(57)【要約】本発明は、式(Ia):2014521701.tif 000357（式中、全ての変数は本明細書中に定義される通りである）の化合物またはその立体異性体、互変異性体、もしくは医薬的に許容される塩を提供する。これらの化合物は選択的第XIa因子阻害剤であるか、あるいは第XIa因子および血漿カリクレインの二重阻害剤である。本発明はまた、これらの化合物を含有する医薬組成物、ならびにこれを用いて血栓塞栓症および/または炎症性疾患を処置する方法に関する。
2014521701.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(I):
【化１】
2014521701.tif 000321
［式中、
環Aは、アリール、あるいは炭素原子およびN、NH、N(C1-4アルキル)、S(O)pもしくはOから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する5〜6員のヘテロ環から選択され、ここで、該アリールおよびヘテロ環は、適宜、R1で置換されており;
環Bは、炭素原子およびN、NH、S(O)pもしくはOから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する5〜6員のヘテロ環であり、ここで、該ヘテロ環は、適宜、R10で置換されており;
環Cは、炭素原子およびN、NR9、S(O)pもしくはOから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する4〜5員のヘテロ環であり、ここで、該ヘテロ環は、適宜、R2で置換されており;
X1は、C1-4アルキレンまたはC2-4アルケニレンから選択され;適宜、該アルキレンおよびアルケニレンの炭素原子のうちの1個以上は、O、S(O)p、NH、またはN(C1-4アルキル)で置き代えられていてよく;
R1は、各々独立して、H、ハロゲン、NO2、C1-6アルキル、OH、OMe、またはCNから選択され;
R2は、H、=O、OH、NH2、CF3、ハロゲン、または適宜OHで置換されているC1-4アルキルから選択され;
R3は、HまたはC1-4アルキルから選択されるか;あるいは、
R2およびR3は、それらが直接的もしくは間接的に結合している原子と一緒になって環を形成し、ここで該環は、適宜、=Oで置換されており;
R4は、H、C1-4アルキル、ヒドロキシル、またはC3-6シクロアルキルから選択され;
R5は、HまたはC1-4アルキルから選択され;
R6は、H、ハロゲン、C(O)OH、またはC(O)O(C1-4アルキル)から選択され;
R7は、H、C1-4アルキル、またはCF3から選択されるか;あるいは、
R6およびR7は、一緒になって、=Oであり;
R8は、各々独立して、H、ハロゲン、NHC(O)O-C1-4アルキル、CN、OH、O-C1-4アルキル、CF3、CO2H、CO2(C1-4アルキル)、-CH2CO2H、-(CH2)2CO2H、-CH2CO2(C1-4アルキル)、-(CH2)2CO2(C1-4アルキル)、NH2、-CH2NH2、-NHCO(C1-4アルキル)、-NHCO2(CH2)1-2O(C1-4アルキル)、-NHCO2(CH2)1-3O(C1-4アルキル)、NHCO2CH2CH(C1-4アルキル)O(C1-4アルキル)、-NHCO2(CH2)1-2OH、-NHCO2CH2CO2H、-CH2NHCO2(C1-4アルキル)、-NHC(O)NH(C1-4アルキル)、-NHC(O)N(C1-4アルキル)2、NHC(O)NH(C1-4アルキル)N[5〜6員のヘテロ環)]、-NHSO2(C1-4アルキル)、-CONH2、-CONH(C1-4アルキル)、-CON(C1-4アルキル)2、または-CH2CONH2から選択され;
R9は、HまたはC1-4アルキルから選択され;
R10は、各々独立して、H、ハロゲン、CN、=O、OH、NH2、C3-6シクロアルキル、C1-4アルコキシ、CF3、CH2OH、CO2H、CO2(C1-4アルキル)、またはCONHから選択され;そして、
pは、各々独立して、0、1、または2から選択されるが;ただし、
以下の化合物:
【化２】
2014521701.tif 000322
は除く］
の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、もしくは溶媒和物。
【請求項２】
式(II):
【化３】
2014521701.tif 000323
［式中、
環Aが、アリール、あるいは炭素原子およびN、NHもしくはN(C1-4アルキル)から選択される1〜3個のヘテロ原子を含有する6員のヘテロ環から選択され;
環Bが、イミダゾール、ピリジン、ピリドン、またはピリダジンから選択され;
X1が、CH2またはCH=CHから選択され;
WおよびQは、各々独立して、N、NR9、CR2またはCHR2から選択され;
R2aが、H、NH2、またはC1-4アルキルから選択される］
で示される請求項１に記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、もしくは溶媒和物。
【請求項３】
環Aが、フェニルまたはピペリジンから選択され;
式:
【化４】
2014521701.tif 000324
が、独立して、下記式:
【化５】
2014521701.tif 000325
から選択され;そして、
R10が、H、ハロゲン、またはCNから選択される、
請求項２に記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、もしくは溶媒和物。
【請求項４】
式(III):
【化６】
2014521701.tif 000326
［式中、
式:
【化７】
2014521701.tif 000327
が、独立して、下記式:
【化８】
2014521701.tif 000328
から選択され;
WおよびQが、各々独立して、NまたはCR2から選択され;
R1aおよびR1bが、各々独立して、Hまたはハロゲンから選択され;
R2が、各々独立して、H、または適宜OHで置換されているC1-4アルキルから選択され;
R2aが、H、NH2、またはMeから選択され;
R4が、HまたはC1-4アルキルから選択され;
R5が、HまたはC1-4アルキルから選択され;
R6が、独立して、H、C(O)OH、またはC(O)O(C1-4アルキル)から選択され;
R7が、H、C1-4アルキル、またはCF3から選択されるか;あるいは、
R6およびR7が、一緒になって、=Oであり;そして、
R10が、H、ハロゲンまたはCNから選択される］
で示される請求項３に記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、もしくは溶媒和物。
【請求項５】
式(IV):
【化９】
2014521701.tif 000329
［式中、
WおよびQが、各々独立して、NまたはCHから選択され;
R1aおよびR1bが、各々独立して、H、F、またはClから選択され;
R4が、H、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、またはブチルから選択され;
R5が、Hであり;
R8が、NHC(O)O-C1-4アルキルであり;そして、
R10が、HまたはCNから選択される］
で示される請求項４に記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、もしくは溶媒和物。
【請求項６】
式(V):
【化１０】
2014521701.tif 000330
［式中、
R1aが、HまたはFから選択され;
R1bが、Clであり;そして、
R4が、H、メチル、エチル、またはイソプロピルから選択される］
で示される請求項５に記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、もしくは溶媒和物。
【請求項７】
式(VI):
【化１１】
2014521701.tif 000331
［式中、
式:
【化１２】
2014521701.tif 000332
が、独立して、下記式:
【化１３】
2014521701.tif 000333
から選択され;
Wが、NまたはCHから選択され;
Qが、NまたはCHから選択され;
R1aおよびR1bが、各々独立して、FまたはClから選択され;
R4が、H、メチル、またはエチルから選択され;そして、
R8が、NHC(O)OMeである］
で示される請求項４に記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、もしくは溶媒和物。
【請求項８】
式(Ia):
【化１４】
2014521701.tif 000334
［式中、
環Aは、アリール、あるいは炭素原子およびN、NH、N(C1-4アルキル)、S(O)pもしくはOから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する5〜6員のヘテロ環から選択され、ここで、該アリールおよびヘテロ環は、適宜、R1で置換されており;
環Bは、炭素原子およびN、NH、S(O)pもしくはOから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する5〜6員のヘテロ環であり、ここで、該ヘテロ環は、適宜、R10で置換されており;
環Cは、炭素原子およびN、NR9、S(O)pもしくはOから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する4〜6員のヘテロ環であり、ここで、該ヘテロ環は、適宜、R2で置換されており;
Xは、C4-8アルキレンまたはC4-8アルケニレンから選択され、ここで、該アルキレンおよびアルケニレンはR4またはR5で置換されているか;あるいは、該アルキレンおよびアルケニレンの炭素原子のうちの1個以上は、O、C=O、S(O)p、NH、またはN(C1-4アルキル)により置き代えられていてよく;
Yは、-CR6R7-NH-または-NH-CR6R7-から選択され;
R1は、H、ハロゲン、NO2、C1-6アルキル、OH、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、-C(=O)C1-3アルキル、またはCNから選択され;
R2は、H、=O、OH、NH2、CF3、ハロゲン、C1-4アルキル(適宜、OHで置換されている)、C1-3アルコキシ、またはC(O)C1-3アルキルから選択され;
R3は、HまたはC1-4アルキルから選択されるか;あるいは、
R2およびR3は、それらが直接的もしくは間接的に結合している原子と一緒になって環を形成し;
R4およびR5は、独立して、H、ハロゲン、C1-6アルキル、OH、NH2、-CH2NH2、C1-4ハロアルキル、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、NH(C1-4アルキル)、N(C1-4アルキル)2、C1-4アルコキシ、-CH2OH、または-CH2O(C1-4アルキル)から選択され;R4およびR5が同じ炭素原子に結合していない場合、それらはそれらが結合している炭素原子と一緒になって炭素環を形成してもよく;
R6は、H、ハロゲン、C(O)OH、またはC(O)O(C1-4アルキル)から選択され;
R7は、H、C1-4アルキル、またはCF3から選択されるか;あるいは、
R6およびR7は、一緒になって、=Oであり;
R8は、各々独立して、H、ハロゲン、ハロアルキル、CN、-(CH2)nOH、NR12R12、-CH2NH2、C(O)OH、-(CH2)n-NHC(O)OR12、-NHC(O)R12、-NHC(O)C(O)R12、-NHC(N-CN)NHR12、-NHC(NH)NHR12、-N=CHNR12R12、-NHC(O)NR12R12、-NHS(O)2C1-4アルキル、-(CH2)n-CONR12R12、-(CH2)nC(O)O(C1-4アルキル)、-NHC(O)OCH2(C(CH2)2)O-(CH2)n-C3-10炭素環、-(CH2)n-C3-10炭素環、または-(CH2)n-4〜10員のヘテロ環から選択され、ここで、該炭素環およびヘテロ環は、適宜、R13で置換されており;
R9は、HまたはC1-4アルキルから選択され;
R10は、H、ハロゲン、CN、=O、OH、NH2、C3-6シクロアルキル、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、またはC1-4ハロアルキルから選択され;
R11は、H、ハロゲン、またはメチルから選択され;
R12は、H、C1-4アルキル(適宜、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、またはアリールアルキルオキシで置換されている)、-(CH2)n-C3-10炭素環または-(CH2)n-4〜10員のヘテロ環から選択され、ここで、該炭素環およびヘテロ環は、適宜、R13で置換されており;
R13は、OH、ハロゲン、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、-(CH2)n-C(=O)OH、-(CH2)n-C(=O)OC1-4アルキル、-(CH2)n-OC1-4アルキル、または=Oから選択され;
nは、各々独立して、0、1、2、3、または4から選択され;
pは、各々独立して、0、1、または2から選択されるが;ただし、
以下の化合物:
【化１５】
2014521701.tif 000335
は除く］
の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、もしくは溶媒和物。
【請求項９】
式(IIa):
【化１６】
2014521701.tif 000336
［式中、
環Aが、アリール、あるいは炭素原子およびN、NHもしくはN(C1-4アルキル)から選択される1〜3個のヘテロ原子を含有する5〜6員のヘテロ環から選択され;
環Bが、イミダゾール、ピリジン、ピリドン、ピリミジン、またはピリダジンから選択され;
X1aが、C2-4アルキレンまたはC2-4アルケニレンから選択され、ここで、該C2-4アルキレンおよびC2-4アルケニレンは、適宜、R4またはR5で置換されているか;あるいは、該アルキレンの炭素原子のうちの1個以上は、OまたはC=Oにより置き代えられていてよく;
U、V、W、およびQが、各々独立して、N、NR9、S、O、C、CR2、またはCHR2から選択され;
表記:
【化１７】
2014521701.tif 000337
が、任意の結合であり;
R1が、各々独立して、H、ハロゲン、NO2、C1-6アルキル、OH、C1-6ハロアルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルコキシ、またはCNから選択され;
R2が、H、=O、OH、NH2、CF3、ハロゲン、C1-4アルキル(適宜、OHで置換されている)、C1-3アルコキシ、またはC(O)C1-3アルキルから選択され;
R3が、Hであり;
R4およびR5が、独立して、H、ハロゲン、C1-6アルキル、OH、またはNH2から選択され;R4およびR5が同じ炭素原子に結合していない場合、それらはそれらが結合している炭素原子と一緒になって炭素環を形成してもよく;
R6が、H、ハロゲン、C(O)OH、またはC(O)O(C1-4アルキル)から選択され;
R7が、H、C1-4アルキル、またはCF3から選択されるか;あるいは、
R6およびR7が、一緒になって、=Oであり;
R8が、各々独立して、H、ハロゲン、ハロアルキル、CN、-(CH2)nOH、NR12R12、C(O)OH、-(CH2)n-NHC(O)OR12、-NHC(O)R12、-NHC(O)NR12R12、-NHS(O)2C1-4アルキル、-(CH2)n-CONR12R12、-(CH2)nC(O)O(C1-4アルキル)、あるいはR13で適宜置換された-(CH2)n-C3-10炭素環または-(CH2)n-4〜10員のヘテロ環から選択され;
R9が、HまたはC1-4アルキルから選択され;
R10が、各々独立して、H、ハロゲン、CN、=O、OH、NH2、C3-6シクロアルキル、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、またはC1-4ハロアルキルから選択され;
R11が、Hであり;
R12が、H、C1-4アルキル(適宜、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニルで置換されている)、-(CH2)n-C3-10炭素環、または-(CH2)n-4〜10員のヘテロ環から選択され、ここで、該炭素環およびヘテロ環は、適宜、R13で置換されており;
R13が、OH、ハロゲン、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、-(CH2)n-C(=O)OH、-(CH2)n-C(=O)OC1-4アルキル、-(CH2)n-OC1-4アルキル、または=Oから選択され;そして、
nが、各々独立して、0、1、2、または3から選択される］
で示される請求項８に記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、もしくは溶媒和物。
【請求項１０】
環Aが、フェニル、ピペリジン、またはピリジンから選択され;
式:
【化１８】
2014521701.tif 000338
が、下記式:
【化１９】
2014521701.tif 000339
から選択され;そして、
R10が、H、F、Cl、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、またはCNから選択される、
請求項９に記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、もしくは溶媒和物。
【請求項１１】
式(IIIa):
【化２０】
2014521701.tif 000340
［式中、
式:
【化２１】
2014521701.tif 000341
が、独立して、下記式:
【化２２】
2014521701.tif 000342
から選択され;
X1aが、-CR4R5-CR4R5-、-CR4R5-CR4R5-CR4R5-、または-CR4=CR5CR4R5-から選択され、ここで、1個以上の-CR4R5-はOまたはC=Oにより置き代えられていてよく;
U、V、W、およびQが、各々独立して、N、NR9、S、C、CR2、またはCHR2から選択され;
R1aおよびR1bが、各々独立して、H、ハロゲン、OH、CN、CH3、OCH3、CF3、またはOCHF2から選択され;
R2が、H、NH2、CF3、ハロゲン、C1-4アルキル(適宜、OHで置換されている)、C1-3アルコキシ、またはC(O)C1-3アルキルから選択され;
R4が、H、F、Cl、OH、またはC1-4アルキルから選択され;
R5が、H、F、またはC1-4アルキルから選択され;
R6が、独立して、H、C(O)OH、またはC(O)O(C1-4アルキル)から選択され;
R7が、H、C1-4アルキル、またはCF3から選択されるか;あるいは、
R6およびR7が、一緒になって、=Oであり;
R8が、各々独立して、H、ハロゲン、ハロアルキル、CN、-(CH2)nOH、NR12R12、-CH2NH2、C(O)OH、-NHC(O)OR12、あるいはR13で適宜置換された-(CH2)n-C3-10炭素環または-(CH2)n-4〜10員のヘテロ環から選択され;
R9が、HまたはC1-4アルキルから選択され;
R10が、H、ハロゲン、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、またはCNから選択され;
R12が、H、C1-4アルキル(適宜、F、OH、-O(C1-4アルキル)、-C(O)OH、-C(O)O(C1-4アルキル)で置換されている)、-(CH2)n-C3-10炭素環または-(CH2)n-4〜10員のヘテロ環から選択され、ここで、該炭素環およびヘテロ環は、適宜、R13で置換されており;
R13が、OH、ハロゲン、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、-(CH2)n-C(=O)OH、-(CH2)n-C(=O)OC1-4アルキル、-(CH2)n-OC1-4アルキル、または=Oから選択され;そして、
nが、各々独立して、0、1、2、または3から選択される］
で示される請求項１０に記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、もしくは溶媒和物。
【請求項１２】
式(IVa):
【化２３】
2014521701.tif 000343
［式中、
式:
【化２４】
2014521701.tif 000344
が、独立して、下記式:
【化２５】
2014521701.tif 000345
から選択され;
WおよびQが、各々独立して、NまたはCR2から選択され;
R1aが、H、F、またはClから選択され;
R1bが、H、F、Cl、OH、CN、CH3、OCH3、CF3、またはOCHF2から選択され;
R2が、H、NH2、CF3、F、Cl、またはC1-4アルキルから選択され;
R4が、H、F、メチル、エチル、プロピル、またはイソプロピルから選択され;
R5が、HまたはFであり;
R8が、各々独立して、H、ハロゲン、ハロアルキル、CN、-(CH2)nOH、NR12R12、C(O)OH、または-NHC(O)OR12から選択され;
R10が、H、ハロゲン、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、またはCNから選択され;
R12が、H、C1-4アルキル(適宜、F、OH、-O(C1-4アルキル)、-C(O)OH、-C(O)O(C1-4アルキル)で置換されている)、-(CH2)n-C3-10炭素環、または-(CH2)n-4〜10員のヘテロ環から選択され、ここで、該炭素環およびヘテロ環は、適宜、R13で置換されており;
R13が、OH、ハロゲン、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、-(CH2)n-C(=O)OH、-(CH2)n-C(=O)OC1-4アルキル、-(CH2)n-OC1-4アルキル、または=Oから選択され;そして、
nが、各々独立して、0、1、2、または3から選択される］
で示される請求項１１に記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、もしくは溶媒和物。
【請求項１３】
式(Va):
【化２６】
2014521701.tif 000346
［式中、
式:
【化２７】
2014521701.tif 000347
が、独立して、下記式:
【化２８】
2014521701.tif 000348
から選択され;
Qが、NまたはCR2から選択され;
R1aが、HまたはFから選択され;
R1bが、Clであり;
R2が、H、NH2、F、Cl、またはメチルから選択され;
R4が、H、OH、メチル、エチル、またはイソプロピルから選択され;
R5が、HまたはFであり;
R8が、各々独立して、H、-(CH2)nOH、NR12R12、C(O)OH、または-NHC(O)OR12から選択され;
R10が、H、ハロゲン、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、またはCNから選択され;
R12が、H、C1-4アルキル(適宜、F、OH、-O(C1-4アルキルで置換されている)、-C(O)OH、-C(O)O(C1-4アルキル))、-(CH2)n-C3-10炭素環、または-(CH2)n-4〜10員のヘテロ環から選択され、ここで、該炭素環およびヘテロ環は、適宜、R13で置換されており;
R13が、OH、ハロゲン、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、-(CH2)n-C(=O)OH、-(CH2)n-C(=O)OC1-4アルキル、-(CH2)n-OC1-4アルキル、または=Oから選択され;そして、
nが、各々独立して、0、1、2、または3から選択される］
で示される請求項１２に記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、もしくは溶媒和物。
【請求項１４】
式(VIa):
【化２９】
2014521701.tif 000349
［式中、
式:
【化３０】
2014521701.tif 000350
が、独立して、下記式:
【化３１】
2014521701.tif 000351
から選択され;
R1aが、HまたはFから選択され;
R1bが、Clであり;
R2が、H、NH2、F、Cl、またはメチルから選択され;
R4が、H、OH、メチル、エチル、またはイソプロピルから選択され;
R5が、HまたはFであり;
R8が、各々独立して、H、-(CH2)nOH、NR12R12、C(O)OH、または-NHC(O)OR12から選択され;
R10が、H、ハロゲン、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、またはCNから選択され;
R12が、H、C1-4アルキル(適宜、F、OH、-O(C1-4アルキル)、-C(O)OH、-C(O)O(C1-4アルキル)で置換されている)、-(CH2)n-C3-10炭素環、または-(CH2)n-4〜10員のヘテロ環から選択され、ここで、該炭素環およびヘテロ環は、適宜、R13で置換されており;
R13が、OH、ハロゲン、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、-(CH2)n-C(=O)OH、-(CH2)n-C(=O)OC1-4アルキル、-(CH2)n-OC1-4アルキル、または=Oから選択され;そして、
nが、各々独立して、0、1、2、または3から選択される］
で示される請求項１２に記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、もしくは溶媒和物。
【請求項１５】
式(VIIa):
【化３２】
2014521701.tif 000352
［式中、
式:
【化３３】
2014521701.tif 000353
が、独立して、下記式:
【化３４】
2014521701.tif 000354
から選択され;
Wが、NまたはCR2から選択され;
Qが、NまたはCR2から選択され;
R1aが、HまたはFから選択され;
R1bが、Clであり;
R2が、H、Cl、NH2、またはメチルから選択され;
R4が、H、F、メチル、エチル、OHから選択され;
R5が、HまたはFから選択され;
R8が、H、NHR12、-(CH2)nOH、-NHC(N-CN)NHR12、-C(O)OH、-NHC(O)OR12、またはR13で適宜置換された-(CH2)n-4〜10員のヘテロ環から選択され;
R10が、H、F、Cl、C1-2アルキル、メトキシ、エトキシ、またはCNから選択され;
R12が、H、C1-4アルキル(適宜、F、OH、-OC1-4アルキル、-C(O)OH、-C(O)OC1-4アルキル、-O-アリールアルキルで置換されている)、-(CH2)n-C3-6シクロアルキル、あるいは炭素原子およびN、NH、N(C1-4アルキル)、もしくはOから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する-(CH2)n-4〜6員のヘテロ環から選択され、ここで、該ヘテロ環は、適宜、R13で置換されており;
R13が、OH、OC1-4アルキル、C1-6アルキル(適宜、アルコキシで置換されている)、C3-6シクロアルキル、または=Oから選択され;そして、
nが、各々独立して、0、1、2、または3から選択される］
で示される請求項１１に記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、もしくは溶媒和物。
【請求項１６】
式:
【化３５】
2014521701.tif 000355
が、独立して、下記式:
【化３６】
2014521701.tif 000356
から選択され;
Wが、NまたはCR2から選択され;
Qが、NまたはCR2から選択され;
R1aが、HまたはFから選択され;
R1bが、Clであり;
R2が、H、Cl、NH2、またはメチルから選択され;
R4が、H、F、メチル、エチル、OHから選択され;
R5が、HまたはFから選択され;
R8が、H、NHR12、-C(O)OH、または-NHC(O)OR12から選択され;
R10が、H、F、Cl、メチル、メトキシ、エトキシ、またはCNから選択され;
R12が、H、C1-4アルキル(適宜、F、OH、-OC1-4アルキル、-C(O)OH、-C(O)OC1-4アルキルで置換されている)、-(CH2)n-C3-6シクロアルキル、あるいは炭素原子およびN、NH、N(C1-4アルキル)、もしくはOから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する-(CH2)n-4〜6員のヘテロ環から選択され、ここで、該ヘテロ環は、適宜、R13で置換されており;
R13は、OH、OC1-4アルキル、C1-6アルキル(適宜、アルコキシで置換されている)、C3-6シクロアルキル、または=Oから選択され;そして、
nが、各々独立して、0、1、2、または3から選択される、
請求項１５に記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、もしくは溶媒和物。
【請求項１７】
請求項１〜１６のいずれか一項に記載の1個以上の化合物、および医薬的に許容される担体もしくは希釈剤を含有する医薬組成物。
【請求項１８】
血栓塞栓性疾患の処置および/または予防のための方法であって、それを必要としている患者に、治療上有効な量の請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物またはその立体異性体、互変異性体、もしくは医薬的に許容される塩を投与することを含む、該方法。
【請求項１９】
該血栓塞栓性疾患が、動脈性心血管血栓塞栓性疾患、静脈性心血管血栓塞栓性疾患、ならびに心臓の心室心房におけるかまたは末梢循環における血栓塞栓性疾患からなる群から選択される、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
該血栓塞栓性疾患が、不安定狭心症、急性冠症候群、心房細動、心筋梗塞、一過性脳虚血発作、脳卒中、アテローム性動脈硬化症、末梢閉塞性動脈疾患、静脈血栓症、深部静脈血栓症、血栓性静脈炎、動脈塞栓症、冠状動脈血栓症、脳動脈血栓症、脳塞栓症、腎塞栓症、肺塞栓症、あるいは血栓形成を促進する人工表面に血液が曝露される医用インプラント、デバイスもしくは処置が原因の血栓症から選択される、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
療法で用いるための、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、もしくは医薬的に許容される塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は概して、第XIa因子および／または血漿カリクレインの阻害剤である新規の大環状化合物およびそれらのアナログ、それらを含有する組成物、ならびにそれらの使用方法（例えば、血栓塞栓性疾患の処置または予防のための方法）に関する。
【背景技術】
【０００２】
血栓塞栓性疾患は、先進国において、抗凝固薬（例えばワルファリン(クマジン（Coumadin）（登録商標）)）、ヘパリン、低分子量ヘパリン(LMWH)、および合成五糖類ならびに抗血小板薬（例えばアスピリンおよびクロピドグレル(プラビックス（Plavix）（登録商標）)）の利用可能性にもかかわらず、依然として主要な死因である。経口抗凝固薬であるワルファリンは、凝固第VII、IX、X因子およびプロトロンビンの翻訳後成熟を阻害し、静脈および動脈血栓症の両者において有効であることが分かっている。しかしながら、その治療係数の小ささ、治療効果の発現の遅さ、数々の食物および薬物との相互作用、ならびにモニタリングおよび投与量の調節の必要性により、その使用が制限されている。従って、様々な血栓塞栓性疾患の予防および処置における、安全で有効な経口抗凝固薬の発見と開発がますます重要となっている。
１つの方法は、血液凝固第XIa因子(FXIa)の阻害を標的とすることによるトロンビン産生の阻害である。第XIa因子は、血液凝固の制御に関与する血漿セリンプロテアーゼであり、組織因子(TF)と第VII因子(FVII)との結合によりin vivoで開始されて、第VIIa因子(FVIIa)を産生する。その結果生じたTF:FVIIa複合体は、第IX因子(FIX)および第X因子(FX)を活性化し、第Xa因子(FXa)の産生を導く。産生されたFXaは、プロトロンビンから少量のトロンビンへの変換を触媒し、その後、この経路は組織因子経路インヒビター(TFPI)により閉鎖される。次いで、凝固のプロセスは、触媒量のトロンビンによる第V、VIIIおよびXI因子のフィードバック活性化を介してさらに伝搬する(非特許文献１)。その結果生じたトロンビンバーストは、フィブリノーゲンをフィブリンに変え、重合して血液凝固の構造的な骨組みを形成し、凝固の重要な細胞成分である血小板を活性化する(非特許文献２)。このように、第XIa因子は、この増幅ループの伝搬において重要な役割を果たしており、従って、抗血栓症治療の魅力的な標的である。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００３】
【非特許文献１】Gailani, D. et al., Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 27:2507-2513 (2007)
【非特許文献２】Hoffman, M., Blood Reviews, 17:S1-S5 (2003)
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明は概して、第XIa因子および／または血漿カリクレインの阻害剤である新規の大環状化合物およびそれらのアナログ、それらを含有する組成物、ならびにそれらの使用方法（例えば、血栓塞栓性疾患の処置または予防のための方法）に関する。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
（発明の概要）
本発明は、セリンプロテアーゼ酵素、特に第XIa因子および/または血漿カリクレインの選択的阻害剤として有用な新規の大環状化合物およびそれらのアナログ、ならびにそれらの立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、または溶媒和物を提供する。
【０００６】
本発明はまた、本発明の化合物を製造するための方法および中間体を提供する。
【０００７】
本発明はまた、医薬的に許容される担体、ならびに本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物のうちの少なくとも1つを含有する医薬組成物を提供する。
【０００８】
本発明の化合物は、血栓塞栓性疾患の処置および/または予防において用いられてもよい。
【０００９】
本発明の化合物は療法において用いられてもよい。
【００１０】
本発明の化合物は、血栓塞栓性疾患の処置および/または予防用の医薬の製造のために用いられてもよい。
【００１１】
本発明の化合物は、単独で、他の本発明の化合物と組み合わせて、あるいは1個以上（好ましくは1〜2個）の他の薬物と組み合わせて、用いられ得る。
【００１２】
本発明のこれらおよび他の特徴を、以下に続けて開示するように展開した形で説明する。
【００１３】
（発明の詳細な説明）
I. 本発明の化合物
第1の態様において、本発明は、式(I):
【化１】
2014521701.tif 000003
［式中、
環Aは、アリール、あるいは炭素原子およびN、NH、N(C1-4アルキル)、S(O)pもしくはOから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する5〜6員のヘテロ環から選択され、ここで、該アリールおよびヘテロ環は、適宜、原子価が許すように1個以上のR1で置換されており;
環Bは、炭素原子およびN、NH、S(O)pもしくはOから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する5〜6員のヘテロ環であり、ここで、該ヘテロ環は、適宜、原子価が許すように1個以上のR10で置換されており;
環Cは、炭素原子およびN、NR9、S(O)pもしくはOから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する4〜5員のヘテロ環であり、ここで、該ヘテロ環は、適宜、原子価が許すように1個以上のR2で置換されており;
X1は、C1-4アルキレンまたはC2-4アルケニレンから選択され;適宜、該アルキレンおよびアルケニレンの炭素原子のうちの1個以上は、O、S(O)p、NH、またはN(C1-4アルキル)で置き代えられていてよく;
R1は、各々独立して、H、ハロゲン、NO2、C1-6アルキル、OH、OMe、またはCNから選択され;
R2は、H、=O、OH、NH2、CF3、ハロゲン、またはC1-4アルキル(適宜、OHで置換されている)、C1-3アルコキシ、あるいはC(O)C1-3アルキルから選択され;
R3は、HまたはC1-4アルキルから選択されるか;あるいは、
R2およびR3は、それらが直接的もしくは間接的に結合している原子と一緒になって環を形成し、ここで該環は、適宜、=Oで置換されており;
R4は、H、C1-4アルキル、ヒドロキシル、またはC3-6シクロアルキルから選択され;
R5は、HまたはC1-4アルキルから選択され;
R6は、H、ハロゲン、C(O)OH、またはC(O)O(C1-4アルキル)から選択され;
R7は、H、C1-4アルキル、またはCF3から選択されるか;あるいは、
R6およびR7は、一緒になって、=Oであり;
R8は、各々独立して、H、ハロゲン、NHC(O)O-C1-4アルキル、CN、OH、O-C1-4アルキル;CF3、CO2H、CO2(C1-4アルキル)、-CH2CO2H、-(CH2)2CO2H、-CH2CO2(C1-4アルキル)、-(CH2)2CO2(C1-4アルキル)、NH2、-CH2NH2、-NHCO(C1-4アルキル)、-NHCO2(CH2)1-2O(C1-4アルキル)、-NHCO2(CH2)1-3O(C1-4アルキル)、NHCO2CH2CH(C1-4アルキル)O(C1-4アルキル)、-NHCO2(CH2)1-2OH、-NHCO2CH2CO2H、-CH2NHCO2(C1-4アルキル)、-NHC(O)NH(C1-4アルキル)、-NHC(O)N(C1-4アルキル)2、NHC(O)NH(C1-4アルキル)N[5〜6員のヘテロ環)]、-NHSO2(C1-4アルキル)、-CONH2、-CONH(C1-4アルキル)、-CON(C1-4アルキル)2、または-CH2CONH2から選択され;
R9は、HまたはC1-4アルキルから選択され;
R10は、各々独立して、H、ハロゲン、CN、OH、=O、NH2、C3-6シクロアルキル、C1-4アルコキシ、CF3、CH2OH、CO2H、CO2(C1-4アルキル)、またはCONHから選択され;そして、
pは、各々独立して、0、1、または2から選択されるが;ただし、
以下の化合物:
【化２】
2014521701.tif 000004
を除く］
の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを提供する。
【００１４】
第2の態様において、本発明は、第1の態様の範囲内の式(II):
【化３】
2014521701.tif 000005
［式中、
環Aは、アリール、あるいは炭素原子およびN、NHもしくはN(C1-4アルキル)から選択される1〜3個のヘテロ原子を含有する6員のヘテロ環から選択され;
環Bは、イミダゾール、ピリジン、ピリドン、またはピリダジンから選択され;
X1は、CH2またはCH=CHから選択され;
WおよびQは、各々独立して、N、NR9、CR2、またはCHR2から選択され;そして、
R2aは、H、NH2、またはC1-4アルキルから選択される］
の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを提供する。
【００１５】
第3の態様において、本発明は、
環Aが、フェニルまたはピペリジンから選択され;
【化４】
2014521701.tif 000006
が、独立して、
【化５】
2014521701.tif 000007
から選択され;そして、
R10が、H、ハロゲン、またはCNから選択される、
第2の態様の範囲内の式(II)の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを提供する。
【００１６】
第4の態様において、本発明は、第3の態様の範囲内の式(III):
【化６】
2014521701.tif 000008
［式中、
【化７】
2014521701.tif 000009
は、独立して、
【化８】
2014521701.tif 000010
から選択され;
WおよびQは、各々独立して、NまたはCR2から選択され;
R1aおよびR1bは、各々独立して、Hまたはハロゲンから選択され;
R2は、各々独立して、HまたはC1-4アルキル（適宜、OHで置換されている）から選択され;
R2aは、H、NH2、またはMeから選択され;
R4は、HまたはC1-4アルキルから選択され;
R5は、HまたはC1-4アルキルから選択され;
R6は、独立して、H、C(O)OH、またはC(O)O(C1-4アルキル)から選択され;
R7は、H、C1-4アルキル、またはCF3から選択されるか;あるいは、
R6およびR7は、一緒になって、=Oであり;そして、
R10は、H、ハロゲンまたはCNから選択される］
の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを提供する。
【００１７】
第5の態様において、本発明は、第4の態様の範囲内の式(IV):
【化９】
2014521701.tif 000011
［式中、
WおよびQは、各々独立して、NまたはCHから選択され;
R1aおよびR1bは、各々独立して、H、F、またはClから選択され;
R4は、H、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、またはブチルから選択され;
R5は、Hであり;
R8は、NHC(O)O-C1-4アルキルであり;そして、
R10は、HまたはCNから選択される］
の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを提供する。
【００１８】
第6の態様において、本発明は、第5の態様の範囲内の式(V):
【化１０】
2014521701.tif 000012
［式中、
R1aは、HまたはFから選択され;
R1bは、Clであり;そして、
R4は、H、メチル、エチル、またはイソプロピルから選択される］
の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを提供する。
【００１９】
第7の態様において、本発明は第4の態様の範囲内の式(VI):
【化１１】
2014521701.tif 000013
［式中、
【化１２】
2014521701.tif 000014
は、独立して、
【化１３】
2014521701.tif 000015
から選択され;
Wは、NまたはCHから選択され;
Qは、NまたはCHから選択され;
R1aおよびR1bは、各々独立して、FまたはClから選択され;
R4は、H、メチル、またはエチルから選択され;そして、
R8は、NHC(O)OMeである］
の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを提供する。
【００２０】
別の態様において、本発明は、式(Ia):
【化１４】
2014521701.tif 000016
［式中、
環Aは、アリール、あるいは炭素原子およびN、NH、N(C1-4アルキル)、S(O)pもしくはOから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する5〜6員のヘテロ環から選択され、ここで、該アリールおよびヘテロ環は、適宜、R1で置換されており;
環Bは、炭素原子およびN、NH、S(O)pもしくはOから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する5〜6員のヘテロ環であり、ここで、該ヘテロ環は、適宜、R10で置換されており;
環Cは、炭素原子およびN、NR9、S(O)pもしくはOから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する4〜6員のヘテロ環であり、ここで、該ヘテロ環は、適宜、R2で置換されており;
Xは、C4-8アルキレンまたはC4-8アルケニレンから選択され、ここで、該アルキレンおよびアルケニレンはR4またはR5で置換されているか;あるいは、該アルキレンおよびアルケニレンの炭素原子のうちの1個以上は、O、C=O、S(O)p、NH、またはN(C1-4アルキル)で置き代えられていてよく;
Yは、-CR6R7-NH-または-NH-CR6R7-から選択され;
R1は、H、ハロゲン、NO2、C1-6アルキル、OH、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、-C(=O)C1-3アルキル、またはCNから選択され;
R2は、H、=O、OH、NH2、CF3、ハロゲン、C1-4アルキル(適宜、OHで置換されている)、C1-3アルコキシ、またはC(O)C1-3アルキルから選択され;
R3は、HまたはC1-4アルキルから選択されるか;あるいは、
R2およびR3は、それらが直接的もしくは間接的に結合している原子と一緒になって環を形成し;
R4およびR5は、独立して、H、ハロゲン、C1-6アルキル、OH、NH2、-CH2NH2、C1-4ハロアルキル、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、NH(C1-4アルキル)、N(C1-4アルキル)2、C1-4アルコキシ、-CH2OH、または-CH2O(C1-4アルキル)から選択され;R4およびR5が同じ炭素原子に結合していない場合、それらはそれらが結合している炭素原子と一緒になって炭素環を形成してもよく;
R6は、H、ハロゲン、C(O)OH、またはC(O)O(C1-4アルキル)から選択され;
R7は、H、C1-4アルキル、またはCF3から選択されるか;あるいは、
R6およびR7は、一緒になって、=Oであり;
R8は、各々独立して、H、ハロゲン、ハロアルキル、CN、-(CH2)nOH、NR12R12、-CH2NH2、C(O)OH、-(CH2)n-NHC(O)OR12、-NHC(O)R12、-NHC(O)C(O)R12、-NHC(N-CN)NHR12、-NHC(NH)NHR12、-N=CHNR12R12、-NHC(O)NR12R12、-NHS(O)2C1-4アルキル、-(CH2)n-CONR12R12、-(CH2)nC(O)O(C1-4アルキル)、-NHC(O)OCH2(C(CH2)2)O-(CH2)n-C3-10炭素環、-(CH2)n-C3-10炭素環、または-(CH2)n-4〜10員のヘテロ環から選択され、ここで、該炭素環およびヘテロ環は、適宜、R13で置換されており;
R9は、HまたはC1-4アルキルから選択され;
R10は、H、ハロゲン、CN、=O、OH、NH2、C3-6シクロアルキル、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、またはC1-4ハロアルキルから選択され;
R11は、H、ハロゲン、またはメチルから選択され;
R12は、H、C1-4アルキル(適宜、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニルで置換されている)、-(CH2)n-C3-10炭素環または-(CH2)n-4〜10員のヘテロ環から選択され、ここで、該炭素環およびヘテロ環は、適宜、R13で置換されており;
R13は、OH、ハロゲン、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、-(CH2)n-C(=O)OH、-(CH2)n-C(=O)OC1-4アルキル、-(CH2)n-OC1-4アルキル、または=Oから選択され;
nは、各々独立して、0、1、2、3、または4から選択され;
pは、各々独立して、0、1、または2から選択されるが;ただし、
以下の化合物
【化１５】
2014521701.tif 000017
は除く］
の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを提供する。
【００２１】
別の態様において、本発明は、
環Cが、炭素原子およびNもしくはNR9から選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する6員のヘテロ環であり、ここで、該ヘテロ環は、適宜、R2で置換されており、全ての変数は式(Ia)で定義された通りの意味を有する、
式(Ia)の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを提供する。
【００２２】
別の態様において、本発明は、
R8が、各々独立して、ハロアルキル、-CH2OH、NR12R12、-(CH2)n-NHC(O)OR12、-NHC(O)R12、-NHC(O)C(O)R12、-NHC(N-CN)NHR12、-NHC(NH)NHR12、-N=CHNR12R12、-(CH2)n-C3-10炭素環、または-(CH2)n-4〜10員のヘテロ環から選択され、ここで、該炭素環およびヘテロ環は、適宜、R13で置換されており;
Xが、-CR4R5-CR4R5-、-CR4R5-CR4R5-CR4R5-、または-CR4=CR5CR4R5-から選択され、ここで、1個以上の-CR4R5-はOまたはC=Oにより置き代えられていてよく;
R4が、H、F、Cl、OH、またはC1-4アルキルから選択され;
R5が、H、F、またはC1-4アルキルから選択され;R4およびR5が同じ炭素原子に結合していない場合、それらはそれらが結合している炭素原子と一緒になって炭素環を形成してもよく;
R11が、Hであり;
R12が、H、C1-4アルキル(適宜、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニルで置換されている)、-(CH2)n-C3-10炭素環、または-(CH2)n-4〜10員のヘテロ環から選択され、ここで、該炭素環およびヘテロ環は、適宜、R13で置換されており;
R13が、OH、ハロゲン、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、-(CH2)n-C(=O)OH、-(CH2)n-C(=O)OC1-4アルキル、-(CH2)n-OC1-4アルキル、または=Oから選択され;そして、
nが、各々独立して、0、1、2、または3から選択され、さらに、
式中、全ての変数は式(Ia)で定義された通りの意味を有する、
式(Ia)の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを提供する。
【００２３】
別の態様において、本発明は、式(IIa):
【化１６】
2014521701.tif 000018
［式中、
環Aは、アリール、あるいは炭素原子およびN、NHもしくはN(C1-4アルキル)から選択される1〜3個のヘテロ原子を含有する5〜6員のヘテロ環から選択され;
環Bは、イミダゾール、ピリジン、ピリドン、ピリミジン、またはピリダジンから選択され;
X1aは、C2-4アルキレンまたはC2-4アルケニレンから選択され、ここで、該C2-4アルキレンおよびC2-4アルケニレンは、適宜、R4またはR5で置換されているか;あるいは、該アルキレンの炭素原子のうちの1個以上は、OまたはC=Oで置き代えられていてもよく;
U、V、W、およびQは、各々独立して、N、NR9、S、O、C、CR2、またはCHR2から選択され;
【化１７】
2014521701.tif 000019
は、適宜、結合であり;
R1は、各々独立して、H、ハロゲン、NO2、C1-6アルキル、OH、C1-6ハロアルキル、C1-6アルコキシ、C1-6ハロアルコキシ、またはCNから選択され;
R2は、H、=O、OH、NH2、CF3、ハロゲン、C1-4アルキル（適宜、OHで置換されている）、C1-3アルコキシ、またはC(O)C1-3アルキルから選択され;
R3は、Hであり;
R4およびR5は、独立して、H、ハロゲン、C1-6アルキル、OH、またはNH2から選択され;R4およびR5が同じ炭素原子に結合していない場合、それらはそれらが結合している炭素原子と一緒になって炭素環を形成してもよく;
R6は、H、ハロゲン、C(O)OH、またはC(O)O(C1-4アルキル)から選択され;
R7は、H、C1-4アルキル、またはCF3から選択されるか;あるいは、
R6およびR7は、一緒になって、=Oであり;
R8は、各々独立して、H、ハロゲン、ハロアルキル、CN、OH、NR12R12、C(O)OH、-(CH2)n-NHC(O)OR12、-NHC(O)R12、-NHC(O)NR12R12、-NHS(O)2C1-4アルキル、-(CH2)n-CONR12R12、-(CH2)nC(O)O(C1-4アルキル)、あるいはR13で適宜置換された-(CH2)n-C3-10炭素環または-(CH2)n-4〜10員のヘテロ環から選択され;
R9は、HまたはC1-4アルキルから選択され;
R10は、各々独立して、H、ハロゲン、CN、=O、OH、NH2、C3-6シクロアルキル、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、またはC1-4ハロアルキルから選択され;
R11は、Hであり;
R12は、H、C1-4アルキル(適宜、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニルで置換されている)、-(CH2)n-C3-10炭素環、または-(CH2)n-4〜10員のヘテロ環から選択され、ここで、該炭素環およびヘテロ環は、適宜、R13で置換されており;
R13は、OH、ハロゲン、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、-(CH2)n-C(=O)OH、-(CH2)n-C(=O)OC1-4アルキル、-(CH2)n-OC1-4アルキル、または=Oから選択され;そして、
nは、各々独立して、0、1、2、または3から選択される］
の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを提供する。
【００２４】
別の態様において、本発明は、
環Aが、フェニル、ピペリジン、またはピリジンから選択され;
【化１８】
2014521701.tif 000020
が、
【化１９】
2014521701.tif 000021
から選択され、;そして、
R10が、H、F、Cl、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、またはCNから選択される、
式(IIa)の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを提供する。
【００２５】
別の態様において、本発明は、式(IIIa):
【化２０】
2014521701.tif 000022
［式中、
【化２１】
2014521701.tif 000023
は、独立して、
【化２２】
2014521701.tif 000024
から選択され;
U、V、W、およびQは、各々独立して、N、NR9、S、C、CR2、またはCHR2から選択され;
X1aは、-CR4R5-CR4R5-、-CR4R5-CR4R5-CR4R5-、または-CR4=CR5CR4R5-から選択され、ここで、1個以上の-CR4R5-はOまたはC=Oにより置き代えられていてよく;
R1aおよびR1bは、各々独立して、H、ハロゲン、OH、CN、CH3、OCH3、CF3、またはOCHF2から選択され;
R2は、H、OH、NH2、CF3、ハロゲン、C1-4アルキル(適宜、OHで置換されている)、C1-3アルコキシ、またはC(O)C1-3アルキルから選択され;
R4は、H、F、Cl、OH、またはC1-4アルキルから選択され;
R5は、H、F、またはC1-4アルキルから選択され;
R6は、独立して、H、C(O)OH、またはC(O)O(C1-4アルキル)から選択され;
R7は、H、C1-4アルキル、またはCF3から選択されるか;あるいは、
R6およびR7は、一緒になって、=Oであり;
R8は、各々独立して、H、ハロゲン、ハロアルキル、CN、OH、NR12R12、-CH2NH2、C(O)OH、-NHC(O)OR12、あるいはR13で適宜置換された-(CH2)n-C3-10炭素環または-(CH2)n-4〜10員のヘテロ環から選択され;
R9は、HまたはC1-4アルキルから選択され;
R10は、H、ハロゲン、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、またはCNから選択され;
R12は、H、C1-4アルキル(適宜、F、OH、-O(C1-4アルキル)、-C(O)OH、-C(O)O(C1-4アルキル)で置換されている)、-(CH2)n-C3-10炭素環または-(CH2)n-4〜10員のヘテロ環から選択され、ここで、該炭素環およびヘテロ環は、適宜、R13で置換されており;
R13は、OH、ハロゲン、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、-(CH2)n-C(=O)OH、-(CH2)n-C(=O)OC1-4アルキル、-(CH2)n-OC1-4アルキル、または=Oから選択され;そして、
nは、各々独立して、0、1、2、または3から選択される］
の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを提供する。
【００２６】
別の態様において、本発明は、式(IVa):
【化２３】
2014521701.tif 000025
［式中、
【化２４】
2014521701.tif 000026
は、独立して、
【化２５】
2014521701.tif 000027
から選択され;
WおよびQは、各々独立して、NまたはCR2から選択され;
R1aは、H、F、またはClから選択され;
R1bは、H、F、Cl、OH、CN、CH3、OCH3、CF3、またはOCHF2から選択され;
R2は、H、OH、NH2、CF3、F、Cl、またはC1-4アルキルから選択され;
R4は、H、F、メチル、エチル、プロピル、またはイソプロピルから選択され;
R5は、HまたはFであり;
R8は、各々独立して、H、ハロゲン、ハロアルキル、CN、OH、NR12R12、C(O)OH、-NHC(O)OR12、またはR13で適宜置換された-(CH2)n-4〜10員のヘテロ環から選択され;
R10は、H、ハロゲン、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、またはCNから選択され;
R12は、H、C1-4アルキル(適宜、F、OH、-O(C1-4アルキル)、-C(O)OH、-C(O)O(C1-4アルキル)で置換されている)、-(CH2)n-C3-10炭素環、または-(CH2)n-4〜10員のヘテロ環から選択され、ここで、該炭素環およびヘテロ環は、適宜、R13で置換されており;
R13は、OH、ハロゲン、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、-(CH2)n-C(=O)OH、-(CH2)n-C(=O)OC1-4アルキル、-(CH2)n-OC1-4アルキル、または=Oから選択され;そして、
nは、各々独立して、0、1、2、または3から選択される］
の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを提供する。
【００２７】
別の態様において、本発明は、式(Va):
【化２６】
2014521701.tif 000028
［式中:
【化２７】
2014521701.tif 000029
は、独立して、
【化２８】
2014521701.tif 000030
から選択され;
Qは、NまたはCR2から選択され;
R1aは、HまたはFから選択され;
R1bは、Clであり;
R2は、H、OH、NH2、F、Cl、またはメチルから選択され;
R4は、H、OH、メチル、エチル、またはイソプロピルから選択され;
R5は、HまたはFであり;
R8は、各々独立して、H、NR12R12、C(O)OH、-NHC(O)OR12、またはR13で適宜置換された-(CH2)n-4〜10員のヘテロ環から選択され;
R10は、H、ハロゲン、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、またはCNから選択され;
R12は、H、C1-4アルキル(適宜、F、OH、-O(C1-4アルキル)、-C(O)OH、-C(O)O(C1-4アルキル)で置換されている)、-(CH2)n-C3-10炭素環、または-(CH2)n-4〜10員のヘテロ環から選択され、ここで、該炭素環およびヘテロ環は、適宜、R13で置換されており;
R13は、OH、ハロゲン、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、-(CH2)n-C(=O)OH、-(CH2)n-C(=O)OC1-4アルキル、-(CH2)n-OC1-4アルキル、または=Oから選択され;そして、
nは、各々独立して、0、1、2、または3から選択される］
の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを提供する。
【００２８】
別の態様において、本発明は、式(Vab):
【化２９】
2014521701.tif 000031
（式中、
R8は、C(O)OHまたはR13で置換された4〜10員のヘテロ環から選択される）
の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを提供する。
【００２９】
別の態様において、本発明は、式(VIa):
【化３０】
2014521701.tif 000032
［式中、
【化３１】
2014521701.tif 000033
は、独立して、
【化３２】
2014521701.tif 000034
から選択され;
R1aは、HまたはFから選択され;
R1bは、Clであり;
R2は、H、OH、NH2、F、Cl、またはメチルから選択され;
R4は、H、OH、メチル、エチル、またはイソプロピルから選択され;
R5は、HまたはFであり;
R8は、各々独立して、H、NR12R12、C(O)OH、または-NHC(O)OR12から選択され;
R10は、H、ハロゲン、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、またはCNから選択され;
R12は、H、C1-4アルキル(適宜、F、OH、-O(C1-4アルキル)、-C(O)OH、-C(O)O(C1-4アルキル)で置換されている)、-(CH2)n-C3-10炭素環または-(CH2)n-4〜10員のヘテロ環から選択され、ここで、該炭素環およびヘテロ環は、適宜、R13で置換されており;
R13は、OH、ハロゲン、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、-(CH2)n-C(=O)OH、-(CH2)n-C(=O)OC1-4アルキル、-(CH2)n-OC1-4アルキル、または=Oから選択され;そして、
nは、各々独立して、0、1、2、または3から選択される］
の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを提供する。
【００３０】
別の態様において、本発明は、式(VIIa):
【化３３】
2014521701.tif 000035
［式中、
【化３４】
2014521701.tif 000036
は、独立して、
【化３５】
2014521701.tif 000037
から選択され;
Wは、NまたはCR2から選択され;
Qは、NまたはCR2から選択され;
R1aは、HまたはFから選択され;
R1bは、Clであり;
R2は、H、Cl、NH2、またはメチルから選択され;
R4は、H、F、メチル、エチル、OHから選択され;
R5は、HまたはFから選択され;
R8は、H、NHR12、-(CH2)nOH、-NHC(N-CN)NHR12、-C(O)OH、NHC(O)OR12、またはR13で適宜置換された-(CH2)n-4〜10員のヘテロ環から選択され;
R10は、H、F、Cl、C1-2アルキル、メトキシ、エトキシ、またはCNから選択され;
R12は、H、C1-4アルキル(適宜、F、OH、-OC1-4アルキル、-C(O)OH、-C(O)OC1-4アルキル、-O-アリールアルキルで置換されている)、-(CH2)n-C3-6シクロアルキル、または-(CH2)n-4-6員のヘテロ環（炭素原子およびN、NH、N(C1-4アルキル)、もしくはOから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する）から選択され、ここで、該ヘテロ環は、適宜、R13で置換されており;
R13は、OH、OC1-4アルキル、C1-6アルキル(適宜、アルコキシで置換されている)、C3-6シクロアルキル、または=Oから選択され;そして、
nは、各々独立して、0、1、2、または3から選択される］
の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを提供する。
【００３１】
別の態様において、本発明は、
【化３６】
2014521701.tif 000038
が、独立して、
【化３７】
2014521701.tif 000039
から選択され;
Wが、NまたはCR2から選択され;
Qが、NまたはCR2から選択され;
R1aが、HまたはFから選択され;
R1bが、Clであり;
R2が、H、Cl、NH2、またはメチルから選択され;
R4が、H、F、メチル、エチル、OHから選択され;
R5が、HまたはFから選択され;
R8が、H、NHR12、-C(O)OH、または-NHC(O)OR12から選択され;
R10が、H、F、Cl、メチルメトキシ、エトキシ、またはCNから選択され;
R12が、H、C1-4アルキル(適宜、F、OH、-OC1-4アルキル、-C(O)OH、-C(O)OC1-4アルキルで置換されている)、-(CH2)n-C3-6シクロアルキル、または-(CH2)n-4-6員のヘテロ環（炭素原子およびN、NH、N(C1-4アルキル)、もしくはOから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する）から選択され、ここで、該ヘテロ環は、適宜、R13で置換されており;
R13が、OH、OC1-4アルキル、C1-6アルキル(適宜、アルコキシで置換されている)、C3-6シクロアルキル、または=Oから選択され;そして、
nが、各々独立して、0、1、2、または3から選択される、
式(VIIa)の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物を提供する。
【００３２】
別の態様において、本発明は、式(VIIIa):
【化３８】
2014521701.tif 000040
［式中、
環Bは、炭素原子およびN、NH、S(O)pもしくはOから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する5〜6員のヘテロ環であり、ここで、該ヘテロ環は、適宜、R10で置換されており;
環Cは、炭素原子およびN、NR9、S(O)pもしくはOから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する4〜6員のヘテロ環であり、ここで、該ヘテロ環は、適宜、R2で置換されており;
Xは、C4-8アルキレンまたはC4-8アルケニレンから選択され、ここで、該アルキレンおよびアルケニレンはR4またはR5で置換されているか;あるいは、該アルキレンおよびアルケニレンの炭素原子のうちの1個以上は、O、C=O、S(O)p、NH、またはN(C1-4アルキル)により置換されていてよく;
Yは、-CR6R7-NH-または-NH-CR6R7-から選択され;
R1bは、HまたはClから選択され;
R2は、H、=O、OH、NH2、CF3、ハロゲン、C1-4アルキル(適宜、OHで置換されている)、C1-3アルコキシ、またはC(O)C1-3アルキルから選択され;
R3は、HまたはC1-4アルキルから選択され;
R4およびR5は、独立して、H、ハロゲン、C1-6アルキル、OH、NH2、-CH2NH2、C1-4ハロアルキル、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、NH(C1-4アルキル)、N(C1-4アルキル)2、C1-4アルコキシ、-CH2OH、または-CH2O(C1-4アルキル)から選択され;R4およびR5が同じ炭素原子に結合していない場合、それらはそれらが結合している炭素原子と一緒になって炭素環を形成してもよく;
R6は、H、ハロゲン、C(O)OH、またはC(O)O(C1-4アルキル)から選択され;
R7は、H、C1-4アルキル、またはCF3から選択されるか;あるいは、
R6およびR7は、一緒になって、=Oであり;
R8は、各々独立して、H、ハロゲン、ハロアルキル、CN、-(CH2)nOH、NR12R12、-CH2NH2、C(O)OH、-(CH2)n-NHC(O)OR12、-NHC(O)R12、-NHC(O)C(O)R12、-NHC(=N-CN)NHR12、-NHC(=N CN)NHR12、-N=CHNR12R12、-NHC(O)NR12R12、-NHS(O)2C1-4アルキル、-(CH2)n-CONR12R12、-(CH2)nC(O)O(C1-4アルキル)、-(CH2)n-C3-10炭素環、または-(CH2)n-4〜10員のヘテロ環から選択され、ここで、該炭素環およびヘテロ環は、適宜、R13で置換されており;
R9は、HまたはC1-4アルキルから選択され;
R10は、H、ハロゲン、CN、=O、OH、NH2、C3-6シクロアルキル、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C1-4ハロアルキル、CH2OH、C(O)OH、C(O)O(C1-4アルキル)、またはCONHから選択され;
R11は、H、ハロゲン、またはメチルから選択され;
R12は、H、C1-4アルキル(適宜、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニルで置換されている)、-(CH2)n-C3-10炭素環または-(CH2)n-4〜10員のヘテロ環から選択され、ここで、該炭素環およびヘテロ環は、適宜、R13で置換されており;
R13は、OH、ハロゲン、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、-(CH2)n-C(=O)OH、-(CH2)n-C(=O)OC1-4アルキル、-(CH2)n-OC1-4アルキル、または=Oから選択され;
nは、各々独立して、0、1、2、3、または4から選択され;
pは、各々独立して、0、1、または2から選択される］
の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを提供する。
【００３３】
別の態様において、本発明は、
環Aが
【化３９】
2014521701.tif 000041
であり;
X1aが、-CR4R5-CR4R5-、-CR4R5-CR4R5-CR4R5-、または-CR4=CR5CR4R5-から選択され、ここで、1個以上の-CR4R5-はOまたはC=Oにより置き代えられていてよい、
式(IIa)の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを提供する。全ての他の変数は式(IIa)に記載の通りの意味を有する。
【００３４】
別の態様において、本発明は、式(IXa):
【化４０】
2014521701.tif 000042
（式中、変数は式(IIa)に記載の通りの意味を有する）の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを提供する。
【００３５】
一実施態様において、本発明は、
環Aが、ピペリジンまたはR1で適宜置換されているフェニルから選択され;
R1が、各々独立して、H、ハロゲン、ハロアルキル、NO2、CO(C1-4アルキル)、C1-6アルキル、OH、OMe、またはCNから選択される、
式(I)もしくは(II)の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを提供する。
【００３６】
別の実施態様において、環Aは、
【化４１】
2014521701.tif 000043
（式中、R1は、各々独立して、H、ハロゲン、またはC1-6アルキルから選択される）から選択される。
【００３７】
別の実施態様において、環Aは、
【化４２】
2014521701.tif 000044
であって、
【化４３】
2014521701.tif 000045
から選択される。
【００３８】
別の実施態様において、環Aは
【化４４】
2014521701.tif 000046
であって、
【化４５】
2014521701.tif 000047
から選択される。
【００３９】
別の実施態様において、環Aは、
【化４６】
2014521701.tif 000048
である。
【００４０】
さらに別の実施態様において、本発明は、環Bがイミダゾール、オキサジアゾール、ピリジン、ピリジノン、ピリダジン、ピリダジノン、またはフェニルから選択される式(I)、(II)、もしくは(III)の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを提供する。
【００４１】
別の実施態様において、
【化４７】
2014521701.tif 000049
は、
【化４８】
2014521701.tif 000050
から選択される。
【００４２】
別の実施態様において、
【化４９】
2014521701.tif 000051
は、
【化５０】
2014521701.tif 000052
から選択される。
【００４３】
別の実施態様において、
【化５１】
2014521701.tif 000053
は、
【化５２】
2014521701.tif 000054
から選択される。
【００４４】
さらに別の実施態様において、
【化５３】
2014521701.tif 000055
は、
【化５４】
2014521701.tif 000056
から選択される。
【００４５】
別の実施態様において、
【化５５】
2014521701.tif 000057
は、
【化５６】
2014521701.tif 000058
である。
【００４６】
別の実施態様において、
【化５７】
2014521701.tif 000059
は、
【化５８】
2014521701.tif 000060
である。
【００４７】
別の実施態様において、
【化５９】
2014521701.tif 000061
は、
【化６０】
2014521701.tif 000062
である。
【００４８】
別の実施態様において、
【化６１】
2014521701.tif 000063
は、
【化６２】
2014521701.tif 000064
である。
【００４９】
別の実施態様において、環Cは、炭素原子およびN、NR9、S(O)p、もしくはOから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する4員のヘテロ環である。
【００５０】
別の実施態様において、環Cは、
【化６３】
2014521701.tif 000065
（式中、アゼチジン環中の窒素は環Aに結合している）である。
【００５１】
別の実施態様において、環Cは、炭素原子およびN、NR9、S(O)p、もしくはOから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する5員のヘテロ環である。
【００５２】
別の実施態様において、環Cは、
【化６４】
2014521701.tif 000066
［式中、WおよびQは、各々独立して、C、N、O、またはS（炭素は4価であり、窒素は3価であり、硫黄および酸素は2価である）から選択され;そして、
【化６５】
2014521701.tif 000067
は単結合または二重結合である］である。
【００５３】
別の実施態様において、環Cは
【化６６】
2014521701.tif 000068
（式中、WおよびQは、各々独立して、N、NR9、CR2、またはCHR2から選択される）である。
【００５４】
別の実施態様において、環Cは、炭素原子およびN、NR9、S(O)p、もしくはOから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する5員のヘテロ環である。
【００５５】
別の実施態様において、環Cは、
【化６７】
2014521701.tif 000069
［式中、U、V、W、およびQは、各々独立して、C、N、O、およびS（炭素は4価であり、窒素は3価であり、硫黄および酸素は2価である）からなる群から選択され;そして、
【化６８】
2014521701.tif 000070
は単結合または二重結合である］である。
【００５６】
別の実施態様において、U、V、W、およびQは、各々独立して、N、NR9、S、O、C、CR2、またはCHR2から選択される。
【００５７】
別の実施態様において、環Cは、
【化６９】
2014521701.tif 000071
である。
【００５８】
別の実施態様において、環Cは、
【化７０】
2014521701.tif 000072
である。
【００５９】
別の実施態様において、環Cは、
【化７１】
2014521701.tif 000073
である。
【００６０】
別の実施態様において、環Cは、
【化７２】
2014521701.tif 000074
である。
【００６１】
別の実施態様において、環Cは、
【化７３】
2014521701.tif 000075
である。
【００６２】
別の実施態様において、環Cは、
【化７４】
2014521701.tif 000076
である。
【００６３】
別の実施態様において、環Cは、
【化７５】
2014521701.tif 000077
である。
【００６４】
別の実施態様において、環Cは、
【化７６】
2014521701.tif 000078
（式中、
WおよびQは、各々独立して、N、NR9、CR2、またはCHR2から選択され;
R2aは、H、=O、OH、NH2、CF3、ハロゲン、またはOHで適宜置換されたC1-4アルキルから選択される）
である。
【００６５】
別の実施態様において、環Cは、
【化７７】
2014521701.tif 000079
（式中、
Qは、NまたはCR2から選択され;
R2は、H、NH2、またはOHで置換されたC1-4アルキルから選択される）
である。
【００６６】
別の実施態様において、環Cは、
【化７８】
2014521701.tif 000080
である。
【００６７】
別の実施態様において、環Cは、
【化７９】
2014521701.tif 000081
であり、WはNまたはCR2から選択される。
【００６８】
別の実施態様において、環Cは、
【化８０】
2014521701.tif 000082
である。
【００６９】
別の実施態様において、環Cは、
【化８１】
2014521701.tif 000083
である。
【００７０】
別の実施態様において、環Cは、
【化８２】
2014521701.tif 000084
である。
【００７１】
別の実施態様において、環Cは、炭素原子およびN、NR9、S(O)p、もしくはOから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する6員のヘテロ環である。
【００７２】
別の実施態様において、環Cは、
【化８３】
2014521701.tif 000085
である。
【００７３】
一実施態様において、X1aは、C2-3アルキレンまたはC2-4アルケニレンから選択され;ここで、該アルキレンおよびアルケニレンは、適宜、F、OHまたはC1-4アルキルで置換されているか;あるいは、該アルキレンおよびアルケニレンの炭素原子のうちの1個以上は、O、NH、またはN(C1-4アルキル)により置き代えられていてよい。
【００７４】
別の実施態様において、X1aは、-CH2CH2-、-CHFCH2-、-CH2CHF-、-CH=CHCH2-、-CH=C(C1-4アルキル)CH2-、-C(C1-4アルキル)=CHCH2-、-CH2OCH2-、-CH2CH2O-、-OCH2CH2-、-CH2CF2-、-(CH2)4CH(CF3)-、-CH2CH2NHCO-、-CH2NHCH2-、-CH2N(C1-4アルキル)CH2-、-CH2CONH-、-CH2-CONH-CH2-、または-CH2-CON(C1-4アルキル)から選択される。
【００７５】
別の実施態様において、X1aは、-CH2CH2-、-CH=CHCH2-、-C(Me)=CHCH2-、または-CH2NHCH2-から選択される。
【００７６】
別の実施態様において、X1aは、-CH2CH2-、-CH=CHCH2-、-CHFCH2-、または-CH2CHF-から選択される。
【００７７】
別の実施態様において、X1aは、-CH2CH2-または-CH=CHCH2-から選択される。
【００７８】
別の実施態様において、X1aは、-CH2CH2-である。
【００７９】
実施態様において、X1は、C1-3アルキレンまたはC2-4アルケニレンから選択され;ここで、該アルキレンおよびアルケニレンは、適宜、OHまたはC1-4アルキルで置換されているか;あるいは、該アルキレンおよびアルケニレンの炭素原子のうちの1個以上は、O、S(O)p、NH、N(C1-4アルキル)、CONH、またはCON(C1-4アルキル)で置き代えられていてよい。
【００８０】
別の実施態様において、X1は、-CH2-、-CH(C1-4アルキル)、-CH2-CH2-、-CH=CH-、-CH=C(C1-4アルキル)-、-C(C1-4アルキル)=CH-、-OCH2-、-CH2O-、-CF2-、-(CH2)4CH(CF3)-、-CH2NHCO-、-CH2NHCH2-、-CH2N(C1-4アルキル)CH2-、-CH2CONH-、-CH2-CONH-CH2-、または-CH2-CON(C1-4アルキル)から選択される。
【００８１】
別の実施態様において、X1は、-CH2-、-CH=CH-、-C(Me)=CH-、-C≡C-、または-CH2NH-から選択される。
【００８２】
別の実施態様において、X1は、-CH2-、-CH=CH-、または-C(Me)=CH-から選択される。
【００８３】
別の実施態様において、X1は、-CH2-または-CH=CH-から選択される。
【００８４】
別の実施態様において、X1は、-CH2-である。
【００８５】
一実施態様において、R1は、各々独立して、H、ハロゲン、NO2、C1-6アルキル、C1-4アルコキシ、CO(C1-4アルキル)、C1-4アルキルチオ、OH、CH2F、CHF2、CF3、OCH2F、OCHF2、OCF3、CN、またはNH2から選択される。
【００８６】
別の実施態様において、R1は、各々独立して、H、ハロゲン、NO2、C1-6アルキル、OH、OMe、またはCNから選択される。
【００８７】
別の実施態様において、R1は、各々独立して、Hまたはハロゲンから選択される。
【００８８】
別の実施態様において、環Aは、
【化８４】
2014521701.tif 000086
（式中、R1aおよびR1bは、各々独立して、Hまたはハロゲンから選択される）である。
【００８９】
別の実施態様において、R1aは、H、FまたはClから選択される。
【００９０】
別の実施態様において、R1aは、HまたはFから選択される。
【００９１】
別の実施態様において、R1aはFであり、R1bはClである。
【００９２】
別の実施態様において、R3は、H、またはC1-4アルキルから選択される。
【００９３】
別の実施態様において、R3は、Hである。
【００９４】
別の実施態様において、R4は、H、C1-4アルキル、またはヒドロキシルから選択される。
【００９５】
別の実施態様において、R4は、HまたはC1-4アルキルから選択される。
【００９６】
別の実施態様において、R4は、H、メチル、エチル、イソプロピル、またはC3-6シクロアルキルから選択される。
【００９７】
別の実施態様において、R5は、HまたはC1-4アルキルから選択される。
【００９８】
別の実施態様において、R5は、Hまたはメチルから選択される。
【００９９】
別の実施態様において、R6は、H、ハロゲン、ハロアルキル、C(O)OH、C(O)O-Ra、C(O)NRbRcから選択され、ここで、
Raは、C1-4アルキル、C3-6シクロアルキル、5〜6員のヘテロアリール、4〜7員のヘテロ環、またはベンジルから選択され、該基は、適宜、OH、OMe、またはハロゲンで置換されており;
Rbは、HまたはC1-6アルキルから選択され;
Rcは、HまたはC1-6アルキルから選択されるか;あるいは、
RbおよびRcは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、OH、OMe、もしくはハロゲンで適宜置換された4〜7員のヘテロ環を形成する。
【０１００】
別の実施態様において、R6は、H、ハロゲン、C(O)OH、またはC(O)O(C1-4アルキル)から選択される。
【０１０１】
別の実施態様において、R7は、H、C1-4アルキル、またはCF3から選択される。
【０１０２】
別の実施態様において、R6およびR7は、一緒になって、=Oである。
【０１０３】
別の実施態様において、R8は、H、ハロゲン、ハロアルキル、CN、OH、NR12R12、-CH2NH2、C(O)OH、-(CH2)n-NHC(O)OR12、-NHC(O)R12、-NHC(O)NR12R12、-NHS(O)2C1-4アルキル、-(CH2)n-CONR12R12、-(CH2)nC(O)O(C1-4アルキル)、-(CH2)n-C3-10炭素環、または-(CH2)n-4〜10員のヘテロ環から選択され、ここで、該炭素環およびヘテロ環は、適宜、R13で置換されている。
【０１０４】
別の実施態様において、R8は、H、CN、OH、NR12R12、C(O)OH、-(CH2)n-NHC(O)OR12、-NHS(O)2C1-4アルキル、-(CH2)n-CONR12R12、-(CH2)nC(O)O(C1-4アルキル)、あるいはR13で適宜置換された-(CH2)n-C3-10炭素環または-(CH2)n-4〜10員のヘテロ環から選択される。
【０１０５】
別の実施態様において、R8は、H、NR12R12、C(O)OH、またはNHC(O)O-C1-4アルキルから選択される。
【０１０６】
別の実施態様において、R8は、NH2、C(O)OH、またはNHC(O)OR12である。
【０１０７】
別の実施態様において、R12は、H、C1-4アルキル(適宜、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニルで置換されている)、-(CH2)n-C3-10炭素環または-(CH2)n-4〜10員のヘテロ環から選択され、ここで、該炭素環およびヘテロ環は、適宜、R13で置換されている。
【０１０８】
別の実施態様において、R12は、H、C1-4アルキル(適宜、F、OH、-O(C1-4アルキル)、-C(O)OH、-C(O)O(C1-4アルキル)で置換されている)、-(CH2)n-C3-10炭素環、または-(CH2)n-4〜10員のヘテロ環から選択され、ここで、該炭素環およびヘテロ環は、適宜、R13で置換されている。
【０１０９】
別の実施態様において、R12は、メチル、-(CH2)n-OC1-4アルキル、-(CH2)n-OH、-(CH2)n-C3-6シクロアルキル、またはR13で適宜置換された-(CH2)n-5員のヘテロ環から選択され、
【化８５】
2014521701.tif 000087
から選択される。
【０１１０】
R13は、OH、ハロゲン、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、-(CH2)n-C(=O)OH、-(CH2)n-C(=O)OC1-4アルキル、-(CH2)n-OC1-4アルキル、または=Oから選択される。
【０１１１】
別の実施態様において、R8は、H、ハロゲン、NHC(O)O-C1-4アルキル、CN、OH、O-C1-4アルキル;CF3、CO2H、CO2(C1-4アルキル)、-CH2CO2H、-(CH2)2CO2H、-CH2CO2(C1-4アルキル)、-(CH2)2CO2(C1-4アルキル)、NH2、-CH2NH2、-NHCO(C1-4アルキル)、-NHCO2(CH2)1-2O(C1-4アルキル)、-NHCO2(CH2)1-3O(C1-4アルキル)、NHCO2CH2CH(C1-4アルキル)O(C1-4アルキル)、-NHCO2(CH2)1-2OH、-NHCO2CH2CO2H、-CH2NHCO2(C1-4アルキル)、-NHC(O)NH(C1-4アルキル)、-NHC(O)N(C1-4アルキル)2、NHC(O)NH(C1-4アルキル)N[5〜6員のヘテロ環)]、-NHSO2(C1-4アルキル)、-CONH2、-CONH(C1-4アルキル)、-CON(C1-4アルキル)2、または-CH2CONH2から選択される。
【０１１２】
別の実施態様において、R8は、H、ハロゲン、NHC(O)O-C1-4アルキル、NHC(O)(CH2)2OMe、CN、OH、またはO-C1-4アルキルから選択される。
【０１１３】
別の実施態様において、R8はNHC(O)O-C1-4アルキルである。
【０１１４】
別の実施態様において、本発明は、
環Aが、6員のアリールもしくはピペリジンであって、該環部分は適宜、R1で置換されており;
環Bが、イミダゾール、オキサジアゾール、ピリジン、ピリジノン、ピリダジン、ピリダジノン、ピリミジン、またはフェニルから選択され、該環部分は、適宜、R10で置換されており;そして、
環Cが、イミダゾール、ピラゾール、ピロール、またはトリアゾールから選択され、該環部分は、適宜、R2で置換されている、
式(I)の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを提供する。
【０１１５】
一実施態様において、本発明は、式(VII):
【化８６】
2014521701.tif 000088
［式中、
環Bは、炭素原子およびN、NH、S(O)pもしくはOから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する5〜6員のヘテロ環であり、ここで、該ヘテロ環は、適宜、原子価が許すように1個以上のR10で置換されており;
環Cは、炭素原子およびN、NR9、S(O)pもしくはOから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する4〜5員のヘテロ環であり、ここで、該ヘテロ環は、適宜、原子価が許すように1個以上のR2で置換されており;
X1は、C1-4アルキレン、またはC2-4アルケニレンから選択され、ここで、該アルキレンおよびアルケニレンは、適宜、OHまたはC1-4アルキルで置換されているか;あるいは、該アルキレンおよびアルケニレンの炭素原子のうちの1個以上は、O、S(O)p、NH、またはN(C1-4アルキル)で置き代えられていてよく;
R1aおよびR1bは、各々独立して、Hまたはハロゲンから選択され;
R2は、H、=O、OH、NH2、CF3、ハロゲン、またはOHで適宜置換されたC1-4アルキルから選択され;
R3は、HまたはC1-4アルキルから選択されるか;あるいは、
R2およびR3は、それらが直接的もしくは間接的に結合している原子と一緒になって環を形成し、ここで該環は、適宜、=Oで置換されており;
R4は、H、C1-4アルキル、ヒドロキシル、またはC3-6シクロアルキルから選択され;
R5は、HまたはC1-4アルキルから選択され;
R6は、H、ハロゲン、ハロアルキル、C(O)OH、C(O)O-R11、またはC(O)NR12R13から選択され;
R7は、H、C1-4アルキル、またはCF3から選択されるか;あるいは、
R6およびR7は、一緒になって、=Oであり;
R8は、H、ハロゲン、NHC(O)O-C1-4アルキル、CN、OH、O-C1-4アルキル;CF3、CO2H、CO2(C1-4アルキル)、-CH2CO2H、-(CH2)2CO2H、-CH2CO2(C1-4アルキル)、-(CH2)2CO2(C1-4アルキル)、NH2、-CH2NH2、-NHCO(C1-4アルキル)、-NHCO2(CH2)1-2O(C1-4アルキル)、-NHCO2(CH2)1-3O(C1-4アルキル)、NHCO2CH2CH(C1-4アルキル)O(C1-4アルキル)、-NHCO2(CH2)1-2OH、-NHCO2CH2CO2H、-CH2NHCO2(C1-4アルキル)、-NHC(O)NH(C1-4アルキル)、-NHC(O)N(C1-4アルキル)2、NHC(O)NH(C1-4アルキル)N[5〜6員のヘテロ環)]、-NHSO2(C1-4アルキル)、-CONH2、-CONH(C1-4アルキル)、-CON(C1-4アルキル)2、または-CH2CONH2から選択され;
R9は、HまたはC1-4アルキルから選択され;
R10は、各々独立して、H、ハロゲン、CN、OH、=O、NH2、C3-6シクロアルキル、C1-4アルコキシ、CF3、CH2OH、CO2H、CO2(C1-4アルキル)、またはCONHから選択され;
R11は、C1-4アルキル、C3-6シクロアルキル、5〜6員のヘテロアリール、4〜7員のヘテロ環、またはベンジルから選択され、該基は、適宜、OH、OMe、またはハロゲンで置換されており;
R12は、HまたはC1-6アルキルから選択され;
R13は、HまたはC1-6アルキルから選択されるか;あるいは、
R12およびR13は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、OH、OMe、またはハロゲンで適宜置換された4〜7員のヘテロ環を形成し;そして、
pは、各々独立して、0、1、または2から選択される］
の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを提供する。
【０１１６】
別の実施態様において、本発明は、
【化８７】
2014521701.tif 000089
が、
【化８８】
2014521701.tif 000090
から選択され;
環Cが、
【化８９】
2014521701.tif 000091
であり;
R2が、HまたはNH2から選択され;
R4が、H、メチル、またはエチルから選択され;
R6およびR7が、一緒になって、=Oであり;そして、
R8が、NHC(O)O-C1-4アルキルである、
式(VII)の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを提供する。
【０１１７】
別の実施態様において、本発明は、式(VIII):
【化９０】
2014521701.tif 000092
（式中、該変数は式(VII)に定義される通りの意味を有する）の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを提供する。
【０１１８】
別の実施態様において、本発明は、式(IX):
【化９１】
2014521701.tif 000093
（式中、該変数は式(VII)に定義されるとおりの意味を有する）の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを提供する。
【０１１９】
別の実施態様において、本発明は、式(IXa):
【化９２】
2014521701.tif 000094
（式中、該変数は式(IVa)に定義される通りの意味を有する）の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを提供する。
【０１２０】
別の実施態様において、本発明は、式(X):
【化９３】
2014521701.tif 000095
（式中、該変数は式(VII)に定義される通りの意味を有する）の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを提供する。
【０１２１】
別の実施態様において、本発明は、式(XI):
【化９４】
2014521701.tif 000096
（式中、該変数は式(VII)に定義される通りの意味を有する）の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを提供する。
【０１２２】
別の実施態様において、本発明は、式(XIa):
【化９５】
2014521701.tif 000097
（式中、該変数は式(IVa)に定義される通りの意味を有する）の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを提供する。
【０１２３】
別の態様において、本発明は、本願に例示される化合物のいずれのサブセットリストから選択される化合物を提供する。
【０１２４】
別の実施態様において、本発明の化合物は第IXa因子 Ki値 ≦ 10 μMを有する。
【０１２５】
別の実施態様において、本発明の化合物は第IXa因子 Ki値 ≦ 1 μMを有する。
【０１２６】
別の実施態様において、本発明の化合物は第IXa因子 Ki値 ≦ 0.5 μMを有する。
【０１２７】
別の実施態様において、本発明の化合物は第IXa因子 Ki値 ≦ 0.1 μMを有する。
【０１２８】
II.本発明の他の実施態様
別の実施態様において、本発明は、本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、もしくは溶媒和物のうちの少なくとも1つを含有する組成物を提供する。
【０１２９】
別の実施態様において、本発明は、医薬的に許容される担体、ならびに本発明の化合物のうちの少なくとも1つまたはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、もしくは溶媒和物を含有する医薬組成物を提供する。
【０１３０】
別の実施態様において、本発明は、医薬的に許容される担体、ならびに治療上有効な量の本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、もしくは溶媒和物のうちの少なくとも1つを含有する医薬組成物を提供する。
【０１３１】
別の実施態様において、本発明は、本発明の化合物を製造するための方法を提供する。
【０１３２】
別の実施態様において、本発明は、本発明の化合物を製造するための中間体を提供する。
【０１３３】
別の実施態様において、本発明は、さらなる治療薬をさらに含有する医薬組成物を提供する。好ましい実施態様において、本発明は、該さらなる治療薬が抗血小板薬またはそれらの組み合わせである、医薬組成物を提供する。好ましくは、該抗血小板薬は、クロピドグレルおよび/またはアスピリン、あるいはそれらの組み合わせである。
【０１３４】
別の実施態様において、本発明は、血栓塞栓性疾患の処置および/または予防のための方法であって、そのような処置および/または予防が必要な患者に、治療上有効な量の本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、もしくは溶媒和物のうちの少なくとも1つを投与することを含む該方法を提供する。
【０１３５】
別の実施態様において、本発明は、療法で用いるための、本発明の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、もしくは溶媒和物を提供する。
【０１３６】
別の実施態様において、本発明は、血栓塞栓性疾患の処置および/または予防のための療法で用いるための、本発明の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、もしくは溶媒和物を提供する。
【０１３７】
別の実施態様において、本発明はまた、血栓塞栓性疾患の処置および/または予防のための医薬の製造における、本発明の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、もしくは溶媒和物の使用を提供する。
【０１３８】
別の実施態様において、本発明は、血栓塞栓性疾患の処置および/または予防のための方法であって、それを必要としている患者に、治療上有効な量の第1および第2の治療薬（ここで、該第1の治療薬は、本発明の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、もしくは溶媒和物であって、該第2の治療薬は、第2の第Xa因子阻害剤、抗凝固薬、抗血小板薬、トロンビン阻害剤、血小板溶解薬、または線維素溶解薬から選択される、少なくとも1つの薬物である）を投与することを含む、該方法を提供する。好ましくは、該第2の治療薬は、ワルファリン、未分画ヘパリン、低分子量ヘパリン、合成五糖類、ヒルジン、アルガトロバン（argatrobanas）、アスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、スリンダク、インドメタシン、メフェナメート（mefenamate）、ドロキシカム、ジクロフェナク、スルフィンピラゾン、ピロキシカム、チクロピジン、クロピドグレル、チロフィバン、エプチフィバジド、アブシキシマブ、メラガトラン、ジスルフェートヒルジン（disulfatohirudin）、組織プラスミノーゲン活性化因子、改変組織プラスミノーゲン活性化因子、アニストレプラーゼ、ウロキナーゼ、またはストレプトキナーゼから選択される少なくとも1つの薬物である。好ましくは、該第2の治療薬は少なくとも1つの抗血小板薬である。好ましくは、該抗血小板薬は、クロピドグレルおよび/またはアスピリン、あるいはそれらの組み合わせである。
【０１３９】
該血栓塞栓性疾患には、動脈性心血管血栓塞栓性疾患、静脈性心血管血栓塞栓性疾患、動脈性脳血管血栓塞栓性疾患、および静脈性脳血管血栓塞栓性疾患が含まれる。該血栓塞栓性疾患の例としては、限定はされないが、不安定狭心症、急性冠症候群、心房細動、初回の心筋梗塞、再発性心筋梗塞、虚血性突然死、一過性脳虚血発作、脳卒中、アテローム性動脈硬化症、末梢閉塞性動脈疾患、静脈血栓症、深部静脈血栓症、血栓性静脈炎、動脈塞栓症、冠状動脈血栓症、脳動脈血栓症、脳塞栓症、腎塞栓症、肺塞栓症、および血栓症を促進する人工表面に血液が曝露される医用インプラント、デバイスもしくは処置が原因の血栓症が挙げられる。
【０１４０】
別の実施態様において、本発明は、炎症性疾患の処置および/または予防のための方法であって、そのような処置および/または予防を必要としている患者に、治療上有効な量の本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、もしくは溶媒和物のうちの少なくとも1つを投与することを含む、該方法を提供する。炎症性疾患の例としては、限定はされないが、敗血症、急性呼吸窮迫症候群、および全身性炎症反応症候群が挙げられる。
【０１４１】
別の実施態様において、本発明は、療法における同時、別々または連続使用のための本発明の化合物およびさらなる治療薬の組み合わせ製剤を提供する。
【０１４２】
別の実施態様において、本発明は、血栓塞栓性疾患の処置および/または予防における同時、別々または連続使用のための本発明の化合物およびさらなる治療薬の組み合わせ製剤を提供する。
【０１４３】
本発明は、その精神または本質的特性から逸脱することなく、他の特定の形態において具体化されうる。本発明は、本明細書に記載の本発明の好ましい態様の全ての組み合わせを包含する。本発明のいずれかおよび全ての実施態様は、いずれかの他の実施態様と組み合わせてさらなる実施態様を記載してもよいと理解される。また、該実施態様の各々個々の要素はそれぞれの独立した実施態様であると理解される。さらに、実施態様のいずれの要素は、さらなる実施態様を記載するためにいずれの実施態様からのいずれかおよび全ての他の要素と組み合わされように意図されている。
【発明を実施するための形態】
【０１４４】
III. 化学
本明細書および添付の特許請求の範囲の全体を通して、所定の化学式もしくは化学名は、全ての立体および光学異性体ならびにそれらのラセミ体（そこに該異性体が存在する）を包含するべきである。他に指示のない限り、全てのキラル体(エナンチオマーおよびジアステレオマー)およびラセミ体が、本発明の範囲内である。C=C二重結合、C=N二重結合、環系などの多くの幾何異性体もまた、該化合物に存在することができ、全てのそのような安定な異性体が本発明において意図される。本発明の化合物のシス-およびトランス-(あるいはE-およびZ-)の幾何異性体が記載され、異性体の混合物または分離された異性体として単離されてもよい。本化合物は、光学活性体またはラセミ体で単離することができる。光学活性体は、ラセミ体の分割または光学活性出発物質からの合成により、製造されうる。本発明の化合物を製造するために用いられる全ての方法およびそこで製造される中間体は、本発明の一部であるとみなされる。エナンチオマーまたはジアステレオマーの生成物を製造する場合、それらは、通常の方法（例えば、クロマトグラフィーまたは分別結晶法）により分離されうる。プロセス条件に応じて、本発明の最終生成物は、遊離(中性)または塩形態のいずれかで得られる。これら最終生成物の遊離形態および塩の両方とも、本発明の範囲内である。望ましい場合、ある形態の化合物を別の形態に変換してもよい。遊離塩基または酸を塩へと変換してもよく;塩を遊離化合物または他の塩に変化してもよく;異性体の本発明の化合物の混合物を個々の異性体に分離してもよい。本発明の化合物、その遊離形態および塩は、該分子の他の部分が水素原子で置き換えられており、その結果、該分子の原子間の化学結合が再編成されている、複数の互変異性体で存在してもよい。それらが存在する限り、全ての互変異性体は、本発明の範囲内に含まれることが理解される。
【０１４５】
用語「立体異性体」は、それらの原子の空間配置が異なる、同一の構成の異性体を言う。エナンチオマーおよびジアステレオマーが、立体異性体の例である。用語「エナンチオマー」は、互いの鏡像であって重ね合わせることができない、一対の分子種の1つを言う。用語「ジアステレオマー」は、鏡像でない立体異性体を言う。用語「ラセミ体」または「ラセミ混合物」は、等モル量の2つのエナンチオマー種から成る組成物を言い、ここで、該組成物は光学活性がない。
【０１４６】
記号「R」および「S」は、キラル炭素原子炭素原子の周囲の置換基の配置を示す。異性体記述子「R」および「S」は、コア分子に相対的な原子配置を示すために本明細書において記載される通りに用いられ、文献(IUPAC Recommendations 1996, Pure and Applied Chemistry, 68:2193-2222 (1996))中に記載の通り用いられることを意図する。
【０１４７】
用語「キラル」は、分子をその鏡像上に重ね合わせることを不可能にする分子の構造的特徴を言う。用語「ホモキラル」は、エナンチオマー的に純粋（enantiomeric purity）な状態を言う。用語「光学活性」は、ホモキラル分子または非ラセミ混合物のキラル分子が偏光の面を回転させる度合いを言う。
【０１４８】
本明細書で用いる用語「アルキル」または「アルキレン」は、特定の数の炭素原子を有する分枝および直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基を包含することを意図する。例えば、「C1〜C10アルキル」または「C1-10アルキル」(またはアルキレン)は、C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9、およびC10アルキル基を包含することを意図する。さらに、例えば、「C1〜C6アルキル」または「C1-C6アルキル」は、1〜6個の炭素原子を有するアルキルを意味する。アルキル基は、無置換であり得るか、あるいは少なくとも1個の水素が別の化学基で置き換えられて置換され得る。アルキル基の例としては、限定はされないが、メチル(Me)、エチル(Et)、プロピル(例えば、n-プロピルおよびイソプロピル)、ブチル(例えば、n-ブチル、イソブチル、t-ブチル)、およびペンチル(例えば、n-ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル)が挙げられる。「C0アルキル」または「C0アルキレン」が用いられる場合、直結を意味することを意図する。
【０１４９】
「アルケニル」または「アルケニレン」は、特定の数の炭素原子および鎖に沿ったいずれか安定な位置で生じうる1個以上（好ましくは1〜2個）の炭素-炭素二重結合を有する直鎖または分枝のいずれかの配置の炭化水素鎖を包含することを意図する。例えば、「C2〜C6アルケニル」または「C2-6アルケニル」(またはアルケニレン)は、C2、C3、C4、C5、およびC6アルケニル基を包含することを意図する。アルケニルの例としては、限定はされないが、エテニル、1-プロペニル、2-プロペニル、2-ブテニル、3-ブテニル、2-ペンテニル、3-ペンテニル、4-ペンテニル、2-ヘキセニル、3-ヘキセニル、4-ヘキセニル、5-ヘキセニル、2-メチル-2-プロペニル、および4-メチル-3-ペンテニルが挙げられる。
【０１５０】
「アルキニル」または「アルキニレン」は、鎖に沿ったいずれか安定な位置で生じうる1個以上（好ましくは1〜3つ）の炭素-炭素三重結合を有する直鎖または分枝のいずれかの配置の炭化水素鎖を包含することを意図する。例えば、「C2〜C6アルキニル」または「C2-6アルキニル」(またはアルキニレン)は、C2、C3、C4、C5、およびC6アルキニル基;例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、およびヘキシニルを包含することを意図する。
【０１５１】
用語「アルコキシ」または「アルキルオキシ」は、-O-アルキル基を言う。「C1〜C6アルコキシ」または「C1-6アルコキシ」(またはアルキルオキシ)は、C1、C2、C3、C4、C5、およびC6アルコキシ基を包含することを意図する。アルコキシ基の例としては、限定はされないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ(例えば、n-プロポキシおよびイソプロポキシ)、およびt-ブトキシが挙げられる。同様に、「アルキルチオ」または「チオアルコキシ」は、硫黄架橋を介して結合した、示された数の炭素原子を有する、上記のアルキル基;例えば、メチル-S-およびエチル-S-を意味する。
【０１５２】
「ハロ」または「ハロゲン」は、フルオロ(F)、クロロ(Cl)、ブロモ(Br)、およびヨード(I)を包含する。「ハロアルキル」は、1個以上のハロゲンで置換された、特定の数の炭素原子を有する分枝および直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基を包含することを意図する。ハロアルキルの例としては、限定はされないが、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ペンタクロロエチル、2,2,2-トリフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、およびヘプタクロロプロピルが挙げられる。ハロアルキルの例としてはまた、1個以上のフッ素原子で置換された、特定の数の炭素原子を有する分枝および直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基を包含することを意図する「フルオロアルキル」も挙げられる。
【０１５３】
「ハロアルコキシ」または「ハロアルキルオキシ」は、酸素架橋により結合した表示された数の炭素原子を有する、上記のハロアルキル基を示す。例えば、「C1〜C6ハロアルコキシ」または「C1-6ハロアルコキシ」は、C1、C2、C3、C4、C5、およびC6ハロアルコキシ基を包含することを意図する。ハロアルコキシの例としては、限定はされないが、トリフルオロメトキシ、2,2,2-トリフルオロエトキシ、およびペンタフルオロエトキシ（pentafluorothoxy）が挙げられる。同様に、「ハロアルキルチオ」または「チオハロアルコキシ」は、硫黄架橋により結合した示された数の炭素原子を有する上記のハロアルキル基;例えば、トリフルオロメチル-S-、およびペンタフルオロエチル-S-を示す。
【０１５４】
用語「カルボキシ」は、基-C(=O)OHを言う。
【０１５５】
用語「アルコキシカルボニル」は、基-C(=O)ORw（ここで、Rwは、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、または置換シクロアルキルである）を言う。
【０１５６】
用語「シクロアルキル」は、単環式、二環式または多環式環系を含む環化アルキル基を言う。「C3〜C7シクロアルキル」または「C3-7シクロアルキル」は、C3、C4、C5、C6およびC7シクロアルキル基を包含することを意図する。シクロアルキル基の例としては、限定はされないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびノルボルニルが挙げられる。分枝シクロアルキル基（例えば1-メチルシクロプロピルおよび2-メチルシクロプロピル）は、「シクロアルキル」の定義に含まれる。
【０１５７】
本明細書で用いる「炭素環」または「炭素環残基」は、いずれか安定な3-、4-、5-、6-、7-、もしくは8-員の単環式もしくは二環式、または7-、8-、9-、10-、11-、12-、もしくは13-員の二環式もしくは三環式の環（それらのいずれかは、飽和、部分不飽和、不飽和または芳香族であってよい）を意味することを意図する。そのような炭素環の例としては、限定はされないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロブテニル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘプテニル、シクロヘプチル、シクロヘプテニル、アダマンチル、シクロオクチル、シクロオクテニル、シクロオクタジエニル、[3.3.0]ビシクロオクタン、[4.3.0]ビシクロノナン、[4.4.0]ビシクロデカン(デカリン)、[2.2.2]ビシクロオクタン、フルオレニル、フェニル、ナフチル、インダニル、アダマンチル、アントラセニル、およびテトラヒドロナフチル(テトラリン)が挙げられる。上記の通り、架橋環もまた、炭素環の定義に包含される(例えば、[2.2.2]ビシクロオクタン)。他に特別の定めのない限り、好ましい炭素環は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、およびインダニルである。該用語「炭素環」を用いる場合、「アリール」を包含することを意図する。架橋環は、1個以上の炭素原子が2個の非隣接炭素原子と結合する場合に生じる。好ましい架橋は、1または2個の炭素原子である。架橋は常に単環を三環に変換することに留意する。環が架橋されている場合、該環に関して記載した置換基もまた、該架橋上に存在していてよい。
【０１５８】
本明細書で用いる用語「二環式炭素環」または「二環式炭素環基」は、2つの縮合環を有していて炭素原子から成る安定な9または10-員炭素環系を意味することを意図する。2つの縮合環のうち、1つの環は第2の環に縮合したベンゾ環であり;該第2の環は、飽和、部分不飽和、もしくは不飽和の5-または6-員炭素環である。該二環式炭素環基は、いずれの炭素原子でそのペンダント基に結合し、その結果安定な構造をもたらしうる。本明細書に記載の該二環式炭素環基は、得られる化合物が安定である場合、いずれの炭素上で置換されてもよい。二環式炭素環基の例は、限定はされないが、ナフチル、1,2-ジヒドロナフチル、1,2,3,4-テトラヒドロナフチル、およびインダニルである。
【０１５９】
「アリール」基は、単環式または多環式の芳香族炭化水素（例えば、フェニル、ナフチル、およびフェナントラニルを含む）を言う。アリール部分は周知であり、例えば、Lewis, R.J., ed., Hawley's Condensed Chemical Dictionary, 13th Edition, John Wiley & Sons, New York (1997)に記載されている。「C6もしくはC10アリール」または「C6-10アリール」は、フェニルおよびナフチルを言う。他に特別の定めのない限り、「アリール」、「C6もしくはC10アリール」または「C6-10アリール」または「芳香族残基」は、無置換であってよいか、あるいは、OH、OCH3、Cl、F、Br、I、CN、NO2、NH2、N(CH3)H、N(CH3)2、CF3、OCF3、C(=O)CH3、SCH3、S(=O)CH3、S(=O)2CH3、CH3、CH2CH3、CO2H、またはCO2CH3から選択される1〜5個の基（好ましくは1〜3個の基）で置換されていてよい。
【０１６０】
用語「アリールアルキルオキシ」は、酸素結合によって結合したアリールアルキル(-O-アリールアルキル)を言う。
【０１６１】
本明細書で用いる用語「ベンジル」は、水素原子のうちの1つがフェニル基で置き換えられているメチル基を言い、ここで、該フェニル基は、適宜、OH、OCH3、Cl、F、Br、I、CN、NO2、NH2、N(CH3)H、N(CH3)2、CF3、OCF3、C(=O)CH3、SCH3、S(=O)CH3、S(=O)2CH3、CH3、CH2CH3、CO2H、またはCO2CH3から選択される1〜5個の基（好ましくは1〜3個の基）で置換されていてよい。
【０１６２】
本明細書で用いる用語「ヘテロ環」または「ヘテロ環基」は、飽和、部分不飽和、または完全不飽和であって、炭素原子、ならびにN、OおよびSからなる群から独立して選択される1、2、3もしくは4個のヘテロ原子を含有する、安定な3-、4-、5-、6-、もしくは7-員の単環式もしくは二環式、または7-、8-、9-、10-、11-、12-、13-、もしくは14-員の多環式ヘテロ環を意味することを意図し;上記のヘテロ環のいずれかがベンゼン環と縮合しているいずれの多環式基をも包含する。該窒素および硫黄のヘテロ原子は、適宜、酸化されていてよい(すなわち、N→OおよびS(O)p、ここで、pは0、1、または2である)。該窒素原子は、置換または無置換であってよい(すなわち、定義するならば、NまたはNR、ここで、RはHまたは別の置換基である)。該ヘテロ環は、いずれのヘテロ原子または炭素原子で、そのペンダント基に結合し、その結果安定な構造をもたらしうる。本明細書に記載のヘテロ環は、得られる化合物が安定である場合、炭素または窒素原子上で置換されうる。該ヘテロ環中の窒素は、適宜、四級化されうる。該ヘテロ環中のSおよびO原子の総数が１を超える場合、これらのヘテロ原子は互いに隣接しないことが好ましい。該ヘテロ環中のSおよびO原子の総数は１以下であることが好ましい。用語「ヘテロ環」を用いる場合、ヘテロアリールを包含することを意図する。
【０１６３】
ヘテロ環の例としては、限定はされないが、アクリジニル、アゼチジニル、アゾシニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサゾリニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾテトラゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイミダゾリニル、カルバゾリル、4aH-カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、2H,6H-1,5,2-ジチアジニル、ジヒドロフロ[2,3-b]テトラヒドロフラン、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、1H-インダゾリル、イミダゾロピリジニル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、3H-インドリル、イサチノイル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソチアゾロピリジニル、イソオキサゾリル、イソオキサゾロピリジニル、メチレンジオキシフェニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、1,2,3-オキサジアゾリル、1,2,4-オキサジアゾリル、1,2,5-オキサジアゾリル、1,3,4-オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾロピリジニル、オキサゾリジニルペリミジニル、オキシインドリル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピペリドニル、4-ピペリドニル、ピペロニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾロピリジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾリル、ピリドイミダゾリル、ピリドチアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、2-ピロリドニル、2H-ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、4H-キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラゾリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、6H-1,2,5-チアジアジニル、1,2,3-チアジアゾリル、1,2,4-チアジアゾリル、1,2,5-チアジアゾリル、1,3,4-チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、チアゾロピリジニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニル、1,2,3-トリアゾリル、1,2,4-トリアゾリル、1,2,5-トリアゾリル、1,3,4-トリアゾリル、およびキサンテニルが挙げられる。また、例えば上記ヘテロ環を含有する縮合環およびスピロ化合物も挙げられる。
【０１６４】
5-〜10-員ヘテロ環の例としては、限定はされないが、ピリジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、ピラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、インドリル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、テトラヒドロフラニル、チアジアジニル、チアジアゾリル、チアゾリル、トリアジニル、トリアゾリル、ベンゾイミダゾリル、1H-インダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾテトラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、オキシインドリル、ベンゾオキサゾリニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、イサチノイル、イソキノリニル、オクタヒドロイソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソオキサゾロピリジニル、キナゾリニル、キノリニル、イソチアゾロピリジニル、チアゾロピリジニル、オキサゾロピリジニル、イミダゾロピリジニル、およびピラゾロピリジニルが挙げられる。
【０１６５】
5-〜6-員ヘテロ環の例としては、限定はされないが、ピリジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、ピラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、インドリル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、テトラヒドロフラニル、チアジアジニル、チアジアゾリル、チアゾリル、トリアジニル、およびトリアゾリルが挙げられる。また、例えば上記のヘテロ環を含有する縮合環およびスピロ化合物も挙げられる。
【０１６６】
