(57)【要約】患者における生理学的ヒトパラメータをインビトロで測定することを含む、患者における心不全の進行をモニタする方法であって、ｉ）時間ｔ１において二つ以上のヒトパラメータの値（Ｐ1、Ｐ2、・・ＰN）を計測するステップ（ヒトパラメータ（Ｐ1t1、Ｐ2t1、・・ＰNt1）の一つ以上はヒト生理学的流体サンプルから得られる）、ii）時間ｔ１とは異なる時間ｔ２において同じ二つ以上のパラメータの値（Ｐ1t2、Ｐ2t2、・・ＰNt2）を計測するステップ、及びiii）時間ｔ１及びｔ２において得られた値（Ｐ1t1、Ｐ2t1、・・ＰNt1、Ｐ1t2、Ｐ2t2、・・ＰNt2）から、時間ｔ２と時間ｔ１との間の血漿量変動ΔＶである生理学的ヒトパラメータを測定するステップを含む方法ならびに前記方法を実施するための装置。【特許請求の範囲】
【請求項１】
患者における生理学的ヒトパラメータをインビトロで測定することを含む、患者における心不全の進行をモニタする方法であって、
ｉ）時間ｔ１において二つ以上のヒトパラメータの値（Ｐ1、Ｐ2、・・ＰN）を計測するステップであって、ヒトパラメータ（Ｐ1t1、Ｐ2t1、・・ＰNt1）の一つ以上はヒト生理学的流体サンプルから得られるステップ、
ii）時間ｔ１とは異なる時間ｔ２において同じ二つ以上のパラメータの値（Ｐ1t2、Ｐ2t2、・・ＰNt2）を計測するステップ、及び
iii）時間ｔ１及びｔ２において得られた値（Ｐ1t1、Ｐ2t1、・・ＰNt1、Ｐ1t2、Ｐ2t2、・・ＰNt2）から、時間ｔ２と時間ｔ１との間の血漿量変動ΔＶである生理学的ヒトパラメータを測定するステップ、
iv）血漿量変動から患者における心不全の進行を評価するステップ
を含む方法。
【請求項２】
前記二つ以上のヒトパラメータがヘモグロビンレベル及びヘマトクリットレベルである、請求項１記載の方法。
【請求項３】
前記二つ以上のヒトパラメータが、時間ｔ１及びｔ２における血漿量（ＰＶt1、ＰＶt1）の測定を可能にする、請求項１又は２記載の方法。
【請求項４】
前記血漿量変動ΔＶを、１．４〜２０％から選択される参照値ΔＶthresholdと比較するステップｖ）をさらに含む、請求項１〜３のいずれか１項記載の方法。
【請求項５】
生理学的流体サンプルから計測される血清カリウムレベルの測定をさらに含む、請求項１記載の方法。
【請求項６】
前記血清カリウムレベルを血清カリウム参照値と比較するステップをさらに含む、請求項５記載の方法。
【請求項７】
生理学的流体サンプルから計測される血清クレアチニンレベルの測定をさらに含む、請求項１〜６のいずれか１項記載の方法。
【請求項８】
前記血清クレアチニンレベルを血清クレアチニン（又は糸球体ろ過速度）参照値と比較するステップをさらに含む、請求項７記載の方法。
【請求項９】
請求項１記載の方法を実施するための装置であって、
時間ｔ１においてヒト生理学的流体サンプルから二つ以上のパラメータの値を測定するための手段、
時間ｔ１とは異なる時間ｔ２においてヒト生理学的流体サンプルから二つ以上のパラメータの値を測定するための手段、及び
時間ｔ１及びｔ２において得られた値から、時間ｔ２と時間ｔ１との間の血漿量変動ΔＶを測定するための手段
を含む装置。
【請求項１０】
生理学的パラメータを測定するための手段が、ヘマトクリット及びヘモグロビンレベルを測定するための手段である、請求項９記載の装置。
【請求項１１】
時間ｔ１及びｔ２における血漿量（ＰＶt1、ＰＶt1）を測定するための手段を含む、請求項９又は１０記載の装置。
【請求項１２】
前記血漿量変動ΔＶを、１．４〜２０％から選択される参照値ΔＶthresholdと比較するための手段をさらに含む、請求項１記載の方法を実施するための、請求項９〜１１のいずれか１項記載の装置。
【請求項１３】
血漿量変動ΔＶを表示するための手段をさらに含む、請求項１１又は１２記載の装置。
【請求項１４】
前記血漿量変動ΔＶが参照値を超えたならば警告するための手段をさらに含む、請求項１２又は１３記載の装置。
【請求項１５】
前記参照値を入力又は修正するための手段をさらに含む、請求項１２〜１４のいずれか１項記載の装置。
【請求項１６】
データを送出するための出力手段をさらに含む、請求項１１〜１５のいずれか１項記載の装置。
【請求項１７】
生理学的流体サンプルからカリウムレベルを測定するための手段をさらに含む、請求項１１〜１６のいずれか１項記載の装置。
【請求項１８】
カリウムレベルを表示するための手段をさらに含む、請求項１７記載の装置。
【請求項１９】
生理学的流体サンプルからクレアチニンレベルを測定するための手段をさらに含む、請求項１１〜１８のいずれか１項記載の装置。
