(57)【要約】本発明は、式Ｉの化合物および任意選択の共治療（例えば、化学療法剤、ＤＭＡＲＤ、またはこれらの任意の組み合わせ）を投与する工程を包含する、脊椎関節症、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、またはこれらの任意の組み合わせから選択される疾患を処置するかまたはその重症度を軽減する方法を提供する。本発明はまた、式Ｉの化合物を含む薬学的組成物、式Ｉの化合物を含む薬学的組成物を製造する方法、および固体形態の式Ｉの化合物を含む薬学的組成物を投与する方法を提供する。
2014532765.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
化学療法剤および式Ｉの化合物
【化３４】
2014532765.tif 000047
またはその薬学的に受容可能な塩を、投与を必要とする患者に投与する工程を包含する、脊椎関節症、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、またはこれらの任意の組み合わせから選択される疾患を処置するかまたはその重症度を軽減するための方法であって、ここで：
Ｘ１はＮまたはＣＲ４であり；
Ｒ２はＨまたはハロであり；
Ｒ３はＨまたはハロであり；
Ｒ４はＨまたはハロであり；
Ｒ１は
【化３５】
2014532765.tif 000048
であり；
Ｒ”はＨまたは非置換Ｃ１−２脂肪族であり；
Ｒ８は非置換Ｃ１−４脂肪族であり；
Ｒ９は非置換Ｃ１−４脂肪族であり；
Ｒ７は３個までのＦの存在で必要に応じて置換されたＣ１−３脂肪族であり；かつ
Ｒ１４はＨまたは非置換Ｃ１−２アルキルである、
方法。
【請求項２】
前記化学療法剤が、メトトレキサート、アザチオプリン、シクロスポリン、シクロホスファミド、６−メルカプトプリン、またはこれらの任意の組み合わせを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記化学療法剤が注射用製剤または経口製剤を含む、請求項１または２のいずれかに記載の方法。
【請求項４】
前記患者が１ヶ月あたり約５ｍｇ〜約１００ｍｇの化学療法剤を投与される、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
Ｒ２がＨまたはＦである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
Ｒ３がＨまたはＣｌである、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
Ｒ８およびＲ９の各々がメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、またはｔｅｒｔ−ブチルから独立して選択される、請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
Ｒ８およびＲ９の各々がメチルまたはエチルから独立して選択される、請求項１〜７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９】
Ｒ１４がＨまたはメチルである、請求項１〜８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０】
Ｒ７が非置換Ｃ１−３脂肪族である、請求項１〜９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１】
Ｒ７が１〜３個のＦの存在で置換されたＣ１−３脂肪族である、請求項１〜９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２】
Ｒ７が−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、または−ＣＨＣＨ３ＣＨ３から選択される基である、請求項１〜９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１３】
前記式Ｉの化合物が以下から選択される、請求項１に記載の方法：
【表１０−１】
2014532765.tif 000049
【表１０−２】
2014532765.tif 000050
【表１０−３】
2014532765.tif 000051
。
【請求項１４】
前記式Ｉの化合物が１日あたり少なくとも１回投与される、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１５】
前記式Ｉの化合物が１日あたり少なくとも２回投与される、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１６】
前記式Ｉの化合物が、投与の必要がある前記患者に経口投与される、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１７】
少なくとも約１００ｍｇの前記式Ｉの化合物が１日あたり１回前記患者に投与される、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１８】
少なくとも約１５０ｍｇの前記式Ｉの化合物が１日あたり１回前記患者に投与される、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１９】
少なくとも約２００ｍｇの前記式Ｉの化合物が１日あたり１回前記患者に投与される、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２０】
少なくとも約１００ｍｇの前記式Ｉの化合物が１日あたり２回前記患者に投与される、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２１】
前記脊椎関節症が末梢脊椎関節症、軸性脊椎関節症、反応性関節炎、ライター症候群、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、潰瘍性大腸炎、クローン病、またはこれらの任意の組み合わせから選択される状態である、請求項１〜２０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２２】
式Ｉの化合物
【化３６】
2014532765.tif 000052
またはその薬学的に受容可能な塩を、投与の必要がある患者に投与する工程を包含する、全身性エリテマトーデス、潰瘍性大腸炎、クローン病、強直性脊椎炎、反応性関節炎、ライター症候群、乾癬性関節炎、末梢脊椎関節症、軸性脊椎関節症、またはこれらの任意の組み合わせから選択される疾患を処置するかまたはその重症度を軽減する方法であって、ここで：
Ｘ１はＮまたはＣＲ４であり；
Ｒ２はＨまたはハロであり；
Ｒ３はＨまたはハロであり；
Ｒ４はＨまたはハロであり；
Ｒ１は
【化３７】
2014532765.tif 000053
であり；
Ｒ”はＨまたは非置換Ｃ１−２脂肪族であり；
Ｒ８は非置換Ｃ１−４脂肪族であり；
Ｒ９は非置換Ｃ１−４脂肪族であり；
Ｒ７は３個までのＦの存在で必要に応じて置換されたＣ１−３脂肪族であり；かつ
Ｒ１４はＨまたは非置換Ｃ１−２アルキルである、
方法。
【請求項２３】
化学療法剤を患者に投与する工程をさらに包含する、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
前記化学療法剤がメトトレキサート、アザチオプリン、シクロスポリン、シクロホスファミド、６−メルカプトプリン、またはこれらの任意の組み合わせを含む、請求項２２に記載の方法。
【請求項２５】
前記化学療法剤が注射用製剤または経口製剤を含む、請求項２３または２４のいずれかに記載の方法。
【請求項２６】
前記患者は１ヶ月あたり約５ｍｇ〜約１００ｍｇの前記化学療法剤を投与される、請求項２３〜２５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２７】
Ｒ２がＨまたはＦである、請求項２２〜２６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２８】
Ｒ３がＨまたはＣｌである、請求項２２〜２７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２９】
Ｒ８およびＲ９の各々がメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、またはｔｅｒｔ−ブチルから独立して選択される、請求項２２〜２８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３０】
Ｒ８およびＲ９の各々がメチルまたはエチルから独立して選択される、請求項２２〜２９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３１】
Ｒ１４がＨまたはメチルである、請求項２２〜３０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３２】
Ｒ７が非置換Ｃ１−３脂肪族である、請求項２２〜３１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３３】
Ｒ７が１〜３個のＦの存在で置換されたＣ１−３脂肪族である、請求項２２〜３１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３４】
Ｒ７が−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、または−ＣＨＣＨ３ＣＨ３から選択される基である、請求項２２〜３１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３５】
前記式Ｉの化合物が以下から選択される、請求項２２に記載の方法：
【表１１−１】
2014532765.tif 000054
【表１１−２】
2014532765.tif 000055
【表１１−３】
2014532765.tif 000056
。
【請求項３６】
前記式Ｉの化合物が１日あたり少なくとも１回投与される、請求項２２〜３５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３７】
前記式Ｉの化合物が１日あたり少なくとも２回投与される、請求項２２〜３６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３８】
前記式Ｉの化合物が、投与の必要がある前記患者に経口投与される、請求項２２〜３７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３９】
少なくとも約１００ｍｇの前記式Ｉの化合物が１日あたり１回前記患者に投与される、請求項２２〜３８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４０】
少なくとも約１５０ｍｇの前記式Ｉの化合物が１日あたり１回前記患者に投与される、請求項２２〜３９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４１】
少なくとも約２００ｍｇの前記式Ｉの化合物が１日あたり１回前記患者に投与される、請求項２２〜４０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４２】
少なくとも約１００ｍｇの前記式Ｉの化合物が１日あたり２回前記患者に投与される、請求項２２〜３８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４３】
化学療法剤、および式Ｉの化合物
【化３８】
2014532765.tif 000057
またはその薬学的に受容可能な塩を含む薬学的組成物を、投与の必要がある患者に投与する工程を包含する、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、末梢脊椎関節症、軸性脊椎関節症、潰瘍性大腸炎、クローン病、強直性脊椎炎、反応性関節炎、ライター症候群、乾癬性関節炎、またはこれらの任意の組み合わせから選択される疾患を処置するかまたはその重症度を軽減するための方法であって、ここで：
Ｘ１はＮまたはＣＲ４であり；
Ｒ２はＨまたはハロであり；
Ｒ３はＨまたはハロであり；
Ｒ４はＨまたはハロであり；
Ｒ１は
【化３９】
2014532765.tif 000058
であり；
Ｒ”はＨまたは非置換Ｃ１−２脂肪族であり；
Ｒ８は非置換Ｃ１−４脂肪族であり；
Ｒ９は非置換Ｃ１−４脂肪族であり；
Ｒ７は３個までのＦの存在で必要に応じて置換されたＣ１−３脂肪族であり；かつ
Ｒ１４はＨまたは非置換Ｃ１−２アルキルである、
方法。
【請求項４４】
前記化学療法剤がメトトレキサート、アザチオプリン、シクロスポリン、シクロホスファミド、６−メルカプトプリン、またはこれらの任意の組み合わせを含む、請求項４３に記載の方法。
【請求項４５】
前記化学療法剤が注射用製剤または経口製剤を含む、請求項４３または４４のいずれかに記載の方法。
【請求項４６】
前記患者は１ヶ月あたり約５ｍｇ〜約１００ｍｇの前記化学療法剤を投与される、請求項４３〜４５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４７】
Ｒ２がＨまたはＦである、請求項４３〜４６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４８】
Ｒ３がＨまたはＣｌである、請求項４３〜４７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４９】
Ｒ８およびＲ９の各々がメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、またはｔｅｒｔ−ブチルから独立して選択される、請求項４３〜４８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５０】
Ｒ８およびＲ９の各々がメチルまたはエチルから独立して選択される、請求項４３〜４９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５１】
Ｒ１４がＨまたはメチルである、請求項４３〜５０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５２】
Ｒ７が非置換Ｃ１−３脂肪族である、請求項４３〜５１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５３】
Ｒ７が１〜３個のＦの存在で置換されたＣ１−３脂肪族である、請求項４３〜５１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５４】
Ｒ７が−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、または−ＣＨＣＨ３ＣＨ３から選択される基である、請求項４３〜５１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５５】
前記式Ｉの化合物が以下から選択される、請求項４３に記載の方法：
【表１２−１】
2014532765.tif 000059
【表１２−２】
2014532765.tif 000060
。
【請求項５６】
前記薬学的組成物がさらに錠剤を含む、請求項４３〜５５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５７】
前記錠剤が、希釈剤、結合剤、流動促進剤、崩壊剤、界面活性剤、滑沢剤、またはこれらの任意の組み合わせをさらに含む、請求項５６に記載の方法。
【請求項５８】
前記錠剤が１日あたり少なくとも１回投与される、請求項５６または５７のいずれかに記載の方法。
【請求項５９】
前記錠剤が少なくとも約１０ｍｇの前記式Ｉの化合物を含む、請求項５８に記載の方法。
【請求項６０】
前記錠剤が約１５ｍｇ〜約１００ｍｇの前記式Ｉの化合物を含む、請求項５９に記載の方法。
【請求項６１】
前記錠剤が１日あたり少なくとも２回投与される、請求項５６または５７のいずれかに記載の方法。
【請求項６２】
前記錠剤が少なくとも約１０ｍｇの前記式Ｉの化合物を含む、請求項６１に記載の方法。
【請求項６３】
前記錠剤が約１５ｍｇ〜約１００ｍｇの前記式Ｉの化合物を含む、請求項６２に記載の方法。
【請求項６４】
前記薬学的組成物を含む少なくとも１つの錠剤を１日あたり１回投与する工程をさらに包含する、請求項５６または５７のいずれかに記載の方法。
【請求項６５】
前記薬学的組成物を含む少なくとも１つの錠剤を１日あたり２回投与する工程をさらに包含する、請求項５６または５７のいずれかに記載の方法。
【請求項６６】
各錠剤が約５ｍｇ〜約１００ｍｇの前記式Ｉの化合物をさらに含む、請求項６４または６５のいずれかに記載の方法。
【請求項６７】
式Ｉの化合物
【化４０】
2014532765.tif 000061
またはその薬学的に受容可能な塩を、投与の必要がある患者に投与する工程を包含する、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、末梢脊椎関節症、軸性脊椎関節症、潰瘍性大腸炎、クローン病、強直性脊椎炎、反応性関節炎、ライター症候群、乾癬性関節炎、またはこれらの任意の組み合わせから選択される疾患を処置するかまたはその重症度を軽減するための方法であって、
ここで：
Ｘ１はＮまたはＣＲ４であり；
Ｒ２はＨまたはハロであり；
Ｒ３はＨまたはハロであり；
Ｒ４はＨまたはハロであり；
Ｒ１は
【化４１】
2014532765.tif 000062
であり；
Ｒ”はＨまたは非置換Ｃ１−２脂肪族であり；
Ｒ８は非置換Ｃ１−４脂肪族であり；
Ｒ９は非置換Ｃ１−４脂肪族であり；
Ｒ７は３個までのＦの存在で必要に応じて置換されたＣ１−３脂肪族であり；かつ
Ｒ１４はＨまたは非置換Ｃ１−２アルキルであり、ここで：
少なくとも約１００ｍｇの該式Ｉの化合物が１日あたり少なくとも１回該患者に投与される、
方法。
【請求項６８】
約１００ｍｇの前記式Ｉの化合物が１日あたり１回前記患者に投与される、請求項６７に記載の方法。
【請求項６９】
約１５０ｍｇの前記式Ｉの化合物が１日あたり１回前記患者に投与される、請求項６７に記載の方法。
【請求項７０】
約２００ｍｇの前記式Ｉの化合物が１日あたり１回前記患者に投与される、請求項６７に記載の方法。
【請求項７１】
約１００ｍｇの前記式Ｉの化合物が１日あたり２回前記患者に投与される、請求項６７に記載の方法。
【請求項７２】
化学療法剤を前記患者に投与する工程をさらに包含する、請求項６７〜７１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７３】
Ｒ２がＨまたはＦである、請求項６７〜７２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７４】
Ｒ３がＨまたはＣｌである、請求項６７〜７３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７５】
Ｒ８およびＲ９の各々がメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、またはｔｅｒｔ−ブチルから独立して選択される、請求項６７〜７４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７６】
Ｒ８およびＲ９の各々がメチルまたはエチルから独立して選択される、請求項６７〜７５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７７】
Ｒ１４がＨまたはメチルである、請求項６７〜７６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７８】
Ｒ７が非置換Ｃ１−３脂肪族である、請求項６７〜７７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７９】
Ｒ７が１〜３個のＦの存在で置換されたＣ１−３脂肪族である、請求項６７〜７７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８０】
Ｒ７が−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、または−ＣＨＣＨ３ＣＨ３から選択される基である、請求項６７〜７７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８１】
前記式Ｉの化合物が以下から選択される、請求項６７〜８０のいずれか１項に記載の方法：
【表１３−１】
2014532765.tif 000063
【表１３−２】
2014532765.tif 000064
【表１３−３】
2014532765.tif 000065
。
【請求項８２】
薬学的組成物であって、
ａ．式Ｉの化合物
【化４２】
2014532765.tif 000066
またはその薬学的に受容可能な塩および１種または複数種の賦形剤を含み、ここで：
Ｘ１はＮまたはＣＲ４であり；
Ｒ２はＨまたはハロであり；
Ｒ３はＨまたはハロであり；
Ｒ４はＨまたはハロであり；
Ｒ１は
【化４３】
2014532765.tif 000067
であり；
Ｒ”はＨまたは非置換Ｃ１−２脂肪族であり；
Ｒ８は非置換Ｃ１−４脂肪族であり；
Ｒ９は非置換Ｃ１−４脂肪族であり；
Ｒ７は３個までのＦの存在で必要に応じて置換されたＣ１−３脂肪族であり；かつ
Ｒ１４はＨまたは非置換Ｃ１−２アルキルであり、
該１種または複数種の賦形剤が、希釈剤、崩壊剤、湿潤剤、結合剤、流動促進剤、滑沢剤、またはこれらの任意の組み合わせを含み、該式Ｉの化合物が、該組成物の重量の約２５ｗｔ％〜約６０ｗｔ％の濃度を有し、該１種または複数種の賦形剤の全体の濃度が該組成物の重量の約４０ｗｔ％〜約７５ｗｔ％である、薬学的組成物。
【請求項８３】
Ｘ１がＮ、ＣＨ、またはＣＦである、請求項８２に記載の薬学的組成物。
【請求項８４】
Ｒ”がＨまたはメチルである、請求項８２または８３のいずれかに記載の薬学的組成物。
【請求項８５】
Ｒ２がＨまたはＦである、請求項８２〜８４のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
【請求項８６】
Ｒ８およびＲ９の各々がメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、またはｔｅｒｔ−ブチルから独立して選択される、請求項８２〜８５のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
【請求項８７】
Ｒ８およびＲ９の各々がメチルまたはエチルから独立して選択される、請求項８２〜８６のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
【請求項８８】
Ｒ１４がＨまたはメチルである、請求項８２〜８７のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
【請求項８９】
Ｒ７が非置換Ｃ１−３脂肪族である、請求項８２〜８８のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
【請求項９０】
