(57)【要約】本発明は、（Ｓ）−３−［（Ｓ）−２−メタンスルホニル−１−（４−トリフルオロメチルフェノキシ）エチル］ピロリジンの結晶性塩酸塩を提供する。本発明はまた、その結晶性塩を含む医薬組成物、その結晶性塩を調製するためのプロセスおよび中間体、ならびに疾患を処置するためにその結晶性塩を使用する方法を提供する。本発明のさらに他の態様は、医薬品の製造のための本発明の結晶性化合物の使用に関し、特に哺乳動物において、肺動脈高血圧症を処置するため、抗血小板治療のため、またはセロトニン再取込みを阻害するために有用である、医薬品の製造のための本発明の化合物の使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）５．３７±０．２０、９．８９±０．２０、１０．２８±０．２０、１６．０６±０．２０、１６．６６±０．２０、１９．９０±０．２０、２１．４６±０．２０、２３．１８±０．２０、２６．８８±０．２０および２７．２８±０．２０の２θ値に回折ピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする無水Ｆｏｒｍ  Ｉ、（ｂ）７．１４±０．２０、９．８６±０．２０、１１．３８±０．２０、１４．２０±０．２０、１５．６４±０．２０、１８．００±０．２０、２１．３８±０．２０、２２．２４±０．２０、３０．２０±０．２０および３６．３６±０．２０の２θ値に回折ピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする無水Ｆｏｒｍ  ＩＩ、ならびに（ｃ）１１．５４±０．２０、１４．３８±０．２０、１４．９６±０．２０、１６．４４±０．２０、１８．３０±０．２０、１９．６２±０．２０、２１．５６±０．２０、２４．５６±０．２０、２５．０６±０．２０、２５．９６±０．２０および２６．９２±０．２０の２θ値に回折ピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする一水和物から選択される、（Ｓ）−３−［（Ｓ）−２−メタンスルホニル−１−（４−トリフルオロメチルフェノキシ）エチル］ピロリジンの結晶性塩酸塩。
【請求項２】
前記無水Ｆｏｒｍ  Ｉが、１３．１４±０．２０、１３．５３±０．２０、１８．１０±０．２０、１８．３６±０．２０、１９．５６±０．２０、２１．８８±０．２０、２２．２２±０．２０、２４．１２±０．２０、２４．８６±０．２０、２５．３６±０．２０、２５．６４±０．２０、２６．５８±０．２０および２７．９１±０．２０から選択される２θ値に１つまたは複数の追加の回折ピークを有することをさらに特徴とする、請求項１に記載の結晶性塩酸塩。
【請求項３】
前記無水Ｆｏｒｍ  Ｉが、図１に示されるパターンのピーク位置に実質的に合致するピーク位置を有する粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする、請求項１に記載の結晶性塩酸塩。
【請求項４】
前記無水Ｆｏｒｍ  Ｉが、約１６９〜１７２℃の範囲の融点を有する示差走査熱量測定サーモグラムを特徴とする、請求項１に記載の結晶性塩酸塩。
【請求項５】
前記無水Ｆｏｒｍ  ＩＩが、１９．７０±０．２０、２０．４０±０．２０、２５．２０±０．２０、２６．１８±０．２０および３８．２６±０．２０から選択される２θ値に１つまたは複数の追加の回折ピークを有することをさらに特徴とする、請求項１に記載の結晶性塩酸塩。
【請求項６】
前記無水Ｆｏｒｍ  ＩＩが、図６に示されるパターンのピーク位置に実質的に合致するピーク位置を有する粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする、請求項１に記載の結晶性塩酸塩。
【請求項７】
前記無水Ｆｏｒｍ  ＩＩが、約１６８℃の融点を有する示差走査熱量測定サーモグラムを特徴とする、請求項１に記載の結晶性塩酸塩。
【請求項８】
前記一水和物が、１９．０８±０．２０、１９．３６±０．２０、２０．８８±０．２０、２１．２３±０．２０、２１．９２±０．２０、２６．３６±０．２０、２６．６６±０．２０、２８．０６±０．２０、２８．６７±０．２０、３０．４４±０．２０、３１．６２±０．２０、３２．０２±０．２０、３２．６０±０．２０、３３．２５±０．２０および３６．０２±０．２０から選択される２θ値に１つまたは複数の追加の回折ピークを有することをさらに特徴とする、請求項１に記載の結晶性塩酸塩。
【請求項９】
前記一水和物が、図１２に示されるパターンのピーク位置に実質的に合致するピーク位置を有する粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする、請求項１に記載の結晶性塩酸塩。
【請求項１０】
前記一水和物が、約７１．２〜７４．２℃の範囲の脱水吸熱ピークおよび約１６８．７〜１７１．７℃の範囲の融点を有する示差走査熱量測定サーモグラムを特徴とする、請求項１に記載の結晶性塩酸塩。
【請求項１１】
薬学的に許容される担体および請求項１から１０のいずれか一項に記載の結晶性塩酸塩を含む、医薬組成物。
【請求項１２】
カルシウムチャネル遮断薬、エンドセリン受容体アンタゴニスト、ＰＤＥ−５インヒビター、プロスタサイクリン類似体、プロスタノイドおよびこれらの組合せから選択される治療剤をさらに含む、請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
請求項１に記載の結晶性塩酸塩の無水Ｆｏｒｍ  Ｉ塩を調製するためのプロセスであって、
（ａ）（Ｓ）−３−［（Ｓ）−２−メタンスルホニル−１−（４−トリフルオロメチルフェノキシ）エチル］ピロリジンの塩酸塩をシクロペンチルメチルエーテルで処理するか、またはシクロペンチルメチルエーテル中で（Ｓ）−３−［（Ｓ）−２−メタンスルホニル−１−（４−トリフルオロメチルフェノキシ）エチル］ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルを塩酸で脱保護するステップと、
（ｂ）得られた固体を単離して、前記結晶性塩酸塩の無水Ｆｏｒｍ  Ｉ塩を得るステップと
を含むプロセス。
【請求項１４】
脱保護が、３ＭのＨＣｌを用いて行われる、請求項１３に記載のプロセス。
【請求項１５】
請求項１に記載の結晶性塩酸塩の無水Ｆｏｒｍ  ＩＩ塩を調製するためのプロセスであって、
（ａ）（Ｓ）−３−［（Ｓ）−２−メタンスルホニル−１−（４−トリフルオロメチルフェノキシ）エチル］ピロリジンの塩酸塩を、シクロペンチルメチルエーテルおよび水で処理するステップと、
（ｂ）得られた固体を単離して、前記結晶性塩酸塩の無水Ｆｏｒｍ  ＩＩ塩を得るステップと
を含むプロセス。
【請求項１６】
請求項１に記載の結晶性塩酸塩の一水和物塩を調製するためのプロセスであって、
（ａ）（Ｓ）−３−［（Ｓ）−２−メタンスルホニル−１−（４−トリフルオロメチルフェノキシ）エチル］ピロリジンの結晶性塩酸塩の無水Ｆｏｒｍ  Ｉ塩を水分に曝露するステップと、
（ｂ）得られた固体を単離して、前記結晶性塩酸塩の一水和物塩を得るステップと
を含むプロセス。
【請求項１７】
請求項１から１０のいずれか一項に記載の結晶性塩酸塩を形成するステップを含む、（Ｓ）−３−［（Ｓ）−２−メタンスルホニル−１−（４−トリフルオロメチルフェノキシ）エチル］ピロリジンを精製するためのプロセス。
【請求項１８】
請求項１から１０のいずれか一項に記載の結晶性塩酸塩を含有する、医薬品。
【請求項１９】
医薬品を製造するための、請求項１から１０のいずれか一項に記載の結晶性塩酸塩の使用。
【請求項２０】
前記医薬品が、肺動脈高血圧症、胃腸障害、がん、関節リウマチ、変形性関節症、骨粗しょう症および糖尿病から選択される疾患を処置するためのものである、請求項１９に記載の使用。
【請求項２１】
前記医薬品が、抗血小板治療のためのものである、請求項１９に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の背景
発明の分野
本発明は、セロトニン（５−ＨＴ）再取込みインヒビターとしての活性を有し、一実施形態では、中枢神経系から選択的に制限される特徴を有する、３−（スルホニル−１−フェノキシエチル）ピロリジン化合物の新規結晶形態に関する。本発明はまた、そのような化合物を含む医薬組成物、そのような化合物を調製するためのプロセスおよび中間体、ならびに肺動脈高血圧症および他の病気を処置するためにそのような化合物を使用する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
技術水準
Ｓｔａｎｇｅｌａｎｄらによる特許文献１は、セロトニン（５−ＨＴ）再取込みインヒビターとしての活性を有する新規化合物を開示しており、その開示は、参照によって本明細書に組み込まれる。特にこの出願には、化合物（Ｓ）−３−［（Ｓ）−２−メタンスルホニル−１−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）エチル］ピロリジンが開示されている。
【０００３】
（Ｓ）−３−［（Ｓ）−２−メタンスルホニル−１−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）エチル］ピロリジンの化学構造は、式Ｉによって表される。
【０００４】
【化１】
2014528416.tif 000002
【０００５】
長期貯蔵用の化合物を調製する場合、および医薬組成物および処方物を調製する場合、吸湿性でも潮解性でもない結晶形態の治療剤を得ることがしばしば望ましい。比較的高い融点（すなわち約１５０℃超）を有する結晶形態を得、それによって材料を著しく分解させずに処理できる、例えば微粒子化できることも有利である。したがって、許容される吸湿性レベルおよび比較的高い融点を有する、安定な非潮解性形態の（Ｓ）−３−［（Ｓ）−２−メタンスルホニル−１−（４−トリフルオロメチルフェノキシ）エチル］−ピロリジンが必要である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】米国特許出願公開第２０１２／００８８７９９号明細書
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明の一態様は、（ａ）５．３７±０．２０、９．８９±０．２０、１０．２８±０．２０、１６．０６±０．２０、１６．６６±０．２０、１９．９０±０．２０、２１．４６±０．２０、２３．１８±０．２０、２６．８８±０．２０および２７．２８±０．２０の２θ値に回折ピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする無水Ｆｏｒｍ  Ｉ、（ｂ）７．１４±０．２０、９．８６±０．２０、１１．３８±０．２０、１４．２０±０．２０、１５．６４±０．２０、１８．００±０．２０、２１．３８±０．２０、２２．２４±０．２０、３０．２０±０．２０および３６．３６±０．２０の２θ値に回折ピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする無水Ｆｏｒｍ  ＩＩ、ならびに（ｃ）１１．５４±０．２０、１４．３８±０．２０、１４．９６±０．２０、１６．４４±０．２０、１８．３０±０．２０、１９．６２±０．２０、２１．５６±０．２０、２４．５６±０．２０、２５．０６±０．２０、２５．９６±０．２０および２６．９２±０．２０の２θ値に回折ピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする一水和物から選択される、（Ｓ）−３−［（Ｓ）−２−メタンスルホニル−１−（４−トリフルオロメチルフェノキシ）エチル］ピロリジンの結晶性塩酸塩に関する。
【０００８】
本発明の別の態様は、（Ｓ）−３−［（Ｓ）−２−メタンスルホニル−１−（４−トリフルオロメチルフェノキシ）−エチル］ピロリジンの結晶性塩酸塩形態を調製するためのプロセスに関する。一実施形態では、（Ｓ）−３−［（Ｓ）−２−メタンスルホニル−１−（４−トリフルオロメチルフェノキシ）−エチル］ピロリジンの結晶性塩酸塩の無水Ｆｏｒｍ  Ｉ塩を調製するためのプロセスは、（ａ）（Ｓ）−３−［（Ｓ）−２−メタンスルホニル−１−（４−トリフルオロメチルフェノキシ）−エチル］ピロリジンの塩酸塩をシクロペンチルメチルエーテルで処理するか、またはシクロペンチルメチルエーテル中で（Ｓ）−３−［（Ｓ）−２−メタンスルホニル−１−（４−トリフルオロメチルフェノキシ）−エチル］ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルを塩酸で脱保護するステップと、（ｂ）得られた固体を単離して、結晶性塩酸塩の無水Ｆｏｒｍ  Ｉ塩を得るステップとを含む。一実施形態では、（Ｓ）−３−［（Ｓ）−２−メタンスルホニル−１−（４−トリフルオロメチルフェノキシ）エチル］ピロリジンの結晶性塩酸塩の無水Ｆｏｒｍ  ＩＩ塩を調製するためのプロセスは、（ａ）（Ｓ）−３−［（Ｓ）−２−メタンスルホニル−１−（４−トリフルオロメチルフェノキシ）−エチル］ピロリジンの塩酸塩を、シクロペンチルメチルエーテルおよび水で処理するステップと、（ｂ）得られた固体を単離して、結晶性塩酸塩の無水Ｆｏｒｍ  ＩＩ塩を得るステップとを含む。一実施形態では、（Ｓ）−３−［（Ｓ）−２−メタンスルホニル−１−（４−トリフルオロメチルフェノキシ）エチル］ピロリジンの結晶性塩酸塩の一水和物塩を調製するためのプロセスは、（ａ）（Ｓ）−３−［（Ｓ）−２−メタンスルホニル−１−（４−トリフルオロメチルフェノキシ）エチル］ピロリジンの結晶性塩酸塩Ｆｏｒｍ  Ｉを水分に曝露するステップと、（ｂ）得られた固体を単離して、結晶性塩酸塩の一水和物塩を得るステップとを含む。
【０００９】
本発明の別の態様は、（Ｓ）−３−［（Ｓ）−２−メタンスルホニル−１−（４−トリフルオロメチルフェノキシ）エチル］ピロリジンを精製するためのプロセスに関する。一実施形態では、この方法は、（Ｓ）−３−［（Ｓ）−２−メタンスルホニル−１−（４−トリフルオロメチルフェノキシ）エチル］ピロリジンの結晶性塩酸塩を形成するステップを含む。本発明はまた、本明細書に記載の方法によって調製された生成物に関する。特定の実施形態では、結晶性塩酸塩は、無水Ｆｏｒｍ  Ｉ、無水Ｆｏｒｍ  ＩＩまたは一水和物である。
【００１０】
