(57)【要約】  メタロセン化合物およびこれらのメタロセン化合物を含有する医薬組成物が開示および記載される。また、このようなメタロセン化合物および医薬組成物を用いて癌を治療する方法も提供される。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
必要とする対象において癌を治療する方法であって、
治療上有効な量の、式ＭＥＴ−Ａ：
Ｅｐ（ＣｐＡＲＡｍ）（ＣｐＢＲＢｎ）ＭＸ１Ｘ２    （ＭＥＴ−Ａ）
を有するメタロセン化合物、またはその薬学上許容される塩と、
任意選択で薬学上許容される希釈剤、賦形剤、または担体
とを含み；
式中、
Ｍは、Ｔｉ、Ｚｒ、またはＨｆであり；
ＣｐＡは、シクロペンタジエニル、インデニル、またはフルオレニル基であり；
ＣｐＢは、インデニルまたはフルオレニル基であり；
各ＲＡおよびＲＢは独立に、Ｈ、ハリド、ヒドロカルビル基、ハロゲン化ヒドロカルビル基、酸素含有基、硫黄含有基、窒素含有基、またはケイ素含有基であり；
Ｅは、
式＞Ｅ３ＡＲ７ＡＲ８Ａ（式中、Ｅ３ＡはＣまたはＳｉであり、かつ、Ｒ７ＡおよびＲ８Ａは独立に、Ｈ、またはヒドロカルビル基、ハロゲン化ヒドロカルビル基、酸素含有基、硫黄含有基、窒素含有基、もしくはケイ素含有基である）を有する架橋基、
式−ＣＲ７ＢＲ８Ｂ−ＣＲ７ＣＲ８Ｃ−（式中、Ｒ７Ｂ、Ｒ８Ｂ、Ｒ７Ｃ、およびＲ８Ｃは独立に、ＨまたはＣ１−Ｃ１８ヒドロカルビル基である）を有する架橋基、または
式−ＳｉＲ７ＤＲ８Ｄ−ＳｉＲ７ＥＲ８Ｅ−（式中、Ｒ７Ｄ、Ｒ８Ｄ、Ｒ７Ｅ、およびＲ８Ｅは独立に、ＨまたはＣ１−Ｃ１８ヒドロカルビル基である）を有する架橋基
から選択される架橋基であり；
Ｘ１およびＸ２は独立に、モノアニオン性配位子であり；
ｍは、０、１、２、３、４、または５であり；
ｎは、０、１、２、３、４、または５であり；かつ
ｐは、０または１である組成物を前記対象に投与することを含む、方法。
【請求項２】
ＣｐＡがシクロペンタジエニル、インデニル、またはフルオレニル基であって、ＣｐＢがインデニル基である、
請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記癌が脳癌、肺癌、肝臓癌、脾臓癌、腎臓癌、リンパ節癌、小腸癌、膵臓癌、血液細胞癌、骨癌、結腸癌、胃癌、膀胱癌、胆嚢癌、乳癌、子宮内膜癌、腎臓癌、前立腺癌、精巣癌、卵巣癌、子宮頸癌、中枢神経系癌、皮膚癌、頭頸部癌、食道癌、または骨髄癌である、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記癌が卵巣癌、精巣癌、頭頸部癌、食道癌、膀胱癌、胃癌、または肺癌である、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記癌が白血病、リンパ腫、または黒色腫である、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記癌が、アレムツズマブ、アミノグルテチミド、アナストロゾール、アスパラギナーゼ(asparginase)、カルメット・ゲラン菌、ベンダムスチン、ベバシズマブ、ビカルタミド、ブレオマイシン、ボルテゾミブ、ブレンツキシマブ、カバジタキセル、カペシタビン、カルボプラチン、カルムスチン、サーバリックス、セツキシマブ、シスプラチン、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダサチニブ、ダウノルビシン、デサレリクス(desarelix)、デキサメタゾン、ドセタキセル、ドキシル、ドキソルビシン、エピルビシン、エルロチニブ、エトポシド、エベロリムス、エキセメスタン、ファドロゾール、フルダラビン、５−フルオロウラシル、フルタミド、フルベストラント、ガーダシル、ゲムシタビン、ゴセレリン、イブリツモマブ、イダルビシン、イフォスファミド、ｉｌ−２、イマチニブ、インライタ、インターフェロン−α、イピリムマブ、イリノテカン、イキサベピロン、ラパチニブ、レナリドマイド、レトロゾール、ロイコボリン、ロイプロリド、ロムスチン、酢酸メゲストロール、メルファラン、メトトレキサート、６−メルカプトプリン、マイトマイシン−Ｃ、ミトキサントロン、ニロチニブ、ニルタミド、オキサリプラチン、パクリタキセル、パニツムマブ、パゾパニブ、ｐｅｇアスパラギナーゼ(pegasparginase)、ペメトレキセド、プロカルバジン、ラロキシフェン、リツキシマブ、ソラフェニブ、スニチニブ、シラトロン（Ｐｅｇ）、タモキシフェン、テモゾロミド、テムシロリムス、サリドマイド、チオグアニン、チオテパ、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ、トラスツズマブ、ベムラフェニブ、ビンクリスチン、ビノレルビン、ビスモデギブ、および／またはボリノスタットの１以上による治療に耐性または不感受性である、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記癌が白金剤による治療に耐性または不感受性である、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記癌がタキサンによる治療に耐性または不感受性である、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
前記対象がヒトである、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
前記メタロセン化合物が、式ＣＰＨ−１、ＣＰＨ−２、ＣＰＨ−３、ＣＰＨ−４、ＣＰＨ−５、ＣＰＨ−６、ＣＰＨ−７、ＣＰＨ−８、ＣＰＨ−９、ＣＰＨ−１０、ＣＰＨ−１１、ＣＰＨ−１２、ＣＰＨ−１３、ＣＰＨ−１４、もしくはＣＰＨ−１５：
【化１】
2014516075.tif 000034
【化２】
2014516075.tif 000035
【化３】
2014516075.tif 000036
【化４】
2014516075.tif 000037
【化５】
2014516075.tif 000038
【化６】
2014516075.tif 000039
【化７】
2014516075.tif 000040
【化８】
2014516075.tif 000041
【化９】
2014516075.tif 000042
【化１０】
2014516075.tif 000043
【化１１】
2014516075.tif 000044
【化１２】
2014516075.tif 000045
【化１３】
2014516075.tif 000046
【化１４】
2014516075.tif 000047
【化１５】
2014516075.tif 000048
の構造を有するか、またはその薬学上許容される塩である、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
必要とする対象において癌を治療する方法であって、
治療上有効な量の、式ＭＥＴ−Ｂ：
【化１６】
2014516075.tif 000049
（ＭＥＴ−Ｂ）
を有するメタロセン化合物、またはその薬学上許容される塩と、
任意選択で薬学上許容される希釈剤、賦形剤、または担体
とを含み；
式中、
Ｍは、Ｔｉ、Ｚｒ、またはＨｆであり；
各ＲＸ、ＲＹ、およびＲＺは独立に、Ｈ、ハリド、ヒドロカルビル基、ハロゲン化ヒドロカルビル基、酸素含有基、硫黄含有基、窒素含有基、またはケイ素含有基であり；
Ｅ１は、ＣまたはＳｉであり；
Ｒ１およびＲ２は独立に、Ｈ、またはヒドロカルビル基、ハロゲン化ヒドロカルビル基、酸素含有基、硫黄含有基、窒素含有基、もしくはケイ素含有基であり；
Ｘ１およびＸ２は独立に、モノアニオン性配位子であり；かつ
ｑ、ｒ、およびｓは独立に、０、１、２、３、または４である組成物を前記対象に投与することを含む、方法。
【請求項１２】
ＭがＺｒもしくはＨｆであるか；または
少なくとも１つのＲＸ、ＲＹ、もしくはＲＺがＣ１−Ｃ８アルキルもしくはＣ３−Ｃ８アルケニル基であるか；または
Ｅ１がＣであるか；または
Ｒ１およびＲ２の少なくとも一方がアルキル、アルケニル、フェニル、もしくは置換フェニル基であるか；または
ｑ、ｒ、およびｓが独立に、０、１、もしくは２であるか；または
それらの任意の組合せである、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
ＭがＺｒまたはＨｆであり；
少なくとも１つのＲＸ、ＲＹ、またはＲＺがＣ１−Ｃ８アルキルまたはＣ３−Ｃ８アルケニル基であり；
Ｅ１がＣであり；
Ｒ１およびＲ２の少なくとも一方がフェニル基またはアルケニル基であり；
ｑ、ｒ、およびｓが独立に０または１であり；かつ
Ｘ１およびＸ２の少なくとも一方がＣｌである、
請求項１１に記載の方法。
【請求項１４】
必要とする対象において癌を治療する方法であって、
治療上有効な量の、式ＭＥＴ−Ａ：
Ｅｐ（ＣｐＡＲＡｍ）（ＣｐＢＲＢｎ）ＭＸ１Ｘ２    （ＭＥＴ−Ａ）
を有するメタロセン化合物、またはその薬学上許容される塩と、
任意選択で薬学上許容される希釈剤、賦形剤、または担体
とを、アレムツズマブ、アミノグルテチミド、アナストロゾール、アスパラギナーゼ(asparginase)、カルメット・ゲラン菌、ベンダムスチン、ベバシズマブ、ビカルタミド、ブレオマイシン、ボルテゾミブ、ブレンツキシマブ、カバジタキセル、カペシタビン、カルボプラチン、カルムスチン、サーバリックス、セツキシマブ、シスプラチン、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダサチニブ、ダウノルビシン、デサレリクス(desarelix)、デキサメタゾン、ドセタキセル、ドキシル、ドキソルビシン、エピルビシン、エルロチニブ、エトポシド、エベロリムス、エキセメスタン、ファドロゾール、フルダラビン、５−フルオロウラシル、フルタミド、フルベストラント、ガーダシル、ゲムシタビン、ゴセレリン、イブリツモマブ、イダルビシン、イフォスファミド、ｉｌ−２、イマチニブ、インライタ、インターフェロン−α、イピリムマブ、イリノテカン、イキサベピロン、ラパチニブ、レナリドマイド、レトロゾール、ロイコボリン、ロイプロリド、ロムスチン、酢酸メゲストロール、メルファラン、メトトレキサート、６−メルカプトプリン、マイトマイシン−Ｃ、ミトキサントロン、ニロチニブ、ニルタミド、オキサリプラチン、パクリタキセル、パニツムマブ、パゾパニブ、ｐｅｇアスパラギナーゼ(pegasparginase)、ペメトレキセド、プロカルバジン、ラロキシフェン、リツキシマブ、ソラフェニブ、スニチニブ、シラトロン（Ｐｅｇ）、タモキシフェン、テモゾロミド、テムシロリムス、サリドマイド、チオグアニン、チオテパ、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ、トラスツズマブ、ベムラフェニブ、ビンクリスチン、ビノレルビン、ビスモデギブ、ボリノスタット、またはそれらの混合物を含む、治療上有効な量の治療薬と組み合わせて含み；
式中、
Ｍは、Ｔｉ、Ｚｒ、またはＨｆであり；
ＣｐＡは、シクロペンタジエニル、インデニル、またはフルオレニル基であり；
ＣｐＢは、インデニルまたはフルオレニル基であり；
各ＲＡおよびＲＢは独立に、Ｈ、ハリド、ヒドロカルビル基、ハロゲン化ヒドロカルビル基、酸素含有基、硫黄含有基、窒素含有基、またはケイ素含有基であり；
Ｅは、
式＞Ｅ３ＡＲ７ＡＲ８Ａ（式中、Ｅ３ＡはＣまたはＳｉであり、かつ、Ｒ７ＡおよびＲ８Ａは独立に、Ｈ、またはヒドロカルビル基、ハロゲン化ヒドロカルビル基、酸素含有基、硫黄含有基、窒素含有基、もしくはケイ素含有基である）を有する架橋基、
式−ＣＲ７ＢＲ８Ｂ−ＣＲ７ＣＲ８Ｃ−（式中、Ｒ７Ｂ、Ｒ８Ｂ、Ｒ７Ｃ、およびＲ８Ｃは独立にＨまたはＣ１−Ｃ１８ヒドロカルビル基である）を有する架橋基、または
式−ＳｉＲ７ＤＲ８Ｄ−ＳｉＲ７ＥＲ８Ｅ−（式中、Ｒ７Ｄ、Ｒ８Ｄ、Ｒ７Ｅ、およびＲ８Ｅは独立に、ＨまたはＣ１−Ｃ１８ヒドロカルビル基である）を有する架橋基
から選択される架橋基であり；
Ｘ１およびＸ２は独立に、モノアニオン性配位子であり；
ｍは、０、１、２、３、４、または５であり；
ｎは、０、１、２、３、４、または５であり；かつ
ｐは、０または１である組成物を前記対象に投与することを含む、方法。
【請求項１５】
前記治療薬がベバシズマブ、ダカルバジン、ドセタキセル、５−フルオロウラシル、ゲムシタビン、イピリムマブ、パクリタキセル、またはそれらの混合物を含む、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
治療上有効な量の前記治療薬と組み合わせて投与される治療上有効な量のメタロセン化合物が細胞傷害性に相乗的増大をもたらす、請求項１４に記載の方法。
【請求項１７】
治療上有効な量の、式ＭＥＴ−Ａ：
Ｅｐ（ＣｐＡＲＡｍ）（ＣｐＢＲＢｎ）ＭＸ１Ｘ２    （ＭＥＴ−Ａ）
を有するメタロセン化合物、またはその薬学上許容される塩と、
薬学上許容される希釈剤、賦形剤、または担体
とを含み、
式中、
ＭはＴｉ、Ｚｒ、またはＨｆであり；
ＣｐＡは、シクロペンタジエニル、インデニル、またはフルオレニル基であり；
ＣｐＢは、インデニルまたはフルオレニル基であり；
各ＲＡおよびＲＢは独立に、Ｈ、ハリド、ヒドロカルビル基、ハロゲン化ヒドロカルビル基、酸素含有基、硫黄含有基、窒素含有基、またはケイ素含有基であり；
Ｅは、
式＞Ｅ３ＡＲ７ＡＲ８Ａ（式中、Ｅ３ＡはＣまたはＳｉであり、かつ、Ｒ７ＡおよびＲ８Ａは独立に、Ｈ、またはヒドロカルビル基、ハロゲン化ヒドロカルビル基、酸素含有基、硫黄含有基、窒素含有基、もしくはケイ素含有基である）を有する架橋基、
式−ＣＲ７ＢＲ８Ｂ−ＣＲ７ＣＲ８Ｃ−（式中、Ｒ７Ｂ、Ｒ８Ｂ、Ｒ７Ｃ、およびＲ８Ｃは独立に、ＨまたはＣ１−Ｃ１８ヒドロカルビル基である）を有する架橋基、または
式−ＳｉＲ７ＤＲ８Ｄ−ＳｉＲ７ＥＲ８Ｅ−（式中、Ｒ７Ｄ、Ｒ８Ｄ、Ｒ７Ｅ、およびＲ８Ｅは独立に、ＨまたはＣ１−Ｃ１８ヒドロカルビル基である）を有する架橋基
から選択される架橋基であり；
Ｘ１およびＸ２は独立に、モノアニオン性配位子であり；
ｍは、０、１、２、３、４、または５であり；
ｎは、０、１、２、３、４、または５であり；かつ
ｐは、０または１である、
医薬組成物。
【請求項１８】
必要とする対象において癌を治療するための組成物および／または必要とする対象において腫瘍成長を阻害または軽減するための組成物である、請求項１７に記載の組成物。
【請求項１９】
ＩＣ５０（μＭ）が２５未満であることを特徴とする癌治療組成物である、請求項１７に記載の組成物。
【請求項２０】
９６時間以内に癌細胞の５０％を死滅させることができる、請求項１７に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１１年６月６日に出願された米国仮出願第６１／４９３，５８３号の利益を主張するものであり、該仮出願の開示は参照によりその全てが本明細書の一部とされる。
【０００２】
腫瘍の成長を阻害または軽減することができる治療薬の同定および開発の進展にもかかわらず、薬剤耐性腫瘍が発生するということが、対象の全生存率を向上させるために特定の癌の治療用の新規な原薬を同定および開発することの重要性を強調する。よって、本開示が対象とされるのはこの目的である。
【発明の概要】
【０００３】
この概要は、詳細な説明でさらに後述する概念の選択を簡単な形態で紹介するために示す。この概要は、特許請求される対象の必要なまたは不可欠な特徴を特定することを意図するものではない。また、この概要は、特許請求される対象の範囲を限定するために用いられることも意図するものでない。
【０００４】
本明細書では、癌の治療に使用することができるメタロセン化合物が開示される。いくつかの態様において、このメタロセン化合物は、式ＣＰＨ−１、ＣＰＨ−２、ＣＰＨ−３、ＣＰＨ−４、ＣＰＨ−５、ＣＰＨ−６、ＣＰＨ−７、ＣＰＨ−８、ＣＰＨ−９、ＣＰＨ−１０、ＣＰＨ−１１、ＣＰＨ−１２、ＣＰＨ−１３、ＣＰＨ−１４、ＣＰＨ−１５、ＭＥＴ−Ａ、および／もしくはＭＥＴ−Ｂ、またはその薬学上許容される塩の構造を持ち得る。これらの略号で示される構造は、本明細書の下記に開示される。
【０００５】
一態様によれば、本明細書では、必要とする対象において癌を治療する方法が提供される。この方法は、治療上有効な量の、式ＣＰＨ−１、ＣＰＨ−２、ＣＰＨ−３、ＣＰＨ−４、ＣＰＨ−５、ＣＰＨ−６、ＣＰＨ−７、ＣＰＨ−８、ＣＰＨ−９、ＣＰＨ−１０、ＣＰＨ−１１、ＣＰＨ−１２、ＣＰＨ−１３、ＣＰＨ−１４、ＣＰＨ−１５、ＭＥＴ−Ａ、および／もしくはＭＥＴ−Ｂを有するメタロセン化合物、またはその薬学上許容される塩と、任意選択で薬学上許容される希釈剤、賦形剤、または担体とを含む組成物を前記対象に投与することを含み得る。
【０００６】
別の態様によれば、本明細書では、必要とする対象において腫瘍成長を阻害または軽減する方法が提供される。この方法は、治療上有効な量のメタロセン化合物と任意選択で薬学上許容される希釈剤、賦形剤、または担体とを含む組成物を前記対象に投与することを含み得るものであり、この場合、腫瘍の成長は阻害または軽減される。このメタロセン化合物は、式ＣＰＨ−１、ＣＰＨ−２、ＣＰＨ−３、ＣＰＨ−４、ＣＰＨ−５、ＣＰＨ−６、ＣＰＨ−７、ＣＰＨ−８、ＣＰＨ−９、ＣＰＨ−１０、ＣＰＨ−１１、ＣＰＨ−１２、ＣＰＨ−１３、ＣＰＨ−１４、ＣＰＨ−１５、ＭＥＴ−Ａ、および／もしくはＭＥＴ−Ｂを持ち得るか、またはその薬学上許容される塩である。
【０００７】
さらに別の態様によれば、本明細書では、併用療法を用いて必要とする対象において癌を治療する方法が提供される。この方法は、治療上有効な量のメタロセン化合物と任意選択で薬学上許容される希釈剤、賦形剤、または担体とを、治療上有効な量の治療薬と組み合わせて含む組成物を前記対象に投与することを含み得る。好適な治療薬は本明細書の下記に述べる。このメタロセン化合物は、式ＣＰＨ−１、ＣＰＨ−２、ＣＰＨ−３、ＣＰＨ−４、ＣＰＨ−５、ＣＰＨ−６、ＣＰＨ−７、ＣＰＨ−８、ＣＰＨ−９、ＣＰＨ−１０、ＣＰＨ−１１、ＣＰＨ−１２、ＣＰＨ−１３、ＣＰＨ−１４、ＣＰＨ−１５、ＭＥＴ−Ａ、および／もしくはＭＥＴ−Ｂを持ち得るか、またはその薬学上許容される塩である。
【０００８】
さらにまた別の態様によれば、本明細書では、メタロセン化合物を含有する医薬組成物が提供される。このような組成物は、治療上有効な量の、式ＣＰＨ−１、ＣＰＨ−２、ＣＰＨ−３、ＣＰＨ−４、ＣＰＨ−５、ＣＰＨ−６、ＣＰＨ−７、ＣＰＨ−８、ＣＰＨ−９、ＣＰＨ−１０、ＣＰＨ−１１、ＣＰＨ−１２、ＣＰＨ−１３、ＣＰＨ−１４、ＣＰＨ−１５、ＭＥＴ−Ａ、および／もしくはＭＥＴ−Ｂ（すなわち、１種類または２種類以上）を有するメタロセン化合物、またはその薬学上許容される塩と、薬学上許容される希釈剤、賦形剤、または担体とを含み得る。これらの医薬組成物は例えば、必要とする対象において癌を治療するための医薬組成物、または必要とする対象において腫瘍成長を阻害もしくは軽減するための医薬組成物であり得る。
【０００９】
さらに、本開示は、このような治療を必要とする対象において癌治療のための薬剤、製剤、または組成物の調製または製造における、式ＣＰＨ−１、ＣＰＨ−２、ＣＰＨ−３、ＣＰＨ−４、ＣＰＨ−５、ＣＰＨ−６、ＣＰＨ−７、ＣＰＨ−８、ＣＰＨ−９、ＣＰＨ−１０、ＣＰＨ−１１、ＣＰＨ−１２、ＣＰＨ−１３、ＣＰＨ−１４、ＣＰＨ−１５、ＭＥＴ−Ａ、および／もしくはＭＥＴ−Ｂを有するメタロセン化合物、またはその薬学上許容される塩の使用を包含する。
【００１０】
以上の概要および以下の詳細な説明は双方とも、単に例を示し、説明のためのものである。よって、以上の概要および以下の詳細な説明は、限定であるとみなされるべきでない。さらに、本明細書に示されるものの他の特徴または変形も提供可能である。例えば、ある特定の実施形態は、詳細な説明に記載される種々の特徴の組合せおよび部分的組合せを対象とすることができる。
【図面の簡単な説明】
【００１１】
【図１】９６時間後のＡ２５３頭頸部腫瘍細胞の生存率％を化合物ＣＰＨ−１、ＣＰＨ−２、およびＣＰＨ−３の各濃度の関数としてプロットしたものを表す。
【図２】９６時間後のＡ５４９肺癌細胞の生存率％を化合物ＣＰＨ−１、ＣＰＨ−２、およびＣＰＨ−３の各濃度の関数としてプロットしたものを表す。
【図３】９６時間後のＡ２７８０卵巣癌細胞の生存率％を化合物ＣＰＨ−１、ＣＰＨ−２、およびＣＰＨ−３の各濃度の関数としてプロットしたものを表す。
【図４】９６時間後のＭｅＷｏ黒色腫細胞の生存数をダカルバジン、ＣＰＨ−４、ＣＰＨ−５、およびＣＰＨ−９の各濃度の関数としてプロットしたものを表す。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
定義
本明細書で使用する用語をより明確に定義するために、以下の定義を示す。参照により本明細書の一部とされる文献に示されている定義または用法が本明細書に示される定義または用法と矛盾する場合には、本明細書に示される定義または用法が優先する。
【００１３】
用語「メタロセン」は、本明細書で用いる場合、少なくとも１つのη３〜η５−シクロアルカジエニル型部分を含む化合物を表し、ここで、η３〜η５−シクロアルカジエニル部分はシクロペンタジエニル配位子、インデニル配位子、およびフルオレニル配位子などを含み、これらのいずれの飽和または置換誘導体または類似体も含まれる。これらの配位子上に存在し得る置換基としては水素が挙げられ、従って、部分飽和または完全飽和配位子、例えば、テトラヒドロインデニル、テトラヒドロフルオレニル、オクタヒドロフルオレニル、部分飽和インデニル、部分飽和フルオレニル、置換部分飽和インデニル、および置換部分飽和フルオレニルなどが本明細書に包含される。
【００１４】
用語「ヒドロカルビル」は、限定されるものではないが、アリール、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、シクロアルカジエニル、アルキニル、アラルキル、アラルケニル、およびアラルキニルなどを含み、また、それらのあらゆる置換、非置換、分岐、直鎖などの誘導体または類似体を含む炭化水素基を明示するために本明細書で使用される。
【００１５】
「アルキル」基は、アルカンから１個の水素原子を取り去ることによって形成される一価の基である。特に断りのない限り、本明細書に記載のアルキル基は、所与の部分の直鎖または分岐型のあらゆる構造異性体を含むものとし、例えば、あらゆる鏡像異性体およびあらゆるジアステレオマーがこの定義に含まれる。一例として、特に断りのない限り、用語プロピルはｎ−プロピルおよびイソ−プロピルを含むことを意味し、用語ブチルはｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルを含むことを意味するなどである。例えば、オクチル異性体の限定されない例には、２−エチルヘキシルおよびネオオクチルを含み得る。
【００１６】
「アルケニル」基は、アルケンのいずれかの炭素原子から１個の水素原子を取り去ることによってアルケンから誘導される一価の基である。特に断りのない限り、本明細書に記載のアルケニル基は、所与の部分の直鎖または分岐型のあらゆる構造異性体、ならびにいずれの位置化学または二重結合配置も含むものとする。例えば、特に断りのない限り、プロペン−１−イル（−ＣＨ＝ＣＨＣＨ３）、プロペン−２−イル［（ＣＨ３）Ｃ＝ＣＨ２］、およびプロペン−３−イル（−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）基は全て、プロペニル基の一般開示とともに包含される。
