(57)【要約】  本発明は、ホラート、アルブミンバインダー、および放射性核種をベースとする治療用または診断用部分を含む新たな三官能性ホラートコンジュゲート、さらに、その医薬組成物、その生産方法、ならびに診断用核イメージングおよび放射性核種療法などの診断用および治療用医学的用途におけるその使用を対象とする。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物：
【化１】
2014531407.tif 000059
［式中、
Ｚは、プテロアートまたはその誘導体であり、
Ｌ１、Ｌ４は互いに独立に、共有結合であるか、あるいは非置換かまたは少なくとも１個のＣＮ、Ｈａｌ、ＯＲ’、ＮＨＲ’、ＣＯ２Ｒ’もしくはＮＯ２（ここで、Ｒ’は、ＨまたはＣ（１〜８）アルキルを表す）によって置換されている直鎖または分枝Ｃ（１〜８）アルキルであり、
Ｌ２は、共有結合であるか、あるいは非置換かまたは少なくとも１個のＯＲ’、ＮＨＲ’もしくはＣＯ２Ｒ’によって置換されていて、非隣接のＣＨ２基のうちの１個または複数が独立に、−Ｏ−、−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＯ−、−ＮＲ’−、−ＮＲ’−ＣＯ−、−ＣＯ−ＮＲ’（ここで、Ｒ’は、ＨまたはＣ（１〜８）アルキルを表す）から選択される基によって置き換えられていてよい直鎖または分枝Ｃ（１〜８）アルキルなどの連結基であり、
Ｌ３は、共有結合であるか、あるいは非置換かまたは少なくとも１個のＣＮ、Ｈａｌ、ＯＲ’、ＮＨＲ’、ＣＯ２Ｒ’もしくはＮＯ２によって置換されていて、非隣接のＣＨ２基のうちの１個または複数が独立に、−Ｏ−、−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＯ−、−ＮＲ’−、−ＮＲ’−ＣＯ−、−ＣＯ−ＮＲ’−、−ＮＲ’−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＯ−ＮＲ’−、−ＮＲ’−ＣＯ−ＮＲ’−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−、−Ｓ−Ｒ’−、−ＳＯ３Ｒ’−および５員のアザ複素環（ここで、Ｒ’は、ＨまたはＣ（１〜８）アルキルを表す）から選択される基によって置き換えられていてよい直鎖または分枝Ｃ（１〜８）アルキルなどの連結基であり、
Ｙ１、Ｙ３は互いに独立に、Ｏ、ＮまたはＳであり、
Ａ１、Ａ２、Ａ３は互いに独立に、Ｈ、キャッピング基またはアルブミンバインダーであり、
Ｍは、放射性核種をベースとする治療用または診断用部分であり、
ｍ１、ｍ２は互いに独立に、０、１、２または３であり、
ただし、Ａ１、Ａ２およびＡ３のうちの少なくとも１個、好ましくは１個は、アルブミンバインダーであることを条件とする］。
【請求項２】
式ＩＩを有する、請求項１に記載の化合物：
【化２】
2014531407.tif 000060
［式中、
Ｘ１〜Ｘ５は互いに独立に、Ｃ、ＮまたはＯ、好ましくはＮまたはＯであり、
Ｒ１、Ｒ２は互いに独立に、Ｈ、ハロゲン、Ｃ（１〜１２）アルキル、Ｃ（２〜１２）アルケニル、Ｃ（２〜１２）アルキニル、−ＯＲ５、−ＣＯＲ５、−ＣＯＯＲ５、−ＮＨＲ５、−ＣＯＮＨＲ５、−ＣＯＮＨＲ５（ここで、Ｒ５は、Ｈ、ハロ、Ｃ（１〜１２）アルキル、Ｃ（２〜１２）アルケニル、Ｃ（２〜１２）アルキニル、−ＯＲ’、−ＣＯＲ’、−ＣＯＯＲ’または−ＮＨＲ’（ここで、Ｒ’は、ＨまたはＣ（１〜８）アルキルである）を表す）であり、
Ｒ３、Ｒ４は互いに独立に、Ｈ、ニトロソ、Ｃ（１〜１２）アルキル、−ＯＲ’、−ＣＯＲ’またはハロ置換−ＣＯＲ’（ここで、Ｒ’は、ＨまたはＣ（１〜８）アルキルを表す）であり、
Ｌ１、Ｌ４は互いに独立に、共有結合であるか、あるいは非置換かまたは少なくとも１個のＣＮ、Ｈａｌ、ＯＲ’、ＮＨＲ’、ＣＯ２Ｒ’もしくはＮＯ２（ここで、Ｒ’は、ＨまたはＣ（１〜８）アルキルを表す）によって置換されている直鎖または分枝Ｃ（１〜８）アルキルであり、
Ｌ２は、共有結合であるか、あるいは非置換かまたは少なくとも１個のＯＲ’、ＮＨＲ’もしくはＣＯ２Ｒ’によって置換されていて、非隣接のＣＨ２基のうちの１個または複数が独立に、−Ｏ−、−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＯ−、−ＮＲ’−、−ＮＲ’−ＣＯ−、−ＣＯ−ＮＲ’（ここで、Ｒ’は、ＨまたはＣ（１〜８）アルキルを表す）から選択される基によって置き換えられていてよい直鎖または分枝Ｃ（１〜８）アルキルなどの連結基であり、
Ｌ３は、共有結合であるか、あるいは非置換かまたは少なくとも１個のＣＮ、Ｈａｌ、ＯＲ’、ＮＨＲ’、ＣＯ２Ｒ’、もしくはＮＯ２によって置換されていて、非隣接のＣＨ２基のうちの１個または複数が独立に、−Ｏ−、−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＯ−、−ＮＲ’−、−ＮＲ’−ＣＯ−、−ＣＯ−ＮＲ’−、−ＮＲ’−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＯ−ＮＲ’−、−ＮＲ’−ＣＯ−ＮＲ’−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−、−Ｓ−Ｒ’−、−ＳＯ３Ｒ’−および５員のアザ複素環（ここで、Ｒ’は、ＨまたはＣ（１〜８）アルキルを表す）から選択される基によって置き換えられていてよい直鎖または分枝Ｃ（１〜８）アルキルなどの連結基であり、
Ｙ１、Ｙ３は互いに独立に、Ｏ、ＮまたはＳであり、
Ａ１、Ａ２、Ａ３は互いに独立に、Ｈ、キャッピング基またはアルブミンバインダーであり、
Ｍは、放射性核種をベースとする治療用または診断用部分、好ましくはイメージング部分Ｍ１またはＭ２であり、ここで、Ｍ１は、キレート化金属放射性核種であり、Ｍ２は、場合によって補欠分子族と組み合わされているγ放出性または陽電子放出性非金属放射性核種であり、
ｍ１、ｍ２は互いに独立に、０、１、２または３であり、
ｋは、０または１であり、
ｒは、１〜７の値を有し、
ただし、Ａ１、Ａ２およびＡ３のうちの少なくとも１個、好ましくは１個は、アルブミンバインダーであることを条件とする］。
【請求項３】
アルブミンバインダーが、式ＩＩＩの化合物などの、１２〜４０個の炭素原子および遠位酸性基を有する直鎖または分枝親油性基である、請求項１または２に記載の化合物：
【化３】
2014531407.tif 000061
［式中、
Ｙ２、Ｙ２’は互いに独立に、Ｎ、ＯまたはＳであり、
Ｓ１、Ｓ２は互いに独立に、単結合であるか、あるいは非置換かまたは少なくとも１個のＣＮ、Ｈａｌ、ＯＲ’、ＮＨＲ’、ＣＯ２Ｒ’、ＳＨ、ＳＯ３ＨもしくはＮＯ２によって置換されていて、非隣接のＣＨ２基のうちの１個または複数が独立に、−Ｏ−、−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＯ−、−ＮＲ’−、−ＮＲ’−ＣＯ−、−ＣＯ−ＮＲ’−、−ＮＲ’−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＯ−ＮＲ’−、−ＮＲ’−ＣＯ−ＮＲ’−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−、−Ｓ−Ｒ’−、−ＳＯ３Ｒ’−（ここで、Ｒ’は、ＨまたはＣ（１〜８）アルキルを表す）によって置き換えられていてよい直鎖または分枝Ｃ（１〜１２）アルキルから選択されるスペーサーであり、
Ｄ１は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ（１〜１２）アルキル、Ｃ（２〜１２）アルケニル、Ｃ（２〜１２）アルキニル、−ＯＲ５、−ＣＯＲ５、−ＣＯＯＲ５、−ＮＨＲ５、−ＣＯＮＨＲ５（ここで、Ｒ５は、Ｈ、Ｃ（１〜１２）アルキル、Ｃ（２〜１２）アルケニルまたはＣ（２〜１２）アルキニルを表す）から選択される基であり、
Ｄ２は、酸性基であり、
破線は、Ｌ１、Ｌ２またはＬ４に対する結合を表す］。
【請求項４】
式ＩＶａ、ＩＶｂおよびＩＶｃを有する、請求項１〜３のいずれか一つに記載の化合物：
【化４】
2014531407.tif 000062
［式中、
Ｘ１〜Ｘ５は互いに独立に、Ｃ、ＮまたはＯ、好ましくはＮまたはＯであり、
Ｙ１、Ｙ３は互いに独立に、Ｎ、ＯまたはＳであり、
Ｙ２、Ｙ２’は互いに独立に、Ｎ、ＯまたはＳであり、
Ｒ１、Ｒ２は互いに独立に、Ｈ、ハロゲン、Ｃ（１〜１２）アルキル、Ｃ（２〜１２）アルケニル、Ｃ（２〜１２）アルキニル、−ＯＲ５、−ＣＯＲ５、−ＣＯＯＲ５、−ＮＨＲ５、−ＣＯＮＨＲ５（ここで、Ｒ５は、Ｈ、ハロ、Ｃ（１〜１２）アルキル、Ｃ（２〜１２）アルケニル、Ｃ（２〜１２）アルキニル、−ＯＲ’、−ＣＯＲ’、−ＣＯＯＲ’または−ＮＨＲ’（ここで、Ｒ’は、ＨまたはＣ（１〜８）アルキルである）を表す）であり、
Ｒ３、Ｒ４は互いに独立に、Ｈ、ニトロソ、Ｃ（１〜１２）アルキル、−ＯＲ’、−ＣＯＲ’またはハロ置換−ＣＯＲ’（ここで、Ｒ’は、ＨまたはＣ（１〜８）アルキルを表す）であり、
Ａ１は、Ｈまたはキャッピング基であり、
Ａ２は、Ｈまたはキャッピング基であり、
Ａ３は、Ｈまたはキャッピング基であり、
Ｍは、放射性核種をベースとする治療用または診断用部分、好ましくはイメージング部分Ｍ１またはＭ２であり、ここで、Ｍ１は、キレート化金属放射性核種であり、Ｍ２は、場合によって補欠分子族と組み合わされているγ放出性または陽電子放出性非金属放射性核種であり、
ｍ１、ｍ２は互いに独立に、０、１、２または３であり、
Ｌ１、Ｌ４は互いに独立に、共有結合であるか、あるいは非置換かまたは少なくとも１個のＣＮ、Ｈａｌ、ＯＲ’、ＮＨＲ’、ＣＯ２Ｒ’もしくはＮＯ２（ここで、Ｒ’は、ＨまたはＣ（１〜８）アルキルを表す）によって置換されている直鎖または分枝Ｃ（１〜８）アルキルであり、
Ｌ２は、共有結合であるか、あるいは非置換かまたは少なくとも１個のＯＲ’、ＮＨＲ’もしくはＣＯ２Ｒ’によって置換されていて、非隣接のＣＨ２基のうちの１個または複数が独立に、−Ｏ−、−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＯ−、−ＮＲ’−、−ＮＲ’−ＣＯ−、−ＣＯ−ＮＲ’（ここで、Ｒ’は、ＨまたはＣ（１〜８）アルキルを表す）から選択される基によって置き換えられていてよい直鎖または分枝Ｃ（１〜８）アルキルなどの連結基であり、
Ｌ３は、共有結合であるか、あるいは非置換かまたは少なくとも１個のＣＮ、Ｈａｌ、ＯＲ’、ＮＨＲ’、ＣＯ２Ｒ’もしくはＮＯ２によって置換されていて、非隣接のＣＨ２基のうちの１個または複数が独立に、−Ｏ−、−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＯ−、−ＮＲ’−、−ＮＲ’−ＣＯ−、−ＣＯ−ＮＲ’−、−ＮＲ’−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＯ−ＮＲ’−、−ＮＲ’−ＣＯ−ＮＲ’−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−、−Ｓ−Ｒ’−、−ＳＯ３Ｒ’−および５員のアザ複素環（ここで、Ｒ’は、ＨまたはＣ（１〜８）アルキルを表す）から選択される基によって置き換えられていてよい直鎖または分枝Ｃ（１〜８）アルキルなどの連結基であり、
Ｓ１、Ｓ２は互いに独立に、単結合であるか、あるいは非置換かまたは少なくとも１個のＣＮ、Ｈａｌ、ＯＲ’、ＮＨＲ’、ＣＯ２Ｒ’、ＳＨ、ＳＯ３ＨもしくはＮＯ２によって置換されていて、非隣接のＣＨ２基のうちの１個または複数が独立に、−Ｏ−、−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＯ−、−ＮＲ’−、−ＮＲ’−ＣＯ−、−ＣＯ−ＮＲ’−、−ＮＲ’−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＯ−ＮＲ’−、−ＮＲ’−ＣＯ−ＮＲ’−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−、−Ｓ−Ｒ’−、−ＳＯ３Ｒ’−（ここで、Ｒ’は、ＨまたはＣ（１〜８）アルキルを表す）によって置き換えられていてよい直鎖または分枝Ｃ（１〜１２）アルキルから選択されるスペーサーであり、
Ｄ１は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ（１〜１２）アルキル、Ｃ（２〜１２）アルケニル、Ｃ（２〜１２）アルキニル、−ＯＲ５、−ＣＯＲ５、−ＣＯＯＲ５、−ＮＨＲ５、−ＣＯＮＨＲ５（ここで、Ｒ５は、Ｈ、Ｃ（１〜１２）アルキル、Ｃ（２〜１２）アルケニルまたはＣ（２〜１２）アルキニルを表す）から選択される基であり、
Ｄ２は、酸性基であり、
ｋは、０または１であり、
ｒは、１〜７の値を有する］。
【請求項５】
酸性基が、好ましくは−ＣＯＯＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２Ｈ、−ＮＲ’ＳＯ３Ｈ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２（ここで、Ｒ’は、ＨまたはＣ（１〜８）アルキルを表す）からなる群から選択される、イオン化して水素イオンを塩基に供与し、塩を形成し得る基である、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｓ１およびＳ２が互いに独立に、単結合であるか、あるいは非隣接のＣＨ２基のうちの１個または複数が独立に、−Ｏ−、−ＣＯ−、−ＣＯＯ−、−ＮＲ’−、−ＮＲ’−ＣＯ−、−ＣＯ−ＮＲ’−、−ＣＨ＝ＣＨ−（ここで、Ｒ’は、ＨまたはＣ（１〜８）アルキルを表す）によって置き換えられていてよい直鎖または分枝Ｃ（１〜８）アルキルから選択されるスペーサーである、請求項．．に記載の化合物。
【請求項７】
ｍ１が２であり、ｍ２が０であるか、またはｍ１が０であり、ｍ２が２である、請求項１〜６のいずれか一つに記載の化合物。
【請求項８】
Ｍが、放射性核種をベースとする治療用または診断用部分Ｍ１またはＭ２であり、ここで、Ｍ１は、キレート化金属放射性核種であり、Ｍ２は、場合によって補欠分子族と組み合わされているγ放出性または陽電子放出性非金属放射性核種である、請求項１〜７のいずれか一つに記載の化合物。
【請求項９】
Ａ２がアルブミンバインダーである場合に、Ｍがキレート化金属放射性核種Ｍ１であることを条件とする、請求項１〜８のいずれか一つに記載の化合物。
【請求項１０】
イメージング部分Ｍが、金属放射性核種および金属キレーターを含むキレート化金属放射性核種Ｍ１である、請求項１〜９のいずれか一つに記載の化合物。
【請求項１１】
金属放射性核種が、９９Ｔｃ、５１Ｃｒ、６７Ｇａ、６８Ｇａ、４７Ｓｃ、５１Ｃｒ、１６７Ｔｍ、１４１Ｃｅ、１１１Ｉｎ、１６８Ｙｂ、１７５Ｙｂ、１４０Ｌａ、９０Ｙ、８８Ｙ、１５３Ｓｍ、１６６Ｈｏ、１６５Ｄｙ、１６６Ｄｙ、６２Ｃｕ、６４Ｃｕ、６７Ｃｕ、９７Ｒｕ、１０３Ｒｕ、１８６Ｒｅ、１８８Ｒｅ、２０３Ｐｂ、２１１Ｂｉ、２１２Ｂｉ、２１３Ｂｉ、２１４Ｂｉ、１０５Ｒｈ、１０９Ｐｄ、１１７ｍＳｎ、１４９Ｐｍ、１６１Ｔｂ、１７７Ｌｕ、１９８Ａｕおよび１９９Ａｕから選択される、請求項９に記載の化合物。
【請求項１２】
金属キレーターが、二座、三座または四座の、直鎖、三脚または大環状リガンド、好ましくはＤＴＰＡ、ＤＯＴＡ、ＤＯ３Ａ、ＨＰ−ＤＯ３Ａ、ＥＤＴＡ、ＴＥＴＡ、ＥＨＰＧ、ＨＢＥＤ、ＮＯＴＡ、ＤＯＴＭＡ、ＴＥＴＭＡ、ＰＤＴＡ、ＴＴＨＡ、ＬＩＣＡＭ、ＭＥＣＡＭなどの直鎖または大環状ポリアミノカルボキシラートキレーター、より好ましくは大環状ポリアミノカルボキシラートから選択される、請求項９に記載の化合物。
【請求項１３】
イメージング部分Ｍが、場合によって補欠分子族と組み合わされている１１Ｃ、１３Ｎ、１５０、１７Ｆ、１８Ｆ、７５Ｂｒ、７６Ｂｒ、７７Ｂｒ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１３１Ｉから選択されるγ放出性または陽電子放出性非金属放射性核種Ｍ２である、請求項１〜１２のいずれか一つに記載の化合物。
【請求項１４】
Ｌ１が共有結合であるか、あるいは直鎖または分枝Ｃ（１〜６）アルキルである、請求項１〜１３のいずれか一つに記載の化合物。
【請求項１５】
Ｌ２が共有結合であるか、あるいは直鎖または分枝Ｃ（１〜６）アルキルである、請求項４〜１４のいずれか一つに記載の化合物。
【請求項１６】
Ｙ２がＯであり、かつ／またはＹ２’がＮである、請求項３〜１４のいずれか一つに記載の化合物。
【請求項１７】
Ｙ１がＯまたはＮであり、かつ／またはＹ３がＮである、請求項１〜１６のいずれか一つに記載の化合物。
【請求項１８】
Ｌ３が、非置換かまたは少なくとも１個のＨａｌ、ＯＲ’、ＮＨＲ’もしくはＣＯ２Ｒによって置換されていて、非隣接のＣＨ２基のうちの１個または複数が独立に、−Ｏ−、−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｏ−、−ＮＲ’−、−ＮＲ’−ＣＯ−およびトリアゾリルもしくはテトラゾリル基から選択される５員のアザ複素環（ここで、Ｒ’は、ＨまたはＣ（１〜８）アルキルを表す）から選択される基によって置き換えられていてよい直鎖または分枝Ｃ（１〜８）アルキルである、請求項１〜１７のいずれか一つに記載の化合物。
【請求項１９】
Ｌ３が、非置換かまたは少なくとも１個のＨａｌ、ＯＲ’、ＮＨＲ’もしくはＣＯ２Ｒ’によって置換されていて、非隣接のＣＨ２基のうちの１個または複数が独立に、−Ｏ−、−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｏ−、−ＮＲ’−、−ＮＲ’−ＣＯ−から選択される基によって置き換えられていてよい直鎖または分枝Ｃ（１〜８）アルキルである基Ｌ３’であるか、あるいはＬ３が、式（ａ）、（ｂ）または（ｃ）の基である、請求項１〜１８のいずれか一つに記載の化合物：
【化５】
2014531407.tif 000063
［式中、
Ｒ”は、Ｈであるか、あるいは非置換かまたは少なくとも１個のＣＮ、ＨａｌもしくはＮＯ２によって置換されている直鎖または分枝Ｃ（１〜８）アルキルであり、
ｐ、ｑは互いに独立に、０、１、２、３、４、５または６である］。
【請求項２０】
式ＶＩａ〜ｅを有する、請求項１〜１９のいずれか一つに記載の化合物：
【化６】
2014531407.tif 000064
［式中、
Ｘ１〜Ｘ５は互いに独立に、Ｃ、ＮまたはＯ、好ましくはＮまたはＯであり、
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ２’は互いに独立に、Ｎ、ＯまたはＳであり、
Ｒ１、Ｒ２は互いに独立に、Ｈ、ハロゲン、Ｃ（１〜１２）アルキル、Ｃ（２〜１２）アルケニル、Ｃ（２〜１２）アルキニル、−ＯＲ５、−ＣＯＲ５、−ＣＯＯＲ５、−ＮＨＲ５、−ＣＯＮＨＲ５（ここで、Ｒ５はＨ、ハロ、Ｃ（１〜１２）アルキル、Ｃ（２〜１２）アルケニル、Ｃ（２〜１２）アルキニル、−ＯＲ’、−ＣＯＲ’、−ＣＯＯＲ’または−ＮＨＲ’（ここで、Ｒ’は、ＨまたはＣ（１〜８）アルキルである）を表す）であり、
Ｒ３、Ｒ４は互いに独立に、Ｈ、ニトロソ、Ｃ（１〜１２）アルキル、−ＯＲ’、−ＣＯＲ’またはハロ置換−ＣＯＲ’（ここで、Ｒ’は、ＨまたはＣ（１〜８）アルキルを表す）であり、
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ（１〜１２）アルキル、Ｃ（２〜１２）アルケニルまたはＣ（２〜１２）アルキニルであり、
Ａ１は、Ｈまたはキャッピング基であり、
Ａ２は、Ｈまたはキャッピング基であり、
Ｍ１は、放射性イメージング金属イオンで錯化されている、ＤＴＰＡ、ＤＯＴＡ、ＤＯ３Ａ、ＨＰ−ＤＯ３Ａ、ＥＤＴＡ、ＴＥＴＡ、ＮＯＴＡ、ＤＯＴＭＡなどの直鎖または大環状ポリアミノカルボキシラートであり、
ｍ１、ｍ２は互いに独立に、０、１、２または３であり、
Ｌ１、Ｌ４は互いに独立に、共有結合であるか、あるいは非置換かまたは少なくとも１個のＣＮ、Ｈａｌ、ＯＲ’、ＮＨＲ’、ＣＯ２Ｒ’もしくはＮＯ２（ここで、Ｒ’は、ＨまたはＣ（１〜８）アルキルを表す）によって置換されている直鎖または分枝Ｃ（１〜８）アルキルであり、
Ｌ２は、共有結合であるか、あるいは非置換かまたは少なくとも１個のＯＲ’、ＮＨＲ’、もしくはＣＯ２Ｒ’によって置換されていて、非隣接のＣＨ２基のうちの１個または複数が独立に、−Ｏ−、−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＯ−、−ＮＲ’−、−ＮＲ’−ＣＯ−、−ＣＯ−ＮＲ’（ここで、Ｒ’は、ＨまたはＣ（１〜８）アルキルを表す）から選択される基によって置き換えられていてよい直鎖または分枝Ｃ（１〜８）アルキルなどの連結基であり、
Ｓ１、Ｓ２は互いに独立に、単結合であるか、あるいは非置換かまたは少なくとも１個のＣＮ、Ｈａｌ、ＯＲ’、ＮＨＲ’、ＣＯ２Ｒ’、ＳＨ、ＳＯ３ＨもしくはＮＯ２によって置換されていて、非隣接のＣＨ２基のうちの１個または複数が独立に、−Ｏ−、−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＯ−、−ＮＲ’−、−ＮＲ’−ＣＯ−、−ＣＯ−ＮＲ’−、−ＮＲ’−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＯ−ＮＲ’−、−ＮＲ’−ＣＯ−ＮＲ’−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ□Ｃ−、−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−、−Ｓ−Ｒ’−、−ＳＯ３Ｒ’−（ここで、Ｒ’は、ＨまたはＣ（１〜８）アルキルを表す）によって置き換えられていてよい直鎖または分枝Ｃ（１〜１２）アルキルから選択されるスペーサーであり、
Ｄ１は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ（１〜１２）アルキル、Ｃ（２〜１２）アルケニル、Ｃ（２〜１２）アルキニル、−ＯＲ５、−ＣＯＲ５、−ＣＯＯＲ５、−ＮＨＲ５、−ＣＯＮＨＲ５（ここで、Ｒ５は、Ｈ、Ｃ（１〜１２）アルキル、Ｃ（２〜１２）アルケニルまたはＣ（２〜１２）アルキニルを表す）から選択される基であり、
Ｄ２は、酸性基であり、
Ｌ３’は、非置換かまたは少なくとも１個のＨａｌ、ＯＲ’、ＮＨＲ’もしくはＣＯ２Ｒ’によって置換されていて、非隣接のＣＨ２基のうちの１個または複数が独立に、−Ｏ−、−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｏ−、−ＮＲ’−、−ＮＲ’−ＣＯ−（ここで、Ｒ’は、ＨまたはＣ（１〜８）アルキルを表す）から選択される基によって置き換えられていてよい直鎖または分枝Ｃ（１〜８）アルキルであり、
ｐ、ｑは互いに独立に、０、１、２、３、４、５または６であり、
ｋは、０または１であり、
ｒは、１〜７の値を有する］。
【請求項２１】
式ＶＩＩａ〜ｅを有する、請求項１〜２０のいずれか一つに記載の化合物：
【化７】
2014531407.tif 000065
［式中、
Ｘ１〜Ｘ５は互いに独立に、Ｃ、ＮまたはＯ、好ましくはＮまたはＯであり、
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ２’は互いに独立に、Ｎ、ＯまたはＳであり、
Ｒ１、Ｒ２は互いに独立に、Ｈ、ハロゲン、Ｃ（１〜１２）アルキル、Ｃ（２〜１２）アルケニル、Ｃ（２〜１２）アルキニル、−ＯＲ５、−ＣＯＲ５、−ＣＯＯＲ５、−ＮＨＲ５、−ＣＯＮＨＲ５（ここで、Ｒ５は、Ｈ、ハロ、Ｃ（１〜１２）アルキル、Ｃ（２〜１２）アルケニル、Ｃ（２〜１２）アルキニル、−ＯＲ’、−ＣＯＲ’、−ＣＯＯＲ’または−ＮＨＲ’（ここで、Ｒ’は、ＨまたはＣ（１〜８）アルキルである）を表す）であり、
Ｒ３、Ｒ４は互いに独立に、Ｈ、ニトロソ、Ｃ（１〜１２）アルキル、−ＯＲ’、−ＣＯＲ’またはハロ置換−ＣＯＲ’（ここで、Ｒ’は、ＨまたはＣ（１〜８）アルキルを表す）であり、
Ａ２は、Ｈまたはキャッピング基であり、
Ａ３は、Ｈまたはキャッピング基であり、
Ｍは、イメージング部分Ｍ１またはＭ２であり、ここで、Ｍ１は、金属放射性核種イオンで錯化された、ＤＴＰＡ、ＤＯＴＡ、ＤＯ３Ａ、ＨＰ−ＤＯ３Ａ、ＥＤＴＡ、ＴＥＴＡ、ＮＯＴＡ、ＤＯＴＭＡなどの直鎖または大環状ポリアミノカルボキシラートから選択されるキレート化金属放射性核種であり、Ｍ２は、場合によって補欠分子族と組み合わされている、好ましくは１１Ｃ、１３Ｎ、１５０、１７Ｆ、１８Ｆ、７５Ｂｒ、７６Ｂｒ、７７Ｂｒ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１３１Ｉから選択されるγ放出性または陽電子放出性非金属放射性核種であり、
ｍ１、ｍ２は互いに独立に、０、１、２または３であり、
Ｌ１、Ｌ４は互いに独立に、共有結合であるか、あるいは非置換かまたは少なくとも１個のＣＮ、Ｈａｌ、ＯＲ’、ＮＨＲ’、ＣＯ２Ｒ’もしくはＮＯ２（ここで、Ｒ’は、ＨまたはＣ（１〜８）アルキルを表す）によって置換されている直鎖または分枝Ｃ（１〜８）アルキルであり、
Ｌ２は、共有結合であるか、あるいは非置換かまたは少なくとも１個のＯＲ’、ＮＨＲ’もしくはＣＯ２Ｒ’によって置換されていて、非隣接のＣＨ２基のうちの１個または複数が独立に、−Ｏ−、−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＯ−、−ＮＲ’−、−ＮＲ’−ＣＯ−、−ＣＯ−ＮＲ’（ここで、Ｒ’は、ＨまたはＣ（１〜８）アルキルを表す）から選択される基によって置き換えられていてよい直鎖または分枝Ｃ（１〜８）アルキルなどの連結基であり、
Ｓ１、Ｓ２は互いに独立に、単結合であるか、あるいは非置換かまたは少なくとも１個のＣＮ、Ｈａｌ、ＯＲ’、ＮＨＲ’、ＣＯ２Ｒ’、ＳＨ、ＳＯ３ＨもしくはＮＯ２によって置換されていて、非隣接のＣＨ２基のうちの１個または複数が独立に、−Ｏ−、−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＯ−、−ＮＲ’−、−ＮＲ’−ＣＯ−、−ＣＯ−ＮＲ’−、−ＮＲ’−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＯ−ＮＲ’−、−ＮＲ’−ＣＯ−ＮＲ’−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−、−Ｓ−Ｒ’−、−ＳＯ３Ｒ’−（ここで、Ｒ’は、ＨまたはＣ（１〜８）アルキルを表す）によって置き換えられていてよい直鎖または分枝Ｃ（１〜１２）アルキルから選択されるスペーサーであり、
Ｄ１は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ（１〜１２）アルキル、Ｃ（２〜１２）アルケニル、Ｃ（２〜１２）アルキニル、−ＯＲ５、−ＣＯＲ５、−ＣＯＯＲ５、−ＮＨＲ５、−ＣＯＮＨＲ５（ここで、Ｒ５は、Ｈ、Ｃ（１〜１２）アルキル、Ｃ（２〜１２）アルケニルまたはＣ（２〜１２）アルキニルを表す）から選択される基であり、
Ｄ２は、酸性基であり、
Ｌ３’は、非置換かまたは少なくとも１個のＨａｌ、ＯＲ’、ＮＨＲ’もしくはＣＯ２Ｒ’によって置換されていて、非隣接のＣＨ２基のうちの１個または複数が独立に、−Ｏ−、−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｏ−、−ＮＲ’−、−ＮＲ’−ＣＯ−（ここで、Ｒ’は、ＨまたはＣ（１〜８）アルキルを表す）から選択される基によって置き換えられていてよい直鎖または分枝Ｃ（１〜８）アルキルであり、
