(57)【要約】  本発明は、新規なフッ素化大環状化合物および前記大環状化合物により治療を必要としている対象においてＣ型肝炎感染を治療する方法に関する。本発明は、さらに、本発明の化合物、または薬学的に許容されるその塩、エステルもしくはプロドラッグを薬学的に許容される担体もしくは添加剤と組み合わせて含む医薬組成物に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式ＩまたはＩ’：
【化１】
2014502620.tif 000122
の化合物または薬学的に許容されるその塩、エステル、水和物、溶媒和物、多形体もしくはプロドラッグであって、
式中、
Ｘは、場合によって置換されている炭素環、場合によって置換されているヘテロシクリル、場合によって置換されているアリールまたは場合によって置換されているヘテロアリールであり、
Ｚは、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｍ、ＮＲｘ、ＯＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＮＲｘＣ（Ｏ）またはＣ（Ｏ）ＮＲｘであり、
各Ｒｘは、独立してＨまたはアルキルであり、
Ｊは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（＝ＮＲ４）−、−Ｎ（Ｒ３）−、−Ｓ（Ｏ）−もしくは−Ｓ（Ｏ２）−または不在であり、
Ａは、
（ｉ）Ｈ、アリール；置換されているアリール；ヘテロアリール；置換されているヘテロアリール；
（ｉｉ）ヘテロシクリルまたは置換されているヘテロシクリル；および
（ｉｉｉ）それぞれがＯ、ＳおよびＮから独立して選択される０、１、２または３個のヘテロ原子を含有する、−Ｃ１−Ｃ８アルキル、−Ｃ２−Ｃ８アルケニルまたは−Ｃ２−Ｃ８アルキニル；それぞれがＯ、ＳおよびＮから独立して選択される０、１、２または３個のヘテロ原子を含有する、置換されている−Ｃ１−Ｃ８アルキル、置換されている−Ｃ２−Ｃ８アルケニルまたは置換されている−Ｃ２−Ｃ８アルキニル；−Ｃ３−Ｃ１２炭素環、置換されている−Ｃ３−Ｃ１２炭素環；−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニルまたは置換されている−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニル
からなる群から選択され、
Ｅは、−Ｇ−Ｒ５であり、
Ｇは、不在；それぞれがＯ、ＳまたはＮから選択される０、１、２もしくは３個のヘテロ原子を含有する、場合によって置換されているアルキレン、場合によって置換されているアルケニレン、場合によって置換されているアルキニレン；
または−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ３）−、−Ｎ（Ｒ３）Ｓ（Ｏｐ）−、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｓ（Ｏｐ）−、−ＯＳ（Ｏｐ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｓ（Ｏｐ）−もしくは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）Ｓ（Ｏｐ）−であり、
各ｐは、独立して０、１または２であり、
Ｒ５は、Ｈ；それぞれがＯ、ＳまたはＮから選択される０、１、２もしくは３個のヘテロ原子を含有する、場合によって置換されているアルキル、場合によって置換されているアルケニルまたは場合によって置換されているアルキニル；場合によって置換されている炭素環、場合によって置換されている複素環、場合によって置換されているアリールまたは場合によって置換されているヘテロアリールであり、
【化２】
2014502620.tif 000123
は、炭素−炭素単結合または二重結合を示し（すなわち、
【化３】
2014502620.tif 000124
は
【化４】
2014502620.tif 000125
を意味する。）、
Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄのそれぞれは、それぞれ独立してＨまたはハロであり、Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄの少なくとも２つはハロであり、ならびに
【化５】
2014502620.tif 000126
が二重結合である場合はＲｂおよびＲｄは不在であり、ならびに
各Ｒ３およびＲ４は、出現ごとに独立して、Ｈ、それぞれがＯ、ＳまたはＮから選択される０、１、２もしくは３個のヘテロ原子を含有する、場合によって置換されているアルキル、場合によって置換されているアルケニルまたは場合によって置換されているアルキニル；場合によって置換されているアリール；場合によって置換されているヘテロアリール；場合によって置換されている複素環および場合によって置換されている炭素環から選択され、
Ｌは、不在、またはＯ、ＮおよびＳ（Ｏ）ｑから独立して選択される１から３個のヘテロ原子を場合によって含有している、Ｃ２−Ｃ５飽和もしくは不飽和鎖であり、ここでＬは、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノオキシ、ホスホノ、チオキソ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニルおよびＣ２−Ｃ６アルキニルから選択される１つまたは複数の置換基により場合によって置換されており、各Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基およびＣ２−Ｃ６アルキニル基は、出現ごとに、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノオキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミルおよびシアノから選択される１つまたは複数の置換基により場合によって置換されており、
ｊは、独立して０、１、２、３または４であり、
ｋは、独立して０、１、２または３であり、
各ｍは、独立して０、１または２であり、ならびに
ｑは、独立して０、１または２である
化合物または薬学的に許容されるその塩、エステル、水和物、溶媒和物、多形体もしくはプロドラッグ。
【請求項２】
Ｚが、ＯまたはＯＣ（Ｏ）であり、ならびに環Ｘが、それぞれが場合によって置換されていてもよい、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、アダマンチル、シクロオクチル、［３．３．０］ビシクロオクタニル、［４．３．０］ビシクロノナニル、［４．４．０］ビシクロデカニル、［２．２．２］ビシクロオクタニル、フルオレニル、フェニル、ナフチル、インダニル、テトラヒドロナフチル、アクリジニル、アゾシニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズトリアゾリル、ベンズテトラゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイミダゾリニル、カルバゾリル、ＮＨ−カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、ジヒドロフロ［２，３−ｂ］テトラヒドロフラン、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、イソインドリニル、イソインドレニル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル；−１，２，５オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、ピリミジニル、フェナンスリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，５−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリル、またはキサンテニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
環Ｘが、フェナントリジニル、キノキサリニル、キノリニルまたはイソインドリニルである、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
環Ｘが、
【化６】
2014502620.tif 000127
であり、式中、
Ｙは、Ｎまたは−Ｃ（Ｒ”）−であり、
Ｙが−Ｃ（Ｒ”）−である場合、Ｒ’およびＲ”は、それらが結合している炭素原子と一緒になって場合によって置換されている環を形成しており、
Ｒ’は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、炭素環、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり、それぞれは場合によって置換されていてもよく、
各Ｒ１は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−Ｎ３、−ＮＯ２、−ＯＲ４、−ＳＲ４、−ＳＯＲ４、−ＳＯ２Ｒ４、−Ｎ（Ｒ３）Ｓ（Ｏ）２−Ｒ４、−Ｎ（Ｒ３）（ＳＯ２）ＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ３Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｒ４；場合によって置換されているアリール；場合によって置換されているヘテロアリール；場合によって置換されている複素環；場合によって置換されている炭素環；それぞれがＯ、ＳまたはＮから選択される０、１、２または３個のヘテロ原子を含有する場合によって置換されているアルキル、場合によって置換されているハロアルキル、場合によって置換されているアルケニルまたは場合によって置換されているアルキニルから独立して選択され、
各ｎは、独立して０、１、２、３または４であり、
各Ｒ３およびＲ４は、出現ごとに独立して、それぞれがＯ、ＳまたはＮから選択される０、１、２または３個のヘテロ原子を含有する、場合によって置換されているアルキル、場合によって置換されているハロアルキル、場合によって置換されているアルケニルまたは場合によって置換されているアルキニル；場合によって置換されているアリール；場合によって置換されているヘテロアリール；場合によって置換されている複素環；場合によって置換されている炭素環；または水素から選択され、ならびに
ｋは、０、１または２である、
請求項２に記載の化合物。
【請求項５】
Ｙが、−Ｃ（Ｒ”）−であり、
Ｒ’およびＲ”が、それぞれが結合している原子と一緒になって、１つまたは複数のＲ１により場合によって置換されているＣ５−Ｃ７炭素環または複素環を形成しており、
ｍが１であり、ｊが２であり、ｋが２であり、Ｌが不在であり、
Ｊが、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ２）−であり、
Ａが、場合によって置換されているアルキル、場合によって置換されているアルケニル、場合によって置換されているアルキニル、場合によって置換されているヘテロアリール、場合によって置換されているアリール、場合によって置換されている複素環または場合によって置換されている炭素環であり、
各Ｒ１が、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−Ｎ３、−ＮＯ２、−ＯＲ４、−ＳＲ４、−ＮＲ３Ｒ４、場合によって置換されているアリール、場合によって置換されているヘテロアリール、場合によって置換されている複素環、場合によって置換されている炭素環、場合によって置換されているハロアルキル、場合によって置換されているアルキル、場合によって置換されているアルケニルまたは場合によって置換されているアルキニルから独立して選択され、
Ｇが、−Ｎ（Ｒ３）Ｓ（Ｏ）ｐ−であり、
ｐが、０、１または２であり、
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃおよびＲ２ｄのそれぞれが、それぞれ独立してＨまたはＦであり、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃおよびＲ２ｄの少なくとも２つはＦであり、
Ｒ５が、場合によって置換されている炭素環または複素環であり、
各Ｒ３およびＲ４が、出現ごとに独立して、それぞれがＯ、ＳまたはＮから選択される０、１、２または３個のヘテロ原子を含有する、場合によって置換されているアルキル、場合によって置換されているハロアルキル、場合によって置換されているアルケニルまたは場合によって置換されているアルキニル；場合によって置換されているアリール；場合によって置換されているヘテロアリール；場合によって置換されている複素環；場合によって置換されている炭素環；または水素から選択され、ならびに
ｎが、０、１、２、３または４である、
請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩、エステルもしくはプロドラッグ。
【請求項６】
Ｊが、−Ｃ（Ｏ）−または−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−である、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ａが、それぞれが場合によって置換されていてもよい、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、トリアジニル、フラニル、チオフェニル、ピロリル、イソオキサゾリルまたはピラゾリルである、請求項５に記載の化合物。
【請求項８】
Ｇが、−Ｎ（Ｒ３）Ｓ（Ｏ）ｐ−であり、ならびにＲ５が、それぞれが場合によって置換されている、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルである、請求項５に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ２ａおよびＲ２ｂがＦである、請求項５に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ２ｃおよびＲ２ｄがＦである、請求項５に記載の化合物。
【請求項１１】
式ＩＩ：
【化７】
2014502620.tif 000128
の、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩、エステルもしくはプロドラッグであって、
式中、
Ｊは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ２）−であり、
Ａは、場合によって置換されているアルキルまたは場合によって置換されているヘテロアリール、場合によって置換されているアリール、場合によって置換されている複素環または場合によって置換されている炭素環であり、
Ｒ’は、Ｈ、場合によって置換されているアリール、場合によって置換されているヘテロアリールまたは場合によって置換されているアルキルであり、
Ｇは、−Ｎ（Ｒ３）Ｓ（Ｏ）ｐ−であり、
ｐは、０、１または２であり、
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃおよびＲ２ｄのそれぞれは、それぞれ独立してＨまたはＦであり、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃおよびＲ２ｄの少なくとも２つはＦであり、
Ｒ５は、場合によって置換されている炭素環、場合によって置換されている複素環、場合によって置換されているアリールまたは場合によって置換されているヘテロアリールであり、ならびに
各Ｒ３およびＲ４は、出現ごとに独立して、それぞれがＯ、ＳまたはＮから選択される０、１、２または３個のヘテロ原子を含有する、場合によって置換されているアルキル、場合によって置換されているハロアルキル、場合によって置換されているアルケニルまたは場合によって置換されているアルキニル；場合によって置換されているアリール；場合によって置換されているヘテロアリール；場合によって置換されている複素環；場合によって置換されている炭素環；または水素から選択される
化合物または薬学的に許容されるその塩、エステルもしくはプロドラッグ。
【請求項１２】
Ｒ’が、Ｈ、場合によって置換されているアルキル；場合によって置換されているアリールまたは場合によって置換されているヘテロアリールである、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｊが、−Ｃ（Ｏ）−または−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−である、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１４】
Ａが、それぞれが場合によって置換されていてもよい、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、トリアジニル、フラニル、チオフェニル、ピロリル、イソオキサゾリルまたはピラゾリルである、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｇが、−Ｎ（Ｒ３）Ｓ（Ｏ）ｐ−であり、ならびにＲ５が、それぞれが場合によって置換されている、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルである、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ２ａおよびＲ２ｂがＦである、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ２ｃおよびＲ２ｄがＦである、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１８】
治療有効量の請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩、エステルもしくはプロドラッグを、薬学的に許容される担体または添加剤と組み合わせて含む医薬組成物。
【請求項１９】
対象におけるウイルス感染を治療する方法であって、治療有効量の請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩、エステルもしくはプロドラッグを対象に投与することを含む方法。
【請求項２０】
式Ｉの化合物を製造する方法であって、式Ｉ−ａ：
【化８】
2014502620.tif 000129
の化合物を、式Ｉ−ｂ：
【化９】
2014502620.tif 000130
の化合物と反応させて、式Ｉ：
【化１０】
2014502620.tif 000131
の化合物に到達させるステップを含み、
式中、
Ｘは、場合によって置換されている炭素環、場合によって置換されているヘテロシクリル、場合によって置換されているアリールまたは場合によって置換されているヘテロアリールであり、
Ｚは、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｍ、ＮＲｘ、ＯＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＮＲｘＣ（Ｏ）またはＣ（Ｏ）ＮＲｘであり、
各Ｒｘは、独立してＨまたはアルキルであり、
Ｎｕｃは、求核化学種であり、
ＬＧは、脱離基であり、
Ｊは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（＝ＮＲ４）−、−Ｎ（Ｒ３）−、−Ｓ（Ｏ）−もしくは−Ｓ（Ｏ２）−または不在であり、
Ａは、
（ｉ）Ｈ、アリール；置換されているアリール；ヘテロアリール；置換されているヘテロアリール；
（ｉｉ）ヘテロシクリルまたは置換されているヘテロシクリル；および
（ｉｉｉ）それぞれがＯ、ＳおよびＮから独立して選択される０、１、２または３個のヘテロ原子を含有する、−Ｃ１−Ｃ８アルキル、−Ｃ２−Ｃ８アルケニルまたは−Ｃ２−Ｃ８アルキニル；それぞれがＯ、ＳおよびＮから独立して選択される０、１、２または３個のヘテロ原子を含有する、置換されている−Ｃ１−Ｃ８アルキル、置換されている−Ｃ２−Ｃ８アルケニルまたは置換されている−Ｃ２−Ｃ８アルキニル；−Ｃ３−Ｃ１２炭素環、置換されている−Ｃ３−Ｃ１２炭素環；−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニルまたは置換されている−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニル
からなる群から選択され、
Ｅは、−Ｇ−Ｒ５であり、
Ｇは、不在；それぞれがＯ、ＳまたはＮから選択される０、１、２もしくは３個のヘテロ原子を含有する、場合によって置換されているアルキレン、場合によって置換されているアルケニレン、場合によって置換されているアルキニレン；
または−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ３）−、−Ｎ（Ｒ３）Ｓ（Ｏｐ）−、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｓ（Ｏｐ）−、−ＯＳ（Ｏｐ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｓ（Ｏｐ）−もしくは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）Ｓ（Ｏｐ）−であり、
各ｐは、独立して０、１または２であり、
Ｒ５は、Ｈ；それぞれがＯ、ＳまたはＮから選択される０、１、２もしくは３個のヘテロ原子を含有する、場合によって置換されているアルキル、場合によって置換されているアルケニルまたは場合によって置換されているアルキニル；場合によって置換されている炭素環、場合によって置換されている複素環、場合によって置換されているアリールまたは場合によって置換されているヘテロアリールであり、
【化１１】
2014502620.tif 000132
は、炭素−炭素単結合または二重結合を示し（すなわち、
【化１２】
2014502620.tif 000133
は
【化１３】
2014502620.tif 000134
を意味する。）、
Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄのそれぞれは、それぞれ独立してＨまたはハロであり、Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄの少なくとも２つはハロであり、ならびに
【化１４】
2014502620.tif 000135
が二重結合である場合はＲｂおよびＲｄは不在であり、
各Ｒ３およびＲ４は、出現ごとに独立して、Ｈ、それぞれがＯ、ＳまたはＮから選択される０、１、２もしくは３個のヘテロ原子を含有する、場合によって置換されているアルキル、場合によって置換されているアルケニルまたは場合によって置換されているアルキニル；場合によって置換されているアリール；場合によって置換されているヘテロアリール；場合によって置換されている複素環および場合によって置換されている炭素環から選択され、
Ｌは、不在、またはＯ、ＮおよびＳ（Ｏ）ｑから独立して選択される１から３個のヘテロ原子を場合によって含有しているＣ２−Ｃ５飽和もしくは不飽和鎖であり、ここでＬは、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノオキシ、ホスホノ、チオキソ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニルおよびＣ２−Ｃ６アルキニルから選択される１つまたは複数の置換基により場合によって置換されており、各Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基およびＣ２−Ｃ６アルキニル基は、出現ごとに、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノオキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミルおよびシアノから選択される１つまたは複数の置換基により場合によって置換されており、
ｊは、独立して０、１、２、３または４であり、
ｋは、独立して０、１、２または３であり、
各ｍは、独立して０、１または２であり、ならびに
ｑは、独立して０、１または２である
方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２０１０年１２月３０日に出願された米国仮出願第６１／４２８，４４６号の便益を主張するものである。上記出願の全内容は、参照により本明細書に組み込まれている。
【０００２】
本出願に記載されている発明は、上記発明が成された期日またはそれ以前に効力がある共同研究契約に関係しているＡｂｂｏｔｔ  ＬａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓおよびＥｎａｎｔａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．によってまたは両社のために成され、上記発明は、その共同研究契約の範囲内でとり行われた活動の結果として成されたものである。
【０００３】
本発明は、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）に対して活性を有し、ＨＣＶ感染の治療に有用な新規なフッ素化大員環に関する。より詳しくは、本発明は、大環状化合物、当該化合物を含有する組成物およびそれを使用するための方法、ならびに当該化合物を製造するための方法に関する。
【背景技術】
【０００４】
ＨＣＶは、非Ａ型、非Ｂ型肝炎の主原因であり、発展国および発展途上国世界の両方においてますます深刻な公衆衛生問題となっている。このウイルスは、世界中で２０億を超える人々に感染しており、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）に感染している個体の数をほぼ５倍上回っているものと推定される。ＨＣＶ感染患者は、慢性感染症に苦しめられている高率の個体の要因を背景として、肝硬変、それに続く肝細胞癌および末期的な肝疾患を発症する高い危険性がある。ＨＣＶは、肝細胞癌の最も一般的な原因であり、西欧諸国において患者が肝移植を必要とする原因である。
【０００５】
抗ＨＣＶ治療の発展に対しては多数の障害が存在し、ウイルスの残留性、宿主において複製する間のウイルスの遺伝的多様性、薬物抵抗性の突然変異体を発生するウイルスの高い偶発率、ならびにＨＣＶ複製および病変形成のための再生できる伝染性培養系と小動物モデルの不足が挙げられるがこれらに限定されない。感染の穏やかな経過および肝臓の複雑なバイオロジーを考慮すると、大多数の場合において、多くの場合著しい副作用を有する抗ウイルス薬には注意深い配慮が与えられなければならない。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
（発明の要旨）
本発明は、新規な大環状化合物および前記大環状化合物により治療を必要としている対象においてＣ型肝炎感染を治療する方法に関する。本発明の化合物はＣ型肝炎ウイルスの生活環を妨げ、抗ウイルス剤として有用である。本発明は、さらに、本発明の化合物、または、薬学的に許容されるその塩、エステル、もしくはプロドラッグを薬学的に許容される担体または添加剤と組み合わせて含む医薬組成物に関する。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
１つの態様において、本発明は、式Ｉ：
【０００８】
【化１】
2014502620.tif 000002
の化合物または薬学的に許容されるその塩、エステル、水和物、溶媒和物、多形体もしくはプロドラッグを提供し、
式中、
Ｘは、場合によって置換されている炭素環、場合によって置換されているヘテロシクリル、場合によって置換されているアリールまたは場合によって置換されているヘテロアリールであり、
Ｚは、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｍ、ＮＲｘ、ＯＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＮＲｘＣ（Ｏ）またはＣ（Ｏ）ＮＲｘであり、
各Ｒｘは、独立してＨまたはアルキルであり、
Ｊは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（＝ＮＲ４）−、−Ｎ（Ｒ３）−、−Ｓ（Ｏ）−もしくは−Ｓ（Ｏ２）−または不在であり、
Ａは、
（ｉ）Ｈ、アリール；置換されているアリール；ヘテロアリール；置換されているヘテロアリール；
（ｉｉ）ヘテロシクリルまたは置換されているヘテロシクリル；および
（ｉｉｉ）それぞれがＯ、ＳおよびＮから独立して選択される０、１、２または３個のヘテロ原子を含有する、−Ｃ１−Ｃ８アルキル、−Ｃ２−Ｃ８アルケニルまたは−Ｃ２−Ｃ８アルキニル；それぞれがＯ、ＳおよびＮから独立して選択される０、１、２または３個のヘテロ原子を含有する、置換されている−Ｃ１−Ｃ８アルキル、置換されている−Ｃ２−Ｃ８アルケニルまたは置換されている−Ｃ２−Ｃ８アルキニル；−Ｃ３−Ｃ１２炭素環、置換されている−Ｃ３−Ｃ１２炭素環；−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニルまたは置換されている−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニル
からなる群から選択され、
Ｅは、−Ｇ−Ｒ５であり、
Ｇは、不在；それぞれがＯ、ＳまたはＮから選択される０、１、２もしくは３個のヘテロ原子を含有する、場合によって置換されているアルキレン、場合によって置換されているアルケニレン、場合によって置換されているアルキニレン；
または−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ３）−、−Ｎ（Ｒ３）Ｓ（Ｏｐ）−、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｓ（Ｏｐ）−、−ＯＳ（Ｏｐ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｓ（Ｏｐ）−もしくは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）Ｓ（Ｏｐ）−であり、
各ｐは、独立して０、１または２であり、
Ｒ５は、Ｈ；それぞれがＯ、ＳまたはＮから選択される０、１、２もしくは３個のヘテロ原子を含有する、場合によって置換されているアルキル、場合によって置換されているアルケニルまたは場合によって置換されているアルキニル；場合によって置換されている炭素環、場合によって置換されている複素環、場合によって置換されているアリールまたは場合によって置換されているヘテロアリールであり、
【０００９】
【化２】
2014502620.tif 000003
は、炭素−炭素単結合または二重結合を示し（すなわち、
【００１０】
【化３】
2014502620.tif 000004
は
【００１１】
【化４】
2014502620.tif 000005
を意味する。）、
Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄのそれぞれは、それぞれ独立してＨまたはハロであり、Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄの少なくとも２つはハロであり、
【００１２】
【化５】
2014502620.tif 000006
が二重結合である場合はＲｂおよびＲｄは不在であり、
各Ｒ３およびＲ４は、出現ごとに独立して、Ｈ、それぞれがＯ、ＳまたはＮから選択される０、１、２もしくは３個のヘテロ原子を含有する、場合によって置換されているアルキル、場合によって置換されているアルケニルまたは場合によって置換されているアルキニル；場合によって置換されているアリール；場合によって置換されているヘテロアリール；場合によって置換されている複素環および場合によって置換されている炭素環から選択され、
Ｌは、不在、またはＯ、ＮおよびＳ（Ｏ）ｑから独立して選択される１から３個のヘテロ原子を場合によって含有している、Ｃ２−Ｃ５飽和もしくは不飽和鎖であり、ここでＬは、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノオキシ、ホスホノ、チオキソ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニルおよびＣ２−Ｃ６アルキニルから選択される１つまたは複数の置換基により場合によって置換されており、各Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基およびＣ２−Ｃ６アルキニル基は、出現ごとに、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノオキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミルおよびシアノから選択される１つまたは複数の置換基により場合によって置換されており、
ｊは、独立して０、１、２、３または４であり、
ｋは、独立して０、１、２または３であり、
各ｍは、独立して０、１または２であり、
ｑは、独立して０、１または２である。
【００１３】
本発明は、また、式Ｉ’：
【００１４】
【化６】
2014502620.tif 000007
の化合物および薬学的に許容されるその塩、エステル、水和物、溶媒和物、多形体またはプロドラッグを特徴とし、
式中、Ｚ、Ｘ、Ａ、Ｌ、Ｒ３、Ｊ、Ｅ、ｊ、ｋ、ｍ、Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄは、式Ｉにおいて定義したものと同じである。
【００１５】
別の態様において、本発明は、本明細書中の任意の式（例えば、式ＩまたはＩ’）の化合物または薬学的に許容されるその塩、エステルもしくはプロドラッグを添加剤と組み合わせて含む医薬組成物を提供する。
【００１６】
１つの態様において、本発明は、対象におけるウイルス感染を治療する方法であって、治療有効量の本明細書中の任意の式（例えば、式ＩまたはＩ’）の化合物または薬学的に許容されるその塩、エステルもしくはプロドラッグまたはこれを含む医薬組成物を対象に投与することを含む方法を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
１つの態様において、本発明は、式Ｉ：
【００１８】
【化７】
2014502620.tif 000008
の化合物または薬学的に許容されるその塩、エステル、水和物、溶媒和物、多形体もしくはプロドラッグを提供し、
式中、
Ｘは、場合によって置換されている炭素環、場合によって置換されているヘテロシクリル、場合によって置換されているアリールまたは場合によって置換されているヘテロアリールであり、
Ｚは、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｍ、ＮＲｘ、ＯＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＮＲｘＣ（Ｏ）またはＣ（Ｏ）ＮＲｘであり、
各Ｒｘは、独立してＨまたはアルキルであり、
Ｊは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（＝ＮＲ４）−、−Ｎ（Ｒ３）−、−Ｓ（Ｏ）−もしくは−Ｓ（Ｏ２）−または不在であり、
Ａは、
（ｉ）Ｈ、アリール；置換されているアリール；ヘテロアリール；置換されているヘテロアリール；
（ｉｉ）ヘテロシクリルまたは置換されているヘテロシクリル；および
（ｉｉｉ）それぞれがＯ、ＳおよびＮから独立して選択される０、１、２または３個のヘテロ原子を含有する、−Ｃ１−Ｃ８アルキル、−Ｃ２−Ｃ８アルケニルまたは−Ｃ２−Ｃ８アルキニル；それぞれがＯ、ＳおよびＮから独立して選択される０、１、２または３個のヘテロ原子を含有する、置換されている−Ｃ１−Ｃ８アルキル、置換されている−Ｃ２−Ｃ８アルケニルまたは置換されている−Ｃ２−Ｃ８アルキニル；−Ｃ３−Ｃ１２炭素環、置換されている−Ｃ３−Ｃ１２炭素環；−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニルまたは置換されている−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニル
からなる群から選択され、
Ｅは、−Ｇ−Ｒ５であり、
Ｇは、不在；それぞれがＯ、ＳまたはＮから選択される０、１、２もしくは３個のヘテロ原子を含有する、場合によって置換されているアルキレン、場合によって置換されているアルケニレン、場合によって置換されているアルキニレン；
または−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ３）−、−Ｎ（Ｒ３）Ｓ（Ｏｐ）−、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｓ（Ｏｐ）−、−ＯＳ（Ｏｐ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｓ（Ｏｐ）−もしくは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）Ｓ（Ｏｐ）−であり、
各ｐは、独立して０、１または２であり、
Ｒ５は、Ｈ；それぞれがＯ、ＳまたはＮから選択される０、１、２もしくは３個のヘテロ原子を含有する、場合によって置換されているアルキル、場合によって置換されているアルケニルまたは場合によって置換されているアルキニル；場合によって置換されている炭素環、場合によって置換されている複素環、場合によって置換されているアリールまたは場合によって置換されているヘテロアリールであり、
【００１９】
【化８】
2014502620.tif 000009
は、炭素−炭素単結合または二重結合を示し（すなわち、
【００２０】
【化９】
2014502620.tif 000010
は
【００２１】
【化１０】
2014502620.tif 000011
を意味する。）、
Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄのそれぞれは、それぞれ独立してＨまたはハロであり、Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄの少なくとも２つはハロであり、
【００２２】
【化１１】
2014502620.tif 000012
が二重結合である場合はＲｂおよびＲｄは不在であり、
各Ｒ３およびＲ４は、出現ごとに独立して、Ｈ、それぞれがＯ、ＳまたはＮから選択される０、１、２もしくは３個のヘテロ原子を含有する、場合によって置換されているアルキル、場合によって置換されているアルケニルまたは場合によって置換されているアルキニル；場合によって置換されているアリール；場合によって置換されているヘテロアリール；場合によって置換されている複素環および場合によって置換されている炭素環から選択され、
Ｌは、不在またはＯ、ＮおよびＳ（Ｏ）ｑから独立して選択される１から３個のヘテロ原子を場合によって含有している、Ｃ２−Ｃ５飽和もしくは不飽和鎖であり、ここでＬは、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノオキシ、ホスホノ、チオキソ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニルおよびＣ２−Ｃ６アルキニルから選択される１つまたは複数の置換基により場合によって置換されており、各Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基およびＣ２−Ｃ６アルキニル基は、出現ごとに、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノオキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミルおよびシアノから選択される１つまたは複数の置換基により場合によって置換されており、
ｊは、独立して０、１、２、３または４であり、
ｋは、独立して０、１、２または３であり、
各ｍは、独立して０、１または２であり、
ｑは、独立して０、１または２である。
【００２３】
本発明は、また、式Ｉ’：
【００２４】
【化１２】
2014502620.tif 000013
の化合物および薬学的に許容されるその塩、エステル、水和物、溶媒和物、多形体またはプロドラッグを特徴とし、
式中、Ｚ、Ｘ、Ａ、Ｌ、Ｒ３、Ｊ、Ｅ、ｊ、ｋ、ｍ、Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄは、式Ｉにおいて定義したものと同じである。
【００２５】
特定の実施形態において、Ｚは、ＯまたはＯＣ（Ｏ）であり、環Ｘは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、アダマンチル、シクロオクチル、［３．３．０］ビシクロオクタニル、［４．３．０］ビシクロノナニル、［４．４．０］ビシクロデカニル、［２．２．２］ビシクロオクタニル、フルオレニル、フェニル、ナフチル、インダニル、テトラヒドロナフチル、アクリジニル、アゾシニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズトリアゾリル、ベンズテトラゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイミダゾリニル、カルバゾリル、ＮＨ−カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、ジヒドロフロ［２，３−ｂ］テトラヒドロフラン、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、イソインドリニル、イソインドレニル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル；−１，２，５オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、ピリミジニル、フェナンスリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，５−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリル、またはキサンテニルであり、そのそれぞれは場合によって置換されていてもよい。