【００１７】
「アリール」基は、アレンの芳香族炭化水素環の炭素原子から１個の水素原子を取り去ることによって形成される一般化された基を意味する。「アリール」基の一例がオルト−トリル（ｏ−トリル）であり、その構造を以下に示す。
【化１】
2014516075.tif 000002
【００１８】
「アラルキル」基は、非芳香族炭素原子に自由原子価を有するアリール置換アルキル基である。例えば、ベンジル基は「アラルキル」基である。
【００１９】
本開示は、必要とする対象において癌を治療する方法を提供する。本明細書で用いる場合、用語「対象」は、一般に任意の哺乳動物種を意味する。哺乳動物は、霊長類、ヒト、齧歯類、イヌ、ネコ、ウシ、ヒツジ、ウマ、ブタ、およびヤギなどを包含するが、これに限定されない。多くの場合、「対象」はヒト対象である。
【００２０】
本開示において、化合物を「投与する」（または投与した、投与などの類似の用語）とは、本明細書に開示される１以上のメタロセン化合物などの化合物を、治療を必要とする対象に、その対象を化合物と接触させる、またはそうでなければその対象を化合物に曝すことによって提供することを意味する。メタロセン化合物は医薬組成物または製剤として投与することができる。投与様式（例えば、経口、非経口など）は、本明細書の下記でさらに詳細に述べる。
【００２１】
用語「化学療法」は、例えば細胞の再生産を妨げることによって、癌に特異的毒性作用を持つ化学化合物を用いた癌治療を意味する。
【００２２】
「と組み合わせて」という句は、２種類以上の有効成分の投与に関して用いる場合、少なくとも１種類のメタロセン化合物と少なくとも１種類の治療薬を含む少なくとも２種類の化合物の同時または逐次投与のいずれかを意味する。これらの化合物は互いに連続して投与することができ、「組み合わせて」という句は、投与の順番または順序に限定されず、すなわち、メタロセン化合物（１種類以上）が治療薬の投与の前または後に投与される場合を包含する。メタロセン化合物はまた、必ずしも必要ではないが両有効成分が単一の剤形で製剤化される場合を含め、両有効成分が本質的に同時点または同時に投与される場合にも、治療薬と組み合わせて投与されるということができる。例えば、メタロセン化合物と治療薬は別個の剤形に製剤化することができ、あるいはまた、一緒に単一の剤形に製剤化することもできる。
【００２３】
本開示において、「細胞傷害性」は、例えばメタロセン化合物または治療薬の、腫瘍細胞を死滅させる能力など、細胞に対して毒性となる特性を意味する。
【００２４】
化合物（メタロセン化合物、治療薬、有効成分、薬物など）の「治療上有効な量」という句は、療法または治療を必要とする対象に投与される化合物の、治療される障害または病態に関して臨床上許容される標準に従って、症状を緩和する、病態を改善する、または病態の発症を遅くする量を意味する。例えば、治療上有効な量は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏまたはｉｎ  ｖｉｖｏ臨床試験において統計学的有意性を持った所望の治療効果を有することが実証された量であり得る。治療上有効な量は、多くの他の因子の中でも特定の剤形、投与方法、治療プロトコール、治療される具体的癌、利益／リスク比などに基づいて変更可能である。
【００２５】
「薬学上許容される」という句は、健全な医学的判断の範囲内で、過度な毒性、刺激作用、アレルギー応答、または他の問題または合併症なく、ヒトおよび／または他の哺乳動物の組織と接触させて使用するために好適であり、妥当な利益／リスク比に見合った化合物、塩、組成物、剤形などを意味して本明細書で用いられる。いくつかの態様において、「薬学上許容される」とは、連邦政府もしくは州政府の規制局により承認されているか、または哺乳動物（例えば、動物）、より詳しくはヒトにおける使用に関して米国薬局方もしくは一般に認知されている他の薬局方に挙げられていることを意味する。本明細書に記載のメタロセン化合物は薬学上許容される塩の形態で使用することができ、かつ／または本明細書に記載の医薬組成物は１種類以上の薬学上許容される希釈剤、賦形剤、もしくは担体を使用することができ、これらの両概念は本明細書の下記でさらに詳細に述べる。付加的な薬学上許容される塩、希釈剤、賦形剤、または担体は、参照によりその全てが本明細書の一部とされるRemington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st Edition (2005)に見出すことができる。
【００２６】
用語「治療する」は、本明細書では、例えば、癌を治療する方法に関して用いられ、一般に、化合物または組成物を受容していない対象に比べて、対象の医学的状態（例えば癌）の症状の頻度を減らす、またはその発症を遅らせる化合物または組成物の投与を含む。これにはそれらの症状、臨床徴候、および病態の基礎にある病理を、対象の病態を改善または安定化するように逆転させる、軽減するまたは停止させること（例えば、腫瘍成長の退縮）を含み得る。
【００２７】
用語「阻害する」または「軽減する」は、処置していない対照集団に比べて、集団の腫瘍成長を阻害または軽減する（例えば、腫瘍の大きさを縮小する）方法に関して用いられる。
【００２８】
「奏功率」（ＲＲと略す）という句は、ある種の癌に罹患している対象へのメタロセン化合物の投与など、特定の療法または治療プロトコールに対する対象による完全奏功と部分奏功の合計である。完全奏功は、疾病の全総合エビデンスが少なくとも４週間消失することである。部分奏功は、各病巣の２次元測定値の積における５０％を超える減少が、少なくとも４週間維持されることである。一般に、ＲＲはパーセンテージとして評価される。
【００２９】
「無進行生存期間」（ＰＦＳと略す）という句は、ある種の癌に罹患している対象へのメタロセン化合物の投与など、対象に対する特定の療法または治療プロトコールの開始から、（ｉ）次にその対象に、その対象の１以上の症状または特徴から決定されるような疾病の進行が最初に見られるか、または（ｉｉ）対象の死亡のうちいずれか早い方までの時間を意味する。一般に、ＰＦＳは月数で評価される。
【００３０】
「全生存期間」（ＯＳと略す）という句は、ある種の癌に罹患している対象へのメタロセン化合物の投与など、対象に対する特定の療法または治療プロトコールの開始から、対象の死亡までの時間を意味する。一般に、ＯＳは月数で評価される。
【００３１】
本明細書に記載のものと類似または同等の方法、有効成分、および他の材料（例えば、賦形剤）はいずれも本発明の実施または試験に使用可能であるが、本明細書では典型的な方法、有効成分、および他の材料（例えば、賦形剤）を記載する。
【００３２】
本明細書に挙げられている全ての刊行物（特許を含む）は、それらの刊行物に記載されている、本明細書に記載の開示に関して使用可能であると思われる、例えば構築物や方法論を記載および開示する目的で、参照により本明細書の一部とされる。本明細書中に述べられている刊行物は、単に、本願の出願日前のそれらの開示に関して示されているにすぎない。本明細書において、本出願者らは、先行発明のためにこのような開示に先行する権利がないことを認めたものと解釈されるべきでない。
【００３３】
本明細書に開示される特定のいずれの化合物についても、提示されている一般構造または特定の構造はまた、特に断りのない限り、特定の置換基セットから生じ得る全ての配座異性体、位置異性体、および立体異性体も包含する。同様に、特に断りのない限り、その一般構造または特定の構造はまた、当業者により認識されるように、全ての鏡像異性体、ジアステレオマー、および鏡像異性形であれラセミ形であれ他の光学異性体、ならびに立体異性体の混合物も包含する。
【００３４】
本明細書には、いくつかのタイプの範囲が開示される。いずれのタイプの範囲が開示または特許請求される場合でも、その意図は、その範囲の終点ならびにその中に包含される部分範囲および部分範囲の組合せを含め、このような範囲が合理的に包含し得る、採り得る各数値を個々に開示または特許請求することである。例えば、有効成分の治療上有効な量の範囲が開示または特許請求される場合、その意図は、本明細書における開示と一致して、このような範囲が包含し得る全ての採り得る数値を個々に開示または特許請求することである。例えば、メタロセン化合物の治療上有効な量は約１ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ（対象の体重）の範囲であり得るという開示によれば、その意図は、治療上有効な量が約１ｍｇ／ｋｇ、約２ｍｇ／ｋｇ、約３ｍｇ／ｋｇ、約４ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ、約６ｍｇ／ｋｇ、約７ｍｇ／ｋｇ、約８ｍｇ／ｋｇ、約９ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ、約１１ｍｇ／ｋｇ、約１２ｍｇ／ｋｇ、約１３ｍｇ／ｋｇ、約１４ｍｇ／ｋｇ、約１５ｍｇ／ｋｇ、約１６ｍｇ／ｋｇ、約１７ｍｇ／ｋｇ、約１８ｍｇ／ｋｇ、約１９ｍｇ／ｋｇ、約２０ｍｇ／ｋｇ、約２１ｍｇ／ｋｇ、約２２ｍｇ／ｋｇ、約２３ｍｇ／ｋｇ、約２４ｍｇ／ｋｇ、約２５ｍｇ／ｋｇ、約２６ｍｇ／ｋｇ、約２７ｍｇ／ｋｇ、約２８ｍｇ／ｋｇ、約２９ｍｇ／ｋｇ、約３０ｍｇ／ｋｇ、約３１ｍｇ／ｋｇ、約３２ｍｇ／ｋｇ、約３３ｍｇ／ｋｇ、約３４ｍｇ／ｋｇ、約３５ｍｇ／ｋｇ、約３６ｍｇ／ｋｇ、約３７ｍｇ／ｋｇ、約３８ｍｇ／ｋｇ、約３９ｍｇ／ｋｇ、約４０ｍｇ／ｋｇ、約４１ｍｇ／ｋｇ、約４２ｍｇ／ｋｇ、約４３ｍｇ／ｋｇ、約４４ｍｇ／ｋｇ、約４５ｍｇ／ｋｇ、約４６ｍｇ／ｋｇ、約４７ｍｇ／ｋｇ、約４８ｍｇ／ｋｇ、約４９ｍｇ／ｋｇ、または約５０ｍｇ／ｋｇに相当し得ることを示すことである。さらに、治療上有効な量は、約１ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇの任意の範囲内にあり得（例えば、その量は約２ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇの範囲内にあり得る）、これはまた、約１ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇの間の範囲の任意の組合せも含む（例えば、その量は、約１ｍｇ／ｋｇ〜約５ｍｇ／ｋｇまたは約２０ｍｇ／ｋｇ〜約３５ｍｇ／ｋｇの範囲内にあり得る）。同様に、本明細書に開示されている他の範囲も全て、この例と同様に解釈されるべきである。
【００３５】
任意の理由で、ある範囲に従って、または同様の方法で特許請求され得るこのような任意の群（その群の任意の部分範囲または部分範囲の組合せを含む）の任意の個々の構成要素を但し書きで排除するかまたは除外する権利を保有することにより、この開示の全尺度よりも小さいものを特許請求することができる。さらに、任意の理由で、任意の個々の置換基、類似体、化合物、配位子、構造、もしくはその群、または特許請求される群の任意の構成要素を但し書きで排除するかまたは除外する権利を保有することにより、この開示の全尺度よりも小さいものを特許請求することができる。
【００３６】
用語「１つの(a、an)」および「その(the)」は、特に断りのない限り、複数の選択肢、例えば、少なくとも１つを含むものとする。例えば、「治療薬」または「メタロセン化合物」の開示は、１種類の治療薬もしくはメタロセン化合物、または２種類以上の治療薬もしくはメタロセン化合物の混合物もしくは組合せをそれぞれ包含することを意味する。
【００３７】
組成物および方法は種々の成分または工程を「含む」という用語で記載されるが、組成物および方法はまた、種々の成分または工程「から本質的になる」または「からなる」場合もある。例えば、本明細書に記載の医薬組成物は、（ｉ）治療上有効な量のメタロセン化合物、またはその薬学上許容される塩と、（ｉｉ）薬学上許容される希釈剤、賦形剤、または担体を含む場合もあり、あるいは、それらから本質的になる場合もあり、あるいはまた、それらからなる場合もある。
【００３８】
発明の詳細な説明
本開示は一般に、メタロセン化合物、メタロセン化合物を含有する医薬組成物、メタロセン化合物を用いた癌治療のための方法、および癌治療のための薬剤の製造におけるメタロセン化合物の使用を対象とする。
【００３９】
メタロセン化合物
本明細書で提供される医薬組成物、使用、および方法は、式ＭＥＴ−Ａ：
Ｅｐ（ＣｐＡＲＡｍ）（ＣｐＢＲＢｎ）ＭＸ１Ｘ２    （ＭＥＴ−Ａ）
の構造を有するメタロセン化合物（１種類または２種類以上）、またはその薬学上許容される塩を使用することができる。
【００４０】
ＭＥＴ−Ａでは、
Ｍは、Ｔｉ、Ｚｒ、またはＨｆであり得；
ＣｐＡは、シクロペンタジエニル、インデニル、またはフルオレニル基であり得；
ＣｐＢは、インデニルまたはフルオレニル基であり得；
各ＲＡおよびＲＢは独立に、Ｈ、ハリド、ヒドロカルビル基、ハロゲン化ヒドロカルビル基、酸素含有基、硫黄含有基、窒素含有基、またはケイ素含有基であり得；
Ｅは、
式＞Ｅ３ＡＲ７ＡＲ８Ａ（式中、Ｅ３ＡはＣまたはＳｉであり得、かつ、Ｒ７ＡおよびＲ８Ａは独立に、Ｈ、またはヒドロカルビル基、ハロゲン化ヒドロカルビル基、酸素含有基、硫黄含有基、窒素含有基、もしくはケイ素含有基であり得る）を有する架橋基、
式−ＣＲ７ＢＲ８Ｂ−ＣＲ７ＣＲ８Ｃ−（式中、Ｒ７Ｂ、Ｒ８Ｂ、Ｒ７Ｃ、およびＲ８Ｃは独立に、ＨまたはＣ１−Ｃ１８ヒドロカルビル基であり得る）を有する架橋基、または
式−ＳｉＲ７ＤＲ８Ｄ−ＳｉＲ７ＥＲ８Ｅ−（式中、Ｒ７Ｄ、Ｒ８Ｄ、Ｒ７Ｅ、およびＲ８Ｅは独立に、ＨまたはＣ１−Ｃ１８ヒドロカルビル基であり得る）を有する架橋基
から選択される架橋基であり得；
Ｘ１およびＸ２は独立に、モノアニオン性配位子であり得；
ｍは、０、１、２、３、４、または５であり得；
ｎは、０、１、２、３、４、または５であり得；かつ
ｐは、０または１であり得る。
【００４１】
式ＭＥＴ−Ａの範囲内で、Ｍ、ＣｐＡ、ＣｐＢ、ＲＡ、ＲＢ、Ｅ、Ｘ１、Ｘ２、ｍ、ｎ、およびｐは、メタロセン化合物の独立した要素である。よって、式ＭＥＴ−Ａを有するメタロセン化合物は、本明細書に記載のＭ、ＣｐＡ、ＣｐＢ、ＲＡ、ＲＢ、Ｅ、Ｘ１、およびＸ２の任意の組合せと、本明細書に記載のｍ、ｎ、およびｐの任意の組合せを用いて記載することができる。
【００４２】
特に断りのない限り、上記式ＭＥＴ−Ａ、本明細書に開示される他の任意の構造式、および本明細書に開示される任意のメタロセン複合体／化合物は、種々の部分の立体化学または異性位置を示すことは想定されていない（例えば、これらの式はシスもしくはトランス異性体、またはＲもしくはＳジアステレオ異性体を表示することを意図しない）が、このような化合物もこれらの式および／または構造により企図され包含される。
【００４３】
いくつかの態様において、式ＭＥＴ−Ａの金属Ｍは、Ｔｉ、Ｚｒ、またはＨｆであり得る。例えば、ＭはＴｉであり得；あるいは、ＭはＺｒであり得；あるいはまた、ＭはＨｆであり得る。これらのおよび他の態様において、ＣｐＡはシクロペンタジエニル基であり得、かつ、ＣｐＢはインデニル基であり得；あるいは、ＣｐＡはシクロペンタジエニル基であり得、かつ、ＣｐＢはフルオレニル基であり得；あるいは、ＣｐＡはインデニル基であり得、かつ、ＣｐＢはインデニル基であり得；あるいは、ＣｐＡはインデニル基であり得、かつ、ＣｐＢはフルオレニル基であり得；あるいはまた、ＣｐＡはフルオレニル基であり得、かつ、ＣｐＢはフルオレニル基であり得る。
【００４４】
ＭＥＴ−Ａにおいて、各ＲＡおよび／またはＲＢは独立に、Ｈ、ハリド（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、ヒドロカルビル基、ハロゲン化ヒドロカルビル基、酸素含有基、硫黄含有基、窒素含有基、またはケイ素含有基であり得る。各ＲＡおよび／またはＲＢは、同じ置換基または異なる置換基のいずれかであり得、かつ、各ＲＡおよび／またはＲＢは独立に、化学価の法則に従う、それぞれＣｐＡおよびＣｐＢ上のいずれの位置にあってもよい。
【００４５】
好適なヒドロカルビル基としては、限定されるものではないが、Ｃ１−Ｃ１８ヒドロカルビル基、Ｃ１−Ｃ１２ヒドロカルビル基、Ｃ１−Ｃ１０ヒドロカルビル基、およびＣ１−Ｃ８ヒドロカルビル基などが挙げられる。例えば、少なくとも１つのＲＡおよび／またはＲＢ（または各ＲＡおよび／またはＲＢ）は独立に、Ｃ１−Ｃ１８アルキル基、Ｃ２−Ｃ１８アルケニル基、Ｃ４−Ｃ１８シクロアルキル基、Ｃ６−Ｃ１８アリール基、またはＣ７−Ｃ１８アラルキル基；あるいは、Ｃ１−Ｃ１０アルキル基、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル基、Ｃ４−Ｃ１０シクロアルキル基、Ｃ６−Ｃ１０アリール基、またはＣ７−Ｃ１０アラルキル基；あるいは、Ｃ１−Ｃ５アルキル基、Ｃ２−Ｃ５アルケニル基、Ｃ５−Ｃ８シクロアルキル基、Ｃ６−Ｃ８アリール基、またはＣ７−Ｃ８アラルキル基であり得る。
【００４６】
よって、いくつかの態様では、式ＭＥＴ−ＡにおいてＲＡおよび／またはＲＢとなり得るアルキル基は、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基、ウンデシル基、ドデシル基、トリデシル基、テトラデシル基、ペンタデシル基、ヘキサデシル基、ヘプタデシル基、またはオクタデシル基；あるいはまた、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、またはデシル基であり得る。いくつかの態様では、式ＭＥＴ−ＡにおいてＲＡおよび／またはＲＢとなり得るアルキル基は、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソ−プロピル基、ｎ−ブチル基、イソ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、イソ−ペンチル基、ｓｅｃ−ペンチル基、またはネオペンチル基；あるいは、メチル基、エチル基、イソ−プロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、またはネオペンチル基；あるいはメチル基；あるいはエチル基；あるいはｎ−プロピル基；あるいはイソ−プロピル基；あるいはｔｅｒｔ−ブチル基；あるいはまたネオペンチル基であり得る。
【００４７】
式ＭＥＴ−ＡにおいてＲＡおよび／またはＲＢとなり得る好適なアルケニル基としては、限定されるものではないが、エテニル基、プロペニル基、ブテニル基、ペンテニル基、ヘキセニル基、ヘプテニル基、オクテニル基、ノネニル基、デセニル基、ウンデセニル基、ドデセニル基、トリデセニル基、テトラデセニル基、ペンタデセニル基、ヘキサデセニル基、ヘプタデセニル基、またはオクタデセニル基が挙げられる。このようなアルケニル基は直鎖または分岐型であり得、二重結合は鎖内のいずれの場所にあってもよい。一態様では、式ＭＥＴ−Ａにおける少なくとも１つのＲＡおよび／またはＲＢは、エテニル基、プロペニル基、ブテニル基、ペンテニル基、ヘキセニル基、ヘプテニル基、オクテニル基、ノネニル基、またはデセニル基であり得るが、別の態様では、少なくとも１つのＲＡおよび／またはＲＢは、エテニル基、プロペニル基、ブテニル基、ペンテニル基、またはヘキセニル基であり得る。例えば、少なくとも１つのＲＡおよび／またはＲＢは、エテニル基；あるいはプロペニル基；あるいはブテニル基；あるいはペンテニル基；あるいはまたヘキセニル基であり得る。さらに別の態様では、少なくとも１つのＲＡおよび／またはＲＢは、末端アルケニル基、例えば、Ｃ３−Ｃ１８末端アルケニル基、Ｃ３−Ｃ１２末端アルケニル基、またはＣ３−Ｃ８末端アルケニル基であり得る。例示的末端アルケニル基としては、限定されるものではないが、プロプ−２−エン−１−イル基、ブテ−３−エン−１−イル基、ペント−４−エン−１−イル基、ヘクス−５−エン−１−イル基、ヘプト−６−エン−１−イル基、オクテ−７−エン−１−イル基、ノン−８−エン−１−イル基、およびデセ−９−エン−１−イル基などが挙げられる。
【００４８】
一態様では、式ＭＥＴ−Ａにおける少なくとも１つのＲＡおよび／またはＲＢは、限定されるものではないが、シクロブチル基、置換シクロブチル基、シクロペンチル基、置換シクロペンチル基、シクロヘキシル基、置換シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、置換シクロヘプチル基、シクロオクチル基、または置換シクロオクチル基を含むシクロアルキル基であり得る。例えば、少なくとも１つのＲＡおよび／またはＲＢは、シクロペンチル基、置換シクロペンチル基、シクロヘキシル基、または置換シクロヘキシル基であり得る。さらに、少なくとも１つのＲＡおよび／またはＲＢは、シクロブチル基または置換シクロブチル基；あるいは、シクロペンチル基または置換シクロペンチル基；あるいは、シクロヘキシル基または置換シクロヘキシル基；あるいは、シクロヘプチル基または置換シクロヘプチル基；あるいは、シクロオクチル基または置換シクロオクチル基；あるいはシクロペンチル基；あるいは置換シクロペンチル基；あるいはシクロヘキシル基；あるいはまた置換シクロヘキシル基であり得る。置換シクロアルキル基に使用可能な置換基は独立に本明細書に開示され、式ＭＥＴ−ＡにおいてＲＡおよび／またはＲＢとなり得る置換シクロアルキル基をさらに記載するために制限無く使用することができる。
【００４９】
いくつかの態様において、式ＭＥＴ−ＡにおいてＲＡおよび／またはＲＢとなり得るアリール基はフェニル基、置換フェニル基、ナフチル基、または置換ナフチル基であり得る。一態様では、前記アリール基は、フェニル基または置換フェニル基；あるいは、ナフチル基または置換ナフチル基；あるいは、フェニル基またはナフチル基；あるいは、置換フェニル基または置換ナフチル基；あるいはフェニル基；あるいはまたナフチル基であり得る。置換フェニル基または置換ナフチル基に使用可能な置換基は独立に本明細書に開示され、式ＭＥＴ−ＡにおいてＲＡおよび／またはＲＢとなり得る置換フェニル基または置換ナフチル基をさらに記載するために制限無く使用することができる。
【００５０】
一態様では、式ＭＥＴ−ＡにおいてＲＡおよび／またはＲＢとなり得る置換フェニル基は、２−置換フェニル基、３−置換フェニル基、４−置換フェニル基、２，４−二置換フェニル基、２，６−二置換フェニル基、３，５−二置換フェニル基、または２，４，６−三置換フェニル基であり得る。他の態様では、前記置換フェニル基は、２−置換フェニル基、４−置換フェニル基、２，４−二置換フェニル基、または２，６−二置換フェニル基；あるいは、３−置換フェニル基または３，５−二置換フェニル基；あるいは、２−置換フェニル基または４−置換フェニル基；あるいは、２，４−二置換フェニル基または２，６−二置換フェニル基；あるいは２−置換フェニル基；あるいは３−置換フェニル基；あるいは４−置換フェニル基；あるいは２，４−二置換フェニル基；あるいは２，６−二置換フェニル基；あるいは３，５−二置換フェニル基；あるいはまた２，４，６−三置換フェニル基であり得る。これらの特定の置換フェニル基に使用可能な置換基は独立に本明細書に開示され、式ＭＥＴ−ＡにおいてＲＡおよび／またはＲＢ基となり得るこれらの置換フェニル基をさらに記載するために制限無く使用することができる。