ｐ、ｑは互いに独立に、０、１、２、３、４、５または６であり、
ｋは、０または１であり、
ｒは、１〜７の値を有する］。
【請求項２２】
式ＶＩＩＩａ〜ｅを有する、請求項１〜２１のいずれか一つに記載の化合物：
【化８】
2014531407.tif 000066
［式中、
Ｘ１〜Ｘ５は互いに独立に、Ｃ、ＮまたはＯ、好ましくはＮまたはＯであり、
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ２’は互いに独立に、Ｎ、ＯまたはＳであり、
Ｒ１、Ｒ２は互いに独立に、Ｈ、ハロゲン、Ｃ（１〜１２）アルキル、Ｃ（２〜１２）アルケニル、Ｃ（２〜１２）アルキニル、−ＯＲ５、−ＣＯＲ５、−ＣＯＯＲ５、−ＮＨＲ５、−ＣＯＮＨＲ５（ここで、Ｒ５は、Ｈ、ハロ、Ｃ（１〜１２）アルキル、Ｃ（２〜１２）アルケニル、Ｃ（２〜１２）アルキニル、−ＯＲ’、−ＣＯＲ’、−ＣＯＯＲ’または−ＮＨＲ’（ここで、Ｒ’は、ＨまたはＣ（１〜８）アルキルである）を表す）であり、
Ｒ３、Ｒ４は互いに独立に、Ｈ、ニトロソ、Ｃ（１〜１２）アルキル、−ＯＲ’、−ＣＯＲ’またはハロ置換−ＣＯＲ’（ここで、Ｒ’は、ＨまたはＣ（１〜８）アルキルを表す）であり、
Ａ１は、Ｈまたはキャッピング基であり、
Ａ３は、Ｈまたはキャッピング基であり、
Ｍは、イメージング部分Ｍ１またはＭ２であり、ここで、Ｍ１は、放射性イメージング金属イオンで錯化されている、ＤＴＰＡ、ＤＯＴＡ、ＤＯ３Ａ、ＨＰ−ＤＯ３Ａ、ＥＤＴＡ、ＴＥＴＡ、ＮＯＴＡ、ＤＯＴＭＡなどの直鎖または大環状ポリアミノカルボキシラートから選択されるキレート化金属放射性核種であり、Ｍ２は、場合によって補欠分子族と組み合わされている、好ましくは１１Ｃ、１３Ｎ、１５０、１７Ｆ、１８Ｆ、７５Ｂｒ、７６Ｂｒ、７７Ｂｒ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１３１Ｉから選択されるγ放出性または陽電子放出性非金属放射性核種であり、
ｍ１、ｍ２は互いに独立に、０、１、２または３であり、
Ｌ１、Ｌ４は互いに独立に、共有結合であるか、あるいは非置換かまたは少なくとも１個のＣＮ、Ｈａｌ、ＯＲ’、ＮＨＲ’、ＣＯ２Ｒ’もしくはＮＯ２（ここで、Ｒ’は、ＨまたはＣ（１〜８）アルキルを表す）によって置換されている直鎖または分枝Ｃ（１〜８）アルキルであり、
Ｌ２は、共有結合であるか、あるいは非置換かまたは少なくとも１個のＯＲ’、ＮＨＲ’、もしくはＣＯ２Ｒ’によって置換されていて、非隣接のＣＨ２基のうちの１個または複数が独立に、−Ｏ−、−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＯ−、−ＮＲ’−、−ＮＲ’−ＣＯ−、−ＣＯ−ＮＲ’（ここで、Ｒ’は、ＨまたはＣ（１〜８）アルキルを表す）から選択される基によって置き換えられていてよい直鎖または分枝Ｃ（１〜８）アルキルなどの連結基であり、
Ｓ１、Ｓ２は互いに独立に、単結合か、あるいは非置換か、または少なくとも１個のＣＮ、Ｈａｌ、ＯＲ’、ＮＨＲ’、ＣＯ２Ｒ’、ＳＨ、ＳＯ３Ｈ、もしくはＮＯ２によって置換されていて、非隣接のＣＨ２基のうちの１個または複数が独立に、−Ｏ−、−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＯ−、−ＮＲ’−、−ＮＲ’−ＣＯ−、−ＣＯ−ＮＲ’−、−ＮＲ’−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＯ−ＮＲ’−、−ＮＲ’−ＣＯ−ＮＲ’−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−、−Ｓ−Ｒ’−、−ＳＯ３Ｒ’−（ここで、Ｒ’は、ＨまたはＣ（１〜８）アルキルを表す）によって置き換えられていてよい直鎖または分枝Ｃ（１〜１２）アルキルから選択されるスペーサーであり、
Ｄ１は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ（１〜１２）アルキル、Ｃ（２〜１２）アルケニル、Ｃ（２〜１２）アルキニル、−ＯＲ５、−ＣＯＲ５、−ＣＯＯＲ５、−ＮＨＲ５、−ＣＯＮＨＲ５（ここで、Ｒ５は、Ｈ、Ｃ（１〜１２）アルキル、Ｃ（２〜１２）アルケニルまたはＣ（２〜１２）アルキニルを表す）から選択される基であり、
Ｄ２は、酸性基であり、
Ｌ３’は、非置換であるか、または少なくとも１個のＨａｌ、ＯＲ’、ＮＨＲ’もしくはＣＯ２Ｒ’によって置換されていて、非隣接のＣＨ２基のうちの１個または複数が独立に、−Ｏ−、−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｏ−、−ＮＲ’−、−ＮＲ’−ＣＯ−（ここで、Ｒ’は、ＨまたはＣ（１〜８）アルキルを表す）から選択される基によって置き換えられていてよい直鎖または分枝Ｃ（１〜８）アルキルであり、
ｐ、ｑは互いに独立に、０、１、２、３、４、５または６であり、
ｋは、０または１であり、
ｒは、１〜７の値を有する］。
【請求項２３】
Ｒ３が、Ｈ、Ｃ（１〜１２）アルキルまたは−ＣＯ−Ｃ（１〜８）アルキルである、請求項２〜２２のいずれか一つに記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ４が、Ｈ、ニトロソ、−Ｏ−Ｃ（１〜８）アルキルまたは−ＣＯ−Ｃ（１〜８）アルキルである、請求項２〜２３のいずれか一つに記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ１およびＲ２が互いに独立に、Ｈ、Ｃ（１〜１２）アルキル、−ＯＲ５、−ＮＨＲ５（ここで、Ｒ５は、Ｈ、Ｃ（１〜１２）アルキル、Ｃ（２〜１２）アルケニルまたはＣ（２〜１２）アルキニルである）である、請求項２〜２４のいずれか一つに記載の化合物。
【請求項２６】
少なくとも１種の、請求項１〜２５のいずれか一つに記載の化合物を含む、医薬組成物。
【請求項２７】
ホラート受容体を発現している細胞または細胞集団をｉｎ  ｖｉｔｒｏまたはｉｎ  ｖｉｖｏで診断イメージングするための請求項１〜２５のいずれか一つに記載の化合物の使用。
【請求項２８】
診断イメージングを必要とする対象に、簡便かつ有効に投与するための請求項１〜２５のいずれか一つに記載の化合物の使用。
【請求項２９】
ホラート受容体を発現している細胞または細胞集団を診断イメージングする方法であって、少なくとも１種の、請求項１〜２５のいずれか一つに記載の化合物を診断イメージング量で投与するステップと、前記細胞または細胞集団の診断イメージを得るステップとを含む方法。
【請求項３０】
診断イメージングを、ホラート受容体を発現している細胞または細胞集団でｉｎ  ｖｉｔｒｏまたはｉｎ  ｖｉｖｏで行う、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
組織試料においてホラート受容体を発現している細胞をｉｎ  ｖｉｔｒｏで検出する方法であって、前記組織試料を、結合を生じさせるために有効な量の請求項１〜２５のいずれか一つに記載の化合物と十分な時間および条件で接触させるステップと、ＰＥＴイメージングによってそのような結合を検出するステップとを包含する方法。
【請求項３２】
対象を診断イメージングもしくはモニタリングする方法であって、（ｉ）少なくとも１種の、請求項１〜２５のいずれか一つに記載の化合物を診断イメージング量で投与するステップと、（ｉｉ）前記少なくとも１種の化合物からのシグナルを検出することによって、ＰＥＴを使用する診断イメージングを行うステップとを含む方法。
【請求項３３】
対象において癌療法をモニタリングする方法であって、（ｉ）それを必要とする対象に、少なくとも１種の、請求項１〜２５のいずれか一つに記載の化合物を診断イメージング量で、治療活性な作用物質と組み合わせて投与するステップと、（ｉｉ）癌療法の経過に従うように、前記少なくとも１種の化合物からのシグナルを検出することによって、ＰＥＴを使用する診断イメージングを行うステップとを含む方法。
【請求項３４】
任意の他の癌診断方法または癌療法と組み合わせて使用される、請求項３２または３３に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ホラート、アルブミンバインダー、および放射性核種をベースとする診断用または治療用部分を含む新たな三官能性ホラートコンジュゲート、さらにその医薬組成物、その生産方法、ならびに診断用核イメージングおよび放射性核種療法などの診断用および治療用医学的用途におけるその使用を対象とする。
【背景技術】
【０００２】
診断薬または治療薬を送達するための細胞特異的標的化は、広く研究されている分野であり、非侵襲性の診断用および／または治療用医学的用途の開発をもたらしている。とりわけγ線、またはβ粒子もしくはα粒子、またはオージェ電子の放出を特徴とする放射性同位体を利用する核医学手順および治療の分野では、特異的な組織を可視化するために高いシグナル強度および特異性（γ放射線または陽電子放射線）のいずれかを達成して、疾患を査定し、かつ／もしくは治療的処置の効果をモニタリングするために、または健康な組織に対するダメージは予防しつつ、適切な線量の電離放射線を特異的疾患部位に送達するために、粒子放射線（β放射線またはα放射線）を介して高い放射線量を達成するために、これらの放射性化合物を標的化細胞または組織に選択的局在化することが必要である。
【０００３】
ホラート受容体（ＦＲ）は、高親和性膜結合タンパク質であり、これは、健康な細胞上では限られた発現を示すが、上皮性腫瘍細胞（例えば、卵巣、子宮内膜、乳房、結腸直腸、腎臓、肺、鼻咽頭の上皮性腫瘍細胞）などの幅広い様々な特異的細胞種ならびに炎症および自己免疫疾患に関係している活性化（ただし、休止していない）マクロファージでは多くの場合に過剰発現される。このことが、治療薬および／または診断薬をこれらの特異的細胞集団に送達して、正常な細胞に対してこれらの特異的細胞において医薬品および／または診断薬の選択的濃縮を達成するために、葉酸およびその誘導体を標的化作用物質として使用することにつながっている。そのようなホラートコンジュゲートには、ホラート放射性医薬品（ＬｅａｍｏｎおよびＬｏｗ、Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖ．Ｔｏｄａｙ  ２００１；６：４４〜５１頁（非特許文献１）；Ｋｅら、Ａｄｖ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖ  Ｒｅｖ  ２００４、１１４３〜１１６０頁（非特許文献２）、ＭｕｅｌｌｅｒおよびＳｃｈｉｂｌｉ、Ｊ  Ｎｕｃｌ  Ｍｅｄ  ２０１１；５２：１〜４頁（非特許文献３）；Ｍｕｅｌｌｅｒ、Ｃｕｒｒ  Ｐｈａｒｍ  Ｄｅｓｉｇｎ  ２０１２；１８：１０５８〜１０８３頁（非特許文献４））、化学療法薬のホラートコンジュゲート（ＬｅａｍｏｎおよびＲｅｄｄｙ、Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖ．Ｒｅｖ．２００４；５６：１１２７〜４１頁（非特許文献５）；Ｌｅａｍｏｎら、Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ  Ｃｈｅｍ．２００５；１６：８０３〜１１頁（非特許文献６）；Ｖｌａｈｏｖら、Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇ  Ｃｈｅｍ  ２０１２；印刷中（非特許文献７））、タンパク質およびタンパク質毒素（Ｗａｒｄら、Ｊ．Ｄｒｕｇ  Ｔａｒｇｅｔ．２０００；８：１１９〜２３頁（非特許文献８）；Ｌｅａｍｏｎら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．１９９３；２６８：２４８４７〜５４頁（非特許文献９）；ＬｅａｍｏｎおよびＬｏｗ，Ｊ．Ｄｒｕｇ  Ｔａｒｇｅｔ．１９９４；２：１０１〜１２頁（非特許文献１０））、アンチセンスオリゴヌクレオチド（ｏｌｉｃｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ）（Ｌｉら、Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｓ．１９９８；１５：１５４０〜４５頁（非特許文献１１）；ＺｈａｏおよびＬｅｅ、Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖ．Ｒｅｖ．２００４；５６：１１９３〜２０４頁（非特許文献１２））、リポソーム（ＬｅｅおよびＬｏｗ、Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ−Ｂｉｏｍｅｍｂｒ．１９９５；１２３３：１３４〜４４頁（非特許文献１３）；Ｇａｂｉｚｏｎら、Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖ．Ｒｅｖ．２００４；５６：１１７７〜９２頁（非特許文献１４））、ハプテン分子（Ｐａｕｌｏｓら、Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖ．Ｒｅｖ．２００４；５６：１２０５〜１７頁（非特許文献１５））；ＭＲＩコントラスト剤（Ｋｏｎｄａら、Ｍａｇｎ．Ｒｅｓｏｎ．Ｍａｔ．Ｐｈｙｓ．Ｂｉｏｌ．Ｍｅｄ．２００１；１２：１０４〜１３頁（非特許文献１６））などが包含される。
【０００４】
知られているホラート放射性医薬品には例えば、１２５Ｉ標識ヒスタミンとのコンジュゲート（米国特許第４，１３６，１５９号（特許文献１））、デフェロキサミンなどの小さな金属キレートとのコンジュゲート（米国特許第５，６８８，４８８号（特許文献２））、非環式または環式ポリアミノカルボキシラートとのコンジュゲート（例えば、ＤＴＰＡ、ＤＴＰＡ−ＢＭＡ、ＤＯＴＡ、およびＤＯ３Ａ；米国特許第６，２２１，３３４号（特許文献３）、Ｆａｎｉら、Ｅｕｒ  Ｊ  Ｎｕｃｌ  Ｍｅｄ  Ｍｏｌ  Ｉｍａｇｉｎｇ  ２０１１；３８：１０８〜１１９頁（非特許文献１７）；Ｍｕｅｌｌｅｒら、Ｎｕｃｌ  Ｍｅｄ  Ｂｉｏｌ  ２０１１；３８：７１５〜７２３頁（非特許文献１８））、ビスアミノチオールとのコンジュゲート（米国特許第５，９１９，９３４号（特許文献４））、６−ヒドラジノニコチンアミド−ヒドラジドとのコンジュゲート（Ｓｈｕａｎｇ  Ｌｉｕ、Ｔｏｐｉｃｓ  ｉｎ  Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、ｖｏｌ  ２５２（２００５）、Ｓｐｒｉｎｇｅｒ  Ｂｅｒｌｉｎ／Ｈｅｉｄｅｌｂｅｒｇ（非特許文献１９））、およびエチレンジシステインとのコンジュゲート（米国特許第７，０６７，１１１号（特許文献５））、および小さなペプチドとのコンジュゲート（米国特許第７，１２８，８９３号（特許文献６））が包含される。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】米国特許第４，１３６，１５９号
【特許文献２】米国特許第５，６８８，４８８号
【特許文献３】米国特許第６，２２１，３３４号
【特許文献４】米国特許第５，９１９，９３４号
【特許文献５】米国特許第７，０６７，１１１号
【特許文献６】米国特許第７，１２８，８９３号
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】ＬｅａｍｏｎおよびＬｏｗ、Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖ．Ｔｏｄａｙ  ２００１；６：４４〜５１頁
【非特許文献２】Ｋｅら、Ａｄｖ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖ  Ｒｅｖ  ２００４、１１４３〜１１６０頁
【非特許文献３】ＭｕｅｌｌｅｒおよびＳｃｈｉｂｌｉ、Ｊ  Ｎｕｃｌ  Ｍｅｄ  ２０１１；５２：１〜４頁
【非特許文献４】Ｍｕｅｌｌｅｒ、Ｃｕｒｒ  Ｐｈａｒｍ  Ｄｅｓｉｇｎ  ２０１２；１８：１０５８〜１０８３頁
【非特許文献５】ＬｅａｍｏｎおよびＲｅｄｄｙ、Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖ．Ｒｅｖ．２００４；５６：１１２７〜４１頁
【非特許文献６】Ｌｅａｍｏｎら、Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ  Ｃｈｅｍ．２００５；１６：８０３〜１１頁
【非特許文献７】Ｖｌａｈｏｖら、Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇ  Ｃｈｅｍ  ２０１２
【非特許文献８】Ｗａｒｄら、Ｊ．Ｄｒｕｇ  Ｔａｒｇｅｔ．２０００；８：１１９〜２３頁
【非特許文献９】Ｌｅａｍｏｎら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．１９９３；２６８：２４８４７〜５４頁
【非特許文献１０】ＬｅａｍｏｎおよびＬｏｗ，Ｊ．Ｄｒｕｇ  Ｔａｒｇｅｔ．１９９４；２：１０１〜１２頁
【非特許文献１１】Ｌｉら、Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｓ．１９９８；１５：１５４０〜４５頁
【非特許文献１２】ＺｈａｏおよびＬｅｅ、Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖ．Ｒｅｖ．２００４；５６：１１９３〜２０４頁
【非特許文献１３】ＬｅｅおよびＬｏｗ、Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ−Ｂｉｏｍｅｍｂｒ．１９９５；１２３３：１３４〜４４頁
【非特許文献１４】Ｇａｂｉｚｏｎら、Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖ．Ｒｅｖ．２００４；５６：１１７７〜９２頁
【非特許文献１５】Ｐａｕｌｏｓら、Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖ．Ｒｅｖ．２００４；５６：１２０５〜１７頁
【非特許文献１６】Ｋｏｎｄａら、Ｍａｇｎ．Ｒｅｓｏｎ．Ｍａｔ．Ｐｈｙｓ．Ｂｉｏｌ．Ｍｅｄ．２００１；１２：１０４〜１３頁
【非特許文献１７】Ｆａｎｉら、Ｅｕｒ  Ｊ  Ｎｕｃｌ  Ｍｅｄ  Ｍｏｌ  Ｉｍａｇｉｎｇ  ２０１１；３８：１０８〜１１９頁
【非特許文献１８】Ｍｕｅｌｌｅｒら、Ｎｕｃｌ  Ｍｅｄ  Ｂｉｏｌ  ２０１１；３８：７１５〜７２３頁
【非特許文献１９】Ｓｈｕａｎｇ  Ｌｉｕ、Ｔｏｐｉｃｓ  ｉｎ  Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、ｖｏｌ  ２５２（２００５）Ｓｐｒｉｎｇｅｒ  Ｂｅｒｌｉｎ／Ｈｅｉｄｅｌｂｅｒｇ
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
しかしながら、腫瘍細胞、活性化マクロファージ（およびまだ同定されていないが、高いＦＲ発現を示す他の標的化細胞）の早期検出および治療を可能にする高度に選択的で、かつ非侵襲性の手順において腫瘍イメージング薬として使用するための、容易に合成することができ、最適な標的（すなわち、腫瘍細胞、活性化マクロファージなど）対非標的組織比を示し、腎臓で除去される別の高度に選択的な放射性核種コンジュゲートがなお必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
出願人らは、安定な複合体形成、改善された生体内分布、および高い標的組織取り込みなどの複数の利点を示すことによって、既知のコンジュゲートの欠点を克服することができ、目下の必要性を適える新規の三官能性ホラートコンジュゲートを見出した。これらの新規の三官能性ホラートコンジュゲートは、ホラート、アルブミンバインダー、および放射性核種をベースとする治療用部分または診断用部分、例えば、診断用イメージングまたは放射線治療用途に適した部分を含む。
【０００９】
本発明は、第１の態様では、ホラート、アルブミンバインダー、および放射性核種をベースとする治療用または診断用部分を含む新たな三官能性ホラートコンジュゲート（本明細書において下記では、本発明の化合物とも称される）を対象とする。
【００１０】
具体的な一実施形態では、新たなホラートコンジュゲートは、式Ｉの化合物である：
【００１１】
【化１】
2014531407.tif 000002
［式中、
Ｚは、プテロアートまたはその誘導体であり、
Ｌ１、Ｌ４は互いに独立に、共有結合か、あるいは非置換か、または少なくとも１個のＣＮ、Ｈａｌ、ＯＲ’、ＮＨＲ’、ＣＯ２Ｒ’、もしくはＮＯ２（ここで、Ｒ’は、ＨまたはＣ（１〜８）アルキルを表す）によって置換されている直鎖または分枝Ｃ（１〜８）アルキルであり、
Ｌ２は、共有結合か、あるいは非置換か、または少なくとも１個のＯＲ’、ＮＨＲ’、もしくはＣＯ２Ｒ’によって置換されていて、非隣接のＣＨ２基のうちの１個または複数が独立に、−Ｏ−、−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＯ−、−ＮＲ’−、−ＮＲ’−ＣＯ−、−ＣＯ−ＮＲ’（ここで、Ｒ’は、ＨまたはＣ（１〜８）アルキルを表す）から選択される基によって置き換えられていてよい直鎖または分枝Ｃ（１〜８）アルキルなどの連結基であり、
Ｌ３は、共有結合か、あるいは非置換か、または少なくとも１個のＣＮ、Ｈａｌ、ＯＲ’、ＮＨＲ’、ＣＯ２Ｒ’、もしくはＮＯ２によって置換されていて、非隣接のＣＨ２基のうちの１個または複数が独立に、−Ｏ−、−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＯ−、−ＮＲ’−、−ＮＲ’−ＣＯ−、−ＣＯ−ＮＲ’−、−ＮＲ’−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＯ−ＮＲ’−、−ＮＲ’−ＣＯ−ＮＲ’−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−、−Ｓ−Ｒ’−、−ＳＯ３Ｒ’−、および５員のアザ複素環（ここで、Ｒ’は、ＨまたはＣ（１〜８）アルキルを表す）から選択される基によって置き換えられていてよい直鎖または分枝Ｃ（１〜８）アルキルなどの連結基であり、
Ｙ１、Ｙ３は互いに独立に、Ｏ、Ｎ、またはＳであり、
Ａ１、Ａ２、Ａ３は互いに独立に、Ｈ、キャッピング基、またはアルブミンバインダーであり、
Ｍは、放射性核種をベースとする治療用または診断用部分であり、
ｍ１、ｍ２は互いに独立に、０、１、２、または３であるが、ただし、
Ａ１、Ａ２、およびＡ３のうちの少なくとも１個、好ましくは１個は、アルブミンバインダーであることを条件とする］。
【００１２】
好ましくは、本発明は、式ＩＩの化合物を対象とする
【００１３】
【化２】
2014531407.tif 000003
［式中、
Ｘ１〜Ｘ５は互いに独立に、Ｃ、Ｎ、またはＯ、好ましくはＮまたはＯであり、
Ｒ１、Ｒ２は互いに独立に、Ｈ、ハロゲン、Ｃ（１〜１２）アルキル、Ｃ（２〜１２）アルケニル、Ｃ（２〜１２）アルキニル、−ＯＲ５、−ＣＯＲ５、−ＣＯＯＲ５、−ＮＨＲ５、−ＣＯＮＨＲ５、−ＣＯＮＨＲ５（ここで、Ｒ５は、Ｈ、ハロ、Ｃ（１〜１２）アルキル、Ｃ（２〜１２）アルケニル、Ｃ（２〜１２）アルキニル、−ＯＲ’、−ＣＯＲ’、−ＣＯＯＲ’、または−ＮＨＲ’（ここで、Ｒ’は、ＨまたはＣ（１〜８）アルキルである）を表す）であり、
Ｒ３、Ｒ４は互いに独立に、Ｈ、ニトロソ、Ｃ（１〜１２）アルキル、−ＯＲ’、−ＣＯＲ’、またはハロ置換−ＣＯＲ’（ここで、Ｒ’は、ＨまたはＣ（１〜８）アルキルを表す）であり、
Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、Ｌ４、Ｙ１、Ｙ３、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ｍ、ｍ１、ｍ２、ｋ、およびｒは、上記で定義したとおりである］。
【００１４】
アルブミンバインダーは好ましくは、式ＩＩＩの化合物などの、１２〜４０個の炭素原子および遠位酸性基を有する直鎖または分枝親油性基である：
【００１５】
【化３】
2014531407.tif 000004
［式中、
Ｙ２、Ｙ２’は互いに独立に、Ｎ、Ｏ、またはＳであり、
Ｓ１、Ｓ２は互いに独立に、単結合か、あるいは非置換か、または少なくとも１個のＣＮ、Ｈａｌ、ＯＲ’、ＮＨＲ’、ＣＯ２Ｒ’、ＳＨ、ＳＯ３Ｈ、もしくはＮＯ２によって置換されていて、非隣接のＣＨ２基のうちの１個または複数が独立に、−Ｏ−、−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＯ−、−ＮＲ’−、−ＮＲ’−ＣＯ−、−ＣＯ−ＮＲ’−、−ＮＲ’−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＯ−ＮＲ’−、−ＮＲ’−ＣＯ−ＮＲ’−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−、−Ｓ−Ｒ’−、−ＳＯ３Ｒ’−（ここで、Ｒ’は、ＨまたはＣ（１〜８）アルキルを表す）によって置き換えられていてよい直鎖または分枝Ｃ（１〜１２）アルキルから選択されるスペーサーであり、
Ｄ１は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ（１〜１２）アルキル、Ｃ（２〜１２）アルケニル、Ｃ（２〜１２）アルキニル、−ＯＲ５、−ＣＯＲ５、−ＣＯＯＲ５、−ＮＨＲ５、−ＣＯＮＨＲ５（ここで、Ｒ５は、Ｈ、Ｃ（１〜１２）アルキル、Ｃ（２〜１２）アルケニル、またはＣ（２〜１２）アルキニルを表す）から選択される基であり、
Ｄ２は、酸性基であり、
破線は、Ｌ１、Ｌ２、またはＬ４に対する結合を表す］。
【００１６】
酸性基は好ましくは、好ましくは−ＣＯＯＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２Ｈ、−ＮＲ’ＳＯ３Ｈ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２（ここで、Ｒ’は、ＨまたはＣ（１〜８）アルキルを表す）からなる群から選択される、イオン化して水素イオンを塩基に供与し、塩を形成し得る基である。
【００１７】
具体的な実施形態では、ｍ１が２であり、ｍ２が０であるか、またはｍ１が０であり、ｍ２が２であるかのいずれかである。
【００１８】
好ましくは、Ｍは、金属放射性核種および金属キレーターを含むキレート化金属放射性核種である放射性核種をベースとする治療用または診断用部分Ｍ１である。
【００１９】
別法では、Ｍは、場合によって補欠分子族と組み合わされているγ放出性または陽電子放出性非金属放射性核種である放射性核種をベースとする治療用または診断用部分Ｍ２である。
【００２０】
特定の実施形態では、Ｌ３は、非置換か、または少なくとも１個のＨａｌ、ＯＲ’、ＮＨＲ’、もしくはＣＯ２Ｒ’によって置換されていて、非隣接のＣＨ２基のうちの１個または複数が独立に、−Ｏ−、−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｏ−、−ＮＲ’−、−ＮＲ’−ＣＯ−から選択される基によって置き換えられていてよい直鎖または分枝Ｃ（１〜８）アルキルである基Ｌ３’であるか、あるいはＬ３が下式（ａ）、（ｂ）、または（ｃ）の基である