本発明の一態様は、薬学的に許容される担体および（Ｓ）−３−［（Ｓ）−２−メタンスルホニル−１−（４−トリフルオロメチルフェノキシ）エチル］ピロリジンの結晶性塩酸塩を含む医薬組成物に関する。特定の実施形態では、結晶性塩酸塩は、無水Ｆｏｒｍ  Ｉ、無水Ｆｏｒｍ  ＩＩまたは一水和物である。このような組成物は、場合によっては、カルシウムチャネル遮断薬、エンドセリン受容体アンタゴニスト、ＰＤＥ−５インヒビター、プロスタサイクリン（prostacycline）類似体、プロスタノイドおよびこれらの組合せなどの他の活性薬剤を含有することができる。したがって、本発明のさらに別の態様では、医薬組成物は、本発明の結晶性塩、第２の活性薬剤および薬学的に許容される担体を含む。本発明の別の態様は、本発明の結晶性塩および第２の活性薬剤を含む活性薬剤の組合せに関する。本発明の結晶性塩は、追加の薬剤（複数可）と一緒にまたは別個に処方され得る。別個に処方される場合、薬学的に許容される担体は、追加の薬剤（複数可）と共に含まれ得る。したがって、本発明のさらに別の態様は、本発明の結晶性塩および第１の薬学的に許容される担体を含む第１の医薬組成物と、第２の活性薬剤および第２の薬学的に許容される担体を含む第２の医薬組成物とを含む、医薬組成物の組合せに関する。本発明はまた、例えば第１の医薬組成物と第２の医薬組成物とが別個の医薬組成物である場合に、このような複数の医薬組成物を含有するキットに関する。
【００１１】
（Ｓ）−３−［（Ｓ）−２−メタンスルホニル−１−（４−トリフルオロメチルフェノキシ）エチル］ピロリジンは、セロトニン再取込み阻害活性を有する。この化合物の結晶性塩酸塩は、ＣＮＳと比較して主に末梢のセロトニントランスポーターの阻害によって処置される疾患または障害に罹患している患者を処置するための治療剤として有用であると予測される。したがって、本発明の一態様は、患者に治療有効量の本発明の化合物を投与するステップを含む、肺動脈高血圧症、胃腸障害、がん、関節リウマチ、変形性関節症、骨粗しょう症および糖尿病から選択される疾患を処置する方法に関する。特定の一態様では、本発明は、肺動脈高血圧症を処置する方法に関する。本発明の別の態様は、患者に治療有効量の本発明の結晶性化合物を投与するステップを含む、抗血小板治療を必要とする患者を処置する方法に関する。
【００１２】
本発明のさらに他の態様は、医薬品の製造のための本発明の結晶性化合物の使用に関し、特に哺乳動物において、肺動脈高血圧症を処置するため、抗血小板治療のため、またはセロトニン再取込みを阻害するために有用である、医薬品の製造のための本発明の化合物の使用に関する。本発明のさらに他の態様は、研究手段としての本発明の結晶性化合物の使用に関する。本発明の他の態様および実施形態は、本明細書中に開示される。
【００１３】
本発明の様々な態様を、添付の図面を参照することによって例示する。
【図面の簡単な説明】
【００１４】
【図１】図１は、（Ｓ）−３−［（Ｓ）−２−メタンスルホニル−１−（４−トリフルオロメチルフェノキシ）エチル］ピロリジンの結晶性塩酸塩の無水Ｆｏｒｍ  Ｉ塩の粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターンを示す図である。
【図２】図２は、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを示す図である。
【図３】図３は、熱重量分析（ＴＧＡ）トレースを示す図である。
【図４】図４は、動的水分収着（ＤＭＳ）プロファイルを示す図である。
【図５】図５は、偏光顕微鏡（ＰＬＭ）画像である。
【図６】図６は、（Ｓ）−３−［（Ｓ）−２−メタンスルホニル−１−（４−トリフルオロメチルフェノキシ）エチル］ピロリジンの結晶性塩酸塩の無水Ｆｏｒｍ  ＩＩ塩のＰＸＲＤパターンを示す図である。
【図７】図７は、（Ｓ）−３−［（Ｓ）−２−メタンスルホニル−１−（４−トリフルオロメチルフェノキシ）エチル］ピロリジンの結晶性塩酸塩の無水Ｆｏｒｍ  ＩＩ塩のＰＸＲＤパターンを示す図である。
【図８】図８は、ＤＳＣサーモグラムを示す図である。
【図９】図９は、ＴＧＡトレースを示す図である。
【図１０】図１０は、ＤＭＳプロファイルを示す図である。
【図１１】図１１は、ＰＬＭ画像である。
【図１２】図１２は、（Ｓ）−３−［（Ｓ）−２−メタンスルホニル−１−（４−トリフルオロメチルフェノキシ）エチル］ピロリジンの結晶性塩酸塩の一水和物塩のＰＸＲＤパターンを示す図である。
【図１３】図１３は、ＤＳＣサーモグラムを示す図である。
【図１４】図１４は、ＴＧＡトレースを示す図である。
【図１５】図１５は、ＤＭＳプロファイルを示す図である。
【図１６】図１６は、ＰＬＭ画像である。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
（発明の詳細な説明）
本発明は、（Ｓ）−３−［（Ｓ）−２−メタンスルホニル−１−（４−トリフルオロメチルフェノキシ）エチル］ピロリジンの結晶性塩酸塩を提供する。活性薬剤（すなわち、式Ｉの化合物）は、（Ｓ，Ｓ）立体配置を有する２つのキラル中心を含有する。しかし、別段の表示のない限り、微量の（Ｓ，Ｒ）、（Ｒ，Ｓ）および／または（Ｒ，Ｒ）立体異性体が、本発明の組成物中に存在する場合があり、ただし全体としての組成物の有用性は、このような立体異性体の存在によっては排除されないことを、当業者によって理解される。
【００１６】
式Ｉの化合物は、セロトニン（５−ＨＴ）再取込みインヒビターとしての活性を有する。式Ｉの化合物の結晶形態も同じ活性を有し、したがって肺動脈高血圧症などの疾患を処置し、または抗血小板治療を必要としている患者を処置するのに同じ有用性を有すると予測される。したがって、本発明の結晶形態は、他の使用の中でも、このような疾患を処置するための医薬組成物を調製するのに有用である。
【００１７】
定義
本発明の化合物、組成物、方法およびプロセスについて説明する場合、別段の表示のない限り、以下の用語は以下の意味を有するものとする。さらに、本明細書で用いる単数形の「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、使用される文脈において別段の明らかな表示のない限り、対応するその複数形を含む。「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」および「有する（ｈａｖｉｎｇ）」という用語は包含的なものであり、挙げられた要素以外の他の要素が存在し得ることを意味するものとする。本明細書で使用する成分の量、分子量等の特性、および反応条件等を表すすべての数字は、別段の表示のない限り、すべての場合において「約」という用語で修飾されているものと理解されたい。したがって、本明細書で示す数字は、本発明で得ようとする所望特性に応じて変わり得る概数である。少なくとも、特許請求の範囲への均等論の適用を限定しようとするものではなく、それぞれの数字は少なくとも、報告された有効数字に照らして、通常の丸めの手法を適用することによって解釈されるべきである。
【００１８】
本明細書で用いる、「式の」、「式を有する」または「構造を有する」という語句は限定しようとするものではなく、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という用語が通常用いられるのと同様に用いられる。
【００１９】
結晶性塩酸塩の無水Ｆｏｒｍ  Ｉおよび無水Ｆｏｒｍ  ＩＩは、一塩酸塩である。用語「一」は、本明細書で使用される場合、結晶形態が、典型的に対イオン約１．０±０．１５モル当量当たり約１．０モル当量の遊離塩基（式Ｉの化合物）を含有し、一実施形態では、対イオン約１．０モル当量当たり約１．０モル当量の遊離塩基を含有することを意味するものとする。したがって、結晶性塩酸塩は、一般に、塩酸約１．０±０．１５モル当量当たり約１．０モル当量の遊離塩基を含有し、一実施形態では、塩酸約１．０モル当量当たり約１．０モル当量の遊離塩基を含有する。
【００２０】
用語「水和物」は、結晶格子の単位格子に水分子が組み込まれた結晶形態を意味する。水和物は、１つまたは複数の水分子を含むことができるが、水分子の数は、２分の１または４分の１などの何分の１かであってもよい。本発明では、水和物形態は、一塩酸塩一水和物であり、一般に塩酸約１．０±０．１５モル当量当たり約１．０モル当量の遊離塩基および水約１．０±０．１５モル当量を含有し、一実施形態では、塩酸約１．０モル当量当たり約１．０モル当量の遊離塩基および水約１．０モル当量を含有する。
【００２１】
用語「融点」または「融解吸熱」は、本明細書で使用される場合、固体から液体への相変化に対応する熱転移に対して、示差走査熱量測定によって最大吸熱流が観測される温度を意味する。
【００２２】
「薬学的に許容される」という用語は、本発明で使用する場合、生物学的またはその他で受け入れ難くはない物質を指す。例えば「薬学的に許容される担体」という用語は、許容されない生物学的作用を引き起こすことも、許容されない様式で組成物の他の成分と相互作用することもなく、組成物中に混ぜ込み、患者に投与することができる物質を指す。そのような薬学的に許容される物質は一般に、毒物学的および製造的な試験の必要な基準に適合したものであり、それらには、米国食品医薬品局によって適切な不活性成分であると確認されている物資が含まれる。
【００２３】
「治療有効量」という用語は、それを必要とする患者に投与した場合に処置を実現するのに十分な量、すなわち、所望の治療効果を得るのに必要な薬物の量を意味する。例えば、神経障害性疼痛を処置するための治療有効量は、例えば神経障害性疼痛の症状を低減、抑制、排除もしくは予防するか、または神経障害性疼痛の根本にある原因を処置するのに必要な化合物の量である。他方、「有効量」という用語は、所望の結果を得るのに十分な量を意味する。その結果は必ずしも治療結果である必要はない。例えば、ノルエピネフリントランスポーターを含む系を試験する場合、「有効量」は、ノルエピネフリン再取込みを阻害するために必要とされる量であってよい。
【００２４】
本明細書で用いる「処置する（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」または「処置」という用語は、哺乳動物等の患者（特にヒト）において疾患または医学的状態（肺動脈高血圧症等）を処置することまたはその処置を意味する。その処置は以下：（ａ）疾患または医学的状態が発生するのを予防する、すなわち患者の予防的処置；（ｂ）疾患または医学的状態を改善する、すなわち患者の疾患または医学的状態を排除するまたはその退縮を引き起こすこと；（ｃ）疾患または医学的状態を抑制する、すなわち、患者の疾患もしくは医学的状態の進行を遅延させる、または停止させること；あるいは（ｄ）患者の疾患または医学的状態の症状を緩和すること、のうちの一つ以上を含む。例えば、「肺動脈高血圧症を処置する」という用語は、肺動脈高血圧症の発生を予防し、肺動脈高血圧症を改善し、肺動脈高血圧症を抑制し、肺動脈高血圧症の症状を緩和することを含む。「患者」という用語は、処置または疾患予防を必要としており、特定の疾患もしくは医学的状態の疾患予防または処置を現在受けているヒト等の哺乳動物、ならびにアッセイにおいて本発明の化合物が評価されるかまたは使用される試験対象（例えば動物モデル）を含むものとする。
【００２５】
本明細書で使用する他のすべての用語は、関係する技術分野の当業者によって理解されているその通常の意味を有するものとする。
【００２６】
一般的合成手順
本発明の結晶性化合物は、以下および実施例において記載されるように、容易に入手できる出発原料から合成することができる。一般的かまたは好ましいプロセス条件（すなわち、反応温度、時間、反応物のモル比、溶媒、圧力等）が与えられている場合、別段の言及のない限り、他のプロセス条件も用いることができることが理解される。具体的なプロセス条件（すなわち結晶化温度、時間、反応物のモル比、溶媒、圧力等）を記載しているが、別段の表示のない限り、他のプロセス条件を使用できることも理解される。ある場合には、反応または結晶化を室温で実施し、実際の温度測定は行わなかった。室温は、一般に、実験室環境における周囲温度に関連する範囲に含まれる温度を意味すると解釈することができ、典型的には約１８℃〜約３０℃の範囲にあると理解される。他の場合には、反応または結晶化を室温で実施し、その温度を実際に測定し、記録した。
【００２７】
一般に、結晶化は、適切な不活性賦形剤または溶媒系中で実施され、その例には、これらに限定されないが、アセトン、アセトニトリル、酢酸エチル、メチルエチルケトン、メタノール、エタノール、イソプロパノール、イソブタノール、ジクロロメタン、メチルｔ−ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル等、およびそれらの混合物が含まれ、場合によっては水を含有する。不活性賦形剤の混合物には、アセトンと水、アセトニトリルと水、エタノールと酢酸エチル、メタノールと水、およびイソプロパノールと水などの組合せが含まれる。結晶化が完了したら、結晶性化合物を、沈殿、濃縮、遠心分離などの任意の従来の手段等によって、反応混合物から単離することができる。
【００２８】
（Ｓ）−３−［（Ｓ）−２−メタンスルホニル−１−（４−トリフルオロメチルフェノキシ）エチル］ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル出発原料は、当技術分野で周知の技術によって調製することができ、その具体例は、実施例１により提供される（化合物（ｃ））。（Ｓ）−３−［（Ｓ）−２−メタンスルホニル−１−（４−トリフルオロメチルフェノキシ）エチル］ピロリジン出発原料は、塩酸を使用してこのエステルを脱保護することによって容易に調製することができる。本発明の方法に記載のモル比は、当業者に利用可能な様々な方法によって容易に決定することができる。例えば、このようなモル比は、１Ｈ  ＮＭＲによって容易に決定することができる。あるいは、元素分析およびＨＰＬＣ方法を使用して、モル比を決定することもできる。
【００２９】
無水Ｆｏｒｍ  Ｉ
一般に、無水Ｆｏｒｍ  Ｉは、（Ｓ）−３−［（Ｓ）−２−メタンスルホニル−１−（４−トリフルオロメチルフェノキシ）エチル］ピロリジンの塩酸塩を不活性賦形剤で処理して、完全に溶解させることによって調製することができる。あるいは、無水Ｆｏｒｍ  Ｉは、（Ｓ）−３−［（Ｓ）−２−メタンスルホニル−１−（４−トリフルオロメチルフェノキシ）エチル］ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルを不活性賦形剤の存在下で脱保護して、完全に溶解させることによって調製することができる。一般に、溶解は、約１８〜３０℃の範囲を取り得る室温で実施され、特定の一実施形態では、約２０℃の温度で実施される。一実施形態では、不活性賦形剤は、シクロペンチルメチルエーテルである。別の実施形態では、脱保護は、塩酸（例えば、３ＭのＨＣｌ）を用いて実施され、不活性賦形剤は、シクロペンチルメチルエーテルである。
【００３０】
適切な時間が経過した後、結晶が観測される。一実施形態では、結晶は、約１〜３日間で観測される。結晶が観測された後、母液の体積を減少させ、結晶を単離し、乾燥させることができる。一実施形態では、結晶を、窒素中および真空下で乾燥させる。一実施形態では、結晶を単離すると、典型的に約９９％の純度を有する結晶性塩酸塩が得られる。
【００３１】
無水Ｆｏｒｍ  ＩＩ