【請求項２０】
クレアチニンレベルを表示するための手段をさらに含む、請求項１９記載の装置。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ヒトにおける血漿量変動を測定する方法、その方法を実施するための装置及びそれらの用途に関する。
【背景技術】
【０００２】
現在のうっ血性心不全（ＨＦ）管理ガイドラインによって推奨されてはいるが、利尿剤の長期使用は今でも議論の対象である。理由は、予後の悪化と関連するおそれがあり、大規模な無作為抽出治験によって裏づけられていないからである。しかし、うっ血は、ＨＦ患者における転帰の悪化と関連している。
【０００３】
外来患者の場合、うっ血は、不正確であり、感度が劣る理学的検査（頚静脈圧、体重増、浮腫、水泡音）又は１日単位で非常に可変性であり、腎機能（糸球体ろ過速度と定義される）及び年齢によっても影響を受ける特異性問題を有するＢＮＰもしくはＮＴ−ｐｒｏＢＮＰ（Ｂタイプナトリウム排泄ペプチド）計測によって日常的に評価される。
【０００４】
ＥＰＨＥＳＵＳ（エプレレノン急性心筋梗塞後心不全効能及び生存率研究）と呼ばれる研究が、左心室機能不全及び心不全を合併した急性心筋梗塞（ＭＩ）患者における罹患率及び死亡率に対するエプレレノン（鉱質コルチコイド受容体ブロッカ利尿化合物）の効果を評価している。
【０００５】
ＥＰＨＥＳＵＳ研究は、左心室収縮期性機能不全を伴う急性心筋梗塞及び心不全の患者における標準的治療（他の利尿剤を含む）への低用量のエプレレノンの添加が、心血管死、突然死及び心不全のための入院を有意に減らすとともに生存率を１５％改善することを強調した。多様な多面効果に加えて、エプレレノンは利尿効果及びカリウム保持効果を及ぼす。
【０００６】
本発明者らは、この研究の結果を考察し、特に、ＥＰＨＥＳＵＳサブスタディにおいてエプレレノンで処置された患者において利尿効果（体重及び血漿量変動と定義される）及び／又はカリウム保持（Ｋ保持）効果を検出することができたかどうか、そして、検出することができたならば、それらの効果が心血管転帰に影響したかどうかを知ることに着目した。
【０００７】
本発明者らは、エプレレノンの使用から独立して、かつ有意な相互作用なしで、推定される血漿量減少が、試験された心血管転帰（全死因死亡、心血  管死又は心血管入院、全死因死亡又は心血管入院、心不全のための入院）の大部分において１１〜１９％の改善と一貫的かつ有意に関連したが、突然死とは関連しなかったことを見いだした。したがって、本発明者らは、血漿量変動の評価が、患者における心不全の進行をモニタするための良好なパラメータであることを見いだした。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
したがって、心不全の症状のための処置を受けている、又は受けていない患者における心不全の進行をモニタするために、血漿量変動を測定する方法及び前記方法を実施するための装置を提供することが特に望ましいであろう。
【０００９】
より一般的には、高血圧症、慢性腎機能不全、肝硬変のような様々な病状もしくは疾病又は血漿量変動を伴う非治療的状態にある患者における血漿量変動を測定する方法及び前記方法を実施するための装置を提供することが望ましいであろう。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
したがって、本発明の主題は、患者における生理学的ヒトパラメータの値をインビトロで測定する方法であって、
ｉ）時間ｔ１において二つ以上のヒトパラメータの値（Ｐ1、Ｐ2、・・ＰN）を計測するステップであって、ヒトパラメータ（Ｐ1t1、Ｐ2t1、・・ＰNt1）の一つ以上はヒト生理学的流体サンプルから得られるステップ、
ii）時間ｔ１とは異なる時間ｔ２において同じ二つ以上のパラメータの値（Ｐ1t2、Ｐ2t2、・・ＰNt2）を計測するステップ、及び
iii）時間ｔ１及びｔ２において得られた値（Ｐ1t1、Ｐ2t1、・・ＰNt1、Ｐ1t2、Ｐ2t2、・・ＰNt2）から、時間ｔ２と時間ｔ１との間の血漿量変動ΔＶである生理学的ヒトパラメータを測定するステップ、
iv）血漿量変動から患者における心不全の進行を評価するステップ
を含む方法である。
【００１１】
「ヒトパラメータ」とは、「生理学的ヒトパラメータ」と呼ばれる別のパラメータの値を測定するために使用されるパラメータである。ヒトパラメータは、たとえば、体重、体格、血液から得られるパラメータ、たとえば総赤血球、ヘモグロビン、ヘマトクリットもしくは血球容積（ＰＣＶ）、平均赤血球容積（ＭＣＶ）、総白血球、平均血小板容積（ＭＰＶ）などである。
