(57)【要約】本発明は、薬学的に許容可能な担体と、少なくとも１つの制酸剤と、少なくとも二酸化ケイ素および二酸化チタンを含んでなる無機マトリックスと、麻酔薬と、を含んでなる経口組成物であって、担体中でほぼ均一に分散し、かつ口触りのよい組成物を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
薬学的に許容可能な担体と、少なくとも１つの制酸剤と、少なくとも二酸化ケイ素および二酸化チタンを含んでなる無機マトリックスと、麻酔薬と、を含んでなる経口組成物であって、担体中でほぼ均一に分散し、かつ口触りのよい経口組成物。
【請求項２】
組成物は懸濁液である、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
組成物は錠剤またはロゼンジである、請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
制酸剤は、水酸化物、ビスマス塩、スクラルファート、アルギナート、およびこれらの混合物で構成されている群から選択される、請求項１〜３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項５】
制酸剤は、水酸化マグネシウム、水酸化アルミニウムまたはこれらの混合物である、請求項４に記載の組成物。
【請求項６】
麻酔薬は１つ以上の酸に安定な麻酔薬である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項７】
麻酔薬はオキセサカインである、請求項６に記載の組成物。
【請求項８】
二酸化ケイ素は約３ミクロン（３μｍ）〜約８ミクロン（８μｍ）の粒子径を有する、請求項１〜３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項９】
二酸化ケイ素は約０．０５％〜約５％の濃度で組成物中に含まれている、請求項８に記載の組成物。
【請求項１０】
二酸化チタンは約０．０１％〜約５％の濃度で組成物中に含まれている、請求項１〜３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１１】
担体は水を含む、請求項１または請求項２に記載の組成物。
【請求項１２】
１つ以上の保存剤をさらに含んでなる、請求項１〜３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１３】
保存剤は１つ以上のパラベンである、請求項１２に記載の組成物。
【請求項１４】
１つ以上の麻酔薬以外の医薬をさらに含んでなる、請求項１〜３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１５】
経口組成物を製造する方法であって、前記方法は、少なくとも１つの制酸剤と、少なくとも二酸化ケイ素および二酸化チタンを含んでなる無機マトリックスと、麻酔薬とを、薬学的に許容可能な担体中でともに混合するステップを含んでなり、該組成物は担体中でほぼ均一に分散し、かつ口触りがよい、方法。
【請求項１６】
請求項１または請求項２に記載の組成物をアセンブリするためのキットであって、前記キットは、少なくとも１つの制酸剤と、少なくとも二酸化ケイ素および二酸化チタンを含んでなる無機マトリックスと、麻酔薬とを含む第１のコンテナ、ならびに、薬学的に許容可能な担体を含む第２のコンテナを含んでなり、第１および第２のコンテナの内容物を組み合わせるとほぼ均一に分散して口触りのよい組成物が生じる、キット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は胃用および食道用のうち少なくともいずれかの薬剤の組成物に関する。特に本発明は、液体製剤に含められた場合に十分に分散して口触りのよい制酸剤を含む組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
