(57)【要約】本発明は、皮膚疾患の治療を、それを必要とする患者において行うための方法であって、４−ブロモ−Ｎ−（イミダゾリジン−２−イリデン）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−アミンまたはその薬学的に許容される塩の治療有効量と１つ以上の薬学的に許容される賦形剤とを含む薬学的組成物を投与することから構成される、方法に関する。【選択図】  図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
皮膚疾患の治療を、それを患う患者において行うための方法であって、４−ブロモ−Ｎ−（イミダゾリジン−２−イリデン）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−アミンまたはその塩の治療有効量を含む薬学的組成物で前記患者を治療することを含む、方法。
【請求項２】
前記疾患は、酒さ、劇症酒さ、日焼け、乾癬、更年期関連のほてり、精巣摘出術による皮膚炎からもたらされるほてり、光老化、脂漏性皮膚炎、座瘡、アレルギー性皮膚炎、顔の毛細血管拡張症、血管拡張、鼻瘤、座瘡様皮膚発疹、灼熱感または刺傷感、皮膚の紅斑、皮膚の血管拡張を伴う皮膚過敏症、ライエル症候群、スティーブンス・ジョンソン症候群、痔核関連の局部掻痒および不快感、痔核、軽度多形性紅斑、重度多形性紅斑、結節性紅斑、目の腫れ、蕁麻疹、掻痒症、紫斑、静脈瘤、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、貨幣状皮膚炎、全身性剥奪性皮膚炎、うっ滞性皮膚炎、慢性単純性苔癬、口囲皮膚炎、偽性毛嚢炎、環状肉芽腫、日光角化症、基底細胞癌、扁平上皮癌、湿疹、眼性酒さ、結膜下出血、角膜炎、疱疹性樹枝状角膜潰瘍、眼瞼結膜、結膜浮腫、トラコーマ瘢痕眼瞼下垂、春季結膜炎、眼瞼癒着、翼状片、翼状片  術後乳頭腫、角膜輪部角結膜炎、上強膜炎、強膜炎、眼静脈の静脈瘤、スタージ・ウェーバー症候群、頸動脈海綿静脈同瘻、眼瞼外反における結膜異形成から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記疾患は、酒さである、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記疾患は、乾癬である、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記疾患は、劇症酒さである、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記疾患は、顔の毛細血管拡張症である、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記疾患は、皮膚の紅斑である、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記薬学的組成物は、１つ以上の薬学的に許容される賦形剤をさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
前記薬学的組成物は、皮膚に局所投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
前記組成物は、持続放出ペレット等、長い作用期間をさらに強化し得る、懸濁液、ゲル、溶液、クリーム、ローション、軟膏、泡状剤、エマルジョン、マイクロエマルジョン、乳剤、セラム、エアロゾル、スプレー、分散液、マイクロカプセル、小胞体、微小粒子、湿式クロス、乾式クロス、顔用クロス、塗布剤、および製剤から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
前記組成物は、クリームである、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
前記組成物は、ゲルである、請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
前記組成物は、ローションである、請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
前記組成物は、顔用クロスの一部である、請求項１に記載の方法。
【請求項１５】
パッケージ材料と前記パッケージ材料内に含有される薬学的薬剤とを含む製品であって、前記薬学的薬剤は、皮膚疾患の治療に治療的に有効であり、前記パッケージ材料は、前記薬学的薬剤が皮膚疾患の治療のために使用可能であることを示すラベルを含み、前記薬学的薬剤は、４−ブロモ−Ｎ−（イミダゾリジン−２−イリデン）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−アミンまたはその塩の有効量を含む、製品。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１１年７月２２日に出願された米国仮出願第６１／５１０，７０８号の利益を主張し、これは、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本発明は、皮膚疾患の治療を、それを必要とする患者において行うための方法であって、４−ブロモ−Ｎ−（イミダゾリジン−２−イリデン）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−アミンまたはその薬学的に許容される塩の治療有効量と、１つ以上の薬学的に許容される賦形剤、担体、または希釈剤と、を含む薬学的組成物を投与することを含む、方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
