(57)【要約】生分解性ステントスキャフォールドの分解プロファイルを管理する方法が開示される。開示される方法は、径方向強度喪失時間およびステント分解時間を含む分解プロファイルの特性を管理することを含む。
2014517751.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
生体吸収性ポリマーを提供するステップと；
埋込み後に完全に吸収されるよう、生体吸収性埋込みステントスキャフォールドの所望の分解時間の範囲を選択するステップと；
完成したステントが前記分解時間の範囲を提供する、前記生体吸収性ポリマーから作製されたステントのＭｎ（０）の範囲を決定するステップであって、前記完成したステントの決定された前記Ｍｎ（０）の範囲は、前記生体吸収性ポリマーの動力学的分解モデルから決定される、前記決定するステップと；
前記生体吸収性ポリマーからステントスキャフォールドを作製するステップであって、前記ステントスキャフォールドは決定された前記Ｍｎ（０）の範囲内のＭｎ（０）を有する、前記作製するステップとを備える；
生体吸収性ステントを製造する方法。
【請求項２】
前記ステントスキャフォールドが決定された前記Ｍｎ（０）の範囲内の前記Ｍｎ（０）を有するように、前記ステントスキャフォールドを作製するステップ中に、前記生体吸収性ポリマーの分子量を調整するステップを更に含む；
請求項１のステントを製造する方法。
【請求項３】
前記分子量は、前記生体吸収性ポリマーの放射線への暴露または加水分解による事前分解で調整される、
請求項２のステントを製造する方法。
【請求項４】
前記生体吸収性ポリマーは、ＰＬＬＡである、
請求項１のステントを製造する方法。
【請求項５】
前記生体吸収性ポリマーは、ＰＬＬＡであり、
前記動力学的モデルは、形式Ｍｎ（ｔ）／Ｍｎ（０）＝ｅｘｐ（−ｋｔ）を有し、ここでｔは分解時間、Ｍｎ（ｔ）は時間関数としてのＭｎ、およびｋは分解速度定数である、
請求項１のステントを製造する方法。
【請求項６】
前記分解時間の範囲は、１３〜１６ヶ月、１６〜２０ヶ月、または２０〜２４ヶ月である、
請求項１のステントを製造する方法。
【請求項７】
生体吸収性ポリマーを提供するステップと；
埋込み部位に提供するために生体吸収性埋込みステントスキャフォールドの所望の最小開通時間を選択するステップと；
前記生体吸収性ポリマーから作製された生体吸収性ステントスキャフォールドの径方向強度喪失時のＭｎを決定するステップと；
前記径方向強度喪失時のＭｎに等しい、所望の最小開通時間におけるＭｎを提供する、前記生体吸収性ポリマーから作製されたステントスキャフォールドのＭｎ（０）を決定するステップであって、決定された前記Ｍｎ（０）は、前記生体吸収性ポリマーの動力学的分解モデルから決定される、前記決定するステップと；
前記生体吸収性ポリマーから前記ステントスキャフォールドを作製するステップであって、前記ステントスキャフォールドは決定された前記Ｍｎ（０）以上のＭｎ（０）を有する、前記作製するステップとを備える；
生体吸収性ステントを製造する方法。
【請求項８】
前記ステントスキャフォールドが決定された前記Ｍｎ（０）を超えるまたは等しいＭｎ（０）を有するように、前記ステントスキャフォールドを作製するステップ中に前記生体吸収性ポリマーの分子量を調整するステップを更に含む、
請求項７のステントを製造する方法。
【請求項９】
前記分子量は、前記生体吸収性ポリマーの放射線への暴露または加水分解による事前分解で調整される、
請求項８のステントを製造する方法。
【請求項１０】
前記生体吸収性ポリマーは、ＰＬＬＡであり、
前記径方向強度喪失における前記Ｍｎは、約４７ｋＤａである、
請求項７のステントを製造する方法。
【請求項１１】
前記生体吸収性ポリマーは、ＰＬＬＡであり、
前記動力学的モデルは、形式Ｍｎ（ｔ）／Ｍｎ（０）＝ｅｘｐ（−ｋｔ）を有し、ここでｔは分解時間、Ｍｎ（ｔ）は時間関数としてのＭｎ、およびｋは分解速度定数である、
請求項７のステントを製造する方法。
【請求項１２】
前記所望の最小開通時間は、３ヶ月である、
請求項７のステントを製造する方法。
【請求項１３】
生体吸収性ポリマーを提供するステップであって、前記生体吸収性ポリマーはモノマーの重合反応により形成され繰返し単位でできている、前記提供するステップと；
埋込み後に完全に吸収されるように生体吸収性埋込みステントスキャフォールドの所望の分解時間の範囲を選択するステップと；
前記ステントスキャフォールドの前記分解時間の範囲を提供するために、前記生体吸収性ポリマー内のモノマー含有量の範囲を決定するステップであって、決定される前記モノマー含有量の範囲は、前記生体吸収性ポリマーの動力学的分解モデルから決定される、前記決定するステップと；
前記生体吸収性ポリマーから前記ステントスキャフォールドを作製するステップであって、前記ステントスキャフォールドは決定された範囲内の前記モノマー含有量を有する、前記作製するステップとを備える；
生体吸収性ステントを製造する方法。
【請求項１４】
作製される前記ステントスキャフォールドが決定された範囲内の前記モノマー含有量を有するように、前記作製するステップ中の前記モノマー含有量を調整するステップを更に含む、
請求項１３のステントを製造する方法。
【請求項１５】
前記モノマー含有量は、押出成形ステップ前のモノマー追加、前記押出成形ステップの温度管理、またはそれらの組合せにより調整される、
請求項１４のステントを製造する方法。
【請求項１６】
前記生体吸収性ポリマーは、ＰＬＬＡである、
請求項１３のステントを製造する方法。
【請求項１７】
前記分解時間の範囲は、１３〜１６ヶ月、１６〜２０ヶ月、または２０〜２４ヶ月である、
請求項１３のステントを製造する方法。
【請求項１８】
生体吸収性ポリマーを提供するステップであって、前記生体吸収性ポリマーはモノマーの重合反応により形成される繰返し単位でできている、前記提供するステップと；
生体吸収性埋込みステントスキャフォールドの所望の最小開通時間を選択するステップと；
前記生体吸収性ポリマーから作製された前記生体吸収性ステントスキャフォールドの径方向強度喪失時のＭｎを決定するステップと；
前記径方向強度喪失時のＭｎに等しい所望の最小開通時間におけるＭｎを提供する完成したステントの、前記生体吸収性ポリマーのモノマー含有量を決定するステップであって、決定された前記モノマー含有量は、前記生体吸収性ポリマーの分解特性対モノマー含有量のモデルから決定される、前記決定するステップと；
前記生体吸収性ポリマーから前記ステントスキャフォールドを作製するステップであって、前記ステントスキャフォールドの前記生体吸収性ポリマーは決定された前記モノマー含有量未満またはそれに等しいモノマー含有量を有する、前記作製するステップとを備える；
生体吸収性ステントを製造する方法。
【請求項１９】
放射線暴露ステップの前に、ＰＬＬＡでできている生体吸収性ポリマースキャフォールドを提供するステップであって、前記スキャフォールドのＰＬＬＡのＭｎが少なくとも約２５０ｋＤａである、前記提供するステップと；
埋込み部位に提供するために、前記ＰＬＬＡスキャフォールドの所望の最小開通時間を選択するステップと；
前記ＰＬＬＡスキャフォールド分解中の径方向強度喪失時のＭｎを提供するステップと；
前記径方向強度喪失時のＭｎに等しい前記所望の最小開通時間における前記ＰＬＬＡスキャフォールドのＭｎを提供する、前記ＰＬＬＡスキャフォールドのＭｎ（０）を決定するステップと；
前記ＰＬＬＡスキャフォールドのＭｎをＭｎ（０）未満にならない値まで減少させる３１〜７５ｋＧｙの放射線量に前記ＰＬＬＡスキャフォールドを暴露するステップを含む、滅菌を実行するステップとを備える；
生体吸収性ステントを製造する方法。
【請求項２０】
決定された前記Ｍｎ（０）は、前記生体吸収性ポリマーの動力学的分解モデルから決定される、
請求項１９の方法。
【請求項２１】
前記径方向強度喪失におけるＭｎは、約４７ｋＤａである、
請求項１９の方法。
【請求項２２】
提供された前記スキャフォールドの径方向強度喪失までの時間は、約１２ヶ月から３ヶ月に短縮される、
請求項１９の方法。
【請求項２３】
前記放射線量は、前記ＰＬＬＡスキャフォールドのＭｎを前記Ｍｎ（０）まで低下させる、
請求項１９の方法。
【請求項２４】
滅菌された前記スキャフォールドの前記モノマー含有量は、０．２ｗｔ％以下であり、
前記放射線量は、前記ＰＬＬＡスキャフォールドのＭｎを６６ｋＤａまで低下させる、
請求項２３の方法。
【請求項２５】
ＰＬＬＡポリマースキャフォールドを提供するステップであって、ＰＬＬＡポリマーチューブは少なくとも２５０ｋＤａのＭｎを有する、前記提供するステップと；
レーザーカッティングされた前記スキャフォールドを、Ｍｎを減少させるために、クリンピング前に第１の放射線量に暴露するステップと；
暴露された前記スキャフォールドを送達バルーン上で縮小した直径にクリンピングするステップと；
クリンピングされた前記スキャフォールドを、前記ＭｎをＭｎ（０）まで低減させる滅菌のために２０〜３１ｋＧｙの第２の放射線量に暴露するステップであって、前記Ｍｎ（０）は１６〜２０ヶ月の分解時間と、少なくとも約３ヶ月の径方向強度喪失の時間とを提供する、前記曝露するステップとを備える；
生体吸収性ステントを製造する方法。
【請求項２６】
滅菌された前記スキャフォールドのモノマー含有量は、０〜０．１ｗｔ％、０．１〜０．２ｗｔ％、０．２〜０．５ｗｔ％、０．５〜１ｗｔ％であり、かつ最終滅菌後の前記Ｍｎは、５５〜１１０ｋＤａである、
請求項１９の方法。
【請求項２７】
前記第１の放射線量は、６〜５０ｋＧｙである、
請求項１９の方法。
【請求項２８】
放射線暴露ステップの前に、ＰＬＬＡでできている生体吸収性ポリマースキャフォールドを提供するステップであって、前記スキャフォールドのＰＬＬＡのＭｎは少なくとも約２５０ｋＤａである、前記提供するステップと；
前記スキャフォールドを、滅菌のために放射線に暴露するステップであって、放射線は前記スキャフォールドのＭｎを７０ｋＤａ以下に低下させ、暴露された前記スキャフォールドのＭｎは、１８ヶ月未満の暴露されたスキャフォールドの分解時間と、径方向強度喪失までの少なくとも３ヶ月に時間を提供する、前記曝露するステップとを備える；
生体吸収性ステントを製造する方法。
【請求項２９】
前記スキャフォールドの前記モノマー濃度は、０．２ｗｔ％以下である、
請求項２８の方法。
【請求項３０】
１５０〜２００ｋＤａのＭｎを有するＰＬＬＡ樹脂を提供するステップと；
ＰＬＬＡスキャフォールドを形成するために前記ＰＬＬＡを処理するステップと；
前記ＰＬＬＡスキャフォールド上に８０〜１００ｋＤａのＭｎを有するＰＤＬＬＡを含む被膜を形成するステップと；
被膜を形成された前記スキャフォールドを滅菌のために放射線に暴露するステップであって、放射線暴露により前記ＰＬＬＡスキャフォールドのＭｎを７０ｋＤａまたはそれ未満まで減少させる、前記曝露するステップとを備える；
ステントを製造する方法。
【請求項３１】
生体吸収性ポリマー樹脂を提供するステップと；
チューブを形成するために前記ポリマー樹脂を押出成形するステップと；
前記ポリマーチューブを径方向に拡張させるステップと；
拡張された前記チューブからステントスキャフォールドを作製するステップと；
前記スキャフォールドを放射線滅菌するステップと；
前記樹脂、前記押出成形チューブおよび径方向に拡張された前記チューブのうちの少なくとも１つを、Ｍｎを減少させるために加水分解により事前に分解処理するステップとを備える；
ステントを製造する方法。
【請求項３２】
生分解性ステントスキャフォールドでできているＰＬＬＡステントスキャフォールドを作製するステップであって、前記ＰＬＬＡステントスキャフォールドのＭｎは２５０ｋＤａを超える、前記作製するステップと；
前記スキャフォールドのＭｎを１００ｋＤａまたはそれ未満に減少させるために、放射線滅菌の前に前記ＰＬＬＡステントスキャフォールドを加水分解で事前に分解処理するステップであって、前記事前の分解処理は、１８ヶ月未満の前記スキャフォールドの分解時間を提供する、前記分解処理するステップとを備える；
ステントを製造する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、生体吸収性ポリマー医療機器、特にステントによる血管の治療方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
本発明は、体内の管腔への埋込みに適合した、径方向に拡張可能なエンドプロステーゼに関する。「エンドプロテーゼ」とは体内に配置される人工装具のことである。「管腔」とは血管等の管状臓器のキャビティ（空洞）を指す。ステントはエンドプロテーゼの一例である。ステントは概して円筒形状をした機器であり、血管、または尿道および胆管等の他の解剖学的な管腔の一部を開通したままに保ち、時には拡張させる機能を有する。ステントは、血管内のアテローム硬化性狭窄の治療で使用されることが多い。「狭窄」とは体内の通路または開口部が狭くなっているかまたは収縮していることを指す。このような治療では、ステントは体内の血管を補強し、血管系の血管形成術後の再狭窄を防ぐ。「再狭窄」は、治療（バルーン血管形成術、ステント埋込み術または弁形成術）が明らかに成功した後に再発する血管または心臓弁の狭窄を指す。