本明細書で用いる用語「二環式ヘテロ環」または「二環式ヘテロ環基」は、2つの縮合環を含有していて、炭素原子ならびにN、OおよびSからなる群から独立して選択される1、2、3、または4個のヘテロ原子から成る、安定な9-または10-員ヘテロ環系を意味することを意図する。2つの縮合環のうち、1つの環は、各々第2の環に縮合した、5-員ヘテロアリール環、6-員ヘテロアリール環もしくはベンゾ環を含有する、5-または6-員単環式芳香環である。該第2の環は、飽和、部分不飽和、または不飽和であって、5-員ヘテロ環、6-員ヘテロ環または炭素環(ただし、該第2の環が炭素環である場合、第1の環はベンゾでない)を含有する、5-または6-員の単環である。
【０１６７】
該二環式ヘテロ環基は、いずれのヘテロ原子または炭素原子で、そのペンダント基に結合し、その結果安定な構造をもたらしうる。本明細書に記載の二環式ヘテロ環基は、得られる化合物が安定である場合、炭素または窒素原子上で置換されうる。該ヘテロ環中のSおよびO原子の総数が1を超える場合、これらのヘテロ原子は互いに隣接しないことが好ましい。該ヘテロ環中のSおよびO原子の総数は1以下であることが好ましい。二環式ヘテロ環基の例としては、限定はされないが、キノリニル、イソキノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、1H-インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、1,2,3,4-テトラヒドロキノリニル、1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリニル、5,6,7,8-テトラヒドロ-キノリニル、2,3-ジヒドロ-ベンゾフラニル、クロマニル、1,2,3,4-テトラヒドロ-キノキサリニル、および1,2,3,4-テトラヒドロ-キナゾリニルが挙げられる。
【０１６８】
本明細書で用いる用語「芳香族ヘテロ環基」または「ヘテロアリール」は、少なくとも1つのヘテロ原子環要素（例えば、硫黄、酸素、または窒素）を含む、安定な単環式および多環式芳香族炭化水素を意味することを意図する。ヘテロアリール基としては、限定されることなく、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、フリル、キノリル、イソキノリル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、インドリル、ピロイル、オキサゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、インダゾリル、1,2,4-チアジアゾリル、イソチアゾリル、プリニル、カルバゾリル、ベンゾイミダゾリル、インドリニル、ベンゾジオキソラニル、およびベンゾジオキサンが挙げられる。ヘテロアリール基は、置換または無置換である。該窒素原子は、置換または無置換である(すなわち、定義するならば、NまたはNR、ここで、RはHまたは別の置換基である)。該窒素および硫黄ヘテロ原子は、適宜、酸化されていてよい(すなわち、N→OおよびS(O)p、ここで、pは0、1または2である)。
【０１６９】
架橋環もまた、ヘテロ環の定義に包含される。架橋環は、１個以上の原子(すなわち、C、O、N、またはS)が2個の非隣接炭素原子または窒素原子に結合する場合に生じる。架橋環の例としては、限定はされないが、1個の炭素原子、2個の炭素原子、1個の窒素原子、2個の窒素原子、および炭素-窒素基が挙げられる。架橋は常に単環を三環に変換することに留意する。環が架橋されている場合、該環に関して記載した置換基もまた、該架橋上に存在していてよい。
【０１７０】
用語「対イオン」は、負電荷の種（例えばクロリド、ブロミド、ヒドロキシド、アセテート、およびスルフェート）を示すために用いられる。
【０１７１】
環状構造内で点線の環が用いられる場合、該環状構造が飽和、部分飽和または不飽和であってよいことを示す。
【０１７２】
本明細書に記載の通り、用語「置換された」は、少なくとも1つの水素原子が非水素基で置き換えられる（ただし、正常な原子価が維持され、該置換により安定な化合物がもたらされる）ことを意味する。置換基がケト(すなわち、=O)である場合、該原子上の2個の水素が置き換えられる。ケト置換基は芳香族部分上に存在しない。環系(例えば、炭素環またはヘテロ環)がカルボニル基または二重結合で置換されるという場合、該カルボニル基または二重結合は該環の一部(すなわち、該環内)であることを意図する。本明細書で用いる環二重結合は、2個の隣接環内原子間で形成される二重結合(例えば、C=C、C=N、またはN=N)である。
【０１７３】
窒素原子(例えば、アミン)が本発明の化合物上に存在する場合、これらを酸化剤(例えば、mCPBAおよび/または過酸化水素)で処理することによりN-オキシドに変換して、本発明の他の化合物を得てもよい。従って、示しまた主張する窒素原子は、示された窒素およびそのN-オキシド(N→O)誘導体の両方を包含するとみなされる。
【０１７４】
いずれかの変数が、化合物についてのいずれかの組成または式中に1回以上現れる場合、各々のその定義は、他の全ての場合における定義から独立している。従って、例えば、基が0〜3個のR基で置換されていると示される場合、該基は適宜、最大3個のR基で置換されてよく、各RはRの定義から独立して選択される。また、置換基および/または変数の組み合わせは、該組み合わせが安定な化合物をもたらす場合にのみ許容され得る。
【０１７５】
置換基への結合が、環中の2個の原子をつなげる結合と交差するように示される場合、該置換基は、該環上のいずれの原子と結合しうる。置換基が、それが所定の式の化合物の他の部分と結合する原子を示すことなく記載されている場合、該置換基は該置換基中のいずれの原子を介して結合しうる。置換基および/または変数の組み合わせは、該組み合わせが安定な化合物をもたらす場合にのみ許容され得る。
【０１７６】
本明細書で用いられるフレーズ「医薬的に許容される」は、適切な医学的判断の範囲内で、過剰な毒性、刺激作用、アレルギー反応、および/または他の問題もしくは合併症を伴わずに、ヒトおよび動物の組織と接触して用いるのに適しており、妥当な利益/リスク比に見合った、化合物、物質、組成物、および/または剤形を意味する。
【０１７７】
本明細書で用いる「医薬的に許容される塩」は、該親化合物がその酸塩または塩基塩の形成により修飾される、開示された化合物の誘導体を意味する。医薬的に許容される塩の例としては、限定はされないが、塩基性基（例えばアミン）の無機酸塩または有機酸塩;および、酸性基（例えばカルボン酸）のアルカリ塩または有機塩が挙げられる。該医薬的に許容される塩としては、例えば無毒の無機酸または有機酸から形成される、親化合物の通常の無毒の塩または第四級アンモニウム塩が挙げられる。例えば、該通常の無毒の塩としては、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、および硝酸）由来の塩;および、有機酸（例えば、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、2-アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、およびイセチオン酸）から製造される塩が挙げられる。
【０１７８】
本発明の医薬的に許容される塩は、通常の化学的手法により、塩基性または酸性部分を有する親化合物から合成することができる。一般的に、そのような塩は、これらの化合物の遊離酸または遊離塩基形態を化学量論量の適切な塩基または酸と、水もしくは有機溶媒、または該2つの混合液（一般的には、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、またはアセトニトリルのような非水性媒体が好ましい）の中で反応させることによって製造することができる。好ましい塩のリストは、Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Edition, Mack Publishing Company, Easton, PA (1990)に記載されており、該開示は引用により本明細書に援用される。
【０１７９】
加えて、式(I)式Iの化合物はプロドラッグ形態を有しうる。in vivoで変換されて生理活性薬物(すなわち、式(I)の化合物)を提供しうるいずれの化合物も本発明の範囲と精神内のプロドラッグである。様々な形態のプロドラッグが当分野では周知である。そのようなプロドラッグ誘導体の例については:
a)Bundgaard, H., ed., Design of Prodrugs, Elsevier (1985), and Widder, K. et al., eds., Methods in Enzymology, 112:309-396, Academic Press (1985);
b)Bundgaard, H., Chapter 5, ”Design and Application of Prodrugs”, Krosgaard-Larsen, P. et al., eds., A Textbook of Drug Design and Development, pp. 113-191, Harwood Academic Publishers (1991);
c)Bundgaard, H., Adv. Drug Deliv. Rev., 8:1-38 (1992);
d)Bundgaard, H. et al., J. Pharm. Sci., 77:285 (1988); および、
e)Kakeya, N. et al., Chem. Pharm. Bull., 32:692 (1984)
を参照。
【０１８０】
カルボキシ基を有する化合物は、体内で加水分解されて式Iの化合物自体を生じるプロドラッグとして機能する、生理的に加水分解可能なエステルを形成することができる。多くの場合、加水分解は主に消化酵素の影響下で生じることから、そのようなプロドラッグは経口投与されることが好ましい。該エステル自体が活性である場合、または加水分解が血液中で生じる場合は、非経口投与を用いてもよい。式Iの化合物の生理的に加水分解可能なエステルの例としては、C1-6アルキル、C1-6アルキルベンジル、4-メトキシベンジル、インダニル、フタリル、メトキシメチル、C1-6アルカノイルオキシ-C1-6アルキル(例えば、アセトキシメチル、ピバロイルオキシメチルまたはプロピオニルオキシメチル)、C1-6アルコキシカルボニルオキシ-C1-6アルキル(例えば、メトキシカルボニル-オキシメチルもしくはエトキシカルボニルオキシメチル、グリシルオキシメチル、フェニルグリシルオキシメチル、(5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソレン-4-イル)-メチル)、ならびに、例えばペニシリンおよびセファロスポリン分野で用いられる他の周知の生理的に加水分解可能なエステルが挙げられる。そのようなエステルは、当分野で公知の通常の技法により製造されうる。
【０１８１】
プロドラッグの製造は当分野で周知であり、例えば、King, F.D., ed., Medicinal Chemistry: Principles and Practice, The Royal Society of Chemistry, Cambridge, UK (1994); Testa, B. et al., Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism. Chemistry, Biochemistry and Enzymology, VCHA and Wiley-VCH, Zurich, Switzerland (2003); Wermuth, C.G., ed., The Practice of Medicinal Chemistry, Academic Press, San Diego, CA (1999)に記載されている。
【０１８２】
本発明は、本発明の化合物に出現する原子の全ての同位体を含むことを意図する。同位体には、原子番号が同一であるが質量数が異なる原子が含まれる。一般的な例として、限定されることなく、水素の同位体にはジュウテリウムおよびトリチウムが含まれる。炭素の同位体としては13Cおよび14Cが挙げられる。同位体で標識された本発明の化合物は一般に、当業者に公知の通常の技法によってか、または本明細書に記載されたものと類似した方法によって、他で用いられる非標識試薬の代わりに適切な同位体-標識試薬を用いて、製造することができる。そのような化合物は、様々な利用可能性（例えば、潜在的な医薬化合物の標的タンパク質または受容体への結合能力の測定における標準物質および試薬として、あるいは、in vivoまたはin vitroで生物学的な受容体と結合した本発明の化合物のイメージングのため）を有する。
【０１８３】
「安定な化合物」および「安定な構造」とは、反応混合物から有用な純度への単離、および有効な治療薬への製剤化に耐えるのに十分強い化合物を示すことを意図する。本発明は安定な化合物を具体化するものと意図される。本発明の化合物はN-ハロ、S(O)2H、またはS(O)H基を含まないことが好ましい。
【０１８４】
用語「溶媒和物」は、本発明の化合物と1個以上の溶媒分子（有機であろうと無機であろうと）との物理的結合を意味する。この物理的結合には、水素結合が含まれる。ある場合において、該溶媒和物は、例えば、1個以上の溶媒分子が結晶性固体の結晶格子中に取り込まれている場合に、単離され得る。該溶媒和物中の溶媒分子は、規則的配置および/または無秩序配置で存在していてよい。該溶媒和物は、化学量論量か非化学量論量のいずれかの溶媒分子を含有していてよい。「溶媒和物」は、溶液相および単離可能な溶媒和物の両方を包含する。溶媒和物の例としては、限定はされないが、水和物、エタノール付加物、メタノール付加物、およびイソプロパノール付加物が挙げられる。溶媒和の方法は、当分野では広く知られている。
【０１８５】
本明細書で用いる略号は、以下の通り:「1 x」は1回、「2 x」は2回、「3 x」は3回、「℃」は摂氏度、「eq」は当量、「g」はグラム、「mg」はミリグラム、「L」はリットル、「mL」はミリリットル、「μL」はマイクロリットル、「N」は規定、「M」はモル、「mmol」はミリモル、「min」は分、「h」は時間、「rt」は室温、「RT」は保持時間、「atm」は気圧、「psi」はポンド/平方インチ、「conc.」は濃縮物、「sat」または「saturated」は飽和、「MW」は分子量、「mp」は融点、「ee」はエナンチオマー過剰率、「MS」または「Mass Spec」は質量分析、「ESI」はエレクトロスプレーイオン化質量分析、「HR」は高分解能、「HRMS」は高分解能質量分析、「LCMS」は液体クロマトグラフィー質量分析、「HPLC」は高圧液体クロマトグラフィー、「RP HPLC」は逆相HPLC、「TLC」または「tlc」は薄層クロマトグラフィー、「NMR」は核磁気共鳴分光法、「nOe」は核オーバーハウザー効果スペクトロスコピー、「1H」はプロトン、「δ」はデルタ、「s」は1重線、「d」は2重線、「t」は3重線、「q」は4重線、「m」は多重線、「br」はブロード、「Hz」はヘルツと定義され、「α」、「β」、「R」、「S」、「E」、および「Z」は当業者に周知の立体化学の記号表示である。
Me            メチル
Et            エチル
Pr            プロピル
i-Pr          イソプロピル
Bu            ブチル
i-Bu          イソブチル
t-Bu          tert-ブチル
Ph            フェニル
Bn            ベンジル
Boc            tert-ブチルオキシカルボニル
AcOHまたはHOAc    酢酸
AlCl3        塩化アルミニウム
AIBN          アゾビスイソブチロニトリル
BBr3          三臭化ホウ素
BCl3          三塩化ホウ素
BEMP          2-tert-ブチルイミノ-2-ジエチルアミノ-1,3-ジメチルペルヒドロ-1,3,2-ジアザホスホリン
BOP試薬        ベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
バージェス試薬        1-メトキシ-N-トリエチルアンモニオスルホニル-メタンイミデート
CBz            カルボベンジルオキシ
CH2Cl2        ジクロロメタン
CH3CNまたはACN    アセトニトリル
CDCl3        ジュウテロ-クロロホルム
CHCl3        クロロホルム
mCPBAまたはm-CPBA              メタ-クロロ過安息香酸
Cs2CO3        炭酸セシウム
Cu(OAc)2      酢酸銅(II)
Cy2NMe        N-シクロヘキシル-N-メチルシクロヘキサンアミン
DBU            1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン
DCE            1,2 ジクロロエタン
DCM            ジクロロメタン
DEA            ジエチルアミン
Dess-Martin    1,1,1-トリス(アセチルオキシ)-1,1-ジヒドロ-1,2-ベンゾヨードキソール-3-(1H)-オン
DICまたはDIPCDI  ジイソプロピルカルボジイミド
DIEA、DIPEAまたはヒューニッヒ塩基        ジイソプロピルエチルアミン
DMAP          4-ジメチルアミノピリジン
DME            1,2-ジメトキシエタン
DMF            ジメチルホルムアミド
DMSO         ジメチルスルホキシド
cDNA          相補DNA
Dppp          (R)-(+)-1,2-ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン
DuPhos        (+)-1,2-ビス((2S,5S)-2,5-ジエチルホスホラノ)ベンゼン
EDC            N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N'-エチルカルボジイミド
EDCI          N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N'-エチルカルボジイミド塩酸塩
EDTA          エチレンジアミン四酢酸
(S,S)-EtDuPhosRh(I)        (+)-1,2-ビス((2S,5S)-2,5-ジエチルホスホラノ)ベンゼン(1,5-シクロオクタジエン)ロジウム(I) トリフルオロメタンスルホネート
Et3NまたはTEA    トリエチルアミン
EtOAc        酢酸エチル
Et2O          ジエチルエーテル
EtOH          エタノール
GMF            グラスマイクロファイバーフィルター
グラブス(II)      (1,3-ビス(2,4,6-トリメチルフェニル)-2-イミダゾリジニリデン)ジクロロ(フェニルメチレン)(トリシクロヘキシルホスフィン)ルテニウム
HCl            塩酸
HATU          O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
HEPES        4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラキシン-1-エタンスルホン酸
Hex            ヘキサン
HOBtまたはHOBT    1-ヒドロキシベンゾトリアゾール
H2SO4        硫酸
K2CO3        炭酸カリウム
KOAc          酢酸カリウム
K3PO4        リン酸カリウム
LAH            水素化リチウムアルミニウム
LG            脱離基
LiOH          水素化リチウム
MeOH          メタノール
MgSO4        硫酸マグネシウム
MsOHまたはMSA    メチルスルホン酸
NaCl          塩化ナトリウム
NaH            水素化ナトリウム
NaHCO3        炭酸水素ナトリウム
Na2CO3        炭酸ナトリウム
NaOH          水酸化ナトリウム
Na2SO3        亜硫酸ナトリウム
Na2SO4        硫酸ナトリウム
NBS            N-ブロモスクシンイミド
NCS            N-クロロスクシンイミド
NH3            アンモニア
NH4Cl        塩化アンモニウム
NH4OH        水酸化アンモニウム
OTf            トリフレートまたはトリフルオロメタンスルホネート
Pd2(dba)3    トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)
Pd(OAc)2      酢酸パラジウム(II)
Pd/C          パラジウム炭素
Pd(dppf)Cl2    [1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-フェロセン]ジクロロパラジウム(II)
Ph3PCl2        トリフェニルホスフィンジクロリド
PG            保護基
POCl3        オキシ塩化リン
i-PrOHまたはIPA  イソプロパノール
PS            ポリスチレン
SEM-Cl        2-(トリメチルシリル)エトキシメチルクロリド
SiO2          シリカ酸化物
SnCl2        塩化スズ(II)
TBAI          テトラ-n-ブチルアンモニウムヨージド
TEA            トリエチルアミン
TFA            トリフルオロ酢酸
THF            テトラヒドロフラン
TMSCHN2        トリメチルシリルジアゾメタン
T3P            プロパンホスホン酸無水物
TRIS          トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン
【０１８６】
本発明の化合物は、有機合成の分野の当業者に公知の多くの方法で製造され得る。
【０１８７】
IV. 生物学
血液凝固は生物の止血の制御にとって不可欠である一方、多くの病態にも関与する。血栓症においては、血餅または血栓が形成されて血行を局所的に妨げ、虚血および臓器障害を引き起しうる。あるいは、塞栓症として知られるプロセスにおいては、血塊がはずれ、続いて末梢血管で捕捉され、そこで再び虚血および臓器障害を引き起こす。病的血栓の形成から生じる疾病は、血栓塞栓性疾患と総称され、急性冠症候群、不安定狭心症、心筋梗塞、心臓の腔中での血栓症、虚血性脳卒中、深部静脈血栓症、末梢閉塞性動脈疾患、一過性脳虚血発作、および肺塞栓症が含まれる。加えて、血栓症は血液と接触する人工表面（カテーテル、ステント、人工心臓弁、および血液透析膜が含まれる）上で生じる。
【０１８８】
血栓症を進行させるリスクの一員となる条件がいくらかある。例えば、血管壁の変化、血流の変化、および血管コンパートメント（vascular compartment）の組成の変化である。これらのリスク因子は、まとめてVirchowの三原則として知られている(Colman, R.W. et al., eds., Hemostasis and Thrombosis, Basic Principles and Clinical Practice, 5th Edition, p. 853, Lippincott Williams & Wilkins (2006))。
【０１８９】
Virchowの三原則のうちの１つ以上の誘発リスク因子が存在する故に血栓塞栓性疾患の発症リスクがある患者に、抗血栓薬を高い頻度で与えることで閉塞性血栓の形成を妨げる(一次予防)。例えば、整形外科手術硬化(例えば、臀部および膝の代替手術)において、外科手術の前に、抗血栓薬を高頻度で投与する。該抗血栓薬は、外科関連の急性期反応に起因する血流の変化(閉塞)、外科的な血管壁損傷の可能性、ならびに血液組成の変化によりもたらされる、血管形成促進性刺激（prothrombotic stimulus）に拮抗する。一次予防としての抗血栓薬の使用の別の例は、血栓性循環器疾患の発症リスクのある患者に、アスピリン、血小板活性化阻害剤と共に投与することである。該硬化における周知のリスク因子としては、年齢、雄性、高血圧、糖尿病、脂質変化、および肥満が挙げられる。
【０１９０】
抗血栓薬は、最初の血栓症エピソード後の二次予防としても用いられる。例えば、第V因子(第V因子ライデンとしても知られる)における変異およびさらなるリスク因子(例えば、妊娠)を有する患者に抗凝固剤を投与して、静脈血栓症の再発を防ぐ。別の例としては、急性心筋梗塞または急性冠症候群の病歴を有する患者における心血管イベントの二次予防がある。臨床の場において、アスピリンとクロピドグレル(または他のチエノピリジン)の組み合わせは、二次血栓性イベントの予防に用いられうる。
【０１９１】
抗血栓薬はまた、すでに発症した後の病態の処置(すなわち、その進行を止めることにより)にも用いられる。例えば、深部静脈血栓症を呈する患者を抗凝固薬(すなわち、ヘパリン、ワルファリン、またはLMWH)で処置して静脈閉塞のさらなる進行を防ぐ。時間と共に、これらの薬剤はまた、血管形成促進性因子と抗凝固剤/線維素溶解促進性経路の間のバランスが変化して後者が有利となることから、病態の軽減をもたらす。動脈血管床での例には、アスピリンおよびクロピドグレルによる急性心筋梗塞または急性冠症候群の患者の処置が含まれ、血管閉塞のさらなる進行を防ぎ、その結果、血栓性閉塞の軽減をもたらす。
【０１９２】
従って、抗血栓薬は、血栓塞栓性疾患の一次および二次予防(すなわち、予防またはリスク低減)、ならびに既に存在する血栓症プロセスの処置に広く用いられる。血液凝固を阻害する薬物、または抗凝固薬は「血栓塞栓性疾患の予防および処置用の中枢的薬物」(Hirsh, J. et al., Blood, 105:453-463 (2005))である。
【０１９３】
血液が人工表面へ曝露される場合(例えば、血液透析の間、「オンポンプ」心臓血管手術、血管移植片、細菌性敗血症)に、細胞表面、細胞受容体、細胞片、DNA、RNA、および細胞外マトリックス上において、血液凝固の開始の別の経路が作動する。このプロセスは、接触活性化とも呼ばれる。第XII因子が表面吸収されて、第XII因子分子における構造変化が引き起こされ、その結果、タンパク質分解性活性第XII因子分子(第XIIa因子および第XIIf因子)への活性化を促進する。第XIIa因子(または第XIIf因子)は、多くの標的タンパク質（血漿プレカリクレインおよび第XI因子が含まれる）を有する。活性血漿カリクレインは、さらに第XII因子を活性化し、接触活性化の増幅をもたらす。別法として、該セリンプロテアーゼプロリルカルボキシペプチダーゼは、細胞およびマトリックスの表面上で形成される多タンパク質複合体において、高分子キニノーゲンと複合体形成した血漿カリクレインを活性化させることができる(Shariat-Madar et al., Blood, 108:192-199 (2006))。接触活性化は、血栓症および炎症の制御にいくらか関与する表面媒介プロセスであり、少なくともいくらかは、線維素溶解性-、補体-、キニノーゲン/キニン-、および他の体液性経路ならびに細胞経路により媒介される(概説として、Coleman, R., ”Contact Activation Pathway”, Hemostasis and Thrombosis, pp. 103-122, Lippincott Williams & Wilkins (2001); Schmaier, A.H., ”Contact Activation”, Thrombosis and Hemorrhage, pp. 105-128 (1998))。血栓塞栓性疾患に対する接触活性化システムの生物学的関連性は、第XII因子欠損マウスの表現型により裏付けられる。より具体的に言うと、いくつかの血栓症モデルならびに脳卒中モデルにおいて第XII因子欠損マウスは血栓性血管閉塞から保護され、該第XII因子欠損マウスの表現型は第XI因子欠損マウスと同一であった(Renne et al., J. Exp. Med., 202:271-281 (2005); Kleinschmitz et al., J. Exp. Med., 203:513-518 (2006))。。第XI因子が第XIIa因子の下流であるという事実は、第XII因子および第XI因子欠損マウスが同一の表現型であることと合わさって、該接触活性化システムがin vivoでの第XI因子活性化において主要な役割を果たし得ることを示唆する。
【０１９４】
第XI因子はトリプシン様セリンプロテアーゼの酵素前駆体であり、比較的低い濃度で血漿中に存在している。内的R369-I370結合でのタンパク質分解活性化により、重鎖(369アミノ酸)および軽鎖(238アミノ酸)が生じる。後者は、代表的なトリプシン様触媒三残基(H413、D464、およびS557)を含む。トロンビンによる第XI因子の活性化は、負に荷電した表面上で、最もふさわしくは活性化血小板の表面上で生じると考えられている。血小板は、活性化第XI因子に対する高親和性(0.8 nM)特異的部位(130〜500/血小板)を含有する。活性化後、第XIa因子は表面結合したままで、その通常の高分子基質として第IX因子を認識する。(Galiani, D., Trends Cardiovasc. Med., 10:198-204 (2000))
【０１９５】
上記のフィードバック活性化メカニズムに加えて、トロンビンは、トロンビン活性化線維素溶解インヒビター(TAFI)、フィブリン上のC-末端リジンおよびアルギニン残基を切断する血漿カルボキシペプチダーゼを活性化させ、組織プラスミノーゲン活性化因子(tPA)依存性のプラスミノーゲン活性化を増進するフィブリンの能力を低下させる。FXIaに対する抗体の存在下において、血塊溶解は、血漿TAFI濃度とは関係なくより速く生じ得る。(Bouma, B.N. et al., Thromb. Res., 101:329-354 (2001).)従って、第XIa因子の阻害剤は、抗凝固および線維素溶解促進性であることが予想される。
【０１９６】
第XI因子を標的とすることについての抗血栓閉塞効果におけるさらなる証拠は、第XI因子欠損マウスから導かれる。完全なfXI欠損はマウスが塩化第二鉄(FeCl3)-誘発性頚動脈血栓症になるのを防ぐことが示されている(Rosen et al., Thromb. Haemost., 87:774-777 (2002); Wang et al., J. Thromb. Haemost., 3:695-702 (2005))。また、第XI因子欠損は、完全なプロテインC欠損の周産期致死表現型を救済する(Chan et al., Amer. J. Pathology, 158:469-479 (2001))。さらに、ヒヒ交差反応性のヒト第XI因子に対する抗体を阻害する機能は、ヒヒの動脈-静脈シャント血栓症から保護する(Gruber et al., Blood, 102:953-955 (2003))。第XIa因子の小分子インヒビターの抗血栓効果についての証拠はまた、米国特許出願公開第2004/0180855A1号に開示されている。以上のことから、これらの研究により、第XI因子を標的とすることは血栓症および血栓塞栓性疾患になる傾向を低下させることが示唆される。
【０１９７】
遺伝学的な証拠によって、第XI因子は正常なホメオスタシスには必要とされず、第XI因子メカニズムは競合抗血栓メカニズムに比べて優れた安全性特性を暗に有することが示される。血友病A(第VIII因子欠損)または血友病B(第IX因子欠損)と対照的に、第XI因子欠損(血友病C)を引き起こす第XI因子遺伝子の変異は、手術後または外傷後に主に特徴づけられる軽度から中等度の出血性素因のみをもたらすが、まれにしか自然出血しない。術後出血は主に、内因性線維素溶解活性を高濃度有する組織(例えば、口腔、および秘尿生殖器系)において生じる。該症例の大部分は、いずれの前出血歴を伴わないaPTT(内因性システム)の術前延長により偶発的に同定されている。
【０１９８】
抗血液凝固療法としての第XIa因子の阻害における高い安全性は、検出可能な第XI因子タンパク質を有しない第XI因子ノックアウトマウスが正常な成長を経て正常な寿命を有する事実により、さらに裏付けられる。自然出血の証拠についての記載はない。該aPTT(内因性システム)は、遺伝子量依存的様式で延長される。興味深いことに、血液凝固システムの重度の刺激(尾切断)の後でさえも、出血時間は野生型およびヘテロ接合性の同腹仔と比べて有意に延長されない(Gailani, D., Frontiers in Bioscience, 6:201-207 (2001); Gailani, D. et al., Blood Coagulation and Fibrinolysis, 8:134-144 (1997))。以上のことから、これらの所見により、高レベルの第XIa因子の阻害は良好な耐容性を示すことが示唆される。このことは、第XII因子を除いた他の血液凝固因子を用いた遺伝子ターゲティング実験とは対照的である。
【０１９９】
第XI因子のin vivo活性化は、C1インヒビターかα1抗トリプシンのいずれかとの複合体形成により測定され得る。急性心筋梗塞(AMI)である50患者における研究では、該患者の約25％が複合体ELISAの正常範囲の上限を超える値を有した。この研究は、少なくともAMIの患者の亜集団において、第XI因子活性化がトロンビン形成に寄与することの証拠であると見なすことができる(Minnema, M.C. et al., Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 20:2489-2493 (2000))。第2の研究は、冠動脈硬化症の程度とα1抗トリプシンとの複合体形成における第XIa因子の間の、正の相関関係を確証する(Murakami, T. et al., Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 15:1107-1113 (1995))。別の研究では、患者において、90パーセンタイルを超える第XI因子レベルは、静脈血栓症のリスクを2.2倍増大させることに関与していた(Meijers, J.C.M. et al., N. Engl. J. Med., 342:696-701 (2000))。
【０２００】
血漿カリクレインはトリプシン様セリンプロテアーゼの酵素前駆体であり、血漿中に35〜50 μg/mLで存在している。該遺伝子構造は第XI因子のそれに類似している。全体として、血漿カリクレインのアミノ酸配列は、第XI因子と58％の相同性を有する。内的I389-R390結合での第XIIa因子によるタンパク質分解活性化により、重鎖(371アミノ酸)および軽鎖(248アミノ酸)が生じる。血漿カリクレインの活性部位は、該軽鎖に含まれる。血漿カリクレインの軽鎖は、プロテアーゼインヒビター（α2マクログロブリンおよびC1-インヒビターを含む）と反応する。興味深いことに、ヘパリンは、高分子量キニノーゲン(HMWK)の存在下において、抗トロンビンIIIによる血漿カリクレインの阻害を有意に促進する。血液中において、血漿カリクレインの大部分はHMWKとの複合体として循環する。血漿カリクレインはHMWKを切断してブラジキニンを放出する。ブラジキニンの放出により、血管透過性および血管拡張の増大がもたらされる(概説として、Coleman, R., ”Contact Activation Pathway”, Hemostasis and Thrombosis, pp. 103-122, Lippincott Williams & Wilkins (2001); Schmaier A.H., ”Contact Activation”, Thrombosis and Hemorrhage, pp. 105-128 (1998))。
【０２０１】
また、公知のセリンプロテアーゼ阻害剤と比べて、in vitro凝固アッセイ（例えば、活性化部分トロンボプラスチン時間(aPTT)またはプロトロンビン時間(PT)アッセイ）における活性が向上した、新しい化合物を見つけることが好ましい(aPTTおよびPTアッセイに関する記載として、Goodnight, S.H. et al., ”Screening Tests of Hemostasis”, Disorders of Thrombosis and Hemostasis: A Clinical Guide, 2nd Edition, pp. 41-51, McGraw-Hill, New York (2001)を参照)。
【０２０２】
例として挙げる、限定することを意図しない以下のカテゴリー:(a)薬物動態学的特性（経口バイオアベイラビリティー、半減期、およびクリアランスが含まれる）;(b)医薬的特性;(c)必要用量;(d)血中濃度の最高最低間特性を低下する因子;(e)酵素での活性薬物の濃度を増大させる因子;(f)臨床的な薬物-薬物相互作用の傾向を低下させる因子;(g)有害な副作用の可能性を低下させる因子（他の生物学的標的に対する選択性を含む）;および、(h)製造コストまたは製造の実現可能性を改善する因子、の１つ以上において、公知のセリンプロテアーゼ阻害剤よりも有利かつ改善された特性を有する化合物を見いだすこともまた望ましくそして好ましい。
【０２０３】
前臨床研究により、止血を維持する用量での、動脈血栓症のウサギおよびラットモデルにおける小分子第XIa因子阻害剤の有意な抗血栓効果が示された(Wong P.C. et al., American Heart Association Scientific Sessions, Abstract No. 6118, November 12-15, 2006; Schumacher, W. et al., Journal of Thrombosis and Haemostasis, 3(Suppl. 1):P1228 (2005); Schumacher, W.A. et al., European Journal of  Pharmacology, pp. 167-174 (2007))。さらに、特異的XIa阻害剤によるaPTTのin vitro延長は、発明者らの血栓症モデルにおける効果を十分に予測させるものであることが認められた。従って、in vitroにおけるaPTT試験は、in vivoでの効果の代わりとして用いることができる。
【０２０４】
本明細書で用いる用語「患者」は、全ての哺乳類種を包含する。
【０２０５】
本明細書で用いる「処置すること」または「処置」は、哺乳動物（特に、ヒト）における病態の処置を包含し:(a)病態の抑制（すなわち、その進行を抑止すること）;および/または(b)病態の軽減（すなわち、病態の後退をもたらすこと）を含む。
【０２０６】
本明細書で用いる「予防（prophylaxis）」または「予防（prevention）」は、臨床的病態の出現可能性を低下させることを目的とする、哺乳動物（特に、ヒト）における潜在性の病態の予防的処置を包含する。一般集団に比べて臨床的病態に罹るリスクを増大すると知られる要因に基づいて、患者に対する予防的療法を選択する。「予防」療法は、(a)一次予防および(b)二次予防に分けることができる。一次予防は、まだ臨床的病態を呈していない患者における処置として定義される一方、二次予防は、同一または同様の臨床的病態の再発を予防することとして定義される。
【０２０７】
本明細書で用いる「リスク低減」は、臨床的病態の進行の発生を低下させる療法を包含する。そのように、一次および二次予防療法はリスク低減の例である。
【０２０８】
「治療上有効な量」とは、第XIa因子および／または血漿カリクレインを阻害するために、ならびに／あるいは本明細書に記載の疾患を予防または処置するために、単独でまたは組み合わせて投与する場合に有効である、本発明の化合物の量を含むことを意図する。組み合わせに対して用いる場合、該用語は、組み合わせて、連続的に、または同時に投与するいずれの場合においても予防または治療効果をもたらす、活性成分の組み合わせた量を意味する。
【０２０９】
本明細書で用いる用語「血栓症」は、血栓;血管内血液凝固（その血管が注ぎ込む組織の虚血または梗塞を引き起こしうる）の形成または存在を言う。本明細書で用いる用語「塞栓症」は、血流によってその沈積部位にもたらされた血餅または異物による動脈の突然の遮断を言う。本明細書で用いる該用語「血栓塞栓症」は、発生部位から血流により運ばれて別の血管を塞ぐ血栓物質による血管の閉塞を言う。該用語「血栓塞栓性疾患」は、「血栓性」および「塞栓性」疾患(上記参照)の両方を包含する。
【０２１０】
本明細書で用いる用語「血栓塞栓性疾患」には、動脈性心血管血栓塞栓性疾患、静脈性心血管または脳血管血栓塞栓性疾患、ならびに心室および心房または末梢循環における血栓塞栓性疾患が含まれる。本明細書で用いる用語「血栓塞栓性疾患」には、限定はされないが、不安定狭心症または他の急性冠症候群、心房細動、初回または再発性心筋梗塞、虚血性突然、一過性脳虚血発作、脳卒中、アテローム性動脈硬化症、末梢閉塞性動脈疾患、静脈血栓症、深部静脈血栓症、血栓性静脈炎、動脈塞栓症、冠状動脈血栓症、脳動脈血栓症、脳塞栓症、腎塞栓症、肺塞栓症、あるいは血栓形成を促進する人工表面に血液が曝露される医用インプラント、デバイスもしくは処置が原因の血栓症から選択される特定の疾患が含まれる。該医用インプラントまたはデバイスとしては、限定はされないが:人工弁（prosthetic valves/artificial valve）、留置カテーテル、ステント、血液酸素付加装置、シャント、血管アクセスポート、心室補助装置および人工心臓もしくは心腔、ならびに血管移植片が挙げられる。該処置としては、限定はされないが:心肺バイパス、経皮的冠動脈インターベンション、および血液透析が挙げられる。別の実施態様において、該用語「血栓塞栓性疾患」には、急性冠症候群、脳卒中、深部静脈血栓症、および肺塞栓症が含まれる。
【０２１１】
別の実施態様において、本発明は、血栓塞栓性疾患の処置方法であって、該血栓塞栓性疾患が不安定狭心症、急性冠症候群、心房細動、心筋梗塞、一過性脳虚血発作、脳卒中、アテローム性動脈硬化症、末梢閉塞性動脈疾患、静脈血栓症、深部静脈血栓症、血栓性静脈炎、動脈塞栓症、冠状動脈血栓症、脳動脈血栓症、脳塞栓症、腎塞栓症、肺塞栓症、あるいは血栓形成を促進する人工表面に血液が曝露される医用インプラント、デバイスもしくは処置が原因の血栓症から選択される該方法を提供する。別の実施態様において、本発明は、血栓塞栓性疾患の処置方法であって、該血栓塞栓性疾患が急性冠症候群、脳卒中、静脈血栓症、心房細動、あるいは医用インプラントおよびデバイスが原因の血栓症から選択される該方法を提供する。
【０２１２】
別の実施態様において、本発明は、血栓塞栓性疾患の一次予防のための方法であって、該血栓塞栓性疾患が不安定狭心症、急性冠症候群、心房細動、心筋梗塞、虚血性突然死、一過性脳虚血発作、脳卒中、アテローム性動脈硬化症、末梢閉塞性動脈疾患、静脈血栓症、深部静脈血栓症、血栓性静脈炎、動脈塞栓症、冠状動脈血栓症、脳動脈血栓症、脳塞栓症、腎塞栓症、肺塞栓症、あるいは血栓形成を促進する人工表面に血液が曝露される医用インプラント、デバイスもしくは処置が原因の血栓症から選択される該方法を提供する。別の実施態様において、本発明は、血栓塞栓性疾患の一次予防のための方法であって、該血栓塞栓性疾患が急性冠症候群、脳卒中、静脈血栓症、あるいは医用インプラントおよびデバイスが原因の血栓症から選択される該方法を提供する。
【０２１３】
別の実施態様において、本発明は、血栓塞栓性疾患の二次予防のための方法であって、該血栓塞栓性疾患が不安定狭心症、急性冠症候群、心房細動、再発性心筋梗塞、一過性脳虚血発作、脳卒中、アテローム性動脈硬化症、末梢閉塞性動脈疾患、静脈血栓症、深部静脈血栓症、血栓性静脈炎、動脈塞栓症、冠状動脈血栓症、脳動脈血栓症、脳塞栓症、腎塞栓症、肺塞栓症、あるいは血栓形成を促進する人工表面に血液が曝露される医用インプラント、デバイスもしくは処置が原因の血栓症から選択される該方法を提供する。別の実施態様において、本発明は、血栓塞栓性疾患の二次予防ための方法であって、該血栓塞栓性疾患が急性冠症候群、脳卒中、心房細動または静脈血栓症から選択される該方法を提供する。
【０２１４】
本明細書で用いる用語「脳卒中」は、総頚動脈、内頚動脈、または脳内動脈における閉塞性血栓症から生じる塞栓性脳卒中またはアテローム血栓性脳卒中を言う。
【０２１５】
血栓症には、血管閉塞(例えば、バイパス後)および再閉塞(例えば、経皮経管冠動脈形成術の間または後)が含まれることに留意する。血栓塞栓性疾患は、限定はされないが、アテローム硬化症、手術または手術合併症、長時間の拘束、心房細動（arterial fibrillation）、先天性血栓形成傾向、癌、糖尿病、投薬もしくはホルモンの影響、および妊娠合併症を含む状態に起因しうる。
【０２１６】
血栓閉塞性疾患は、アテローム硬化症を有する患者にしばしば付随する。アテローム硬化症のリスク因子としては、限定はされないが、雄性、年齢、高血圧、脂質障害、および糖尿病が挙げられる。アテローム硬化症のリスク因子は、同時に、アテローム硬化症合併症（すなわち、血栓塞栓性疾患）のリスク因子である。
【０２１７】
同様に、心房細動は血栓塞栓性疾患にしばしば付随する。心房細動および付随する血栓塞栓性疾患のリスク因子としては、循環器疾患、リウマチ性心疾患、非リウマチ性僧帽弁疾患、高血圧性循環器疾患、慢性肺疾患、および様々な種々の心臓の異常ならびに甲状腺中毒症が挙げられる。
【０２１８】
糖尿病は、アテローム硬化症および血栓塞栓性疾患にしばしば付随する。より一般的な2型に対するリスク因子としては、限定はされないが、家系、肥満、運動不足、人種/民族、生来の（previously）空腹時血糖異常またはブドウ糖負荷試験異常、妊娠糖尿病歴または「大きな新生児」の出産歴、高血圧、低HDLコレステロール、ならびに多嚢胞性卵巣症候群が挙げられる。
【０２１９】
先天性血栓形成傾向のリスク因子としては、血液凝固因子における機能獲得型変異、あるいは抗凝固経路または線維素溶解性経路における機能喪失型変異が挙げられる。
【０２２０】
血栓症は、様々な腫瘍タイプ、例えば、膵臓癌、乳癌、脳腫瘍、肺癌、卵巣癌、前立腺癌、胃腸悪性腫瘍、およびホジキンもしくは非ホジキンリンパ腫に付随している。最近の研究により、血栓症を有する患者における癌の頻度は、一般集団における特定の癌タイプの頻度を反映することが示唆されている(Levitan, N. et al., Medicine (Baltimore), 78(5):285-291 (1999); Levine M. et al., N. Engl. J. Med., 334(11):677-681 (1996); Blom, J.W. et al., JAMA, 293(6):715-722 (2005))。それ故に、男性において血栓症に付随する最も一般的な癌は、前立腺、結腸直腸、脳、および肺の癌であり、女性においては乳房、卵巣、および肺の癌である。癌患者において認められる静脈性血栓塞栓症(VTE)の率はかなり高い。異なる腫瘍タイプ間でのVTEの変動率は、患者集団の選択に関与している可能性が高い。血栓症のリスクのある癌患者は、以下のリスク因子:(i)癌のステージ(すなわち、転移の存在)、(ii)中心静脈カテーテルの存在、(iii)手術および化学療法を含む抗癌療法、ならびに(iv)ホルモンおよび血管新生抑制薬のいずれかまたは全てを有しうる。従って、進行性腫瘍を有する患者に、ヘパリンまたは低分子量ヘパリンを一緒に投与して、血栓塞栓性疾患を防ぐことが一般的な診療である。多くの低分子量ヘパリン製剤が、これらの適応症のためにFDAにより認可されている。
【０２２１】
医学上の癌患者におけるVTEの予防を考慮すると、3つの主要な臨床的状況がある:(i)該患者が長期間にわたって寝たきりである;(ii)該通院患者は化学療法または放射線療法を受けている;ならびに(iii)該患者は留置中心静脈カテーテルを有する。未分画ヘパリン(UFH)および低分子量ヘパリン(LMWH)は、手術を経験した癌患者において有効な抗血栓薬である(Mismetti, P. et al., British Journal of Surgery, 88:913-930 (2001))。
【０２２２】
A.In Vitroアッセイ
血液凝固第XIa因子、第VIIa因子、第IXa因子、第Xa因子、第XIIa因子、血漿カリクレインまたはトロンビンの阻害剤としての本発明の化合物の有効性は、それぞれ関連する精製セリンプロテアーゼ、および適切な合成基質を用いて測定することができる。関連するセリンプロテアーゼによる発色基質または蛍光発生基質の加水分解速度を、本発明の化合物の非存在下および存在下の両方で測定した。室温または37℃でアッセイを実施した。該基質の加水分解は、pNA(パラニトロアニリン)の放出（これは、405 nmでの吸光度の増加を測定することによる分光測定でモニターした）、またはAMC(アミノメチルクマリン)の放出（これは、励起波長380 nmで、460 nmにおける発光の増加を測定することによる分光蛍光測定によりモニターした）をもたらした。阻害剤の存在下における吸光度または蛍光の変化速度の低下は、酵素阻害を示す。そのような方法は当業者には公知である。このアッセイの結果は、阻害定数Kiとして表される。
【０２２３】
第XIa因子の測定は、145 mM NaCl、5 mM KCl、および0.1％ PEG 8000(ポリエチレングリコール;JT BakerまたはFisher Scientific)を含むpH 7.4の50 mM HEPESバッファー中で行われた。測定は、最終濃度25-200 pMの精製ヒト第XIa因子(Haematologic Technologies)および最終濃度0.0002-0.001 Mの合成基質S-2366(pyroGlu-Pro-Arg-pNA; CHROMOGENIX（登録商標）またはAnaSpec)を用いて行われた。
【０２２４】
第VIIa因子の測定は、0.005 M 塩化カルシウム、0.15 M 塩化ナトリウム、0.1％ PEG 8000を含有する0.05 M HEPESバッファー（pH 7.5）中で行われた。測定は、最終アッセイ濃度0.5-10 nMの精製ヒト第VIIa因子(Haematologic Technologies)もしくは組換えヒト第VIIa因子(Novo Nordisk)、濃度10-40 nMの組換え可溶性組織因子、および最終濃度0.001-0.0075 Mの合成基質H-D-Ile-Pro-Arg-pNA(S-2288; CHROMOGENIX（登録商標）またはBMPM-2; AnaSpec)を用いて行われた。
【０２２５】
第IXa因子の測定は、0.005 M 塩化カルシウム、0.1 M 塩化ナトリウム、0.0000001 M Refludan(Berlex)、0.05 M トリス塩基および0.5％ PEG 8000中において、pH 7.4で行われた。Refludanを加えて、ヒト第IXa因子の市販製剤中の少量のトロンビンを阻害した。測定は、最終アッセイ濃度20-100 nMの精製ヒト第IXa因子(Haematologic Technologies)および濃度0.0004-0.0005 Mの合成基質PCIXA2100-B(CenterChem)もしくはPefafluor IXa 3688(H-D-Leu-Ph'Gly-Arg-AMC; CenterChem)を用いて行われた。
【０２２６】
第Xa因子の測定は、0.2 M 塩化ナトリウムおよび0.5％ PEG 8000を含む、pH 7.5の0.1 M リン酸ナトリウムバッファー中で行われた。測定は、最終アッセイ濃度150-1000 pMの精製ヒト第Xa因子(Haematologic Technologies)および濃度0.0002-0.00035 Mの合成基質S-2222(Bz-Ile-Glu(γ-OMe, 50％)-Gly-Arg-pNA; CHROMOGENIX（登録商標）)を用いて行われた。
【０２２７】
第XIIa因子の測定は、145 mM NaCl、5 mM KCl、および0.1％ PEG 8000を含む、pH 7.4の50 mM HEPESバッファー中で行われた。測定は、最終濃度4 nMの精製ヒト第XIIa因子(American Diagnostica)および濃度0.00015 Mの合成基質SPECTROZYME（登録商標） #312 (H-D-CHT-Gly-L-Arg-pNA.2AcOH; American Diagnostica)を用いて行われた。
【０２２８】
血漿カリクレインの測定は、0.1-0.2 M 塩化ナトリウムおよび0.5％ PEG 8000を含む、pH 7.5の0.1 M リン酸ナトリウムバッファー中で行われた。測定は、最終アッセイ濃度200 pMの精製ヒトカリクレイン(Enzyme Research Laboratories)および濃度0.00008-0.0004 Mの合成基質S-2302(H-(D)-Pro-Phe-Arg-pNA; CHROMOGENIX（登録商標）)を用いて行われた。
【０２２９】
トロンビンの測定は、0.2 M 塩化ナトリウムおよび0.5％ PEG 8000を含む、pH 7.5の0.1 M リン酸ナトリウムバッファー中で行われた。測定は、最終アッセイ濃度200-250 pMの精製ヒトαトロンビン(Haematologic TechnologiesまたはEnzyme Research Laboratories)および濃度0.0002-0.0004 Mの合成基質S-2366(pyroGlu-Pro-Arg-pNA; CHROMOGENIX（登録商標）またはAnaSpec)を用いて行われた。
【０２３０】
各プロテアーゼによる基質加水分解についてのミカエリス定数（Km）は、25℃または37℃で決定された。Ki値は、阻害剤の存在下においてプロテアーゼと基質を反応させることにより決定された。反応を20〜180分間(プロテアーゼに応じて)持続させ、該速度(時間に対する吸光度または蛍光の変化率)を測定した。以下の関係式:
1つの結合部位を有する競合阻害剤について、(vo-vs)/vs = I/(Ki(1 + S/Km));もしくは、vs/vo = A + ((B-A)/(1 + ((IC50/(I))n)));および、
競合阻害剤について、Ki = IC50/(1 + S/Km)
［式中、
voは、阻害剤の非存在下における対照の速度であり;
vsは、阻害剤の存在下における速度であり;
Iは、阻害剤濃度であり;
Aは、最小残存活性(通常は0に固定)であり;
Bは、最大残存活性(通常は1.0に固定)であり;
nは、ヒル係数（潜在的阻害剤結合部位の数および協同性の指標）であり;
IC50は、アッセイ条件下において50％阻害をもたらす阻害剤の濃度であり;
Kiは、酵素:阻害剤複合体の解離定数であり;
Sは、基質の濃度であり;そして、
Kmは、基質についてのミカエリス定数である］
を用いてKi値を算出した。
【０２３１】
化合物の選択性は、既知のプロテアーゼのKi値と関心のもたれるプロテアーゼのKi値の比をとることによって評価されうる(すなわち、プロテアーゼPに対するFXIaの選択性 = プロテアーゼPのKi/FXIaのKi)。選択性率＞20である化合物は選択性であると見なされる。選択性率＞100である化合物が好ましく、選択性率＞500である化合物がより好ましい。
【０２３２】
血液凝固の阻害剤としての本発明の化合物の有効性は、標準的または改変された凝固アッセイを用いて測定され得る。阻害剤の存在下における血漿凝固時間の増大は、抗血液凝固の指標である。相対的凝固時間は、阻害剤の存在下における凝固時間を阻害剤の非存在下における凝固時間で割った値である。このアッセイの結果はIC1.5xまたはIC2x（各々、凝固時間を50または100％増大させるのに必要とされる阻害剤濃度）として表されうる。該IC1.5xまたはIC2xは、IC1.5xまたはIC2xに及ぶ阻害剤濃度を用いることによる阻害剤濃度プロットに対する相対的凝固時間から、線形補間により見いだされる。
【０２３３】
凝固時間は、クエン酸正常ヒト血漿ならびに多くの実験動物種(例えば、ラット、またはウサギ)から得た血漿を用いて測定される。化合物を、10 mMのDMSO原液から始めて、血漿中に希釈する。DMSOの最終濃度は2％未満である。血漿凝固アッセイを、全自動血液凝固分析装置(Sysmex, Dade-Behring, Illinois)において実施する。同様に、凝固時間を本発明の化合物を投与された実験動物種またはヒトから測定することができる。
【０２３４】
活性化部分トロンボプラスチン時間(aPTT)は、ALEXIN（登録商標）(Trinity Biotech, Ireland)またはACTIN（登録商標）(Dade-Behring, Illinois)を用いて、添付文書の説明に従って測定される。血漿(0.05 mL)を37℃まで1分間加温する。ALEXIN（登録商標）またはACTIN（登録商標）(0.05 mL)を血漿に加えてさらに2〜5分間インキュベートする。塩化カルシウム(25 mM, 0.05 mL)を該反応液に加えて凝固を開始させる。塩化カルシウムの添加から血塊が検出されるまでの時間（秒）が凝固時間である。
【０２３５】
プロトロンビン時間(PT)は、トロンボプラスチン(トロンボプラスチンCプラスまたはINNOVIN（登録商標）, Dade-Behring, Illinois)を用いて、添付文書の説明に従って測定される。血漿(0.05 mL)を37℃まで1分間加温する。トロンボプラスチン(0.1 mL)を該血漿に加えて凝固を開始させる。トロンボプラスチンの添加から血塊が検出されるまでの時間（秒）が凝固時間である。
【０２３６】
以下に例示された実施例を上記の第XIa因子アッセイにおいて試験し、第XIa因子阻害活性を有することを見いだした。≦ 10 μM (10000 nM)の範囲である第XIa因子阻害活性(Ki値)が観察された。以下の表1は、以下の実施例について測定された第XIa因子 Ki値を記載している。
表1
【表１】
2014521701.tif 000098
【表２】
2014521701.tif 000099
【０２３７】
B.In Vivoアッセイ
抗血栓薬としての本発明の化合物の有効性は、関連in vivo血栓症モデル（in Vivo電気誘発頚動脈血栓症モデルおよびin Vivoウサギ動静脈シャント血栓症モデルを含む）を用いて測定され得る。
【０２３８】
a.In Vivo電気誘発頚動脈血栓症(ECAT)モデル
この研究では、Wongら(J. Pharmacol. Exp. Ther., 295:212-218 (2000))により記載されたウサギECATモデルを用いることができる。雄ニュージーランド白ウサギを、ケタミン(50 mg/kg + 50 mg/kg/h IM)およびキシラジン(10 mg/kg + 10 mg/kg/h IM)で麻酔する。これらの麻酔薬は必要に応じて補充する。電磁流量計のプローブ（electromagnetic flow probe）を分離した頚動脈のセグメントに設置して、血流をモニターする。血栓形成の開始の前または後に、試験薬物またはビヒクルを投与する(静脈内、腹腔内、皮下、または経口)。血栓形成の開始前の薬物処置は血栓形成のリスクを抑制および減少させる試験薬物の能力のモデルとして用いられる一方、開始後の投与は、発症している血栓性疾患を処置する能力のモデルとして用いられる。外部ステンレス-スチール双極電極を用いて4 mAで3分間、頚動脈を電気刺激することにより、血栓形成を誘発する。頚動脈血流量を90分間にわたって連続的に測定し、血栓-誘発閉塞をモニターする。90分間の総頚動脈血流量を、台形公式により算出する。次いで、90分間の平均頚動脈流量を、90分間の総頚動脈血流量を総対照頚動脈血流量（対照血流量が90分間連続して維持された場合に得られうる）のパーセントに変換することによって、決定する。化合物のED50(90分間の平均頚動脈血流量を対照の50％まで増加させた用量)を、HillシグモイドEmax式を用いて、非線形最小二乗回帰プログラムにより推定する(DeltaGraph; SPSS Inc., Chicago, IL)。
【０２３９】
b.In Vivoウサギ動静脈(AV)シャント血栓症モデル
この研究では、Wongら(Wong, P.C. et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 292:351-357 (2000))により記載されたウサギAVシャントモデルを用いることができる。雄ニュージーランド白ウサギを、ケタミン(50 mg/kg + 50 mg/kg/h IM)およびキシラジン(10 mg/kg + 10 mg/kg/h IM)で麻酔する。これらの麻酔薬は必要に応じて補充する。これらの麻酔薬は必要に応じて補充する。大腿動脈、頚静脈および大腿静脈を分離してカテーテル処置する。生理食塩水を満たしたAVシャントデバイスを、大腿動脈カニューレと大腿静脈カニューレの間に接続する。該AVシャントデバイスは、外側部分のタイゴンチューブ(長さ= 8 cm; 内径= 7.9 mm)と内側部分のチューブ(長さ= 2.5 cm; 内径= 4.8 mm)から成る。該AVシャントはまた、8cm長の2-0絹糸(Ethicon, Somerville, NJ)も有する。血液は、大腿動脈から、AVシャントを介して大腿静脈へと流れる。流れる血液が絹糸に曝露することにより、著しい血栓の形成が誘発される。40分後、該シャントを取り外し、血栓で覆われた絹糸の重量を測定する。試験薬物またはビヒクルを投与(静脈内、腹腔内、皮下、または経口)した後、AVシャントを開く。血栓形成のパーセント阻害を各処置群について決定する。ID50値(血栓形成の50％阻害をもたらす用量)を、HillシグモイドEmax式を用いて、非線形最小二乗回帰プログラムにより推定する(DeltaGraph; SPSS Inc., Chicago, IL)。
【０２４０】
これらの化合物の抗炎症作用は、C1-エステラーゼインヒビター欠損マウスを用いたエバンスブルー色素血管外漏出アッセイにおいて実証され得る。このモデルでは、マウスに本発明の化合物を投与し、尾静脈を介してエバンスブルー色素を注入し、該青色色素の血管外漏出を組織抽出物から分光測光法により測定する。
【０２４１】
全身性炎症反応症候群（例えば、オンポンプ心臓血管手術の間に観察されるようなもの）を軽減または阻止する本発明の化合物の能力を、in vitro灌流システムにおいて、または大型哺乳動物（イヌおよびヒヒを含む）におけるオンポンプ外科手術により試験することができる。本発明の化合物の利点を評価するための読出し情報（read-outs）としては、例えば、血小板喪失の低減、血小板/白血球複合体の低減、血漿中の好中球エステラーゼレベルの低減、補体因子の活性化の低減、ならびに接触活性化タンパク質(血漿カリクレイン、第XII因子、第XI因子、高分子キニノーゲン、C1-エステラーゼインヒビター)の活性化および／または消費の低減が挙げられる。
【０２４２】
本発明の化合物はまた、さらなるセリンプロテアーゼ、特にヒトトロンビン、ヒト血漿カリクレインおよびヒトプラスミンの阻害剤としても有用でありうる。それらの阻害作用のため、これらの化合物は、生理的反応（血液凝固、線維素溶解、血圧制御および炎症を含む）の予防または処置、ならびに前述した類の酵素により触媒される創傷治癒における使用が示唆される。具体的には、該化合物は、前述のセリンプロテアーゼの高トロンビン活性に起因する疾病（例えば心筋梗塞）の処置のための薬物として、および診断や他の商業目的で血液を血漿へと処理する際に抗凝固剤として用いられる試薬としての有用性を有する。
【０２４３】
V.医薬組成物、製剤および組み合わせ
本発明の化合物は、錠剤、カプセル剤(その各々が徐放性または持続放出製剤を含む)、丸剤、粉末剤、顆粒剤、エリキシル剤、チンキ剤、懸濁剤、シロップ剤、およびエマルション剤のような経口剤形で投与され得る。それらはまた、静脈内(ボーラスまたは注入)、腹腔内、皮下、または筋肉内形式で、全て医薬分野の当業者に周知の剤形を用いて投与されうる。それらは単独で投与され得るが、一般的には、選択した投与経路および標準的薬務に基づいて選択された医薬担体とともに投与され得る。
【０２４４】
該用語「医薬組成物」は、本発明の化合物を、少なくとも1つのさらなる医薬的に許容される担体と組み合わせて含有する組成物を意味する。「医薬的に許容される担体」とは、投与様式および剤形の性質に応じて、生物活性物質の動物（特に、哺乳動物）への送達に関する分野において通常許容されている媒体（すなわち、アジュバント、賦形剤またはビヒクル（例えば、希釈剤、保存剤、充填剤、流動調整剤、崩壊剤、湿潤剤、乳化剤、懸濁化剤、甘味剤、香味剤、芳香剤、抗菌剤、抗真菌剤、滑沢剤および分散剤）を含む）を言う。医薬的に許容される担体は、十分に当分野の通常の技術の範囲内である多くの因子に従って製剤化される。これらには、制限されることなく:製剤化される活性薬物の種類および性質;該薬物含有組成物を投与する対象;該組成物の目的の投与経路;ならびに標的とする治療指標が含まれる。医薬的に許容される担体には、水性および非水性の両方の液体媒体、ならびに様々な固体および半固体剤形が含まれる。そのような担体は、該活性薬物に加えて多くの異なる成分および添加物を含むことができ、そのようなさらなる成分は様々な理由（例えば、活性薬物の安定化、結合剤など）のために該製剤に含まれ、当業者に周知である。適切な医薬的に許容される担体、およびそれらの選択に関与する因子の記載が、様々な容易に入手可能な出典、例えばRemington's Pharmaceutical Sciences, 18th Edition (1990)などにおいて認められる。
【０２４５】
本発明の化合物の投与レジメンは、当然、例えば、特定の薬物の薬力学的特徴、ならびにその投与様式および経路;レシピエントの種、年齢、性別、健康状態、医学的状態、および体重;症状の性質および程度;併用療法の種類;処置の頻度;投与経路、患者の腎機能および肝機能、ならびに望ましい効果といった、既知の因子に応じて変えられ得る。医師または獣医師は、血栓塞栓性疾患の進行を予防し、阻止し、または停止させるのに必要な薬物の有効量を決定し、処方することができる。医師または獣医師は、血栓塞栓性疾患の進行を阻止するか、対抗するか、または抑止するために必要とされる、薬物の有効な量を決定して処方することができる。
【０２４６】
一般的指針として、各活性成分の1日の経口用量は、示される効果のために使用される場合、1日あたり約0.001〜約1000 mg/kg体重、好ましくは約0.01〜約100 mg/kg体重、そして最も好ましくは約0.1〜約20 mg/kg/日の範囲であり得る。静脈内投与の場合、最も好ましい用量は、定速注入の間、約0.001〜約10 mg/kg/分の範囲であり得る。本発明の化合物を、1日量を1回で投与するか、あるいは総1日量を1日に2、3、または4回の分割量で投与してもよい。
【０２４７】
また、本発明の化合物を、非経口投与(例えば、静脈内、動脈内、筋肉内、または皮下により投与することができる。静脈内または動脈内投与の場合、連続的または断続的に投与することができる。さらに、製剤を、活性医薬成分の徐放を確実にする筋肉内および皮下送達のために開発することができる。
【０２４８】
本発明の化合物を、適切な鼻腔内ビヒクルの局所使用を介した鼻腔内形式で、または経皮皮膚パッチを用いた経皮経路を介して、投与することができる。経皮送達システムの形で投与する場合、投薬は、当然、投与レジメン全体にわたって断続的よりむしろ連続的であり得る。
【０２４９】
化合物は、通常、目的の投与形態、例えば、経口錠剤、カプセル剤、エリキシル剤、およびシロップ剤に関して適切に選択され、通常の薬務に合致する、適切な医薬的希釈剤、賦形剤、または担体(本明細書では医薬担体と総称する)と混合して投与される。
【０２５０】
例えば、錠剤またはカプセル剤の形で経口投与する場合、該活性薬物成分は、経口で無毒の医薬的に許容される不活性担体（例えば、ラクトース、デンプン、スクロース、グルコース、メチルセルロース（methyl callulose）、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、マンニトール、ソルビトールなど）と組み合わせることができ;液体の形で経口投与する場合、該経口薬物成分は、いずれの経口で無毒の医薬的に許容される不活性担体（例えばエタノール、グリセロール、水など）と組み合わせることができる。さらに、所望または必要とされる場合、適切な結合剤、滑沢剤、崩壊剤、および着色剤を該混合物に組み込むこともできる。適切な結合剤としては、デンプン、ゼラチン、天然糖類、例えばグルコースまたはβ-ラクトース、トウモロコシ甘味料、天然および合成ゴム（例えばアカシア、トラガカント、またはアルギン酸ナトリウム）、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ロウなどが挙げられる。これらの剤形で用いられる滑沢剤としては、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが挙げられる。崩壊剤としては、限定されることなく、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンゴムなどが挙げられる。
【０２５１】
本発明の化合物を、リポソームデリバリーシステム（例えば、小型の単層ベシクル、大型の単層ベシクル、および多重層ベシクル）の形態で投与することもできる。リポソームは、様々なリン脂質、例えばコレステロール、ステアリルアミン、またはホスファチジルコリンから形成され得る。
【０２５２】
また、発明の化合物を、標的化可能な薬物担体としての可溶性ポリマーと結合させてもよい。そのようなポリマーとして、ポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミド-フェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルトアミドフェノール、またはパルミトイル残基で置換されたポリエチレンオキシド-ポリリジンを挙げることができる。さらに、本発明の化合物は、薬物の制御放出の達成に有用な種類の生分解性ポリマー、例えば、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ乳酸およびポリグリコール酸のコポリマー、ポリイプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアシレート、およびヒドロゲルの架橋または両親媒性ブロックコポリマーと結合させてもよい。
【０２５３】
投与に適した剤形(医薬組成物)は、用量単位あたり約1ミリグラム〜約1000ミリグラムの活性成分を含有してもよい。これらの医薬組成物において、該活性成分は通常、組成物の総重量に対して約0.1〜95重量％の量で存在し得る。
【０２５４】
ゼラチンカプセル剤は、活性成分および粉末状の担体、例えばラクトース、デンプン、セルロース誘導体、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸などを含有してもよい。同様の希釈剤を用いて、圧縮錠剤を製造することができる。錠剤およびカプセル剤の両方ともを、何時間にもわたって医薬の持続的放出を供する徐放性製品として製造することができる。圧縮錠剤を、不快な味を隠し、雰囲気から錠剤を保護するために糖コーティングまたはフィルムコーティングするか、あるいは消化管で選択的に崩壊するように腸溶性コーティングすることができる。
【０２５５】
経口投与用の液体剤形は、患者受容性の向上のために着色剤および香味剤を含むことができる。
【０２５６】
一般的に、水、適切な油、生理食塩水、デキストロース(グルコース)水溶液、および関連糖溶液ならびにグリコール（例えばプロピレングリコールまたはポリエチレングリコール）が非経口液剤に適した担体である。非経口投与用の液剤は、好ましくは、活性成分の水溶性塩、適切な安定化剤、および必要ならば、緩衝物質を含有する。抗酸化剤（例えば亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、またはアスコルビン酸）は、単独でまたは組み合わされてのいずれかで、適切な安定化剤である。また、クエン酸およびその塩ならびにEDTAナトリウムも用いられる。加えて、非経口溶液剤は、保存剤（例えば塩化ベンザルコニウム、メチル-もしくはプロピル-パラベン、およびクロロブタノール）を含有することができる。
【０２５７】
適切な医薬担体が、当分野の基本書である、Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Companyに記載されている。
【０２５８】
本発明の化合物を他の抗凝固剤と組み合わせる場合、例えば1日量は、患者の体重1キログラムあたり約0.1〜約100ミリグラムの本発明の化合物であってよい。錠剤剤形の場合、本発明の化合物は通常、用量単位あたり約5〜約100ミリグラムの量で存在してもよく、該第2の抗凝固剤は用量単位あたり約1〜約50ミリグラムの量で存在してもよい。
【０２５９】
本発明の化合物を抗血小板薬と組み合わせて投与する場合、一般的指針として、通常、1日量は、患者の体重1キログラムあたり、約0.01〜約25ミリグラムの本発明の化合物および約50〜約150ミリグラムの抗血小板薬、好ましくは約0.1〜約1ミリグラムの本発明の化合物および約1〜約3ミリグラムの抗血小板薬であってよい。
【０２６０】
本発明の化合物を血栓溶解薬と組み合わせて投与する場合、通常、1日量は、患者の体重1キログラムあたり、約0.1〜約1ミリグラムの本発明の化合物であってもよく、血栓溶解薬については、本発明の化合物とともに投与する場合は、単独で投与される場合の該血栓溶解薬の通常の投与量を約50〜80％減少させてもよい。
【０２６１】
とりわけ、単一の用量単位として供する場合、組み合わせた活性成分の間に化学的相互作用が生じる可能性がある。このことから、本発明の化合物および第2の治療薬を単一の用量単位に組み合わせる場合、該活性成分を単一の用量単位で合わせるけれども、該活性成分の間の物理的接触を最小化する(すなわち、減少させる)ように製剤化する。例えば、1つの活性成分に腸溶性コーティングを施してもよい。活性成分の1つに腸溶性コーティングを施すことにより、組み合わせた活性成分間の接触を最小化することができるだけでなく、消化管におけるこれらの成分のうちの1つの放出を制御することでこれらの成分のうちの1つを胃で放出させず腸で放出させることもできる。また、消化管全体にわたる持続放出に影響を及ぼし、かつ組み合わせた活性成分間の物理的接触を最小化する役割を果たす物質を用いて、活性成分のうちの1つをコーティングしてもよい。さらに、該持続放出成分を、この成分の放出が腸だけで生じるように、さらに腸溶性コーティングすることができる。さらに別のアプローチには、活性成分がさらに分離されるように、1つの成分が徐放性および／または腸溶性ポリマーでコーティングされていて、他の成分が低粘度グレードのヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)といったポリマーまたは当分野で公知の他の適切な物質でコーティングされている、組み合わせ製品の製剤も含まれうる。該ポリマーコーティングは、他の成分との相互作用に対するさらなるバリアを形成する役割を果たす。
【０２６２】
単一剤形で投与される場合であっても、別個の剤形だが同時に同一の様式で投与される場合であっても、本発明の組み合わせ製品の成分間の接触を最小化するこれらならびに他の方法は、本明細書を参照すれば、当業者には容易に明白であろう。
【０２６３】
別の実施態様において、本発明は、カリウムチャネル開口薬、カリウムチャネル遮断薬、カルシウムチャネル遮断薬、ナトリウム水素交換輸送体阻害剤、抗不整脈薬、抗アテローム硬化薬（antiatherosclerotic agent）、抗凝固薬、抗血栓薬、血栓溶解促進薬（prothrombolytic agent）、フィブリノーゲンアンタゴニスト、利尿薬、降圧薬、ATPアーゼ阻害剤、ミネラルコルチコイド受容体アンタゴニスト、ホスホジエステラーゼ阻害剤、抗糖尿病薬、抗炎症薬、抗酸化剤、血管新生調節薬、抗骨粗鬆症薬、ホルモン補充療法薬、ホルモン受容体調節薬、経口避妊薬、抗肥満症薬、抗うつ薬、抗不安薬、統合失調症治療薬、抗増殖薬、抗腫瘍薬、抗潰瘍薬および胃食道逆流症治療薬、成長ホルモン薬および/または成長ホルモン分泌促進薬、甲状腺模倣薬（thyroid mimetic）、抗感染症薬、抗ウイルス薬、抗菌薬、抗真菌薬、コレステロール/脂質低下薬および脂質プロファイル治療薬（lipid profile therapies）、虚血プレコンディショニングおよび/または心筋スタニングを模倣する薬物、あるいはそれらの組み合わせから選択されるさらなる治療薬をさらに含有する医薬組成物を提供する。
【０２６４】
別の実施態様において、本発明は、抗不整脈薬、降圧薬、抗凝固薬、抗血小板薬、トロンビン阻害剤、血小板溶解薬、線維素溶解薬、カルシウムチャネル遮断薬、カリウムチャネル遮断薬、コレステロール/脂質低下薬、またはそれらの組み合わせから選択されるさらなる治療薬をさらに含有する医薬組成物を提供する。
【０２６５】
別の実施態様において、本発明は、ワルファリン、未分画ヘパリン、低分子量ヘパリン、合成五糖類、ヒルジン、アルガトロバン、アスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、スリンダク、インドメタシン、メフェナメート、ジピリダモール、ドロキシカム、ジクロフェナク、スルフィンピラゾン、ピロキシカム、チクロピジン、クロピドグレル、チロフィバン、エプチフィバジド、アブシキシマブ、メラガトラン、キシメラガトラン、ジスルフェートヒルジン、組織プラスミノーゲン活性化因子、改変組織プラスミノーゲン活性化因子、アニストレプラーゼ、ウロキナーゼ、ストレプトキナーゼ、またはそれらの組み合わせから選択されるさらなる治療薬をさらに含有する医薬組成物を提供する。
【０２６６】
別の実施態様において、本発明は、該さらなる治療薬は、ACE阻害剤、AT-1受容体アンタゴニスト、β-アドレナリン受容体アンタゴニスト、ETA受容体アンタゴニスト、二重ETA/AT-1受容体アンタゴニスト、レニン阻害剤(アリスキレン（alliskerin）)、もしくはバソペプチダーゼ（vasopepsidase）阻害剤から選択される降圧薬、IKur阻害剤から選択される抗不整脈薬、トロンビン阻害剤、抗トロンビン-III活性化薬、ヘパリン補因子II活性化薬、他の第XIa因子阻害剤、他のカリクレイン阻害剤、プラスミノーゲン活性化因子インヒビター(PAI-1)アンタゴニスト、トロンビン活性化線溶阻害因子(TAFI)阻害剤、第VIIa因子阻害剤、第IXa因子阻害剤、もしくは第Xa因子阻害剤から選択される抗凝固薬、またはGPIIb/IIIa遮断薬、GP Ib/IX 遮断薬、プロテアーゼ活性化受容体1(PAR-1)アンタゴニスト、プロテアーゼ活性化受容体4(PAR-4)アンタゴニスト、プロスタグランジンE2受容体EP3アンタゴニスト、コラーゲン受容体アンタゴニスト、ホスホジエステラーゼ-III阻害剤、P2Y1受容体アンタゴニスト、P2Y12アンタゴニスト、トロンボキサン受容体アンタゴニスト、シクロオキシゲナーゼ-1阻害剤、もしくはアスピリンから選択される抗血小板薬、あるいはそれらの組み合わせである、医薬組成物を提供する。
【０２６７】
別の実施態様において、本発明は、該さらなる治療薬が抗血小板薬またはその組み合わせである医薬組成物を提供する。
【０２６８】
別の実施態様において、本発明は、該さらなる治療薬が抗血小板薬、クロピドグレルである医薬組成物を提供する。
【０２６９】
本発明の化合物は、単独で、または1個以上のさらなる治療薬と組み合わせて投与することができる。「組み合わせて投与」または「組み合わせ療法」とは、本発明の化合物および1個以上のさらなる治療薬を処置される哺乳動物に同時的に投与することを意味する。組み合わせて投与する場合、各成分を同時に、または異なる時点において任意の順序で連続的に投与してもよい。従って、各成分を別々に、しかし目的の治療効果が得られるように時間的に十分接近して投与してもよい。
【０２７０】
本発明の化合物と組み合わせて投与することができる化合物としては、限定はされないが、抗凝固剤、抗トロンビン薬、抗血小板薬、線維素溶解薬、脂質低下薬、降圧薬、および抗虚血薬が挙げられる。
【０２７１】
本発明の化合物と組み合わせて使用してもよい他の抗凝固薬(または凝固阻害薬)としては、ワルファリン、ヘパリン(未分画ヘパリンまたは任意の市販の低分子量ヘパリンのいずれか、例えば、LOVENOX（登録商標）)、合成五糖類、直接作用性トロンビン阻害剤（ヒルジンおよびアルガトロバンを含む）および他の第VIIa因子阻害剤、第IXa因子阻害剤、第Xa因子阻害剤(例えば、ARIXTRA（登録商標）、アピキサバン、リバロキサバン、LY-517717、DU-176b、DX-9065a、ならびにWO 98/57951、WO 03/026652、WO 01/047919、およびWO 00/076970に開示のもの)、第XIa因子阻害剤、ならびに当分野で公知の活性化TAFIおよびPAI-1の阻害剤が挙げられる。
【０２７２】
本明細書で用いる用語、抗血小板薬(または血小板阻害薬)は、例えば、血小板の凝集、接着または顆粒成分分泌を阻害することにより、血小板機能を阻害する薬物を意味する。そのような薬物としては、限定はされないが、様々な公知の非ステロイド性抗炎症薬(NSAID)、例えば、アセトアミノフェン、アスピリン、コデイン、ジクロフェナク、ドロキシカム、フェンタニル（fentaynl）、イブプロフェン、インドメタシン、ケトロラク、メフェナメート、モルヒネ、ナプロキセン、フェナセチン、ピロキシカム、スフェンタニル（sufentanyl）、スルフィンピラゾン、スリンダク、ならびにその医薬的に許容される塩またはプロドラッグが挙げられる。該NSAIDのうち、アスピリン(アセチルサリチル酸またはASA)およびピロキシカムが好ましい。他の適切な血小板阻害薬としては、糖タンパク質IIb/IIIaアンタゴニスト(例えば、チロフィバン、エプチフィバジド、アブシキシマブ、およびインテグリリン（integrelin）)、トロンボキサン-A2-受容体アンタゴニスト(例えば、イフェトロバン)、トロンボキサン-A-合成酵素阻害剤、ホスホジエステラーゼ-III(PDE-III)阻害剤(例えば、ジピリダモール、シロスタゾール)、ならびにPDE-V阻害剤(例えば、シルデナフィル)、プロテアーゼ-活性化受容体1(PAR-1)アンタゴニスト(例えば、E-5555、SCH-530348、SCH-203099、SCH-529153およびSCH-205831)、ならびにその医薬的に許容される塩またはプロドラッグが挙げられる。
【０２７３】
アスピリンの有無に関わらず、本発明の化合物と組み合わせて用いるために適切な抗血小板薬の他の例は、ADP(アデノシン二リン酸)受容体アンタゴニスト、好ましくはプリン受容体P2Y1およびP2Y12（P2Y12がさらに好ましい）のアンタゴニストである。好ましいP2Y12受容体アンタゴニストとしては、クロピドグレル、チクロピジン、プラスグレル、チカグレロール、およびカングレロル、ならびにその医薬的に許容される塩またはプロドラッグが挙げられる。チクロピジンおよびクロピドグレルは使用時に消化管においてアスピリンよりも穏やかであると知られていることから、それらもまた好ましい化合物である。クロピドグレルがさらに好ましい薬物である。
【０２７４】
好ましい例は、本発明の化合物、アスピリン、および別の抗血小板薬の3つを組み合わせたものである。好ましくは、該抗血小板薬は、クロピドグレルまたはプラスグレル、より好ましくはクロピドグレルである。
【０２７５】
本明細書で用いる用語、トロンビン阻害剤(または抗トロンビン薬)は、セリンプロテアーゼトロンビンの阻害剤を意味する。トロンビンを阻害することによって、様々なトロンビン媒介プロセス、例えば、トロンビン媒介血小板活性化(すなわち、例えば、血小板の凝集、および/またはセロトニンを含む血小板顆粒成分の分泌)、および/またはフィブリン形成を妨害する。多くのトロンビン阻害剤が当業者に公知であり、これら阻害剤は、本発明の化合物と組み合わせて使用されることが意図される。そのような阻害剤としては、限定はされないが、ボロアルギニン誘導体、ボロペプチド、ヘパリン、ヒルジン、アルガトロバン、ダビガトラン、AZD-0837、およびWO 98/37075およびWO 02/044145に開示のもの、ならびにその医薬的に許容される塩およびプロドラッグが挙げられる。ボロアルギニン誘導体およびボロペプチドとしては、N-アセチルおよびボロン酸のペプチド誘導体、例えば、リジン、オルニチン、アルギニン、ホモアルギニン、およびその対応するイソチオウロニウムアナログのC-末端a-アミノボロン酸誘導体が挙げられる。本明細書で用いる用語、ヒルジンには、ヒルジンの適切な誘導体またはアナログ（本明細書においてヒルログと称される）（例えば、ジスルフェートヒルジン）が含まれる。
【０２７６】
本明細書で用いる用語、血栓溶解(もしくは繊維素溶解)薬(または血栓溶解薬もしくは線維素溶解薬)は、血餅(血栓)を溶解する薬物を意味する。そのような薬物としては、組織プラスミノーゲン活性化因子(TPA, 天然または組換え型)およびその改変型、アニストレプラーゼ、ウロキナーゼ、ストレプトキナーゼ、テネクテプラーゼ(TNK)、ラノテプラーゼ(nPA)、第VIIa因子阻害剤、トロンビン阻害剤、第IXa、Xa、およびXIa因子の阻害剤、PAI-I阻害剤(すなわち、組織プラスミノーゲン活性化因子インヒビターの不活性化剤)、活性化TAFIの阻害剤、α-2-アンチプラスミン阻害剤、およびアニソイル化（anisoylated）プラスミノーゲンストレプトキナーゼ活性化因子複合体、ならびにその医薬的に許容される塩またはプロドラッグが挙げられる。本明細書で用いる用語、アニストレプラーゼは、例えば欧州特許出願第028,489号（その開示は引用により本明細書に援用される）に記載のアニソイル化プラスミノーゲンストレプトキナーゼ活性化因子複合体を言う。本明細書で用いる用語、ウロキナーゼは、二本鎖および単鎖ウロキナーゼの両方を意味するものと意図され、後者は本明細書においてプロウロキナーゼとも称される。
【０２７７】
本発明の化合物と組み合わせて使用するのに適切なコレステロール/脂質低下薬および脂質プロファイル治療薬（lipid profile therapies）の例としては、HMG-CoA還元酵素阻害剤(例えば、プラバスタチン、ロバスタチン、シンバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、ロスバスタチン、および他のスタチン類)、低密度リポタンパク質(LDL)受容体活性調節薬(例えば、HOE-402、PCSK9阻害剤)、胆汁酸捕捉剤(例えば、コレスチラミンおよびコレスチポール)、ニコチン酸もしくはその誘導体(例えば、NIASPAN（登録商標）)、GPR109B(ニコチン酸受容体)調節薬、フェノフィブリン酸誘導体(例えば、ゲムフィブロジル、クロフィブラート、フェノフィブラートおよびベザフィブラート（benzafibrate）)および他のペルオキシソーム増殖因子-活性化受容体(PPAR)α調節薬、PPARδ調節薬(例えば、GW-501516)、PPARγ調節薬(例えば、ロシグリタゾン)、PPARα、PPARγおよびPPARδの様々な組み合わせの活性を調節するための多数の機能性を有する化合物、プロブコールまたはその誘導体(例えば、AGI-1067)、コレステロール吸収阻害剤および/またはニーマン・ピックC1-様トランスポーター阻害剤(例えば、エゼチミブ)、コレステロールエステル輸送タンパク質阻害剤(例えば、CP-529414)、スクアレン合成酵素阻害剤および/またはスクアレンエポキシダーゼ阻害剤あるいはそれらの混合物、アシル補酵素A:コレステリルアシルトランスフェラーゼ(ACAT)1阻害剤、ACAT2阻害剤、二重ACAT1/2阻害剤、回腸胆汁酸輸送阻害剤(または頂膜ナトリウム相互依存胆汁酸輸送阻害剤)、ミクロソームトリグリセリド輸送タンパク質阻害剤、肝臓X受容体(LXR)α調節薬、LXRβ調節薬、LXR二重α/β調節薬、FXR調節薬、ω3脂肪酸(例えば、3-PUFA)、植物スタノールおよび/または植物スタノールの脂肪酸エステル(例えば、BENECOL（登録商標）マーガリンに用いられるシトスタノールエステル)、内皮リパーゼ阻害剤、ならびにコレステロール逆輸送を活性化させるHDL機能模倣薬（functional mimetic）(例えば、アポAI誘導体またはアポAIペプチド模倣薬)が挙げられる。
【０２７８】
本発明の化合物はまた、トロンビン、第VIIa因子、第IXa因子、第Xa因子、第XIa因子、および/または血漿カリクレインの阻害に関する試験またはアッセイにおいて、標準物質または基準化合物として（例えば品質基準または品質コントロールとして）有用である。そのような化合物を、例えば、トロンビン、第VIIa因子、第IXa因子、第Xa因子、第XIa因子、および/または血漿カリクレインに関する薬学研究で使用するための市販のキットで提供してもよい。XIa.例えば、本発明の化合物をアッセイにおいて規準として用いて、その既知の活性と未知の活性の化合物を比較することができるであろう。このことは、とりわけ試験化合物が基準化合物の誘導体である場合に、アッセイが適切に実施され、比較の基盤が得られることを確実なものとする。新しいアッセイまたは方法を開発する場合、本発明に記載の化合物を、それらの有効性の試験のために用いることができる。
【０２７９】
本発明の化合物を、トロンビン、第VIIa因子、第IXa因子、第Xa因子、第XIa因子、および/または血漿カリクレインに関する診断検査において用いてもよい。例えば、未知の試料におけるトロンビン、第VIIa因子、第IXa因子、第Xa因子、第XIa因子、および/または血漿カリクレインの存在は、関連発色基質（例えば第IXa因子に対するS2366）を、試験試料および本発明の化合物のうちの適宜1つを含有する一連の溶液に添加することによって決定され得る。pNAの産生が試験試料を含有する溶液中では認められるが本発明の化合物の存在下では認められない場合、第XIa因子の存在が結論づけられるであろう。
【０２８０】
標的プロテアーゼに対して0.001 μM以下であって他のプロテアーゼに対して0.1 μM以上であるKi値を有する、極めて強力で選択的な本発明の化合物はまた、血清試料中のトロンビン、第VIIa因子、第IXa因子、第Xa因子、第XIa因子、および/または血漿カリクレインの定量に関する診断検査で用いられうる。例えば、血清試料中の第IXa因子の量は、関連発色基質（S2366）の存在下において、プロテアーゼ活性を本発明の強力で選択的な第IXa因子阻害剤を用いて慎重に滴定することによって決定され得る。
【０２８１】
本発明はまた、製品も包含する。本明細書で用いる製品は、限定はしないが、キットおよびパッケージを包含することを意図する。本発明の製品は:(a)第1容器;(b)該第1容器内に配置された医薬組成物であって、該組成物は本発明の化合物またはその医薬的に許容される塩形態を含有する第1の治療薬を含有する該医薬組成物;および、(c)該医薬組成物を血栓塞栓症および／または炎症性疾患(前述のとおり)の処置に用いることができると記載された添付文書を含む。別の実施態様において、該添付文書には、該医薬組成物を第2の治療薬と組み合わせて用いて血栓塞栓症および/または炎症性疾患を処置することができると記載されている。該製品はさらに:(d)第2容器を含有することができ、ここで、構成成分(a)および(b)は該第2容器内に配置されていて、構成成分(c)は該第2容器内または該第2容器外に配置されている。第1および第2容器内に配置されるとは、各容器が該アイテムをその境界内に保持することを意味する。
【０２８２】
第1容器は、医薬組成物を保持するために用いられる入れ物である。この容器は、製造、貯蔵、輸送、および／または個別/バルク販売用であることができる。第1容器は、ビン、ジャー、バイアル、フラスコ、シリンジ、チューブ(例えば、クリーム製剤用)、または医薬品を製造、保持、貯蔵、または配送するために用いられるいずれの他の容器を包含することを意図する。
【０２８３】
第2容器は、第1容器および、適宜、添付文書を保持するために用いられるものである。第2容器の例としては、限定はされないが、ボックス(例えば、厚紙またはプラスチック)、クレート、カートン、バッグ(例えば、紙製またはプラスチック製バッグ)、ポーチ、およびサックが挙げられる。添付文書は、第1容器の外側に、テープ、のり、ステープル、または別の貼付方法によって物理的に貼付けられ得るか、あるいは、第1容器への物理的な貼付手段なしで第2容器の内側に入れられ得る。別法として、添付文書を第2容器の外側に配置する。第2容器の外側に配置する場合は、添付文書を、テープ、のり、ステープル、または別の貼付方法によって物理的に貼付することが好ましい。あるいは、物理的に貼付けずに、第2容器の外側に隣接または接触させておくことができる。
【０２８４】
添付文書は、第1容器内に配置された医薬組成物に関する情報が記載されたラベル、タグ、マーカーなどである。記載される情報は通常、製品が販売される地域を管轄する規制当局(例えば、米国食品医薬局)により決定される。好ましくは、添付文書には、該医薬組成物が承認されている適応症が具体的に記載されている。添付文書は、人がそこに含まれた情報を読み取ることができるいずれの材料で作られうる。好ましくは、添付文書は、そこに目的の情報を形成させた(例えば、印刷または貼付けた)、印刷可能な材料(例えば、紙、プラスチック、厚紙、ホイル、接着剤付きの紙またはプラスチックなど)である。
【０２８５】
本発明の他の特徴は、以下の例示的な実施態様（これは本発明の例示のためのものであり、それらに限定することを意図しない）の記載の中で明らかとなるであろう。以下の実施例を、本明細書に記載の方法を用いて製造し、単離し、そしてキャラクタライズした。
【０２８６】
VI. スキームを含む一般的な合成
本発明の化合物は、有機化学の分野の当業者が利用可能な多くの方法によって合成されうる(Maffrand, J.P. et al., Heterocycles, 16(1):35-37 (1981))。本発明の化合物を製造するための一般的な合成スキームを以下に記載する。これらのスキームは例示であって、本明細書に記載の化合物を製造するために当業者が用いてもよい可能な技法を制限することを意図するものではない。本発明の化合物を製造するための異なる方法が当業者には明らかであろう。さらに、目的の化合物を得るために、該合成における様々な工程を別の順序で実施してもよい。
【０２８７】
該一般的なスキームに記載の方法により製造される本発明の化合物の実施例を、以下に説明される中間体および実施例セクション中に記載する。実施例は通常、ラセミ混合物として製造される。ホモキラルの実施例の製造は、当業者に公知の技法によって実施されうる。例えば、ホモキラル化合物は、キラル相プレパラティブHPLCによるラセミ生成物の分離によって製造されうる。別法として、該実施例化合物は、エナンチオマーリッチな生成物を得るための公知の方法によって製造されうる。これらには、限定はされないが、ラセミ中間体へのキラル補助官能基の組み込みが含まれ、それは変換のジアステレオ選択性を制御する役割を果たし、キラル補助基の開裂によってエナンチオリッチな生成物が得られる。
【０２８８】
本発明の化合物は、有機合成の分野の当業者に公知の多くの方法で製造することができる。本発明の化合物は、有機合成化学の分野で公知の合成方法と一緒に、または当業者により認められているその改変方法により、以下に記載される方法を用いて合成することができる。好ましい方法としては、限定はされないが、以下に記載のものが挙げられる。該反応は、用いる試薬および物質に適していて、もたらされる変換に対して適切である溶媒もしくは溶媒混合物中で実施される。分子上に存在する官能性が、提案された変換に一致すべきであることは、有機合成の分野の当業者により理解されるであろう。これにより、本発明の目的の化合物を得るために、合成工程の順序を改変する判断か、またはさらに別の1つの特定のプロセススキームを選択する判断が、しばしば必要とされうる。
【０２８９】
また、この分野のいずれの合成経路の計画における別の主流の判断が、本願に記載の化合物に存在する反応性官能基の保護のために用いられる保護基の賢明な選択であることが認識されるであろう。Greeneら(Protective Groups in Organic Synthesis, 4th Edition, Wiley-Interscience (2006))により、熟練した実践者のための多くの別法についての信頼できる説明が記載されている。
【０２９０】
スキーム1に記載の通り、ある特定の2-ブロモアセトフェノンアナログ(1b)（市販されていないが、本発明で用いられる）は、市販の出発物質から合成されうる。アセトフェノン誘導体1aを、溶媒（例えばCHCl3）中において臭素化試薬（例えば臭素）で処理して、1bを得ることができる。別法として、アセトフェノン誘導体1aを溶媒（例えばEtOAc）中で高温にて臭化銅(II)で処理するか、あるいは溶媒（例えばTHF）中で低温にてフェニルトリメチルアンモニウムトリブロミドで処理して、1bを得ることができる。安息香酸誘導体1cを、順次、適切な溶媒（例えばDCM）（数滴のDMFを含む）中において塩化オキサリルで処理し、次いで適切な溶媒もしくは溶媒の組み合わせ（例えばACNおよびヘキサン）中においてトリメチルシリルジアゾメタンで処理することができる。該中間体ジアゾケトンを単離し、臭化水素酸水溶液およびDCMで処理して1bを得る。別法として、該安息香酸誘導体1cを、スキーム1に記載された3つの工程でアセトフェノン誘導体1aに変換させることができる。あるいは、適切な溶媒（例えばトルエン）中において高温で、パラジウム触媒（例えばビス-(トリフェニルホスフィン)パラジウムジクロリド）を用いて、適切に置換されたアリールハライドもしくはトリフレートとトリブチル-(1-エトキシビニル)スタンナン間のスティルカップリングを行うことによってエノールエーテル1eを得た後、それをN-ブロモスクシンイミドを用いて1bに変換させることができる。
スキーム1
【化９６】
2014521701.tif 000100
【０２９１】
本発明のトリアゾール酸（例えば、2c、2d、2e、2f）は、容易に利用可能なアニリンから、スキーム2に概説される3工程のプロセスで容易に製造され得る。ジアゾ化およびアジ化ナトリウムでの置換によるアリールアジド(2b)中間体の形成、次いで適切なアセチレン化合物との縮合、および当業者に公知の保護基の除去によって、中間体（例えば2c）が得られる。該アリールアジドとマロネートもしくはケトエステルとの縮合、次いで加水分解によって、本発明の中間体（例えば、2d、2eおよび2f）が得られる。該アニリンが利用できない場合、対応するアリールカルボン酸を用いることができ、それをクルチウス転位によってアニリンに変換させる。別法として、ハロアリール中間体をBuLiによってリチウム化し、CO2と反応させて対応するカルボン酸を得ることができ、次いでそれを以下に概説する通りにアニリンに変換させることができる。
スキーム2
【化９７】
2014521701.tif 000101
【０２９２】
本発明の置換されたヒドラジン(3a)は、商業的供給源から得ることができるか、あるいは対応するアニリンからジアゾ化とその後の塩化スズを用いた還元により製造することができる。これらを、そのままでかまたは単離した後、適切なマロノニトリルと反応させて、アミノピラゾール（例えば、化合物3b）を得ることができる。3bを、高温下において亜硝酸イソアミル／THFで処理し、必須のピラゾール中間体を得て、それを加水分解して、本発明のピラゾール酸中間体（例えば、3c）を得る。さらに、本発明のアミノピラゾール中間体をエステルの加水分解によって得ることができ、3dが得られる。次いで、フルオロホウ酸の3bにあるようなアミノ部分のジアゾ化とその後の高温での加熱によって、フルオロピラゾール中間体（例えば3e）を得る。適切に置換されたヒドラジンを(E)-エチル 2-((ジメチルアミノ)メチレン)-3-オキソブタノエートと縮合させ、加水分解の後、メチルピラゾール誘導体3fを得ることができる。
スキーム3
【化９８】
2014521701.tif 000102
【０２９３】
スキーム4に示す通り、ピラゾールへの別のアプローチが、チャム-ラムカップリングによって達成され得る。必須のピラゾール(4b)および適切に置換されたボロン酸(4a)は市販されている。別法として、これらの物質を、DMSO中において130℃で、ウルマンカップリング法によって、CuI、K2CO3とカップリングさせてもよい。これらの場合、該ボロン酸誘導体はアリールブロミドまたはヨウ化物で置換されうる。
スキーム4
【化９９】
2014521701.tif 000103
【０２９４】
本発明のイミダゾール酸（例えば、4afおよび4ag）は、スキーム4aに概説された通りに製造され得る。適切に置換されたイミダゾール4aaおよび適切に置換されたアリールハライド4ab間のウルマンカップリングによって、1工程で、イミダゾール誘導体4adおよび4aeを得ることができる。エステルの加水分解によって、イミダゾール酸4afおよび4agが得られる。別法として、Sreedhar(Synthesis, 5:795 (2008))により記載された改変方法を用いて、適切に置換されたイミダゾール4aaを適切に置換されたアリールボロン酸4acに結合させることができる。イミダゾール誘導体4adおよび4aeへの別のアプローチが、Gomez-Sanchez(J. Heterocyclic Chem., 24:1757 (1987))により記載された改変方法を用いて達成され得る。ニトロ酢酸エチル、オルトギ酸トリエチル、および適切に置換されたアニリン(4ah)の縮合によって、エチル 3-アリールアミノ-2-ニトロアクリレート4aiを得ることができる。エチル 3-アリールアミノ-2-ニトロクロトネート誘導体4ajは、エチル 3-エトキシ-2-ニトロクロトネートを適切に置換されたアニリン4ahと反応させることによって製造され得る。水素雰囲気下において高温で、化合物4aiおよび4ajをオルトギ酸トリエチルおよび白金炭素と反応させて、イミダゾール誘導体4adおよび4aeを得ることができる。エステルの加水分解によってイミダゾール酸4afおよび4agが得られる。
スキーム4a
【化１００】
2014521701.tif 000104
【０２９５】
本発明の二環式ピラゾール中間体は、スキーム5に概説する方法によって製造され得る。ヒドラジン(3a)と適切なアルデヒドとの反応によってヒドラゾン5aを得て、それをNCSで塩素化した後で適切なマロネートと縮合させることによってピラゾール（例えば5b）を得る。必須の酸と本発明の大環状アミンをカップリングさせることによって、カルボキサミドピラゾール5cを得て、それを概説された方法かもしくは当業者に公知の方法によって本発明の化合物に変換させることができる。
スキーム5
【化１０１】
2014521701.tif 000105
【０２９６】
環Bがイミダゾール環である本発明の化合物の製造のための中間体は、スキーム6に記載の一般的方法(Contour-Galcera et al., Bioorg.  Med. Chem. Lett., 11(5):741-745 (2001))に従って、適切にN-保護されたアリルグリシン(6a)から製造され得る。適切な溶媒（例えばDMF）中で、適切な塩基（例えば炭酸水素カリウム、K2CO3またはCs2CO3）の存在下において、6aと適切に置換されたブロモアセトフェノン(1b)を縮合させることによってケトエステル中間体を得て、それを溶媒（例えばトルエンまたはキシレン）中で過剰量の酢酸アンモニウムの存在下において環化させて、イミダゾール(6c)を得ることができる。この後者の変換は、マイクロ波反応器において160℃で都合よく実施するか、あるいはディーン・スタークトラップによって水を除去しながら該混合液を還流することによって大スケールで実施することができる。次いで、得られたイミダゾール中間体(6c)を、塩基（例えば、水素化ナトリウムまたはジクロロヘキシルメチルアミン）の存在下において溶媒（例えば、THFまたはDCM）中で、SEM-Clで処理することによって保護する。その後、アリールブロミド(6d)を、ヨウ化銅、塩基（例えばCs2CO3）および触媒量のプロリン／DMSO（溶媒として）の存在下において、過剰量の水酸化アンモニウムとともに密閉容器中で加熱することによって、対応するアニリン(6e)に変換させる。適切なアルケノン酸およびカップリング剤（例えば、T3PまたはBOP試薬）を用いた6eのアシル化、あるいは、塩基（例えば、TEAまたはDIEA）の存在下におけるアルケノン酸クロリドを用いた処理による6eのアシル化によって、ジエン6fを得て、それを適切な溶媒（例えば、DCMまたはDCE）中においてp-トルエンスルホン酸および第2世代グラブス触媒（Grubbs II catalyst）の存在下で、希釈溶液中で加熱することによって閉環メタセシスを経て、対応する大環状分子(6g)を得る(Tetrahedron Letters, 44:1379 (2003))。別法として、pTsOHを用いずに、マイクロ波において高温で、RCMを行うことができる。NCSを用いてイミダゾール環を塩素化するか、あるいは最初に二重結合を還元した後、塩素化し、そして脱保護して、各々、中間体6hおよび6iを得る。別法として、R10=CNである化合物については、6gを接触水素化させた後、室温にてNBSで臭素化させ、次いでパラジウム触媒シアノ化および脱保護によって、中間体6jを得る。スキーム15に記載の工程に従って、中間体6h-jを本発明の化合物に変換させることができる。
スキーム6
【化１０２】
2014521701.tif 000106
【０２９７】
本発明の化合物の合成に有用な代表的なイミダゾール含有アミド大環状分子中間体を、スキーム7に記載する。プロパンホスホン酸無水物(T3P)を用いて、アニリン6eを適切に置換されたカルボン酸7aとカップリングさせて、アミド7b(n=0)および7c(n=1)を得ることができる。Lovely(Tetrahedron Letters, 44:1379 (2003))により記載された改変法を用いて、7bおよび7cを、p-TsOHを用いて前処理してイミダゾリウムイオンを形成させた後、適切な溶媒（例えば、DCM、DCE、またはトルエン）中において高温で、触媒（例えばグラブス(II)）を用いて閉環メタセシスによって環化させて、イミダゾール含有大環状分子7d(n=0)および7e(n=1)を得ることができる。その後、アルケンを、パラジウム炭素もしくは酸化白金のいずれかを用いて水素で還元し、次いでDCM中においてTFAで脱保護して、アミン7fおよび7gを得ることができる。式7fおよび7gの化合物を、スキーム15に従って、本発明の化合物に変換させることができる。
スキーム7
【化１０３】
2014521701.tif 000107
【０２９８】
本発明の化合物の合成に用いられ得る代表的な位置異性体のイミダゾール含有アミド大環状分子中間体をスキーム7aに記載する。適切にN-保護されたアリルグリシン6aを、2工程でブロモケトン7abに変換させることができる。7abをホルムアミジンと高温で縮合させることによってイミダゾール7acを得る。該イミダゾール7acを、SEM-Clで保護した後、nBuLiで脱保護し、次いでNBSでクエンチしてブロモイミダゾール7aeを得ることができる。塩基（例えばK3PO4）の存在下におけるプレ触媒（例えば、Pd(dppf)Cl2・CH2Cl2複合体）を用いた、ブロモイミダゾール7aeと適切に置換されたアリールもしくはヘテロアリールボロン酸もしくはエステル11eとの間でスズキ-ミヤウラカップリングを行い、エナンチオマーの分離後、アニリン7afを得る。スキーム7に従って、アニリン7afを7agおよび7ahに変換させることができる。スキーム15に従って、式7agおよび7ahの化合物を本発明の化合物に変換させることができる。
スキーム7a
【化１０４】
2014521701.tif 000108
【０２９９】
別法として、本発明のイミダゾール含有大環状分子を、スキーム8による中間体8eから得ることができる。化合物6dおよびアリルグリシンのウルマン型カップリング反応の後、該酸をメチル化させることによって、伸張したアニリンアナログ8bが得られる。第2世代グラブス触媒を用いたジエン8bの閉環メタセシスによって、大環状オレフィン8cが得られる。次いで該大環状オレフィン8cを、水素化および化合物8dからのアミン保護基の選択的脱保護によって、主要な中間体8eに変換させてもよい。該アミン8eを、スキーム15に記載の方法に従って、対応する環状カルバメートまたは他のアナログに変換させてもよい。上記と同一の方法で、メチルエステル位での他のジアステレオマーを製造することもできる。
スキーム8
【化１０５】
2014521701.tif 000109
【０３００】
中間体8eのシアノもしくはクロロイミダゾールアナログを、順序をわずかに改変させたスキーム9によって得てもよい。化合物9bから9cへの変換の間のフェニル基での臭素化/塩素化を抑えるために、化合物8b中のアニリン窒素をトリフルオロアセチル基(TFA)で保護してもよい。スキーム8に概説されたものと同一の順序に従って、得られた保護アニリン9aを大環状化合物9bに変換させてもよい。9bの臭素化もしくは塩素化を、各々、NBSもしくはNCSを用いて行って、中間体9cを得る。R10がCNである化合物については、上記スキーム6に記載の通り、ブロミド9cをパラジウム触媒シアノ化によってシアノイミダゾール9dに変換させる。化合物9dからアミン保護基を選択的に除去して、アミン中間体9eを得る。例えば、弱酸性条件下においてか、あるいは150℃にて2時間マイクロ波においてトリフルオロエタノール中で加熱することによって熱的にのいずれかで、Boc保護基を選択的に除去することができる。スキーム15に従って、中間体9eを本発明に記載の最終化合物に変換させることができる。
スキーム9
【化１０６】
2014521701.tif 000110
【０３０１】
別法として、本発明のイミダゾール化合物をトリフルオロメチルで置換された大環状分子中間体, 10c（スキーム10に記載の順序に従ってアニリン6eから製造され得る）から得ることができる。アニリン6eをトリフルオロアセトアルデヒドエチルヘミアセタールと縮合反応させて、アミナール10aを得る。10aをアリルグリニャール試薬で処理して、アニリン10bを得た後、それをスキーム6に記載の順序によって標的化合物10cに変換させる。
スキーム10
【化１０７】
2014521701.tif 000111
スキーム11
【化１０８】
2014521701.tif 000112
【０３０２】
環Bが6-員ヘテロ環(例-ピリジン)である代表的な本発明の化合物を、中間体11l（その合成をスキーム11に記載する）から得ることができる。Negi(Synthesis, 991 (1996))により記載された改変方法に従って製造したアルデヒド11a(X = N)を、溶媒（例えばDCM）中において無水硫酸銅の存在下で、(S)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミドと縮合させて、スルフィンイミン11bを得る(Ellman, J., J. Org. Chem., 64:1278 (1999))。Kuduk(Tetrahedron Letters, 45:6641 (2004))により記載された改変方法を用いて、適切に置換されたグリニャール試薬（例えばアリルマグネシウムブロミド）をスルフィンイミン11bに加えてスルフィンアミド11cをジアステレオマーの混合物として得ることができる（それは該順序の様々な段階で分離され得る）。Xu(Xu, M-H, Organic Letters, 10 (6):1259 (2008))の改変方法に従って、スルフィンイミン11bへのアリルマグネシウムブロミドの添加に対するジアステレオ選択性を、塩化インジウム(III)を用いることにより向上させることができる。溶媒混合物、例えばDMSOおよびH2O、またはDMF中における、塩基（例えばリン酸カリウム）の存在下での、プレ触媒（例えばPd(dppf)Cl2・CH2Cl2複合体）を用いた4-クロロピリジン1cと適切に置換されたアリールもしくはヘテロアリールボロン酸またはエステル11eとの間のスズキ-ミヤウラカップリングによって、11gを得る。別法として、ボロン酸11dおよび適切に置換されたアリールもしくはヘテロアリールハライド11fの間のスズキ-ミヤウラカップリングを用いて11gを製造することができる。保護基相互変換を2工程で達成して11hを得ることができる。別法として、該保護基相互変換を最初に11cで行って、その後、スズキ-ミヤウラカップリングを行うことができる。次いで、アニリン11hを適切に置換されたカルボン酸11iとT3Pおよび塩基（例えば、ピリジン）を用いてカップリングさせて、アミド11jを得ることができる。Lovely(Tetrahedron Letters, 44:1379 (2003))により記載された改変方法を用いて、11jを、ピリジニウムイオンを形成させるためにp-トルエンスルホン酸で前処理した後、高温にて適切な溶媒（例えば、DCM、DCE、またはトルエン）中において、触媒（例えばグラブス(II)）を用いる閉環メタセシスによって環化させて、ピリジン含有大環状分子11kを得ることができる。アルケンを、パラジウム炭素または酸化白金のいずれかを用いて水素で還元し、次いでTFA／DCMまたは4M HCl／ジオキサンで脱保護して、アミン11lを得ることができる。スキーム15に従って、式11lの化合物を本発明の化合物に変換させることができる。
【０３０３】
本発明の化合物の合成に用いられ得るさらなるピリジン含有大環状分子もまた、スキーム11に従って製造することができる。ピリジンコアが2-ピリジン(X = N)ではなく4-ピリジン(Z = N)である場合、11hから11jへの変換は、11iの酸クロリドを用いることにより容易に達成され得る。R8=NO2である式11gの中間体をさらに修飾して、酸11iとカップリングさせる前かまたは酸とカップリングさせた後のいずれかで、R8=NH CO2-C1-4アルキルである中間体を得てもよい。不活性溶媒(例えば、MeOH)中において還元剤(例えば、Zn-NH4Cl)を用いてニトロ基をアミノ基へ還元させて、R8=NH2である式11gの中間体を得てもよい。これらアニリノ誘導体を、不活性溶媒(例えば、DCM)中において塩基(例えば、DIEA)の存在下で、式ClCO2-C1-4アルキルのクロロアルカノエートとカップリングさせて、R8=NH CO2-C1-4アルキルである中間体を得てもよい。
スキーム12
【化１０９】
2014521701.tif 000113
【０３０４】
アミノエステルアナログ13eを、主要な中間体12jから、スキーム13に記載の順序に従って得た。エチル 2,3-ジオキソプロパノエートを用いた段階的な12jのイミン形成、次いで塩化スズ(IV)条件下におけるアリルトリブチルスズの添加によって、RCM前駆物質13aを得る。スキーム12と同一の順序に従って、いくつかの工程を経て13aを重要な中間体13eに変換させることができる。エステルが様々な置換基で置き換えられている他の大環状中間体（例えば、13e）もまた同様に製造することができ、上記に概説された反応順序の後、スキーム15に従って本発明の化合物に変換させることができる。
スキーム13
【化１１０】
2014521701.tif 000114
【０３０５】
本発明の化合物の製造における出発物質として有用である非常に様々な置換ピリジン化合物の合成方法が当分野で周知であり、広く概説されている(ピリジン出発物質の製造に有用な方法の例としては:  Kroehnke, F., Synthesis, 1 (1976); Abramovitch, R.A., ed., ”Pyridine and Its Derivatives”, The Chemistry of Heterocyclic Compounds, 14(Suppl. 1-4), John Wiley & Sons, New York (1974); Boulton, A.J. et al., eds., Comprehensive Heterocyclic Chemistry, 2:165-524, Pergamon Press, New York (1984); McKillop, A., ed., Comprehensive Heterocyclic Chemistry, 5:1-300, Pergamon Press, New York (1996)を参照)。
【０３０６】
適切に置換されたボロン酸が市販されていない場合、このアプローチに対する改変法を用いてもよく、この場合、Ishiyama, T.ら(J. Org. Chem., 60(23):7508-7510 (1995))の方法を用いて、アリールハライドをジボロン種（例えばビス(ピナコラート)ジボロンまたはビス(ネオペンチルグリコラート)ジボロン）を用いるパラジウム媒介カップリングで処理して、対応する4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロランまたは5,5-ジメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン中間体を得る。別法として、この同一の中間体を、Murataら(J. Org. Chem., 62(19):6458-6459 (1997))により記載された通り、中間体ハライドを対応するジアルコキシヒドロボランと反応させることによって製造することができる。該ボロンピナコラート中間体を該アリール/ヘテロアリールハライドもしくはトリフレートにカップリングさせるためにボロン酸の代わりに用いることができるか、あるいは該ボロンピナコラート中間体を該ボロン酸に変換させることができる。別法として、該対応するボロン酸を、該アリール/ヘテロアリールハライドの金属-ハロゲン交換、トリアルコキシボレート試薬でのクエンチ、および水性ワークアップ（aqueous workup）によって製造して、ボロン酸を得ることができる(Miyaura, N. et al., Chem. Rev., 95:2457 (1995))。
【０３０７】
上記の前駆物質アリールハライドまたはトリフレートはスティル、ネギシ、ヒヤマ、およびクマダ-型クロスカップリング方法における前駆物質でもある(Tsuji, J., Transition Metal Reagents and Catalysts: Innovations in Organic Synthesis, John Wiley & Sons (2000); Tsuji, J., Palladium Reagents and Catalysts:  Innovations in Organic Synthesis, John Wiley & Sons (1996))ので、中間体合成の範囲を、スズキ-ミヤウラカップリング方法の使用以外にさらに広げることができることも理解される。
【０３０８】
さらなるピリダジンおよびピリダジノン含有大環状分子をスキーム14に従って製造することができる。溶媒（例えばTHF）中における14aのカリウム塩と適切に置換されたα-ケトエステル14b（市販か、あるいはDomagala(Tetrahedron Lett., 21:4997-5000)により記載された改変方法を用いて製造される）との縮合により、α,β-不飽和ケトン誘導体を得て、次いでそれを適切に置換されたヒドラジン誘導体と縮合させて、ピリダジノン14cを得ることができる。その後、該ニトロ基を、メタノール中において亜鉛およびNH4Clを用いてアニリン14fに還元することができる。該ピリダジノン14cを、アミン保護基を脱保護し、次にPOCl3で処理し、その後再保護することによって、クロロ-ピリダジン14dに変換させることができる。該ニトロ基を、鉄およびAcOHを用いてアニリン14eに還元することができる。次いで、該アニリン14eおよび14fを、T3Pを用いて適切に置換されたカルボン酸7aとカップリングさせて、各々、アミド14g(R10=Cl)および14h(R10=OH)を得ることができる。その後、14gおよび14hを、適切な溶媒（例えばDCM、DCE、またはトルエン）中において高温にて、触媒（例えばグラブス(II)）を用いた閉環メタセシスによって環化して、各々、大環状分子14i(R10=Cl)および14j(R10=OH)を得ることができる。その後、得られたアルケンを、パラジウム炭素または酸化白金のいずれかを用いて水素で還元して、14kおよび14lを得ることができる。14kを、酢酸アンモニウムおよびパラジウム炭素を用いて還元して塩素を還元して、14mを得ることができる。その後の14mおよび14lの脱保護によって、アミン14n(R10=H)および14o(R10=OH)を得る。スキーム15に従って、式14nおよび14oの化合物を本発明の化合物に変換させることができる。
スキーム14
【化１１１】
2014521701.tif 000115
【０３０９】
本発明の化合物の合成において有用な代表的な位置異性体のピリダジン含有アミド大環状分子中間体を、スキーム14aに記載する。Cowden(Org. Lett., 5:4497-4499 (2003))により記載されたMinisci反応の改変を用いて、適切に保護されたグリシン14aaおよび3,6-ジクロロピリダジンを、高温で、硝酸銀、過硫酸アンモニウム、および酸（例えば、ギ酸アンモニウム）の存在下において、溶媒（例えば、水または水/ジメチルホルムアミド混合液）中でカップリングさせて、式14abの化合物を得ることができる。化合物14abを、nBuLiを用いて脱保護した後で適切に置換されたアルキルハライド（例えば、アリルブロミド）を用いてアルキル化することによりさらに官能性をもたせて、化合物14acを得ることができる。塩基（例えば、炭酸ナトリウム）の存在下における、プレ触媒（例えば、(Ph3P)4Pd）を用いた、クロロピリダジン14acおよび適切に置換されたアリールもしくはヘテロアリールボロン酸またはエステル11e間のスズキ-ミヤウラカップリングを行い、エナンチオマーの分離後、アニリン14adを得る。アニリン14adを、スキーム7に従って、14aeおよび14afに変換させることができる。水素移動条件下におけるBoc-脱保護の後、クロロの水素化分解によって化合物14agおよび14ahが得られる。スキーム15に従って、式14agおよび14ahの化合物を本発明の化合物に変換させることができる。
スキーム14a
【化１１２】
2014521701.tif 000116
【０３１０】
その後、代表的な本発明の化合物を、スキーム2〜13で製造した中間体を用いてスキーム15に記載の通りに製造することができる。式15bで示される様々な置換された酸を、15aで示される6および5員大環状分子アミンの両方とカップリング試薬を用いてカップリングさせるか、あるいはそれらを酸クロリドに変換(例えばビルスマイヤー試薬)させた後、該混合物を塩基で処理して本発明の目的の大環状分子を得ることができる。
スキーム15
【化１１３】
2014521701.tif 000117
【実施例】
【０３１１】
中間体および最終生成物の精製を、順相もしくは逆相クロマトグラフィーのいずれかをによって実施した。順相クロマトグラフィーを、予め充填されたSiO2カートリッジ（他に指示のない限り、ヘキサンおよびEtOAcあるいはDCMおよびMeOHのいずれかのグラジエントで溶出）を用いて実施した。逆相プレパラティブHPLCを、C18カラムを用いて、溶媒A(90％H2O、10％MeOH、0.1％TFA)および溶媒B(10％H2O、90％MeOH、0.1％TFA、UV 220 nm)のグラジエントか、溶媒A(90％H2O、10％ACN、0.1％TFA)および溶媒B(10％H2O、90％ACN、0.1％TFA、UV 220 nm)のグラジエントか、または溶媒A(98％H2O、2％ACN、0.05％TFA)および溶媒B(98％ACN、2％H2O、0.05％TFA、UV 220 nm)のグラジエントか、あるいは、Sunfire Prep C18 OBD 5u 30x100mm, 0-100％Bの25分のグラジエント（A=H2O/ACN/TFA 90:10:0.1.  B=ACN/H20/TFA 90:10:0.1）を用いて溶出して、実施した。
【０３１２】
他に記載のない限り、最終生成物の分析は逆相分析HPLCによって行われた。
【０３１３】
メソッドA:大部分の分析HPLCを以下の通り実行した: SunFire (3.0 x 150 mm)(15分のグラジエント-95:5H2O/ACN〜95:5ACN/H2O-0.05％TFA).
