(57)【要約】  本発明は、タンパク質キナーゼインヒビターとして有用な式（Ｉ）と（ＩＩ）の化合物及びそれらの医薬組成物、並びに異常又は調節解除されたキナーゼ活性に関連する状態を治療、改善又は予防するためのそのような化合物の使用方法を提供する。幾つかの実施形態において、本発明は、ｃ−ｋｉｔ又はｃ−ｋｉｔ及びＰＤＧＦＲ（ＰＤＧＦＲα、ＰＤＧＦＲβ）キナーゼの異常活性化を伴う疾患又は障害を治療、改善又は予防するためのそのような化合物の使用方法を提供する。
2014525448.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）若しくは式（ＩＩ）の化合物又はその医薬的に許容可能な塩：
【化８２】
2014525448.tif 000144
［式中、
ｍは１であり、Ｒ２０は、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、重水素、重水素化Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＣＮ、−（ＣＲ９２）ｎＯＲ４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−（ＣＲ９２）ｎＣ（＝Ｏ）ＯＲ４、Ｒ１０、−（ＣＲ９２）ｎＲ１０、−（（ＣＲ９２）ｎＯ）ｔＲ４、−（ＣＲ９２）ｎＯ（ＣＲ９２）ｎＲ７、−（ＣＲ９２）ｎＣ（＝Ｏ）Ｒ４、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−ＯＲ４及び−（ＣＲ９２）ｎＣＮから選択されるか；又は
ｍは４であり、Ｒ２０は重水素であり；
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル及びハロから選択され；
各Ｒ１１は、Ｈ、ハロ及びＣ１〜Ｃ６アルキルから独立して選択され；
Ｌ１は、結合、−ＮＨ−又は−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−であり；
Ｌ２は、−（ＣＲ９２）ｎ−、−ＣＨＲ６−、−（ＣＲ９２）ｎＯ−、−ＮＨ−、−（ＣＲ９２）ｎＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＲ９２）ｎ−、−（ＣＲ９２）ｎＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ４−、−（ＣＲ９２）ｎＮＲ４Ｃ（＝Ｏ）（ＣＲ９２）ｎ−、−（ＣＲ９２）ｎＮＲ４Ｃ（＝Ｏ）−又は−（ＣＲ９２）ｎＮＲ４Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−であり；
Ｒ２は、Ｒ３又はＬ２Ｒ３であり；
Ｒ３は、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する非置換４〜６員ヘテロシクロアルキル、ピペリジノン、オキサゾリジン−２−オン、ピロリジノン、ピロリジン−２−オン、並びにＮ、Ｏ及びＳから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する置換４〜６員ヘテロシクロアルキルから選択され、ここでＲ３の置換４〜６員ヘテロシクロアルキルは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル  ハロ、−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−ＯＲ４、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、−（ＣＲ９２）ｎＯＲ４、−Ｏ（ＣＲ９２）ｎＯＲ４、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＲ９２）ｎＯＲ４、−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４２、−ＮＲ４Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４、−ＮＲ４Ｃ（＝Ｏ）（ＣＲ９２）ｎＯＲ４、−ＮＲ４（ＣＲ９２）ｎＯＲ４、−ＮＲ４Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ４、−Ｎ（Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４）２、Ｒ８、−（ＣＲ９２）ｎＲ８、重水素化Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ４、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ７、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ８、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ４、−Ｓ（＝Ｏ）２（ＣＲ９２）ｎＣ（＝Ｏ）ＯＲ４、Ｓ（＝Ｏ）２（ＣＲ９２）ｎＯＲ４、スピロ結合ジオキソラン、Ｃ１〜Ｃ６アルキルで置換されているスピロ結合ジオキソラン、スピロ結合ジオキサン、スピロ結合テトラヒドロフランリイ（trahydrofuranly）、スピロ結合オキセタン、スピロ結合シクロブタノン、スピロ結合シクロブタノール、Ｃ１アルキル架橋、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する非置換５〜６員ヘテロシクロアルキル、並びにＮ、Ｏ及びＳから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有し、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、−ＯＲ４及びＲ８から独立して選択される１〜３つの置換基で置換されている５〜６員ヘテロシクロアルキルから独立して選択される１〜４つの置換基で置換されており；
各Ｒ４は、Ｈ及びＣ１〜Ｃ６アルキルから独立して選択され；
Ｒ５は、非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｎ若しくはＯから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する非置換５〜６員ヘテロシクロアルキル又はＣ１〜Ｃ６アルキルから独立して選択される１〜３つの置換基で置換されているＣ３〜Ｃ８シクロアルキルであり；
各Ｒ６は、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−ＯＲ４及び−（ＣＲ９２）ｎＯＲ４から独立して選択され；
各Ｒ７は、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルから独立して選択され；
Ｒ８は、非置換フェニル、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する非置換５〜６員ヘテロアリール、Ｎから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する非置換５員ヘテロアリール、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する非置換４〜６員ヘテロシクロアルキル、非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する置換５〜６員ヘテロアリール、置換フェニル、Ｎから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する置換５員ヘテロアリール、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する置換４〜６員ヘテロシクロアルキル、置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、テトラヒドロ−１Ｈ−オキサゾロ［３，４−ａ］ピラジン−３（５Ｈ）−オン、オキサゾリジン−２−オン、ピロリジノン、並びにピロリジン−２−オンから選択され、
ここで、Ｒ８の置換フェニル、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する置換５〜６員ヘテロアリール、Ｎから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する置換５員ヘテロアリール、置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、並びに置換４〜６員ヘテロシクロアルキルは、Ｃ１〜Ｃ６シクロアルキル、−（Ｃ（Ｒ９）２）ｎＯＲ４、−（Ｃ（Ｒ９）２）ｎＲ５、−（Ｃ（Ｒ９）２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４及び−Ｓ（Ｏ）２Ｒ４から独立して選択される１〜３つの置換基で置換されており；
各Ｒ９は、Ｈ及びＣ１〜Ｃ６アルキルから独立して選択され；
Ｒ１０は、非置換フェニル、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する非置換５〜６員ヘテロアリール、Ｎから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する非置換５員ヘテロアリール、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する非置換４〜６員ヘテロシクロアルキル、非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する置換５〜６員ヘテロアリール、置換フェニル、Ｎから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する置換５員ヘテロアリール、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する置換４〜６員ヘテロシクロアルキル、置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、オキサゾリジン−２−オン、ピロリジノン、並びにピロリジン−２−オンから選択され、
ここで、Ｒ８の置換フェニル、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する置換５〜６員ヘテロアリール、Ｎから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する置換５員ヘテロアリール、置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、並びに置換４〜６員ヘテロシクロアルキルは、Ｃ１〜Ｃ６シクロアルキル［Ｍｅ］、−（Ｃ（Ｒ９）２）ｎＯＲ４、−（Ｃ（Ｒ９）２）ｎＲ５、−（Ｃ（Ｒ９）２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ４及び−Ｓ（Ｏ）２Ｒ４から独立して選択される１〜３つの置換基で置換されており；
ｔは、１、２又は３であり；
各ｎは、１、２、３及び４から独立して選択される］。
【請求項２】
式（Ｉａ）、式（ＩＩａ）、式（Ｉｂ）又は式（ＩＩｂ）：
【化８３】
2014525448.tif 000145
［式中、
ｍは１であり、Ｒ２０は、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、重水素、重水素化Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＣＮ、−（ＣＲ９２）ｎＯＲ４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−（ＣＲ９２）ｎＣ（＝Ｏ）ＯＲ４、Ｒ１０、−（ＣＲ９２）ｎＲ１０、−（（ＣＲ９２）ｎＯ）ｔＲ４、−（ＣＲ９２）ｎＯ（ＣＲ９２）ｎＲ７、−（ＣＲ９２）ｎＣ（＝Ｏ）Ｒ４、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−ＯＲ４及び−（ＣＲ９２）ｎＣＮから選択されるか；又は
ｍは４であり、Ｒ２０は重水素であり；
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル及びハロから選択され；
各Ｒ１１は、Ｈ、ハロ及びＣ１〜Ｃ６アルキルから独立して選択され；
Ｌ２は、−（ＣＲ９２）ｎ−、−ＣＨＲ６−、−（ＣＲ９２）ｎＯ−、−ＮＨ−、−（ＣＲ９２）ｎＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＲ９２）ｎ−、−（ＣＲ９２）ｎＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ４−、−（ＣＲ９２）ｎＮＲ４Ｃ（＝Ｏ）（ＣＲ９２）ｎ−、−（ＣＲ９２）ｎＮＲ４Ｃ（＝Ｏ）−又は−（ＣＲ９２）ｎＮＲ４Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−であり；
Ｒ２は、Ｒ３又はＬ２Ｒ３であり；
Ｒ３は、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する非置換４〜６員ヘテロシクロアルキル、ピペリジノン、オキサゾリジン−２−オン、ピロリジノン、ピロリジン−２−オン、並びにＮ、Ｏ及びＳから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する置換４〜６員ヘテロシクロアルキルから選択され、ここでＲ３の置換４〜６員ヘテロシクロアルキルは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル  ハロ、−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−ＯＲ４、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、−（ＣＲ９２）ｎＯＲ４、−Ｏ（ＣＲ９２）ｎＯＲ４、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＲ９２）ｎＯＲ４、−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４２、−ＮＲ４Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４、−ＮＲ４Ｃ（＝Ｏ）（ＣＲ９２）ｎＯＲ４、−ＮＲ４（ＣＲ９２）ｎＯＲ４、−ＮＲ４Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ４、−Ｎ（Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４）２、Ｒ８、−（ＣＲ９２）ｎＲ８、重水素化Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ４、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ７、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ８、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ４、−Ｓ（＝Ｏ）２（ＣＲ９２）ｎＣ（＝Ｏ）ＯＲ４、Ｓ（＝Ｏ）２（ＣＲ９２）ｎＯＲ４、スピロ結合ジオキソラン、Ｃ１〜Ｃ６アルキルで置換されているスピロ結合ジオキソラン、スピロ結合ジオキサン、スピロ結合テトラヒドロフランリイ（tetrahydrofuranly）、スピロ結合オキセタン、スピロ結合シクロブタノン、スピロ結合シクロブタノール、Ｃ１アルキル架橋、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する非置換５〜６員ヘテロシクロアルキル、並びにＮ、Ｏ及びＳから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有し、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、−ＯＲ４及びＲ８から独立して選択される１〜３つの置換基で置換されている５〜６員ヘテロシクロアルキルから独立して選択される１〜４つの置換基で置換されており；
各Ｒ４は、Ｈ及びＣ１〜Ｃ６アルキルから独立して選択され；
Ｒ５は、非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｎ若しくはＯから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する非置換５〜６員ヘテロシクロアルキル又はＣ１〜Ｃ６アルキルから独立して選択される１〜３つの置換基で置換されているＣ３〜Ｃ８シクロアルキルであり；
各Ｒ６は、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−ＯＲ４及び−（ＣＲ９２）ｎＯＲ４から独立して選択され；
各Ｒ７は、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルから独立して選択され；
Ｒ８は、非置換フェニル、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する非置換５〜６員ヘテロアリール、Ｎから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する非置換５員ヘテロアリール、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する非置換４〜６員ヘテロシクロアルキル、非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する置換５〜６員ヘテロアリール、置換フェニル、Ｎから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する置換５員ヘテロアリール、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する置換４〜６員ヘテロシクロアルキル、置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、テトラヒドロ−１Ｈ−オキサゾロ［３，４−ａ］ピラジン−３（５Ｈ）−オン、オキサゾリジン−２−オン、ピロリジノン及びピロリジン−２−オンから選択され、
ここで、Ｒ８の置換フェニル、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する置換５〜６員ヘテロアリール、Ｎから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する置換５員ヘテロアリール、置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル及び置換４〜６員ヘテロシクロアルキルは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−（Ｃ（Ｒ９）２）ｎＯＲ４、−（Ｃ（Ｒ９）２）ｎＲ５、−（Ｃ（Ｒ９）２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４及び−Ｓ（Ｏ）２Ｒ４から独立して選択される１〜３つの置換基で置換されており；
各Ｒ９は、Ｈ及びＣ１〜Ｃ６アルキルから独立して選択され；
Ｒ１０は、非置換フェニル、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する非置換５〜６員ヘテロアリール、Ｎから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する非置換５員ヘテロアリール、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する非置換４〜６員ヘテロシクロアルキル、非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する置換５〜６員ヘテロアリール、置換フェニル、Ｎから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する置換５員ヘテロアリール、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する置換４〜６員ヘテロシクロアルキル、置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、オキサゾリジン−２−オン、ピロリジノン及びピロリジン−２−オンから選択され、
ここで、Ｒ８の置換フェニル、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する置換５〜６員ヘテロアリール、Ｎから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する置換５員ヘテロアリール、置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル及び置換４〜６員ヘテロシクロアルキルは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル［Ｍｅ］、−（Ｃ（Ｒ９）２）ｎＯＲ４、−（Ｃ（Ｒ９）２）ｎＲ５、−（Ｃ（Ｒ９）２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ４及び−Ｓ（Ｏ）２Ｒ４から独立して選択される１〜３つの置換基で置換されており；
ｔは、１、２又は３であり；
各ｎは、１、２、３及び４から独立して選択される］
の化合物である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が、−ＣＨ３及びＦから選択される、請求項１又は請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が−ＣＨ３である、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
各Ｒ１１が、Ｈ、Ｆ及び−ＣＨ３から独立して選択される、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
各Ｒ１１がＨである、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ３が、Ｎ及びＯから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する非置換４〜６員ヘテロシクロアルキル、ピペリジノン、オキサゾリジン−２−オン、ピロリジノン、ピロリジン−２−オン、並びにＮ及びＯから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する置換４〜６員ヘテロシクロアルキルから選択され、
Ｒ３の置換４〜６員ヘテロシクロアルキルが、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−ＯＲ４、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、−（ＣＲ９２）ｎＯＲ４、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＲ９２）ｎＯＲ４、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４２、−ＮＲ４Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４、−ＮＲ４Ｃ（＝Ｏ）（ＣＲ９２）ｎＯＲ４、−Ｒ８、−（ＣＲ９２）ｎＲ８、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ４、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ７、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ８、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ４、−Ｓ（＝Ｏ）２（ＣＲ９２）ｎＯＲ４、−Ｓ（＝Ｏ）２（ＣＲ９２）ｎＣ（＝Ｏ）ＯＲ４及びＣ１アルキル架橋から独立して選択される１〜４つの置換基で置換されている、請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
各Ｒ４が、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ｉ−プロピル及びｔ−ブチルから独立して選択される、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
各Ｒ５が、シクロプロピル、メチルで置換されているシクロプロピル又はモルホリニルである、請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
各Ｒ７が、ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＣＦ３及び−ＣＦ３から独立して選択される、請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
各Ｒ９が、Ｈ、メチル及びエチルから独立して選択される、請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ８が、非置換フェニル、Ｎ及びＯから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する非置換５〜６員ヘテロアリール、Ｎから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する非置換５員ヘテロアリール、Ｎ及びＯから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する非置換４〜６員ヘテロシクロアルキル、Ｎ及びＯから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する置換５〜６員ヘテロアリール、Ｎから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する置換５員ヘテロアリール、Ｎ及びＯから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する置換４〜６員ヘテロシクロアルキル、並びにテトラヒドロ−１Ｈ−オキサゾロ［３，４−ａ］ピラジン−３（５Ｈ）−オンから選択され、Ｒ８のＮ及びＯから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する置換５〜６員ヘテロアリール、Ｎから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する置換５員ヘテロアリール、並びに置換４〜６員ヘテロシクロアルキルが、Ｃ１〜Ｃ６アルキル及び−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４から独立して選択される１〜３つの置換基で置換されている、請求項１から１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ８が、ピリジニル、ピラゾリル  テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピリミジニル及びオキサジアゾリルから選択され、これらのそれぞれが、非置換である又は−ＣＨ３及び−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３から独立して選択される１〜２つの置換基で置換されている、請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ３が、アゼチジニル、アゼチジン−１−イル、アゼチジン−２−イル、アゼチジン−３−イル、ピロリジニル、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−２−イル、ピロリジン−３−イル、ピペリジニル、ピペリジン−１−イル、ピペリジン−２−イル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピラン−２−イル、テトラヒドロピラン−３−イル、テトラヒドロピラン−４−イル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、オキセタニル、オキセタン−２−イル、オキセタン−３−イル、モルホリニル、モルホリン−２−イル、モルホリン−３−イル及びモルホリン−４−イルから選択され、これらのそれぞれが非置換である又はこれらのそれぞれが、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、Ｆ、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−Ｃ＝（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨＦ２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３、Ｃ１アルキル架橋、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ８、−（ＣＲ９２）ｎＲ８及びＲ８から独立して選択される１〜４つの置換基で置換されている、請求項１から１３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ３が、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３で置換されているアゼチジニルである、
請求項１から１４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１６】
ｍが１であり、Ｒ２０が、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、重水素、重水素化Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＣＮ、−（ＣＲ９２）ｎＯＲ４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−（ＣＲ９２）ｎＣ（＝Ｏ）ＯＲ４、Ｒ１０、−（ＣＲ９２）ｎＲ１０、−（ＣＲ９２）ｎＯ（ＣＲ９２）ｎＲ７、−（ＣＲ９２）ｎＣ（＝Ｏ）Ｒ４、−ＯＲ４及び−（ＣＲ９２）ｎＣＮから選択される、請求項１から１５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１７】
ｍが１であり、Ｒ２０が、Ｈ、−Ｄ、−Ｆ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＮ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＮ、−ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＣＤ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨＦ２、及び−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２Ｆから選択される、請求項１から１６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１８】
ｍが１であり、Ｒ２０が−ＣＨ３である、請求項１から１７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１９】
ｍが１であり、Ｒ２０がＨである、請求項１から１８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ１０が、モルホリニル、ピペリジニル、ピペリジン−１−イル、ピペリジン−２−イル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、ピペラジニル、ピペラジン−１−イル、ピラゾリル、ピラゾール−１−イル、ピラゾール−３−イル、ピラゾール−４−イル、トリアゾリル、１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル、４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル、１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル、チアゾリル、チアゾール−４−イル、チアゾール−５−イル、イミダゾリル、イミダゾール−１−イル、イミダゾール−２−イルから選択され、これらがそれぞれ非置換である又はこれらがそれぞれＣ１〜Ｃ６アルキル、−（ＣＲ９２）ｎＯＲ４、−（Ｃ（Ｒ９）２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ４、−（Ｃ（Ｒ９）２）ｎＲ５及び−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ４から独立して選択される１〜３つの置換基で置換されているか、或いは、
Ｒ１０が、オキサゾリジン−２−オン及びピロリジン−２−オンから選択される、
請求項１から１９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ１０が、モルホリニル、ピペリジニル、ピペリジン−１−イル、ピペリジン−２−イル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、ピペラジニル、ピペラジン−１−イル、ピラゾリル、ピラゾール−１−イル、ピラゾール−３−イル、ピラゾール−４−イル、トリアゾリル、１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル、４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル、１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル、チアゾリル、チアゾール−４−イル、チアゾール−５−イル、イミダゾリル、イミダゾール−１−イル、イミダゾール−２−イルから選択され、これらがそれぞれ非置換であるか又はこれらがそれぞれ−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３及び−ＣＨ２ＣＨ２−Ｒ５から独立して選択される１〜３つの置換基で置換されている、
請求項１から２０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２２】
ｍが４であり、Ｒ２０が重水素である、請求項１から１５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｎ−｛５−［３−（アゼチジン−１−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−２−メチルフェニル｝イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−｛５−［３−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−２−メチルフェニル｝イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（２−メチル−５−｛３−［（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−｛５−［３−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−２−メチルフェニル｝イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−｛５−［３−（４−フルオロピペリジン−１−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−２−メチルフェニル｝イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（５−｛５−［３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）アゼチジン−１−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−２−メチルフェニル）−６−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−｛２−メチル−５−［５−（オキソラン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］フェニル｝イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−｛２−メチル−５−［５−（オキサン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］フェニル｝イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド；
メチル２−［３−（３−｛イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−アミド｝−４−メチルフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート；
Ｎ−｛５−［５−（５，５−ジフルオロオキサン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−２−メチルフェニル｝イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（５−｛５−［（２Ｓ）−５，５−ジフルオロオキサン−２−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−２−メチルフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（５−｛５−［（２Ｒ）−５，５−ジフルオロオキサン−２−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−２−メチルフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド；
ｔｅｒｔ−ブチル３−［３−（３−｛イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−アミド｝−４−メチルフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］アゼチジン−１−カルボキシレート；
Ｎ−｛５−［５−（１−メタンスルホニルアゼチジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−２−メチルフェニル｝イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド；
メチル３−［３−（３−｛イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−アミド｝−４−メチルフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］アゼチジン−１−カルボキシレート；
Ｎ−（２−メチル−５−｛５−［１−（プロパン−１−スルホニル）アゼチジン−３−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−｛２−メチル−５−［５−（オキサン−４−イルメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］フェニル｝イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−｛２−メチル−５−［５−（オキソラン−２−イルメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］フェニル｝イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（５−｛５−［１−（エタンスルホニル）アゼチジン−３−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−２−メチルフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（２−メチル−５−｛５−［３−（モルホリン−４−イル）プロピル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（５−｛５−［（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−２−メチルフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−｛２−メチル−５−［５−（モルホリン−４−イルメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］フェニル｝イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−｛２−メチル−５−［５−（１−スルファモイルアゼチジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］フェニル｝イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド；
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−［３−（３−｛イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−アミド｝−４−メチルフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］アゼチジン−１−カルボキシレート；
Ｎ−（５−｛５−［（２Ｓ）−１−メタンスルホニルアゼチジン−２−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−２−メチルフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド；
メチルＮ−｛３−［３−（３−｛イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−アミド｝−４−メチルフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］オキセタン−３−イル｝カルバメート；
ｔｅｒｔ−ブチル３−［３−（４−フルオロ−３−｛イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−アミド｝フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］アゼチジン−１−カルボキシレート；
Ｎ−（５−｛５−［１−（エタンスルホニル）アゼチジン−３−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−２−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（５−｛５−［（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−２−メチルフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（５−｛５−［（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−２−メチルフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（５−｛５−［１−（ブタン−１−スルホニル）アゼチジン−３−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−２−メチルフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（５−｛５−［（２Ｓ）−４，４−ジフルオロ−１−メタンスルホニルピロリジン−２−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−２−メチルフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド；
メチル４−［３−（３−｛イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−アミド｝−４−メチルフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート；
Ｎ−｛５−［５−（１−メタンスルホニルピペリジン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−２−メチルフェニル｝イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−｛５−［５−（４−メタンスルホニルモルホリン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−２−メチルフェニル｝イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（５−｛５−［（２Ｓ）−１−メタンスルホニルピロリジン−２−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−２−メチルフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（５−｛５−［（２Ｒ）−４−メタンスルホニルモルホリン−２−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−２−メチルフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［５−（５−｛［（３Ｓ）−１−メタンスルホニルピロリジン−３−イル］メチル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２−メチルフェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（５−｛５−［（３Ｒ）−１−メタンスルホニルピペリジン−３−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−２−メチルフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド；
メチル（２Ｓ）−２−｛［３−（３−｛イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−アミド｝−４−メチルフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］メチル｝ピロリジン−１−カルボキシレート；
Ｎ−［５−（５−｛［（２Ｓ）−１−メタンスルホニルピロリジン−２−イル］メチル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２−メチルフェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（２−メチル−５−｛５−［（３，３，４，４−テトラフルオロピロリジン−１−イル）メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（５−｛５−［１−（ジフルオロメタン）スルホニルアゼチジン−３−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−２−メチルフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−｛２−メチル−５−［５−（オキサン−２−イルメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］フェニル｝イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（５−｛５−［（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−２−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（５−｛５−［（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−２−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（２−メチル−５−｛５−［（２Ｓ）−１−（プロパン−２−スルホニル）アゼチジン−２−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド；
メチル３−［３−（４−メチル−３−｛ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−アミド｝フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］アゼチジン−１−カルボキシレート；
Ｎ−｛２−メチル−５−［５−（オキサン−３−イルメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］フェニル｝イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（５−｛５−［（１Ｓ）−１−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）エチル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−２−メチルフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（５−｛５−［（１Ｓ）−１−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）エチル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−２−メチルフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド；
メチル３−（３−｛４−メチル−３−［６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−アミド］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート；
エチル３−［３−（３−｛イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−アミド｝−４−メチルフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］アゼチジン−１−カルボキシレート；
メチル３−［３−（３−｛７−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−アミド｝−４−メチルフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］アゼチジン−１−カルボキシレート；
メチル３−［３−（３−｛６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−アミド｝−４−メチルフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］アゼチジン−１−カルボキシレート；
メチル３−（３−｛４−メチル−３−［７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−アミド］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート；
メチル３−（３−｛４−メチル−３−［７−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−アミド］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート；
Ｎ−｛５−［５−（１−メタンスルホニル−３−メチルアゼチジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−２−メチルフェニル｝イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド；
メチル３−（３−｛３−［６−（３−シアノプロピル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−アミド］−４−メチルフェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート；
メチル３−［３−（３−｛６−メトキシイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−アミド｝−４−メチルフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］アゼチジン−１−カルボキシレート；
メチル３−［３−（４−メチル−３−｛７−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−アミド｝フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］アゼチジン−１−カルボキシレート；
メチル３−［３−（４−メチル−３−｛６−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−アミド｝フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］アゼチジン−１−カルボキシレート；
メチル３−｛３−［４−メチル−３−（７−｛１−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−アミド）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝アゼチジン−１−カルボキシレート；
メチル３−（３−｛３−［６−（２−シアノエチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−アミド］−４−メチルフェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート；
メチル３−（３−｛４−メチル−３−［６−（３−オキソブチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−アミド］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート；
メチル３−［３−（４−メチル−３−｛６−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−アミド｝フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］アゼチジン−１−カルボキシレート；
メチル３−（３−｛３−［６−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−アミド］−４−メチルフェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート；
メチル３−（３−｛４−メチル−３−［７−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−アミド］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート；
Ｎ−（２−メチル−５−｛［５−（オキサン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］アミノ｝フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（２−メチル−５−｛［５−（オキサン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］アミノ｝フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［２−メチル−５−（｛５−［（２Ｒ）−オキソラン−２−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝アミノ）フェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［２−メチル−５−（｛５−［（２Ｓ）−オキソラン−２−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝アミノ）フェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド；
メチル３−（３−｛４−メチル−３−［７−（３−オキソブチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−アミド］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート；
メチル３−（３−｛３−［７−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−アミド］−４−メチルフェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート；
Ｎ−｛２−メチル−５−［３−（モルホリン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］フェニル｝イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド；
メチル３−［３−（４−メチル−３−｛５，６，７，８−テトラジュウテロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−アミド｝フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］アゼチジン−１−カルボキシレート；
Ｎ−｛５−［５−（アゼチジン−１−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−２−メチルフェニル｝イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−｛５−［５−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−２−メチルフェニル｝イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド；
メチル３−［３−（５−｛イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−アミド｝−２，４−ジメチルフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］アゼチジン−１−カルボキシレート；
メチル３−［３−（４−メチル−３−｛７−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−アミド｝フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］アゼチジン−１−カルボキシレート；
７−フルオロ−Ｎ−｛２−メチル−５−［５−（オキサン−４−イルアミノ）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］フェニル｝イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド；
６−メチル−Ｎ−｛２−メチル−５−［５−（オキサン−４−イルアミノ）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］フェニル｝イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド；
メチル３−（３−｛４−メチル−３−［６−（モルホリン−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−アミド］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート；
メチル３−［３−（４−メチル−３−｛６−［（２，２，２−トリフルオロエトキシ）メチル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−アミド｝フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］アゼチジン−１−カルボキシレート；
Ｎ−（５−｛５−［３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）アゼチジン−１−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−２−メチルフェニル）−６−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−｛５−［５−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−２−メチルフェニル｝−７−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−｛５−［５−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−２−メチルフェニル｝−７−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−｛５−［５−（３−ヒドロキシ−３−メチルアゼチジン−１−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−２−メチルフェニル｝−７−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−｛５−［５−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−２−メチルフェニル｝−７−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−｛５−［５−（４−フルオロピペリジン−１−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−２−メチルフェニル｝−７−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド；
７−メチル−Ｎ−｛２−メチル−５−［５−（モルホリン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］フェニル｝イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−｛５−［５−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−２−メチルフェニル｝−７−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド；
７−メチル−Ｎ−（２−メチル−５−｛５−［３−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（２−メチル−５−｛３−［（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド；
メチル３−［３−（３−｛６−［（２，２−ジフルオロエトキシ）メチル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−アミド｝−４−メチルフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］アゼチジン−１−カルボキシレート；
メチル３−［３−（３−｛６−［（２−フルオロエトキシ）メチル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−アミド｝−４−メチルフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］アゼチジン−１−カルボキシレート；
メチル３−［３−（３−｛７−ヒドロゲンイオイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−アミド｝−４−メチルフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］アゼチジン−１−カルボキシレート；
メチル３−［３−（３−｛６−ヒドロゲンイオイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−アミド｝−４−メチルフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］アゼチジン−１−カルボキシレート、及び
Ｎ−（５−｛５−［（３−シアノアゼチジン−１−イル）メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−２−メチルフェニル）−６−（２，４−ジメチル−１，３−チアゾール−５−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド
から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項２４】
メチル３−［３−（４−メチル−３−｛５，６，７，８−テトラジュウテロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−アミド｝フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］アゼチジン−１−カルボキシレートから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項２５】
治療有効量の請求項１から２４のいずれか一項に記載の化合物と薬学的に許容される担体とを含む、医薬組成物。
【請求項２６】
キナーゼにより仲介される疾患の治療をその必要性のある患者において行うための薬剤であって、治療有効量の請求項１から２４のいずれか一項に記載の化合物を含み、キナーゼが、ｃ−ｋｉｔ、ＰＤＧＦＲα及びＰＤＧＦＲβから選択され、疾患が、肥満細胞関連疾患、呼吸器疾患、炎症性障害、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、自己免疫性障害、代謝疾患、線維症疾患、皮膚疾患、肺動脈性肺高血圧症（ＰＡＨ）又は原発性肺高血圧症（ＰＰＨ）である、薬剤。
【請求項２７】
疾患が、喘息、アレルギー性鼻炎、肺動脈性肺高血圧症（ＰＡＨ）、肺線維症、肝線維症、心臓線維症、強皮症、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、じんま疹、皮膚病、Ｉ型糖尿病又はＩＩ型糖尿病である、請求項２６に記載の薬剤。
【請求項２８】
ｃ−ｋｉｔ、ＰＤＧＦＲα及びＰＤＧＦＲβから選択されるキナーゼの調整が関与する疾患又は障害を患者において治療する薬剤の製造における、請求項１から２４のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項２９】
キナーゼの調整が関与する疾患又は障害を治療する方法であって、有効量の請求項１から２４のいずれか一項に記載の化合物をそのような治療の必要な系又は対象に投与することを含み、キナーゼがｃ−ｋｉｔ、ＰＤＧＦＲα及びＰＤＧＦＲβから選択される、方法。
【請求項３０】
疾患が、肥満細胞関連疾患、呼吸器疾患、炎症性障害、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、自己免疫性障害、代謝疾患、線維症疾患、皮膚疾患、肺動脈性肺高血圧症（ＰＡＨ）又は原発性肺高血圧症（ＰＰＨ）である、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
疾患が、喘息、アレルギー性鼻炎、肺動脈性肺高血圧症（ＰＡＨ）、肺線維症、肝線維症、心臓線維症、強皮症、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、じんま疹、皮膚病、Ｉ型糖尿病又はＩＩ型糖尿病である、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
キナーゼ活性を調整する方法であって、その必要性のある系又は対象に、治療有効量の請求項１から２４のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容可能な塩若しくはその医薬組成物を投与することを含み、キナーゼがｃ−ｋｉｔ、ＰＤＧＦＲα及びＰＤＧＦＲβである、方法。
【請求項３３】
ｃ−ｋｉｔ、ＰＤＧＦＲα、ＰＤＧＦＲβ又はこれらの組合せにより仲介される疾患の治療に使用され、疾患が肥満細胞関連疾患、呼吸器疾患、炎症性障害、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、自己免疫性障害、代謝疾患、線維症疾患、皮膚疾患、肺動脈性肺高血圧症（ＰＡＨ）及び原発性肺高血圧症（ＰＰＨ）から選択される、請求項１から２４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３４】
疾患が、喘息、アレルギー性鼻炎、肺動脈性肺高血圧症（ＰＡＨ）、肺線維症、肝線維症、心臓線維症、強皮症、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、じんま疹、皮膚病、Ｉ型糖尿病又はＩＩ型糖尿病である、請求項３３に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＰＤＧＦＲ及び／又はｃ−ｋｉｔキナーゼのインヒビター、並びにそのような化合物を使用する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
タンパク質キナーゼ（ＰＫ）は、高度に保存された構造及び触媒機能を有する、多数の一連の構造的に関連するホスホリルトランスフェラーゼである。タンパク質キナーゼは、ＡＴＰからタンパク質のチロシン、セリン及び／又はトレオニン残基のヒドロキシ基までの末端リン酸塩の転移を触媒するシグナル伝達経路の酵素成分であり、したがって、これらがリン酸化する基質により、タンパク質チロシンキナーゼ（ＰＴＫ）及びタンパク質セリン／トレオニンキナーゼのファミリーに分類される。
【０００３】
タンパク質キナーゼは、細胞増殖及び分化の制御において重要な役割を果たし、多種多様な細胞シグナル伝達プロセスの制御に関わり、ここでタンパク質キナーゼは、増殖因子及びサイトカインの産生をもたらす細胞シグナルの主なメディエーターである。正常又は突然変異タンパク質キナーゼの過剰発現又は不適切な発現は、アルツハイマーなどの中枢神経系障害、関節炎などの炎症性障害、骨粗鬆症などの骨の疾患、糖尿病などの代謝障害、血管形成などの血管増殖障害、関節リウマチ、眼の疾患、心血管疾患、アテローム性動脈硬化症、癌、血栓症、乾癬、再狭窄、統合失調症、痛覚、移植拒絶反応などの自己免疫性疾患、並びにウイルス及び真菌感染などの感染性疾患を含む多くの疾患及び障害の発生において有意な役割を果たす。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本明細書は、ｃ−ｋｉｔキナーゼのインヒビター又はｃ−ｋｉｔ及びＰＤＧＦＲ（ＰＤＧＦＲα及びＰＤＧＦＲβ）キナーゼのインヒビターである、化合物、並びにこれらの医薬的に許容可能な塩、薬学的に許容される溶媒和物（例えば、水和物）、Ｎ−オキシド誘導体、保護誘導体、個別の異性体及び異性体の混合物を提供する。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本明細書に提供される一つの態様において、そのような化合物、並びにこれらの医薬的に許容可能な塩、薬学的に許容される溶媒和物（例えば、水和物）、Ｎ−オキシド誘導体、保護誘導体、個別の異性体及び異性体の混合物は、式（Ｉ）又は式（ＩＩ）：
【０００６】
【化１】
2014525448.tif 000003
［式中、
ｍは１であり、Ｒ２０は、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、重水素、重水素化Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＣＮ、−（ＣＲ９２）ｎＯＲ４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−（ＣＲ９２）ｎＣ（＝Ｏ）ＯＲ４、Ｒ１０、−（ＣＲ９２）ｎＲ１０、−（（ＣＲ９２）ｎＯ）ｔＲ４、−（ＣＲ９２）ｎＯ（ＣＲ９２）ｎＲ７、−（ＣＲ９２）ｎＣ（＝Ｏ）Ｒ４、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−ＯＲ４及び−（ＣＲ９２）ｎＣＮから選択されるか；又は
ｍは４であり、Ｒ２０は重水素であり；
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル及びハロから選択され；
各Ｒ１１は、Ｈ、ハロ及びＣ１〜Ｃ６アルキルから独立して選択され；
Ｌ１は、結合、−ＮＨ−又は−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−であり；
Ｌ２は、−（ＣＲ９２）ｎ−、−ＣＨＲ６−、−（ＣＲ９２）ｎＯ−、−ＮＨ−、−（ＣＲ９２）ｎＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＲ９２）ｎ−、−（ＣＲ９２）ｎＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ４−、−（ＣＲ９２）ｎＮＲ４Ｃ（＝Ｏ）（ＣＲ９２）ｎ−、−（ＣＲ９２）ｎＮＲ４Ｃ（＝Ｏ）−又は−（ＣＲ９２）ｎＮＲ４Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−であり；
Ｒ２は、Ｒ３又はＬ２Ｒ３であり；
Ｒ３は、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する非置換４〜６員ヘテロシクロアルキル、ピペリジノン、オキサゾリジン−２−オン、ピロリジノン、ピロリジン−２−オン、並びにＮ、Ｏ及びＳから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する置換４〜６員ヘテロシクロアルキルから選択され、ここでＲ３の置換４〜６員ヘテロシクロアルキルは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル  ハロ、−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−ＯＲ４、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、−（ＣＲ９２）ｎＯＲ４、−Ｏ（ＣＲ９２）ｎＯＲ４、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＲ９２）ｎＯＲ４、−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４２、−ＮＲ４Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４、−ＮＲ４Ｃ（＝Ｏ）（ＣＲ９２）ｎＯＲ４、−ＮＲ４（ＣＲ９２）ｎＯＲ４、−ＮＲ４Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ４、−Ｎ（Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４）２、Ｒ８、−（ＣＲ９２）ｎＲ８、重水素化Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ４、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ７、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ８、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ４、−Ｓ（＝Ｏ）２（ＣＲ９２）ｎＣ（＝Ｏ）ＯＲ４、Ｓ（＝Ｏ）２（ＣＲ９２）ｎＯＲ４、スピロ結合ジオキソラン、Ｃ１〜Ｃ６アルキルで置換されているスピロ結合ジオキソラン、スピロ結合ジオキサン、スピロ結合テトラヒドロフランリイ（tetrahydrofuranly）、スピロ結合オキセタン、スピロ結合シクロブタノン、スピロ結合シクロブタノール、Ｃ１アルキル架橋、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する非置換５〜６員ヘテロシクロアルキル、並びにＮ、Ｏ及びＳから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有し、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、−ＯＲ４及びＲ８から独立して選択される１〜３つの置換基で置換されている５〜６員ヘテロシクロアルキルから独立して選択される１〜４つの置換基で置換されており；
各Ｒ４は、Ｈ及びＣ１〜Ｃ６アルキルから独立して選択され；
Ｒ５は、非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｎ若しくはＯから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する非置換５〜６員ヘテロシクロアルキル又はＣ１〜Ｃ６アルキルから独立して選択される１〜３つの置換基で置換されているＣ３〜Ｃ８シクロアルキルであり；
各Ｒ６は、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−ＯＲ４及び−（ＣＲ９２）ｎＯＲ４から独立して選択され；
各Ｒ７は、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルから独立して選択され；
Ｒ８は、非置換フェニル、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する非置換５〜６員ヘテロアリール、Ｎから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する非置換５員ヘテロアリール、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する非置換４〜６員ヘテロシクロアルキル、非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する置換５〜６員ヘテロアリール、置換フェニル、Ｎから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する置換５員ヘテロアリール、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する置換４〜６員ヘテロシクロアルキル、置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、テトラヒドロ−１Ｈ−オキサゾロ［３，４−ａ］ピラジン−３（５Ｈ）−オン、オキサゾリジン−２−オン、ピロリジノン及びピロリジン−２−オンから選択され、
ここで、Ｒ８の置換フェニル、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する置換５〜６員ヘテロアリール、Ｎから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する置換５員ヘテロアリール、置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル及び置換４〜６員ヘテロシクロアルキルは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−（Ｃ（Ｒ９）２）ｎＯＲ４、−（Ｃ（Ｒ９）２）ｎＲ５、−（Ｃ（Ｒ９）２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４及び−Ｓ（Ｏ）２Ｒ４から独立して選択される１〜３つの置換基で置換されており；
各Ｒ９は、Ｈ及びＣ１〜Ｃ６アルキルから独立して選択され；
Ｒ１０は、非置換フェニル、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する非置換５〜６員ヘテロアリール、Ｎから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する非置換５員ヘテロアリール、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する非置換４〜６員ヘテロシクロアルキル、非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する置換５〜６員ヘテロアリール、置換フェニル、Ｎから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する置換５員ヘテロアリール、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する置換４〜６員ヘテロシクロアルキル、置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、オキサゾリジン−２−オン、ピロリジノン及びピロリジン−２−オンから選択され、
ここで、Ｒ８の置換フェニル、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する置換５〜６員ヘテロアリール、Ｎから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する置換５員ヘテロアリール、置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル及び置換４〜６員ヘテロシクロアルキルは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル［Ｍｅ］、−（Ｃ（Ｒ９）２）ｎＯＲ４、−（Ｃ（Ｒ９）２）ｎＲ５、−（Ｃ（Ｒ９）２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ４及び−Ｓ（Ｏ）２Ｒ４から独立して選択される１〜３つの置換基で置換されており；
ｔは、１、２又は３であり；
各ｎは、１、２、３及び４から独立して選択される］
の構造を有する。
【０００７】
式（Ｉ）又は式（ＩＩ）の化合物の特定の実施形態において、
ｍは１であり、Ｒ２０は、Ｈ、Ｆ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、重水素、重水素化Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＣＮ、−（ＣＲ９２）ｎＯＲ４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−（ＣＲ９２）ｎＣ（＝Ｏ）ＯＲ４、Ｒ１０、−（ＣＲ９２）ｎＲ１０、−（（ＣＲ９２）ｎＯ）ｔＲ４、−（ＣＲ９２）ｎＯ（ＣＲ９２）ｎＲ７、−（ＣＲ９２）ｎＣ（＝Ｏ）Ｒ４、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−ＯＲ４及び−（ＣＲ９２）ｎＣＮから選択されるか；又は
