釈されるべきでない。
【００５３】
「ヘテロアルキルアリール」という用語は、アリール基に結合され、末端点でまたはヘテロアルキルの分岐部分（ｐｏｒｔｉｏｎ）を通じて結合されてもよい、上に定義されるヘテロアルキル基を指し、例えば、ベンジルオキシメチル部分（ｍｏｉｅｔｙ）である。この部分（ｍｏｉｅｔｙ）のどちらの部分（ｐｏｒｔｉｏｎ）も、置換されていないか、または置換されている。
【００５４】
「ヘテロアルキルヘテロアリール」という用語は同様に、ヘタリール部分（ｍｏｉｅｔｙ）に結合されるヘテロアルキル基を指し、例えば、エトキシメチルピリジル基である。この部分（ｍｏｉｅｔｙ）のどちらの部分（ｐｏｒｔｉｏｎ）も、置換されていないか、または置換されている。
【００５５】
「ヘテロアルキル−ヘテロシクリル」という用語は、複素環式基に結合される、上に定義されるヘテロアルキル基を指し、例えば、４（３−アミノプロピル）−Ｎ−ピペラジニルである。この部分（ｍｏｉｅｔｙ）のどちらの部分（ｐｏｒｔｉｏｎ）も、置換されていないか、または置換されている。
【００５６】
「ヘテロアルキル−Ｃ３−８シクロアルキル」という用語は、３〜８個の炭素を含有する環式アルキルに結合される、上に定義されるヘテロアルキル基を指し、例えば、１−アミノブチル−４−シクロヘキシルである。この部分（ｍｏｉｅｔｙ）のどちらの部分（ｐｏｒｔｉｏｎ）も、置換されていないか、または置換されている。
【００５７】
「ヘテロビシクロアルキル」という用語は、置換されていないか、または置換されており、その場合、少なくとも１個の炭素原子が、酸素、窒素、および硫黄から独立して選択されるヘテロ原子で置き換えられる、ビシクロアルキル構造を指す。
【００５８】
「ヘテロスピロアルキル」という用語は、置換されていないか、または置換されており、その場合、少なくとも１個の炭素原子が、酸素、窒素、および硫黄から独立して選択されるヘテロ原子で置き換えられる、スピロアルキル構造を指す。「アルケニル」は、少なくとも１個の二重結合を含有し、２〜１０個の炭素原子を有する、直線または分岐の炭化水素鎖ラジカル基を指す（すなわち、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル）。本明細書に現れるときはいつでも、「２〜１０」等の数値範囲は、所与の範囲内の各整数を指し、例えば、「２〜１０個の炭素原子」は、アルケニル基が、最大１０個の炭素原子かつそれを含む、２個の炭素原子、３個の炭素原子等からなってもよいことを意味する。ある特定の実施形態では、アルケニルは、２〜８個の炭素原子を含む。他の実施形態では、アルケニルは、２〜５個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ２−Ｃ５アルケニル）。アルケニルは、単結合によって分子の残りに結合され、例えば、エテニル（すなわち、ビニル）、プロプ−１−エニル（すなわち、アリル）、ブト−１−エニル、ペンタ−１−エニル、ペンタ−１，４−ジエニル等である。アルケニルは、置換されていないか、または置換されている。「Ｃ２−１０アルケニル−Ｃ３−８シクロアルキル」という用語は、３〜８個の炭素を含有する連結シクロアルキル基に結合される、２〜１０個の炭素および分岐鎖または直鎖を含有する、アルケニル基を含有する基を指し、例えば、３−プロプ−３−エニル−シクロペンタ−１イル等である。この部分（ｍｏｉｅｔｙ）のどちらの部分（ｐｏｒｔｉｏｎ）も、置換されていないか、または置換されている。
【００５９】
「Ｃ２−１０アルケニル−ヘテロアルキル」という用語は、連結ヘテロアルキル基に結合される、２〜１０個の炭素原子を含有し、分岐鎖または直鎖である、アルケニル部分（ｍｏｉｅｔｙ）を有する基を指し、例えば、アリルオキシ等である。この部分（ｍｏｉｅｔｙ）のどちらの部分（ｐｏｒｔｉｏｎ）も、置換されていないか、または置換されている。
【００６０】
「Ｃ２−１０アルキニル−ヘテロアルキル」という用語は、置換されていないか、または置換されており、２〜１０個の炭素原子を含有し、分岐鎖または直鎖であり、連結ヘテロアルキル基に結合される、アルキニル部分（ｍｏｉｅｔｙ）を有する基を指し、例えば、４−ブト−１−イノキシ等である。この部分（ｍｏｉｅｔｙ）のどちらの部分（ｐｏｒｔｉｏｎ）も、置換されていないか、または置換されている。
【００６１】
「ハロアルケニル」という用語は、１つ以上のハロ基で置換されたアルケニル基を指す。
【００６２】
別途明記されない限り、「シクロアルケニル」という用語は、任意に置換され、１つ以上のエチレン結合を有する、環式脂肪族３〜８員環構造を指し、メチルシクロプロペニル、トリフルオロメチルシクロプロペニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、１，４−シクロヘキサジエニル等である。幾つかの実施形態では、シクロアルケニルは、１つ以上のアルキル、ヒドロキシル、またはハロで置換されてもよい。
【００６３】
「アルキニル」は、少なくとも１つの三重結合を含有し、２〜１０個の炭素原子を有する、炭素および水素原子のみからなる直線または分岐の炭化水素鎖ラジカル基を指す（すなわち、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル）。本明細書に現れるときはいつでも、「２〜１０」等の数値範囲は、所与の範囲内の各整数を指し、例えば、「２〜１０個の炭素原子」は、アルキニル基が、最大１０個の炭素原子かつそれを含む、２個の炭素原子、３個の炭素原子等からなってもよいことを意味する。ある特定の実施形態では、アルキニルは、２〜８個の炭素原子を含む。他の実施形態では、アルキニルは、２〜５個の炭素原子を有する（例えば、Ｃ２−Ｃ５アルキニル）。アルキニルは、単結合によって分子の残りに結合され、例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル等である。アルキニルは、置換されていないか、または置換されている。
【００６４】
Ｃ２−１０アルキニル−Ｃ３−８シクロアルキルという用語は、３〜８個の炭素を含有する連結シクロアルキル基に結合される、２〜１０個の炭素および分岐鎖または直鎖を含有する、アルキニル基を含有する基を指し、例えば、３−プロプ−３−イニル−シクロペンタ−１イル等である。この部分（ｍｏｉｅｔｙ）のどちらの部分（ｐｏｒｔｉｏｎ）も、置換されていないか、または置換されている。
【００６５】
「ハロアルキニル」という用語は、１個以上の独立したハロ基で置換されたアルキニル基を指す。
【００６６】
本明細書で特に別途定めのない限り、「アミノ」または「アミン」は、−ＮＲ’Ｒ’’部分を指し、式中、各Ｒ’およびＲ’’は独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、アルケニル−ヘテロアルキル、アルキニル−ヘテロアルキル、フルオロアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル（アリールアルキル）、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルである。−ＮＲ’Ｒ’’部分のＲ’およびＲ’’の両方が水素でないとき、Ｒ’およびＲ’’は、窒素原子と組み合わされて、４、５、６、または７員環を形成することができる。例えば、−ＮＲ’Ｒ’’は、１−ピロリジニルおよび４−モルホリニルを含むことが意図されるが、これらに限定されない。本明細書で特に別途定めのない限り、アミノ基は任意に、独立してアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、トリメチルシラニル、−ＯＲ’、−ＳＲ’、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ’、−Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、Ｎ（Ｒ’）Ｃ（ＮＲ’）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）ｔＲ’（式中、ｔは、１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲ’（式中、ｔは、１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒ’）２（式中、ｔは、１または２である）、またはＰＯ３（Ｒ’）２である、１つ以上の置換基によって置換され、式中、各Ｒ’は独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、フルオロアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル−ヘテロアルキル、アルキニル−ヘテロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、各々は、置換されていても、置換されていなくてもよい。
【００６７】
本明細書で特に別途定めのない限り、「アミド（ａｍｉｄｅ）」または「アミド（ａｍｉｄｏ）」は、式−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２または−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’を有する化学部分を指し、式中、Ｒ’は独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール（環炭素を通じて結合される）、ヘテロ複素脂環式（環炭素を通じて結合される）、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、アルケニル−ヘテロアルキル、アルキニル−ヘテロアルキル、フルオロアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル（アリールアルキル）、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、各々は、置換されていても、置換されていなくてもよい。幾つかの実施形態では、それは、ラジカル中の炭素の総数にアミド（ａｍｉｄｅ）カルボニルを含む、Ｃ１−Ｃ４アミド（ａｍｉｄｏ）またはアミド（ａｍｉｄｅ）ラジカルである。アミドの−Ｎ（Ｒ’）２の（Ｒ’）２は任意に、それに結合する窒素と一緒になって、４、５、６、または７員環を形成してもよい。本明細書で特に別途定めのない限り、アミド基は任意に、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルについて本明細書に記載される置換基のうちの１つ以上によって独立して置換される。アミドは、式（Ｉ）の化合物に結合され、それによってプロドラッグを形成する、アミノ酸またはペプチド分子であってもよい。本明細書に記載される化合物上の任意のアミン、ヒドロキシ、またはカルボキシル側鎖を、アミド化することができる。かかるアミドを作製するための手順および具体的な基は、当業者に知られており、Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３．ｓｕｐ．ｒｄ
Ｅｄ．，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．，１９９９等の参考文献において容易に見出すことができ、それは参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【００６８】
「芳香族」または「アリール」は、少なくとも１つの環が炭素環式であるパイ電子共役系を有する（例えば、フェニル、フルオレニル、およびナフチル）、６〜１０個の環原子を有する芳香族ラジカルを指す（例えば、Ｃ６−Ｃ１０芳香族またはＣ６−Ｃ１０アリール）。本明細書に現れるときはいつでも、「６〜１０」等の数値範囲は、所与の範囲内の各整数を指し、例えば、「６〜１０個の環原子」は、アリール基が、最大１０個の環原子かつそれを含む、６個の環原子、７個の環原子等からなってもよいことを意味する。この用語は、単環式または縮合環多環式（すなわち、環原子の隣接した対を共有する環）基を含む。アリールの例としては、フェニル、４−クロロフェニル、４−フルオロフェニル、４−ブロモフェニル、３−ニトロフェニル、２−メトキシフェニル、２−メチルフェニル、３−メチフェニル（ｍｅｔｈｙｐｈｅｎｙｌ）、４−メチルフェニル、４−エチルフェニル、２−メチル−３−メトキシフェニル、２，４−ジブロモフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、３，５−ジメチルフェニル、２，４，６−トリクロロフェニル、４−メトキシフェニル、ナフチル、２−クロロナフチル、２，４−ジメトキシフェニル、４−（トリフルオロメチル）フェニル、および２−ヨード−４−メチルフェニルが挙げられるが、これらに限定されない。アリール部分は、置換されていないか、または置換されている。
【００６９】
「ヘテロアリール」、または代替的に「ヘテロ芳香族」、「ヘテロアリール」、「ヘテロアル（ｈｅｔｅｒｏａｒ）」、もしくは「ヘタール」は、窒素、酸素、および硫黄から選択される１個以上の環ヘテロ原子を含み、単環式、二環式、三環式、または四環式環系であってもよい、５〜１８員芳香族ラジカルを指す（例えば、Ｃ５−Ｃ１８ヘテロアリール）。本明細書に現れるときはいつでも、「５〜１８」等の数値範囲は、所与の範囲内の各整数を指し、例えば、「５〜１８個の環原子」は、ヘテロアリール基が、最大１８個の環原子かつそれを含む、５個の環原子、６個の環原子等からなってもよいことを意味する。Ｎを含有する「ヘテロ芳香族」または「ヘテロアリール」部分は、環の骨格原子のうちの少なくとも１個が窒素原子である芳香族基を指す。多環式ヘテロアリール基は、縮合であっても非縮合であってもよい。ヘテロアリールラジカルにおけるヘテロ原子（複数可）は、任意に酸化される。１個以上の窒素原子は、存在する場合、任意に四級化される。ヘテロアリールは、環（複数可）の任意の原子を通じて、分子の残りに結合される。ヘテロアリールの例としては、アゼピニル、アクリジニル、ベンズイミダゾリル、ベンズインドリル（ｂｅｎｚｉｎｄｏｌｙｌ）、１，３−ベンゾジオキソリル（ｂｅｎｚｏｄｉｏｘｏｌｙｌ）、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル（ｂｅｎｚｏｏｘａｚｏｌｙｌ）、ベンゾオキサゾリル（ｂｅｎｚｏｘａｚｏｌｙｌ）、ベンゾ［ｄ］チアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピニル、ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジニル、１，４−ベンゾジオキサニル、ベンゾナフトフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキシニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾピラニル、ベンゾピラノニル、ベンゾフラニル、ベンゾフラノニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル（ベンゾチオフェニル）、ベンゾチエノ［３，２−ｄ］ピリミジニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾ［４，６］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、カルバゾリル、シンノリニル、シクロペンタ［ｄ］ピリミジニル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル、５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリニル、５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］シンノリニル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジニル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチオフェニル、フラニル、フラザニル、フラノニル、フロ［３，２−ｃ］ピリジニル、５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロシクロオクタ［ｄ］ピリミジニル、５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロシクロオクタ［ｄ］ピリダジニル、５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロシクロオクタ［ｄ］ピリジニル、イソチアゾリル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、インダゾリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、イソキノリル、インドリジニル、イソキサゾリル、５，８−メタノ−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリニル、ナフチリジニル、１，６−ナフチリジノニル、オキサジアゾリル、２−オキソアゼピニル、オキサゾリル、オキシラニル、５，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ−オクタヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリニル、１−フェニル−１Ｈ−ピロリル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピロリル、ピラゾリル、ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジニル、ピリジニル、ピリド［３，２−ｄ］ピリミジニル、ピリド［３，４−ｄ］ピリミジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノキサリニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリニル、５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル、６，７，８，９−テトラヒドロ−Ｈ−シクロヘプタ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル、５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，５−ｃ］ピリダジニル、チアゾリル、チアジアゾリル、チアピラニル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニル、チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル、チエノ［３，２−ｄ］ピリミジニル、チエノ［２，３−ｃ］プリジニル、およびチオフェニル（すなわち、チエニル）が挙げられるが、これらに限定されない。ヘテロアリール部分は、置換されていないか、または置換されている。
【００７０】