【００５１】
いくつかの態様では、式ＭＥＴ−ＡにおいてＲＡおよび／またはＲＢとなり得るアラルキル基は、ベンジル基または置換ベンジル基であり得る。一態様では、前記アラルキル基は、ベンジル基、あるいはまた置換ベンジル基であり得る。置換アラルキル基に使用可能な置換基は独立に本明細書に開示され、式ＭＥＴ−ＡにおいてＲＡおよび／またはＲＢ基となり得る置換アラルキル基をさらに記載するために制限無く使用することができる。
【００５２】
一態様では、式ＭＥＴ−ＡにおいてＲＡおよび／またはＲＢとなり得る置換シクロアルキル基、置換アリール基、または置換アラルキル基の各非水素置換基は独立に、限定されるものではないが、Ｃ１−Ｃ１８ヒドロカルビル基；あるいはＣ１−Ｃ８ヒドロカルビル基；あるいはまたＣ１−Ｃ５ヒドロカルビル基であり得る。特定のヒドロカルビル基は独立に本明細書に開示され、式ＭＥＴ−ＡにおいてＲＡおよび／またはＲＢとなり得る置換シクロアルキル基、置換アリール基、または置換アラルキル基の置換基をさらに記載するために制限無く使用することができる。例えば、ヒドロカルビル置換基は、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、２−ペンチル基、３−ペンチル基、２−メチル−１−ブチル基、ｔｅｒｔ−ペンチル基、３−メチル−１−ブチル基、３−メチル−２−ブチル基、またはネオ−ペンチル基などのアルキル基であり得る。さらに、ヒドロカルビル置換基は、ベンジル基、フェニル基、トリル基、またはキシリル基などであり得る。
【００５３】
一態様では、少なくとも１つのＲＡおよび／またはＲＢ（または各ＲＡおよび／またはＲＢ）は独立に、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基、エテニル基、プロペニル基、ブテニル基、ペンテニル基、ヘキセニル基、ヘプテニル基、オクテニル基、ノネニル基、デセニル基、フェニル基、トリル基、またはベンジル基であり得る。別の態様では、少なくとも１つのＲＡおよび／またはＲＢ（または各ＲＡおよび／またはＲＢ）は独立に、メチル基；あるいはエチル基；あるいはプロピル基；あるいはブチル基；あるいはペンチル基；あるいはヘキシル基；あるいはヘプチル基；あるいはオクチル基；あるいはノニル基；あるいはデシル基；あるいはエテニル基；あるいはプロペニル基；あるいはブテニル基；あるいはペンテニル基；あるいはヘキセニル基；あるいはヘプテニル基；あるいはオクテニル基；あるいはノネニル基；あるいはデセニル基；あるいはフェニル基；あるいはトリル基；あるいはまたベンジル基であり得る。
【００５４】
一態様では、少なくとも１つのＲＡおよび／またはＲＢ（または各ＲＡおよび／またはＲＢ）は独立にＣ１−Ｃ１８ハロゲン化ヒドロカルビル基であり得、ここで、このハロゲン化ヒドロカルビル基は、ヒドロカルビル基において１以上のハロゲン原子が同数の水素原子に取って代わって存在することを示す。ハロゲン化ヒドロカルビル基は多くの場合、ハロゲン化アルキル基、ハロゲン化アルケニル基、ハロゲン化シクロアルキル基、ハロゲン化アリール基、またはハロゲン化アラルキル基であり得る。代表的な非限定的ハロゲン化ヒドロカルビル基には、ペンタフルオロフェニルおよびトリフルオロメチル（ＣＦ３）などが含まれる。
【００５５】
一態様では、少なくとも１つのＲＡおよび／またはＲＢ（または各ＲＡおよび／またはＲＢ）は独立に、最大１８個の炭素原子を有する酸素含有基であり得、このような酸素含有基は、酸素に加え、他のヘテロ原子（例えば、硫黄、窒素、ケイ素）も含むことができる。代表的な酸素含有基としては、限定されるものではないが、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、および−（アルキル、アリール、またはアラルキル）−Ｏ−（アルキル、アリール、またはアラルキル）基などが挙げられる。式ＭＥＴ−ＡにおいてＲＡおよび／またはＲＢとなり得る酸素含有基の例示的な限定されない例としては、限定されるものではないが、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、イソブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ｎ−ペントキシ基、２−ペントキシ基、３−ペントキシ基、２−メチル−１−ブトキシ基、ニトロ−フェノキシ基、ｔｅｒｔ−ペントキシ基、３−メチル−１−ブトキシ基、３−メチル−２−ブトキシ基、ネオ−ペントキシ基、フェノキシ基、トルオキシ基、キシロキシ基、２，４，６−トリメチルフェノキシ基、ベンゾキシ基、およびアセチルアセトネート基（ａｃａｃ）などが挙げられる。ＲＡおよび／またはＲＢとなり得る他の酸素含有基としては、例えば、酢酸基、トリクロロ酢酸基、水素マレイネート基(hydrogen maleinate group)、ポリオール基、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）基が挙げられ、より一般には、式−ＲＤＯＲＤまたは−ＲＤ（ＣＯ）ＯＲＤを持ち得、式中、各ＲＤは独立に、Ｈ、または本明細書に開示される任意のヒドロカルビル基、ハロゲン化ヒドロカルビル基、酸素含有基、硫黄含有基、窒素含有基、もしくはケイ素含有基であり得る。
【００５６】
さらに、ＲＡおよび／またはＲＢとなり得る酸素含有基は、式−ＯＢＲＣ２、−ＯＳＯ２ＲＣ、−ＯＣＯＣＨ２ＮＲＣ３Ｘ、または−ＯＣＯＣＨ（ＲＣ）ＮＲＣ３Ｘを持ち得る。これらに式において、各Ｘは独立にハリドであり得、かつ、各ＲＣは独立に、Ｈ、または本明細書に開示されるＣ１−Ｃ１８ヒドロカルビル基、例えば、任意のＣ１−Ｃ１０アルキル基、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル基、Ｃ４−Ｃ１０シクロアルキル基、Ｃ６−Ｃ１０アリール基、もしくはＣ７−Ｃ１０アラルキル基であり得る。
【００５７】
一態様では、少なくとも１つのＲＡおよび／またはＲＢ（または各ＲＡおよび／またはＲＢ）は独立に、最大１８個の炭素原子を有する硫黄含有基であり得、このような硫黄含有基は、硫黄に加え、他のヘテロ原子（例えば、酸素、窒素、ケイ素）も含むことができる。従って、例えば、ある特定の基が硫黄含有基および酸素含有基として類別される場合もある。代表的な硫黄含有基としては、限定されるものではないが、チオカルボキシ基、メチルチオレート基、エチルチオレート基、フェニルチオレート基、およびアルキルアンモニウムクロリドフェニルチオレート基などが挙げられる。一般に、これらの基は最大１８個の炭素原子を含み得る。
【００５８】
一態様では、少なくとも１つのＲＡおよび／またはＲＢ（または各ＲＡおよび／またはＲＢ）は独立に、最大１８個の炭素原子を有する窒素含有基であり得、このような窒素含有基は、窒素に加えて、他のヘテロ原子（例えば、酸素、硫黄、ケイ素）も含むことができる。従って、例えば、ある特定の基が窒素含有基および硫黄含有基として類別される場合もある。代表的な窒素含有基としては、限定されるものではないが、アルキルアミニル、アリールアミニル、アラルキルアミニル、ジアルキルアミニル、ジアリールアミニル、ジアラルキルアミニル、および−（アルキル、アリール、またはアラルキル）−Ｎ−（アルキル、アリール、またはアラルキル）基などが挙げられる。式ＭＥＴ−ＡにおいてＲＡおよび／またはＲＢとなり得る窒素含有基の例示的な限定されない例としては、限定されるものではないが、メチルアミニル基（−ＮＨＣＨ３）、エチルアミニル基（−ＮＨＣＨ２ＣＨ３）、ｎ−プロピルアミニル基（−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、イソ−プロピルアミニル基（−ＮＨＣＨ（ＣＨ３）２）、ｎ−ブチルアミニル基（−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、ｔ−ブチルアミニル基（−ＮＨＣ（ＣＨ３）３）、ｎ−ペンチルアミニル基（−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、ネオ−ペンチルアミニル基（−ＮＨＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３）、フェニルアミニル基（−ＮＨＣ６Ｈ５）、トリルアミニル基（−ＮＨＣ６Ｈ４ＣＨ３）、キシリルアミニル基（−ＮＨＣ６Ｈ３（ＣＨ３）２）、ジメチルアミニル基（−Ｎ（ＣＨ３）２）、ジエチルアミニル基（−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２）、ジ−ｎ−プロピルアミニル基（−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）２）、ジ−イソ−プロピルアミニル基（−Ｎ（ＣＨ（ＣＨ３）２）２）、ジ−ｎ−ブチルアミニル基（−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）２）、ジ−ｔ−ブチルアミニル基（−Ｎ（Ｃ（ＣＨ３）３）２）、ジ−ｎ−ペンチルアミニル基（−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）２）、ジ−ネオ−ペンチルアミニル基（−Ｎ（ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３）２）、ジフェニルアミニル基（−Ｎ（Ｃ６Ｈ５）２）、ジトリルアミニル基（−Ｎ（Ｃ６Ｈ４ＣＨ３）２）、またはジキシリルアミニル基（−Ｎ（Ｃ６Ｈ３（ＣＨ３）２）２）などが挙げられる。ＲＡおよび／またはＲＢとなり得る他の窒素含有基としては、例えば、−Ｎ（ＳｉＭｅ３）２、−Ｎ（ＳｉＥｔ３）２、−Ｎ＝Ｃ＝Ｓなど、ならびにアンモニウム基（−ＮＲＣ３Ｘ）が挙げられ、ここで、Ｘはハリドであり得、かつ、各ＲＣは独立に、Ｈ、または本明細書に開示されるＣ１−Ｃ１８ヒドロカルビル基、例えば、任意のＣ１−Ｃ１０アルキル基、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル基、Ｃ４−Ｃ１０シクロアルキル基、Ｃ６−Ｃ１０アリール基、もしくはＣ７−Ｃ１０アラルキル基（例えば、メチル、エチル、フェニルなど）であり得る。代表的なアンモニウム基としては、限定されるものではないが、ＮＨ３Ｂｒ、およびＮ（Ｍｅ）３Ｃｌなどが挙げられる。
【００５９】
一態様では、少なくとも１つのＲＡおよび／またはＲＢ（または各ＲＡおよび／またはＲＢ）は独立に、最大１８個の炭素原子を有するケイ素含有基であり得、このようなケイ素含有基は、ケイ素に加えて、他のヘテロ原子（例えば、酸素、硫黄、窒素）も含むことができる。従って、例えば、ある特定の基がケイ素含有基および窒素含有基として類別される場合もある。代表的なケイ素含有基としては、限定されるものではないが、（モノ）ヒドロカルビルシリル、ジヒドロカルビルシリル、およびトリヒドロカルビルシリル基などが挙げられ、これらの基は一般に最大１８個の炭素原子を含むことができる。式ＭＥＴ−ＡにおいてＲＡおよび／またはＲＢとなり得るケイ素含有基の例示的な限定されない例としては、限定されるものではないが、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリプロピルシリル（例えば、トリイソプロピルシリル）、トリブチルシリル、トリペンチルシリル、トリフェニルシリル、およびアリルジメチルシリルが挙げられる。
【００６０】
式ＭＥＴ−Ａにおいて、ｍは０、１、２、３、４、または５であり得、かつ、ｎは０、１、２、３、４、または５であり得る。上述のように、各ＲＡおよび／またはＲＢは、同じ置換基または異なる置換基のいずれかであり得、かつ、各ＲＡおよび／またはＲＢは独立に、化学価の法則に従う、それぞれＣｐＡおよびＣｐＢ上のいずれの位置にあってもよい。一態様において、ｍは０、１、または２であり得、加えて、またはあるいは、ｎは０、１、または２であり得る。別の態様では、ｍまたはｎは０に相当し得る。さらに別の態様では、ｍおよびｎは両方とも０に相当し得る。
【００６１】
ＭＥＴ−Ａにおける架橋基Ｅは、式＞Ｅ３ＡＲ７ＡＲ８Ａを有する架橋基であり得、式中、Ｅ３ＡはＣまたはＳｉであり得る。独立にＲ７Ａおよび／またはＲ８Ａとなり得るヒドロカルビル基、ハロゲン化ヒドロカルビル基、酸素含有基、硫黄含有基、窒素含有基、またはケイ素含有基は、本明細書に開示される（例えば式ＭＥＴ−ＡのＲＡおよびＲＢに関するような）任意のヒドロカルビル基、ハロゲン化ヒドロカルビル基、酸素含有基、硫黄含有基、窒素含有基、またはケイ素含有基であり得る。一態様において、例えば、Ｒ７ＡおよびＲ８Ａの少なくとも一方（または両方）は独立に、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニル、フェニル、トリル、またはベンジルであり得る。別の態様では、Ｒ７ＡおよびＲ８Ａの少なくとも一方は、最大６個の炭素原子を有する末端アルケニル基であり得る。さらに別の態様では、Ｒ７ＡおよびＲ８Ａの少なくとも一方は、フェニルまたは置換フェニル基であり得る。さらなる態様において、Ｒ７ＡおよびＲ８Ａは両方ともフェニル基であり得る。
【００６２】
ＭＥＴ−Ａにおける架橋基Ｅは、式−ＣＲ７ＢＲ８Ｂ−ＣＲ７ＣＲ８Ｃ−を有する架橋基、または式−ＳｉＲ７ＤＲ８Ｄ−ＳｉＲ７ＥＲ８Ｅ−を有する架橋基であり得る。これらの式では、Ｒ７Ｂ、Ｒ８Ｂ、Ｒ７Ｃ、Ｒ８Ｃ、Ｒ７Ｄ、Ｒ８Ｄ、Ｒ７Ｅ、およびＲ８Ｅは独立に、ＨまたはＣ１−Ｃ１８ヒドロカルビル基、例えば、本明細書に開示される任意のＣ１−Ｃ１８ヒドロカルビル基、例えば、本明細書に開示される任意のＣ１−Ｃ１０アルキル基、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル基、Ｃ４−Ｃ１０シクロアルキル基、Ｃ６−Ｃ１０アリール基、またはＣ７−Ｃ１０アラルキル基であり得る。いくつかの態様において、Ｒ７Ｂ、Ｒ８Ｂ、Ｒ７Ｃ、およびＲ８Ｃは独立にＨまたはメチルであり得、かつ、Ｒ７Ｄ、Ｒ８Ｄ、Ｒ７Ｅ、およびＲ８Ｅは独立にＨまたはメチルであり得る。
【００６３】
式ＭＥＴ−Ａを有するメタロセン化合物の多くは架橋を含み得る（すなわち、ｐが１に相当し得る）が、これは必要というわけではない。本明細書で提供される特定のメタロセン化合物は架橋を含まない。従って、ｐは０に相当し得る。
【００６４】
式ＭＥＴ−Ａにおいて、Ｘ１およびＸ２は独立にモノアニオン性配位子であり得る。いくつかの態様において、好適なモノアニオン性配位子としては、限定されるものではないが、Ｈ、ＢＨ４、またはハリド、ヒドロカルビル基、ハロゲン化ヒドロカルビル基、酸素含有基、硫黄含有基、窒素含有基、もしくはケイ素含有基が挙げられる。式ＭＥＴ−Ａにおいて独立にＸ１および／またはＸ２となり得るヒドロカルビル基、ハロゲン化ヒドロカルビル基、酸素含有基、硫黄含有基、窒素含有基、またはケイ素含有基は、本明細書に開示される（例えば式ＭＥＴ−のＲＡおよびＲＢに関するような）任意のヒドロカルビル基、ハロゲン化ヒドロカルビル基、酸素含有基、硫黄含有基、窒素含有基、またはケイ素含有基であり得る。Ｘ１およびＸ２は同じモノアニオン性配位子または異なるモノアニオン性配位子のいずれかであり得ると企図される。一態様において、例えば、Ｘ１およびＸ２の少なくとも一方はＣｌであり得るが、別の態様では、Ｘ１およびＸ２は両方ともＣｌであり得る。
【００６５】
本発明の別の態様では、メタロセン化合物は式ＭＥＴ−Ｂを持ち得るか、またはその薬学上許容される塩である。
【化２】
2014516075.tif 000003
（ＭＥＴ−Ｂ）
【００６６】
ＭＥＴ−Ｂにおいて、
Ｍは、Ｔｉ、Ｚｒ、またはＨｆであり得；
各ＲＸ、ＲＹ、およびＲＺは独立に、Ｈ、ハリド、ヒドロカルビル基、ハロゲン化ヒドロカルビル基、酸素含有基、硫黄含有基、窒素含有基、またはケイ素含有基であり得；
Ｅ１は、ＣまたはＳｉであり得；
Ｒ１およびＲ２は独立に、Ｈ、またはヒドロカルビル基、ハロゲン化ヒドロカルビル基、酸素含有基、硫黄含有基、窒素含有基、もしくはケイ素含有基であり得；
Ｘ１およびＸ２は独立に、モノアニオン性配位子であり得；かつ
ｑ、ｒ、およびｓは独立に、０、１、２、３、または４であり得る。
【００６７】
式ＭＥＴ−Ｂの範囲内で、Ｍ、Ｒ１、Ｒ２、ＲＸ、ＲＹ、ＲＺ、Ｅ１、Ｘ１、Ｘ２、ｑ、ｒ、およびｓは、メタロセン化合物の独立した要素である。よって、式ＭＥＴ−Ｂを有するメタロセン化合物は、本明細書に記載のＭ、Ｒ１、Ｒ２、ＲＸ、ＲＹ、ＲＺ、Ｅ１、Ｘ１、およびＸ２の任意の組合せと、本明細書に記載のｑ、ｒ、およびｓの任意の組合せを用いて記載することができる。
【００６８】
式ＭＥＴ−ＢのＭ、Ｘ１、およびＸ２に関する選択は、本明細書で式ＭＥＴ−Ａに関して上記したものと同じである。各ＲＸ、ＲＹ、およびＲＺは独立に、Ｈ、ハリド、ヒドロカルビル基、ハロゲン化ヒドロカルビル基、酸素含有基、硫黄含有基、窒素含有基、またはケイ素含有基であり得、これらの基は、本明細書に記載の（例えば式ＭＥＴ−ＡのＲＡおよびＲＢに関するような）任意のハリド、ヒドロカルビル基、ハロゲン化ヒドロカルビル基、酸素含有基、硫黄含有基、窒素含有基、またはケイ素含有基であり得る。各ＲＸ、ＲＹ、および／またはＲＺは同じ置換基または異なる置換基のいずれかであり得、かつ、各ＲＸ、ＲＹ、および／またはＲＺは独立に、化学価の法則に従う、式ＭＥＴ−Ｂの各環構造上のいずれの位置にあってもよい。Ｒ１およびＲ２は独立に、Ｈ、またはヒドロカルビル基、ハロゲン化ヒドロカルビル基、酸素含有基、硫黄含有基、窒素含有基、もしくはケイ素含有基であり得、これらの基は、本明細書に開示される（例えば式ＭＥＴ−ＡのＲ７ＡおよびＲ８Ａに関するような）任意のヒドロカルビル基、ハロゲン化ヒドロカルビル基、酸素含有基、硫黄含有基、窒素含有基、またはケイ素含有基であり得る。Ｒ１およびＲ２は同じ置換基または異なる置換基のいずれかであり得る。
【００６９】
ＭＥＴ−Ｂにおいて、Ｅ１はＣであり得、あるいはまた、Ｅ１はＳｉであり得；かつ、ｑ、ｒ、およびｓは独立に０、１、２、３、または４であり得る。一態様において、ｑ、ｒ、およびｓは独立に０、１、または２であり得、別の態様では、ｑ、ｒ、およびｓは独立に０または１であり得る。これらおよび他の態様において、ｑは０に相当し得る。それに加えて、またはその代わりに、ｒおよびｓは両方とも０に相当し得る。
【００７０】
さらに、本明細書で提供される医薬組成物、使用、および方法は、式ＣＰＨ−１、ＣＰＨ−２、ＣＰＨ−３、ＣＰＨ−４、ＣＰＨ−５、ＣＰＨ−６、ＣＰＨ−７、ＣＰＨ−８、ＣＰＨ−９、ＣＰＨ−１０、ＣＰＨ−１１、ＣＰＨ−１２、ＣＰＨ−１３、ＣＰＨ−１４、ＣＰＨ−１５の構造を有するメタロセン化合物、またはその薬学上許容される塩、またはそれらの任意の組合せを使用することができる（ｔ−Ｂｕ＝ｔｅｒｔ−ブチル；Ｍｅ＝メチル；Ｐｈ＝フェニル）。
【化３】
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【化４】
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【化５】
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【化６】
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【化７】
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【化８】
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【化９】
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【化１０】
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【化１１】
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【化１２】
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【化１３】
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【化１４】
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【化１５】
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【化１６】
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【化１７】
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【００７１】
特定の態様では、メタロセン化合物は、式ＣＰＨ−１を持ち得るか、またはその薬学上許容される塩であり；あるいは、ＣＰＨ−２を持ち得るか、またはその薬学上許容される塩であり；あるいは、ＣＰＨ−３を持ち得るか、またはその薬学上許容される塩であり；あるいは、ＣＰＨ−４を持ち得るか、またはその薬学上許容される塩であり；あるいは、ＣＰＨ−５を持ち得るか、またはその薬学上許容される塩であり；あるいは、ＣＰＨ−６を持ち得るか、またはその薬学上許容される塩であり；あるいは、ＣＰＨ−７を持ち得るか、またはその薬学上許容される塩であり；あるいは、ＣＰＨ−８を持ち得るか、またはその薬学上許容される塩であり；あるいは、ＣＰＨ−９を持ち得るか、またはその薬学上許容される塩であり；あるいは、ＣＰＨ−１０を持ち得るか、またはその薬学上許容される塩であり；あるいは、ＣＰＨ−１１を持ち得るか、またはその薬学上許容される塩であり；あるいは、ＣＰＨ−１２を持ち得るか、またはその薬学上許容される塩であり；あるいは、ＣＰＨ−１３を持ち得るか、またはその薬学上許容される塩であり；あるいは、ＣＰＨ−１４を持ち得るか、またはその薬学上許容される塩であり；あるいはまた、ＣＰＨ−１５を持ち得るか、またはその薬学上許容される塩である。
【００７２】
本明細書に開示されるメタロセン化合物は、中和形態または塩形態で存在し得る。メタロセン化合物が安定な無毒な酸性（または塩基性）塩を形成するのに十分な酸性（または塩基性）である場合には、塩としてのメタロセン化合物の製剤および投与が適切であり得、メタロセン化合物のこのような塩形態は本明細書に包含される。薬学上許容される塩の限定されない例としては、薬学上許容される陰イオン、例えば、トシル酸、メタンスルホン酸、酢酸、クエン酸、マロン酸、酒石酸、コハク酸、安息香酸、およびアスコルビン酸イオンなどを生じる酸を伴って形成される有機酸付加塩が挙げられる。また、好適な無機塩も形成可能であり、これらには、限定されるものではないが、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、重炭酸塩、および炭酸塩が含まれる。式ＣＰＨ−１、ＣＰＨ−２、ＣＰＨ−３、ＣＰＨ−４、ＣＰＨ−５、ＣＰＨ−６、ＣＰＨ−７、ＣＰＨ−８、ＣＰＨ−９、ＣＰＨ−１０、ＣＰＨ−１１、ＣＰＨ−１２、ＣＰＨ−１３、ＣＰＨ−１４、ＣＰＨ−１５、ＭＥＴ−Ａ、および／またはＭＥＴ−Ｂを有するメタロセン化合物では、これらの化合物の塩形態が使用可能であると企図される。