【００２１】
【化４】
2014531407.tif 000005
［式中、
Ｒ”は、Ｈか、あるいは非置換か、または少なくとも１個のＣＮ、Ｈａｌ、もしくはＮＯ２によって置換されている直鎖または分枝Ｃ（１〜８）アルキルであり、ｐおよびｑは互いに独立に０、１、２、３、４、５、または６である］。
【００２２】
さらなる態様では、本発明は、本発明の化合物を合成するための方法を提供する。
【００２３】
まださらなる態様では、本発明は、診断イメージング量または治療有効量の少なくとも１種の本発明の化合物と、薬学的に許容可能なそのための担体とを含む医薬組成物を提供する。
【００２４】
さらなる態様では、本発明は、診断イメージングまたは放射性核種療法を必要とする対象に簡便かつ有効に投与するための本発明の化合物および／または医薬組成物の使用を提供する。本発明の方法の対象は好ましくは、動物またはヒトなどの哺乳動物、好ましくはヒトである。
【００２５】
さらなる態様では、本発明は、本発明の化合物を調製するために必要な成分の全てを含有する単一もしくは複数バイアル、または多区画キットを提供する。
【００２６】
本発明の他の特徴および利点は、以下のその詳細な説明および特許請求の範囲から明らかになるであろう。
【図面の簡単な説明】
【００２７】
【図１】ＰＢＳおよびヒト血漿中での１７７Ｌｕ放射標識されたホラートコンジュゲートのｉｎ  ｖｉｔｒｏ安定性を示すグラフである（−■−はＰＢＳ中の１７７Ｌｕ−ＤＯＴＡ−ホラートを表し、−▲−は血漿中の１７７Ｌｕ−ＤＯＴＡ−ホラートを表し、−●−はＰＢＳ中の１７７Ｌｕ−ＤＯＴＡ−ＡＢ−ホラートを表し、−◆−は血漿中の１７７Ｌｕ−ＤＯＴＡ−ＡＢ−ホラートを表す）。
【図２】２時間目および４時間目でのＦＲ−陽性ＫＢ細胞への１７７Ｌｕ−ＤＯＴＡ−ホラートおよび１７７Ｌｕ−ＤＯＴＡ−ＡＢ−ホラート１６の細胞取り込みおよび内在化（縦縞の棒は２時間目での１７７Ｌｕ−ＤＯＴＡ−ホラートを表し、横縞の棒は２時間目での１７７Ｌｕ−ＤＯＴＡ−ＡＢ−ホラートを表し、斜め縞の棒は４時間目での１７７Ｌｕ−ＤＯＴＡ−ホラートを表し、中実の棒は４時間目での１７７Ｌｕ−ＤＯＴＡ−ＡＢ−ホラートを表す）。
【図３】１７７Ｌｕ−ＤＯＴＡ−ＡＢ−ホラートおよび対照化合物１７７Ｌｕ−ＤＯＴＡ−ホラートを注射してから４時間および２４時間後の、ＫＢ腫瘍を有するマウスにおける生体内分布試験（点付きの棒は注射後４時間目での１７７Ｌｕ−ＤＯＴＡ−ホラートを表し、縞の棒は注射後２４時間目での１７７Ｌｕ−ＤＯＴＡ−ホラートを表し、中空の棒は注射後４時間目での１７７Ｌｕ−ＤＯＴＡ−ＡＢ−ホラートを表し、中実の棒は注射後２４時間目での１７７Ｌｕ−ＤＯＴＡ−ＡＢ−ホラートを表す）。
【図４】（Ａ）、（Ｂ）：腫瘍を有するマウスのＳＰＥＣＴ／ＣＴイメージ：注射後４時間目（左）での、および注射後２４時間目（右）での、ＫＢ腫瘍異種移植片（Ｔ）および腎臓（Ｋ）への１７７Ｌｕ放射標識されたＤＯＴＡ−ＡＢ−ホラート１６（Ａ）、および１６１Ｔｂ放射標識されたＤＯＴＡ−ＡＢ−ホラート１６（Ｂ）の取り込み。
【図５】（Ａ）、（Ｂ）：経時的な、すなわち１９日間にわたるＫＢ腫瘍を有するヌードマウスにおける１７７Ｌｕ放射標識されたＤＯＴＡ−ＡＢ−ホラート１６（群Ａ）または対照１７７Ｌｕ放射標識されたＤＯＴＡ−ホラート（群Ｂ）の効果（−▲−は群Ａを表し、−◆−は群Ｂを表す）。
【発明を実施するための形態】
【００２８】
本発明は、第１の態様では、ホラート、アルブミンバインダー、および放射性核種をベースとする治療用または診断用部分を含む新たな三官能性ホラートコンジュゲート（本明細書において下記では、本発明の化合物とも称される）を対象とする。
【００２９】
放射性核種をベースとする治療用または診断用部分（本明細書において下記では、「放射性核種部分」とも称される）は、放射性金属イオン、常磁性金属イオン、γ放出性もしくは陽電子放出性放射性ハロゲン、陽電子放出性放射性非金属、過分極ＮＭＲ活性核、ｉｎ  ｖｉｖｏ光学イメージングに適したレポーター、または血管内検出に適したβエミッターなどの、任意の知られている金属または非金属放射性核種も含んでいてよい。
【００３０】
診断目的のために好ましい放射性核種部分は、ｉｎ  ｖｉｖｏ投与後に、外部から、非侵襲性の手法で検出することができる本発明で使用するための任意の知られている部分である。最も好ましい放射性核種部分は、キレート化金属放射性核種（すなわち、放射性金属）、またはγ放出性もしくは陽電子放出性非金属放射性核種、すなわち詳細には、ＳＰＥＣＴもしくはＰＥＴを使用する検出に適したものである。一部の実施形態では、ホラート、アルブミンバインダー、および放射性核種部分は、放射状に配置されている、すなわち、アルブミンバインダーおよび放射性核種部分の両方は、ホラート分子のアミノ酸ポーションに付着している。他の実施形態では、ホラート、アルブミンバインダー、および放射性核種部分は、線状に配置されている、すなわち、アルブミンバインダーおよび放射性核種部分のうちの１つのみが、ホラート分子のアミノ酸ポーションに付着している。例えば、Ａ２がアルブミンバインダーであり、Ｍが好ましくはキレート化金属放射性核種（すなわち、放射性金属）である場合に、どちらの配置が適しているかは、当業者であれば分かるであろう。
【００３１】
治療目的のために好ましい放射性核種部分は、ｉｎ  ｖｉｖｏ投与後に、放射性核種治療に応答する任意の疾患、例えば癌を治療するために使用することができる本発明で使用するための任意の知られている部分である。多くの好ましい放射性核種部分は、キレート化金属放射性核種（すなわち、放射性金属）、またはγ放出性もしくは陽電子放出性非金属放射性核種である。一部の実施形態では、ホラート、アルブミンバインダー、および放射性核種部分は、放射状に配置されている、すなわち、アルブミンバインダーおよび放射性核種部分の両方は、ホラート分子のアミノ酸ポーションに付着している。他の実施形態では、ホラート、アルブミンバインダー、および放射性核種部分は、線状に配置されている、すなわち、アルブミンバインダーおよび放射性核種部分のうちの１つのみが、ホラート分子のアミノ酸ポーションに付着している。例えば、Ａ２がアルブミンバインダーであり、Ｍが好ましくはキレート化金属放射性核種（すなわち、放射性金属）である場合に、どちらの配置が適しているかは、当業者であれば分かるであろう。
【００３２】
本発明は特に、式Ｉの化合物を対象とする
【００３３】
【化５】
2014531407.tif 000006
［式中、
Ｚは、プテロアートまたはその誘導体であり、
Ｌ１、Ｌ４は互いに独立に、共有結合か、あるいは非置換か、または少なくとも１個のＣＮ、Ｈａｌ、ＯＲ’、ＮＨＲ’、ＣＯ２Ｒ’、もしくはＮＯ２（ここで、Ｒ’は、ＨまたはＣ（１〜８）アルキルを表す）によって置換されている直鎖または分枝Ｃ（１〜８）アルキルであり、
Ｌ２は、共有結合か、あるいは非置換か、または少なくとも１個のＯＲ’、ＮＨＲ’、もしくはＣＯ２Ｒ’によって置換されていて、非隣接のＣＨ２基のうちの１個または複数が独立に、−Ｏ−、−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＯ−、−ＮＲ’−、−ＮＲ’−ＣＯ−、−ＣＯ−ＮＲ’（ここで、Ｒ’は、ＨまたはＣ（１〜８）アルキルを表す）から選択される基によって置き換えられていてよい直鎖または分枝Ｃ（１〜８）アルキルなどの連結基であり、
Ｌ３は、共有結合か、あるいは非置換か、または少なくとも１個のＣＮ、Ｈａｌ、ＯＲ’、ＮＨＲ’、ＣＯ２Ｒ’、もしくはＮＯ２によって置換されていて、非隣接のＣＨ２基のうちの１個または複数が独立に、−Ｏ−、−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＯ−、−ＮＲ’−、−ＮＲ’−ＣＯ−、−ＣＯ−ＮＲ’−、−ＮＲ’−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＯ−ＮＲ’−、−ＮＲ’−ＣＯ−ＮＲ’−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−、−Ｓ−Ｒ’−、−ＳＯ３Ｒ’−、および５員のアザ複素環（ここで、Ｒ’は、ＨまたはＣ（１〜８）アルキルを表す）から選択される基によって置き換えられていてよい直鎖または分枝Ｃ（１〜８）アルキルなどの連結基であり、
Ｙ１、Ｙ３は互いに独立に、Ｏ、Ｎ、またはＳであり、
Ａ１、Ａ２、Ａ３は互いに独立に、Ｈ、キャッピング基、またはアルブミンバインダーであり、
Ｍは、放射性核種をベースとする治療用または診断用部分、好ましくはＭ１またはＭ２であり、ここで、Ｍ１は、キレート化金属放射性核種であり、Ｍ２は、場合によって補欠分子族と組み合わされているγ放出性または陽電子放出性非金属放射性核種であり、
ｍ１、ｍ２は互いに独立に、０、１、２、または３であるが、
ただし、Ａ１、Ａ２、およびＡ３のうちの少なくとも１個、好ましくは１個は、アルブミンバインダーであることを条件とする］。
【００３４】
別段に規定されていない限り、本明細書において下記で示されている定義は全て、本明細書（全ての構造式を含めて）を通じて当てはまる。
【００３５】
用語「プテロアート」（「プテロイル」、または「プテロイン酸〜」）は、例えば、プテリジンまたはピロロピリミジン二環など、さらなる５員または６員の複素環と縮合しているピリミジンを包含する縮合ピリミジン複素環をベースとする化合物を指す。そのようなプテロアートを次いで、アミノベンゾイル部分に連結することができ、これを次いで、グルタミン酸残基などの選択されたリンカーとパラ位でさらに誘導体化すると、ホラートを得ることができる。したがって、ホラートは、プテロイル−グルタミン酸骨格（より具体的には、Ｎ−［４（プテリジン−６−イルメチルアミノ）ベンゾイル］−グルタミン酸）によって表される。したがって、プテロアート構造はホラート構造の前駆体であるので、プテロアート誘導体は、類似の誘導体を、例えば、テトラヒドロプテリン、ジヒドロホラート、テトラヒドロホラート、ならびにそれらのデアザ類似体およびジデアザ類似体などの場合によって置換されている葉酸、ホリン酸、プテロポリグルタミン酸、およびホラート受容体結合性プテリジンであるホラート構造で典型的に知られているものとして包含する。用語「デアザ」および「ジデアザ」類似体は、炭素原子が天然に存在する葉酸構造中の１個または２個の窒素原子で置換されている当分野で認められている類似体を指す。例えば、デアザ類似体には、１−デアザ、３−デアザ、５−デアザ、８−デアザ、および１０−デアザ類似体が包含される。ジデアザ類似体には、例えば、１，５−ジデアザ、５，１０−ジデアザ、８，１０−ジデアザ、および５，８−ジデアザ類似体が包含される。
【００３６】
より具体的には、本発明は、式ＩＩの化合物を対象とする
【００３７】
【化６】
2014531407.tif 000007
［式中、
Ｘ１〜Ｘ５は互いに独立に、Ｃ、Ｎ、またはＯ、好ましくはＮまたはＯであり、
Ｒ１、Ｒ２は互いに独立に、Ｈ、ハロゲン、Ｃ（１〜１２）アルキル、Ｃ（２〜１２）アルケニル、Ｃ（２〜１２）アルキニル、−ＯＲ５、−ＣＯＲ５、−ＣＯＯＲ５、−ＮＨＲ５、−ＣＯＮＨＲ５、−ＣＯＮＨＲ５（ここで、Ｒ５は、Ｈ、ハロ、Ｃ（１〜１２）アルキル、Ｃ（２〜１２）アルケニル、Ｃ（２〜１２）アルキニル、−ＯＲ’、−ＣＯＲ’、−ＣＯＯＲ’、または−ＮＨＲ’（ここで、Ｒ’は、ＨまたはＣ（１〜８）アルキルである）を表す）であり、
Ｒ３、Ｒ４は互いに独立に、Ｈ、ニトロソ、Ｃ（１〜１２）アルキル、−ＯＲ’、−ＣＯＲ’、またはハロ置換−ＣＯＲ’（ここで、Ｒ’は、ＨまたはＣ（１〜８）アルキルを表す）であり、
Ｌ１、Ｌ４は互いに独立に、共有結合か、あるいは非置換か、または少なくとも１個のＣＮ、Ｈａｌ、ＯＲ’、ＮＨＲ’、ＣＯ２Ｒ’、もしくはＮＯ２（ここで、Ｒ’は、ＨまたはＣ（１〜８）アルキルを表す）によって置換されている直鎖または分枝Ｃ（１〜８）アルキルであり、
Ｌ２は、共有結合か、あるいは非置換か、または少なくとも１個のＯＲ’、ＮＨＲ’、もしくはＣＯ２Ｒ’によって置換されていて、非隣接のＣＨ２基のうちの１個または複数が独立に、−Ｏ−、−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＯ−、−ＮＲ’−、−ＮＲ’−ＣＯ−、−ＣＯ−ＮＲ’（ここで、Ｒ’は、ＨまたはＣ（１〜８）アルキルを表す）から選択される基によって置き換えられていてよい直鎖または分枝Ｃ（１〜８）アルキルなどの連結基であり、
Ｌ３は、共有結合か、あるいは非置換か、または少なくとも１個のＣＮ、Ｈａｌ、ＯＲ’、ＮＨＲ’、ＣＯ２Ｒ’、もしくはＮＯ２によって置換されていて、非隣接のＣＨ２基のうちの１個または複数が独立に、−Ｏ−、−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＯ−、−ＮＲ’−、−ＮＲ’−ＣＯ−、−ＣＯ−ＮＲ’−、−ＮＲ’−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＯ−ＮＲ’−、−ＮＲ’−ＣＯ−ＮＲ’−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−、−Ｓ−Ｒ’−、−ＳＯ３Ｒ’−、および５員のアザ複素環（ここで、Ｒ’は、ＨまたはＣ（１〜８）アルキルを表す）から選択される基によって置き換えられていてよい直鎖または分枝Ｃ（１〜８）アルキルなどの連結基であり、
Ｙ１、Ｙ３は互いに独立に、Ｏ、Ｎ、またはＳであり、
Ａ１、Ａ２、Ａ３は互いに独立に、Ｈ、キャッピング基、またはアルブミンバインダーであり、
Ｍは、放射性核種をベースとする治療用または診断用部分Ｍ１またはＭ２であり、ここで、Ｍ１は、キレート化金属放射性核種であり、Ｍ２は、場合によって補欠分子族と組み合わされているγ放出性または陽電子放出性非金属放射性核種であり、
ｍ１、ｍ２は互いに独立に、０、１、２、または３であり、
ｋは、０または１であり、
ｒは、１〜７の値を有するが、ただし、
Ａ１、Ａ２、およびＡ３のうちの少なくとも１個、好ましくは１個は、アルブミンバインダーであることを条件とする］。
【００３８】
略語「Ｎ」および「Ｃ」は、全ての可能な飽和度を表しており、すなわち、Ｎは−ＮＨ−および−Ｎ＝結合を包含し、Ｃは−ＣＨ２−および−ＣＨ＝結合を包含すると理解される。
【００３９】
さらに、（Ｈ）ｒは、示されている環上の全ての水素置換基（すなわちＸ３、Ｃ６、Ｃ７、およびＸ４上）を表すと理解される。例えば、完全に飽和している５，８−ジデアザ類似体（Ｘ３＝Ｘ４＝Ｃ）ではｒ＝７であり、Ｘ３＝Ｘ４＝Ｎを有する完全に不飽和の類似体では、ｒ＝１である。
【００４０】
用語「アルキル」は、単独で、または組み合わせて使用されている場合、示されている数の炭素原子を含有する直鎖または分枝アルキル基を指す。したがって、用語「Ｃ（１〜１２）アルキル」は、その炭素鎖が直鎖または分枝であり、１〜１２個の炭素原子を含む炭化水素ラジカルを指す。好ましいアルキル基には、その炭素鎖が直鎖または分枝であり、１〜８個の炭素原子を含む炭化水素ラジカルを指すＣ（１〜８）アルキル基、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、第三級ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、２，３−ジメチルブタン、ネオヘキシル、ヘプチル、オクチルが包含される。より好ましいアルキル基は、１〜６個のＣ原子、より好ましくは１〜４個の炭素原子を含有するＣ（１〜６）アルキル基である。−（ＣＨＲ）ｘ−によって示されるものなどの場合によって置換されているアルキル鎖は、示されている値ｘの−ＣＨ２−基を有し、−ＣＨ２−基がそれぞれ、互いに独立に、示されている基Ｒで置換されていてよいアルキル鎖を表す。したがって、Ｒ基が多数である場合には、それらのＲ基は、同じか、または異なってよい。
【００４１】
用語「アルケニル」は、単独で、または他の基と組み合わされて、１個または複数の炭素−炭素二重結合を有する、本明細書において上記で定義したとおりの直鎖または分枝アルキル基を指す。したがって、用語「Ｃ（２〜１２）アルケニル」は、その炭素鎖が直鎖または分枝であり、１〜１２個の炭素原子および１個または複数の炭素−炭素二重結合を含む炭化水素ラジカルを指す。好ましいアルケニル基には、メチレン、エチレン、プロピレン、イソプロピレン、ブチレン、ｔ−ブチレン、ｓｅｃ−ブチレン、イソブチレン、アミレン、イソアミレン、ペンチレン、イソペンチレン、ヘキシレンなどのＣ（２〜８）アルケニル基が包含される。好ましいアルケニル基は、２〜６個、より好ましくは２〜４個の炭素原子を含有する。
【００４２】
用語「アルキニル」は、本明細書において使用する場合、１個または複数の炭素−炭素三重結合を有する、本明細書において上記で定義したとおりの直鎖または分枝アルキル基を指す。好ましいアルキニル基は、２〜６個、より好ましくは２〜４個の炭素原子を含有する。
【００４３】
上記で示したとおり、「アルキル」についての定義は、単独で使用する場合および他の基と組み合わせて使用する場合の両方に当てはまる。したがって、アルコキシ基（または−Ｏ−アルキル）は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシなど、酸素で置換されている上記で定義したとおりのアルキル基を指す。アルカノイル基は、本明細書において使用する場合、アセチル、プロパノイル、ブタノイル、ペンタノイルなど、カルボニルで末端置換されている上記で定義したとおりのアルキル基を指すホルミルおよび−ＣＯ−アルキル−基を包含する。アルキルアミノ基（または−ＮＨＲ−アルキルもしくは−Ｎ（Ｒ）２−アルキル）は、窒素で置換されている上記で定義したとおりのアルキル基を指し、これには、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルアミノなどのモノアルキルアミノおよびジメチルアミノ、ジエチルアミノ、メチルプロピルアミノなどのジアルキルアミノの両方が包含される。
【００４４】
用語「ハロゲン」または「ハロ」は、本明細書において使用する場合、任意の第７族元素を指し、これには、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨードが包含される。
【００４５】
用語「ハロ置換されている」は、本明細書において使用する場合、少なくとも１個の水素の代わりにハロゲン部分を有するアルキル基を指す。
【００４６】
好ましい実施形態では、Ｒ１およびＲ２は互いに独立に、Ｈ、Ｃ（１〜１２）アルキル、−ＯＲ５、−ＮＨＲ５、より好ましくは−ＯＲ５、−ＮＨＲ５であってよく；かつ／またはＲ３は、Ｈ、Ｃ（１〜１２）アルキル、または−ＣＯ−Ｃ（１〜８）アルキルであり；かつ／またはＲ４は、Ｈ、ニトロソ、−Ｏ−Ｃ（１〜８）アルキル、または−ＣＯ−Ｃ（１〜８）アルキルである。
【００４７】
用語「アルブミンバインダー」は、本明細書において使用する場合、ヒト血清アルブミンに非共有結合する基を指す（典型的には、約１０μＭ未満の結合親和性で）。アルブミン結合特性は、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７７（３８）、３５０３５〜３５０４２頁、（２００２）に記載されているとおり、表面プラスモン共鳴によって測定することができる。本発明の化合物において使用するために適した典型的なアルブミンバインダーには、１２〜４０個の炭素原子および遠位酸性基を有する直鎖および分枝親油性基が包含される。本発明の化合物において使用するために適したアルブミンバインダーは、式ＩＩＩの化合物から選択される
【００４８】
【化７】
2014531407.tif 000008
［式中、
Ｙ２、Ｙ２’は互いに独立に、Ｎ、Ｏ、またはＳであり、
Ｓ１、Ｓ２は互いに独立に、単結合か、あるいは非置換か、または少なくとも１個のＣＮ、Ｈａｌ、ＯＲ’、ＮＨＲ’、ＣＯ２Ｒ’、ＳＨ、ＳＯ３Ｈ、もしくはＮＯ２によって置換されていて、非隣接のＣＨ２基のうちの１個または複数が独立に、−Ｏ−、−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＯ−、−ＮＲ’−、−ＮＲ’−ＣＯ−、−ＣＯ−ＮＲ’−、−ＮＲ’−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＯ−ＮＲ’−、−ＮＲ’−ＣＯ−ＮＲ’−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−、−Ｓ−Ｒ’−、−ＳＯ３Ｒ’−（ここで、Ｒ’は、ＨまたはＣ（１〜８）アルキルを表す）によって置き換えられていてよい直鎖または分枝Ｃ（１〜１２）アルキルから選択されるスペーサーであり、
Ｄ１は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ（１〜１２）アルキル、Ｃ（２〜１２）アルケニル、Ｃ（２〜１２）アルキニル、−ＯＲ５、−ＣＯＲ５、−ＣＯＯＲ５、−ＮＨＲ５、−ＣＯＮＨＲ５（ここで、Ｒ５は、Ｈ、Ｃ（１〜１２）アルキル、Ｃ（２〜１２）アルケニル、またはＣ（２〜１２）アルキニルを表す）から選択される基であり、
Ｄ２は、酸性基であり、
破線は、Ｌ１、Ｌ２、またはＬ４（本発明の化合物中の）への結合を表す］。
【００４９】
したがって、具体的な実施形態では、本発明は式ＩＶａ、ＩＶｂ、およびＩＶｃの化合物を企図している
【００５０】
【化８】
2014531407.tif 000009
［式中、
Ｘ１〜Ｘ５は互いに独立に、Ｃ、Ｎ、またはＯ、好ましくはＮまたはＯであり、
Ｙ１、Ｙ３は互いに独立に、Ｎ、Ｏ、またはＳであり、
Ｙ２、Ｙ２’は互いに独立に、Ｎ、Ｏ、またはＳであり、
Ｒ１、Ｒ２は互いに独立に、Ｈ、ハロゲン、Ｃ（１〜１２）アルキル、Ｃ（２〜１２）アルケニル、Ｃ（２〜１２）アルキニル、−ＯＲ５、−ＣＯＲ５、−ＣＯＯＲ５、−ＮＨＲ５、−ＣＯＮＨＲ５（ここで、Ｒ５は、Ｈ、ハロ、Ｃ（１〜１２）アルキル、Ｃ（２〜１２）アルケニル、Ｃ（２〜１２）アルキニル、−ＯＲ’、−ＣＯＲ’、−ＣＯＯＲ’、または−ＮＨＲ’（ここで、Ｒ’は、ＨまたはＣ（１〜８）アルキルである）を表す）であり、
Ｒ３、Ｒ４は互いに独立に、Ｈ、ニトロソ、Ｃ（１〜１２）アルキル、−ＯＲ’、−ＣＯＲ’、またはハロ置換−ＣＯＲ’（ここで、Ｒ’は、ＨまたはＣ（１〜８）アルキルを表す）であり、
Ａ１は、Ｈまたはキャッピング基であり、
Ａ２は、Ｈまたはキャッピング基であり、
Ａ３は、Ｈまたはキャッピング基であり、
Ｍは、放射性核種をベースとする治療用または診断用部分Ｍ１またはＭ２であり、ここで、Ｍ１は、キレート化金属放射性核種であり、Ｍ２は、場合によって補欠分子族と組み合わされているγ放出性または陽電子放出性非金属放射性核種であり、
ｍは、１、２、または３であり、
ｍ１、ｍ２は互いに独立に、０、１、２、または３であり、
Ｌ１、Ｌ４は互いに独立に、共有結合か、あるいは非置換か、または少なくとも１個のＣＮ、Ｈａｌ、ＯＲ’、ＮＨＲ’、ＣＯ２Ｒ’、もしくはＮＯ２（ここで、Ｒ’は、ＨまたはＣ（１〜８）アルキルを表す）によって置換されている直鎖または分枝Ｃ（１〜８）アルキルであり、
Ｌ２は、共有結合か、あるいは非置換か、または少なくとも１個のＯＲ’、ＮＨＲ’、もしくはＣＯ２Ｒ’によって置換されていて、非隣接のＣＨ２基のうちの１個または複数が独立に、−Ｏ−、−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＯ−、−ＮＲ’−、−ＮＲ’−ＣＯ−、−ＣＯ−ＮＲ’（ここで、Ｒ’は、ＨまたはＣ（１〜８）アルキルを表す）から選択される基によって置き換えられていてよい直鎖または分枝Ｃ（１〜８）アルキルなどの連結基であり、
Ｌ３は、共有結合か、あるいは非置換か、または少なくとも１個のＣＮ、Ｈａｌ、ＯＲ’、ＮＨＲ’、ＣＯ２Ｒ’、もしくはＮＯ２によって置換されていて、非隣接のＣＨ２基のうちの１個または複数が独立に、−Ｏ−、−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＯ−、−ＮＲ’−、−ＮＲ’−ＣＯ−、−ＣＯ−ＮＲ’−、−ＮＲ’−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＯ−ＮＲ’−、−ＮＲ’−ＣＯ−ＮＲ’−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−、−Ｓ−Ｒ’−、−ＳＯ３Ｒ’−、および５員のアザ複素環（ここで、Ｒ’は、ＨまたはＣ（１〜８）アルキルを表す）から選択される基によって置き換えられていてよい直鎖または分枝Ｃ（１〜８）アルキルなどの連結基であり、
Ｓ１、Ｓ２は互いに独立に、単結合か、あるいは非置換か、または少なくとも１個のＣＮ、Ｈａｌ、ＯＲ’、ＮＨＲ’、ＣＯ２Ｒ’、ＳＨ、ＳＯ３Ｈ、もしくはＮＯ２によって置換されていて、非隣接のＣＨ２基のうちの１個または複数が独立に、−Ｏ−、−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＯ−、−ＮＲ’−、−ＮＲ’−ＣＯ−、−ＣＯ−ＮＲ’−、−ＮＲ’−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＯ−ＮＲ’−、−ＮＲ’−ＣＯ−ＮＲ’−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−、−Ｓ−Ｒ’−、−ＳＯ３Ｒ’−（ここで、Ｒ’は、ＨまたはＣ（１〜８）アルキルを表す）によって置き換えられていてよい直鎖または分枝Ｃ（１〜１２）アルキルから選択されるスペーサーであり、
Ｄ１は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ（１〜１２）アルキル、Ｃ（２〜１２）アルケニル、Ｃ（２〜１２）アルキニル、−ＯＲ５、−ＣＯＲ５、−ＣＯＯＲ５、−ＮＨＲ５、−ＣＯＮＨＲ５（ここで、Ｒ５は、Ｈ、Ｃ（１〜１２）アルキル、Ｃ（２〜１２）アルケニル、またはＣ（２〜１２）アルキニルを表す）から選択される基であり、
Ｄ２は、酸性基であり、
ｋは、０または１であり、
ｒは、１〜７の値を有する］。
【００５１】
基Ｌ１およびＬ４は互いに独立に、好ましくは、共有結合か、あるいは非置換か、または少なくとも１個のＣＮ、Ｈａｌ、ＯＲ’、ＮＨＲ’、ＣＯ２Ｒ’、もしくはＮＯ２（ここで、Ｒ’は、ＨまたはＣ（１〜８）アルキルを表す）によって置換されている直鎖または分枝Ｃ（１〜８）アルキル、好ましくは、共有結合か、あるいは直鎖または分枝の非置換Ｃ（１〜６）アルキル、最も好ましくは共有結合である。
【００５２】
基Ｌ２は、好ましくは共有結合か、あるいは非隣接のＣＨ２基のうちの１個または複数が独立に、−Ｏ−、−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＯ−、−ＮＲ’−、−ＮＲ’−ＣＯ−、−ＣＯ−ＮＲ’（ここで、Ｒ’は、ＨまたはＣ（１〜８）アルキルを表す）から選択される基によって置き換えられていてよい直鎖または分枝Ｃ（１〜８）アルキルなどの連結基である。
【００５３】
好ましくは、ｍ１およびｍ２は、両方一緒には０ではない。具体的な実施形態では、ｍ１は２であり、ｍ２は０であり、他の具体的な実施形態では、ｍ１は０であり、ｍ２は２である。
【００５４】