一般に、無水Ｆｏｒｍ  ＩＩは、（Ｓ）−３−［（Ｓ）−２−メタンスルホニル−１−（４−トリフルオロメチルフェノキシ）エチル］ピロリジンの塩酸塩を不活性賦形剤で処理して、完全に溶解させることによって調製することができる。一般に、溶解は、約１８〜３０℃の範囲を取り得る室温で実施され、特定の一実施形態では、約２０℃の温度で実施される。一実施形態では、不活性賦形剤は、シクロペンチルメチルエーテルである。
【００３２】
無水Ｆｏｒｍ  ＩＩは、無水Ｆｏｒｍ  Ｉを、不活性賦形剤の水溶液で処理して、完全に溶解させることによって調製することもできる。一般に、溶解は、約１８〜３０℃の範囲を取り得る室温で実施され、特定の一実施形態では、約２０°の温度で実施される。一実施形態では、不活性賦形剤は、メチルｔ−ブチルエーテルである。メチルｔ−ブチルエーテルと水の体積対体積比は、約７５：２５〜約９５：５の範囲であってよく、一実施形態では９０：１０〜約９５：５の範囲内にある。
【００３３】
適切な時間が経過した後、結晶が観測される。一実施形態では、結晶は、約２〜４日間で観測される。結晶が観測された後、母液の体積を減少させ、結晶を単離し、乾燥させることができる。一実施形態では、結晶を、周囲条件で風乾させる。一実施形態では、結晶を単離すると、典型的に約９９％の純度を有する結晶性塩酸塩が得られる。
【００３４】
一水和物
一般に、一水和物は、無水Ｆｏｒｍ  Ｉを水で処理することによって調製することができる。一実施形態では、一水和物は、無水Ｆｏｒｍ  Ｉを、相対湿度約６５％〜約９０％の範囲の高い湿度に曝露することによって、特定の一実施形態では、相対湿度約７０％〜約８０％の範囲の高い湿度に曝露することによって調製される。一般に、無水Ｆｏｒｍ  Ｉは、高湿度条件に１２〜４８時間曝露され、一実施形態では約２４時間曝露される。
【００３５】
結晶特性
他の利点の中でも、（Ｓ）−３−［（Ｓ）−２−メタンスルホニル−１−（４−トリフルオロメチルフェノキシ）−エチル］ピロリジンの結晶性塩酸塩の形成は、化合物自体を精製するのに有用であることが発見された。例えば、無水Ｆｏｒｍ  Ｉである結晶性塩酸塩は、少なくとも９９％の純度を有する。
【００３６】
粉末Ｘ線回折分野で周知の通り、ＰＸＲＤパターンにおける相対的ピーク高は、試料の調製および機器の形状・配置に関係するいくつかの要素に依存して決まるが、ピーク位置は、実験の詳細に対しては比較的影響を受けない。ＰＸＲＤパターンおよび示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを得、実施例４に記載の通り、熱重量分析（ＴＧＡ）および動的水分収着（ＤＭＳ）評価（水分の収着−脱着プロファイルとしても公知である）を実施した。したがって、一実施形態では、結晶性化合物は、いくつかのピーク位置を有するＰＸＲＤパターンによって特徴付けられる。別の実施形態では、結晶性化合物は、ＤＳＣサーモグラムによって特徴付けられる。さらに別の実施形態では、結晶性化合物は、ＴＧＡトレースによって特徴付けられる。
【００３７】
無水Ｆｏｒｍ  Ｉ
無水Ｆｏｒｍ  Ｉは、図１に示されるピーク位置に実質的に合致するピーク位置を有するＰＸＲＤパターンを特徴とする。２θの５〜３０度の領域に、シャープな回折ピークが観測された。ほとんどのピークが、低い相対的強度を有することを考慮して、２θが２８°未満であるすべてのピークを、以下の一覧にする。
【００３８】
【化２】
2014528416.tif 000003
【００３９】
したがって、一実施形態では、無水Ｆｏｒｍ  Ｉは、５．３７±０．２０、９．８９±０．２０、１０．２８±０．２０、１６．０６±０．２０、１６．６６±０．２０、１９．９０±０．２０、２１．４６±０．２０、２３．１８±０．２０、２６．８８±０．２０および２７．２８±０．２０の２θ値に回折ピークを含むＰＸＲＤパターンを特徴とし、１３．１４±０．２０、１３．５３±０．２０、１８．１０±０．２０、１８．３６±０．２０、１９．５６±０．２０、２１．８８±０．２０、２２．２２±０．２０、２４．１２±０．２０、２４．８６±０．２０、２５．３６±０．２０、２５．６４±０．２０、２６．５８±０．２０および２７．９１±０．２０から選択される２θ値に１つまたは複数の追加の回折ピークを有することをさらに特徴とする。
【００４０】
一実施形態では、無水Ｆｏｒｍ  Ｉは、図２のＤＳＣサーモグラムを特徴とする。ＤＳＣサーモグラムは、無水Ｆｏｒｍ  Ｉが、約１６９〜１７２℃の範囲のシャープな融解吸熱を示すことを実証しており、例えば図２は、約１７０．５℃の吸熱を示している。浅い吸熱が５２℃近くに観測されているが、これは、粒子に接着した水分または溶媒に相当し得る。融解転移までに、他の熱事象は観測されなかった。
【００４１】
一実施形態では、無水Ｆｏｒｍ  Ｉは、図３のＴＧＡトレースを特徴とする。ＴＧＡトレースは、初期に質量がおよそ１．０重量パーセント喪失したことを示している（ＤＳＣサーモグラムに見られる浅い吸熱に相当する）。その他では、融解後まで他の重量喪失は観測されない。無水Ｆｏｒｍ  Ｉは、約１６０℃を超えた後の著しい重量喪失によって証明される通り、融解後に分解する。
【００４２】
一実施形態では、無水Ｆｏｒｍ  Ｉは、図４のＤＭＳプロファイルを特徴とする。このＤＭＳプロファイルは、吸着区域にある間、無水Ｆｏｒｍ  Ｉが、６０％ＲＨになるまで徐々に水分を吸収することを実証している。６０％ＲＨ〜６５％ＲＨでは、水分が急速に取り込まれる。等温線は、６５％ＲＨ〜９０％ＲＨの領域では平坦なままである。脱着区域にある間、無水Ｆｏｒｍ  Ｉは、吸着中に得た水分を喪失せず、すなわち、ＤＭＳ実験が完了した後に一水和物形態に変換される（ＰＸＲＤ、ＤＳＣおよびＴＧＡによって特徴付けられる通り）。
【００４３】
別の実施形態では、無水Ｆｏｒｍ  Ｉは、図５の偏光顕微鏡（ＰＬＭ）画像を特徴とし、図５は、無水Ｆｏｒｍ  Ｉが、プレート様の結晶を伴う複屈折性であることを示している。
【００４４】
無水Ｆｏｒｍ  ＩＩ
無水Ｆｏｒｍ  ＩＩは、図６に示されるピーク位置に実質的に合致するピーク位置を有するＰＸＲＤパターンを特徴とする。２θの５〜４０度の領域に、シャープな回折ピークが観測された。ピーク位置が異なる２θ値に現れており（無水Ｆｏｒｍ  Ｉのピーク位置と比較して）、このことは、このパターンが異なる多形に属することを示している。高さが１０％を超える強度のピークを、以下の一覧にする（１１．４°の２θにおけるピークを除く）。
【００４５】
【化３】
2014528416.tif 000004
【００４６】
したがって、一実施形態では、無水Ｆｏｒｍ  ＩＩは、７．１４±０．２０、９．８６±０．２０、１１．３８±０．２０、１４．２０±０．２０、１５．６４±０．２０、１８．００±０．２０、２１．３８±０．２０、２２．２４±０．２０、３０．２０±０．２０および３６．３６±０．２０の２θ値に回折ピークを含むＰＸＲＤパターンを特徴とし、１９．７０±０．２０、２０．４０±０．２０、２５．２０±０．２０、２６．１８±０．２０および３８．２６±０．２０から選択される２θ値に１つまたは複数の追加の回折ピークを有することをさらに特徴とする。
【００４７】
無水Ｆｏｒｍ  ＩＩの試料を、イソプロピルアルコール中で再結晶化させた。図７は、出発原料である無水Ｆｏｒｍ  ＩＩと、再結晶化生成物のＰＸＲＤパターンのオーバーレイを図示しており、これらの材料が同じ形態である証拠として同じピークを示している。
【００４８】
一実施形態では、無水Ｆｏｒｍ  ＩＩは、図８のＤＳＣサーモグラムを特徴とする。ＤＳＣサーモグラムは、無水Ｆｏｒｍ  ＩＩが、約１６６．２〜１６９．２℃の範囲のシャープな融解吸熱を有することを実証しており、例えば図９は、約１６８．３℃の吸熱を示している。融解転移より前に、他の熱事象は観測されなかった。このサーモグラムを無水Ｆｏｒｍ  Ｉのサーモグラム（図２）と比較すると、無水Ｆｏｒｍ  ＩＩは、表面に吸着される水分を保持しているようには見えず、無水Ｆｏｒｍ  Ｉの融点よりもわずかに低い融点を有することに留意する。
【００４９】
一実施形態では、無水Ｆｏｒｍ  ＩＩは、図９のＴＧＡトレースを特徴とする。ＴＧＡトレースは、融解後の分解まで重量喪失を全く示さず、このことはＤＳＣサーモグラムと一致した。
【００５０】
一実施形態では、無水Ｆｏｒｍ  ＩＩは、図１０のＤＭＳプロファイルを特徴とする。このＤＭＳプロファイルは、５％ＲＨ〜９０％ＲＨの吸着区域にある間、無水Ｆｏｒｍ  ＩＩが、１重量％未満の水分を吸収し、脱着プロファイルが吸着プロファイルと一致することを実証している。２つの区域に履歴現象はなく、このことは、無水Ｆｏｒｍ  ＩＩに取り込まれた少量の水分が表面吸着量に相当することを示している。ＤＭＳ実験後に、形態の変化はなく、無水Ｆｏｒｍ  ＩＩは、Ｆｏｒｍ  ＩＩとして残る（ＰＸＲＤ、ＤＳＣおよびＴＧＡによって特徴付けられる通り）。
【００５１】
別の実施形態では、無水Ｆｏｒｍ  ＩＩは、図１１のＰＬＭ画像を特徴とし、図１１は、無水Ｆｏｒｍ  ＩＩが、ラス様の結晶を伴う複屈折性であることを示している。
【００５２】
一水和物
一水和物は、図１２に示されるピーク位置に実質的に合致するピーク位置を有するＰＸＲＤパターンを特徴とする。２θの１０〜４０度の領域に、シャープな回折ピークが観測された。ピーク位置が異なる２θ値に現れており（無水Ｆｏｒｍ  Ｉおよび無水Ｆｏｒｍ  ＩＩのピーク位置と比較して）、このことは、このパターンが異なる結晶形態に属することを示している。高さが２０％を超える強度のピークを、以下の一覧にする。
【００５３】
【化４】
2014528416.tif 000005
【００５４】
したがって、一実施形態では、一水和物は、１１．５４±０．２０、１４．３８±０．２０、１４．９６±０．２０、１６．４４±０．２０、１８．３０±０．２０、１９．６２±０．２０、２１．５６±０．２０、２４．５６±０．２０、２５．０６±０．２０、２５．９６±０．２０および２６．９２±０．２０の２θ値に回折ピークを含むＰＸＲＤパターンを特徴とし、１９．０８±０．２０、１９．３６±０．２０、２０．８８±０．２０、２１．２３±０．２０、２１．９２±０．２０、２６．３６±０．２０、２６．６６±０．２０、２８．０６±０．２０、２８．６７±０．２０、３０．４４±０．２０、３１．６２±０．２０、３２．０２±０．２０、３２．６０±０．２０、３３．２５±０．２０および３６．０２±０．２０から選択される２θ値に１つまたは複数の追加の回折ピークを有することをさらに特徴とする。
【００５５】
一実施形態では、一水和物は、図１３のＤＳＣサーモグラムを特徴とする。ＤＳＣサーモグラムは、一水和物が、２つのシャープな吸熱を有することを実証している。脱水吸熱ピークは、約７１．２〜７４．２℃の範囲に観測され、融解吸熱ピークは、約１６８．７〜１７１．７℃の範囲に観測され、例えば図２は、脱水吸熱ピークが約７３℃にあり、吸熱ピークが約１７０．２°にあることを示している。
【００５６】
一実施形態では、一水和物は、図１４のＴＧＡトレースを特徴とする。ＴＧＡトレースは、３０〜８０℃の領域で質量が約４．５重量パーセント喪失したことを示している。質量喪失は、水１当量に相当し、予測された一水和物の重量喪失は、一般に約４．６％であることに留意する。
【００５７】
一実施形態では、一水和物は、図１５のＤＭＳプロファイルを特徴とする。このＤＭＳプロファイルは、５％ＲＨ〜９０％ＲＨの吸着区域にある間、一水和物が、１重量％未満の水分を吸収し、脱着プロファイルが吸着プロファイルと一致することを実証している。２つの区域に履歴現象はなく、このことは、一水和物に取り込まれた少量の水分が表面吸着量に相当することを示している。ＤＭＳ実験後に、形態の変化はなく、すなわち一水和物は、一水和物形態として残る（ＰＸＲＤ、ＤＳＣおよびＴＧＡによって特徴付けられる通り）。
【００５８】
別の実施形態では、一水和物は、図１６のＰＬＭ画像を特徴とし、図１６は、一水和物が、その結晶化度を示す複屈折性であることを示している。
【００５９】
本発明の結晶性化合物のこれらの特性を、以下の実施例でさらに例示する。
【００６０】
有用性
（Ｓ）−３−［（Ｓ）−２−メタンスルホニル−１−（４−トリフルオロメチルフェノキシ）エチル］ピロリジンは、セロトニン再取込み阻害活性を有する。したがって、この化合物ならびに本発明の結晶性化合物は、セロトニン再取込みインヒビターとして治療上の有用性を有すると予測される。
【００６１】
本発明の結晶性化合物のセロトニン再取込み活性阻害を決定するためのアッセイの例には、例示に過ぎず限定しようとするものではないが、例えばＴｓｕｒｕｄａ  ｅｔ  ａｌ．（２０１０）  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ６１（２）：１９２−２０４において説明するようなＳＥＲＴの結合を測定するアッセイが含まれる。有用な第２のアッセイには、ヒトまたはラット組換えトランスポーターを発現する細胞中へのセロトニン取込みの阻害を測定する神経伝達物質取込みアッセイ、および組織中のＳＥＲＴのインビボでの占有率を決定するために用いられるエクスビボでの放射性リガンド結合アッセイが含まれる。試験化合物の薬理学的特性を評価するのに有用な他のアッセイには、これらに限定されないが、ｈＳＥＲＴを発現する細胞から調製された膜を用いた冷リガンド結合動力学アッセイ（Ｍｏｔｕｌｓｋｙ  ａｎｄ  Ｍａｈａｎ（１９８４）Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２５（１）：１−９）  放射能標識した、例えばトリチウム化した試験化合物を用いた慣用的な膜放射性リガンド結合アッセイ；例えば齧歯動物またはヒトの脳からの天然組織を用いた放射性リガンド結合アッセイ；ヒトまたは齧歯動物の血小板を用いた神経伝達物質取込みアッセイ；および齧歯動物の脳からの粗製のまたは純粋なシナプトソーム標本を用いた神経伝達物質取込みアッセイが含まれる。
【００６２】
例示的なインビボアッセイには、例えば、Ｏｒｔｉｚ  ｅｔ  ａｌ．（１９９２）Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  １０５：９４１−９４６に記載されるラット末梢セロトニンモデル；および例えば、Ｉｚｕｍｉ  ｅｔ  ａｌ．（２００６）Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ５３２：２５８−２６４に記載されるラットセロトニン症候群モデルが含まれる。肺動脈高血圧症のラットモノクロタリンモデルは、例えば、Ｋａｔｏ  ｅｔ  ａｌ．（２００８）Ｊ．Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．５１（１）：１８−２３に記載され、それは肺動脈高血圧症の処置のための臨床効力の信頼できる予測因子である。血小板凝集アッセイは、例えば、Ｃａｒｎｅｉｒｏ  ｅｔ  ａｌ．（２００８）Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１１８（４）：１５４４−１５５２に記載される。血栓症は、いくつかのモデルによって測定され得、それには、Ｋｒｅｋｏｒａ  ｅｔ  ａｌ．（１９９９）Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ９６：４０７−４１４に記載される動脈血栓症齧歯動物モデル、およびＮａｙａｋ  ｅｔ  ａｌ（２００５）Ａｒｃｈ  Ｏｔｏｌａｒｙｎｇｏｌ  Ｈｅａｄ  Ｍｅｃｋ  Ｓｕｒｇ．１３１：８００−８０３）に記載される微細動脈吻合齧歯動物モデルが含まれる。マウス低酸素モデルはまた、本発明の化合物を評価するために有用であり、例えば、Ｍａｒｃｏｓ  ｅｔ  ａｌ．，（２００３）Ａｍ．Ｊ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｃｒｉｔ．Ｃａｒｅ  Ｍｅｄ．１６８：４８７−４９３に記載される。上記アッセイは、本発明の化合物の治療的有用性を決定するのに有用である。本発明の化合物の他の特性および有用性は、当業者に周知のインビトロおよびインビボでの様々なアッセイを用いて実証することができる。