【００１２】
適当な流体サンプルは、たとえば、尿、血漿、血清又は全血である。
【００１３】
好ましくは、二つ以上のパラメータの一つ又は両方又はすべてが、好ましくは全血サンプルからの同じタイプのヒト生理学的流体サンプルにおいて計測される。
【００１４】
二つ以上のヒトパラメータは、ヘモグロビンレベル、ヘマトクリットレベル、患者の体重などを含む群から選択することができる。たとえば、ヘマトクリットレベルと体重又はヘマトクリットレベルとヘモグロビンレベルを使用することができる。
【００１５】
上記インビトロ試験に付される患者は、好ましくは、うっ血性心不全又は高血圧症、慢性腎機能不全又は肝硬変の患者である。
【００１６】
血漿量ΔＶの変動は、当業者には周知の数式にしたがって、その得られた値から測定することができる。
【００１７】
好ましくは、時間ｔ１と時間ｔ２との間の血漿量変動ΔＶは、ヒトパラメータとしてのヘモグロビンレベル及びヘマトクリットレベルを以下に記すStrauss式（Strauss MB, Davis RK, Rosenbaum JD, Rossmeisl EC. Water diuresis produced during recumbency by the intravenous infusion of isotonic saline solution. J Clin Invest 1951;30:862-8; Kalra PR, Anagnostopoulos C, Bolger AP, Coats AJ, Anker SD. The regulation and measurement of plasma volume in heart failure. J Am Coll Cardiol 2002;39:1901-8）と合わせて使用することによって測定される。
【００１８】
【数１】
2014520263.tif 000002
【００１９】
ヘモグロビンレベル及びヘマトクリットレベルの計測を可能にする適当な市販の装置としては、たとえば、Stanbio Laboratoryによって商品名HemoPoint（登録商標）H2 Analyzerの下で市販されている装置、Roche Diagnosticsによって商品名Reflotron（登録商標）Plusの下で市販されているケミストリーアナライザ及びAbbottのi-STAT（登録商標）システムの一部としてのヘマトクリット試験がある。
【００２０】
血漿量ΔＶの変動はまた、異なる時間における血漿量の測定から測定することもできる。血漿量は、たとえば、以下に記すKaplanの式にしたがって、患者のヘマトクリットレベル及び体重から測定することができる。
ＰＶ＝０．０６５×体重×（１−ヘマトクリット）
たとえば、ＰＶｔ２−ＰＶｔ１が、ΔＶを得ることを可能にする。
【００２１】
したがって、本発明の実施のための他の条件の下、患者における生理学的ヒトパラメータをインビトロで測定する方法は、
ｉ）時間ｔ１において前記患者のヒト生理学的流体サンプル及び体重から血漿量を測定するステップ、
ii）時間ｔ１とは異なる時間ｔ２において前記患者の生理学的流体サンプル及び体重から血漿量を測定するステップ、及び
iii）時間ｔ２と時間ｔ１との間の血漿量変動ΔＶを測定するステップ
を含む。
【００２２】
好ましくは、二つ以上のヒトパラメータが、時間ｔ１及びｔ２における血漿量（ＰＶt1、ＰＶt2）の測定を可能にする。
【００２３】
ｔ２とｔ１との間の遅延がゼロであることはできない。換言するならば、時間ｔ２は、時間ｔ１とは必ず異なり、起こり得る血漿量変動ΔＶを認めることができるほど妥当に時間ｔ１から離間している。
【００２４】
時間ｔ２と時間ｔ１との間の遅延は、進行が評価される病状にしたがって異なることができる。遅延はまた、数多くの要因、たとえば処置を受ける疾病の重篤度、対象の年齢及び相対的健康状態、対象の性別、利尿剤処置のような処置に使用される化合物の効力、処置が向けられる適応症に基づいて変動することができる。適当な遅延は、たとえば、１日毎、２日毎、１週毎、２週毎、毎月、又はそれ以上である。
【００２５】
ｔ２とｔ１との間の遅延は、好ましくは１日〜２ヶ月、特に２日〜２ヶ月、とりわけ１週〜１ヶ月である。
【００２６】
本出願において、標準的な書き方で、不定冠詞「a」は、総称複数（「少なくとも一つ」又は「一つ以上」を意味する）とみなされなければならないということが留意されよう（文脈がそうでないこと（一つ又は「唯一」）を指す場合を除く）。したがって、たとえば、上記において、方法が血漿量の測定を含むという場合、それは、たとえば、血漿量計測値の一貫性を確認するために、一つ以上の血漿量の計測を指す。