【０３１４】
メソッドB:ZORBAX（登録商標）(4.6 x 75 mm)(8分のグラジエント-10:90MeOH/H2O〜90:10MeOH/H2O, 0.2％H3PO4)
【０３１５】
メソッドC:PHENOMENEX（登録商標） Luna 5 μ 4.6 x 50 mm (4分のグラジエント-10:90ACN/H2O〜90:10ACN/H2O-0.1％TFA)
【０３１６】
メソッドD:SunFire カラム(3.5 μm C18, 3.0 x 150 mm).  10-100％溶媒B（10分間）次いで100％溶媒B（5分間）のグラジエント溶出(1.0 mL/分)を用いた。溶媒Aは(95％水, 5％アセトニトリル, 0.05％TFA)であって溶媒Bは(5％水, 95％アセトニトリル, 0.05％TFA, UV 254 nm)である。
【０３１７】
メソッドE:SunFire カラム(3.5 μm C18, 3.0 x 150 mm).  10-100％溶媒B（12分間）次いで100％溶媒B（3分間）のグラジエント溶出(1.0 mL/分)を用いた。溶媒Aは(95％水, 5％アセトニトリル, 0.05％TFA)であって溶媒Bは(5％水, 95％アセトニトリル, 0.05％TFA, UV 254 nm)である。
【０３１８】
大部分の質量スペクトルを以下の通り実行した:LCMS(ESI) m/z: [M+H]+ PHENOMENEX（登録商標） Luna C18 (2 x 30 mm)(2分のグラジエント 90％H2O/10％MeOH/0.1％TFA〜90％MeOH/10％H2O/0.1％TFA)、あるいは、BEH C18 2.1x50mm -- 2分のグラジエント 0-100％B (A:90/10/0.1H2O/ACN/TFA;B:90/10/0.1ACN/H2O/TFA).
【０３１９】
中間体1
1-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボン酸
【化１１４】
2014521701.tif 000118
中間体1. 1-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボン酸:3-クロロ-2-フルオロアニリンをTFA(4 mL)に溶解させ、H2O(2 mL)を上記溶液に加えた。次いで、該混合液を0℃まで冷却し、確実に5℃以上に上昇しないように、予め溶解させたNaNO2の水溶液(2 mL)をこれに滴下した。該反応混合液をこの温度で0.5時間撹拌した後、固体のNaN3を少しずつ加えた。該反応混合液を冷たい状態で撹拌し、次いで、室温まで終夜昇温させた。該反応混合液をH2O(100 mL)でクエンチし、アジドをEtOAc(2x50 mL)で抽出し、乾燥させ、エバポレートして固形物を得た(1.1 g)。得られた生成物をマイクロ波用フラスコ中においてDMSO(5 mL)に溶解させ、L-プロリン(0.02 g)、Cu(OAc)2(0.1 g)、K2CO3(1.5 g)、アスコルビン酸ナトリウム(0.1 g)、および過剰量のt-ブチル プロピオレート(3 mL)をこれに加えた。該フラスコを密閉し、75℃で終夜加熱した。アリコートのLCMSによって、反応の完了が示された。該反応混合液をH2O(100 mL)でクエンチし、有機層をEtOAc(2x100 mL)で抽出し、食塩水(50 mL)で洗浄し、乾燥させた(MgSO4)。次いで該粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製した。目的のエステルを単離して濃縮し、エバポレートして茶色の固形物を得た(0.98 g)。該エステル(0.2 g)をDCM(2 mL)に溶解させ、TFA(1 mL)をこれに加え、室温にて終夜撹拌した。アリコートのLCMSによって、反応の完了が示された。その後、該反応混合液をH2O(50 mL)でクエンチし、有機層をEtOAc(2x100 mL)で抽出し、乾燥させ、エバポレートして茶色の固形物を得た。  MS(ESI) m/z: 342.1 (M+H)+.  1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.20 (s, 1H), 7.60-7.55 (dt, 1H), 7.42-7.37 (dt, 1H), 7.28-7.23 (dt, 1H) ppm.
【０３２０】
中間体2
1-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸
【化１１５】
2014521701.tif 000119
中間体2A. エチル 5-アミノ-1-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボキシレート:(3-クロロ-2-フルオロフェニル)ヒドラジン塩酸塩(0.67 g, 3.40 mmol)、(E)-エチル 2-シアノ-3-エトキシアクリレート(0.633 g, 3.72 mmol)および酢酸ナトリウム(0.586 g, 7.12 mmol)の混合物に、室温にて、AcOHおよびH2Oを加えてスラリーを得た。該反応混合液を、室温にて0.25時間撹拌し続けた後、100℃で終夜加熱した。終夜撹拌した後、該反応混合液をH2O(200 mL)でクエンチし、黄色がかった茶色の固形物を分離した。該固形物を濾過し、H2Oで十分に洗浄した。該残渣をDCMに再溶解させ、乾燥させ、エバポレートして、茶色の固形物を目的の生成物として得た(0.76 g, 78％)。  MS(ESI) m/z: 284.2 (M+H)+.  1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.76 (s, 1H), 7.51 - 7.29 (m, 2H), 7.27 - 7.03 (m, 1H), 5.30 - 5.06 (m, 2H), 4.24 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.38 - 1.04 (m, 3H) ppm.
【０３２１】
中間体2. 1-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸:THF(20 mL)中の中間体2A(0.317 g, 1.117 mmol)、亜硝酸イソアミル(1.304 g, 11.14 mmol)の混合液を、100℃で加熱した。2時間後、該反応混合液を減圧濃縮して粗生成物を得た。該粗生成物に、NaOH(0.610 g, 10当量)、MeOHおよびH2Oを加えた。該反応混合液を室温にて2時間撹拌した。その後、該反応混合液をH2O(100 mL)でクエンチし、未反応の出発物質をEtOAc(2x100 mL)で抽出した。次いで、水層をHCl(1 N)で酸性化した後、有機性物質をEtOAc(2x100 mL)で抽出した。有機層を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、中間体2を茶色の固形物として得た。  MS(ESI) m/z: 240.9 (M+H)+.  1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.49 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.77 (ddd, J = 8.3, 6.9, 1.8 Hz, 1H), 7.41 - 7.28 (m, 1H), 7.23 - 7.10 (m, 1H) ppm.
【０３２２】
中間体3
5-アミノ-1-(3-クロロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸
【化１１６】
2014521701.tif 000120
中間体3A. エチル-5-アミノ-1-(3-クロロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボキシレート:(参照: J. Heterocyclic Chem., 267 (1987))  (3-クロロフェニル)ヒドラジン塩酸塩(2.328 g, 13 mmol)、(E)-エチル 2-シアノ-3-エトキシアクリレート(2.199 g, 13.00 mmol)およびK2CO3(1.797 g, 13.00 mmol)の混合物に、EtOH(20 mL)を加えた。次いで、該懸濁液を還流加熱し、還流温度で終夜撹拌した。20時間後、該反応混合液を氷-H2Oに注ぎ入れた。次いで、該懸濁液を濾過し、濾過により集めた固形物を、終夜減圧乾燥(50℃)させて、茶色の固形物を得た(2.93 g)。  MS(ESI) m/z: 266.1 (M+H)+.
【０３２３】
中間体3. 5-アミノ-1-(3-クロロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸:(参照:J. Heterocyclic Chem., 773 (2003))  EtOH(1.534 mL)およびH2O(13.80 mL)中の中間体3A(0.652 g, 2.454 mmol)およびNaOH(0.613 g, 15.34 mmol)の溶液を、該反応混合液が均一になるまで還流した。24時間後、該反応混合液を室温まで冷却し、濾過した。該濾液を濃HClで酸性化し、懸濁液を得て、それを濾過した。濾過により集めた固形物をH2Oで洗浄し、4時間減圧乾燥(50℃)させて、黄色の固形物(0.51 g)を目的の生成物として得た。  MS(ESI) m/z: 238.1 (M+H)+.  1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.77 (s, 1H), 7.64 - 7.61 (m, 1H), 7.58 - 7.51 (m, 2H), 7.50 - 7.46 (m, 1H) ppm.
【０３２４】
中間体4
5-アミノ-1-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸
【化１１７】
2014521701.tif 000121
中間体4A. エチル 5-アミノ-1-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボキシレート:EtOH(2.54 mL)およびトリエチルアミン(0.707 mL, 5.08 mmol)中の(3-クロロ-2-フルオロフェニル)ヒドラジン塩酸塩(0.500 g, 2.54 mmol)および(E)-エチル 2-シアノ-3-エトキシアクリレート(0.472 g, 2.79 mmol)の茶色の懸濁液を、85℃まで加温した。4.5時間後、反応を停止させ、室温まで冷却した。該反応液を濃縮して茶色の固形物を得た。順相クロマトグラフィーにより精製して、中間体4A(0.185 g, 26％)をオフホワイト色の固形物として得た。  MS(ESI) m/z: 284.0 (M+H)+.
【０３２５】
中間体4. 5-アミノ-1-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸:MeOH(3.24 mL)および1.0 N NaOH(1.946 mL, 1.946 mmol)中の中間体4A(0.184 g, 0.649 mmol)の澄明でくすんだ黄色の溶液を、室温にて撹拌した。1時間後、該反応液を50℃まで加温した。8時間後、反応を停止させ、室温まで冷却した。該澄明で黄オレンジ色の溶液を濃縮して、白色の固形物を得た。該白色の固形物を、EtOAc、水、および1.0 N NaOH間に分配し、層を分離した。水層をEtOAcで抽出した。水層を1.0 N HClで酸性化した後、EtOAc(2x)で抽出した。有機層を合わせて、酸性化した後、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、中間体4(0.153 g, 92％)をオフホワイト色の固形物として得た。  MS(ESI) m/z: 256.0 (M+H)+ および 258.0 (M+2+H)+.  1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.02 (br. s., 1H), 7.74 (ddd, J = 8.1, 6.7, 1.7 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.50 (td, J = 7.4, 1.7 Hz, 1H), 7.37 (td, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H), 6.43 (s, 2H).
【０３２６】
中間体5
1-(3-クロロ-2,6-ジフルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボン酸
【化１１８】
2014521701.tif 000122
中間体5A: tert-ブチル (3-クロロ-2,6-ジフルオロフェニル)カルバメート:3-クロロ-2,6-ジフルオロ安息香酸(4.85 g, 25.2 mmol)をTHF(50 mL)に溶解させ、0℃まで冷却した。その後、この溶液にクロロギ酸エチル(3.01 g, 27.7 mmol)、次いでTEA(3.86 mL, 27.7 mmol)を加え、同一の温度で1時間撹拌した。次いで、得られたスラリーにNaN3／H2O(5 mL)を滴下し、該反応混合液を0℃で1.25時間撹拌した。該反応混合液から固形物を分離し、該固形物をデカントした後、上澄み（decantant）を分離した。残渣をH2O(50 mL)に溶解させ、DCM(2x)で抽出した。その後、上記有機層を該上澄みと合わせて、乾燥させ(MgSO4)、濃縮して残渣を得た。残渣をトルエン(50 mL)に再溶解させ、110℃で加熱した。上記溶液にt-BuOH(1.5 g)を加え、終夜還流した。該反応混合液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して目的の生成物(2.86 g, 43％)を得た。  MS(ESI) m/z: 286.0 (M+Na)+.  1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.28 (s, 1H), 7.03 - 6.72 (m, 1H), 6.10 - 5.83 (m, 1H), 1.57 - 1.37 (m, 9H) ppm.
【０３２７】
中間体5B. tert-ブチル 1-(3-クロロ-2,6-ジフルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボキシレート:中間体5A／DCM(5 mL)溶液に、TFA(1 mL)を加え、室温にて1時間撹拌した。次いで、該反応混合液を濃縮して茶色の油状物を得て、それをTFA(5 mL)に再溶解させ、0℃まで冷却した。その後、この冷却した溶液にNaNO2(0.209 g, 3.03 mmol)／H2O(1 mL)を滴下した。該反応混合液を0℃で0.5時間撹拌した後、NaN3(0.394 g, 6.07 mmol)／H2O(1 mL)を加えた。該反応混合液を同一の温度で2時間撹拌し続けた後、H2O(100 mL)でクエンチし、水層をEtOAc(2x)で抽出した。有機層を合わせて乾燥させ、エバポレートして茶色の油状物を得た。次いで、上記の反応液からのアジドをDMSO(5 mL)に溶解させ、この溶液に、t-ブチル プロピオレート(1.5 mL, 1.517 mmol)、Cu(OAc)2(0.055g, 0.303 mmol)およびK2CO3(0.839 g, 6.07 mmol)を加えた。該反応液を室温にて終夜撹拌した。その後、該反応混合液をH2Oでクエンチし、固形物を分離した。該反応混合液をEtOAc(2x)で抽出した。有機層を乾燥させ、エバポレートして、濃い茶色がかった-黒色の油状物を得た。その後、該粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製した。目的の生成物を赤色がかった油状物として単離した(0.3 g, 62％)。  MS(ESI) m/z: 316.0 (M+H)+.
【０３２８】
中間体5. 1-(3-クロロ-2,6-ジフルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボン酸:中間体5B(0.3 g, 0.950 mmol)／DCM(5 mL)溶液にTFA(1 mL)を加え、該反応混合液を室温で1時間撹拌した。その後、該反応混合液を濃縮して粗生成物を得て、それを逆相HPLCを用いて精製した。  MS(ESI) m/z: 260.0 (M+H)+.  1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.94 (s, 1H), 7.85 (ddd, J = 9.3, 8.1, 5.3 Hz, 1H), 7.40 (td, J = 9.2, 2.0 Hz, 1H) ppm.
【０３２９】
中間体6
1-(3-クロロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボン酸
【化１１９】
2014521701.tif 000123
中間体6A. エチル 1-(3-クロロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボキシレート:H2O(5 mL)に溶解させた亜硝酸ナトリウム(1.947g, 28.2 mmol)を3-クロロアニリン(3.6 g, 28.2 mmol)の冷たい(＜5℃)TFA(20 mL)溶液に加えた。0.5時間後、H2O(1 mL)に溶解させたアジ化ナトリウム(1.835 g, 28.2 mmol)を上記の反応混合液に滴下した。次いで、該反応混合液を冷たい状態で2時間撹拌した後、H2O(100 mL)でクエンチし、有機性物質をEtOAc(2x100mL)で抽出した。その後、有機層をMgSO4で乾燥させ、濃縮して茶色の油状物を得た(3.5g)。上記粗生成物からの約1 gのアジドをマイクロ波用フラスコに入れた。これにエチルプロピオレート(1.5 mL)、DMSO(4 mL)、炭酸ナトリウム(0.1 g)、およびL-プロリン(0.1 g)を加え、該反応混合液を75℃で終夜加熱した。次いで、該反応液をH2Oでクエンチして、固形物を析出させた。該固形物を濾過し、過剰量のH2Oで洗浄した後、減圧下で乾燥させて1.3 gの目的のトリアゾールエステルを得た。  MS(ESI) m/z: 252.1 (M+H)+.
【０３３０】
中間体6. 1-(3-クロロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボン酸:THFおよびH2O(1:1)の混合液中の中間体6A(0.3g, 1.192 mmol)の溶液に、LiOHを加え、室温にて1時間撹拌した。1時間後、該反応混合液をH2O(50 mL)でクエンチし、未反応の出発物質をEtOAcで抽出した。次いで、水層を酸性化し、酸をEtOAc(2x100 mL)で抽出した。その後、有機層をMgSO4で乾燥させ、エバポレートし、茶色の油状物を得て、それを室温にて固化させた。  MS(ESI) m/z: 224.0 (M+H)+.  1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 9.13 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.89 (dd, J = 2.2 & 8.4Hz, 2H), 7.61-7.56 (m, 2H) ppm.
【０３３１】
中間体7
1-(3-クロロフェニル)-1H-ピラゾール-4 カルボン酸
【化１２０】
2014521701.tif 000124
中間体7. 1-(3-クロロフェニル)-1H-ピラゾール-4 カルボン酸:1-(1-(3-クロロフェニル)-1H-ピラゾール-4-イル)エタノンを、MeOHおよびDMSO(5:1)の溶液に溶解させた。次いでこの溶液に、NaOMe溶液(2 N, 10 mL)、次いで漂白剤(20 mL)を加え、室温にて終夜撹拌した。終夜撹拌した後、該反応混合液をH2O(200 mL)でクエンチし、濃HClで酸性化した。有機性物質をEtOAc(2x100 mL)で抽出し、濃縮して、茶色の固形物を目的の生成物として得た。  MS(ESI) m/z: 223.1 (M+H)+.  1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.36-7.38 (m, 1 H), 7.47-7.51 (m, 1 H), 7.74-7.77 (m, 1 H), 7.89-7.90 (m, 1 H), 8.04 (s, 1 H), 8.65 (s, 1 H) ppm.
【０３３２】
中間体8
5-アミノ-1-(3-クロロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボン酸
【化１２１】
2014521701.tif 000125
中間体8. 5-アミノ-1-(3-クロロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボン酸:アジドを、3-クロロアニリンで出発して前述(中間体6)の通りに製造した。次いで、アジドを還流条件下において、tert-ブチル 2-シアノアセテートで終夜処理した。終夜撹拌した後、該反応混合液をH2O(100 mL)でクエンチし、EtOAc(2x100 mL)で抽出した。その後、有機層を乾燥させ(MgSO4)、エバポレートして、茶色の固形物を得た。次いで、茶色の固形物をDCM(2 mL)に再溶解させ、この溶液にTFA(2 mL)を加え、室温にて終夜撹拌した。その後、該反応混合液を濃縮し、H2Oでクエンチして、茶色の固形物を析出させた。固形物を濾過し、過剰量のMeOHで洗浄し、乾燥させて、茶色がかった白色の固形物を得た。  MS(ESI) m/z: 238.9 (M+H)+.  1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.75 (bs, 1H), 7.37-7.34 (dd, J = 1.7 & 8.3Hz, 1H), 7.25-7.21 (t, 1H), 6.91-6.89 (bd, 1H) ppm.
【０３３３】
中間体9
1-(3-クロロフェニル)-3-(2-ヒドロキシエチル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸
【化１２２】
2014521701.tif 000126
中間体9A: 3-((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)プロパナール:DCM/DMF(95:1)中のtert-ブチルジフェニルシリルクロリド(2.20 g, 8.0 mmol)の溶液に、1,3 プロパンジオール(2.010 g, 26.4 mmol)、次いでTEA(1.053 g, 10.43 mmol)および触媒のDMAP(0.049 g, 0.4 mmol)を加え、該反応混合液を室温にて終夜撹拌した。その後、該反応混合液をH2O(200 mL)でクエンチし、有機性物質をEtOAc(3x)で抽出した。DCM溶液(5 mL)中の該粗生成物を、DCM(20 mL)中の塩化オキサリル(5.75 mL, 11.59 mmol)の冷却した溶液(-78℃)にゆっくりと加えた。該反応混合液を、-78℃で20分間撹拌し続けた後、TEA(5.34 mL, 38.3 mmol)で処理し、次いで室温までゆっくりと昇温させた。その後、該反応混合液をエーテルで希釈し、10％クエン酸水溶液、次いで食塩水で洗浄した。その後、有機層を乾燥させ、濃縮して目的の生成物を得た。  1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.90 - 7.56 (m, 4H), 7.49 - 7.28 (m, 6H), 3.96 - 3.61 (m, 2H), 2.27 (br. s., 1H), 1.88 - 1.72 (m, 2H), 1.16 - 0.96 (m, 9H) ppm.
【０３３４】
中間体9B: (E)-1-(3-((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)プロピリデン)-2-(3-クロロフェニル)ヒドラジン:トルエン中の(3-クロロフェニル)ヒドラジン塩酸塩およびTEA(3 mL, 21.5 mmol)ならびに3-(tert-ブチルジフェニルシリルオキシ)プロパナール(21.5 mmol)の溶液を、室温にて終夜撹拌した。次いで、該反応混合液をH2O(100 mL)でクエンチし、EtOAc(2x)で抽出した。有機層を乾燥させ(MgSO4)、エバポレートして赤色がかった油状物を得た。その後、該粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製した。目的の生成物を赤色の油状物として単離した。  MS(ESI) m/z: 437.1 (M-Boc)+.  1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.84 - 7.59 (m, 4H), 7.50 - 7.29 (m, 6H), 7.18 - 6.90 (m, 1H), 6.77 (dt, J = 8.1, 2.0 Hz, 1H), 3.98 - 3.68 (m, 2H), 2.63 - 2.38 (m, 2H), 1.12 - 0.90 (m, 9H) ppm.
【０３３５】
中間体9B. エチル 5-アミノ-3-(2-((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)エチル)-1-(3-クロロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボキシレート:中間体9A(1.34 g, 3.1 mmol)／DMF(5 mL)溶液に、NCS(0.455, 3.41 mmol)を加え、室温にて撹拌した。4時間後、該反応混合液をH2O(100 mL)でクエンチし、EtOAc(2x)で抽出した。有機層を乾燥させ(MgSO4)、エバポレートして赤色がかった油状物を得た。別に、シアノ酢酸エチル(0.351 g, 3.10 mmol)をEtOH(5 mL)に溶解させ、この溶液にNaOEt(21％)(1.16 mL, 3.10 mmol)を加え、該反応液を室温にて0.5時間撹拌した後、イミノクロリド粗混合物を加えた。次いで、上記混合液を室温にて撹拌した。2時間後、該反応液をH2Oでクエンチし、EtOAc(2x)で抽出した。有機層を乾燥させ(MgSO4)、エバポレートしてオレンジ-赤色の油状物を得た。次いで、該粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製した。2つのピークを単離した-1つは目的の生成物であって他は塩素化ピラゾリン化合物であり、2つの生成物を粗混合物のまま次の工程に用いた。  MS(ESI) m/z: 548.1 (M+H)+.
【０３３６】
中間体9C. エチル 3-(2-((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)エチル)-1-(3-クロロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボキシレート:亜硝酸イソアミル(1 mL)を中間体9B(粗混合物)のTHF溶液に加え、70℃で終夜撹拌した。該反応混合液を濃縮し、粗混合物のまま次の工程に用いた。  MS(ESI) m/z: 555.3 (M+Na)+.
【０３３７】
中間体9. 1-(3-クロロフェニル)-3-(2-ヒドロキシエチル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸:撹拌中の中間体9C(0.5 g, 0.938 mmol)のTHF溶液に、1 M nBu4NF(2.81 mL, 2.81 mmol)／THFを加え、該反応混合液を室温にて終夜激しく撹拌した。次いで、該反応混合液をH2O(100 mL)でクエンチし、EtOAc(2x)で抽出した。有機層を合わせて乾燥させ(MgSO4)、濃縮して油状物を得た。その後、該粗生成物を逆相HPLCを用いて精製し、目的の生成物(0.045 g, 16％)を油状物として得た。  MS(ESI) m/z: 295.1 (M+H)+.  1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.35 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.59 - 7.42 (m, 2H), 7.31 - 7.18 (m, 1H), 5.42 (br.  s., 1H), 4.80 - 4.65 (m, 1H), 4.42 - 4.26 (m, 2H), 4.14 - 3.93 (m, 2H), 3.51 - 3.38 (m, 1H), 3.26 (t, J = 5.8 Hz, 3H) ppm.
【０３３８】
中間体10
1-(3-クロロフェニル)-5-オキソピロリジン-3-カルボン酸
【化１２３】
2014521701.tif 000127
中間体10. 1-(3-クロロフェニル)-5-オキソピロリジン-3-カルボン酸:(参照: J. Med. Chem., 30:400-405 (1987))  3-クロロアニリン(2.55 g, 20 mmol)および2-メチレンコハク酸(2.60 g, 20.00 mmol)の混合物を120℃で加熱した(オープンフラッシュ)。20分後、該反応液を室温まで冷却した。次に、水を加え、該反応混合液を110℃まで加温し(密閉チューブ)、黄色の懸濁液を得た。室温まで冷却した後、黄色の油状物がゆっくりと固化し、そこにMeOH(20 mL)を加えて黄色の溶液を得た。1時間後、該混合液を濾過し、固形物を少量のMeOHですすぎ、風乾させて、オフホワイト色の固形物を中間体10として得た(2.5 g, 52％)。  MS(ESI) m/z: 240.0 (M+H)+.  1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.80 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 7.49 - 7.46 (m, 1H), 7.36 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.18 (ddd, J = 8.0, 2.1, 1.0 Hz, 1H), 4.16 - 4.07 (m, 2H), 3.46 - 3.38 (m, 1H), 2.88 (dd, J = 8.3, 1.1 Hz, 2H).
【０３３９】
中間体11
1-(3-クロロフェニル)ピロリジン-3-カルボン酸
【化１２４】
2014521701.tif 000128
中間体11A. メチル 1-(3-クロロフェニル)-5-オキソピロリジン-3-カルボキシレート(参照: Tetrahedron, 62:4011-4017 (2006)).  MeOH(8.35 mL)の冷溶液(0℃)に塩化チオニル(0.335 mL, 4.59 mmol)を滴下した。30分後、中間体10(1 g, 4.17 mmol)を加え、該反応混合液を室温まで昇温させた。次いで、該反応混合液を濃縮し、残渣をEtOAcに溶解させ、飽和NaHCO3、H2Oおよび食塩水で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、目的の生成物(1.04 g, 98％)を黄色の油状物として得た。  MS(ESI) m/z: 254.0 (M+H)+.
【０３４０】
中間体11B. メチル 1-(3-クロロフェニル)ピロリジン-3-カルボキシレート:中間体11A(0.27 g, 1.064 mmol)／THF(3 mL)溶液に、BH3-THF複合体(1.596 mL, 1.596 mmol)(1 M／THF)を加えた。該反応混合液を室温にて撹拌した。17時間後、該反応混合液を、1 mL MeOH、次いでH2Oを加えることによりクエンチした。その後、上記混合液をEtOAcで抽出し、有機層をH2O、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。次いで、該粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製して、無色の油状物を目的の生成物として得た(0.175 g, 68.6％)。  MS(ESI) m/z: 240.1 (M+H)+.
【０３４１】
中間体11. 1-(3-クロロフェニル)ピロリジン-3-カルボン酸:メチル 1-(3-クロロフェニル)ピロリジン-3-カルボキシレート(0.175 g, 0.730 mmol)／MeOH(5 mL)溶液に、1N NaOH(1.460 mL, 1.460 mmol)を加えた。該反応混合液を室温にて2時間撹拌した。2時間後、該反応混合液を濃縮してMeOHを除去した。その後、残渣を1 N HCl(2 mL)で中和し、EtOAcで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。白色の固形物を目的の生成物として得た(0.15 g, 91％)。  MS(ESI) m/z: 226.1 (M+H)+.  1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 10.34 (br.  s., 1H), 7.16 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 6.72 - 6.68 (m, 1H), 6.57 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 6.49 - 6.43 (m, 1H), 3.64 - 3.52 (m, 2H), 3.48 - 3.25 (m, 3H), 2.43 - 2.29 (m, 2H) ppm.
【０３４２】
中間体12
1-(3-クロロフェニル)-1H-イミダゾール-4-カルボン酸, HCl
【化１２５】
2014521701.tif 000129
中間体12A. エチル 1-(3-クロロフェニル)-1H-イミダゾール-4-カルボキシレート, 1 TFA:DMSO(1.427 mL)中の1-クロロ-3-ヨードベンゼン(0.170 g, 0.714 mmol)、エチル 1H-イミダゾール-4-カルボキシレート(0.1 g, 0.714 mmol)、ヨウ化銅(I)(0.027 g, 0.143 mmol)、およびK2CO3(0.296 g, 2.141 mmol)の混合液を、減圧してアルゴンで充填し戻した（3回）後、蓋をして、110℃で加熱した。16時間後、該反応液を室温まで冷却し、その後EtOAcで希釈し、H2O、次いで食塩水で洗浄した。その後、有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。該粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製して、白色の固形物を目的の生成物として得た(0.118 g, 66％)。  MS(ESI) m/z: 251.0 (M+H)+.
【０３４３】
中間体12. 1-(3-クロロフェニル)-1H-イミダゾール-4-カルボン酸:中間体12A(0.118 g, 0.471 mmol)／MeOH(4.71 mL)溶液に、1 N NaOH(0.941 mL, 0.941 mmol)を加え、該反応混合液を室温にて撹拌した。2時間後、該反応混合液を濃縮し、残渣をMeOH/H2Oに溶解させた。次いで、上記溶液に1 N HCl(1.5 mL)を加えて白色の懸濁液を得て、それを濾過して固形物を単離した。該固形物をH2Oですすいだ後、真空オーブン(50℃)において4時間乾燥させて、白色の固形物を中間体12として得た(0.09 g, 74％)。  MS(ESI) m/z: 223.0 (M+H)+.  1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.44 - 8.23 (m, 2H), 7.77 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 7.63 - 7.45 (m, 3H) ppm.
【０３４４】
中間体13
1-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-1H-イミダゾール-4-カルボン酸, 1 TFA
【化１２６】
2014521701.tif 000130
中間体13A. エチル 1-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-1H-イミダゾール-4-カルボキシレート, 1TFA:DMSO(4.28 mL)中の1-クロロ-2-フルオロ-3-ヨードベンゼン(0.549 g, 2.141 mmol)、エチル 1H-イミダゾール-4-カルボキシレート(0.3 g, 2.141 mmol)、ヨウ化銅(I)(0.082 g, 0.428 mmol)、L-プロリン(0.099 g, 0.856 mmol)、およびK2CO3(0.888 g, 6.42 mmol)の混合液を、減圧してアルゴンで充填し戻し（3回）た後、蓋をして110℃で加熱した。20時間後、該反応混合液を室温まで冷却し、EtOAcで希釈した。有機層をH2O、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。次いで、該粗生成物を逆相HPLCクロマトグラフィーを用いて精製して、目的の生成物(0.01 g, 1.2％)を無色の油状物として得た。  MS(ESI) m/z: 269.0 (M+H)+.
【０３４５】
中間体13. 1-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-1H-イミダゾール-4-カルボン酸:中間体13を、中間体12と同一の方法で、中間体12Aを中間体13Aで置き換えることにより製造した。  MS(ESI) m/z: 241.0 (M+H)+.
【０３４６】
中間体14
1-(1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸
【化１２７】
2014521701.tif 000131
中間体14A. tert-ブチル 3-(4-(エトキシカルボニル)-1H-ピラゾール-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート:THF(4.97 mL)中の1-Boc-3-ヒドロキシピペリジン(0.250 g, 1.242 mmol)、4-エトキシカルボニル-ピラゾール(0.174 g, 1.242 mmol)、およびトリフェニルホスフィン(0.391 g, 1.491 mmol)の澄明で無色の溶液に、ジ-tert-ブチルアゾジカルボキシレート(0.372 g, 1.615 mmol)を5分かけて少しずつ加えた。得られた淡黄色の溶液を室温にて終夜撹拌した。次いで、該反応混合液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、中間体14A(0.0646 g, 16％)を澄明で無色の残渣として得た。  MS(ESI) m/z: 268.1 (M-C4H8+H)+.
【０３４７】
中間体14. 1-(1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸:MeOH(0.666 ml)中の中間体14A(0.0646 g, 0.200 mmol)の澄明で無色の溶液に、1.0 M 水酸化ナトリウム(0.599 ml, 0.599 mmol)を滴下した。得られたわずかに濁った反応混合液を室温にて撹拌した。6時間後、該反応液を0℃まで冷却し、1.0 N HClで中和した。該混合液を濃縮して白色の固形物を得た。該固形物をEtOAcおよび0.5 N HCl間に分配し、層を分離した。水層をEtOAc(2x)で抽出した。有機層を合わせて、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、中間体14(0.0616 g, 104％)を白色の泡状物質として得た。  MS(ESI) m/z: 240.1 (M-C4H8+H)+.
【０３４８】
中間体15
1-(3-クロロフェニル)-5-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸
【化１２８】
2014521701.tif 000132
中間体15を、中間体14と同一の方法で製造した。  MS(ESI) m/z: 210.1 (M+H)+.
【０３４９】
中間体16
メチル 4-(2-ブロモアセチル)-3-ニトロフェニルカルバメート
【化１２９】
2014521701.tif 000133
中間体16A. メチル 4-ヨード-3-ニトロフェニルカルバメート:DCM(320 mL)およびピリジン(2.85 mL, 35.2 mmol)中の4-ヨード-3-ニトロアニリン(8.46 g, 32.0 mmol)の冷却した(0℃)黄色の懸濁液に、クロロギ酸メチル(2.61 mL, 33.6 mmol)を滴下し、該反応液を1.5時間撹拌した。該反応混合液をDCMで希釈し、飽和NaHCO3溶液、次いで食塩水で洗浄した。その後、有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を最少量のDCM(〜100 mL)に溶解させた後、ヘキサン(600 mL)を加えて黄色の懸濁液を得た。次いで、上記懸濁液を濾過し、固形物をヘキサンですすぎ、風乾させて、目的の生成物を黄色の固形物として得た(10.3 g, 100％)。  MS(ESI) m/z: 321.3 (M-H).
【０３５０】
中間体16B. メチル 4-アセチル-3-ニトロフェニルカルバメート:トルエン(6.21 mL)中の中間体16A(1 g, 3.11 mmol)、トリブチル(1-エトキシビニル)スタンナン(2.098 mL, 6.21 mmol)、およびビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド(0.218 g, 0.311 mmol)の溶液を、密閉チューブ中において110℃で加熱した。3時間後、該反応混合液を室温まで冷却し、乾固するまで濃縮した。次いで、残渣をTHF(5 mL)に溶解させ、1 N HCl溶液(15.53 mL, 15.53 mmol)を加え、該反応液を室温にて1時間撹拌した。該反応混合液をEtOAcで希釈し、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。その後、該粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、目的の生成物を茶色の固形物として得た(0.544 g, 74％)。  MS(ESI) m/z: 239.3 (M+H)+.
【０３５１】
中間体16. メチル 4-(2-ブロモアセチル)-3-ニトロフェニルカルバメート:EtOAc(18.27 mL)中の中間体16B(0.544 g, 2.284 mmol)の黄色の溶液に、臭化銅(II)(1.020 g, 4.57 mmol)を加えた。フラスコに還流冷却器を備え付けた後、該反応液を70℃まで加温した。3時間後、該反応を停止させ、室温まで冷却した。次いで、該反応混合液を焼結ガラス漏斗（EtOAcで溶出）により濾過した。緑色の濾過物をH2O(3x)、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して目的の生成物を茶色の泡状物質として得た(0.724 g, 100％)。  MS(ESI) m/z: 317.4 (M+H)+, 319.4 (M+2+H)+.  該粗生成物をさらなる精製は行わずに以降に用いた。
【０３５２】
中間体16についての別の方法をここに強調する。
【０３５３】
別法の中間体16B. メチル 4-(1-エトキシビニル)-3-ニトロフェニルカルバメート:冷却器を備えた丸底フラスコ中において、トルエン(6.21 mL)中の中間体16A(1 g, 3.11 mmol)、トリブチル(1-エトキシビニル)スタンナン(1.574 mL, 4.66 mmol)およびビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド(0.109 g, 0.155 mmol)の溶液を110℃で加熱した。2時間後、該反応液を室温まで冷却し、0.45 μ GMFフィルターによって濾過し、EtOAcですすいだ。濾液を乾固するまで濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、目的の生成物を茶色の固形物として得た(0.56 g, 68％)。  MS(ESI) m/z: 267.3 (M+H)+.
【０３５４】
別法の中間体16. (参照: J. Med. Chem., 45:2127-2130 (2002))  THF(3.12 mL)およびH2O(1.091 mL)中の別法の中間体16B(0.56 g, 2.103 mmol)の溶液に、NBS(0.374 g, 2.103 mmol)を加えた。室温にて20分間撹拌した後、該反応混合液をEtOAcおよび食塩水間に分配した。次いで、有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、目的の生成物を黄色の油状物として得た(0.667 g, 100％)。  MS(ESI) m/z: 317.2 (M+H)+, 319.2 (M+2+H)+.
【０３５５】
中間体17
ベンジル 2-メチルブタ-3-エノエート
【化１３０】
2014521701.tif 000134
中間体17. ベンジル 2-メチルブタ-3-エノエート:2-メチルブタ-3-エン酸(9.5 g, 95 mmol)／DCM(80 mL)溶液に、フェニルメタノール(10.26 g, 95 mmol)、N,N'-メタンジイリデンジクロロヘキサンアミン(19.58 g, 95 mmol)およびDMAP(1.159 g, 9.49 mmol)(発熱反応)を加え、該反応液を室温にて週末にかけて撹拌した。該反応混合液を、セライト（登録商標）のパッドにより濾過して固形物を除去し、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、目的の生成物を無色の油状物として得た。
【０３５６】
中間体18
[3-ブロモ-4-(2-ブロモ-アセチル)-フェニル]-カルバミン酸メチルエステル
【化１３１】
2014521701.tif 000135
中間体18A. 2-ブロモ-4-ニトロ-安息香酸:ピリジン(500 mL)および水(1 L)の温(80℃)溶液に、4-ニトロ-2-ブロモトルエン(100 g, 0.46 mol)を加えた。得られた懸濁液を、澄明な溶液になるまで撹拌した。次いで、上記反応混合液にKMnO4(600 g, 3.8 mol)を1.5時間かけて少しずつ加え、撹拌を終夜続けた。その後、該反応混合液を室温まで冷却し、次いで10％NaOH水溶液(200 mL)を加えた。15分後、該反応液を濾過し、固形物を10％NaOH水溶液(5x100 mL)ですすいだ。濾過物をMTBE(3x250 mL)で抽出した。澄明な水層を10℃まで冷却した後、濃HClで酸性化した。水層をMTBE(4x500 mL)で再び抽出した。有機層を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、72 gの中間体18Aを得た。  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.96 (d, J = 8 Hz, 1H), 8.28 - 8.48 (m, 1H), 8.49 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 14.1 (br.  s, 1H) ppm.
【０３５７】
中間体18B. 2-(2-ブロモ-4-ニトロ-ベンゾイル)-マロン酸ジエチルエステル:中間体18A(50 g, 0.2 mol)／トルエン(500 mL)溶液に、TEA(24.6 g, 0.24 mol)を加えた。該反応液を15℃まで冷却し、クロロギ酸エチル(24 g, 0.22 mol)を加えた。45分後、混合酸無水物溶液を0℃まで冷却した。別のフラスコにおいて:乾燥エーテル(300 mL)中のMg削り状(5.4 g)の懸濁液に、EtOH(3.0 mL)、CCl4(2.0 mL)、およびマロン酸ジエチル(34 mL, 0.22 mol)を加えた。該混合液を40℃で1時間撹拌して、確実にマグネシウムを完全に溶解させた。該反応液が澄明な溶液になった後、冷却した該混合酸無水物溶液に加えた。2時間後、該反応液を2 N 硫酸(200 mL)でクエンチし、次いでEtOAc(4x100 mL)で抽出した。有機層を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して80 gの中間体18Bを得た。これをさらなる精製は行わずに次の工程で用いた。
【０３５８】
中間体18C. 1-(2-ブロモ-4-ニトロ-フェニル)-エタノン:酢酸(400 mL)および硫酸(400 mL)中の中間体18B(80 g, 0.2 mol)の混合液を105℃で撹拌した。3時間後、該反応混合液を室温まで冷却した後、酢酸エチル(2x500 mL)で抽出した。有機層を合わせて20％NaOH水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、43.0 gの中間体18Cを得た。  1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.66 (s, 3H), 7.57 (d, J = 8 Hz, 1H), 8.21 - 8.24 (dd, 1H), 8.48 (d, J = 2.0 Hz, 1H) ppm.
【０３５９】
中間体18D. 1-(4-アミノ-2-ブロモフェニル)エタノン:中間体18C(19 g, 0.077 mol)／EtOH(400 mL)溶液に、塩化スズ(II)(74 g, 0.39 mol)を少しずつ加えた。添加後、該反応液を、還流温度まで終夜加熱した。次いで、該反応混合液を濃縮し、残渣を10％NaOH水溶液(200 mL)に溶解させた。該水溶液を酢酸エチル(2x200 mL)で抽出した。有機層を合わせて、食塩水で洗浄し、濃縮して油状物を得た。石油エーテル(25 mL)を該油状物に加えて懸濁液を得て、それをデカントし、固形物を20％酢酸エチル/石油エーテルに懸濁させた。有機層を濾過し、固形物を集めて、14 gの中間体18Dを得た。
【０３６０】
中間体18E. (4-アセチル-3-ブロモ-フェニル)-カルバミン酸メチルエステル:乾燥ジオキサン(140 mL)中の中間体18D(14g, 0.065 mol)およびヒューニッヒ塩基(12.7 g, 0.098 mol)の冷却した(10℃)混合液に、クロロギ酸メチル(7.4 g, 0.078 m)を滴下した。3時間後、該反応混合液を水(100 mL)でクエンチした後、酢酸エチル(2x150 mL)で抽出した。有機層を合わせて食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。イソプロパノールからトリチュレートにより精製して、14 gの中間体18Eを得た。  MS(ESI) m/z: 271.7 (M+H)+.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 2.50 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 7.53 - 7.56 (m, 1H), 7.78 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 10.14 (s, 1H) ppm.
【０３６１】
中間体18. [3-ブロモ-4-(2-ブロモ-アセチル)-フェニル]-カルバミン酸メチルエステル:乾燥ジオキサン(900 mL)中の中間体18E(90 g, 0.33 mol)の冷却した(10℃)溶液に、臭素(52.9 g, 0.33 mol)／ジオキサン(430 mL)溶液を1時間かけて滴下した。2時間後、氷冷水(500 mL)を加え、該反応液を酢酸エチル(2x500 mL)で抽出した。有機層を合わせて食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して110 gの粗生成物を得た。EtOH(1 L)中の該粗生成物の懸濁液を50℃まで加温した。澄明な溶液が得られた後、水(1.0 L)を滴下し、該混合液を35℃まで徐々に冷却した。沈殿した固形物を濾過により集め、EtOH(200 mL)で洗浄し、風乾させた後、50℃にて減圧下で30分間乾燥させて、70 gの中間体18を得た。
【０３６２】
中間体19
5-アミノ-1-(2,3-ジクロロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸
【化１３２】
2014521701.tif 000136
中間体19A. エチル 5-アミノ-1-(2,3-ジクロロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボキシレート:EtOH(10 mL)中の(2,3-ジクロロフェニル)ヒドラジン, HCl(1 g, 4.68 mmol)、(E)-エチル 2-シアノ-3-エトキシアクリレート(0.792 g, 4.68 mmol)、およびK2CO3(0.647 g, 4.68 mmol)の混合液をマイクロ波バイアルに加え、85℃で20時間加熱した。次いで、該反応混合液を室温まで冷却した後、氷水に注ぎ入れた。その後、得られた懸濁液を濾過し、固形物を水ですすぎ、真空オーブン(50℃)において4時間乾燥させて、茶色の固形物を得た。その後、該粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、エチル 5-アミノ-1-(2,3-ジクロロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボキシレートとして茶色の固形物を得た(0.93 g, 66％ 収率)。  MS(ESI) m/z: 300.0 (M+H)+.
【０３６３】
中間体19. 5-アミノ-1-(2,3-ジクロロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸:MeOH(2 mL)および1.0 N NaOH(0.260 mL, 0.260 mmol)中の中間体19A(0.026 g, 0.087 mmol)の澄明で黄色の溶液を、室温にて撹拌した後、70℃で24時間加熱した。該混合液にさらなる1 N NaOH(0.260 ml, 0.260 mmol)を加え、該反応混合液を90℃まで7時間加温した。該反応混合液を室温まで冷却し、1 N HCl(0.75 mL)を加え、該反応混合液を濃縮して、5-アミノ-1-(2,3-ジクロロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸として黄色の固形物を得た(0.065 g, 99％)。  MS(ESI) m/z: 271.9 (M+H)+.
【０３６４】
中間体20
1-(2,3-ジクロロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸
【化１３３】
2014521701.tif 000137
中間体20A. エチル 1-(2,3-ジクロロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボキシレート:中間体19A(0.23 g, 0.766 mmol)／THF(8 mL)溶液に、亜硝酸イソアミル(0.206 mL, 1.533 mmol)を加え、該反応液をマイクロ波バイアルにおいて80℃で加熱した。16時間後、該反応混合液を室温まで冷却し、濃縮した。次いで、該粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、エチル 1-(2,3-ジクロロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボキシレートとして黄色でゴム状の油状物を得た(0.187 g, 86％)。  MS(ESI) m/z: 285.0 (M+H)+.
【０３６５】
中間体20. 1-(2,3-ジクロロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸:MeOH(8 mL)中の中間体20A(0.187 g, 0.656 mmol)の澄明で黄色の溶液に、1.0 N NaOH(1.968 mL, 1.968 mmol)を加え、該反応混合液を室温にて撹拌した。18時間後、該反応混合液を濃縮してMeOHを除去した。次いで、上記粗生成物に水を加えて黄色の溶液を得た。その後、この溶液に1 N HCl(2.5 mL)を加えて白色の懸濁液を得て、それを濾過し、固形物を水ですすいだ後、真空オーブン(50℃)において4時間乾燥させた。1-(2,3-ジクロロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸として黄色の固形物を得た(0.16 g, 95％)。  MS(ESI) m/z: 257.0 (M+H)+.  1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 8.51 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.75 (dd, J = 8.3, 1.7 Hz, 1H), 7.61 - 7.56 (m, 1H), 7.54 - 7.49 (m, 1H) ppm.
【０３６６】
中間体21
1-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-5-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボン酸
【化１３４】
2014521701.tif 000138
中間体21. 1-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-5-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボン酸:3-クロロ-2-フルオロアニリン(1.7 g, 11.68 mmol)／TFA(10 mL)溶液に、水(2 mL)を加え、該反応混合液を0℃まで冷却した。次いで、上記溶液に亜硝酸ナトリウム(0.806 g, 11.68 mmol)を0.5時間かけて加えた。その後、上記混合液にアジ化ナトリウム(1.928 g, 29.7 mmol)の水溶液をゆっくりと加えた。次いで、該反応混合液を0℃で10分間撹拌した後、室温まで昇温させた。2時間後、水(100 mL)を加えることによって該反応混合液をクエンチし、該反応混合液から不溶性固形物を濾過し、窒素の存在下において吸引下で乾燥させた。その後、アジドに、アセト酢酸メチル(1.492 g, 12.85 mmol)／MeOH(12 mL)、およびメタノール、ナトリウム誘導体(2.78 g, 12.85 mmol)を加え、該混合液を65℃で密閉チューブにおいて終夜加熱した。該反応混合液を室温、次いで0℃まで冷却した後、THF(50 mL)を加えた。その後、上記混合液に、NaOH(58.4 mL, 58.4 mmol)を加え、該反応液を50℃まで加温した。2時間後、有機性物質を濃縮し、残った水層を1.0 M HCl溶液で酸性化した。得られた懸濁液を濾過し、固形物を水、次いで少量の冷MeOHで洗浄し、オーブンにおいて終夜(50℃)乾燥させて、1-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-5-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボン酸(1.86 g, 62％)をオフホワイト色の固形物として得た。  MS(ESI) m/z: 256.0 (M+H)+.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.99 - 7.89 (m, 1H), 7.80 - 7.71 (m, 1H), 7.53 (td, J = 8.2, 1.3 Hz, 1H), 2.44 (s, 3H) ppm.
【０３６７】
中間体22
2-(3-クロロ-2,6-ジフルオロフェニル)-1H-イミダゾール-4-カルボン酸
【化１３５】
2014521701.tif 000139
中間体22A. 2-(3-クロロ-2,6-ジフルオロフェニル)-4-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾール:(参照: WO 2008/050244)  酢酸カリウム(0.872 g, 8.88 mmol)／H2O(3 mL)溶液に、3,3-ジブロモ-1,1,1-トリフルオロプロパン-2-オン(1.098 g, 4.07 mmol)を加えた。次いで、上記反応混合液を100℃で0.5時間加熱した。その後、該反応混合液を室温まで冷却し、次いで該混合液にMeOH(4 mL)およびTHF(4 mL)中の3-クロロ-2,6-ジフルオロベンズアルデヒド(0.653 g, 3.7 mmol)の溶液、次いで濃NH4OH(8 mL)を加えた。該混合液を室温にて終夜撹拌した。該反応混合液をEtOAcで抽出した。有機層を、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮して、2-(3-クロロ-2,6-ジフルオロフェニル)-4-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾール(0.95 g, 91％)を得た。  MS(ESI) m/z: 283.0 (M+H)+.
【０３６８】
中間体22. 2-(3-クロロ-2,6-ジフルオロフェニル)-1H-イミダゾール-4-カルボン酸:5 N NaOH水溶液(10 mL)中の中間体22A(0.95 g, 3.36 mmol)の溶液を、90℃で2時間加熱した。次いで、該反応混合液を室温まで冷却し、pH=6-7まで慎重に中和し、1-ブタノール(3x30 mL)で抽出して2-(3-クロロ-2,6-ジフルオロフェニル)-1H-イミダゾール-4-カルボン酸(0.57 g, 66％)を得た。  MS(ESI) m/z: 259.0 (M+H)+.  1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.66 - 7.55 (m, H), 7.60 (s, 1H), 7.16 (td, J = 9.2, 1.8 Hz, 1H) ppm.
【０３６９】
中間体23
5-アミノ-1-(5-クロロ-2-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸
【化１３６】
2014521701.tif 000140
中間体23A. エチル 5-アミノ-1-(5-クロロ-2-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボキシレート:EtOH(2.54 mL)およびTEA(0.707 mL, 5.08 mmol)中の(5-クロロ-2-フルオロフェニル)ヒドラジン塩酸塩(0.500 g, 2.54 mmol)、(E)-エチル 2-シアノ-3-エトキシアクリレート(0.472 g, 2.79 mmol)の茶色の懸濁液を、85℃まで加温した。5時間後、該反応を停止させ、室温まで冷却し、濃縮して茶色の固形物を得た。順相クロマトグラフィーにより精製して、中間体23A(0.244 g, 34％)を濃い（thick）粘稠性のオレンジ色の油状物として得た。  MS(ESI) m/z: 284.0 (M+H)+.
【０３７０】
中間体23. 5-アミノ-1-(5-クロロ-2-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸:MeOH(2.203 mL)および1.0 N NaOH(1.763 mL, 1.763 mmol)中の中間体23A(0.125 g, 0.441 mmol)の濁った黄色の懸濁液を、50℃まで加温した。8時間後、該反応混合液を室温まで冷却し、澄明で黄オレンジ色の溶液を濃縮して、黄色の固形物を得た。該黄色の固形物を水に溶解させ、1.0 N HClを加えて白色の懸濁液(pH 3-4)を得た。その後、該混合液をEtOAc(2x)で抽出した。有機層を合わせて、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、中間体23(0.096 g, 85％)をオフホワイト色の固形物として得た。  MS(ESI) m/z: 256.0 (M+H)+ および 258.0 (M+2+H)+.
【０３７１】
中間体24
1-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-5-メチル-1H-イミダゾール-4-カルボン酸, HCl
【化１３７】
2014521701.tif 000141
中間体24A. エチル 1-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-5-メチル-1H-イミダゾール-4-カルボキシレート:Sreedharの改変方法を使用。(参照: Sreedhar, B., Synthesis, 795 (2008)).  MeOH(5.74 mL)中のエチル 4-メチル-1H-イミダゾール-5-カルボキシレート(0.530 g, 3.44 mmol)および(3-クロロ-2-フルオロフェニル)ボロン酸(0.500 g, 2.87 mmol)の懸濁液に、酸化銅(I)(0.041 g, 0.287 mmol)を加えた。得られた紫色の懸濁液を空気雰囲気下(乾燥管を使用)で激しく撹拌した。20時間後、該反応混合液を濾過して固形物を除去し、澄明で青色の濾液を濃縮して青色の固形物を得た。該青色の固形物をDCMに懸濁し、濾過して固形物を除去し、青色の濾液を濃縮して淡い青色の固形物を得た（重量 0.187 g）。順相クロマトグラフィーにより精製して、澄明で無色の残渣としてエチル 1-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-メチル-1H-イミダゾール-5-カルボキシレート(0.0187 g, 2％)を、および澄明で無色の残渣としてエチル 1-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-5-メチル-1H-イミダゾール-4-カルボキシレート(中間体24A)(0.0079 g, 1％)を得た。  MS(ESI) m/z: 283.1 (M+H)+.
【０３７２】
中間体24Aもまた、以下の順序に従って3工程で合成することができる。
【０３７３】
中間体24A1. エチル 3-((3-クロロ-2-フルオロフェニル)アミノ)-2-ニトロブタ-2-エノエート:Gomez-Sanchezにより記載された改変方法を使用。(参照: Gomez-Sanchez, A. et al., Anales De Quimica, 81(2):139 (1985))  トルエン(9.39 mL)中のニトロ酢酸エチル(4.17 ml, 37.6 mmol)およびオルト酢酸トリエチル(6.93 mL, 37.6 mmol)の澄明でかすかに黄色の溶液を、110℃まで加熱した。ディーン・スタークトラップを用いてエタノールを共沸した。およそ30分毎に、溶媒をディーン・スタークから除去し、さらなるトルエン(6 mL)を反応フラスコに加えた。該反応の間に、色は澄明でくすんだ黄色になった。7.5時間後、該反応を停止させ、室温まで冷却した。過剰量の溶媒および出発物質を蒸留(5 mm Hg, 100℃にて)により除去し、エチル 3-エトキシ-2-ニトロブタ-2-エノエート(5.46 g)がオレンジ色の液状物として残った。エタノール(13.41 mL)中の3-クロロ-2-フルオロアニリン(5.86 g, 40.2 mmol)およびエチル 3-エトキシ-2-ニトロブタ-2-エノエート(5.45 g, 26.8 mmol)のオレンジ色の溶液を、室温にて撹拌した。7時間後、該反応を停止させ、濃縮してオレンジ色の油状物を得た。該オレンジ色の油状物をEtOAcで希釈し、1.0 N HCl(2x)、飽和NaHCO3、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮してオレンジ色の油状物を得た。順相クロマトグラフィーにより精製して、中間体24A1(2.90 g, 36％)を粘稠性でオレンジ-黄色の油状物として得た。  1H NMRにより1:1 E:Z混合物が示された。  MS(ESI) m/z: 325.0 (M+H)+.  1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 11.54 (br. s., 1H), 10.77 (br. s., 1H), 7.50 - 7.45 (m, 1H), 7.44 - 7.38 (m, 1H), 7.24 - 7.12 (m, 4H), 4.39 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.34 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.15 (d, J = 1.4 Hz, 3H), 2.12 (d, J = 1.4 Hz, 3H), 1.39 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.36 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
【０３７４】
中間体24A(別法). エチル 1-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-5-メチル-1H-イミダゾール-4-カルボキシレート:Gomez-Sanchezにより記載の改変方法を使用。(参照: Gomez-Sanchez, A. et al., J. Heterocyclic Chem., 24:1757 (1987))  オルトギ酸トリエチル(96 mL)中の中間体24A1(2.90 g, 9.58 mmol)の澄明で黄色の溶液をアルゴンで20分間脱気した。次に、白金炭素(0.935 g, 0.479 mmol)を加えた。フラスコに還流冷却器を備え付け、該反応液を水素(バルーン)で数分間パージした。該反応液を水素雰囲気下において撹拌し、該反応液を75℃まで加温した。合計で4時間後、該反応液を室温まで冷却した。該反応液を減圧下に数分間置いた後、アルゴンで充填し戻した。該プロセスを計5回繰り返した。次に、セライト（登録商標）を加え、該反応液を濾過し、エタノールで洗浄した。濾液を濃縮して、澄明で黄-茶色の油状物を得た（重量 3.17 g）。順相クロマトグラフィーにより精製して、中間体24A(別法)(1.64 g, 61％)を白色の固形物として得た。  MS(ESI) m/z: 283.0 (M+H)+.  1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 7.82 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.73 (ddd, J = 8.3, 6.7, 1.8 Hz, 1H), 7.48 (ddd, J = 8.0, 6.5, 1.7 Hz, 1H), 7.43 - 7.38 (m, 1H), 4.36 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.39 (d, J = 1.1 Hz, 3H), 1.39 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
【０３７５】
中間体24. 1-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-5-メチル-1H-イミダゾール-4-カルボン酸, 1HCl:メタノール(29.0 ml)中の中間体24A(別法)(1.64 g, 5.80 mmol)の澄明で無色の溶液に、1.0 M NaOH(17.40 mL, 17.40 mmol)を加えた。該反応液を室温にて撹拌した。20時間後、該反応液を最小限の加熱とともに高真空下で濃縮して、白色の固形物を得た。該固形物を水に懸濁させ、1.0 N HClを、該混合液がpH=1-2になるまで加えた。固形物を濾過により集め、水ですすぎ、風乾させ、高真空下で乾燥させて、中間体24(1.44 g, 81％)を白色の固形物として得た。  1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.91 (d, J = 0.5 Hz, 1H), 7.83 (ddd, J = 8.3, 6.9, 1.7 Hz, 1H), 7.63 (td, J = 7.5, 1.5 Hz, 1H), 7.46 (td, J = 8.1, 1.4 Hz, 1H), 2.32 (s, 3H).  MS(ESI) m/z: 255.0 (M+H)+ および 257.0 (M+2+H)+.
【０３７６】
中間体25
1-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-5-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸
【化１３８】
2014521701.tif 000142
中間体25A. エチル 1-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-5-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキシレート:(参照: Herold, P. et al., Tetrahedron, 56:6497-6499 (2000))  EtOH(2.54 mL)およびTEA(0.707 mL, 5.08 mmol)中のエチル 2-((ジメチルアミノ)メチレン)-3-オキソブタノエート(0.517 g, 2.79 mmol)、(3-クロロ-2-フルオロフェニル)ヒドラジン塩酸塩(0.500 g, 2.54 mmol)の溶液を、室温にて撹拌した。10分後、該反応混合液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。目的の生成物, エチル 1-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-5-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキシレート(200 mg, 28％)を、オフホワイト色の固形物として得た。  MS(ESI) m/z: 283.1 (M+H)+.
【０３７７】
中間体25. 1-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-5-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸:中間体25A(50mg, 0.177 mmol)／MeOH(0.884 mL)溶液に1 N NaOH(水溶液)(1.061 mL, 1.061 mmol)を加え、該反応液を、密閉バイアル中において50℃で3時間、撹拌した。次いで、該反応混合液を室温まで冷却し、濃縮した。その後、残渣を1 N HCl(水溶液)およびEtOAc間に分配した。層を分離し、水層をEtOAcで抽出した。有機層を合わせて食塩水で洗浄し、濃縮して、中間体25をオフホワイト色の固形物として得た(48 mg, 107％)。  MS(ESI) m/z: 255.0 (M+H)+.
【０３７８】
中間体26
1-(3-クロロ-2,6-ジフルオロフェニル)-5-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボン酸
【化１３９】
2014521701.tif 000143
中間体26A. 2-アジド-4-クロロ-1,3-ジフルオロベンゼン:TFA(10 mL)および水(2 mL)中の3-クロロ-2,6-ジフルオロアニリン(1.7 g, 10.39 mmol)の溶液に、0℃にて、亜硝酸ナトリウム(0.717 g, 10.39 mmol)を0.5時間かけて加えた。添加の完了後、アジ化ナトリウム(1.716 g, 26.4 mmol)／水(5 mL)を滴下した。該反応混合液を0℃で10分間撹拌した後、室温まで昇温させた。該反応液を水(75 mL)で希釈し、EtOAcで抽出した。有機層を乾燥させ、濃縮して、目的の生成物(1.16 g, 56％)を茶色の固形物として得た。
【０３７９】
中間体26B. メチル 1-(3-クロロ-2,6-ジフルオロフェニル)-5-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボキシレート:マイクロ波バイアル中の中間体26A(1.16 g, 6.12 mmol)、メチル 3-オキソブタノエート(0.729 mL, 6.73 mmol)、NaOMe(1.539 mL, 6.73 mmol)、およびMeOH(12 mL)の混合液を、65℃で終夜撹拌した。該反応液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、目的の生成物(46 mg, 2％)を黄色の固形物として単離した。  MS(ESI) m/z: 287.8 (M+H)+.
【０３８０】
中間体26. 1-(3-クロロ-2,6-ジフルオロフェニル)-5-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボン酸:中間体26B(46 mg, 0.160 mmol)の溶液にLiOH(0.320 mL, 0.320 mmol)を加えた。該反応液を室温にて終夜撹拌し、1 N HClで酸性化した。該混合液をEtOAcで抽出した。有機層を乾燥させ、濃縮して目的の生成物を得た(40 mg, 82％)。  MS(ESI) m/z: 274.0 (M+H)+.
【０３８１】
中間体27
5-アミノ-1-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボン酸
【化１４０】
2014521701.tif 000144
中間体27A. エチル 5-アミノ-1-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボキシレート:(PCT国際出願第2006/047516号(2006))  NaOEt(4.99 g, 15.39 mmol)／EtOH(10 mL)溶液に、0℃にて、エチル 2-シアノアセテート(1.501 ml, 14.11 mmol)を加えた。該反応液を0℃で10分間撹拌し、1-アジド-3-クロロ-2-フルオロベンゼン(2.2 g, 12.82 mmol)を加えた。該反応液を室温までゆっくりと昇温させ、14時間撹拌した。該混合液を水(3 mL)で処理し、EtOAc(3x30 mL)で抽出した。抽出物を合わせて、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、目的の生成物を得た(2.1 g, 58％)。  MS(ESI) m/z: 285.1 (M+H)+.
【０３８２】
中間体27. 5-アミノ-1-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボン酸:THF(15 mL)およびMeOH(15.0 mL)中の中間体27A(100 mg, 0.351 mmol)の溶液に、NaOH(70 mg, 1.756 mmol)を加えた。該反応液を50℃で2時間撹拌した後、濃縮した。該混合液を1 N HClでpH〜5まで酸性化した。得られた固形物を濾過し、乾燥させて目的の生成物を得た(69 mg, 77％)。  MS(ESI) m/z: 257.0 (M+H)+.
【０３８３】
中間体28
5-クロロ-1-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボン酸
【化１４１】
2014521701.tif 000145
中間体28A. エチル 5-クロロ-1-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボキシレート:(Can. J. Chem., 37:118-119 (1959)).  中間体27A(1.1 g, 3.86 mmol)／EtOH(30 mL)溶液に、0℃にて、該固形物の全てが溶解するまでHClガスを通した。該溶液に、亜硝酸イソアミル(0.520 mL, 3.86 mmol)を一度に加え、得られた溶液を0-5℃で48時間維持した。該反応混合液をEtOAcで希釈し、NaHCO3水溶液および食塩水で洗浄した。有機層を濃縮し、逆相HPLCにより精製して、目的の生成物を得た。  MS(ESI) m/z: 304.0 (M+H)+.
【０３８４】
中間体28. 1-(3-クロロ-2,6-ジフルオロフェニル)-5-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボン酸:THF(6 mL)およびMeOH(3.00 mL)中の中間体28A(50 mg, 0.164 mmol)の溶液に、LiOH(39.4 mg, 1.644 mmol)を加えた。該反応液を室温にて1時間撹拌し、濃縮した。残渣を逆相HPLCにより精製して、中間体28を得た(23 mg, 51％)。  MS(ESI) m/z: 276.0 (M+H)+.
【０３８５】
中間体29
1-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-5-メトキシ-1H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボン酸
【化１４２】
2014521701.tif 000146
中間体29. 1-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-5-メトキシ-1H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボン酸:THF(6 mL)およびMeOH(3.00 mL)中の中間体28A(50 mg, 0.164 mmol)の溶液に、LiOH(39.4 mg, 1.644 mmol)を加えた。該反応液を室温にて1時間撹拌し、濃縮した。残渣を逆相HPLCにより精製して、中間体29を得た(12 mg, 27％)。  MS(ESI) m/z: 272.0 (M+H)+.
【０３８６】
中間体30
1-(2-フルオロ-3-メトキシフェニル)-5-メトキシ-1H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボン酸
【化１４３】
2014521701.tif 000147
中間体30. 1-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-5-メトキシ-1H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボン酸:TFA(10 mL)および水(5 mL)中の2-フルオロ-3-メトキシアニリン(1 g, 7.09 mmol)の溶液に、0℃にて、NaNO2水溶液(0.733 g, 10.63 mmol)を滴下した。得られた混合液を0℃で0.5時間撹拌し、NaN3(0.921 g, 14.17 mmol)を少しずつ加えた。該反応混合液を室温まで徐々に昇温させ、4時間撹拌した。該反応液を水(150 mL)でクエンチし、EtOAc(2x100 mL)で抽出した。有機層をリン酸ナトリウム溶液(10％)および食塩水(50 mL)で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。得られた茶色の油状物をDMSO(20 mL)に再溶解させ、t-ブチルプロピオレート(1 mL)、次いでK2CO3(1 g)、Cu(OAc)2(0.2 g)、およびアスコルビン酸ナトリウム(100 mg)を加えた。得られた混合液を室温にて終夜撹拌した。該反応液を水(200 mL)でクエンチし、EtOAc(2 x 100 mL)で抽出した。有機層を乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、目的の生成物を茶色の油状物として得た。  1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 13.19 (br. s., 1H), 7.36 - 7.20 (m, 2H), 7.17 - 6.95 (m, 1H), 6.76 (td, J = 8.1, 1.3 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 1.74 - 1.49 (m, 10H).  MS(ESI) m/z: 238.0 (M+H)+.
【０３８７】
中間体31
1-(チアゾール-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボン酸
【化１４４】
2014521701.tif 000148
中間体31. 1-(チアゾール-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボン酸:MeOH(352 μL)中のメチル 1-(チアゾール-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボキシレート(7.4 mg, 0.035 mmol)(J. Heterocyclic Chem., 42:1167 (2005)の通りに製造)の懸濁液に、1 N NaOH(141 μL, 0.141 mmol)を加えた。該反応液は5分以内に澄明になった。該反応液を濃縮した。得られた残渣を1 N HClおよびEtOAc間に分配した。層を分離し、水層をEtOAc(2 x)で抽出した。有機層を合わせて食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、目的の生成物(5 mg, 72％)を白色の固形物として得た。  MS(ESI) m/z: 169.9 (M+H)+.
【０３８８】
中間体32
3-アセチル-1-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-5-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸
【化１４５】
2014521701.tif 000149
中間体32A. (E)-N'-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-2-オキソプロパンヒドラゾノイルクロリド:3-クロロ-2-フルオロアニリン(1.511 mL, 13.74 mmol)／HCl(116 mL, 116 mmol)溶液に、0℃にて、温度を0℃に維持しながら、亜硝酸ナトリウム(1.896 g, 27.5 mmol)／水(12 mL)溶液を滴下した。添加の完了後、該反応液を同一の温度でさらに30分間撹拌した。該反応混合液のpHを、固体の酢酸ナトリウムを用いて4.5まで調整した。次いで、得られた混合液を3-クロロペンタン-2,4-ジオン(2.129 mL, 17.86 mmol)／メタノール(12 mL)で滴下処理した。添加の完了後、該反応混合液を室温まで昇温させ、室温で終夜撹拌した。該反応混合液を水で希釈した後、エーテルで抽出した。その後、該粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、目的の生成物を単離した。  MS(ESI) m/z: 249.0 (M+2H)+.
【０３８９】
中間体32B. エチル 3-アセチル-1-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-5-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキシレート:(E)-エチル 3-(ピロリジン-1-イル)ブタ-2-エノエート(36.8 mg, 0.201 mmol)／DCM(2 mL)溶液に、DIEA(0.168 mL, 1.204 mmol)、次いで32A(50 mg, 0.201 mmol)を加え、該反応液を還流温度で終夜撹拌した。該反応混合液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濃縮して粗生成物を得た。その後、該粗生成物をISCO順相系を用いて精製した。  MS(ESI) m/z: 325.0 (M+H)+.
【０３９０】
中間体32. 3-アセチル-1-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-5-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸:32B(67 mg, 0.206 mmol)／THF(2 mL)溶液にLiOH(0.227 mL, 0.227 mmol)を加え、該反応液を室温で終夜撹拌した。該反応混合液を1 N HClで酸性化し、EtOAcで抽出した。該粗生成物をさらなる精製は行わずに次の工程に用いた。  MS(ESI) m/z: 297.0 (M+H)+.
【０３９１】
中間体33
1-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-1H-ピラゾール-4-カルボン酸
【化１４６】
2014521701.tif 000150
中間体33A. N'-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)アセトヒドラジド:エーテル(10 mL)およびTHF(1 mL)中の(3-クロロ-2-フルオロフェニル)ヒドラジン, HCl(450 mg, 2.284 mmol)の溶液に、0℃にて、水酸化ナトリウム(0.228 mL, 2.284 mmol)を加え、室温で1時間撹拌した。該反応混合液を濃縮し、EtOAcで希釈し、食塩水で洗浄した。次いで、該粗生成物を減圧下で乾燥させ、次の工程に用いた。エーテル(10 mL)中の上記で得られた油状物の溶液に、0℃にて、無水酢酸(0.215 mL, 2.284 mmol)／エーテル(5 mL)を滴下し、0℃で30分間撹拌した。該反応混合液を濃縮し、酢酸エチルで希釈し、食塩水で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濃縮して粗生成物を得た。その後、該粗生成物をさらなる精製は行わずに次の工程に用いた。  MS(ESI) m/z: 203.1 (M+H)+.
【０３９２】
中間体33B. エチル 1-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-1H-ピラゾール-4-カルボキシレート:中間体33A(261 mg, 1.288 mmol)に、三塩化ホスホリル(973 μL, 10.43 mmol)、次いでジエチル 2-(エトキシメチレン)マロネート(351 μL, 1.739 mmol)を加え、得られた溶液を70℃で終夜加熱した。該反応混合液に水をゆっくりと加え(注意:多くの熱が発生)、該反応混合液が冷えて室温に戻るまで撹拌した。次いで、該粗生成物を酢酸エチルで希釈し、食塩水で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濃縮して、該粗生成物を得た後、シリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製した。  MS(ESI) m/z: 285.0 (M+H)+.
【０３９３】
中間体33. 1-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-1H-ピラゾール-4-カルボン酸:中間体33B(52 mg, 0.183 mmol)／THF(2 mL)溶液に、LiOH(0.183 mL, 0.183 mmol)を加え、室温で終夜撹拌した。該反応混合液を、1 N HClを用いて酸性化した後、EtOAcで抽出した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濃縮して粗生成物を得た。該粗生成物をさらなる精製は行わずに以降に用いた。  MS(ESI) m/z: 257.0 (M+H)+.
【０３９４】
中間体34
1-(5-クロロ-2-シアノフェニル)-5-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボン酸
【化１４７】
2014521701.tif 000151
中間体34A. 2-アジド-4-クロロベンゾニトリル:2-アミノ-4-クロロベンゾニトリル(2.0 g, 13.11 mmol)／TFA(12 mL)溶液に水(2.4 mL)を加えた。0℃まで冷却した後、亜硝酸ナトリウム(0.904 g, 13.11 mmol)を0.5時間かけて加えた。この添加の後、アジ化ナトリウム(2.164 g, 33.3 mmol)／水(5 mL)を徐々に滴下した。該反応液を0℃で10分間撹拌した後、室温まで昇温させた。2時間後、該反応液を水(100 mL)でクエンチし、不溶性の固形物を濾過し、吸引下および窒素下において乾燥させた。アリコートのLCMS分析によって、出発物質が消失し、新しいピークの形成（イオン化しなかった）が示された。
【０３９５】
中間体34. 1-(5-クロロ-2-シアノフェニル)-5-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボン酸:MeOH(12 mL)中の中間体34A(400 mg, 2.035 mmol)およびアセト酢酸メチル(0.241 mL, 2.238 mmol)の混合液に、NaOMe(121 mg, 2.238 mmol)を加えた。該混合液を、密閉チューブにおいて65℃で終夜、加熱した。該反応混合液を食塩水でクエンチし、抽出してエステル生成物を得た。水層を酸性化した後、酢酸エチルで抽出して目的の加水分解された生成物を得て、それをさらなる精製は行わずに次の工程で用いた。  MS(ESI) m/z: 262.9 (M+H)+.
【０３９６】
中間体35
1-(3-クロロ-2,6-ジフルオロフェニル)-1H-イミダゾール-4-カルボン酸
【化１４８】
2014521701.tif 000152
中間体35A. エチル 3-((3-クロロ-2,6-ジフルオロフェニル)アミノ)-2-ニトロアクリレート:ニトロ酢酸エチル(0.170 ml, 1.529 mmol)、オルトギ酸トリエチル(0.255 ml, 1.529 mmol)、3-クロロ-2,6-ジフルオロアニリン(0.250 g, 1.529 mmol)、酢酸(0.026 ml, 0.459 mmol)、およびEtOH(1.529 ml)の澄明で無色の溶液を含む密閉された高圧のバイアルを、70℃まで加熱した。92時間後、該澄明で濃い黄色の溶液を濃縮して、オレンジ色の油状物を得た。順相クロマトグラフィーにより精製して、中間体35A(0.0721 g, 15％)を黄色の固形物として得た。  MS(ESI) m/z: 307.0 (M+H)+.
【０３９７】
中間体35B. エチル 1-(3-クロロ-2,6-ジフルオロフェニル)-1H-イミダゾール-4-カルボキシレート:中間体35B(0.029 g, 43％)を、中間体24A(別法)について記載された方法に従って、中間体24A1を中間体35Aで置き換えることにより製造した。  MS(ESI) m/z: 287.1 (M+H)+.
【０３９８】
中間体35. 1-(3-クロロ-2,6-ジフルオロフェニル)-1H-イミダゾール-4-カルボン酸:中間体35(0.0246 g, 94％)を、中間体24について記載された方法に従って、中間体24A(別法)を中間体35Bで置き換えることにより製造した。  MS(ESI) m/z: 259.0 (M+H)+.
【０３９９】
中間体36
3-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-4,5-ジヒドロイソオキサゾール-5-カルボン酸
【化１４９】
2014521701.tif 000153
1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.72 (ddd, J = 8.0, 6.5, 1.7 Hz, 1H), 7.60 - 7.56 (m, 1H), 7.24 (td, J = 8.0, 1.1 Hz, 1H), 5.22 (dd, J = 11.8, 6.9 Hz, 1H), 3.84 - 3.76 (m, 1H), 3.71 - 3.64 (m, 1H).
【０４００】
中間体37
1-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-2-メチル-1H-イミダゾール-4-カルボン酸, HCl
【化１５０】
2014521701.tif 000154
中間体37A. エチル 3-((3-クロロ-2-フルオロフェニル)アミノ)-2-ニトロアクリレート:中間体37A(0.563g, 52％)を、中間体35Aについて記載された方法に従って、3-クロロ-2,6-ジフルオロアニリンを3-クロロ-2-フルオロアニリンで置き換えることによって、製造した。  MS(ESI) m/z: 289.0 (M+H)+.
【０４０１】
中間体37B. エチル 1-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-2-メチル-1H-イミダゾール-4-カルボキシレート, TFA:中間体37Bを、中間体24A(別法)について記載された方法に従って、中間体24A1を中間体37Aで置き換え、オルトギ酸トリエチルをオルト酢酸トリエチルで置き換え、そして45分間反応を行うことによって、製造した。逆相クロマトグラフィーにより精製して中間体37Bを得た(0.027 g, 17％)。  MS(ESI) m/z: 283.1 (M+H)+.
【０４０２】
中間体37. 1-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-2-メチル-1H-イミダゾール-4-カルボン酸, HCl:中間体37(0.0175 g, 88％)を、中間体24について記載された方法に従って、中間体24A(別法)を中間体37Bで置き換えることにより製造した。  MS(ESI) m/z: 254.9 (M+H)+.
【０４０３】
中間体38
1-(5-クロロ-2-メトキシフェニル)-5-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸
【化１５１】
2014521701.tif 000155
中間体38A. エチル 1-(5-クロロ-2-メトキシフェニル)-5-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキシレート:中間体38A(0.472 g, 67％)を、中間体25について記載された方法に従って、(3-クロロ-2-フルオロフェニル)ヒドラジン塩酸塩を(5-クロロ-2-メトキシフェニル)ヒドラジン塩酸塩で置き換えることにより製造した。  MS(ESI) m/z: 295.1 (M+H)+.
【０４０４】
中間体38. 1-(5-クロロ-2-メトキシフェニル)-5-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸:中間体38(0.075 g, 73％)を、中間体24について記載された方法に従って、中間体24A(別法)を中間体38Aで置き換えることにより製造した。  MS(ESI) m/z: 267.0 (M+H)+ および 269.0 (M+2+H)+.
【０４０５】
中間体39
1-(5-クロロ-2-ヒドロキシフェニル)-5-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸
【化１５２】
2014521701.tif 000156
中間体39. 1-(5-クロロ-2-ヒドロキシフェニル)-5-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸:DCM(3.39 mL)中の中間体38A(0.100 g, 0.339 mmol)の冷却した(0℃)澄明で黄色の溶液に、三臭化ホウ素(0.321 ml, 3.39 mmol)を滴下した。得られた澄明で薄緑色の溶液を0℃で30分間撹拌した後、該反応液を室温まで昇温させた。45分後、該反応液を冷EtOAcおよびNaHCO3の激しく撹拌した混合液に滴下した。添加後、該混合液を10分間激しく撹拌した。次いで、層を分離し、水層をEtOAcで抽出した。有機層を合わせて食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、フェノール(0.105 g)をオレンジ色の残渣として得た。  MS(ESI) m/z: 281.0 (M+H)+ および 283.0 (M+2H)+.  メタノール(2 mL)中のフェノールの澄明で黄オレンジ色の溶液に、1.0 M NaOH(2.036 mL, 2.036 mmol)を加えた。得られた澄明で赤紫色の溶液を室温で終夜撹拌した。該反応液を50℃まで2.5時間加温した。該反応液を室温まで冷却し、濃縮した。残渣を水およびEtOAc間に分配し、層を分離した。水層をEtOAcで抽出した。水層を1.0 M HClで酸性化した後、これをEtOAc(2x)で抽出した。有機層を酸性化した後、合わせて、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、中間体39(0.0657 g, 77％)をオレンジ-茶色の固形物として得た。  MS(ESI) m/z: 253.0 (M+H)+ および 254.9 (M+2H)+.
【０４０６】
中間体40
3-アミノ-1-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸
【化１５３】
2014521701.tif 000157
中間体40A. (E)-1-ベンジリデン-2-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)ヒドラジン:Deprez-Poulainにより記載の改変方法を使用。(Deprez-Poulain, R. et al., European Journal of Medicinal Chemistry, 46:3867 (2011))  メタノール(60.9 ml)中の(3-クロロ-2-フルオロフェニル)ヒドラジン, HCl(3 g, 15.23 mmol)の澄明でオレンジ-茶色の溶液に、ベンズアルデヒド(1.543 mL, 15.23 mmol)を加えた後、1.0 M NaOH(15.23 mL, 15.23 mmol)をゆっくりと加えた。得られた濃い茶色の溶液を室温にて撹拌した。時間と共に沈殿物が生じた。2.5時間後、該反応を停止させ、固形物を濾過により集めた。該固形物を水で洗浄し、風乾させ、減圧下で終夜乾燥させて、中間体40A(1.01 g, 27％)をオフホワイト色の固形物として得た。  MS(ESI) m/z: 249.0 (M+H)+.
【０４０７】
中間体40B. エチル 3-アミノ-1-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボキシレート:キシレン(5.90 ml)中の中間体40A(1.10 g, 4.42 mmol)および2-シアノ-3-エトキシ-2-プロペン酸エチルエステル(0.786 g, 4.64 mmol)の濃い茶色の混合液を、160℃まで加温した。72時間後、該反応を停止させ、室温まで冷却した。該反応液濃縮して茶色の残渣を得た。次に、30 mLの37％HCl/EtOH(1:2)溶液を加えて懸濁液を得た。該懸濁液を100℃まで加温した。高温にて茶色の溶液が得られた。20分後、該反応液を室温まで冷却し、溶媒を除去して茶色の残渣を得た。残渣を飽和NaHCO3およびEtOAc間に分配し、層を分離した。水層をEtOAc(2x)で抽出した。有機層を合わせて食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して茶色の液状物を得た（重量 1.3 g）。順相クロマトグラフィーにより精製して、オフホワイト色の固形物を得た（重量 0.269 g）。逆相クロマトグラフィーにより精製して、中間体40B(0.080 g, 6％)を綿毛状の白色の固形物として得た。  MS(ESI) m/z: 284.0 (M+H)+ および 286.0 (M+2+H)+.
【０４０８】
中間体40. 3-アミノ-1-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸:メタノール(2.64 mL)中の中間体40B(0.075 g, 0.264 mmol)の白色の懸濁液に、1.0 M NaOH(1.058 mL, 1.058 mmol)を加えた。該懸濁液を50℃まで加温した。3時間後、得られた澄明で無色の溶液を室温まで冷却した。次いで、該反応液を濃縮して白色の固形物を得た。該固形物を水に溶解させ、1.0 N HClでpH3-4まで酸性化して白色の懸濁液を得た。該懸濁液をEtOAc(3x)で抽出した。有機層を合わせて、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、中間体40(0.0708 g, 105％)を白色の固形物として得た。  MS(ESI) m/z: 256.0 (M+H)+ および 258.0 (M+2+H)+.
【０４０９】
中間体41
1-(4-クロロ-3-フルオロピリジン-2-イル)-5-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸
【化１５４】
2014521701.tif 000158
中間体101A. 2-ブロモ-4-クロロ-3-フルオロピリジン:2,2,6,6-テトラメチルピペリジン(1.54 mL, 9.12 mmol)／THF(40 mL)溶液に、1.6 M n-BuLi／ヘキサン(5.23 mL, 8.36 mmol)を-78℃にて滴下した。得られた溶液を、0℃で0.5時間撹拌した。次いで、-78℃まで冷却し、THF（5 mL）中の4-クロロ-3-フルオロピリジン(0.769 mL, 7.60 mmol)を30分かけて滴下した。得られた溶液を-78℃で30分間撹拌した。該溶液にNBS(1.624 g, 9.12 mmol)／THF(25 mL)を滴下し、得られた溶液を、-78℃で1時間撹拌した後、周囲温度で12時間撹拌した。その後、該反応混合液をEtOAcおよび水で希釈した。有機層を食塩水で洗浄し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーで精製して、目的の生成物(0.541 g, 34％)をオレンジ色の油状物(揮発性物質)として得た。  1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.13 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.35 (t, J = 5.1 Hz, 1H).
【０４１０】
中間体41B. 4-クロロ-3-フルオロ-2-ヒドラジニルピリジン, 2HCl:マイクロ波バイアル中において、トルエン(3 mL)を加え、N2で5分間パージした。カルバジン酸 tert-ブチル(128 mg, 0.950 mmol)、中間体101A(200 mg, 0.950 mmol)、Cs2CO3(310 mg, 0.950 mmol)、DPPF(20 mg, 0.036 mmol)、およびPd2(dba)3(25 mg, 0.027 mmol)を該溶液に連続的に加えた。該密閉チューブを100℃で12時間加熱した。該反応液を食塩水で希釈し、EtOAc(2x)で抽出した。有機層を合わせて減圧濃縮し、油状の残渣を得て、それをシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、tert-ブチル 2-(4-クロロ-3-フルオロピリジン-2-イル)ヒドラジンカルボキシレート(41 mg, 16％)をオレンジ色の固形物として得た。  MS(ESI) m/z:  262.1 (M+H)+.  該固形物にジオキサン(4 mL)中のEtOH(1 mL)および4 N HClを加え、該反応混合液を室温にて2時間撹拌した。該混合液を乾固するまで濃縮して、目的の生成物を得た。  MS(ESI) m/z: 162.1 (M+H)+.
【０４１１】
中間体41. 1-(4-クロロ-3-フルオロピリジン-2-イル)-5-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸:tert-ブチル 2-((ジメチルアミノ)メチレン)-3-オキソブタノエート(0.045 g, 0.211 mmol)／アセトニトリル(2mL)溶液に、TEA(0.030 mL, 0.215 mmol)、次いで中間体41B(0.038 g, 0.19 mmol)を加えた。濃い茶色の溶液を85℃で1時間撹拌した。該反応液を濃縮し、水(1 mL)およびCH2Cl2(1 mL)を加えた。有機層を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、tert-ブチル 1-(4-クロロ-3-フルオロ-ピリジン-2-イル)-5-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキシレートを茶色の油状物として得た。  MS(ESI) m/z: 312.1 (M+H).  1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.39 - 8.25 (m, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.51 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 2.57 (s, 3H), 1.48 (s, 9H).  該油状物を、4 N HCl／ジオキサン(2 mL)とともに、室温にて12時間撹拌した。該溶液を乾固するまでエバポレートした後、トルエン(2x)を用いて共エバポレートして、目的の生成物(12 mg, 22％)を得た。 MS(ESI) m/z: 256.1 (M+H)+.
【０４１２】
中間体42
1-(4-クロロピリジン-2-イル)-5-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸
【化１５５】
2014521701.tif 000159
中間体42A. 4-クロロ-2-ヒドラジニルピリジン, 2HCl:マイクロ波バイアルにおいて、トルエン(4 mL)を加え、N2で5分間パージした。カルバジン酸 tert-ブチル(66.6 mg, 0.494 mmol)、2-ブロモ-4-クロロピリジン(95 mg, 0.494 mmol)、Cs2CO3(161 mg, 0.494 mmol)、およびPdCl2(dppf)-CH2Cl2付加物(4.03 mg, 4.94 μmol)を加えた。該密閉チューブを100℃で5時間加熱した。該反応混合液に、水、食塩水を加え、該混合液をEtOAc(2x)で抽出した。有機層を合わせて、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、tert-ブチル 2-(4-クロロピリジン-2-イル)ヒドラジンカルボキシレート(42 mg, 35％)を赤色の油状物として得た。  MS(ESI) m/z:  244.2 (M+H)+.  上記油状物に4 N HCl／ジオキサン(2 mL)を加え、該反応液を室温にて2時間撹拌した。該混合液を乾固するまで濃縮して、目的の生成物(36 mg, 34％)を白色の固形物として得た。  MS(ESI) m/z:  144.0 (M+H)+.
【０４１３】
中間体42. 1-(4-クロロピリジン-2-イル)-5-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸:tert-ブチル 2-((ジメチルアミノ)メチレン)-3-オキソブタノエート(0.032 g, 0.148 mmol)／アセトニトリル(2 mL)溶液に、TEA(0.021 mL, 0.148 mmol)および中間体42A(0.024 g, 0.133 mmol)を加えた。濃い茶色の溶液を85℃まで1時間加熱した。該反応混合液を濃縮し、水(1 mL)およびCH2Cl2(1 mL)を加えた。有機層を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、tert-ブチル 1-(4-クロロピリジン-2-イル)-5-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキシレート(12 mg, 27％)を黄色の油状物として得た。  MS(ESI) m/z: 294.2 (M+H)+.  該油状物に4 N HCl／ジオキサン(2 mL)を加えた。該反応液を室温にて4時間撹拌し、澄明でオレンジ色の溶液を乾固するまでエバポレートした後、トルエン(2x)とともに共エバポレートして、目的の生成物を粘着性のピンク色の固形物として得た。  MS(ESI) m/z: 238.2 (M+H)+.
【０４１４】
中間体43
1-(3-フルオロ-4-メチルピリジン-2-イル)-5-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸
【化１５６】
2014521701.tif 000160
中間体43A. 3-フルオロ-2-ヒドラジニル-4-メチルピリジン:マイクロ波バイアル中において、イソプロパノール(2 mL)中のヒドラジン一水和物(0.051 mL, 1.053 mmol)、2-ブロモ-3-フルオロ-4-メチルピリジン(200 mg, 1.053 mmol)、DIEA(0.551 mL, 3.16 mmol)の溶液を50℃で終夜加熱した。さらなるヒドラジン一水和物(0.100 mL)を加え、該反応液を、100℃で30分間、次いで120℃で30分間、マイクロ波反応器において加熱した。さらなるヒドラジン一水和物(0.100 mL)を加え、該反応液を120℃で終夜加熱した。揮発性有機物を減圧除去し、残渣をCH2Cl2で洗浄した。得られた固形物を濾過して目的の生成物を得た。  MS(ESI) m/z: 142.0 (M+H)+.
【０４１５】
中間体43. 1-(3-フルオロ-4-メチルピリジン-2-イル)-5-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸:tert-ブチル 2-((ジメチルアミノ)メチレン)-3-オキソブタノエート(0.123 g, 0.575 mmol)／アセトニトリル(2 mL)溶液に、TEA(0.080 mL, 0.575 mmol)および中間体43A(0.073 g, 0.517 mmol)を加えた。オレンジ色の溶液を85℃まで1時間加熱した。さらなるtert-ブチル 2-((ジメチルアミノ)メチレン)-3-オキソブタノエート(0.160 mL)およびEt3N(0.080 mL)を該溶液に加え、該反応液を85℃で1時間加熱した。該反応混合液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、tert-ブチル 1-(3-フルオロ-4-メチルピリジン-2-イル)-5-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキシレートを黄色の油状物として得た。  MS(ESI) m/z: 292.1 (M+H)+.  1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.26 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.29 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 2.54 (s, 3H), 2.43 (d, J = 1.5 Hz, 3H), 1.58 (s, 9H).  該油状物に4 N HCl／ジオキサン(2 mL)を加え、該反応液を室温にて4時間撹拌した。澄明でオレンジ色の溶液を乾固するまでエバポレートした後、トルエン(2x)とともに共エバポレートして、目的の生成物(15 mg, 11％)を粘着性のピンク色の固形物として得た。  MS(ESI) m/z: 236.1 (M+H)+.
【０４１６】
中間体44
1-(3-フルオロ-4-メチルピリジン-2-イル)-1H-イミダゾール-4-カルボン酸
【化１５７】
2014521701.tif 000161
中間体44A. メチル 1-(3-フルオロ-4-メチルピリジン-2-イル)-1H-イミダゾール-4-カルボキシレート:DMSO(2 mL)中のメチル 1H-イミダゾール-4-カルボキシレート(83 mg, 0.658 mmol)、2-ブロモ-3-フルオロ-4-メチルピリジン(200 mg, 1.053 mmol)、ヨウ化銅(I)(125 mg, 0.658 mmol)および炭酸カリウム(546 mg, 3.95 mmol)の懸濁液を、120℃で90分間、マイクロ波条件下において加熱した。該反応混合液をH2Oでクエンチし、固形物をEtOAcおよびMeOHに懸濁させた。有機層を合わせて減圧濃縮し、油状の残渣を得て、それを逆相HPLCにより精製して、目的の生成物(5 mg, 3％)を得た。  MS(ESI) m/z: 236.1 (M+H)+.
【０４１７】
中間体44. 1-(3-フルオロ-4-メチルピリジン-2-イル)-1H-イミダゾール-4-カルボン酸:THF(0.6 mL)およびH2O(0.3 mL)中の中間体44A(5 mg, 0.021 mmol)の溶液に、LiOH(5 mg)を加えた。該反応液を室温にて12時間撹拌した。THFを減圧除去し、1 N HCl水溶液を、該溶液が酸性になるまで加えた。該混合液をEtOAc(2x)で抽出した。有機層を合わせて乾固するまで濃縮して、目的の生成物(4 mg, 3％)を白色の固形物として得た。  MS(ESI) m/z: 222.1 (M+H)+.