【００７３】
本開示はまた、メタロセン化合物における同位体置換、すなわち、同位体の量を自然界に存在する量よりも高めることを企図し包含する。例えば、メタロセン化合物の１以上の水素原子（１Ｈ）を、しばしば２Ｈと略される重水素原子（すなわち、１以上）で置換することができる。同様に、メタロセン化合物の１以上の炭素原子（１２Ｃ）を、炭素の別の同位体、例えば、１１Ｃ、１３Ｃ、および１４Ｃで置換することもできる。
【００７４】
式ＣＰＨ−１、ＣＰＨ−２、ＣＰＨ−３、ＣＰＨ−４、ＣＰＨ−５、ＣＰＨ−６、ＣＰＨ−７、ＣＰＨ−８、ＣＰＨ−９、ＣＰＨ−１０、ＣＰＨ−１１、ＣＰＨ−１２、ＣＰＨ−１３、ＣＰＨ−１４、またはＣＰＨ−１５を有するメタロセン化合物はそれぞれ２個のＣｌ配位子を含み、置換基がシクロペンタジエニル型基（例えば、シクロペンタジエニル、インデニル、フルオレニル）に存在する場合には、それらの置換基はヒドロカルビル基（例えば、フェニル、ブチル、ペンテニルなど）である。当業者が認識するように、生物媒体溶解度（例えば、水溶解度）が改良されたメタロセン化合物を得ることが有益であり得る。従って、ＭＥＴ−Ａおよび／またはＭＥＴ−Ｂは非ヒドロカルビル配位子または置換基選択肢（すなわち、炭素および水素以外の原子を含有する）を含み、これによりメタロセン化合物の溶解度を改良することができる。代表的な限定されない例として、Ｃｌ配位子の代わりに（または両Ｃｌ配位子の代わりに）、メタロセン化合物は酸素含有基、硫黄含有基、窒素含有基、またはケイ素含有基を有することができ、これらの基は、本明細書に開示される任意の酸素含有基（例えば、酢酸基、水素マレイネート基(hydrogen maleinate group)）、硫黄含有基（例えば、チオカルボキシ基）、窒素含有基（例えば、ヒドロカルビルアミニル基、−Ｎ＝Ｃ＝Ｓ）、またはケイ素含有基（例えば、ヒドロカルビルシリル基）であり得る。それえに加えて、またはその代わりに、酸素含有基、硫黄含有基、窒素含有基、および／またはケイ素含有基は、シクロペンタジエニル型基上の置換基として存在してもよく、かつ／または架橋原子上の置換基として存在してもよい。代表的な限定されない例として、酸素含有基または窒素含有基は、ヒドロカルビル基の代わりにシクロペンタジエニル型基の上の置換基として使用することができ、このような場合を以下に示す。
【化１８】
2014516075.tif 000019
【化１９】
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【００７５】
別の代表的な限定されない例として、硫黄含有基（酸素含有基も）を、ヒドロカルビル基の代わりに炭素架橋原子上の置換基として使用することもでき、このような場合を以下に示す。
【化２０】
2014516075.tif 000021
【００７６】
生物媒体溶解度を改良するために式ＭＥＴ−Ａおよび／またはＭＥＴ−Ｂのメタロセン化合物上に存在してよい他の酸素含有基、硫黄含有基、窒素含有基、および／またはケイ素含有基は、本開示に基づけば当業者には容易に明らかになる。さらに、上記の基の任意の組合せも溶解度を改良するために使用可能である。
【００７７】
医薬組成物および投与様式
本開示はさらに、治療上有効な量の上記で提供される１種類以上のメタロセン化合物、またはその薬学上許容される塩と、薬学上許容される希釈剤、賦形剤、または担体とを含む医薬組成物を含む。２種類以上の薬学上許容される希釈剤、賦形剤、および／または担体の組合せおよび／または混合物をこれらの組成物に使用することもできる。一態様において、前記医薬組成物は、必要とする対象において癌を治療するための医薬組成物であり得るが、別の態様では、前記医薬組成物は、必要とする対象において腫瘍成長を阻害するまたは軽減するための医薬組成物であり得る。
【００７８】
これらおよびその他の態様において、本明細書に開示される医薬組成物（例えば、癌を治療する組成物）は、例えば５０未満、３５未満、２５未満、２０未満、１５未満、１０未満、または５未満のＩＣ５０（μＭ）を有することを特徴とし得る。さらに、本明細書に開示される医薬組成物は、９６時間以内、例えば、７２時間以内、４８時間以内などに、癌細胞の５０％を死滅させることができるものであり得る。
【００７９】
好適な医薬組成物を、必要とする対象を治療するために、そのメタロセン化合物（および本明細書で後述する任意選択の治療薬）をその対象内または対象上の化合物の作用部位と接触させるいずれの手段によって製剤化および投与してもよい。このような組成物は、個々の有効成分としてのまたは有効成分の組合せとしての医薬とともに使用するために利用可能な従来のいずれの手段によって投与してもよい。メタロセン化合物は単独で投与することもできるが、一般には、例えば、選択される投与経路、製剤化のしやすさ、およびその他の薬理学的観点に基づいて選択される（例えば、少なくとも１種類の）薬学上許容される希釈剤、賦形剤、または担体とともに投与される。
【００８０】
本開示に従って使用するための医薬組成物は、従来の技術と１種類以上の薬学上許容される希釈剤、賦形剤、または担体を用いて製剤化することができる。このような医薬組成物は、全身投与および局所投与または局部投与を含む種々の投与経路用に製剤化することができる。例えば、本開示に従う好適な医薬組成物は、限定されるものではないが、（ｉ）例えば水性もしくは非水性の溶液もしくは懸濁液、錠剤、カプセル剤、散剤、および顆粒剤などとしての経口投与；（ｉｉ）例えば無菌溶液もしくは懸濁液としての、例えば皮下、筋肉内、もしくは静脈内注射による非経口投与；または（ｉｉｉ）例えば皮膚に適用されるクリーム、軟膏、またはスプレーとしての局所適用を含め、固体または液体での投与のために製剤化することができる。
【００８１】
薬学上許容される湿潤剤、乳化剤、および滑沢剤、例えば、ラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウム、ならびに薬学上許容される着色剤、離型剤、コーティング剤、甘味剤、香味剤、保存剤、および抗酸化剤が本医薬組成物中に存在してもよい。
【００８２】
薬学上許容される抗酸化剤の限定されない例としては、アスコルビン酸、塩酸システイン、重硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、および亜硫酸ナトリウムなどの水溶性抗酸化剤；パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、レシチン、没食子酸プロピル、およびα−トコフェロールなどの油溶性抗酸化剤；ならびにクエン酸、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、ソルビトール、酒石酸、およびリン酸などの金属キレート剤が挙げられる。
【００８３】
本開示に従う製剤としては、経口投与、鼻腔投与、局所投与（頬側投与および舌下投与）、直腸投与、および／または非経口投与に好適なものが挙げられる。これらの製剤は好都合には単位剤形で提供することができ、好適な方法によって調製することができる。単一の剤形を生産するために希釈剤、賦形剤、または担体と組み合わせる有効成分の量は、治療される個体、ならびに特定の投与様式によって異なり得る。有効成分の量は一般に、単一または少数のこのような剤形として投与した際に治療効果を生じる有効成分の量である。
【００８４】
一般に、医薬組成物中の有効成分の重量パーセントは約０．１％〜約９９％、例えば、約０．５％〜約７５％、約０．７５％〜約５０％、または約１％〜約２５％の範囲であり得る。
【００８５】
これらの製剤または組成物を調製する方法は、メタロセン化合物（例えば、式ＣＰＨ−１、ＣＰＨ−２、ＣＰＨ−３、ＣＰＨ−４、ＣＰＨ−５、ＣＰＨ−６、ＣＰＨ−７、ＣＰＨ−８、ＣＰＨ−９、ＣＰＨ−１０、ＣＰＨ−１１、ＣＰＨ−１２、ＣＰＨ−１３、ＣＰＨ−１４、ＣＰＨ−１５、ＭＥＴ−Ａ、および／またはＭＥＴ−Ｂを有する１種類以上の化合物）を、希釈剤、賦形剤、または担体、および任意選択の１種類以上の付加的成分と接触させる工程を含み得る。多くの場合、これらの製剤は、メタロセン化合物を液体担体と接触させ、または微粉固体担体、またはその両方と接触させた後、得られた生成物を必要に応じて成形することによって調製することができる。これらの製剤はさらに、有効成分を投与する少し前に調製することもできる。例えば、製剤は、多くの場合、各場合において患者に投与する少しだけ前に振り混ぜ、希釈、または溶解、丸剤の分割もしくは破砕、またはシリンジの充填を行うことができる。
【００８６】
経口投与に好適な医薬組成物は、それぞれ有効成分として所定量のメタロセン化合物を含有する、カプセル剤、サシェ剤、丸剤、錠剤、トローチ剤、散剤、顆粒剤の形態で、または水性もしくは非水性液中の溶液もしくは懸濁液として、または水中油型もしくは油中水型液体エマルションとして、またはエリキシル剤またはシロップ剤として、または口内洗浄剤としてのものであり得る。
【００８７】
経口投与用の固体剤形（例えば、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤、顆粒剤、およびトローチ剤など）に使用するための医薬組成物の製剤化において、有効成分としてのメタロセン化合物は、（ｉ）デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、および／またはケイ酸などの充填剤または増量剤；（ｉｉ）例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース、およびアラビアガムを含む結合剤；（ｉｉｉ）グリセロールなどの保湿剤；（ｉｖ）寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモまたはタピオカデンプン、アルギン酸、ある種のケイ酸塩、および炭酸ナトリウムなどの崩壊剤；（ｖ）パラフィンなどの溶解遅延剤；（ｖｉ）第四級アンモニウム化合物などの吸収促進剤；（ｖｉｉ）例えば、セチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセロールなどの湿潤剤；（ｖｉｉｉ）カオリンおよびベントナイトクレーなどの吸収剤；（ｉｘ）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、およびそれらの組合せなどの滑沢剤；ならびに（ｘ）着色剤のうちの１種類以上と組み合わせることができる。医薬組成物はまた緩衝剤も含み得る。
【００８８】
ゼラチンカプセル剤は、有効成分としてのメタロセン化合物を、ラクトース、デンプン、セルロース誘導体、ステアリン酸マグネシウム、およびステアリン酸などの粉末担体とともに含み得る。同様の担体を用いて圧縮錠剤を製造することもできる。錠剤およびカプセル剤の双方は、一定時間、薬剤の持続的放出を提供するための徐放性製剤として製造することができる。圧縮錠剤は、不快な味をマスクするため、および大気から錠剤を保護するための糖衣もしくはフィルムコート、または消化管で選択的に崩壊させるための腸溶コーティングを施すことができる。
【００８９】
錠剤は、任意選択で１種類以上の付加的成分とともに圧縮または成形することによって製造することができる。圧縮錠剤は、例えば、結合剤（例えば、ゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース）、滑沢剤、不活性希釈剤、保存剤、および崩壊剤（例えば、グリコール酸ナトリウムデンプンまたはカルボキシメチルセルロースナトリウム）を用いて調製することができ、他の種々の成分を含むことができる。
【００９０】
本医薬組成物の錠剤および他の固体剤形は任意選択で割線を入れたり、または腸溶コーティングおよび製薬分野で周知の他のコーティングなどのコーティングおよび剤皮を伴って調製したりすることができる。また、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリマーマトリックス、リポソームなどを用いて有効成分の緩徐放出または制御放出を提供するための製剤も、有効成分の所望の放出特性が得られるように作製することができる。
【００９１】
本明細書に開示される医薬組成物の経口投与用の液体剤形としては、薬学上許容されるエマルション、マイクロエマルション、溶液、懸濁液、シロップ剤、およびエリキシル剤が挙げられる。有効成分に加え、この液体剤形は、例えば水または他の溶媒などの当技術分野で慣用される不活性希釈剤、および可溶化剤および乳化剤、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、オイル（例えば、綿実油、落花生油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル、およびそれらの混合物を含み得る。
【００９２】
不活性希釈剤の他、経口投与用の医薬組成物はまた、湿潤剤、乳化剤、沈殿防止剤、甘味剤、香味剤、着色剤、香料、および保存剤などのアジュバントも含み得る。
【００９３】
懸濁液は、沈殿防止剤、例えば、エトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微晶質セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天、およびトラガカントガム、ならびにそれらの混合物を含み得る。頬側投与としては、本医薬組成物は、経粘膜送達のための従来法で製剤化された錠剤またはトローチ剤の形態を採り得る。
【００９４】
吸入による投与としては、医薬組成物は、好適な噴射剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素、または他の好適なガスの使用を伴い、予圧パックまたはネブライザーからのエアゾールスプレーの形態で送達することができる。予圧エアゾールの場合、用量単位は、定量を送達するためのバルブを設けることによって決定することができる。例えば、吸入器中で使用するための、有効成分とラクトースまたはデンプンなどの好適な粉末基剤との粉末混合物を含有するゼラチンのカプセルおよびカートリッジを製剤化することができる。
【００９５】
本医薬組成物は、注射、例えば、ボーラス注射または持続的注入による非経口投与のために製剤化することができる。注射用製剤は、保存剤を添加して、単位剤形、例えばアンプル、または多用量容器もしくはバイアルで提供することができる。本医薬組成物は油性または水性ビヒクル中の懸濁液、溶液、またはエマルションなどの形態を採ってもよく、沈殿防止剤、緩衝剤、安定化剤および／または分散剤などの成分を含有してよい。あるいは、有効成分は、好適なビヒクルで構成するための粉末形態、例えば、使用前に水または他の溶媒で再構成することができる凍結乾燥粉末であってもよい。
【００９６】
非経口投与には、本明細書で用いる場合、静脈内、筋肉内、動脈内、くも膜下腔内、嚢内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、経気管、皮下、表皮下、関節内、皮膜下、くも膜下、脊髄内、および胸骨内などの投与様式が含まれる。非経口投与に好適な医薬組成物は、１種類以上のメタロセン化合物を、１種類以上の薬学上許容される無菌等張性の水性もしくは非水性溶液、分散物、懸濁液もしくはエマルション、または使用前に無菌の注射用溶液または分散物中で再構成することができる無菌粉末と組み合わせて含み得る。さらに、薬学上許容される希釈剤、賦形剤、または担体は、アルブミンまたはヒト血清アルブミンなどのタンパク質を含んでよく、得られる医薬組成物は、米国特許第７，８２０，７８８号および同第７，９２３，５３６号（これらの開示は参照によりその全てが本明細書の一部とされる）に記載されているように注射用に製剤化される。
【００９７】
医薬組成物で使用することができる好適な水性および非水性担体の例としては、水、エタノール、ポリオール（グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ラクトース、スクロース、グルコース、およびマンニトールなど、参照によりその全てが本明細書の一部とされる米国特許第５，２９６，２３７号を参照）、およびそれらの好適な混合物、オリーブ油などの植物油、ならびにオレイン酸エチルなどの注射用有機エステルが挙げられる。適正な流動性は、例えば、レシチンなどのコーティング材料の使用、分散物の場合には必要な粒径の維持、および界面活性剤の使用によって維持することができる。クエン酸塩、酢酸塩、およびリン酸塩などの緩衝系を、ｐＨ制御に使用することができる。
【００９８】
これらの医薬組成物はまた、保存剤、湿潤剤、乳化剤、および分散剤などのアジュバントを含み得る。種々の抗菌剤および抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、およびフェノールソルビン酸などを任意選択で使用することができる。また、医薬組成物に糖類、および塩化ナトリウムなどの等張剤を含むことも有益であり得る。さらに、注射用医薬形の吸収の延長は、モノステアリン酸アルミニウムおよび／またはゼラチンなどの吸収を遅延させる薬剤を含めることによって達成することができる。
【００９９】
経粘膜投与または経皮投与としては、浸透すべきバリアに適当な浸透剤を製剤において使用することができる。このような浸透剤は一般に当技術分野で公知であり、例えば、胆汁酸塩およびフシジン酸誘導体を含む。さらに、浸透を促進するために界面活性剤を使用することもできる。経粘膜投与は、鼻腔スプレーまたは坐剤を使用することができる。局所的投与としては、医薬組成物は多くの場合、軟膏、膏薬、ゲル、またはクリームなどに製剤化することができる。
【０１００】
医薬組成物は直腸投与用に坐剤として製剤化することができ、これは１種類以上のメタロセン化合物を、例えば、カカオ脂、ポリエチレングリコール、坐剤ワックスまたはサリチル酸を含む、１種類以上の好適な非刺激性賦形剤または担体と混合することにより調製することができ、室温では固体であるが体温では液体であるので直腸腔内で融解して有効成分を放出する。
【０１０１】
本明細書に記載のメタロセン化合物（例えば、式ＣＰＨ−１、ＣＰＨ−２、ＣＰＨ−３、ＣＰＨ−４、ＣＰＨ−５、ＣＰＨ−６、ＣＰＨ−７、ＣＰＨ−８、ＣＰＨ−９、ＣＰＨ−１０、ＣＰＨ−１１、ＣＰＨ−１２、ＣＰＨ−１３、ＣＰＨ−１４、ＣＰＨ−１５、ＭＥＴ−Ａ、および／またはＭＥＴ−Ｂを有する１種類以上の化合物）の局所投与または経皮投与用の剤形としては、散剤、スプレー、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、溶液、パッチ、および吸入剤を含み得る。
【０１０２】
軟膏、ペースト、クリームおよびゲルは、メタロセン化合物に加えて、動物性および植物性の脂、油、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガカントガム、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルクおよび酸化亜鉛、またはそれらの混合物などの賦形剤を含有することができる。バッファーおよび保存剤も使用可能である。
【０１０３】
散剤およびスプレーは、本明細書に記載のメタロセン化合物に加えて、ラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウムおよびポリアミド粉末、またはこれらの物質の混合物などの賦形剤を含有することができる。スプレーは、クロロフルオロ炭化水素などの慣例の噴射剤ならびにブタンおよびプロパンなどの揮発性非置換炭化水素をさらに含有し得る。
【０１０４】
経皮パッチは、患者に化合物の制御送達を提供するという付加的利点を有する。このような剤形は、本明細書に記載のメタロセン化合物を適切な媒体に溶解または分散させることによって作製することができる。また、皮膚を通過する薬物の流量を高めるために吸収促進剤を使用することもできる。このような流量は、膜を制御する流量またはポリマーマトリックスもしくはゲル中でメタロセン化合物を分散させる流量のいずれかを提供することによって制御することができる。
【０１０５】
眼用製剤、目の軟膏、散剤、および溶液などもまた企図され、本開示の範囲内にあると考えられる。
【０１０６】
本開示に従う医薬組成物はまた、持続放出および／または時限放出製剤として製剤化することもできる。このような持続放出および／または時限放出製剤は、当業者に周知の徐放手段または送達デバイスによって作製することができる。本医薬組成物は、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、その他のポリマーマトリックス、ゲル、浸透膜、浸透系、多層コーティング、微粒子、ナノ粒子、リポソーム、もしくはミクロスフェアなど、または所望の放出特性を提供するためにそれらの組合せを用い、１種類以上の有効成分の緩徐放出または持続放出を提供するために使用することができる。例えば、有効成分のナノ粒子（例えば、１０００ｎｍ未満、または４００ｎｍ未満の平均粒径を有する）を含有する製剤が米国特許第５，３９９，３６３号に記載されており、その開示は参照によりその全てが本明細書の一部とされる。本明細書に記載のものを含め、当業者に公知の好適な持続放出製剤は、本明細書に記載の医薬組成物とともに使用するために容易に選択できる。従って、経口投与に好適な単一の単位剤形としては、限定されるものではないが、錠剤、カプセル剤、ジェルキャップ、カプレット剤、および散剤などが挙げられ、これらは持続放出に適合され、また、本明細書において企図され、本明細書に包含される。注射用デポー形態は、ポリラクチド−ポリグリコリドなどの生分解性ポリマーにてメタロセン化合物のマイクロカプセル化マトリックスを形成することによって作製することができる。化合物とポリマーの比、および使用する特定のポリマーの性質に応じて、化合物薬物放出の速度が制御できる。他の生分解性ポリマーの例としては、ポリ（オルトエステル）およびポリ（無水物）が挙げられる。デポー注射製剤はまた、身体組織と適合するリポソームまたはマイクロエマルション中に化合物を捕捉することによって調製することもできる。
【０１０７】
開示される製剤および組成物は、治療上有効な量の有効成分（例えば、式ＣＰＨ−１、ＣＰＨ−２、ＣＰＨ−３、ＣＰＨ−４、ＣＰＨ−５、ＣＰＨ−６、ＣＰＨ−７、ＣＰＨ−８、ＣＰＨ−９、ＣＰＨ−１０、ＣＰＨ−１１、ＣＰＨ−１２、ＣＰＨ−１３、ＣＰＨ−１４、ＣＰＨ−１５、ＭＥＴ−Ａ、および／もしくはＭＥＴ−Ｂを有する１種類以上のメタロセン化合物、またはその薬学上許容される塩）を含有する。治療上有効な量は、特定の化合物の薬理学的特徴；その投与様式および投与経路；治療対象の年齢、性別、健康状態、体重、体表面積など；症状の性質および程度；処置の頻度および期間を含む治療プロトコール；ならびに所望の効果などの多くの因子によって決まる。治療上有効な量、または用量の例としては、約０．００１ｍｇ／ｋｇ〜約１０００ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約５００ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ、または約１ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇの範囲のメタロセン化合物のミリグラム量／対象の体重ｋｇが含まれる。