【００２６】
さらなる実施形態において、環Ｘは、フェナントリジニル、キノキサリニル、キノリニルまたはイソインドリニルである。
【００２７】
さらなる実施形態において、環Ｘは、
【００２８】
【化１３】
2014502620.tif 000014
であり、式中、
Ｙは、Ｎまたは−Ｃ（Ｒ”）−であり、
Ｙが−Ｃ（Ｒ”）−である場合、Ｒ’およびＲ”は、それらが結合している炭素原子と一緒になって場合によって置換されている環を形成しており、
Ｒ’は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、炭素環、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり、そのそれぞれは場合によって置換されていてもよく、
各Ｒ１は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−Ｎ３、−ＮＯ２、−ＯＲ４、−ＳＲ４、−ＳＯＲ４、−ＳＯ２Ｒ４、−Ｎ（Ｒ３）Ｓ（Ｏ）２−Ｒ４、−Ｎ（Ｒ３）（ＳＯ２）ＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ３Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｒ４；場合によって置換されているアリール；場合によって置換されているヘテロアリール；場合によって置換されている複素環；場合によって置換されている炭素環；それぞれがＯ、ＳまたはＮから選択される０、１、２または３個のヘテロ原子を含有する、場合によって置換されているアルキル、場合によって置換されているハロアルキル、場合によって置換されているアルケニルまたは場合によって置換されているアルキニルから独立して選択され、
各ｎは、独立して０、１、２、３または４であり、
各Ｒ３およびＲ４は、出現ごとに独立して、それぞれがＯ、ＳまたはＮから選択される０、１、２または３個のヘテロ原子を含有する場合によって置換されているアルキル、場合によって置換されているハロアルキル、場合によって置換されているアルケニルまたは場合によって置換されているアルキニル；場合によって置換されているアリール；場合によって置換されているヘテロアリール；場合によって置換されている複素環；場合によって置換されている炭素環；または水素から選択され、
ｋは、０、１または２である。
【００２９】
別の態様において、本発明は、式Ｉ−Ａ：
【００３０】
【化１４】
2014502620.tif 000015
の化合物または薬学的に許容されるその塩、エステルまたはプロドラッグを提供し、
式中、
Ｊは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（＝ＮＲ４）−、−Ｎ（Ｒ３）−、−Ｓ（Ｏ）−もしくは−Ｓ（Ｏ２）−または不在であり、
Ａは、場合によって置換されているアルキル、場合によって置換されているヘテロアリール、場合によって置換されているアリール、場合によって置換されている複素環または場合によって置換されている炭素環であり、
Ｙは、Ｎまたは−Ｃ（Ｒ”）−であり、
Ｒ’は、Ｈ、場合によって置換されているアルキル、場合によって置換されているアリール、場合によって置換されているヘテロアリール、場合によって置換されている炭素環もしくは場合によって置換されている複素環であり、または
Ｒ’およびＲ”は、それぞれが結合している原子と一緒になって環を形成することができ、
各Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−Ｎ３、−ＮＯ２、−ＯＲ４、−ＳＲ４、−ＳＯＲ４、−ＳＯ２Ｒ４、−Ｎ（Ｒ３）Ｓ（Ｏ）２−Ｒ４、−Ｎ（Ｒ３）（ＳＯ２）ＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ３Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｒ４；場合によって置換されているアリール；場合によって置換されているヘテロアリール；場合によって置換されている複素環；場合によって置換されている炭素環；それぞれがＯ、ＳまたはＮから選択される０、１、２または３個のヘテロ原子を含有する、場合によって置換されているアルキル、場合によって置換されているハロアルキル、場合によって置換されているアルケニルまたは場合によって置換されているアルキニルから独立して選択され、
Ｇは、−Ｎ（Ｒ３）Ｓ（Ｏ）ｐ−；−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｓ（Ｏｐ）−、−ＯＳ（Ｏ）ｐ−、−Ｃ（Ｏ）Ｓ（Ｏ）ｐ−または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）Ｓ（Ｏ）ｐ−であり、
各ｐは、独立して０、１または２であり、
Ｒ５は、Ｈ、場合によって置換されているアルキル、場合によって置換されている炭素環、場合によって置換されている複素環、場合によって置換されているアリールまたは場合によって置換されているヘテロアリールであり、
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃおよびＲ２ｄのそれぞれは、それぞれ独立してＨまたはＦであり、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃおよびＲ２ｄの少なくとも２つはＦであり、
各Ｒ３およびＲ４は、出現ごとに独立して、それぞれがＯ、ＳまたはＮから選択される０、１、２または３個のヘテロ原子を含有する場合によって置換されているアルキル、場合によって置換されているハロアルキル、場合によって置換されているアルケニルまたは場合によって置換されているアルキニル；場合によって置換されているアリール；場合によって置換されているヘテロアリール；場合によって置換されている複素環；場合によって置換されている炭素環；または水素から選択され、
Ｌは、不在またはそれぞれがＯ、ＳまたはＮから選択される０、１、２または３個のヘテロ原子を含有する場合によって置換されているアルキレン、場合によって置換されているアルケニレンまたは場合によって置換されているアルキニレンから選択され、
ｊは、独立して０、１、２、３または４であり、
ｋは、独立して０、１、２または３であり、
ｍは、独立して０、１または２であり、
ｎは、独立して０、１、２、３または４である。
【００３１】
この態様の特定の実施形態において、Ｙは、−Ｃ（Ｒ”）−であり、Ｒ’およびＲ”は、それぞれが結合している原子と一緒になって環を形成している。
【００３２】
さらなる実施形態において、Ｒ’とＲ”とによって形成されている環は、場合によって置換されているアリール、場合によって置換されているヘテロアリール、場合によって置換されている炭素環または場合によって置換されている複素環である。
【００３３】
他の実施形態において、ＹはＮであり、そしてＲ’は、Ｈ、場合によって置換されているアルキル、場合によって置換されているアリールまたは場合によって置換されているヘテロアリールである。
【００３４】
特定の実施形態において、Ｇは、−Ｎ（Ｒ３）Ｓ（Ｏ）ｐ−；−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）−、−ＯＳ（Ｏ）ｐ−または−Ｃ（Ｏ）Ｓ（Ｏ）ｐ−であり、そしてｐは２である。
【００３５】
さらなる実施形態において、Ｒ５は、場合によって置換されている炭素環、場合によって置換されている複素環、場合によって置換されているアリールまたは場合によって置換されているヘテロアリールである。特定の実施形態において、Ｒ５は、炭素環である。
【００３６】
さまざまな実施形態において、Ｒ２ａおよびＲ２ｂはＦである。他の実施形態においては、Ｒ２ｃおよびＲ２ｄがＦである。さらに他の実施形態においては、Ｒ２ａおよびＲ２ｃがＦである。
【００３７】
別の実施形態において、Ｊは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ２）−である。
【００３８】
他の実施形態において、Ａは、場合によって置換されているアルキル、場合によって置換されているヘテロアリールまたは場合によって置換されているアリールである。特定の実施形態において、Ａは、ヘテロアリールまたはアルキルである。
【００３９】
さらに別の態様において、本発明は、式Ｉ−Ａの化合物または薬学的に許容されるその塩、エステルまたはプロドラッグを提供し、
式中、Ｙは、−Ｃ（Ｒ”）−であり、
Ｒ’およびＲ”は、それぞれが結合している原子と一緒になって場合によって１つまたは複数のＲ１により置換されているフェニルを形成しており、
ｍは１であり、ｊは２であり、ｋは２であり、Ｌは不在であり、
Ｊは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ２）−であり、
Ａは、場合によって置換されているアルキル、場合によって置換されているアルケニル、場合によって置換されているアルキニル、場合によって置換されているヘテロアリール、場合によって置換されているアリール、場合によって置換されている複素環または場合によって置換されている炭素環であり、
各Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−Ｎ３、−ＮＯ２、−ＯＲ４、−ＳＲ４、−ＮＲ３Ｒ４、場合によって置換されているアリール；場合によって置換されているヘテロアリール；場合によって置換されている複素環；場合によって置換されている炭素環；場合によって置換されているハロアルキルまたは場合によって置換されているアルキル、場合によって置換されているアルケニル、場合によって置換されているアルキニルから独立して選択され、
Ｇは、−Ｎ（Ｒ３）Ｓ（Ｏ）ｐ−であり、
ｐは、０、１または２であり、
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃおよびＲ２ｄのそれぞれは、それぞれ独立して、ＨまたはＦであり、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃおよびＲ２ｄの少なくとも２つはＦであり、
Ｒ５は、場合によって置換されている炭素環または複素環であり、
各Ｒ３およびＲ４は、出現ごとに独立して、それぞれがＯ、ＳまたはＮから選択される０、１、２または３個のヘテロ原子を含有する場合によって置換されているアルキル、場合によって置換されているハロアルキル、場合によって置換されているアルケニルまたは場合によって置換されているアルキニル；場合によって置換されているアリール；場合によって置換されているヘテロアリール；場合によって置換されている複素環；場合によって置換されている炭素環；または水素から選択され、
ｎは、０、１、２、３または４である。
【００４０】
この態様の１つの実施形態において、Ｊは、−Ｃ（Ｏ）−または−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−である。
【００４１】
この態様の別の実施形態において、Ａは、それぞれが場合によって置換されていてもよい、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、トリアジニル、フラニル、チオフェニル、ピロリル、イソオキサゾリルまたはピラゾリルである。
【００４２】
この態様の特定の実施形態において、Ｇは、−Ｎ（Ｒ３）Ｓ（Ｏ）ｐ−であり、Ｒ５は、それぞれが場合によって置換されている、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルである。
【００４３】
態様の１つの実施形態において、Ｒ２ａおよびＲ２ｂはＦである。別の実施形態においては、Ｒ２ａおよびＲ２ｃはＦである。別の実施形態においては、Ｒ２ｃおよびＲ２ｄはＦである。
【００４４】
この態様のさらに別の実施形態において、Ａ−Ｊ−は、Ａ−Ｃ（Ｏ）−またはＡ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−であり、Ａは、それぞれが１つまたは複数のＲＨにより場合によって置換されているＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニルもしくはＣ２−Ｃ８アルキニルであり、またはＡは、１つまたは複数のＲＧにより場合によって置換されている５から６員の炭素環もしくは複素環であり、−Ｇ−Ｒ５は、−Ｎ（Ｒ３）Ｓ（Ｏ）２−Ｒ５であり、Ｒ５は、１つまたは複数のＲＧにより場合によって置換されている３から６員の炭素環もしくは複素環である。各ＲＨは、出現ごとに独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、ニトロ、オキソ、チオキソもしくはシアノ；またはそれぞれが出現ごとに独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、シアノまたは３から６員の炭素環もしくは複素環から選択される１つまたは複数の置換基によって場合によって置換されているＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニルもしくはＣ２−Ｃ６アルキニル；または３から６員の炭素環もしくは複素環から選択され、ＲＨ中の各３から６員の炭素環もしくは複素環は、出現ごとに独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニルもしくはＣ２−Ｃ６ハロアルキニルから選択される１つまたは複数の置換基によって場合によって置換されている。各Ｒ１は、出現ごとに独立して水素またはＲＧから選択される。各ＲＧは、出現ごとに独立して、ハロ、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、シアノ；またはそれぞれが出現ごとに独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、シアノから選択される１つまたは複数の置換基によって場合によって置換されているＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニルもしくはＣ２−Ｃ６アルキニル；またはそれぞれが出現ごとに独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニルもしくはＣ２−Ｃ６ハロアルキニルから選択される１つまたは複数の置換基によって場合によって置換されているＣ３−Ｃ６炭素環もしくは３から６員の複素環から選択される。各Ｒ３は、出現ごとに独立して、水素；またはそれぞれが出現ごとに独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、シアノ、または３から６員の炭素環もしくは複素環から選択される１つまたは複数の置換基によって場合によって置換されているＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニルもしくはＣ２−Ｃ６アルキニル；または３から６員の炭素環もしくは複素環から選択され、Ｒ３中の各３から６員の炭素環もしくは複素環は、出現ごとに独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニルもしくはＣ２−Ｃ６ハロアルキニルから選択される１つまたは複数の置換基によって場合によって置換されている。好ましくは、Ｒ３は水素である。
【００４５】
この態様のさらに別の実施形態において、Ａ−Ｊ−は、Ａ−Ｃ（Ｏ）−またはＡ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−であり、Ａは、場合によって１つまたは複数のＲＧによって置換されている５から６員のアリールもしくはヘテロアリールであり、−Ｇ−Ｒ５は、−Ｎ（Ｒ３）Ｓ（Ｏ）２−Ｒ５（好ましくは−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）２−Ｒ５）であり、Ｒ５は場合によって１つまたは複数のＲＧによって置換されている３から６員のシクロアルキル（好ましくはシクロプロピル）である。各Ｒ１は、出現ごとに独立して、水素またはＲＧから選択される。ＲＧは、上で定義されているものと同じである。各Ｒ３は、出現ごとに独立して、水素；またはそれぞれが出現ごとに独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、シアノまたは３から６員の炭素環もしくは複素環から選択される１つまたは複数の置換基によって場合によって置換されているＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニルもしくはＣ２−Ｃ６アルキニル；または３から６員の炭素環もしくは複素環から選択され、Ｒ３中の各３から６員の炭素環もしくは複素環は、出現ごとに独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニルもしくはＣ２−Ｃ６ハロアルキニルから選択される１つまたは複数の置換基によって場合によって置換されている。好ましくは、Ｒ３は水素である。
【００４６】
さらに別の態様において、本発明は、式Ｉ−Ａの化合物または薬学的に許容されるその塩、エステルまたはプロドラッグを提供し、
式中、
Ｙは、−Ｃ（Ｒ”）−であり、
Ｒ’およびＲ”は、それぞれが結合している原子と一緒になって場合によって１つまたは複数のＲ１により置換されているフェニルを形成しており、
ｍは１であり、ｊは２であり、ｋは２であり、Ｌは不在であり、
Ｊは、−Ｃ（Ｏ）−または−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−であり、
Ａは、場合によって置換されているアルキル、場合によって置換されているアルケニル、場合によって置換されているアルキニル、場合によって置換されているヘテロアリール、場合によって置換されているアリール、場合によって置換されている複素環または場合によって置換されている炭素環であり、
各Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−Ｎ３、−ＮＯ２、−ＯＲ４、−ＳＲ４、−ＮＲ３Ｒ４、場合によって置換されているアリール；場合によって置換されているヘテロアリール；場合によって置換されている複素環；場合によって置換されている炭素環；場合によって置換されているハロアルキルまたは場合によって置換されているアルキル、場合によって置換されているアルケニル、場合によって置換されているアルキニルから独立して選択され、
Ｇは、−Ｎ（Ｒ３）Ｓ（Ｏ）ｐ−であり、
ｐは、０、１または２であり、
Ｒ５は、場合によって置換されている炭素環または複素環であり、
Ｒ２ａおよびＲ２ｂはＦであり、そしてＲ２ｃおよびＲ２ｄはＨであり、
各Ｒ３およびＲ４は、出現ごとに独立して、それぞれがＯ、ＳまたはＮから選択される０、１、２または３個のヘテロ原子を含有する場合によって置換されているアルキル、場合によって置換されているハロアルキル、場合によって置換されているアルケニルまたは場合によって置換されているアルキニル；場合によって置換されているアリール；場合によって置換されているヘテロアリール；場合によって置換されている複素環；場合によって置換されている炭素環；または水素から選択され、
ｎは、０、１、２、３または４である。
【００４７】
特定の実施形態において、Ａは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、
【００４８】
【化１５】
2014502620.tif 000016
である。
【００４９】
別の実施形態において、Ｒ５は、場合によって置換されているシクロプロピルである。
【００５０】
さまざまな実施形態において、ｎは０である。
【００５１】
この態様のさらに別の実施形態において、Ａ−Ｊ−は、Ａ−Ｃ（Ｏ）−またはＡ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−であり、Ａは、それぞれが１つまたは複数のＲＨにより場合によって置換されているＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニルもしくはＣ２−Ｃ８アルキニルであり、またはＡは、１つまたは複数のＲＧにより場合によって置換されている５から６員の炭素環もしくは複素環であり、−Ｇ−Ｒ５は、−Ｎ（Ｒ３）Ｓ（Ｏ）２−Ｒ５であり、Ｒ５は、１つまたは複数のＲＧにより場合によって置換されている３から６員の炭素環もしくは複素環である。各ＲＨは、出現ごとに独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、ニトロ、オキソ、チオキソもしくはシアノ；またはそれぞれが出現ごとに独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、シアノまたは３から６員の炭素環もしくは複素環から選択される１つまたは複数の置換基によって場合によって置換されているＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニルもしくはＣ２−Ｃ６アルキニル；または３から６員の炭素環もしくは複素環から選択され、ＲＨ中の各３から６員の炭素環もしくは複素環は、出現ごとに独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニルもしくはＣ２−Ｃ６ハロアルキニルから選択される１つまたは複数の置換基によって場合によって置換されている。各Ｒ１は、出現ごとに独立して水素またはＲＧから選択される。各ＲＧは、出現ごとに独立して、ハロ、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、シアノ；またはそれぞれが出現ごとに独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、シアノから選択される１つまたは複数の置換基によって場合によって置換されているＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニルもしくはＣ２−Ｃ６アルキニル；またはそれぞれが出現ごとに独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニルもしくはＣ２−Ｃ６ハロアルキニルから選択される１つまたは複数の置換基によって場合によって置換されているＣ３−Ｃ６炭素環もしくは３から６員の複素環から選択される。各Ｒ３は、出現ごとに独立して、水素；またはそれぞれが出現ごとに独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、シアノ、または３から６員の炭素環もしくは複素環から選択される１つまたは複数の置換基によって場合によって置換されているＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニルもしくはＣ２−Ｃ６アルキニル；または３から６員の炭素環もしくは複素環から選択され、Ｒ３中の各３から６員の炭素環もしくは複素環は、出現ごとに独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニルもしくはＣ２−Ｃ６ハロアルキニルから選択される１つまたは複数の置換基によって場合によって置換されている。好ましくは、Ｒ３は水素である。
【００５２】
この態様のさらに別の実施形態において、Ａ−Ｊ−は、Ａ−Ｃ（Ｏ）−またはＡ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−であり、Ａは、１つまたは複数のＲＧによって場合によって置換されている５から６員のアリールもしくはヘテロアリールであり、−Ｇ−Ｒ５は、−Ｎ（Ｒ３）Ｓ（Ｏ）２−Ｒ５（好ましくは−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）２−Ｒ５）であり、Ｒ５は、１つまたは複数のＲＧによって場合によって置換されている３から６員のシクロアルキル（好ましくはシクロプロピル）である。各Ｒ１は、出現ごとに独立して、水素またはＲＧから選択される。ＲＧは、上で定義されているものと同じである。各Ｒ３は、出現ごとに独立して、水素；またはそれぞれが出現ごとに独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、シアノまたは３から６員の炭素環もしくは複素環から選択される１つまたは複数の置換基によって場合によって置換されているＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニルもしくはＣ２−Ｃ６アルキニル；または３から６員の炭素環もしくは複素環から選択され、Ｒ３中の各３から６員の炭素環もしくは複素環は、出現ごとに独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニルもしくはＣ２−Ｃ６ハロアルキニルから選択される１つまたは複数の置換基によって場合によって置換されている。好ましくは、Ｒ３は水素である。
【００５３】
さらなる態様において、本発明は、式ＩＩ：
【００５４】
【化１６】
2014502620.tif 000017
の化合物または薬学的に許容されるその塩、エステルもしくはプロドラッグを提供し、
式中、
Ｊは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ３）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ２）−であり、
Ａは、場合によって置換されているアルキルまたは場合によって置換されているヘテロアリール、場合によって置換されているアリール、場合によって置換されている複素環または場合によって置換されている炭素環であり、
Ｒ’は、Ｈ、場合によって置換されているアリール、場合によって置換されているヘテロアリールまたは場合によって置換されているアルキルであり、
Ｇは、−Ｎ（Ｒ３）Ｓ（Ｏ）ｐ−であり、
ｐは、０、１または２であり、
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃおよびＲ２ｄのそれぞれは、それぞれ独立してＨまたはＦであり、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃおよびＲ２ｄの少なくとも２つはＦであり、
Ｒ５は、場合によって置換されている炭素環、場合によって置換されている複素環、場合によって置換されているアリールまたは場合によって置換されているヘテロアリールであり、
各Ｒ３およびＲ４は、出現ごとに独立して、それぞれがＯ、ＳまたはＮから選択される０、１、２または３個のヘテロ原子を含有する場合によって置換されているアルキル、場合によって置換されているハロアルキル、場合によって置換されているアルケニルまたは場合によって置換されているアルキニル；場合によって置換されているアリール；場合によって置換されているヘテロアリール；場合によって置換されている複素環；場合によって置換されている炭素環；または水素から選択される。
【００５５】
特定の実施形態において、Ｒ’は、Ｈ、場合によって置換されているアルキル；場合によって置換されているアリールまたは場合によって置換されているヘテロアリールである。
【００５６】
別の実施形態において、Ｊは、−Ｃ（Ｏ）−または−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−である。
【００５７】
他の実施形態において、Ａは、それぞれが場合によって置換されていてもよいメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、トリアジニル、フラニル、チオフェニル、ピロリル、イソオキサゾリルまたはピラゾリルである。
【００５８】
さまざまな実施形態において、Ｇは、−Ｎ（Ｒ３）Ｓ（Ｏ）ｐ−であり、Ｒ５は、それぞれが場合によって置換されているシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルである。
【００５９】
別の実施形態において、Ｒ２ａおよびＲ２ｂはＦである。別の実施形態においてはＲ２ａおよびＲ２ｃはＦである。別の実施形態においてはＲ２ｃおよびＲ２ｄはＦである。
【００６０】
この態様のさらに別の実施形態において、Ａ−Ｊ−は、Ａ−Ｃ（Ｏ）−またはＡ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−であり、Ａは、それぞれが１つまたは複数のＲＨにより場合によって置換されているＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニルもしくはＣ２−Ｃ８アルキニルであり、またはＡは、１つまたは複数のＲＧにより場合によって置換されている５から６員の炭素環もしくは複素環であり、−Ｇ−Ｒ５は、−Ｎ（Ｒ３）Ｓ（Ｏ）２−Ｒ５であり、Ｒ５は、１つまたは複数のＲＧにより場合によって置換されている３から６員の炭素環もしくは複素環である。各ＲＨは、出現ごとに独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、ニトロ、オキソ、チオキソもしくはシアノ；またはそれぞれが出現ごとに独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、シアノまたは３から６員の炭素環もしくは複素環から選択される１つまたは複数の置換基によって場合によって置換されているＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニルもしくはＣ２−Ｃ６アルキニル；または３から６員の炭素環もしくは複素環から選択され、ＲＨ中の各３から６員の炭素環もしくは複素環は、出現ごとに独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニルもしくはＣ２−Ｃ６ハロアルキニルから選択される１つまたは複数の置換基によって場合によって置換されている。各Ｒ１は、出現ごとに独立して水素またはＲＧから選択される。各ＲＧは、出現ごとに独立して、ハロ、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、シアノ；またはそれぞれが出現ごとに独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、シアノから選択される１つまたは複数の置換基によって場合によって置換されているＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニルもしくはＣ２−Ｃ６アルキニル；またはそれぞれが出現ごとに独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニルもしくはＣ２−Ｃ６ハロアルキニルから選択される１つまたは複数の置換基によって場合によって置換されているＣ３−Ｃ６炭素環もしくは３から６員の複素環から選択される。各Ｒ３は、出現ごとに独立して、水素；またはそれぞれが出現ごとに独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、シアノ、または３から６員の炭素環もしくは複素環から選択される１つまたは複数の置換基によって場合によって置換されているＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニルもしくはＣ２−Ｃ６アルキニル；または３から６員の炭素環もしくは複素環から選択され、Ｒ３中の各３から６員の炭素環もしくは複素環は、出現ごとに独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニルもしくはＣ２−Ｃ６ハロアルキニルから選択される１つまたは複数の置換基によって場合によって置換されている。好ましくは、Ｒ３は水素である。
【００６１】
この態様のさらに別の実施形態において、Ａ−Ｊ−は、Ａ−Ｃ（Ｏ）−またはＡ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−であり、Ａは、１つまたは複数のＲＧによって場合によって置換されている５から６員のアリールもしくはヘテロアリールであり、−Ｇ−Ｒ５は、−Ｎ（Ｒ３）Ｓ（Ｏ）２−Ｒ５（好ましくは−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）２−Ｒ５）であり、Ｒ５は１つまたは複数のＲＧによって場合によって置換されている３から６員のシクロアルキル（好ましくはシクロプロピル）である。各Ｒ１は、出現ごとに独立して、水素またはＲＧから選択される。ＲＧは、上で定義されているものと同じである。各Ｒ３は、出現ごとに独立して、水素；またはそれぞれが出現ごとに独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、シアノまたは３から６員の炭素環もしくは複素環から選択される１つまたは複数の置換基によって場合によって置換されているＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニルもしくはＣ２−Ｃ６アルキニル；または３から６員の炭素環もしくは複素環から選択され、Ｒ３中の各３から６員の炭素環もしくは複素環は、出現ごとに独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニルもしくはＣ２−Ｃ６ハロアルキニルから選択される１つまたは複数の置換基によって場合によって置換されている。好ましくは、Ｒ３は水素である。
【００６２】
別の態様において、本発明は、式ＩＩ−ａ：
【００６３】
【化１７】
2014502620.tif 000018
の化合物または薬学的に許容されるその塩、エステルもしくはプロドラッグを提供し、
式中、
Ｊは、−Ｃ（Ｏ）−または−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−であり、
Ａは、場合によって置換されているアルキルまたは場合によって置換されているヘテロアリール、場合によって置換されているアリール、場合によって置換されている複素環または場合によって置換されている炭素環であり、
Ｒ’は、Ｈ、場合によって置換されているアルキル、場合によって置換されているアリールまたは場合によって置換されているヘテロアリールであり、
Ｇは、−Ｎ（Ｒ３）Ｓ（Ｏ）ｐ−であり、
ｐは、０、１または２であり、
Ｒ５は、場合によって置換されている炭素環であり、
各Ｒ３は、それぞれがＯ、ＳまたはＮから選択される０、１、２または３個のヘテロ原子を含有する場合によって置換されているアルキル、場合によって置換されているアルケニルまたは場合によって置換されているアルキニル；場合によって置換されているアリール；場合によって置換されているヘテロアリール；場合によって置換されている複素環；場合によって置換されている炭素環；または水素である。
【００６４】
１つの実施形態において、Ｒ’は、それぞれが場合によって置換されていてもよい、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、トリアジニル、フラニル、チオフェニル、ピロリル、イソオキサゾリルまたはピラゾリルである。
【００６５】
別の実施形態において、Ｒ’は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、
【００６６】
【化１８】
2014502620.tif 000019
である。
【００６７】
別の実施形態において、Ａは、それぞれが場合によって置換されていてもよいメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、トリアジニル、フラニル、チオフェニル、ピロリル、イソオキサゾリルまたはピラゾリルである。
【００６８】
さらなる実施形態において、Ａは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、
【００６９】
【化１９】
2014502620.tif 000020
である。
【００７０】
他の実施形態において、Ｇは、−Ｎ（Ｒ３）Ｓ（Ｏ）ｐ−であり、そしてＲ５は、それぞれが場合によって置換されているシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルである。
【００７１】
さらなる実施形態において、Ｒ５は、場合によって置換されているシクロプロピルである。
【００７２】
この態様のさらに別の実施形態において、Ａ−Ｊ−は、Ａ−Ｃ（Ｏ）−またはＡ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−であり、Ａは、それぞれが１つまたは複数のＲＨにより場合によって置換されているＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニルもしくはＣ２−Ｃ８アルキニルであり、またはＡは、１つまたは複数のＲＧにより場合によって置換されている５から６員の炭素環もしくは複素環であり、−Ｇ−Ｒ５は、−Ｎ（Ｒ３）Ｓ（Ｏ）２−Ｒ５であり、Ｒ５は、１つまたは複数のＲＧにより場合によって置換されている３から６員の炭素環もしくは複素環である。各ＲＨは、出現ごとに独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、ニトロ、オキソ、チオキソもしくはシアノ；またはそれぞれが出現ごとに独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、シアノまたは３から６員の炭素環もしくは複素環から選択される１つまたは複数の置換基によって場合によって置換されているＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニルもしくはＣ２−Ｃ６アルキニル；または３から６員の炭素環もしくは複素環から選択され、ＲＨ中の各３から６員の炭素環もしくは複素環は、出現ごとに独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニルもしくはＣ２−Ｃ６ハロアルキニルから選択される１つまたは複数の置換基によって場合によって置換されている。各Ｒ１は、出現ごとに独立して、水素またはＲＧから選択される。各ＲＧは、出現ごとに独立して、ハロ、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、シアノ；またはそれぞれが出現ごとに独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、シアノから選択される１つまたは複数の置換基によって場合によって置換されているＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニルもしくはＣ２−Ｃ６アルキニル；またはそれぞれが出現ごとに独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニルもしくはＣ２−Ｃ６ハロアルキニルから選択される１つまたは複数の置換基によって場合によって置換されているＣ３−Ｃ６炭素環もしくは３から６員の複素環から選択される。各Ｒ３は、出現ごとに独立して、水素；またはそれぞれが出現ごとに独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、シアノ、または３から６員の炭素環もしくは複素環から選択される１つまたは複数の置換基によって場合によって置換されているＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニルもしくはＣ２−Ｃ６アルキニル；または３から６員の炭素環もしくは複素環から選択され、Ｒ３中の各３から６員の炭素環もしくは複素環は、出現ごとに独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニルもしくはＣ２−Ｃ６ハロアルキニルから選択される１つまたは複数の置換基によって場合によって置換されている。好ましくは、Ｒ３は水素である。
【００７３】
この態様のさらに別の実施形態において、Ａ−Ｊ−は、Ａ−Ｃ（Ｏ）−またはＡ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−であり、Ａは、１つまたは複数のＲＧによって場合によって置換されている５から６員のアリールもしくはヘテロアリールであり、−Ｇ−Ｒ５は、−Ｎ（Ｒ３）Ｓ（Ｏ）２−Ｒ５（好ましくは−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）２−Ｒ５）であり、Ｒ５は、１つまたは複数のＲＧによって場合によって置換されている３から６員のシクロアルキル（好ましくはシクロプロピル）である。各Ｒ１は、出現ごとに独立して水素またはＲＧから選択される。ＲＧは、上で定義されているものと同じである。各Ｒ３は、出現ごとに独立して、水素；またはそれぞれが出現ごとに独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、シアノまたは３から６員の炭素環もしくは複素環から選択される１つまたは複数の置換基によって場合によって置換されているＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニルもしくはＣ２−Ｃ６アルキニル；または３から６員の炭素環もしくは複素環から選択され、Ｒ３中の各３から６員の炭素環もしくは複素環は、出現ごとに独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニルもしくはＣ２−Ｃ６ハロアルキニルから選択される１つまたは複数の置換基によって場合によって置換されている。好ましくは、Ｒ３は水素である。