【０４１８】
中間体45
(R)-2-メチルブタ-3-エン酸
【化１５８】
2014521701.tif 000162
中間体45A. (R)-4-ベンジル-3-((R)-2-メチルブタ-3-エノイル)オキサゾリジン-2-オン:THF(62 mL)中の2-メチルブタ-3-エン酸(5.59 g, 55.9 mmol)およびN-メチルモルホリン(6.14 ml, 55.9 mmol)の溶液に、0℃にて、ピバロイルクロリド(6.87 ml, 55.9 mmol)を滴下した。該反応混合液を-78℃まで冷却し、〜2時間撹拌した。別個のフラスコにおいて:(R)-4-ベンジルオキサゾリジン-2-オン(8.25 g, 46.6 mmol)／THF(126 mL)溶液に、-78℃にて、N-ブチルリチウム(2.5 M／ヘキサン)(20.49 mL, 51.2 mmol)を滴下した。35分後、この反応液をカニューレによって第一の反応液に移した。該反応混合液を-78℃で2時間撹拌した後、冷浴を取り外し、該反応液を飽和NH4Clでクエンチした。該反応液を水で希釈し、EtOAc(3x)で抽出した。有機層を合わせて食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して黄色の油状物を得た(15 g)。シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、目的の生成物(6.59 g, 55％)を無色の油状物として得た。  MS(ESI) m/z: 282.1 (M+Na)+.  1H NMR (500 MHz, CDCl3) d  7.36 - 7.19 (m, 5H), 6.03 - 5.93 (m, 1H), 5.23 - 5.10 (m, 2H), 4.69 - 4.63 (m, 1H), 4.51 - 4.43 (m, 1H), 4.23 - 4.15 (m, 2H), 3.29 (dd, J = 13.5, 3.3 Hz, 1H), 2.79 (dd, J = 13.5, 9.6 Hz, 1H), 1.35 (d, J = 6.9 Hz, 3H) ppm.  他のジアステレオマー, (R)-4-ベンジル-3-((S)-2-メチルブタ-3-エノイル)オキサゾリジン-2-オン(4.6 g, 38％)もまた、白色の固形物として得た。  MS(ESI) m/z: 260.1 (M+H)+.
【０４１９】
中間体45. (R)-2-メチルブタ-3-エン酸:THF(146 mL)中の中間体45A(6.05 g, 23.33 mmol)の澄明で無色の溶液に、0℃にて、過酸化水素(9.53 mL, 93 mmol)(30％水溶液)、次いで2 N 水素化リチウム(23.33 mL, 46.7 mmol)を滴下した。30分後、該反応液を25 mLの飽和Na2SO3および25 mLの飽和NaHCO3でクエンチした。次いで、該反応液を濃縮してTHFを除去した。残渣を水で希釈し、CHCl3(3x)で抽出した。水層を濃HClでpH〜3まで酸性化した後、EtOAc(3x)で抽出した。EtOAc層を合わせて食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、目的の生成物(2.15 g, 92％)を無色の油状物として得た。  1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 10.84 (br. s., 1H), 5.94 (ddd, J = 17.4, 10.1, 7.4 Hz, 1H), 5.22 - 5.13 (m, 2H), 3.23 - 3.15 (m, 1H), 1.31 (d, J = 7.2 Hz, 3H) ppm.
【０４２０】
中間体46
3-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-メチルイソオキサゾール-5-カルボン酸
【化１５９】
2014521701.tif 000163
中間体46A. (E)-3-クロロ-2-フルオロベンズアルデヒドオキシム:EtOH(6.83 mL)/水(6.83 mL)中の3-クロロ-2-フルオロベンズアルデヒド(1.3 g, 8.20 mmol)およびヒドロキシルアミン塩酸塩(0.695 g, 10.00 mmol)の溶液に、1 N NaOH(10.00 mL, 10.00 mmol)を加えた。該反応液を室温にて4時間撹拌した後、1 N HClでpH 6まで酸性化し、白色の懸濁液を得た。該反応混合液を濾過し、固形物を水ですすぎ、風乾させて、目的の生成物(1.31 g, 92％)を白色の固形物として得た。  MS(ESI) m/z: 174.0 (M+H)+.  1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.36 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.66 (ddd, J = 7.8, 6.3, 1.7 Hz, 1H), 7.42 (ddd, J = 8.0, 7.2, 1.7 Hz, 1H), 7.13 - 7.07 (m, 1H) ppm.
【０４２１】
中間体46B. エチル 3-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-メチルイソオキサゾール-5-カルボキシレート:エチル ブタ-2-イノエート(0.725 ml, 6.22 mmol)および中間体46A(0.36 g, 2.074 mmol)をアセトニトリル(10.37 mL)に溶解させた。Magtrieve(1.742 g, 20.74 mmol)を加え、該反応混合液を密閉チューブ中において80℃で撹拌した。2時間後、該反応液を室温まで冷却し、次いでセライト（登録商標）により濾過し、EtOAcですすいだ。濾液を濃縮し、逆相HPLCにより精製して目的の生成物(0.009 g, 2％ 収率)を白色の固形物として得た。  MS(ESI) m/z: 284.0 (M+H)+.  1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.70 (ddd, J = 8.0, 7.2, 1.7 Hz, 1H), 7.49 (ddd, J = 7.8, 6.3, 1.7 Hz, 1H), 7.35 (td, J = 7.8, 1.1 Hz, 1H), 4.46 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.25 (d, J = 1.9 Hz, 3H), 1.42 (t, J = 7.2 Hz, 3H) ppm.  他の位置異性体, エチル 3-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-5-メチルイソオキサゾール-4-カルボキシレート(0.083 g, 14％)もまた、無色の油状物として得た。  MS(ESI) m/z: 284.0 (M+H)+.
【０４２２】
中間体46. 3-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-メチルイソオキサゾール-5-カルボン酸:中間体46B(0.011 g, 0.039 mmol)／MeOH(1 mL)溶液に、1 N NaOH(0.078 mL, 0.078 mmol)を加えた。18時間後、該反応液を1 N HCl(0.1 mL)でクエンチした後、濃縮して、目的の生成物(10 mg, 100％ 収率)を白色の固形物として得た。  MS(ESI) m/z: 255.9 (M+H)+.  該物質をさらなる精製は行わずに次の工程に用いた。
【０４２３】
中間体47
5-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-メチルイソオキサゾール-3-カルボン酸
【化１６０】
2014521701.tif 000164
中間体47A. 1-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)プロパン-1-オール:3-クロロ-2-フルオロベンズアルデヒド(2.8 g, 17.66 mmol)／THF(88 mL)溶液に、-78℃にて、エチルマグネシウムブロミド(1 M／THF)(21.19 mL, 21.19 mmol)を滴下した。2時間後、該反応液を0℃まで昇温させ、飽和NH4Cl溶液で慎重にクエンチした。該反応混合液を水で希釈し、EtOAc(3x)で抽出した。有機層を合わせて、水、食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、目的の生成物(2.04 g, 61％)を無色の油状物として得た。  MS(ESI) m/z: 211.0 (M+Na)+.  1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.37 (td, J = 7.0, 1.7 Hz, 1H), 7.33 - 7.28 (m, 1H), 7.09 (td, J = 7.8, 1.1 Hz, 1H), 4.99 - 4.94 (m, 1H), 1.92 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 1.85 - 1.77 (m, 2H), 0.95 (t, J = 7.4 Hz, 3H) ppm.
【０４２４】
中間体47B. 1-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)プロパン-1-オン:中間体47A(1.9 g, 10.07 mmol)／DCM(40.3 ml)溶液に、PDC(11.37 g, 30.2 mmol)および4Å MS(2 g)(粉末状)を加えた。該反応液を室温にて24時間撹拌した後、セライト（登録商標）（DCMで洗浄）により濾過した。濾液を濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、目的の生成物(1.6 g, 85％)を無色の油状物として得た。  MS(ESI) m/z: 187.0 (M+H)+.  1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.74 (ddd, J = 7.9, 6.3, 1.8 Hz, 1H), 7.58 - 7.53 (m, 1H), 7.17 (td, J = 7.8, 0.8 Hz, 1H), 3.00 (qd, J = 7.2, 3.3 Hz, 2H), 1.21 (td, J = 7.2, 0.7 Hz, 3H) ppm.
【０４２５】
中間体47C. エチル 4-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-3-メチル-2,4-ジオキソブタノエート:LiHMDS(1 M／THF)(3.19 mL, 3.19 mmol)／エーテル(12 mL)溶液に、-78℃にて、中間体47B(0.59 g, 3.16 mmol)／エーテル(2 mL)を滴下した。45分後、シュウ酸ジエチル(0.492 mL, 3.60 mmol)を一度に加え、該反応液を室温まで昇温させた。18時間後、該反応混合液を濾過（エーテルで洗浄）した。濾液をEtOAcで希釈し、1 N HCl、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、目的の生成物(0.057 g, 6％)を黄色の油状物として得た。  MS(ESI) m/z: 241.0 (M-OEt)+.  1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.80 (ddd, J = 8.0, 6.3, 1.7 Hz, 1H), 7.65 (ddd, J = 7.8, 7.0, 1.9 Hz, 1H), 7.23 (td, J = 8.0, 0.8 Hz, 1H), 4.91 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 4.31 (qd, J = 7.2, 0.8 Hz, 2H), 1.46 (dd, J = 7.2, 0.8 Hz, 3H), 1.34 (t, J = 7.2 Hz, 3H) ppm.
【０４２６】
中間体47D. エチル 5-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-メチルイソオキサゾール-3-カルボキシレート:EtOH(1 mL)中の中間体47C(0.057 g, 0.199 mmol)およびヒドロキシルアミン塩酸塩(0.017 g, 0.239 mmol)の混合液を、密閉チューブ中において90℃で加熱した。5時間後、該反応液を室温まで冷却した後、濃縮した。逆相HPLCにより精製して、目的の生成物(0.022 g, 39％)を白色の固形物として得た。  MS(ESI) m/z: 284.0 (M+H)+.  1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.73 - 7.68 (m, 1H), 7.56 (ddd, J = 7.8, 6.2, 1.7 Hz, 1H), 7.37 (td, J = 8.0, 1.1 Hz, 1H), 4.45 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.24 (d, J = 2.2 Hz, 3H), 1.42 (t, J = 7.2 Hz, 3H) ppm.
【０４２７】
中間体47. 5-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-メチルイソオキサゾール-3-カルボン酸:中間体47D(0.009 g, 0.032 mmol)／MeOH(1 mL)溶液に、1 N NaOH(0.063 mL, 0.063 mmol)を加えた。3時間後、該反応液を1 N HCl(0.1 mL)でクエンチした後、濃縮して、目的の生成物(8.1mg, 100％ 収率)を白色の固形物として得た。  MS(ESI) m/z: 255.9 (M+H)+.  該物質をさらなる精製は行わずに次の工程に用いた。
【０４２８】
中間体48
(R)-2-メチルブタ-3-エノイルクロリド
【化１６１】
2014521701.tif 000165
中間体48. (R)-2-メチルブタ-3-エノイルクロリド:DCM中の(R)-2-メチルブタ-3-エン酸(0.450 g, 4.49 mmol)の冷却した(0℃)溶液に、塩化オキサリル(0.393 mL, 4.49 mmol)を滴下した。該反応混合液を0℃で30分間撹拌した後、室温にて80分間撹拌した。得られた(R)-2-メチルブタ-3-エノイルクロリド溶液をそのまま用いた。
【０４２９】
中間体49
2-(5,5-ジメチル-1,3,2-ジオキサボリナン-2-イル)-5-ニトロ-フェニルアミン
【化１６２】
2014521701.tif 000166
2-ブロモ-5-ニトロアニリン(10.0 g, 46.1 mmol)、ビス(ネオペンチルグリコラート)ジボロン(13.01 g, 57.6 mmol)、酢酸カリウム(13.57 g, 138 mmol)、およびPdCl2(dppf)-CH2Cl2付加物(0.941 g, 1.152 mmol)を含む、炎で乾燥させたフラスコ（還流冷却器を備えた）に、DMSO(132 mL)を加えた。得られた暗赤色-茶色の懸濁液をアルゴンで30分間脱気した後、該反応液を80℃まで昇温させた。4時間後、該反応を停止させ、室温まで冷却した。該反応液を、激しく撹拌した氷冷水(300 mL)にゆっくりと注ぎ入れ、茶色の懸濁液を得た。10分間撹拌した後、該懸濁液を濾過して固形物を集めた。該固形物を水(3x125 mL)ですすぎ、風乾させた後、減圧下で乾燥させて茶色の固形物を得た。順相クロマトグラフィーにより精製して、4.36 gの中間体49をオレンジ色の固形物として得た。  MS(ESI) m/z: 183.1 (M-C5H8+H)+.
【０４３０】
中間体50
4-クロロ-5-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)イソチアゾール-3-カルボン酸
【化１６３】
2014521701.tif 000167
中間体50A. メチル 4,5-ジクロロイソチアゾール-3-カルボキシレート:トルエン(3 mL))およびMeOH(1 mL)中の4,5-ジクロロイソチアゾール-3-カルボン酸(211 mg, 1.07 mmol)の溶液に、トリメチルシリルジアゾメタン(2 M／ヘキサン)(0.7 mL, 1.400 mmol)溶液を滴下した。淡黄色の溶液を室温にて0.5時間撹拌した。該溶液を減圧下で濃縮し、黄色の固形物を得て、それをさらなる精製は行わずに、以下の反応に用いた。  MS(ESI) m/z: 212.1 (M+H)+.
【０４３１】
中間体50B. メチル 4-クロロ-5-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)イソチアゾール-3-カルボキシレート:DME(3.02 mL)および水(0.605 mL)中の中間体50A(0.100 g, 0.472 mmol)およびCs2CO3(0.461 g, 1.415 mmol)の溶液に、メチル 4,5-ジクロロイソチアゾール-3-カルボキシレート(0.100 g, 0.472 mmol)を加えた。該溶液をArで0.5時間パージした。該溶液に、Pd(PPh3)4(0.054 g, 0.047 mmol)を加えた。次いで、該反応混合液を密閉し、マイクロ波において100℃で0.5時間加熱した。その後、該反応混合液をEtOAcで希釈し、水層をデカントした。有機層を減圧濃縮し、油状の残渣を得て、それをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、目的の生成物(53 mg, 37％)を白色の固形物として得た。  MS(ESI) m/z: 360.0 (M+H)+.
【０４３２】
中間体50. 4-クロロ-5-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)イソチアゾール-3-カルボン酸:THF(2 mL)および水(1 mL)中の中間体50B(53 mg, 0.173 mmol)の溶液に、水素化リチウム一水和物(0.014 mL, 0.519 mmol)を加えた。得られた溶液を室温にて2時間撹拌した。該反応混合液を減圧濃縮した。該水溶液を1 N HClで酸性化し(pH=2-3)、EtOAc(2x)で抽出した。該有機溶液をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、目的の生成物を白色の固形物として得た(47 mg, 93％)。  MS(ESI) m/z:  291.1 (M+H)+.
【０４３３】
中間体51
5-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)ニコチン酸, HCl
【化１６４】
2014521701.tif 000168
中間体51A. エチル 5-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)ニコチネート:ジメトキシエタン(9 mL)および水(1 mL)中の(3-クロロ-2-フルオロフェニル)ボロン酸(148 mg, 0.848 mmol)、エチル 5-ブロモニコチネート(150 mg, 0.652 mmol)、テトラブチルアンモニウムブロミド(315 mg, 0.978 mmol)およびCs2CO3(637 mg, 1.956 mmol)の溶液に、Pd(Ph3P)4(113 mg, 0.098 mmol)を加え、得られた不均一な溶液をN2でパージした。次いで、それを密閉し、マイクロ波反応器中において120℃で0.5時間加熱した。該反応混合液をDCMで希釈し、食塩水(2x)で洗浄した。有機溶液をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮し、油状の残渣を得て、それをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、目的の生成物(100 mg, 55％)を得た。  MS(ESI) m/z:280.1 (M+H)+.
【０４３４】
中間体51. 5-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)ニコチン酸:THF(4 mL)および水(3 mL)中の中間体51A(100 mg, 0.358 mmol)の溶液に、水素化リチウム一水和物(0.030 mL, 1.073 mmol)を加え、得られた溶液を室温にて2時間撹拌した。該反応混合液を減圧濃縮した。該水溶液を1 N HClで酸性化した(pH=2-3)。この時点で、溶液から白色の固形物が沈殿した。該固形物を濾過により集め、減圧下で乾燥させて中間体51(102 mg, 99％)を白色の固形物として得た。  MS(ESI) m/z: 252.1 (M+H)+.
【０４３５】
実施例1
メチル N-[(14S)-14-[1-(3-クロロフェニル)-3-(2-ヒドロキシエチル)-1H-ピラゾール-4-アミド]-16-フルオロ-10-メチル-9-オキソ-8,17-ジアザトリシクロ[13.3.1.02,7]ノナデカ-1(19),2,4,6,15,17-ヘキサエン-5-イル]カルバメート, TFA塩
【化１６５】
2014521701.tif 000169
1A. (R,E)-N-((5-ブロモ-2-フルオロピリジン-3-イル)メチレン)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド:DCM(49.0 ml)中の5-ブロモ-2-フルオロニコチンアルデヒド(5 g, 24.51 mmol)、チタン(IV)エトキシド(15.42 ml, 73.5 mmol)の溶液に、(R)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(3.12 g, 25.7 mmol)を加え、該反応混合液を室温にて撹拌した。48時間後、該反応混合液を、急速撹拌しながら食塩水に注ぎ入れて懸濁液を得た。得られた懸濁液をセライト（登録商標）のプラグにより濾過し、濾過ケーキをDCMで数回洗浄した。濾過物の相を分離し、有機相を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させた。その後、有機層を濃縮して7.6 gの粗生成物を得て、それをさらにシリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製して、目的の生成物(6.97 g, 93％)をオフホワイト色の固形物として得た。  MS(ESI) m/z: 330.8 (M+Na)+.
【０４３６】
1B. (R)-N-((S)-1-(5-ブロモ-2-フルオロピリジン-3-イル)ブタ-3-エン-1-イル)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド:臭化ナトリウム(420 g, 4084 mmol)の飽和水溶液(約420 g／450 ml H2O)に、1A(6.97 g, 22.69 mmol)およびインジウム(10.42 g, 91 mmol)を加えた。次いで、この混合液に3-ブロモプロパ-1-エン(7.85 ml, 91 mmol)を滴下し、得られた濁った白色の懸濁液を室温にて10時間撹拌した。その後、該反応液を飽和NaHCO3水溶液でクエンチし、次いでEtOAcで抽出した。有機層を無水MgSO4で乾燥させ、濃縮して粗生成物を得た。その後、該粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製して、目的の生成物(8.8 g, 98％)をオフホワイト色の固形物として得た。  MS(ESI) m/z: 350.8 (M+H)+.
【０４３７】
1C. (S)-1-(5-ブロモ-2-フルオロピリジン-3-イル)ブタ-3-エン-1-アミン, 2HCl:1B(8.8 g, 25.2 mmol)／MeOH(100 mL)溶液に、HCl(31.5 mL, 126 mmol)(4 M／ジオキサン)を加えた。該反応混合液を室温にて1時間撹拌した後、ほぼ乾固するまで濃縮した。Et2Oを加えて黄色の懸濁液を得た後、それを濾過し、濾過した固形物をさらにEt2Oで洗浄した。濾液を濃縮し、Et2Oで再濾過した。次いで、固形物を集めて真空ポンプで乾燥させて、1C(6.45 g, 80％)を白色の固形物として得た。  MS(ESI) m/z: 246.9 (M+H)+.
【０４３８】
1D. (S)-tert-ブチル (1-(5-ブロモ-2-フルオロピリジン-3-イル)ブタ-3-エン-1-イル)カルバメート:1C(6.55 g, 20.60 mmol)／DCM(68.7 ml)溶液に、0℃にて、TEA(11.48 ml, 82 mmol)およびBoc2O(4.50 g, 20.60 mmol)を加えた。該反応混合液を0℃で2時間撹拌した後、室温まで冷却した。2時間撹拌した後、該反応混合液をDCMで希釈し、飽和NaHCO3溶液で洗浄した。水層をDCM(2x)で再抽出した。次いで、有機層を合わせて食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させて粗生成物を得た。その後、該粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製して、目的の生成物(6.64 g, 87％)を白色の固形物として得た。  MS(ESI) m/z: 368.9 (M+Na)+.
【０４３９】
1E. (S)-tert-ブチル (1-(5-(2-アミノ-4-ニトロフェニル)-2-フルオロピリジン-3-イル)ブタ-3-エン-1-イル)カルバメート:RBFに、1D(4.5 g, 13.04 mmol)、2-(5,5-ジメチル-1,3,2-ジオキサボリナン-2-イル)-5-ニトロアニリン(6.52 g, 26.1 mmol)、PdCl2(dppf)-DCM付加物(1.065 g, 1.304 mmol)、およびリン酸カリウム, 三塩基性(5.53 g, 26.1 mmol)を加えた。該RBFに還流冷却器を備え付け、該器具を減圧してアルゴンで充填し戻した。脱気DMSO(65.2 mL)、次いで脱気H2O(1.174 mL, 65.2 mmol)を加えた。暗赤色の反応混合液を90℃まで1時間加温した後、室温まで冷却した。次いで、該反応混合液をEtOAcおよび食塩水間に分配し、層を分離した。水層をEtOAcで再抽出した。有機層を合わせてMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、粗生成物を黒色の濃い油状物として得て、それをシリカゲルクロマトグラフィーで処理して、目的の生成物(5.90 g, 100％)を黄色の泡状物質として得た。  MS(ESI) m/z: 403.0 (M+H)+.
【０４４０】
1F. メチル (3-アミノ-4-(5-((1S)-1-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ブタ-3-エン-1-イル)-6-フルオロピリジン-3-イル)フェニル)カルバメート:MeOH(100 mL)中の1E(4.4 g, 9.95 mmol)の澄明でオレンジ色の溶液に、亜鉛(6.51 g, 99 mmol)および塩化アンモニウム(5.32 g, 99 mmol)を連続的に加えた。得られた黄-オレンジ色の懸濁液が数分後に澄明に変化し、室温にて撹拌した。2時間後、該反応混合液を濾過して除いて固形物を除去し、濃縮して残渣を得た。該残渣をEtOAcで希釈し、飽和NaHCO3溶液で洗浄した。次いで、有機層をMgSO4で乾燥させ、シリカゲルクロマトグラフィーにより濾過して、目的のビスアミン生成物を桃色の泡状物質として得た。DCM(136 mL)中の上記ビスアミン生成物(5.08 g, 13.64 mmol)およびピリジン(1.103 ml, 13.64 mmol)の78℃の澄明でオレンジ色の溶液に、クロロ炭酸メチル(0.949 ml, 12.28 mmol)を滴下し、該反応混合液を-78℃で1.5時間撹拌した。該反応液を飽和NH4Cl溶液でクエンチし、室温までゆっくりと昇温させた。該反応混合液をDCMで希釈し、水層をDCMで再抽出した。有機層を合わせて、飽和NaHCO3溶液、次いで食塩水で洗浄した。その後、有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、粗生成物を桃色の泡状物質として得て、次いでシリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製した。COSYおよびNOE分析によって付加部位を確認した。目的の生成物(4.77 g, 81％)をベージュ色の泡状物質として単離した。  MS(ESI) m/z: 431.1 (M+H)+.
【０４４１】
1G. メチル (4-(5-((1S)-1-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ブタ-3-エン-1-イル)-6-フルオロピリジン-3-イル)-3-((2-メチルブタ-3-エノイル)アミノ)フェニル)カルバメート:EtOAc(59.7 mL)中の2-メチルブタ-3-エン酸(0.216 mL, 2.091 mmol)および1F(0.900 g, 2.091 mmol)溶液に、DIEA(1.095 mL, 6.27 mmol)を加え、該反応液をアルゴン下において-10℃まで冷却した。次いでこの混合液に、T3P(2.464 mL, 4.18 mmol)を加え、該反応液を同一の温度で5分間撹拌した後、0℃まで昇温させ、次いで、室温でアルゴン下において撹拌しながら室温までゆっくりと昇温させた。終夜撹拌した後、該反応混合液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、1G(887 mg, 83％)を白色の固形物として得た。  MS(ESI) m/z: 513.1 (M+H)+.
【０４４２】
1H. tert-ブチル N-[(11E)-16-フルオロ-9-ヒドロキシ-5-[(メトキシカルボニル)アミノ]-10-メチル-8,17-ジアザトリシクロ[13.3.1.02,7]ノナデカ-11-エン-14-イル]カルバメート:DCE(100 mL)中の11G(887 mg, 1.730 mmol)の澄明で無色の溶液をアルゴンで脱気した後、5つのマイクロ波バイアルに分けた。次いで、上記の混合液にグラブスII(588 mg, 0.692 mmol)(各バイアルに対して118 mg)を加え、各バイアルをマイクロ波において120℃で25分間加熱した。その後、該反応混合液を合わせて、飽和NaHCO3、次いで食塩水で洗浄した。その後、有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得て、それをシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。目的の画分を集めて濃縮し、1H(568 mg, 68％)を茶色の固形物として得た。  MS(ESI) m/z: 485.1 (M+H)+.
【０４４３】
1I. tert-ブチル N-[(14S)-16-フルオロ-5-[(メトキシカルボニル)アミノ]-10-メチル-9-オキソ-8,17-ジアザトリシクロ[13.3.1.02,7]ノナデカ-1(19),2,4,6,15,17-ヘキサエン-14-イル]カルバメート:1H(0.568 g, 1.172 mmol)／MeOH(39.1 mL)溶液に、酸化白金(IV)(0.027 g, 0.117 mmol)を加えた。次いで、該反応混合液をH2バルーンを用いてH2ガスで充填し、H2で数回減圧した。その後、該反応液をH2下において室温で40時間撹拌した。40時間撹拌した後、該反応混合液をセライト（登録商標）のパッドにより濾過し、濾液を濃縮して該粗生成物を得た。次いで、該粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、ジアステレオマー A(1Ia)(178 mg, 25％)およびジアステレオマー-B(95 mg, 14％, 1Ib)を白色の固形物として得た。ジアステレオマー A- MS(ESI) m/z: 487.1 (M+H)+.
【０４４４】
1J. メチル N-[(14S)-14-アミノ-16-フルオロ-10-メチル-9-オキソ-8,17-ジアザトリシクロ[13.3.1.02,7]ノナデカ-1(19),2,4,6,15,17-ヘキサエン-5-イル]カルバメート:塩化水素／ジオキサン(5932 μL, 23.73 mmol)溶液を1Ia(95 mg, 0.158 mmol)に加え、該反応混合液を室温にて撹拌した。1時間撹拌した後、該反応混合液を濃縮して目的の生成物(73 mg, 100％)を得た。  MS(ESI) m/z: 387.1 (M+H)+.
【０４４５】
実施例1. メチル N-[(14S)-14-[1-(3-クロロフェニル)-3-(2-ヒドロキシエチル)-1H-ピラゾール-4-アミド]-16-フルオロ-10-メチル-9-オキソ-8,17-ジアザトリシクロ[13.3.1.02,7]ノナデカ-1(19),2,4,6,15,17-ヘキサエン-5-イル]カルバメート, TFA塩:DMF(2 mL)中の中間体9(0.030 g, 0.112 mmol)、1J(0.043 g, 0.112 mmol)、DIEA(0.60 mL, 0.334 mmol)およびT3P(0.115 mmol)の混合液を、室温にて終夜撹拌した。該反応混合液を濃縮し、そのまま逆相HPLCにより精製して、目的の生成物をホモキラル化合物として単離した。  1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.59 (s, 1H), 8.01 - 7.99 (m, 1H), 7.96 - 7.95 (dd, J = 8.3 & 1.3 Hz, 1H), 7.67 - 7.49 (m, 3H), 7.48 - 7.39 (m, 1H), 7.38 - 6.37 (m, 2H), 7.26-7.24 (m, 1H), 5.17 - 4.93 (m, 1H), 3.82 - 3.57 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.02 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.23 - 2.00 (m, 1H), 1.96(m, 1H), 1.82(m, 1H), 1.51-1.49 (m, 1H), 1.36 (m, 2H), 1.12 - 1.10 (d, 2H), 0.92 (m, 1H) ppm.  MS(ESI) m/z: 635.1 (M+H)+.  分析HPLC 保持時間 = 6.44分 (メソッドB).
【０４４６】
実施例2
メチル N-[(10R,14S)-14-[1-(3-クロロフェニル)ピロリジン-3-アミド]-10-メチル-9-オキソ-8,16-ジアザトリシクロ[13.3.1.02,7]ノナデカ-1(19),2(7),3,5,15,17-ヘキサエン-5-イル]カルバメート, 2TFA
【化１６６】
2014521701.tif 000170
2A. (S,E)-N-((4-クロロピリジン-2-イル)メチレン)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド:Liu, G. et al., J. Org. Chem., 64:1278 (1999).  S-(-)-t-ブチル-スルフィンアミド(0.856 g, 7.06 mmol)／ジクロロメタン(14.13 mL)溶液に、硫酸銅(II)(2.481 g, 15.54 mmol)および4-クロロピコリンアルデヒド[1.0 g, 7.06 mmol, Negi(Synthesis, 991 (1996))により記載された改変法に従って製造]を連続的に加えた。白色の懸濁液を室温にて撹拌した。3時間後、茶色の懸濁液を、セライト（登録商標）（DCMで溶出）により濾過して、澄明で茶色の濾過物を得た。濃縮して茶色の油状物（重量 1.85 g）を得た。順相クロマトグラフィーにより精製して、1.31 gの2Aを澄明で黄色の油状物として得た。 MS(ESI) m/z:  245.0 (M+H)+.
【０４４７】
2B. (S)-N-((S)-1-(4-クロロピリジン-2-イル)ブタ-3-エニル)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド:THF(204 mL)中の2A(10 g, 40.9 mmol)の冷却した溶液(-78℃)に、アリルマグネシウムブロミド(44.9 mL, 44.9 mmol, 1M／Et2O)を滴下した。該反応混合液を-78℃にて撹拌した。2時間後、該反応混合液を飽和NH4Cl(25 mL)の添加によりクエンチし、次いで該反応混合液を室温まで昇温させた。その後、該反応混合液をEtOAcおよび水で希釈し、層を分離した。水層をEtOAcで抽出した。有機層を合わせて食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。順相クロマトグラフィーにより精製して、2B(9.23 g, 79％)を澄明でオレンジ色の油状物として得た。1H NMRによって、4.7:1のジアステレオマーの混合物であり、それにより主要なジアステレオマーが標題の化合物に相当することが示された。  MS(ESI) m/z: 287.1 (M+H)+.
【０４４８】
2C. (S)-N-((S)-1-(4-(2-アミノ-4-ニトロフェニル)ピリジン-2-イル)ブタ-3-エニル)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド, ジアステレオマーAおよび2D.  (S)-N-((R)-1-(4-(2-アミノ-4-ニトロフェニル)ピリジン-2-イル)ブタ-3-エニル)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド, ジアステレオマーB:RBFに、2B(9.23 g, 32.2 mmol)、2-(5,5-ジメチル-1,3,2-ジオキサボリナン-2-イル)-5-ニトロアニリン(16.09 g, 64.4 mmol)、リン酸カリウム, 三塩基性(13.66 g, 64.4 mmol)、DMSO(161 mL)、および水(2.90 mL, 161 mmol)を加えた。該RBFに還流冷却器を備え付けた後、該器具をアルゴンで30分間パージした。次に、Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2付加物(2.63 g, 3.22 mmol)を加え、該反応混合液を90℃まで昇温させた。4時間後、該反応液を室温まで冷却し、次いで水(1000 mL)に注ぎ入れて、懸濁液を得た。該固形物を濾過により集め、次いでそれをEtOAcに溶解させた。濾過物をEtOAc(1x)で抽出した。有機層を合わせて、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。順相クロマトグラフィーにより精製して、2C(3.9 g)をオレンジ色の泡状物質として得た。さらなる3.84 gの物質を、ジアステレオマー2Cおよび2Dの混合物として得た。該ジアステレオマーをキラルSFCプレパラティブHPLC(CHIRALCEL（登録商標） OD-H;20％メタノール/80％二酸化炭素)により分離し、2C(2.0 g)をオレンジ色の泡状物質として、2D(0.90 g)をオレンジ色の泡状物質として得た。総量(5.9 g, 47％)の2Cをオレンジ色の泡状物質として単離した。  MS(ESI) m/z:  389.2 (M+H)+.
【０４４９】
2E. (S)-N-((S)-1-(4-(2,4-ジアミノフェニル)ピリジン-2-イル)ブタ-3-エニル)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド:メタノール(51.5 mL)中の2C(2 g, 5.15 mmol)の澄明でオレンジ色の溶液に、亜鉛(3.37 g, 51.5 mmol)および塩化アンモニウム(2.75 g, 51.5 mmol)を連続的に加えた。得られた懸濁液を激しく撹拌した。3時間後、該反応を停止させ、0.45ミクロン GMF（メタノールで溶出）によって濾過して黄色の濾液を得た。該濾液を濃縮し、次いで残渣をEtOAcおよび水間に分配し、層を分離した。水層をEtOAcで抽出した。有機層を合わせて、飽和炭酸水素ナトリウム、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して2E(1.86 g, 101％)を黄色の泡状物質として得た。この物質をさらなる精製は行わずに次の工程で用いた。  MS(ESI) m/z: 359.1 (M+H)+.
【０４５０】
2F. メチル 3-アミノ-4-(2-((S)-1-((S)-1,1-ジメチルエチルスルフィンアミド)ブタ-3-エニル)ピリジン-4-イル)フェニルカルバメート:DCM(52 mL)中の2E(1.86 g, 5.19 mmol)およびピリジン(0.420 mL, 5.19 mmol)の冷却した(-78℃)澄明で黄色の溶液に、クロロ炭酸メチル(0.361 mL, 4.67 mmol)を滴下した。該反応混合液を-78℃で撹拌した。2時間後、該反応液を飽和NH4Clでクエンチし、該反応液を室温まで昇温させた。次いで、該反応混合液をDCMおよび水で希釈し、層を分離した。水層をDCMで抽出した。有機層を合わせて、飽和NaHCO3、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、2F(2.3 g, 106％)を黄色の泡状物質として得た。この物質をさらなる精製は行わずに次の工程で用いた。  MS(ESI) m/z: 417.1 (M+H)+.
【０４５１】
2G. (S)-メチル 3-アミノ-4-(2-(1-アミノブタ-3-エニル)ピリジン-4-イル)フェニルカルバメート, 3HCl:MeOH(55.2 mL)中の2F(2.3 g, 5.52 mmol)の澄明で黄色の溶液に、4 M HCl／ジオキサン(13.80 mL, 55.2 mmol)を加えた。該反応混合液を室温にて撹拌した。2時間後、該反応液を濃縮して黄色の残渣を得た。残渣をDCMに懸濁させた後、濃縮した。これをもう一度繰り返して2G(2.329 g, 100％)を黄色の固形物として得た。この物質をさらなる精製は行わずに次の工程で用いた。  MS(ESI) m/z: 313.1 (M+H)+.
【０４５２】
2H. メチル N-(3-アミノ-4-{2-[(1S)-1-{[(tert-ブトキシ)カルボニル]アミノ}ブタ-3-エン-1-イル]ピリジン-4-イル}フェニル)カルバメート:DCM(18.40 mL)中の2G(2.328 g, 5.52 mmol)の黄色の懸濁液に、Boc2O(1.282 mL, 5.52 mmol)、次いでTEA(3.08 mL, 22.08 mmol)を加えた。得られたオレンジ-茶色の溶液を室温にて撹拌した。3時間後、該反応液をDCMで希釈した後、飽和NaHCO3、食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。順相クロマトグラフィーにより精製して、2H(1.91 g, 84％)をオフホワイト色の固形物として得た。  MS(ESI) m/z: 413.0 (M+H)+.
【０４５３】
2I. メチル N-(4-{2-[(1S)-1-{[(tert-ブトキシ)カルボニル]アミノ}ブタ-3-エン-1-イル]ピリジン-4-イル}-3-(2-メチルブタ-3-エンアミド)フェニル)カルバメート(ジアステレオマー):EtOAc(126 mL)およびDIEA(2.312 mL, 13.24 mmol)中の2-メチルブタ-3-エン酸(0.456 mL, 4.41 mmol)および2H(1.82 g, 4.41 mmol)の冷却した溶液(-10℃)に、1-プロパンホスホン酸環状無水物／EtOAc溶液(5.20 mL, 8.82 mmol)を滴下した。5分後、該反応液を0℃まで昇温させた。7時間後、該反応を停止させ、濃縮した。順相クロマトグラフィーにより精製して、2I(1.57 g, 72％)をジアステレオマーの混合物であって黄色の固形物として得た。  MS(ESI) m/z: 495.1 (M+H)+.
【０４５４】
2J. ((E)-(10R,14S)-5-メトキシカルボニルアミノ-10-メチル-9-オキソ-8,16-ジアザ-トリシクロ[13.3.1.02,7]ノナデカ-1(19),2(7),3,5,11,15,17-ヘプタエン-14-イル)-カルバミン酸 tert-ブチルエステル, ジアステレオマーAおよび2K.  ((E)-(10S,14S)-5-メトキシカルボニルアミノ-10-メチル-9-オキソ-8,16-ジアザ-トリシクロ[13.3.1.02,7]ノナデカ-1(19),2(7),3,5,11,15,17-ヘプタエン-14-イル)-カルバミン酸 tert-ブチルエステル, ジアステレオマーB:RBFに、2I(1.57 g, 3.17 mmol)、pTsOH(0.664 g, 3.49 mmol)、およびDCM(794 mL)を加えた。次いで、該フラスコに還流冷却器を備え付け、該澄明で黄色の溶液をアルゴンで30分間脱気した。その後、該反応混合液を40℃まで1時間加温した。次いで、グラブスII(0.269 g, 0.317 mmol)／DCM(2 mL)溶液を該反応混合液に滴下した。その後、該反応混合液40℃で撹拌した。6時間後、該反応液を室温まで冷却した。該反応液を飽和炭酸ナトリウム、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を濃い茶色の固形物として得た。順相クロマトグラフィーにより精製して、茶色の固形物として2J, ジアステレオマーA(0.374 g, 25％)、ならびに茶色の固形物として2J, ジアステレオマーAおよび2K, ジアステレオマーBの混合物(0.44 g, 30％)を得た。  MS(ESI) m/z: 466.9 (M+H)+.
【０４５５】
2L. メチル N-[(10R,14S)-14-{[(tert-ブトキシ)カルボニル]アミノ}-10-メチル-9-オキソ-8,16-ジアザトリシクロ[13.3.1.02,7]ノナデカ-1(19),2(7),3,5,15,17-ヘキサエン-5-イル]カルバメート:500-mL 水素化フラスコを10％パラジウム炭素(0.372 g, 0.349 mmol)で充填した。該フラスコをアルゴンでパージした後、脱気メタノール(72 mL)を該フラスコにゆっくりと加えた。次に、メタノール(5 mL)中の2J(1.63 g, 3.49 mmol)の澄明で薄茶色の溶液を加えた。該フラスコを50 psiの水素まで加圧し、該反応液を終夜撹拌した。20時間後、該反応を停止させ、メタノール(100 mL)で希釈し、次いで該反応液をセライト（登録商標）（メタノールですすぐ）により濾過して、澄明で薄茶色の濾液を得た。該濾液を濃縮してオフホワイト色の固形物（重量 1.37 g）を得た。オフホワイト色の固形物をメタノール(10 mL)に懸濁させ、超音波処理した。固形物を濾過により除去し、メタノール(8 mL)ですすぎ、風乾させ、減圧下で乾燥させて、2L(1.13 g, 69.0％)を白色の固形物として得た。 MS(ESI) m/z: 469.1 (M+H)+.
【０４５６】
2M. メチル N-[(10R,14S)-14-アミノ-10-メチル-9-オキソ-8,16-ジアザトリシクロ[13.3.1.02,7]ノナデカ-1(19),2(7),3,5,15,17-ヘキサエン-5-イル]カルバメート, 2TFA塩:DCM(5 mL)中の2L(0.45 g, 0.960 mmol)の白色の懸濁液に、TFA(3 mL, 38.9 mmol)を加えた。得られた澄明な溶液を室温にて撹拌した。1時間後、該反応液を濃縮して固形物を得た。凍結乾燥によって2M(0.52 g, 91％)を黄色の固形物として得た。 MS(ESI) m/z: 369.0 (M+H)+.
【０４５７】
2M(別法, 2HCl):2L(0.880 g, 1.878 mmol)を含むフラスコに、4.0 M HCl／ジオキサン(21.13 ml, 85 mmol)を加えた。得られた懸濁液を超音波処理して澄明で黄色の溶液を得た。5〜10分後、沈殿が生じた。1時間後、該反応を停止させ、沈殿物を濾過により集めた。固形物をジオキサンですすぎ、風乾させて、吸湿性で黄色の固形物を得た。該固形物をメタノールに溶解させ、濃縮し、凍結乾燥させて、2M(別法, 2HCl)(0.7171 g, 87％)を黄色の固形物として得た。  MS(ESI) m/z: 369.3 (M+H)+.
【０４５８】
実施例2. メチル N-[(10R,14S)-14-[1-(3-クロロフェニル)ピロリジン-3-アミド]-10-メチル-9-オキソ-8,16-ジアザトリシクロ[13.3.1.02,7]ノナデカ-1(19),2(7),3,5,15,17-ヘキサエン-5-イル]カルバメート, 2TFA:DMF(1 mL)中の2M(0.02 g, 0.034 mmol)、中間体11(0.011 g, 0.050 mmol)、EDC(0.013 g, 0.067 mmol)、HOBT(10.27 mg, 0.067 mmol)およびTEA(0.023 mL, 0.168 mmol)の溶液を50℃で撹拌した。2時間後、該反応液を室温まで冷却し、次いで濃縮した。逆相クロマトグラフィーにより精製して、実施例2（ジアステレオマーの混合物として）(0.012 g, 44％)を黄色の固形物として得た。  1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.80 - 8.72 (m, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.99 - 7.91 (m, 1H), 7.68 - 7.48 (m, 3H), 7.15 - 7.07 (m, 1H), 6.65 - 6.43 (m, 3H), 5.11 (dd, J = 10.6, 5.9 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.59 - 3.47 (m, 1H), 3.43 - 3.26 (m, 4H), 2.82 - 2.73 (m, 1H), 2.37 - 2.09 (m, 3H), 1.99 - 1.84 (m, 2H), 1.69 - 1.47 (m, 2H), 0.97 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.55 - 0.41 (m, 1H) ppm.  MS(ESI) m/z: 576.3 (M+H)+.  分析HPLC 保持時間 = 6.70分.
【０４５９】
化合物2Jの製造に好ましい順序を以下に記載する。
【０４６０】
2B(別法). (S)-N-((S)-1-(4-クロロピリジン-2-イル)ブタ-3-エニル)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド:テトラヒドロフラン(170 mL)中の塩化インジウム(III)(13.56 g, 61.3 mmol)の冷却した(0-5℃)混合液に、30分かけて滴下した。アリルマグネシウムブロミド(1 M／ジエチルエーテル)(62 mL, 61.3 mmol)を加えた。該反応液を室温まで昇温させた。室温で1時間後、2A(10 g, 40.9 mmol)／エタノール(170 mL)溶液を加えた。2-3時間後、該反応液を50-55℃にて減圧下で濃縮した。粗物質を酢酸エチル(200 mL)および水(50 mL)間に分配し、層を分離した。水層を酢酸エチル(2x50 mL)で抽出した。有機層を合わせて、食塩水(100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、2B(別法)(13.5 g, 106％)を黄色の油状物として得た。  MS(ESI) m/z: 287.2 (M+H)+.  この物質をさらなる精製は行わずに次の工程で用いた。
【０４６１】
2N. (S)-tert-ブチル 1-(4-クロロピリジン-2-イル)ブタ-3-エニルカルバメート:化合物2B(別法)を、工程2Gの方法によるキラル補助基の除去および工程2Hの方法によるBoc-保護によって、2工程で、2Nに変換した。  MS(ESI) 227.3 (M-C4H8+H)+および305.4 (M+Na)+.
【０４６２】
2O. (S)-tert-ブチル 1-(4-(2-アミノ-4-ニトロフェニル)ピリジン-2-イル)ブタ-3-エニルカルバメート:化合物2Oを、工程2Cに記載の方法に従って、2Bを2Nで置き換えることにより製造した。  MS(ESI) 385.1 (M+H)+.
【０４６３】
2P. (S)-tert-ブチル 1-(4-(2,4-ジアミノフェニル)ピリジン-2-イル)ブタ-3-エニルカルバメート:メタノール(75 mL)中の2O(2.9 g, 7.54 mmol)の澄明でオレンジ色の溶液に、亜鉛末(4.93 g, 75 mmol)および塩化アンモニウム(4.04 g, 75 mmol)を連続的に加えた。得られた懸濁液を激しく4時間撹拌した。該反応を停止させ、0.45ミクロン GMF（メタノールで溶出）により濾過して、澄明で黄色の濾液を得た。濾液を濃縮して、黄-黒色の残渣を得た。該残渣をEtOAcおよび0.25 M HCl(50 mL)間に分配し、層を分離した。有機層を0.25 M HCl(50 mL)で抽出した。水層を合わせて、1.5 M K2HPO4で塩基性化した後、EtOAc(3x)で抽出した。有機層を合わせて食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、2P(2.63 g, 98％)を茶色の泡状物質として得た。 MS(ESI) m/z: 355.2 (M+H)+.
【０４６４】
2Q. {3-アミノ-4-[2-((S)-1-tert-ブトキシカルボニルアミノ-ブタ-3-エニル)-ピリジン-4-イル]-フェニル}-カルバミン酸メチルエステル:ジクロロメタン(74.2 ml)中の2P(2.63 g, 7.42 mmol)およびピリジン(0.600 ml, 7.42 mmol)の冷却した(-78℃)澄明で茶色の溶液に、クロロギ酸メチル(0.516 ml, 6.68 mmol)を30分かけて滴下した。該反応液を-78℃で撹拌した。1.5時間後、該反応液を飽和NH4Clでクエンチし、室温まで昇温させた。該反応液をDCMおよび水で希釈し、層を分離した。水層をDCMで抽出した。有機層を合わせて、飽和NaHCO3、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をDCM(〜10 mL)に溶解させた後、ヘキサン(〜300 mL)を加えて、底部に茶色のゴム状で粘着性の物質を有する茶色の懸濁液を得た。該混合液を超音波処理して、ほぼ澄明な溶液（底部に茶色の物質を有する）を得た。該溶液をデカントし、底部の物質をヘキサンですすぎ、乾燥させて2Q(2.7 g, 88％)をわずかに茶色の泡状物質として得た。  MS(ESI) m/z: 413.2 (M+H)+.
【０４６５】
2I(別法). メチル N-(4-{2-[(1S)-1-{[(tert-ブトキシ)カルボニル]アミノ}ブタ-3-エン-1-イル]ピリジン-4-イル}-3-[(2R)-2-メチルブタ-3-エンアミド]フェニル)カルバメート:EtOAc(40.0 mL)中の中間体45(1.201 g, 12.00 mmol)、2Q(3.3 g, 8.00 mmol)、ピリジン(1.937 ml, 24.00 mmol)を、Ar下において-10℃まで冷却し、T3P(50 wt％／EtOAc)(9.52 mL, 16.00 mmol)を滴下し、-10℃で撹拌した後、終夜、室温まで徐々に昇温させた。該反応混合液を飽和NaHCO3で2回洗浄した。水層を合わせて、EtOAcで抽出した。EtOAc相を合わせて、食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。次いで該粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製して、目的の生成物(4.06 g, 97％)を白色の固形物として得た。  1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 8.46 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.47 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.29 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.25 (m, 1H), 5.87 - 5.73 (m, 2H), 5.16 - 5.02 (m, 4H), 4.79 - 4.71 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.14 - 3.05 (m, 1H), 2.64 - 2.55 (m, 1H), 2.52 - 2.43 (m, 1H), 1.42 (s, 9H), 1.16 (d, J = 6.9 Hz, 3H). MS(ESI) m/z: 495.1 (M+H)+.
【０４６６】
2J(別法). メチル N-[(10R,11E,14S)-14-{[(tert-ブトキシ)カルボニル]アミノ}-10-メチル-9-オキソ-8,16-ジアザトリシクロ[13.3.1.02,7]ノナデカ-1(19),2(7),3,5,11,15,17-ヘプタエン-5-イル]カルバメート:RBFに、2I(別法)(0.5 g, 1.011 mmol)、pTsOH一水和物(0.212 g, 1.112 mmol)、およびジクロロメタン(84 ml)を加えた。該フラスコに還流冷却器を備え付け、澄明で黄色の溶液をアルゴンで30分間脱気した。次いで該反応液を、1時間還流加熱した。その後、グラブスII(0.172 g, 0.202 mmol)／DCM(2 mL)溶液を該反応混合液に滴下した。還流で4時間後、該反応液を室温まで冷却し、飽和Na2CO3、食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、茶色の固形物を得た。次いで該粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製して、目的の生成物(0.336 g, 71％)を黄色の固形物として得た。  1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 8.52 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.48 - 7.43 (m, 1H), 7.38 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 5.1, 1.5 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 5.75 - 5.65 (m, 1H), 4.60 (dd, J = 11.3, 3.6 Hz, 1H), 4.39 (dd, J = 15.1, 9.6 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.14 - 3.06 (m, 1H), 2.75 - 2.68 (m, 1H), 2.04 - 1.94 (m, 1H), 1.44 (s, 9H), 1.30 (br. s., 1H), 1.04 (d, J = 6.6 Hz, 3H).  MS(ESI) m/z: 467.2 (M+H)+.
【０４６７】
以下の表2中の実施例を、実施例2に示す通りの同一の方法を用いて製造した。最終工程で用いる酸は、以下の表において中間のセクションに示す通りである。実施例2に記載されるもの以外に様々なカップリング試薬を用いることができた（例えば、BOP、PyBop、EDC/HOBtまたはHATU）。必要に応じて、カップリングした生成物をTFA脱保護条件で処理して、tert-ブチル保護基を除去する。
【化１６７】
2014521701.tif 000171
表2
【表３】
2014521701.tif 000172
【表４】
2014521701.tif 000173
【表５】
2014521701.tif 000174
【表６】
2014521701.tif 000175
*TFA脱保護で処理
【０４６８】
実施例21
メチル N-[(14S)-14-[1-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-アミド]-9-オキソ-8,16-ジアザトリシクロ[13.3.1.02,7]ノナデカ-1(19),2(7),3,5,15,17-ヘキサエン-5-イル]カルバメート, TFA塩
【化１６８】
2014521701.tif 000176
21A. メチル (3-(ブタ-3-エノイルアミノ)-4-(2-((1S)-1-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ブタ-3-エン-1-イル)ピリジン-4-イル)フェニル)カルバメート:ブタ-3-エン酸(0.412 mL, 4.85 mmol)／EtOAc(100 mL)溶液に、DIEA(2.54 mL, 14.55 mmol)および2G(2 g, 4.85 mmol)を加え、該反応混合液をアルゴン下において-78℃まで冷却した。次いで、この混合液にT3P(5.71 mL, 9.70 mmol)を加え、該反応液を同一の温度で15分間撹拌し、該反応温度を室温まで徐々に昇温させ、室温にて終夜撹拌した。室温にて終夜撹拌した後、該反応混合液を濃縮して、濃い茶色の油状物を得て、シリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製して、目的の生成物(1.88 g, 81％)を白色の固形物として得た。  MS(ESI) m/z: 481.2 (M+H)+.
【０４６９】
21B. tert-ブチル メチル ((4E,7S)-2-オキソ-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-8,12-(メテノ)-1,9-ベンゾジアザシクロテトラデシン-7,15-ジイル)ビスカルバメート:RBFに、21A(1.57 g, 3.27 mmol)、pTsOH(0.684 g, 3.59 mmol)およびDCM(817 mL)を加えた。次いで、フラスコに還流冷却器を備え付け、澄明で黄色の溶液をアルゴンで70分間脱気した。その後、該反応液を40℃まで1時間加温した。別個のRBFにおいて、グラブスII(1.109 g, 1.307 mmol)を加え、該フラスコをアルゴンで数分パージした。脱気DCM(2 mL)を加えて澄明で赤紫色の溶液を得た。次いで、該溶液を上記反応液に、シリンジによって15分かけて滴下した。該反応混合液を40-45℃で撹拌した。3時間撹拌した後、該反応液を室温まで徐々に冷却し、室温にて終夜撹拌した。その後、該反応混合液を飽和Na2CO3溶液、次いで食塩水で洗浄した。次いで有機層を、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して濃い茶色の油状物を得た。該粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製して、目的の生成物(395 mg, 26％)を薄い茶色がかった灰色（light brown gray）の固形物として得た。  MS(ESI) m/z: 453.1 (M+H)+.
【０４７０】
21C. tert-ブチル メチル ((7S)-2-オキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-8,12-(メテノ)-1,9-ベンゾジアザシクロテトラデシン-7,15-ジイル)ビスカルバメート:MeOH(5 mL)中の21B(395 mg, 0.873 mmol)およびパラジウム(II)炭素(93 mg, 0.087 mmol)の混合液を水素雰囲気(50-55 psi)下において撹拌した。8時間撹拌した後、該反応混合液をマイクロフィルターによって濾過して、目的の生成物(350 mg, 88％)を赤茶色の固形物として得た。  MS(ESI) m/z: 455.2 (M+H)+.
【０４７１】
21D. メチル ((7S)-7-アミノ-2-オキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-8,12-(メテノ)-1,9-ベンゾジアザシクロテトラデシン-15-イル)カルバメート:21C(20 mg, 0.044 mmol)およびHCl(550 μL, 2.200 mmol)(4 N／ジオキサン)の混合液を室温にて撹拌した。2時間後、該反応混合液を濃縮して、黄褐色がかった黄色（tan yellow）の粉末を目的の生成物として得た(18 mg, 99％)。  MS(ESI) m/z: 355.2 (M+H)+.
【０４７２】
実施例21. メチル N-[(14S)-14-[1-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-アミド]-9-オキソ-8,16-ジアザトリシクロ[13.3.1.02,7]ノナデカ-1(19),2(7),3,5,15,17-ヘキサエン-5-イル]カルバメート, TFA塩:DMF(0.2 mL)中の中間体2(5.57 mg, 0.023 mmol)、HOBT(6.45 mg, 0.042 mmol)、EDC(8.07 mg, 0.042 mmol)およびDIEA(0.037 mL, 0.211 mmol)の混合液を、室温にて15分間撹拌した。次いで、この混合液に21D(9 mg, 0.021 mmol)を加え、室温にて終夜撹拌した。該反応混合液を濃縮し、逆相HPLCにより精製して、目的の生成物(7.2 mg, 48％)をオフホワイト色の固形物として単離した。  1H NMR (500 MHz, CD3CN) δ 8.82 (d, J = 5.78 Hz, 1H), 8.55 (d, J = 6.05 Hz, 1H), 8.49 (d, J = 2.20 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.05 (d, J = J = 16, 2H), 7.98 (s, 1H), 7.68 (t, J = 1.38 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 1.65, 6.05 Hz, 1H), 7.43 (m, 2H), 7.37 (m, 2H), 7.22 (dt, J = 1.51, 8.18 Hz, 1H), 5.31 (m, 1H), 3.63 (s, 3H), 2.40 (m, 2H), 2.00 (m, 2H), 1.71 (m, 2H), 1.55 (m, 1H), 1.38 (dd, J = 3.85, 11.00 Hz, 1H), 0.43 (m, 1H) ppm.  MS(ESI) m/z: 577.2 (M+H)+.  分析HPLC (メソッドE) 保持時間 = 5.79分.
【０４７３】
実施例22
メチル N-[(14S)-14-[1-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-アミド]-10-メチル-9-オキソ-8,16,17-トリアザトリシクロ[13.3.1.02,7]ノナデカ-1(19),2(7),3,5,15,17-ヘキサエン-5-イル]カルバメート, TFA塩
【化１６９】
2014521701.tif 000177
22A. (S)-tert-ブチル 1-(ジメトキシホスホリル)-2-オキソヘキサ-5-エン-3-イルカルバメート:メチルホスホン酸ジメチル(15.85 ml, 148 mmol)／THF(99 mL)溶液に、-78℃にて、n-ブチルリチウム(93 mL, 148 mmol)を滴下した。添加の完了後、該反応液を同一の温度で30分間撹拌し、次いで(S)-メチル 2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)ペンタ-4-エノエート(6.8 g, 29.7 mmol)／THF(15 mL)溶液を滴下した。その後、該反応混合液を-78℃でさらに40分間撹拌した。次いで、該反応液をH2Oを加えることによりクエンチし、EtOAcで希釈した。有機層を、1 M HCl、飽和NaHCO3溶液および食塩水で洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して澄明な油状物を得た。その後、該粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、目的の生成物(9.3 g, 98％)を無色の油状物として得た。  MS(ESI) m/z: 599.0 (M+Na)+.
【０４７４】
22B. メチル 4-ヨード-3-ニトロフェニルカルバメート:DCM(50.0 mL)およびピリジン(0.445 mL, 5.50 mmol)中の4-ヨード-3-ニトロアニリン(1.320 g, 5 mmol)の冷却した(0℃)黄色の懸濁液に、クロロギ酸メチル(0.407 mL, 5.25 mmol)を滴下し、3時間撹拌した。次いで、該反応液をDCMで希釈し、食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。その後、該粗生成物を最少量のDCM(〜20 mL)に溶解させ、次いでヘキサン(200 mL)を加えて黄色の懸濁液を得た。その後、黄色の懸濁液を濾過し、濾過した固形物をヘキサンですすぎ、風乾させて黄色の固形物を目的の生成物(1.51 g, 94％)として得た。  MS(ESI) m/z: 322.9 (M+H)+.
【０４７５】
22C. メチル 4-アセチル-3-ニトロフェニルカルバメート:密閉チューブにおいて、トルエン(3 mL)中の22B(0.5 g, 1.553 mmol)、トリブチル(1-エトキシビニル)スタンナン(1.049 mL, 3.11 mmol)、およびビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド(0.109 g, 0.155 mmol)の溶液を110℃で加熱した。3時間後、該反応液を室温まで冷却し、濃縮して残渣を得た。残渣をTHF(3 mL)に溶解させた後、1 N HCl溶液(5 mmol)を加えた。次いで、上記の混合液を室温にて1時間撹拌した後、EtOAcで希釈した。その後、該EtOAc混合液を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得て、それをシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、目的の生成物(0.254 g, 69％)を黄色の固形物として得た。  MS(ESI) m/z: 239.3 (M+H)+.
【０４７６】
22D. 2-(4-((メトキシカルボニル)アミノ)-2-ニトロフェニル)-2-オキソ酢酸:22C(11.5 g, 48.3 mmol)／ピリジン(48.3 mL)溶液に、二酸化セレン(8.04 g, 72.4 mmol)を少しずつ加えた。次いで、該反応混合液をアルゴン下において60℃で終夜撹拌し、濃縮した。残渣を数時間ポンピングし（pump）、大部分のピリジンを確実に除去した。その後、固形物に1.0 N HCl(80 mL)を加えて濾過し、灰色がかった固形物を得て、それを真空オーブンにおいて45℃で終夜乾燥させた。次いで、該灰色がかった固形物をMeOH(200 mL)と混合して懸濁液を得た後、それを濾過し、濾液を濃縮して茶色がかった泡状物質を得た(11.8 g, 79％)（その中に依然としていくらかの残留ピリジンが存在）。  MS(ESI) m/z: 269.0 (M+H)+.
【０４７７】
22E. メチル 2-(4-((メトキシカルボニル)アミノ)-2-ニトロフェニル)-2-オキソアセテート:DCM(150 mL)中の22D(11.8 g, 38.3 mmol)の赤色の油状物に、0℃にて、TEA(7.47 mL, 53.6 mmol)を加え、該混合液を超音波処理して赤色の溶液を得た。次いで、この混合液にクロロ炭酸メチル（methyl carbonochloridate）(4.15 mL, 53.6 mmol)を0℃にて加えた。20分後、該反応混合液をDCM(300 mL)で希釈し、1 M HCl、飽和NaHCO3溶液および食塩水で洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して赤色の固形物を得た。その後、該粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、目的の生成物(8.6 g, 80％)を薄灰色がかった粉末として得た。 MS(ESI) m/z: 283.0 (M+H)+.
【０４７８】
22F. メチル (4-(6-((1S)-1-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ブタ-3-エン-1-イル)-3-オキソ-2,3-ジヒドロピリダジン-4-イル)-3-ニトロフェニル)カルバメート:EtOH(38.4 mL)中の22A(1.16 g, 3.61 mmol)の澄明な溶液に、室温にてK2CO3(0.748 g, 5.42 mmol)を加えた。該反応混合液を2時間撹拌した後、濃縮して残渣を得て、それを減圧下で1時間乾燥させた。次いで、残渣にTHF(30 mL)を加えた後、8 mLのTHF中の22E(1.121 g, 3.97 mmol)の懸濁液を付加漏斗によって滴下した。3時間後、ヒドラジン(0.567 mL, 18.05 mmol)を加え、該反応液を室温にて4日間撹拌した。その後、該反応混合液をEtOAcで希釈し、1 N HClおよび食塩水で洗浄した。次いで、有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得て、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、目的の生成物(0.48 g, 29％)を薄オレンジ色の固形物として得た。  MS(ESI) m/z: 460.0 (M+H)+.
【０４７９】
22G. (S)-メチル (4-(6-(1-アミノブタ-3-エン-1-イル)-3-クロロピリダジン-4-イル)-3-ニトロフェニル)カルバメート:22F(2.2 g, 4.79 mmol)／MeOH(23.94 mL)溶液に、HCl(4 M／ジオキサン)(5.186 mL, 20.74 mmol)を加え、室温にて6時間撹拌した。次いで、該反応混合液を濃縮して茶色がかった固形物を得た。該茶色がかった固形物にACN(23.94 mL)および三塩化ホスホリル(13.39 mL, 144 mmol)を加え、該反応混合液を80℃で終夜加熱した。終夜撹拌した後、該反応混合液を濃縮し、減圧下で終夜乾燥させた。次いで、粗混合物を0℃まで冷却した後、1 N HCl(20 mL)を加えて該反応液をクエンチした。該混合液を1 N NaOHで中和し、EtOAc(2x)で抽出した。その後、有機層を合わせて食塩水で洗浄し、乾燥させ、濃縮して、茶色がかった固形物を目的の生成物として得た(1.03 g, 57％)。  MS(ESI) m/z: 377.9 (M+H)+.
【０４８０】
22H. メチル (4-(6-(1-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ブタ-3-エン-1-イル)-3-クロロピリダジン-4-イル)-3-ニトロフェニル)カルバメート:22G(1.03 g, 2.73 mmol)／DCM(27.3 mL)溶液に、0℃にて、TEA(1.140 mL, 8.18 mmol)およびBoc2O(0.760 mL, 3.27 mmol)を加えた。次いで、該反応液を0℃で10分間撹拌した後、ゆっくりと室温まで昇温させ、終夜撹拌した。該粗生成物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、目的の生成物(414 mg, 36％)をオレンジ色の泡状物質として単離した。  MS(ESI) m/z: 477.9 (M+H)+.
【０４８１】
22I. メチル (3-アミノ-4-(6-((1S)-1-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ブタ-3-エン-1-イル)-3-クロロピリダジン-4-イル)フェニル)カルバメート:酢酸(7.407 mL)中の22H(472 mg, 0.988 mmol)および鉄粉(276 mg, 4.94 mmol)の混合液に、H2O(2.469 mL)を加え、70℃で1時間加熱した。次いで、該反応混合液を氷-H2O浴を用いて冷却した後、10 N NaOH(水溶液)で中和し、最終段階で濃NaHCO3溶液を用いてpHを7-8まで調整した。その後、該反応混合液をEtOAc(3x)で抽出し、EtOAc層を合わせてさらに食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。次いで、精製された生成物をキラルHPLC分離（CHIRALPAK（登録商標）ADカラム、および移動相として40％イソプロパノール/60％ヘプタン混合物を使用）で処理した。2つのピークの溶出が見られ、ピーク1をジアステレオマーA(22Ia)と指定し、ピーク2をジアステレオマーB(22IB)と指定した(144 mg, 32％)。  MS(ESI) m/z: 447.8 (M+H)+.
【０４８２】
実施例22. メチル N-[(14S)-14-[1-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-アミド]-10-メチル-9-オキソ-8,16,17-トリアザトリシクロ[13.3.1.02,7]ノナデカ-1(19),2(7),3,5,15,17-ヘキサエン-5-イル]カルバメート, TFA塩:実施例22を、実施例1と同一の方法で、1Fを22Iで置き換え、次いで最後のカップリング工程で中間体14を中間体2で置き換えることにより、製造した。最後の工程で用いたカップリング試薬はEDC/HOBtであり、目的の生成物をホモキラル化合物として単離した。  1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 9.56 (br.  s., 1H), 9.22 (br.  s., 1H), 7.82 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.6 Hz, 4H), 7.11 - 7.01 (m, 1H), 5.81 (dd, J = 11.9, 2.8 Hz, 1H), 5.40 (dd, J = 12.3, 5.4 Hz, 1H), 4.45 - 4.36 (m, 1H), 3.85 - 3.74 (m, 4H), 2.90 - 2.48 (m, 2H), 2.39 - 2.21 (m, 2H), 2.12 - 1.99 (m, 1H), 1.94 - 1.78 (m, 1H), 1.56 - 1.20 (m, 2H), 0.97 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.67 (br.  s., 1H) ppm.  MS(ESI) m/z: 592.1 (M+H)+.  分析HPLC (メソッドA) 保持時間 = 8.25分.
【０４８３】
実施例23
メチル N-[(14S)-14-[1-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-アミド]-10-メチル-9-オキソ-8,16,17-トリアザトリシクロ[13.3.1.02,7]ノナデカ-1(19),2(7),3,5,15,17-ヘキサエン-5-イル]カルバメート, TFA塩(ジアステレオマーA)
【化１７０】
2014521701.tif 000178
実施例23. メチル N-[(14S)-14-[1-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-アミド]-10-メチル-9-オキソ-8,16,17-トリアザトリシクロ[13.3.1.02,7]ノナデカ-1(19),2(7),3,5,15,17-ヘキサエン-5-イル]カルバメート, TFA塩:実施例23を、実施例22と同一の方法で、22IBを22IAで置き換えることにより製造した。  1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 9.67 (s, 1H), 9.43 (br.  s., 1H), 8.75 - 8.70 (m, 1H), 8.27 - 8.18 (m, 2H), 7.82 (ddd, J = 8.3, 6.8, 1.7 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.63 - 7.49 (m, 4H), 7.37 (td, J = 8.2, 1.5 Hz, 1H), 5.43 - 5.29 (m, 1H), 3.84 - 3.77 (m, 1H), 2.82 - 2.69 (m, 1H), 2.26 - 2.00 (m, 2H), 1.96 - 1.83 (m, 1H), 1.66 - 1.42 (m, 2H), 0.98 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.50 (d, J = 11.8 Hz, 1H) ppm.  MS(ESI) m/z: 592.0 (M+H)+.  分析HPLC (メソッドA) 保持時間 = 8.27分.
【０４８４】
実施例24
メチル N-[(14S)-14-[1-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-アミド]-10-エチル-9-オキソ-8,16-ジアザトリシクロ[13.3.1.02,7]ノナデカ-1(19),2(7),3,5,15,17-ヘキサエン-5-イル]カルバメート, TFA塩
【化１７１】
2014521701.tif 000179
24A. メチル (4-(2-((1S)-1-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ブタ-3-エン-1-イル)ピリジン-4-イル)-3-((2-エチルブタ-3-エノイル)アミノ)フェニル)カルバメート:化合物24Aを、2Iに記載の方法に従って、2-メチルブタ-3-エン酸を2-エチルブタ-3-エン酸で置き換えることにより製造した。順相クロマトグラフィーにより精製して、24A(0.412g, 74％)を黄色の泡状物質として得た。  MS(ESI) m/z: 509.3 (M+H)+.
【０４８５】
24B. tert-ブチル メチル ((4E,7S)-3-エチル-2-オキソ-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-8,12-(メテノ)-1,9-ベンゾジアザシクロテトラデシン-7,15-ジイル)ビスカルバメート(ジアステレオマーA)、および24C. tert-ブチル メチル ((4E,7S)-3-エチル-2-オキソ-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-8,12-(メテノ)-1,9-ベンゾジアザシクロテトラデシン-7,15-ジイル)ビスカルバメート(ジアステレオマーB):化合物24Bおよび24Cを、1Hに記載の方法に従って、1Gを24Aで置き換えることにより製造した。順相クロマトグラフィーにより精製して、24C(ピーク1, ジアステレオマーBと指定)[0.05 g, 16％, MS(ESI) m/z: 481.2 (M+H)+]および24B(ピーク2, ジアステレオマーAと指定)[0.03 g, 10％, MS(ESI) m/z: 481.2 (M+H)+]を得た。
【０４８６】
24D. tert-ブチル メチル ((3R,7S)-3-エチル-2-オキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-8,12-(メテノ)-1,9-ベンゾジアザシクロテトラデシン-7,15-ジイル)ビスカルバメート(ジアステレオマーB):MeOH(5 mL)中の24C(0.05 g, 0.104 mmol)の脱気溶液に、10％パラジウム炭素(0.011 g, 10.40 μmol)を加えた。次いで、該反応混合液をH2-バルーン下において72時間撹拌した。その後、該反応混合液をセライト（登録商標）のパッドによって濾過（MeOHおよびDCMですすぐ）した。該濾液を濃縮して、24D(0.045 g, 90％)を茶色の固形物として得た。この物質をさらなる精製は行わずに次の工程で用いた。  MS(ESI) m/z: 483.3 (M+H)+.
【０４８７】
実施例24. メチル N-[(14S)-14-[1-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-アミド]-10-エチル-9-オキソ-8,16-ジアザトリシクロ[13.3.1.02,7]ノナデカ-1(19),2(7),3,5,15,17-ヘキサエン-5-イル]カルバメート, TFA塩:実施例24(0.006 g, 49％, 黄色の固形物)を、工程2Mに記載の方法（2Lを24Dで置き換えることにより）;次いで工程2Nに記載の方法（中間体11を中間体1で置き換えることにより）に従って、製造した。  1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.91 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.76 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.93 (dd, J = 6.1, 1.7 Hz, 1H), 7.86 (ddd, J = 8.2, 6.7, 1.4 Hz, 1H), 7.75 (ddd, J = 8.2, 6.8, 1.5 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 8.5, 2.2 Hz, 1H), 7.45 (td, J = 8.3, 1.4 Hz, 1H), 5.40 (dd, J = 11.4, 5.9 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 2.56 - 2.50 (m, 1H), 2.33 - 2.24 (m, 1H), 2.09 - 2.01 (m, 1H), 1.96 - 1.88 (m, 1H), 1.73 - 1.46 (m, 3H), 1.36 - 1.25 (m, 1H), 0.89 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 0.70 - 0.59 (m, 1H) ppm.  MS(ESI) m/z: 606.3 (M+H)+.  分析HPLC (メソッドA) 保持時間 = 6.32分.
【０４８８】
実施例25
メチル N-[(14S)-14-[1-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-アミド]-10-エチル-9-オキソ-8,16-ジアザトリシクロ[13.3.1.02,7]ノナデカ-1(19),2(7),3,5,15,17-ヘキサエン-5-イル]カルバメート, TFA塩
【化１７２】
2014521701.tif 000180
実施例25. メチル N-[(14S)-14-[1-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-アミド]-10-エチル-9-オキソ-8,16-ジアザトリシクロ[13.3.1.02,7]ノナデカ-1(19),2(7),3,5,15,17-ヘキサエン-5-イル]カルバメート, TFA塩:実施例25(0.013 g, 60％, 黄色の固形物)を、実施例24に記載の方法に従って、工程24Dにおいて24C(ジアステレオマーB)を24B(ジアステレオマーA)で置き換えることにより製造した。  1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.87 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.69 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.87 (ddd, J = 8.1, 6.6, 1.5 Hz, 1H), 7.77 - 7.70 (m, 2H), 7.62 - 7.51 (m, 4H), 7.45 (td, J = 8.2, 1.5 Hz, 1H), 5.29 (dd, J = 11.0, 5.0 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 2.22 - 2.04 (m, 2H), 1.92 - 1.76 (m, 3H), 1.61 - 1.38 (m, 3H), 1.03 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 0.91 - 0.78 (m, 1H) ppm.  MS(ESI) m/z: 606.2 (M+H)+.  分析HPLC (メソッドA) 保持時間 = 7.09分.
【０４８９】
実施例26
エチル (9R,14S)-14-[1-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-アミド]-5-[(メトキシカルボニル)アミノ]-8,16-ジアザトリシクロ[13.3.1.02,7]ノナデカ-1(19),2(7),3,5,15,17-ヘキサエン-9-カルボキシレート, 2TFA塩
【化１７３】
2014521701.tif 000181
26A. エチル 2-((2-(2-((S)-1-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ブタ-3-エン-1-イル)ピリジン-4-イル)-5-((メトキシカルボニル)アミノ)フェニル)アミノ)ペンタ-4-エノエート:ACN(20 mL)中の2G(954 mg, 2.313 mmol)およびマレイン酸(537 mg, 4.63 mmol)の混合液を、アルゴン下において室温で撹拌した。次いで、この混合液にエチル 2-オキソアセテート(0.458 mL, 2.313 mmol)(50％／トルエン)を加え、5分間撹拌を続けた。次に、アリルトリブチルスズ(0.860 mL, 2.78 mmol)を上記混合液に加え、終夜撹拌を続けた。終夜撹拌した後、該反応混合液を減圧濃縮し、EtOAcで希釈した。その後、有機層を1 N NaOH(2x)溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥させた。次いで、有機層を減圧濃縮して該粗生成物を得て、それをシリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製して、目的の生成物(344 mg, 28％)を淡黄色の油状物として得た。  MS(ESI) m/z: 539.0 (M+H)+.
【０４９０】
26B. エチル (4E,7S)-7-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-15-((メトキシカルボニル)アミノ)-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-8,12-(メテノ)-1,9-ベンゾジアザシクロテトラデシン-2-カルボキシレート:グラブスケミストリー（Grubbs chemistry）を以前に記載された通りに、26Aにおいて実施して、目的の生成物(0.315 g, 47％)を茶色の油状物として得た。  MS(ESI) m/z: 510.9 (M+H)+.
【０４９１】
26C. エチル (2R,7S)-7-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-15-((メトキシカルボニル)アミノ)-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-8,12-(メテノ)-1,9-ベンゾジアザシクロテトラデシン-2-カルボキシレート:26B(315 mg, 0.617 mmol)、パラジウム(II)炭素(131 mg, 0.123 mmol)(10％／炭素)、トリフルオロ酢酸(0.047 mL, 0.617 mmol)およびEtOH(7 mL)の混合液を、水素バルーン下において4時間激しく撹拌した。次いで、該反応混合液をセライト（登録商標）のパッドにより濾過し、溶媒を減圧除去して茶色の油状物を得た。該油状物をEtOAcで希釈し、飽和Na2CO3(2x)溶液で洗浄した。有機性物質を合わせて、MgSO4で乾燥させた後、濃縮して粗生成物を得た。次いで、該粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製して、淡黄色の油状物として26Ca(132 mg, 42％, ジアステレオマーA)を得て、26CbをジアステレオマーBと指定した。  MS(ESI) m/z: 513.1 (M+H)+.
【０４９２】
26D. エチル (2R,7S)-7-アミノ-15-((メトキシカルボニル)アミノ)-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-8,12-(メテノ)-1,9-ベンゾジアザシクロテトラデシン-2-カルボキシレート:26Ca(132 mg, 0.258 mmol)、HCl(1288 μL, 5.15 mmol)(4 M／ジオキサン)およびEtOAc(2 mL)の混合液を室温にて撹拌した。4.5時間撹拌した後、溶媒を減圧除去し、薄い黄褐色がかった黄色（light tan yellow）の固形物を目的の生成物として得た(125 mg, 100％)。
【０４９３】
実施例26. エチル (9R,14S)-14-[1-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-アミド]-5-[(メトキシカルボニル)アミノ]-8,16-ジアザトリシクロ[13.3.1.02,7]ノナデカ-1(19),2(7),3,5,15,17-ヘキサエン-9-カルボキシレート, 2TFA塩(ジアステレオマーA):DMF(0.2 mL)中の1-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸(3.82 mg, 0.016 mmol)、HOBT(4.42 mg, 0.029 mmol)、EDC(5.53 mg, 0.029 mmol)およびDIEA(0.025 mL, 0.144 mmol)の混合液を、室温にて5分間撹拌した。次いで、上記の混合液に26D(7 mg, 0.014 mmol)を加え、撹拌を終夜続けた。該反応混合液をMeOHで希釈し、逆相HPLCにより精製して、目的の生成物(4.2 mg, 33％)を薄黄色の固形物として単離した。  1H NMR (400 MHz, CD3CN) δ 8.86 (br.  s., 1H), 8.67 (s, 1H), 8.56 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.51 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.69 (td, 1H, J = 8, 2), 7.62 (dd, J = 6.0, 1.6 Hz, 1H), 7.44 (ddd, J = 8.1, 6.7, 1.6 Hz, 1H), 7.35 (d, 1H, J = 8), 7.30 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.22 (td, J = 8.2, 1.6 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 5.35 (m, 1H), 3.85 (m, 2H), 3.62 (s, 3H), 2.93 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 2.08 (m, 4H), 1.63 (m, 2H), 1.29 (m, 4H), 0.97 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.20 (m, 1H) ppm.  MS(ESI) m/z: 635.1 (M+H)+.  分析HPLC (メソッドE) 保持時間 = 7.39分.
【０４９４】
実施例27
メチル N-[(14S)-14-[2-(3-クロロフェニル)-4-オキソ-2H,4H,5H,6H,7H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-イル]-16-フルオロ-10-メチル-9-オキソ-8,17-ジアザトリシクロ[13.3.1.02,7]ノナデカ-1(19),2,4,6,15,17-ヘキサエン-5-イル]カルバメート, TFA塩
【化１７４】
2014521701.tif 000182
27A. 2-(1-(3-クロロフェニル)-4-(((7S)-9-フルオロ-15-((メトキシカルボニル)アミノ)-3-メチル-2-オキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-8,12-(メテノ)-1,10-ベンゾジアザシクロテトラデシン-7-イル)カルバモイル)-1H-ピラゾール-3-イル)エチルメタンスルホネート:ピリジン(0.274 mL, 3.39 mmol)およびDCM(0.5 mL)中の実施例1(0.01 g, 0.016 mmol)の溶液に、メタンスルホニルクロリド(1.23 μL, 0.016 mmol)を加え、該反応混合液を室温にて終夜撹拌した。その後、該反応混合液を濃縮し、さらなるワークアップまたは精製を行わずに次の工程に用いた。  MS(ESI) m/z: 713.5 (M+H)+.
【０４９５】
27B. メチル ((7S)-7-(((3-(2-クロロエチル)-1-(3-クロロフェニル)-1H-ピラゾール-4-イル)カルボニル)アミノ)-9-フルオロ-3-メチル-2-オキソ-2,3,4,5,6,7-ヘキサヒドロ-1H-8,12-(メテノ)-1,10-ベンゾジアザシクロテトラデシン-15-イル)カルバメート:工程27Aからの粗生成物(0.014 g, 0.020 mmol)をDCM(1 mL)に溶解させ、密閉チューブに移し、DCMをエバポレートした。その後、上記の固形物にDIEA(0.2 mL)およびトルエン(1 mL)を加えた。該反応フラスコを密閉し、110℃まで18時間加熱した。アリコートのLCMSによると、閉環生成物（ring closure product）は存在せず、クロロエチル生成物だけが見られたことが示された。  MS(ESI) m/z: 653.4 (M+H)+.
【０４９６】
実施例27. メチル N-[(14S)-14-[2-(3-クロロフェニル)-4-オキソ-2H,4H,5H,6H,7H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-イル]-16-フルオロ-10-メチル-9-オキソ-8,17-ジアザトリシクロ[13.3.1.02,7]ノナデカ-1(19),2,4,6,15,17-ヘキサエン-5-イル]カルバメート, TFA塩:NaH(0.147 mg, 6.12 μmol)を27B(4 mg, 6.12 μmol)のTHF溶液に加え、これに過剰量のNaIを加え、室温にて終夜撹拌した。該反応混合液をH2O(0.1 mL)でクエンチし、濃縮し、そのまま逆相HPLCで精製した。  1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 8.61 (s, 1H), 8.38 (dd, J = 9.3, 2.1 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.99 (m, 1H), 7.73 (dd, 1H), 7.72 (m, 1H), 7.55 (m, 3H), 7.35(dd, 1H), 5.75-5.71 (m, 1H), 3.77(m, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.70 (m, 1H), 2.65(m, 1H), 2.29 (m, 1H), 2.28 (m, 1H), 1.99 (m, 1H), 1.85 (m, 1H), 1.65 (m, 1H), 1.40 (m, 1H), (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.05(m, 1H) ppm.  MS(ESI) m/z: 617.2 (M+H)+.  分析HPLC (メソッドB) 保持時間 = 11.7分.
【０４９７】
実施例28
メチル N-[(14S)-14-[1-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-アミド]-16-フルオロ-10-メチル-9-オキソ-8,17-ジアザトリシクロ[13.3.1.02,7]ノナデカ-1(19),2(7),3,5,15,17-ヘキサエン-5-イル]カルバメート, TFA塩
【化１７５】
2014521701.tif 000183
実施例28. メチル N-[(14S)-14-[1-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-アミド]-16-フルオロ-10-メチル-9-オキソ-8,17-ジアザトリシクロ[13.3.1.02,7]ノナデカ-1(19),2(7),3,5,15,17-ヘキサエン-5-イル]カルバメート, TFA塩:実施例28を、実施例1と同一の方法で、1Ibを用い、そして中間体9を中間体2で置き換えて、製造した。  1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 9.47 (s, 1H), 8.75 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.67 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.05-8.18 (m, 2H), 7.81 (ddd, J = 8.3, 6.8, 1.7 Hz, 1H), 7.58 (ddd, J = 8.2, 6.7, 1.4 Hz, 1H), 7.45-7.54 (m, 3H), 7.35 (td, J = 8.3, 1.7 Hz, 1H), 5.18-5.31 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 2.55-2.68 (m, 1H), 2.09-2.23 (m, 1H), 1.94-2.09 (m, 1H), 1.71-1.87 (m, 1H), 1.51-1.63 (m, 1H), 1.29-1.43 (m, 1H), 1.06 (d, J = 6.9 Hz, 4H) ppm.  MS(ESI) m/z: 609.0 (M+H)+.  分析HPLC 保持時間 = 9.71分 (メソッドA).
【０４９８】
実施例29
メチル N-[(14S)-14-[1-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-アミド]-10-メチル-9,17-ジオキソ-8,16-ジアザトリシクロ[13.3.1.02,7]ノナデカ-1(18),2,4,6,15(19)-ペンタエン-5-イル]カルバメート
【化１７６】
2014521701.tif 000184
29A. メチル 4-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-3-ニトロベンゾエート:メチル 4-ホルミル-3-ニトロベンゾエート(9.0 g, 43.0 mmol)／トルエン(150 mL)の溶液に、エチレングリコール(7.20 mL, 129 mmol)、次いでp-TsOH(0.409 g, 2.152 mmol)を加え、該反応混合液を4時間、ディーン・スタークトラップを用いてH2Oを共沸除去しながら、還流温度で加熱した。次いで、該反応混合液を冷却し、DCMで希釈した。その後、DCM層を飽和NaHCO3溶液で洗浄した。有機層を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮して残渣を得た。該残渣を最少量のDCMに溶解させ、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、目的の生成物(8.53 g, 78％)を白色の固形物として得た。  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.39 (s, 1H), 8.27 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.38 (s, 1H), 4.00 (dt, J = 3.8, 1.9 Hz, 2H), 3.94 (dt, J = 3.8, 1.9 Hz, 2H), 3.91 (s, 3H) ppm.
【０４９９】
29B. 4-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-3-ニトロ安息香酸:水酸化リチウム一水和物(5.67 g, 135 mmol)を、THF(120 mL)、MeOH(120 mL)およびH2O(40.0 mL)中の29A(11.4 g, 45.0 mmol)の溶液に加えた。次いで、上記混合液を50℃まで加熱した。1時間後、加熱を室温まで低下させ、終夜撹拌を続けた。該反応混合液にH2O(50 mL)を加え、有機性物質を濃縮した。残った水層を1.0 N HCl溶液で酸性化して、固形物を析出させた。該固形物を濾過により集め、H2Oで洗浄し、減圧下で終夜乾燥させた。  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.68 (br.  s., 1H), 8.36 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.25 (dd, J = 8.1, 1.3 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.38 (s, 1H), 4.05 - 3.89 (m, 4H) ppm.
【０５００】
29C. メチル (4-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-3-ニトロフェニル)カルバメート:29B(6.77 g, 28.3 mmol)／THF(100 mL)溶液に、TEA(7.89 mL, 56.6 mmol)／THF(25 mL)を氷-塩浴において-5℃にて滴下した。温度を-5℃で維持し、クロロギ酸エチル(3.25 mL, 34.0 mmol)／THF(30 mL)溶液を10分かけて滴下した。さらに30分間撹拌した後、H2O(12.5 mL)中のアジ化ナトリウム(3.68 g, 56.6 mmol)の冷溶液を滴下した。さらに1時間撹拌した後、該反応混合液を減圧濃縮した(加熱せず)。油状の残渣をEt2O(100 mL)に溶解させ、H2O、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して(加熱せず)アシルアジドを得た。この物質をトルエン(100 mL)に溶解させ、110℃まで加熱した。1時間後、温度を80℃まで低下させ、MeOH(60 mL)を加え、加熱を終夜続けた。該反応混合液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、目的の生成物(5.01 g, 66％)を琥珀色の固形物として得た。  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.21 (s, 1H), 8.10 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.74 - 7.62 (m, 2H), 6.22 (s, 1H), 3.95 - 3.90 (m, 4H), 3.69 (s, 3H) ppm.
【０５０１】
29D. メチル (4-ホルミル-3-ニトロフェニル)カルバメート:29C(5.00 g, 18.64 mmol)をTFA(27 mL)およびH2O(3 mL)の溶液に加え、室温にて撹拌した。3時間後、該反応混合液を濃縮し、残渣をH2OおよびEtOAc間に分配した。次いで、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、薄黄色の固形物を目的の生成物として得た(3.83 g, 92％)。  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.59 (s, 1H), 10.09 (s, 1H), 8.23 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.86 - 7.81 (m, 1H), 3.74 (s, 3H) ppm.
【０５０２】
29E. (S)-tert-ブチル 1-(ジメトキシホスホリル)-2-オキソヘキサ-5-エン-3-イルカルバメート:メチルホスホン酸ジメチル(13.98 mL, 131 mmol)／THF(87 mL)溶液に、-78℃にて、n-BuLi(82 mL, 131 mmol)をゆっくりと加えた。添加の完了後、該反応液を40分間撹拌し、次いで(S)-メチル 2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)ペンタ-4-エノエート(6.0 g, 26.2 mmol)／THF(30 mL)溶液をゆっくりと加えた。-78℃でさらに40分間撹拌を続けた。次いで、該反応混合液をH2O(2.357 mL, 131 mmol)を加えることによりクエンチした。該反応混合液をEtOAc(100 mL)で希釈し、層を分離した。有機層を、1 M HCl、飽和NaHCO3溶液、食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して澄明な油状物を得た。最終的に、該粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製して、目的の生成物(7.46 g, 89％)を無色の油状物として得た。  MS(ESI) m/z: 343.9 (M+Na)+.  1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 5.63 - 5.76 (1 H, m), 5.08 - 5.17 (2 H, m), 4.33 - 4.43 (1 H, m), 3.80 (3 H, d, J = 2.20 Hz), 3.77 (3 H, d, J = 2.20 Hz), 3.28 - 3.37 (1 H, m), 3.05 - 3.16 (1 H, m), 2.58 - 2.69 (1 H, m), 2.42 (1 H, dt, J = 14.58, 7.29 Hz), 1.43 (9 H, s) ppm.
【０５０３】
29F. メチル (4-((1E,4S)-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-オキソヘプタ-1,6-ジエン-1-イル)-3-ニトロフェニル)カルバメート:THF(無水)(115 mL)およびEtOH(無水)(1.148 mL)中の29E(4.47 g, 13.92 mmol)および29D(2.6 g, 11.60 mmol)の激しく撹拌した溶液に、窒素下において、K2CO3(無水)(2.56 g, 18.56 mmol)を0℃にて少しずつ加えた。該反応混合液を室温まで昇温させた後、該混合液を55℃で加熱した。その後、該反応混合液をEtOAcを用いて濾過し、該濾過物をエバポレートして残渣を得て、それを少量の塩化メチレンに溶解させ、順相クロマトグラフィーにより精製して、目的の生成物(4.38 g, 90％)を黄色の固形物として得た。  MS(ESI) m/z: 420.2 (M+H)+.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.36 (s, 1H), 8.22 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.83 - 7.73 (m, 2H), 7.21 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 5.77 (ddt, J = 17.0, 10.2, 6.7 Hz, 1H), 5.16 - 5.01 (m, 2H), 4.32 (td, J = 8.5, 4.9 Hz, 1H), 3.71 (s, 3H), 2.34 - 2.23 (m, 1H), 1.36 (s, 9H) ppm.
【０５０４】
29G. メチル (4-(6-(1-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ブタ-3-エン-1-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-イル)-3-ニトロフェニル)カルバメート:EtOH(130 mL)中の29F(3.0 g, 7.15 mmol)および1-(2-エトキシ-2-オキソエチル)ピリジニウムブロミド(1.189 g, 7.15 mmol)の溶液に、酢酸アンモニウム(11.03 g, 143 mmol)を少しずつ加えた。15分後、該混合液を75℃で撹拌した。次いで該反応混合液を濃縮し、EtOAcに溶解させた。その後、有機層を1.0 N HCl、H2O、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、そして最後に食塩水で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、残渣を得て、それを順相クロマトグラフィーにより精製して、目的の生成物(2.2 g, 67％)を茶色の固形物として単離した。  MS(ESI) m/z: 459.3 (M+H)+.
【０５０５】
29H. メチル (3-アミノ-4-(6-((1S)-1-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ブタ-3-エン-1-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-イル)フェニル)カルバメート:29G(2.9 g, 6.33 mmol)／MeOH(120 mL)溶液に、塩化アンモニウム(0.677 g, 12.65 mmol)および亜鉛(4.14 g, 63.3 mmol)を加えた。該懸濁液を室温にて1時間撹拌した後、65℃で終夜撹拌した。該懸濁液を、熱いままセライト（登録商標）のプラグによって濾過し、濾過ケーキを温MeOHで洗浄した。濾液を、減圧下で濃縮および乾燥させて、黄色がかった茶色の固形物を得た。この残渣をEtOAc(10％MeOH含有)に再溶解させ、飽和炭酸水素ナトリウム溶液および食塩水で洗浄した。次いで、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。その後、該粗生成物をキラル分離（キラル AD-H 21 x 250 mmを使用、35％(50/50 EtOH, i-PrOHおよび0.1％DEA)および65％CO2の混合液を使用、流速 70 mL/分、および40℃にて150 bar）で処理した。各々分離されたエナンチオマーを、別々に濃縮し、得られた固形物を減圧下に終夜置いた。分析データは目的の生成物に一致する(1.12 g, 41％, 29Ha)。  MS(ESI) m/z: 429.2 (M+H)+.  1H NMR:  (400 MHz, MeOD) δ 7.03 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.79 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1H), 6.48 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 5.91 - 5.74 (m, 1H), 5.22 - 5.09 (m, 2H), 4.58 - 4.48 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 2.55 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 2.53 - 2.43 (m, 1H), 1.45 (br.  s., 9H) ppm.  他の異性体(29Hb)もまた別個に単離された。
【０５０６】
29I. メチル (4-(6-((1S)-1-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ブタ-3-エン-1-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-イル)-3-((2-メチルブタ-3-エノイル)アミノ)フェニル)カルバメート:クロロギ酸イソブチル(0.956 g, 7.00 mmol)を、窒素雰囲気下において0℃にて、THF(33.3 mL)中の2-メチルブタ-3-エン酸(0.701 g, 7.00 mmol)および4-メチルモルホリン(0.770 mL, 7.00 mmol)に加え、3時間撹拌した。得られた固形物を濾過して除き、濾過物をそのまま次の工程に用いた。混合無水物, 29H(0.200 g, 0.467 mmol)を含む丸底フラスコに、4-メチルモルホリン(0.770 ml, 7.00 mmol)／DMF(6 mL)を、10分毎に少しずつ(1 mL)1時間かけて加えた。次いで、該反応混合液を室温にて撹拌した。3日後、該反応混合液をEtOAcおよび1.0 NaOH(20 mL)間に分配した。有機層を、1.0 N NaOH、H2O、1.0 N HCl溶液、H2O、および食塩水で洗浄した。有機層を乾燥させ、濾過し、濃縮した。該粗生成物を再びTHF(20 mL)に溶解させ、NaOH(10 mL, 10.00 mmol)で処理した。1時間撹拌した後、該反応混合液を濃縮し、逆相HPLCを用いて精製して目的の生成物(0.09 g, 38％)を得た。  MS(ESI) m/z: 511.4 (M+H)+.
【０５０７】
29J. tert-ブチル メチル ((7S)-3-メチル-2,10-ジオキソ-2,3,4,5,6,7,9,10-オクタヒドロ-1H-12,8-(メテノ)-1,9-ベンゾジアザシクロテトラデシン-7,15-ジイル)ビスカルバメート:マイクロ波バイアルにおいて、29I(90 mg, 0.176 mmol)／DCE(無水)(9793 μL)溶液を15分間脱気した。次いで、この溶液にトリシクロヘキシルホスフィン[1,3-ビス(2,4,6-トリメチルフェニル)-4,5-ジヒドロイミダゾール-2-イリデン][ベンジリジン]ルテニウム(IV)ジクロリド(60.0 mg, 0.071 mmol)を加え、該混合液をマイクロ波条件下において120℃で30分間加熱した。その後、該反応混合液を濃縮し、逆相HPLCにより精製した。ジアステレオマー29J1(少量; ピーク1;より高い極性  RT (ACN PREPによる)=3.776分)およびジアステレオマー29J2(主要; ピーク2;低い極性  RT (ACN PREPによる)=3.978分)についての画分を濃縮した。グラブス大環状化後に29J1(8.2 mg, 19％)および29J2(14.8 mg, 35％)を回収した。各ジアステレオマーを2つの別個の水素化容器中でEtOH(10 mL)に溶解させ、各々を等量の酸化白金(IV)(12.01 mg, 0.053 mmol)で処理することにより、PtO2還元を用い、その後水素ガス(55 psi)に終夜曝露させた。該反応液を濾過し、濃縮し、さらなる精製は行わずに次の反応に用いた。最終の飽和アナログ29J3(8.4 mg, 20％)および29J4(13.8 mg, 32％)を茶色の膜状物として回収した。両方のジアステレオマーについてMS(ESI) m/z: 485.3 (M+H)+.
【０５０８】
実施例29. メチル N-[(14S)-14-[1-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-アミド]-10-メチル-9,17-ジオキソ-8,16-ジアザトリシクロ[13.3.1.02,7]ノナデカ-1(18),2,4,6,15(19)-ペンタエン-5-イル]カルバメート:実施例21を、実施例1と同一の方法で、29J4をBoc脱保護し、次いで遊離アミンおよび中間体1を用いてT3Pカップリング処理することによって製造した。粗反応混合物を逆相HPLCにより精製した。  1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 8.88 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.86 (ddd, J = 8.1, 6.6, 1.5 Hz, 1H), 7.76 - 7.71 (m, 1H), 7.52 - 7.40 (m, 4H), 6.67 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 6.52 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 5.17 (dd, J = 10.7, 6.6 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 2.79 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 2.05 - 1.94 (m, 2H), 1.79 - 1.58 (m, 3H), 1.37 - 1.25 (m, 1H), 1.11 - 1.05 (m, 3H), 1.04 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 0.96 - 0.88 (m, 1H) ppm.  MS(ESI) m/z: 608.4 (M+H)+.  分析HPLC (メソッドA) 保持時間 = 6.27分.
【０５０９】
実施例30
メチル N-[(14S)-14-[1-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-アミド]-10-メチル-9,17-ジオキソ-8,16-ジアザトリシクロ[13.3.1.02,7]ノナデカ-1(18),2,4,6,15(19)-ペンタエン-5-イル]カルバメート
【化１７７】
2014521701.tif 000185
メチル N-[(14S)-14-[1-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-アミド]-10-メチル-9,17-ジオキソ-8,16-ジアザトリシクロ[13.3.1.02,7]ノナデカ-1(18),2,4,6,15(19)-ペンタエン-5-イル]カルバメート:実施例30を、実施例29と同一の方法で、29J4を29J3で置き換えることにより製造した。  1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 8.90 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.88 (ddd, J = 8.3, 6.6, 1.7 Hz, 2H), 7.76 (ddd, J = 8.2, 6.8, 1.5 Hz, 1H), 7.54 - 7.44 (m, 5H), 6.57 (s, 1H), 6.47 (s, 1H), 5.11 (dd, J = 10.6, 6.2 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 2.41 - 2.30 (m, 1H), 2.10 - 1.93 (m, 3H), 1.87 - 1.78 (m, 1H), 1.58 - 1.49 (m, 1H), 1.39 - 1.32 (m, 1H), 1.31 - 1.28 (m, 3H), 1.21 - 1.04 (m, 1H) ppm.  MS(ESI) m/z: 608.4 (M+H)+.  分析HPLC (メソッドA) 保持時間 = 6.23分.
【０５１０】
実施例31
メチル N-[(14S)-14-[1-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-アミド]-10-メチル-9-オキソ-8,18-ジアザトリシクロ[13.3.1.02,7]ノナデカ-1(19),2(7),3,5,15,17-ヘキサエン-5-イル]カルバメート, TFA塩
【化１７８】
2014521701.tif 000186
実施例31. メチル N-[(14S)-14-[1-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-アミド]-10-メチル-9-オキソ-8,18-ジアザトリシクロ[13.3.1.02,7]ノナデカ-1(19),2(7),3,5,15,17-ヘキサエン-5-イル]カルバメート, TFA塩:実施例31を、実施例2と同一の方法で、4-ブロモピコリンアルデヒドを2-ブロモイソニコチンアルデヒドで置き換え、中間体11を中間体2で置き換えることによって製造した。また、カップリング工程での酸の代わりに、工程2Hにおいて酸クロリドを用いた。実施例31では残念ながら、キラル分割が実施例1の工程1Iでのようには達成されなかったので、最終化合物はジアステレオマー混合物であった。  1H NMR (500 MHz, CD3CN) δ 8.60 (m, 1H), 8.42 (m, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.02 (m, 1H), 7.91 (m, 1H), 7.70 (ddd, J = 8.4, 7.0, 1.7 Hz, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.37 (m, 2H), 7.23 (td, J = 8.2, 1.5 Hz, 1H), 4.98 (m, 1H), 3.64, 3.66 (2s, 3H), 2.55 (m, 2H), 1.98 (m, 1H), 1.71 (m, 4H), 1.33 (m, 5H), 1.08 (d, J = 6.9 Hz, 0.3H), 0.81 (d, J = 6.9 Hz, 2.7H), 0.49 (m, 1H) ppm.  MS(ESI) m/z: 591.1 (M+H)+.  分析HPLC (メソッドE) 保持時間 = 6.00分.
【０５１１】
実施例32
メチル N-[(14S)-14-[1-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-アミド]-16-フルオロ-9-オキソ-8,17-ジアザトリシクロ[13.3.1.02,7]ノナデカ-1(19),2(7),3,5,15,17-ヘキサエン-5-イル]カルバメート, TFA塩
【化１７９】
2014521701.tif 000187
実施例32. メチル N-[(14S)-14-[1-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-アミド]-16-フルオロ-9-オキソ-8,17-ジアザトリシクロ[13.3.1.02,7]ノナデカ-1(19),2(7),3,5,15,17-ヘキサエン-5-イル]カルバメート, TFA塩:実施例32を、実施例21と同一の方法で、21Aで出発する代わりに1Fを用いることによって製造した。  1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.68 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.14 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.07 (dd, J = 9.4, 2.2 Hz, 1H), 7.81 (ddd, J = 8.3, 6.8, 1.7 Hz, 1H), 7.58 (ddd, J = 8.2, 6.7, 1.7 Hz, 1H), 7.45-7.55 (m, 3H), 7.36 (td, J = 8.2, 1.5 Hz, 1H), 5.23 (dd, J = 11.0, 5.5 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 2.39-2.55 (m, 1H), 2.08-2.23 (m, 1H), 1.94-2.08 (m, 2H), 1.60-1.84 (m, 2H), 1.35-1.50 (m, 1H), 0.99-1.21 (m, 1H) ppm.  MS(ESI) m/z: 594.9 (M+H)+.  分析HPLC 保持時間 = 9.18分 (メソッドA).
【０５１２】
実施例33
メチル N-[(12E,15S)-15-[1-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-アミド]-9,18-ジオキソ-8,17-ジアザトリシクロ[14.3.1.02,7]イコサ-1(19),2,4,6,12,16(20)-ヘキサエン-5-イル]カルバメート, TFA塩
【化１８０】
2014521701.tif 000188
33A. メチル (4-(6-((1S)-1-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ブタ-3-エン-1-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-イル)-3-(ペンタ-4-エノイルアミノ)フェニル)カルバメート:29H(115.4 mg, 0.269 mmol)／DCM(40 mL)溶液に、ピリジン(0.109 mL, 1.347 mmol)を加えた。該フラスコを窒素下に置き、該混合液を0℃まで冷却した。次いで、この混合液にペンタ-4-エノイルクロリド(0.104 mL, 0.943 mmol)を加え、該混合液を同一の温度で10分間撹拌し、該反応混合液を室温までゆっくりと昇温させ、室温にて撹拌した。終夜撹拌した後、該反応混合液を減圧下で濃縮し、得られた黄色の残渣をTHFおよび1 N NaOH(5:2, 7 mL)に溶解させ、30℃で1.5時間撹拌してo-アシル化中間体を加水分解して、目的の生成物を得た。該反応混合液をEtOAcで希釈し、1 N HClを加えてpHを5-6まで調整して、2つの相を分離した。水層をさらにEtOAc(2x)で抽出し、有機性物質を合わせて食塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、エバポレートして、残渣を得た。その後、該粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製して、目的の生成物(97 mg, 70％)を黄褐色の固形物として得た。  MS(ESI) m/z: 511.1 (M+H)+.
【０５１３】
33B. tert-ブチル メチル ((5E,8S)-2,11-ジオキソ-1,2,3,4,7,8,10,11-オクタヒドロ-13,9-(メテノ)-1,10-ベンゾジアザシクロペンタデシン-8,16-ジイル)ビスカルバメート:マイクロ波バイアルに33A(96.6 mg, 0.189 mmol)およびトリシクロヘキシルホスフィン[1,3-ビス(2,4,6-トリメチルフェニル)-4,5-ジヒドロイミダゾール-2-イリデン][ベンジリジン]ルテニウム(IV)ジクロリド(64.4 mg, 0.076 mmol)を充填した。次いで、該バイアルの蓋をし、アルゴンでパージし、DCE(無水-脱気)(10 mL)を加えた。その後、該反応混合液をマイクロ波において120℃まで30分間加熱した。次いで、該混合液を室温まで冷却し、飽和NaHCO3、次いで食塩水で洗浄した。その後、有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、エバポレートして暗黒（dark）色の固形物を得た。次いで、該粗生成物を逆相HPLCを用いて精製して、目的の生成物(24 mg, 26％)を茶色の固形物として得た。  MS(ESI) m/z: 483.0 (M+H)+.