【０００３】
ステントは、スキャフォールド（骨格）で構成されるのが典型であり、スキャフォールドは、構造的な要素つまりストラット（支柱）を相互連結したパターンつまり網状組織を含み、ストラットは、線材、チューブ、または素材を円筒形にロール加工したシートで形成される。このスキャフォールドは、物理的に開通を維持し、必要に応じて通路の壁を拡張もするのでその名が付けられた。典型的にはステントは、治療部位に送達され展開可能となるように、カテーテル上に圧縮つまりクリンピング（圧着）される。
【０００４】
送達には、カテーテルを用いてステントを細い管腔に挿入し、治療部位までステントを運ぶことが含まれる。展開には、ステントが所望の部位に到達した時に、ステントの直径を大きく拡張させることが含まれる。ステントによる機械的な治療行為の方がバルーンの血管形成術と比較すると再狭窄の発生率が低い。それでも、再狭窄は大きな問題を抱えている。ステントを埋め込んだ部位にもし再狭窄が発生すると、バルーンで治療しただけのこれら組織の病変の場合よりも治療の選択肢が限られているので、その治療が困難になることがある。
【０００５】
ステントは機械的な治療というだけではなく、生物学的療法を提供する手段としても使用される。生物学的療法は局部に治療剤を投与するために投薬ステントを使用する。治療剤は、ステントの存在に対する不都合な生物学的応答も和らげることができる。治療部位における有効濃度は、副作用または中毒性副作用さえ起こすことが多い全身薬投与を必要とする。局部的な送達は、指定部位に薬品を集中させ、全身投与法より総投薬量が少なくて済むので、好ましい治療法である。このように、局部的な送達は副作用が少なく、かつ、より良好な結果を達成する。
【０００６】
投薬ステントは、金属製またはポリマー製のスキャフォールドの表面を、活性薬剤または生物活性薬剤または薬品を含むポリマー製キャリアで被覆して作製できる。ポリマースキャフォールドに活性薬剤または薬品のキャリアとしての機能を持たせることもできる。
【０００７】
ステントはいくつもの機械的要件を満たすことができなければならない。ステントは、構造的な負荷、すなわちステントが血管の壁を支持するときに加えられる径方向の圧縮力、に耐えられるように十分な径方向強度がなくてはならない。ステントの「径方向強度」は、復元不可能な変形を受けたときの圧力として定義される。径方向強度の喪失に続いて機械的完全性は次第に低下する。
【０００８】
ステントは拡張すると、脈拍により生じる周期的負荷を含むステントに加えられる様々な力があるにもかかわらず、治療に必要な期間は管腔をしかるべく支えなければならない。更に、ステントは、破壊に対してある種の耐性を伴う十分な柔軟性もなくてはならない。
【０００９】
冠動脈疾患の治療は、１９７０年代以降３度の変革を遂げた。最初は１９７０年代のバルーン血管形成術であり、次いで１９９０年代の金属ステント、３度目は２０００年代の金属製の薬剤溶出性ステント（ＤＥＳ）である。現在、全ての市販の金属製ＤＥＳは生体安定性金属で作製されており、埋込み後は体内へ恒久的に留まるので、更なる非侵襲のスクリーニングまたは再治療が困難となっている。
【００１０】
ステントは、金属等の生体安定性または非溶解性材料から作製され、経皮的冠動脈形成術（ＰＣＩ）においても、浅大腿動脈（ＳＦＡ）等の末梢血管への適用においても、そのようなステントが早期およびそれより後でのリコイル（反動）および再狭窄を防止できることが認められており、治療法の標準となっている。
【００１１】
病変血管の治療効果を上げるためには、ステントは限られた期間だけ存在する必要がある。生体内溶解性ステントまたはスキャフォールドの進歩により、血管内の恒久的な金属埋込みを未然に防ぎ、緩やかに拡張する管腔および血管の再構成が可能になり、スキャフォールドの完全な吸収の後、治癒した生来の血管細胞だけを残すことができるようになった。生体吸収性ポリマー等の生分解性、生体吸収性、および／または生体内溶解性の材料から作製されるステントは、ステントが治療に不要になってから、またはそれから少し経ってから初めて完全に溶解するように設計できる。結果として、完全に生体吸収性のステントは、潜在的な長期的合併症、および晩期血栓症の危険性を低下または排除し、非侵襲診断のＭＲＩ／ＣＴ造影を容易にし、通常の血管運動の回復を可能とし、プラーク退縮の可能性を提供できる。更に、生体吸収性ステントは恒久的に側枝を拘留することはない、または将来のフォローアップの非侵襲造影の使用を妨げることはない。
【００１２】
耐久性のあるステントと異なり、生体吸収性ステントの特性は、一旦埋め込むと劇的に経時変化する。適切な治療を提供するためのステントの能力は、その初期特性だけでなく、時間関数としての特性、つまり分解プロファイル（概要）にも依存する。ステントが展開直径で管腔を支持できる期間、および完全に生体吸収するまでの時間等の分解プロファイルは、適切な治療に不可欠な振舞いに影響を与える。
【００１３】
要約すると、完全に生体内溶解性のスキャフォールドは、第４の血管疾病治療法の革命であると期待される最新の血管回復治療法として、血管の完全性を回復させる可能性がある。この新しい概念には非常に興味がそそられるが、これまでのところ様々な企業および学会により開発されたほとんどの生体内溶解性のスキャフォールドプロジェクトは、実際の商業化にはほど遠い。主な理由の一つは、この領域における研究者の多くは、時間ゼロ（すなわち、管腔内で分解が始まる前の埋込み時）におけるスキャフォールド品質管理の業務に焦点を当てていて、分解プロファイル管理に対する適切な取組みはなされてこなかった、ということにある。
【００１４】
関連出願の相互参照
個々の刊行物または特許明細書を、あたかも特別にかつ個々に参照して組み込んでいるかのごとく、および、上記個々の刊行物または特許明細書が、全ての図を含みつつ、本明細書に完全に記載されているかのごとく、本明細書に記載する全ての刊行物および特許明細書を参照して本明細書に組み込む。
【発明の概要】
【００１５】
本発明の様々な実施の形態は生体吸収性ステントを製造する方法を含み、この方法は以下を備える：生体吸収性ポリマーを提供するステップ；埋込み後に完全に吸収されるように、生体吸収性埋込みステントスキャフォールドの所望の分解時間の範囲を選択するステップ；完成したステントが分解時間の範囲を提供する、生体吸収性ポリマーから作製されたステントのＭｎ（０）の範囲を決定するステップであって、完成したステントの決定されたＭｎ（０）の範囲は、生体吸収性ポリマーの動力学的分解モデルから決定される；および、生体吸収性ポリマーからステントスキャフォールドを作製するステップであって、ステントスキャフォールドは決定されたＭｎ（０）の範囲内のＭｎ（０）を有する。
【００１６】
本発明の更なる実施の形態は生体吸収性ステントを製造する方法を含み、この方法は以下を備える：生体吸収性ポリマーを提供するステップ；埋込み部位に提供するために生体吸収性埋込みステントスキャフォールドの所望の最小開通時間を選択するステップ：生体吸収性ポリマーから作製された生体吸収性ステントスキャフォールドの径方向強度喪失時のＭｎを決定するステップ；径方向強度喪失時のＭｎに等しい、所望の最小開通時間におけるＭｎを提供する、生体吸収性ポリマーから作製されたステントスキャフォールドのＭｎ（０）を決定するステップであって、決定されたＭｎ（０）は、生体吸収性ポリマーの動力学的分解モデルから決定される；および、生体吸収性ポリマーからステントスキャフォールドを作製するステップであって、ステントスキャフォールドは決定されたＭｎ（０）以上のＭｎ（０）を有する。
【００１７】
本発明の更なる実施の形態は生体吸収性ステントを製造する方法を含み、この方法は以下を備える：生体吸収性ポリマーを提供するステップであって、生体吸収性ポリマーはモノマーの重合反応により形成される繰返し単位でできている；埋込み後に完全に吸収されるように生体吸収性埋込みステントスキャフォールドの所望の分解時間の範囲を選択するステップ；ステントスキャフォールドの分解時間の範囲を提供するために、生体吸収性ポリマー内のモノマー含有量の範囲を決定するステップであって、決定されるモノマー含有量の範囲は、生体吸収性ポリマーの動力学的分解モデルから決定される；および、生体吸収性ポリマーからステントスキャフォールドを作製するステップであって、ステントスキャフォールドは決定された範囲内のモノマー含有量を有する。
【００１８】
本発明の別の実施の形態は生体吸収性ステントを製造する方法を含み、この方法は以下を備える：生体吸収性ポリマーを提供するステップであって、生体吸収性ポリマーはモノマーの重合反応により形成される繰返し単位でできている；生体吸収性埋込みステントスキャフォールドの所望の最小開通時間を選択するステップ；生体吸収性ポリマーから作製された生体吸収性ステントスキャフォールドの径方向強度喪失時のＭｎを決定するステップ；径方向強度喪失時のＭｎに等しい所望の最小開通時間におけるＭｎを提供する完成したステントの、生体吸収性ポリマーのモノマー含有量を決定するステップであって、決定されたモノマー含有量は、生体吸収性ポリマーの分解特性対モノマー含有量のモデルから決定される；および、生体吸収性ポリマーからステントスキャフォールドを作製するステップであって、ステントスキャフォールドの生体吸収性ポリマーは決定されたモノマー含有量以下のモノマー含有量を有する。
【００１９】
本発明の更なる実施の形態は生体吸収性ステントを製造する方法を含み、この方法は以下を備える：放射線暴露ステップの前に、ＰＬＬＡでできている生体吸収性ポリマースキャフォールドを提供するステップであって、スキャフォールドのＰＬＬＡのＭｎが少なくとも約２５０ｋＤａである；埋込み部位に提供するために、ＰＬＬＡスキャフォールドの所望の最小開通時間を選択するステップ；ＰＬＬＡスキャフォールド分解中の径方向強度喪失時のＭｎを提供するステップ；径方向強度喪失時のＭｎに等しい所望の最小開通時間におけるＰＬＬＡスキャフォールドのＭｎを提供する、ＰＬＬＡスキャフォールドのＭｎ（０）を決定するステップ；および、ＰＬＬＡスキャフォールドのＭｎをＭｎ（０）未満にならない値まで減少させる３１〜７５ｋＧｙの放射線量にＰＬＬＡスキャフォールドを暴露するステップを含む、滅菌を実行するステップ。
【００２０】
本発明の別の実施の形態は生体吸収性ステントを作製する方法を含み、この方法は以下を備える：ＰＬＬＡポリマースキャフォールドを提供するステップであって、ＰＬＬＡポリマーチューブは少なくとも２５０ｋＤａのＭｎを有する；レーザーカッティングされたスキャフォールドを、Ｍｎを減少させるために、クリンピング前に第１の放射線量に暴露するステップ；暴露されたスキャフォールドを送達バルーン上で縮小した直径にクリンピングするステップ；クリンピングされたスキャフォールドを、ＭｎをＭｎ（０）まで低減させる滅菌のために２０〜３１ｋＧｙの第２の放射線量に暴露するステップであって、Ｍｎ（０）は１６〜２０ヶ月の分解時間と、少なくとも約３ヶ月の径方向強度喪失の時間とを提供する。
【００２１】
本発明の別の実施の形態は生体吸収性ステントを製造する方法を含み、この方法は以下を備える：放射線暴露ステップの前に、ＰＬＬＡでできている生体吸収性ポリマースキャフォールドを提供するステップであって、スキャフォールドのＰＬＬＡのＭｎは少なくとも約２５０ｋＤａである；および、スキャフォールドを、滅菌のために放射線に暴露するステップであって、放射線はスキャフォールドのＭｎを７０ｋＤａ以下に低下させ、暴露されたスキャフォールドのＭｎは、１８ヶ月未満の暴露されたスキャフォールドの分解時間と、径方向強度喪失までの少なくとも３ヶ月の時間を提供する。
【００２２】
本発明の別の実施の形態はステントを製造する方法を含み、この方法は以下を備える：１５０〜２００ｋＤａのＭｎを有するＰＬＬＡ樹脂を提供するステップ；ＰＬＬＡスキャフォールドを形成するためにＰＬＬＡを処理するステップ；ＰＬＬＡスキャフォールド上に８０〜１００ｋＤａのＭｎを有するＰＤＬＬＡを含む被膜を形成するステップ；および、被膜を形成されたスキャフォールドを滅菌のために放射線に暴露するステップであって、放射線暴露によりＰＬＬＡスキャフォールドのＭｎを７０ｋＤａ以下まで減少させる。
【００２３】
本発明の別の実施の形態はステントを製造する方法を含み、この方法は以下を備える：生体吸収性ポリマー樹脂を提供するステップ；チューブを形成するためにポリマー樹脂を押出成形するステップ；ポリマーチューブを径方向に拡張させるステップ；拡張されたチューブからステントスキャフォールドを作製するステップ；スキャフォールドを放射線滅菌するステップ；および、樹脂、押出成形チューブおよび径方向に拡張されたチューブのうちの少なくとも１つを、Ｍｎを減少させるために加水分解により事前に分解処理するステップ。