【００６３】
本発明の結晶性化合物は、末梢のモノアミントランスポーター機能の制御が関係する医学的状態、特に、セロトニン再取込みの阻害によって媒介されるまたはそれに応答する状態の処置および／または予防に有用であると予測される。したがって、治療有効量の本発明の結晶性化合物を投与することによって、セロトニントランスポーターの阻害により処置される疾患または障害に苦しむ患者を処置できると予測される。
【００６４】
１用量当たりに投与される活性薬剤の量または１日当たりに投与される合計量は予め決定するか、あるいは、患者の状態の性質および重篤度、治療される状態、患者の年齢、体重および全体的な健康、活性薬剤に対する患者の耐性、投与経路、薬理学的考慮（投与される活性薬剤および任意の二次的薬剤の活性、効能、薬物動態、ならびに毒物学的プロファイル）等を含む、多くの因子を考慮して、個々の患者ベースでそれを決定することができる。疾患または医学的状態（肺動脈高血圧症等）に苦しむ患者の治療は、所定の投薬量または担当医師が決めた投薬量で開始することができ、これを、疾患または医学的状態の症状を予防、改善、抑制または緩和するのに必要な期間継続する。そのような治療を受ける患者は通常、治療の有効性を判断するためにルーチンを基本としてモニタリングされる。例えば、肺動脈高血圧症の処置では、処置の有効性の尺度には、患者の生活の質、例えば患者の睡眠パターン、出勤状況、運動能力および歩行可能性の改善等の評価が含まれ得る。本明細書で説明する他の疾患および状態のための指標は当業者に周知であり、担当医師は容易にそれを利用することができる。医師による連続的なモニタリングによって、確実に活性薬剤の最適量が任意の所与の時間に投与され、また、治療期間の判断が容易になる。二次的薬剤も投与しようとする場合、その選択、投薬量および治療期間も調節する必要があるので、これは特に価値がある。このようにして、所望の有効性を示す最も少ない量の活性薬剤を投与し、さらに投与を、疾患または医学的状態を首尾よく治療するのに必要な間だけ続けるように、治療レジメンおよび投薬スケジュールを治療の過程で調整することができる。
【００６５】
肺動脈高血圧症（ＰＡＨ）
セロトニン再取込み阻害活性を有する化合物は、動物モデルにおいて、ＰＡＨを予防するか、または逆転することが示されている。例えば、Ｚｈｕ  ｅｔ  ａｌ．（２００９）Ｃｌｉｎｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ  ３６（８）：ｅ１−ｅ５  ａｎｄ  Ｓｈａｈ  ｅｔ  ａｌ．（２００９）Ｃｈｅｓｔ  １３６（３）：６９４−７００を参照のこと。したがって、結晶性化合物は、ＰＡＨを処置することにおける有用性が見出されること、ならびに疾患の進行を予防することにおける有用性が潜在的に見出されることが予測される。さらに、これらの結晶性化合物は、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）に関連するＰＡＨを処置することにおける有用性が見出されることが予測され；例えば、Ｃｈａｏｕａｔ  ｅｔ  ａｌ．（２００９）Ｃｈｅｓｔ  １３６：３を参照のこと。ＰＡＨの処置について、治療有効量は、代表的に、肺血管抵抗を低くするために十分である量である。治療の他の目標は、患者の運動許容力を向上させること、およびＰＡＨに関連する死亡率を減少させることである。例えば、臨床設定において、治療有効量は、６分間の期間の間（約２０メートル〜約４０メートルの距離に及ぶ）、快適に歩くための患者の能力を向上させる量であり得る。この障害を処置するために使用される場合、上記結晶性化合物は、二次的薬剤とともに投与され得、例として、これらに限定されないが、α−アドレナリン作動性アンタゴニスト、β１−アドレナリン作動性受容体アンタゴニスト、β２−アドレナリン作動性受容体アゴニスト、アンギオテンシン変換酵素インヒビター、抗凝固薬、カルシウムチャネル遮断薬、利尿剤、エンドセリン受容体アンタゴニスト、ＰＤＥ−５インヒビター、プロスタグランジン類似体、およびこれらの組み合わせが含まれる。
【００６６】
血栓症誘発性心臓血管疾患
セロトニンは、血小板活性化において役割を果たすことが見出されている（例えば、Ｗａｌｔｈｅｒ  ｅｔ  ａｌ．（２００３）Ｃｅｌｌ  １１５：８５１−８６２を参照のこと）。したがって、上記結晶性化合物は、特に、アテローム性動脈硬化症；脳卒中等の脳血管疾患；うっ血性心不全；アンギナ等の冠状動脈疾患；心筋梗塞（心臓発作）、および虚血性心臓疾患の他の形態；メタボリック症候群（Ｓｙｎｄｒｏｍｅ  Ｘ）；末梢血管疾患；肺塞栓症；血栓症（末梢血管血栓症が挙げられる）；ならびに手術後に起こり得る血栓再閉塞等の血栓症誘発性心臓血管疾患の処置のための抗血小板治療において、有用性が見出されることが予測される。そのような障害を処置するために使用される場合、上記結晶性化合物は、１つまたはそれより多くの他の抗血栓薬と組み合わせて投与され得る。
【００６７】
胃腸障害
セロトニン再取込みにおける異常は、腸のセロトニン作動性シグナリングを変更し、感覚、運動、および分泌の内臓機能障害をもたらし得ることが見出されている。例えば、Ｃｏｌｕｃｃｉ  ｅｔ  ａｌ．（２００８）Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  １４（７）：２９５−３０４を参照のこと。したがって、上記結晶性化合物は、中央またはより下の胃腸管における胃腸障害を処置することにおける有用性が見出されることが予測される。これらには、例えば、過敏性腸症候群、下痢型過敏性腸症候群、消化不良、機能性腹部鼓脹（ａｂｄｏｍｉｎａｌ  ｂｌｏａｔｉｎｇ）、機能性便秘、および機能性下痢が含まれる。胃腸障害を処置するために使用される場合、上記結晶性化合物は、二次的薬剤とともに投与され得、二次的薬剤には、例として、これらに限定されないが、下痢止め薬、鎮痙薬（例えば、抗コリン作動薬および平滑筋弛緩薬）、およびこれらの組み合わせが含まれる。
【００６８】
がん
最近の研究は、セロトニン神経伝達物質トランスポーターが、がんにおいて役割を果たすことを示している。例えば、Ｇｉｌ−Ａｄ  ｅｔ  ａｌ（２００８）Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ  ３３：２７７−２８６  ａｎｄ
Ａｍｉｔ  ｅｔ  ａｌ．Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（２００９）１９：７２６−７３４を参照のこと。したがって、上記結晶性化合物は、結腸直腸がんおよび白血病等のがんを処置することにおける抗増殖剤としての有用性が見出されることが予測され、抗新生物剤（ａｎｔｉ−ｎｅｏｐｌａｓｔｉｃ  ａｇｅｎｔ）、抗増殖剤、細胞毒性薬、腫瘍成長インヒビター、およびこれらの組み合わせ等の二次的薬剤とともに投与され得る。
【００６９】
関節リウマチ
セロトニン再取込み阻害活性を有する化合物は、抗炎症特性を示すこと（Ｒｏｕｍｅｓｔａｎ  ｅｔ  ａｌ．（２００７）Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ８：３５）より具体的には、関節リウマチ動物モデルにおいて抗炎症特性を示すこと（Ｓａｃｒｅ
ｅｔ  ａｌ．（２０１０）Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  ＆  Ｒｈｅｕｍａｔｉｓｍ  ６２（３）：６８３−６９３）が示されている。したがって、上記結晶性化合物は、関節リウマチの処置における有用性が見出されることが予測され、コルチコステロイド；疾患修飾性抗リウマチ薬（ヒドロキシクロロキンが挙げられる）、レフルノミド、メトトレキセート、スルファサラジン、筋肉内金等の金塩、アナキンラ等のインターロイキン−１受容体アンタゴニスト治療、リツキシマブ等のＢ細胞除去剤、アバタセプト等のＴ細胞共刺激遮断薬、アダリムマブ、エタネルセプト、およびインフリキシマブ等の腫瘍壊死因子インヒビター、ならびにアザチオプリン、シクロホスファミド、およびシクロスポリンＡ等の免疫調節薬および細胞毒性薬；非ステロイド系抗炎症剤；ならびにこれらの組み合わせ等の二次的薬剤とともに投与され得る。
【００７０】
変形性関節症
セロトニン再取込みインヒビター、デュロキセチンは、膝の変形性関節症の痛みを有する患者における痛みの重症度を低減することにおいて有用であることが示されている。したがって、上記結晶性化合物は、変形性関節症の処置における有用性が見出されることが予測され、鎮痛薬（例えば、アセトアミノフェン）、コルチコステロイド、非ステロイド系抗炎症剤；およびこれらの組み合わせ等の二次的薬剤とともに投与され得る。
【００７１】
骨粗しょう症
内臓由来の（ｇｕｔ−ｄｅｒｉｖｅｄ）セロトニンは、骨形成を阻害することが提案されている。最近の研究は、内臓由来のセロトニンの生合成に影響を与えることは、骨形成を増大させることによって骨粗しょう症を処置し得るかどうかを探求し、そのような生合成を阻害することは、骨粗しょう症のための新たな処置になり得るという結論を出した（Ｙａｄａｖ  ｅｔ  ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ（２０１０）１６：３０８−３１２））。したがって、上記結晶性化合物はまた、骨粗しょう症の処置における有用性が見出されることが予測される。
【００７２】
糖尿病
選択的セロトニン再取込みインヒビター、ｓ−シタロプラムは、共存する（ｃｏ−ｍｏｒｂｉｄ）大うつ病および真性糖尿病を有する患者を処置することにおいて有用であることが示されており、血糖の制御を向上させる潜在的な能力を示す（Ａｍｓｔｅｒｄａｍ  ｅｔ  ａｌ．（２００６）Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｂｉｏｌｏｇｙ  ５４：２０８−２１４）。選択的セロトニン再取込みインヒビター、フルボキサミンを用いた試験は、そのような化合物が食後の過血糖を低減することにおいて有用性を見出し得ることを示唆する（Ｍｏｏｒｅ  ｅｔ  ａｌ．（２００５）Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．２８８：Ｅ５５６−Ｅ５６３）。したがって、上記結晶性化合物はまた、糖尿病の処置における有用性が見出されることが予測され、メトホルミン等のビグアニド；グルカゴンアンタゴニスト；アカルボースおよびミグリトール等のα−グルコシダーゼインヒビター；アログリプチン、デナグリプチン、リナグリプチン、サクサグリプチン、シタグリプチン、およびビルダグリプチン等のジペプチジルペプチダーゼＩＶインヒビター（ＤＰＰ−ＩＶインヒビター）；レパグリニド等のメグリチニド；オキサジアゾリジンジオン；クロルプロパミド、グリメピリド、グリピジド、グリブリド、およびトラザミド等のスルホニル尿素；ピオグリタゾンおよびロシグリタゾン等のチアゾリジンジオン類；ならびにこれらの組み合わせ等の経口での有効な抗生物質の二次的薬剤とともに投与され得る。
【００７３】
研究手段
本発明の結晶性化合物は、セロトニントランスポーターを有する生物学的系または試料を研究または試験するための研究手段としても有用であると予測される。セロトニントランスポーターを有する適切な任意の生物学的系または試料は、インビトロかまたはインビボで実施できるそのような試験において使用することができる。このような試験に適している代表的な生物学的系または試料には、これらに限定されないが、細胞、細胞抽出物、原形質膜、組織試料、摘出臓器、哺乳動物（マウス、ラット、テンジクネズミ、ウサギ、イヌ、ブタ、ヒト等）等が含まれる。哺乳動物は特に興味のあるものである。本発明の特定の１つの実施形態では、哺乳動物におけるセロトニン再取込みは、セロトニン再取込み阻害量の結晶性化合物を投与することによって阻害される。上記結晶性化合物は、そのような化合物を用いて生物学的アッセイを実施することによって研究手段として使用することもできる。
【００７４】
研究手段として使用する場合、セロトニントランスポーターを含む生物学的系または試料を通常、セロトニン再取込み阻害量の結晶性化合物と接触させる。生物学的系または試料をその結晶性化合物に曝露した後、セロトニン再取込みを阻害する効果を、慣用的な手順および装置を用いて決定する。曝露は、細胞または組織を化合物と接触させるステップ、および、例えば腹腔内（ｉ．ｐ．）投与または静脈内（ｉ．ｖ．）投与によって、Ａｌｚｅｔ（登録商標）浸透圧ポンプ等の埋め込み可能なポンプの使用によってその化合物を哺乳動物に投与するステップ等を包含する。この決定ステップは、応答を測定すること、すなわち定量分析を含むか、または、観察、すなわち定性分析を含むことができる。応答を測定することは、例えば、セロトニン再取込みアッセイ等の慣用的な手順および装置を用いて、生物学的系または試料に対する化合物の効果を決定することを含む。アッセイ結果は、活性レベルならびに所望の結果を達成するのに必要な化合物の量、すなわちセロトニン再取込み阻害量を決定するために用いることができる。
【００７５】
さらに、上記結晶性化合物は、他の化合物を評価するための研究手段として使用することができ、したがって、例えば、セロトニン再取込み阻害活性を有する新規化合物を発見するためのスクリーニングアッセイにおいて有用である。この方法では、上記結晶性化合物を、試験化合物で得られた結果と上記結晶性化合物で得られた結果を比較できるようにするためのアッセイにおける標準品として使用して、あるとしたら、同等かまたはそれ以上の再取込み阻害活性を有する試験化合物を特定する。例えば、試験化合物または試験化合物群についての再取込みデータを、上記結晶性化合物についての再取込みデータと比較して所望の特性を有する試験化合物、例えば、あるとしたら、上記結晶性化合物と同等かまたはそれ以上の再取込み阻害活性を有する試験化合物を特定する。本発明のこの態様は、別個の実施形態として、対象の試験化合物を特定するための比較データ（適切なアッセイを用いて）の作成と試験データの分析の両方を含む。したがって、試験化合物は、（ａ）試験化合物で生物学的アッセイを実施して第１のアッセイ値を提供するステップと、（ｂ）上記結晶性化合物で生物学的アッセイを実施して第２のアッセイ値を提供するステップであって、ステップ（ａ）をステップ（ｂ）の前か、その後か、またはステップ（ｂ）と同時に実施するステップと、（ｃ）ステップ（ａ）からの第１のアッセイ値とステップ（ｂ）からの第２のアッセイ値を比較するステップとを包含する方法による、生物学的アッセイで評価することができる。例示的な生物学的アッセイは、セロトニン再取込みアッセイを含む。