【０１０８】
他の限定されない例では、対象に投与される治療上有効な量、または用量は、約０．１ｍｇ／ｋｇ、約０．５ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ、約２０ｍｇ／ｋｇ、約３０ｍｇ／ｋｇ、約４０ｍｇ／ｋｇ、約５０ｍｇ／ｋｇ、約７５ｍｇ／ｋｇ、約１００ｍｇ／ｋｇ、約２００ｍｇ／ｋｇ、約３５０ｍｇ／ｋｇ、約５００ｍｇ／ｋｇ、約７５０ｍｇ／ｋｇ、または約１０００ｍｇ／ｋｇ体重であり得る。
【０１０９】
前記用量は、空腹時（例えば、６〜８時間前から絶食）、または少なくとも２時間前から絶食、または少なくとも１時間前から絶食の対象に投与するか、または食物と一緒に（実質的に同時に）服用することができる。前記用量は、迅速に（例えば、全てを一度に）投与することもできるし、または数時間、またはそれを超える時間をあけて投与することができる。治療計画は、メタロセン化合物の１回／日、１日間、２日間、３日間、４日間、５日間、６日間、または７日間などの投与を含み得る。
【０１１０】
いくつかの態様において、対象は、２サイクル以上、例えば、２、３、４または５サイクルの治療で投与される。他の態様では、サイクル数は５〜３５サイクルの間、７〜３０サイクルの間、または１０〜２５サイクルの間である。多サイクル治療プロトコールでは、各サイクル間の間隔（期間）は一般に１週間以上である。例えば、各サイクル間の期間は、約１週間、約２週間、約３週間、約４週間、約５週間、約６週間などの時間間隔であり得る。各サイクル中に使用される治療プロトコールは、同じであっても異なっていてもよい。
【０１１１】
治療薬および併用療法
本開示の態様によれば、必要とする対象において癌を治療する方法が提供される。この方法は、対象に治療上有効な量のメタロセン化合物を治療上有効な量の治療薬と組み合わせて投与することを含み得る。従って、式ＣＰＨ−１、ＣＰＨ−２、ＣＰＨ−３、ＣＰＨ−４、ＣＰＨ−５、ＣＰＨ−６、ＣＰＨ−７、ＣＰＨ−８、ＣＰＨ−９、ＣＰＨ−１０、ＣＰＨ−１１、ＣＰＨ−１２、ＣＰＨ−１３、ＣＰＨ−１４、ＣＰＨ−１５、ＭＥＴ−Ａ、および／もしくはＭＥＴ−Ｂを有するメタロセン化合物、またはその薬学上許容される塩、またはそれらの組合せは、他の抗腫瘍または抗癌薬（すなわち、治療薬）との併用療法において使用可能である。一態様において、好適な治療薬としては、限定されるものではないが、アルトレタミン、ブスルファン、クロラムブシル、シクロホスファミド、イフォスファミド、メクロレタミン、メルファラン、チオテパ、クラドリビン、フルオロウラシル、フロクスウリジン、カペシタビン、ゲムシタビン、チオグアニン、ペントスタチン、メトトレキサート、６−メルカプトプリン、シタラビン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾトシン、カルボプラチン、シスプラチン、オキサリプラチン、ピコプラチン、イプロプラチン、テトラプラチン、ロバプラチン、フルダラビン、アミノグルテチミド、フルタミド、ゴセレリン、ロイプロリド、酢酸メゲストロール、酢酸シプロテロン、タモキシフェン、アナストロゾール、ビカルタミド、デキサメタゾン、ジエチルスチルベストロール、プレドニゾン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキシルビシン、エルロチニブ、イダルビシン、ミトキサントロン、ロソキサントロン、マイトマイシン−ｃ、プリカマイシン、パクリタキセル、ドセタキセル、トポテカン、イリノテカン、９−アミノカンプトテカン、９−ニトロカンプトテカン、エトポシド、テニポシド、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、プロカルバジン、アスパラギナーゼ、ペグアスパラガーゼ、オクトレオチド、エストラムスチン、ヒドロキシ尿素、パノレックス、リツキサン、ダクリズマブ、アンテグレン、ビタキシン、テレックス、マイロターグ、ザミル、フミケード、リンホシド、トラスツズマブ、エピラツズマブ、セツキシマブ、ペルツズマブ、ベバシズマブ、トシツモマブ、イブリツモマブ・チウキセタン、アポリズマブ、およびアレムツズマブなど、またはそれらの誘導体、類似体、もしくは混合物が挙げられる。
【０１１２】
別の態様では、好適な治療薬としては、限定されるものではないが、メトトレキサート、ペメトレキセド、クラドリビン、クロファラビン、フルダラビン、６−メルカプトプリン、ネララビン、ペントスタチン、カペシタビン、シタラビン、５−フルオロウラシル、ゲムシタビン、ヒドロキシ尿素、インターフェロン、ブレオマイシン、カルムスチン、ロムスチン、ベンダムスチン、クロラムブシル、シクロホスファミド、イフォスファミド、メクロレタミン、メルファラン、ダカルバジン、テモゾロミド、プロカルバジン、アスパラギナーゼ、ビカルタミド、フルタミド、フルベストラント、酢酸ロイプロリド、酢酸メゲストロール、タモキシフェン、アナストロゾール、エキセメスタン、レトロゾール、アレムツズマブ、ベバシズマブ、ゲムツズマブ、イブリツモマブ・チウキセタン、ヨウ素−１３１トシツモマブ、トシツモマブ、リツキシマブ、トラスツズマブ、マイトマイシン、カルボプラチン、シスプラチン、オキサリプラチン、ボルテゾミブ、ドセタキセル、パクリタキセル、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イリノテカン、トポテカン、エトポシド、テニポシド、ミトキサントロン、エルロチニブ、ゲフィチニブ、イマチニブ、ラパチニブ、ソラフェニブ、およびスニチニブなど、またはそれらの誘導体、類似体、もしくは混合物が挙げられる。
【０１１３】
さらに別の態様では、好適な治療薬としては、限定されるものではないが、アレムツズマブ、アミノグルテチミド、アナストロゾール、アスパラギナーゼ(asparginase)、カルメット・ゲラン菌、ベンダムスチン、ベバシズマブ、ビカルタミド、ブレオマイシン、ボルテゾミブ、ブレンツキシマブ、カバジタキセル、カペシタビン、カルボプラチン、カルムスチン、サーバリックス、セツキシマブ、シスプラチン、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダサチニブ、ダウノルビシン、デサレリクス(desarelix)、デキサメタゾン、ドセタキセル、ドキシル、ドキソルビシン、エピルビシン、エルロチニブ、エトポシド、エベロリムス、エキセメスタン、ファドロゾール、フルダラビン、５−フルオロウラシル、フルタミド、フルベストラント、ガーダシル、ゲムシタビン、ゴセレリン、イブリツモマブ、イダルビシン、イフォスファミド、ｉｌ−２、イマチニブ、インライタ、インターフェロン−α、イピリムマブ、イリノテカン、イキサベピロン、ラパチニブ、レナリドマイド、レトロゾール、ロイコボリン、ロイプロリド、ロムスチン、酢酸メゲストロール、メルファラン、メトトレキサート、６−メルカプトプリン、マイトマイシン−Ｃ、ミトキサントロン、ニロチニブ、ニルタミド、オキサリプラチン、パクリタキセル、パニツムマブ、パゾパニブ、ｐｅｇアスパラギナーゼ(pegasparginase)、ペメトレキセド、プロカルバジン、ラロキシフェン、リツキシマブ、ソラフェニブ、スニチニブ、シラトロン（Ｐｅｇ）、タモキシフェン、テモゾロミド、テムシロリムス、サリドマイド、チオグアニン、チオテパ、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ、トラスツズマブ、ベムラフェニブ、ビンクリスチン、ビノレルビン、ビスモデギブ、およびボリノスタット、またはそれらの誘導体、類似体、もしくは混合物が挙げられる。
【０１１４】
さらに別の態様では、治療薬は、ベバシズマブ、ダカルバジン、ドセタキセル、５−フルオロウラシル、ゲムシタビン、イピリムマブ、パクリタキセル、またはそれらの混合物を含むことができ；あるいはまた、治療薬は、ダカルバジン、パクリタキセル、ドキソルビシン、またはそれらの混合物を含むことができる。
【０１１５】
メタロセン化合物は、１分未満から１週間以上の範囲の間隔で（従って、実質的に同時の投与が企図される）の間隔で治療薬処置の前または後に投与することができる。いくつかの態様において、治療薬（１種類以上）は、メタロセン化合物の投与前および／または投与後、約１分、約５分、約１０分、約２０分、約３０分、約４５分、約６０分、約２時間、約３時間、約４時間、約５時間、約６時間、約７時間、約８時間、約９時間、約１０時間、約１１時間、約１２時間、約１３時間、約１４時間、約１５時間、約１６時間、約１７時間、約１８時間、約１９時間、約２０時間、約２１時間、約２２時間、約２３時間、約２４時間、約２５時間、約２６時間、約２７時間、約２８時間、約２９時間、約３０時間、約３１時間、約３２時間、約３３時間、約３４時間、約３５時間、約３６時間、約３７時間、約３８時間、約３９時間、約４０時間、約４１時間、約４２時間、約４３時間、約４４時間、約４５時間、約４６時間、約４７時間、または約４８時間以内に投与することができる。他の態様では、治療薬は、メタロセン化合物の投与前および／または投与後、約１日、約２日、約３日、約４日、約５日、約６日、約７日、約８日、約９日、約１０日、約１１日、約１２日、約１３日、約１４日、約１５日、約１６日、約１７日、約１８日、約１９日、約２０、または約２１日以内に投与することができる。いくつかの態様では、処置間の期間を有意に延長することが有益である場合があり、この場合、治療薬とメタロセン化合物の各投与間を数週間（例えば、約１、約２、約３、約４、約５、約６、約７、もしくは約８週間、またはそれより長期間）あける。
【０１１６】
メタロセン化合物と治療薬との組合せは細胞傷害性に相乗的利益を提供し得ることが企図される。例えば、併用治療の細胞傷害性は、単独で投与されるメタロセン化合物と治療薬の個々の治療の相加作用よりも優れたものであり得る。それに加えて、またはその代わりに、メタロセン化合物と治療薬との組合せは、許容される細胞傷害性を、しかもメタロセン化合物および／または治療薬の用量を減じて提供することができる。これにより治療プロトコール中の有害な副作用が少なくなり、同時に治療される癌に対する有効性は同等またはより良好である。
【０１１７】
癌の治療
式ＣＰＨ−１、ＣＰＨ−２、ＣＰＨ−３、ＣＰＨ−４、ＣＰＨ−５、ＣＰＨ−６、ＣＰＨ−７、ＣＰＨ−８、ＣＰＨ−９、ＣＰＨ−１０、ＣＰＨ−１１、ＣＰＨ−１２、ＣＰＨ−１３、ＣＰＨ−１４、ＣＰＨ−１５、ＭＥＴ−Ａ、および／もしくはＭＥＴ−Ｂを有するメタロセン化合物、または薬学上許容される塩は、単独で投与される場合であれ、別の抗腫瘍または抗癌薬（すなわち、治療薬）と組み合わせて投与される場合であれ、多様な癌または腫瘍を治療する上で有用であり得る。一態様によれば、必要とする対象において癌を治療する方法は、治療上有効な量のメタロセン化合物、またはその薬学上許容される塩と、任意選択で薬学上許容される希釈剤、賦形剤、または担体とを含む組成物を対象に投与することを含み得る。別の態様によれば、必要とする対象において腫瘍成長を阻害または軽減する方法は、治療上有効な量のメタロセン化合物、またはその薬学上許容される塩と、任意選択で薬学上許容される希釈剤、賦形剤、または担体とを含む組成物を対象に投与することを含むことができ、この場合、腫瘍の成長が阻害または軽減される。さらにまた別の態様によれば、そのような治療を必要とする対象における癌の治療のためのメタロセン化合物、またはその薬学上許容される塩、薬剤、製剤、または組成物の調製または製造おいて使用することができる。
【０１１８】
これらのおよびその他の態様において、癌は、脳癌、肺癌、肝臓癌、脾臓癌、腎臓癌、リンパ節癌、小腸癌、膵臓癌、血液細胞癌、骨癌、結腸癌、胃癌、膀胱癌、胆嚢癌、乳癌、子宮内膜癌、腎臓癌、前立腺癌、精巣癌、卵巣癌、子宮頸癌、中枢神経系癌、皮膚癌、頭頸部癌、食道癌、または骨髄癌であり得る。本明細書で提供される特定の態様では、癌は、卵巣癌；あるいは精巣癌；あるいは頭頸部癌；あるいは食道癌；あるいは膀胱癌；あるいは胃癌；あるいは肺癌；あるいは小細胞肺癌；あるいはまた非小細胞肺癌であり得る。
【０１１９】
さらに、他の態様では、癌は、白血病、リンパ腫、または黒色腫であり得る。一態様において、癌は非ホジキンリンパ腫であり得るが、別の態様では、癌は黒色腫であり得る。
【０１２０】
癌は、いくつかの態様において、以下の治療薬：メトトレキサート、ペメトレキセド、クラドリビン、クロファラビン、フルダラビン、６−メルカプトプリン、ネララビン、ペントスタチン、カペシタビン、シタラビン、５−フルオロウラシル、ゲムシタビン、ヒドロキシ尿素、インターフェロン、ブレオマイシン、カルムスチン、ロムスチン、ベンダムスチン、クロラムブシル、シクロホスファミド、イフォスファミド、メクロレタミン、メルファラン、ダカルバジン、テモゾロミド、プロカルバジン、アスパラギナーゼ、ビカルタミド、フルタミド、フルベストラント、酢酸ロイプロリド、酢酸メゲストロール、タモキシフェン、アナストロゾール、エキセメスタン、レトロゾール、アレムツズマブ、ベバシズマブ、ゲムツズマブ、イブリツモマブ・チウキセタン、ヨウ素−１３１トシツモマブ、トシツモマブ、リツキシマブ、トラスツズマブ、マイトマイシン、カルボプラチン、シスプラチン、オキサリプラチン、ボルテゾミブ、ドセタキセル、パクリタキセル、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イリノテカン、トポテカン、エトポシド、テニポシド、ミトキサントロン、エルロチニブ、ゲフィチニブ、イマチニブ、ラパチニブ、ソラフェニブ、および／またはスニチニブの１種類以上による治療に耐性または不感受性であり得る（例えば、癌は上記の治療薬に対して化学療法耐性であり得る）。
【０１２１】
他の態様では、癌は、以下の治療薬：アレムツズマブ、アミノグルテチミド、アナストロゾール、アスパラギナーゼ(asparginase)、カルメット・ゲラン菌、ベンダムスチン、ベバシズマブ、ビカルタミド、ブレオマイシン、ボルテゾミブ、ブレンツキシマブ、カバジタキセル、カペシタビン、カルボプラチン、カルムスチン、サーバリックス、セツキシマブ、シスプラチン、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダサチニブ、ダウノルビシン、デサレリクス(desarelix)、デキサメタゾン、ドセタキセル、ドキシル、ドキソルビシン、エピルビシン、エルロチニブ、エトポシド、エベロリムス、エキセメスタン、ファドロゾール、フルダラビン、５−フルオロウラシル、フルタミド、フルベストラント、ガーダシル、ゲムシタビン、ゴセレリン、イブリツモマブ、イダルビシン、イフォスファミド、ｉｌ−２、イマチニブ、インライタ、インターフェロン−α、イピリムマブ、イリノテカン、イキサベピロン、ラパチニブ、レナリドマイド、レトロゾール、ロイコボリン、ロイプロリド、ロムスチン、酢酸メゲストロール、メルファラン、メトトレキサート、６−メルカプトプリン、マイトマイシン−Ｃ、ミトキサントロン、ニロチニブ、ニルタミド、オキサリプラチン、パクリタキセル、パニツムマブ、パゾパニブ、ｐｅｇアスパラギナーゼ(pegasparginase)、ペメトレキセド、プロカルバジン、ラロキシフェン、リツキシマブ、ソラフェニブ、スニチニブ、シラトロン（Ｐｅｇ）、タモキシフェン、テモゾロミド、テムシロリムス、サリドマイド、チオグアニン、チオテパ、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ、トラスツズマブ、ベムラフェニブ、ビンクリスチン、ビノレルビン、ビスモデギブ、および／またはボリノスタットの１種類以上による治療に耐性または不感受性であり得る。
【０１２２】
さらなる態様において、癌は白金薬剤による治療に耐性または不感受性であり得、かつ／または癌はタキサンによる治療に耐性または不感受性であり得、かつ／または癌はダカルバジンによる治療に耐性または不感受性であり得る。例えば、癌はＳＫＯＶ−３卵巣癌であり得；あるいは癌はＨｅｙ−Ａ８  ＭＤＲ卵巣癌であり得；あるいは癌はＴ−２４膀胱癌であり得；あるいはまた癌はＭｅＷｏ黒色腫であり得る。
【０１２３】
メタロセン化合物（例えば、式ＣＰＨ−１、ＣＰＨ−２、ＣＰＨ−３、ＣＰＨ−４、ＣＰＨ−５、ＣＰＨ−６、ＣＰＨ−７、ＣＰＨ−８、ＣＰＨ−９、ＣＰＨ−１０、ＣＰＨ−１１、ＣＰＨ−１２、ＣＰＨ−１３、ＣＰＨ−１４、ＣＰＨ−１５、ＭＥＴ−Ａ、および／またはＭＥＴ−Ｂを有する１種類以上の化合物）の投与は、細胞傷害性薬剤を受容していない対照群に比べて、無進行生存期間（ＰＦＳ）に１か月〜約２４か月；あるいは約２か月〜約１８か月；あるいはまた約２か月〜約１２か月の間の増大をもたらし得ることが企図される。
【０１２４】
同様に、このようなメタロセン化合物の投与は、細胞傷害性薬剤を受容していない対照群に比べて、全生存期間（ＯＳ）に約２か月〜約４８か月；あるいは約３か月〜約３６か月；あるいはまた約４か月〜約２４か月の間の延長をもたらし得る。
【０１２５】
メタロセン化合物の投与は、約１０％〜約７５％、約１０％〜約６０％、または約１０％〜約５０％の範囲の全奏功率（ＲＲ）をもたらし得る。
【０１２６】
メタロセン化合物の細胞傷害活性は、多くの臨床的方法論を用いて評価することができる。例えば、細胞傷害性は、種々のヒト癌細胞株、例えば、卵巣細胞株、結腸腫瘍細胞株、前立腺腫瘍細胞株、白血病細胞株などに対してｉｎ  ｖｉｔｒｏで評価することができる。細胞傷害性はまた、マウスにおける種々の癌または腫瘍モデル（例えば、白血病、肺癌、前立腺癌、結腸癌、乳癌、黒色腫など）の移植などによるｉｎ  ｖｉｖｏ試験とその後の、および治療上有効な量の個々のメタロセン化合物のマウスへの投与を用いて評価することができる。
【０１２７】
実施例
本発明を以下の実施例によりさらに説明するが、これらの実施例は本発明の範囲に限定を課すものと何ら解釈されるべきではない。当業者は、本明細書の記載を読めば、本発明の趣旨または添付の特許請求の範囲から逸脱することなく、種々の他の態様、実施形態、改変、および等価物を想到できるであろう。
【０１２８】
実施例１〜５
種々の腫瘍細胞株におけるメタロセン化合物ＣＰＨ−１、ＣＰＨ−２、およびＣＰＨ−３の細胞傷害性の評価
ＣＰＨ−１、ＣＰＨ−２およびＣＰＨ−３の薬剤溶液をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ、Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ）にて２０ｍＭの濃度で作製し、使用前にミリポアフィルター０．２２μｍで濾過し、栄養培地で種々の作用濃度に希釈した。栄養培地は、１０％ウシ胎仔血清（Ｂｉｏｃｈｒｏｍ  ＡＧ）およびペニシリン／ストレプトマイシン（ＰＡＡ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）を添加したＲＰＭＩ−１６４０（ＰＡＡ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）であった。
【０１２９】
細胞株Ａ２５３、Ａ５４９、およびＡ２７８０培養物は、５％（ｖ／ｖ）ＣＯ２の加湿雰囲気下、３７℃にて、１０％熱不活化ウシ胎仔血清（Ｂｉｏｃｈｒｏｍ  ＡＧ、ベルリン、ドイツ）およびペニシリン／ストレプトマイシン（ＰＡＡ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）を添加したＲＰＭＩ  １６４０（ＰＡＡ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、パッシング、ドイツ）中、単層として維持した。
【０１３０】
ＣＰＨ−１、ＣＰＨ−２およびＣＰＨ−３の細胞傷害活性は、Skehan et al., J. Natl. Cancer I. 82 (1990) 1107-1112（その開示は参照によりその全てが本明細書の一部とされる）に記載されているように、スルホローダミン−Ｂ（ＳＲＢ、Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ）マイクロカルチャー比色定量アッセイを用いて評価した。簡単に述べると、指数増殖中の細胞を０日目に９６ウェルプレートに、実験期間に細胞がコンフルエンスに達しない適当な細胞密度で播種した。２４時間後、これらの細胞を化合物ＣＰＨ−１、ＣＰＨ−２、およびＣＰＨ−３の連続希釈液で９６時間処理した。処理ウェル中で達成された終濃度は、１２．５、２５、３７．５、５０、７５、１００、１５０、２００および３００μｍｏｌ／Ｌであった。各濃度を各細胞株に対して３反復で試験した。ＤＭＳＯ溶媒の終濃度が０．５％を超えることがなく、細胞に無毒であった。非処理対照に対する生存細胞のパーセンテージを、薬物曝露の開始から９６時間後に決定した。９６時間の処理の後、９６ウェルプレートの上清培地を捨て、細胞を１０％ＴＣＡで固定した。十分な固定を行うために、その後プレートを４℃で静置した。固定後、細胞をストリップウォッシャーで洗浄した。洗浄は、注入手順と吸引手順を交互に用いて水で４回行った。次に、プレートを約４５分間、１００μＬの０．４％ＳＲＢで染色した。染色後、プレートを１％酢酸で再び洗浄して色素を除去し、一晩風乾させた。１００μＬの１０ｍＭ  Ｔｒｉｓ塩基溶液をプレートの各ウェルに加え、９６ウェルプレートリーダー（Ｔｅｃａｎ  Ｓｐｅｃｔｒａ、クライルスハイム、ドイツ）を用い、５７０ｎｍで吸光度を測定した。９６時間後に５０％細胞阻害が見られた化合物の濃度と定義されるＩＣ５０値を用量反応曲線から見積もった。
【０１３１】
表Ｉは、腫瘍細胞株Ａ２５３（頭頸部腫瘍）、Ａ５４９（肺癌）およびＡ２７８０（卵巣癌）に対する化合物ＣＰＨ−１（実施例１）、ＣＰＨ−２（実施例２）、およびＣＰＨ−３（実施例３）の細胞傷害性試験結果をまとめたものである。また、比較例４（チタノセン＝ビスシクロペンタジエニルチタンジクロリド）および比較例５（シスプラチン）に関する結果も表Ｉに含まれている。図１〜３は、漸増濃度の化合物ＣＰＨ−１、ＣＰＨ−２、およびＣＰＨ−３の存在下で９６時間増殖させた、それぞれＡ２５３細胞、Ａ５４９細胞、およびＡ２７８０細胞の生存率％を示す。
【０１３２】
表Ｉおよび図１〜３に示されるように、化合物ＣＰＨ−１、ＣＰＨ−２、およびＣＰＨ−３はそれぞれ種々の癌細胞株に対して活性があった。ＣＰＨ−１、ＣＰＨ−２、およびＣＰＨ−３のうち化合物ＣＰＨ−２が最も活性が高く、Ａ２７８０卵巣癌に対して１０．５μＭという予期できないほど優れたＩＣ５０値を示した。
【０１３３】
【表１】
2014516075.tif 000022
【０１３４】
実施例６〜１３
種々の腫瘍細胞株におけるメタロセン化合物ＣＰＨ−４、ＣＰＨ−５、ＣＰＨ−６、ＣＰＨ−７、ＣＰＨ−８、ＣＰＨ−９、ＣＰＨ−１０、およびＣＰＨ−１１の細胞傷害性の評価
