(57)【要約】  本発明は、ＢＡＣＥ１及び／又はＢＡＣＥ２阻害特性を有する式Ｉの１，４−オキサジン、それらの製造、それらを含有する医薬組成物、ならびに治療上活性な物質としてのそれらの使用に関する。本発明の活性化合物は、例えばアルツハイマー病や２型糖尿病等の治療及び又は予防的処置において有用である。
2014502982.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化６３】
2014502982.tif 000085
［式中、
Ｒ１は
ｉ）水素、
ｉｉ）ハロゲン、及び
ｉｉｉ）Ｃ１−６−アルキル
からなる群より選択され；
Ｒ２は、Ｃ１−６−アルキルであり；
Ｒ３は、
ｉ）アリール、
ｉｉ）シアノ、シアノ−Ｃ１−６−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−６−アルコキシ、ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルキル及びＣ１−６−アルキルから独立して選択される１〜４個の置換基で置換されているアリール、
ｉｉｉ）アリール−Ｃ１−６−アルキル、
ｉｖ）アリール−Ｃ１−６−アルキル（ここで、アリールが、シアノ、シアノ−Ｃ１−６−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−６−アルコキシ、ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルキル及びＣ１−６−アルキルから独立して選択される１〜４個の置換基で置換されている）、
ｖ）ヘテロアリール、
ｖｉ）アミド、シアノ、シアノ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ２−６−アルケニル、Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ２−６−アルキニル、Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−６−アルコキシ、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−６−アルコキシ、ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−６−アルケニル、Ｃ２−６−アルキニル、Ｃ１−６−アルキル及びニトロから独立して選択される１〜４個の置換基で置換されているヘテロアリール、
ｖｉｉ）ヘテロアリール−Ｃ１−６−アルキル、
ｖｉｉｉ）ヘテロアリール−Ｃ１−６−アルキル（ヘテロアリールが、アミド、シアノ、シアノ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ２−６−アルケニル、Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ２−６−アルキニル、Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−６−アルコキシ、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−６−アルコキシ、ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−６−アルケニル、Ｃ２−６−アルキニル、Ｃ１−６−アルキル及びニトロから独立して選択される１〜４個の置換基で置換されている）、
ｉｘ）Ｃ１−６−アルキル、
ｘ）シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６−アルキル−Ｓ−及びＣ１−６−アルコキシから独立して選択される１〜５個の置換基で置換されているＣ１−６−アルキル、
ｘｉ）Ｃ３−７−シクロアルキル、
ｘｉｉ）シアノ、シアノ−Ｃ１−６−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−６−アルコキシ、ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルキル及びＣ１−６−アルキルから独立して選択される１〜４個の置換基で置換されているＣ３−７−シクロアルキル、
ｘｉｉｉ）Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−６−アルキル、
ｘｉｖ）Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−６−アルキル（ここで、Ｃ３−７−シクロアルキルが、シアノ、シアノ−Ｃ１−６−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−６−アルコキシ、ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルキル及びＣ１−６−アルキルから独立して選択される１〜４個の置換基で置換されている）、
ｘｖ）ヘテロシクリル、
ｘｖｉ）シアノ、シアノ−Ｃ１−６−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−６−アルコキシ、ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルキル及びＣ１−６−アルキルから独立して選択される１〜４個の置換基で置換されているヘテロシクリル、
ｘｖｉｉ）ヘテロシクリル−Ｃ１−６−アルキル、ならびに
ｘｖｉｉｉ）ヘテロシクリル−Ｃ１−６−アルキル（ここで、ヘテロシクリルが、シアノ、シアノ−Ｃ１−６−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−６−アルコキシ、ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシＣ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルキル及びＣ１−６−アルキルから独立して選択される１〜４個の置換基で置換されている）
からなる群より選択され；
Ｒ４は、水素である］で示される化合物又はその薬学的に許容されうる塩。
【請求項２】
Ｒ１が、
ｉ）水素、及び
ｉｉ）ハロゲン
からなる群より選択され；
Ｒ２が、Ｃ１−６−アルキルであり；
Ｒ３が、
ｉ）ハロゲン及びハロゲン−Ｃ１−６−アルコキシから独立して選択される１〜２個の置換基で置換されているアリール、
ｉｉ）アリール−Ｃ１−６−アルキル（ここで、アリールが、１〜２個のハロゲンで置換されている）、
ｉｉｉ）ヘテロアリール、
ｉｖ）Ｃ３−７−シクロアルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−６−アルコキシ、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−アルコキシ及びＣ１−６−アルキルから独立して選択される１〜２個の置換基で置換されているヘテロアリール、
ｖ）ヘテロアリール−Ｃ１−６−アルキル（ここで、ヘテロアリールが、ハロゲン及びＣ１−６−アルキルから独立して選択される１〜２個の置換基で置換されている）、
ｖｉ）Ｃ１−６−アルキル、
ｖｉｉ）１〜５個のハロゲン、又はＣ１−６−アルキル−Ｓ−で置換されているＣ１−６−アルキル、
ｖｉｉｉ）Ｃ３−７−シクロアルキル、
ｉｘ）ヒドロキシ及びＣ１−６−アルキルから独立して選択される１〜２個の置換基で置換されているＣ３−７−シクロアルキル、
ｘ）Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−６−アルキル、
ｘｉ）ヘテロシクリル、ならびに
ｘｉｉ）ヘテロシクリル−Ｃ１−６−アルキル
からなる群より選択され；
Ｒ４が、水素］で示される請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１がハロゲンである、請求項１〜２のいずれか一項記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１がフッ素である、請求項１〜３のいずれか一項記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が水素である、請求項１〜２のいずれか一項記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ２がメチルである、請求項１〜５のいずれか一項記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ３が、
ｉ）ハロゲン及びハロゲン−Ｃ１−６−アルコキシから独立して選択される１〜２個の置換基で置換されているアリール、
ｉｉ）アリール−Ｃ１−６−アルキル（ここで、アリールが、１〜２個のハロゲンで置換されている）、
ｉｉｉ）ヘテロアリール、
ｉｖ）Ｃ３−７−シクロアルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−６−アルコキシ、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−アルコキシ及びＣ１−６−アルキルから独立して選択される１〜２個の置換基で置換されているヘテロアリール、
ｖ）ヘテロアリール−Ｃ１−６−アルキル（ここで、ヘテロアリールが、ハロゲン及びハロゲン−Ｃ１−６−アルキルから独立して選択される１〜２個の置換基で置換されている）、
ｖｉ）Ｃ１−６−アルキル、
ｖｉｉ）１〜５個のハロゲン、又はＣ１−６−アルキル−Ｓ−で置換されているＣ１−６−アルキル、
ｖｉｉｉ）Ｃ３−７−シクロアルキル、
ｉｘ）ヒドロキシ及びＣ１−６−アルキルから独立して選択される１〜２個の置換基で置換されているＣ３−７−シクロアルキル、
ｘ）Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−６−アルキル、
ｘｉ）ヘテロシクリル、ならびに
ｘｉｉ）ヘテロシクリル−Ｃ１−６−アルキル
からなる群より選択される、請求項１〜６のいずれか一項記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ３が、
ｉ）ハロゲン及びハロゲン−Ｃ１−６−アルコキシから独立して選択される１〜２個の置換基で置換されているアリール、
ｉｉ）Ｃ３−７−シクロアルキル、
ｉｉｉ）ハロゲン及びＣ１−６−アルコキシから独立して選択される１〜２個の置換基で置換されているヘテロアリール、ならびに
ｉｖ）ヘテロアリールが、ハロゲン及びハロゲン−Ｃ１−６−アルキルから独立して選択される１〜２個の置換基で置換されているヘテロアリール−Ｃ１−６−アルキル
からなる群より選択される、請求項１〜７のいずれか一項記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ３が、
ｉ）１又は２個のクロロで置換されているベンジル、
ｉｉ）フェニルがクロロで置換されているフェニル−ＣＨ（ＣＨ３）−、
ｉｉｉ）ジフルオロメトキシ、２−フルオロ−エトキシ、２，２−ジフルオロ−エトキシ又は２，２，２−トリフルオロ−エトキシで置換されているフェニル、
ｉｖ）１、２又は３個のフルオロで置換されているエチル、
ｖ）１、２、３、４又は５個のフルオロで置換されているプロピル、
ｖｉ）−Ｓ−ＣＨ３で置換されているプロピル、
ｖｉｉ）ブチル、
ｖｉｉｉ）イソペンチル、
ｉｘ）２−エチル−プロピル、
ｘ）１，２−ジメチル−プロピル、
ｘｉ）非置換であるか、又はヒドロキシで置換されているシクロプロピル、
ｘｉｉ）シクロブチル、
ｘｉｉｉ）ヒドロキシで置換されているシクロペンチル、
ｘｉｖ）シクロヘキシル、
ｘｖ）１又は２個のメチルで置換されているビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、
ｘｖｉ）テトラヒドロフラニル、
ｘｖｉｉ）シクロプロピル−ＣＨ２−、
ｘｖｉｉｉ）テトラヒドロフラニル−ＣＨ２−、
ｘｉｘ）ピリジニルがクロロで置換されているピリジニル−ＣＨ（ＣＨ（ＣＨ３）２）−、
ｘｘ）非置換であるか、又は１もしくは２個のクロロ、フルオロとクロロ、ジフルオロメトキシ、２−フルオロ−エトキシ、フルオロとシクロプロピルメトキシ、２，２，２−トリフルオロ−エトキシもしくはメトキシで置換されているキノリニル、
ｘｘｉ）イソオキサゾリル、
ｘｘｉｉ）クロロとメチルで置換されている１Ｈ−インダゾリル、
ｘｘｉｉｉ）クロロで置換されているインダニル、
ｘｘｉｖ）１又は２個のメチルで置換されている１Ｈ−ベンゾイミダゾリル、
ｘｘｖ）クロロで置換されている６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１］ピリンジニル、
ｘｘｖｉ）ジフルオロメチルとクロロで置換されている１Ｈ−ピラゾリル、ならびに
ｘｘｖｉｉ）シクロプロピルで置換されているベンゾオキサゾリル
からなる群より選択される、請求項１〜７のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ３が、
ｉ）２，２−ジフルオロ−エトキシで置換されているフェニル、
ｉｉ）シクロプロピル、
ｉｉｉ）クロロで置換されているキノリニル、
ｉｖ）クロロとフルオロで置換されているキノリニル、
ｖ）メトキシで置換されているキノリニル、
ｖｉ）クロロで置換されているインダニル、及び
ｖｉｉ）ジフルオロメチルとクロロで置換されている１Ｈ−ピラゾリル
からなる群より選択される、請求項１〜９のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１１】
５−［３−（３−クロロ−ベンジルアミノ）−フェニル］−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン、
（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３−（（Ｒ）−５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−オキサジン−３−イル）−４−フルオロフェニルアミノ）シクロペンタノール、
（１Ｓ，２Ｓ）−２−（３−（（Ｒ）−５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−オキサジン−３−イル）−４−フルオロフェニルアミノ）シクロペンタノール、
（５Ｒ）−５−（２−フルオロ−５−（３−メチルブタン−２−イルアミノ）フェニル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−オキサジン−３−アミン、
（Ｒ）−５−（２−フルオロ−５−（（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イル）メチルアミノ）フェニル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−オキサジン−３−アミン、
（Ｒ）−５−（２−フルオロ−５−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）フェニル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−オキサジン−３−アミン、
（Ｒ）−５−（２−フルオロ−５−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピルアミノ）フェニル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−オキサジン−３−アミン、
（Ｒ）−５−（２−フルオロ−５−（３−（メチルチオ）プロピルアミノ）フェニル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−オキサジン−３−アミン、
（Ｒ）−５−（２−フルオロ−５−（３，３，３−トリフルオロプロピルアミノ）フェニル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−オキサジン−３−アミン、
（Ｒ）−５−（２−フルオロ−５−（イソペンチルアミノ）フェニル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−オキサジン−３−アミン、
（Ｒ）−５−（２−フルオロ−５−（ペンタン−３−イルアミノ）フェニル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−オキサジン−３−アミン、
５−［（Ｒ）−５−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−７，７−ジメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イルアミノ）−２−フルオロ−フェニル］−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン、
（Ｒ）−５−（５−（（４−クロロ−１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチルアミノ）−２−フルオロフェニル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−オキサジン−３−アミン、
（Ｒ）−５−［５−（２，２−ジフルオロ−エチルアミノ）−２−フルオロ−フェニル］−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン、
（Ｒ）−５−（５−（ブチルアミノ）−２−フルオロフェニル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−オキサジン−３−アミン、
（Ｒ）−５−（５−（シクロヘキシルアミノ）−２−フルオロフェニル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−オキサジン−３−アミン、
（Ｒ）−５−（５−（シクロペンチルアミノ）−２−フルオロフェニル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−オキサジン−３−アミン、
（Ｒ）−５−（５−（シクロプロピルメチルアミノ）−２−フルオロフェニル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−オキサジン−３−アミン、
（Ｒ）−５−（５−シクロブチルアミノ−２−フルオロ−フェニル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン、
（Ｒ）−５−［２−フルオロ−５−（イソオキサゾール−３−イルアミノ）−フェニル］−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン、
（Ｒ）−５−［２−フルオロ−５−（テトラヒドロ−フラン−３−イルアミノ）−フェニル］−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン、
（Ｒ）−５−｛２−フルオロ−５−［２−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニルアミノ］−フェニル｝−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン、
（Ｒ）−５−｛２−フルオロ−５−［２−（２−フルオロ−エトキシ）−フェニルアミノ］−フェニル｝−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン、
（Ｒ）−５−｛５−［１−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−２−メチル−プロピルアミノ］−２−フルオロ−フェニル｝−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン、
（Ｒ）−５−｛５−［２−（２，２−ジフルオロ−エトキシ）−フェニルアミノ］−２−フルオロ−フェニル｝−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン、
（Ｓ）−５−（５−（６−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミノ）−２−フルオロフェニル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−オキサジン−３−アミン、
（Ｓ）−５−［５−（５−クロロ−インダン−１−イルアミノ）−２−フルオロ−フェニル］−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン、
［３−（（Ｒ）−５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−４−フルオロ−フェニル］−（３−クロロ−キノリン−８−イル）−アミン、
［３−（（Ｒ）−５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−４−フルオロ−フェニル］−（３，６−ジクロロ−キノリン−８−イル−アミン、
［３−（（Ｒ）−５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−４−フルオロ−フェニル］−（３−クロロ−６−フルオロ−キノリン−８−イル）−アミン、
［３−（（Ｒ）−５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−４−フルオロ−フェニル］−（３−ジフルオロメトキシ−キノリン−８−イル）−アミン、
［３−（（Ｒ）−５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−４−フルオロ−フェニル］−［３−（２−フルオロ−エトキシ）−キノリン−８−イル］−アミン、
［３−（（Ｒ）−５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−４−フルオロ−フェニル］−（３−シクロプロピルメトキシ−６−フルオロ−キノリン−８−イル）−アミン、
［３−（（Ｒ）−５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−４−フルオロ−フェニル］−［３−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−キノリン−８−イル］−アミン、
［３−（（Ｒ）−５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−４−フルオロ−フェニル］−（３−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１］ピリンジン−７−イル）−アミン、
［３−（５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−フェニル］−（１，２−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−アミン、
［３−（５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−フェニル］−（２−シクロプロピル−ベンゾオキサゾール−４−イル）−アミン、
［３−（５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−フェニル］−（３−クロロ−キノリン−８−イル）−アミン、
［３−（５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−フェニル］−（３−クロロ−６−フルオロ−キノリン−８−イル）−アミン、
［３−（５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−フェニル］−（３−メトキシ−キノリン−８−イル）−アミン、，
［３−（５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−フェニル］−キノリン−８−イル−アミン、
５−［３−（２，４−ジクロロ−ベンジルアミノ）−フェニル］−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン、
５−［３−（２−ジフルオロメトキシ−フェニルアミノ）−フェニル］−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン、
５−［３−（４−クロロ−ベンジルアミノ）−フェニル］−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン、
５−［３−（５−クロロ−インダン−１−イルアミノ）−フェニル］−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン、及び
５−｛３−［１−（４−クロロ−フェニル）−エチルアミノ］−フェニル｝−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン
からなる群より選択される、請求項１〜１０のいずれか一項記載の化合物又はその薬学的に許容されうる塩。
【請求項１２】
（Ｒ）−５−（５−（シクロペンチルアミノ）−２−フルオロフェニル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−オキサジン−３−アミン、
（Ｒ）−５−（５−（（４−クロロ−１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチルアミノ）−２−フルオロフェニル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−オキサジン−３−アミン塩酸塩、
（Ｒ）−５−｛５−［２−（２，２−ジフルオロ−エトキシ）−フェニルアミノ］−２−フルオロ−フェニル｝−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン塩酸塩、
（Ｓ）−５−［５−（５−クロロ−インダン−１−イルアミノ）−２−フルオロ−フェニル］−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン塩酸塩、
［３−（（Ｒ）−５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−４−フルオロ−フェニル］−（３−クロロ−キノリン−８−イル）−アミン塩酸塩、
［３−（（Ｒ）−５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−４−フルオロ−フェニル］−（３−クロロ−６−フルオロ−キノリン−８−イル）−アミン塩酸塩、
［３−（５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−フェニル］−（３−クロロ−キノリン−８−イル）−アミン塩酸塩、
［３−（５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−フェニル］−（３−メトキシ−キノリン−８−イル）−アミン塩酸塩、及び
５−［３−（５−クロロ−インダン−１−イルアミノ）−フェニル］−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン
からなる群より選択される、請求項１〜１１のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１３】
請求項１〜１２のいずれか一項に定義したとおりの式（Ｉ）で示される化合物を調製するための方法であって、式（ＸＶＩ）で示される化合物の脱保護をさせること：
【化６４】
2014502982.tif 000086
［式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、請求項１〜１２に定義したとおりであり、Ｐ１は、アミノ-保護基である］
を含む、方法。
【請求項１４】
請求項１３に定義した方法によって調製される、請求項１〜１２のいずれか一項記載の式（Ｉ）で示される化合物。
【請求項１５】
治療活性物質としての使用のための、請求項１〜１２のいずれか一項記載の式（Ｉ）で示される化合物。
【請求項１６】
ＢＡＣＥ１及び／又はＢＡＣＥ２活性の阻害剤としての使用のための、請求項１〜１２のいずれか一項記載の式（Ｉ）で示される化合物。
【請求項１７】
上昇したβ−アミロイドレベル及び／又はβ−アミロイドリゴマー及び／又はβ−アミロイド斑及びさらに沈着によって特徴付けられる疾患及び障害、特にアルツハイマー病の治療的及び／又は予防的処置のための治療活性物質としての使用のための、請求項１〜１２のいずれか一項記載の式（Ｉ）で示される化合物。
【請求項１８】
糖尿病、特に２型糖尿病の治療的及び／又は予防的処置のための治療活性物質としての使用のための、請求項１〜１２のいずれか一項記載の式（Ｉ）で示される化合物。
【請求項１９】
筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、動脈血栓症、自己免疫／炎症性疾患、乳ガンなどのガン、心筋梗塞及び脳卒中などの心血管疾患、皮膚筋炎、ダウン症候群、胃腸疾患、多形神経膠芽腫、グレーブス病、ハンチントン病、封入体筋炎（ＩＢＭ）、炎症反応、カポジ肉腫、コストマン疾患、エリテマトーデス、マクロファージ筋筋膜炎、若年性特発性関節炎、肉芽腫性関節炎、悪性黒色腫、多発性骨髄腫、関節リウマチ、シェーグレン症候群、脊髄小脳失調症１、脊髄小脳失調症７、ウィップル病もしくはウィルソン病の治療的及び／又は予防的処置のための治療活性物質としての使用のための、請求項１〜１２のいずれか一項記載の式（Ｉ）で示される化合物。
【請求項２０】
請求項１〜１２のいずれか一項記載の式（Ｉ）で示される化合物ならびに薬学的に許容しうる担体及び／又は薬学的に許容しうる補助物質を含む医薬組成物。
【請求項２１】
ＢＡＣＥ１及び／又はＢＡＣＥ２活性の阻害における使用のための医薬の製造のための、請求項１〜１２のいずれか一項記載の式（Ｉ）で示される化合物の使用。
【請求項２２】
上昇したβ−アミロイドレベル及び／又はβ−アミロイドリゴマー及び／又はβ−アミロイド斑及びさらに沈着によって特徴付けられる疾患及び障害、特にアルツハイマー病の治療的及び／又は予防的処置のための医薬の製造のための、請求項１〜１２のいずれか一項記載の式（Ｉ）で示される化合物の使用。
【請求項２３】
糖尿病、特に２型糖尿病の治療的及び／又は予防的処置のための医薬の製造のための、請求項１〜１２のいずれか一項記載の式（Ｉ）で示される化合物の使用。
【請求項２４】
ＢＡＣＥ１及び／又はＢＡＣＥ２活性の阻害における使用のための、請求項１〜１２のいずれか一項記載の式（Ｉ）で示される化合物。
【請求項２５】
上昇したβ−アミロイドレベル及び／又はβ−アミロイドリゴマー及び／又はβ−アミロイド斑及びさらに沈着によって特徴付けられる疾患及び障害、特にアルツハイマー病の治療的及び／又は予防的処置における使用のための、請求項１〜１２のいずれか一項記載の式（Ｉ）で示される化合物。
【請求項２６】
糖尿病、特に２型糖尿病の治療的及び／又は予防的処置における使用のための、請求項１〜１２のいずれか一項記載の式（Ｉ）で示される化合物。
【請求項２７】
ＢＡＣＥ１及び／又はＢＡＣＥ２活性の阻害における、特に上昇したβ−アミロイドレベル及び／又はβ−アミロイドリゴマー及び／又はβ−アミロイド斑及びさらに沈着によって特徴付けられる疾患及び障害、特にアルツハイマー病、糖尿病もしくは２型糖尿病の治療的及び／又は予防的処置のための使用のための方法であって、ヒト又は動物に、請求項１〜１２のいずれか一項記載の式（Ｉ）で示される化合物を投与することを含む、方法。
【請求項２８】
本明細書に前述の発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、ＢＡＣＥ１及び／又はＢＡＣＥ２阻害特性を有する３−アミノ−５−フェニル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン、それらの製造、それらを含有する医薬組成物、ならびに治療上活性な物質としてのそれらの使用に関する。
【０００２】
発明の概要
本発明は、式（Ｉ）：
【化１】
2014502982.tif 000003
［式中、置換基及び可変基は、以下及び特許請求の範囲に記載されているとおりである］で示される化合物又はその薬学的に許容しうる塩に関する。
【０００３】
本化合物は、Ａｓｐ２（βセクレターゼ、ＢＡＣＥ１又はメマプシン−２）阻害活性を有しており、そのため上昇したβ−アミロイドレベル及び／又はβ−アミロイドリゴマー及び／又はβ−アミロイド斑及びさらに沈着によって特徴付けられる疾患及び障害、特にアルツハイマー病の治療的及び／又は予防的処置において使用することができる。かつ／あるいは、本化合物は、ＢＡＣＥ２阻害活性を有しており、そのため２型糖尿病及び他の代謝障害などの疾患及び障害の治療的及び／又は予防的処置において使用することができる。
【背景技術】
【０００４】
アルツハイマー病（ＡＤ）は、中枢神経系の神経変性障害であり、そして高齢者における進行性認知症の主な原因である。その臨床症状は、記憶、認知、時間及び場所の見当識、判断力ならびに論理的思考の機能障害であるが、また重度の情緒障害でもある。現在のところ、この疾患又はその進行を防ぐか、あるいはその臨床症状を安定に回復させることができる処置法は存在しない。ＡＤは、高い平均余命を持つ全ての社会における主要な健康問題になっており、そしてまた、それらの社会の医療制度にとって重大な経済的負担にもなっている。
【０００５】