「アリール−アルキル」、「アリールアルキル」、および「アラルキル」という用語は、アルキル鎖が、アリール−アルキル部分の、上に定義される末端アリールとの連結部分を形成する分岐鎖または直鎖であり得る、基を説明するように使用される。アリール−アルキル基の例としては、４−クロロベンジル、２，４−ジブロモベンジル、２−メチルベンジル、２−（３−フルオロフェニル）エチル、２−（４−メチルフェニル）エチル、２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル、２−（２−メトキシフェニル）エチル、２−（３−ニトロフェニル）エチル、２−（２，４−ジクロロフェニル）エチル、２−（３，５−ジメトキシフェニル）エチル、３−フェニルプロピル、３−（３−クロロフェニル）プロピル、３−（２−メチルフェニル）プロピル、３−（４−メトキシフェニル）プロピル、３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロピル、３−（２，４−ジクロロフェニル）プロピル、４−フェニルブチル、４−（４−クロロフェニル）ブチル、４−（２−メチルフェニル）ブチル、４−（２，４−ジクロロフェニル）ブチル、４−（２−メトキシフェニル）ブチル、および１０−フェニルデシル等の、任意に置換されたベンジル、フェネチル、フェンプロピル（ｐｈｅｎｐｒｏｐｙｌ）、およびフェンブチル（ｐｈｅｎｂｕｔｙｌ）が挙げられるが、これらに限定されない。この部分（ｍｏｉｅｔｙ）のどちらの部分（ｐｏｒｔｉｏｎ）も、置換されていないか、または置換されている。
【００７１】
本明細書で使用される「Ｃ１−１０アルキルアリール」という用語は、１〜１０個の炭素原子を含有し、分岐したまたは分岐していない、連結アリール基に結合され、アリール基がアルキル基上の１個の水素を置換する、上に定義される末端アルキル基を指し、例えば、３−フェニルプロピルである。この部分（ｍｏｉｅｔｙ）のどちらの部分（ｐｏｒｔｉｏｎ）も、置換されていないか、または置換されている。
【００７２】
Ｃ２−１０アルキルモノシクロアリール（ｍｏｎｏｃｙｃｌｏａｒｙｌ）」という用語は、分岐鎖または直鎖であり、１個の環のみを有する連結アリール基に結合される２〜１０個の原子を含有する、末端アルキル基を含有する基を指し、例えば、２−フェニルエチル等である。この部分（ｍｏｉｅｔｙ）のどちらの部分（ｐｏｒｔｉｏｎ）も、置換されていないか、または置換されている。
【００７３】
「Ｃ１−１０アルキルビシクロアリール」という用語は、分岐鎖または直鎖であり、二環式である連結アリール基に結合される２〜１０個の原子を含有する、末端アルキル基を含有する基を指し、例えば、２−（１−ナフチル）−エチル等である。この部分（ｍｏｉｅｔｙ）のどちらの部分（ｐｏｒｔｉｏｎ）も、置換されていないか、または置換されている。
【００７４】
「アリール−シクロアルキル」および「アリールシクロアルキル」という用語は、末端アリール基がシクロアルキル基に結合される、基を説明するように使用され、例えば、フェニルシクロペンチル等である。この部分（ｍｏｉｅｔｙ）のどちらの部分（ｐｏｒｔｉｏｎ）も、置換されていないか、または置換されている。
【００７５】
「ヘテロアリール−Ｃ３−８シクロアルキル」および「ヘテロアリール−Ｃ３−８シクロアルキル」という用語は、末端ヘテロアリール基が、３〜８個の炭素を含有するシクロアルキル基に結合される、基を説明するように使用され、例えば、ピリド−２−イル−シクロペンチル等である。この部分（ｍｏｉｅｔｙ）のどちらの部分（ｐｏｒｔｉｏｎ）も、置換されていないか、または置換されている。
【００７６】
「ヘテロアリール−ヘテロアルキル」という用語は、末端ヘテロアリール基が連結ヘテロアルキル基に結合される、基を指し、例えば、ピリド−２−イルメチレンオキシ（ｍｅｔｈｙｌｅｎｏｘｙ）等である。この部分（ｍｏｉｅｔｙ）のどちらの部分（ｐｏｒｔｉｏｎ）も、置換されていないか、または置換されている。
【００７７】
「アリール−アルケニル」、「アリールアルケニル」、および「アラルケニル」という用語は、アルケニル鎖が、上に定義される、アラルケニル部分（ｍｏｉｅｔｙ）と末端アリール部分（ｐｏｒｔｉｏｎ）との連結部分（ｐｏｒｔｉｏｎ）を形成する分岐鎖または直鎖であり得る、基を説明するように使用され、例えば、スチリル（２−フェニルビニル）、フェンプロペニル等である。この部分（ｍｏｉｅｔｙ）のどちらの部分（ｐｏｒｔｉｏｎ）も、置換されていないか、または置換されている。
【００７８】
「アリール−Ｃ２−１０アルケニル」という用語は、アルケニル部分が２〜１０個の炭素原子を含有する、上述のアリールアルケニルを意味し、例えば、スチリル（２−フェニルビニル）等である。この部分（ｍｏｉｅｔｙ）のどちらの部分（ｐｏｒｔｉｏｎ）も、置換されていないか、または置換されている。
【００７９】
「Ｃ２−１０アルケニル−アリール」という用語は、２〜１０個の炭素原子を含有し、分岐鎖または直鎖であり得る末端アルケニル基が、アルケニル−アリール部分の連結部分を形成するアリール部分に結合される、基を説明するように使用され、例えば、３−プロペニル−ナフト−１−イル等である。この部分（ｍｏｉｅｔｙ）のどちらの部分（ｐｏｒｔｉｏｎ）も、置換されていないか、または置換されている。
【００８０】
「アリール−アルキニル」、「アリールアルキニル」、および「アラルキニル」という用語は、アルキニル鎖が、上に定義される、アリール−アルキニル部分（ｍｏｉｅｔｙ）と末端アリール部分（ｐｏｒｔｉｏｎ）との連結部分（ｐｏｒｔｉｏｎ）を形成する分岐鎖または直鎖であり得る、基を説明するように使用され、例えば、３−フェニル−１−プロピニル等である。この部分（ｍｏｉｅｔｙ）のどちらの部分（ｐｏｒｔｉｏｎ）も、置換されていないか、または置換されている。
【００８１】
「アリール−Ｃ２−１０アルキニル」という用語は、アルキニル部分が２〜１０個の炭素を含有する、上述のアリールアルキニルを意味し、例えば、３−フェニル−１−プロピニル等である。この部分（ｍｏｉｅｔｙ）のどちらの部分（ｐｏｒｔｉｏｎ）も、置換されていないか、または置換されている。
【００８２】
「Ｃ２−１０アルキニル−アリール」という用語は、アルキニル部分が２〜１０個の炭素を含有する、双方とも上に定義される、アリール連結基に結合されるアルキニル部分を含有する基を意味し、例えば、３−プロピニル−ナフト−１−イル等である。この部分（ｍｏｉｅｔｙ）のどちらの部分（ｐｏｒｔｉｏｎ）も、置換されていないか、または置換されている。
【００８３】
「アリール−オキシ」、「アリールオキシ」、および「アロキシ（ａｒｏｘｙ）」という用語は、連結酸素原子に結合される末端アリール基を説明するように使用される。典型的なアリール−オキシ基には、フェノキシ、３，４−ジクロロフェノキシ等が含まれる。この部分（ｍｏｉｅｔｙ）のどちらの部分（ｐｏｒｔｉｏｎ）も、置換されていないか、または置換されている。
【００８４】
「アリール−オキシアルキル」、「アリールオキシアルキル」、および「アロキシアルキル」という用語は、アルキル基が末端アリール−オキシ基で置換される、基を説明するように使用され、例えば、ペンタフルオロフェノキシメチル等である。この部分（ｍｏｉｅｔｙ）のどちらの部分（ｐｏｒｔｉｏｎ）も、置換されていないか、または置換されている。
【００８５】
「Ｃ１−１０アルコキシ−Ｃ１−１０アルキル」という用語は、分岐鎖または直鎖内に１〜１０個の炭素原子および酸素原子を含有するアルコキシ基が、１〜１０個の炭素原子を含有する分岐鎖または直鎖である連結アルキニル基に結合される、基を指し、例えば、メトキシプロピル等である。この部分（ｍｏｉｅｔｙ）のどちらの部分（ｐｏｒｔｉｏｎ）も、置換されていないか、または置換されている。
【００８６】
「Ｃ１−１０アルコキシ−Ｃ２−１０アルケニル」という用語は、分岐鎖または直鎖内に１〜１０個の炭素原子および酸素原子を含有するアルコキシ基が、１〜１０個の炭素原子を含有する分岐鎖または直鎖である連結アルケニル基に結合される、基を指し、例えば、３−メトキシブト−２−エン−１−イル等である。この部分（ｍｏｉｅｔｙ）のどちらの部分（ｐｏｒｔｉｏｎ）も、置換されていないか、または置換されている。
【００８７】
「Ｃ１−１０アルコキシ−Ｃ２−１０アルキニル」という用語は、分岐鎖または直鎖内に１〜１０個の炭素原子および酸素原子を含有するアルコキシ基が、１〜１０個の炭素原子を含有する分岐鎖または直鎖である連結アルキニル基に結合される、基を指し、例えば、３−メトキシブト−２−イン−１−イル等である。この部分（ｍｏｉｅｔｙ）のどちらの部分（ｐｏｒｔｉｏｎ）も、置換されていないか、または置換されている。
【００８８】
「ヘタリール−オキシ」、「ヘテロアリール−オキシ」、「ヘタリールオキシ」、「ヘテロアリールオキシ」、「ヘタロキシ（ｈｅｔａｒｏｘｙ）」、および「ヘテロアロキシ」という用語は、連結酸素原子に結合される、置換されていないか、または置換されている、末端ヘタリール基を説明するように使用される。典型的なヘタリール−オキシ基には、４，６−ジメトキシピリミジン−２−イルオキシ等が含まれる。
【００８９】
「ヘタリールアルキル」、「ヘテロアリールアルキル」、「ヘタリール−アルキル」、「ヘテロアリール−アルキル」、「ヘタラルキル（ｈｅｔａｒａｌｋｙｌ）」、および「ヘテロアラルキル」という用語は、アルキル鎖が、上に定義される、ヘテロアラルキル部分（ｍｏｉｅｔｙ）と末端ヘテロアリール部分（ｐｏｒｔｉｏｎ）との連結部分（ｐｏｒｔｉｏｎ）を形成する分岐鎖または直鎖であり得る、基を説明するように使用され、例えば、３−フリルメチル、チエニル（ｔｈｉｅｎｖｌ）、フルフリル等である。この部分（ｍｏｉｅｔｙ）のどちらの部分（ｐｏｒｔｉｏｎ）も、置換されていないか、または置換されている。「ヘテロアリール−Ｃ１−１０アルキル」という用語は、アルキル基が１〜１０個の炭素原子を含有する、上述のヘテロアリールアルキル基を説明するように使用される。この部分（ｍｏｉｅｔｙ）のどちらの部分（ｐｏｒｔｉｏｎ）も、置換されていないか、または置換されている。
【００９０】
「Ｃ１−１０アルキル−ヘテロアリール」という用語は、アルキル基が１〜１０個の炭素原子を含有する、上述のヘテロアリール基に結合されるアルキルを説明するように使用される。この部分（ｍｏｉｅｔｙ）のどちらの部分（ｐｏｒｔｉｏｎ）も、置換されていないか、または置換されている。
【００９１】
「ヘテロアリールアルケニル」、「ヘテロアリールアルケニル」、「ヘテロアリール−アルケニル」、「ヘテロアリール−アルケニル」、「ヘタラルケニル」、および「ヘテロアラルケニル」という用語は、アルケニル鎖が、上に定義される、ヘテロアラルケニル部分（ｍｏｉｅｔｙ）と末端ヘテロアリール部分（ｐｏｒｔｉｏｎ）との連結部分（ｐｏｒｔｉｏｎ）を形成する分岐鎖または直鎖であり得る、ヘテロアリールアルケニル基を説明するように使用され、例えば、３−（４−ピリジル）−１−プロペニルである。この部分（ｍｏｉｅｔｙ）のどちらの部分（ｐｏｒｔｉｏｎ）も、置換されていないか、または置換されている。
【００９２】
「ヘテロアリール−Ｃ２−１０アルケニル」基という用語は、アルケニル基が２〜１０個の炭素原子を含有する、上述の基を説明するために使用される。この部分（ｍｏｉｅｔｙ）のどちらの部分（ｐｏｒｔｉｏｎ）も、置換されていないか、または置換されている。
【００９３】
「Ｃ２−１０アルケニル−ヘテロアリール」という用語は、分岐鎖または直鎖であり、２〜１０個の炭素原子を含有し、連結ヘテロアリール基に結合される、アルケニル基を含有する基を説明するように使用され、例えば、２−スチリル−４−ピリジル等である。この部分（ｍｏｉｅｔｙ）のどちらの部分（ｐｏｒｔｉｏｎ）も、置換されていないか、または置換されている。
【００９４】
「ヘテロアリールアルキニル」、「ヘテロアリールアルキニル」、「ヘテロアリール−アルキニル」、「ヘテロアリール−アルキニル」、「ヘタラルキニル」、および「ヘテロアラルキニル」という用語は、アルキニル鎖が、上に定義される、ヘテロアラルキニル部分（ｍｏｉｅｔｙ）とヘテロアリール部分（ｐｏｒｔｉｏｎ）との連結部分（ｐｏｒｔｉｏｎ）を形成する分岐鎖または直鎖であり得る、基を説明するように使用され、例えば、４−（２−チエニル）−１−ブチニル等である。この部分（ｍｏｉｅｔｙ）のどちらの部分（ｐｏｒｔｉｏｎ）も、置換されていないか、または置換されている。
【００９５】
「ヘテロアリール−Ｃ２−１０アルキニル」という用語は、アルキニル基が２〜１０個の炭素原子を含有する、上述のヘテロアリールアルキニル基を説明するために使用される。この部分（ｍｏｉｅｔｙ）のどちらの部分（ｐｏｒｔｉｏｎ）も、置換されていないか、または置換されている。
【００９６】
「Ｃ２−１０アルキニル−ヘテロアリール」という用語は、２〜１０個の炭素原子を含有し、分岐鎖または直鎖であり、連結ヘテロアリール基に結合される、アルキニル基を含有する基を説明するように使用され、例えば、４（ブト−１−イニル）チエン−２−イル等である。この部分（ｍｏｉｅｔｙ）のどちらの部分（ｐｏｒｔｉｏｎ）も、置換されていないか、または置換されている。
【００９７】
「ヘテロシクリル」、「ヘトシクリル（ｈｅｔｃｙｃｌｙｌ）」、または「ヘテロシクロアルキル」という用語は、酸素、窒素、および硫黄から独立して選択される１、２、または３個のヘテロ原子、好ましくは１個または２個のヘテロ原子を含有する、置換されているか、または置換されていない３、４、５、または６員の飽和または部分不飽和の環を指すか、あるいは酸素、窒素、および硫黄から独立して選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む、最大１０個の原子を含有する二環式環系を指す。ヘテロシクリルの例としては、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロフリル、ピロリジニル、ピペリジニル、４−ピラニル、テトラヒドロピラニル、チオラニル、モルホリニル、ピペラジニル、ジオキソラニル、ジオキサニル、インドリニル、および５−メチル−６−クロマニルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００９８】
「ヘテロシクリルアルキル」、「ヘテロシクリル−アルキル」、「ヘテシクリルアルキル」、および「ヘテシクリル−アルキル」という用語は、アルキル鎖が、上に定義される、ヘテロシクリルアルキル部分（ｍｏｉｅｔｙ）と末端ヘテロシクリル部分（ｐｏｒｔｉｏｎ）との連結部分（ｐｏｒｔｉｏｎ）を形成する分岐鎖または直鎖であり得る、基を説明するために使用され、例えば、３−ピペリジニルメチル等である。「ヘテロシクロアルキレン」という用語は、ヘテロシクロアルキルの二価の誘導体を指す。
【００９９】
「Ｃ１−１０アルキル−ヘテロシシル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｙｌ）」という用語は、アルキル部分（ｍｏｉｅｔｙ）が、連結ヘテロシクリルに結合される１〜１０個の炭素原子を含有する、上に定義される基を指す。この部分（ｍｏｉｅｔｙ）のどちらの部分（ｐｏｒｔｉｏｎ）も、置換されていないか、または置換されている。
【０１００】
「ヘテロシシル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｙｌ）−Ｃ１−１０アルキル」という用語は、１〜１０個の炭素を含有し、分岐鎖または直鎖である、連結アルキル基に結合される末端複素環式基を含有する基を指し、例えば、４−モルホリニルエチル等である。この部分（ｍｏｉｅｔｙ）のどちらの部分（ｐｏｒｔｉｏｎ）も、置換されていないか、または置換されている。
【０１０１】
「ヘテロシクリルアルケニル」、「ヘテロシクリル−アルケニル」、「ヘテシクリルアルケニル」および「ヘテシクリル−アルケニル」という用語は、アルケニル鎖が、上に定義される、ヘテロシクリルアルケニル部分（ｍｏ
ｉｅｔｙ）と末端ヘテロシクリル部分（ｐｏｒｔｉｏｎ）との連結部分（ｐｏｒｔｉｏｎ）を形成する分岐鎖または直鎖であり得る、基を説明するために使用され、例えば、２−モルホリニル−１−プロペニル等である。「ヘテロシクロアルケニレン」という用語は、ヘテロシクリルアルケニルの二価の誘導体を指す。この部分（ｍｏｉｅｔｙ）のどちらの部分（ｐｏｒｔｉｏｎ）も、置換されていないか、または置換されている。
【０１０２】
「ヘテロシシル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｙｌ）−Ｃ２−１０アルケニル」という用語は、アルキニル基が２〜１０個の炭素原子を含有し、分岐鎖または直鎖である、上に定義される基を指し、例えば、４−（Ｎ−ピペラジニル）−ブト−２−エン−１−イル等である。この部分（ｍｏｉｅｔｙ）のどちらの部分（ｐｏｒｔｉｏｎ）も、置換されていないか、または置換されている。
【０１０３】
「ヘテロシクリルアルキニル」、「ヘテロシクリル−アルキニル」、「ヘテシクリルアルキニル」、および「ヘテシクリル−アルキニル」という用語は、アルキニル鎖が、上に定義される、ヘテロシクリルアルキニル部分（ｍｏｉｅｔｙ）と末端ヘテロシクリル部分（ｐｏｒｔｉｏｎ）との連結部分（ｐｏｒｔｉｏｎ）を形成する分岐鎖または直鎖であり得る、基を説明するために使用され、例えば、２−ピロリジニル−１−ブチニル等である。この部分（ｍｏｉｅｔｙ）のどちらの部分（ｐｏｒｔｉｏｎ）も、置換されていないか、または置換されている。
【０１０４】
「ヘテロシシル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｙｌ）−Ｃ２−１０アルキニル」という用語は、アルキニル基が２〜１０個の炭素原子を含有し、分岐鎖または直鎖である、上に定義される基を指し、例えば、４−（Ｎ−ピペラジニル）−ブト−２−イン−１−イル等である。
【０１０５】
「アリール−ヘテロシクリル」という用語は、連結複素環式基に結合される末端アリール基を含有する基を指し、例えば、Ｎ４−（４−フェニル）−ピペラジニル等である。この部分（ｍｏｉｅｔｙ）のどちらの部分（ｐｏｒｔｉｏｎ）も、置換されていないか、または置換されている。
【０１０６】
「ヘテロアリール−ヘテロシクリル」という用語は、連結複素環式基に結合される末端ヘテロアリール基を含有する基を指し、例えば、Ｎ４−（４−ピリジル）−ピペラジニル等である。この部分（ｍｏｉｅｔｙ）のどちらの部分（ｐｏｒｔｉｏｎ）も、置換されていないか、または置換されている。
【０１０７】
「シクロアルキルアルキル」および「シクロアルキル−アルキル」という用語は、アルキル基に結合される、上に定義される末端シクロアルキル基を指し、例えば、シクロプロピルメチル、シクロヘキシルエチル等である。この部分（ｍｏｉｅｔｙ）のどちらの部分（ｐｏｒｔｉｏｎ）も、置換されていないか、または置換されている。
【０１０８】
「シクロアルキルアルケニル」および「シクロアルキル−アルケニル」という用語は、アルケニル基に結合される、上に定義される末端シクロアルキル基を指し、例えば、シクロヘキシルビニル、シクロヘプチルアリル等である。この部分（ｍｏｉｅｔｙ）のどちらの部分（ｐｏｒｔｉｏｎ）も、置換されていないか、または置換されている。
【０１０９】
「シクロアルキルアルキニル」および「シクロアルキル−アルキニル」という用語は、アルキニル基に結合される、上に定義される末端シクロアルキル基を指し、例えば、シクロプロピルプロパルギル、４−シクロペンチル−２−ブチニル等である。この部分（ｍｏｉｅｔｙ）のどちらの部分（ｐｏｒｔｉｏｎ）も、置換されていないか、または置換されている。
【０１１０】
「アルコキシ」という用語は、連結酸素原子に結合される、分岐鎖および直鎖の両方の末端アルキル基を含む。典型的なアルコキシ基には、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ等が含まれる。アルコキシ部分は、置換されていないか、または置換されている。
【０１１１】
「ハロアルコキシ」という用語は、１つ以上のハロ基で置換されるアルコキシ基を指し、例えば、クロロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、ペルフルオロイソブトキシ等である。
【０１１２】
「アルコキシアルコキシアルキル」という用語は、アルコキシ部分で置換され、それが今度は第２のアルコキシ部分で置換される、アルキル基を指し、例えば、メトキシメトキシメチル、イソプロポキシメトキシエチル等である。この部分は、更なる置換基で置換されるか、または他の置換基では置換されない。