【０５１４】
実施例33. メチル N-[(12E,15S)-15-[1-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-アミド]-9,18-ジオキソ-8,17-ジアザトリシクロ[14.3.1.02,7]イコサ-1(19),2,4,6,12,16(20)-ヘキサエン-5-イル]カルバメート, TFA塩:33B(4.1 mg, 8.50 μmol)を含むRBFに、HCl(4 M／ジオキサン)(2 mL, 8.00 mmol)を加え、該反応混合液を窒素下において周囲温度で撹拌した。1時間後、該反応混合液を濃縮し、該粗生成物をさらなる精製は行わずに次の工程に用いた。DMF(無水)(1.5 mL)中のBoc脱保護された生成物(3.59 mg, 8.57 μmol)およびDIEA(0.015 mL, 0.086 mmol)の溶液に、窒素下において、中間体1(2.485 mg, 10.28 μmol)、次いでT3P(7.65 μL, 0.013 mmol)を加えた。該反応混合液を周囲温度で20分間撹拌した。20分後、該反応混合液をMeOHで2 mLまで希釈し、逆相HPLCにより精製して、最終目的の生成物(2.4 mg, 43％)を白色の固形物として得た。  1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.85 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.85 - 7.80 (m, 1H), 7.74 - 7.69 (m, 1H), 7.55 - 7.52 (m, 1H), 7.44 - 7.39 (m, 2H), 7.30 - 7.27 (m, 1H), 6.40 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 6.23 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 5.56 - 5.49 (m, 2H), 5.03 - 4.97 (m, 2H), 3.74 (s, 3H), 2.69 - 2.60 (m, 3H), 2.51 - 2.38 (m, 5H).  MS(ESI) m/z: 606.0 (M+H)+.  分析HPLC 保持時間 = 8.75分.
【０５１５】
実施例34
メチル N-[(10R,14S)-10-メチル-9-オキソ-14-[1-(ピペリジン-4-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-アミド]-8,16,18-トリアザトリシクロ[13.2.1.02,7]オクタデカ-1(17),2,4,6,15(18)-ペンタエン-5-イル]カルバメート, ビスTFA塩
【化１８１】
2014521701.tif 000189
34A. (S)-2-(4-(メトキシカルボニルアミノ)-2-ニトロフェニル)-2-オキソエチル 2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)ペンタ-4-エノエート:DMF(33.7 mL)中の(S)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)ペンタ-4-エン酸(2.91 g, 13.50 mmol)の澄明で無色の溶液に、炭酸水素カリウム(1.622 g, 16.20 mmol)を加えた。該反応混合液を室温にて20分間撹拌した後、0℃まで冷却した。上記の反応混合液に中間体16(4.28 g, 13.50 mmol)／DMF(33.7 mL)溶液を滴下し、該反応混合液を室温まで昇温させた後、室温にて撹拌した。18時間後、該反応液を0℃まで冷却し、氷冷水に注ぎ入れた。次いで、水層をEtOAc(3x)で抽出し、有機層を合わせてH2Oおよび食塩水で洗浄した。その後、該有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、(S)-2-(4-(メトキシカルボニルアミノ)-2-ニトロフェニル)-2-オキソエチル 2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)ペンタ-4-エノエートとして黄色の泡状物質を得た(6.09 g, 100％)。  MS(ESI) m/z: 450.5 (M-H)+.
【０５１６】
34B. メチル (4-(2-((1S)-1-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ブタ-3-エン-1-イル)-1H-イミダゾール-5-イル)-3-ニトロフェニル)カルバメート:34A(6.09 g, 13.49 mmol)を含む1000-mLのRBFにキシレン(135 mL)を加え、上記混合液を超音波処理して、澄明で黄色の溶液を得た。次いで、この溶液に酢酸アンモニウム(10.40 g, 135 mmol)を加え、該フラスコにディーン-スタークトラップおよび還流冷却器を備え付けた。該反応液を110℃まで2時間加温した後、140℃まで2時間昇温させた。合計4時間撹拌した後、該反応を停止させ、室温まで冷却した。次いで、該反応混合液をEtOAcで希釈し、飽和NaHCO3(2x)溶液および食塩水で洗浄した。その後、有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して茶色のゴム状物質を得て、シリカゲルクロマトグラフィーを用いてそれを精製して、目的の生成物として茶色の泡状物質を単離した(0.91 g, 16％)。  MS(ESI) m/z: 432.5 (M+H)+.
【０５１７】
34C. メチル (4-(2-((1S)-1-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ブタ-3-エン-1-イル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-イミダゾール-4-イル)-3-ニトロフェニル)カルバメート:炎で乾燥させた25 mLのRBFをNaH(0.092 g, 2.295 mmol)で充填した後、THF(4.17 mL)を加えて灰色の懸濁液を得た。次いで、上記の懸濁液を0℃まで冷却した後、THF(4.17 mL)中の34B(0.9 g, 2.086 mmol)の澄明で黄色の溶液を滴下した。その後、該反応混合液を0℃で30分間撹拌し、次いで室温まで昇温させて0.5時間撹拌した。黄色の懸濁液を再び0℃まで冷却した後、SEM-Cl(0.370 mL, 2.086 mmol)を滴下した。得られた濁った反応混合液を0℃で撹拌した。1時間後、該反応を飽和NH4Clでクエンチすることにより停止させ、次いでEtOAcで希釈した。その後、層を分離し、水層をEtOAcで抽出した。有機層を合わせて、飽和NaHCO3、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して黄色の油状物を得て、それをシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、目的の生成物を黄色の泡状物質として得た(0.424 g, 36％)。  MS(ESI) m/z: 562.0 (M+H)+.  1D NOEにより、イミダゾール環上でのSEMの位置異性ポジションを確認した。
【０５１８】
34D. (S)-メチル 4-(2-(1-Boc-アミノブタ-3-エニル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-イミダゾール-4-イル)-3-アミノフェニルカルバメート:34C(0.424 g, 0.755 mmol)／MeOH(5 mL)溶液に、亜鉛(0.494 g, 7.55 mmol)および塩化アンモニウム(0.404 g, 7.55 mmol)を加えた。次いで、該混合液を密閉チューブにおいて60℃で撹拌した。4時間後、該反応混合液を室温まで冷却し、黄色の懸濁液をDCMで希釈し、H2Oで洗浄した。水層を15％IPA／CHCl3で抽出した。有機層を合わせて、食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。その後、シリカゲルクロマトグラフィーを用いて該粗生成物を精製して、目的の生成物としてオレンジ色の固形物を得た(0.31 g, 77％)。  MS(ESI) m/z: 532.4 (M+H)+.
【０５１９】
34E. メチル (4-(2-((1S)-1-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ブタ-3-エン-1-イル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-イミダゾール-4-イル)-3-((トリフルオロアセチル)アミノ)フェニル)カルバメート:EtOAc(50 mL)中の34D(10.2 g, 19.18 mmol)およびTEA(3.19 mL, 23.02 mmol)の溶液を、アルゴン下において0℃まで冷却した。この溶液に、2,2,2-トリフルオロ無水酢酸(2.97 mL, 21.10 mmol)をシリンジポンプによって滴下した。添加の完了後、該反応混合液を0℃でさらに30分間撹拌した。次いで、該反応混合液をEtOAcで希釈し、H2O、食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させた。その後、該粗生成物を濾過して固形物を除去し、有機層を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、目的の生成物(10.69 g, 89％)を黄色の固形物として得た。  MS(ESI) m/z: 627.9 (M+H)+.
【０５２０】
34F. (6S,E)-ベンジル 6-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-6-(4-(4-((メトキシカルボニル)アミノ)-2-(2,2,2-トリフルオロアセトアミド)フェニル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-メチルヘキサ-3-エノエート:DCM(80 mL)中の34E(3.3 g, 5.26 mmol)および中間体17(5.91 g, 31.1 mmol)の溶液に、pTsOH(0.905 g, 5.26 mmol)を加えた。次いで、上記溶液をアルゴンで30分間バブリングした。該反応混合液を密閉し、アルゴン下において40℃まで10分間加熱し、20 mLのアルゴン（DCMで脱気）中のグラブスII(1.5 g, 1.767 mmol)をシリンジポンプによって3時間かけて滴下した（その間、反応液温度を40℃に維持した）。終夜撹拌した後、該反応混合液を濃NaHCO3(水溶液)および食塩水で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。次いで、該粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、目的の生成物(1.93 g, 46％)を黄色の固形物として得た。  MS(ESI) m/z: 790.4 (M+H)+.
【０５２１】
34G. (6S)-6-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-6-(4-(4-((メトキシカルボニル)アミノ)-2-(2,2,2-トリフルオロアセトアミド)フェニル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-メチルヘキサン酸:34F(1.76 g, 2.228 mmol)／MeOH(40 mL)溶液を、減圧してアルゴンで再充填した。アルゴン下においてこの溶液にパラジウム炭素(10％)(500 mg, 0.470 mmol)を加え、減圧してH2ガスで再充填した(3x)。次いで、該反応混合液をH2バルーン下において室温にて撹拌した。終夜撹拌した後、該反応混合液をセライト（登録商標）により濾過した。濾液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、目的の生成物(1.23 g, 79％)をベージュ色の固形物として単離した。  MS(ESI) m/z: 702.1 (M+H)+.
【０５２２】
34H. (6S)-6-(4-(2-アミノ-4-((メトキシカルボニル)アミノ)フェニル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-イミダゾール-2-イル)-6-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-メチルヘキサン酸:34G(1.656 g, 2.360 mmol)／MeOH(14 mL)溶液に、LiOH(2 N 水溶液)(7 mL, 14.00 mmol)を加えた。該反応混合液を密閉し、60℃で加熱した。1時間後、該反応混合液を氷H2O浴において冷却し、1 N HCl(水溶液)を加えてpHを6に調整した。水層をEtOAc(2x60 mL)で抽出した。EtOAc層を合わせて食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、目的の生成物(1.43 g, 100％)を灰色がかった固形物として得た。  MS(ESI) m/z: 606.3 (M+H)+.
【０５２３】
34I. tert-ブチル メチル ((3R,7S)-3-メチル-2-オキソ-9-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1,2,3,4,5,6,7,9-オクタヒドロ-11,8-(アゼノ)-1,9-ベンゾジアザシクロトリデシン-7,14-ジイル)ビスカルバメート:DCM(300 mL)中のBOP(1141 mg, 2.58 mmol)、DMAP(529 mg, 4.33 mmol)およびDIEA(1.261 mL, 7.22 mmol)の混合液に、34H(625 mg, 1.032 mmol)／DMF(5 mL)をシリンジポンプによって滴下した。該反応混合液を室温にて2日間撹拌した後、密閉容器に移した。該反応液を50℃で48時間撹拌した後、室温まで冷却した。該反応混合液を少量まで濃縮し、残渣にEtOAcを加えた。EtOAc層を10％LiCl溶液で洗浄してDMFを除去し、有機層をMgSO4で乾燥させた。その後、有機層を濃縮して、シリカゲルクロマトグラフィー、次いで逆相HPLCにより精製した。2つの主要なピークがHPLCにおいて見られ、以前のX-線研究に基づいて第1のピークを目的の生成物として同定し(第2のピークは他の異性体である)、立体化学を以前の化合物に基づいて帰属させた。132 mg (22％)の目的の生成物を白色の固形物として単離した。  MS(ESI) m/z: 588.1 (M+H)+.
【０５２４】
34J. メチル ((3R,7S)-7-アミノ-3-メチル-2-オキソ-9-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1,2,3,4,5,6,7,9-オクタヒドロ-11,8-(アゼノ)-1,9-ベンゾジアザシクロトリデシン-14-イル)カルバメート:34I(120 mg, 0.204 mmol)／DCM(4 mL)溶液に、TFA(0.8 mL, 10.38 mmol)を加え、室温にて1時間撹拌した。該反応液を濃Na2CO3水溶液でクエンチした後、DCMおよびEtOAcで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して、目的の生成物(71 mg, 71％)を黄色のゴム状物質として得た。  MS(ESI) m/z: 488.3 (M+H)+.
【０５２５】
実施例34. メチル N-[(10R,14S)-10-メチル-9-オキソ-14-[1-(ピペリジン-4-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-アミド]-8,16,18-トリアザトリシクロ[13.2.1.02,7]オクタデカ-1(17),2,4,6,15(18)-ペンタエン-5-イル]カルバメート, ビスTFA塩:34J(23 mg, 0.047 mmol)／DMF(1 mL)溶液に、1-[1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル]-1H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボン酸(15.37 mg, 0.052 mmol)、EDC(18.08 mg, 0.094 mmol)、HOBT(14.45 mg, 0.094 mmol)およびTEA(0.066 mL, 0.472 mmol)を加え、該反応混合液を室温にて終夜撹拌した。該反応混合液を濃縮し、逆相HPLCで精製して、Boc保後された生成物(29 mg, 70％)を白色の固形物として得た。バイアル中の上記の白色の固形物(29.2 mg, 0.033 mmol)にHCl(4 N／ジオキサン)(0.8 mL, 3.20 mmol)を加え、該反応混合液を75℃で1時間加熱した。該反応混合液を室温まで冷却し、濃縮した。その後、該粗生成物を逆相HPLC精製で処理して、目的の生成物(22 mg, 81％)を白色の固形物として得た。  1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 9.57 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.57 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.52 - 7.38 (m, 2H), 5.38 (dd, J = 10.4, 6.8 Hz, 1H), 4.99 - 4.89 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.63 - 3.55 (m, 2H), 3.28 - 3.21 (m, 1H), 2.77 (br.  s., 1H), 2.51 - 2.19 (m, 4H), 2.17 - 2.02 (m, 1H), 1.84 - 1.51 (m, 3H), 1.03 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 0.70 (d, J = 12.1 Hz, 1H) ppm.  MS(ESI) m/z: 536.4 (M+H)+.  分析HPLC 保持時間 = 5.02分 (メソッドA).
【０５２６】
以下の表3中の実施例を、実施例34に示される同一の方法を用いることにより製造した。最終工程で用いる酸は、以下の表において中間のセクションに示す通りである。実施例34に記載のもの以外に様々なカップリング試薬を用いることができた（例えば、BOP、PyBop、EDC/HOBt、HATUまたはT3P）。工程34JにおいてBoc基だけが除去される実施例34とは異なり、最終カップリングの前にBocおよびSEM脱保護が達成された。
【化１８２】
2014521701.tif 000190
表3
【表７】
2014521701.tif 000191
【表８】
2014521701.tif 000192
【０５２７】
表4中の以下の実施例を、実施例34に示す同一の方法を用いることにより、工程34Iで第2の異性体を用いて製造した。最終工程で用いる酸は、以下の表において中間のセクションに示す通りである。実施例34に記載のもの以外に様々なカップリング試薬を用いることができた（例えば、BOP、PyBop、EDC/HOBt、HATUまたはT3P）。工程34JにおいてBoc基だけが除去される実施例34とは異なり、最終カップリングの前にBocおよびSEM脱保護が達成された。
【化１８３】
2014521701.tif 000193
表4
【表９】
2014521701.tif 000194
【０５２８】
実施例45
メチル (9R,14S)-14-[5-アミノ-1-(3-クロロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-アミド]-5-[(メトキシカルボニル)アミノ]-8,16,18-トリアザトリシクロ[13.2.1.02,7]オクタデカ-1(17),2,4,6,15(18)-ペンタエン-9-カルボキシレート, TFA塩
【化１８４】
2014521701.tif 000195
45A. メチル (3-ブロモ-4-(2-((1S)-1-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ブタ-3-エン-1-イル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-イミダゾール-4-イル)フェニル)カルバメート:45Aを、工程34A（中間体16を中間体18で置き換えることにより）;次いで工程34Bおよび34Cに記載の方法に従って、製造した。  MS(ESI) m/z: 597.1 (M+2+H)+.
【０５２９】
45B: (R)-2-(2-(2-((S)-1-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)ブタ-3-エニル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-イミダゾール-4-イル)-5-(メトキシカルボニルアミノ)フェニルアミノ)ペンタ-4-エン酸:密閉可能なチューブ中の45A(2 g, 3.36 mmol)、ヨウ化銅(I)(0.064 g, 0.336 mmol)およびK2CO3(1.160 g, 8.39 mmol)の混合液に、(R)-2-アミノペンタ-4-エン酸(0.464 g, 4.03 mmol)およびDMSO(6.72 mL)を加えた。該反応混合液を、3回、減圧してアルゴンで充填し戻し、次いで蓋をし、90℃で18時間加熱した。その後、該反応混合液を室温まで冷却し、次いでEtOAcおよびH2Oで希釈した。水層をEtOAc(2x)で抽出した。有機層を合わせて、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗残渣を得た。少量のDCM(〜5 mL)を加えて茶色の溶液を得た後、ヘキサン(〜300 mL)を加えて黄色の懸濁液を得て、それを濾過した。固形物をヘキサンですすぎ、風乾させて、目的の生成物を黄色の固形物として得た(1.8 g, 85％)。  MS(ESI) m/z: 630.4 (M+H)+.
【０５３０】
45C. (R)-メチル 2-(2-(2-((S)-1-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)ブタ-3-エニル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-イミダゾール-4-イル)-5-(メトキシカルボニルアミノ)フェニルアミノ)ペンタ-4-エノエート:45B(1.8 g, 2.86 mmol)／DMF(25 mL)溶液に、K2CO3(0.395 g, 2.86 mmol)およびMeI(0.179 mL, 2.86 mmol)を加えた。該反応混合液を室温にて撹拌した。20時間後、該反応混合液をEtOAcおよびH2Oで希釈した。水層をEtOAcで抽出し、有機層を合わせてH2Oおよび食塩水で洗浄した。次いで、有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。その後、該粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、茶色の泡状物質を目的の生成物として得た(0.58 g, 32％)。  MS(ESI) m/z: 644.3 (M+H)+.
【０５３１】
45D. メチル (2R,7S)-7-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-14-((メトキシカルボニル)アミノ)-9-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1,2,3,4,5,6,7,9-オクタヒドロ-11,8-(アゼノ)-1,9-ベンゾジアザシクロトリデシン-2-カルボキシレート:DCE(22.52 mL)中の45C(0.58 g, 0.901 mmol)およびグラブス(II)(0.306 g, 0.360 mmol)の溶液をマイクロ波条件下において120℃で20分間加熱した後、室温まで冷却した。該反応混合液をEtOAcで希釈し、次いで飽和NaHCO3溶液および食塩水で洗浄した。その後、有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。次いで該粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製して、黄色の固形物を目的の生成物として得た(0.128 g, 23％)。  MS(ESI) m/z: 616.4 (M+H)+.
【０５３２】
45E. メチル (2R,7S)-7-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-14-((メトキシカルボニル)アミノ)-9-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1,2,3,4,5,6,7,9-オクタヒドロ-11,8-(アゼノ)-1,9-ベンゾジアザシクロトリデシン-2-カルボキシレート:45D(0.128 g, 0.208 mmol)／EtOAc(5 mL)溶液に、TFA(0.032 mL, 0.416 mmol)および10％パラジウム炭素(0.022 g, 0.021 mmol)を加えた。該反応混合液に水素を5分間バブリングし、該反応液をH2-バルーン下において撹拌した。17時間後、EtOH(1 mL)を該反応混合液に加え、該反応液を0.45μM GMFにより濾過（MeOHですすぐ）(2回濾過)し、濃縮した。その後、該粗生成物を逆相HPLCにより精製して、目的の生成物を固形物として単離した(0.113 g, 64％)。  MS(ESI) m/z: 618.4 (M+H)+.
【０５３３】
実施例45. メチル (9R,14S)-14-[5-アミノ-1-(3-クロロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-アミド]-5-[(メトキシカルボニル)アミノ]-8,16,18-トリアザトリシクロ[13.2.1.02,7]オクタデカ-1(17),2,4,6,15(18)-ペンタエン-9-カルボキシレート, TFA塩:RBFに45E(0.01 g, 0.016 mmol)を充填した後、HCl(4 N／ジオキサン)(2 mL)を加え、該反応混合液を少量のシステインとともに50℃で終夜加熱した。次いで、該反応混合液を濃縮して固形物を得た。別個のフラスコにおいて、中間体8(3.86 mg, 0.016 mmol)／DCM(1 mL)にビルスマイヤー試薬(0.1 mL)を加え、該反応液を室温にて2時間撹拌した。上記の乾燥させた脱保護大環状化合物をDCM(1 mL)中で撹拌し、ここにトリアゾール酸クロリド（クルード）をカニューレにより加え（cannulate）、次いでピリジン(0.4 mL)を加えて、室温にて2時間撹拌を続けた。該反応混合液を濃縮し、逆相HPLCにより精製して、目的の生成物(3 mg, 27％)を得た。  1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.57 - 7.46(m, 4H), 7.45-7.32(m, 2H), 7.13(m, 2H), 5.40-5.37 (dd, J = 10.9, 7.1 Hz, 1H), 3.66(s, 3H), 3.49(s, 3H), 3.03 - 2.94 (m, 2H), 2.28 (m, J = 6.8 Hz, 1H), 1.75 - 1.66(m, 4H), 1.23-1.14(m, 2H), 0.32 (d, J = 11.9 Hz, 1H) ppm.  MS(ESI) m/z: 608.2 (M+H)+.  分析HPLC (メソッドA): 保持時間 = 6.96分.
【０５３４】
以下の表5中の実施例を、実施例45に示す同一の方法を用いることによって製造した。  最終工程で用いる酸は、以下の表において中間のセクションに示す通りである。実施例45に記載のもの以外に様々なカップリング試薬を用いることができた（例えば、BOP、PyBop、EDC/HOBt、HATUまたはT3P）。
【化１８５】
2014521701.tif 000196
表5
【表１０】
2014521701.tif 000197
【０５３５】
実施例51
メチル N-[(14S)-14-[1-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-アミド]-9-オキソ-8,16,18-トリアザトリシクロ[13.2.1.02,7]オクタデカ-1(17),2,4,6,15(18)-ペンタエン-5-イル]カルバメート, TFA塩
【化１８６】
2014521701.tif 000198
51A. (S)-2-(4-(メトキシカルボニルアミノ)-2-ニトロフェニル)-2-オキソエチル 2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)ペンタ-4-エノエート:DMF(33.7 mL)中の(S)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)ペンタ-4-エン酸(2.91 g, 13.50 mmol)の澄明で無色の溶液に炭酸水素カリウム(1.622 g, 16.20 mmol)を加えた。次いで、該反応混合液を室温にて20分間撹拌した後、0℃まで冷却した。次いで、上記の冷却した溶液に中間体16(4.28 g, 13.50 mmol)／DMF(33.7 mL)溶液を滴下し、該反応混合液を室温まで昇温させ、室温にて撹拌し続けた。18時間後、該反応液を0℃まで冷却し、氷冷H2Oに注ぎ入れた。次いで、水層をEtOAc(3x)で抽出し、有機層を合わせて、H2O、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、目的の生成物を黄色の泡状物質として得た(6.09 g, 100％)。  MS(ESI) m/z: 450.5 (M-H)-.
【０５３６】
51B. メチル (4-(2-((1S)-1-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ブタ-3-エン-1-イル)-1H-イミダゾール-5-イル)-3-ニトロフェニル)カルバメート:51A(6.09 g, 13.49 mmol)を含む1000-mL RBFに、キシレン(135 mL)を加え、該反応混合液を超音波処理して、澄明で黄色の溶液を得た。次いで、該澄明な溶液に酢酸アンモニウム(10.40 g, 135 mmol)を加え、該フラスコにディーン-スタークトラップおよび還流冷却器を備え付けた。その後、該反応混合液を110℃で2時間加熱し、次いで140℃でさらに2時間加熱した。該反応液を室温まで冷却し、EtOAcで希釈した。その後、該混合液を、飽和NaHCO3(2x)溶液、次いで食塩水で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、目的の生成物を茶色の泡状物質として得た(0.91 g, 16％)。  MS(ESI) m/z: 432.5 (M+H)+.
【０５３７】
51C. メチル (4-(2-((1S)-1-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ブタ-3-エン-1-イル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-イミダゾール-4-イル)-3-ニトロフェニル)カルバメート:炎で乾燥させた25 mL RBFをNaH(0.092 g, 2.295 mmol)で充填し、次いでTHF(4.17 mL)を加えて灰色の懸濁液を得た。該懸濁液を0℃まで冷却した後、THF(4.17 mL)中の51B(0.9 g, 2.086 mmol)の澄明で黄色の溶液を滴下した。該反応混合液を0℃で30分間撹拌した後、室温まで昇温させ、0.5時間撹拌した。黄色の懸濁液を0℃まで冷却した後、SEM-Cl(0.370 mL, 2.086 mmol)を滴下した。得られた濁った反応混合液を0℃で撹拌した。1時間後、該反応を停止させ、飽和NH4Cl溶液でクエンチし、次いでEtOAcで希釈した。層を分離し、水層をEtOAcで抽出した。有機層を合わせて、飽和NaHCO3、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。その後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、目的の生成物を黄色の泡状物質として得た(0.424 g, 36％)。  MS(ESI) m/z: 562.0 (M+H)+.  1D NOEにより、イミダゾール環上でのSEMの位置異性ポジションを確認した。
【０５３８】
51D.  (S)-メチル 4-(2-(1-Boc-アミノブタ-3-エニル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-イミダゾール-4-イル)-3-アミノフェニルカルバメート:51C(0.424 g, 0.755 mmol)／MeOH(5 mL)溶液に、亜鉛(0.494 g, 7.55 mmol)および塩化アンモニウム(0.404 g, 7.55 mmol)を加えた。反応混合液を合わせて密閉チューブにおいて60℃で4時間撹拌した後、室温まで冷却した。黄色の懸濁液をDCMで希釈し、H2Oで洗浄した。水層を15％IPA/CHCl3で抽出し、有機層を合わせて食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。次いで該粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製して、オレンジ色の固形物を目的の生成物として得た(0.31 g, 77％)。  MS(ESI) m/z: 532.4 (M+H)+.
【０５３９】
51E. (S)-メチル 4-(2-(1-Boc-アミノブタ-3-エニル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-イミダゾール-4-イル)-3-(ブタ-4-エンアミド)-フェニルカルバメート:EtOAc(8.06 mL)中のブタ-3-エン酸(0.024 g, 0.282 mmol)および51D(0.15 g, 0.282 mmol)の溶液にDIEA(0.148 mL, 0.846 mmol)を加えた。該反応混合液をアルゴン下において-10℃まで冷却した。次に、T3P(0.332 mL, 0.564 mmol)を加え、該反応液を5分間撹拌した。その後、該反応混合液をアルゴン下において1時間撹拌しながら室温まで昇温させた。次いで、該粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、黄色の固形物を得た(0.130 g, 77％)。  MS(ESI) m/z: 600.4 (M+H)+.
【０５４０】
51F. tert-ブチル メチル ((7S)-2-オキソ-9-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1,2,3,4,5,6,7,9-オクタヒドロ-11,8-(アゼノ)-1,9-ベンゾジアザシクロトリデシン-7,14-ジイル)ビスカルバメート:51Eを以前に記載された大環状化プロトコールで処理して不飽和大環状化生成物を得た。次いで精製された生成物を、パラジウム炭素(10％)(83 mg, 0.042 mmol)を用いて水素化で処理した。フラスコを窒素でパージし、該フラスコにEtOH(無水)(10 mL)およびEtOAc(10 mL)を加えた。該フラスコを再び窒素(3x)でパージし、エバキュエートし、水素の雰囲気(約55 psi)を導入し、該反応液を周囲温度で撹拌した。次いで該反応混合液を、さらなるEtOAcを用いてセライト（登録商標）のパッドにより濾過し、溶媒をエバポレートした。目的の生成物を無色の固形物として得て(113 mg, 93％)、それをさらなる精製は行わずに用いた。  MS(ESI) m/z: 574.5 (M+H)+.
【０５４１】
実施例51. メチル N-[(14S)-14-[1-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-アミド]-9-オキソ-8,16,18-トリアザトリシクロ[13.2.1.02,7]オクタデカ-1(17),2,4,6,15(18)-ペンタエン-5-イル]カルバメート, TFA塩:51F(0.02 g, 0.035 mmol)で充填したRBFに4 N HCl／ジオキサン(2 mL)を加え、70℃で2時間撹拌した。次いで、該反応混合液を濃縮し、減圧下で乾燥させた。その後、該粗生成物をDMF(2 mL)に溶解させ、上記溶液に中間体1(8.42 mg, 0.035 mmol)およびT3P(0.040 mmol)を加えた。該反応混合液を再び室温にて撹拌した。次いで2時間後、該反応混合液を濃縮し、逆相HPLCにより精製して、目的の生成物を黄色の固形物として単離した(1.4 mg, 5％)。  1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.84 (dd, J = 17.0, 2.2 Hz, 1H), 7.75 (td, J = 7.3, 1.4 Hz, 1H), 7.68 - 7.55 (m, 1H), 7.50 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.44 - 7.23 (m, 5H), 5.27 (dd, J = 10.7, 6.3 Hz, 3H), 4.49 - 4.29 (m, 3H), 3.72 - 3.59 (m, 3H), 2.47 - 2.34 (m, 2H), 2.32 - 2.12 (m, 3H), 2.09 - 1.89 (m, 4H), 1.69 - 1.08 (m, 13H), 1.31 - 1.08 (m, 4H), 0.93 (s, 3H) ppm.  MS(ESI) m/z: 567.0 (M+H)+.  分析HPLC: 保持時間 = 4.76分 (メソッドB).
【０５４２】
実施例52
メチル N-[(14S)-14-[1-(3-クロロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-アミド]-9-オキソ-8,16,18-トリアザトリシクロ[13.2.1.02,7]オクタデカ-1(17),2,4,6,15(18)-ペンタエン-5-イル]カルバメート, TFA塩
【化１８７】
2014521701.tif 000199
実施例52. メチル N-[(14S)-14-[1-(3-クロロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-アミド]-9-オキソ-8,16,18-トリアザトリシクロ[13.2.1.02,7]オクタデカ-1(17),2,4,6,15(18)-ペンタエン-5-イル]カルバメート, TFA塩:実施例52を、最終カップリング工程（実施例45に記載のビルスマイヤープロトコールを用いる）を除いて実施例51と同一の方法で、製造した。  1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.96(s, 1H), 7.91(t, 1H), 7.78(dd, 1H), 7.51-7.45(m, 3H), 7.42-7.403(m, 2H), 7.34(dd, 1H), 5.26(m, 1H), 3.66(s, 3H), 2.40(m, 1H), 2.24(m, 1H), 2.04-1.98(m, 2H), 1.65-1.53(m, 2H), 1.38(m, 1H), 0.98(bm, 1H) ppm.  MS(ESI) m/z: 549.2 (M+H)+.  分析HPLC: 保持時間 = 4.90分(メソッドB).
【０５４３】
実施例53
メチル N-[(10S,14S)-14-[1-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-アミド]-10-エチル-9-オキソ-8,16,18-トリアザトリシクロ[13.2.1.02,7]オクタデカ-1(17),2(7),3,5,15(18)-ペンタエン-5-イル]カルバメート, TFA塩
【化１８８】
2014521701.tif 000200
実施例53. メチル N-[(10S,14S)-14-[1-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-アミド]-10-エチル-9-オキソ-8,16,18-トリアザトリシクロ[13.2.1.02,7]オクタデカ-1(17),2(7),3,5,15(18)-ペンタエン-5-イル]カルバメート, TFA塩:実施例53を、実施例24と同一の方法で、24Aを51Dで置き換えること、ならびに4 N HCl／ジオキサンを用いて最終カップリング工程の前に同時にBocおよびSEM基を脱保護することにより、製造する。実施例53を、プレパラティブHPLCでの大環状分子の還元の間に、早期に溶出するジアステレオマーのうちの1つとして単離した。  1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.86 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.93 (dd, J = 8.2, 1.6 Hz, 1H), 7.78-7.90 (m, 1H), 7.68-7.76 (m, 1H), 7.52 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.28-7.48 (m, 3H), 7.09 (s, 1H), 5.40-5.51 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 2.34-2.47 (m, 1H), 2.08-2.24 (m, 1H), 1.86-2.02 (m, 2H), 1.50-1.79 (m, 2H), 1.33-1.50 (m, 2H), 1.23-1.32 (m, 1H), 0.93 (t, J = 7.5 Hz, 3H) ppm.  MS(ESI) m/z: 595.2 (M+H)+.  分析HPLC: 保持時間 = 5.55分(メソッドA).
【０５４４】
実施例54
メチル N-[(10R,14S)-14-[1-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-アミド]-10-エチル-9-オキソ-8,16,18-トリアザトリシクロ[13.2.1.02,7]オクタデカ-1(17),2(7),3,5,15(18)-ペンタエン-5-イル]カルバメート, TFA塩
【化１８９】
2014521701.tif 000201
実施例54. メチル N-[(10R,14S)-14-[1-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-アミド]-10-エチル-9-オキソ-8,16,18-トリアザトリシクロ[13.2.1.02,7]オクタデカ-1(17),2(7),3,5,15(18)-ペンタエン-5-イル]カルバメート, TFA塩:実施例54を、実施例53と同一の方法で、プレパラティブHPLCでの大環状分子の還元の間に、遅く溶出するジアステレオマーとして単離した。  1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 9.62 (s, 1H), 8.93 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.80-7.94 (m, 1H), 7.76 (ddd, J = 8.3, 6.7, 1.5 Hz, 1H), 7.41-7.64 (m, 5H), 5.31 (dd, J = 10.3, 5.9 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 2.25-2.45 (m, 2H), 1.99-2.16 (m, 1H), 1.71-1.85 (m, 1H), 1.58-1.71 (m, 1H), 1.45-1.58 (m, 1H), 1.18-1.41 (m, 3H), 1.02 (t, J = 7.3 Hz, 3H) ppm.  MS(ESI) m/z: 595.3 (M+H)+.  分析HPLC: 保持時間 = 5.91分 (メソッドA).
【０５４５】
実施例55
メチル N-[(14S)-14-[1-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-アミド]-9-オキソ-10-(プロパン-2-イル)-8,16,18-トリアザトリシクロ[13.2.1.02,7]オクタデカ-1(17),2,4,6,15(18)-ペンタエン-5-イル]カルバメート, TFA塩
【化１９０】
2014521701.tif 000202
55A. tert-ブチル N-[(1S)-1-(4-{4-[(メトキシカルボニル)アミノ]-2-[2-(プロパン-2-イル)ブタ-3-エンアミド]フェニル}-1-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}-1H-イミダゾール-2-イル)ブタ-3-エン-1-イル]カルバメート, TFA塩:55Aを、21Bと同一の方法で、ブタ-3-エン酸を2-イソプロピルブタ-3-エン酸で置き換え、そして21Aを51Dで置き換えることにより、製造した。目的の生成物を緑色がかった油状物として単離した。  MS(ESI) m/z: 642.6 (M+H)+.
【０５４６】
実施例55. メチル N-[(14S)-14-[1-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-アミド]-9-オキソ-10-(プロパン-2-イル)-8,16,18-トリアザトリシクロ[13.2.1.02,7]オクタデカ-1(17),2,4,6,15(18)-ペンタエン-5-イル]カルバメート, TFA塩:実施例55を、実施例24と同一の方法で、24Aを55Aで置き換え、最終カップリング工程の前に4 N HCl／ジオキサンを用いてBocおよびSEM基を同時に脱保護することにより、製造した。実施例55をジアステレオマー混合物として単離したので最終的な化合物はジアステレオマー混合物である。  1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 8.90 (m, 1H), 7.85 - 7.84 (m, 1H), 7.71-7.69(m, 1H), 7.60(s, 1H), 7.55-7.41(m, 4H), 5.39 (dd, J = 10.8, 6.9 Hz, 1H), 3.76 (s, 2H), 2.42 (m, 1H), 2.24-2.10(m, 2H), 1.81 - 1.47 (m, 4H), 0.98(d, 3H), 0.90(d, 3H) ppm.  MS(ESI) m/z: 609.2 (M+H)+.  分析HPLC: 保持時間 = 5.51分 (メソッドB).
【０５４７】
実施例56
メチル N-[(14S)-14-[1-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-アミド]-9-オキソ-10-(プロパン-2-イル)-8,16,18-トリアザトリシクロ[13.2.1.02,7]オクタデカ-1(17),2,4,6,15(18)-ペンタエン-5-イル]カルバメート, TFA塩
【化１９１】
2014521701.tif 000203
実施例56. メチル N-[(14S)-14-[1-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-アミド]-9-オキソ-10-(プロパン-2-イル)-8,16,18-トリアザトリシクロ[13.2.1.02,7]オクタデカ-1(17),2,4,6,15(18)-ペンタエン-5-イル]カルバメート, TFA塩:実施例56を、実施例55と同一の方法で製造し、グラブス大環状化プロトコールの間に単一のジアステレオマーとして単離した。大環状化の後にそれを第2のピークとして単離し、最終的な化合物はホモキラルであった。  MS(ESI) m/z: 609.3 (M+H)+.  分析HPLC (メソッドA) 保持時間 = 7.34分.
【０５４８】
実施例57
メチル N-[(12E,15S)-15-[1-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-アミド]-18-シアノ-9-オキソ-8,17,19-トリアザトリシクロ[14.2.1.02,7]ノナデカ-1(18),2,4,6,12,16(19)-ヘキサエン-5-イル]カルバメート, TFA塩
【化１９２】
2014521701.tif 000204
57A. (S)-2-(4-(メトキシカルボニルアミノ)-2-ニトロフェニル)-2-オキソエチル 2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)ペンタ-4-エノエート:DMF(33.7 mL)中の(S)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)ペンタ-4-エン酸(2.91 g, 13.50 mmol)の澄明で無色の溶液に炭酸水素カリウム(1.622 g, 16.20 mmol)を加え、該反応混合液を室温にて20分間撹拌した後、0℃まで冷却した。次いで、上記の混合液に中間体16(4.28 g, 13.50 mmol)／DMF(33.7 mL)溶液を滴下し、該反応液を室温まで昇温させ、撹拌を続けた。18時間後、該反応を停止させ、0℃まで冷却し、氷冷H2Oに注ぎ入れた。次いで、水層をEtOAc(3x)で抽出し、有機層を合わせてH2Oおよび食塩水で洗浄した。その後、有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、目的の生成物を黄色の泡状物質として得た(6.09 g, 100％)。  MS(ESI) m/z: 450.5 (M-H)-.
【０５４９】
57B. メチル (4-(2-((1S)-1-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ブタ-3-エン-1-イル)-1H-イミダゾール-5-イル)-3-ニトロフェニル)カルバメート:57A(6.09 g, 13.49 mmol)を含む1000-mL RBFにキシレン(135 mL)を加え、超音波処理して澄明で黄色の溶液を得た。次いで、上記の澄明な溶液に酢酸アンモニウム(10.40 g, 135 mmol)を加え、該フラスコにディーン-スタークトラップおよび還流冷却器を備え付けた。その後、該反応混合液を110℃まで2時間昇温させ、次いで140℃までさらに2時間昇温させた。該反応液を室温まで冷却し、EtOAcで希釈した。その後、該混合液を飽和NaHCO3(2x)および食塩水で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。該粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、茶色の泡状物質を目的の生成物として得た(0.91 g, 16％)。  MS(ESI) m/z: 432.5 (M+H)+.
【０５５０】
57C. メチル (4-(2-((1S)-1-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ブタ-3-エン-1-イル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-イミダゾール-4-イル)-3-ニトロフェニル)カルバメート:炎で乾燥させた25 mL RBFをNaH(0.092 g, 2.295 mmol)で充填し、次いでTHF(4.17 mL)を加えて灰色の懸濁液を得た。該懸濁液を0℃まで冷却した後、THF(4.17 mL)中の57B(0.9 g, 2.086 mmol)の澄明で黄色の溶液を滴下した。該反応混合液を0℃で30分間撹拌した後、室温まで昇温させ、0.5時間撹拌した。黄色の懸濁液を0℃まで冷却した後、SEM-Cl(0.370 mL, 2.086 mmol)を滴下した。次いで、得られた濁った反応混合液を0℃で撹拌した。1時間後、該反応混合液を飽和NH4Cl溶液でクエンチし、次いでEtOAcで希釈した。層を分離し、水層をEtOAcで抽出した。有機層を合わせて、飽和NaHCO3、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。該粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、目的の生成物を黄色の泡状物質として得た(0.424 g, 36％)。  MS(ESI) m/z: 562.0 (M+H)+.  1D NOEにより、イミダゾール環上でのSEMの位置異性ポジションを確認した。
【０５５１】
57D. (S)-メチル 4-(2-(1-Boc-アミノブタ-3-エニル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-イミダゾール-4-イル)-3-アミノフェニルカルバメート:57C(0.424 g, 0.755 mmol)／MeOH(5 mL)溶液に亜鉛(0.494 g, 7.55 mmol)および塩化アンモニウム(0.404 g, 7.55 mmol)を加えた。該混合液を密閉チューブ中において60℃で4時間撹拌した後、室温まで冷却した。黄色の懸濁液をDCMで希釈し、次いでH2Oで洗浄した。水層を15％IPA/CHCl3で抽出した。有機層を合わせて、食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。該粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製して、オレンジ色の固形物を目的の生成物として得た(0.31 g, 77％)。  MS(ESI) m/z: 532.4 (M+H)+.
【０５５２】
57E. (S)-メチル 4-(2-(1-Boc-アミノブタ-3-エニル)-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-イミダゾール-4-イル)-3-(ペンタ-4-エンアミド)-フェニルカルバメート:EtOAc(8.06 mL)中のペンタ-4-エン酸(0.028 g, 0.282 mmol)および57D(0.15 g, 0.282 mmol)の溶液にDIEA(0.148 mL, 0.846 mmol)を加えた。該反応混合液をアルゴン下において-10℃まで冷却した。次いで、上記の混合液に1-プロパンホスホン酸環状無水物／EtOAc(0.332 mL, 0.564 mmol)を加え、該反応液を5分間撹拌した。その後、該反応混合液をアルゴン下においてさらに1時間撹拌しながら室温まで昇温させ、次いでそれを濃縮した。該粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、黄色の固形物を得た(0.092 g, 53％)。  MS(ESI) m/z: 614.1 (M+H)+.
【０５５３】
57F. tert-ブチル メチル ((5E,8S)-2-オキソ-10-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1,3,4,7,8,10-ヘキサヒドロ-2H-12,9-(アゼノ)-1,10-ベンゾジアザシクロテトラデシン-8,15-ジイル)ビスカルバメート:アルゴンバブラーを備えた丸底フラスコを微粉状の57E(1.0165 g, 1.656 mmol)およびp-TsOH 一水和物(0.299 g, 1.739 mmol)で充填した。次いで、該フラスコをアルゴンでパージし、DCM(無水-脱気)(78 mL)を加えた後、無色の混合液を40℃で加熱した。該混合液を、反応物が溶液になるまで(〜5分)この温度で急速撹拌した後、トリシクロヘキシルホスフィン[1,3-ビス(2,4,6-トリメチルフェニル)-4,5-ジヒドロイミダゾール-2-イリデン][ベンジリジン]ルテニウム(IV)ジクロリド(0.070 g, 0.083 mmol)／DCM(無水-脱気)(5.0 mL)溶液を〜1滴／秒の速度で加えた。40℃で90分間撹拌を続け、その時点でアリコートを採取した。その後、該混合液を室温まで冷却し、飽和NaHCO3溶液および食塩水で洗浄した。次いで、有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、暗黒色の固形物を得た。シリカゲルクロマトグラフィーを用いて残渣を精製して、シス-およびトランス-オレフィン異性体の混合物として目的の生成物を得た。該粗生成物を逆相HPLCにより精製して、2つの画分、画分1(トランス-オレフィン異性体)および画分2(シス-オレフィン異性体)を得た。適切なトランス画分をエバポレートして、目的の生成物を無色の固形物として得た(404 mg, 42％)。  MS(ESI) m/z: 586.5 (M+H)+.
【０５５４】
57G. (5E,8S)-11-ブロモ-10,15-ジメチル-8-(メチルアミノ)-1,3,4,7,8,10-ヘキサヒドロ-2H-12,9-(アゼノ)-1,10-ベンゾジアザシクロテトラデシン-2-オン:CHCl3(5 mL)およびACN(5 mL)中の57F(0.225 g, 0.384 mmol)の溶液にNBS(0.082 g, 0.461 mmol)を一度に加え、得られた溶液を室温にて0.5時間撹拌した。該混合液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製して、目的の生成物(0.178 g, 70％)を単離した。  MS(ESI) m/z: 666.3 (M+H)+.
【０５５５】
57H. tert-ブチル メチル ((5E,8S)-11-シアノ-2-オキソ-10-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1,3,4,7,8,10-ヘキサヒドロ-2H-12,9-(アゼノ)-1,10-ベンゾジアザシクロテトラデシン-8,15-ジイル)ビスカルバメート:DMF(2 mL)中の57G(0.18 g, 0.271 mmol)、シアン化亜鉛(0.019 g, 0.162 mmol)、DPPF(0.018 g, 0.032 mmol)およびPd2(dba)3-CHCl3(0.012 g, 0.014 mmol)の溶液を、アルゴンのバブリング下において0.5時間脱気した。次いで、該溶液をマイクロ波条件下において130℃で0.5時間撹拌した。その後、該反応混合液をEtOAcで希釈し、NaHCO3溶液、次いで食塩水で洗浄した。その後、有機層をMgSO4で乾燥させ、濃縮して該粗生成物を得て、逆相HPLCを用いてそれを精製して、目的の生成物(0.145 g, 88％)を単離した。  MS(ESI) m/z: 611.3 (M+H)+.
【０５５６】
57I. メチル ((5E,8S)-8-アミノ-11-シアノ-2-オキソ-1,3,4,7,8,10-ヘキサヒドロ-2H-12,9-(アゼノ)-1,10-ベンゾジアザシクロテトラデシン-15-イル)カルバメート:57H(145 mg, 0.237 mmol)／DCM(3 mL)溶液にTFA(0.500 mL)を加え、該反応液を室温にて撹拌した。2時間後、該反応混合液を乾固するまで濃縮した。該固形物にEtOAcおよび十分な飽和NaHCO3(それを塩基性にするために)を加えた。その後、水層をEtOAc(3x)で抽出し、有機層を合わせて食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、42I(90 mg, 100％)を赤色がかった固形物として得た。  MS(ESI) m/z: 381.1 (M+H)+.
【０５５７】
実施例57. メチル N-[(12E,15S)-15-[1-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-アミド]-18-シアノ-9-オキソ-8,17,19-トリアザトリシクロ[14.2.1.02,7]ノナデカ-1(18),2,4,6,12,16(19)-ヘキサエン-5-イル]カルバメート, TFA塩:T3P(0.034 g, 0.045 mmol)/DIEA(7.81 μL, 0.045 mmol)およびDMF条件（前述の通り）下において、57I(0.017 g, 0.045 mmol)を中間体2(10.75 mg, 0.045 mmol)と結合させた。2時間後、該反応液を濃縮し、逆相HPLCにより精製して、目的の生成物を白色の固形物として得た(6 mg, 22％)。  MS(ESI) m/z: 603.1 (M+H)+.  分析HPLC: 保持時間 = 6.16分 (メソッドB).
【０５５８】
実施例58
メチル ((12E,15S)-15-(((2-(3-クロロ-2,6-ジフルオロフェニル)-1H-イミダゾール-4-イル)カルボニル)アミノ)-9-オキソ-8,17,19-トリアザトリシクロ[14.2.1.02,7]ノナデカ-1(18),2,4,6,12,16(19)-ヘキサエン-5-イル)カルバメート, 2TFA塩
【化１９３】
2014521701.tif 000205
実施例58. メチル ((12E,15S)-15-(((2-(3-クロロ-2,6-ジフルオロフェニル)-1H-イミダゾール-4-イル)カルボニル)アミノ)-9-オキソ-8,17,19-トリアザトリシクロ[14.2.1.02,7]ノナデカ-1(18),2,4,6,12,16(19)-ヘキサエン-5-イル)カルバメート, 2TFA塩:実施例58を、実施例57と同一の方法で、中間体2を中間体22で置き換えることにより製造した。  1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.95 (s, 1H), 7.73 (td, J = 8.7, 5.5 Hz, 1H), 7.46 (s, 3H), 7.34 - 7.21 (m, 1H), 5.73 - 5.58 (m, 1H), 5.51 (br. s., 1H), 5.31 (dd, J = 10.3, 4.8 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.31 - 3.24 (m, 1H), 2.94 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 2.76 - 2.64 (m, 1H), 2.61 - 2.38 (m, 3H) ppm.  MS(ESI) m/z: 596.1 (M+H)+.  分析HPLC: 保持時間 = 4.24分.
【０５５９】
実施例59
メチル ((10R,14S)-14-(((1-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)カルボニル)アミノ)-10-メチル-9-オキソ-8,18-ジアザトリシクロ[13.3.1.02,7]ノナデカ-1(19),2,4,6,15,17-ヘキサエン-5-イル)カルバメート, TFA塩
【化１９４】
2014521701.tif 000206
実施例59. メチル ((10R,14S)-14-(((1-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)カルボニル)アミノ)-10-メチル-9-オキソ-8,18-ジアザトリシクロ[13.3.1.02,7]ノナデカ-1(19),2,4,6,15,17-ヘキサエン-5-イル)カルバメート, TFA塩:実施例59を、実施例31と同一の方法で、中間体2を中間体1で置き換えることにより製造した。  1H NMR (500 MHz, アセトニトリル-d3) δ 8.63 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 8.50 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.87 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.70 (ddd, J = 8.2, 6.7, 1.7 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.60 (ddd, J = 8.3, 6.8, 1.7 Hz, 1H), 7.42 - 7.38 (m, 2H), 7.34 - 7.27 (m, 2H), 5.11 - 5.02 (m, 1H), 3.64 (s, 3H), 2.55 (td, J = 6.4, 2.6 Hz, 2H), 1.99 (td, J = 4.7, 2.3 Hz, 1H), 1.72 - 1.69 (m, 1H), 1.47 - 1.39 (m, 2H), 1.36 - 1.30 (m, 2H), 0.83 (d, J = 6.9 Hz, 3H).  MS(ESI) m/z: 592.3 (M+H)+.  分析HPLC (メソッドE) 保持時間 = 5.97分.
【０５６０】
実施例60
メチル ((10S,14S)-14-(((1-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)カルボニル)アミノ)-10-メチル-9-オキソ-8,18-ジアザトリシクロ[13.3.1.02,7]ノナデカ-1(19),2,4,6,15,17-ヘキサエン-5-イル)カルバメート, TFA塩
【化１９５】
2014521701.tif 000207
実施例60. メチル ((10S,14S)-14-(((1-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)カルボニル)アミノ)-10-メチル-9-オキソ-8,18-ジアザトリシクロ[13.3.1.02,7]ノナデカ-1(19),2,4,6,15,17-ヘキサエン-5-イル)カルバメート, TFA塩:実施例60を、実施例59と同一の方法で、他の異性体を用いて製造した。  1H NMR (500 MHz, CD3CN) δ 8.46-8.52 (m, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.80 (br. s., 2H), 7.69 (d, J = 8.25 Hz, 2H), 7.60 (ddd, J = 1.51, 6.81, 8.18 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.26-7.38 (m, 4H), 7.14 (dd, J = 1.65, 5.23 Hz, 1H), 4.92-5.00 (m, 1H), 3.97 (q, J = 7.15 Hz, 1H), 3.63 (s, 3H), 2.11-2.18 (m, 1H), 1.91-1.96 (m, 1H), 1.62-1.76 (m, 2H), 1.07-1.13 (m, 3H), 0.91-0.97 (m, 1H), 0.76-0.81 (m, 1H) ppm.  MS(ESI) m/z: 592.2 (M+H)+.  分析HPLC (メソッドE) 保持時間 = 6.00分.
【０５６１】
実施例61
メチル N-[(10R,14S)-14-[1-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-5-メチル-1H-ピラゾール-4-アミド]-10-メチル-9-オキソ-8,16-ジアザトリシクロ[13.3.1.02,7]ノナデカ-1(19),2(7),3,5,15,17-ヘキサエン-5-イル]カルバメート, TFA塩
【化１９６】
2014521701.tif 000208
実施例61. メチル N-[(10R,14S)-14-[1-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-5-メチル-1H-ピラゾール-4-アミド]-10-メチル-9-オキソ-8,16-ジアザトリシクロ[13.3.1.02,7]ノナデカ-1(19),2(7),3,5,15,17-ヘキサエン-5-イル]カルバメート, TFA塩:中間体25(0.085 g, 0.335 mmol)、2M(0.2 g, 0.335 mmol)、EDC(0.096 g, 0.503 mmol)、HOBT(0.077 g, 0.503 mmol)、およびDMF(4 mL)を含むバイアルに、ヒューニッヒ塩基(0.293 mL, 1.677 mmol)を加えた。該反応液を室温にて終夜撹拌した後、濃縮した。残渣を逆相HPLCにより精製して、目的の生成物(0.073 g, 30％)をオフホワイト色の固形物として得た。  1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 8.69 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.11 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 5.9, 1.8 Hz, 1H), 7.71 (ddd, J = 8.1, 6.7, 1.7 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 8.5, 2.2 Hz, 1H), 7.46 (ddd, J = 8.0, 6.5, 1.7 Hz, 1H), 7.40 - 7.36 (m, 1H), 5.24 (dd, J = 11.4, 5.9 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 2.80 - 2.73 (m, 1H), 2.35 (d, J = 1.1 Hz, 3H), 2.23 - 2.13 (m, 1H), 2.02 - 1.90 (m, 2H), 1.65 - 1.46 (m, 2H), 0.97 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.55 - 0.44 (m, 1H) ppm.  MS(ESI) m/z: 605.2 (M+H)+.  分析HPLC 保持時間 = 5.96分 (メソッドA).
【０５６２】
実施例62
メチル N-[(10R,14S)-14-[1-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-5-メチル-1H-イミダゾール-4-アミド]-10-メチル-9-オキソ-8,16-ジアザトリシクロ[13.3.1.02,7]ノナデカ-1(19),2(7),3,5,15,17-ヘキサエン-5-イル]カルバメート, 2TFA塩
【化１９７】
2014521701.tif 000209
実施例62. メチル N-[(10R,14S)-14-[1-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-5-メチル-1H-イミダゾール-4-アミド]-10-メチル-9-オキソ-8,16-ジアザトリシクロ[13.3.1.02,7]ノナデカ-1(19),2(7),3,5,15,17-ヘキサエン-5-イル]カルバメート, 2TFA塩:DMF(0.453 mL)中の中間体24(0.012 g, 0.045 mmol)、2M(別法, 2HCl)(0.020 g, 0.045 mmol)、EDC(0.013 g, 0.068 mmol)、HOBT(10.41 mg, 0.068 mmol)、およびヒューニッヒ塩基(0.040 ml, 0.227 mmol)の澄明で無色の溶液を、室温にて終夜撹拌した。該反応液をMeOHで希釈し、逆相HPLCにより精製して、目的の生成物(0.0172 g, 44％)をオフホワイト色の顆粒状固形物として得た。  1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 8.71 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.84 (dd, J = 5.9, 1.8 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.72 (ddd, J = 8.2, 6.7, 1.7 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 7.47 - 7.43 (m, 1H), 7.41 - 7.37 (m, 1H), 5.29 (dd, J = 11.3, 6.1 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 2.81 - 2.73 (m, 1H), 2.32 (d, J = 0.6 Hz, 3H), 2.25 - 2.17 (m, 1H), 2.01 - 1.90 (m, 2H), 1.66 - 1.48 (m, 2H), 0.96 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 0.53 - 0.42 (m, 1H) ppm.  MS(ESI) m/z: 605.4 (M+H)+.  分析HPLC 保持時間 = 5.20分 (メソッドD).
【０５６３】
実施例63
メチル N-[(10R,14S)-14-[1-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-5-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-アミド]-10-メチル-9-オキソ-8,16-ジアザトリシクロ[13.3.1.02,7]ノナデカ-1(19),2(7),3,5,15,17-ヘキサエン-5-イル]カルバメート, TFA塩
【化１９８】
2014521701.tif 000210
実施例63. メチル N-[(10R,14S)-14-[1-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-5-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-アミド]-10-メチル-9-オキソ-8,16-ジアザトリシクロ[13.3.1.02,7]ノナデカ-1(19),2(7),3,5,15,17-ヘキサエン-5-イル]カルバメート, TFA塩:DMF(0.5 mL)中の中間体21(10.7 mg, 0.042 mmol)、2M(0.025 g, 0.042 mmol)、EDC(0.012 g, 0.063 mmol)、およびHOBT(9.6 mg, 0.063 mmol)を含むバイアルにヒューニッヒ塩基(0.037 mL, 0.210 mmol)を加えた。該反応液を55℃で2時間加熱した後、室温まで冷却した。該反応混合液をMeOHで希釈し、濾過した。濾液を濃縮し、逆相HPLCにより精製して、目的の生成物(0.014 g, 46％)を白色の固形物として得た。  1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 8.70 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.92 (ddd, J = 8.3, 6.9, 1.7 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.70 (td, J = 7.4, 1.7 Hz, 1H), 7.58 - 7.45 (m, 4H), 7.39 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 5.25 (dd, J = 10.7, 5.8 Hz, 1H), 3.69 (s, 3H), 2.71 - 2.63 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.05 - 1.96 (m, 1H), 1.90 - 1.77 (m, 2H), 1.46 - 1.24 (m, 2H), 0.83 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.31 - 0.19 (m, 1H) ppm.  MS(ESI) m/z: 606.3 (M+H)+.  分析HPLC 保持時間 = 6.46分 (メソッドA).
【０５６４】
以下の表6中の実施例を、実施例63に示す同一の方法を用いることにより製造した。最終工程で用いる酸は、以下の表において中間のセクションに示す通りである。実施例63に記載のもの以外に様々なカップリング試薬を用いることができた（例えば、BOP、PyBop、EDC/HOBt、またはHATU）。
【化１９９】
2014521701.tif 000211
表6
【表１１】
2014521701.tif 000212
【表１２】
2014521701.tif 000213
【表１３】
2014521701.tif 000214
【０５６５】
実施例77
メチル N-[(10R,14S)-14-[1-(2-フルオロ-3-メトキシフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-アミド]-10-メチル-9-オキソ-8,16,18-トリアザトリシクロ[13.2.1.02,7]オクタデカ-1(17),2,4,6,15(18)-ペンタエン-5-イル]カルバメート, TFA塩
【化２００】
2014521701.tif 000215
実施例77. メチル N-[(10R,14S)-14-[1-(2-フルオロ-3-メトキシフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-アミド]-10-メチル-9-オキソ-8,16,18-トリアザトリシクロ[13.2.1.02,7]オクタデカ-1(17),2,4,6,15(18)-ペンタエン-5-イル]カルバメート, TFA塩:実施例77を、実施例63と同一の方法で、中間体30を用いることにより製造した。  1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.85 (s, 1H), 7.61 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.56 - 7.52 (m, 2H), 7.47-7.36(m, 4H), 5.55 - 5.39 (m, 1H), 4.06 - 3.92 (m, 3H), 3.99 (s, 3H), 3.79(s, 3H), 2.79-2.77 (bm, J = 10.6 Hz, 2H), 2.69-2.64(bm, 1H), 2.32(m, 1H), 1.75(m, 1H), 1.66(bm, 2H), 1.08(d, 3H), 0.99 (bm, 1H).  MS(ESI) m/z: 577.3 (M+H)+.  分析HPLC 保持時間 = 5.74分 (メソッドA).
【０５６６】
以下の表7中の実施例を、実施例31に示す同一の方法を用いることにより製造した。最終工程で用いる酸は、以下の表において中間のセクションに示す通りである。実施例2に記載のもの以外に様々なカップリング試薬を用いることができた（例えば、BOP、PyBop、EDC/HOBt、またはHATU）。2Fにおいて、クロロギ酸メチルを3-メトキシプロパノイルクロリドで置き換えることができる。
【化２０１】
2014521701.tif 000216
表7
【表１４】
2014521701.tif 000217
【表１５】
2014521701.tif 000218
【０５６７】
実施例86
メチル N-[(10R,14S)-14-[1-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-5-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-アミド]-16-フルオロ-10-メチル-9-オキソ-8,18-ジアザトリシクロ[13.3.1.02,7]ノナデカ-1(19),2(7),3,5,15,17-ヘキサエン-5-イル]カルバメート, TFA塩
【化２０２】
2014521701.tif 000219
実施例86. メチル N-[(10R,14S)-14-[1-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-5-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-アミド]-16-フルオロ-10-メチル-9-オキソ-8,18-ジアザトリシクロ[13.3.1.02,7]ノナデカ-1(19),2(7),3,5,15,17-ヘキサエン-5-イル]カルバメート, TFA塩:実施例86を、実施例2と同一の方法で、4-ブロモピコリンアルデヒドを2-ブロモ-5-フルオロイソニコチンアルデヒドで置き換えて中間体11を中間体21で置き換えることにより製造した。  1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 8.65 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.82 (ddd, J = 8.2, 6.8, 1.5 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.61 - 7.52 (m, 2H), 7.50 - 7.43 (m, 2H), 5.35 (dd, J = 11.3, 5.8 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.32 (m, 3H), 2.71 (td, J = 6.7, 2.5 Hz, 1H), 2.45 (d, J = 0.6 Hz, 3H), 2.24 - 2.16 (m, 1H), 2.14 - 2.05 (m, 1H), 1.97 - 1.86 (m, 1H), 1.74 - 1.62 (m, 1H), 1.55 - 1.43 (m, 1H), 1.01 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 0.97 - 0.86 (m, 1H) ppm.  MS(ESI) m/z: 623.9 (M+H)+.  分析HPLC 保持時間 = 8.73分 (メソッドA).
【０５６８】
実施例87
メチル N-[(10R,14S)-14-[1-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-5-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-アミド]-6-フルオロ-10-メチル-9-オキソ-8,16-ジアザトリシクロ[13.3.1.02,7]ノナデカ-1(19),2(7),3,5,15,17-ヘキサエン-5-イル]カルバメート, TFA塩
【化２０３】
2014521701.tif 000220
87A. メチル N-{3-アミノ-4-[2-(1-{[(tert-ブトキシ)カルボニル]アミノ}ブタ-3-エン-1-イル)ピリジン-4-イル]-2-フルオロフェニル}カルバメート:2H(50 mg, 0.121 mmol)／DMF(0.5 mL)溶液に、Na2CO3(22 mg, 0.208 mmol)、次いでAccufluor(50％／アルミナ)(143 mg, 0.222 mmol)を加えた。該反応液を室温にて40分間撹拌し、濃縮した。残渣を逆相HPLCにより精製して、目的の生成物(10 mg, 19％)を単離した。  MS(ESI) m/z: 431.1 (M+H)+.
【０５６９】
87B. メチル N-[(10R,11E,14S)-14-{[(tert-ブトキシ)カルボニル]アミノ}-6-フルオロ-10-メチル-9-オキソ-8,16-ジアザトリシクロ[13.3.1.02,7]ノナデカ-1(19),2(7),3,5,11,15,17-ヘプタエン-5-イル]カルバメート(ジアステレオマー混合物):87Bを、2Jと同一の方法で、2Hを87Aで置き換えることにより製造した。  MS(ESI) m/z: 485.1 (M+H)+.
【０５７０】
87C. メチル N-[(10R,14S)-14-アミノ-6-フルオロ-10-メチル-9-オキソ-8,16-ジアザトリシクロ[13.3.1.02,7]ノナデカ-1(19),2(7),3,5,15,17-ヘキサエン-5-イル]カルバメート, HCl塩:87B(3.5 mg, 7.22 μmol)／酢酸エチル(5 mL)溶液に酸化白金(IV)(1.8 mg, 7.93 μmol)を加えた。該反応液を脱気し、アルゴン(3x)でパージし、H2バルーンで終夜充填した。該混合液を濾過し、MeOHで洗浄した。濾液を濃縮した。残渣を1 mLのHCl(4 N／ジオキサン)で1時間処理した後、濃縮して、目的の生成物(3.5 mg, 100％)を茶色の固形物として得た(ジアステレオマー混合物)。  MS(ESI) m/z: 387.2 (M+H)+.
【０５７１】
実施例87. メチル N-[(10R,14S)-14-[1-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-5-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-アミド]-6-フルオロ-10-メチル-9-オキソ-8,16-ジアザトリシクロ[13.3.1.02,7]ノナデカ-1(19),2(7),3,5,15,17-ヘキサエン-5-イル]カルバメート, TFA塩(ジアステレオマー混合物):実施例87を、実施例2と同一の方法で、2Mを87Cで置き換えることにより製造した。  1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 8.75 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 8.28 - 8.00 (m, 2H), 7.93 - 7.74 (m, 2H), 7.67 - 7.41 (m, 3H), 5.35 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 2.83 (br. s., 1H), 2.44 (d, J = 1.0 Hz, 3H), 2.23 (br. s., 1H), 2.09 - 1.85 (m, 1H), 1.81 - 1.42 (m, 3H), 1.26 (d, J = 18.1 Hz, 1H), 0.99 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.62 - 0.42 (m, 1H) ppm.  MS(ESI) m/z: 624.2 (M+H)+.  分析HPLC 保持時間 = 5.79分 (メソッドA).
【０５７２】
実施例88
メチル N-[(14S)-14-[1-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-5-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-アミド]-13-メチル-9-オキソ-8,16-ジアザトリシクロ[13.3.1.02,7]ノナデカ-1(19),2(7),3,5,15,17-ヘキサエン-5-イル]カルバメート, TFA塩
【化２０４】
2014521701.tif 000221
88A. (S,E)-N-((4-クロロピリジン-2-イル)メチレン)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド: Angew. Chem. Int. Ed., 48:914-917 (2009).  DCM(100 mL)中の(S)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(5 g, 41.3 mmol)およびCs2CO3(20.16 g, 61.9 mmol)の撹拌した懸濁液に、4-クロロピコリンアルデヒド(5.84 g, 41.3 mmol)／DCM(50 mL)溶液を10分間かけて滴下した。その後、該溶液を室温にて2時間撹拌した。該反応混合液をEtOAc(50 mL)で希釈し、食塩水(20 mL x 3)で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濃縮して、目的の生成物(9.56 g, 95％)を茶色の濃い油状物として得た。  MS(ESI) m/z: 246.9 (M+H)+.
【０５７３】
88B. (S)-N-((1S,2R)-1-(4-クロロピリジン-2-イル)-2-メチルブタ-3-エニル)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド:88A(1.7 g, 6.95 mmol)／THF(50 mL)溶液に、-78℃にて1-メチル-2-プロペニルマグネシウムクロリド(0.5 M／THF)(13.89 mL, 6.95 mmol)を1時間かけて滴下した。得られた溶液を-78℃で0.5時間および室温にて終夜撹拌した。該反応液を0℃まで冷却し、飽和NH4Clでクエンチした。該混合液をEtOAc(3x)で抽出した。有機層を合わせて濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、目的の生成物(1.27 g, 61％)をクルードなベージュ色の油状物として得た。1H NMRによって、〜4:1 ジアステレオマーの混合物であり、それにより主要なジアステレオマーが標題の化合物に相当することが示された。 MS(ESI) m/z: 301.1 (M+H)+.
【０５７４】
88C. tert-ブチル (1S,2R)-1-(4-クロロピリジン-2-イル)-2-メチルブタ-3-エニルカルバメート:88B(1.27 g, 4.22 mmol)／MeOH(20 mL)溶液に、0℃にてHCl(5.28 mL, 21.11 mmol)(4 M／ジオキサン)を加えた。該反応液を室温まで昇温させ、1時間撹拌した。該混合液を濃縮し、Et2Oを加えた。黄色の懸濁液を濾過し、Et2Oで洗浄し、乾燥させた。上記の固形物をDCM(20 mL)およびEt3N(2.354 mL, 16.89 mmol)に溶解させ、0℃まで冷却した。BOC2O(0.980 mL, 4.22 mmol)を加え、該反応液を室温にて2時間撹拌した。該反応液を飽和NaHCO3で希釈し、DCM(2 x)で抽出した。有機層を合わせて食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、目的の生成物(1 g, 80％ 収率)を白色の固形物として得た。  MS(ESI) m/z: 297.1 (M+H)+.
【０５７５】
88D. tert-ブチル (1S,2R)-1-(4-(2-アミノ-4-ニトロフェニル)ピリジン-2-イル)-2-メチルブタ-3-エニルカルバメート:20 mL マイクロ波バイアルに、88C(0.25 g, 0.842 mmol)、2-(5,5-ジメチル-1,3,2-ジオキサボリナン-2-イル)-5-ニトロアニリン(0.253 g, 1.011 mmol)、リン酸カリウム, 三塩基性(0.358 g, 1.685 mmol)、水(0.076 mL, 4.21 mmol)およびDMSO(4.21 mL)を加えた。該混合液をN2で5分間バブリングし、PdCl2(dppf)-CH2Cl2付加物(0.069 g, 0.084 mmol)を加えた。該バイアルを密閉し、90℃で3時間加熱した後、室温にて2日間撹拌した。該混合液をEtOAcおよび食塩水間に分配した。水層をEtOAcで抽出した。有機層を合わせて濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、目的の生成物(0.27 g, 80％)を黄色の泡状物質として得た。  MS(ESI) m/z: 399.1 (M+H)+.
【０５７６】
88E. tert-ブチル ((1S,2R)-1-(4-(2,4-ジアミノフェニル)ピリジン-2-イル)-2-メチルブタ-3-エン-1-イル)カルバメート:メタノール(6.78 mL)中の88D(0.27g, 0.678 mmol)の澄明でオレンジ色の溶液に亜鉛(0.443 g, 6.78 mmol)およびNH4Cl(0.362 g, 6.78 mmol)を加えた。得られた黄-オレンジ色の懸濁液は数分後に澄明に変化し、室温にて1時間撹拌した。該反応液を濾過し、MeOHで洗浄した。濾液を濃縮した。残渣をEtOAcで希釈し、飽和NaHCO3水溶液、食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、目的の生成物(0.25, 100％)を茶色がかった泡状物質として得た。  MS(ESI) m/z: 369.2 (M+H)+.
【０５７７】
88F. tert-ブチル N-[(1S)-1-(4-{2-アミノ-4-[(メトキシカルボニル)アミノ]フェニル}ピリジン-2-イル)-2-メチルブタ-3-エン-1-イル]カルバメート:DCM(6.78 ml)中の88E(0.25g, 0.678 mmol)およびピリジン(0.055 mL, 0.678 mmol)の澄明でオレンジ色の溶液に、-78℃にて、クロロ炭酸メチル(0.047 mL, 0.611 mmol)を滴下した。該反応液を-78℃で1時間撹拌し、飽和NH4Clでクエンチした。該反応液をEtOAcおよび水で希釈した。水層をEtOAcで抽出した。有機層を合わせて食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、目的の生成物(0.3 g, 100％)を茶色のガラス状物質として得た。  MS(ESI) m/z: 427.1 (M+H)+.
【０５７８】
88G. tert-ブチル N-[(1S)-1-{4-[2-(ブタ-3-エンアミド)-4-[(メトキシカルボニル)アミノ]フェニル]ピリジン-2-イル}-2-メチルブタ-3-エン-1-イル]カルバメート:ピリジン(1 mL)中の88F(100 mg, 0.234 mmol)およびブタ-3-エン酸(0.020 mL, 0.234 mmol)の溶液に、0℃にて、POCl3(0.044 mL, 0.469 mmol)を加えた。得られたオレンジ色の溶液を0℃で10分間撹拌し、DCMで希釈した。該混合液をNaHCO3水溶液、食塩水で洗浄し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、目的の生成物(52 mg, 45％)をベージュ色の泡状物質として得た。  MS(ESI) m/z: 495.1 (M+H)+.
【０５７９】
88H. tert-ブチル N-[(11E,14S)-5-[(メトキシカルボニル)アミノ]-13-メチル-9-オキソ-8,16-ジアザトリシクロ[13.3.1.02,7]ノナデカ-1(19),2,4,6,11,15,17-ヘプタエン-14-イル]カルバメート:88G(89 mg, 0.180 mmol)／トルエン(20 mL)溶液をN2で10分間バブリングした。グラブスII(61.1 mg, 0.072 mmol)を加え、該反応混合液をマイクロ波条件下において160℃で20分間加熱した。該反応液を濃縮し、逆相HPLCにより精製して、目的の生成物(10 mg, 12％)を単離した。  MS(ESI) m/z: 467.1 (M+H)+.
【０５８０】
88I. メチル N-[(14S)-14-アミノ-13-メチル-9-オキソ-8,16-ジアザトリシクロ[13.3.1.02,7]ノナデカ-1(19),2,4,6,15,17-ヘキサエン-5-イル]カルバメート, HCl塩:88H(10 mg, 0.021 mmol)／MeOH溶液に、酸化白金(IV)(9 mg, 0.040 mmol)を加えた。該混合液をエバキュエートし、H2(3x)でパージし、次いで50 psiのH2で終夜充填した。該混合液を濾過し、濾液を濃縮した。残渣を1 mL HCl(4 N／ジオキサン)で処理し、室温にて1時間撹拌した。該混合液を濃縮して目的の生成物(10 mg, 23％)を得た。  MS(ESI) m/z: 369.2 (M+H)+.
【０５８１】
実施例88. メチル N-[(14S)-14-[1-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-5-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-アミド]-13-メチル-9-オキソ-8,16-ジアザトリシクロ[13.3.1.02,7]ノナデカ-1(19),2(7),3,5,15,17-ヘキサエン-5-イル]カルバメート, TFA塩:DMF(1 mL)中の88I(10 mg, 0.023 mmol)、中間体21(6.95 mg, 0.027 mmol)、HOBT(5.20 mg, 0.034 mmol)およびEDC(6.52 mg, 0.034 mmol)溶液に、DIEA(0.040 mL, 0.227 mmol)を加えた。得られた溶液を室温にて終夜撹拌した。該反応液をNaHCO3水溶液でクエンチした後、DCM(2x30 mL)で抽出した。有機層を合わせて濃縮し、逆相HPLCにより精製して、目的の生成物(2.5 mg, 18％)を白色の固形物として得た。  1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.61 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.81 (td, J = 7.5, 1.5 Hz, 1H), 7.65 - 7.32 (m, 7H), 5.48 (s, 1H), 5.04 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 2.64 - 2.54 (m, 1H), 2.52 - 2.42 (m, 3H), 2.18 - 2.03 (m, 1H), 1.82 (d, J = 11.3 Hz, 3H), 1.43 - 1.26 (m, 3H), 1.21 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 1.07 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 0.90 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 0.72 (br. s., 1H) ppm.  MS(ESI) m/z: 606.2 (M+H)+.  分析HPLC 保持時間 = 5.40分 (メソッドA).
【０５８２】
実施例89
N-[(10R,14S)-5-アミノ-10-メチル-9-オキソ-8,16-ジアザトリシクロ[13.3.1.02,7]ノナデカ-1(19),2(7),3,5,15,17-ヘキサエン-14-イル]-1-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-5-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボキサミド, 2TFA塩
【化２０５】
2014521701.tif 000222
89A. tert-ブチル N-[(10R,14S)-5-アミノ-10-メチル-9-オキソ-8,16-ジアザトリシクロ[13.3.1.02,7]ノナデカ-1(19),2(7),3,5,15,17-ヘキサエン-14-イル]カルバメート:MeOH(29.6 ml)中の2L(0.9 g, 1.921 mmol)の懸濁液に、1 N NaOH(11.53 ml, 11.53 mmol)を加えた。該反応液を密閉チューブ中において75℃で終夜撹拌した。該反応液を室温まで冷却し、濃縮した。残渣を15％IPA/CHCl3および水間に分配した。有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、目的の生成物(0.79 g, 100％)を茶色の固形物として得た。  MS(ESI) m/z: 411.1 (M+H)+.
【０５８３】
89B. (10R,14S)-5,14-ジアミノ-10-メチル-8,16-ジアザトリシクロ[13.3.1.02,7]ノナデカ-1(19),2(7),3,5,15,17-ヘキサエン-9-オン:89A(0.75 g, 1.827 mmol)をHCl(4 M／1,4-ジオキサン)(10 mL, 40.0 mmol)で処理し、該反応液を室温にて1時間撹拌した。黄色の懸濁液を濾過し、ヘキサンですすぎ、乾燥させて目的の生成物(0.87 g, 100％)を得た。  MS(ESI) m/z: 311.1 (M+H)+.
【０５８４】
実施例89. N-[(10R,14S)-5-アミノ-10-メチル-9-オキソ-8,16-ジアザトリシクロ[13.3.1.02,7]ノナデカ-1(19),2(7),3,5,15,17-ヘキサエン-14-イル]-1-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-5-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボキサミド, 2TFA塩:DMF(6.29 mL)中の中間体21(0.229 g, 0.896 mmol)、89B(0.45 g, 0.943 mmol)、EDC(0.362 g, 1.887 mmol)、HOBT(0.289 g, 1.887 mmol)、およびヒューニッヒ塩基(0.824 mL, 4.72 mmol)の黄色の溶液を、室温にて終夜撹拌した。該反応液を水でクエンチした。得られた黄色の懸濁液を濾過し、乾燥させ、逆相HPLCにより精製して、目的の生成物(0.454 g, 62％)を黄色の泡状物質として単離した。  1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 8.62 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.87 (dd, J = 6.2, 1.8 Hz, 1H), 7.82 (ddd, J = 8.3, 6.8, 1.7 Hz, 1H), 7.56 (ddd, J = 8.0, 6.5, 1.7 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.48 - 7.44 (m, 1H), 6.80 (dd, J = 8.5, 2.2 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 5.35 (dd, J = 11.3, 6.1 Hz, 1H), 2.83 - 2.75 (m, 1H), 2.43 (d, J = 0.8 Hz, 3H), 2.29 - 2.19 (m, 1H), 2.09 - 1.96 (m, 2H), 1.73 - 1.52 (m, 2H), 0.98 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.60 - 0.49 (m, 1H)  ppm.  MS(ESI) m/z: 548.1 (M+H)+.  分析HPLC 保持時間 = 3.99分 (メソッドA).
【０５８５】
実施例89(別法, 2HCl塩):実施例89(0.067 g, 0.086 mmol)を1.25 M HCl／MeOH(1 mL, 1.250 mmol)に溶解させた後、濃縮した。該プロセスをもう一度繰り返して、目的の生成物(55 mg, 100％)を黄色の固形物として得た。
【０５８６】
実施例90
N-[(10R,14S)-5-アミノ-10-メチル-9-オキソ-8,16-ジアザトリシクロ[13.3.1.02,7]ノナデカ-1(19),2(7),3,5,15,17-ヘキサエン-14-イル]-1-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-5-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド, 2TFA塩
【化２０６】
2014521701.tif 000223
実施例90. N-[(10R,14S)-5-アミノ-10-メチル-9-オキソ-8,16-ジアザトリシクロ[13.3.1.02,7]ノナデカ-1(19),2(7),3,5,15,17-ヘキサエン-14-イル]-1-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-5-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド, 2TFA塩:実施例90を、実施例89と同一の方法で、中間体21を中間体25で置き換えることにより製造した。  1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 8.58 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.19 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.85 (dd, J = 6.2, 1.8 Hz, 1H), 7.72 (ddd, J = 8.3, 6.8, 1.7 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.46 (ddd, J = 8.0, 6.5, 1.7 Hz, 1H), 7.41 - 7.36 (m, 1H), 6.77 (dd, J = 8.5, 2.2 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 5.22 (dd, J = 11.4, 5.9 Hz, 1H), 2.81 - 2.74 (m, 1H), 2.35 (d, J = 1.1 Hz, 3H), 2.25 - 2.16 (m, 1H), 2.04 - 1.95 (m, 2H), 1.71 - 1.61 (m, 1H), 1.61 - 1.50 (m, 1H), 0.98 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.61 - 0.51 (m, 1H) ppm.  MS(ESI) m/z: 547.3 (M+H)+.  分析HPLC 保持時間 = 4.57分 (メソッドD).
【０５８７】
実施例91
N-[(10S,14S)-5-アミノ-10-メチル-9-オキソ-8,16-ジアザトリシクロ[13.3.1.02,7]ノナデカ-1(19),2(7),3,5,15,17-ヘキサエン-14-イル]-1-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-5-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド, 2TFA
【化２０７】
2014521701.tif 000224
実施例91. N-[(10S,14S)-5-アミノ-10-メチル-9-オキソ-8,16-ジアザトリシクロ[13.3.1.02,7]ノナデカ-1(19),2(7),3,5,15,17-ヘキサエン-14-イル]-1-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-5-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド, 2TFA:実施例91を、実施例90と同一の方法で、他の異性体を用いることにより製造した。  1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 8.58 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.83 (dd, J = 6.2, 1.8 Hz, 1H), 7.71 (ddd, J = 8.2, 6.7, 1.7 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.45 (ddd, J = 8.0, 6.5, 1.7 Hz, 1H), 7.40 - 7.35 (m, 1H), 6.79 (dd, J = 8.5, 2.2 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 5.13 (dd, J = 11.3, 5.2 Hz, 1H), 2.46 - 2.38 (m, 1H), 2.36 (d, J = 0.8 Hz, 3H), 2.23 - 2.14 (m, 1H), 2.07 - 1.98 (m, 1H), 1.80 - 1.70 (m, 1H), 1.66 - 1.56 (m, 1H), 1.31 - 1.22 (m, 4H), 1.06 - 0.95 (m, 1H) ppm.  MS(ESI) m/z: 547.3 (M+H)+.  分析HPLC 保持時間 = 4.45分(メソッドD).
【０５８８】
実施例92
N-[(10R,14S)-5-アミノ-10-メチル-9-オキソ-8,18-ジアザトリシクロ[13.3.1.02,7]ノナデカ-1(19),2(7),3,5,15,17-ヘキサエン-14-イル]-1-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-5-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド, TFA塩
【化２０８】
2014521701.tif 000225
実施例92. N-[(10R,14S)-5-アミノ-10-メチル-9-オキソ-8,18-ジアザトリシクロ[13.3.1.02,7]ノナデカ-1(19),2(7),3,5,15,17-ヘキサエン-14-イル]-1-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-5-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド, TFA塩:実施例92を、実施例89と同一の方法で、工程2Aにおいて4-クロロピコリンアルデヒドを2-ブロモイソニコチンアルデヒドで置き換え、中間体21を中間体25で置き換えることにより製造した。  1H NMR (500 MHz, アセトニトリル-d3) δ 8.68 (d, J = 6.33 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.12 (d, J = 1.65 Hz, 1H), 7.65-7.73 (m, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.45 (ddd, J = 1.79, 6.60, 8.12 Hz, 1H), 7.34-7.40 (m, 1H), 7.31 (d, J = 5.78 Hz, 1H), 6.72 (dd, J = 2.20, 8.53 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 2.20 Hz, 1H), 5.16 (td, J = 5.95, 11.49 Hz, 1H), 2.61-2.72 (m, 1H), 2.35 (d, J = 1.10 Hz, 3H), 2.07-2.15 (m, 1H), 1.93-1.98 (m, 2H), 1.88-1.93 (m, 1H), 1.42-1.62 (m, 2H), 0.93 (d, J = 6.88 Hz, 3H), 0.55-0.65 (m, 1H) ppm.  MS(ESI) m/z: 547.5 (M+H)+.  分析HPLC 保持時間 = 5.43分 (メソッドA).
【０５８９】
実施例93
N-[(10R,14S)-5-アミノ-10-メチル-9-オキソ-8,18-ジアザトリシクロ[13.3.1.02,7]ノナデカ-1(19),2(7),3,5,15,17-ヘキサエン-14-イル]-1-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-5-メチル-1H-イミダゾール-4-カルボキサミド, TFA塩
【化２０９】
2014521701.tif 000226
実施例93. N-[(10R,14S)-5-アミノ-10-メチル-9-オキソ-8,18-ジアザトリシクロ[13.3.1.02,7]ノナデカ-1(19),2(7),3,5,15,17-ヘキサエン-14-イル]-1-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-5-メチル-1H-イミダゾール-4-カルボキサミド, TFA塩:実施例93を、実施例92と同一の方法で、中間体25を中間体24で置き換えることにより製造した。  1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 8.61 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.86 (dd, J = 6.3, 1.9 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.73 (ddd, J = 8.3, 6.7, 1.8 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.47 - 7.43 (m, 1H), 7.42 - 7.37 (m, 1H), 6.78 (dd, J = 8.5, 2.2 Hz, 1H), 6.59 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 5.28 (dd, J = 11.3, 6.1 Hz, 1H), 2.82 - 2.75 (m, 1H), 2.32 (br. s, 3H), 2.27 - 2.17 (m, 1H), 2.04 - 1.95 (m, 2H), 1.73 - 1.63 (m, 1H), 1.63 - 1.52 (m, 1H), 0.98 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 0.58 - 0.48 (m, 1H) ppm.  MS(ESI) m/z: 547.3 (M+H)+.  分析HPLC 保持時間 = 4.66分 (メソッドD).
【０５９０】
実施例94
1-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-5-メチル-N-[(10R,14S)-10-メチル-5-[(メチルカルバモイル)アミノ]-9-オキソ-8,16-ジアザトリシクロ[13.3.1.02,7]ノナデカ-1(19),2(7),3,5,15,17-ヘキサエン-14-イル]-1H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボキサミド, TFA塩
【化２１０】
2014521701.tif 000227
実施例94. 1-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-5-メチル-N-[(10R,14S)-10-メチル-5-[(メチルカルバモイル)アミノ]-9-オキソ-8,16-ジアザトリシクロ[13.3.1.02,7]ノナデカ-1(19),2(7),3,5,15,17-ヘキサエン-14-イル]-1H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボキサミド, TFA塩:DCM(1 mL)およびアセトニトリル(1 mL)中の実施例89(0.02 g, 0.026 mmol)の溶液に、炭酸水素ナトリウム(6.49 mg, 0.077 mmol)を加えた。該混合液をアルゴン下において0℃まで冷却した後、ホスゲン溶液(20％／トルエン)(0.041 mL, 0.077 mmol)を加えた。該混合液を0℃で30分間撹拌し、濃縮した。残渣をアルゴン下においてアセトニトリル(1 mL)およびDCM(1 mL)に溶解させ、0℃まで冷却した。メタンアミン, HCl塩(5.22 mg, 0.077 mmol)およびTEA(7.18 μL, 0.052 mmol)を加えた。得られた濁った混合液を0℃で30分間撹拌し、次いで室温にて終夜撹拌した。該反応液を濃縮し、残渣を逆相HPLCにより精製して、目的の生成物(8 mg, 43％)を黄色の固形物として得た。  1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 8.73 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.92 (dd, J = 6.2, 1.8 Hz, 1H), 7.82 (ddd, J = 8.3, 6.8, 1.7 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.58 - 7.53 (m, 2H), 7.49 - 7.41 (m, 2H), 5.37 (dd, J = 11.3, 6.1 Hz, 1H), 2.83 - 2.75 (m, 4H), 2.43 (d, J = 0.8 Hz, 3H), 2.30 - 2.21 (m, 1H), 2.08 - 1.92 (m, 2H), 1.70 - 1.50 (m, 2H), 0.97 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 0.57 - 0.45 (m, 1H) ppm.  MS(ESI) m/z: 605.1 (M+H)+.  分析HPLC 保持時間 = 5.50分 (メソッドA).
【０５９１】
実施例95
プロパン-2-イル N-[(10R,14S)-14-[1-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-5-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-アミド]-10-メチル-9-オキソ-8,16-ジアザトリシクロ[13.3.1.02,7]ノナデカ-1(19),2(7),3,5,15,17-ヘキサエン-5-イル]カルバメート, TFA塩
【化２１１】
2014521701.tif 000228
実施例95. プロパン-2-イル N-[(10R,14S)-14-[1-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-5-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-アミド]-10-メチル-9-オキソ-8,16-ジアザトリシクロ[13.3.1.02,7]ノナデカ-1(19),2(7),3,5,15,17-ヘキサエン-5-イル]カルバメート, TFA塩:DCM(1 mL)中の実施例89(0.025 g, 0.032 mmol)、ピリジン(0.013 mL, 0.161 mmol)溶液に、0℃にて、クロロ炭酸イソプロピル（isopropyl carbonochloridate）(1 M／トルエン)(0.097 mL, 0.097 mmol)を加えた。該反応液を室温にて1時間撹拌し、MeOHでクエンチした。該混合液を濃縮し、逆相HPLCにより精製して、目的の生成物(0.015 g, 61％)を白色の固形物として得た。 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 8.75 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.94 (dd, J = 6.1, 1.9 Hz, 1H), 7.81 (ddd, J = 8.2, 6.8, 1.5 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.59 - 7.50 (m, 3H), 7.48 - 7.43 (m, 1H), 5.37 (dd, J = 11.3, 6.1 Hz, 1H), 4.99 (spt, J = 6.2 Hz, 1H), 2.82 - 2.75 (m, 1H), 2.42 (d, J = 0.8 Hz, 3H), 2.31 - 2.21 (m, 1H), 2.10 - 1.92 (m, 2H), 1.70 - 1.51 (m, 2H), 1.32 (d, J = 6.3 Hz, 6H), 0.97 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.57 - 0.45 (m, 1H) ppm.  MS(ESI) m/z: 634.2 (M+H)+.  分析HPLC 保持時間 = 6.86分 (メソッドA).
【０５９２】
以下の表8中の実施例を、実施例95に示す同一の方法で製造した。カルボノクロリデートは、商業的供給源からか、あるいは対応するアルコールと様々な試薬（例えば、ホスゲン、トリホスゲン）により得ることができる。また、アルコールを4-ニトロフェニルカルボノクロリデートで処理することにより、カルボノクロリデートを活性化アルコール（activated alcohol）で置き換えることもできる。
【化２１２】
2014521701.tif 000229
表8
【表１６】
2014521701.tif 000230
【表１７】
2014521701.tif 000231
【表１８】
2014521701.tif 000232
【０５９３】
実施例135
1-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-N-[(10R,14S)-5-[(ジメチルカルバモイル)アミノ]-10-メチル-9-オキソ-8,16-ジアザトリシクロ[13.3.1.02,7]ノナデカ-1(19),2(7),3,5,15,17-ヘキサエン-14-イル]-5-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボキサミド, TFA塩
【化２１３】
2014521701.tif 000233
実施例135. 1-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-N-[(10R,14S)-5-[(ジメチルカルバモイル)アミノ]-10-メチル-9-オキソ-8,16-ジアザトリシクロ[13.3.1.02,7]ノナデカ-1(19),2(7),3,5,15,17-ヘキサエン-14-イル]-5-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボキサミド, TFA塩:実施例135を、実施例94と同一の方法で、メタンアミン, HCl塩をジメチルアミン, HCl塩で置き換えることにより製造した。  1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 8.74 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.94 (dd, J = 6.2, 1.8 Hz, 1H), 7.82 (ddd, J = 8.1, 6.7, 1.7 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.58 - 7.51 (m, 3H), 7.48 - 7.44 (m, 1H), 5.37 (dd, J = 11.4, 6.2 Hz, 1H), 3.06 (s, 6H), 2.83 - 2.75 (m, 1H), 2.43 (d, J = 1.1 Hz, 3H), 2.26 (m, 1H), 2.10 - 1.92 (m, 2H), 1.70 - 1.51 (m, 2H), 0.97 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.58 - 0.46 (m, 1H) ppm.  MS(ESI) m/z: 619.1 (M+H)+.  分析HPLC 保持時間 = 5.64分 (メソッドA).
【０５９４】
実施例136
1-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-N-[(10R,14S)-5-メタンスルホンアミド-10-メチル-9-オキソ-8,16-ジアザトリシクロ[13.3.1.02,7]ノナデカ-1(19),2(7),3,5,15,17-ヘキサエン-14-イル]-5-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボキサミド, TFA塩
【化２１４】
2014521701.tif 000234
実施例136. 1-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-N-[(10R,14S)-5-メタンスルホンアミド-10-メチル-9-オキソ-8,16-ジアザトリシクロ[13.3.1.02,7]ノナデカ-1(19),2(7),3,5,15,17-ヘキサエン-14-イル]-5-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボキサミド, TFA塩:ピリジン(0.5 mL, 6.18 mmol)およびDCM(1 mL)中の実施例89(別法, HCl塩)(0.012 g, 0.019 mmol)の溶液に、0℃にて、メタンスルホニルクロリド(2.3 μL, 0.029 mmol)を加えた。該反応液を0℃で1時間撹拌し、濃縮した。残渣を逆相HPLCにより精製して、目的の生成物(10 mg, 69％ 収率)を白色の固形物として得た。  1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 8.74 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.84 - 7.76 (m, 2H), 7.66 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.56 (ddd, J = 8.0, 6.5, 1.7 Hz, 1H), 7.48 - 7.43 (m, 1H), 7.32 (dd, J = 8.4, 2.3 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 5.34 (dd, J = 11.1, 5.9 Hz, 1H), 3.08 (s, 3H), 2.79 - 2.72 (m, 1H), 2.44 (d, J = 0.8 Hz, 3H), 2.27 - 2.17 (m, 1H), 2.02 - 1.89 (m, 2H), 1.64 - 1.47 (m, 2H), 0.96 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.54 - 0.43 (m, 1H) ppm.  MS(ESI) m/z: 626.1 (M+H)+.  分析HPLC 保持時間 = 6.02分 (メソッドA).
【０５９５】
実施例137
1-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-5-メチル-N-[(10R,14S)-10-メチル-9-オキソ-5-(トリフルオロアセトアミド)-8,16-ジアザトリシクロ[13.3.1.02,7]ノナデカ-1(19),2(7),3,5,15,17-ヘキサエン-14-イル]-1H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボキサミド, TFA塩
【化２１５】
2014521701.tif 000235
実施例137. 1-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-5-メチル-N-[(10R,14S)-10-メチル-9-オキソ-5-(トリフルオロアセトアミド)-8,16-ジアザトリシクロ[13.3.1.02,7]ノナデカ-1(19),2(7),3,5,15,17-ヘキサエン-14-イル]-1H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボキサミド, TFA塩:実施例137を、実施例136と同一の方法で、実施例89を用いることにより製造した。  1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 8.74 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.82 (ddd, J = 8.1, 6.7, 1.7 Hz, 1H), 7.78 - 7.69 (m, 4H), 7.56 (ddd, J = 8.1, 6.5, 1.7 Hz, 1H), 7.48 - 7.43 (m, 1H), 5.34 (dd, J = 11.1, 5.9 Hz, 1H), 2.79 - 2.72 (m, 1H), 2.44 (d, J = 0.8 Hz, 3H), 2.25 - 2.16 (m, 1H), 2.00 - 1.89 (m, 2H), 1.62 - 1.45 (m, 2H), 0.96 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.54 - 0.43 (m, 1H) ppm.  MS(ESI) m/z: 644.2 (M+H)+.  分析HPLC 保持時間 = 7.07分 (メソッドA).
【０５９６】
実施例138
1-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-N-[(10R,14S)-5-アセトアミド-10-メチル-9-オキソ-8,16-ジアザトリシクロ[13.3.1.02,7]ノナデカ-1(19),2(7),3,5,15,17-ヘキサエン-14-イル]-5-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボキサミド, TFA塩
【化２１６】
2014521701.tif 000236
実施例138. 1-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-N-[(10R,14S)-5-アセトアミド-10-メチル-9-オキソ-8,16-ジアザトリシクロ[13.3.1.02,7]ノナデカ-1(19),2(7),3,5,15,17-ヘキサエン-14-イル]-5-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボキサミド, TFA塩:実施例138を、実施例136と同一の方法で、メタンスルホニルクロリドを塩化アセチルで置き換えることにより製造した。  1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 8.75 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.91 (dd, J = 6.1, 1.7 Hz, 1H), 7.82 (ddd, J = 8.3, 6.8, 1.7 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.69 - 7.65 (m, 1H), 7.60 (dd, J = 8.5, 2.2 Hz, 1H), 7.56 (ddd, J = 8.1, 6.5, 1.7 Hz, 1H), 7.46 (td, J = 8.2, 1.5 Hz, 1H), 5.36 (dd, J = 11.3, 6.1 Hz, 1H), 2.81 - 2.74 (m, 1H), 2.43 (d, J = 1.1 Hz, 3H), 2.31 - 2.20 (m, 1H), 2.17 (s, 3H), 2.07 - 1.90 (m, 2H), 1.67 - 1.50 (m, 2H), 0.97 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 0.56 - 0.45 (m, 1H) ppm.  MS(ESI) m/z: 590.2 (M+H)+.  分析HPLC 保持時間 = 5.63分 (メソッドA).
【０５９７】
実施例139
フルオロメチル N-[(10R,14S)-14-[1-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-5-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-アミド]-10-メチル-9-オキソ-8,16-ジアザトリシクロ[13.3.1.02,7]ノナデカ-1(19),2(7),3,5,15,17-ヘキサエン-5-イル]カルバメート, TFA塩
【化２１７】
2014521701.tif 000237
139A. フルオロメチルカルボノフルオリデート（carbonofluoridate）:密閉チューブにおいて、アセトニトリル(2.5 mL)中のクロロ炭酸クロロメチル（chloromethyl carbonochloridate）(0.16 g, 1.241 mmol)、フッ化カリウム(0.29 g, 4.99 mmol)、および18-クラウン-6(0.1 g, 0.378 mmol)の混合液を室温にて終夜撹拌した。該混合液を0.5 M溶液としてさらなる精製は行わずに次の工程に用いた。
【０５９８】
実施例139. フルオロメチル N-[(10R,14S)-14-[1-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-5-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-アミド]-10-メチル-9-オキソ-8,16-ジアザトリシクロ[13.3.1.02,7]ノナデカ-1(19),2(7),3,5,15,17-ヘキサエン-5-イル]カルバメート, TFA塩:実施例139を、実施例136と同一の方法で、メタンスルホニルクロリドを139Aで置き換えることにより製造した。  1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 8.77 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.95 (dd, J = 6.1, 1.9 Hz, 1H), 7.82 (ddd, J = 8.3, 6.9, 1.7 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.59 - 7.54 (m, 2H), 7.46 (td, J = 8.1, 1.4 Hz, 1H), 5.86 - 5.83 (m, 1H), 5.76 - 5.72 (m, 1H), 5.37 (dd, J = 11.3, 6.1 Hz, 1H), 2.83 - 2.75 (m, 1H), 2.42 (d, J = 0.8 Hz, 3H), 2.30 - 2.21 (m, 1H), 2.10 - 1.91 (m, 2H), 1.70 - 1.51 (m, 2H), 0.97 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.54 - 0.43 (m, 1H) ppm.  MS(ESI) m/z: 624.2 (M+H)+.  分析HPLC 保持時間 = 6.44分 (メソッドA).
【０５９９】
実施例140
フルオロメチル N-[(10R,14S)-14-[1-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-5-メチル-1H-ピラゾール-4-アミド]-10-メチル-9-オキソ-8,18-ジアザトリシクロ[13.3.1.02,7]ノナデカ-1(19),2(7),3,5,15,17-ヘキサエン-5-イル]カルバメート, TFA塩
【化２１８】
2014521701.tif 000238
実施例140. フルオロメチル N-[(10R,14S)-14-[1-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-5-メチル-1H-ピラゾール-4-アミド]-10-メチル-9-オキソ-8,18-ジアザトリシクロ[13.3.1.02,7]ノナデカ-1(19),2(7),3,5,15,17-ヘキサエン-5-イル]カルバメート, TFA塩:実施例140を、実施例139と同一の方法で、実施例89を実施例92で置き換えることにより製造した。  1H NMR (500 MHz, アセトニトリル-d3) δ 8.62 (d, J = 5.78 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.66 (d, J = 8.53 Hz, 1H), 7.57 (ddd, J = 1.79, 6.74, 8.25 Hz, 1H), 7.38-7.41 (m, 2H), 7.30-7.35 (m, 2H), 7.21-7.28 (m, 1H), 7.14 (d, J = 6.05 Hz, 1H), 5.00 (td, J = 5.88, 11.62 Hz, 1H), 4.58-4.61 (m, 1H), 4.48-4.51 (m, 1H), 4.30-4.33 (m, 1H), 4.25-4.28 (m, 1H), 2.55 (dt, J = 2.75, 6.46 Hz, 1H), 2.24 (d, J = 1.10 Hz, 3H), 1.91-2.01 (m, 2H), 1.68-1.80 (m, 3H), 1.41 (dt, J = 6.33, 12.79 Hz, 1H), 1.27-1.36 (m, 1H), 0.82 (d, J = 6.88 Hz, 2H), 0.46-0.59 (m, 1H) ppm.  MS(ESI) m/z: 637.6 (M+H)+.  分析HPLC 保持時間 = 6.09分 (メソッドA).
【０６００】
実施例141
1-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-N-[(10R,14S)-5-(2-メトキシアセトアミド)-10-メチル-9-オキソ-8,16-ジアザトリシクロ[13.3.1.02,7]ノナデカ-1(19),2(7),3,5,15,17-ヘキサエン-14-イル]-5-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボキサミド, TFA塩
【化２１９】
2014521701.tif 000239
実施例141. 1-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-N-[(10R,14S)-5-(2-メトキシアセトアミド)-10-メチル-9-オキソ-8,16-ジアザトリシクロ[13.3.1.02,7]ノナデカ-1(19),2(7),3,5,15,17-ヘキサエン-14-イル]-5-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボキサミド, TFA塩:実施例141を、実施例136と同一の方法で、メタンスルホニルクロリドを2-メトキシアセチルクロリドで置き換えることにより製造した。  1H NMR (500 MHz, アセトニトリル-d3) δ 8.63-8.69 (m, 1H), 8.60 (d, J = 5.78 Hz, 1H), 8.36 (d, J = 7.15 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.67 (ddd, J = 1.65, 6.88, 8.25 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.46-7.53 (m, 3H), 7.38-7.44 (m, 1H), 7.29-7.35 (m, 1H), 5.24 (td, J = 6.53, 10.87 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.38 (s, 3H), 2.51-2.58 (m, 2H), 2.33 (s 3H), 1.97-2.09 (m, 2H), 1.30-1.44 (m, 2H), 0.81 (d, J = 6.88 Hz, 3H), 0.30-0.35 (m, 1H) ppm.  MS(ESI) m/z: 620.6 (M+H)+.  分析HPLC 保持時間 = 6.06分 (メソッドA).