ＡＤは、中枢神経系（ＣＮＳ）における２つの主要な病理、アミロイド斑の出現及び神経原線維変化によって特徴付けられる（Hardy et al., The amyloid hypothesis of Alzheimer's disease: progress and problems on the road to therapeutics, Science. 2002 Jul 19;297(5580):353-6, Selkoe, Cell biology of the amyloid beta-protein precursor and the mechanism of Alzheimer's disease, Annu Rev Cell Biol. 1994;10:373-403）。両病理はまた、ダウン症候群（トリソミー２１）の患者においても一般に観察され、若年期においてＡＤ様症状も発生する。神経原線維変化は、微小管関連タンパクタウ（ＭＡＰＴ）の細胞内凝集体である。アミロイド斑は、細胞外間隙で生じ、それらの主成分は、Ａβペプチドである。後者は、一連のタンパク分解的切断段階によるβ−アミロイド前駆体タンパク（ＡＰＰ）に由来する一群のタンパク分解断片である。ＡＰＰの幾つかの形態が同定されており、それらのうち最も豊富なものは、６９５、７５１及び７７０アミノ酸長のタンパクである。これら全ては、差次的スプライシングにより単一遺伝子から生じる。Ａβペプチドは、ＡＰＰの同じ領域に由来するが、それらのＮ末端及びＣ末端で異なり、主な種では、４０及び４２アミノ酸長である。凝集したＡβペプチドは、ＡＤの病理発生に不可欠な分子であることを強く示唆する幾つかの証拠がある;１）Ａβペプチドから形成されたアミロイド斑は、常にＡＤ病理の一部である；２）Ａβペプチドは、ニューロンに有毒である；３）家族性アルツハイマー病（ＦＡＤ）において、疾患遺伝子ＡＰＰ、ＰＳＮ１、ＰＳＮ２の突然変異が、Ａβペプチドのレベル上昇及び初期の脳アミロイド症につながる；４）そのようなＦＡＤ遺伝子を発現するトランスジェニックマウスは、ヒトの疾患に対して多くの類似点を有する病理を発生する。Ａβペプチドは、β及びγセクレターゼと称される２つのタンパク分解酵素の連続作用によってＡＰＰから生成される。βセクレターゼが最初にＡＰＰの細胞外領域において膜貫通領域（ＴＭ）の外側約２８アミノ酸で切断して、ＴＭ及び細胞質領域を含有するＡＰＰのＣ末端断片（ＣＴＦβ）を生成する。ＣＴＦβはγセクレターゼの基質であり、γセクレターゼは、ＴＭ内の幾つかの隣接位置で切断してＡβペプチド及び細胞質断片を生成する。γセクレターゼは、少なくとも４つの異なるタンパクの複合体であり、その触媒サブユニットは、プレセニリンタンパク（ＰＳＥＮ１、ＰＳＥＮ２）である可能性が非常に高い。βセクレターゼ（ＢＡＣＥ１、Ａｓｐ２；ＢＡＣＥは、ＡＰＰβサイト切断酵素を表す）は、膜貫通領域によって膜内に固定されているアスパルチルプロテアーゼである（Vassar et al., Beta-secretasecleavage of Alzheimer's amyloid precursor protein by the transmembrane asparticprotease BACE, Science. 1999 Oct 22;286(5440):735）。それは人体の多くの組織において発現されるが、そのレベルはＣＮＳにおいて特に高い。マウスにおけるＢＡＣＥ１遺伝子の遺伝的除去により、その活性が、Ａβペプチドの生成につながるＡＰＰのプロセシングに不可欠であり、ＢＡＣＥ１の非存在下では、Ａβペプチドは産生されないということが明らかに示された（Luo et al., Mice deficient in BACE1, the Alzheimer's betasecretase, have normal phenotype and abolished beta-amyloid generation, Nat Neurosci. 2001 Mar;4(3):231-2, Roberds et al., BACE knockout mice are healthy despite lacking the primary beta-secretase activity in brain: implications for Alzheimer's disease therapeutics, Hum Mol Genet. 2001 Jun 1;10(12):1317-24）。ヒトＡＰＰ遺伝子を発現するように遺伝子操作されており、かつ加齢の間に広範なアミロイド斑及びアルツハイマー病様病理を形成するマウスは、βセクレターゼ活性が、ＢＡＣＥ１対立遺伝子のうちの一方の遺伝的除去によって減少されると、それができなくなる（McConlogue et al., Partial reduction of BACE1 has dramatic effects on Alzheimer plaque and synaptic pathology in APP Transgenic Mice. J Biol Chem. 2007 Sep 7;282(36):26326）。したがって、ＢＡＣＥ１活性の阻害剤は、アルツハイマー病（ＡＤ）における治療介入に有用な薬剤であり得るということが推測される。
【０００６】
２型糖尿病（Ｔ２Ｄ）は、インスリン抵抗性及び膵臓β細胞からの不十分なインスリン分泌によって引き起こされ、血糖制御の不良及び高血糖をもたらす（M Prentki & CJ Nolan, "Islet beta-cell failure in type 2 diabetes." J. Clin. Investig. 2006, 116(7), 1802-1812）。Ｔ２Ｄの患者は、微小血管及び大血管疾患ならびに糖尿病性腎症、網膜症及び心血管疾患を含む種々の関連合併症の危険性が高い。２０００年、推計約１億７１００万人がこの病状を有しており、この数字は、２０３０年までに２倍になり（S Wild, G Roglic, A Green, R.Sicree & H King, "Global prevalence of diabetes", DiabetesCare 2004, 27(5), 1047-1053）、この疾患が主要な医療問題になるだろうという予想がされた。Ｔ２Ｄの有病率の上昇は、世界の人々の座りがちな生活様式及び高エネルギー食物摂食の増加と関係している（P Zimmet, KGMM Alberti & J Shaw, "Global and societal implications of the diabetes epidemic" Nature 2001, 414, 782-787）。
【０００７】
β細胞不全ならびに結果として生ずるインスリン分泌の劇的な減少及び高血糖症が、Ｔ２Ｄの発症を特徴付ける。最新の処置は、顕性Ｔ２Ｄを特徴付けているβ細胞量の損失を防ぐものではない。しかしながら、ＧＬＰ−１類似体、ガストリン及び他の薬剤を用いた最近の開発が、β細胞の維持及び増殖を達成することが可能であり、改善された糖耐性及び顕性Ｔ２Ｄへのよりゆっくりとした進行をもたらすことを示している（LL Baggio & DJ Drucker, "Therapeutic approaches to preserve islet mass in type 2 diabetes", Annu. Rev. Med. 2006, 57, 265-281）。
【０００８】
Ｔｍｅｍ２７は、β細胞増殖（P Akpinar, S Kuwajima, J Krutzfeldt, M Stoffel, "Tmem27: A cleaved and shed plasma membrane protein that stimulates pancreatic βcell proliferation", Cell Metab. 2005, 2, 385-397）及びインスリン分泌（K Fukui, Q Yang, Y Cao, N Takahashi et al., "The HNF-1 target Collectrin controls insulinexocytosis by SNARE complex formation", Cell Metab. 2005, 2, 373-384）を促進するタンパクとして同定されている。Ｔｍｅｍ２７は、完全長細胞Ｔｍｅｍ２７の分解により生じる、β細胞の表面から構成的に脱落された４２ｋＤａ膜糖タンパクである。トランスジェニックマウスにおけるＴｍｅｍ２７の過剰発現は、β細胞量を増加し、そして糖尿病の食事性肥満ＤＩＯモデルにおける糖耐性を改善する。さらに、齧歯類のβ細胞増殖アッセイ（例えば、ＩＮＳ１ｅ細胞を使用する）において、Ｔｍｅｍ２７のｓｉＲＮＡノックアウトは、増殖速度を低下させ、これはβ細胞量の制御にＴｍｅｍ２７がある役割を果たすことを示している。
【０００９】
同じ増殖分析において、ＢＡＣＥ２阻害剤も、増殖を増加させる。しかしながら、Ｔｍｅｍ２７  ｓｉＲＮＡノックダウンと組み合わせたＢＡＣＥ２阻害は、低い増殖速度をもたらす。したがって、ＢＡＣＥ２は、Ｔｍｅｍ２７の分解の原因であるプロテアーゼであると結論付けられる。さらに、インビトロにおいて、ＢＡＣＥ２は、Ｔｍｅｍ２７の配列に基づいてペプチドを切断する。密接に関係するプロテアーゼＢＡＣＥ１は、このペプチドを切断せず、そしてＢＡＣＥ１単独の選択的阻害は、β細胞の増殖を高めない。
【００１０】
近いホモログＢＡＣＥ２は、膜結合型アスパルチルプロテアーゼであり、そしてヒト膵臓β細胞中、Ｔｍｅｍ２７と共存する（G Finzi, F Franzi, C Placidi, F Acquati et al., "BACE2 is stored in secretory granules of mouse and rat pancreatic beta cells", Ultrastruct Pathol. 2008, 32(6), 246-251）。それはまた、ＡＰＰ（I Hussain, DPowell, D Howlett, G Chapman et al., "ASP1 (BACE2) cleaves the amyloid precursor protein at the β-secretase site" Mol Cell Neurosci. 2000, 16, 609-619）、ＩＬ−１Ｒ２（P Kuhn, E Marjaux, A Imhof, B De Strooper et al., "Regulated intramembrane proteolysis of the interleukin-1 receptor II by alpha-, beta-, and gamma-secretase" J. Biol. Chem. 2007, 282(16), 11982-11995）及びＡＣＥ２を分解することができるということが知られている。ＡＣＥ２を分解する能力は、高血圧の制御におけるＢＡＣＥ２の可能な役割を示す。
【００１１】
したがって、ＢＡＣＥ２の阻害は、前糖尿病患者及び糖尿病患者において、β細胞量を維持及び回復させ、そしてインスリン分泌を刺激する可能性を有する、Ｔ２Ｄのための処置法として提案される。したがって、選択的ＢＡＣＥ２阻害剤を提供することが、本発明の目的である。このような化合物は、特にＢＡＣＥ２の阻害と関係している疾患の治療及び／又は予防において、治療活性物質として有用である。
【００１２】
さらに、神経組織（例えば、脳）内、上又は周辺のβ−アミロイドペプチドの形成、又は形成及び沈着は、本化合物によって、例えば、ＡＰＰ又はＡＰＰ断片からのＡβ産生を阻害することにより、阻害される。
【００１３】
加えて、ＢＡＣＥ１及び／又はＢＡＣＥ２の阻害剤は、以下の疾患を処置するために使用することができる：ＩＢＭ（封入体筋炎）（Vattemi G. et al., Lancet. 2001 Dec 8; 358(9297):1962-4）、ダウン症候群（Barbiero L. et al, Exp Neurol. 2003 Aug;182(2):335-45）、ウィルソン病（Sugimoto I. et al., J Biol Chem. 2007 Nov 30;282(48):34896-903）、ウィップル病（Desnues B. et al., Clin Vaccine Immunol. 2006 Feb;13(2):170-8）、脊髄小脳失調症１及び脊髄小脳失調症７（Gatchel J.R. et al., Proc Natl Acad Sci U S A2008 Jan 29;105(4):1291-6）、皮膚筋炎（Greenberg S.A. et al., Ann Neurol. 2005 May;57(5):664-78 and Greenberg S.A. et al., Neurol 2005 May;57(5):664-78）、カポジ肉腫（Lagos D. et al, Blood, 2007 Feb 15; 109(4):1550-8）、多形神経膠芽腫（E-MEXP-2576, http://www.ebi.ac.uk/microarray-as/aer/result?queryFor=PhysicalArrayDesign&aAccession=A-MEXP-258）、関節リウマチ（Ungethuem U. et al, GSE2053）、筋萎縮性側索硬化症（Koistinen H. et al., Muscle Nerve. 2006 Oct;34(4):444-50 and Li Q.X. et al, Aging Cell. 2006 Apr;5(2):153-65）、ハンチントン病（Kim Y.J. et al., Neurobiol Dis. 2006 May;22(2):346-56. Epub 2006 Jan 19 and Hodges A. et al., Hum Mol Genet. 2006 Mar 15;15(6):965-77. Epub 2006 Feb 8）、多発性骨髄腫（Kihara Y. et al, Proc Natl Acad Sci U S A. 2009 Dec 22;106(51):21807-12）、悪性黒色腫（Talantov D. et al, Clin Cancer Res. 2005 Oct 15;11(20):7234-42）、シェーグレン症候群（Basset C. et al., Scand J Immunol. 2000 Mar;51(3):307-11）、エリテマトーデス（Grewal P.K. et al, Mol Cell Biol. 2006, Jul;26(13):4970-81）、マクロファージ筋筋膜炎、若年性特発性関節炎、肉芽腫性関節炎、乳ガン（Hedlund M. et al, Cancer Res. 2008 Jan 15;68(2):388-94 and Kondoh K. et al., Breast Cancer Res Treat. 2003 Mar;78(1):37-44）、胃腸疾患（Hoffmeister A. et al, JOP. 2009 Sep 4;10(5):501-6）、自己免疫／炎症性疾患（Woodard-Grice A.V. et al., J Biol Chem. 2008 Sep 26;283(39):26364-73. Epub2008 Jul 23）、関節リウマチ（Toegel S. et al, Osteoarthritis Cartilage. 2010 Feb;18(2):240-8. Epub 2009 Sep 22）、炎症反応（Lichtenthaler S.F. et al., J Biol Chem. 2003 Dec 5;278(49):48713-9. Epub 2003 Sep 24）、動脈血栓症（Merten M. et al., Z Kardiol. 2004 Nov;93(11):855-63）、心筋梗塞及び脳卒中などの心血管疾患（Maugeri N. et al., Srp Arh Celok Lek. 2010 Jan;138 Suppl 1:50-2）、ならびにグレーブス病（Kiljan ski J. et al, Thyroid. 2005 Jul;15(7):645-52）。
【００１４】
本発明の目的は、式（Ｉ）で示される新規化合物、それらの製造、本発明による化合物に基づく医薬及びそれらの生成、ならびにアルツハイマー病及び２型糖尿病などの病気の制御又は予防における式（Ｉ）で示される化合物の使用である。さらに、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、動脈血栓症、自己免疫／炎症性疾患、乳ガンなどのガン、心筋梗塞及び脳卒中などの心血管疾患、皮膚筋炎、ダウン症候群、胃腸疾患、多形神経膠芽腫、グレーブス病、ハンチントン病、封入体筋炎（ＩＢＭ）、炎症反応、カポジ肉腫、コストマン疾患、エリテマトーデス、マクロファージ筋筋膜炎、若年性特発性関節炎、肉芽腫性関節炎、悪性黒色腫、多発性骨髄腫、関節リウマチ、シェーグレン症候群、脊髄小脳失調症１、脊髄小脳失調症７、ウィップル病ならびにウィルソン病の処置における式（Ｉ）で示される化合物の使用。式（Ｉ）で示される新規化合物は、改善された薬理学特性を有する。
【００１５】
発明の詳細な説明
本発明の目的は、式（Ｉ）で示される化合物及びそれらの薬学的に許容しうる塩、前述の化合物の調製、それらを含有する医薬ならびにそれらの製造、加えて、ＢＡＣＥ１及び／又はＢＡＣＥ２活性の阻害に関連する疾患及び障害、例えばアルツハイマー病及び２型糖尿病などの治療及び／又は予防的処置における前述の化合物の使用である。さらに、神経組織（例えば、脳）内、上又は周辺のβ−アミロイド斑の形成、又は形成及び沈着は、ＡＰＰ又はＡＰＰ断片からのＡβ産生を阻害することによって本化合物により阻害される。
【００１６】
本記載で使用される一般用語の以下の定義は、問題となっている用語が単独又は他の基との組合せで現れるかどうかに関係なく適用される。
【００１７】
特記のない限り、明細書及び特許請求の範囲を含む本出願に使用される下記の用語は、下記に示す定義を有する。明細書及び添付の特許請求の範囲で使用されるように、単数形 “ａ”、“ａｎ”及び“ｔｈｅ”は、文脈から明白に示される場合を除いて、複数の対象を含むことに注意しなければならない。
【００１８】
「場合による」又は「場合により」は、後に続く記載の事象又は状況が起こってもよいが起こる必要もなく、そしてその記載が、その事象又は状況が起こる場合と起こらない場合とを含むことを意味する。
【００１９】
用語「Ｃ１−６−アルキル」は、単独で又は他の基との組合せで、直鎖又は（単一もしくは複数の分枝を持つ）分岐鎖であってよい、一般的にアルキル基が１〜６個の炭素原子を含む炭化水素基、例えば、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、プロピル、イソプロピル（ｉ−プロピル）、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル（イソ−ブチル）、２−ブチル（sec−ブチル）、ｔ−ブチル（tert−ブチル）、ｉ−ペンチル、２−エチル−プロピル、１，２−ジメチル−プロピル等を表す。好ましいアルキル基は、１〜５個の炭素原子を有する基である。より好ましいのは、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソペンチル、２−エチル−プロピル及び１，２−ジメチル−プロピルである。最も好ましいのは、メチルである。
【００２０】
用語「シアノ−Ｃ１−６−アルキル」は、単独で又は他の基との組合せで、１個又は複数のシアノ、好ましくは１〜５個のシアノ、より好ましくは１個のシアノで置換されている、本明細書で定義したとおりのＣ１−６−アルキルを指す。例は、シアノ−メチル等である。
【００２１】
用語「ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル」は、単独で又は他の基との組合せで、１個又は複数のハロゲン、好ましくは１〜５個のハロゲン、より好ましくは１〜３個のハロゲン、最も好ましくは１個のハロゲン又は３個のハロゲンで置換されている、本明細書で定義したとおりのＣ１−６−アルキルを指す。好ましいハロゲンはフルオロである。例は、トジフルオロメチル、クロロメチル、フルオロメチル等である。好ましいのは、２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピル、２，２−ジフルオロエチル、及び２，２，２−トリフルオロエチルである。
【００２２】
用語「Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルキル」は、単独で又は他の基との組合せで、本明細書で定義したとおりの１個又は複数のＣ１−６−アルコキシで置換されているＣ１−６−アルキルを指す。例は、ＭｅＯ−Ｍｅ、１ＭｅＯ−Ｅｔ、２ＭｅＯ−Ｅｔ、１ＭｅＯ−２ＥｔＯ−プロピル等である。
【００２３】
用語「Ｃ１−６−アルキル−Ｓ−」は、単独で又は他の基との組合せで、−Ｓ−を介して結合するＣ１−６−アルキルを指す。例は、メチル−Ｓ−である。
【００２４】
用語「シアノ」は、単独で又は他の基との組合せで、Ｎ≡Ｃ−（ＮＣ−）を指す。
【００２５】
用語「アミド」は、単独で又は他の基との組合せで、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２を指す。
【００２６】
用語「アミノ」は、単独で又は他の基との組合せで、−ＮＨ２を指す。
【００２７】
用語「ニトロ」は、単独で又は他の基との組合せで、−ＮＯ２を指す。
【００２８】
用語「ベンジル」は、単独で又は他の基との組合せで、フェニル−ＣＨ２−を指す。
【００２９】
用語「ヒドロキシ」は、単独で又は他の基との組合せで、−ＯＨを指す。
【００３０】
用語「ハロゲン」は、単独で又は他の基との組合せで、クロロ（Ｃｌ）、ヨード（Ｉ）、フルオロ（Ｆ）及びブロモ（Ｂｒ）を示す。好ましい「ハロゲン」は、Ｃｌ及びＦである。より好ましくはＦである。
【００３１】
用語「アリール」は、単独で又は他の基との組合せで、６〜１４個、好ましくは６〜１０個の炭素原子を含み、かつ少なくとも１個の芳香環又は縮合多環（ここで、少なくとも１個の環は、芳香族である）を有する、芳香族炭素環基を指す。「アリール」の例は、ビフェニル、インダニル、ナフチル、フェニル（Ｐｈ）等を含む。好ましい「アリール」は、フェニルである。
【００３２】
用語「アリール−Ｃ１−６−アルキル」は、単独で又は他の基との組合せで、本明細書で定義したとおりの「Ｃ１−６−アルキル」を介して結合された本明細書で定義したとおりの「アリール」を指す。例は、ベンジル及びフェニル−ＣＨ（ＣＨ３）−である。
【００３３】
用語「ヘテロアリール」は、単独で又は他の基との組合せで、単一の４〜８員環、又は６〜１４個、より好ましくは６〜１０個の環原子を含む縮合多環を有し、かつ、Ｎ、Ｏ及びＳ、特にＮ及びＯから個々に選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含有する、芳香族炭素環基（この基において、少なくとも１個の複素環は芳香族である）を指す。「ヘテロアリール」の例は、ベンゾフリル、ベンゾイミダゾリル、１Ｈ−ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサジニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアジニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾリル、フリル、イミダゾリル、インダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、インドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル（ピラジル）、１Ｈ−ピラゾリル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジニル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、キノリニル、テトラゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１］ピリジニル等を含む。好ましいのは、ピリジニル、キノリニル、イソオキサゾリル、１Ｈ−インダゾリル、１Ｈ−ベンゾイミダゾリル、１Ｈ−ピラゾリル、ベンゾオキサゾリル及び６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１］ピリンジニルである。より好ましいのは、ピリジン−２−イル、キノリン−８−イル、イソオキサゾール−３−イル、１Ｈ−インダゾール−３−イル及び１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル、１Ｈ−ピラゾール−３−イル、ベンゾオキサゾール−４−イル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１］ピリンジン−７−イルである。
【００３４】
用語「ヘテロアリール−Ｃ１−６−アルキル」は、単独で又は他の基との組合せで、本明細書で定義されたとおりの「Ｃ１−６−アルキル」を介して結合する、本明細書で定義されたとおりの「ヘテロアリール」を指す。例は、ピリジニル−ＣＨ（ＣＨ（ＣＨ３）２）−である。
【００３５】
用語「ヘテロシクリル」は、単独で又は他の基との組合せで、一価の飽和又は一部不飽和の、４〜９個の環原子からなり、かつＮ、Ｏ、及びＳから選択される１、２又は３個のヘテロ環原子を含み、残りの環原子は炭素である単環系又は二環系を示す。ニ環系は、２個の環原子を共有する２個の環からなることを意味し、すなわち、２個の環を分離する橋が、単結合又は１もしくは２個の環原子の鎖のいずれかである。単環式飽和ヘテロシクリルの例は、アゼチジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロ−チエニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イル、アゼパニル、ジアゼパニル、ホモピペラジニル、又はオキサゼパニルである。二環式飽和ヘテロシクリルの例は、８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクチル、キヌクリジニル、８−オキサ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクチル、９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノニル、３−オキサ−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノニル、又は３−チア−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノニルである。部分的不飽和へテロシクリルの例は、ジヒドロフリル、イミダゾリニル、ジヒドロ−オキサゾリル、テトラヒドロ−ピリジニル、又はジヒドロピラニルである。好ましい「ヘテロシクリル」は、テトラヒドロフラニルである。より好ましいものは、テトラヒドロフラン−２−イル、及びテトラヒドロフラン−３−イルである。
【００３６】
用語「ヘテロシクリル−Ｃ１−６−アルキル」は、単独で又は他の基との組合せで、本明細書で定義されたとおりの「Ｃ１−６−アルキル」を介して結合する、本明細書で定義されたとおりのヘテロシクリルを指す。例は、テトラヒドロフラニル−ＣＨ２−を含む。
【００３７】
用語「Ｃ１−６−アルコキシ」は、単独で又は他の基との組合せで、直鎖又は分岐鎖（単一又は複数の分枝を持つ）であってよい、一般的にアルキル基が１〜６個の炭素原子を含む、−Ｏ−Ｃ１−６−アルキル基であり、例えば、メトキシ（ＯＭｅ、ＭｅＯ）、エトキシ（ＯＥｔ）、プロポキシ、イソプロポキシ（ｉ−プロポキシ）、ｎ−ブトキシ、ｉ−ブトキシ（イソ−ブトキシ）、２−ブトキシ（sec−ブトキシ）、ｔ−ブトキシ（tert−ブトキシ）、イソペンチルオキシ（ｉ−ペンチルオキシ）等を表す。好ましい「Ｃ１−６−アルコキシ」は、１〜４個の炭素原子を有する基である。より好ましいのは、メトキシ及びエトキシである。
【００３８】
用語「ハロゲン−Ｃ１−６−アルコキシ」は、単独で又は他の基との組合せで、１個又は複数のハロゲン、好ましくはフルオロで置換されている、本明細書で定義したとおりのＣ１−６−アルコキシを指す。好ましい「ハロゲン−Ｃ１−６−アルコキシ」は、フルオロ−Ｃ１−６−アルコキシである。より好ましいものは、ジフルオロメトキシ、２−フルオロ−エトキシ、２，２−ジフルオロ−エトキシ、及び２，２，２−トリフルオロ−エトキシである。
【００３９】
用語「Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−６−アルコキシ」は、単独で又は他の基との組合せで、本明細書で定義したとおりの１個のシクロアルキルで置換されている、本明細書で定義したとおりのＣ１−６−アルコキシを指す。例は、シクロプロピル−エトキシ、シクロプロピル−メトキシ等である。
【００４０】
用語「Ｃ３−７−シクロアルキル」は、単独で又は他の基との組合せで、３〜７個の環炭素原子の一価の飽和単環式又は二環式炭化水素基、特に３〜６個の環炭素原子の一価飽和単環式炭化水素基を示す。二環式は、２個の炭素原子を共有する２個の飽和炭素環からなることを意味し、すなわち、２個の環を分離する橋が、単結合又は１もしくは２個の炭素原子の鎖のいずれかである。好ましいシクロアルキル基は、単環式である。単環式シクロアルキルの例は、シクロプロピル、シクロブタニル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチルである。二環式シクロアルキルの例は、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、ビシクロ［２．２．２］オクタニル又はアダマンタニルである。好ましいものは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニルである。より好ましいものは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イルである。
【００４１】
用語「Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−６−アルキル」は、単独で又は他の基との組み合せで、本明細書で定義されたとおりの「Ｃ１−６−アルキル」を介して結合される、本明細書で定義されたとおりのＣ３−７−シクロアルキルである。例は、シクロプロピル−ＣＨ２−を含む。
【００４２】
用語「Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ２−６−アルケニル」は、単独で又は他の基との組み合せで、本明細書で定義されたとおりの「Ｃ２−６−アルケニル」を介して結合される、本明細書で定義されたとおりのＣ３−７−シクロアルキルである。例は、シクロプロピル−ＣＨ＝Ｃ−を含む。
【００４３】
用語「Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ２−６−アルキニル」は、単独で又は他の基との組み合せで、本明細書で定義されたとおりの「Ｃ２−６−アルキニル」を介して結合される、本明細書で定義されたとおりのＣ３−７−シクロアルキルである。例は、シクロプロピル−ＣＨ≡Ｃ−を含む。
【００４４】
用語「Ｃ２−６−アルケニル」は、単独で又は他の基との組み合せで、少なくとも１個の二重結合を有する、２〜６個の炭素原子、特に２〜４個の炭素原子からなる一価の直鎖又は分岐鎖飽和炭化水素基を示す。Ｃ２−６−アルケニルの例は、エテニル、プロペニル、プロパ−２−エニル、イソプロペニル、ｎ−ブテニル、ｉ−ブテニル及びｔ−ブテニルを含む。
【００４５】
用語「Ｃ２−６−アルキニル」は、単独で又は他の基との組み合せで、２〜６個の炭素原子、特に２〜４個の炭素原子からなり、そして１個、２個又は３個の三重結合を含む、一価の直鎖又は分岐鎖飽和炭化水素基を示す。Ｃ２−６−アルキニルの例は、エチニル、プロピニル、プロパ−２−イニル、イソプロピニル、及びｎ−ブチニルを含む。
【００４６】
用語「薬学的に許容しうる塩」は、ヒト及び動物の組織と接触させての使用に適する塩を指す。無機酸及び有機酸との適切な塩の例は、酢酸、クエン酸、ギ酸、フマル酸、塩酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、硝酸、リン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、トリフルオロ酢酸等であるが、これらに限定されない。好ましいのは、ギ酸、トリフルオロ酢酸及び塩酸である。より好ましいのは、塩酸である。
【００４７】
用語「薬学的に許容しうる担体」及び「薬学的に許容しうる補助物質」は、処方の他の成分と併用できる、希釈剤又は賦形剤などの担体及び補助物質を指す。
【００４８】
用語「医薬組成物」は、所定の量又は割合の特定の成分を含む生成物、ならびに直接又は間接的に特定量で特定の成分を混合することに由来する任意の生成物を包含する。好ましくは、これは、１種以上の有効成分と、不活性成分を含むオプションの担体とを含む生成物、ならびに直接もしくは間接的に、任意の２種以上の成分の混合、複合体形成もしくは凝集に由来するか、又は１種以上の成分の解離に由来するか、又は１種以上の成分の他のタイプの反応もしくは相互作用に由来する任意の生成物を包含する。
【００４９】
用語「阻害剤」は、特定のレセプターに結合する特定のリガンドと競合する化合物、すなわち特定のリガンドの特定のレセプターへの結合を抑制もしくは阻害するもの、又は特定のタンパク質の機能を抑制もしくは阻害する化合物を示す。
【００５０】
用語「治療すること」又は疾患状態の「治療」は、（１）疾患状態を予防すること、すなわち、その疾患状態の症状をまだ経験又は示していないが、今後その疾患状態にさらされ得る、又はかかりやすい被検体において、疾患状態の臨床症状を引き起こさないようにすること、（２）疾患状態を抑制すること、すなわち、その疾患状態又はその臨床症状の進行を止めること、（３）疾患状態を取り除くこと、すなわち、その疾患状態又はその臨床症状を一時的又は永久的に回復させることを包含する。
【００５１】
用語「半最大阻害濃度」（ＩＣ５０）は、インビトロでの生物学的方法の５０％阻害を得るために必要とされる特定化合物の濃度を示す。ＩＣ５０値は、ｐＩＣ５０値（−ｌｏｇ  ＩＣ５０）に対数的に変換することができ、ここで、より高い値は、指数関数的により高い力価を示す。ＩＣ５０値は、絶対値ではなく、実験条件、例えば、利用される濃度などに依存する。ＩＣ５０値は、Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆ式を使用して絶対阻害定数（Ｋｉ）に変換することができる（Biochem. Pharmacol. (1973) 22:3099）。用語「阻害定数」（Ｋｉ）は、特定阻害剤の受容体に対する絶対結合親和性を示す。それは、競合結合アッセイを使用して測定され、かつ、特定阻害剤が、競合リガンド（例えば、放射性リガンド）が存在しない場合、受容体の５０％を占拠するであろう濃度に等しい。Ｋｉ値は、ｐＫｉ値（−ｌｏｇ  Ｋｉ）に対数的に変換することができ、ここで、より高い値は、指数関数的により高い力価を示す。
【００５２】
「治療有効量」は、疾患状態を処置するために被検体に投与される場合、疾患状態に対してそのような処置を行うために十分な化合物の量を意味する。「治療有効量」は、化合物、処置される疾患状態、処置される疾患の重篤度、被検体の年齢及び相対的な健康状態、投与の経路及び形態、診察にあたる医師又は獣医の判断ならびに他の要因に応じて変化するであろう。
【００５３】
用語「本明細書で定義したとおり」及び「本明細書で記載したように」は、変数を参照する場合、参照によるその変数の広範囲の定義、ならびに、存在するのであれば、好ましい、より好ましい、そして最も好ましい定義を包含する。
【００５４】
化学反応を参照する場合、用語「処理する」、「接触させる」及び「反応させる」は、２つ以上の試薬を、適切な条件下で加えるか又は混合して、表示及び／又は目的生成物を生成することを意味する。表示及び／又は目的生成物を生成する反応が、最初に加えられた２つの試薬を組み合わせた直接の結果である必要はないこと、すなわち混合物中に生成された１つ以上の中間体が存在してよく、最終的にそれが表示及び／又は目的生成物の形成につながることは当然のことである。