【０１１３】
「アルキルチオ」という用語は、連結硫黄原子に結合される分岐鎖および直鎖両方のアルキル基を含み、例えば、メチルチオ等である。
【０１１４】
「アルコキシアルキル」という用語は、アルコキシ基で置換されるアルキル基を指し、例えば、イソプロポキシメチル等である。この部分（ｍｏｉｅｔｙ）のどちらの部分（ｐｏｒｔｉｏｎ）も、置換されていないか、または置換されている。
【０１１５】
「アルコキシアルケニル」という用語は、アルコキシ基で置換されるアルケニル基を指し、例えば、３−メトキシアリル等である。この部分（ｍｏｉｅｔｙ）のどちらの部分（ｐｏｒｔｉｏｎ）も、置換されていないか、または置換されている。
【０１１６】
「アルコキシアルキニル」という用語は、アルコキシ基で置換されるアルキニル基を指し、例えば、３−メトキシプロパルギル等である。この部分（ｍｏｉｅｔｙ）のどちらの部分（ｐｏｒｔｉｏｎ）も、置換されていないか、または置換されている。
【０１１７】
「Ｃ１−１０アルキルＣ３−８シクロアルキル」という用語は、３〜８員の連結シクロアルキル基に結合される、１〜１０個の炭素を有するアルキル基を指す。この部分（ｍｏｉｅｔｙ）のどちらの部分（ｐｏｒｔｉｏｎ）も、置換されていないか、または置換されている。
【０１１８】
「Ｃ２−１０アルケニルＣ３−８シクロアルキル」という用語は、３〜８員の連結シクロアルキル基に結合される、上に定義されるアルケニル基を指し、例えば、４−（シクロプロピル）−２−ブテニル等である。この部分（ｍｏｉｅｔｙ）のどちらの部分（ｐｏｒｔｉｏｎ）も、置換されていないか、または置換されている。
【０１１９】
「Ｃ２−１０アルキニルＣ３−８シクロアルキル」という用語は、３〜８員の連結シクロアルキル基に結合される、定義されるアルキニル基を指し、例えば、４−（シクロプロピル）−２−ブチニル等である。この部分（ｍｏｉｅｔｙ）のどちらの部分（ｐｏｒｔｉｏｎ）も、置換されていないか、または置換されている。
【０１２０】
「ヘテロシクリル−Ｃ１−１０アルキル」という用語は、１〜１０個の炭素を有する上に定義される連結アルキル基に結合される、上に定義される複素環式基を指し、例えば、４−（Ｎ−メチル）−ピペラジニル等である。この部分（ｍｏｉｅｔｙ）のどちらの部分（ｐｏｒｔｉｏｎ）も、置換されていないか、または置換されている。
【０１２１】
「ヘテロシクリル−Ｃ２−１０アルケニル」という用語は、２〜１０個の炭素を有する上に定義される連結アルケニル基に結合される、上に定義される複素環式基を指し、例えば、４−（Ｎ−アリル）ピペラジニル等である。複素環式基が炭素原子上でアルケニル基で置換される部分もまた含まれる。この部分（ｍｏｉｅｔｙ）のどちらの部分（ｐｏｒｔｉｏｎ）も、置換されていないか、または置換されている。
【０１２２】
「ヘテロシクリル−Ｃ２−１０アルキニル」という用語は、２〜１０個の炭素を有する上に定義される連結アルキニル基に結合される、上に定義される複素環式基を指し、例えば、４−（Ｎ−プロパルギル）−ピペラジニル等である。複素環式基が炭素原子上でアルキニル基で置換される部分（Ｍｏｉｅｔｉｅｓ）もまた含まれる。この部分（ｍｏｉｅｔｙ）のどちらの部分（ｐｏｒｔｉｏｎ）も、置換されていないか、または置換されている。
【０１２３】
「オキソ」という用語は、炭素原子に二重結合される酸素を指す。当業者は、「オキソ」が、オキソが結合される原子からの第２の結合を必要とすることを理解する。したがって、オキソは、それが互変異性体として芳香族系の一部を形成しない限り、アリール環またはヘテロアリール環上では置換され得ないことが理解される。
【０１２４】
「スルホンアミジル」または「スルホンアミド」は、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ’Ｒ’ラジカルを指し、式中、各Ｒ’は、本明細書で特に別途定めのない限り、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール（環炭素を通じて結合される）、ヘテロ複素脂環式（環炭素を通じて結合される）、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、アルケニル−ヘテロアルキル、アルキニル−ヘテロアルキル、フルオロアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル（アリールアルキル）、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルからなる群から独立して選択される。−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ’Ｒ’ラジカルの−ＮＲ’Ｒ’におけるＲ’基は、それに結合する窒素と一緒になって、４、５、６、または７員環を形成してもよい。スルホンアミド基は任意に、それぞれアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールについて記載される置換基のうちの１つ以上によって置換される。
【０１２５】
記載される化合物は、１つ以上の不斉中心を含有することができ、故に、ジアステレオマーおよび光学異性体を生じ得る。本発明は、全てのかかる可能性のあるジアステレオマーならびにそれらのラセミ混合物、それらの実質的に純粋な分解鏡像異性体、全ての可能性のある幾何異性体、およびそれらの薬学的に許容される塩を含む。上の式（Ｉ）は、ある特定の位置における決定的な立体化学を用いずに示される。本発明は、式（Ｉ）の全ての立体異性体およびそれらの薬学的に許容される塩を含む。更に、立体異性体の混合物、ならびに単離された具体的な立体異性体もまた含まれる。かかる化合物を調製するために使用される合成手順の経過中、または当業者に既知のラセミ化もしくは異性化手順を使用する際に、かかる手順の生成物は、立体異性体の混合物であり得る。
【０１２６】
本発明は、本発明の化合物の、全ての様態の回転異性体および立体配座的に制限された状態を含む。
【０１２７】
アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル一価および二価の誘導体ラジカルに対する置換基（しばしばアルキレン、アルケニル、ヘテロアルキレン、ヘテロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、およびヘテロシクロアルケニルと称される基を含む）は、ゼロから（２ｍ’＋１）までの範囲の数の、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−ＯＲ’、＝Ｏ、＝ＮＲ’、＝Ｎ−ＯＲ’、−ＮＲ’Ｒ”、−ＳＲ’、−ハロゲン、−ＳｉＲ’Ｒ”Ｒ”’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＣＯ２Ｒ’，−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ”Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）ＮＲ”Ｒ”’、−ＮＲ”Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−ＮＲ−Ｃ（ＮＲ’Ｒ”）＝ＮＲ’”、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲＳＯ２Ｒ’、−ＣＮ、および−ＮＯ２から選択されるが、これらに限定されない多様な基のうちの１つ以上であり得、式中、ｍ’は、かかるラジカルにおける炭素原子の総数である。Ｒ’、Ｒ”、Ｒ”’、およびＲ””は各々、好ましくは独立して、水素、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルケニル、置換もしくは非置換ヘテロアルキニル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルケニル、置換もしくは非置換シクロアルキニル、置換もしくは非置換アリール（例えば、１〜３つのハロゲンで置換されるアリール）、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、アルコキシ基もしくはチオアルコキシ基、またはアリールアルキル基を指す。例えば、本発明の化合物が、１つを超えるＲ基を含むとき、Ｒ基の各々は独立して、これらの基のうちの１つを超える基が存在するときの各Ｒ’、Ｒ”、Ｒ”’、およびＲ””基の場合と同様に選択される。
【０１２８】
Ｒ’およびＲ”またはＲ’’およびＲ’’’が、同じ窒素原子に結合されるとき、それらは、窒素原子と組み合わされて、４、５、６、または７員環を形成することができる。例えば、−ＮＲ’Ｒ”は、１−ピロリジニル、４ピペラジニル、および４−モルホリニルを含むことが意図されるが、これらに限定されない。置換基の上の議論から、当業者であれば、「アルキル」という用語が、ハロアルキル等の（例えば、−ＣＦ３および−ＣＨ２ＣＦ３）およびアシル（例えば、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＯＣＨ３等）、水素基以外の基に結合される炭素原子を含む基を含むことが意図されることを理解するであろう。
【０１２９】
上のアルキルラジカルについて記載される置換基と同様に、アリール基およびヘテロアリール基（ならびにそれらの二価の誘導体）に対する例となる置換基は変化に富んでおり、例えば、芳香族環系上のゼロから自由原子価（ｏｐｅｎ  ｖａｌｅｎｃｅｓ）の総数までの範囲の数の、ハロゲン、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−ＯＲ’、−ＮＲ’Ｒ”、−ＳＲ’、−ハロゲン、−ＳｉＲ’Ｒ”Ｒ”’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＣＯ２Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ”Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）ＮＲ”Ｒ”’、−ＮＲ”Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−ＮＲ−Ｃ（ＮＲ’Ｒ”Ｒ’”）＝ＮＲ””、−ＮＲ−Ｃ（ＮＲ’Ｒ”）＝ＮＲ’”、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲＳＯ２Ｒ’、−ＣＮ、および−ＮＯ２、−Ｒ’、−Ｎ３、−ＣＨ（Ｐｈ）２、フルオロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキソ、およびフルオロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアルキルから選択され、式中、Ｒ’、Ｒ”、Ｒ”’、およびＲ””は、好ましくは水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換ヘテロアルケニル、置換または非置換ヘテロアルキニル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換シクロアルケニル、置換または非置換シクロアルキニル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールから独立して選択される。例えば、本発明の化合物が、１つを超えるＲ基を含むとき、Ｒ基の各々は独立して、これらの基のうちの１つを超える基が存在するときの各Ｒ’、Ｒ”、Ｒ”’、およびＲ””基の場合と同様に選択される。本発明の好ましい実施形態が本明細書に示され、記載されたが、かかる実施形態が例として提供されるにすぎないことは当業者に明白であろう。本発明から逸脱することなく、多数の変形、変更、および置換が今では当業者に想到されるであろう。本明細書に記載される本発明の実施形態に対する種々の代替手段が、本発明を実践するにあたり用いられてもよいことが理解されるべきである。次の特許請求の範囲が本発明の範囲を規定し、これらの特許請求の範囲内の方法および構造、ならびにそれらの均等物がそれによって包含されることが意図される。
【０１３０】
アリール環またはヘテロアリール環の隣接した原子上の置換基のうちの２つは任意に、式−Ｔ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＲＲ’）ｑ−Ｕ−の環を形成してもよく、式中、ＴおよびＵは独立して、−ＮＲ−、−０−、−ＣＲＲ’−、または単結合であり、ｑは、０〜３の整数である。代替的に、アリール環またはヘテロアリール環の隣接した原子上の置換基のうちの２つは任意に、Ａ−（ＣＨ２）ｒ−Ｂ−の置換基で置換されてもよく、式中、ＡおよびＢは独立して、−ＣＲＲ’−、−０−、−ＮＲ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）ｚ−、−Ｓ（０）２ＮＲ’−、または単結合であり、ｒは、１〜４の整数である。そのようにして形成された新たな環の単結合のうちの１つは任意に、二重結合で置換されてもよい。代替的に、アリール環またはヘテロアリール環の隣接した原子上の置換基のうちの２個は任意に、式−（ＣＲＲ’）ｓ−Ｘ’（Ｃ”Ｒ”’）ｄ−の置換基で置換されてもよく、式中、ｓおよびｄは独立して、０〜３の整数であり、Ｘ’は、−０−、−ＮＲ’−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−，Ｓ（Ｏ）ｚ−、または−Ｓ（０）２ＮＲ’−である。置換基Ｒ、Ｒ’、Ｒ”、およびＲ”’は、好ましくは独立して、水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールから選択される。
【０１３１】
ＩＩ．方法
Ａ．化合物
とりわけ、ある特定のタンパク質キナーゼの選択的阻害を示す生物学的活性剤の特有のクラスの使用方法、およびかかるタンパク質キナーゼによって媒介される疾患の治療のためのこれらの薬剤の使用が、本明細書に提供される。幾つかの実施形態では、本明細書に記載される（実施形態を含む）化合物の、治療を必要とする患者への投与を含む、治療方法が提供される。一実施形態では、本発明は、細胞を、化合物（例えば、ｍＴＯＲＣ１およびｍＴＯＲＣ２活性を選択的に阻害する阻害剤）と接触させることを含む、常染色体性多発性嚢胞腎臓障害を治療するための方法を提供し、化合物（例えば、ｍＴＯＲ阻害剤）は、式Ｉの化合物である。幾つかの実施形態では、細胞を、ｍＴＯＲＣ１またはｍＴＯＲＣ２活性を選択的に阻害する化合物と接触させることを含む、常染色体性多発性嚢胞腎臓障害を治療するための方法が提供され、化合物（例えば、ｍＴＯＲ阻害剤）は、式Ｉの化合物である。一実施形態では、化合物（例えば、ｍＴＯＲ阻害剤）は、１つ以上のＩ型ホスファチジルイノシトール３キナーゼ（ＰＩ３キナーゼ）と比べて、ｍＴＯＲを阻害し、その１つ以上のＩ型ＰＩ３キナーゼは、ＰＩ３キナーゼα、ＰＩ３キナーゼβ、ＰＩ３キナーゼγ、およびＰＩ３キナーゼδからなる群から選択される。一実施形態では、化合物（例えば、ｍＴＯＲ阻害剤）は、化合物（例えば、ｍＴＯＲ阻害剤）が１つ以上のＩ型ホスファチジルイノシトール３キナーゼ（ＰＩ３キナーゼ）の活性を阻害するよりも大きく、ｍＴＯＲ活性を阻害し、その１つ以上のＩ型ＰＩ３キナーゼは、ＰＩ３キナーゼα、ＰＩ３キナーゼβ、ＰＩ３キナーゼγ、およびＰＩ３キナーゼδからなる群から選択される。幾つかの実施形態では、活性阻害のレベルは、投与される化合物（例えば、ｍＴＯＲ阻害剤）の特定量での、活性における減少百分率として測定される。幾つかの実施形態では、活性阻害のレベルは、ＩＣ５０またはＥＣ５０として測定され、ここで阻害のより大きいレベルは、ＩＣ５０またはＥＣ５０を測定するためのアッセイにおいて、活性を５０％低減するために必要とされる化合物（例えば、ｍＴＯＲ阻害剤）のより低い濃度によって示される。幾つかの実施形態では、活性阻害のレベルは、Ｋｄ（解離定数）として測定され、ここでより低いＫｄ値は、より大きい阻害を示す（例えば、ナノモルは、マイクロモルよりも良好である）。４種類のＰＩ３Ｋ、すなわちＩＡ、ＩＢ、ＩＩ、およびＩＩＩが存在することが一般に認識される。ＩＡ型酵素は、チロシンキナーゼの下流で作用して、増殖および形質転換を助長する必須の二次メッセンジャーである、ホスファチジルイノシトール−３，４，５−三リン酸塩（ＰＩＰ３）を生成する。ＩＡ型酵素は、典型的に、１１０ｋＤａの触媒サブユニット（ｐ１１０α、ｐ１１０β、またはｐ１１０δ）の二量体、および様々なサイズの調節サブユニットとして存在する。単一のクラスＩＢ  ＰＩ３Ｋ酵素である、ｐ１１０γは、Ｇタンパク質共役型受容体の下流で活性化される。
【０１３２】
ｍＴＯＲＣ１および／またはｍＴＯＲ２Ｃ発現または活性を選択的にかつ負に調節する、任意の薬剤（例えば、式（Ｉ）の化合物）を、本発明の方法において選択的ｍＴＯＲ阻害剤として使用することができる。ｍＴＯＲＣ１またはｍＴＯＲＣ２の阻害剤としての薬剤の相対的有効性は、各薬剤が活性をあらかじめ定義された程度まで阻害する濃度を決定することによって、確立することができる。
【０１３３】
一態様では、決定は、細胞ベースのアッセイにおいてまたはインビトロキナーゼアッセイにおいて、活性の５０％を阻害する濃度である。ＩＣ５０決定は、当該技術分野で既知の任意の従来技法を使用して遂行することができる。一般に、ＩＣ５０は、研究している様々な濃度の阻害剤の存在下での、所与の酵素の活性を測定することによって、決定することができる。酵素活性の実験により得られた値は次いで、使用された阻害剤濃度に対してプロットされる。（任意の阻害剤の不在下での活性と比較して）５０％酵素活性を示す阻害剤の濃度は、「ＩＣ５０」値として受け取られる。類似して、他の阻害濃度は、適切な活性決定を通じて定義することができる。例えば、幾つかの場面では、９０％阻害濃度、すなわち、ＩＣ９０等を確立することが望ましい可能性がある。
【０１３４】
幾つかの実施形態では、インビトロキナーゼアッセイは、リン酸供与体としての標識ＡＴＰの使用、および基質ペプチドが適切なフィルター上に捕捉されるキナーゼ反応に従うことを含む。未反応の標識ＡＴＰおよび代謝産物は、トリクロロ酢酸沈殿および広範囲の洗浄を伴う種々の技法によって、放射性ペプチド基質から分解される。複数の正電荷性残基の付加により、ホスホセルロース紙上での捕捉が可能となり、続いて洗浄を行う。基質ペプチド中に組み込まれる放射能は、シンチレーション計数によって検出される。このアッセイは、比較的単純で、適度に感受性があり、ペプチド基質は、アッセイ要件を満たすために、配列および濃度の両方の点で調整することができる。
【０１３５】
他の例となるキナーゼアッセイは、米国特許第５，７５９，７８７号および米国出願第１２／７２８，９２６号に詳述され、それらの両方は参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。本発明において使用するための例となる化合物（例えば、ｍＴＯＲ阻害剤）は、２００９年９月１７日に出願された米国出願第１２／５８６，３０９号に開示され、それは参照によりその全体が全目的で本明細書に組み込まれる。本発明において使用するための更なる例となる化合物（例えば、ｍＴＯＲ阻害剤）は、２０１０年９月３日に出願された米国出願第１２／９２０，９７０号に開示され、それは参照によりその全体が全目的で本明細書に組み込まれる。
【０１３６】