いくつかの胃および食道の疾患および障害は、酸消化、過酸症、消化不良、胃炎、胃食道逆流疾患（ＧＥＲＤ）、食道の嚥下障害、食道炎およびバレット食道、胸やけ、ならびに多くの他の形態の胃炎、加えて、胃潰瘍および食道潰瘍のうち少なくともいずれかによって引き起こされた潰瘍状態から生じる症状ならびにこれらの臓器のがんの治療において使用されるイオン化放射線を原因とする損傷から生じる症状に関連して、ガスおよび膨満のような激しい不快感を引き起こす場合がある。疼痛および不快感の対症療法のための胃内の酸性度低減は、制酸剤の使用によってなされることが最も多い。この薬物は、がんの治療において使用される放射線および毒性薬物を含むいくつかの要因で引き起こされた潰瘍状態または粘膜内層への損傷が存在する場合にも使用されうる。
【０００３】
疼痛および不快感という症状の根本原因は、消化管内の低酸性度すなわち高レベル水素イオンである。近年、水素イオンの放出を妨害する薬物が治療に使用されてきた。これらには、ヒスタミン受容体を競合的に阻害し、その結果としてガストリンで刺激される酸分泌を抑制する、シメチジン、ラニチジン、ファモチジンおよびニザチジンのようなＨ２受容体阻害剤が挙げられる。ごく最近では、治療は、より迅速な作用および有効性から、プロトンポンプ阻害剤、例えばオメプラゾール、エソメプラゾール、ランソプラゾール、パントプラゾール、およびラベプラゾールの使用によるものとなっている。
【０００４】
しかしながら、特に疼痛および不快感についての短期療法のための一次処置は、胃酸を中和し、胃内ｐＨが４．０を超えるとともに低下するペプシン活性を低減する制酸剤の使用である。
【０００５】
制酸剤それ自体は一般に、２種類すなわち吸収性制酸剤および非吸収性制酸剤に分類可能である。吸収性の種類の例は、重炭酸ナトリウムおよび炭酸カルシウムである。これらは迅速かつ完全な中和を提供するがアルカリ血症を引き起こす場合があり、通常は短期間、一般に１〜２日以内で使用される。
【０００６】
第２の種類には、水酸化マグネシウム、水酸化アルミニウムおよびビスマス塩のような非吸収性の中和塩が挙げられる。この群にはさらに、炎症領域を覆う物理的障壁の形成によって胃酸が該領域に到達するのを防止するコーティング剤として働く、スクラルファート（スクロース−アルミニウム錯体）およびアルギナートのような薬物がある。
【０００７】
制酸製剤のなかには、シメタコン（ｓｉｍｅｔｈａｃｏｎｅ）のような消泡剤を含む薬物の混合物、および胃粘膜によって放出される水素イオンの量を低減することを目的としたより新しい薬物の混合物を含有するものもある。そのような混合物は通常、プロトンポンプ阻害剤またはＨ２受容体拮抗薬として知られている１つ以上の薬物を含んでいる。
【０００８】
別の有用な混合物、特にがん治療で使用される放射線または細胞毒性薬によって引き起こされた粘膜損傷からの胃痛を患う患者のための混合物は、制酸剤と、オキセサカインのような酸に安定な麻酔薬との混合剤である。
【０００９】
そのような制酸剤液状調製物は、その「砂っぽい」風合い、および香味料や甘味料で隠されたりマスキングされたりしていない「泥のような」または「白墨のような」味ゆえに、経口摂取するには不快である。さらに、該調製物は大量の不溶性アルカリ塩を含有するので、市販の混合物は多くの場合に沈降の問題を有し、これは使用に先立って該混合物を十分に振り混ぜなければならないことを意味する。これは年配の患者および小児にとっては非常に難しく、また制酸剤の過少量投与につながる可能性もある。制酸製剤がプロトンポンプ阻害剤もしくはＨ２受容体拮抗薬または麻酔薬のような他の薬物の用量を含有する場合、これらも不正確に投薬されるので上記の問題は悪化する。
【００１０】
咀嚼可能なロゼンジおよび咀嚼錠ならびに急速に溶解する錠剤のような新しい調製物は上記の問題点を覆い隠すことに成功したが、好都合な液体製剤、または懸濁剤を作製するための粉末製剤であって、適正な投与をもたらすものは存在しない。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１１】
１つの形態において、該形態は唯一の形態である必要もないし実際に最も広い形態である必要もないが、本発明は、薬学的に許容可能な担体と、少なくとも１つの制酸剤と、少なくとも二酸化ケイ素および二酸化チタンを含んでなる無機マトリックスと、麻酔薬とを含んでなる経口組成物であって、担体中でほぼ均一に分散し、かつ口触りのよい組成物にある。
【００１２】
該組成物は溶液または懸濁液であってよい。