【００５５】
用語「保護基」は、多官能基化合物における反応部位を選択的にブロックする基を示す。すなわち、化学反応が、合成化学においてそれと慣用的に関連がある意味での、もうひとつの無保護の反応部位で選択的に起こり得る。保護基は、適切なポイントで除去される。典型的な保護基は、アミノ保護基、カルボキシ保護基又はヒドロキシ保護基である。用語「アミノ保護基」は、アミノ基を保護するための基を示し、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル（ｃａｒｂｏｂｅｎｚｙｌｏｘｙ，ＣＢＺ）、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（ＦＭＯＣ）、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、及びトリフルオロアセチルを含む。これらの基のさらなる例は、T.W.Greene and P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", 2nd ed., John Wiley & Sons, Inc., New York, NY, 1991, chapter 7; E. Haslam, "Protective Groups in Organic Chemistry", J. G. W. McOmie, Ed., Plenum Press, New York, NY, 1973, Chapter 5, and T.W. Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley and Sons, New York, NY, 1981に記載されている。用語「保護されたアミノ基」は、アミノ保護基で置換されたアミノ基を示す。好ましいアミノ保護基は、tert−ブトキシカルボニル基、ビス(ジメトキシフェニル)-フェニルメチル及びジメトキシトリチルである。
【００５６】
用語「脱離基」は、合成有機化学において慣用的に関連する意味での基、すなわち、置換反応条件下で脱離しうる原子又は基を示す。脱離基の例は、ハロゲン（好ましくはブロモ）、メタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、チオメチル、ベンゼンスルホニルオキシ、トシルオキシ、チエニルオキシのようなアルカン−又はアリーレンスルホニルオキシ、ジハロホスフィノイロキシであり、置換されたベンジルオキシ、イソプロピロキシ及びアシロキシであってもよい。
【００５７】
用語「芳香族の」は、文献において、特にIUPAC-Compendium of Chemical Terminology, 2nd, A. D. McNaught において定義されているように、従来からの芳香族性の意味を示す。
【００５８】
用語「薬学的に許容し得る賦形剤」は、崩壊薬、結合剤、注入剤、溶媒、緩衝剤、等張化剤、安定剤、酸化防止剤、界面活性剤又は潤滑剤のような、治療的な活性がなく、無毒である含有物を示す。
【００５９】
キラル炭素が、化学構造中に存在するときはいつでも、そのキラル炭素に関連する全ての立体異性体は、その構造によって包含されるということが意図される。
【００６０】
本発明はまた、医薬組成物、上述の化合物の使用方法及び製造方法を提供する。
【００６１】
全ての別個の実施態様は、組み合わせることができる。
【００６２】
本発明の一実施態様は、式（Ｉ）：
【化２】
2014502982.tif 000004
［式中、
Ｒ１は
ｉ）水素、
ｉｉ）ハロゲン、及び
ｉｉｉ）Ｃ１−６−アルキル
からなる群より選択され；
Ｒ２は、Ｃ１−６−アルキルであり；
Ｒ３は、
ｉ）アリール、
ｉｉ）シアノ、シアノ−Ｃ１−６−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−６−アルコキシ、ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルキル及びＣ１−６−アルキルから独立して選択される１〜４個の置換基で置換されているアリール、
ｉｉｉ）アリール−Ｃ１−６−アルキル、
ｉｖ）アリール−Ｃ１−６−アルキル（ここで、アリールが、シアノ、シアノ−Ｃ１−６−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−６−アルコキシ、ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルキル及びＣ１−６−アルキルから独立して選択される１〜４個の置換基で置換されている）、
ｖ）ヘテロアリール、
ｖｉ）アミド、シアノ、シアノ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ２−６−アルケニル、Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ２−６−アルキニル、Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−６−アルコキシ、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−６−アルコキシ、ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−６−アルケニル、Ｃ２−６−アルキニル、Ｃ１−６−アルキル及びニトロから独立して選択される１〜４個の置換基で置換されているヘテロアリール、
ｖｉｉ）ヘテロアリール−Ｃ１−６−アルキル、
ｖｉｉｉ）ヘテロアリール−Ｃ１−６−アルキル（ヘテロアリールが、アミド、シアノ、シアノ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ２−６−アルケニル、Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ２−６−アルキニル、Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−６−アルコキシ、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−６−アルコキシ、ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−６−アルケニル、Ｃ２−６−アルキニル、Ｃ１−６−アルキル及びニトロから独立して選択される１〜４個の置換基で置換されている）、
ｉｘ）Ｃ１−６−アルキル、
ｘ）シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６−アルキル−Ｓ−及びＣ１−６−アルコキシから独立して選択される１〜５個の置換基で置換されているＣ１−６−アルキル、
ｘｉ）Ｃ３−７−シクロアルキル、
ｘｉｉ）シアノ、シアノ−Ｃ１−６−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−６−アルコキシ、ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルキル及びＣ１−６−アルキルから独立して選択される１〜４個の置換基で置換されているＣ３−７−シクロアルキル、
ｘｉｉｉ）Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−６−アルキル、
ｘｉｖ）Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−６−アルキル（ここで、Ｃ３−７−シクロアルキルが、シアノ、シアノ−Ｃ１−６−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−６−アルコキシ、ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルキル及びＣ１−６−アルキルから独立して選択される１〜４個の置換基で置換されている）、
ｘｖ）ヘテロシクリル、
ｘｖｉ）シアノ、シアノ−Ｃ１−６−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−６−アルコキシ、ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルキル及びＣ１−６−アルキルから独立して選択される１〜４個の置換基で置換されているヘテロシクリル、
ｘｖｉｉ）ヘテロシクリル−Ｃ１−６−アルキル、ならびに
ｘｖｉｉｉ）ヘテロシクリル−Ｃ１−６−アルキル（ここで、ヘテロシクリルが、シアノ、シアノ−Ｃ１−６−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−６−アルコキシ、ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシＣ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルキル及びＣ１−６−アルキルから独立して選択される１〜４個の置換基で置換されている）
からなる群より選択され；
Ｒ４は、水素である］で示される化合物又はその薬学的に許容されうる塩である。
【００６３】
本発明のある実施態様は、本明細書で記載したとおりの式（Ｉ）：
［式中、
Ｒ１は、
ｉ）水素、及び
ｉｉ）ハロゲン
からなる群より選択され；
Ｒ２は、Ｃ１−６−アルキルであり；
Ｒ３は、
ｉ）ハロゲン及びハロゲン−Ｃ１−６−アルコキシから独立して選択される１〜２個の置換基で置換されているアリール、
ｉｉ）アリールが、１〜２個のハロゲンで置換されているアリール−Ｃ１−６−アルキル、
ｉｉｉ）ヘテロアリール、
ｉｖ）Ｃ３−７−シクロアルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−６−アルコキシ、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−アルコキシ及びＣ１−６−アルキルから独立して選択される１〜２個の置換基で置換されているヘテロアリール、
ｖ）ヘテロアリールが、ハロゲン及びＣ１−６−アルキルから独立して選択される１〜２個の置換基で置換されているヘテロアリール−Ｃ１−６−アルキル、
ｖｉ）Ｃ１−６−アルキル、
ｖｉｉ）１〜５個のハロゲン、又はＣ１−６−アルキル−Ｓ−で置換されているＣ１−６−アルキル、
ｖｉｉｉ）Ｃ３−７−シクロアルキル、
ｉｘ）ヒドロキシ及びＣ１−６−アルキルから独立して選択される１〜２個の置換基で置換されているＣ３−７−シクロアルキル、
ｘ）Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−６−アルキル、
ｘｉ）ヘテロシクリル、ならびに
ｘｉｉ）ヘテロシクリル−Ｃ１−６−アルキル
からなる群より選択され；
Ｒ４は、水素］で示される化合物に関する。
【００６４】
本発明のある実施態様は、本明細書で記載したとおりの式（Ｉ）［式中、Ｒ１は、ハロゲンである］で示される化合物に関する。
【００６５】
本発明のある実施態様は、本明細書で記載したとおりの式（Ｉ）［式中、Ｒ１は、フッ素である］で示される化合物に関する。
【００６６】
本発明のある実施態様は、本明細書で記載したとおりの式（Ｉ）［式中、Ｒ１は、水素である］で示される化合物に関する。
【００６７】
本発明のある実施態様は、本明細書で記載したとおりの式（Ｉ）［式中、Ｒ２は、メチルである］で示される化合物に関する。
【００６８】
本発明のある実施態様は、本明細書で記載したとおりの式（Ｉ）［式中、Ｒ４は、水素である］で示される化合物に関する。
【００６９】
本発明のある実施態様は、本明細書で記載したとおりの式（Ｉ）：
［式中、Ｒ３が、
ｉ）ハロゲン及びハロゲン−Ｃ１−６−アルコキシから独立して選択される１〜２個の置換基で置換されているアリール、
ｉｉ）アリールが、１〜２個のハロゲンで置換されているアリール−Ｃ１−６−アルキル、
ｉｉｉ）ヘテロアリール、
ｉｖ）Ｃ３−７−シクロアルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−６−アルコキシ、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−アルコキシ及びＣ１−６−アルキルから独立して選択される１〜２個の置換基で置換されているヘテロアリール、
ｖ）ヘテロアリールが、ハロゲン及びハロゲン−Ｃ１−６−アルキルから独立して選択される１〜２個の置換基で置換されているヘテロアリール−Ｃ１−６−アルキル、
ｖｉ）Ｃ１−６−アルキル、
ｖｉｉ）１〜５個のハロゲン、又はＣ１−６−アルキル−Ｓ−で置換されているＣ１−６−アルキル、
ｖｉｉｉ）Ｃ３−７−シクロアルキル、
ｉｘ）ヒドロキシ及びＣ１−６−アルキルから独立して選択される１〜２個の置換基で置換されているＣ３−７−シクロアルキル、
ｘ）Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−６−アルキル、
ｘｉ）ヘテロシクリル、ならびに
ｘｉｉ）ヘテロシクリル−Ｃ１−６−アルキル
からなる群より選択される］で示される化合物に関する。
【００７０】
本発明のある実施態様は、本明細書で記載したとおりの式（Ｉ）［式中、Ｒ３が、ハロゲン及びハロゲン−Ｃ１−６−アルコキシから独立して選択される１〜２個の置換基で置換されているアリールである］で示される化合物に関する。
【００７１】
本発明のある実施態様は、本明細書で記載したとおりの式（Ｉ）［式中、Ｒ３が、２−（２，２−ジフルオロ−エトキシ）−フェニルである］で示される化合物に関する。
【００７２】
本発明のある実施態様は、本明細書で記載したとおりの式（Ｉ）［式中、Ｒ３が、２−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニルである］で示される化合物に関する。
【００７３】
本発明のある実施態様は、本明細書で記載したとおりの式（Ｉ）［式中、Ｒ３が、２−（２−フルオロ−エトキシ）−フェニルである］で示される化合物に関する。
【００７４】
本発明のある実施態様は、本明細書で記載したとおりの式（Ｉ）［式中、Ｒ３が、２−ジフルオロメトキシ-フェニルである］で示される化合物に関する。
【００７５】
本発明のある実施態様は、本明細書で記載したとおりの式（Ｉ）［式中、Ｒ３が、５−クロロ−インダン−１−イルである］で示される化合物に関する。
【００７６】
本発明のある実施態様は、本明細書で記載したとおりの式（Ｉ）［式中、Ｒ３が、アリール−Ｃ１−６−アルキル（ここでアリールは１〜２個のハロゲンで置換されている）である］で示される化合物に関する。
【００７７】
本発明のある実施態様は、本明細書で記載したとおりの式（Ｉ）［式中、Ｒ３が、３−クロロ−ベンジルである］で示される化合物に関する。
【００７８】
本発明のある実施態様は、本明細書で記載したとおりの式（Ｉ）［式中、Ｒ３が、４−クロロ−ベンジルである］で示される化合物に関する。
【００７９】
本発明のある実施態様は、本明細書で記載したとおりの式（Ｉ）［式中、Ｒ３が、２，４−ジクロロ−ベンジルである］で示される化合物に関する。
【００８０】
本発明のある実施態様は、本明細書で記載したとおりの式（Ｉ）［式中、Ｒ３が、４−クロロ−フェニル−ＣＨ（ＣＨ３）−である］で示される化合物に関する。
【００８１】
本発明のある実施態様は、本明細書で記載したとおりの式（Ｉ）［式中、Ｒ３が、ヘテロアリールである］で示される化合物に関する。
【００８２】
本発明のある実施態様は、本明細書で記載したとおりの式（Ｉ）［式中、Ｒ３が、キノリン−８−イルである］で示される化合物に関する。
【００８３】
本発明のある実施態様は、本明細書で記載したとおりの式（Ｉ）［式中、Ｒ３が、イソオキサゾール−３−イルである］で示される化合物に関する。
【００８４】
本発明のある実施態様は、本明細書で記載したとおりの式（Ｉ）［式中、Ｒ３が、イソオキサゾール−３−イルである］で示される化合物に関する。
【００８５】
本発明のある実施態様は、本明細書で記載したとおりの式（Ｉ）［式中、Ｒ３が、Ｃ３−７−シクロアルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−６−アルコキシ、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ1-6−アルコキシ、Ｃ１−６−アルコキシ及びＣ１−６−アルキルから独立して選択される１〜２個の置換基で置換されているヘテロアリールである］で示される化合物に関する。
【００８６】
本発明のある実施態様は、本明細書で記載したとおりの式（Ｉ）［式中、Ｒ３が、２−シクロプロピル−ベンゾオキサゾール−４−イルである］で示される化合物に関する。
【００８７】
本発明のある実施態様は、本明細書で記載したとおりの式（Ｉ）［式中、Ｒ３が、３−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１］ピリンジン−７−イルである］で示される化合物に関する。
【００８８】
本発明のある実施態様は、本明細書で記載したとおりの式（Ｉ）［式中、Ｒ３が、３−クロロ−キノリン−８−イル］で示される化合物に関する。
【００８９】
本発明のある実施態様は、本明細書で記載したとおりの式（Ｉ）［式中、Ｒ３が、３，６−ジクロロ−キノリン−８−イル］で示される化合物に関する。
【００９０】
本発明のある実施態様は、本明細書で記載したとおりの式（Ｉ）［式中、Ｒ３が、３−クロロ−６−フルオロ−キノリン−８−イル］で示される化合物に関する。
【００９１】
本発明のある実施態様は、本明細書で記載したとおりの式（Ｉ）［式中、Ｒ３が、３−ジフルオロメトキシ−キノリン−８−イル］で示される化合物に関する。
【００９２】
本発明のある実施態様は、本明細書で記載したとおりの式（Ｉ）［式中、Ｒ３が、３−（２−フルオロ−エトキシ）−キノリン−８−イル］で示される化合物に関する。
【００９３】
本発明のある実施態様は、本明細書で記載したとおりの式（Ｉ）［式中、Ｒ３が、３−シクロプロピルメトキシ−６−フルオロ−キノリン−８−イル］で示される化合物に関する。
【００９４】
本発明のある実施態様は、本明細書で記載したとおりの式（Ｉ）［式中、Ｒ３が、３−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−キノリン−８−イル］で示される化合物に関する。
【００９５】
本発明のある実施態様は、本明細書で記載したとおりの式（Ｉ）［式中、Ｒ３が、３−メトキシ−キノリン−８−イル］で示される化合物に関する。
【００９６】
本発明のある実施態様は、本明細書で記載したとおりの式（Ｉ）［式中、Ｒ３が、１，２−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］で示される化合物に関する。
【００９７】
本発明のある実施態様は、本明細書で記載したとおりの式（Ｉ）［式中、Ｒ３が、６−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル］で示される化合物に関する。
【００９８】
本発明のある実施態様は、本明細書で記載したとおりの式（Ｉ）［式中、Ｒ３が、ヘテロアリール−Ｃ１−６−アルキル（ここで、ヘテロアリールが、ハロゲン及びハロゲン−Ｃ１−６−アルキルから独立して選択される１〜２個の置換基で置換されている）である］で示される化合物に関する。
【００９９】
本発明のある実施態様は、本明細書で記載したとおりの式（Ｉ）［式中、Ｒ３が、４−クロロ−１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メチルである］で示される化合物に関する。
【０１００】
本発明のある実施態様は、本明細書で記載したとおりの式（Ｉ）［式中、Ｒ３が、５−クロロ−ピリジン−２−イル−ＣＨ（ＣＨ（ＣＨ３）２である］で示される化合物に関する。
【０１０１】
本発明のある実施態様は、本明細書で記載したとおりの式（Ｉ）［式中、Ｒ３が、Ｃ１−６−アルキルである］で示される化合物に関する。
【０１０２】
本発明のある実施態様は、本明細書で記載したとおりの式（Ｉ）［式中、Ｒ３が、ブチルである］で示される化合物に関する。
【０１０３】
本発明のある実施態様は、本明細書で記載したとおりの式（Ｉ）［式中、Ｒ３が、イソペンチルである］で示される化合物に関する。
【０１０４】
本発明のある実施態様は、本明細書で記載したとおりの式（Ｉ）［式中、Ｒ３が、２−エチル−プロピルである］で示される化合物に関する。
【０１０５】
本発明のある実施態様は、本明細書で記載したとおりの式（Ｉ）［式中、Ｒ３が、１，２−ジメチル−プロピルである］で示される化合物に関する。
【０１０６】
本発明のある実施態様は、本明細書で記載したとおりの式（Ｉ）［式中、Ｒ３が、１〜５個のハロゲン、又はＣ１−６−アルキル−Ｓ−で置換されているＣ１−６−アルキルである］で示される化合物に関する。
【０１０７】
本発明のある実施態様は、本明細書で記載したとおりの式（Ｉ）［式中、Ｒ３が、２，２，２−トリフルオロエチルである］で示される化合物に関する。
【０１０８】
本発明のある実施態様は、本明細書で記載したとおりの式（Ｉ）［式中、Ｒ３が、２，２−ジフルオロエチルである］で示される化合物に関する。
【０１０９】
本発明のある実施態様は、本明細書で記載したとおりの式（Ｉ）［式中、Ｒ３が、２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピルである］で示される化合物に関する。
【０１１０】
本発明のある実施態様は、本明細書で記載したとおりの式（Ｉ）［式中、Ｒ３が、３，３，３−トリフルオロプロピルである］で示される化合物に関する。
【０１１１】
本発明のある実施態様は、本明細書で記載したとおりの式（Ｉ）［式中、Ｒ３が、３−（メチルチオ）プロピルである］で示される化合物に関する。
【０１１２】
本発明のある実施態様は、本明細書で記載したとおりの式（Ｉ）［式中、Ｒ３が、Ｃ３−７−シクロアルキである］で示される化合物に関する。
【０１１３】
本発明のある実施態様は、本明細書で記載したとおりの式（Ｉ）［式中、Ｒ３が、シクロブチルである］で示される化合物に関する。
【０１１４】
本発明のある実施態様は、本明細書で記載したとおりの式（Ｉ）［式中、Ｒ３が、シクロプロピルである］で示される化合物に関する。
【０１１５】
本発明のある実施態様は、本明細書で記載したとおりの式（Ｉ）［式中、Ｒ３が、シクロヘキシルである］で示される化合物に関する。
【０１１６】
本発明のある実施態様は、本明細書で記載したとおりの式（Ｉ）［式中、Ｒ３が、ヒドロキシ及びＣ１−６−アルキルから独立して選択される１〜２個の置換基で置換されているＣ３−７−シクロアルキルである］で示される化合物に関する。
【０１１７】
本発明のある実施態様は、本明細書で記載したとおりの式（Ｉ）［式中、Ｒ３が、７，７−ジメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イルである］で示される化合物に関する。
【０１１８】
本発明のある実施態様は、本明細書で記載したとおりの式（Ｉ）［式中、Ｒ３が、２−ヒドロキシ−シクロペンタ−１−イルである］で示される化合物に関する。
【０１１９】
本発明のある実施態様は、本明細書で記載したとおりの式（Ｉ）［式中、Ｒ３が、Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−６−アルキルである］で示される化合物に関する。
【０１２０】
本発明のある実施態様は、本明細書で記載したとおりの式（Ｉ）［式中、Ｒ３が、シクロプロピルメチル−である］で示される化合物に関する。
【０１２１】
本発明のある実施態様は、本明細書で記載したとおりの式（Ｉ）［式中、Ｒ３が、ヘテロシクリルである］で示される化合物に関する。
【０１２２】
本発明のある実施態様は、本明細書で記載したとおりの式（Ｉ）［式中、Ｒ３が、テトラヒドロ−フラン−３−イルである］で示される化合物に関する。
【０１２３】
本発明のある実施態様は、本明細書で記載したとおりの式（Ｉ）［式中、Ｒ３が、ヘテロシクリル−Ｃ１−６−アルキルである］で示される化合物に関する。
【０１２４】
本発明のある実施態様は、本明細書で記載したとおりの式（Ｉ）［式中、Ｒ３が、テトラヒドロフラン−２−イル−メチル−である］で示される化合物に関する。
【０１２５】
本発明のある実施態様は、本明細書で記載したとおりの式（Ｉ）：
［式中、Ｒ３が、
ｉ）ハロゲン及びハロゲン−Ｃ１−６−アルコキシから独立して選択される１〜２個の置換基で置換されているアリール、
ｉｉ）Ｃ３−７−シクロアルキル、
ｉｉｉ）ハロゲン及びＣ１−６−アルコキシから独立して選択される１〜２個の置換基で置換されているヘテロアリール、ならびに
ｉｖ）ヘテロアリールが、ハロゲン及びハロゲン−Ｃ１−６−アルキルから独立して選択される１〜２個の置換基で置換されているヘテロアリール−Ｃ１−６−アルキル
からなる群より選択される］で示される化合物に関する。
【０１２６】
本発明のある実施態様は、本明細書で記載したとおりの式（Ｉ）：
［式中、Ｒ３が、
ｉ）１又は２個のクロロで置換されているベンジル、
ｉｉ）フェニルがクロロで置換されているフェニル−ＣＨ（ＣＨ３）−、
ｉｉｉ）ジフルオロメトキシ、２−フルオロ−エトキシ、２，２−ジフルオロ−エトキシ又は２，２，２−トリフルオロ−エトキシで置換されているフェニル、
ｉｖ）１、２又は３個のフルオロで置換されているエチル、
ｖ）１、２、３、４又は５個のフルオロで置換されているプロピル、
ｖｉ）−Ｓ−ＣＨ３で置換されているプロピル、
ｖｉｉ）ブチル、
ｖｉｉｉ）イソペンチル、
ｉｘ）２−エチル−プロピル、
ｘ）１，２−ジメチル−プロピル、
ｘｉ）非置換であるか、又はヒドロキシで置換されているシクロプロピル、
ｘｉｉ）シクロブチル、
ｘｉｉｉ）ヒドロキシで置換されているシクロペンチル、
ｘｉｖ）シクロヘキシル、
ｘｖ）１又は２個のメチルで置換されているビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、
ｘｖｉ）テトラヒドロフラニル、
ｘｖｉｉ）シクロプロピル−ＣＨ２−、
ｘｖｉｉｉ）テトラヒドロフラニル−ＣＨ２−、
ｘｉｘ）ピリジニルがクロロで置換されているピリジニル−ＣＨ（ＣＨ（ＣＨ３）２）−、
ｘｘ）非置換であるか、又は１もしくは２個のクロロ、フルオロとクロロ、ジフルオロメトキシ、２−フルオロ−エトキシ、フルオロとシクロプロピルメトキシ、２，２，２−トリフルオロ−エトキシもしくはメトキシで置換されているキノリニル、
ｘｘｉ）イソオキサゾリル、
ｘｘｉｉ）クロロとメチルで置換されている１Ｈ−インダゾリル、
ｘｘｉｉｉ）クロロで置換されているインダニル、
ｘｘｉｖ）１又は２個のメチルで置換されている１Ｈ−ベンゾイミダゾリル、
ｘｘｖ）クロロで置換されている６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１］ピリンジニル、
ｘｘｖｉ）ジフルオロメチルとクロロで置換されている１Ｈ−ピラゾリル、ならびに
ｘｘｖｉｉ）シクロプロピルで置換されているベンゾオキサゾリル
からなる群より選択される］で示される化合物に関する。
【０１２７】
本発明のある実施態様は、本明細書で記載したとおりの式（Ｉ）：
［式中、Ｒ３が、
ｉ）２，２−ジフルオロ−エトキシで置換されているフェニル、
ｉｉ）シクロプロピル、
ｉｉｉ）クロロで置換されているキノリニル、
ｉｖ）クロロとフルオロで置換されているキノリニル、
ｖ）メトキシで置換されているキノリニル、
ｖｉ）クロロで置換されているインダニル、及び
ｖｉｉ）ジフルオロメチルとクロロで置換されている１Ｈ−ピラゾリル
からなる群より選択される］で示される化合物に関する。
【０１２８】
本発明のある実施態様は、本明細書で記載したとおりの式（Ｉ）で示される、
５−［３−（３−クロロ−ベンジルアミノ）−フェニル］−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン、
（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３−（（Ｒ）−５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−オキサジン−３−イル）−４−フルオロフェニルアミノ）シクロペンタノール、
（１Ｓ，２Ｓ）−２−（３−（（Ｒ）−５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−オキサジン−３−イル）−４−フルオロフェニルアミノ）シクロペンタノール、
（５Ｒ）−５−（２−フルオロ−５−（３−メチルブタン−２−イルアミノ）フェニル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−オキサジン−３−アミン、
（Ｒ）−５−（２−フルオロ−５−（（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イル）メチルアミノ）フェニル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−オキサジン−３−アミン、
（Ｒ）−５−（２−フルオロ−５−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）フェニル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−オキサジン−３−アミン、
（Ｒ）−５−（２−フルオロ−５−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピルアミノ）フェニル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−オキサジン−３−アミン、
（Ｒ）−５−（２−フルオロ−５−（３−（メチルチオ）プロピルアミノ）フェニル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−オキサジン−３−アミン、
（Ｒ）−５−（２−フルオロ−５−（３，３，３−トリフルオロプロピルアミノ）フェニル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−オキサジン−３−アミン、
（Ｒ）−５−（２−フルオロ−５−（イソペンチルアミノ）フェニル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−オキサジン−３−アミン、
（Ｒ）−５−（２−フルオロ−５−（ペンタン−３−イルアミノ）フェニル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−オキサジン−３−アミン、
５−［（Ｒ）−５−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−７，７−ジメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イルアミノ）−２−フルオロ−フェニル］−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン、
（Ｒ）−５−（５−（（４−クロロ−１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチルアミノ）−２−フルオロフェニル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−オキサジン−３−アミン、
（Ｒ）−５−［５−（２，２−ジフルオロ−エチルアミノ）−２−フルオロ−フェニル］−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン、
（Ｒ）−５−（５−（ブチルアミノ）−２−フルオロフェニル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−オキサジン−３−アミン、
（Ｒ）−５−（５−（シクロヘキシルアミノ）−２−フルオロフェニル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−オキサジン−３−アミン、
（Ｒ）−５−（５−（シクロペンチルアミノ）−２−フルオロフェニル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−オキサジン−３−アミン、
（Ｒ）−５−（５−（シクロプロピルメチルアミノ）−２−フルオロフェニル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−オキサジン−３−アミン、
（Ｒ）−５−（５−シクロブチルアミノ−２−フルオロ−フェニル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン、
（Ｒ）−５−［２−フルオロ−５−（イソオキサゾール−３−イルアミノ）−フェニル］−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン、
（Ｒ）−５−［２−フルオロ−５−（テトラヒドロ−フラン−３−イルアミノ）−フェニル］−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン、
（Ｒ）−５−｛２−フルオロ−５−［２−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニルアミノ］−フェニル｝−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン、
（Ｒ）−５−｛２−フルオロ−５−［２−（２−フルオロ−エトキシ）−フェニルアミノ］−フェニル｝−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン、
（Ｒ）−５−｛５−［１−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−２−メチル−プロピルアミノ］−２−フルオロ−フェニル｝−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン、
（Ｒ）−５−｛５−［２−（２，２−ジフルオロ−エトキシ）−フェニルアミノ］−２−フルオロ−フェニル｝−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン、
（Ｓ）−５−（５−（６−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミノ）−２−フルオロフェニル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−オキサジン−３−アミン、
（Ｓ）−５−［５−（５−クロロ−インダン−１−イルアミノ）−２−フルオロ−フェニル］−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン、