【００２４】
本発明の別の実施の形態はステントを製造する方法を含み、この方法は以下を備える：生分解性ステントスキャフォールドでできているＰＬＬＡステントスキャフォールドを作製するステップであって、ＰＬＬＡステントスキャフォールドのＭｎは２５０ｋＤａを超える；および、ＰＬＬＡステントスキャフォールドのＭｎを１００ｋＤａ以下に減少させるために、放射線滅菌の前にＰＬＬＡステントスキャフォールドを加水分解で事前に分解処理するステップであって、事前の分解処理は、１８ヶ月未満のスキャフォールドの分解時間を提供する。
【図面の簡単な説明】
【００２５】
【図１】図１は、例示のステントスキャフォールドを示す。
【図２】図２は、分子量減少、強度喪失、および質量喪失のグラフを重ねた生体吸収性スキャフォールドの分解挙動の略図である。
【図３Ａ】図３Ａは、モノマー濃度が異なるＰＬＬＡスキャフォールドの分解プロファイルを示す。
【図３Ｂ】図３Ｂは、２ロットの動物実験の生体外試験からの分解プロファイルを示す。
【図４】図４は、Ｍｎおよび分解速度または分解速度定数に関する分解プロファイルおよびその関連特性の、本願発明者が見つけた依存性の略図である。
【図５】図５は、Ｍｎが変化した時の生体吸収性スキャフォールドの機械的強度の変化を示す。
【図６】図６は、３つの分解プロファイルを示し、プロファイル１は、心臓治療に要求される３ヶ月の開通に等しい３ヶ月目におけるＭｎを示す。
【図７】図７は、図３Ａの直線回帰プロットから算出されたラクチド含有量の関数としたときの分解速度定数（ｋ）を示す。
【図８】図８は、開始Ｍｎおよびモノマー濃度が異なる２つの生体吸収性スキャフォールドの分解プロファイルを示す。
【図９】図９は、ＰＬＬＡスキャフォールドのＭｎ対時間を示す。
【図１０】図１０は、２つの仕様のＰＬＬＡスキャフォールドのＭｎ対分解時間を示す。
【図１１】図１１は、ＰＢＳ緩衝溶液内で分解処理されるＰＬＬＡサンプルの関連温度範囲内のｌｏｇｋ（速度含）対１／Ｔを示す。
【図１２】図１２は、５段階の温度における分解前の正規化Ｍｎ対時間を示す。
【図１３】図１３は、ＰＬＬＡスキャフォールドの生産プロセスがモノマーラクチド生成に与える影響を示す。
【図１４】図１４は、水素炎イオン化型検出法によるガスクロマトグラフィから得られた押出成形チューブのラクチド含有量を示す。
【図１５】図１５は、実施例２から、４ロットの押出成形チューブの、ラクチド含有量の関数とした分解時間全体にわたる径方向強度の変化を示す。
【発明を実施するための形態】
【００２６】
冠動脈は、心筋に酸素を含む血液を供給する大動脈から分岐する動脈を指すのが一般的である。末梢動脈は、心臓および脳以外の血管を指すのが一般的である。冠動脈疾患および末梢動脈疾患は共に、動脈が硬化し、かつ狭くなり、つまり狭窄して、血流が制限される。冠動脈では心臓への血流が制限される一方、末梢動脈では腎臓、胃、腕、脚および足への血流が制限される。狭窄は、プラークと呼ばれる、コレステロール他の物質の血管壁への堆積、により起きる。これらの狭くなった、つまり狭窄した部分は病変と呼ばれることが多い。動脈疾患は、狭窄の再発すなわち血管形成術治療後に起きる再狭窄も含む。動脈の再狭窄を招くメカニズムがいくつか存在するであろうが、重要なものは炎症反応であり、血管形成術を施した部位周辺の組織増殖を誘発する。炎症反応は、血管を開くために使用するバルーンの膨張により、またはステントを配置する場合はステント自体の異物により起きることがある。
【００２７】
本発明の実施の形態は、生体吸収性ポリマーステントによる体の各種管腔の治療、特に、冠動脈における冠動脈疾患および末梢動脈疾患の治療、および大腿浅動脈、腸骨動脈、および頸動脈を含む各種末梢血管の治療に適用できる。本実施の形態は更に、自己拡張およびバルーン膨張ステント等の各種ステントに適用可能である。実施の形態は更に、チューブ、線材構造、および織物のメッシュ構造から形成されることが多いスキャフォールド構造を含む各種ステント設計に適用可能である。
【００２８】
本発明の実施の形態では、リンク要素と連結または結合される複数の円筒状リングをステントに含めることができる。血管の一区画で展開する場合、円筒状リングは、拡張した直径または血管内の周期的力に起因する直径の範囲で負荷に耐え、血管壁を支持する。負荷に耐えるとは、径方向内側に向いた力により課される負荷を支えることを指す。リンク要素またはストラット等の構造要素は負荷に耐える要素ではなく、リング間の連結を維持する役割を果たす。例えば、ステントには、相互連結する構造要素つまりストラットのパターン、つまり網状組織で構成されるスキャフォールドがある。
【００２９】
図１は例示のステント１００を示す。実施の形態によっては、ステントは、本体、バックボーン（基幹）、または、相互連結する構造要素１０５のパターンつまり網状組織を有するスキャフォールドを含む。ステント１００をチューブから形成してもよい（不図示）。図１に、リンク要素１１０により連結された円筒状リング１０７を含む多くのステントパターンに典型的な特徴を示す。上記のように、円筒状リングは血管壁を支持するよう径方向を向く力を提供して負荷に耐える。リンク要素は、一般に円筒状リングを互いに保持するよう機能する。複数の構造要素を有するステント１００等の構造は、ステントスキャフォールドまたはスキャフォールドと呼ばれる。スキャフォールドには更に被膜を含めてもよいが、スキャフォールドが管腔内で拡張された時に管腔壁の支持に関与するのは、耐負荷構造であるスキャフォールド構造である。
【００３０】
図１の構造パターンは単なる例示であって、ステントパターンの基本的な構造および特徴を説明するに過ぎない。ステント１００等のステントは、ポリマーチューブ、またはシートをロール加工および溶接加工してチューブを形成することにより作製できる。チューブまたはシートは押出成形法または射出成形法で形成できる。図１に示すようなステントパターンは、レーザーカッティングまたは化学エッチング等の技法でチューブまたはシート上に形成できる。次いで、体管腔に送達するためにバルーンまたはカテーテル上にステントをクリンピングできる。
【００３１】
ステントスキャフォールドの作製プロセスには、生体吸収性ポリマーの原料つまり樹脂の選定が含まれる。ステントスキャフォールドを作製するための処理ステップには、チューブを形成するための樹脂の溶融処理（押出成形）、オプションのチューブの拡張、スキャフォールドを形成するためのチューブのレーザーカッティング、レーザーカッティングしたスキャフォールドへのオプションの被覆、送達バルーン上にレーザーカッティングしたスキャフォールドを縮径してクリンピング、ステントならびにバルーンのパッケージ化、および放射線滅菌の各ステップが含まれる。
【００３２】
生分解性ポリマーの分解メカニズムは、加水分解に不安定なバックボーンを化学的加水分解する方法が主流である。バルク（大部分）溶解ポリマーでは、ポリマー体積全体を通じてポリマーが化学的に分解される。ポリマーが分解される時、分子量は減少する。分子量の減少に続いて機械的特性（例えば強度）およびステント特性が低下する。機械的特性の低下に続いて、機械的完全性の喪失、次いで、溶解つまり質量の喪失に至る。機械的完全性はクラックおよび断片化で実証される。断片の酵素攻撃および代謝が起き、ポリマー質量の急速な喪失が生じる。
【００３３】
用語「分子量」は分子量の１つ以上の定義を指すことがある。「分子量」は個々のセグメント、ブロック、またはポリマー鎖の分子量を指すことがある。「分子量」は、各種のセグメント、ブロック、またはポリマー鎖の重量平均分子量または数平均分子量を指すこともある。
数平均分子量（Ｍｎ）は、個々のセグメント、ブロック、またはポリマー鎖の普通の、平均の分子量である。分子量は「ダルトン（Ｄａｌｔｏｎ）」と称されるｇｒａｍ／ｍｏｌｅで表されるのが普通である。これは、Ｎ個のポリマー分子の分子量を測定して重量を合計し、Ｎで除することにより決定される：
【数１】
2014517751.tif 000003
上式で、Ｎｉは、分子量Ｍｉのポリマー分子の個数である。重量平均分子量は次式で与えられる：
【数２】
2014517751.tif 000004
上式で、Ｎｉは、分子量Ｍｉの分子の個数である。他に指定がない限り、「分子量」は数平均分子量（Ｍｎ）を指すことにする。
【００３４】
本発明のステントによる動脈疾患の治療は、血管の病変部の治療および回復を可能にするステントが埋め込まれた時点で、時間依存特性を持つことになる。特に、時間依存特性には、分子量、機械的特性、ステント特性（例えば、径方向強度）、機械的完全性、および質量が含まれる。治療プロセスは、図２に略示する分解特性のフェーズと関連させることができる。
【００３５】
図２は、生体内埋込み後の、ポリ（Ｌ−ラクチド）スキャフォールドの分子量シーケンスの減少、強度喪失、および質量喪失により説明できるライフサイクルを示す略図である。Ｐｉｓｔｎｅｒ  Ｈ，ＢｅｎｄｉｘＤ，Ｍｕｈｌｉｎｇ  Ｊ，Ｒｅｕｔｈｅｒ  Ｊ．ポリ（Ｌ−ラクチド）：長期分解特性の生体内研究  Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌ，１９９３；１４：２９１〜２９８。
【００３６】
この分解／吸収は更に３つのフェーズに分けることができる。フェーズIの間、分子量減少が発生するものの、機械的強度も質量も影響を受けることはない。分子量がスキャフォールドの機械的特性に影響を与えるほど低くなると、その材料はフェーズIIの分解特性領域に入り、スキャフォールドは次第に強度を喪失していく。フェーズIIIでは、加水分解による分子鎖切断が水溶性低分子量の分子種を産生した後、顕著な質量喪失が起きる。
【００３７】
３つのフェーズのうち、生体吸収性スキャフォールドによる治療にとってフェーズIが特に重要である。フェーズ１の間、スキャフォールドは主として収縮性の再形成（血管収縮）により起きる再狭窄を予防するために恒久的な金属ステントと同様な機能が要求される。Ｏｒｍｉｓｔｏｎ  ＪＡ，Ｓｅｒｒｕｙｓ  ＰＷ，血液循環：心臓血管インターベンション２，２５５（２００９）。本明細書で詳細に説明するように、本願発明者は、フェーズIの期間、つまり径方向強度の喪失時間が２つのパラメータ（図８参照）、すなわち１）動力学的分解特性（分解速度）と、２）スキャフォールドの分解時間ｔ＝０における分子量初期値（Ｍｎ（０））とに依存することを発見した。Ｍｎ（数平均分子量）を採用する理由は、加水分解が各ポリマー鎖に起きる場合、加水分解と関連性が高いからである。本明細書で詳細に説明するように、本願発明者が実証したのは、動力学的分解特性の管理は、押出成形チューブ内のラクチド含有量を、プロセス内のラクチド含有量仕様書に導いて管理することにより達成できる、ということである。他に規定がない限り、ラクチドとは、重合されていない、つまり他の分子と化学結合されていないＬ−ラクチドモノマーを指す。
【００３８】
分解プロセスのフェーズＩで、スキャフォールドは、展開直径またはほぼその直径で血管の開通性を維持、つまり開いたまま保持するための機械的支持という治療初期における必要性を提供する。ステントが提供する開通性により、血管のステント埋込み部分は、増大した展開直径で肯定的な再形成を受け、否定的な再形成を予防することができる。再形成とは、一般に、ステントが埋込まれた部分の血管壁の直径が、ステントの支持がなくても増大したままとなるような耐負荷能力が強化された血管壁の構造的変化を指す。開通期間は、肯定的な再構成を恒久的に獲得するために必要である。
【００３９】
フェーズIの間、生体吸収性ステントの性能は、生体吸収性スキャフォールドが、一定の高い径方向強度、最小のリコイル、良好な送達性、および管理された速度での反管腔側細胞への治療薬送達性を有するという点において、実質的に耐久性のある、または非生分解性ステントの性能を模擬している。
【００４０】
フェーズIの間、ステントは血管の自然な脈動を抑制する、または阻止する。ステント構造はリコイルを（例えば、１０％未満に）抑制し、円形状の管腔を維持する一方で、血管はステント埋込みの直径までそれ自体を再形成し、かつ成形するが、これは肯定的な再形成に相当する。十分な形成が行われる前の早期のリコイルは否定的な再形成を生じることがある。それは、例えば、本来の展開直径の５０％以下の、本来のステント埋込み直径より著しく小さな直径にステントが成形(molding)されるということである。
【００４１】
フェーズIIの開始時に、ステントの径方向強度は分子量の減少に起因して低下し始める。径方向強度は、ステントが血管部分の壁をもはや支持できないポイントまで低下する。ステントの径方向強度が低下するので、血管の負荷は、ステントから、再形成された直径でそれ自体を理想的に支持できる血管壁へと次第に移行する。血管壁の再形成はステントの径方向強度喪失後も継続される。フェーズIIで、ステントは機械的完全性も喪失し始める。ステントが機械的完全性を喪失する前に、ステントの構造要素が内皮層により血管壁内に組み込まれることが望ましい。次いで、ステントが粉々になって血管運動が可能になる。血管運動により血管が運動するので血管壁は再形成を継続する。