【０６０１】
実施例142
1-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-N-[(10S,14S)-5-(2-メトキシアセトアミド)-10-メチル-9-オキソ-8,16-ジアザトリシクロ[13.3.1.02,7]ノナデカ-1(19),2(7),3,5,15,17-ヘキサエン-14-イル]-5-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボキサミド, TFA塩
【化２２０】
2014521701.tif 000240
実施例142. 1-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-N-[(10S,14S)-5-(2-メトキシアセトアミド)-10-メチル-9-オキソ-8,16-ジアザトリシクロ[13.3.1.02,7]ノナデカ-1(19),2(7),3,5,15,17-ヘキサエン-14-イル]-5-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボキサミド, TFA塩:実施例142を、実施例141と同一の方法で、他の異性体を用いることにより製造した。  1H NMR (500 MHz, アセトニトリル-d3) δ 8.66 (s, 1H), 8.61 (d, J = 5.50 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 6.60 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.65-7.69 (m, 2H), 7.64 (d, J = 2.20 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 2.20, 8.53 Hz, 1H), 7.46-7.50 (m, 2H), 7.41 (ddd, J = 1.65, 6.53, 8.05 Hz, 1H), 7.33 (dt, J = 1.51, 8.18 Hz, 1H), 5.18 (td, J = 5.61, 11.62 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.36 (s, 3H), 2.34 (d, J = 1.10 Hz, 3H), 2.02-2.17 (m, 2H), 1.74-1.81 (m, 1H), 1.56-1.67 (m, 1H), 1.25-1.37 (m, 2H), 1.09 (d, J = 7.15 Hz, 3H), 0.74-0.87 (m, 1H) ppm.  MS(ESI) m/z: 620.6 (M+H)+.  分析HPLC 保持時間 = 6.11分 (メソッドA).
【０６０２】
実施例143
1-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-5-メチル-N-[(10R,14S)-10-メチル-9-オキソ-5-(2-オキソプロパンアミド)-8,16-ジアザトリシクロ[13.3.1.02,7]ノナデカ-1(19),2(7),3,5,15,17-ヘキサエン-14-イル]-1H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボキサミド, TFA塩
【化２２１】
2014521701.tif 000241
実施例143. 1-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-5-メチル-N-[(10R,14S)-10-メチル-9-オキソ-5-(2-オキソプロパンアミド)-8,16-ジアザトリシクロ[13.3.1.02,7]ノナデカ-1(19),2(7),3,5,15,17-ヘキサエン-14-イル]-1H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボキサミド, TFA塩:実施例143を、実施例136と同一の方法で、メタンスルホニルクロリドを2-オキソプロパノイルクロリドで置き換えることにより製造した。  1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 8.72 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.91 (td, J = 7.6, 1.5 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.82 - 7.77 (m, 2H), 7.72 - 7.67 (m, 1H), 7.64 - 7.57 (m, 2H), 7.51 (td, J = 8.3, 1.4 Hz, 1H), 5.25 (dd, J = 10.6, 5.6 Hz, 1H), 2.71 - 2.62 (m, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.05 - 1.96 (m, 1H), 1.89 - 1.78 (m, 2H), 1.47 - 1.24 (m, 2H), 0.82 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.31 - 0.20 (m, 1H) ppm.  MS(ESI) m/z: 618.1 (M+H)+.  分析HPLC 保持時間 = 6.34分 (メソッドA).
【０６０３】
実施例144
1-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-N-[(10R,14S)-5-(2-ヒドロキシプロパンアミド)-10-メチル-9-オキソ-8,16-ジアザトリシクロ[13.3.1.02,7]ノナデカ-1(19),2(7),3,5,15,17-ヘキサエン-14-イル]-5-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボキサミド, TFA塩
【化２２２】
2014521701.tif 000242
実施例144. 1-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-N-[(10R,14S)-5-(2-ヒドロキシプロパンアミド)-10-メチル-9-オキソ-8,16-ジアザトリシクロ[13.3.1.02,7]ノナデカ-1(19),2(7),3,5,15,17-ヘキサエン-14-イル]-5-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボキサミド, TFA塩:実施例143(0.019 g, 0.026 mmol)／MeOH(1 mL)溶液に水素化ホウ素ナトリウム(2 mg, 0.052 mmol)を加えた。該反応混合液を室温にて1時間撹拌し、濃縮した。残渣を逆相HPLCにより精製して、目的の生成物(8 mg, 40％)を黄色の固形物として得た。  1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 8.75 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.86 (dd, J = 5.9, 1.8 Hz, 1H), 7.84 - 7.79 (m, 2H), 7.73 - 7.65 (m, 2H), 7.56 (ddd, J = 8.1, 6.5, 1.7 Hz, 1H), 7.46 (td, J = 8.1, 1.4 Hz, 1H), 5.36 (dd, J = 11.1, 5.9 Hz, 1H), 4.29 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 2.81 - 2.74 (m, 1H), 2.43 (d, J = 0.8 Hz, 3H), 2.28 - 2.19 (m, 1H), 2.05 - 1.91 (m, 2H), 1.66 - 1.49 (m, 2H), 1.45 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.97 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 0.56 - 0.44 (m, 1H) ppm.  MS(ESI) m/z: 620.2 (M+H)+.  分析HPLC 保持時間 = 5.62分 (メソッドA).
【０６０４】
実施例145
2-ヒドロキシプロピル N-[(10R,14S)-14-[1-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-5-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-アミド]-10-メチル-9-オキソ-8,16-ジアザトリシクロ[13.3.1.02,7]ノナデカ-1(19),2(7),3,5,15,17-ヘキサエン-5-イル]カルバメート, TFA塩
【化２２３】
2014521701.tif 000243
145A. 2-オキソプロピル N-[(10R,14S)-14-[1-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-5-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-アミド]-10-メチル-9-オキソ-8,16-ジアザトリシクロ[13.3.1.02,7]ノナデカ-1(19),2(7),3,5,15,17-ヘキサエン-5-イル]カルバメート:DCM(1 mL)およびアセトニトリル(1 mL)中の実施例89(0.02 g, 0.032 mmol)の溶液に炭酸水素ナトリウム(8.12 mg, 0.097 mmol)を加えた。該混合液をアルゴン下において0℃まで冷却した後、ホスゲン溶液(20％／トルエン)(0.051 mL, 0.097 mmol)を加えた。さらに2時間後、該反応液を濃縮した。残渣をアセトニトリル(1 mL)およびDCM(1 mL)に溶解させ、アルゴン下において0℃まで冷却した。1-ヒドロキシプロパン-2-オン(7.2 mg, 0.097 mmol)およびTEA(9 μL, 0.064 mmol)を加え、得られた濁った混合液を、0℃で30分間、次いで室温にて終夜撹拌した。該反応液を濃縮し、逆相HPLCにより精製して、目的の生成物を黄色の固形物として得た(11 mg, 18％)。  MS(ESI) m/z: 648.2 (M+H)+.
【０６０５】
実施例145. 2-ヒドロキシプロピル N-[(10R,14S)-14-[1-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-5-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-アミド]-10-メチル-9-オキソ-8,16-ジアザトリシクロ[13.3.1.02,7]ノナデカ-1(19),2(7),3,5,15,17-ヘキサエン-5-イル]カルバメート, TFA塩:145A(0.011 g, 5.77 μmol)／MeOH(1 mL)溶液に、NaBH4(0.655 mg, 0.017 mmol)を加えた。該反応液を室温にて1時間撹拌し、濃縮した。残渣を逆相HPLCにより精製して、目的の生成物を黄色の固形物として得た(2 mg, 44％ 収率)。  1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 8.71 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.82 (ddd, J = 8.3, 6.8, 1.7 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 5.8, 1.7 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.58 - 7.54 (m, 2H), 7.51 (dt, J = 8.5, 2.1 Hz, 1H), 7.46 (td, J = 8.2, 1.5 Hz, 1H), 5.34 (dd, J = 11.3, 5.8 Hz, 1H), 4.12 - 3.99 (m, 3H), 2.80 - 2.72 (m, 1H), 2.44 (d, J = 0.8 Hz, 3H), 2.25 - 2.16 (m, 1H), 2.01 - 1.91 (m, 2H), 1.65 - 1.46 (m, 2H), 1.23 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 0.97 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 0.54 - 0.43 (m, 1H) ppm.  MS(ESI) m/z: 650.2 (M+H)+.  分析HPLC 保持時間 = 5.77分 (メソッドA).
【０６０６】
実施例146
tert-ブチル 2-{[(10R,14S)-14-[1-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-5-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-アミド]-10-メチル-9-オキソ-8,16-ジアザトリシクロ[13.3.1.02,7]ノナデカ-1(19),2(7),3,5,15,17-ヘキサエン-5-イル]カルバモイル}アセテート, TFA塩
【化２２４】
2014521701.tif 000244
実施例146. tert-ブチル 2-{[(10R,14S)-14-[1-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-5-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-アミド]-10-メチル-9-オキソ-8,16-ジアザトリシクロ[13.3.1.02,7]ノナデカ-1(19),2(7),3,5,15,17-ヘキサエン-5-イル]カルバモイル}アセテート, TFA塩:実施例89(0.02 g, 0.026 mmol)／DMF(1 mL)溶液に、3-(tert-ブトキシ)-3-オキソプロパン酸(0.012 g, 0.077 mmol)、EDC(9.88 mg, 0.052 mmol)、HOBT(7.89 mg, 0.052 mmol)、およびDIPEA(0.023 mL, 0.129 mmol)を加えた。該反応液を室温にて終夜、および55℃で2時間撹拌した。該混合液を室温まで冷却し、濃縮した。残渣を逆相により精製して、目的の生成物(12 mg, 57％)を白色の固形物として得た。  1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 8.76 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.93 (dd, J = 6.1, 1.9 Hz, 1H), 7.81 (ddd, J = 8.3, 6.8, 1.7 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 7.56 (ddd, J = 8.1, 6.5, 1.7 Hz, 1H), 7.46 (td, J = 8.1, 1.4 Hz, 1H), 5.37 (dd, J = 11.3, 6.1 Hz, 1H), 3.43 (s, 2H), 2.82 - 2.74 (m, 1H), 2.43 (d, J = 0.8 Hz, 3H), 2.30 - 2.20 (m, 1H), 2.08 - 1.90 (m, 2H), 1.68 - 1.43 (m, 11H), 0.97 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.56 - 0.45 (m, 1H) ppm.  MS(ESI) m/z: 690.3 (M+H)+.  分析HPLC 保持時間 = 7.03分 (メソッドA).
【０６０７】
実施例147
1-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-N-[(10R,14S)-5-[(E)-2-シアノ-1-メチルカルバムイミドアミド]-10-メチル-9-オキソ-8,16-ジアザトリシクロ[13.3.1.02,7]ノナデカ-1(19),2(7),3,5,15,17-ヘキサエン-14-イル]-5-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボキサミド, TFA塩
【化２２５】
2014521701.tif 000245
147A. 1-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-N-[(10R,14S)-5-{[(1Z)-(シアノイミノ)(フェノキシ)メチル]アミノ}-10-メチル-9-オキソ-8,16-ジアザトリシクロ[13.3.1.02,7]ノナデカ-1(19),2(7),3,5,15,17-ヘキサエン-14-イル]-5-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボキサミド:2-プロパノール(0.15 mL)中の実施例89(別法, HCl塩)(10 mg, 0.016 mmol)、ピリジン(10.42 μl, 0.129 mmol)およびジフェニルシアノカルボンイミデート(7.67 mg, 0.032 mmol)の混合液を、圧力試験済みバイアル（pressure-tested vial）中において室温で2時間撹拌した。該反応混合液を濃縮して、生成物(11 mg, 99％)を油状の固形物として得た。  MS(ESI) m/z: 692.7 (M+H)+.
【０６０８】
実施例147. 1-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-N-[(10R,14S)-5-[(E)-2-シアノ-1-メチルカルバムイミドアミド]-10-メチル-9-オキソ-8,16-ジアザトリシクロ[13.3.1.02,7]ノナデカ-1(19),2(7),3,5,15,17-ヘキサエン-14-イル]-5-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボキサミド, TFA塩:2-プロパノール(0.2 mL)中の147A(11 mg, 0.016 mmol)およびモノメチルアミン(0.795 mL, 1.589 mmol)の混合液を圧力試験済みバイアル中において室温で1時間撹拌した。再びモノメチルアミン(0.795 mL, 1.589 mmol)を加え、該反応液を室温にてさらなる時間（another hour）撹拌した。該反応液を濃縮し、逆相HPLCにより精製して、目的の生成物(6.2 mg, 95％)を白色の固形物として得た。  1H NMR (500 MHz, アセトニトリル-d3) δ 8.62 (d, J = 5.78 Hz, 1H), 8.39 (d, J = 6.88 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.67 (ddd, J = 1.51, 6.88, 8.12 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 1.38, 5.78 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.53 Hz, 1H), 7.46 (br. s., 1H), 7.42 (ddd, J = 1.65, 6.53, 8.05 Hz, 1H), 7.33 (dt, J = 1.38, 8.12 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 1.79, 8.39 Hz, 1H), 7.23 (br. s., 1H), 5.96 (d, J = 3.58 Hz, 1H), 5.26 (td, J = 6.57, 11.07 Hz, 1H), 2.80 (d, J = 4.68 Hz, 3H), 2.52-2.60 (m, 2H), 2.33 (s, 2H), 2.01-2.09 (m, 2H), 1.90-1.99 (m, 2H), 1.77 (t, J = 12.10 Hz, 1H), 1.33-1.46 (m, 2H), 0.81 (d, J = 6.88 Hz, 3H), 0.24-0.36 (m, 1H) ppm.  MS(ESI) m/z: 629.6 (M+H)+.  分析HPLC 保持時間 = 5.92分 (メソッドA).
【０６０９】
実施例148
1-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-N-[(10S,14S)-5-[(E)-2-シアノ-1-メチルカルバムイミドアミド]-10-メチル-9-オキソ-8,16-ジアザトリシクロ[13.3.1.02,7]ノナデカ-1(19),2(7),3,5,15,17-ヘキサエン-14-イル]-5-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボキサミド, TFA塩
【化２２６】
2014521701.tif 000246
実施例148. 1-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-N-[(10S,14S)-5-[(E)-2-シアノ-1-メチルカルバムイミドアミド]-10-メチル-9-オキソ-8,16-ジアザトリシクロ[13.3.1.02,7]ノナデカ-1(19),2(7),3,5,15,17-ヘキサエン-14-イル]-5-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボキサミド, TFA塩:実施例148を、実施例147と同一の方法で、他の異性体を用いることにより製造した。  1H NMR (500 MHz, アセトニトリル-d3) δ 8.62 (d, J = 5.50 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 6.88 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.64-7.70 (m, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.50 (d, J = 8.25 Hz, 1H), 7.39-7.46 (m, 2H), 7.30-7.36 (m, 2H), 7.26 (br. s., 1H), 5.90 (br. s., 1H), 5.13-5.20 (m, 1H), 2.80 (d, J = 4.95 Hz, 3H), 2.42 (d, J = 6.05 Hz, 1H), 2.35 (d, J = 0.55 Hz, 3H), 2.03-2.18 (m, 2H), 1.67-1.78 (m, 2H), 1.66-1.60 (m, 1H), 1.25-1.35 (m, 4H), 1.08 (d, J = 7.15 Hz, 3H), 0.88-83 (m, 1H) ppm.  MS(ESI) m/z: 629.6 (M+H)+.  分析HPLC 保持時間 = 5.90分 (メソッドA).
【０６１０】
実施例149
1-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-N-[(10R,14S)-5-{[6-(メトキシメチル)ピリミジン-4-イル]アミノ}-10-メチル-9-オキソ-8,16-ジアザトリシクロ[13.3.1.02,7]ノナデカ-1(19),2(7),3,5,15,17-ヘキサエン-14-イル]-5-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボキサミド, TFA塩
【化２２７】
2014521701.tif 000247
実施例149. 1-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-N-[(10R,14S)-5-{[6-(メトキシメチル)ピリミジン-4-イル]アミノ}-10-メチル-9-オキソ-8,16-ジアザトリシクロ[13.3.1.02,7]ノナデカ-1(19),2(7),3,5,15,17-ヘキサエン-14-イル]-5-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボキサミド, TFA塩:IPA(0.5 mL)中の実施例89(別法, HCl塩)(0.01 g, 0.016 mmol)、4-クロロ-6-(メトキシメチル)ピリミジン(7.66 mg, 0.048 mmol)、およびDIPEA(0.014 mL, 0.081 mmol)溶液を、マイクロ波条件下において150℃で30分間加熱した。該反応液を室温まで冷却し、濃縮した。残渣を逆相により精製して、目的の生成物(5 mg, 33％)を黄色の固形物として得た。  1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 8.80 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.76 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.84 - 7.73 (m, 5H), 7.56 (ddd, J = 8.0, 6.5, 1.7 Hz, 1H), 7.46 (td, J = 8.1, 1.4 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 5.35 (dd, J = 11.1, 5.9 Hz, 1H), 4.58 (d, J = 0.6 Hz, 2H), 3.53 (s, 3H), 2.80 - 2.73 (m, 1H), 2.44 (d, J = 0.8 Hz, 3H), 2.26 - 2.17 (m, 1H), 2.02 - 1.90 (m, 2H), 1.64 - 1.47 (m, 2H), 0.97 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.55 - 0.45 (m, 1H) ppm.  MS(ESI) m/z: 670.3 (M+H)+.  分析HPLC 保持時間 = 4.94分 (メソッドA).
【０６１１】
実施例150
1-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-N-[(10R,14S)-5-[(E)-[(ジメチルアミノ)メチリデン]アミノ]-10-メチル-9-オキソ-8,16-ジアザトリシクロ[13.3.1.02,7]ノナデカ-1(19),2(7),3,5,15,17-ヘキサエン-14-イル]-5-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボキサミド, TFA塩
【化２２８】
2014521701.tif 000248
実施例150. 1-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-N-[(10R,14S)-5-[(E)-[(ジメチルアミノ)メチリデン]アミノ]-10-メチル-9-オキソ-8,16-ジアザトリシクロ[13.3.1.02,7]ノナデカ-1(19),2(7),3,5,15,17-ヘキサエン-14-イル]-5-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボキサミド, TFA塩:DMF(0.5 mL)中の実施例89(別法, HCl塩)(0.01 g, 0.016 mmol)、エチル 2-ブロモプロパノエート(4.37 mg, 0.024 mmol)、KI(0.802 mg, 4.83 μmol)、およびK2CO3(6.68 mg, 0.048 mmol)の溶液を120℃で5時間撹拌した。該反応液を室温まで冷却し、逆相HPLCにより精製して、生成物(3.5 mg, 26％)を黄色の固形物として単離した。  1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 8.80 - 8.70 (m, 2H), 8.00 (br. s., 1H), 7.85 - 7.72 (m, 3H), 7.60 - 7.50 (m, 2H), 7.49 - 7.43 (m, 1H), 7.35 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 5.33 (dd, J = 10.7, 5.8 Hz, 1H), 3.48 (s, 3H), 3.34 (s, 3H), 2.78 - 2.71 (m, 1H), 2.44 (d, J = 0.8 Hz, 3H), 2.26 - 2.16 (m, 1H), 2.01 - 1.86 (m, 2H), 1.62 - 1.44 (m, 2H), 0.97 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 0.60 - 0.47 (m, 1H) ppm.  MS(ESI) m/z: 603.2 (M+H)+.  分析HPLC 保持時間 = 3.93分 (メソッドA).
【０６１２】
以下の表9中の実施例を、実施例149に記載のものと同様の方法を用いて合成した。
【化２２９】
2014521701.tif 000249
表9
【表１９】
2014521701.tif 000250
【０６１３】
実施例156
エチル 2-{[(10R,14S)-14-[1-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-5-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-アミド]-10-メチル-9-オキソ-8,16-ジアザトリシクロ[13.3.1.02,7]ノナデカ-1(19),2(7),3,5,15,17-ヘキサエン-5-イル]アミノ}アセテート, TFA塩
【化２３０】
2014521701.tif 000251
実施例156. エチル 2-{[(10R,14S)-14-[1-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-5-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-アミド]-10-メチル-9-オキソ-8,16-ジアザトリシクロ[13.3.1.02,7]ノナデカ-1(19),2(7),3,5,15,17-ヘキサエン-5-イル]アミノ}アセテート, TFA塩:MeOH(0.5 mL)中の実施例89(別法, HCl塩)(0.013 g, 0.021 mmol)およびエチル 2-オキソアセテート(6.23 μl, 0.031 mmol)の溶液に、酢酸(1.2 μL, 0.021 mmol)、次いでシアノ水素化ホウ素ナトリウム(1.3 mg, 0.021 mmol)を加えた。該反応液を室温にて2時間撹拌し、濃縮した。残渣を逆相HPLCにより精製して、目的の生成物(11 mg, 59％)を黄色の固形物として得た。  1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 8.63 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.88 (dd, J = 6.2, 1.8 Hz, 1H), 7.82 (ddd, J = 8.1, 6.7, 1.7 Hz, 1H), 7.58 - 7.52 (m, 2H), 7.46 (td, J = 8.1, 1.4 Hz, 1H), 6.72 (dd, J = 8.7, 2.3 Hz, 1H), 6.51 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 5.36 (dd, J = 11.6, 6.1 Hz, 1H), 4.22 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 4.02 (s, 2H), 2.84 - 2.75 (m, 1H), 2.43 (d, J = 0.8 Hz, 3H), 2.30 - 2.19 (m, 1H), 2.09 - 1.95 (m, 2H), 1.74 - 1.52 (m, 2H), 1.28 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.98 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.59 - 0.47 (m, 1H) ppm.  MS(ESI) m/z: 634.2 (M+H)+.  分析HPLC 保持時間 = 6.31分 (メソッドA).
【０６１４】
実施例157
メチル (10R,14S)-5-アミノ-14-[1-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-5-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-アミド]-10-メチル-9-オキソ-8,16-ジアザトリシクロ[13.3.1.02,7]ノナデカ-1(19),2(7),3,5,15,17-ヘキサエン-4-カルボキシレート, 2TFA塩
【化２３１】
2014521701.tif 000252
157A. tert-ブチル N-[(10R,14S)-5-アミノ-4-ヨード-10-メチル-9-オキソ-8,16-ジアザトリシクロ[13.3.1.02,7]ノナデカ-1(19),2(7),3,5,15,17-ヘキサエン-14-イル]カルバメート:実施例89A(0.05 g, 0.122 mmol)／MeOH(2.5 mL)溶液に、0℃にて、一塩化ヨウ素(0.030 g, 0.183 mmol)／DCM(1.0 mL)を加えた。該反応液を室温にて2時間撹拌し、濃縮した。残渣をEtOAcに再溶解させ、飽和NaHCO3、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、目的の生成物(0.061 g, 93％)を黄色の固形物として得た。  MS(ESI) m/z: 537.2 (M+H)+.
【０６１５】
157B. メチル (10R,14S)-5-アミノ-14-{[(tert-ブトキシ)カルボニル]アミノ}-10-メチル-9-オキソ-8,16-ジアザトリシクロ[13.3.1.02,7]ノナデカ-1(19),2(7),3,5,15,17-ヘキサエン-4-カルボキシレート:アセトニトリル(2 mL)およびMeOH(1 mL)中のPd(OAc)2(0.8 mg, 3.73 μmol)、DPPF(2 mg, 3.73 μmol)、K2CO3(0.015 g, 0.112 mmol)、TEA(5.2 μL, 0.037 mmol)、および157A(0.02 g, 0.037 mmol)の混合液を、減圧してアルゴンで充填し戻した（3回）。ニードルによってCOを該溶液に3分間バブリングし、該混合液をCOバルーン下において70℃で3時間加熱した。該反応液を室温まで冷却し、EtOAcで希釈し、水、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、目的の生成物(0.012 g, 69％)を黄色の固形物として得た。  MS(ESI) m/z: 469.3 (M+H)+.
【０６１６】
実施例157. メチル (10R,14S)-5-アミノ-14-[1-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-5-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-アミド]-10-メチル-9-オキソ-8,16-ジアザトリシクロ[13.3.1.02,7]ノナデカ-1(19),2(7),3,5,15,17-ヘキサエン-4-カルボキシレート, 2TFA塩:実施例157を、実施例89と同一の方法で、実施例89Aを157Bで置き換えることにより製造した。  1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 8.68 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.92 (dd, J = 6.2, 1.8 Hz, 1H), 7.81 (ddd, J = 8.3, 6.8, 1.7 Hz, 1H), 7.56 (ddd, J = 8.1, 6.5, 1.4 Hz, 1H), 7.46 (td, J = 8.1, 1.4 Hz, 1H), 6.67 (s, 1H), 5.37 (dd, J = 11.6, 6.1 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 2.84 - 2.75 (m, 1H), 2.43 (d, J = 0.8 Hz, 3H), 2.30 - 2.20 (m, 1H), 2.10 - 1.94 (m, 2H), 1.74 - 1.53 (m, 2H), 0.96 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 0.55 - 0.43 (m, 1H) ppm.  MS(ESI) m/z: 606.2 (M+H)+.  分析HPLC 保持時間 = 6.19分 (メソッドA).
【０６１７】
実施例158
(10R,14S)-5-アミノ-14-[1-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-5-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-アミド]-10-メチル-9-オキソ-8,16-ジアザトリシクロ[13.3.1.02,7]ノナデカ-1(19),2(7),3,5,15,17-ヘキサエン-4-カルボン酸, 2TFA塩
【化２３２】
2014521701.tif 000253
実施例158. (10R,14S)-5-アミノ-14-[1-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-5-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-アミド]-10-メチル-9-オキソ-8,16-ジアザトリシクロ[13.3.1.02,7]ノナデカ-1(19),2(7),3,5,15,17-ヘキサエン-4-カルボン酸, 2TFA塩:実施例157(0.009 g, 10.79 μmol)／MeOH(1 mL)溶液に、1 N NaOH(0.108 mL, 0.108 mmol)を加えた。該反応液を50℃で24時間撹拌した。該反応液をTFAでクエンチし、逆相HPLCにより精製して、目的の生成物(6 mg, 65％ 収率)を黄色の固形物として単離した。  1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 8.65 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.85 - 7.79 (m, 2H), 7.59 - 7.53 (m, 1H), 7.49 - 7.43 (m, 1H), 6.65 (s, 1H), 5.35 (dd, J = 11.3, 6.1 Hz, 1H), 2.82 - 2.74 (m, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.27 - 2.17 (m, 1H), 2.05 - 1.94 (m, 2H), 1.71 - 1.49 (m, 2H), 0.96 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.55 - 0.44 (m, 1H) ppm.  MS(ESI) m/z: 592.3 (M+H)+.  分析HPLC 保持時間 = 5.59分 (メソッドA).
【０６１８】
実施例159
1-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-5-メチル-N-[(10R,14S)-10-メチル-5-[(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)アミノ]-9-オキソ-8,16-ジアザトリシクロ[13.3.1.02,7]ノナデカ-1(19),2(7),3,5,15,17-ヘキサエン-14-イル]-1H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボキサミド, TFA塩
【化２３３】
2014521701.tif 000254
159A. 1-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-N-[(10R,14S)-5-イソチオシアナト-10-メチル-9-オキソ-8,16-ジアザトリシクロ[13.3.1.02,7]ノナデカ-1(19),2(7),3,5,15,17-ヘキサエン-14-イル]-5-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボキサミド:実施例89(別法, 親化合物)(36 mg, 0.066 mmol)／DCM(1 mL)溶液に、0℃にて、1,1'-チオカルボニルビス(ピリジン-2(1H)-オン)(15.26 mg, 0.066 mmol)／ジクロロメタン(0.5 mL)を滴下した。該反応混合液を室温までゆっくりと昇温させ、終夜撹拌した。該反応液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、目的の生成物(10 mg, 25％)を得た。  MS(ESI) m/z: 592.3 (M+H)+.
【０６１９】
実施例159. 1-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-5-メチル-N-[(10R,14S)-10-メチル-5-[(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)アミノ]-9-オキソ-8,16-ジアザトリシクロ[13.3.1.02,7]ノナデカ-1(19),2(7),3,5,15,17-ヘキサエン-14-イル]-1H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボキサミド, TFA塩:THF(1 mL)中の159A(10 mg, 0.017 mmol)およびアセトヒドラジド(1.255 mg, 0.017 mmol)の混合液を、室温にて終夜撹拌した。該混合液を濃縮した。残渣をDMF(1 mL)に溶解させ、EDC(13.00 mg, 0.068 mmol)およびTEA(0.014 mL, 0.102 mmol)を加えた。得られた混合液を室温にて終夜撹拌した。該反応混合液をMeOHで希釈し、逆相HPLCにより精製して、目的の生成物(4.5 mg, 34％)を黄色の固形物として得た。  1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 8.78 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.96 (dd, J = 6.1, 1.7 Hz, 1H), 7.85 (ddd, J = 8.1, 6.7, 1.7 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.63 - 7.56 (m, 2H), 7.49 (td, J = 8.1, 1.4 Hz, 1H), 5.40 (dd, J = 11.3, 6.1 Hz, 1H), 3.31 (m, 3H), 2.88 - 2.80 (m, 1H), 2.51 (s, 3H), 2.46 (d, J = 0.8 Hz, 3H), 2.34 - 2.23 (m, 1H), 2.12 - 1.96 (m, 2H), 1.77 - 1.52 (m, 2H), 1.01 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 0.54 (d, J = 11.6 Hz, 1H)  ppm.  MS(ESI) m/z: 629.9 (M+H)+.  分析HPLC 保持時間 = 5.85分(メソッドA).
【０６２０】
実施例160
N-[(10R,14S)-5-カルバムイミドアミド-10-メチル-9-オキソ-8,16-ジアザトリシクロ[13.3.1.02,7]ノナデカ-1(19),2(7),3,5,15,17-ヘキサエン-14-イル]-1-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-5-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボキサミド, TFA塩
【化２３４】
2014521701.tif 000255
実施例160. N-[(10R,14S)-5-カルバムイミドアミド-10-メチル-9-オキソ-8,16-ジアザトリシクロ[13.3.1.02,7]ノナデカ-1(19),2(7),3,5,15,17-ヘキサエン-14-イル]-1-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-5-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボキサミド, TFA塩:159A(31 mg, 0.053 mmol)およびアセトヒドラジド(3.89 mg, 0.053 mmol)の混合物にTHF(1 mL)を加え、該反応液を室温にて終夜撹拌した。該反応液を濃縮した。残渣をDCM(1.4 mL)に溶解させ、0℃まで冷却し、TFA(0.6 mL, 7.79 mmol)を加えた。該反応液を0℃で30分間撹拌した。該反応液を濃縮し、逆相HPLCにより精製して、目的の生成物(11 mg, 78％)を得た。  1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 8.81 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.88 - 7.79 (m, 2H), 7.77 (dd, J = 5.6, 1.8 Hz, 1H), 7.59 (ddd, J = 8.0, 6.5, 1.7 Hz, 1H), 7.53 - 7.42 (m, 2H), 7.26 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 5.37 (dd, J = 11.0, 5.8 Hz, 1H), 3.36 (m, 6H), 2.81 - 2.71 (m, 1H), 2.48 (d, J = 1.1 Hz, 3H), 2.29 - 2.19 (m, 1H), 2.05 - 1.88 (m, 2H), 1.65 - 1.49 (m, 2H), 1.01 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.57 (d, J = 12.7 Hz, 1H) ppm.  MS(ESI) m/z: 590.0 (M+H)+.  分析HPLC 保持時間 = 4.82分 (メソッドA).
【０６２１】
実施例161
1-(2-フルオロフェニル)-5-メチル-N-[(10S,14S)-10-メチル-5-[(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)アミノ]-9-オキソ-8,16-ジアザトリシクロ[13.3.1.02,7]ノナデカ-1(19),2(7),3,5,15,17-ヘキサエン-14-イル]-1H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボキサミド, TFA塩
【化２３５】
2014521701.tif 000256
実施例161. 1-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-5-メチル-N-[(10S,14S)-10-メチル-5-[(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)アミノ]-9-オキソ-8,16-ジアザトリシクロ[13.3.1.02,7]ノナデカ-1(19),2(7),3,5,15,17-ヘキサエン-14-イル]-1H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボキサミド, TFA塩:実施例161を、実施例159と同一の方法で、対応するアミン中間体を用いることにより製造した。  1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 8.77 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.89 (dd, J = 5.8, 1.7 Hz, 1H), 7.79 - 7.70 (m, 2H), 7.69 - 7.54 (m, 4H), 7.53 - 7.45 (m, 2H), 5.29 (dd, J = 10.7, 5.2 Hz, 1H), 3.32 (m, 3H), 2.56 - 2.42 (m, 7H), 2.35 - 2.20 (m, 1H), 2.16 - 2.00 (m, 1H), 1.87 - 1.72 (m, 1H), 1.70 - 1.57 (m, 1H), 1.30 - 1.26 (m, 3H), 1.13 - 0.98 (m, 1H) ppm.  MS(ESI) m/z: 596.0 (M+H)+.  分析HPLC 保持時間 = 5.16分 (メソッドA).
【０６２２】
実施例162
1-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-5-メチル-N-[(10R,14S)-10-メチル-5-[(1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)アミノ]-9-オキソ-8,16-ジアザトリシクロ[13.3.1.02,7]ノナデカ-1(19),2(7),3,5,15,17-ヘキサエン-14-イル]-1H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボキサミド, TFA塩
【化２３６】
2014521701.tif 000257
実施例162. 1-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-5-メチル-N-[(10R,14S)-10-メチル-5-[(1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)アミノ]-9-オキソ-8,16-ジアザトリシクロ[13.3.1.02,7]ノナデカ-1(19),2(7),3,5,15,17-ヘキサエン-14-イル]-1H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボキサミド, TFA塩:実施例162を、実施例159と同一の方法で、アセトヒドラジドをホルモヒドラジドで置き換えることにより製造した。 1H NMR (500 MHz, アセトニトリル-d3) δ 8.60 (d, J = 5.50 Hz, 1H), 8.53 (br. s., 1H), 8.34 (d, J = 6.88 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.67 (ddd, J = 1.65, 6.74, 8.12 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 1.93 Hz, 1H), 7.48-7.54 (m, 1H), 7.37-7.44 (m, 1H), 7.29-7.35 (m, 2H), 5.09-5.22 (m, 1H), 3.03 (dq, J = 4.95, 7.24 Hz, 1H), 2.35 (d, J = 1.10 Hz, 3H), 2.30-2.10 (m, 3H), 1.60-1.73 (m, 2H), 1.25-1.37 (m, 3H), 1.11 (d, J = 7.15 Hz, 3H), 0.85 (dd, J = 3.44, 11.69 Hz, 1H) ppm.  MS(ESI) m/z: 616.6 (M+H)+.  分析HPLC 保持時間 = 5.80分 (メソッドA).
【０６２３】
実施例163
N-[(10R,14S)-5-ブロモ-10-メチル-9-オキソ-8,16-ジアザトリシクロ[13.3.1.02,7]ノナデカ-1(19),2(7),3,5,15,17-ヘキサエン-14-イル]-1-(3-クロロ-2 フルオロフェニル)-5-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4 カルボキサミド, TFA塩
【化２３７】
2014521701.tif 000258
実施例163. N-[(10R,14S)-5-ブロモ-10-メチル-9-オキソ-8,16-ジアザトリシクロ[13.3.1.02,7]ノナデカ-1(19),2(7),3,5,15,17-ヘキサエン-14-イル]-1-(3-クロロ-2 フルオロフェニル)-5-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4 カルボキサミド, TFA塩:アセトニトリル(1 mL)中の臭化銅(II)(58.3 mg, 0.261 mmol)および亜硝酸tert-ブチル(0.034 mL, 0.290 mmol)の混合液に、0℃にて実施例89(別法, 親化合物)(159 mg, 0.290 mmol)／アセトニトリル(1 mL)溶液を加えた。該反応液を室温までゆっくりと昇温させ、終夜撹拌した。該反応液を1 N HCL(2.0 mL)でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を逆相HPLCにより精製して、目的の生成物(90 mg, 41％)を白色の固形物として得た。  1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 8.78 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.85 (ddd, J = 8.3, 6.8, 1.7 Hz, 1H), 7.73 - 7.66 (m, 2H), 7.64 - 7.57 (m, 2H), 7.54 - 7.44 (m, 2H), 5.35 (dd, J = 11.0, 5.8 Hz, 1H), 3.31 (m, 2 H), 2.80 - 2.69 (m, 1H), 2.49 (d, J = 1.1 Hz, 3H), 2.22 (br. s., 1H), 2.04 - 1.84 (m, 2H), 1.65 - 1.45 (m, 2H), 0.99 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.51 (d, J = 12.1 Hz, 1H) ppm.  MS(ESI) m/z: 612.8 (M+H)+.  分析HPLC 保持時間 = 7.73分 (メソッドA).
【０６２４】
実施例164
1-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-5-メチル-N-[(10R,14S)-10-メチル-9-オキソ-5-(1H-ピラゾール-5-イル)-8,16-ジアザトリシクロ[13.3.1.02,7]ノナデカ-1(19),2(7),3,5,15,17-ヘキサエン-14-イル]-1H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボキサミド, TFA塩
【化２３８】
2014521701.tif 000259
実施例164. 1-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-5-メチル-N-[(10R,14S)-10-メチル-9-オキソ-5-(1H-ピラゾール-5-イル)-8,16-ジアザトリシクロ[13.3.1.02,7]ノナデカ-1(19),2(7),3,5,15,17-ヘキサエン-14-イル]-1H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボキサミド, TFA塩:1,2-ジメトキシエタン(1 mL)および水(0.2 mL)中の実施例163(10 mg, 0.016 mmol)、(1H-ピラゾール-5-イル)ボロン酸(3.66 mg, 0.033 mmol)およびCs2CO3(16 mg, 0.049 mmol)の混合液を、15分間脱気した。次いで、この混合液にパラジウムテトラキス(2 mg, 1.63 μmol)を加えた。該反応液を、120℃でマイクロ波条件下において20分間加熱した。該混合液を濃縮し、逆相HPLCにより精製して、目的の生成物(2.3 mg, 19％)を黄色の固形物として得た。  1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 8.76 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.91 (dd, J = 8.0, 1.7 Hz, 1H), 7.85 - 7.78 (m, 3H), 7.76 - 7.69 (m, 3H), 7.61 - 7.53 (m, 1H), 7.46 (td, J = 8.2, 1.5 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 5.36 (dd, J = 11.0, 6.1 Hz, 1H), 3.21 (m, 2H), 2.83 - 2.70 (m, 1H), 2.48 - 2.44 (m, 3H), 2.29 - 2.14 (m, 1H), 2.05 - 1.89 (m, 2H), 1.66 - 1.43 (m, 2H), 1.03 - 0.96 (m, 3H), 0.53 (d, J = 12.1 Hz, 1H) ppm.  MS(ESI) m/z: 598.9 (M+H)+.  分析HPLC 保持時間 = 1.37分 (メソッドC).
【０６２５】
実施例165
1-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-5-メチル-N-[(10S,14S)-10-メチル-9-オキソ-5-(1H-ピラゾール-5-イル)-8,16-ジアザトリシクロ[13.3.1.02,7]ノナデカ-1(19),2(7),3,5,15,17-ヘキサエン-14-イル]-1H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボキサミド, TFA塩
【化２３９】
2014521701.tif 000260
実施例165. 1-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-5-メチル-N-[(10S,14S)-10-メチル-9-オキソ-5-(1H-ピラゾール-5-イル)-8,16-ジアザトリシクロ[13.3.1.02,7]ノナデカ-1(19),2(7),3,5,15,17-ヘキサエン-14-イル]-1H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボキサミド, TFA塩:実施例165を、実施例164と同一の方法で、他の異性体を用いることにより製造した。 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 8.76 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.91 (dd, J = 8.0, 1.7 Hz, 1H), 7.85 - 7.78 (m, 3H), 7.76 - 7.69 (m, 3H), 7.61 - 7.53 (m, 1H), 7.46 (td, J = 8.2, 1.5 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 5.36 (dd, J = 11.0, 6.1 Hz, 1H), 3.21 (m, 2H), 2.83 - 2.70 (m, 1H), 2.48 - 2.44 (m, 3H), 2.29 - 2.14 (m, 1H), 2.05 - 1.89 (m, 2H), 1.66 - 1.43 (m, 2H), 1.03 - 0.96 (m, 3H), 0.53 (d, J = 12.1 Hz, 1H) ppm.  MS(ESI) m/z: 598.9 (M+H)+.  分析HPLC 保持時間 = 6.27分 (メソッドA).
【０６２６】
実施例166
1-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-5-メチル-N-[(10R,14S)-10-メチル-9-オキソ-5-[(1,3-チアゾール-2-イル)アミノ]-8,16-ジアザトリシクロ[13.3.1.02,7]ノナデカ-1(19),2(7),3,5,15,17-ヘキサエン-14-イル]-1H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボキサミド, TFA塩
【化２４０】
2014521701.tif 000261
実施例166. 1-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-5-メチル-N-[(10R,14S)-10-メチル-9-オキソ-5-[(1,3-チアゾール-2-イル)アミノ]-8,16-ジアザトリシクロ[13.3.1.02,7]ノナデカ-1(19),2(7),3,5,15,17-ヘキサエン-14-イル]-1H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボキサミド, TFA塩:炭酸カリウム(16.94 mg, 0.123 mmol)、チアゾール-2-アミン(2.455 mg, 0.025 mmol)、ジ-tert-ブチル(2',4',6'-トリイソプロピル-3,6-ジメトキシ-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)ホスフィン(2.376 mg, 4.90 μmol)およびトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(1.122 mg, 1.226 μmol)を含むバイアルをアルゴン気流でパージし、蓋で密閉した。マグネチックスターラー、実施例163(15 mg, 0.025 mmol)、t-ブタノール(0.3 mL)、酢酸(1滴)を含む別個の圧力試験済みバイアルを、アルゴンを該液体に10分間バブリングすることによりパージした。第1のバイアルの内容物を迅速に加え、第2のバイアルを密閉した。該反応液を110℃で4.5時間加熱した後、室温まで冷却した。該反応液を濃縮し、逆相HPLCにより精製して、目的の生成物(2.5 mg, 12％)を薄黄色の固形物として得た。  1H NMR (500 MHz, アセトニトリル-d3) δ 8.58 (d, J = 5.50 Hz, 1H), 8.42 (d, J = 7.15 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.67 (ddd, J = 1.65, 6.88, 8.25 Hz, 1H), 7.46-7.54 (m, 4H), 7.42 (ddd, J = 1.65, 6.53, 8.05 Hz, 1H), 7.33 (dt, J = 1.38, 8.12 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 3.85 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 3.85 Hz, 1H), 5.22-5.31 (m, 1H), 2.56-2.62 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 1.92-2.08 (m, 2H), 1.77-1.81 (m, 2H), 1.32-1.48 (m, 3H), 0.82 (d, J = 6.88 Hz, 3H), 0.26-0.36 (m, 1H) ppm.  MS(ESI) m/z: 631.6 (M+H)+.  分析HPLC 保持時間 = 6.13分 (メソッドA).
【０６２７】
実施例167
1-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-5-メチル-N-[(10S,14S)-10-メチル-9-オキソ-5-[(1,3-チアゾール-2-イル)アミノ]-8,16-ジアザトリシクロ[13.3.1.02,7]ノナデカ-1(19),2(7),3,5,15,17-ヘキサエン-14-イル]-1H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボキサミド, TFA塩
【化２４１】
2014521701.tif 000262
実施例167. 1-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-5-メチル-N-[(10S,14S)-10-メチル-9-オキソ-5-[(1,3-チアゾール-2-イル)アミノ]-8,16-ジアザトリシクロ[13.3.1.02,7]ノナデカ-1(19),2(7),3,5,15,17-ヘキサエン-14-イル]-1H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボキサミド, TFA塩:実施例167を、実施例166と同一の方法で、他の異性体を用いることにより製造した。  1H NMR (500 MHz, アセトニトリル-d3) δ 8.59 (d, J = 5.50 Hz, 1H), 8.38 (d, J = 7.15 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.68 (ddd, J = 1.65, 6.81, 8.32 Hz, 1H), 7.50-7.55 (m, 2H), 7.46-7.49 (m, 1H), 7.42 (ddd, J = 1.51, 6.53, 8.18 Hz, 1H), 7.30-7.36 (m, 2H), 7.23 (d, J = 3.58 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 3.85 Hz, 1H), 5.09-5.19 (m, 1H), 2.36 (d, J = 0.83 Hz, 3H), 2.02-2.17 (m, 4H), 1.97-2.00 (m, 1H), 1.60-1.73 (m, 3H), 1.25-1.37 (m, 2H), 1.10 (d, J = 7.15 Hz, 3H), 0.88-0.82 (m, 1H) ppm.  MS(ESI) m/z: 631.6 (M+H)+.  分析HPLC 保持時間 = 6.11分 (メソッドA).
【０６２８】
以下の表10中の実施例を、実施例164に示すものと同様の方法を用いて合成した。実施例171は、カップリング反応の通常の副生成物であった。
【化２４２】
2014521701.tif 000263
表10
【表２０】
2014521701.tif 000264
【０６２９】
実施例172
1-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-5-メチル-N-[(10R,14S)-10-メチル-9-オキソ-5-(2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル)-8,16-ジアザトリシクロ[13.3.1.02,7]ノナデカ-1(19),2(7),3,5,15,17-ヘキサエン-14-イル]-1H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボキサミド, TFA塩
【化２４３】
2014521701.tif 000265
実施例172. 1-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-5-メチル-N-[(10R,14S)-10-メチル-9-オキソ-5-(2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル)-8,16-ジアザトリシクロ[13.3.1.02,7]ノナデカ-1(19),2(7),3,5,15,17-ヘキサエン-14-イル]-1H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボキサミド, TFA塩:水(0.50 mL)およびジオキサン(0.2 mL)中の実施例170(4 mg, 6.25 μmol)の溶液に濃HCl(0.011 mL, 0.375 mmol)を加えた。該反応液を100℃で1時間撹拌した。該反応混合液を濃縮し、逆相HPLCにより精製して、目的の生成物(1.4 mg, 29％)をオフホワイト色の固形物として得た。  1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 8.78 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.92 - 7.82 (m, 3H), 7.79 (dd, J = 5.5, 1.7 Hz, 1H), 7.77 - 7.73 (m, 2H), 7.60 (ddd, J = 8.0, 6.4, 1.5 Hz, 1H), 7.54 - 7.47 (m, 2H), 6.60 - 6.52 (m, 1H), 5.39 (dd, J = 11.0, 5.8 Hz, 1H), 3.32 (m, 3H), 2.84 - 2.75 (m, 1H), 2.49 (d, J = 0.8 Hz, 3H), 2.30 - 2.15 (m, 1H), 2.06 - 1.92 (m, 2H), 1.66 - 1.49 (m, 2H), 1.00 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 0.55 (d, J = 12.1 Hz, 1H) ppm.  MS(ESI) m/z: 625.9 (M+H)+.  分析HPLC 保持時間 = 5.87分 (メソッドA).
【０６３０】
実施例173
メチル N-[(10R,14S)-14-[1-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-5-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-アミド]-10-メチル-9,11-ジオキソ-8,16-ジアザトリシクロ[13.3.1.02,7]ノナデカ-1(19),2(7),3,5,15,17-ヘキサエン-5-イル]カルバメート, TFA塩
【化２４４】
2014521701.tif 000266
173A. tert-ブチル N-[(10R,14S)-11-ヒドロキシ-5-[(メトキシカルボニル)アミノ]-10-メチル-9-オキソ-8,16-ジアザトリシクロ[13.3.1.02,7]ノナデカ-1(18),2,4,6,15(19),16-ヘキサエン-14-イル]カルバメートおよびtert-ブチル N-[(10R,14S)-12-ヒドロキシ-5-[(メトキシカルボニル)アミノ]-10-メチル-9-オキソ-8,16-ジアザトリシクロ[13.3.1.02,7]ノナデカ-1(18),2,4,6,15(19),16-ヘキサエン-14-イル]カルバメート(1:1の混合物):2J(634 mg, 1.36 mmol)／THF(13.6 mL)溶液に、0℃にてボランテトラヒドロフラン複合体(4.08 mL, 4.08 mmol)を滴下した。該反応液を室温まで昇温させ、2.5時間撹拌した。該反応混合液を0℃まで冷却し、酢酸ナトリウム(9.06 ml, 27.2 mmol)を加え、次いで過酸化水素(4.16 mL, 40.8 mmol)を滴下した。該反応液を室温まで昇温させ、8時間撹拌した。該混合液をH2Oで希釈し、EtOAc(2 x)で抽出した。有機層を合わせて食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(0-10％ MeOH/DCM)により精製して、2つの生成物の混合物(323 mg, 49％)を薄い灰色の固形物として得た。  MS(ESI) m/z: 485.1 (M+H)+.
【０６３１】
173B. tert-ブチル N-[(10R,14S)-5-[(メトキシカルボニル)アミノ]-10-メチル-9,11-ジオキソ-8,16-ジアザトリシクロ[13.3.1.02,7]ノナデカ-1(18),2,4,6,15(19),16-ヘキサエン-14-イル]カルバメートおよびtert-ブチル N-[(10R,14S)-5-[(メトキシカルボニル)アミノ]-10-メチル-9,12-ジオキソ-8,16-ジアザトリシクロ[13.3.1.02,7]ノナデカ-1(18),2,4,6,15(19),16-ヘキサエン-14-イル]カルバメート(1:1の混合物):173A(ジアステレオマーの1:1の混合物)(116 mg, 0.239 mmol)をDCM(2.4 mL)に溶解させ、マーチン試薬(132 mg, 0.311 mmol)を室温にて加えた。該反応液を室温にて1.5時間撹拌した。該混合液をDCMで希釈し、H2O、食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、位置異性体の1:1の混合物(78 mg, 68％)を白色の固形物として得た。  MS(ESI) m/z: 483.1 (M+H)+.
【０６３２】
173C. メチル N-[(10R,14S)-14-アミノ-10-メチル-9,11-ジオキソ-8,16-ジアザトリシクロ[13.3.1.02,7]ノナデカ-1(18),2,4,6,15(19),16-ヘキサエン-5-イル]カルバメートおよび173D, メチル N-[(10R,14S)-14-アミノ-10-メチル-9,12-ジオキソ-8,16-ジアザトリシクロ[13.3.1.02,7]ノナデカ-1(18),2,4,6,15(19),16-ヘキサエン-5-イル]カルバメート:173B(位置異性体の1:1の混合物)(78 mg, 0.162 mmol)をDCM(3 mL)に懸濁させ、TFA(0.623 mL, 8.08 mmol)を加えた。該反応液が澄明で薄茶色がかった溶液になり、室温にて1時間撹拌した。該反応液を濃縮し、逆相HPLCにより精製して、茶色がかった油状物として173C, 早期に溶出する位置異性体(40 mg, 38％)および茶色がかった油状物として173D, 遅く溶出する位置異性体(27 mg, 26％)を得た。  MS(ESI) m/z: 383.1 (M+H)+.
【０６３３】
実施例173. メチル N-[(10R,14S)-14-[1-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-5-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-アミド]-10-メチル-9,11-ジオキソ-8,16-ジアザトリシクロ[13.3.1.02,7]ノナデカ-1(19),2(7),3,5,15,17-ヘキサエン-5-イル]カルバメート, TFA塩:実施例173を、実施例63と同一の方法で、2Mを173Cで置き換えることにより製造した。  1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 9.69 (s, 1H), 8.76 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 7.90 - 7.77 (m, 2H), 7.70 - 7.40 (m, 6H), 5.30 (dd, J = 10.0, 6.5 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.75 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 3.06 - 2.95 (m, 1H), 2.72 - 2.58 (m, 1H), 2.52 - 2.36 (m, 5H), 1.24 (d, J = 6.6 Hz, 3H) ppm.  MS(ESI) m/z: 619.9 (M+H)+.  分析HPLC 保持時間 = 6.98分 (メソッドA).
【０６３４】
実施例174
メチル N-[(10R,14S)-14-[1-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-5-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-アミド]-10-メチル-9,12-ジオキソ-8,16-ジアザトリシクロ[13.3.1.02,7]ノナデカ-1(19),2(7),3,5,15,17-ヘキサエン-5-イル]カルバメート, TFA塩
【化２４５】
2014521701.tif 000267
実施例174. メチル N-[(10R,14S)-14-[1-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-5-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-アミド]-10-メチル-9,12-ジオキソ-8,16-ジアザトリシクロ[13.3.1.02,7]ノナデカ-1(19),2(7),3,5,15,17-ヘキサエン-5-イル]カルバメート, TFA塩:実施例174を、実施例173と同一の方法で、173Cを173Dで置き換えることにより製造した。  1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 8.78 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.92 - 7.82 (m, 3H), 7.79 (dd, J = 5.5, 1.7 Hz, 1H), 7.77 - 7.73 (m, 2H), 7.60 (ddd, J = 8.0, 6.4, 1.5 Hz, 1H), 7.54 - 7.47 (m, 2H), 6.60 - 6.52 (m, 1H), 5.39 (dd, J = 11.0, 5.8 Hz, 1H), 3.32 (m, 3H), 2.84 - 2.75 (m, 1H), 2.49 (d, J = 0.8 Hz, 3H), 2.30 - 2.15 (m, 1H), 2.06 - 1.92 (m, 2H), 1.66 - 1.49 (m, 2H), 1.00 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 0.55 (d, J = 12.1 Hz, 1H) ppm.  MS(ESI) m/z: 620.1 (M+H)+.  分析HPLC 保持時間 = 7.86分 (メソッドA).
【０６３５】
実施例175
メチル N-[(10R,12R,14S)-14-[1-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-5-メチル-1H-ピラゾール-4-アミド]-12-ヒドロキシ-10-メチル-9-オキソ-8,16-ジアザトリシクロ[13.3.1.02,7]ノナデカ-1(19),2(7),3,5,15,17-ヘキサエン-5-イル]カルバメート, TFA塩
【化２４６】
2014521701.tif 000268
175A. 2J(68.9 mg, 0.148 mmol)／THF(1477 μL)溶液に、0℃にて、ボランテトラヒドロフラン複合体(443 μL, 0.443 mmol)を滴下した。該反応液を室温まで昇温させ、4時間撹拌した。3 M NaOAc(985 μL, 2.95 mmol)およびH2O2(453 μL, 4.43 mmol)を滴下した。該反応液を室温にて2時間撹拌し、H2Oで希釈した。該混合液をEtOAcで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。Chiral OD カラム(移動相: 50％MeOH/EtOH:50％ヘプタン)を用いることによりさらに精製して、175A(第2のピーク)をジアステレオマー混合物として得た(7 mg, 10％)。他の位置異性体, 175B(第1のピーク)(5 mg, 6％)および175C(第3のピーク)(3 mg, 4％)を、ホモキラル化合物としてのメチル N-[(10R,14S)-14-{[(tert-ブトキシ)カルボニル]アミノ}-11-ヒドロキシ-10-メチル-9-オキソ-8,16-ジアザトリシクロ[13.3.1.02,7]ノナデカ-1(19),2(7),3,5,15,17-ヘキサエン-5-イル]カルバメートとして分離した。  MS(ESI) m/z: 485.1 (M+H)+.
【０６３６】
実施例175. メチル N-[(10R,12R,14S)-14-[1-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-5-メチル-1H-ピラゾール-4-アミド]-12-ヒドロキシ-10-メチル-9-オキソ-8,16-ジアザトリシクロ[13.3.1.02,7]ノナデカ-1(19),2(7),3,5,15,17-ヘキサエン-5-イル]カルバメート, TFA塩, TFA塩:175A(7.1 mg, 0.015 mmol)／CH2Cl2(0.5 mL)溶液に、TFA(0.034 mL, 0.440 mmol)を加えた。該反応液を室温にて40分間撹拌し、濃縮した。残渣をDMF(0.3 mL)に溶解させ、中間体25(3.73 mg, 0.015 mmol)を加えた後、EDC(4.21 mg, 0.022 mmol)、HOBT(3.37 mg, 0.022 mmol)、およびヒューニッヒ塩基(0.026 mL, 0.147 mmol)を加えた。該反応液を室温にて終夜撹拌した。該反応液を濃縮し、逆相HPLCにより精製して、目的の生成物（遅く溶出する異性体）を白色の固形物として得た(2 mg, 18％)。立体化学を、X線結晶解析により決定した。  1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 8.78 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.92 - 7.82 (m, 3H), 7.79 (dd, J = 5.5, 1.7 Hz, 1H), 7.77 - 7.73 (m, 2H), 7.60 (ddd, J = 8.0, 6.4, 1.5 Hz, 1H), 7.54 - 7.47 (m, 2H), 6.60 - 6.52 (m, 1H), 5.39 (dd, J = 11.0, 5.8 Hz, 1H), 3.32 (m, 3H), 2.84 - 2.75 (m, 1H), 2.49 (d, J = 0.8 Hz, 3H), 2.30 - 2.15 (m, 1H), 2.06 - 1.92 (m, 2H), 1.66 - 1.49 (m, 2H), 1.00 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 0.55 (d, J = 12.1 Hz, 1H) ppm.  MS(ESI) m/z: 621.2 (M+H)+.  分析HPLC 保持時間 = 5.13分 (メソッドA).
【０６３７】
実施例176
メチル N-[(10R,12S,14S)-14-[1-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-5-メチル-1H-ピラゾール-4-アミド]-12-ヒドロキシ-10-メチル-9-オキソ-8,16-ジアザトリシクロ[13.3.1.02,7]ノナデカ-1(19),2(7),3,5,15,17-ヘキサエン-5-イル]カルバメート, TFA塩
【化２４７】
2014521701.tif 000269
実施例176. メチル N-[(10R,12S,14S)-14-[1-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-5-メチル-1H-ピラゾール-4-アミド]-12-ヒドロキシ-10-メチル-9-オキソ-8,16-ジアザトリシクロ[13.3.1.02,7]ノナデカ-1(19),2(7),3,5,15,17-ヘキサエン-5-イル]カルバメート, TFA塩:実施例176を、実施例175と同一の方法で製造し、最終工程にて早期に溶出する異性体として単離した。  1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 9.63 (s, 1H), 8.71 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.76 (dd, J = 5.9, 1.5 Hz, 1H), 7.71 (ddd, J = 8.1, 6.7, 1.7 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.55 (d, J = 1.1 Hz, 2H), 7.45 (ddd, J = 8.0, 6.4, 1.8 Hz, 1H), 7.41 - 7.36 (m, 1H), 5.32 (dd, J = 11.1, 4.8 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.63 - 3.55 (m, 1H), 2.60 - 2.52 (m, 1H), 2.37 (d, J = 0.8 Hz, 3H), 2.33 (dt, J = 14.0, 4.7 Hz, 1H), 2.18 (ddd, J = 14.0, 11.2, 5.6 Hz, 1H), 1.47 (dd, J = 12.8, 7.3 Hz, 1H), 1.33 - 1.25 (m, 1H), 1.12 (d, J = 6.9 Hz, 3H) ppm.  MS(ESI) m/z: 621.2 (M+H)+.  分析HPLC 保持時間 = 5.10分 (メソッドA).
【０６３８】
実施例177
メチル N-[(10R,14S)-14-[1-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-5-メチル-1H-ピラゾール-4-アミド]-11-ヒドロキシ-10-メチル-9-オキソ-8,16-ジアザトリシクロ[13.3.1.02,7]ノナデカ-1(19),2(7),3,5,15,17-ヘキサエン-5-イル]カルバメート, TFA塩
【化２４８】
2014521701.tif 000270
実施例177. メチル N-[(10R,14S)-14-[1-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-5-メチル-1H-ピラゾール-4-アミド]-11-ヒドロキシ-10-メチル-9-オキソ-8,16-ジアザトリシクロ[13.3.1.02,7]ノナデカ-1(19),2(7),3,5,15,17-ヘキサエン-5-イル]カルバメート, TFA塩:実施例177を、実施例175と同一の方法で、175Aを175Bで置き換えることにより製造した。  1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 9.70 (s, 1H), 8.70 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 8.24 - 8.21 (m, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.89 (dd, J = 6.1, 1.7 Hz, 1H), 7.78 - 7.68 (m, 2H), 7.63 - 7.46 (m, 3H), 7.45 - 7.36 (m, 1H), 5.46 (dd, J = 7.3, 5.6 Hz, 1H), 3.83 - 3.78 (s, 3H), 2.94 (quin, J = 6.5 Hz, 1H), 2.81 - 2.72 (m, 1H), 2.46 - 2.37 (m, 5H), 2.21 - 2.12 (m, 1H), 1.99 - 1.91 (m, 1H), 1.71 (dt, J = 14.6, 7.6 Hz, 1H), 1.20 (d, J = 6.9 Hz, 3H) ppm.  MS(ESI) m/z: 621.2 (M+H)+.  分析HPLC 保持時間 = 6.04分 (メソッドA).
【０６３９】
実施例178
メチル N-[(10R,14S)-14-[1-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-5-メチル-1H-ピラゾール-4-アミド]-11-ヒドロキシ-10-メチル-9-オキソ-8,16-ジアザトリシクロ[13.3.1.02,7]ノナデカ-1(19),2(7),3,5,15,17-ヘキサエン-5-イル]カルバメート, TFA塩
【化２４９】
2014521701.tif 000271
実施例178. メチル N-[(10R,14S)-14-[1-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-5-メチル-1H-ピラゾール-4-アミド]-11-ヒドロキシ-10-メチル-9-オキソ-8,16-ジアザトリシクロ[13.3.1.02,7]ノナデカ-1(19),2(7),3,5,15,17-ヘキサエン-5-イル]カルバメート, TFA塩:実施例178を、実施例175と同一の方法で、175Aを175Cで置き換えることにより製造した。  1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 9.70 (s, 1H), 8.70 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.94 (dd, J = 6.2, 1.8 Hz, 1H), 7.78 - 7.72 (m, 1H), 7.68 - 7.62 (m, 2H), 7.55 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 7.49 (ddd, J = 8.1, 6.5, 1.7 Hz, 1H), 7.44 - 7.39 (m, 1H), 5.47 (dd, J = 10.2, 5.8 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.54 - 3.46 (m, 1H), 3.24 - 3.09 (m, 1H), 2.66 (quin, J = 6.9 Hz, 1H), 2.48 - 2.40 (m, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.08 - 1.99 (m, 1H), 1.74 - 1.66 (m, 1H), 1.06 (d, J = 7.2 Hz, 3H) ppm.  MS(ESI) m/z: 621.2 (M+H)+.  分析HPLC 保持時間 = 6.09分 (メソッドA).
【０６４０】
実施例179
メチル N-[(10S,14S)-14-[1-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-5-メチル-1H-ピラゾール-4-アミド]-11-フルオロ-10-メチル-9-オキソ-8,16-ジアザトリシクロ[13.3.1.02,7]ノナデカ-1(19),2(7),3,5,15,17-ヘキサエン-5-イル]カルバメート, TFA塩
【化２５０】
2014521701.tif 000272
179A. メチル N-[(10S,14S)-14-{[(tert-ブトキシ)カルボニル]アミノ}-11-フルオロ-10-メチル-9-オキソ-8,16-ジアザトリシクロ[13.3.1.02,7]ノナデカ-1(19),2(7),3,5,15,17-ヘキサエン-5-イル]カルバメート:175B(25 mg, 0.052 mmol)／DCM(1 mL)溶液に、-78℃にて、DAST(10.76 μL, 0.077 mmol)を加えた。該反応液を-78℃で10分間撹拌した後、室温まで昇温させた。該反応液を室温にて1時間撹拌し、濃縮した。残渣を逆相HPLCにより精製して、生成物をホモキラル化合物として得た(2.3 mg, 7％)。  1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 9.67 (s, 1H), 8.72 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.79 - 7.70 (m, 2H), 7.65 - 7.59 (m, 2H), 7.55 - 7.45 (m, 2H), 7.44 - 7.37 (m, 1H), 5.36 (dd, J = 11.6, 6.1 Hz, 1H), 5.26 - 5.08 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.22 - 3.18 (m, 1H), 2.49 - 2.42 (m, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.07 - 1.97 (m, 1H), 1.84 - 1.68 (m, 1H), 1.00 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.84 - 0.63 (m, 1H) ppm.  MS(ESI) m/z: 487.0 (M+H)+.  分析HPLC 保持時間 = 6.97分 (メソッドA).
【０６４１】
実施例180
メチル N-[(14S)-14-[1-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-5-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-アミド]-18-フルオロ-10-メチル-9-オキソ-8,16-ジアザトリシクロ[13.3.1.02,7]ノナデカ-1(19),2(7),3,5,15,17-ヘキサエン-5-イル]カルバメート, TFA塩
【化２５１】
2014521701.tif 000273
実施例180. メチル N-[(14S)-14-[1-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-5-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-アミド]-18-フルオロ-10-メチル-9-オキソ-8,16-ジアザトリシクロ[13.3.1.02,7]ノナデカ-1(19),2(7),3,5,15,17-ヘキサエン-5-イル]カルバメート, TFA塩:実施例180を、実施例2と同一の方法で、出発物質として4-ブロモ-5-フルオロピコリンアルデヒドを用い、中間体11を中間体21で置き換えることにより製造した。該中間体をジアステレオマーのままで用いて、実施例180をジアステレオマー混合物として得た。  1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 8.90 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 7.88 - 7.76 (m, 1H), 7.71 - 7.60 (m, 2H), 7.59 - 7.52 (m, 1H), 7.52 - 7.40 (m, 2H), 5.32 (dd, J = 11.3, 6.0 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.66 (s, 2H), 2.70 (br. s., 1H), 2.44 (s, 3H), 2.26 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 2.05 - 1.88 (m, 1H), 1.87 - 1.70 (m, 1H), 1.50 (br. s., 2H), 0.96 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.66 (br. s., 1H) ppm.  MS(ESI) m/z: 624.1 (M+H)+.  分析HPLC 保持時間 = 8.07分 (メソッドA).
【０６４２】
実施例181
メチル N-[(10S,14S)-14-[1-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-5-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-アミド]-18-フルオロ-10-メチル-9-オキソ-8,16-ジアザトリシクロ[13.3.1.02,7]ノナデカ-1(19),2(7),3,5,15,17-ヘキサエン-5-イル]カルバメート, TFA塩
【化２５２】
2014521701.tif 000274
実施例181. メチル N-[(10S,14S)-14-[1-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-5-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-アミド]-18-フルオロ-10-メチル-9-オキソ-8,16-ジアザトリシクロ[13.3.1.02,7]ノナデカ-1(19),2(7),3,5,15,17-ヘキサエン-5-イル]カルバメート, TFA塩:実施例180をキラルHPLC分離（CHIRALCEL（登録商標） OJ-H カラムおよび移動相として15％メタノール/85％CO2を使用）で処理した。ピーク1を実施例181として得た。  1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.86 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.85 - 7.75 (m, 1H), 7.67 - 7.58 (m, 2H), 7.58 - 7.40 (m, 3H), 5.23 (dd, J = 10.2, 5.1 Hz, 1H), 3.77 (s, 4H), 3.66 (s, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.26 - 2.08 (m, 1H), 1.98 (br. s., 1H), 1.67 - 1.39 (m, 2H), 1.29 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 1.19 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.13 - 0.98 (m, 1H) ppm.  MS(ESI) m/z: 624.2 (M+H)+.  分析HPLC 保持時間 = 8.07分 (メソッドA).
【０６４３】
実施例182
メチル N-[(10R,14S)-14-[1-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-5-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-アミド]-18-フルオロ-10-メチル-9-オキソ-8,16-ジアザトリシクロ[13.3.1.02,7]ノナデカ-1(19),2(7),3,5,15,17-ヘキサエン-5-イル]カルバメート, TFA塩
【化２５３】
2014521701.tif 000275
実施例182. メチル N-[(10S,14S)-14-[1-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-5-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-アミド]-18-フルオロ-10-メチル-9-オキソ-8,16-ジアザトリシクロ[13.3.1.02,7]ノナデカ-1(19),2(7),3,5,15,17-ヘキサエン-5-イル]カルバメート, TFA塩:実施例180をキラルHPLC分離（CHIRALCEL（登録商標） OJ-H カラムおよび移動相として15％メタノール/85％CO2を使用）で処理した。ピーク2を実施例182として得た。  1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.90 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 7.88 - 7.76 (m, 1H), 7.71 - 7.60 (m, 2H), 7.59 - 7.52 (m, 1H), 7.52 - 7.40 (m, 2H), 5.32 (dd, J = 11.3, 6.0 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.66 (s, 2H), 2.70 (br. s., 1H), 2.44 (s, 3H), 2.26 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 2.05 - 1.88 (m, 1H), 1.87 - 1.70 (m, 1H), 1.50 (br. s., 2H), 0.96 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.66 (br. s., 1H) ppm.  MS(ESI) m/z: 624.2 (M+H)+.  分析HPLC 保持時間 = 8.07分 (メソッドA).
【０６４４】
実施例183
メチル N-[(14S)-14-[1-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-5-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-アミド]-10,18-ジメチル-9-オキソ-8,16-ジアザトリシクロ[13.3.1.02,7]ノナデカ-1(19),2(7),3,5,15,17-ヘキサエン-5-イル]カルバメート, TFA塩
【化２５４】
2014521701.tif 000276
実施例183. メチル N-[(14S)-14-[1-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-5-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-アミド]-10,18-ジメチル-9-オキソ-8,16-ジアザトリシクロ[13.3.1.02,7]ノナデカ-1(19),2(7),3,5,15,17-ヘキサエン-5-イル]カルバメート, TFA塩:実施例183を、実施例2と同一の方法で、出発物質として4-ブロモ-5-メチルピコリンアルデヒドを用い、中間体11を中間体21で置き換えることにより製造した。該中間体をジアステレオマーのままで用いて、実施例183をジアステレオマー混合物として得た。  1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.67 (s, 1H), 7.87 - 7.77 (m, 2H), 7.63 - 7.41 (m, 5H), 5.32 (dd, J = 11.3, 6.0 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.66 (s, 2H), 2.70 (br. s., 1H), 2.50 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 2.26 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 2.05 - 1.88 (m, 1H), 1.87 - 1.70 (m, 1H), 1.50 (br. s., 2H), 0.96 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.66 (br. s., 1H) ppm.  MS(ESI) m/z: 620.1 (M+H)+.  分析HPLC 保持時間 = 5.53分 (メソッドA).
【０６４５】
実施例184
メチル (10R,14S)-14-[1-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-5-メチル-1H-ピラゾール-4-アミド]-10-メチル-9-オキソ-8,16-ジアザトリシクロ[13.3.1.02,7]ノナデカ-1(19),2(7),3,5,15,17-ヘキサエン-4-カルボキシレート, TFA塩
【化２５５】
2014521701.tif 000277
実施例184. メチル (10R,14S)-14-[1-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-5-メチル-1H-ピラゾール-4-アミド]-10-メチル-9-オキソ-8,16-ジアザトリシクロ[13.3.1.02,7]ノナデカ-1(19),2(7),3,5,15,17-ヘキサエン-4-カルボキシレート, TFA塩:実施例184を、実施例2と同一の方法で、工程2Cにおいて2-アミノ-4-ニトロフェニルボロン酸を(2-アミノ-4-(メトキシカルボニル)フェニル)ボロン酸で置き換え、ならびに中間体11を中間体25で置き換えることにより製造した。該ジアステレオマー混合物を、工程2Jの間に分離した。ジアステレオマーA（シリカゲルクロマトグラフィーにおいて早期に溶出する異性体）を用いてホモキラル最終生成物を得た。  1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 8.84 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 8.40 - 8.30 (m, 2H), 8.27 - 8.12 (m, 2H), 7.99 (dd, J = 5.9, 1.8 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.53 - 7.30 (m, 3H), 5.28 (dd, J = 11.4, 6.2 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H), 2.84 - 2.73 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.28 - 2.17 (m, 1H), 2.08 - 1.97 (m, 1H), 1.96 - 1.83 (m, 1H), 1.68 - 1.49 (m, 2H), 0.98 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.62 - 0.46 (m, 1H) ppm.  MS(ESI) m/z: 590.2 (M+H)+.  分析HPLC 保持時間 = 5.53分 (メソッドA).
【０６４６】
実施例185
(10R,14S)-14-[1-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-5-メチル-1H-ピラゾール-4-アミド]-10-メチル-9-オキソ-8,16-ジアザトリシクロ[13.3.1.02,7]ノナデカ-1(19),2(7),3,5,15,17-ヘキサエン-4-カルボン酸, TFA塩
【化２５６】
2014521701.tif 000278
実施例185. (10R,14S)-14-[1-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-5-メチル-1H-ピラゾール-4-アミド]-10-メチル-9-オキソ-8,16-ジアザトリシクロ[13.3.1.02,7]ノナデカ-1(19),2(7),3,5,15,17-ヘキサエン-4-カルボン酸:実施例184(12.15 mg, 0.017 mmol)／THF(173 μL)溶液にLiOH(34.5 μL, 0.069 mmol)を加えた。該反応液を室温にて2時間撹拌した。0.1 mLの1 N HClを加え、該混合液を濃縮した。残渣を逆相HPLCにより精製して、目的の生成物(8.8 mg, 73％)を澄明なガラス状物として得た。  1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.82 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 8.36 - 8.29 (m, 2H), 8.27 - 8.17 (m, 2H), 8.01 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.70 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.50 - 7.33 (m, 3H), 5.27 (dd, J = 11.1, 6.1 Hz, 1H), 2.82 - 2.72 (m, J = 6.6 Hz, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.28 - 2.16 (m, 1H), 2.09 - 1.96 (m, 1H), 1.90 (t, J = 12.1 Hz, 1H), 1.68 - 1.46 (m, 2H), 0.96 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.53 (d, J = 11.4 Hz, 1H) ppm.  MS(ESI) m/z: 576.1 (M+H)+.  分析HPLC 保持時間 = 5.84分 (メソッドA).
【０６４７】
実施例186
(10S,14S)-14-[1-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-5-メチル-1H-ピラゾール-4-アミド]-10-メチル-9-オキソ-8,16-ジアザトリシクロ[13.3.1.02,7]ノナデカ-1(19),2(7),3,5,15,17-ヘキサエン-4-カルボン酸, TFA塩
【化２５７】
2014521701.tif 000279
実施例186. (10S,14S)-14-[1-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-5-メチル-1H-ピラゾール-4-アミド]-10-メチル-9-オキソ-8,16-ジアザトリシクロ[13.3.1.02,7]ノナデカ-1(19),2(7),3,5,15,17-ヘキサエン-4-カルボン酸, TFA塩:実施例186を、実施例185と同一の方法で、他の異性体を用いることにより製造した。  1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 8.82 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.24 (dd, J = 8.3, 1.9 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.91 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.74 (ddd, J = 8.3, 6.7, 1.8 Hz, 1H), 7.51 - 7.45 (m, 2H), 7.41 (dd, J = 8.1, 1.2 Hz, 1H), 5.20 (dd, J = 10.5, 5.5 Hz, 1H), 2.47 - 2.34 (m, 4H), 2.26 - 2.14 (m, 1H), 2.07 - 1.96 (m, 1H), 1.76 - 1.63 (m, 1H), 1.57 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 1.35 - 1.21 (m, 4H), 1.10 - 0.96 (m, 1H) ppm.  MS(ESI) m/z: 576.2 (M+H)+.  分析HPLC 保持時間 = 5.44分 (メソッドA).
【０６４８】
実施例187
(10R,14S)-14-[1-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-5-メチル-1H-ピラゾール-4-アミド]-10-メチル-9-オキソ-8,16-ジアザトリシクロ[13.3.1.02,7]ノナデカ-1(19),2(7),3,5,15,17-ヘキサエン-5-カルボン酸, TFA塩
【化２５８】
2014521701.tif 000280
実施例187. (10R,14S)-14-[1-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-5-メチル-1H-ピラゾール-4-アミド]-10-メチル-9-オキソ-8,16-ジアザトリシクロ[13.3.1.02,7]ノナデカ-1(19),2(7),3,5,15,17-ヘキサエン-5-カルボン酸, TFA塩:実施例187を、実施例185と同一の方法で、工程2Cにおいて(2-アミノ-4-(メトキシカルボニル)フェニル)ボロン酸を2-アミノ-5-(メトキシカルボニル)フェニルボロン酸で置き換えることにより製造した。  1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 8.81 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.12 (dd, J = 8.0, 1.4 Hz, 1H), 7.95 - 7.87 (m, 2H), 7.81 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.75 - 7.67 (m, 1H), 7.49 - 7.42 (m, 1H), 7.41 - 7.34 (m, 1H), 5.26 (dd, J = 11.1, 5.9 Hz, 1H), 2.81 - 2.70 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.26 - 2.14 (m, 1H), 2.06 - 1.94 (m, 1H), 1.93 - 1.83 (m, 1H), 1.63 - 1.44 (m, 2H), 0.97 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.53 (d, J = 10.5 Hz, 1H) ppm.  MS(ESI) m/z: 576.3 (M+H)+.  分析HPLC 保持時間 = 5.84分 (メソッドA).
【０６４９】
実施例188
(14S)-14-[1-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-5-メチル-1H-ピラゾール-4-アミド]-9-オキソ-8,16-ジアザトリシクロ[13.3.1.02,7]ノナデカ-1(19),2(7),3,5,15,17-ヘキサエン-4-カルボン酸, TFA塩
【化２５９】
2014521701.tif 000281
実施例188. (14S)-14-[1-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-5-メチル-1H-ピラゾール-4-アミド]-9-オキソ-8,16-ジアザトリシクロ[13.3.1.02,7]ノナデカ-1(19),2(7),3,5,15,17-ヘキサエン-4-カルボン酸, TFA塩:実施例188を、実施例21と同一の方法で、2-アミノ-4-ニトロフェニルボロン酸を2-アミノ-5-(メトキシカルボニル)フェニルボロン酸で置き換えることにより製造した。最後の工程で、メチルエステルを酸へと加水分解した。  1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.82 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 8.34 - 8.28 (m, 2H), 8.21 (dd, J = 8.2, 1.9 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.95 (dd, J = 6.1, 1.8 Hz, 1H), 7.71 (ddd, J = 8.2, 6.7, 1.8 Hz, 1H), 7.49 - 7.33 (m, 3H), 5.26 (dd, J = 11.1, 5.8 Hz, 1H), 2.60 - 2.50 (m, 1H), 2.35 (d, J = 0.8 Hz, 3H), 2.29 - 2.17 (m, 1H), 2.08 - 1.93 (m, 2H), 1.89 - 1.63 (m, 2H), 1.52 - 1.37 (m, 1H), 0.87 - 0.71 (m, 1H) ppm.  MS(ESI) m/z: 562.2 (M+H)+.  分析HPLC 保持時間 = 6.05分(メソッドA).
【０６５０】
実施例189
(10R,14S)-14-C-1-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-5-メチル-1H-ピラゾール-4-N,10-ジメチル-9-オキソ-8,16-ジアザトリシクロ[13.3.1.02,7]ノナデカ-1(19),2(7),3,5,15,17-ヘキサエン-4,14-ジアミド, TFA塩
【化２６０】
2014521701.tif 000282
実施例189. (10R,14S)-14-C-1-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-5-メチル-1H-ピラゾール-4-N,10-ジメチル-9-オキソ-8,16-ジアザトリシクロ[13.3.1.02,7]ノナデカ-1(19),2(7),3,5,15,17-ヘキサエン-4,14-ジアミド, TFA塩:実施例185(5.76 mg, 8.35 μmol)、メタンアミン(29.2 μL, 0.058 mmol)(2 M／THF)、EDC(3.20 mg, 0.017 mmol)、およびHOBT(2.56 mg, 0.017 mmol)を、2ドラムのバイアル中に秤量して入れた。DMF(167 μL)、次いでヒューニッヒ塩基(7.29 μL, 0.042 mmol)を加えた。該混合液を、室温にて終夜撹拌した。該反応混合液をMeOHで希釈し、逆相HPLCにより精製して、目的の生成物(1.6 mg, 27％)を白色の固形物として得た。  1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 8.82 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.19 - 8.12 (m, 2H), 8.03 (dd, J = 8.3, 2.2 Hz, 1H), 7.94 (dd, J = 5.9, 1.8 Hz, 1H), 7.74 (td, J = 7.5, 1.8 Hz, 1H), 7.52 - 7.45 (m, 1H), 7.44 - 7.37 (m, 2H), 5.27 (dd, J = 11.1, 5.9 Hz, 1H), 2.98 (s, 3H), 2.82 - 2.74 (m, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.27 - 2.16 (m, 1H), 2.06 - 1.86 (m, 2H), 1.66 - 1.48 (m, 2H), 0.98 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.54 (d, J = 11.8 Hz, 1H) ppm.  MS(ESI) m/z: 589.2 (M+H)+.  分析HPLC 保持時間 = 5.25分(メソッドA).
【０６５１】
実施例190
(10R,14S)-14-C-1-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-5-メチル-1H-ピラゾール-4-10-メチル-9-オキソ-8,16-ジアザトリシクロ[13.3.1.02,7]ノナデカ-1(19),2(7),3,5,15,17-ヘキサエン-5,14-ジアミド, TFA塩
【化２６１】
2014521701.tif 000283
実施例190. (10R,14S)-14-C-1-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-5-メチル-1H-ピラゾール-4-10-メチル-9-オキソ-8,16-ジアザトリシクロ[13.3.1.02,7]ノナデカ-1(19),2(7),3,5,15,17-ヘキサエン-5,14-ジアミド, TFA塩:実施例187(12 mg, 0.021 mmol)、NH4Cl(7.80 mg, 0.146 mmol)、EDC(7.99 mg, 0.042 mmol)、およびHOBT(6.38 mg, 0.042 mmol)を、1ドラムのバイアル中に秤量して入れた。DMF(208 μL)、次いでヒューニッヒ塩基(18.19 μL, 0.104 mmol)を加えた。得られた澄明で淡黄色の溶液を、室温にて終夜撹拌した。該混合液をMeOHで希釈し、逆相HPLCにより精製して、目的の生成物(11.3 mg, 77％)を白色の固形物として得た。  1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 8.82 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.04 - 7.90 (m, 2H), 7.87 - 7.76 (m, 2H), 7.71 (ddd, J = 8.2, 6.7, 1.7 Hz, 1H), 7.51 - 7.42 (m, 1H), 7.40 - 7.28 (m, 1H), 5.27 (dd, J = 11.1, 5.9 Hz, 1H), 2.76 (t, J = 6.5 Hz, 1H), 2.35 (d, J = 0.6 Hz, 3H), 2.27 - 2.12 (m, 1H), 2.10 - 1.96 (m, 1H), 1.97 - 1.81 (m, 1H), 1.68 - 1.44 (m, 2H), 0.97 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.55 (d, J = 10.7 Hz, 1H) ppm.  MS(ESI) m/z: 575.3 (M+H)+.  分析HPLC 保持時間 = 5.32分 (メソッドA).
【０６５２】
実施例191
(10S,14S)-14-C-1-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-5-メチル-1H-ピラゾール-4-10-メチル-9-オキソ-8,16-ジアザトリシクロ[13.3.1.02,7]ノナデカ-1(19),2(7),3,5,15,17-ヘキサエン-5,14-ジアミド, TFA塩
【化２６２】
2014521701.tif 000284
実施例191. (10S,14S)-14-C-1-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-5-メチル-1H-ピラゾール-4-10-メチル-9-オキソ-8,16-ジアザトリシクロ[13.3.1.02,7]ノナデカ-1(19),2(7),3,5,15,17-ヘキサエン-5,14-ジアミド, TFA塩:実施例191を、実施例190と同一の方法で、他の異性体を用いることにより製造した。  1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 8.82 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.02 (dd, J = 8.0, 1.7 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.87 - 7.80 (m, 2H), 7.71 (ddd, J = 8.3, 6.8, 1.7 Hz, 1H), 7.45 (ddd, J = 8.0, 6.5, 1.7 Hz, 1H), 7.41 - 7.34 (m, 1H), 5.19 (dd, J = 10.7, 5.2 Hz, 1H), 2.45 - 2.37 (m, 1H), 2.35 (d, J = 0.6 Hz, 3H), 2.24 - 2.13 (m, 1H), 2.07 - 1.96 (m, 1H), 1.68 (q, J = 10.8 Hz, 1H), 1.60 - 1.50 (m, 1H), 1.30 (dd, J = 8.4, 4.3 Hz, 1H), 1.24 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.06 - 0.93 (m, 1H) ppm.  MS(ESI) m/z: 575.3 (M+H)+.  分析HPLC 保持時間 = 5.25分(メソッドA).
【０６５３】
実施例192
(14S)-14-C-1-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-5-メチル-1H-ピラゾール-4-9-オキソ-8,16-ジアザトリシクロ[13.3.1.02,7]ノナデカ-1(19),2(7),3,5,15,17-ヘキサエン-5,14-ジアミド, TFA塩
【化２６３】
2014521701.tif 000285
実施例192. (14S)-14-C-1-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-5-メチル-1H-ピラゾール-4-9-オキソ-8,16-ジアザトリシクロ[13.3.1.02,7]ノナデカ-1(19),2(7),3,5,15,17-ヘキサエン-5,14-ジアミド, TFA塩:実施例192を、実施例190と同一の方法で、実施例187を実施例188で置き換えることにより製造した。  1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.85 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.22 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.09 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 8.03 (dd, J = 6.0, 1.6 Hz, 1H), 7.72 (ddd, J = 8.2, 6.6, 1.6 Hz, 1H), 7.48 - 7.35 (m, 3H), 5.27 (dd, J = 11.0, 6.0 Hz, 1H), 2.60 - 2.52 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.31 - 2.20 (m, 1H), 2.09 - 1.94 (m, 2H), 1.89 - 1.67 (m, 2H), 1.45 (dd, J = 7.1, 3.8 Hz, 1H), 0.86 - 0.71 (m, 1H) ppm.  MS(ESI) m/z: 561.2 (M+H)+.  分析HPLC 保持時間 = 5.56分 (メソッドA).
【０６５４】
実施例193
(14S)-14-C-1-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-5-メチル-1H-ピラゾール-4-5-N,5-N-ジメチル-9-オキソ-8,16-ジアザトリシクロ[13.3.1.02,7]ノナデカ-1(19),2(7),3,5,15,17-ヘキサエン-5,14-ジアミド, TFA塩
【化２６４】
2014521701.tif 000286
実施例193. (14S)-14-C-1-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-5-メチル-1H-ピラゾール-4-5-N,5-N-ジメチル-9-オキソ-8,16-ジアザトリシクロ[13.3.1.02,7]ノナデカ-1(19),2(7),3,5,15,17-ヘキサエン-5,14-ジアミド, TFA塩:実施例193を、実施例192と同一の方法で、NH4Clをジメチルアミンで置き換えることにより製造した。  1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.80 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.17 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.92 (dd, J = 6.0, 1.6 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.75 - 7.63 (m, 2H), 7.49 - 7.35 (m, 3H), 5.24 (dd, J = 11.0, 5.5 Hz, 1H), 3.13 (s, 3H), 3.08 (s, 3H), 2.60 - 2.49 (m, 1H), 2.38 - 2.31 (s, 3H), 2.29 - 2.16 (m, 1H), 2.07 - 1.92 (m, 2H), 1.89 - 1.63 (m, 2H), 1.52 - 1.37 (m, 1H) ppm.  MS(ESI) m/z: 589.3 (M+H)+.  分析HPLC 保持時間 = 5.90分 (メソッドA).
【０６５５】
実施例194
1-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-5-メチル-N-[(10R,14S)-10-メチル-9-オキソ-5-(1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-8,16-ジアザトリシクロ[13.3.1.02,7]ノナデカ-1(19),2(7),3,5,15,17-ヘキサエン-14-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド, TFA塩
【化２６５】
2014521701.tif 000287
実施例194. 1-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-5-メチル-N-[(10R,14S)-10-メチル-9-オキソ-5-(1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-8,16-ジアザトリシクロ[13.3.1.02,7]ノナデカ-1(19),2(7),3,5,15,17-ヘキサエン-14-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド, TFA塩:実施例190(8.3 mg, 0.014 mmol)をN,N-ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(0.5 mL, 3.73 mmol)中で75℃にて3時間撹拌した。該反応混合液を濃縮した。残渣をAcOH(0.1 mL, 1.747 mmol)およびヒドラジン一水和物(0.025 mL, 0.510 mmol)中に溶解させた。該混合液を75℃で1時間撹拌し、濃縮した。残渣を逆相HPLCにより精製して、目的の生成物(7.2 mg, 60％)を淡黄色の固形物として得た。  1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 8.80 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.17 (dd, J = 8.3, 1.7 Hz, 1H), 8.02 - 7.93 (m, 2H), 7.84 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.71 (ddd, J = 8.1, 6.7, 1.7 Hz, 1H), 7.46 (ddd, J = 8.0, 6.5, 1.7 Hz, 1H), 7.41 - 7.34 (m, 1H), 5.27 (dd, J = 11.3, 6.1 Hz, 1H), 2.83 - 2.74 (m, 1H), 2.35 (d, J = 0.8 Hz, 3H), 2.28 - 2.15 (m, 1H), 2.08 - 1.98 (m, 1H), 1.97 - 1.87 (m, 1H), 1.70 - 1.45 (m, 2H), 0.99 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.56 (d, J = 11.6 Hz, 1H) ppm.  MS(ESI) m/z: 599.3 (M+H)+.  分析HPLC 保持時間 = 5.26分 (メソッドA).
【０６５６】
実施例195
1-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-5-メチル-N-[(10R,14S)-10-メチル-5-(5-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-9-オキソ-8,16-ジアザトリシクロ[13.3.1.02,7]ノナデカ-1(19),2(7),3,5,15,17-ヘキサエン-14-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド, TFA塩
【化２６６】
2014521701.tif 000288
実施例195. 1-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-5-メチル-N-[(10R,14S)-10-メチル-5-(5-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-9-オキソ-8,16-ジアザトリシクロ[13.3.1.02,7]ノナデカ-1(19),2(7),3,5,15,17-ヘキサエン-14-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド, TFA塩:実施例195を、実施例194と同一の方法で、N,N-ジメチルホルムアミドジメチルアセタールを1,1-ジメトキシ-N,N-ジメチルエタンアミンで置き換えることにより製造した。  1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 8.80 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.29 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.13 (dd, J = 8.1, 1.8 Hz, 1H), 8.01 (dd, J = 6.1, 1.9 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.72 (ddd, J = 8.1, 6.7, 1.7 Hz, 1H), 7.46 (ddd, J = 8.1, 6.5, 1.7 Hz, 1H), 7.42 - 7.34 (m, 1H), 5.27 (dd, J = 11.3, 6.1 Hz, 1H), 2.83 - 2.74 (m, 1H), 2.55 (s, 3H), 2.35 (d, J = 0.8 Hz, 3H), 2.29 - 2.18 (m, 1H), 2.03 (m, 1H), 1.97 - 1.86 (m, 1H), 1.68 - 1.48 (m, 2H), 0.99 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.57 (d, J = 11.3 Hz, 1H) ppm.  MS(ESI) m/z: 613.3 (M+H)+.  分析HPLC 保持時間 = 5.16分 (メソッドA).
【０６５７】
実施例196
1-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-N-[(10R,14S)-5-(ヒドロキシメチル)-10-メチル-9-オキソ-8,16-ジアザトリシクロ[13.3.1.02,7]ノナデカ-1(19),2(7),3,5,15,17-ヘキサエン-14-イル]-5-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド
【化２６７】
2014521701.tif 000289
実施例196. 1-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-N-[(10R,14S)-5-(ヒドロキシメチル)-10-メチル-9-オキソ-8,16-ジアザトリシクロ[13.3.1.02,7]ノナデカ-1(19),2(7),3,5,15,17-ヘキサエン-14-イル]-5-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド:THF(1 mL)中の実施例187(35 mg, 0.061 mmol)およびBOP(32.2 mg, 0.073 mmol)の懸濁液にDIPEA(0.032 mL, 0.182 mmol)を加えた。該反応液を室温にて5分間撹拌し、NaBH4(9.20 mg, 0.243 mmol)を加えた。該反応液を1時間撹拌し、MeOHでクエンチした後、濃縮した。残渣を逆相HPLCにより精製して、目的の生成物(9 mg, 25％ 収率)を白色の固形物として得た。  1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 8.63 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.78 - 7.68 (m, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.57 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.52 - 7.33 (m, 4H), 7.25 (s, 1H), 5.21 (dd, J = 11.1, 5.6 Hz, 1H), 4.67 (s, 2H), 2.70 (m, 1H), 2.38 (d, J = 0.8 Hz, 3H), 2.00 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 1.96 - 1.80 (m, 2H), 1.51 (m, 1H), 1.40 (m, 1H), 0.95 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.44 (m, 1H) ppm.  MS(ESI) m/z: 562.2 (M+H)+.  分析HPLC 保持時間 = 5.23分 (メソッドA).
【０６５８】
実施例197
1-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-5-メチル-N-[(14S)-10-メチル-5-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-9-オキソ-8,16-ジアザトリシクロ[13.3.1.02,7]ノナデカ-1(19),2(7),3,5,15,17-ヘキサエン-14-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド, TFA塩
【化２６８】
2014521701.tif 000290
197A. (14S)-14-C-1-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-5-メチル-1H-ピラゾール-4-10-メチル-9-オキソ-8,16-ジアザトリシクロ[13.3.1.02,7]ノナデカ-1(19),2(7),3,5,15,17-ヘキサエン-5,14-ジアミド, TFA塩:197Aを、実施例189と同一の方法で、工程2Cにおいて(2-アミノ-4-(メトキシカルボニル)フェニル)ボロン酸を2-アミノ-5-(メトキシカルボニル)フェニルボロン酸で置き換えることにより製造した。該ジアステレオマー混合物を分離せず、合成の間ずっと進めた。 MS(ESI) m/z: 575.6 (M+H)+.
【０６５９】
実施例197. 1-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-5-メチル-N-[(14S)-10-メチル-5-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-9-オキソ-8,16-ジアザトリシクロ[13.3.1.02,7]ノナデカ-1(19),2(7),3,5,15,17-ヘキサエン-14-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド, TFA塩:197A(8 mg, 0.012 mmol)を、N,N-ジメチルアセトアミドジメチルアセタール(0.424 mL, 2.90 mmol)中で75℃にて4時間撹拌した。該反応混合液をエーテルで希釈し、混合した。有機溶液を淡黄-白色の固形物からデカントした。該固形物を乾燥させ、ヒドロキシルアミン塩酸塩(0.807 mg, 0.012 mmol)、水酸化ナトリウム(0.017 mL, 0.017 mmol)、酢酸(1.329 μL, 0.023 mmol)、およびジオキサン(0.5 mL)で処理した。該混合液を室温にて1時間撹拌し、室温にて終夜静置した。該反応混合液を濃縮した。残渣を逆相HPLCにより精製して、目的の生成物(3.4 mg, 39％)をジアステレオマー混合物として得た。  1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 8.64 (d, J = 5.50 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.02-8.09 (m, 1H), 8.01 (d, J = 5.65 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 1.65 Hz, 1H), 7.91 (s, 0.5H), 7.86 (d, J = 1.65 Hz, 1H), 7.81 (s, 0.5H), 7.69-7.72 (m, 1H), 7.56 (dt, J = 1.51, 7.50 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 4.13 Hz, 0.5H), 7.41 (dd, J = 1.38, 5.23 Hz, 0.5H), 7.31-7.35 (m, 1H), 7.22-7.27 (m, 1H), 5.18-5.24 (m, 1H), 5.08-5.15 (m, 1H), 2.53-2.58 (m, 1H), 2.34-2.36 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.27, 2.26 (2s, 3H), 2.12 (d, J = 7.43 Hz, 1H), 1.98 (ddd, J = 2.48, 4.95, 7.43 Hz, 1H), 1.69-1.72 (m, 1H), 1.56-1.63 (m, 1H), 1.28-1.42 (m, 1H), 1.11 (d, J = 6.88 Hz, 1.2H), 0.81 (d, J = 6.88 Hz, 1.8H), 0.28 (m, 1H) ppm.  MS(ESI) m/z: 614.6 (M+H)+.  分析HPLC 保持時間 = 6.78分 (メソッドA).
【０６６０】
実施例198
1-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-5-メチル-N-[(14S)-9-オキソ-4-(2H-1,2,3,4-テトラゾール-5-イル)-8,16-ジアザトリシクロ[13.3.1.02,7]ノナデカ-1(19),2(7),3,5,15,17-ヘキサエン-14-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド, TFA塩
【化２６９】
2014521701.tif 000291
198A. tert-ブチル N-[(11E,14S)-4-シアノ-9-オキソ-8,16-ジアザトリシクロ[13.3.1.02,7]ノナデカ-1(19),2(7),3,5,11,15,17-ヘプタエン-14-イル]カルバメート:198Aを、2Jと同一の方法で、工程2Cにおいて2-アミノ-4-ニトロフェニルボロン酸を2-アミノ-5-シアノフェニルボロン酸で置き換え、ならびに工程2Iにおいて2-メチルブタ-3-エン酸をブタ-3-エン酸で置き換えることにより製造した。  MS(ESI) m/z: 405.3 (M+H)+.
【０６６１】
実施例198B. tert-ブチル N-[(11E,14S)-9-オキソ-4-(2H-1,2,3,4-テトラゾール-5-イル)-8,16-ジアザトリシクロ[13.3.1.02,7]ノナデカ-1(19),2(7),3,5,11,15,17-ヘプタエン-14-イル]カルバメート:198A(56 mg, 0.138 mmol)／DMF(1385 μL)溶液に、NaN3(45 mg, 0.692 mmol)およびNH4Cl(44.4 mg, 0.831 mmol)を加えた。該混合液を90℃で終夜撹拌した。該混合液を室温まで冷却し、逆相HPLCにより精製して、目的の生成物(64 mg, 68％)を黄色の固形物として単離した。  MS(ESI) m/z: 448.2 (M+H)+.
【０６６２】
実施例198. 1-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-5-メチル-N-[(14S)-9-オキソ-4-(2H-1,2,3,4-テトラゾール-5-イル)-8,16-ジアザトリシクロ[13.3.1.02,7]ノナデカ-1(19),2(7),3,5,15,17-ヘキサエン-14-イル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド, TFA塩:実施例198を、実施例2と同一の方法で、2Jを198Bで置き換え、最終工程で中間体25を用いることにより製造した。  1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.84 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.37 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.24 (dd, J = 8.2, 1.6 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.94 (dd, J = 6.0, 1.6 Hz, 1H), 7.72 (ddd, J = 8.2, 6.6, 1.6 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.49 - 7.43 (m, 1H), 7.42 - 7.35 (m, 1H), 5.26 (dd, J = 11.0, 6.0 Hz, 1H), 2.61 - 2.51 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.29 - 2.16 (m, 1H), 2.05 - 1.93 (m, 2H), 1.91 - 1.64 (m, 2H), 1.52 - 1.37 (m, 1H), 0.85 - 0.69 (m, 1H) ppm.  MS(ESI) m/z: 586.2 (M+H)+.  分析HPLC 保持時間 = 6.14分 (メソッドA).
【０６６３】
実施例199
メチル N-[(10R,14S)-14-[1-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-5-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-アミド]-17-メトキシ-10-メチル-9-オキソ-8,16-ジアザトリシクロ[13.3.1.02,7]ノナデカ-1(18),2,4,6,15(19),16-ヘキサエン-5-イル]カルバメート, TFA塩
【化２７０】
2014521701.tif 000292
199A. メチル N-(4-{2-[(1S)-1-{[(tert-ブトキシ)カルボニル]アミノ}ブタ-3-エン-1-イル]-6-メトキシピリジン-4-イル}-3-ニトロフェニル)カルバメート:アルゴン雰囲気下において、クロロホルム(131 mL)中の29G(3.0 g, 6.54 mmol;29Hにおいて用いたものと同様のキラルSFC分離法により濃縮)の撹拌した溶液に、炭酸銀(I)(50％／セライト（登録商標）)(3.61 g, 6.54 mmol)およびヨードメタン(1.22 mL, 19.63 mmol)を個々に加えた。該反応混合液を65℃にて加熱した。14時間撹拌した後、該反応液を濾過し、濃縮し、順相クロマトグラフィーにより精製して、199A(2.69 g, 87％)を黄褐色の固形物として得た。  MS(ESI) m/z:  473 (M+H)+.
【０６６４】
199B. メチル N-(3-アミノ-4-{2-[(1S)-1-{[(tert-ブトキシ)カルボニル]アミノ}ブタ-3-エン-1-イル]-6-メトキシ-ピリジン-4-イル}フェニル)カルバメート:199A(2.69 g, 5.69 mmol)／MeOH(60 ml)を亜鉛粉末(3.86 g, 59.0 mmol)および塩化アンモニウム(0.632 g, 11.81 mmol)で処理し、65℃で終夜加熱した。該懸濁液を、セライト（登録商標）のプラグにより熱いまま濾過し、濃縮した。この残渣をEtOAc(10％MeOH含有)に再溶解させ、飽和炭酸水素ナトリウム溶液, 食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して199Bを得た。  MS(ESI) m/z:  443 (M+H)+.
【０６６５】
199C. メチル N-(4-{2-[(1S)-1-{[(tert-ブトキシ)カルボニル]アミノ}ブタ-3-エン-1-イル]-6-メトキシピリジン-4-イル}-3-(2-メチルブタ-3-エンアミド)フェニル)カルバメート:DIPEA(3.02 mL, 17.29 mmol)を、EtOAc(57.6 ml)中の2-メチルブタ-3-エン酸(0.865 g, 8.64 mmol)および199B(2.55 g, 5.76 mmol)の溶液に、アルゴン下において-10℃にて加えた。次に、1-プロパンホスホン酸環状無水物(6.79 ml, 11.53 mmol;EtOAc中の50％溶液)を滴下し、該反応液を指定の条件下において1時間撹拌した後、室温まで昇温させた。48時間後、該反応液をEtOAcで希釈し、飽和NaHCO3、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。順相クロマトグラフィーにより精製して、199C(2.52 g, 83％)を白色の固形物として得た。  MS(ESI) m/z:  525.1 (M+H)+.
【０６６６】
199D. tert-ブチル N-[(14S)-17-メトキシ-5-[(メトキシカルボニル)アミノ]-10-メチル-9-オキソ-8,16-ジアザトリシクロ[13.3.1.02,7]ノナデカ-1(19),2,4,6,15,17-ヘキサエン-14-イル]カルバメート:DCM(337 mL)中の199C(1.50 g, 2.86 mmol)およびTs-OH(0.598 g, 3.15 mmol)の溶液を0.5時間加熱した。該溶液を室温まで冷却し、アルゴンで0.5時間バブリングした。該溶液にトリシクロヘキシルホスフィン[1,3-ビス(2,4,6-トリメチルフェニル)-4,5-ジヒドロイミダゾール-2-イリデン][ベンジリジン]ルテニウム(IV)ジクロリド(0.728 g, 0.858 mmol)を加え、得られた溶液をアルゴンでさらに0.5時間バブリングした後、45℃で12時間加熱した。該反応混合液を飽和NaHCO3水溶液で洗浄した。水層をDCM(2x30 mL)でさらに抽出した。有機抽出物を合わせてNa2SO4で乾燥させ、濃縮し、順相クロマトグラフィーにより精製した。EtOH(50 mL)中に溶解させ、酸化白金(0.065 g, 0.286 mmol)で処理し、そして水素雰囲気(55 psi)で終夜処理することにより、オレフィン二重結合を還元した。触媒を、セライト（登録商標）のプラグによって濾過して除き、濾液を濃縮して199D(720 mg, 51％)をジアステレオマー混合物として得た。
【０６６７】
199E1. tert-ブチル N-[(10S,14S)-17-メトキシ-5-[(メトキシカルボニル)アミノ]-10-メチル-9-オキソ-8,16-ジアザトリシクロ[13.3.1.02,7]ノナデカ-1(19),2,4,6,15,17-ヘキサエン-14-イル]カルバメートおよび199E2. tert-ブチル N-[(10R,14S)-17-メトキシ-5-[(メトキシカルボニル)アミノ]-10-メチル-9-オキソ-8,16-ジアザトリシクロ-[13.3.1.02,7]ノナデカ-1(19),2,4,6,15,17-ヘキサエン-14-イル]カルバメート:ジアステレオマー混合物199D(720 mg, 1.44 mmol)をキラルSFC分離（chiral AD-H 30 x 250 mm カラムを使用、30％EtOHおよび70％CO2の混合液、85 mL/分の流速および100 bar、40℃にて）で処理した。ピーク1をエナンチオマーA(199E1; 280 mg, 74％)と指定し、ピーク2をエナンチオマーB(199E2; 360 mg, 100％)と指定した。両方のエナンチオマーについて、MS(ESI) m/z:  499.1 (M+H)+.