Ｒ７が１〜３個のＦの存在で置換されたＣ１−３脂肪族である、請求項８２〜８８のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
【請求項９１】
Ｒ７が−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、または−ＣＨＣＨ３ＣＨ３から選択される基である、請求項８２〜８８のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
【請求項９２】
前記式Ｉの化合物が以下から選択される、請求項８２〜９１のいずれか１項に記載の薬学的組成物：
【表１４−１】
2014532765.tif 000068
【表１４−２】
2014532765.tif 000069
【表１４−３】
2014532765.tif 000070
。
【請求項９３】
さらに希釈剤を含み、該希釈剤にはラクトース、ソルビトール、セルロース、リン酸カルシウム、デンプン、糖、またはこれらの任意の組み合わせが含まれる、請求項８２〜９２のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
【請求項９４】
前記希釈剤がラクトースを含み、かつ薬学的組成物の重量の約１０ｗｔ％以上の濃度を有する、請求項９３に記載の薬学的組成物。
【請求項９５】
さらに崩壊剤を含み、該崩壊剤にはクロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、またはこれらの任意の組み合わせが含まれる、請求項８２〜９４のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
【請求項９６】
前記崩壊剤がクロスカルメロースナトリウムを含み、薬学的組成物の重量の約１０ｗｔ％以下の濃度を有する、請求項９５に記載の薬学的組成物。
【請求項９７】
さらに湿潤剤を含み、該湿潤剤には、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリルフマル酸ナトリウム、ポリオキシエチレン２０ソルビタンモノオレエート、またはこれらの任意の組み合わせが含まれる、請求項８２〜９６のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
【請求項９８】
前記湿潤剤がラウリル硫酸ナトリウムを含み、薬学的組成物の重量の約１０ｗｔ％以下の濃度を有する、請求項９７に記載の薬学的組成物。
【請求項９９】
結合剤をさらに含み、該結合剤には微結晶セルロース、第二リン酸カルシウム、スクロース、トウモロコシデンプン、変性セルロース、またはこれらの任意の組み合わせが含まれる、請求項８２〜９８のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
【請求項１００】
前記結合剤が微結晶セルロースを含み、薬学的組成物の重量の少なくとも約１ｗｔ％の濃度を有する、請求項９９に記載の薬学的組成物。
【請求項１０１】
流動促進剤をさらに含み、該流動促進剤にはコロイド状二酸化ケイ素、タルク、またはこれらの任意の組み合わせが含まれる、請求項８２〜１００のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
【請求項１０２】
前記流動促進剤がコロイド状二酸化ケイ素を含み、薬学的組成物の重量の２ｗｔ％以下の濃度を有する、請求項１０１に記載の薬学的組成物。
【請求項１０３】
滑沢剤をさらに含み、該滑沢剤にはステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、硬化油、ステアリルフマル酸ナトリウム、またはこれらの任意の組み合わせが含まれる、請求項８２〜１０２のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
【請求項１０４】
前記滑沢剤がステアリン酸マグネシウムを含み、薬学的組成物の重量の約２ｗｔ％未満の濃度を有する、請求項１０３に記載の薬学的組成物。
【請求項１０５】
着色剤をさらに含む、請求項８２〜１０４のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
【請求項１０６】
薬学的組成物の重量の約２５ｗｔ％〜約３５ｗｔ％の前記式Ｉの化合物を含む、請求項８２〜１０５のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
【請求項１０７】
薬学的組成物の重量の約４５ｗｔ％〜約５５ｗｔ％の前記式Ｉの化合物を含む、請求項８２〜１０６のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
【請求項１０８】
錠剤を含む、請求項８２〜１０７のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願への相互参照
本ＰＣＴ出願は、２０１１年１１月７日に出願された米国特許出願第６１／５５６，６６６号；２０１２年２月３日に出願された米国特許出願第６１／５９４，８１８号；および２０１２年４月２０日に出願された米国特許出願第６１／６３６，０２４号の利益を請求し、これらの出願の各々は、全体が参照によって本開示に援用される。
【０００２】
発明の分野
本発明は、式Ｉの化合物または式Ｉの化合物および化学療法剤（例えば、メトトレキサート）の組み合わせを用いて、脊椎関節症、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、またはこれらの任意の組み合わせから選択される疾患または状態を処置するための薬学的組成物および方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
発明の背景
Ｊａｎｕｓキナーゼ（ＪＡＫ）は、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、およびＴＹＫ２からなるチロシンキナーゼのファミリーである。ＪＡＫは、サイトカインシグナル伝達において決定的な役割を果たす。ＪＡＫファミリーのキナーゼの下流の基質には転写のシグナルトランスデューサーおよびアクチベーター（ＳＴＡＴ）タンパク質が挙げられる。ＪＡＫ／ＳＴＡＴシグナル伝達は、ＳＬＥ、ＲＡ、ならびに、末梢脊椎関節症、軸性脊椎関節症、ＵＣ、クローン病、強直性脊椎炎、反応性関節炎、ライター症候群、および乾癬性関節炎が含まれる脊椎関節症などの多くの異常な免疫応答の媒介に関与するとされてきた。さらに、ＪＡＫキナーゼは、これらの疾患のための確立された治療標的を表す。例えば、ＪＡＫキナーゼは、ＳＬＥ、ＲＡ、ならびに、末梢脊椎関節症、軸性脊椎関節症、ＵＣ、クローン病、強直性脊椎炎、反応性関節炎、ライター症候群、および乾癬性関節炎が含まれる脊椎関節症を処置するための確立された治療標的である。Ｓｔｕｍｐ  Ｋ．Ｌ．，ｅｔ  ａｌ．，Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｒｅｓ．Ｔｈｅｒ．（２０１１）１３：Ｒ６８；Ｆｒｉｄｍａｎ  Ｊ．Ｓ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．（２０１０）１８４：５２９８−５３０７；Ｗｅｓｔ  Ｋ．，Ｃｕｒｒ．Ｏｐ．Ｉｎｖｅｓｔｉｇ．Ｄｒｕｇｓ（２００９）１０：４９１−５０４；Ｋｒｅｍｅｒ  Ｊ．Ｍ．ｅｔ  ａｌ．，Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｒｈｅｕｍａｔｉｓｍ（２００９）６０（７）：１８９５−１９０５；Ｘｉｏｎｇ，Ｗ．ｅｔ  ａｌ．，Ｔｈｅｒ  Ａｄｖ  Ｍｕｓｃｕｌｏｓｋｅｌｅｔ  Ｄｉｓ．（２０１１）３（５）：２５５−２６６；Ｐａｎｅｓ，Ｊ．ｅｔ  ａｌ．１９ｔｈ  Ａｎｎ．Ｅｕｒ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ  Ｗｅｅｋ（Ｏｃｔ  ２２−２６，２０１１）Ｓｔｏｃｋｈｏｌｍ，ＳＥ，Ｐ１４５６；およびＤｒｕｇｓ  ｉｎ  Ｒ  ＆  Ｄ“Ｔｏｆａｃｉｔｉｎｉｂ”（２０１０）１０（４）：２７１−８４。
【０００４】
キナーゼ阻害剤、特にＪＡＫファミリーキナーゼの阻害剤として記載される化合物は、国際公開第２００５／０９５４００号および国際公開第２００７／０８４５５７号に開示されている。これらの刊行物において、これらの化合物を調製するためのプロセスおよび中間体もまた開示されている。しかし、脊椎関節症（例えば、末梢脊椎関節症、軸性脊椎関節症、反応性関節炎、ライター症候群、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、潰瘍性大腸炎、クローン病、またはこれらの任意の組み合わせ）、ＳＬＥ、ＲＡ、またはこれらの任意の組み合わせなどの異常な免疫応答に罹患している患者を処置するために有用な安定で生物学的に利用可能な薬学的組成物、およびこれを投与する方法についての必要性が依然として存在する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】国際公開第２００５／０９５４００号
【特許文献２】国際公開第２００７／０８４５５７号
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Ｓｔｕｍｐ  Ｋ．Ｌ．，ｅｔ  ａｌ．，Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｒｅｓ．Ｔｈｅｒ．（２０１１）１３：Ｒ６８
【非特許文献２】Ｆｒｉｄｍａｎ  Ｊ．Ｓ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．（２０１０）１８４：５２９８−５３０７
【非特許文献３】Ｗｅｓｔ  Ｋ．，Ｃｕｒｒ．Ｏｐ．Ｉｎｖｅｓｔｉｇ．Ｄｒｕｇｓ（２００９）１０：４９１−５０４
【非特許文献４】Ｋｒｅｍｅｒ  Ｊ．Ｍ．ｅｔ  ａｌ．，Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｒｈｅｕｍａｔｉｓｍ（２００９）６０（７）：１８９５−１９０５
【非特許文献５】Ｘｉｏｎｇ，Ｗ．ｅｔ  ａｌ．，Ｔｈｅｒ  Ａｄｖ  Ｍｕｓｃｕｌｏｓｋｅｌｅｔ  Ｄｉｓ．（２０１１）３（５）：２５５−２６６
【非特許文献６】Ｐａｎｅｓ，Ｊ．ｅｔ  ａｌ．１９ｔｈ  Ａｎｎ．Ｅｕｒ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ  Ｗｅｅｋ（Ｏｃｔ  ２２−２６，２０１１）Ｓｔｏｃｋｈｏｌｍ，ＳＥ，Ｐ１４５６
【非特許文献７】Ｄｒｕｇｓ  ｉｎ  Ｒ  ＆  Ｄ“Ｔｏｆａｃｉｔｉｎｉｂ”（２０１０）１０（４）：２７１−８４。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
発明の要旨
一般的に、本発明は、式Ｉの化合物、または式Ｉの化合物および化学療法剤（例えば、メトトレキサート）の組み合わせを用いて、ＳＬＥ、ＲＡ、脊椎関節症、またはこれらの任意の組み合わせから選択される疾患または障害を処置するかまたはその重症度を軽減するための薬学的組成物および方法に関する。
【０００８】
本発明の１つの局面は、化学療法剤および式Ｉ
【化１】
2014532765.tif 000003
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を、投与の必要がある患者に投与する工程を包含する、脊椎関節症（例えば、末梢脊椎関節症、軸性脊椎関節症、反応性関節炎、ライター症候群、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、潰瘍性大腸炎、クローン病、またはこれらの任意の組み合わせ）、関節リウマチ（ＲＡ）、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、またはこれらの任意の組み合わせから選択される疾患を処置するかまたはその重症度を軽減するための方法を提供し、ここで：
Ｘ１はＮまたはＣＲ４であり；
Ｒ２はＨまたはハロであり；
Ｒ３はＨまたはハロであり；
Ｒ４はＨまたはハロであり；
Ｒ１は
【化２】
2014532765.tif 000004
であり；
Ｒ”はＨまたは非置換Ｃ１−２脂肪族であり；
Ｒ８は非置換Ｃ１−４脂肪族であり；
Ｒ９は非置換Ｃ１−４脂肪族であり；
Ｒ７は３個までのＦの存在で必要に応じて置換されたＣ１−３脂肪族でかつ；および
Ｒ１４はＨまたは非置換Ｃ１−２アルキルである。
【０００９】
ある実施形態において、化学療法剤には、メトトレキサート、アザチオプリン（例えば、イムラン（Ｉｍｕｒａｎ））、シクロスポリン、シクロホスファミド（例えば、シトキサン（Ｃｙｔｏｘａｎ））、６−メルカプトプリン、またはこれらの任意の組み合わせが含まれる。そして、いくつかの例において、化学療法剤には注射用製剤または経口製剤が含まれる。
他の実施形態において、患者には１ヶ月あたり約５ｍｇ〜約１００ｍｇの化学療法剤が投与される。
【００１０】
ある実施形態において、式Ｉの化合物について、Ｒ２はＨまたはＦである。
ある実施形態において、Ｒ３はＨまたはＣｌである。
【００１１】
ある実施形態において、Ｒ８およびＲ９の各々は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、またはｔｅｒｔ−ブチルから独立して選択される。例えば、Ｒ８およびＲ９の各々はメチルまたはエチルから独立して選択される。
【００１２】
ある実施形態において、Ｒ１４はＨまたはメチルである。
【００１３】
ある実施形態において、Ｒ７は非置換Ｃ１−３脂肪族である。
【００１４】
ある実施形態において、Ｒ７は１〜３個のＦの存在で置換されたＣ１−３脂肪族である。
【００１５】
ある実施形態において、Ｒ７は−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、または−ＣＨＣＨ３ＣＨ３から選択される基である。
【００１６】
そして、他の実施形態において、式Ｉの化合物は、以下に提供される表１における化合物から選択される。
【００１７】
ある実施形態において、式Ｉの化合物は、１日あたり少なくとも１回（例えば、１日あたり１〜４回）投与される。他の実施形態において、式Ｉの化合物は１日あたり少なくとも２回投与される。
【００１８】
ある実施形態において、式Ｉの化合物は患者に経口投与される。
【００１９】
ある実施形態において、少なくとも約２５ｍｇの式Ｉの化合物が、１日あたり１回、患者に投与される。ある実施形態において、少なくとも約５０ｍｇの式Ｉの化合物が、１日あたり１回、患者に投与される。ある実施形態において、少なくとも約１００ｍｇの式Ｉの化合物が、１日あたり１回、患者に投与される。例えば、少なくとも約１５０ｍｇの式Ｉの化合物が、１日あたり１回、患者に投与される。他の例において、少なくとも約２００ｍｇの式Ｉの化合物が、１日あたり１回、患者に投与される。
【００２０】
他の実施形態において、少なくとも約２５ｍｇの式Ｉの化合物が、１日あたり２回、患者に投与される。他の実施形態において、少なくとも約５０ｍｇの式Ｉの化合物が、１日あたり２回、患者に投与される。他の実施形態において、少なくとも約１００ｍｇの式Ｉの化合物が、１日あたり２回、患者に投与される。
【００２１】
本発明の別の局面は、式Ｉ
【化３】
2014532765.tif 000005
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を、投与の必要がある患者に投与する工程を包含する、全身性エリテマトーデス、潰瘍性大腸炎、クローン病、強直性脊椎炎、末梢脊椎関節症（ｓｐｏｎｄｙｌｏａｔｈｒｏｐａｔｈｙ）、軸性脊椎関節症（ｓｐｏｎｄｙｌｏａｔｈｒｏｐａｔｈｙ）、反応性関節炎、ライター症候群、乾癬性関節炎、またはこれらの任意の組み合わせから選択される疾患を処置するかまたはその重症度を軽減する方法を提供し、ここで：
Ｘ１はＮまたはＣＲ４であり；
Ｒ２はＨまたはハロであり；
Ｒ３はＨまたはハロであり；
Ｒ４はＨまたはハロであり；
Ｒ１は
【化４】
2014532765.tif 000006
であり；
Ｒ”はＨまたは非置換Ｃ１−２脂肪族であり；
Ｒ８は非置換Ｃ１−４脂肪族であり；
Ｒ９は非置換Ｃ１−４脂肪族であり；
Ｒ７は３個までのＦの存在で必要に応じて置換されたＣ１−３脂肪族であり；かつ
Ｒ１４はＨまたは非置換Ｃ１−２アルキルである。
【００２２】
ある実施形態は、１種または複数種のＤＭＡＲＤ（例えば、アダリムマブ、レフルノミド、スルファサラジン、インフリキシマブ、ミノサイクリン、リツキシマブ、ゴリムマブ、またはこれらの任意の組み合わせ）を患者に投与する工程をさらに包含する。
【００２３】
ある実施形態は、化学療法剤を患者に投与する工程をさらに包含する。そして、ある例において、化学療法剤には、メトトレキサート、アザチオプリン（例えば、イムラン）、シクロスポリン、シクロホスファミド（例えば、シトキサン）、６−メルカプトプリン、またはこれらの任意の組み合わせが含まれる。
【００２４】
ある実施形態において、化学療法剤には注射用製剤または経口製剤が含まれる。
【００２５】
ある実施形態において、患者には１ヶ月あたり約５ｍｇ〜約１００ｍｇの化学療法剤が投与される。
【００２６】
ある実施形態において、式Ｉの化合物について、Ｒ２はＨまたはＦである。
【００２７】
ある実施形態において、Ｒ３はＨまたはＣｌである。
【００２８】
ある実施形態において、Ｒ８およびＲ９の各々は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、またはｔｅｒｔ−ブチルから独立して選択される。例えば、Ｒ８およびＲ９の各々は、メチルまたはエチルから独立して選択される。
【００２９】
ある実施形態において、Ｒ１４はＨまたはメチルである。
【００３０】
ある実施形態において、Ｒ７は非置換Ｃ１−３脂肪族である。
【００３１】
ある実施形態において、Ｒ７は１〜３個のＦの存在で置換されたＣ１−３脂肪族である。
【００３２】
ある実施形態において、Ｒ７は−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、または−ＣＨＣＨ３ＣＨ３から選択される基である。
【００３３】
ある実施形態において、式Ｉの化合物は、表１における化合物から選択される。
【００３４】
ある実施形態において、式Ｉの化合物は、１日あたり少なくとも１回（例えば、１日あたり１〜４回）投与される。例えば、式Ｉの化合物は１日あたり少なくとも２回投与される。
【００３５】
ある実施形態において、式Ｉの化合物は、投与の必要がある患者に経口投与される。
【００３６】
ある実施形態において、少なくとも約５０ｍｇの式Ｉの化合物が、１日あたり１回、患者に投与される。
【００３７】
ある実施形態において、少なくとも約７５ｍｇの式Ｉの化合物が、１日あたり１回、患者に投与される。
【００３８】
ある実施形態において、少なくとも約１００ｍｇの式Ｉの化合物が、１日あたり１回、患者に投与される。
【００３９】
ある実施形態において、少なくとも約１５０ｍｇの式Ｉの化合物が、１日あたり１回、患者に投与される。
【００４０】
ある実施形態において、少なくとも約２００ｍｇの式Ｉの化合物が、１日あたり１回、患者に投与される。
【００４１】
ある実施形態において、少なくとも約１００ｍｇの式Ｉの化合物が、１日あたり２回、患者に投与される。
【００４２】
本発明の別の局面は、化学療法剤および式Ｉ
【化５】
2014532765.tif 000007
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を含む薬学的組成物を、投与の必要がある患者に投与する工程を包含する、脊椎関節症（例えば、末梢脊椎関節症、軸性脊椎関節症、反応性関節炎、ライター症候群、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、潰瘍性大腸炎、クローン病、またはこれらの任意の組み合わせ）、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ（ＲＡ）、またはこれらの任意の組み合わせから選択される疾患を処置するかまたはその重症度を軽減するための方法を提供し、ここで：
Ｘ１はＮまたはＣＲ４であり；
Ｒ２はＨまたはハロであり；
Ｒ３はＨまたはハロであり；
Ｒ４はＨまたはハロであり；
Ｒ１は
【化６】
2014532765.tif 000008
であり；
Ｒ”はＨまたは非置換Ｃ１−２脂肪族であり；
Ｒ８は非置換Ｃ１−４脂肪族であり；
Ｒ９は非置換Ｃ１−４脂肪族であり；
Ｒ７は３個までのＦの存在で必要に応じて置換されたＣ１−３脂肪族であり；かつ
Ｒ１４はＨまたは非置換Ｃ１−２アルキルである。
【００４３】
ある実施形態において、化学療法剤には、メトトレキサート、アザチオプリン（例えば、イムラン）、シクロスポリン、シクロホスファミド（例えば、シトキサン）、６−メルカプトプリン、またはこれらの任意の組み合わせが含まれる。
【００４４】
ある実施形態において、化学療法剤には注射用製剤または経口製剤が含まれる。
【００４５】
ある実施形態において、患者には１ヶ月あたり約５ｍｇ〜約１００ｍｇの化学療法剤が投与される。
【００４６】
ある実施形態において、式Ｉの化合物について、Ｒ２はＨまたはＦである。
【００４７】
ある実施形態において、Ｒ３はＨまたはＣｌである。
【００４８】
ある実施形態において、Ｒ８およびＲ９の各々は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、またはｔｅｒｔ−ブチルから独立して選択される。例えば、Ｒ８およびＲ９の各々は、メチルまたはエチルから独立して選択される。
【００４９】
ある実施形態において、Ｒ１４はＨまたはメチルである。
【００５０】
ある実施形態において、Ｒ７は非置換Ｃ１−３脂肪族である。
【００５１】
ある実施形態において、Ｒ７は１〜３個のＦの存在で置換されたＣ１−３脂肪族である。
【００５２】
ある実施形態において、Ｒ７は−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、または−ＣＨＣＨ３ＣＨ３から選択される基である。
【００５３】
ある実施形態において、式Ｉの化合物は、表１における化合物から選択される。
【００５４】
ある実施形態において、薬学的組成物はさらに錠剤を含む。そして、いくつかのこれらの実施形態において、錠剤は、希釈剤、結合剤、流動促進剤、崩壊剤、界面活性剤、滑沢剤またはこれらの任意の組み合わせをさらに含む。
【００５５】
ある実施形態において、錠剤は、１日あたり少なくとも１回（例えば、１日あたり１〜４回）投与される。
【００５６】
ある実施形態において、錠剤は、少なくとも約１０ｍｇ（例えば、約２５ｍｇ〜約２５０ｍｇ）の式Ｉの化合物を含む。
【００５７】
ある実施形態において、錠剤は、約１５ｍｇ〜約１００ｍｇの式Ｉの化合物を含む。
【００５８】
ある実施形態において、錠剤は、１日あたり少なくとも２回投与される。
【００５９】
ある実施形態は、薬学的組成物を含む少なくとも１つの錠剤を１日あたり１回投与する工程をさらに包含する。
【００６０】
ある実施形態は、薬学的組成物を含む少なくとも１つの錠剤を１日あたり２回投与する工程をさらに包含する。
【００６１】