【００４２】
フェーズIIIで、ステントは、健康な血管部分と同一または類似の血管運動を示す直径が増加した状態の治療済血管を残して、最終的に完全溶解する。
【００４３】
ポリ（Ｌ−ラクチド）（ＰＬＬＡ）は、比較的高い強度および約３７℃のヒトの体温での剛性があるので、ステント材料として魅力的である。ＰＬＬＡは約６０〜６５℃のガラス転移温度を有するので（Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｐｌａｓｔｉｃｓ  ａｎｄ  Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ  Ｍａｇａｚｉｎｅ，  Ｍａｒｃｈ  １９９８）、体温においてスティフネス（堅さ）および剛性を保つことができる。この特性により、著しいリコイルもなく（例えば１０％未満）展開直径またはほぼその直径で管腔を維持するＰＬＬＡステントスキャフォールドの能力が容易に得られる。
【００４４】
一般に、半結晶性ポリマーのＴｇは形態、ひいてはそれが処理された方法に依存することがある。従って、Ｔｇとは、例えば、ＰＬＬＡ樹脂、押出成形チューブ、拡張チューブ、およびスキャフォールドのＴｇ等のように、それが関連する状態におけるＴｇを指す。
【００４５】
分解プロファイルとは、一般に、動物またはヒトの患者の体管腔に埋め込んだ時からの時間経過による生体吸収性ステントまたはスキャフォールドの複数の特性の時間依存性または変化を指す。この分解プロファイルは、生体外試験における時間経過による特性変化を指すこともある。これらの特性には、ステント本体またはスキャフォールドのポリマーの分子量、ステント本体またはスキャフォールドのポリマー強度、ステント本体またはスキャフォールドの質量、ステントまたはスキャフォールドの機械的完全性、およびステントまたはスキャフォールドの径方向強度が含まれる。
【００４６】
治療に重要な分解特性の内の２つの特性は、径方向強度喪失までの時間または喪失の時間、およびステント完全吸収の時間または分解時間である。径方向強度喪失の時間は、埋込み後にステントが径方向強度を維持する時間、および埋込み後からステントが径方向強度を喪失し始める時間までの時間経過を指すこともある。
【００４７】
理想的には、ステントが径方向強度を喪失し始めると、その分解期間中の全ての基本的な安全要件も満たしつつ、生体吸収性スキャフォールドが可能な限り速く吸収されることが望ましい。このような安全性の要求には、血栓事象等の有害事象を起こす可能性がある断片の解放、または炎症反応を引き起こす分解生成物の突然の解放を許さない漸進的な粉末化および吸収が含まれる。このようにして、本ステントスキャフォールドは、血管治癒の肯定的な再形成を可能とし、生体吸収性スキャフォールドの本明細書で説明する利点を最大限まで可能とする。従って、非常に重要なことは、埋込みの時間（Ｔ０）における機能的で適切な管理の方法を進展させるだけでなく、Ｔ０から完全に吸収されるまでの分解プロファイル管理の方法もまた進展させる、ということである。
【００４８】
本発明の様々な実施の形態は、指定された治療の要求される、または所望される分解特性を満たす分解プロファイルの特性を提供する生体吸収性スキャフォールドの特性を決定することが含まれる。スキャフォールドの特性には、数平均分子量の初期値Ｍｎ（０）およびスキャフォールドの分解速度定数が含まれる。本願発明者は、分解速度定数がスキャフォールドのモノマー含有量に依存し、ひいてはモノマーを用いて分解速度定数を管理できることを発見した。分解プロファイルの特性には、スキャフォールドの径方向強度喪失までの時間および分解時間（完全に吸収される時間）が含まれる。望まれる分解特性には、機械的支持の最小時間または開通時間および所望される分解時間が含まれる。
【００４９】
バルーン血管形成術の臨床前および臨床の試験が実証したのは、再狭窄が主として初期の収縮性の再形成（血管収縮）により起き、過形成の治癒反応によるものはあまりない、ということである。Ｍｉｎｔｚ  Ｇ，  Ｐｏｐｍａ  Ｊ，  Ｐｉｃｈａｒｄ  Ａ，  Ｋｅｎｔ  Ｋ，  Ｓａｔｌｅｒ  Ｌ，  Ｗｏｎｇ  ＣＤ，  Ｈｏｎｇ  Ｍ，  Ｋｏｖａｃｈ  Ｊ，  Ｌｅｏｎ  Ｍ，  Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ  ９４，  ３５  （１９９６）；  Ｋｉｍｕｒａ  Ｔ，  Ｋａｂｕｒａｇｉ  Ｓ，  Ｔａｍｕｒａ  Ｔ，  Ｙｏｋｏｉ  Ｈ，  Ｎａｋａｇａｗａ  Ｙ，  Ｈａｍａｓａｋｉ  Ｎ，  Ｎｏｓａｋａ  Ｈ，  Ｎｏｂｕｙｏｓｈｉ  Ｍ，  Ｍｉｎｔｚ  Ｇ，  Ｐｏｐｍａ  Ｊ，  Ｌｅｏｎ  Ｍ，  Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ  ９６，  ４７５  （１９９７）；  Ｄｉ  Ｍａｒｉｏ  Ｃ，  Ｇｉｌ  Ｒ，  Ｃａｍｅｎｚｉｎｄ  Ｅ，  Ｏｚａｋｉ  Ｙ，  ｖｏｎ  Ｂｉｒｇｅｌｅｎ  Ｃ，  Ｕｍａｎｓ  Ｖ，  ｄｅ  Ｊａｅｇｅｒｅ  Ｐ，  ｄｅ  Ｆｅｙｔｅｒ  Ｐ，  Ｒｏｅｌａｎｄｔ  Ｊ，  Ｓｅｒｒｕｙｓ  ＰＷ，  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃａｒｄｉｏｌｏｇｙ，  ７５，  ７７２  （１９９５）；  Ｌｕｏ  Ｈ，  Ｎｉｓｈｉｏｋａ  Ｔ，  Ｅｉｇｌｅｒ  Ｎ，  Ｆｏｒｒｅｓｔｅｒ  Ｊ，  Ｆｉｓｈｂｅｉｎ  Ｍ，  Ｂｅｒｇｌｕｎｄ  Ｈ，  Ｓｉｅｇｅｌ  Ｒ，  Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ，  Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ  ａｎｄ  Ｖａｓｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  １６，  １３９３  （１９６６）．）  収縮性の再形成は、ある期間、血管を開いたままに保つように血管スキャフォールドを埋込むことにより防止できる。Ｎｏｂｕｙｏｓｈｉ他は、１ヶ月、３ヶ月、４ヶ月、６ヶ月および１年間における血管形成術後の再狭窄率を研究した。Ｎｏｂｕｙｏｓｈｉ  Ｍ，  Ｋｉｍｕｒａ  Ｔ，  Ｎｏｓａｋａ  Ｈ，  ＭｉｏｋａＳ，  Ｕｅｎｏ  Ｋ，  Ｙｏｋｏｉ  Ｈ，  Ｈａｍａｓａｋｉ  Ｎ，  Ｈｏｒｉｕｃｈｉ  Ｈ，  Ｏｈｉｓｈｉ  Ｈ，  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｏｌｌｅｇｅ  ｏｆ  Ｃａｄｉｏｌｏｇｙ  １２，  ６１６  （１９８８）．一連の血管形成術を用いて、彼らが結論付けたことは、冠動脈血管形成術後の１〜３ヶ月に再狭窄率が著しく増加し、その後、安定化したということである。この発見は、バルーン血管形成術後、大部分が３ヶ月以内に再狭窄が起き、その後増加するのが観察されることはほとんどない、というＳｅｒｒｕｙｓ  他の結果と一致している。Ｏｒｍｉｓｔｏｎ  ＪＡ，  Ｓｅｒｒｕｙｓ  ＰＷ，  Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ：  Ｃａｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ  Ｉｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎｓ  ２，  ２５５  （２００９）；  Ｓｅｒｒｕｙｓ  ＰＷ，  Ｌｕｉｊｔｅｎ  ＨＥ，  Ｂｅａｔｔ  ＫＪ，  Ｇｅｕｓｋｅｎｓ  Ｒ，  ｄｅ  Ｆｅｙｔｅｒ  ＰＪ，  ｖａｎ  ｄｅｎ  Ｂｒａｎｄ  Ｍ，  Ｒｅｉｂｅｒ  ＪＨ，  ｔｅｎ  Ｋａｔｅｎ  ＨＪ，  ｖａｎ  Ｅｓ  ＧＡ，  Ｈｕｇｅｎｈｏｌｔｚ  ＰＧ，  Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ  ７７，  ３６１  （１９８８）．）  従って、収縮性の再形成およびその結果の再狭窄を防止するには、生体吸収性ステントにより最低でも３ヶ月間、血管壁に機械的支持を提供することが望ましい。
【００５０】
従って、冠動脈への適用では、ステントが肯定的再形成に対してサポートを提供する最小の期間（最小開通期間）は少なくとも約３ヶ月となる。よって、径方向強度喪失の時間または径方向強度が維持される時間を、少なくとも約３ヶ月とするのが望ましい。末梢血管への適用では、最小開通期間は、例えば、少なくとも約４〜５ヶ月と、幾分長目にすべきであると考えられる。鼻への適用では、最小開通期間は、例えば、エンドナサル法による前頭洞手術後では少なくとも約３週間、と短くてもよい。神経への適用では、最小開通期間は３ヶ月でよい。
【００５１】
分解時間に関して、生体吸収性ステントの分解時間は、冠血管への適用に対しては約１８〜２６ヶ月、（例えば、浅大腿動脈（ＳＦＡ）等の）末梢血管への適用に対しては（例えば、１６〜２０ヶ月等の）約１８ヶ月、神経への適用では１８〜２４ヶ月、鼻への適用では１年未満であるのが望ましい。言うまでもなく、分解プロファイルを管理するための本明細書で説明する方法およびその特徴は、広く適用可能であり、上記範囲に限定されない。
【００５２】
本発明の様々な実施の形態は、ポリ（Ｌ−ラクチド）ステントの分解プロファイル、特には、径方向強度喪失の時間および分解時間を管理することを含む。これらの実施の形態では、分解プロファイルは、埋込み時間つまりゼロ時間（Ｍｎ（０））における数平均分子量、および完成したスキャフォールドのモノマー含有量（ＭＣ）、ここでは、ポリ（Ｌ−ラクチド）の、すなわちＬ−ラクチドのＭＣ、により管理される。モノマー含有量とは、化学的にポリマーに結合していないモノマーの含有量を指す。
【００５３】
スキャフォールドのＭｎ（０）は、最終的または完成ステント製品のポリマースキャフォールドのＭｎである。最終的または完成製品とは、滅菌直後、滅菌後の任意の時間、またはヒトの患者の体内に送達する直前または直後のステントまたはステントスキャフォールドを指すことができる。
【００５４】
本願発明者が数多くの研究を通じて発見したのは、ポリ（Ｌ−ラクチド）の分解プロファイルが、ポリ（Ｌ−ラクチド）のＭｎ（０）および分解速度定数により支配的に管理されるということである。以下に示すように、発明者が発見したことは、予測可能な一貫した方法で分解速度定数をモノマー含有量により管理できるということである。
【００５５】
本願発明者が認識していることは、ＰＬＬＡスキャフォールドの所望される特性または要求される特性を、ＰＬＬＡの動力学的分解特性、特にはＭｎの動力学的分解特性を用いて予測され得るということである。本願発明者が発見したことは、ポリ（Ｌ−ラクチド）スキャフォールドのＭｎの分解プロファイルが、自己触媒の動力学の以下の関係式により近似できるということである：
Ｉｎ［Ｍｎ（ｔ）／Ｍｎ（０）］＝−ｋｔ
または
Ｍｎ（ｔ）／Ｍｎ（０）＝ｅｘｐ（−ｋｔ）
ここで、ｋは分解速度定数である。Ｃ．  Ｇ．  Ｐｉｔｔ，  Ｍ．  Ｍ．  Ｇｒａｔｚｌ，  Ｇ．  Ｌ．  Ｋｉｍｍｅｌ，  Ｊ．  Ｓｕｒｌｅｓ，  Ａ．  Ｓｃｈｉｎｄｌｅｒ，  Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ  ２，  ２１５  （１９８１）．
【００５６】
本願発明者はＰＬＬＡ押出成形チューブ内のラクチド含有量と、ＰＬＬＡスキャフォールドの分解プロファイルとの間の関係を試験した。図３Ａは、モノマー濃度が異なるＰＬＬＡスキャフォールドの分解プロファイルを示す。図３Ｂは、動物実験で使用された２ロットのスキャフォールドの体外試験で得られた、上記の動力学的関連性に該当する分解プロファイルを示す。全てのデータセットは動力学的関連性に完全に適合している。
【００５７】
Ｍｎに関して、本願発明者のここ数年の研究に基づいて発見されたことは、ポリ（Ｌ−ラクチド）ステントスキャフォールドのＭｎがスキャフォールドの埋込み直後から減少し始めるということである。図４は、本願発明者によって発見された、分解プロファイルおよび関連する特性（径方向強度喪失までの時間および分解時間）がＭｎおよび分解速度または分解速度定数に依存している関係を略示する。図４は、２つの初期値Ｍｎ（０）と対応する２セットの分解プロファイルを示す。２つの分解プロファイルが各Ｍｎ（０）について示され、それぞれ異なる分解速度または分解速度定数を有する。従って、図４は、生体吸収性スキャフォールドの分解プロファイルに対するＭｎ（０）および分解速度定数の影響を示す。例えば、Ｍｎ（０）が高いと、分解速度定数の増加により分解プロファイルの勾配は急になり、分解時間が短かくなる。図４は更に、Ｍｎ（０）の減少が分解プロファイルを矢印で示す方向に移行させて、分解時間が短かくなることを示す。
【００５８】