【００７４】
さらに別の態様において、本発明は、式ＩＶ：
【００７５】
【化２０】
2014502620.tif 000021
の化合物を提供し、
式中、
Ｚは、ＯＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＯまたはＣ（Ｏ）ＮＲｘであり、
ＲｘはＨまたはアルキルであり、
ｋが、０、１または２であり、
各Ｒ１は、
（ｉ）Ｈ、アリール；置換されているアリール；ヘテロアリール；置換されているヘテロアリール；
（ｉｉ）ヘテロシクリルまたは置換されているヘテロシクリル；および
（ｉｉｉ）それぞれがＯ、ＳおよびＮから独立して選択される０、１、２または３個のヘテロ原子を含有する、−Ｃ１−Ｃ８アルキル、−Ｃ２−Ｃ８アルケニルまたは−Ｃ２−Ｃ８アルキニル；それぞれがＯ、ＳおよびＮから独立して選択される０、１、２または３個のヘテロ原子を含有する、置換されている−Ｃ１−Ｃ８アルキル、置換されている−Ｃ２−Ｃ８アルケニルまたは置換されている−Ｃ２−Ｃ８アルキニル；−Ｃ３−Ｃ１２炭素環、置換されている−Ｃ３−Ｃ１２炭素環；−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニルまたは置換されている−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニル
からなる群から独立して選択され、
ｎは、０、１、２、３または４であり、
Ｒ６は、アリール；置換されているアリール；ヘテロアリール；置換されているヘテロアリール；ヘテロシクリル、置換されているヘテロシクリル；−Ｃ１−Ｃ８アルキル、置換されている−Ｃ１−Ｃ８アルキル、−Ｃ３−Ｃ１２炭素環および置換されている−Ｃ３−Ｃ１２炭素環から選択され、
Ｇは、−Ｅ−Ｒ５であり、
Ｅは、−Ｎ（Ｒ３）Ｓ（Ｏ）ｐ−、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）−または−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｓ（Ｏ）ｐ−であり、
各ｐは、独立して０、１または２であり、
Ｒ５は、場合によって置換されている炭素環、場合によって置換されている複素環、場合によって置換されているアリールまたは場合によって置換されているヘテロアリールであり、
Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄのそれぞれは、それぞれ独立してＨまたはＦであり、Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄの少なくとも２つはＦであり、
Ｒ３は、Ｈ、それぞれがＯ、ＳまたはＮから選択される０、１、２または３個のヘテロ原子を含有する、場合によって置換されているアルキル、場合によって置換されているアルケニルもしくは場合によって置換されているアルキニル；場合によって置換されているアリール；場合によって置換されているヘテロアリール；場合によって置換されている複素環もしくは場合によって置換されている炭素環である。
【００７６】
別の実施形態において、本発明は、各Ｒ１が、１つ、２つ、３つまたは４つの独立したＲＥにより置換されており、各ＲＥが、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−Ｎ３、−ＮＯ２、−ＯＲＦ、−ＳＲＦ、−ＳＯＲＦ、−ＳＯ２ＲＦ、−Ｎ（ＲＦ）Ｓ（Ｏ２）−ＲＦ、−Ｎ（ＲＦ）Ｓ（Ｏ２）ＮＲＦＲＦ、−ＮＲＦＲＦ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＦ、−Ｃ（Ｏ）ＲＦ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＦＲＦまたは−Ｎ（ＲＦ）Ｃ（Ｏ）ＲＦから独立して選択され、各ＲＦは、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニルまたはＣ２−Ｃ６アルキニルである化合物を提供する。
【００７７】
特定の実施形態において、Ｅは、−Ｇ−Ｒ５であり、そしてＧは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ３）−、−Ｎ（Ｒ３）Ｓ（Ｏ）ｐ−、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｓ（Ｏｐ）−、−ＯＳ（Ｏｐ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｓ（Ｏｐ）−または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）Ｓ（Ｏｐ）−であり、各ｐは、独立して０、１または２である。さらなる実施形態において、Ｅは、−Ｎ（Ｒ３）Ｓ（Ｏ）ｐ−である。
【００７８】
さまざまな実施形態において、Ｒ５は、Ｈ、場合によって置換されている炭素環、場合によって置換されている複素環、場合によって置換されているアリールまたは場合によって置換されているヘテロアリールである。さらなる実施形態において、Ｒ５は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキルにより場合によって置換されているシクロプロピルである。
【００７９】
式ＩおよびＩ’の特定の実施形態において、
【００８０】
【化２１】
2014502620.tif 000022
は、炭素−炭素単結合を意味する。本発明の上記の態様のそれぞれのさらなる実施形態において、Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄの少なくとも２つはＦである。１つの実施形態においては、ＲａおよびＲｂがＦである。本発明の上記の態様のそれぞれの１つの実施形態においては、ＲｃおよびＲｄがＦである。本発明の上記の態様のそれぞれの１つの実施形態においては、ＲａおよびＲｃがＦである。本発明の上記の態様のそれぞれの別の実施形態においては、Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄの３つがＦである。本発明の上記の態様のそれぞれの１つの実施形態においては、Ｒａ、ＲｂおよびＲｃがＦである。本発明の上記の態様のそれぞれの１つの実施形態においては、Ｒａ、ＲｃおよびＲｄがＦである。本発明の上記の態様のそれぞれの別の実施形態においては、Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄの全てがＦである。
【００８１】
式ＩおよびＩ’の特定の実施形態において、
【００８２】
【化２２】
2014502620.tif 000023
は、炭素−炭素二重結合を意味する。本発明の上記の態様のそれぞれの特定の実施形態において、ＲａおよびＲｃはＦである。
【００８３】
本発明の上記の態様のそれぞれの別の実施形態において、Ｊは、−（Ｃ＝Ｏ）−であり、Ａは、場合によって置換されているヘテロアリールである。
【００８４】
本発明の上記の態様のそれぞれの別の実施形態において、Ｊは、−（Ｃ＝Ｏ）−であり、Ａは、場合によって置換されているアリールである。
【００８５】
本発明の上記の態様のそれぞれの別の実施形態において、Ｊは、−（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−であり、Ａは、場合によって置換されているアルキルである。
【００８６】
本発明の上記の態様のそれぞれの別の実施形態において、Ｊは、−（Ｃ＝Ｏ）−であり、Ａは、場合によって置換されているアルキルであり、Ｚは、Ｏであり、環Ｘは、フェナントリジニル、キノキサリニル、キノリニルまたはイソインドリニルであり、そしてＲａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄの任意の２つはそれぞれ独立してＦである。
【００８７】
本発明の上記の態様のそれぞれの別の実施形態において、Ｊは、−（Ｃ＝Ｏ）−であり、Ａは、場合によって置換されているアリールであり、Ｚは、Ｏであり、環Ｘは、フェナントリジニル、キノキサリニル、キノリニルまたはイソインドリニルであり、そしてＲａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄの任意の２つはそれぞれ独立してＦである。
【００８８】
本発明の上記の態様のそれぞれの別の実施形態において、Ｊは、−（Ｃ＝Ｏ）−であり、Ａは、場合によって置換されているヘテロアリールであり、Ｚは、Ｏであり、環Ｘは、フェナントリジニル、キノキサリニル、キノリニルまたはイソインドリニルであり、そしてＲａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄの任意の２つはそれぞれ独立してＦである。
【００８９】
本発明の上記の態様のそれぞれの別の実施形態において、Ｊは、−（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−であり、Ａは、場合によって置換されているアルキルであり、Ｚは、Ｏであり、環Ｘは、フェナントリジニル、キノキサリニル、キノリニルまたはイソインドリニルであり、そしてＲａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄの任意の２つはそれぞれ独立してＦである。
【００９０】
本発明の上記の態様のそれぞれの別の実施形態において、Ｊは、−（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−であり、Ａは、場合によって置換されているアリールであり、Ｚは、Ｏであり、環Ｘは、フェナントリジニル、キノキサリニル、キノリニルまたはイソインドリニルであり、そしてＲａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄの任意の２つはそれぞれ独立してＦである。
【００９１】
本発明の上記の態様のそれぞれの別の実施形態において、Ｊは、−（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−であり、Ａは、場合によって置換されているヘテロアリールであり、Ｚは、Ｏであり、環Ｘは、フェナントリジニル、キノキサリニル、キノリニルまたはイソインドリニルであり、そしてＲａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄの任意の２つはそれぞれ独立してＦである。
【００９２】
本発明の上記の態様のそれぞれの別の実施形態において、Ｊは、−（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−または−（Ｃ＝Ｏ）−であり、Ａは、場合によって置換されているアルキルであり、Ｚは、Ｏまたは（Ｃ＝Ｏ）であり、環Ｘは、フェナントリジニル、キノキサリニル、キノリニルまたはイソインドリニルであり、そしてＲａおよびＲｂはＦであり、ＲｃおよびＲｄがＨである。
【００９３】
本発明の上記の態様のそれぞれの別の実施形態において、Ｊは、−（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−または−（Ｃ＝Ｏ）−であり、Ａは、場合によって置換されているアルキルであり、Ｚは、Ｏまたは（Ｃ＝Ｏ）であり、環Ｘは、フェナントリジニル、キノキサリニル、キノリニルまたはイソインドリニルであり、そしてＲａおよびＲｃはＦであり、ＲｂおよびＲｄがＨである。
【００９４】
本発明の上記の態様のそれぞれの別の実施形態において、Ｊは、−（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−または−（Ｃ＝Ｏ）−であり、Ａは、場合によって置換されているアルキルであり、Ｚは、Ｏまたは（Ｃ＝Ｏ）であり、環Ｘは、フェナントリジニル、キノキサリニル、キノリニルまたはイソインドリニルであり、そしてＲａおよびＲｂはＨであり、ＲｃおよびＲｄがＦである。
【００９５】
本発明の上記の態様のそれぞれの別の実施形態において、Ｊは、−（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−または−（Ｃ＝Ｏ）−であり、Ａは、場合によって置換されているアリールであり、Ｚは、Ｏまたは（Ｃ＝Ｏ）であり、環Ｘは、フェナントリジニル、キノキサリニル、キノリニルまたはイソインドリニルであり、そしてＲａおよびＲｂはＦであり、ＲｃおよびＲｄがＨである。
【００９６】
本発明の上記の態様のそれぞれの別の実施形態において、Ｊは、−（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−または−（Ｃ＝Ｏ）−であり、Ａは、場合によって置換されているアリールであり、Ｚは、Ｏまたは（Ｃ＝Ｏ）であり、環Ｘは、フェナントリジニル、キノキサリニル、キノリニルまたはイソインドリニルであり、そしてＲａおよびＲｃはＦであり、ＲｂおよびＲｄがＨである。
【００９７】
本発明の上記の態様のそれぞれの別の実施形態において、Ｊは、−（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−または−（Ｃ＝Ｏ）−であり、Ａは、場合によって置換されているアリールであり、Ｚは、Ｏまたは（Ｃ＝Ｏ）であり、環Ｘは、フェナントリジニル、キノキサリニル、キノリニルまたはイソインドリニルであり、そしてＲａおよびＲｂはＨであり、ＲｃおよびＲｄがＦである。
【００９８】
本発明の上記の態様のそれぞれの別の実施形態において、Ｊは、−（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−または−（Ｃ＝Ｏ）−であり、Ａは、場合によって置換されているヘテロアリールであり、Ｚは、Ｏまたは（Ｃ＝Ｏ）であり、環Ｘは、フェナントリジニル、キノキサリニル、キノリニルまたはイソインドリニルであり、そしてＲａおよびＲｂはＦであり、ＲｃおよびＲｄがＨである。
【００９９】
本発明の上記の態様のそれぞれの別の実施形態において、Ｊは、−（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−または−（Ｃ＝Ｏ）−であり、Ａは、場合によって置換されているヘテロアリールであり、Ｚは、Ｏまたは（Ｃ＝Ｏ）であり、環Ｘは、フェナントリジニル、キノキサリニル、キノリニルまたはイソインドリニルであり、そしてＲａおよびＲｃはＦであり、ＲｂおよびＲｄがＨである。
【０１００】
本発明の上記の態様のそれぞれの別の実施形態において、Ｊは、−（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−または−（Ｃ＝Ｏ）−であり、Ａは、場合によって置換されているヘテロアリールであり、Ｚは、Ｏまたは（Ｃ＝Ｏ）であり、環Ｘは、フェナントリジニル、キノキサリニル、キノリニルまたはイソインドリニルであり、そしてＲａおよびＲｂはＨであり、ＲｃおよびＲｄがＦである。
【０１０１】
本発明の上記の態様のそれぞれの別の実施形態において、Ｅは、−ＮＨＳ（Ｏ）２−Ｒ５であり、Ｒ５は独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキルにより場合によって置換されているシクロプロピルであり、Ｊは、−（Ｃ＝Ｏ）−であり、Ａは、場合によって置換されているアルキルであり、Ｚは、Ｏであり、環Ｘは、フェナントリジニルまたはキノキサリニルであり、そしてＲａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄの任意の２つがそれぞれ独立してＦである。
【０１０２】
本発明の上記の態様のそれぞれの別の実施形態において、Ｅは、−ＮＨＳ（Ｏ）２−Ｒ５であり、Ｒ５は独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキルにより場合によって置換されているシクロプロピルであり、Ｊは、−（Ｃ＝Ｏ）−であり、Ａは、場合によって置換されているアリールであり、Ｚは、Ｏであり、環Ｘは、フェナントリジニルまたはキノキサリニルであり、そしてＲａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄの任意の２つがそれぞれ独立してＦである。
【０１０３】
本発明の上記の態様のそれぞれの別の実施形態において、Ｅは、−ＮＨＳ（Ｏ）２−Ｒ５であり、Ｒ５は独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキルにより場合によって置換されているシクロプロピルであり、Ｊは、−（Ｃ＝Ｏ）−であり、Ａは、場合によって置換されているヘテロアリールであり、Ｚは、Ｏであり、環Ｘは、フェナントリジニルまたはキノキサリニルであり、そしてＲａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄの任意の２つがそれぞれ独立してＦである。
【０１０４】
本発明の上記の態様のそれぞれの別の実施形態において、Ｅは、−ＮＨＳ（Ｏ）２−Ｒ５であり、Ｒ５は独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキルにより場合によって置換されているシクロプロピルであり、Ｊは、−（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−であり、Ａは、場合によって置換されているアルキルであり、Ｚは、Ｏであり、環Ｘは、フェナントリジニルまたはキノキサリニルであり、そしてＲａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄの任意の２つがそれぞれ独立してＦである。
【０１０５】
本発明の上記の態様のそれぞれの別の実施形態において、Ｅは、−ＮＨＳ（Ｏ）２−Ｒ５であり、Ｒ５は独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキルにより場合によって置換されているシクロプロピルであり、Ｊは、−（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−であり、Ａは、場合によって置換されているアリールであり、Ｚは、Ｏであり、環Ｘは、フェナントリジニルまたはキノキサリニルであり、そしてＲａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄの任意の２つがそれぞれ独立してＦである。
【０１０６】
本発明の上記の態様のそれぞれの別の実施形態において、Ｅは、−ＮＨＳ（Ｏ）２−Ｒ５であり、Ｒ５は独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキルにより場合によって置換されているシクロプロピルであり、Ｊは、−（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−であり、Ａは、場合によって置換されているヘテロアリールであり、Ｚは、Ｏであり、環Ｘは、フェナントリジニルまたはキノキサリニルであり、そしてＲａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄの任意の２つがそれぞれ独立してＦである。
【０１０７】
本発明の上記の態様のそれぞれの別の実施形態において、Ａは、場合によって置換されている窒素含有ヘテロアリールである。
【０１０８】
本発明の上記の態様のそれぞれの別の実施形態において、Ａは、場合によって置換されているイソオキサゾリル、場合によって置換されているチアゾリル、場合によって置換されているピラゾリル、場合によって置換されているピラジニル、場合によって置換されているピリジニルまたは場合によって置換されているピリミジニルである。
【０１０９】
本発明の上記の態様のそれぞれの別の実施形態において、Ａは、アルキル置換されているイソオキサゾリルである。
【０１１０】
本発明の上記の態様のそれぞれの別の実施形態において、Ｊは、例えば、−（Ｃ＝Ｏ）−または−（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−であり得、そしてＡは、次の基：
【０１１１】
【化２３】
2014502620.tif 000024
2014502620.tif 000025
から選択される。
【０１１２】
代表的な化合物としては、次の化合物：
【０１１３】
【表１】
2014502620.tif 000026
2014502620.tif 000027
2014502620.tif 000028
が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１１４】
本発明に包含されるその他の化合物としては、以下のもの：
【０１１５】
【表２】
2014502620.tif 000029
2014502620.tif 000030
2014502620.tif 000031
が挙げられる。
【０１１６】
好ましい可変の選択に関して以下で論じられる本発明の実施形態は、単独でまたは本発明の１つまたは複数のその他の実施形態または好ましい可変の選択と組み合わせてあたかもそれぞれの組合せが本明細書にはっきりと記載されているかのように解釈され得ることは当然である。
【０１１７】
その他の態様において、本発明は、治療有効量の本発明の化合物（例えば、式Ｉまたは本明細書に記載されている任意の式の化合物）または薬学的に許容されるその塩、エステルもしくはプロドラッグを薬学的に許容される担体または添加剤と組み合わせて含む医薬組成物を提供する。
【０１１８】
別の態様において、本発明は、本明細書にまたは本明細書に記載されている実施形態または実施例に記載されている治療有効量の化合物または薬学的に許容されるその塩、エステル、水和物、溶媒和物、多形体もしくはプロドラッグを薬学的に許容される担体または添加剤と組み合わせて含む医薬組成物を提供する。
【０１１９】
別の実施形態によれば、本発明の医薬組成物は、１つまたは複数のその他の抗ＨＣＶ剤をさらに含有することができる。抗ＨＣＶ剤の例としては、α−インターフェロン；β−インターフェロン；ペグ化されたインターフェロンα；ペグ化されたインターフェロンλ；リバビリン；ビラミジン；Ｒ−５１５８；ニタゾキサニド；アマンタジン；デビオ−０２５、ＮＩＭ−８１１；ＨＣＶポリメラーゼ阻害剤例えばＲ７１２８、Ｒ１６２６、Ｒ４０４８、Ｔ−１１０６、ＰＳＩ−７８５１、ＰＦ−００８６８５５４、ＡＮＡ−５９８、ＩＤＸ１８４、ＩＤＸ１０２、ＩＤＸ３７５、ＧＳ−９１９０、ＶＣＨ−７５９、ＶＣＨ−９１６、ＭＫ−３２８１、ＢＣＸ−４６７８、ＭＫ−３２８１、ＶＢＹ７０８、ＡＮＡ５９８、ＧＬ５９７２８またはＧＬ６０６６７など；ＢＭＳ−７９００５２；ＢＭＳ−７９１３２５；ＢＭＳ−６５００３２；ＨＣＶ進入、ヘリカーゼまたは配列内リボソーム進入部位阻害剤；ＨＣＶ  ＮＳ５Ａ阻害剤またはその他のＨＣＶ複製阻害剤例えばＧＳ−９１３２、ＡＣＨ−１０９５、ＡＰ−Ｈ００５、Ａ−８３１、Ａ−６８９、ＡＺＤ２８３６などが挙げられるがこれらに限定されない。さらなる詳細については、Ｓ．Ｔａｎ、Ａ．Ｐａｕｓｅ、Ｙ．Ｓｈｉ、Ｎ．Ｓｏｎｅｎｂｅｒｇ、Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ  Ｃ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ：Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｓｔａｔｕｓ  ａｎｄ  Ｅｍｅｒｇｉｎｇ  Ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ、Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖ．Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖ．、１、８６７−８８１（２００２）；ＷＯ００／５９９２９（２０００）；ＷＯ９９／０７７３３（１９９９）；ＷＯ００／０９５４３（２０００）；ＷＯ９９／５０２３０（１９９９）；ＵＳ５８６１２９７（１９９９）およびＵＳ２００２／００３７９９８（２００２）を参照されたい。
【０１２０】
さらなる実施形態によれば、本発明の医薬組成物は、別のＨＣＶプロテアーゼ阻害剤例えばテラプレビル、ボセプレビル、ＩＴＭＮ−１９１、ＢＩ−２０１３３５、ＴＭＣ−４３５、ＭＫ−７００９、ＶＢＹ−３７６、ＶＸ−５００、ＶＸ−８１３、ＰＨＸ−Ｂ、ＡＣＨ−１６２５、ＩＤＸ１３６またはＩＤＸ３１６などをさらに含有することができる。
【０１２１】
他の実施形態において、本発明は、ペグ化されたインターフェロン、別の抗ウイルス、抗菌、抗真菌もしくは抗癌剤、もしくは免疫モジュレーターおよび／またはチトクロームＰ４５０モノオキシゲナーゼ阻害剤もしくは薬学的に許容されるその塩をさらに含む医薬組成物を提供する。特定の実施形態において、チトクロームＰ４５０モノオキシゲナーゼ阻害剤はリトナビルである。
【０１２２】
別の態様において、本発明は、ウイルス感染を予防または治療するための薬剤を製造するための本発明の化合物の用途を提供する。別の態様において、本発明は、Ｃ型肝炎ウイルス感染を予防または治療するための薬剤を製造するための本発明の化合物の用途を提供する。本発明はまたＣ型肝炎感染を予防または治療するための医薬組成物を製造するための本発明の化合物の溶媒和物（例えば水和物）の使用を企図している。本明細書で使用される「溶媒和物」とは、本発明の化合物の有機であってもまたは無機であっても１つまたは複数の溶媒分子との物理的結合を指す。この物理的結合は、多くの場合水素結合を含む。いくつかの例において、この溶媒和物は、例えば１つまたは複数の溶媒和物分子が結晶性固体の結晶格子中に組み込まれている場合に単離することができる。
【０１２３】
別の実施形態において、本発明の化合物または医薬組成物は、リトナビルと共に、同時にまたは連続して投与される。特定の実施形態において、本発明の化合物または医薬組成物は、リトナビルと同じ組成物中で投与される。別の実施形態において、本発明の化合物またはその医薬組成物は、リトナビルとは異なる組成物中で投与される。
【０１２４】
さらに別の実施形態によれば、本発明の医薬組成物は、ヘリカーゼ、ポリメラーゼ、メタロプロテアーゼ、ＣＤ８１、ＮＳ５Ａ、サイクロフィリンおよび内部リボソーム進入部位（ＩＲＥＳ）を含むがこれらに限定されないＨＣＶ生活環における他の標的の阻害剤（複数可）をさらに含むことができる。
【０１２５】
１つの態様において、本発明は、対象におけるウイルス感染を治療する方法であって、治療有効量の本発明の化合物（例えば、本明細書に記載されている式ＩまたはＩ’の化合物）または薬学的に許容されるその塩、エステルもしくはプロドラッグ、またはこれを含む医薬組成物を対象に投与することを含む方法を提供する。
【０１２６】
さらなる実施形態によれば、本発明は、抗ＨＣＶウイルス有効量または抑制量の本発明の化合物または医薬組成物を前記対象に投与することによって、治療を必要としている対象におけるＣ型肝炎感染を治療する方法を含む。
【０１２７】
別の実施形態によれば、本発明は、本発明の化合物または医薬組成物を前記対象に投与することによって、治療を必要としている対象におけるＣ型肝炎感染を治療する方法を含む。この方法は、上文に記載されているような別の抗ウイルス剤または抗ＨＣＶ剤を含めたさらなる治療薬の投与をさらに含むことができる。このさらなる薬剤は、本発明の化合物（薬学的に許容されるその塩、エステルまたはプロドラッグ）または医薬組成物と共に共投与（例えば、同時に投与または連続して投与）され得る。このさらなる薬剤（複数可）および本発明の化合物（または薬学的に許容されるその塩、エステルまたはプロドラッグ）は、同じ組成物中に配合することができ、または異なる組成物中であるが同時にまたは連続して共投与することができる。本明細書におけるこの方法は、対象がＣ型肝炎感染に対する治療が必要な状態であることを確認するステップをさらに含むことができる。この確認は、自覚的（例えばヘルスケア提供者判定）または他覚的（例えば、診断テスト）手段であり得る。
【０１２８】
１つの態様において、本発明は、Ｃ型肝炎ウイルスの複製を抑制する方法を提供し、この方法は、Ｃ型肝炎ウイルスを有効量の本発明の化合物または医薬組成物と接触させることを含む。
【０１２９】
別の実施形態において、本発明は、さらなる抗Ｃ型肝炎ウイルス剤を投与することをさらに含む上記のような方法を提供する。抗Ｃ型肝炎ウイルス剤の例としては、α−インターフェロン；β−インターフェロン；ペグ化されたインターフェロンα；ペグ化されたインターフェロンλ；リバビリン；ビラミジン；Ｒ−５１５８；ニタゾキサニド；アマンタジン；デビオ−０２５、ＮＩＭ−８１１；ＨＣＶポリメラーゼ阻害剤例えばＲ７１２８、Ｒ１６２６、Ｒ４０４８、Ｔ−１１０６、ＰＳＩ−７８５１、ＰＦ−００８６８５５４、ＡＮＡ−５９８、ＩＤＸ１８４、ＩＤＸ１０２、ＩＤＸ３７５、ＧＳ−９１９０、ＶＣＨ−７５９、ＶＣＨ−９１６、ＭＫ−３２８１、ＢＣＸ−４６７８、ＭＫ−３２８１、ＶＢＹ７０８、ＡＮＡ５９８、ＧＬ５９７２８またはＧＬ６０６６７など；ＢＭＳ−７９００５２；ＢＭＳ−７９１３２５；ＢＭＳ−６５００３２；ＨＣＶ進入、ヘリカーゼまたは配列内リボソーム進入部位阻害剤；またはその他のＨＣＶ複製阻害剤例えばＧＳ−９１３２、ＡＣＨ−１０９５、ＡＰ−Ｈ００５、Ａ−８３１、Ａ−６８９、ＡＺＤ２８３６などが挙げられるがこれらに限定されない。さらなる詳細については、Ｓ．Ｔａｎ、Ａ．Ｐａｕｓｅ、Ｙ．Ｓｈｉ、Ｎ．Ｓｏｎｅｎｂｅｒｇ、Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ  Ｃ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ：Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｓｔａｔｕｓ  ａｎｄ  Ｅｍｅｒｇｉｎｇ  Ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ、Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖ．Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖ．、１、８６７−８８１（２００２）；ＷＯ００／５９９２９（２０００）；ＷＯ９９／０７７３３（１９９９）；ＷＯ００／０９５４３（２０００）；ＷＯ９９／５０２３０（１９９９）；ＵＳ５８６１２９７（１９９９）およびＵＳ２００２／００３７９９８（２００２）を参照されたい。好ましくは、本発明の化合物または医薬組成物は、ペグ化されたインターフェロン（例えば、ペグ化されたインターフェロンα−２ａまたは２ｂ）およびリバビリンと共投与され、またはそれらと組み合わせて使用される。リトナビルまたは別のチトクロームＰ４５０モノオキキゲナーゼ阻害剤は、本発明の化合物の薬物動態を高めるために使用することもできる。治療されている患者は、ＨＣＶ遺伝子型１（例えば、遺伝子型１ａまたは１ｂ）により、なるべくなら感染している。他のＨＣＶ遺伝子型、例えば、遺伝子型２、３、４、５または６に感染した患者も、同様に、本発明の化合物または医薬組成物により治療することができる。
【０１３０】
別の実施形態において、本発明は、別のＨＣＶプロテアーゼ阻害剤、ＨＣＶポリメラーゼ阻害剤、ＨＣＶヘリカーゼ阻害剤または内部リボソーム進入部位（ＩＲＥＳ）阻害剤、例えばテラプレビル、ボセプレビル、ＩＴＭＮ−１９１、ＢＩ−２０１３３５、ＴＭＣ−４３５、ＭＫ−７００９、ＶＢＹ−３７６、ＶＸ−５００、ＶＸ−８１３、ＰＨＸ−Ｂ、ＡＣＨ−１６２５、ＩＤＸ１３６、ＩＤＸ３１６、ペグ化されたインターフェロン、別の抗ウイルス、抗菌、抗真菌もしくは抗癌剤、または免疫モジュレーターおよび／またはチトクロームＰ４５０モノオキシゲナーゼ阻害剤もしくは薬学的に許容されるその塩を投与することをさらに含む上記のような方法を提供する。特定の実施形態において、チトクロームＰ４５０モノオキシゲナーゼ阻害剤はリトナビルである。
【０１３１】
本発明のさらなる実施形態は、生体サンプルに本発明の化合物を接触させることによってその生体サンプルを治療する方法を含む。
【０１３２】
本発明のさらに別の態様は、本明細書に詳細に記載されている任意の合成手段を用いて本明細書に詳細に記載されている任意の化合物を製造する方法である。
【０１３３】
定義
以下に記載されているのは本発明を説明するために使用されているさまざまな用語の定義である。これらの定義は、特定の場合に個別にまたはより大きなグループの一部として別に限定されない限り、それらがこの明細書および特許請求の範囲を通して使用されるときの用語に適合する。ヒドロカルビル置換基中の炭素原子の数は、ｘが置換基中の炭素原子の最小数でありｙが最大数である接頭辞「Ｃｘ−Ｃｙ」によって示すことができる。同様に、Ｃｘ鎖は、ｘ個の炭素原子を含むヒドロカルビル鎖を意味する。
【０１３４】
接頭辞「ハロ」は、この接頭辞が付いている置換基が１つまたは複数の、独立して選択されたハロゲン基によって置換されていることを示す。例えば、「Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル」は、少なくとも１つの水素基がハロゲン基により置き換えられているＣ１−Ｃ８アルキル置換基を意味する。
【０１３５】
描かれている構造中の連結元素が「不在」の場合は、描かれている構造中の左側の元素が描かれている構造中の右側の元素に直接結合している。例えば、化学構造がＸ−（Ｌ）ｎ−Ｙのように描かれていて、Ｌが不在またはｎが０である場合は、化学構造はＸ−Ｙである。
【０１３６】
本明細書で使用される用語の「アルキル」は、１から８個の炭素原子を好ましくは含有する直鎖または分枝鎖の炭化水素基を指す（Ｃ１−Ｃ８アルキル）。アルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、ヘプチル、オクチル基などが挙げられるがこれらに限定されない。
【０１３７】
本明細書で使用される用語の「アルケニル」は、１つまたは複数の二重結合を含有し、２から８個の炭素原子を好ましくは含有する直鎖または分枝鎖の炭化水素基を意味する（Ｃ２−Ｃ８アルケニル）。アルケニル基としては、例えば、エテニル、プロペニル、ブテニル、１−メチル−２−ブテン−１−イル、ヘプテニル、オクテニルなどが挙げられるがこれらに限定されない。
【０１３８】
本明細書で使用される用語の「アルキニル」は、１つまたは複数の三重結合を含有し、２から８個の炭素原子を好ましくは含有する直鎖または分枝鎖の炭化水素基を意味する（Ｃ２−Ｃ８アルキニル）。代表的なアルキニル基としては、例えば、エチニル、１−プロピニル、１−ブチニル、ヘプチニル、オクチニルなどが挙げられるがこれらに限定されない。
【０１３９】
用語の「シクロアルキル」は、単環式または多環式飽和炭素環化合物から誘導され、３から１４個の炭素環原子を好ましくは含有する一価の基を意味する（Ｃ３−Ｃ１４シクロアルキル）。シクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチルおよびビシクロ［２．２．２］オクチルなどが挙げられるがこれらに限定されない。
【０１４０】
用語の「炭素環」または「炭素環式の」または「カルボシクリル」は、ヘテロ原子の環原子を含有せずそして３から１４個の炭素環原子を好ましくは含有する飽和した（例えば「シクロアルキル」）、部分的に飽和した（例えば、「シクロアルケニル」または「シクロアルキニル」）または完全に不飽和の（例えば「アリール」）環系を指す（Ｃ３−Ｃ１４カルボシクリル、例えばＣ３−Ｃ１４シクロアルキルなど）。カルボシクリルは、限定無しで、単環または２つ以上が縮合したもしくは共有結合している環または架橋環もしくはスピロ環であり得る。置換カルボシクリルは、シスまたはトランス配置のいずれか一方を有することができる。カルボシクリル基の代表例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキサジエニル、アダマンチル、デカヒドロ−ナフタレニル、オクタヒドロ−インデニル、シクロヘキセニル、フェニル、ナフチル、フルオレニル、インダニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフチル、インデニル、イソインデニル、ビシクロデカニル、アントラセニル、フェナントレン、ベンゾナフテニル（「フェナレニル」としても知られる。）、デカリニルおよびノルピナニルなどが挙げられるがこれらに限定されない。カルボシクリル基は、この基の任意の置換可能な炭素原子を介して親分子部分に結合され得る。
【０１４１】
用語の「アリール」は、６から１４個までの炭素環原子を含有する芳香族カルボシクリルを指す。アリールの非限定の例としては、フェニル、ナフタレニル、アントラセニルおよびインデニルなどが挙げられる。アリール基は、この基の任意の置換可能な炭素原子を介して親分子部分に連結され得る。
【０１４２】
用語の「ヘテロアリール」は、５から１４個までの環原子を一般的には含有する芳香族ヘテロシクリルを意味する。５員のヘテロアリールの非限定の例としては、イミダゾリル、フラニル、チオフェニル（またはチエニルもしくはチオフラニル）、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、１，２，３−、１，２，４−、１，２，５−および１，３，４−オキサジアゾリルおよびイソチアゾリルが挙げられる。６員のヘテロアリールの非限定の例としては、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニルならびに１，３，５−、１，２，４−および１，２，３−トリアジニルが挙げられる。６／５員の縮合環ヘテロアリールの非限定の例としては、ベンゾチオフラニル、イソベンゾチオフラニル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、プリニルおよびアントラニリルが挙げられる。６／６員の縮合環ヘテロアリールの非限定の例としては、キノリニル、イソキノリニルおよびベンゾオキサジニル（シンノリニルおよびキナゾリニルを含む）が挙げられる。
【０１４３】
用語の「ヘテロシクロアルキル」は、環原子の少なくとも１つがヘテロ原子であり、（ｉ）各５員環が０から１個の二重結合を有しており、各６員環が０から２個の二重結合を有しており、（ｉｉ）窒素および硫黄のヘテロ原子が場合によって酸化されていてもよく、（ｉｉｉ）窒素のヘテロ原子が場合によって四級化されていてもよく、そして（ｉｖ）上記環のどれかがベンゼン環に縮合していてもよい、非芳香族の３員、４員、５員、６員もしくは７員の環または二環または三環の基の縮合系を指す。代表的なヘテロシクロアルキル基としては、［１，３］ジオキソラン、ピロリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニルおよびテトラヒドロフリルなどが挙げられるがこれらに限定されない。
【０１４４】
用語の「複素環式」または「複素環」または「ヘテロシクリル」は、飽和状態（例えば「ヘテロシクロアルキル」）の、部分的に不飽和（例えば、「ヘテロシクロアルケニル」または「ヘテロシクロアルキニル」）のまたは完全に不飽和（例えば「ヘテロアリール」）の、３から１４個の環原子を好ましくは含有している環系を指し、前記環原子の少なくとも１つがヘテロ原子（すなわち、窒素、酸素または硫黄）であり、残りの環原子が、炭素、窒素、酸素および硫黄からなる群から独立して選択される。複素環式または複素環またはヘテロシクリルは、限定無しで、単環、または二環以上の縮合したもしくは共有結合した環、または架橋環もしくはスピロ環であり得る。ヘテロシクリル基は、その基の中の任意の置換可能な炭素または窒素原子を介して親分子部分に、安定な分子が生じるならば、結合させることができる。ヘテロシクリルは、限定無しで単環であり得る。単環のヘテロシクリルの非限定の例としては、フラニル、ジヒドロフラニル、ピロリル、イソピロリル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリル、イソイミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、ジチオリル、オキサチオリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアゾリニル、イソチアゾリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、チオジアゾリル、オキサチアゾリル、オキサジアゾリル、ピラニル、ジヒドロピラニル、ピリジニル、ピペリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピペラジニル、トリアジニル、イソキサジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、オキサチアジニル、オキサジアジニル、モルホリニル、アゼピニル、オキセピニル、チエピニル、またはジアゼピニルが挙げられる。ヘテロシクリルには、限定無しで、２つ以上の環が縮合した、例えば、ナフチリジニル、チアゾールピリミジニル、チエノピリミジニル、ピリミドピリミジニルまたはピリドピリミジニルを含めることもできる。ヘテロシクリルは１つまたは複数の硫黄原子を環員として含むことができ、ある場合には、この硫黄原子（複数可）は、ＳＯまたはＳＯ２に酸化されている。ヘテロシクリル中の窒素へテロ原子（複数可）は、四級化することができるまたはできず、そしてＮ−酸化物に酸化することができるまたはできない。加えて、この窒素へテロ原子（複数可）は、Ｎ−保護することができるまたはできない。