【０６６８】
実施例199. メチル N-[(10R,14S)-14-[1-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-5-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-アミド]-17-メトキシ-10-メチル-9-オキソ-8,16-ジアザトリシクロ[13.3.1.02,7]ノナデカ-1(18),2,4,6,15(19),16-ヘキサエン-5-イル]カルバメート, TFA塩:199E2(0.020 g, 0.040 mmol)／MeOH(0.20 mL)をHCl(0.501 mL, 2.006 mmol)で1時間処理した後、乾固するまで濃縮した。粗残渣を逆相プレパラティブHPLCにより精製した。アミンTFA塩をDMF(1 mL)中に溶解させた後、中間体21(0.012 g, 0.048 mmol)、EDC(0.015 g, 0.080 mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(0.012 g, 0.080 mmol)、およびDIPEA(0.070 mL, 0.401 mmol)を個々に加えた。3時間後、反応混合液を逆相HPLCにより精製して、目的の生成物(11 mg, 35％)を白色の固形物として得た。キラリティーを先の化合物に基づいて帰属した。  1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.87 - 7.84 (m, 1H), 7.64 - 7.60 (m, 1H), 7.52 - 7.46 (m, 4H), 7.19 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 5.25 (dd, J = 10.5, 5.5 Hz, 1H), 4.07 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 2.75 - 2.72 (m, 1H), 2.54 (d, J = 0.8 Hz, 3H), 2.17 - 2.12 (m, 1H), 1.98 - 1.93 (m, 1H), 1.85 - 1.79 (m, 1H), 1.51 - 1.45 (m, 2H), 1.01 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 0.64 (m, 1H) ppm.  MS(ESI) m/z:  636 (M+H)+.  分析HPLC 保持時間 = 7.32分 (メソッドB).
【０６６９】
実施例200
メチル N-[(10R,14S)-14-[1-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-5-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-アミド]-17-エトキシ-10-メチル-9-オキソ-8,16-ジアザトリシクロ[13.3.1.02,7]ノナデカ-1(18),2,4,6,15(19),16-ヘキサエン-5-イル]カルバメート, TFA塩
【化２７１】
2014521701.tif 000293
実施例200. メチル N-[(10R,14S)-14-[1-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-5-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-アミド]-17-エトキシ-10-メチル-9-オキソ-8,16-ジアザトリシクロ[13.3.1.02,7]ノナデカ-1(18),2,4,6,15(19),16-ヘキサエン-5-イル]カルバメート, TFA塩:実施例200を、実施例199と同様の方法で、o-アルキル化工程においてヨードメタンをヨードエタンで置き換えることにより製造した。キラリティーを先の化合物に基づいて帰属した。  1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.89 (s, 1H), 9.68 (s, 1H), 8.43 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.95 (ddd, J = 8.3, 6.8, 1.7 Hz, 1H), 7.75 (ddd, J = 8.1, 6.6, 1.5 Hz, 1H), 7.53 (td, J = 8.3, 1.4 Hz, 1H), 7.51 - 7.47 (m, 1H), 7.46 - 7.42 (m, 1H), 7.35 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 5.19 - 5.05 (m, 1H), 4.40 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.70 (s, 3H), 2.69 - 2.63 (m, 1H), 2.49 - 2.43 (m, 3H), 2.00 - 1.83 (m, 2H), 1.77 - 1.65 (m, 1H), 1.43 - 1.35 (m, 4H), 1.33 - 1.23 (m, 1H), 0.85 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.37 (d, J = 11.0 Hz, 1H) ppm.  MS(ESI) m/z:  650 (M+H)+.  分析HPLC 保持時間 = 7.58分 (メソッドB).
【０６７０】
実施例201
メチル N-[(10R,14S)-14-[1-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-5-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-アミド]-10,16-ジメチル-9,17-ジオキソ-8,16-ジアザトリシクロ[13.3.1.02,7]ノナデカ-1(18),2,4,6,15(19)-ペンタエン-5-イル]カルバメート
【化２７２】
2014521701.tif 000294
201A. メチル N-(4-{6-[(1S)-1-{[(tert-ブトキシ)カルボニル]アミノ}ブタ-3-エン-1-イル]-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-イル}-3-ニトロフェニル)カルバメート:アルゴン雰囲気下において、クロロホルム(43.6 mL)中の29G(1.0 g, 2.181 mmol;29Hにおいて用いたものと同様のSFC分離法によって濃縮した)の撹拌した溶液に、Cs2CO3(0.711 g, 2.181 mmol)およびヨードメタン(0.929 g, 6.54 mmol)を加えた。該反応混合液を65℃にて加熱した。14時間後、該反応液は1:1の比の目的のN-メチル化生成物(LCよるとより高い極性)およびO-メトキシ(LCよると低い極性)を示す。該反応混合液を濾過し、濃縮し、順相カラムクロマトグラフィーにより精製した。両方の生成物を単離し、目的の生成物(0.542 g, 53％)を以降の反応へと用い、O-メチル化副生成物(382 mg, 37％, 分析データは前の別の合成からのものと一致する)を取りのけた。  MS(ESI) m/z:  473 (M+H)+.
【０６７１】
201B. メチル N-(4-{6-[(1S)-1-{[(tert-ブトキシ)カルボニル]アミノ}ブタ-3-エン-1-イル]-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-イル}-3-(2-メチルブタ-3-エンアミド)フェニル)カルバメート:塩化アンモニウム(0.122 g, 2.286 mmol)をMeOH(11.43 mL)中の201A(0.540 g, 1.143 mmol)および亜鉛(0.747 g, 11.43 mmol)の懸濁液に加えた。該反応混合液を65℃で終夜加熱した。該反応混合液をセライト（登録商標）のプラグに通し、濃縮した。この残渣をEtOAc中に再溶解させ、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。1-プロパンホスホン酸環状無水物(1.455 g, 2.286 mmol; 50％／EtOAc)を、EtOAc(30 mL)中のアニリン中間体, 2-メチルブタ-3-エン酸(0.460 g, 4.58 mmol)、およびDIPEA(1.2 ml, 6.86 mmol)の溶液に加えた。48時間撹拌した後、該反応混合液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して目的の生成物を得た。  MS(ESI) m/z:  525.2 (M+H)+.
【０６７２】
201C. tert-ブチル N-[(14S)-5-[(メトキシカルボニル)アミノ]-10,16-ジメチル-9,17-ジオキソ-8,16-ジアザトリシクロ-[13.3.1.02,7]ノナデカ-1(18),2,4,6,15(19)-ペンタエン-14-イル]カルバメート:DCE(無水)(21.8 mL)に溶解させた201B(200 mg, 0.381 mmol)を、2つの大型マイクロ波バイアルに等量で充填した。15分間脱気した後、トリシクロヘキシルホスフィン[1,3-ビス(2,4,6-トリメチルフェニル)-4,5-ジヒドロイミダゾール-2-イリデン][ベンジリジン]ルテニウム(IV)ジクロリド(130 mg, 0.152 mmol)を各バイアルに等量加えた後、マイクロ波条件下において120℃で30分間照射した。該反応混合液を濃縮し、逆相プレパラティブHPLCにより精製した。これら条件下においてジアステレオマーを分離させることに成功した。ピーク1をジアステレオマーA(201C1; 少量; より高い極性 RT（ACN prepによる）)と指定し、ピーク2をジアステレオマーB(201C2, 主要; 低い極性 RT（ACN prepによる）)と指定した。各ジアステレオマーをEtOH(10 mL)に溶解させ、酸化白金(IV)(13 mg, 0.057 mmol)で処理し、水素ガス(55 psi)で終夜処理した。該反応液を濾過し、濃縮した。201C1(42 mg, 44％)を取りのけ、201C2(51 mg, 54％)さらなる精製を行わずに次の反応に用いた。両方のジアステレオマーについて、MS(ESI) m/z:  499 (M+H)+.
【０６７３】
実施例201. メチル N-[(10R,14S)-14-[1-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-5-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-アミド]-10,16-ジメチル-9,17-ジオキソ-8,16-ジアザトリシクロ[13.3.1.02,7]ノナデカ-1(18),2,4,6,15(19)-ペンタエン-5-イル]カルバメート:201C2(0.022 g, 0.044 mmol)／MeOH(0.200 mL)をHCl(0.552 ml, 2.206 mmol)で1時間処理した後、乾固するまで濃縮した。アミンHCl塩をDMF(1 mL)に溶解させ、次いで中間体21(0.014 g, 0.053 mmol)、EDC(0.017 g, 0.088 mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(0.014 g, 0.088 mmol)、DIPEA(0.077 ml, 0.441 mmol)を個々に加えた。15時間後、該反応混合液を逆相プレパラティブHPLCにより精製して、目的の生成物(10 mg, 33％)を白色の固形物として得た。キラリティーを先の化合物に基づいて帰属した。  1H NMR (500MHz, MeOD) δ 7.83 (ddd, J = 8.2, 6.8, 1.5 Hz, 1H), 7.57 (ddd, J = 8.0, 6.5, 1.7 Hz, 1H), 7.53 - 7.45 (m, 4H), 6.74 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 5.26 (dd, J = 11.0, 4.4 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.66 (s, 3H), 2.58 - 2.53 (m, 1H), 2.52 - 2.49 (m, 3H), 2.19 - 2.14 (m, 1H), 2.11 - 2.06 (m, 1H), 1.67 - 1.61 (m, 2H), 1.46 - 1.40 (m, 1H), 1.35 - 1.29 (m, 1H), 1.19 (d, J = 6.9 Hz, 3H) ppm.  MS(ESI) m/z:  636 (M+H)+.  分析HPLC 保持時間 = 6.28分 (メソッドB).
【０６７４】
実施例202
メチル N-[(10R,14S)-14-[1-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-5-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-アミド]-10-メチル-9-オキソ-8,16,17-トリアザトリシクロ[13.3.1.02,7]ノナデカ-1(19),2(7),3,5,15,17-ヘキサエン-5-イル]カルバメート, TFA塩
【化２７３】
2014521701.tif 000295
実施例202. メチル N-[(10R,14S)-14-[1-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-5-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-アミド]-10-メチル-9-オキソ-8,16,17-トリアザトリシクロ[13.3.1.02,7]ノナデカ-1(19),2(7),3,5,15,17-ヘキサエン-5-イル]カルバメート, TFA塩:実施例202を、実施例22と同一の方法で、22IAを用い、中間体2を中間体21で置き換えることにより製造した。  1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.63 (br. s., 1H), 8.74 - 8.11 (m, 2H), 8.04 - 7.31 (m, 4H), 7.21 - 6.97 (m, 1H), 5.53 (br. s., 1H), 3.64 - 3.32 (m, 3H), 2.76 (br. s., 1H), 2.57 - 2.37 (s, 3H), 2.27 (br. s., 1H), 2.09 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 1.99 - 1.48 (m, 3H), 0.94 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.43 (br. s., 1H) ppm.  MS(ESI) m/z: 607.2 (M+H)+.  分析HPLC 保持時間 = 9.17分 (メソッドA).
【０６７５】
実施例203
メチル N-[(14S)-14-[1-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-5-メチル-1H-ピラゾール-4-アミド]-10,10-ジフルオロ-9-オキソ-8,16,18-トリアザトリシクロ[13.2.1.02,7]オクタデカ-1(17),2,4,6,15(18)-ペンタエン-5-イル]カルバメート, TFA塩
【化２７４】
2014521701.tif 000296
実施例203. メチル N-[(14S)-14-[1-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-5-メチル-1H-ピラゾール-4-アミド]-10,10-ジフルオロ-9-オキソ-8,16,18-トリアザトリシクロ[13.2.1.02,7]オクタデカ-1(17),2,4,6,15(18)-ペンタエン-5-イル]カルバメート, TFA塩:実施例203を、実施例34と同一の方法で、工程2Iにおいて2-メチルブタ-3-エン酸を2,2-ジフルオロペンタ-4-エン酸で置き換え、最終工程において中間体25を用いることにより製造した。  1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 9.69 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.73 (ddd, J = 8.2, 6.6, 1.6 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.60 - 7.44 (m, 4H), 7.43 - 7.35 (m, 1H), 5.23 (dd, J = 10.4, 6.6 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 2.45 - 2.29 (m, 4H), 2.20 - 2.04 (m, 3H), 1.63 (br. s., 1H), 1.05 (br. s., 1H) ppm.  MS(ESI) m/z: 616.2 (M+H)+.  分析HPLC 保持時間 = 6.89分 (メソッドA).
【０６７６】
実施例204
メチル N-[(15S)-15-[1-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-5-メチル-1H-ピラゾール-4-アミド]-9-オキソ-8,17,19-トリアザテトラシクロ[14.2.1.02,7.011,13]ノナデカ-1(18),2,4,6,16(19)-ペンタエン-5-イル]カルバメート, TFA塩
【化２７５】
2014521701.tif 000297
204A. tert-ブチル N-[(15S)-5-[(メトキシカルボニル)アミノ]-9-オキソ-17-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}-8,17,19-トリアザテトラシクロ[14.2.1.02,7.011,13]ノナデカ-1(18),2,4,6,16(19)-ペンタエン-15-イル]カルバメート:CH2Cl2(20 mL)中の34F(100 mg, 0.175 mmol)およびジアセトキシパラジウム(1.963 mg, 8.75 μmol)の混合液に、0℃にて、ジアゾメタン(73.5 mg, 1.749 mmol)を滴下した。該反応液を2時間撹拌し、1 mLのHOAcでクエンチした。該溶液をNa2CO3水溶液で中和し、エーテルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を逆相HPLCにより精製して、生成物(29 mg, 28％)を白色の固形物として得た。NMRはジアステレオマーの混合物であることが示された。  MS(ESI) m/z: 586.4 (M+H)+.
【０６７７】
実施例204. メチル N-[(15S)-15-[1-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-5-メチル-1H-ピラゾール-4-アミド]-9-オキソ-8,17,19-トリアザテトラシクロ[14.2.1.02,7.011,13]ノナデカ-1(18),2,4,6,16(19)-ペンタエン-5-イル]カルバメート, TFA塩:実施例204を、実施例34と同一の方法で、34Fを204Aで置き換えることにより製造した。実施例204はジアステレオマーの混合物であった。  1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 8.36 (s, 1H), 7.74 (ddd, J = 8.3, 6.7, 1.8 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.52 - 7.37 (m, 5H), 5.31 (dd, J = 4.4, 3.6 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 2.80 - 2.70 (m, 2H), 2.38 (d, J = 0.8 Hz, 3H), 1.58 - 1.46 (m, 2H), 1.06 (tt, J = 9.3, 4.7 Hz, 1H), 0.82 (ddd, J = 11.1, 7.6, 3.9 Hz, 1H), 0.60 - 0.48 (m, 2H) ppm.  MS(ESI) m/z: 592.0 (M+H)+.  分析HPLC 保持時間 = 5.31分 (メソッドA).
【０６７８】
実施例205
メチル N-[(12E,15S)-15-[1-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-5-メチル-1H-ピラゾール-4-アミド]-9-オキソ-8,17,19-トリアザトリシクロ[14.2.1.02,7]ノナデカ-1(18),2,4,6,12,16(19)-ヘキサエン-5-イル]カルバメート, TFA塩
【化２７６】
2014521701.tif 000298
実施例205. メチル N-[(12E,15S)-15-[1-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-5-メチル-1H-ピラゾール-4-アミド]-9-オキソ-8,17,19-トリアザトリシクロ[14.2.1.02,7]ノナデカ-1(18),2,4,6,12,16(19)-ヘキサエン-5-イル]カルバメート, TFA塩:実施例205を、実施例58と同一の方法で、中間体22を中間体25で置き換えることにより製造した。  1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 8.30 (s, 1H), 7.72 (ddd, J = 8.3, 6.8, 1.7 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.50 - 7.37 (m, 6H), 5.60 (ddd, J = 15.2, 9.1, 5.6 Hz, 1H), 5.48 - 5.40 (m, 1H), 5.20 (dd, J = 10.5, 4.7 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 2.91 - 2.85 (m, 1H), 2.67 - 2.60 (m, 1H), 2.55 - 2.36 (m, 7H) ppm.  MS(ESI) m/z: 592.3 (M+H)+.  分析HPLC 保持時間 = 5.84分 (メソッドA).
【０６７９】
以下の表11中の実施例を、実施例34に記載される同一の方法を用いることにより製造した。最終工程で用いる酸は、以下の表において中間のセクションに示す通りである。実施例34に記載のもの以外に様々なカップリング試薬を用いることができた（例えば、BOP、PyBop、EDC/HOBt、HATUまたはT3P）。実施例34とは異なり、最終的なカップリングの前にBocおよびSEM脱保護を達成した（工程34JにおいてBoc基だけを除去した）。
【化２７７】
2014521701.tif 000299
表11
【表２１】
2014521701.tif 000300
【表２２】
2014521701.tif 000301
【０６８０】
実施例215
2-メトキシエチル N-[(10R,14S)-14-[1-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-アミド]-10-メチル-9-オキソ-8,16,18-トリアザトリシクロ[13.2.1.02,7]オクタデカ-1(17),2,4,6,15(18)-ペンタエン-5-イル]カルバメート, TFA塩
【化２７８】
2014521701.tif 000302
215A. {3-ブロモ-4-[2-((S)-1-tert-ブトキシカルボニルアミノ-ブタ-3-エニル)-3H-イミダゾール-4-イル]-フェニル}-カルバミン酸メチルエステル:この化合物を、工程34A（中間体16を中間体18で置き換える）;次いで工程34Bに記載の方法に従って、製造した。  MS(ESI) m/z: 467.1 (M+2+H)+.
【０６８１】
215B. {3-ブロモ-4-[2-((S)-1-tert-ブトキシカルボニルアミノ-ブタ-3-エニル)-1-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1H-イミダゾール-4-イル]-フェニル}-カルバミン酸メチルエステル:THF(77 mL)中の実施215A(15 g, 32.2 mmol)の冷却した(0℃)溶液に、N,N-ジクロロヘキシルメチルアミン(7.52 mL, 35.5 mmol)を加えた後、SEM-Cl(6.29 mL, 35.5 mmol)を滴下した。該反応液を0℃で2時間撹拌し、次いでそれを室温までゆっくりと昇温させた。18時間後、黄色の懸濁液をEtOAcで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム、食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。順相クロマトグラフィーにより精製して、12.24 g(64％)の215Bをオフホワイト色の固形物として得た。  MS(ESI) m/z: 595.1 (M+H)+ および 597.2 (M+2+H)+.
【０６８２】
215C. {3-アミノ-4-[2-((S)-1-tert-ブトキシカルボニルアミノ-ブタ-3-エニル)-1-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1H-イミダゾール-4-イル]-フェニル}-カルバミン酸メチルエステル:DMSO(6.72 mL)中の215B(2 g, 3.36 mmol)、ヨウ化銅(I)(0.128 g, 0.672 mmol)、L-プロリン(0.155 g, 1.343 mmol)および炭酸カリウム(1.392 g, 10.07 mmol)を含む厚壁バイアルを、減圧してアルゴンで充填し戻した（3回）。次いで、28％水酸化アンモニウム水溶液(0.607 mL, 4.37 mmol)を加えた。該バイアルを密閉し、テフロンコーティングされたスクリューキャップで密閉し、該反応液を85℃まで昇温させた。20時間後、該反応液を室温まで冷却し、EtOAcで希釈し、水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。順相クロマトグラフィーにより精製して、1.05 g(58.8％)の215Cを黄色の固形物として得た。  MS(ESI) m/z: 532.5 (M+H)+.
【０６８３】
215D. tert-ブチル N-[(1S)-1-(4-{4-[(メトキシカルボニル)アミノ]-2-[(2R)-2-メチルブタ-3-エンアミド]フェニル}-1-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}-1H-イミダゾール-2-イル)ブタ-3-エン-1-イル]カルバメート:酢酸エチル(91 mL)中の215C(4.83 g, 9.08 mmol)の冷却した(0℃)澄明で黄色のオレンジ色の溶液に中間体45(1.0 g, 9.99 mmol)およびヒューニッヒ塩基(6.34 mL, 36.3 mmol)を加えた。次に、1-プロパンホスホン酸環状無水物(T3P)(50％／EtOAc)(13.38 mL, 22.70 mmol)を20分かけて滴下し、該反応液を0℃で撹拌した。3時間後、該反応液をEtOAcで希釈し、飽和NaHCO3で洗浄した。水層をEtOAc(2x)で抽出した。有機層を合わせて食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮してオレンジ色の泡状物質を得た。順相クロマトグラフィーにより精製して、215D(4.53 g, 81％)を白色の泡状物質として得た。プロトンNMRによって3:1のジアステレオマーの混合物が示された。  MS(ESI) m/z: 614.4 (M+H)+.
【０６８４】
215E. tert-ブチル N-[(10R,11E,14S)-5-[(メトキシカルボニル)アミノ]-10-メチル-9-オキソ-16-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}-8,16,18-トリアザトリシクロ[13.2.1.02,7]オクタデカ-(17),2,4,6,11,15(18)-ヘキサエン-14-イル]カルバメート(ジアステレオマーA)および215F. tert-ブチル N-[(10S,11E,14S)-5-[(メトキシカルボニル)アミノ]-10-メチル-9-オキソ-16-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}-8,16,18-トリアザトリシクロ[13.2.1.02,7]オクタデカ-1(17),2,4,6,11,15(18)-ヘキサエン-14-イル]カルバメート(ジアステレオマーB):215D(4.40 g, 7.17 mmol)／ジクロロメタン(717 mL)溶液にpTsOH一水和物(1.523 g, 7.89 mmol)を加え、該混合液をアルゴンで30分間脱気した。次に、フラスコに還流冷却器を備え付け、該反応液を40℃まで1時間加温した。次に、20 mLのDCM(アルゴンで脱気)中のグラブス触媒第二世代(2.440 g, 2.87 mmol)の赤紫色の溶液をシリンジによって35〜40分かけて滴下した。21.5時間後、該反応液を室温まで冷却した。該反応混合液を飽和NaHCO3、食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して茶色の泡状物質を得た。順相クロマトグラフィーにより精製し、オフホワイト色の固形物として215E, ジアステレオマーA(1.71 g, 41％)、および215E, ジアステレオマーAおよび215F, ジアステレオマーBの混合物(1.4 g)を得た。  MS(ESI) m/z: 586.3 (M+H)+.
【０６８５】
215G. tert-ブチル N-[(10R,14S)-5-[(メトキシカルボニル)アミノ]-10-メチル-9-オキソ-16-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}-8,16,18-トリアザトリシクロ[13.2.1.02,7]オクタデカ-1(17),2,4,6,15(18)-ペンタエン-14-イル]カルバメート:EtOAc(97 mL)中の215E(1.71 g, 2.92 mmol)の濃い茶色の溶液をアルゴンで30分間脱気した。次に、酸化白金(IV)(0.066 g, 0.292 mmol)を加え、該反応混合液にバルーンから水素ガスを数分間バブリングした。該反応液を水素雰囲気下において撹拌した。24時間後、さらなる量の酸化白金(IV)(0.192 g, 0.876 mmol)を加え、該反応液を水素雰囲気下において撹拌した。21時間後、該反応を停止させた。該容器を減圧/アルゴンで3回パージし、次いでセライト（登録商標）を加え、該反応液をEtOAcですすいで濾過した。得られた澄明で黄茶色の濾液を濃縮して、オフホワイト色の固形物（重量 1.66 g）を得た。メタノール(30 mL)から再結晶化させて215G(0.575 g, 34％)を白色の固形物として得た。 MS(ESI) m/z: 588.4 (M+H)+.
【０６８６】
215H. tert-ブチル N-[(10R,14S)-5-アミノ-10-メチル-9-オキソ-16-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}-8,16,18-トリアザトリシクロ[13.2.1.02,7]オクタデカ-1(17),2,4,6,15(18)-ペンタエン-14-イル]カルバメート(ジアステレオマーA)、2TFAおよび215I. tert-ブチル N-[(10S,14S)-5-アミノ-10-メチル-9-オキソ-16-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}-8,16,-トリアザトリシクロ[13.2.1.02,7]オクタデカ-1(17),2,4,6,15(18)-ペンタエン-14-イル]カルバメート(ジアステレオマーB), 2TFA:MeOH(2.84 mL)および1.0 M NaOH(1.021 mL, 1.021 mmol)中の215G(0.100 g, 0.170 mmol)の白色の懸濁液を含む密閉チューブを75℃まで加温した。2.5時間後、さらなるMeOH(5.6 mL)および1.0 M NaOH(1.021 mL, 1.021 mmol)を加え、該反応液を75℃で加熱した。16.5時間後、さらなる1.0 M NaOH(2 mL)を加え、該反応液を75℃で加熱した。21時間後、該反応を停止させ、室温まで冷却した。該反応液を1.0 N HClで中和し、濃縮した。固形物をEtOAcおよび飽和NaHCO3間に分配し、層を分離した。水層をEtOAcで抽出した。有機層を合わせて食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して白色の固形物（重量 0.107 g）を得た。逆相クロマトグラフィーにより精製して、215H(ジアステレオマーA)(0.082 g, 63.6％ 収率)および215I(ジアステレオマーB)(0.025 g, 19％)を得た。  MS(ESI) m/z: 530.4 (M+H)+.
【０６８７】
215J. tert-ブチル N-[(10R,14S)-5-{[(2-メトキシエトキシ)カルボニル]アミノ}-10-メチル-9-オキソ-16-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}-8,16,18-トリアザトリシクロ[13.2.1.02,7]オクタデカ-1(17),2,4,6,15(18)-ペンタエン-14-イル]カルバメート:ジクロロメタン(1.082 mL)およびピリジン(0.026 mL, 0.325 mmol)中の215H(0.082 g, 0.108 mmol)の冷却した(0℃)澄明でわずかに黄色の溶液に、クロロギ酸 2-メトキシエチル(0.013 mL, 0.114 mmol)を加えた。1.5時間後、該反応液をEtOAcで希釈し、飽和NaHCO3、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、215J(0.062 g, 91％ 収率)をオフホワイト色の固形物として得た。  MS(ESI) m/z: 632.4 (M+H)+.  この物質をさらなる精製は行わずに次の工程で用いた。
【０６８８】
215K. 2-メトキシエチル N-[(10R,14S)-14-アミノ-10-メチル-9-オキソ-8,16,18-トリアザトリシクロ[13.2.1.02,7]オクタデカ-1(17),2,4,6,15(18)-ペンタエン-5-イル]カルバメート, 2HCl:4.0 M HCl／ジオキサン(2.453 mL, 9.81 mmol)中の215J(0.062 g, 0.098 mmol)の澄明でわずかに黄色の溶液を含む密閉チューブを、75℃で加熱した。1時間後、得られた懸濁液を濃縮して、215K(0.057 g, 122％)をくすんだ黄色の固形物として得た。  MS(ESI) m/z: 402.1 (M+H)+.  この物質をさらなる精製は行わずに次の工程で用いた。
【０６８９】
実施例215. 2-メトキシエチル N-[(10R,14S)-14-[1-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-アミド]-10-メチル-9-オキソ-8,16,18-トリアザトリシクロ[13.2.1.02,7]オクタデカ-1(17),2,4,6,15(18)-ペンタエン-5-イル]カルバメート, TFA塩:実施例215を、実施例2に記載の方法に従って、2Mを215Kで置き換え、中間体11を中間体1で置き換えることにより製造した。  1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 8.91 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.84 (ddd, J = 8.1, 6.6, 1.5 Hz, 1H), 7.73 (ddd, J = 8.3, 6.8, 1.7 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.47 - 7.40 (m, 2H), 5.41 (dd, J = 10.3, 6.7 Hz, 1H), 4.32 - 4.27 (m, 2H), 3.68 - 3.63 (m, 2H), 3.39 (s, 3H), 2.82 - 2.73 (m, 1H), 2.34 - 2.24 (m, 1H), 2.18 - 2.08 (m, 1H), 1.82 - 1.73 (m, 1H), 1.67 - 1.56 (m, 2H), 1.04 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 0.78 - 0.65 (m, 1H).  MS(ESI) m/z: 625.1 (M+H)+.  分析HPLC 保持時間 = 4.92分 (メソッドD).
【０６９０】
実施例216
メチル N-[(12E,15S)-18-クロロ-15-[1-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-アミド]-9-オキソ-8,17,19-トリアザトリシクロ[14.2.1.02,7]ノナデカ-1(18),2,4,6,12,16(19)-ヘキサエン-5-イル]カルバメート, TFA塩
【化２７９】
2014521701.tif 000303
216A. tert-ブチル N-[(12E,15S)-18-クロロ-5-[(メトキシカルボニル)アミノ]-9-オキソ-17-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}-8,17,19-トリアザトリシクロ[14.2.1.02,7]ノナデカ-1(18),2,4,6,12,16(19)-ヘキサエン-15-イル]カルバメート:CHCl3(18.36 mL)およびACN(18.36 mL)中の57F(2.56 g, 4.37 mmol)およびNCS(0.700 g, 5.24 mmol)の白色の懸濁液を65℃まで加熱した。10時間後、該反応混合液を室温まで冷却し、DCMおよび水間に分配し、層を分離した。水層をDCM(2 x)で抽出した。有機層を合わせて、飽和NaHCO3、食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して茶色の泡状物質を得た。E-およびZ-アルケン異性体を逆相クロマトグラフィーにより分離した。E-アルケン異性体を含む画分を合わせて、飽和NaHCO3溶液で中和した後、濃縮して固形物を得た。該固形物をEtOAcおよび水間に分配し、層を分離した。有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、目的の生成物(1.15 g, 42％)を黄色の泡状物質として得た。  MS(ESI) m/z: 620.1 (M+H)+.
【０６９１】
216B. メチル N-[(12E,15S)-15-アミノ-18-クロロ-9-オキソ-17-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}-8,17,19-トリアザトリシクロ[14.2.1.02,7]ノナデカ-1(18),2,4,6,12,16(19)-ヘキサエン-5-イル]カルバメート:216A(0.24 g, 0.387 mmol)／DCM(5 mL)溶液に、TFA(1 mL, 12.98 mmol)を加えた。該反応液を室温にて1時間撹拌し、濃縮した。逆相クロマトグラフィーにより精製し、画分を飽和NaHCO3で中和した後、濃縮して固形物を得た。該固形物をEtOAcおよび水間に分配し、層を分離した。有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、目的の生成物(0.095 g, 47％)を白色の固形物として得た。  MS(ESI) m/z: 520.1 (M+H)+.
【０６９２】
実施例216. メチル N-[(12E,15S)-18-クロロ-15-[1-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-アミド]-9-オキソ-8,17,19-トリアザトリシクロ[14.2.1.02,7]ノナデカ-1(18),2,4,6,12,16(19)-ヘキサエン-5-イル]カルバメート, TFA塩:実施例216を、実施例57と同一の方法で、216Bおよび中間体1を用いることにより製造した。  1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 9.52 (br. s., 1H), 8.84 (dd, J = 17.0, 2.2 Hz, 2H), 7.75 (td, J = 7.3, 1.4 Hz, 1H), 7.68 (m, 1H), 7.41(m, 1H), 7.35-7.31(m, 2H), 5.27 (dd, J = 10.7, 6.3 Hz, 1H), 4.51 - 4.20 (m, 1H), 3.67 (s, 3H), 2.51 - 2.33 (m, 1H), 2.30 - 1.92 (m, 2H), 1.67 - 1.42 (m, 2H), 1.45 - 1.07 (m, 2H), 0.93 (s, 1H) ppm.  MS(ESI) m/z: 613.0 (M+H)+.  分析HPLC 保持時間 = 8.53分 (メソッドA).
【０６９３】
実施例217
メチル N-[(14S)-14-[1-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-5-メチル-1H-ピラゾール-4-アミド]-9-オキソ-11-オキサ-8,16-ジアザトリシクロ[13.3.1.02,7]ノナデカ-1(19),2(7),3,5,15,17-ヘキサエン-5-イル]カルバメート, TFA塩
【化２８０】
2014521701.tif 000304
217A. (S)-1-(4-クロロピリジン-2-イル)ブタ-3-エン-1-アミン:(S)-tert-ブチル (1-(4-クロロピリジン-2-イル)ブタ-3-エン-1-イル)カルバメート(3 g, 10.61 mmol)にHCl／ジオキサン(15 mL, 60.0 mmol)を加え、該反応液を室温で1時間撹拌した。次いで、該反応混合液を濃縮し、さらなる精製は行わずに次の工程に用いた。  MS(ESI) m/z: 183.1 (M+H)+.
【０６９４】
217B. (S)-ベンジル (1-(4-クロロピリジン-2-イル)ブタ-3-エン-1-イル)カルバメート:217A(1.938 g, 10.61 mmol)／MeOH(40 mL)溶液に、ベンジル(2,5-ジオキソピロリジン-1-イル)カーボネート(2.64 g, 10.61 mmol)、次いでDIEA(3.71 mL, 21.22 mmol)を加え、該反応液を室温で終夜撹拌した。該混合液を濃縮した。残渣を酢酸エチルで希釈し、食塩水で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濃縮した。該粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、目的の生成物(3.3g, 95％)を黄色の固形物として得た。  MS(ESI) m/z: 317.0 (M+H)+.
【０６９５】
217C. (S)-ベンジル (1-(4-クロロピリジン-2-イル)-3-オキソプロピル)カルバメート:(参照: J. Org. Chem., 58(4):860-866 (1993))  MeOH(40 mL)および水(20 mL)中の217B(1 g, 3.16 mmol)の溶液に、OsO4 4 wt％／水(1.350 mL, 0.221 mmol)を加えた。5分撹拌した後、澄明で黄褐色がかった黄色の溶液を得た。次いで、この溶液に過ヨウ素酸ナトリウム(2.026 g, 9.47 mmol)を激しく撹拌しながら加えた。その後、色が徐々に退色し、白色の懸濁液を得た。該反応混合液を室温で終夜撹拌し続けた。該反応混合液を水(〜100 mL)で希釈し、EtOAc(3x)で抽出した。有機層を合わせてMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、目的の生成物(66％)を得た。  MS(ESI) m/z: 319.0 (M+H)+.
【０６９６】
217D. (S)-ベンジル (1-(4-クロロピリジン-2-イル)-3-ヒドロキシプロピル)カルバメート:217C(2.2 g, 6.90 mmol)／エタノール(50 mL)溶液に水素化ホウ素ナトリウム(0.522 g, 13.80 mmol)を加え、該反応液を室温にて終夜撹拌した。次いで、該反応混合液を食塩水でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、目的の生成物(1.58 g, 68％)を得た。  MS(ESI) m/z: 321.0 (M+H)+.
【０６９７】
217E. (S)-tert-ブチル 2-(3-(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)-3-(4-クロロピリジン-2-イル)プロポキシ)アセテート:THF(18 mL)中のtert-ブチル ブロモアセテート(0.415 mL, 2.81 mmol)およびNaH(224 mg, 5.61 mmol)の混合液に、0℃にて、217D(900 mg, 2.81 mmol)／THF(9 mL)溶液を滴下した。該反応混合液を0℃でさらに1時間撹拌した後、飽和NH4Clでクエンチした。該混合液を酢酸エチルで抽出した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、目的の生成物(300 mg, 23％)を単離した。  MS(ESI) m/z: 435.0 (M+H)+.
【０６９８】
217F. (S)-tert-ブチル 2-(3-(4-(2-アミノ-4-ニトロフェニル)ピリジン-2-イル)-3-(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)プロポキシ)アセテート:アルゴンをDMSO(8 mL)および水(0.062 mL, 3.45 mmol)の溶液に30分間バブリングした。次いで、この溶媒混合液を、217E(300 mg, 0.690 mmol)、2-(5,5-ジメチル-1,3,2-ジオキサボリナン-2-イル)-5-ニトロアニリン(345 mg, 1.380 mmol)およびリン酸, カリウム塩(293 mg, 1.380 mmol)を含むマイクロ波バイアルに加えた。アルゴンを再び、深紅色の溶液に15-20分間バブリングした。その後、1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)ジクロリド, DCM(56.7 mg, 0.069 mmol)を加え、該混合液を90℃で5時間撹拌した。該反応混合液を酢酸エチルで希釈し、食塩水で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、目的の生成物(170 mg, 43％)を得た。  MS(ESI) m/z: 537.0 (M+H)+.
【０６９９】
217G. (S)-tert-ブチル 2-(3-(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)-3-(4-(2,4-ジアミノフェニル)ピリジン-2-イル)プロポキシ)アセテート:217F(170 mg, 0.317 mmol)／MeOH(8 mL)溶液に、亜鉛(207 mg, 3.17 mmol)および塩化アンモニウム(169 mg, 3.17 mmol)を加えた。該反応液を室温にて5時間撹拌した。該反応混合液を、0.45ミクロンフィルターを用いて濾過し、濃縮して該粗生成物を得て、それをシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、目的の生成物(70 mg, 41％)を得た。  MS(ESI) m/z: 507.0 (M+H)+.
【０７００】
217H. (S)-tert-ブチル 2-(3-(4-(2-アミノ-4-((メトキシカルボニ菣⦫苣龃菣⦎菣Ꞃ菣ꮃ钃菣뢂菣ⶳⴲ苣ꮃ⴩ⴳ⠨馃菣뢂菣ꪂ苣랂ꮂ菣鲃菣ꮃꊂ菣躃鞃菣鶃苣랂ꊂ苣蚃菣袃㈺㜱⡇〷洠Ⱨ〠ㄮ㠳洠潭⥬볯䒏䵃㔨洠⥌뫦늶臣膀㜭莄臣ꚁ胣钃菣뢂菣⢳⸰㄰‱䱭‬⸰㌱‸浭汯膀곦蒁臣꾂菣궃苣뢅菣膃菣⢫〱㜮‰볎ⱌ〠ㄮ㠳洠潭⥬苣ꂊ臣龁胣늩迥鲿뛦銂㜭莄臣ㆧ駦鎖鋦貋臣龁뻥膀ꏩ貒ꇥ隌苣뎃菣讃苣ꂃ臣꾂苣뎃菣鞁臣芀ꧨ랷郥늶苣䒒䵃臣袂臣䖳佴捁臣붊蟥鞁臣芀鳦龩뇥銂郥辂臣ꚁ뿦꺸臣膀苣ꪃ苣늂菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃臣袂苣뺲ꏨ鞁臣膀鯧蒚臣龔裦ꦉ㜨‰杭‬㔸볯⦅苣鞾臣芀†卍䔨䥓 ⽭㩺㔠㔶ㄮ⠠⭍⥈猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰ਮ䐼噉邀볯鞼볯醼胣㲑䐯噉ਾ†ㄲ䤷‮匨⴩ⴲ㌨⠭ⴴ㈨ꊂ菣躃㐭⠭ꆃ菣궂苣ꮂ菣鲃菣ꮃꊂ菣躃閃苣讃菣⦫菣ꪃ苣뎃㈭ꒂ菣⦫㌭⠭⠨菣뎃苣ꮃ苣궂苣⦷苣ꮃ菣讃菣⦫苣龃菣⦎菣궃菣궂苣⦷藩뢅꒮룦ꮁ臣ꊂ菣뒂菣许臣誁臣ꚁ芙雩膀ㄲ䠷㜨‰杭‬⸰㈱‴浭汯銂䍈込苣ꪂ苣떂菣⢳‵䱭‬〲〮‰浭汯ꞁ蟥蚐臣龁胣ꆬ臣ꞁ胣늩迥鲿럦袐뛦銂뿦꺸臣膀ꧨ鞲铧邈觧銂臣覂臣讂닧붣臣財苣骁臣ꆬ臣ꖷ꣧ꮁ铧蒁臣⢟㘵洠Ⱨ㠠薼芀†卍䔨䥓 ⽭㩺㔠㤰〮⠠⭍⥈猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰ਮ䐼噉邀볯鞼볯銼胣㲑䐯噉ਾ†ㄲ䨷‮菣뎃苣ꮃ丠嬭ㄨ匴⴩ⴵ⡛菣袃苣랂苣ꮃ菣讃菣⦫苣龃菣嶎㤭ꪂ苣붂ㄭⴱ苣궂苣ⶵⰸ㘱뢂苣뚂菣ꪃ苣꾂菣宭㌱㌮ㄮ〮猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾㜬⼼畳㹰躃菣螃苣ⶫ⠱㤱Ⱙⰲⰴⰶ㔱ㄬⴷ菣궂苣ꢂ菣ⶳ㐱ꒂ菣嶫苣ꮃ菣ꆃ菣袃뢸뫥閃菣릂苣ꮁ胣䊁偏㐨⸱″杭‬⸰㤰″浭汯膀䵄偁ㄨ⸹㜱洠Ⱨ〠ㄮ㜵洠潭⥬臣覂臣ꮁ䥄䅅〨〮㘴洠ⱌ〠㈮㈶洠潭⥬臣袂臣䒳䵃ㄨ‱䱭銂諥袁臣芀룤風럦袐뛦銂껥ꦸ臣릒详鞁臣뺁臣ꮁ臣膀룤릖臣㊧㜱⡉㤱洠Ⱨ〠〮㜳洠潭⥬苣ꮐ苣ꖈ胥꺁룤閺臣䒫䕉⡁⸰㐰‶䱭‬⸰㘲′浭汯誁苣뎁䵄⡆′䱭銂諥袁臣芀臣꺁뻥膀芙雩讁臣ꚁ䵄뚺뛦銂䍄뚺뛦ꮁ믦许臣龁胣늩迥鲿뛦銂뿦꺸臣膀곦蒁臣늩닧龔裦ꦉ苣蚀鯧䢸䱐ꮁ苣誂닧붣臣ꚁ鯧蒚臣龔裦ꦉ㔨㈮洠Ⱨ㈠薼銂뻥龁胣₂䴠⡓卅⥉洠稯›㤴⸱‰䴨䠫㰩畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵⸾㰊䥄㹖胣邼볯邼볯醀⼼䥄㹖 ㈠㜱⹋ꆃ菣ꮃ丠嬭ㄨ匴⴩㐱ꊂ菣躃㤭ꪂ苣붂ㄭⴱ苣궂苣ⶵⰸ㘱뢂苣뚂菣ꪃ苣꾂菣宭㌱㌮ㄮ〮猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾㜬⼼畳㹰躃菣螃苣ⶫ⠱㤱Ⱙⰲⰴⰶ㔱ㄬⴷ菣궂苣ꢂ菣ⶳⴵ苣ꮃꮂ菣邃菣벃菣㪈苣뾂菣벃菣⢫‱䱭궸臣㊮㜱⡊⸱′杭‬⸲㐴‶볎潭⥬臣놄냦뚺뛦ꮁ胣傁⽤⡃⸲〶洠Ⱨ㈠㐮㘴츠涼汯銂諥袁臣芀ꧨ趏뿥릮駥銂냦ꂴ臣㎧鯥醃菣뢂臣龁뻥膀냦ꂴ菣ꮃ菣뎃룤ꮁ臣蒁臣㊦駦鎖鋦貋臣龁胣늩迥鲿럦袐뛦銂苣ꦃ苣袃볯뮙賩蚕꣦覼볯䶈佥ꞁ뫦몇볯ꮁ苣誂뿦躁臣龁���뺿뛦銂뿦꺸臣ꚁ鯧蒚臣龔裦ꦉ〨㤮洠Ⱨ㤠薼銂뻥龁胣₂䴠⡓卅⥉洠稯›㔳⸷′䴨䠫㰩畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵⸾㰊䥄㹖胣邼볯邼볯醀⼼䥄㹖 龮雦设ㄲ⸷ꆃ菣ꮃ丠嬭ㄨ匴⴩㐱嬭ⴱ㌨꾂菣궃㈭閃菣ꪂ菣閃苣讃菣⦫㔭ꆃ菣ꮃㄭⵈ菣ꦃ苣벃菣ⶫⴴ苣龃菣嶉㤭ꪂ苣붂ㄭⴱ苣궂苣ⶵⰸ㘱뢂苣뚂菣ꪃ苣꾂菣宭㌱㌮ㄮ〮猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾㜬⼼畳㹰躃菣螃苣ⶫ⠱㤱Ⱙ⠲⤷㌬㔬ㄬⰵ㜱颃苣떂苣뎃㔭ꒂ菣嶫苣ꮃ菣ꆃ菣袃‬䙔ꦡ궸雩鎽㔲㈨㔮‹杭‬〱ㄮ‹볎潭⥬볯䒏䙍〨㔮洠⥌뫦늶臣膀䑅⡃⸳㔵洠Ⱨ〠〮㤱洠潭⥬胣䢁䉏⡔⸴‵杭‬⸰㄰‹浭汯誁苣뎁䥄䅅〨〮㘱洠ⱌ〠〮㌹洠潭⥬苣ꂊ臣龁胣늩迥鲿뛦銂껥ꦸ臣ꚁ㔱裥鎖鋦貋臣膀ㄲ䬷㌨㌮洠Ⱨ㤠㈮‶볎潭⥬苣ꂊ臣龁胣늩迥鲿뛦銂胣ꊂ菣뒂菣许臣誁臣ꚁ껥ꦸ臣ꚁ뗧鲤鋦貋臣龁胣늩迥鲿럦袐뛦銂뿦꺸臣膀胩뢛偈䍌臣袂苣뺲ꏨ鞁臣꺛髧꺁铧邈觧銂뻥龁胣₂㰠畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾丠前⠠〵‰䡍ⱺꊂ苣袃菣袃菣ꮃ搭猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢 듎㠠㘮‵搨‬⁊‽⸵‸穈‬䠱Ⱙ㠠㘮‰猨‬䠱Ⱙ㠠㈮‰‭⸸㌱⠠Ɑ㌠⥈‬⸸㔰⠠ⱳㄠ⥈‬⸷㔸⠠Ɽ䨠㴠ㄠ㜮䠠ⱺㄠ⥈‬⸷㈷ⴠ㜠㘮‴洨‬䠲Ⱙ㜠㘮‱搨‬⁊‽⸸‵穈‬䠱Ⱙ㜠㐮‸搨Ɽ䨠㴠㠠㔮‬⸱‹穈‬䠱Ⱙ㜠㐮‵‭⸷㤳⠠Ɑㄠ⥈‬⸷㜳ⴠ㜠㌮‱洨‬䠱Ⱙ㔠㐮‱‭⸵㤲⠠Ɑㄠ⥈‬⸴〰⠠Ɽ䨠㴠ㄠ⸲‹穈‬䠱Ⱙ㌠㜮‷猨‬䠱Ⱙ㌠㘮‸‭⸳㠵⠠Ɑㄠ⥈‬⸳㜳ⴠ㌠㈮‵洨‬䠲Ⱙ㈠㔮‱‭⸲㠳⠠Ɑ㌠⥈‬⸲㘳⠠ⱳ㌠⥈‬⸲㔲ⴠ㈠ㄮ‸洨‬䠱 灰⹭†卍䔨䥓 ⽭㩺㔠㌹〮⠠⭍⥈猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰‮蚈黦䢐䱐⁃뿤膌駦鎖㴠㘠ㄮ蚈⠠菣붂菣覃⥁ਮ䐼噉邀볯鞼볯閼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤㊋㠱戼㹲ꆃ菣ꮃ丠嬭ㄨ刴⴩㐱嬭ⴱ㌨꾂菣궃㈭閃菣ꪂ菣閃苣讃菣⦫㔭ꆃ菣ꮃㄭⵈ菣ꦃ苣벃菣ⶫⴴ苣龃菣嶉㤭ꪂ苣붂ㄭⴲ苣궂苣ⶵⰸ㘱ㄬⴸ菣ꪃ苣뚂菣ꪃ苣꾂菣宭㌱㈮ㄮ〮猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾㜬⼼畳㹰ꪂ苣뾂菣ꮂㄭㄨ⤷㈬㐬㘬ㄬ⠵㠱⴩菣뎃苣ꢂ菣ⶳⴵ苣ꮃꮂ菣邃菣벃菣Ⲉ吠䅆ꇥ㲩牢ਾ䐼噉邀賥銼볯醼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㐱㈵㜱㄰琮晩㸢〲㐱㈵㜱㄰琮晩ꃂ〰㌰㔰⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†ㄲ䄸‮整瑲隃菣ꮃ丠嬭ㄨ⥒ㄭ⠭ⴴ㉻ꊂ菣躃㐭嬭ꆃ菣궂苣ꮂ菣鲃菣ꮃꊂ菣躃閃苣讃菣綫ㄭ笭㉛⠭菣ꪃ菣膃菣랂菣ꮃꢂ菣궂苣嶷菣膃菣綫ㄭⵈ苣龃菣뺂菣ꮃ㈭ꒂ菣⦫㈭⠭菣뎃苣ꮃ苣궂苣⦷苣膃菣嶫苣ꮃ菣ꆃ菣袃鎁臣隌郥ꦉ苣膀雦꺌臣릖돦⢕佗ㄠ⼱〱㐰㄰‬껥붖뻤ㆋ⤰臣鎾臣ꚁ胣⢁⥓㈭⠭整瑲隃菣궂苣ꮂ菣鲃菣ꮃ苣龃菣⦎菣뎃苣⶿ⴴ苣뎃藩銂匨⴩ⴳ馃菣뢂菣ꪂ苣랂⴩ⴲ⠨整瑲隃菣궂苣ꮂ菣鲃菣ꮃꊂ菣躃鞃菣醃菣뢅臣꺽臣鮏臣讂臣ꢁ臣袂苣붣胩鞁臣芀믩늉臣몛뷥ꦉ胣₂䴠⡓卅⥉洠稯›ㄶ⸲‵䴨䠫㰩畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵⸾㰊䥄㹖胣邼볯邼볯醀⼼䥄㹖 ㈠㠱⹂琠牥⵴菣膃菣₫ⵎ⡛刱⴩ⴲ馃菣뢂菣ꪂ苣랂⴩���㐨笭ⴴ⡛菣袃苣랂苣ꮃ菣讃菣⦫苣龃菣嶎㈭⠭菣ꪃ菣ꮃ苣궃苣뮂菣ꊂ菣覃閃苣讃菣綫ㄭ笭㉛⠭菣ꪃ菣膃菣랂菣ꮃꢂ菣궂苣嶷菣膃菣綫ㄭⵈ苣龃菣뺂菣ꮃ㈭ꒂ菣⦫苣膃菣嶫苣ꮃ菣ꆃ菣袃㈺㠱⡁⸲㌰‵Ⱨ㌠㌮″浭汯込䍄⡍〱‷䱭뚺뛦ꮁ胣め蓢ꮁ臣膀菣ꪃ苣뎃〨㐮㐰洠ⱌ㐠㤮‹浭汯膀곦蒁臣咧䅆⡁⸰ㄶ‱䱭‬⸴㈳洠潭⥬苣ꂊ臣龁胣㎂蚈뻥膀ꧨ趏뿥銂臥ꊭ臣鮁胣鶁苣銂ꏩ貒慎䍈㱏畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵膀‱⁎䍈膀ꏩꦡ냦ꞁ듦蒵臣膀ꇧ뢅菣낂菣랂苣ꂃ臣뺹蟧閁臣膀뿦躁臣膀뿦꺸臣ꚁ胣꺛髧꺁铧邈觧⢩⸲″Ⱨ㤠薼躏軧⦇苣蒻觨꺁鯥ꊽ觧ꢁ臣ꚁ뻥龁胣늩觧ꪳ苣閁苣ꪁ苣뺲ꏨ꾁ꇨ辂臣ꮁ곦꺁럥讨臣ꢔ臣龁胣ં䐼噉邀볯鞼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ†ㄲ䌸‮整瑲隃菣ꮃ丠嬭ㄨ⥒㈭銃菣궃苣랂ㄭ⠭ⴴ㑻嬭ꆃ菣궂苣ꮂ菣鲃菣ꮃꊂ菣躃ⵝⴲ袃菣閃菣ꪂ菣ꊂ苣袃苣龃菣⦉菣Ꞃ菣ꮃ⵽ⴱ孻ⴲ袃菣ꆃ菣ꮃ苣ꪃ菣⦫苣袃苣랂ꆃ菣ꮃ⵽䠱ꒂ菣肃苣벃菣ⶫⴲ苣ꮃꢂ菣ꮃꮂ菣邃菣벃菣㪈ㄲ䈸㈨〮‷Ⱨ㈠㤮′浭汯込瑅䡏㔨⸸‵䱭뚺뛦ꮁ胣咁䅆〨㌮㠳洠ⱌ㐠㌮‹浭汯銂諥袁臣芀ꧨ趏뿥늶苣꒮룦ꮁ臣㖦裥鎖鋦貋臣龁뻥膀〱볯醃菣뢂苣ꂃ苧ꂴ〨㌮ㄱ朠‬⸰㤲′浭汯銂諥袁臣芀냦ꂴ苣낕裥鎖菣隃菣뎃苣鞁臣貾胣늩迥鲿뛦銂냦ꂴ菣ꮃ菣뎃룤ꮁ臣蒁臣㊦芙雩릒详鞁臣芀ꧨ趏뿥늶苣㒒‵볎⁭䵇⁆菣ꎂ菣뾂菣袼敍䡏臣馁臣邁볯ꮁ苣誂뿦躁臣龁胣뺿뛦銂뿦꺸臣龁胣议룦銂瑅䅏ꮁ뫦ꎧ臣鮁胣붣鋥二䡡佃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢胣龣ꇥ뒰臣鞴뗦鞁胣亁㱡畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵匾㱏畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰴猯扵ꞁ매ꖇ臣鮁胣뺿臩鞁胣莿룧鞁臣芀苣ꪃ苣늂菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃臣袂苣뺲ꏨ鞁臣膀鯧蒚臣龔裦ꦉㄨ㘮‱Ⱨ㠠薼銂駧늉臣몛뷥ꦉ臣鞁臣鞾臣芀†卍䔨䥓 ⽭㩺㘠㠱㐮⠠⭍⥈猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰‮㰠畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾丠前⠠〵‰䡍ⱺ䴠佥⥄츠₴⸸㠵⠠Ɽ䨠㴠㈠㈮䠠ⱺㄠ⥈‬⸷㠶ⴠ㜠㘮′洨‬䠲Ⱙ㜠㐮″搨‬⁊‽⸸‰穈‬䠱Ⱙ㔠㔮‸搨‬⁊‽〱㜮䠠ⱺㄠ⥈‬⸵㘴⠠Ɽ䨠㴠ㄠ⸱‰穈‬䠱Ⱙ㔠〮‴琨‬⁊‽⸶′穈‬䠱Ⱙ㌠㤮′搨‬⁊‽⸶‶穈‬䠲Ⱙ㌠㜮‷猨‬䠳Ⱙ㌠㘮‵琨‬⁊‽⸸‱穈‬䠲Ⱙㄠ㐮‶猨‬䠹Ⱙㄠ〮‴‭⸰㈹⠠Ɑ㈠⥈‬⸰㈰⠠ⱳ㤠⥈瀠浰ਮ䐼噉邀볯鞼볯颼胣㲑䐯噉ਾ†ㄲ䐸‮菣뎃苣ꮃ㌠嬭㈨⥒㈭笭⡛整瑲隃菣궂苣⦷苣ꮃ菣讃菣嶫苣龃菣綎㈭⠭ⴴ㑻嬭ꆃ菣궂苣ꮂ菣鲃菣ꮃꊂ菣躃ⵝⴲ袃菣閃菣ꪂ菣ꊂ苣袃苣龃菣⦉菣Ꞃ菣ꮃ⵽ⴱ孻ⴲ袃菣ꆃ菣ꮃ苣ꪃ菣⦫苣袃苣랂ꆃ菣ꮃ⵽䠱ꒂ菣肃苣벃菣ⶫⴲ苣ꮃꢂ菣궂苣嶷菣궃菣躃苣벃菣Ⲉ吠䅆ꇥ㪩䡔⡆⸰㈹′䱭궸臣㊮㠱⡃⸰㔰‴Ⱨ〠〮㐷洠潭⥬胣ꊂ苣ꪃ菣뢅菣뎃苣ꮃ〨㔮㔷洠ⱌ㌠㘮‹浭汯꺁뫦늶臣膀껥ꦸ臣ꚁ胣馃菣���뢂菣袃菣ꆃ菣ꮃ냦뢅賥ꊂ菣ꊃ菣Ꚃ菣⢠⸰㠰‷䱭‬⸰㈲‱浭汯⠩〴眠薼볯뒰銂諥袁臣芀ꧨ趏뿥늶苣꒮룦ꮁ臣㎦韦鎖鋦貋臣龁뻥膀뿦꺸臣龁胣蚀鯧䢸䱐ꮁ苣誂닧붣臣ꚁ胣꺛髧꺁铧邈觧⢩⸰㄰″Ⱨ㈠薼銂駧늉臣몛뷥ꦉ臣鞁臣鞾臣芀†卍䔨䥓 ⽭㩺㜠〸㐮⠠⭍⥈猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰‮㰠畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾丠前⠠〵‰䡍ⱺ䴠佥⥄搠†⸸㘲⠠牢‮⹳‬䠱Ⱙ㜠㘮‱‭⸷㔵⠠Ɑ㌠⥈‬⸷㜴⠠Ɽ䨠㴠㜠㐮䠠ⱺㄠ⥈‬⸷㐳ⴠ㜠㈮″洨‬䠴Ⱙ㔠㔮‷‭⸵㐴⠠Ɑ㈠⥈‬⸵〲ⴠ㔠ㄮ‵洨‬䠱Ⱙ㔠〮‸‭⸴㠹⠠Ɑ㈠⥈‬⸳㠸ⴠ㌠㜮″洨‬䠷Ⱙ㌠㘮‴琨‬⁊‽⸸″穈‬䠲Ⱙ㈠㘮‱琨‬⁊‽⸵‹穈‬䠲Ⱙㄠ㐮″猨‬䠹Ⱙㄠ〮‴‭⸰〹⠠Ɑ㈠⥈‬⸰㄰⠠ⱳ㤠⥈瀠浰ਮ䐼噉邀볯鞼볯馼胣㲑䐯噉ਾ†ㄲ䔸‮ⴳ⡛刲⴩ⴲ㐨笭ⴲ苣龃菣ⶎⴴ⡛菣袃苣랂苣ꮃ菣讃菣⦫苣龃菣嶎菣Ꞃ菣ꮃ⵽ⴱ孻ⴲ袃菣ꆃ菣ꮃ苣ꪃ菣⦫苣袃苣랂ꆃ菣ꮃ⵽䠱ꒂ菣肃苣벃菣ⶫⴲ苣ꮃ⴩ⴲ孻琨牥⵴菣袃苣랂ꮂ菣鲃菣ꮃꊂ菣躃ꢂ菣궂苣嶷菣궃菣뎃藩Ⲹ㈠䙔ꦡ㈺㠱⡄⸰㄰″Ⱨ〠〮㔱洠潭⥬볯䶏佥⡈‱䱭뚺뛦ꮁ胣ㆁ丠丠佡⡈⸰‱䱭‬⸰〱‰浭汯銂諥袁臣芀ꧨ趏뿥늶苣蚯雩膃菣벃菣궸臣誁臣ꚁ㔷蓢ꮁ臣릒详鞁臣芀芙雩貾胣늩迥鲿뛦銂껥ꦸ臣ꞁ蛥뒍臣膀곦蒁臣莿룧鞁臣芀胩뢛偈䍌臣袂苣뺲ꏨ鞁臣膀鯧蒚臣龔裦ꦉ〨〮㠰朠‬㜶볯⦅苣蒻觨꺁鯥ꊽ觧ꢁ臣ꚁ뻥龁胣₂䴠⡓卅⥉洠稯›㤵⸴‴䴨䠫㰩畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵⸾㰊䥄㹖胣邼볯醼볯醀⼼䥄㹖 ㈠㠱⹆琠牥⵴菣膃菣₫ⵎ⡛㐱⥒㔭嬭ꆃ菣궂苣ꮂ菣鲃菣ꮃꊂ菣躃ⵝⴹ苣궂苣ⶽ㘱笭㉛⠭菣ꪃ菣膃菣랂菣ꮃꢂ菣궂苣嶷菣膃菣綫ㄭⴲ苣궂苣ⶵ㠠ㄬⰶ㠱袃菣ꊂ苣袃菣랂苣궃ㅛ⸳⸲⸱㰰畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢ⰲ㰷猯灵崾苣꾂苣螃苣ⶫ⠱㜱Ⱙⰲⰴⰶ㔱ㄨ⤸骃菣뾂苣뎃ㄭⴴ苣ꮃꮂ菣邃菣벃菣Ⲉ吠䅆ꇥ㪩ㄲ䔸〨〮㠰朠‬⸹㌷츠涼汯込䵄⡆⸹㌷洠⥌뫦늶臣膀佂⡐⸰㄰‵Ⱨ〠〮㐳洠潭⥬胣䒁䅍⡐⸴㘱洠Ⱨ〠〮㐳洠潭⥬胣誁苣뎁䥄䕐⡁⸸〵츠䲼‬⸰㐰‹浭汯銂諥袁臣芀ꧨ趏뿥늶苣꒮룦ꮁ臣ㆦ芙雩릒详鞁臣貾胣莿룧鞁臣芀胩뢛偈䍌臣袂苣뺲ꏨ鞁臣膀鯧蒚臣龔裦ꦉ〨〮㔰朠‬㔷볯⦅苣蒻觨꺁鯥ꊽ觧ꢁ臣ꚁ뻥龁胣₂䴠⡓卅⥉洠稯›㜵⸶″䴨䠫㰩畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵⸾†猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰⁈䵎⁒㔨〰䴠穈‬敍䑏 듎㜠㘮‷猨‬䠱Ⱙ㜠㘮‱搨‬⁊‽⸱‹穈‬䠱Ⱙ㜠㔮″搨‬⁊‽⸸‵穈‬䠱Ⱙ㜠㐮‱搨Ɽ䨠㴠㠠㐮‬⸲‱穈‬䠱Ⱙ㔠㜮‹搨‬⁊‽ㄱ〮䠠ⱺㄠ⥈‬⸵㤵⠠Ɽ䨠㴠ㄠ⸱‰穈‬䠱Ⱙ㔠ㄮ‹琨‬⁊‽⸲‶穈‬䠱Ⱙ㐠ㄮ‵搨Ɽ䨠㴠ㄠ⸰ⰵ㈠㔮䠠ⱺㄠ⥈‬⸳㤹⠠瑤‬⁊‽⸸ⰷ㌠㔮䠠ⱺㄠ⥈‬⸳ㄸⴠ㌠㘮‹洨‬䠵Ⱙ㌠㔮‶‭⸳㠴⠠Ɑㄠ⥈‬⸳㈴⠠摤‬⁊‽〱㈮‬⸳‰穈‬䠱Ⱙ㈠㜮‱搨摤‬⁊‽㐱㔮‬ㄱ㈮‬⸳‷穈‬䠱Ⱙ㈠㌮‵搨ⱴ䨠㴠ㄠ⸴ⰳ㈠㠮䠠ⱺㄠ⥈‬⸱㌴⠠ⱳ㤠⥈‬⸱㌱ⴠ〠㤮‶洨‬䠲Ⱙ〠〮‶猨‬䠹 灰⹭㰊䥄㹖胣邼볯醼볯醀⼼䥄㹖 ㈠���⹇ꆃ菣ꮃ丠嬭ㄨ刴⴩㐱ꊂ菣躃㤭ꪂ苣붂ㄭⴲ苣궂苣ⶵⰸ㘱ㄬⴸ菣ꪃ苣뚂菣ꪃ苣꾂菣宭㌱㈮ㄮ〮猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾㜬⼼畳㹰ꪂ苣뾂菣ꮂㄭㄨ⤷㈬㐬㘬ㄬ⠵㠱⴩菣뎃苣ꢂ菣ⶳⴵ苣ꮃꮂ菣邃菣벃菣Ⲉ㈠䍈ꦡ蚯雩邃苣ꊂ菣궸臣誁臣ꚁ胣㒁䴠䠠汃볯㆏㐬뢂苣궂苣뎃〨㔮洠ⱌ㈠〮〰洠潭⥬룤꺁ㄲ䘸〨〮㔰朠‬⸷㔲츠涼汯꺁뫦늶苣㚒莄臣ꂊ蛧鞁臣芀芙雩貾胣늩迥鲿뛦銂껥ꦸ臣ꞁ蛥뒍臣膀곦蒁臣莿룧鞁臣膀鯧蒚臣龔裦ꦉ㌨洠Ⱨㄠ〰볯₅迥螎銂믩늉臣몛뷥ꦉ臣鞁臣鞾臣芀†卍䔨䥓 ⽭㩺㌠㘴㈮⠠⭍⥈猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰‮늩觧ꪳ苣閁苣ꪁ苣뺲ꏨ꾁ꇨ辂臣ꮁ곦꺁럥讨臣ꢔ臣龁胣ં䐼噉邀볯鞼볯銼胣㲑䐯噉ਾ†껥붖뻤㊋㠱‮菣膃菣₫ⵎ⡛㐱⥒ㄭⴴㅛ⠭ⴳ苣궃菣ⶭⴲ菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ⴩ⴵ菣膃菣ⶫ䠱钃菣뺂菣ꮃ㐭ꊂ菣覃ⵝⴹ苣궂苣ⶽ㈱ꪂ苣떂㠭ㄬⰶ㠱袃菣ꊂ苣袃菣랂苣궃ㅛ⸳⸲⸱㰰畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢ⰲ㰷猯灵崾苣꾂苣螃苣ⶫ⠱㜱Ⱙⰲⰴⰶ㔱ㄨ⤸骃菣뾂苣뎃㔭ꒂ菣嶫苣ꮃ菣ꆃ菣袃‬䙔ꦡ龮雦设ㄲ⠸⸰〰ㄲ朠‬ㄴ볯₅迥螎‬駧늉臣몛뷥ꦉ銂胣龮雦设ꮁ꣨覼臣릖돦ꮁ뻥ꎁ臣膀䴲苣㊒㠱ꞁ뷧趁迦袁胣궸雩鎽ㄱ苣궸雩鎽㔲臣꺽臣鮏臣讂臣ꢁ臣袂苣붣胩鞁臣芀†卍䔨䥓 ⽭㩺㔠㈸㈮⠠⭍⥈猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰‮㰠畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾丠前⠠〵‰䡍ⱺ䴠佥⥄츠₴⸸〳⠠ⱳㄠ⥈‬⸷㔷⠠摤Ɽ䨠㴠㠠㌮‬⸶ⰸㄠ㜮䠠ⱺㄠ⥈‬⸷㈶⠠Ɽ䨠㴠ㄠ㤮䠠ⱺㄠ⥈‬⸷㘵⠠Ɽ䨠㴠㠠㔮䠠ⱺㄠ⥈‬⸷ㄵⴠ㜠㐮‷洨‬䠲Ⱙ㜠㐮‴‭⸷㤳⠠Ɑ㈠⥈‬⸵㐳⠠摤‬⁊‽⸷ⰲ㐠㐮䠠ⱺㄠ⥈‬⸳㘹ⴠ㌠㠮‵洨‬䠲Ⱙ㌠㠮‴‭⸳㜷⠠Ɑ㔠⥈‬⸲㜶ⴠ㈠㘮‱洨‬䠱Ⱙ㈠㔮‵搨摤‬⁊‽㐱㐮‬⸶ⰳ㌠㈮䠠ⱺㄠ⥈‬⸲㈴⠠Ɽ䨠㴠〠㠮䠠ⱺ㌠⥈瀠浰‮蚈黦䢐䱐⁃뿤膌駦鎖㴠㔠㔮蚈⠠菣붂菣覃⥁ਮ䐼噉邀볯鞼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤㊋㤱戼㹲ꆃ菣ꮃ丠嬭ㄨ匴⴩㐱嬭ⴱ㌨꾂菣궃㈭閃菣ꪂ菣閃苣讃菣⦫㔭ꆃ菣ꮃㄭⵈ菣ꦃ苣벃菣ⶫⴴ苣龃菣嶉㤭ꪂ苣붂ㄭⴰ苣궂苣ⶵⰸ㘱뢂苣뚂菣ꪃ苣꾂菣宭㌱㌮ㄮ〮猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾㜬⼼畳㹰躃菣螃苣ⶫ⠱㤱Ⱙⰲⰴⰶ㔱ㄬⴷ菣궂苣ꢂ菣ⶳⴵ苣ꮃꮂ菣邃菣벃菣Ⲉ吠䅆ꇥ㲩牢ਾ䐼噉邀賥銼볯銼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㐱㈵㜱㄰琮晩㸢〲㐱㈵㜱㄰琮晩ꃂ〰㌰㘰⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†ㄲ䄹‮整瑲隃菣ꮃ丠嬭ㄨ⥓ㄭ⠭ⴴ㉻ꊂ菣躃㐭嬭ꆃ菣궂苣ꮂ菣鲃菣ꮃꊂ菣躃閃苣讃菣綫菣ꪃ苣뎃㈭ꒂ菣⦫㐭銃菣궃苣랂菣膃菣嶫苣ꮃ菣ꆃ菣袃㈺⡈⸰ㄱ‰Ⱨ〠㈮㜶洠潭⥬볯咏䙈㔨洠⥌뫦늶臣膀⸱‰⁍菣ꦃ菣込䡔⡆⸰㌵″䱭‬⸰㌵″浭汯銂諥袁臣芀芙雩貾胣랰뗦銂铧蒁臣늩迥鲿럦袐뛦銂蛥뒍臣龁胣ꆬ臣膀‶⁎慎䡏〨〮㤸洠ⱌ〠㔮㌳洠潭⥬苣蚂臣辁苣ꢁ諥袁臣貾胣䢁猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢㱏畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵⠾⸰㔰‴䱭‬⸰㌵���浭汯銂苣ꎁ臣誂臣ꂊ臣龁胣늩迥鲿뛦銂껥ꦸ臣ꞁ飦ꦸ臣鮁臣芀芙雩貾胣늩迥鲿뛦銂藩뢅苣膃菣⢫〲洠⥌臣붊蟥鞁臣芀鳦龩뇥銂ꏩꦡ냦⢴〵洠⥌臣鞴뗦鞁胣亁㱡畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵匾㱏畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰴猯扵ꞁ매ꖇ臣鮁胣뺿臩鞁胣莿룧鞁臣ꆷ믩늉臣릲諧ꦉ苣鞾臣芀ꃩ뢛苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣ꮁ苣誂닧붣臣ꚁ胣꺛髧꺁铧邈觧⢩⸰㔱‰Ⱨ㈠薼銂럦蒻觨꺁跥몛뷥ꦉ臣鞁臣鞾臣芀†卍䔨䥓 ⽭㩺㐠ㄳ㈮⠠⭍⥈猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰‮㰠畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾丠前⠠〴‰䡍ⱺ䴠佥⥄츠₴⸸㤴ⴠ㠠㔮‰洨‬䠱Ⱙ㜠㔮‱猨‬䠱Ⱙ㜠㐮‰搨‬⁊‽⸵㈰䠠ⱺㄠ⥈‬⸷〰ⴠ㜠ㄮ‴洨‬䠲Ⱙ㘠㠮″搨Ɽ䨠㴠㠠㐮ⰱ㈠ㄮ″穈‬‱⥈‬⸴㠶⠠牢‮ⱳㄠ⥈‬⸳㔷⠠ⱳ㌠⥈‬⸳㐵ⴠ㌠㘮‴洨‬䠲Ⱙㄠ㔮‱‭⸲㔰⠠Ɑ㔠⥈‬⸱㐴⠠ⱳ㤠⥈ਮ䐼噉邀볯鞼볯钼胣㲑䐯噉ਾ†ㄲ䈹‮䍄⡍〱洠⥌臣袂臣ꊂ苣袃菣袃菣ꮃㄨ‰䱭궸臣㊮㤱⡁⸰㔰‰Ⱨ〠ㄮ㘱洠汯꺁蛥뒍臣龁〨蓢⦃뫦늶臣膀菣릂苣뎃㈨薼菣ꮃ苣뎃⠩⸰㜰‷䱭‬⸰㌱‹浭汯銂諥袁臣芀ꧨ趏뿥랷郥늶苣꒮룦뺁臣螘룦閁臣龁胣ㆂ駦鎖뻥膀ꧨ趏뿥늶苣銪듧ꞁ菣벃苣馁苣鎁臣ꮁ苣誂뿦꺸臣ꚁ胣议룦銂뻥龁胣ꖈ胥꺁菣ꦃ苣뎂臣誁臣ꚁ胣䒁䵃㈨‵䱭궸臣咮䅅〨ㄮ㌱洠ⱌ〠㠮㌱洠潭⥬臣袂臣䒳䅍⡐⸰〰‴Ⱨ〠ㄮ㘱츠涼汯꺁뫦늶苣뾪ꏨ鞁臣芀룤風臣议룦銂䍄⡍〱洠⥌臣뚺꟨閁臣膀臣꺁뫦늶苣咒䅅䐯䅍뚺뛦ꮁ苣ꪃ菣뢂菣뎃菣銂铧蒁臣㊦駦鎖臣醁臣蚂臣辁苣ꢁ諥袁臣芀ꧨ趏뿥늶苣莿룧鞁臣芀苣ꪃ苣늂菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃臣袂苣뺲ꏨ鞁臣膀鯧蒚臣龔裦ꦉ〨〮″⁧㜵볯⦅苣ꪂ菣鮃菣ꒂ菣늉臣몛뷥ꦉ臣鞁臣鞾臣芀†卍䔨䥓 ⽭㩺㐠㜵㈮⠠⭍⥈猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰‮㰠畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾丠前⠠〳‰䡍ⱺ䴠佥⥄츠₴⸸ㄵ⠠Ɽ䨠㴠㔠㘮䠠ⱺㄠ⥈‬⸷㌷⠠ⱳㄠ⥈‬⸷㘵ⴠ㜠㔮‹洨‬䠱Ⱙ㜠ㄮ‸‭⸷㜳⠠Ɑ㈠⥈‬⸷㄰⠠摤‬⁊‽⸸ⰴ㈠㔮‰穈‬䠱Ⱙ㘠㘮″搨‬⁊‽⸸″穈‬䠱Ⱙ㌠㜮‷猨‬䠳Ⱙ㈠㌮ⴰ⸲〴⠠Ɑㄠ⥈‬⸱㤹ⴠ㈠㈮‴洨‬䠴Ⱙㄠ㐮‴搨‬⁊‽㈴㐮䠠ⱺ㈠⥈‬⸱〲ⴠㄠ㔮‱洨‬䠹⸩㰊䥄㹖胣邼볯醼볯醀⼼䥄㹖 ㈠㤱⹃ꆃ菣ꮃ丠嬭ㄨ匴⴩㐱ꊂ菣躃㤭ꪂ苣붂ㄭⴰ苣궂苣ⶵⰸ㘱뢂苣뚂菣ꪃ苣꾂菣宭㌱㌮ㄮ〮猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾㜬⼼畳㹰躃菣螃苣ⶫ⠱㤱Ⱙⰲⰴⰶ㔱ㄬⴷ菣궂苣ꢂ菣ⶳⴵ苣ꮃꮂ菣邃菣벃菣Ⲉ㈠䙔㩁䍄⡍‵䱭궸臣㊮㤱⡂⸰㈰‶Ⱨ〠〮㜵洠潭⥬臣릒详鞁臣뚺뛦ꮁ胣め蓢ꮁ臣膀䙔⡁⸰〵‰䱭‬⸶㤴洠潭⥬苣ꂊ臣龁胣늩迥鲿뛦銂껥ꦸ臣ꞁ飦ꦸ臣鮁臣芀芙雩貾胣늩迥鲿뛦銂뿦꺸臣膀닧ꦉ돨銂苣ꢂ菣ꮃ苣벃菣ꮃ㘨洠⥌臣鞴뗦鞁胣뺹蟧閁臣ꚁ鯧蒚臣龔裦ꦉ〨〮㔱Ⱨ㜠薼銂뻥龁胣₂䴠⡓卅⥉洠稯›㔳⸷′䴨䠫㰩畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵⸾†猼灵���汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰⁈䵎⁒㐨〰䴠穈‬䵄体搭猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾⼼畳㹢 듎㤠㤮‴猨‬䠱Ⱙ㤠㌮‵猨‬䠱Ⱙ㠠㘮‱搨‬⁊‽⸵㜲䠠ⱺㄠ⥈‬⸸㤲⠠牢‮ⱳ㌠⥈‬⸷㐷⠠ⱳㄠ⥈‬⸷㜵㜭㔮‹洨‬䠱Ⱙ㜠㐮‸‭⸷ㄵ⠠Ɑㄠ⥈‬⸷㤳㜭㐮‰洨‬䠱Ⱙ㜠㌮‵搨‬⁊‽⸱㘷䠠ⱺㄠ⥈‬⸴ㄷ⠠牢‮ⱳㄠ⥈‬⸳ㄹⴠ㌠㤮‴洨‬䠱Ⱙ㌠㘮‹猨‬䠳Ⱙ㌠㘮‶猨‬䠱Ⱙ㈠ㄮ‱‭⸲㈳⠠Ɑ㈠⥈‬⸰㐹ⴠㄠ㐮‰洨‬䠲⸩㰊䥄㹖胣邼볯醼볯醀⼼䥄㹖 