代替的に、ＩＣ５０決定は、細胞ベースのアッセイにおいて、標的の基質タンパク質のリン酸化レベルを測定することによって遂行することができる。例えば、ｍＴＯＲの１つの基質は、ＡＫＴであり、それはＴ３０８またはＳ４７３でリン酸化され得る。例えば、細胞は、通常、Ｓ４７３およびＴ３０８のＡＫＴを含むが、これらに限定されないｍＴＯＲ基質のリン酸化もたらす、１００ｎＭインスリン等の条件下で、研究している阻害剤と接触させられてもよい。細胞は次いで、固定または溶解を含む、当該技術分野で既知の種々の方法によって調製され、ｍＴＯＲ基質のリン酸化レベルについて分析されてもよい。任意に、特異性または選択性は、研究している阻害剤の、他のキナーゼの基質のリン酸化に対する効果を検査することによって決定されてもよい。リン酸化レベルは、免疫ブロットまたはフローサイトメトリーを介した、アッセイ対象の基質のリン酸化型に特異的な抗体の使用を含むが、これらに限定されない、当該技術分野で既知の任意の方法を使用して分析されてもよい。
【０１３７】
別の態様では、選択的ｍＴＯＲ阻害剤は代替的に、ｍＴＯＲＣ１および／またはｍＴＯＲＣ２に対して、１つ、２つ、３つ、またはそれを超えるＩ型ＰＩ３キナーゼに対する阻害剤のＩＣ５０よりも少なくとも少なくとも１０倍、少なくとも２０倍、少なくとも５０倍、少なくとも１００倍、少なくとも１０００倍、少なくとも１０，１００倍、またはそれを超えて低い、５０％阻害濃度（ＩＣ５０）を示す、式Ｉの薬剤を指すことが理解され得る。幾つかの実施形態では、式Ｉの選択的ｍＴＯＲ阻害剤は代替的に、ｍＴＯＲＣ１および／またはｍＴＯＲＣ２に対して、Ｉ型ＰＩ３キナーゼの全てに対する阻害剤のＩＣ５０よりも少なくとも１０倍、少なくとも２０倍、少なくとも５０倍、少なくとも１００倍、少なくとも１０００倍、少なくとも１０，０００倍、またはそれを超えて低い、５０％阻害濃度（ＩＣ５０）を示す薬剤を指すことが理解され得る。
【０１３８】
なおも別の態様では、選択的ｍＴＯＲ阻害剤は代替的に、ｍＴＯＲに対して、ＰＫＣ  Ｉ、ＰＫＣ  ＩＩ、およびＲＥＴ、ＰＩ４Ｋ  、ＤＮＡ−ＰＫ、およびＪＡＫ２からなる群から選択される１つ以上のタンパク質キナーゼに対する阻害剤のＩＣ５０よりも少なくとも１０倍、少なくとも２０倍、少なくとも５０倍、少なくとも１００倍、少なくとも１０００倍、少なくとも１０，０００倍、またはそれよりも低い、５０％阻害濃度（ＩＣ５０）を示す化合物を指すことが理解され得る。
【０１３９】
主題の生物学的活性剤は、細胞ベースのアッセイまたはインビトロキナーゼアッセイにおいて確認されるとき、ｍＴＯＲＣ１活性およびｍＴＯＲＣ２活性の両方を、約１００ｎＭ以下、好ましくは約５０ｎＭ、約２５ｎＭ、約１０ｎＭ、約５ｎＭ、約１ｎＭ、１００ｐＭ、５０ｐＭ、２５ｐＭ、１０ｐＭ、１ｐＭ、またはそれよりも低いＩＣ５０値で阻害してもよい。
【０１４０】
ｍＴＯＲＣ１および／またはｍＴＯＲＣ２活性の阻害は、ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ／ｍＴＯＲ経路のシグナル伝達における低減によって決定することができる。多種多様な読み出しを利用して、かかるシグナル伝達経路の出力の低減を確立することができる。幾つかの非限定的な例となる読み出しには、（１）Ｓ４７３およびＴ３０８を含むが、これらに限定されない残基におけるＡｋｔのリン酸化の減少、（２）ＦｏｘＯ１／Ｏ３ａ  Ｔ２４／３２、ＧＳＫ３α／β  Ｓ２１／９、およびＴＳＣ２  Ｔ１４６２を含むが、これらに限定されないＡｋｔ基質のリン酸化の低減によって明らかとなる、Ａｋｔの活性化の減少、（３）リボソームＳ６  Ｓ２４０／２４４、７０Ｓ６Ｋ  Ｔ３８９、および４ＥＢＰ１  Ｔ３７／４６を含むが、これらに限定されないｍＴＯＲの下流のシグナル伝達分子のリン酸化の減少、（４）正常細胞または腫瘍細胞、マウス胚性線維芽細胞、および上皮細胞を含むが、これらに限定されない細胞の増殖の阻害、（５）細胞のアポトーシスの誘導または細胞周期停止、（６）細胞走化性の低減、ならびに（７）４ＥＢＰ１のｅＩＦ４Ｅへの結合の増加が含まれる。「ｅＩＦ４Ｅ」という用語は、ヒト遺伝子座４ｑ２１−ｑ２５を有する、リボソームをｍＲＮＡのキャップ構造へと導くことに関与する２４ｋＤの真核細胞翻訳開始因子を指す。
【０１４１】
ｍＴＯＲは、２種類の複合体、すなわちラプターサブユニットを含有するｍＴＯＲＣ１およびリクターを含有するｍＴＯＲＣ２において存在する。当該技術分野で知られているように、「リクター」は、ヒト遺伝子座５ｐ１３．１を有する細胞成長調節タンパク質を指す。これらの複合体は、異なって調節され、異なる基質の範囲を有する。実例として、ｍＴＯＲＣ１は、Ｓ６キナーゼ（Ｓ６Ｋ）および４ＥＢＰ１をリン酸化し、翻訳増加およびリボソーム生合成を助長して、細胞成長および細胞周期進行を促進する。Ｓ６Ｋはまた、フィードバック経路においても作用して、ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ活性化を減弱する。故に、（例えば、本明細書で論じられる生物学的活性剤による）ｍＴＯＲＣ１の阻害は、４ＥＢＰ１の活性化をもたらして、ＲＮＡ翻訳の阻害（例えば、その減少）をもたらす。
【０１４２】
ｍＴＯＲＣ２は、一般にラパマイシンおよび選択的阻害剤に対して非感受性である。ｍＴＯＲＣ２は、Ａｋｔ等の幾つかのＡＧＣキナーゼのＣ末端疎水性モチーフをリン酸化することによって、成長因子シグナル伝達を調節すると考えられている。多くの細胞状況において、ｍＴＯＲＣ２は、ＡｋｔのＳ４７３部位のリン酸化のために必要とされる。故に、ｍＴＯＲＣ１活性は、Ａｋｔによって部分的に制御されるが、Ａｋｔ自体は、ｍＴＯＲＣ２によって部分的に制御される。
【０１４３】
ＰＩ３Ｋの成長因子刺激は、２つの主要な部位であるＳ４７３およびＴ３０８におけるリン酸化によって、Ａｋｔの活性化を引き起こす。Ａｋｔの完全な活性化は、Ｓ４７３およびＴ３０８の両方のリン酸化を必要とすることが報告されている。Ａｋｔは、アポトーシスを抑制すること、グルコース取り込みを助長すること、および細胞代謝を修飾することを含む多くの方法で、細胞生存および増殖を助長する。Ａｋｔ上の２つのリン酸化部位のうち、ＰＤＫ１によって媒介される、Ｔ３０８における活性化ループのリン酸化は、キナーゼ活性のために不可欠であると考えられているが、Ｓ４７３における疎水性モチーフのリン酸化は、Ａｋｔキナーゼ活性を増大させる。
【０１４４】
選択的ｍＴＯＲ阻害はまた、他のＰＩ３キナーゼまたはタンパク質キナーゼと比較した、ｍＴＯＲ遺伝子、その下流シグナル伝達遺伝子の発現レベル（例えば、ＲＴ−ＰＣＲによる）、またはタンパク質の発現レベル（例えば、免疫細胞化学、免疫組織化学、ウェスタンブロットによる）によって、決定されてもよい。
【０１４５】
ｍＴＯＲＣ１および／またはｍＴＯＲＣ２の選択的阻害を確立するための細胞ベースのアッセイは、多様な形式をとることができる。これは、一般に、調べている生物学的活性および／またはシグナル伝達読み出しに依存するであろう。例えば、下流基質（複数可）をリン酸化するｍＴＯＲＣ１および／またはｍＴＯＲＣ２を阻害する薬剤の能力は、当該技術分野で既知の種々の種類のキナーゼアッセイによって決定することができる。代表的なアッセイには、リン酸化タンパク質を認識する、抗ホスホチロシン、抗ホスホセリン、または抗ホスホスレオニン抗体等の抗体による、免疫ブロット法および免疫沈降法が含まれるが、これらに限定されない。代替的に、キナーゼ基質の特定のリン酸化型を特異的に認識する抗体（例えば、抗リン酸化ＡＫＴ  Ｓ４７３または抗リン酸化ＡＫＴ  Ｔ３０８）を使用することができる。加えて、キナーゼ活性は、ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ（商標）（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒから入手可能）およびｅＴａｇ（商標）アッセイ（Ｃｈａｎ−Ｈｕｉ，ｅｔ  ａｌ．（２００３）Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  １１１：１６２−１７４）等の高処理化学発光アッセイによって検出することができる。別の態様では、ホスフロー（ｐｈｏｓｆｌｏｗ）実験に記載されるフローサイトメトリー等の単一細胞アッセイを使用して、混合した細胞集団における複数の下流ｍＴＯＲ基質のリン酸化を測定することができる。
【０１４６】
免疫ブロット法およびホスフロー法の１つの利点は、複数のキナーゼ基質のリン酸化を同時に測定できることである。これは、有効性および選択性を同時に測定できるという利点を提供する。例えば、細胞は、種々の濃度の化合物（例えば、ｍＴＯＲ阻害剤）と接触させられてもよく、ｍＴＯＲおよび他のキナーゼの両方の基質のリン酸化レベルを測定することができる。一態様では、多数のキナーゼ基質は、いわゆる「包括的キナーゼ調査」においてアッセイされる。選択的ｍＴＯＲ阻害剤は、他のキナーゼの基質のリン酸化を阻害することなく、ｍＴＯＲ基質のリン酸化を阻害することが予想される。代替的に、選択的ｍＴＯＲ阻害剤は、フィードバックループまたは重複性等の予期されるまたは予期されない機序を通じて、他のキナーゼの基質のリン酸化を阻害し得る。
【０１４７】
ｍＴＯＲＣ１および／もしくはｍＴＯＲＣ２の阻害の効果は、細胞コロニー形成アッセイまたは他の形態の細胞増殖アッセイによって確立することができる。広範な細胞増殖アッセイが当該技術分野で入手可能であり、それらのうちの多くは、キットとして入手可能である。細胞増殖アッセイの非限定的例としては、トリチウム化チミジン取り込みアッセイ、ＢｒｄＵ（５’−ブロモ−２’−デオキシウリジン）取り込み（Ｃａｌｉｂｏｃｈｅｍによって市販されるキット）、ＭＴＳ取り込み（Ｐｒｏｍｅｇａによって市販されるキット）、ＭＴＴ取り込み（Ｃａｙｍａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌによって市販されるキット）、ＣｙＱＵＡＮＴ（登録商標）染色取り込み（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎによって市販される）について試験することが挙げられる。
【０１４８】
アポトーシスおよび細胞周期停止分析は、本明細書に例証される任意の方法、並びに当該技術分野で既知の他の方法により行うことができる。アポトーシスを検出するための、多くの異なる方法が考案されてきた。例となるアッセイには、細胞の集団におけるまたは個々の細胞におけるＤＮＡの断片化の検出のための、ＴＵＮＥＬ（ＴｄＴ媒介型ｄＵＴＰニック末端標識法）分析、ＩＳＥＬ（インサイツ末端標識法）、およびＤＮＡラダリング分析、原形質膜における変化を測定するアネキシン−Ｖ分析、ｐ５３およびＦａｓのようなアポトーシス関連タンパク質の検出が含まれるが、これらに限定されない。
【０１４９】
細胞ベースのアッセイは、典型的に、標的細胞を（例えば、培養培地中で）、候補となるｍＴＯＲＣ１および／もしくはｍＴＯＲＣ２選択的阻害剤に曝露し、次いで調べられている読み出しについてアッセイすることにより進む。候補化合物（例えば、ｍＴＯＲ阻害剤）の性質に応じて、それらを細胞に直接添加するか、または担体と併せることができる。実例として、薬剤が核酸である場合、それは、限定なしにリン酸カルシウム沈殿、マイクロインジェクション、またはエレクトロポレーションを含む、当該技術分野で周知の方法によって、細胞培養物に添加することができる。代替的に、核酸は、細胞中への組み込みのために、発現または挿入ベクター中に組み込むことができる。ポリヌクレオチドが作動的に連結され得るプロモーターおよびクローニング部位の両方を含有するベクターは、当該技術分野で周知である。かかるベクターは、インビトロまたはインビトロでＲＮＡを転写することが可能であり、Ｓｔｒａｔａｇｅｎｅ（Ｌａ  Ｊｏｌｌａ，ＣＡ）およびＰｒｏｍｅｇａ  Ｂｉｏｔｅｃｈ（Ｍａｄｉｓｏｎ，ＷＩ）等の供給源から市販されている。発現および／またはインビトロ転写を最適化するためには、転写または翻訳のいずれかのレベルで、発現を干渉または低減し得る、余分な、可能性のある不適切な代替的翻訳開始コドンまたは他の配列を排除するために、クローンの５’および／または３’非翻訳部分を除去、付加、または変化させることが必要であり得る。代替的に、コンセンサスリボソーム結合部位は、発現を増大させるために、開始コドンのすぐ５’に挿入することができる。ベクターの例としては、バキュロウイルスおよびレトロウイルス等のウイルス、バクテリオファージ、アデノウイルス、アデノ関連ウイルス、コスミド、プラスミド、真菌ベクター、ならびに多様な真核細胞および原核細胞宿主における発現について記載されている当該技術分野で典型的に使用される他の組換えビヒクルがあり、それらは遺伝子療法のため、ならびに単純なタンパク質発現のために、使用されてもよい。これらの中には、ＤＮＡ／リポソーム複合体、および標的とされるウイルスタンパク質ＤＮＡ複合体を含む、複数の非ウイルスベクターがある。細胞への送達を増大させるために、本発明の核酸またはタンパク質は、細胞表面の抗原を結合する抗体またはそれらの結合断片に複合体化させることができる。標的に対する抗体またはその断片も同様に含むリポソームを、本発明の方法に使用することができる。主題化合物と併せて、例えば、ＲＥＭＩＮＧＴＯＮ’Ｓ
ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ  ＳＣＩＥＮＣＥＳ，１９ｔｈ  Ｅｄ．（２０００）に記載されるものを含む、他の生物学的に許容される担体を利用することができる。
【０１５０】
対象薬剤をまた利用して、細胞中のＡｋｔ（Ｓ４７３）およびＡｋｔ（Ｔ３０８）の両方のリン酸化を阻害することもできる。したがって、本発明は、残基Ｓ４７３およびＴ３０８におけるＡｋｔリン酸化が同時に阻害されるように、細胞を、有効量のかかる生物学的活性剤と接触させるステップを含む方法を提供する。一態様では、生物学的活性剤は、同程度のモル濃度で、好ましくは同一のモル濃度で試験されるとき、ＡｋｔのＴ３０８のリン酸化よりも効果的に、ＡｋｔのＳ４７３のリン酸化を阻害する。
【０１５１】
Ａｋｔリン酸化の阻害は、当該技術分野で既知のまたは本明細書に記載される任意の方法を使用して、決定することができる。代表的なアッセイには、特異的なリン酸化タンパク質を認識する抗ホスホチロシン抗体等の抗体による、免疫ブロット法および免疫沈降法が含まれるが、これらに限定されない。総Ａｋｔタンパク質と比べた、活性化された（Ｓ４７３でリン酸化された）Ａｋｔの量を定量化する、細胞ベースのＥＬＩＳＡキット総Ａｋｔタンパク質もまた利用可能である（ＳｕｐｅｒＡｒｒａｙ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）。
【０１５２】
対象方法を実践する際に、ｍＴＯＲＣ１、ｍＴＯＲＣ２、および／またはＡｋｔを発現する任意の嚢胞細胞を利用することができる。増殖が阻害され得る特異的な細胞型の非限定的例としては、上皮組織（例えば、肝臓、腎臓および膵臓）の細胞が挙げられる。また、腫瘍傾向または表現型を示す細胞も対象となる。嚢胞疾患を引き起こす遺伝子（例えば、ＰＫＤ１またはＰＫＤ２）を示差的に発現する（それを過剰発現するまたは過小発現する）細胞の型が特に対象となる。遺伝子の異常な機能を伴う常染色体性多発性嚢胞障害疾患の種類には、ＡＤＰＫＤ、ＡＲＰＫＤ、およびＡＤＰＬＤが含まれるが、これらに限定されない。
【０１５３】
幾つかの実施形態では、化合物（例えば、ｍＴＯＲ阻害剤）は、インビトロキナーゼアッセイにおいて確認されるとき、ｍＴＯＲＣ１およびｍＴＯＲＣ２の両方を、約１ｎＭ、２ｎＭ、５ｎＭ、７ｎＭ、１０ｎＭ、２０ｎＭ、３０ｎＭ、４０ｎＭ、５０ｎＭ、６０ｎＭ、７０ｎＭ、８０ｎＭ、９０ｎＭ、１００ｎＭ、１２０ｎＭ、１４０ｎＭ、１５０ｎＭ、１６０ｎＭ、１７０ｎＭ、１８０ｎＭ、１９０ｎＭ、２００ｎＭ、２２５ｎＭ、２５０ｎＭ、２７５ｎＭ、３００ｎＭ、３２５ｎＭ、３５０ｎＭ、３７５ｎＭ、４００ｎＭ、４２５ｎＭ、４５０ｎＭ、４７５ｎＭ、５００ｎＭ、５５０ｎＭ、６００ｎＭ、６５０ｎＭ、７００ｎＭ、７５０ｎＭ、８００ｎＭ、８５０ｎＭ、９００ｎＭ、９５０ｎＭ、１μＭ、１．２μＭ、１．３μＭ、１．４μＭ、１．５μＭ、１．６μＭ、１．７μＭ、１．８μＭ、１．９μＭ、２μＭ、５μＭ、１０μＭ、１５μＭ、２０μＭ、２５μＭ、３０μＭ、４０μＭ、５０μＭ、６０μＭ、７０μＭ、８０μＭ、９０μＭ、１００μＭ、２００μＭ、３００μＭ、４００μＭ、もしくは５００μＭ、またはそれよりも低いＩＣ５０値で阻害し、該ＩＣ５０値は、ＰＩ３キナーゼα、ＰＩ３キナーゼβ、ＰＩ３キナーゼγ、およびＰＩ３キナーゼδからなる群から選択される全ての他のＩ型ＰＩ３キナーゼに対するそのＩＣ５０値よりも、少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、１００、または１０００倍低い。例えば、ｍＴＯＲ阻害剤は、インビトロキナーゼアッセイにおいて確認されるとき、ｍＴＯＲＣ１およびｍＴＯＲＣ２の両方を、約２００、１００、７５、５０、２５、１０、５、１、もしくは０．５ｎＭ、またはそれよりも低いＩＣ５０値で阻害する。１つの事例では、ｍＴＯＲ阻害剤は、インビトロキナーゼアッセイにおいて確認されるとき、ｍＴＯＲＣ１およびｍＴＯＲＣ２の両方を、約１００ｎＭ以下のＩＣ５０値で阻害する。代替的に、ｍＴＯＲ阻害剤は、インビトロキナーゼアッセイにおいて確認されるとき、ｍＴＯＲＣ１およびｍＴＯＲＣ２の両方を、約１０ｎＭ以下のＩＣ５０値で阻害する。
【０１５４】
幾つかの実施形態では、本発明は、化合物（例えば、ｍＴＯＲ阻害剤）の使用を提供し、その化合物（例えば、ｍＴＯＲ阻害剤）は、インビトロキナーゼアッセイにおいて確認されるとき、およそ既定値または既定値未満のＩＣ５０値でｍＴＯＲＣ１およびｍＴＯＲＣ２の両方に直接結合し、それらを阻害する。幾つかの実施形態では、化合物（例えば、ｍＴＯＲ阻害剤）は、ｍＴＯＲＣ１およびｍＴＯＲＣ２の両方を、約１ｎＭ以下、２ｎＭ以下、５ｎＭ以下、７ｎＭ以下、１０ｎＭ以下、２０ｎＭ以下、３０ｎＭ以下、４０ｎＭ以下、５０ｎＭ以下、６０ｎＭ以下、７０ｎＭ以下、８０ｎＭ以下、９０ｎＭ以下、１００ｎＭ以下、１２０ｎＭ以下、１４０ｎＭ以下、１５０ｎＭ以下、１６０ｎＭ以下、１７０ｎＭ以下、１８０ｎＭ以下、１９０ｎＭ以下、２００ｎＭ以下、２２５ｎＭ以下、２５０ｎＭ以下、２７５ｎＭ以下、３００ｎＭ以下、３２５ｎＭ以下、３５０ｎＭ以下、３７５ｎＭ以下、４００ｎＭ以下、４２５ｎＭ以下、４５０ｎＭ以下、４７５ｎＭ以下、５００ｎＭ以下、５５０ｎＭ以下、６００ｎＭ以下、６５０ｎＭ以下、７００ｎＭ以下、７５０ｎＭ以下、８００ｎＭ以下、８５０ｎＭ以下、９００ｎＭ以下、９５０ｎＭ以下、１μＭ以下、１．２μＭ以下、１．３μＭ以下、１．４μＭ以下、１．５μＭ以下、１．６μＭ以下、１．７μＭ以下、１．８μＭ以下、１．９μＭ以下、２μＭ以下、５μＭ以下、１０μＭ以下、１５μＭ以下、２０μＭ以下、２５μＭ以下、３０μＭ以下、４０μＭ以下、５０μＭ以下、６０μＭ以下、７０μＭ以下、８０μＭ以下、９０μＭ以下、１００μＭ以下、２００μＭ以下、３００μＭ以下、４００μＭ以下、または５００μＭ以下のＩＣ５０値で阻害する。
【０１５５】
幾つかの実施形態では、化合物（例えば、ｍＴＯＲ阻害剤）は、ｍＴＯＲＣ１およびｍＴＯＲＣ２の両方を、約１ｎＭ以下、２ｎＭ以下、５ｎＭ以下、７ｎＭ以下、１０ｎＭ以下、２０ｎＭ以下、３０ｎＭ以下、４０ｎＭ以下、５０ｎＭ以下、６０ｎＭ以下、７０ｎＭ以下、８０ｎＭ以下、９０ｎＭ以下、１００ｎＭ以下、１２０ｎＭ以下、１４０ｎＭ以下、１５０ｎＭ以下、１６０ｎＭ以下、１７０ｎＭ以下、１８０ｎＭ以下、１９０ｎＭ以下、２００ｎＭ以下、２２５ｎＭ以下、２５０ｎＭ以下、２７５ｎＭ以下、３００ｎＭ以下、３２５ｎＭ以下、３５０ｎＭ以下、３７５ｎＭ以下、４００ｎＭ以下、４２５ｎＭ以下、４５０ｎＭ以下、４７５ｎＭ以下、５００ｎＭ以下、５５０ｎＭ以下、６００ｎＭ以下、６５０ｎＭ以下、７００ｎＭ以下、７５０ｎＭ以下、８００ｎＭ以下、８５０ｎＭ以下、９００ｎＭ以下、９５０ｎＭ以下、１μＭ以下、１．２μＭ以下、１．３μＭ以下、１．４μＭ以下、１．５μＭ以下、１．６μＭ以下、１．７μＭ以下、１．８μＭ以下、１．９μＭ以下、２μＭ以下、５μＭ以下、１０μＭ以下、１５μＭ以下、２０μＭ以下、２５μＭ以下、３０μＭ以下、４０μＭ以下、５０μＭ以下、６０μＭ以下、７０μＭ以下、８０μＭ以下、９０μＭ以下、１００μＭ以下、２００μＭ以下、３００μＭ以下、４００μＭ以下、または５００μＭ以下のＩＣ５０値で阻害し、化合物（例えば、ｍＴＯＲ阻害剤）は、ＰＩ３キナーゼα、ＰＩ３キナーゼβ、ＰＩ３キナーゼγ、およびＰＩ３キナーゼδからなる群から選択される１つ以上のＩ型ＰＩ３キナーゼに対して実質的に不活性である。幾つかの実施形態では、化合物（例えば、ｍＴＯＲ阻害剤）は、インビトロキナーゼアッセイにおいて確認されるとき、ｍＴＯＲＣ１およびｍＴＯＲＣ２の両方を、約１０ｎＭ以下のＩＣ５０値で阻害し、化合物（例えば、ｍＴＯＲ阻害剤）は、ＰＩ３キナーゼα、ＰＩ３キナーゼβ、ＰＩ３キナーゼγ、およびＰＩ３キナーゼδからなる群から選択される１つ以上のＩ型ＰＩ３キナーゼに対して実質的に不活性である。