ある実施形態において、各錠剤は、約５ｍｇ〜約１００ｍｇの式Ｉの化合物をさらに含む。
【００６２】
本発明の別の局面は、式Ｉ
【化７】
2014532765.tif 000009
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を、投与の必要がある患者に投与する工程を包含する、脊椎関節症（例えば、末梢脊椎関節症、軸性脊椎関節症、反応性関節炎、ライター症候群、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、潰瘍性大腸炎、クローン病、またはこれらの任意の組み合わせ）、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ（ＲＡ）、またはこれらの任意の組み合わせから選択される疾患を処置するかまたはその重症度を軽減するための方法を提供し、ここで：
Ｘ１はＮまたはＣＲ４であり；
Ｒ２はＨまたはハロであり；
Ｒ３はＨまたはハロであり；
Ｒ４はＨまたはハロであり；
Ｒ１は
【化８】
2014532765.tif 000010
であり；
Ｒ”はＨまたは非置換Ｃ１−２脂肪族であり；
Ｒ８は非置換Ｃ１−４脂肪族であり；
Ｒ９は非置換Ｃ１−４脂肪族であり；
Ｒ７は３個までのＦの存在で必要に応じて置換されたＣ１−３脂肪族であり；かつ
Ｒ１４はＨまたは非置換Ｃ１−２アルキルであり、
ここで：
少なくとも約１００ｍｇの式Ｉの化合物が、１日あたり少なくとも１回（例えば、１日あたり１〜４回）、患者に投与される。
【００６３】
ある実施形態において、約１００ｍｇの式Ｉの化合物が、１日あたり１回、患者に投与される。
【００６４】
ある実施形態において、約１５０ｍｇの式Ｉの化合物が、１日あたり１回、患者に投与される。
【００６５】
ある実施形態において、約２００ｍｇの式Ｉの化合物が、１日あたり１回、患者に投与される。
【００６６】
ある実施形態において、約１００ｍｇの式Ｉの化合物が、１日あたり２回、患者に投与される。
【００６７】
ある実施形態は、患者に化学療法剤を投与する工程をさらに包含する。
【００６８】
ある実施形態において、式Ｉの化合物について、Ｒ２はＨまたはＦである。
【００６９】
ある実施形態において、Ｒ３はＨまたはＣｌである。
【００７０】
ある実施形態において、Ｒ８およびＲ９の各々は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、またはｔｅｒｔ−ブチルから独立して選択される。例えば、Ｒ８およびＲ９の各々は、メチルまたはエチルから独立して選択される。
【００７１】
ある実施形態において、Ｒ１４はＨまたはメチルである。
【００７２】
ある実施形態において、Ｒ７は非置換Ｃ１−３脂肪族である。
【００７３】
ある実施形態において、Ｒ７は１〜３個のＦの存在で置換されたＣ１−３脂肪族である。
【００７４】
ある実施形態において、Ｒ７は−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、または−ＣＨＣＨ３ＣＨ３から選択される基である。
【００７５】
ある実施形態において、式Ｉの化合物は、表１における化合物から選択される。
【００７６】
本発明の別の局面は、
ａ．式Ｉ
【化９】
2014532765.tif 000011
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって、ここで：
Ｘ１はＮまたはＣＲ４であり；
Ｒ２はＨまたはハロであり；
Ｒ４はＨまたはハロであり；
Ｒ１は
【化１０】
2014532765.tif 000012
であり；
Ｒ”はＨまたは非置換Ｃ１−２脂肪族であり；
Ｒ８は非置換Ｃ１−４脂肪族であり；
Ｒ９は非置換Ｃ１−４脂肪族であり；
Ｒ７は３個までのＦの存在で必要に応じて置換されたＣ１−３脂肪族であり；かつ
Ｒ１４はＨまたは非置換Ｃ１−２アルキルである、
化合物またはその薬学的に受容可能な塩、ならびに
希釈剤、崩壊剤、湿潤剤、結合剤、流動促進剤、滑沢剤、またはこれらの任意の組み合わせを含む１種または複数種の賦形剤
を含む薬学的組成物を提供し、
ここで、式Ｉの化合物は、組成物の重量の約２５ｗｔ％〜約６０ｗｔ％の濃度を有し、１種または複数種の賦形剤の全体の濃度は、組成物の重量の約４０ｗｔ％〜約７５ｗｔ％である。
【００７７】
ある実施形態において、Ｘ１はＮ、ＣＨ、またはＣＦである。
【００７８】
ある実施形態において、Ｒ”はＨまたはメチルである。
【００７９】
ある実施形態において、Ｒ２はＨまたはＦである。
【００８０】
ある実施形態において、Ｒ８およびＲ９の各々は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、またはｔｅｒｔ−ブチルから独立して選択される。例えば、Ｒ８およびＲ９の各々は、メチルまたはエチルから独立して選択される。
【００８１】
ある実施形態において、Ｒ１４はＨまたはメチルである。
【００８２】
ある実施形態において、Ｒ７は非置換Ｃ１−３脂肪族である。
【００８３】
ある実施形態において、Ｒ７は１〜３個のＦの存在で置換されたＣ１−３脂肪族である。
【００８４】
ある実施形態において、Ｒ７は−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、または−ＣＨＣＨ３ＣＨ３から選択される基である。
【００８５】
ある実施形態において、式Ｉの化合物は、表１における化合物から選択される。
【００８６】
ある実施形態において、薬学的組成物は希釈剤をさらに含み、そしてこの希釈剤には、ラクトース、ソルビトール、セルロース、リン酸カルシウム、デンプン、糖、またはこれらの任意の組み合わせが含まれる。例えば、希釈剤はラクトースを含み、そして組成物の重量の約１０ｗｔ％以上の濃度を有する。
【００８７】
ある実施形態において、薬学的組成物はさらに崩壊剤を含み、この崩壊剤には、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、またはこれらの任意の組み合わせが含まれる。例えば、崩壊剤はクロスカルメロースナトリウムを含み、そして組成物の重量の約１０ｗｔ％以下の濃度を有する。
【００８８】
ある実施形態において、薬学的組成物はさらに湿潤剤を含み、この湿潤剤には、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリルフマル酸ナトリウム、ポリオキシエチレン２０ソルビタンモノオレエート、またはこれらの任意の組み合わせが含まれる。例えば、湿潤剤はラウリル硫酸ナトリウムを含み、そして組成物の重量の約１０ｗｔ％以下の濃度を有する。
【００８９】
ある実施形態において、薬学的組成物はさらに結合剤を含み、この結合剤には、微結晶セルロース、第二リン酸カルシウム、スクロース、トウモロコシデンプン、変性セルロース、またはこれらの任意の組み合わせが含まれる。例えば、結合剤は微結晶セルロースを含み、そして組成物の重量の少なくとも約１ｗｔ％の濃度を有する。
【００９０】
ある実施形態において、薬学的組成物はさらに流動促進剤を含み、この流動促進剤には、コロイド状二酸化ケイ素、タルク、またはこれらの任意の組み合わせが含まれる。例えば、流動促進剤はコロイド状二酸化ケイ素を含み、そして組成物の重量の約２ｗｔ％以下の濃度を有する。
【００９１】
ある実施形態において、薬学的組成物はさらに滑沢剤を含み、この滑沢剤には、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、硬化油、ステアリルフマル酸ナトリウム、またはこれらの任意の組み合わせが含まれる。例えば、滑沢剤はステアリン酸マグネシウムを含み、そして組成物の重量の約２ｗｔ％未満の濃度を有する。
【００９２】
ある実施形態において、薬学的組成物は組成物の重量の約２５ｗｔ％〜約３５ｗｔ％の式Ｉの化合物をさらに含む。例えば、この組成物は、組成物の重量の約４５ｗｔ％〜約５５ｗｔ％の式Ｉの化合物を含む。
【００９３】
ある実施形態において、薬学的組成物は錠剤を含む。
【図面の簡単な説明】
【００９４】
以下の図面は例示のために提供され、特許請求される本発明の範囲を限定することを意図しない。
【００９５】
【図１Ａ】図１Ａ−１Ｅは、実施例８に記載されたマウスの対照群および試験群についての時間の関数としての体重減少のプロットである。
【図１Ｂ】図１Ａ−１Ｅは、実施例８に記載されたマウスの対照群および試験群についての時間の関数としての体重減少のプロットである。
【図１Ｃ】図１Ａ−１Ｅは、実施例８に記載されたマウスの対照群および試験群についての時間の関数としての体重減少のプロットである。
【図１Ｄ】図１Ａ−１Ｅは、実施例８に記載されたマウスの対照群および試験群についての時間の関数としての体重減少のプロットである。
【図１Ｅ】図１Ａ−１Ｅは、実施例８に記載されたマウスの対照群および試験群についての時間の関数としての体重減少のプロットである。
【００９６】
【図２】図２は、実施例８に記載された試験マウスの群についての結腸の長さを示す棒グラフである。
【００９７】
【図３】図３は、実施例８に記載された試験マウスの群についての結腸の重量を示す棒グラフである。
【００９８】
【図４】図４は、実施例８に記載された試験マウスの群についての結腸の長さの、単位あたりの結腸の重量を示す棒グラフである。
【００９９】
【図５】図５Ａ−５Ｅは、実施例８に記載された試験マウスの群の各々の代表的なマウスについての結腸の断面の写真である。
【０１００】
【図６】図６は、実施例８に記載された試験マウスの群についての組織学スコアを示す棒グラフである。
【０１０１】
【図７】図７は、実施例８に記載された試験マウスの３つの群の個別のパラメーターについてのスコアを示す棒グラフである。
【０１０２】
【図８】図８は、実施例８に記載された試験マウスの群の結腸組織におけるＩＦＮ−γの濃度を示す棒グラフである。
【０１０３】
【図９】図９は、実施例８に記載された試験マウスの群の結腸組織におけるＩＬ−１７の濃度を示す棒グラフである。
【０１０４】
【図１０】図１０は、実施例８に記載された試験マウスの群の結腸組織におけるＩＬ−８の濃度を示す棒グラフである。
【０１０５】
【図１１】図１１は、実施例８に記載された試験マウスの群の結腸組織におけるＭＣＰ−１の濃度を示す棒グラフである。
【０１０６】
【図１２】図１２は、実施例８に記載された試験マウスの群の結腸組織におけるＩＬ−１βの濃度を示す棒グラフである。
【０１０７】
【図１３】図１３は、実施例８に記載された試験マウスの群の結腸組織におけるＩＬ−６の濃度を示す棒グラフである。
【０１０８】
【図１４】図１４は、実施例８に記載された試験マウスの群の結腸組織におけるＴＮＦ−ａの濃度を示す棒グラフである。
【０１０９】
【図１５】図１５は、実施例８に記載された試験マウスの群の結腸組織におけるＩＬ−１２ｐ４０の濃度を示す棒グラフである。
【０１１０】
【図１６】図１６は、実施例８に記載された試験マウスの群の結腸組織におけるＩＬ−１０の濃度を示す棒グラフである。
【０１１１】
【図１７】図１７は、実施例８に記載された試験マウスの群の結腸組織におけるＩＬ−１３の濃度を示す棒グラフである。
【０１１２】
【図１８】図１８は、実施例８に記載された試験マウスの群における脾性ＣＤ４＋αβ−ＴＣＲ＋細胞の頻度のプロットである。
【発明を実施するための形態】
【０１１３】
詳細な説明
本発明は、式Ｉの化合物の投与を包含する、脊椎関節症（例えば、末梢脊椎関節症、軸性脊椎関節症、反応性関節炎、ライター症候群、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、潰瘍性大腸炎、クローン病、またはこれらの任意の組み合わせ）、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ（ＲＡ）、またはこれらの任意の組み合わせから選択される疾患または障害を処置するかまたはその重症度を軽減する方法を提供する。
【０１１４】
Ｉ．定義
【０１１５】
本明細書で使用される場合、「活性な薬学的成分」または「ＡＰＩ」という用語は、生物学的に活性な化合物をいう。例示的なＡＰＩには、式Ｉ
【化１１】
2014532765.tif 000013
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩などのプロテインキナーゼ阻害剤（例えば、ＪＡＫ阻害剤）が含まれ、ここで：
Ｘ１はＮまたはＣＲ４であり；
Ｒ２はＨまたはハロであり；
Ｒ３はＨまたはハロであり；
Ｒ４はＨまたはハロであり；
Ｒ１は
【化１２】
2014532765.tif 000014
であり；
Ｒ”はＨまたは非置換Ｃ１−２脂肪族であり；
Ｒ８は非置換Ｃ１−４脂肪族であり；
Ｒ９は非置換Ｃ１−４脂肪族であり；
Ｒ７は３個までのＦの存在で必要に応じて置換されたＣ１−３脂肪族であり；かつ
Ｒ１４はＨまたは非置換Ｃ１−２アルキルである。
【０１１６】
本明細書で使用される場合、「プロテインキナーゼ阻害剤」とは、１種または複数種のプロテインキナーゼの作用を遮断することによって特徴付けられる生物学的活性を示す化合物をいう。
【０１１７】
本明細書で使用される場合、「脊椎関節症」とは、脊椎関節炎を含む脊柱の任意の関節疾患をいう。脊椎関節症の例には、反応性関節炎、ライター症候群、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、潰瘍性大腸炎、クローン病、およびこれらの任意の組み合わせが挙げられる。
【０１１８】
本明細書で使用される場合、「賦形剤」は薬学的組成物中の不活性成分である。賦形剤の例には、充填剤または希釈剤、湿潤剤（例えば、界面活性剤）、結合剤、流動促進剤、滑沢剤、崩壊剤などが挙げられる。
【０１１９】
本明細書で使用される場合、「崩壊剤」は、薬学的組成物を水和させそして錠剤の分散を補助する賦形剤である。崩壊剤の例には、クロスカルメロースナトリウムおよび／またはデンプングリコール酸ナトリウムが挙げられる。
【０１２０】
本明細書で使用される場合、「希釈剤」または「充填剤」は、薬学的組成物にかさ高さを付与する賦形剤である。充填剤の例には、ラクトース、ソルビトール、セルロース、リン酸カルシウム、デンプン、糖類（例えば、マンニトール、スクロースなど）またはこれらの任意の組み合わせが挙げられる。
【０１２１】
本明細書で使用される場合、「湿潤剤」または「界面活性剤」は薬学的組成物に溶解性および／または湿潤性の増強を付与する賦形剤である。湿潤剤の例には、ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）、ステアリルフマル酸ナトリウム（ＳＳＦ）、ポリオキシエチレン２０ソルビタンモノオレエート（例えば、Ｔｗｅｅｎ（商標））、またはこれらの任意の組み合わせが挙げられる。
【０１２２】
本明細書で使用される場合、「結合剤」は、薬学的組成物に凝集力または引張強度（例えば、硬度）の増強を付与する賦形剤である。結合剤の例には、第二リン酸カルシウム、スクロース、トウモロコシ（ｃｏｒｎ）（トウモロコシ（ｍａｉｚｅ））デンプン、微結晶セルロース、および変性セルロース（例えば、ヒドロキシメチルセルロース）が挙げられる。
【０１２３】
本明細書で使用される場合、「流動促進剤」は、薬学的組成物に流動性の増強を付与する賦形剤である。流動促進剤の例には、コロイド状シリカおよび／またはタルクが挙げられる。
【０１２４】
本明細書で使用される場合、「着色剤」は、所望の色を薬学的組成物に付与する賦形剤である。着色剤の例には、ＦＤ＆Ｃブルー＃１アルミニウムレーキ、ＦＤ＆Ｃブルー＃２、他のＦＤ＆Ｃブルーカラー、二酸化チタン、酸化鉄などの市販の色素、および／またはこれらの組み合わせが挙げられる。他の着色剤には、ＦＤ＆Ｃグリーン＃３などの市販の色素が挙げられる。
【０１２５】
本明細書で使用される場合、「滑沢剤」は、錠剤にプレスされる薬学的組成物に加えられる賦形剤である。滑沢剤は、顆粒の錠剤への圧縮、およびダイプレス（ｄｉｅ  ｐｒｅｓｓ）からの薬学的組成物の錠剤の放出を補助する。滑沢剤の例には、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸（ステアリン）、硬化油、ステアリルフマル酸ナトリウム、またはこれらの任意の組み合わせが挙げられる。
【０１２６】
本明細書で使用される場合、「フライアビリティー」とは、外部圧力にも関わらず、インタクトなままでありかつその形態を留める錠剤の特性をいう。フライアビリティーは、方程式１：
【数１】
2014532765.tif 000015
に提示される数学的表現を使用して定量化でき、ここで、Ｗ０はもともとの錠剤の重量、Ｗｆは、フライアビレーターを通した後の錠剤の最終重量である。
【０１２７】
フライアビリティーは、１００回転で実験用錠剤を回転させる標準ＵＳＰ試験機器を使用して測定される。本発明のある錠剤は、約１％未満（例えば、約０．７５％未満、約０．５０％未満、または約０．３０％未満）のフライアビリティーを有する。
【０１２８】
本明細書で使用される場合、「ＤＭＡＲＤ」とは疾患修飾性抗リウマチ薬をいう。ＤＭＡＲＤの例には、アダリムマブ、レフルノミド、スルファサラジン、インフリキシマブ、ミノサイクリン、リツキシマブ、ゴリムマブ、またはこれらの任意の組み合わせが挙げられる。
【０１２９】
ＩＩ．方法
【０１３０】
本発明の１つの局面は、化学療法剤および式Ｉ
【化１３】
2014532765.tif 000016
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を、投与の必要がある患者に投与する工程を包含する、脊椎関節症（例えば、末梢脊椎関節症、軸性脊椎関節症、反応性関節炎、ライター症候群、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、潰瘍性大腸炎、クローン病、またはこれらの任意の組み合わせ）、関節リウマチ（ＲＡ）、全身性エリテマトーデス、またはこれらの任意の組み合わせから選択される疾患を処置するかまたはその重症度を軽減するための方法を提供し、ここで：
Ｘ１はＮまたはＣＲ４であり；
Ｒ２はＨまたはハロであり；
Ｒ３はＨまたはハロであり；
Ｒ４はＨまたはハロであり；
Ｒ１は
【化１４】
2014532765.tif 000017
であり；
Ｒ”はＨまたは非置換Ｃ１−２脂肪族であり；
Ｒ８は非置換Ｃ１−４脂肪族であり；
Ｒ９は非置換Ｃ１−４脂肪族であり；
Ｒ７は３個までのＦの存在で必要に応じて置換されたＣ１−３脂肪族であり；かつ
Ｒ１４はＨまたは非置換Ｃ１−２アルキルである。
【０１３１】
ある実施形態において、化学療法剤には、メトトレキサート、アザチオプリン（例えば、イムラン）、シクロスポリン、シクロホスファミド（例えば、シトキサン）、６−メルカプトプリン、またはこれらの任意の組み合わせが含まれる。そして、ある例において、化学療法剤には、注射用製剤または経口製剤が含まれる。例えば、化学療法剤には、メトトレキサートの注射用製剤または経口製剤が含まれる。
【０１３２】
他の実施形態において、患者には、１ヶ月あたり約５ｍｇ〜約１００ｍｇの化学療法剤（例えば、メトトレキサート）が投与される。化学療法剤は、１ヶ月あたり１回、または１ヶ月あたり１回より多く（例えば、１ヶ月あたり２回、１ヶ月あたり３回、または１ヶ月あたり４回）投与されてもよい。
【０１３３】
ある実施形態において、式Ｉの化合物について、Ｒ２はＨまたはＦである。
【０１３４】
ある実施形態において、Ｒ３はＨまたはＣｌである。
【０１３５】
ある実施形態において、Ｒ８およびＲ９の各々は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、またはｔｅｒｔ−ブチルから独立して選択される。例えば、Ｒ８およびＲ９の各々はメチルまたはエチルから独立して選択される。
【０１３６】
ある実施形態において、Ｒ１４はＨまたはメチルである。
【０１３７】
ある実施形態において、Ｒ７は非置換Ｃ１−３脂肪族である。
【０１３８】
ある実施形態において、Ｒ７は１〜３個のＦの存在で置換されたＣ１−３脂肪族である。
【０１３９】
ある実施形態において、Ｒ７は−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、または−ＣＨＣＨ３ＣＨ３から選択される基である。
【０１４０】
ある実施形態において、式Ｉの化合物は表１から選択される：
表１：
【表１−１】
2014532765.tif 000018
【表１−２】
2014532765.tif 000019
【０１４１】
ある実施形態において、式Ｉの化合物は１日あたり少なくとも１回投与される（例えば、ｑ．ｄ．またはｂ．ｉ．ｄ．投与）。他の実施形態において、式Ｉの化合物は、１日あたり少なくとも２回投与される（例えば、ｂ．ｉ．ｄ．投与）。
【０１４２】
ある実施形態において、式Ｉの化合物は患者に経口投与される。
【０１４３】
ある実施形態において、少なくとも約２０ｍｇ（例えば、少なくとも約２５ｍｇ、少なくとも約５０ｍｇ、少なくとも約７５ｍｇ、または少なくとも約１００ｍｇ）の式Ｉの化合物が１日あたり１回患者に投与される。例えば、少なくとも約１５０ｍｇの式Ｉの化合物が１日あたり１回患者に投与される。他の例において、少なくとも約２００ｍｇの式Ｉの化合物が１日あたり１回患者に投与される。
【０１４４】
他の実施形態において、少なくとも約２０ｍｇ（例えば、少なくとも約２５ｍｇ、少なくとも約５０ｍｇ、少なくとも約７５ｍｇ、または少なくとも約１００ｍｇ）の式Ｉの化合物が、１日あたり２回患者に投与される。
【０１４５】
本発明の別の局面は、式Ｉ
【化１５】
2014532765.tif 000020
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を、投与の必要がある患者に投与する工程を包含する、全身性エリテマトーデス、末梢脊椎関節症、軸性脊椎関節症、潰瘍性大腸炎、クローン病、強直性脊椎炎、反応性関節炎、ライター症候群、乾癬性関節炎、またはこれらの任意の組み合わせから選択される疾患を処置するかまたはその重症度を軽減する方法を提供し、ここで：
Ｘ１はＮまたはＣＲ４であり；
Ｒ２はＨまたはハロであり；
Ｒ３はＨまたはハロであり；
Ｒ４はＨまたはハロであり；
Ｒ１は
【化１６】
2014532765.tif 000021
であり；
Ｒ”はＨまたは非置換Ｃ１−２脂肪族であり；
Ｒ８は非置換Ｃ１−４脂肪族であり；
Ｒ９は非置換Ｃ１−４脂肪族であり；
Ｒ７は３個までのＦの存在で必要に応じて置換されたＣ１−３脂肪族であり；かつ
Ｒ１４はＨまたは非置換Ｃ１−２アルキルである。
【０１４６】
ある実施形態は、１種または複数種のＤＭＡＲＤ（例えば、アダリムマブ、レフルノミド、スルファサラジン、インフリキシマブ、ミノサイクリン、リツキシマブ、ゴリムマブ、またはこれらの任意の組み合わせ）を患者に投与する工程をさらに包含する。
【０１４７】
ある実施形態は、化学療法剤を患者に投与する工程をさらに包含する。そして、ある例において、化学療法剤には、メトトレキサート、アザチオプリン（例えば、イムラン）、シクロスポリン、シクロホスファミド（例えば、シトキサン）、６−メルカプトプリン、またはこれらの任意の組み合わせが含まれる。
【０１４８】
ある実施形態において、化学療法剤（例えば、メトトレキサート）には注射用製剤または経口製剤が含まれる。
【０１４９】
ある実施形態において、患者には、１ヶ月あたり約５ｍｇ〜約１００ｍｇの化学療法剤が投与される。