実施例１〜５に記載したものと実質的に同様の手順を用い、ＣＰＨ−４、ＣＰＨ−５、ＣＰＨ−６、ＣＰＨ−７、ＣＰＨ−８、ＣＰＨ−９、ＣＰＨ−１０、およびＣＰＨ−１１の薬剤溶液を調製し、試験した。表ＩＩは、腫瘍細胞株Ａ２５３（頭頸部腫瘍）、Ａ５４９（肺癌）およびＡ２７８０（卵巣癌）に対するこれらのメタロセン化合物の細胞傷害性試験結果をまとめたものである。
【０１３５】
表ＩＩに示されるように、各メタロセン化合物は種々の癌細胞株に対して活性があった。一般に、これらの化合物は、Ａ５４９細胞株に対するよりもＡ２５３およびＡ２７８０細胞株に対して高い細胞傷害性をもたらした。しかしながら、ＣＰＨ−５およびＣＰＨ−７は試験した癌細胞株の全てに対して良好な作用を示し、平均ＩＣ５０値は約９〜約２８μＭの範囲であった。
【０１３６】
予期できないことに、ＣＰＨ−４、ＣＰＨ−６、およびＣＰＨ−９は、Ａ２５３癌細胞株に対して著しく高い活性を示し、それぞれの平均ＩＣ５０値は８．５μＭ未満であった。また予期できないことに、ＣＰＨ−２（実施例２）の他、化合物ＣＰＨ−５、ＣＰＨ−７、およびＣＰＨ−８は、Ａ２７８０癌細胞株に対して著しく高い活性を示し、各平均ＩＣ５０値は１２．５μＭ未満であった。特定の理論に縛られることを望むものではないが、出願者らは、これらの結果がＡ２５３およびＡ２７８０癌細胞株に対しメタロセン複合体に関して報告される中で最も高い細胞傷害活性に当たると考えている。
【０１３７】
【表２】
2014516075.tif 000023
【０１３８】
実施例１４〜１７
種々の腫瘍細胞株におけるメタロセン化合物ＣＰＨ−１２、ＣＰＨ−１３、ＣＰＨ−１４、およびＣＰＨ−１５の細胞傷害性の評価
実施例１〜５に記載したものと実質的に同様の手順を用い、ＣＰＨ−１２、ＣＰＨ−１３、ＣＰＨ−１４、およびＣＰＨ−１５の薬剤溶液を調製し、試験した。表ＩＩＩは、腫瘍細胞株Ａ２５３（頭頸部腫瘍）、Ａ５４９（肺癌）およびＡ２７８０（卵巣癌）に対するこれらのメタロセン化合物の細胞傷害性試験結果をまとめたものである。
【０１３９】
表ＩＩＩに示されるように、各メタロセン化合物は種々の癌細胞株に対して活性があった。これらの化合物のうち、ＣＰＨ−１２は、試験した癌細胞株の全てに対して最も高い作用を示し、平均ＩＣ５０値は約１６〜約３１μＭの範囲であった。しかしながら一般に、表ＩＩＩの結果は、ＣＰＨ−１２、ＣＰＨ−１３、ＣＰＨ−１４、およびＣＰＨ−１５には、表ＩＩに挙げられた化合物のいくつか（例えば、ＣＰＨ−５およびＣＰＨ−７）ほどの細胞傷害性はなかったことを示している。
【０１４０】
【表３】
2014516075.tif 000024
【０１４１】
実施例１８〜２２
Ａ５４９肺癌細胞株におけるメタロセン化合物ＣＰＨ−１、ＣＰＨ−２、およびＣＰＨ−４の細胞傷害性の評価
実施例１８〜２２を下記のように調製し、試験した。ＲＰＭＩ  １６４０中で増殖しているおよそ５，０００のＡ５４９細胞（テキサス州立大学Ｍ．Ｄ．アンダーソン癌センター）を各９６ウェルに播種し、一晩の後に、９６時間の処理時間の間、試験化合物を加えた。ウェル中で達成された終濃度は０、０．８、１．６、３．１、６．２、１２．５、２５、５０、１００、および２００μＭであった。試験化合物は全て、処理の直前にＤＭＳＯで再構成した。ＤＭＳＯ溶媒の終濃度は０．５重量％を超えなかった。９６時間後、培地を更新した。各ウェル中の１００μＬの培地におよそ１０μＬのＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｂｌｕｅ（登録商標）（Ｐｒｏｍｅｇａ）を加え、３７℃で４時間超インキュベートした。これらのプレートを、ＳｐｅｃｔｒａＭａｘ  Ｍ２モデルマイクロプレートリーダーを用いてスキャンし、吸光度を測定した。ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｂｌｕｅは濃青色のレサズリンを含有する。生細胞は、非蛍光性のレサズリンをその蛍光生成物レゾルフィンに変換することができる。非生細胞はレサズリンを還元することができず、従って、蛍光シグナルを呈さない。レサズリンのレゾルフィンへの還元はまた、吸光度極大の６０５ｎｍから５７３ｎｍへのシフトも伴うので、生存率は吸光度を用いて評価することができる。結果を非処理対照に対して正規化して生存率の低下率％を求めた。グラフはＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｉｎｃ）を用いて作成した。
【０１４２】
表ＩＶは、腫瘍細胞株Ａ５４９（肺癌）に対する化合物ＣＰＨ−１（実施例１８）、ＣＰＨ−２（実施例１９）、およびＣＰＨ−４（実施例２０）の細胞傷害性試験結果をまとめたものである。また、比較例２１（チタノセン＝ビスシクロペンタジエニルチタンジクロリド）および比較例２２（シスプラチン）に関する結果も表ＩＶに含まれている。表ＩＶでは、ＣＰＨ−１およびチタノセンに対するＩＣ５０値は＞２００と示されているが、これはＡ５４９細胞株に対する低い応答（ＣＰＨ−１）または応答なし（チタノセン）のいずれかを示し、例えば、事実上、２００μＭまで細胞生存率に影響を及ぼさない。興味深いことに、化合物ＣＰＨ−２およびＣＰＨ−４はＡ５４９癌細胞株に対して活性があり、驚くことに、これらの試験条件下でシスプラチンと同様の細胞傷害性を有していた。
【０１４３】
【表４】
2014516075.tif 000025
【０１４４】
実施例２３〜２７
Ａ２７８０卵巣癌細胞株におけるメタロセン化合物ＣＰＨ−１、ＣＰＨ−２、およびＣＰＨ−４の細胞傷害性の評価
実施例２３〜２７は、およそ２，０００のＡ２７８０卵巣癌細胞（テキサス州立大学アンダーソン癌センター）を用いたこと以外は、実施例１８〜２２に記載したものと実質的に同様の手順を用いて調製し、試験した。表Ｖは、腫瘍細胞株Ａ２７８０（卵巣癌）に対する化合物ＣＰＨ−１（実施例２３）、ＣＰＨ−２（実施例２４）、およびＣＰＨ−４（実施例２５）の細胞傷害性試験結果をまとめたものである。また、比較例２６（チタノセン＝ビスシクロペンタジエニルチタンジクロリド）および比較例２７（シスプラチン）の結果も表Ｖに含まれている。
【０１４５】
表Ｖに示されるように、化合物ＣＰＨ−２およびＣＰＨ−４は驚くことに、Ａ２７８０癌細胞株に対して高い活性を有しており、それぞれＩＣ５０値は約２１μＭ以下であり、これらの試験条件下でシスプラチンよりも優れた細胞傷害活性を有していた。ＣＰＨ−２およびＣＰＨ−４（実施例２４〜２５）に関する結果は、Ａ２７８０卵巣癌細胞株に対しての、それぞれ実施例２および６のＣＰＨ−２およびＣＰＨ−４に関する結果と比較的同等である。
【０１４６】
【表５】
2014516075.tif 000026
【０１４７】
実施例２８〜３３
Ａ２７８０卵巣癌細胞株におけるメタロセン化合物ＣＰＨ−２、ＣＰＨ−４、ＣＰＨ−５、ＣＰＨ−７、ＣＰＨ−８、およびＣＰＨ−９の細胞傷害性の評価
実施例２８〜３３は、およそ５，０００のＡ２７８０卵巣癌細胞（テキサス州立大学アンダーソン癌センター）を用いたこと以外は、実施例１８〜２２に記載したものと実質的に同様の手順を用いて調製し、試験した。表ＶＩは、Ａ２７８０卵巣癌細胞株に対する化合物ＣＰＨ−２、ＣＰＨ−４、ＣＰＨ−５、ＣＰＨ−７、ＣＰＨ−８、およびＣＰＨ−９の細胞傷害性試験結果をまとめたものである。
【０１４８】
予期できないことに、これらの化合物はそれぞれＡ２７８０癌細胞株に対して著しく高い活性を示し、表ＶＩに示されるように、それぞれＩＣ５０値は１９μＭ未満であった。これらの結果（実施例２８〜３３）は、実施例２、６〜７、９〜１１、および２４〜２５において示されたＡ２７８０癌細胞株に対する試験結果と比較的一致している。
【０１４９】
【表６】
2014516075.tif 000027
【０１５０】
実施例３４〜３７
ＳＫＯＶ−３化学療法耐性卵巣癌細胞に対するメタロセン化合物ＣＰＨ−４、ＣＰＨ−５、およびＣＰＨ−９の細胞傷害性の評価
実施例３４〜３７は、およそ５，０００のＳＫＯＶ−３卵巣癌細胞（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ）を用いたこと以外は、実施例１８〜２２に記載したものと実質的に同様の手順を用いて調製し、試験した。表ＶＩＩは、ＳＫＯＶ−３化学療法耐性卵巣癌細胞に対する化合物ＣＰＨ−４、ＣＰＨ−５、およびＣＰＨ−９、ならびに比較例３７（シスプラチン）の細胞傷害性試験結果をまとめたものである。
【０１５１】
予期できないことに、ＣＰＨ−４、ＣＰＨ−５、およびＣＰＨ−９は、ＳＫＯＶ−３癌細胞に対して、シスプラチンに匹敵するかまたはそれより良好な、著しく高い活性を示した。驚くことに、ＣＰＨ−５は、細胞傷害活性に一桁の改善をもたらした。
【０１５２】
【表７】
2014516075.tif 000028
【０１５３】
実施例３８〜４１
Ｈｅｙ−Ａ８  ＭＤＲ化学療法耐性卵巣癌細胞に対するメタロセン化合物ＣＰＨ−４、ＣＰＨ−５、およびＣＰＨ−９の細胞傷害性の評価
実施例３８〜４１は、およそ５，０００のＨｅｙ−Ａ８  ＭＤＲ卵巣癌細胞（テキサス州立大学アンダーソン癌センター）を用いたこと以外は、実施例１８〜２２に記載したものと実質的に同様の手順を用いて調製し、試験した。表ＶＩＩＩは、Ｈｅｙ−Ａ８  ＭＤＲ化学療法耐性卵巣癌細胞に対する化合物ＣＰＨ−４、ＣＰＨ−５、およびＣＰＨ−９、ならびに比較例４１（パクリタキセル）の細胞傷害性試験結果をまとめたものである。明らかに実施例４１ほど有効ではないが、ＣＰＨ−４、ＣＰＨ−５、およびＣＰＨ−９はそれぞれＨｅｙ−Ａ８  ＭＤＲ癌細胞に対して驚くべき細胞傷害活性を示し、これらのメタロセン化合物のうちＣＰＨ−９の細胞傷害性が最も高かった。
【０１５４】
【表８】
2014516075.tif 000029
【０１５５】
実施例４２〜４５
ＮＣＩ−Ａｄｒ−Ｒｅｓ化学療法耐性卵巣癌細胞に対するメタロセン化合物ＣＰＨ−４、ＣＰＨ−５、およびＣＰＨ−９の細胞傷害性の評価
実施例４２〜４５は、およそ５，０００のＮＣＩ−Ａｄｒ−Ｒｅｓ卵巣癌細胞（国立がん研究所）を用いたこと以外は、実施例１８〜２２に記載したものと実質的に同様の手順を用いて調製し、試験した。表ＩＸは、ＮＣＩ−Ａｄｒ−Ｒｅｓ化学療法耐性卵巣癌細胞に対する化合物ＣＰＨ−４、ＣＰＨ−５、およびＣＰＨ−９、ならびに比較例４１（ドキソルビシン）の細胞傷害性試験結果をまとめたものである。約２００μＭまでの濃度で、これらのメタロセン化合物は細胞生存率に事実上影響を示さないと思われた。
【０１５６】
【表９】
2014516075.tif 000030
【０１５７】
実施例４６〜４９
Ｔ−２４化学療法耐性膀胱癌細胞に対するメタロセン化合物ＣＰＨ−４、ＣＰＨ−５、およびＣＰＨ−９の細胞傷害性の評価
実施例４６〜４９は、およそ５，０００のＴ−２４膀胱癌細胞（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ）を用いたこと以外は、実施例１８〜２２に記載したものと実質的に同様の手順を用いて調製し、試験した。表Ｘは、Ｔ−２４化学療法耐性癌細胞に対する化合物ＣＰＨ−４、ＣＰＨ−５、およびＣＰＨ−９、ならびに比較例４９（シスプラチン）の細胞傷害性試験結果をまとめたものである。
【０１５８】
予期できないことに、ＣＰＨ−４、ＣＰＨ−５、およびＣＰＨ−９は、Ｔ−２４癌細胞に対して、シスプラチンよりもはるかに優れた、著しく高い活性を示した。
【０１５９】
【表１０】
2014516075.tif 000031
【０１６０】
実施例５０〜５３
ＭｅＷｏ化学療法耐性黒色腫癌細胞に対するメタロセン化合物ＣＰＨ−４、ＣＰＨ−５、およびＣＰＨ−９の細胞傷害性の評価
実施例５０〜５３は、およそ５，０００のＭｅＷｏ黒色腫癌細胞（テキサス州立大学アンダーソン癌センター）を用いたこと以外は、実施例１８〜２２に記載したものと実質的に同様の手順を用いて調製し、試験した。表ＸＩは、ＭｅＷｏ黒色腫癌細胞に対する化合物ＣＰＨ−４、ＣＰＨ−５、およびＣＰＨ−９、ならびに比較例５３（ダカルバジン）の細胞傷害性試験結果をまとめたものである。
【０１６１】
予期できないことに、ＣＰＨ−４、ＣＰＨ−５、およびＣＰＨ−９は、黒色腫癌細胞に対して、ダカルバジンに匹敵するかまたはそれより良好な、著しく高い活性を示した。驚くことに、ＣＰＨ−９は、細胞傷害活性に有意な改善をもたらした。
【０１６２】
【表１１】
2014516075.tif 000032
【０１６３】
本発明を多くの態様および実施形態、ならびに具体的な実施例に関して以上に記載してきた。当業者は上記の詳細な説明から多くの変形形態を想到するであろう。このような自明の変形形態は全て、意図される添付の特許請求の全範囲内にある。本発明の他の実施形態としては、限定されるものではないが、以下のものを含み得る。
【０１６４】
実施形態１．必要とする対象において癌を治療する方法であって、
治療上有効な量の、式ＭＥＴ−Ａ：
Ｅｐ（ＣｐＡＲＡｍ）（ＣｐＢＲＢｎ）ＭＸ１Ｘ２    （ＭＥＴ−Ａ）
を有するメタロセン化合物、またはその薬学上許容される塩と、
任意選択で薬学上許容される希釈剤、賦形剤、または担体
とを含み；
式中、
Ｍは、Ｔｉ、Ｚｒ、またはＨｆであり；
ＣｐＡは、シクロペンタジエニル、インデニル、またはフルオレニル基であり；
ＣｐＢは、インデニルまたはフルオレニル基であり；
各ＲＡおよびＲＢは独立に、Ｈ、ハリド、ヒドロカルビル基、ハロゲン化ヒドロカルビル基、酸素含有基、硫黄含有基、窒素含有基、またはケイ素含有基であり；
Ｅは、
式＞Ｅ３ＡＲ７ＡＲ８Ａ（式中、Ｅ３ＡはＣまたはＳｉであり、かつ、Ｒ７ＡおよびＲ８Ａは独立に、Ｈ、またはヒドロカルビル基、ハロゲン化ヒドロカルビル基、酸素含有基、硫黄含有基、窒素含有基、もしくはケイ素含有基である）を有する架橋基、
式−ＣＲ７ＢＲ８Ｂ−ＣＲ７ＣＲ８Ｃ−（式中、Ｒ７Ｂ、Ｒ８Ｂ、Ｒ７Ｃ、およびＲ８Ｃは独立に、ＨまたはＣ１−Ｃ１８ヒドロカルビル基である）を有する架橋基、または
式−ＳｉＲ７ＤＲ８Ｄ−ＳｉＲ７ＥＲ８Ｅ−（式中、Ｒ７Ｄ、Ｒ８Ｄ、Ｒ７Ｅ、およびＲ８Ｅは独立に、ＨまたはＣ１−Ｃ１８ヒドロカルビル基である）を有する架橋基
から選択される架橋基であり；
Ｘ１およびＸ２は独立に、モノアニオン性配位子であり；
ｍは、０、１、２、３、４、または５であり；
ｎは、０、１、２、３、４、または５であり；かつ
ｐは、０または１である組成物を前記対象に投与することを含む、方法。
【０１６５】
実施形態２．必要とする対象において癌を治療する方法であって、
治療上有効な量の、式ＭＥＴ−Ａ：
Ｅｐ（ＣｐＡＲＡｍ）（ＣｐＢＲＢｎ）ＭＸ１Ｘ２    （ＭＥＴ−Ａ）
を有するメタロセン化合物、またはその薬学上許容される塩と、
任意選択で薬学上許容される希釈剤、賦形剤、または担体
とを、治療上有効な量の本明細書に開示される任意の治療薬と組み合わせて含み；
式中、
Ｍは、Ｔｉ、Ｚｒ、またはＨｆであり；
ＣｐＡは、シクロペンタジエニル、インデニル、またはフルオレニル基であり；
ＣｐＢは、インデニルまたはフルオレニル基であり；
各ＲＡおよびＲＢは独立に、Ｈ、ハリド、ヒドロカルビル基、ハロゲン化ヒドロカルビル基、酸素含有基、硫黄含有基、窒素含有基、またはケイ素含有基であり；
Ｅは、
式＞Ｅ３ＡＲ７ＡＲ８Ａ（式中、Ｅ３ＡはＣまたはＳｉであり、かつ、Ｒ７ＡおよびＲ８Ａは独立に、Ｈ、またはヒドロカルビル基、ハロゲン化ヒドロカルビル基、酸素含有基、硫黄含有基、窒素含有基、もしくはケイ素含有基である）を有する架橋基、
式−ＣＲ７ＢＲ８Ｂ−ＣＲ７ＣＲ８Ｃ−（式中、Ｒ７Ｂ、Ｒ８Ｂ、Ｒ７Ｃ、およびＲ８Ｃは独立に、ＨまたはＣ１−Ｃ１８ヒドロカルビル基である）を有する架橋基、または
式−ＳｉＲ７ＤＲ８Ｄ−ＳｉＲ７ＥＲ８Ｅ−（式中、Ｒ７Ｄ、Ｒ８Ｄ、Ｒ７Ｅ、およびＲ８Ｅは独立に、ＨまたはＣ１−Ｃ１８ヒドロカルビル基である）を有する架橋基
から選択される架橋基であり；
Ｘ１およびＸ２は独立に、モノアニオン性配位子であり；
ｍは、０、１、２、３、４、または５であり；
ｎは、０、１、２、３、４、または５であり；かつ
ｐは、０または１である組成物を前記対象に投与することを含む、方法。
【０１６６】
実施形態３．前記治療薬が、メトトレキサート、ペメトレキセド、クラドリビン、クロファラビン、フルダラビン、６−メルカプトプリン、ネララビン、ペントスタチン、カペシタビン、シタラビン、５−フルオロウラシル、ゲムシタビン、ヒドロキシ尿素、インターフェロン、ブレオマイシン、カルムスチン、ロムスチン、ベンダムスチン、クロラムブシル、シクロホスファミド、イフォスファミド、メクロレタミン、メルファラン、ダカルバジン、テモゾロミド、プロカルバジン、アスパラギナーゼ、ビカルタミド、フルタミド、フルベストラント、酢酸ロイプロリド、酢酸メゲストロール、タモキシフェン、アナストロゾール、エキセメスタン、レトロゾール、アレムツズマブ、ベバシズマブ、ゲムツズマブ、イブリツモマブ・チウキセタン、ヨウ素−１３１トシツモマブ、トシツモマブ、リツキシマブ、トラスツズマブ、マイトマイシン、カルボプラチン、シスプラチン、オキサリプラチン、ボルテゾミブ、ドセタキセル、パクリタキセル、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イリノテカン、トポテカン、エトポシド、テニポシド、ミトキサントロン、エルロチニブ、ゲフィチニブ、イマチニブ、ラパチニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、またはそれらの混合物を含む、実施形態２で定義される方法。
【０１６７】
実施形態４．前記治療薬が、アレムツズマブ、アミノグルテチミド、アナストロゾール、アスパラギナーゼ(asparginase)、カルメット・ゲラン菌、ベンダムスチン、ベバシズマブ、ビカルタミド、ブレオマイシン、ボルテゾミブ、ブレンツキシマブ、カバジタキセル、カペシタビン、カルボプラチン、カルムスチン、サーバリックス、セツキシマブ、シスプラチン、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダサチニブ、ダウノルビシン、デサレリクス(desarelix)、デキサメタゾン、ドセタキセル、ドキシル、ドキソルビシン、エピルビシン、エルロチニブ、エトポシド、エベロリムス、エキセメスタン、ファドロゾール、フルダラビン、５−フルオロウラシル、フルタミド、フルベストラント、ガーダシル、ゲムシタビン、ゴセレリン、イブリツモマブ、イダルビシン、イフォスファミド、ｉｌ−２、イマチニブ、インライタ、インターフェロン−α、イピリムマブ、イリノテカン、イキサベピロン、ラパチニブ、レナリドマイド、レトロゾール、ロイコボリン、ロイプロリド、ロムスチン、酢酸メゲストロール、メルファラン、メトトレキサート、６−メルカプトプリン、マイトマイシン−Ｃ、ミトキサントロン、ニロチニブ、ニルタミド、オキサリプラチン、パクリタキセル、パニツムマブ、パゾパニブ、ｐｅｇアスパラギナーゼ(pegasparginase)、ペメトレキセド、プロカルバジン、ラロキシフェン、リツキシマブ、ソラフェニブ、スニチニブ、シラトロン（Ｐｅｇ）、タモキシフェン、テモゾロミド、テムシロリムス、サリドマイド、チオグアニン、チオテパ、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ、トラスツズマブ、ベムラフェニブ、ビンクリスチン、ビノレルビン、ビスモデギブ、ボリノスタット、またはそれらの混合物を含む、実施形態２で定義される方法。
【０１６８】
実施形態５．前記治療薬が、ベバシズマブ、ダカルバジン、ドセタキセル、５−フルオロウラシル、ゲムシタビン、イピリムマブ、パクリタキセル、またはそれらの混合物を含む、実施形態２で定義される方法。
【０１６９】
実施形態６．前記治療薬が、ダカルバジン、パクリタキセル、ドキソルビシン、またはそれらの混合物を含む、実施形態２で定義される方法。
【０１７０】
実施形態７．治療上有効な量の治療薬と組み合わせて投与される治療上有効な量のメタロセン化合物が、細胞傷害性に相乗的増大をもたらす、実施形態２〜６のいずれか１つで定義される方法。
【０１７１】
実施形態８．必要とする対象における癌治療のための薬剤の製造における、式ＭＥＴ−Ａ：
Ｅｐ（ＣｐＡＲＡｍ）（ＣｐＢＲＢｎ）ＭＸ１Ｘ２    （ＭＥＴ−Ａ）
を有するメタロセン化合物、またはその薬学上許容される塩の使用であって、
式中、
Ｍは、Ｔｉ、Ｚｒ、またはＨｆであり；
ＣｐＡは、シクロペンタジエニル、インデニル、またはフルオレニル基であり；
ＣｐＢは、インデニルまたはフルオレニル基であり；
各ＲＡおよびＲＢは独立に、Ｈ、ハリド、ヒドロカルビル基、ハロゲン化ヒドロカルビル基、酸素含有基、硫黄含有基、窒素含有基、またはケイ素含有基であり；
Ｅは、
式＞Ｅ３ＡＲ７ＡＲ８Ａ（式中、Ｅ３ＡはＣまたはＳｉであり、かつ、Ｒ７ＡおよびＲ８Ａは独立に、Ｈ、またはヒドロカルビル基、ハロゲン化ヒドロカルビル基、酸素含有基、硫黄含有基、窒素含有基、もしくはケイ素含有基である）を有する架橋基、
式−ＣＲ７ＢＲ８Ｂ−ＣＲ７ＣＲ８Ｃ−（式中、Ｒ７Ｂ、Ｒ８Ｂ、Ｒ７Ｃ、およびＲ８Ｃは独立に、ＨまたはＣ１−Ｃ１８ヒドロカルビル基である）を有する架橋基、または
式−ＳｉＲ７ＤＲ８Ｄ−ＳｉＲ７ＥＲ８Ｅ−（式中、Ｒ７Ｄ、Ｒ８Ｄ、Ｒ７Ｅ、およびＲ８Ｅは独立に、ＨまたはＣ１−Ｃ１８ヒドロカルビル基である）を有する架橋基
から選択される架橋基であり；
Ｘ１およびＸ２は独立に、モノアニオン性配位子であり；
ｍは、０、１、２、３、４、または５であり；
ｎは、０、１、２、３、４、または５であり；かつ
ｐは、０または１である、方法。
【０１７２】
実施形態９．前記癌が、本明細書に開示される任意の癌、例えば、脳癌、肺癌、肝臓癌、脾臓癌、腎臓癌、リンパ節癌、小腸癌、膵臓癌、血液細胞癌、骨癌、結腸癌、胃癌、膀胱癌、胆嚢癌、乳癌、子宮内膜癌、腎臓癌、前立腺癌、精巣癌、卵巣癌、子宮頸癌、中枢神経系癌、皮膚癌、頭頸部癌、食道癌、または骨髄癌である、実施形態１〜８のいずれか１つで定義される方法または使用。
【０１７３】
実施形態１０．前記癌が卵巣癌である、実施形態１〜８のいずれか１つで定義される方法または使用。
【０１７４】
実施形態１１．前記癌が精巣癌である、実施形態１〜８のいずれか１つで定義される方法または使用。
【０１７５】
実施形態１２．前記癌が頭頸部癌である、実施形態１〜８のいずれか１つで定義される方法または使用。
【０１７６】
実施形態１３．前記癌が食道癌である、実施形態１〜８のいずれか１つで定義される方法または使用。
【０１７７】
実施形態１４．前記癌が膀胱癌である、実施形態１〜８のいずれか１つで定義される方法または使用。
【０１７８】
実施形態１５．前記癌が胃癌である、実施形態１〜８のいずれか１つで定義される方法または使用。
【０１７９】
実施形態１６．前記癌が肺癌である、実施形態１〜８のいずれか１つで定義される方法または使用。
【０１８０】
実施形態１７．前記癌が小細胞肺癌である、実施形態１〜８のいずれか１つで定義される方法または使用。
【０１８１】
実施形態１８．前記癌が非小細胞肺癌である、実施形態１〜８のいずれか１つで定義される方法または使用。
【０１８２】
実施形態１９．前記癌が白血病、リンパ腫、または黒色腫である、実施形態１〜８のいずれか１つで定義される方法または使用。
【０１８３】
実施形態２０．前記癌が非ホジキンリンパ腫である、実施形態１〜８のいずれか１つで定義される方法または使用。
【０１８４】
実施形態２１．前記癌が黒色腫である、実施形態１〜８のいずれか１つで定義される方法または使用。