ｍは４であり、Ｒ２０は重水素であり；
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル及びハロから選択され；
各Ｒ１１は、Ｈ、ハロ及びＣ１〜Ｃ６アルキルから独立して選択され；
Ｌ１は、結合、−ＮＨ−又は−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−であり；
Ｌ２は、−（ＣＲ９２）ｎ−、−ＣＨＲ６−、−（ＣＲ９２）ｎＯ−、−ＮＨ−、−（ＣＲ９２）ｎＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＲ９２）ｎ−、−（ＣＲ９２）ｎＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ４−、−（ＣＲ９２）ｎＮＲ４Ｃ（＝Ｏ）（ＣＲ９２）ｎ−、−（ＣＲ９２）ｎＮＲ４Ｃ（＝Ｏ）−又は−（ＣＲ９２）ｎＮＲ４Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−であり；
Ｒ２は、Ｒ３又はＬ２Ｒ３であり；
Ｒ３は、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する非置換４〜６員ヘテロシクロアルキル、ピペリジノン、オキサゾリジン−２−オン、ピロリジノン、ピロリジン−２−オン、並びにＮ、Ｏ及びＳから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する置換４〜６員ヘテロシクロアルキルから選択され、ここでＲ３の置換４〜６員ヘテロシクロアルキルは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル  ハロ、−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−ＯＲ４、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、−（ＣＲ９２）ｎＯＲ４、−Ｏ（ＣＲ９２）ｎＯＲ４、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＲ９２）ｎＯＲ４、−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４２、−ＮＲ４Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４、−ＮＲ４Ｃ（＝Ｏ）（ＣＲ９２）ｎＯＲ４、−ＮＲ４（ＣＲ９２）ｎＯＲ４、−ＮＲ４Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ４、−Ｎ（Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４）２、Ｒ８、−（ＣＲ９２）ｎＲ８、重水素化Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ４、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ７、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ８、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ４、−Ｓ（＝Ｏ）２（ＣＲ９２）ｎＣ（＝Ｏ）ＯＲ４、Ｓ（＝Ｏ）２（ＣＲ９２）ｎＯＲ４、スピロ結合ジオキソラン、Ｃ１〜Ｃ６アルキルで置換されているスピロ結合ジオキソラン、スピロ結合ジオキサン、スピロ結合テトラヒドロフランリイ（tetrahydrofuranly）、スピロ結合オキセタン、スピロ結合シクロブタノン、スピロ結合シクロブタノール、Ｃ１アルキル架橋、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する非置換５〜６員ヘテロシクロアルキル、並びにＮ、Ｏ及びＳから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有し、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、−ＯＲ４及びＲ８から独立して選択される１〜３つの置換基で置換されている５〜６員ヘテロシクロアルキルから独立して選択される１〜４つの置換基で置換されており；
各Ｒ４は、Ｈ及びＣ１〜Ｃ６アルキルから独立して選択され；
Ｒ５は、非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｎ若しくはＯから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する非置換５〜６員ヘテロシクロアルキル又はＣ１〜Ｃ６アルキルから独立して選択される１〜３つの置換基で置換されているＣ３〜Ｃ８シクロアルキルであり；
各Ｒ６は、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−ＯＲ４及び−（ＣＲ９２）ｎＯＲ４から独立して選択され；
各Ｒ７は、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルから独立して選択され；
Ｒ８は、非置換フェニル、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する非置換５〜６員ヘテロアリール、Ｎから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する非置換５員ヘテロアリール、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する非置換４〜６員ヘテロシクロアルキル、非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する置換５〜６員ヘテロアリール、置換フェニル、Ｎから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する置換５員ヘテロアリール、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する置換４〜６員ヘテロシクロアルキル、置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、テトラヒドロ−１Ｈ−オキサゾロ［３，４−ａ］ピラジン−３（５Ｈ）−オン、オキサゾリジン−２−オン、ピロリジノン及びピロリジン−２−オンから選択され、
ここで、Ｒ８の置換フェニル、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する置換５〜６員ヘテロアリール、Ｎから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する置換５員ヘテロアリール、置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル及び置換４〜６員ヘテロシクロアルキルは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−（Ｃ（Ｒ９）２）ｎＯＲ４、−（Ｃ（Ｒ９）２）ｎＲ５、−（Ｃ（Ｒ９）２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４及び−Ｓ（Ｏ）２Ｒ４から独立して選択される１〜３つの置換基で置換されており；
各Ｒ９は、Ｈ及びＣ１〜Ｃ６アルキルから独立して選択され；
Ｒ１０は、非置換フェニル、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する非置換５〜６員ヘテロアリール、Ｎから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する非置換５員ヘテロアリール、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する非置換４〜６員ヘテロシクロアルキル、非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する置換５〜６員ヘテロアリール、置換フェニル、Ｎから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する置換５員ヘテロアリール、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する置換４〜６員ヘテロシクロアルキル、置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、オキサゾリジン−２−オン、ピロリジノン及びピロリジン−２−オンから選択され、
ここで、Ｒ８の置換フェニル、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する置換５〜６員ヘテロアリール、Ｎから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する置換５員ヘテロアリール、置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル及び置換４〜６員ヘテロシクロアルキルは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル［Ｍｅ］、−（Ｃ（Ｒ９）２）ｎＯＲ４、−（Ｃ（Ｒ９）２）ｎＲ５、−（Ｃ（Ｒ９）２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ４及び−Ｓ（Ｏ）２Ｒ４から独立して選択される１〜３つの置換基で置換されており；
ｔは、１、２又は３であり；
各ｎは、１、２、３及び４から独立して選択される。
【０００８】
式（Ｉ）又は式（ＩＩ）の化合物、並びにこれらの医薬的に許容可能な塩、薬学的に許容される溶媒和物（例えば、水和物）、Ｎ−オキシド誘導体、保護誘導体、個別の異性体及び異性体の混合物の特定の実施形態において、式（Ｉ）又は式（ＩＩ）の化合物は、式（Ｉａ）、式（ＩＩａ）、式（Ｉｂ）、式（ＩＩｂ）、式（Ｉｃ）、式（ＩＩｃ）、式（Ｉｄ）、式（ＩＩｄ）、式（Ｉｅ）、式（ＩＩｅ）、式（Ｉｆ）又は式（ＩＩｆ）：
【０００９】
【化２】
2014525448.tif 000004
［式中、
ｍは１であり、Ｒ２０は、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、重水素、重水素化Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＣＮ、−（ＣＲ９２）ｎＯＲ４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−（ＣＲ９２）ｎＣ（＝Ｏ）ＯＲ４、Ｒ１０、−（ＣＲ９２）ｎＲ１０、−（（ＣＲ９２）ｎＯ）ｔＲ４、−（ＣＲ９２）ｎＯ（ＣＲ９２）ｎＲ７、−（ＣＲ９２）ｎＣ（＝Ｏ）Ｒ４、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−ＯＲ４及び−（ＣＲ９２）ｎＣＮから選択されるか；又は
ｍは４であり、Ｒ２０は重水素であり；
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル及びハロから選択され；
各Ｒ１１は、Ｈ、ハロ及びＣ１〜Ｃ６アルキルから独立して選択され；
Ｌ２は、−（ＣＲ９２）ｎ−、−ＣＨＲ６−、−（ＣＲ９２）ｎＯ−、−ＮＨ−、−（ＣＲ９２）ｎＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＲ９２）ｎ−、−（ＣＲ９２）ｎＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ４−、−（ＣＲ９２）ｎＮＲ４Ｃ（＝Ｏ）（ＣＲ９２）ｎ−、−（ＣＲ９２）ｎＮＲ４Ｃ（＝Ｏ）−又は−（ＣＲ９２）ｎＮＲ４Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−であり；
Ｒ２は、Ｒ３又はＬ２Ｒ３であり；
Ｒ３は、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する非置換４〜６員ヘテロシクロアルキル、ピペリジノン、オキサゾリジン−２−オン、ピロリジノン、ピロリジン−２−オン、並びにＮ、Ｏ及びＳから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する置換４〜６員ヘテロシクロアルキルから選択され、ここでＲ３の置換４〜６員ヘテロシクロアルキルは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル  ハロ、−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−ＯＲ４、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、−（ＣＲ９２）ｎＯＲ４、−Ｏ（ＣＲ９２）ｎＯＲ４、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＲ９２）ｎＯＲ４、−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４２、−ＮＲ４Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４、−ＮＲ４Ｃ（＝Ｏ）（ＣＲ９２）ｎＯＲ４、−ＮＲ４（ＣＲ９２）ｎＯＲ４、−ＮＲ４Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ４、−Ｎ（Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４）２、Ｒ８、−（ＣＲ９２）ｎＲ８、重水素化Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ４、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ７、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ８、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ４、−Ｓ（＝Ｏ）２（ＣＲ９２）ｎＣ（＝Ｏ）ＯＲ４、Ｓ（＝Ｏ）２（ＣＲ９２）ｎＯＲ４、スピロ結合ジオキソラン、Ｃ１〜Ｃ６アルキルで置換されているスピロ結合ジオキソラン、スピロ結合ジオキサン、スピロ結合テトラヒドロフランリイ（tetrahydrofuranly）、スピロ結合オキセタン、スピロ結合シクロブタノン、スピロ結合シクロブタノール、Ｃ１アルキル架橋、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する非置換５〜６員ヘテロシクロアルキル、並びにＮ、Ｏ及びＳから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有し、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、−ＯＲ４及びＲ８から独立して選択される１〜３つの置換基で置換されている５〜６員ヘテロシクロアルキルから独立して選択される１〜４つの置換基で置換されており；
各Ｒ４は、Ｈ及びＣ１〜Ｃ６アルキルから独立して選択され；
Ｒ５は、非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｎ若しくはＯから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する非置換５〜６員ヘテロシクロアルキル又はＣ１〜Ｃ６アルキルから独立して選択される１〜３つの置換基で置換されているＣ３〜Ｃ８シクロアルキルであり；
各Ｒ６は、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−ＯＲ４及び−（ＣＲ９２）ｎＯＲ４から独立して選択され；
各Ｒ７は、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルから独立して選択され；
Ｒ８は、非置換フェニル、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する非置換５〜６員ヘテロアリール、Ｎから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する非置換５員ヘテロアリール、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する非置換４〜６員ヘテロシクロアルキル、非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する置換５〜６員ヘテロアリール、置換フェニル、Ｎから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する置換５員ヘテロアリール、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する置換４〜６員ヘテロシクロアルキル、置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、テトラヒドロ−１Ｈ−オキサゾロ［３，４−ａ］ピラジン−３（５Ｈ）−オン、オキサゾリジン−２−オン、ピロリジノン及びピロリジン−２−オンから選択され、
ここで、Ｒ８の置換フェニル、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する置換５〜６員ヘテロアリール、Ｎから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する置換５員ヘテロアリール、置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル及び置換４〜６員ヘテロシクロアルキルは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−（Ｃ（Ｒ９）２）ｎＯＲ４、−（Ｃ（Ｒ９）２）ｎＲ５、−（Ｃ（Ｒ９）２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４及び−Ｓ（Ｏ）２Ｒ４から独立して選択される１〜３つの置換基で置換されており；
各Ｒ９は、Ｈ及びＣ１〜Ｃ６アルキルから独立して選択され；
Ｒ１０は、非置換フェニル、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する非置換５〜６員ヘテロアリール、Ｎから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する非置換５員ヘテロアリール、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する非置換４〜６員ヘテロシクロアルキル、非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する置換５〜６員ヘテロアリール、置換フェニル、Ｎから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する置換５員ヘテロアリール、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する置換４〜６員ヘテロシクロアルキル、置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、オキサゾリジン−２−オン、ピロリジノン及びピロリジン−２−オンから選択され、
ここで、Ｒ８の置換フェニル、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する置換５〜６員ヘテロアリール、Ｎから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する置換５員ヘテロアリール、置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル及び置換４〜６員ヘテロシクロアルキルは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル［Ｍｅ］、−（Ｃ（Ｒ９）２）ｎＯＲ４、−（Ｃ（Ｒ９）２）ｎＲ５、−（Ｃ（Ｒ９）２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ４及び−Ｓ（Ｏ）２Ｒ４から独立して選択される１〜３つの置換基で置換されており；
ｔは、１、２又は３であり；
各ｎは、１、２、３及び４から独立して選択される］
の構造を有する化合物である。
【００１０】
式（Ｉａ）、式（ＩＩａ）、式（Ｉｂ）、式（ＩＩｂ）、式（Ｉｃ）、式（ＩＩｃ）、式（Ｉｄ）、式（ＩＩｄ）、式（Ｉｅ）、式（ＩＩｅ）、式（Ｉｆ）又は式（ＩＩｆ）の化合物の特定の実施形態において、
ｍは１であり、Ｒ２０は、Ｈ、−Ｆ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、重水素、重水素化Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＣＮ、−（ＣＲ９２）ｎＯＲ４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−（ＣＲ９２）ｎＣ（＝Ｏ）ＯＲ４、Ｒ１０、−（ＣＲ９２）ｎＲ１０、−（（ＣＲ９２）ｎＯ）ｔＲ４、−（ＣＲ９２）ｎＯ（ＣＲ９２）ｎＲ７、−（ＣＲ９２）ｎＣ（＝Ｏ）Ｒ４、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−ＯＲ４及び−（ＣＲ９２）ｎＣＮから選択されるか；又は
ｍは４であり、Ｒ２０は重水素であり；
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル及びハロから選択され；
各Ｒ１１は、Ｈ、ハロ及びＣ１〜Ｃ６アルキルから独立して選択され；
Ｌ２は、−（ＣＲ９２）ｎ−、−ＣＨＲ６−、−（ＣＲ９２）ｎＯ−、−ＮＨ−、−（ＣＲ９２）ｎＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＲ９２）ｎ−、−（ＣＲ９２）ｎＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ４−、−（ＣＲ９２）ｎＮＲ４Ｃ（＝Ｏ）（ＣＲ９２）ｎ−、−（ＣＲ９２）ｎＮＲ４Ｃ（＝Ｏ）−又は−（ＣＲ９２）ｎＮＲ４Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−であり；
Ｒ２は、Ｒ３又はＬ２Ｒ３であり；
Ｒ３は、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する非置換４〜６員ヘテロシクロアルキル、ピペリジノン、オキサゾリジン−２−オン、ピロリジノン、ピロリジン−２−オン、並びにＮ、Ｏ及びＳから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する置換４〜６員ヘテロシクロアルキルから選択され、ここでＲ３の置換４〜６員ヘテロシクロアルキルは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル  ハロ、−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−ＯＲ４、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、−（ＣＲ９２）ｎＯＲ４、−Ｏ（ＣＲ９２）ｎＯＲ４、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＲ９２）ｎＯＲ４、−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４２、−ＮＲ４Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４、−ＮＲ４Ｃ（＝Ｏ）（ＣＲ９２）ｎＯＲ４、−ＮＲ４（ＣＲ９２）ｎＯＲ４、−ＮＲ４Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ４、−Ｎ（Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４）２、Ｒ８、−（ＣＲ９２）ｎＲ８、重水素化Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ４、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ７、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ８、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ４、−Ｓ（＝Ｏ）２（ＣＲ９２）ｎＣ（＝Ｏ）ＯＲ４、Ｓ（＝Ｏ）２（ＣＲ９２）ｎＯＲ４、スピロ結合ジオキソラン、Ｃ１〜Ｃ６アルキルで置換されているスピロ結合ジオキソラン、スピロ結合ジオキサン、スピロ結合テトラヒドロフランリイ（tetrahydrofuranly）、スピロ結合オキセタン、スピロ結合シクロブタノン、スピロ結合シクロブタノール、Ｃ１アルキル架橋、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する非置換５〜６員ヘテロシクロアルキル、並びにＮ、Ｏ及びＳから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有し、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、−ＯＲ４及びＲ８から独立して選択される１〜３つの置換基で置換されている５〜６員ヘテロシクロアルキルから独立して選択される１〜４つの置換基で置換されており；
各Ｒ４は、Ｈ及びＣ１〜Ｃ６アルキルから独立して選択され；
Ｒ５は、非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｎ若しくはＯから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する非置換５〜６員ヘテロシクロアルキル又はＣ１〜Ｃ６アルキルから独立して選択される１〜３つの置換基で置換されているＣ３〜Ｃ８シクロアルキルであり；
各Ｒ６は、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−ＯＲ４及び−（ＣＲ９２）ｎＯＲ４から独立して選択され；
各Ｒ７は、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルから独立して選択され；
Ｒ８は、非置換フェニル、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する非置換５〜６員ヘテロアリール、Ｎから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する非置換５員ヘテロアリール、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する非置換４〜６員ヘテロシクロアルキル、非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する置換５〜６員ヘテロアリール、置換フェニル、Ｎから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する置換５員ヘテロアリール、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する置換４〜６員ヘテロシクロアルキル、置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、テトラヒドロ−１Ｈ−オキサゾロ［３，４−ａ］ピラジン−３（５Ｈ）−オン、オキサゾリジン−２−オン、ピロリジノン及びピロリジン−２−オンから選択され、
ここで、Ｒ８の置換フェニル、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する置換５〜６員ヘテロアリール、Ｎから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する置換５員ヘテロアリール、置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル及び置換４〜６員ヘテロシクロアルキルは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−（Ｃ（Ｒ９）２）ｎＯＲ４、−（Ｃ（Ｒ９）２）ｎＲ５、−（Ｃ（Ｒ９）２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４及び−Ｓ（Ｏ）２Ｒ４から独立して選択される１〜３つの置換基で置換されており；
各Ｒ９は、Ｈ及びＣ１〜Ｃ６アルキルから独立して選択され；
Ｒ１０は、非置換フェニル、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する非置換５〜６員ヘテロアリール、Ｎから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する非置換５員ヘテロアリール、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する非置換４〜６員ヘテロシクロアルキル、非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する置換５〜６員ヘテロアリール、置換フェニル、Ｎから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する置換５員ヘテロアリール、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する置換４〜６員ヘテロシクロアルキル、置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、オキサゾリジン−２−オン、ピロリジノン及びピロリジン−２−オンから選択され、
ここで、Ｒ８の置換フェニル、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する置換５〜６員ヘテロアリール、Ｎから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する置換５員ヘテロアリール、置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル及び置換４〜６員ヘテロシクロアルキルは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル［Ｍｅ］、−（Ｃ（Ｒ９）２）ｎＯＲ４、−（Ｃ（Ｒ９）２）ｎＲ５、−（Ｃ（Ｒ９）２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ４及び−Ｓ（Ｏ）２Ｒ４から独立して選択される１〜３つの置換基で置換されており；
ｔは、１、２又は３であり；
各ｎは、１、２、３及び４から独立して選択される。
【００１１】
式（Ｉ）又は式（ＩＩ）の化合物、並びにこれらの医薬的に許容可能な塩、薬学的に許容される溶媒和物（例えば、水和物）、Ｎ−オキシド誘導体、保護誘導体、個別の異性体及び異性体の混合物の特定の実施形態において、式（Ｉ）又は式（ＩＩ）の化合物は、式（Ｉａ）、式（ＩＩａ）、式（Ｉｂ）又は式（ＩＩｂ）：
【００１２】
【化３】
2014525448.tif 000005
［式中、
ｍは１であり、Ｒ２０は、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、重水素、重水素化Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＣＮ、−（ＣＲ９２）ｎＯＲ４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−（ＣＲ９２）ｎＣ（＝Ｏ）ＯＲ４、Ｒ１０、−（ＣＲ９２）ｎＲ１０、−（（ＣＲ９２）ｎＯ）ｔＲ４、−（ＣＲ９２）ｎＯ（ＣＲ９２）ｎＲ７、−（ＣＲ９２）ｎＣ（＝Ｏ）Ｒ４、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−ＯＲ４及び−（ＣＲ９２）ｎＣＮから選択されるか；又は
ｍは４であり、Ｒ２０は重水素であり；
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル及びハロから選択され；
各Ｒ１１は、Ｈ、ハロ及びＣ１〜Ｃ６アルキルから独立して選択され；
Ｌ２は、−（ＣＲ９２）ｎ−、−ＣＨＲ６−、−（ＣＲ９２）ｎＯ−、−ＮＨ−、−（ＣＲ９２）ｎＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＲ９２）ｎ−、−（ＣＲ９２）ｎＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ４−、−（ＣＲ９２）ｎＮＲ４Ｃ（＝Ｏ）（ＣＲ９２）ｎ−、−（ＣＲ９２）ｎＮＲ４Ｃ（＝Ｏ）−又は−（ＣＲ９２）ｎＮＲ４Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−であり；
Ｒ２は、Ｒ３又はＬ２Ｒ３であり；
Ｒ３は、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する非置換４〜６員ヘテロシクロアルキル、ピペリジノン、オキサゾリジン−２−オン、ピロリジノン、ピロリジン−２−オン、並びにＮ、Ｏ及びＳから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する置換４〜６員ヘテロシクロアルキルから選択され、ここでＲ３の置換４〜６員ヘテロシクロアルキルは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル  ハロ、−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−ＯＲ４、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、−（ＣＲ９２）ｎＯＲ４、−Ｏ（ＣＲ９２）ｎＯＲ４、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＲ９２）ｎＯＲ４、−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４２、−ＮＲ４Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４、−ＮＲ４Ｃ（＝Ｏ）（ＣＲ９２）ｎＯＲ４、−ＮＲ４（ＣＲ９２）ｎＯＲ４、−ＮＲ４Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ４、−Ｎ（Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４）２、Ｒ８、−（ＣＲ９２）ｎＲ８、重水素化Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ４、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ７、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ８、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ４、−Ｓ（＝Ｏ）２（ＣＲ９２）ｎＣ（＝Ｏ）ＯＲ４、Ｓ（＝Ｏ）２（ＣＲ９２）ｎＯＲ４、スピロ結合ジオキソラン、Ｃ１〜Ｃ６アルキルで置換されているスピロ結合ジオキソラン、スピロ結合ジオキサン、スピロ結合テトラヒドロフランリイ（tetrahydrofuranly）、スピロ結合オキセタン、スピロ結合シクロブタノン、スピロ結合シクロブタノール、Ｃ１アルキル架橋、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する非置換５〜６員ヘテロシクロアルキル、並びにＮ、Ｏ及びＳから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有し、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、−ＯＲ４及びＲ８から独立して選択される１〜３つの置換基で置換されている５〜６員ヘテロシクロアルキルから独立して選択される１〜４つの置換基で置換されており；
各Ｒ４は、Ｈ及びＣ１〜Ｃ６アルキルから独立して選択され；
Ｒ５は、非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｎ若しくはＯから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する非置換５〜６員ヘテロシクロアルキル又はＣ１〜Ｃ６アルキルから独立して選択される１〜３つの置換基で置換されているＣ３〜Ｃ８シクロアルキルであり；
各Ｒ６は、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−ＯＲ４及び−（ＣＲ９２）ｎＯＲ４から独立して選択され；
各Ｒ７は、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルから独立して選択され；
Ｒ８は、非置換フェニル、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する非置換５〜６員ヘテロアリール、Ｎから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する非置換５員ヘテロアリール、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する非置換４〜６員ヘテロシクロアルキル、非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する置換５〜６員ヘテロアリール、置換フェニル、Ｎから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する置換５員ヘテロアリール、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する置換４〜６員ヘテロシクロアルキル、置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、テトラヒドロ−１Ｈ−オキサゾロ［３，４−ａ］ピラジン−３（５Ｈ）−オン、オキサゾリジン−２−オン、ピロリジノン及びピロリジン−２−オンから選択され、
ここで、Ｒ８の置換フェニル、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する置換５〜６員ヘテロアリール、Ｎから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する置換５員ヘテロアリール、置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル及び置換４〜６員ヘテロシクロアルキルは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−（Ｃ（Ｒ９）２）ｎＯＲ４、−（Ｃ（Ｒ９）２）ｎＲ５、−（Ｃ（Ｒ９）２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４及び−Ｓ（Ｏ）２Ｒ４から独立して選択される１〜３つの置換基で置換されており；
各Ｒ９は、Ｈ及びＣ１〜Ｃ６アルキルから独立して選択され；
Ｒ１０は、非置換フェニル、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する非置換５〜６員ヘテロアリール、Ｎから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する非置換５員ヘテロアリール、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する非置換４〜６員ヘテロシクロアルキル、非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する置換５〜６員ヘテロアリール、置換フェニル、Ｎから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する置換５員ヘテロアリール、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する置換４〜６員ヘテロシクロアルキル、置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、オキサゾリジン−２−オン、ピロリジノン及びピロリジン−２−オンから選択され、
ここで、Ｒ８の置換フェニル、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する置換５〜６員ヘテロアリール、Ｎから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する置換５員ヘテロアリール、置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル及び置換４〜６員ヘテロシクロアルキルは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル［Ｍｅ］、−（Ｃ（Ｒ９）２）ｎＯＲ４、−（Ｃ（Ｒ９）２）ｎＲ５、−（Ｃ（Ｒ９）２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ４及び−Ｓ（Ｏ）２Ｒ４から独立して選択される１〜３つの置換基で置換されており；
ｔは、１、２又は３であり；
各ｎは、１、２、３及び４から独立して選択される］
の構造を有する化合物である。
【００１３】
式（Ｉａ）、式（ＩＩａ）、式（Ｉｂ）又は式（ＩＩｂ）の化合物の特定の実施形態において、
ｍは１であり、Ｒ２０は、Ｈ、−Ｆ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、重水素、重水素化Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＣＮ、−（ＣＲ９２）ｎＯＲ４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−（ＣＲ９２）ｎＣ（＝Ｏ）ＯＲ４、Ｒ１０、−（ＣＲ９２）ｎＲ１０、−（（ＣＲ９２）ｎＯ）ｔＲ４、−（ＣＲ９２）ｎＯ（ＣＲ９２）ｎＲ７、−（ＣＲ９２）ｎＣ（＝Ｏ）Ｒ４、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−ＯＲ４及び−（ＣＲ９２）ｎＣＮから選択されるか；又は
ｍは４であり、Ｒ２０は重水素であり；
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル及びハロから選択され；
各Ｒ１１は、Ｈ、ハロ及びＣ１〜Ｃ６アルキルから独立して選択され；
Ｌ２は、−（ＣＲ９２）ｎ−、−ＣＨＲ６−、−（ＣＲ９２）ｎＯ−、−ＮＨ−、−（ＣＲ９２）ｎＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＲ９２）ｎ−、−（ＣＲ９２）ｎＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ４−、−（ＣＲ９２）ｎＮＲ４Ｃ（＝Ｏ）（ＣＲ９２）ｎ−、−（ＣＲ９２）ｎＮＲ４Ｃ（＝Ｏ）−又は−（ＣＲ９２）ｎＮＲ４Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−であり；
Ｒ２は、Ｒ３又はＬ２Ｒ３であり；
Ｒ３は、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する非置換４〜６員ヘテロシクロアルキル、ピペリジノン、オキサゾリジン−２−オン、ピロリジノン、ピロリジン−２−オン、並びにＮ、Ｏ及びＳから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する置換４〜６員ヘテロシクロアルキルから選択され、ここでＲ３の置換４〜６員ヘテロシクロアルキルは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル  ハロ、−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−ＯＲ４、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、−（ＣＲ９２）ｎＯＲ４、−Ｏ（ＣＲ９２）ｎＯＲ４、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＲ９２）ｎＯＲ４、−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４２、−ＮＲ４Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４、−ＮＲ４Ｃ（＝Ｏ）（ＣＲ９２）ｎＯＲ４、−ＮＲ４（ＣＲ９２）ｎＯＲ４、−ＮＲ４Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ４、−Ｎ（Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４）２、Ｒ８、−（ＣＲ９２）ｎＲ８、重水素化Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ４、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ７、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ８、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ４、−Ｓ（＝Ｏ）２（ＣＲ９２）ｎＣ（＝Ｏ）ＯＲ４、Ｓ（＝Ｏ）２（ＣＲ９２）ｎＯＲ４、スピロ結合ジオキソラン、Ｃ１〜Ｃ６アルキルで置換されているスピロ結合ジオキソラン、スピロ結合ジオキサン、スピロ結合テトラヒドロフランリイ（tetrahydrofuranly）、スピロ結合オキセタン、スピロ結合シクロブタノン、スピロ結合シクロブタノール、Ｃ１アルキル架橋、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する非置換５〜６員ヘテロシクロアルキル、並びにＮ、Ｏ及びＳから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有し、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、−ＯＲ４及びＲ８から独立して選択される１〜３つの置換基で置換されている５〜６員ヘテロシクロアルキルから独立して選択される１〜４つの置換基で置換されており；
各Ｒ４は、Ｈ及びＣ１〜Ｃ６アルキルから独立して選択され；
Ｒ５は、非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｎ若しくはＯから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する非置換５〜６員ヘテロシクロアルキル又はＣ１〜Ｃ６アルキルから独立して選択される１〜３つの置換基で置換されているＣ３〜Ｃ８シクロアルキルであり；
各Ｒ６は、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−ＯＲ４及び−（ＣＲ９２）ｎＯＲ４から独立して選択され；
各Ｒ７は、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルから独立して選択され；
Ｒ８は、非置換フェニル、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する非置換５〜６員ヘテロアリール、Ｎから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する非置換５員ヘテロアリール、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する非置換４〜６員ヘテロシクロアルキル、非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する置換５〜６員ヘテロアリール、置換フェニル、Ｎから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する置換５員ヘテロアリール、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する置換４〜６員ヘテロシクロアルキル、置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、テトラヒドロ−１Ｈ−オキサゾロ［３，４−ａ］ピラジン−３（５Ｈ）−オン、オキサゾリジン−２−オン、ピロリジノン及びピロリジン−２−オンから選択され、
ここで、Ｒ８の置換フェニル、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する置換５〜６員ヘテロアリール、Ｎから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する置換５員ヘテロアリール、置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル及び置換４〜６員ヘテロシクロアルキルは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−（Ｃ（Ｒ９）２）ｎＯＲ４、−（Ｃ（Ｒ９）２）ｎＲ５、−（Ｃ（Ｒ９）２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４及び−Ｓ（Ｏ）２Ｒ４から独立して選択される１〜３つの置換基で置換されており；
各Ｒ９は、Ｈ及びＣ１〜Ｃ６アルキルから独立して選択され；
Ｒ１０は、非置換フェニル、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する非置換５〜６員ヘテロアリール、Ｎから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する非置換５員ヘテロアリール、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する非置換４〜６員ヘテロシクロアルキル、非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する置換５〜６員ヘテロアリール、置換フェニル、Ｎから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する置換５員ヘテロアリール、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する置換４〜６員ヘテロシクロアルキル、置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、オキサゾリジン−２−オン、ピロリジノン及びピロリジン−２−オンから選択され、
ここで、Ｒ８の置換フェニル、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する置換５〜６員ヘテロアリール、Ｎから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する置換５員ヘテロアリール、置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル及び置換４〜６員ヘテロシクロアルキルは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル［Ｍｅ］、−（Ｃ（Ｒ９）２）ｎＯＲ４、−（Ｃ（Ｒ９）２）ｎＲ５、−（Ｃ（Ｒ９）２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ４及び−Ｓ（Ｏ）２Ｒ４から独立して選択される１〜３つの置換基で置換されており；
ｔは、１、２又は３であり；
各ｎは、１、２、３及び４から独立して選択される。
【００１４】
式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（Ｉａ）、式（ＩＩａ）、式（Ｉｂ）、式（ＩＩｂ）、式（Ｉｃ）、式（ＩＩｃ）、式（Ｉｄ）、式（ＩＩｄ）、式（Ｉｅ）、式（ＩＩｅ）、式（Ｉｆ）又は式（ＩＩｆ）の前述の化合物のいずれかの特定の実施形態において、Ｒ１は、−ＣＨ３及びＦから選択される。
【００１５】
式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（Ｉａ）、式（ＩＩａ）、式（Ｉｂ）、式（ＩＩｂ）、式（Ｉｃ）、式（ＩＩｃ）、式（Ｉｄ）、式（ＩＩｄ）、式（Ｉｅ）、式（ＩＩｅ）、式（Ｉｆ）又は式（ＩＩｆ）の前述の化合物のいずれかの特定の実施形態において、Ｒ１は、−ＣＨ３である。
【００１６】
式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（Ｉａ）、式（ＩＩａ）、式（Ｉｂ）、式（ＩＩｂ）、式（Ｉｃ）、式（ＩＩｃ）、式（Ｉｄ）、式（ＩＩｄ）、式（Ｉｅ）、式（ＩＩｅ）、式（Ｉｆ）又は式（ＩＩｆ）の前述の化合物のいずれかの特定の実施形態において、各Ｒ１１は、Ｈ、Ｆ及び−ＣＨ３から独立して選択される。
【００１７】
式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（Ｉａ）、式（ＩＩａ）、式（Ｉｂ）、式（ＩＩｂ）、式（Ｉｃ）、式（ＩＩｃ）、式（Ｉｄ）、式（ＩＩｄ）、式（Ｉｅ）、式（ＩＩｅ）、式（Ｉｆ）又は式（ＩＩｆ）の前述の化合物のいずれかの特定の実施形態において、各Ｒ１１は、Ｈである。
【００１８】
式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（Ｉａ）、式（ＩＩａ）、式（Ｉｂ）、式（ＩＩｂ）、式（Ｉｃ）、式（ＩＩｃ）、式（Ｉｄ）、式（ＩＩｄ）、式（Ｉｅ）、式（ＩＩｅ）、式（Ｉｆ）又は式（ＩＩｆ）の前述の化合物のいずれかの特定の実施形態において、Ｒ３は、Ｎ及びＯから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する非置換４〜６員ヘテロシクロアルキル、ピペリジノン、オキサゾリジン−２−オン、ピロリジノン、ピロリジン−２−オン、並びにＮ及びＯから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する置換４〜６員ヘテロシクロアルキルから選択され、ここでＲ３の置換４〜６員ヘテロシクロアルキルは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−ＯＲ４、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、−（ＣＲ９２）ｎＯＲ４、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＲ９２）ｎＯＲ４、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４２、−ＮＲ４Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４、−ＮＲ４Ｃ（＝Ｏ）（ＣＲ９２）ｎＯＲ４、−Ｒ８、−（ＣＲ９２）ｎＲ８、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ４、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ７、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ８、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ４、−Ｓ（＝Ｏ）２（ＣＲ９２）ｎＯＲ４、−Ｓ（＝Ｏ）２（ＣＲ９２）ｎＣ（＝Ｏ）ＯＲ４、及びＣ１アルキル架橋から独立して選択される１〜４つの置換基で置換されている。
【００１９】
式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（Ｉａ）、式（ＩＩａ）、式（Ｉｂ）、式（ＩＩｂ）、式（Ｉｃ）、式（ＩＩｃ）、式（Ｉｄ）、式（ＩＩｄ）、式（Ｉｅ）、式（ＩＩｅ）、式（Ｉｆ）又は式（ＩＩｆ）の前述の化合物のいずれかの特定の実施形態において、各Ｒ６は、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ４及び−（ＣＲ９２）ｎＯＲ４から独立して選択される。
【００２０】
式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（Ｉａ）、式（ＩＩａ）、式（Ｉｂ）、式（ＩＩｂ）、式（Ｉｃ）、式（ＩＩｃ）、式（Ｉｄ）、式（ＩＩｄ）、式（Ｉｅ）、式（ＩＩｅ）、式（Ｉｆ）又は式（ＩＩｆ）の前述の化合物のいずれかの特定の実施形態において、各Ｒ４は、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ｉ−プロピル及びｔ−ブチルから独立して選択される。
【００２１】
式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（Ｉａ）、式（ＩＩａ）、式（Ｉｂ）、式（ＩＩｂ）、式（Ｉｃ）、式（ＩＩｃ）、式（Ｉｄ）、式（ＩＩｄ）、式（Ｉｅ）、式（ＩＩｅ）、式（Ｉｆ）又は式（ＩＩｆ）の前述の化合物のいずれかの特定の実施形態において、各Ｒ５は、シクロプロピル、メチルで置換されているシクロプロピル又はモルホリニルから独立して選択される。
【００２２】
式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（Ｉａ）、式（ＩＩａ）、式（Ｉｂ）、式（ＩＩｂ）、式（Ｉｃ）、式（ＩＩｃ）、式（Ｉｄ）、式（ＩＩｄ）、式（Ｉｅ）、式（ＩＩｅ）、式（Ｉｆ）又は式（ＩＩｆ）の前述の化合物のいずれかの特定の実施形態において、各Ｒ６は、−ＣＨ２ＯＣＨ３である。
【００２３】
式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（Ｉａ）、式（ＩＩａ）、式（Ｉｂ）、式（ＩＩｂ）、式（Ｉｃ）、式（ＩＩｃ）、式（Ｉｄ）、式（ＩＩｄ）、式（Ｉｅ）、式（ＩＩｅ）、式（Ｉｆ）又は式（ＩＩｆ）の前述の化合物のいずれかの特定の実施形態において、各Ｒ７は、ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＣＦ３及び−ＣＦ３から独立して選択される。
【００２４】
式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（Ｉａ）、式（ＩＩａ）、式（Ｉｂ）、式（ＩＩｂ）、式（Ｉｃ）、式（ＩＩｃ）、式（Ｉｄ）、式（ＩＩｄ）、式（Ｉｅ）、式（ＩＩｅ）、式（Ｉｆ）又は式（ＩＩｆ）の前述の化合物のいずれかの特定の実施形態において、各Ｒ９は、Ｈ、メチル及びエチルから独立して選択される。
【００２５】
式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（Ｉａ）、式（ＩＩａ）、式（Ｉｂ）、式（ＩＩｂ）、式（Ｉｃ）、式（ＩＩｃ）、式（Ｉｄ）、式（ＩＩｄ）、式（Ｉｅ）、式（ＩＩｅ）、式（Ｉｆ）又は式（ＩＩｆ）の前述の化合物のいずれかの特定の実施形態において、Ｒ８は、非置換フェニル、Ｎ及びＯから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する非置換５〜６員ヘテロアリール、Ｎから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する非置換５員ヘテロアリール、Ｎ及びＯから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する非置換４〜６員ヘテロシクロアルキル、Ｎ及びＯから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する置換５〜６員ヘテロアリール、Ｎから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する置換５員ヘテロアリール、Ｎ及びＯから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する置換４〜６員ヘテロシクロアルキル、並びにテトラヒドロ−１Ｈ−オキサゾロ［３，４−ａ］ピラジン−３（５Ｈ）−オンから選択され、Ｒ８のＮ及びＯから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する置換５〜６員ヘテロアリール、Ｎから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する置換５員ヘテロアリール、並びに置換４〜６員ヘテロシクロアルキルは、Ｃ１〜Ｃ６シクロアルキル及び−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４から独立して選択される１〜３つの置換基で置換されている。
【００２６】
式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（Ｉａ）、式（ＩＩａ）、式（Ｉｂ）、式（ＩＩｂ）、式（Ｉｃ）、式（ＩＩｃ）、式（Ｉｄ）、式（ＩＩｄ）、式（Ｉｅ）、式（ＩＩｅ）、式（Ｉｆ）又は式（ＩＩｆ）の前述の化合物のいずれかの特定の実施形態において、Ｒ８は、ピリジニル、ピラゾリル  テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピリミジニル及びオキサジアゾリルから選択され、これらのそれぞれは、非置換である又は−ＣＨ３及び−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３から独立して選択される１〜２つの置換基で置換されている。
【００２７】
式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（Ｉａ）、式（ＩＩａ）、式（Ｉｂ）、式（ＩＩｂ）、式（Ｉｃ）、式（ＩＩｃ）、式（Ｉｄ）、式（ＩＩｄ）、式（Ｉｅ）、式（ＩＩｅ）、式（Ｉｆ）又は式（ＩＩｆ）の前述の化合物のいずれかの特定の実施形態において、Ｒ２は、Ｒ３である。
【００２８】
式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（Ｉａ）、式（ＩＩａ）、式（Ｉｂ）、式（ＩＩｂ）、式（Ｉｃ）、式（ＩＩｃ）、式（Ｉｄ）、式（ＩＩｄ）、式（Ｉｅ）、式（ＩＩｅ）、式（Ｉｆ）又は式（ＩＩｆ）の前述の化合物のいずれかの特定の実施形態において、Ｒ３は、アゼチジニル、アゼチジン−１−イル、アゼチジン−２−イル、アゼチジン−３−イル、ピロリジニル、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−２−イル、ピロリジン−３−イル、ピペリジニル、ピペリジン−１−イル、ピペリジン−２−イル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピラン−２−イル、テトラヒドロピラン−３−イル、テトラヒドロピラン−４−イル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、オキセタニル、オキセタン−２−イル、オキセタン−３−イル、モルホリニル、モルホリン−２−イル、モルホリン−３−イル及びモルホリン−４−イルから選択され、これらのそれぞれは非置換である又はこれらのそれぞれは、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、Ｆ、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−Ｃ＝（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨＦ２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３、Ｃ１アルキル架橋、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ８、−（ＣＲ９２）ｎＲ８及びＲ８から独立して選択される１〜４つの置換基で置換されている。
【００２９】
式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（Ｉａ）、式（ＩＩａ）、式（Ｉｂ）、式（ＩＩｂ）、式（Ｉｃ）、式（ＩＩｃ）、式（Ｉｄ）、式（ＩＩｄ）、式（Ｉｅ）、式（ＩＩｅ）、式（Ｉｆ）又は式（ＩＩｆ）の前述の化合物のいずれかの特定の実施形態において、Ｒ３は、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３で置換されているアゼチジニルである。
【００３０】
式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（Ｉａ）、式（ＩＩａ）、式（Ｉｂ）、式（ＩＩｂ）、式（Ｉｃ）、式（ＩＩｃ）、式（Ｉｄ）、式（ＩＩｄ）、式（Ｉｅ）、式（ＩＩｅ）、式（Ｉｆ）又は式（ＩＩｆ）の前述の化合物のいずれかの特定の実施形態において、ｍは１であり、Ｒ２０は、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、重水素、重水素化Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＣＮ、−（ＣＲ９２）ｎＯＲ４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−（ＣＲ９２）ｎＣ（＝Ｏ）ＯＲ４、Ｒ１０、−（ＣＲ９２）ｎＲ１０、−（ＣＲ９２）ｎＯ（ＣＲ９２）ｎＲ７、−（ＣＲ９２）ｎＣ（＝Ｏ）Ｒ４、−ＯＲ４及び−（ＣＲ９２）ｎＣＮから選択される。
【００３１】
式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（Ｉａ）、式（ＩＩａ）、式（Ｉｂ）、式（ＩＩｂ）、式（Ｉｃ）、式（ＩＩｃ）、式（Ｉｄ）、式（ＩＩｄ）、式（Ｉｅ）、式（ＩＩｅ）、式（Ｉｆ）又は式（ＩＩｆ）の前述の化合物のいずれかの特定の実施形態において、ｍは１であり、Ｒ２０は、Ｈ、−Ｄ、−Ｆ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＮ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＮ、−ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＣＤ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨＦ２、及び−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２Ｆから選択される。
【００３２】
式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（Ｉａ）、式（ＩＩａ）、式（Ｉｂ）、式（ＩＩｂ）、式（Ｉｃ）、式（ＩＩｃ）、式（Ｉｄ）、式（ＩＩｄ）、式（Ｉｅ）、式（ＩＩｅ）、式（Ｉｆ）又は式（ＩＩｆ）の前述の化合物のいずれかの特定の実施形態において、ｍは１であり、Ｒ２０は−ＣＨ３である。
【００３３】
式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（Ｉａ）、式（ＩＩａ）、式（Ｉｂ）、式（ＩＩｂ）、式（Ｉｃ）、式（ＩＩｃ）、式（Ｉｄ）、式（ＩＩｄ）、式（Ｉｅ）、式（ＩＩｅ）、式（Ｉｆ）又は式（ＩＩｆ）の前述の化合物のいずれかの特定の実施形態において、ｍは１であり、Ｒ２０はＨである。
【００３４】
式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（Ｉａ）、式（ＩＩａ）、式（Ｉｂ）、式（ＩＩｂ）、式（Ｉｃ）、式（ＩＩｃ）、式（Ｉｄ）、式（ＩＩｄ）、式（Ｉｅ）、式（ＩＩｅ）、式（Ｉｆ）又は式（ＩＩｆ）の前述の化合物のいずれかの特定の実施形態において、Ｒ１０は、モルホリニル、ピペリジニル、ピペリジン−１−イル、ピペリジン−２−イル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、ピペラジニル、ピペラジン−１−イル、ピラゾリル、ピラゾール−１−イル、ピラゾール−３−イル、ピラゾール−４−イル、トリアゾリル、１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル、４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル、１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル、チアゾリル、チアゾール−４−イル、チアゾール−５−イル、イミダゾリル、イミダゾール−１−イル、イミダゾール−２−イルから選択され、これらはそれぞれ非置換である又はこれらはそれぞれＣ１〜Ｃ６アルキル、−（ＣＲ９２）ｎＯＲ４、−（Ｃ（Ｒ９）２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ４、−（Ｃ（Ｒ９）２）ｎＲ５及び−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ４から独立して選択される１〜３つの置換基で置換されているか、或いはＲ１０は、オキサゾリジン−２−オン及びピロリジン−２−オンから選択される。
【００３５】
式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（Ｉａ）、式（ＩＩａ）、式（Ｉｂ）、式（ＩＩｂ）、式（Ｉｃ）、式（ＩＩｃ）、式（Ｉｄ）、式（ＩＩｄ）、式（Ｉｅ）、式（ＩＩｅ）、式（Ｉｆ）又は式（ＩＩｆ）の前述の化合物のいずれかの特定の実施形態において、Ｒ１０は、モルホリニル、ピペリジニル、ピペリジン−１−イル、ピペリジン−２−イル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、ピペラジニル、ピペラジン−１−イル、ピラゾリル、ピラゾール−１−イル、ピラゾール−３−イル、ピラゾール−４−イル、トリアゾリル、１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル、４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル、１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル、チアゾリル、チアゾール−４−イル、チアゾール−５−イル、イミダゾリル、イミダゾール−１−イル、イミダゾール−２−イルから選択され、これらはそれぞれ非置換であるか又はこれらはそれぞれ−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３及び−ＣＨ２ＣＨ２−Ｒ５から独立して選択される１〜３つの置換基で置換されている。
【００３６】
式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（Ｉａ）、式（ＩＩａ）、式（Ｉｂ）又は式（ＩＩｂ）の前述の化合物のいずれかの特定の実施形態において、ｍは４であり、Ｒ２０は重水素である。
【００３７】
式（Ｉ）又は式（ＩＩ）の化合物の特定の実施形態は、下記：Ｎ−｛５−［３−（アゼチジン−１−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−２−メチルフェニル｝イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド；Ｎ−｛５−［３−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−２−メチルフェニル｝イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド；Ｎ−（２−メチル−５−｛３−［（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド；Ｎ−｛５−［３−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−２−メチルフェニル｝イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド；Ｎ−｛５−［３−（４−フルオロピペリジン−１−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−２−メチルフェニル｝イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド；Ｎ−（５−｛５−［３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）アゼチジン−１−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−２−メチルフェニル）−６−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド；Ｎ−｛２−メチル−５−［５−（オキソラン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］フェニル｝イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド；Ｎ−｛２−メチル−５−［５−（オキサン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］フェニル｝イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド；メチル２−［３−（３−｛イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−アミド｝−４−メチルフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート；Ｎ−｛５−［５−（５，５−ジフルオロオキサン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−２−メチルフェニル｝イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド；Ｎ−（５−｛５−［（２Ｓ）−５，５−ジフルオロオキサン−２−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−２−メチルフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド；Ｎ−（５−｛５−［（２Ｒ）−５，５−ジフルオロオキサン−２−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−２−メチルフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド；ｔｅｒｔ−ブチル３−［３−（３−｛イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−アミド｝−４−メチルフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］アゼチジン−１−カルボキシレート；Ｎ−｛５−［５−（１−メタンスルホニルアゼチジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−２−メチルフェニル｝イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド；メチル３−［３−（３−｛イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−アミド｝−４−メチルフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］アゼチジン−１−カルボキシレート；Ｎ−（２−メチル−５−｛５−［１−（プロパン−１−スルホニル）アゼチジン−３−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド；Ｎ−｛２−メチル−５−［５−（オキサン−４−イルメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］フェニル｝イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド；Ｎ−｛２−メチル−５−［５−（オキソラン−２−イルメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］フェニル｝イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド；Ｎ−（５−｛５−［１−（エタンスルホニル）アゼチジン−３−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−２−メチルフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド；Ｎ−（２−メチル−５−｛５−［３−（モルホリン−４−イル）プロピル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド；Ｎ−（５−｛５−［（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−２−メチルフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド；Ｎ−｛２−メチル−５−［５−（モルホリン−４−イルメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］フェニル｝イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド；Ｎ−｛２−メチル−５−［５−（１−スルファモイルアゼチジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］フェニル｝イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド；ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−［３−（３−｛イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−アミド｝−４−メチルフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］アゼチジン−１−カルボキシレート；Ｎ−（５−｛５−［（２Ｓ）−１−メタンスルホニルアゼチジン−２−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−２−メチルフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド；メチルＮ−｛３−［３−（３−｛イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−アミド｝−４−メチルフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］オキセタン−３−イル｝カルバメート；ｔｅｒｔ−ブチル３−［３−（４−フルオロ−３−｛イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−アミド｝フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］アゼチジン−１−カルボキシレート；Ｎ−（５−｛５−［１−（エタンスルホニル）アゼチジン−３−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−２−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド；Ｎ−（５−｛５−［（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−２−メチルフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド；Ｎ−（５−｛５−［（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−２−メチルフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド；Ｎ−（５−｛５−［１−（ブタン−１−スルホニル）アゼチジン−３−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−２−メチルフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド；Ｎ−（５−｛５−［（２Ｓ）−４，４−ジフルオロ−１−メタンスルホニルピロリジン−２−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−２−メチルフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド；メチル４−［３−（３−｛イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−アミド｝−４−メチルフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート；Ｎ−｛５−［５−（１−メタンスルホニルピペリジン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−２−メチルフェニル｝イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド；Ｎ−｛５−［５−（４−メタンスルホニルモルホリン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−２−メチルフェニル｝イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド；Ｎ−（５−｛５−［（２Ｓ）−１−メタンスルホニルピロリジン−２−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−２−メチルフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド；Ｎ−（５−｛５−［（２Ｒ）−４−メタンスルホニルモルホリン−２−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−２−メチルフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド；Ｎ−［５−（５−｛［（３Ｓ）−１−メタンスルホニルピロリジン−３−イル］メチル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２−メチルフェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド；Ｎ−（５−｛５−［（３Ｒ）−１−メタンスルホニルピペリジン−３−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−２−メチルフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド；メチル（２Ｓ）−２−｛［３−（３−｛イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−アミド｝−４−メチルフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］メチル｝ピロリジン−１−カルボキシレート；Ｎ−［５−（５−｛［（２Ｓ）−１−メタンスルホニルピロリジン−２−イル］メチル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２−メチルフェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド；Ｎ−（２−メチル−５−｛５−［（３，３，４，４−テトラフルオロピロリジン−１−イル）メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド；Ｎ−（５−｛５−［１−（ジフルオロメタン）スルホニルアゼチジン−３−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−２−メチルフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド；Ｎ−｛２−メチル−５−［５−（オキサン−２−イルメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］フェニル｝イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド；Ｎ−（５−｛５−［（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−２−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド；Ｎ−（５−｛５−［（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−２−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド；Ｎ−（２−メチル−５−｛５−［（２Ｓ）−１−（プロパン−２−スルホニル）アゼチジン−２−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド；メチル３−［３−（４−メチル−３−｛ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−アミド｝フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］アゼチジン−１−カルボキシレート；Ｎ−｛２−メチル−５−［５−（オキサン−３−イルメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］フェニル｝イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド；Ｎ−（５−｛５−［（１Ｓ）−１−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）エチル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−２−メチルフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド；Ｎ−（５−｛５−［（１Ｓ）−１−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）エチル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−２−メチルフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド；メチル３−（３−｛４−メチル−３−［６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−アミド］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート；エチル３−［３−（３−｛イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−アミド｝−４−メチルフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］アゼチジン−１−カルボキシレート；メチル３−［３−（３−｛７−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−アミド｝−４−メチルフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］アゼチジン−１−カルボキシレート；メチル３−［３−（３−｛６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−アミド｝−４−メチルフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］アゼチジン−１−カルボキシレート；メチル３−（３−｛４−メチル−３−［７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−アミド］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート；メチル３−（３−｛４−メチル−３−［７−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−