本発明のさらに別の形態では、上記に定義された組成物を作製するためのキットであって、少なくとも１つの制酸剤と、少なくとも二酸化ケイ素および二酸化チタンを含んでなる無機マトリックスと、麻酔薬とを含む第１のコンテナ、ならびに、薬学的に許容可能な担体を含む第２のコンテナを含んでなり、該２つのコンテナの内容物を組み合わせるとほぼ均一に分散した口触りのよい組成物が生じるキットが提供される。
【００１３】
さらなる形態では、本発明は、錠剤またはロゼンジであって、少なくとも１つの制酸剤と、少なくとも二酸化ケイ素および二酸化チタンを含んでなる無機マトリックスと、麻酔薬とを含んでなり、経口摂取された時に口触りのよい錠剤またはロゼンジを提供する。
【００１４】
さらに別の形態では、本発明は、本発明の経口組成物を製造する方法であって、少なくとも１つの制酸剤と、少なくとも二酸化ケイ素および二酸化チタンを含んでなる無機マトリックスと、麻酔薬とを、薬学的に許容可能な担体の中でともに混合するステップを含んでなり、該組成物は担体中でほぼ均一に分散し、かつ口触りがよい、方法を提供する。
【００１５】
上記の発明のすべての形態において、制酸剤は、吸収性および／または非吸収性の、任意の適切な制酸剤または制酸剤の組み合わせであってよい。好ましくは、制酸剤または制酸剤の組み合わせは、非吸収性の中和塩、例えば水酸化物、ビスマス塩、スクラルファート、およびアルギナートなどの群から選択される。最も好ましくは、上記に議論された本発明の組成物および懸濁液は、水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウムを含む。好ましくは、水酸化マグネシウムは約０．５％〜約２５％の濃度で含まれ、水酸化アルミニウムは約０．５％〜約２５％の濃度で含まれる。
【００１６】
上記の発明のすべての形態において、麻酔薬は好ましくは酸に安定な麻酔薬である。酸に安定な麻酔薬は任意の適切な麻酔薬または麻酔薬の組み合わせであってよい。好ましくは、麻酔薬は、オキセタカインまたはオキセサゼインとしても知られているオキセサカインである。
【００１７】
二酸化ケイ素は、任意の実行可能な濃度で本発明の組成物または懸濁液に含まれうる。好ましくは、二酸化ケイ素は、約０．０５％〜約５％の濃度で、より好ましくは約３％〜５％の濃度で含まれる。本発明の組成物または懸濁液に使用される二酸化ケイ素は、好ましくは約３ミクロン（３μｍ）〜約８ミクロン（８μｍ）、より好ましくは約５ミクロン（５μｍ）の粒子径を有する。本発明の組成物および懸濁液では、二酸化ケイ素は、懸濁化剤でもあり味および風合いのマスキング剤でもある。本発明において使用される二酸化ケイ素の粒子径により、二酸化ケイ素は上記の両方の機能を実施することが可能となる。
【００１８】
二酸化チタンは任意の適切な濃度で含まれうる。好ましくは、この作用薬は約０．０１％〜約５％の範囲で、ただし好ましくは約０．１％〜約１．０％の範囲で含まれる。
本発明の組成物において、二酸化ケイ素および二酸化チタンの組み合わせは本発明の無機マトリックスを形成する。有機性の懸濁化剤は本発明においては使用されないが、これは、その結果生じる組成物が該組成物中におけるマトリックスと有機薬物（麻酔薬など）との相互作用を回避するからである。このことは、マトリックスと薬物との間の相互作用とともに生じる可能性のある、薬物の吸着、薬物活性の障害、および不安定性の問題を防止する。加えて、本発明の組成物がパラベン類のような有機保存剤（下記参照）を含む場合、マトリックスとの結合は該保存剤を不活性化する可能性がある。これは本発明の無機マトリックスを用いれば回避される。
【００１９】
本発明の無機マトリックスは本発明の懸濁液に心地よい味および風合いを付与する。該マトリックスはさらに、組成物が懸濁液である時は不溶性塩類を懸濁状態に維持し、いかなる期間にわたって不使用であった後も該塩類が容易に再懸濁されることを可能にする。特に、該懸濁液は再懸濁が容易であるので、患者が摂取する用量は、単一の懸濁液コンテナから定期的に分注が行われながら長期にわたって一定である。
【００２０】
上記の本発明の形態に適切であれば、薬学的に許容可能な担体は任意の適切な担体または担体の組み合わせであってよい。好ましくは、担体は主として水である。しかしながら、脂質、薬学的に許容可能なオイル、またはこれらの混合物のような他の薬学的に許容可能な液体も含まれうる。