【０１４５】
本明細書で使用されている用語の「場合によって置換されている」、「場合によって置換されているアルキル」、「場合によって置換されているアルケニル」、「場合によって置換されているアルキニル」、「場合によって置換されている炭素環」、「場合によって置換されているアリール」、「場合によって置換されているヘテロアリール」、「場合によって置換されている複素環」および任意のその他の場合によって置換されている基は、それらの１つ、２つまたは３つ以上の水素原子の：
−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、
−ＯＨ、保護されたヒドロキシ、アルコキシ、オキソ、チオオキソ、
−ＮＯ２、−ＣＮ、ＣＦ３、Ｎ３、
−ＮＨ２、保護されたアミノ、−ＮＨアルキル、−ＮＨアルケニル、−ＮＨアルキニル、−ＮＨシクロアルキル、−ＮＨ−アリール、−ＮＨ−ヘテロアリール、−ＮＨ−複素環、−ジアルキルアミノ、−ジアリールアミノ、−ジヘテロアリールアミノ、
−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アルケニル、−Ｏ−アルキニル、−Ｏ−シクロアルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｏ−複素環、
−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−アルケニル、−Ｃ（Ｏ）−アルキニル、−Ｃ（Ｏ）−カルボシクリル、−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクリル、
−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ−アルキル、−ＣＯＮＨ−アルケニル、−ＣＯＮＨ−アルキニル、−ＣＯＮＨ−カルボシクリル、−ＣＯＮＨ−アリール、−ＣＯＮＨ−ヘテロアリール、−ＣＯＮＨ−ヘテロシクリル、
−ＯＣＯ２−アルキル、−ＯＣＯ２−アルケニル、−ＯＣＯ２−アルキニル、−ＯＣＯ２−カルボシクリル、−ＯＣＯ２−アリール、−ＯＣＯ２−ヘテロアリール、−ＯＣＯ２−ヘテロシクリル、−ＯＣＯＮＨ２、−ＯＣＯＮＨ−アルキル、−ＯＣＯＮＨ−アルケニル、−ＯＣＯＮＨ−アルキニル、−ＯＣＯＮＨ−カルボシクリル、−ＯＣＯＮＨ−アリール、−ＯＣＯＮＨ−ヘテロアリール、−ＯＣＯＮＨ−ヘテロシクリル、
−ＮＨＣ（Ｏ）−アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）−アルケニル、−ＮＨＣ（Ｏ）−アルキニル、−ＮＨＣ（Ｏ）−カルボシクリル、−ＮＨＣ（Ｏ）−アリール、−ＮＨＣ（Ｏ）−ヘテロアリール、−ＮＨＣ（Ｏ）−ヘテロシクリル、−ＮＨＣＯ２−アルキル、−ＮＨＣＯ２−アルケニル、−ＮＨＣＯ２−アルキニル、−ＮＨＣＯ２−カルボシクリル、−ＮＨＣＯ２−アリール、−ＮＨＣＯ２−ヘテロアリール、−ＮＨＣＯ２−ヘテロシクリル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−アルケニル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−アルケニル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−カルボシクリル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−アリール、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−ヘテロアリール、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−ヘテロシクリル、ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−アルキル、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−アルケニル、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−アルキニル、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−カルボシクリル、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−アリール、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−ヘテロアリール、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−ヘテロシクリル、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ−アルキル、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ−−アルケニル、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ−アルケニル、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ−カルボシクリル、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ−アリール、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ−ヘテロアリール、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ−ヘテロシクリル、−ＮＨＣ（ＮＨ）−アルキル、−ＮＨＣ（ＮＨ）−アルケニル、−ＮＨＣ（ＮＨ）−アルケニル、−ＮＨＣ（ＮＨ）−カルボシクリル、−ＮＨＣ（ＮＨ）−アリール、−ＮＨＣ（ＮＨ）−ヘテロアリール、−ＮＨＣ（ＮＨ）−ヘテロシクリル、
−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ−アルキル、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ−アルケニル、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ−アルキニル、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ−カルボシクリル、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ−アリール、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ−ヘテロアリール、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ−ヘテロシクリル、
−Ｓ（Ｏ）−アルキル、−Ｓ（Ｏ）−アルケニル、−Ｓ（Ｏ）−アルキニル、−Ｓ（Ｏ）−カルボシクリル、−Ｓ（Ｏ）−アリール、−Ｓ（Ｏ）−ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）−ヘテロシクリル−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ−アルキル、−ＳＯ２ＮＨ−アルケニル、−ＳＯ２ＮＨ−アルキニル、−ＳＯ２ＮＨ−カルボシクリル、−ＳＯ２ＮＨ−アリール、−ＳＯ２ＮＨ−ヘテロアリール、−ＳＯ２ＮＨ−ヘテロシクリル、
−ＮＨＳＯ２−アルキル、−ＮＨＳＯ２−アルケニル、−ＮＨＳＯ２−アルキニル、−ＮＨＳＯ２−カルボシクリル、−ＮＨＳＯ２−アリール、−ＮＨＳＯ２−ヘテロアリール、−ＮＨＳＯ２−ヘテロシクリル、
−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３、
−アルキル、−アルケニル、−アルキニル、−アリール、−アリールアルキル、−ヘテロアリール、−ヘテロアリールアルキル、−ヘテロシクロアルキル、−シクロアルキル、−炭素環、−複素環、ポリアルコキシアルキル、ポリアルコキシ、−メトキシメトキシ、−メトキシエトキシ、−ＳＨ、−Ｓ−アルキル、−Ｓ−アルケニル、−Ｓ−アルキニル、−Ｓ−カルボシクリル、−Ｓ−アリール、−Ｓ−ヘテロアリール、−Ｓ−ヘテロシクリル、またはメチルチオメチル
を含むが、これらに限定されない一般的な置換基による独立した置き換えによって置換されているまたは置換されていない基を指す。
【０１４６】
アリール、ヘテロアリール、炭素環、複素環、アルキルなどは、さらに置換され得ることは当然である。
【０１４７】
本明細書で使用される用語の「ハロ」および「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素から選択される原子を指す。
【０１４８】
２つの他の基に連結する２つの点を有する二価の基はどちらの方向にも並べることができ、例えば、用語の「−Ｃ（Ｏ）Ｏ−」は、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−および−ＯＣ（Ｏ）−の両方を含むものと解釈される。
【０１４９】
本明細書で使用される用語の「対象」は、哺乳動物を指す。対象は、それ故、例えば、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ブタ、モルモットなどを指す。好ましくはこの対象は、ヒトである。対象がヒトであるとき、この対象は患者または健康なヒトであり得る。
【０１５０】
本明細書で使用される用語の「脱離基」または「ＬＧ」は、基の使用によって生じる化学反応の過程で脱離する任意の基を指し、例えば、ハロゲン、ブロシレート、メシレート、トシレート、トリフレート、ｐ−ニトロベンゾエート、ホスホネート基が挙げられるがこれらに限定されない。
【０１５１】
本明細書で使用される用語の「保護されたヒドロキシ」は、例えば、ベンゾイル、アセチル、トリメチルシリル、トリエチルシリル、メトキシメチル基を含めた上で定義されているヒドロキシ保護基により保護されているヒドロキシ基を指す。
【０１５２】
本明細書で使用される用語の「ヒドロキシ保護基」は、合成手順の間にヒドロキシ基を望ましくない反応に対して保護することが当技術分野で知られている不安定な化学部分を指す。前記合成手順（複数可）の後、本明細書に記載されているこのヒドロキシ保護基は、選択的に除去され得る。当技術分野で知られているヒドロキシ保護基は、Ｔ．Ｈ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第三版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、ニューヨーク（１９９９）に包括的に記載されている。ヒドロキシ保護基の例としては、ベンジルオキシカルボニル、４−ニトロベンジルオキシカルボニル、４−ブロモベンジルオキシカルボニル、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、メトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ジフェニルメトキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、２−（トリメチルシリル）エトキシカルボニル、２−フルフリルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、アセチル、ホルミル、クロロアセチル、トリフルオロアセチル、メトキシアセチル、フェノキシアセチル、ベンゾイル、メチル、ｔ−ブチル、２，２，２−トリクロロエチル、２−トリメチルシリルエチル、１，１−ジメチル−２−プロペニル、３−メチル−３−ブテニル、アリル、ベンジル、パラ−メトキシベンジルジフェニルメチル、トリフェニルメチル（トリチル）、テトラヒドロフリル、メトキシメチル、メチルチオメチル、ベンジルオキシメチル、２，２，２−トリエーロロエトキシメチル、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル、メタンスルホニル、パラ−トルエンスルホニル、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリルなどが挙げられる。本発明に対して好ましいヒドロキシ保護基は、アセチル（Ａｃまたは−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３）、ベンゾイル（Ｂｚまたは−Ｃ（Ｏ）Ｃ６Ｈ５）およびトリメチルシリル（ＴＭＳまたは−Ｓｉ（ＣＨ３）３）である。
【０１５３】
本明細書で使用される用語の「アミノ保護基」は、合成手順の間にアミノ基を望ましくない反応に対して保護することが当技術分野で知られている不安定な化学部分を指す。前記合成手順（複数可）の後、本明細書に記載されているこのアミノ保護基は、選択的に除去され得る。当技術分野で知られているアミノ保護基は、Ｔ．Ｈ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第三版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、ニューヨーク（１９９９）に包括的に記載されている。アミノ保護基の例としては、ｔ−ブトキシカルボニル、９−フルオレニルメトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルなどが挙げられるがこれらに限定されない。
【０１５４】
本明細書で使用される用語の「保護されたアミノ」は、上で定義されているアミノ保護基により保護されているアミノ基を指す。
【０１５５】
用語の「アルキルアミノ」は、構造−Ｎ（ＲａＲｂ）を有しており、ＲａおよびＲｂが、独立してＨまたはアルキルである基を指す。
【０１５６】
本明細書で使用されるとき、用語の「薬学的に許容される塩」とは、ヒトおよび下等動物の組織と過度の毒性、刺激、アレルギー反応などを伴わずに接触させて使用するのに適し、妥当なベネフィットリスク比と同一基準の正しい医学的判断の範囲内にある本発明の方法によって形成された化合物のそれらの塩を指す。薬学的に許容される塩は、当技術分野では周知である。例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅらは、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、６６：１−１９（１９７７）に薬学的に許容される塩について詳細に記載している。この塩は、本発明の化合物の最後の単離および精製の間に、または別に、遊離の塩基の官能基を適当な有機酸と反応させることによってインサイツで調製することができる。薬学的に許容される塩の例としては、毒性のない酸付加塩または無機酸例えば塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸および過塩素酸などと共に形成される、または有機酸例えば酢酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸もしくはマロン酸などと共に形成される、またはイオン交換等の当技術分野で使用されるその他の方法を用いることによって形成されるアミノ基の塩が挙げられるがこれらに限定されない。その他の薬学的に許容される塩としては、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などが挙げられるがこれらに限定されない。代表的なアルカリまたはアルカリ土類金属塩としては、ナトリウム塩、リチウム塩、カリウム塩、カルシウム塩またはマグネシウム塩などが挙げられる。さらなる薬学的に許容される塩としては、適切な場合は、対イオン例えばハロゲン化物、水酸化物、カルボン酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、１から６個までの炭素原子を有するアルキルの硫酸塩およびアリール硫酸塩などを用いて形成された毒性のないアンモニウム、第四級アンモニウムおよびアミンカチオンが挙げられる。
【０１５７】
本明細書で使用されるとき、用語の「薬学的に許容されるエステル」とは、本発明の方法によって形成される化合物のエステルを指し、これはインビボで加水分解し、ヒトの体内で容易に分解して親化合物またはその塩を残すものを含む。適切なエステル基としては、例えば、それぞれのアルキルまたはアルケニル部分が有利には６個を超えない炭素原子を有する薬学的に許容される脂肪族カルボン酸、特にアルカン酸、アルケン酸、シクロアルカン酸およびアルカン二酸に由来するものが挙げられる。特定のエステルの例としては、ギ酸エステル、酢酸エステル、プロピオン酸エステル、酪酸エステル、アクリル酸エステルおよびエチルコハク酸エステルが挙げられるがこれらに限定されない。
【０１５８】
本明細書で使用される用語の「薬学的に許容されるプロドラッグ」とは、ヒトおよび下等動物の組織と過度の毒性、刺激、アレルギー反応などを伴わずに接触させて使用するのに適し、適度なベネフィットリスク比と釣り合っており、そしてそれらの意図した用途ならびに、可能な場合は、本発明の化合物の両性イオンの形態に対して効果的である正しい医学的判断の範囲内にある本発明の方法によって形成された化合物のそれらのプロドラッグを指す。本明細書で使用される「プロドラッグ」とは、本発明の式によって表される任意の化合物を利用できるようにする代謝的手段によって（例えば加水分解によって）インビボで転換が可能な化合物を意味する。さまざまなプロドラッグの形態が、例えば、Ｂｕｎｄｇａａｒｄ、（編者）、Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ（１９８５）；Ｗｉｄｄｅｒら、（編者）、Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ、ｖｏｌ．４、Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ（１９８５）；Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ−Ｌａｒｓｅｎら、（編者）、「Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」、Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ、第５章、１１３−１９１（１９９１）；Ｂｕｎｄｇａａｒｄら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒ  Ｒｅｖｉｅｗｓ、８：１−３８（１９９２）；Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｊ．ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、７７：２８５以下参照、（１９８８）；ＨｉｇｕｃｈｉおよびＳｔｅｌｌａ（編者）、Ｐｒｏｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ（１９７５）；およびＢｅｒｎａｒｄ  Ｔｅｓｔａ  ＆  Ｊｏａｃｈｉｍ  Ｍａｙｅｒ、「Ｈｙｄｒｏｌｙｓｉｓ  Ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ａｎｄ  Ｐｒｏｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ：Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ａｎｄ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ」、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｌｔｄ．（２００２）に論じられているように当技術分野では知られている。
【０１５９】
当発明は、また、本発明の化合物の薬学的に許容されるプロドラッグを含有する医薬組成物およびこのプロドラッグを投与することによってウイルス感染を治療する方法も包含する。例えば、遊離のアミノ基、アミド基、ヒドロキシ基またはカルボキシル基を有する本発明の化合物は、プロドラッグに転化させることができる。プロドラッグとしては、アミノ酸残基または２つ以上（例えば、２つ、３つまたは４つ）のアミノ酸残基のポリペプチド鎖がアミドまたはエステル結合によって本発明の化合物の遊離のアミノ基、ヒドロキシ基またはカルボン酸基に共有結合している化合物が挙げられる。このアミノ酸残基としては、非限定で、３文字の記号によって通常示される２０の天然に存在するアミノ酸を含み、また４−ヒドロキシプロリン、ヒドロキシリシン、デモシン、イソデモシン、３−メチルヒスチジン、ノルバリン、β−アラニン、γ−アミノ酪酸、シトルリン、ホモシステイン、ホモセリン、オルニチンおよびメチオニンスルホンも含む。さらなるタイプのプロドラッグも包含される。例えば、遊離のカルボキシル基は、アミドまたはアルキルエステルとして誘導体化され得る。遊離のヒドロキシ基は、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖｉｅｗｓ、１９９６年、１９、１  １５に概要が説明されているように、ヘミコハク酸エステル、リン酸エステル、ジメチルアミノアセテートおよびホスホリルオキシメチルオキシカルボニルを含むがこれらに限定されない基を用いて誘導体化することができる。ヒドロキシおよびアミノ基のカルバメートプロドラッグも、ヒドロキシ基のカーボネートプロドラッグ、スルホン酸エステルおよび硫酸エステルとして含まれる。アシル基が、エーテル、アミンおよびカルボン酸官能性を含むがこれらに限定されない基によって場合によって置換されているアルキルエステルであり得るまたはアシル基が上記のようなアミノ酸エステルである（アシルオキシ）メチルおよび（アシルオキシ）エチルエーテルのようなヒドロキシ基の誘導体化も包含される。このタイプのプロドラッグは、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９６年、３９、１０に記載されている。遊離のアミンは、アミド、スルホンアミドまたはホスホンアミドとして誘導体化することもできる。これらのプロドラッグ部分は全て、エーテル、アミンおよびカルボン酸官能性を含むがこれらに限定されない基を組み込むことができる。
【０１６０】
当発明により構想される置換基および可変部分の組合せは、安定な化合物の形成をもたらすもののみである。本明細書で使用される用語の「安定な」とは、製造を可能にする十分な安定性を保持しており、本明細書に列挙されている目的（例えば、対象への治療のためまたは予防のための投与）に有用である十分な時間にわたり状態を維持する化合物を指す。
【０１６１】
医薬組成物
本発明の医薬組成物は、１つまたは複数の薬学的に許容される担体と一緒に配合された治療有効量の本発明の化合物を含む。本明細書で使用されるとき、用語の「薬学的に許容される担体」とは、毒性のない、不活性な、固体、半固体または液体の充填剤、希釈剤、カプセル化材料または任意のタイプの製剤補助剤を意味する。当発明の医薬組成物は、ヒトおよびその他の動物に、経口で、直腸に、非経口で、大槽内に、膣内に、腹腔内に、局所に（粉剤、軟膏または点滴剤によるなど）、頬側にまたは口腔スプレーもしくは点鼻薬として投与され得る。
【０１６２】
経口投与のための液体の剤形としては、薬学的に許容される乳剤、マイクロエマルション剤、液剤、懸濁剤、シロップ剤およびエリキシル剤が挙げられる。活性な化合物に加えて、この液体の剤形は、当技術分野では普通に使用される不活性な希釈剤、例えば、水、アルコールまたはその他の溶媒、可溶化剤および乳化剤など、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ポリソルベート、ジメチルホルムアミド、油類（特に、綿実油、ラッカセイ油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油）、モノまたはジグリセリド、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステルなどおよびそれらの混合物を含むことができる。不活性な希釈剤に加えて、経口組成物は、アジュバント、例えば、湿潤剤、乳化および懸濁剤、酸化防止剤、甘味、着香および芳香剤などを含めることもできる。この液体の剤形は、また、ゼラチンカプセル中に封入することもでき、その中で本発明の化合物は、例えば１つまたは複数の可溶化剤（例えば、ポリソルベート８０ならびにモノおよびジグリセリド）およびその他の適切な添加剤（例えば、パルミチン酸アスコルビル等の酸化防止剤または甘味剤もしくは着香剤）を含有する薬学的に許容される担体中に溶解状態にすることができる。
【０１６３】
注射用製剤、例えば、無菌の注射可能な水性または油性懸濁剤は、適切な分散剤、湿潤剤および懸濁剤を用いる既知の技術に従って製剤することができる。この無菌の注射用製剤は、また、毒性のない非経口で許容される希釈剤または溶媒中の無菌の注射可能な液剤、懸濁剤または乳剤、例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液であり得る。許容されるビヒクルおよび溶媒のうちで使用することができるのは、水、米国薬局方リンゲル液および等張食塩水である。加えて、無菌の不揮発性油類が、従来、溶媒または懸濁媒体として使用されている。この目的のためには、合成のモノグリセリドまたはジグリセリドを含めた任意の無刺激性の不揮発性油を使用することができる。加えて、オレイン酸などの脂肪酸が注射用製剤中で使用される。
【０１６４】
薬物の効果を長引かせるために、皮下または筋肉内注射からの薬物の吸収を遅らせることが多くの場合望ましい。これは、乏しい水溶性を有する結晶質または非晶質物質の液体懸濁液の使用によって達成され得る。その薬物の吸収の速度は、そのとき、結晶の大きさおよび結晶形に依存し得るその溶解の速度に依存する。別法では、非経口で投与された剤形の遅延吸収は、薬物を油性ビヒクル中に溶解または懸濁することによって達成される。即時型放出形態もまた本発明により意図されている。
【０１６５】
直腸または膣投与用の組成物は、好ましくは坐剤であり、これは、当発明の化合物を、環境温度では固体であるが体温では液体であり、それ故、直腸または膣の腔内では融解して活性化合物を放出する適当な非刺激性添加剤または担体、例えば、カカオバター、ポリエチレングリコールまたは座薬ワックスと混合することによって調製することができる。
【０１６６】
同様のタイプの固体組成物が、ラクトースまたは乳糖のような添加剤ならびに高分子量のポリエチレングルコールなどを用いて軟充填または硬充填したゼラチンカプセル中の充填剤として使用され得る。
【０１６７】
活性化合物は、また、１つまたは複数の上記のような添加剤と共にマイクロカプセル化された形であり得る。
【０１６８】
固体剤形の錠剤、糖衣錠、カプセル、丸剤および顆粒剤は、腸溶コーティング、放出制御コーティングおよび医薬製剤分野においては周知のその他のコーティング等のコーティングおよびシェルと共に調製することができる。そのような固体の剤形においては、活性化合物は、少なくとも１つの不活性な希釈剤、例えば、スクロース、ラクトースまたはデンプンなどと混ぜることができる。そのような剤形は、通常の慣行の通り、不活性な希釈剤以外のさらなる物質、例えば、錠剤化用滑剤およびその他の錠剤化助剤、例えば、ステアリン酸マグネシウムおよび微結晶性セルロースなどを含むこともできる。カプセル、錠剤および丸剤の場合、これらの剤形は緩衝剤を含むこともできる。
【０１６９】
好ましくは、本発明の化合物は、この化合物が、薬学的に許容される親水性ポリマーを含む基質中に分子的に分散され得る固体分散体中に配合される。この基質は、また、薬学的に許容される界面活性剤を含むこともできる。本発明の化合物を配合するための適切な固体分散技術としては、溶融押出し、噴霧乾燥または溶媒気化が挙げられるがこれらに限定されない。
【０１７０】
当発明の化合物の局所または経皮投与のための剤形としては、軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、粉剤、液剤、噴霧剤、吸入剤またはパッチ剤が挙げられる。活性成分は、無菌状態の下で、薬学的に許容される担体および任意の必要とされる保存料または緩衝剤と必要に応じて混ぜられる。点眼用の製剤、点耳剤、眼軟膏、粉剤および液剤も当発明の範囲内であるものと考えられる。
【０１７１】
軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤およびゲル剤は、当発明の活性化合物に加えて、添加剤、例えば、動物および植物脂肪、油類、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルクおよび酸化亜鉛などまたはこれらの混合物を含むことができる。
【０１７２】
粉剤および噴霧剤は、当発明の活性化合物に加えて、添加剤、例えば、ラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウムおよびポリアミド粉末などまたはこれら物質の混合物を含むことができる。噴霧剤は、通例の噴射剤例えばクロロフルオロ炭化水素などをさらに含むことができる。
【０１７３】
経皮パッチは、身体に制御された化合物の送達を提供する付加された利点を有する。そのような剤形は、該化合物を適切な媒体中に溶解または分散させることによってつくることができる。吸収エンハンサーが化合物の皮膚を横切る流れを増すために同様に使用され得る。その速度は、速度調整膜を用意することによってまたは該化合物をポリマー基質中またはゲル中に分散させることによって調整することができる。
【０１７４】
本発明の治療の方法によれば、ウイルス感染は、ヒトまたはその他の動物のような対象において、その対象に治療有効量の本発明の化合物（または薬学的に許容されるその塩、エステルまたはプロドラッグ）を望ましい結果を得るために必要な量と時間をかけて投与することによって治療または予防される。本明細書で使用される用語の本発明の化合物の「治療有効量」とは、対象におけるウイルス量を減らすためおよび／または対象のＨＣＶ症状を減らすための化合物の十分な量を意味する。当発明の化合物の治療有効量は、医療分野において十分に理解されるような、どの薬物療法に対しても適用できる妥当なベネフィットリスク比にある。
【０１７５】
抗ウイルス活性
本発明の化合物の抑制量または用量は、約０．１ｍｇ／Ｋｇから約５００ｍｇ／Ｋｇまで、または約１から約５０ｍｇ／Ｋｇまでの範囲であり得る。抑制量または用量は、投与ルートならびに他の薬剤との共同使用の可能性によっても変化する。
【０１７６】
本発明の治療の方法によれば、ウイルス感染は、ヒトまたは下等哺乳動物のような対象において、その対象に抗Ｃ型肝炎ウイルス有効量または抑制量の本発明の化合物を、望ましい結果を得るために必要な量と時間をかけて投与することによって治療または予防される。本発明のさらなる方法は、望ましい結果を得るために必要な量と時間をかける本発明の組成物の化合物の抑制量による生体サンプルの治療である。
【０１７７】
本明細書で使用される用語の本発明の化合物の「抗Ｃ型肝炎ウイルス有効量」とは、生体サンプルにおけるまたは対象におけるウイルス量を減らすための十分な量の化合物を意味する。当発明の化合物の抗Ｃ型肝炎ウイルス有効量は、医療分野において十分に理解されるような、どの薬物療法に対しても適用できる妥当なベネフィットリスク比にある。
【０１７８】
用語の本発明の化合物の「抑制量」とは、生体サンプルまたは対象におけるＣ型肝炎ウイルス量を減らす十分な量を意味する。前記本発明の化合物の抑制量が対象に投与さるとき、それが医師によって決定されるどの薬物療法に対しても適用できる妥当なベネフィットリスク比にあることは当然である。本明細書で使用される用語の「生体サンプル（複数可）」とは、対象への投与のために向けようとすることができる生体起源の物質を意味する。生体サンプルの例としては、血液およびその成分、例えば、血漿、血小板、血液細胞の亜集団など；臓器、例えば、腎臓、肝臓、心臓、肺など；精子および卵子；骨髄およびその成分；または幹細胞が挙げられるがこれらに限定されない。従って、本発明のもう一つの実施形態は、生体サンプルを抑制量の本発明の化合物または医薬組成物と接触させることによって前記生体サンプルを治療する方法である。
【０１７９】
対象の状態の改善に向けて、当発明の化合物、組成物または組合せの維持量が必要な場合には投与され得る。その後、投与の用量もしくは頻度またはその両方は、症状が望ましいレベルまで軽減されて治療を停止すべきであるときは、症状への機能として、改良された状態が保持されるレベルまで減少させることができる。対象は、しかしながら、何らかの病徴の再発に対して長期的に間欠的な治療を必要とし得る。
【０１８０】
しかしながら、本発明の化合物および組成物の一日の使用総量は、正しい医学的判断の範囲内で主治医によって決定されることは当然である。任意の特定の患者に対する具体的な抑制量は、治療される障害およびその障害の重症度；使用される具体的な化合物の活性；使用される具体的な組成；その患者の年齢、体重、総体的な健康、性別および食生活；使用される具体的な化合物の投与の時間、投与のルート、および排出の速度；治療の継続期間；使用される具体的な化合物と組み合わされてまたは同時に使用される薬物などの医療分野においては周知の因子を含めたさまざまな因子に依存する。
【０１８１】
単回用量でまたは分割用量で対象に投与される当発明の化合物の一日の合計抑制量は、例えば、体重１ｋｇ当たり０．０１から５０ｍｇまで、またはより普通には体重１ｋｇ当たり０．１から２５ｍｇまでの量であり得る。単回用量の組成物は、一日量を構成する量またはその約数を含むことができる。１つの実施形態において、本発明による治療計画は、単回または複数回用量で一日当たり約１０ｍｇから約１０００ｍｇまでの当発明の化合物（複数可）を、治療を必要としている患者に投与することを含む。別の実施形態において、この治療計画は、単回または複数回用量で一日当たり約２５ｍｇから約６０００ｍｇまでの当発明の化合物（複数可）を、治療を必要としている患者に、リトナビルのようなチトクロームＰ４５０モノオキシゲナーゼ阻害剤の有りまたは無しのいずれかで投与することを含む。共投与されるチトクロームＰ４５０モノオキシゲナーゼ阻害剤（例えばリトナビル）についての適切な一日量は、限定はされないが１０から２００ｍｇまでの範囲であり得る。好ましくは本発明の化合物（複数可）または本発明の化合物（複数可）とリトナビルの組合せは、望ましい一日の投与量を達成するために一日一回または一日に二回投与される。例えば、リトナビル無しで使用されるとき、本発明の化合物は、一日に二回、４０００、４２００、４４００、４６００、４８００または５０００ｍｇの合計の一日量で患者に投与することができる。別の例で、リトナビルと組み合わせて使用されるときは、本発明の化合物は、一日に一回または二回、２００、４００、６００または８００ｍｇの合計の一日量で患者に投与することができ、ただし、リトナビルの量は一回の投与当たり２５、５０または１００ｍｇであり得る。
【０１８２】
合成方法
本発明の化合物および方法は、本発明の化合物がそれによって調製され得る方法を説明する以下の合成例と関連づけてより良く理解されよう。
【０１８３】
本明細書でのスキームにおける構造中の可変部分の定義は、本明細書に描かれている式中の対応する位置のものに対応している。
【０１８４】
本明細書に記載されている化合物は、１つまたは複数の不斉中心を含み、従って、アミノ酸については（Ｒ）−もしくは（Ｓ）−、または（Ｄ）−もしくは（Ｌ）−のような絶対立体化学の用語で定義され得る鏡像異性体、ジアステレオマーおよびその他の立体異性体を生じる。本発明は、全ての可能性のある異性体ならびにそれらのラセミ体および光学的に純粋な形態を含めることが意図されている。光学異性体は、それらのそれぞれの光学的に活性な前駆体から上記の手順によって、またはラセミ混合物を分割することによって調製され得る。この分割は、分割剤の存在下で、クロマトグラフィーによってまたは繰り返される結晶化によってまたは当業者には公知のこれらの技術のいくつかの組合せによって行うことができる。分割に関するさらなる詳細は、Ｊａｃｑｕｅｓら、Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ，ａｎｄ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、１９８１）に見出すことができる。本明細書に記載されている化合物が、オレフィン二重結合またはその他の幾何学的非対称の中心を含む場合、そして別なふうに特定されていない限り、この化合物は、ＥおよびＺ幾何異性体の両方を含むことが意図される。同様に全ての互変異性型も含まれるように意図されている。本明細書に出現するどの炭素−炭素二重結合の配置も便宜上だけのために選択されており、特定の配置は本文がそのように記載していない限りは指し示すことが意図されておらず、従って、ｔｒａｎｓとして本明細書に自由裁量で描かれている炭素−炭素二重結合は、ｃｉｓ、ｔｒａｎｓ、またはその２つの任意の割合の混合物であり得る。
【０１８５】
合成された化合物は、反応混合物から分離し、カラムクロマトグラフィー、高圧液体クロマトグラフィーまたは再結晶等の方法によってさらに精製することができる。熟練した職人であれば正しく理解できるように、本明細書における式の化合物を合成するさらなる方法は、当業者には明らかである。さらに、さまざまな合成ステップが、望ましい化合物を生じさせる代替順序または順番で実施され得る。加えて、本明細書に詳細に示されている溶媒、温度、反応持続時間などは、説明のためのみのものであり、当業者であれば、反応条件の変化によって本発明の望ましい架橋した大環状生成物を製造することができることを認める。本明細書に記載されている化合物を合成するのに有用な合成化学的変換および基を保護する方法論（保護および脱保護）は、当技術分野において知られており、例えば、Ｒ．Ｌａｒｏｃｋ、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ、ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ（１９８９）；Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第２版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ（１９９１）；Ｌ．ＦｉｅｓｅｒおよびＭ．Ｆｉｅｓｅｒ、Ｆｉｅｓｅｒ  ａｎｄ  Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ（１９９４）；およびＬ．Ｐａｑｕｅｔｔｅ編、Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ（１９９５）、ならびにこれらのその後の版に記載されているようなものが挙げられる。
【０１８６】
当発明の化合物は、選択的な生物学的特性を高めるために本明細書に描写されている任意の合成手段によりさまざまな官能性を付け加えることによって修正することができる。当該修正は、当技術分野において知られており、所与の生体系（例えば、血液、リンパ系、中枢神経系）中への生物学的浸透を増し、経口有効性を増し、注射による投与を可能にする溶解性を増し、代謝を改めそして排せつ速度を改めるものを含む。
【０１８７】
本明細書における可変部分の任意の定義における化学基のリストの詳述は、任意の単一の基または列挙されている基の組合せとしてのその可変部分の定義を含む。本明細書における可変部分に対する実施形態の詳述は、任意の単一の実施形態としてのまたは任意の他の実施形態またはその一部と組み合わせたその実施形態を含む。
【実施例】
【０１８８】
本発明の化合物および方法は、以下の実施例と結びつけることでよりよく理解されることとなるが、これらの実施例は説明のみが意図されており、本発明の範囲を限定するものではない。以下の実施例は、上で記載されているようなスキームに従って、または以下に記載されているような合成ステップに従って調製することができる。開示されている実施形態に対するさまざまな変更および修正が当業者には明らかであり、化学構造、置換基、誘導体、製剤設計および／または本発明の方法に関するものを含むがこれらに限定されない変更および修正は、本発明の精神および添付されているクレームの範囲から逸脱することなく成され得る。
【０１８９】
本明細書中の化学構造は、特定の−ＮＨ−、−ＮＨ２（アミノ）および−ＯＨ（ヒドロキシル）基を含み、その対応する水素原子（複数可）が明確に現れないことがあり得るが、それらは場合によって−ＮＨ−、−ＮＨ２または−ＯＨとして読まれなければならない。
【０１９０】
当業者であれば、本発明の化合物を試験するために利用される生物検定を承知している。
【０１９１】
［実施例１］
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ）−１４ａ−（シクロプロピルスルホニルカルバモイル）−１２，１２−ジフルオロ−５，１６−ジオキソ−２−（キノキサリン−２−イルオキシ）オクタデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−６−イルカルバメート
【０１９２】
【化２４】
2014502620.tif 000032
実施例１ａ．（２Ｓ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）−エチル２−（ベンゾイルオキシ）−６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−５，１６−ジオキソ−１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−１４ａ−カルボキシレート