更に本願発明者が発見したことは、分解中の径方向強度およびスキャフォールド完全性の時間変化がスキャフォールドの分子量に依存するということである。一般に、径方向強度および径方向スティフネスの値はスキャフォールドの材料だけの関数ではない。材料の強度およびスティフネス（弾性率）は、径方向強度および径方向スティフネスと区別でき、その理由は後者の２つの量はステント特性だからである。ステント特性は、ステント材料および、構造要素であるステントパターンおよび厚さを含むステント形状で決まる複雑な関数である。従って、径方向の強度およびスティフネスの実際の値は、材料およびステント形状に依存する。
【００５９】
本願発明者の研究のいくつかで示唆したのは、所望の機械的強度（例えば、径方向強度および引張強さ）の喪失の開始は、ＰＬＬＡバックボーンの推移分子量（transition molecular weight）Ｍｎ,Ｔｒと関係しているということである。図５は、分子量の関数とした時の機械的強度の変化を示す一般的なグラフであり、図上にＭｎ,ＴｒおよびＭｎ,ｃを配置して定義する。分子量がＭｎ,Ｔｒを超えると、機械的強度は分子量と無関係となる。分子量がＭｎ,Ｔｒ以下の場合、機械的強度は低下し始めるが、生体吸収性スキャフォールドが脆くなり機械的完全性を喪失し始める臨界分子量Ｍｎ,ｃに達するまでは、まだ機械的完全性は維持されている。強度低下は機械的完全性喪失以前に起きると予測されるので、所望の分解開始時点で生体吸収性スキャフォールドが適切な強度を維持するのを保証するために、Ｍｎ,Ｔｒを用いて最小Ｍｎ（０）を予測してもよい。
【００６０】
生体吸収性ＰＬＬＡスキャフォールドでは、Ｍｎ,Ｔｒは４７ｋＤａである（実施例４）。Ｍｎ,Ｔｒが分解速度定数と無関係であることは既知である。Ｍｎ,Ｔｒに到達する時間は径方向強度喪失の時間と一致する。Ｍｎ,Ｔｒは所望の開通時間におけるＭｎの下限値である。所望の開通時間の前に、スキャフォールドのＭｎがＭｎ,Ｔｒ以下に下がると、肯定的再形成を実行するに足るだけ長い時間、スキャフォールドは管腔を支持していられない。
【００６１】
図４を再び参照すると、径方向強度喪失時間および分解時間（Ｄｔ）は、Ｍｎ（０）および分解速度に依存する。Ｍｎ（０）がＭｎ１からＭｎ２へと減少すると、径方向強度喪失時間および分解時間は共に短くなる。更に、Ｍｎ１およびＭｎ２のプロファイルで示されるように、分解速度が速くなるとともに、Ｍｎの分解プロファイルの傾きが強まり、径方向強度喪失時間および分解時間は短くなる。
【００６２】
本願発明者が発見したのは、ＰＬＬＡスキャフォールドが更に３０ｋＤａのＭｎまで分解されると、スキャフォールドは機械的完全性を喪失し始める、ということである。機械的完全性喪失の開始時におけるＭｎはＭｎ,ｃと表す。
【００６３】
上記のように、肯定的再形成を提供するためのステントによる治療では、所望する最小開通時間が存在する。従って、生体吸収性スキャフォールドは、Ｍｎ,Ｔｒを超える所望の最小開通時間におけるＭｎを有する分解プロファイルを持つべきである。Ｍｎ,Ｔｒは、所望の最小開通時間におけるＭｎの下限値を表す。冠動脈病変の治療では、スキャフォールド設計の基本的な安全性要件を満たす最小開通時間は約３ヶ月である。
【００６４】
図６は、ＰＬＬＡスキャフォールドの３つの分解プロファイルを示す。例えば、プロファイル１はＭｎ,Ｔと等しい３ヶ月後におけるＭｎを有し、これは冠動脈治療で許容される。プロファイル２はプロファイル１と同一のＭｎ（０）を有するが、より速い分解速度または分解速度定数を有し、Ｍｎ,Ｔより短い所望の開通時間におけるＭｎをもたらす。プロファイル３は、プロファイル１および２と同一の分解速度または分解速度定数であるが、より小さなＭｎ（０）を有する。その結果、所望の開通時間におけるＭｎはＭｎ,Ｔより小さい。更に、言うまでもなく、Ｍｎ（０）または分解速度の一方または両方の変化でも、生体吸収性スキャフォールドの分解時間は変化する。
【００６５】
従って、本願発明者が発見したのは、Ｍｎ（０）および分解速度を調整して、例えば、所望する開通時間、構造的完全性喪失の時間、および分解時間等の、特定の治療の要件を満たす分解プロファイルを得ることができるということである。
【００６６】
上記のように、本願発明者が発見したのは、生体吸収性スキャフォールドのモノマー含有量により、分解速度定数を予測可能で一貫性のある方法で管理できるということである。特に、本願発明者が発見したのは、分解速度定数が、ＰＬＬＡスキャフォールド内のラクチドのモノマー含有量に対して線形性（直線関係）を示したということである。
【００６７】
本願発明者が発見したのは、ブタモデルを用いた臨床前研究において、スキャフォールド完全性が生体内の動力学的分子量傾斜に依存する傾向が強まることが示されたことである。更に本願発明者が発見したのは、対応する生体外実験で、径方向強度低下の開始が、より高い生体外分解速度定数（ｋ）と関連するサンプルで初期に観察されることが実証されたことである。従って、分子量を喪失させる明確な方法が、生体吸収性スキャフォールドの分解および吸収の挙動の管理に不可欠である。生体内および生体外の結果の本願発明者による比較が示したことは、初期段階の分解の各時点における分子量データが両モデル間で類似していたということである。この発見は参考文献（Ｗｅｉｒ  Ｎ．  Ａ．，  Ｂｕｃｈａｎａｎ  Ｆ．  Ｊ．，  Ｏｒｒ  Ｊ．  Ｆ．，  Ｄｉｓｋｓｏｎ  Ｇ．  Ｒ．  “Ｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｐｏｌｙ−Ｌ−ｌａｃｔｉｄｅ．  Ｐａｒｔ  １  ：  ｉｎ  ｖｉｔｒｏ  ａｎｄ  ｉｎ  ｖｉｖｏ  ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ  ｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ  ｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎ”，  Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｍｅｃｈａｎｉｃａｌ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｓ．  Ｐａｒｔ  Ｈ：  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ  ｉｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  ２１８，  ３０７−３１９  （２００４）；  Ｈａｙａｓｈｉ  Ｔ．  “Ｂｉｏｄｅｇｒａｄａｂｌｅ  ｐｏｌｙｍｅｒｓ  ｆｏｒ  ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  ｕｓｅｓ”，  Ｐｒｏｇｒｅｓｓ  ｉｎ  Ｐｏｌｙｍｅｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  １９，  ６６３−７０１  （１９９４））における、生体内の初期段階におけるポリ（Ｌ−ラクチド）分解は、主として最低限の酵素活性による単純な加水分解によりもたらされているので、生体内の分解挙動の代理としての生体外法の使用が適用可能である、という発見と同調するものであった。
【００６８】
ラクチドは、溶融押出成形中のポリマーの熱破壊した支配的副生成物である。押出成形されたチューブロットの異なる下流処理ステップでラクチド含有量を追跡することにより、本願発明者が確信したことは、実施例１で示したように、押出成形法はラクチド含有量に対して最大に寄与しているということであった。従って、樹脂内のラクチドモノマーおよび押出成形中に生成されるラクチドが、主として、または完全に、完成ステントスキャフォールド内のモノマーの供給源である。更に、実施例２に示すように、本願発明者が発見したことは、完成スキャフォールド内のラクチド含有量を管理するには、≦０．５ｗｔ％のラクチド含有量のレベルで、押出成形チューブ内のラクチド含有量を管理すれば十分であるということである。
【００６９】
本願発明者は、動力学的分解モデルの予測能力を試験するための生体外実験により、ラクチド含有量が異なる押出成形チューブのロットの分解挙動を調査した。
【数３】
2014517751.tif 000005
【００７０】
図３Ａは、動力学的モデルに基づく指数回帰の線を含む。各データ点はｎ＝６を表し、エラーバーは１標準偏差を表す。Ｒ２（決定係数）はモデル適合度を示す。指数回帰を用いて分解速度定数ｋを、モデルに従って決定する。
【００７１】
自己触媒モデルを利用して、図３Ａのグループ毎に分解速度定数（ｋ）を計算する。図７は、図３Ａの直線回帰のプロットから計算されるラクチド含有量の関数として分解速度定数（ｋ）を示す。図７は、生体外の分解速度定数（ｋ）の、ラクチド含有量に対する直線的な正比例の依存関係を示す。得られたモデル（シグマプロットを用いる）は次の関係で示される：
ｋ（×１０−３）＝１０．０８０［ＬＡ］＋１．５１３１
上式で、ｋは１次の速度定数（ｄａｙｓ−１）および［ＬＡ］は押出成形チューブ内のラクチド含有量（ｗｔ％）である。この式により、押出成形チューブ内の初期のラクチド含有量が多いほど、スキャフォールドのサンプルは速く分解される。更に、直線相関を利用して、約０．０２ｗｔ％〜約１．０８ｗｔ％の範囲内の所与の初期ラクチド含有量から動力学的分解を予測できる。
【００７２】
様々なラクチド含有量により導かれる多様な動力学的分解速度の結果として、分解中の径方向強度の時間的進行も影響を受けると予測される。分解時間全体にわたって径方向強度の進行を追跡することにより、同様に、本願発明者が示したのは、完成スキャフォールド（ＦＧ）で径方向強度が維持された期間は、ラクチド含有量が多いと短かくなるということであった（実施例３）。
【００７３】
図８は、分解プロファイルおよびその関連特性の、Ｍｎおよびモノマー濃度に対する依存関係を示す。図８は、２つの初期値Ｍｎ（０）、すなわちＭｎ１およびＭｎ２と対応する２セットの分解プロファイルを示す。２つの分解プロファイルは、２つの異なるモノマー濃度と対応するそれぞれのＭｎ（０）に対して示される。このように、図８は、Ｍｎ（０）およびモノマー濃度が生体吸収性スキャフォールドの分解プロファイルに与える影響を示す。Ｍｎ１とＭｎ２では、モノマー濃度の高い方が分解プロファイルの傾斜が急になる。図８は更に、Ｍｎ（０）を減少させると、分解プロファイルが矢印の示す下方へ移行することを示す。このように、本願発明者が発見したことは、Ｌ−ラクチド濃度を増加させると、ステントスキャフォールドにより径方向強度が維持される期間が短かくなる。
【００７４】
図８を用いて、所望する径方向強度喪失時間および分解時間を得るためのモノマー濃度の調整法または選択法を説明することができる。例えば、要求される開通時間がｔ１の場合、プロファイル１は、ＭｎがＭｎ,Ｔｒ以下に下がり、従ってｔ１以前に径方向強度を喪失するので許容できない。プロファイル２〜４は、Ｍｎがｔ１でＭｎ,Ｔｒより高く、従ってそれぞれの径方向強度喪失の時間はｔ１の後に発生するので、許容できる。よって、プロファイル１と比較すると、（例えば、プロファイル３の）より高いＭｎ（０）、（例えば、プロファイル２の）より低いモノマー濃度、または両方を選択または調整すべきである。更に、プロファイル４の分解時間を例えば５年等として、冠動脈治療に所望される場合より長くすることもできる。この場合、（例えば、プロファイル２の）低いＭｎ、（例えば、プロファイル３の）高いモノマー濃度、またはその両方を選択して、許容可能な径方向強度喪失時間を得ながら、短い分解時間を得ることができる。
【００７５】
モノマー含有量は、幾つかの方法で管理することができる。これらの方法には、所望レベルのノマー濃度を有する市販の樹脂の選定が含まれる。更に、押出成形条件を管理することにより、押出成形温度が上昇すると増加する傾向にあるモノマー生成を減らすことができる。更に、例えば、押出成形ステップで、スキャフォールドポリマーにモノマーを追加してモノマー濃度を増加させることができる。
【００７６】
本発明の様々な実施の形態を２つの異なるスキャフォールド設計を用いてＰＬＬＡスキャフォールドに適用してきたが、これらの方法は一般に、他の種類の生体吸収性ポリマーおよび他のスキャフォールド設計に適用できる。生体吸収性スキャフォールドの分解プロファイルを管理する方法は、（例えば、冠動脈、ＳＦＡ、神経、鼻等の）様々な種類の治療、および異なるスキャフォールド設計に適用できる。Ｍｎ（０）およびスキャフォールドの初期のモノマー含有量を用いて、ある種の治療の仕様を満たす分解プロファイルを管理することができる。ケース毎の管腔を支持する径方向強度の大きさは、選定したポリマーの種類およびスキャフォールドの形状（例えば、パターン構造要素の厚さ等）により得られる。上記で検討したように、選択された分解時間または分解範囲、およびスキャフォールドが管腔の開通を維持する時間を含む生体吸収性ステントスキャフォールドの好ましいまたは要求される分解プロファイル特性があり得る。従って、ステントスキャフォールドを作製する方法は、所望の分解プロファイル特性を提供するＭｎ（０）およびＭＣまたはそれら両方を決定することを含めてもよい。これら方法は、決定されたＭｎ（０）およびＭＣまたはそれら両方を完成ステントスキャフォールドが有するようにステントスキャフォールドを作製することを更に含む。