【０１８５】
実施形態２２．前記癌が、以下の治療薬：メトトレキサート、ペメトレキセド、クラドリビン、クロファラビン、フルダラビン、６−メルカプトプリン、ネララビン、ペントスタチン、カペシタビン、シタラビン、５−フルオロウラシル、ゲムシタビン、ヒドロキシ尿素、インターフェロン、ブレオマイシン、カルムスチン、ロムスチン、ベンダムスチン、クロラムブシル、シクロホスファミド、イフォスファミド、メクロレタミン、メルファラン、ダカルバジン、テモゾロミド、プロカルバジン、アスパラギナーゼ、ビカルタミド、フルタミド、フルベストラント、酢酸ロイプロリド、酢酸メゲストロール、タモキシフェン、アナストロゾール、エキセメスタン、レトロゾール、アレムツズマブ、ベバシズマブ、ゲムツズマブ、イブリツモマブ・チウキセタン、ヨウ素−１３１トシツモマブ、トシツモマブ、リツキシマブ、トラスツズマブ、マイトマイシン、カルボプラチン、シスプラチン、オキサリプラチン、ボルテゾミブ、ドセタキセル、パクリタキセル、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イリノテカン、トポテカン、エトポシド、テニポシド、ミトキサントロン、エルロチニブ、ゲフィチニブ、イマチニブ、ラパチニブ、ソラフェニブ、および／またはスニチニブの１種類以上による治療に耐性または不感受性である、実施形態１〜２１のいずれか１つで定義される方法または使用。
【０１８６】
実施形態２３．前記癌が、以下の治療薬：アレムツズマブ、アミノグルテチミド、アナストロゾール、アスパラギナーゼ(asparginase)、カルメット・ゲラン菌、ベンダムスチン、ベバシズマブ、ビカルタミド、ブレオマイシン、ボルテゾミブ、ブレンツキシマブ、カバジタキセル、カペシタビン、カルボプラチン、カルムスチン、サーバリックス、セツキシマブ、シスプラチン、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダサチニブ、ダウノルビシン、デサレリクス(desarelix)、デキサメタゾン、ドセタキセル、ドキシル、ドキソルビシン、エピルビシン、エルロチニブ、エトポシド、エベロリムス、エキセメスタン、ファドロゾール、フルダラビン、５−フルオロウラシル、フルタミド、フルベストラント、ガーダシル、ゲムシタビン、ゴセレリン、イブリツモマブ、イダルビシン、イフォスファミド、ｉｌ−２、イマチニブ、インライタ、インターフェロン−α、イピリムマブ、イリノテカン、イキサベピロン、ラパチニブ、レナリドマイド、レトロゾール、ロイコボリン、ロイプロリド、ロムスチン、酢酸メゲストロール、メルファラン、メトトレキサート、６−メルカプトプリン、マイトマイシン−Ｃ、ミトキサントロン、ニロチニブ、ニルタミド、オキサリプラチン、パクリタキセル、パニツムマブ、パゾパニブ、ｐｅｇアスパラギナーゼ(pegasparginase)、ペメトレキセド、プロカルバジン、ラロキシフェン、リツキシマブ、ソラフェニブ、スニチニブ、シラトロン（Ｐｅｇ）、タモキシフェン、テモゾロミド、テムシロリムス、サリドマイド、チオグアニン、チオテパ、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ、トラスツズマブ、ベムラフェニブ、ビンクリスチン、ビノレルビン、ビスモデギブ、および／またはボリノスタットの１種類以上による治療に耐性または不感受性である、実施形態１〜２１のいずれか１つで定義される方法または使用。
【０１８７】
実施形態２４．前記癌が白金薬剤による治療に耐性または不感受性である、実施形態１〜２１のいずれか１つで定義される方法または使用。
【０１８８】
実施形態２５．前記癌がタキサンによる治療に耐性または不感受性である、実施形態１〜２１のいずれか１つで定義される方法または使用。
【０１８９】
実施形態２６．前記癌がダカルバジンによる治療に耐性または不感受性である、実施形態１〜２１のいずれか１つで定義される方法または使用。
【０１９０】
実施形態２７．前記癌がＳＫＯＶ−３卵巣癌である、実施形態１〜８のいずれか１つで定義される方法または使用。
【０１９１】
実施形態２８．前記癌がＨｅｙ−Ａ８  ＭＤＲ卵巣癌である、実施形態１〜８のいずれか１つで定義される方法または使用。
【０１９２】
実施形態２９．前記癌がＴ−２４膀胱癌である、実施形態１〜８のいずれか１つで定義される方法または使用。
【０１９３】
実施形態３０．前記癌がＭｅＷｏ黒色腫である、実施形態１〜８のいずれか１つで定義される方法または使用。
【０１９４】
実施形態３１．必要とする対象において腫瘍成長を阻害または軽減する方法であって、
治療上有効な量の、式ＭＥＴ−Ａ：
Ｅｐ（ＣｐＡＲＡｍ）（ＣｐＢＲＢｎ）ＭＸ１Ｘ２    （ＭＥＴ−Ａ）
を有するメタロセン化合物、またはその薬学上許容される塩と、
任意選択で薬学上許容される希釈剤、賦形剤、または担体
とを含み；
式中、
Ｍは、Ｔｉ、Ｚｒ、またはＨｆであり；
ＣｐＡは、シクロペンタジエニル、インデニル、またはフルオレニル基であり；
ＣｐＢは、インデニルまたはフルオレニル基であり；
各ＲＡおよびＲＢは独立に、Ｈ、ハリド、ヒドロカルビル基、ハロゲン化ヒドロカルビル基、酸素含有基、硫黄含有基、窒素含有基、またはケイ素含有基であり；
Ｅは、
式＞Ｅ３ＡＲ７ＡＲ８Ａ（式中、Ｅ３ＡはＣまたはＳｉであり、かつ、Ｒ７ＡおよびＲ８Ａは独立に、Ｈ、またはヒドロカルビル基、ハロゲン化ヒドロカルビル基、酸素含有基、硫黄含有基、窒素含有基、もしくはケイ素含有基である）を有する架橋基、
式−ＣＲ７ＢＲ８Ｂ−ＣＲ７ＣＲ８Ｃ−（式中、Ｒ７Ｂ、Ｒ８Ｂ、Ｒ７Ｃ、およびＲ８Ｃは独立に、ＨまたはＣ１−Ｃ１８ヒドロカルビル基である）を有する架橋基、または
式−ＳｉＲ７ＤＲ８Ｄ−ＳｉＲ７ＥＲ８Ｅ−（式中、Ｒ７Ｄ、Ｒ８Ｄ、Ｒ７Ｅ、およびＲ８Ｅは独立に、ＨまたはＣ１−Ｃ１８ヒドロカルビル基である）を有する架橋基
から選択される架橋基であり；
Ｘ１およびＸ２は独立に、モノアニオン性配位子であり；
ｍは、０、１、２、３、４、または５であり；
ｎは、０、１、２、３、４、または５であり；かつ
ｐは、０または１である組成物を前記対象に投与することを含み、
腫瘍の成長が阻害または軽減される、方法。
【０１９５】
実施形態３２．前記対象が哺乳動物である、実施形態１〜３１のいずれか１つで定義される方法または使用。
【０１９６】
実施形態３３．前記対象がヒトである、実施形態１〜３２のいずれか１つで定義される方法または使用。
【０１９７】
実施形態３４．前記組成物または薬剤が経口、非経口、局所、または経粘膜投与される、実施形態１〜３３のいずれか１つで定義される方法または使用。
【０１９８】
実施形態３５．前記組成物または薬剤が皮下、筋肉内、または静脈内投与される、実施形態１〜３４のいずれか１つで定義される方法または使用。
【０１９９】
実施形態３６．前記メタロセン化合物の治療上有効な量が約０．００１ｍｇ／ｋｇ〜約１０００ｍｇ／ｋｇの範囲である、実施形態１〜３５のいずれか１つで定義される方法または使用。
【０２００】
実施形態３７．前記メタロセン化合物の治療上有効な量が約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇの範囲である、実施形態１〜３６のいずれか１つで定義される方法または使用。
【０２０１】
実施形態３８．無進行生存期間（ＰＦＳ）に１か月〜約２４か月の間の延長をもたらす、実施形態１〜３７のいずれか１つで定義される方法または使用。
【０２０２】
実施形態３９．全生存期間（ＯＳ）に約２か月〜約４８か月の間の延長をもたらす、実施形態１〜３８のいずれか１つで定義される方法または使用。
【０２０３】
実施形態４０．全奏功率（ＲＲ）に約１０％〜約７５％の範囲の上昇をもたらす、実施形態１〜３９のいずれか１つで定義される方法または使用。
【０２０４】
実施形態４１．治療上有効な量の、式ＭＥＴ−Ａ：
Ｅｐ（ＣｐＡＲＡｍ）（ＣｐＢＲＢｎ）ＭＸ１Ｘ２    （ＭＥＴ−Ａ）
を有するメタロセン化合物、またはその薬学上許容される塩と、
薬学上許容される希釈剤、賦形剤、または担体
とを含み；
式中、
Ｍは、Ｔｉ、Ｚｒ、またはＨｆであり；
ＣｐＡは、シクロペンタジエニル、インデニル、またはフルオレニル基であり；
ＣｐＢは、インデニルまたはフルオレニル基であり；
各ＲＡおよびＲＢは独立に、Ｈ、ハリド、ヒドロカルビル基、ハロゲン化ヒドロカルビル基、酸素含有基、硫黄含有基、窒素含有基、またはケイ素含有基であり；
Ｅは、
式＞Ｅ３ＡＲ７ＡＲ８Ａ（式中、Ｅ３ＡはＣまたはＳｉであり、かつ、Ｒ７ＡおよびＲ８Ａは独立に、Ｈ、またはヒドロカルビル基、ハロゲン化ヒドロカルビル基、酸素含有基、硫黄含有基、窒素含有基、もしくはケイ素含有基である）を有する架橋基、
式−ＣＲ７ＢＲ８Ｂ−ＣＲ７ＣＲ８Ｃ−（式中、Ｒ７Ｂ、Ｒ８Ｂ、Ｒ７Ｃ、およびＲ８Ｃは独立に、ＨまたはＣ１−Ｃ１８ヒドロカルビル基である）を有する架橋基、または
式−ＳｉＲ７ＤＲ８Ｄ−ＳｉＲ７ＥＲ８Ｅ−（式中、Ｒ７Ｄ、Ｒ８Ｄ、Ｒ７Ｅ、およびＲ８Ｅは独立に、ＨまたはＣ１−Ｃ１８ヒドロカルビル基である）を有する架橋基
から選択される架橋基であり；
Ｘ１およびＸ２は独立に、モノアニオン性配位子であり；
ｍは、０、１、２、３、４、または５であり；
ｎは、０、１、２、３、４、または５であり；かつ
ｐは、０または１である、医薬組成物。
【０２０５】
実施形態４２．必要とする対象において癌を治療するための組成物である、実施形態４１で定義される組成物。
【０２０６】
実施形態４３．必要とする対象において腫瘍成長を阻害または軽減するための組成物である、実施形態４１で定義される組成物。
【０２０７】
実施形態４４．医薬組成物中のメタロセン化合物の重量パーセントが約０．１％〜約９９％の範囲である、実施形態４１〜４３のいずれか１つで定義される組成物。
【０２０８】
実施形態４５．医薬組成物中のメタロセン化合物の重量パーセントが約１％〜約２５％の範囲である、実施形態４１〜４４のいずれか１つで定義される組成物。
【０２０９】
実施形態４６．溶液、懸濁液、錠剤、カプセル剤、丸剤、トローチ剤、散剤、または顆粒剤の形態である、実施形態４１〜４５のいずれか１つで定義される組成物。
【０２１０】
実施形態４７．クリーム、軟膏、パッチ、スプレー、または吸入剤の形態である、実施形態４１〜４５のいずれか１つで定義される組成物。
【０２１１】
実施形態４８．経口、非経口、局所、または経粘膜投与用に製剤化される、実施形態４１〜４５のいずれか１つで定義される組成物。
【０２１２】
実施形態４９．皮下、筋肉内、または静脈内投与用に製剤化される、実施形態４１〜４５のいずれか１つで定義される組成物。
【０２１３】
実施形態５０．ＩＣ５０（μＭ）が５０未満であることを特徴とする癌治療組成物である、実施形態４１〜４９のいずれか１つで定義される組成物。
【０２１４】
実施形態５１．ＩＣ５０（μＭ）が２５未満であることを特徴とする癌治療組成物である、実施形態４１〜５０のいずれか１つで定義される組成物。
【０２１５】
実施形態５２．ＩＣ５０（μＭ）が１０未満であることを特徴とする癌治療組成物である、実施形態４１〜５１のいずれか１つで定義される組成物。
【０２１６】
実施形態５３．９６時間以内に５０％の癌細胞を死滅させることができる、実施形態４１〜５２のいずれか１つで定義される組成物。
【０２１７】
実施形態５４．ＣｐＡがシクロペンタジエニル基であって、ＣｐＢがインデニル基である、実施形態１〜５３のいずれか１つで定義される方法、使用、または組成物。
【０２１８】
実施形態５５．ＣｐＡがシクロペンタジエニル基であって、ＣｐＢがフルオレニル基である、実施形態１〜５３のいずれか１つで定義される方法、使用、または組成物。
【０２１９】
実施形態５６．ＣｐＡがインデニル基であって、ＣｐＢがインデニル基である、実施形態１〜５３のいずれか１つで定義される方法、使用、または組成物。
【０２２０】
実施形態５７．ＣｐＡがインデニル基であって、ＣｐＢがフルオレニル基である、実施形態１〜５３のいずれか１つで定義される方法、使用、または組成物。
【０２２１】
実施形態５８．ＣｐＡがフルオレニル基であって、ＣｐＢがフルオレニル基である、実施形態１〜５３のいずれか１つで定義される方法、使用、または組成物。
【０２２２】
実施形態５９．各ＲＡおよび／またはＲＢが独立に、Ｈ、または本明細書に開示される任意のハリド、ヒドロカルビル基、ハロゲン化ヒドロカルビル基、酸素含有基、硫黄含有基、窒素含有基、もしくはケイ素含有基である、実施形態１〜５８のいずれか１つで定義される方法、使用、または組成物。
【０２２３】
実施形態６０．少なくとも１つのＲＡおよび／またはＲＢが独立に、本明細書に開示される任意のＣ１−Ｃ１８ヒドロカルビル基、例えば、本明細書に開示される任意のＣ１−Ｃ１０アルキル基、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル基、Ｃ４−Ｃ１０シクロアルキル基、Ｃ６−Ｃ１０アリール基、またはＣ７−Ｃ１０アラルキル基である、実施形態１〜５９のいずれか１つで定義される方法、使用、または組成物。
【０２２４】
実施形態６１．少なくとも１つのＲＡおよび／またはＲＢが独立に、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基、エテニル基、プロペニル基、ブテニル基、ペンテニル基、ヘキセニル基、ヘプテニル基、オクテニル基、ノネニル基、デセニル基、フェニル基、トリル基、またはベンジル基である、実施形態１〜５９のいずれか１つで定義される方法、使用、または組成物。
【０２２５】
実施形態６２．少なくとも１つのＲＡおよび／またはＲＢが独立に、本明細書に開示される任意のＣ１−Ｃ１８ハロゲン化ヒドロカルビル基、例えば、ペンタフルオロフェニル、トリフルオロメチルなどである、実施形態１〜５９のいずれか１つで定義される方法、使用、または組成物。
【０２２６】
実施形態６３．少なくとも１つのＲＡおよび／またはＲＢが独立に、本明細書に開示される、最大１８個の炭素原子を有する任意の酸素含有基、例えば、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、イソブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ｎ−ペントキシ基、２−ペントキシ基、３−ペントキシ基、２−メチル−１−ブトキシ基、ニトロ−フェノキシ基、ｔｅｒｔ−ペントキシ基、３−メチル−１−ブトキシ基、３−メチル−２−ブトキシ基、ネオ−ペントキシ基、フェノキシ基、トルオキシ基、キシロキシ基、２，４，６−トリメチルフェノキシ基、ベンゾキシ基、アセチルアセトネート基（ａｃａｃ）、酢酸基、トリクロロ酢酸基、水素マレイネート基(hydrogen maleinate group)、ポリオール基、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）基、−ＯＢＲＣ２、−ＯＳＯ２ＲＣ、−ＯＣＯＣＨ２ＮＲＣ３Ｘ、または−ＯＣＯＣＨ（ＲＣ）ＮＲＣ３Ｘなどであり、ここで、各Ｘは独立に、本明細書に開示される任意のハリドであって、各ＲＣは独立に、Ｈ、または本明細書に開示される任意のＣ１−Ｃ１８ヒドロカルビル基、例えば、本明細書に開示される任意のＣ１−Ｃ１０アルキル基、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル基、Ｃ４−Ｃ１０シクロアルキル基、Ｃ６−Ｃ１０アリール基、もしくはＣ７−Ｃ１０アラルキル基である、実施形態１〜５９のいずれか１つで定義される方法、使用、または組成物。
【０２２７】
実施形態６４．少なくとも１つのＲＡおよび／またはＲＢが独立に、式−ＲＤＯＲＤまたは−ＲＤ（ＣＯ）ＯＲＤを有し、ここで、各ＲＤは独立に、Ｈ、または本明細書に開示される任意のヒドロカルビル基、ハロゲン化ヒドロカルビル基、酸素含有基、硫黄含有基、窒素含有基、もしくはケイ素含有基である、実施形態１〜５９のいずれか１つで定義される方法、使用、または組成物。
【０２２８】
実施形態６５．少なくとも１つのＲＡおよび／またはＲＢが独立に、本明細書に開示される、最大１８個の炭素原子を有する任意の硫黄含有基、例えば、Ｃ１−Ｃ１８チオカルボキシ基、メチルチオレート基、エチルチオレート基、フェニルチオレート基、アルキルアンモニウムクロリドフェニルチオレート基などである、実施形態１〜５９のいずれか１つで定義される方法、使用、または組成物。
【０２２９】
実施形態６６．少なくとも１つのＲＡおよび／またはＲＢが独立に、本明細書に開示される、最大１８個の炭素原子を有する任意の窒素含有基、例えば、Ｃ１−Ｃ１８ヒドロカルビルアミニル基、メチルアミニル基、エチルアミニル基、プロピルアミニル基、フェニルアミニル基、ジメチルアミニル基、ジエチルアミニル基、ジプロピルアミニル基、ジフェニルアミニル基、−Ｎ（ＳｉＭｅ３）２、−Ｎ（ＳｉＥｔ３）２、−Ｎ＝Ｃ＝Ｓ、アンモニウム基（−ＮＲＣ３Ｘ）などであり、ここで、Ｘは本明細書に開示される任意のハリドであって、各ＲＣは独立に、Ｈ、または本明細書に開示されるＣ１−Ｃ１８ヒドロカルビル基、例えば、任意のＣ１−Ｃ１０アルキル基、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル基、Ｃ４−Ｃ１０シクロアルキル基、Ｃ６−Ｃ１０アリール基、もしくはＣ７−Ｃ１０アラルキル基である、実施形態１〜５９のいずれか１つで定義される方法、使用、または組成物。
【０２３０】
実施形態６７．少なくとも１つのＲＡおよび／またはＲＢが独立に、本明細書に開示される、最大１８個の炭素原子を有する任意のケイ素含有基、例えば、本明細書に開示される任意のＣ１−Ｃ１８ヒドロカルビルシリル基、例えば、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリプロピルシリル、トリブチルシリル、トリペンチルシリル、トリフェニルシリル、アリルジメチルシリルなどである、実施形態１〜５９のいずれか１つで定義される方法、使用、または組成物。
【０２３１】
実施形態６８．ｍが０、１、または２である、実施形態１〜６７のいずれか１つで定義される方法、使用、または組成物。
【０２３２】
実施形態６９．ｎが０、１、または２である、実施形態１〜６８のいずれか１つで定義される方法、使用、または組成物。
【０２３３】
実施形態７０．ｍまたはｎが０に相当する、実施形態１〜６９のいずれか１つで定義される方法、使用、または組成物。
【０２３４】
実施形態７１．ｍおよびｎが両方とも０に相当する、実施形態１〜７０のいずれか１つで定義される方法、使用、または組成物。
【０２３５】
実施形態７２．Ｅが式＞Ｅ３ＡＲ７ＡＲ８Ａを有する架橋基であり、式中、Ｅ３ＡはＣまたはＳｉであって、Ｒ７ＡおよびＲ８Ａは独立に、Ｈ、または本明細書に開示される任意のヒドロカルビル基、ハロゲン化ヒドロカルビル基、酸素含有基、硫黄含有基、窒素含有基、もしくはケイ素含有基である、実施形態１〜７１のいずれか１つで定義される方法、使用、または組成物。
【０２３６】
実施形態７３．Ｅが式＞Ｅ３ＡＲ７ＡＲ８Ａを有する架橋基であり、式中、Ｅ３ＡはＣであって、Ｒ７ＡおよびＲ８Ａの少なくとも一方は、本明細書に開示される任意のＣ１−Ｃ１８ヒドロカルビル基、例えば、本明細書に開示される任意のＣ１−Ｃ１０アルキル基、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル基、Ｃ４−Ｃ１０シクロアルキル基、Ｃ６−Ｃ１０アリール基、またはＣ７−Ｃ１０アラルキル基である、実施形態１〜７２のいずれか１つで定義される方法、使用、または組成物。
【０２３７】
実施形態７４．Ｅが式＞Ｅ３ＡＲ７ＡＲ８Ａを有する架橋基であり、式中、Ｅ３ＡはＣであって、Ｒ７ＡおよびＲ８Ａの少なくとも一方はフェニル基である、実施形態１〜７２のいずれか１つで定義される方法、使用、または組成物。
【０２３８】
実施形態７５．Ｅが式＞Ｅ３ＡＲ７ＡＲ８Ａを有する架橋基であって、Ｅ３ＡはＣであって、Ｒ７ＡおよびＲ８Ａの少なくとも一方は、最大６個の炭素原子を有する末端アルケニル基である、実施形態１〜７２のいずれか１つで定義される方法、使用、または組成物。
【０２３９】
実施形態７６．Ｅが式＞Ｅ３ＡＲ７ＡＲ８Ａを有する架橋基であり、式中、Ｅ３ＡはＣであって、Ｒ７ＡおよびＲ８Ａは独立に、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニル、フェニル、トリル、またはベンジルである、実施形態１〜７２のいずれか１つで定義される方法、使用、または組成物。
【０２４０】
実施形態７７．Ｅが式＞Ｅ３ＡＲ７ＡＲ８Ａを有する架橋基であり、式中、Ｅ３ＡはＣであって、Ｒ７ＡおよびＲ８Ａが両方ともフェニル基である、実施形態１〜７２のいずれか１つで定義される方法、使用、または組成物。
【０２４１】
実施形態７８．Ｅが式＞Ｅ３ＡＲ７ＡＲ８Ａを有する架橋基であり、式中、Ｅ３ＡはＣであって、Ｒ７ＡおよびＲ８Ａの少なくとも一方は、本明細書に開示される任意のＣ１−Ｃ１８ハロゲン化ヒドロカルビル基、例えば、ペンタフルオロフェニル、トリフルオロメチルなどである、実施形態１〜７２のいずれか１つで定義される方法、使用、または組成物。
【０２４２】
実施形態７９．Ｅが式＞Ｅ３ＡＲ７ＡＲ８Ａを有する架橋基であり、式中、Ｅ３ＡはＣであって、Ｒ７ＡおよびＲ８Ａの少なくとも一方は独立に、本明細書に開示される、最大１８個の炭素原子を有する任意の酸素含有基、例えば、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、イソブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ｎ−ペントキシ基、２−ペントキシ基、３−ペントキシ基、２−メチル−１−ブトキシ基、ニトロ−フェノキシ基、ｔｅｒｔ−ペントキシ基、３−メチル−１−ブトキシ基、３−メチル−２−ブトキシ基、ネオ−ペントキシ基、フェノキシ基、トルオキシ基、キシロキシ基、２，４，６−トリメチルフェノキシ基、ベンゾキシ基、アセチルアセトネート基（ａｃａｃ）、酢酸基、トリクロロ酢酸基、水素マレイネート基(hydrogen maleinate group)基、ポリオール基、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）基、−ＯＢＲＣ２、−ＯＳＯ２ＲＣ、−ＯＣＯＣＨ２ＮＲＣ３Ｘ、または−ＯＣＯＣＨ（ＲＣ）ＮＲＣ３Ｘなどであり、ここで、各Ｘは独立に、本明細書に開示される任意のハリドであって、各ＲＣは独立に、Ｈ、または本明細書に開示される任意のＣ１−Ｃ１８ヒドロカルビル基、例えば、本明細書に開示される任意のＣ１−Ｃ１０アルキル基、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル基、Ｃ４−Ｃ１０シクロアルキル基、Ｃ６−Ｃ１０アリール基、もしくはＣ７−Ｃ１０アラルキル基である、実施形態１〜７２のいずれか１つで定義される方法、使用、または組成物。
【０２４３】
実施形態８０．Ｅが式＞Ｅ３ＡＲ７ＡＲ８Ａを有する架橋基であり、式中、Ｅ３ＡはＣであって、Ｒ７ＡおよびＲ８Ａの少なくとも一方は、式−ＲＤＯＲＤまたは−ＲＤ（ＣＯ）ＯＲＤを有し、式中、各ＲＤは独立に、Ｈ、または本明細書に開示される任意のヒドロカルビル基、ハロゲン化ヒドロカルビル基、酸素含有基、硫黄含有基、窒素含有基、もしくはケイ素含有基である、実施形態１〜７２のいずれか１つで定義される方法、使用、または組成物。