【００７６】
医薬組成物および処方物
本発明の結晶性化合物は、典型的に、医薬組成物または処方物の形態で患者に投与される。このような医薬組成物は、これらに限定されないが、経口、直腸、膣内、経鼻、吸入、局所（経皮を含む）および非経口による投与方法を含む任意の許容される投与経路によって、患者に投与され得る。しかし、結晶性化合物は、処方されると、結晶形態でなくなり、すなわち適切な担体に溶解し得ることが当業者には理解される。さらに、結晶性化合物は、例えば１日複数回投与（例えば、１日２回、３回または４回）、１日１回投与、１日２回投与、週１回投与等で経口投与され得る。
【００７７】
一般に、医薬組成物は、１つまたは複数の薬学的に許容される担体を、本発明の結晶性化合物と組み合わせることによって調製される。したがって、一実施形態では、本発明は、薬学的に許容される担体および本発明の結晶性化合物を含む医薬組成物に関する。その組成物は、所望される場合、他の治療剤および／または処方剤を含むことができる。組成物を論じる場合、担体等のその処方物の他の成分と区別するために、「本発明の結晶性化合物」を本明細書では「活性薬剤」とも称する。
【００７８】
本発明の医薬組成物は一般に治療有効量の結晶性化合物を含む。しかし、当業者は、医薬組成物が、治療有効量を超える量、すなわちバルク組成物を含むことができ、あるいは、治療有効量より少ない量、すなわち複数回投与に対して治療有効量を達成するように設計された個別単位用量を含むことができることを理解されたい。一般に、その組成物は、約０．０１〜９５重量％（これは、約０．０１〜３０重量％（例えば、約０．０１〜１０重量％）を包含する）の活性薬剤を含む。その実際の量は、処方物自体、投与経路、投薬頻度等に依存する。一実施形態では、経口剤形に適した組成物は、例えば、約５〜７０重量％または約１０〜６０重量％の活性薬剤を含むことができる。例示的な一実施形態では、医薬組成物は、約１〜２０ｍｇの活性薬剤を含有し、これは約１〜１５ｍｇの活性薬剤および約１〜１０ｍｇの活性薬剤を包含する。例示的な別の実施形態では、医薬組成物は、約５〜２０ｍｇの活性薬剤を含有し、これは約７．５〜１５ｍｇの活性薬剤を包含する。例えば、活性薬剤は、１ｍｇの単位用量および１０ｍｇの単位用量で処方することができる。
【００７９】
慣用的な任意の担体または添加剤を本発明の医薬組成物で使用することができる。具体的な担体もしくは添加剤または担体もしくは添加剤の組合せの選択は、特定の患者を治療するために用いられる投与方法、または医学的状態もしくは病状のタイプに依存する。この関連では、特定の投与方法に適した組成物の調製は、十分に製薬技術分野の技術者の範囲内である。さらに、そのような組成物で使用する担体または添加剤は市場で入手することができる。他の例としては、慣用的な処方技術が、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，２０ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｈｉｔｅ，Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ，Ｍａｒｙｌａｎｄ（２０００）；およびＨ．Ｃ．  Ａｎｓｅｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，７ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｈｉｔｅ，Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ，Ｍａｒｙｌａｎｄ（１９９９）に記載されている。
【００８０】
薬学的に許容される担体として働く材料の代表的な例には、これらに限定されないが、以下のもの：ラクトース、グルコースおよびスクロース等の糖類；トウモロコシデンプンおよびジャガイモデンプン等のデンプン；微結晶性セルロース、およびその誘導体、例えばカルボキシルメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロース等のセルロース；粉末状トラガカント；モルト；ゼラチン；タルク；ココアバターおよび坐剤用ワックス等の添加剤；ピーナッツ油、綿実油、サフラワー油、ゴマ油、オリーブ油、コーンオイルおよび大豆油等の油；プロピレングリコール等のグリコール；グリセリン、ソルビトール、マンニトールおよびポリエチレングリコール等のポリオール；オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチル等のエステル；寒天；水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウム等の緩衝剤；アルギン酸；パイロジェン除去水；等張食塩水；リンガー溶液；エチルアルコール；リン酸緩衝液；クロロフルオロカーボンおよびヒドロフルオロカーボン等の圧縮噴射ガス；ならびに医薬組成物に使用される非毒性の他の適合物質が含まれる。
【００８１】
医薬組成物は、通常、活性薬剤を、薬学的に許容される担体および１つまたは複数の任意選択の成分と完全かつ密に混合またはブレンドすることによって調製される。次いで、得られた均一なブレンド混合物を、慣用的な手順および装置を用いて、錠剤、カプセル剤、丸剤、キャニスター、カートリッジ、ディスペンサー等に成形または充填することができる。
【００８２】
一実施形態では、これらの医薬組成物は経口投与に適している。１つの投薬レジメンの例は、日に１回または２回投与される経口剤形である。経口投与用に適した組成物は、カプセル剤、錠剤、丸剤、ロゼンジ剤、カシェ剤、糖衣錠、散剤、顆粒剤；水性または非水性液体中の液剤または懸濁剤；水中油型または油中水型の液状乳剤；エリキシル剤またはシロップ剤等の形態（これらはそれぞれ、所定の量の活性薬剤を含む）であってよい。
【００８３】
固体剤形（すなわち、カプセル剤、錠剤、丸剤等）で経口投与しようとする場合、組成物は通常、活性薬剤と、１つまたは複数の薬学的に許容される担体（クエン酸ナトリウムまたは第二リン酸カルシウム等）とを含む。固体剤形は、デンプン、微結晶性セルロース、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトールおよび／またはケイ酸等の充填剤すなわち増量剤；カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロースおよび／またはアカシア等の結合剤；グリセロール等の保湿剤；寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモデンプンもしくはタピオカデンプン、アルギン酸、特定のシリケート、および／または炭酸ナトリウム等の崩壊剤；パラフィン等の溶解遅延剤；四級アンモニウム化合物等の吸収促進剤；セチルアルコールおよび／またはグリセロールモノステアレート等の湿潤剤；カオリンおよび／またはベントナイト粘土等の吸収剤；タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、および／またはこれらの混合物等の滑沢剤；着色剤；ならびに緩衝剤も含むことができる。
【００８４】
離型剤、湿潤剤、コーティング剤、甘味剤、香味剤および芳香剤、保存剤および酸化防止剤も医薬組成物中に存在していてよい。錠剤、カプセル剤、丸剤等のためのコーティング剤の例には、セルロースアセテートフタレート、ポリビニルアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、メタクリル酸−メタクリル酸エステルコポリマー、セルロースアセテートトリメリテート、カルボキシメチルエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート等の腸溶コーティングのために使用されるものが含まれる。薬学的に許容される酸化防止剤の例には、アスコルビン酸、塩酸システイン、重硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム等の水溶性酸化防止剤；パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、レシチン、没食子酸プロピル、α−トコフェロール等の油溶性酸化防止剤；および、クエン酸、エチレンジアミン四酢酸、ソルビトール、酒石酸、リン酸等の金属キレート剤が含まれる。
【００８５】
組成物は、例えば、様々な割合のヒドロキシプロピルメチルセルロースまたは他のポリマーマトリックス、リポソームおよび／またはミクロスフェアを用いて活性薬剤の持続放出または制御放出を提供するように処方に従って作製することもできる。さらに、本発明の医薬組成物は乳白剤を含むことができ、その医薬組成物が胃腸管の特定の部分で（必要に応じて、遅延様式にて）活性薬剤だけを、またはそれを優先的に放出するように処方に従って作製することができる。使用できる埋め込み型組成物の例には重合物質およびワックスが含まれる。活性薬剤は、適切な場合、上記添加剤の１つまたは複数でマイクロカプセル化した形態であってもよい。
【００８６】
経口投与に適した液体剤形には、例として、薬学的に許容される乳剤、マイクロエマルジョン剤、液剤、懸濁剤、シロップ剤およびエリキシル剤が含まれる。液体剤形は一般に、活性薬剤および不活性賦形剤（例えば、水または他の溶媒、可溶化剤および乳化剤、例えばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、油（例えば、綿実油、ラッカセイ油、コーンオイル、胚芽油、オリーブ、ヒマシ油およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル、ならびにこれらの混合物）を含む。懸濁剤は、懸濁化剤、例えば、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶性セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天およびトラガカントならびにその混合物を含むことができる。
【００８７】
経口で投与しようとする場合、本発明の医薬組成物をパッケージ化して単位剤形にすることができる。「単位剤形」という用語は、患者に投与するのに適している物理的に分離した単位、すなわち、各単位が、単独で、または、１つもしくは複数の追加の単位と合わせて、所望の治療効果をもたらすように計算された所定量の活性薬剤を含む物理的に分離した単位を指す。例えば、そのような単位剤形はカプセル剤、錠剤、丸剤等であってよい。
【００８８】
他の実施形態では、本発明の組成物は吸入投与に適しており、これは一般にエアゾールまたは粉末の形態である。そのような組成物は通常噴霧器、乾燥粉末または定用量吸入器等の周知の送達装置を用いて投与される。噴霧装置は高速空気流を生じさせ、この高速空気流によって、患者の気道中に運ばれるミストとして組成物を噴霧する。例示的な噴霧器用処方は、活性薬剤を担体中に溶解させて溶液を生成させるか、または微粉化し、担体と一緒にして吸入可能なサイズの微粉化粒子の懸濁液を生成させることを含む。乾燥粉末吸入器は、活性薬剤を、吸気の際の患者の気流中で分散する自由流動性粉末として投与する。例示的な乾燥粉末処方物は、ラクトース、デンプン、マンニトール、デキストロース、ポリ乳酸、ポリラクチド−コ−グリコリド、およびこれらの組合せ等の添加剤とドライブレンドされた活性薬剤を含む。定用量吸入器は、圧縮噴射ガスを用いて一定量の活性薬剤を放出する。例示的な定用量処方物は、クロロフルオロカーボンまたはヒドロフルオロアルカン等の液化噴射剤中の活性薬剤の溶液または懸濁液を含む。そのような処方物の任意選択の成分としては、共溶媒（例えば、エタノールまたはペンタン）、および界面活性剤（トリオレイン酸ソルビタン、オレイン酸、レシチンおよびグリセリン）が挙げられる。そのような組成物は一般に、冷却または加圧したヒドロフルオロアルカンを、活性薬剤、エタノール（存在する場合）および界面活性剤（存在する場合）を含む適切な容器に加えて調製する。懸濁液を調製するために、活性薬剤を微粉化し、次いで噴射剤と一緒にする。あるいは、懸濁処方物を、活性薬剤の微粒子上の界面活性剤のコーティングをスプレー乾燥することによって調製することができる。次いでその処方物を、吸入器の一部を形成するエアゾールキャニスター中に充填する。
【００８９】
上記結晶性化合物は、非経口で（例えば、皮下、静脈内、筋肉内または腹腔内注射で）投与することもできる。そのような投与のためには、活性薬剤は、滅菌した溶液、懸濁液または乳液で提供される。このような処方物を調製するための例示的な溶媒には、水、生理食塩水、低分子量アルコール（例えば、プロピレングリコール）、ポリエチレングリコール、オイル、ゼラチン、および脂肪酸エステル（例えば、オレイン酸エチル）等が含まれる。典型的な非経口処方物は活性薬剤のｐＨ４〜７の滅菌水溶液である。非経口処方物は、１つまたは複数の可溶化剤、安定剤、保存剤、湿潤剤、乳化剤および分散剤も含むことができる。これらの処方物は、滅菌した注射用媒体、滅菌剤を用いるか、濾過、照射または加熱して滅菌した状態にすることができる。
【００９０】
上記結晶性化合物は、公知の経皮送達系および添加剤を用いて経皮投与することもできる。例えば、化合物を、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールモノラウレート、アザシクロアルカン−２−オン等の透過促進剤と混合し、パッチまたは同様の送達系に組み込むことができる。所望される場合、ゲル化剤、乳化剤および緩衝剤を含む追加の添加剤を、そのような経皮組成物で用いることができる。
【００９１】
二次的薬剤
上記結晶性化合物は、疾患の唯一の処置として有用であり得るか、または所望の治療効果を得るために１つもしくはそれより多くの他の治療剤と組み合わせられ得る。したがって、一実施形態では、本発明の医薬組成物は、結晶性化合物と共投与される他の薬物を含む。例えば、本組成物は、１つまたはそれより多くの薬物（「二次的薬剤（複数可）」とも称される）をさらに含み得る。そのような治療剤の多くの例は当該分野で周知であり、その例を本明細書で記載する。本発明の結晶性化合物を二次的薬剤と一緒にすることによって、二重の治療、すなわち、セロトニン再取込み阻害活性、および二次的薬剤に伴う活性を実現することができる。したがって、本発明のさらに他の態様では、医薬組成物は、結晶性化合物、第２の活性薬剤、および薬学的に許容される担体を含む。第３、第４等の活性薬剤も組成物中に含むことができる。併用治療では、投与される結晶性化合物の量ならびに二次的薬剤の量は、単剤治療で通常投与される量より少なくてよい。