【０１５０】
ある実施形態において、式Ｉの化合物について、Ｒ２はＨまたはＦである。
【０１５１】
ある実施形態において、Ｒ３はＨまたはＣｌである。
【０１５２】
ある実施形態において、Ｒ８およびＲ９の各々は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、またはｔｅｒｔ−ブチルから独立して選択される。例えば、Ｒ８およびＲ９の各々は、メチルまたはエチルから独立して選択される。
【０１５３】
ある実施形態において、Ｒ１４はＨまたはメチルである。
【０１５４】
ある実施形態において、Ｒ７は非置換Ｃ１−３脂肪族である。
【０１５５】
ある実施形態において、Ｒ７は１〜３個のＦの存在で置換されたＣ１−３脂肪族である。
【０１５６】
ある実施形態において、Ｒ７は−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、または−ＣＨＣＨ３ＣＨ３から選択される基である。
【０１５７】
ある実施形態において、式Ｉの化合物は、表１における化合物から選択される。
【０１５８】
ある実施形態において、式Ｉの化合物は１日あたり少なくとも１回投与される。例えば、式Ｉの化合物は１日あたり少なくとも２回投与される。
【０１５９】
ある実施形態において、式Ｉの化合物は、投与の必要がある患者に経口投与される。
【０１６０】
ある実施形態において、少なくとも約２０ｍｇ（例えば、少なくとも約５０ｍｇ、少なくとも約７５ｍｇ、または少なくとも約１００ｍｇ）の式Ｉの化合物が、１日あたり１回、患者に投与される。例えば、少なくとも約１５０ｍｇの式Ｉの化合物が、１日あたり１回、患者に投与される。他の例において、少なくとも約２００ｍｇの式Ｉの化合物が、１日あたり１回、患者に投与される。
【０１６１】
他の実施形態において、少なくとも約２０ｍｇ（例えば、少なくとも約５０ｍｇ、少なくとも約７５ｍｇ、または少なくとも約１００ｍｇ）の式Ｉの化合物が、１日あたり２回、患者に投与される。
【０１６２】
本発明の別の局面は、化学療法剤および式Ｉ
【化１７】
2014532765.tif 000022
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を含む薬学的組成物を、投与の必要がある患者に投与する工程を包含する、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、末梢脊椎関節症、軸性脊椎関節症、潰瘍性大腸炎、クローン病、強直性脊椎炎、反応性関節炎、ライター症候群、乾癬性関節炎、またはこれらの任意の組み合わせから選択される疾患を処置するかまたはその重症度を軽減するための方法を提供し、ここで：
Ｘ１はＮまたはＣＲ４であり；
Ｒ２はＨまたはハロであり；
Ｒ３はＨまたはハロであり；
Ｒ４はＨまたはハロであり；
Ｒ１は
【化１８】
2014532765.tif 000023
であり；
Ｒ”はＨまたは非置換Ｃ１−２脂肪族であり；
Ｒ８は非置換Ｃ１−４脂肪族であり；
Ｒ９は非置換Ｃ１−４脂肪族であり；
Ｒ７は３個までのＦの存在で必要に応じて置換されたＣ１−３脂肪族であり；かつ
Ｒ１４はＨまたは非置換Ｃ１−２アルキルである。
【０１６３】
ある実施形態において、化学療法剤には、メトトレキサート、アザチオプリン（例えば、イムラン）、シクロスポリン、シクロホスファミド（例えば、シトキサン）、６−メルカプトプリン、またはこれらの任意の組み合わせが含まれる。
【０１６４】
ある実施形態において、化学療法剤（例えば、メトトレキサート）には注射用製剤または経口製剤が含まれる。
【０１６５】
ある実施形態において、患者には１ヶ月あたり約５ｍｇ〜約１００ｍｇの化学療法剤が投与される。
【０１６６】
ある実施形態において、式Ｉの化合物について、Ｒ２はＨまたはＦである。
【０１６７】
ある実施形態において、Ｒ３はＨまたはＣｌである。
【０１６８】
ある実施形態において、Ｒ８およびＲ９の各々は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、またはｔｅｒｔ−ブチルから独立して選択される。例えば、Ｒ８およびＲ９の各々は、メチルまたはエチルから独立して選択される。
【０１６９】
ある実施形態において、Ｒ１４はＨまたはメチルである。
【０１７０】
ある実施形態において、Ｒ７は非置換Ｃ１−３脂肪族である。
【０１７１】
ある実施形態において、Ｒ７は１〜３個のＦの存在で置換されたＣ１−３脂肪族である。
【０１７２】
ある実施形態において、Ｒ７は−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、または−ＣＨＣＨ３ＣＨ３から選択される基である。
【０１７３】
ある実施形態において、式Ｉの化合物は、表１における化合物から選択される。
【０１７４】
ある実施形態において、薬学的組成物はさらに錠剤を含む。そして、これらのある実施形態において、錠剤は、希釈剤、結合剤、流動促進剤、崩壊剤、界面活性剤、滑沢剤またはこれらの任意の組み合わせをさらに含む。
【０１７５】
ある実施形態において、錠剤は、１日あたり少なくとも１回投与される（例えば、ｑ．ｄ．またはｂ．ｉ．ｄ．投与）。
【０１７６】
ある実施形態において、錠剤は、少なくとも約１０ｍｇ（例えば、少なくとも約１５ｍｇ、少なくとも約２０ｍｇ、少なくとも約２５ｍｇ）の式Ｉの化合物を含む。
【０１７７】
ある実施形態において、錠剤は、約５ｍｇ〜約１５０ｍｇ（例えば、約１０ｍｇ〜約１００ｍｇ、約２０ｍｇ〜約７５ｍｇ、または約２５ｍｇ〜約５０ｍｇ）の式Ｉの化合物を含む。
【０１７８】
ある実施形態において、錠剤は、１日あたり少なくとも２回投与される（例えば、ｂ．ｉ．ｄ．投与）。
【０１７９】
ある実施形態は、薬学的組成物を含む少なくとも１つの錠剤を１日あたり１回投与する工程をさらに包含する。例えば、ある実施形態は、約５ｍｇ〜約１５０ｍｇ（例えば、約１０ｍｇ〜約１００ｍｇ、約２０ｍｇ〜約７５ｍｇ、または約２５ｍｇ〜約５０ｍｇ）の式Ｉの化合物を含む少なくとも１つの錠剤を１日あたり１回投与する工程をさらに包含する。
【０１８０】
ある実施形態は、薬学的組成物を含む少なくとも１つの錠剤を１日あたり２回投与する工程をさらに包含する。例えば、ある実施形態は、約５ｍｇ〜約１５０ｍｇ（例えば、約１０ｍｇ〜約１００ｍｇ、約２０ｍｇ〜約７５ｍｇ、または約２５ｍｇ〜約５０ｍｇ）の式Ｉの化合物を含む少なくとも１つの錠剤を１日あたり２回投与する工程をさらに包含する。
【０１８１】
いくつかの実施形態において、薬学的組成物は以下を含む：
ａ．式Ｉの化合物
【化１９】
2014532765.tif 000024
またはその薬学的に受容可能な塩であって、ここで：
Ｘ１はＮまたはＣＲ４であり；
Ｒ２はＨまたはハロであり；
Ｒ４はＨまたはハロであり；
Ｒ１は
【化２０】
2014532765.tif 000025
であり；
Ｒ”はＨまたは非置換Ｃ１−２脂肪族であり；
Ｒ８は非置換Ｃ１−４脂肪族であり；
Ｒ９は非置換Ｃ１−４脂肪族であり；
Ｒ７は３個までのＦの存在で必要に応じて置換されたＣ１−３脂肪族であり；かつ
Ｒ１４はＨまたは非置換Ｃ１−２アルキルである、
化合物またはその薬学的に受容可能な塩；
ｂ．希釈剤；
ｃ．崩壊剤；
ｄ．湿潤剤；
ｅ．結合剤；
ｆ．流動促進剤；ならびに
ｇ．滑沢剤。
【０１８２】
ある実施形態において、Ｘ１はＮ、ＣＨ、またはＣＦである。
【０１８３】
ある実施形態において、Ｒ”はＨまたはメチルである。
【０１８４】
ある実施形態において、Ｒ２はＨまたはＦである。
【０１８５】
ある実施形態において、Ｒ８は非置換Ｃ１−４脂肪族、例えば、直鎖または分枝鎖の非置換Ｃ１−４脂肪族である。
【０１８６】
ある実施形態において、Ｒ９は非置換Ｃ１−４脂肪族、例えば、直鎖または分枝鎖の非置換Ｃ１−４脂肪族である。
【０１８７】
ある実施形態において、Ｒ８およびＲ９の各々は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、またはｔｅｒｔ−ブチルから独立して選択され、その各々は非置換である。例えば、Ｒ８およびＲ９の各々は、メチルまたはエチルから独立して選択される。
【０１８８】
ある実施形態において、Ｒ１４はＨまたはメチルである。
【０１８９】
ある実施形態において、Ｒ７は非置換Ｃ１−３脂肪族である。例えば、Ｒ７は直鎖または分枝鎖の非置換Ｃ１−３脂肪族である。
【０１９０】
ある実施形態において、Ｒ７は１〜３個のＦの存在で置換されたＣ１−３脂肪族である。
【０１９１】
ある実施形態において、Ｒ７は−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、または−ＣＨＣＨ３ＣＨ３から選択される基である。
【０１９２】
ある実施形態において、薬学的組成物は、約２０ｍｇ〜約２５０ｍｇ（例えば、約２５ｍｇ〜約２００ｍｇ、約５０ｍｇ〜約１７５ｍｇ、または約７５ｍｇ〜約１５０ｍｇ）の式Ｉの化合物を含む。
【０１９３】
ある実施形態において、薬学的組成物は約２５ｍｇの式Ｉの化合物を含む。
【０１９４】
ある実施形態において、薬学的組成物は約５０ｍｇの式Ｉの化合物を含む。
【０１９５】
ある実施形態において、薬学的組成物は約７５ｍｇの式Ｉの化合物を含む。
【０１９６】
ある実施形態において、薬学的組成物は約１００ｍｇの式Ｉの化合物を含む。
【０１９７】
ある実施形態において、薬学的組成物は約１５０ｍｇの式Ｉの化合物を含む。
【０１９８】
ある実施形態において、薬学的組成物は表１から選択される約２５ｍｇの化合物を含む。
【０１９９】
ある実施形態において、薬学的組成物は表１から選択される約５０ｍｇの化合物を含む。
【０２００】
ある実施形態において、薬学的組成物は表１から選択される約７５ｍｇの化合物を含む。
【０２０１】
ある実施形態において、薬学的組成物は表１から選択される約１００ｍｇの化合物を含む。
【０２０２】
ある実施形態において、薬学的組成物は表１から選択される約１５０ｍｇの化合物を含む。
【０２０３】
本発明の別の局面は、式Ｉの化合物
【化２１】
2014532765.tif 000026
またはその薬学的に受容可能な塩を含む薬学的組成物を、投与の必要がある患者に投与する工程を包含する、脊椎関節症（例えば、末梢脊椎関節症、軸性脊椎関節症、反応性関節炎、ライター症候群、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、潰瘍性大腸炎、クローン病、またはこれらの任意の組み合わせ）、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ（ＲＡ）、またはこれらの任意の組み合わせから選択される疾患を処置するかまたはその重症度を軽減するための方法を提供し、ここで：
Ｘ１はＮまたはＣＲ４であり；
Ｒ２はＨまたはハロであり；
Ｒ３はＨまたはハロであり；
Ｒ４はＨまたはハロであり；
Ｒ１は
【化２２】
2014532765.tif 000027
であり；
Ｒ”はＨまたは非置換Ｃ１−２脂肪族であり；
Ｒ８は非置換Ｃ１−４脂肪族であり；
Ｒ９は非置換Ｃ１−４脂肪族であり；
Ｒ７は３個までのＦの存在で必要に応じて置換されたＣ１−３脂肪族であり；かつ
Ｒ１４はＨまたは非置換Ｃ１−２アルキルである。
【０２０４】
ある実施形態において、Ｒ２はＨまたはＦである。
【０２０５】
ある実施形態において、Ｒ３はＨまたはＣｌである。
【０２０６】
ある実施形態において、Ｒ８およびＲ９の各々は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、またはｔｅｒｔ−ブチルから独立して選択される。例えば、Ｒ８およびＲ９の各々は、メチルまたはエチルから独立して選択される。
【０２０７】
ある実施形態において、Ｒ１４はＨまたはメチルである。
【０２０８】
ある実施形態において、Ｒ７は非置換Ｃ１−３脂肪族である。
【０２０９】
ある実施形態において、Ｒ７は１〜３個のＦの存在で置換されたＣ１−３脂肪族である。
【０２１０】
ある実施形態において、Ｒ７は−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、または−ＣＨＣＨ３ＣＨ３から選択される基である。
【０２１１】
ある実施形態において、式Ｉの化合物は、表１における化合物から選択される。
【０２１２】
ある実施形態において、薬学的組成物はさらに錠剤を含む。そして、これらのある実施形態において、錠剤は、希釈剤、結合剤、流動促進剤、崩壊剤、界面活性剤、滑沢剤、またはこれらの任意の組み合わせをさらに含む。
【０２１３】
ある実施形態において、錠剤は１日あたり少なくとも１回投与される（例えば、ｑ．ｄ．またはｂ．ｉ．ｄ．投与）。
【０２１４】
ある実施形態において、錠剤は、少なくとも約１０ｍｇ（例えば、少なくとも約１５ｍｇ、少なくとも約２０ｍｇ、少なくとも約２５ｍｇ）の式Ｉの化合物を含む。
【０２１５】
ある実施形態において、錠剤は、約５ｍｇ〜約１５０ｍｇ（例えば、約１０ｍｇ〜約１００ｍｇ、約２０ｍｇ〜約７５ｍｇ、または約２５ｍｇ〜約５０ｍｇ）の式Ｉの化合物を含む。
【０２１６】
ある実施形態において、錠剤は１日あたり少なくとも２回投与される（例えば、ｂ．ｉ．ｄ．投与）。
【０２１７】
ある実施形態は、薬学的組成物を含む少なくとも１つの錠剤を１日あたり１回投与する工程をさらに包含する、例えば、ある実施形態は、約５ｍｇ〜約１５０ｍｇ（例えば、約１０ｍｇ〜約１００ｍｇ、約２０ｍｇ〜約７５ｍｇ、または約２５ｍｇ〜約５０ｍｇ）の式Ｉの化合物を含む少なくとも１つの錠剤（ｔａｂｌｅ）を１日あたり１回投与する工程をさらに包含する。
【０２１８】
ある実施形態は、薬学的組成物を含む少なくとも１つの錠剤を１日あたり２回投与する工程をさらに包含する。例えば、ある実施形態は、約５ｍｇ〜約１５０ｍｇ（例えば、約１０ｍｇ〜約１００ｍｇ、約２０ｍｇ〜約７５ｍｇ、または約２５ｍｇ〜約５０ｍｇ）の式Ｉの化合物を含む少なくとも１つの錠剤（ｔａｂｌｅ）を１日あたり２回投与する工程をさらに包含する。
【０２１９】
いくつかの実施形態において、薬学的組成物は以下を含む：
ａ．式Ｉの化合物
【化２３】
2014532765.tif 000028
またはその薬学的に受容可能な塩であって、ここで：
Ｘ１はＮまたはＣＲ４であり；
Ｒ２はＨまたはハロであり；
Ｒ４はＨまたはハロであり；
Ｒ１は
【化２４】
2014532765.tif 000029
であり；
Ｒ”はＨまたは非置換Ｃ１−２脂肪族であり；
Ｒ８は非置換Ｃ１−４脂肪族であり；
Ｒ９は非置換Ｃ１−４脂肪族であり；
Ｒ７は３個までのＦの存在で必要に応じて置換されたＣ１−３脂肪族であり；かつ
Ｒ１４はＨまたは非置換Ｃ１−２アルキルである、化合物またはその薬学的に受容可能な塩；
ｂ．希釈剤；
ｃ．崩壊剤；
ｄ．湿潤剤；
ｅ．結合剤；
ｆ．流動促進剤；
ｇ．滑沢剤。
【０２２０】
ある実施形態において、Ｘ１はＮ、ＣＨ、またはＣＦである。
【０２２１】
ある実施形態において、Ｒ”はＨまたはメチルである。
【０２２２】
ある実施形態において、Ｒ２はＨまたはＦである。
【０２２３】
ある実施形態において、Ｒ８は非置換Ｃ１−４脂肪族、例えば、直鎖または分枝鎖の非置換Ｃ１−４脂肪族である。
【０２２４】
ある実施形態において、Ｒ９は非置換Ｃ１−４脂肪族、例えば、直鎖または分枝鎖の非置換Ｃ１−４脂肪族である。
【０２２５】
ある実施形態において、Ｒ８およびＲ９の各々は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、またはｔｅｒｔ−ブチルから独立して選択され、これらの各々は非置換である。例えば、Ｒ８およびＲ９の各々は、メチルまたはエチルから独立して選択される。
【０２２６】
ある実施形態において、Ｒ１４はＨまたはメチルである。
【０２２７】
ある実施形態において、Ｒ７は非置換Ｃ１−３脂肪族である。例えば、Ｒ７は直鎖または分枝鎖の非置換Ｃ１−３脂肪族である。
【０２２８】
ある実施形態において、Ｒ７は１〜３個のＦの存在で置換されたＣ１−３脂肪族である。
【０２２９】
ある実施形態において、Ｒ７は−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、または−ＣＨＣＨ３ＣＨ３から選択される基である。
【０２３０】
ある実施形態において、薬学的組成物は約２５ｍｇの式Ｉの化合物を含む。ある実施形態において、薬学的組成物は約５０ｍｇの式Ｉの化合物を含む。ある実施形態において、薬学的組成物は約７５ｍｇの式Ｉの化合物を含む。ある実施形態において、薬学的組成物は約１００ｍｇの式Ｉの化合物を含む。ある実施形態において、薬学的組成物は約１５０ｍｇの式Ｉの化合物を含む。
【０２３１】
ある実施形態において、薬学的組成物は表１から選択される約２５ｍｇの化合物を含む。ある実施形態において、薬学的組成物は表１から選択される約５０ｍｇの化合物を含む。ある実施形態において、薬学的組成物は表１から選択される約７５ｍｇの化合物を含む。ある実施形態において、薬学的組成物は表１から選択される約１００ｍｇの化合物を含む。ある実施形態において、薬学的組成物は表１から選択される約１５０ｍｇの化合物を含む。
【０２３２】
本発明の別の局面は、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、末梢脊椎関節症、軸性脊椎関節症、潰瘍性大腸炎、クローン病、強直性脊椎炎、反応性関節炎、ライター症候群、乾癬性関節炎、またはこれらの任意の組み合わせから選択される疾患を処置するかまたはその重症度を減少させる方法であって、式Ｉの化合物を含む薬学的組成物を毎日１回または毎日２回患者に投与する工程、および化学療法剤（例えば、メトトレキサート）を投与する工程を包含し、ここで、上記薬学的組成物は本明細書に記載されるとおりのものである、方法を提供する。
【０２３３】
ある実施形態において、薬学的組成物は、ＪＡＫ阻害剤ＡＰＩ（例えば、式Ｉの化合物）および必要に応じて他の賦形剤（例えば、希釈剤、崩壊剤、湿潤剤、結合剤、流動促進剤、着色剤、滑沢剤、またはこれらの任意の組み合わせ）を含む。
【０２３４】
ある実施形態において、薬学的組成物は以下を含む：
ａ．上記に記載されるとおりの式Ｉの化合物；
ｂ．希釈剤；
ｃ．崩壊剤；
ｄ．界面活性剤；
ｅ．結合剤；
ｆ．流動促進剤；および
ｇ．滑沢剤。
【０２３５】
他の実施形態において、薬学的組成物は、約２５ｍｇの式Ｉの化合物、希釈剤、崩壊剤、界面活性剤、結合剤、流動促進剤、および滑沢剤を含む。
【０２３６】
他の実施形態において、薬学的組成物は、約５０ｍｇの式Ｉの化合物、希釈剤、崩壊剤、界面活性剤、結合剤、流動促進剤、および滑沢剤を含む。
【０２３７】
他の実施形態において、本発明の薬学的組成物はまた１種または複数種の賦形剤、例えば、希釈剤、崩壊剤、界面活性剤、結合剤、流動促進剤、滑沢剤、着色剤、または香料、例えば、以下に示されるもののいずれかも含む。
【０２３８】
ある実施形態において、薬学的組成物は錠剤を含むことができ、錠剤は着色剤でコーティングでき、そして必要に応じて、適切なインクを使用して、ロゴ、他の画像および／またはテキストで表示できる。なお他の実施形態において、薬学的組成物は錠剤へと作製することができ、錠剤は着色剤でコーティングでき、ワックス処理でき、そして必要に応じて、適切なインクを使用して、ロゴ、他の画像および／またはテキストで表示できる。適切な着色剤およびインクは、薬学的組成物の成分と適合性であり、すなわち、これらは、薬学的組成物の溶解性、化学的安定性、物理的安定性、硬度、または生物学的活性を実質的に低下させない。適切な着色剤およびインクは任意の色であり得、水ベースまたは溶剤ベースである。ある実施形態において、薬学的組成物から作製された錠剤は、着色剤でコーティングされ、次いで、適切なインクを使用して、ロゴ、他の画像および／またはテキストで表示される。例えば、本明細書に記載されるとおりの薬学的組成物を含む錠剤は、着色剤を含む約３ｗｔ％（例えば、約６ｗｔ％未満または約４ｗｔ％未満）のフィルムコーティングでコーティングできる。着色された錠剤は、適切なインクを使用して、ロゴおよび錠剤中の活性成分の強度を示すテキストで表示できる。着色された錠剤は、黒色インク（例えば、Ｏｐａｃｏｄｅ（登録商標）ＷＢ、Ｃｏｌｏｒｃｏｎ，Ｉｎｃ．ｏｆ  Ｗｅｓｔ  Ｐｏｉｎｔ，ＰＡ．から市販されている）を使用して、ロゴおよび錠剤中の活性成分の強度および／または量（ｍａｓｓ）を示すテキストで表示できる。別の実施形態において、薬学的組成物から作製された錠剤は、着色剤でコーティングされ、ワックス処理され、次いで、適切なインクを使用して、ロゴ、他の画像および／またはテキストで表示される。着色された錠剤は、開始時錠剤コア重量の約０．０１％  ｗ／ｗの量の秤量したカルナバワックス粉末でワックス処理できる。ワックス処理した錠剤は、適切なインクを使用して、ロゴおよび錠剤の活性成分の強度を示すテキストで表示できる。
【０２３９】
ある実施形態において、薬学的組成物は、組成物の重量の約５ｗｔ％〜約５０ｗｔ％の式Ｉの化合物；約２５ｗｔ％〜約５０ｗｔ％の希釈剤；約１ｗｔ％〜約１０ｗｔ％の崩壊剤；約２ｗｔ％〜約０．３ｗｔ％の湿潤剤（例えば、界面活性剤）；約５ｗｔ％〜約５０ｗｔ％の結合剤；約２ｗｔ％〜約０．０５ｗｔ％の流動促進剤；および約２ｗｔ％〜約０．１ｗｔ％の滑沢剤を含む。または、薬学的組成物は、約３５ｗｔ％〜約５０ｗｔ％の式Ｉの化合物；約２５ｗｔ％〜約５０ｗｔ％の希釈剤；約１ｗｔ％〜約１０ｗｔ％の崩壊剤；約２ｗｔ％〜約０．３ｗｔ％の湿潤剤（例えば、界面活性剤）；約５ｗｔ％〜約５０ｗｔ％の結合剤；約２ｗｔ％〜約０．０５ｗｔ％の流動促進剤；および約２ｗｔ％〜約０．１ｗｔ％の滑沢剤を含む。
【０２４０】
ある実施形態において、薬学的組成物は、約３０ｗｔ％〜約５０ｗｔ％の式Ｉの化合物；組成物の重量の約３５ｗｔ％〜約５５ｗｔ％の微結晶セルロース；組成物の重量の約３５ｗｔ％〜約５５ｗｔ％のラクトース；組成物の重量の約１ｗｔ％〜約５ｗｔ％のクロスカルメロースナトリウム；組成物の重量の約０．５ｗｔ％〜約１．５ｗｔ％のＳＬＳ；組成物の重量の約０．５ｗｔ％〜約１．５ｗｔ％のコロイド状二酸化ケイ素；および組成物の重量の約０．５ｗｔ％〜約１．０ｗｔ％のステアリン酸マグネシウムを含む。
【０２４１】
または、本発明の薬学的組成物は、約２０ｗｔ％の式Ｉの化合物、組成物の重量の約３７ｗｔ％の微結晶セルロース、組成物の重量の約３７ｗｔ％のラクトース、組成物の重量の約３ｗｔ％のクロスカルメロースナトリウム、組成物の重量の約１ｗｔ％のＳＬＳ、組成物の重量の約１ｗｔ％のコロイド状二酸化ケイ素、および組成物の重量の約０．７５ｗｔ％のステアリン酸マグネシウムを含む。
【０２４２】
ある実施形態において、本発明の薬学的組成物は、約１０ｗｔ％の式Ｉの化合物；組成物の重量の約４２ｗｔ％の微結晶セルロース；組成物の重量の約４２ｗｔ％のラクトース；組成物の重量の約３ｗｔ％のクロスカルメロースナトリウム；組成物の重量の約１ｗｔ％のＳＬＳ；組成物の重量の約１ｗｔ％のコロイド状二酸化ケイ素；および組成物の重量の約０．７５ｗｔ％のステアリン酸マグネシウムを含む。
【０２４３】