３−アミド］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート；Ｎ−｛５−［５−（１−メタンスルホニル−３−メチルアゼチジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−２−メチルフェニル｝イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド；メチル３−（３−｛３−［６−（３−シアノプロピル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−アミド］−４−メチルフェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート；メチル３−［３−（３−｛６−メトキシイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−アミド｝−４−メチルフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］アゼチジン−１−カルボキシレート；メチル３−［３−（４−メチル−３−｛７−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−アミド｝フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］アゼチジン−１−カルボキシレート；メチル３−［３−（４−メチル−３−｛６−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−アミド｝フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］アゼチジン−１−カルボキシレート；メチル３−｛３−［４−メチル−３−（７−｛１−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−アミド）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝アゼチジン−１−カルボキシレート；メチル３−（３−｛３−［６−（２−シアノエチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−アミド］−４−メチルフェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート；メチル３−（３−｛４−メチル−３−［６−（３−オキソブチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−アミド］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート；メチル３−［３−（４−メチル−３−｛６−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−アミド｝フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］アゼチジン−１−カルボキシレート；メチル３−（３−｛３−［６−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−アミド］−４−メチルフェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート；メチル３−（３−｛４−メチル−３−［７−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−アミド］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート；Ｎ−（２−メチル−５−｛［５−（オキサン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］アミノ｝フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド；Ｎ−（２−メチル−５−｛［５−（オキサン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］アミノ｝フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド；Ｎ−［２−メチル−５−（｛５−［（２Ｒ）−オキソラン−２−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝アミノ）フェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド；Ｎ−［２−メチル−５−（｛５−［（２Ｓ）−オキソラン−２−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝アミノ）フェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド；メチル３−（３−｛４−メチル−３−［７−（３−オキソブチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−アミド］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート；メチル３−（３−｛３−［７−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−アミド］−４−メチルフェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート；Ｎ−｛２−メチル−５−［３−（モルホリン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］フェニル｝イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド；メチル３−［３−（４−メチル−３−｛５，６，７，８−テトラジュウテロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−アミド｝フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］アゼチジン−１−カルボキシレート；Ｎ−｛５−［５−（アゼチジン−１−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−２−メチルフェニル｝イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド；Ｎ−｛５−［５−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−２−メチルフェニル｝イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド；メチル３−［３−（５−｛イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−アミド｝−２，４−ジメチルフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］アゼチジン−１−カルボキシレート；メチル３−［３−（４−メチル−３−｛７−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−アミド｝フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］アゼチジン−１−カルボキシレート；７−フルオロ−Ｎ−｛２−メチル−５−［５−（オキサン−４−イルアミノ）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］フェニル｝イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド；６−メチル−Ｎ−｛２−メチル−５−［５−（オキサン−４−イルアミノ）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］フェニル｝イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド；メチル３−（３−｛４−メチル−３−［６−（モルホリン−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−アミド］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート；メチル３−［３−（４−メチル−３−｛６−［（２，２，２−トリフルオロエトキシ）メチル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−アミド｝フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］アゼチジン−１−カルボキシレート；Ｎ−（５−｛５−［３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）アゼチジン−１−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−２−メチルフェニル）−６−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド；Ｎ−｛５−［５−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−２−メチルフェニル｝−７−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド；Ｎ−｛５−［５−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−２−メチルフェニル｝−７−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド；Ｎ−｛５−［５−（３−ヒドロキシ−３−メチルアゼチジン−１−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−２−メチルフェニル｝−７−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド；Ｎ−｛５−［５−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−２−メチルフェニル｝−７−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド；Ｎ−｛５−［５−（４−フルオロピペリジン−１−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−２−メチルフェニル｝−７−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド；７−メチル−Ｎ−｛２−メチル−５−［５−（モルホリン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］フェニル｝イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド；Ｎ−｛５−［５−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−２−メチルフェニル｝−７−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド；７−メチル−Ｎ−（２−メチル−５−｛５−［３−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド；Ｎ−（２−メチル−５−｛３−［（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド；メチル３−［３−（３−｛６−［（２，２−ジフルオロエトキシ）メチル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−アミド｝−４−メチルフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］アゼチジン−１−カルボキシレート；メチル３−［３−（３−｛６−［（２−フルオロエトキシ）メチル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−アミド｝−４−メチルフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］アゼチジン−１−カルボキシレート；メチル３−［３−（３−｛７−ヒドロゲンイオイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−アミド｝−４−メチルフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］アゼチジン−１−カルボキシレート；メチル３−［３−（３−｛６−ヒドロゲンイオイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−アミド｝−４−メチルフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］アゼチジン−１−カルボキシレート、及びＮ−（５−｛５−［（３−シアノアゼチジン−１−イル）メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−２−メチルフェニル）−６−（２，４−ジメチル−１，３−チアゾール−５−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミドから選択される。
【００３８】
式（Ｉ）の化合物の特定の実施形態は、メチル３−［３−（４−メチル−３−｛５，６，７，８−テトラジュウテロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−アミド｝フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］アゼチジン−１−カルボキシレートである。
式（Ｉ）又は式（ＩＩ）の化合物の特定の別の実施形態は、下記：Ｎ−［５−（３−｛２−［（１−ベンジルピペリジン−４−イル）オキシ］エチル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−２−メチルフェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド；メチル３−［５−（３−｛イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−アミド｝−４−メチルフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］アゼチジン−１−カルボキシレート；Ｎ−｛２−メチル−５−［５−（オキサン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］フェニル｝イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド；Ｎ−（２−メチル−５−｛５−［（２Ｒ）−オキソラン−２−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド；Ｎ−（２−メチル−５−｛５−［（２Ｓ）−オキソラン−２−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド；ｔｅｒｔ−ブチル４−［３−（３−｛イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−アミド｝−４−メチルフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート；ｔｅｒｔ−ブチル２−［３−（３−｛イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−アミド｝−４−メチルフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ピロリジン−１−カルボキシレート；ｔｅｒｔ−ブチル３−［３−（３−｛イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−アミド｝−４−メチルフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ピロリジン−１−カルボキシレート；Ｎ−｛２−メチル−５−［５−（ピロリジン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］フェニル｝イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド；Ｎ−｛２−メチル−５−［５−（ピペリジン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］フェニル｝イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド；Ｎ−｛５−［５−（１−メタンスルホニルピペリジン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−２−メチルフェニル｝イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド；Ｎ−｛２−メチル−５−［５−（１−メチルピペリジン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］フェニル｝イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド；Ｎ−｛５−［５−（５−ヒドロキシオキサン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−２−メチルフェニル｝イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド；ｔｅｒｔ−ブチル３−［３−（３−｛イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−アミド｝−４−メチルフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］アゼチジン−１−カルボキシレート；Ｎ−（５−｛５−［（５Ｓ）−５−ヒドロキシオキサン−２−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−２−メチルフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド；Ｎ−｛５−［５−（１−アセチルアゼチジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−２−メチルフェニル｝イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド；ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−［３−（３−｛イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−アミド｝−４−メチルフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］モルホリン−４−カルボキシレート；ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−［３−（３−｛イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−アミド｝−４−メチルフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］モルホリン−４−カルボキシレート；Ｎ−（２−メチル−５−｛５−［（３Ｒ）−モルホリン−３−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド；Ｎ−（２−メチル−５−｛５−［（２Ｓ）−６−オキソピペリジン−２−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド；ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−４，４−ジフルオロ−２−［３−（３−｛イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−アミド｝−４−メチルフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ピロリジン−１−カルボキシレート；Ｎ−（５−｛５−［（２Ｓ）−４，４−ジフルオロピロリジン−２−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−２−メチルフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド；ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−［３−（３−｛イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−アミド｝−４−メチルフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］モルホリン−４−カルボキシレート；Ｎ−（２−メチル−５−｛５−［（２Ｓ）−モルホリン−２−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド；Ｎ−（２−メチル−５−｛５−［３−（モルホリン−４−イル）−３−オキソプロピル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド；Ｎ−（５−｛５−［３−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３−オキソプロピル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−２−メチルフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド；１−メチルシクロプロピル３−［３−（３−｛イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−アミド｝−４−メチルフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］アゼチジン−１−カルボキシレート；２−メトキシエチル３−［３−（３−｛イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−アミド｝−４−メチルフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］アゼチジン−１−カルボキシレート；Ｎ−｛２−メチル−５−［５−（３−メチルオキセタン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］フェニル｝イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド；Ｎ−（５−｛５−［（３−シアノアゼチジン−１−イル）メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−２−メチルフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド；Ｎ−（５−｛５−［（３−フルオロアゼチジン−１−イル）メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−２−メチルフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド；Ｎ−（５−｛５−［（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−２−メチルフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド；Ｎ−（５−｛５−［（３−メトキシアゼチジン−１−イル）メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−２−メチルフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド；ｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛３−［３−（３−｛イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−アミド｝−４−メチルフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］アゼチジン−１−スルホニル｝カルバメート；２−（モルホリン−４−イル）エチル３−［３−（３−｛イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−アミド｝−４−メチルフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］アゼチジン−１−カルボキシレート；３−（モルホリン−４−イル）プロピル３−［３−（３−｛イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−アミド｝−４−メチルフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］アゼチジン−１−カルボキシレート；Ｎ−（５−｛５−［（２Ｓ）−アゼチジン−２−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−２−メチルフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド；［３−（３−｛イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−アミド｝−４−メチルフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］メチルＮ−（１−メチルアゼチジン−３−イル）カルバメート；［３−（３−｛イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−アミド｝−４−メチルフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］メチル３−メトキシアゼチジン−１−カルボキシレート；ｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛３−［３−（３−｛イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−アミド｝−４−メチルフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］オキセタン−３−イル｝カルバメート；メチルＮ−｛３−［３−（３−｛イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−アミド｝−４−メチルフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］オキセタン−３−イル｝カルバメート；Ｎ−（５−｛５−［３−（２−メトキシアセトアミド）オキセタン−３−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−２−メチルフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド；Ｎ−（２−メチル−５−｛５−［（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド；Ｎ−（２−メチル−５−｛５−［（２−オキソピロリジン−１−イル）メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド；Ｎ−［２−メチル−５−（５−｛［２−（モルホリン−４−イル）アセトアミド］メチル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド；Ｎ−［２−メチル−５−（５−｛［２−（オキソラン−２−イル）アセトアミド］メチル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド；Ｎ−［２−メチル−５−（５−｛［（２Ｒ）−オキソラン−２−イルホルムアミド］メチル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド；Ｎ−［２−メチル−５−（５−｛［（２Ｓ）−オキソラン−２−イルホルムアミド］メチル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド；Ｎ−［２−メチル−５−（５−｛［（３−メチルオキセタン−３−イル）ホルムアミド］メチル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド；Ｎ−（２−メチル−５−｛５−［（オキサン−４−イルホルムアミド）メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド；２−ヒドロキシエチル３−［３−（３−｛イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−アミド｝−４−メチルフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］アゼチジン−１−カルボキシレート；メチル（２Ｓ）−２−［３−（３−｛イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−アミド｝−４−メチルフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］アゼチジン−１−カルボキシレート；Ｎ−（５−｛５−［（２Ｓ）−１−アセチルアゼチジン−２−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−２−メチルフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド；ｔｅｒｔ−ブチル３−［３−（４−フルオロ−３−｛イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−アミド｝フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］アゼチジン−１−カルボキシレート；Ｎ−｛２−フルオロ−５−［５−（１−メタンスルホニルアゼチジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］フェニル｝イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド；Ｎ−（５−｛５−［１−（エタンスルホニル）アゼチジン−３−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−２−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド；Ｎ−（２−フルオロ−５−｛５−［１−（プロパン−１−スルホニル）アゼチジン−３−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサ
ミド；Ｎ−（２−メチル−５−｛５−［１−（ピリジン−３−スルホニル）アゼチジン−３−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド；Ｎ−（２−メチル−５−｛５−［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホニル）アゼチジン−３−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド；Ｎ−（２−メチル−５−｛５−［１−（オキソラン−３−スルホニル）アゼチジン−３−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド；Ｎ−（２−メチル−５−｛５−［１−（オキサン−４−スルホニル）アゼチジン−３−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド；メチル３−｛３−［３−（３−｛イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−アミド｝−４−メチルフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］アゼチジン−１−スルホニル｝プロパノエート；ｔｅｒｔ−ブチル３−｛３−［３−（３−｛イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−アミド｝−４−メチルフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］アゼチジン−１−スルホニル｝ピロリジン−１−カルボキシレート；ｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−［３−（３−｛イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−アミド｝−４−メチルフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］アゼチジン−１−スルホニル｝ピペリジン−１−カルボキシレート；メチル（３Ｓ）−３−［３−（３−｛イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−アミド｝−４−メチルフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］モルホリン−４−カルボキシレート；Ｎ−（５−｛５−［（３Ｓ）−４−メタンスルホニルモルホリン−３−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−２−メチルフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド；メチル（３Ｒ）−３−［３−（３−｛イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−アミド｝−４−メチルフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］モルホリン−４−カルボキシレート；Ｎ−（５−｛５−［（３Ｒ）−４−メタンスルホニルモルホリン−３−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−２−メチルフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド；Ｎ−（５−｛５−［（３Ｒ）−４−アセチルモルホリン−３−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−２−メチルフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド；メチル３−［３−（３−｛イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−アミド｝−４−メチルフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ピロリジン−１−カルボキシレート；Ｎ−｛５−［５−（１−メタンスルホニルピロリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−２−メチルフェニル｝イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド；Ｎ−｛５−［５−（１−アセチルピロリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−２−メチルフェニル｝イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド；メチル（２Ｓ）−４，４−ジフルオロ−２−［３−（３−｛イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−アミド｝−４−メチルフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ピロリジン−１−カルボキシレート；Ｎ−（５−｛５−［（２Ｓ）−１−アセチル−４，４−ジフルオロピロリジン−２−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−２−メチルフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド；３−［３−（３−｛イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−アミド｝−４−メチルフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルアゼチジン−１−カルボキサミド；ｔｅｒｔ−ブチル２−［３−（３−｛イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−アミド｝−４−メチルフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］モルホリン−４−カルボキシレート；ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−［３−（３−｛イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−アミド｝−４−メチルフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ピロリジン−１−カルボキシレート；メチル３−｛［３−（３−｛イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−アミド｝−４−メチルフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］メチル｝アゼチジン−１−カルボキシレート；Ｎ−（５−｛５−［（１−メタンスルホニルアゼチジン−３−イル）メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−２−メチルフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド；Ｎ−（５−｛５−［２−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）エチル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−２−メチルフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド；Ｎ−（２−メチル−５−｛５−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド；Ｎ−［５−（５−｛［３−（ヒドロキシメチル）アゼチジン−１−イル］メチル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２−メチルフェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド；Ｎ−［５−（５−｛［３−（メトキシメチル）アゼチジン−１−イル］メチル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２−メチルフェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド；ｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛［３−（３−｛イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−アミド｝−４−メチルフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］（オキセタン−３−イル）メチル｝カルバメート；ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−｛［３−（３−｛イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−アミド｝−４−メチルフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］メチル｝ピロリジン−１−カルボキシレート；ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−｛［３−（３−｛イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−アミド｝−４−メチルフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］メチル｝ピロリジン−１−カルボキシレート；ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−［３−（３−｛イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−アミド｝−４−メチルフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート；ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−［３−（３−｛イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−アミド｝−４−メチルフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート；Ｎ−｛２−メチル−５−［５−（モルホリン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］フェニル｝イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド；Ｎ−（２−メチル−５−｛５−［（２Ｒ）−モルホリン−２−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド；Ｎ−（２−メチル−５−｛５−［（２Ｓ）−ピロリジン−２−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド；Ｎ−（２−メチル−５−｛５−［（２Ｓ）−５−オキソピロリジン−２−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド；Ｎ−｛２−メチル−５−［５−（５−オキソピロリジン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］フェニル｝イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド；Ｎ−｛５−［５−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−２−メチルフェニル｝イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド；メチル２−［３−（３−｛イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−アミド｝−４−メチルフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］モルホリン−４−カルボキシレート；Ｎ−｛５−［５−（４−アセチルモルホリン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−２−メチルフェニル｝イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド；メチル（２Ｓ）−２−［３−（３−｛イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−アミド｝−４−メチルフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ピロリジン−１−カルボキシレート；Ｎ−（５−｛５−［（２Ｓ）−１−アセチルピロリジン−２−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−２−メチルフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド；メチル（２Ｒ）−２−［３−（３−｛イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−アミド｝−４−メチルフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］モルホリン−４−カルボキシレート；Ｎ−（５−｛５−［（２Ｒ）−４−アセチルモルホリン−２−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−２−メチルフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド；Ｎ−（２−メチル−５−｛５−［（２Ｒ）−ピロリジン−２−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド；メチル３−［３−（４−フルオロ−３−｛イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−アミド｝フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］アゼチジン−１−カルボキシレート；１−メチルシクロプロピル（２Ｓ）−２−［３−（３−｛イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−アミド｝−４−メチルフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］アゼチジン−１−カルボキシレート；Ｎ−（２−メチル−５−｛５−［（３Ｒ）−ピペリジン−３−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド；メチル（３Ｓ）−３−｛［３−（３−｛イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−アミド｝−４−メチルフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］メチル｝ピロリジン−１−カルボキシレート；メチル（３Ｒ）−３−｛［３−（３−｛イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−アミド｝−４−メチルフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］メチル｝ピロリジン−１−カルボキシレート；Ｎ−［５−（５−｛［（３Ｒ）−１−メタンスルホニルピロリジン−３−イル］メチル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２−メチルフェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド；メチル（３Ｒ）−３−［３−（３−｛イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−アミド｝−４−メチルフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート；メチル（３Ｓ）−３−［３−（３−｛イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−アミド｝−４−メチルフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート；Ｎ−（５−｛５−［（３Ｓ）−１−メタンスルホニルピペリジン−３−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−２−メチルフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド；ｔｅｒｔ−ブチル４−｛［３−（３−｛イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−アミド｝−４−メチルフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］メチル｝ピペリジン−１−カルボキシレート；ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−｛［３−（３−｛イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−アミド｝−４−メチルフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］メチル｝ピロリジン−１−カルボキシレート；メチル（２Ｒ）−２−［３−（３−｛イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−アミド｝−４−メチルフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ピロリジン−１−カルボキシレート；Ｎ−（５−｛５−［（２Ｒ）−１−メタンスルホニルピロリジン−２−イ
ル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−２−メチルフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド；メチル４−｛［３−（３−｛イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−アミド｝−４−メチルフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］メチル｝ピペリジン−１−カルボキシレート；Ｎ−（５−｛５−［（１−メタンスルホニルピペリジン−４−イル）メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−２−メチルフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド；Ｎ−（２−メチル−５−｛５−［（２Ｓ）−ピロリジン−２−イルメチル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド；Ｎ−（２−メチル−５−｛５−［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホニル）アゼチジン−３−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド；Ｎ−（２−メチル−５−｛５−［１−（１Ｈ−ピラゾール−４−スルホニル）アゼチジン−３−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド；Ｎ−（５−｛５−［１−（ブタン−１−スルホニル）アゼチジン−３−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−２−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド；Ｎ−（２−フルオロ−５−｛５−［１−（ピリジン−３−スルホニル）アゼチジン−３−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド；Ｎ−（２−フルオロ−５−｛５−［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホニル）アゼチジン−３−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド；Ｎ−［２−フルオロ−５−（５−｛１−［（２−メトキシエタン）スルホニル］アゼチジン−３−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド；Ｎ−（５−｛５−［１−（ジフルオロメタン）スルホニルアゼチジン−３−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−２−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド；Ｎ−（２−フルオロ−５−｛５−［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホニル）アゼチジン−３−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド；Ｎ−（５−｛５−［１−（３−メトキシプロピル）アゼチジン−３−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−２−メチルフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド；Ｎ−（５−｛５−［（１Ｒ）−１−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）エチル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−２−メチルフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド；Ｎ−（５−｛５−［（１Ｒ）−１−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）エチル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−２−メチルフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド；Ｎ−（５−｛５−［（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−２−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド；Ｎ−｛２−フルオロ−５−［５−（モルホリン−４−イルメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］フェニル｝イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド；Ｎ−（２−メチル−５−｛５−［１−（２，２，２−トリフルオロアセチル）アゼチジン−３−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド；メチル３−［３−（２−フルオロ−５−｛イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−アミド｝−４−メチルフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］アゼチジン−１−カルボキシレート；Ｎ−｛４−フルオロ−５−［５−（１−メタンスルホニルアゼチジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−２−メチルフェニル｝イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド；メチル３−（３−｛４−メチル−３−［６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−アミド］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート；プロパン−２−イル３−［３−（３−｛イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−アミド｝−４−メチルフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］アゼチジン−１−カルボキシレート；メチル３−［３−（３−｛７−シアノイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−アミド｝−４−メチルフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］アゼチジン−１−カルボキシレート；メチル３−［３−（３−｛６−シアノイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−アミド｝−４−メチルフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］アゼチジン−１−カルボキシレート；Ｎ−（５−｛５−［１−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−２−メトキシエチル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−２−メチルフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド；メチル３−（３−｛４−メチル−３−［７−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−アミド］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート；ｔｅｒｔ−ブチル３−［３−（３−｛イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−アミド｝−４−メチルフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−３−メチルアゼチジン−１−カルボキシレート；メチル３−［３−（３−｛イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−アミド｝−４−メチルフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−３−メチルアゼチジン−１−カルボキシレート；メチル３−［３−（３−｛６−［３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−３−オキソプロピル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−アミド｝−４−メチルフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］アゼチジン−１−カルボキシレート；メチル３−［３−（３−｛８−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−アミド｝−４−メチルフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］アゼチジン−１−カルボキシレート；Ｎ−（２−メチル−５−｛５−［１−（ピラジン−２−イル）アゼチジン−３−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド；Ｎ−（２−メチル−５−｛５−［１−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）アゼチジン−３−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド；メチル３−［３−（３−｛６−アセチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−アミド｝−４−メチルフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］アゼチジン−１−カルボキシレート；メチル３−（３−｛３−［６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−アミド］−４−メチルフェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート；メチル３−（３−｛３−［６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−アミド］−４−メチルフェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート；Ｎ−｛５−［５−（アゼチジン−１−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−２−メチルフェニル｝イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド；メチル３−［３−（３−｛イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−アミド｝−２，４−ジメチルフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］アゼチジン−１−カルボキシレート；メチル３−（３−｛４−メチル−３−［７−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−アミド］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート；Ｎ−｛５−［３−（３−ヒドロキシ−３−メチルアゼチジン−１−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−２−メチルフェニル｝イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド；メチル３−（３−｛３−［６−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−アミド］−４−メチルフェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート；メチル３−［３−（３−｛６−［３−（メトキシメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−アミド｝−４−メチルフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］アゼチジン−１−カルボキシレート；Ｎ−｛５−［５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−２−メチルフェニル｝−７−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド；Ｎ−（５−｛５−［（３ａＳ）−１−オキソ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−［１，３］オキサゾロ［３，４−ａ］ピペラジン−５−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−２−メチルフェニル）−７−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド；Ｎ−（５−｛５−［（３−シアノアゼチジン−１−イル）メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−２−メチルフェニル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド；メチル３−（３−｛４−メチル−３−［７−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−アミド］フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート；Ｎ−（５−｛５−［（３−シアノアゼチジン−１−イル）メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−２−メチルフェニル）−６−［１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド；２，２−ジフルオロエチル３−［３−（３−｛イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−アミド｝−４−メチルフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］アゼチジン−１−カルボキシレート；６−メチル−Ｎ−（２−メチル−５−｛５−［（オキセタン−３−イルオキシ）メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド；ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−［３−（４−メチル−３−｛６−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−アミド｝フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］アゼチジン−１−カルボキシレート；メチル（２Ｓ）−２−［３−（４−メチル−３−｛６−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−アミド｝フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］アゼチジン−１−カルボキシレート；Ｎ−｛２−メチル−５−［５−（オキセタン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］フェニル｝イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド；２，２，２−トリフルオロエチル３−［３−（３−｛イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−アミド｝−４−メチルフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］アゼチジン−１−カルボキシレート；ｔｅｒｔ−ブチル４−［３−（３−｛イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−アミド｝−４−メチルフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート；メチル３−（３−｛３−［６−（ヒドロキシメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−アミド］−
４−メチルフェニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート；ｔｅｒｔ−ブチル３−｛［３−（４−メチル−３−｛６−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−アミド｝フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］メトキシ｝アゼチジン−１−カルボキシレート；ｔｅｒｔ−ブチル３−［３−（３−｛イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−アミド｝−４−メチルフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ピロリジン−１−カルボキシレート；Ｎ−（５−｛５−［（２Ｒ）−１−アセチルピロリジン−２−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−２−メチルフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド、及びＮ−［２−メチル−５−（５−｛［２−（オキサン−４−イル）アセトアミド］メチル｝−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミドから選択される。
【００３９】
本明細書に提供される別の態様は、治療有効量の式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（Ｉａ）、式（ＩＩａ）、式（Ｉｂ）、式（ＩＩｂ）、式（Ｉｃ）、式（ＩＩｃ）、式（Ｉｄ）、式（ＩＩｄ）、式（Ｉｅ）、式（ＩＩｅ）、式（Ｉｆ）又は式（ＩＩｆ）の化合物と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物である。そのような医薬組成物の特定の実施形態において、医薬組成物は、静脈内投与、硝子体内（intravitrial）投与、筋肉内投与、経口投与、直腸内投与、経皮投与、肺内投与、吸入投与、経鼻投与、局所投与、眼内投与又は耳内投与のために処方される。他の実施形態において、そのような医薬組成物は、錠剤、丸剤、カプセル剤、液体剤（liquid）、吸入剤、鼻内噴霧液、坐剤、液剤、乳剤、軟膏剤、点眼剤又は点耳剤の形態である。他の実施形態において、そのような医薬組成物は、経口投与のために処方され、錠剤、丸剤、カプセル剤、液体剤、液剤又は乳剤の形態である。他の実施形態において、そのような医薬組成物は、経口投与のために処方され、錠剤、丸剤又はカプセル剤の形態である。他の実施形態において、そのような医薬組成物は、１つ又は複数の追加の治療剤を更に含む。他の実施形態において、そのような前述の医薬組成物は、１つ又は複数の追加の治療剤を更に含む。
【００４０】
本明細書に提供される別の態様は、ｃ−ｋｉｔ若しくはＰＤＧＦＲのキナーゼ活性又はｃ−ｋｉｔ及びＰＤＧＦＲのキナーゼ活性に関連する疾患又は障害を有する患者を治療する薬剤であり、そのような薬剤は、治療有効量の式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（Ｉａ）、式（ＩＩａ）、式（Ｉｂ）、式（ＩＩｂ）、式（Ｉｃ）、式（ＩＩｃ）、式（Ｉｄ）、式（ＩＩｄ）、式（Ｉｅ）、式（ＩＩｅ）、式（Ｉｆ）又は式（ＩＩｆ）の化合物を含む。この態様の特定の実施形態において、疾患は、肥満細胞関連疾患、呼吸器疾患、炎症性障害、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、自己免疫性障害、代謝疾患、線維症疾患、皮膚疾患、肺動脈性肺高血圧症（ＰＡＨ）又は原発性肺高血圧症（ＰＰＨ）である。この態様の他の実施形態において、疾患は、喘息、アレルギー性鼻炎、肺動脈性肺高血圧症（ＰＡＨ）、肺線維症、肝線維症、心臓線維症、強皮症、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、じんま疹（uticaria）、皮膚病、Ｉ型糖尿病又はＩＩ型糖尿病である。
【００４１】
本明細書に提供される別の態様は、ｃ−ｋｉｔ若しくはＰＤＧＦＲのキナーゼ活性又はｃ−ｋｉｔ及びＰＤＧＦＲのキナーゼ活性により仲介される疾患を、その必要性のある患者において治療する薬剤であり、そのような薬剤は、治療有効量の式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（Ｉａ）、式（ＩＩａ）、式（Ｉｂ）、式（ＩＩｂ）、式（Ｉｃ）、式（ＩＩｃ）、式（Ｉｄ）、式（ＩＩｄ）、式（Ｉｅ）、式（ＩＩｅ）、式（Ｉｆ）又は式（ＩＩｆ）の化合物を含み、疾患は、肥満細胞関連疾患、呼吸器疾患、炎症性障害、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、自己免疫性障害、代謝疾患、線維症疾患、皮膚疾患、肺動脈性肺高血圧症（ＰＡＨ）又は原発性肺高血圧症（ＰＰＨ）である。
【００４２】
この態様の特定の実施形態において、疾患は、喘息、アレルギー性鼻炎、肺動脈性肺高血圧症（ＰＡＨ）、肺線維症、肝線維症、心臓線維症、強皮症、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、じんま疹、皮膚病、Ｉ型糖尿病又はＩＩ型糖尿病である。
【００４３】
本明細書に提供される別の態様は、ｃ−ｋｉｔ若しくはＰＤＧＦＲのキナーゼ活性又はｃ−ｋｉｔ及びＰＤＧＦＲのキナーゼ活性が関与する疾患又は障害を患者において治療する薬剤の製造における、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（Ｉａ）、式（ＩＩａ）、式（Ｉｂ）、式（ＩＩｂ）、式（Ｉｃ）、式（ＩＩｃ）、式（Ｉｄ）、式（ＩＩｄ）、式（Ｉｅ）、式（ＩＩｅ）、式（Ｉｆ）又は式（ＩＩｆ）の化合物の使用である。
【００４４】
本明細書に提供される別の態様は、ｃ−ｋｉｔ若しくはＰＤＧＦＲのキナーゼ活性又はｃ−ｋｉｔ及びＰＤＧＦＲのキナーゼ活性が関与する疾患又は障害を治療する方法であって、有効量の式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（Ｉａ）、式（ＩＩａ）、式（Ｉｂ）、式（ＩＩｂ）、式（Ｉｃ）、式（ＩＩｃ）、式（Ｉｄ）、式（ＩＩｄ）、式（Ｉｅ）、式（ＩＩｅ）、式（Ｉｆ）若しくは式（ＩＩｆ）の化合物又はその医薬的に許容可能な塩若しくはその医薬組成物を、そのような治療を必要とする系又は対象に投与し、それによって疾患又は障害を治療することを含む方法を含む。そのような方法の特定の実施形態において、方法は、化合物を細胞若しくは組織系又はヒト若しくは動物対象に投与することを含む。そのような方法の特定の実施形態において、疾患又は状態は、代謝疾患、線維症疾患、呼吸器疾患、炎症性疾患若しくは障害、皮膚疾患又は自己免疫性疾患である。そのような方法の特定の実施形態において、疾患又は状態は、喘息、アレルギー性鼻炎、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、肺動脈性肺高血圧症（ＰＡＨ）、肺線維症、肝線維症、心臓線維症、強皮症、じんま疹、皮膚病、アトピー性皮膚炎、Ｉ型糖尿病又はＩＩ型糖尿病である。
【００４５】
本明細書に提供される別の態様は、ｃ−ｋｉｔ、ＰＤＧＦＲα、ＰＤＧＦＲβ又はこれらの組合せにより仲介される疾患の治療に使用される、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（Ｉａ）、式（ＩＩａ）、式（Ｉｂ）、式（ＩＩｂ）、式（Ｉｃ）、式（ＩＩｃ）、式（Ｉｄ）、式（ＩＩｄ）、式（Ｉｅ）、式（ＩＩｅ）、式（Ｉｆ）又は式（ＩＩｆ）の化合物であり、ここで疾患は、肥満細胞関連疾患、呼吸器疾患、炎症性障害、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、自己免疫性障害、代謝疾患、線維症疾患、皮膚疾患、肺動脈性肺高血圧症（ＰＡＨ）及び原発性肺高血圧症（ＰＰＨ）から選択される。この態様の特定の実施形態において、疾患は、肥満細胞関連疾患、呼吸器疾患、炎症性障害、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、自己免疫性障害、代謝疾患、線維症疾患、皮膚疾患、肺動脈性肺高血圧症（ＰＡＨ）及び原発性肺高血圧症（ＰＰＨ）から選択される。他の実施形態において、疾患は、喘息、アレルギー性鼻炎、肺動脈性肺高血圧症（ＰＡＨ）、肺線維症、肝線維症、心臓線維症、強皮症、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、じんま疹、皮膚病、Ｉ型糖尿病又はＩＩ型糖尿病である。
【発明を実施するための形態】
【００４６】
定義
用語「アルキル」は、本明細書で使用されるとき、飽和分岐鎖又は直鎖炭化水素を意味する。特定の実施形態において、そのようなアルキル基は場合により置換されている。本明細書で使用されるとき、用語「Ｃ１〜Ｃ３アルキル」、「Ｃ１〜Ｃ４アルキル」、「Ｃ１〜Ｃ５アルキル」、「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」、「Ｃ１〜Ｃ７アルキル」及び「Ｃ１〜Ｃ８アルキル」は、少なくとも１個、最大で３、４、５、６、７又は８個の炭素原子をそれぞれ含有するアルキル基を意味する。特に特定のない限り、アルキル基は、一般にＣ１〜Ｃ６アルキルである。アルキル基の非限定例には、本明細書で使用されるとき、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシルなどが含まれる。
【００４７】
用語「アルコキシ」は、本明細書で使用されるとき、基−ＯＲａを意味し、ここでＲａは、本明細書において定義されるアルキル基である。本明細書で使用されるとき、用語「Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ」、「Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ」、「Ｃ１〜Ｃ５アルコキシ」、「Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ」、「Ｃ１〜Ｃ７アルコキシ」及び「Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ」は、アルキル部分が、少なくとも１個、最大で３、４、５、６、７又は８個の炭素原子を含有するアルコキシ基を意味する。アルコキシ基の非限定例には、本明細書で使用されるとき、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブチルオキシ、ｔ−ブチルオキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、ヘプチルオキシ、オクチルオキシ、ノニルオキシ、デシルオキシなどが含まれる。