３つのα１および３つのα２アドレナリン受容体が、分子および薬理学的方法によって特徴付けられている。これらのα２受容体の活性化は、有用な治療的作用を有する生理学的反応を誘発する。αアドレナリン作動薬は、末梢血管系に作用して血管収縮をもたらし、それによって、炎症性皮膚障害の症状を緩和する。αアドレナリン作動薬は、眼の粘膜組織の発赤を最小化して結膜の発赤を治療し、鼻の粘膜についてはアレルギー性鼻炎の治療のための充血除去剤として、そして直腸粘膜投与については痔核治癒に好適である。
【０００４】
Ｈ．Ｅ．Ｂａｌｄｗｉｎは、ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｄｒｕｇｓ  ｉｎ  Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ  ２０１２，Ｖｏｌ．１１（６）ｐａｇｅｓ７２５−７３０において、酒さおよび関連する皮膚疾患の診断および実際の治療について説明している。
【０００５】
米国特許第６，６８０，０６２号は、皮膚の治療のための局所化粧品および薬学的組成物を開示する。
【０００６】
米国特許出願公開第２０１２／００３５１２３号は、皮膚疾患を治療するための化合物の組み合わせについて記載する。
【０００７】
米国特許第７，８１２，０４９号は、オキシメタゾリンを含む、酒さからもたらされる紅斑を治療するための方法を開示する。オキシメタゾリンは、選択的α１作動薬および部分的α２作動薬局所充血除去剤である。
【０００８】
化合物４−ブロモ−Ｎ−（イミダゾリジン−２−イリデン）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−アミンは、強力なα２アドレナリン受容体パン作動薬として知られており、３つ全てのα２受容体サブタイプを活性化する。
【化１】
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【０００９】
４−ブロモ−Ｎ−（イミダゾリジン−２−イリデン）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−アミンは、米国特許第６，３１６，６３７号に開示されており、米国特許第６，４９５，５８３  Ｂ１号の開示に従って調製することができ、いずれの特許も、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【発明の概要】
【００１０】
我々は、今回、４−ブロモ−Ｎ−（イミダゾリジン−２−イリデン）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−アミンの薬学的組成物が、皮膚疾患の治療に有用であることを発見した。本発明は、活性成分として４−ブロモ−Ｎ−（イミダゾリジン−２−イリデン）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−アミンを含有する、皮膚疾患の治療のための薬学的組成物に関する。
【００１１】
別の態様において、本発明は、皮膚疾患の治療を、それを必要とする患者において行うための方法であって、４−ブロモ−Ｎ−（イミダゾリジン−２−イリデン）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−アミンまたはその薬学的に許容される塩の治療有効量を含む薬学的組成物を投与することを含む、方法に関する。
【００１２】
別の態様において、本発明は、皮膚疾患の改善を、それを必要とする患者において行うための方法であって、４−ブロモ−Ｎ−（イミダゾリジン−２−イリデン）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−アミンまたはその薬学的に許容される塩の治療有効量を含む薬学的組成物を投与することを含む、方法に関する。
【００１３】
本化合物は、持続放出ペレット、懸濁液、ゲル、溶液、クリーム、軟膏、泡状剤、エマルジョン、マイクロエマルジョン、乳剤、セラム、エアロゾル、スプレー、分散液、マイクロカプセル、小胞体、微小粒子、湿式クロス、乾式クロス、顔用クロス、もしくは当該技術分野で既知の任意の好適な薬物送達系等の徐放送達デバイス等、長い作用期間をさらに強化し得る、有効用量の局所皮膚塗布剤、直接注射、または製剤を含むがこれらに限定されない、異なる経路を通じて投与され得る。
【図面の簡単な説明】
【００１４】
【図１】０．５％の濃度での化合物４−ブロモ−Ｎ−（イミダゾリジン−２−イリデン）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−アミンの皮膚への局所塗布が、３７℃で生じる誘発される血管拡張を阻害したことを示す。
【図２】４８時間での受容体溶液中の薬物の累積量を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