【００２１】
他の作用薬、例えばペパーミント香味料のような香味料なども本発明の組成物に含まれうる。これは、本発明の無機マトリックスとともに、クリーム状のミント菓子、または息清涼剤を摂取している心地よい感覚を、患者に提供する。そのため患者のコンプライアンスは非常に高められる。
【００２２】
本発明の懸濁液はさらに、患者の咽喉が嚥下を受け付けない場合に経鼻胃管を使用して消化管に直接投与することも容易にする。
本発明の組成物はさらに、その他の薬学的に適切な安定化剤および生体接着剤、例えば寒天、アルギナート、カルボキシメチルセルロース、デキストレイト、ペクチン、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなども含むことが可能であり、さらに滑沢剤および界面活性剤、例えばポリビニルアルコール、ヒマシ油またはそのエステル、およびポリソルベートなども含むことができる。
【００２３】
本発明の組成物は、単回用量、多回用量として製剤化されてもよいし、上記に定義されるようなキットであって、組成物のコンテナ（例えばサッシェ）と、任意選択で上記に議論されたような添加剤を含む、担体が入っている混合用コンテナとを含んでなるキット内に提供されてもよい。単回用量は、任意の実行可能な形態、例えばあらかじめ混合されたサッシェ、その場で混合可能なキット、内服用錠剤、咀嚼錠、発泡錠、ロゼンジ、または混合済み懸濁液として提供されうる。
【００２４】
本発明の懸濁液が多回用量製剤として製剤化される場合、薬学的に適切な保存剤または保存剤混合物、例えばベンジルアルコール、ヒドロキシベンゾアート類（パラベン類）およびエタノールなどが懸濁液に添加されうる。
【００２５】
本発明の懸濁液または組成物は、任意選択で、酸を中和する塩類もしくはコーティング、または麻酔薬に加えて、記載されるような目的で以下の種類の薬物すなわち：
・界面活性剤、例えばシメチコン；
・水素イオンの放出を直接阻害する薬物（マグネシウムおよびアルミニウムの水酸化物のような過酸症を治療するために使用される塩類以外）であって例えばプロトンポンプ阻害剤、例を挙げると：オメプラゾールもしくはパントプラゾール、エソメプラゾール、ランソプラゾールおよびラベプラゾールならびにこれらの誘導体；またはＨ２受容体阻害剤であって例えばラニチジン、シメチジン、ニザチジンおよびファモチジンならびにこれらの誘導体；
・ヘリコバクター・ピロリ感染：潰瘍状態の原因因子、を治療するために使用される薬物および該薬物の組み合わせ（プロトンポンプ阻害剤の有無に関わらない）；例えばビスマス塩、メトロニダゾール、テトラサイクリン、クラリスロマイシンおよびアモキシシリン；
・抗炎症薬、例えばベンジダミン、イブプロフェン、パラセタモール、および非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）ならびにこれらの誘導体；
・抗不安薬（ａｎｔｉ−ａｎｘｉｏｌｙｔｉｃｓ）および鎮静薬のような患者を落ち着かせることのできる薬物、またはミダゾラムおよび他のベンゾジアゼピンのような患者のある程度の意識下鎮静を引き起こす薬物；
・吐き気を低減する薬物、例えばメトクロプラミド、オンダンセトロン、グラニセトロン、ドロペリドール、およびデクスメデトミジン；
・ＮＳＡＩＤではない鎮痛薬、例えばフェンタニルおよびその誘導体、モルヒネ、オキシコドン、ヒドロモルフォン、ナルブフィンならびにコデイン；
・糖質、例えばラクツロース、ガラクトースおよびラクトース；
・ポリエチレングリコール（マクロゴール）およびグリセロール；
・その他の制酸性塩類、例えば炭酸カルシウム、三ケイ酸マグネシウム、炭酸マグネシウム、重炭酸ナトリウム、炭酸ナトリウム；
・粘膜コーティング剤、例えばスクラルファート（スクロース−アルミニウム錯体）およびアルギナート；
・カーボンおよびパラフィンならびに天然の繊維およびムシロイド（ｍｕｃｉｌｌｏｉｄ）、例えばオオバコ種子（ｐｓｙｌｌｉｕｍ）およびアルギナート、グアーガム、ならびにペクチン；
・プロスタグランジン誘導体、例えばミソプロストール；