【０１５６】
本明細書で使用されるとき、「実質的に不活性」という用語は、インビトロ酵素アッセイ（例えば、インビトロキナーゼアッセイ）によって決定されるとき、その標的の活性を、阻害剤の不在下でのその最大活性のおよそ１％未満、５％未満、１０％未満、１５％未満、または２０％未満だけ阻害する阻害剤を指す。
【０１５７】
他の実施形態では、化合物（例えば、ｍＴＯＲ阻害剤）は、インビトロキナーゼアッセイにおいて確認されるとき、ｍＴＯＲＣ１およびｍＴＯＲＣ２の両方を、約１０００、５００、１００、７５、５０、２５、１０、５、１、もしくは０．５ｎＭ、またはそれよりも低いＩＣ５０値で阻害し、該ＩＣ５０値は、ＰＩ３キナーゼα、ＰＩ３キナーゼβ、ＰＩ３キナーゼγ、およびＰＩ３キナーゼδからなる群から選択される全ての他のＩ型ＰＩ３キナーゼに対するそのＩＣ５０値よりも、少なくとも２、５、１０、１５、２０、５０、１００、または１００倍低い。例えば、化合物（例えば、ｍＴＯＲ阻害剤）は、インビトロキナーゼアッセイにおいて確認されるとき、ｍＴＯＲＣ１およびｍＴＯＲＣ２の両方を、約１００ｎＭ以下のＩＣ５０値で阻害し、該ＩＣ５０値は、ＰＩ３キナーゼα、ＰＩ３キナーゼβ、ＰＩ３キナーゼγ、およびＰＩ３キナーゼδからなる群から選択される全ての他のＩ型ＰＩ３キナーゼに対するそのＩＣ５０値よりも、少なくとも５倍低い。
【０１５８】
幾つかの実施形態では、化合物（例えば、ｍＴＯＲ阻害剤）は、インビトロキナーゼアッセイにおいて確認されるとき、ｍＴＯＲＣ１およびｍＴＯＲＣ２の両方を、約１００ｎＭ以下のＩＣ５０値で阻害し、該ＩＣ５０値は、ＰＩ３キナーゼα、ＰＩ３キナーゼβ、ＰＩ３キナーゼγ、およびＰＩ３キナーゼδからなる群から選択される全ての他のＩ型ＰＩ３キナーゼに対するそのＩＣ５０値よりも、少なくとも５倍低い。
【０１５９】
主題方法において使用するのに好適な化合物（例えば、ｍＴＯＲ阻害剤）は、多様な種類の分子から選択される。例えば、阻害剤は、単純なまたは複合の有機または無機分子、ペプチド、ペプチド模倣体、タンパク質（例えば、抗体）、リポソーム、またはポリヌクレオチド（例えば、低分子干渉ＲＮＡ、マイクロＲＮＡ、アンチセンス、アプタマー、リボザイム、または三重ヘリックス）等の生物学的または化学化合物であり得る。主題方法において使用するのに好適な化学化合物の幾つかの例となるクラスは、下の節に詳述される。
【０１６０】
かかる標的によって媒介される病状を治療する方法としての、細胞標的の選択的阻害の利点は、多岐にわたる。例えば、ＰＫＤの症例において、健康な細胞は、ＰＫＤの症例において活性化されるシグナル伝達経路と同じシグナル伝達経路に依存するため、疾患治療中のこれらの経路の阻害は、有害な副作用を引き起こし得る。ＰＫＤ等の常染色体性多発性嚢胞障害を治療するための方法が、健康な細胞に過度の損傷を引き起こすことなく奏功するために、異常なシグナル伝達構成要素（単数または複数）を標的とすることにおける、非常に高い度合いの特異性が望ましい。
【０１６１】
ｍＴＯＲを含有するシグナル伝達経路のうちの幾つかは、図１に例示説明される。ｍＴＯＲシグナル伝達の１つの主要な下流エフェクターは、Ａｋｔセリン／スレオニンキナーゼである。Ａｋｔは、高親和性でホスホイノシチドに結合する、ＰＨドメイン、またはプレクストリン相同ドメインとして知られる、タンパク質ドメインを持つ。ＡｋｔのＰＨドメインの場合、それは、ＰＩＰ３（ホスファチジルイノシトール（３，４，５）−三リン酸塩、ＰｔｄＩｎｓ（３，４，５）Ｐ３）、またはＰＩＰ２（ホスファチジルイノシトール（３，４）−ビスリン酸塩、ＰｔｄＩｎｓ（３，４）Ｐ２）のいずれかを結合する。ＰＩ３Ｋは、Ｇタンパク質共役型受容体または受容体チロシンキナーゼへのリガンド結合等の、化学メッセンジャーからのシグナルに応答して、ＰＩＰ２をリン酸化する。ＰＩ３Ｋによるリン酸化は、ＰＩＰ２をＰＩＰ３に変換して、Ａｋｔを細胞膜に動員し、そこでそれは、ｍＴＯＲＣ２によって、セリン４７３（Ｓ４７３）においてリン酸化される。別の部位であるスレオニン３０８（Ｔ３０８）におけるＡｋｔのリン酸化は、ｍＴＯＲＣ２に直接依存していないが、ＰＩ３Ｋ活性を必要とする。したがって、Ａｋｔに対するＰＩ３Ｋ活性は、ｍＴＯＲＣ２活性を欠く細胞中のＡｋｔスレオニン３０８リン酸化状態を検査することによって、ｍＴＯＲ活性から分離することができる。
【０１６２】
主題方法は、ｍＴＯＲに関連する多発性嚢胞腎疾患病態を治療するのに有用である。
【０１６３】
本明細書における下の実施例に提示されるデータは、本発明の化合物（例えば、ｍＴＯＲ阻害剤）が、多発性嚢胞腎臓障害を治療するのに有用であることを実証する。かかる病態の非限定的例としては、ＡＤＰＫＤ、ＡＲＰＫＤ、またはそれらの任意の組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１６４】
ある特定の実施形態は、ｍＴＯＲに関連する常染色体性多発性嚢胞疾患病態（例えば、ＰＫＤ）を有するか、またはそれらを発症もしくは獲得する危険性があると診断された対象等の、ヒト対象を企図する。ある特定の他の実施形態は、非ヒト対象、例えば、マカク、チンパンジー、ゴリラ、ベルベット、オラウータン、ヒヒ等の非ヒト霊長類、または常染色体性多発性嚢胞障害（例えば、ＰＫＤ）のための前臨床モデルを含む、前臨床モデルとして当該技術分野で知られ得る非ヒト対象を含む、他の非ヒト霊長類を企図する。ある特定の他の実施形態では、哺乳動物、例えば、マウス、ラット、ウサギ、ブタ、ヒツジ、ウマ、ウシ、ヤギ、アレチネズミ、ハムスター、モルモット、または他の哺乳動物である非ヒト対象を企図する。対象または生物学的源が、非哺乳類脊椎動物、例えば、別の高等脊椎動物、または鳥類、両生類、もしくは爬虫類種、あるいは別の対象または生物学的源であり得る、企図される他の実施形態もまた存在する。本発明のある特定の実施形態では、トランスジェニック動物が利用される。トランスジェニック動物は、動物の細胞のうちの１つ以上が、非内在性（すなわち、異種性）であり、その細胞の一部分において染色体外因子として存在するか、またはその生殖細胞系ＤＮＡ中（すなわち、その細胞のほとんどまたは全てのゲノム配列内）に安定的に組み込まれる、核酸を含む、非ヒト動物である。
【０１６５】
一態様では、式（Ｉ）
【化６】
2014513141.tif 000007
の化合物が提供され、式中、
Ｘ１は、ＮまたはＣ−Ｅ１であり、
Ｘ２は、ＮまたはＣＨであり、
Ｅ１は、−（Ｗ１）ｊ−Ｒ４であり、
Ｗ１は、−Ｏ−、−ＮＲ７Ａ−、−Ｓ（Ｏ）０−２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７Ａ）−、−Ｎ（Ｒ７Ａ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ７Ａ）Ｓ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ７Ａ）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＨ（Ｒ７Ａ）Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ８Ａ）−、−ＣＨ（Ｒ７Ａ）Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ８Ａ）−、−ＣＨ（Ｒ７Ａ）Ｎ（ＳＯ２Ｒ８Ａ）−、−ＣＨ（Ｒ７Ａ）Ｎ（Ｒ８Ａ）−、−ＣＨ（Ｒ７Ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８Ａ）−、−ＣＨ（Ｒ７Ａ）Ｎ（Ｒ８Ａ）Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（Ｒ７Ａ）Ｎ（Ｒ８Ａ）Ｓ（Ｏ）−、または−ＣＨ（Ｒ７Ａ）Ｎ（Ｒ８Ａ）Ｓ（Ｏ）２−であり、
Ｗ２は、−Ｏ−、−ＮＲ７−、−Ｓ（Ｏ）０−２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（ＳＯ２Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）−、または−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）２−もしくは−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）−であり、
ｊは、０または１であり、
ｋは、０または１であり、
Ｒ１は、−Ｈ、−アリール、ヘテロアリール、ヘテロシルシル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｌｃｙｌ）、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−１０アルキル−Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルキル−Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルキル−Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ２−１０アルケニル−Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルキニル−Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキルアリール、アリールＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキルヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキルヘテロアルキル、ヘテロアルキルＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキルヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルケニルＣ２−１０アルキニル、Ｃ２−１０アルキニルＣ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルケニル−Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキルＣ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルケニルアリール、アリール−Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルケニルヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルケニルヘテロアルキル、ヘテロアルキルＣ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルケニルヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ２−１０アルキニル−Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキルＣ２−１０アルキニル、Ｃ２−１０アルキニルアリール、アリール−Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ２−１０アルキニルヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ２−１０アルキニルヘテロアルキル、ヘテロアルキルＣ２−１０アルキニル、Ｃ２−１０アルキニルヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルコキシ、Ｃ１−１０アルコキシＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシＣ２−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルコキシＣ２−１０アルキニル、ヘテロシクリル、アリール−ヘテロシクリル、ヘテロアリール−ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−アリール、ヘテロシクリル−ヘテロアリール、ヘテロシクリ（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｙ）−Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、ヘテロアルキルＣ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−ヘテロアルキル、ヘテロアルキル−ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−ヘテロアルキル、ヘテロアルキル−アリール、アリール−ヘテロアルキル、ヘテロアルキル−ヘテロアリール、ヘテロアリール−ヘテロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−アリール、アリール−Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ３−８シクロアルキル、アリール−ヘテロアリール、ヘテロアリール−アリール、単環式アリール−Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキル−単環式アリール、ビシクロアリール−−Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキル−ビシクロアリール、Ｃ３−８シクロアルケニル、Ｃ１−１０アルキル−Ｃ３−８シクロアルケニル、Ｃ３−８シクロアルケニル−Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルケニル−Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルケニル−Ｃ３−８シクロアルケニル、Ｃ３−８シクロアルケニル−Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ２−１０アルキニル−Ｃ３−８シクロアルケニル、Ｃ３−８シクロアルケニル−ヘテロアルキル、ヘテロアルキル−Ｃ３−８シクロアルケニル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ３−８シクロアルケニル、Ｃ３−８シクロアルケニル−Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルケニルアリール、アリールＣ３−８シクロアルケニル、Ｃ３−８シクロアルケニルヘテロアリール、ヘテロアリールＣ３−８シクロアルケニル、Ｃ３−８シクロアルケニルヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ３−８シクロアルケニル、Ｃ３−８シクロアルキニル、Ｃ１−１０アルキル−Ｃ３−８シクロアルキニル、Ｃ３−８シクロアルキニル−Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキニル−Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルケニル−Ｃ３−８シクロアルキニル、Ｃ３−８シクロアルキニル−Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ２−１０アルキニル−Ｃ３−８シクロアルキニル、Ｃ３−８シクロアルキニル−ヘテロアルキル、ヘテロアルキル−Ｃ３−８シクロアルキニル、Ｃ３−８シクロアルケニル−Ｃ３−８シクロアルキニル、Ｃ３−８シクロアルキニル−Ｃ３−８シクロアルケニル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ３−８シクロアルキニル、Ｃ３−８シクロアルキニル−Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキニルアリール、アリールＣ３−８シクロアルキニル、Ｃ３−８シクロアルキニルヘテロアリール、ヘテロアリールＣ３−８シクロアルキニル、Ｃ３−８シクロアルキニルヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ３−８シクロアルキニル、置換Ｃ１−１０アルキルアリール、置換アリール−Ｃ１−１０アルキル、またはＣ２−１０アルキニル−Ｃ３−８シクロアルケニルであり、−Ｈを除くそれらの各々は、置換されていないか、または１つ以上の独立したＲ３によって置換されており、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３１、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＳＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ３１ＯＲ３２、−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、アリール（例えば、二環式アリール、非置換アリール、または置換単環式アリール）、ヘテロアリール、ヘテロシルシル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｌｃｙｌ）、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−１０アルキル−Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルキル−Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルキル−Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ２−１０アルケニル−Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルキニル−Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキルアリール、アリールＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキルヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキルヘテロアルキル、ヘテロアルキルＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキルヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルケニルＣ２−１０アルキニル、Ｃ２−１０アルキニルＣ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルケニル−Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキルＣ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルケニルアリール、アリール−Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルケニルヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルケニルヘテロアルキル、ヘテロアルキルＣ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルケニルヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ２−１０アルキニル−Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキルＣ２−１０アルキニル、Ｃ２−１０アルキニルアリール、アリール−Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ２−１０アルキニルヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ２−１０アルキニルヘテロアルキル、ヘテロアルキルＣ２−１０アルキニル、Ｃ２−１０アルキニルヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルコキシ、Ｃ１−１０アルコキシＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシＣ２−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルコキシＣ２−１０アルキニル、ヘテロシクリル、アリール−ヘテロシクリル、ヘテロアリール−ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−アリール、ヘテロシクリル−ヘテロアリール、ヘテロシクリ（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｙ）−Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、ヘテロアルキルＣ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−ヘテロアルキル、ヘテロアルキル−ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−ヘテロアルキル、ヘテロアルキル−アリール、アリール−ヘテロアルキル、ヘテロアルキル−ヘテロアリール、ヘテロアリール−ヘテロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−アリール、アリール−Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ３−８シクロアルキル、アリール−ヘテロアリール、ヘテロアリール−アリール、単環式アリール−Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキル−単環式アリール、ビシクロアリール−−Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキル−ビシクロアリール、Ｃ３−８シクロアルケニル、Ｃ１−１０アルキル−Ｃ３−８シクロアルケニル、Ｃ３−８シクロアルケニル−Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルケニル−Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルケニル−Ｃ３−８シクロアルケニル、Ｃ３−８シクロアルケニル−Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ２−１０アルキニル−Ｃ３−８シクロアルケニル、Ｃ３−８シクロアルケニル−ヘテロアルキル、ヘテロアルキル−Ｃ３−８シクロアルケニル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ３−８シクロアルケニル、Ｃ３−８シクロアルケニル−Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルケニルアリール、アリールＣ３−８シクロアルケニル、Ｃ３−８シクロアルケニルヘテロアリール、ヘテロアリールＣ３−８シクロアルケニル、Ｃ３−８シクロアルケニルヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ３−８シクロアルケニル、Ｃ３−８シクロアルキニル、Ｃ１−１０アルキル−Ｃ３−８シクロアルキニル、Ｃ３−８シクロアルキニル−Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキニル−Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルケニル−Ｃ３−８シクロアルキニル、Ｃ３−８シクロアルキニル−Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ２−１０アルキニル−Ｃ３−８シクロアルキニル、Ｃ３−８シクロアルキニル−ヘテロアルキル、ヘテロアルキル−Ｃ３−８シクロアルキニル、Ｃ３−８シクロアルケニル−Ｃ３−８シクロアルキニル、Ｃ３−８シクロアルキニル−Ｃ３−８シクロアルケニル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ３−８シクロアルキニル、Ｃ３−８シクロアルキニル−Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキニルアリール、アリールＣ３−８シクロアルキニル、Ｃ３−８シクロアルキニルヘテロアリール、ヘテロアリールＣ３−８シクロアルキニル、Ｃ３−８シクロアルキニルヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ３−８シクロアルキニル、置換Ｃ１−１０アルキルアリール、置換アリール−Ｃ１−１０アルキル、またはＣ２−１０アルキニル−Ｃ３−８シクロアルケニル部分であり、該部分の各々は、置換されていないか、または１つ以上の独立したハロ、オキソ、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３１、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＳＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ３１ＯＲ３２、−Ｏ−アリール、もしくは−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２で置換されており、
Ｒ３およびＲ４は独立して、水素、ハロゲン、オキソ、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３１、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＳＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ３１ＯＲ３２、−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、アリール（例えば、二環式アリール、非置換アリール、または置換単環式アリール）、ヘテロアリール、ヘテロシルシル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｌｃｙｌ）、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−１０アルキル−Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルキル−Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルキル−Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ２−１０アルケニル−Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルキニル−Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキルアリール、アリールＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキルヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキルヘテロアルキル、ヘテロアルキルＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキルヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルケニルＣ２−１０アルキニル、Ｃ２−１０アルキニルＣ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルケニル−Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキルＣ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルケニルアリール、アリール−Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルケニルヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルケニルヘテロアルキル、ヘテロアルキルＣ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルケニルヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ２−１０アルキニル−Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキルＣ２−１０アルキニル、Ｃ２−１０アルキニルアリール、アリール−Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ２−１０アルキニルヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ２−１０アルキニルヘテロアルキル、ヘテロアルキルＣ２−１０アルキニル、Ｃ２−１０アルキニルヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルコキシ、Ｃ１−１０アルコキシＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシＣ２−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルコキシＣ２−１０アルキニル、ヘテロシクリル、アリール−ヘテロシクリル、ヘテロアリール−ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−アリール、ヘテロシクリル−ヘテロアリール、ヘテロシクリ（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｙ）−Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、ヘテロアルキルＣ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−ヘテロアルキル、ヘテロアルキル−ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−ヘテロアルキル、ヘテロアルキル−アリール、アリール−ヘテロアルキル、ヘテロアルキル−ヘテロアリール、ヘテロアリール−ヘテロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−アリール、アリール−Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ３−８シクロアルキル、アリール−ヘテロアリール、ヘテロアリール−アリール、単環式アリール−Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキル−単環式アリール、ビシクロアリール−−Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキル−ビシクロアリール、Ｃ３−８シクロアルケニル、Ｃ１−１０アルキル−Ｃ３−８シクロアルケニル、Ｃ３−８シクロアルケニル−Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルケニル−Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルケニル−Ｃ３−８シクロアルケニル、Ｃ３−８シクロアルケニル−Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ２−１０アルキニル−Ｃ３−８シクロアルケニル、Ｃ３−８シクロアルケニル−ヘテロアルキル、ヘテロアルキル−Ｃ３−８シクロアルケニル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ３−８シクロアルケニル、Ｃ３−８シクロアルケニル−Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルケニルアリール、アリールＣ３−８シクロアルケニル、Ｃ３−８シクロアルケニルヘテロアリール、ヘテロアリールＣ３−８シクロアルケニル、Ｃ３−８シクロアルケニルヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ３−８シクロアルケニル、Ｃ３−８シクロアルキニル、Ｃ１−１０アルキル−Ｃ３−８シクロアルキニル、Ｃ３−８シクロアルキニル−Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキニル−Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルケニル−Ｃ３−８シクロアルキニル、Ｃ３−８シクロアルキニル−Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ２−１０アルキニル−Ｃ３−８シクロアルキニル、Ｃ３−８シクロアルキニル−ヘテロアルキル、ヘテロアルキル−Ｃ３−８シクロアルキニル、Ｃ３−８シクロアルケニル−Ｃ３−８シクロアルキニル、Ｃ３−８シクロアルキニル−Ｃ３−８シクロアルケニル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ３−８シクロアルキニル、Ｃ３−８シクロアルキニル−Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキニルアリール、アリールＣ３−８シクロアルキニル、Ｃ３−８シクロアルキニルヘテロアリール、ヘテロアリールＣ３−８シクロアルキニル、Ｃ３−８シクロアルキニルヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ３−８シクロアルキニル、置換Ｃ１−１０アルキルアリール、置換アリール−Ｃ１−１０アルキル、またはＣ２−１０アルキニル−Ｃ３−８シクロアルケニル部分であり、該部分の各々は、置換されていないか、または１つ以上の独立したハロ、オキソ、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３１、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＳＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ３１ＯＲ３２、もしくは−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２で置換されており、
Ｒ３１、Ｒ３２、およびＲ３３の各々は各出現において、独立して、Ｈ、ハロ、−ＯＨ、−Ｃ１−１０アルキル、−ＣＦ３、−Ｏ−アリール、−ＯＣＦ３、−ＯＣ１−１０アルキル、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）（Ｃ１−１０アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１−１０アルキル）、−ＮＨ（アリール）、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−１０アルキル−アリール）、−Ｃ（Ｏ）（アリール）、−ＣＯ２−Ｃ１−１０アルキル、−ＣＯ２−Ｃ１−１０アルキルアリール、−ＣＯ２−アリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣＦ３、−Ｏ（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｏ−アリール、−Ｎ（アリール）（Ｃ１−１０アルキル）、−−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｃ１−１０アルキル、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｃ１−１０アルキルアリール、−Ｓ（Ｏ）０−２アリール、−ＳＯ２Ｎ（アリール）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）（Ｃ１−１０アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−１０アルキル）、−ＣＯＯＨ、または−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５であるか、あるいはＣ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリル部分であり、該部分の各々は、置換されていないか、または１つ以上のＣ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル置換基で置換されており、該置換基の各々は、置換されていないか、または１つ以上のハロ、オキソ、−ＯＨ、−Ｃ１−１０アルキル、−ＣＦ３、−Ｏ−アリール、−ＯＣＦ３、−ＯＣ１−１０アルキル、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）（Ｃ１−１０アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１−１０アルキル）、−ＮＨ（アリール）、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−１０アルキル−アリール）、−Ｃ（Ｏ）（アリール）、−ＣＯ２−Ｃ１−１０アルキル、−ＣＯ２−Ｃ１−１０アルキルアリール、−ＣＯ２−アリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣＦ３、−Ｏ（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｏ−アリール、−Ｎ（アリール）（Ｃ１−１０アルキル）、−−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｃ１−１０アルキル、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｃ１−１０アルキルアリール、−Ｓ（Ｏ）０−２アリール、−ＳＯ２Ｎ（アリール）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）（Ｃ１−１０アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−１０アルキル）、−ＣＯＯＨ、もしくは−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５で置換されており、