Ｙ１は、Ｎ、Ｏ、またはＳ、好ましくはＯであり；Ｙ３はＮ、Ｏ、またはＳ、好ましくはＯであり；Ｙ２はＮ、Ｏ、またはＳ、好ましくはＯであり；Ｙ２’はＮ、Ｏ、またはＳ、好ましくはＮである。
【００５５】
酸性基Ｄ２は、イオン化して水素イオンを塩基に供与し、塩を形成し得る基であり、好ましくは−ＣＯＯＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２Ｈ、−ＮＲ’ＳＯ３Ｈ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２（ここで、Ｒ’は、ＨまたはＣ（１〜８）アルキルを表す）からなる群から選択される。
【００５６】
基Ｄ１は、オルト位、メタ位、またはパラ位に、好ましくはパラ位にあってよい。Ｄ１は好ましくは、Ｈ、ハロゲン、またはＣ（１〜１２）アルキル、より好ましくはハロゲン、より好ましくはヨウ素（最も好ましくは、パラ位のヨウ素）から選択される基である。
【００５７】
好ましくは、Ｓ１およびＳ２は互いに独立に、単結合か、あるいは非隣接のＣＨ２基のうちの１個または複数が独立に、−Ｏ−、−ＣＯ−、−ＣＯＯ−、−ＮＲ’−、−ＮＲ’−ＣＯ−、−ＣＯ−ＮＲ’−、−ＣＨ＝ＣＨ−（ここで、Ｒ’は、ＨまたはＣ（１〜８）アルキルを表す）によって置き換えられていてよい直鎖または分枝Ｃ（１〜８）アルキルから選択されるスペーサーである。
【００５８】
具体的な実施形態では、Ｓ１およびＳ２は互いに独立に、単結合か、あるいは直鎖または分枝Ｃ（１〜６）アルキルから選択されるスペーサーである。
【００５９】
したがって、具体的な実施形態では、本発明の化合物において使用するためのアルブミンバインダーは、式ＩＩＩａの基である：
【００６０】
【化９】
2014531407.tif 000010
［式中、
Ｓ１およびＳ２は互いに独立に、単結合か、あるいは非隣接のＣＨ２基のうちの１個または複数が独立に、−Ｏ−、−ＣＯ−、−ＣＯＯ−、−ＮＲ’−、−ＮＲ’−ＣＯ−、−ＣＯ−ＮＲ’−、−ＣＨ＝ＣＨ−（ここで、Ｒ’は、ＨまたはＣ（１〜８）アルキルを表す）によって置き換えられていてよい直鎖または分枝Ｃ（１〜８）アルキルから選択されるスペーサー、好ましくは単結合か、あるいは直鎖または分枝Ｃ（１〜６）アルキルから選択されるスペーサーであり、
Ｄ１は、Ｈ、ハロゲン、またはＣ（１〜１２）アルキルから選択される基、好ましくはハロゲン、より好ましくはヨウ素であり、
Ｄ２は、−ＣＯＯＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２Ｈ、−ＮＲ’ＳＯ３Ｈ、好ましくは−ＣＯＯＨであり、破線は、Ｌ１またはＬ２（式ＩまたはＩＩの化合物中の）に対する結合を表す］。
【００６１】
したがって、好ましい実施形態では、式ＩＶａ、ＩＶｂ、およびＩＶｃの化合物は、式Ｖａ、Ｖｂ、およびＶｃの化合物によって表され得る：
【００６２】
【化１０】
2014531407.tif 000011
［式中、
Ｘ１〜Ｘ５は互いに独立に、Ｃ、Ｎ、またはＯ、好ましくはＮまたはＯであり、
Ｙ１、Ｙ３は互いに独立に、Ｏ、Ｎ、またはＳであり、
Ｒ１、Ｒ２は互いに独立に、Ｈ、ハロゲン、Ｃ（１〜１２）アルキル、Ｃ（２〜１２）アルケニル、Ｃ（２〜１２）アルキニル、−ＯＲ５、−ＣＯＲ５、−ＣＯＯＲ５、−ＮＨＲ５、−ＣＯＮＨＲ５（ここで、Ｒ５は、Ｈ、ハロ、Ｃ（１〜１２）アルキル、Ｃ（２〜１２）アルケニル、Ｃ（２〜１２）アルキニル、−ＯＲ’、−ＣＯＲ’、−ＣＯＯＲ’、または−ＮＨＲ’（ここで、Ｒ’は、ＨまたはＣ（１〜８）アルキルである）を表す）であり、
Ｒ３、Ｒ４は互いに独立に、Ｈ、ニトロソ、Ｃ（１〜１２）アルキル、−ＯＲ’、−ＣＯＲ’、またはハロ置換−ＣＯＲ’（ここで、Ｒ’は、ＨまたはＣ（１〜８）アルキルを表す）であり、
Ａ１は、Ｈまたはキャッピング基であり、
Ａ２は、Ｈまたはキャッピング基であり、
Ａ３は、Ｈまたはキャッピング基であり、
Ｍは、放射性核種をベースとする治療用または診断用部分Ｍ１またはＭ２であり、ここで、Ｍ１は、キレート化金属放射性核種であり、Ｍ２は、場合によって補欠分子族と組み合わされているγ放出性または陽電子放出性非金属放射性核種であり、
ｍは、１、２、または３であり、
ｍ１、ｍ２は互いに独立に、０、１、２、または３であり、
Ｌ１、Ｌ４は互いに独立に、共有結合か、あるいは非置換か、または少なくとも１個のＣＮ、Ｈａｌ、ＯＲ’、ＮＨＲ’、ＣＯ２Ｒ’、もしくはＮＯ２（ここで、Ｒ’は、ＨまたはＣ（１〜８）アルキルを表す）によって置換されている直鎖または分枝Ｃ（１〜８）アルキルであり、
Ｌ２は、共有結合か、あるいは非置換か、または少なくとも１個のＯＲ’、ＮＨＲ’、もしくはＣＯ２Ｒ’によって置換されていて、非隣接のＣＨ２基のうちの１個または複数が独立に、−Ｏ−、−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＯ−、−ＮＲ’−、−ＮＲ’−ＣＯ−、−ＣＯ−ＮＲ’（ここで、Ｒ’は、ＨまたはＣ（１〜８）アルキルを表す）から選択される基によって置き換えられていてよい直鎖または分枝Ｃ（１〜８）アルキルなどの連結基であり、
Ｌ３は、共有結合か、あるいは非置換か、または少なくとも１個のＨａｌ、ＯＲ’、ＮＨＲ’、もしくはＣＯ２Ｒ’によって置換されていて、非隣接のＣＨ２基のうちの１個または複数が独立に、トリアゾリルもしくはテトラゾリル基から選択される５員のアザ複素環によって置き換えられていてよい（ここで、Ｒ’は、ＨまたはＣ（１〜８）アルキルを表す）直鎖または分枝Ｃ（１〜８）アルキルなどの連結基であり、
Ｓ１、Ｓ２は互いに独立に、単結合か、あるいは非隣接のＣＨ２基のうちの１個または複数が独立に、−Ｏ−、−ＣＯ−、−ＣＯＯ−、−ＮＲ’−、−ＮＲ’−ＣＯ−、−ＣＯ−ＮＲ’−、−ＣＨ＝ＣＨ−（ここで、Ｒ’は、ＨまたはＣ（１〜８）アルキルを表す）によって置き換えられていてよい直鎖または分枝Ｃ（１〜８）アルキルから選択されるスペーサー、好ましくは単結合、または直鎖もしく分枝Ｃ（１〜６）アルキルから選択されるスペーサーであり、
Ｄ１は、Ｈ、ハロゲン、またはＣ（１〜１２）アルキルから選択される基、好ましくはハロゲン、より好ましくはヨウ素であり、
Ｄ２は、−ＣＯＯＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２Ｈ、−ＮＲ’ＳＯ３Ｈ、好ましくは−ＣＯＯＨであり、破線は、Ｌ１またはＬ２（式ＩまたはＩＩの化合物中）に対する結合を表し、
ｋは、０または１であり、
ｒは、１〜７の値を有する］。
【００６３】
具体的な実施形態では、イメージング部分Ｍは、放射性イメージング金属イオンおよび金属キレーターを含むキレート化放射性イメージング金属Ｍ１である。用語「金属キレーター」（またはキレーター）は、金属イオンまたは放射性核種で錯化するために当技術分野で知られている（かつ所定の用途に有用な）金属キレーターのうちのいずれであってもよい。イオン／放射性核種へのキレーターの結合は、キレーターとイオン／放射性核種との間の解離定数を測定することによって決定することができる。本発明のこの目的のために、キレーターとイオン／放射性核種との間の解離定数ＫＤは、約１０−３〜約１０−１５Ｍ−１である。好ましくは、キレーターとイオン／放射性核種との間の解離定数ＫＤは、約１０−６〜約１０−１５Ｍ−１である。
【００６４】
キレーターの例は、当技術分野でよく知られており、直鎖、三脚、および大環状形態の二座、三座、および四座リガンドを包含する。典型的な例には、ビピリジル（ｂｉｐｙ）；テルピリジル（ｔｅｒｐｙ）；クラウンエーテル；アザ−クラウンエーテル；コハク酸；クエン酸；サリチル酸；ヒスチジン；イミダゾール；エチレングリコール−ビス−（ベータ−アミノエチルエーテル）Ｎ，Ｎ’−四酢酸（ＥＧＴＡ）；ニトロロ酢酸（ｎｉｔｒｏｌｏａｃｅｔｉｃ  ａｃｉｄ）；アセチルアセトナート（ａｃａｃ）；スルファート；ジチオカルバマート；カルボキシラート；アルキルジアミン；エチレンジアミン（ｅｎ）；ジエチレントリアミン（ｄｉｅｎ）；ニトラート；ニトロ；ニトロソ；（Ｃ６Ｈ５）２ＰＣＨ２ＣＨ２Ｐ（Ｃ６Ｈ５）２（ｄｉｐｈｏｓ）；グリム；ジグリム；ビス（アセチルアセトナート）エチレンジアミン（ａｃａｃｅｎ）；エチレンジアミノ四酢酸（ＥＤＴＡ）、ジエチレントリアミノ五酢酸（ＤＴＰＡ）；Ｎ−［２−［ビス（カルボキシメチル）アミノ］−３−（４−エトキシフェニル）プロピル］−Ｎ−［２−［ビス（カルボキシメチル）−アミノ］エチル］−Ｌ−グリシン（ＥＯＢ−ＤＴＰＡ）；Ｎ，Ｎ−ビス［２−［ビス（カルボキシメチル）アミノ］−エチル］−Ｌ−グルタミン酸（ＤＴＰＡ−Ｇｌｕ）；Ｎ，Ｎ−ビス［２−［ビス（カルボキシメチル）アミノ］−エチル］−Ｌ−リシン（ＤＴＰＡ−Ｌｙｓ）；Ｎ，Ｎ−ビス［２−［カルボキシメチル［（メチルカルバモイル）メチル］アミノ］−エチル］グリシン（ＤＴＰＡ−ＢＭＡ）；４−カルボキシ−５，８，１１−トリス（カルボキシメチル）−１−フェニル−２−オキサ−５，８，１１−トリアズアミデカン−１３−酸（ＢＯＰＴＡ）；ＤＴＰＡ  ＢＯＰＴＡ、１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−三酢酸（ＤＯ３Ａ）；１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７，１０−四酢酸（ＤＯＴＡ）；１０−（２−ヒドロキシプロピル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−三酢酸（ＨＰＤＯ３Ａ）；２−メチル−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７，１０−四酢酸（ＭＣＴＡ）；テトラメチル−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７，１０−四酢酸（ＤＯＴＭＡ）；３，６，９，１５−テトラアザビシクロ［９．３．１］ペンタデカ−１（１５）；１１，１３−トリエン−３，６，９−三酢酸（ＰＣＴＡ）；ＰＣＴＡ１２；シクロ−ＰＣＴＡ１２；Ｎ，Ｎ’−ビス（２−アミノエチル）−１，２−エタンジアミン（ＴＥＴＡ）；１，４，７，１０−テトラアザシクロトリデカン−Ｎ，Ｎ’，Ｎ’’，Ｎ’’’−四酢酸（ＴＲＩＴＡ）；１，１２−ジカルボニル、１５−（４−イソチオシアネートベンジル）１，４，７，１０，１３−ペンタアザシクロヘキサデカン−Ｎ，Ｎ’，Ｎ’’三酢酸（ＨＥＴＡ）；１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−Ｎ，Ｎ’，Ｎ’’，Ｎ’’’−四酢酸モノ−（Ｎ−ヒドロキシスクシンイミジル）エステル（ＤＯＴＡ−ＮＨＳ）；Ｎ，Ｎ’−ビス（２−アミノエチル）−１，２−エタンジアミン−Ｎ−ヒドロキシ−スクシンイミドエステル（ＴＥＴＡ−ＮＨＳ）；［（２Ｓ，５Ｓ，��Ｓ，１１Ｓ）−４，７，１０−トリス−カルボキシメチル−２，５，８，１１−テトラメチル−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１−イル］酢酸（Ｍ４ＤＯＴＡ）；［（２Ｓ，５Ｓ，８Ｓ，１１Ｓ）−４，７−ビス−カルボキシメチル−２，５，８，１１−テトラメチル−１；４，７，１０−テトラアザシクロ−ドデカン−１−イル］酢酸；（Ｍ４ＤＯ３Ａ）；（Ｒ）−２−［（２Ｓ，５Ｓ，８Ｓ，１１Ｓ）−４，７，１０−トリス−（（Ｒ）−１−カルボキシエチル）−２，５，８，１１−テトラメチル−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１−イル］プロピオン酸（Ｍ４ＤＯＴＭＡ）；１０−ホスホノメチル−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−三酢酸（ＭＰＤＯ３Ａ）；ヒドロキシベンジル−エチレンジアミン−二酢酸（ＨＢＥＤ）およびＮ，Ｎ’−エチレンビス−［２−（ｏ−ヒドロキシフェノール酸）グリシン］（ＥＨＰＧ）などのＤＴＰＡのモノまたはビスアミド誘導体が包含される。
【００６５】
本発明の化合物において使用するために適した金属キレーターには、本明細書において上記で同定したとおりの直鎖、三脚、および大環状形態の二座、三座、および四座リガンドが包含される。具体的な実施形態では、本発明のために使用される金属キレーターには、ＤＴＰＡ、ＤＯＴＡ、ＤＯ３Ａ、ＨＰ−ＤＯ３Ａ、ＥＤＴＡ、ＴＥＴＡ、ＥＨＰＧ、ＨＢＥＤ、ＮＯＴＡ、ＤＯＴＭＡ、ＴＥＴＭＡ、ＰＤＴＡ、ＴＴＨＡ、ＬＩＣＡＭ、ＭＥＣＡＭなどの直鎖または大環状ポリアミノカルボキシラート、好ましくは、ＤＴＰＡ、ＤＯＴＡ、ＤＯ３Ａ、ＨＰ−ＤＯ３Ａ、ＥＤＴＡ、ＴＥＴＡ、ＮＯＴＡ、ＤＯＴＭＡなどの大環状ポリアミノカルボキシラートが包含される。
【００６６】
金属キレーターは、放射性イメージング金属イオンまたは放射性核種で錯化されていてよいか、または錯化されていなくてよく、単一のアミノ酸などの場合によるスペーサーを包含してよい。シンチグラフィーまたは放射性核種療法のための典型的な金属放射性核種には、９９Ｔｃ、５１Ｃｒ、６７Ｇａ、６８Ｇａ、４７Ｓｃ、５１Ｃｒ、１６７Ｔｍ、１４１Ｃｅ、１１１Ｉｎ、１６８Ｙｂ、１７５Ｙｂ、１４０Ｌａ、９０Ｙ、８８Ｙ、１５３Ｓｍ、１６６Ｈｏ、１６５Ｄｙ、１６６Ｄｙ、６２Ｃｕ、６４Ｃｕ、６７Ｃｕ、９７Ｒｕ、１０３Ｒｕ、１８６Ｒｅ、１８８Ｒｅ、２０３Ｐｂ、２１１Ｂｉ、２１２Ｂｉ、２１３Ｂｉ、２１４Ｂｉ、１０５Ｒｈ、１０９Ｐｄ、１１７ｍＳｎ、１４９Ｐｍ、１６１Ｔｂ、１５５Ｔｂ、１５２Ｔｂ、１４９Ｔｂ、１７７Ｌｕ、１９８Ａｕ、および１９９Ａｕが包含される。金属の選択は、所望の治療用途または診断用途に基づき決定されるであろう。例えば、診断目的では、放射性核種には、６４Ｃｕ、６７Ｇａ、６８Ｇａ、９９ｍＴｃ、および１１１Ｉｎが包含され得る一方で、治療目的では、放射性核種には、６４Ｃｕ、９０Ｙ、１０５Ｒｈ  １１１Ｉｎ、１１７ｍＳｎ、１４９Ｐｍ、１５３Ｓｍ、１６１Ｔｂ、１６６Ｄｙ、１６６Ｈｏ、１７５Ｙｂ、１７７Ｌｕ、１８６／１８８Ｒｅ、および１９９Ａｕが包含され得る。当業者であれば、所定の用途のためにどの放射性核種を選択すべきかは分かるであろう。好ましい放射性核種には、１７７Ｌｕ、１６１Ｔｂ、２１３Ｂｉ、および１１１Ｉｎが包含される。
【００６７】
他の具体的な実施形態では、イメージング部分Ｍは、１１Ｃ、１３Ｎ、１５０、１７Ｆ、１８Ｆ、７５Ｂｒ、７６Ｂｒ、７７Ｂｒ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１３１Ｉから選択されるγ放出性または陽電子放出性放射性イメージング非金属Ｍ２である。１１Ｃ、１３Ｎ、１８Ｆ、より好ましくは１８Ｆなどの陽電子放出性放射性イメージング非金属が好ましい。選択された放射性イメージング非金属は、補欠分子族と組み合わせることができ、すなわち、これは、直接、または例えばベンゾアート誘導体もしくは糖基などの適切な補欠分子族を介して、その隣接基（すなわち基Ｌ３および／またはＬ４）に連結していてよい。
【００６８】
用語「糖基」は、環状単糖および環状糖単位（複数可）をベースとする環状オリゴ糖の両方を包含する。用語「糖単位」は、本明細書において使用する場合、直鎖（単／オリゴ）糖の細胞内環状ヘミアセタールまたはヘミケタール形態を指す環状糖単位を指す。単糖は、１個の糖単位を含む一方で、オリゴ糖は、糖単位からなる鎖を指し、好ましくは２〜２０の糖単位、好ましくは２〜１０の糖単位、より好ましくは単糖、二糖、および三糖を含む。オリゴ糖は、直鎖または分枝であってよく、オリゴ糖内の糖単位は互いに、α（１−２）、（１−４）、もしくは（１−６）、またはβ（１−２）、（１−４）、もしくは（１−６）結合によって連結している。好ましくは選択されるオリゴ糖は、直鎖であり、より好ましくは、オリゴ糖は直鎖であり、オリゴ糖内の糖単位は、α（１−４）またはβ（１−４）結合によって連結している。最も好ましい実施形態では、オリゴ糖は直鎖であり、オリゴ糖内の糖単位はα（１−４）結合によって連結している。
【００６９】
好ましくは糖単位は、ピラノシドまたはフラノシド、およびそれらの天然および合成誘導体、好ましくはアロース、アルトロース、グルコース、マンノース、グロース、イドース、ガラクトース、タロース、およびフコースから選択されるピラノシド、またはリボース、アラビノース、キシロース、およびリキソースから選択されるフラノシドである。誘導体という用語は、任意の化学的または酵素的に修飾された単糖単位を指し、好ましくは水素原子、ハロゲン原子、アミノ基、またはチオール基などによる１個または複数のヒドロキシル基の酸化、脱酸素化、置き換え、さらにヒドロキシ基またはアミノ基のアルキル化、アシル化、硫酸化、またはリン酸化によって得られるものが包含される。本発明の好ましい糖単位には、例えば、グルコースおよびガラクトースが包含される。
【００７０】
したがって、具体的な一実施形態では、糖基は、リボース、アラビノース、キシロース、リキソース、アロース、アルトロース、グルコース、マンノース、グロース、イドース、ガラクトース、タロース、フコース、好ましくはグルコースおよびガラクトースから選択される単糖である。
【００７１】
他の具体的な実施形態では、糖基は、同じか、または異なり、それぞれリボース、アラビノース、キシロース、リキソース、アロース、アルトロース、グルコース、マンノース、グロース、イドース、ガラクトース、タロース、フコース、好ましくはグルコースおよびガラクトースからなる群から選択される少なくとも２、好ましくは２〜２０の糖単位を含むオリゴ糖である。
【００７２】
より具体的な実施形態では、オリゴ糖は、（ａ）二糖、例えばラクトース、マルトース、イソマルトース、セロビオース、ゲンチオビオース、メリビオース、プリメベロース、ルチノース；（ｂ）二糖同族体、例えば、マルトトリオース、イソマルトトリオース、マルトテトラオース、イソマルトテトラオース、マルトペンタオース、マルトヘキサオース、マルトヘプタオース、ラクトトリオース、ラクトテトラオース；（ｃ）ウロン酸、例えば、グルクロン酸、ガラクツロン酸；（ｄ）分枝オリゴ糖、例えば、パノース、イソパノース；（ｅ）アミノ単糖、例えば、ガラクトサミン、グルコサミン、マンノサミン、フコサミン、キノボサミン、ノイラミン酸、ムラミン酸、ラクトースジアミン、アコサミン、バシロサミン、ダウノサミン、デソサミン、ホロサミン、ガロサミン、カノサミン、カンソサミン、ミカミノース、ミコサミン、ペロサミン、プノイモサミン、プルプロサミン、ロドサミン；（ｆ）修飾糖、例えば、アベクオース、アミセトース、アルカノース、アスカリロース、ボイビノース、カコトリオース、カルコース、クラジノース、コリトース、シマロース、２−デオキシリボース、２−デオキシグルコース、ジギノース、ジギタロース、ジギトキソース、エバロース、エベルニトロース、ハマメロース、マンニノトリオース、メリビオース、ミカロース、ミシノース、ニゲロース、ノビオース、オレアンドロース、パラトース、ロジノース、ルチノース、サルメントース、セドヘプツロース、ソラトリオース、ソホロース、ストレプトース、ツラノース、チベロースであってよい。
【００７３】
より好ましい実施形態では、糖基は、単糖またはオリゴ糖であり、したがって、グルコース、ガラクトース、グルコサミン、ガラクトサミン、グルクロン酸、グルコン酸、ガラクツロン酸、ラクトース、ラクトテトラオース、マルトース、マルトトリオース、マルトテトラオース、イソマルトース、イソマルトトリオース、イソマルトテトラオース、およびノイラミン酸からなる群から選択される１つまたは複数の（同じか、または異なる）糖単位（複数可）を含む。
【００７４】
本発明の化合物の鏡像異性体、ジアステレオ異性体、回転異性体、互変異性体、およびラセミ化合物を包含する全ての異性体が、本発明の一部であると企図されていることは理解される。本発明は、光学的に純粋な形態およびラセミ混合物を包含する混合物での立体異性体を包含する。従来の技法を使用して、光学的に純粋か、または光学的に濃縮された出発物質を反応させるか、または式Ｉの化合物の異性体を分離するかのいずれかによって、異性体を調製することができる。このことは特に、糖基または任意の他の基に、例えば、天然Ｌ型または非天然Ｄ型で存在し得る式Ｉの化合物（および後続の式）中に存在するアミノ酸基、すなわち、グルタミン酸ポーション（またはその誘導体）に当てはまる。
【００７５】
用語「キャッピング基」（または末端基）は、本明細書において使用する場合、さもなければＨであるか、またはアルブミンバインダーに連結している官能基Ｌ１、Ｌ２、またはＬ４に付着している部分を指す。より具体的には、そのようなキャッピング基は、（ｉ）Ｌ１が共有結合を表す場合には、Ｙ１のために、（ｉｉ）Ｌ４が共有結合を表す場合には、Ｍのために、かつ（ｉｉｉ）Ｌ２が官能基であるか、または末端官能基を持つ場合には、Ｌ２のために適した保護基を表す。これらの保護基は、官能基（典型的には、アミノ、カルボキシル、またはヒドロキシ官能基）の性質に左右され、したがって、様々であり得る。アミノ官能基に適した保護基には、例えば、ｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、メトキシ−またはエトキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、アセチルまたはトリフルオロアセチル、ベンジルまたは２，４，６−トリメトキシベンジル、フタロリル基、およびトリチルまたはトシル保護基が包含される。カルボキシル官能基に適した保護基には、例えば、シリル基、およびアルキル、アリール、またはアリールアルキルエステル、より具体的には、メチルおよびｔ−ブチルなどのアルキルエステル；メトキシメチルなどのアルコキシアルキル；メチル、チオメチルなどのアルキルチオアルキルエステル；２，２，２−トリクロロエチルなどのハロアルキルエステル、およびベンジル、ｐ−メトキシベンジル，ｐ−ニトロベンジル、ジフェニルメチルなどのアラルキルエステルが包含される。ヒドロキシ官能基に適した保護基には、例えば、アルキルエステル、ｔ−ブチル、ベンジル、またはトリチル基が包含され、メチルエーテル、置換メチルエーテル（例えば、ＭＯＭ（メトキシメチルエーテル）、ＭＴＭ（メチルチオメチルエーテル）、ＢＯＭ（ベンジルオキシメチルエーテル）、ＰＭＢＭ、またはＭＰＭ（ｐ−メトキシベンジルオキシメチルエーテル））、置換エチルエーテル、置換ベンジルエーテル、シリルエーテル（例えば、ＴＭＳ（トリメチルシリルエーテル）、ＴＥＳ（トリエチルシリルエーテル）、ＴＩＰＳ（トリイソプロピルシリルエーテル）、ＴＢＤＭＳ（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルエーテル）、トリベンジルシリルエーテル、ＴＢＤＰＳ（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルエーテル））が包含される。本発明は、これらの保護基に限定されることを意図したものではなく；むしろ、様々な追加の同等の保護基を容易に同定し、本発明において利用することができる。上記の保護基およびさらなる保護基、さらに、それらを導入および除去するための技法は、その内容全体が参照によって本明細書に援用される「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｔｈｉｒｄ  Ｅｄ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．およびＷｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．編、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：１９９９に記載されている。
【００７６】
具体的な実施形態では、Ｙ１はＯであり、Ｌ１は共有結合であり、したがって、Ａ１はＨまたはカルボキシル保護基であり得る。同様に、Ｍがポリアミノカルボキシラートであり、Ｌ４が共有結合である場合、Ａ３はＨまたはカルボキシル保護基であり得る。Ｌ２がカルボキシル基（すなわち、ＣＨ２基が−ＣＯＯ−によって置き換えられたＣ１−アルキル）である場合、Ａ２は、Ｈまたはカルボキシル保護基であり得る。同様に、Ｍが、糖基などの補欠分子族と組み合わされたγ放出性または陽電子放出性非金属放射性核種である場合、Ａ３は、ヒドロキシル保護基であってよい。
【００７７】
基Ｌ３は、好ましくは共有結合か、あるいは非置換か、または少なくとも１個のＨａｌ、ＯＲ’、ＮＨＲ’、もしくはＣＯＯＲ’によって置換されていて、非隣接のＣＨ２基のうちの１個または複数が独立に、−Ｏ−、−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＯ−、−ＮＲ’−、−ＮＲ’−ＣＯ−、−ＣＯ−ＮＲ’−、−ＣＨ＝ＣＨ−、および５員のアザ複素環（ここで、Ｒ’は、ＨまたはＣ（１〜８）アルキルを表す）から選択される基によって置き換えられていてよい直鎖または分枝Ｃ（１〜８）アルキルなどの連結基である。
【００７８】
より好ましくは、基Ｌ３は、非置換か、または少なくとも１個のＨａｌ、ＯＲ’、ＮＨＲ’、もしくはＣＯ２Ｒ’によって置換されていて、非隣接のＣＨ２基のうちの１個または複数が独立に、トリアゾリルもしくはテトラゾリル基から選択される５員のアザ複素環（ここで、Ｒ’は、ＨまたはＣ（１〜８）アルキルを表す）によって置き換えられていてよい直鎖または分枝Ｃ（１〜８）アルキルである。
【００７９】
用語「アザ複素環」は、少なくとも１個の窒素原子を環中に包含し、非置換か、または置換されていてよい複素環式基を指す。アザ複素環式基は、当技術分野で認められるとおり、例えばＣ（１〜６）アルキルによって置換されていてもよい。本化合物において使用するためには、５員のアザ複素環式基は、好ましくはトリアゾリルまたはテトラゾリル基、より好ましくは次の構造の基である
【００８０】
【化１１】
2014531407.tif 000012
［式中、
点線は、Ｌ３内の隣接する−ＣＨ２−基への連結部位を表し、Ｒ”は、Ｈか、あるいは非置換か、または少なくとも１個のＣＮ、Ｈａｌ、もしくはＮＯ２によって置換されている直鎖または分枝Ｃ（１〜８）アルキルである］。
【００８１】
したがって、好ましい実施形態では、Ｌ３は、非置換か、または少なくとも１個のＨａｌ、ＯＲ’、ＮＨＲ’、もしくはＣＯ２Ｒ’によって置換されていて、非隣接のＣＨ２基のうちの１個または複数が独立に、−Ｏ−、−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｏ−、−ＮＲ’−、−ＮＲ’−ＣＯ−から選択される基によって置き換えられていてよい直鎖または分枝Ｃ（１〜８）アルキルである基Ｌ３’であるか、あるいはＬ３が下式（ａ）、（ｂ）、または（ｃ）の基である
【００８２】
【化１２】
2014531407.tif 000013
［式中、
Ｒ”は、Ｈか、あるいは非置換か、または少なくとも１個のＣＮ、Ｈａｌ、もしくはＮＯ２によって置換されている直鎖または分枝Ｃ（１〜８）アルキルであり、ｐ、ｑは互いに独立に０、１、２、３、４、５、または６である］。
【００８３】
好ましい実施形態では、Ｌ３’は、非置換か、または少なくとも１個のＯＨ、ＮＨ２、もしくはＣＯＯＨ、好ましくはＣＯＯＨによって置換されていて、非隣接のＣＨ２基のうちの１個または複数が独立に、−ＣＯ−Ｏ−または−ＣＯ−ＮＨ−から選択される基によって置き換えられていてよい直鎖または分枝Ｃ（１〜６）アルキルである。
【００８４】
一部の実施形態では、本発明は、式ＶＩａ〜ｅを有する式Ｉの化合物を提供する
【００８５】