【００９２】
上記結晶性化合物は、第２の活性薬剤と物理的に混合して両方の薬剤を含む組成物を形成させるか；あるいは、各薬剤は、患者に同時かまたは逐次的に投与される別個の異なった組成物で存在してよい。例えば、上記結晶性化合物は、慣用的な手順および装置を用いて、第２の活性薬剤と一緒にして、結晶性化合物および第２の活性薬剤を含む活性薬剤を合わせたものを形成させることができる。さらに、活性薬剤を、薬学的に許容される担体と一緒にして、結晶性化合物、第２の活性薬剤および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を形成させることができる。この実施形態では、組成物の成分を通常混合またはブレンドして物理的混合物を生成させる。次いで物理的混合物を、本明細書で説明する経路のいずれかにより治療有効量で投与する。
【００９３】
あるいは、活性薬剤は、患者に投与する前に、別個の異なった形に保持することができる。この実施形態では、これらの薬剤は、投与の前に互いに物理的に混合されず、同時かまたは別個の組成物として別々の時に投与される。そのような組成物はキットの中に別個にパッケージ化するか、または一緒にパッケージ化することができる。別個の時間に投与する場合、二次的薬剤を、本発明の結晶性化合物を投与した後、上記結晶性化合物の投与と同時の時点〜投与後約２４時間の範囲のどこかで２４時間以内に投与する。これは逐次投与とも称される。したがって、結晶性化合物を、２つの錠剤（各活性薬剤に対して１つの錠剤を用いる）を用いて、別の活性薬剤と同時かまたは逐次的に経口投与することができる。ここで、逐次的投与とは、上記結晶性化合物の投与後直ちにか、またはある所定時間の後（例えば、１時間後または３時間後）に投与することを意味することができる。あるいは、上記の組み合わせたものは、異なる投与経路、すなわち、一方は経口で他方は吸入で投与することができる。
【００９４】
一実施形態では、キットは、結晶性化合物を含む第１の剤形と、本明細書で示す二次的薬剤の１つまたは複数を含む少なくとも１つの追加の剤形を、本発明の方法を実施するのに十分な量で含む。第１の剤形と第２の（または第３等の）剤形は一緒に、患者の疾患または医学的状態を治療または予防するための治療有効量の活性薬剤を含む。
【００９５】
含まれる場合、二次的薬剤（複数可）は、治療有効量で存在する、すなわち、一般に上記結晶性化合物と共投与した場合に治療上有益な効果をもたらす量で投与される。二次的薬剤は薬学的に許容される塩、溶媒和物、光学的に純粋な立体異性体等の形態であってよい、したがって、以下に示す二次的薬剤はそのようなすべての形態を包含しようとするものであり、これらは市販されており、または慣用的な手順および試薬を用いて調製することができる。
【００９６】
一実施形態では、結晶性化合物は、α−アドレナリン作動性アンタゴニストと組み合わせて投与され、その代表的な例には、これらに限定されないが、ドキサゾシン、プラゾシン、タムスロシン、およびテラゾシンが含まれる。
【００９７】
上記結晶性化合物はまた、β１−アドレナリン作動性受容体アンタゴニスト（「β１−遮断薬」）と組み合わせて投与され得る。代表的なβ１−遮断薬には、これらに限定されないが、アセブトロール、アルプレノロール、アモスラロール、アロチノロール、アテノロール、ベフノロール、ベタキソロール、ベバントロール、ビソプロロール、ボピンドロール、ブシンドロール、ブクモロール、ブフェトロール、ブフラロール、ブニトロロール、ブプラノロール、ブブリジン（ｂｕｂｒｉｄｉｎｅ）、ブトフィロロール、カラゾロール、カルテオロール、カルベディロール、セリプロロール、セタモロール、クロラノロール、ジレバロール、エパノロール、エスモロール、インデノロール、ラベトロール（ｌａｂｅｔｏｌｏｌ）、レボブノロール、メピンドロール、メチプラノロール、コハク酸メトプロロールおよび酒石酸メトプロロール等のメトプロロール、モプロロール、ナドロール、ナドキソロール、ネビバロール（ｎｅｂｉｖａｌｏｌ）、ニプラジロール、オクスプレノロール、ペンブトロール、ペルブトロール（ｐｅｒｂｕｔｏｌｏｌ）、ピンドロール、プラクトロール、プロネタロール、プロプラノロール、ソタロール、スフィナロール（ｓｕｆｉｎａｌｏｌ）、タリンドール（ｔａｌｉｎｄｏｌ）、テルタトロール、チリソロール、チモロール、トリプロロール、キシベノロール、ならびにこれらの組合せが含まれる。１つの特定の実施形態では、β１−アンタゴニストは、アテノロール、ビソプロロール、メトプロロール、プロプラノロール、ソタロール、およびこれらの組合せから選択される。代表的に、上記β１−遮断薬は、１用量当たり約２ｍｇ〜約９００ｍｇを提供するために十分な量で投与される。
【００９８】
一実施形態では、上記結晶性化合物は、β２−アドレナリン作動性受容体アゴニストと組み合わせて投与され、その代表的な例には、これらに限定されないが、アルブテロール、ビトルテロール、フェノテロール、ホルモテロール、インダカテロール、イソエタリン、レバルブテロール、メタプロテレノール、ピルブテロール、サルブタモール、サルメファモール、サルメテロール、テルブタリン等が含まれる。代表的に、β２−アドレナリン作動性受容体アゴニストは、１用量当たり約０．０５μｇ〜約５００μｇを提供するために十分な量で投与される。
【００９９】
上記結晶性化合物はまた、アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）インヒビターと組み合わせて投与することができる。代表的なＡＣＥインヒビターには、これらに限定されないが、アキュプリル、アラセプリル、ベナゼプリル、ベナゼプリラット、カプトプリル、セラナプリル（ｃｅｒａｎａｐｒｉｌ）、シラザプリル、デラプリル、エナラプリル、エナラプリラート、ホシノプリル、ホシノプリラート、イミダプリル、リジノプリル、モエキシプリル、モノプリル、モベルトプリル（ｍｏｖｅｌｔｏｐｒｉｌ）、ペントプリル、ペリンドプリル、キナプリル、キナプリラート、ラミプリル、ラミプリラート、酢酸サララシン、スピラプリル、テモカプリル、トランドラプリル、ゾフェノプリル、およびこれらの組み合わせが含まれる。特定の実施形態では、上記ＡＣＥインヒビターは、ベナゼプリル、エナラプリル、リジノプリル、ラミプリル、およびこれらの組み合わせから選択される。
【０１００】
一実施形態では、本発明の化合物は、抗凝固薬と組み合わせて投与され、その代表的な例には、これらに限定されないが、ワルファリン等のクマリン；ヘパリン；ならびにアルガトロバン、ビバリルジン、ダビガトラン、およびレピルジン等の直接的なトロンビンインヒビターが含まれる。
【０１０１】
他の実施形態では、上記結晶性化合物は、抗血栓薬（ａｎｔｉ−ｔｈｒｏｍｂｏｔｉｃ  ａｇｅｎｔ）と組み合わせて投与される。代表的な抗血栓薬には、これらに限定されないが、アスピリン、抗血小板剤、ヘパリンおよびこれらの組み合わせが含まれる。抗血小板剤には、クロピドグレル（例えば、クロピドグレル二硫酸塩）、プラスグレル、およびチクロピジン等のアデノシン二リン酸受容体インヒビター；シロスタゾール等のホスホジエステラーゼインヒビター；アブシキシマブ、デフィブロタイド（ｄｅｆｉｂｒｏｔｉｄｅ）、エプチフィバチド、およびチロフィバン等の代表的に静脈内投与される糖タンパク質ＩＩＢ／ＩＩＩＡインヒビター；ならびにジピリダモール等のアデノシン再取込みインヒビターが含まれる。例示的な組み合わせ抗血栓薬には、ジピリダモールと組み合わせたアスピリンが含まれる。
【０１０２】
一実施形態では、上記結晶性化合物は、カルシウムチャネル遮断薬と組み合わせて投与される。代表的なカルシウムチャネル遮断薬には、これらに限定されないが、アムロジピン、アニパミル、アラニピン（ａｒａｎｉｐｉｎｅ）、バルニジピン、ベンシクラン、ベニジピン、ベプリジル、クレンチアゼム、シルニジピン、シンナリジン、ジルチアゼム、エホニジピン、エルゴジピン、エタフェノン、フェロジピン、フェンジリン、フルナリジン、ガロパミル、イスラジピン、ラシジピン、レルカニジピン、リドフラジン、ロメリジン、マニジピン、ミベフラジル、ニカルジピン、ニフェジピン、ニグルジピン、ニルジピン、ニルバジピン、ニモジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、ニバルジピン、ペルヘキシリン、プレニラミン、リョシジン（ｒｙｏｓｉｄｉｎｅ）、セモチアジル、テロジリン、チアパミル、ベラパミル、およびこれらの組合せが含まれる。特定の実施形態では、カルシウムチャネル遮断薬は、アムロジピン、ベプリジル、ジルチアゼム、フェロジピン、イスラジピン、ラシジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニグルジピン、ニルジピン、ニモジピン、ニソルジピン、リョシジン、ベラパミル、およびこれらの組合せから選択される。代表的に、カルシウムチャネル遮断薬は、１用量当たり約２ｍｇ〜約５００ｍｇを提供するために十分な量で投与される。
【０１０３】
一実施形態では、上記結晶性化合物は、利尿剤と組み合わせて投与される。代表的な利尿剤には、これらに限定されないが、アセタゾラミドおよびジクロルフェナミド等の炭酸脱水酵素インヒビター；アセタゾラミド、アンブシド、アゾセルニド（ａｚｏｓｅｒｎｉｄｅ）、ブメタニド、ブタゾラミド（ｂｕｔａｚｏｌａｍｉｄｅ）、クロラミノフェナミド（ｃｈｌｏｒａｍｉｎｏｐｈｅｎａｍｉｄｅ）、クロフェナミド、クロパミド、クロレキソロン（ｃｌｏｒｅｘｏｌｏｎｅ）、ジスルファミド、エトキソラミド（ｅｔｈｏｘｏｌａｍｉｄｅ）、フロセミド、メフルシド、メタゾラミド、ピレタニド、トルセミド、トリパミド、およびキシパミド等のスルホンアミド誘導体を含むループ利尿剤、ならびにエタクリン酸、および他のフェノキシ酢酸化合物（チエニル酸、インダクリノンおよびキンカルバート等）等の非スルホンアミド利尿剤；マンニトール等の浸透圧利尿剤；スピロノラクトン等のアルドステロンアンタゴニスト、ならびにアミロライドおよびトリアムテレン等のＮａ＋チャネルインヒビターを含むカリウム保持性利尿剤；アルチアジド、ベンドロフルメチアジド、ベンジルヒドロクロロチアジド、ベンズチアジド、ブチアジド、クロルタリドン、クロロチアジド、シクロペンチアジド、シクロチアジド、エピチアジド、エチアジド、フェンキゾン、フルメチアジド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、インダパミド、メチルクロチアジド、メチクラン、メトラゾン、パラフルチジド、ポリチアジド、キネタゾン、テクロチアジド、およびトリクロロメチアジド等のチアジドおよびチアジド様利尿剤；ならびにこれらの組合せが含まれる。特定の実施形態では、利尿剤は、アミロライド、ブメタニド、クロロチアジド、クロルタリドン、ジクロルフェナミド、エタクリン酸、フロセミド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、インダパミド、メチルクロチアジド、メトラゾン、トルセミド、トリアムテレン、およびこれらの組合せから選択される。上記利尿剤は、１日当たり約５ｍｇ〜約５０ｍｇ、より代表的には１日当たり約６ｍｇ〜２５ｍｇを提供するために十分な量で投与され、一般的な投薬量は１日当たり６．２５ｍｇ、１２．５ｍｇまたは２５ｍｇである。
【０１０４】
特定の実施形態では、上記結晶性化合物は、エンドセリン受容体アンタゴニストと組み合わせて投与される。代表的なエンドセリン受容体アンタゴニストには、これらに限定されないが、エンドセリンＡ受容体に影響を与える選択的エンドセリン受容体アンタゴニスト（例えば、シタキセンタン、アンブリセンタン、アトラセンタン、ＢＱ−１２３）、およびエンドセリンＡ受容体およびエンドセリンＢ受容体の両方に影響を与えるデュアルエンドセリン受容体アンタゴニスト（例えば、ボセンタン、テゾセンタン）が含まれる。
【０１０５】
他の実施形態では、上記結晶性化合物は、ムスカリン様アンタゴニスト（すなわち、抗コリン作動薬）と組み合わせて投与される。代表的なムスカリン様アンタゴニストには、これらに限定されないが、アトロピン、硫酸アトロピン、酸化アトロピン、硝酸メチルアトロピン、臭化水素酸ホマトロピン、臭化水素酸ヒオスシアミン（ｄ，ｌ）、臭化水素酸スコポラミン、臭化イプラトロピウム、臭化オキシトロピウム、臭化チオトロピウム、メタンテリン、臭化プロパンテリン、臭化メチルアニソトロピン、臭化クリジニウム、コピロレート（ｃｏｐｙｒｒｏｌａｔｅ）（Ｒｏｂｉｎｕｌ）、ヨウ化イソプロパミド、臭化メペンゾラート、塩化トリジヘキセチル（Ｐａｔｈｉｌｏｎｅ）、メチル硫酸ヘキソシクリウム、塩酸シクロペントレート、トロピカミド、塩酸トリヘキシフェニジル、ピレンゼピン、テレンゼピン、ＡＦ−ＤＸ  １１６、およびメトクトラミン等が含まれる。
【０１０６】
さらに他の実施形態では、上記結晶性化合物は、非ステロイド系抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）と組み合わせて投与される。代表的な非ステロイド系抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）には、これらに限定されないが、アセメタシン、アセチルサリチル酸、アルクロフェナック、アルミノプロフェン、アンフェナク、アミプリロース、アモキシプリン、アニロラク、アパゾン、アスピリン、アザプロパゾン、ベノリラート、ベノキサプロフェン、ベズピペリロン、ブロペラモール、ブクロキシ酸、カルプロフェン、クリダナク、ジクロフェナク、ジフルニサール、ジフタロン、エノリカム、エトドラク、エトリコキシブ、フェンブフェン、フェンクロフェナック、フェンクロジン酸、フェノプロフェン、フェンチアザク、フェプラゾン、フルフェナム酸、フルフェニサル、フルプロフェン、フルルビプロフェン、フロフェナク、イブフェナク、イブプロフェン、インドメタシン、インドプロフェン、イソキセパク、イソキシカム、ケトプロフェン、ケトロラク、ロフェミゾール、ロルノキシカム、メクロフェナム酸塩、メクロフェナム酸、メフェナム酸、メロキシカム、メサラミン、ミロプロフェン、モフェブタゾン、ナブメトン、ナプロキセン、ニフルム酸、ニメスリド、ニトロフルルビプロフェン、オルサラジン、オキサプロジン、オキシピナク、オキシフェンブタゾン、フェニルブタゾン、ピロキシカム、ピルプロフェン、プラノプロフェン、サルサラート、スドキシカム、スルファサラジン、スリンダク、スプロフェン、テノキシカム、チオピナク、チアプロフェン酸、チオキサプロフェン、トルフェナム酸、トルメチン、トリフルミダート、ジドメタシン、ゾメピラクおよびこれらの組合せが含まれる。特定の実施形態では、ＮＳＡＩＤは、エトドラク、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、ケトロラク、メロキシカム、ナプロキセン、オキサプロジン、ピロキシカムおよびこれらの組合せから選択される。