龮雦设ㄲ⸹ꆃ菣ꮃ丠嬭ㄨ匴⴩㐱嬭ⴱ㌨꾂菣궃㈭閃菣ꪂ菣閃苣讃菣⦫㔭ꆃ菣ꮃㄭⵈ菣ꦃ苣벃菣ⶫⴴ苣龃菣嶉㤭ꪂ苣붂ㄭⴰ苣궂苣ⶵⰸ㘱뢂苣뚂菣ꪃ苣꾂菣宭㌱㌮ㄮ〮猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾㜬⼼畳㹰躃菣螃苣ⶫ⠱㤱Ⱙⰲⰴⰶ㔱ㄬⴷ菣궂苣ꢂ菣ⶳⴵ苣ꮃꮂ菣邃菣벃菣Ⲉ吠䅆ꇥ㪩ㄲ䌹苣膀껥붖뻤㊋臣風볨꺁雦閳臣鎾臣ꚁ胣궸雩鎽㔲臣ꮂ菣鞃菣뎃苣閁臣龁胣ꪂ菣鮃菣ꒂ菣늉臣몛뷥ꦉ〨〮㤱朠‬㠴볯⦅苣鞾臣芀†猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰⁈䵎⁒㐨〰䴠穈‬䵄体搭猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾⼼畳㹢볯㊈믦꺁㱄畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵伾郥覜⤩츠₴⸸㤶⠠Ɽ䨠㴠㔠㜮‷穈‬‱⥈‬⸸㐲⠠ⱳㄠ䠠Ⱙ㠠ㄮ‱猨‬‱⥈‬⸷㘷ⴠ㜠㠮″搨Ɽ䨠㴠㘠㠮‰穈‬⁊‽⸱〶䠠ⱺㄠ䠠Ⱙ㜠㜮′搨‬⁊‽⸵㜲䠠ⱺㄠ䠠Ⱙ㜠㘮‶搨‬⁊‽⸸㌵䠠ⱺㄠ䠠Ⱙ㜠㐮‸‭⸷㔵⠠Ɑ㈠䠠Ⱙ㜠㌮‸‭⸷㘴⠠Ɑ㈠䠠Ⱙ㔠ㄮ″搨Ɽ䨠㴠㤠㈮ⰰ㘠㐮䠠ⱺㄠ䠠Ⱙ㌠㤮ⴶ⸴㄰⠠Ɑㄠ䠠Ⱙ㌠㜮ⴶ⸳〸⠠Ɑㄠ䠠Ⱙ㌠㘮‸猨‬″⥈‬⸲㌳⠠ⱳ㌠䠠Ⱙ㈠㈮ⴳ⸲㘲⠠Ɑ㈠䠠Ⱙㄠ㐮ⴲ⸱㌵⠠Ɑㄠ䠠Ⱙㄠ〮ⴵ⸱㈱⠠⁭‱⥈‮䴠⡓卅⥉洠稯›㤵⸳′䴨䠫㰩畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵⸾†裥邞偈䍌鶿賦芙雩ₓ‽⸷㐲裥₆ꆃ苣莃菣䆉⸩㰊䥄㹖胣邼볯醼볯醀⼼䥄㹖龮雦设㈲㰰牢ਾ菣膃菣₫ⵎ⡛㐱⥓ㄭⴴㅛ⠭ⴳ苣궃菣ⶭⴲ菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ⴩ⴵ菣膃菣ⶫ䠱钃菣뺂菣ꮃ㐭ꊂ菣覃ⵝ〱ꆃ菣ꮃ㠭ꪂ苣붂㤭ㄬⴶ苣ꊂ苣袃菣랂苣궃ㅛ⸳⸳⸱㰰畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢ⰲ㰷猯灵崾菣誃菣ꮂㄭㄨ⤹㈬㜨Ⱙⰳⰵ㔱ㄬⴷ菣궂苣ꢂ菣ⶳⴵ苣ꮃꮂ菣邃菣벃菣Ⲉ吠䅆ꇥ㲩牢ਾ䐼噉邀賥銼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㐱㈵㜱㄰琮晩㸢〲㐱㈵㜱㄰琮晩ꃂ〰㌰㜰⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†㈲䄰‮匨⴩㈨⠭ⴱ⠨整瑲隃菣궂苣ꮂ菣鲃菣ꮃꊂ菣躃隃苣⶿ⴳ苣뎃ㄭꒂ菣⦫菣ꪃ苣뎃㐭ꒂ菣⦫菣궃菣뢅‬䙔ꦡ䐺卍⡏〱洠⥌룤꺁ⰵⰵ✵㔬ⴧ菣袃菣ꆃ菣ꮃ㈭㈬ⴧ菣⢓ⰱⰳⴲ苣ꪂ苣떂菣ꪃ菣뎃⠩⸱㤱‸Ⱨ㔠㌮‰浭汯誁苣뎁匨⴩整瑲隃菣ꮃ⠠ⴱ㐨꾂菣궃菣ꪃ苣뎃㈭ꒂ菣⦫菣뾂㌭ꢂ菣ⶳⴱ苣ꮃꮂ菣邃菣벃菣⢈⸱‰Ⱨ㌠㔮‴浭汯꺁뫦늶臣膀藩뢅苣ꪃ苣ꂃㄨ〮ㄴ朠‬〱㘮‱浭汯誁苣뎁摐汃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢搨灰⥦䌭㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵䌾㱬畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵颻諥ꦉ〨㈮㤸朠‬⸰㔳‴浭汯銂諥袁臣芀ꧨ趏뿥늶苣ꊂ菣뒂菣ꞁ〱裥鎖菣벃苣鞁臣芀곦蒁臣膀ꧨ趏뿥랷郥늶苣���蚯雩鞁胣㢁莄臣ㆧ芙雩릒详鞁臣芀ꧨ趏뿥랷郥늶苣꒮룦뺁臣랆跥鞁臣貾胣䖁佴捁臣貸蟩鞁胣뒰臣鞴뗦鞁臣芀냦꒱苣䖒佴捁臣붊蟥鞁臣芀鳦龩뇥銂ꏩꦡ냦ꞁ듦蒵臣膀ꇧ뢅菣袃菣Ꚃ菣ꞁ매ꖇ臣鮁胣뺿臩鞁胣莿룧鞁臣芀胩뢛偈䍌臣袂苣뺲ꏨ鞁臣膀鯧蒚臣龔裦ꦉㄨㄮ朠‬㜷볯⦅苣붙觨꺁鯥ꊽ觧ꢁ臣ꚁ뻥龁胣₂䴠⡓卅⥉洠稯›㤲⸳′䴨䠫㰩畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵⸾†猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰⁈䵎⁒㔨〰䴠穈‬敍䑏 듎㠠㔮‴搨‬⁊‽⸵‸穈‬䠱Ⱙ㠠ㄮ‱猨‬䠱Ⱙ㠠〮′搨Ɽ䨠㴠㔠㠮‬⸰‶穈‬䠱Ⱙ㔠㜮‹搨瑤‬⁊‽㜱ㄮ‬〱㈮‬⸷‱穈‬䠱Ⱙ㔠ㄮ‱‭⸵㌰⠠Ɑ㈠⥈‬⸴㘸⠠ⱴ䨠㴠㜠〮䠠ⱺㄠ⥈‬⸲㤶ⴠ㈠㔮‵洨‬䠲Ⱙㄠ㐮‰戨⹲猠Ⱞ㤠⥈瀠浰ਮ䐼噉邀볯鞼볯颼胣㲑䐯噉ਾ†㈲䈰‮匨⴩菣膃菣₫ⴲ㈨⠭ⴱ⠨整瑲隃菣궂苣ꮂ菣鲃菣ꮃꊂ菣躃隃苣⶿ⴳ苣뎃ㄭꒂ菣⦫菣ꪃ苣뎃㐭ꒂ菣⦫㔭讃菣궃菣뎃苣ꢂ菣袃䐺䕍㠨洠⥌臣袂臣뒰ㄨ㘮〰洠⥌룤꺁㈲䄰〨㈮朠‬⸰㤴′浭汯膀菣膃菣₫ⴲ菣궃菣ⶢⴵ菣袃菣馃菣뺂苣벃菣⢈⸰㐱‱Ⱨ〠㔮㈴洠潭⥬胣䎁㱳畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵䌾㱏畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵⠾⸰〸′Ⱨ㈠㐮㈶洠潭⥬臣뚺뛦銂胣ꊂ菣뒂菣许臣誁臣ꚁ蚈雩醃菣뢂臣龁뻥膀菣袃菣궂苣⢹菣ꪃ菣Ꞃ菣ꮃ菣릂菣ꎂ菣⦳菣ꦃ苣Ꚃ菣⢠⤰〨〮㜵朠‬⸰㐰‹浭汯銂諥袁胣늩迥鲿럦袐뛦銂〹蓢ꞁ諥놆臣龁胣㒂駦鎖뻥膀ꧨ趏뿥늶苣꒮룦뺁臣랆跥鞁臣芀ꧨ趏뿥랷郥늶苣뒰龣ꇥ뒰臣袂臣䖳佴捁雩ꮁ裥超臣膀뇥銂裥ꊛ臣龁胣覜ꧦ꒱苣龣ꇥ뒰臣鞴뗦鞁胣亁㱡畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵匾㱏畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰴猯扵ꞁ매ꖇ臣鮁胣뺿臩鞁胣莿룧鞁臣芀苣ꪃ苣늂菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃臣袂苣뺲ꏨ鞁臣膀鯧蒚臣龔裦ꦉ〨ㄮ㘷朠‬㐸볯⦅苣붙觨꺁鯥ꊽ觧ꢁ臣ꚁ뻥龁胣₂䴠⡓卅⥉洠稯›㈴⸸′䴨䠫㰩畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵⸾†猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰⁈䵎⁒㔨〰䴠穈‬䑃汃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢 듎㠠㜮‸搨‬⁊‽⸲‵穈‬䠱Ⱙ㠠㘮‵‭⸸ㄶ⠠Ɑㄠ⥈‬⸸ㄴ⠠摤‬⁊‽⸸ⰴ㈠㌮䠠ⱺㄠ⥈‬⸷ㄵ⠠Ɽ䨠㴠㠠㌮䠠ⱺㄠ⥈‬⸷㜱ⴠ㜠ㄮ‰洨‬䠲Ⱙ㔠㜮‵‭⸵㠵⠠Ɑ㈠⥈‬⸵ㄱⴠ㔠〮′洨‬䠲Ⱙ㐠㤮‰‭⸴㌸⠠Ɑㄠ⥈‬⸳㐷⠠ⱳ㌠⥈‬⸲㠶ⴠ㈠㔮‹洨‬䠲Ⱙㄠ㐮‴猨‬䠹 灰⹭㰊䥄㹖胣邼볯醼볯醀⼼䥄㹖 ㈠〲⹃⠠⥓ꆃ菣ꮃ㈠⠭ⴲㄨ⠭琨牥⵴菣袃苣랂苣ꮃ菣讃菣⦫苣龃菣⦎菣뾂㌭ꢂ菣ⶳⴱ苣ꮃ钃菣뢂菣ⶳⴴ苣ꮃ⴩ⴵ⠨菣袃苣랂苣ꮃ菣讃菣⦫苣龃菣⦎菣뎃苣ꢂ菣袃㈺〲⡂⸰㌳朠‬⸰㜷′浭汯込敍䡏㜨㜮′䱭뚺뛦ꮁ胣ꦡ賥ꊂ菣ꊃ菣Ꚃ菣⢠⸰ㄴ″Ⱨ㜠㜮′浭汯誁苣뎁뫤鮉〨㔮㔰朠‬⸷㈷洠潭⥬苣ꂊ臣龁胣늩迥鲿뛦銂㔵蓢ꞁ芙雩릒详鞁臣芀ꧨ趏뿥늶苣꒮룦뺁臣랆跥鞁胣뺿臩鞁胣뺿뛦銂뿦꺸臣龁胣���议룦銂瑅䅏誁苣뎁ꏩ貒慎䍈㱏畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵鎖臣蚈藩鞁胣꒱苣蚈鯩鞁臣芀鳦龩뇥銂胣뒰胣龣ꇥ뒰臣鞴뗦鞁胣亁㱡畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵匾㱏畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰴猯扵ꞁ매ꖇ臣鮁胣뺿臩鞁胣莿룧鞁臣ꊂ菣ꪃ菣⢳⸰ㄳ‷Ⱨㄠ㌰볯⦅苣蒻觨꺁鯥ꊽ觧ꢁ臣ꚁ뻥龁胣₂䴠⡓卅⥉洠稯›㤳⸸′䴨䠫㰩畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵⸾†䍄⡍⸷㠹洠⥌룤꺁苣讃菣뎃〨㌮㜱朠‬⸰㤷‸浭汯誁苣뎁菣ꪃ苣뎃〨〮㜹洠ⱌㄠㄮ㘹洠潭⥬臣랆跥鞁臣⢟㜭莄蒾飦ꪁ뫦늶臣膀苣궃菣궂藩ꆃ菣ꮃ〨〮㐷洠ⱌ〠㤮㜵洠潭⥬苣뒻룤鞁臣芀ꧨ趏뿥늶苣ⶒ㠷蓢ꞁ芙雩릒详鞁胣붣鋥二㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰴猯扵䌾ꞁ苣ꢂ菣膃臣膀곦蒁臣꒮룦뺁臣螘룦閁臣龁胣늩迥鲿뛦銂䍄誁苣뎁냦ꞁ룥袇臣膀뇥銂裥ꊛ臣龁胣뒰뇥銂䍄ꞁ諦몇臣龁胣覜ꧦ꒱苣袐苣鮁臣膀ꏩ貒慎䍈㱏畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵膀ꏩꦡ냦ꞁ듦蒵臣膀慎猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢体猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㐾⼼畳㹢臣뺹蟧閁臣膀뿦躁臣膀뿦꺸臣ꚁ賨늉臣ꆳ諧ꦉ돨銂뻥龁胣랂菣ꮂ苣ꮃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣ꮁ苣誂닧붣臣ꚁ胣꺛髧꺁铧邈觧⢩⸰〳‴Ⱨ㠠薼銂駧늉臣몛뷥ꦉ臣鞁臣鞾臣芀†卍䔨䥓 ⽭㩺㐠㘵㈮⠠⭍⥈猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰‮㰠畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾丠前⠠〵‰䡍ⱺ䌠䍄㱬畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵⤾츠₴⸸㐵⠠Ɽ䨠㴠㔠〮䠠ⱺㄠ⥈‬⸷㤸⠠Ɽ䨠㴠㈠㈮䠠ⱺㄠ⥈‬⸷㈷⠠Ɽ䨠㴠㜠㐮䠠ⱺㄠ⥈‬⸷㠲ⴠ㜠㈮‱洨‬䠲Ⱙ㜠ㄮ‱猨‬䠱Ⱙ㜠〮‸搨Ɽ䨠㴠㔠㈮‬⸱‷穈‬䠱Ⱙ㔠㜮‴‭⸵㐶⠠Ɑ㈠⥈‬⸵㤰ⴠ㔠〮‱洨‬䠲Ⱙ㐠㠮‸‭⸴ㄸ⠠Ɑㄠ⥈‬⸳ㄸ⠠ⱳ㌠⥈‬⸳㘶⠠ⱳ㌠⥈‬⸲㜶ⴠ㈠㔮‵洨‬䠲Ⱙㄠ㐮‴猨‬䠹 灰⹭㰊䥄㹖胣邼볯銼볯醀⼼䥄㹖 ㈠〲⹄⠠⥓㈭⠭ⴲㄨ⠭琨牥⵴菣袃苣랂苣ꮃ菣讃菣⦫苣龃菣⦎菣뾂㌭ꢂ菣ⶳⴱ苣ꮃ钃菣뢂菣ⶳⴴ苣ꮃ⴩ⴵ⠨菣袃苣랂苣ꮃ菣讃菣⦫苣龃菣⦎껥꾁ꛩ뢅㈺〲⡃⸰〳‴Ⱨ〠㘮㜶洠潭⥬볯䶏佥⡈⸶㜶洠⥌뫦늶臣膀‱⁎慎䡏㈨㘮‷䱭‬⸲㜶洠潭⥬苣ꂊ臣龁胣늩迥鲿뛦銂껥ꦸ臣ꚁ鋦貋臣龁胣㒂芙雩貾胣늩迥鲿뛦銂‱⁎䍈ꞁ룤貒臣膀곦蒁臣莿룧鞁臣䶦佥銂駩뮎臣龁胣议룦銂瑅䅏⡣砲ꞁ諦몇臣龁胣覜ꧦ꒱苣袐苣鮁臣龣ꇥ뒰臣鞴뗦鞁胣亁㱡畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵匾㱏畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰴猯扵ꞁ매ꖇ臣鮁胣뺿臩鞁胣莿룧鞁臣㊦〲⡄⸰㤲‱Ⱨ㤠薼銂믩늉臣몛뷥ꦉ臣鞁臣鞾臣芀†卍䔨䥓 ⽭㩺㐠㈴㈮⠠⭍⥈猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰‮㰠畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾丠前⠠〵‰䡍ⱺ䴠佥⥄츠₴⸸㔴⠠Ɽ䨠㴠㔠㈮䠠ⱺㄠ⥈‬⸸㄰⠠Ɽ䨠㴠㈠㈮䠠ⱺㄠ⥈‬⸷㌷⠠摤‬⁊‽⸸ⰳ㈠㈮䠠ⱺㄠ⥈‬⸷㘳⠠Ɽ䨠㴠ㄠㄮ䠠ⱺㄠ⥈‬⸷���⠠Ɽ䨠㴠㠠㔮䠠ⱺㄠ⥈‬⸷㘲⠠摤‬⁊‽⸵ⰲㄠ㜮䠠ⱺㄠ⥈‬⸵㐸ⴠ㔠㜮‴洨‬䠱Ⱙ㔠ㄮ‴‭⸵㐰⠠Ɑ㈠⥈‬⸴〸ⴠ㐠㜮‴洨‬䠱Ⱙ㌠㜮‷猨‬䠳Ⱙ㈠㘮‵‭⸲㔴⠠Ɑ㈠⥈‬⸱㈴⠠ⱳ㤠⥈瀠浰ਮ䐼噉邀볯鞼볯醼胣㲑䐯噉ਾ†㈲䔰‮菣膃菣₫ⵎ㍻嬭隃苣⶿ⴳ苣뎃㈭ꒂ菣⦫苣ꮃ菣ꊃ苣ꮃⵝⴴ㉻嬭ㄨ⥓ㄭ笭⡛整瑲隃菣궂苣⦷苣ꮃ菣讃菣嶫苣龃菣綎菣뾂㌭ꢂ菣ⶳⴱ苣ꮃ钃菣뢂菣ⶳⴴ苣ꮃ閃苣讃菣綫苣ꮃ菣ꆃ菣袃䐺䙍㔨洠⥌룤꺁㈲䐰〨㈮‹Ⱨ〠㘮㜵洠潭⥬胣隃苣⶿ⴳ苣뎃㈭ꊂ菣뎃‬䍈⡬⸰㠰‵Ⱨ〠㜮㠸洠潭⥬胣䖁䍄〨㈮㈵朠‬⸱ㄳ‴浭汯誁苣뎁佈呂〨㈮㄰朠‬⸱ㄳ‴浭汯꺁뫦늶臣膀䕔⡁⸰㜲‵䱭‬⸱㜹‱浭汯銂諥袁臣芀ꧨ趏뿥늶苣꒮룦ꮁ臣릒详鞁臣芀㐲駦鎖뻥膀ꧨ趏뿥늶苣䖒佴捁臣貸蟩鞁胣뒰㈨⥸胣龣ꇥ뒰臣鞴뗦鞁胣亁㱡畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵匾㱏畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰴猯扵ꞁ매ꖇ臣鮁胣뺿臩鞁胣莿룧鞁臣芀苣ꪃ苣늂菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃臣袂苣뺲ꏨ鞁臣膀鯧蒚臣龔裦ꦉ〨㌮‱Ⱨ㤠薼銂駧늉臣몛뷥ꦉ臣鞁臣鞾臣芀†卍䔨䥓 ⽭㩺㐠㔹㌮⠠⭍⥈猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰‮㰠畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾丠前⠠〵‰䡍ⱺ䌠䍄㱬畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵⤾츠₴⸸㐵⠠Ɽ䨠㴠㔠㈮䠠ⱺㄠ⥈‬⸷㈷⠠Ɽ䨠㴠㜠㜮䠠ⱺㄠ⥈‬⸷㤵⠠Ɽ䨠㴠ㄠ㤮䠠ⱺㄠ⥈‬⸷〳⠠Ɽ䨠㴠㠠㔮䠠ⱺㄠ⥈‬⸷㘲ⴠ㜠㈮‰洨‬䠳Ⱙ㔠㜮‴‭⸵㐵⠠Ɑ㌠⥈‬⸵㔳ⴠ㔠㌮‰洨‬䠱Ⱙ㔠〮‹‭⸴㤸⠠Ɑ㐠⥈‬⸴㜸ⴠ㐠㠮‱洨‬䠱Ⱙ㐠㘮‰‭⸴ㄵ⠠Ɑㄠ⥈‬⸳〸⠠ⱳ㌠⥈‬⸲㘶ⴠ㈠㔮‴洨‬䠲Ⱙㄠ㐮″猨‬䠹Ⱙㄠ〮‵‭⸱㄰⠠Ɑ㌠⥈瀠浰ਮ䐼噉邀볯鞼볯銼胣㲑䐯噉ਾ†㈲䘰臣袂臣㊳〲⹇ꆃ菣ꮃ丠嬭ㄨ䔱ㄬ匴⴩㐱笭⡛整瑲隃菣궂苣⦷苣ꮃ菣讃菣嶫苣龃菣綎ㄭⴰ菣膃菣ⶫⴸ苣궂苣ⶽⰹ㘱뢂苣뚂菣ꪃ苣꾂菣宭㌱㌮ㄮ〮猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾㜬⼼畳㹰躃菣螃苣ⶫ⠱㤱Ⱙ⠲⤷㌬㔬ㄬⰱ㔱ㄬⴷ菣鞃苣ꢂ菣ⶳⴵ苣ꮃꮂ菣邃菣벃菣Ⲉ뢂苣릂菣것苣麃菣䆼胣誁苣뎁菣膃菣₫ⵎ⡛ㄱⱅ㐱⥓ㄭⴴ孻琨牥⵴菣袃苣랂ꮂ菣鲃菣ꮃꊂ菣躃⵽〱ꆃ菣ꮃ㠭ꪂ苣붂㤭ㄬⴶ苣ꊂ苣袃菣랂苣궃ㅛ⸳⸳⸱㰰畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢ⰲ㰷猯灵崾菣誃菣ꮂㄭㄨ⤹㈬㜨Ⱙⰳⰵㄱㄬⰵ㜱颃菣뾂苣뎃㔭ꒂ菣嶫苣ꮃ菣ꆃ菣袃‬苣ꊂ苣蚃菣ꪂ菣벃㩂雦閳臣龮雦设䨲㈯ꮁ臣蒁臣꺁꣨覼볯㊈銂㈲䔰臣꺽臣鮏臣讂볯ꮁ뻥ꎁ臣芀苣ꪃ苣늂菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃臣袂苣뺲ꏨ鞁臣膀賨늉臣몛뷥ꦉ臣鞁臣㊦〲⡆苣ꊂ苣蚃菣ꪂ菣벃⥁〨〮㌷朠‬㔲볯⦅胣誁苣뎁賨늉臣몛뷥ꦉ臣鞁臣㊦〲⡇苣ꊂ苣蚃菣ꪂ菣벃⥂〨〮㈵朠‬㠱볯⦅苣鞾臣芀†苣ꊂ苣蚃菣ꪂ菣벃㩁䴠⡓卅⥉洠稯›㘴⸷′䴨䠫㰩畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵⸾†苣ꊂ苣蚃菣ꪂ菣벃㩂†卍䔨䥓 ⽭㩺㐠㜶㈮⠠⭍⥈猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰ਮ䐼噉邀볯鞼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ†껥붖뻤㊋〲���菣膃菣₫ⵎ⡛㐱⥓ㄭⴴㅛ⠭ⴳ苣궃菣ⶭⴲ菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ⴩ⴵ菣膃菣ⶫ䠱钃菣뺂菣ꮃ㐭ꊂ菣覃ⵝ〱ꆃ菣ꮃ㠭ꪂ苣붂㤭ㄬⴶ苣ꊂ苣袃菣랂苣궃ㅛ⸳⸳⸱㰰畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢ⰲ㰷猯灵崾菣誃菣ꮂㄭㄨ⤹㈬㜨Ⱙⰳⰵ㔱ㄬⴷ菣궂苣ꢂ菣ⶳⴵ苣ꮃꮂ菣邃菣벃菣Ⲉ吠䅆ꇥ㪩㈲䘰뢂苣릂菣것苣麃菣䆼銂胣龮雦设ꮁ꣨覼臣릖돦ꮁ뻥ꎁ臣膀ꖷ꣧⢋냦ꂴ賥膀潂ⵣ蓨鶿귨膀臣袂臣궸雩鎽㔲苣ꢔ臣龁苣龃菣ꊽ裦⦐臣膀꣦財臣隌郥ꦉ臣覤迦鞁臣芀駧늉臣몛뷥ꦉ〨〮㠰朠‬㠳볯⦅苣鮃菣궂菣ꮃ賥袐觧ꢁ臣ꚁ뻥龁胣₂䴠⡓卅⥉洠稯›〶⸵″䴨䠫㰩畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵⸾†猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰⁈䵎⁒㔨〰䴠穈‬敍䑏 듎†⸸㌷⠠Ɽ䨠㴠㘠ㄮ䠠ⱺㄠ⥈‬⸸〳⠠ⱳㄠ⥈‬⸸㐰⠠摤‬⁊‽⸶ⰱㄠ㤮䠠ⱺㄠ⥈‬⸷㔹⠠Ɽ䨠㴠ㄠ㜮䠠ⱺㄠ⥈‬⸷㔸ⴠ㜠㜮‸洨‬䠲Ⱙ㜠㜮‵‭⸷㤶⠠Ɑ㈠⥈‬⸷㘴⠠摤Ɽ䨠㴠㠠〮‬⸶ⰵㄠ㜮䠠ⱺㄠ⥈‬⸷ㄴⴠ㜠㌮‵洨‬䠱Ⱙ㔠㈮″搨Ɽ䨠㴠ㄠ⸱ⰸ㔠㔮䠠ⱺㄠ⥈‬⸴㠲ⴠ㐠㈮‱洨‬䠱Ⱙ㌠㜮‸猨‬䠳Ⱙ㈠㌮‵搨‬⁊‽⸰‸穈‬䠳Ⱙ㈠㈮‷‭⸲〱⠠Ɑ㈠⥈‬⸱㤹ⴠㄠ㤮‰洨‬䠱Ⱙㄠ㘮″‭⸱㌵⠠Ɑㄠ⥈‬⸱㜳ⴠㄠ㈮‶洨‬䠱Ⱙㄠ〮‴搨‬⁊‽⸷′穈‬䠳Ⱙ〠㔮‶‭⸰㐴⠠Ɑㄠ⥈瀠浰‮蚈黦䢐䱐⁃뿤膌駦鎖㴠㘠〮蚈ਮ䐼噉邀볯鞼볯钼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤㊋ㄲ戼㹲ꆃ菣ꮃ丠嬭ㄨ匴⴩㐱嬭ⴱ㌨꾂菣궃㈭閃菣ꪂ菣閃苣讃菣⦫㔭ꆃ菣ꮃㄭⵈ菣ꦃ苣벃菣ⶫⴴ苣龃菣嶉ㄭⴰ菣膃菣ⶫⴸ苣궂苣ⶽⰹ㘱뢂苣뚂菣ꪃ苣꾂菣宭㌱㌮ㄮ〮猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾㜬⼼畳㹰躃菣螃苣ⶫ⠱㤱Ⱙ⠲⤷㌬㔬ㄬⰵ㜱颃苣떂苣뎃㔭ꒂ菣嶫苣ꮃ菣ꆃ菣袃‬䙔ꦡ戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯颼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔴ㄲ〷⸱楴≦㈾㄰㔴ㄲ〷⸱楴쉦゠〰〳㰸愯㰾䐯噉ਾ 龮雦设㈲⸱ꆃ菣ꮃ丠嬭ㄨ匴⴩㐱嬭ⴱ㌨꾂菣궃㈭閃菣ꪂ菣閃苣讃菣⦫㔭ꆃ菣ꮃㄭⵈ菣ꦃ苣벃菣ⶫⴴ苣龃菣嶉ㄭⴰ菣膃菣ⶫⴸ苣궂苣ⶽⰹ㘱뢂苣뚂菣ꪃ苣꾂菣宭㌱㌮ㄮ〮猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾㜬⼼畳㹰躃菣螃苣ⶫ⠱㤱Ⱙ⠲⤷㌬㔬ㄬⰵ㜱颃苣떂苣뎃㔭ꒂ菣嶫苣ꮃ菣ꆃ菣袃‬䙔ꦡ㈺〲⡇苣ꊂ苣蚃菣ꪂ菣벃⥂苣膀껥붖뻤㊋臣風볨꺁雦閳臣鎾臣ꚁ胣㎁럥讨뒰듧隌胣䊁捯놄뿤랭胣誁苣뎁룤鎖뷤㊓銂铧蒁臣ꊂ菣覃뷥邈ꞁ胣馨ꇩ꺁賥袐觧ꮁꓥ鮏臣龁胣붙觨꺁鯥ꊽ觧⢩⸰〰‵Ⱨ㔠薼銂菣ꊃ苣ꦃ菣隌郥ꦉ臣鞁臣鞾臣芀†卍䔨䥓 ⽭㩺㔠㤮‵䴨䠫㰩畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵⸾†猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰⁈䵎⁒㔨〰䴠穈‬敍䑏 듎㠠㜮‱搨‬⁊‽⸶‱穈‬䠱Ⱙ㠠㌮‱猨‬䠱Ⱙ㠠〮‴猨‬䠱Ⱙ㜠㤮″搨Ɽ䨠㴠㘠ㄮ‬⸱‴穈‬䠱Ⱙ㜠㜮‵‭⸷㠶⠠Ɑ㐠⥈‬⸷㘴⠠摤Ɽ䨠㴠㠠〮‬⸶ⰵㄠ㜮䠠ⱺㄠ⥈‬⸷ㄴⴠ㜠㌮‶洨‬䠱Ⱙ㔠㈮″搨Ɽ䨠㴠㤠㤮‬⸵′穈‬䠱Ⱙ㐠ㄮ‴‭⸴㘰⠠Ɑㄠ⥈‬⸳㜷⠠ⱳ㌠⥈‬⸲㘳⠠Ɽ䨠㴠ㄠㄮ䠠ⱺ㌠⥈‬⸲㈱ⴠㄠ㤮‷洨‬䠲Ⱙㄠ㜮‸‭⸱㤶⠠Ɑㄠ⥈‬⸱㐵ⴠㄠ㈮‰洨‬䠶 灰⹭†裥���偈䍌鶿賦芙雩ₓ‽⸵㔹裥⺆㰊䥄㹖胣邼볯銼볯醀⼼䥄㹖龮雦设㈲㰲牢ਾ菣膃菣₫ⵎ⡛ㄱⱒ㔱⥓ㄭⴵㅛ⠭ⴳ苣궃菣ⶭⴲ菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ⴩ⴵ菣膃菣ⶫ䠱钃菣뺂菣ꮃ㐭ꊂ菣覃ⵝㄱꆃ菣ꮃ㤭ꪂ苣붂㠭ㄬⰷ㤱袃菣ꊂ苣袃菣랂苣궃ㅛ⸴⸲⸱㰰畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢ⰲ㰷猯灵崾菣誃菣ꮂㄭㄨ⤸㈬㐬㘬ㄬ⠶㤱⴩菣뎃苣ꢂ菣ⶳⴵ苣ꮃꮂ菣邃菣벃菣Ⲉ吠䅆ꇥ㲩牢ਾ䐼噉邀賥銼볯閼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㐱㈵㜱㄰琮晩㸢〲㐱㈵㜱㄰琮晩ꃂ〰㌰㤰⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†㈲䄲‮整瑲隃菣ꮃ丠嬭ㄨ⥓ㄭ⠭ⴴ㑻嬭ꆃ菣궂苣ꮂ菣鲃菣ꮃꊂ菣躃ⵝⴲ㌨ꆃ菣ꮃ菣뎃苣⶿ⴴ苣뎃苣龃菣⦉菣Ꞃ菣ꮃ⵽ⴱ孻ⴲ袃菣ꆃ菣ꮃ苣ꪃ菣⦫苣袃苣랂ꆃ菣ꮃ⵽䠱ꒂ菣肃苣벃菣ⶫⴲ苣ꮃ隃苣⶿ⴳ苣뎃ㄭꒂ菣嶫苣ꮃ菣ꆃ菣袃뢂苣릂菣것苣麃菣꺁럦袐觧⦩㈺㈲銂胣龮雦设㜵ꮁ꣨覼臣릖돦ꮁ뻥ꎁ臣膀菣뎃苣⶿ⴴ苣뎃藩銂ⴳ菣膃菣骃菣뾂㐭ꢂ菣뢅臣꺽臣鮏臣讂臣ꢁ臣袂苣붣胩鞁臣芀†卍䔨䥓 ⽭㩺㘠㠲㐮⠠⭍⥈猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰‮㰠畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾丠前⠠〴‰䡍ⱺ䴠佥⥄츠₴⸸㔴⠠Ɽ䨠㴠㈠〮‱穈‬‱⥈‬⸷ㄵⴠ㜠㔮‸洨‬′⥈‬⸷㔳⠠Ɽ䨠㴠㜠〮″穈‬‱⥈‬⸵〸ⴠ㔠㤮‴洨‬′⥈‬⸵ㄶ⠠Ɽ䨠㴠ㄠ⸰㤷䠠ⱺㄠ䠠Ⱙ㔠㌮‶搨‬⁊‽ㄱ〮‴穈‬‱⥈‬⸵〲⠠ⱳㄠ䠠Ⱙ㔠〮‴‭⸵㌱⠠Ɑ㈠䠠Ⱙ㐠㤮′‭⸵㌰⠠Ɑ㈠䠠Ⱙ㌠㜮‵猨‬″⥈‬⸳㈶⠠ⱴ䨠㴠㠠〮″穈‬′⥈‬⸲㌷ⴠ㈠㠮‷洨‬″⥈‬⸲〴ⴠ㈠㔮‷洨‬′⥈‬⸱㔴⠠ⱳ㤠䠠Ⱙㄠㄮ‴琨‬⁊‽⸶㠷䠠ⱺ㌠䠠Ⱙ〠㤮‶琨Ɽ䨠㴠㠠〮ⰳ㔠㔮′穈‬′⥈‬〭〮‱‭⸰㐰⠠Ɑ㤠䠠⸩㰊䥄㹖胣邼볯銼볯醀⼼䥄㹖 ㈠㈲⹂琠牥⵴菣膃菣₫ⵎ⡛㈱ⱅ㔱⥓㔭嬭ꆃ菣궂苣ꮂ菣鲃菣ꮃꊂ菣躃ⵝㄱꆃ菣ꮃ㤭ꪂ苣붂ㄭⴷ孻ⴲ袃菣ꆃ菣ꮃ苣ꪃ菣⦫苣袃苣랂ꆃ菣ꮃ⵽ⰸ㜱ㄬⴹ菣ꪃ苣뚂菣ꪃ苣꾂菣宭㐱㈮ㄮ〮猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾㜬⼼畳㹰躃菣螃苣ⶫ⠱㠱Ⱙⰲⰴⰶ㈱ㄬ⠶㤱⴩菣궂苣ꢂ菣ⶳ㔱ꒂ菣嶫苣ꮃ菣ꆃ菣袃臣袂臣媳낕胦鎽랆跥ꢙ苣馂臣龁苧ꞁ매ꖇ臣鮁臣功䙂볯䒈䵃ㄨ〶‰䱭궸臣㊮㈲⡁⸱‱Ⱨㄠ㜮㈵洠潭⥬臣袂臣炳袃菣ꢂ菣릂菣鮃菣뢅룤뒰鋥ꦉ〨㌮㜶朠‬⸱㈹‷浭汯꺁뫦늶苣ꮐ苣覼苣膀ꫧꂴ臣ㆧ駦鎖蓨鞰臣龁胣늩迥鲿럦袐뛦銂ꫧꂴ鯩늛냦许臣誁臣ꚁ芙雩蒂뗦鞁臣芀곦ꮁ胣袃菣랂苣궃菣궂苣ꮃ菣릂菣ꎂ菣害ⰱⴳ菣릂㈨㐬㘬袃菣ꆃ菣ꮃ菣Ꞃ菣ꮃ⴩ⰴⴵ苣銃菣궃苣龃菣뺂菣ꮃ㈭ꒂ菣螃菣嶳馃菣뢂菣뢂菣嶳菣蚃菣Ꚃ菣⢠噉뢂苣궃菣覃〨㔮㘹朠‬⸰〷‱浭汯込䍄⡍㔱洠⥌뫦늶볯銪듧ꞁ〱裥鎖菣벃苣鞁臣覼苣蚂臣辁苣ꢁ諥袁臣芀ꧨ趏뿥늶苣㒒莄臣芵ꓥ릒详鞁臣芀ꧨ趏뿥늶苣꒮룦뺁臣랆跥鞁臣芀ꧨ趏뿥랷郥늶苣붣鋥二䡡佃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢㈨㉸〵洠⥌胣龣ꇥ뒰㈨〵洠⥌臣鞴뗦鞁胣亁㱡畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢���猯扵匾㱏畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰴猯扵ꞁ매ꖇ臣鮁胣뺿臩鞁胣莿룧鞁臣膀苣ꂃ諧ꞁ賨늉臣몛뷥ꦉ苣鞾臣芀苣ꪃ苣늂菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃苣ꢔ臣ꚁ닧붣臣ꚁ胣꺛髧꺁铧邈觧袼誁苣뎁낕胦鎽臣랷郥ꦉ볯⢉⸰㠸朠‬㐸볯⦅苣뚌觨꺁鯥ꊽ觧ꢁ臣ꚁ뻥龁胣₂䴠⡓卅⥉洠稯›〶⸰‴䴨䠫㰩畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵⸾㰊䥄㹖胣邼볯銼볯醀⼼䥄㹖 ㈠㈲⡃苣ꊂ苣蚃菣ꪂ菣벃⥁‮整瑲隃菣ꮃ丠嬭ㄨ刱ㄬ匵⴩ⴵ⡛菣袃苣랂苣ꮃ菣讃菣⦫苣龃菣嶎ㄭⴱ菣膃菣ⶫⴹ苣궂苣ⶽ㜱笭㉛⠭菣ꪃ菣膃菣랂菣ꮃꢂ菣궂苣嶷菣膃菣綫㠭ㄬⰷ㤱袃菣ꊂ苣袃菣랂苣궃ㅛ⸴⸲⸱㰰畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢ⰲ㰷猯灵崾菣誃菣ꮂㄭㄨ⤸㈬㐬㘬ㄬ⠶㤱⴩菣뎃苣ꢂ菣ⶳ㔱ꒂ菣嶫苣ꮃ菣ꆃ菣袃胣誁苣뎁㈲䐲뢂苣릂菣것苣麃菣䊼Ⱙ琠牥⵴菣膃菣₫ⵎ⡛ㄱⱓ㔱⥓㔭嬭ꆃ菣궂苣ꮂ菣鲃菣ꮃꊂ菣躃ⵝㄱꆃ菣ꮃ㤭ꪂ苣붂ㄭⴷ孻ⴲ袃菣ꆃ菣ꮃ苣ꪃ菣⦫苣袃苣랂ꆃ菣ꮃ⵽ⰸ㜱ㄬⴹ菣ꪃ苣뚂菣ꪃ苣꾂菣宭㐱㈮ㄮ〮猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾㜬⼼畳㹰躃菣螃苣ⶫ⠱㠱Ⱙⰲⰴⰶ㘱ㄨ⤹骃菣뾂苣뎃ㄭⴵ苣ꮃꮂ菣邃菣벃菣₈㈠㈲⡂⸲‱Ⱨ㌠㔮‰浭汯込敍䡏ㄨ〰洠⥌뫦늶臣뢅賥붙蟩⢑噉⠩⸰㔱‹Ⱨ〠㜮〰洠潭⥬苣ꂊ臣膀ꧨ趏뿥늶苣뒰듧낛鯥鞰룤ꮁ臣蒁臣꒮룦ꮁ臣릒详鞁臣芀〳駦鎖뻥膀ꧨ趏뿥銂臥ꊭ臣鮁胣뮂菣ꒂ菣袼駧늌闥馨볯袼菣뾂菣벃菣⢫‴⁸〵洠⥌臣袂臣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ㐨㕸‰䱭ꞁ듦蒵볯ꮁ苣誂뿦躁臣龁胣뺿뛦銂뿦꺸臣ꚁ賨늉臣몛뷥ꦉ苣鞾臣芀苣ꊂ苣蚃菣ꪂ菣벃苣궂菣ꮃ偈䍌볯䎈楨慲⁬䑏䠭ꮂ菣ꂃ苣뾽铧覼臣袂苣蚈鯩鞁臣膀뢂苣릂菣것苣麃菣䆼‬⸰㔷‰Ⱨ㌠薼誁苣뎁뢂苣릂菣것苣麃菣䊼‬⸰〷‰Ⱨ㌠薼銂뻥龁胣㊂㈲⡃苣ꊂ苣蚃菣ꪂ菣벃⥁›䴠⡓卅⥉洠稯›〶⸲′䴨䠫㰩畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵⸾†칛嶱猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⸰㰰猯灵㰾畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱄猯扵㴾ⴠ㐴㐮‸挨〠㔮‬敍䡏⸩†猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰⁈䵎⁒㌨〰䴠穈‬敍䑏 듎㠠ㄮ‱搨‬⁊‽⸲㜱䠠ⱺㄠ䠠Ⱙ㜠㌮‹‭⸷㔴⠠Ɑ㈠䠠Ⱙ㜠㌮″‭⸷㠳⠠Ɑㄠ䠠Ⱙ㔠㔮‰‭⸵㤵⠠Ɑ㈠䠠Ⱙ㔠㌮″搨‬⁊‽〱㜮‶穈‬‱⥈‬⸳㔷⠠ⱳ㌠䠠Ⱙ㌠㘮‰琨‬⁊‽⸸㈱䠠ⱺ㈠䠠Ⱙ㈠㌮‶‭⸲㤴⠠Ɑㄠ䠠Ⱙ㈠㈮‶‭⸲㔳⠠Ɑ㈠䠠Ⱙ㈠ㄮ‶‭⸲㔲⠠Ɑㄠ䠠Ⱙㄠ㠮′‭⸱㌹⠠Ɑㄠ䠠Ⱙㄠ㜮‵‭⸱㈸⠠Ɑㄠ䠠Ⱙㄠ㐮‶猨‬‹⥈‬⸱㈲ⴠㄠ㌮″洨‬‱⥈‬⸱㜰ⴠㄠㄮ‶洨‬‱⥈‬⸱㐰⠠Ɽ䨠㴠㘠㐮′穈‬″⥈‬⸰㔹⠠摴‬⁊‽⸸㐱‬⸴㤴䠠ⱺ㈠䠠Ⱙ〠〮′猨‬‹⥈‮㈠㈲⁄뢂苣릂菣것苣麃菣₼⥂›䴠⡓卅⥉洠稯›〶⸲′䴨䠫㰩畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵⸾†칛嶱猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⸰㰰猯灵㰾畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱄猯扵㴾ⴠ㘶㐮‰挨〠㔮‬敍䡏⸩†猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰⁈䵎⁒㐨〰䴠穈���䵄体搭猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾⼼畳㹢 듎ㄠ⸲㈰⠠ⱳㄠ䠠Ⱙ㤠㘮‶猨‬‱⥈‬⸸〳⠠Ɽ䨠㴠㈠㈮‶穈‬‱⥈‬⸷㔶⠠ⱳㄠ䠠Ⱙ㜠㐮″‭⸷㈵⠠Ɑ㈠䠠Ⱙ㜠㈮‵搨Ɽ䨠㴠㠠㐮ⰱ㈠ㄮ″穈‬‱⥈‬⸵㜲ⴠ㔠㌮‹洨‬′⥈‬⸳㜶⠠ⱳ㌠䠠Ⱙ㌠㔮‰‭⸳㘵⠠Ɑ㈠䠠Ⱙ㈠㔮″‭⸲〶⠠Ɑ㈠䠠Ⱙ㈠㐮‶猨‬‱⥈‬⸲㐰ㄭ㤮‵洨‬′⥈‬⸱㌹⠠摤‬⁊‽㌱㌮ⰰ㘠〮′穈‬′⥈‬⸱ㄴ⠠ⱳ㤠䠠Ⱙ〠㤮‹搨‬⁊‽⸶㠷䠠ⱺ㌠䠠Ⱙ〠㠮‹琨Ɽ䨠㴠㠠ㄮⰶ㌠㈮‶穈‬′⥈‬〭〮′猨‬‹⥈ਮ䐼噉邀볯鞼볯颼胣㲑䐯噉ਾ†㈲䔲‮菣膃菣₫ⵎ⡛ㄱⱒ㔱⥓ㄭⴵ苣龃菣ⶎㄱꆃ菣ꮃ㤭ꪂ苣붂㠭ㄬⰷ㤱袃菣ꊂ苣袃菣랂苣궃ㅛ⸴⸲⸱㰰畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢ⰲ㰷猯灵崾菣誃菣ꮂㄭㄨ⤸㈬㐬㘬ㄬ⠶㤱⴩菣뎃苣ꢂ菣ⶳⴵ苣ꮃꮂ菣邃菣벃菣Ⲉ㈠䍈㩬‴⁍䍈込苣ꪂ苣떂菣⢳⸱‵䱭‬㤴㐮洠潭⥬룤꺁㈲䌲〨〮〵朠‬⸰㠰″浭汯銂郥肂꿥視菣ꖃ菣隃苣㖒莄臣㎧駦鎖諥놆臣龁胣늩迥鲿럦袐뛦銂뿦꺸臣ꚁ苣閃菣꾃苣袃觨꺁鯥ꊽ觧銂뻥龁胣뎟닦ꢂ菣蚃菣⢫砳‵䱭誁苣뎁苣ꢂ菣ꮃ苣벃菣ꮃ㈨㝸洠⥌臣覂菣ꪃ菣ꖃ菣벃菣鞁臣膀鯧蒚臣龔裦ꦉ〨〮〳朠‬㜹볯⦅苣ꪂ菣鮃菣ꒂ菣늉臣몛뷥ꦉ臣鞁臣鞾臣芀†卍䔨䥓 ⽭㩺㌠㈷㈮⠠⭍⥈猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰‮㰠畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾丠前⠠〴‰䡍ⱺ䴠佥⥄츠₴⸷㐶⠠Ɽ䨠㴠㜠〮″穈‬′⥈‬⸷㐴ⴠ㜠㔮‰洨‬′⥈‬⸴ㄷ⠠摤‬⁊‽ㄱ㈮ⰹ㐠㈮‷穈‬‱⥈‬⸳㠷⠠ⱳ㌠䠠Ⱙ㌠㘮‸猨‬‱⥈‬⸲㐵⠠摤‬⁊‽㌱㘮ⰸ㈠㠮‹穈‬‱⥈‬⸲㠳ⴠ㈠㐮‴洨‬‱⥈‬⸲㤰ⴠ㈠㈮′洨‬′⥈‬⸱㘹ⴠ㈠〮‴洨‬‱⥈‬⸱㤷⠠Ɽ䨠㴠㘠㈮‷穈‬‱⥈‬⸱ㄴ⠠Ɽ䨠㴠㤠㔮‴穈‬‱⥈‬⸱㈰⠠Ɽ䨠㴠㘠㔮″穈‬″⥈‬⸰㐷⠠Ɽ䨠㴠㘠㜮‸穈‬‱⥈ਮ䐼噉邀볯鞼볯馼胣㲑䐯噉ਾ†껥붖뻤㊋㈲‮菣膃菣₫ⵎ⡛ㄱⱒ㔱⥓ㄭⴵㅛ⠭ⴳ苣궃菣ⶭⴲ菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ⴩ⴵ菣膃菣ⶫ䠱钃菣뺂菣ꮃ㐭ꊂ菣覃ⵝㄱꆃ菣ꮃ㤭ꪂ苣붂㠭ㄬⰷ㤱袃菣ꊂ苣袃菣랂苣궃ㅛ⸴⸲⸱㰰畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢ⰲ㰷猯灵崾菣誃菣ꮂㄭㄨ⤸㈬㐬㘬ㄬ⠶㤱⴩菣뎃苣ꢂ菣ⶳⴵ苣ꮃꮂ菣邃菣벃菣Ⲉ吠䅆ꇥ㪩㈲䔲苣膀껥붖뻤㊋臣風볨꺁雦閳臣鎾臣ꚁ룤鎖뷤㊓ꢁ苣莃菣ꪃ苣閁臣龁胣ꪂ菣鮃菣ꒂ菣늉臣몛뷥ꦉ〨〮㤰朠‬㐱볯⦅苣鞾臣芀†猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰⁈䵎⁒㐨〰䴠穈‬䵄体搭猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾⼼畳㹢†뒻臣䒮猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢⥏츠₴⸸㤲ⴠ㠠㌮′洨‬‱⥈‬⸸㠱ⴠ㠠㈮‱洨‬‱⥈‬⸷㔷ⴠ㜠㠮‱洨‬‱⥈‬⸷㠴ⴠ㜠㔮‴洨‬′⥈‬⸷〴ⴠ㜠㐮‶洨‬′⥈‬⸷㌱ⴠ㜠ㄮ‸洨‬‱⥈‬⸵㤰⠠Ɽ䨠㴠ㄠ⸲〳䠠ⱺㄠ䠠Ⱙ㌠㘮‴猨‬″⥈‬⸲㜳⠠ⱳ㌠䠠Ⱙ㈠㈮‴‭⸲㘳⠠Ɑ㈠䠠Ⱙ㈠ㄮⴷ⸲㔰⠠Ɑ㈠䠠Ⱙㄠ㤮‹‭⸲〱⠠Ɑ㈠䠠Ⱙㄠ㜮ⴸ⸱㔴⠠Ɑ㈠䠠Ⱙㄠ㌮‴搨‬⁊‽㌱㠮‰穈‬‱⥈‬⸰㤹⠠Ɽ䨠㴠㘠㜮‸穈‬″⥈‮䴠⡓卅⥉洠稯›〶⸸″䴨䠫㰩畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵⸾†裥邞偈䍌鶿賦芙雩ₓ‽⸶〲裥₆ꆃ苣莃菣䆉⸩㰊䥄㹖胣���볯鎼볯醀⼼䥄㹖龮雦设㈲㰳牢ਾ菣膃菣₫ⵎ⡛〱ⱒ㐱⥓ㄭⴴㅛ⠭ⴳ苣궃菣ⶭⴲ菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ⴩ⴵ菣膃菣ⶫ䠱ㄭ㈬㌬袃菣ꊂ苣벃菣ⶫⴴ苣龃菣嶉ㄭⴰ菣膃菣ⶫⴹ苣궂苣ⶽⰸ㜱ㄬⴸ菣ꪃ苣뚂菣ꪃ苣꾂菣宭㌱㈮ㄮ〮猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾㜬⼼畳㹰ꪂ苣뾂菣ꮂㄭㄨ⤸㈬㐬㘬ㄬⴵ菣뎃苣ꢂ菣ⶳⴵ苣ꮃꮂ菣邃菣벃菣Ⲉ吠䅆ꇥ㲩牢ਾ䐼噉邀賥銼볯隼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㐱㈵㜱㄰琮晩㸢〲㐱㈵㜱㄰琮晩ꃂ〰㌰〱⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†㈲䄳‮整瑲隃菣ꮃ丠⠭ⴱ苣ꊂ苣ⶾⴲ苣궂苣颃苣떂㔭ꢂ菣ⶳⴳ苣ꮃꮂ菣邃菣벃菣㪈䡔⡆㔲‰䱭궸臣㊮⠭琨隃菣궂苣ꮂ菣鲃菣ꮃꊂ菣躃骃菣뾂㐭ꢂ菣뢅ㄨ‵Ⱨ㘠⸹‷浭汯꺁蛥뒍臣龁⴨〴蓢⦃뫦늶臣膀ⵎ菣膃菣ꊃ菣鮃菣뎃㤨ㄮ‹䱭‬㐸洠潭⥬苣ꂊ臣膀곦蒁臣꾂菣궃苣뢅苣붂菣膃菣⢫〱㤮‸䱭‬㐸洠潭⥬苣뒻룤鞁臣芀ꧨ趏뿥늶苣ⶒ〴蓢ꞁ〲裥鎖鋦貋臣龁뻥膀뿦躁臣ꚁꇥ銂駩뮎臣龁胣뺿臩ꦉ苣뢂苣뺂菣뾂菣⢳⸴㤳朠‬〱‵浭汯込瑅猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢⡏〵‰䱭뚺뛦宲ⴱ菣膃菣ⶫⴳ菣袃菣ⶭⴱ菣袃菣붂苣ꊂ菣뢂菣讁苣鞾臣嶟臣ꂊ臣龁胣늩迥鲿럦袐뛦銂㐭莄臣㎧駦鎖鋦貋臣龁뻥膀ꧨ趏뿥늶苣꒮룦뺁臣螘룦閁臣龁胣ㆂ駦鎖뻥膀ꧨ趏뿥늶苣銪듧ꞁ〳裥鎖菣벃苣鞁臣躁觥ꪁ苣ꊂ苣ꆃ苣뎃苣꒙軥鞁臣芀ꧨ趏뿥랷郥늶苣붣鋥二䡡佃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢㈨砠ㄠ〰洠⥌뫦늶胣뒰㈨砠㔠‰䱭膀ꏩꦡ냦⢴‱⁸〸洠⥌臣鞴뗦鞁胣亁㱡畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵匾㱏畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰴猯扵ꞁ매ꖇ臣鮁胣뺿臩鞁胣莿룧鞁臣蒻觨꺁鯥ꊽ觧⢩㘱朠銂뻥龁胣蚠鯧꾂菣麃菣낂菣閃苣벃臣袂苣뺲ꏨ鞁臣膀鯧蒚臣龔裦ꦉㄨ⸲‵Ⱨ㜠薼銂믩늉臣몛뷥ꦉ臣鞁臣鞾臣芀†猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰⁈䵎⁒㌨〰䴠穈‬䑃汃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢 듎㔠㘮‶‭⸵㌸⠠Ɑㄠ⥈‬⸵㠴⠠牢‮⹳‬䠱Ⱙ㔠ㄮ‹搨Ɽ䨠㴠㌠㈮ⰱㄠ㜮‹穈‬䠱Ⱙ㔠〮″‭⸵㘱⠠Ɑ㈠⥈‬⸴㐲⠠牢‮⹳‬䠱Ⱙ㈠㌮‵‭⸲㈶⠠Ɑ㈠⥈‬⸱㘴⠠ⱳ㤠⥈ਮ䐼噉邀볯鞼볯醼胣㲑䐯噉ਾ†㈲䈳‮整瑲隃菣ꮃ丠⠭ⴱ菣궃菣ⶢⴲ苣궂苣颃苣떂㔭ꢂ菣ⶳⴳ苣ꮃꮂ菣邃菣벃菣㪈苣ꢂ菣ꮃ苣벃菣ꮃ㔨〰洠⥌룤꺁㈲䄳ㄨ‵Ⱨ㘠⸲‷浭汯꺁蛥뒍臣龁⴨㔱蓢⦃蟦膿뛦ꮁ胣䢁牂鲀㜴볯込냦⦴ㄨ⸸ㄱ洠ⱌㄠ㜵洠潭⥬苣뒻룤鞁臣芀㔱裥貾胣늩迥鲿뛦銂⸲芙雩讁臣ꚁ苣ꎁ臣誂臣エ蓢뺁臣螘룦閁臣龁胣늩迥鲿뛦銂苣ꢂ菣ꮃ苣벃菣ꮃㄨ〰洠⥌臣貸蟩鞁胣늩迥鲿뛦銂냦⢴′⁸〱‰䱭膀ꏩ貒慎䍈㱏畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵뚺뛦⢲‱⁸〸洠⥌胣龣ꇥ뒰ㄨ砠㠠‰䱭ꞁ듦蒵臣膀慎猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢体猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㐾⼼畳㹢臣뺹蟧閁臣膀뿦躁臣膀뿦꺸臣ꚁ鯧蒚臣���裦ꦉㄨ‷Ⱨ㤠薼銂닧ꂨ胦ꞁ믩늉臣늶諧ꦉ臣鞁臣鞾臣膀臣貂苣랆铨ꮺ臣誁臣ꚁ鯥隌臣鮁臣芀㰠畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾丠前⠠〴‰䡍ⱺ䌠䍄㱬畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵⤾츠₴⸵㈶ⴠ㔠㜮‶洨‬䠱Ⱙ㔠ㄮ′‭⸵ㄲ⠠Ɑ㈠⥈‬⸵㠰⠠牢‮⹳‬䠱Ⱙ㐠㔮‷搨‬⁊‽⸶〰䠠ⱺㄠ⥈‬⸳㤹ⴠ㐠ㄮ′洨‬䠲Ⱙ㈠㌮‸‭⸲㜶⠠Ɑ㈠⥈‬⸱㌴⠠ⱳ㤠⥈ਮ䐼噉邀볯鞼볯銼胣㲑䐯噉ਾ†㈲䌳‮整瑲隃菣ꮃ丠嬭ⴱㄨⵈ苣龃菣뺂菣ꮃ㐭ꒂ菣⦫菣뾂㌭ꢂ菣ⶳⴱ苣ꮃꮂ菣邃菣벃菣㪈䵄⡆〲‰䱭궸臣㊮㌲⡂㠲朠‬㘹洠潭⥬胣ꊅ藩鮃菣ꂃ苣龃苣뎃ㄨ⸹㔹朠‬㤱′浭汯誁苣뎁㱋畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵䌾㱏畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵⠾㌵〮朠‬㠳″浭汯꺁뫦늶苣ꮐ苣Ꞝ諥膃菣벃菣銂胣ㆁ〰蓢ꞁ뗧鲤諥놆臣龁胣늩迥鲿럦袐뛦銂껥ꦸ臣ꞁ蛥뒍臣膀뿦꺸臣龁胣议룦銂냦⢴〲‰䱭誁苣뎁藩뢅苣膃菣⢫〵‰䱭鎖臣蚈藩鞁胣꒱苣蚈鯩鞁臣芀냦꒱苣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ㈨㉸〰洠⥌臣붊蟥鞁臣芀鳦龩뇥銂郥辂臣ꚁꏩꦡ냦⢴砱〱‰䱭ꞁ듦蒵臣膀慎猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢体猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㐾⼼畳㹢臣뺹蟧閁臣膀뿦躁臣膀뿦꺸臣ꚁ胣꺛髧꺁铧邈觧⢩㔲㔮朠‬㐸볯⦅苣뒂菣뚊臣뚌觨꺁鯥ꊽ觧ꢁ臣ꚁ뻥龁胣鎁苣銂臣覂臣讂닧붣臣財苣骁臣ꆬ臣ꖷ꣧ꞁ铧蒁臣芀†卍䔨䥓 ⽭㩺㈠㠳㈮⠠⭍⥈猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰ਮ䐼噉邀볯鞼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ†㈲䐳‮整瑲隃菣ꮃ丠嬭ⴱㄨ笭㉛⠭菣ꪃ菣膃菣랂菣ꮃꢂ菣궂苣嶷菣膃菣綫ㄭⵈ苣龃菣뺂菣ꮃ㐭ꒂ菣⦫菣뾂㌭ꢂ菣ⶳⴱ苣ꮃꮂ菣邃菣벃菣㪈䡔⡆㘲‰䱭궸臣㊮㌲⡃㔲㔮朠‬〱‷浭汯꺁蛥뒍臣龁〨蓢⦃뫦늶臣뒰듧隌菣袃菣Ꚃ菣⢠⸴㌷朠‬ㄱ‸浭汯銂諥袁臣芀럦ꂊ뻥膀ꧨ趏뿥늶苣꒮룦뺁臣螘룦閁臣龁胣㎂蚈뻥膀ꧨ趏뿥늶苣を蓢뺁臣랆跥鞁胣厁䵅䌭⡬㤱〮‶䱭‬〱‷浭汯銂믦许臣龁胣늩迥鲿뛦銂껥ꦸ臣ꞁ飦ꦸ臣鮁胣芵ꓥ릒详鞁臣芀ꧨ趏뿥랷郥늶苣莿룧鞁臣뚌觨꺁苣ꂃ諧몛뷥ꦉ苣鞾臣芀ꃩ뢛苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣ꮁ苣誂닧붣臣ꚁ胣꺛髧꺁铧邈觧⢩ㄱ㔮朠‬〷볯⦅苣뒂菣뚊臣뚌觨꺁鯥ꊽ觧ꢁ臣ꚁ뻥龁胣₂䴠⡓卅⥉洠稯›㘳⸸‴䴨䠫㰩畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵⸾†猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰⁈䵎⁒㐨〰䴠穈‬䑃汃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢 듎㜠㔮‱搨‬⁊‽⸱㔲䠠ⱺㄠ⥈‬⸶㜸⠠ⱳㄠ⥈‬⸵ㄷ⠠摤‬⁊‽㜱ㄮⰳㄠ⸰㌱䠠ⱺㄠ⥈‬⸵〲⠠ⱳ㈠⥈‬⸴㤹ⴠ㔠ㄮ‰洨‬䠳Ⱙ㐠㜮″搨Ɽ䨠㴠ㄠ⸳㠸‬⸶㠳䠠ⱺㄠ⥈‬⸳㌴ⴠ㌠㐮‸洨‬䠲Ⱙ㈠㔮‵‭⸲㌶⠠Ɑ㈠⥈‬⸱㌴⠠ⱳ㤠⥈‬⸰㘸ⴠ〠㤮‱洨‬䠲Ⱙ〠〮′‭⸰㌰⠠Ɑ㤠⥈ਮ䐼噉邀볯鞼볯钼胣㲑䐯噉ਾ†㈲䔳‮整瑲隃菣ꮃ丠嬭ⴱ㈨隃菣ꊃㄭ笭㉛⠭菣ꪃ菣膃菣랂菣ꮃꢂ菣궂苣嶷菣膃菣綫ㄭⵈ苣龃菣뺂菣ꮃ���ꒂ菣⦫菣뾂㌭ꢂ菣ⶳⴱ苣ꮃꮂ菣邃菣벃菣㪈䡔⡆〱‰䱭궸臣㊮㌲⡄⸵‰Ⱨㄠ⸳〶洠潭⥬臣랆跥鞁臣⢟㜭莄뚺뛦ꮁ䉮䱵⡩⸱‶込菣궂苣뎃⠩㔲㔮洠ⱌ㐠⸰‸浭汯銂믦许臣龁胣㊂駦鎖뻥膀ⵎ菣궃菣릂苣랂菣ꒂ菣覃㈨㐮ㄲ朠‬㌱㘮‰浭汯銂諥袁臣芀芙雩貾胣늩迥鲿럦袐뛦銂ꏩ貒䡎猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㐾⼼畳㹢汃뫦늶㌨‰䱭ꞁ苣ꢂ菣膃臣龁胣늩迥鲿럦袐뛦銂藩뢅苣膃菣⢫″⁸〵洠⥌臣붊蟥鞁臣芀鳦龩뇥銂郥辂臣ꚁꏩꦡ냦⢴‱⁸〵洠⥌臣鞴뗦鞁胣亁㱡畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵匾㱏畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰴猯扵ꞁ매ꖇ臣鮁胣뺿臩鞁胣莿룧鞁臣膀苣ꂃ諧ꞁ믩늉臣몛뷥ꦉ苣鞾臣芀ꃩ뢛苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣ꮁ苣誂닧붣臣ꚁ胣꺛髧꺁铧邈觧⢩⸲‰Ⱨ㈠⸶薼銂苣ꂃ諧ꞁ賨늉臣몛뷥ꦉ臣鞁臣鞾臣芀†卍䔨䥓 ⽭㩺㐠㘴〮䴨䠫㰩畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵⸾†猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰⁈䵎⁒㌨〰䴠穈‬䑃汃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢 듎㘠㤮‵猨‬䠱Ⱙ㔠㘮″‭⸵㠷⠠Ɑㄠ⥈‬⸵㈲⠠ⱳ㈠⥈‬⸵㈰ⴠ㔠ㄮ‴洨‬䠳Ⱙ㐠㘮‴‭⸴㐷⠠Ɑㄠ⥈‬⸳〵ⴠ㌠㔮‷洨‬䠲Ⱙ㈠㔮‸琨‬⁊‽⸶ㄶ䠠ⱺ㈠⥈‬⸱㐴⠠ⱳ㤠⥈‬⸰㤸ⴠ〠㤮‶洨‬䠲Ⱙ〠〮‱猨‬䠹⸩㰊䥄㹖胣邼볯鎼볯醀⼼䥄㹖 ㈠㌲⹆琠牥⵴菣膃菣₫ⵎ⡛匱⴩ⴱ㉛⠭ⴲ苣龃菣ⶎⴴ菣袃菣閃苣讃菣⦫ㄭ笭㉛⠭菣ꪃ菣膃菣랂菣ꮃꢂ菣궂苣嶷菣膃菣綫ㄭⵈ苣龃菣뺂菣ꮃ㐭ꒂ菣嶫菣뾂㌭ꢂ菣ⶳⴱ苣ꮃꮂ菣邃菣벃菣⢈苣誃菣膃苣麃菣䦼膀臣袂臣㊳㌲⹇琠牥⵴菣膃菣₫ⵎ⡛刱⴩ⴱ㉛⠭ⴲ苣龃菣ⶎⴴ菣袃菣閃苣讃菣⦫ㄭ笭㉛⠭菣ꪃ菣膃菣랂菣ꮃꢂ菣궂苣嶷菣膃菣綫ㄭⵈ苣龃菣뺂菣ꮃ㐭ꒂ菣嶫菣뾂㌭ꢂ菣ⶳⴱ苣ꮃꮂ菣邃菣벃菣⢈苣誃菣膃苣麃菣䦼⥉袃菣ꢂ菣⢳〴䱭궸臣㊮㌲⡅″Ⱨ㘠㜮′浭汯誁苣뎁㈨⠭ⴲ苣龃菣ⶎⴴ菣袃菣閃苣讃菣⦫㔭ꆃ菣ꮃㄭ㌬㈬뢂苣궂苣鲃菣誃菣ⶳⴵ苣ꮃꆃ菣ꪃ苣ꂃ㔨〮′Ⱨ㈠⸰㘱洠潭⥬臣뚺뛦ꮁ胣ꪃ菣뢅‬苣ꪃ苣ꂃꇥ⢩⸴㠲朠‬〲ㄮ‶浭汯誁苣뎁냦⢴〱洠⥌苣ꂊ臣龁胣늩迥鲿럦袐뛦銂ꫧꂴ臣ㆧ蚈雩醃菣뢂臣龁胣ꆬ臣膀摐汃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢搨灰⥦䌭㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵䌾㱬畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵颻諥ꦉ〨㈮㐷朠‬⸰㌳‶浭汯銂諥袁胣늩迥鲿뛦銂ㄱ莄臣ꂊ蛧鞁臣芀芙雩貾胣늩迥鲿뛦銂껥ꦸ臣ꞁ蛥뒍臣龁胣늩迥鲿럦袐뛦銂藩뢅苣膃菣⢫〸洠⥌臣貸蟩鞁臣貾胣붣鋥二䡡佃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢㔨‰䱭膀냦⢴〵洠⥌胣龣ꇥ뒰㔨‰䱭ꞁ듦蒵臣膀慎猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢体猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㐾⼼畳㹢臣뺹蟧閁臣膀뿦躁臣膀뿦꺸臣ꚁ胣뒂菣뚊臣뚌觨꺁鯥ꊽ觧銂뻥龁胣蚠鯧꾂菣麃菣낂菣閃苣벃臣袂苣���뺲ꏨ鞁臣膀苣ꂃ諧ꞁ賨늉臣몛뷥ꦉ苣鞾臣芀苣誃菣膃苣麃菣銂苣ꦃ菣䢫䱐袼䡃剉䱁䅐袼駧늌闥馨볯₉䑁䠭㈠〵砠㈠‱浭ꮂ菣ꂃ뮧该뢛䌺㱏畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵㨾〸볯ⲅ뚺ꫥ㪒〲볯⢅⸰薼䕄込菣뾂菣벃菣⦫銂뷤ꢔ볯ꮁ苣誂裥ꊛ臣ꚁ胣㊁㌲⡆苣誃菣膃苣麃菣䦼‬⸰㈴朠‬㌱볯⦅臣袂臣㊳㌲⡇苣誃菣膃苣麃菣䦼ⱉ〠㔮㔴朠‬㘱볯⦅苣鞾臣芀㈲䘳ꢂ菣뎃菣ꪂ菣벃⥉›䴠⡓卅⥉洠稯›〵⸳‹䴨䠫㰩畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵⸾†猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰⁈䵎⁒㐨〰䴠穈‬䵄体搭猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾⼼畳㹢볯㊈믦꺁㱄畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵伾苣ꮐ鳦覼 듎㜠㔮‶‭⸷㈶⠠Ɑ㈠⥈‬⸷㤳⠠摤‬⁊‽⸸㌵‬⸲ㄵ䠠ⱺㄠ⥈‬⸷〲⠠ⱳㄠ⥈‬⸵㔶ⴠ㔠㜮‵洨‬䠱Ⱙ㔠㈮″猨‬䠲Ⱙ㐠㤮‵‭⸵㠰⠠Ɑ㈠⥈‬⸴㔵⠠Ɽ䨠㴠㠠㔮″穈‬䠱Ⱙ㌠㐮‰琨‬⁊‽⸸㌰䠠ⱺ㈠⥈‬⸲㈳ⴠ㈠㐮‹洨‬䠲Ⱙㄠ㌮″猨‬䠹Ⱙ〠㘮‹‭⸰㜷⠠Ɑ㈠⥈‬〭ㄮ‴猨‬䠹⸩㈠㌲⡇苣誃菣膃苣麃菣䦼⥉›䴠⡓卅⥉洠稯›〵⸳‹䴨䠫㰩畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵⸾†猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰⁈䵎⁒㐨〰䴠穈‬䵄体搭猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾⼼畳㹢볯㊈믦꺁㱄畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵伾苣ꮐ鳦覼 듎㜠㘮‰‭⸷㐶⠠Ɑ㈠⥈‬⸷㠳⠠摤‬⁊‽⸸㠷‬⸲㘲䠠ⱺㄠ⥈‬⸷㈲⠠ⱳㄠ⥈‬⸵㘶ⴠ㔠㜮‷洨‬䠱Ⱙ㔠㈮‴猨‬䠲Ⱙ㐠㤮‵‭⸵㤰⠠Ɑ㈠⥈‬⸴㜵⠠Ɽ䨠㴠㠠㔮″穈‬䠱Ⱙ㌠㐮‴琨‬⁊‽⸸㌰䠠ⱺ㈠⥈‬⸲㈳ⴠ㈠㐮‸洨‬䠲Ⱙㄠ㌮‵猨‬䠹Ⱙ〠㜮″‭⸰〸⠠Ɑ㈠⥈‬〭ㄮ‱猨‬䠹⸩㰊䥄㹖胣邼볯鎼볯醀⼼䥄㹖 ㈠㌲⹈琠牥⵴菣膃菣₫ⵎ⡛匱⴩ⴱ㈨笭ⴲ⡛刲⴩ⴲ菣膃菣隃苣⶿ⴳ苣뎃苣龃菣嶉㐭讃菣궃菣Ꞃ菣ꮃ⵽ⴱ孻ⴲ袃菣ꆃ菣ꮃ苣ꪃ菣⦫苣袃苣랂ꆃ菣ꮃ⵽䠱ꒂ菣肃苣벃菣ⶫⴴ苣ꮃ隃苣⶿ⴳ苣뎃ㄭꒂ菣嶫苣ꮃ菣ꆃ菣袃䐺䵃ㄨ‰䱭궸臣㊮㌲⡆⸰㔶‰Ⱨㄠ㈮ㄹ洠潭⥬臣랆跥鞁臣⢟莄뚺뛦ꮁ胣钃菣뢂菣⢳⸰ㄳ″䱭‬⸳㜸洠潭⥬胣ꆬ臣ꞁ䵄偁〨〮㔱朠‬⸰㈱‹浭汯銂諥袁臣芀곦ꮁ胣뒛觥ꮁꫨ붣臣龁룤鎖뷤㒓⠸⸰㠳″Ⱨ㌠㈮″浭汯込䍄⡍⸰‵䱭銂믦许臣龁胣㊂蚈뻥膀ꧨ趏뿥늶苣莿룧鞁臣芀ꃩ뢛苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣ꮁ苣誂닧붣臣ꚁ胣꺛髧꺁铧邈觧⢩⸰㐷‰Ⱨ㤠薼銂믩늉臣릲諧ꦉ臣鞁臣鞾臣芀†卍䔨䥓 ⽭㩺㔠㘸㔮⠠ⵍ⥈‮猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰⁈䵎⁒㌨〰䴠穈‬敍䑏 듎㤠㌮‴琨‬⁊‽⸱㜳䠠ⱺㄠ⥈‬⸸㔰⠠Ɽ䨠㴠ㄠ㌮′穈‬䠲Ⱙ㜠㌮‵猨‬䠱Ⱙ㘠㤮‸搨‬⁊‽⸸㈱䠠ⱺㄠ⥈‬⸵㘷ⴠ㘠〮‴洨‬䠲Ⱙ㔠㌮‶洨‬䠲Ⱙ㔠〮‴‭⸵㘲⠠Ɑ㐠⥈‬⸴〸⠠Ɽ䨠㴠㘠㘮‶穈‬䠱Ⱙ㌠㘮‵琨‬⁊‽⸷䠸ⱺ㈠⥈‬⸳㔲㌭㌮‰洨‬䠱Ⱙ㈠㘮‴‭⸲㤷⠠Ɑㄠ⥈‬⸲〵ⴠ㈠㘮‱洨‬䠱Ⱙㄠ㐮‶猨‬䠹Ⱙㄠ㌮′搨‬⁊‽⸶ⰹ㌠⥈‬⸰㌹⠠ⱴ䨠㴠㠠ㄮ穈‬䠳Ⱙ〠〮‱猨‬䠹⸩㰊䥄㹖胣邼볯鎼볯醀⼼䥄㹖 ㈠㌲⹉琠牥⵴菣膃菣₫ⵎ⡛〱ⱒㄱⱅ㐱⥓ㄭⴰ菣膃菣ⶫⴵ菣袃菣ⶭⴹ苣궂苣ⶽ㜱笭㉛⠭菣ꪃ菣膃���랂菣ꮃꢂ菣궂苣嶷菣膃菣綫㠭ㄬⰷ㠱袃菣ꊂ苣袃菣랂苣궃ㅛ⸳⸲⸱㰰畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢ⰲ㰷猯灵崾苣꾂苣螃苣ⶫ⠱㠱Ⱙⰲⰴⰶㄱㄬⴵ菣궂苣ꢂ菣ⶳ㐱ꒂ菣嶫苣ꮃ菣ꆃ菣袃䐺䵃㜨〰洠⥌룤꺁㈲䠳〨㐮′Ⱨ〠㜮㜱洠潭⥬臣袂臣炳袃菣ꢂ菣릂菣鮃菣뢅룤뒰鋥ꦉ〨ㄮ‵Ⱨ〠㜮㤸洠潭⥬臣뚺뛦銂郥肂苧ꞁ매ꖇ臣鮁臣㎟臣ꎏ臣ㆮ䰠删䙂苣ꊂ菣뒂菣ꞁ芙雩醃菣뢂臣龁胣ꆬ臣膀ꧨ趏뿥늶苣蒂뗦ꂊ蛧鞁臣芀芙雩貾胣袃菣랂苣궃菣궂苣ꮃ菣릂菣ꎂ菣害ⰱⴳ菣릂㈨㐬㘬袃菣ꆃ菣ꮃ菣Ꞃ菣ꮃ⴩ⰴⴵ苣銃菣궃苣龃菣뺂菣ꮃ㈭ꒂ菣螃菣嶳馃菣뢂菣뢂菣嶳菣蚃菣Ꚃ菣⢠噉뢂苣궃菣覃〨㈮㐴朠‬⸰㠲‷浭汯込䍄⡍‶䱭뚺뛦銂믦许臣龁胣늩迥鲿뛦銂苩膵臣芵ꓥ릒详鞁臣芀ꧨ趏뿥랷郥늶苣꒮룦뺁臣랆跥鞁胣붣鋥二䡡佃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢㈨砠㠠‰䱭膀ꏩꦡ냦⢴〸洠⥌臣鞴뗦鞁胣亁㱡畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵匾㱏畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰴猯扵ꞁ매ꖇ臣鮁胣뺿臩鞁胣莿룧鞁臣膀苣ꂃ諧ꞁ賨늉臣몛뷥ꦉ苣鞾臣芀ꃩ뢛苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣ꮁ苣誂닧붣臣ꚁ胣馨ꇩ꺁賥袐觧⢩⸰㈲‵浧‬㘵볯⦅苣뒂菣뚊臣蒻觨꺁鯥ꊽ觧ꢁ臣ꚁ뻥龁胣₂䴠⡓卅⥉洠稯›㔵⸸⠵⭍⥈猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰‮猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰⁈䵎⁒㐨〰䴠穈‬䑃汃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢 듎ㄠ⸲〸⠠牢‮⹳‬䠱Ⱙ㤠㌮″戨⹲猠Ⱞㄠ⥈‬⸷㐹ⴠ㠠〮‴洨‬䠲Ⱙ㘠㤮‹搨‬⁊‽⸸〰䠠ⱺㄠ⥈‬⸶㄰㔭㈮‵洨‬䠱Ⱙ㔠ㄮ‹‭⸵㜲⠠Ɑ㐠⥈‬⸵㐱⠠Ɽ䨠㴠㜠㔮‰穈‬䠲Ⱙ㌠㘮‴‭⸳㌷⠠Ɑ㈠⥈‬⸳〶⠠Ɑ㈠⥈‬⸱㐵⠠ⱳ㤠⥈‬⸰㐹ⴠㄠ〮‱洨‬䠳Ⱙ〠〮‰猨‬䠹⸩㰊䥄㹖胣邼볯鎼볯醀⼼䥄㹖 ㈠㌲⹊琠牥⵴菣膃菣₫ⵎ⡛〱ⱒ㐱⥓㔭ꊂ菣躃ㄭⴰ菣膃菣ⶫⴹ苣궂苣ⶽ㜱笭㉛⠭菣ꪃ菣膃菣랂菣ꮃꢂ菣궂苣嶷菣膃菣綫㠭ㄬⰷ㠱袃菣ꊂ苣袃菣랂苣궃ㅛ⸳⸲⸱㰰畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢ⰲ㰷猯灵崾苣꾂苣螃苣ⶫ⠱㠱Ⱙ⠲⤷㌬㔬ㄬⴵ菣뎃苣ꢂ菣ⶳ㐱ꒂ菣嶫苣ꮃ菣ꆃ菣袃㈺㌲⡉⸰ㄲ‰Ⱨ〠㌮㜷洠潭⥬볯䖏佴捁㈨‰䱭뚺뛦銂ꫧꂴ臣醃菣뢂臣膀룦Ꞝ臣龁胣鎁苣銂麛맧誂뿨鞁臣芀곦ꮁ胣뢅賥붙蟩⢑噉⠩⸰㐰″Ⱨ〠ㄮ㠸洠潭⥬苣ꂊ臣膀ꧨ趏뿥늶苣䢒猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢苣릂臣낕裥鎖菣벃苣鞁臣⢟菣ꮃ菣뎃臣납苣覂苣龁㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵⤾胣늩迥鲿뛦銂냦ꂴ鯩늛냦许臣誁臣ꚁ뿦鞁臣릒详鞁臣芀㘱駦鎖뻥膀ꧨ趏뿥늶苣ꆃ苣躃菣ꮃ㔨洠⥌臣貸蟩鞁胣ꆬ臣ꞁ苣ꦃ苣袃볯뮙賩蚕꣦覼菣莃菣袼菣뾂菣벃菣⢫砲㔠䱭ꞁ듦蒵볯ꮁ苣誂뿦躁臣龁胣뺿뛦銂뿦꺸臣ꚁ胣㊁㌲⡊⸰〲‰Ⱨ㤠薼銂駧늉臣몛뷥ꦉ臣鞁臣鞾臣芀†卍䔨䥓 ⽭㩺㔠〳㈮䴨䠫㰩畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫���灵⸾㰠畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾丠前⠠〴‰䡍ⱺ䌠䍄㱬畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵⤾츠₴㈱ㄮ‵戨⹲猠Ⱞㄠ⥈‬⸷㘵⠠Ɽ䨠㴠㠠㔮‱穈‬䠱Ⱙ㜠㐮‸搨‬⁊‽⸲㔲䠠ⱺㄠ⥈‬⸶㘸⠠ⱳㄠ⥈‬⸶㘴⠠摤‬⁊‽⸸〵‬⸲〵䠠ⱺㄠ⥈‬⸵㤰ⴠ㔠ㄮ‸洨‬䠳Ⱙ㔠㈮ⴹ⸵㈱⠠Ɑㄠ⥈‬⸳〹㌭㘮‰洨‬䠲Ⱙ㌠㔮‵‭⸳㈶⠠Ɑ㈠⥈‬⸲㔴ㄭ㤮‰洨‬䠱Ⱙㄠ㠮‶‭⸱㜹⠠Ɑ㈠⥈‬⸱㘶ⴠㄠ㜮‸洨‬䠳Ⱙㄠ㐮‷猨‬䠹Ⱙㄠ㈮‶猨‬䠲Ⱙ〠㤮′‭⸰㠹⠠Ɑ㌠⥈‬⸰㄰⠠ⱳ㤠⥈ਮ䐼噉邀볯鞼볯馼胣㲑䐯噉ਾ†㈲䬳‮整瑲隃菣ꮃ丠嬭ㄨ到ㄬ匴⴩ⴵ⡛菣袃苣랂苣ꮃ菣讃菣⦫苣龃菣嶎ㄭⴰ菣膃菣ⶫⴹ苣궂苣ⶽ㜱笭㉛⠭菣ꪃ菣膃菣랂菣ꮃꢂ菣궂苣嶷菣膃菣綫㠭ㄬⰷ㠱袃菣ꊂ苣袃菣랂苣궃ㅛ⸳⸲⸱㰰畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢ⰲ㰷猯灵崾苣꾂苣螃苣ⶫ⠱㠱Ⱙ⠲⤷㌬㔬ㄬⴵ菣뎃苣ꢂ菣ⶳ㐱ꒂ菣嶫苣ꮃ菣ꆃ菣袃䐺䵃㔨洠⥌룤꺁㈲䨳〨ㄮ㔹朠‬⸰㘳‸浭汯꺁蛥뒍臣龁〨蓢⦃뫦늶臣膀菣ꪃ苣뎃〨〮㔴洠ⱌ〠㔮㈵洠潭⥬苣ꂊ臣膀곦蒁臣꾂菣궃苣뢅菣膃菣⢫⸰㐰″䱭‬⸰㔵′浭汯銂믦许臣龁胣ㆂ蚈뻥膀ꧨ趏뿥늶苣꒮룦뺁臣螘룦閁臣龁胣ㆂ駦鎖뻥膀ꧨ趏뿥늶苣䒒䵃㌨‰䱭ꞁ룥袇臣膀곦蒁臣붣鋥二䡡佃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢㈨砠㈠‰䱭膀ꏩꦡ냦⢴〲洠⥌臣鞴뗦鞁胣亁㱡畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵匾㱏畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰴猯扵ꞁ매ꖇ臣鮁胣뺿臩鞁胣莿룧鞁臣膀苣ꂃ諧ꞁ賨늉臣몛뷥ꦉ苣鞾臣芀ꃩ뢛苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣ꮁ苣誂닧붣臣ꚁ꣦財臣隌郥ꦉ〨ㄮ㔴朠‬㜶볯⦅苣蒻觨꺁鯥ꊽ觧ꢁ臣ꚁ뻥龁胣₂䴠⡓卅⥉洠稯›㠵⸸⠲⭍⥈猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰‮㰠畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾丠前⠠〴‰䡍ⱺ䴠佥⥄츠₴⸷ㄷ⠠Ɽ䨠㴠㠠㔮″穈‬䠱Ⱙ㜠㘮‴猨‬䠱Ⱙ㜠㐮‴搨Ɽ䨠㴠㠠㈮ⰸ㈠㈮‶穈‬䠱Ⱙ㜠ㄮ′猨‬䠱Ⱙ㔠ㄮ‹‭⸵㜲⠠Ɑ㈠⥈‬⸳㠷⠠ⱳ㌠⥈‬⸳㐶ⴠ㌠㜮″洨‬䠲Ⱙ㈠㔮‸琨‬⁊‽⸶㜲䠠ⱺㄠ⥈‬⸲㄰ⴠ㈠ㄮ‱洨‬䠱Ⱙㄠ㜮‶搨ⱴ䨠㴠㘠㐮ⰰ㌠㔮‸穈‬䠲Ⱙㄠ㔮′‭⸱㈶⠠Ɑ㈠⥈‬⸱㜴⠠ⱳ㤠⥈‬⸱㔳ⴠㄠ㐮‱洨‬䠲Ⱙㄠ〮‷搨‬⁊‽⸷㌰䠠ⱺ㌠⥈‬⸰㤹⠠瑤‬⁊‽⸸ㄹ‬⸶㤵䠠ⱺ㈠⥈‬⸰㔰⠠ⱳ㤠⥈ਮ䐼噉邀볯鞼볯邼胣㲑䐯噉ਾ†㈲䰳‮菣膃菣₫ⵎ⡛〱ⱒ㐱⥓ㄭⴴ苣龃菣ⶎ〱ꆃ菣ꮃ㤭ꪂ苣붂㠭ㄬⰷ㠱袃菣ꊂ苣袃菣랂苣궃ㅛ⸳⸲⸱㰰畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢ⰲ㰷猯灵崾苣꾂苣螃苣ⶫ⠱㠱Ⱙ⠲⤷㌬㔬ㄬⴵ菣뎃苣ꢂ菣ⶳⴵ苣ꮃꮂ菣邃菣벃菣㪈㈲䬳〨〮〳朠‬⸰㔰‱浭汯込䍄⡍‱䱭뚺뛦ꮁ胣咁䅆ㄨ洠ⱌㄠ⸲㠹洠潭⥬苣ꂊ臣龁胣ㆂ駦鎖뻥膀臣覂臣讂䙔⡁⸰‴䱭銂諥袁臣芀芙雩貾胣늩迥鲿뛦銂뿦꺸臣ꚁ駧늉臣몛뷥ꦉ苣鞾臣芀鿧릲苣벃菣ꮃ㔨洠⥌苣ꂊ臣膀ꧨ랷郥늶苣릒详鞁臣芀뫦銪苣릂菣ꒂ菣ꞁ駩뮎臣龁胣뢂苣膃菣ꢂ菣蚃菣⢫砲‷䱭銂铧蒁臣鎁苣銂맧誂뿨鞁胣몛뷥ꦉ苣颫鳧목룤ꞁ매ꖇ臣鮁臣꺛髧꺁铧邈觧⢩���㐰‰Ⱨ㤠薼銂駧늉臣몛뷥ꦉ臣鞁臣鞾臣芀†卍䔨䥓 ⽭㩺㌠㠵㐮⠠⭍⥈猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰‮㰠畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾丠前⠠〴‰䡍ⱺ䴠佥⥄츠₴⸷㠶⠠Ɽ䨠㴠㈠〮‱穈‬䠱Ⱙ㜠㘮′搨‬⁊‽⸸㌵䠠ⱺㄠ⥈‬⸷〵ⴠ㜠㔮‵洨‬䠱Ⱙ㜠㌮‹猨‬䠱Ⱙ㐠㘮″搨Ɽ䨠㴠㠠㜮ⰸ㔠㜮‷穈‬䠱Ⱙ㌠㜮‹猨‬䠳Ⱙ㈠ㄮ‷‭⸲〳⠠Ɑㄠ⥈‬⸱ㄸⴠㄠ㤮‵洨‬䠲Ⱙㄠ㘮‵‭⸱〸⠠Ɑ㈠⥈‬⸱㐳ⴠㄠ㔮‵洨‬䠲Ⱙㄠㄮ′搨‬⁊‽⸷㌰䠠ⱺ㌠⥈ਮ䐼噉邀볯鞼볯醼胣㲑䐯噉ਾ†껥붖뻤㊋㌲‮菣膃菣₫ⵎ⡛〱ⱒ㐱⥓ㄭⴴㅛ⠭ⴳ苣궃菣ⶭⴲ菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ⴩ⴵ菣膃菣ⶫ䠱ㄭ㈬㌬袃菣ꊂ苣벃菣ⶫⴴ苣龃菣嶉ㄭⴰ菣膃菣ⶫⴹ苣궂苣ⶽⰸ㜱ㄬⴸ菣ꪃ苣뚂菣ꪃ苣꾂菣宭㌱㈮ㄮ〮猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾㜬⼼畳㹰ꪂ苣뾂菣ꮂㄭㄨ⤸㈬㐬㘬ㄬⴵ菣뎃苣ꢂ菣ⶳⴵ苣ꮃꮂ菣邃菣벃菣Ⲉ吠䅆ꇥ㪩㈲䰳〨〮〱朠‬⸰㈰‸浭汯込䵄⡆⸱‰䱭뚺뛦ꮁ胣궸雩鎽ㄲ〨〮㜰‱Ⱨ〠〮㠲洠潭⥬胣䖁䍄〨〮㠰‵杭‬⸰㐰′浭汯膀佈呂〨〮㘰‴杭‬⸰㐰′浭汯誁苣뎁菣ꖃ菣讃菣銃ꇥ몟〨〮㐲洠ⱌ〠ㄮ〴洠潭⥬苣ꂊ臣龁胣늩迥鲿뛦銂껥ꦸ臣ꚁ뗧鲤鋦貋臣龁胣늩迥鲿뛦銂뿦꺸臣膀苣ꂃ諧몛뷥ꦉ苣鞾臣芀胩뢛偈䍌臣袂苣뺲ꏨ鞁臣膀꣦財臣隌郥ꦉ㈨㠮洠Ⱨㄠ薼銂苣閃菣꾃苣袃觨꺁鯥ꊽ觧ꢁ臣ꚁ뻥龁胣₂㰠畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾丠前⠠〴‰䡍ⱺ䴠佥⥄츠₴⸷㤷ⴠ㜠㜮‹洨‬䠲Ⱙ㜠㔮‸‭⸷㘶⠠Ɑ㈠⥈‬⸷㘴ⴠ㜠㔮″洨‬䠲Ⱙ㜠ㄮ″猨‬䠱Ⱙ㔠㌮‷琨‬⁊‽⸴㈵䠠ⱺㄠ⥈‬⸳㠷⠠ⱳ㌠⥈‬⸲㠶⠠Ɑㄠ⥈‬⸲㐵⠠Ɽ䨠㴠ㄠ〮‰穈‬䠳Ⱙ㈠ㄮ‸‭⸲㔲⠠Ɑ㈠⥈‬⸲〰ⴠ㈠〮‹洨‬䠲Ⱙㄠ㘮″洨‬䠲Ⱙㄠ㈮″搨‬⁊‽⸷㌰䠠ⱺ㌠⥈‮䴠⡓卅⥉洠稯›㤵⸳‰䴨䠫㰩畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵⸾†裥邞偈䍌鶿賦芙雩ₓ‽⸶㠳裥⺆㰊䥄㹖胣邼볯钼볯醀⼼䥄㹖龮雦设㈲㰴牢ਾ菣膃菣₫ⵎ⡛〱ⱓ㐱⥓ㄭⴴㅛ⠭ⴳ苣궃菣ⶭⴲ菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ⴩ⴵ菣膃菣ⶫ䠱ㄭ㈬㌬袃菣ꊂ苣벃菣ⶫⴴ苣龃菣嶉ㄭⴰ菣膃菣ⶫⴹ苣궂苣ⶽⰸ㜱ㄬⴸ菣ꪃ苣뚂菣ꪃ苣꾂菣宭㌱㌮ㄮ〮猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾㜬⼼畳㹰躃菣螃苣ⶫ⠱㤱Ⱙⰲⰴⰶ㔱ㄬⴷ菣궂苣ꢂ菣ⶳⴵ苣ꮃꮂ菣邃菣벃菣Ⲉ吠䅆ꇥ㲩牢ਾ䐼噉邀賥銼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㐱㈵㜱㄰琮晩㸢〲㐱㈵㜱㄰琮晩ꃂ〰㌰ㄱ⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†㈲䄴‮整瑲隃菣ꮃ丠嬭㌨㘬뢂苣궃菣钃菣肃苣뎃㐭ꒂ菣⦫菣膃菣嶫苣ꮃ菣ꆃ菣袃뒰㈨‵䱭궸臣㎮㘬뢂苣궃菣钃菣肃苣뎃〨㜮㔶朠‬⸵㐱洠潭⥬臣랷郥늶苣㞒莄臣ꞁ諥놆臣龁胣㊂⠭琨牥⵴菣袃苣랂苣ꮃ菣讃菣⦫苣龃菣⦎藩뢅ㄨ朠‬⸵ㄷ洠潭⥬臣袂臣꺂藩ꊂ菣ꊃ菣Ꚃ菣⢠⸰㜰′Ⱨㄠㄮ㈴洠潭⥬苣ꂊ臣龁胣ꆬ臣ꞁ胣鶡藩肊〨ㄮ㐹朠‬⸱㐱′浭汯込냦⢴‱䱭뚺뛦銂蚈臣醁臣뒻룤鞁臣芀뻥覂苣龁뿦蒁賨늉臣뚺뛦ꮁ胣躁ꇧ뢅苣뎃菣讃苣ꂃ㔨㈮‱Ⱨ㈠⸲㌸洠潭⥬볯뒰㌨‰䱭銂㔲裥讁臣ꚁ믦许臣龁胣ꮴ觨꺁닦뾮觧貁铧颁���芀ꧨ趏뿥랷郥늶苣閁苣ꮁ〴裥鎖鋦貋臣龁뻥膀껥ꦸ臣ꞁ蛥뒍臣龁胣늩迥鲿럦袐뛦銂냦誸臣ꢳ臣膀룦ꚺ苣㖒蓢ꖻ룤ꮁ뛧膌臣ꪁ臣覂苣뎃菣讃苣뒰臣ꦡ鿥Ꞁ賥鞁臣芀ꧨ趏뿥랷郥늶苣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ臣붊蟥鞁胣覜ꧦ꒱苣ꮡ藩誃菣ꪃ苣ꂃ臣뺹蟧閁臣膀뿦躁臣膀뿦꺸臣龁胣蚠鯧꾂菣麃菣낂菣閃苣벃臣袂苣뺲ꏨ鞁臣膀鯧蒚臣龔裦ꦉ〨㌮朠‬㠱볯⦅苣ꪂ菣鮃菣ꒂ菣늉臣몛뷥ꦉ臣鞁臣鞾臣芀†卍䔨䥓 ⽭㩺㈠㠷ㄮ⠠⭍⥈猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰‮㰠畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾丠前⠠〳‰䡍ⱺ䌠䍄㱬畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵⤾츠₴⸷ㄵ⠠ⱳㄠ⥈‬⸵㔱⠠牢‮⹳‬䠱Ⱙ㐠㐮‰猨‬䠲Ⱙㄠ㐮‹猨‬䠹⸩㰊䥄㹖胣邼볯钼볯醀⼼䥄㹖 ㈠㐲⹂琠牥⵴菣膃菣₫ⵎㅛ⠭ⰳⴶ苣꾂菣궃菣ꪃ菣뢂菣ⶳⴴ苣ꮃ隃苣⶿ⴳ苣뎃ㄭꒂ菣嶫苣ꮃ菣ꆃ菣袃蚃菣ꦃ菣覃菣閃菣뎃㈨‵䱭궸臣㊮㐲⡁′Ⱨ㜠ㄮ‹浭汯꺁蛥뒍臣龁⴨㠷蓢⦃뫦늶臣咫䕍䅄㌨㈮洠ⱌ㈠⸱〲洠潭⥬苣ꂊ臣龁胣鞾苣貂臣蒖럧늉臣뚺뛦ꮁ⵮菣膃菣ꪃ菣Ꚃ菣⢠⸱‶込菣궂苣뎃⠩㔲㈮洠ⱌ㐠⸰″浭汯銂믦许臣龁胣뮷諥貾胣늩迥鲿뛦銂㐭莄臣ꞁ〳裥讁臣ꚁ飦ꦸ臣鮁臣芀ꧨ趏뿥늶苣ⶒ㠷蓢뺁臣랆跥鞁臣貾胣ꊂ菣ꮃ菣궃菣覃㈨㜮洠ⱌ㌠⸱′浭汯銂믦许臣龁胣ㆂ駦鎖뻥膀ꧨ趏뿥늶苣膀ꏩ貒ꇥ隌苣뎃菣讃苣ꂃ㈨‵䱭銂諥袁臣꾂苣뎃菣鞁胣늩迥鲿뛦銂껥ꦸ臣ꞁ飦ꦸ臣鮁臣芀ꧨ趏뿥랷郥늶苣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ臣貸蟩鞁胣ㆁ丠䠠汃ㄨ‵䱭膀ꏩ貒苧뢅냦ꂴ菣袃菣Ꚃ菣⢠㔱洠⥌胣龣ꇥ뒰ㄨ‵䱭ꞁ듦蒵臣膀慎猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢体猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㐾⼼畳㹢臣뺹蟧閁臣膀뿦躁臣膀뿦꺸臣龁胣蚠鯧꾂菣麃菣낂菣閃苣벃臣袂苣뺲ꏨ鞁臣膀鯧蒚臣龔裦ꦉ〨㤮″Ⱨ㐠薼銂菣閃觨꺁鯥ꊽ觧ꢁ臣ꚁ뻥龁胣₂䴠⡓卅⥉洠稯›ㄳ⸸′䴨䠫㰩畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵⸾㰠畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾丠前⠠〴‰䡍ⱺ䴠佥⥄츠₴⸷㘷ⴠ㜠㜮‶洨‬䠱Ⱙ㔠㠮‵‭⸵㘸⠠Ɑㄠ⥈‬⸵㜱⠠Ɽ䨠㴠ㄠ〮‰穈‬䠲Ⱙ㐠㠮‸‭⸴㠸⠠Ɑㄠ⥈‬⸲㔵ⴠ㈠㔮‷洨‬䠱Ⱙ㈠㐮‱‭⸲㌴⠠Ɑㄠ⥈‬⸱㈴ⴠㄠ㐮‴洨‬䠹⸩㰊䥄㹖胣邼볯钼볯醀⼼䥄㹖 ㈠㐲⹃琠牥⵴菣膃菣₫ⵎ⡛匱⴩ⴱ㙛⠭ⴲ苣龃菣ⶎⴴ菣袃菣閃苣讃菣⦫㌭꾂菣궃菣ꪃ菣뢂菣ⶳⴴ苣ꮃ隃苣⶿ⴳ苣뎃ㄭꒂ菣嶫苣ꮃ菣ꆃ菣袃ꢂ菣뎃菣ꪂ菣벃⥉胣誁苣뎁㈲䐴‮整瑲隃菣ꮃ丠嬭ㄨ⥒ㄭ嬭ⴶ㈨ꊂ菣躃㐭讃菣궃菣Ꞃ菣ꮃ⴩ⴳ苣궃菣钃菣肃苣뎃㐭ꒂ菣嶫菣뾂㌭ꢂ菣ⶳⴱ苣ꮃꮂ菣邃菣벃菣⢈苣誃菣膃苣麃菣䦼⥉袃菣ꢂ菣⢳〱洠⥌臣袂臣ꢂ苣躃菣ꮃㄨ洠⥌룤꺁㈲䈴〨㔮朠‬⸱㜵‱浭汯꺁럦袐뛦銂ꫧꂴ苣릂臣놄냦鞁臣芀곦ꮁ胣㊁⠭ⰵⴵ苣ꆃ菣ꮃㄭ㌬㈬뢂苣궂苣鲃菣誃菣ⶳⴲ苣ꮃ���ⴵ菣袃菣ꊂ菣ꪃ菣⢳⸰㔴′Ⱨㄠ㠮㜰洠潭⥬臣袂臣궂藩誃菣ꪃ苣ꂃ〨㔮〰朠‬⸴ㄷ洠潭⥬苣ꂊ臣龁胣늩迥鲿럦袐뛦銂ꫧꂴ臣ㆧ蚈雩놄냦鞁臣芀臣꺁뻥膀菣袃菣궂苣⢹菣ꪃ菣Ꞃ菣ꮃ菣릂菣ꎂ菣⦳菣ꦃ苣Ꚃ菣⢠⤰〨〮㈸朠‬⸰㜰‱浭汯銂諥袁胣늩迥鲿뛦銂〱莄臣ꞁ諥놆臣龁胣ㆂ芙雩貾胣늩迥鲿뛦銂껥ꦸ臣ꞁ蛥뒍臣膀苣ꦃ苣袃볯뮙賩蚕꣦覼臣鞃菣낂臣袂苣뺿臩鞁臣芀뿦늶苣膀냦膀ꏩꦡ냦ꞁ듦蒵臣膀慎猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢体猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㐾⼼畳㹢臣뺹蟧閁臣膀뿦躁臣膀뿦꺸臣龁胣蚠鯧꾂菣麃菣낂菣閃苣벃臣袂苣뺲ꏨ鞁臣膀鯧蒚臣龔裦ꦉ〨㈮朠‬〳볯⦅苣ꆷ믩늉臣몛뷥ꦉ臣鞁臣鞾臣芀苣誃菣膃苣麃菣銂苣ꦃ菣䢫䱐袼䡃剉䱁䕃袼駧늌闥馨볯₉䩏䠭苣뾽铧覼臣袂苣蚈鯩鞁臣膀럦蒻觨꺁鯥ꊽ觧ꢁ臣ꚁ㈲䌴ꢂ菣뎃菣ꪂ菣벃⥉臣袂臣ꆷ믩늉臣몛뷥ꦉ臣鞁臣㊦㐲⡄苣誃菣膃苣麃菣䦼⥉苣鞾臣芀†㈲䌴⠠苣誃菣膃苣麃菣䦼㨩†䔨䥓 ⽭㩺㐠〲㈮䴨䠫㰩畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵⸾†猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰⁈䵎⁒㌨〰䴠穈‬敍䑏 듎㠠ㄮ‱猨‬䠱Ⱙ㜠㜮′‭⸷㤷⠠Ɑ㈠⥈‬⸷㐵⠠摤‬⁊‽⸸㌷‬⸲ㄳ䠠ⱺㄠ⥈‬⸵㌸ⴠ㔠㤮‵洨‬䠱Ⱙ㔠ㄮ‴‭⸵〲⠠Ɑ㈠⥈‬⸵㄰⠠牢‮ⱳㄠ⥈‬⸲ㄴⴠ㈠㜮‱洨‬䠲Ⱙㄠ㌮‹‭⸱㤴⠠Ɑ㤠⥈‮칛嶱猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾㰰猯灵㰾畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱄猯扵‾†‽‭㈶⠠⁣⸰ⰱ䴠佥⥈‮㈠㐲⁄ꢂ菣뎃菣ꪂ菣벃䥉㨩†卍䔨䥓 ⽭㩺㐠〲㈮䴨䠫㰩畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵⸾†猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰⁈䵎⁒㌨〰䴠穈‬敍䑏 듎㠠ㄮ‱猨‬䠱Ⱙ㜠㜮‴‭⸷㘷⠠Ɑ㈠⥈‬⸷㐵⠠摤‬⁊‽⸸㤶‬⸲㘳䠠ⱺㄠ⥈‬⸵ㄸⴠ㔠㤮‵洨‬䠱Ⱙ㔠ㄮ‴‭⸵〲⠠Ɑ㈠⥈‬⸴㘹ⴠ㔠〮‶洨‬䠱Ⱙ㈠ㄮ‴‭⸲㌴⠠Ɑ㈠⥈‬⸱㤳ⴠㄠ㔮‰洨‬䠹⸩†칛嶱猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾㰰猯灵㰾畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱄猯扵‾†‽㠷㐮⠠⁣⸰ⰱ䴠佥⥈ਮ䐼噉邀볯鞼볯閼胣㲑䐯噉ਾ†㈲䔴‮整瑲隃菣ꮃ丠嬭ㄨ⥓ㄭ笭ⴳ苣궃菣ⶭⴶ㉛⠭ⴲ菣膃菣隃苣⶿ⴳ苣뎃苣龃菣⦉㐭讃菣궃菣Ꞃ菣ꮃ钃菣肃苣뎃㐭ꒂ菣綫菣뾂㌭ꢂ菣ⶳⴱ苣ꮃꮂ菣邃菣벃菣㪈苣꾂菣궃菣뾂菣⢳‱䱭誁苣뎁菣ꪃ苣뎃〨〮㠵洠ⱌ〠㜮㔱洠潭⥬룤꺁㈲䌴〨ㄮ朠‬⸰㌲‸浭汯꺁蛥뒍臣龁〨蓢⦃뫦늶臣궸雩鎽㠴〨〮ㄳ朠‬⸰㘲′浭汯銂諥袁臣芀ꧨ趏뿥늶苣꒮룦뺁臣螘룦閁臣龁胣㎂蚈뻥膀ꧨ趏뿥늶苣莿룧鞁臣芀ꃩ뢛苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣ꮁ苣誂닧붣臣ꚁ胣꺛髧꺁铧邈觧⢩⸰朱‬㐸볯⦅苣ꆷ믩늉臣認鯥ꊽ觧ꢁ臣ꚁ뻥龁胣₂䴠⡓卅⥉洠稯›〵⸲′䴨䠫㰩畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵⸾†猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰⁈䵎⁒㌨〰䴠穈‬䵄体搭猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾⼼畳㹢 듎ㄠ⸰㌶ㄭ⸰㐶⠠Ɽ���㴠㘠〮″穈‬䠱Ⱙ㠠㤮ⴳ⸸㔹⠠Ɑㄠ⥈‬⸸㜱ⴠ㠠ㄮ‹洨‬䠲Ⱙ㜠㤮′‭⸷㌹⠠Ɑㄠ⥈‬⸷〷ⴠ㜠㜮‱洨‬䠱Ⱙ㔠㠮‷‭⸵ㄹ⠠Ɑ㈠⥈‬⸵㌱ⴠ㔠㈮‰洨‬䠴Ⱙ㐠㤮‹‭⸵ㄱ⠠Ɑㄠ⥈‬⸳㤱ⴠ㌠㈮′洨‬䠱Ⱙ㈠㔮‱‭⸲㌵⠠Ɑㄠ⥈‬⸲㔴ⴠ㈠㐮‹洨‬䠱Ⱙㄠ㜮ⴲ⸱㤷⠠Ɑㄠ⥈‬⸱㘳ⴠㄠ㔮‱洨‬䠹Ⱙㄠ㈮‷搨‬⁊‽⸶㌷䠠ⱺ㌠䠠⸩㰊䥄㹖胣邼볯钼볯醀⼼䥄㹖 ㈠㐲⹆琠牥⵴菣膃菣₫ⵎ⡛匱⴩ⴱ㙻嬭ⴴ苣龃菣ⶎⴲ㈨ꆃ菣ꮃ菣뾂㌭ꢂ菣ꊂ菣覃閃苣讃菣嶫㌭꾂菣궃菣ꪃ菣뢂菣ⶳⴴ苣ꮃ隃苣⶿ⴳ苣뎃ㄭꒂ菣嶫苣ꮃ菣ꆃ菣袃ꊅ藩⢸‵䱭誁苣뎁냦⢴⸱㘶‷䱭궸臣㊮㐲⡅⸰㐲朠‬⸰㜴‸浭汯꺁럦袐뛦銂㱎畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵许臣誁臣ꚁ〷蓢뺁臣ꂊ蛧鞁臣芀곦ꮁ胣꺾닧蒉닧⢉⸰㌱‴Ⱨ㈠㌮ㄹ洠潭⥬苣ꂊ臣龁胣㎂蚈뻥膀ꧨ趏뿥늶苣꒮룦뺁臣랆跥鞁胣뮂菣ꒂ菣袼駧늌闥馨볯ꮁ苣誂뿦躁臣龁胣뺿뛦銂〱볯亅佡뚺뛦ꞁ룤貒臣龁胣늩럦袐뛦銂䍄ꞁ諦몇臣龁胣覜ꧦ꒱苣龣ꇥ뒰臣鞴뗦鞁胣亁㱡畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵匾㱏畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰴猯扵ꞁ매ꖇ臣鮁胣뺿臩鞁胣莿룧鞁臣芀ꧨ鞲铧邈觧銂苣ꢂ菣ꮃ苣벃菣ꮃ㈨砠㔠䱭ꞁ듦蒵臣膀매ꖇ臣鮁臣膀鯧蒚臣龔裦ꦉ〨ㄮ朹‬㐸볯⦅苣ꆷ臣钃菣꾂觨꺁鯥ꊽ觧ꢁ臣ꚁ뻥龁胣鎁臣ꦉ돨銂臣覂臣讂닧붣臣財苣骁臣ꆬ臣ꖷ꣧ꞁ铧蒁臣芀†卍䔨䥓 ⽭㩺㔠㈰㈮⠠⭍⥈猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰‮猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰⁈䵎⁒㐨〰䴠穈‬䵄体搭猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾⼼畳㹢 듎ㄠ⸱ㄶㄭ⸱㌶⠠Ɽ䨠㴠㜠㈮‱穈‬䠱Ⱙ㠠〮ⴷ⸸㈳⠠Ɑ䠱Ⱙ㜠㘮‵‭⸷㤶⠠Ɑ㈠⥈‬⸷㘴ⴠ㜠㐮‸洨‬䠱Ⱙ㘠㐮‶‭⸶㠴⠠Ɑㄠ⥈‬⸵〸ⴠ㔠㠮‸洨‬䠴Ⱙ㔠㈮‰‭⸵㐲⠠Ɑㄠ⥈‬⸵㈱ⴠ㔠ㄮ‴洨‬䠳Ⱙ㐠㤮‹‭⸵〱⠠Ɑㄠ⥈‬⸳㤱ⴠ㌠㈮′洨‬䠱Ⱙ㈠㔮‱‭⸲㌵⠠Ɑㄠ⥈‬⸲㔴ⴠ㈠㐮‹洨‬䠱Ⱙㄠ㜮ⴲ⸱㤷⠠Ɑㄠ⥈‬⸱㘳⠠ⱳ㤠⥈‬⸱㜲⠠Ɑ㌠⥈ਮ䐼噉邀볯鞼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ†㈲䜴‮整瑲隃菣ꮃ丠嬭ㄨ⥓ㄭ⠭ⴳ苣궃菣ⶭⴶ㑻嬭ꆃ菣궂苣ꮂ菣鲃菣ꮃꊂ菣躃ⵝⴲ㈨ꆃ菣ꮃ菣뾂㌭ꢂ菣ꊂ菣覃閃苣讃菣綫菣ꪃ菣뢂菣ⶳⴴ苣ꮃ隃苣⶿ⴳ苣뎃ㄭꒂ菣嶫苣ꮃ菣ꆃ菣袃䐺䵃㐨洠⥌룤꺁㈲䘴〨〮‶Ⱨ〠ㄮ㜲洠潭⥬臣랆跥鞁臣⢟㘭莄뚺뛦ꮁ胣钃菣뢂菣⢳⸰㄰‱䱭‬⸰㐱‰浭汯銂諥袁臣芀곦ꮁ胣꾂菣궃苣뢅菣膃菣⢫⸹㔸츠䲼‬⸰㈱‷浭汯込䍄뚺뛦銂믦许臣龁胣㎂蚈뻥膀ꧨ趏뿥늶苣䒒䵃臣貸蟩鞁胣붣鋥궂藩뒰듧誃菣ꪃ苣ꂃ胣龣ꇥ뒰臣鞴뗦鞁胣亁㱡畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵匾㱏畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰴猯扵ꞁ매ꖇ臣鮁胣뺿臩鞁胣莿룧鞁臣芀ꃩ뢛苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣ꮁ苣誂닧붣臣ꚁ胣꺛髧꺁铧邈觧⢩⸰㈰朱‬ㄳ볯⦅苣ꆷ臣钃菣꾂觨꺁鯥ꊽ觧ꢁ臣ꚁ뻥龁胣₂䴠⡓卅⥉洠稯›㌵⸰′䴨䠫㰩畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵⸾†猼���砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰⁈䵎⁒㐨〰䴠穈‬䵄体搭猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾⼼畳㹢 듎ㄠ⸰㌸‭〱㠮‴搨‬⁊‽⸷ㄲ䠠ⱺ䠱Ⱙ㤠㤮‶猨‬䠱Ⱙ㠠㈮‷猨‬䠱Ⱙ㠠〮‷猨‬䠱Ⱙ㜠㜮‰‭⸷ㄷ⠠Ɑㄠ⥈‬⸷ㄶⴠ㜠㘮″搨Ɽ䨠㴠㠠㈮ⰸ㘠㤮‰穈‬䠱Ⱙ㜠㐮‸‭⸷ㄵ⠠Ɑㄠ⥈‬⸵㜷ⴠ㔠㤮′洨‬䠲Ⱙ㔠ㄮ′‭⸵〲⠠Ɑ㐠⥈‬⸴㈹ⴠ㔠ㄮ‰洨‬䠱Ⱙ㌠㜮‰猨‬䠳Ⱙ㌠ㄮ‴‭⸳㠱⠠Ɑㄠ⥈‬⸲㔴ⴠ㈠㔮‰洨‬䠲Ⱙㄠ㜮ⴲ⸱㤷⠠Ɑㄠ⥈‬⸱㘳⠠ⱳ㤠⥈‬⸱㜲搨‬⁊‽⸷㌰䠠ⱺ㌠䠠⸩㰊䥄㹖胣邼볯钼볯醀⼼䥄㹖 ㈠㐲⹈ꆃ菣ꮃ丠嬭ㄨ䔱ㄬ匴⴩㐱笭⡛整瑲隃菣궂苣⦷苣ꮃ菣讃菣嶫苣龃菣綎ㄭⴶ苣궃菣ⶭ〱ꆃ菣ꮃ㤭ꪂ苣붂㠭ㄬⰷ㠱袃菣ꊂ苣袃菣랂苣궃ㅛ⸳⸳⸱㰰畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢ⰲ㰷猯灵崾菣誃菣ꮂㄭㄨ⤹㈬㜨Ⱙⰳⰵㄱㄬⰵ㜱颃菣뾂苣뎃㔭ꒂ菣嶫苣ꮃ菣ꆃ菣袃㈺㐲⡇⸰‱Ⱨ〠ㄮ㤸洠潭⥬볯㆏㈬뢂苣궃菣ꢂ苣뎃㐨‰䱭뚺뛦銂苣ꮃ苣뎃臣㊧蚈雩놄냦鞁臣芀곦ꮁ胣낂菣隃苣䦹⡉⸰㘰‴Ⱨ〠〮㔷洠潭⥬苣ꂊ臣膀ꧨ趏뿥늶苣麃苣꾂菣ꊳ鷦뚻룤ꮁ臣蒁臣ㆦ〲蓢ꞁ〳裥鎖諥놆臣龁胣늩迥鲿럦袐뛦銂苣ꦃ苣袃볯뮙賩蚕꣦覼臣袂苣뺿臩鞁胣뺿臩ꦉ苣붣鋥궂藩뒰듧誃菣ꪃ苣ꂃ胣龣ꇥ뒰臣鞴뗦鞁胣亁㱡畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵匾㱏畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰴猯扵ꞁ매ꖇ臣鮁胣뺿臩鞁胣莿룧鞁臣芀ꃩ뢛苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣ꮁ苣誂닧붣臣ꚁ胣㊁㐲⡈⸰㈰Ⱨ㈠薼銂苣閃菣꾃苣袃觨꺁鯥ꊽ觧ꢁ臣ꚁ뻥龁胣₂䴠⡓卅⥉洠稯㨠㔠㄰㈮⠠⭍⥈猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰‮㰠畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾丠前⠠〳‰䡍ⱺ䐠卍ⵏ㱤畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰶猯扵⤾츠₴⸹㠹⠠ⱳㄠ䠠Ⱙ㜠㤮ⴠ㠠〮‱洨‬′⥈‬⸷㤷ⴠ㜠㠮‵洨‬‱⥈‬⸷㐷⠠ⱳㄠ䠠Ⱙ㜠㌮‴‭⸷‴洨‬′⥈‬⸵㈸㔭㤮″洨‬‱⥈‬⸵㠶ⴠ㔠㜮‹洨‬‱⥈‬⸴㐹㔭〮‶洨‬‱⥈‬⸳ㄷ⠠ⱳ㌠䠠Ⱙ㌠㈮‰‭⸳㤲⠠Ɑㄠ䠠Ⱙ㈠㌮ⴸ⸰㌶⠠Ɑ㈠䠠Ⱙㄠ㌮‰猨‬‹⥈‬⸰〹〭㤮‷洨‬䠳⸩㰊䥄㹖胣邼볯钼볯醀⼼䥄㹖 ㈠㐲⹉ꆃ菣ꮃ丠嬭ㄨ匰ㄬ匴⴩㐱笭⡛整瑲隃菣궂苣⦷苣ꮃ菣讃菣嶫苣龃菣綎ㄭⴰ菣膃菣ⶫⴹ苣궂苣ⶽⰸ㜱ㄬⴸ菣ꪃ苣뚂菣ꪃ苣꾂菣宭㌱㌮ㄮ〮猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾㜬⼼畳㹰躃菣螃苣ⶫ⠱㤱Ⱙ⠲⤷㌬㔬ㄬⰵ㜱颃苣떂苣뎃㔭ꒂ菣嶫苣ꮃ菣ꆃ菣袃ꆃ苣躃菣ꮃㄨ‰䱭궸臣㊮㐲⡈⸰㈰‵Ⱨ〠〮〵洠潭⥬臣袂臣꺂藩ꊂ菣ꊃ菣Ꚃ菣⢠⸰〰‱杭‬⸰㈰‵浭汯꺁럦袐뛦銂胣亁猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢臣ㆧ蚈雩醃菣뢂臣龁胣ꆬ臣膀摐䌯〨〮㈴朠‬⸰㤳‸浭汯銂ꧨ趏뿥늶臣ꂊ臣龁胣ㆂ芙雩貾胣늩迥鲿뛦銂苣ꦃ苣袃볯뮙賩蚕꣦覼臣袂苣뺿臩鞁胣뺿뛦銂뿦꺸臣龁胣鞲觧ꪳ苣뢂苣膃菣ꢂ菣蚃菣⢫砲洵⥌臣鞴뗦鞁胣뺹蟧閁臣ꚁ胣꺛髧꺁铧邈觧⢩⸰㄰‹Ⱨ㠠薼銂믩늉臣몛뷥ꦉ臣鞁臣鞾臣芀†卍䔨䥓 ⽭⁺›㜴⸰′䴨䠫㰩畳⁰浸湬㩳灪∽瑨���⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵⸾㰊䥄㹖胣邼볯閼볯醀⼼䥄㹖 ㈠㐲⹊ꆃ菣ꮃ丠嬭ㄨ匰ㄬ匴⴩㐱ꊂ菣躃ㄭⴰ菣膃菣ⶫⴹ苣궂苣ⶽⰸ㜱ㄬⴸ菣ꪃ苣뚂菣ꪃ苣꾂菣宭㌱㌮ㄮ〮猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾㜬⼼畳㹰躃菣螃苣ⶫ⠱㤱Ⱙⰲⰴⰶ㔱ㄬⴷ菣궂苣ꢂ菣ⶳⴵ苣ꮃꮂ菣邃菣벃菣㪈䍄⡍″䱭궸臣㊮㐲⡉⸰㈰‷Ⱨ〠〮㠵洠潭⥬臣랆跥鞁臣⢟莄뚺뛦ꮁ胣咁䅆〨㈮〵洠ⱌ㌠㈮‴浭汯銂諥袁臣芀ꧨ趏뿥늶苣꒮룦뺁臣螘룦閁臣龁胣㊂駦鎖뻥膀ꧨ趏뿥늶苣莿룧鞁臣芀닧ꦉ돨銂苣ꢂ菣ꮃ苣벃菣ꮃ㈨㍸洠⥌胣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ㈨㕸洠⥌胣䒁䵃㔨ㅸ‵䱭ꞁ듦蒵臣膀매ꖇ臣鮁臣膀鯧蒚臣龔裦ꦉ〨〮㠱朠‬㈵볯⦅苣꒵觨貁臣ꎁ臣뚌觨꺁鯥ꊽ觧ꢁ臣ꚁ뻥龁胣₂䴠⡓卅⥉洠稯›㜳⸰‶䴨䠫㰩畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵⸾㰊䥄㹖胣邼볯閼볯醀⼼䥄㹖 龮雦设㈲⸴ꆃ菣ꮃ丠嬭ㄨ匰ㄬ匴⴩㐱嬭ⴱ㌨꾂菣궃㈭閃菣ꪂ菣閃苣讃菣⦫㔭ꆃ菣ꮃㄭⵈⰱⰲⴳ菣ꪃ苣뺂菣ꮃ㐭ꊂ菣覃ⵝ〱ꆃ菣ꮃ㤭ꪂ苣붂㠭ㄬⰷ㠱袃菣ꊂ苣袃菣랂苣궃ㅛ⸳⸳⸱㰰畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢ⰲ㰷猯灵崾菣誃菣ꮂㄭㄨ⤹㈬㐬㘬ㄬⰵ㜱颃苣떂苣뎃㔭ꒂ菣嶫苣ꮃ菣ꆃ菣袃‬䙔ꦡ㈺㐲⡊⸰㄰‸Ⱨ〠〮㤴洠潭⥬볯䒏䙍ㄨ洠⥌뫦늶臣膀룤鎖뷤㊓⠱⸰㄰′Ⱨ〠〮㤴洠潭⥬胣䢁䉏⡔⸰㄰‱Ⱨ〠〮㌷洠潭⥬胣䖁䍄〨〮㐱朠‬⸰㜰″浭汯膀臣袂臣䒳偉䅅〨〮㌴洠ⱌ〠㈮㐴洠潭⥬苣ꂊ臣龁胣늩迥鲿럦袐뛦銂껥ꦸ臣ꚁ뗧鲤鋦貋臣龁胣늩迥鲿뛦銂뿦꺸臣ꚁ胣뒂菣뚊鯥ꊽ觧銂뻥龁胣蚀鯧䢸䱐ꮁ苣誂닧붣臣ꚁ胣꺛髧꺁铧邈觧⢩⸳‵杭‬㈱볯⦅苣ꪂ菣鮃菣ꒂ菣늉臣몛뷥ꦉ臣鞁臣鞾臣芀†猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰⁈䵎⁒㐨〰䴠穈‬䵄体搭猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾⼼畳㹢 듎㤠㤮‶猨‬‱⥈‬⸹㤵⠠ⱳㄠ䠠Ⱙ㤠㌮‵搨‬⁊‽⸷㌵䠠ⱺㄠ䠠Ⱙ㤠㈮″搨‬⁊‽⸱㘷䠠ⱺㄠ䠠Ⱙ㠠㌮′猨‬‱⥈‬⸷㔹⠠摤Ɽ䨠㴠㠠㈮ⰸ㘠㤮ⰰㄠ㘮″穈‬‱⥈‬⸷㤶ⴠ㜠㜮‸洨‬‱⥈‬⸷㘸⠠Ɽ䨠㴠㠠㔮″穈‬‱⥈‬⸷㤴ⴠ㜠㘮‰洨‬′⥈‬⸷㐴⠠Ɽ䨠㴠†⸲‰穈‬‱⥈‬⸴㤹ⴠ㔠ㄮ‱洨‬‱⥈‬⸳ㄷ⠠ⱳ㌠䠠Ⱙ㈠㐮‰猨‬″⥈‬⸲㘲⠠摤‬⁊‽㔱㔮ⰶ㜠㔮″穈‬‱⥈‬⸱㤸ⴠ㈠〮‴洨‬′⥈‬⸱㌶ⴠㄠ㜮‵洨‬‱⥈‬⸱㘴ⴠㄠ㔮‷洨‬䠱Ⱙㄠ㌮‰‭⸱㌴⠠Ɑ㈠䠠Ⱙㄠㄮ″搨‬⁊‽⸷㌰䠠ⱺ㌠䠠⸩†卍䔨䥓 ⽭㩺㘠㜰㈮⠠⭍⥈猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰‮蚈黦䢐䱐⁃뿤膌駦鎖㴠㠠㐮蚈⠠菣붂菣覃⥁ਮ䐼噉邀볯鞼볯銼胣㲑䐯噉ਾ†믤许臣ꢡ㈱룤꺁껥붖뻤銂胣뢅臣ꊂ菣뎃臣ꮂ菣鞃菣뎃苣銂铧蒁苣鎁臣ꮁ苣誂ꏨꂀ臣龁胣ꢔ臣讂藩꾁胣ꖻ룤꺁ꇨꮁ臣蒁臣궸雩꺁苣꾂苣ꞃ菣ꮁꓧ馁胩誂臣芁苣芀껥붖뻤㎋ꮁ꣨覼臣节臣ꖻꓥꮁ꟦薀臣ꮂ菣鞃菣뎃苣ꚩ雨銂铧蒁苣鎁臣貁臣趁臣袼뻤袁臣膀佂膀祐潂膀䑅⽃佈瑂胣䢁呁뺁臣꾁㱔畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵倾볯芀뿥膦臣뒠郥膀潂誁苣뎁䕓���놄뿤랭苣財臣龁胣㲂牢ਾ戼㹲ꢡ㈱戼㹲㰊䥄㹖胣ꢡ볯鎼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㐱㈵㜱㄰琮晩㸢〲㐱㈵㜱㄰琮晩ꃂ〰㌰㈱⼼㹡⼼䥄㹖ਊ戼㹲㰊䥄㹖胣ꢡ볯钼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㐱㈵㜱㄰琮晩㸢〲㐱㈵㜱㄰琮晩ꃂ〰㌰㌱⼼㹡⼼䥄㹖ਊ戼㹲㰊䥄㹖胣ꢡ볯閼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㐱㈵㜱㄰琮晩㸢〲㐱㈵㜱㄰琮晩ꃂ〰㌰㐱⼼㹡⼼䥄㹖ਊ戼㹲㰊䥄㹖胣ꢡ볯隼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㐱㈵㜱㄰琮晩㸢〲㐱㈵㜱㄰琮晩ꃂ〰㌰㔱⼼㹡⼼䥄㹖ਊ戼㹲㰊䥄㹖胣ꢡ볯鞼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㐱㈵㜱㄰琮晩㸢〲㐱㈵㜱㄰琮晩ꃂ〰㌰㘱⼼㹡⼼䥄㹖ਊ戼㹲㰊䥄㹖胣ꢡ볯颼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㐱㈵㜱㄰琮晩㸢〲㐱㈵㜱㄰琮晩ꃂ〰㌰㜱⼼㹡⼼䥄㹖ਊ戼㹲㰊䥄㹖胣ꢡ볯馼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㐱㈵㜱㄰琮晩㸢〲㐱㈵㜱㄰琮晩ꃂ〰㌰㠱⼼㹡⼼䥄㹖ਊ戼㹲㰊䥄㹖胣ꢡ볯邼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㐱㈵㜱㄰琮晩㸢〲㐱㈵㜱㄰琮晩ꃂ〰㌰㤱⼼㹡⼼䥄㹖ਊ戼㹲㰊䥄㹖胣ꢡ볯醼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㐱㈵㜱㄰琮晩㸢〲㐱㈵㜱㄰琮晩ꃂ〰㌰〲⼼㹡⼼䥄㹖ਊ㰊䐯噉ਾ⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣붛髩뾪鿦놠釥醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔴ㄲ〷⸱楴≦㈾㄰㔴ㄲ〷⸱楴쉦゠〰㔳㰸愯㰾䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㐱㈵㜱㄰琮晩㸢〲㐱㈵㜱㄰琮晩ꃂ〰㌰㤵⼼㹡⼼䥄㹖㰊戯摯㹹㰊栯浴㹬