【化１３】
2014531407.tif 000014
［式中、
Ｘ１〜Ｘ５は互いに独立に、Ｃ、Ｎ、またはＯ、好ましくはＮまたはＯであり、
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ２’は互いに独立に、Ｎ、Ｏ、またはＳであり、
Ｒ１、Ｒ２は互いに独立に、Ｈ、ハロゲン、Ｃ（１〜１２）アルキル、Ｃ（２〜１２）アルケニル、Ｃ（２〜１２）アルキニル、−ＯＲ５、−ＣＯＲ５、−ＣＯＯＲ５、−ＮＨＲ５、−ＣＯＮＨＲ５（ここで、Ｒ５はＨ、ハロ、Ｃ（１〜１２）アルキル、Ｃ（２〜１２）アルケニル、Ｃ（２〜１２）アルキニル、−ＯＲ’、−ＣＯＲ’、−ＣＯＯＲ’、または−ＮＨＲ’（ここで、Ｒ’は、ＨまたはＣ（１〜８）アルキルである）を表す）であり、
Ｒ３、Ｒ４は互いに独立に、Ｈ、ニトロソ、Ｃ（１〜１２）アルキル、−ＯＲ’、−ＣＯＲ’、またはハロ置換の−ＣＯＲ’（ここで、Ｒ’は、ＨまたはＣ（１〜８）アルキルを表す）であり、
Ａ１は、Ｈまたはキャッピング基であり、
Ａ２は、Ｈまたはキャッピング基であり、
Ｍ１は、放射性イメージング金属イオンで錯化されているＤＴＰＡ、ＤＯＴＡ、ＤＯ３Ａ、ＨＰ−ＤＯ３Ａ、ＥＤＴＡ、ＴＥＴＡ、ＮＯＴＡ、ＤＯＴＭＡなどの直鎖または大環状ポリアミノカルボキシラートであり、
ｍ１、ｍ２は互いに独立に、０、１、２、または３であり、
Ｌ１、Ｌ４は互いに独立に、共有結合か、あるいは非置換か、または少なくとも１個のＣＮ、Ｈａｌ、ＯＲ’、ＮＨＲ’、ＣＯ２Ｒ’、もしくはＮＯ２（ここで、Ｒ’は、ＨまたはＣ（１〜８）アルキルを表す）によって置換されている直鎖または分枝Ｃ（１〜８）アルキルであり、
Ｌ２は、共有結合か、あるいは非置換か、または少なくとも１個のＯＲ’、ＮＨＲ’、もしくはＣＯ２Ｒ’によって置換されていて、非隣接のＣＨ２基のうちの１個または複数が独立に、−Ｏ−、−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＯ−、−ＮＲ’−、−ＮＲ’−ＣＯ−、−ＣＯ−ＮＲ’（ここで、Ｒ’は、ＨまたはＣ（１〜８）アルキルを表す）から選択される基によって置き換えられていてよい直鎖または分枝Ｃ（１〜８）アルキルなどの連結基であり、
Ｓ１、Ｓ２は互いに独立に、単結合か、あるいは非置換か、または少なくとも１個のＣＮ、Ｈａｌ、ＯＲ’、ＮＨＲ’、ＣＯ２Ｒ’、ＳＨ、ＳＯ３Ｈ、もしくはＮＯ２によって置換されていて、非隣接のＣＨ２基のうちの１個または複数が独立に、−Ｏ−、−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＯ−、−ＮＲ’−、−ＮＲ’−ＣＯ−、−ＣＯ−ＮＲ’−、−ＮＲ’−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＯ−ＮＲ’−、−ＮＲ’−ＣＯ−ＮＲ’−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−、−Ｓ−Ｒ’−、−ＳＯ３Ｒ’−（ここで、Ｒ’は、ＨまたはＣ（１〜８）アルキルを表す）によって置き換えられていてよい直鎖または分枝Ｃ（１〜１２）アルキルから選択されるスペーサーであり、
Ｄ１は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ（１〜１２）アルキル、Ｃ（２〜１２）アルケニル、Ｃ（２〜１２）アルキニル、−ＯＲ５、−ＣＯＲ５、−ＣＯＯＲ５、−ＮＨＲ５、−ＣＯＮＨＲ５（ここで、Ｒ５は、Ｈ、Ｃ（１〜１２）アルキル、Ｃ（２〜１２）アルケニル、またはＣ（２〜１２）アルキニルを表す）から選択される基であり、
Ｄ２は、酸性基であり、
Ｌ３’は、非置換か、または少なくとも１個のＨａｌ、ＯＲ’、ＮＨＲ’、もしくはＣＯ２Ｒ’によって置換されていて、非隣接のＣＨ２基のうちの１個または複数が独立に、−Ｏ−、−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｏ−、−ＮＲ’−、−ＮＲ’−ＣＯ−（ここで、Ｒ’は、ＨまたはＣ（１〜８）アルキルを表す）から選択される基によって置き換えられていてよい直鎖または分枝Ｃ（１〜８）アルキルであり、
ｐ、ｑは互いに独立に、０、１、２、３、４、５、または６であり、
ｋは、０または１であり、
ｒは、１〜７の値を有する］。
【００８６】
まださらなる実施形態では、本発明は、式ＶＩＩａ〜ｅを有する式Ｉの化合物を提供する
【００８７】
【化１４】
2014531407.tif 000015
［式中、
Ｘ１〜Ｘ５は互いに独立に、Ｃ、Ｎ、またはＯ、好ましくはＮまたはＯであり、
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ２’は互いに独立に、Ｎ、Ｏ、またはＳであり、
Ｒ１、Ｒ２は互いに独立に、Ｈ、ハロゲン、Ｃ（１〜１２）アルキル、Ｃ（２〜１２）アルケニル、Ｃ（２〜１２）アルキニル、−ＯＲ５、−ＣＯＲ５、−ＣＯＯＲ５、−ＮＨＲ５、−ＣＯＮＨＲ５（ここで、Ｒ５は、Ｈ、ハロ、Ｃ（１〜１２）アルキル、Ｃ（２〜１２）アルケニル、Ｃ（２〜１２）アルキニル、−ＯＲ’、−ＣＯＲ’、−ＣＯＯＲ’、または−ＮＨＲ’（ここで、Ｒ’は、ＨまたはＣ（１〜８）アルキルである）を表す）であり、
Ｒ３、Ｒ４は互いに独立に、Ｈ、ニトロソ、Ｃ（１〜１２）アルキル、−ＯＲ’、−ＣＯＲ’、またはハロ置換−ＣＯＲ’（ここで、Ｒ’は、ＨまたはＣ（１〜８）アルキルを表す）であり、
Ａ２は、Ｈまたはキャッピング基であり、
Ａ３は、Ｈまたはキャッピング基であり、
Ｍは、放射性核種をベースとする治療用または診断用部分Ｍ１またはＭ２であり、ここで、Ｍ１は、金属放射性核種で錯化されたＤＴＰＡ、ＤＯＴＡ、ＤＯ３Ａ、ＨＰ−ＤＯ３Ａ、ＥＤＴＡ、ＴＥＴＡ、ＮＯＴＡ、ＤＯＴＭＡなどの直鎖または大環状ポリアミノカルボキシラートから選択されるキレート化金属放射性核種であり、Ｍ２は、場合によって補欠分子族と組み合わされている、好ましくは１１Ｃ、１３Ｎ、１５０、１７Ｆ、１８Ｆ、７５Ｂｒ、７６Ｂｒ、７７Ｂｒ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１３１Ｉから選択されるγ放出性または陽電子放出性放射性イメージング非金属放射性核種であり、
ｍ１、ｍ２は互いに独立に、０、１、２、または３であり、
Ｌ１、Ｌ４は互いに独立に、共有結合か、あるいは非置換か、または少なくとも１個のＣＮ、Ｈａｌ、ＯＲ’、ＮＨＲ’、ＣＯ２Ｒ’、もしくはＮＯ２（ここで、Ｒ’は、ＨまたはＣ（１〜８）アルキルを表す）によって置換されている直鎖または分枝Ｃ（１〜８）アルキルであり、
Ｌ２は、共有結合か、あるいは非置換か、または少なくとも１個のＯＲ’、ＮＨＲ’、もしくはＣＯ２Ｒ’によって置換されていて、非隣接のＣＨ２基のうちの１個または複数が独立に、−Ｏ−、−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＯ−、−ＮＲ’−、−ＮＲ’−ＣＯ−、−ＣＯ−ＮＲ’（ここで、Ｒ’は、ＨまたはＣ（１〜８）アルキルを表す）から選択される基によって置き換えられていてよい直鎖または分枝Ｃ（１〜８）アルキルなどの連結基であり、
Ｓ１、Ｓ２は互いに独立に、単結合か、あるいは非置換か、または少なくとも１個のＣＮ、Ｈａｌ、ＯＲ’、ＮＨＲ’、ＣＯ２Ｒ’、ＳＨ、ＳＯ３Ｈ、もしくはＮＯ２によって置換されていて、非隣接のＣＨ２基のうちの１個または複数が独立に、−Ｏ−、−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＯ−、−ＮＲ’−、−ＮＲ’−ＣＯ−、−ＣＯ−ＮＲ’−、−ＮＲ’−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＯ−ＮＲ’−、−ＮＲ’−ＣＯ−ＮＲ’−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−、−Ｓ−Ｒ’−、−ＳＯ３Ｒ’−（ここで、Ｒ’は、ＨまたはＣ（１〜８）アルキルを表す）によって置き換えられていてよい直鎖または分枝Ｃ（１〜１２）アルキルから選択されるスペーサーであり、
Ｄ１は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ（１〜１２）アルキル、Ｃ（２〜１２）アルケニル、Ｃ（２〜１２）アルキニル、−ＯＲ５、−ＣＯＲ５、−ＣＯＯＲ５、−ＮＨＲ５、−ＣＯＮＨＲ５（ここで、Ｒ５は、Ｈ、Ｃ（１〜１２）アルキル、Ｃ（２〜１２）アルケニル、またはＣ（２〜１２）アルキニルを表す）から選択される基であり、
Ｄ２は、酸性基であり、
Ｌ３’は、非置換か、または少なくとも１個のＨａｌ、ＯＲ’、ＮＨＲ’、もしくはＣＯ２Ｒ’によって置換されていて、非隣接のＣＨ２基のうちの１個または複数が独立に、−Ｏ−、−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｏ−、−ＮＲ’−、−ＮＲ’−ＣＯ−（ここで、Ｒ’は、ＨまたはＣ（１〜８）アルキルを表す）から選択される基によって置き換えられていてよい直鎖または分枝Ｃ（１〜８）アルキルであり、
ｐ、ｑは互いに独立に、０、１、２、３、４、５、または６であり、
ｋは、０または１であり、
ｒは、１〜７の値を有する］。
【００８８】
まださらなる実施形態では、本発明は、式ＶＩＩＩａ〜ｅを有する式Ｉの化合物を提供する
【００８９】
【化１５】
2014531407.tif 000016
［式中、
Ｘ１〜Ｘ５は互いに独立に、Ｃ、Ｎ、またはＯ、好ましくはＮまたはＯであり、
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ２’は互いに独立に、Ｎ、Ｏ、またはＳであり、
Ｒ１、Ｒ２は互いに独立に、Ｈ、ハロゲン、Ｃ（１〜１２）アルキル、Ｃ（２〜１２）アルケニル、Ｃ（２〜１２）アルキニル、−ＯＲ５、−ＣＯＲ５、−ＣＯＯＲ５、−ＮＨＲ５、−ＣＯＮＨＲ５（ここで、Ｒ５は、Ｈ、ハロ、Ｃ（１〜１２）アルキル、Ｃ（２〜１２）アルケニル、Ｃ（２〜１２）アルキニル、−ＯＲ’、−ＣＯＲ’、−ＣＯＯＲ’、または−ＮＨＲ’（ここで、Ｒ’は、ＨまたはＣ（１〜８）アルキルである）を表す）であり、
Ｒ３、Ｒ４は互いに独立に、Ｈ、ニトロソ、Ｃ（１〜１２）アルキル、−ＯＲ’、−ＣＯＲ’、またはハロ置換−ＣＯＲ’（ここで、Ｒ’は、ＨまたはＣ（１〜８）アルキルを表す）であり、
Ａ１は、Ｈまたはキャッピング基であり、
Ａ３は、Ｈまたはキャッピング基であり、
Ｍは、放射性核種をベースとする治療用または診断用Ｍ１またはＭ２であり、ここで、Ｍ１は、放射性核種金属で錯化されているＤＴＰＡ、ＤＯＴＡ、ＤＯ３Ａ、ＨＰ−ＤＯ３Ａ、ＥＤＴＡ、ＴＥＴＡ、ＮＯＴＡ、ＤＯＴＭＡなどの直鎖または大環状ポリアミノカルボキシラートから選択されるキレート化金属放射性金属であり、Ｍ２は、場合によって補欠分子族と組み合わされている、好ましくは１１Ｃ、１３Ｎ、１５０、１７Ｆ、１８Ｆ、７５Ｂｒ、７６Ｂｒ、７７Ｂｒ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１３１Ｉから選択されるγ放出性または陽電子放出性非金属放射性核種であり、
ｍ１、ｍ２は互いに独立に、０、１、２、または３であり、
Ｌ１、Ｌ４は互いに独立に、共有結合か、あるいは非置換か、または少なくとも１個のＣＮ、Ｈａｌ、ＯＲ’、ＮＨＲ’、ＣＯ２Ｒ’、もしくはＮＯ２（ここで、Ｒ’は、ＨまたはＣ（１〜８）アルキルを表す）によって置換されている直鎖または分枝Ｃ（１〜８）アルキルであり、
Ｌ２は、共有結合か、あるいは非置換か、または少なくとも１個のＯＲ’、ＮＨＲ’、もしくはＣＯ２Ｒ’によって置換されていて、非隣接のＣＨ２基のうちの１個または複数が独立に、−Ｏ−、−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＯ−、−ＮＲ’−、−ＮＲ’−ＣＯ−、−ＣＯ−ＮＲ’（ここで、Ｒ’は、ＨまたはＣ（１〜８）アルキルを表す）から選択される基によって置き換えられていてよい直鎖または分枝Ｃ（１〜８）アルキルなどの連結基であり、
Ｓ１、Ｓ２は互いに独立に、単結合か、あるいは非置換か、または少なくとも１個のＣＮ、Ｈａｌ、ＯＲ’、ＮＨＲ’、ＣＯ２Ｒ’、ＳＨ、ＳＯ３Ｈ、もしくはＮＯ２によって置換されていて、非隣接のＣＨ２基のうちの１個または複数が独立に、−Ｏ−、−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＯ−、−ＮＲ’−、−ＮＲ’−ＣＯ−、−ＣＯ−ＮＲ’−、−ＮＲ’−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＯ−ＮＲ’−、−ＮＲ’−ＣＯ−ＮＲ’−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−、−Ｓ−Ｒ’−、−ＳＯ３Ｒ’−（ここで、Ｒ’は、ＨまたはＣ（１〜８）アルキルを表す）によって置き換えられていてよい直鎖または分枝Ｃ（１〜１２）アルキルから選択されるスペーサーであり、
Ｄ１は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ（１〜１２）アルキル、Ｃ（２〜１２）アルケニル、Ｃ（２〜１２）アルキニル、−ＯＲ５、−ＣＯＲ５、−ＣＯＯＲ５、−ＮＨＲ５、−ＣＯＮＨＲ５（ここで、Ｒ５は、Ｈ、Ｃ（１〜１２）アルキル、Ｃ（２〜１２）アルケニル、またはＣ（２〜１２）アルキニルを表す）から選択される基であり、
Ｄ２は、酸性基であり、
Ｌ３’は、非置換か、または少なくとも１個のＨａｌ、ＯＲ’、ＮＨＲ’、もしくはＣＯ２Ｒ’によって置換されていて、非隣接のＣＨ２基のうちの１個または複数が独立に、−Ｏ−、−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｏ−、−ＮＲ’−、−ＮＲ’−ＣＯ−（ここで、Ｒ’は、ＨまたはＣ（１〜８）アルキルを表す）から選択される基によって置き換えられていてよい直鎖または分枝Ｃ（１〜８）アルキルであり、
ｐ、ｑは互いに独立に、０、１、２、３、４、５、または６であり、
ｋは、０または１であり、
ｒは、１〜７の値を有する］。
【００９０】
好ましい実施形態では、Ｙ２はＯであり、およびＹ２’はＮＨである。
【００９１】
本発明の化合物のさらに好ましい実施形態は、例えば、Ｘ１〜Ｘ５がＮであり、Ｒ１がＮＹ６Ｙ７であり、Ｒ２がＯであり、Ｒ４がＹ８であり、ｋが０であり、ｒが１である化合物を包含する。
【００９２】
したがって、本発明はより具体的には、Ｙ１、Ｙ２がＯであり、Ｙ３、Ｙ２’がＮＨであり、Ｌ１が好ましくは共有結合である式ＩＸａ〜ｅの化合物を企図している：
【００９３】
【化１６】
2014531407.tif 000017
［式中、
Ｙ６、Ｙ７は互いに独立に、Ｈ、ハロ、Ｃ（１〜１２）アルキル、Ｃ（２〜１２）アルケニル、Ｃ（２〜１２）アルキニル、−ＯＲ’、−ＣＯＲ’、−ＣＯＯＲ’、および−ＮＨＲ’（ここで、Ｒ’は、ＨまたはＣ（１〜８）アルキルである）から選択され、
Ｙ８は、Ｈ、ニトロソ、Ｃ（１〜１２）アルキル、−ＯＲ’、−ＣＯＲ’、およびハロ置換−ＣＯＲ’（ここで、Ｒ’は、ＨまたはＣ（１〜１２）アルキルである）から選択され、
Ａ１は、Ｈまたはカルボキシ保護基であり、
Ａ２は、Ｈまたはキャッピング基であり、
Ｍ１は、放射性イメージング金属イオンで錯化されているＤＴＰＡ、ＤＯＴＡ、ＤＯ３Ａ、ＨＰ−ＤＯ３Ａ、ＥＤＴＡ、ＴＥＴＡ、ＮＯＴＡ、ＤＯＴＭＡなどの直鎖または大環状ポリアミノカルボキシラートであり、
ｍ１、ｍ２は互いに独立に、０、１、２、または３であり、好ましくはｍ１は０であり、ｍ２は２であるか、またはｍ１は２であり、ｍ２は０であり、
Ｌ２は、共有結合か、あるいは非置換か、または少なくとも１個のＯＲ’、ＮＨＲ’、もしくはＣＯ２Ｒ’によって置換されていて、非隣接のＣＨ２基のうちの１個もしくは複数が独立に、−Ｏ−、−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＯ−、−ＮＲ’−、−ＮＲ’−ＣＯ−、−ＣＯ−ＮＲ’（ここで、Ｒ’は、ＨまたはＣ（１〜８）アルキルを表す）から選択される基によって置き換えられていてよい直鎖または分枝Ｃ（１〜８）アルキルであり、
Ｌ４は、共有結合か、あるいは非置換か、または少なくとも１個のＣＮ、Ｈａｌ、ＯＲ’、ＮＨＲ’、ＣＯ２Ｒ’、もしくはＮＯ２（ここで、Ｒ’は、ＨまたはＣ（１〜８）アルキルを表す）によって置換されている直鎖または分枝Ｃ（１〜８）アルキルであり、
Ｓ１、Ｓ２は互いに独立に、単結合か、あるいは非置換か、または少なくとも１個のＣＮ、Ｈａｌ、ＯＲ’、ＮＨＲ’、ＣＯ２Ｒ’、ＳＨ、ＳＯ３Ｈ、もしくはＮＯ２によって置換されていて、非隣接のＣＨ２基のうちの１個または複数が独立に、−Ｏ−、−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＯ−、−ＮＲ’−、−ＮＲ’−ＣＯ−、−ＣＯ−ＮＲ’−、−ＮＲ’−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＯ−ＮＲ’−、−ＮＲ’−ＣＯ−ＮＲ’−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−、−Ｓ−Ｒ’−、−ＳＯ３Ｒ’−（ここで、Ｒ’は、ＨまたはＣ（１〜８）アルキルを表す）によって置き換えられていてよい直鎖または分枝Ｃ（１〜１２）アルキルから選択されるスペーサーであり、
Ｄ１は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ（１〜１２）アルキル、好ましくはハロゲンから選択される基であり、
Ｄ２は、−ＣＯＯＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２Ｈ、−ＮＲ’ＳＯ３Ｈ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２から選択される酸性基であり、
Ｌ３’は、非置換か、または少なくとも１個のＨａｌ、ＯＲ’、ＮＨＲ’、もしくはＣＯ２Ｒ’によって置換されていて、非隣接のＣＨ２基のうちの１個もしくは複数が独立に、−Ｏ−、−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｏ−、−ＮＲ’−、−ＮＲ’−ＣＯ−（ここで、Ｒ’は、ＨまたはＣ（１〜８）アルキルを表す）から選択される基によって置き換えられていてよい直鎖または分枝Ｃ（１〜８）アルキルであり、
ｐ、ｑは互いに独立に、０、１、２、３、４、５、または６である］。
【００９４】
好ましい実施形態では、Ｌ２は、共有結合か、あるいは直鎖または分枝の非置換Ｃ（１〜６）アルキル、最も好ましくは共有結合であり；かつ／または（ｉ）ｍ１は０であり、ｍ２は２であるか、または（ｉｉ）ｍ１は２であり、ｍ２は０であり；かつ／またはＳ１およびＳ２は互いに独立に、単結合か、あるいは非隣接のＣＨ２基のうちの１個または複数が独立に、−Ｏ−、−ＣＯ−、−ＣＯＯ−、−ＮＲ’−、−ＮＲ’−ＣＯ−、−ＣＯ−ＮＲ’−、−ＣＨ＝ＣＨ−（ここで、Ｒ’は、ＨまたはＣ（１〜８）アルキルを表す）によって置き換えられていてよい直鎖または分枝Ｃ（１〜８）アルキルから選択されるスペーサー、より好ましくは単結合か、あるいは直鎖または分枝Ｃ（１〜６）アルキルから選択されるスペーサーである。
【００９５】
さらなる化合物には、Ｙ２がＯであり；Ｙ１、Ｙ３、Ｙ２’がＮＨであり；Ｌ４が好ましくは共有結合である式Ｘａ〜ｅの化合物が包含される
【００９６】
【化１７】
2014531407.tif 000018
［式中、
Ｙ６、Ｙ７は互いに独立に、Ｈ、ハロ、Ｃ（１〜１２）アルキル、Ｃ（２〜１２）アルケニル、Ｃ（２〜１２）アルキニル、−ＯＲ’、−ＣＯＲ’、−ＣＯＯＲ’、および−ＮＨＲ’（ここで、Ｒ’は、ＨまたはＣ（１〜８）アルキルである）から選択され、
Ｙ８は、Ｈ、ニトロソ、Ｃ（１〜１２）アルキル、−ＯＲ’、−ＣＯＲ’、およびハロ置換−ＣＯＲ’（ここで、Ｒ’は、ＨまたはＣ（１〜１２）アルキルである）から選択され、
Ａ２は、Ｈまたはキャッピング基であり、
Ａ３は、Ｈまたはキャッピング基、例えば保護基であり、
Ｍは、放射性核種をベースとする治療用または診断用部分Ｍ１またはＭ２であり、ここで、Ｍ１は、金属放射性核種で錯化されているＤＴＰＡ、ＤＯＴＡ、ＤＯ３Ａ、ＨＰ−ＤＯ３Ａ、ＥＤＴＡ、ＴＥＴＡ、ＮＯＴＡ、ＤＯＴＭＡなどの直鎖または大環状ポリアミノカルボキシラートから選択されるキレート化金属放射性核種であり、Ｍ２は、場合によって補欠分子族と組み合わされている、好ましくは１１Ｃ、１３Ｎ、１５０、１７Ｆ、１８Ｆ、７５Ｂｒ、７６Ｂｒ、７７Ｂｒ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１３１Ｉから選択されるγ放出性または陽電子放出性非金属放射性核種であり、
ｍ１、ｍ２は互いに独立に、０、１、２、または３であり、好ましくはｍ１は０であり、ｍ２は２であるか、またはｍ１は２であり、ｍ２は０であり、
Ｓ１、Ｓ２は互いに独立に、単結合か、あるいは非置換か、または少なくとも１個のＣＮ、Ｈａｌ、ＯＲ’、ＮＨＲ’、ＣＯ２Ｒ’、ＳＨ、ＳＯ３Ｈ、もしくはＮＯ２によって置換されていて、非隣接のＣＨ２基のうちの１個または複数が独立に、−Ｏ−、−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＯ−、−ＮＲ’−、−ＮＲ’−ＣＯ−、−ＣＯ−ＮＲ’−、−ＮＲ’−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＯ−ＮＲ’−、−ＮＲ’−ＣＯ−ＮＲ’−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−、−Ｓ−Ｒ’−、−ＳＯ３Ｒ’−（ここで、Ｒ’は、ＨまたはＣ（１〜８）アルキルを表す）によって置き換えられていてよい直鎖または分枝Ｃ（１〜１２）アルキルから選択されるスペーサーであり、
Ｄ１は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ（１〜１２）アルキル、好ましくはハロゲンから選択される基であり、
Ｄ２は、−ＣＯＯＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２Ｈ、−ＮＲ’ＳＯ３Ｈ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２から選択される酸性基であり、
Ｌ１は、共有結合か、あるいは非置換か、または少なくとも１個のＣＮ、Ｈａｌ、ＯＲ’、ＮＨＲ’、ＣＯ２Ｒ’、もしくはＮＯ２（ここで、Ｒ’は、ＨまたはＣ（１〜８）アルキルを表す）によって置換されている直鎖または分枝Ｃ（１〜８）アルキルであり、
Ｌ２は、共有結合か、あるいは非置換か、または少なくとも１個のＯＲ’、ＮＨＲ’、もしくはＣＯ２Ｒ’によって置換されていて、非隣接のＣＨ２基のうちの１個または複数が独立に、−Ｏ−、−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＯ−、−ＮＲ’−、−ＮＲ’−ＣＯ−、−ＣＯ−ＮＲ’（ここで、Ｒ’は、ＨまたはＣ（１〜８）アルキルを表す）から選択される基によって置き換えられていてよい直鎖または分枝Ｃ（１〜８）アルキルであり、Ｌ３’は、非置換か、または少なくとも１個のＨａｌ、ＯＲ’、ＮＨＲ’、もしくはＣＯ２Ｒ’によって置換されていて、非隣接のＣＨ２基のうちの１個または複数が独立に、−Ｏ−、−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｏ−、−ＮＲ’−、−ＮＲ’−ＣＯ−（ここで、Ｒ’は、ＨまたはＣ（１〜８）アルキルを表す）から選択される基によって置き換えられていてよい直鎖または分枝Ｃ（１〜８）アルキルであり、
ｐ、ｑは互いに独立に、０、１、２、３、４、５、または６である］。
【００９７】
本発明はまた、Ｙ１、Ｙ２がＯであり、Ｙ３、Ｙ２’がＮＨであり、Ｌ１およびＬ４が好ましくは共有結合である式ＸＩａ〜ｅの化合物も企図している：
【００９８】
【化１８】
2014531407.tif 000019
［式中、
Ｙ６、Ｙ７は互いに独立に、Ｈ、ハロ、Ｃ（１〜１２）アルキル、Ｃ（２〜１２）アルケニル、Ｃ（２〜１２）アルキニル、−ＯＲ’、−ＣＯＲ’、−ＣＯＯＲ’、および−ＮＨＲ’（ここで、Ｒ’は、ＨまたはＣ（１〜８）アルキルである）から選択され、
Ｙ８は、Ｈ、ニトロソ、Ｃ（１〜１２）アルキル、−ＯＲ’、−ＣＯＲ’、およびハロ置換−ＣＯＲ’（ここで、Ｒ’は、ＨまたはＣ（１〜１２）アルキルである）から選択され、
Ａ１は、Ｈまたはカルボキシ保護基であり、
Ａ３は、Ｈまたはカルボキシ保護基もしくはヒドロキシル保護基であり、
Ｍは、放射性核種をベースとする治療用または診断用部分Ｍ１またはＭ２であり、ここで、Ｍ１は、金属放射性核種で錯化されているＤＴＰＡ、ＤＯＴＡ、ＤＯ３Ａ、ＨＰ−ＤＯ３Ａ、ＥＤＴＡ、ＴＥＴＡ、ＮＯＴＡ、ＤＯＴＭＡなどの直鎖または大環状ポリアミノカルボキシラートから選択されるキレート化金属放射性核種であり、Ｍ２は、場合によって、補欠分子族と組み合わされている、好ましくは１１Ｃ、１３Ｎ、１５０、１７Ｆ、１８Ｆ、７５Ｂｒ、７６Ｂｒ、７７Ｂｒ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１３１Ｉから選択されるγ放出性または陽電子放出性非金属放射性核種であり、
ｍ１、ｍ２は互いに独立に、０、１、２、または３であり、好ましくはｍ１は０であり、ｍ２は２であるか、またはｍ１は２であり、ｍ２は０であり、
Ｓ１、Ｓ２は互いに独立に、単結合か、あるいは非置換か、または少なくとも１個のＣＮ、Ｈａｌ、ＯＲ’、ＮＨＲ’、ＣＯ２Ｒ’、ＳＨ、ＳＯ３Ｈ、もしくはＮＯ２によって置換されていて、非隣接のＣＨ２基のうちの１個または複数が独立に、−Ｏ−、−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＯ−、−ＮＲ’−、−ＮＲ’−ＣＯ−、−ＣＯ−ＮＲ’−、−ＮＲ’−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＯ−ＮＲ’−、−ＮＲ’−ＣＯ−ＮＲ’−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−、−Ｓ−Ｒ’−、−ＳＯ３Ｒ’−（ここで、Ｒ’は、ＨまたはＣ（１〜８）アルキルを表す）によって置き換えられていてよい直鎖または分枝Ｃ（１〜１２）アルキルから選択されるスペーサーであり、
Ｄ１は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ（１〜１２）アルキル、好ましくはハロゲンから選択される基であり、
Ｄ２は、−ＣＯＯＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２Ｈ、−ＮＲ’ＳＯ３Ｈ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２から選択される酸性基であり、
Ｌ２は、共有結合か、あるいは非置換か、または少なくとも１個のＯＲ’、ＮＨＲ’、もしくはＣＯ２Ｒ’によって置換されていて、非隣接のＣＨ２基のうちの１個または複数が独立に、−Ｏ−、−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＯ−、−ＮＲ’−、−ＮＲ’−ＣＯ−、−ＣＯ−ＮＲ’（ここで、Ｒ’は、ＨまたはＣ（１〜８）アルキルを表す）から選択される基によって置き換えられていてよい直鎖または分枝Ｃ（１〜８）アルキルであり、
Ｌ３’は、非置換か、または少なくとも１個のＨａｌ、ＯＲ’、ＮＨＲ’、もしくはＣＯ２Ｒ’によって置換されていて、非隣接のＣＨ２基のうちの１個または複数が独立に、−Ｏ−、−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｏ−、−ＮＲ’−、−ＮＲ’−ＣＯ−（ここで、Ｒ’は、ＨまたはＣ（１〜８）アルキルを表す）から選択される基によって置き換えられていてよい直鎖または分枝Ｃ（１〜８）アルキルであり、
ｐ、ｑは互いに独立に、０、１、２、３、４、５、または６である］。
【００９９】
好ましい実施形態では、Ｌ１は、共有結合か、あるいは直鎖または分枝の非置換Ｃ（１〜６）アルキル、最も好ましくは共有結合であり；かつ／または（ｉ）ｍ１は０であり、ｍ２は２であるか、または（ｉｉ）ｍ１は２であり、ｍ２は０であり；かつ／またはＳ１およびＳ２は互いに独立に、単結合か、あるいは非隣接のＣＨ２基のうちの１個または複数が独立に、−Ｏ−、−ＣＯ−、−ＣＯＯ−、−ＮＲ’−、−ＮＲ’−ＣＯ−、−ＣＯ−ＮＲ’−、−ＣＨ＝ＣＨ−（ここで、Ｒ’は、ＨまたはＣ（１〜８）アルキルを表す）によって置き換えられていてよい直鎖または分枝Ｃ（１〜８）アルキルから選択されるスペーサー、より好ましくは単結合か、あるいは直鎖または分枝Ｃ（１〜６）アルキルから選択されるスペーサーである。
【０１００】
Ｌ２は、好ましくは共有結合か、あるいは非置換か、または少なくとも１個のＯＲ’、ＮＨＲ’、もしくはＣＯ２Ｒ’によって置換されていて、非隣接のＣＨ２基のうちの１個または複数が独立に、−Ｏ−、−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＯ−から選択される基によって置き換えられていてよい直鎖または分枝Ｃ１−、Ｃ２−、Ｃ３−、またはＣ４−アルキルである。
【０１０１】
Ｌ３’は、好ましくは、非置換か、または少なくとも１個のＯＲ’、ＮＨＲ’、もしくはＣＯ２Ｒ’によって置換されていて、非隣接のＣＨ２基のうちの１個または複数が独立に、−ＣＯ−Ｏ−、または−ＮＲ’−ＣＯ−（ここで、Ｒ’は、ＨまたはＣ（１〜８）アルキルを表す）から選択される基によって置き換えられていてよい直鎖または分枝Ｃ（１〜８）アルキルである。
【０１０２】
最も好ましい本発明の化合物は、例えば：
【０１０３】
【化１９】
2014531407.tif 000020
［式中、
Ｙ６、Ｙ７は互いに独立に、Ｈ、ハロ、Ｃ（１〜１２）アルキル、Ｃ（２〜１２）アルケニル、Ｃ（２〜１２）アルキニル、−ＯＲ’、−ＣＯＲ’、−ＣＯＯＲ’、および−ＮＨＲ’（ここで、Ｒ’は、ＨまたはＣ（１〜８）アルキルである）から選択され、
Ｙ８は、Ｈ、ニトロソ、Ｃ（１〜１２）アルキル、−ＯＲ’、−ＣＯＲ’、およびハロ置換−ＣＯＲ’（ここで、Ｒ’は、ＨまたはＣ（１〜１２）アルキルである）から選択され、
Ｒａは、ＨまたはＣ（１〜８）アルキルである］；および下式の化合物：
【０１０４】
【化２０】
2014531407.tif 000021
［式中、
Ｙ６、Ｙ７は互いに独立に、Ｈ、ハロ、Ｃ（１〜１２）アルキル、Ｃ（２〜１２）アルケニル、Ｃ（２〜１２）アルキニル、−ＯＲ’、−ＣＯＲ’、−ＣＯＯＲ’、および−ＮＨＲ’（ここで、Ｒ’は、ＨまたはＣ（１〜８）アルキルである）から選択され、
Ｙ８は、Ｈ、ニトロソ、Ｃ（１〜１２）アルキル、−ＯＲ’、−ＣＯＲ’、およびハロ置換−ＣＯＲ’（ここで、Ｒ’は、ＨまたはＣ（１〜１２）アルキルである）から選択され、
Ｒａは、ＨまたはＣ（１〜８）アルキルであり、
Ｒｂは互いに独立に、−ＯＨ、−ＯＣ（１〜８）アルキル、または式（ｉ）の基：
【０１０５】
【化２１】
2014531407.tif 000022
から選択されるが、ただし、基Ｒのうちの少なくとも１個は、式（ｉ）の基であることを条件とする］；および化合物：
【０１０６】
【化２２】
2014531407.tif 000023
［式中、
Ｙ６、Ｙ７は互いに独立に、Ｈ、ハロ、Ｃ（１〜１２）アルキル、Ｃ（２〜１２）アルケニル、Ｃ（２〜１２）アルキニル、−ＯＲ’、−ＣＯＲ’、−ＣＯＯＲ’、および−ＮＨＲ’（ここで、Ｒ’は、ＨまたはＣ（１〜８）アルキルである）から選択され、
Ｙ８は、Ｈ、ニトロソ、Ｃ（１〜１２）アルキル、−ＯＲ’、−ＣＯＲ’、およびハロ置換−ＣＯＲ’（ここで、Ｒ’は、ＨまたはＣ（１〜１２）アルキルである）から選択され、
Ｒａは、ＨまたはＣ（１〜８）アルキルである］である。
【０１０７】
他の態様では、本発明は、本発明の化合物を合成する方法も提供する。合成は好ましくは、モジュラー式手法（適切に誘導体化された官能基、すなわち、ホラート基、アルブミンバインダー基、およびキレート基を使用）に基づき、エステル化、アミド化（ａｍｄｉａｔｉｏｎ）、およびクリック反応を包含する当技術分野で知られている標準的なカップリング化学に基づく。後者の反応は、特に有用であることが証明されており、熱条件下または触媒の存在下、付加環化でアジドおよびアルキン基をカップリングさせて、選択された最終化合物を得ることに基づく（ＫｏｌｂおよびＳｈａｒｐｌｅｓｓ、Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｔｏｄａｙ  ２００３、８、１１２８頁；Ｋｏｌｂら、Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．２００１、４０、２００４；Ｒｏｓｔｏｖｔｓｅｖ，Ｖ．Ｖ．ら、Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．２００２、４１、２５９６頁；米国特許出願公開第２００５／０２２２２４２７号；ＷＯ０６／１１６６２９）。これらの反応は、Ｈｕｉｓｇｅｎ１，３−双極性付加環化（熱条件）およびクリック反応（触媒条件）として知られており、当技術分野において記載されている（ＫｏｌｂおよびＳｈａｒｐｌｅｓｓ、Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｔｏｄａｙ  ２００３、８、１１２８頁；Ｋｏｌｂら、Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．２００１、４０、２００４；Ｒｏｓｔｏｖｔｓｅｖら、Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．２００２、４１、２５９６頁；米国特許出願公開第２００５／０２２２２４２７号；ＷＯ０６／１１６６２９）。より具体的には、５員の複素環がトリアゾールである式Ｉの化合物は、アジドＲａ−Ｎ３をアルキンＲｂ−Ｃ≡Ｃ−Ｒｃと付加環化させることによって得られ、５員の複素環がテトラゾールである式Ｉの化合物は、アジドＲａ−Ｎ３をシアニドＲｂ−Ｃ≡Ｎと付加環化させることによって得られる。全ての可能な組合せが本明細書においては企図されており、すなわち、Ｒａは、ホラート誘導体であり、Ｒｂはキレート部分またはその前駆体であり、さらに、Ｒｂはホラート誘導体であり、Ｒａはキレート部分またはその前駆体である。したがって、反応のモジュラー式かつ可変的性質によって、幅広い様々なリンカーを利用して、イメージング部分を葉酸にカップリングさせることができる。
【０１０８】
様々なカップリングステップに適した条件を選択し、適切な保護基ＰＧ（例えば、Ｇｒｅｅｎｅ  ＆  Ｗｕｔｓ編、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第２版、１９９１、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、ＮＹ．を参照されたい）および脱離基ＬＧ（例えば、ハロゲン、トシラート、メシラート、トリフラート、カルボナート基）を選択することは当業者には明白であろう。
【０１０９】
本発明の化合物の合成における最後のステップが好ましくは金属放射性核種（イメージング部分がキレート化金属放射性核種Ｍ１である場合）またはγ放出性もしくは陽電子放出性非金属放射性核種（イメージング部分がγ放出性または陽電子放出性非金属放射性核種Ｍ２である場合）を導入することを包含することも、当業者には明白であろう。
【０１１０】
したがって、イメージング部分が、ＤＴＰＡ、ＤＯＴＡ、ＤＯ３Ａ、ＨＰ−ＤＯ３Ａ、ＥＤＴＡ、ＴＥＴＡ、ＮＯＴＡ、ＤＯＴＭＡなどの直鎖または大環状ポリアミノカルボキシラートから選択されるものなどのキレート化金属放射性核種Ｍ１である場合、本発明はさらに、そのような本発明の化合物を標識することを含む、本発明の複合体を合成する方法を提供し、この方法は、本発明の化合物を初めに得るステップと、一般に還元剤の存在下で、その化合物を本明細書において上記で規定されたとおりの放射性核種と反応させて、本発明の化合物と放射性核種との間で金属キレート錯体を形成するステップとを包含する。還元剤は、任意の知られている還元剤であってよいが、好ましくは、ジチオナイトイオンまたはスズイオンである。
【０１１１】
別法では、イメージング部分が、好ましくは１１Ｃ、１３Ｎ、１５０、１７Ｆ、１８Ｆ、７５Ｂｒ、７６Ｂｒ、７７Ｂｒ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１３１Ｉから選択されるγ放出性または陽電子放出性非金属放射性核種Ｍ２である場合、本発明はさらに、個々の本発明の化合物を合成する方法を提供し、この方法は、非金属放射性核種Ｍ２を対応する前駆体から、当技術分野で知られている方法に従って導入することを含む。
【０１１２】
さらなる態様では、本発明は、診断イメージング量または治療有効量の少なくとも１種の本発明の化合物と、薬学的に許容可能なそのための担体とを含む医薬組成物を提供する。好ましい実施形態では、医薬組成物は、少なくとも１種の、Ｍが例えば、１７７Ｌｕ、１６１Ｔｂ、２１３Ｂｉ、または１１１Ｉｎから選択される金属放射性核種で錯化されているＤＴＰＡ、ＤＯＴＡ、ＤＯ３Ａ、ＨＰ−ＤＯ３Ａ、ＥＤＴＡ、ＴＥＴＡ、ＮＯＴＡ、ＤＯＴＭＡから選択されるキレート化金属放射性核種Ｍ１である化合物を含有する。他の好ましい実施形態では、医薬組成物は、少なくとも１種の、Ｍが１８Ｆ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１３１Ｉから選択される非金属放射性核種Ｍ２である化合物を含有する。
【０１１３】
本明細書において使用する場合、適切な適用量で存在する薬学的に許容可能な担体には、生理学的に許容できる溶媒、分散媒体、抗菌剤および抗真菌剤、等張化剤などが包含される。そのような媒体および作用物質の使用は、当技術分野でよく知られている。
【０１１４】
さらなる態様では、本発明は、診断イメージングまたは放射性核種療法を必要とする対象に簡便かつ有効に投与するための本発明の化合物および／または医薬組成物の使用を提供する。本発明の方法の対象は、好ましくは動物またはヒトなどの哺乳動物、好ましくはヒトである。
【０１１５】
したがって、個別の実施形態では、本発明は、ホラート受容体を発現している細胞または細胞集団を診断イメージングする方法を提供し、前記方法は、少なくとも１種の本発明の化合物または組成物を診断イメージング量で投与するステップと、前記細胞または細胞集団の診断イメージを得るステップとを含む。
【０１１６】
本発明の化合物および／または組成物は、それを必要とする対象を治療するために有用な放射性核種療法作用物質のために使用することもできる。
【０１１７】
したがって、他の特定の実施形態では、本発明は、放射性核種療法のための方法を提供し、この方法は、それを必要とする対象に少なくとも１種の本発明の化合物または組成物を治療有効量で投与するステップと、前記少なくとも１種の化合物または組成物を所望の組織に局在化させた後に、その組織に放射線を掛けて、所望の治療効果を達成するステップとを含む。
【０１１８】
まだ他の実施形態では、本発明は、同時に診断および放射性核種療法のための方法を提供し、この方法は、それを必要とする対象に少なくとも１種の本発明の化合物または組成物を診断有効量および治療有効量で投与するステップと、前記少なくとも１種の化合物または組成物を所望の組織に局在化させた後に、その組織に放射線を掛けるステップと、治療経過に従うように前記組織の診断イメージを得るステップを含む。
【０１１９】
１種または複数の本発明の化合物または組成物で標識されたホラート受容体を発現している細胞または組織、すなわち、腫瘍細胞または組織のイメージは、放射線検出器、例えばγ放射線検出器を使用して検出することができる。そのような手順の１つは、シンチグラフィーを利用する。単一光子放出型コンピュータ断層撮影法（ＳＰＥＣＴ）または陽電子放射型断層撮影法（ＰＥＴ）などの断層イメージング手順も、可視化を改善するために使用することができる。そのような放射線検出器の選択および使用は、当業者の技能の範囲内である。したがって、投与されるべき本発明の化合物または組成物の診断イメージング量は、本明細書において上記で記載したとおりの対象の臓器または他の部位の診断イメージをもたらすためなどに十分な量で選択することができる。投与されるべき治療有効量の本発明の化合物または組成物は、所望の放射線治療効果をもたらすためなどに十分な量で選択することができる。より具体的には、治療有効量は、腫瘍の増殖またはサイズを停止および／または縮小させるために十分な複合体の腫瘍局在化を可能にするであろう少なくとも１種の本発明の化合物の量である。本明細書において提示するとおり、腫瘍増殖またはサイズは、本発明の方法または任意の他の知られている診断イメージング手順を使用してモニタリングすることができる。
【０１２０】
勿論、診断イメージングまたは放射性核種療法のための投薬量を決定する際には、選択された金属放射性核種、例えば９９ｍＴｃ、１８６／１８８Ｒｅ、１１１Ｉｎ＋３、６７／６８Ｇａ＋３、９０Ｙ＋３、１０９Ｐｄ＋２、１０５Ｒｈ＋３、１７７Ｌｕ、６４／６７Ｃｕ  １６６Ｈｏ、２１３Ｂｉ、好ましくは９９ｍＴｃもしくは１８６／１８８Ｒｅ、または選択された非金属放射性核種、例えば１１Ｃ、１３Ｎ、１５０、１７Ｆ、１８Ｆ、７５Ｂｒ、７６Ｂｒ、７７Ｂｒ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１３１Ｉ、好ましくは１８Ｆ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１３１Ｉの特異活性を考慮する。
【０１２１】
一般に、投与されるべき単位用量は、約０．０１ｍＣｉ〜約３００ｍＣｉ、好ましくは１０ｍＣｉ〜約２００ｍＣｉの放射能を有する。注射される液剤では、好ましい単位投薬量は、約０．０１ｍＬ〜約１０ｍＬである。例えば、静脈内投与の後に、所望の場合には、放射標識された試薬を対象に投与してから数分以内から数時間またはさらに長時間まで、臓器または腫瘍のイメージングをｉｎ  ｖｉｖｏで行うことができる。典型的には、約１〜４時間以内に、十分な量の投与用量が、イメージングされる標的化領域に蓄積する。
【０１２２】
本発明の化合物および／または組成物は、非経口（例えば、静脈内）、筋肉内、もしくは腹腔内などの適切な経路によって、または任意の他の適切な方法によって投与することができる。例えば、本発明の化合物および／または組成物は、ボーラスまたは低速の点滴静脈内注射によって対象に投与することができる。注射に適した形態には、上述の本発明の化合物および／または組成物の滅菌水性液剤または分散剤、および滅菌散剤が包含される。
【０１２３】
化合物または医薬組成物は、好ましくは滅菌されている。これらに限られないが、抗菌剤または抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサールなどを加えることを包含する任意の当分野で認められている技法によって、減菌は達成することができる。
【０１２４】
本発明の化合物および／または組成物は、対象から採取された組織生検においてホラート受容体を発現している細胞をｉｎ  ｖｉｔｒｏで検出するために使用することもできる。したがって、さらなる実施形態では、本発明は、組織試料においてホラート受容体を発現している細胞、例えば、腫瘍細胞をｉｎ  ｖｉｔｒｏで検出するための方法を提供し、この方法は、前記組織試料を、結合を生じさせるために有効な量の本発明の化合物または組成物と十分な時間および条件で接触させるステップと、イメージング技法によってそのような結合を検出するステップとを包含する。
【０１２５】
当業者に知られている手順によって、例えば、組織生検または体液を収集することによって、気管または肺試料などを吸引することによって、試料を収集することができる。
【０１２６】
試験される組織試料には、腫瘍細胞、上皮細胞、腎臓、胃腸、または肝胆道系などの、ホラート受容体を発現している細胞を含有すると疑われる任意の組織が包含される。例えば、ミクロトームを用いて、試料を薄片にして、結合した複合体の顕微鏡検査および観察を容易にすることができる。本発明の化合物または組成物のうちの１種と共にインキュベーションする前または後のいずれかに、適切な固定剤を用いて、試料を固定して、試料組織の組織学的品質を改善することもできる。
【０１２７】
本発明の複合体が細胞上のホラート受容体に結合するために十分な時間および条件には、標準的な組織培養条件が包含され、すなわち、生理学的培地中で、試料をｉｎ  ｖｉｔｒｏで培養し、本発明の化合物または組成物のうちの１種と共にインキュベートすることができる。そのような条件は、当業者によく知られている。別法では、試料を固定し、次いで、等張性または生理学的緩衝液中、本発明の複合体または組成物と共にインキュベートすることができる。
【０１２８】
腫瘍細胞をｉｎ  ｖｉｔｒｏで検出するための前記本発明の複合体の典型的な量は、約１ｎｇ／ｌ〜約１０００μｇ／ｌの範囲であり得る。好ましい量は、約１μｇ／ｌ〜約１００μｇ／ｌである。イメージング部分が、腫瘍細胞のｉｎ  ｖｉｔｒｏ診断のために使用されるキレート化金属放射性核種Ｍ１である好ましい本発明の化合物は、ｉｎ  ｖｉｖｏ用途のためのものと同じであり、９９ｍＴｃ、１８６／１８８Ｒｅ、１１１Ｉｎ＋３、６７／６８Ｇａ＋３、９０Ｙ＋３、１０９Ｐｄ＋２、１０５Ｒｈ＋３、１７７Ｌｕ、６４／６７Ｃｕ、１６１Ｔｂ、２１３Ｂｉ、好ましくは１７７Ｌｕ、１６１Ｔｂ、２１３Ｂｉ、または１１１Ｉｎを包含する。
【０１２９】
同様に、イメージング部分が腫瘍細胞のｉｎ  ｖｉｔｒｏ診断のために使用される非金属放射性核種Ｍ２である好ましい本発明の化合物は、ｉｎ  ｖｉｖｏ用途のためのものと同じであり、１１Ｃ、１３Ｎ、１５０、１７Ｆ、１８Ｆ、７５Ｂｒ、７６Ｂｒ、７７Ｂｒ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１３１Ｉ、好ましくは１８Ｆ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１３１Ｉを包含する。
【０１３０】
本化合物のうちの１種の細胞結合を検出するために、試料を選択された化合物の存在下でインキュベートし、次いで洗浄し、かつ標準的なシンチレーションカウンターでカウントすることができる。別の方法が当てはまり、当業者に知られている。
【０１３１】
上記の本発明の方法は、他の既に開発されている診断薬および／または治療薬を使用する方法、ならびにＸ線コンピュータ断層撮影法（ＣＴ）、磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）、機能的磁気共鳴画像法（ｆＭＲＩ）、単一光子放出型コンピュータ断層撮影法（ＳＰＥＣＴ）、光学画像法、および超音波を利用する方法を包含する、任意の他の癌診断方法または癌療法と組み合わせて行うことができることは理解される。
【０１３２】
診断または放射性核種療法用途では、本発明の化合物を、使用される現場で、またはその付近で調製することが簡便であり得る。したがって、Ｍがキレート化金属放射性核種Ｍ１である本発明の化合物では、本発明は、さらなる態様において、放射性イメージング金属イオン自体以外の本発明の化合物または組成物を調製するために必要な成分の全てを含有する単一バイアルキットまたはマルチバイアルキットを提供する。したがって、好ましい本発明の単一バイアルキットは、Ｍがキレート化金属放射性核種Ｍ１である本発明の化合物および第一スズ塩などの薬学的に許容可能な還元剤の供給源を含む。加えて、キットは場合によって、さらなる添加剤を含み、例えばキットは、ｐＨを複合体形成に望ましい値に調節するための薬学的に許容可能な酸または塩基で緩衝される。そのような単一バイアルキットは場合によって、グルコヘプトナート、グルコナート、マンニトール、マレアート、クエン酸、または酒石酸などの交換リガンドを含有してよく、ジエチレントリアミン五酢酸またはエチレンジアミン四酢酸などの反応調節剤を含有してもよい。溶解補助剤（例えば、シクロデキストリン）、抗酸化剤（例えば、アスコルビン酸）、および／または増量剤（例えば、ＮａＣｌ）などの追加の添加剤を使用して、最終生成物の放射化学的純度および安定性を改善するか、またはキットの生産を補助することができる。放射性核種、例えば、Ｌｕ、Ｔｂ、Ｂｉ、またはＩｎを好ましくは、溶液の形態で別に加える。
【０１３３】
同様に、好ましい本発明のマルチバイアルキットは、１つのバイアル内に、不安定な放射性核種複合体を形成するために必要な放射性核種自体以外の成分、すなわち、交換リガンドおよび第一スズ塩などの薬学的に許容可能な還元剤を含む。Ｍがキレート化金属放射性核種Ｍ１である本発明の化合物、さらに、ｐＨをその最適な値に調節するにの適切な緩衝液などの場合による添加剤は、第２のバイアルに含有される。場合によって、放射性核種を、加えられる溶液の形態で提供する。
【０１３４】
全てのキット成分は、液体形態、凍結形態、または乾燥形態であってよい。好ましい実施形態では、キット成分を、凍結乾燥された形態で提供する。
【０１３５】
本明細書において開示および請求されている化合物、組成物、および／または方法は全て、本開示を考慮すれば過度の実験を伴うことなく、製造および実行することができる。本発明の範囲から逸脱しなければ、変形形態も本発明に該当し得ることは、当業者には明らかであろう。本明細書において提示されている例は、実例を意図したものであって、網羅的なものではない；したがって、説明されている例は、本発明を制限するものとしては決して考察されるべきではない。
【実施例】
【０１３６】
材料および方法
全ての薬品をＳｉｇｍａ−ＡｌｄｒｉｃｈまたはＦｌｕｋａ、Ｂｕｃｈｓ、スイスから購入した。全ての薬品および溶媒は、試薬グレードのものであり、別段に述べられていない限り、さらに精製することなく使用した。Ｂｏｃ保護アミノ酸は、Ｂａｃｈｅｍ  ＡＧ、Ｂｕｂｅｎｄｏｒｆ、スイスから購入した。プテロイン酸前駆体は、Ｍｅｒｃｋ  Ｅｐｒｏｖａ  ＡＧ、Ｓｃｈａｆｆｈａｕｓｅｎ、スイスからの贈与であり、ＤＯＴＡアジドおよびＤＯＴＡ−ＮＨＳエステルは、Ｍａｃｒｏｃｙｃｌｉｃｓ、Ｄａｌｌａｓ、米国から得た。［Ｎａ］［９９ｍＴｃＯ４］は、９９Ｍｏ／９９ｍＴｃ発生剤（Ｍａｌｌｉｎｃｋｒｏｄｔ−Ｔｙｃｏ、Ｐｅｔｔｅｎ、オランダ）から、０．９％生理食塩水を用いて溶離した。６７ＧａＣｌ３は、Ｍａｌｌｉｎｃｒｏｄｔ−Ｔｙｃｏ、Ｐｅｔｔｅｎ、オランダから得、１７７ＬｕＣｌ３は、Ｎｕｃｌｅａｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ａｎｄ  Ｃｏｎｓｕｌｔａｎｃｙ  Ｇｒｏｕｐ、ＮＲＧ、Ｐｅｔｔｅｎ、オランダから得た。
【０１３７】
ＨＰＬＣによってか、またはプレコーティングされているシリカゲル６０  Ｆ２５４アルミニウムシート（Ｍｅｒｃｋ）を使用する薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）によって、反応をモニタリングし、ＵＶ吸収によって可視化するか、またはＥｔＯＨ中のニンヒドリン溶液（１００ｍｌ中に０．２ｇ）で染色した。シリカゲル６０（Ｆｌｕｋａ；粒径０．０４〜０．０６３ｍｍ）を使用するカラムクロマトグラフィーを行った。Ｌ−７４００チューナブル吸収検出器およびＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｃ−１８逆相カラム（５μＭ、４．６×１５０ｍｍ、Ｗａｔｅｒｓ）を備えたＭｅｒｃｋ−Ｈｉｔａｃｈｉ  Ｌ−７０００システムを使用して、分析ＨＰＬＣを行った。ＨＰＬＣ溶媒は、１ｍＬ／分の流速の０．１％のＴＦＡを有する水（溶媒Ａ）およびＭｅＣＮ（溶媒Ｂ）、または水中に０．１％のＴＦＡ（溶媒Ａ）およびＭｅＯＨ（溶媒Ｂ）のいずれかであった。勾配は次のとおりであった：０〜１５分：９５％のＡから２０％のＡへの勾配。Ｓｅｐ−ＰａｋＲカラム（Ｗａｔｅｒｓ）を使用前に、メタノールおよび水で洗浄した。分析放射性ＨＰＬＣを、Ｌ−２４５０ダイオードアレー検出器およびＢｅｒｔｈｏｌｄラジオディテクタを備えたＭｅｒｃｋ−Ｈｉｔａｃｈｉ  Ｌ−２１３０システムで、逆相カラム（Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ１８、５μｍ、４．６×２５０ｍｍ、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ）を用いて、０．０５ＭのＮＨ４ＨＣＯ３（溶媒Ａ）およびアセトニトリル（溶媒Ｂ）を溶媒系として、０〜１５分は８０％のＡ、１５〜２０分で８０〜３０％のＡ、２０〜２５分は３０％のＡの勾配および１ｍＬ／分の流速で使用して行った。Ｓｍａｒｔｌｉｎｅ  ｐｕｍｐ  １０００、Ｓｍａｒｔｌｉｎｅ  Ｍａｎａｇｅｒ  ５０００、Ｓｍａｒｔｌｉｎｅ  ＵＶ検出器２５００（Ｋｎａｕｅｒ）、およびＧａｂｉＳｔａｒラジオディテクタ（Ｒａｙｔｅｓｔ）を備えたＨＰＬＣシステムで、逆相半分取カラム（Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ１８、５μｍ、２５０×１０ｍｍ、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ）を４ｍＬ／分の流速で、０．０５ＭのＮＨ４ＨＣＯ３（溶媒Ａ）およびアセトニトリル（溶媒Ｂ）を溶媒系として、かつ次のとおりの勾配：０〜２０分は８０％のＡ、２０〜２５分で８０〜３０％のＡ、２５〜３０分は３０％のＡで使用して、半分取放射性ＨＰＬＣを行った。
【０１３８】
核磁気共鳴スペクトルを４００ＭＨｚ  Ｂｒｕｋｅｒ分光計で記録した。１Ｈおよび１３Ｃ化学シフトは残留溶媒ピークまたは基準としての水に対して報告された。結合定数Ｊの値は、ヘルツ（Ｈｚ）で示した。１Ｈ−ＮＭＲスペクトルを記載するために、次の略語を使用する：一重項（ｓ）、二重項（ｄ）、三重項（ｔ）、四重項（ｑ）、多重項（ｍ）。複雑な多重項の化学シフトは、その存在範囲として示されている。低分解能質量スペクトルは、Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  Ｑｕａｔｔｒｏ  ｍｉｃｒｏＴＭ  ＡＰＩ  ＬＣ−ＥＳＩで、負または正イオンモードのいずれかを使用して記録した。高分解能質量スペクトルはＢｒｕｋｅｒ  ＦＴＭＳ  ４．７Ｔ  ＢｉｏＡＰＥＸＩＩで記録した。
【０１３９】