【０２４４】
実施形態８１．Ｅが式＞Ｅ３ＡＲ７ＡＲ８Ａを有する架橋基であり、式中、Ｅ３ＡはＣであって、Ｒ７ＡおよびＲ８Ａの少なくとも一方は、本明細書に開示される、最大１８個の炭素原子を有する任意の硫黄含有基、例えば、Ｃ１−Ｃ１８チオカルボキシ基、メチルチオレート基、エチルチオレート基、フェニルチオレート基、アルキルアンモニウムクロリドフェニルチオレート基などである、実施形態１〜７２のいずれか１つで定義される方法、使用、または組成物。
【０２４５】
実施形態８２．Ｅが式＞Ｅ３ＡＲ７ＡＲ８Ａを有する架橋基であり、式中、Ｅ３ＡはＣであって、Ｒ７ＡおよびＲ８Ａの少なくとも一方は、本明細書に開示される、最大１８個の炭素原子を有する任意の窒素含有基、例えば、Ｃ１−Ｃ１８ヒドロカルビルアミニル基、メチルアミニル基、エチルアミニル基、プロピルアミニル基、フェニルアミニル基、ジメチルアミニル基、ジエチルアミニル基、ジプロピルアミニル基、ジフェニルアミニル基、−Ｎ（ＳｉＭｅ３）２、−Ｎ（ＳｉＥｔ３）２、−Ｎ＝Ｃ＝Ｓ、アンモニウム基（−ＮＲＣ３Ｘ）などであり、ここで、Ｘは、本明細書に開示される任意のハリドであって、各ＲＣは独立に、Ｈ、またはＣ１−Ｃ１８ヒドロカルビル基、例えば、本明細書に開示される任意のＣ１−Ｃ１０アルキル基、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル基、Ｃ４−Ｃ１０シクロアルキル基、Ｃ６−Ｃ１０アリール基、またはＣ７−Ｃ１０アラルキル基である、実施形態１〜７２のいずれか１つで定義される方法、使用、または組成物。
【０２４６】
実施形態８３．Ｅが式＞Ｅ３ＡＲ７ＡＲ８Ａを有する架橋基であり、式中、Ｅ３ＡはＣであって、Ｒ７ＡおよびＲ８Ａの少なくとも一方は、本明細書に開示される、最大１８個の炭素原子を有する任意のケイ素含有基、例えば、本明細書に開示される任意のＣ１−Ｃ１８ヒドロカルビルシリル基、例えば、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリプロピルシリル、トリブチルシリル、トリペンチルシリル、トリフェニルシリル、アリルジメチルシリルなどである、実施形態１〜７２のいずれか１つで定義される方法、使用、または組成物。
【０２４７】
実施形態８４．Ｅが式−ＣＲ７ＢＲ８Ｂ−ＣＲ７ＣＲ８Ｃ−を有する架橋基であり、式中、Ｒ７Ｂ、Ｒ８Ｂ、Ｒ７Ｃ、およびＲ８Ｃは独立に、Ｈ、または本明細書に開示される任意のＣ１−Ｃ１８ヒドロカルビル基、例えば、本明細書に開示される任意のＣ１−Ｃ１０アルキル基、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル基、Ｃ４−Ｃ１０シクロアルキル基、Ｃ６−Ｃ１０アリール基、もしくはＣ７−Ｃ１０アラルキル基である、実施形態１〜７１のいずれか１つで定義される方法、使用、または組成物。
【０２４８】
実施形態８５．Ｅが式−ＣＲ７ＢＲ８Ｂ−ＣＲ７ＣＲ８Ｃ−を有する架橋基であり、式中、Ｒ７Ｂ、Ｒ８Ｂ、Ｒ７Ｃ、およびＲ８Ｃは独立にＨまたはメチルである、実施形態１〜７１のいずれか１つで定義される方法、使用、または組成物。
【０２４９】
実施形態８６．Ｅが式−ＳｉＲ７ＤＲ８Ｄ−ＳｉＲ７ＥＲ８Ｅ−を有する架橋基であり、式中、Ｒ７Ｄ、Ｒ８Ｄ、Ｒ７Ｅ、およびＲ８Ｅは独立に、Ｈ、または本明細書に開示される任意のＣ１−Ｃ１８ヒドロカルビル基、例えば、本明細書に開示される任意のＣ１−Ｃ１０アルキル基、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル基、Ｃ４−Ｃ１０シクロアルキル基、Ｃ６−Ｃ１０アリール基、もしくはＣ７−Ｃ１０アラルキル基である、実施形態１〜７１のいずれか１つで定義される方法、使用、または組成物。
【０２５０】
実施形態８７．Ｅが式−ＳｉＲ７ＤＲ８Ｄ−ＳｉＲ７ＥＲ８Ｅ−を有する架橋基であり、式中、Ｒ７Ｄ、Ｒ８Ｄ、Ｒ７Ｅ、およびＲ８Ｅは独立にＨまたはメチルである、実施形態１〜７１のいずれか１つで定義される方法、使用、または組成物。
【０２５１】
実施形態８８．ｐが１に相当する、実施形態１〜８７のいずれか１つで定義される方法、使用、または組成物。
【０２５２】
実施形態８９．ｐが０に相当する、実施形態１〜８７のいずれか１つで定義される方法、使用、または組成物。
【０２５３】
実施形態９０．前記メタロセン化合物が式ＭＥＴ−Ｂ：
【化２１】
2014516075.tif 000033
（ＭＥＴ−Ｂ）；
を有するか、またはその薬学上許容される塩であり、
式中、
Ｍは、Ｔｉ、Ｚｒ、またはＨｆであり；
各ＲＸ、ＲＹ、およびＲＺは独立に、Ｈ、ハリド、ヒドロカルビル基、ハロゲン化ヒドロカルビル基、酸素含有基、硫黄含有基、窒素含有基、またはケイ素含有基であり；
Ｅ１は、ＣまたはＳｉであり；
Ｒ１およびＲ２は独立に、Ｈ、またはヒドロカルビル基、ハロゲン化ヒドロカルビル基、酸素含有基、硫黄含有基、窒素含有基、もしくはケイ素含有基であり；
Ｘ１およびＸ２は独立に、モノアニオン性配位子であり；かつ
ｑ、ｒ、およびｓは独立に、０、１、２、３、または４である、
実施形態１〜５３のいずれか１つで定義される方法、使用、または組成物。
【０２５４】
実施形態９１．Ｅ１がＣである、実施形態９０で定義される方法、使用、または組成物。
【０２５５】
実施形態９２．Ｅ１がＳｉである、実施形態９０で定義される方法、使用、または組成物。
【０２５６】
実施形態９３．Ｒ１およびＲ２、ならびに各ＲＸ、ＲＹ、および／またはＲＺが独立に、Ｈ、または本明細書に開示される任意のヒドロカルビル基、ハロゲン化ヒドロカルビル基、酸素含有基、硫黄含有基、窒素含有基、もしくはケイ素含有基である、実施形態９０〜９２のいずれか１つで定義される方法、使用、または組成物。
【０２５７】
実施形態９４．Ｒ１およびＲ２、ならびに各ＲＸ、ＲＹ、および／またはＲＺが独立に、本明細書に開示される任意のＣ１−Ｃ１８ヒドロカルビル基、例えば、本明細書に開示される任意のＣ１−Ｃ１０アルキル基、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル基、Ｃ４−Ｃ１０シクロアルキル基、Ｃ６−Ｃ１０アリール基、もしくはＣ７−Ｃ１０アラルキル基である、実施形態９０〜９３のいずれか１つで定義される方法、使用、または組成物。
【０２５８】
実施形態９５．Ｒ１およびＲ２の少なくとも一方がフェニル基である、実施形態９０〜９４のいずれか１つで定義される方法、使用、または組成物。
【０２５９】
実施形態９６．Ｒ１およびＲ２の少なくとも一方がＣ３−Ｃ８末端アルケニル基である、実施形態９０〜９５のいずれか１つで定義される方法、使用、または組成物。
【０２６０】
実施形態９７．Ｒ１およびＲ２が独立に、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニル、フェニル、トリル、またはベンジルである、実施形態９０〜９６のいずれか１つで定義される方法、使用、または組成物。
【０２６１】
実施形態９８．Ｒ１およびＲ２が両方ともフェニル基である、実施形態９０〜９７のいずれか１つで定義される方法、使用、または組成物。
【０２６２】
実施形態９９．少なくとも１つのＲＸ、ＲＹ、および／またはＲＺが独立に、Ｃ１−Ｃ８アルキル基またはＣ３−Ｃ８アルケニル基である、実施形態９０〜９８のいずれか１つで定義される方法、使用、または組成物。
【０２６３】
実施形態１００．少なくとも１つのＲＸ、ＲＹ、および／またはＲＺが独立に、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基、エテニル基、プロペニル基、ブテニル基、ペンテニル基、ヘキセニル基、ヘプテニル基、オクテニル基、ノネニル基、デセニル基、フェニル基、トリル基、またはベンジル基である、実施形態９０〜９９のいずれか１つで定義される方法、使用、または組成物。
【０２６４】
実施形態１０１．Ｒ１、Ｒ２、ＲＸ、ＲＹ、および／またはＲＺの少なくとも１つが独立に、本明細書に開示される任意のＣ１−Ｃ１８ハロゲン化ヒドロカルビル基、例えば、ペンタフルオロフェニル、トリフルオロメチルなどである、実施形態９０〜９３のいずれか１つで定義される方法、使用、または組成物。
【０２６５】
実施形態１０２．Ｒ１、Ｒ２、ＲＸ、ＲＹ、および／またはＲＺの少なくとも１つが独立に、本明細書に開示される、最大１８個の炭素原子を有する任意の酸素含有基、例えば、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、イソブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ｎ−ペントキシ基、２−ペントキシ基、３−ペントキシ基、２−メチル−１−ブトキシ基、ニトロ−フェノキシ基、ｔｅｒｔ−ペントキシ基、３−メチル−１−ブトキシ基、３−メチル−２−ブトキシ基、ネオ−ペントキシ基、フェノキシ基、トルオキシ基、キシロキシ基、２，４，６−トリメチルフェノキシ基、ベンゾキシ基、アセチルアセトネート基（ａｃａｃ）、酢酸基、トリクロロ酢酸基、水素マレイネート基(hydrogen maleinate group)、ポリオール基、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）基、−ＯＢＲＣ２、−ＯＳＯ２ＲＣ、−ＯＣＯＣＨ２ＮＲＣ３Ｘ、または−ＯＣＯＣＨ（ＲＣ）ＮＲＣ３Ｘなどであり、ここで、各Ｘは独立に本明細書に開示される任意のハリドであって、各ＲＣは独立に、Ｈ、または本明細書に開示される任意のＣ１−Ｃ１８ヒドロカルビル基、例えば、本明細書に開示される任意のＣ１−Ｃ１０アルキル基、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル基、Ｃ４−Ｃ１０シクロアルキル基、Ｃ６−Ｃ１０アリール基、もしくはＣ７−Ｃ１０アラルキル基である、実施形態９０〜９３のいずれか１つで定義される方法、使用、または組成物。
【０２６６】
実施形態１０３．Ｒ１、Ｒ２、ＲＸ、ＲＹ、および／またはＲＺの少なくとも１つが独立に式−ＲＤＯＲＤまたは−ＲＤ（ＣＯ）ＯＲＤを有し、式中、各ＲＤは独立に、Ｈ、または本明細書に開示される任意のヒドロカルビル基、ハロゲン化ヒドロカルビル基、酸素含有基、硫黄含有基、窒素含有基、もしくはケイ素含有基である、実施形態９０〜９３のいずれか１つで定義される方法、使用、または組成物。
【０２６７】
実施形態１０４．Ｒ１、Ｒ２、ＲＸ、ＲＹ、および／またはＲＺの少なくとも１つが独立に、本明細書に開示される、最大１８個の炭素原子を有する任意の硫黄含有基、例えば、Ｃ１−Ｃ１８チオカルボキシ基、メチルチオレート基、エチルチオレート基、フェニルチオレート基、アルキルアンモニウムクロリドフェニルチオレート基などである、実施形態９０〜９３のいずれか１つで定義される方法、使用、または組成物。
【０２６８】
実施形態１０５．Ｒ１、Ｒ２、ＲＸ、ＲＹ、および／またはＲＺの少なくとも１つが独立に、本明細書に開示される、最大１８個の炭素原子を有する任意の窒素含有基、例えば、Ｃ１−Ｃ１８ヒドロカルビルアミニル基、メチルアミニル基、エチルアミニル基、プロピルアミニル基、フェニルアミニル基、ジメチルアミニル基、ジエチルアミニル基、ジプロピルアミニル基、ジフェニルアミニル基、−Ｎ（ＳｉＭｅ３）２、−Ｎ（ＳｉＥｔ３）２、−Ｎ＝Ｃ＝Ｓ、アンモニウム基（−ＮＲＣ３Ｘ）などであり、ここで、Ｘは、本明細書に開示される任意のハリドであって、各ＲＣは独立に、Ｈ、または本明細書に開示されるＣ１−Ｃ１８ヒドロカルビル基、例えば、任意のＣ１−Ｃ１０アルキル基、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル基、Ｃ４−Ｃ１０シクロアルキル基、Ｃ６−Ｃ１０アリール基、もしくはＣ７−Ｃ１０アラルキル基である、実施形態９０〜９３のいずれか１つで定義される方法、使用、または組成物。
【０２６９】
実施形態１０６．Ｒ１、Ｒ２、ＲＸ、ＲＹ、および／またはＲＺの少なくとも１つが独立に、本明細書に開示される、最大１８個の炭素原子を有する任意のケイ素含有基、例えば、本明細書に開示される任意のＣ１−Ｃ１８ヒドロカルビルシリル基、例えば、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリプロピルシリル、トリブチルシリル、トリペンチルシリル、トリフェニルシリル、アリルジメチルシリルなどである、実施形態９０〜９３のいずれか１つで定義される方法、使用、または組成物。
【０２７０】
実施形態１０７．ｑ、ｒ、およびｓが独立に０、１、または２である、実施形態９０〜１０６のいずれか１つで定義される方法、使用、または組成物。
【０２７１】
実施形態１０８．ｑ、ｒ、およびｓが独立に０または１である、実施形態９０〜１０７のいずれか１つで定義される方法、使用、または組成物。
【０２７２】
実施形態１０９．ｑが０に相当する、実施形態９０〜１０８のいずれか１つで定義される方法、使用、または組成物。
【０２７３】
実施形態１１０．ｒおよびｓが両方とも０に相当する、実施形態９０〜１０９のいずれか１つで定義される方法、使用、または組成物。
【０２７４】
実施形態１１１．ＭがＴｉである、実施形態１〜１１０のいずれか１つで定義される方法、使用、または組成物。
【０２７５】
実施形態１１２．ＭがＺｒである、実施形態１〜１１０のいずれか１つで定義される方法、使用、または組成物。
【０２７６】
実施形態１１３．ＭがＨｆである、実施形態１〜１１０のいずれか１つで定義される方法、使用、または組成物。
【０２７７】
実施形態１１４．Ｘ１およびＸ２が独立に、本明細書に開示される任意のモノアニオン性配位子、例えば、Ｈ（水素化物）、ＢＨ４、または本明細書に開示される任意のハリド、ヒドロカルビル基、ハロゲン化ヒドロカルビル基、酸素含有基、硫黄含有基、窒素含有基、もしくはケイ素含有基である、実施形態１〜１１３のいずれか１つで定義される方法、使用、または組成物。
【０２７８】
実施形態１１５．Ｘ１およびＸ２が独立に、Ｈ、ＢＨ４、または本明細書に開示される任意のハリドである、実施形態１〜１１４のいずれか１つで定義される方法、使用、または組成物。
【０２７９】
実施形態１１６．Ｘ１およびＸ２の少なくとも一方がＣｌである、実施形態１〜１１４のいずれか１つで定義される方法、使用、または組成物。
【０２８０】
実施形態１１７．Ｘ１およびＸ２がＣｌである、実施形態１〜１１４のいずれか１つで定義される方法、使用、または組成物。
【０２８１】
実施形態１１８．Ｘ１およびＸ２の少なくとも一方が独立に、本明細書に開示される任意のＣ１−Ｃ１８ヒドロカルビル基、例えば、本明細書に開示される任意のＣ１−Ｃ１０アルキル基、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル基、Ｃ４−Ｃ１０シクロアルキル基、Ｃ６−Ｃ１０アリール基、またはＣ７−Ｃ１０アラルキル基である、実施形態１〜１１４のいずれか１つで定義される方法、使用、または組成物。
【０２８２】
実施形態１１９．Ｘ１およびＸ２の少なくとも一方が独立に、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基、エテニル基、プロペニル基、ブテニル基、ペンテニル基、ヘキセニル基、ヘプテニル基、オクテニル基、ノネニル基、デセニル基、フェニル基、トリル基、またはベンジル基である、実施形態１〜１１４のいずれか１つで定義される方法、使用、または組成物。
【０２８３】
実施形態１２０．Ｘ１およびＸ２の少なくとも一方が独立に、本明細書に開示される任意のＣ１−Ｃ１８ハロゲン化ヒドロカルビル基、例えば、ペンタフルオロフェニル、トリフルオロメチルなどである、実施形態１〜１１４のいずれか１つで定義される方法、使用、または組成物。
【０２８４】
実施形態１２１．Ｘ１およびＸ２の少なくとも一方が独立に、本明細書に開示される、最大１８個の炭素原子を有する任意の酸素含有基、例えば、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、イソブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ｎ−ペントキシ基、２−ペントキシ基、３−ペントキシ基、２−メチル−１−ブトキシ基、ニトロ−フェノキシ基、ｔｅｒｔ−ペントキシ基、３−メチル−１−ブトキシ基、３−メチル−２−ブトキシ基、ネオ−ペントキシ基、フェノキシ基、トルオキシ基、キシロキシ基、２，４，６−トリメチルフェノキシ基、ベンゾキシ基、アセチルアセトネート基（ａｃａｃ）、酢酸基、トリクロロ酢酸基、水素マレイネート基(hydrogen maleinate group)、ポリオール基、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）基、−ＯＢＲＣ２、−ＯＳＯ２ＲＣ、−ＯＣＯＣＨ２ＮＲＣ３Ｘ、または−ＯＣＯＣＨ（ＲＣ）ＮＲＣ３Ｘなどであり、ここで、各Ｘは独立に、本明細書に開示される任意のハリドであって、各ＲＣは独立に、Ｈ、または本明細書に開示される任意のＣ１−Ｃ１８ヒドロカルビル基、例えば、本明細書に開示される任意のＣ１−Ｃ１０アルキル基、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル基、Ｃ４−Ｃ１０シクロアルキル基、Ｃ６−Ｃ１０アリール基、もしくはＣ７−Ｃ１０アラルキル基である、実施形態１〜１１４のいずれか１つで定義される方法、使用、または組成物。
【０２８５】
実施形態１２２．Ｘ１およびＸ２の少なくとも一方が独立に、式−ＲＤＯＲＤまたは−ＲＤ（ＣＯ）ＯＲＤを有し、式中、各ＲＤは独立に、Ｈ、または本明細書に開示される任意のヒドロカルビル基、ハロゲン化ヒドロカルビル基、酸素含有基、硫黄含有基、窒素含有基、もしくはケイ素含有基である、実施形態１〜１１４のいずれか１つで定義される方法、使用、または組成物。
【０２８６】
実施形態１２３．Ｘ１およびＸ２の少なくとも一方が独立に、本明細書に開示される、最大１８個の炭素原子を有する任意の硫黄含有基、例えば、Ｃ１−Ｃ１８チオカルボキシ基、メチルチオレート基、エチルチオレート基、フェニルチオレート基、アルキルアンモニウムクロリドフェニルチオレート基などである、実施形態１〜１１４のいずれか１つで定義される方法、使用、または組成物。
【０２８７】
実施形態１２４．Ｘ１およびＸ２の少なくとも一方が独立に、本明細書に開示される、最大１８個の炭素原子を有する任意の窒素含有基、例えば、Ｃ１−Ｃ１８ヒドロカルビルアミニル基、メチルアミニル基、エチルアミニル基、プロピルアミニル基、フェニルアミニル基、ジメチルアミニル基、ジエチルアミニル基、ジプロピルアミニル基、ジフェニルアミニル基、−Ｎ（ＳｉＭｅ３）２、−Ｎ（ＳｉＥｔ３）２、−Ｎ＝Ｃ＝Ｓなどである、実施形態１〜１１４のいずれか１つで定義される方法、使用、または組成物。
【０２８８】
実施形態１２５．Ｘ１およびＸ２の少なくとも一方が独立に、本明細書に開示される、最大１８個の炭素原子を有する任意のケイ素含有基、例えば、本明細書に開示される任意のＣ１−Ｃ１８ヒドロカルビルシリル基、例えば、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリプロピルシリル、トリブチルシリル、トリペンチルシリル、トリフェニルシリル、アリルジメチルシリルなどである、実施形態１〜１１４のいずれか１つで定義される方法、使用、または組成物。
【０２８９】
実施形態１２６．前記メタロセン化合物が式ＣＰＨ−１、ＣＰＨ−２、ＣＰＨ−３、ＣＰＨ−４、ＣＰＨ−５、ＣＰＨ−６、ＣＰＨ−７、ＣＰＨ−８、ＣＰＨ−９、ＣＰＨ−１０、ＣＰＨ−１１、ＣＰＨ−１２、ＣＰＨ−１３、ＣＰＨ−１４、もしくはＣＰＨ−１５を有するか、またはその薬学上許容される塩、またはそれらの組合せである、実施形態１〜５３のいずれか１つで定義される方法、使用、または組成物。
【０２９０】
実施形態１２７．前記メタロセン化合物は式ＣＰＨ−１を有するか、またはその薬学上許容される塩である、実施形態１〜５３のいずれか１つで定義される方法、使用、または組成物。
【０２９１】
実施形態１２８．前記メタロセン化合物が式ＣＰＨ−２を有するか、またはその薬学上許容される塩である、実施形態１〜５３のいずれか１つで定義される方法、使用、または組成物。
【０２９２】
実施形態１２９．前記メタロセン化合物が式ＣＰＨ−３を有するか、またはその薬学上許容される塩である、実施形態１〜５３のいずれか１つで定義される方法、使用、または組成物。
【０２９３】
実施形態１３０．前記メタロセン化合物が式ＣＰＨ−４を有するか、またはその薬学上許容される塩である、実施形態１〜５３のいずれか１つで定義される方法、使用、または組成物。
【０２９４】
実施形態１３１．前記メタロセン化合物が式ＣＰＨ−５を有するか、またはその薬学上許容される塩である、実施形態１〜５３のいずれか１つで定義される方法、使用、または組成物。
【０２９５】
実施形態１３２．前記メタロセン化合物が式ＣＰＨ−６を有するか、またはその薬学上許容される塩である、実施形態１〜５３のいずれか１つで定義される方法、使用、または組成物。
【０２９６】
実施形態１３３．前記メタロセン化合物が式ＣＰＨ−７を有するか、またはその薬学上許容される塩である、実施形態１〜５３のいずれか１つで定義される方法、使用、または組成物。
【０２９７】
実施形態１３４．前記メタロセン化合物が式ＣＰＨ−８を有するか、またはその薬学上許容される塩である、実施形態１〜５３のいずれか１つで定義される方法、使用、または組成物。
【０２９８】
実施形態１３５．前記メタロセン化合物が式ＣＰＨ−９を有するか、またはその薬学上許容される塩である、実施形態１〜５３のいずれか１つで定義される方法、使用、または組成物。
【０２９９】
実施形態１３６．前記メタロセン化合物が式ＣＰＨ−１０を有するか、またはその薬学上許容される塩である、実施形態１〜５３のいずれか１つで定義される方法、使用、または組成物。
【０３００】
実施形態１３７．前記メタロセン化合物が式ＣＰＨ−１１を有するか、またはその薬学上許容される塩である、実施形態１〜５３のいずれか１つで定義される方法、使用、または組成物。
【０３０１】
実施形態１３８．前記メタロセン化合物が式ＣＰＨ−１２を有するか、またはその薬学上許容される塩である、実施形態１〜５３のいずれか１つで定義される方法、使用、または組成物。
【０３０２】
実施形態１３９．前記メタロセン化合物が式ＣＰＨ−１３を有するか、またはその薬学上許容される塩である、実施形態１〜５３のいずれか１つで定義される方法、使用、または組成物。
【０３０３】
実施形態１４０．前記メタロセン化合物が式ＣＰＨ−１４を有するか、またはその薬学上許容される塩である、実施形態１〜５３のいずれか１つで定義される方法、使用、または組成物。
【０３０４】
実施形態１４１．前記メタロセン化合物が式ＣＰＨ−１５を有するか、またはその薬学上許容される塩である、実施形態１〜５３のいずれか１つで定義される方法、使用、または組成物。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【国際調査報告】
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