［３−（（Ｒ）−５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−４−フルオロ−フェニル］−（３−クロロ−キノリン−８−イル）−アミン、
［３−（（Ｒ）−５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−４−フルオロ−フェニル］−（３，６−ジクロロ−キノリン−８−イル−アミン、
［３−（（Ｒ）−５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−４−フルオロ−フェニル］−（３−クロロ−６−フルオロ−キノリン−８−イル）−アミン、
［３−（（Ｒ）−５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−４−フルオロ−フェニル］−（３−ジフルオロメトキシ−キノリン−８−イル）−アミン、
［３−（（Ｒ）−５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−４−フルオロ−フェニル］−［３−（２−フルオロ−エトキシ）−キノリン−８−イル］−アミン、
［３−（（Ｒ）−５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−４−フルオロ−フェニル］−（３−シクロプロピルメトキシ−６−フルオロ−キノリン−８−イル）−アミン、
［３−（（Ｒ）−５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−４−フルオロ−フェニル］−［３−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−キノリン−８−イル］−アミン、
［３−（（Ｒ）−５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−４−フルオロ−フェニル］−（３−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１］ピリンジン−７−イル）−アミン、
［３−（５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−フェニル］−（１，２−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−アミン、
［３−（５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−フェニル］−（２−シクロプロピル−ベンゾオキサゾール−４−イル）−アミン、
［３−（５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−フェニル］−（３−クロロ−キノリン−８−イル）−アミン、
［３−（５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−フェニル］−（３−クロロ−６−フルオロ−キノリン−８−イル）−アミン、
［３−（５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−フェニル］−（３−メトキシ−キノリン−８−イル）−アミン、，
［３−（５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−フェニル］−キノリン−８−イル−アミン、
５−［３−（２，４−ジクロロ−ベンジルアミノ）−フェニル］−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン、
５−［３−（２−ジフルオロメトキシ−フェニルアミノ）−フェニル］−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン、
５−［３−（４−クロロ−ベンジルアミノ）−フェニル］−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン、
５−［３−（５−クロロ−インダン−１−イルアミノ）−フェニル］−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン、及び
５−｛３−［１−（４−クロロ−フェニル）−エチルアミノ］−フェニル｝−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン
からなる群より選択される、化合物又はその薬学的に許容されうる塩に関する。
【０１２９】
本発明のある実施態様は、本明細書で記載したとおりの式（Ｉ）で示される、
（Ｒ）−５−（５−（シクロペンチルアミノ）−２−フルオロフェニル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−オキサジン−３−アミン、
（Ｒ）−５−（５−（（４−クロロ−１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチルアミノ）−２−フルオロフェニル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−オキサジン−３−アミン塩酸塩、
（Ｒ）−５−｛５−［２−（２，２−ジフルオロ−エトキシ）−フェニルアミノ］−２−フルオロ−フェニル｝−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン塩酸塩、
（Ｓ）−５−［５−（５−クロロ−インダン−１−イルアミノ）−２−フルオロ−フェニル］−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン塩酸塩、
［３−（（Ｒ）−５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−４−フルオロ−フェニル］−（３−クロロ−キノリン−８−イル）−アミン塩酸塩、
［３−（（Ｒ）−５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−４−フルオロ−フェニル］−（３−クロロ−６−フルオロ−キノリン−８−イル）−アミン塩酸塩、
［３−（５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−フェニル］−（３−クロロ−キノリン−８−イル）−アミン塩酸塩、
［３−（５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−フェニル］−（３−メトキシ−キノリン−８−イル）−アミン塩酸塩、及び
５−［３−（５−クロロ−インダン−１−イルアミノ）−フェニル］−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン
からなる群より選択される化合物に関する。
【０１３０】
本発明のある実施態様は、本明細書で記載したとおりの式（Ｉ）で示される、
５−［３−（３−クロロ−ベンジルアミノ）−フェニル］−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン、
（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３−（（Ｒ）−５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−オキサジン−３−イル）−４−フルオロフェニルアミノ）シクロペンタノール、
（１Ｓ，２Ｓ）−２−（３−（（Ｒ）−５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−オキサジン−３−イル）−４−フルオロフェニルアミノ）シクロペンタノール、
（５Ｒ）−５−（２−フルオロ−５−（３−メチルブタン−２−イルアミノ）フェニル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−オキサジン−３−アミン、
（Ｒ）−５−（２−フルオロ−５−（（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イル）メチルアミノ）フェニル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−オキサジン−３−アミン、
（Ｒ）−５−（２−フルオロ−５−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）フェニル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−オキサジン−３−アミン、
（Ｒ）−５−（２−フルオロ−５−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピルアミノ）フェニル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−オキサジン−３−アミン、
（Ｒ）−５−（２−フルオロ−５−（３−（メチルチオ）プロピルアミノ）フェニル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−オキサジン−３−アミン、
（Ｒ）−５−（２−フルオロ−５−（３，３，３−トリフルオロプロピルアミノ）フェニル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−オキサジン−３−アミン、
（Ｒ）−５−（２−フルオロ−５−（イソペンチルアミノ）フェニル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−オキサジン−３−アミン、
（Ｒ）−５−（２−フルオロ−５−（ペンタン−３−イルアミノ）フェニル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−オキサジン−３−アミン、
５−［（Ｒ）−５−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−７，７−ジメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イルアミノ）−２−フルオロ−フェニル］−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン、
（Ｒ）−５−（５−（（４−クロロ−１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチルアミノ）−２−フルオロフェニル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−オキサジン−３−アミン、
（Ｒ）−５−［５−（２，２−ジフルオロ−エチルアミノ）−２−フルオロ−フェニル］−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン、
（Ｒ）−５−（５−（ブチルアミノ）−２−フルオロフェニル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−オキサジン−３−アミン、
（Ｒ）−５−（５−（シクロヘキシルアミノ）−２−フルオロフェニル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−オキサジン−３−アミン、
（Ｒ）−５−（５−（シクロペンチルアミノ）−２−フルオロフェニル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−オキサジン−３−アミン、
（Ｒ）−５−（５−（シクロプロピルメチルアミノ）−２−フルオロフェニル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−オキサジン−３−アミン、
（Ｒ）−５−（５−シクロブチルアミノ−２−フルオロ−フェニル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン、
（Ｒ）−５−［２−フルオロ−５−（イソオキサゾール−３−イルアミノ）−フェニル］−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミントリフルオロアセタート、
（Ｒ）−５−［２−フルオロ−５−（テトラヒドロ−フラン−３−イルアミノ）−フェニル］−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン、
（Ｒ）−５−｛２−フルオロ−５−［２−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニルアミノ］−フェニル｝−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン塩酸塩、
（Ｒ）−５−｛２−フルオロ−５−［２−（２−フルオロ−エトキシ）−フェニルアミノ］−フェニル｝−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン塩酸塩、
（Ｒ）−５−｛５−［１−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−２−メチル−プロピルアミノ］−２−フルオロ−フェニル｝−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン塩酸塩、
（Ｒ）−５−｛５−［２−（２，２−ジフルオロ−エトキシ）−フェニルアミノ］−２−フルオロ−フェニル｝−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン塩酸塩、
（Ｓ）−５−（５−（６−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミノ）−２−フルオロフェニル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−オキサジン−３−アミン、
（Ｓ）−５−［５−（５−クロロ−インダン−１−イルアミノ）−２−フルオロ−フェニル］−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン塩酸塩、
［３−（（Ｒ）−５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−４−フルオロ−フェニル］−（３−クロロ−キノリン−８−イル）−アミン塩酸塩、
［３−（（Ｒ）−５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−４−フルオロ−フェニル］−（３，６−ジクロロ−キノリン−８−イル）−アミン塩酸塩、
［３−（（Ｒ）−５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−４−フルオロ−フェニル］−（３−クロロ−６−フルオロ−キノリン−８−イル）−アミン塩酸塩、
［３−（（Ｒ）−５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−４−フルオロ−フェニル］−（３−ジフルオロメトキシ−キノリン−８−イル）−アミン塩酸塩、
［３−（（Ｒ）−５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−４−フルオロ−フェニル］−［３−（２−フルオロ−エトキシ）−キノリン−８−イル］−アミン塩酸塩，
［３−（（Ｒ）−５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−４−フルオロ−フェニル］−（３−シクロプロピルメトキシ−６−フルオロ−キノリン−８−イル）−アミン塩酸塩、
［３−（（Ｒ）−５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−４−フルオロ−フェニル］−［３−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−キノリン−８−イル］−アミン塩酸塩、
［３−（（Ｒ）−５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−４−フルオロ−フェニル］−（３−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１］ピリンジン−７−イル）−アミン、
［３−（５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−フェニル］−（１，２−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−アミン、
［３−（５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−フェニル］−（２−シクロプロピル−ベンゾオキサゾール−４−イル）−アミン塩酸塩、
［３−（５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−フェニル］−（３−クロロ−キノリン−８−イル）−アミン塩酸塩、
［３−（５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−フェニル］−（３−クロロ−６−フルオロ−キノリン−８−イル）−アミン塩酸塩、
［３−（５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−フェニル］−（３−メトキシ−キノリン−８−イル）−アミン塩酸塩、
［３−（５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−フェニル］−キノリン−８−イル−アミン塩酸塩、
５−［３−（２，４−ジクロロ−ベンジルアミノ）−フェニル］−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン、
５−［３−（２−ジフルオロメトキシ−フェニルアミノ）−フェニル］−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン塩酸塩、
５−［３−（４−クロロ−ベンジルアミノ）−フェニル］−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン，
５−［３−（５−クロロ−インダン−１−イルアミノ）−フェニル］−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン塩酸塩、及び
５−｛３−［１−（４−クロロ−フェニル）−エチルアミノ］−フェニル｝−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン
からなる群より選択される、化合物に関する。
【０１３１】
本発明のある実施態様は、本明細書で記載したとおりの式（Ｉ）で示される化合物を合成するための方法であって、式（ＸＶＩ）で示される化合物の脱保護をさせること：
【０１３２】
【化３】
2014502982.tif 000005
［式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、本明細書に記載したとおりであり、Ｐ１は、本明細書に記載したとおりのアミノ-保護基であり、特に、tert−ブトキシカルボイニル基、ビス(ジメトキシフェニル)-フェニルメチル基又はジメトキシトリチル基である］
を含む、方法に関する。
【０１３３】
本発明のある実施態様は、上記に定義された方法によって調製される、本明細書で記載したとおりの式（Ｉ）で示される化合物に関する。
【０１３４】
本発明のある実施態様は、治療活性物質としての使用のための、本明細書で記載したとおりの式（Ｉ）で示される化合物に関する。
【０１３５】
本発明のある実施態様は、ＢＡＣＥ１及び／又はＢＡＣＥ２活性の阻害剤としての使用のための、本明細書で記載したとおりの式（Ｉ）で示される化合物に関する。
【０１３６】
本発明のある実施態様は、ＢＡＣＥ１活性の阻害剤としての使用のための、本明細書で記載したとおりの式（Ｉ）で示される化合物に関する。
【０１３７】
本発明のある実施態様は、ＢＡＣＥ２活性の阻害剤としての使用のための、本明細書で記載したとおりの式（Ｉ）で示される化合物に関する。
【０１３８】
本発明のある実施態様は、ＢＡＣＥ１及びＢＡＣＥ２活性の阻害剤としての使用のための、本明細書で記載したとおりの式（Ｉ）で示される化合物に関する。
【０１３９】
本発明のある実施態様は、上昇したβ−アミロイドレベル及び／又はβ−アミロイドリゴマー及び／又はβ−アミロイド斑及びさらに沈着によって特徴付けられる疾患及び障害、特にアルツハイマー病の治療的及び／又は予防的処置のための治療活性物質としての使用のための、本明細書で記載したとおりの式（Ｉ）で示される化合物に関する。
【０１４０】
本発明のある実施態様は、アルツハイマー病の治療的及び／又は予防的処置のための治療活性物質としての使用のための、本明細書で記載したとおりの式（Ｉ）で示される化合物に関する。
【０１４１】
本発明のある実施態様は、糖尿病、特に２型糖尿病の治療的及び／又は予防的処置のための治療活性物質としての使用のための、本明細書で記載したとおりの式（Ｉ）で示される化合物に関する。
【０１４２】
本発明のある実施態様は、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、動脈血栓症、自己免疫／炎症性疾患、乳ガンなどのガン、心筋梗塞及び脳卒中などの心血管疾患、皮膚筋炎、ダウン症候群、胃腸疾患、多形神経膠芽腫、グレーブス病、ハンチントン病、封入体筋炎（ＩＢＭ）、炎症反応、カポジ肉腫、コストマン疾患、エリテマトーデス、マクロファージ筋筋膜炎、若年性特発性関節炎、肉芽腫性関節炎、悪性黒色腫、多発性骨髄腫、関節リウマチ、シェーグレン症候群、脊髄小脳失調症１、脊髄小脳失調症７、ウィップル病もしくはウィルソン病の治療的及び／又は予防的処置のための治療活性物質としての使用のための、本明細書で記載したとおりの式（Ｉ）で示される化合物に関する。
【０１４３】
本発明のある実施態様は、本明細書で記載したとおりの式（Ｉ）で示される化合物ならびに薬学的に許容しうる担体及び／又は薬学的に許容しうる補助物質を含む医薬組成物に関する。
【０１４４】
本発明のある実施態様は、ＢＡＣＥ１及び／又はＢＡＣＥ２活性の阻害における使用のための医薬の製造のための、本明細書で記載したとおりの式（Ｉ）で示される化合物の使用に関する。
【０１４５】
本発明のある実施態様は、ＢＡＣＥ１活性の阻害における使用のための医薬の製造のための、本明細書で記載したとおりの式（Ｉ）で示される化合物の使用に関する。
【０１４６】
本発明のある実施態様は、ＢＡＣＥ２活性の阻害における使用のための医薬の製造のための、本明細書で記載したとおりの式（Ｉ）で示される化合物の使用に関する。
【０１４７】
本発明のある実施態様は、ＢＡＣＥ１及びＢＡＣＥ２活性の阻害における使用のための医薬の製造のための、本明細書で記載したとおりの式（Ｉ）で示される化合物の使用に関する。
【０１４８】
本発明のある実施態様は、上昇したβ−アミロイドレベル及び／又はβ−アミロイドリゴマー及び／又はβ−アミロイド斑及びさらに沈着によって特徴付けられる疾患及び障害、特にアルツハイマー病の治療的及び／又は予防的処置のための医薬の製造のための、本明細書で記載したとおりの式（Ｉ）で示される化合物の使用に関する。
【０１４９】
本発明のある実施態様は、アルツハイマー病の治療的及び／又は予防的処置のための医薬の製造のための、本明細書で記載したとおりの式（Ｉ）で示される化合物の使用に関する。
【０１５０】
本発明のある実施態様は、糖尿病、特に２型糖尿病の治療的及び／又は予防的処置のための医薬の製造のための、本明細書で記載したとおりの式（Ｉ）で示される化合物の使用に関する。
【０１５１】
本発明のある実施態様は、ＢＡＣＥ１及び／又はＢＡＣＥ２活性の阻害における使用のための、本明細書で記載したとおりの式（Ｉ）で示される化合物に関する。
【０１５２】
本発明のある実施態様は、ＢＡＣＥ１活性の阻害における使用のための、本明細書で記載したとおりの式（Ｉ）で示される化合物に関する。
【０１５３】
本発明のある実施態様は、ＢＡＣＥ２活性の阻害における使用のための、本明細書で記載したとおりの式（Ｉ）で示される化合物に関する。
【０１５４】
本発明のある実施態様は、ＢＡＣＥ１及びＢＡＣＥ２活性の阻害における使用のための、本明細書で記載したとおりの式（Ｉ）で示される化合物に関する。
【０１５５】
本発明のある実施態様は、上昇したβ−アミロイドレベル及び／又はβ−アミロイドリゴマー及び／又はβ−アミロイド斑及びさらに沈着によって特徴付けられる疾患及び障害、特にアルツハイマー病の治療的及び／又は予防的処置における使用のための、本明細書で記載したとおりの式（Ｉ）で示される化合物に関する。
【０１５６】
本発明のある実施態様は、アルツハイマー病の治療的及び／又は予防的処置における使用のための、本明細書で記載したとおりの式（Ｉ）で示される化合物に関する。
【０１５７】
本発明のある実施態様は、糖尿病、特に２型糖尿病の治療的及び／又は予防的処置における使用のための、本明細書で記載したとおりの式（Ｉ）で示される化合物に関する。
【０１５８】
本発明のある実施態様は、ＢＡＣＥ１及び／又はＢＡＣＥ２活性の阻害における、特に上昇したβ−アミロイドレベル及び／又はβ−アミロイドリゴマー及び／又はβ−アミロイド斑及びさらに沈着によって特徴付けられる疾患及び障害、特にアルツハイマー病、糖尿病もしくは２型糖尿病の治療的及び／又は予防的処置のための使用のための方法であって、ヒト又は動物に、本明細書で記載したとおりの式（Ｉ）で示される化合物を投与することを含む、方法。
【０１５９】
さらに、本発明は、全ての光学異性体、すなわち、ジアステレオ異性体、ジアステレオマー混合物、ラセミ混合物、それらの対応する全てのエナンチオマー及び／又は互換異性体、並びにそれらの溶媒和物を含む。
【０１６０】
式（Ｉ）で示される化合物は、１個以上の不斉中心を含有することができ、したがってラセミ体、ラセミ混合物、単一エナンチオマー、ジアステレオマー混合物及び個々のジアステレオマーとして発生することができる。付加的な不斉中心が、分子上の種々の置換基の性質に応じて存在してもよい。このような各不斉中心は、独立して２個の光学異性体を生成することができ、そして混合物中の可能な光学異性体及びジアステレオマーの全て、及び純粋な又は部分的に精製された化合物として、本発明の範囲内に含まれるということが意図される。本発明は、これらの化合物のこのような全ての異性体を包含することを意味している。これらのジアステレオマーの独立した合成及びそれらのクロマトグラフィー分離は、本明細書に開示される方法論の適切な変法により、当技術分野において公知のとおり達成することができる。これらの絶対立体化学は、必要ならば、既知の絶対立体配置の不斉中心を含有する試薬で誘導体化された、結晶性生成物又は結晶性中間体のＸ線結晶解析により決定することができる。必要に応じて、本化合物のラセミ混合物は、個々のエナンチオマーを単離するように分離してもよい。分離は、例えば、化合物のラセミ混合物をエナンチオマー的に純粋な化合物とカップリングすることによりジアステレオマー混合物を形成し、次いで分別結晶法又はクロマトグラフィー法などの標準法によって個々のジアステレオマーを分離するというような、当技術分野において周知の方法により実施することができる。式（Ｉ）で示される化合物の異性体の好ましい例は、式（Iａ）で示される化合物又は式（Iｂ）で示される化合物であり、式中、残基は、実施形態のいずれかに記載されているとおりの意味を有する。最も好ましいのは、式（Iｂ）で示される化合物である。
【０１６１】
【化４】
2014502982.tif 000006
【０１６２】
光学的に純粋なエナンチオマーが提供される実施態様において、光学的に純粋なエナンチオマーは、化合物が＞９０重量％の所望の異性体、好ましくは＞９５％重量％の所望の異性体、又はより好ましくは＞９９重量％の所望の異性体（前記重量％は、化合物の異性体の全重量に基づく）を含有することを意味する。キラル的に純粋又はキラル的に富化された化合物は、キラル選択的合成によるか又はエナンチオマーの分離によって調製することができる。エナンチオマーの分離は、最終生成物又は代替的に適切な中間体について実施することができる。
【０１６３】
式（Ｉ）の化合物は、以下のスキームにより調製することができる。出発物質は、市販されているか又は既知の方法により調製することができる。先に定義した任意の残基及び可変基は、特に断りのない限り引き続き先に定義した意味を有する。
【０１６４】
式（Ｉ）の化合物は、例えばスキーム１−４に図示したような多くの合成経路により調整することができる。本発明の式（Ｉ）の化合物の調製は、逐次的又は収束的合成経路により行うことができる。本発明の化合物の合成は、下記スキーム１−４に示される。上記反応や得られた生成物の精製を達成するために求められる技術は、当業者に知られている。下記工程の説明において用いられる置換基及び指数は、特に断らない限り本明細書において先に与えられた意味を有する。
【０１６５】
さらに詳細には、式Ｉの化合物は、下記の方法、実施例で示された方法、又はそれと同様の方法により製造することができる。それぞれの反応工程に適した反応条件は、当業者に知られている。反応の順番は、下記に記載されたスキーム中に示されたものに限定されないが、出発物質やそれらのそれぞれの反応性によって反応工程の順番は自由に変更され得る。出発物質は、市販されているか、又は下記に示された方法と同様の方法、本明細書において引用された参考文献に記載された方法、もしくは当技術分野において知られた方法により調製することができる。
【０１６６】
スキーム１−４に記載された式Ｉの化合物は、当業者に周知の方法、すなわち、限定はされないが、イオン交換クロマトグラフィー、固相抽出、液体−液体抽出、シリカクロマトグラフィー、結晶化、及び分取ＨＰＬＣのような方法により単離され、精製され得る。
【０１６７】
スキーム１に従って、一般式ＩＶのケトンは（ここで、Ｙは、例えばブロモ等のハロゲンのような脱離基を意味する）、エタノール等のアルコール、水、又はテトラヒドロフラン、及びこれらの混合物といった極性溶媒中、シアン化カリウムのようなシアン化合物と、炭酸アンモニウムと共に反応させて、式Ｖのヒダントインを形成することができる。次に、ヒダントインは、周囲温度から還流温度までの温度範囲で、水酸化ナトリウムのような塩基、又は硫酸のような強酸と共に水で処理して、式ＶＩのアミノ酸を得ることができる。式ＶＩＩＩのアミノアルコールは、式ＶＩの酸を、メタノール又はエタノールのような低級アルコールでエステル化し、続いて得られた式ＶＩＩのアミノエステルを、水酸化アルミニウムリチウム又はその他の適した試薬で還元することにより得られ、両工程は、当業者に周知の条件にて行われる。式ＶＩＩＩのアミノアルコールのＮ−アシル化は、不活性溶媒中、例えば、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム−へキサフルオロホスファート（ＨＢＴＵ）等のベンゾトリアゾール誘導体のような縮合試薬を用いて、クロロ酢酸等のハロゲン化酢酸誘導体と、又は不活性溶媒中、トリエチルアミンのような塩基の存在下、クロロアセチルクロリドのような酸塩化物誘導体と縮合することにより行われ、これらの両方法は、当業者に周知の条件下で行われ、そして式ＩＸのアセチル誘導体を得ることができる。式Ｘのラクタムは、室温から還流温度までの範囲の温度で、tert−ブタノール等の溶媒中、カリウムtert−ブチレートのような塩基で、式ＩＸのアルコールの環化を行うことにより調製される。式ＸＩのイミノエーテルは、式Ｘのラクタムを、例えばトリメチルオキソニウムテトラフルオロボラート又はトリエチルオキソニウムテトラフルオロボラート等のアルキルオキソニウムで処理することにより合成され得る。
【０１６８】
一般式ＩＶの非売品のケトンは、スキーム１に書かれているような経路により、又は当業者に周知の他の経路により合成され得る。式ＩＩＩのワインレブアミドは、式ＩＩの酸と、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンとの標準的な縮合反応により、又はトリエチルアミン／ジクロロメタンのような標準的な条件を使用して、塩化オキサリルもしくは塩化チオニル等の試薬を用いて、式ＩＩの酸のアシルクロリドの中間体形成により得られる。式ＩＩＩのアミドは、テトラヒドロフラン又はジエチルエーテル等の不活性非プロトン性溶媒中、メチルマグネシウムクロリドのような有機金属と反応させて、式ＩＶの所望のケトンを得ることができる。
【０１６９】
【化５】
2014502982.tif 000007
【０１７０】
さらに、式ＸＩＩのアニリン誘導体への変換するために、式Ｒ３−ＮＨ２で表されるアミンとのＰｄ（０）−触媒アミノ化反応を適用することができる。式ＸＩＩのイミノエーテルを、メタノール等のアルコールのような極性溶媒中、塩化アンモニウム等のアンモニウム塩と処理することにより、式Ｉの最終化合物が得られる。
【０１７１】
【化６】
2014502982.tif 000008
【０１７２】
もうひとつの方法として、次のようにして式Ｉの化合物を得ることができる。スキーム２に従って、式Ｘの化合物を、当業者に周知の条件下、ローソン試薬で処理することにより、式ＸＩＩＩのチオラクタムを得る。さらに、式ＸＩＩＩのチオラクタムを、tert−ブチルヒドロペルオキシドのような酸化試薬で処理して、続いてアンモニア分解を行うか、又はメタノール中のアンモニアで処理することのみにより、式ＸＩＶのアミジン中間体を得る。式ＸＩＶの中間体は、式ＸＩのイミノエーテルを、メタノール等のアルコールのような極性溶媒中、塩化アンモニウムのようなアンモニウム塩で処理することによっても得られる。式ＸＩＶのアミジンの保護は、保護基Ｐ１（例えば、tert−ブトキシカルボニル基、又はトリフェニルメチル保護基（好ましくは、４，４’−ジメトキシトリチル））及び塩基（例えばアルキルアミン、好ましくはジクロロメタンのような不活性溶媒中のトリエチルアミン）により、達成できる。式ＸＶＩのアニリン誘導体へのさらなる変換のためには、金属触媒を用いたアミノ化反応、好ましくは式Ｒ３−ＮＨ２のアミンとのＰｄ（０）−触媒反応が適用され得る。式Ｉの化合物を得るために、式ＸＶＩの化合物中のアミノ基の脱保護は、０℃から周囲温度までの温度で、無水条件下、ジクロロメタンやクロロホルムのような塩素系溶剤中、トリフルオロ酢酸のような強有機酸との反応により、達成され得る。
【０１７３】
さらに、次のようにして式Ｉの化合物を得ることができる。：スキーム３に従って、−７８°Ｃから０°Ｃまでの温度で、テトラヒドロフラン又はトルエンのような溶媒中、ブチルリチウムのような強塩基により生成されたメチルトリフェニル−ホスホニウムイリドの形成、続く式ＩＶのケトンの添加により式ＸＶＩＩのアルケンを生成する。これらは、ジエチルエーテル、又はエチルアセタート及びアセトニトリルの混合物のような溶剤中、シアン酸銀とヨウ素との混合物と反応させることができる。次に、得られた式ＸＶＩＩＩのヨードイソシアネートを、tert−ブタノールのようなアルコール、及びトリエチルアミン又はヒューニッヒの塩基と共に加熱して、式ＸＩＸのオキサゾリジノンを得る。得られた式ＸＩＸのオキサゾリジノンを水酸化リチウムのような塩基水溶液で加水分解し、式ＶＩＩＩのアミノアルコールを得る。