細胞培養：ＫＢ細胞（ヒト上咽頭癌細胞系）はＡｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＣＣＬ−１７）から購入した。ＪＫ２４−ＦＢＰ細胞は、Ｐａｔｒｉｃｋ  Ｈｗｕ博士（米国国立癌研究所、Ｂｅｔｈｅｓｄａ、ＭＤ）からの寄贈であった。細胞を単層として、３７℃、５％のＣＯ２を含有する加湿雰囲気下で培養した。重要なことに、本明細書においてＦＦＲＰＭＩ（変性ＲＰＭＩ  １６４０培地、葉酸、ビタミンＢ１２、およびフェノールレッド不含；Ｃｅｌｌ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  ＧｍｂＨ）と称される特別なＲＰＭＩ細胞培地中で、細胞を培養した。ＦＦＲＰＭＩ培地に、１０％熱不活化ウシ胎児血清（ＦＣＳ、ホラートの唯一の供給源として）、Ｌ−グルタミン、および抗生物質（ペニシリン１００ＩＵ／ｍｌ、ストレプトマイシン１００μｇ／ｍｌ、ファンギゾン０．２５μｌ／ｍｌ）を補足した。各実験の１８〜２０時間前に、細胞を１２ウェルプレート（７×１０５細胞／２ｍｌ）に播種して、集密な単層を一晩形成した。
【０１４０】
取り込みおよび内部移行研究：次の一般的な手順に従って、受容体結合研究を行った：細胞の単層をＰＢＳ  ｐＨ７．４ですすいだ。純粋なＦＦＲＰＭＩ培地（ＦＣＳ、Ｌ−グルタミン、抗生物質を不含、９７５μｌ）のみ、ＦＦＲＰＭＩ培地（４７５μｌ）、および受容体遮断研究のための葉酸溶液（５００μｌ、培地中２００μＭ）、または４％のＢＳＡを含有するＦＦＲＰＭＩ培地を対応するウェルに加えた。ウェルプレートを３７℃で１５分間予めインキュベートした。６７Ｇａ標識された化合物１６または６（２５μｌ、１．５ＭＢｑ／ｍｌ）の溶液を各ウェルに加えた。プレートを３７℃で４時間までインキュベートした。次いで、各ウェルをＰＢＳ緩衝液  ｐＨ７．４で２回、または個々にＰＢＳ  ｐＨ７．４で１回および酸性ストリッピング緩衝液（０．１Ｍの酢酸および０．１５ＭのＮａＣｌの水溶液）で１回すすいで、細胞表面上に結合した複合体をＦＲから除去した。単層をＮａＯＨ（１Ｍ）１ｍｌに溶かし、４ｍｌ管に移した。ｃｏｂｒａ（商標）ＩＩ  γカウンターを使用して、試料、さらに４種の標準試料（標識された６７Ｇａ−１６または６７Ｇａ−６  ２５μｌ）を放射能についてカウントした。測定された試料の放射能を、１ウェル当たりタンパク質０．５ｍｇまたは０．３ｍｇ（結果の下に示されているとおり）である平均試料タンパク質含有量に対して正規化するために、タンパク質の濃度を各試料について決定した（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｐｉｅｒｃｅ  ＢＣＡ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ａｓｓａｙ、Ｐｒｏｄｕｃｔ＃２３２２５）。
【０１４１】
アルブミン結合研究：次の一般的な手順に従って、ＨＰＬＣおよびＳｕｐｅｒｏｓｅ（商標）１２サイズ排除カラムを使用するアルブミン結合研究を行った：上記のプロトコルに従って、化合物１６および６を放射標識した。溶離剤としてのＰＢＳ  ｐＨ７．４中０．０５％のｔｗｅｅｎＲ２０を使用して、１ＭＢｑの試料をカラムに注入した。ＨＳＡ溶液２０％（１００μｌ）またはヒト血漿（１００μｌ）のいずれかと共に、放射性化合物６７Ｇａ−１６および６７Ｇａ−６（１２μｌ、約１ＭＢｑ）を３７℃で３０分間インキュベートした。インキュベートした溶液１００μｌ体積をＳｕｐｅｒｏｓｅ（商標）１２サイズ排除カラム上に注入した。血漿タンパク質および放射標識化合物の溶離をＨＰＬＣによって、ＵＶトレース（２２０ｎｍ）および放射性γトレースにおいて個々にモニタリングした。次の一般的な手順８３に従って、超遠心分離デバイスを使用するアルブミン結合研究を行った：ヒト血漿３５０μｌまたは１×ＰＢＳ、ｐＨ７．４  ３５０μｌと共に、ＨＰＬＣ精製放射標識化合物１６、６、ＦＡ２、ＦＡ４、および２２（２．５〜３．０  ６６ＭＢｑ）を３７℃で１０分間インキュベートした。試料を限外濾過膜（ＣｅｎｔｒｉｆｒｅｅＲ、Ｕｌｔｒａｃｅｌ  ＹＭＴデバイス、Ｍｉｌｌｉａｎ（Ｇｅｎｅｖａ）製、）に負荷し、２０００ｒｐｍで３５分間遠心分離した。Ｃｏｂｒａ（商標）ＩＩ  γカウンターを使用して、濾液（３×２５μｌ）および初めにインキュベートした溶液（３×２５μｌ、標準）を放射能についてカウントした。標準化のために、ＰＢＳ中の化合物の濾液を、１００％であると示した。この１００％画分を、血漿試料の濾液中で見出された活性化合物の画分と比較し、血漿試料の活性を、ＰＢＳ濾液中での活性に対する％で表した。
【０１４２】
ｉｎ  ｖｉｔｒｏオートラジオグラフィー：マウス組織切片（ＫＢ腫瘍異種移植片および腎臓）を有するスライドをトリス−ＨＣｌ緩衝液（１７０ｍＭ、ｐＨ７．６、５ｍＭのＭｇＣｌ２）中、０．２５％（ｗ／ｖ）のＢＳＡと共に室温で１０分間予めインキュベートした。次いで、切片を６７Ｇａ−１６および６７Ｇａ−６（１％のＢＳＡを含有するトリス−ＨＣｌ緩衝液中０．５ＭＢｑ／ｍｌ）の溶液と共に室温で６０分間インキュベートした。インキュベーションの後に、切片を冷トリス−ＨＣｌ緩衝液（２５％のＢＳＡを含む）中で２回、５分間すすぎ、次いで、純粋なトリス−ＨＣｌ緩衝液中で５分間洗浄し、最後に、冷蒸留水ですすいだ。切片を風乾させ、蛍光体イメージングスクリーン（ｐｈｏｓｐｈｏｒ  ｉｍａｇｉｎｇ  ｓｃｒｅｅｎｓ）に曝露した。
例１
【０１４３】
三官能性コンジュゲート１６の合成
（ａ）
【０１４４】
【化２３】
2014531407.tif 000024
Ｂｏｃ−Ｇｌｕ−ＯＭｅ（１８１．５ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１．５ｍｌ）に溶かし、ＨＢＴＵ（３１４．２ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ、１．２当量）およびＮＥｔ３（２当量）を加えた。溶液を０℃で１時間撹拌した。溶液をＤＭＦ（２ｍｌ）中のＨ−Ｐｒａ−ＯＭｅ・ＨＣｌ（１２０．２ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ、１．０６当量）およびＮＥｔ３（４当量）に加えた。懸濁液を０℃→室温で一晩撹拌した。ＭｅＯＨを加えて、残りの粒子を溶かした。溶液を０℃で３時間撹拌した。生成物をクエン酸（１Ｍ）および酢酸エチルで抽出した。有機相をブラインですすぎ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。精製をＣＣ（ＳｉＯ２、ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２  １：５０）によって達成して、透明なオイルを得た。２３３ｍｇ（０．６３ｍｍｏｌ、９０％）。
ＬＣ−ＭＳ［Ｍ−Ｃ５Ｈ７Ｏ２（Ｂｏｃ）］Ｈ＋＝２７０．８７（Ｃ１７Ｈ２６Ｎ２Ｏ７の計算値：３７０．１７）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．３、７．１７、４．３６〜３．３１、３．９２〜３．８７、３．５７、３．５５、３．２４、２．８、２．５２、２．１５、１．８７〜１．７９／１．７２〜１．６２、１．３ｐｐｍ。
【０１４５】
（ｂ）
【０１４６】
【化２４】
2014531407.tif 000025
１（２３３ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（ＣＨ２Ｃｌ２中１０％）に溶かした。溶液を室温で３時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させた。精製をＣＣ（ＳｉＯ２、ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２  １：３０）によって達成して、ＴＦＡ塩を透明な固体として得た。２２４ｍｇ（０．５８ｍｍｏｌ、９２％）。
ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７０．８４（Ｃ１２Ｈ１８Ｎ２Ｏ５の計算値：２７０．１２）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４）δ  ７．９８、４．５８、４．１０、３．８５、３．７４、２．８２、２．７１、２．５４、２．１９。
【０１４７】
（ｃ）
【０１４８】
【化２５】
2014531407.tif 000026
プテロイン酸（１６６．９ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ、１．０４当量）をＤＭＦ（３ｍｌ）に溶かした。ＨＢＴＵ（２０８．９ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ、１．４当量）およびＮＥｔ３（２当量）を加えた。懸濁液を０℃で１．５時間撹拌した。懸濁液をＤＭＦ（２ｍｌ）中の２（１０５．２ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ、１当量）およびＮＥｔ３（２当量）に加えた。溶液を０℃で４時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させた。精製をＣＣ（ＳｉＯ２、ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２  １：２０）によって達成して、黄色の粉末を得た。９０ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ、３６％）。
ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝６４７．９３（Ｃ３０Ｈ３３Ｎ９Ｏ８の計算値：６４７．２５）。
【０１４９】
（ｄ）
【０１５０】
【化２６】
2014531407.tif 000027
３（２２．８８ｍｇ、３５μｍｏｌ）および４−アジドブチル−１−アミン・ＴＦＡ（２７．７ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、３．４当量）を３：１のｔＢｕＯＨ／Ｈ２Ｏ（１．１ｍｌ）中で混合した。Ｃｕ（ＯＡｃ）２・Ｈ２Ｏ（３１μｌ、１００ｍＭのステム溶液（ｓｔｅｍ  ｓｏｌｕｔｉｏｎ）から、０．１当量）およびアスコルビン酸Ｎａ（１．５ｍｇ、１００ｍＭのステム溶液から、０．２当量）を滴加した。溶液を室温で数時間撹拌した。溶媒の一部を減圧下で蒸発させた。Ｈ２Ｏ中０．１％のＴＦＡおよびアセトニトリルを溶離剤として使用する半分取ＨＰＬＣによって精製を達成して、黄色の粉末を得た。８．６４ｍｇ（１１．３μｍｏｌ、３２％）。
ＬＣ−ＭＳ［Ｍ−Ｃ３Ｈ７Ｎ（ジメチルホルムアミド保護基）］＋＝７０６．９５（Ｃ３４Ｈ４３Ｎ１３Ｏ８の計算値：７６１．３４）。
【０１５１】
（ｅ）
【０１５２】
【化２７】
2014531407.tif 000028
４（８．６４ｍｇ、１１．３μｍｏｌ）およびＮＨＳ−ＤＯＴＡ・ＰＦ６（８．０５ｍｇ、１２．４μｍｏｌ、１．１当量）をＤＭＦ（０．４ｍｌ）およびＤＩＰＥＡ（４当量）の混合物に溶かした。反応物を４０℃で数時間撹拌した。さらなるＮＨＳ−ＤＯＴＡ  ＰＦ６を加えることによって、反応を完了させた。溶媒を減圧下で除去し、生成物をさらに精製することなく使用した。
ＬＣ−ＭＳ［Ｍ−Ｃ３Ｈ７Ｎ（ジメチルホルムアミド保護基］＋＝１０９３．０２（Ｃ５０Ｈ６９Ｎ１７Ｏ１５の計算値：１１４７．５２）。
【０１５３】
（ｆ）
【０１５４】
【化２８】
2014531407.tif 000029
５をＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏの１：１混合物に溶かし、ＮａＯＨ（１Ｍ）を使用して、ｐＨ１３に調節した。溶液を室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させた。生じた固体をＨ２Ｏに再び溶かし、ＨＣｌ（１Ｍ）を使用して、溶液を中和した。逆相ＳｅｐＰａｋカラムをＨ２Ｏで使用し、かつ溶離剤としてのＭｅＯＨの濃度を高める固相抽出によって、最終精製を達成した。溶媒の一部を減圧下で蒸発させた。化合物を凍結乾燥させて、明黄色の粉末を得た。４．１ｍｇ（３．９５μｍｏｌ、３５％）。
ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｎａ］＋＝１０５９．４４、（Ｃ４４Ｈ６０Ｎ１６Ｏ１４の計算値：１０３６．４５）。
【０１５５】
（ｇ）
【０１５６】
【化２９】
2014531407.tif 000030
４−ｐ−ヨードフェニル−酪酸（ｂｕｔｒｉｃ  ａｃｉｄ）（５０２ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ、１．０７当量）をＤＭＦ（１．５ｍｌ）およびＮＥｔ３（２当量）に溶かした。ＨＢＴＵ（７５１ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ、１．２３当量）を加えた。溶液を０℃で１時間撹拌した。溶液をＤＭＦ（１．５ｍｌ）中のＢｏｃ−Ｌｙｓ−ＯＭｅ（４２８ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）およびＮＥｔ３（２当量）に滴加した。溶液を０℃で４時間撹拌した。生成物をクエン酸（１Ｍ）および酢酸エチル／ｎ−ヘキサン（９：１）で抽出した。有機相をブラインですすぎ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。精製をＣＣ（ＳｉＯ２、ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２  １：５０）によって達成して、透明なオイルを得た。６５３．５ｍｇ（１．２３ｍｍｏｌ、７５％）。
ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３２．７７（Ｃ２２Ｈ３３ＩＮ２Ｏ５の計算値：５３２．１４）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４）δ  ７．５９、６．９８、４．０９、３．６９、３．１５、２．５９、２．２９、２．１８、１．８８、１．７８／１．６４、１．５１、１．４２ｐｐｍ。
【０１５７】
（ｈ）
【０１５８】
【化３０】
2014531407.tif 000031
７（５６８．５ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２中１０％のＴＦＡを用いて、室温で２時間脱保護した。溶媒を減圧下で蒸発させた。精製をＣＣ（ＳｉＯ２、ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２  １：３０）によって達成して、ＴＦＡ塩をやや黄色のタール状物質として得た。４７８．９ｍｇ（０．８８ｍｍｏｌ、８２％）。
ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３２．９４、（Ｃ１７Ｈ２５ＩＮ２Ｏ３の計算値：４３２．０９）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４）δ  ７．６０、６．９９、３．９６、３．８０、３．１７、２．５８、２．１９、１．８８、１．５３、１．４ｐｐｍ。
【０１５９】
（ｉ）
【０１６０】
【化３１】
2014531407.tif 000032
Ｂｏｃ−Ｐｒａ−ＯＨ（５０．７ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、１．０６当量）をＤＭＦ（１ｍｌ）およびＮＥｔ３（１．８当量）に溶かした。ＨＢＴＵ（１０１．４ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ、１．２当量）を加えた。溶液を０℃で１時間撹拌した。溶液をＤＭＦ（１．５ｍｌ）中の８・ＴＦＡ（１２２．６ｍｇ、０．２２４ｍｍｏｌ）およびＮＥｔ３（１．８当量）に滴加した。溶液を０℃で４時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させた。精製をＣＣ（ＳｉＯ２、初めにＣＨ２Ｃｌ２、次いでＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２  １：５０）によって達成して、黄色のオイルを得た。１２５ｍｇ（０．２ｍｍｏｌ、８９％）。
ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝６２７．８６（Ｃ２７Ｈ３８ＩＮ３Ｏ６の計算値：６２７．１８）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４）δ  ７．９８、６．９９、４．４２、４．２５、３．６９、３．１５、２．６８／２．６３、２．５８、２．３８、２．１８、１．８７、１．７２、１．４５、１．４５ｐｐｍ。
【０１６１】
（ｊ）
【０１６２】
【化３２】
2014531407.tif 000033
９（１２２．２ｍｇ、０．１９５ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２中１０％のＴＦＡ（１０ｍｌ）で脱保護した。溶媒を減圧下で蒸発させた。精製をＣＣ（ＳｉＯ２、初めにＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２  １：３０、次いでＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２  １：２０）によって達成して、ＴＦＡ塩を黄色のオイルとして得た。９２．５ｍｇ（０．１４４ｍｍｏｌ、７４％）。
ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２７．８７（Ｃ２２Ｈ３０ＩＮ３Ｏ４の計算値：５２７．１３）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４）δ  ７．６、６．９９、４．４５、３．７、３．５９、３．１５  ２．５９、２．４４  １．２８、１．８８、１．７６、１．５１、１．４１ｐｐｍ。
【０１６３】
（ｋ）
【０１６４】
【化３３】
2014531407.tif 000034
Ｂｏｃ−Ｇｌｕ−ＯＭｅ（３８．９ｍｇ、０．１４９ｍｍｏｌ、１．０１当量）をＤＭＦ（１ｍｌ）およびＮＥｔ３（２当量）に溶かした。ＨＢＴＵ（６０．２ｍｇ、０．１５９ｍｍｏｌ、１．０８当量）を加えた。溶液を０℃で１時間撹拌した。溶液をＤＭＦ（１．５ｍｌ）中の１０・ＴＦＡ（９０ｍｇ、０．１４７ｍｍｏｌ）およびＮＥｔ３（２当量）に加えた。反応物を０℃で３時間撹拌し、５℃で４８時間貯蔵した。溶媒を減圧下で蒸発させた。精製をＣＣ（ＳｉＯ２、ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２  １：２０）によって達成して、透明なオイルを得た。５３．９ｍｇ（０．０７ｍｍｏｌ、４８％）。
ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝７７１．０２（Ｃ３３Ｈ４７ＩＮ４Ｏ９の計算値：７７０．２４）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３／ＭｅＯＨ−ｄ４）δ  ７．５５、７．４５、６．９２、４．４９、４．４２、４．１７、３．７０、３．６８、３．１２、２．６３、２．５５、２．１４、１．８４、１．６８、１．４５、１．４０、１．３２ｐｐｍ。
【０１６５】
（ｌ）
【０１６６】
【化３４】
2014531407.tif 000035
１１（３１９ｍｇ、０．４１４ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）中１０％のＴＦＡで脱保護した。溶媒を減圧下で蒸発させた。精製をＣＣ（ＳｉＯ２、初めにＣＨ２Ｃｌ２、次いでＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２  １：２０）によって達成して、多重ＴＦＡ塩（ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ＴＦＡ  ｓａｌｔ）を透明なオイルとして得た。３３１．５ｍｇ。
ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝６７０．９６（Ｃ２８Ｈ３９ＩＮ４Ｏ７の計算値：６７０．１９）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４）δ  ７．６、６．９９、４．５８〜４．５０、４．４、３．８６、３．７９、３．６９、３．２０〜３．０９、２．７３〜２．６２、２．４７、２．４３〜２．４１、２．１８、２．１４〜２〜０、１．９３〜１．８１、１．７６〜１．６７、１．５３〜１．４６、１．４３〜１．３４、１．３３〜１．２５、１．１８ｐｐｍ。
【０１６７】
（ｍ）
【０１６８】
【化３５】
2014531407.tif 000036
プテロイン酸（１６７．６ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ、１．０５当量）をＤＭＦ（１ｍｌ）およびＮＥｔ３（２当量）に溶かした。ＨＢＴＵ（１７７．９ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ、１．２当量）を加えた。溶液を０℃で１時間撹拌した。溶液をＤＭＦ（１．５ｍｌ）中の１２・ＴＦＡ（３０５．５ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＮＥｔ３（２当量）に加えた。反応物を０℃で４時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させた。精製をＣＣ（ＳｉＯ２、初めにＣＨ２Ｃｌ２、次いでＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２  １：１０）によって達成して、黄色の固体を得た。１７８．４ｍｇ（０．１７ｍｍｏｌ、４４％）。
【０１６９】
（ｎ）
【０１７０】
【化３６】
2014531407.tif 000037
１３（１７８．４ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ／ＮａＯＨ（水溶液）  ｐＨ１２．８（１０ｍｌ）中で、室温で一晩脱保護した。逆相ＳｅｐＰａｋカラムを使用し、Ｈ２Ｏで溶離し、かつＭｅＯＨおよびＮａＯＨ（水溶液）の量を高める固相抽出によって、精製を達成した。２１１．３６ｍｇ（０．２３ｍｍｏｌ）。
ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝９３６．９３（Ｃ４０ＨｔＩＮ１０Ｏ９の計算値：９３６．２４）。
【０１７１】
（ｏ）
【０１７２】
【化３７】
2014531407.tif 000038
１４（２１．９ｍｇ、２３．４μｍｏｌ）および４−アジドブチル−１−アミン・ＴＦＡ（５．２４ｍｇ、４．７μｍｏｌ、２当量）を１：１のｔＢｕＯＨ／Ｈ２Ｏ（１．２ｍｌ）中で混合した。Ｃｕ（ＯＡｃ）２・Ｈ２Ｏ（０．４３ｍｇ、１００ｍＭのステム溶液から、０．１当量）およびアスコルビン酸Ｎａ（０．９３ｍｇ、１００ｍＭのステム溶液から、０．２当量）を滴加した。溶液を室温で一晩、５０℃で数時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させた。逆相ＳｅｐＰａｋカラムを使用し、Ｈ２Ｏ、やや塩基性のＥＤＴＡで溶離し、かつＭｅＯＨおよびＮａＯＨ（水溶液）の濃度を高める固相抽出によって、精製を達成した。１０．５８ｍｇ（１０．１μｍｏｌ、４３％）。
ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝１０５０．９５（Ｃ４４Ｈ５５ＩＮ１４Ｏ９の計算値：１０５０．３３）。
【０１７３】
（ｐ）
【０１７４】
【化３８】
2014531407.tif 000039
１５（１０．５８ｍｇ、１０．１μｍｏｌ）およびＮＨＳ−ＤＯＴＡ・ＰＦ６（９．７ｍｇ、１５．０μｍｏｌ、１．５当量）をＤＭＦ（１ｍｌ）およびＤＩＰＥＡ（２．０３当量）に溶かした。反応物を４０℃で数時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。固体を塩基性の水に再び溶かし、酸中で沈澱させた。沈澱物を遠心分離し、高真空下で乾燥させて、黄色の粉末を得た。６．７ｍｇ（４．７μｍｏｌ、４６％）。
ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝１４３７．７６（Ｃ６０Ｈ８１ＩＮ１８Ｏ１６の計算値：１４３６．５１）。
【０１７５】
【化３９】
2014531407.tif 000040
Ｈ−Ｌｙｓ−（Ｂｏｃ）ＯＭｅ・ＨＣｌ（２９１．９ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）、３−ブロモ−１−プロピン（トルエン中８０％、１１０．８５μｌ、１．１６ｍｍｏｌ、１．２当量）、およびＣｓ２ＣＯ３（６４３ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ、２．０５当量）をＤＭＦ（４．５ｍｌ）中、室温および６０℃で数時間撹拌した。懸濁液を濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。精製をＣＣ（ＳｉＯ２、初めに純粋なＣＨ２Ｃｌ２、次いでＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２  １：５０）によって達成して、透明なオイルを得た。１６４．１ｍｇ（０．５５ｍｍｏｌ、５６％）。
ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９８．８９（Ｃ１５Ｈ２６Ｎ２Ｏ４の計算値：２９８．１９）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３−ｄ）δ  ７．９７、３．６８、３．３８〜３．３６、３．３５〜３．３３、３．０５、２．１７、１．８１、１．７２〜１．５３、１．４８〜１．２８、１．３９ｐｐｍ。
【０１７６】
【化４０】
2014531407.tif 000041
１７（１６４．１ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２中の１０％ＴＦＡ中、室温で３時間脱保護した。精製を、逆相ＳｅｐＰａｋカラムを使用し、溶離剤としてＨ２Ｏを用いる固相抽出によって達成して、透明なオイルを得た。１４４ｍｇ（０．４６ｍｍｏｌ、８４％）。
ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝１９８．９２（Ｃ１０Ｈ１８Ｎ２Ｏ２の計算値：１９８．１４）。
例２
【０１７７】
三官能性ＤＯＴＡ−Ｌｙｓ−コンジュゲート２６の合成
（ａ）
【０１７８】
【化４１】
2014531407.tif 000042