ある実施形態において、薬学的組成物は、プロテインキナーゼ阻害剤ＡＰＩ（例えば、式Ｉの化合物）および他の賦形剤（例えば、充填剤、崩壊剤、界面活性剤、結合剤、流動促進剤、着色剤、滑沢剤、またはこれらの任意の組み合わせ）を含む錠剤からなり、これらの各々は上記にまたは以下の実施例に記載されており、ここで、この錠剤は約５Ｋｐ以上の硬度を有する。１つの例において、薬学的組成物は、ＪＡＫ阻害剤ＡＰＩ（例えば、式Ｉの化合物）および他の賦形剤（例えば、充填剤、崩壊剤、界面活性剤、結合剤、流動促進剤、着色剤、滑沢剤、またはこれらの任意の組み合わせ）を含む錠剤からなり、これらの各々は上記にまたは以下の実施例に記載されており、ここで、この錠剤は約５Ｋｐ以上（例えば、約５．５Ｋｐ以上、約６Ｋｐ以上、または約７Ｋｐ以上）の硬度を有する。
【０２４４】
ある実施形態において、薬学的組成物は、式Ｉの化合物；希釈剤；崩壊剤；湿潤剤；結合剤；流動促進剤；および滑沢剤を含む。
【０２４５】
ある実施形態において、希釈剤は、ラクトース、ソルビトール、セルロース、リン酸カルシウム、デンプン、糖、またはこれらの任意の組み合わせである。
【０２４６】
ある実施形態において、希釈剤はラクトースであり、組成物の重量の約１０ｗｔ％以上の濃度を有する。
【０２４７】
ある実施形態において、崩壊剤はクロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、またはこれらの組み合わせである。例えば、崩壊剤はクロスカルメロースナトリウムであり、組成物の重量の約１０ｗｔ％以下の濃度を有する。
【０２４８】
ある実施形態において、湿潤剤は、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリルフマル酸ナトリウム、ポリオキシエチレン２０ソルビタンモノオレエート、またはこれらの任意の組み合わせである。例えば、湿潤剤はラウリル硫酸ナトリウムであり、組成物の重量の約１０ｗｔ％以下の濃度を有する。
【０２４９】
ある実施形態において、結合剤は、微結晶セルロース、第二リン酸カルシウム、スクロース、トウモロコシデンプン、変性セルロース、またはこれらの任意の組み合わせである。例えば、結合剤は微結晶セルロースであり、組成物の重量の約１ｗｔ％以上の濃度を有する。
【０２５０】
ある実施形態において、流動促進剤は、コロイド状二酸化ケイ素、タルク、またはこれらの組み合わせである。例えば、流動促進剤はコロイド状二酸化ケイ素であり、組成物の重量の２ｗｔ％以下の濃度を有する。
【０２５１】
ある実施形態において、滑沢剤は、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、硬化油、ステアリルフマル酸ナトリウム、またはこれらの任意の組み合わせである。例えば、滑沢剤はステアリン酸マグネシウムであり、組成物の重量の約２ｗｔ％未満の濃度を有する。
【０２５２】
ある実施形態において、薬学的組成物は着色剤をさらに含む。
【０２５３】
本発明の別の局面は、式Ｉの化合物
【化２５】
2014532765.tif 000030
またはその薬学的に受容可能な塩を、投与の必要がある患者に投与する工程を包含する、末梢脊椎関節症、軸性脊椎関節症、反応性関節炎、ライター症候群、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、潰瘍性大腸炎、クローン病、全身性エリテマトーデス、またはこれらの任意の組み合わせから選択される疾患を処置するかまたはその重症度を軽減するための方法を提供し、ここで：
Ｘ１はＮまたはＣＲ４であり；
Ｒ２はＨまたはハロであり；
Ｒ４はＨまたはハロであり；
Ｒ１は
【化２６】
2014532765.tif 000031
であり；
Ｒ”はＨまたは非置換Ｃ１−２脂肪族であり；
Ｒ８は非置換Ｃ１−４脂肪族であり；
Ｒ９は非置換Ｃ１−４脂肪族であり；
Ｒ７は３個までのＦの存在で必要に応じて置換されたＣ１−３脂肪族であり；かつ
Ｒ１４はＨまたは非置換Ｃ１−２アルキルである。
【０２５４】
ある実施形態は、患者に化学療法剤を投与する工程をさらに包含する。ある例において、化学療法剤は、メトトレキサート、アザチオプリン（例えば、イムラン）、シクロスポリン、シクロホスファミド（例えば、シトキサン）、６−メルカプトプリン、またはこれらの任意の組み合わせから選択される。
【０２５５】
ある実施形態において、式Ｉの化合物は、１日あたり１回、患者に投与される。例えば、約１００ｍｇの式Ｉの化合物は、１日あたり１回、患者に投与される。他の例において、約１５０ｍｇの式Ｉの化合物は、１日あたり１回、患者に投与される。そして、ある例において、約２００ｍｇの式Ｉの化合物は、１日あたり１回、患者に投与される。
【０２５６】
他の実施形態において、式Ｉの化合物は、１日あたり２回、患者に投与される。例えば、約１００ｍｇの式Ｉの化合物は、１日あたり２回、患者に投与される。
【０２５７】
ある実施形態において、Ｒ２はＨまたはＦである。
【０２５８】
ある実施形態において、Ｒ８およびＲ９の各々は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、またはｔｅｒｔ−ブチルから独立して選択される。例えば、Ｒ８およびＲ９の各々は、メチルまたはエチルから独立して選択される。
【０２５９】
ある実施形態において、Ｒ１４はＨまたはメチルである。
【０２６０】
ある実施形態において、Ｒ７は非置換Ｃ１−３脂肪族である。
【０２６１】
ある実施形態において、Ｒ７は１〜３個のＦの存在で置換されたＣ１−３脂肪族である。
【０２６２】
ある実施形態において、Ｒ７は−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、または−ＣＨＣＨ３ＣＨ３から選択される基である。
【０２６３】
ある実施形態において、式Ｉの化合物は表１から選択される化合物である。
【０２６４】
本発明の別の局面は、式Ｉの化合物
【化２７】
2014532765.tif 000032
またはその薬学的に受容可能な塩を、投与の必要がある患者に投与する工程を包含する、脊椎関節症（例えば、末梢脊椎関節症、軸性脊椎関節症、反応性関節炎、ライター症候群、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、潰瘍性大腸炎、クローン病、またはこれらの任意の組み合わせ）、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ（ＲＡ）、またはこれらの任意の組み合わせから選択される疾患を処置するかまたはその重症度を軽減するための方法を提供し、ここで：
Ｘ１はＮまたはＣＲ４であり；
Ｒ２はＨまたはハロであり；
Ｒ４はＨまたはハロであり；
Ｒ１は
【化２８】
2014532765.tif 000033
であり；
Ｒ”はＨまたは非置換Ｃ１−２脂肪族であり；
Ｒ８は非置換Ｃ１−４脂肪族であり；
Ｒ９は非置換Ｃ１−４脂肪族であり；
Ｒ７は３個までのＦの存在で必要に応じて置換されたＣ１−３脂肪族であり；かつ
Ｒ１４はＨまたは非置換Ｃ１−２アルキルであり、
ここで、少なくとも約１００ｍｇの式Ｉの化合物が、１日あたり少なくとも１回、患者に投与される。
【０２６５】
ある実施形態において、約１００ｍｇの式Ｉの化合物が、１日あたり１回、患者に投与される。
【０２６６】
他の実施形態において、約１５０ｍｇの式Ｉの化合物が、１日あたり１回、患者に投与される。
【０２６７】
他の実施形態において、約２００ｍｇの式Ｉの化合物が、１日あたり１回、患者に投与される。
【０２６８】
そして、ある実施形態において、約１００ｍｇの式Ｉの化合物が、１日あたり２回、患者に投与される。
【０２６９】
ある実施形態は、患者に化学療法剤を投与する工程をさらに包含する。そして、ある実施形態において、化学療法剤は、メトトレキサート、アザチオプリン（例えば、イムラン）、シクロスポリン、シクロホスファミド（例えば、シトキサン）、６−メルカプトプリン、またはこれらの任意の組み合わせから選択される。
【０２７０】
ある実施形態において、Ｒ２はＨまたはＦである。
【０２７１】
ある実施形態において、Ｒ８およびＲ９の各々は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、またはｔｅｒｔ−ブチルから独立して選択される。例えば、Ｒ８およびＲ９の各々は、メチルまたはエチルから独立して選択される。
【０２７２】
ある実施形態において、Ｒ１４はＨまたはメチルである。
【０２７３】
ある実施形態において、Ｒ７は非置換Ｃ１−３脂肪族である。
【０２７４】
ある実施形態において、Ｒ７は１〜３個のＦの存在で置換されたＣ１−３脂肪族である。
【０２７５】
ある実施形態において、Ｒ７は−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、または−ＣＨＣＨ３ＣＨ３から選択される基である。
【０２７６】
ある実施形態において、式Ｉの化合物は、表１における化合物から選択される化合物である。
【０２７７】
ある実施形態において、式Ｉの化合物は、経口錠剤の形態で患者に投与される。ある例において、錠剤は、５０ｍｇの式Ｉの化合物（例えば、以下に記載される錠剤１）を含む。１００ｍｇの式Ｉの化合物が投与される実施形態において、１日あたり１回（ｑ．ｄ．）または１日あたり２回（ｂ．ｉ．ｄ．）のいずれかで、投与は、投薬計画に依存して、１日あたり１回または１日あたり２回、２つの５０ｍｇ錠剤（例えば、２×錠剤１）の経口投与をさらに含んでもよい。１５０ｍｇの式Ｉの化合物が投与される実施形態において、１日あたり１回（ｑ．ｄ．）または１日あたり２回（ｂ．ｉ．ｄ．）のいずれかで、投与は、投薬計画に依存して、１日あたり１回または１日あたり２回、３つの５０ｍｇ錠剤（例えば、３×錠剤１）の経口投与をさらに含んでもよい。そして、２００ｍｇの式Ｉの化合物が投与される実施形態において、１日あたり１回（ｑ．ｄ．）または１日あたり２回（ｂ．ｉ．ｄ．）のいずれかで、投与は、投薬計画に依存して、１日あたり１回または１日あたり２回、４つの５０ｍｇ錠剤（例えば、４×錠剤１）の経口投与をさらに含んでもよい。
【０２７８】
ＩＩＩ．薬学的組成物
【０２７９】
本発明の薬学的組成物は、脊椎関節症（例えば、末梢脊椎関節症、軸性脊椎関節症、反応性関節炎、ライター症候群、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、潰瘍性大腸炎、クローン病、またはこれらの任意の組み合わせ）、関節リウマチ（ＲＡ）、全身性エリテマトーデス、またはこれらの任意の組み合わせから選択される疾患を処置するかまたはその重症度を軽減するための方法において有用である。
【０２８０】
本発明の１つの局面は、式Ｉの化合物
【化２９】
2014532765.tif 000034
またはその薬学的に受容可能な塩を含む薬学的組成物を提供し、ここで：
Ｘ１はＮまたはＣＲ４であり；
Ｒ２はＨまたはハロであり；
Ｒ４はＨまたはハロであり；
Ｒ１は
【化３０】
2014532765.tif 000035
であり；
Ｒ”はＨまたは非置換Ｃ１−２脂肪族であり；
Ｒ８は非置換Ｃ１−４脂肪族であり；
Ｒ９は非置換Ｃ１−４脂肪族であり；
Ｒ７は３個までのＦの存在で必要に応じて置換されたＣ１−３脂肪族であり；かつ
Ｒ１４はＨまたは非置換Ｃ１−２アルキルであり；ならびに
１種または複数種の賦形剤は、希釈剤、崩壊剤、湿潤剤、結合剤、流動促進剤、滑沢剤、またはこれらの任意の組み合わせを含み、ここで、式Ｉの化合物は組成物の重量の約２５ｗｔ％〜約６０ｗｔ％の濃度を有し、１種または複数種の賦形剤についての全体の濃度は、組成物の重量の約４０ｗｔ％〜約７５ｗｔ％である。
【０２８１】
ある実施形態において、Ｘ１はＮ、ＣＨ、またはＣＦである。
【０２８２】
ある実施形態において、Ｒ”はＨまたはメチルである。
【０２８３】
ある実施形態において、Ｒ２はＨまたはＦである。
【０２８４】
ある実施形態において、Ｒ８は非置換Ｃ１−４脂肪族、例えば、直鎖または分枝鎖の非置換Ｃ１−４脂肪族である。
【０２８５】
ある実施形態において、Ｒ９は非置換Ｃ１−４脂肪族、例えば、直鎖または分枝鎖の非置換Ｃ１−４脂肪族である。
【０２８６】
ある実施形態において、Ｒ８およびＲ９の各々は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、またはｔｅｒｔ−ブチルから独立して選択される。例えば、Ｒ８およびＲ９の各々は、メチルまたはエチルから独立して選択される。
【０２８７】
ある実施形態において、Ｒ１４はＨまたはメチルである。
【０２８８】
ある実施形態において、Ｒ７は非置換Ｃ１−３脂肪族である。例えば、Ｒ７は直鎖または分枝鎖の非置換Ｃ１−３脂肪族である。
【０２８９】
ある実施形態において、Ｒ７は１〜３個のＦの存在で置換されたＣ１−３脂肪族である。
【０２９０】
ある実施形態において、Ｒ７は−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、または−ＣＨＣＨ３ＣＨ３から選択される基である。
【０２９１】
ある実施形態において、式Ｉの化合物は、表１における化合物から選択される化合物である。
【０２９２】
ある実施形態において、薬学的組成物は少なくとも約１０ｍｇ（例えば、少なくとも約１５ｍｇ、少なくとも約２０ｍｇ、少なくとも約２５ｍｇ）の式Ｉの化合物を含む。
【０２９３】
ある実施形態において、錠剤は、約５ｍｇ〜約１５０ｍｇ（例えば、約１０ｍｇ〜約１００ｍｇ、２０ｍｇ〜約７５ｍｇ、または約２５ｍｇ〜約５０ｍｇ）の式Ｉの化合物を含む。
【０２９４】
ある実施形態において、薬学的組成物は、約１０ｍｇ〜約４００ｍｇ（例えば、約１２０ｍｇ〜約３８０ｍｇ、約１３０ｍｇ〜約３６０ｍｇ、または約１５０ｍｇ〜約３５０ｍｇ）の式Ｉの化合物を含む。
【０２９５】
ある実施形態において、薬学的組成物は、約１６０ｍｇの式Ｉの化合物を含む。
【０２９６】
ある実施形態において、薬学的組成物は、約１７５ｍｇの式Ｉの化合物を含む。
【０２９７】
ある実施形態において、薬学的組成物は、約２００ｍｇの式Ｉの化合物を含む。
【０２９８】
ある実施形態において、薬学的組成物は、約２５０ｍｇの式Ｉの化合物を含む。
【０２９９】
ある実施形態において、薬学的組成物は、約３００ｍｇの式Ｉの化合物を含む。
【０３００】
ある実施形態において、薬学的組成物は、約１００ｍｇ〜約４００ｍｇ（例えば、約１２０ｍｇ〜約３８０ｍｇ、約１３０ｍｇ〜約３６０ｍｇ、または約１５０ｍｇ〜約３５０ｍｇ）の式Ｉの化合物を含む。
【０３０１】
ある実施形態において、薬学的組成物は、約１６０ｍｇの式Ｉの化合物を含む。
【０３０２】
ある実施形態において、薬学的組成物は、約１７５ｍｇの式Ｉの化合物を含む。
【０３０３】
ある実施形態において、薬学的組成物は、約２００ｍｇの式Ｉの化合物を含む。
【０３０４】
ある実施形態において、薬学的組成物は、約２５０ｍｇの式Ｉの化合物を含む。
【０３０５】
ある実施形態において、薬学的組成物は、約３００ｍｇの式Ｉの化合物を含む。
【０３０６】
ある実施形態において、薬学的組成物は、約２００ｍｇ、約２２５ｍｇ、約２５０ｍｇ、約２７５ｍｇ、または約３００ｍｇの表１から選択される化合物を含む。
【０３０７】
ある実施形態において、薬学的組成物は、組成物の重量の約２５ｗｔ％〜約３５ｗｔ％の式Ｉの化合物を含む。例えば、この組成物は、２５ｗｔ％または３０ｗｔ％の式Ｉの化合物を含む。
【０３０８】
他の実施形態において、薬学的組成物は、組成物の重量の約４５ｗｔ％〜約５５ｗｔ％の式Ｉの化合物を含む。
【０３０９】
そして、ある実施形態において、薬学的組成物は錠剤またはカプセルを含む。例えば、薬学的組成物は錠剤を含む。
【０３１０】
他の実施形態において、本発明の薬学的組成物はまた、希釈剤、崩壊剤、界面活性剤、結合剤、流動促進剤、滑沢剤、着色剤、または香料などの１種または複数種の賦形剤も含む。
【０３１１】
本発明のために適切な希釈剤は、薬学的組成物の成分と適合性であり、すなわち、これらは、薬学的組成物の溶解性、硬度、化学的安定性、物理的安定性、または生物学的活性を実質的に低下させない。例示的な希釈剤には、ラクトース、ソルビトール、セルロース、リン酸カルシウム、デンプン、糖類（例えば、マンニトール、スクロースなど）、またはこれらの任意の組み合わせが挙げられる。１つの実施形態において、薬学的組成物は、少なくとも１つの希釈剤を、組成物の重量の約１０ｗｔ％以上（例えば、約２０ｗｔ％以上、約２５ｗｔ％以上、または約３５ｗｔ％以上）の量で含む。例えば、薬学的組成物は、少なくとも１つの希釈剤を、組成物の重量の約３０ｗｔ％〜約５０ｗｔ％（例えば、約３５ｗｔ％〜約４５ｗｔ％）含む。別の例において、薬学的組成物は、組成物の重量の約４０ｗｔ％〜約６０ｗｔ％（例えば、約４５ｗｔ％〜約５５ｗｔ％）の少なくとも１つの希釈剤を含む。別の例において、薬学的組成物は、組成物の重量の約２０ｗｔ％以上（例えば、約２５ｗｔ％以上、または約３０ｗｔ％以上）のラクトースを含む。なお別の例において、薬学的組成物は、組成物の重量の約２０ｗｔ％〜約６０ｗｔ％（例えば、約２５ｗｔ％〜約５５ｗｔ％または約２７ｗｔ％〜約４５ｗｔ％）のラクトースを含む。
【０３１２】
本発明のために適切な崩壊剤は、薬学的組成物の分散を増強し、そして薬学的組成物の成分と適合性であり、すなわち、これらは、薬学的組成物の化学的安定性、物理的安定性、硬度、または生物学的活性を実質的に低下させない。例示的な崩壊剤には、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、またはこれらの組み合わせが挙げられる。１つの実施形態において、薬学的組成物は、組成物の重量の約１０ｗｔ％以下（例えば、約９ｗｔ％以下、約８．５ｗｔ％以下、約８ｗｔ％以下、または約７．５ｗｔ％以下）の量の崩壊剤を含む。例えば、薬学的組成物は、組成物の重量の約１ｗｔ％〜約１０ｗｔ％（例えば、約１ｗｔ％〜約９ｗｔ％または約２ｗｔ％〜約８ｗｔ％）の崩壊剤を含む。別の例において、薬学的組成物は、組成物の重量の約１０ｗｔ％以下（例えば、約９ｗｔ％以下、約８ｗｔ％以下、または約７．５ｗｔ％以下）のクロスカルメロースナトリウムを含む。ある例において、薬学的組成物は組成物の重量の約０．１％〜約１０ｗｔ％（例えば、約０．５ｗｔ％〜約７．５ｗｔ％または約１．５ｗｔ％〜約６ｗｔ％）の崩壊剤を含む。さらに他の例において、薬学的組成物は、組成物の重量の約０．５％〜約１０ｗｔ％（例えば、約１．５ｗｔ％〜約７．５ｗｔ％または約２．５ｗｔ％〜約６ｗｔ％）の崩壊剤を含む。
【０３１３】
本発明のために適切な湿潤剤（例えば、界面活性剤）は、薬学的組成物の溶解性を増強し、そして薬学的組成物の成分と適合性であり、すなわち、これらは、薬学的組成物の化学的安定性、物理的安定性、硬度、または生物学的活性を実質的に低下させない。例示的な界面活性剤には、ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）、ステアリルフマル酸ナトリウム（ＳＳＦ）、ポリオキシエチレン２０ソルビタンモノオレエート（例えば、Ｔｗｅｅｎ（商標））、これらの任意の組み合わせなどが挙げられる。１つの実施形態において、薬学的組成物は、組成物の重量の約１０ｗｔ％以下（例えば、約５ｗｔ％以下、約２ｗｔ％以下、または約１．５ｗｔ％以下）の量の界面活性剤を含む。例えば、薬学的組成物は、組成物の重量の約１０ｗｔ％〜約０．１ｗｔ％（例えば、約５ｗｔ％〜約０．２ｗｔ％または約２ｗｔ％〜約０．３ｗｔ％）の界面活性剤を含む。別の例において、薬学的組成物は、組成物の重量の１０ｗｔ％以下（例えば、約５ｗｔ％以下、約２ｗｔ％以下、約１ｗｔ％以下、約０．８ｗｔ％以下、または約０．６ｗｔ％以下）のラウリル硫酸ナトリウムを含む。なお別の例において、薬学的組成物は、組成物の重量の約１０ｗｔ％〜約０．１ｗｔ％（例えば、約５ｗｔ％〜約０．２ｗｔ％または約２ｗｔ％〜約０．３ｗｔ％）のラウリル硫酸ナトリウムを含む。
【０３１４】
本発明のために適切な結合剤は、薬学的組成物の錠剤強度を増強し、そして薬学的組成物の成分と適合性であり、すなわち、これらは、薬学的組成物の化学的安定性、物理的安定性、または生物学的活性を実質的に低下させない。例示的な結合剤には、微結晶セルロース、第二リン酸カルシウム、スクロース、トウモロコシ（トウモロコシ）デンプン、変性セルロース（例えば、ヒドロキシメチルセルロース）、またはこれらの任意の組み合わせが挙げられる。１つの実施形態において、薬学的組成物は、組成物の重量の約１ｗｔ％以上（例えば、約１０ｗｔ％以上、約１５ｗｔ％以上、約２０ｗｔ％以上、または約２５ｗｔ％以上）の量の結合剤を含む。例えば、薬学的組成物は、組成物の重量の約５ｗｔ％〜約５０ｗｔ％（例えば、約１０ｗｔ％〜約４５ｗｔ％または約２０ｗｔ％〜約４５ｗｔ％）の結合剤を含む。別の例において、薬学的組成物は、組成物の重量の約１ｗｔ％以上（例えば、約１０ｗｔ％以上、約１５ｗｔ％以上、約２０ｗｔ％以上、または約２２ｗｔ％以上）の微結晶セルロースを含む。なお別の例において、薬学的組成物は、組成物の重量の約５ｗｔ％〜約５０ｗｔ％（例えば、約１０ｗｔ％〜約４５ｗｔ％または約２０ｗｔ％〜約４５ｗｔ％）の微結晶セルロースを含む。
【０３１５】
本発明のために適切な流動促進剤は、薬学的組成物の流動特性を増強し、そして薬学的組成物の成分と適合性であり、すなわち、これらは、薬学的組成物の溶解性、硬度、化学的安定性、物理的安定性、硬さ、または生物学的活性を実質的に低下させない。例示的な流動促進剤には、コロイド状二酸化ケイ素、タルク、またはこれらの組み合わせが挙げられる。１つの実施形態において、薬学的組成物は、組成物の重量の約２ｗｔ％以下（例えば、約１．７５ｗｔ％以下、約１．２５ｗｔ％以下、または約１．００ｗｔ％以下）の量の流動促進剤を含む。例えば、薬学的組成物は、組成物の重量の約２ｗｔ％〜約０．０５ｗｔ％（例えば、約１．５ｗｔ％〜約０．０７ｗｔ％または約１．０ｗｔ％〜約０．０９ｗｔ％）の流動促進剤を含む。別の例において、薬学的組成物は、組成物の重量の約２ｗｔ％以下（例えば、約１．７５ｗｔ％以下、約１．２５ｗｔ％以下、または約１．００ｗｔ％以下）のコロイド状二酸化ケイ素を含む。なお別の例において、薬学的組成物は、組成物の重量の約２ｗｔ％〜約０．０５ｗｔ％（例えば、約１．５ｗｔ％〜約０．０７ｗｔ％または約１．０ｗｔ％〜約０．０９ｗｔ％）のコロイド状二酸化ケイ素を含む。
【０３１６】
本発明のために適切な滑沢剤は、ダイプレスから圧縮される薬学的組成物の圧縮および放出を改善し、そして薬学的組成物の成分と適合性であり、すなわち、これらは、薬学的組成物の溶解性、硬度、または生物学的活性を実質的に低下させない。例示的な滑沢剤には、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸（ステアリン）、硬化油、ステアリルフマル酸ナトリウム、またはこれらの任意の組み合わせが挙げられる。１つの実施形態において、薬学的組成物は、組成物の重量の約２ｗｔ％以下（例えば、約１．７５ｗｔ％以下、約１．２５ｗｔ％以下、または約１．００ｗｔ％以下）の滑沢剤を含む。例えば、薬学的組成物は、組成物の重量の、約２ｗｔ％〜約０．１０ｗｔ％（例えば、約１．５ｗｔ％〜約０．１５ｗｔ％または約１．３ｗｔ％〜約０．３０ｗｔ％）の滑沢剤を含む。別の例において、薬学的組成物は、組成物の重量の約２ｗｔ％以下（例えば、約１．７５ｗｔ％以下、約１．２５ｗｔ％以下、または約１．００ｗｔ％以下）のステアリン酸マグネシウムを含む。なお別の例において、薬学的組成物は、組成物の重量の約２ｗｔ％〜約０．１０ｗｔ％（例えば、約１．５ｗｔ％〜約０．１５ｗｔ％または約１．３ｗｔ％〜約０．３０ｗｔ％）のステアリン酸マグネシウムを含む。
【０３１７】