【００７７】
ＰＬＬＡ分解の自己触媒メカニズムに基づく予測モデルを利用して、分解時間ｔ＝０での最小のＭｎ初期値を得ることができる：
ｌｎＭｎ（０）＝ｌｎＭｎ,Ｔｒ＋ｋｒｔ      （１）
上式で、ｋｒは基準分解速度定数（ｄａｙｓ−１）、Ｍｎ（０）は数平均分子量の初期値、およびＭｎ,Ｔｒは、製品の安全性に最低限必要な分解期間ｔ（ｄａｙｓ）（日数）における機械的強度転移の数平均分子量である。最小のＭｎ（０）は、（例えば、３ヶ月の）所望の最小開通時間中の開通を維持するスキャフォールドの最小のＭｎ初期値である。予測されたＭｎ（０）を得るために、各パラメータ（Ｍｎ,Ｔｒ、ｋｒおよびｔ）が決定または規定される。
【００７８】
上記で検討したように、分解速度定数およびラクチド含有量は、直線回帰に従い、次式で表される：
ｋ（×１０−３）＝１０．０８０［ＬＡ］＋１．５１３１    （Ｒ２＝０．９９８８）
上式で、ｋは分解速度定数（ｄａｙｓ−１）、ＬＡは押出成形チューブ内の初期のラクチド含有量（ｗｔ％）である。押出成形チューブ内の≦０．２ｗｔ％のラクチド含有量の規定では、上式で算出された最速の可能性がある分解速度定数は、３．５３×１０−３（ｄａｙｓ−１）である。Ｍｎ,Ｔｒおよびｔの所与の対では、分解速度定数が速いほど、より高いＭｎ（０）を要求することが式１から分かるので、３．５３×１０−３（ｄａｙｓ−１）が、最悪のケースのシナリオを表すことから、基準の分解速度定数（ｋ,ｒ）として選択される。
【００７９】
表１は上記パラメータを要約した表である。これらのパラメータを式１に適用すると、６６ｋＤａの最小のＭｎ初期値が得られる。よって、０．０２ｗｔ％のラクチド含有量では、例示の分子量は、Ｍｎ（０）≧６６ｋＤａとすることができる。これまで説明してきたように、この分子量はＰＬＬＡバックボーンとＰＤＬＬＡ被膜ポリマーの合計と考えられる。
【表１】
2014517751.tif 000006
【００８０】
Ｍｎ（０）を決定する他の実施の形態において、ステントスキャフォールドを作製する方法は、所望の最小開通時間を提供するＭｎ（０）を決定することを含めることができる。この方法は、ＰＬＬＡスキャフォールドでは約４７ｋＤａである、生体吸収性ポリマーから作製した生体吸収性ステントのＭｎ,Ｔｒを決定することを含む。次いで、この方法は、Ｍｎ,Ｔｒと等しい所望の最小開通時間においてＭｎを提供するＭｎ（０）を決定することを含む。ステントスキャフォールドは、この決定されたＭｎ（０）以上のＭｎ（０）を有する生体吸収性ポリマーから作製できる。決定されたＭｎ（０）は、生体吸収性ポリマーの動力学的分解モデルから見いだせる。
【００８１】
長期間の生体外分解実験から得られたデータに基づくと、Ｍｎ１１０ｋＤａを有するＰＬＬＡスキャフォールドのＭｎ、およびＰＬＬＡバックボーン内の０．０２％以下のＬ−ラクチドモノマー含有量を有するスキャフォールドは、図９に示すように２９ヶ月もの長い分解時間を有する。
【００８２】
２つの例示の変更には、（１）０．１％以下のラクチド含有量および（２）０．２％以下のラクチド含有量が含まれる。径方向強度が維持される選択された時間、または径方向強度喪失の時間を提供するＭｎ（０）は、動力学的モデルから決定できる。
【００８３】
例示の変更（１）では、少なくとも６０ｋＤａのＭｎ（０）が、埋込み後少なくとも３ヶ月間維持される径方向強度を提供するはずであり、分解時間の合計は、丁度１８ヶ月以内と予測されよう。例示の変更（２）では、少なくとも６６ｋＤａのＭｎ（０）が同一の結果を提供するはずである。図１０は、ＰＬＬＡスキャフォールドの２つの変更の、Ｍｎ対分解時間を示す。（１）０．１ｗｔ％ラクチドおよびＭｎ（０）＝６０ｋＤａ、（２）０．２ｗｔ％ラクチドおよびＭｎ（０）＝６６ｋＤａ。
【００８４】
特定の実施の形態において、ステントを作製する方法は、所望の分解プロファイル特性を提供するＭｎ（０）を決定することを含むことができる。決定されるＭｎ（０）は、本願発明者が発見したモノマー含有量に依存する特定の分解速度または分解速度定数を有するポリマーのＭｎ（０）である。従って、そのＭｎ（０）は所与のモノマー含有量と対応する。
【００８５】
Ｍｎ（０）を決定するこれらの実施の形態によっては、所望の分解時間または範囲が選択され、次いで、完成ステントスキャフォールドの分解時間または範囲を提供するステントスキャフォールドのＭｎ（０）またはＭｎ（０）の範囲が決定される。次いで、ステントスキャフォールドが、決定されたＭｎの範囲内のＭｎ（０）を有するように、生体吸収性ポリマーから作製できる。
【００８６】
これらの実施の形態において、Ｍｎ（０）が決定される範囲は、生体吸収性ポリマーの動力学的分解モデルから決定することができる。脂肪族ポリエステルの加水分解モデルは次式の形式をとる：
Ｍｎ（ｔ）＝Ｍｎ（０）ｅｘｐ（−ｋｔ）
上式で、Ｍｎ（ｔ）は時間ｔにおける数平均分子量、Ｍｎ（０）はｔ＝０における数平均分子量、ｋは加水分解速度定数である。Ｐｉｔｔ，  Ｃ．Ｇ．，  Ｊ．  ｏｆ  Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｐｏｌｙｍｅｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２６，  ３７７９−３７８７  （１９８１）；  Ｐｉｔｔ，  Ｃ．Ｇ．，  Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ  ２，  ２１５−２２０  （１９８１）；  Ｗｅｉｒ，  Ｎ．Ａ．，  Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｍｅｃｈａｎｉｃａｌ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｓ，  Ｐａｒｔ  Ｈ：  Ｊ．  ｏｆ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ  ｉｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  ２１８，  ３０７−３１９  （２００４）；  Ｗｅｉｒ，  Ｎ．Ａ．，  Ｐａｒｔ  Ｈ：  Ｊ．  ｏｆ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ  ｉｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  ２１８，  ３２１  −３３０  （２００４）．モデルに内在する仮定は、質量喪失があるとサンプル内の水の濃度およびカルボキシル末端基に影響を与えるので、質量喪失が起きないという条件では合理的である。上式は次のように書き換えることもできる：
ｌｎ［Ｍｎ（ｔ）／Ｍｎ（０）］＝−ｋｔ
【００８７】
従って、Ｍｎ（ｔ）／Ｍｎ（０）対ｔのデータを対数−直線プロットで表すことにより、加水分解速度定数は連結点の傾斜から推測できる。分解速度定数ｋは、例えば、所与のモノマー含有量を有するポリマーの生体外または生体内の分解データから、見付けることができる。
【００８８】
特定の他の実施の形態において、ステントを作製する方法は、所望の分解プロファイル特性を提供するＭＣを決定することを含めることができる。決定されるＭＣは、特定のＭｎ（０）を有するポリマーに対するものである。
【００８９】
ＭＣを決定するこれらの実施の形態によっては、所望の分解時間または範囲を選択してから、分解時間の範囲を提供するＭＣの範囲を決定する。次いで、ＭＣが決定された範囲内にあるように、生体吸収性ポリマーからステントスキャフォールドを作製する。ＭＣの決定範囲は、生体吸収性ポリマーの動力学的分解モデルから得られる。例えば、ＰＬＬＡでは、速度定数ｋはＭｎ（ｔ）／Ｍｎ（０）＝ｅｘｐ（−ｋｔ）から得られる。次いで、ＭＣ（０）は、図７Ａ〜７Ｂに示すような生体外の分解データから決定することができる。
【００９０】
ＭＣ決定の他の実施の形態では、所望の最小開通時間を選択してから、生体吸収性ステントのＭｎ,Ｔｒを決定する。次いで、Ｍｎ,Ｔｒに等しい所望の最小開通時間におけるＭｎを提供するＭＣ,Ｔｒを決定する。次に、ＭＣが、決定されたＭＣ以下となるように、ステントスキャフォールドを生体吸収性ポリマーから作製できる。
【００９１】
決定されたＭＣは、生体吸収性ポリマーの動力学的分解モデルを用いて得ることができる。例えば、ＰＬＬＡでは、Ｍｎ（ｔ）／Ｍｎ（０）＝ｅｘｐ（―ｋｔ）から速度定数ｋが得られる。次いで、ＭＣを図７Ａ〜７Ｂに示すような生体外の分解データから決定することができる。
【００９２】
上記説明の実施の形態では、Ｍｎ（０）またはＭＣは、分解プロファイルパラメータを提供する生体吸収性ポリマースキャフォールドに対して決定され、次いで、Ｍｎ（０）およびＭＣを有するステントスキャフォールドを作製できる。本発明の実施の形態は、決定されたＭｎ（０）およびＭＣを有するステントスキャフォールドを作製するステップを含む。
【００９３】
押出成形では、ポリマーは融点（Ｔｍ）を超えて処理される。溶融したポリマーの粘度は温度とともに増加するので、樹脂のＭｎが高いほど、押出成形機内で処理するのに必要な温度は高くなる。但し、モノマーの生成は温度とともに増加し、Ｍｎの低下は温度とともに増加する。ＰＬＬＡ樹脂の例示の溶融処理は、３／４”の単軸押出成形機で行うことができる。Ｍｎが約３５０ｋＤａの樹脂では、処理温度が２００〜２１０℃、滞留時間が８〜１０分である。チューブはダイから出ると室温の水槽内で急冷される。押出成形機のバレル圧力は約２０００ｐｓｉである。押出成形後の結晶化度は約１０〜１５％である。
【００９４】
冠動脈へ適用する場合、ステント製造で使用するポリマーチューブの外径は２〜４ｍｍとすることができる。ＳＦＡへ適用する場合の外径はさらに太く、例えば４〜９ｍｍである。これらの範囲を超える直径であってもよい。ポリマーチューブの壁の厚さは０．０５〜３ｍｍにできるが、本発明は、壁の厚さが０．０５ｍｍ未満のチューブにも、３ｍｍを超えるチューブにも適用できる。
【００９５】
レーザーカッティングに先立ち、チューブを径方向に拡張してその径方向強度を高めることにより、ステントの径方向強度を高めるようにしてもよい。チューブをその拡張プロセス中に軸方向に伸ばしたり、延ばしたりすることもできる。径方向拡張プロセスは、フープ方向に沿ってポリマー鎖を好適に整列させる傾向があり、結果として径方向強度が強化される。径方向拡張ステップは、埋め込んだ時に管腔を支持するのに十分な強くて薄いストラットをもつステントスキャフォールドを作製するのに不可欠である。
【００９６】
チューブは、ポリマーのＴｇと融点の間の温度に加熱されることにより径方向に拡張される。チューブが拡張した時点で、ポリマーのＴｇ以下、一般に室温まで冷却して、チューブをその拡張された直径に維持する。チューブは拡張され、次いで非平衡速度で冷却され、それによりチューブは拡張された直径に維持される。径方向拡張の割合は２００〜５００％とすることができる。径方向拡張の割合は、ＲＥ％＝（ＲＥ比−１）×１００％と定義され、ここで、ＲＥ比＝（拡張チューブ内径）／（元のチューブ内径）。ポリマーチューブが被る軸方向拡張の割合は、ＡＥ％＝（ＡＥ比−１）×１００％と定義され、ここでＡＥ比＝（拡張チューブの長さ）／（元のチューブの長さ）である。
【００９７】
チューブは、ガラスの型の内側に入れたチューブをブロー成形により径方向に拡張できる。チューブは加熱され、型の内径まで拡張される。例えば、加熱ノズルを型の長さに沿って平行移動させながら、加熱ノズルから暖気を型に吹き込むと、チューブはノズルの平行移動とともに拡張される。ここで、チューブに軸方向張力をかけた状態にして、軸方向伸びを与えるようにしてもよい。例示の実施の形態のチューブは、内径０．０１８”／外径０，０５６”から内径０．０７２”／外径０．０８４”まで拡張され、径方向拡張（ＲＥ）が３５０％、長手方向延伸が５０％である。ここで、ＲＥ＝［（外径）finish／（外径）start−１］×１００である。例示のＰＬＬＡチューブは、その拡張中に約７０〜１１０℃で加熱されてもよい。
【００９８】
拡張されたチューブにはステントパターンが、例えばレーザー加工によりカッティングされる。チューブ拡張によりチューブの壁の厚さは薄くなる。冠動脈ステントの場合、その巾および厚さを、例えば、１４０〜１６０μとすることができる。ＳＦＡの場合、その巾および厚さを１８０〜２３０μとしてもよい。
【００９９】