【００２７】
本発明の実施のための好ましい条件の下、方法はさらに、血漿量変動ΔＶを、１．４〜２０％から選択される参照値ΔＶthresholdに比較するステップｖ）を含む。
【００２８】
参照値（ΔＶの）は、ΔＶの一定の割合であるしきい値と定義することができる。参照値はまた、ΔＶの絶対値と定義することもできる。ΔＶthresholdの参照値は、好ましくは１．４〜２０％、より好ましくは１３〜１７％、もっとも好ましくは約１５％である。
【００２９】
１０％の装置変動係数（ポイント・オブ・ケア）を考慮すると、参照値は好ましくは約５％である。
【００３０】
１％の装置変動率（ポイント・オブ・ケア）を考慮すると、参照値は好ましくは約１．４％である。
【００３１】
本発明の実施のための他の好ましい条件の下、生理学的ヒトパラメータをインビトロで測定する方法はさらに、患者の血清カリウムレベルの測定及び好ましくは前記値と血清カリウム参照値との比較を含む。
【００３２】
正常とみなされる通常の範囲は３．８〜５．４mmol/Lである。
【００３３】
本発明の実施のための他の好ましい条件の下、生理学的ヒトパラメータをインビトロで測定する方法はさらに、患者の血清クレアチニンレベルの測定及び好ましくは前記値とクレアチニン参照値との比較を含む。
【００３４】
クレアチニンレベルとして正常とみなされる通常の範囲は主に年齢、性別に依存する。
【００３５】
たとえば、血清クレアチニンレベルとして正常とみなされる通常の範囲は、女性の場合、５０〜９０μmol/Lであり、男性の場合、７０〜１２０μmol/Lである。
【００３６】
特に、クレアチニンレベル評価は、たとえば、患者年齢及び性別に依存するＭＤＲＤ式（Modification of the Diet in Renal Disease）（Levey 2000）を使用することによって糸球体ろ過速度を推定することを可能にする。
【００３７】
本発明の実施のための他の好ましい条件の下、生理学的ヒトパラメータをインビトロで測定する方法はさらに、患者の糸球体ろ過速度変動の測定及び好ましくは前記値と糸球体ろ過速度変動参照値との比較を含む。
【００３８】
参照値（糸球体ろ過速度変動の）は、糸球体ろ過速度変動の一定の割合であるしきい値と定義することができる。参照値はまた、血清クレアチニンレベル変動の絶対値と定義することもできる。糸球体ろ過速度変動しきい値の参照値は好ましくは約２０％である。
【００３９】
本発明の実施のための他の好ましい条件の下、生理学的ヒトパラメータをインビトロで測定する方法はさらに、患者の血清ＢＮＰレベル又は血清ＮＴ−ＰｒｏＢＮＰレベルの測定及び好ましくは前記値と血清ＢＮＰ参照値又は血清ＮＴ−ＰｒｏＢＮＰ参照値との比較を含む。
【００４０】
症候の急性的発生又は悪化を示す患者の場合、除外カットオフは、ＮＴ−ｐｒｏＢＮＰの場合、３００pg/mlであり、ＢＮＰの場合、１００pg/mlである。非急性的に示す患者の場合、最適な除外カットオフ点は、ＮＴ−ｐｒｏＢＮＰの場合、１２５pg/mlであり、ＢＮＰの場合、３５pg/mlである。一般に、全血を含む様々な生理学的サンプルから生理学的パラメータを評価することができる場合、全血が好ましい。
【００４１】
また、本発明の方法、特に、ヒト生理学的流体サンプルに対して実施される二つ以上の試験を含む方法を実施するための装置を提供することが非常に望ましいであろう。
【００４２】
したがって、本出願の主題はまた、上記方法を実施するための装置であって、
時間ｔ１においてヒト生理学的流体サンプルから二つ以上のパラメータの値を測定するための手段、
時間ｔ１とは異なる時間ｔ２においてヒト生理学的流体サンプルから二つ以上のパラメータの値を測定するための手段、及び
時間ｔ１及びｔ２において得られた値から、時間ｔ２と時間ｔ１との間の血漿量変動ΔＶを測定するための手段
を含む装置である。
【００４３】
好ましい装置は、好ましくは、前記血漿量変動を参照値、特に１．４〜２０％から選択される参照値ΔＶthresholdと比較するための手段をさらに含む。
【００４４】
本発明にしたがって、測定が異なる時間に実施されるため、時間ｔ１において二つ以上のパラメータ、たとえばヘマトクリットレベル及びヘモグロビンレベルを測定するための手段と、時間ｔ２において二つ以上の同じパラメータを測定するための手段とは同じ手段であることができる。
【００４５】