ある実施形態において、薬学的組成物は、組成物の視覚的魅力、味、および／またはにおいを増強するために、１種または複数種の着色剤、香料、および／または芳香剤を必要に応じて含むことができる。適切な着色料、香料、または芳香剤は、薬学的組成物の成分と適合性であり、すなわち、これらは、薬学的組成物の溶解性、化学的安定性、物理的安定性、硬度、または生物学的活性を実質的に低下させない。ある実施形態において、薬学的組成物は、着色剤、香料、および／または芳香剤を含む。例えば、薬学的組成物は、組成物の重量の約１ｗｔ％未満（例えば、約０．７５ｗｔ％未満または約０．５ｗｔ％未満）の各々必要に応じて成分、すなわち、着色剤、香料、および／または芳香剤を含む。別の例において、薬学的組成物は、約１ｗｔ％未満（例えば、約０．７５ｗｔ％未満または約０．５ｗｔ％未満）の着色剤を含む。
【０３１８】
ある実施形態において、薬学的組成物は錠剤を含むことができ、この錠剤は着色剤でコーティングでき、適切なインクを使用して、ロゴ、他の画像および／またはテキストで必要に応じて表示できる。なお他の実施形態において、薬学的組成物は錠剤へと作製することができ、錠剤は着色剤でコーティングでき、ワックス処理でき、そして必要に応じて、適切なインクを使用して、ロゴ、他の画像および／またはテキストで表示できる。適切な着色剤およびインクは、薬学的組成物の成分と適合性であり、すなわち、これらは、薬学的組成物の溶解性、化学的安定性、物理的安定性、硬度、または生物学的活性を実質的に低下させない。適切な着色剤およびインクは任意の色であり得、水ベースまたは溶剤ベースである。ある実施形態において、薬学的組成物から作製された錠剤は、着色剤でコーティングされ、次いで、適切なインクを使用して、ロゴ、他の画像および／またはテキストで表示される。例えば、本明細書に記載されるとおりの薬学的組成物を含む錠剤は、着色剤を含む約３ｗｔ％（例えば、約６ｗｔ％未満または約４ｗｔ％未満）のフィルムコーティングでコーティングできる。着色された錠剤は、適切なインクを使用して、ロゴおよび錠剤中の活性成分の強度を示すテキストで表示できる。着色された錠剤は、黒色インク（例えば、Ｏｐａｃｏｄｅ（登録商標）ＷＢ、Ｃｏｌｏｒｃｏｎ，Ｉｎｃ．ｏｆ  Ｗｅｓｔ  Ｐｏｉｎｔ，ＰＡ．から市販されている）を使用して、ロゴならびに錠剤中の活性成分の強度および／または量を示すテキストで表示できる。別の実施形態において、薬学的組成物から作製された錠剤は、着色剤でコーティングされ、ワックス処理され、次いで、適切なインクを使用して、ロゴ、他の画像および／またはテキストで表示される。着色された錠剤は、開始時錠剤コア重量の約０．０１％  ｗ／ｗの量の秤量したカルナバワックス粉末でワックス処理できる。ワックス処理した錠剤は、適切なインクを使用して、ロゴおよび錠剤の活性成分の強度を示すテキストで表示できる。
【０３１９】
ある実施形態において、薬学的組成物は、約５Ｋｐ以上（例えば、約５．５Ｋｐ以上、約６Ｋｐ以上、または約７Ｋｐ以上）の硬度を有する錠剤からなる。
【０３２０】
ある実施形態において、錠剤は、約３０分のうちに、約５０％以上の溶解を有する。
【０３２１】
溶解は、９００ｍＬのＤＩ水に溶解した０．６％  ラウリル硫酸ナトリウムの溶解媒体を利用し、約５０〜７５ｒｐｍ、約３７℃の温度で撹拌する、標準ＵＳＰタイプＩＩ機器を用いて測定できることに留意のこと。単一の実験錠剤は、機器の各試験容器中で試験される。溶解はまた、９００ｍＬの５０ｍＭ  リン酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ  ６．８）に溶解した０．７％  ラウリル硫酸ナトリウムの溶解媒体を利用し、約６５ｒｐｍ、約３７℃の温度で撹拌する、標準ＵＳＰタイプＩＩ機器を用いても測定できる。単一の実験錠剤は、機器の各試験容器中で試験される。溶解はまた、９００ｍＬの５０ｍＭ  リン酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ  ６．８）に溶解した０．５％  ラウリル硫酸ナトリウムの溶解媒体を利用し、約６５ｒｐｍ、約３７℃の温度で撹拌する、標準ＵＳＰタイプＩＩ機器を用いても測定でき、ここで、単一の実験錠剤は、機器の各試験容器中で試験される。
【０３２２】
本発明の別の局面は、約３ｗｔ％〜約２２ｗｔ％の式Ｉの化合物；約３５ｗｔ％〜約４５ｗｔ％の希釈剤；約１ｗｔ％〜約５ｗｔ％の崩壊剤；約０．５ｗｔ％〜約２．５ｗｔ％の湿潤剤；約３５ｗｔ％〜約４５ｗｔ％の結合剤；約０．５ｗｔ％〜約２．５ｗｔ％の流動促進剤；および約０．２５ｗｔ％〜約１．０ｗｔ％の滑沢剤を含む薬学的組成物提供する。
【０３２３】
ある実施形態において、薬学的組成物は、錠剤、カプセル、または懸濁液をさらに含む。例えば、薬学的組成物は錠剤を含む。ある例において、錠剤は約５Ｋｐ以上の硬度を有する（例えば、約６Ｋｐ以上）。
【０３２４】
本発明の別の局面は、式Ｉの化合物、希釈剤、崩壊剤、界面活性剤、結合剤、流動促進剤、および滑沢剤を含む錠剤からなる薬学的組成物を提供し、ここで、この錠剤は、約３０分のうちに約５０％以上の溶解を有する。
【０３２５】
別の実施形態は、式Ｉの化合物；希釈剤；崩壊剤；界面活性剤；結合剤；流動促進剤；および滑沢剤を含む錠剤からなる薬学的組成物を提供する。
【０３２６】
１つの実施形態は、以下を含む薬学的組成物を提供する：
ａ．組成物の重量の約２０ｗｔ％の式Ｉの化合物；
ｂ．組成物の重量の約３７ｗｔ％の微結晶セルロース；
ｃ．組成物の重量の約３７ｗｔ％のラクトース；
ｄ．組成物の重量の約３ｗｔ％のクロスカルメロースナトリウム；
ｅ．組成物の重量の約１ｗｔ％のＳＬＳ；
ｆ．組成物の重量の約１ｗｔ％のコロイド状二酸化ケイ素；および
ｇ．組成物の重量の約０．７５ｗｔ％のステアリン酸マグネシウム。
【０３２７】
別の実施形態は以下を含む薬学的組成物を提供する：
ａ．組成物の重量の約１０ｗｔ％の式Ｉの化合物；
ｂ．組成物の重量の約４７ｗｔ％の微結晶セルロース；
ｃ．組成物の重量の約４７ｗｔ％のラクトース；
ｄ．組成物の重量の約３ｗｔ％のクロスカルメロースナトリウム；
ｅ．組成物の重量の約１ｗｔ％のＳＬＳ；
ｆ．組成物の重量の約１ｗｔ％のコロイド状二酸化ケイ素；および
ｇ．組成物の重量の約０．７５ｗｔ％のステアリン酸マグネシウム。
【０３２８】
ＩＶ．薬学的組成物を生成する方法
【０３２９】
本発明の別の局面は、以下を含む混合物を提供する工程、およびこの混合物を錠剤に圧縮する工程を包含する、薬学的組成物を生成する方法を提供する：
ａ．式Ｉ
【化３１】
2014532765.tif 000036
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、ここで：
Ｘ１はＮまたはＣＲ４であり；
Ｒ２はＨまたはハロであり；
Ｒ３はＨまたはハロであり；
Ｒ４はＨまたはハロであり；
Ｒ１は
【化３２】
2014532765.tif 000037
であり；
Ｒ”はＨまたは非置換Ｃ１−２脂肪族であり；
Ｒ８は非置換Ｃ１−４脂肪族であり；
Ｒ９は非置換Ｃ１−４脂肪族であり；
Ｒ７は３個までのＦの存在で必要に応じて置換されたＣ１−３脂肪族であり；かつ
Ｒ１４はＨまたは非置換Ｃ１−２アルキルである、
ｂ．希釈剤；
ｃ．崩壊剤；
ｄ．湿潤剤；
ｅ．結合剤；
ｆ．流動促進剤；および
ｇ．滑沢剤。
【０３３０】
本発明の別の局面は、以下を含む混合物を提供する工程、およびこの混合物を錠剤に圧縮する工程を包含する、薬学的組成物を生成する方法を提供する：
ａ．表１から選択される化合物；
ｂ．結合剤；
ｃ．流動促進剤；
ｄ．界面活性剤；
ｅ．滑沢剤；
ｆ．崩壊剤；および
ｇ．希釈剤。
【０３３１】
いくつかの実施形態において、この混合物は、５Ｋｐ以上の硬度を有する錠剤を生成するために圧縮される。その他において、この混合物は、約３０分のうちに約５０％以上の溶解を有する錠剤を生成するために圧縮される。いくつかの例はまた、この混合物が実質的に均質になるまで、この混合物を混合する工程を包含する。
【０３３２】
この混合物の各々の成分は、上記におよび以下の実施例に記載されている。さらに、この混合物は、上記におよび以下の実施例に記載されているとおりに、１種または複数種の着色剤、１種または複数種の香料、および／または１種または複数種の芳香剤などの任意選択の添加剤を含むことができる。そして、混合物中のこれらの成分（およびいずれかの任意選択の添加剤）の各々の相対濃度（例えば、ｗｔ％）もまた、上記におよび以下の実施例において提示される。混合物を構成する成分は、逐次的にまたは任意の添加物の組み合わせで提供でき、成分または成分の組み合わせは、任意の順番で提供できる。１つの実施形態において、滑沢剤は、混合物に加えられる最後の成分である。
【０３３３】
ある実施形態において、薬学的組成物は、式Ｉの化合物、結合剤、流動促進剤、界面活性剤、滑沢剤、崩壊剤、および充填剤を含み、ここで、これらの成分の各々は粉末をを含む（例えば、光散乱によって測定される、約２５０μｍ以下（例えば、約１５０μｍ以下、約１００μｍ以下、約５０μｍ以下、約４５μｍ以下、約４０μｍ以下、または約３５μｍ以下）の平均直径を有する粒子として提供される）。例えば、薬学的組成物は式Ｉの化合物を含み、ここで、式Ｉの化合物は、約２５０μｍ以下（例えば、約１５０μｍ以下、約１００μｍ以下、約５０μｍ以下、約４５μｍ以下、約４０μｍ以下、または約３５μｍ以下）の平均直径を有する粉末を含む。他の例において、薬学的組成物は、結合剤、流動促進剤、界面活性剤、滑沢剤、崩壊剤、および充填剤から選択される１種または複数種の賦形剤を含み、ここで、賦形剤は、約２５０μｍ以下（例えば、約１５０μｍ以下、約１００μｍ以下、約５０μｍ以下、約４５μｍ以下、約４０μｍ以下、または約３５μｍ以下）の平均粒径を有する粉末を含む。
【０３３４】
１つの実施形態において、この混合物は、式Ｉの化合物、結合剤、流動促進剤、界面活性剤、滑沢剤、崩壊剤、および充填剤を含み、ここで、これらの成分の各々は粉末形態で提供される（例えば、光散乱によって測定される、約２５０μｍ以下（例えば、約１５０μｍ以下、約１００μｍ以下、約５０μｍ以下、約４５μｍ以下、約４０μｍ以下、または約３５μｍ以下）の平均直径を有する粒子として提供される）。例えば、この混合物は、式Ｉの化合物、結合剤、流動促進剤、界面活性剤、滑沢剤、崩壊剤、および充填剤を含み、ここで、これらの成分の各々は粉末形態で提供される（例えば、光散乱によって測定される、約２５０μｍ以下（例えば、約１５０μｍ以下、約１００μｍ以下、約５０μｍ以下、約４５μｍ以下、約４０μｍ以下、または約３５μｍ以下）の平均直径を有する粒子として提供される）。
【０３３５】
別の実施形態において、この混合物は、式Ｉの化合物、結合剤、流動促進剤、界面活性剤、滑沢剤、崩壊剤、および充填剤を含み、ここで、これらの成分の各々は実質的に水を含まない。これらの実施形態において、各々の成分は、成分の重量の約５ｗｔ％未満（例えば、約２ｗｔ％未満、約１ｗｔ％未満、約０．７５ｗｔ％未満、約０．５ｗｔ％未満、または約０．２５ｗｔ％未満）の水を含む。
【０３３６】
別の実施形態において、混合物を錠剤に圧縮する工程は、型（ｆｏｒｍ）（例えば、型（ｍｏｌｄ））に混合物を充填すること、および混合物に圧力を適用することによって達成される。このことは、ダイプレスまたは他の同様の機器を使用して達成できる。型の中での混合物への圧力の適用は、各圧縮の間に同じ圧力を使用して、または複数の圧縮の間に異なる圧力を使用して反復できることにも留意のこと。別の例において、この混合物は、約３０分間で約５０％以上（例えば、約３０分間で約５５％以上または約３０分間で約６０％以上）の溶解を有する錠剤を形成するために十分な圧力を適用するダイプレスを使用して圧縮される。例えば、この混合物は、約５Ｋｐ以上（約５．５Ｋｐ以上、約６Ｋｐ以上、約７Ｋｐ以上、約１１Ｋｐ以上、または約２１Ｋｐ以上）の錠剤硬度を生じるために、ダイプレスを使用して圧縮される。ある例において、この混合物は、約６から約２１Ｋｐの間の錠剤強度を生じるために圧縮される。
【０３３７】
ある実施形態において、本明細書に記載されるとおりの薬学的組成物を含む錠剤は、錠剤の重量の約３．０ｗｔ％の着色剤含有フィルムコーティングでコーティングできる。特定の例において、錠剤をコーティングするために使用される着色剤懸濁液または溶液は、着色剤懸濁液または溶液の重量の約２０％ｗ／ｗの固形物を含む。なおさらなる例において、コーティングされた錠剤は、ロゴ、他の画像またはテキストで表示できる。
【０３３８】
別の実施形態において、薬学的組成物の生成方法は、上記にまたは以下の実施例に記載されるとおり、式Ｉの化合物、結合剤、流動促進剤、界面活性剤、滑沢剤、崩壊剤、および充填剤の混合物を提供する工程；この混合物が実質的に均質になるまで、この混合物を混合する工程、ならびにこの混合物を錠剤に圧縮する工程を包含する。あるいは、薬学的組成物の生成方法は、上記にまたは以下の実施例に記載されるとおり、式Ｉの化合物、結合剤、流動促進剤、界面活性剤、滑沢剤、崩壊剤、および充填剤の混合物を提供する工程；この混合物が実質的に均質になるまでこの混合物を混合する工程、ならびにこの混合物を錠剤に圧縮する工程を包含する。例えば、この混合物は、手動混合、ミキサー、ブレンダー、これらの任意の組み合わせなどを使用して、攪拌、ブレンド、振盪などによって混合される。成分または成分の組み合わせが逐次的に加えられるとき、混合は，引き続く添加の間、成分添加の全体にわたって連続的に、すべての成分または成分の組み合わせの添加後に、またはこれらの任意の組み合わせで行うことができる。混合物は、実質的に均質な組成物となるまで混合される。
【０３３９】
Ｖ．医薬製剤の投与
【０３４０】
別の局面において、本発明はまた、本明細書に定義されるとおりの組成物の１つを、化学療法剤、ＤＭＡＲＤと必要に応じて組み合わせて、またはこれらの任意の組み合わせを、患者に投与する工程を包含する、患者における脊椎関節症（例えば、末梢脊椎関節症、軸性脊椎関節症、反応性関節炎、ライター症候群、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、潰瘍性大腸炎、クローン病、またはこれらの任意の組み合わせ）、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ（ＲＡ）、またはこれらの任意の組み合わせまたはこれらの任意の組み合わせから選択される疾患を処置するかまたはその重症度を軽減する方法も提供する。
【０３４１】
本発明の別の局面は、約２０ｍｇ以上（例えば、約２５ｍｇ）の式Ｉの化合物を含む薬学的組成物を、１日あたり少なくとも１回、患者に経口投与することによる、薬学的組成物を投与する方法を提供する。
【０３４２】
本発明の別の局面は、約４５ｍｇ以上（例えば、約５０ｍｇ）の式Ｉの化合物を含む薬学的組成物を、１日あたり少なくとも１回、患者に経口投与することによる、薬学的組成物を投与する方法を提供する。
【０３４３】
本発明の別の局面は、以下を含む薬学的組成物を含む少なくとも１つの錠剤を、１日あたり少なくとも１回、患者に経口投与する工程を包含する、薬学的組成物を投与する方法を提供する：
ａ．式Ｉの化合物；
ｂ．希釈剤；
ｃ．結合剤；
ｄ．流動促進剤；
ｅ．崩壊剤；
ｆ．界面活性剤；および
ｇ．滑沢剤。
【０３４４】
いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物、希釈剤、結合剤、流動促進剤、崩壊剤、界面活性剤、および滑沢剤を含む薬学的組成物を含む錠剤が、１日あたり１回、または約１２時間ごとに１回、患者に経口投与される。他の実施形態において、式Ｉの化合物、希釈剤、結合剤、流動促進剤、崩壊剤、界面活性剤、および滑沢剤を含む薬学的組成物を含む錠剤は、１日あたり２回、患者に経口投与される。
【０３４５】
ある実施形態において、錠剤は約２５ｍｇ以上の式Ｉの化合物を含む。
【０３４６】
ある例において、錠剤は約２５ｍｇの式Ｉの化合物を含む。他の例において、錠剤は約５０ｍｇの式Ｉの化合物を含む。
【０３４７】
本発明の別の局面は、約２０ｍｇ以上の式Ｉの化合物を含む薬学的組成物を、１日あたり少なくとも１回、患者に経口投与することによる、薬学的組成物を投与する方法を提供する。
【０３４８】
本発明の別の局面は、約２５ｍｇの式Ｉの化合物を含む薬学的組成物を、１日あたり少なくとも１回、患者に経口投与することによる、薬学的組成物を投与する方法を提供する。
【０３４９】
本発明の別の局面は、約５０ｍｇの式Ｉの化合物を含む薬学的組成物を、１日あたり少なくとも１回、患者に経口投与することによる、薬学的組成物を投与する方法を提供する。
【０３５０】
本発明の別の局面は、式Ｉの化合物を含む薬学的組成物を、１日あたり２回、患者に経口投与することによる、薬学的組成物を投与する方法を提供する。
【０３５１】
本発明の別の局面は、約２５ｍｇの式Ｉの化合物を含む薬学的組成物を、１日あたり２回、患者に経口投与することによる、薬学的組成物を投与する方法を提供する。
【０３５２】
本発明の別の局面は、約５０ｍｇの式Ｉの化合物を含む薬学的組成物を、１日あたり２回、患者に経口投与することによる、薬学的組成物を投与する方法を提供する。
【０３５３】
本発明の別の局面は、約１００ｍｇの式Ｉの化合物を含む薬学的組成物を、１日あたり２回、患者に経口投与することによる、薬学的組成物を投与する方法を提供する。
【０３５４】
本発明の別の局面は、約１５０ｍｇの式Ｉの化合物を含む薬学的組成物を、１日あたり２回、患者に経口投与することによる、薬学的組成物を投与する方法を提供する。
【０３５５】
本発明の別の局面は、薬学的組成物を、１２時間ごとに１回、患者に経口投与することによる、薬学的組成物を投与する方法を提供する。この組成物は、約２５ｍｇ以上の式Ｉの化合物を含む。
【０３５６】
本発明の別の局面は、約５０ｍｇ以上の式Ｉの化合物を、１２時間ごとに１回、患者に経口投与することによる、薬学的組成物を投与する方法を提供する。
【０３５７】
本発明の別の局面は、約１００ｍｇ以上の式Ｉの化合物を、１２時間ごとに１回、患者に経口投与することによる、薬学的組成物を投与する方法を提供する。
【０３５８】
本発明の別の局面は、約１５０ｍｇ以上の式Ｉの化合物を、１２時間ごとに１回、患者に経口投与することによる、薬学的組成物を投与する方法を提供する。
【０３５９】
本発明のなお他の局面において、本明細書に記載されるとおりの薬学的組成物は、２４時間ごとに１回、患者に経口投与される。
【０３６０】
本発明の別の局面は、各々が上記におよび以下の実施例において記載されている、式Ｉの化合物、希釈剤、結合剤、流動促進剤、崩壊剤、界面活性剤、および滑沢剤を含む薬学的組成物を含む少なくとも１つの錠剤を、１日あたり少なくとも１回、患者に経口投与する工程を包含する、薬学的組成物を投与する方法を提供し、ここで、この組成物は、約２５ｍｇ以上（例えば、少なくとも約３５ｍｇ、少なくとも約４０ｍｇ、または少なくとも約４５ｍｇ）の式Ｉの化合物を含む。
【０３６１】
ある実施形態において、本発明は、以下を含む少なくとも１つの錠剤を患者に経口投与する工程を包含する、薬学的組成物を投与する方法を提供する：
ａ．約２５ｍｇの式Ｉの化合物；
ｂ．希釈剤；
ｃ．崩壊剤；
ｄ．湿潤剤；
ｅ．結合剤；
ｆ．流動促進剤；および
ｇ．滑沢剤。
【０３６２】
ある実施形態において、本発明は、以下を含む少なくとも１つの錠剤を患者に経口投与する工程を包含する、薬学的組成物を投与する方法を提供する：
ａ．約５０ｍｇの式Ｉの化合物；
ｂ．希釈剤；
ｃ．崩壊剤；
ｄ．界面活性剤；
ｅ．結合剤；
ｆ．流動促進剤；および
ｇ．滑沢剤。
【０３６３】
ある実施形態において、本発明は、１日に１回、本明細書に記載される薬学的組成物を経口投与する方法を提供する。他の実施形態において、本発明は、１日に２回、本明細書に記載される薬学的組成物を経口投与する方法を提供する。
【０３６４】
本発明の別の局面は、約２５ｍｇ以上の式Ｉの化合物、希釈剤、結合剤、流動促進剤、崩壊剤、界面活性剤、および滑沢剤を含む少なくとも１つの錠剤を、１日あたり少なくとも１回、患者に経口投与することによる、薬学的組成物を投与する方法を提供する。ある実施形態において、錠剤は、１日あたり１回、患者に経口投与される。他の実施形態において、投与は、約２５ｍｇ以上の式Ｉの化合物、希釈剤、結合剤、流動促進剤、崩壊剤、界面活性剤、および滑沢剤を含む少なくとも１つの錠剤を、１日あたり２回、患者に経口投与する工程を包含する。この方法において有用なある錠剤は、約５０ｍｇの式Ｉの化合物を含む。別の方法において、投与は、約５０ｍｇ以上の式Ｉの化合物、希釈剤、結合剤、流動促進剤、崩壊剤、界面活性剤、および滑沢剤を含む少なくとも１つの錠剤を、１日あたり２回、患者に経口投与する工程を包含する。
【０３６５】
１つの実施形態において、薬学的組成物を投与する方法は、約２０ｍｇ〜約５５ｍｇの式Ｉの化合物；および希釈剤、結合剤、流動促進剤、崩壊剤、界面活性剤、および滑沢剤を含有する薬学的組成物を含む少なくとも１つの錠剤を、１日あたり少なくとも１回、患者に経口投与する工程を包含する。
【０３６６】
別の実施形態において、薬学的組成物を投与する方法は、各々が上記におよび以下の実施例に記載されている、式Ｉの化合物、充填剤、結合剤、流動促進剤、崩壊剤、界面活性剤、および滑沢剤を含有する薬学的組成物を含む少なくとも１つの錠剤を、１日あたり１回、患者に経口投与する工程を包含し、ここで、式Ｉの化合物は、約２５ｍｇ以上（例えば、約３５ｍｇ以上、約４０ｍｇ以上、約４５ｍｇ以上、約７５ｍｇ以上、約１００ｍｇ以上、約１５０ｍｇ以上、または約２５０ｍｇ以上）の量で存在する。別の例において、薬学的組成物を投与する方法は、複数の錠剤（例えば、２つの錠剤、３つの錠剤、４つまたは５つの錠剤）を１日あたり１回、患者に経口投与する工程を包含し、ここで、各錠剤は、式Ｉの化合物、充填剤、結合剤、流動促進剤、崩壊剤、界面活性剤、および滑沢剤を含む薬学的組成物を含み、式Ｉの化合物は、約２５ｍｇ以上（例えば、約３５ｍｇ以上、約４０ｍｇ以上、約４５ｍｇ以上、約７５ｍｇ以上、約１５０ｍｇ以上、または約２５０ｍｇ以上）の量で存在する。
【０３６７】
別の実施形態において、薬学的組成物を投与する方法は、各々が上記におよび以下の実施例に記載されている、式Ｉの化合物、充填剤、結合剤、流動促進剤、崩壊剤、界面活性剤、および滑沢剤を含有する薬学的組成物を含む少なくとも１つの錠剤を、１日あたり２回、患者に経口投与する工程を包含し、ここで、式Ｉの化合物は、約２５ｍｇ以上（例えば、約３５ｍｇ以上、約４０ｍｇ以上、約４５ｍｇ以上、約５０ｍｇ以上、約７５ｍｇ以上、約１５０ｍｇ以上、または約２５０ｍｇ以上）の量で存在する。別の例において、薬学的組成物を投与する方法は、複数の錠剤（例えば、２つの錠剤、３つの錠剤、４つの錠剤または５つの錠剤）を１日あたり２回、患者に経口投与する工程を包含し、ここで、各錠剤は、式Ｉの化合物、充填剤、結合剤、流動促進剤、崩壊剤、界面活性剤、および滑沢剤を含む薬学的組成物を含み、式Ｉの化合物は、錠剤あたり、約２０ｍｇ以上（例えば、約２５ｍｇ以上、約３０ｍｇ以上、約３５ｍｇ以上、約４５ｍｇ以上、約７５ｍｇ以上、約１５０ｍｇ以上、または約２５０ｍｇ以上）の量で存在する。複数の錠剤が投与される実施形態において、各錠剤は、およそ同じ量の式Ｉの化合物を含んでもよく、または少なくとも２つの錠剤が、異なる量の式Ｉの化合物を含んでもよい。
【０３６８】