拡張されたチューブにステントパターンをカッティングした後、ステントスキャフォールドにポリマーおよび薬品を含み得る薬品送達被膜を任意に塗布してもよい。例示のステントは、ＰＬＬＡスキャフォールドと、例えば、重量比１対１のポリ（ＤＬ−ラクチド）およびエベロリムスから成る被膜とを含んでもよい。
【０１００】
ステントをいつでも送達できるようにするために、ステントを送達バルーンに固定する。このプロセスで、バルーン上に、ステントが縮小された直径で圧縮すなわちクリンピングされる。例示の実施の形態において、ステントは、それぞれの直径縮小の間にドウェル（停止）期間を伴う多ステッププロセスで、カッティング時の直径からクリンピング時の直径に（例えば、０．１３６”から０．０４７”に）クリンピングされる。ステントのクリンピング温度は、環境温度を超える、例えば約４８℃またはＰＬＬＡのＴｇより僅かに低い温度とすることができる。リコイルを防ぐためにクリンピング直後にステント上にシースを配置してもよい。次にステントを、封止した袋内に配置してもよい。
【０１０１】
次いで、クリンピングし、クリンピングしたステントをパッケージ化した後、ステントに最終滅菌処理を施してもよい。最終滅菌処理とは、例えば、電子ビームまたはガンマ線などの放射線にステントを暴露する、ステント製造における最終的な滅菌ステップを指す。典型的には、例えば、他のステップを介在させずに放射線に１回または複数回通して、ステントを１ステップで滅菌する。従って、最終的な照射ステップを滅菌ステップだけとしてもよい。最終滅菌処理後には放射線暴露が追加されることはない。最終滅菌処理はクリンピングおよびパッケージ化の後にステントに実施されるのが普通であるが、クリンピングまたはパッケージ化の一方または両方の前に実施してもよい。
【０１０２】
パッケージ化されたステントおよびカテーテルを滅菌することにより、ステントおよび送達システムのバイオバーデンは規定レベルまで低下する。バイオバーデンとは、一般に、対象を汚染する微生物の数を指す。滅菌の程度は、典型的には、滅菌処理後の製品ユニットに存在する生育可能な微生物の確率を指す無菌性保証水準（ＳＡＬ）により測定する。製品に要求されるＳＡＬは、製品の使用意図に依存する。例えば、体内の流体通路で使用するステント等の製品はクラスIII機器と見なされ、１０−６のＳＡＬが要求される。各種医療機器のＳＡＬは、バージニア州（ＶＡ．）アーリントン（Ａｒｌｉｎｇｔｏｎ）の米国医療機器振興協会（ＡＡＭＩ）の資料にある。
【０１０３】
滅菌処理は、ステントおよびカテーテルを、電子ビーム（ｅビーム）、ガンマ線、およびＸ線滅菌等の放射線暴露により実施できる。滅菌の放射線量は、要求されるＳＡＬを提供する放射線量を選択することにより決定できる。サンプルを１回ないし複数回通過させて要求放射線量に暴露できる。ステント滅菌の例示の放射線量は２０〜３５ｋＧｙとしてもよい。
【０１０４】
樹脂は、何らかの処理ステップに入る前に、分子量Ｍｎ,ｒ、およびモノマー含有量ＭＣ,ｒを有する。先に述べたように、ＭｎおよびＭＣは共に製造プロセス中に変化する。Ｍｎは、押出成形中および放射線滅菌中に著しく減少する。押出成形温度が高いほど、Ｍｎは大きく減少する。放射線量が多いほど、Ｍｎは大きく減少する。例えば、Ｍｎが３５０ｋＤａのＰＬＬＡ樹脂は２１５℃の押出成形温度により、押出成形チューブのＭｎが２５０ｋＤａとなる。電子ビーム滅菌前にＭｎ＝２５０ｋＤａのＰＬＬＡステントスキャフォールドは、２７．５ｋＤａの放射線量暴露後に９０〜１００ｋＤａのＭｎまで減少する。
【０１０５】
上記のように、ＭＣは押出成形中に増加することがある。押出成形温度が高いほどモノマー生成量が増える。処理パラメータ、特に、押出成形および放射線滅菌の処理パラメータとの組合せにおけるＭｎ,ｒ、ＭＣ,ｒは、所望の分解プロファイルを有するＭｎ（０）を提供しないことがある。
【０１０６】
例えば、Ｍｎ,ｒ、ＭＣ,ｒおよび処理パラメータは、所望の分解プロファイルを提供するＭｎ（０）を超えるＭｎ（０）を有するステントスキャフォールドをもたらすことがある。すなわち、径方向強度を維持する時間および／または分解時間が所望時間より長くなる。例えば、Ｍｎ＝３６５ｋＤａをもつＰＬＬＡ樹脂、およびモノマー含有量が約０．１％のＬＬＡから作製されたスキャフォールドが、上記開示した例示の処理条件を用いて処理されて、Ｍｎ＝１００〜１１０ｋＤａの最終的なＰＬＬＡスキャフォールドを生み出す。このステントスキャフォールドの分解時間は約２．５〜３年であり、許容できないこともないが、冠動脈および他への適用では、より短い時間の方が望まれよう。
【０１０７】
Ｍｎ（０）が所望の値より大きい場合、特定の実施の形態では、所望の処理パラメータを提供するＭｎ（０）を提供するよう処理中に調整できる。特に、生体吸収性ポリマーのＭｎは、例えば、電子ビームまたはガンマ線等の、放射線へ暴露することにより減少させることができる。電子ビーム照射を用いて分子量を変更する方法では、ＰＬＬＡスキャフォールドへの電子ビーム照射量を変更することにより実行され、対象スキャフォールドの所望の分子量またはＭｎが得られる。電子ビームの効果は、分子量を低下させるＰＬＬＡ分子鎖切断に左右される。スキャフォールドの分子量の初期値が判明すると、電子ビームを用いて分子量を管理できる範囲において、電子ビーム照射量と得られる分子量との間にはある関係が存在する。従って、（分子量の初期値以下の）所望する広い範囲の開始分子量は、スキャフォールドに対する電子ビーム照射量を変化させることにより得られる。
【０１０８】
上記実施の形態では、所望する分解プロファイル、特に、スキャフォールドの分解時間および開通時間を提供するＭｎ（０）を決定するためのいくつかの方法が開示されている。開通時間に関しては、所望する開通時間の範囲で径方向強度喪失の時間を提供するＭｎ（０）が決定される。
【０１０９】
特定の実施の形態では、電子ビーム照射を利用してＭｎを調整し、スキャフォールドが分解しつつも径方向強度を維持する時間、ひいては分解時間等の、所望の分解特性を提供するために見いだされたＭｎ（０）を得ることができる。
【０１１０】
実施の形態によっては、最終の放射線滅菌ステップにおける放射線量を調整して、クリンピング後のＭｎを、所望の分解プロファイルを提供するＭｎ（０）まで低下させる。この実施の形態では、クリンピング後のＭｎを所望のＭｎ（０）まで低下させるのに必要な放射線量は、実験的または経験的に決定された放射線量とＭｎとの関係から決定してもよい。例示の実施の形態では、クリンピング後のＰＬＬＡスキャフォールドのＭｎ初期値は、約２５０ｋＤａである。径方向強度喪失の時間は、上記開示のように、この喪失の時間と対応するＭｎ（０）を決定することにより、２．５〜３ヶ月まで短くしてもよい。次いで、クリンピング後のＭｎをこのＭｎ（０）まで減少させるのに必要な放射線量が、放射線量対Ｍｎの関係から得られる。例えば、電子ビーム放射線量を３１ｋＧｙから７５ｋＧｙまで調整して所望のＭｎ（０）を達成できる。
【０１１１】
本願発明者は、Ｍｎ（０）が約７０ｋＤａであるスキャフォールドは１８ヶ月未満の分解時間を提供し、径方向強度喪失の時間は少なくとも３ヶ月であると判定した。このように、最終滅菌処理における放射線量を調整してＭｎを約７０ｋＤａまで減少させることができる。
【０１１２】
他の実施の形態では、最終の放射線ステップに加え、製造プロセスでの１つ以上のポイントで放射線によりＭｎを調整して、所望の分解プロファイルを提供するＭｎ（０）をもつスキャフォールドを得ることができる。最終の滅菌処理で１回だけ放射線暴露するのに対して、２ステップ以上で分子量を調整する利点は、それぞれの暴露が単一暴露より少ない放射線量にできることである。放射線量が少なければ、スキャフォールドのポリマーがスキャフォールドの機械的特性を変化させてしまう高温等の、高い放射線量による悪影響の可能性を低減させよう。
【０１１３】
実施の形態によっては、ステントスキャフォールドは、製造時に他のポイントで１回だけ放射線に暴露される。他の実施の形態では、ステントスキャフォールドは、最終の滅菌処理に加えて、製造時に２ポイント以上で放射線に暴露される。これらの実施の形態では、ステントスキャフォールドは、レーザーカッティング後でクリンピング前、レーザーカッティング後で塗布およびクリンピング前、塗布後でクリンピング前、拡張後でレーザーカッティング前、または押出成形後で拡張前に、放射線に暴露することができる。
【０１１４】
これらの実施の形態によっては、最終の滅菌処理における放射線量は２０〜３１ｋＧｙである。従って、最終滅菌処理以前の製造ステップ間の放射線量は、最終滅菌処理後のスキャフォールドのＭｎが所望のＭｎ（０）になるように調整される。例示の実施の形態では、２０〜３５ｋＧｙの最終滅菌処理に加えて、追加の放射線暴露ステップがレーザーカッティングとクリンピングの間だけに実施される。レーザーカッティングとクリンピングの間の放射線量を調整して最終滅菌後の所望のＭｎ（０）を得てもよい。この放射線量を６〜５０ｋＧｙとしてもよい。放射線量は主としてＭｎおよびモノマー含有量に依存する。例えば、レーザーカッティング後に約２５０ｋＤａのＭｎおよび約０．１ｗｔ％のモノマー含有量をもつＰＬＬＡスキャフォールドの場合、放射線量を調整して、約１８ヶ月の分解時間および約３ヶ月で径方向強度を喪失する６０ｋＤａの最終滅菌処理後のスキャフォールドを得ることができる。
【０１１５】
特定の実施の形態では、ＰＬＬＡスキャフォールドの事前分解処理でＭｎを調整し（減少させ）て、所望の分解特性を与えるＭｎ（０）を得てもよい。この方法は、スキャフォールドを加水分解で事前に分解処理することにより、ＰＬＬＡスキャフォールド分解特性を調整することを含む。事前分解処理はスキャフォールドのＭｎを減少させる。この方法は、スキャフォールドのポリマーに加水分解を起こさせる期間の間、スキャフォールドを流体に暴露することを含んでもよい。このような実施の形態では、スキャフォールドに流体を噴霧する、またはスキャフォールドを流体中に浸漬することにより、スキャフォールドを事前分解処理流体に暴露してもよい。
【０１１６】
事前分解処理流体は水または水性流体でもよい。事前分解処理流体は、スキャフォールドの生体内分解にできるだけ近い模擬流体としてもよい。スキャフォールドが事前分解処理されているときに、緩衝溶液のような、非常に僅かなｐＨの変化しか起こさない流体を使用してもよい。緩衝溶液は、弱酸およびその共役塩基の混合物、または弱塩基およびその共役酸の混合物を含む水溶液である。緩衝溶液は、少量の強酸または強塩基をその溶液に加えても溶液のｐＨがほとんど変化しない特性を有する。ＰＬＬＡ等の、加水分解で分解可能な脂肪族ポリマーは、分解中のポリマーにおけるｐＨまたはそのポリマーの局所でのｐＨの低下を起こすことがある酸性分解生成物を有するので、これは重要である。緩衝溶液は、多様な化学的用途でｐＨをほとんど一定に保つ手段として使用される。
【０１１７】
実施の形態によっては、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）溶液が使用される。ＰＢＳは、塩化ナトリウム、リン酸ナトリウム、および（処方によっては）塩化カリウムおよびリン酸カリウムを含む水性食塩水である。
【０１１８】
更に、このような実施の形態では、スキャフォールドを、製造プロセスの選択されたステップの後に事前分解処理してもよい。実施の形態によっては、スキャフォールドを、レーザーカッティング後で塗布前に事前分解処理する。他の実施の形態では、スキャフォールドを、塗布後でクリンピング前に事前分解処理する。
【０１１９】
他の実施の形態では、事前分解処理を、レーザーカッティング前に実施できる。この実施の形態では、市販の樹脂が分子量の設計要件を満たさない場合、押出成形されたチューブ、拡張されたチューブ、または押出成形前のＰＬＬＡ樹脂の事前分解処理を実施してもよい。
【０１２０】
実施の形態によっては、流体による事前分解処理を室温すなわち、２０〜３０℃の間（両側温度も含む）の任意の温度で実施できる。他の実施の形態では、事前分解処理を、室温未満または室温を超える温度で実施してもよい。選択された温度での事前分解処理は、選択された温度の流体に、スキャフォールド、チューブまたは樹脂を暴露することにより実施される。温度が上昇すると分解が速くなるので、室温より高い温度で実施すると、事前分解処理の時間を短縮できる。実施の形態によっては、事前分解処理の温度は４０〜７０℃または５０〜７０℃とすることができる。より狭くは、事前分解処理の温度は４０〜４５℃、４０〜７０℃、４５〜５０℃、５０〜５５℃、５５〜６０℃、６０〜６５℃、または６５〜７０℃である。
【０１２１】
事前分解処理の後、スキャフォールド、チューブまたは樹脂を事前分解処理流体から取り出し、水で洗浄して残留している事前分解処理流体または塩を除去する。次いで、洗浄したスキャフォールドを真空中で乾燥させてもよい。
【０１２２】