・Ｘ線撮影および結腸内視鏡検査の腸の前処理に使用される作用薬、例えばピコスルファートナトリウム、ならびにリン酸塩および他の塩の混合物、例えばリン酸二水素ナトリウムおよびリン酸水素二ナトリウム、硫酸ナトリウム；
・ビスコジル（ｂｉｓｃｏｄｙｌ）；
・潰瘍性大腸炎またはクローン病および大腸炎のような腸疾患の治療に用いられる作用薬、例えばメサラジン、スルファサラジンおよびバルサラジン（ｂａｌｓａｌａｚｉｎｅ）；
・肝臓疾患の治療に用いられる作用薬、例えばウルソデオキシコール酸および塩酸アルギニン
を含むことができる。
【００２６】
これらの薬物のうちいずれか１つ、またはこれらの薬物のうち任意のものの組み合わせを、改善された感覚刺激特性と、より均一な懸濁特性（ｓｕｓｐｅｎｄａｂｉｌｔｙ）による優れた投薬と、を通じて患者のコンプライアンスを改善する経口懸濁液に含めることは、提案された治療にとって大きな利益である。投薬および患者のコンプライアンスは改善され、したがって、治療の成功または症状の改善の機会は極めて大きくなる。
【００２７】
本発明の経口組成物および懸濁液のうち少なくともいずれかは、上記に列挙された１つ以上の追加の薬物および先に議論された任意選択の添加剤のうち少なくともいずれかの有無に関わらず、患者にとって有効であり、安全であり、かつ快適な、組成物ならびに制酸剤および麻酔薬の組み合わせを投与する方法を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００２８】
本発明の詳細な非限定的な実施例を提示する。
【実施例１】
【００２９】
味のマスキングを備えた水系の制酸剤懸濁液
１００ｍＬあたり：
・１．９５ｇの水酸化マグネシウム
・６．１２ｇの水酸化アルミニウム
・４．０ｇの二酸化ケイ素
・０．５ｇの二酸化チタン
・０．１ｇのメチルパラベン
・０．０５ｇのプロピルパラベン
・体積比で７０％のソルビトール
・０．５ｍＬのペパーミントオイル
調製方法：
パート１−二酸化チタンならびに水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウムの調製
１．水酸化マグネシウム、水酸化アルミニウムおよび二酸化チタンを量り分ける。
【００３０】
２．混合（Ｍｉｘ）および混成（Ｂｌｅｎｄ）し、ハンマーミル処理すなわち粉砕処理して均質な混成物とし、タンク内で混合するために袋詰めした（乾燥を維持）。
パート２−保存剤（パラベン類）の調製
１．２種類のパラベンを量り分ける。
【００３１】
２．よく温めた医薬品グレードの（必要な範囲で少ない体積の）水に、撹拌を行いながら加えて溶解させる。
３．完全に溶解されるまで（約３０分）撹拌し、放置冷却する。
【００３２】
４．主要調製物への添加に備えて取っておく。
パート３−成分の混成および混合
１．およそ６０ｍＬの７０％ソルビトール溶液を、パート１の乾燥した水酸化物および二酸化チタンの粉末に撹拌を行いながら加える。
【００３３】
２．二酸化ケイ素をゆっくりと加える。
３．２０分間混合する。
４．予め混合されたパラベン類を加えて撹拌する。
【００３４】
５．ペパーミントオイルを加え、放置冷却する。
６．７０％ソルビトール溶液を用いて体積を１００ｍＬとし、３０分間撹拌する。
注：必要であれば、最終混合ステップの終了時に着色料が添加されてもよい。
【実施例２】
【００３５】
味のマスキングおよび麻酔薬を備えた水系の制酸剤懸濁液
１００ｍＬあたり：
・１．９５ｇの水酸化マグネシウム
・６．１２ｇの水酸化アルミニウム
・０．２ｇのオキセサカインベース
・４．０ｇの二酸化ケイ素
・０．５ｇの二酸化チタン
・０．１ｇのメチルパラベン
・０．０５ｇのプロピルパラベン
・体積比で７０．０％のソルビトール溶液
・０．５ｍＬのペパーミントオイル
調製方法：
パート１−二酸化チタンならびに水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウムの調製
１．水酸化マグネシウム、水酸化アルミニウムおよび二酸化チタンを量り分ける。
【００３６】
２．混合および混成し、ハンマーミル処理すなわち粉砕処理して均質な混成物とし、タンク内で混合するために袋詰めした（乾燥を維持）。
パート２−オキセサカインベースの調製
１．少量の医薬品グレード水を準備する。
【００３７】