（２Ｓ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）−エチル６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−ヒドロキシ−５，１６−ジオキソ−１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−１４ａ−カルボキシレート（２．０ｇ、４．１ｍｍｏｌ）の０℃に冷却したジクロロメタン（４．１ｍｌ）中溶液に、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（２．８３ｍｌ、１６．２ｍｍｏｌ）および１−メチルイミダゾール（０．０９７ｍｌ、１．２ｍｍｏｌ）を加え、続いて安息香酸無水物（１．８３ｇ、８．１０ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を室温で１６時間撹拌し、ＤＭＡＰ（９．３ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を２．５時間撹拌した。この反応混合物を酢酸エチル（１５０ｍｌ）で希釈し、ＨＣｌ（１Ｎ、５０ｍｌ×２）、水および塩水で洗浄した。有機層を脱水（無水硫酸ナトリウム）し、濃縮してシリカゲルに基づくフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝４０／１）により精製し、泡沫状の白色固体としての標題化合物（２．０６ｇ、収率８３％）を与えた。
【０１９３】
実施例１ｂ．（２Ｓ，６Ｓ，１２Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ）−エチル２−（ベンゾイルオキシ）−６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１２−ヒドロキシ−５，１６−ジオキソオクタデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−１４ａ−カルボキシレート
【０１９４】
【化２５】
2014502620.tif 000033
（２Ｓ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）−エチル２−（ベンゾイルオキシ）−６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−５，１６−ジオキソ−１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−１４ａ−カルボキシレート（２．０６ｇ、３．４５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３４ｍｌ）中溶液に、ボラン−テトラヒドロフラン錯体（１９ｍｌ、１Ｍ、１９．００ｍｍｏｌ）を０℃で一遍に加えた。この混合物を０℃で２０分間、次いで室温で２０分間撹拌した。この反応混合物を、０℃の水（７０ｍｌ）を滴下方式で加えて失活させ、続いてペルオキソホウ酸ナトリウム四水和物（２．９２ｇ、１９．０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で終夜撹拌した。この反応混合物を酢酸エチル（３００ｍｌ）で希釈し、水（５０ｍｌ×２）および塩水（５０ｍｌ）で洗浄した。組み合わせた水層を酢酸エチル（７５ｍｌ×２）で逆抽出した。有機層を脱水（無水硫酸ナトリウム）し、濃縮して白色の泡沫状の固体（３．２ｇ）を生じさせた。残留物をシリカゲルに基づくフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝４０／１、３０／１）と、その後に続く逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水（０．１％ＴＦＡ）＝３０／７０から１００／０、１５分）による第二の精製とによって精製して、（２Ｓ，６Ｓ，１２Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ）−エチル２−（ベンゾイルオキシ）−６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１２−ヒドロキシ−５，１６−ジオキソオクタデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−１４ａ−カルボキシレート（０．４３ｇ、０．７０ｍｍｏｌ、収率２０％）を与えた。
【０１９５】
実施例１ｃ．（２Ｓ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ）−エチル２−（ベンゾイルオキシ）−６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−５，１２，１６−トリオキソオクタデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−１４ａ−カルボキシレート
【０１９６】
【化２６】
2014502620.tif 000034
塩化オキサリル（０．０９２ｍｌ、１．０５ｍｍｏｌ）の−７８℃のジクロロメタン（１．７５ｍｌ）中溶液に、滴下方式でＤＭＳＯ（０．１４９ｍｌ、２．１０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を１０分間撹拌し、次にジクロロメタン（４ｍｌ）中の（２Ｓ，６Ｓ，１２Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ）−エチル２−（ベンゾイルオキシ）−６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１２−ヒドロキシ−５，１６−ジオキソオクタデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−１４ａ−カルボキシレート（実施例１ｂ、０．４３ｇ、０．６９８ｍｍｏｌ）を滴下方式で加えた。この反応混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、トリエチルアミン（０．７３０ｍｌ、５．２４ｍｍｏｌ）を滴下方式で加えた。この反応混合物を−７８℃で１５分間撹拌し、室温まで温め、１．５時間撹拌した。この反応混合物を水で失活させ、３０分間撹拌し、ジクロロメタンで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムにより脱水し、濾過し、減圧下で蒸発させた。残留物をシリカゲルに基づくフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝４０／１）により精製して、標題化合物の（２Ｓ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ）−エチル２−（ベンゾイルオキシ）−６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−５，１２，１６−トリオキソオクタデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−１４ａ−カルボキシレート（０．３６ｇ、０．５９ｍｍｏｌ、収率８４％）を与えた。
【０１９７】
実施例１ｄ．（２Ｓ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ）−エチル２−（ベンゾイルオキシ）−６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１２，１２−ジフルオロ−５，１６−ジオキソオクタデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−１４ａ−カルボキシレート。
【０１９８】
【化２７】
2014502620.tif 000035
（２Ｓ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ）−エチル２−（ベンゾイルオキシ）−６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−５，１２，１６−トリオキソオクタデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−１４ａ−カルボキシレート（実施例１ｃ、３０７ｍｇ、０．５００ｍｍｏｌ）に三フッ化モルホリノ硫黄（２．４４ｍＬ、２０．０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を超音波で分解して全ての固体を溶解させた。この溶液を室温で１６時間撹拌し、酢酸エチルで希釈し、氷と炭酸ナトリウムの水溶液（１０％、５ｍｌ）との混合物に滴下方式で加えた。層を分離し、水層を酢酸エチルで逆抽出した（１０ｍｌ×２）。合わせた有機層を５０％塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより脱水し、濾過し、減圧下で蒸発させて淡黄色油状物（７５ｍｇ）を生じさせた。この材料を逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水（０．１％ＴＦＡ）＝５０／５０から１００／０、１５分）によって精製し、標題化合物の（２Ｓ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ）−エチル２−（ベンゾイルオキシ）−６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１２，１２−ジフルオロ−５，１６−ジオキソオクタデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−１４ａ−カルボキシレート（６４．９ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ、収率２０．４％）を与えた。
【０１９９】
実施例１ｅ．（２Ｓ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ）−エチル６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１２，１２−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−５，１６−ジオキソオクタデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−１４ａ−カルボキシレート。
【０２００】
【化２８】
2014502620.tif 000036
（２Ｓ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ）−エチル２−（ベンゾイルオキシ）−６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１２，１２−ジフルオロ−５，１６−ジオキソオクタデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−１４ａ−カルボキシレート（実施例１ｄ、９４．７５ｍｇ、０．１４９ｍｍｏｌ）の０℃のエタノール（０．４１４ｍｌ）中溶液に、ＫＯＨの溶液（０．２５ｍｌ、０．２５０ｍｍｏｌ、エタノール中１Ｎ）を滴下方式で加えた。この溶液を０℃で５０分間撹拌するとＬＣ／ＭＳは完了を示した。この反応混合物を、０℃のＨＣｌ（ジオキサン／酢酸エチル中１Ｎ、０．２５ｍｌ）の滴下方式の添加によって失活させた。別部分の（２Ｓ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ）−エチル２−（ベンゾイルオキシ）−６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１２，１２−ジフルオロ−５，１６−ジオキソオクタデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−１４ａ−カルボキシレート（１４．３６ｍｇ）を、同様の条件下で反応させた。これら２つの反応からの材料を合わせて逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水（０．１％ＴＦＡ）＝３０／７０から１００／０、１５分）により精製して標題化合物の（２Ｓ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ）−エチル６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１２，１２−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−５，１６−ジオキソオクタデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−１４ａ−カルボキシレート（９１．３ｍｇ）ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５３２．２［Ｍ＋Ｈ］を与えた。
【０２０１】
実施例１ｆ．（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ）−エチル６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１２，１２−ジフルオロ−５，１６−ジオキソ−２−（キノキサリン−２−イルオキシ）オクタデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−１４ａ−カルボキシレート
【０２０２】
【化２９】
2014502620.tif 000037
（２Ｓ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ）−エチル６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１２，１２−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−５，１６−ジオキソオクタデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−１４ａ−カルボキシレート（実施例１ｅ、１９ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）に、２−ヒドロキシキノキサリン（８．０６ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）を、続いてテトラヒドロフラン（３５７μｌ）を加えた。トリフェニルホスフィン（１５．２３ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）を加え、この溶液を０℃まで冷却した。ＤＩＡＤ（１０．５μｌ、０．０５４ｍｍｏｌ）を滴下方式で加え、この混合物を０℃で１５分間、そして室温で２０時間撹拌した。この反応混合物をジクロロメタンで希釈し、セライトにより濾過した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物をｐｒｅｐ−ＴＬＣ（ジクロロメタン／酢酸エチル＝３／２、２回）により精製して標題化合物の（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ）−エチル６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１２，１２−ジフルオロ−５，１６−ジオキソ−２−（キノキサリン−２−イルオキシ）オクタデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−１４ａ−カルボキシレート（１４．６ｍｇ、収率６１．８％）を与えた。
【０２０３】
実施例１ｇ．（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ）−６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１２，１２−ジフルオロ−５，１６−ジオキソ−２−（キノキサリン−２−イルオキシ）オクタデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−１４ａ−カルボン酸
【０２０４】
【化３０】
2014502620.tif 000038
（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ）−エチル６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１２，１２−ジフルオロ−５，１６−ジオキソ−２−（キノキサリン−２−イルオキシ）オクタデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−１４ａ−カルボキシレート（実施例１ｈ、１４．６ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５５．３μｌ）、エタノール（２７．６μｌ）および水（２７．６μｌ）中溶液に、水酸化リチウム一水和物（４．１９ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で終夜撹拌し、酢酸エチルで希釈して０℃に冷却した。この反応混合物をＨＣｌ（ジオキサン中４Ｎ、２５μｌ、酢酸エチルで希釈）により中和し、室温で撹拌し、無水硫酸ナトリウムにより脱水した。この混合物を濾過し、減圧下で蒸発させ、残留物をｐｒｅｐ−ＴＬＣ（ジクロロメタン／メタノール＝５／１で溶離）により精製して標題化合物の（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ）−６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１２，１２−ジフルオロ−５，１６−ジオキソ−２−（キノキサリン−２−イルオキシ）オクタデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−１４ａ−カルボン酸を与えた（１１．０４ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ、収率７９％）。
【０２０５】
実施例１．ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ）−１４ａ−（シクロプロピルスルホニルカルバモイル）−１２，１２−ジフルオロ−５，１６−ジオキソ−２−（キノキサリン−２−イルオキシ）オクタデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−６−イルカルバメート。
【０２０６】
【化３１】
2014502620.tif 000039
（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ）−６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１２，１２−ジフルオロ−５，１６−ジオキソ−２−（キノキサリン−２−イルオキシ）オクタデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−１４ａ−カルボン酸（実施例１ｇ、１１．０ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）のジクロロエタン（１７５μｌ）中溶液に、分子篩（３Å）およびカルボニルジイミダゾール（４．６５ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を４０℃で１．５時間撹拌し、室温まで冷却した。シクロプロパンスルホンアミド（４．２４ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）を加え、続いてＤＢＵ（５．５μｌ、０．０３６ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で２時間撹拌し、ジクロロメタンで希釈し、０℃まで冷却し、そしてＨＣｌ（ジオキサン中４Ｎの２３．５μｌそして酢酸エチルで希釈されている）で中和した。この混合物を濾過して分子篩を除き、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をｐｒｅｐ−ＴＬＣ（ジクロロメタン／メタノール＝２０／１）により精製して白色固体を生じさせた（１２ｍｇ、収率１００％）。この材料をｐｒｅｐ−ＴＬＣ（ジクロロメタン／酢酸エチル／メタノール＝１／１／０．０２）により再精製して標題化合物のｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ）−１４ａ−（シクロプロピルスルホニルカルバモイル）−１２，１２−ジフルオロ−５，１６−ジオキソ−２−（キノキサリン−２−イルオキシ）オクタデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−６−イルカルバメート（１０．３ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ、収率８０％）ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝７３５．４［Ｍ＋Ｈ］を与えた。
【０２０７】
実施例１は、１ａ酵素アッセイにおいては＞１．０ｎＭのＩＣ５０を与え、１ｂ酵素アッセイにおいては＞１．０ｎＭのＩＣ５０を与え、そして５０−１００μｌ／分／ｍｇの間のＨＬＭ安定度を与えた。
【０２０８】
［実施例２］
Ｎ−（（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ）−１４ａ−（シクロプロピルスルホニルカルバモイル）−１２，１２−ジフルオロ−５，１６−ジオキソ−２−（キノキサリン−２−イルオキシ）オクタデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−６−イル）−５−メチルイソオキサゾール−３−カルボキサミド。
【０２０９】
【化３２】
2014502620.tif 000040
【０２１０】
実施例２ａ．（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ）−６−アミノ−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−１２，１２−ジフルオロ−５，１６−ジオキソ−２−（キノキサリン−２−イルオキシ）オクタデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−１４ａ−カルボキサミド
【０２１１】
【化３３】
2014502620.tif 000041
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ）−１４ａ−（シクロプロピルスルホニルカルバモイル）−１２，１２−ジフルオロ−５，１６−ジオキソ−２−（キノキサリン−２−イルオキシ）オクタデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−６−イルカルバメート（実施例１、８．８１ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）に、酢酸エチル（６０μｌ）を加え、続いてＨＣｌ（ジオキサン中４Ｎ、６０μｌ、０．２４０ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を室温で４時間撹拌すると（固体が現れ）、ＬＣ／ＭＳは完了を示した。この反応混合物を濃縮して標題化合物の（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ）−６−アミノ−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−１２，１２−ジフルオロ−５，１６−ジオキソ−２−（キノキサリン−２−イルオキシ）オクタデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−１４ａ−カルボキシアミド塩酸塩（８．０５ｍｇ、定量的収率）を生じさせた。
【０２１２】
実施例２．Ｎ−（（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ）−１４ａ−（シクロプロピルスルホニルカルバモイル）−１２，１２−ジフルオロ−５，１６−ジオキソ−２−（キノキサリン−２−イルオキシ）オクタデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−６−イル）−５−メチルイソオキサゾール−３−カルボキサミド
【０２１３】
【化３４】
2014502620.tif 000042
（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ）−６−アミノ−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−１２，１２−ジフルオロ−５，１６−ジオキソ−２−（キノキサリン−２−イルオキシ）オクタデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−１４ａ−カルボキシアミド塩酸塩（実施例２ａ、８．０５ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１２０μｌ）中溶液に、ピリジン（７μｌ、０．０８７ｍｍｏｌ）を加え、続いて５−メチルイソオキサゾール−３−カルボン酸（２．２８ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）および次にＨＡＴＵ（７．０４ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で終夜撹拌し、酢酸エチルで希釈して０℃まで冷却し、ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｎ、２２μｌ；酢酸エチルで希釈した）で中和した。この混合物を濃縮し、そしてｐｒｅｐ−ＴＬＣ（酢酸エチル）により精製して標題化合物のＮ−（（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ）−１４ａ−（シクロプロピルスルホニルカルバモイル）−１２，１２−ジフルオロ−５，１６−ジオキソ−２−（キノキサリン−２−イルオキシ）オクタデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−６−イル）−５−メチルイソオキサゾール−３−カルボキシアミド（７．６５ｍｇ、１０．２９μｍｏｌ，収率８６％）ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝７４４．３［Ｍ＋Ｈ］を与えた。
【０２１４】
実施例２は、１ａ酵素アッセイにおいては＞１．０ｎＭのＩＣ５０を与え、１ｂ酵素アッセイにおいては＞１．０ｎＭのＩＣ５０を与え、＜５０μｌ／分／ｍｇのＨＬＭ安定度を与え、１ａ−Ｈ７７バックグラウンドにおけるレプリコン細胞株アッセイにおいては＞５．０ｎＭのＥＣ５０を与え、そして１ｂ−ｃｏｎ１バックグラウンドにおけるレプリコン細胞株アッセイにおいては＞５．０ｎＭのＥＣ５０を与えた。
【０２１５】
［実施例３］
Ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ）−１４ａ−（シクロプロピルスルホニルカルバモイル）−１２，１２−ジフルオロ−２−（３−メチルキノキサリン−２−イルオキシ）−５，１６−ジオキソオクタデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−６−イルカルバメート。
【０２１６】
【化３５】
2014502620.tif 000043
実施例３ａ．（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ）−エチル６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１２，１２−ジフルオロ−２−（３−メチルキノキサリン−２−イルオキシ）−５，１６−ジオキソオクタデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−１４ａ−カルボキシレート
【０２１７】
【化３６】
2014502620.tif 000044
実施例３ａは、実施例１ｆの調製に対して利用した手順に従い、２−キノキサリノールを３−メチル−２−キノキサリノールと置き換えて調製した。
【０２１８】
実施例３ｂ．（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ）−６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１２，１２−ジフルオロ−２−（３−メチルキノキサリン−２−イルオキシ）−５，１６−ジオキソオクタデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−１４ａ−カルボン酸。
【０２１９】
【化３７】
2014502620.tif 000045
実施例３ｂは、実施例１ｇの調製に対して利用した手順に従い、実施例１ｆの生成物を実施例３ａの生成物と置き換えて調製した。
【０２２０】
実施例３．ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ）−１４ａ−（シクロプロピルスルホニルカルバモイル）−１２，１２−ジフルオロ−２−（３−メチルキノキサリン−２−イルオキシ）−５，１６−ジオキソオクタデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−６−イルカルバメート
【０２２１】
【化３８】
2014502620.tif 000046
実施例３は、実施例１の調製に対して利用した手順に従い、実施例１ｇの生成物を実施例３ｂの生成物と置き換えて調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝７４９．３［Ｍ＋Ｈ］。
【０２２２】
実施例３は、１ａ酵素アッセイにおいて０．１ｎＭと０．５ｎＭの間のＩＣ５０を与え、そして１ｂ酵素アッセイにおいて０．１ｎＭと０．５ｎＭの間のＩＣ５０を与えた。
【０２２３】
［実施例４］
Ｎ−（（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ）−１４ａ−（シクロプロピルスルホニルカルバモイル）−１２，１２−ジフルオロ−２−（３−メチルキノキサリン−２−イルオキシ）−５，１６−ジオキソオクタデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−６−イル）−５−メチルイソオキサゾール−３−カルボキサミド
【０２２４】
【化３９】
2014502620.tif 000047
実施例４ａ．（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ）−６−アミノ−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−１２，１２−ジフルオロ−２−（３−メチルキノキサリン−２−イルオキシ）−５，１６−ジオキソオクタデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−１４ａ−カルボキサミド塩酸塩。
【０２２５】
【化４０】
2014502620.tif 000048
実施例４ａは、実施例２ａの調製に対して利用した手順に従い、実施例１の生成物を実施例３の生成物と置き換えて調製した。
【０２２６】
実施例４．Ｎ−（（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ）−１４ａ−（シクロプロピルスルホニルカルバモイル）−１２，１２−ジフルオロ−２−（３−メチルキノキサリン−２−イルオキシ）−５，１６−ジオキソオクタデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−６−イル）−５−メチルイソオキサゾール−３−カルボキサミド
【０２２７】
【化４１】
2014502620.tif 000049
実施例４は、実施例２の調製に対して利用した手順に従い、実施例２ａの生成物を実施例４ａの生成物と置き換えて調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝７５８．３［Ｍ＋Ｈ］。
【０２２８】
実施例４は、１ａ酵素アッセイにおいては０．１ｎＭと０．５ｎＭの間のＩＣ５０を与え、１ｂ酵素アッセイにおいては０．５ｎＭと１．０ｎＭの間のＩＣ５０を与え、＜５０μｌ／分／ｍｇのＨＬＭ安定度を与え、１ａ−Ｈ７７バックグラウンドにおけるレプリコン細胞株アッセイにおいては＞５．０ｎＭのＥＣ５０を与え、そして１ｂ−ｃｏｎ１バックグラウンドにおけるレプリコン細胞株アッセイにおいては１．０ｎＭと２．０ｎＭの間のＥＣ５０を与えた。
【０２２９】
［実施例５］
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ）−１４ａ−（シクロプロピルスルホニルカルバモイル）−１２，１２−ジフルオロ−５，１６−ジオキソ−２−（３−フェニルキノキサリン−２−イルオキシ）オクタデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−６−イルカルバメート
【０２３０】
【化４２】
2014502620.tif 000050
実施例５ａ．（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ）−エチル６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１２，１２−ジフルオロ−５，１６−ジオキソ−２−（３−フェニルキノキサリン−２−イルオキシ）オクタデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−１４ａ−カルボキシレート
【０２３１】
【化４３】
2014502620.tif 000051
実施例５ａは、実施例１ｆの調製に対して利用した手順に従い、２−キノキサリノールを３−フェニル−２−キノキサリノールと置き換えて調製した。
【０２３２】
実施例５ｂ．（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ）−６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１２，１２−ジフルオロ−５，１６−ジオキソ−２−（３−フェニルキノキサリン−２−イルオキシ）オクタデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−１４ａ−カルボン酸。
【０２３３】
【化４４】
2014502620.tif 000052
実施例５ｂは、実施例１ｇの調製に対して利用した手順に従い、実施例１ｆの生成物を実施例５ａの生成物と置き換えて調製した。
【０２３４】
実施例５．ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ）−１４ａ−（シクロプロピルスルホニルカルバモイル）−１２，１２−ジフルオロ−５，１６−ジオキソ−２−（３−フェニルキノキサリン−２−イルオキシ）オクタデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−６−イルカルバメート
【０２３５】
【化４５】
2014502620.tif 000053
実施例５は、１ａ酵素アッセイにおいて０．５ｎＭと１．０ｎＭの間のＩＣ５０を与え、そして１ｂ酵素アッセイにおいて０．５ｎＭと１．０ｎＭの間のＩＣ５０を与えた。
【０２３６】
［実施例６］
Ｎ−（（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ）−１４ａ−（シクロプロピルスルホニルカルバモイル）−１２，１２−ジフルオロ−５，１６−ジオキソ−２−（３−フェニルキノキサリン−２−イルオキシ）オクタデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−６−イル）−５−メチルイソオキサゾール−３−カルボキサミド
【０２３７】
【化４６】
2014502620.tif 000054
実施例６ａ．（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ）−６−アミノ−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−１２，１２−ジフルオロ−５，１６−ジオキソ−２−（３−フェニルキノキサリン−２−イルオキシ）オクタデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−１４ａ−カルボキサミド
【０２３８】
【化４７】
2014502620.tif 000055
実施例６ａは、実施例２ａの調製に対して利用した手順に従い、実施例１の生成物を実施例５の生成物と置き換えて調製した。
【０２３９】
実施例６．Ｎ−（（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ）−１４ａ−（シクロプロピルスルホニルカルバモイル）−１２，１２−ジフルオロ−５，１６−ジオキソ−２−（３−フェニルキノキサリン−２−イルオキシ）オクタデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−６−イル）−５−メチルイソオキサゾール−３−カルボキサミド
【０２４０】
【化４８】
2014502620.tif 000056
実施例６は、実施例２の調製に対して利用した手順に従い、実施例２ａの生成物を実施例６ａの生成物と置き換えて調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝８２０．３［Ｍ＋Ｈ］。
【０２４１】
実施例６は、１ａ酵素アッセイにおいては＜０．１ｎＭのＩＣ５０を与え；１ｂ酵素アッセイにおいては０．１ｎＭと０．５ｎＭの間のＩＣ５０を与え；＜５０μｌ／分／ｍｇのＨＬＭ安定度を与え；１ａ−Ｈ７７バックグラウンドにおけるレプリコン細胞株アッセイにおいては２．０ｎＭと５．０ｎＭの間のＥＣ５０を与え、そして１ｂ−ｃｏｎ１バックグラウンドにおけるレプリコン細胞株アッセイにおいては１．０ｎＭと２．０ｎＭの間のＥＣ５０を与えた。
【０２４２】
［実施例７］
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ）−１４ａ−（シクロプロピルスルホニルカルバモイル）−２−（３−エチルキノキサリン−２−イルオキシ）−１２，１２−ジフルオロ−５，１６−ジオキソオクタデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−６−イルカルバメート。
【０２４３】
【化４９】
2014502620.tif 000057
実施例７ａ．（１Ｒ，２Ｓ）−エチル１−（ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−（２−ヒドロキシエチル）シクロプロパンカルボキシレート
【０２４４】
【化５０】
2014502620.tif 000058
テトラヒドロフラン（２５ｍＬ）中に室温で溶解した（１Ｒ，２Ｓ）−エチル１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−ビニルシクロプロパンカルボキシレート（１０ｇ、３９．２ｍｍｏｌ）およびＢｏｃ無水物（２２．７３ｍＬ、９８ｍｍｏｌ）に、分割方式でＤＭＡＰ（３．８３ｇ、３１．３ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を３時間撹拌した。この混合物を水で失活させ、酢酸エチルで抽出した。有機層を０．１ＮのＨＣｌで洗浄し、続いて塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、分離し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、そして減圧下で蒸発させた。残留油状物を５−１５％の酢酸エチル／へキサン勾配により溶離するシリカゲルに基づくフラッシュクロマトグラフィーによって精製して透明な油状物としての（１Ｒ，２Ｓ）−エチル１−（ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−ビニルシクロプロパンカルボキシレート（１３．２ｇ、３７．１ｍｍｏｌ、収率９５％）を与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３７８．０［Ｍ＋Ｎａ］。
【０２４５】
（１Ｒ，２Ｓ）−エチル１−（ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−ビニルシクロプロパンカルボキシレート（１３．２ｇ、３７．１ｍｍｏｌ）の−１５℃のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中溶液に、１Ｎのボランテトラヒドロフラン錯体（７４．３ｍＬ、７４．３ｍｍｏｌ）を滴下方式で加え、この混合物を−１５℃で２時間撹拌した。０℃で撹拌している得られた混合物に、水（１００ｍＬ）を滴下方式で加え、続いてペルオキシホウ酸ナトリウム四水和物（１１．４３ｇ、７４．３ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温で１６時間撹拌した。この反応混合物を酢酸エチルと水で希釈し、得られた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、分離して無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物をシリカゲルに基づくフラッシュクロマトグラフィー（１０−２０％アセトン／へキサン）により精製した。得られた不純な材料を、シリカゲルに基づくフラッシュクロマトグラフィー（２５％−５０％の酢酸エチル／へキサン勾配で溶離）により再精製して油状物としての（１Ｒ，２Ｓ）−エチル１−（ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−（２−ヒドロキシエチル）シクロプロパンカルボキシレート（９．１５ｇ、２４．５０ｍｍｏｌ、収率６６．０％）を生じさせた。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３９６．０［Ｍ＋Ｎａ］。