【００４８】
用語「シクロアルキル」は、本明細書で使用されるとき、飽和、単環式、縮合二環式、縮合三環式、スピロ環式又は架橋多環式の環構築を意味する。本明細書で使用されるとき、用語「Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキル」、「Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル」、「Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル」、「Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、「Ｃ３〜Ｃ９シクロアルキル及び「Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルは、飽和単環式、縮合二環式又は架橋多環式の環構築が少なくとも３個、最大で５、６、７、８、９又は１０個の炭素原子を含有するシクロアルキル基を意味する。シクロアルキル基の非限定例には、本明細書で使用されるとき、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシルなどが含まれる。
【００４９】
用語「ハロ」は、本明細書で使用されるとき、フッ素（Ｆ）、塩素（Ｃｌ）、臭素（Ｂｒ）又はヨウ素（Ｉ）置換基を意味する。
【００５０】
用語「ハロアルキル」又は「ハロ置換アルキル」は、本明細書で使用されるとき、本明細書において定義される１つ又は複数のハロ基で置換されている、本明細書において定義されているアルキル基を意味する。ハロ基は同一又は異なっている。ハロアルキルは、モノハロアルキル、ジハロアルキル又はペルハロアルキルを含むポリハロアルキルでありうる。ペルハロアルキルは、全ての水素原子がハロ原子に置き換えられているアルキルを意味する。モノハロアルキルは、アルキル基内に１つのヨード、ブロモ、クロロ又はフルオロを有することができる。ジハロアルキ（dihaloalky）及びポリハロアルキル基は、アルキル内に２個以上の同じハロ原子又は異なるハロ基の組合せを有することができる。そのようなハロアルキル基は、また、アルキル基が少なくとも１個、最大で３、４、５、６、７又は８個の炭素原子をそれぞれ含有する「Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル」、「Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル」、「Ｃ１〜Ｃ５ハロアルキル」、「Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル」、「Ｃ１〜Ｃ７ハロアルキル」及び「Ｃ１〜Ｃ８ハロアルキル」と本明細書において呼ばれる。そのような分岐鎖又は直鎖ハロアルキル基の非限定例には、本明細書で使用されるとき、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、ジフルオロクロロメチル、ジクロロフルオロメチル、ジフルオロエチル、ジフルオロプロピル、ジクロロエチル及びジクロロプロピルが含まれる。特定の実施形態において、ハロアルキル基はトリフルオロメチルである。
【００５１】
用語「ヘテロアリール」は、本明細書で使用されるとき、窒素、酸素及び硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員芳香族複素単環式の環、窒素、酸素及び硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有し、環のうち少なくとも１つが芳香族である８〜１０員縮合二環式の環、又は窒素、酸素及び硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有し、環のうち少なくとも１つが芳香族である１２〜１４員縮合三環式の環を意味する。そのような縮合二環式及び三環式の環系を、１つ又は複数のアリール、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキル環に縮合することができる。ヘテロアリール基の非限定例には、本明細書で使用されるとき、２−又は３−フリル；１−、２−、４−、又は５−イミダゾリル；３−、４−、又は５−イソチアゾリル；３−、４−、又は５−イソオキサゾリル；２−、４−、又は５−オキサゾリル；４−又は５−１，２，３−オキサジアゾリル；２−又は３−ピラジニル；１−、３−、４−、又は５−ピラゾリル；３−、４−、５−又は６−ピリダジニル；２−、３−、又は４−ピリジル；２−、４−、５−又は６−ピリミジニル；１−、２−又は３−ピロリル；１−又は５−テトラゾリル；２−又は５−１，３，４−チアジアゾリル；２−、４−、又は５−チアゾリル；２−又は３−チエニル；２−、４−又は６−１，３，５−トリアジニル；１−、３−又は５−１，２，４−トリアゾリル；１−、４−又は５−１，２，３−トリアゾリル；１−、２−、３−、４−、５−、６−、７−、８−、又は９−アクリジニル；１−、３−、４−、５−、６−、７−、８−、９−、又は１０−ベンゾ［ｇ］イソキノリン；２−、４−、５−、６−、又は７−ベンゾオキサゾリル；１−、２−、４−、５−、６−、又は７−ベンゾイミダゾリル；２−、４−、５−、６−、又は７−ベンゾチアゾリル；２−、３−、４−、５−、６−、７−ベンゾ［ｂ］チエニル；２−、３−、４−、５−、６−、７−、８−、９−ベンゾ［ｂ］オキセピン；２−、４−、５−、６−、７−、又は８−ベンゾオキサジニル；１−、２−、３−、４−、５−、６−、７−、８、又は９−カルバゾリル；３−、４−、５−、６−、７−、又は８−シンノリニル；２−、４−、又は５−４Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］チアゾリル；２−、３−、５−、又は６−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル；２−、３−、６−、又は７−イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジニル；１−、３−、４−、５−、６−、又は７−インダゾリル；１−、２−、３−、５−、６−、７−、又は８−インドリジニル；１−、２−、３−、４−、５−、６−、又は７−インドリル；１−、２−、３−、４−、５−、６−、又は７−イソインドリル；１−、３−、４−、５−、６−、７−、又は８−イソキノリイル；２−、３−、４−、５−、６−、又は７−ナフチリジニル；１−、２−、４−、５−、６−、７−、８−、又は９−ペリミジニル；１−、２−、３−、４−、６−、７−、８−、９−、又は１０−フェナントリジニル；１−、２−、３−、４−、５−、６−、７−、８−、９−、又は１０−フェナトロリニル；１−、２−、３−、４−、６−、７−、８−、又は９−フェナジニル；１−、２−、３−、４−、６−、７−、８−、９−、又は１０−フェノチアジニル；１−、２−、３−、４−、６−、７−、８−、９−、又は１０−フェノキサジニル；１−、４−、５−、６−、７−、又は８−フタラジニル；２−、４−、６−、又は７−プテリジニル；２−、６−、７−、又は８−プリニル；２−、３−、５−、６−、７−、８−、９−、１０−、又は１１−７Ｈ−ピラジノ［２，３−ｃ］カルバゾリル；２−、３−、５−、６−、又は７−フロ［３，２−ｂ］−ピラニル；１−、３−、又は５−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］−オキサゾリル；２−、３−、５−、又は８−ピラジノ［２，３−ｄ］ピリダジニル；１−、２−、３−、４−、５−、又は８−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］−ｏ−オキサジニル；１−、２−、３−、４−、６−、７−、８−、又は９−キノリジニル；２−、３−、４−、５−、６−、７−、又は８−キノリニル；２−、３−、４−、５−、６−、７−、又は８−キナゾリニル；２−、３−、４−、又は５−チエノ［２，３−ｂ］フラニル、及び１−、３−、６−、７−、８−、又は９−フロ［３，４−ｃ］シンノリニルが含まれる。
【００５２】
用語「ヘテロ原子」は、本明細書で使用されるとき、窒素（Ｎ）、酸素（Ｏ）又は硫黄（Ｓ）原子を意味する。
【００５３】
用語「ヘテロシクロアルキル」は、本明細書で使用されるとき、飽和３〜６員単環式炭化水素環構造、飽和６〜９員縮合二環式炭化水素環構造又は飽和１０〜１４員縮合三環式炭化水素環構造を意味し、ここで炭化水素環構造の環炭素の１〜４個は、−Ｏ−、−ＮＲ−又は−Ｓ−から独立して選択される１〜４つの基に置き換えられており、ここでＲは、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル又はアミノ保護基である。
【００５４】
ヘテロシクロアルキル基の非限定例には、本明細書で使用されるとき、アジリジニル、アジリジン−１−イル、アジリジン−２−イル、アジリジン−３−イル、オキシラニル、オキシラン−２−イル、オキシラン−３−イル、チイラニル、チイラン−２−イル、チイラン−３−イル、アゼタジニル、アゼタジン−１−イル、アゼタジン−２−イル、アゼタジン−３−イル、オキセタニル、オキセタン−２−イル、オキセタン−３−イル、オキセタン−４−イル、チエタニル、チエタン−２−イル、チエタン−３−イル、チエタン−４−イル、ピロリジニル、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−２−イル、ピロリジン−３−イル、ピロリジン−４−イル、ピロリジン−５−イル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、テトラヒドロフラン−４−イル、テトラヒドロフラン−５−イル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロチエン−２−イル、テトラヒドロチエン−３−イル、テトラヒドロチエン−４−イル、テトラヒドロチエン−５−イル、ピペリジニル、ピペリジン−１−イル、ピペリジン−２−イル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、ピペリジン−５−イル、ピペリジン−６−イル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピラン−２−イル、テトラヒドロピラン−３−イル、テトラヒドロピラン−４−イル、テトラヒドロピラン−５−イル、テトラヒドロピラン−６−イル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロチオピラン−２−イル、テトラヒドロチオピラン−３−イル、テトラヒドロチオピラン−４−イル、テトラヒドロチオピラン−５−イル、テトラヒドロチオピラン−６−イル、ピペラジニル、ピペラジン−１−イル、ピペラジン−２−イル、ピペラジン−３−イル、ピペラジン−４−イル、ピペラジン−５−イル、ピペラジン−６−イル、モルホリニル、モルホリン−２−イル、モルホリン−３−イル、モルホリン−４−イル、モルホリン−５−イル、モルホリン−６−イル、チオモルホリニル、チオモルホリン−２−イル、チオモルホリン−３−イル、チオモルホリン−４−イル、チオモルホリン−５−イル、チオモルホリン−６−イル、オキサチアニル、オキサチアン−２−イル、オキサチアン−３−イル、オキサチアン−５−イル、オキサチアン−６−イル、ジチアニル、ジチアン−２−イル、ジチアン−３−イル、ジチアン−５−イル、ジチアン−６−イル、アゼパニル、アゼパン−１−イル、アゼパン−２−イル、アゼパン−３−イル、アゼパン−４−イル、アゼパン−５−イル、アゼパン−６−イル、アゼパン−７−イル、オキセパニル、オキセパン−２−イル、オキセパン−３−イル、オキセパン−４−イル、オキセパン−５−イル、オキセパン−６−イル、オキセパン−７−イル、チエパニル、チエパン−２−イル、チエパン−３−イル、チエパン−４−イル、チエパン−５−イル、チエパン−６−イル、チエパン−７−イル、ジオキソラニル、ジオキソラン−２−イル、ジオキソラン−４−イル、ジオキソラン−５−イル、チオキサニル、チオキサン−２−イル、チオキサン−３−イル、チオキサン−４−イル、チオキサン−５−イル、ジチオラニル、ジチオラン−２−イル、ジチオラン−４−イル、ジチオラン−５−イル、ピロリニル、ピロリン−１−イル、ピロリン−２−イル、ピロリン−３−イル、ピロリン−４−イル、ピロリン−５−イル、イミダゾリニル、イミダゾリン−１−イル、イミダゾリン−３−イル、イミダゾリン−４−イル、イミダゾリン−５−イル、イミダゾリジニル、イミダゾリジン−１−イル、イミダゾリジン−２−イル、イミダゾリジン−３−イル、イミダゾリジン−４−イル、イミダゾリジン−４−イル、ピラゾリニル、ピラゾリン−１−イル、ピラゾリン−３−イル、ピラゾリン−４−イル、ピラゾリン−５−イル、ピラゾリジニル、ピラゾリジン−１−イル、ピラゾリジン−２−イル、ピラゾリジン−３−イル、ピラゾリジン−４−イル、ピラゾリジン−５−イル、ヘキサヒドロ−１，４−ジアゼピニル、ジヒドロフラニルジヒドロピラニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、ピロリジニル−２−オン、ピペリジニル−３−オンピペリジニル−２−オン、ピペリジニル−４−オン、及び２Ｈ−ピロリルが含まれる。
【００５５】
化合物、製剤、組成物又は成分に関する用語「許容される」は、本明細書で使用されるとき、治療される対象の身体全体の健康に対して持続的な有害作用を有さないことを意味する。
【００５６】
主題の化合物の「投与」又は「投与すること」という用語は、式（Ｉ）又は式（ＩＩ）の化合物、その医薬的に許容可能な塩、薬学的に許容される溶媒和物又は溶媒和物を治療の必要な対象に提供することを意味する。
【００５７】
用語「自己免疫性疾患」又は「自己免疫性障害」は、本明細書で使用されるとき、細胞が身体の自己組織及び臓器を制御不能に攻撃して（自己免疫）、炎症性反応、並びに他の重篤な症状及び疾患を生じる疾患を意味する。自己免疫性疾患の非限定例には、特発性血小板減少性紫斑病、溶血性貧血、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ（ＲＡ）、多発性硬化症（ＭＳ）、免疫仲介性又は１型真性糖尿病、免疫仲介性糸球体腎炎、強皮症、悪性貧血、脱毛症、天疱瘡、尋常性天疱瘡、重症筋無力症、炎症性腸疾患、クローン病、乾癬、自己免疫性甲状腺疾患及び橋本病、橋本甲状腺炎、皮膚筋炎、グッドパスチャー症候群、偽麻痺性重症性筋無力症、交感性眼炎（ophtalmia sympatica）、水晶体起因性ブドウ膜炎（phakogene uveitis）、慢性進行性肝炎（chronical aggressive hepatitis）、原発性胆汁性肝硬変（primary billiary cirrhosis）、自己免疫性溶血性貧血（autoimmune hemolytic anemy）、ウエルオーフ病（Werlof disease）、尋常性白斑、ベーチェット病、膠原病、ブドウ膜炎、シェーグレン症候群、自己免疫性心筋炎、自己免疫性肝疾患、自己免疫性胃炎、天疱瘡、ギラン−バレー症候群、並びにＨＴＬＶ−１関連脊髄症が含まれる。
【００５８】
用語「担体」は、本明細書で使用されるとき、本明細書に記載されている化合物の細胞又は組織への組込みを促進する化学的な化合物又は作用物質を意味する。
【００５９】
用語「同時投与」又は「併用投与」などは、本明細書で使用されるとき、選択された治療剤の１人の患者への投与を包含することが意図され、作用物質が必ずしも同じ投与経路又は同時に投与されるとは限らない治療レジメンを含むことが意図される。
【００６０】
用語「皮膚疾患」又は「皮膚障害」は、本明細書で使用されるとき、皮膚の障害を意味する。そのような皮膚障害には、アトピー性皮膚炎、水疱性障害、膠原病（collagenoses）、接触性皮膚炎湿疹（contact dermatitis eczema）、川崎病、酒さ、シェーグレン−ラルソ症候群（Sjogren-Larsso Syndrome）、光線性角化症、基底細胞癌及びじんま疹などの皮膚の増殖性又は炎症性障害が含まれるが、これらに限定されない。
【００６１】
用語「希釈剤」は、本明細書で使用されるとき、本明細書に記載されている化合物を、送達前に希釈するのに使用される化学的化合物を意味する。希釈剤は、本明細書に記載されている化合物を安定化するために使用することもできる。
【００６２】
用語「有効量」又は「治療有効量」は、本明細書で使用されるとき、治療される疾患又は状態の症状の１つ又は複数をある程度まで軽減する、本明細書に記載の投与される化合物の十分量を意味する。結果は、疾患の徴候、症状若しくは原因の低減及び／若しくは緩和又は生体系の任意の他の所望の変更でありうる。例えば、治療用途の「有効量」は、疾患症状の臨床的に有意な減少を提供するのに必要とされる、本明細書に開示されている化合物を含む組成物の量である。任意の個別の場合における適切な「有効」量は、漸増用量研究などの技術を使用して決定することができる。
【００６３】
用語「増強」又は「増強する」は、本明細書で使用されるとき、所望の効果の効力又は持続時間のいずれかを増加又は延長することを意味する。したがって、治療剤の効果を増強することに関して、用語「増強する」は、系に対する他の治療剤の効果の効力又は持続時間のいずれかを増加又は延長する能力を意味する。「増強有効量」は、本明細書で使用されるとき、所望の系において別の治療剤の効果を増強するのに適切な量を意味する。
【００６４】
用語「線維症」又は「線維症疾患」は、本明細書で使用されるとき、急性又は慢性炎症が後に続く状態を意味し、細胞及び／又はコラーゲンの異常な蓄積に関連し、心臓、腎臓、関節、肺又は皮膚などの個別の臓器又は組織の線維症が含まれるが、これらに限定されず、特発性肺線維症及び特発性線維化肺胞炎などの障害が含まれる。
【００６５】
用語「炎症性疾患又は障害」は、本明細書で使用されるとき、疼痛（侵害性物質の発生及び神経の刺激による有痛）、熱感（血管拡張による灼熱）、発赤（血管拡張及び血流量の増加による潮紅）、腫脹（体液の過剰流入又は限定流出による腫れ）、並びに機能欠失（部分的又は完全でありうる、一時的又は永続的でありうる機能喪失）の徴候の１つ又は複数により特徴付けられる疾患又は状態を意味する。炎症は、多くの形態を取り、以下：急性、癒着性、萎縮性、カタル性、慢性、硬変性、びまん性、播種性、滲出性、線維素性、線維化性、局所性、肉芽腫性、増殖性（hyperplastic）、肥大性、間質性、転移性、壊死性、閉鎖性、実質性、増殖性（plastic）、増殖性（productive）、増殖性（proliferous）、偽膜性、化膿性（purulent）、硬化性、漿液形成性、漿液性、単純、特殊、亜急性、化膿性（suppurative）、中毒性、外傷性及び／又は潰瘍性の１つ又は複数の炎症が含まれるが、これらに限定されない。炎症性障害には、血管（多発性動脈炎、一時的な関節炎）；関節（関節炎：結晶性、骨、乾癬性、反応性、リウマチ様、ライター）；胃腸管（疾患）；皮膚（皮膚炎）；又は多臓器及び組織（全身性エリテマトーデス）に影響を与えるものが限定されることなく更に含まれる。
【００６６】
本明細書で使用されるとき、用語「阻害する」、「阻害」又は「阻害すること」は、所定の状態、症状又は障害又は疾患の低減又は抑制、或いは生物学的活性又は過程のベースライン活性における有意な減少を意味する。
【００６７】
用語「薬学的に許容される」は、本明細書で使用されるとき、本明細書に記載される化合物の生物学的活性又は特性を抑止しない担体又は希釈剤などの材料を意味する。そのような材料は、それが含有される組成物の構成成分のいずれかと望ましくない生物学的作用を引き起こすことなく又は有害な方法で相互作用することなく個体に投与される。
【００６８】
用語「薬学的に許容される担体」は、本明細書で使用されるとき、任意及び全ての溶媒、分散媒体、被覆、界面活性剤、酸化防止剤、防腐剤（例えば、抗菌剤、抗真菌剤）、等張剤、吸収遅延剤、塩、保存剤（preservatives）、薬剤安定剤、結合剤、賦形剤、崩壊剤、潤滑剤、甘味剤、風味剤、染料など及びこれらの組合せが含まれ、当業者には知られている（例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences、第18版、Mack Printing Company、1990、1289-1329ページを参照すること）。任意の従来の担体が活性成分と適合性がない場合を除いて、治療又は医薬組成物におけるその使用が考慮される。
【００６９】
用語「医薬的に許容可能な塩」は、本明細書で使用されるとき、それが投与される生物体において有意な刺激を引き起こさず、本明細書に記載されている化合物の生物学的活性及び特性を抑止しない化合物の製剤を意味する。
【００７０】
用語「組合せ」又は「薬学的組合せ」は、本明細書で使用されるとき、１つを超える活性成分の混合又は組合せの結果として生じ、活性成分の固定化された組合せと固定化されていない組合せの両方を含む生成物を意味する。用語「固定化された組合せ」は、活性成分、例としては式（Ｉ）又は式（ＩＩ）の化合物と追加の治療剤の両方が、単一の実体又は投与の形態で患者に同時に投与されることを意味する。用語「固定化されていない組合せ」は、活性成分、例としては式（Ｉ）又は式（ＩＩ）の化合物と追加の治療剤の両方が、別個の実体として患者に、特定の時間制限なしで同時に、並行して又は連続して投与されることを意味し、ここでそのような投与は、患者の身体に２つの化合物の治療上有効なレベルをもたらす。後者は、カクテル療法、例えば３つ以上の活性成分の投与にも適用される。
【００７１】
用語「組成物」又は「医薬組成物」は、本明細書で使用されるとき、本明細書において提供される式（Ｉ）又は式（ＩＩ）の化合物などの少なくとも１つの化合物と、担体、安定剤、希釈剤、分散剤、懸濁化剤、増粘剤及び／又は賦形剤などの少なくとも１つ、場合により１つを超える他の薬学的に許容される化学的構成成分との混合物を意味する。
【００７２】
用語「呼吸器疾患」は、本明細書で使用されるとき、鼻腔、咽喉、喉頭、気管、気管支及び肺などの呼吸に関与する臓器に影響を与える疾患を意味する。呼吸器疾患には、喘息、成人呼吸窮迫症候群及びアレルギー性（外因性）喘息、非アレルギー性（内因性）喘息、急性重症喘息、慢性喘息、臨床型喘息（clinical asthma）、夜間喘息、アレルゲン誘発性喘息、アスピリン喘息（aspirin-sensitive asthma）、運動誘発性喘息、等炭酸ガス性過呼吸、小児発症喘息、成人発症喘息、咳喘息、職業性喘息、ステロイド耐性喘息、季節性喘息、季節性アレルギー性鼻炎、通年性アレルギー性鼻炎、慢性気管支炎若しくは気腫を含む慢性閉塞性肺疾患、肺高血圧症、間質性肺線維症及び／又は気道炎症、嚢胞性線維症、並びに低酸素症が含まれるが、これらに限定されない。
【００７３】
用語「対象」又は「患者」は、本明細書で使用されるとき、哺乳動物及び非哺乳動物を包含する。哺乳動物の例には、ヒト、チンパンジー、類人猿、サル、ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ブタ、ウサギ、イヌ、ネコ、ラット、マウス、モルモットなどが含まれるが、これらに限定されない。非哺乳動物の例には、トリ、サカナなどが含まれるが、これらに限定されない。頻繁には、対象はヒトであり、本明細書に開示されている疾患又は障害の治療が必要であると診断されたヒトでありうる。
【００７４】
本明細書で使用されるとき、対象は、そのような対象がそのような治療によって生物学的、医学的又は生活の質に利益を得る場合、治療が「必要である」。
【００７５】
用語「ｃ−ｋｉｔインヒビター」は、本明細書で使用されるとき、ｃ−ｋｉｔキナーゼを阻害する化合物を意味する。
【００７６】
用語「ｃ−ｋｉｔ活性に関連する疾患又は障害」は、本明細書で使用されるとき、ｃ−ｋｉｔキナーゼに関連する任意の疾患状態を意味する。そのような疾患又は障害には、肥満細胞関連疾患、炎症性疾患、呼吸器疾患、線維症疾患、皮膚疾患、代謝疾患、並びに単なる例として、喘息、皮膚炎、アレルギー性鼻炎、肺線維症、肝線維症、心臓線維症、強皮症、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、じんま疹（urticaria）、関節リウマチ、多発性硬化症、じんま疹、肺動脈性肺高血圧症（ＰＡＨ）、原発性肺高血圧症（ＰＰＨ）、皮膚病、糖尿病、Ｉ型糖尿病及びＩＩ型糖尿病などの自己免疫性疾患が含まれるが、これらに限定されない。
【００７７】
用語「ＰＤＧＦＲインヒビター」は、本明細書で使用されるとき、ＰＤＧＦＲキナーゼを阻害する化合物を意味する。
【００７８】
用語「ＰＤＧＦＲ活性に関連する疾患又は障害」は、本明細書で使用されるとき、ＰＤＧＦＲキナーゼに関連する任意の疾患状態を意味する。そのような疾患又は障害には、炎症性疾患、呼吸器疾患、線維症疾患、代謝疾患、並びに単なる例として、喘息、皮膚炎、アレルギー性鼻炎、強皮症、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、じんま疹、関節リウマチ、多発性硬化症、肺動脈性肺高血圧症及び糖尿病などの自己免疫性疾患が含まれるが、これらに限定されない。
【００７９】
用語「光学異性体」又は「立体異性体」は、本明細書で使用されるとき、本発明の所定の化合物に存在しうる多様な立体異性体配置のいずれかを意味し、幾何異性体が含まれる。置換基が炭素原子のキラル中心に結合しうることが理解される。用語「キラル」は、鏡像パートナーを重ね合わせることができない特性を有する分子を意味し、一方、用語「アキラル」は、鏡像パートナーを重ね合わせることができる分子を意味する。したがって、本発明は、化合物の鏡像異性体、ジアステレオマー又はラセミ化合物を含む。「鏡像異性体」は、互いに重ね合わせることができない鏡像である一対の立体異性体である。一対の鏡像異性体の１：１混合物は、「ラセミ」混合物である。用語は、適切な場合にラセミ混合物を示すために使用される。「ジアステレオ異性体」は、少なくとも２個の不斉原子を有するが、互いに鏡像ではない立体異性体である。絶対立体化学は、カーン−インゴルド−プレローグＲ−Ｓ系に従って特定される。化合物が純粋な鏡像異性体である場合、各キラル炭素の立体化学をＲ又はＳのいずれかにより特定することができる。絶対配置が不明である分割された化合物を、ナトリウムＤ線の波長で平面偏光を回転する方向（右旋回又は左旋回）に応じて（＋）又は（−）と示すことができる。本明細書に記載されている特定の化合物は、１つ又は複数の不斉中心又は軸を含有し、したがって、鏡像異性体、ジアステレオマー及び絶対立体化学に関して（Ｒ）−又は（Ｓ）−として定義されうる他の立体異性体形態を生じることができる。
【００８０】
本発明の化合物の「治療有効量」という用語は、本明細書で使用されるとき、対象の生物学的又は医学的反応、例えば、酵素若しくはタンパク質活性の低減若しくは阻害を誘発する又は症状を改善する、状態を緩和する、疾患の進行を緩徐若しくは遅延する又は疾患を予防するなどの本発明の化合物の量を意味する。一つの非限定的な実施形態において、用語「治療有効量」は、対象に投与されたとき、（１）（ｉ）ｃ−ｋｉｔキナーゼ若しくはｃ−ｋｉｔとＰＤＧＦＲのキナーゼにより仲介される又は（ｉｉ）ｃ−ｋｉｔキナーゼ若しくはｃ−ｋｉｔとＰＤＧＦＲのキナーゼ活性に関連する又は（ｉｉｉ）ｃ−ｋｉｔキナーゼ若しくはｃ−ｋｉｔとＰＤＧＦＲのキナーゼの活性（正常若しくは異常）により特徴付けられる状態又は障害又は疾患を少なくとも部分的に緩和、阻害、予防及び／又は改善すること；或いは（２）ｃ−ｋｉｔキナーゼ又はｃ−ｋｉｔ及びＰＤＧＦＲキナーゼの活性を低減又は阻害すること；或いは（３）ｃ−ｋｉｔキナーゼ又はｃ−ｋｉｔ及びＰＤＧＦＲキナーゼの発現を低減又は阻害することに有効である、本発明の化合物の量を意味する。別の非限定的な実施形態において、用語「治療有効量」は、細胞又は組織又は非細胞性の生物学的材料又は培地に投与されたとき、ｃ−ｋｉｔキナーゼ若しくはｃ−ｋｉｔとＰＤＧＦＲのキナーゼの活性を少なくとも部分的に低減若しくは阻害すること；又はｃ−ｋｉｔキナーゼ若しくはｃ−ｋｉｔとＰＤＧＦＲのキナーゼの発現を少なくとも部分的に低減若しくは阻害することに有効である、本発明の化合物の量を意味する。
【００８１】
用語「治療する」、「治療すること」又は「治療」は、本明細書で使用されるとき、疾患若しくは状態の症状を緩和、寛解若しくは改善する、追加の症状を予防する、症状の基礎的な代謝原因を改善又は予防する、疾患若しくは状態を阻害する、疾患若しくは状態の発生を阻止する、疾患若しくは状態を軽減する、疾患若しくは状態を退行させる、疾患若しくは状態により引き起こされる状態を軽減する又は疾患若しくは状態の症状を予防的及び／若しくは治療的のいずれかにより止める方法を意味する。
【００８２】
加えて、本明細書で使用されるとき、任意の疾患又は障害における用語「治療する」、「治療すること」又は「治療」は、一つの実施形態において、疾患又は障害を改善すること（すなわち、疾患又はその臨床症状の少なくとも１つの発生を緩徐又は阻止又は低減すること）を意味する。別の実施形態において、「治療する」、「治療すること」又は「治療」は、患者により認識できないものを含む少なくとも１つの身体的なパラメーターを緩和又は改善することを意味する。なお別の実施形態において、「治療する」、「治療すること」又は「治療」は、疾患又は障害の身体的（例えば、認識される症状の安定化）、生理的（例えば、身体的パラメーターの安定化）のいずれか又は両方の調整を意味する。なお別の実施形態において、「治療する」、「治療すること」又は「治療」は、疾患又は障害の発症又は発生又は進行を予防又は遅延することを意味する。
【００８３】
本明細書において提供される化合物の名称は、ＣｈｅｍＤｒａｗ  Ｕｌｔｒａ  １０．０（ＣａｍｂｒｉｄｇｅＳｏｆｔ（登録商標））又はＪＣｈｅｍバージョン５．３．１（ＣｈｅｍＡｘｏｎ）を使用して得た。
【００８４】
特に特定されない限り、用語「本発明の化合物」又は「本明細書において提供される化合物」は、式（Ｉ）及び式（ＩＩ）とその下位式（subformulae）（例えば、式（Ｉａ）、式（ＩＩａ）、式（Ｉｂ）、式（ＩＩｂ）、式（Ｉｃ）、式（ＩＩｃ）、式（Ｉｄ）、式（ＩＩｄ）、式（Ｉｅ）、式（ＩＩｅ）、式（Ｉｆ）及び式（ＩＩｆ））の化合物、並びにこれらの医薬的に許容可能な塩、水和物又は溶媒和物、立体異性体（ジアステレオ異性体及び鏡像異性体を含む）、互変異性体及び同位体標識化合物（重水素置換を含む）を意味する。本発明の化合物は、式（Ｉ）と式（ＩＩ）（又はその下位式）の化合物及びその塩の多形体を更に含む。
【００８５】
本明細書で使用されるとき、本発明の文脈（とりわけ、特許請求の範囲の文脈）において使用される用語「ａ」、「ａｎ」、「ｔｈｅ」及び類似の用語は、本明細書において特に指示のない限り又は文脈により明確に否定されない限り、単数及び複数の両方を網羅すると解釈されるべきである。
【００８６】
本明細書に記載される全ての方法は、本明細書において特に指示のない限り又は文脈により明確に否定されない限り、任意の適切な順番で実施することができる。本明細書において提供される任意及び全ての例又は例示的言語（例えば、「など」）の使用は、単に、本発明をより良く説明することが意図され、特に主張のない限り、本発明の範囲に制限を課すことはない。
【００８７】
列挙された本発明の多様な実施形態が本明細書に記載される。それぞれの実施形態において特定された特徴を他の特定された特徴と組み合わせて、本発明の更なる実施形態を提供できることが理解される。
【００８８】
（好ましい実施形態の説明）
本明細書において提供されるものは、ｃ−ｋｉｔキナーゼ又はｃ−ｋｉｔとＰＤＧＦＲのキナーゼのインヒビターである、化合物、これらの医薬的に許容可能な塩、溶媒和物、Ｎ−オキシド及び異性体である。本明細書において提供される化合物の特定の実施形態は、ＰＤＧＦＲ阻害のＩＣ５０とｃ−ｋｉｔ阻害のＩＣ５０の比（ＩＣ５０  ＰＤＧＦＲ／ＩＣ５０  ｃ−ｋｉｔ）を７５０〜１０００の範囲で有する。本明細書において提供される化合物の特定の実施形態は、ＰＤＧＦＲ阻害のＩＣ５０とｃ−ｋｉｔ阻害のＩＣ５０の比（ＩＣ５０  ＰＤＧＦＲ／ＩＣ５０  ｃ−ｋｉｔ）を５００〜７５０の範囲で有する。本明細書において提供される化合物の特定の実施形態は、ＰＤＧＦＲ阻害のＩＣ５０とｃ−ｋｉｔ阻害のＩＣ５０の比（ＩＣ５０  ＰＤＧＦＲ／ＩＣ５０  ｃ−ｋｉｔ）を２５０〜５００の範囲で有する。本明細書において提供される化合物の特定の実施形態は、ＰＤＧＦＲ阻害のＩＣ５０とｃ−ｋｉｔ阻害のＩＣ５０の比（ＩＣ５０  ＰＤＧＦＲ／ＩＣ５０  ｃ−ｋｉｔ）を１００〜２５０の範囲で有する。本明細書において提供される化合物の特定の実施形態は、ＰＤＧＦＲ阻害のＩＣ５０とｃ−ｋｉｔ阻害のＩＣ５０の比（ＩＣ５０  ＰＤＧＦＲ／ＩＣ５０  ｃ−ｋｉｔ）を７５〜１００の範囲で有する。本明細書において提供される化合物の特定の実施形態は、ＰＤＧＦＲ阻害のＩＣ５０とｃ−ｋｉｔ阻害のＩＣ５０の比（ＩＣ５０  ＰＤＧＦＲ／ＩＣ５０  ｃ−ｋｉｔ）を５０〜７５の範囲で有する。本明細書において提供される化合物の特定の実施形態は、ＰＤＧＦＲ阻害のＩＣ５０とｃ−ｋｉｔ阻害のＩＣ５０の比（ＩＣ５０  ＰＤＧＦＲ／ＩＣ５０  ｃ−ｋｉｔ）を２５〜５０の範囲で有する。本明細書において提供される化合物の特定の実施形態は、ＰＤＧＦＲ阻害のＩＣ５０とｃ−ｋｉｔ阻害のＩＣ５０の比（ＩＣ５０  ＰＤＧＦＲ／ＩＣ５０  ｃ−ｋｉｔ）を１０〜２５の範囲で有する。本明細書において提供される化合物の特定の実施形態は、ＰＤＧＦＲ阻害のＩＣ５０とｃ−ｋｉｔ阻害のＩＣ５０の比（ＩＣ５０  ＰＤＧＦＲ／ＩＣ５０  ｃ−ｋｉｔ）を７．５〜１０の範囲で有する。本明細書において提供される化合物の特定の実施形態は、ＰＤＧＦＲ阻害のＩＣ５０とｃ−ｋｉｔ阻害のＩＣ５０の比（ＩＣ５０  ＰＤＧＦＲ／ＩＣ５０  ｃ−ｋｉｔ）を５〜７．５の範囲で有する。本明細書において提供される化合物の特定の実施形態は、ＰＤＧＦＲ阻害のＩＣ５０とｃ−ｋｉｔ阻害のＩＣ５０の比（ＩＣ５０  ＰＤＧＦＲ／ＩＣ５０  ｃ−ｋｉｔ）を２．５〜５の範囲で有する。本明細書において提供される化合物の特定の実施形態は、ＰＤＧＦＲ阻害のＩＣ５０とｃ−ｋｉｔ阻害のＩＣ５０の比（ＩＣ５０  ＰＤＧＦＲ／ＩＣ５０  ｃ−ｋｉｔ）を１〜２．５の範囲で有する。本明細書において提供される化合物の特定の実施形態は、ＰＤＧＦＲ阻害のＩＣ５０のＩＣ５０とｃ−ｋｉｔ阻害の比（ＩＣ５０  ＰＤＧＦＲ／ＩＣ５０  ｃ−ｋｉｔ）を０．９５〜２．５の範囲で有する。
【００８９】
また本明細書において提供されるものは、そのような化合物を含む医薬組成物である。本明細書において更に提供されるものは、そのような化合物及び医薬組成物を使用する、ｃ−ｋｉｔキナーゼ又はｃ−ｋｉｔとＰＤＧＦＲのキナーゼに関連する疾患及び／又は障害の治療方法である。
【００９０】
本発明の、ｃ−ｋｉｔキナーゼ又はｃ−ｋｉｔとＰＤＧＦＲのキナーゼのインヒビターは、式（Ｉ）又は式（ＩＩ）の構造を有する化合物、並びにこれらの医薬的に許容可能な塩、薬学的に許容される溶媒和物（例えば、水和物）、Ｎ−オキシド誘導体、保護誘導体、個別の異性体及び異性体の混合物であり：
【００９１】
【化４】
2014525448.tif 000006
［式中、
ｍは１であり、Ｒ２０は、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、重水素、重水素化Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＣＮ、−（ＣＲ９２）ｎＯＲ４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−（ＣＲ９２）ｎＣ（＝Ｏ）ＯＲ４、Ｒ１０、−（ＣＲ９２）ｎＲ１０、−（（ＣＲ９２）ｎＯ）ｔＲ４、−（ＣＲ９２）ｎＯ（ＣＲ９２）ｎＲ７、−（ＣＲ９２）ｎＣ（＝Ｏ）Ｒ４、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−ＯＲ４及び−（ＣＲ９２）ｎＣＮから選択されるか；又は
ｍは４であり、Ｒ２０は重水素であり；
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル及びハロから選択され；
各Ｒ１１は、Ｈ、ハロ及びＣ１〜Ｃ６アルキルから独立して選択され；
Ｌ１は、結合、−ＮＨ−又は−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−であり；
Ｌ２は、−（ＣＲ９２）ｎ−、−ＣＨＲ６−、−（ＣＲ９２）ｎＯ−、−ＮＨ−、−（ＣＲ９２）ｎＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＲ９２）ｎ−、−（ＣＲ９２）ｎＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ４−、−（ＣＲ９２）ｎＮＲ４Ｃ（＝Ｏ）（ＣＲ９２）ｎ−、−（ＣＲ９２）ｎＮＲ４Ｃ（＝Ｏ）−又は−（ＣＲ９２）ｎＮＲ４Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−であり；
Ｒ２は、Ｒ３又はＬ２Ｒ３であり；
Ｒ３は、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する非置換４〜６員ヘテロシクロアルキル、ピペリジノン、オキサゾリジン−２−オン、ピロリジノン、ピロリジン−２−オン、並びにＮ、Ｏ及びＳから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する置換４〜６員ヘテロシクロアルキルから選択され、ここでＲ３の置換４〜６員ヘテロシクロアルキルは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル  ハロ、−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−ＯＲ４、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、−（ＣＲ９２）ｎＯＲ４、−Ｏ（ＣＲ９２）ｎＯＲ４、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＲ９２）ｎＯＲ４、−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４２、−ＮＲ４Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４、−ＮＲ４Ｃ（＝Ｏ）（ＣＲ９２）ｎＯＲ４、−ＮＲ４（ＣＲ９２）ｎＯＲ４、−ＮＲ４Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ４、−Ｎ（Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４）２、Ｒ８、−（ＣＲ９２）ｎＲ８、重水素化Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ４、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ７、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ８、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ４、−Ｓ（＝Ｏ）２（ＣＲ９２）ｎＣ（＝Ｏ）ＯＲ４、Ｓ（＝Ｏ）２（ＣＲ９２）ｎＯＲ４、スピロ結合ジオキソラン、Ｃ１〜Ｃ６アルキルで置換されているスピロ結合ジオキソラン、スピロ結合ジオキサン、スピロ結合テトラヒドロフランリイ（tetrahydrofuranly）、スピロ結合オキセタン、スピロ結合シクロブタノン、スピロ結合シクロブタノール、Ｃ１アルキル架橋、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する非置換５〜６員ヘテロシクロアルキル、並びにＮ、Ｏ及びＳから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有し、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、−ＯＲ４及びＲ８から独立して選択される１〜３つの置換基で置換されている５〜６員ヘテロシクロアルキルから独立して選択される１〜４つの置換基で置換されており；
各Ｒ４は、Ｈ及びＣ１〜Ｃ６アルキルから独立して選択され；
Ｒ５は、非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｎ若しくはＯから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する非置換５〜６員ヘテロシクロアルキル又はＣ１〜Ｃ６アルキルから独立して選択される１〜３つの置換基で置換されているＣ３〜Ｃ８シクロアルキルであり；
各Ｒ６は、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−ＯＲ４及び−（ＣＲ９２）ｎＯＲ４から独立して選択され；
各Ｒ７は、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルから独立して選択され；
Ｒ８は、非置換フェニル、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する非置換５〜６員ヘテロアリール、Ｎから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する非置換５員ヘテロアリール、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する非置換４〜６員ヘテロシクロアルキル、非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する置換５〜６員ヘテロアリール、置換フェニル、Ｎから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する置換５員ヘテロアリール、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する置換４〜６員ヘテロシクロアルキル、置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、テトラヒドロ−１Ｈ−オキサゾロ［３，４−ａ］ピラジン−３（５Ｈ）−オン、オキサゾリジン−２−オン、ピロリジノン及びピロリジン−２−オンから選択され、
ここで、Ｒ８の置換フェニル、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する置換５〜６員ヘテロアリール、Ｎから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する置換５員ヘテロアリール、置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル及び置換４〜６員ヘテロシクロアルキルは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−（Ｃ（Ｒ９）２）ｎＯＲ４、−（Ｃ（Ｒ９）２）ｎＲ５、−（Ｃ（Ｒ９）２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４及び−Ｓ（Ｏ）２Ｒ４から独立して選択される１〜３つの置換基で置換されており；
各Ｒ９は、Ｈ及びＣ１〜Ｃ６アルキルから独立して選択され；
Ｒ１０は、非置換フェニル、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する非置換５〜６員ヘテロアリール、Ｎから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する非置換５員ヘテロアリール、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する非置換４〜６員ヘテロシクロアルキル、非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する置換５〜６員ヘテロアリール、置換フェニル、Ｎから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する置換５員ヘテロアリール、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する置換４〜６員ヘテロシクロアルキル、置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、オキサゾリジン−２−オン、ピロリジノン及びピロリジン−２−オンから選択され、
ここで、Ｒ８の置換フェニル、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する置換５〜６員ヘテロアリール、Ｎから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する置換５員ヘテロアリール、置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル及び置換４〜６員ヘテロシクロアルキルは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル［Ｍｅ］、−（Ｃ（Ｒ９）２）ｎＯＲ４、−（Ｃ（Ｒ９）２）ｎＲ５、−（Ｃ（Ｒ９）２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ４及び−Ｓ（Ｏ）２Ｒ４から独立して選択される１〜３つの置換基で置換されており；
ｔは、１、２又は３であり；
各ｎは、１、２、３及び４から独立して選択される］。
【００９２】
式（Ｉ）又は式（ＩＩ）の化合物、並びにこれらの医薬的に許容可能な塩、薬学的に許容される溶媒和物（例えば、水和物）、Ｎ−オキシド誘導体、保護誘導体、個別の異性体及び異性体の混合物の特定の実施形態において、式（Ｉ）又は式（ＩＩ）の化合物は、式（Ｉａ）、式（ＩＩａ）、式（Ｉｂ）又は式（ＩＩｂ）：
【００９３】
【化５】
2014525448.tif 000007
［式中、
ｍは１であり、Ｒ２０は、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、重水素、重水素化Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＣＮ、−（ＣＲ９２）ｎＯＲ４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−（ＣＲ９２）ｎＣ（＝Ｏ）ＯＲ４、Ｒ１０、−（ＣＲ９２）ｎＲ１０、−（（ＣＲ９２）ｎＯ）ｔＲ４、−（ＣＲ９２）ｎＯ（ＣＲ９２）ｎＲ７、−（ＣＲ９２）ｎＣ（＝Ｏ）Ｒ４、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−ＯＲ４及び−（ＣＲ９２）ｎＣＮから選択されるか；又は
ｍは４であり、Ｒ２０は重水素であり；
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル及びハロから選択され；
各Ｒ１１は、Ｈ、ハロ及びＣ１〜Ｃ６アルキルから独立して選択され；
Ｌ２は、−（ＣＲ９２）ｎ−、−ＣＨＲ６−、−（ＣＲ９２）ｎＯ−、−ＮＨ−、−（ＣＲ９２）ｎＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＲ９２）ｎ−、−（ＣＲ９２）ｎＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ４−、−（ＣＲ９２）ｎＮＲ４Ｃ（＝Ｏ）（ＣＲ９２）ｎ−、−（ＣＲ９２）ｎＮＲ４Ｃ（＝Ｏ）−又は−（ＣＲ９２）ｎＮＲ４Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−であり；
Ｒ２は、Ｒ３又はＬ２Ｒ３であり；
Ｒ３は、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する非置換４〜６員ヘテロシクロアルキル、ピペリジノン、オキサゾリジン−２−オン、ピロリジノン、ピロリジン−２−オン、並びにＮ、Ｏ及びＳから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する置換４〜６員ヘテロシクロアルキルから選択され、ここでＲ３の置換４〜６員ヘテロシクロアルキルは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル  ハロ、−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−ＯＲ４、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、−（ＣＲ９２）ｎＯＲ４、−Ｏ（ＣＲ９２）ｎＯＲ４、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＲ９２）ｎＯＲ４、−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４２、−ＮＲ４Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４、−ＮＲ４Ｃ（＝Ｏ）（ＣＲ９２）ｎＯＲ４、−ＮＲ４（ＣＲ９２）ｎＯＲ４、−ＮＲ４Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ４、−Ｎ（Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４）２、Ｒ８、−（ＣＲ９２）ｎＲ８、重水素化Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ４、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ７、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ８、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ４、−Ｓ（＝Ｏ）２（ＣＲ９２）ｎＣ（＝Ｏ）ＯＲ４、−Ｓ（＝Ｏ）２（ＣＲ９２）ｎＯＲ４、スピロ結合ジオキソラン、Ｃ１〜Ｃ６アルキルで置換されているスピロ結合ジオキソラン、スピロ結合ジオキサン、スピロ結合テトラヒドロフランリイ（tetrahydrofuranly）、スピロ結合オキセタン、スピロ結合シクロブタノン、スピロ結合シクロブタノール、Ｃ１アルキル架橋、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する非置換５〜６員ヘテロシクロアルキル、並びにＮ、Ｏ及びＳから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有し、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、−ＯＲ４及びＲ８から独立して選択される１〜３つの置換基で置換されている５〜６員ヘテロシクロアルキルから独立して選択される１〜４つの置換基で置換されており；
各Ｒ４は、Ｈ及びＣ１〜Ｃ６アルキルから独立して選択され；
Ｒ５は、非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｎ若しくはＯから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する非置換５〜６員ヘテロシクロアルキル又はＣ１〜Ｃ６アルキルから独立して選択される１〜３つの置換基で置換されているＣ３〜Ｃ８シクロアルキルであり；
各Ｒ６は、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−ＯＲ４及び−（ＣＲ９２）ｎＯＲ４から独立して選択され；
各Ｒ７は、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルから独立して選択され；
Ｒ８は、非置換フェニル、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する非置換５〜６員ヘテロアリール、Ｎから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する非置換５員ヘテロアリール、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する非置換４〜６員ヘテロシクロアルキル、非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する置換５〜６員ヘテロアリール、置換フェニル、Ｎから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する置換５員ヘテロアリール、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する置換４〜６員ヘテロシクロアルキル、置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、テトラヒドロ−１Ｈ−オキサゾロ［３，４−ａ］ピラジン−３（５Ｈ）−オン、オキサゾリジン−２−オン、ピロリジノン及びピロリジン−２−オンから選択され、
ここで、Ｒ８の置換フェニル、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する置換５〜６員ヘテロアリール、Ｎから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する置換５員ヘテロアリール、置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル及び置換４〜６員ヘテロシクロアルキルは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−（Ｃ（Ｒ９）２）ｎＯＲ４、−（Ｃ（Ｒ９）２）ｎＲ５、−（Ｃ（Ｒ９）２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４及び−Ｓ（Ｏ）２Ｒ４から独立して選択される１〜３つの置換基で置換されており；
各Ｒ９は、Ｈ及びＣ１〜Ｃ６アルキルから独立して選択され；
Ｒ１０は、非置換フェニル、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する非置換５〜６員ヘテロアリール、Ｎから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する非置換５員ヘテロアリール、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する非置換４〜６員ヘテロシクロアルキル、非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する置換５〜６員ヘテロアリール、置換フェニル、Ｎから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する置換５員ヘテロアリール、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する置換４〜６員ヘテロシクロアルキル、置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、オキサゾリジン−２−オン、ピロリジノン及びピロリジン−２−オンから選択され、
ここで、Ｒ８の置換フェニル、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する置換５〜６員ヘテロアリール、Ｎから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する置換５員ヘテロアリール、置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル及び置換４〜６員ヘテロシクロアルキルは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル［Ｍｅ］、−（Ｃ（Ｒ９）２）ｎＯＲ４、−（Ｃ（Ｒ９）２）ｎＲ５、−（Ｃ（Ｒ９）２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ４及び−Ｓ（Ｏ）２Ｒ４から独立して選択される１〜３つの置換基で置換されており；
ｔは、１、２又は３であり；
各ｎは、１、２、３及び４から独立して選択される］
の構造を有する化合物である。
【００９４】
式（Ｉ）又は式（ＩＩ）の化合物、並びにこれらの医薬的に許容可能な塩、薬学的に許容される溶媒和物（例えば、水和物）、Ｎ−オキシド誘導体、保護誘導体、個別の異性体及び異性体の混合物の特定の実施形態において、式（Ｉ）又は式（ＩＩ）の化合物は、式（Ｉａ）、式（ＩＩａ）、式（Ｉｂ）、式（ＩＩｂ）、式（Ｉｃ）、式（ＩＩｃ）、式（Ｉｄ）、式（ＩＩｄ）、式（Ｉｅ）、式（ＩＩｅ）、式（Ｉｆ）又は式（ＩＩｆ）：
【００９５】
【化６】
2014525448.tif 000008
［式中、
ｍは１であり、Ｒ２０は、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、重水素、重水素化Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＣＮ、−（ＣＲ９２）ｎＯＲ４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−（ＣＲ９２）ｎＣ（＝Ｏ）ＯＲ４、Ｒ１０、−（ＣＲ９２）ｎＲ１０、−（（ＣＲ９２）ｎＯ）ｔＲ４、−（ＣＲ９２）ｎＯ（ＣＲ９２）ｎＲ７、−（ＣＲ９２）ｎＣ（＝Ｏ）Ｒ４、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−ＯＲ４及び−（ＣＲ９２）ｎＣＮから選択されるか；又は
ｍは４であり、Ｒ２０は重水素であり；
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル及びハロから選択され；
各Ｒ１１は、Ｈ、ハロ及びＣ１〜Ｃ６アルキルから独立して選択され；
Ｌ２は、−（ＣＲ９２）ｎ−、−ＣＨＲ６−、−（ＣＲ９２）ｎＯ−、−ＮＨ−、−（ＣＲ９２）ｎＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＲ９２）ｎ−、−（ＣＲ９２）ｎＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ４−、−（ＣＲ９２）ｎＮＲ４Ｃ（＝Ｏ）（ＣＲ９２）ｎ−、−（ＣＲ９２）ｎＮＲ４Ｃ（＝Ｏ）−又は−（ＣＲ９２）ｎＮＲ４Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−であり；
Ｒ２は、Ｒ３又はＬ２Ｒ３であり；
Ｒ３は、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する非置換４〜６員ヘテロシクロアルキル、ピペリジノン、オキサゾリジン−２−オン、ピロリジノン、ピロリジン−２−オン、並びにＮ、Ｏ及びＳから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する置換４〜６員ヘテロシクロアルキルから選択され、ここでＲ３の置換４〜６員ヘテロシクロアルキルは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル  ハロ、−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−ＯＲ４、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、−（ＣＲ９２）ｎＯＲ４、−Ｏ（ＣＲ９２）ｎＯＲ４、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（ＣＲ９２）ｎＯＲ４、−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４２、−ＮＲ４Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４、−ＮＲ４Ｃ（＝Ｏ）（ＣＲ９２）ｎＯＲ４、−ＮＲ４（ＣＲ９２）ｎＯＲ４、−ＮＲ４Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ４、−Ｎ（Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４）２、Ｒ８、−（ＣＲ９２）ｎＲ８、重水素化Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ４、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ７、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ８、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ４、−Ｓ（＝Ｏ）２（ＣＲ９２）ｎＣ（＝Ｏ）ＯＲ４、Ｓ（＝Ｏ）２（ＣＲ９２）ｎＯＲ４、スピロ結合ジオキソラン、Ｃ１〜Ｃ６アルキルで置換されているスピロ結合ジオキソラン、スピロ結合ジオキサン、スピロ結合テトラヒドロフランリイ（tetrahydrofuranly）、スピロ結合オキセタン、スピロ結合シクロブタノン、スピロ結合シクロブタノール、Ｃ１アルキル架橋、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する非置換５〜６員ヘテロシクロアルキル、並びにＮ、Ｏ及びＳから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有し、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、−ＯＲ４及びＲ８から独立して選択される１〜３つの置換基で置換されている５〜６員ヘテロシクロアルキルから独立して選択される１〜４つの置換基で置換されており；
各Ｒ４は、Ｈ及びＣ１〜Ｃ６アルキルから独立して選択され；
Ｒ５は、非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｎ若しくはＯから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する非置換５〜６員ヘテロシクロアルキル又はＣ１〜Ｃ６アルキルから独立して選択される１〜３つの置換基で置換されているＣ３〜Ｃ８シクロアルキルであり；
各Ｒ６は、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−ＯＲ４及び−（ＣＲ９２）ｎＯＲ４から独立して選択され；
各Ｒ７は、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルから独立して選択され；
Ｒ８は、非置換フェニル、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する非置換５〜６員ヘテロアリール、Ｎから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する非置換５員ヘテロアリール、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する非置換４〜６員ヘテロシクロアルキル、非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する置換５〜６員ヘテロアリール、置換フェニル、Ｎから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する置換５員ヘテロアリール、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する置換４〜６員ヘテロシクロアルキル、置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、テトラヒドロ−１Ｈ−オキサゾロ［３，４−ａ］ピラジン−３（５Ｈ）−オン、オキサゾリジン−２−オン、ピロリジノン及びピロリジン−２−オンから選択され、
ここで、Ｒ８の置換フェニル、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する置換５〜６員ヘテロアリール、Ｎから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する置換５員ヘテロアリール、置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル及び置換４〜６員ヘテロシクロアルキルは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−（Ｃ（Ｒ９）２）ｎＯＲ４、−（Ｃ（Ｒ９）２）ｎＲ５、−（Ｃ（Ｒ９）２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４及び−Ｓ（Ｏ）２Ｒ４から独立して選択される１〜３つの置換基で置換されており；
各Ｒ９は、Ｈ及びＣ１〜Ｃ６アルキルから独立して選択され；
Ｒ１０は、非置換フェニル、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する非置換５〜６員ヘテロアリール、Ｎから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する非置換５員ヘテロアリール、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する非置換４〜６員ヘテロシクロアルキル、非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する置換５〜６員ヘテロアリール、置換フェニル、Ｎから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する置換５員ヘテロアリール、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する置換４〜６員ヘテロシクロアルキル、置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、オキサゾリジン−２−オン、ピロリジノン及びピロリジン−２−オンから選択され、
ここで、Ｒ８の置換フェニル、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する置換５〜６員ヘテロアリール、Ｎから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する置換５員ヘテロアリール、置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル及び置換４〜６員ヘテロシクロアルキルは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル［Ｍｅ］、−（Ｃ（Ｒ９）２）ｎＯＲ４、−（Ｃ（Ｒ９）２）ｎＲ５、−（Ｃ（Ｒ９）２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ４及び−Ｓ（Ｏ）２Ｒ４から独立して選択される１〜３つの置換基で置換されており；
ｔは、１、２又は３であり；
各ｎは、１、２、３及び４から独立して選択される］
の構造を有する化合物である。
【００９６】
本明細書において提供される式（Ｉ）又は式（ＩＩ）の化合物、これらの医薬的に許容可能な塩、溶媒和物、Ｎ−オキシド及び異性体、並びに医薬組成物は、そのような化合物、及びそれらの医薬的に許容可能な塩、溶媒和物、Ｎ−オキシド及び異性体、並びに医薬組成物の全ての適切な同位体変種も含む。したがって、本明細書に提示される任意の式は、化合物の非標識形態と共に同位体標識形態を表すことも意図される。同位体標識化合物は、１個又は複数の原子が、選択される原子質量又は質量数を有する原子に置き換えられていることを除いて、本明細書に提示されている式により示されている構造を有する。本発明の化合物に組み込むことができる同位体の例には、それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｆ  ３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、３６Ｃｌ、１２５Ｉなどの水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素及び塩素の同位体が含まれる。本発明は、本明細書において定義される多様な同位体標識化合物、例えば３Ｈ及び１４Ｃなどの放射性同位体又は２Ｈ及び１３Ｃなどの非放射性同位体が存在するものを含む。そのような同位体標識化合物は、代謝研究（１４Ｃを用いた）、反応動力学研究（例えば、２Ｈ若しくは３Ｈを用いた）、薬剤若しくは基質組織分布アッセイを含む陽電子放射断層撮影法（ＰＥＴ）若しくは単一光子放射型コンピュータ断層撮影法（ＳＰＥＣＴ）などの検出若しくは画像化技術又は患者の放射活性治療（radioactive treatment）において有用である。特に、１８Ｆ又は標識化合物は、ＰＥＴ又はＳＰＥＣＴ研究にとって特に望ましいことがある。式（Ｉ）の同位体標識化合物は、一般に、当業者に既知の従来技術により又は以前に用いられた非標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を使用して、添付の実施例及び調製例に記載されているものと類似のプロセスにより調製することができる。
【００９７】
更に、より重い同位体、特に重水素（すなわち、２Ｈ又はＤ）による置換は、より大きな代謝安定性、例えば増加したインビボ半減期又は低減された投与必要量又は治療指数の改善によってもたらされる特定の治療上の利点が得られる。この文脈における重水素は、式（Ｉ）の化合物の置換基として考慮されることが理解される。そのようなより重い同位体、特に重水素の濃度は、同位体濃縮係数により定義することができる。用語「同位体濃縮係数」は、本明細書で使用されるとき、同位体存在度と特定の同位体の天然存在度との比を意味する。本発明の化合物における置換基が、示される重水素である場合、そのような化合物は、それぞれ指定された重水素原子の同位体濃縮係数が少なくとも３５００（それぞれ指定された重水素原子による５２．５％の重水素組込み）、少なくとも４０００（６０％の重水素組込み）、少なくとも４５００（６７．５％の重水素組込み）、少なくとも５０００（７５％の重水素組込み）、少なくとも５５００（８２．５％の重水素組込み）、少なくとも６０００（９０％の重水素組込み）、少なくとも６３３３．３（９５％の重水素組込み）、少なくとも６４６６．７（９７％の重水素組込み）、少なくとも６６００（９９％の重水素組込み）又は少なくとも６６３３．３（９９．５％の重水素組込み）である。
【００９８】
本発明の薬学的に許容される溶媒和物には、結晶化の溶媒が同位体で置換されうるもの、例えばＤ２Ｏ、ｄ６−アセトン、ｄ６−ＤＭＳＯが含まれる。
【００９９】
本発明の化合物、すなわち、水素結合の供与体及び／又は受容体として作用することができる基を含有する式（Ｉ）及び式（ＩＩ）の化合物は、適切な共結晶形成剤と共結晶を形成する能力がありうる。これらの共結晶は、既知の共結晶形成手順により式（Ｉ）の化合物から調製することができる。そのような手順には、粉砕、加熱、同時昇華、同時溶融又は式（Ｉ）の化合物を結晶化条件下において共結晶形成剤と溶液中で接触させ、それにより形成された共結晶を単離することを含む。適切な共結晶形成剤には、ＷＯ２００４／０７８１６３に記載されたものが含まれる。したがって、本発明は、式（Ｉ）及び式（ＩＩ）の化合物を含む共結晶を更に提供する。
【０１００】
式（Ｉ）又は式（ＩＩ）の化合物を作製するプロセス
式（Ｉ）又は式（ＩＩ）の化合物を調製する一般的な手順は、下記の実施例に記載されている。記載されている反応において、反応性官能基、例えばヒドロキシ、アミノ、イミノ、チオ又はカルボキシ基を、最終生成物においてこれらが望まれる場合に保護して、反応におけるこれらの不必要な関与を回避することができる。従来の保護基を標準的な実施（例えば、T.W. Greene及びP. G. M. Wuts、「Protective Groups in Organic Chemistry」、John Wiley and Sons、1991を参照すること）に従って使用することができる。
【０１０１】
特定の実施形態において、本明細書に提供される式（Ｉ）又は式（ＩＩ）の化合物は、式（Ｉ）又は式（ＩＩ）の化合物の遊離塩基形態を、理論量の適切な薬学的に許容される有機酸若しくは無機酸又は適切なアニオン交換試薬と反応させることにより、薬学的に許容される酸付加塩として調製される。他の実施形態において、式（Ｉ）又は式（ＩＩ）の化合物の医薬的に許容可能な塩基付加塩は、式（Ｉ）又は式（ＩＩ）の化合物の遊離酸形態を、理論量の適切な薬学的に許容される有機塩基若しくは無機塩基又は適切なイオン交換試薬と反応させることにより調製される。そのような反応は、典型的には、水中又は有機溶媒中又はこれらの２つの混合物中で実施される。一般に、実行可能である場合は、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール又はアセトニトリルのような非水性媒体の使用が望ましい。
【０１０２】
或いは、式（Ｉ）又は式（ＩＩ）の化合物の塩形態は、出発材料又は中間体の塩を使用して調製される。特定の実施形態において、式（Ｉ）又は式（ＩＩ）の化合物は、シュウ酸塩及びトリフルオロ酢酸塩が含まれるが、これらに限定されない他の塩形態である。特定の実施形態において、酸及び塩基のヘミ塩が形成され、例えばヘミ硫酸塩及びヘミカルシウム塩である。
【０１０３】
式（Ｉ）又は式（ＩＩ）の化合物のそのような薬学的に許容される酸付加塩には、臭化水素酸塩、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、アジピン酸塩、ベシル酸塩（besylatye）、重炭酸塩／炭酸塩、プロピオン酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、乳酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、エタンジスルホン酸塩、カンファースルホン酸塩、クロロテオフィロン酸塩（chlortheophyllonate）、ナフタレンスルホン酸塩（例えば、２−ナフタレンスルホネート）、ヘキサン酸塩、重硫酸塩／硫酸塩、ホウ酸塩、カンシル酸塩、シクラミン酸塩、エジシル酸塩、エシル酸塩（esylate）、グルセプ酸塩（gluceptate）、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヒベンズ酸塩（hibenzate）、馬尿酸塩、塩酸塩／塩化物、臭化水素酸塩／臭化物、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物、イセチオン酸塩、ラクトビオン酸塩（lactobionate）、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、硫酸メチル、ナフトエ酸塩、ナプシル酸塩（napsylate）、ナフチル酸塩（naphthylate）、２−ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、オクタデカン酸塩、オレイン酸塩、オロト酸塩（orotate）、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩（pamoate）、リン酸塩／リン酸水素／リン酸二水素、ポリガラクツロン酸塩、ピログルタミン酸塩、糖酸塩、ステアリン酸塩、スルホサリチル酸塩、タンニン酸塩、トシル酸塩、トリフルオロ酢酸塩及びキシノホ酸塩（xinofoate）が含まれるが、これらに限定されない。
【０１０４】
式（Ｉ）又は式（ＩＩ）の化合物の特定の薬学的に許容される酸付加塩の形成に使用される有機酸又は無機酸には、臭化水素酸、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、コハク酸、マレイン酸、マロン酸、マンデル酸、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、シュウ酸、フマル酸、クエン酸、酒石酸、乳酸、安息香酸、サリチル酸、グルタミン酸、アスパラギン酸、トルエンスルホン酸、スルホサリチル酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸などのナフタレンスルホン酸又はヘキサン酸が含まれるが、これらに限定されない。
【０１０５】
式（Ｉ）又は式（ＩＩ）の化合物のそのような医薬的に許容可能な塩基付加塩には、アンモニウム、アルミニウム、アルギニン、ベンザチン、カルシウム、コリン、銅、ジエチルアミン、ジオラミン（diolamine）、グリシン、イソプロピルアミン、コリネート（cholinate）、ジエタノールアミン、ピペラジン、鉄、リシン、マグネシウム、メグルミン、オーラミン（olamine）、カリウム、銀、ナトリウム、トロメタミン及び亜鉛の塩が含まれるが、これらに限定されない。
【０１０６】
式（Ｉ）又は式（ＩＩ）の化合物の特定の医薬的に許容可能な塩基付加塩の形成に使用される有機又は無機塩基には、アンモニウム塩及び周期表のＩからＸＩＩの列の金属から誘導される塩又は第一級、第二級及び第三級アミン、天然に生じる置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、塩基性イオン交換樹脂などから誘導される塩が含まれるが、これらに限定されない。
【０１０７】
特定の実施形態において、本明細書に提供される式（Ｉ）又は式（ＩＩ）の化合物の遊離酸又は遊離塩基形態は、それぞれ対応する塩基付加塩又は酸付加塩形態から調製される。例えば、酸付加塩形態の式（Ｉ）の化合物は、適切な塩基（単なる例として、水酸化アンモニウム溶液、水酸化ナトリウムなど）による処理によって対応する遊離塩基に変換される。例えば、塩基付加塩形態の式（Ｉ）の化合物は、適切な酸（単なる例として、塩酸）による処理によって対応する遊離酸に変換される。
【０１０８】
追加の適切な塩のリストは、例えば、「Remington's Pharmaceutical Sciences」、第20版、Mack Publishing Company、Easton、Pa.、(1985);及び「Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use」、Stahl及びWermuth、(Wiley-VCH、Weinheim、Germany、2002において見出すことができる。
【０１０９】
特定の実施形態において、非酸化形態の式（Ｉ）又は式（ＩＩ）の化合物は、還元剤（単なる例として、硫黄、二酸化硫黄、トリフェニルホスフィン、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウム、三塩化リン、三臭化物など）により、適切な不活性有機溶媒（単なる例として、アセトニトリル、エタノール、ジオキサン水溶液など）において０〜８０℃で処理することによって、式（Ｉ）又は式（ＩＩ）の化合物のＮ−オキシドから調製される。
【０１１０】
特定の実施形態において、式（Ｉ）又は式（ＩＩ）の化合物は、当業者に既知の方法を使用して保護誘導体として調製される。保護基の作製及びそれらの除去に適用される技術の詳細な記載は、T. W. Greene、「Protecting Groups in Organic Chemistry」、第3版、John Wiley and Sons, Inc.、1999において見出すことができる。
【０１１１】
特定の実施形態において、式（Ｉ）又は式（ＩＩ）の化合物は、溶媒和物（例えば、水和物）として調製又は形成される。特定の実施形態において、式（Ｉ）又は式（ＩＩ）の化合物の水和物は、ジオキシン、テトラヒドロフラン又はメタノールのような有機溶媒を使用する、水性／有機溶媒混合物からの再結晶化により調製される。
【０１１２】
更に、塩を含む本発明の化合物は、水和物の形態で得ること又はこれらの結晶化に使用される他の溶媒を含むこともできる。本発明の化合物は、本質的に又は設計により、薬学的に許容される溶媒（水を含む）と溶媒和物を形成することができ、したがって、本発明は溶媒和と非溶媒和の両方の形態を包含することが意図される。用語「溶媒和物」は、本発明の化合物（その医薬的に許容可能な塩を含む）と、１つ又は複数の溶媒分子との分子複合体を意味する。そのような溶媒分子は、医薬技術において一般的に使用されるものであり、これらは受容者に無害であることが知られており、例えば水、エタノールなどである。用語「水和物」は、溶媒分子が水である複合体を意味する。
【０１１３】
塩、水和物及び溶媒和物を含む本発明の化合物は、本質的に又は設計により多形体を形成することができる。
【０１１４】
本発明の化合物の任意の不斉原子（例えば、炭素など）は、ラセミとして又は鏡像的に濃縮して存在することができ、例えば（Ｒ）−、（Ｓ）−又は（Ｒ，Ｓ）−配置である。特定の実施形態において、各不斉原子は、少なくとも５０％の鏡像体過剰率、少なくとも６０％の鏡像体過剰率、少なくとも７０％の鏡像体過剰率、少なくとも８０％の鏡像体過剰率、少なくとも９０％の鏡像体過剰率、少なくとも９５％の鏡像体過剰率又は少なくとも９９％の鏡像体過剰率を、（Ｒ）−又は（Ｓ）−配置に有する。不飽和二重結合を有する原子における置換基は、可能であれば、シス−（Ｚ）−又はトランス−（Ｅ）−形態で存在しうる。
【０１１５】
したがって、本明細書で使用されるとき、本発明の化合物は、例えば実質的に純粋な幾何（シス若しくはトランス）異性体、ジアステレオマー、光学異性体（対掌体）、ラセミ化合物又はこれらの混合物として、可能な異性体、回転異性体、アトロプ異性体、互変異性体又はこれらの混合物のうちの１つの形態でありうる。
【０１１６】
異性体の得られる任意の混合物を、例えばクロマトグラフィー及び／又は分別結晶により、構成要素の物理化学的な差に基づいて、純粋又は実質的に純粋な幾何又は光学異性体、ジアステレオマー、ラセミ化合物に分離することができる。
最終生成物又は中間体の得られる任意のラセミ化合物を、既知の方法により、例えば、光学的に活性な酸又は塩基により得たそれらのジアステレオマー塩を分離し、光学的に活性な酸性又は塩基性化合物を遊離させることにより、光学的対掌体に分割することができる。特に、このように塩基性部分を用いて、光学的に活性な酸、例えば酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジ−Ｏ，Ｏ’−ｐ−トルオイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸又はカンファー−１０−スルホン酸により形成された塩の例えば分別結晶により、本発明の化合物をこれらの光学的対掌体に分割することができる。ラセミ生成物を、キラルクロマトグラフィーにより、例えば、キラル吸着剤を使用する高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により分割することもできる。
【０１１７】
特定の実施形態において、式（Ｉ）又は式（ＩＩ）の化合物は、個別の立体異性体として調製される。他の実施形態において、本明細書に提供される式（Ｉ）又は式（ＩＩ）の化合物は、化合物のラセミ混合物を光学的に活性な分割剤と反応させて、一対のジアステレオ異性体化合物を形成し、ジアステレオマーを分離し、光学的に純粋な鏡像異性体を回収することによって、個別の立体異性体として調製される。特定の実施形態において、鏡像異性体の分割は、式（Ｉ）若しくは式（ＩＩ）の化合物の共有ジアステレオマー誘導体を使用して又は分離可能な複合体（例えば、結晶質ジアステレオマー塩）を使用して実施される。ジアステレオマーは、特有の物理的特性（例えば、融点、沸点、可溶性、反応性など）を有し、これらの相違点の利用により容易に分離される。特定の実施形態において、ジアステレオマーは、クロマトグラフィーにより又は可溶性の差に基づいた分離／分割技術により分離される。次に光学的に純粋な鏡像異性体は、ラセミ化を生じない任意の実用的な手段により、分割剤と共に回収される。ラセミ混合物からの化合物の立体異性体の分割に適用される技術のより詳細な記載は、Jean Jacques、Andre Collet、Samuel H. Wilen、「Enantiomers, Racemates and Resolutions」、John Wiley And Sons, Inc.、1981において見出すことができる。