【０１７４】
【化７】
2014502982.tif 000009
【０１７５】
すでに先に説明した通り、式ＶＩＩＩのアミノアルコールのＮ−アシル化及び得られた式ＩＸの化合物の環化により、式Ｘのラクタムが得られる。式ＸＸのアニリン誘導体への変換は、金属触媒によるアミノ化反応、特に、式Ｒ３−ＮＨ２のアミンとのＰｄ（０）−触媒反応により達成することができる。当業者に周知の条件下で、式ＸＸの化合物をローソン試薬と反応させることにより式ＸＸＩのチオラクタムを得る。さらに、式ＸＸＩのチオラクタムをtert−ブチルヒドロペルオキシドのような酸化試薬で処理し、続いてアンモニア分解を行うか、又はメタノール中のアンモニアで処理することのみにより、式Ｉの最終産物であるアミジンを得る。
【０１７６】
【化８】
2014502982.tif 000010
【０１７７】
もうひとつ別の方法として、式ＸＸの化合物は、次のようにして得られる（スキーム４）。：式Ｘのラクタムを、ベンゾフェノンイミンのようなアンモニア同等物と、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）（（ｄｂａ）２Ｐｄ）又はトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（（ｄｂａ）３Ｐｄ２））のような適切な遷移金属触媒、及びｒａｃ−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（ｒａｃ−ＢＩＮＡＰ），２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（Ｘ−ＰＨＯＳ）又は２−ジ−tert−ブチルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（ｔ−Ｂｕ  Ｘ−ｐｈｏｓ）のような適切なリガンドの存在下、ナトリウムtert−ブトキシド、リン酸カリウム又は炭酸セシウムのような塩基の存在下、トルエン又は１，４−ジオキサンのような適切な溶媒中、窒素又はアルゴンのような不活性雰囲気で、８０℃〜１１０℃の温度で、反応させることにより、式ＸＸＩＩの中間体イミンを得る。式Ｘのラクタムを、適切な遷移金属触媒及び適切なリガンドの存在下で、例えばJ.F. Hartwing et al., Organic Letters 3(17), 2729-32 (2001)に記載のプロトコールに従って、リチウムヘキサメチルジシルアジドと反応させることにより、式ＸＸＩＩのイミンを取得できる。
【０１７８】
式ＸＸＩＩの化合物中のベンゾフェノンイミンの開裂は、周囲温度で、例えば塩酸による酸性条件下で達成され、式ＸＸＩＩＩのアニリンを生成する。
【０１７９】
式ＸＸのアミンは、テトラヒドロフラン又はジクロロメタンのような溶媒中、例えば水素化ホウ素ナトリウム、好ましくは、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム又はデカボランといった還元剤、及び例えば酢酸のような弱酸を用いた、式ＸＸＩＩＩのアニリンの還元的アミノ化によって調製され得る。
【０１８０】
酸との対応する薬学的に許容しうる塩は、当業者に公知の標準法により、例えば、式（Ｉ）で示される化合物を適切な溶媒（例えば、ジオキサン又はＴＨＦなど）に溶解し、そして適量の対応する酸を加えることにより得ることができる。この生成物は通常、濾過によるか又はクロマトグラフィーにより単離することができる。式（Ｉ）で示される化合物の、塩基との薬学的に許容しうる塩への変換は、このような化合物をこのような塩基で処理することにより実施することができる。このような塩を形成するための１つの可能な方法は、例えば、１／ｎ当量の塩基性塩（例えば、Ｍ（ＯＨ）ｎ（式中、Ｍ＝金属又はアンモニウムカチオンであり、そしてｎ＝水酸化物アニオンの数である）など）を適切な溶媒（例えば、エタノール、エタノール−水混合物、テトラヒドロフラン−水混合物）中の本化合物の溶液に加え、そして溶媒を蒸発又は凍結乾燥により除去することによるものである。
【０１８１】
それらの調製法が本実施例に記載されない限りにおいて、式（Ｉ）で示される化合物ならびに全ての中間体生成物は、同様の方法によるか又は本明細書に記載の方法により調製することができる。出発物質は、市販されているか、当技術分野において既知であるか、又は当技術分野において公知の方法によるかもしくはそれと同様にして調製することができる。
【０１８２】
当然のことながら、本発明における一般式（Ｉ）で示される化合物は、官能基を誘導して、インビボで親化合物に変換して戻ることができる誘導体を提供することができる。
【０１８３】
薬理学的試験
式（Ｉ）で示される化合物及びこれらの薬学的に許容しうる塩は、有益な薬理学的特性を持つ。本発明の化合物は、ＢＡＣＥ１及び／又はＢＡＣＥ２活性の阻害に関連するということが見出された。下記に示す試験にしたがって本化合物を調査した。
【０１８４】
細胞Ａβ低下アッセイ：
ヒトＡＰＰｗｔ遺伝子（ＡＰＰ６９５）のｃＤＮＡを発現するベクターを安定的にトランスフェクトされたヒトＨＥＫ２９３細胞を使用して、細胞アッセイにおける本化合物の力価を評価した。その細胞を細胞培養培地（Iscove、それに加えて１０％（ｖ／ｖ）ウシ胎仔血清、グルタミン、ペニシリン／ストレプトマイシン）の９６ウェルマイクロタイタープレート中に播種して、約８０％コンフルエンスにし、そして本化合物を、１０×濃度で、１／１０容量（ＦＣＳを含まず８％ＤＭＳＯを含有する培地中に調整）加えた（ＤＭＳＯの最終濃度を０．８％  ｖ／ｖで保持した）。加湿インキュベーター内、３７℃、５％ＣＯ２での１８〜２０時間インキュベーション後、培養上清を、Ａβ４０濃度の測定のために回収した。９６ウェルＥＬＩＳＡプレート（例えば、Nunc MaxiSorb）を、Ａβ４０のＣ末端を特異的に認識するモノクローナル抗体でコーティングした（Brockhaus et al., NeuroReport 9, 1481-1486; 1998）。１％ＢＳＡ等による非特異的結合部位のブロッキング、及び洗浄後、培養上清を、西洋わさびペルオキシダーゼ結合Ａβ検出抗体（例えば、抗体４Ｇ８、Senetek, Maryland Heights, MO）と共に、適切な希釈で加え、５〜７時間インキュベートした。続いて、マイクロタイタープレートのウェルを、０．０５％Ｔｗｅｅｎ２０を含有するトリス緩衝食塩水で広範に洗浄し、そしてこのアッセイを、クエン酸緩衝液中のテトラメチルベンジジン／Ｈ２Ｏ２で展開させた。反応を１容量の１Ｎ  Ｈ２ＳＯ４を用いて停止させた後、反応を、ＥＬＩＳＡ読取機において４５０nm波長で測定した。培養上清中のＡβの濃度を、既知量の純粋なＡβペプチドを用いて得た標準曲線から計算した。そしてこのアッセイを、クエン酸緩衝液中のテトラメチルベンジジン／Ｈ２Ｏ２で展開させた。反応を１容量の１Ｎ  Ｈ２ＳＯ４を用いて停止させた後、反応を、ＥＬＩＳＡ読取機において４５０nm波長で測定した。培養上清中のＡβの濃度を、既知量の純粋なＡβペプチドを用いて得た標準曲線から計算した。
【０１８５】
細胞ＴＭＥＭ２７切断を測定することによるＢＡＣＥ阻害についてのアッセイ：
本アッセイは、Ｉｎｓ１ｅラット細胞株における内因性細胞ＢＡＣＥ２によるヒトＴＭＥＭ２７切断及び細胞表面から培養培地への脱落の阻害の原理を使用し、続いてＥＬＩＳＡアッセイにおいて検出する。ＢＡＣＥ２の阻害は、用量依存的に切断及び脱落を防ぐ。
【０１８６】
安定細胞株「ＩＮＳ−ＴＭＥＭ２７」とは、ドキシサイクリン依存的な完全長ｈＴＭＥＭ２７の誘導性発現系を有する（TetOn系を使用する）、ＩＮＳ１ｅ由来細胞株である。この細胞は、本実験を通じて、RPMI1640＋Glutamax(Invitrogen)ペニシリン／ストレプトマイシン、１０％ウシ胎仔血清、１００mMピルビン酸塩、５mMβ−メルカプトエタノール（ｂｅｔａ−ｍｅｒｃａｔｐｔｏｅｔｈａｎｏｌ）、１００μg／mLＧ４１８、及び１００μg／mLハイグロマイシン中で培養し、標準的なＣＯ２細胞培養インキュベーター内において、３７℃で非接着培養生育させる。
【０１８７】
ＩＮＳ−ＴＭＥＭ２７細胞を、９６ウェルプレート中に播種する。培養２日後、ＢＡＣＥ２阻害剤を、アッセイで必要とされるとおりの濃度範囲で加え、そしてさらに２時間後、ドキシサイクリンを、５００ng／mLの最終濃度まで加える。細胞をさらに４６時間インキュベートし、そして上清を、脱落したＴＭＥＭ２７の検出のために回収する。
【０１８８】
ＥＬＩＳＡアッセイを（ＴＭＥＭ２７の細胞外領域に対して産生された一対のマウス抗ヒトＴＭＥＭ２７抗体を使用して）培養培地中のＴＭＥＭ２７の検出のために使用する。ＢＡＣＥ２阻害についてのＥＣ５０は、Ｅｘｃｅｌ表計算プログラムのためのXLFitなど標準曲線当てはめソフトウェアを用いて各阻害剤濃度についてのＥＬＩＳＡ読み出し情報を使用して計算する。
【０１８９】
【表１】
2014502982.tif 000011
2014502982.tif 000012
2014502982.tif 000013
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【０１９０】
ＣＹＰ阻害アッセイ
チトクロームＰ４５０（ＣＹＰ）２Ｃ９、２Ｄ６及び３Ａ４の阻害を、ヒト肝ミクロソーム及びＣＹＰ選択的基質代謝反応を使用して評価した。（最終的に）０．２mg／mLプールされたヒト肝ミクロソーム、５μM基質（ＣＹＰ２Ｃ９についてジクロフェナク［４’ヒドロキシラーゼ］、ＣＹＰ２Ｄ６についてデキストロメトルファン［Ｏ−デメチラーゼ］又はＣＹＰ３Ａ４についてミダゾラム［１’ヒドロキシラーゼ］）、試験阻害剤を含有する０．２５μLＤＭＳＯ、及びＮＡＤＰＨ再生系を含む５０μlのインキュベーションを作製した。５０、１６．７、５．６、１．９、０．６及び０．２μMの試験阻害剤濃度を単回で評価した。インキュベーションを、ＮＡＤＰＨ再生系の添加による開始前に、３７℃で１０分間予熱した。５分（デキストロメトルファンについては２０分）後、２０ng／mL４−ＯＨ−ジクロフェナク−１３Ｃ６、２０ng／mLデキストロルファン−Ｄ３、及び２０ng／mL１−ＯＨ−ミダゾラム−Ｄ４を含有する冷アセトニトリル５０μlの添加によってインキュベーションをクエンチした。クエンチしたインキュベートを、遠心分離（２０，０００×ｇ、２０分間）前の少なくとも１時間、−２０℃で保存した。上清を取り除き、そしてRapidFireサンプル注入システム及びＡＰＩ４０００質量分析計を使用する分析前に、水を用いて１：１に希釈した。基質、代謝物及び安定標識代謝物標準についてのピーク領域を、ＭＳ／ＭＳを使用して測定した。酵素反応によって産生された代謝物と内部標準との間のピーク領域比を、続く計算において使用した。（ＤＭＳＯ）対照活性のパーセンテージを、各インキュベートについて計算し、そしてＩＣ５０値を、非線形回帰によって推定した。スルファフェナゾール、キニジン又はケトコナゾールを、各ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｄ６又はＣＹＰ３Ａ４阻害実験においてそれぞれ試験してアッセイ感度及び再現性を確実にした（Validated assays for human cytochrome P450 activities, R.L.Walsky and R.S.Obach, Drug Metabolism and Disposition 32: 647-660, 2004. and S.Fowler and H.Zhang, The AAPS Journal, Vol.10, No. 2, 410-424, 2008.）。
【表２】
2014502982.tif 000022
【０１９１】
カテプシンＤ及びカテプシンＥ蛍光基質動態アッセイ
一般的アッセイ原理
以下に説明するＭＲ１２１蛍光アッセイは、ＭＲ１２１がトリプトファンと非蛍光性基底状態複合体を形成するという事実に基づく。溶液中では、この形成は、トリプトファンのミリモル濃度で起こる。この機構を使用してプロテアーゼについての一般的な生化学的アッセイを設計することができる。基質ペプチドをは、Ｎ末端をトリプトファンで、Ｃ末端をフルオロフォアＭＲ１２１で標識されている（カテプシンＤについては、１０アミノ酸ペプチドＷＴＳＶＬＭＡＡＰＣ−ＭＲ１２１を使用した；カテプシンＥについては、ＭＲ１２１−ＣＫＬＶＦＦＡＥＤＷを使用した）。プロテアーゼ活性がない場合、基質は無傷のままであり、そしてＭＲ１２１蛍光は、高い局所Ｔｒｐ濃度によって減少する。基質が酵素によって切断されたら、ＭＲ１２１蛍光は回復する。
【０１９２】
アッセイ手順
蛍光基質カテプシンＤ及びカテプシンＥの動態アッセイを、最終容量５１μlで、３８４ウェルマイクロタイタープレート中、室温で実施した（Corning社製、黒色で、透明な平底、非結合表面プレートを有する）。試験化合物をＤＭＳＯに順次希釈し（１５種の濃度、１／３希釈段階）、そして希釈した化合物１μlを、アッセイ緩衝液（１００mM酢酸ナトリウム、０．０５％ＢＳＡ、ｐＨ５．５；最終濃度：２００nM）に希釈したカテプシンＤ（ヒト肝臓、Calbiochemから）４０μl、又はアッセイ緩衝液（１００mM酢酸ナトリウム、０．０５％ＢＳＡ、ｐＨ４．５；最終濃度：０．０１nM）に希釈した組み換えヒトカテプシンＥ（R&D Systems） ４０μlと、１０分間混合した。カテプシンＤアッセイ緩衝液に希釈したカテプシンＤ基質ＷＴＳＶＬＭＡＡＰＣ−ＭＲ１２１（最終濃度：３００nM）１０μl、又はカテプシンＥアッセイ緩衝液に希釈したカテプシンＥ基質ＭＲ１２１−ＣＫＬＶＦＦＡＥＤＷ（最終濃度：３００nM）１０μlの添加後、プレートを２分間強く振とうした。プレートにおける酵素反応を、反応時間の間のＭＲ１２１蛍光の増加を検出する動態測定において少なくとも３０分間追跡した：vision reader（PerkinElmer）（励起波長：６３０nm；発光：６９５nm）。動態の線形範囲における傾きを計算し、そして試験化合物のＩＣ５０を、曲線当てはめのための４パラメーター方程式を使用して決定した。
【表３】
2014502982.tif 000023
【０１９３】
医薬組成物
式Ｉの化合物および薬学的に許容されるうる塩は、治療活性物質として、例えば医薬製剤の形態で使用することができる。医薬製剤は、例えば錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の剤形で、経口投与することができる。しかし投与はまた、例えば坐剤の剤形で直腸内に、又は例えば注射液の剤形で非経口的に行うこともできる。
【０１９４】
式Ｉの化合物及びそれらの薬学的に許容されうる塩は、医薬製剤の製造のための、薬学的に不活性な無機又は有機の担体と共に加工することができる。乳糖、トウモロコシデンプン又はそれらの誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩などが、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠及び硬質ゼラチンカプセルのためのそのような担体として使用することができる。軟ゼラチンカプセル剤のための適切な担体は、例えば、植物油、ロウ、脂肪、半固体及び液体ポリオール類等である。しかし、活性物質の性質に応じて、軟ゼラチンカプセル剤の場合は、通常担体を必要としない。溶剤及びシロップ剤の製造に適切な担体は、例えば、水、ポリオール類、グリセリン、植物油等である。坐剤に適切な担体は、例えば、天然又は硬化油、ロウ、脂肪、半液体又は液体のポリオール等である。
【０１９５】
さらに医薬製剤は、薬学的に許容されうる助剤、例えば、保存剤、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色料、着香剤、浸透圧を変化させる塩、緩衝剤、マスキング剤又は酸化防止剤を含むことができる。これらはまた、更に他の治療に有用な物質を含有することができる。
【０１９６】
式Ｉの化合物又はそれらの薬学的に許容されうる塩と、治療上不活性な担体とを含有する薬剤も、本発明の目的であり、式Ｉの１個以上の化合物又はそれらの薬学的に許容されうる塩と、所望により、１個以上のその他の治療上有用な物質とを、１個以上の治療上不活性な担体と共にガレヌス製剤の投与形態にすることを含む、製造方法も、本発明の目的である。
【０１９７】
用量は、広い限界内で変化させることができ、当然ながら各特定の症例における個々の要求に適合させる必要がある。経口投与の場合には、成人の用量は、一般式（Ｉ）の化合物を１日に約０．０１mg〜約１０００mg、又は薬学的に許容されうるその塩の対応する量と変化させることができる。１日の用量を、１回量として又は分割量として投与してよく、加えて、必要性が示される場合、上限を超えることもできる。
【０１９８】
下記の実施例は本発明を限定することなく説明するが、単に代表的なものとして役立つ。医薬製剤は、好都合には、式Ｉの化合物を約１〜５００mg、特に１〜１００mg含有する。以下は本発明による組成物の例である：
【０１９９】
実施例Ａ
通常の方法で、以下の組成の錠剤を製造する。
【０２００】
【表４】
2014502982.tif 000024
【０２０１】
製造手順
１．成分１、２、３及び４を混合し、精製水を用いて顆粒化する。
２．顆粒を５０℃で乾燥させる。
３．顆粒を適切な微粉砕装置に通す。
４．成分５を加え、３分間混合し、適切な成形機で圧縮する。
【０２０２】
実施例Ｂ−１
以下の組成のカプセル剤を製造する。
【０２０３】
【表５】
2014502982.tif 000025
【０２０４】
製造手順
１．成分１、２及び３を適切なミキサーで３０分間混合する。
２．成分４及び５を加え、３分間混合する。
３．適切なカプセルに充填する。
【０２０５】
式（Ｉ）の化合物、乳糖及びトウモロコシデンプンを、最初にミキサーで、次に微粉砕機で混合する。混合物をミキサーに戻し、タルクを加え、十分に混合する。混合物を、機械により適切なカプセル、例えば硬ゼラチンカプセルに充填する。
【０２０６】
実施例Ｂ−２
以下の組成の軟ゼラチンカプセル剤を製造した。
【０２０７】
【表６】
2014502982.tif 000026
【０２０８】
【表７】
2014502982.tif 000027
【０２０９】
製造手順
式（Ｉ）の化合物を、他の成分の加温溶融物に溶解し、そして混合物を適切な大きさの軟ゼラチンカプセルに充填する。充填された軟質ゼラチンカプセルを、通常の手順に従って処理する。
【０２１０】
実施例Ｃ
以下の組成の坐剤を製造する。
【０２１１】
【表８】
2014502982.tif 000028
【０２１２】
製造手順
坐薬用錬剤をガラス又はスチール容器中で溶解し、十分に混合し、そして４５℃に冷却する。その後、微粉砕した式（Ｉ）の化合物をそれに加え、完全に分散するまで撹拌する。混合物を適切な大きさの坐剤成形型に注ぎ、放置して冷却し、次に坐剤を成形型から取り出し、パラフィン紙又は金属箔で個別に包む。
【０２１３】
実施例Ｄ
以下の組成の注射剤を製造した。
【表９】
2014502982.tif 000029
【０２１４】
製造手順
式（Ｉ）の化合物を、ポリエチレングリコール４００と注射用水（一部）の混合物に溶解する。酢酸でｐＨを５．０に調整する。水の残量を加えて、容量を１．０mLに調整する。溶液を濾過し、適切な過剰量を使用してバイアルに充填し、滅菌する。
【０２１５】
実施例Ｅ
以下の組成のサシェ剤を製造した。
【表１０】
2014502982.tif 000030
【０２１６】
製造手順
式（Ｉ）の化合物を、乳糖、微晶質セルロース及びナトリウムカルボキシメチルセルロースと混合し、ポリビニルピロリドンの水中混合物で顆粒化する。顆粒をステアリン酸マグネシウム及び香味添加剤と混合し、サッシェに充填する。
【０２１７】
実験の部
以下の実施例は、本発明の例示のため提供される。それらは、本発明の範囲を制限するものと見なされるべきではなく、単に本発明の代表的なものとして見なされるべきである。
【０２１８】
構造ブロックＡの調製
（ＲＳ）−５−（３−ブロモ−フェニル）−５−メチル−モルホリン−３−オン
【化９】
2014502982.tif 000031
ａ）（ＲＳ）−５−（３−ブロモ−フェニル）−５−メチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン
【化１０】
2014502982.tif 000032
エタノール（６５mL）中の３−ブロモ−アセトフェノン（１０．０ｇ、５０mmol）、シアン化カリウム（４．９６ｇ、７５mmol）、及び炭酸アンモニウム（３３．４５ｇ、３４８mmol）の混合物を、オートクレーブ中にて１２０℃で１６時間加熱した。処理としては、反応混合物を室温に冷まし、次に水（２５０mL）及び酢酸エチル（５００mL）で処理した。水層を分離し、酢酸エチル（２５０mL）で再抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム溶液（２×２５０mL）で２回洗浄し、その後硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で蒸発させた。（ＲＳ）−５−（３−ブロモ−フェニル）−５−メチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン１３．２ｇ（９８．６％）を白色の固体として得た。生成物の純度は、次の工程で更に精製しないで使用することを可能にした。質量（計算値）Ｃ１０Ｈ９ＢｒＮ２Ｏ２［２６９．０９９］；（実測値）［Ｍ−Ｈ］−＝２６７、２６９。
【０２１９】
ｂ）（ＲＳ）−２−アミノ−２−（３−ブロモ−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル
【化１１】
2014502982.tif 000033
６Ｎ 水酸化ナトリウム溶液（９５．２３mL）中の（ＲＳ）−２−アミノ−２−（３−ブロモ−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル（１２．８１ｇ、４８mmol）の分散液を、４８時間加熱還流した。処理としては、反応混合物を氷で冷却し、ｐＨ１に到達するまで塩酸（３６．５％）で処理した。混合物を減圧下で蒸発乾固した。粗（ＲＳ）−２−アミノ−２−（３−ブロモ−フェニル）−プロピオン酸塩酸塩をメタノール（５００mL）中に分散し、０℃に冷却した。１２分間以内かつ氷浴下で、塩化チオニル（１８．０２mL、２４６mmol）を滴下した。滴下完了後、反応混合物を６０時間加熱還流した。処理としては、反応混合物を室温に冷まし、減圧下で蒸発させた。白色の残留物を、水と氷（２００mL）、トリエチルアミン（１６．５mL）、そしてジエチルエーテル（５００mL）の混合物で処理した。得られた懸濁液をＤｉｃａｌｉｔｅで濾過し、その後水層を分離して、ジエチルエーテル（２５０mL）で再抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム溶液（２５０mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で蒸発させた。（ＲＳ）−２−アミノ−２−（３−ブロモ−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル９．３９ｇ（７６．７％）を明黄色の油状物として得た。生成物の純度は、次の工程で更に精製しないで使用することを可能にした。質量（計算値）Ｃ１０Ｈ１２ＢｒＮＯ２［２５８．１１７］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５８、２６０。
【０２２０】
ｃ）（ＲＳ）−２−アミノ−２−（３−ブロモ−フェニル）−プロパン−１−オール
【化１２】
2014502982.tif 000034
テトラヒドロフラン（３６０mL）中の（ＲＳ）−２−アミノ−２−（３−ブロモ−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル（９．３９ｇ、３６mmol）の溶液を、水素化アルミニウムリチウム（１．４１ｇ、３６mmol；２８２mg／２分）で−５℃にて少量ずつ処理した。添加完了後、撹拌を０〜５℃で３０分間続けた。処理としては、反応混合物を−７℃に冷却し、水（９mL）を滴下した。その後、２Ｎ 水酸化ナトリウム溶液（９mL）を加え、撹拌を室温で１５分間続けた。灰色の懸濁液をＤｉｃａｌｉｔｅ（登録商標）で濾過し、これをテトラヒドロフラン（２００mL）で洗浄した。濾液を減圧下で蒸発させた。粗（ＲＳ）−２−アミノ−２−（３−ブロモ−フェニル）−プロパン−１−オール８．６７ｇを無色の油状物として得た。生成物の純度は、次の工程で更に精製しないで使用することを可能にした。質量（計算値）Ｃ９Ｈ１２ＢｒＮＯ［２３０．１０６］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ］＋＝２３０、２３２。
【０２２１】
ｄ）（ＲＳ）−Ｎ−［１−（３−ブロモ−フェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル］−２−クロロ−アセトアミド
【化１３】
2014502982.tif 000035
アセトニトリル（１４０mL）中の粗（ＲＳ）−２−アミノ−２−（３−ブロモ−フェニル）−プロパン−１−オール（８．３８ｇ、３６mmol）及びトリエチルアミン（６．０８mL、４４mmol）の溶液を、−２℃でクロロアセチルクロリド（３．２５mL、４０mmol）を滴下して処理した。添加完了後、橙色の溶液を室温に温まるまで放置し、そして撹拌を２時間続けた。処理としては、反応物にシリカゲル（１０ｇ）を加え、それを減圧下で蒸発させ、その後、それを、溶離剤としてジクロロメタン／メタノール＝１００／０〜９０／１０の勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。（ＲＳ）−Ｎ−［１−（３−ブロモ−フェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル］−２−クロロ−アセトアミド９．６２ｇ（８６％）を明褐色の油状物として得た。質量（計算値）Ｃ１１Ｈ１３ＢｒＣｌＮＯ２［３０６．５８９］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０６、３０８。
【０２２２】
ｅ）（ＲＳ）−５−（３−ブロモ−フェニル）−５−メチル−モルホリン−３−オン
【化１４】
2014502982.tif 000036
２−メチル−２−ブタノール（１００mL）中の（ＲＳ）−Ｎ−［１−（３−ブロモ−フェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル］−２−クロロ−アセトアミド（５．３６ｇ、１７mmol）の溶液を、カリウムtert−ブチラート（６．６６ｇ、５８mmol）で一度に処理した。最初に、温度を３０℃に上げた；反応混合物を室温に冷却するまで放置し、そして撹拌を１時間続けた。処理としては、反応混合物をメタノール（５０mL）で処理し、次に減圧下で蒸発させた。残留物を、溶離剤としてジクロロメタン／メタノール＝１００／０〜７５／２５の勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。（ＲＳ）−５−（３−ブロモ−フェニル）−５−メチル−モルホリン−３−オン４．１８ｇ（８８％）を、白色の固体として得た。質量（計算値）Ｃ１１Ｈ１２ＢｒＮＯ２［２７０．１２８］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７０及び［Ｍ＋２＋Ｈ］＋＝２７２。
【０２２３】
構造ブロックＢの調製
（Ｒ）−５−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−５−メチル−モルホリン−３−オン
【化１５】
2014502982.tif 000037
構造ブロックＡの調製に記載のものと同様の反応シーケンスで、（Ｒ）−５−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−５−メチル−モルホリン−３−オンを以下のように得た：
ａ）１−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−エタノン
【化１６】
2014502982.tif 000038
ジクロロメタン（７０mL）中の５−ブロモ−２−フルオロ−安息香酸（３．５０ｇ、１６mmol）の溶液を、０℃に冷却し、トリエチルアミン（１．７２５ｇ、１７mmol）、Ｎ−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−Ｎ’−エチル−カルボジイミド塩酸塩（３．０３２ｇ、１６mmol）、４−ジメチルアミノ−ピリジン（０．０９７ｇ、０．８mmol）、及びＮ，Ｏ−ジメチル−ヒドロキシルアミン（１．７７４ｇ、１８mmol）で処理した。反応混合物を室温になるまで放置し、そして１６時間撹拌した。処理としては、反応混合物をジクロロメタン（１００mL）で希釈し、引き続き、水（５０mL）、クエン酸（１０％、５０mL）、および飽和炭酸水素ナトリウム溶液（５０mL）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、次に蒸発させた。粗５−ブロモ−２−フルオロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−ベンズアミド物質（３．７３ｇ、９１％）は十分に純粋であり、次の工程においてそのまま使用した。乾燥したフラスコ中で、テトラヒドロフラン（２４mL）中の塩化メチルマグネシウム（テトラヒドロフラン中３Ｍ、５．６９mL、１７mmol）の溶液を、テトラヒドロフラン（２４mL）中の５−ブロモ−２−フルオロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−ベンズアミド（３．７３ｇ、１４．２mmol）の溶液を用いて１２〜１６℃で処理した。添加完了後、反応混合物を加熱還流した。２０分後、白色の懸濁液を、氷冷下、塩化アンモニウム飽和溶液（２５mL）でクエンチした。酢酸エチル（５０mL）で希釈した後、水層を分離し、酢酸エチル（５０mL）で再抽出した。合わせた有機層をブライン（２０mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で蒸発させた。１−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−エタノンを、明黄色の固体（２．６ｇ、８４％）として得て、これを次の工程においてそのまま使用した。Ｒｆ：０．５５（シリカゲル；溶離剤：ヘプタン／酢酸エチル＝４／１）。
【０２２４】
ｂ）（ＲＳ）−５−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン
【化１７】
2014502982.tif 000039
１−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−エタノンを、エタノール中のシアン化カリウム及び炭酸アンモニウムと、オートクレーブ中で１２０℃にて１６時間反応させて、標記化合物を明黄色の固体として得た。質量（計算値）Ｃ１０Ｈ８ＢｒＦＮ２Ｏ２［２８７．０８７］；（実測値）［Ｍ−Ｈ］−＝２８５及び［Ｍ＋２−Ｈ］−＝２８７。
【０２２５】
ｃ）（ＲＳ）−２−アミノ−２−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル
【化１８】
2014502982.tif 000040
（ＲＳ）−５−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−５−メチル−イミダゾリジン−２，４−ジオンを６Ｎ 水酸化ナトリウム溶液で加水分解し、得られた（ＲＳ）−２−アミノ−２−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−プロピオン酸を、メタノール及び塩化チオニルでエステル化し、（ＲＳ）−２−アミノ−２−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−プロピオン酸メチルエステルを明黄色の油状物として得た。生成物の純度は、次の工程で更に精製しないで使用することを可能にした。質量（計算値）Ｃ１０Ｈ１１ＢｒＦＮＯ２［２７６．１０７］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７６及び［Ｍ＋２＋Ｈ］＋＝２７８。
【０２２６】
ｄ）（ＲＳ）−２−アミノ−２−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−プロパン−１−オール
【化１９】
2014502982.tif 000041
（ＲＳ）−２−アミノ−２−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−プロピオン酸メチルエステルを、テトラヒドロフラン中の水素化アルミニウムリチウムで還元し、（ＲＳ）−２−アミノ−２−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−プロパン−１−オールを明黄色の油状物として得た。生成物の純度は、次の工程で更に精製しないで使用することを可能にした。質量（計算値）Ｃ９Ｈ１１ＢｒＦＮＯ［２４８．０９７］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４８及び［Ｍ＋２＋Ｈ］＋＝２５０。
【０２２７】
ｅ）（ＲＳ）−Ｎ−［１−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル］−２−クロロ−アセトアミド
【化２０】
2014502982.tif 000042
（ＲＳ）−２−アミノ−２−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−プロパン−１−オールを、アセトニトリル中のクロロアセチルクロリドでアシル化し、溶離液として、ジクロロメタン／メタノール＝１００／０〜８０／２０の勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーに付した後、（ＲＳ）−Ｎ−［１−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル］−２−クロロ−アセトアミドを明褐色のロウ状の固体として得た。質量（計算値）Ｃ１１Ｈ１２ＢｒＣｌＦＮＯ２［３２４．５７９］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２４及び［Ｍ＋２＋Ｈ］＋＝３２６。
【０２２８】
ｆ）（Ｒ）−（＋）−Ｎ−［１−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル］−２−クロロ−アセトアミド及び（Ｓ）−（−）−Ｎ−［１−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル］−２−クロロ−アセトアミド