２．０．１Ｍの塩酸を使用して、ｐＨをおよそｐＨ３（２．５〜３．５であればよい）に塩酸で調節する。
３．該溶液を沸騰しないように温める。
【００３８】
４．オキセサカインベースを、該オキセサカインベースを絶えず撹拌しながらゆっくり加える。
５．完全に溶解するまで撹拌し、放置冷却する。
【００３９】
６．主タンクへの添加に備えて取っておく（体積の調節は必要ない）。
７．主タンクへの添加の直前に、少量の０．１Ｍ  ＮａＯＨを添加してｐＨを５より上に高め、微細な沈殿が形成されるようにする。これは添加前に徹底的に再撹拌されなければならない。
【００４０】
パート３−保存剤（パラベン類）の調製
１．２種類のパラベンを量り分ける。
２．よく温めた医薬品グレードの（必要な範囲で少ない体積の）水に、撹拌を行いながら加えて溶解させる。
【００４１】
３．完全に溶解されるまで（約３０分）撹拌し、放置冷却する。
４．主要調製物への添加に備えて取っておく。
パート４−成分の混成および混合
１．およそ６０ｍＬの７０％ソルビトール溶液を、パート１からの乾燥した水酸化物および二酸化チタンの粉末に撹拌を行いながら加える。
【００４２】
２．二酸化ケイ素をゆっくりと加える。
３．２０分間混合する。
４．オキセサカイン溶液を、混成するために急速に撹拌しながらゆっくり加える。該溶液はアルカリ性の混合物への添加で微細な沈殿を形成することになり、また混成が完全であることは重要である。
【００４３】
５．予め混合されたパラベン類を加えて撹拌する。
６．ペパーミントオイルを加え、放置冷却する。
７．７０％ソルビトール溶液を用いて体積を１００ｍＬとし、３０分間撹拌する。
【００４４】
注：必要であれば、最終混合ステップの終了時に着色料が加えられてもよい。
【実施例３】
【００４５】
味のマスキングおよびＨ２阻害剤（塩酸ラニチジン）を備えた水系の制酸剤懸濁液
１００ｍＬあたり：
・１．９５ｇの水酸化マグネシウム
・６．１２ｇの水酸化アルミニウム
・３．０ｇの塩酸ラニチジン
・４．０ｇの二酸化ケイ素
・０．５ｇの二酸化チタン
・０．１ｇのメチルパラベン
・０．０５ｇのプロピルパラベン
・７０．０％ソルビトール溶液
・０．５ｍＬのペパーミントオイル
調製方法：
パート１−二酸化チタンならびに水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウムの調製
１．水酸化マグネシウム、水酸化アルミニウムおよび二酸化チタンを量り分ける。
【００４６】
２．混合および混成し、ハンマーミル処理すなわち粉砕処理して均質な混成物とし、タンク内で混合するために袋詰めした（乾燥を維持）。
パート２−塩酸ラニチジンの調製
１．少量の医薬品グレード水を準備する。
【００４７】
２．０．１Ｍの塩酸を使用して、ｐＨをおよそｐＨ５（４．５〜６．５であればよい）に塩酸で調節する。
３．該溶液を沸騰しないように温める。
【００４８】
４．塩酸ラニチジンを絶えず撹拌しながらゆっくり加える。
５．完全に溶解するまで撹拌し、放置冷却する。
６．主タンクへの添加に備えて取っておく（体積の調節は必要ない）。
【００４９】
パート３−保存剤（パラベン類）の調製
１．２種類のパラベンを量り分ける。
２．よく温めた医薬品グレードの（必要な範囲で少ない体積の）水に、撹拌を行いながら加えて溶解させる。
【００５０】
３．完全に溶解されるまで（約３０分）撹拌し、放置冷却する。
４．主要調製物への添加に備えて取っておく。
パート４−成分の混成および混合
１．およそ６０ｍＬの７０％ソルビトール溶液を、パート１からの乾燥した水酸化物および二酸化チタンの粉末に撹拌を行いながら加える。
【００５１】
２．二酸化ケイ素をゆっくりと加える。
３．２０分間混合する。
４．塩酸ラニチジン溶液を、混成するために急速に撹拌しながらゆっくり加える。
【００５２】
６．予め混合されたパラベン類を加えて撹拌する。
７．ペパーミントオイルを加え、放置冷却する。
８．７０％ソルビトール溶液を用いて体積を１００ｍＬとし、３０分間撹拌する。
【００５３】
注：必要であれば、最終混合ステップの終了時に着色料が加えられてもよい。
【実施例４】
【００５４】
味のマスキングならびに麻酔薬（オキセサカイン）およびＨ２受容体阻害剤（塩酸ラニチジン）を備えた水系の制酸剤懸濁液
１００ｍＬあたり：