本発明の化合物および薬学的に受容可能な組成物は、併用療法において利用できること、すなわち、化合物および薬学的に受容可能な組成物は、１種または複数種の他の所望される治療剤または医学的手順と同時に、その前に、またはその後で、投与できることもまた理解される。組み合わせ投薬計画において利用するための特定の治療の組み合わせ（治療剤または手順）は、所望の治療剤および／または手順の適合性、ならびに達成される所望の治療的効果を考慮に入れる。利用される治療が、同じ障害について所望の効果を達成し得（例えば、本発明の化合物が同じ障害を処置するために使用される別の剤と同時に投与されてもよい）、またはこれらは、異なる効果（例えば、任意の有害作用の制御）を達成し得ることもまた理解される。本明細書で使用される場合、特定の疾患または状態を処置または予防するために通常投与されるさらなる治療剤は、「処置される疾患または状態のために適切である」として知られている。
【０３６９】
１つの実施形態において、さらなる剤は、粘液溶解薬、気管支拡張剤（ｂｒｏｎｃｈｏｄｉａｌａｔｏｒ）、抗生物質、抗感染症剤、抗炎症剤、式Ｉの化合物以外のプロテインキナーゼ阻害剤、または栄養剤（例えば、栄養補助食品またはビタミン）から選択される。
【０３７０】
別の実施形態において、さらなる剤は、抗炎症剤、すなわち、肺における炎症を低減できる剤である。本明細書において有用である例示的なこのような剤には、イブプロフェン、ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）、シルデナフィル、吸入グルタチオン、ピオグリタゾン、ヒドロキシクロロキン、またはシンバスタチン（ｓｉｍａｖａｓｔａｔｉｎ）が挙げられる。
【０３７１】
別の実施形態において、さらなる剤は栄養剤である。例示的な剤には、ビタミンａ、ビタミンｂ、ビタミンｃ、ビタミンｅ、パンクレリパーゼ（ｐａｎｃｒｅｌｉｐａｓｅ）（膵臓酵素補充物）が挙げられる。これは、Ｐａｎｃｒｅａｓｅ（登録商標）、Ｐａｎｃｒｅａｃａｒｂ（登録商標）、Ｕｌｔｒａｓｅ（登録商標）、またはＣｒｅｏｎ（登録商標）、Ｌｉｐｒｏｔｏｍａｓｅ（登録商標）（以前のＴｒｉｚｙｔｅｋ（登録商標））、Ａｑｕａｄｅｋｓ（登録商標）、またはグルタチオン吸入を含む。１つの実施形態において、さらなる栄養剤はパンクレリパーゼである。
【実施例】
【０３７２】
ＶＩ．実施例
【０３７３】
本明細書に記載された発明がより完全に理解され得るように、以下の実施例が示される。これらの実施例は、例示目的のみのためであり、いかなる様式においても、本発明を限定するものと見なされないことが理解されるべきである。
【０３７４】
実施例１：使用される分析方法
【０３７５】
（Ａ）Ｃ１８カラムでのＨＰＬＣ。移動相はアセトニトリル／水／ＴＦＡ（６０：４０：０．１）であった。流速は１．０ｍＬ／分であった。検出波長２３０ｎｍ。実行時間は２５〜２６分であった。
【０３７６】
（Ｂ）Ｃ１８カラムでのＨＰＬＣ。移動相はアセトニトリル／水／ＴＦＡ（９０：１０：０．１）であった。流速は１．０ｍＬ／分であった。検出波長２３０ｎｍ。
【０３７７】
（Ｃ）Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  ＰｈｅｎｙｌカラムでのＨＰＬＣ、４．６×１５０ｍｍ、３．５μｍ。移動相Ａは水／１Ｍ  ギ酸アンモニウム、ｐＨ  ４．０（９９：１）であった。移動相Ｂはアセトニトリル／水／１Ｍ  ギ酸アンモニウム、ｐＨ  ４．０（９０：９：１）であった。勾配は１５分間で５％〜９０％Ｂ。合計実行時間２２分。流速１．５ｍＬ／分。検出  ＵＶ２４５ｎｍ。Ｔ＝２５℃。
【０３７８】
（Ｄ）Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  ＰｈｅｎｙｌカラムでのＨＰＬＣ、４．６×１５０ｍｍ、３．５μｍ。移動相Ａは水／１Ｍ  ギ酸アンモニウム、ｐＨ  ４．０（９９：１）であった。移動相Ｂはアセトニトリル／水／１Ｍ  ギ酸アンモニウム、ｐＨ  ４．０（９０：９：１）であった。勾配は１５分間で１５％〜９０％Ｂ。合計実行時間２２分。流速１．５ｍＬ／分。検出  ＵＶ２２０ｎｍ。Ｔ＝３５℃。
【０３７９】
実施例２：式Ｉの化合物の調製
【０３８０】
一般的合成スキーム
【化３３】
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【０３８１】
Ｂｏｃ保護アミノ酸出発材料（１）は、活性化剤、カップリング試薬、およびアミンＨＮＲ７Ｒ１７の酸性塩の存在下でアミド化を受け、Ｂｏｃ保護アミド中間体（２）を生成する。アミド中間体（２）は酸性条件下で脱保護され、ハロゲン化ヘテロアリール（３）と反応して、アミノヘテロアリール中間体（４）を生成する。ホウ素化アザインドール（５）は、クロスカップリング条件下で、アミノヘテロアリール中間体（４）とカップリングされて、式Ｉの化合物を生成する。
【０３８２】
実施例３：２−（２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イルアミノ）−２−メチル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ブタンアミドの合成
【０３８３】
３−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン：
【０３８４】
市販の７−アザインドール（６．９ｋｇ、５８．４モル）を５２．６ｋｇ  ＤＭＦを含有する２００Ｌのガラス内張反応器に加えた。ＤＭＦ中のＢｒ２の溶液（１４．７ｋｇ  ＤＭＦ中９．７ｋｇ  Ｂｒ２）を滴下して加え、混合物を約０〜１０℃の温度に維持した。添加が完了した後、温度を約０〜１０℃に維持した。反応の完了は、３０分後のサンプルアリコートを用いてＨＰＬＣ（方法Ａ）によって測定した。反応は、７−アザインドールが３％未満であったとき（約２時間４０分後）に完了したと見なした。３−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンについての典型的な保持時間は３．２２８分であった。
【０３８５】
反応は、温度を１５℃より下に維持しながら、ＮａＨＳＯ３の１０％水溶液（１７．５ｋｇ）を用いてクエンチした。２５℃より下のＮａＨＣＯ３の飽和水溶液（６１．６ｋｇ）を加えて、ｐＨを約７〜８に調整した。中和後、混合物は５０Ｌ真空濾過器に移し、濾過した。得られたケーキは水（１８ｋｇ）、次いで、石油エーテル（１２ｋｇ）で洗浄した。ＫＦ（Ｋａｒｌ  Ｆｉｓｈｅｒ反応）によって検出される水含量が０．８％未満になるまで、このケーキはトレイドライヤーで約５０〜６０℃にて乾燥した。黄色固形物が得られた（１０．３ｋｇ、９９．１％純度、ＨＰＬＣ（方法Ａ）により測定して９９．１％の純度、８９．６％収率の３−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン）。
【０３８６】
３−ブロモ−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン：
【０３８７】
３−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１０．７ｋｇ、５４．３モル）を、２００Ｌのガラス内張反応器中の９４．３ｋｇ  ＴＨＦに加えた。固形物は、撹拌によって完全に溶解した。混合物は約１０〜１５℃まで冷却した後、ＮａＨ（３．４ｋｇ、８５モル）を部分に分けて（各部分は約２００〜２５０ｇ）、３〜５分ごとに、反応により放出されるいかなるＨ２ガスも排気しながら、加えた。ＮａＨの添加後、この混合物は、約１０〜２０℃の温度を維持しながら、１時間にわたって、撹拌した。４−メチルベンゼンスルホニルクロリド（１２．４ｋｇ、６５．０モル）を、０．５ｋｇ／１０分の速度で、約１０〜２０℃で加えた。添加が完了した後、温度は約１０〜２０℃に維持した。反応の完了は、３０分後のサンプルアリコートを用いて、ＨＰＬＣ（方法Ａ）によって測定した。反応は、３−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンのピーク面積が１％未満であったときに（約１．５時間後）完了したと見なした。３−ブロモ−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンについての典型的な保持時間は２０．２分であった。
【０３８８】
反応は、２０℃より下の温度を維持しながら、水（１０．７ｋｇ）を用いてクエンチした。ジクロロメタン（４１．３ｋｇ）を混合物に加えた。次いで、２５℃より下の温度を維持しながら、３％  ＨＣｌ酸（４２．８ｋｇ）を混合物に加えた。添加後、０．５時間にわたって、相を分離させた。水相はジクロロメタンで２回抽出した。各抽出の間、混合物は１５分間にわたって撹拌し、次いで、１５分間にわたって保った。すべての有機相を合わせた。合わせた有機相は３％  ＨＣｌ酸（３３．４ｋｇ）および水（４０ｋｇ）で洗浄した。各洗浄の間、混合物は１５分間撹拌し、次いで３０分間保った。
【０３８９】
混合物は５０Ｌ真空濾過器に移し、シリカゲル（３ｋｇ）を通して濾過した。ケーキはジクロロメタン（３５ｋｇ）で２回洗浄した。濾液および洗浄液を合わせた。有機相は４０℃よりも下で、−０．０８５ＭＰａ未満の圧力の真空下で、１０Ｌ混合物が残るまで濃縮した。石油エーテル（９ｋｇ）を残渣に加えた。混合物が均質になるまで、この混合物を撹拌した。スラリーを５０Ｌ真空濾過器に移し、濾過した。ケーキを石油エーテル（９ｋｇ）で洗浄した。淡褐色固形物が得られた（１７ｋｇ、ＨＰＬＣ分析（方法Ａ）によって測定して９９．７％の純度、９４％収率の３−ブロモ−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン）。
【０３９０】
１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルボロン酸：
【０３９１】
ＴＨＦ（２８．５ｋｇ）および３−ブロモ−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（４ｋｇ）を７２Ｌフラスコに加えた。固形物が完全に溶解するまでこの混合物を撹拌した。トリイソプロピルボレート（３．２ｋｇ）を加え、この混合物を−８０℃より下に冷却した。ｎ−ＢｕＬｉ（４．６５ｋｇ）を、約−８０〜−９０℃の温度を維持しながら、約０．６〜０．９ｋｇ／時間の速度で滴下して加えた。添加後、温度は約−８０〜−９０℃に維持した。反応の完了は、３０分後のサンプルアリコートを用いて、ＨＰＬＣ（方法Ａ）によって測定した。反応は、３−ブロモ−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンのピーク面積が４％未満になったときに完了と見なした。１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルボロン酸についての典型的な保持時間は４．６分であった。余分のトリイソプロピルボレートおよびｎ−ＢｕＬｉを加えて、３−ブロモ−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンのピーク面積を低下させた。
【０３９２】
水（２ｋｇ）をゆっくりと混合物に加えて、反応をクエンチした。混合物の温度は約１５〜２５℃に戻った。この混合物を５０Ｌ反応器に移し、ＴＨＦが蒸留されなくなるまで、４０℃より下、−０．０８ＭＰａ未満の圧力の真空下で濃縮した。残渣は水（２５ｋｇ）および１０％ＮａＯＨ水溶液（２６ｋｇ）に溶解した。この混合物は、固形物が完全に溶解するまで撹拌した。この混合物は、真空濾過器に移し濾過した。濾液は、約２０〜３０℃にて、ＭＴＢＥ（各２１ｋｇ）で２回抽出した。各抽出の間、この混合物は１５分間撹拌し、１５分間保った。温度を約１０〜２０℃に維持しながら、ＨＣｌ酸（２８Ｌ）を水相に加え、ｐＨを３から４の間に調整した。この混合物は、約１０〜１５℃で約１時間にわたって撹拌した。この混合物は遠心分離機に移し、濾過した。濾過後の得られたケーキは水（５ｋｇ）および石油エーテル（５ｋｇ）で洗浄した。このケーキは、ＬＯＤ（乾燥減量）が３％未満になるまで、３５〜４５℃で乾燥させた。オフホワイトの固形物が得られた（２．５ｋｇおよび、ＨＰＬＣ分析（方法Ａ）により測定して９８．８％の純度、６９．４％収率の１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルボロン酸）。
【０３９３】
３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン：
【０３９４】
ジクロロメタン（１６５．６ｋｇ）およびピナコレートアルコール（３．５４ｋｇ）を、２００Ｌのガラス内張反応器に加えた。この混合物は、固形物が完全に溶解するまで撹拌した。次いで、約２０〜３０℃の温度を維持しながら、１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルボロン酸（８．６５ｋｇ）を部分に分けて加えた（５分ごとに２ｋｇ）。添加後、撹拌しながら、温度を約２０〜３０℃に維持した。反応の完了は、６０分ごとのサンプルアリコートを用いて、ＨＰＬＣ（方法Ｂ）によって測定した。反応は、３１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルボロン酸のピーク面積が１％未満となったときに完了したと見なした。３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン）についての典型的な保持時間は６．４分であった。
【０３９５】
この混合物は、シリカゲル（３ｋｇ）を通して濾過した。ケーキはジクロロメタン（各すすぎ１５ｋｇ）で２回すすいだ。濾液は洗浄液と合わせ、次いで、画分が蒸留されなくなるまで、−０．０８ＭＰａ未満の圧力の真空下、３０℃より下で濃縮した。溶媒は、真空により継続して２時間除去した。イソプロパノール（１７．２ｋｇ）を残渣に加えた。この混合物は、約８０〜８５℃で加熱して還流した。この混合物は、固形物が完全に溶解するまで３０分間還流した。この混合物は、３５℃より下、次いで、約０〜１０℃に冷却した。この混合物は、２時間、０〜１０℃で結晶化し、次いで濾過した。濾過後、ＫＦ（Ｋａｒｌ  Ｆｉｓｈｅｒ反応）によって検出される水含量が０．５％未満であり、かつＬＯＤ（乾燥減量）が０．５％未満になるまで、得られたケーキを約３５〜４５℃で乾燥させた。オフホワイト固形物が得られた（８．８ｋｇおよび、ＨＰＬＣ分析（方法Ｂ）により測定して９９．７％の純度、８１．５％収率の３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン）。
【０３９６】
（Ｒ）−２−メチル−２−（２−（１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イルアミノ）ブタン酸：
【０３９７】
リン酸三カリウム（Ｋ３ＰＯ４）（７．２０ｋｇ、３当量）を３容（ｔｈｒｅｅ  ｖｏｌｕｍｅｓ）の水（９．０ｋｇ）と混合した。この混合物を少なくとも２０分間撹拌し、≦３０℃の温度まで冷却し、そして１２０Ｌ反応器中のアセトニトリル（１６．８ｇ、７容）に加えた。得られた混合物を撹拌した。≦３０℃の温度を維持しながら、３．０ｋｇ（１１．３モル、１．０当量）の（Ｒ）−２−（２−クロロピリミジン−４−イルアミノ）−２−メチルブタン酸塩酸塩を、この反応器中の反応混合物に加えた。少なくとも２０分間、この混合物を撹拌した。次いで、５．１６ｋｇ（１３．０モル、１．１５当量）の３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンを反応器に加えた。この反応混合物を撹拌し、少なくとも３０分間、Ｎ２散布によって脱気した。この混合物は６５±５℃まで加熱した。
【０３９８】
別個の容器中で、０．０７５ｋｇ（０．０３当量）のパラジウム（ＩＩ）アセテートを、脱気した４．８０ｋｇ（２容）のアセトニトリル（ＣＨ３ＣＮ）と混合した。この混合物は均質になるまで撹拌した。０．２６７ｋｇ（１．０２モル、０．０９当量）のトリフェニルホスフィン（ＰＰｈ３）を加え、得られた混合物は、２０±５℃で少なくとも３０分間撹拌した。次いで、パラジウム（ＩＩ）アセテート／ＰＰｈ３／ＣＨ３ＣＮ混合物は、窒素パージを維持しながら、上記の反応器に加えた。反応器の内容物は、窒素パージ下で、少なくとも１７時間、７５±５℃まで加熱した。５時間後、１．０ｍＬアリコートのＨＰＬＣ分析（方法Ｃ）によって測定されるとおり、転換は約８６％完了であることが示された。典型的な保持時間は、（Ｒ）−２−（２−クロロピリミジン−４−イルアミノ）−２−メチルブタン酸塩酸塩について６．２分、および（Ｒ）−２−メチル−２−（２−（１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イルアミノ）ブタン酸について１０．６分である。次いで、さらなる触媒、および３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（９００ｇ、２．２６モル、０．２当量）を反応混合物に加え、この混合物を撹拌した。さらに１２時間後、反応は、１．０ｍＬアリコートのＨＰＬＣ分析（方法Ｃ）によって測定されるとおり、９９．７％完了であることが示された。上記で加えたさらなる触媒は、１容のアセトニトリル（これは、２０分間脱気された）に３７．５ｇのパラジウム（ＩＩ）アセテートを溶解すること、次いで、１３３．５ｇのトリフェニルホスフィンを加えることにより調製した。
【０３９９】
（Ｒ）−２−（２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イルアミノ）−２−メチルブタン酸：
【０４００】
温度の上昇を制御するために一定の速度で、２７．０ｋｇの水の中で６．０ｋｇのＫＯＨを用いて事前に調製した４Ｎ  ＫＯＨ水溶液を上記の反応器に加え、混合物を撹拌しながら、反応物を、７５±５℃まで少なくとも５時間加熱した。約１．０ｍＬのアリコートが反応混合物から取り出され、ＨＰＬＣ（方法Ｃ）によって分析されて、９８．６％  Ｒ）−２−（２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イルアミノ）−２−メチルブタン酸および１．４％  （Ｒ）−２−メチル−２−（２−（１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イルアミノ）ブタン酸を示した。典型的な保持時間は、（Ｒ）−２−メチル−２−（２−（１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イルアミノ）ブタン酸について１０．６分、および（Ｒ）−２−（２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イルアミノ）−２−メチルブタン酸について５．５分である。
【０４０１】
１５．０ｋｇ（５容）の水を反応器に加えた。この反応混合物は３５±５℃まで冷却した。酢酸イソプロピル（７．８ｇ、３容）を加え、この反応混合物を少なくとも５分間撹拌した。この反応混合物を、１８インチＮｕｔｓｃｈｅフィルター中の４ｃｍセライトパッドを通して濾過した。反応器は９．０ｋｇの水ですすぎ、次いで、その水を使用してセライトパッドをすすいだ。水相と有機相を分離した。０．９ｋｇのＤａｒｃｏ  Ｇ−６０活性炭（３０％  ｗ／ｗ）を１２０リットル反応器中で水相に加えた。混合物のｐＨは、濃ＨＣｌ溶液を用いて、２５±１０℃にて、１．０未満に調整し、少なくとも４時間保った。必要な場合、ｐＨは６Ｎ  ＮａＯＨで再調整した。次いで、この混合物は、濾布を備えたＮｕｔｓｈｃｅフィルターを通して濾過し、固形物は６．０ｋｇ（２容）の１Ｎ  ＨＣｌですすいだ。フィルターケーキは、少なくとも３０分間、陽圧の窒素下で維持した。ＨＣｌ濾液を撹拌し、２５±５℃まで加熱した。０．９ｋｇのＤａｒｃｏ  Ｇ−６０活性炭をＨＣｌ濾液に加え、この混合物を少なくとも４時間撹拌した。次いで、この混合物は、濾布を備えたＮｕｔｓｈｃｅフィルターを通して濾過し、固形物は６．０ｋｇ（２容）の１Ｎ  ＨＣｌで洗浄した。第２のフィルターケーキは、少なくとも３０分間、陽圧の窒素下で維持した。ＨＣｌ濾液を再度撹拌し、加熱し、チャコールを加え、そしてＮｕｔｓｃｈｅフィルターと受け器のフラスコの間に０．４５μｍインラインフィルターを備えたＮｕｔｓｈｃｅフィルターを用いて、濾過工程を反復して、第３のフィルターケーキおよび最終濾液を得た。固形物は６．０ｋｇの１Ｎ  ＨＣｌを用いて洗浄した。第３のフィルターケーキは、少なくとも３０分間、陽圧の窒素下で維持した。
【０４０２】
最終濾液のｐＨは、温度を２５±５℃の間に維持しながら、６Ｎ  ＮａＯＨを使用して、４．５から５．０の間に調整した。必要な場合、ｐＨは１Ｎ  ＨＣｌを使用して再調整した。次いで、最終濾液は、５±５℃まで冷却し、少なくとも２時間撹拌した。この混合物は、濾布を備えたＮｕｔｓｈｃｅフィルターを用いて濾過した。固形物は６．０ｋｇ（２容）の水ですすいだ。最終フィルターケーキは、少なくとも３０分間、陽圧の窒素下で維持した。
【０４０３】
湿った固形物（すなわち、フィルターケーキ）は、５日間にわたって、窒素パージを伴って、≦６０℃、真空下で、乾燥オーブン中で乾燥させ、３．５６１ｋｇの（Ｒ）−２−（２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イルアミノ）−２−メチルブタン酸（収率１０２％）を得た。
【０４０４】
２−（２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イルアミノ）−２−メチル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ブタンアミド：
【０４０５】
ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）（３．６１ｋｇ、２８．１モル、２．５当量）を、≦３０℃の温度を維持しながら、７容（３２．６ｋｇ）のジクロロメタン（ＣＨ２Ｃｌ２またはＤＣＭ）中の（Ｒ）−２−（２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イルアミノ）−２−メチルブタン酸（３．５ｋｇ、１１．２４モル、１．０当量）に加えた。水（０．１０３ｋｇ）を加えて、反応系のための５．５±０．５％の総水含量を作製し、そしてこの混合物を≦３０℃で少なくとも３０分間撹拌した。この反応混合物は０±５℃まで冷却した。プロピルホスホン酸無水物の溶液（１７．９ｋｇ、２８．１モル、２．５当量）を、２０℃より下の温度を維持しながら、この混合物に加えた。この混合物は、温度を２０±５℃に維持しながら、少なくとも１時間にわたって撹拌し、次いで、２０℃より下の温度を維持しながら、２，２，２−トリフルオロエチルアミン（１．６８ｋｇ、１６．８６モル、１．５当量）を加えた。この反応混合物は２５±５℃まであたため、この温度を保ちながら５時間撹拌した。１．０ｍＬ  アリコートを取り出し、反応は１００％完了したと決定した。水（１７．５ｋｇ、５容）をこの反応混合物に加え、得られた混合物は、３０℃より下の温度を維持しながら、少なくとも３０分間撹拌した。
【０４０６】