ジクロロメタン中の（ＲＳ）−Ｎ−［１−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル］−２−クロロ−アセトアミド（２．７ｇ）の溶液を、１００mgアリコートに分け、これをヘプタンとイソプロパノールの８５：１５−混合物を溶離剤として使用するキラルＨＰＬＣ（Reprosil Chiral NR ８μｍ、２５０×３０ｍｍ、Dr.Maisch GmbH）で分離した。最初に溶離した鏡像異性体（保持時間：９．９４分）、（Ｓ）−（−）−Ｎ−［１−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル］−２−クロロ−アセトアミドを、明黄色のロウ状の固体（１．０５ｇ、３９％）として得て、２番目に溶離した鏡像異性体（保持時間：１２．９２分）、（Ｒ）−（＋）−Ｎ−［１−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル］−２−クロロ−アセトアミドもまた、明黄色のロウ状の固体（１．０７ｇ、４０％）として得て、それぞれｅ．ｅ．＞９９％であった。
【０２２９】
ｇ）（Ｒ）−５−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−５−メチル−モルホリン−３−オン
【化２１】
2014502982.tif 000043
（Ｒ）−Ｎ−［１−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル］−２−クロロ−アセトアミドをカリウムtert−ブチラートで環化して、ジクロロメタン／メタノール＝１００／０〜７５／２５の勾配を溶離剤として使用するシリカゲルクロマトグラフィーに付した後、標記化合物を白色の固体として得た。質量（計算値）Ｃ１１Ｈ１１ＢｒＦＮＯ２［２８８．１１８］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８８及び［Ｍ＋２＋Ｈ］＋＝２９０。
【０２３０】
構造ブロックＣの調製
（ＲＳ）−３−（３−ブロモ−フェニル）−５−メトキシ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ［１，４］オキサジン
【化２２】
2014502982.tif 000044
アルゴン雰囲気下、真空乾燥させたフラスコ中で、ジクロロメタン（１４５mL）中の（ＲＳ）−５−（３−ブロモ−フェニル）−５−メチル−モルホリン−３−オン（３．０ｇ、１１．１mmol）の溶液を、トリメチルオキソニウムテトラフルオロボラート（２．５９４ｇ、１７mmol）で処理した。反応混合物を室温で１７時間撹拌した。処理としては、不完全な反応物を炭酸水素ナトリウム飽和溶液（７０mL）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして蒸発させた。標記化合物３．１２ｇを、出発ラクタムの約１７％を含有する明黄色の油状物として得た。質量（計算値）Ｃ１２Ｈ１４ＢｒＮＯ２［２８４．１６］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８４及び［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８６。
【０２３１】
構造ブロックＤの調製
（ＲＳ）−［ビス−（４−メトキシ−フェニル）−フェニル−メチル］−［５−（３−ブロモ−フェニル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル］−アミン
【化２３】
2014502982.tif 000045
ａ）（ＲＳ）−５−（３−ブロモ−フェニル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン
【化２４】
2014502982.tif 000046
アルゴン雰囲気下、真空乾燥させたフラスコ中で、ジクロロメタン（８０mL）中の５−（３−ブロモ−フェニル）−５−メチル−モルホリン−３−オン（７．４ｇ、２７．４mmol）の溶液を、トリメチルオキソニウムテトラフルオロボラート（１１．６ｇ、３当量）で処理した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。ＬＣ−ＭＳプロファイルは所望の化合物に部分的な変換を示したので、別のトリメチルオキソニウムテトラフルオロボラート１．５当量を加えて、反応混合物を室温で一晩撹拌した。処理としては、反応混合物を炭酸水素ナトリウム飽和溶液（５０mL）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして蒸発させた。粗生成物をマイクロ反応器中でメタノール（６０mL）に溶解し、塩化アンモニウム（７．４ｇ、５．３当量）を加えた。反応混合物を１００℃で１６時間加熱した。冷却後、反応混合物を濾過し、蒸発乾固し、ジクロロメタン（３０mL）に取って、再度濾過した。溶媒を除去し、残留物をＳＣＸ（５０ｇ）カートリッジに通し、ジクロロメタン／メタノール混合物で洗浄し、生成物をメタノール中のアンモニアの２．０Ｍ溶液で溶離して回収した。（ＲＳ）−５−（３−ブロモ−フェニル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミンを褐色の油状物（３．７ｇ、５３％）として得た。質量（計算値）Ｃ１１Ｈ１３ＢｒＮ２Ｏ［２６９．１４］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７１。
【０２３２】
ｂ）（ＲＳ）−［ビス−（４−メトキシ−フェニル）−フェニル−メチル］−［５−（３−ブロモ−フェニル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル］−アミン
【化２５】
2014502982.tif 000047
ジクロロメタン（２０mL）中の（ＲＳ）−５−（３−ブロモ−フェニル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン（３．７ｇ、１３．８mmol）及びトリエチルアミン（１．５ｇ、１．１当量）の溶液を０℃に冷却し、４，４’−ジメトキシトリフェニルメチルクロリド（５．１２ｇ、１．１当量）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。その後、水を混合物に加え、有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、（ＲＳ）−［ビス−（４−メトキシ−フェニル）−フェニル−メチル］−［５−（３−ブロモ−フェニル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル］−アミンを黄色の油状物（７．０ｇ、９９％）として得た。質量（計算値）Ｃ３Ｈ３１ＢｒＮ２Ｏ３［５７１．５２］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ］＋＝５７１。
【０２３３】
構造ブロックＥの調製
［ビス−（４−メトキシ−フェニル）−フェニル−メチル］−［（Ｒ）−５−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル］−アミン
【化２６】
2014502982.tif 000048
ａ）（Ｒ）−５−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン
【化２７】
2014502982.tif 000049
構造ブロックＤの合成における工程ａ）と同様にして、（Ｒ）−５−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−５−メチル−モルホリン−３−オンをトリメチルオキソニウムテトラフルオロボラートで処理し、続いて塩化アンモニウムを用いて求核置換して、標記化合物を得た；その塩酸塩を白色の固体（７４％）として得た。質量（計算値）Ｃ１１Ｈ１２ＢｒＦＮ２Ｏ［２８７．１３］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８７、［Ｍ＋２＋Ｈ］＋＝２８９。
【０２３４】
ｂ）［ビス−（４−メトキシ−フェニル）−フェニル−メチル］−［（Ｒ）−５−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル］−アミン
【化２８】
2014502982.tif 000050
構造ブロックＤの合成における工程ｂ）と同様にして、（Ｒ）−５−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミンを、４，４’−ジメトキシトリフェニル−メチルクロリドと反応させ、標記化合物を白色の固体（７２％）として得た。質量（計算値）Ｃ３２Ｈ３０ＢｒＦＮ２Ｏ３［５８９．５１］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ］＋＝５８９、［Ｍ＋２＋Ｈ］＋＝５９１。
【０２３５】
構造ブロックＦの調製
［ビス−（４−メトキシ−フェニル）−フェニル−メチル］−［（ＲＳ）−５−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル］−アミン
【化２９】
2014502982.tif 000051
ａ）（ＲＳ）−５−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−５−メチル−モルホリン−３−オン
【化３０】
2014502982.tif 000052
（ＲＳ）−Ｎ−［１−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル］−２−クロロ−アセトアミド［構造ブロックＢの調製ｅ）］を、カリウムtert−ブチラートで環化して、ジクロロメタン／メタノール＝１００／０〜７５／２５の勾配を溶離剤として使用するシリカゲルクロマトグラフィーに付した後、標記化合物を白色の固体として得た。質量（計算値）Ｃ１１Ｈ１１ＢｒＦＮＯ２［２８８．１１８］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８８及び［Ｍ＋２＋Ｈ］＋＝２９０。
【０２３６】
ｂ）（ＲＳ）−５−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン
【化３１】
2014502982.tif 000053
構造ブロックＤの合成における工程ａ）と同様にして、（ＲＳ）−５−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−５−メチル−モルホリン−３−オンを、トリメチルオキソニウムテトラフルオロボラートで処理し、続いて塩化アンモニウムを用いて求核置換して、標記化合物を得た；その塩酸塩を白色の固体として得た。質量（計算値）Ｃ１１Ｈ１２ＢｒＦＮ２Ｏ［２８７．１３］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８７、［Ｍ＋２＋Ｈ］＋＝２８９。
【０２３７】
ｃ）［ビス−（４−メトキシ−フェニル）−フェニル−メチル］−［（ＲＳ）−５−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル］−アミン
【化３２】
2014502982.tif 000054
構造ブロックＤの合成における工程ｂ）と同様にして、（ＲＳ）−５−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミンを、４，４’−ジメトキシトリフェニル−メチルクロリドと反応させ、標記化合物を白色の固体として得た。質量（計算値）Ｃ３２Ｈ３０ＢｒＦＮ２Ｏ３［５８９．５１］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ］＋＝５８９、［Ｍ＋２＋Ｈ］＋＝５９１。
【０２３８】
実施例１（方法Ａ）
５−［３−（３−クロロ−ベンジルアミノ）−フェニル］−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン
ａ）（ＲＳ）−（３−クロロ−ベンジル）−［３−（５−メトキシ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−フェニル］−アミン
乾燥した圧力管を、窒素雰囲気下、トルエン（５mL）中の（ＲＳ）−３−（３−ブロモ−フェニル）−５−メトキシ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ［１，４］オキサジン（１５０mg、０．５mmol）の溶液、ナトリウムtert−ブチラート（１５７mg、１．６mmol）、２−ジ−tert−ブチルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（tert−ブチル−ｘ−ｐｈｏｓ）（２３mg、０．１mmol）、トリス（ジベンジリデンアセトン）−ジパラジウムクロロホルム錯体（１７mg）、及び３−クロロベンジルアミン（１５４mg、１．１mmol）で充填した。密閉した圧力管を１００℃で１５時間加熱した。冷却後、反応混合物を蒸発乾固し、ヘプタン／酢酸エチル＝１００／０〜５０／５０の勾配を溶離剤として使用するＩｓｏｌｕｔｅフラッシュＮＨ２カラムクロマトグラフィーにより精製した。（ＲＳ）−（３−クロロ−ベンジル）−［３−（５−メトキシ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−フェニル］−アミン８５mg（４７％）を黄色の油状物として得た。質量（計算値）Ｃ１９Ｈ２１ＣｌＮ２Ｏ２［３４４．８４４］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４５。
【０２３９】
ｂ）（ＲＳ）−５−［３−（３−クロロ−ベンジルアミノ）−フェニル］−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン
構造ブロックＤの合成における工程ａ）と同様にして、（ＲＳ）−（３−クロロ−ベンジル）−［３−（５−メトキシ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−フェニル］−アミンを塩化アンモニウムで処理し、ヘプタン／酢酸エチル＝１００／０〜９０／１０の勾配を溶離剤として使用するＩＳＯＬＵＴＥフラッシュＮＨ２カラムクロマトグラフィーに付して、標記化合物を明黄色のロウ状の固体（６８％）として得た。質量（計算値）Ｃ１８Ｈ２０ＣｌＮ３Ｏ［３２９．８３３］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３０。
【０２４０】
実施例２−４
実施例１（方法Ａ）に記載のものと同様の反応シーケンスで、対応するアミンを用いて、構造ブロックＣ、（ＲＳ）−３−（３−ブロモ−フェニル）−５−メトキシ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ［１，４］オキサジンのパラジウム触媒アミノ化から出発し、続いて塩化アンモニウムで処理して、以下の化合物を得た：
【０２４１】
実施例２
５−［３−（４−クロロ−ベンジルアミノ）−フェニル］−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン
４−クロロベンジルアミンを用いて、５−［３−（４−クロロ−ベンジルアミノ）−フェニル］−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミンを白色の泡状物として得た；（計算値）Ｃ１８Ｈ２０ＣｌＮ３Ｏ［３２９．８３３］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３０。
【０２４２】
実施例３
５−［３−（２，４−ジクロロ−ベンジルアミノ）−フェニル］−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン
２，４−ジクロロベンジルアミンを用いて、５−［３−（２，４−ジクロロ−ベンジルアミノ）−フェニル］−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミンを白色の泡状物として得た；（計算値）Ｃ１８Ｈ１９Ｃｌ２Ｎ３Ｏ［３６４．２７４］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６４及び［Ｍ＋２＋Ｈ］＋＝３６６。
【０２４３】
実施例４
５−｛３−［１−（４−クロロ−フェニル）−エチルアミノ］−フェニル｝−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン
（ＲＳ）−１−（４−クロロ−フェニル）−エチルアミンを用いて、５−｛３−［１−（４−クロロ−フェニル）−エチルアミノ］−フェニル｝−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミンを白色の泡状物として得た；（計算値）Ｃ１９Ｈ２２ＣｌＮ３Ｏ［３４３．８５６］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４４。
【０２４４】
実施例５（方法Ｂ）
（Ｒ）−５−（５−ブチルアミノ−２−フルオロ−フェニル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン
ａ）［ビス−（４−メトキシ−フェニル）−フェニル−メチル］−［（Ｒ）−５−（５−ブチルアミノ−２−フルオロ−フェニル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル］−アミン
【化３３】
2014502982.tif 000055
実施例１における工程ｂ）と同様にして、構造ブロックＥ、［ビス−（４−メトキシ−フェニル）−フェニル−メチル］−［（Ｒ）−５−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル］−アミンをｎ−ブチルアミンを用いてパラジウム触媒アミノ化し、ヘプタン／酢酸エチル＝１００／０〜１００／０の勾配を溶離剤として使用するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーに付して、標記化合物を明黄色の油状物（８８％）として得た；（計算値）Ｃ１８Ｈ２０ＣｌＮ３Ｏ［５８１．７４］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ］＋＝５８２。
【０２４５】
ｂ）（Ｒ）−５−（５−ブチルアミノ−２−フルオロ−フェニル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン
ジクロロメタン（２．５mL）中の［ビス−（４−メトキシ−フェニル）−フェニル−メチル］−［（Ｒ）−５−（５−ブチルアミノ−２−フルオロ−フェニル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル］−アミン（２６mg、４４．７mol）の溶液を、トリフルオロ酢酸（１７．１Ｌ、２２３mol）で室温にて２０時間処理した。反応混合物を減圧下で蒸発させ、粗生成物を、ジクロロメタン／メタノール＝１００／０〜９０／１０の勾配を溶離剤として使用するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。標記化合物を明黄色の油状物（５８％）として得た；（計算値）Ｃ１５Ｈ２２ＦＮ３Ｏ［２７９．３５０］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８０。
【０２４６】
実施例６−２３
実施例５（方法Ｂ）に記載したものと同様の反応シーケンスで、構造ブロックＥ、［ビス−（４−メトキシ−フェニル）−フェニル−メチル］−［（Ｒ）−５−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル］−アミンを対応するアミンを用いるパラジウム触媒アミノ化から出発し、トリフルオロ酢酸で保護基を開裂して下記の化合物を得た：
【０２４７】
実施例６
（Ｒ）−５−（２−フルオロ−５−（イソペンチルアミノ）フェニル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−オキサジン−３−アミン
３−メチル−ブチルアミンを用いて、（Ｒ）−５−［２−フルオロ−５−（３−メチル−ブチルアミノ）−フェニル］−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミンを無色の油状物として得た；（計算値）Ｃ１６Ｈ２４ＦＮ３Ｏ［２９３．３８０］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９４。
【０２４８】
実施例７
（Ｒ）−５−（２−フルオロ−５−（ペンタン−３−イルアミノ）フェニル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−オキサジン−３−アミン
１−エチル−プロピルアミンを用いて、（Ｒ）−５−［５−（１−エチル−プロピルアミノ）−２−フルオロ−フェニル］−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミンを無色の油状物として得た；（計算値）Ｃ１６Ｈ２４ＦＮ３Ｏ［２９３．３８０］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９４。
【０２４９】
実施例８
（５Ｒ）−５−（２−フルオロ−５−（３−メチルブタン−２−イルアミノ）フェニル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−オキサジン−３−アミン
（ＲＳ）−１，２−ジメチル−プロピルアミンを用いて、（５Ｒ）−５−（２−フルオロ−５−（３−メチルブタン−２−イルアミノ）フェニル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−オキサジン−３−アミンを無色の油状物として得た；（計算値）Ｃ１６Ｈ２４ＦＮ３Ｏ［２９３．３８０］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９４。
【０２５０】
実施例９
（Ｒ）−５−（２−フルオロ−５−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）フェニル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−オキサジン−３−アミン
２，２，２−トリフルオロ−エチルアミンを用いて、（Ｒ）−５−［２−フルオロ−５−（２，２，２−トリフルオロ−エチルアミノ）−フェニル］−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミンを明黄色の油状物として得た；（計算値）Ｃ１３Ｈ１５Ｆ４Ｎ３Ｏ［３０５．２７０］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０６。
【０２５１】
実施例１０
（Ｒ）−５−［５−（２，２−ジフルオロ−エチルアミノ）−２−フルオロ−フェニル］−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン
２，２−ジフルオロ−エチルアミンを用いて、（Ｒ）−５−［５−（２，２−ジフルオロ−エチルアミノ）−２−フルオロ−フェニル］−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミンを明黄色の油状物として得た；（計算値）Ｃ１３Ｈ１６Ｆ３Ｎ３Ｏ［２８７．２８０］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８８。
【０２５２】
実施例１１
（Ｒ）−５−（２−フルオロ−５−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピルアミノ）フェニル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−オキサジン−３−アミン
２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピルアミンを用いて、（Ｒ）−５−［２−フルオロ−５−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−プロピルアミノ）−フェニル］−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミンを明黄色の泡状物として得た；（計算値）Ｃ１４Ｈ１５Ｆ６Ｎ３Ｏ［３５５．２８０］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５６。
【０２５３】
実施例１２
（Ｒ）−５−（２−フルオロ−５−（３，３，３−トリフルオロプロピルアミノ）フェニル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−オキサジン−３−アミン
３，３，３−トリフルオロ−プロピルアミンを用いて、（Ｒ）−５−（２−フルオロ−５−（３，３，３−トリフルオロプロピルアミノ）−フェニル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミンを明黄色の固体として得た；（計算値）Ｃ１４Ｈ１７Ｆ３Ｎ３Ｏ ［３１９．３００］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２０。
【０２５４】
実施例１３
（Ｒ）−５−（２−フルオロ−５−（３−（メチルチオ）プロピルアミノ）フェニル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−オキサジン−３−アミン
３−メチルスルファニル−プロピルアミンを用いて、（Ｒ）−５−［２−フルオロ−５−（３−メチルスルファニル−プロピルアミノ）−フェニル］−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミンを無色の油状物として得た；（計算値）Ｃ１５Ｈ２２ＦＮ３ＯＳ［３１１．４２０］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１２。
【０２５５】
実施例１４
（Ｒ）−５−（５−シクロブチルアミノ−２−フルオロ−フェニル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン
シクロブチルアミンを用いて、（Ｒ）−５−（５−シクロブチルアミノ−２−フルオロ−フェニル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミンを明黄色の油状物として得た；（計算値）Ｃ１５Ｈ２０ＦＮ３Ｏ［２７７．３４０］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７８。
【０２５６】
実施例１５
（Ｒ）−５−（５−（シクロペンチルアミノ）−２−フルオロフェニル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−オキサジン−３−アミン
シクロペンチルアミンを用いて、（Ｒ）−５−（５−シクロペンチルアミノ−２−フルオロフェニル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミンを明黄色の油状物として得た；（計算値）Ｃ１６Ｈ２２ＦＮ３Ｏ［２９１．３６０］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９２。
【０２５７】
実施例１６
（Ｒ）−５−（５−（シクロヘキシルアミノ）−２−フルオロフェニル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−オキサジン−３−アミン
シクロヘキシルアミンを用いて、（Ｒ）−５−（５−シクロヘキシルアミノ−２−フルオロフェニル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミンを明黄色の固体として得た；（計算値）Ｃ１７Ｈ２４ＦＮ３Ｏ［３０５．３９０］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０６。
【０２５８】
実施例１７
５−［（Ｒ）−５−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−７，７−ジメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イルアミノ）−２−フルオロ−フェニル］−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン
（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−７，７−ジメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イルアミンを用いて、５−［（Ｒ）−５−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−７，７−ジメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イルアミノ）−２−フルオロ−フェニル］−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミンを明黄色の固体として得た；（計算値）Ｃ２０Ｈ２８ＦＮ３Ｏ［３４５．４５０］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４６。
【０２５９】
実施例１８
（Ｒ）−５−［２−フルオロ−５−（テトラヒドロ−フラン−３−イルアミノ）−フェニル］−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン
テトラヒドロ−フラン−３−イルアミンを用いて、（Ｒ）−５−［２−フルオロ−５−（テトラヒドロ−フラン−３−イルアミノ）−フェニル］−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミンを明褐色のロウ状の固体として得た；（計算値）Ｃ１５Ｈ２０ＦＮ３Ｏ２［２９３．３４０］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９４。
【０２６０】
実施例１９
（１Ｓ，２Ｓ）−２−（３−（（Ｒ）−５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−オキサジン−３−イル）−４−フルオロフェニルアミノ）シクロペンタノール
（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノ−シクロペンタノールを用いて、（１Ｓ，２Ｓ）−２−［３−（（Ｒ）−５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−４−フルオロ−フェニルアミノ］−シクロペンタノールを明褐色のロウ状の固体として得た；（計算値）Ｃ１６Ｈ２２ＦＮ３Ｏ２［３０７．３６０］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０８。
【０２６１】
実施例２０
（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３−（（Ｒ）−５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−オキサジン−３−イル）−４−フルオロフェニルアミノ）シクロペンタノール
（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノ−シクロペンタノールを用いて、（１Ｒ，２Ｓ）−２−［３−（（Ｒ）−５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−４−フルオロ−フェニルアミノ］−シクロペンタノールを明褐色のロウ状の固体として得た；（計算値）Ｃ１６Ｈ２２ＦＮ３Ｏ２［３０７．３６０］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０８。
【０２６２】
実施例２１
（Ｒ）−５−（５−（シクロプロピルメチルアミノ）−２−フルオロフェニル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−オキサジン−３−アミン
シクロプロピルメチル−アミンを用いて、（Ｒ）−５−（５−（シクロプロピルメチルアミノ）−２−フルオロフェニル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−オキサジン−３−アミンを白色の固体として得た；（計算値）Ｃ１５Ｈ２０ＦＮ３Ｏ［２７７．３４０］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７８。
【０２６３】
実施例２２
（Ｒ）−５−（２−フルオロ−５−（（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イル）メチルアミノ）フェニル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−オキサジン−３−アミン
［（Ｒ）−１−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）］−メチルアミンを用いて、（Ｒ）−５−（２−フルオロ−５−（（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イル）メチルアミノ）フェニル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−オキサジン−３−アミンを明褐色のロウ状の固体として得た；（計算値）Ｃ１６Ｈ２２ＦＮ３Ｏ２［３０７．３６０］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０８。
【０２６４】
実施例２３
（Ｒ）−５−｛５−［１−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−２−メチル−プロピルアミノ］−２−フルオロ−フェニル｝−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン又は（Ｒ）−５−｛５−［１−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−２−メチル−プロピルアミノ］−２−フルオロ−フェニル｝−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン塩酸塩