たとえば、ヘマトクリットレベル及びヘモグロビンレベルは、１滴の血液を使用して数秒のうちにヘモグロビン及びヘマトクリット（計算）の両試験の結果を出すHemoPoint（登録商標）H2 Analyzerのような同じ装置によって測定することができる。Abbottのi-STAT（登録商標）システムの一部としてのヘマトクリットの試験はヘマトクリットレベル及び計算ヘモグロビンレベルを提供する。Roche Diagnosticsによって商品名Reflotron（登録商標）Plusの下で市販されているケミストリーアナライザは、全血、血清又は血漿からの１７種のパラメータの測定を可能にする。
【００４６】
もう一つの実施態様にしたがって、血漿量変動は、時間ｔ１及びｔ２において計測された血漿量から測定することができる（当業者には周知の式にしたがって）（上記を参照）。
【００４７】
したがって、本発明の実施のための他の条件の下、生理学的ヒトパラメータをインビトロで測定する方法を実施するための装置は、
時間ｔ１においてヒト生理学的流体サンプルから血漿量を測定するための手段、
時間ｔ１とは異なる時間ｔ２においてヒト生理学的流体サンプルから血漿量を測定するための手段、及び
血漿量変動を計算するための手段
を含む。
【００４８】
本発明にしたがって、血漿量変動を計算するための手段は、好ましくは、血漿量変動を計算するように選択された式にしたがってプログラムされることができる計算機である。
【００４９】
好ましくは、計算機は、選択された時間においてヘモグロビン及びヘマトクリット両方に関して記録された値からStrauss式にしたがってプログラムされることができる。
【００５０】
コンピュータソフトウェアの当業者は、血漿量変動を計算する、又は血漿量変動を参照値又は以前の時点において得られた値に比較するように選択された式にしたがって計算機をプログラムする方法を知っている。
【００５１】
もう一つの実施態様にしたがって、装置はさらに、参照値を入力又は修正するための、たとえばキーボードを含む手段を含む。また、たとえばBluetooth（登録商標）技術を使用するポート又はワイヤレスシステムが、別個のコンピュータから参照値を入力又は修正することを可能にしてもよい。様々な計算値及び結果は好ましくはメモリに記録される。
【００５２】
血漿量変動の値は、装置上で表示することもできるし、単に装置中のメモリに保存することもできるし、その両方にすることもできる。
【００５３】
もう一つの好ましい実施態様にしたがって、装置はさらに、血漿量変動が参照値ΔＶthresholdを超えたとき、対象が心血管イベントをこうむる危険にあるかどうかをユーザに警告するための手段を含む。
【００５４】
警告するための手段は視覚的又は音声的であることができる。ユーザに警告するためのこれらの手段はまた、インターネットを介してデータを医療専門家のコンピュータに送ることを許すことができる。そのような手段はたとえばワイヤレスであることができる。
【００５５】
本発明の実施のための他の好ましい条件の下、生理学的ヒトパラメータをインビトロで測定する方法を実施するための装置はさらに、生理学的サンプルの血清カリウムレベルを測定するための手段及び好ましくは血清カリウムレベルを参照値と比較するための手段を含む。
【００５６】
本発明の実施のための他の好ましい条件の下、装置はさらに、カリウムレベルを表示するための手段を含む。
【００５７】
カリウムレベルは、ヘモグロビン及びヘマトクリットレベルの測定に使用されるものと同じ装置によって測定することもできるし、異なる装置によって測定することもできる。カリウムレベルは電位差測定法によって測定することができる。キットが、ヘモグロビン及びヘマトクリット試験のための装置ならびにカリウム試験のための装置を含んでもよい。カリウムに適当な試験は、Vitros Chemistry Products K+の分析プレートを使用して実施することができる。
【００５８】
本発明の実施のためのさらに他の好ましい条件の下、装置はさらに、カリウムレベルが参照値を超えたならば警告するための手段を含む。
【００５９】
本発明の実施のためのさらに他の好ましい条件の下、生理学的ヒトパラメータをインビトロで測定する方法を実施するための装置はさらに、
生理学的流体サンプルの血清クレアチニンレベルを測定するための手段、及び
好ましくは血清クレアチニンレベルを参照値又は患者の以前の数値と比較するための手段
を含む。
【００６０】
クレアチニンレベルは、ヘモグロビン及びヘマトクリットレベルの測定に使用されるものと同じ装置によって測定することもできるし、異なる装置、たとえばStatSensor（登録商標）クレアチニン計によって測定することもできる。
【００６１】
本発明の実施のための他の好ましい条件の下、装置はさらに、クレアチニンレベルを表示するための手段を含む。