【０１１８】
本発明により得られる異性体の混合物を、当業者に既知の方法により個別の異性体に分離することができ、ジアステレオ異性体を、例えば、多相溶媒混合物への分配、再結晶化及び／若しくは例えばシリカゲルのクロマトグラフィー分離により又は例えば逆相カラムの中圧液体クロマトグラフィーにより分離することができ、ラセミ化合物を、例えば、光学的に純粋な塩形成試薬との塩形成及びそのようにして得られたジアステレオ異性体の混合物の、例えば分別結晶を用いる分離により又は光学的に活性なカラム材料のクロマトグラフィーにより分離することができる。
【０１１９】
出発材料及び手順の選択に応じて、本発明の化合物の特定の実施形態は、可能な異性体の１つの形態又はその混合物として、例えば純粋な光学異性体として又は不斉炭素原子の数に応じてラセミ化合物及びジアステレオ異性体混合物などの異性体混合物として存在する。本発明は、ラセミ混合物、ジアステレオマー混合物及び光学的に純粋な形態を含むそのような全ての可能な異性体を含むことが意図される。光学的に活性な（Ｒ）−及び（Ｓ）−異性体は、キラルシントン若しくはキラル試薬を使用して調製されうる又は従来技術を使用して分割されうる。化合物が二重結合を含有する場合、置換基は、Ｅ又はＺ配置でありうる。化合物が二置換シクロアルキルを含有する場合、シクロアルキル置換基はシス又はトランス配置を有することができる。全ての互変異性形態が含まれることも意図される。
【０１２０】
式（Ｉ）又は式（ＩＩ）の化合物は、本明細書に記載され、実施例に例示されているプロセスにより作製される。中間体及び最終生成物を、標準的方法に従って、例えばクロマトグラフィー法、分布法、（再）結晶化などを使用して処理及び／又は精製することができる。本発明は、プロセスの任意の段階で中間体として得られる化合物が出発材料として使用され、残りのプロセス工程が実施されるプロセス、或いは出発材料が反応条件下で形成される又は誘導体の形態、例えば保護形態若しくは塩の形態で使用される又は本発明のプロセスにより得られる化合物がプロセス条件下で生成され、その場で更に処理されるプロセスの形態にも関する。本発明の化合物を合成するために利用される全ての出発材料、構成単位、試薬、酸、塩基、脱水剤、溶媒及び触媒は、市販されているか又は当業者に既知の有機合成法により生成することができる。
【０１２１】
本発明の化合物の作製に使用される合成スキームの非限定例は、反応スキーム（Ｉ）〜（ＩＶ）に例示されている。Ｒ１、Ｒ２０、Ｒ１１及びＲ２基は、本明細書において定義されたとおりである。
【０１２２】
スキーム（Ｉ）は、アミンを塩基及びカップリング試薬の存在下でカルボン酸とカップリングすることによる、式（Ｉ）の化合物の合成を例示する。単なる例として、カップリング試薬はＨＡＴＵであり、塩基はジイソプロピルエチルアミンである。
【０１２３】
【化７】
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【０１２４】
スキーム（ＩＩ）は、アミンを塩基及びカップリング試薬の存在下でカルボン酸とカップリングすることによる、式（ＩＩ）の化合物の合成を例示する。単なる例として、カップリング試薬はＨＡＴＵであり、塩基はジイソプロピルエチルアミンである。
【０１２５】
【化８】
2014525448.tif 000010
【０１２６】
スキーム（ＩＩＩ）は、対応するＮ’−ヒドロキシホルムイミドアミド及びカルボン酸からオキサジアゾールを形成することによる、式（Ｉ）の化合物の合成を例示する。
【０１２７】
【化９】
2014525448.tif 000011
【０１２８】
スキーム（ＩＶ）は、対応するＮ’−ヒドロキシホルムイミドアミド及びカルボン酸からオキサジアゾールを形成することによる、式（ＩＩ）の化合物の合成を例示する。
【０１２９】
【化１０】
2014525448.tif 000012
【０１３０】
本明細書において提供される例は、説明のために提供され、本明細書において提供される式（Ｉ）又は式（ＩＩ）の化合物及びそのような化合物の調製を制限するものではない。
【０１３１】
薬理学及び有用性
タンパク質チロシンキナーゼ（ＰＴＫ）は、多種多様な細胞プロセスの調節及び細胞機能に対する制御の維持において中心的な役割を果たす。タンパク質キナーゼは、リン酸化のプロセスを触媒及び調節し、それによりキナーゼは、多様な細胞外シグナルに応答してリン酸基をタンパク質又は脂質標的に共有結合させる。そのような刺激の例には、ホルモン、神経伝達物質、増殖及び分化因子、細胞周期事象、環境ストレス及び栄養ストレスが含まれる。細胞外刺激は、細胞増殖、移動、分化、ホルモンの分泌、転写因子の活性化、筋肉収縮、糖代謝、タンパク質合成の制御及び細胞周期の調節に関連する１つ又は複数の細胞応答に影響を与えうる。
【０１３２】
多くの疾患は、タンパク質キナーゼ仲介事象により引き金を引かれる異常細胞応答に関連する。これらの疾患には、自己免疫性疾患、炎症性疾患、骨疾患、代謝疾患、神経及び神経変性疾患、癌、心血管疾患、呼吸器疾患、アレルギー及び喘息、アルツハイマー病、並びにホルモン関連疾患が含まれるが、これらに限定されない。
【０１３３】
タンパク質チロシンキナーゼの例には、
（ａ）Ｉｒｋ、ＩＧＦＲ−１、Ｚａｐ−７０、Ｂｍｘ、Ｂｔｋ、ＣＨＫ（Ｃｓｋ相同キナーゼ）、ＣＳＫ（Ｃ−末端Ｓｒｃキナーゼ）、Ｉｔｋ−１、Ｓｒｃ（ｃ−Ｓｒｃ、Ｌｙｎ、Ｆｙｎ、Ｌｃｋ、Ｓｙｋ、Ｈｃｋ、Ｙｅｓ、Ｂｌｋ、Ｆｇｒ及びＦｒｋ）、Ｔｅｃ、Ｔｘｋ／Ｒｌｋ、Ａｂｌ、ＥＧＦＲ（ＥＧＦＲ−１／ＥｒｂＢ−１、ＥｒｂＢ−２／ＮＥＵ／ＨＥＲ−２、ＥｒｂＢ−３及びＥｒｂＢ−４）、ＦＡＫ、ＦＧＦ１Ｒ（また、ＦＧＦＲ１若しくはＦＧＲ−１）、ＦＧＦ２Ｒ（また、ＦＧＲ−２）、ＭＥＴ（また、Ｍｅｔ−Ｉ若しくはｃ−ＭＥＴ）、ＰＤＧＦＲ（α及びβ）、Ｔｉｅ−１、Ｔｉｅ−２（また、Ｔｅｋ−１若しくはＴｅｋ）、ＶＥＧＦＲ１（また、ＦＬＴ−１）、ＶＥＧＦＲ２（また、ＫＤＲ）、ＦＬＴ−３、ＦＬＴ−４、ｃ−ＫＩＴ、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、ＴＹＫ２、ＬＯＫ、ＲＥＴ、ＴＲＫＡ、ＰＹＫ２、ＡＬＫ（未分化リンパ腫キナーゼ）、ＥＰＨＡ（１〜８）、ＥＰＨＢ（１〜６）、ＲＯＮ、Ｆｅｓ、Ｆｅｒ又はＥＰＨＢ４（また、ＥＰＨＢ４−１）などのチロシンキナーゼ、並びに
（ｂ）Ａｕｒｏｒａ、ｃ−ＲＡＦ、ＳＧＫ、ＭＡＰキナーゼ（例えば、ＭＫＫ４、ＭＫＫ６など）、ＳＡＰＫ２α、ＳＡＰＫ２β、Ａｒｋ、ＡＴＭ（１〜３）、ＣａｍＫ（１〜ＩＶ）、ＣａｍＫＫ、Ｃｈｋ１及び２（チェックポイントキナーゼ）、ＣＫＩ、ＣＫ２、Ｅｒｋ、ＩＫＫ−Ｉ（また、ＩＫＫ−α又はＣＨＵＫ）、ＩＫＫ−２（また、ＩＫＫ−β）、Ｉｌｋ、Ｊｎｋ（１〜３）、ＬｉｍＫ（１及び２）、ＭＬＫ３Ｒａｆ（Ａ、Ｂ及びＣ）、ＣＤＫ（１〜１０）、ＰＫＣ（全てのＰＫＣサブタイプを含む）、Ｐｌｋ（１〜３）、ＮＩＫ、Ｐａｋ（１〜３）、ＰＤＫ１、ＰＫＲ、ＲｈｏＫ、ＲＩＰ、ＲＩＰ−２、ＧＳＫ３（α及びβ）、ＰＫＡ、Ｐ３８、Ｅｒｋ（１〜３）、ＰＫＢ（全てのＰＫＢサブタイプを含む）（また、ＡＫＴ−１、ＡＫＴ−２、ＡＫＴ−３又はＡＫＴ３−１）、ＩＲＡＫ１、ＦＲＫ、ＳＧＫ、ＴＡＫ１及びＴｐ１−２（また、ＣＯＴ）などのセリン／トレオニンキナーゼ
が含まれるが、これらに限定されない。
【０１３４】
リン酸化は、繁殖、増殖、分化、代謝、アポトーシス、運動性、転写、翻訳及び他のシグナル伝達プロセスなどの多様な細胞プロセスを調整又は調節する。異常又は過剰ＰＴＫ活性は、良性及び悪性増殖障害、免疫系の不適切な活性化によりもたらされる疾患及び神経系の不適切な活性化によりもたらされる疾患が含まれるが、これらに限定されない多くの疾患状態において観察されてきた。特定の疾患及び疾患状態には、自己免疫性障害、同種移植片拒絶、移植片対宿主病、糖尿病性網膜症、加齢性黄斑変性に起因する脈絡膜血管新生、乾癬、関節炎、骨関節炎、関節リウマチ、関節炎における骨液パンヌス浸入（synovial pannus invasion in arthritis）、多発性硬化症、重症筋無力症、真性糖尿病、糖尿病性血管障害、未熟児網膜症、小児血管腫、非小細胞肺、膀胱及び頭頸部の癌、前立腺癌、乳癌、卵巣癌、胃及び膵癌、乾癬、線維症、関節リウマチ、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、自己免疫性疾患、アレルギー、呼吸器疾患、喘息、移植拒絶、炎症、血栓症、網膜血管繁殖、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、骨疾患、移植片若しくは骨髄移植拒絶、狼瘡、慢性膵炎、悪液質、敗血症性ショック、線維繁殖性及び分化性皮膚疾患又は障害、中枢神経系疾患、神経変性疾患、脳及び脊髄損傷後の神経傷害及び軸索変性に関連する障害又は状態、急性又は慢性癌、眼の疾患、ウイルス感染、心疾患、肺臓若しくは肺疾患又は腎臓若しくは腎疾患及び気管支炎が含まれるが、これらに限定されない。
【０１３５】
チロシンキナーゼは、レセプター型（細胞外、膜貫通及び細胞内ドメインを有する）又は非レセプター型（完全に細胞内にある）タンパク質チロシンキナーゼに大きく分類することができる。チロシンキナーゼは、ＡＴＰの末端リン酸塩をタンパク質のチロシン残基に転移し、それによってシグナル伝達経路を活性化又は不活性化する。例えば過剰発現又は突然変異によるこれらのキナーゼの多くの不適切な又は制御されていない活性化（異常タンパク質チロシンキナーゼ活性）は、制御されない細胞増殖をもたらす。タンパク質チロシンキナーゼの多くは、レセプター型又は非レセプター型チロシンキナーゼにかかわらず、免疫調整、炎症又は癌などの増殖障害が含まれるが、これらに限定されない多数の病原性状態に関与する細胞シグナル伝達経路に関与することが見出されている。
【０１３６】
ｃ−ｋｉｔ
肥満細胞は、ＣＤ３４、ｃ−ｋｉｔ及びＣＤ１３抗原を発現する造血幹細胞の特定のサブセットから誘導される組織要素である。肥満細胞は、組織の位置及び構造のみならず、機能及び組織化学的レベルに関してもそれらの異質性によって特徴付けられる。未熟肥満細胞前駆体は、血流中を循環し、多様な組織に分化する。これらの分化及び繁殖プロセスは、サイトカインの影響下にあり、重要なもののうちの１つは幹細胞因子（ＳＣＦ）であり、ｃ−Ｋｉｔリガンド、造血幹細胞因子又は肥満細胞増殖因子とも呼ばれる。幹細胞因子レセプターは、癌原遺伝子のｃ−ｋｉｔによりコードされ、これは、造血前駆細胞、肥満細胞、胚細胞、カハール介在細胞（ＩＣＣ）及び一部のヒト腫瘍において発現しており、非造血細胞においても発現している。
【０１３７】
幹細胞因子（ＳＣＦ）は、ｃ−ｋｉｔリガンドとしても知られており、ヒト肥満細胞増殖及び機能に対する主要な調節因子である。ＳＣＦレセプターであるｃ−ｋｉｔレセプターは、ＳＣＦ結合に応答して細胞増殖及び繁殖シグナル伝達カスケードを開始する、ＩＩＩ型膜貫通レセプタータンパク質チロシンキナーゼである。ＳＣＦによるｃ−ｋｉｔレセプターのライゲーションは、その二量体化、続いてそのリン酸転移（transphorylation）を誘発し、多様な細胞質内基質の動員及び活性化をもたらす。これらの活性化された基質は、細胞繁殖及び活性化に関わる複数の細胞内シグナル伝達経路を誘発する。これらのタンパク質は、多くの細胞機構に関与することが知られており、これが破損される場合、異常細胞繁殖及び移動、並びに炎症などの障害をもたらす。
【０１３８】
肥満細胞、ＳＣＦ及びｃ−ｋｉｔレセプターの関係は、以下の参考文献において考察されている：Huang, E.ら、「The hematopoietic growth factor KL is encoded by the Sl locus and is the ligand of the c-kit receptor, the gene product of the W locus」、Cell、63、225-233、1990；Zsebo, K.M.ら、「Stem cell factor is encoded at the Sl locus of the mouse and is the ligand for the c-kit tyrosine kinase receptor」、Cell、63、213-224、1990；Zhang, S.ら、「Cytokine production by cell cultures from bronchial subepithelial myofibroblasts」、J. Pathol.、180、95-10、1996；Zhang, S.ら、「Human mast cells express stem cell factor」、J. Pathol.、186、59-66、1998；Kassel, O.ら、「Up and down-regulation by glucocorticoids of the constitutive expression of the mast cell growth factor stem cell factor by human lung fibroblasts in culture」、Mol. Pharmacol.、54、1073-1079、1998；Kassel, O.ら、「Human bronchial smooth muscle cells in culture produce Stem Cell Factor」、Eur. Respir. J.、13、951-954、1999；Kassel, O.ら、「The Stem Cell Factor, Stem cell factor, its Properties and Potential Role in the Airways」、Pulmonary Pharmacology & Therapeutics」、14、227-288、2001；de Paulis, A.ら、「Stem cell factor is localized in, released from, and cleaved by human mast cells」、J. Immunol.、163、2799-2808、1999；Mol, C.D.ら、「Structure of a c-kit product complex reveals the basis for kinase transactivation」、J. Biol. Chem.、278、31461-31464、2003；Iemura, A.ら、「The c-kit ligand, stem cell factor, promotes mast cell survival by suppressing apoptosis」、Am. J. Pathol.、144、321-328、1994；Nilsson, G.ら、「Stem cell factor is a chemotactic factor for human mast cells」、J. Immunol.、153、3717-3723、1994；Meininger, C.J.ら、「The c-kit receptor ligand functions as a mast cell chemoattractant」、Blood、79、958-963、1992及びKinashi, T.ら、「Steel factor and c-kit regulate cell-matrix adhesion」、Blood、83、1033-1038、1994。
【０１３９】
以下の参考文献は、ｃ−ｋｉｔシグナル伝達経路、並びにそれと多様な下流経路との関係及び肥満細胞に関連する疾患との関係を考察している：Thommes, K.ら、「Identification of Tyr-703 and Tyr-936 as the primary association sites for Grb2 and Grb7 in the c-Kit/stem cell factor receptor」、Biochem., J. 341、211-216、1999；Ishizuka, T.ら、「Stem cell factor augments Fc epsilon RI-mediated TNF-alpha production and stimulates MAP kinases via a different pathway in MC/9 mast cells」、J. Immunol.、161、3624-3630、1998；Timokhina, I.ら、「Kit signaling through PI 3-kinase and Src kinase pathways: an essential role for Rac1 and JNK activation in mast cell proliferation」、EMBO J.、17、6250-6262、1998；Tang, B.ら、「Tec kinase associates with c-kit and is tyrosine phosphorylated and activated following stem cell factor binding」、Mol. Cell. Biol.、14、8432-8437、1994及びUeda, S.ら、「Critical roles of c-Kit tyrosine residues 567 and 719 in stem cell factor-induced chemotaxis: contribution of src family kinase and PI3-kinase on calcium mobilization and cell migration」、Blood、99、3342-3349、2002。
【０１４０】
肥満細胞はアレルギー性炎症における主要なエフェクター細胞である。肥満細胞は、急性炎症及び線維症などの他の病原性プロセスにも関与している。患者の組織に存在する肥満細胞は、自己免疫性疾患（多発性硬化症、関節リウマチ、炎症性腸疾患（ＩＢＤ））、アレルギー性疾患（アレルギー性鼻炎、アレルギー性副鼻腔炎、アナフィラキシー症候群、じんま疹、血管性浮腫、アトピー性皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎、結節性紅斑、多形性紅斑、皮膚性壊死細静脈炎（cutaneous necrotizing venulitis）及び昆虫刺傷皮膚炎、並びに気管支喘息）、腫瘍血管形成、胚細胞腫瘍、肥満細胞腫、胃腸管間質性腫瘍、小細胞肺癌、黒色腫、乳癌、急性骨髄性白血病、神経膠芽腫、神経芽細胞腫及び肥満細胞症、炎症性疾患、糖尿病、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、ＣＮＳ障害、並びに間質性膀胱炎などの疾患の発生に関わる又は寄与する。これらの疾患において、肥満細胞は、異なるプロテアーゼと、３つの群：前形成（preformed）顆粒関連メディエーター（ヒスタミン、プロテオグリカン及び中性プロテアーゼ）、脂質由来メディエーター（プロスタグランジン、トロンボキサン及びロイコトリエン）、並びに多様なサイトカイン（ＩＬ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−３、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−６、ＩＬ−８、ＴＮＦ−α、ＧＭ−ＣＳＦ、ＭＩＰ−Ｌα、ＭＩＰ−ｌβ、ＭＩＰ−２及びＩＦＮ−γ）に分類されるメディエーターとのカクテルを放出することにより組織の破壊に関与する。活性化された脂肪細胞によるメディエーター（ＴＮＦ−α、ヒスタミン、ロイコトリエン、プロスタグランジンなど）とプロテアーゼの遊離は、ｉ）炎症及び血管拡張を誘発することがあり、ｉｉ）組織破壊プロセスに関与しうる。
【０１４１】
加えて、肥満細胞活性化は、アレルギー性メディエーター、プロテアーゼ、ケモカイン、例えばＭＣＰ−１及びＲＡＮＴＥＳ、ロイコトリエン、プロスタグランジン及びニューロトロフィンの分泌、並びにサイトカイン遺伝子転写（ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−６、ＩＬ−１３、ＴＮＦ−α及びＧＭ−ＣＳＦ）の誘発などの多様なエフェクター応答を誘発する。これらのメディエーターは、内皮細胞、平滑筋細胞及び線維芽細胞に対する及び細胞外マトリックスに対するこれらの効果により、並びに他の炎症性細胞の動員により喘息表現型を作り出すことに寄与する。
【０１４２】
喘息は、気流閉塞、気管支過敏性及び気道炎症により特徴付けられる。気道炎症は、喘息の発生及び永続化における主な因子である。アレルギー性喘息では、アレルゲンが、アレルゲン特異的ＩｇＥの産生をもたらすＴリンパ球仲介応答（ＴＨ２）を誘発することにより炎症性プロセスを開始すると考えられる。ＩｇＥは肺肥満細胞におけるその高親和性レセプターＦｃεＲＩに結合し、Ｉ型（ＩｇＥ仲介）の即時アレルギー応答の引き金を引く。このように、肥満細胞は喘息において役割を果たす。
【０１４３】
ストレス、外傷、感染及び神経伝達物質などの異なる刺激による肥満細胞の活性化は、ＣＮＳ障害を引き起こす化学的不均衡の悪化にも関与する。より詳細には、肥満細胞脱顆粒は、ニューロテンシン、ソマトスタチン、サブスタンスＰ及びアセチルコリンなどの一般的な神経伝達物質により、特にＮＧＦなどの増殖又は生存因子により刺激される。そのような刺激の応答に関与する肥満細胞は、脳肥満細胞でありうるが、最終的に感覚、運動又は脳ニューロンに到達する顆粒の内容物を血流中に放出する他の肥満細胞でもありうる。肥満細胞活性化の後、放出された顆粒は、神経伝達及びニューロン生存を調整及び変更することができる多様な因子を遊離する。そのような因子のうち、セロトニンが重要であり、それは、遊離セロトニンレベルの増加がうつ病患者において観察されているからである。或いは、セロトニンの突然のバーストの後に、一定期間のセロトニン不足が生じることがあり、疼痛及び片頭痛をもたらす。その結果、肥満細胞は、神経伝達の調節解除をオートクリン又はパラクリンの方法で悪化させると考えられる。例えば、セロトニンなどの神経伝達物質の不安又はストレス誘発性放出は、肥満細胞を活性化し、次にこれはその顆粒の内容物を放出して、ＣＮＳ障害をもたらす脳の化学的不均衡に更に寄与する。
【０１４４】
肥満細胞により放出される他のメディエーターを、血管作用性、侵害受容性、炎症促進性及び他の神経伝達物質に分類することができる。まとめると、これらの因子は、感覚、運動又はＣＮＳニューロンであるかにかかわらず、ニューロンの活性に撹乱を誘発することができる。加えて、肥満細胞症に罹患している患者は、通常の個体群よりもＣＮＳ障害を発生する傾向がある。このことは、肥満細胞の脱顆粒を誘発し、化学的不均衡及び神経伝達変更に寄与する因子のバーストを誘発する、ｃ−ｋｉｔレセプターにおける活性化突然変異の存在により説明することができる。
【０１４５】
サリチル酸誘導体、モルヒネ誘導体、オピオイド、ヘロイン、アンフェタミン、アルコール、ニコチン、鎮痛薬、麻酔薬及び抗不安薬（anxyolitics）が含まれるが、これらに限定されない異なる薬物による肥満細胞の活性化は、肥満細胞の脱顆粒をもたらし、これは薬物習慣性及び退薬症候群の原因である化学的不均衡の悪化に関与する。肥満細胞活性化の後、放出された顆粒は、神経伝達を調整及び変更することができる多様な因子を遊離する。そのような因子のうち、肥満細胞顆粒に結合又は貯蔵されているのはモルヒネである。タバコの煙も、イヌの肥満細胞からのメディエーターの放出を誘発し、プロスタグランジン産生を調整し喘息をもたらす。加えて、肥満細胞症に罹患している患者は、通常の個体群よりも物質使用障害を発生する傾向がある。このことは、肥満細胞の脱顆粒を誘発し、化学的不均衡及び神経伝達変更に寄与する因子のバーストを誘発する、ｃ−ｋｉｔレセプターにおける活性化突然変異の存在により説明することができる。
【０１４６】
肥満細胞は、薬物依存及び退薬症状に関与する又は寄与することも同定されている。
【０１４７】
多様な疾患における肥満細胞、ＳＣＦ及びｃ−ｋｉｔキナーゼの関係は、以下の参考文献において考察されている：Oliveiraら、「Stem Cell Factor: A Hemopoietic Cytokine with Important Targets in Asthma」、Current Drug Targets、2: 313-318、2003；Puxedduら、「Mast cells in allergy and beyond」、The International Journal of Biochemistry & Cell Biology、35: 1601-1607、2003；Rottemら、「Mast cells and autoimmunity」、Autoimmunity Reviews、4: 21-27、2005；Woolley, D.E.ら、「The mast cell in inflammatory arthritis」、N. Engl. J. Med.、348:1709-1711、2003；Benoist, C.ら、「Mast cells in autoimmune disease」、Nature、420:875-878、2002；Nigrovic, P.A.ら、「Mast cells in inflammatory arthritis」、Arthritis Res. Ther.、7:1-11、2005；Wang, H.W.ら、「Mast cell accumulation and cytokine expression in the tight skin mouse model of scleroderma」、Exp. Dermatol.、14、295-302、2005；Olsson, N.ら、「Demonstration of mast cell chemotactic activity in bronchoalveolar lavage fluid collected from asthmatic patients before and during pollen season」、J. Allergy Clin. Immunol.、105、455-461、2000；Ma, Y.ら、「Indolinone derivatives inhibit constitutively activated KIT mutants and kill neoplastic mast cells」、J. Invest. Dermatol.、114、392-394、2000；Kobayashi, Y.ら、「Mst Cells as a Target of Rheumatoid Arthritis Treatment」、Jpn. J. Pharmacol.、7-11、2002及びAl-Muhsen, S.Z.ら、「The expression of stem cell factor and c-kit receptor in human asthmatic airways」、Clin. Exp. Allergy、34、911-916、2004。
【０１４８】
加えて、ｃ−ｋｉｔインヒビターの投与による喘息及び関節炎の治療は、以下の参考文献において提示されている：Takeuchiら、「STI571 inhibits growth and adhesion of human mast cells in culture」、Journal of Leukocyte Biology、74: 1026-1034、2003；Berlinら、「Treatment of Cockroach Allergen Asthma Model with Imatinib Attenuates Airway Responses」、American Journal of Respiratory and Critical care Medicine、171: 35-39、2005；Eklandら、「Treatment of rheumatoid arthritis with imatinib mesylate: clinical improvement in three refractory cases」、Annals of Medicine、35: 362-367、2003；Miyachiら、「Efficacy of imatinib mesylate (STI571) treatment for a patient with rheumatoid arthritis developing chronic myelogenous leukemia」、Clinical Rheumatology、22: 329-332、2003；Juurikiviら、「Inhibition of c-kit tyrosine kinase by imatinib mesylate induces apoptosis in mast cells in rheumatoid synovial: a potential approach to the treatment of arthritis」、Ann. Rheum. Dis.、64: 1126-1131、2005；Wolf, A.M.ら、「The kinase inhibitor imatinib mesylate inhibits TNF-alpha production in vitro and prevents TNF-dependent acute hepatic inflammation」、Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 102:13622-13627、2005；Leathら、「Novel and emerging therapies for asthma」、Drug Discovery Today、10(23/24): 1647-1655、2005；Berlinら、「Inhibition of SCF attenuates peribronchial remodeling in chronic cockroach allergen-induced asthma」、Laboratory Investigations、86: 557-565、2006；Paniaguaら、「Selective tyrosine kinase inhibition by imatinib mesylate for the treatment of autoimmune arthritis」、The Journal of Clinical Investigation、116(10): 2633-2642、2006；Wenzelら、「Update in Asthma」、American Journal of Respiratory and Critical care Medicine、173: 698-706、2006；Chaudharyら、「Pharmacological Differentiation of Inflammation and Fibrosis in the Bleomycin Model」、American Journal of Respiratory and Critical care Medicine、173: 769-776、2006及びReberら、「Review: Stem cell factor and its receptor c-Kit as targets for inflammatory diseases」、European Journal of Pharmacology、533: 327-340、2006。
【０１４９】
ｃ−ｋｉｔレセプターの活性は、正常な細胞において調節されており、このｃ−ｋｉｔ遺伝子産物の正常な機能活性は、正常な造血（hematopoeisis）、メラニン形成、配偶子形成（genetogensis）、並びに肥満細胞の増殖及び分化の維持にとって重要である。ｃ−ｋｉｔキナーゼ活性の阻害は、肥満細胞の増殖及び分化を低減し、それによって、自己免疫性疾患、多発性硬化症、関節リウマチ、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、呼吸器疾患、アレルギー性疾患、アレルギー性鼻炎、アレルギー性副鼻腔炎、アナフィラキシー症候群、じんま疹、血管性浮腫、アトピー性皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎、結節性紅斑、多形性紅斑、皮膚性壊死細静脈炎及び昆虫刺傷皮膚炎、気管支喘息、腫瘍血管形成、胚細胞腫瘍、肥満細胞腫、胃腸管間質性腫瘍、小細胞肺癌、黒色腫、乳癌、急性骨髄性白血病、神経膠芽腫、神経芽細胞腫及び肥満細胞症、炎症性疾患、糖尿病、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、ＣＮＳ障害、並びに間質性膀胱炎などの肥満細胞に関連する疾患及び／又は状態を仲介する。
【０１５０】
正常な細胞の生理学的活性におけるその重要性に加えて、ｃ−ｋｉｔキナーゼは、特定のヒト癌の生物学的側面において役割を果たし、調節解除されたｃ−ｋｉｔキナーゼ活性は、ヒト癌の病因及び特定の腫瘍型に関わる。ｃ−ｋｉｔにより仲介される腫瘍細胞増殖の繁殖は、リガンド非依存的な活性化をもたらすｃ−ｋｉｔポリペプチドの特定の突然変異により又はレセプターのオートクリン刺激により生じうる。前者の場合では、ＳＣＦ結合の不在下でのｃ−ｋｉｔキナーゼ活性の構成的活性化を引き起こす突然変異が、胚細胞腫瘍、肥満細胞腫、胃腸管間質性腫瘍、小細胞肺癌、黒色腫、乳癌、急性骨髄性白血病、神経膠芽腫、神経芽細胞腫及び肥満細胞症を含む悪性ヒト癌に関わる。
【０１５１】
ｃ−ｋｉｔインヒビター及びＰＤＧＦＲインヒビターの効能を評価する繁殖アッセイは、Kuriuら、「Proliferation of human myeloid leukemia cell line associated with the tyrosine-phosphorylation and activation of the proto-oncogene c-kit product」、Blood、78(11): 2834-2840、1991；Heinrichら、「Inhibition of c-kit receptor tyrosine kinase activity by STI571, a selective tyrosine kinase inhibitor」、Blood、96(3): 925-932、2000；Buchdungerら、「Abl Protein-Tyrosine Kinase Inhibitor STI571 Inhibits In Vitro Signal Transduction Mediated by c-Kit and Platelet-Derived Growth Factor Receptors」、The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics、295(1): 139-145、2000;及びSmolichら、「The antiangiogenic protein kinase inhibitors SU5416 and SU6668 inhibit the SCF receptor (c-kit) in a human myeloid leukemia cell line and in acute myeloid leukemia blasts」、Blood、97(5): 1413-1421、2001に提示されている。このアッセイは、ＭＯ７ｅ細胞を使用し、これは、繁殖をＳＣＦに依存するヒト前巨核球白血病細胞系である。これらの参考文献は、Berlinら、Eklandら、及びMiyachiら（上記に引用）と組み合わせて、この繁殖アッセイによりスクリーンされたｃ−ｋｉｔキナーゼインヒビターが関節リウマチ及び喘息を治療することが後に見出されたことを示す。
【０１５２】
加えて、Ｂａ／Ｆ３細胞及びＢａ／Ｆ３由来細胞（ＷＯ２００４／０１９０３を参照すること）に基づいた繁殖アッセイを使用してｃ−ｋｉｔインヒビターとしてその効能が初期に評価された化合物は、肥満細胞腫及び喘息の治療に有効であることが後に見出された（Bellamy F.ら、「Pharmacokinetics of masitinib in cats」、Vet. Res. Commun.、June 16 (epub) 2009；Hahn K.A.ら、「Mastinib is safe and effective for treatment of canine mact cell tumours」、J. Vet. Intern. Med.、22、1301-1309、2008及びHumbert M.ら、「Mastinib, a c-kit/PDGF receptor tyrosine kinase inhibitor, improves disease control in severe corticosteroid-dependent asthmatics」、64、1194-1201、2009を参照すること。
【０１５３】
ｃ−ｋｉｔレセプターは、ＰＤＧＦレセプター及びＣＳＦ−１レセプター（ｃ−Ｆｍｓ）に実質的な相同性を有する。
【０１５４】
血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）レセプターファミリー
ＰＤＧＦ（血小板由来増殖因子）は、正常な増殖及び病理学的細胞繁殖の両方において重要な役割を果たす一般的に生じる増殖因子である。例としては、発癌及び血管の平滑筋細胞の疾患、例えばアテローム性動脈硬化症及び血栓症において観察されるようなもの。ＰＤＧＦ増殖因子ファミリーは、ＰＤＧＦ−Ａ、ＰＤＧＦ−Ｂ、ＰＤＧＦ−Ｃ及びＰＤＧＦ−Ｄからなり、これらは、タンパク質チロシンキナーゼレセプターＰＤＧＦＲ−α及びＰＤＧＦＲ−βに結合する同質又は異質二量体（ＡＡ、ＡＢ、ＢＢ、ＣＣ、ＤＤ）のいずれかを形成する。増殖因子の二量体化は、単量体形態が不活性であるので、キナーゼの活性化にとって前提条件である。２つのレセプターのアイソフォームは、結合すると二量体化し、３つの可能なレセプター組合せであるＰＤＧＦＲ−αα、ＰＤＧＦＲ−ββ及びＰＤＧＦＲ−αβをもたらす。増殖因子ＡＡは、−ααのみに結合し、増殖因子ＢＢは、−αα、−ββ及び−αβと結合することができ、増殖因子ＣＣ及びＡＢは、−αα及び−αβと特異的に相関し、増殖因子ＤＤは、−ββと結合する。ＰＤＧＦレセプターは、造血及び非造血細胞の維持、増殖及び発生において重要な役割を果たす。
【０１５５】
ＰＤＧＦＲシグナル伝達の主要な下流メディエーターは、Ｒａｓ／マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ（ＭＡＰＫ）、ＰＩ−３キナーゼ及びホスホリパーゼ−γ（ＰＬＣγ）経路である。ＭＡＰＫファミリーメンバーは、標的分子（転写因子及び他のキナーゼ）のリン酸化により多様な生物学的機能を調節し、したがって、繁殖、分化、アポトーシス及び免疫応答などの細胞プロセスの調節に寄与する。ＰＩ−３キナーゼ活性化は、下流チロシンキナーゼのＢｔｋ及びＩｔｋ、Ｓｅｒ／ＴｈｒキナーゼのＰＤＫ１及びＡｋｔ（ＰＫＢ）を活性化するセカンドメッセンジャーとして機能するＰＩＰ３を生成した。Ａｋｔ活性化は、生存、繁殖及び細胞増殖に関与する。活性化の後、ＰＬＣはその基質のＰｔｄＩｎｓ（４，５）Ｐ２を加水分解して（hydolyses）、繁殖、血管形成及び細胞運動性などの細胞内プロセスを刺激する、２つの二次メッセンジャーのジアシルグリセロール及びＩｎｓ（１，４，５）Ｐ３を形成する。
【０１５６】
ＰＤＧＦＲは、初期幹細胞、肥満細胞、骨髄細胞、間葉細胞及び平滑筋細胞において発現される。ＰＤＧＦＲ−βのみが、通常はＴｅｌ、ハンチントン相互作用タンパク質（ＨＩＰ１）又はＲａｂａｐｔｉｎ５との転位パートナーとして、骨髄性白血病に関わる。ＰＤＧＦＲ−αキナーゼドメインにおける活性化突然変異は、胃腸管間質性腫瘍（ＧＩＳＴ）に関連する。
【０１５７】
本明細書において提供される式（Ｉ）及び式（ＩＩ）の化合物の特定の実施形態は、ＰＤＧＦレセプター（ＰＤＧＦＲα及びＰＤＧＦＲβ）の活性とｃ−ｋｉｔキナーゼの活性を阻害し、ＰＤＧＦレセプターキナーゼの阻害に応答する疾患の治療に有用である。したがって、本明細書において提供される式（Ｉ）及び式（ＩＩ）の特定の化合物は、神経膠腫、肉腫、前立腺腫瘍、小細胞肺癌、並びに結腸、乳房及び卵巣の腫瘍などの腫瘍疾患の治療に有用である。加えて、本明細書において提供される式（Ｉ）及び式（ＩＩ）の化合物の特定の実施形態は、血栓症、乾癬、強皮症、線維症、喘息、代謝疾患及び過好酸球増加症などの障害の治療に有用である。本明細書において提供される式（Ｉ）及び式（ＩＩ）の化合物は、また、再狭窄及びアテローム性動脈硬化症などの血管平滑筋細胞移動及び繁殖に関連する疾患に対して有効である。
【０１５８】
同種肺移植片の慢性拒絶である閉塞性細気管支炎（ＯＢ）を有する患者は、多くの場合、気管支肺胞洗浄液に高いＰＤＧＦ濃度を示す。特定の実施形態において、本明細書に提供される式（Ｉ）及び式（ＩＩ）の化合物は、移植、例えば同種移植の結果として生じる障害、特に、閉塞性細気管支炎（ＯＢ）などの組織拒絶の治療に有用な効果を示す。
【０１５９】
特定の実施形態において、本明細書に提供される式（Ｉ）及び式（ＩＩ）の化合物は、幹細胞の保護、例えば５−フルオロウラシルなどの化学療法剤の血液毒性作用と戦うために有用である。
【０１６０】
本明細書において提供される式（Ｉ）及び式（ＩＩ）の化合物、並びにこれらの医薬的に許容可能な塩、薬学的に許容される溶媒和物（例えば、水和物）、Ｎ−オキシド誘導体、保護誘導体、個別の異性体及び異性体の混合物は、ｃ−ｋｉｔキナーゼ活性のインヒビター又はｃ−ｋｉｔキナーゼ活性とＰＤＧＦＲ（α及びβ）キナーゼ活性のインヒビターである。特定の実施形態において、本明細書に提供される式（Ｉ）及び式（ＩＩ）の化合物、並びにこれらの医薬的に許容可能な塩、薬学的に許容される溶媒和物（例えば、水和物）、Ｎ−オキシド誘導体、保護誘導体、個別の異性体及び異性体の混合物は、ｃ−ｋｉｔキナーゼ活性とＰＤＧＦＲ（α及びβ）キナーゼ活性のインヒビターである。他の実施形態において、本明細書に提供される式（Ｉ）及び式（ＩＩ）の化合物、並びにこれらの医薬的に許容可能な塩、薬学的に許容される溶媒和物（例えば、水和物）、Ｎ−オキシド誘導体、保護誘導体、個別の異性体及び異性体の混合物は、いずれかのｃ−ｋｉｔキナーゼ活性のインヒビターである。そのような本明細書に提供される式（Ｉ）及び式（ＩＩ）の化合物、並びにこれらの医薬的に許容可能な塩、薬学的に許容される溶媒和物（例えば、水和物）、Ｎ−オキシド誘導体、保護誘導体、個別の異性体及び異性体の混合物は、ｃ−ｋｉｔキナーゼ又はｃ−ｋｉｔとＰＤＧＦＲ（α及び／又はβ）のキナーゼが疾患又は障害の病理及び／又は症候学に寄与する疾患又は障害の治療に有用である。そのような疾患又は障害には、肥満細胞関連疾患、炎症性疾患、呼吸器疾患、アレルギー性障害、線維症疾患、代謝疾患、自己免疫性疾患、ＣＮＳ関連障害、神経変性障害、神経疾患、皮膚疾患、宿主対移植片病、疼痛状態、新生物障害、心血管疾患及び癌が含まれるが、これらに限定されない。
【０１６１】
そのような疾患の非限定例には、喘息、アレルギー性鼻炎、アレルギー性副鼻腔炎、気管支喘息、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、肺動脈性肺高血圧症（ＰＡＨ）、突発性動脈高血圧症（idiopathic arterial hypertension）（ＩＰＡＨ）、原発性肺高血圧症（ＰＰＨ）、肺線維症、肝線維症、心臓線維症、強皮症、じんま疹、皮膚病、アトピー性皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎、糖尿病、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、関節リウマチ、多発性硬化症（multiple scherosis）、血球減少症（単なる例として、貧血症、白血球減少症、好中球減少症、血小板減少症、顆粒球減少症（granuloctopenia）、汎血球減少症（pancytoia）及び特発性血小板減少性紫斑病）、全身性エリテマトーデス、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、成人呼吸促窮迫候群（ＡＲＤＳ）、潰瘍性大腸炎、クローン病、乾癬、リンパ腫（単なる例として、Ｂ及びＴ細胞リンパ腫）、骨髄異形成症候群（myelodysplasic syndrome）、乳癌、膵癌、甲状腺乳頭癌、卵巣癌、ヒト腺様嚢胞癌、非小細胞肺癌、分泌性乳癌、先天性線維肉腫、先天性中胚葉性腎腫、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病転移、癌関連疼痛、神経芽細胞腫、骨肉腫、黒色腫、骨転移、乳房、腎臓、肺、前立腺、膵臓、結腸、卵巣、甲状腺の腫瘍、結腸直腸の腫瘍、神経細胞の腫瘍、子宮の腫瘍、胃腸管間質性腫瘍（ＧＩＳＴ）、神経膠腫、肉腫、腫瘍血管新生、胚細胞腫瘍、肥満細胞腫、神経膠芽腫、神経芽細胞腫、肥満細胞症、骨粗鬆症、過好酸球増加症、再狭窄、アテローム性動脈硬化症、アナフィラキシー症候群、血管性浮腫、結節性紅斑、多形性紅斑、皮膚性壊死細静脈炎、昆虫刺傷皮膚炎、ＣＮＳ障害及び間質性膀胱炎が含まれる。
【０１６２】
特定の実施形態において、本明細書に提供される式（Ｉ）及び（ＩＩ）の化合物、並びにこれらの医薬的に許容可能な塩、薬学的に許容される溶媒和物（例えば、水和物）、Ｎ−オキシド誘導体、保護誘導体、個別の異性体及び異性体の混合物は、ｃ−ｋｉｔキナーゼが疾患又は障害の病理及び／又は症候学に寄与する疾患又は障害の治療に有用である。そのような疾患の非限定例には、喘息、アレルギー性鼻炎、アレルギー性副鼻腔炎、気管支喘息、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、肺動脈性肺高血圧症（ＰＡＨ）、肺線維症、肝線維症、心臓線維症、強皮症、じんま疹、皮膚病、アトピー性皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎、糖尿病、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、関節リウマチ、多発性硬化症（multiple scherosis）、血球減少症（単なる例として、貧血症、白血球減少症、好中球減少症、血小板減少症、顆粒球減少症、汎血球減少症及び特発性血小板減少性紫斑病）、全身性エリテマトーデス、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、潰瘍性大腸炎、クローン病、乾癬、リンパ腫（単なる例として、Ｂ及びＴ細胞リンパ腫）、骨髄異形成症候群、乳癌、膵癌、甲状腺乳頭癌、卵巣癌、ヒト腺様嚢胞癌、非小細胞肺癌、分泌性乳癌、先天性線維肉腫、先天性中胚葉性腎腫、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病転移、癌関連疼痛、神経芽細胞腫、骨肉腫、黒色腫、骨転移、乳房、腎臓、肺、前立腺、膵臓、結腸、卵巣、甲状腺の腫瘍、結腸直腸の腫瘍、神経細胞の腫瘍、子宮の腫瘍、胃腸管間質性腫瘍（ＧＩＳＴ）、神経膠腫、肉腫、腫瘍血管新生、胚細胞腫瘍、肥満細胞腫、神経膠芽腫、神経芽細胞腫、肥満細胞症、骨粗鬆症、過好酸球増加症、再狭窄、アテローム性動脈硬化症、アナフィラキシー症候群、血管性浮腫、結節性紅斑、多形性紅斑、皮膚性壊死細静脈炎、昆虫刺傷皮膚炎、ＣＮＳ障害及び間質性膀胱炎が含まれる。
【０１６３】
特定の実施形態において、本明細書に提供される式（Ｉ）及び式（ＩＩ）の化合物、並びにこれらの医薬的に許容可能な塩、薬学的に許容される溶媒和物（例えば、水和物）、Ｎ−オキシド誘導体、保護誘導体、個別の異性体及び異性体の混合物は、ｃ−ｋｉｔキナーゼとＰＤＧＦＲ（α及び／又はβ）キナーゼが疾患又は障害の病理及び／又は症候学に寄与する疾患又は障害の治療に有用である。そのような疾患の非限定例には、喘息、アレルギー性鼻炎、アレルギー性副鼻腔炎、気管支喘息、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、肺動脈性肺高血圧症（ＰＡＨ）、肺線維症、肝線維症、心臓線維症、強皮症、じんま疹、皮膚病、アトピー性皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎、糖尿病、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、関節リウマチ、多発性硬化症（multiple scherosis）、血球減少症（単なる例として、貧血症、白血球減少症、好中球減少症、血小板減少症、顆粒球減少症、汎血球減少症及び特発性血小板減少性紫斑病）、全身性エリテマトーデス、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、潰瘍性大腸炎、クローン病、乾癬、リンパ腫（単なる例として、Ｂ及びＴ細胞リンパ腫）、骨髄異形成症候群、乳癌、膵癌、甲状腺乳頭癌、卵巣癌、ヒト腺様嚢胞癌、非小細胞肺癌、分泌性乳癌、先天性線維肉腫、先天性中胚葉性腎腫、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病転移、癌関連疼痛、神経芽細胞腫、骨肉腫、黒色腫、骨転移、乳房、腎臓、肺、前立腺、膵臓、結腸、卵巣、甲状腺の腫瘍、結腸直腸の腫瘍、神経細胞の腫瘍、子宮の腫瘍、胃腸管間質性腫瘍（ＧＩＳＴ）、神経膠腫、肉腫、腫瘍血管新生、胚細胞腫瘍、肥満細胞腫、神経膠芽腫、神経芽細胞腫、肥満細胞症、骨粗鬆症、過好酸球増加症、再狭窄、アテローム性動脈硬化症、アナフィラキシー症候群、血管性浮腫、結節性紅斑、多形性紅斑、皮膚性壊死細静脈炎、昆虫刺傷皮膚炎、ＣＮＳ障害及び間質性膀胱炎が含まれる。
【０１６４】
本明細書において提供される別の態様は、細胞繁殖性疾患を治療する方法であって、有効量の式（Ｉ）及び式（ＩＩ）の化合物又はその医薬的に許容可能な塩若しくはその医薬組成物を、そのような治療を必要とする系又は対象に投与することを含み、細胞繁殖性疾患が、リンパ腫、骨肉腫、黒色腫又は乳房、腎臓、前立腺、結腸直腸、甲状腺、卵巣、膵臓、神経細胞、肺、子宮の腫瘍若しくは胃腸管腫瘍である方法を含む。
【０１６５】
特定の実施形態において、本明細書に提供される式（Ｉ）及び式（ＩＩ）の化合物、これらの医薬的に許容可能な塩、溶媒和物、Ｎ−オキシド及び異性体、医薬組成物、並び／又は組合せは、喘息、気管支喘息、アレルギー性喘息、内因性喘息、外因性喘息、運動誘発性喘息、薬剤誘発性喘息（アスピリン及びＮＳＡＩＤ誘発性を含む）及び粉塵誘発性喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）；感染性及び好酸球性気管支炎を含む気管支炎；気腫；気管支拡張症；嚢胞性線維症；類肉腫症；農夫肺及び関連疾患；過敏性肺炎；特発性線維化肺胞炎、特発性間質性肺炎、線維症併発抗新生物療法を含む肺線維症、並びに結核、アスペルギルス症及び他の真菌感染を含む慢性感染；肺移植の合併症；肺血管系の血管炎性及び血栓性障害、並びに肺高血圧症；気道の炎症及び分泌性の状態に関連する慢性咳嗽の治療を含む鎮咳作用、並びに医原性咳嗽；薬剤性鼻炎及び血管運動性鼻炎を含む急性及び慢性鼻炎；神経性鼻炎（枯草熱）を含む通年性及び季節性アレルギー性鼻炎；鼻ポリープ症（nasal polyposis）；感冒を含む急性ウイルス感染、並びに呼吸器合胞体ウイルス、インフルエンザ、コロナウイルス（ＳＡＲＳを含む）及びアデノウイルスに起因する感染が含まれるが、これらに限定されない疾患及び／又は障害の治療に使用される。
【０１６６】
特定の実施形態において、本明細書に提供される式（Ｉ）及び（ＩＩ）の化合物、これらの医薬的に許容可能な塩、溶媒和物、Ｎ−オキシド及び異性体、医薬組成物、並びに／又は組合せは、乾癬、アトピー性皮膚炎、接触皮膚炎又は他の湿疹性皮膚病及び遅延型過敏反応；植物及び光線皮膚炎；脂漏性皮膚炎、疱疹状皮膚炎、扁平苔癬、硬化性萎縮性苔癬、壊疽性膿皮症、皮膚類肉腫、基底細胞癌、光線性角化症、円板状紅斑性狼瘡、天疱瘡、類天疱瘡、表皮水疱症、じんま疹、血管性浮腫、血管炎、中毒性紅斑、皮膚好酸球増加症、円形脱毛症、男性型脱毛症、スイート症候群、ウェーバー・クリスチャン症候群、多形性紅斑；感染性と非感染性の両方の蜂巣炎；皮下脂肪組織炎；皮膚リンパ腫、非黒色腫皮膚癌及び他の異形成病巣；固定薬疹を含む薬剤誘発性障害が含まれるが、これらに限定されない皮膚障害の治療に使用される。
【０１６７】
特定の実施形態において、本明細書に提供される式（Ｉ）及び式（ＩＩ）の化合物、これらの医薬的に許容可能な塩、溶媒和物、Ｎ−オキシド及び異性体、医薬組成物、並びに／又は組合せは、関節リウマチ、過敏性腸症候群、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、橋本甲状腺炎、クローン病、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、グレーヴス病、アジソン病、真性糖尿病、特発性血小板減少性紫斑病、好酸球性筋膜炎、高ＩｇＥ症候群、抗リン脂質症候群及びサザリー症候群（Sazary syndrome）の治療に使用される。
【０１６８】
特定の実施形態において、本明細書に提供される式（Ｉ）及び式（ＩＩ）の化合物、これらの医薬的に許容可能な塩、溶媒和物、Ｎ−オキシド及び異性体、並びに医薬組成物は、前立腺、乳房、肺、卵巣、膵臓、腸と結腸、胃、皮膚及び脳の腫瘍、並びに骨髄（白血病を含む）及びホジキンと非ホジキンリンパ腫などのリンパ球繁殖系に影響を与える悪性腫瘍が含まれるが、これらに限定されない癌の治療に使用され、転移性疾患及び腫瘍再発、並びに腫瘍随伴症候群の予防及び治療が含まれる。
【０１６９】
本明細書において提供されるものは、ｃ−ｋｉｔキナーゼ活性又はｃ−ｋｉｔキナーゼとＰＤＧＦＲ（α及び／若しくはβ）キナーゼ活性の活性化に使用され、それによってｃ−ｋｉｔキナーゼ活性又はｃ−ｋｉｔキナーゼとＰＤＧＦＲ（α及び／若しくはβ）キナーゼ活性に関連する疾患及び／又は障害の予防又は治療に使用される、式（Ｉ）及び式（ＩＩ）の化合物、これらの医薬的に許容可能な塩、薬学的に許容される溶媒和物（例えば、水和物）、Ｎ−オキシド誘導体、保護誘導体、個別の異性体及び異性体混合物、並びに少なくとも１つの式（Ｉ）若しくは式（ＩＩ）の化合物又はその医薬的に許容可能な塩、薬学的に許容される溶媒和物（例えば、水和物）、Ｎ−オキシド誘導体、保護誘導体、個別の異性体若しくは異性体混合物を含有する医薬組成物である。
【０１７０】
また、本明細書において提供されるものは、ｃ−ｋｉｔキナーゼ活性に関連する疾患及び／又は障害に罹患している対象を治療する方法であって、有効量の式（Ｉ）若しくは式（ＩＩ）の化合物又はその医薬的に許容可能な塩、薬学的に許容される溶媒和物（例えば、水和物）、Ｎ−オキシド誘導体、保護誘導体、個別の異性体若しくは異性体混合物を単独又は本明細書に記載されている医薬組成物の一部として、その必要性のある対象に投与することを含む方法である。
【０１７１】
また、本明細書において提供されるものは、ｃ−ｋｉｔキナーゼ活性とＰＤＧＦＲ（α及び／又はβ）キナーゼ活性に関連する疾患及び／又は障害に罹患している対象を治療する方法であって、有効量の式（Ｉ）若しくは式（ＩＩ）の化合物又はその医薬的に許容可能な塩、薬学的に許容される溶媒和物（例えば、水和物）、Ｎ−オキシド誘導体、保護誘導体、個別の異性体若しくは異性体混合物を単独又は本明細書に記載されている医薬組成物の一部として、その必要性のある対象に投与することを含む方法である。
【０１７２】
本明細書において提供されるものは、ｃ−ｋｉｔキナーゼ活性に関連する疾患又は障害の治療のための薬剤の製造における、式（Ｉ）若しくは式（ＩＩ）の化合物又はその医薬的に許容可能な塩、薬学的に許容される溶媒和物（例えば、水和物）、Ｎ−オキシド誘導体、保護誘導体、個別の異性体若しくは異性体混合物の使用である。また、本明細書において提供されるものは、ｃ−ｋｉｔキナーゼ活性とＰＤＧＦＲ（α及び／又はβ）キナーゼ活性に関連する疾患又は障害の治療のための薬剤の製造における、式（Ｉ）若しくは式（ＩＩ）の化合物又はその医薬的に許容可能な塩、薬学的に許容される溶媒和物（例えば、水和物）、Ｎ−オキシド誘導体、保護誘導体、個別の異性体若しくは異性体混合物の使用である。
【０１７３】
更に、本明細書において提供されるものは、キナーゼ活性、特にｃ−ｋｉｔ又はｃ−ｋｉｔとＰＤＧＦＲ（α及びβ）により調整される疾患又は状態を治療する薬剤の製造における、式（Ｉ）若しくは式（ＩＩ）を有する化合物又はその医薬的に許容可能な塩若しくはその医薬組成物を、場合により、治療有効量の第２作用物質と組み合わせた使用である。
【０１７４】
前述によると、本発明は、上記に記載された疾患又は障害のいずれかの予防又は治療を、そのような治療を必要とする対象に行う方法であって、前記対象に、治療有効量の式（Ｉ）若しくは式（ＩＩ）の化合物又はその医薬的に許容可能な塩を投与することを含む方法を更に提供する。上記の使用のいずれかにおいて、必要とされる投与量は、投与様式、治療される特定の状態及び所望の効果に応じて変わる。（下記の「投与及び医薬組成物」を参照すること）。
【０１７５】
投与及び医薬組成物
本明細書に記載されている式（Ｉ）及び式（ＩＩ）の化合物又はその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物、Ｎ−オキシド若しくは異性体の治療用途では、そのような化合物は、単独又は医薬組成物の一部として治療有効量で投与される。したがって、本明細書に提供されるものは、少なくとも１つの式（Ｉ）若しくは式（ＩＩ）の化合物又はその医薬的に許容可能な塩  溶媒和物、Ｎ−オキシド若しくは異性体と、１つ又は複数の薬学的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤とを含む医薬組成物である。加えて、そのような化合物及び組成物は、単独又は１つ又は複数の追加の治療剤と組み合わされて投与される。そのような化合物及び組成物の投与方法には、経口投与、直腸内投与、経皮投与、非経口、静脈内投与、硝子体内投与、筋肉内投与、肺内投与、吸入投与、鼻腔内投与、局所投与、眼内投与又は耳内投与が含まれるが、これらに限定されない。特定の実施形態において、そのような化合物及び組成物の投与方法は経口投与である。他の実施形態において、そのような化合物及び組成物の投与方法は、肺内投与、吸入投与又は鼻腔内投与である。
【０１７６】
治療有効量は、とりわけ、示された疾患、疾患の重篤度、対象の年齢及び相対的な健康状態、投与される化合物の効力、投与様式及び所望の治療に応じて変わる。特定の実施形態において、式（Ｉ）及び式（ＩＩ）の化合物の１日投与量の十分な結果は、体重１ｋｇあたり約０．０３〜２．５ｍｇの１日投与量で全身的に得られることが示されている。特定の実施形態において、吸入により投与される式（Ｉ）及び式（ＩＩ）の化合物の１日投与量は、体重１キログラムあたり０．０５マイクログラム（μｇ／ｋｇ）から体重１キログラムあたり１００マイクログラム（μｇ／ｋｇ）の範囲である。他の実施形態において、経口投与される式（Ｉ）及び式（ＩＩ）の化合物の１日投与量は、体重１キログラムあたり０．０１マイクログラム（μｇ／ｋｇ）から体重１キログラムあたり１００ミリグラム（ｍｇ／ｋｇ）の範囲である。大型哺乳動物、例えばヒトに示されている１日投与量は、約０．５ｍｇ〜約１００ｍｇの式（Ｉ）及び式（ＩＩ）の化合物の範囲であり、例えば１日４回までの分割用量又は制御放出形態で都合良く投与される。特定の実施形態において、経口投与の単位投与形態は、約１〜５０ｍｇの式（Ｉ）及び式（ＩＩ）の化合物を含む。
【０１７７】
本明細書において提供される他の態様は、少なくとも１つの式（Ｉ）若しくは式（ＩＩ）の化合物又はその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物、Ｎ−オキシド若しくは異性体を含む医薬組成物を調製するプロセスである。特定の実施形態において、そのようなプロセスは、式（Ｉ）若しくは式（ＩＩ）の化合物又はその医薬的に許容可能な塩、溶媒和物、Ｎ−オキシド若しくは異性体を、１つ又は複数の薬学的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤と混合することを含む。特定の実施形態において、遊離形態又は医薬的に許容可能な塩、溶媒和物、Ｎ−オキシド若しくは異性体形態の式（Ｉ）又は式（ＩＩ）の化合物を、少なくとも１つの薬学的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤と関連して含む医薬組成物は、混合、造粒及び／又は被覆方法により製造される。他の実施形態において、そのような組成物は、場合により、防腐剤、安定剤、湿潤剤若しくは乳化剤、溶液促進剤、浸透圧を調節する塩及び／又は緩衝剤などの賦形剤を含有する。他の実施形態において、そのような組成物は滅菌される。
【０１７８】
特定の実施形態において、少なくとも１つの式（Ｉ）又は式（ＩＩ）の化合物を含む医薬組成物は、ｃ−ｋｉｔキナーゼ活性に関連する疾患及び／又は障害を治療するために経口投与用に適合される。他の実施形態において、少なくとも１つの式（Ｉ）又は式（ＩＩ）の化合物を含む医薬組成物は、ｃ−ｋｉｔキナーゼとＰＤＧＦＲ（α及び／又はβ）キナーゼ活性に関連する疾患及び／又は障害を治療するために経口投与用に適合される。
【０１７９】
特定の実施形態において、少なくとも１つの式（Ｉ）又は式（ＩＩ）の化合物を含む医薬組成物は、ｃ−ｋｉｔキナーゼ活性に関連する疾患及び／又は障害を治療するために、肺内投与、吸入投与又は鼻腔内投与を含む吸入投与用に適合される。他の実施形態において、少なくとも１つの式（Ｉ）又は式（ＩＩ）の化合物を含む医薬組成物は、ｃ−ｋｉｔキナーゼとＰＤＧＦＲ（α及び／又はβ）キナーゼ活性に関連する疾患及び／又は障害を治療するために、肺内投与、吸入投与又は鼻腔内投与を含む吸入投与用に適合される。
【０１８０】
特定の実施形態において、少なくとも１つの式（Ｉ）又は式（ＩＩ）の化合物を含む医薬組成物は、ｃ−ｋｉｔキナーゼ活性で呼吸器疾患を治療するために、肺内投与、吸入投与又は鼻腔内投与を含む吸入投与用に適合される。特定の実施形態において、呼吸器疾患は、アレルギー性鼻炎又は喘息である。他の実施形態において、少なくとも１つの式（Ｉ）又は式（ＩＩ）の化合物を含む医薬組成物は、ｃ−ｋｉｔキナーゼとＰＤＧＦＲ（α及び／又はβ）キナーゼ活性に関連する呼吸器疾患を治療するために、肺内投与、吸入投与又は鼻腔内投与を含む吸入投与用に適合される。特定の実施形態において、呼吸器疾患は、アレルギー性鼻炎又は喘息である。
【０１８１】
特定の実施形態において、少なくとも１つの式（Ｉ）又は式（ＩＩ）の化合物を含む医薬組成物は、ｃ−ｋｉｔキナーゼ活性に関連する疾患及び／又は障害を治療するために、非経口又は静脈内投与用に適合される。他の実施形態において、少なくとも１つの式（Ｉ）又は式（ＩＩ）の化合物を含む医薬組成物は、ｃ−ｋｉｔキナーゼとＰＤＧＦＲ（α及び／又はβ）キナーゼ活性に関連する疾患及び／又は障害を治療するために、非経口又は静脈内投与用に適合される。
【０１８２】
経口剤形
特定の実施形態において、少なくとも１つの式（Ｉ）又は式（ＩＩ）の化合物を含有する医薬組成物は、別個の剤形で経口投与され、そのような剤形には、カプセル剤、ゼラチンカプセル剤、カプレット剤、錠剤、咀嚼錠、粉末剤、顆粒剤、シロップ剤、風味付けシロップ剤、水性又は非水性液中の液剤又は懸濁液、食用泡又はホイップ及び水中油液体乳剤（liquid emulsion）又は油中水液体乳剤が含まれるが、これらに限定されない。
【０１８３】
少なくとも１つの式（Ｉ）及び式（ＩＩ）の化合物の経口投与に使用されるカプセル剤、ゼラチンカプセル剤、カプレット剤、錠剤、咀嚼錠、粉末剤又は顆粒剤は、少なくとも１つの式（Ｉ）及び式（ＩＩ）の化合物（活性成分）を、従来の医薬配合技術に使用される少なくとも１つの賦形剤と一緒に混合することによって調製される。本明細書に記載されている経口剤形に使用される賦形剤の非限定例には、結合剤、充填剤、崩壊剤、潤滑剤、吸収剤、着色剤、風味剤、防腐剤及び甘味料が含まれるが、これらに限定されない。
【０１８４】
そのような結合剤の非限定例には、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、デンプン糊、アルファ化デンプン又は他のデンプン、糖、ゼラチン、アカシア、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、他のアルギン酸塩、トラガカント、グアーゴムなどの天然及び合成ゴム、セルロース及びその誘導体（単なる例として、エチルセルロース、酢酸セルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及び微晶質セルロース）、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、ポリビニルピロリドン、並びにこれらの組合せが含まれるが、これらに限定されない。
【０１８５】
そのような充填剤の非限定例には、タルク、炭酸カルシウム（例えば、顆粒又は粉末）、微晶質セルロース、粉末セルロース、デキストレート（dextrate）、カオリン、マンニトール、ケイ酸、ソルビトール、デンプン、アルファ化デンプン及びこれらの混合物が含まれるが、これらに限定されない。特定の実施形態において、本明細書に提供される医薬組成物中の結合剤又は充填剤は、医薬組成物又は剤形の約５０〜約９９重量％で存在する。
【０１８６】
そのような崩壊剤の非限定例には、寒天、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、微晶質セルロース、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポラクリリンカリウム（polacrilin potassium）、グリコール酸デンプンナトリウム（sodium starch glycolate）、ジャガイモ又はタピオカデンプン、アルファ化デンプン、他のデンプン、粘土、他のアルギン、他のセルロース、ゴム及びこれらの組合せが含まれるが、これらに限定されない。特定の実施形態において、本明細書に提供される医薬組成物に使用される崩壊剤の量は、約０．５〜約１５重量％の崩壊剤であり、一方、他の実施形態では、量は約１〜約５重量％の崩壊剤である。
【０１８７】
そのような潤滑剤の非限定例には、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、鉱油、軽鉱油、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、ポリエチレングリコール、他のグリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、タルク、水素化植物油（単なる例として、ピーナッツ油、綿実油、ヒマワリ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油及びダイズ油）、ステアリン酸亜鉛、オレイン酸ナトリウム、オレイン酸エチル、ラウリン酸エチル（ethyl laureate）、寒天、シリカ、ｓｙｌｏｉｄシリカゲル（ＡＥＲＯＳＩＬ  ２００、Ｗ．Ｒ．Ｇｒａｃｅ  Ｃｏ．、Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ、Ｍｄ．製）、合成シリカの凝固エアゾール（Ｄｅｇｕｓｓａ  Ｃｏ．、Ｐｌａｎｏ、Ｔｅｘ．より市販されている）、ＣＡＢ−Ｏ−ＳＩＬ（Ｃａｂｏｔ  Ｃｏ．、Ｂｏｓｔｏｎ、Ｍａｓｓ．により販売されている熱分解（pyrogenic）二酸化ケイ素製品）、並びにこれらの組合せが含まれるが、これらに限定されない。特定の実施形態において、本明細書に提供される医薬組成物に使用される潤滑剤の量は、医薬組成物又は剤形の約１重量％未満の量である。
【０１８８】
そのような希釈剤の非限定例には、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロース、グリシン又はこれらの組合せが含まれるが、これらに限定されない。
【０１８９】
特定の実施形態において、錠剤及びカプセル剤は、少なくとも１つの式（Ｉ）又は式（ＩＩ）の化合物（活性成分）を、液体担体、微細固体担体又は両方と均一に混合し、次に必要であれば生成物を所望の提示に造形することによって調製される。特定の実施形態において、錠剤は圧縮により調製される。他の実施形態において、錠剤は成形により調製される。
【０１９０】
特定の実施形態において、少なくとも１つの式（Ｉ）又は式（ＩＩ）の化合物は、制御放出剤形として経口投与される。そのような剤形は、１つ又は複数の式（Ｉ）又は式（ＩＩ）の化合物の緩徐又は制御放出を提供するために使用される。制御放出は、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、他のポリマーマトリックス、ゲル、透性膜、浸透系、多層被覆、微粒子、リポソーム、微小球又はこれらの組合せの使用により得られる。特定の実施形態において、制御放出剤形は、式（Ｉ）又は式（ＩＩ）の化合物の活性を延長するため、投与頻度を低減するため及び患者の服薬遵守を増加するために使用される。
【０１９１】
液剤、シロップ剤及びエリキシル剤などの経口液体としての式（Ｉ）又は式（ＩＩ）の化合物の投与は、所定量の液剤、シロップ剤又はエリキシル剤が所定量の式（Ｉ）又は式（ＩＩ）の化合物を含有するように単位投与形態で調製される。シロップ剤は、化合物を適切に風味付けされた水溶液に溶解することによって調製され、一方、エリキシル剤は、非毒性アルコールビヒクルの使用によって調製される。懸濁剤は、化合物を非毒性ビヒクルに分散することによって処方される。経口投与用の経口液体として使用される賦形剤の非限定例には、可溶化剤、乳化剤、風味剤、防腐剤及び着色剤が含まれるが、これらに限定されない。可溶化剤及び乳化剤の非限定例には、水、グリコール、油、アルコール、エトキシル化イソステアリルアルコール及びポリオキシエチレンソルビトールエーテルが含まれるが、これらに限定されない。防腐剤の非限定例には、安息香酸ナトリウムが含まれるが、これに限定されない。風味剤の非限定例には、ペパーミント油又は天然甘味料又はサッカリン若しくは他の人工甘味料が含まれるが、これらに限定されない。
【０１９２】
非経口剤形
特定の実施形態において、少なくとも１つの式（Ｉ）又は式（ＩＩ）の化合物を含有する医薬組成物は、皮下、静脈内（大量注射を含む）、筋肉内及び動脈内が含まれるが、これらに限定されない多様な経路により非経口投与される。
【０１９３】
そのような非経口剤形は、滅菌又は滅菌可能な注射用液剤、懸濁剤、注射用に薬学的に許容されるビヒクルに容易に溶解又は懸濁される乾燥及び／又は凍結乾燥生成物（再構成用粉末剤）、並びに乳剤の形態で投与される。そのような剤形に使用されるビヒクルには、注射用水ＵＳＰ；塩化ナトリウム注射液、リンゲル注射液、デキストロース注射液、デキストロース及び塩化ナトリウム注射液、並びに乳酸加リンゲル液などであるが、これらに限定されない水性ビヒクル；エチルアルコール、ポリエチレングリコール及びポリプロピレングリコールなどであるが、これらに限定されない水混和性ビヒクル；トウモロコシ油、綿実油、ピーナッツ油、ゴマ油、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル及び安息香酸ベンジルなどであるが、これらに限定されない非水性ビヒクルが含まれるが、これらに限定されない。
【０１９４】
経皮剤形
特定の実施形態において、少なくとも１つの式（Ｉ）又は式（ＩＩ）の化合物を含有する医薬組成物は経皮投与される。そのような経皮剤形には、「レザバー型」又は「マトリックス型」パッチが含まれ、これらは皮膚に適用され、所望量の式（Ｉ）又は式（ＩＩ）の化合物の浸透を可能にするため、所定の時間装着される。単なる例として、そのような経皮装置は、裏部材を含む包帯、場合により担体を有する化合物を含有するレザバー、場合により、長時間にわたって制御された所定の速度で宿主の皮膚に化合物を送達するための速度制御バリアー及び装置を皮膚に固定する手段の形態である。他の実施形態において、マトリックス経皮製剤が使用される。
【０１９５】
式（Ｉ）又は式（ＩＩ）の化合物の経皮送達用の製剤は、有効量の式（Ｉ）又は式（ＩＩ）の化合物、担体及び場合により希釈剤を含む。担体には、水、アセトン、エタノール、エチレングリコール、プロピレングリコール、ブタン−１，３−ジオール、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、鉱油及びこれらの組合せなどの、宿主の皮膚を介する通過を助ける吸収性の薬理学的に許容される溶媒が含まれるが、これらに限定されない。
【０１９６】
特定の実施形態において、そのような経皮送達系は、１つ又は複数の式（Ｉ）又は式（ＩＩ）の化合物を組織に送達するのを助ける浸透向上剤を含む。そのような浸透向上剤には、アセトン；エタノール、オレイル及びテトラヒドロフリルなどの多様なアルコール；ジメチルスルホキシドなどのアルキルスルホキシド；ジメチルアセトアミド；ジメチルホルムアミド；ポリエチレングリコール；ポリビニルピロリドンなどのピロリドン；Ｋｏｌｌｉｄｏｎ等級（ポビドン、ポリビドン）；尿素；並びにＴｗｅｅｎ  ８０（ポリソルベート８０）及びＳｐａｎ  ６０（ソルビタンモノステアレート）などの多様な水溶性又は不溶性糖エステルが含まれるが、これらに限定されない。
【０１９７】
他の実施形態において、そのような経皮医薬組成物若しくは剤形又は医薬組成物若しくは剤形が適用される組織のｐＨは、１つ又は複数の式（Ｉ）又は式（ＩＩ）の化合物の送達を改善するために調整される。他の実施形態において、溶媒担体の極性、そのイオン強度又は張性は、送達を改善するために調整される。他の実施形態において、ステアリン酸塩などの化合物は、送達を改善するように、１つ又は複数の式（Ｉ）又は式（ＩＩ）の化合物の親水性又は親油性を有利に変更するために添加される。特定の実施形態において、そのようなステアリン酸塩は、製剤の脂質ビヒクルとして、乳化剤又は界面活性剤として及び送達向上又は浸透向上剤として機能する。他の実施形態において、式（Ｉ）又は式（ＩＩ）の化合物の異なる塩、水和物又は溶媒和物は、得られる組成物の特性を更に調整するために使用される。
【０１９８】
特定の実施形態において、式（Ｉ）又は式（ＩＩ）の化合物は、イオン導入法によりパッチから経皮送達される。
【０１９９】
局所剤形
特定の実施形態において、少なくとも１つの式（Ｉ）又は式（ＩＩ）の化合物は、少なくとも１つの式（Ｉ）又は式（ＩＩ）の化合物を含有する医薬組成物のローション剤、ゲル剤、軟膏剤  液剤、乳剤、懸濁剤又はクリーム剤の形態での局所適用により投与される。皮膚への局所適用に適した製剤は、水性液剤、軟膏剤、クリーム剤又はゲル剤であり、一方、眼内投与用の製剤は、水性液剤である。そのような製剤は、場合により、可溶化剤、安定剤、張性向上剤、緩衝剤及び防腐剤を含有する。
【０２００】
そのような局所製剤は、少なくとも１つの担体及び場合により少なくとも１つの希釈剤を含む。そのような担体及び希釈剤には、水、アセトン、エタノール、エチレングリコール、プロピレングリコール、ブタン−１，３−ジオール、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、鉱油及びこれらの組合せが含まれるが、これらに限定されない。
【０２０１】
特定の実施形態において、そのような局所製剤は、１つ又は複数の式（Ｉ）又は式（ＩＩ）の化合物を組織に送達するのを助ける浸透向上剤を含む。そのような浸透向上剤には、アセトン；エタノール、オレイル及びテトラヒドロフリルなどの多様なアルコール；ジメチルスルホキシドなどのアルキルスルホキシド；ジメチルアセトアミド；ジメチルホルムアミド；ポリエチレングリコール；ポリビニルピロリドンなどのピロリドン；Ｋｏｌｌｉｄｏｎ等級（ポビドン、ポリビドン）；尿素；並びにＴｗｅｅｎ  ８０（ポリソルベート８０）及びＳｐａｎ  ６０（ソルビタンモノステアレート）などの多様な水溶性又は不溶性糖エステルが含まれるが、これらに限定されない。
【０２０２】
吸入投与
特定の実施形態において、少なくとも１つの式（Ｉ）又は式（ＩＩ）の化合物を含有する医薬組成物は吸入により投与される。吸入は、口を介する又は鼻の通路を介する吸入によって、患者の肺の中に投与することを意味する。吸入投与用の剤形は、エアゾール剤、乾燥粉末剤、懸濁剤又は液剤組成物として処方される。乾燥粉末組成物は、微細粉末として少なくとも１つの式（Ｉ）若しくは式（ＩＩ）の化合物又はその医薬的に許容可能な塩を、微細粉末として１つ又は複数の薬学的に許容される賦形剤と一緒に含有する。乾燥粉末剤に使用されるそのような薬学的に許容される賦形剤には、ラクトース、デンプン、マンニトール、並びに単、二及び多糖類が含まれるが、これらに限定されない。特定の実施形態において、微細粉末は微粉化及び微粉砕することにより調製され、ここでサイズ低減（微粉化）された化合物は、約１〜約１０ミクロンのＤ５０値と定義される。
【０２０３】
吸入投与用のエアゾール製剤は、薬学的に許容される水性又は非水性溶媒／噴射剤中の少なくとも１つの式（Ｉ）又は式（ＩＩ）の化合物の溶液又は微細懸濁液を含む。適切な噴射剤には、ハロカーボン、炭化水素及び他の液化ガスが含まれる。代表的な噴射剤には、トリクロロフルオロメタン（噴射剤１１）、ジクロロフルオロメタン（噴射剤１２）、ジクロロテトラフルオロエタン（噴射剤１１４）、テトラフルオロエタン（ＨＦＡ−１３４ａ）、１，１−ジフルオロエタン（ＨＦＡ−１５２ａ）、ジフルオロメタン（ＨＦＡ−３２）、ペンタフルオロエタン（ＨＦＡ−１２）、ヘプタフルオロプロパン（ＨＦＡ−２２７ａ）、ペルフルオロプロパン、ペルフルオロブタン、ペルフルオロペンタン、ブタン、イソブタン及びペンタンが含まれる。加えて、そのような医薬組成物は、場合により、ラクトース、グルコース、トレハロース、マンニトール若しくはデンプンなどの粉末基剤、場合により、Ｌ−ロイシン若しくは別のアミノ酸などの性能調節剤及び／又はステアリン酸マグネシウム若しくはカルシウムなどのステアリン酸の金属塩を含む。エアゾールは、場合により、製剤の物理的安定性を改善するため、可溶性を改善するため又は味を改善するために、界面活性剤、潤滑剤、共溶媒及び他の賦形剤などの追加の薬学的に許容される賦形剤も含有する。
【０２０４】
エアゾール製剤に含有される式（Ｉ）又は式（ＩＩ）の微粉化化合物の粒径は、１００ミクロン未満であり、一方、他の実施形態では２０ミクロン未満である。特定の実施形態において、粒径は１〜１０ミクロン、他の実施形態では１〜５ミクロン、一方、なお他の実施形態では２〜３ミクロンの範囲である。
【０２０５】
したがって本明細書において提供されるものは、少なくとも１つの式（Ｉ）若しくは式（ＩＩ）の化合物又はその医薬的に許容可能な塩及び噴射剤としてフルオロカーボン又は水素含有クロロフルオロカーボンを場合により界面活性剤及び／又は共溶媒と組み合わせて含む医薬エアゾール製剤である。特定の実施形態において、そのような医薬エアゾール製剤では、噴射剤は１，１，１，２−テトラフルオロエタン、１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロ−ｎ−プロパン及びこれらの混合物から選択される。
【０２０６】
特定の実施形態において、少なくとも１つの式（Ｉ）若しくは式（ＩＩ）の化合物又はその医薬的に許容可能な塩を含む、吸入投与用に処方された懸濁剤及び液剤は、噴霧器により投与される。噴霧に利用される溶媒又は懸濁剤は、水、生理食塩水、アルコール又はグリコール（単なる例として、エタノール、イソプロピルアルコール、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール又はこれらの混合物）などの任意の薬学的に許容される液体である。生理食塩溶液は、投与後にほとんど又は全く薬理学的活性を示さない塩を利用する。そのような塩には、アルカリ金属若しくはアンモニウムハロゲン塩又は有機酸（単なる例として、アスコルビン酸、クエン酸、酢酸及び酒石酸）が含まれるが、これらに限定されない。そのような懸濁剤は、場合により、本明細書において提供される他の薬学的に許容される賦形剤を含有する。
【０２０７】
特定の実施形態において、式（Ｉ）又は式（ＩＩ）の化合物は、適切な低沸点噴射剤、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素若しくは他の適切なガスを含有するキャニスターを利用する定量吸入器（「ＭＤＩ」）又はガスの破裂を使用して容器内に乾燥粉末の雲を作り出し、次にそれが患者により吸入される乾燥粉末吸入器（ＤＰＩ）装置を使用する吸入により肺に直接投与される。特定の実施形態において、吸入器又は注入器に使用されるゼラチンのカプセル剤及びカートリッジ剤は、式（Ｉ）又は式（ＩＩ）の化合物とラクトース又はデンプンなどの粉末基剤との粉末混合物を含有するように処方される。特定の実施形態において、式（Ｉ）又は式（ＩＩ）の化合物は、液体スプレー装置の使用により肺に送達され、ここでそのような装置は、極めて小さなノズル穴を使用して、液体薬剤の製剤をエアゾール化し、次にそれを肺に直接吸入することができる。他の実施形態において、式（Ｉ）又は式（ＩＩ）の化合物は、噴霧器装置の使用により肺に送達され、ここで噴霧器は、超音波エネルギーの使用により液体薬剤の製剤のエアゾールを作り出して、容易に吸入されうる微細粒子を形成する。他の実施形態において、式（Ｉ）又は式（ＩＩ）の化合物は、電気流体力学的（「ＥＨＤ」）エアゾール装置を使用して肺に送達され、ここでそのようなＥＨＤエアゾール装置は、電気エネルギーを使用して、液体薬剤の液剤又は懸濁剤をエアゾール化する。
【０２０８】
特定の実施形態において、吸入又は注入用の粉末剤に使用される式（Ｉ）若しくは式（ＩＩ）又はその医薬的に許容可能な塩の割合は、０．１〜１０％の範囲内である。他の実施形態において、吸入又は注入用の粉末剤に使用される式（Ｉ）若しくは式（ＩＩ）又はその医薬的に許容可能な塩の割合は、０．１〜５％の範囲内である。特定の実施形態において、エアゾール製剤は、２０μｇ〜１０ｍｇの式（Ｉ）又は式（ＩＩ）の化合物を含有し、一方、他の実施形態において、エアゾール製剤は、２０μｇ〜２０００μｇの式（Ｉ）又は式（ＩＩ）の化合物を含有する。特定の実施形態において、エアゾール製剤は、２０μｇ〜５００μｇの式（Ｉ）又は式（ＩＩ）の化合物を含有する。特定の実施形態において、式（Ｉ）又は式（ＩＩ）の化合物は、吸入投与により１日に１回投与され、一方、他の実施形態において、式（Ｉ）又は式（ＩＩ）の化合物は、吸入投与により１日に数回投与される。単なる例として、そのような多回１日投与は、１日に２、３、４又は８回発生し、例えば、各回に１、２又は３用量が与えられる。
【０２０９】
特定の実施形態において、少なくとも１つの式（Ｉ）若しくは式（ＩＩ）の化合物又はその医薬的に許容可能な塩及び溶媒和物を含有する、本明細書に記載されている医薬組成物は、１つ又は複数の吸収向上剤も含有する。特定の実施形態において、そのような吸収向上剤には、グリココール酸ナトリウム、カプリン酸ナトリウム、Ｎ−ラウリル−β−マルトピラノシド、ＥＤＴＡ及び混合ミセルが含まれるが、これらに限定されない。
【０２１０】
特定の実施形態において、少なくとも１つの式（Ｉ）又は式（ＩＩ）の化合物を含有する医薬組成物は鼻腔内投与される。鼻内投与用の剤形は、エアゾール剤、液剤、滴剤、ゲル剤又は乾燥粉末剤として処方される。肺又は鼻への投与用の水性製剤は、例えば緩衝剤、張性調節剤などの、本明細書において提供される従来の賦形剤を場合により含む。
【０２１１】
直腸内投与
特定の実施形態において、少なくとも１つの式（Ｉ）又は式（ＩＩ）の化合物を含有する医薬組成物は、坐剤、浣腸剤、軟膏剤、クリーム剤  直腸フォーム剤又は直腸ゲル剤の形態で直腸内投与される。特定の実施形態において、そのような坐剤は、脂肪乳液若しくは懸濁液、カカオバター又は他のグリセリドから調製される。
【０２１２】
特定の実施形態において、少なくとも１つの式（Ｉ）又は式（ＩＩ）の化合物を含有する医薬組成物は点眼剤として眼内投与される。そのような製剤は、場合により、可溶化剤、安定剤、張性向上剤、緩衝剤及び防腐剤を含有する水性液剤である。
【０２１３】
耳内投与
特定の実施形態において、少なくとも１つの式（Ｉ）又は式（ＩＩ）の化合物を含有する医薬組成物は点耳剤として耳内投与される。そのような製剤は、場合により、可溶化剤、安定剤、張性向上剤、緩衝剤及び防腐剤を含有する水性液剤である。
【０２１４】