（ＲＳ）−１−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−２−メチル−プロピルアミンを用いて、（Ｒ）−５−｛５−［１−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−２−メチル−プロピルアミノ］−２−フルオロ−フェニル｝−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン塩酸塩；（計算値）Ｃ２０Ｈ２４ＣｌＦＮ４Ｏ［３９０．１６＋３５．９８］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９１。
【化３４】
2014502982.tif 000056
【０２６５】
実施例２４（方法Ｃ）
［３−（５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−フェニル］−（３−クロロ−キノリン−８−イル）−アミン又は［３−（５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−フェニル］−（３−クロロ−キノリン−８−イル）−アミン塩酸塩
【化３５】
2014502982.tif 000057
ａ）（ＲＳ）−５−［３−（３−クロロ−キノリン−８−イルアミノ）−フェニル］−５−メチル−モルホリン−３−オン
【化３６】
2014502982.tif 000058
実施例１の工程ｂ）と同様にして、構造ブロックＡ、（ＲＳ）−５−（３−ブロモ−フェニル）−５−メチル−モルホリン−３−オンを、３−クロロ−キノリン−８−イルアミン（CAS139399-66-9）を用いてパラジウム触媒アミノ化し、標記化合物７２％を得た。；（計算値）Ｃ２０Ｈ１８ＣｌＮ３Ｏ２［３６７．８４］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６８。
【０２６６】
ｂ）（ＲＳ）−５−［３−（３−クロロ−キノリン−８−イルアミノ）−フェニル］−５−メチル−モルホリン−３−チオン
【化３７】
2014502982.tif 000059
テトラヒドロフラン中の（ＲＳ）−５−［３−（３−クロロ−キノリン−８−イルアミノ）−フェニル］−５−メチル−モルホリン−３−オン（３６８mg、１．１mmol）の溶液を、ローソン試薬（５００mg、１．２mmol）で室温にて３時間処理した。反応の進行をＬＣ−ＭＳにより確認した。処理としては、反応混合物を減圧下で蒸発させた。残留物を水（５mL）と酢酸エチル（５mL）に分配し、次に有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、蒸発させた。粗生成物を、シクロヘキサン／酢酸エチルの勾配を溶離液として使用するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、（ＲＳ）−５−［３−（３−クロロ−キノリン−８−イルアミノ）−フェニル］−５−メチル−モルホリン−３−チオン３００mg（７１％）を得た；（計算値）Ｃ２０Ｈ１８ＣｌＮ３ＯＳ［３８３．９０］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８４。
【０２６７】
ｃ）［３−（５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−フェニル］−（３−クロロ−キノリン−８−イル）−アミン及び［３−（５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−フェニル］−（３−クロロ−キノリン−８−イル）−アミン塩酸塩
乾燥した圧力管を、アンモニアのメタノール溶液（７Ｍ、８mL）中の、（ＲＳ）−５−［３−（３−クロロ−キノリン−８−イルアミノ）−フェニル］−５−メチル−モルホリン−３−チオン（３００mg、０．８mmol）の分散液で、アルゴン雰囲気下、充填した。管を密閉し、１００℃で３時間加熱した。冷却後、反応混合物を蒸発乾固させ、残留物をジクロロメタンに溶解して、ＳＣＸ−カートリッジに装填した。ジクロロメタンとメタノールの混合物（１：１）をカラムに通し、不純物を除去した。その後、生成物をアンモニアのメタノール溶液（２Ｍ）で溶離した。粗生成物を、質量トリガーされた分取ＨＰＬＣにより精製し、標記化合物４６mg（１６％）を得た；塩酸で処理し、対応する塩酸塩中で得た（計算値）Ｃ２０Ｈ１９ＣｌＮ４Ｏ［３６６．８５］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６７。
【０２６８】
実施例２５
［３−（５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−フェニル］−キノリン−８−イル−アミン又は［３−（５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−フェニル］−キノリン−８−イル−アミン塩酸塩
実施例２４（方法Ｃ）に記載したものと同様の反応シーケンスで、構造ブロックＡをキノリン−８−イルアミンでパラジウム触媒アミノ化し、次にローソン試薬で酸素と硫黄を交換して、対応するモルホリン−３−チオンをアンモノリシスして、標記化合物を得た；（計算値）Ｃ２０Ｈ２０Ｎ４Ｏ［３３２．４１］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３３。
【化３８】
2014502982.tif 000060
【０２６９】
実施例２６〜３５
実施例５（方法Ｂ）に記載したものと同様の反応シーケンスで、構造ブロックＥ、［ビス−（４−メトキシ−フェニル）−フェニル−メチル］−［（Ｒ）−５−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル］−アミンを対応するアミンを用いるパラジウム触媒アミノ化から出発し、次にトリフルオロ酢酸で保護基を開裂して、以下の化合物を得た：
【０２７０】
実施例２６
［３−（（Ｒ）−５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−４−フルオロ−フェニル］−（３−クロロ−キノリン−８−イル）−アミン又は［３−（（Ｒ）−５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−４−フルオロ−フェニル］−（３−クロロ−キノリン−８−イル）−アミン塩酸塩
３−クロロ−キノリン−８−イルアミン（CAS139399-66-9）を用いて、［３−（（Ｒ）−５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−４−フルオロ−フェニル］−（３−クロロ−キノリン−８−イル）−アミンを得た；塩酸で処理して対応する塩酸塩を得た（計算値）Ｃ２０Ｈ１８ＣｌＦＮ４Ｏ［３８４．８４０］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８５。
【化３９】
2014502982.tif 000061
【０２７１】
実施例２７
［３−（（Ｒ）−５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−４−フルオロ−フェニル］−（３，６−ジクロロ−キノリン−８−イル）−アミン又は［３−（（Ｒ）−５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−４−フルオロ−フェニル］−（３，６−ジクロロ−キノリン−８−イル）−アミン塩酸塩
３，６−ジクロロ−キノリン−８−イルアミン［CAS158117-56-7, H.Gershon et al. Monatshefte fur Chemie (1994), 125 (6-7), 723-30］を用いて、［３−（（Ｒ）−５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−４−フルオロ−フェニル］−（３，６−ジクロロ−キノリン−８−イル）−アミンを得た；塩酸で処理して対応する塩酸塩を得た（計算値）Ｃ２０Ｈ１７Ｃｌ２ＦＮ４Ｏ［４１９．２９］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１９。
【化４０】
2014502982.tif 000062
【０２７２】
実施例２８
［３−（（Ｒ）−５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−４−フルオロ−フェニル］−（３−クロロ−６−フルオロ−キノリン−８−イル）−アミン又は［３−（（Ｒ）−５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−４−フルオロ−フェニル］−（３−クロロ−６−フルオロ−キノリン−８−イル）−アミン塩酸塩
３−クロロ−６−フルオロ−キノリン−８−イルアミン［CAS515170-52-2, H.Gershon et al. Monatshefte fur Chemie (1994), 125 (6-7), 723-30］を用いて、［３−（（Ｒ）−５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−４−フルオロ−フェニル］−（３−クロロ−６−フルオロ−キノリン−８−イル）−アミンを得た；塩酸で処理して対応する塩酸塩を得た（計算値）Ｃ２０Ｈ１７ＣｌＦ２Ｎ４Ｏ ［４０２．８３］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０３。
【化４１】
2014502982.tif 000063
【０２７３】
実施例２９
［３−（（Ｒ）−５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−４−フルオロ−フェニル］−（３−ジフルオロメトキシ−キノリン−８−イル）−アミン又は［３−（（Ｒ）−５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−４−フルオロ−フェニル］−（３−ジフルオロメトキシ−キノリン−８−イル）−アミン塩酸塩
３−ジフルオロメトキシ−キノリン−８−イルアミンを用いて、［３−（（Ｒ）−５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−４−フルオロ−フェニル］−（３−ジフルオロメトキシ−キノリン−８−イル）−アミンを得た；塩酸で処理して対応する塩酸塩を得た（計算値）Ｃ２１Ｈ１９Ｆ３Ｎ４Ｏ２［４１６．４１］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１７。
【化４２】
2014502982.tif 000064
【０２７４】
以下のように、３−ジフルオロメトキシ−キノリン−８−イルアミンを得た：
ａ）３−ジフルオロメトキシ−８−ニトロ−キノリン
ジメチルホルムアミド（５mL）中の８−ニトロ−キノリン−３−オール（CAS25369-37-3）（５００mg、２．６３mmol）の溶液を、クロロジフルオロ酢酸ナトリウム（４８１mg、３．１５mmol）で処理した。混合物を窒素雰囲気下で１００℃に一晩加熱した。処理としては、反応混合物を室温に冷まし、次に飽和炭酸ナトリウム水溶液及びジクロロメタンを加えた。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、次に蒸発させた。粗生成物を、シクロヘキサン／酢酸エチル＝９：１〜８：１の勾配を溶離剤として使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、３−ジフルオロメトキシ−８−ニトロ−キノリン１００mg（１６％）を黄色の固体として得た；（計算値）Ｃ１０Ｈ６Ｆ２Ｎ２Ｏ３［２４０．２］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４１。
【０２７５】
ｂ）３−ジフルオロメトキシ−キノリン−８−イルアミン
出発物質の３−ジフルオロメトキシ−８−ニトロ−キノリン（１００mg、０．４mmol）を、最終的な０．０５Ｍ溶液を得るためにエタノールに溶解し、Ｈ−Ｃｕｂｅ（商標）［水素化反応器、 ThalesNano Inc.］を使用して還元した；条件：６０℃、水素、触媒としてパラジウム担持炭１０％、流量１mL／分、１サイクル）。処理としては、溶媒を蒸発させ、３−ジフルオロメトキシ−キノリン−８−イルアミンを黄色の油状物（５５mg、６３％）として得て、これを次の工程で更に精製しないで使用した；（計算値）Ｃ１０Ｈ８Ｆ２Ｎ２Ｏ［２１０．２］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ］＋＝２１１。
【０２７６】
実施例３０
［３−（（Ｒ）−５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−４−フルオロ−フェニル］−［３−（２−フルオロ−エトキシ）−キノリン−８−イル］−アミン又は［３−（（Ｒ）−５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−４−フルオロ−フェニル］−［３−（２−フルオロ−エトキシ）−キノリン−８−イル］−アミン塩酸塩
３−（２−フルオロ−エトキシ）−キノリン−８−イルアミンを用いて、［３−（（Ｒ）−５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−４−フルオロ−フェニル］−［３−（２−フルオロ−エトキシ）−キノリン−８−イル］−アミンを得た；エーテル中の塩酸（２Ｍ）で処理して、対応する塩酸塩を得た。（計算値）Ｃ２２Ｈ２２Ｆ２Ｎ４Ｏ２［４１２．４４］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１３。
【化４３】
2014502982.tif 000065
【０２７７】
以下のように、３−（２−フルオロ−エトキシ）−キノリン−８−イルアミンを得た：
ａ）３−（２−フルオロ−エトキシ）−８−ニトロ−キノリン
ジメチルホルムアミド中の８−ニトロ−キノリン−３−オール（５００mg、２．６３mmol）、メタンスルホン酸２，２−ジフルオロ−エチルエステル（４６３mg、２．９mmol）、及び炭酸カリウム（８１０mg、５．８６mmol）の溶液（７mL）を、１００℃で１６時間加熱した。処理としては、反応混合物を室温に冷まし、次に飽和炭酸ナトリウム水溶液及びジクロロメタンを加えた。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、次に蒸発させた。粗生成物を、シクロヘキサン／酢酸エチル＝１０：１〜１：１の勾配を溶離剤として使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、３−（２−フルオロ−エトキシ）−８−ニトロ−キノリン１５０mg（２４％）を黄色の固体として得た；（計算値）Ｃ１１Ｈ９ＦＮ２Ｏ３［２３６．２］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ］＋＝２３７。
【０２７８】
ｂ）３−（２−フルオロ−エトキシ）−キノリン−８−イルアミン
実施例２９ｂ）に記載のものと同様にして、標記化合物を３−（２−フルオロ−エトキシ）−８−ニトロ−キノリンから出発して得て、Ｈ−Ｃｕｂｅ（商標）技法を適用し、３−（２−フルオロ−エトキシ）−キノリン−８−イルアミン１１０mg（８４％）を淡黄色の油状物として得た；（計算値）Ｃ１１Ｈ１１ＦＮ２Ｏ［２０６．２］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ］＋＝２０７。
【０２７９】
実施例３１
［３−（（Ｒ）−５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−４−フルオロ−フェニル］−（３−シクロプロピルメトキシ−６−フルオロ−キノリン−８−イル）−アミン又は［３−（（Ｒ）−５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−４−フルオロ−フェニル］−（３−シクロプロピルメトキシ−６−フルオロ−キノリン−８−イル）−アミン塩酸塩
３−シクロプロピルメトキシ−６−フルオロ−キノリン−８−イルアミンを用いて、［３−（（Ｒ）−５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−４−フルオロ−フェニル］−（３−シクロプロピルメトキシ−６−フルオロ−キノリン−８−イル）−アミンを得た；エーテル中の塩酸（２Ｍ）で処理して、対応する塩酸塩を得た（計算値）Ｃ２４Ｈ２４Ｆ２Ｎ４Ｏ２［４３８．４８］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３９。
【化４４】
2014502982.tif 000066
【０２８０】
下記のように、３−シクロプロピルメトキシ−６−フルオロ−キノリン−８−イルアミンを得た：
ａ）６−フルオロ−８−ニトロ−キノリン
４−フルオロ−２−ニトロ−フェニルアミン（１５ｇ、９６mmol）を、４−ニトロフェノール（９．５ｇ、１４４mmol）とグリセリン（２７mL）の混合物に加え、次に濃縮した硫酸（８．３mL、１５４mmol）を滴下した。混合物を１３０℃で４時間撹拌した。処理としては、反応混合物を室温に冷まし、次に氷水に注いだ。沈殿物を濾過し、水相を水酸化ナトリウム（１５％溶液）で塩基性にした。６−フルオロ−８−ニトロ−キノリン２．０ｇ（１１％）を褐色の固体として得た；（計算値）Ｃ９Ｈ５ＦＮ２Ｏ２［１９２．２］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ］＋＝１９３。
【０２８１】
ｂ）６−フルオロ−８−ニトロ−キノリン−３−オール
酢酸中の６−フルオロ−８−ニトロ−キノリン（９００mg、４．７mmol）の溶液（１０mL）を、過酸化水素（水（１．６mL）中３０％）で室温にて処理し、次に７０℃で５時間撹拌した。処理としては、反応混合物を冷却し、氷水に注いだ。沈殿物を濾過し、水で洗浄し、回収して、乾燥させた。６−フルオロ−８−ニトロ−キノリン−３−オールを褐色の固体（２８５mg、２９％）として得た；（計算値）Ｃ９Ｈ５ＦＮ２Ｏ３［２０８．２］；（実測値）［Ｍ−Ｈ］−＝２０７。
【０２８２】
ｃ）３−シクロプロピルメトキシ−６−フルオロ−８−ニトロ−キノリン
ジメチルスルホキシド中の６−フルオロ−８−ニトロ−キノリン−３−オール（１．２８５ｇ、６．２１mmol）及び炭酸セシウム（４．０４６ｇ、１２．４２mmol）の溶液（５mL）を、ブロモメチル−シクロプロパン（１．０９ｇ、８．１mmol）で処理した。室温で一晩撹拌した後、水（２５０mL）を加え、混合物を酢酸エチル（２×２０mL）及びジクロロメタン（２×２０mL）で抽出した。有機層を集め、乾燥させて、蒸発させた。粗生成物を、シクロヘキサン／酢酸エチル９：１の混合物を溶離剤として使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。３−シクロプロピルメトキシ−６−フルオロ−８−ニトロ−キノリンを黄色の固体（６００mg、４５％）として得た；（計算値）Ｃ１３Ｈ１１ＦＮ２Ｏ３［２６２．２］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６３。
【０２８３】
ｄ）３−シクロプロピルメトキシ−６−フルオロ−キノリン−８−イルアミン
実施例２９ｂ）で記載したものと同様にして、標記化合物を３−シクロプロピルメトキシ−６−フルオロ−８−ニトロ−キノリンから出発して得て、Ｈ−Ｃｕｂｅ（商標）技法を適用して、３−シクロプロピルメトキシ−６−フルオロ−キノリン−８−イルアミン５２０mg（９８％）を黄色の固体として得た；（計算値）Ｃ１３Ｈ１３ＦＮ２Ｏ［２３２．２］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ］＋＝２３３。
【０２８４】
実施例３２
［３−（（Ｒ）−５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−４−フルオロ−フェニル］−［３−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−キノリン−８−イル］−アミン又は［３−（（Ｒ）−５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−４−フルオロ−フェニル］−［３−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−キノリン−８−イル］−アミン塩酸塩
３−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−キノリン−８−イルアミンを用いて、［３−（（Ｒ）−５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−４−フルオロ−フェニル］−［３−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−キノリン−８−イル］−アミンを得た；エーテル中の塩酸（２Ｍ）で処理し、対応する塩酸塩を得た。（計算値）Ｃ２２Ｈ２０Ｆ４Ｎ４Ｏ２［４４８．４２］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４９。
【化４５】
2014502982.tif 000067
【０２８５】
下記のように、３−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−キノリン−８−イルアミンを得た：
ａ）８−ニトロ−３−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−キノリン
実施例３０ａ）で記載したものと同様にして、８−ニトロ−キノリン−３−オール（CAS25369-37-3）を、メタンスルホン酸２，２，２−トリフルオロ−エチルエステルでアルキル化し、標記化合物を黄色の固体（収率１８％）として得た；（計算値）Ｃ１１Ｈ７Ｆ３Ｎ２Ｏ３［２７２．２］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７３。
【０２８６】
ｂ）３−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−キノリン−８−イルアミン
実施例２９ｂ）で記載したものと同様にして、標記化合物を８−ニトロ−３−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−キノリン（１３０mg、０．５mmol）から出発して得た。Ｈ−Ｃｕｂｅ（商標）技法を適用して、３−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−キノリン−８−イルアミンを黄色の油状物（収率８６％）として得た；（計算値）Ｃ１１Ｈ９Ｆ３Ｎ２Ｏ［２４２．２］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４３。
【０２８７】
実施例３３
（Ｒ）−５−［２−フルオロ−５−（イソオキサゾール−３−イルアミノ）−フェニル］−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン又は（Ｒ）−５−［２−フルオロ−５−（イソオキサゾール−３−イルアミノ）−フェニル］−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミントリフルオロアセタート
イソオキサゾール−３−イルアミン（CAS1750-42-1）を用いて、（Ｒ）−５−［２−フルオロ−５−（イソオキサゾール−３−イルアミノ）−フェニル］−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミンを明褐色のロウ状の固体のトリフルオロアセタートとして得た；（計算値）Ｃ１４Ｈ１５ＦＮ４Ｏ２［２９０．３０］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９１。
【化４６】
2014502982.tif 000068
【０２８８】
実施例３４
（Ｓ）−５−（５−（６−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミノ）−２−フルオロフェニル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−オキサジン−３−アミン
６−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミン（CAS1031927-22-6）を用いて、［３−（（Ｒ）−５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−４−フルオロ−フェニル］−（６−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−アミンを明灰色の固体として得た；（計算値）Ｃ１９Ｈ１９ＣｌＦＮ５Ｏ［３８７．８４］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８８。
【０２８９】
実施例３５
（Ｓ）−５−［５−（５−クロロ−インダン−１−イルアミノ）−２−フルオロ−フェニル］−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン又は（Ｓ）−５−［５−（５−クロロ−インダン−１−イルアミノ）−２−フルオロ−フェニル］−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン塩酸塩
（ＲＳ）−５−クロロ−インダン−１−イルアミン（CAS67120-39-2）を用いて、（Ｓ）−５−［５−（５−クロロ−インダン−１−イルアミノ）−２−フルオロ−フェニル］−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミンをオフホワイトの固体として得た；エーテル中の塩酸（２Ｍ）で処理して、対応する塩酸塩を得た。（計算値）Ｃ２０Ｈ２１ＣｌＦＮ３Ｏ［３７３．８６］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７４。
【化４７】
2014502982.tif 000069
【０２９０】
実施例３６〜３９
実施例５（方法Ｂ）に記載した反応シーケンスと同様にして、構造ブロックＤである（ＲＳ）−［ビス−（４−メトキシ−フェニル）−フェニル−メチル］−［５−（３−ブロモ−フェニル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル］−アミンの、対応するアミンを用いてのパラジウム触媒アミノ化から出発して、以下の化合物を得て、続いてトリフルオロ酢酸で保護基を開裂した：
【０２９１】
実施例３６
［３−（５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−フェニル］−（３−クロロ−６−フルオロ−キノリン−８−イル）−アミン又は［３−（５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−フェニル］−（３−クロロ−６−フルオロ−キノリン−８−イル）−アミン塩酸塩
３−クロロ−６−フルオロ−キノリン−８−イルアミン［CAS515170-52-2, H.Gershon et al. Monatshefte fur Chemie (1994), 125 (6-7), 723-30］を用いて、［３−（５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−フェニル］−（３−クロロ−６−フルオロ−キノリン−８−イル）−アミンを得た；エーテル中の塩酸（２Ｍ）で処理し、対応する塩酸塩を得た。（計算値）Ｃ２０Ｈ１８ＣｌＦＮ４Ｏ［３８４．８４］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８５。
【化４８】
2014502982.tif 000070
【０２９２】
実施例３７
［３−（５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−フェニル］−（３−メトキシ−キノリン−８−イル）−アミン又は［３−（５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−フェニル］−（３−メトキシ−キノリン−８−イル）−アミン塩酸塩
３−メトキシ−キノリン−８−イルアミンを用いて、［３−（５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−フェニル］−（３−メトキシ−キノリン−８−イル）−アミンを得た；エーテル中の塩酸（２Ｍ）で処理して対応する塩酸塩を得た。（計算値）Ｃ２１Ｈ２２Ｎ４Ｏ２［３６２．４４］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６３。
【化４９】
2014502982.tif 000071
【０２９３】
以下のように、３−メトキシ−キノリン−８−イルアミンを得た：
ａ）８−ニトロ−３−メトキシ−キノリン
実施例３０ａ）に記載したものと同様の方法で、８−ニトロ−キノリン−３−オール（CAS25369-37-3）をヨードメタンでアルキル化して、標記化合物を黄色の固体（収率２６％）として得た。
【０２９４】
ｂ）３−メトキシ−キノリン−８−イルアミン
標記化合物を、実施例２９ｂ）に記載したものと同様の方法で、８−ニトロ−３−メトキシ−キノリンから出発して得た。Ｈ−Ｃｕｂｅ（商標）技法を適用し、３−メトキシ−キノリン−８−イルアミンを収率９４％で得た；（計算値）Ｃ１０Ｈ１０Ｎ２Ｏ［１７４．２］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ］＋＝１７５。
【０２９５】
実施例３８
［３−（５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−フェニル］−（１，２−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−アミン
１，２−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルアミン（CAS102872-45-7）を用いて、［３−（５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−フェニル］−（１，２−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−アミンを得た；（計算値）Ｃ２０Ｈ２３Ｎ５Ｏ［３４９．４４］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５０。
【０２９６】
実施例３９
５−［３−（５−クロロ−インダン−１−イルアミノ）−フェニル］−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン又は５−［３−（５−クロロ−インダン−１−イルアミノ）−フェニル］−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン塩酸塩
（ＲＳ）−５−クロロ−インダン−１−イルアミン（CAS67120-39-2）を用いて、５−［３−（５−クロロ−インダン−１−イルアミノ）−フェニル］−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミンを得た；エーテル中の塩酸（２Ｍ）で処理し、対応する塩酸塩を得た（計算値）Ｃ２０Ｈ２２ＣｌＮ３Ｏ［３５５．８７］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５６、［Ｍ＋Ｈ＋２］＋＝３５８。
【化５０】
2014502982.tif 000072
【０２９７】
実施例４０
［３−（（Ｒ）−５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−４−フルオロ−フェニル］−（３−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１］ピリジン−７−イル）−アミン
ａ）（Ｒ）−５−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−５−メチル−モルホリン−３−オン
【化５１】
2014502982.tif 000073
トルエン中の（Ｒ）−５−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−５−メチル−モルホリン−３−オン（構造ブロックＢ）（１．０ｇ、３．４７mmol）の溶液（６１mL）を、ベンゾフェノンイミン（１．２６ｇ、６．９４mmol）、トリス（ジベンジリデンアセトン）−ジパラジウムクロロホルム錯体（１０８mg、０．１０４mmol）、２−ジ−tert−ブチルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（１４７mg、０．３４７mmol）及びナトリウムtert−ブトキシド（１．０ｇ、１０．４mmol）で処理した。混合物を１０５℃に加熱し、この温度で１８時間撹拌した。続いてＴＬＣ（シリカゲル；ヘプタン：酢酸エチル＝１：１）を実施したが、反応は完了せず、混合物を塩酸（１Ｍ、５０mL）と４５分間撹拌した。固体の炭酸水素ナトリウムをｐＨ８に到達するまで加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗物質を、ヘプタン／酢酸エチル＝１００：０〜２０：８０の勾配を溶離剤として使用するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。（Ｒ）−５−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−５−メチル−モルホリン−３−オンを暗赤色の油状物（３１２mg、４０％）として得た；（計算値）Ｃ１１Ｈ１３ＦＮ２Ｏ２［２２４．２４］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２５。
【０２９８】
ｂ）（Ｒ）−５−［５−（（ＲＳ）−３−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１］ピリジン−７−イルアミノ）−２−フルオロ−フェニル］−５−メチル−モルホリン−３−オン
【化５２】
2014502982.tif 000074