【００６２】
本発明の実施のための他の好ましい条件の下、装置はさらに、クレアチニンレベルが参照値を超えたならばユーザに警告するための手段を含む。
【００６３】
本発明の実施のためのさらに他の好ましい条件の下、生理学的ヒトパラメータをインビトロで測定する方法を実施するための装置はさらに、
生理学的流体サンプルの血清ＢＮＰレベル又は血清ＮＴ−ＰｒｏＢＮＰレベルを測定するための手段、及び
場合により血清ＢＮＰレベル又は血清ＮＴ−ＰｒｏＢＮＰレベルを参照値又は患者の以前の数値と比較するための手段
を含む。
【００６４】
血清ＢＮＰレベル又は血清ＮＴ−ＰｒｏＢＮＰレベルは、ヘモグロビン及びヘマトクリットレベルの測定に使用されるものと同じ装置によって測定することもできるし、異なる装置、たとえばi-STAT（登録商標）によって測定することもできる。
【００６５】
本発明の実施のための他の好ましい条件の下、装置はさらに、血清ＢＮＰレベル又は血清ＮＴ−ＰｒｏＢＮＰレベルを表示するための手段を含む。
【００６６】
本発明の実施のための他の好ましい条件の下、装置はさらに、血清ＢＮＰレベル又は血清ＮＴ−ＰｒｏＢＮＰレベルが参照値を超えたならばユーザに警告するための手段を含む。
【００６７】
本発明の主題である方法及び装置は非常に有用な性質を有する。これらは、血漿量変動の信頼しうる評価ならびに、場合によっては又は追加的に、カリウムレベル、クレアチニンレベル又は血清ＢＮＰレベルもしくは血清ＮＴ−ＰｒｏＢＮＰレベルの信頼しうる評価を提供することを可能にする。
【００６８】
これらの性質は、血漿量変動が患者における病状又はその進行を表す病状、たとえば心不全の進行をモニタする方法、とりわけ、処置（特にうっ血除去）を受けている心筋梗塞後心不全の患者が心血管イベント、たとえば死亡、心血管死、心血管入院、心不全のための入院をこうむる危険にあるかどうかを決定する方法における上記方法及び装置の使用を正当化する。
【００６９】
上記方法及び装置は、特に、様々な病状、たとえば高血圧症、慢性腎機能不全又は肝硬変、すなわち血漿量変動を伴う、好ましくは血漿量及びカリウムの変動を伴う、より好ましくは血漿量、カリウム及び腎機能の変動を伴う疾病の処置の結果を評価する方法に用途を見いだす。
【００７０】
上記方法及び装置はまた、血漿量変動を伴う様々な非治療的状態の処置の結果を評価する方法に用途を見いだす。
【００７１】
この理由のため、本出願のさらなる主題はまた、上記方法ステップを含む、血漿量変動が病状又はその進行を表す病状の進行を測定する方法である。
【００７２】
好ましい方法は、上記方法ステップを含む、心不全、特に心筋梗塞後の心不全を病む患者が心血管イベントをこうむる危険にあるかどうかを決定する方法である。
【００７３】
本発明にしたがって、特に、血漿量変動が、所与のしきい値に対応する前記参照値よりも高いとき、患者が心血管イベントをこうむる危険にあるかどうかを知ることが可能である。
【００７４】
しきい値であることができる参照値は、患者に応じて、たとえば性別、年齢、体重などを考慮して当業者が決定することができる。
【００７５】
当業者が、血漿量変動が参照値を超えたことに気づくと、処置における修正を実施することもできるし、処置を開始することもできる。
【００７６】
しかし、心不全のような病状の場合にたとえば薬の用量を変更するために、当業者が患者のカリウム又はクレアチニンレベル（又は当然ながらその両方）の知識を有するならば、それは興味深い。他の好ましい条件の下、当業者が患者のカリウム、クレアチニンレベル、ＢＮＰレベル又はＮＴ−ＰｒｏＢＮＰの知識をも有するならば、それは興味深い。
【００７７】
したがって、本発明の実施のための好ましい条件の下、血漿量変動が病状又はその進行を表す病状の進行を測定する方法はさらに、前記患者のカリウムレベルを測定するステップ及び好ましくは前記カリウムレベルを参照値と比較するステップを含む。この評価は、処置がＫ保持剤又はＫ減少性利尿剤の使用を含む場合に特に役立つ。
【００７８】
本発明の実施のための他の好ましい条件の下、血漿量変動が病状又はその進行を表す病状の進行を測定する方法はさらに、前記患者のクレアチニンレベルを測定するステップ及び好ましくは前記クレアチニンレベルを参照値と比較するステップを含む。
【００７９】
クレアチニンレベルの評価は、一般集団及び心不全患者における死亡率及び罹患率の強力な予測因子である腎機能の推定を可能にする糸球体ろ過速度の測定を可能にするため、特に興味深い。事実、腎機能は、血清カリウムレベルならびに薬物効率及び副作用の両方に影響することができる。したがって、患者処置を適合させるとき、その変動を考慮に入れることが好ましい。