デポー型投与
特定の実施形態において、少なくとも１つの式（Ｉ）又は式（ＩＩ）の化合物を含有する医薬組成物はデポー型調合剤として処方される。そのような製剤は、埋め込み（例えば、皮下若しくは筋肉内）により又は筋肉内注射により投与される。特定の実施形態において、そのような製剤は、ポリマー若しくは疎水性材料（例えば、許容される油中の乳剤として）又はイオン交換樹脂又はやや難溶性の誘導体として、例えばやや難溶性の塩として含む。
【０２１５】
併用治療
特定の実施形態において、本発明の式（Ｉ）若しくは式（ＩＩ）の化合物又はその医薬的に許容可能な塩、薬学的に許容される溶媒和物（例えば、水和物）、Ｎ−オキシド誘導体、保護誘導体、個別の異性体及び異性体の混合物、又は少なくとも１つの式（Ｉ）若しくは式（ＩＩ）の化合物を含有する本明細書に提供される医薬組成物は、ｃ−ｋｉｔキナーゼ活性に関連する疾患又は障害の治療のために単独で（追加の治療剤なしで）投与される。
【０２１６】
特定の実施形態において、本発明の式（Ｉ）若しくは式（ＩＩ）の化合物又はその医薬的に許容可能な塩、薬学的に許容される溶媒和物（例えば、水和物）、Ｎ−オキシド誘導体、保護誘導体、個別の異性体及び異性体の混合物、又は少なくとも１つの式（Ｉ）若しくは式（ＩＩ）の化合物を含有する本明細書に提供される医薬組成物は、ｃ−ｋｉｔキナーゼ活性とＰＤＧＦＲ（α及び／又はβ）キナーゼ活性に関連する疾患又は障害の治療のために単独で（追加の治療剤なしで）投与される。
【０２１７】
他の実施形態において、式（Ｉ）若しくは式（ＩＩ）の化合物又はその医薬的に許容可能な塩、薬学的に許容される溶媒和物（例えば、水和物）、Ｎ−オキシド誘導体、保護誘導体、個別の異性体及び異性体の混合物、又は少なくとも１つの式（Ｉ）若しくは式（ＩＩ）の化合物を含有する医薬組成物は、ｃ−ｋｉｔキナーゼ活性に関連する疾患又は障害の治療のために、１つ又は複数の追加の治療剤と組み合わされて投与される。
【０２１８】
他の実施形態において、式（Ｉ）若しくは式（ＩＩ）の化合物又はその医薬的に許容可能な塩、薬学的に許容される溶媒和物（例えば、水和物）、Ｎ−オキシド誘導体、保護誘導体、個別の異性体及び異性体の混合物、又は少なくとも１つの式（Ｉ）若しくは式（ＩＩ）の化合物を含有する医薬組成物は、ｃ−ｋｉｔキナーゼ活性とＰＤＧＦＲ（α及び／又はβ）キナーゼ活性に関連する疾患又は障害の治療のために、１つ又は複数の追加の治療剤と組み合わされて投与される。
【０２１９】
他の実施形態において、式（Ｉ）若しくは式（ＩＩ）の化合物又はその医薬的に許容可能な塩、薬学的に許容される溶媒和物（例えば、水和物）、Ｎ−オキシド誘導体、保護誘導体、個別の異性体及び異性体の混合物、又は少なくとも１つの式（Ｉ）若しくは式（ＩＩ）の化合物を含有する医薬組成物は、ｃ−ｋｉｔキナーゼ活性に関連する疾患又は障害の治療のために、１つ又は複数の追加の治療剤と組み合わされて処方され、投与される。
【０２２０】
他の実施形態において、式（Ｉ）若しくは式（ＩＩ）の化合物又はその医薬的に許容可能な塩、薬学的に許容される溶媒和物（例えば、水和物）、Ｎ−オキシド誘導体、保護誘導体、個別の異性体及び異性体の混合物、又は少なくとも１つの式（Ｉ）若しくは式（ＩＩ）の化合物を含有する医薬組成物は、ｃ−ｋｉｔキナーゼ活性とＰＤＧＦＲ（α及び／又はβ）キナーゼ活性に関連する疾患又は障害の治療のために、１つ又は複数の追加の治療剤と組み合わされて処方され、投与される。
【０２２１】
他の実施形態において、式（Ｉ）若しくは式（ＩＩ）の化合物又はその医薬的に許容可能な塩、薬学的に許容される溶媒和物（例えば、水和物）、Ｎ−オキシド誘導体、保護誘導体、個別の異性体及び異性体の混合物、又は少なくとも１つの式（Ｉ）若しくは式（ＩＩ）の化合物を含有する医薬組成物は、ｃ−ｋｉｔキナーゼ活性に関連する疾患又は障害の治療のために、１つ又は複数の追加の治療剤と連続的に投与される。
【０２２２】
他の実施形態において、式（Ｉ）若しくは式（ＩＩ）の化合物又はその医薬的に許容可能な塩、薬学的に許容される溶媒和物（例えば、水和物）、Ｎ−オキシド誘導体、保護誘導体、個別の異性体及び異性体の混合物、又は少なくとも１つの式（Ｉ）若しくは式（ＩＩ）の化合物を含有する医薬組成物は、ｃ−ｋｉｔキナーゼ活性とＰＤＧＦＲ（α及び／又はβ）キナーゼ活性に関連する疾患又は障害の治療のために、１つ又は複数の追加の治療剤と連続的に投与される。
【０２２３】
他の実施形態において、本明細書に提供される併用治療は、式（Ｉ）若しくは式（ＩＩ）の化合物又はその医薬的に許容可能な塩、薬学的に許容される溶媒和物（例えば、水和物）、Ｎ−オキシド誘導体、保護誘導体、個別の異性体及び異性体の混合物、又は少なくとも１つの式（Ｉ）若しくは式（ＩＩ）の化合物を含有する医薬組成物を、ｃ−ｋｉｔキナーゼ活性に関連する疾患又は障害の治療のために、１つ又は複数の追加の治療剤を投与する前に投与することを含む。
【０２２４】
他の実施形態において、本明細書に提供される併用治療は、式（Ｉ）若しくは式（ＩＩ）の化合物又はその医薬的に許容可能な塩、薬学的に許容される溶媒和物（例えば、水和物）、Ｎ−オキシド誘導体、保護誘導体、個別の異性体及び異性体の混合物、又は少なくとも１つの式（Ｉ）若しくは式（ＩＩ）の化合物を含有する医薬組成物を、ｃ−ｋｉｔキナーゼ活性とＰＤＧＦＲ（α及び／又はβ）キナーゼ活性に関連する疾患又は障害の治療のために、１つ又は複数の追加の治療剤を投与する前に投与することを含む。
【０２２５】
他の実施形態において、本明細書に提供される併用治療は、式（Ｉ）若しくは式（ＩＩ）の化合物又はその医薬的に許容可能な塩、薬学的に許容される溶媒和物（例えば、水和物）、Ｎ−オキシド誘導体、保護誘導体、個別の異性体及び異性体の混合物、又は少なくとも１つの式（Ｉ）若しくは式（ＩＩ）の化合物を含有する医薬組成物を、ｃ−ｋｉｔキナーゼ活性に関連する疾患又は障害の治療のために、１つ又は複数の追加の治療剤の投与の後に投与することを含む。
【０２２６】
他の実施形態において、本明細書に提供される併用治療は、式（Ｉ）若しくは式（ＩＩ）の化合物又はその医薬的に許容可能な塩、薬学的に許容される溶媒和物（例えば、水和物）、Ｎ−オキシド誘導体、保護誘導体、個別の異性体及び異性体の混合物、又は少なくとも１つの式（Ｉ）若しくは式（ＩＩ）の化合物を含有する医薬組成物を、ｃ−ｋｉｔキナーゼ活性とＰＤＧＦＲ（α及び／又はβ）キナーゼ活性に関連する疾患又は障害の治療のために、１つ又は複数の追加の治療剤の投与の後に投与することを含む。
【０２２７】
特定の実施形態において、本明細書に提供される併用治療は、式（Ｉ）若しくは式（ＩＩ）の化合物又はその医薬的に許容可能な塩、薬学的に許容される溶媒和物（例えば、水和物）、Ｎ−オキシド誘導体、保護誘導体、個別の異性体及び異性体の混合物、又は少なくとも１つの式（Ｉ）若しくは式（ＩＩ）の化合物を含有する医薬組成物を、ｃ−ｋｉｔキナーゼ活性に関連する疾患又は障害の治療のために、１つ又は複数の追加の治療剤と同時に投与することを含む。
【０２２８】
特定の実施形態において、本明細書に提供される併用治療は、式（Ｉ）若しくは式（ＩＩ）の化合物又はその医薬的に許容可能な塩、薬学的に許容される溶媒和物（例えば、水和物）、Ｎ−オキシド誘導体、保護誘導体、個別の異性体及び異性体の混合物、又は少なくとも１つの式（Ｉ）若しくは式（ＩＩ）の化合物を含有する医薬組成物を、ｃ−ｋｉｔキナーゼ活性とＰＤＧＦＲ（α及び／又はβ）キナーゼ活性に関連する疾患又は障害の治療のために、１つ又は複数の追加の治療剤と同時に投与することを含む。
【０２２９】
本明細書に記載される併用治療の特定の実施形態において、式（Ｉ）若しくは式（ＩＩ）の化合物又はその医薬的に許容可能な塩、薬学的に許容される溶媒和物（例えば、水和物）、Ｎ−オキシド誘導体、保護誘導体、個別の異性体及び異性体の混合物、並びに追加の治療剤は、付加的に作用する。本明細書に記載される併用治療の特定の実施形態において、式（Ｉ）若しくは式（ＩＩ）の化合物又はこれらの医薬的に許容可能な塩、薬学的に許容される溶媒和物（例えば、水和物）、Ｎ−オキシド誘導体、保護誘導体、個別の異性体及び異性体の混合物、並びに追加の治療剤は、相乗的に作用する。
【０２３０】
少なくとも１つの本発明の式（Ｉ）若しくは式（ＩＩ）の化合物又はその医薬的に許容可能な塩、薬学的に許容される溶媒和物（例えば、水和物）、Ｎ−オキシド誘導体、保護誘導体、個別の異性体及び異性体の混合物と組み合わせて使用される追加の治療剤には、制吐剤、抗炎症剤、免疫調整剤、サイトカイン、抗うつ薬、ホルモン、アルキル化剤、代謝拮抗物質、抗腫瘍抗生物質、有糸分裂阻害剤、トポイソメラーゼインヒビター、細胞増殖阻害剤、抗侵害剤（anti-invasion agent）、抗血管新生剤、増殖因子機能のインヒビター、抗癌剤及びｔｏｌｌ様レセプターモジュレーターが含まれるが、これらに限定されない。
【０２３１】
幾つかの実施形態において、式（Ｉ）若しくは式（ＩＩ）の化合物又はこれらの医薬的に許容可能な塩、薬学的に許容される溶媒和物（例えば、水和物）、Ｎ−オキシド誘導体、保護誘導体、個別の異性体及び異性体の混合物は、喘息の治療のために第２治療剤と組み合わせて使用される。特定の組合せにおいて、第２治療剤は、気管支拡張剤、抗炎症剤、ロイコトリエンアンタゴニスト又はＩｇＥブロッカーである。
【０２３２】
式（Ｉ）若しくは式（ＩＩ）の化合物又はこれらの医薬的に許容可能な塩、薬学的に許容される溶媒和物（例えば、水和物）、Ｎ−オキシド誘導体、保護誘導体、個別の異性体及び異性体の混合物と組み合わせて使用される制吐剤には、メトクロプロミド（metoclopromide）、ドンペリドン、プロクロルペラジン、プロメタジン、クロルプロマジン、トリメトベンズアミド、オンダンセトロン、グラニセトロン、ヒドロキシジン、アセチルロイシンモノエタノールアミン、アリザプリド、アザセトロン、ベンズキナミド、ビエタナウチン（bietanautine）、ブロモプリド、ブクリジン、クレボプリド、シクリジン、ジメンヒドリナート、ジフェニドール、ドラセトロン、メクリジン、メタラタール（methallatal）、メトピマジン、ナビロン、オキシペルンジル（oxyperndyl）、ピパマジン（pipamazine）、スコポラミン、スルピリド、テトラヒドロカンナビノール、チエチルペラジン、チオプロペラジン、トロピセトロン及びこれらの組合せが含まれるが、これらに限定されない。
【０２３３】
式（Ｉ）若しくは式（ＩＩ）の化合物又はこれらの医薬的に許容可能な塩、薬学的に許容される溶媒和物（例えば、水和物）、Ｎ−オキシド誘導体、保護誘導体、個別の異性体及び異性体の混合物と組み合わせて使用される抗炎症剤には、サリチル酸、アセチルサリチル酸、サリチル酸メチル、ジフルニサル、サルサラート、オルサラジン、スルファサラジン、アセトアミノフェン、インドメタシン、スリンダク、エトドラク、メフェナム酸、メクロフェナム酸ナトリウム（meclofenamate sodium）、トルメチン、ケトロラク、ジクロフェナク（dichlofenac）、イブプロフェン、ナプロキセン、ナプロキセンナトリウム、フェノプロフェン、ケトプロフェン、フルルビンプロフェン（flurbinprofen）、オキサプロジン、ピロキシカム、メロキシカム、アンピロキシカム、ドロキシカム、ピボキシカム（pivoxicam）、テノキシカム、ナブメトム（nabumetome）、フェニルブタゾン、オキシフェンブタゾン、アンチピリン、アミノピリン、アパゾン及びニメスリドなどの非ステロイド性抗炎症薬、ジロートン、オーロチオグルコース、金チオリンゴ酸ナトリウム及びオーラノフィンが含まれるが、これらに限定されないロイコトリエンアンタゴニスト、ジプロプリオン酸アルクロメタゾン（alclometasone diproprionate）、アムシノニド、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、ベタメタゾン（betametasone）、安息香酸ベタメタゾン（betamethasone benzoate）、ジプロプリオン酸ベタメタゾン（betamethasone diproprionate）、リン酸ベタメタゾンナトリウム、吉草酸ベタメタゾン、プロプリオン酸クロベタゾール（clobetasol proprionate）、クロコルトロンピバレート（clocortolone pivalate）、ヒドロコルチゾン、ヒドロコルチゾン誘導体、デソニド、デスオキシマタゾン（desoximatasone）、デキサメタゾン、フルニソリド、フルコキシノリド（flucoxinolide）、フルランドレノリド、ハルシノシド（halcinocide）、メドリゾン、メチルプレドニゾロン、酢酸メトプレドニゾロン（methprednisolone）、コハク酸メチルプレドニゾロンナトリウム、フロ酸モメタゾン、酢酸パラメタゾン、プレドニゾロン、酢酸プレドニゾロン、リン酸プレドニゾロンナトリウム、テブト酸プレドニゾロン、プレドニゾン、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、二酢酸トリアムシノロン及びトリアムシノロンヘキサセトニドが含まれるが、これらに限定されないステロイド、並びにメトトレキセート、コルヒチン、アロプリノール、プロベネシド、サリドマイド又はその誘導体、５−アミノサリチル酸、レチノイド、ジトラノール又はカルシポトリオール、スルフィンピラゾン及びベンズブロマロンが含まれるが、これらに限定されない他の抗炎症剤が含まれるが、これらに限定されない。
【０２３４】
式（Ｉ）若しくは式（ＩＩ）の化合物又はこれらの医薬的に許容可能な塩、薬学的に許容される溶媒和物（例えば、水和物）、Ｎ−オキシド誘導体、保護誘導体、個別の異性体及び異性体の混合物と組み合わせて使用される免疫調整剤には、アザチオプリン、タクロリムス、シクロスポリンメトトレキセート（cyclosporin methothrexate）、レフルノミド、コルチコステロイド、シクロホスファミド、シクロスポリンＡ、シクロスポリンＧ、ミコフェノール酸モフェチル、アスコマイシン、ラパマイシン（シロリムス）、ＦＫ−５０６、ミゾリビン、デオキシスパガリン、ブレキナル、ミコフェノール酸、マロノニトリロアミンド（malononitriloaminde）（例えば、単なる例として、レフルナミド（leflunamide））、Ｔ細胞レセプターモジュレーター及びサイトカインレセプターモジュレーター、ペプチド模倣体、抗体（例えば、単なる例として、ヒト、ヒト化、キメラ、モノクローナル、ポリクローナル、Ｆｖｓ、ＳｃＦｖｓ、Ｆａｂ若しくはＦ（ａｂ）２フラグメント又はエピトープ結合フラグメント）、核酸分子（例えば、単なる例として、アンチセンス核酸分子及び三重螺旋）、小分子、有機化合物及び無機化合物が含まれるが、これらに限定されない。Ｔ細胞レセプターモジュレーターの例には、抗Ｔ細胞レセプター抗体（例えば、単なる例として、抗ＣＤ４抗体（例えば、単なる例として、ｃＭ−Ｔ４１２（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ）、ＩＤＥＣ−ＣＥ９．１（商標）（ＩＤＥＣ及びＳＫＢ）、ｍＡＢ  ４１６２Ｗ９４、Ｏｒｔｈｏｃｌｏｎｅ及びＯＫＴｃｄｒ４ａ（Ｊａｎｓｓｅｎ−Ｃｉｌａｇ））、抗ＣＤ３抗体（例えば、単なる例として、Ｎｕｖｉｏｎ（Ｐｒｏｄｕｃｔ  Ｄｅｓｉｇｎ  Ｌａｂｓ）、ＯＫＴ３（Ｊｏｈｎｓｏｎ  ＆  Ｊｏｈｎｓｏｎ）又はＲｉｔｕｘａｎ（ＩＤＥＣ））、抗ＣＤ５抗体（例えば、単なる例として、抗ＣＤ５リシン結合免疫複合体）、抗ＣＤ７抗体（例えば、単なる例として、ＣＨＨ−３８０（Ｎｏｖａｒｔｉｓ））、抗ＣＤ８抗体、抗ＣＤ４０リガンドモノクローナル抗体（例えば、単なる例として、ＩＤＥＣ−１３１（ＩＤＥＣ））、抗ＣＤ５２抗体（例えば、単なる例として、ＣＡＭＰＡＴＨ  １Ｈ（Ｉｌｅｘ））、抗ＣＤ２抗体、抗ＣＤ１１ａ抗体（例えば、単なる例として、Ｘａｎｅｌｉｍ（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ））、抗Ｂ７抗体（例えば、単なる例として、ＩＤＥＣ−１１４（ＩＤＥＣ））、ＣＴＬＡ４イムノグロブリン及びｔｏｌｌレセプター様（ＴＬＲ）モジュレーターが含まれるが、これらに限定されない。サイトカインレセプターモジュレーターの例には、可溶性サイトカインレセプター（例えば、単なる例として、ＴＮＦ−αレセプター又はそのフラグメントの細胞外ドメイン、ＩＬ−１βレセプター又はそのフラグメントの細胞外ドメイン及びＩＬ−６レセプター又はそのフラグメントの細胞外ドメイン）、サイトカイン又はそのフラグメント（例えば、単なる例として、インターロイキン（ＩＬ）−２、ＩＬ−３、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＩＬ−８、ＩＬ−９、ＩＬ−１０、ＩＬ−１１、ＩＬ−１２、ＩＬ−１５、ＴＮＦ−α、インターフェロン（ＩＦＮ）−α、ＩＦＮ−β、ＩＦＮ−γ及びＧＭ−ＣＳＦ）、抗サイトカインレセプター抗体（例えば、単なる��として、抗ＩＦＮレセプター抗体、抗ＩＬ−２レセプター抗体（例えば、単なる例として、Ｚｅｎａｐａｘ（Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｄｅｓｉｇｎ  Ｌａｂｓ））、抗ＩＬ−４レセプター抗体、抗ＩＬ−６レセプター抗体、抗ＩＬ−１０レセプター抗体及び抗ＩＬ−１２レセプター抗体）、抗サイトカイン抗体（例えば、単なる例として、抗ＩＦＮ抗体、抗ＴＮＦ−α抗体、抗ＩＬ−１β抗体、抗ＩＬ−６抗体、抗ＩＬ−８抗体（例えば、単なる例としてＡＢＸ−ＩＬ−８（Ａｂｇｅｎｉｘ））及び抗ＩＬ−１２抗体）が含まれるが、これらに限定されない。
【０２３５】
式（Ｉ）若しくは式（ＩＩ）の化合物又はこれらの医薬的に許容可能な塩、薬学的に許容される溶媒和物（例えば、水和物）、Ｎ−オキシド誘導体、保護誘導体、個別の異性体及び異性体の混合物と組み合わせて使用されるアルキル化剤には、ナイトロジェンマスタード、エチレンイミン、メチルメラミン、アルキルスルホネート、ニトロソ尿素、カルムスチン、ロムスチン、トリアゼン、メルファラン、メクロレタミン、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、イホスファミド、メルファラン、クロラムブシル、ヘキサメチルメライン（hexamethylmelaine）、チオテパ、ブスルファン、カルムスチン、ストレプトゾシン、ダカルバジン及びテモゾロミドが含まれるが、これらに限定されない。
【０２３６】
式（Ｉ）若しくは式（ＩＩ）の化合物又はこれらの医薬的に許容可能な塩、薬学的に許容される溶媒和物（例えば、水和物）、Ｎ−オキシド誘導体、保護誘導体、個別の異性体及び異性体の混合物と組み合わせて使用される代謝拮抗物質には、シタラビル（cytarabile）、ゲムシタビン並びに単なる例として、フルオロピリミジン（単なる例として、５−フルオロウラシル及びテガフール）、ラルチトレキセド、メトトレキセート、シトシンアラビノシド及びヒドロキシ尿素などの葉酸代謝拮抗薬が含まれるが、これらに限定されない。
【０２３７】
式（Ｉ）若しくは式（ＩＩ）の化合物又はこれらの医薬的に許容可能な塩、薬学的に許容される溶媒和物（例えば、水和物）、Ｎ−オキシド誘導体、保護誘導体、個別の異性体及び異性体の混合物と組み合わせて使用される抗腫瘍抗生物質には、アントラサイクリン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシンＣ、ダクチノマイシン及びミトラマイシンが含まれるが、これらに限定されない。
【０２３８】
式（Ｉ）若しくは式（ＩＩ）の化合物又はこれらの医薬的に許容可能な塩、薬学的に許容される溶媒和物（例えば、水和物）、Ｎ−オキシド誘導体、保護誘導体、個別の異性体及び異性体の混合物と組み合わせて使用される有糸分裂阻害剤には、ビンカアルカロイド（単なる例として、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン及びビノレルビン）、タキソイド（単なる例として、タキソール、パクリタキセル及びタキソテール）並びにポロキナーゼ（polokinase）インヒビターが含まれるが、これらに限定されない。
【０２３９】
式（Ｉ）若しくは式（ＩＩ）の化合物又はこれらの医薬的に許容可能な塩、薬学的に許容される溶媒和物（例えば、水和物）、Ｎ−オキシド誘導体、保護誘導体、個別の異性体及び異性体の混合物と組み合わせて使用されるトポイソメラーゼインヒビターには、エピポドフィロトキシン、単なる例として、エトポシド及びテニポシド、アムサクリン、トポテカン、イリノテカン、並びにカンプトテシンが含まれるが、これらに限定されない。
【０２４０】
他の実施形態において、本明細書に記載されている組合せは、式（Ｉ）若しくは式（ＩＩ）の化合物又はその医薬的に許容可能な塩、薬学的に許容される溶媒和物（例えば、水和物）、Ｎ−オキシド誘導体、保護誘導体、個別の異性体及び異性体の混合物と、ジロートン；ＡＢＴ−７６１；フェンロイトン（fenleuton）；テポキサリン（tepoxalin）；Ａｂｂｏｔｔ−７９１７５；Ａｂｂｏｔｔ−８５７６１などのロイコトリエン生合成インヒビター、５−リポキシゲナーゼ（５−ＬＯ）インヒビター若しくは５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質（ＦＬＡＰ）アンタゴニスト；Ｎ−（５−置換）−チオフェン−２−アルキルスルホンアミド；２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェノールヒドラゾン；Ｚｅｎｅｃａ  ＺＤ−２１３８などのメトキシテトラヒドロピラン；化合物ＳＢ−２１０６６１；Ｌ−７３９，０１０などのピリジニル置換２−シアノナフタレン化合物；Ｌ−７４６，５３０などの２−シアノキノリン化合物；又はＭＫ−５９１、ＭＫ−８８６及びＢＡＹｘ１００５などのインドール若しくはキノリン化合物との組合せを含む。
【０２４１】
他の実施形態において、本明細書に記載されている組合せは、式（Ｉ）若しくは式（ＩＩ）の化合物又はその医薬的に許容可能な塩、薬学的に許容される溶媒和物（例えば、水和物）、Ｎ−オキシド誘導体、保護誘導体、個別の異性体及び異性体の混合物と、Ｌ−６５１，３９２などのフェノチアジン−３−Ｉｓからなる群から選択されるロイコトリエン（ＬＴＢ４、ＬＴＣ４、ＬＴＤ４及びＬＴＥ４）のレセプターアンタゴニスト；ＣＧＳ−２５０１９ｃなどのアミジノ化合物；オンタゾラスト（ontazolast）などのベンゾオキサラミン（benzoxalamine）；ＢＩＩＬ  ２８４／２６０などのベンゼンカルボキシミドアミド；並びにザフィルルカスト、アブルカスト（ablukast）、モンテルカスト、ＳＩＮＧＵＬＡＩＲ（商標）、プランルカスト、ベルルカスト（ＭＫ−６７９）、ＲＧ−１２５２５、Ｒｏ−２４５９１３、イラルカスト（iralukast）（ＣＧＰ  ４５７１５Ａ）及びＢＡＹｘ７１９５などの化合物との組合せを含む。
【０２４２】
他の実施形態において、本明細書に記載されている組合せは、式（Ｉ）若しくは式（ＩＩ）の化合物又はその医薬的に許容可能な塩、薬学的に許容される溶媒和物（例えば、水和物）、Ｎ−オキシド誘導体、保護誘導体、個別の異性体及び異性体の混合物と、テオフィリン及びアミノフィリンを含むメチルキサンタニン（methylxanthanine）などのホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）インヒビター；シロミラスト若しくはロフルミラストが含まれるが、これらに限定されないＰＤＥ４インヒビターを含む選択的ＰＤＥイソ酵素インヒビター、アイソフォームＰＤＥ４Ｄのインヒビター又はＰＤＥ５のインヒビターとの組合せを含む。
【０２４３】
他の実施形態において、本明細書に記載されている組合せは、式（Ｉ）若しくは式（ＩＩ）の化合物又はその医薬的に許容可能な塩、薬学的に許容される溶媒和物（例えば、水和物）、Ｎ−オキシド誘導体、保護誘導体、個別の異性体及び異性体の混合物と、セチリジン、ロラタジン、デスロラタジン、フェキソフェナジン、アクリバスチン、テルフェナジン、アステミゾール、アゼラスチン、レボカバスチン、クロルフェニラミン、プロメタジン、シクリジン又はミゾラスチンなどの１型ヒスタミンレセプターアンタゴニストとの組合せを含む。
【０２４４】
他の実施形態において、本明細書に記載されている組合せは、式（Ｉ）若しくは式（ＩＩ）の化合物又はその医薬的に許容可能な塩、薬学的に許容される溶媒和物（例えば、水和物）、Ｎ−オキシド誘導体、保護誘導体、個別の異性体及び異性体の混合物と、胃保護２型ヒスタミンレセプターアンタゴニストとの組合せを含む。他の実施形態において、本明細書に記載されている組合せは、本明細書に記載されている式（Ｉ）及び式（ＩＩ）の化合物又はその医薬的に許容可能な塩若しくは溶媒和物と、４型ヒスタミンレセプターのアンタゴニストとの組合せを含む。
【０２４５】
他の実施形態において、本明細書に記載されている組合せは、式（Ｉ）若しくは式（ＩＩ）の化合物又はその医薬的に許容可能な塩、薬学的に許容される溶媒和物（例えば、水和物）、Ｎ−オキシド誘導体、保護誘導体、個別の異性体及び異性体の混合物と、プロピルヘキセドリン、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、エフェドリン、プソイドエフェドリン、ナファゾリン塩酸塩、オキシメタゾリン塩酸塩、テトラヒドロゾリン塩酸塩、キシロメタゾリン塩酸塩、トラマゾリン塩酸塩又はエチルノルエピネフリン塩酸塩などのアルファ−Ｉ／アルファ−２アドレノセプターアゴニスト血管収縮交感神経刺激剤との組合せを含む。
【０２４６】
他の実施形態において、本明細書に記載されている組合せは、式（Ｉ）若しくは式（ＩＩ）の化合物又はその医薬的に許容可能な塩、薬学的に許容される溶媒和物（例えば、水和物）、Ｎ−オキシド誘導体、保護誘導体、個別の異性体及び異性体の混合物と、フルニソリド、トリアムシノロンアセトニド、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、ブデソニド、プロピオン酸フルチカゾン、シクレソニド又はフロ酸モメタゾンなどのグルココルチコイドとの組合せを含む。
【０２４７】
他の実施形態において、本明細書に記載されている組合せは、式（Ｉ）若しくは式（ＩＩ）の化合物又はその医薬的に許容可能な塩、薬学的に許容される溶媒和物（例えば、水和物）、Ｎ−オキシド誘導体、保護誘導体、個別の異性体及び異性体の混合物と、イムノグロブリン（Ｉｇ）、ガンマグロブリン、Ｉｇ調製物又は抗ＩｇＥ（オマリズマブ）などのＩｇ機能を調整するアンタゴニスト若しくは抗体との組合せを含む。
【０２４８】
他の実施形態において、本明細書に記載されている組合せは、式（Ｉ）若しくは式（ＩＩ）の化合物又はその医薬的に許容可能な塩、薬学的に許容される溶媒和物（例えば、水和物）、Ｎ−オキシド誘導体、保護誘導体、個別の異性体及び異性体の混合物と、リンパ腫、骨肉腫、黒色腫又は乳房、腎臓、前立腺、結腸直腸、甲状腺、卵巣、膵臓、神経細胞、肺、子宮の腫瘍若しくは胃腸管腫瘍が含まれるが、これらに限定されない細胞増殖障害を治療する化学療法剤との組合せを含む。そのような組合せに使用される化学療法剤の非限定例は、アントラサイクリン、アルキル化剤（例えば、マイトマイシンＣ）、アルキルスルホネート、アジリジン、エチレンイミン、メチルメラミン、ナイトロジェンマスタード、ニトロソ尿素、抗生物質、代謝拮抗物質、葉酸類似体（例えば、メトトレキセートなどのジヒドロ葉酸レダクターゼインヒビター）、プリン類似体、ピリミジン類似体、酵素、ポドフィロトキシン、白金含有作用物質、インターフェロン及びインターロイキンである。そのような組合せに使用される化学療法剤の他の非限定例は、ブスルファン、インプロスルファン、ピポスルファン（piposulfan）、ベンゾデパ（benzodepa）、カルボコン、メツレデパ（meturedepa）、ウレデパ（uredepa）、アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホルアミド、トリエチレンチオホスホルアミド、トリメチローロメラミン（trimethylolomelamine）、クロラムブシル、クロルナファジン（chlornaphazine）、シクロホスファミド、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、メクロレタミンオキシド塩酸塩（mechlorethamine oxide hydrochloride）、メルファラン、ノベンビキン（novembichin）、フェネステリン（phenesterine）、プレドニムスチン、トロホスファミド、ウラシルマスタード、カルムスチン、クロロゾトシン（chlorozotocin）、ホテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、ラニムスチン、ダカルバジン、マンノムスチン、ミトブロニトール、ミトラクトール、ピポブロマン、アクラシノマイシン、アクチノマイシンＦ（１）、アントラマイシン、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン（cactinomycin）、カルビシン、カルジノフィリン（carzinophilin）、クロモマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ダウノマイシン、６−ジアゾ−５−オキソ−１−ノルロイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、マイトマイシンＣ、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、プリカマイシン、ポルフィロマイシン、ピューロマイシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチン、ゾルビシン、デノプテリン（denopterin）、メトトレキセート、プテロプテリン（pteropterin）、トリメトレキセート、フルダラビン、６−メルカプトプリン、チアミプリン（thiamiprine）、チオグアニン、アンシタビン、アザシチジン、６−アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン（dideoxyuridine）、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクスウリジン、フルオロウラシル、テガフール、Ｌ−アスパラギナーゼ、プルモザイム、アセグラトン、アルドホスファミドグリコシド（aldophosphamide glycoside）、アミノレブリン酸、アムサクリン、ベストラブシル（bestrabucil）、ビ���ントレン（bisantrene）、カルボプラチン、シスプラチン、デフォファミド（defofamide）、デメコルチン、ジアジクオン（diaziquone）、エルホルニチン（elfornithine）、エリプチニウムアセテート（elliptinium acetate）、エトグルシド、エトポシド、フルタミド、硝酸ガリウム、ヒドロキシ尿素、インターフェロン−アルファ、インターフェロン−ベータ、インターフェロン−ガンマ、インターロイキン−２、レンチナン、ロニダミン、ミトグアゾン、ミトキサントロン、モピダモール、ニトラクリン、ペントスタチン、フェナメト（phenamet）、ピラルビシン、ポドフィリン酸（podophyllinic acid）、２−エチルヒドラジド、プロカルバジン、ラゾキサン、シゾフィラン、スピロゲルマニウム（spirogermanium）、パクリタキセル、タモキシフェン、テニポシド、テヌアゾン酸、トリアジコン、２，２’，２”−トリクロロトリエチルアミン、ウレタン、ビンブラスチン、ビンクリスチン及びビンデシンである。
【０２４９】
特定の実施形態において、本明細書に提供される併用治療は、式（Ｉ）若しくは式（ＩＩ）の化合物又はその医薬的に許容可能な塩、薬学的に許容される溶媒和物（例えば、水和物）、Ｎ−オキシド誘導体、保護誘導体、個別の異性体及び異性体の混合物、又は式（Ｉ）及び式（ＩＩ）の化合物を含有する医薬組成物を、肺動脈高血圧症（ＰＡＨ）の治療のために、１つ又は複数の追加の治療剤と組み合わせて投与することを含む。そのような追加の治療剤には、ホスホジエステラーゼ−５インヒビター、プロスタノイド、エンドセリンレセプターアンタゴニスト、カルシウムチャンネルブロッカー、酸素療法、イロプロスト、シルデナフィル、タダリフィル（tadalifil）、ジゴキシン、フロセミド、スピロノラクトン、ワルファリン、エポプロステノール、トレプロスチニル、ボセンタン及びアンブリセンタンが含まれる。
【実施例】
【０２５０】
以下の実施例は、説明のために提供され、本発明の式（Ｉ）又は式（ＩＩ）の化合物及びそのような化合物の調製を制限するものではない。
【０２５１】
中間体の合成
３−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド）−４−メチル安息香酸（４）の合成
【０２５２】
【化１１】
2014525448.tif 000013
【０２５３】
ジクロロメタン（１００ｍＬ）及びＤＭＦ（０．２５ｍＬ）中のイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸（１）（４．０９ｇ、２５．３ｍｍｏｌ）の懸濁液に、０℃で塩化オキサリル（４．１５ｍＬ、４８．０ｍｍｏｌ）を１０分間かけて滴加した。反応を室温にゆっくりと温め、完全な変換がＬＣＭＳにより検出されるまで撹拌した。続いて反応を乾固するまで低減し、ジクロロメタン（１００ｍＬ）に懸濁し、ジクロロメタン（１００ｍＬ）及びトリエチルアミン（７．１ｍＬ）中のメチル３−アミノ−４−メチルベンゾエート（２）（４．６ｇ、２７．９ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。内容物を室温で４時間撹拌し、ジクロロメタン（１００ｍＬ）で希釈した。反応を水、飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、乾固するまで低減した。粗固体をジエチルエーテルで粉砕して、過剰アニリンを除去し、乾燥して、メチル３−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド）−４−メチルベンゾエート（３）を白色の固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３１０．１（Ｍ＋１）+。
【０２５４】
ＴＨＦ（２２５ｍｌ）及びＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）中の３−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド）−４−メチルベンゾエート（３）（５．４３ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＬｉＯＨ  ３Ｍ（１７．５ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）を加えた。反応を室温で１２時間撹拌し、次にｒｏｔｏ−ｖａｐにより容量を低減して、ＴＨＦ及びＭｅＯＨを除去した。混合物を水（７５ｍＬ）で希釈し、ＨＣｌ（１７．５ｍＬの３Ｍ溶液）で中和した。得られた沈殿物を濾過し、水で洗浄し、真空下で乾燥して、３−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド）−４−メチル安息香酸（４）を白色の固体として得た。1H NMR (400MHz, d6-DMSO) δ 10.0 (s, 1H), 9.45 (dt, J = 6.8, 1.2 Hz, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.98 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.79 (dt, J = 9.2, 1.2 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.52 (ddd, J = 9.2, 9.2, 1.2 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.17 (td, J = 6.8, 1.2 Hz, 1H), 2.35 (s, 3H).ＭＳ  ｍ／ｚ  ２９６．１（Ｍ＋１）+。
【０２５５】
２−ヒドロキシ−１−フェニルグアニジン（５）の合成
【０２５６】
【化１２】
2014525448.tif 000014
【０２５７】
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中のＢｒＣＮ（０．１１ｇ，１．１ｍｍｏ）の溶液に、０℃で固体ＫＯＡｃ（０．３２ｇ、３．３ｍｍｏｌ）及びＭｅＯＨ（１ｍＬ）中のアニリン（０．１ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。反応を３時間撹拌し、次に水（１５ｍＬ）とジクロロメタン（２５ｍＬ）に分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、乾固するまで低減して、Ｎ−フェニルシアナミドを得て、これを精製することなく直ぐに使用した。
【０２５８】
Ｎ−フェニルシアナミドをＥｔＯＨ（７ｍＬ）に溶解し、Ｈ２ＮＯＨ（１．５当量の５０％水溶液）で処理した。混合物を室温で１２時間撹拌し、次に乾固するまで低減して、２−ヒドロキシ−１−フェニルグアニジン（５）を明澄な黄色油状物として得て、これを精製することなく使用した。
【０２５９】
Ｎ’−ヒドロキシ−６−メチルピコリンイミドアミド（６）の合成
【０２６０】
【化１３】
2014525448.tif 000015
【０２６１】
６−メチルピコリノニトリル（１２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（０．５ｍＬ）に溶解し、Ｈ２ＮＯＨ（１．５当量の５０％水溶液）で処理した。混合物を室温で１２時間撹拌し、次に乾固するまで低減して、Ｎ’−ヒドロキシ−６−メチルピコリンイミドアミド（６）を明澄な黄色油状物として得て、これを精製することなく使用した。
【０２６２】
Ｎ−（５−（Ｎ’−ヒドロキシカルバムイミドイル）−２−メチルフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド（９）の合成
【０２６３】
【化１４】
2014525448.tif 000016
【０２６４】
ジクロロメタン（３００ｍＬ）及びＤＭＦ（０．５ｍＬ）中のイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸（１）（１６．６ｇ、１０２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、０℃で塩化オキサリル（４５ｍＬ、５１０ｍｍｏｌ）を１０分間かけて滴加した。反応を室温にゆっくりと温め、完全な変換がＭｅＯＨ中のＬＣＭＳにより検出されるまで撹拌した。続いて反応を乾固するまで低減し、ジクロロエタン（１００ｍＬ）に懸濁し、ジクロロエタン（２００ｍＬ）及びＰｒ２ＮＥｔ（５５ｍＬ）中の３−アミノ−４−メチルベンゾニトリル（７）（１５ｇ、１１３ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で加えた。添加した後、冷浴を取り外し、内容物を室温で１時間撹拌し、次に５０℃で更に２時間加熱した。反応が完了した後、混合物を冷却し、白色の沈殿物が形成された。混合物を濾過し、固体を冷ジクロロメタンで洗浄した。約１０ｇの所望のＮ−（５−シアノ−２−メチルフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド（８）を得た。濾液を、飽和ＮＨ４Ｃｌ、飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、乾固するまで低減した。粗固体をジエチルエーテルで粉砕して、過剰アニリンを除去し、濾過して、別の産出物のＮ−（５−シアノ−２−メチルフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド（８）を白色の固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２７７．１（Ｍ＋１）。
【０２６５】
ＥｔＯＨ（２２５ｍｌ）中のＮ−（５−シアノ−２−メチルフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド（８）（１０ｇ、３６．２ｍｍｏｌ）の撹拌及び冷却した（０℃）懸濁液に、ＮＨ２ＯＨ（６ｍＬ、水中５０％溶液）を加えた。添加した後、反応を室温で２時間撹拌し、次に５０℃で更に２時間加熱した。室温に冷却した後、混合物を冷蔵庫に一晩保存した。得られた沈殿物を濾過し、冷ＥｔＯＨで洗浄し、真空下で乾燥して、Ｎ−（５−（Ｎ’−ヒドロキシカルバムイミドイル）−２−メチルフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド（９）を白色の固体として得た。1H NMR (400MHz, d6-DMSO) δ 9.40 (dt, J = 6.8, 1.2 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.88 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.79 (dt, J = 9.2, 1.2 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.52 (ddd, J = 9.2, 9.2, 1.2 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.17 (td, J = 6.8, 1.2 Hz, 1H), 2.49 (s, 3H).ＭＳ  ｍ／ｚ  ３１０．１（Ｍ＋１）+。
【０２６６】
５，５−ジフルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボン酸（１７）の合成
【０２６７】
【化１５】
2014525448.tif 000017
【０２６８】
無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の２−（ベンジルオキシ）アセトアルデヒド（５ｇ、３３．３ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のアリルマグネシウムクロリド（２５ｍＬ、ＴＨＦ中２Ｍ、５０ｍｍｏｌ）の撹拌及び冷却した溶液に−７８℃で滴加した。添加した後、溶液を０℃に温め、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で停止させた。標準的な水性処理の後、残渣を、ＥｔＯＡｃ及びヘキサンを使用するシリカにより精製して、１−（ベンジルオキシ）ペンタ−４−エン−２−オール（１１）を得た。
【０２６９】
ＮａＨ（４．８ｇ，１２０ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の１−（ベンジルオキシ）ペンタ−４−エン−２−オール（１１）（１５．３ｇ、７９．６ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に０℃で少量ずつ加えた。添加した後、混合物を室温に温め、０℃の冷却する前に、更に１時間撹拌した。臭化アリル（９ｍＬ、１０３．５ｍｍｏｌ）を反応に加え、得られた混合物を室温に温め、次に５０℃で一晩加熱した。室温に冷却した後、混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌで停止させ、標準的な条件下で処理した。残渣を、Ｅｔ２Ｏ及びヘキサンを使用するシリカにより精製して、（（２−（アリルオキシ）ペンタ−４−エニルオキシ）メチル）ベンゼン（１２）を得た。
【０２７０】
ベンジリデン−ビス（トリシクロヘキシルホスフィン）ジクロロルテニウム、ビス（トリシクロヘキシルホスフィン）ベンジリジンルテニウム（ＩＶ）クロリド−グラブス第１世代触媒（０．５ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を、トルエン（２００ｍＬ）中の（（２−（アリルオキシ）ペンタ−４−エニルオキシ）メチル）ベンゼン（１２）（４ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に一度に加えた。得られた混合物を、イソプロパノール（１８ｍＬ）及びＮａＯＨ（０．１７ｇ）を加える前に、Ｎ２下において５０℃で２時間加熱した。次に混合物を１２０℃で一晩加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣を、Ｅｔ２Ｏ及びヘキサンを使用するシリカゲルにより精製して、２−（ベンジルオキシメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（１３）を得た。
【０２７１】
ＢＨ３．ＳＭｅ２（１７ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ）を、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の２−（ベンジルオキシメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（１３）（２．８７ｇ、１４．０６ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に−７８℃でゆっくりと加えた。得られた混合物を一晩かけて室温に温めた。混合物を、０℃で１Ｍ  ＮａＯＨ（５０ｍＬ）、続くＨ２Ｏ２（１３ｍＬ、水中３０％）のゆっくりとした添加により停止させた。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。水性処理の後、残渣を、ＥｔＯＡｃ及びヘキサンを使用するシリカゲルにより精製して、６−（ベンジルオキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−オール（１４）を得た。
【０２７２】
ＤＭＳＯ（１．１５ｍＬ、１６．２ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（６０ｍＬ）中の塩化オキサリル（１ｍＬ、１０．８ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に−７８℃で加えた。１０分後、６−（ベンジルオキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−オール（１４）のジクロロメタン溶液（１．２０ｇ、５．４０ｍｍｏｌ）を加えた。撹拌を１時間続け、次にトリエチルアミン（３．８ｍＬ、２７ｍｍｏｌ）を加え、ゆっくりと０℃に温めた。反応を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液に注ぎ、有機相をブラインで洗浄し、乾燥した（ＮａＳＯ４）。残渣を、ＥｔＯＡｃ及びヘキサンを使用するシリカゲルにより精製して、６−（ベンジルオキシメチル）ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３（４Ｈ）−オン（１５）を得た。
【０２７３】
Ｄｅｏｘｏ−Ｆｌｕｏｒ（４．６ｍＬ、２５ｍｍｏｌ）を、プラスチック容器内のトルエン（２０ｍＬ）中の６−（ベンジルオキシメチル）ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３（４Ｈ）−オン（１５）（１．１ｇ、５．０６ｍｍｏｌ）の−７８℃の溶液に滴加した。混合物を一晩かけて室温に温め、飽和ＮａＨＣＯ３溶液に注ぎ、Ｅｔ２Ｏで抽出した。ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した後、残渣を、ＥｔＯＡｃ及びヘキサンを使用するシリカゲルにより精製して、２−（ベンジルオキシメチル）−５，５−ジフルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（１６）を得た。
【０２７４】
Ｈ２（バルーン）を、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中のＰｄ（ＯＨ）２／Ｃ（０．２ｇ）及び２−（ベンジルオキシメチル）−５，５−ジフルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（１６）（１．０５ｇ、４．３ｍｍｏｌ）の撹拌した混合物に導入した。２時間後、混合物をセライトパッドで濾過し、溶媒を蒸発させて、粗アルコール生成物を得た。油状物をトルエンと共沸して、残留水を除去し、生成物を続く工程に直接使用した。
【０２７５】
ＤＭＳＯ（０．３ｍＬ、４．１１ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の塩化オキサリル（０．２８ｍＬ、３．１５ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に−７８℃で加えた。１０分後、前工程のアルコールのジクロロメタン溶液（０．３３ｇ、１．３７ｍｍｏｌ）を加えた。トリエチルアミン（１．０ｍＬ、６．８５ｍｍｏｌ）を加える前に１時間撹拌を続け、１０分後、反応を０℃に温めた。反応を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液に注ぎ、有機相をブラインで洗浄し、乾燥した（ＮａＳＯ４）。粗アルデヒドをシリカゲルパッドで濾過し、続く工程に直接使用した。
【０２７６】
ＮａＣｌＯ２（０．７４ｇ、８．２２ｍｍｏｌ）を、水（１０ｍＬ）及びｔ−ＢｕＯＨ（１０ｍＬ）中の前工程のアルデヒド（１．３７ｍｍｏｌ）、３−メチル−２−ブテン（２ｍＬ）及びＮａＨ２ＰＯ４（２．８１ｇ、２０．５ｍｍｏｌ）の撹拌した混合物に０℃で一度に加えた。室温で２時間撹拌した後、混合物をＥｔＯＡｃとブラインに分配した。有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過した。残渣を、ＥｔＯＡｃ及びヘキサンを使用するシリカゲルにより精製して、５，５−ジフルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボン酸（１７）を明澄な油状物として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  １６７．１（Ｍ＋１）+。
【０２７７】
Ｎ−（５−（５−（アゼチジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２−メチルフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド（２１）の合成
【０２７８】
【化１６】
2014525448.tif 000018
【０２７９】
バイアルに、１，４−ジオキサン（２ｍＬ）及びＣＨ３ＣＮ（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（３−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド）−４−メチルフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート（Ｆ３９）（１４５ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）及び４Ｎ  ＨＣｌを加えた。反応を４５分間撹拌した。溶媒を濃縮し、高真空下に置いた。固体を水／アセトニトリルに取り、ｐＨを炭酸アンモニウムの水溶液で中性に調整し、凍結乾燥して、Ｎ−（５−（５−（アゼチジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２−メチルフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド（２１）を得て、これを次の工程に直接使用した。1H NMR (400MHz, d6-DMSO) δ 10.85 (s, 1 H), 9.66 - 9.64 (m, 1 H), 9.42 (bs, 1 H), 9.28 (s, 1 H), 8.10 - 8.08 (m, 2 H), 8.02 - 7.98 (m, 1 H), 7.89 - 7.87 (m, 1 H), 7.59 - 7.53 (m, 2 H), 4.53 - 4.47 (m, 1 H), 4.36 - 4.29 (m, 4 H), 2.40 (s, 3 H).ＭＳ  ｍ／ｚ  ３７５．１（Ｍ＋１）+。
【０２８０】
７−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸（２４）の合成
【０２８１】
【化１７】
2014525448.tif 000019
【０２８２】
エチル２−クロロアセテート（２０ｍＬ、１８７ｍｍｏｌ）及びギ酸エチル（１５．１ｍＬ、１８７ｍｍｏｌ）を、無水ジイソプロピルエーテル（３００ｍＬ）中のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２１．４ｇ、１８８ｍｍｏｌ）の撹拌及び冷却した懸濁液に同時に加えた。添加した後、反応を室温に温め、一晩撹拌した。黄色の懸濁液を濾過し、固体カリウム２−クロロ−３−エトキシ−３−オキソプロパ−１−エン−１−オレート（２２）を真空乾燥し、続く工程に直接使用した。
【０２８３】
ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中の４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン（１２８ｍｇ、０．７９１ｍｍｏｌ）及びカリウム２−クロロ−３−エトキシ−３−オキソプロパ−１−エン−１−オレート（２２）（５００ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、室温で硫酸（７０μＬ、１．３２ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次に７８℃で３時間加熱した。反応を室温に冷却し、溶媒を濃縮した。残渣を水に取り、ｐＨを飽和重炭酸ナトリウムにより６〜８に調整した。粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。粗生成物７−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキシレート（２３）をシリカクロマトグラフィーにより精製した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２５９．３（Ｍ＋１）+。
【０２８４】
ＴＨＦ：ＭｅＯＨ（４：１、１．５ｍＬ）中のエチル７−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキシレート（２３）（１００ｍｇ、０．３８７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、２Ｎ  ＬｉＯＨ（０．２５ｍＬ）を加えた。反応を６０℃で１時間加熱した。次に室温に冷却し、ｐＨを１Ｎ  ＨＣｌにより４〜５に調整した。溶媒を部分的に濃縮し、得られた水層を凍結乾燥して、７−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸（２４）を得た。1H NMR (400MHz, d6-DMSO) δ 9.44 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 8.40 (s, 1 H), 8.31 - 8.30 (m, 1 H), 7.48 (dd, J = 2.0, 7.6 Hz, 1 H).ＭＳ  ｍ／ｚ  ２３１．２（Ｍ＋１）+。
【０２８５】
以下の化合物は、７−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸（２４）について記載されたプロトコールに従って調製した。
【０２８６】
５，６，７，８−ジュウテロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸（２４ｎ）の合成
【０２８７】
【化１８】
2014525448.tif 000020
【０２８８】
２−アミノピリジン（Ｄ６）（１０ｇ、９９．９１ｍｍｏｌ）及びカリウム２−クロロ−３−エトキシ−３−オキソプロパ−１−エン−１−オレート（２２）（４６．９３ｇ、２５０ｍｍｏｌ）を無水ＥｔＯＨ（３００ｍＬ）に懸濁し、Ｈ２ＳＯ４（６．６５ｍＬ、１２８．８ｍｍｏｌ）を周囲温度で滴加した。添加した後、得られた混合物を、ピリジン（２０ｍＬ）を添加し、還流を一晩続ける前に、３時間加熱還流した。次に反応を冷却し、溶媒を蒸発させた。残渣を飽和ＮａＨＣＯ３溶液とＥｔＯＡｃに分配した。水相をＥｔＯＡｃで更に抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ４）した。濾過及び濃縮した後、残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するシリカにより精製して、エチル５，６，７，８−ジュウテロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキシレートを得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.30 (s, 1H), 4.42 (q, J = 8.4 Hz, 2 H), 1.34 (t, J = 8.4 Hz, 3 H).ＭＳ  ｍ／ｚ  １９５．１（Ｍ＋１）+。
【０２８９】
ＬｉＯＨ（１５．８ｇ、３７７．１ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１００ｍＬ）、ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１００ｍＬ）中のエチル５，６，７，８−ジュウテロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキシレート（１８．７ｇ、９５．３ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に加えた。３時間後、溶媒を蒸発させ、固体を水に再懸濁した。ＮａＨＳＯ４（５０ｇ）を溶液に加えて中性にし、沈殿物を濾過した。固体５，６，７，８−ジュウテロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸（２４ｎ）を真空オーブンで乾燥し、更に精製することなく使用した。1H NMR (400MHz, d6-DMSO) δ 8.22 (s, 1 H).ＭＳ  ｍ／ｚ  １６７．０（Ｍ＋１）+。
【０２９０】
【表１−１】
2014525448.tif 000021
【表１−２】
2014525448.tif 000022
【０２９１】
６−（３−シアノプロピル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸（２５）の合成
【０２９２】
【化１９】
2014525448.tif 000023
【０２９３】
ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中の５−ブロモピリジン−２−アミン（１．２ｇ、７．０５ｍｍｏｌ）及びエチル２−クロロ−３−ヒドロキシアクリレートカリウム塩（６．６ｇ、２８．１９ｍｍｏｌ）（２２と同様の方法により調製した）の撹拌懸濁液に、室温で硫酸（７５１μＬ、１４．１０ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を７８℃で一晩加熱した。反応を室温に冷却し、溶媒を濃縮した。残渣を水に取り、ｐＨを飽和重炭酸ナトリウムにより６〜８に調整した。粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。粗生成物をシリカクロマトグラフィーにより精製して、エチル６−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキシレート（２４ｓ）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２７０．２（Ｍ＋１）+。
【０２９４】
無水１，４−ジオキサン（６ｍＬ）中のエチル６−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキシレート（２４ｓ）（５００ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）、シアン化アリル（２２４ｕＬ、２．７９ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（２６ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）、［（ｔ−Ｂｕ）３ＰＨ］ＢＦ４（１６ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジシクロヘキシルメチルアミン（４３３μＬ、２．０４ｍｍｏｌ）の撹拌混合物を、９５℃で一晩加熱した。反応を室温に冷却し、濾過した。溶媒を濃縮した。粗生成物をシリカクロマトグラフィーにより精製して、エチル６−（３−シアノプロパ−１−エニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキシレート（２４ｖ）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２５６．４（Ｍ＋１）+。
【０２９５】
ＥｔＯＨ：ＥｔＯＡｃ（１：１、１０ｍＬ）中のエチル６−（３−シアノプロパ−１−エニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキシレート（２４ｖ）（４００ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、触媒Ｐｄ／Ｃ（１０重量％、湿量基準）を加えた。反応をバルーンにより一晩水素化し、次にセライトで濾過した。粗生成物エチル６−（３−シアノプロピル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキシレート（２４ｗ）を、更に精製することなく次の工程に使用した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２５８．４（Ｍ＋１）+。
【０２９６】
ＴＨＦ：ＭｅＯＨ（４：１、５ｍＬ）中のエチル６−（３−シアノプロピル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキシレート（２４ｗ）（３７５ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、２Ｎ  ＬｉＯＨ（５００μＬ）を加えた。反応を５０℃で４５分間加熱し、次に室温に冷却し、ｐＨを１Ｎ  ＨＣｌにより３〜４に調整した。溶媒を部分的に濃縮し、残りの水性物を凍結乾燥して、６−（３−シアノプロピル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸（２５）を得た。1H NMR (400MHz, d6-DMSO) δ 9.21 - 9.19 (m, 1 H), 8.45 (s, 1 H), 7.85 (dd, J = 0.8, 9.2 Hz, 1 H), 7.70 (dd, J = 1.6, 9.2 Hz, 1 H), 2.82 (t, J = 7.2 Hz, 2 H), 2.55 (t, J = 7.2 Hz, 2 H), 1.97 - 1.90 (m, 2 H).ＭＳ  ｍ／ｚ  ２３０．３（Ｍ＋１）+。
【０２９７】
Ｎ−（５−（５−（アミノメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２−メチルフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド（２６）の合成
【０２９８】
【化２０】
2014525448.tif 000024
【０２９９】
アセトニトリル（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（３−（３−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド）−４−メチルフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル（メチル）カルバメート（Ｆ５４）（９０ｍｇ、０．１９５ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、ジオキサン（１ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）中の４Ｎ  ＨＣｌを加えた。反応混合物を室温で４５分間撹拌した。次に溶媒を濃縮し、粗生成物を高真空下で乾燥した。粗生成物Ｎ−（５−（５−（アミノメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２−メチルフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド（２６）を、更に精製することなく次に工程に使用した。1H NMR (400MHz, d6-DMSO) δ 10.04 (s, 1 H), 9.46 - 9.44 (m, 1 H), 8.74 (s, 2 H), 8.63 (s, 1 H), 8.15 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.86 - 7.80 (m, 2 H), 7.59 - 7.54 (m, 1 H), 7.55 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.23 - 7.20 (m, 1 H), 4.62 (s, 2 H), 2.39 (s, 3 H).ＭＳ  ｍ／ｚ  ３４９．４（Ｍ＋１）+。
【０３００】
メチル３−（３−（３−アミノ−４−メチルフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート（３１）の合成
【０３０１】
【化２１】
2014525448.tif 000025
【０３０２】
ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中の４−メチル−３−ニトロベンゾニトリル（２ｇ、１２．３３ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン塩化水素（１ｇ、１４．８０ｍｍｏｌ）及びＮ、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３．２ｍＬ、１８．５０ｍｍｏｌ）の撹拌混合物を、７８℃で３時間加熱した。次に溶媒を濃縮し、粗生成物を高真空下で乾燥した。粗生成物を水に取り、固体を真空濾過により収集した。粗生成物（２７）を更に精製することなく次の工程に使用した。ＭＳ  ｍ／ｚ  １９６．３（Ｍ＋１）+。
【０３０３】
無水ＮＭＰ（１２ｍＬ）中のｂｏｃ−アゼチジン−３−カルボン酸（１．９ｇ、９．２２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１，１’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）（１．５ｇ、９．２２ｍｍｏｌ）を加えた。反応を５分間撹拌した。次に、Ｎ’−ヒドロキシ−４−メチル−３−ニトロベンズイミドアミド（２７）（１．２ｇ、６．１ｍｍｏｌ）を加え、反応を２５分間撹拌した。次に、反応をマイクロ波により１１５℃で１２分間加熱した。粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機物を水／ブライン混合物、続いてブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を濃縮し、粗生成物ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（４−メチル−３−ニトロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート（２８）をジクロロメタン及び最小限のテトラヒドロフランに取り、シリカクロマトグラフィーにより精製した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３６１．４（Ｍ＋１）+。
【０３０４】
アセトニトリル（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（４−メチル−３−ニトロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート（２８）（１ｇ、２．７８ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、ジオキサン（５ｍＬ）中の４Ｎ  ＨＣｌを加えた。反応を室温で１時間撹拌した。溶媒を濃縮し、粗生成物を高真空下で乾燥して、５−（アゼチジン−３−イル）−３−（４−メチル−３−ニトロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール塩酸塩（２９）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２６１．４（Ｍ＋１）+。
【０３０５】
無水ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の５−（アゼチジン−３−イル）−３−（４−メチル−３−ニトロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール塩酸塩（２９）（８２５ｍｇ、２．７８ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、０℃でＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．２ｍＬ，６．９５ｍｍｏｌ）及びクロロギ酸メチル（２１５μＬ、２．７８ｍｍｏｌ）を滴加した。反応を室温で２５分間撹拌した。粗生成物をシリカクロマトグラフィーにより精製して、３−（３−（４−メチル−３−ニトロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート（３０）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４２５．３９（Ｍ＋１）+。
【０３０６】
ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中のメチル３−（３−（４−メチル−３−ニトロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート（３０）（７９５ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、塩化第一スズ二水和物（２．３ｇ、９．９９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を７８℃で３時間加熱した。次に反応を室温に冷却し、溶媒を部分的に濃縮した。ｐＨを重炭酸ナトリウムの飽和溶液により僅かに塩基性ｐＨに調整した。得られた白色の懸濁液を濾過し、水及び酢酸エチルで洗浄した。水性物を酢酸エチルで抽出し、水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を濃縮して、メチル３−（３−（３−アミノ−４−メチルフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート（３１）を得た。1H NMR (400MHz, d6-DMSO) δ 7.32 (d, J = 1.6 Hz, 1 H), 7.12 (dd, J = 1.6, 7.6 Hz, 1 H), 7.30 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 5.19 (s, 2 H), 4.38 - 4.31 (m, 2 H), 4.27 - 4.20 (m, 1 H), 4.19 - 4.16 (m, 2 H), 3.60 (s, 3 H), 2.10 (s, 3 H).ＭＳ  ｍ／ｚ  ２８９．１２．（Ｍ＋１）+。
【０３０７】
Ｎ−（５−（５−（クロロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２−メチルフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド（３８）の合成
【０３０８】
【化２２】
2014525448.tif 000026
【０３０９】
無水ＮＭＰ（１０ｍＬ）中のＮ−（５−（Ｎ’−ヒドロキシカルバムイミドイル）−２−メチルフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド（９）（５００ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）及び２−クロロ酢酸無水物（５５３ｍｇ、３．２３ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波により１１０℃で１２分間加熱した。粗物質を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機物を水／ブライン混合物で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を濃縮し、粗生成物をシリカクロマトグラフィーにより精製して、Ｎ−（５−（５−（クロロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２−メチルフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド（３８）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３７８．９（Ｍ＋１）+。
【０３１０】
（Ｚ）−６−フルオロ−Ｎ−（５−（Ｎ’−ヒドロキシカルバムイミドイル）−２−メチルフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド（４０）の合成
【０３１１】
【化２３】
2014525448.tif 000027
【０３１２】
塩化オキサリル（１０ｍＬ、１１０ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸（２４ｂ）（２ｇ、１１ｍｍｏｌ）及び触媒量のＤＭＦの撹拌した懸濁液に滴加した。５時間後、溶媒を蒸発させ、固体を無水ＤＣＥ（２０ｍＬ）に懸濁し、ＤＣＥ（１０ｍＬ）中の３−アミノ−４−メチルベンゾニトリル（１．４５ｇ、１１ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（６ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に０℃で加えた。添加した後、反応を６０℃で５時間加熱した。混合物を標準的な水性処理及びシリカ精製に付して、Ｎ−（５−シアノ−２−メチルフェニル）−６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド（３９）を固体として得た。1H NMR (400MHz, d6-DMSO) δ 10.14 (s, 1 H), 9.45 (dd, J = 5.2, 2.0 Hz, 1H), 8.62 (s, 1 H), 7.90 - 7.87 (m, 2 H), 7.68-7.63 (m, 1 H), 7.53 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 2.37 (s, 3H).ＭＳ  ｍ／ｚ  ２９５．１（Ｍ＋１）+。
【０３１３】
ＮＨ２ＯＨ（５ｍＬ、１６．１ｍｍｏｌ）を、Ｎ−（５−シアノ−２−メチルフェニル）−６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド（３９）（０．９５ｇ、３．２３ｍｍｏｌ）の撹拌した懸濁液に一度に加えた。得られた懸濁液を６０℃で一晩加熱し、次に０℃に冷却した。生成物（Ｚ）−６−フルオロ−Ｎ−（５−（Ｎ’−ヒドロキシカルバムイミドイル）−２−メチルフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド（４０）を濾過により収集した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３２８．１（Ｍ＋１）+。
【０３１４】
メチル３−（３−（３−（７−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド）−４−メチルフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート（４２）の合成
【０３１５】
【化２４】
2014525448.tif 000028
【０３１６】
無水ジクロロメタン（２ｍＬ）中の７−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸（２４ｆ）（４００ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、０℃でアルゴン下に塩化オキサリル（３２５μＬ、３．７２ｍｍｏｌ）を滴加した。次に１滴の無水ＤＭＦを加え、反応混合物を室温で１．５時間撹拌した。溶媒を濃縮し、粗固体を、無水ピリジン（１ｍＬ）中のメチル３−（３−（３−アミノ−４−メチルフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート（３１）（４２９ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に０℃で少量ずつ加えた。反応をアルゴン下、室温で３０分間撹拌した。次に反応を水で停止させた。溶媒を濃縮し、粗生成物をシリカクロマトグラフィーにより精製して、メチル３−（３−（３−（７−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド）−４−メチルフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート（４２）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ５１１．１（Ｍ＋１）+。
【０３１７】
以下の化合物は、メチル３−（３−（３−（７−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド）−４−メチルフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート（４２）について記載されたプロトコールに従って調製した。
【０３１８】
【表２】
2014525448.tif 000029
【０３１９】
（３−（３−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド）−４−メチルフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチルメタンスルホネート（４４）の合成
【０３２０】
【化２５】
2014525448.tif 000030
【０３２１】
カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）（３２４ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を、ＮＭＰ中２−アセトキシ酢酸（２３６ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に加えた。２０分後、Ｎ−（５−（Ｎ’−ヒドロキシカルバムイミドイル）−２−メチルフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド（９）（３１０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を一度に加え、得られた溶液を、マイクロ波反応器により１２５℃で１５分間加熱する前に、１時間撹拌した。反応溶液を標準的な水性処理に付して、残渣を得て、これをＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（３：２：１）中の水酸化リチウム一水和物（２５２ｍｇ、６．０ｍｍｏｌ）により加水分解した。全ての溶媒を除去した後、２Ｍ  ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）を加えた。沈殿物を濾過し、空気乾燥して、Ｎ−（５−（５−（ヒドロキシメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２−メチルフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド（４３）を得た。1H NMR (400MHz, d6-DMSO) δ 10.02 (s, 1H), 9.46 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.82 (m, 2H), 7.53 (m, 2H), 7.18 (m, 1H), 6.08 (m, 1H), 4.80 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.37 (s, 3H).ＭＳ  ｍ／ｚ  ３５０．１（Ｍ＋１）+。
【０３２２】
ＤＣＭ（５ｍＬ）中のＮ−（５−（５−（ヒドロキシメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２−メチルフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド（４３）（２１０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（０．３２ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＭｓＣｌ（１３８ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１０分間撹拌し、次に標準的水性処理に付した。粗生成物をシリカクロマトグラフィーにより精製して、（３−（３−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド）−４−メチルフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチルメタンスルホネート（４４）（１８０ｍｇ、収率７０％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４２８．１（Ｍ＋１）+。
【０３２３】
以下の化合物は、（３−（３−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド）−４−メチルフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチルメタンスルホネート（４４）について記載されたプロトコールに従って調製した。
【０３２４】
【表３】
2014525448.tif 000031
【０３２５】
Ｎ−（５−（５−（３−アミノオキセタン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２−メチルフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド（４７）の合成
【０３２６】
【化２６】
2014525448.tif 000032
【０３２７】
ＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）中の３−アミノオキセタン−３−カルボン酸（１１７．０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）及びＮＭｅ４ＯＨ・５Ｈ２Ｏ（ＴＭＡＨ）（１８１．０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で３０分間撹拌した。次に（Ｂｏｃ）２Ｏ（３２７．３ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を一晩撹拌した。水（１０ｍＬ）を加え、混合物をエーテル（２０ｍＬ）で抽出した。水層をクエン酸（固体）の添加によりｐＨ＝２に酸性化し、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、粗３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）オキセタン−３−カルボン酸（４５）を得て、これを更に精製することなく使用した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２１８．１（Ｍ＋１）+。
【０３２８】
カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）（１６２．２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を、ＮＭＰ（１．０ｍＬ）中の３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）オキセタン−３−カルボン酸（４５）（２１７．１ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に加えた。２０分後、Ｎ−（５−（Ｎ’−ヒドロキシカルバムイミドイル）−２−メチルフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド（９）（１５０．０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を一度に加え、得られた溶液を、マイクロ波反応器により１２５℃で１５分間加熱する前に、１時間撹拌した。反応溶液を標準的な水性処理に付して、残渣を得て、これをシリカクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（３−（３−（３−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド）−４−メチルフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）オキセタン−３−イル）カルバメート（４６）（１５９ｍｇ、収率６５％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４９１．２（Ｍ＋１）+。
【０３２９】
（３−（３−（３−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド）−４−メチルフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）オキセタン−３−イル）カルバメート（４６）（２９．５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（０．５ｍＬ）に溶解し、室温で１０分間撹拌した。次にＴＦＡを真空下で除去して、粗Ｎ−（５−（５−（３−アミノオキセタン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２−メチルフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド（４７）をＴＦＡ塩として得て、これを更に精製することなく使用した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３９１．１（Ｍ＋１）+。
【０３３０】
Ｎ−（２−フルオロ−５−（Ｎ’−ヒドロキシカルバムイミドイル）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド（５０）の合成
【０３３１】
【化２７】
2014525448.tif 000033
【０３３２】
ＡｃＯＨ（１００ｍＬ）中の４−フルオロ−３−ニトロベンゾニトリル（５．０ｇ、３０．１ｍｍｏｌ）及びＦｅ粉末（５．０５ｇ、９０．３ｍｍｏｌ）の混合物をＮ２下、８０℃で１時間加熱した。次に溶媒を真空下で除去し、水（２００ｍＬ）を残渣に加えた。溶液をＮａ２ＣＯ３の添加によりｐＨ６に調整し、ＤＣＭ（２×２００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、３−アミノ−４−フルオロベンゾニトリル（４８）を得て、これを更に精製することなく使用した。ＭＳ  ｍ／ｚ  １３７．０（Ｍ＋１）+。
【０３３３】
無水ジクロロメタン（５０ｍＬ）中のイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸（１）（３．０ｇ、１８．５ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、０℃で塩化オキサリル（４．８４ｍＬ、５５．５ｍｍｏｌ）を滴加した。次に３滴の無水ＤＭＦを加え、反応混合物を室温で１５分間撹拌した。溶媒を濃縮し、粗固体を、無水ピリジン（５０ｍＬ）中の３−アミノ−４−フルオロベンゾニトリル（４８）（２．５ｇ、１８．５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に室温で加えた。反応を２０分間撹拌し、水（２００ｍＬ）で停止させ、更に１０分間撹拌した。次に沈殿物を濾過し、空気乾燥して、Ｎ−（５−シアノ−２−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド（４９）を得た。1H NMR (400MHz, d6-DMSO) δ 10.40 (s, 1H), 9.43 (td, J = 1.2, 6.8 Hz, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.21 (dd, J = 2.0, 7.2 Hz, 1H), 7.78-7.84 (m, 2H), 7.54-7.63 (m, 2H), 7.22 (dt, J = 1.2, 6.8, 1H).ＭＳ  ｍ／ｚ  ２８１．１（Ｍ＋１）+。
【０３３４】
ＮＨ２ＯＨ（１０ｍＬ、３２．１ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中のＮ−（５−シアノ−２−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド（４９）（３．６ｇ、１２．８５ｍｍｏｌ）の撹拌した懸濁液に一度に加えた。得られた懸濁液を７０℃で３時間加熱し、次に溶媒を除去して、Ｎ−（２−フルオロ−５−（Ｎ’−ヒドロキシカルバムイミドイル）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド（５０）を得た。1H NMR (400MHz, d6-DMSO) δ 10.21 (s, 1H), 9.70 (s, 1H), 9.45 (td, J = 1.2, 7.2 Hz, 1H), 8.61 (s, 1H), 7.95 (dd, J = 2.4, 7.6 Hz, 1H), 7.79 (td, J = 1.2, 8.8 Hz, 1H), 7.51-7.60 (m, 2H), 7.31-7.37 (m, 1H), 7.19 (dt, J = 1.2, 6.8, 1H), 5.88 (s, 2H).ＭＳ  ｍ／ｚ  ３１４．１（Ｍ＋１）+。
【０３３５】
以下の化合物は、Ｎ−（２−フルオロ−５−（Ｎ’−ヒドロキシカルバムイミドイル）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド（５０）について記載されたプロトコールに従って調製した。
【０３３６】
【表４】
2014525448.tif 000034
【０３３７】
５−アミノ−２−フルオロ−４−メチルベンゾニトリル（５１）の合成
【０３３８】
【化２８】
2014525448.tif 000035
【０３３９】
ＮＭＰ中の５−ブロモ−４−フルオロ−２−メチルアニリン（２．０４ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）、ＣｕＣＮ（８８９ｍｇ、１０．０ｍｍｏｌ）及びＣｕＩ（１．９ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）の混合物をＮ２で５分間パージし、次に密閉し、マイクロ波条件下において１９５℃で３０分間加熱した。混合物を標準的な水性処理に付して、残渣を得て、これをシリカクロマトグラフィーにより精製して、５−アミノ−２−フルオロ−４−メチルベンゾニトリル（５１）（５４０ｍｇ、収率３６％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  １５１．０（Ｍ＋１）+。
【０３４０】
Ｎ−（５−（５−（アゼチジン−３−イルメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２−メチルフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド（５５）の合成
【０３４１】
【化２９】
2014525448.tif 000036
【０３４２】
カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）（５２．０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を、ＮＭＰ（１．０ｍＬ）中の２−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アゼチジン−３−イル）酢酸（６９．０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に加えた。２０分後、Ｎ−（５−（Ｎ’−ヒドロキシカルバムイミドイル）−２−メチルフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド（９）（４９．５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を一度に加え、得られた溶液を、マイクロ波反応器により１２５℃で１５分間加熱する前に、３０分間撹拌した。反応混合物を、撹拌しながら水（２０ｍＬ）に滴加した。沈殿物を濾過し、乾燥して、ｔｅｒｔ−ブチル３−（（３−（３−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド）−４−メチルフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル）アゼチジン−１−カルボキシレート（５４）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４８９．２（Ｍ＋１）+。
【０３４３】
３−（（３−（３−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド）−４−メチルフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル）アゼチジン−１−カルボキシレート（５４）（２９．３ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（０．５，ｍＬ）に溶解し、室温で１０分間撹拌した。次にＴＦＡを真空下で除去して、粗Ｎ−（５−（５−（アゼチジン−３−イルメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２−メチルフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド（５５）を得て、これを更に精製することなく使用した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３８９．２（Ｍ＋１）+。
【０３４４】
２−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３−メトキシプロパン酸（５８）の合成
【０３４５】
【化３０】
2014525448.tif 000037
【０３４６】
ＤＭＦ（２ｍＬ）中のメチル２−ブロモ−３−メトキシプロパノエート（１３２．０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、３，３−ジフルオロピロリジン（７０．６ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（９１．２ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）の混合物を９０℃で３時間加熱した。混合物を標準的な水性処理に付して、残渣を得て、これをＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（３：２：１、５ｍＬ）に溶解した。ＬｉＯＨ（６Ｎ、３．３ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で３０分間撹拌した。溶液を６Ｎ  ＨＣｌの添加によりｐＨ６に酸性化した。全ての溶媒を真空下で除去して、粗２−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−３−メトキシプロパン酸（５８）を得て、これを精製することなく使用した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２１０．１（Ｍ＋１）+。
【０３４７】
６−（（（トリイソプロピルシリル）オキシ）メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸（６１）の合成
【０３４８】
【化３１】
2014525448.tif 000038
【０３４９】
ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の（６−アミノピリジン−３−イル）メタノール（１．２４ｍｇ、１０．０ｍｍｏｌ）及びエチル２−クロロ−３−ヒドロキシアクリレートカリウム塩（２９）（３．７６ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、室温で濃硫酸（１０．０ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を室温で１５分間撹拌し、ピリジン（０．９２ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を８５℃で一晩加熱した。反応を室温に冷却し、溶媒を濃縮した。残渣を水に取り、溶液を飽和重炭酸ナトリウムによりｐＨ８に調整した。粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。粗生成物エチル６−（ヒドロキシメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキシレート（５９）をシリカクロマトグラフィーにより精製した。1H NMR (400MHz, d6-DMSO) δ 9.16 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.19 (dd, J = 1.6, 6.8 Hz, 1H), 5.57 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 4.63 (d, J = 6.0, 2H), 4.36 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.35 (t, J = 6.8 Hz, 3H).ＭＳ  ｍ／ｚ  ２２１．１（Ｍ＋１）+。
【０３５０】
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のエチル６−（ヒドロキシメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキシレート（５９）（４９７．０ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１２．２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）及び１Ｈ−イミダゾール（１５４．０ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＴＩＰＳＣｌ（５２３．０ｍｇ、２．７１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を真空下で除去して、粗エチル６−（（（トリイソプロピルシリル）オキシ）メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキシレート（６０）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３７７．２（Ｍ＋１）+。
【０３５１】
上記で得た粗エチル６−（（（トリイソプロピルシリル）オキシ）メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキシレート（６０）を、ＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（３：２：１、５ｍＬ）に溶解した。６Ｎ  ＬｉＯＨ（２．２７ｍＬ、１３．６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。全ての溶媒を除去し、６Ｎ  ＨＣｌをｐＨ５〜６になるまで加えた。ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）を加え、混合物を１時間撹拌した。沈殿物を濾過し、乾燥して、６−（（（トリイソプロピルシリル）オキシ）メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸（６１）を得た。1H NMR (400MHz, d6-DMSO) δ 9.37 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.76 (dd, J = 1.2, 9.2 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 2.0, 9.2 Hz, 1H), 4.94 (s, 2H), 1.20 (m, 3H), 1.08 (d, J = 6.8 Hz, 18H).ＭＳ  ｍ／ｚ  ３４９．２（Ｍ＋１）+。
【０３５２】
７−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸（６３）の合成
【０３５３】
【化３２】
2014525448.tif 000039
【０３５４】
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の５−エチル７−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキシレート２４ｇ（２０２ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）の溶液に、（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ボロン酸（１０１ｍｇ、０．９０３ｍｍｏｌ）、１．８Ｍ  Ｋ２ＣＯ３（１．３ｍＬ、２．２６ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（８７ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）を加えた。反応を排気し、窒素を２回戻し充填し、次にマイクロ波オーブンにより１６０℃で１０分間加熱した。反応混合物をセライトパッドで濾過した後、混合物をＮＨ４Ｃｌの飽和溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、エチル７−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキシレート（６２）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）２５７．１（Ｍ＋１）+。
【０３５５】
ＴＨＦ：ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ（３：２：１、１．６ｍＬ）中のエチル７−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキシレート（６２）（１０３ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に６Ｎ  ＬｉＯＨ（０．０３５ｍＬ）を加えた。反応を室温で２０分間撹拌した。ｐＨを３Ｎ  ＨＣｌにより４〜５に調整した。得られた混合物を濃縮して、７−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸（６３）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）２２９．２（Ｍ＋１）+。
【０３５６】
Ｎ−（５−アミノ−２−メチルフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド（６７）の合成
【０３５７】
【化３３】
2014525448.tif 000040
【０３５８】
塩化オキサリル（１０ｍＬ）を、無水ジクロロメタン（１００ｍＬ）及び数滴のＤＭＦ中のイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸（１）（３ｇ、１８．５ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に滴加した。得られた溶液を、これを蒸発乾固する前に室温で５時間撹拌し、新たなジクロロメタンを、得られた酸塩化物に加えて懸濁液にした。別のフラスコにおいて、ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノ−４−メチルフェニルカルバメート（６５）（４．５ｇ、２０．３ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（１０ｍＬ）をジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶解し、上記の酸塩化物溶液をゆっくりと加えた。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌを反応溶液に加え、相を分離した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過した。蒸発させた後、残渣を、ヘキサン及びＥｔＯＡｃを使用するシリカゲルカラムにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチル３−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド）−４−メチルフェニルカルバメート（６６）を僅かに黄色の固体として得た。
【０３５９】
ＴＦＡ（５０ｍＬ）を、Ｍｅ２Ｓ（５ｍＬ）及びジクロロメタン（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド）−４−メチルフェニルカルバメート（６６）の撹拌した懸濁液に加えた。２時間後、溶液を蒸発させ、ジクロロメタンと飽和ＮａＨＣＯ３に分配した。水層をジクロロメタンで数回抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥した。Ｎ−（５−アミノ−２−メチルフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド（６７）を単離し、更に精製することなく使用した。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ9.44 (d, J = 6.8 Hz, 1 H), 8.05 (s, 1 H), 7.67 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.38 - 7.33 (m, 2 H), 6.98 - 6.94 (m, 2 H), 2.19 (s, 3 H).ＭＳ  ｍ／ｚ  ２６７．１（Ｍ＋１）+。
【０３６０】
（Ｅ）−Ｎ−（５−（２−ヒドロキシグアニジノ）−２−メチルフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド（６９）の合成
【０３６１】
【化３４】
2014525448.tif 000041
【０３６２】
ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中のＮ−（５−アミノ−２−メチルフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド（６７）（４．５３ｇ、１５ｍｍｏｌ）に、ＫＯＡｃ（４．４１ｇ、４５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で５分間撹拌し、次に、ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中のＢｒＣＮ（１．６２ｇ、１５ｍｍｏｌ）の溶液を滴加する前に、０℃に冷却した。得られた混合物を室温にゆっくりと温め、一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣に水（１５０ｍＬ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、濾過し、水（２×２０ｍＬ）で洗浄し、次に空気乾燥して、Ｎ−（５−シアンアミド−２−メチルフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド（６８）を白色の固体として得た。
【０３６３】
２００ｍＬのＥｔＯＨ中のＮ−（５−シアンアミド−２−メチルフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド（６８）の３．５２ｇ（１２．１ｍｍｏｌ）の懸濁液に、０．７５ｍＬのＮＨ２ＯＨ（水中５０重量％、１２．１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。沈殿物を濾過し、ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）で洗浄し、空気乾燥して、Ｎ−（５−（２−ヒドロキシグアニジノ）−２−メチルフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド（６９）を白色の固体として得て、これを更に精製することなく次の工程に直接使用した。1H NMR (400MHz, d6-DMSO) δ 9.44 (s, 1H), 9.46 (dd, J = 6.8, 0.8 Hz, 1 H), 8.54 (s, 1 H), 8.34 (s, 1 H), 7.76 (dd, J = 7.2, 2.2 Hz, 1 H), 7.59 (s, 1 H), 7.52 - 7.43 (m, 2 H), 7.18 - 7.06 (m, 2 H), 2.13 (s, 3 H).ＭＳ  ｍ／ｚ  ３２５．１（Ｍ＋１）+。
【０３６４】
６−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−３−オキソプロピル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸（７２）の合成
【０３６５】
【化３５】
2014525448.tif 000042
【０３６６】
無水１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中のエチル６−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキシレート（２４ｓ）（５００ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルアクリレート（４０８ｕＬ、２．７９ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（５１ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）、［（ｔ−Ｂｕ）３ＰＨ］ＢＦ４（２７ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジシクロヘキシルメチルアミン（７３８ｕＬ、３．４８ｍｍｏｌ）の撹拌混合物を、９５℃で一晩加熱した。反応を室温に冷却し、濾過した。溶媒を濃縮し、粗生成物をシリカクロマトグラフィーにより精製して、エチル６−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキシレート（７０）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３１７．１４（Ｍ＋１）+。
【０３６７】
エタノール：酢酸エチル（１：１、１０ｍＬ）中のエチル６−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキシレート（７０）（４６０ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）及び１０重量％のＰｄ／Ｃ（湿潤）の撹拌混合物を、一晩水素化した。反応をセライトで濾過し、溶媒を濃縮した。粗エチル６−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−３−オキソプロピル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキシレート（７１）を、更に精製することなく次の工程に使用した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３１９．１６（Ｍ＋１）+。
【０３６８】
ＴＨＦ：ＭｅＯＨ（４：１、４ｍＬ）中のエチル６−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−３−オキソプロピル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキシレート（７１）（４００ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）及び２Ｎ  ＬｉＯＨ（１ｍＬ）の撹拌混合物を、６０℃で３０分間加熱した。反応を室温に冷却し、ｐＨを１０％クエン酸により３〜５に調整した。溶媒を部分的に低減した。得られた固体を真空濾過により収集し、過剰水で洗浄した。粗６−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−３−オキソプロピル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸（７２）を乾燥し、更に精製することなく次の工程に使用した。1H NMR (400MHz, d6-DMSO) δ 9.11 (s, 1 H), 8.20 (s, 1 H), 7.72 (dd, J = 0.8, 9.2 Hz, 1 H), 7.50 (dd, J = 1.6, 9.2 Hz, 1 H), 2.91 (t, J = 6.8 Hz, 2 H), 2.60 (t, J = 7.2, 2 H), 1.33 (s, 9 H).ＭＳ  ｍ／ｚ  ２９１．１３（Ｍ＋１）+。
【０３６９】
６−（２−シアノエチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸（７５）の合成
【０３７０】
【化３６】
2014525448.tif 000043
【０３７１】
無水１，４−ジオキサン（４ｍＬ）中のエチル６−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキシレート（２４ｓ）（２５０ｍｇ、０．９２９ｍｍｏｌ）、アクリロニトリル（９２ｕＬ、１．３９ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（２６ｍｇ、０．０２７９ｍｍｏｌ）、［（ｔ−Ｂｕ）３ＰＨ］ＢＦ４（１３ｍｇ、０．０４６５ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジシクロヘキシルメチルアミン（２１７ｕＬ、１．０２ｍｍｏｌ）の撹拌混合物を、９５℃で一晩加熱した。反応を室温に冷却し、濾過した。溶媒を濃縮し、粗６−（２−シアノビニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキシレート（７３）をシリカクロマトグラフィーにより精製した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２４２．０９（Ｍ＋１）+。
【０３７２】
エタノール：酢酸エチル（１：１、５ｍＬ）中のエチル６−（２−シアノビニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキシレート（７３）（１１５ｍｇ、０．４５１ｍｍｏｌ）及び１０重量％のＰｄ／Ｃ（湿潤）の撹拌混合物を、一晩水素化した。反応をセライトで濾過し、溶媒を除去した。粗エチル６−（２−シアノエチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキシレート（７４）を、更に精製することなく次の工程に使用した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２４４．１０（Ｍ＋１）+。
【０３７３】
ＴＨＦ：ＭｅＯＨ（４：１、３ｍＬ）中のエチル６−（２−シアノエチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキシレート（７４）（１００ｍｇ、０．４１１ｍｍｏｌ）及び２Ｎ  ＬｉＯＨ（０．２ｍＬ）の撹拌混合物を、５０℃で４５分間加熱した。反応を室温に冷却し、ｐＨを１０％クエン酸により３〜５に調整した。溶媒を部分的に低減した。得られた固体を真空濾過により収集し、過剰水で洗浄した。粗６−（２−シアノエチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸（７５）を乾燥し、更に精製することなく次の工程に使用した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４１６．０７（Ｍ＋１）+。
【０３７４】
６−（３−オキソブチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸（７８）の合成
【０３７５】
【化３７】
2014525448.tif 000044
【０３７６】
無水１，４−ジオキサン（４ｍＬ）中のエチル６−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキシレート（２４ｓ）（２５０ｍｇ、０．９２９ｍｍｏｌ）、メチルビニルケトン（１５１ｕＬ、１．８６ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（２６ｍｇ、０．０２７９ｍｍｏｌ）、［（ｔ−Ｂｕ）３ＰＨ］ＢＦ４（１３ｍｇ、０．０４６５ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジシクロヘキシルメチルアミン（２１７ｕＬ、１．０２ｍｍｏｌ）の撹拌混合物を、９５℃で一晩加熱した。反応を室温に冷却し、濾過した。溶媒を濃縮し、粗６−（３−オキソブタ−１−エニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキシレート（７６）をシリカクロマトグラフィーにより精製した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２５９．１０（Ｍ＋１）+。
【０３７７】
エタノール：酢酸エチル（１：１、８ｍＬ）中のエチル６−（３−オキソブタ−１−エニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキシレート（７６）（２００ｍｇ、０．７７４ｍｍｏｌ）及び１０重量％のＰｄ／Ｃ（湿潤）の撹拌混合物を、一晩水素化した。反応をセライトで濾過し、溶媒を濃縮した。粗６−（３−オキソブチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキシレート（７７）を、更に精製することなく次の工程に使用した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２６１．１２（Ｍ＋１）+。
【０３７８】
ＴＨＦ：ＭｅＯＨ（４：１、３ｍＬ）中のエチル６−（３−オキソブチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキシレート（７７）（１９０ｍｇ、０．７３０ｍｍｏｌ）及び２Ｎ  ＬｉＯＨ（０．２ｍＬ）の撹拌混合物を、５０℃で４５分間加熱した。反応を室温に冷却し、ｐＨを１０％クエン酸により３〜５に調整した。溶媒を部分的に低減した。得られた固体を真空濾過により収集し、過剰水で洗浄した。粗６−（３−オキソブチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸（７８）を乾燥し、更に精製することなく次の工程に使用した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２３３．０８（Ｍ＋１）+。
【０３７９】
６−（３−オキソブチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸（８０）の合成
【０３８０】
【化３８】
2014525448.tif 000045
【０３８１】
無水アセトニトリル（８ｍＬ）中のエチル７−ヒドロキシイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキシレート（２４ｔ）（５００ｍｇ、２．４３ｍｍｏｌ）及びクロロジフルオロ酢酸ナトリウム（４４４ｍｇ、２．９１ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波により１２５℃で１２分間加熱した。溶媒を濃縮し、粗生成物エチル７−（ジフルオロメトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキシレート（７９）をシリカクロマトグラフィーにより精製した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２５７．０７（Ｍ＋１）+。
【０３８２】
ＴＨＦ：ＭｅＯＨ（４：１、５ｍＬ）中のエチル７−（ジフルオロメトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキシレート（７９）（１５０ｍｇ、０．５８５ｍｍｏｌ）及び２Ｎ  ＬｉＯＨ（１ｍＬ）の撹拌混合物を、６０℃で４５分間加熱した。反応を室温に冷却し、ｐＨを１Ｎ  ＨＣｌにより４〜５に調整した。溶媒を部分的に低減し、粗生成物を逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、６−（３−オキソブチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸（８０）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２２９．０３（Ｍ＋１）+。
【０３８３】
Ｎ−（５−（５−（１−（Ｎ’−ヒドロキシカルバムイミドイル）アゼチジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２−メチルフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド（８３）の合成
【０３８４】
【化３９】
2014525448.tif 000046
【０３８５】
ジクロロメタン：水（１：１、１５ｍＬ）中のＮ−（５−（５−（アゼチジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２−メチルフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド塩酸塩（２１）（２００ｍｇ、０．４８７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２０２ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）及び臭化シアン（１０３ｍｇ、０．９７４ｍｍｏｌ）の撹拌混合物を、４５℃で１．５時間加熱した。反応を室温に冷却し、層を分離した。水層をＤＣＭで３回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。合わせた有機物を濃縮した。得られた固体をヘキサンで洗浄して、Ｎ−（５−（５−（１−シアノアゼチジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２−メチルフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド（８２）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４００．１４（Ｍ＋１）+。
【０３８６】
エタノール中のＮ−（５−（５−（１−シアノアゼチジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２−メチルフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド（８２）（５０ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミンＨＣｌ（１３ｍｇ、０．１８８ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（４４ｕＬ、０．２５０ｍｍｏｌ）の撹拌混合物を、７８℃で２時間加熱した。溶媒を高真空下で濃縮及び乾燥した。粗Ｎ−（５−（５−（１−（Ｎ’−ヒドロキシカルバムイミドイル）アゼチジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２−メチルフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド（８３）を、更に精製することなく次の工程に使用した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４３３．１７（Ｍ＋１）+。
【０３８７】
７−（３−オキソブチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸（８６）の合成
【０３８８】
【化４０】
2014525448.tif 000047
【０３８９】
無水１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中のエチル７−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキシレート（２４ｇ）（５００ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）、メチルビニルケトン（３０１ｕＬ、３．７２ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（５１ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）、［（ｔ−Ｂｕ）３ＰＨ］ＢＦ４（２７ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジシクロヘキシルメチルアミン（４３３ｕＬ、２．０４ｍｍｏｌ）の撹拌混合物を、９５℃で一晩加熱した。反応を室温に冷却し、濾過した。溶媒を濃縮し、粗エチル７−（３−オキソブタ−１−エニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキシレート（８４）をシリカクロマトグラフィーにより精製した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２５９．１０（Ｍ＋１）+。
【０３９０】
エタノール：酢酸エチル（１：１、８ｍＬ）中のエチル７−（３−オキソブタ−１−エニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキシレート（８４）（９２ｍｇ、０．３５６ｍｍｏｌ）及び１０重量％のＰｄ／Ｃ（湿潤）の撹拌混合物を、一晩水素化した。反応をセライトで濾過し、溶媒を濃縮した。粗エチル７−（３−オキソブチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキシレート（８５）を、更に精製することなく次の工程に使用した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２６１．１２（Ｍ＋１）+。
【０３９１】
ＴＨＦ：ＭｅＯＨ（４：１、３ｍＬ）中のエチル７−（３−オキソブチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキシレート（８５）（９０ｍｇ、０．３４６ｍｍｏｌ）及び２Ｎ  ＬｉＯＨ（０．５ｍＬ）の撹拌混合物を、６０℃で４５分間加熱した。反応を室温に冷却し、ｐＨを１０％クエン酸により３〜５に調整した。溶媒を部分的に濃縮し、粗生成物を逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、７−（３−オキソブチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸（８６）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２３３．０８（Ｍ＋１）+。
【０３９２】
７−メチル−ｄ３−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸（９５）の合成
【０３９３】
【化４１】
2014525448.tif 000048
【０３９４】
無水ＴＨＦ（３ｍＬ）中のエチル７−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキシレート（２４ｇ）（５００ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）、ＰＥＰＰＳＩ（６３．２ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）及び２−ヨードプロパン（９２８ｕＬ、９．３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃で窒素流下においてメチル−ｄ３−マグネシウムヨージド（５．６ｍＬ、５．５７ｍｍｏｌ）を加えた。反応を室温で５時間撹拌した。次に反応をＮＨ４Ｃｌで停止させた。粗生成物をエーテルで抽出し、水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。生成物を、ジクロロメタン中１０％ＭｅＯＨを使用するシリカゲルにより精製して、エチル７−メチル−ｄ３−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキシレート（９４）を得た。1H NMR (400MHz, d6-DMSO) δ 8.85 (dd, J = 0.4, 7.0 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 6.86 (dd, J =1.6, 7.2 Hz, 1H), 4.10 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.09 (t, J = 7.2 Hz, 3H).ＭＳ  ｍ／ｚ  ２０８．１（Ｍ＋１）+。
【０３９５】
ＴＨＦ：ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ（３：２：１、３ｍＬ）中のエチル７−メチル−ｄ３−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキシレート（９４）（１４２ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、６Ｎ  ＬｉＯＨ（０．３４ｍＬ）を加えた。反応を室温で２時間撹拌し、次に重硫酸ナトリウム一水和物で中和し、濃縮して、７−メチル−ｄ３−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸（９５）を得て、これを精製することなく直ぐに使用した。ＭＳ（ｍ／ｚ）１８０．１（Ｍ＋１）+。
【０３９６】
６−（（２，２，２−トリフルオロエトキシ）メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸（９８）の合成
【０３９７】
【化４２】
2014525448.tif 000049
【０３９８】
ＤＣＭ（５ｍＬ）中のエチル６−（ヒドロキシメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキシレート（５９）（４６０ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（０．７８ｍＬ、４．４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＭｓＣｌ（３０３ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１０分間撹拌し、次に標準的水性処理に付して、残渣を得た。粗生成物を２，２，２−トリフルオロエタノール（２ｍＬ）に溶解し、Ｋ２ＣＯ３（６０８ｍｇ、４．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃で２時間加熱した。完了すると、反応混合物を希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、残渣を得て、これをシリカクロマトグラフィーにより精製して、エチル６−（（２，２，２−トリフルオロエトキシ）メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキシレート（９７）を得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 9.33 (m, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.76 (dd, J = 0.8, 9.2 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 2.0, 9.2 Hz, 1H), 4.76 (s, 2H), 4.44 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.92 (q, J = 8.4 Hz, 2H), 1.45 (t, J = 7.2 Hz, 3H).ＭＳ  ｍ／ｚ  ３０３．１（Ｍ＋１）+。
【０３９９】
ＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（３：２：１、５ｍＬ）中のエチル６−（（２，２，２−トリフルオロエトキシ）メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキシレート（９７）（２８０ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）の溶液を６Ｎ  ＬｉＯＨ（０．９２ｍＬ、５．５２ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１時間撹拌した。全ての溶媒を除去し、６Ｎ  ＨＣｌを加えてｐＨ５〜６に調整した。次に混合物をＨＰＬＣにより精製して、６−（（２，２，２−トリフルオロエトキシ）メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸（９８）を得た。1H NMR (400MHz, d6-DMSO) δ 9.34 (m, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.88 (dd, J = 0.8, 9.2 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 1.6, 9.2 Hz, 1H), 4.83 (s, 2H), 4.18 (q, J = 9.6 Hz, 2H).ＭＳ  ｍ／ｚ  ２７５．１（Ｍ＋１）+。
【０４００】
６−（３−（メトキシメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸（９９）の合成
【０４０１】
【化４３】
2014525448.tif 000050
【０４０２】
２−エトキシエタノール（５ｍＬ）中のエチル６−シアノイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキシレート（２４ｑ）（２６５ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）及び２−メトキシアセトヒドラジド（１９３ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＭｅ（ＭｅＯＨ中０．５Ｍ、３．７ｍＬ）を加えた。混合物を密閉バイアルにおいて１１０℃で一晩加熱した。反応混合物をＨＰＬＣにより精製して、６−（３−（メトキシメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸（９９）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２７４．１（Ｍ＋１）+。
【０４０３】
５−（５−（アゼチジン−１−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２−メチルアニリン（１０９）の合成
【０４０４】
【化４４】
2014525448.tif 000051
【０４０５】
テトラヒドロフラン（３００ｍＬ）中の（Ｚ）−Ｎ’−ヒドロキシ−４−メチル−３−ニトロベンズイミドアミド（２７）（３０ｇ、１５３．７１ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＤＩＥＡ（３９．７ｇ、３０７．１８ｍｍｏｌ、２．００当量）の溶液に、テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中のトリホスゲン（１８．２ｇ）の溶液を滴加した。反応を室温で１時間撹拌し、次に更に１時間加熱還流した。得られた溶液を５００ｍＬの水に注ぎ、３×３００ｍＬの酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブライン（３×２００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０：１）により精製して、３−（４−メチル−３−ニトロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン（１０６）を淡黄色の固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２２２．１（Ｍ＋１）+。
【０４０６】
ＰＯＣｌ３（１２０ｍＬ）中の３−（４−メチル−３−ニトロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン（１０６）（１２ｇ、５４．２６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１２ｍＬ）を加えた。得られた溶液を７２時間加熱還流し、次に真空下で濃縮した。残渣を水（２５０ｍＬ）に溶解し、酢酸エチル（３×２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×２５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１０：１）により精製して、５−クロロ−３−（４−メチル−３−ニトロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール（１０７）を白色の固体として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.64 (dd, J =1.5, 8.4Hz, 1H), 8.18 (dd, J = 1.5, 7.8 Hz, 1H), 7.56 (d, J =8.1Hz, 1H), 2.70 (s, 3H).ＭＳ  ｍ／ｚ  ２４０．７（Ｍ＋１）+。
【０４０７】
ＣＨ３ＣＮ（４０ｍＬ）中の５−クロロ−３−（４−メチル−３−ニトロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール（１０７）（３．６ｇ、１５．０２ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、トリエチルアミン（３．０３ｇ、２９．９４ｍｍｏｌ）及びアゼチジン塩酸塩（１．６８ｇ、１７．９６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温で１時間撹拌し、真空下で濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製して、５−（アゼチジン−１−イル）−３−（４−メチル−３−ニトロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール（１０８）を白色の固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２６１．１（Ｍ＋１）+。
【０４０８】
エタノール（２５ｍＬ）中の５−（アゼチジン−１−イル）−３−（４−メチル−３−ニトロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール（１０８）（１．４ｇ、５．３８ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、ＳｎＣｌ２・２Ｈ２Ｏ（６．０７ｇ、２６．９０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を環流下で２０分間撹拌し、次に室温に冷却し、真空下で濃縮した。残渣を飽和水酸化ナトリウム（５０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×２５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１０：１）により精製して、５−（５−（アゼチジン−１−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２−メチルアニリン（１０９）（０．８ｇ、収率６５％）を白色の固体として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.28-7.36 (m, 2H), 7.12 (d, J =7.8Hz, 1H), 4.32 (t, J =7.5Hz, 4H), 3.69 (brs, 2H), 2.47-2.57 (m, 2H), 2.21 (s, 3H).ＭＳ  ｍ／ｚ  ２３１．１（Ｍ＋１）+。
【０４０９】
６−カルバモイルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸（１１０）の合成
【０４１０】
【化４５】
2014525448.tif 000052
【０４１１】
ＴＨＦ：ＭｅＯＨ（４：１、５ｍＬ）中のエチル６−シアノイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキシレート（２４ｑ）（５００ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、２Ｎ  ＬｉＯＨ（４ｍＬ）を加えた。反応を６０℃で２時間加熱し、次に、１０％クエン酸で酸性化した。溶媒を部分的に濃縮し、得られた固体を真空濾過により収集し、過剰水で洗浄した。生成物を粗固体から精製して、６−カルバモイルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸（１１０）を得た。1H NMR (400MHz, d6-DMSO) δ 9.80 (s, 1H), 8.33 - 8.31 (m, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.95 (dd, J = 2.0, 9.6 Hz, 1H), 7.83 (dd, J = 0.8, 9.2 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H).ＭＳ  ｍ／ｚ  ２０５．０５（Ｍ＋１）+。
【０４１２】
６−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸（１１４）の合成
【０４１３】
【化４６】
2014525448.tif 000053
【０４１４】
無水トルエン（１０ｍＬ）中のエチル６−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキシレート（２４ｓ）（１ｇ、３．７２ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２１５ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、アルゴン下でトリブチル［２−エトキシエテニル］スタンナン（１．７ｇ、４．６５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、マイクロ波密閉管において９０℃で一晩加熱した。反応を室温に冷却し、セライトで濾過した。溶媒を濃縮し、粗生成物をシリカクロマトグラフィーにより精製して、（Ｅ）−エチル６−（２−エトキシビニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキシレート（１１１）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２６１．３（Ｍ＋１）+。
【０４１５】
ＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（１：１、４ｍＬ）中のエチル６−（２−エトキシビニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキシレート（１１１）（２４０ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を、５０℃で一晩加熱した。反応を室温に冷却し、重炭酸ナトリウムの飽和溶液で中和した。粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を濃縮し、粗エチル６−（２−オキソエチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキシレート（１１２）を、更に精製することなく次の工程に使用した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２３３．３（Ｍ＋１）+。
【０４１６】
ＤＣＭ（５ｍＬ）及び１−メチルピペラジン（２３１μＬ、２．３０ｍｍｏｌ）中の粗エチル６−（２−オキソエチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキシレート（１１２）（２１４ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、室温でトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（５８６ｍｇ、２．７７ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。反応を室温で一晩撹拌した。溶媒を濃縮した。粗物質を１０％重炭酸ナトリウム及び酢酸エチルに取った。有機物を水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を濃縮し、粗生成物をシリカクロマトグラフィーにより精製して、メチル６−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキシレート（１１３）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３０４．４（Ｍ＋１）+。
【０４１７】
ＴＨＦ：ＭｅＯＨ（４：１、４ｍＬ）中のメチル６−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキシレート（１１３）（２１５ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、２Ｎ  ＬｉＯＨ（３ｍＬ）を加えた。反応を６０℃で４５分間加熱した。ｐＨを１Ｎ  ＨＣｌにより４〜５に調整し、濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して、６−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸（１１４）を得た。1H NMR (400MHz, d6-DMSO) δ 9.25 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.83 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 1.6, 9.2 Hz, 1H), 4.65 - 4.19 (m, 8H), 3.49 - 3.30 (m, 2H), 3.04 - 2.99 (m, 2H), 2.81 (s, 3H).ＭＳ  ｍ／ｚ  ３１６．１（Ｍ＋１）+。
【０４１８】
ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（３−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド）−４−メチルフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）アゼチジン−１−イルスルホニルカルバメート（１２８）の合成
【０４１９】
【化４７】
2014525448.tif 000054
【０４２０】
無水ピリジン（１．５ｍＬ）中のＮ−（５−（５−（アゼチジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２−メチルフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド（２１）（５０ｍｇ、０．１３３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃でｔｅｒｔ−ブチルクロロスルホニルカルバメート（３５ｍｇ、０．１６０ｍｍｏｌ）を加えた。反応を室温で１時間撹拌した。反応を水で停止させ、溶媒を濃縮した。粗生成物ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（３−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド）−４−メチルフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）アゼチジン−１−イルスルホニルカルバメート（１２８）を、分取ＨＰＬＣにより精製した。1H NMR (400MHz, d6-DMSO) δ 11.27 (s, 1H), 10.25 (s, 1H), 9.55 - 9.53 (m, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.07 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.93 - 7.90 (m, 1H), 7.84 (dd, J = 1.6, 8.0 Hz, 1H), 7.75 - 7.71 (m, 1H), 7.52 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.37 - 7.34 (m, 1H), 4.37 - 4.33 (m, 5H), 2.38 (s, 3H), 1.38 (s, 9H).ＭＳ  ｍ／ｚ  ５５４．１７（Ｍ＋１）+。
【０４２１】
メチル３−（３−（４−メチル−３−（６−（（（メチルスルホニル）オキシ）メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート（１３３）の合成
【０４２２】
【化４８】
2014525448.tif 000055
【０４２３】
無水ジクロロメタン（５ｍＬ）中の６−（（（トリイソプロピルシリル）オキシ）メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸（６１）（７０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、室温で塩化オキサリル（０．０５ｍＬ、２．２２ｍｍｏｌ）を滴加した。次に１滴の無水ＤＭＦを加え、反応混合物を室温で１５分間撹拌した。溶媒を濃縮し、粗固体を、無水ピリジン（５ｍＬ）中のメチル３−（３−（３−アミノ−４−メチルフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート（３１）（５１．１ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に室温で加えた。反応を２０分間撹拌した。水（２０ｍＬ）を反応混合物に加え、ＥｔＯＡｃにより抽出し、有機溶媒を除去した後に残渣を得た。上記の残渣に、ＴＨＦ（０．５ｍＬ）及びＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｍ、０．３０ｍＬ）を加え、得られた混合物を３０分間撹拌した。ＴＨＦを除去し、残渣をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）に溶解し、水で２回洗浄した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、粗残渣を得て、これをＤＣＭ（１ｍＬ）に溶解し、続いてＤＩＥＡ（５２ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）及びＭｓＣｌ（４６ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応を１０分間撹拌した。混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、水で洗浄した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、メチル３−（３−（４−メチル−３−（６−（（（メチルスルホニル）オキシ）メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート（１３３）を得て、これを更に精製することなく使用した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ５４１．１（Ｍ＋１）+。
【０４２４】
５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−アミン（１３４）の合成
【０４２５】
【化４９】
2014525448.tif 000056
【０４２６】
電磁式撹拌バーを有するマイクロ波管に、ＣｕＩ（３８２ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（６．５ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）、４−メチル−１Ｈ−イミダゾール（１．１５ｇ、１４．０ｍｍｏｌ）、５−ブロモピリジン−２−アミン（１．７５ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（１０ｍＬ）をＮ２下で投入した。系を密閉し、次に２回排気し、Ｎ２を充填し戻した。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、次に１２０℃で４８時間加熱した。次に反応混合物を周囲温度に冷却し、３０ｍＬの酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。合わせた有機層を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製して、５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−アミン（１３４）を得た。1H NMR (400MHz, d6-DMSO) δ 8.09 (m, 1H), 7.85 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 2.8, 8.8 Hz, 1H), 7.22 (t, J = 1.2 Hz, 1H), 6.51 (dd, J = 0.8, 8.8 Hz, 1H), 6.15 (s, 2H), 2.14 (d, J = 1.2 Hz, 3H).ＭＳ  ｍ／ｚ  １７５．１（Ｍ＋１）+。
【０４２７】
６−ブロモ−Ｎ−（５−（５−（（３−シアノアゼチジン−１−イル）メチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２−メチルフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド（１４３）の合成
【０４２８】
【化５０】
2014525448.tif 000057
【０４２９】
カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）（２．３ｇ、１４．２４ｍｍｏｌ）を、ＮＭＰ（１０ｍＬ）中の２−アセトキシ酢酸（１．６８ｇ、１４．２４ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に加えた。３０分後、６−ブロモ−Ｎ−（５−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−２−メチルフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド（５０ｆ）（１．３８ｇ、３．５６ｍｍｏｌ）を一度に加え、得られた溶液を、マイクロ波反応器により１２５℃で１５分間加熱する前に、３０分間撹拌した。反応溶液を標準的な水性処理に付して、残渣を得て、これをＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（３：２：１）中の水酸化リチウム一水和物（８９７ｍｇ、２１．３６ｍｍｏｌ）により加水分解した。全ての溶媒を除去した後、２Ｍ  ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）を加えた。沈殿物を濾過し、空気乾燥して、６−ブロモ−Ｎ−（５−（５−（ヒドロキシメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２−メチルフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド（１４２）を得た。1H NMR (400MHz, d6-DMSO) δ 10.14 (s, 1H), 9.64 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.11 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.83 (dd, J = 1.6, 8.0 Hz, 1H), 7.79 (dd, J = 0.8, 9.6 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 2.0, 9.6 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.09 (s, 1H), 4.81 (s, 2H), 2.37 (s, 3H).ＭＳ  ｍ／ｚ  ４２７．９、４２９．９（Ｍ＋１）+。
【０４３０】
ジクロロメタン（５ｍＬ）中の６−ブロモ−Ｎ−（５−（５−（ヒドロキシメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２−メチルフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド（１４２）（２００ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（０．２５ｍＬ、１．４１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＭｓＣｌ（１０８．１ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１０分間撹拌し、次にジクロロメタン（１０ｍＬ）で希釈し、水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、残渣を得て、これをＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解した。次に、アゼチジン−３−カルボニトリル（１１６ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を８０℃で１時間加熱した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、粗生成物を得て、これをシリカクロマトグラフィーにより精製して、６−ブロモ−Ｎ−（５−（５−（（３−シアノアゼチジン−１−イル）メチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２−メチルフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド（１４３）を得た。1H NMR (400MHz, d6-DMSO) δ 10.15 (s, 1H), 9.62 (dd, J = 0.8, 2.0 Hz, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.07 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.83 (dd, J = 1.6, 8.0 Hz, 1H), 7.79 (dd, J = 0.8, 9.6 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 2.0, 9.6 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.06 (s, 2H), 3.67 (m, 2H), 3.51-3.60 (m, 3H), 2.37 (s, 3H).ＭＳ  ｍ／ｚ  ４９２．０、４９４．０（Ｍ＋１）+。
【０４３１】
６−（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸（１４６）の合成
【０４３２】
【化５１】
2014525448.tif 000058
【０４３３】
無水ジオキサン（８ｍＬ）中のエチル６−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキシレート（２４ｓ）（５００ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（４７２ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）、ジクロロ−ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（６５ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）及び酢酸カリウム（４５６ｍｇ、４．６５ｍｍｏｌ）の混合物を、９５℃で４時間加熱した。反応は黒色になった。反応を冷却し、セライトで濾過した。溶媒を濃縮した。油状物をＥｔＯＡｃに取った。有機物を水／ブライン混合物、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。粗生成物を、シリカクロマトグラフィーにより精製した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３１７（Ｍ＋１）+。
【０４３４】
無水ジオキサン（４ｍＬ）中の５−ブロモ−２，４−ジメチルチアゾール（１７１ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）、エチル６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキシレート（１４４）（２５０ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（３９ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）及び２Ｍ炭酸ナトリウムの溶液（３００ｕＬ）の混合物を、マイクロ波により１３５℃で２５分間加熱した。反応をセライトで濾過した。粗生成物を水及び酢酸エチルに取った。有機物を水／ブライン混合物で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。粗生成物を、シリカクロマトグラフィーにより精製した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３０２．０９（Ｍ＋１）+。
【０４３５】
ＴＨＦ：ＭｅＯＨ（４：１、４ｍＬ）中のエチル６−（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキシレート（１４５）（１９０ｍｇ、０．６３０ｍｍｏｌ）及び２Ｎ  ＬｉＯＨ（１ｍＬ）の混合物を、６０℃で３０分間加熱した。反応を室温に冷却し、ｐＨを１０％クエン酸により４〜５に調整した。溶媒を部分的に低減し、得られた固体を真空濾過により収集して、６−（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸（１４６）を得た。1H NMR (400MHz, d6-DMSO) δ 9.34 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.87 (dd, J = 0.8, 9.2 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 2.0, 9.2 Hz, 1H), 2.66 (s, 3H), 2.41 (s, 3H).ＭＳ  ｍ／ｚ  ２７４．０６（Ｍ＋１）+。
【０４３６】
Ｎ−（５−（５−（クロロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２−メチルフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド（１５１）の合成