無水ＤＭＦ５０ｍｌ中のＦｍｏｃ−Ｌｙｓ（Ｚ）−ＯＨ（Ｚ＝ベンジルオキシカルボニル）５ｇに、トリエチルアミン２．２ｍｌおよびＨＢＴＵ（Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−ウロニウム−ヘキサフルオロ−ホスファート）４．１ｇを加えた。混合物を２５℃で１５分間撹拌した。次いで、化合物８  ４．９ｇおよびトリエチルアミン２．２ｍｌのＤＭＦ５０ｍｌ中の混合物を加えた。２０時間撹拌した後に、溶媒を真空中で除去し、残渣を塩化メチレン５０ｍｌに溶かした。塩化メチレン溶液を５％クエン酸水溶液３０ｍｌで２回、５％炭酸水素ナトリウム水溶液３０ｍｌで２回、および水３０ｍｌで２回洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、次いで、蒸発乾固させて、ろう状の残渣８．４ｇを得、これを、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９５：５を溶離剤として使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、純粋な１９  ７．３ｇを得た。
【０１７９】
（ｂ）
【０１８０】
【化４２】
2014531407.tif 000043
化合物１９  ５ｇをメタノール１００ｍｌに溶かし、Ｐｄ／Ｃ２００ｍｇを加えた。水素３バールを使用して、混合物を２５℃で２４時間水素化した。固体を濾過によって除去し、濾液を蒸発乾固させて、化合物２０を得た。
【０１８１】
（ｃ）
【０１８２】
【化４３】
2014531407.tif 000044
化合物２０（１当量）をＣＨ２Ｃｌ２に溶かし、等モル量のＤＯＴＡ−ＮＨＳエステル（Ｍａｃｒｏｃｙｃｌｉｃｓから購入）を加えた。混合物を２５℃で２０時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、純粋な２１を得た。
【０１８３】
（ｄ）
【０１８４】
【化４４】
2014531407.tif 000045
化合物２１（１当量）をＣＨ２Ｃｌ２に溶かした。ジエチルアミン３０当量を加えた後に、混合物を２０時間撹拌した。蒸発乾固させた後に、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、純粋な２２を得た。
【０１８５】
（ｅ）
【０１８６】
【化４５】
2014531407.tif 000046
Ｆｍｏｃ−Ｇｌｕ−ＯＭｅ（１当量）を無水ＤＭＦに溶かした。ジイソプロピルエチルアミン２当量およびＨＢＴＵ（Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−ウロニウム−ヘキサフルオロ−ホスファート）１．１当量を加えた後に、混合物を２５℃で１５分間撹拌した。次いで、化合物２２  １当量のＤＭＦ中の溶液を加え、混合物を２０時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣を塩化メチレンに溶かした。塩化メチレン溶液を５％クエン酸水溶液で２回、５％炭酸水素ナトリウム水溶液で２回、および水で２回洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、次いで、蒸発乾固させて、残渣を得、これをシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、純粋な２３を得た。
【０１８７】
（ｆ）
【０１８８】
【化４６】
2014531407.tif 000047
化合物２３（１当量）をＣＨ２Ｃｌ２に溶かした。ジエチルアミン３０当量を加えた後に、混合物を２０時間撹拌した。蒸発乾固させた後に、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、純粋な２４を得た。
【０１８９】
（ｇ）
【０１９０】
【化４７】
2014531407.tif 000048
Ｎ２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチレン）−１０−ホルミルプテロイン酸（１当量）を無水ＤＭＦに溶かした。トリエチルアミン２当量およびＨＢＴＵ（Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−ウロニウム−ヘキサフルオロ−ホスファート）１．２当量を加え、混合物を３０分間撹拌した。次いで、化合物２４の無水ＤＭＦ中の溶液を加え、混合物を２５℃で２０時間撹拌した。真空中で溶媒を除去した後に、残渣を塩化メチレンに溶かした。塩化メチレン溶液を５％クエン酸水溶液で２回、５％炭酸水素ナトリウム水溶液で２回、および水で２回洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、次いで蒸発乾固させて、残渣を得、これをシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して純粋な２５を得た。
【０１９１】
（ｈ）
【０１９２】
【化４８】
2014531407.tif 000049
化合物２５（１当量）をテトラヒドロフランに溶かし、水中の水酸化リチウム水溶液（３当量）を加えた。２５℃での４時間の後に、塩酸水溶液を加えることによって、混合物をｐＨ＝１まで酸性化した。５０℃に２時間加熱した後に、混合物を２５℃に冷却し、沈澱した生成物を遠心分離によって単離した。
例３
【０１９３】
三官能性ＤＯＴＡ−Ｌｙｓ−コンジュゲート２６の別の合成
【０１９４】
【化４９】
2014531407.tif 000050
Ｆｍｏｃ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−ＯＨ（６．４ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）を無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５３ｍｌ）に溶かした。トリエチルアミン（３．７５ｍｌ）およびＨＢＴＵ（Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−ウロニウム−ヘキサフルオロ−ホスファート、５．２ｇ）を加えた後に、溶液を室温で１５分間撹拌した。無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６４ｍｌ）中の化合物８（６．４ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３．７５ｍｌ）の混合物を加えた。反応混合物を室温で１７時間撹拌した。次いで、固体を抜き取り、濾液を真空中、４０℃で蒸発させて、油性残渣を得た。残渣を塩化メチレン（１００ｍｌ）に溶かし、５％クエン酸水溶液（３×５０ｍｌ）、５％炭酸水素ナトリウム水溶液（３×５０ｍｌ）、および水（５０ｍｌ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中、４０℃で蒸発乾固させて、化合物２７（７．２ｇ、収率６０％）を得、これをさらに精製することなく、化合物２８を合成するために使用した。
【０１９５】
【化５０】
2014531407.tif 000051
無水塩化メチレン（３６ｍｌ）中の化合物２７（粗製の生成物７．２ｇ）に、ジエチルアミン（３６ｍｌ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、次いで、真空中、４０℃で蒸発乾固させた。次いで、塩化メチレン／メタノール  ９０：１０の混合物（５０ｍｌ）を残渣に加え、固体を除去した。濾液を蒸発乾固させ、残渣を、ＳｉＯ２（７０ｇ）および溶離剤として塩化メチレン／メタノール  ９０：１０を使用するカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物２８（４．１ｇ、収率７６％）を白色の固体（ＳｉＯ２、Ｒｆ＝０．３４（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／９０：１０）として得た。
【０１９６】
【化５１】
2014531407.tif 000052
Ｎ２−イソブチリル−１０−トリフルオロアセチル−葉酸−α−メチルエステル（３．４ｇ、５．５４ｍｍｏｌ、ＷＯ２００９／０８２６０６に従って調製）の無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３４ｍｌ）中の溶液に、トリエチルアミン（１．５ｍｌ）およびＨＢＴＵ（Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−ウロニウム−ヘキサフルオロ−ホスファート、２．１ｇ）を加え、混合物を室温で１０分間撹拌した。次いで、化合物２８（３．８ｇ、５．８ｍｍｏｌ）の無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３８ｍｌ）中の溶液を加え、混合物を室温で２０時間撹拌した。反応混合物を真空中、４０℃で蒸発乾固させた。残渣を塩化メチレン（１２８ｍｌ）に溶かし、５％クエン酸水溶液（５０ｍｌ）、５％炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）、および水（５０ｍｌ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中、４０℃で蒸発乾固させて、オフホワイト色の泡（７．２ｇ）を得、これをＳｉＯ２（２１０ｇ）および溶離剤として塩化メチレン／メタノール  ９３：７を使用するカラムクロマトグラフィーによって精製して、オフホワイト色の泡を得、これを、ＳｉＯ２（２５０ｇ）および溶離剤として塩化メチレン／メタノール  ９５：５を使用する２回目のカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物２９（３．７ｇ、収率５３％）をオフホワイト色の泡として得た。Ｒｆ＝０．３３（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／９０：１０）。
【０１９７】
【化５２】
2014531407.tif 000053
化合物２９（３．５ｇ、ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（８８ｍｌ）中の溶液に、トリフルオロ酢酸（８．８ｍｌ）およびトリイソプロピルシラン（０．８８ｍｌ）を加えた。混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで、真空中、４０℃で蒸発乾固させた。残渣を、ＳｉＯ２（２３５ｇ）および溶離剤として塩化メチレン／メタノール  ９０：１０を使用するカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物３０をオフホワイト色の泡（２．８ｇ、収率７９％）として得た。Ｒｆ＝０．１６（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／９０：１０）。
【０１９８】
【化５３】
2014531407.tif 000054
ＤＯＴＡ−トリス（ｔＢｕ）エステル（２２４ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ、Ｍａｃｒｏｃｙｃｌｉｃｓから購入、Ｎｏ．Ｂ−２６０）の無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１２．５ｍｌ）中の溶液に、ＨＢＴＵ（Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−ウロニウム−ヘキサフルオロ−ホスファート、１４８ｍｇ）およびトリエチルアミン（５４．２μｌ）を加えた。室温で５分間撹拌した後に、化合物３０（５００ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）の無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）およびトリエチルアミン（５４．２μｌ）中の溶液を加えた。反応混合物を室温で２０時間撹拌し、次いで、真空中、４０℃で蒸発乾固させた。残渣を塩化メチレン（２５ｍｌ）に溶かし、５％クエン酸水溶液（２×５ｍｌ）で、５％炭酸水素ナトリウム水溶液（２×５ｍｌ）および水（２×５ｍｌ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中、４０℃で蒸発乾固させて、黄色の泡（０．５ｇ）を得、これを、ＳｉＯ２（１７ｇ）および溶離剤として塩化メチレン／メタノール  ９３：７を使用するカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物３１をオフホワイト色の泡（０．４３ｇ、収率６４％）として得た。Ｒｆ＝０．４５（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／９０：１０）。
【０１９９】
次の手順に従って、化合物２６を化合物３１から得た：化合物３１（０．４３ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２０ｍｌ）中の溶液に、トリフルオロ酢酸（２０ｍｌ）を加え、生じた溶液を室温で２０時間撹拌した。反応混合物を真空中、４０℃で蒸発乾固させて、残渣をテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）に溶かした。次いで、水酸化リチウム（１２０ｍｇ）の水（２０ｍｌ）中の溶液を加え、反応混合物を２０時間撹拌した。テトラヒドロフランを減圧下、４０℃で除去し、残った水溶液に、１Ｍの塩酸水溶液（２．６ｍｌ）をｐＨ＝３まで加えた。沈澱した生成物を遠心分離（１分当たり５０００回転）によって単離し、水（４×３ｍｌ）で洗浄した。生成物を真空中、４０℃で４８時間乾燥させて、化合物２６をオレンジ−黄色の固体（２７９ｍｇ、収率８２％）として得た。ＨＰＬＣ：９７．０面積％（生成物５．９ｍｇを水５ｍｌおよび緩衝液（水２００ｍｌに溶かしたＮａ２ＣＯ３  ４ｇおよびＫＨＣＯ３  ４ｇ）３滴に溶かし、注入体積：２μｌ、カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ、ＸＢ−Ｃ１８、７５×４．６ｍｍ、２．６μｍ、溶離剤Ａ：水中０．１％のトリフルオロ酢酸、溶離剤Ｂ：水中０．１％のトリフルオロ酢酸アセトニトリル／９０：１０、流速：２．０ｍｌ／分、圧力：２３０バール、勾配：２０分で０％の溶離剤Ｂから１００％の溶離剤Ｂへ。ＵＶ−検出器、波長２３０ｎｍ）。
ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１３５６．８（Ｃ５７Ｈ７８ＩＮ１８Ｏ１６の計算値：１３５５．５）。
例４
【０２００】
三官能性ＤＯＴＡ−Ｌｙｓ−α−コンジュゲート３２の合成
【０２０１】
【化５４】
2014531407.tif 000055
Ｎ２−イソブチリル−１０−トリフルオロアセチル−葉酸−α−メチルエステルの代わりに、Ｎ２−イソブチリル−１０−トリフルオロアセチル−葉酸−γ−メチルエステルを使用して、合成を例４と同様に達成した（Ｎ２−イソブチリル−１０−トリフルオロアセチル−葉酸−γ−メチルエステルは、Ｎ２−イソブチリル−１０−トリフルオロアセチル−葉酸−α−メチルエステルと同様に、ＷＯ２００９／０８２６０６に従って調製した）。
【０２０２】
化合物３２を、オレンジ−黄色の固体として得た。ＨＰＬＣ：９５．０面積％（化合物２６の分析について記載した方法と同じ方法）。
ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１３５６．６（Ｃ５７Ｈ７８ＩＮ１８Ｏ１６の計算値：１３５５．５）。
例５
【０２０３】
三官能性コンジュゲート［１８Ｆ］ＦＤＧ−ＡＢ−ホラート３４の合成
（ａ）
【０２０４】
【化５５】
2014531407.tif 000056
１８Ｆ−置換グルコースをクリック反応を介してホラートにカップリングするために使用される３，４，６−トリ−Ｏ−アセチル−２−Ｏ−トリフルオロメタンスルホニル−β−Ｄ−マンノピラノシルアジド前駆体を、文献手順（例えばＭａｓｃｈａｕｅｒおよびＰｒａｎｔｅ、Ｃａｒｂｏｈｙｄｒ．Ｒｅｓ．２００９、７５３頁；Ｔａｋａｔａｎｉら、Ｃａｒｂｏｈｙｄｒ．Ｒｅｓ．２００３、１０７３頁）に従って得た。
【０２０５】
（ｂ）２−［１８Ｆ］フルオログルコピラノシルアジド３３の放射性合成
無水１８Ｆ−フルオリド−クリプタート複合体に、無水アセトニトリル０．３０ｍＬ中の前駆体、３，４，６−トリ−Ｏ−アセチル−２−Ｏ−トリフルオロメタンスルホニル−β−Ｄ−マンノピラノシルアジド（３．０ｍｇ、６．５μｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で５分間撹拌して、放射性ＵＰＬＣ分析によると最大７５％の１８Ｆ導入を得た。５分間冷却し、水８ｍＬを加えた後に、混合物を逆相カートリッジ（Ｓｅｐ−Ｐａｋ  Ｃ１８  Ｐｌｕｓ；Ｗａｔｅｒｓ；ＭｅＯＨおよびＨ２Ｏで前処理）に通した。カートリッジを水５ｍｌで洗浄した。１８Ｆ標識された保護中間体、３，４，６−トリ−Ｏ−アセチル−２−デオキシ−２−［１８Ｆ］フルオログルコピラノシルアジドをアセトニトリル２．０ｍＬで別の１０ｍｌ密閉反応容器に溶離し、減圧および窒素流下、８０℃で乾燥させた。加水分解のために、６０ｍＭの水酸化ナトリウム溶液０．２５ｍｌを加え、混合物を６５℃に５分間加熱して、脱アセチル化を完了した。冷却後に、混合物を６０ｍＭの塩化水素溶液０．２５ｍｌで中和し、さらに精製することなく、クリック反応のためにそのまま使用した。
【０２０６】
（ｃ）ホラートアルキン前駆体１４へのカップリング
ステップ（ｂ）で得られた脱保護された２−デオキシ−２−［１８Ｆ］フルオログルコピラノシルアジド３３を、ＤＭＦ３００μｌ中のホラートアルキン１４を含有する他の反応容器に移し、続いて、０．１ＭのＣｕ（ＯＡｃ）２溶液１０μｌおよび０．１Ｍのアスコルビン酸ナトリウム溶液２０μｌを加えた。反応混合物を５０℃で１５分間撹拌した。０．０５ＭのＮＨ４ＨＣＯ３溶液３ｍｌを加えた後に、混合物を半分取放射性ＨＰＬＣシステムに掛けた。生成物画分［１８Ｆ］ＦＤＧ−アルブミンバインダーホラート（ＲＴ＝１９．３分）を水２０ｍｌ中に収集し、混合物を逆相カートリッジ（Ｓｅｐ−Ｐａｋ  Ｃ１８  ｌｉｇｈｔ；Ｗａｔｅｒｓ；ＥｔＯＨ（５ｍｌ）およびＨ２Ｏ（５ｍｌ）で前処理）に通した。カートリッジを水１０ｍｌで洗浄し、１８Ｆ標識生成物［１８Ｆ］ＦＤＧ−アルブミンバインダーホラート３４をエタノール１．０ｍｌで滅菌された発熱物質不含のバイアルに溶離した。エタノールを蒸発させた後に、注入のために、最終生成物溶液をＰＢＳ２ｍｌで希釈した。
【０２０７】
単離された生成物の全減衰補正収率は、３時間の全合成時間の後に１〜２％に達し、その際、放射化学的純度は常に、９５％超であった。［１８Ｆ］ＦＤＧ−アルブミンバインダーホラート３４の特異活性は、約４０〜５０ＧＢｑ／μｍｏｌであった。
【０２０８】
振盪フラスコ法によって、［１８Ｆ］ＦＤＧ−アルブミンバインダーホラートのｌｏｇＤ７．４値は、−３．２±０．４であることが見出された。
例６
【０２０９】
例１（ｆ）および１（ｐ）の化合物の放射標識
（ａ）６７Ｇａおよび１７７Ｌｕでの放射標識
化合物１６および６（１ｍＭ）１５μｌ体積を、酢酸Ｎａ緩衝液（０．４Ｍ、ｐＨ５）２５０μｌおよび６７ＧａＣｌ３溶液（４０ＭＢｑ、２．７×１０−１１ｍｏｌ）または１７７ＬｕＣｌ３溶液（５０ＭＢｑ、３０ｎｍｏｌ化合物では０．７×１０−１１ｍｏｌ）と混合した。混合物を９０℃で３０分間インキュベートし、次いで、室温に冷却した。潜在的痕跡量の未反応の６７Ｇａまたは１７７Ｌｕを個々に錯化させるために、ＤＴＰＡ溶液（１０μｌ、５ｍＭ、ｐＨ５）を加えた。ＨＰＬＣによって、品質管理を行った。ＨＰＬＣシステムは、チューナブル吸光度検出器およびＵｎｉｓｐｅｃマルチチャンネルアナライザーγ−検出器およびＷａｔｅｒｓ  ＸＴｅｒｒａＲ  ＭＳ  Ｃ１８（５μｍ、４．６ｍｍ×１５０ｍｍ）を備えたＷａｔｅｒｓシステムを、３０分掛けて８０％のメタノールになる直線状勾配を伴う０．０５Ｍのトリエチルアンモニウムホスファート水性緩衝液（ｐＨ２．２５またはｐＨ７．５）およびメタノールからなる溶離剤と共に含んだ。ｉｎ  ｖｉｔｒｏ細胞実験およびアルブミン結合アッセイのために、化合物６７Ｇａ−１６および６７Ｇａ−６、または１７７Ｌｕ−１６および１７７Ｌｕ−６を個々に、ＨＰＬＣによって精製した。全てのｉｎ  ｖｉｔｒｏ実験のために、放射性化合物をＨＰＬＣを介して精製した。放射性ピークを収集し、ＰＢＳで希釈した。ＭｅＯＨをＮ２流下で除去した。
【０２１０】
【化５６】
2014531407.tif 000057
【０２１１】
（ｂ）９９ｍＴｃ（ＣＯ）３での放射標識
０．９％生理食塩水（１ｍｌ、２〜１０ＧＢｑ）中の溶離された［Ｎａ］［９９ｍＴｃＯ４］を、Ｉｓｏｌｉｎｋ  Ｋｉｔ（ＢＣ４．５ｍｇ、２．９Ｂｏｒａｘ、Ｎａ２（ＣＯ）３７．８ｍｇ、酒石酸Ｎａ−Ｋ９ｍｇ）に、Ｎ２雰囲気下で加えた。溶液を１００℃に２０分間加熱し、次いで室温に冷却し、酸性ＨＣｌ／リン酸塩緩衝液を使用して中和した。ＰＢＳ（１×の２５０μｌ、ｐＨ７．４）、５０ｎｍｏｌの化合物ＦＡ２、ＦＡ４または２２、および９９ｍＴｃ（ＣＯ）３（Ｈ２Ｏ）３（約０．８ＧＢｑ）２００μｌをペニシリンバイアル中で混合し、８０℃に４５分間加熱した。上記のプロトコルに従って、ＨＰＬＣを介して放射標識の品質を分析した。
例７
【０２１２】
１７７Ｌｕ放射標識されたＤＯＴＡ−ＡＢ−ホラート１６のｉｎ  ｖｉｔｒｏ安定性
１７７Ｌｕ放射標識されたＤＯＴＡ−ＡＢ−ホラート１６は、ヒト血漿およびＰＢＳにおいて、対照化合物よりも高い安定性を示した（図１、中実の四角：ＰＢＳ中の１７７Ｌｕ−ＤＯＴＡ−ホラート、中実の三角：血漿中の１７７Ｌｕ−ＤＯＴＡ−ホラート、中実の円：ＰＢＳ中の１７７Ｌｕ−ＤＯＴＡ−ＡＢ−ホラート、中実の菱形：血漿中の１７７Ｌｕ−ＤＯＴＡ−ＡＢ−ホラート）。対照化合物１７７Ｌｕ−ＤＯＴＡ−ホラートがＰＢＳ中で比較的急速に分解した理由は、まだ分かっていない。放射性ホラートは両方とも、ＫＢ腫瘍細胞（ＦＲを過剰発現しているヒト子宮頸癌細胞系）へのＦＲ特異的結合を示した。両方の化合物について、取り込みは高く、匹敵した。細胞タンパク質０．５ｍｇ当たり、加えられた放射性トレーサー全体のうちの約７５％が、定常状態で結合し（３７℃で２時間のインキュベーションの後に）、そのうち、１７７Ｌｕ−ＤＯＴＡ−ＡＢ−ホラートの場合には約３０％が内部移行し、対照化合物の場合には、１５％が内部移行した。
例８
【０２１３】
ＦＲ陽性ＫＢ細胞への１７７Ｌｕ放射標識されたＤＯＴＡ−ＡＢ−ホラート１６の細胞取り込みおよび内部移行
オクタノール／ＰＢＳ  ｐＨ７．４分布係数（ｌｏｇＤ値）の決定によって、高い負値が示された（１７７Ｌｕ−ＤＯＴＡ−ＡＢ−ホラート１６では−４．０４±０．０１、１７７Ｌｕ−ＤＯＴＡ−ホラートでは−４．４４±０．２９）。放射性トレーサーのアルブミン結合画分を決定するために行われたフィルター試験によって、１７７Ｌｕ−ＤＯＴＡ−ＡＢ−ホラートの約９０％の結合が判明した一方で、対照化合物は、アルブミンへの結合を示さなかった（図２（左から右へ）：カラム１（縦縞）および３（斜め縞）：それぞれ２時間目および４時間目での１７７Ｌｕ−ＤＯＴＡ−ホラート；カラム２（横縞）および４（中実）：それぞれ２時間目および４時間目での１７７Ｌｕ−ＤＯＴＡ−ＡＢ−ホラート）。
例９
【０２１４】
ＫＢ腫瘍を有するマウスにおける１７７Ｌｕ放射標識されたＤＯＴＡ−ＡＢ−ホラート１６の生体内分布試験
ＫＢ腫瘍異種移植片を有する雌のヌードマウスで、ｉｎ  ｖｉｖｏ実験を行った。１７７Ｌｕ放射標識されたＤＯＴＡ−ＡＢ−ホラート１６または対照化合物１７７Ｌｕ−ＤＯＴＡ−ホラートのいずれかをそれぞれ注射した後の種々の時点で、マウスを安楽死させた。予測されたとおり、我々は、対照化合物（注射後４時間目および２４時間目で約０．２％ＩＤ／ｇおよび約０．０５ＩＤ／ｇ）と比較して、血液中における１７７Ｌｕ−ＤＯＴＡ−ＡＢ−ホラート１６の循環時間の上昇（注射後４時間目および２４時間目で＞４％ＩＤ／ｇおよび＞１％ＩＤ／ｇ）を見出した。１７７Ｌｕ−ＤＯＴＡ−ＡＢ−ホラート１６の腫瘍取り込みは、既に注射から４時間後には非常に高く（１８．１２±１．８０％ＩＤ／ｇ）、経時的に保持された。これは、対照化合物で達成された取り込み（注射後４時間目で４．９８±１．２１％ＩＤ／ｇ）よりも約４倍高かった。対照的に、腎臓取り込みは、対照化合物での７０％ＩＤ／ｇ超と比較して、１７７Ｌｕ−ＤＯＴＡ−ＡＢ−ホラートの注射後４時間目および２４時間目で約３０％ＩＤ／ｇでしかなかった。アルブミン結合部分のおかげで、ＤＯＴＡ−ホラートの組織分布が、有意に改善され得て、腫瘍対腎臓比が数倍上昇した（図３を参照されたい：１７７Ｌｕ−ＤＯＴＡ−ＡＢ−ホラート（左から右へ白色および黒色のカラム３および４）および対照化合物１７７Ｌｕ−ＤＯＴＡ−ホラート（左から右へ点付きおよび縞のカラム１および２）を注射してから４時間および２４時間後のＫＢ腫瘍を有するマウスにおける生体内分布）。図４（Ａ）は、５９ＭＢｑ量での注射後３時間目（左の画像）での、および注射後２４時間目（右の画像）でのＫＢ腫瘍異種移植片（Ｔ）への、および腎臓（Ｋ）への１７７Ｌｕ放射標識されたＤＯＴＡ−ＡＢ−ホラート１６の取り込みを示している。図４（Ｂ）は、５８ＭＢｑ量での注射後２時間目（左の画像）での、および注射後４８時間目（右の画像）でのＫＢ腫瘍異種移植片（Ｔ）への、かつ腎臓（Ｋ）への１６１Ｔｂ放射標識されたＤＯＴＡ−ＡＢ−ホラート１６の取り込みを示している。
【０２１５】
図５は、療法の有効性をＫＢ腫瘍を持つヌードマウスにおいて経時的に（１９日間）を示している。治療の５日前に、マウスに、４．５ＭｉｏのＫＢ腫瘍細胞をそれぞれの肩に接種した。群Ａは、ｔ＝０日目に、１７７Ｌｕ放射標識されたＤＯＴＡ−ＡＢ−ホラート１６を注射されたマウスを示している。群Ｂは、対照群、すなわち、ｔ＝０にＰＢＳ  ｐＨ７．４を注射されたマウスを示している。図５（Ａ）は、群Ａ（中実の菱形）および群Ｂ（中実の三角）の相対的な腫瘍サイズ（ｙ軸）を経時的に（ｘ軸）に示している。図５（Ｂ）は、ｔ＝１７日目での結果を示している。
例１０
【０２１６】
ＫＢ腫瘍を持つマウスにおける１８Ｆ−ＦＤＧ−ＡＢ−ホラート３４の生体内分布試験
ＫＢ腫瘍異種移植片を有する雌のヌードマウスで、ｉｎ  ｖｉｖｏ実験を行った。
【０２１７】
動物に、約３ＭＢｑの［１８Ｆ］ＦＤＧ−ＡＢ−ホラート３４を外側尾静脈を介して注射した。放射性トレーサーを注射してから２時間後に、動物をと殺した。臓器および組織を切開し、γカウンター（Ｗｉｚａｒｄ、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）で測定した。導入された放射能を、組織１グラム当たりの注射用量百分率（％ＩＤ）として表した。生体内分布データを表１にまとめた。
【０２１８】
【表１】
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【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４（Ａ）】
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【図４（Ｂ）】
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【図５】
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【国際調査報告】
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