−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、または−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５におけるＲ３４およびＲ３５は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、３〜１０員の飽和または不飽和環を形成し、該環は独立して、置換されていないか、または１つ以上のオキソ、アリール、ヘテロアリール、ハロ、−ＯＨ、−Ｃ１−１０アルキル、−ＣＦ３、−Ｏ−アリール、−ＯＣＦ３、−ＯＣ１−１０アルキル、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）（Ｃ１−１０アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１−１０アルキル）、−ＮＨ（アリール）、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−１０アルキル−アリール）、−Ｃ（Ｏ）（アリール）、−ＣＯ２−Ｃ１−１０アルキル、−ＣＯ２−Ｃ１−１０アルキルアリール、−ＣＯ２−アリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣＦ３、−Ｏ（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｏ−アリール、−Ｎ（アリール）（Ｃ１−１０アルキル）、−−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｃ１−１０アルキル、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｃ１−１０アルキルアリール、−Ｓ（Ｏ）０−２アリール、−ＳＯ２Ｎ（アリール）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）（Ｃ１−１０アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−１０アルキル）、−ＣＯＯＨ、もしくは−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５によって置換されており、該３〜１０員の飽和または不飽和環は独立して、窒素原子に加えて０、１、または２個の更なるヘテロ原子を含有し、
Ｒ７、Ｒ７Ａ、Ｒ８、およびＲ８Ａの各々は独立して、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはＣ３−１０シクロアルキルであり、水素を除くそれらの各々は、置換されていないか、または１つ以上の独立したＲ６置換基によって置換されており、Ｒ６は、ハロ、オキソ、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３１、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＳＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ３１ＯＲ３２、−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２であるか、あるいはＣ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール−Ｃ１−１０アルキル、アリール−Ｃ２−１０アルケニル、アリール−Ｃ２−１０アルキニル、ヘテロアリール−Ｃ１−１０アルキル、ヘテロアリール−Ｃ２−１０アルケニル、またはヘテロアリール−Ｃ２−１０アルキニルであり、それらの各々は、置換されていないか、または１つ以上の独立したハロ、シアノ、ニトロ、−ＯＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、ハロＣ１−１０アルキル、ハロＣ２−１０アルケニル、ハロＣ２−１０アルキニル、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｒ３２、もしくは−ＮＲ３４Ｒ３５で置換されている。幾つかの実施形態では、化合物は、ｍＴＯＲ阻害剤である。
【０１６６】
各態様および各実施形態内で、
化合物における各Ｒ４は、独立して異なってもよく、化合物における各Ｒ５は、独立して異なってもよく、化合物における各Ｒ６は、独立して異なってもよく、化合物における各Ｒ７は、独立して異なってもよく、化合物における各Ｒ７Ａは、独立して異なってもよく、化合物における各Ｒ８は、独立して異なってもよく、化合物における各Ｒ８Ａは、独立して異なってもよく、化合物における各Ｒ３１は、独立して異なってもよく、化合物における各Ｒ３２は、独立して異なってもよく、化合物における各Ｒ３３は、独立して異なってもよく、化合物における各Ｒ３４は、独立して異なってもよく、化合物における各Ｒ３５は、独立して異なってもよい。例えば、Ｒ６置換されたＲ７ＡおよびＲ６置換されたＲ７を含む化合物は、Ｒ７Ａ上に特定のＲ６（例えば、Ｃ１アルキル）およびＲ７上に異なるＲ６（例えば、フェニル）を有してもよい。更に、複数の基を包含する、Ｃ１−１０アルキル等の部分の各出現は、各々、その基の異なるメンバーであってもよい（例えば、１つがメチルおよび別のものがエチル）。
【０１６７】
第２の態様では、式（Ｉ）
【化７】
2014513141.tif 000008
の化合物が提供され、式中、
Ｘ１は、ＮまたはＣ−Ｅ１であり、
Ｘ２は、ＮまたはＣＨであり、
Ｅ１は、−（Ｗ１）ｊ−Ｒ４であり、
Ｗ１は、−Ｏ−、−ＮＲ７Ａ−、−Ｓ（Ｏ）０−２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７Ａ）−、−Ｎ（Ｒ７Ａ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ７Ａ）Ｓ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ７Ａ）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＨ（Ｒ７Ａ）Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ８Ａ）−、−ＣＨ（Ｒ７Ａ）Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ８Ａ）−、−ＣＨ（Ｒ７Ａ）Ｎ（ＳＯ２Ｒ８Ａ）−、−ＣＨ（Ｒ７Ａ）Ｎ（Ｒ８Ａ）−、−ＣＨ（Ｒ７Ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８Ａ）−、−ＣＨ（Ｒ７Ａ）Ｎ（Ｒ８Ａ）Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（Ｒ７Ａ）Ｎ（Ｒ８Ａ）Ｓ（Ｏ）−、または−ＣＨ（Ｒ７Ａ）Ｎ（Ｒ８Ａ）Ｓ（Ｏ）２−であり、
Ｗ２は、−Ｏ−、−ＮＲ７−、−Ｓ（Ｏ）０−２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（ＳＯ２Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）−、または−ＣＨ（Ｒ７）Ｎ（Ｒ８）Ｓ（Ｏ）２−もしくは−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）−であり、
ｊは、０または１であり、
ｋは、０または１であり、
Ｒ１は、水素、Ｒ３置換または非置換Ｃ１−１０アルキル、Ｒ３置換または非置換Ｃ２−１０アルケニル、Ｒ３置換または非置換Ｃ２−１０アルキニル、Ｒ３置換または非置換Ｃ３−８シクロアルキル、Ｒ３置換または非置換Ｃ３−８シクロアルケニル、Ｒ３置換または非置換Ｃ３−８シクロアルキニル、Ｒ３置換または非置換ヘテロアルキル、Ｒ３置換または非置換ヘテロアルケニル、Ｒ３置換または非置換ヘテロアルキニル、Ｒ３置換または非置換ヘテロシクリル、Ｒ３置換または非置換アリール、Ｒ３置換または非置換ヘテロアリールであり、各Ｒ３置換Ｒ１は独立して、１つ以上のＲ３で置換されており、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３１、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＳＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ３１ＯＲ３２、−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、置換または非置換Ｃ１−１０アルキル、置換または非置換Ｃ２−１０アルケニル、置換または非置換Ｃ２−１０アルキニル、置換または非置換Ｃ３−８シクロアルキル、置換または非置換Ｃ３−８シクロアルケニル、置換または非置換Ｃ３−８シクロアルキニル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換ヘテロアルケニル、置換または非置換ヘテロアルキニル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリールであり、
各置換Ｒ２は独立して、１つ以上の独立したハロゲン、−ＯＨ、オキソ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３１、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＳＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ３１ＯＲ３２、−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、置換または非置換Ｃ１−１０アルキル、置換または非置換Ｃ２−１０アルケニル、置換または非置換Ｃ２−１０アルキニル、置換または非置換Ｃ３−８シクロアルキル、置換または非置換Ｃ３−８シクロアルケニル、置換または非置換Ｃ３−８シクロアルキニル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換ヘテロアルケニル、置換または非置換ヘテロアルキニル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリールで置換されており、かかる各置換部分は独立して、１つ以上のハロ、オキソ、−ＯＨ、−Ｃ１−１０アルキル、−ＣＦ３、−Ｏ−アリール、−ＯＣＦ３、−ＯＣ１−１０アルキル、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）（Ｃ１−１０アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１−１０アルキル）、−ＮＨ（アリール）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−１０アルキル−アリール）、−Ｃ（Ｏ）（アリール）、−ＣＯ２−Ｃ１−１０アルキル、−ＣＯ２−Ｃ１−１０アルキルアリール、−ＣＯ２−アリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣＦ３、−Ｏ（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｏ−アリール、−Ｎ（アリール）（Ｃ１−１０アルキル）、−−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｃ１−１０アルキル、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｃ１−１０アルキルアリール、−Ｓ（Ｏ）０−２アリール、−ＳＯ２Ｎ（アリール）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）（Ｃ１−１０アルキル）、または−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−１０アルキル）で置換されている。
Ｒ３およびＲ４は独立しており、水素、オキソ、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３１、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＳＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ３１ＯＲ３２、−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、置換または非置換Ｃ１−１０アルキル、置換または非置換Ｃ２−１０アルケニル、置換または非置換Ｃ２−１０アルキニル、置換または非置換Ｃ３−８シクロアルキル、置換または非置換Ｃ３−８シクロアルケニル、置換または非置換Ｃ３−８シクロアルキニル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換ヘテロアルケニル、置換または非置換ヘテロアルキニル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリールであり、
各置換Ｒ３またはＲ４は独立して、１つ以上の独立したハロゲン、−ＯＨ、オキソ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３１、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＳＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ３１ＯＲ３２、−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、置換または非置換Ｃ１−１０アルキル、置換または非置換Ｃ２−１０アルケニル、置換または非置換Ｃ２−１０アルキニル、置換または非置換Ｃ３−８シクロアルキル、置換または非置換Ｃ３−８シクロアルケニル、置換または非置換Ｃ３−８シクロアルキニル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換ヘテロアルケニル、置換または非置換ヘテロアルキニル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリールで置換されており、かかる各置換部分は独立して、１つ以上のハロ、オキソ、−ＯＨ、−Ｃ１−１０アルキル、−ＣＦ３、−Ｏ−アリール、−ＯＣＦ３、−ＯＣ１−１０アルキル、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）（Ｃ１−１０アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１−１０アルキル）、−ＮＨ（アリール）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−１０アルキル−アリール）、−Ｃ（Ｏ）（アリール）、−ＣＯ２−Ｃ１−１０アルキル、−ＣＯ２−Ｃ１−１０アルキルアリール、−ＣＯ２−アリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣＦ３、−Ｏ（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｏ−アリール、−Ｎ（アリール）（Ｃ１−１０アルキル）、−−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｃ１−１０アルキル、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｃ１−１０アルキルアリール、−Ｓ（Ｏ）０−２アリール、−ＳＯ２Ｎ（アリール）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）（Ｃ１−１０アルキル）、または−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−１０アルキル）で置換されており、
Ｒ３１、Ｒ３２、およびＲ３３は各出現において、独立して、Ｈ、ハロ、−ＯＨ、−Ｃ１−１０アルキル、−ＣＦ３、−Ｏ−アリール、−ＯＣＦ３、−ＯＣ１−１０アルキル、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）（Ｃ１−１０アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１−１０アルキル）、−ＮＨ（アリール）、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−１０アルキル−アリール）、−Ｃ（Ｏ）（アリール）、−ＣＯ２−Ｃ１−１０アルキル、−ＣＯ２−Ｃ１−１０アルキルアリール、−ＣＯ２−アリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣＦ３、−Ｏ（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｏ−アリール、−Ｎ（アリール）（Ｃ１−１０アルキル）、−−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｃ１−１０アルキル、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｃ１−１０アルキルアリール、−Ｓ（Ｏ）０−２アリール、−ＳＯ２Ｎ（アリール）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）（Ｃ１−１０アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−１０アルキル）、−ＣＯＯＨ、または−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５であるか、あるいは置換または非置換Ｃ１−１０アルキル、置換または非置換Ｃ２−１０アルケニル、置換または非置換Ｃ２−１０アルキニル、置換または非置換Ｃ３−８シクロアルキル、置換または非置換Ｃ３−８シクロアルケニル、置換または非置換Ｃ３−８シクロアルキニル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換ヘテロアルケニル、置換または非置換ヘテロアルキニル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリールであり、