この混合物は、ロータリーエバポレーターを用いて、≦４５℃の温度で、真空下で濃縮した。酢酸イソプロピル（１．５５ｋｇ、０．５容）を濃縮水溶液に加え、溶液のｐＨは、６Ｎ  ＮａＯＨ溶液を使用して、≦３５℃で７．５〜８．０に調整した。この混合物は、１０±５℃まで冷却し、少なくとも１時間撹拌した。必要な場合、６Ｎ  ＨＣｌを加えて混合物のｐＨを７．５〜８．０に再調整した。得られたスラリーは濾過し、水（１０．５ｋｇ、３容）で洗浄した。フィルターケーキは、少なくとも３０分間、陽圧の窒素下に維持した。湿ケーキは、撹拌によりメタノール（４４．７ｋｇ、１２容）中に溶解し、溶液は、２５±５℃にて、ＰＬ−ＢｎＳＨ  ＭＰ−Ｒｅｓｉｎ（ＢＮＳＨＭＰ）ポリマー樹脂（０．２３５ｋｇの５％ｗｔ樹脂）で処理した。２５±５℃で、少なくとも１２時間の撹拌後、混合物を濾過した。固形物はメタノール（２．７７ｋｇ、１容）で洗浄した。濾液は、ロータリーエバポレーター中、温度≦５０℃にて、真空下で濃縮した。濾液は乾燥するまで濃縮しなかった。濃縮濾液は、約２．５日間にわたって、室温で静置した。次いで、混合物は、均質になるまで撹拌し、４０℃まで加熱し、続いて、４５±５℃の温度を維持しながら、あらかじめ加熱した水（５６．１ｋｇ、４５℃）をゆっくり添加した。混合物を１時間回転させた後、残存するメタノールをさらに濃縮し、しかし、乾燥するまで濃縮しなかった。得られた混合物は少なくとも５±５℃まで冷却し、少なくとも２時間撹拌した。生成物を濾過し、固形物を水（１０．５ｋｇ、３容）で洗浄した。フィルターケーキは、少なくとも３０分間、陽圧の窒素下で維持した。単離された生成物は、窒素パージを伴って、≦７０℃の温度で、乾燥オーブン中、真空下で一定の重量になるまで乾燥させて、２−（２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イルアミノ）−２−メチル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ブタンアミド（４．１８２ｋｇ、白色粉末、０．１８％  水含量、ＨＰＬＣ（方法Ｄ）を使用して９８．６％  ＡＵＣ）を得た。典型的な保持時間は、（Ｒ）−２−（２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イルアミノ）−２−メチルブタン酸について４．４分、および２−（２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イルアミノ）−２−メチル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ブタンアミドについて６．２分である。
【０４０７】
次いで、実施例２に提供される一般的スキーム、および実施例３に提供される実験の記述を、表１の化合物を生成するために使用した。
【０４０８】
実施例４：ＪＡＫ３阻害アッセイ
【０４０９】
化合物は、以下に示されるアッセイを使用して、ＪＡＫ３を阻害するそれらの能力についてスクリーニングした。反応は、１００ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ  ７．４）、１ｍＭ  ＤＴＴ、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、２５ｍＭ  ＮａＣｌ、および０．０１％  ＢＳＡを含有するキナーゼ緩衝液で実行した。アッセイにおける基質濃度は、５μＭ  ＡＴＰ（２００ｕＣｉ／μモル  ＡＴＰ）および１μＭ  ポリ（Ｇｌｕ）４Ｔｙｒであった。反応は２５℃および１ｎＭ  ＪＡＫ３で実行した。
【０４１０】
９６ウェルポリカーボネートプレートの各ウェルに、２μＭ  ポリ（Ｇｌｕ）４Ｔｙｒおよび１０μＭ  ＡＴＰを含有する５０μｌのキナーゼ緩衝液とともに、１．５μｌの式Ｉの化合物を加えた。次いで、これを混合し、２ｎＭ  ＪＡＫ３酵素を含有する５０μｌのキナーゼ緩衝液を加えて、反応を開始させた。室温（２５℃）で１５分後、反応は、０．４ｍＭ  ＡＴＰもまた含有した５０μｌの２０％  トリクロロ酢酸（ＴＣＡ）を用いて停止させた。次いで、各ウェルの全体の内容物は、ＴｏｍＴｅｋ  Ｃｅｌｌ  Ｈａｒｖｅｓｔｅｒを使用して９６ウェルグラスファイバーフィルタープレートに移した。洗浄後、６０μｌのシンチレーション液を加え、３３Ｐの取り込みをＰｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  ＴｏｐＣｏｕｎｔで検出した。
【０４１１】
実施例５：ＪＡＫ２阻害アッセイ
【０４１２】
アッセイは、５ｎＭの濃度のＪＡＫ−２酵素を使用し、最終ポリ（Ｇｌｕ）４Ｔｙｒ濃度が１５μＭ、および最終ＡＴＰ濃度が１２μＭであった以外は、実施例４において上記に記載されたものと同様であった。
【０４１３】
これらのアッセイから生成したデータは以下の表２に提供される：
表２：選択された式Ｉの化合物についての阻害データ
【表２】
2014532765.tif 000039
【０４１４】
実施例６：ＪＡＫ３細胞阻害アッセイ
【０４１５】
ＨＴ−２クローンＡ５Ｅ細胞（ＡＴＣＣカタログ番号ＣＲＬ−１８４１）は、細胞培養培地（１．５ｇ／Ｌ  炭酸水素ナトリウム、４．５ｇ／Ｌ  グルコース、１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、１．０ｍＭ  ピルビン酸ナトリウム、０．０５ｍＭ  ２−メルカプトエタノール、１０％  ウシ胎仔血清、およびＣｏｎ  Ａを含む１０％容量のラットＴ−ＳＴＩＭ因子［Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃカタログ番号ＣＢ４０１１５］を含有するように調整された、２ｍＭ  Ｌ−グルタミンを補充したＲＰＭＩ  １６４０）中、加湿インキュベーターの中で、３７℃で増殖および維持した。実験の日に、ＨＴ−２細胞を洗浄し、Ｔ−ＳＴＩＭを含まない新鮮な細胞培養培地中、１ｍｌあたり５×１０６細胞の密度で再懸濁し、そしてＴ−ＳＴＩＭなしで４時間インキュベートした。４時間後、５０μｌ（０．２５×１０６細胞）の再懸濁細胞を、９６ウェルプレートの各ウェルに加えた。化合物の段階希釈物をＤＭＳＯにおいて作製し、次いで、ＲＰＭＩに加えた。１００μｌの希釈化合物を各ウェルに加え、プレートは３７℃で１時間インキュベートした。５０μｌの４０ｎｇ／ｍｌ組換えマウスインターロイキン−２（ｒｍＩＬ−２）（Ｒ＆Ｄ  ｓｙｓｔｅｍｓ  Ｉｎｃ．カタログ番号４０２−ＭＬ）を加え、プレートは３７℃で１５分間インキュベートした。
【０４１６】
次いで、プレートは１０００ｒｐｍで５分間遠心分離し、上清は吸引し、そしてウェルあたり５０μｌのリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）中３．７％ホルムアルデヒドを加えた。プレートは、プレートシェーカー上、室温で５分間インキュベートした。プレートは、再度、１０００ｒｐｍで５分間遠心分離した。上清を吸引し、５０μｌの９０％メタノールを各ウェルに加え、そしてプレートを氷上で３０分間インキュベートした。上清を吸引し、プレートはＰＢＳで洗浄した。ウェルあたり２５μｌの１：１０希釈Ｐｈｏｓｐｈｏ  ＳＴＡＴ−５（Ｙ６９４）ＰＥ結合体化抗体（ＰＳ−５  ＰＥ抗体；Ｂｅｃｔｏｎ−Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎカタログ番号６１２５６）をプレートに加え、プレートは、プレートシェーカー上、室温で４５分間インキュベートした。１００μｌ  ＰＢＳを加え、プレートは遠心分離した。上清を吸引し、細胞は１００μｌ  ＰＢＳに再懸濁した。次いで、プレートは９６ウェルＦＡＣＳリーダー（ＧｕａｖａＰＣＡ−９６）で読み取った。
【０４１７】
本発明の化合物は、この細胞アッセイにおいてＪＡＫ３を阻害することが見い出された。
【０４１８】
実施例７：ＪＡＫ２細胞阻害アッセイ
【０４１９】
ＴＦ−１細胞（ＡＴＣＣカタログ番号ＣＲＬ−２００３）は、細胞培養培地（１．５ｇ／Ｌ  炭酸水素ナトリウム、４．５ｇ／Ｌ  グルコース、１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、１．０ｍＭ  ピルビン酸ナトリウム、１０％  ウシ胎仔血清、および組換えヒト顆粒球マクロファージコロニー刺激因子［ｒｈＧＭＣＳＦ、Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  Ｉｎｃ．カタログ番号２１５−ＧＭ］を含有するように調整された、２ｍＭ  Ｌ−グルタミンを補充したＲＰＭＩ  １６４０）中、加湿インキュベーターの中で、３７℃で増殖および維持した。実験の日に、ＴＦ−１細胞を洗浄し、ｒｈＧＭＣＳＦを含まない新鮮な細胞培養培地中、１ｍｌあたり５×１０６細胞の密度で再懸濁し、そしてｒｈＧＭＣＳＦなしで４時間インキュベートした。４時間後、５０μｌ（０．２５×１０６細胞）の再懸濁細胞を、９６ウェルプレートの各ウェルに加えた。化合物の段階希釈物をＤＭＳＯにおいて作製し、次いで、ＲＰＭＩに加えた。１００μｌの希釈化合物を各ウェルに加え、プレートは３７℃で１時間インキュベートした。５０μｌの１０ｎｇ／ｍｌ  ｒｈＧＭＣＳＦを加え、プレートは３７℃で１５分間インキュベートした。次いで、プレートは、ＦＡＣＳ分析のために、実施例６において上記に詳述されるとおり処理した。
【０４２０】
本発明の化合物は、この細胞アッセイにおいてＪＡＫ２を阻害することが見い出された。
【０４２１】
実施例８：クローン病および潰瘍性大腸炎についてのマウスモデルへの化合物９の投与
【０４２２】
雌性ＳＣＩＤマウスは、大腸炎を誘導するために、ナイーブＢＡＬＢ／ｃ野生型ドナー（すべてＣｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）からの２．５×１０ｅ５  ＣＤ４＋ＣＤ２５−Ｔ細胞の移植を受けた。１４日目に、細胞の移入後、レシピエントＳＣＩＤマウスは、移植片受容について試験し、Ｔ細胞を有さないマウスは研究から除外した。１９〜３３日目に、レシピエントＳＣＩＤマウスは、ビヒクル（１％  ＨＰＭＣ−ｃ５、５０ｍＭ  クエン酸Ｎａ、ｐＨ  ３．０）と混合した化合物９（メタンスルホン酸）を、５０、１００、および１５０  ｍｐｋ  ｂ．ｉ．ｄ．の用量で投与した。対照マウスは、食塩水、ビヒクル（１％  ＨＰＭＣ−ｃ５、５０ｍＭ  クエン酸Ｎａ、ｐＨ  ３．０）、または１ｍｐｋ  デキサメタゾンのいずれかをｂ．ｉ．ｄ．投与した。用量は経口胃管栄養法を介して投与した。３５日目にマウスは屠殺した。
【０４２３】
図１Ａ−１８に図示されている、この実験からのデータは、マウス大腸炎モデルにおける化合物９の治療的投与が、結腸の病変と炎症性サイトカイン産生を改善したことを実証する。改善はまた、結腸の組織構造において観察され、かつ脾性ＣＤ４＋Ｔ細胞の頻度が有意に減少した。従って、潰瘍性大腸炎およびクローン病を処置するための治療標的としてのＪＡＫ（すなわち、ＪＡＫ２およびＪＡＫ３）の使用が検証された。
【０４２４】
実施例９：錠剤の製造
【０４２５】
５０ｍｇのＡＰＩ、すなわち、式Ｉの化合物を含む例示的な錠剤１についての製剤化を表３に提供する。
表３：例示的な錠剤１
【表３】
2014532765.tif 000040
【０４２６】
２５ｍｇのＡＰＩ、すなわち、式Ｉの化合物を含む例示的な錠剤２についての製剤化を表４に提供する。
表４：例示的な錠剤２．
【表４】
2014532765.tif 000041
【０４２７】
実施例１０：例示的な錠剤１（５０ｍｇの式Ｉの化合物を有するように製剤化した）
【０４２８】
２５０ｍｇ総重量錠剤のバッチは、上記の表３に列挙された成分の量を使用して、錠剤あたりほぼ５０ｍｇの式Ｉの化合物を有するように製剤化できる。
【０４２９】
塊を除くために、２０メッシュふるいを通して、式Ｉの化合物、微結晶セルロース（ＦＭＣ  ＭＣＣ  Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）ＰＨ１０２、ＦＭＣ  ＢｉｏＰｏｌｙｍｅｒ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡから市販）、ラクトース（Ｆｏｒｅｍｏｓｔ  ＦａｓｔＦｌｏ（登録商標）ラクトース  ＃３１６、Ｆｏｒｅｍｏｓｔ  Ｆａｒｍｓ  ＵＳＡ  ｏｆ  Ｂａｒａｂｏｏ，ＷＩから市販）、クロスカルメロースナトリウム（ＦＭＣ  Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ（登録商標）、ＦＭＣ  ＢｉｏＰｏｌｙｍｅｒ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡから市販）、ラウリル硫酸ナトリウム（Ｓｔｅｐａｎ  Ｃｏｍｐａｎｙ  ｏｆ  Ｎｏｒｔｈｆｉｅｌｄ，Ｉｌから市販）、およびコロイド状二酸化ケイ素（Ｃａｂｏｔ  Ｃａｂ−Ｏ−Ｓｉｌ（登録商標）Ｍ−５Ｐ  Ｆｕｍｅｄ  Ｓｉｌｉｃｏｎ  Ｄｉｏｘｉｄｅ、Ｃａｂｏｔ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ａｌｐｈａｒｅｔｔａ，ＧＡから市販）をふるいわけする。
【０４３０】
これらのふるいわけした成分を、１６クオートＶ−ブレンダーに加え、Ｖ−ブレンダー中、１０〜１２ｒｐｍで約２０分間ブレンドする。
【０４３１】
塊を除くために、２０メッシュふるいを通して、ステアリン酸マグネシウム（Ｍａｌｌｉｎｃｋｒｏｄｔ，Ｉｎｃ．から市販）をふるいわけし、ブレンドした混合物に加える。さらに４分間、約１０〜２４ｒｐｍの速度で、新たに加えたステアリン酸マグネシウムを含有する第２の混合物をブレンドする。
【０４３２】
一旦、最終的なブレンドが完了すると、この混合物は、およそ５０ｍｇの式Ｉの化合物を有する２５０ｍｇ錠剤への圧縮のために、錠剤プレス（例えば、Ｐｉｃｃｏｌａ  Ｂ−Ｔｏｏｌｉｎｇ、１０  Ｓｔａｔｉｏｎ  ロータリー錠剤プレス（半成形（ｈａｌｆ  ｔｏｏｌｅｄ）））に移す。
【０４３３】
実施例１１：例示的な錠剤２（２５ｍｇの式Ｉの化合物を有するように製剤した）
【０４３４】
２５０ｍｇ総重量錠剤のバッチは、上記の表Ｂに列挙された成分の量を使用して、錠剤あたりほぼ２５ｍｇの式Ｉの化合物を有するように製剤化できる。
【０４３５】
塊を除くために、２０メッシュふるいを通して、式Ｉの化合物、微結晶セルロース（ＦＭＣ  ＭＣＣ  Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）ＰＨ１０２、ＦＭＣ  ＢｉｏＰｏｌｙｍｅｒ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡから市販）、ラクトース（Ｆｏｒｅｍｏｓｔ  ＦａｓｔＦｌｏ（登録商標）ラクトース  ＃３１６、Ｆｏｒｅｍｏｓｔ  Ｆａｒｍｓ  ＵＳＡ  ｏｆ  Ｂａｒａｂｏｏ，ＷＩから市販）、クロスカルメロースナトリウム（ＦＭＣ  Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ（登録商標）、ＦＭＣ  ＢｉｏＰｏｌｙｍｅｒ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡから市販）、ラウリル硫酸ナトリウム（Ｓｔｅｐａｎ  Ｃｏｍｐａｎｙ  ｏｆ  Ｎｏｒｔｈｆｉｅｌｄ，Ｉｌから市販）、およびコロイド状二酸化ケイ素（Ｃａｂｏｔ  Ｃａｂ−Ｏ−Ｓｉｌ（登録商標）Ｍ−５Ｐ  Ｆｕｍｅｄ  Ｓｉｌｉｃｏｎ  Ｄｉｏｘｉｄｅ、Ｃａｂｏｔ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ａｌｐｈａｒｅｔｔａ，ＧＡから市販）をふるいわけする。
【０４３６】
これらのふるいわけした成分を、１６クオートＶ−ブレンダーに加え、Ｖ−ブレンダー中、１０〜１２ｒｐｍで約２０分間ブレンドする。
【０４３７】
塊を除くために、２０メッシュふるいを通して、ステアリン酸マグネシウム（Ｍａｌｌｉｎｃｋｒｏｄｔ，Ｉｎｃ．から市販）をふるいわけし、ブレンドした混合物に加える。さらに４分間、約１０〜２４ｒｐｍの速度で、新たに加えたステアリン酸マグネシウムを含有する第２の混合物をブレンドする。
【０４３８】
一旦、最終的なブレンドが完了すると、この混合物は、およそ２５ｍｇの式Ｉの化合物を有する２５０ｍｇ錠剤への圧縮のために、錠剤プレス（例えば、Ｐｉｃｃｏｌａ  Ｂ−Ｔｏｏｌｉｎｇ、１０  Ｓｔａｔｉｏｎ  ロータリー錠剤プレス（半成形））に移す。
【０４３９】
実施例１２：例示的なカプセル（２５ｍｇの式Ｉの化合物を有するように製剤した）
【０４４０】
２ピースゼラチンカプセルの一方の半分に２５ｍｇの式Ｉの化合物を加え、充填したこの半分のゼラチンカプセルに、２ピースカプセルの第２の半分でキャップする。
【０４４１】
実施例１３：例示的なカプセル（５０ｍｇの式Ｉの化合物を有するように製剤した）
【０４４２】
２ピースゼラチンカプセルの一方の半分に５０ｍｇの式Ｉの化合物を加え、充填したこの半分のゼラチンカプセルに、２ピースカプセルの第２の半分でキャップする。
【０４４３】
実施例１４：例示的なカプセル（７５ｍｇの式Ｉの化合物を有するように製剤した）
【０４４４】
２ピースゼラチンカプセルの一方の半分に７５ｍｇの式Ｉの化合物を加え、充填したこの半分のゼラチンカプセルに、２ピースカプセルの第２の半分でキャップする。
【０４４５】
実施例１５：医薬製剤の投与
【０４４６】
実施例１５Ａ：例示的な投与Ａ
【０４４７】
ヒト患者に、表５に従う医薬製剤を経口投与する：
表５：本発明の医薬製剤の例示的な投与。
【表５】
2014532765.tif 000042
【０４４８】
医薬製剤は、朝、例えば、６：００ＡＭから１２：００ＰＭの間、および夕方、例えば、５：００ＰＭから１１：００ＰＭの間に被験体に投与してもよく、ある投与において、医薬製剤は、各投薬の場合に対して、ほぼ同じ時間（１時間の時間枠以内）に与える。
【０４４９】
さらに、錠剤（例えば、錠剤１および／または錠剤２）は、流体（例えば、水または他の飲料）あり、または無しで投与してもよい。また、錠剤（複数可）を投与されるヒト患者は、投与の前またはその後の期間にわたってに絶食であってもよい。
【０４５０】
いくつかの例において、錠剤（複数可）の投与は、約１２週間の期間にわたって続いてもよい。
【０４５１】
実施例１５Ｂ：例示的な投与Ｂ
【０４５２】
ヒト患者は、表６に従う医薬製剤を経口投与する：
表６：本発明の医薬製剤の例示的な投与。
【表６】
2014532765.tif 000043
【０４５３】
医薬製剤は、朝、例えば、５：００ＡＭから１２：００ＰＭの間、および夕方、例えば、５：００ＰＭから１２：００ＡＭの間に被験体に投与してもよく、ある投与において、医薬製剤は、各投薬の場合に対して、ほぼ同じ時間（１時間の時間枠以内）に与える。
【０４５４】
さらに、錠剤（複数可）（例えば、錠剤１および／または錠剤２）は、流体（例えば、水または他の飲料）あり、または無しで投与してもよい。また、錠剤を投与されるヒト患者は、投与の前またはその後の期間にわたってに絶食であってもよい。
【０４５５】
いくつかの例において、錠剤（複数可）の投与は、約１２週間の期間にわたって続いてもよい。
【０４５６】
実施例１６：医薬製剤の投与
【０４５７】
実施例１６Ａ：例示的な投与Ａ
【０４５８】
ヒト患者は、表７に従う医薬製剤を経口投与する：
表７：本発明の医薬製剤の例示的な投与。
【表７】
2014532765.tif 000044
【０４５９】
投薬の頻度が１日に２回のとき、医薬製剤は、朝、例えば、６：００ＡＭから１２：００ＰＭの間、および夕方、例えば、５：００ＰＭから１１：００ＰＭの間に被験体に投与してもよく、ある投与において、医薬製剤は、各投薬の場合に対して、ほぼ同じ時間（１時間の時間枠以内）に与える。投薬の頻度が１日に１回の場合の例では、医薬製剤は、１日の間の任意の時間に与えてもよく、ある投与において、医薬製剤は、各投薬の場合に対して、ほぼ同じ時間（１時間の時間枠以内）に与える。
【０４６０】
さらに、錠剤（例えば、錠剤１および／または錠剤２）は、流体（例えば、水または他の飲料）あり、または無しで投与してもよい。また、錠剤（複数可）を投与されるヒト患者は、投与の前またはその後の期間にわたってに絶食であってもよい。
【０４６１】
いくつかの例において、錠剤（複数可）の投与は、約１２週間の期間にわたって続いてもよい。
【０４６２】
実施例１６Ｂ：例示的な投与Ｂ
【０４６３】
ヒト患者は、表８に従う医薬製剤を経口投与する：
表８：本発明の医薬製剤の例示的な投与。
【表８】
2014532765.tif 000045
【０４６４】
医薬製剤は、２４時間の間隔にわたる任意の時間に被験体に投与してもよく、ある実施形態において、医薬製剤は、各投薬の場合に対して、ほぼ同じ時間（１時間の時間枠以内）に与える。
【０４６５】
さらに、錠剤（複数可）（例えば、錠剤１および／または錠剤２）は、流体（例えば、水または他の飲料）あり、または無しで投与してもよい。また、錠剤を投与されるヒト患者は、投与の前またはその後の期間にわたって絶食であってもよい。
【０４６６】
いくつかの例において、錠剤（複数可）の投与は、約１２週間の期間にわたって続く。
【０４６７】
実施例１７：医薬製剤の投与
【０４６８】
実施例１７Ａ：例示的な投与Ａ
【０４６９】
ヒト患者に、表９に従う医薬製剤を経口投与する：
表９：本発明の医薬製剤の例示的な投与。
【表９】
2014532765.tif 000046
【０４７０】
医薬製剤は、朝、例えば、６：００ＡＭから１２：００ＰＭの間、および夕方、例えば、５：００ＰＭから１１：００ＰＭの間に被験体に投与してもよく、ある投与において、医薬製剤は、各投薬の場合に対して、ほぼ同じ時間（１時間の時間枠以内）に与える。
【０４７１】
さらに、錠剤（例えば、錠剤１）は、流体（例えば、水または他の飲料）あり、または無しで投与してもよい。また、錠剤（複数可）を投与されるヒト患者は、投与の前またはその後の期間にわたって絶食であってもよい。
【０４７２】
いくつかの例において、錠剤（複数可）の投与は、約１２週間の期間にわたって続いてもよい。
【０４７３】
他の実施形態
本開示の中で引用されたすべての刊行物および特許は、あたかも各々個別の刊行物または特許出願が具体的かつ個別に参照により援用されることが示されるのと同じ程度まで、参照により本明細書に援用される。参照により援用される特許または刊行物のいずれかにおける用語の意味が本開示において使用される用語の意味と矛盾する場合には、本開示における用語の意味が優先することが意図される。さらに、上記の議論は本発明の単なる例示的な実施形態を開示および記載する。当業者は、以下の特許請求の範囲において規定されるとおりの本発明の技術思想および範囲から逸脱することなく、このような議論ならびに添付の図面および特許請求の範囲から、様々な変更、改変、およびバリエーションが、そこにおいて行うことができることを容易に認識する。
【図１Ａ】
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【図１Ｂ】
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【図１Ｃ】
2014532765.tif 000073
【図１Ｄ】
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【図１Ｅ】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【国際調査報告】
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