・１．９５ｇの水酸化マグネシウム
・６．１２ｇの水酸化アルミニウム
・０．２ｇのオキセサカインベース
・３．０ｇの塩酸ラニチジン
・４．０ｇの二酸化ケイ素
・０．５ｇの二酸化チタン
・０．１ｇのメチルパラベン
・０．０５ｇのプロピルパラベン
・７０．０％ソルビトール溶液
・０．５ｍＬのペパーミントオイル
調製方法：
パート１−二酸化チタンならびに水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウムの調製
１．水酸化マグネシウム、水酸化アルミニウムおよび二酸化チタンを量り分ける。
【００５５】
２．混合および混成し、ハンマーミル処理すなわち粉砕処理して均質な混成物とし、タンク内で混合するために袋詰めした（乾燥を維持）。
パート２−オキセサカインベースの調製
１．少量の医薬品グレード水を準備する。
【００５６】
２．０．１Ｍの塩酸を使用して、ｐＨをおよそｐＨ３（２．５〜３．５であればよい）に塩酸で調節する。
３．該溶液を沸騰しないように温める。
【００５７】
４．オキセサカインベースを、該オキセサカインベースを絶えず撹拌しながらゆっくり加える。
５．完全に溶解するまで撹拌し、放置冷却する。
【００５８】
６．主タンクへの添加に備えて取っておく（体積の調節は必要ない）。
７．主タンクへの添加の直前に、少量の０．１Ｍ  ＮａＯＨを添加してｐＨを５より上に高め、微細な沈殿が形成されるようにする。これは添加前に徹底的に再撹拌されなければならない。
【００５９】
パート３−塩酸ラニチジンの調製
１．少量の医薬品グレード水を準備する。
２．０．１Ｍの塩酸を使用して、ｐＨをおよそｐＨ５（４．５〜６．５であればよい）に塩酸で調節する。
【００６０】
３．該溶液を沸騰しないように温める。
４．塩酸ラニチジンを絶えず撹拌しながらゆっくり加える。
５．完全に溶解するまで撹拌し、放置冷却する。
【００６１】
６．主タンクへの添加に備えて取っておく（体積の調節は必要ない）。
パート４−保存剤（パラベン類）の調製
１．２種類のパラベンを量り分ける。
【００６２】
２．よく温めた医薬品グレードの（必要な範囲で少ない体積の）水に、撹拌を行いながら加えて溶解させる。
３．完全に溶解されるまで（約３０分）撹拌し、放置冷却する。
【００６３】
４．主要調製物への添加に備えて取っておく。
パート５−成分の混成および混合
１．およそ６０ｍＬの７０％ソルビトール溶液を、パート１からの乾燥した水酸化物および二酸化チタンの粉末に撹拌を行いながら加える。
【００６４】
２．二酸化ケイ素をゆっくりと加える。
３．２０分間混合する。
４．塩酸ラニチジン溶液を撹拌しながら加える。
【００６５】
５．オキセサカイン溶液を、混成するために急速に撹拌しながらゆっくり加える。該溶液はアルカリ性の混合物への追加で微細な沈殿を形成することになり、また混成が完全であることは重要である。
【００６６】
６．予め混合されたパラベン類を加えて撹拌する。
７．ペパーミントオイルを加え、放置冷却する。
８．７０％ソルビトール溶液を用いて体積を１００ｍＬとし、３０分間撹拌する。
【００６７】
注：必要であれば、最終混合ステップの終了時に着色料が加えられてもよい。
本明細書全体を通じて意図されているのは、本発明を任意の１つの実施形態または特定の一群の特徴に限定することなく、本発明の好ましい実施形態について説明することであった。
【００６８】
本明細書全体にわたって、文脈からそうでないことが必須でないかぎり、単語「含んでなる（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」、および変形語であって例えば「含んでなる（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」もしくは「含んでなる（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」は、明示された整数もしくは整数群またはステップを含むことを意味するが任意の他の整数もしくは整数群を排除することを意味するものではないことが了解されるであろう。
【国際調査報告】
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