【０２４６】
実施例７ｂ．（１Ｒ，２Ｓ）−エチル１−（ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−（２−ヒドロキシヘキサ−５−エニル）シクロプロパンカルボキシレート
【０２４７】
【化５１】
2014502620.tif 000059
（１Ｒ，２Ｓ）−エチル１−（ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−（２−ヒドロキシエチル）シクロプロパンカルボキシレート（８．６５ｇ、２３．２ｍｍｏｌ）の２５℃のジクロロメタン（１１６ｍｌ）中溶液に、デスマーチンペルヨージナン（１３．８ｇ、３２．４ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を３時間撹拌し、１Ｎのチオ硫酸ナトリウム（７０ｍＬ）および重炭酸ナトリウム飽和水溶液（３０ｍＬ）で失活させ、１時間撹拌した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、そして減圧下で蒸発させた。その材料をシリカゲルに基づくフラッシュクロマトグラフィー（２５％酢酸エチル／ヘキサンにより溶離）によって精製して油状物としての（１Ｒ，２Ｓ）−エチル１−（ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−（２−オキソエチル）シクロプロパンカルボキシレート（７．０５ｇ、収率８２％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３９４．１［Ｍ＋Ｎａ］。
【０２４８】
−７８℃のテトラヒドロフラン（６０ｍＬ）中の（１Ｒ，２Ｓ）−エチル１−（ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−（２−オキソエチル）シクロプロパンカルボキシレート（７．０５ｇ、１９．０ｍｍｏｌ）に、ブタ−３−エニルマグネシウムブロミド（４５．６ｍＬ、２２．７８ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を３０分間撹拌した。この混合物を次に塩化アンモニウム飽和水溶液で失活させ、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、そして減圧下で蒸発させた。残った油状物をシリカゲルに基づくフラッシュクロマトグラフィー（２５％へキサン／酢酸エチル）によって精製し、油状物としての標題化合物を、回収した出発材料（２．８９ｇ、４１％）と共に与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４５０．１［Ｍ＋Ｎａ］。
【０２４９】
実施例７ｃ．（１Ｒ，２Ｓ）−エチル１−（ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−（２−オキソヘキサ−５−エニル）シクロプロパンカルボキシレート
【０２５０】
【化５２】
2014502620.tif 000060
（１Ｒ，２Ｓ）−エチル１−（ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−（２−ヒドロキシヘキサ−５−エニル）シクロプロパンカルボキシレート（４．３ｇ、１０ｍｍｏｌ）の２５℃のジクロロメタン（５０ｍｌ）中溶液に、デスマーチンペルヨージナン（５．９７ｇ、１４．１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を３時間撹拌し、１Ｎのチオ硫酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）および重炭酸ナトリウム飽和水溶液（１５ｍＬ）で失活させ、この反応混合物を１時間撹拌した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、そして減圧下で蒸発させた。その粗生成物をシリカゲルに基づくフラッシュクロマトグラフィー（１５％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して油状物としての（１Ｒ，２Ｓ）−エチル１−（ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−（２−オキソヘキサ−５−エニル）シクロプロパンカルボキシレート（３．８ｇ、収率８８％）を与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４４８．１［Ｍ＋Ｎａ］。
【０２５１】
実施例７ｄ．（１Ｒ，２Ｓ）−エチル１−（ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−（２，２−ジフルオロヘキサ−５−エニル）シクロプロパンカルボキシレート
【０２５２】
【化５３】
2014502620.tif 000061
（１Ｒ，２Ｓ）−エチル１−（ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−（２−オキソヘキサ−５−エニル）シクロプロパンカルボキシレート（３．７８ｇ、８．８８ｍｍｏｌ）のＤＡＳＴ（５．８７ｍｌ、４４．４ｍｍｏｌ）中溶液を、室温で３日間撹拌した。この反応混合物を−７８℃まで冷却し、５０ｍＬのジクロロメタンにより希釈し、重炭酸ナトリウム飽和水溶液（２００ｍＬ）の０℃の溶液に流し込んだ。この反応混合物を３０分間撹拌し、有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、そして減圧下で蒸発させた。その粗製材料をシリカゲルに基づくフラッシュクロマトグラフィー（１０−１５％の酢酸エチル／へキサン勾配）によって精製し、油状物としての標題化合物（１．９５ｇ、４９％）を与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４７０．１［Ｍ＋Ｎａ］。
【０２５３】
実施例７ｅ．（１Ｒ，２Ｓ）−エチル１−アミノ−２−（２，２−ジフルオロヘキサ−５−エニル）シクロプロパンカルボキシレート塩酸塩
【０２５４】
【化５４】
2014502620.tif 000062
（１Ｒ，２Ｓ）−エチル１−（ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−（２，２−ジフルオロヘキサ−５−エニル）シクロプロパンカルボキシレート（２．４５ｇ、５．４７ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（６ｍＬ）および４ＮのＨＣｌ（１１．６ｍＬ、４６．５ｍｍｏｌ）中溶液を室温で３時間撹拌した。この混合物を蒸発させ、４−１０％のメタノール／ジクロロメタンによるシリカゲル（５０ｍＬ）カラムにより溶離して、黄色油状物としての（１Ｒ，２Ｓ）−エチル１−アミノ−２−（２，２−ジフルオロヘキサ−５−エニル）シクロプロパンカルボキシレート塩酸塩（１．４ｇ、４．９３ｍｍｏｌ、収率９０％）を生じさせた。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２４７．９［Ｍ＋Ｈ］。
【０２５５】
実施例７ｆ．（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ペンタ−４−エノイル）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボン酸
【０２５６】
【化５５】
2014502620.tif 000063
（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ペンタ−４−エン酸（３．０ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）および２−（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）−１，１，３，３−テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスフェート（Ｖ）（５．８３ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍｌ）中混合物を、室温で５分間撹拌した。この混合物に（２Ｓ，４Ｒ）−メチル４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキシレート塩酸塩（２．７８ｇ、１５．３３ｍｍｏｌ）を加え、続いてＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（８．５２ｍｌ、４８．８ｍｍｏｌ）を滴下方式で加え、この反応混合物を室温で１６時間撹拌した。この混合物を酢酸エチルで希釈し、１Ｎの重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、続いて０．１ＮのＨＣｌで洗浄し、有機層を分離し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、そして減圧下で蒸発させた。後に残った油状物をシリカゲルに基づくフラッシュクロマトグラフィー（４％メタノール／ジクロロメタン）によって精製し、油状物としての標題化合物の（２Ｓ，４Ｒ）−メチル１−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ペンタ−４−エノイル）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキシレート（３．０ｇ、８．７６ｍｍｏｌ、収率６２．９％）を与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３４２．９［Ｍ＋Ｈ］。
【０２５７】
（２Ｓ，４Ｒ）−メチル１−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ペンタ−４−エノイル）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキシレート（３．０ｇ、８．７６ｍｍｏｌ）の室温で撹拌中のテトラヒドロフラン（２９．２ｍｌ）、水（１４．６ｍｌ）およびエタノール（１４．６ｍｌ）中溶液に、水酸化リチウム一水和物（２．３９ｇ、５７．０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を１６時間撹拌し、有機溶媒を減圧下で蒸発させ、水層をジクロロメタンで１回抽出した。この水層を氷浴中で冷却し、６８ｍＬの１ＮのＨＣｌで酸性とし、塩化ナトリウムを飽和させ、酢酸エチルで抽出した。有機層を脱水し（無水硫酸ナトリウム）、濾過し、そして蒸発させて、白色発泡体としての標題化合物を与えた（２．８３ｇ、８．６２ｍｍｏｌ、収率９８％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３２９．０［Ｍ＋Ｈ］。
【０２５８】
実施例７ｇ．（１Ｒ，２Ｓ）−エチル１−（（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ペンタ−４−エノイル）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキサミド）−２−（２，２−ジフルオロヘキサ−５−エニル）シクロプロパンカルボキシレート
【０２５９】
【化５６】
2014502620.tif 000064
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ペンタ−４−エノイル）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボン酸（１．７８ｇ、５．４３ｍｍｏｌ）、（１Ｒ，２Ｓ）−エチル１−アミノ−２−（２，２−ジフルオロへキサ−５−エニル）シクロプロパンカルボキシレート（１．４ｇ、４．９ｍｍｏｌ）および２−（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）−１，１，３，３−テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスフェート（Ｖ）（２．０６ｇ、５．４３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２２ｍＬ）中混合物に、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（３．０２ｍＬ、１７．３ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温で３時間撹拌した。この反応混合物を１Ｎの重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、続いて１ＮのＨＣｌで洗浄し、有機層を分離して無水硫酸ナトリウムで脱水して濾過し、そして減圧下で蒸発させた。残留物をシリカゲルに基づくフラッシュクロマトグラフィー（５％のメタノール／ジクロロメタン）によって精製した。標題化合物を含む部分を黄色油状物まで蒸発させ、シリカゲルに基づくフラッシュクロマトグラフィー（４０％アセトン／へキサン）によって再精製して発泡体としての標題化合物（１Ｒ，２Ｓ）−エチル１−（（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ペンタ−４−エノイル）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキシアミド）−２−（２，２−ジフルオロヘキサ−５−エニル）シクロプロパンカルボキシレート（２．３１ｇ、収率８４％）を生じさせた。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５５８．３［Ｍ＋Ｈ］。
【０２６０】
実施例７ｈ．（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ）−エチル６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１２，１２−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−５，１６−ジオキソ−１，２，３，５，６，７，１０，１１，１２，１３，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−１４ａ−カルボキシレート
【０２６１】
【化５７】
2014502620.tif 000065
（１Ｒ，２Ｓ）−エチル１−（（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ペンタ−４−エノイル）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキシアミド）−２−（２，２−ジフルオロヘキサ−５−エニル）シクロプロパンカルボキシレート（１．９５ｇ、３．５０ｍｍｏｌ）の窒素を４５分間吹き込んで脱気したジクロロエタン（５８３ｍｌ）中溶液に、第二世代グラブス触媒（６６ｍｇ、０．０３当量）を加えた。この溶液を６０℃で２時間加熱した。触媒の別のアリコート（２２ｍｇ、０．０１当量）を加え、この反応混合物をさらに１．５時間加熱した。触媒の別のアリコート（１１ｍｇ、０．００５当量）を加え、この反応混合物をさらに１時間加熱した。この反応混合物を２−メルカプトニコチン酸（３９０ｍｇ、０．７４当量）の添加によって失活させ、６０℃で４５分間撹拌した。この反応混合物を０℃まで冷却し、１４０ｍＬの飽和重炭酸ナトリウム溶液および２８０ｍＬの水を加え、この反応混合物を４５分間撹拌した。有機層を分離し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、そして減圧下で蒸発させた。得られた残留物をシリカゲルに基づくフラッシュクロマトグラフィー（５％メタノール／ジクロロメタン）によって精製し、白色固体としての（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｅ）−エチル６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１２，１２−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−５，１６−ジオキソ−１，２，３，５，６，７，１０，１１，１２，１３，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−１４ａ−カルボキシレート（０．９４ｇ、１．７７５ｍｍｏｌ、収率５０．８％）を与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５３０．２［Ｍ＋Ｈ］。
【０２６２】
実施例７ｉ．（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ）−エチル６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１２，１２−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−５，１６−ジオキソオクタデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−１４ａ−カルボキシレート
【０２６３】
【化５８】
2014502620.tif 000066
（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｅ）−エチル６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１２，１２−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−５，１６−ジオキソ−１，２，３，５，６，７，１０，１１，１２，１３，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−１４ａ−カルボキシレート（実施例７ｈ、１．０６ｇ、２．００２ｍｍｏｌ）の２５℃の酢酸エチル（５０ｍｌ）中溶液に、１０％パラジウム／炭素（０．１７０ｇ、０．１６０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を水素のバルーンの下で２日間撹拌した。この反応混合物をシリカゲルの小さいプラグにより濾過し、酢酸エチルにより、次いでメタノールにより溶離した。溶媒を減圧下で蒸発させ、得られた固体をシリカゲルに基づくフラッシュクロマトグラフィー（４０％酢酸エチル／ジクロロメタン、次に酢酸エチル）によって精製し、白色固体としての（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ）−エチル６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１２，１２−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−５，１６−ジオキソオクタデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−１４ａ−カルボキシレート（１．０１ｇ、１．９００ｍｍｏｌ、収率９５％）を与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５３２．３［Ｍ＋Ｈ］。
【０２６４】
実施例７ｊ．（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ）−６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１２，１２−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−５，１６−ジオキソオクタデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−１４ａ−カルボン酸
【０２６５】
【化５９】
2014502620.tif 000067
（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ）−エチル６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１２，１２−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−５，１６−ジオキソオクタデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−１４ａ−カルボキシレート（実施例７ｉ、９００ｍｇ、１．６９３ｍｍｏｌ）に、テトラヒドロフラン（５．６ｍｌ）、メタノール（２．８０ｍｌ）および水（２．８０ｍｌ）を加えた。水酸化リチウム一水和物（１４５．４４ｍｇ、３．４７ｍｍｏｌ）を室温で加え、この反応混合物を４０℃で１６時間撹拌した。この反応混合物をＣＨ３ＣＮで希釈し、ＨＣｌ（２Ｎ、１．７ｍｌ）で中和した。この混合物を減圧下で濃縮し、クロロホルムと共沸させ、続いて酢酸エチルと共沸させ、減圧下で終夜乾燥させて標題化合物を与えた（８５０ｍｇ、定量的収率）。この材料をさらなる精製はしないでその後の反応に利用した。
【０２６６】
実施例７ｋ．（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ）−６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−（３−エチルキノキサリン−２−イルオキシ）−１２，１２−ジフルオロ−５，１６−ジオキソオクタデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−１４ａ−カルボン酸
【０２６７】
【化６０】
2014502620.tif 000068
（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ）−６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１２，１２−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−５，１６−ジオキソオクタデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−１４ａ−カルボン酸（実施例７ｊ、８７．４ｍｇ、０．１７４ｍｍｏｌ）に、２−クロロ−３−エチルキノキサリン（４７．７ｍｇ、０．２４７ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（８６８μｌ）を加えた。この溶液にナトリウムｔｅｒｔ−ペントキシド（４８．９ｍｇ、０．４４４ｍｍｏｌ）を室温で加えると、この混合物は濃い紫色に変化した（わずかに発熱）。この反応混合物を室温で１７時間撹拌した。さらなる２−クロロ−３−エチルキノキサリン（１８．１ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）およびナトリウムｔｅｒｔ−ペントキシド（２４．２ｍｇ、０．２０２ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を２２時間撹拌した。この反応混合物をＣＨ３ＣＮで希釈し、ＨＣｌ（１Ｎ、０．７ｍｌ）で中和し、減圧下で蒸発させた。残留物を逆相ＨＰＬＣ（ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）、勾配＝２０／８０−８５／１５）により精製し、淡褐色固体としての標題化合物（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ）−６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−（３−エチルキノキサリン−２−イルオキシ）−１２，１２−ジフルオロ−５，１６−ジオキソオクタデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−１４ａ−カルボン酸（６６ｍｇ、収率５７％）を与えた。
【０２６８】
実施例７．ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ）−１４ａ−（シクロプロピルスルホニルカルバモイル）−２−（３−エチルキノキサリン−２−イルオキシ）−１２，１２−ジフルオロ−５，１６−ジオキソオクタデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−６−イルカルバメート
【０２６９】
【化６１】
2014502620.tif 000069
（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ）−６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−（３−エチルキノキサリン−２−イルオキシ）−１２，１２−ジフルオロ−５，１６−ジオキソオクタデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−１４ａ−カルボン酸（実施例７ｋ、２６．２ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）に分子篩（４Å）およびジクロロエタン（３９７μｌ）を加えた。この混合物に、カルボニルジイミダゾール（１３．５ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を４０℃で２時間撹拌した。この反応混合物を次に室温まで冷却し、シクロプロパンスルホンアミド（１２．４ｍｇ、０．１０３ｍｍｏｌ）を加え、続いてＤＢＵ（１５μｌ、０．１００ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で１６時間撹拌し、ジクロロメタンで希釈し、０℃まで冷却した。この混合物をＨＣｌ（ジオキサン中４Ｎ、６７μｌ）で中和し、この混合物を濾過して分子篩を除去した。溶離液を減圧下で濃縮し、残留物を逆相ＨＰＬＣ（ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）勾配＝４５／５５−８５／１５）により精製して、淡黄色固体としてのｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ）−１４ａ−（シクロプロピルスルホニルカルバモイル）−２−（３−エチルキノキサリン−２−イルオキシ）−１２，１２−ジフルオロ−５，１６−ジオキソオクタデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−６−イルカルバメート（２５．８ｍｇ、収率８５％）を与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝７６３．０［Ｍ＋Ｈ］、７６１．３［Ｍ−Ｈ］。
【０２７０】
実施例７は、１ａ酵素アッセイにおいては０．５ｎＭと１．０ｎＭの間のＩＣ５０を与え；１ｂ酵素アッセイにおいては０．１ｎＭと０．５ｎＭの間のＩＣ５０を与え；＞１００μｌ／分／ｍｇのＨＬＭ安定度を与え；１ａ−Ｈ７７バックグラウンドにおけるレプリコン細胞株アッセイにおいては２．０ｎＭと５．０ｎＭの間のＥＣ５０を与え、そして１ｂ−ｃｏｎ１バックグラウンドにおけるレプリコン細胞株アッセイにおいては１．０ｎＭと２．０ｎＭの間のＥＣ５０を与えた。
【０２７１】
［実施例８］
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ）−２−（３−エチルキノキサリン−２−イルオキシ）−１２，１２−ジフルオロ−１４ａ−（１−メチルシクロプロピルスルホニルカルバモイル）−５，１６−ジオキソオクタデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−６−イルカルバメート。
【０２７２】
【化６２】
2014502620.tif 000070
実施例８は、実施例７ｋからの実施例７の調製に対して利用された手順に従い、シクロプロパンスルホンアミドを１−メチルシクロプロパン−１−スルホンアミドと置き換えて調製した。収率＝６７％。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝７７７．２［Ｍ＋Ｈ］、７７５．４［Ｍ−Ｈ］。
【０２７３】
実施例８は、１ａ酵素アッセイにおいては０．１ｎＭから０．５ｎＭまでの間のＩＣ５０を与え；１ｂ酵素アッセイにおいては０．１ｎＭから０．５ｎＭまでの間のＩＣ５０を与え；＞１００μｌ／分／ｍｇのＨＬＭ安定度を与え；１ａ−Ｈ７７バックグラウンドにおけるレプリコン細胞株アッセイにおいては２．０ｎＭと５．０ｎＭの間のＥＣ５０を与え、そして１ｂ−ｃｏｎ１バックグラウンドにおけるレプリコン細胞株アッセイにおいては１．０ｎＭと２．０ｎＭの間のＥＣ５０を与えた。
【０２７４】
［実施例９］
Ｎ−（（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ）−１４ａ−（シクロプロピルスルホニルカルバモイル）−２−（３−エチルキノキサリン−２−イルオキシ）−１２，１２−ジフルオロ−５，１６−ジオキソオクタデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−６−イル）−５−メチルイソオキサゾール−３−カルボキシアミド。
【０２７５】
【化６３】
2014502620.tif 000071
実施例９ａ．（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ）−６−アミノ−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−２−（３−エチルキノキサリン−２−イルオキシ）−１２，１２−ジフルオロ−５，１６−ジオキソオクタデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−１４ａ−カルボキサミド塩酸塩。
【０２７６】
【化６４】
2014502620.tif 000072
実施例９ａは、実施例２ａの調製に対して利用された手順に従って、実施例１の生成物を実施例７の生成物に置き換えて調製した。
【０２７７】
実施例９．Ｎ−（（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ）−１４ａ−（シクロプロピルスルホニルカルバモイル）−２−（３−エチルキノキサリン−２−イルオキシ）−１２，１２−ジフルオロ−５，１６−ジオキソオクタデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−６−イル）−５−メチルイソオキサゾール−３−カルボキサミド。
【０２７８】
【化６５】
2014502620.tif 000073
実施例９は、実施例２の調製に対して利用された手順に従って、実施例２ａの生成物を実施例９ａの生成物に置き換えて調製した。収率＝７４％。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝７７２．３［Ｍ＋Ｈ］、７７０．４［Ｍ−Ｈ］。
【０２７９】
実施例９は、１ａ酵素アッセイにおいては０．５ｎＭと１．０ｎＭの間のＩＣ５０を与え；１ｂ酵素アッセイにおいては０．１ｎＭと０．５ｎＭの間のＩＣ５０を与え；＜５０μｌ／分／ｍｇのＨＬＭ安定度を与え；１ａ−Ｈ７７バックグラウンドにおけるレプリコン細胞株アッセイにおいては２．０ｎＭと５．０ｎＭの間のＥＣ５０を与え、そして１ｂ−ｃｏｎ１バックグラウンドにおけるレプリコン細胞株アッセイにおいては１．０ｎＭと２．０ｎＭの間のＥＣ５０を与えた。
【０２８０】
［実施例１０］
Ｎ−（（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ）−２−（３−エチルキノキサリン−２−イルオキシ）−１２，１２−ジフルオロ−１４ａ−（１−メチルシクロプロピルスルホニルカルバモイル）−５，１６−ジオキソオクタデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−６−イル）−５−メチルイソオキサゾール−３−カルボキサミド。
【０２８１】
【化６６】
2014502620.tif 000074
実施例１０ａ．（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ）−６−アミノ−２−（３−エチルキノキサリン−２−イルオキシ）−１２，１２−ジフルオロ−Ｎ−（１−メチルシクロプロピルスルホニル）−５，１６−ジオキソオクタデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−１４ａ−カルボキサミド塩酸塩。
【０２８２】
【化６７】
2014502620.tif 000075
実施例１０ａは、実施例２ａの調製に対して利用された手順に従って、実施例１の生成物を実施例８の生成物に置き換えて調製した。
【０２８３】
実施例１０．Ｎ−（（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ）−２−（３−エチルキノキサリン−２−イルオキシ）−１２，１２−ジフルオロ−１４ａ−（１−メチルシクロプロピルスルホニルカルバモイル）−５，１６−ジオキソオクタデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−６−イル）−５−メチルイソオキサゾール−３−カルボキサミド。
【０２８４】
【化６８】
2014502620.tif 000076
実施例１０は、実施例２の調製に対して利用された手順に従って、実施例２ａの生成物を実施例１０ａの生成物に置き換えて調製した。収率＝８３％。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝７８６．３［Ｍ＋Ｈ］、７８４．３［Ｍ−Ｈ］。
【０２８５】
実施例１０は、＜５０μｌ／分／ｍｇのＨＬＭ安定度を与え、１ａ−Ｈ７７バックグラウンドにおけるレプリコン細胞株アッセイにおいては２．０ｎＭと５．０ｎＭの間のＥＣ５０を与え、そして１ｂ−ｃｏｎ１バックグラウンドにおけるレプリコン細胞株アッセイにおいては１．０ｎＭと２．０ｎＭの間のＥＣ５０を与えた。
【０２８６】
［実施例１１］
Ｎ−（（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ）−１４ａ−（シクロプロピルスルホニルカルバモイル）−２−（３−エチルキノキサリン−２−イルオキシ）−１２，１２−ジフルオロ−５，１６−ジオキソオクタデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−６−イル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド。
【０２８７】
【化６９】
2014502620.tif 000077
実施例１１は、実施例９の調製に対して利用された手順に従って、５−メチルイソオキサゾール−３−カルボン酸をイソオキサゾール−３−カルボン酸に置き換えて調製した。収率＝７４％。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝７５８．６［Ｍ＋Ｈ］、７５６．４［Ｍ−Ｈ］。
【０２８８】
実施例１１は、１ａ酵素アッセイにおいては０．１ｎＭと０．５ｎＭの間のＩＣ５０を与え、１ｂ酵素アッセイにおいては０．１ｎＭと０．５ｎＭの間のＩＣ５０を与え、＜５０μｌ／分／ｍｇのＨＬＭ安定度を与え、１ａ−Ｈ７７バックグラウンドにおけるレプリコン細胞株アッセイにおいては＞５．０ｎＭのＥＣ５０を与え、そして１ｂ−ｃｏｎ１バックグラウンドにおけるレプリコン細胞株アッセイにおいては２．０ｎＭと５．０ｎＭの間のＥＣ５０を与えた。
【０２８９】
［実施例１２］
（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ）−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−２−（３−エチルキノキサリン−２−イルオキシ）−１２，１２−ジフルオロ−５，１６−ジオキソ−６−ピバルアミドオクタデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−１４ａ−カルボキサミド。
【０２９０】
【化７０】
2014502620.tif 000078
実施例１２は、実施例９の調製に対して利用された手順に従って、５−メチルイソオキサゾール−３−カルボン酸をピバリン酸に置き換えて調製した。収率＝８５％。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝７４７．３［Ｍ＋Ｈ］、７４５．４［Ｍ−Ｈ］。
【０２９１】
実施例１２は、１ａ酵素アッセイにおいては０．５ｎＭと１．０ｎＭの間のＩＣ５０を与え、１ｂ酵素アッセイにおいては０．５ｎＭと１．０ｎＭの間のＩＣ５０を与え、＜５０μｌ／分／ｍｇのＨＬＭ安定度を与え、１ａ−Ｈ７７バックグラウンドにおけるレプリコン細胞株アッセイにおいては＞５．０ｎＭのＥＣ５０を与え、そして１ｂ−ｃｏｎ１バックグラウンドにおけるレプリコン細胞株アッセイにおいては＞５．０ｎＭのＥＣ５０を与えた。
【０２９２】
［実施例１３］
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ）−２−（３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）キノキサリン−２−イルオキシ）−１４ａ−（シクロプロピルスルホニルカルバモイル）−１２，１２−ジフルオロ−５，１６−ジオキソオクタデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−６−イルカルバメート。
【０２９３】
【化７１】
2014502620.tif 000079
実施例１３ａ．エチル２−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−２−オキソアセテート
【０２９４】
【化７２】
2014502620.tif 000080
塩化エチルオキサリル（０．５３７ｍｌ、４．８２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２．４１１ｍｌ）中溶液に、ジクロロメタン（２．４ｍｌ）中の２−（トリメチルシリル）ベンゾチアゾール（０．９４５ｍｌ、４．８２ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で撹拌しながらゆっくり加えた。この反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、１６時間にわたって撹拌しながらゆっくり室温まで温めた。この反応混合物を減圧下で蒸発させ、シリカゲルに基づくフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル／ジクロロメタン＝８／１／１）により精製して油状物としての標題化合物（エチル２−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−２−オキソアセテート、１１６．２ｍｇ、収率１０％）を与えた。
【０２９５】
実施例１３ｂ．３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）キノキサリン−２−オール
【０２９６】
【化７３】
2014502620.tif 000081
エチル２−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−２−オキソアセテート（実施例１３ａ、６５５ｍｇ、２．７８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５．６ｍＬ）中溶液に、ｏ−フェニレンジアミン（３００ｍｇ、２．７８ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を撹拌しながら９０℃で１時間加熱し（黄色／緑の固体が急速に現れた。）、０℃に冷却し、この固体を濾過して冷たいＥｔＯＨですすいだ。この固体を真空下で終夜乾燥させて黄緑の固体としての標題化合物（３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）キノキサリン−２−オール、３１３ｍｇ、収率４０％）を与えた。
【０２９７】
実施例１３ｃ．２−（３−クロロキノキサリン−２−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール
【０２９８】
【化７４】
2014502620.tif 000082