メタノール（７．３mL）とジクロロメタン（０．９mL）の混合物中の３−クロロ−５，６−ジヒドロ−［１］ピリジン（−７−オン（３４．５mg、０．２１mmol）及び（Ｒ）−５−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−５−メチル−モルホリン−３−オン（５０．１mg、０．２２mmol）の溶液を、デカボラン（６．９mg、０．２１mmol）で処理した。反応混合物を室温で２２時間撹拌した。処理としては、混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、その後酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、次に減圧下で蒸発させた。粗物質を、ヘプタン／酢酸エチル＝１００：０〜２０：８０の勾配を溶離剤として使用するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。（Ｒ）−５−［５−（（ＲＳ）−３−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１］ピリジン−７−イルアミノ）−２−フルオロ−フェニル］−５−メチル−モルホリン−３−オンを橙色の固体（５０mg、７１％）として得た；（計算値）Ｃ１９Ｈ１９ＣｌＦＮ３Ｏ２［３７５．８３］；（実測値）［Ｍ］＋＝３７６、［Ｍ＋２］＋＝３７８。
【０２９９】
ｃ）（Ｒ）−５−［５−（（ＲＳ）−３−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１］ピリジン−７−イルアミノ）−２−フルオロ−フェニル］−５−メチル−モルホリン−３−チオン
【化５３】
2014502982.tif 000075
ジオキサン（３mL）中の（Ｒ）−５−［５−（（ＲＳ）−３−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１］ピリジン−７−イルアミノ）−２−フルオロ−フェニル］−５−メチル−モルホリン−３−オン（７６mg、０．２mmol）の溶液を、ローソン試薬（５３．２mg、０．１３mmol）で処理した。反応混合物を８０℃で３時間撹拌した。処理としては、混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチし、その後酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、次に減圧下で蒸発させた。粗物質を、ヘプタン／酢酸エチル＝１００：０〜４５：５５の勾配を溶離剤として使用するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。（Ｒ）−５−［５−（（ＲＳ）−３−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１］ピリジン−７−イルアミノ）−２−フルオロ−フェニル］−５−メチル−モルホリン−３−チオンを白色の固体（５８mg、７３％）として得た；（計算値）Ｃ１９Ｈ１９ＣｌＦＮ３ＯＳ［３９１．９０］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９２，［Ｍ＋２＋Ｈ］＋＝３９４。
【０３００】
ｃ）［３−（（Ｒ）−５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−４−フルオロ−フェニル］−（（ＲＳ）−３−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１］ピリジン−７−イル）−アミン
圧力管中で、（Ｒ）−５−［５−（（ＲＳ）−３−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１］ピリジン−７−イルアミノ）−２−フルオロ−フェニル］−５−メチル−モルホリン−３−チオン（５８mg、０．１５mmol）を、アンモニアのメタノール溶液（７Ｍ、０．５mL）に溶解した。次に、tert−ブチルヒドロペルオキシド（水中７０％）（０．０７mL、０．７４mmol）を加えた。管を密閉し、混合物を室温で４時間撹拌した。処理としては、溶液を減圧下で蒸発させた。ＮＭＲ分析は依然として出発物質を示した。残留物をアンモニアのメタノール溶液（７Ｍ、０．５mL）に再溶解し、５０℃に３日間加熱した。その後、更に０．５mLを加え、次に、１日後更にtert−ブチルヒドロペルオキシド０．０７１mL（０．７４mmol）を加えた。室温で４．５時間撹拌した後、反応混合物を飽和炭酸ナトリウム水溶液でクエンチし、その後酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、次に減圧下で蒸発させた。粗物質を、ヘプタン／酢酸エチル＝１００：０〜０：１００の勾配を溶離剤として使用するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。［３−（（Ｒ）−５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−４−フルオロ−フェニル］−（（ＲＳ）−３−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１］ピリジン−７−イル）−アミンを白色の泡状物（３３mg、６０％）として得た；（計算値）Ｃ１９Ｈ２０ＣｌＦＮ４Ｏ［３７４．８５］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７５。
【０３０１】
（ＲＳ）−３−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１］ピリジン−７−イルアミンを以下のように調製した：
ａ）３−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１］ピリジン
ニトロベンゼン（５０mL）中の５−クロロ−２−（ペンタ−４−イニル）ピリミジン（H.C. van der Plas, Tetrahedron 1989, 45, 5151-5162）（４．９５ｇ（２７．４mmol）の溶液を、連続的な窒素流下で２１０℃に１．５時間加熱した。反応の後、ＴＬＣ（シリカゲル、ヘプタン：酢酸エチル＝２：１；ＵＶ検出２５４ｎｍ）を行った。完了後、反応混合物を、ヘプタン／酢酸エチル＝１００：０〜８０：２０の勾配を溶離剤として使用するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。３−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１］ピリジンを明褐色の固体（３．２１ｇ、７６％）として得た；（計算値）Ｃ８Ｈ８ＣｌＮ［１５３．６１］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ］＋＝１５４。
【０３０２】
ｂ）３−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１］ピリジン１−オキシド
３−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１］ピリジン（３．０３ｇ、１９．７mmol）の酢酸溶液（１９．７mL）を、室温で過酸化水素（３．４５mL、３９．５mmol）を用いて処理した。混合物を７０℃に加熱し、この温度で一晩撹拌した。完了後、反応混合物を放冷し、減圧下で濃縮した。水を加え、混合物を再度蒸発させた。この手順を更に２回繰り返した。残留物を酢酸エチルに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及びブラインで洗浄し、次に硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗３−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１］ピリジン１−オキシドを暗緑色の結晶（２．０７ｇ、６２％）として得た。（計算値）Ｃ８Ｈ８ＣｌＮＯ［１６９．６１］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ］＋＝１７０。
【０３０３】
ｃ）酢酸３−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１］ピリジン−７−イルエステル
酢酸無水物（６２．２mL、６５９mmol）中の３−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１］ピリジン１−オキシド（２．０７ｇ、１２．２mmol）の溶液を、１１０℃で２０時間撹拌した。処理としては、溶媒を減圧下で除去し、残留物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチした。水相をジクロロメタンで抽出し、得られた有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒の蒸発後、残留物を、ヘプタン／酢酸エチル＝１００：０〜７０：３０の勾配を溶離剤として使用するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。酢酸３−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１］ピリジン−７−イルエステルを、赤色の液体（１．５７ｇ、６１％）として得た；（計算値）Ｃ１０Ｈ１０ＣｌＮＯ２［２１１．６５］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ］＋＝２１２。
【０３０４】
ｄ）３−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１］ピリジン−７−オール
メタノール（３５．７mL）中の酢酸３−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１］ピリジン−７−イルエステルの溶液（１．５７ｇ、７．４２mmol）を、１Ｍ 水酸化ナトリウム（８．９mL）で処理した。混合物を室温で１．５時間撹拌した。反応の後、ＴＬＣ（シリカゲル、ヘプタン：酢酸エチル＝１：１；ＵＶ検出２５４nm）を行った。完了後、反応混合物を水で処理し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、次に蒸発させると、暗赤色の液体（１．１５ｇ、９１％）が残り、これを放置して結晶化した。ＮＭＲの後、生成物は合成の次の工程のために十分に純粋であった；（計算値）Ｃ８Ｈ８ＣｌＮＯ［１６９．６１］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ］＋＝１７０。
【０３０５】
ｅ）３−クロロ−５，６−ジヒドロ−［１］ピリジン−７−オン
ジメチルスルホキシド（１７．７mL）中の３−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１］ピリジン−７−オール（５７０mg、３．３６mmol）の溶液を、トリエチルアミン（２．８１mL、２０．２mmol）で室温にて処理し、その後硫黄トリオキシドピリジン錯体（１．６ｇ、１０．１mmol）で処理した。溶液を室温で１時間撹拌した。完了後、反応混合物を水で処理し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、次に蒸発させると暗赤色の液体が残った。粗物質を、ヘプタン／酢酸エチル＝７０：３０〜３０：７０の勾配を溶離液として使用するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。３−クロロ−５，６−ジヒドロ−［１］ピリジン−７−オンをピンク色の固体（４７２mg、８４％）として得た；（計算値）Ｃ８Ｈ６ＣｌＮＯ［１６７．６０］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ］＋＝１６８。
【０３０６】
実施例４１〜４３
実施例５（方法Ｂ）に記載したものと同様の反応シーケンスで、構造ブロックＥ、（ＲＳ）−［ビス−（４−メトキシ−フェニル）−フェニル−メチル］−［５−（３−ブロモ−フェニル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル］−アミンの対応するアミンを用いるパラジウム触媒アミノ化から出発し、以下の化合物を得て、続いて保護基をトリフルオロ酢酸で開裂した：
【０３０７】
実施例４１
（Ｒ）−５−｛５−［２−（２，２−ジフルオロ−エトキシ）−フェニルアミノ］−２−フルオロ−フェニル｝−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン又は（Ｒ）−５−｛５−［２−（２，２−ジフルオロ−エトキシ）−フェニルアミノ］−２−フルオロ−フェニル｝−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン塩酸塩
２−（２，２−ジフルオロ−エトキシ）−フェニルアミン［CAS937606-78-5］を用いて、（Ｒ）−５−｛５−［２−（２，２−ジフルオロ−エトキシ）−フェニルアミノ］−２−フルオロ−フェニル｝−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン塩酸塩を得た；（計算値）Ｃ１９Ｈ２０Ｆ３Ｎ３Ｏ２［３７９．３９］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８０。
【化５４】
2014502982.tif 000076
【０３０８】
実施例４２
（Ｒ）−５−｛２−フルオロ−５−［２−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニルアミノ］−フェニル｝−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン又は（Ｒ）−５−｛２−フルオロ−５−［２−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニルアミノ］−フェニル｝−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン塩酸塩
２−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニルアミン［CAS57946-60-8］を用いて、（Ｒ）−５−｛２−フルオロ−５−［２−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニルアミノ］−フェニル｝−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン塩酸塩を得た；（計算値）Ｃ１９Ｈ１９Ｆ４Ｎ３Ｏ２［３９７．３８］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９８。
【化５５】
2014502982.tif 000077
【０３０９】
実施例４３
（Ｒ）−５−｛２−フルオロ−５−［２−（２−フルオロ−エトキシ）−フェニルアミノ］−フェニル｝−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン又は（Ｒ）−５−｛２−フルオロ−５−［２−（２−フルオロ−エトキシ）−フェニルアミノ］−フェニル｝−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン塩酸塩
２−（２−フルオロ−エトキシ）−フェニルアミン［CAS1547-11-1］を用いて、（Ｒ）−５−｛２−フルオロ−５−［２−（２−フルオロ−エトキシ）−フェニルアミノ］−フェニル｝−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン塩酸塩を得た；（計算値）Ｃ１９Ｈ２１Ｆ２Ｎ３Ｏ２［３６１．３９］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６２。
【化５６】
2014502982.tif 000078
【０３１０】
以下のように、２−（２，２−ジフルオロ−エトキシ）−フェニルアミンを得た：
ａ）１−（２，２−ジフルオロ−エトキシ）−２−ニトロ−ベンゼン
マイクロ波管中の、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２mL）中の１−フルオロ−２−ニトロベンゼン（１００mg、０．７mmol）、炭酸カリウム（１９３mg、１．４mmol）、及び２，２−ジフルオロエタノールの混合物を、マイクロ波オーブン中で１２０℃にて２０分間加熱した。処理としては、反応混合物を水（５mL）に注いだ。沈殿した生成物を濾過し、水層をエーテルで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、蒸発させて、１−（２，２−ジフルオロ−エトキシ）−２−ニトロ−ベンゼンの沈殿した物質１３０mg（８５％）と一緒に得て、これを更に精製しないで次の工程で使用するのに十分に純粋であった；（計算値）Ｃ８Ｈ７Ｆ２ＮＯ３［２０３．１５］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ］＋＝２０４。
【０３１１】
ｂ）２−（２，２−ジフルオロ−エトキシ）−フェニルアミン
１−（２，２−ジフルオロ−エトキシ）−２−ニトロ−ベンゼン（２．１６mmol）を、０．０５Ｍの最終濃度を得るために、エタノールと酢酸エチル１：１の混合物に溶解した。水素化を、６０℃水素１ｂａｒ圧でパラジウム担持炭（１０％）を触媒として用いて実施した。溶媒を蒸発させた後、標記化合物を収率９０％で得て、更に精製しないで次の工程で使用することができた；（計算値）Ｃ８Ｈ９Ｆ２ＮＯ［１７３．１６］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ］＋＝１７４。
【０３１２】
上述した反応シーケンスとほぼ同様にして、２−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニルアミン及び２−（２−フルオロ−エトキシ）−フェニルアミンを得た。
【０３１３】
実施例４４
５−［３−（２−ジフルオロメトキシ−フェニルアミノ）−フェニル］−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン又は５−［３−（２−ジフルオロメトキシ−フェニルアミノ）−フェニル］−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン塩酸塩
実施例５（方法Ｂ）に記載した反応シーケンスと同様にして、構造ブロックＦ、（ＲＳ）−［ビス−（４−メトキシ−フェニル）−フェニル−メチル］−［５−（３−ブロモ−フェニル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル］−アミンを、２−ジフルオロメトキシ−フェニルアミン（CAS22236-04-0）を用いてパラジウム触媒アミノ化し、次にトリフルオロ酢酸を用いて保護基を開裂して、５−［３−（２−ジフルオロメトキシ−フェニルアミノ）−フェニル］−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン塩酸塩を得た；（計算値）Ｃ１８Ｈ２１９Ｆ２Ｎ３Ｏ２［３４７．３７］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４８。
【化５７】
2014502982.tif 000079
【０３１４】
実施例４５
（Ｒ）−５−｛５−［（４−クロロ−１−ジフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル）−アミノ］−２−フルオロ−フェニル｝−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン
ａ）（Ｒ）−５−［５−（ベンズヒドリリデン−アミノ）−２−フルオロ−フェニル］−５−メチル−モルホリン−３−オン
【化５８】
2014502982.tif 000080
トルエン（２０mL）中の（Ｒ）−５−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−５−メチル−モルホリン−３−オン（構造ブロックＢ）（１．２ｇ、４．１７mmol）の溶液を、窒素雰囲気下で、ベンゾフェノンイミン（１．５９ｇ、８．３３mmol）、トリス（ジベンジリデンアセトン）−ジパラジウムクロロホルム錯体（１３３mg、０．１２５mmol）、tert−ブチルＸ−ｐｈｏｓ（１８２mg、０．４１７mmol）及びナトリウムtert−ブトキシド（１．２４ｇ、１２．５mmol）を用いて処理した。混合物を密閉管中で１０５℃にて１８時間撹拌した。処理としては、褐色の反応混合物を蒸発させ、残留物を、ヘプタン／酢酸エチル＝１００：０〜４０：６０の勾配を溶離剤として使用するシリカアミン相フラッシュクロマトグラフィーにより直接精製した。（Ｒ）−５−［５−（ベンズヒドリリデン−アミノ）−２−フルオロ−フェニル］−５−メチル−モルホリン−３−オンを黄色の固体（１．５３ｇ、９５％）として得た；（計算値）Ｃ２４Ｈ２１ＦＮ２Ｏ２［３８８．４５］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８９。
【０３１５】
ｂ）（Ｒ）−５−［５−（ベンズヒドリリデン−アミノ）−２−フルオロ−フェニル］−５−メチル−モルホリン−３−チオン
【化５９】
2014502982.tif 000081
ジオキサン（３０mL）中の（Ｒ）−５−［５−（ベンズヒドリリデン−アミノ）−２−フルオロ−フェニル］−５−メチル−モルホリン−３−オン（１．５３ｇ、３．９４mmol）の溶液を、ローソン試薬（１．３ｇ、３．１５mmol）で処理した。橙色の懸濁液を密閉管中で８０℃にて１８時間加熱した。処理としては、同時に緑色の反応混合物を減圧下で蒸発させ、残留物を、ヘプタン／酢酸エチル＝１００：０〜４０：６０の勾配を溶離剤として使用するシリカアミン相フラッシュクロマトグラフィーにより直接精製した。（Ｒ）−５−［５−（ベンズヒドリリデン−アミノ）−２−フルオロ−フェニル］−５−メチル−モルホリン−３−チオンを黄色の固体（０．８０３ｇ、５０％）として得た；（計算値）Ｃ２４Ｈ２１ＦＮ２ＯＳ［４０４．５１］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０５。
【０３１６】
ｃ）（Ｒ）−５−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−５−メチル−モルホリン−３−チオン塩酸塩
【化６０】
2014502982.tif 000082
ジオキサン（１０mL）中の（Ｒ）−５−［５−（ベンズヒドリリデン−アミノ）−２−フルオロ−フェニル］−５−メチル−モルホリン−３−チオン（０．７９５ｇ、１．９７mmol）の溶液を、塩酸（１Ｍ）を室温で滴下して処理した。黄色の反応混合物を室温で一晩撹拌した。処理としては、溶液を減圧下で蒸発させた。黄色の油状物をエーテル（１５mL）に溶解し、溶液を塩酸（１Ｍ、１５mL）で抽出した。水層をエーテル（１５mL）で抽出し、次に合わせた有機層を塩酸（１Ｍ、５mL）で抽出した。合わせた水層を減圧下で蒸発させ、（Ｒ）−５−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−５−メチル−モルホリン−３−チオン塩酸塩を黄色の固体（０．４７ｇ、８７％）として得て、これは更に精製しないで次の工程で使用するのに十分純粋であった；（計算値）Ｃ１１Ｈ１３ＦＮ２ＯＳ［２４０．３０］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４１。
【０３１７】
ｄ）（Ｒ）−５−｛５−［（４−クロロ−１−ジフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル）−アミノ］−２−フルオロ−フェニル｝−５−メチル−モルホリン−３−チオン
【化６１】
2014502982.tif 000083
５mL反応管中で、不活性雰囲気下、メタノール（０．３mL）中の（Ｒ）−５−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−５−メチル−モルホリン−３−チオン（４８mg、０．２mmol）と４−クロロ−１−ジフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボアルデヒド（２０mg、０．１１mmol）の混合物を、室温で１時間撹拌した。次にデカボラン（２４mg、０．２mmol）を一度に加え、混合物を４５℃に１５時間温めた。処理としては、明黄色の溶液を炭酸ナトリウム（１０％溶液）でクエンチし、メタノールを減圧下で除去して、次に残留物を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、次に減圧下で蒸発させた。粗生成物を、水（＋０．１％トリエチルアミン）とアセトニトリル（９０：１０〜１０：９０）の勾配を用いて分取ＨＰＬＣにより精製した。（Ｒ）−５−｛５−［（４−クロロ−１−ジフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル）−アミノ］−２−フルオロ−フェニル｝−５−メチル−モルホリン−３−チオンを無色の泡状物（４９mg、６０％）として得た；（計算値）Ｃ１６Ｈ１６ＣｌＦ３Ｎ４ＯＳ［４０４．８４］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０５。
【０３１８】
ｅ）（Ｒ）−５−｛５−［（４−クロロ−１−ジフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル）−アミノ］−２−フルオロ−フェニル｝−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン
実施例４０ｃ）に記載したものと同様の方法で、tert−ブチルヒドロペルオキシドの存在下、（Ｒ）−５−｛５−［（４−クロロ−１−ジフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル）−アミノ］−２−フルオロ−フェニル｝−５−メチル−モルホリン−３−チオンのアンモノリシスを行って、標記化合物を無色の泡状物として得た；（計算値）Ｃ１６Ｈ１７ＣｌＦ３Ｎ５Ｏ［３８７．７９］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８８。
【０３１９】
４−クロロ−１−ジフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボアルデヒドを以下のように得た：
ａ）１−ジフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステル
メタノール（１８mL）中の１−ジフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（CAS925179-02-8）（５００mg、３．１mmol）の溶液を、０℃に冷却し、硫酸（９８％、０．２mL、３．１mmol）で処理した。混合物を２時間加熱還流した。処理としては、溶液を冷却し、減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチル（２５mL）と水（３０mL）に分配した。有機層を分離し、水相が中性のｐＨを示すまで水で洗浄した。硫酸ナトリウムを乾燥させた後、有機層を減圧下で蒸発させた。１−ジフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステルを、更に精製しないで次の工程で使用するのに十分純粋な無色の液体（５３５mg、９９％）として得た；（計算値）Ｃ６Ｈ６Ｆ２Ｎ２Ｏ２［１７６．１２］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ］＋＝１７７。
【０３２０】
ｂ）４−クロロ−１−ジフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステル
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５mL）中の１−ジフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステル（５３５mg、３mmol）とＮ−クロロ−スクシンイミド（１．２２ｇ、９．１mmol）の混合物を、５０℃で一晩加熱した。反応混合物を冷却し、水（２０mL）に注ぎ、次に酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、最後に減圧下で蒸発させた。黄色を帯びた粗物質を、シクロヘキサンと酢酸エチル３：１の混合物を溶離剤として使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。４−クロロ−１−ジフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステルを白色の固体（５４０mg、８４％）として得た；（計算値）Ｃ６Ｈ５ＣｌＦ２Ｎ２Ｏ２［２１０．５７］；（実測値）［Ｍ］＋＝２１０。
【０３２１】
ｃ）４−クロロ−１−ジフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
テトラヒドロフラン（１８mL）中の４−クロロ−１−ジフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステル（５４０mg、２．６mmol）の溶液を、室温にて水酸化リチウム（１３５mg、５．６mmol）の水とメタノール１：１の混合物溶液（１２mL）で処理した。１時間後、反応が完了し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物を水（１０mL）に溶解し、塩酸（２Ｍ）で酸性化した。酢酸エチルで抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で蒸発させて、白色の固体（５５５mg）を得て、これをペンタン（１０mL）でトリチュレートした。固体物質を濾過し、ペンタンで洗浄して、乾燥させた。減圧下で乾燥した後、４−クロロ−１−ジフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸を白色の固体（４７７mg、９５％）として得た；（計算値）Ｃ５Ｈ３ＣｌＦ２Ｎ２Ｏ２［１９６．５４０］；（実測値）［Ｍ−Ｈ］−＝１９５。
【０３２２】
ｄ）４−クロロ−１−ジフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メトキシ−メチル−アミド
ジクロロメタン（３０mL）中の４−クロロ−１−ジフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（８８０mg、４．５mmol）及びＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（４５９mg、４．７mmol）の懸濁液を、室温にてＮ−メチルモルホリン（４７６mg、４．７mmol）で処理した。その後、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（９０１mg、４．７mmol）を３回に分けて加えた。溶液を室温で一晩撹拌した。処理として、反応混合物を、塩酸（１Ｍ、３０mL）を滴下して処理し、１０分間撹拌した。有機層を分離し、水で洗浄し、次に硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。粗物質を、シクロヘキサンと酢酸エチル２：１の混合物を溶離剤として使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。４−クロロ−１−ジフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メトキシ−メチル−アミドを無色の油状物（９３０mg、８７％）として得た。
【０３２３】
ｅ）４−クロロ−１−ジフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボアルデヒド
テトラヒドロフラン（３０mL）中の４−クロロ−１−ジフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メトキシ−メチル−アミド（９３０mg、３．９mmol）の溶液を、０℃に冷却して、テトラヒドロフラン（１Ｍ、２mL）中の水素化リチウムアルミニウムの溶液を滴下して処理した。撹拌を０℃で４５分間続けた。反応を完了するため、テトラヒドロフラン（１Ｍ）中の水素化リチウムアルミニウムの溶液を更に２mL加えた。４５分後、反応混合物を−１５℃に冷却し、飽和硫酸水素カリウムの溶液（２５mL）を滴下した。撹拌を−１５℃で１０分間続け、次にエーテル（３０mL）を加えて、再び３０分間撹拌した。その後、反応混合物を放置して室温に温め、有機層を分離し、水で洗浄し、最後に硫酸ナトリウムで乾燥させて、蒸発させた。粗物質を、シクロヘキサンと酢酸エチル４：１の混合物を溶離剤として使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。４−クロロ−１−ジフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボアルデヒドを無色の油状物（５８２mg、８３％）として得た。
【０３２４】
実施例４６
［３−（５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−フェニル］−（２−シクロプロピル−ベンゾオキサゾール−４−イル）−アミン又は［３−（５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−フェニル］−（２−シクロプロピル−ベンゾオキサゾール−４−イル）−アミン塩酸塩
【化６２】
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実施例５（方法Ｂ）に記載した反応シーケンスと同様にして、構造ブロックＤ、（ＲＳ）−［ビス−（４−メトキシ−フェニル）−フェニル−メチル］−［５−（３−ブロモ−フェニル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル］−アミンを、２−シクロプロピル−ベンゾオキサゾール−４−イルアミン［CAS 1159546］でパラジウム触媒アミノ化し、次に保護基をトリフルオロ酢酸で開裂して、標記化合物を得た；ＳＣＸカートリッジに付して精製し、ジクロロメタンとメタノール１：１の混合物で溶出し、その後アンモニアのメタノール溶液（２Ｍ）で溶出して、最後に塩酸で処理した。（計算値）Ｃ２１Ｈ２２Ｎ４Ｏ２［３６２．４４］；（実測値）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６３。
【国際調査報告】
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