【０４３７】
【化５２】
2014525448.tif 000059
【０４３８】
無水１−メチル−２−ピロリジノン（１０ｍＬ）中のＮ−（５−（Ｎ’−ヒドロキシカルバムイミドイル）−２−メチルフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド９（５００ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）及び２−クロロ酢酸無水物（５５３ｍｇ、３．２３ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波により１１０℃で１２分間加熱した。粗物質を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機物を水／ブライン混合物で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。粗生成物を、シリカクロマトグラフィーにより精製した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３６８．０８（Ｍ＋１）+。
【０４３９】
最終化合物の合成
Ｎ−（５−（５−（５，５−ジフルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２−メチルフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド（Ｆ１０）の合成
【０４４０】
【化５３】
2014525448.tif 000060
【０４４１】
ＨＡＴＵ（０．１３４ｇ、０．３５５ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＦ（３ｍＬ）中の５，５−ジフルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボン酸（１７）（５３ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（６０Ｌ、０．３５５ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に一度に加えた。１０分後、Ｎ−（５−（Ｎ’−ヒドロキシカルバムイミドイル）−２−メチルフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド（９）（０．１ｇ、０．３２３ｍｍｏｌ）を一度に加え、更に３０分間撹拌を続け、次に１１０℃で３０分間加熱した。反応を濾過し、分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、Ｎ−（５−（５−（５，５−ジフルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２−メチルフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド（Ｆ１０）を白色の固体として得た。1H NMR (400MHz, d4-MeOH) δ 9.73 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.17 (m, 1H), 7.98 - 7.95 (m, 3H), 7.52 - 7.50 (m, 2H), 5.06 (dd, J = 8.4, 2.8 Hz, 1H), 4.07 - 4.00 (m, 1H), 3.91 - 3.81 (m, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.40 - 2.21 (m, 4H).ＭＳ  ｍ／ｚ  ４４０．１（Ｍ＋１）+。
【０４４２】
ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（３−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド）−４−メチルフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート（Ｆ１３）の合成
【０４４３】
【化５４】
2014525448.tif 000061
【０４４４】
無水ＮＭＰ（４ｍＬ）中のＢｏｃ−アゼチジン−３−カルボン酸（１６２ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＣＤＩ（１３１ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応を２分間撹拌した。Ｎ−（５−（Ｎ’−ヒドロキシカルバムイミドイル）−２−メチルフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド（９）（２５０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）を加え、反応を１５分間撹拌し、次にマイクロ波により１２０℃で１５分間加熱した。粗物質を逆相ＨＰＬＣにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（３−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド）−４−メチルフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート（Ｆ１３）を白色の固体として得た。1H NMR (400MHz, d6-DMSO) δ 10.17 (s 1H), 9.51 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.10 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.86 (dt, J = 12, 2.0 Hz, 2H), 7.68 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.31 (td, J = 6.8, 0.8 Hz, 1H), 4.06-4.38 (m, 5H) 2.37 (s, 3H), 1.40 (s, 9H).ＭＳ  ｍ／ｚ  ４７６．２（Ｍ＋１）+。
【０４４５】
メチル３−（３−（３−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド）−４−メチルフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート（Ｆ１５）の合成
【０４４６】
【化５５】
2014525448.tif 000062
【０４４７】
無水ピリジン（１ｍＬ）中のＮ−（５−（５−（アゼチジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２−メチルフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド（２１）（２５ｍｇ、０．０６６７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、メチルクロロホルメート（５μＬ、０．６６７ｍｍｏｌ）を加えた。反応を室温で１０分間撹拌した。ｐＨを１０％クエン酸により中性に調整した。粗物質を逆相ＨＰＬＣにより精製して、メチル３−（３−（３−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド）−４−メチルフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート（Ｆ１５）を白色の固体として得た。1H NMR (400MHz, d6-DMSO) δ 10.18 (s 1H), 9.52 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.82-7.91 (m, 2H), 7.69 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.31 (td, J = 7.2, 0.8 Hz, 1H), 4.15-4.44 (m, 5H) 3.59 (s, 3H), 2.37 (s, 3H).ＭＳ  ｍ／ｚ  ４３３．３（Ｍ＋１）+。
【０４４８】
Ｎ−（２−メチル−５−（５−（モルホリノメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド（Ｆ２２）の合成
【０４４９】
【化５６】
2014525448.tif 000063
【０４５０】
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の（３−（３−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド）−４−メチルフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチルメタンスルホネート（４４）（２１．４ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（１３．０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）及びモルホリン（１３．０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の溶液を、８０℃で４時間加熱した。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して、Ｎ−（２−メチル−５−（５−（モルホリノメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド（Ｆ２２）を得た。1H NMR (400MHz, CD2Cl2) δ 9.60 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.60 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.89 (dd, J = 2.0, 8.0 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.54 (m, 1H), 7.43 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.15 (m, 1H), 3.93 (s, 2H), 3.75 (m, 4H), 2.67 (m, 4H), 2.48 (s, 3H).ＭＳ  ｍ／ｚ  ４１９．２（Ｍ＋１）+。注：モルホリンのＨＣｌ塩（０．１５ｍｍｏｌ）を使用する場合、ＡｇＮＯ３（０．１５ｍｍｏｌ）が、ＣｌによるＯＭｓ基の置き換えを回避するために必要になる。
【０４５１】
Ｎ−（２−メチル−５−（５−（１−スルファモイルアゼチジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド（Ｆ２３）の合成
【０４５２】
【化５７】
2014525448.tif 000064
【０４５３】
ＣＨ３ＣＮ（０．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（３−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド）−４−メチルフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）アゼチジン−１−イルスルホニルカルバメート（１２８）（２５ｍｇ、０．０４５２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｎ、１ｍＬ）を加えた。反応を３０分間撹拌した。溶媒を濃縮し、粗物質を分取ＨＰＬＣにより精製して、Ｎ−（２−メチル−５−（５−（１−スルファモイルアゼチジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド（Ｆ２３）を得た。1H NMR (400MHz, d6-DMSO) δ 10.14 (s, 1H), 9.51 - 9.48 (m, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.11 (d, J = 1.6 Hz, 1H),7.87 - 7.84 (m, 2H), 7.66 - 7.61 (m, 1H), 7.52 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.29 - 7.25 (m, 1H), 7.13 (s, 2H), 4.24 - 4.18 (m, 1H), 4.16 - 4.12 (m, 2H), 4.05 - 4.01 (m, 2H), 2.37 (s, 3H).ＭＳ  ｍ／ｚ  ４５４．５９（Ｍ＋１）+。
【０４５４】
（３−（３−（３−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド）−４−メチルフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）オキセタン−３−イル）カルバメート（Ｆ２６）の合成
【０４５５】
【化５８】
2014525448.tif 000065
【０４５６】
無水ジクロロメタン（１ｍＬ）中のＮ−（５−（５−（３−アミノオキセタン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２−メチルフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド（４７）（８．０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（５．２ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、メチルクロロホルメート（２．３ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）を加えた。反応を室温で１０分間撹拌した。溶媒を除去し、粗物質を分取ＨＰＬＣにより精製して、メチルメチル（３−（３−（３−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド）−４−メチルフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）オキセタン−３−イル）カルバメート（Ｆ２６）を得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 9.46 (m, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.81 (dd, J = 1.6, 8.0 Hz 1H),7.69 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.38 (m, 1H), 7.31 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.98 (dt, J = 0.8, 6.8 Hz, 1H), 5.12 (m, 2H), 4.91 (m, 2H), 3.66 (s, 3H), 2.36 (s, 3H).ＭＳ  ｍ／ｚ  ４４９．１（Ｍ＋１）+。
【０４５７】
３−（３−（４−（フルオロ−３−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート（Ｆ２７）の合成
【０４５８】
【化５９】
2014525448.tif 000066
【０４５９】
無水ＮＭＰ（４ｍＬ）中のＢｏｃ−アゼチジン−３−カルボン酸（１６２ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＣＤＩ（１３１ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応を１０分間撹拌した。Ｎ−（２−フルオロ−５−（Ｎ’−ヒドロキシカルバムイミドイル）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド（５０）（１２５ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を加え、反応を１５分間撹拌し、次にマイクロ波により１２５℃で１５分間加熱した。粗物質を逆相ＨＰＬＣにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（４−フルオロ−３−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート（Ｆ２７）を白色の固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４７９．２（Ｍ＋１）+。
【０４６０】
Ｎ−（５−（５−（１−（エチルスルホニル）アゼチジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド（Ｆ２８）の合成
【０４６１】
【化６０】
2014525448.tif 000067
【０４６２】
ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（４−フルオロ−３−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート（Ｆ２７）（１４．４ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（０．５，ｍＬ）に溶解し、室温で１０分間撹拌した。次に、ＴＦＡを真空下で除去した。残渣を無水ジクロロメタン（１ｍＬ）及びＤＩＥＡ（１３．０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）に溶解し、エタンスルホニルクロリド（５．８ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）を加えた。反応を室温で１０分間撹拌した。溶媒を除去し、粗物質を分取ＨＰＬＣにより精製して、Ｎ−（５−（５−（１−（エチルスルホニル）アゼチジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド（Ｆ２８）を得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 9.50 (d, J = 2 Hz, 1H), 9.09 (dd, J = 2, 7.2 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.87 (m, 1H), 7.79 (m, 1H), 7.71 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.41 (m, 1H), 7.22 (dd, J = 8.8, 10.4 Hz, 1H), 7.02 (dt, J = 0.8, 6.8 Hz, 1H), 4.34 (m, 4H), 4.07 (m, 1H), 3.00 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.35 (t, J = 7.6 Hz, 3H).ＭＳ  ｍ／ｚ  ４７１．１（Ｍ＋１）+。
【０４６３】
メチル３−（３−（４−メチル−３−（６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート（Ｆ５２）の合成
【０４６４】
【化６１】
2014525448.tif 000068
【０４６５】
無水ジクロロメタン（２ｍＬ）中の６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸（２４ａ）（５０ｍｇ、０．２１７ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、０℃でアルゴン下に塩化オキサリル（１９μＬ、０．２２８ｍｍｏｌ）を滴加した。次に１滴の無水ＤＭＦを加え、反応混合物を室温で１．５時間撹拌した。溶媒を濃縮し、粗固体を、無水ピリジン（１ｍＬ）中のメチル３−（３−（３−アミノ−４−メチルフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート（３１）（４７ｍｇ、０．１６３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に０℃で少量ずつ加えた。反応をアルゴン下、室温で１０分間撹拌し、水で停止させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して、メチル３−（３−（４−メチル−３−（６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート（Ｆ５２）を得た。1H NMR (400MHz, d6-DMSO) δ 10.27 (s, 1H), 9.90 - 9.85 (m, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.08 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.02 - 7.99 (m, 1H), 7.86 (dd, J = 2.0, 8.0 Hz, 1H), 7.79 (dd, J = 2.0, 9.2 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.37 - 4.19 (m, 5H), 3.59 (s, 3H), 2.37 (s, 3H).ＭＳ  ｍ／ｚ  ５０１．４３（Ｍ＋１）+。
【０４６６】
メチル３−（３−（４−メチル−３−（７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート（Ｆ５６）の合成
【０４６７】
【化６２】
2014525448.tif 000069
【０４６８】
メチル３−（３−（３−（７−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド）−４−メチルフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート（４２）（４０ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）、１−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１９．６ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）及び及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（９ｍｇ、０．００７８ｍｍｏｌ）を、撹拌バーを備えたフラスコに加えた。フラスコを排気し、窒素を数回戻し充填した。ＤＭＦ（１ｍＬ）及び１．８Ｍ  Ｋ２ＣＯ３（０．０９４ｍｍｏｌ）を、シリンジにより加えた。フラスコを密閉し、８０℃で１２時間加熱した。反応を濾過し、分取逆送ＨＰＬＣにより直接精製して、メチル３−（３−（４−メチル−３−（７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート（Ｆ５６）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ５１３．２（Ｍ＋１）+。
【０４６９】
メチル３−（３−（４−メチル−３−（７−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート（Ｆ５７）の合成
【０４７０】
【化６３】
2014525448.tif 000070
【０４７１】
無水ジクロロメタン（３ｍＬ）中の７−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸（２４）（８９ｍｇ、０．３８７ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、０℃でアルゴン下に塩化オキサリル（３４ｕＬ、０．４０７ｍｍｏｌ）を滴加した。次に１滴の無水ＤＭＦを加え、反応混合物を０℃で１．５時間撹拌した。溶媒を濃縮し、粗固体を、無水ピリジン（１．５ｍＬ）中のメチル３−（３−（３−アミノ−４−メチルフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート（３１）（１９ｍｇ、０．０６４５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に０℃で加えた。反応をアルゴン下、室温で２０分間撹拌した。粗生成物を濾過し、分取ＨＰＬＣにより精製して、メチル３−（３−（４−メチル−３−（７−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート（Ｆ５７）を得た。1H NMR (400MHz, d6-DMSO) δ 10.25 (s, 1H), 9.64 - 9.61 (m, 1H), 9.75 (s, 1H), 8.33 - 8.30 (m, 1H), 8.10 (dd, J = 1.6 Hz, 1H), 7.86 (dd, J = 1.6, 8.0 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 2.0, 7.6 Hz, 1H), 4.40 - 4.33 (m, 2H), 4.31 - 4.25 (m, 1H), 4.22 - 4.18 (m, 2H), 3.59 (s, 3H), 2.38 (s, 3H).ＭＳ  ｍ／ｚ  ５０１．４３（Ｍ＋１）+。
【０４７２】
メチル３−（３−（３−（６−（３−シアノプロピル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド）−４−メチルフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート（Ｆ５９）の合成
【０４７３】
【化６４】
2014525448.tif 000071
【０４７４】
無水ジクロロメタン（２ｍＬ）中の６−（３−シアノプロピル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸（２５）（５０ｍｇ、０．２１８ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、０℃でアルゴン下に塩化オキサリル（２０μＬ、０．２４０ｍｍｏｌ）を滴加した。次に１滴の無水ＤＭＦを加え、反応混合物を０℃で１時間撹拌した。溶媒を濃縮し、粗固体を真空下で乾燥した。酸塩化物及びメチル３−（３−（３−アミノ−４−メチルフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート（３１）（３１ｍｇ、０．１０９ｍｍｏｌ）のアルゴン下で℃に冷却した混合物に、無水ピリジン（２ｍＬ）を加えた。反応をアルゴン下、室温で２０分間撹拌した。溶媒を濃縮した。粗生成物メチル３−（３−（３−（６−（３−シアノプロピル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド）−４−メチルフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート（Ｆ５９）を、シリカクロマトグラフィーにより精製した。1H NMR (400MHz, d6-DMSO) δ 10.13 (s, 1H), 9.38 - 9.36 (m, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.11 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.86 - 7.82 (m, 2H), 7.63 - 7.60 (m, 1H), 7.51 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.39 - 4.34 (m, 2H), 4.31 - 4.24 (m, 1H), 4.21 - 4.18 (m, 2H), 3.59 (s, 3H), 2.81 - 2.77 (m, 2H), 2.60 - 2.52 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 1.97 - 1.90 (m 2H).ＭＳ  ｍ／ｚ  ５００．５２（Ｍ＋１）+。
【０４７５】
メチル３−（３−（４−メチル−３−（７−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート（Ｆ６１）の合成
【０４７６】
【化６５】
2014525448.tif 000072
【０４７７】
無水ジクロロメタン（５ｍＬ）中の７−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸（２４ｉ）（１００ｍｇ、０．５６８ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、０℃でアルゴン下に塩化オキサリル（５３ｕＬ、０．６２４ｍｍｏｌ）を滴加した。次に１滴の無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを加え、反応混合物を０℃で１時間撹拌した。溶媒を濃縮した。無水ピリジン（２ｍＬ）中の酸塩化物及びメチル３−（３−（３−アミノ−４−メチルフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート（３１）（８２ｍｇ、０．２８３ｍｍｏｌ）の撹拌混合物を、室温で２時間撹拌した。溶媒を濃縮し、粗生成物をシリカクロマトグラフィーにより精製して、メチル３−（３−（４−メチル−３−（７−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート（Ｆ６１）を得た。1H NMR (400MHz, d6-DMSO) δ 9.97 (s, 1H), 9.33 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.09 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.83 (dd, J = 1.6, 7.6 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.50 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 1.6, 7.2 Hz, 1H), 4.39 - 4.33 (m, 2H), 4.31 - 4.24 (m, 1H), 4.22 - 4.16 (m, 2H), 3.59 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.36 (s, 3H).ＭＳ  ｍ／ｚ  ４４７．１７（Ｍ＋１）+。
【０４７８】
メチル３−（３−（４−メチル−３−（６−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート（Ｆ６２）の合成
【０４７９】
【化６６】
2014525448.tif 000073
【０４８０】
無水ジクロロメタン（２ｍＬ）中の６−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸（２４ｊ）（３５ｍｇ、０．１９６ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、０℃でアルゴン下に塩化オキサリル（１７ｕＬ、０．２０６ｍｍｏｌ）を滴加した。次に１滴の無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを加え、反応混合物を０℃で１時間撹拌した。溶媒を濃縮した。無水ピリジン（１．５ｍＬ）中の酸塩化物及びメチル３−（３−（３−アミノ−４−メチルフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート（３１）（２８ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）の撹拌混合物を、室温で２時間撹拌した。溶媒を濃縮し、粗生成物をシリカクロマトグラフィーにより精製して、メチル３−（３−（４−メチル−３−（６−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート（Ｆ６２）を得た。1H NMR (400MHz, d6-DMSO) δ 10.15 (s, 1H), 9.36 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.11 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.85 (dd, J = 2.0, 8.0 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 1.2, 9.2 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.39 - 4.34 (m, 2H), 4.31 - 4.24 (m, 1H), 4.22 - 4.17 (m, 2H), 3.59 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 2.37 (s, 3H).ＭＳ  ｍ／ｚ  ４４７．１７（Ｍ＋１）+。
【０４８１】
メチル３−（３−（３−（６−（２−シアノエチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド）−４−メチルフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート（Ｆ６４）の合成
【０４８２】
【化６７】
2014525448.tif 000074
【０４８３】
無水ジクロロメタン（２ｍＬ）中の６−（２−シアノエチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸（７５）（５０ｍｇ、０．２３２ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、０℃でアルゴン下に塩化オキサリル（２２ｕＬ、０．２５６ｍｍｏｌ）を滴加した。次に１滴の無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを加え、反応混合物を０℃で１時間撹拌した。溶媒を濃縮し、粗固体を真空下で乾燥した。メチル３−（３−（３−アミノ−４−メチルフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート（３１）（３３ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）及び無水ピリジン（２ｍＬ）を、酸塩化物に加えた。反応をアルゴン下、室温で２０分間撹拌した。粗生成物を逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、メチル３−（３−（３−（６−（２−シアノエチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド）−４−メチルフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート（Ｆ６４）を得た。1H NMR (400MHz, d6-DMSO) δ 10.08 (s, 1H), 9.45 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.12 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.85 (dd, J = 2.0, 5.6 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 1.6, 9.2 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.38 - 4.33 (m, 2H), 4.31 - 4.24 (m, 1H), 4.21 - 4.18 (m, 2H), 3.59 (s, 3H), 3.01 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.91 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.38 (s, 3H).ＭＳ  ｍ／ｚ  ４８６．１８（Ｍ＋１）+。
【０４８４】
メチル３−（３−（４−メチル−３−（６−（３−オキソブチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート（Ｆ６５）の合成
【０４８５】
【化６８】
2014525448.tif 000075
【０４８６】
無水ジクロロメタン（２ｍＬ）中の６−（３−シアノブチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸（７８）（５０ｍｇ、０．２１５ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、０℃でアルゴン下に塩化オキサリル（２０ｕＬ、０．２３７ｍｍｏｌ）を滴加した。次に１滴の無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを加え、反応混合物を０℃で１時間撹拌した。溶媒を濃縮し、粗固体を真空下で乾燥した。次に、メチル３−（３−（３−アミノ−４−メチルフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート（３１）（２７ｍｇ、０．０７９６ｍｍｏｌ）及び無水ピリジン（１ｍＬ）を、酸塩化物に加えた。反応をアルゴン下、室温で２０分間撹拌した。粗生成物を逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、メチル３−（３−（４−メチル−３−（６−（３−オキソブチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート（Ｆ６５）を得た。1H NMR (400MHz, d6-DMSO) δ 10.02 (s, 1H), 9.31 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.10 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.83 (dd, J = 2.0, 8.0 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 1.6, 9.2 Hz, 1H), 4.39 - 4.34 (m, 2H), 4.31 - 4.25 (m, 1H), 4.22 - 4.18 (m, 2H), 3.59 (s, 3H), 2.85 (s, 4H), 2.37 (s, 3H), 2.10 (s, 3H).ＭＳ  ｍ／ｚ  ５０３．２（Ｍ＋１）+。
【０４８７】
メチル３−（３−（４−メチル−３−（６−（２−モルホリノエチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート（Ｆ６６）の合成
【０４８８】
【化６９】
2014525448.tif 000076
【０４８９】
無水ジクロロメタン（２ｍＬ）中の６−（２−モルホリノエチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸（２４ｌ）（５０ｍｇ、０．１８２ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、０℃でアルゴン下に塩化オキサリル（１７ｕＬ、０．２００ｍｍｏｌ）を滴加した。次に１滴の無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを加え、反応混合物を０℃で１時間撹拌した。溶媒を濃縮した。無水ピリジン（１．５ｍＬ）中の酸塩化物及びメチル３−（３−（３−アミノ−４−メチルフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート（３１）（２６ｍｇ、０．０９０８ｍｍｏｌ）の撹拌混合物を、室温で２時間撹拌した。粗生成物を逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、メチル３−（３−（４−メチル−３−（６−（２−モルホリノエチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート（Ｆ６６）を得た。1H NMR (400MHz, d6-DMSO) δ 10.07 (s, 1H), 9.46 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.12 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.86 - 7.83 (m, 2H), 7.52 - 7.49 (m, 2H), 4.39 - 4.36 (m, 2H), 4.31 - 4.26 (m, 1H), 4.21 - 4.17 (m, 2H), 4.03 - 4.00 (m, 2H), 3.69 - 3.63 (m, 2H), 3.59 (s, 3H), 3.54 - 3.44 (m, 4H), 3.14 - 3.10 (m, 4H), 2.38 (s, 3H).ＭＳ  ｍ／ｚ  ５４６．２４（Ｍ＋１）+。
【０４９０】
メチル３−（３−（３−（６−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド）−４−メチルフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート（Ｆ６７）の合成
【０４９１】
【化７０】
2014525448.tif 000077
【０４９２】
無水ＴＨＦ（１ｍＬ）中のメチル３−（３−（４−メチル−３−（６−（３−オキソブチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート（Ｆ６５）（１０ｍｇ、０．０１９９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、−７８℃でアルゴン流下においてメチルマグネシウムブロミド（２７ｕＬ、０．０８０ｍｍｏｌ）を加えた。反応を室温で１５分間撹拌し、次に０℃に冷却し、１Ｎ  ＨＣｌで停止させた。粗生成物を逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、メチル３−（３−（３−（６−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド）−４−メチルフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート（Ｆ６７）を得た。1H NMR (400MHz, d6-DMSO) δ 10.10 (s, 1H), 9.34 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.10 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.84 (dd, J = 1.6, 8.0 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.56 - 7.54 (m, 1H), 7.51 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.39 - 4.34 (m, 2H), 4.31 - 4.25 (m, 1H), 4.22 - 4.17 (m, 2H), 3.59 (s, 3H), 2.76 - 2.72 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 1.71 - 1.67 (m, 2H), 1.15 (s, 6H).ＭＳ  ｍ／ｚ  ５１９．２３（Ｍ＋１）+。
【０４９３】
（メチル３−（３−（３−（７−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド）−４−メチルフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート（Ｆ６８）の合成
【０４９４】
【化７１】
2014525448.tif 000078
【０４９５】
酢酸エチル（０．１ｍＬ）中の７−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸（６３）（３１．７ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）及びメチル（３−（３−アミノ−４−メチルフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチルカルバメート（３１）（５２ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、プロピルホスホン酸無水物（酢酸エチル中５０重量％  ０．４１ｍＬ）を加えた。反応を８０℃で１２時間加熱した。得られた混合物を酢酸エチルで希釈し、１Ｎ  Ｎａ２ＣＯ３で洗浄した。水性処理した後、残渣を逆相ＨＰＬＣにより精製して、メチル３−（３−（３−（７−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド）−４−メチルフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート（Ｆ６８）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）４９９．１（Ｍ＋１）+。
【０４９６】
メチル３−（３−（４−メチル−３−（７−（３−オキソブチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート（Ｆ７３）の合成
【０４９７】
【化７２】
2014525448.tif 000079
【０４９８】
無水ジクロロメタン（２ｍＬ）中の７−（３−オキソブチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸（８６）（４０ｍｇ、０．１７２ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、０℃でアルゴン下に塩化オキサリル（１６ｕＬ、０．１８９ｍｍｏｌ）を滴加した。次に１滴の無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを加え、反応混合物を０℃で１時間撹拌した。溶媒を濃縮し、粗固体を真空下で乾燥した。メチル３−（３−（３−アミノ−４−メチルフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート（３１）（２５ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）及び無水ピリジン（１ｍＬ）を、酸塩化物に加えた。反応をアルゴン下、室温で２０分間撹拌した。粗生成物を逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、メチル３−（３−（４−メチル−３−（７−（３−オキソブチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート（Ｆ７３）を得た。1H NMR (400MHz, d6-DMSO) δ 10.24 (s, 1H), 9.44 - 9.41 (m, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.09 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.85 (dd, J = 1.6, 8.0 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.51 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.32 - 7.29 (m, 1H), 4.39 - 4.35 (m, 2H), 4.31 - 4.24 (m, 1H), 4.21 - 4.17 (m, 2H), 3.59 (s, 3H), 2.98 - 2.91 (m, 4H), 2.37 (s, 3H), 2.13 (s, 3H).ＭＳ  ｍ／ｚ  ５０３．２（Ｍ＋１）+。
【０４９９】
メチル３−（３−（３−（７−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド）−４−メチルフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート（Ｆ７４）の合成
【０５００】
【化７３】
2014525448.tif 000080
【０５０１】
無水ＴＨＦ（１ｍＬ）中のメチル３−（３−（４−メチル−３−（７−（３−オキソブチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート（Ｆ１９４）（１０ｍｇ、０．０１９９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、−７８℃でアルゴン流下においてメチルマグネシウムブロミド（２７ｕＬ、０．０８０ｍｍｏｌ）を加えた。反応を室温で１５分間撹拌し、１Ｎ  ＨＣｌにより０℃で停止させた。粗生成物を逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、メチル３−（３−（３−（６−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド）−４−メチルフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート（Ｆ７４）を得た。1H NMR (400MHz, d6-DMSO) δ 10.11 (s, 1H), 9.41 - 9.38 (m, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.84 (dd, J = 1.2, 7.6 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.50 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.21 - 7.17 (m, 1H), 4.39 - 4.35 (m, 2H), 4.31 - 4.24 (m, 1H), 4.22 - 4.18 (m, 2H), 3.59 (s, 3H), 2.82 - 2.77 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 1.74 - 1.69 (m, 2H), 1.17 (s, 6H).ＭＳ  ｍ／ｚ  ５１９．２３（Ｍ＋１）+。
【０５０２】
Ｎ−（２−メチル−５−（３−モルホリノ−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド（Ｆ７５）の合成
【０５０３】
【化７４】
2014525448.tif 000081
【０５０４】
無水ＮＭＰ（１ｍＬ）中の３−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド）−４−メチル安息香酸（４）（４１ｍｇ、０．１３８ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液を、マイクロ波により１０５℃で２分間加熱して、全ての固体を溶解した。次に１，１’−カルボニルイミダゾール（２２ｍｇ、０．１３８ｍｍｏｌ）を加え、反応を室温で１５分間撹拌した。Ｎ’−ヒドロキシモルホリン−４−カルボキシイミドアミド（２０ｍｇ、０．１３８ｍｍｏｌ）を加え、反応を３０分間撹拌した。反応をマイクロ波により１３０℃で１５分間加熱した。粗生成物を逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、Ｎ−（２−メチル−５−（３−モルホリノ−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド（Ｆ７５）を得た。1H NMR (400MHz, d6-DMSO) δ 10.18 (s, 1H), 9.52 - 9.48 (m, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.11 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.88 - 7.83 (m, 2H), 7.68 - 7.63 (m, 1H), 7.54 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.31 - 7.27 (m, 1H), 3.72 - 3.69 (m, 4H), 3.41 - 3.38 (m, 4H), 2.39 (s, 3H).ＭＳ  ｍ／ｚ  ４０５．１６（Ｍ＋１）+。
【０５０５】
メチル３−（３−（４−メチル−３−（５，６，７，８−（Ｄ４）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート（Ｆ７６）の合成
【０５０６】
【化７５】
2014525448.tif 000082
【０５０７】
塩化オキサリル（６ｍＬ、６９ｍｍｏｌ）を、５，６，７，８−ジュウテロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸（２４ｎ）（１．９１ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（０．１ｍｌ）の撹拌した懸濁液に滴加した。混合物を一晩撹拌し、揮発物を蒸発させた。無水ピリジン（５０ｍＬ）中のメチル３−（３−（３−アミノ−４−メチルフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート（３１）（３．２３ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）を、固体の酸塩化物に０℃で加えた。添加した後、混合物を室温に温め、５時間加熱（５０℃）する前に、３時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を飽和ＮＨ４Ｃｌ及びＥｔＯＡｃで撹拌した。沈殿物が形成され、それを濾過し、水及びＥｔＯＡｃで洗浄して、メチル３−（３−（４−メチル−３−（５，６，７，８−（Ｄ４）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート（Ｆ７６）を灰色の固体として得た。1H NMR (400MHz, d4-MeOH) 8.70 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.96 (dd, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.48 - 4.44 (m, 2H), 4.32 - 4.29 (m, 2H), 4.24 - 4.19 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), 2.42 (s, 3H).ＭＳ  ｍ／ｚ  ４３８．１（Ｍ＋１）+。
【０５０８】
Ｎ−（５−（５−（アゼチジン−１−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２−メチルフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド（Ｆ７７）の合成
【０５０９】
【化７６】
2014525448.tif 000083
【０５１０】
無水ジクロロメタン（２ｍＬ）中のイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸（１）（７１ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、塩化オキサリル（１７３ｕＬ、１．９８ｍｍｏｌ）を滴加した。次に１滴の無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを加え、反応混合物を室温で３０分間撹拌した。溶媒を濃縮した。無水ピリジン（２ｍＬ）中の酸塩化物及び５−（アゼチジン−１−イル）−３−（４−メチル−３−ニトロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール（１０９）（８５ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の撹拌混合物を、室温で３０分間撹拌した。粗生成物を、ジクロロメタン中１０％ＭｅＯＨを使用するシリカゲルにより精製して、Ｎ−（５−（５−（アゼチジン−１−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２−メチルフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド（Ｆ７７）を得た。1H NMR (400MHz, CD2Cl2) δ 10.10 (s, 1H), 9.51 - 9.48 (m, 1H), 8.65 (s, 1H), 7.94 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.86 - 7.83 (m, 1H), 7.71 (dd, J = 1.6, 7.6 Hz, 1H), 7.64 - 7.60 (m, 1H), 7.43 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.27 - 7.24 (m, 1H), 4.26 - 4.22 (m, 4H), 2.48 - 2.40 (m, 2H), 2.34 (s, 3H).ＭＳ  ｍ／ｚ  ３７４．１５（Ｍ＋１）+。
【０５１１】
メチル３−（３−（５−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド）−２，４−ジメチルフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート（Ｆ７９）の合成
【０５１２】
【化７７】
2014525448.tif 000084
【０５１３】
無水ＮＭＰ（１ｍＬ）中のＢｏｃ−アゼチジン−３−カルボン酸（２０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＣＤＩ（１６．３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応を１０分間撹拌した。次に、Ｎ−（５−（Ｎ’−ヒドロキシカルバムイミドイル）−２，４−ジメチルフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド（５０ｃ）（１５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を加え、反応を１５分間撹拌した。反応をマイクロ波により１２５℃で１５分間加熱した。反応混合物を、水（２０ｍＬ）に滴加し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、残渣を得て、これを０．５ｍＬのＴＦＡに溶解し、１０分間撹拌した。次にＴＦＡを真空下で除去し、残渣をＤＣＭ（１ｍＬ）に溶解し、続いてＴＥＡ（１５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）及びクロロギ酸メチル（６ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を加えた。溶媒を除去し、残渣をＨＰＬＣにより精製して、メチル３−（３−（５−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド）−２，４−ジメチルフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート（Ｆ７９）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４４７．１（Ｍ＋１）+。
【０５１４】
メチル３−（３−（４−メチル−３−（７−メチル−ｄ３−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート（Ｆ８０）の合成
【０５１５】
【化７８】
2014525448.tif 000085
【０５１６】
無水ジクロロメタン（２ｍＬ）中の７−メチル−ｄ３−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸（９５）（７１ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、塩化オキサリル（１７３ｕＬ、１．９８ｍｍｏｌ）を滴加した。次に１滴の無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを加え、反応混合物を室温で３０分間撹拌した。溶媒を濃縮した。無水ピリジン（２ｍＬ）中の酸塩化物及びメチル３−（３−（３−アミノ−４−メチルフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート（３１）（８５ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の撹拌混合物を、室温で３０分間撹拌した。粗生成物を、ジクロロメタン中１０％ＭｅＯＨを使用するシリカゲルにより精製して、メチル３−（３−（４−メチル−３−（７−メチル−ｄ３−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート（Ｆ８０）を得た。1H NMR (400MHz, CD2Cl2) δ 9.71 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 9.15 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.95 (dd, J =1.2, 8.2 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.46 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.48 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.46 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.39 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.37 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.16 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 2.77 (s, 3H).ＭＳ  ｍ／ｚ  ４５０．１（Ｍ＋１）+。
【０５１７】
Ｎ−（５−（５−（アゼチジン−１−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２−メチルフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド（Ｆ７７）の合成
【０５１８】
【化７９】
2014525448.tif 000086
【０５１９】
無水ジクロロメタン（２ｍＬ）中のイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸（１）（７１ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、塩化オキサリル（１７３ｕＬ、１．９８ｍｍｏｌ）を滴加した。次に１滴の無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを加え、反応混合物を室温で３０分間撹拌した。溶媒を濃縮した。無水ピリジン（２ｍＬ）中の酸塩化物及び５−（アゼチジン−１−イル）−３−（４−メチル−３−ニトロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール（１０９）（８５ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の撹拌混合物を、室温で３０分間撹拌した。粗生成物を、ジクロロメタン中１０％ＭｅＯＨを使用するシリカゲルにより精製して、Ｎ−（５−（５−（アゼチジン−１−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２−メチルフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド（Ｆ７７）を得た。1H NMR (400MHz, CD2Cl2) δ 10.10 (s, 1H), 9.51 - 9.48 (m, 1H), 8.65 (s, 1H), 7.94 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.86 - 7.83 (m, 1H), 7.71 (dd, J = 1.6, 7.6 Hz, 1H), 7.64 - 7.60 (m, 1H), 7.43 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.27 - 7.24 (m, 1H), 4.26 - 4.22 (m, 4H), 2.48 - 2.40 (m, 2H), 2.34 (s, 3H).ＭＳ  ｍ／ｚ  ３７４．１５（Ｍ＋１）+。
【０５２０】
メチル３−（３−（３−（６−（（２，２−ジフルオロエトキシ）メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド）−４−メチルフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート（Ｆ９５）の合成
【０５２１】
【化８０】
2014525448.tif 000087
【０５２２】
２，２−ジフルオロエタノール（０．５ｍＬ）中のメチル３−（３−（４−メチル−３−（６−（（（メチルスルホニル）オキシ）メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート（１３３）（１５．０ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（８．３ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を、１２０℃で５分間加熱した。反応混合物を分取ＨＰＬＣにより精製して、メチル３−（３−（３−（６−（（２，２−ジフルオロエトキシ）メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド）−４−メチルフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート（Ｆ９５）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ５２７．１（Ｍ＋１）+。
【０５２３】
メチル３−（３−（３−（７−ジュウテロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド）−４−メチルフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート（Ｆ９７）の合成
【０５２４】
【化８１】
2014525448.tif 000088
【０５２５】
方法Ａ：
無水ＴＨＦ（５ｍＬ）中のメチル３−（３−（３−（７−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド）−４−メチルフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート（４２ｇ）（０．１８５ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の混合物を、アルゴンを数分間泡立てることにより脱気した。次に、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（７．９ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ、ＰＰｈ３（３８．０ｍｇ、０．１４４ｍｍｏｌ）、ＴＭＥＤＡ（８３．４ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、最後にＮａＢＤ４（６０．６ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）を順番に導入した。混合物をアルゴン下、６５℃で２時間加熱した。残渣をブラインに取り、酢酸エチルで抽出した。有機相を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、メチル３−（３−（３−（７−ジュウテロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド）−４−メチルフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート（Ｆ９７）を得た。1H NMR (400MHz, CD4OD) δ 9.53 (dd, J = 0.8, 7.2 Hz, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.16 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.94 (dd, J = 1.6, 8.0 Hz, 1H), 7.75 (m, 1H), 7.49 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 0.8, 7.2 Hz, 1H), 4.47 (m, 2H), 4.33 (m, 2H), 4.24 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 2.43 (s, 3H).ＭＳ  ｍ／ｚ  ４３４．１（Ｍ＋１）+。
【０５２６】
方法Ｂ：
メチル３−（３−（３−（７−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド）−４−メチルフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート（４２ｇ）（０．２０ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）をＭｅＯＤ（１ｍＬ）で処理し、１０分間撹拌し、濃縮した。次に残渣をＭｅＯＤ（５ｍＬ）に加え、続いて５％Ｐｄ担持アルミナ（１５０ｍｇ）を加えた。反応混合物にＤ２バルーンを投入し、室温で２時間撹拌した。反応が完了した後、混合物をセライドパッドで濾過し、濾液を濃縮して粗物質を得て、これをフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、メチル３−（３−（３−（７−ジュウテロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド）−４−メチルフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート（Ｆ９７）を得た。1H NMR (400MHz, CD4OD) δ 9.53 (dd, J = 0.8, 7.2 Hz, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.16 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.94 (dd, J = 1.6, 8.0 Hz, 1H), 7.75 (m, 1H), 7.49 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 0.8, 7.2 Hz, 1H), 4.47 (m, 2H), 4.33 (m, 2H), 4.24 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 2.43 (s, 3H).ＭＳ  ｍ／ｚ  ４３４．１（Ｍ＋１）+。
【０５２７】
１ｎＭ〜１００ｎＭの範囲のＩＣ５０値を有し、上記に記載された手順に従って調製された式（Ｉ）及び式（ＩＩ）の代表的な化合物を表１に記載する。
【０５２８】
【表５−１】
2014525448.tif 000089
【表５−２】
2014525448.tif 000090
【表５−３】
2014525448.tif 000091
【表５−４】
2014525448.tif 000092
【表５−５】
2014525448.tif 000093
【表５−６】
2014525448.tif 000094
【表５−７】
2014525448.tif 000095
【表５−８】
2014525448.tif 000096
【表５−９】
2014525448.tif 000097
【表５−１０】
2014525448.tif 000098
【表５−１１】
2014525448.tif 000099
【表５−１２】
2014525448.tif 000100
【表５−１３】
2014525448.tif 000101
【表５−１４】
2014525448.tif 000102
【表５−１５】
2014525448.tif 000103
【表５−１６】
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【表５−１７】
2014525448.tif 000105
【表５−１８】
2014525448.tif 000106
【表５−１９】
2014525448.tif 000107
【表５−２０】
2014525448.tif 000108
【０５２９】
１００ｎＭを超えるＣ−ｋｉｔ阻害ＩＣ５０値を有し、上記に記載された手順に従って調製された式（Ｉ）及び式（ＩＩ）の代表的な化合物を表２に記載する。
【０５３０】
【表６−１】
2014525448.tif 000109
【表６−２】
2014525448.tif 000110
【表６−３】
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【表６−４】
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【表６−５】
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【表６−６】
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【表６−７】
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【表６−８】
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【表６−９】
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【表６−１０】
2014525448.tif 000118
【表６−１１】
2014525448.tif 000119
【表６−１２】
2014525448.tif 000120
【表６−１３】
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【表６−１４】
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【表６−１５】
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【表６−１６】
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【表６−１７】
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【表６−１８】
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【表６−１９】
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【表６−２０】
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【表６−２１】
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【表６−２２】
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【表６−２３】
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【表６−２４】
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【表６−２５】
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【表６−２６】
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【表６−２７】
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【表６−２８】
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【表６−２９】
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【表６−３０】
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【表６−３１】
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【表６−３２】
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【表６−３３】
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【表６−３４】
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【表６−３５】
2014525448.tif 000143
【０５３１】
アッセイ
本明細書において提供される式（Ｉ）及び式（ＩＩ）の化合物を、下記に記載される適切なアッセイの使用によりｃ−ｋｉｔ及びＰＤＧＦＲキナーゼを阻害する能力を測定するためにアッセイした。ｃ−ｋｉｔ阻害は、Ｍｏ７ｅ細胞繁殖アッセイを使用して評価し、ＰＤＧＦＲ阻害は、Ｒａｔ  Ａ１０細胞繁殖アッセイ及びヒトＴＧ／ＨＡ−ＶＳＭＣ細胞繁殖アッセイを使用して評価した。
【０５３２】
Ｍｏ７ｅ細胞繁殖アッセイ
表１及び表２の化合物を、３８４ウエルフォーマットにおいてｃ−ｋｉｔを内因的に発現するヒトＭｏ７ｅ細胞を使用して、ＳＣＦ依存性繁殖の阻害について試験した。３倍連続希釈した試験化合物（Ｃｍａｘ＝１０ｍＭ）を、ヒト組み換えＳＣＦにより刺激されたＭｏ７ｅ細胞の抗繁殖活性について評価した。４８時間の３７℃でのインキュベーションの後、細胞生存率は、細胞に２５ｕＬのＣｅｌｌＴｉｔｅｒ  Ｇｌｏ（Ｐｒｏｍｅｇａ）を添加することにより測定し、ルミネセンスは、ＣＬＩＰＲ  ＣＣＤカメラ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）により測定した。
【０５３３】
Ｒａｔ  Ａ１０細胞繁殖アッセイ
Ｒａｔ  Ａ１０細胞（ＡＴＣＣ）を、１％のＦＢＳ又は２０％のＦＢＳ及び１０ｎｇ／ｍＬの組み換えラットＰＤＧＦ−ＢＢを２０，０００細胞／ｍＬで補充したＤＭＥＭに再懸濁した。細胞を５０μＬ／ウエルで３８４ウエルプレートにアリコートし、３７℃で４時間インキュベートした。ＤＭＳＯで３倍連続希釈した試験化合物の０．５μＬを各ウエルに加えた。プレートをインキュベーターに戻して、更に６８時間置いた。２５μＬのＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（Ｐｒｏｍｅｇａ）を各ウエルに加え、プレートをベンチで１５分間インキュベートした。次にルミネセンスを、ＣＬＩＰＲ  ＣＣＤカメラ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）の使用により読み取った。
【０５３４】
ヒトＴＧ／ＨＡ−ＶＳＭＣ細胞繁殖アッセイ
ヒトＴＧ／ＨＡ−ＶＳＭＣ細胞（ＡＴＣＣ）を、１％のＦＢＳ及び３０ｎｇ／ｍＬの組み換えヒトＰＤＧＦ−ＢＢを６０，０００細胞／ｍＬで補充したＤＭＥＭに再懸濁した。細胞を５０μＬ／ウエルで３８４ウエルプレートにアリコートし、３７℃で４時間インキュベートした。ＤＭＳＯで３倍連続希釈した試験化合物の０．５μＬを各ウエルに加えた。プレートをインキュベーターに戻して、更に６８時間置いた。２５μＬのＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（Ｐｒｏｍｅｇａ）を各ウエルに加え、プレートをベンチで１５分間インキュベートした。次にルミネセンスを、ＣＬＩＰＲ  ＣＣＤカメラ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）の使用により読み取った。
【０５３５】
特定のアッセイ結果
遊離形態又は医薬的に許容可能な塩形態の式（Ｉ）及び式（ＩＩ）の多様な化合物は、例えば本明細書に記載されている試験により示され、表１及び表２に提示されている薬理学的特性を示す。ＩＣ５０値は、ベースラインから最大応答の半分の応答を誘発する当該の試験化合物の濃度として示される。１００ｎＭ以下のｃ−ｋｉｔ阻害値の特定のＩＣ５０を有する式（Ｉ）又は式（ＩＩ）の特定の化合物が、表１に提示されており、一方、１００ｎＭを超えるｃ−ｋｉｔ阻害値の特定のＩＣ５０を有する式（Ｉ）又は式（ＩＩ）の特定の化合物が、表２に提示されている。
【０５３６】
他の実施形態において、式（Ｉ）又は式（ＩＩ）の化合物は、１ｎＭ〜１μＭの範囲のｃ−ｋｉｔ阻害のＩＣ５０値を有する。他の実施形態において、式（Ｉ）又は式（ＩＩ）の化合物は、１ｎＭ〜５００ｎＭの範囲のｃ−ｋｉｔ阻害のＩＣ５０値を有する。他の実施形態において、式（Ｉ）又は式（ＩＩ）の化合物は、１ｎＭ〜２００ｎＭの範囲のｃ−ｋｉｔ阻害のＩＣ５０値を有する。他の実施形態において、式（Ｉ）又は式（ＩＩ）の化合物は、１ｎＭ〜１００ｎＭの範囲のｃ−ｋｉｔ阻害のＩＣ５０値を有する。他の実施形態において、式（Ｉ）又は式（ＩＩ）の化合物は、１ｎＭ〜５０ｎＭの範囲のｃ−ｋｉｔ阻害のＩＣ５０値を有する。他の実施形態において、式（Ｉ）又は式（ＩＩ）の化合物は、１ｎＭ〜２５ｎＭの範囲のｃ−ｋｉｔ阻害のＩＣ５０値を有する。他の実施形態において、式（Ｉ）又は式（ＩＩ）の化合物は、１ｎＭ〜１０ｎＭの範囲のｃ−ｋｉｔ阻害のＩＣ５０値を有する。他の実施形態において、式（Ｉ）又は式（ＩＩ）の化合物は、１ｎＭ〜５ｎＭの範囲のｃ−ｋｉｔ阻害のＩＣ５０値を有する。他の実施形態において、式（Ｉ）又は式（ＩＩ）の化合物は、１ｎＭ〜２．５ｎＭの範囲のｃ−ｋｉｔ阻害のＩＣ５０値を有する。
【０５３７】
本明細書で記載された実施例及び実施形態は、説明の目的のみのためであり、それに関して多様な修正又は変更が当業者には示唆され、本明細書の精神及び範囲内、並びに添付の請求項の範囲内に含まれることが理解される。
【国際調査報告】
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