３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）キノキサリン−２−オール（２５１ｍｇ、０．９００ｍｍｏｌ）のトルエン（４５００μｌ）中懸濁液に、塩化チオニル（１３１μｌ、１．８００ｍｍｏｌ）を加え、続いてＤＭＦ（６９．７μｌ、０．９００ｍｍｏｌ）を加えた。この緑色の混合物を１１０℃で３時間撹拌した。この反応混合物を減圧下で蒸発させ、得られた固体をＣＨＣｌ３（３０−４０ｍｌ）で希釈し、不溶性の固体を濾過し、ＣＨＣｌ３ですすいだ。濾液を減圧下で蒸発させ、残留物をシリカゲルに基づくフラッシュクロマトグラフィー（クロロホルム、次いでジクロロメタンにより溶離）によって精製し、淡黄色固体としての標題化合物を与えた。
【０２９９】
実施例１３ｄ．（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ）−２−（３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）キノキサリン−２−イルオキシ）−６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１２，１２−ジフルオロ−５，１６−ジオキソオクタデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−１４ａ−カルボン酸
【０３００】
【化７５】
2014502620.tif 000083
（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ）−６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１２，１２−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−５，１６−ジオキソオクタデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−１４ａ−カルボン酸（実施例１３ｃ、１３ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）に、ＤＭＦ（１２９μｌ）を加えた。ナトリウムｔｅｒｔ−ペントキシド（６．２８ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）を室温で、一括で加え、この混合物を室温で４５分間撹拌した。２−（３−クロロキノキサリン−２−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール（９．１３ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）を室温で加えた。得られた黄色の混合物を室温で２２時間撹拌した。この反応混合物をＣＨ３ＣＮで希釈し、ＨＣｌ（２Ｎ、１５μｌ）で中和し、減圧下で蒸発させた。その固体をＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）／ＤＭＳＯで希釈し、濾過して不溶性の黄色固体を除去した。濾液を逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８、ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）＝３０／７０から１００／０、１５分）により精製して標題化合物（５．２ｍｇ、収率２６％）を与えた。
【０３０１】
実施例１３．ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ）−２−（３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）キノキサリン−２−イルオキシ）−１４ａ−（シクロプロピルスルホニルカルバモイル）−１２，１２−ジフルオロ−５，１６−ジオキソオクタデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−６−イルカルバメート
【０３０２】
【化７６】
2014502620.tif 000084
（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ）−２−（３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）キノキサリン−２−イルオキシ）−６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１２，１２−ジフルオロ−５，１６−ジオキソオクタデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−１４ａ−カルボン酸（実施例１３ｄ、６．２２ｍｇ、８．１３μｍｏｌ）の溶液に分子篩およびＤＣＥ（８１μｌ）を加えた。ＣＤＩ（２．９１ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を４０℃で２時間撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、シクロプロパンスルホンアミド（２．４ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）を加え、続いてＤＢＵ（３μｌ、０．０２０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で２．５時間撹拌し、ジクロロメタンで希釈し、０℃まで冷却した。この混合物をＨＣｌ（１４μｌ、ジオキサン中４Ｎ、酢酸エチルで希釈）により中和して０℃で５分間撹拌し、減圧下で蒸発させた。残留物をシリカゲルｐｒｅｐ−ＴＬＣ（ジクロロメタン／酢酸エチル＝１／１）により精製し、黄色固体としての標題化合物を与えた（５．２ｍｇ、収率７４％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝８６８．３［Ｍ＋Ｈ］、８６６．３［Ｍ−Ｈ］。
【０３０３】
［実施例１４］
Ｎ−（（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ）−２−（３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）キノキサリン−２−イルオキシ）−１４ａ−（シクロプロピルスルホニルカルバモイル）−１２，１２−ジフルオロ−５，１６−ジオキソオクタデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−６−イル）−５−メチルイソオキサゾール−３−カルボキサミド。
【０３０４】
【化７７】
2014502620.tif 000085
実施例１４ａ．（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ）−６−アミノ−２−（３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）キノキサリン−２−イルオキシ）−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−１２，１２−ジフルオロ−５，１６−ジオキソオクタデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−１４ａ−カルボキサミド塩酸塩
【０３０５】
【化７８】
2014502620.tif 000086
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ）−２−（３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）キノキサリン−２−イルオキシ）−１４ａ−（シクロプロピルスルホニルカルバモイル）−１２，１２−ジフルオロ−５，１６−ジオキソオクタデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−６−イルカルバメート（実施例１３、１７．４ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（１００μｌ）中溶液に、ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ、１００μｌ、０．４０１ｍｍｏｌ）を室温で加えた。この混合物を室温で１６時間撹拌し、さらなるＨＣｌ（１００μｌ、０．４０１ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を６時間撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮し、酢酸エチルと共沸させて黄色固体としての標題化合物を与え、それはさらなる精製はしないで使用した。
【０３０６】
実施例１４．Ｎ−（（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ）−２−（３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）キノキサリン−２−イルオキシ）−１４ａ−（シクロプロピルスルホニルカルバモイル）−１２，１２−ジフルオロ−５，１６−ジオキソオクタデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−６−イル）−５−メチルイソオキサゾール−３−カルボキサミド
【０３０７】
【化７９】
2014502620.tif 000087
（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ）−６−アミノ−２−（３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）キノキサリン−２−イルオキシ）−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−１２，１２−ジフルオロ−５，１６−ジオキソオクタデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−１４ａ−カルボキシアミド塩酸塩（実施例１４ａ、１６．１ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）に、ＤＭＦ（２００μｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（２５μｌ、０．１４ｍｍｏｌ）を加えた。この黄色の溶液に５−メチルイソオキサゾール−３−カルボン酸（３．８５ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）を加え、続いてＨＡＴＵ（１３．８９ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で２時間撹拌し、０℃まで冷却してＨＣｌ（ジオキサン中４Ｎ、３６μｌ、酢酸エチルで希釈）で中和した。この溶液を減圧下で濃縮し、ｐｒｅｐ−ＴＬＣ（ジクロロメタン／酢酸エチル＝１／１、２回）により精製し、標題化合物のＮ−（（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ）−２−（３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）キノキサリン−２−イルオキシ）−１４ａ−（シクロプロピルスルホニルカルバモイル）−１２，１２−ジフルオロ−５，１６−ジオキソオクタデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−６−イル）−５−メチルイソオキサゾール−３−カルボキシアミド（１４．３ｍｇ、収率８１％）を与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝８７７．１［Ｍ＋Ｈ］、８７５．２［Ｍ−Ｈ］。
【０３０８】
実施例１４は、１ａ酵素アッセイにおいては０．１ｎＭと０．５ｎＭの間のＩＣ５０を与え、１ｂ酵素アッセイにおいては０．１ｎＭと０．５ｎＭの間のＩＣ５０を与え、＜５０μｌ／分／ｍｇのＨＬＭ安定度を与え、１ａ−Ｈ７７バックグラウンドにおけるレプリコン細胞株アッセイにおいては２．０ｎＭと５．０ｎＭの間のＥＣ５０を与え、そして１ｂ−ｃｏｎ１バックグラウンドにおけるレプリコン細胞株アッセイにおいては１．０ｎＭと２．０ｎＭの間のＥＣ５０を与えた。
【０３０９】
［実施例１５］
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ）−２−（３−（ベンゾフラン−２−イル）キノキサリン−２−イルオキシ）−１４ａ−（シクロプロピルスルホニルカルバモイル）−１２，１２−ジフルオロ−５，１６−ジオキソオクタデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−６−イルカルバメート
【０３１０】
【化８０】
2014502620.tif 000088
実施例１５ａ．エチル２−（ベンゾフラン−２−イル）−２−オキソアセテート
【０３１１】
【化８１】
2014502620.tif 000089
−１００℃（ＣＯ２、エーテル浴）で撹拌しているテトラヒドロフラン（１２．５ｍＬ）中のベンゾフラン（０．２５０ｍＬ、２．３２ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（１．３７７ｍＬ、２．２０３ｍｍｏｌ、ヘキサン中１．６Ｍ）を加えた。この反応物を３０分間撹拌し（黄色）、シュウ酸ジエチル（０．３１４ｍＬ、２．３２ｍｍｏｌ）の−１００℃で撹拌しているテトラヒドロフラン（７ｍＬ）中溶液にカニューレにより滴下方式で加えた。この反応混合物を１時間撹拌し、次いで塩化アンモニウム飽和水溶液により失活させた。この混合物を室温まで温め、ジクロロメタンで希釈し、０．１ＮのＨＣｌで洗浄した。有機層を分離し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、そして減圧下で蒸発させた。残留物をシリカゲルに基づくフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタンで溶離）により精製した。標題化合物を含む部分を集め、シリカゲルに基づくフラッシュクロマトグラフィー（２５％アセトン／へキサン）により再精製し、標題化合物（エチル２−（ベンゾフラン−２−イル）−２−オキソアセテート、２３７ｍｇ、収率４７％）を与えた。
【０３１２】
実施例１５ｂ．３−（ベンゾフラン−２−イル）キノキサリン−２−オール
【０３１３】
【化８２】
2014502620.tif 000090
２−（ベンゾフラン−２−イル）−２−オキソアセテート（実施例１５ａ、２３７ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２．７ｍＬ）中溶液に、ｏ−フェニレンジアミン（１１７ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を９０℃で１６時間撹拌した（黄色い固体がすぐに現れた。）。この混合物を０℃まで冷却し、濾過し、そして固体を冷たいＥｔＯＨですすいだ。黄色の固体をＣＨＣｌ３およびベンゼンで共沸し、乾燥させて標題化合物を与えた（２６８ｍｇ、収率９４％）。
【０３１４】
実施例１５ｃ．２−（ベンゾフラン−２−イル）−３−クロロキノキサリン
【０３１５】
【化８３】
2014502620.tif 000091
３−（ベンゾフラン−２−イル）キノキサリン−２−オール（実施例１５ｂ、２６８ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）のトルエン（５．１ｍＬ）中懸濁液に、塩化チオニル（０．３０ｍＬ、４．１ｍｍｏｌ）を加え、続いてＤＭＦ（２３８μｌ、３．０７ｍｍｏｌ）を加えた。この黄色の反応混合物を１１０℃で２時間撹拌し、室温まで冷却し、そして減圧下で蒸発させて黄色固体を生じさせた。この固体をジクロロメタン（２０ｍｌ）中に懸濁させ、シリカゲルに基づくフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン）により精製して、黄色固体としての標題化合物、２−（ベンゾフラン−２−イル）−３−クロロキノキサリン（２９７ｍｇ、定量的収率）を生じさせた。
【０３１６】
実施例１５ｄ．（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ）−２−（３−（ベンゾフラン−２−イル）キノキサリン−２−イルオキシ）−６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１２，１２−ジフルオロ−５，１６−ジオキソオクタデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−１４ａ−カルボン酸
【０３１７】
【化８４】
2014502620.tif 000092
標題化合物は、実施例１３ｄの調製に対して利用された手順に従って、実施例１３ｃの生成物を実施例１５ｃの生成物と置き換えて調製した。収率＝６６％。
【０３１８】
実施例１５．ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ）−２−（３−（ベンゾフラン−２−イル）キノキサリン−２−イルオキシ）−１４ａ−（シクロプロピルスルホニルカルバモイル）−１２，１２−ジフルオロ−５，１６−ジオキソオクタデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−６−イルカルバメート
【０３１９】
【化８５】
2014502620.tif 000093
標題化合物は、実施例１３の調製に対して利用された手順に従って、実施例１３ｄの生成物を実施例１５ｄの生成物と置き換えて調製した。（収率＝９１％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝８０３．６［Ｍ＋Ｈ］。
【０３２０】
［実施例１６］
Ｎ−（（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ）−２−（３−（ベンゾフラン−２−イル）キノキサリン−２−イルオキシ）−１４ａ−（シクロプロピルスルホニルカルバモイル）−１２，１２−ジフルオロ−５，１６−ジオキソオクタデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−６−イル）−５−メチルイソオキサゾール−３−カルボキサミド
【０３２１】
【化８６】
2014502620.tif 000094
実施例１６ａ．（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ）−６−アミノ−２−（３−（ベンゾフラン−２−イル）キノキサリン−２−イルオキシ）−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−１２，１２−ジフルオロ−５，１６−ジオキソオクタデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−１４ａ−カルボキサミド塩酸塩
【０３２２】
【化８７】
2014502620.tif 000095
標題化合物は、実施例１４ａの調製に対して利用された手順に従って、実施例１３の生成物を実施例１５の生成物と置き換えて調製した。（定量的収率）。
【０３２３】
実施例１６．Ｎ−（（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ）−２−（３−（ベンゾフラン−２−イル）キノキサリン−２−イルオキシ）−１４ａ−（シクロプロピルスルホニルカルバモイル）−１２，１２−ジフルオロ−５，１６−ジオキソオクタデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−６−イル）−５−メチルイソオキサゾール−３−カルボキサミド
【０３２４】
【化８８】
2014502620.tif 000096
標題化合物は、実施例１４の調製に対して利用された手順に従って、実施例１４ａの生成物を実施例１６ａの生成物と置き換えて調製した。（収率６８％）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝８６０．３［Ｍ＋Ｈ］、８５８．４［Ｍ−Ｈ］。
【０３２５】
実施例１６は、１ａ酵素アッセイにおいては０．１ｎＭと０．５ｎＭの間のＩＣ５０を与え；１ｂ酵素アッセイにおいては０．１ｎＭと０．５ｎＭの間のＩＣ５０を与え；５０μｌ／分／ｍｇと１００μｌ／分／ｍｇの間のＨＬＭ安定度を与え；１ａ−Ｈ７７バックグラウンドにおけるレプリコン細胞株アッセイにおいては１．０ｎＭと２．０ｎＭの間のＥＣ５０を与え、そして１ｂ−ｃｏｎ１バックグラウンドにおけるレプリコン細胞株アッセイにおいては＜１．０ｎＭのＥＣ５０を与えた。
【０３２６】
［実施例１７］
（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ）−２−（３−（ベンゾフラン−２−イル）キノキサリン−２−イルオキシ）−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−１２，１２−ジフルオロ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド）−５，１６−ジオキソオクタデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−１４ａ−カルボキサミド
【０３２７】
【化８９】
2014502620.tif 000097
【０３２８】
実施例１７．
【０３２９】
【化９０】
2014502620.tif 000098
標題化合物は、実施例１６の調製に対して利用された手順に従って、５−メチルイソオキサゾール−３−カルボン酸を１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸と置き換えて調製した。（収率９６％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝８５９．０［Ｍ＋Ｈ］、８５７．４［Ｍ−Ｈ］。
【０３３０】
実施例１７は、１ａ酵素アッセイにおいては０．１ｎＭと０．５ｎＭの間のＩＣ５０を与え；１ｂ酵素アッセイにおいては＜０．１ｎＭのＩＣ５０を与え；＜５０μｌ／分／ｍｇのＨＬＭ安定度を与え；１ａ−Ｈ７７バックグラウンドにおけるレプリコン細胞株アッセイにおいては２．０ｎＭと５．０ｎＭの間のＥＣ５０を与え、そして１ｂ−ｃｏｎ１バックグラウンドにおけるレプリコン細胞株アッセイにおいては＜１．０ｎＭのＥＣ５０を与えた。
【０３３１】
［実施例１８］
Ｎ−（（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ）−１４ａ−（シクロプロピルスルホニルカルバモイル）−１２，１２−ジフルオロ−５，１６−ジオキソ−２−（フェナントリジン−６−イルオキシ）オクタデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−６−イル）−５−メチルイソオキサゾール−３−カルボキサミド
【０３３２】
【化９１】
2014502620.tif 000099
実施例１８ａ．（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）−エチル６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−５，１６−ジオキソ−２−（フェナントリジン−６−イルオキシ）−１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−１４ａ−カルボキシレート
【０３３３】
【化９２】
2014502620.tif 000100
（２Ｓ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）−エチル２−（４−ブロモフェニルスルホニルオキシ）−６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−５，１６−ジオキソ−１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−１４ａ−カルボキシレート（９．００ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）およびフェナントリジン−６（５Ｈ）−オン（３．０８ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）にＤＭＳＯ（５０ｍｌ）を加えた。この混合物に炭酸セシウム（６．１７ｇ、１８．９ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を７５℃で３時間加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、水（４００ｍＬ）で希釈し、ＨＣｌ（２Ｎ、７．８ｍＬ）で中和した。この混合物を濾過してその白色固体を水ですすいだ。この固体をジクロロメタン中にとり、濾過して不溶性のフェナントリジノンを除去した。濾液を濃縮し、残留物をシリカゲルに基づくフラッシュクロマトグラフィー（４：６へキサン／酢酸エチル）で精製し、淡黄色固体としての標題化合物（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）−エチル６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−５，１６−ジオキソ−２−（フェナントリジン−６−イルオキシ）−１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−１４ａ−カルボキシレートを与えた（５．０７ｇ、収率６０％）。
【０３３４】
実施例１８ｂ．（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）−エチル６−アミノ−５，１６−ジオキソ−２−（フェナントリジン−６−イルオキシ）−１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−１４ａ−カルボキシレート塩酸塩
【０３３５】
【化９３】
2014502620.tif 000101
酢酸エチル（５０ｍｌ）に溶解した（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）−エチル６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−５，１６−ジオキソ−２−（フェナントリジン−６−イルオキシ）−１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−１４ａ−カルボキシレート（実施例１８ａ、６．２５ｇ、９．３２ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン（４４．３ｍｌ、１７７ｍｍｏｌ）中の４Ｎの塩化水素を加え、この反応混合物を室温で６時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させて白色固体を生じさせ、それを酢酸エチルですすいだ。濾過した固体を乾燥させて、（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）−エチル６−アミノ−５，１６−ジオキソ−２−（フェナントリジン−６−イルオキシ）−１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−１４ａ−カルボキシレート塩酸塩を生じた（５．５２ｇ、収率９８％）。
【０３３６】
実施例１８ｃ．（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）−エチル６−（５−メチルイソオキサゾール−３−カルボキサミド）−５，１６−ジオキソ−２−（フェナントリジン−６−イルオキシ）−１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−１４ａ−カルボキシレート
【０３３７】
【化９４】
2014502620.tif 000102
（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）−エチル６−アミノ−５，１６−ジオキソ−２−（フェナントリジン−６−イルオキシ）−１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−１４ａ−カルボキシレート塩酸塩（実施例１８ｂ、５．００ｇ、８．２４ｍｍｏｌ）、５−メチルイソオキサゾール−３−カルボン酸（１．１５ｇ、９．０６ｍｍｏｌ）および２−（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）−１，１，３，３−テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスフェート（Ｖ）（３．４４ｇ、９．０６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（８２ｍｌ）中懸濁液に、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（５．０３ｍｌ、２８．８ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で２時間撹拌し、次いで炭酸ナトリウム飽和水溶液により失活させた。有機層を１ＮのＨＣｌで洗浄し、分離し、濾過して無水硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下で蒸発させて白色の発泡体を与えた。この材料をシリカゲルに基づくフラッシュクロマトグラフィー（４：１ジクロロメタン／酢酸エチル）で精製し、（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）−エチル６−（５−メチルイソオキサゾール−３−カルボキシアミド）−５，１６−ジオキソ−２−（フェナントリジン−６−イルオキシ）−１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−１４ａ−カルボキシレートを生じさせた（４．５ｇ、収率８０％）。
【０３３８】
実施例１８ｄ．（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）−６−（５−メチルイソオキサゾール−３−カルボキサミド）−５，１６−ジオキソ−２−（フェナントリジン−６−イルオキシ）−１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−１４ａ−カルボン酸
【０３３９】
【化９５】
2014502620.tif 000103
（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）−エチル６−（５−メチルイソオキサゾール−３−カルボキシアミド）−５，１６−ジオキソ−２−（フェナントリジン−６−イルオキシ）−１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−１４ａ−カルボキシレート（実施例１８ｃ、３．４ｇ、５．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１６．７ｍｌ）、エタノール（８．４ｍＬ）および水（８．４ｍＬ）中溶液に、水酸化リチウム一水和物（１．３６ｇ、３２．５ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を５０℃で２時間撹拌し、溶媒を減圧下で蒸発させ、そして残留物を水と酢酸エチルの間で分配した。水層を分離し、酢酸エチルで希釈し、そして１ＮのＨＣｌで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、そして減圧下で蒸発させて白色固体としての（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）−６−（５−メチルイソオキサゾール−３−カルボキシアミド）−５，１６−ジオキソ−２−（フェナントリジン−６−イルオキシ）−１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−１４ａ−カルボン酸を生じさせた（３．０５ｇ、収率９４％）。
【０３４０】
実施例１８ｅ．（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）−ｔｅｒｔ−ブチル６−（５−メチルイソオキサゾール−３−カルボキサミド）−５，１６−ジオキソ−２−（フェナントリジン−６−イルオキシ）−１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−１４ａ−カルボキシレート
【０３４１】
【化９６】
2014502620.tif 000104
（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）−６−（５−メチルイソオキサゾール−３−カルボキシアミド）−５，１６−ジオキソ−２−（フェナントリジン−６−イルオキシ）−１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−１４ａ−カルボン酸（実施例１８ｄ、０．８４ｇ、１．３ｍｍｏｌ）の８５℃で加熱したトルエン（３．８ｍｌ）中溶液に、１，１−ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン（０．９２７ｍｌ、３．８７ｍｍｏｌ）を滴下方式で加え、この混合物を８５℃で１６時間撹拌した。この反応は、わずか６０％が完了したに過ぎないことをＬＣ／ＭＳによって示され、さらに０．９８ｍＬの１，１−ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミンを二分割して２時間にわたって加えた。溶媒を蒸発させ、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（１：４ジクロロメタン／酢酸エチル）により精製し、白色固体としての（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）−ｔｅｒｔ−ブチル６−（５−メチルイソオキサゾール−３−カルボキシアミド）−５，１６−ジオキソ−２−（フェナントリジン−６−イルオキシ）−１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−１４ａ−カルボキシレートを与えた（７２０ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ、収率７９％）。
【０３４２】
実施例１８ｆ．（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ）−ｔｅｒｔ−ブチル１２−ヒドロキシ−６−（５−メチルイソオキサゾール−３−カルボキサミド）−５，１６−ジオキソ−２−（フェナントリジン−６−イルオキシ）オクタデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−１４ａ−カルボキシレート
【０３４３】
【化９７】
2014502620.tif 000105
（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）−ｔｅｒｔ−ブチル６−（５−メチルイソオキサゾール−３−カルボキシアミド）−５，１６−ジオキソ−２−（フェナントリジン−６−イルオキシ）−１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−１４ａ−カルボキシレート（実施例１８ｅ、７２０ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）の０℃で撹拌しているテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中溶液に、ボランテトラヒドロフラン錯体（テトラヒドロフラン中１Ｍ、６．１０ｍＬ、６．１０ｍｍｏｌ）を加えた。添加が完了した後氷浴を除去し、この反応混合物を室温で０．５時間撹拌した。この混合物を０℃に冷却し、水酸化ナトリウム水溶液（２．５Ｍ、６．１０ｍＬ、１５．２６ｍｍｏｌ）を加え、続いて過酸化水素溶液（２．４９４ｍＬ、２４．４１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で１時間撹拌した。この混合物を次に酢酸エチルと水の間に分配し、有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、そして減圧下で蒸発させた。溶媒蒸発後の固体の残留物をシリカゲルに基づくフラッシュクロマトグラフィー（５％メタノール／ジクロロメタン）により精製し、４８６ｍｇの生成物の混合物を生じさせた。この材料を、分取薄層クロマトグラフィー（５％メタノール／ジクロロメタン）によって再精製し、標題化合物の（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ）−ｔｅｒｔ−ブチル１２−ヒドロキシ−６−（５−メチルイソオキサゾール−３−カルボキシアミド）−５，１６−ジオキソ−２−（フェナントリジン−６−イルオキシ）オクタデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−１４ａ−カルボキシレート（１７０ｍｇ、２３％）をα−ヒドロキシ異性体と共に与えた（２００ｍｇ、収率２７％）。
【０３４４】
実施例１８ｇ．（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ）−ｔｅｒｔ−ブチル６−（５−メチルイソオキサゾール−３−カルボキシアミド）−５，１２，１６−トリオキソ−２−（フェナントリジン−６−イルオキシ）オクタデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−１４ａ−カルボキシレート
【０３４５】
【化９８】
2014502620.tif 000106
塩化オキサリル（０．０１７ｍｌ、０．１９８ｍｍｏｌ）の−６０℃に冷却したジクロロメタン（０．６ｍｌ）中溶液に、ＤＭＳＯ（０．０３０ｍｌ、０．４１９ｍｍｏｌ）を滴下方式で加えた。この混合物を１５分間撹拌し、ジクロロメタン（０．４ｍｌ）中の化合物（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ）−ｔｅｒｔ−ブチル１２−ヒドロキシ−６−（５−メチルイソオキサゾール−３−カルボキシアミド）−５，１６−ジオキソ−２−（フェナントリジン−６−イルオキシ）オクタデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−１４ａ−カルボキシレート（実施例１８ｈ、８０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の溶液を滴下方式で加えた。この反応混合物を−６０℃で２０分間撹拌し、トリエチルアミン（０．１２３ｍｌ、０．８８２ｍｍｏｌ）を滴下方式で加えた。この混合物を−６０℃で５分間撹拌し、１０分間撹拌しながら室温まで温めた。この反応混合物を水により失活させ、１５分間撹拌し、そしてジクロロメタンで希釈した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、そして減圧下で蒸発させて泡沫状物質を生じさせた。この粗生成物をシリカゲルに基づくフラッシュクロマトグラフィー（５％メタノール／ジクロロメタン）によって精製し、標題化合物の（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ）−ｔｅｒｔ−ブチル６−（５−メチルイソオキサゾール−３−カルボキシアミド）−５，１２，１６−トリオキソ−２−（フェナントリジン−６−イルオキシ）オクタデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−１４ａ−カルボキシレートを与えた（４７ｍｇ、収率５９％）。
【０３４６】
実施例１８ｈ．（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ）−ｔｅｒｔ−ブチル１２，１２−ジフルオロ−６−（５−メチルイソオキサゾール−３−カルボキサミド）−５，１６−ジオキソ−２−（フェナントリジン−６−イルオキシ）オクタデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−１４ａ−カルボキシレート
【０３４７】
【化９９】
2014502620.tif 000107
（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ）−ｔｅｒｔ−ブチル６−（５−メチルイソオキサゾール−３−カルボキシアミド）−５，１２，１６−トリオキソ−２−（フェナントリジン−６−イルオキシ）オクタデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−１４ａ−カルボキシレート（実施例１８ｇ、４７ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）のＭｏｒｐｈｏ−ＤＡＳＴ（３１７μｌ、２．６０ｍｍｏｌ）中溶液を、室温で４０時間撹拌した。得られた混合物を１ｍＬのジクロロメタン中に溶解し、冷却した炭酸ナトリウム飽和水溶液に滴下方式で加えた。この混合物を１０分間撹拌し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を分離して無水硫酸ナトリウムによリ脱水し、濾過し、そして減圧下で蒸発させた。その粗製材料を分取薄層クロマトグラフィー（３％メタノール／ジクロロメタン）により精製して白色固体としての標題化合物（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ）−ｔｅｒｔ−ブチル１２，１２−ジフルオロ−６−（５−メチルイソオキサゾール−３−カルボキシアミド）−５，１６−ジオキソ−２−（フェナントリジン−６−イルオキシ）オクタデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−１４ａ−カルボキシレートを与えた（２０ｍｇ、収率４１％）。