【０１０７】
特定の実施形態では、上記結晶性化合物は、ホスホジエステラーゼ−５（ＰＤＥ−５）インヒビターと組み合わせて投与される。代表的なＰＤＥ−５インヒビターには、これらに限定されないが、アバナフィル、ロデナフィル（ｌｏｄｅｎａｆｉｌ）、ミロデナフィル、シルデナフィル（Ｒｅｖａｔｉｏ（登録商標））、タダラフィル（Ａｄｃｉｒｃａ（登録商標））、バルデナフィル（Ｌｅｖｉｔｒａ（登録商標））、およびウデナフィルが含まれる。
【０１０８】
他の実施形態では、上記結晶性化合物は、プロスタグランジン類似体（プロスタノイドまたはプロスタサイクリン類似体とも称される）と組み合わせて投与される。代表的なプロスタグランジン類似体には、これらに限定されないが、ベラプロストナトリウム、ビマトプロスト、エポプロステノール、イロプロスト、ラタノプロスト、トラボプロスト、およびトレプロスチニルが含まれる。
【０１０９】
以下の処方物は、本発明の代表的な医薬組成物を示す。
【０１１０】
経口投与用の硬ゼラチンカプセル剤の例
本発明の結晶性化合物（５０ｇ）、スプレー乾燥したラクトース（４４０ｇ）およびステアリン酸マグネシウム（１０ｇ）を十分にブレンドする。次いで得られた組成物を、硬ゼラチンカプセルに充填する（カプセル当たり５００ｍｇの組成物）。
【０１１１】
あるいは、結晶性化合物（２０ｍｇ）を、デンプン（８９ｍｇ）、微結晶性セルロース（８９ｍｇ）およびステアリン酸マグネシウム（２ｍｇ）と十分にブレンドする。次いで混合物を４５番メッシュ米国標準篩（Ｎｏ．４５  ｍｅｓｈ  Ｕ．Ｓ．  ｓｉｅｖｅ）に通し、硬ゼラチンカプセルに充填する（カプセル当たり２００ｍｇの組成物）。
【０１１２】
経口投与用のゼラチンカプセル処方物の例
本発明の結晶性化合物（１００ｍｇ）を、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート（５０ｍｇ）およびデンプン粉末（２５０ｍｇ）と十分にブレンドする。次いで混合物をゼラチンカプセルに充填する（カプセル当たり４００ｍｇの組成物）。
【０１１３】
あるいは、結晶性化合物（４０ｍｇ）を、微結晶性セルロース（Ａｖｉｃｅｌ  ＰＨ１０３；２５９．２ｍｇ）およびステアリン酸マグネシウム（０．８ｍｇ）と十分にブレンドする。次いで混合物をゼラチンカプセルに充填する（サイズ＃１、白色、不透明）（カプセル当たり３００ｍｇの組成物）。
【０１１４】
経口投与用の錠剤処方物の例
本発明の結晶性化合物（１０ｍｇ）、デンプン（４５ｍｇ）および微結晶性セルロース（３５ｍｇ）を２０番メッシュ米国標準篩に通し、十分に混合する。得られた顆粒剤を５０〜６０℃で乾燥し、１６番メッシュ米国標準篩に通す。ポリビニルピロリドンの溶液（４ｍｇを滅菌水の１０％溶液として）をカルボキシメチルデンプンナトリウム（４．５ｍｇ）、ステアリン酸マグネシウム（０．５ｍｇ）およびタルク（１ｍｇ）と混合し、次いでこの混合物を１６番メッシュ米国標準篩に通す。次いでカルボキシメチルデンプンナトリウム、ステアリン酸マグネシウムおよびタルクを顆粒剤に加える。混合した後、混合物を錠剤機で圧縮して１００ｍｇの重量の錠剤を得る。
【０１１５】
あるいは、結晶性化合物（２５０ｍｇ）を、微結晶性セルロース（４００ｍｇ）、ヒュームド二酸化ケイ素（１０ｍｇ）およびステアリン酸（５ｍｇ）と十分にブレンドする。次いで混合物を圧縮して錠剤（錠剤当たり６６５ｍｇの組成物）を形成させる。
【０１１６】
あるいは、結晶性化合物（４００ｍｇ）を、コーンスターチ（５０ｍｇ）、クロスカルメロースナトリウム（２５ｍｇ）、ラクトース（１２０ｍｇ）およびステアリン酸マグネシウム（５ｍｇ）と十分にブレンドする。次いで混合物を圧縮して一本割線入錠剤（錠剤当たり６００ｍｇの組成物）を形成させる。
【０１１７】
経口投与用の懸濁処方物の例
以下の成分を混合して、懸濁液１０ｍＬ当たり１００ｍｇの活性薬剤を含む懸濁液を得る：
【０１１８】
【化５】
2014528416.tif 000006
【０１１９】
注射投与用の注射可能な処方物の例
本発明の結晶性化合物（０．２ｇ）を０．４Ｍ酢酸ナトリウム緩衝液（２．０ｍＬ）とブレンドする。得られた溶液のｐＨを、必要に応じて０．５Ｎ塩酸または０．５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ４に調節し、次いで注射用に十分な水を加えて２０ｍＬの合計体積にする。次いで混合液を滅菌フィルター（０．２２ミクロン）で濾過して注射で投与するのに適した滅菌溶液を得る。
【０１２０】
吸入投与用組成物の例
本発明の結晶性化合物（０．２ｍｇ）を微粉化し、次いでラクトース（２５ｍｇ）とブレンドする。次いでブレンドしたこの混合物をゼラチン吸入カートリッジに充填する。カートリッジの内容物を、例えば乾燥粉末吸入器を用いて投与する。
【０１２１】
あるいは、微粉化した結晶性化合物（１０ｇ）を、脱塩水（２００ｍＬ）にレシチン（０．２ｇ）を溶解させることにより調製した溶液中に、分散させる。得られた懸濁液をスプレー乾燥し、次いで微粉化して、約１．５μｍ未満の平均直径を有する粒子を含む微粉化組成物を形成させる。次いでこの微粉化組成物を、吸入器で投与したとき１用量当たり約１０μｇ〜約５００μｇの本発明の化合物を提供するのに十分な量で、加圧した１，１，１，２−テトラフルオロエタンを含む定用量吸入器カートリッジに充填する。
【０１２２】
あるいは、結晶性化合物（２５ｍｇ）をクエン酸塩緩衝（ｐＨ５）等張食塩水（１２５ｍＬ）に溶解させる。混合物を攪拌し、化合物が溶解するまで超音波処理する。溶液のｐＨをチェックし、必要なら、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を徐々に加えてｐＨ５に調節する。１用量当たり約１０μｇ〜約５００μｇの結晶性化合物を提供する噴霧装置を用いてその溶液を投与する。
【実施例】
【０１２３】
本発明の具体的な実施形態を例示するために以下の調製例および実施例を示す。しかし、これらの具体的な実施形態は、特に示されない限り、本発明の範囲を限定しようとするものではない。
【０１２４】
別段の表示のない限り、以下の略語は以下の意味を有し、本明細書で使用されるが定義されていない他の任意の略語はその標準的な意味を有するものとする：
ＡｃＯＨ      酢酸
Ｂｏｃ      ｔ−ブトキシカルボニル
ＢＳＡ      ウシ血清アルブミン
ＣＰＭＥ      シクロペンメチルエーテル
ＤＣＭ      ジクロロメタン（すなわち、塩化メチレン）
（ＤＨＱ）２Ｐｙｒ      ヒドロキニン２，５−ジフェニル−４，６−ピリミジンジイルジエーテル
ＤＭＥＭ      ダルベッコ変法イーグル培地
ＤＭＦ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ      ジメチルスルホキシド
ＥＤＴＡ      エチレンジアミン四酢酸
ＥｔＯＡｃ      酢酸エチル
ＥｔＯＨ      エタノール
ＦＢＳ      ウシ胎仔血清
ＨＥＰＥＳ      ４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸
ｈＳＥＲＴ      ヒトセロトニントランスポーター
ＩＰＡｃ      酢酸イソプロピル
５−ＨＴ      ５−ヒドロキシトリプタミン
ＭｅＯＨ      メタノール
ＭｅＣＮ      アセトニトリル
ＭｅＴＨＦ      ２−メチルテトラヒドロフラン
ＭＴＢＥ      メチルｔ−ブチルエーテル
Ｏｘｏｎｅ（登録商標）      ペルオキソ一硫酸カリウム
ＰＢＳ      リン酸緩衝生理食塩水
ＴＥＭＰＯ      ２，２，６，６−テトラメチル−１−ピペリジニルオキシ、遊離基
ＴＦＡ      トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ      テトラヒドロフラン
本明細書で使用されるが定義されていない他の任意の略語はその標準的な一般に受け入れられている意味を有する。別段の言及のない限り、試薬、出発原料および溶媒等のすべての材料は、市場の供給業者（例えば、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｆｌｕｋａ  Ｒｉｅｄｅｌ−ｄｅ  Ｈａｅｎ等）から購入したものであり、これをさらに精製することなく使用した。
【０１２５】
調製例１
（Ｒ）−３−ビニルピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
【０１２６】
【化６】
2014528416.tif 000007
【０１２７】
ＤＣＭ（２００ｍＬ）中の（Ｓ）−３−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（２５．０ｇ、１２４ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を撹拌しながら０℃に冷却した。水（１００ｍＬ）中に溶解された、臭化カリウム（１．５ｇ、１２．４ｍｍｏｌ、０．１当量）および炭酸水素ナトリウム（１．５ｇ、１７．４ｍｍｏｌ、０．１４当量）の溶液を加えた。０℃にて１５分間撹拌した後、ＴＥＭＰＯ（１９５．３ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ、０．０１当量）を加え、その後６℃〜８℃の範囲に内部温度を保ちながら、次亜塩素酸ナトリウム（７７．３ｍＬ、１３６．６ｍｍｏｌ、１．１当量）をゆっくりと滴下して加えた。混合物を層が分離されるまで氷浴に置いた。有機層を分離し、水層をＤＣＭ（２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗製（Ｓ）−３−ホルミルピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（２１．５ｇ）を生じた。
【０１２８】
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のメチルトリフェニルスルホニウムブロミド（１６．１ｇ、４５．２ｍｍｏｌ、３．０当量）のスラリーを−７８℃に冷却した。ＴＨＦ中、１Ｍのナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（３８．０ｍＬ、４１．４ｍｍｏｌ、２．７５当量）を加え、混合物を３０分間撹拌した。ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の（Ｓ）−３−ホルミルピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（３．０ｇ、１５．０ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液をゆっくり加え、混合物を−７８℃で２時間撹拌した。混合物を３時間にわたって室温に温め、反応を半飽和ＮＨ４Ｃｌ（５０ｍＬ）でクエンチした。有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を収集し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた油状物をヘキサン（５０ｍＬ）中でスラリーにし、沈殿物を濾過して取り除いた。濾液を濃縮し、ヘキサン（２５ｍＬ）で希釈し、−２０℃で一晩冷却した。沈殿物を濾過して取り除き、濾液をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０％〜１００％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、油状物として（Ｒ）−３−ビニルピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（２．１ｇ）を生じた。
１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）：  δ  （ｐｐｍ）  ＝  ５．８１  −
５．７１  （ｍ，  １Ｈ），  ５．１３  −  ５．０７  （ｍ，  １Ｈ），  ５．０５
−  ５．０１  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５６  −  ３．４２  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．３２  −  ３．２４  （ｍ，  １Ｈ），  ３．０８  −  ３．０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．８３  −  ２．７１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０４  −  １．９５  （ｍ，  １Ｈ），
１．７４  −  １．６０  （ｍ，  １Ｈ），  １．４５  （ｓ，  ９Ｈ）。
【０１２９】
調製例２
（Ｓ）−３−（（Ｓ）−１，２−ジヒドロキシエチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
【０１３０】
【化７】
2014528416.tif 000008
【０１３１】
水（６．９Ｌ）中で、フェリシアン化カリウム（ＩＩＩ）（２．３ｋｇ、６．８ｍｏｌ、３．０当量）  炭酸カリウム（９４３．０ｇ、６．８ｍｏｌ、３．０当量）、オスミウム酸カリウム二水和物（１．７ｇ、４．６ｍｍｏｌ）、（ＤＨＱ）２Ｐｙｒ（２０ｇ、２０ｍｍｏｌ、０．０１当量）、およびｔ−ブチルアルコール（６．１Ｌ）を合わせた。混合物を３０分間撹拌し、次に３℃に冷却した。ｔ−ブチルアルコール（７６６．７ｍＬ）中の（Ｒ）−３−ビニルピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（４６０ｇ、２．３ｍｏｌ、１．０当量）を加え、混合物を１℃で冷却した。混合物を一晩撹拌し、次にＩＰＣ（ＧＣ）分析により、反応生成物はＳＲ異性体：ＳＳ異性体が２：９８の混合物であることが示された。混合物を２５℃に温め、水（３Ｌ）を加え、不完全（ｐａｒｔｉａｌ）スラリーを生じた。層を分離した。水層をＩＰＡｃ（４Ｌ）で抽出し戻し（ｂａｃｋ  ｅｘｔｒａｃｔｅｄ）、次に２５℃で３０分間撹拌した。水層をさらに水で希釈し、再びＩＰＡｃ（４Ｌ）で抽出し戻した。層を分離し、水層（ａｑｕｅｏｕｓ）を除去した。残った有機層を、前もって分離した有機層と合わせ、水（３Ｌ）中の飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で洗浄した。層を分離し、有機層を減圧下で濃縮して、粘稠な溶液を供給した。この溶液をＩＰＡｃ（１．５Ｌ）で溶解させた。
【０１３２】