【００８０】
本発明の実施のための他の好ましい条件の下、血漿量変動が病状又はその進行を表す病状の進行を測定する方法はさらに、前記患者の血清ＢＮＰレベル又は血清ＮＴ−ＰｒｏＢＮＰレベルを測定するステップ及び好ましくは前記血清ＢＮＰレベル又は血清ＮＴ−ＰｒｏＢＮＰレベルを参照値と比較するステップを含む。
【００８１】
次に、以下の実施例によって本発明を例示する。
【図面の簡単な説明】
【００８２】
【図１Ａ】ベースラインからのｅＰＶ（推定血漿量）変化に対する全死因死亡を示す。
【図１Ｂ】ベースラインからのｅＰＶ（推定血漿量）変化に対する心血管死を示す。
【図１Ｃ】ベースラインからのｅＰＶ（推定血漿量）変化に対する全死因死亡／入院を示す。
【図１Ｄ】ベースラインからのｅＰＶ（推定血漿量）変化に対する心血管死／入院を示す。
【図１Ｅ】ベースラインからのｅＰＶ（推定血漿量）変化に対する予定外の心不全のための入院を示す。
【実施例１】
【００８３】
全治験集団中、１ヶ月における推定血漿量変動の五分位数と心血管転帰との関連
前述のように、「エプレレノン急性心筋梗塞後心不全効能及び生存率研究」（ＥＰＨＥＳＵＳ）と呼ばれる研究が、左心室機能不全及び心不全を合併した急性心筋梗塞（ＭＩ）患者における罹患率及び死亡率に対するエプレレノン（鉱質コルチコイド受容体ブロッカ利尿化合物）の効果を評価している。
【００８４】
本発明者らは、ＥＰＨＥＳＵＳ（ｎ＝６０８０）の最初の１ヶ月間、偽薬に比べて、鉱質コルチコイド受容体拮抗剤エプレレノン処置患者において利尿効果が検出可能であるかどうか、また、これが、心血管転帰に対するエプレレノンの有益な効果と関連するかどうかを決定した。
【００８５】
図１Ａ〜１Ｅは、試験された心血管転帰の範囲にかけて（突然死は除く）、推定血漿量減少の程度とイベント粗発生率との関係が全治験集団において有意な線形傾向を示したことを示す。
【００８６】
したがって、血漿量変動の評価は病状の進行を表し、処置適合の標的にすることができる。
【００８７】
そのうえ、本発明者らは、組み入れと１ヶ月目との間のカリウム変動及び腎機能変動が同じく心血管転帰と関連していることを示した（Rossignol P, Cleland JG, Bhandari S, Tala S, Gustafsson F, Fay R, Lamiral Z, Dobre D, Pitt B, Zannad F. Determinants and consequences of renal function variations with aldosterone blocker therapy in heart failure patients after myocardial infarction: insights from the Eplerenone Post-Acute Myocardial Infarction Heart Failure Efficacy and Survival Study. Circulation. 2012 Jan 17;125(2):271-279）。したがって、同じくクレアチニンレベル及び／又はカリウムレベルの値を評価することは興味深い。
【実施例２】
【００８８】
心筋梗塞後心不全患者における疾病進行のモニタリング
HemoPoint（登録商標）H2 Analyzerを使用して、２週ごとに利尿剤及びレニン・アンギオテンシン・アルドステロン系阻害薬による処置を受けている心不全患者１２名からヘモグロビン及びヘマトクリットレベルを得た。
【００８９】
ヘモグロビン及びヘマトクリットレベルから、血漿量及びその変動を計算した。
【００９０】
Vitros Chemistry Products K+の分析プレートを使用する電位差測定法により、一部の患者を血清カリウムに関して検査した。
【００９１】
得られた結果は、エプレレノン開始（ｔ１）から１ヶ月後（ｔ２）、血漿量Ｖが２％減少し、Ｋ＋が５．９mmol/Lに増加し、クレアチニンが２０％増加したことを証明する。これらの患者においては、腎機能を悪化させる高カリウム血症のため、エプレレノン使用量を減らす必要があると思われた。
【００９２】
他の患者においては、２２％の血漿量の増加が、２％のクレアチニン増加（ただし、正常範囲にとどまった）、高カリウム血症（カリウム３．５mmol/L）と関連し、それがエプレレノン用量の増加を許し、その後、血漿量及び血清カリウムは改善した。
【図１Ａ】
2014520263.tif 000003
【図１Ｂ】
2014520263.tif 000004
【図１Ｃ】