各Ｒ３１、Ｒ３２、およびＲ３３は各出現において、独立して、置換されていないか、または１つ以上のハロ、オキソ、−ＯＨ、−Ｃ１−１０アルキル、−ＣＦ３、−Ｏ−アリール、−ＯＣＦ３、−ＯＣ１−１０アルキル、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）（Ｃ１−１０アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１−１０アルキル）、−ＮＨ（アリール）、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−１０アルキル−アリール）、−Ｃ（Ｏ）（アリール）、−ＣＯ２−Ｃ１−１０アルキル、−ＣＯ２−Ｃ１−１０アルキルアリール、−ＣＯ２−アリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣＦ３、−Ｏ（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｏ−アリール、−Ｎ（アリール）（Ｃ１−１０アルキル）、−−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｃ１−１０アルキル、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｃ１−１０アルキルアリール、−Ｓ（Ｏ）０−２アリール、−ＳＯ２Ｎ（アリール）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）（Ｃ１−１０アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−１０アルキル）、−ＣＯＯＨ、もしくは−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５で置換されており、
各Ｒ３４およびＲ３５は、それらが結合する窒素原子と一緒に、独立して、１〜３個のヘテロ原子を含有する３〜１０員の飽和または不飽和環を形成し、該環は独立して、置換されていないか、または１つ以上のオキソ、アリール、ヘテロアリール、ハロ、−ＯＨ、−Ｃ１−１０アルキル、−ＣＦ３、−Ｏ−アリール、−ＯＣＦ３、−ＯＣ１−１０アルキル、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）（Ｃ１−１０アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１−１０アルキル）、−ＮＨ（アリール）、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−１０アルキル−アリール）、−Ｃ（Ｏ）（アリール）、−ＣＯ２−Ｃ１−１０アルキル、−ＣＯ２−Ｃ１−１０アルキルアリール、−ＣＯ２−アリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣＦ３、−Ｏ（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｏ−アリール、−Ｎ（アリール）（Ｃ１−１０アルキル）、−−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｃ１−１０アルキル、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｃ１−１０アルキルアリール、−Ｓ（Ｏ）０−２アリール、−ＳＯ２Ｎ（アリール）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）（Ｃ１−１０アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−１０アルキル）、−ＣＯＯＨ、もしくは−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５で置換されており、
各Ｒ７、Ｒ７Ａ、Ｒ８、およびＲ８Ａは独立して、水素、Ｒ６置換または非置換Ｃ１−１０アルキル、Ｒ６置換または非置換Ｃ２−１０アルケニル、Ｒ６置換または非置換Ｃ２−１０アルキニル、Ｒ６置換または非置換Ｃ３−８シクロアルキル、Ｒ６置換または非置換Ｃ３−８シクロアルケニル、Ｒ６置換または非置換Ｃ３−８シクロアルキニル、Ｒ６置換または非置換ヘテロアルキル、Ｒ６置換または非置換ヘテロアルケニル、Ｒ６置換または非置換ヘテロアルキニル、Ｒ６置換または非置換ヘテロシクリル、Ｒ６置換または非置換アリール、Ｒ６置換または非置換ヘテロアリールであり、各Ｒ６置換されたＲ７、Ｒ７Ａ、Ｒ８、およびＲ８Ａは独立して、１つ以上のＲ６で置換されており、
Ｒ６は独立して、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３１、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＳＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ３１ＯＲ３２、−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、置換または非置換Ｃ１−１０アルキル、置換または非置換Ｃ２−１０アルケニル、置換または非置換Ｃ２−１０アルキニル、置換または非置換Ｃ３−８シクロアルキル、置換または非置換Ｃ３−８シクロアルケニル、置換または非置換Ｃ３−８シクロアルキニル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換ヘテロアルケニル、置換または非置換ヘテロアルキニル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリールであり、
各置換Ｒ６は独立して、１つ以上の独立したハロゲン、−ＯＨ、オキソ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３１、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＳＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ３１ＯＲ３２、−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、置換または非置換Ｃ１−１０アルキル、置換または非置換Ｃ２−１０アルケニル、置換または非置換Ｃ２−１０アルキニル、置換または非置換Ｃ３−８シクロアルキル、置換または非置換Ｃ３−８シクロアルケニル、置換または非置換Ｃ３−８シクロアルキニル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換ヘテロアルケニル、置換または非置換ヘテロアルキニル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリールで置換されており、かかる各置換部分は独立して、１つ以上のハロ、オキソ、−ＯＨ、−Ｃ１−１０アルキル、−ＣＦ３、−Ｏ−アリール、−ＯＣＦ３、−ＯＣ１−１０アルキル、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）（Ｃ１−１０アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１−１０アルキル）、−ＮＨ（アリール）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−１０アルキル−アリール）、−Ｃ（Ｏ）（アリール）、−ＣＯ２−Ｃ１−１０アルキル、−ＣＯ２−Ｃ１−１０アルキルアリール、−ＣＯ２−アリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣＦ３、−Ｏ（Ｃ１−１０アルキル）、−Ｏ−アリール、−Ｎ（アリール）（Ｃ１−１０アルキル）、−−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｃ１−１０アルキル、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｃ１−１０アルキルアリール、−Ｓ（Ｏ）０−２アリール、−ＳＯ２Ｎ（アリール）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−１０アルキル）（Ｃ１−１０アルキル）、または−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−１０アルキル）で置換されている。幾つかの実施形態では、化合物は、ｍＴＯＲ阻害剤である。
【０１６８】
各態様および各実施形態内で、
化合物における各Ｒ４は、独立して異なってもよく、化合物における各Ｒ５は、独立して異なってもよく、化合物における各Ｒ６は、独立して異なってもよく、化合物における各Ｒ７は、独立して異なってもよく、化合物における各Ｒ７Ａは、独立して異なってもよく、化合物における各Ｒ８は、独立して異なってもよく、化合物における各Ｒ８Ａは、独立して異なってもよく、化合物における各Ｒ３１は、独立して異なってもよく、化合物における各Ｒ３２は、独立して異なってもよく、化合物における各Ｒ３３は、独立して異なってもよく、化合物における各Ｒ３４は、独立して異なってもよく、化合物における各Ｒ３５は、独立して異なってもよい。例えば、Ｒ６置換されたＲ７ＡおよびＲ６置換されたＲ７を含む化合物は、Ｒ７Ａ上に特定のＲ６（例えば、Ｃ１アルキル）およびＲ７上に異なるＲ６（例えば、フェニル）を有してもよい。更に、複数の基を包含する、Ｃ１−１０アルキル等の部分の各出現は、各々、その基の異なるメンバーであってもよい（例えば、１つがメチルおよび別のものがエチル）。
【０１６９】
第３の態様では、式（Ｉ）
【化８】
2014513141.tif 000009
の化合物が提供され、式中、
Ｘ１は、ＮまたはＣ−Ｅ１であり、
Ｘ２は、ＮまたはＣＨであり、
Ｅ１は、−（Ｗ１）ｊ−Ｒ４であり、
Ｗ１は、−Ｏ−、−ＮＲ７Ａ−、−Ｓ（Ｏ）０−２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７Ａ）−、−Ｎ（Ｒ７Ａ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ７Ａ）Ｓ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ７Ａ）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＨ（Ｒ７Ａ）Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ８Ａ）−、−ＣＨ（Ｒ７Ａ）Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ８Ａ）−、−ＣＨ（Ｒ７Ａ）Ｎ（ＳＯ２Ｒ８Ａ）−、−ＣＨ（Ｒ７Ａ）Ｎ（Ｒ８Ａ）−、−ＣＨ（Ｒ７Ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８Ａ）−、−ＣＨ（Ｒ７Ａ）Ｎ（Ｒ８Ａ）Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（Ｒ７Ａ）Ｎ（Ｒ８Ａ）Ｓ（Ｏ）−、または−ＣＨ（Ｒ７Ａ）Ｎ（Ｒ８Ａ）Ｓ（Ｏ）２−である。
Ｗ２は、−Ｏ−、−ＮＲ７−、−Ｓ（Ｏ）０−２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）−、または−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）−であり、
ｊは、０または１であり、
ｋは、０または１であり、
Ｒ１は、−Ｈ、−Ｃ１−１０アルキル、−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｃ１−１０アルキル−Ｃ３−８シクロアルキル、またはヘテロシクリルであり、それらの各々は、置換されていないか、または１つ以上の独立したＲ３によって置換されており、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３１、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＳＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ３１ＯＲ３２、−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、二環式アリール、置換単環式アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−１０アルキル−Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ２−１０アルキル−単環式アリール、単環式アリール−Ｃ２−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキルビシクロアリール、ビシクロアリール−−Ｃ１−１０アルキル、置換Ｃ１−１０アルキルアリール、置換アリール−Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキルヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキルヘテロシクリル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ２−１０アルケニルアリール、Ｃ２−１０アルケニルヘテロアリール、Ｃ２−１０アルケニルヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルケニルヘテロシクリル、Ｃ２−１０アルキニルアリール、Ｃ２−１０アルキニルヘテロアリール、Ｃ２−１０アルキニルヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルキニルヘテロシクリル、Ｃ２−１０アルケニル−Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ２−１０アルキニル−Ｃ３−８シクロアルケニル、Ｃ１−１０アルコキシＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシＣ２−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルコキシＣ２−１０アルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ１−１０アルキル、ヘテロシクリルＣ２−１０アルケニル、ヘテロシクリル−Ｃ２−１０アルキニル、アリール−Ｃ２−１０アルケニル、アリール−Ｃ２−１０アルキニル、アリール−ヘテロシクリル、ヘテロアリール−Ｃ１−１０アルキル、ヘテロアリール−Ｃ２−１０アルケニル、ヘテロアリール−Ｃ２−１０アルキニル、ヘテロアリール−Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロアリール−ヘテロアルキル、またはヘテロアリール−ヘテロシクリルであり、該二環式アリール、単環式アリール、もしくはヘテロアリール部分の各々は、置換されていないか、または１つ以上の独立したハロ、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３１、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＳＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ３１ＯＲ３２、もしくは−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２で置換されており、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、もしくはヘテロアルキル部分の各々は、置換されていないか、または１つ以上のハロ、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−Ｏ−アリール、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、もしくは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２で置換されており、
Ｒ３およびＲ４は独立して、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３１、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＳＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ３１ＯＲ３２、−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−１０アルキル−Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルキル−Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルキル−Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルキルアリール、Ｃ１−１０アルキルヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキルヘテロシクリル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ２−１０アルケニル−Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルキニル−Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニルアリール、Ｃ２−１０アルケニルヘテロアリール、Ｃ２−１０アルケニルヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルケニルヘテロシクリル、Ｃ２−１０アルケニル−Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ２−１０アルキニル−Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ２−１０アルキニルアリール、Ｃ２−１０アルキニルヘテロアリール、Ｃ２−１０アルキニルヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルキニルヘテロシクリル、Ｃ２−１０アルキニル−Ｃ３−８シクロアルケニル、Ｃ１−１０アルコキシＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ−Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ１−１０アルコキシ−Ｃ２−１０アルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ１−１０アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ２−１０アルケニル、ヘテロシクリル−Ｃ２−１０アルキニル、アリール−Ｃ１−１０アルキル、アリール−Ｃ２−１０アルケニル、アリール−Ｃ２−１０アルキニル、アリール−ヘテロシクリル、ヘテロアリール−Ｃ１−１０アルキル、ヘテロアリール−Ｃ２−１０アルケニル、ヘテロアリール−Ｃ２−１０アルキニル、ヘテロアリール−Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール−ヘテロアルキル、またはヘテロアリール−ヘテロシクリルであり、該アリールもしくはヘテロアリール部分の各々は、置換されていないか、または１つ以上の独立したハロ、−ＯＨ、−Ｒ３１、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３４Ｒ３５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３１、−ＳＯ２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＳＯ２ＮＲ３４Ｒ