混合物に（Ｓ）−３−（（Ｓ）−１，２−ジヒドロキシエチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（上に記載される通りの様式で調製された）を結晶種として入れ、室温で２時間撹拌した。結晶化は、撹拌の数分後に始まった。スラリーを２℃に冷却し、その温度で２日間撹拌した。スラリーを濾過し、得られたケークをＩＰＡｃ（１５３ｍＬ）で洗浄し、次に減圧下で乾燥させて、表題化合物（３７０ｇ、純度９９％）を生じた。
【０１３３】
母液（ＳＲ異性体：ＳＳ異性体が２：９８の混合物を含む）を濃縮して、粘稠な油状物／固体を生じ、ＩＰＡｃ（３０７ｍＬ）中に溶解させてスラリーを形成した。これを室温で２時間撹拌した。スラリーを濾過し、ＩＰＡｃ（５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて、さらなる１００ｇ（純度９７％）の表題化合物を生じた。
【０１３４】
調製例３
（Ｓ）−（Ｓ）−３−オキシラニルピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
【０１３５】
【化８】
2014528416.tif 000009
【０１３６】
（Ｓ）−３−（（Ｓ）−１，２−ジヒドロキシエチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（２３０ｇ、９９０ｍｍｏｌ、１．０当量）をＭｅＴＨＦ（４．９ｋｇ、５７ｍｏｌ）と合わせ、０℃に冷却した。ＴＨＦ中２．０Ｍのナトリウムｔ−ブトキシド（９９４ｍＬ、２．０当量）を２０分間にわたって滴下して加えた。混合物を−１℃で１５分間撹拌し、次に−７℃に冷却した。ｐ−トリルスルホニル）イミダゾール（２４３ｇ、１．１ｍｏｌ、１．１当量）を加え、得られた混合物を０℃で２時間撹拌した。反応を冷Ｈ２Ｏ（５．７ｋｇ、３２０ｍｏｌ）でクエンチした。ヘキサン（１．８ｋｇ、２１ｍｏｌ）を加え、混合物を２３℃に温め、約３０分間撹拌した。層を沈殿させ、相を分離し、反応容器をＭｅＴＨＦ（１００ｍＬ）ですすいだ。有機層（約８Ｌ）を除去し、５℃で一晩保存し、次にＮａ２ＳＯ４を通して濾過し、２５℃にて水浴を用いて６０トル（ｔｏｒｒ）〜３０トルで濃縮して、表題化合物（２２０ｇ）を生じた。
【０１３７】
（実施例１）
（Ｓ）−３−［（Ｓ）−２−メタンスルホニル−１−（４−トリフルオロメチルフェノキシ）エチル］ピロリジンの結晶性塩酸塩の無水Ｆｏｒｍ  Ｉおよび無水Ｆｏｒｍ  ＩＩ
【０１３８】
【化９】
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【０１３９】
（Ｓ）−（Ｓ）−３−オキシラニルピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（４４０．０ｇ、２．０ｍｏｌ、１．０当量）を１５℃でＤＭＦ（２Ｌ）と合わせた。温度を２５℃より下に維持しながら、撹拌しながら、ナトリウムメチルメルカプチド（１４９ｇ、２０７０ｍｍｏｌ、０．１当量）を５分割で３０分間にわたって加えた。混合物を１８℃に冷却し、さらなるナトリウムメチルメルカプチド（７ｇ、１００ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２５℃で３０分間撹拌した。混合物を０℃に冷却し、撹拌しながら水（１０ｋｇ）を加えた。ＩＰＡｃ（９ｋｇ、８０ｍｏｌ）を加え、混合物を２０℃に温め、３０分間撹拌して相分離を可能にした。水層を除去し、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（０．３７：０．６３、ＮＨ４Ｃｌ：Ｈ２Ｏ、５Ｌ）を有機層に加えた。混合物を２５℃で３０分間撹拌し、相を分離させ、水層を除去した。有機層をロータリーエバポレーションによって濃縮して黄色油状物（４３０ｇ）を生じた。水層を５℃で２日間維持し、室温に温め、ＩＰＡｃ（１．２Ｌ）で抽出し戻した。得られた有機層を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で洗浄し、層を分離し、有機層を減圧下で濃縮して、黄色油状物（１９ｇ）を生じた。２つの油状物の残留物をＩＰＡｃ（１Ｌ）中に溶解させ、減圧下で濃縮して、黄色油状物として粗製物含有化合物（ａ）（４５５．０ｇ）および残留溶媒を生じた。
【０１４０】
ＤＭＦ（９００ｇ、１０ｍｏｌ）を化合物（ａ）（４４８．０ｇ、１．７ｍｏｌ、１．０当量）に加え、撹拌して均質な溶液を得た。溶液を等量の２つの等しいバッチに加工した。混合物の半分（６６１ｇ）をＤＭＦ（２Ｌ）中の１−フルオロ−４−トリフルオロメチルベンゼン（４３０．０ｇ、２．６ｍｏｌ、１．５当量）に合わせた。混合物を３℃に冷却し、その後、ＴＨＦ（５０３．０ｍＬ）中の２．０Ｍのナトリウムｔ−ブトキシドを滴下して加えた。温度を４℃に維持しながら、混合物を少なくとも５時間撹拌した。水（１０Ｌ）中２Ｍの塩化アンモニウムをゆっくり加えた。温度を漸増的に２５℃まで増加させた。ＩＰＡｃ（７Ｌ）を加え、混合物を１時間撹拌し、相を分離させた。水層を除去し、減圧下で部分的に濃縮された有機層を残し、次にＮａＣｌ溶液で洗浄して、粗製化合物（ｂ）を生じた。次に混合物の第二の半分を同様に処理し、２つの粗製物を合わせて粗製化合物（ｂ）を生じた。
【０１４１】
粗製化合物（ｂ）（７６９．０ｇ、１．７ｍｏｌ、１．０当量）をトリフルオロメチルベンゼン（６．５Ｌ）中に溶解させ、０℃で撹拌した。エタンペルオキソ酸（１．６Ｌ）を滴下して加え、温度を室温へ上昇させながら、得られた混合物を１時間撹拌し、室温にてさらに１時間撹拌した。混合物を１５℃に冷却し、その後、水（７Ｌ）でゆっくりクエンチした。相を分離させ、有機層を７．５％の炭酸水素ナトリウム溶液（０．７５：９．２５、炭酸ナトリウム：Ｈ２Ｏ、７Ｌ）で洗浄した。混合物を２２℃で３０分間撹拌し、相を分離した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒をロータリーエバポレーションによって除去して、粘稠な黄色油状物を生じた。ＣＰＭＥ（２．５Ｌ）を加え、２０℃で混合し、その後ヘプタン（１．７Ｌ）および前もって調製された固体化合物（ｃ）（１ｇ）を加えた。混合物を１時間撹拌し、その後ヘプタン（１．６Ｌ）をゆっくり加えた。得られた粘稠なスラリーを濾過し、濾過ケークをヘキサンで洗浄し、窒素下で２日間乾燥させて化合物（ｃ）を生じた。
【０１４２】
ＣＰＭＥ（２．０Ｌ）中３．０ＭのＨＣｌを化合物（ｃ）（３１８．９ｇ、７２９．０ｍｍｏｌ、１．０当量）とＣＰＭＥ（１．３Ｌ）との混合物にゆっくり加えた。得られた混合物を２０℃で一晩撹拌した。ＣＰＭＥ（２．０Ｌ）中３．０ＭのさらなるＨＣｌを加え、混合物を再び２０℃で一晩撹拌した。反応容器から排出し、反応容器をＣＰＭＥ（５００ｍＬ）ですすぎ、その洗浄物をそのスラリーと合わせた。スラリーを濾過し、ケークをＣＰＭＥ（２００ｍＬ）で洗浄し、窒素下で一晩乾燥させ、減圧下で３０℃にて６時間乾燥させ、室温で２日間乾燥させてＨＣｌ結晶性物質（２３９．１０ｇ、純度９９％）を生じた。この物質を、以下の実施例において説明されるように、粉末Ｘ線回折、示差走査熱分析、および熱重量分析によって分析し、結晶性無水塩酸塩Ｆｏｒｍ  Ｉと呼んだ。このデータを図１〜４に示す。
【０１４３】
溶液の一部分（１０ｍＬ）を別個に濾過し、３日間空気乾燥させてＨＣｌ結晶性物質（１．３ｇ、純度９９％）を生じた。この物質を特徴付け、前に単離された物質と異なることを見出し、したがって無水Ｆｏｒｍ  ＩＩと呼んだ。
【０１４４】
反応容器をＣＰＭＥ（１．５Ｌ）およびＨ２Ｏ（５００ｇ）で再洗浄して、残りの固体を収集した。溶液を乾燥するまで濃縮して、ＣＰＭＥ（５００ｍＬ）中に溶解させ、再び濃縮し、ＣＰＭＥ（５００ｍＬ）およびＨ２Ｏ（５０ｇ）中に溶解させ、一晩結晶化させた）。固体を収集し、ＣＰＭＥ（５０ｍＬ）で洗浄し、窒素下で一晩乾燥させて、さらなる結晶性物質（２０．１ｇ、純度９９％）を生じた。次いで、この物質を、以下の実施例に記載の通り、粉末Ｘ線回折、示差走査熱量測定および熱重量分析によって分析し、結晶性無水塩酸塩Ｆｏｒｍ  ＩＩと指定した。このデータを、図６、８および９に提示する。
【０１４５】
（実施例２）
結晶性無水塩酸塩Ｆｏｒｍ  ＩからＦｏｒｍ  ＩＩへの変換
等量（約５０ｍｇ）の無水Ｆｏｒｍ  Ｉおよび無水Ｆｏｒｍ  ＩＩを秤量し、バイアルに入れてヘラで物理的に混合した。ＭＴＢＥ：水（９５：５）溶液を、この固体混合物に添加し、撹拌して懸濁液を形成した。懸濁液を室温で３日間撹拌し、濾紙を介して濾過した。固体残渣を、周囲条件で乾燥させ、粉末Ｘ線回折法およびＤＳＣで分析した。ＰＸＲＤパターンにより、濾過した固体が、主に（＞９５％）無水Ｆｏｒｍ  ＩＩを含有していたことが明らかになったが、このことは、これらのスラリー条件下で無水Ｆｏｒｍ  Ｉが無水Ｆｏｒｍ  ＩＩに変換されたことを示している。
【０１４６】
（実施例３）
結晶性無水塩酸塩Ｆｏｒｍ  ＩＩの再結晶化
無水Ｆｏｒｍ  ＩＩ（１９ｇ、５１ｍｍｏｌ）をイソプロピルアルコール（２００ｍＬ、３０００ｍｍｏｌ）に溶解させ、得られた混合物を撹拌しながら４４℃に加熱した。軽いスラリーが、撹拌に抵抗する濃厚なペーストに変化したら、水（４ｍＬ、２００ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を６０℃に加熱し、いくらかの不溶性物質が残る黄色溶液を得た。混合物をさらに７０℃に加熱し、予熱したフィルターを介して加熱濾過した。混合物を冷まし、イソプロピルアルコール（５０ｍＬ、６００ｍｍｏｌ）を添加し、その後無水Ｆｏｒｍ  ＩＩ結晶を播種した。急速に結晶化が生じて、濃厚なペーストが形成されたが、このペーストは、撹拌できるスラリーに経時的に変化した。５時間後、圧力フィルターで固体を収集し、イソプロピルアルコールで洗浄し、窒素中で一晩乾燥させた。固体を収集して、バルク密度が非常に低い白色固体（１４．５ｇ）を得た。
【０１４７】
次いで、この物質を、以下の実施例に記載の通り、粉末Ｘ線回折および示差走査熱量測定によって分析した。この固体形態のデータは、結晶性無水塩酸塩Ｆｏｒｍ  ＩＩのデータと一致することが見出された。図７は、出発原料および生成物のＰＸＲＤパターンのオーバーレイを示している。
【０１４８】
実施例４
（Ｓ）−３−［（Ｓ）−２−メタンスルホニル−１−（４−トリフルオロメチルフェノキシ）エチル］ピロリジン一水和物の結晶性塩酸塩
無水Ｆｏｒｍ  Ｉの固体粒子を７５％ＲＨに１日間曝した。得られた物質を特徴付け、それは一水和物であることを見出した。次いで、この物質を、以下の実施例に記載の通り、粉末Ｘ線回折、示差走査熱量測定および熱重量分析によって分析した。このデータを、図１２、１３および１４に提示する。
【０１４９】
（実施例５）
粉末Ｘ線回折
固体の粉末Ｘ線回折分析を、Ｔｈｅｒｍｏ  ＡＲＬ  Ｘ’Ｔｒａ  Ｘ線回折計を使用して実施した。Ｘ線源はＣｕ−Ｋα放射線（λ＝１．５４０５１Å）、出力電圧は４５ｋＶ、電流は４０ｍＡとした。機器は、試料において強度が最大になるように入射、発散および散乱スリットを設定したＢｒａｇｇ−Ｂｒｅｎｔａｎｏ型で動作した。測定のために、少量の粉末（５〜２５ｍｇ）を試料ホルダー上に穏やかに押し付けて、平坦な表面を形成し、Ｘ線に曝露した。試料を、２°〜４０°の２θによる２θ−２θモードにより、ステップサイズ０．０３°および１分当たり走査速度２．０°で走査した。データ取得を、Ｔｈｅｒｍｏ  ＡＲＬ測定ソフトウェア（バージョン１．２．０．０）によって制御し、Ｊａｄｅソフトウェア（バージョン７．５．１）によって分析した。機器を、石英標準で±０．０２°の２θ角以内に較正した。
【０１５０】
データ収集で使用したＢｒａｇｇ−Ｂｒｅｎｔａｎｏ型は、優先配向を起こしやすいことを念頭に置くべきである。これらの条件下では、回折ピークの相対的強度は、球形粒子の理想的分布から、または単一の結晶データからシミュレーションした回折パターンから得ることができる真の相対的強度を表していない場合がある可能性がある。広範な優先配向に起因して、いくつかのピークが、いくつかの回折パターンに見られない可能性もある。
【０１５１】
熱分析
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）測定を、Ｔｈｅｒｍａｌ  Ａｄｖａｎｔａｇｅ制御装置を備えたＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｍｏｄｅｌ  Ｑ−１００モジュールを使用して実施した。データを収集し、ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ  Ａｎａｌｙｓｉｓソフトウェアを使用して分析した。それぞれの結晶形態の試料を、正確に秤量して、カバー付きアルミニウム鍋に入れた。５℃で５分間、等温平衡化した後、試料を、０℃から２００℃まで１０℃／分の加熱直線勾配（linear heating ramp）を使用して加熱した。
【０１５２】
熱重量分析（ＴＧＡ）測定を、高分解能を備えたＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｍｏｄｅｌ  Ｑ−５０モジュールを使用して実施した。ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｔｈｅｒｍａｌ  Ａｄｖａｎｔａｇｅ制御装置を使用してデータを収集し、ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ  Ａｎａｌｙｓｉｓソフトウェアを使用して分析した。秤量した試料を白金鍋上に置き、周囲温度から２００℃まで１０℃の加熱率で走査した。秤および炉チャンバを、使用中に窒素流でパージした。
【０１５３】
動的水分収着評価
動的水分収着（ＤＭＳ）測定を、ＶＴＩ大気微量天秤、ＳＧＡ−１００システム（ＶＴＩ  Ｃｏｒｐ．、Ｈｉａｌｅａｈ、ＦＬ  ３３０１６）を使用して、それぞれの結晶形態で実施した。秤量した試料を使用し、分析開始時に、湿度を周囲湿度の値に設定した。ＤＭＳ分析は、５％相対湿度（ＲＨ）〜９０％ＲＨの完全な湿度範囲にわたる５％ＲＨ／ステップの走査率からなっていた。ＤＭＳ稼動は、２５℃の等温で実施した。
【０１５４】
本発明を、その特定の態様または実施形態を参照して説明してきたが、当業者は本発明の真の趣旨および範囲から逸脱することなく、変更を加えるかまたは等価物で置き換えることができることを理解する。さらに、適用される特許法および特許規則で認められる範囲で、本明細書で引用したすべての出版物、特許および特許出願を、各文献が個別に参照により本明細書に組み込まれているのと同程度に、その全体を参照により本明細書に組み込む。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【国際調査報告】
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