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【図１Ｄ】
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【図１Ｅ】
2014520263.tif 000007
【手続補正書】
【提出日】平成26年2月18日(2014.2.18)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
患者における生理学的ヒトパラメータをインビトロで測定することを含む、患者における、心不全、高血圧症、慢性腎機能不全、及び肝硬変からなる群から選ばれる人間の状態の進行をモニタする方法であって、
ｉ）時間ｔ１において二つ以上のヒトパラメータの値（Ｐ1、Ｐ2、・・ＰN）を計測するステップであって、ヒトパラメータ（Ｐ1t1、Ｐ2t1、・・ＰNt1）の一つ以上はヒト生理学的流体サンプルから得られるステップ、
ii）時間ｔ１とは異なる時間ｔ２において同じ二つ以上のパラメータの値（Ｐ1t2、Ｐ2t2、・・ＰNt2）を計測するステップ、及び
iii）時間ｔ１及びｔ２において得られた値（Ｐ1t1、Ｐ2t1、・・ＰNt1、Ｐ1t2、Ｐ2t2、・・ＰNt2）から、時間ｔ２と時間ｔ１との間の血漿量変動ΔＶである生理学的ヒトパラメータを測定するステップ、
iv）血漿量変動から患者における前記状態の進行を評価するステップ
を含む方法。
【請求項２】
前記二つ以上のヒトパラメータがヘモグロビンレベル及びヘマトクリットレベルである、請求項１記載の方法。
【請求項３】
前記二つ以上のヒトパラメータが、時間ｔ１及びｔ２における血漿量（ＰＶt1、ＰＶt1）の測定を可能にする、請求項１又は２記載の方法。
【請求項４】
前記血漿量変動ΔＶを、１．４〜２０％から選択される参照値ΔＶthresholdと比較するステップｖ）をさらに含む、請求項１〜３のいずれか１項記載の方法。
【請求項５】
生理学的流体サンプルから計測される血清カリウムレベルの測定をさらに含む、請求項１記載の方法。
【請求項６】
前記血清カリウムレベルを血清カリウム参照値と比較するステップをさらに含む、請求項５記載の方法。
【請求項７】
生理学的流体サンプルから計測される血清クレアチニンレベルの測定をさらに含む、請求項１〜６のいずれか１項記載の方法。
【請求項８】
前記血清クレアチニンレベルを血清クレアチニン（又は糸球体ろ過速度）参照値と比較するステップをさらに含む、請求項７記載の方法。
【請求項９】
請求項１記載の方法を実施するための装置であって、
時間ｔ１においてヒト生理学的流体サンプルから二つ以上のパラメータの値を測定するための手段、
時間ｔ１とは異なる時間ｔ２においてヒト生理学的流体サンプルから二つ以上のパラメータの値を測定するための手段、及び
時間ｔ１及びｔ２において得られた値から、時間ｔ２と時間ｔ１との間の血漿量変動ΔＶを測定するための手段
を含む装置。
【請求項１０】
生理学的パラメータを測定するための手段が、ヘマトクリット及びヘモグロビンレベルを測定するための手段である、請求項９記載の装置。
【請求項１１】
時間ｔ１及びｔ２における血漿量（ＰＶt1、ＰＶt1）を測定するための手段を含む、請求項９又は１０記載の装置。
【請求項１２】
前記血漿量変動ΔＶを、１．４〜２０％から選択される参照値ΔＶthresholdと比較するための手段をさらに含む、請求項１記載の方法を実施するための、請求項９〜１１のいずれか１項記載の装置。
【請求項１３】
血漿量変動ΔＶを表示するための手段をさらに含む、請求項１１又は１２記載の装置。
【請求項１４】
前記血漿量変動ΔＶが参照値を超えたならば警告するための手段をさらに含む、請求項１２又は１３記載の装置。
【請求項１５】
前記参照値を入力又は修正するための手段をさらに含む、請求項１２〜１４のいずれか１項記載の装置。
【請求項１６】
データを送出するための出力手段をさらに含む、請求項１１〜１５のいずれか１項記載の装置。
【請求項１７】
生理学的流体サンプルからカリウムレベルを測定するための手段をさらに含む、請求項１１〜１６のいずれか１項記載の装置。
【請求項１８】
カリウムレベルを表示するための手段をさらに含む、請求項１７記載の装置。
【請求項１９】
生理学的流体サンプルからクレアチニンレベルを測定するための手段をさらに含む、請求項１１〜１８のいずれか１項記載の装置。
【請求項２０】
クレアチニンレベルを表示するための手段をさらに含む、請求項１９記載の装置。
【国際調査報告】
2014520263.tif 000008
2014520263.tif 000009
2014520263.tif 000010