事前分解処理されたスキャフォールド、チューブまたは樹脂は、所望の分解時間および／または径方向強度喪失の時間をもたらすＭｎ（０）を提供する目標のＭｎまで事前分解処理される。従って、事前分解処理される樹脂の目標Ｍｎの決定には、製造プロセス全体にわたる、特には押出成形および滅菌全体にわたる、Ｍｎの減少を考慮しなければならない。事前分解処理される押出成形チューブまたは拡張されるチューブの目標Ｍｎの決定には、その他の製造プロセス全体にわたる、特には滅菌全体にわたる、Ｍｎの減少を考慮しなければならない。事前分解処理されるスキャフォールドの目標Ｍｎの決定には、その他の製造プロセス全体にわたる、特には滅菌全体にわたる、Ｍｎの減少を考慮しなければならない。分解速度は温度に依存するので、事前分解処理の時間は、事前分解処理の温度に依存する。
【０１２３】
本願発明者が実験で見出したことは、スキャフォールドの分解メカニズムが、約３７℃の人体内分解温度の分解メカニズムと比べて、より高い温度の範囲内でも不変のままであるということである。図１１は、ＰＢＳ緩衝溶液内で分解されるＰＬＬＡサンプルの関連する温度範囲内のｌｏｇｋ（分解速度定数）対１／Ｔを示す。直線への優れたデータ適合性が示すことは、動力学的分解モデルが全ての試験温度で適合しているということである。従って、患者内で一旦展開されると、事前分解処理されたＰＬＬＡスキャフォールド製品は、事前分解処理されていないスキャフォールドと同一の方法で分解されると予想される。
【０１２４】
図１２は、５つの温度での、Ｍｎ（ｔ）対事前分解処理時間を示す。Ｍ（ｔ）は事前分解処理前の分子量で正規化されている。所望の分子量初期値を達成するのに必要な事前分解処理時間を図１２から評価できる。例えば、事前滅菌処理されたスキャフォールドの分子量（Ｍｎ）を２５０ｋＤａから１００ｋＤａに低下させるには、レーザー処理したスキャフォールドを、約５日間、＿７０℃＿にてＰＢＳ緩衝溶液内で事前分解処理すればよいことになる。
【０１２５】
上で説明した実施の形態は、完成したスキャフォールドの分子量を放射線により調整して、所望の分解特性を得ることを含む。既に説明したように、約３５０ｋＤａ、モノマー濃度０．１ｗｔ％の樹脂から作製した、先に記載した通りに処理されたＰＬＬＡスキャフォールドの分解時間は２．５〜３年であり、冠動脈治療等の適用に所望されるＭｎ（０）より高い約１００〜１１０ｋＤａのＭｎ（０）を得る。
【０１２６】
更にスキャフォールドは、生体吸収性ポリマー、および抗増殖剤等の薬品を含むスキャフォールド上の薬品送達被膜を含む。生体吸収性ポリマーは薬品のキャリアとして働き、薬品のリリースを制御する。この薬品の目的はそのスキャフォールドの埋込み後１〜３ヶ月までの期間に発生する平滑（smooth）細胞増殖を低減することである。薬品のリリースプロファイル（薬品リリース量対時間、または累積薬品リリース対時間、薬品リリースの期間）は、ポリマーキャリアまたは被膜の吸収により管理、調整または制御される。
【０１２７】
どの生体吸収性ポリマーでも、ポリマーキャリアの分解プロファイルはポリマーの初期の分子量に依存する。ポリマーキャリアの開始分子量が少ないほど、抗増殖剤のリリース時間は短くなる。一般に、キャリア内のどの薬品のリリースプロファイルも、キャリアの開始分子量に依存する。一般に、平滑（smooth）細胞増殖を治療するための薬品のリリース時間の最小範囲があり、約１〜３ヶ月である。従って、被膜の薬品リリースプロファイルはこの制限を満たすべきである。
【０１２８】
スキャフォールドを被覆した後、ステントスキャフォールドに何らかの放射線暴露をすると、スキャフォールドの分子量を減少させるだけでなく被膜のポリマーキャリアの分子量をも減少させる。キャリアの分子量の減少は、薬品のリリースプロファイルに影響する。特に、キャリアの分解時間が短くなるので、薬品のリリース期間が短くなる。従って、何らかの放射線暴露以前のポリマーキャリアの分子量（Ｍｎ）は、何らかの放射線暴露の後も、Ｍｎが所望の最小薬品リリース時間を提供するに足るほど高くなるように選択すべきである。
【０１２９】
他の実施の形態では、スキャフォールドのＰＬＬＡ樹脂および被膜のＰＤＬＬＡ樹脂をともに、所望の分解プロファイルを提供するよう選定してもよい。特に、これらの樹脂は、スキャフォールドおよび被膜のＭｎ（０）がそれぞれ所望の分解プロファイルを提供するように選定される。加えて、これらの樹脂は、スキャフォールドおよび被膜のモノマー含有量もそれぞれ所望の分解プロファイルを提供するように選定される。
【０１３０】
先の実施例に戻ると、スキャフォールド生成用の約３５０ｋＤａの高いＭｎおよび０．１％までのモノマー含有量をもつＰＬＬＡ樹脂は、２．５〜３年の分解時間となる１００〜１１０のＭｎを最終滅菌処理後に有するスキャフォールドを生成する。ポリマーキャリアを含む被膜は、約４７ｋＤａのＭｎおよび実に４％までのモノマー含有量をもつＰＤＬＬＡ樹脂から作製できる。ポリマーキャリアの質量喪失は、埋込み後ほんの数週間以内に発生し始めることがある。
【０１３１】
スキャフォールドの分解時間を短くさせ、かつ被膜の分解時間を長くさせることが要望されることもあろう。実施の形態によっては、スキャフォールド用のＰＬＬＡ樹脂および被膜用のＰＤＬＬＡ樹脂の両方のＭｎおよびモノマー含有量を調整または選択して、スキャフォールドおよび被膜の所望の、分解時間等の分解プロファイルを得る。
【０１３２】
上で検討したように、Ｍｎ（０）およびＭＣは所望の分解プロファイルと対応するように決定できる。従って、樹脂のＭｎおよびモノマー含有量を変更して、所望の分解プロファイルと対応するＭｎ（０）およびＭＣを得ることができる。得られたＭｎ（０）およびＭＣは、Ｍｎが押出成形条件および放射線量の影響を受け、モノマー含有量が押出成形条件の影響を受けるので、特定の処理条件と対応する。更なる実施の形態では、押出成形条件、主として温度、を調整して所望の分解プロファイルを得ることもできる。
【０１３３】
例えば、スキャフォールドの所望される分解プロファイルには１６〜２０ヶ月の分解時間が含まれる。ＰＤＬＬＡ被膜ポリマーの所望する分解時間は２〜３ヶ月である。これらの分解特性は、Ｍｎ（０）が１５０〜２００ｋＤａである樹脂から作製されたＰＬＬＡスキャフォールド、およびＭｎ（０）が７０〜１００ｋＤａであるＰＤＬＬＡ被膜で得られる。
【０１３４】
［生体外実験のステント構造／特性データ］
本明細書で説明する生体外実験で使用されたステントスキャフォールドのパターンは、Ｙａｎｇ＆Ｊｏｗ他の米国特許出願第１２／４４７，７５８号（ＵＳ２０１０／０００４７３５）に記載するパターンと対応する。スキャフォールドのストラットの断面は１５０×１５０μである。
【実施例】
【０１３５】
［実施例１−押出成形がラクチド含有量に対して最大に寄与したことの実証］
図１３は、ＰＬＬＡスキャフォールドの製造プロセスがモノマーラクチド生成に与える影響を示す。２ロットの押出成形チューブを微量濃度（＜０．０２ｗｔ％）および高濃度（０．９７±０．０３ｗｔ％）で作製した。微量濃度のラクチド（＜０．０２ｗｔ％）では、押出成形チューブから完成品（ＦＧ）までラクチド含有量の僅かな増加が検出された。これはＰＤＬＬＡ被膜ポリマー内のラクチド含有量によるものであり、ＰＬＬＡスキャフォールド分解に寄与するとは期待されない。その理由は、水と接触したとき、ＰＤＬＬＡ被膜が薄いこと、およびラクチドの水に対する溶解度が高いことを考慮するとラクチドが溶出してしまうはずだからである。従って、押出成形されたチューブ内のラクチド含有量は、完成品（ＦＧ）におけるラクチド含有量を示している。ラクチド含有量が高い押出成形チューブのロットでは（０．９７±０．０３ｗｔ％）、押出成形チューブから完成品ＦＧまでに僅かな減少が観察された。この減少は電子ビームのエネルギーによる環状ラクチドモノマー内のエステル結合開裂の確率増加に起因すると考えられる。これは、等価的な効果を分解にもたらすジラクチック酸（di-lactic acid）等の、他の形式の低分子量の分子種を産生するはずである。このような現象は、提案されたラクチド含有量の限界値のような低レベルでは観察されない。この場合、押出成形されたチューブは、対応する完成品ＦＧと比較して最悪のシナリオのラクチド含有量を表す。
【０１３６】
［実施例２−押出成形されたチューブ内のラクチド含有量が完成品ＦＧ内の含有量と等価であったことを示す］
押出成形前のＰＬＬＡ樹脂にＬ−ラクチドの所定量をスパイク（添加）することにより得られた様々なラクチド含有量レベル（０．０２（微量）、０．１７、０．５７、および１．０８ｗｔ％のラクチド）の押出成形チューブのロットから、４グループのＰＬＬＡスキャフォールド完成品（ＦＧ）を作製した。全ての完成品のグループではｎ＝１０、押出成形チューブのグループでは、グループ「１．０８ｗｔ％」および「０．０２ｗｔ％」に対してｎ＝２、グループ「０．１７ｗｔ％」に対してｎ＝１０、グループ「０．５７ｗｔ％」に対してｎ＝２１である。エラーバーは１標準偏差を表す。
【０１３７】
図１４は、水素炎イオン化型検出法によるガスクロマトグラフィから得られた押出成形チューブのラクチド含有量を示す。図１４が示すのは、押出成形チューブ内のラクチド含有量が、ＦＧ内のラクチド含有量と等価であるか、または分解への影響という点で最悪の事態シナリオを表しているのかの何れかである、ということである。更に図１４が示すことは、押出成形チューブからＦＧへのラクチド含有量の喪失が、押出成形チューブ内のラクチド含有量の低下とともに減少するということである。押出成形チューブが約０．５ｗｔ％以下のラクチドを含む場合、押出成形チューブとＦＧとの間のラクチド含有量は不変なまま、またはＦＧの方が若干増加する、のいずれかであり、繰り返すが、これはＰＤＬＬＡ被膜ポリマー内のラクチドの既知量に起因する。従って、０．５ｗｔ％のラクチド含有量レベルにおいて、押出成形チューブ内のラクチド含有量を管理することにより、ＦＧ中のラクチド含有量を十分に管理することができる。このデータは、高いレベルにおけるラクチド含有量の喪失が、開裂されるラクチド分子の確率が増加する、すなわち、分解に対して同じ影響を与えると予測される他形式の低分子量の分子種を生成する、ことにより起きていることを示す。従って、押出成形チューブのラクチド含有量は、分解への影響という点から見て、対応するＦＧ内のラクチド含有量と等価であると判定される。
【０１３８】
［実施例３−押出成形におけるラクチドの混合：生体外で分解中の径方向強度変化への影響］
図１５は、実施例２からの４ロットの押出成形チューブのラクチド含有量の関数として、分解全体にわたる径方向強度の経過を示す。各データポイントはｎ＝６を表す。エラーバーは１標準偏差を表す。分解時間全体にわたる径方向強度の経過が追跡された。図１５が示すところによれば、ラクチド含有量が高いほど、ＦＧにおいて径方向強度が維持される期間が短くなる。限られた期間のために本実験における「０．０２ｗｔ％」および「０．１７ｗｔ％」のラクチド含有量レベルではこのような影響は実証されなかったが、同様な結果がこれらのラクチド含有量レベルでも観察されたものと予測される。
【０１３９】
限られた期間のために本実験における「０．０２ｗｔ％」および「０．１７ｗｔ％」のラクチド含有量レベルではこのような影響は実証されなかったが、同様な結果がこれらのラクチド含有量レベルでも観察されたものと予測される。
【０１４０】
［実施例４−ＰＬＬＡスキャフォールドのＭｎ,Ｔｒの決定］
表２は、ＰＬＬＡスキャフォールドのＭｎ,Ｔｒを決定するために使用する２つの実験の要約である。表２に示すように、各実験によりＭｎ,Ｔｒの範囲が結論付けられる。
【表２】
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【０１４１】
ラクチド含有量が０．９５ｗｔ％のＦＧの径方向強度試験は、５２ｋＤａ〜４５ｋＤａの範囲に入ったＭｎ,Ｔｒをもたらした。これは周方向のドッグボーンについての引張試験から得られた５１ｋＤａの上限と一直線に並ぶ。ラクチド含有量が０．５１ｗｔ％のＦＧに関する生体外の実験で、４７ｋＤａのＭｎをもつ分解されたスキャフォールドが、依然として高い径方向強度を維持できることを実証することにより、Ｍｎ,Ｔｒについて更に詳細に解析した。従って、ＰＬＬＡ生体吸収性スキャフォールドのＭｎ,Ｔｒとして４７ｋＤａが選択される。
【０１４２】
本発明の特定の実施の形態を示し、説明してきたが、当業者には言うまでもなく、本発明から逸脱することなくより広い態様で変更および改変が可能である。従って、このような全ての変更および改変が本発明の真の精神および範囲内に入るように、特許請求の範囲内に含められるべきである。
【図１】
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【図２】
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【図３Ａ】
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【図３Ｂ】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【国際調査報告】
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