【０３４８】
実施例１８ｉ．（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ）−１２，１２−ジフルオロ−６−（５−メチルイソオキサゾール−３−カルボキサミド）−５，１６−ジオキソ−２−（フェナントリジン−６−イルオキシ）オクタデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−１４ａ−カルボン酸
【０３４９】
【化１００】
2014502620.tif 000108
（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ）−ｔｅｒｔ−ブチル１２，１２−ジフルオロ−６−（５−メチルイソオキサゾール−３−カルボキシアミド）−５，１６−ジオキソ−２−（フェナントリジン−６−イルオキシ）オクタデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−１４ａ−カルボキシレート（実施例１８ｈ、２０ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）の室温で撹拌している酢酸エチル（１００μｌ）中溶液に、ジオキサン中の４Ｎの塩化水素（１３４μｌ、０．５３６ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を２４時間撹拌し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物を分取薄層クロマトグラフィー（１０％メタノール／ジクロロメタン）により精製して標題化合物の（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ）−１２，１２−ジフルオロ−６−（５−メチルイソオキサゾール−３−カルボキシアミド）−５，１６−ジオキソ−２−（フェナントリジン−６−イルオキシ）オクタデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−１４ａ−カルボン酸を与えた（１０．２ｍｇ、５５％）。
【０３５０】
実施例１８．Ｎ−（（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ）−１４ａ−（シクロプロピルスルホニルカルバモイル）−１２，１２−ジフルオロ−５，１６−ジオキソ−２−（フェナントリジン−６−イルオキシ）オクタデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−６−イル）−５−メチルイソオキサゾール−３−カルボキサミド
【０３５１】
【化１０１】
2014502620.tif 000109
（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ）−１２，１２−ジフルオロ−６−（５−メチルイソオキサゾール−３−カルボキシアミド）−５，１６−ジオキソ−２−（フェナントリジン−６−イルオキシ）オクタデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−１４ａ−カルボン酸（実施例１８ｉ、２１ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）およびジ（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メタノン（１０．９６ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）のジクロロエタン（４００μｌ）中溶液を、４２℃で２時間撹拌した。この混合物に、メチルスルホニルシクロプロパン（１１．０ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）および２，３，４，６，７，８，９，１０−オクタヒドロピリミド［１，２−ａ］アゼピン（１３．８μｌ、０．０９１ｍｍｏｌ）を加え、そしてこの反応混合物を４２℃で２時間撹拌した。この反応混合物を酢酸エチル（７ｍＬ）で希釈し、１０ｍＬの１ＮのＨＣｌで、続いて塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、そして減圧下で蒸発させた。得られた残留物をシリカゲルに基づくフラッシュクロマトグラフィー（３％メタノール／ジクロロメタン）によって精製した。得られた材料を逆相ＨＰＬＣ（４０％アセトニトリル／０．１％のＴＦＡを含む水から１００％の水）によってさらに精製して標題化合物のＮ−（（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ）−１４ａ−（シクロプロピルスルホニルカルバモイル）−１２，１２−ジフルオロ−５，１６−ジオキソ−２−（フェナントリジン−６−イルオキシ）オクタデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−６−イル）−５−メチルイソオキサゾール−３−カルボキシアミドを与えた（１６ｍｇ、収率６６．３％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝７９３．１［Ｍ＋Ｈ］、７９１．０［Ｍ−Ｈ］。
【０３５２】
実施例１８は、５０μｌ／分／ｍｇと１００μｌ／分／ｍｇの間のＨＬＭ安定度を与え；１ａ−Ｈ７７バックグラウンドにおけるレプリコン細胞株アッセイにおいては＜１．０ｎＭのＥＣ５０を与え、そして１ｂ−ｃｏｎ１バックグラウンドにおけるレプリコン細胞株アッセイにおいては＜１．０ｎＭのＥＣ５０を与えた。
【０３５３】
［実施例１９］
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ）−１４ａ−（シクロプロピルスルホニルカルバモイル）−１２，１２−ジフルオロ−５，１６−ジオキソ−２−（フェナントリジン−６−イルオキシ）オクタデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−６−イルカルバメート
【０３５４】
【化１０２】
2014502620.tif 000110
実施例１９ａ．（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ）−エチル６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１２−ヒドロキシ−５，１６−ジオキソ−２−（フェナントリジン−６−イルオキシ）オクタデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−１４ａ−カルボキシレート
【０３５５】
【化１０３】
2014502620.tif 000111
（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）−エチル６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−５，１６−ジオキソ−２−（フェナントリジン−６−イルオキシ）−１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−１４ａ−カルボキシレート（実施例１８ａ、３．２ｇ、４．７７ｍｍｏｌ）の水槽の中の室温のテトラヒドロフラン（４１．５ｍｌ）中溶液に、ボランテトラヒドロフラン錯体（テトラヒドロフラン中１Ｍ、１４．３ｍｌ、１４．３ｍｍｏｌ）を滴下方式で加え、室温で１時間撹拌した。この混合物を０℃まで冷却し、水酸化ナトリウム（１１．５ｍｌ、２８．６ｍｍｏｌ）を滴下方式で加え、続いて過酸化水素（４．０ｍｌ、４３ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を０℃で１．５時間撹拌した。この混合物を酢酸エチルと水で希釈し、有機層を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄した。得られた固体をシリカゲルに基づくフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン中５％のメタノール）により精製して、標題化合物の（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ）−エチル６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１２−ヒドロキシ−５，１６−ジオキソ−２−（フェナントリジン−６−イルオキシ）オクタデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−１４ａ−カルボキシレートを与えた（１．０６ｇ、１．５３９ｍｍｏｌ、収率３２．３％）。α−ヒドロキシ類似体の（２Ｒ，６Ｓ，１３Ｒ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ）−エチル６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１３−ヒドロキシ−５，１６−ジオキソ−２−（フェナントリジン−６−イルオキシ）オクタデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−１４ａ−カルボキシレートも単離した（０．７ｇ、収率２１％）。
【０３５６】
実施例１９ｂ．（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ）−エチル６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−５，１２，１６−トリオキソ−２−（フェナントリジン−６−イルオキシ）オクタデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−１４ａ−カルボキシレート
【０３５７】
【化１０４】
2014502620.tif 000112
塩化オキサリル（０．２４２ｍｌ、２．７７ｍｍｏｌ）の−６０℃で撹拌しているジクロロメタン（５．１３ｍｌ）中溶液に、ＤＭＳＯ（０．４１５ｍｌ、５．８５ｍｍｏｌ）を滴下方式で加えた。この混合物を２０分間撹拌し、（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ）−エチル６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１２−ヒドロキシ−５，１６−ジオキソ−２−（フェナントリジン−６−イルオキシ）オクタデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−１４ａ−カルボキシレート（実施例１９ａ、１．０６ｇ、１．５４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５．１３ｍｌ）中溶液に滴下方式で加えた。この反応混合物を−６０℃で２０分間撹拌し、トリエチルアミン（１．７１６ｍｌ、１２．３１ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を−６０℃で１０分間撹拌し、その後さらに２０分間室温で撹拌した。この反応混合物を水で失活させ、１５分間撹拌し、そしてジクロロメタンで希釈した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、そして減圧下で蒸発させて泡沫状物質を生じさせた。この粗生成物は、シリカゲルに基づくフラッシュクロマトグラフィー（５％メタノール／ジクロロメタン）により精製した。標題化合物を含む部分を集め、シリカゲルカラムに基づくクロマトグラフ（６５％酢酸エチル／へキサン）に再度かけて、白色固体としての標題化合物（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ）−エチル６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−５，１２，１６−トリオキソ−２−（フェナントリジン−６−イルオキシ）オクタデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−１４ａ−カルボキシレートを与えた。（６８０ｍｇ、収率６４．３％）
【０３５８】
実施例１９ｃ．（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ）−エチル６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１２，１２−ジフルオロ−５，１６−ジオキソ−２−（フェナントリジン−６−イルオキシ）オクタデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−１４ａ−カルボキシレート
【０３５９】
【化１０５】
2014502620.tif 000113
（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ）−エチル６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−５，１２，１６−トリオキソ−２−（フェナントリジン−６−イルオキシ）オクタデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−１４ａ−カルボキシレート（実施例１９ｂ、６８０ｍｇ、０．９９０ｍｍｏｌ）のＭｏｒｐｈｏ−ＤＡＳＴ（２．４ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）中溶液を、室温で４８時間撹拌した。この反応混合物を２ｍＬのジクロロメタンに溶解し、炭酸ナトリウム飽和水溶液の冷却された溶液中に滴下方式で加え、１０分間撹拌し、そしてジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、そして減圧下で蒸発させた。残留物をシリカゲルに基づく分取薄層クロマトグラフィー（３％メタノール／ジクロロメタン）によって精製し、白色固体としての標題化合物（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ）−エチル６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１２，１２−ジフルオロ−５，１６−ジオキソ−２−（フェナントリジン−６−イルオキシ）オクタデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−１４ａ−カルボキシレートを与えた（３２０ｍｇ、収率４５．６％）。
【０３６０】
実施例１９ｄ．（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ）−６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１２，１２−ジフルオロ−５，１６−ジオキソ−２−（フェナントリジン−６−イルオキシ）オクタデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−１４ａ−カルボン酸
【０３６１】
【化１０６】
2014502620.tif 000114
（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ）−エチル６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１２，１２−ジフルオロ−５，１６−ジオキソ−２−（フェナントリジン−６−イルオキシ）オクタデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−１４ａ−カルボキシレート（実施例１９ｃ、３２０ｍｇ、０．４５１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５０５μｌ）、水（７５２μｌ）およびエタノール（７５２μｌ）中溶液に、室温で、水酸化リチウム一水和物（１２３ｍｇ、２．９３ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で１６時間撹拌し、次いで３７℃で６時間加熱した。この混合物を室温まで冷却し、次いで１０％メタノール／ジクロロメタンと共にシリカゲルパッドにより溶離し、そして減圧下で蒸発させた。その粗製材料をシリカゲルに基づくフラッシュクロマトグラフィー（１０％メタノール／ジクロロメタン）により精製して、白色固体としての標題化合物（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ）−６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１２，１２−ジフルオロ−５，１６−ジオキソ−２−（フェナントリジン−６−イルオキシ）オクタデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−１４ａ−カルボン酸を与えた（２１５ｍｇ、収率７０．０％）。
【０３６２】
実施例１９．
【０３６３】
【化１０７】
2014502620.tif 000115
（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ）−６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１２，１２−ジフルオロ−５，１６−ジオキソ−２−（フェナントリジン−６−イルオキシ）オクタデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−１４ａ−カルボン酸（実施例１９ｄ、２１５ｍｇ、０．３１６ｍｍｏｌ）およびジ（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メタノン（１１４ｍｇ、０．７０１ｍｍｏｌ）のジクロロエタン（２ｍＬ）中溶液を室温で２時間撹拌した。この混合物に、シクロプロパンスルホンアミド（１１５ｍｇ、０．９４８ｍｍｏｌ）および２，３，４，６，７，８，９，１０−オクタヒドロピリミド［１，２−ａ］アゼピン（０．１４３ｍＬ、０．９４８ｍｍｏｌ、使用前に４２℃で２時間４Åの分子篩粉末と共に乾燥）を加え、この溶液を２時間撹拌した。この反応混合物を酢酸エチル（７ｍＬ）で希釈し、１０ｍＬの０．１ＮのＨＣｌで洗浄し、続いて塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、そして減圧下で蒸発させて０．２３ｇの粗製固体を残し、これをシリカゲルに基づくフラッシュクロマトグラフィー（３％メタノール／ジクロロメタン）により精製して標題化合物のｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ）−１４ａ−（シクロプロピルスルホニルカルバモイル）−１２，１２−ジフルオロ−５，１６−ジオキソ−２−（フェナントリジン−６−イルオキシ）オクタデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−６−イルカルバメートを与えた（１９５ｍｇ、０．２４９ｍｍｏｌ、収率７９％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝７８４．１［Ｍ＋Ｈ］。
【０３６４】
実施例１９は、１ａ酵素アッセイにおいては＜０．１ｎＭのＩＣ５０を与え；１ｂ酵素アッセイにおいては＜０．１０ｎＭのＩＣ５０を与え；＞１００μｌ／分／ｍｇのＨＬＭ安定度を与え；１ａ−Ｈ７７バックグラウンドにおけるレプリコン細胞株アッセイにおいては＜１．０ｎＭのＥＣ５０を与え、そして１ｂ−ｃｏｎ１バックグラウンドにおけるレプリコン細胞株アッセイにおいては＜１．０ｎＭのＥＣ５０を与えた。
【０３６５】
［実施例２０］
（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ）−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−１２，１２−ジフルオロ−６−（５−メチルピラジン−２−カルボキサミド）−５，１６−ジオキソ−２−（フェナントリジン−６−イルオキシ）オクタデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−１４ａ−カルボキサミド
【０３６６】
【化１０８】
2014502620.tif 000116
実施例２０ａ．（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ）−６−アミノ−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−１２，１２−ジフルオロ−５，１６−ジオキソ−２−（フェナントリジン−６−イルオキシ）オクタデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−１４ａ−カルボキサミド
【０３６７】
【化１０９】
2014502620.tif 000117
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ）−１４ａ−（シクロプロピルスルホニルカルバモイル）−１２，１２−ジフルオロ−５，１６−ジオキソ−２−（フェナントリジン−６−イルオキシ）オクタデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−６−イルカルバメート（実施例１９、１９５ｍｇ、０．２４９ｍｍｏｌ）の室温で撹拌している酢酸エチル（１ｍＬ）中溶液に、ジオキサン中の４Ｎの塩化水素（１．２４ｍＬ、５．０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を４時間撹拌し、次いで溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物を酢酸エチルと共に粉砕し、生成物を白色固体として濾過した。この固体をメタノールに溶解し、そして溶媒を蒸発させて標題化合物の（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ）−６−アミノ−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−１２，１２−ジフルオロ−５，１６−ジオキソ−２−（フェナントリジン−６−イルオキシ）オクタデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−１４ａ−カルボキシアミド塩酸塩を与えた（１７８ｍｇ、０．２４７ｍｍｏｌ、収率９９％）。
【０３６８】
実施例２０．（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ）−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−１２，１２−ジフルオロ−６−（５−メチルピラジン−２−カルボキサミド）−５，１６−ジオキソ−２−（フェナントリジン−６−イルオキシ）オクタデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−１４ａ−カルボキサミド
【０３６９】
【化１１０】
2014502620.tif 000118
（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ）−６−アミノ−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−１２，１２−ジフルオロ−５，１６−ジオキソ−２−（フェナントリジン−６−イルオキシ）オクタデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−１４ａ−カルボキシアミド塩酸塩（実施例２０ａ、１２ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）、５−メチルピラジン−２−カルボン酸（２．５３ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）および２−（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）−１，１，３，３−テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスフェート（Ｖ）（７．０ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１６７μｌ）中混合物に、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（１０．１８μｌ、０．０５８ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で３時間撹拌した。０．１ＮのＨＣｌを加え、有機層を分離して無水硫酸ナトリウムで脱水し、そして濾過した。溶媒蒸発後の残留物を１０％アセトン／ジクロロメタンを用いるシリカゲルにより溶離した。標題化合物を含む部分を一体化し、得られた粗製材料をシリカゲルに基づく分取薄層クロマトグラフィー（２０：１ジクロロメタン／メタノール）により精製し、白色固体としての標題化合物（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ）−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−１２，１２−ジフルオロ−６−（５−メチルピラジン−２−カルボキシアミド）−５，１６−ジオキソ−２−（フェナントリジン−６−イルオキシ）オクタデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−１４ａ−カルボキシアミドを与えた（８ｍｇ、収率６０％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝８０４．１［Ｍ＋Ｈ］。
【０３７０】
実施例２０は、＜５０μｌ／分／ｍｇのＨＬＭ安定度を与え；１ａ−Ｈ７７バックグラウンドにおけるレプリコン細胞株アッセイにおいては２．０ｎＭと５．０ｎＭの間のＥＣ５０を与え、そして１ｂ−ｃｏｎ１バックグラウンドにおけるレプリコン細胞株アッセイにおいては１．０ｎＭと２．０ｎＭの間のＥＣ５０を与えた。
【０３７１】
［実施例２１］
（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ）−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−６−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド）−１２，１２−ジフルオロ−５，１６−ジオキソ−２−（フェナントリジン−６−イルオキシ）オクタデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−１４ａ−カルボキサミド
【０３７２】
【化１１１】
2014502620.tif 000119
【０３７３】
【化１１２】
2014502620.tif 000120
（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ）−６−アミノ−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−１２，１２−ジフルオロ−５，１６−ジオキソ−２−（フェナントリジン−６−イルオキシ）オクタデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−１４ａ−カルボキシアミド塩酸塩（実施例２０ａ、１２ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）、１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２．５７ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）および２−（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）−１，１，３，３−テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスフェート（Ｖ）（７．０ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１６７μｌ）中混合物に、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（１０．１８μｌ、０．０５８ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温で３時間撹拌した。０．１ＮのＨＣｌを加え、有機層を分離して無水硫酸ナトリウムで脱水し、そして濾過した。減圧下で溶媒を蒸発させた後の残留物を１０％アセトン／ジクロロメタンによりシリカゲルを通して溶離した。標題化合物を含む部分を一体化し、得られた粗製材料をシリカゲルに基づく分取薄層クロマトグラフィー（２０：１ジクロロメタン／メタノール）により精製し、白色固体としての標題化合物（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ）−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−６−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド）−１２，１２−ジフルオロ−５，１６−ジオキソ−２−（フェナントリジン−６−イルオキシ）オクタデカヒドロシクロプロパ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアザシクロペンタデシン−１４ａ−カルボキシアミドを与えた（８ｍｇ、収率６０％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝８０６．１［Ｍ＋Ｈ］。
【０３７４】
実施例２１は、＜５０μｌ／分／ｍｇのＨＬＭ安定度を与え；１ａ−Ｈ７７バックグラウンドにおけるレプリコン細胞株アッセイにおいては２．０ｎＭと５．０ｎＭの間のＥＣ５０を与え、そして１ｂ−ｃｏｎ１バックグラウンドにおけるレプリコン細胞株アッセイにおいては＜１．０ｎＭのＥＣ５０を与えた。
【０３７５】
［実施例２２］
精製したＮＳ３プロテアーゼ酵素による阻害の効力の測定
遺伝子型１、２、３または４を表す単離菌から生じる組み換え型のＨＣＶ  ＮＳ３プロテアーゼの活性は、次のペプチド基質の切断によって測定される：
【０３７６】
【化１１３】
2014502620.tif 000121
基質を蛍光および蛍光発光クエンチャーで標識する。開裂によりクエンチャーが放出され、蛍光発光が増加する。ＮＳ３プロテアーゼを、０．０１％ドデシルマルトシドと共にまたは無しで、１５０ｍＭのＮａＣｌ、１０％グリセリン、５ｍＭのＤＴＴ中、一連の希釈率での阻害剤と共に、３０分間または３００分間のいずれかでインキュベートする。基質を濃度５ｕＭで加えて反応を開始し、蛍光発光を２分間隔で３０分間測定する。酵素濃度は界面活性剤の不在下で１０から１００ｎＭまでの範囲であり、または界面活性剤の存在下で１０倍低い範囲である。基質ペプチドを、ＥＤＡＮＳおよびＤＡＢＣＹＬ（励起３５５ｎｍ、発光４８５ｎｍ）またはＴＡＭＲＡおよびＱＳＹ（励起５４４ｎｍ、発光５９０ｎｍ）のいずれかで標識する。定型のＩＣ５０定量に対しては、初期濃度が１００μＭ、２００μＭまたは２ｍＭで開始する一連の３倍希釈を用いる。酵素濃度に近いまたはより低いＫｉ値を有する化合物に対して、強束縛算出フォーマットは、０から１００ｎＭの阻害剤範囲に及ぶ２４の希釈の阻害剤と共に使用される。Ｋｉ値は、以下の式に従う強束縛アッセイフォーマットを用いて計算される：
Ｖ＝Ａ｛［（Ｋ＋Ｉ−Ｅ）２＋４ＫＥ］）１／２−（Ｋ＋Ｉ−Ｅ）｝、式中Ｉ＝全阻害剤濃度、Ｅ＝活性酵素濃度、Ｋ＝見かけのＫｉ値およびＡ＝［ｋｃａｔ］Ｓ／２］［Ｋｍ＝（Ｓ）］である。
【０３７７】
レプリコン細胞株
２つのサブゲノムレプリコン細胞株、すなわち遺伝子型１ａから誘導されたものおよび遺伝子型１ｂから誘導されたものを細胞培養における化合物特性化のために使用することができる。両レプリコン構造体は、Ｂａｒｔｅｎｓｃｈｌａｇｅｒおよび共同研究者（Ｌｏｈｍａｎｎら、Ｓｃｉｅｎｃｅ（１９９９）２８５（５４２４）：１１０−１１３頁）によって記載されているものと実質的に同様のビシストロンサブゲノムレプリコンである。遺伝子型１ａレプリコン構造体は、ＨＣＶのＨ７７系（１ａ−Ｈ７７）から誘導されたＮＳ３−ＮＳ５Ｂコード領域を含有する（Ｂｌｉｇｈｔら、Ｊ  Ｖｉｒｏｌ（２００３）７７（５）：３１８１−３１９０頁）。この構造体の第１のシストロンは、ホタルルシフェラーゼレポーターおよびネオマイシンホスホトランスフェラーゼ（Ｎｅｏ）選択マーカーに融合されたＨＣＶ１ａ−Ｈ７７コア遺伝子の第１の３６のヌクレオチドからなる。このルシフェラーゼおよびＮｅｏコード領域は、ＦＭＤＶ２ａプロテアーゼによって分離される。第２のシストロンは、適応突然変異ＮＳ３中Ｅ１２０２Ｇ、ＮＳ４Ａ中Ｋ１６９１ＲならびにＮＳ５Ａ中Ｋ２０４０ＲおよびＳ２２０４Ｉの付加により１ａ−Ｈ７７から誘導されたＮＳ３−ＮＳ５Ｂコード領域を含有する。１ｂ−Ｃｏｎ−１レプリコン構造体は、５’および３’ＮＴＲおよびＮＳ３−ＮＳ５Ｂコード領域を１ｂ−Ｃｏｎ−１系から誘導することができ（Ｂｌｉｇｈｔら、Ｓｃｉｅｎｃｅ（２０００）２９０（５４９８）：１９７２−１９７４頁）、適応突然変異が、ＮＳ３中Ｅ１２０２ＧおよびＴ１２８０ＩならびにＮＳ５Ａ中Ｓ２２０４Ｉである点を除いては、１ａ−Ｈ７７レプリコンと同一である。
【０３７８】
レプリコン化合物の試験
レプリコン細胞株は、１００ＩＵ／ｍｌのペニシリン、１００ｍｇ／ｍｌのストレプトマイシン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社）、２００ｍｇ／ｍｌのＧ４１８（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社）および１０％（ｖ／ｖ）のウシ胎児血清（ＦＢＳ）を含むダルベッコ改変イーグル培地（ＤＭＥＭ）中に維持することができる。レプリコン含有細胞は、５％のＦＢＳを含む１００μｌのＤＭＥＭ中１ウェル当たり５０００個の細胞の密度で９６ウェルプレートに播くことができる。翌日、この化合物は、最初にジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中に希釈して、一連の８つの半対数希釈率の阻害剤の２００倍原液を生成することができる。その希釈系列は、次いで、５％ＦＢＳを含む培地で１００倍に希釈することができる。阻害剤を含む１００マイクロリットルの培地を、１００μｌのＤＭＥＭを５％ＦＢＳと共に既に含む終夜細胞培養プレートの各ウェルに添加することができる。阻害剤の効力に対するタンパク質結合の影響を評価するアッセイにおいて、終夜細胞培養プレートからの培地は、４０％のヒト血漿（Ｉｎｎｏｖａｔｉｖｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ社）＋５％ＦＢＳならびに化合物を含む２００μｌのＤＭＥＭと取り換えることができる。細胞は組織培養インキュベータ中で４日間成長させることができる。レプリコンに対する化合物の阻害効果は、ルシフェラーゼまたはＨＣＶＲＮＡのレベルを測定することによって測定することができる。ルシフェラーゼアッセイは、ルシフェラーゼアッセイシステムキット（Ｐｒｏｍｅｇａ社）を製造元の説明書に従って使用して実施することができる。簡潔に、細胞培地は除去され、ウェルは２００μｌのリン酸緩衝食塩水で洗浄される。各ウェルに受動的溶解バッファー（Ｐｒｏｍｅｇａ社、ウィスコンシン州）が添加され、プレートを揺動させながら３０分間インキュベートして、細胞を溶解させる。ルシフェラーゼ溶液（５０μｌ、Ｐｒｏｍｅｇａ社）を添加し、ルシフェラーゼ活性をビクターＩＩルミノメータ（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ社）で測定する。ＨＣＶＲＮＡレベルを測定するために、ＲＮＡ抽出を、ＣｅｌｌｓＤｉｒｅｃｔキット（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社）を使用して実施することができ、ＳｕｐｅｒＳｃｒｉｐｔＩＩＩプラチナワンステップｑＲＴ−ＰＣＲシステム（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社）およびＨＣＶ５’の非翻訳領域に特異的なプライマーを使用してＨＣＶＲＮＡコピー数を測定することができる。細胞毒性は、以下のような３−［４，５−ジメチルチアゾール−２−イル］−２，５−ジフェニルテトラゾリウム臭化物（ＭＴＴ）比色アッセイによって測定することができる。レプリコン細胞は、９６ウェルプレートに播き（１ウェル当たり４０００個の細胞）、翌日、活性アッセイにおけるように化合物希釈物を添加し、細胞を阻害剤の存在下で４日間成長させる。このＭＴＴ溶液は、５％ＦＢＳを含むＤＭＥＭで希釈し、この溶液の６０μｌを細胞に加える。４時間後、この細胞は、３０μｌのＳＤＳ（０．０２ＮのＨＣｌ中２０％）を添加することによって可溶化させる。プレートを終夜インキュベートし、光学密度は５７０ｎｍで測定できる。化合物のＥＣ５０およびＴＤ５０を測定するために、ルシフェラーゼ、ＲＮＡ阻害およびＭＴＴデータを、Ｇ��ａｐｈＰａｄプリズム４ソフトウェア（等式：Ｓ字形投与量応答−変数勾配）を用いて解析することができる。
【０３７９】
一過性レプリコンにおける突然変異株
抵抗選択試験で検出される突然変異は、遺伝子型１ａ−Ｈ７７および１ｂ−Ｎに基づく野生型一過性レプリコン構造体中に導入することができる。両レプリコンは、上記のものと同様のホタルルシフェラーゼレポーターを含むビシストロンサブゲノム構造体であるが、それらは、Ｎｅｏ選択マーカーを含まず、それ故一過性複製アッセイにのみに適している。一過性アッセイのための１ａ−Ｈ７７レプリコンは、第２のシストロン中にＮＳ２からＮＳ５Ｂを含むという点で、安定な細胞株におけるレプリコンとはさらに異なる。１ｂ−Ｎ系レプリコンは、第２のシストロン中にＮＳ３からＮＳ５Ｂを含み、適応突然変異は、ＮＳ３中のＥ１２０２ＧおよびＮＳ５Ａ中のＳ２２０４Ｉである。突然変異誘発は、ストラタジーンＱｕｉｋＣｈａｎｇｅＸＬＩＩ部位指向突然変異誘発キットを使用して行うことができる。突然変異株の配列を確認することができ、プラスミドをＸｂａＩ制限酵素で線形化し、そしてインビトロ転写反応のための鋳型として使用して、一過性形質移入のための突然変異レプリコンＲＮＡを製造することができる。インビトロ転写は、Ｔ７メガスクリプトキット（Ａｍｂｉｏｎ社）により実施され得る。
【０３８０】
一過性レプリコン形質移入は、わずかな修正を加えて実質的にＭｏら（Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ  Ａｇｅｎｔｓ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ（２００５）４９（１０）：４３０５−４３１４頁）によって記載されているようにして実施され得る。１５マイクログラムの鋳型ＲＮＡを使用して、０．２ｃｍキュベット中２００μｌの容量中の３×１０６個の細胞を電気穿孔することができる。一過性形質移入に使用される細胞は、レプリコン含有細胞をＩＦＮと共に硬化することによって得られるＨｕｈ７細胞であり得る（Ｍｏら、前出）。電気穿孔は、２つのマニュアルパルスを使用する４８０Ｖおよび２５μＦでの遺伝子パルサーＩＩ（Ｂｉｏ−Ｒａｄ社、カリフォルニア州）により行うことができる。形質移入細胞は、７．５×１０４個細胞／ｍｌまで希釈し、５％ＦＢＳおよび１００ＩＵ／ｍｌペニシリン、１００ｍｇ／ｍｌストレプトマイシン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社）を含むＤＭＥＭ中の１ウェル当たり７．５×１０３個細胞で９６ウェルプレートに播くことができる。形質移入の４時間後に、１つのプレートをルシフェラーゼ測定のために収穫し、このプレートは、翻訳することができる入力ＲＮＡの量の、従って形質移入効率の基準を提供することができる。残りのプレートには試験化合物の一連のＤＭＳＯ希釈物（０．５％のＤＭＳＯ最終濃度）を加えることができ、プレートは、４日間インキュベートされる。
【０３８１】
本発明の例示的な化合物は、それらの抗ＨＣＶ活性について試験された。試験された化合物の多くは、さまざまなＨＣＶ遺伝子型を示すＨＣＶプロテアーゼに対する生化学アッセイにおける優れた活性、４０％ヒト血漿の不在または存在下での１ａ−Ｈ７７および１ｂ−ｃｏｎ１ＨＣＶ系に対する活性を含む標準ＨＣＶレプリコンアッセイにおける優れた活性、および／またはいくつかの異なるＨＣＶ遺伝子バックグラウンドにおける薬物耐性突然変異株に対する一過性レプリコンアッセイにおいて優れた活性を含めた予想外の抗ＨＣＶ活性を示した。
【０３８２】
本出願を通して引用されている全ての参考文献（文献参照、交付済み特許、公開特許出願および同時係属特許出願を含む）の内容は、これにより、参照によりそれら全体として本明細書に明確に組み込まれている。他に明らかにされていない限り、本明細書に用いられている全ての技術用語および科学用語は、当業者に一般的に知られている意味と一致している。
【０３８３】
当業者は、ごく普通のものに過ぎない実験を用いて、本明細書に記載の発明の具体的な実施形態の多くの同等物を認識し、または解明することができる。同等物は、以下の特許請求の範囲に包含されることが意図されている。
【国際調査報告】
2014502620.tif 000136
2014502620.tif 000137
2014502620.tif 000138