本発明の一態様において、皮膚疾患の治療を、それを必要とする患者において行うための方法であって、４−ブロモ−Ｎ−（イミダゾリジン−２−イリデン）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−アミンまたはその薬学的に許容される塩の治療有効量を含む、本質的にそれからなる、またはそれからなる、ある量の薬学的組成物を投与することを含む、本質的にそれからなる、またはそれからなる、方法を提供する。「皮膚疾患」とは、列挙される疾患と関連する任意の状態、病状、または苦痛であることを理解されたい。
【００１６】
活性成分として４−ブロモ−Ｎ−（イミダゾリジン−２−イリデン）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−アミンを含有する薬学的組成物で治療することが可能な皮膚疾患には、酒さ、劇症酒さ（ｒｏｓａｃｅａ  ｆｕｌｍｉｎａｎｓ）、日焼け、乾癬、更年期関連のほてり、ほてりに関連する紅潮および発赤、ほてりに関連する紅斑、精巣摘出術による皮膚炎（ｏｒｃｈｉｅｃｔｏｍｙａｔｏｐｉｃ  ｄｅｒｍａｔｉｔｉｓ）からもたらされるほてり、虫刺されによる発赤および掻痒の治療、光老化、脂漏性皮膚炎、座瘡、アレルギー性皮膚炎、顔の毛細血管拡張症（既存の微小血管の拡張）、血管拡張、鼻瘤（濾胞拡張を伴う鼻の肥大）、座瘡様皮膚発疹（滲出または痂皮であり得る）、灼熱感または刺傷感、皮膚の紅斑、皮膚の血管拡張を伴う皮膚過敏症、ライエル症候群、スティーブンス・ジョンソン症候群、痔核関連の局部掻痒および不快感、痔核、軽度多形性紅斑、重度多形性紅斑、結節性紅斑、目の腫れ、蕁麻疹、掻痒症、紫斑、静脈瘤、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、貨幣状皮膚炎、全身性剥奪性皮膚炎、うっ滞性皮膚炎、慢性単純性苔癬、口囲皮膚炎、偽性毛嚢炎（ｐｓｅｕｄｏｆｏｌｌｉｃｕｌｉｔｉｓ  ｂａｒｂａｅ）、環状肉芽腫、日光角化症、基底細胞癌、扁平上皮癌、湿疹が挙げられるが、これらに限定されない。
【００１７】
酒さにつながる皮膚状態は、辛い食物の摂取、アルコールの摂取、チョコレートの摂取、温かい飲み物もしくはアルコール飲料の摂取、温度の変化、熱、紫外線もしくは赤外線照射への暴露、低い相対湿度への暴露、強風もしくは強い気流への皮膚の暴露、界面活性剤、刺激物、刺激性皮膚局所剤、および化粧品への皮膚の暴露、または心理的ストレスによって誘発され得る。
【００１８】
本発明の一態様において、眼疾患の治療を、それを必要とする患者において行うための方法であって、４−ブロモ−Ｎ−（イミダゾリジン−２−イリデン）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−アミンまたはその薬学的に許容される塩の治療有効量を含む、本質的にそれからなる、またはそれからなる、ある量の薬学的組成物を投与することを含む、本質的にそれからなる、またはそれからなる、方法を提供する。
【００１９】
活性成分として４−ブロモ−Ｎ−（イミダゾリジン−２−イリデン）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−アミンを含有する薬学的組成物で治療することができる眼疾患には、眼性酒さ、結膜下出血、角膜炎、疱疹性樹枝状角膜潰瘍、眼瞼結膜、結膜浮腫、トラコーマ瘢痕眼瞼下垂、春季結膜炎、眼瞼癒着、翼状片、翼状片術後乳頭腫、角膜輪部角結膜炎、上強膜炎、強膜炎、眼静脈の静脈瘤、スタージ・ウェーバー症候群、頸動脈海綿静脈同瘻、眼瞼外反における結膜異形成が挙げられるが、これらに限定されない。
【００２０】
いかなる場合においても、投与される化合物の実際の量は、状態の重症度、患者の年齢及び体重、患者の全体的な健康状態、状態の原因、および投与の経路等、関連する状況を考慮して医師によって決定されることになる。
【００２１】
本発明の別の態様において、皮膚疾患を治療するための方法であって、４−ブロモ−Ｎ−（イミダゾリジン−２−イリデン）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−アミンの治療有効量を含む、本質的にそれからなる、またはそれからなる薬学的組成物は、持続放出ペレット、直接注射、または当該技術分野で既知の任意の好適な薬物送達系といった徐放送達デバイス等、長い作用期間をさらに強化し得る、懸濁液、ゲル、溶液、クリーム、ローション、軟膏、泡状剤、エマルジョン、マイクロエマルジョン、乳剤、セラム、エアロゾル、スプレー、分散液、マイクロカプセル、小胞体、微小粒子、湿式クロス、乾式クロス、顔用クロス、塗布剤、および製剤を含む、局所皮膚塗布剤から選択される、方法を提供する。本発明の薬学的組成物は、溶液、ゲル、ローション、クリーム、軟膏、泡状剤、ムース、エマルジョン、マイクロエマルジョン、乳剤、セラム、エアロゾル、スプレー、分散液、パッチ、ミセル、リポソーム、マイクロカプセル、小胞体、およびそれらの微小粒子を含む、局所投与に使用することができる。
【００２２】
局所担体として使用可能である、クリームおよびローション等のエマルジョンは、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ  ２８２−２９１（Ａｌｆｏｎｓｏ  Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ  Ｅｄ．１９th  ｅｄ．１９９５）に開示され、参照により本明細書に組み込まれる。
【００２３】
本発明での使用に好適なゲルは、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ  １５１７−１５１８（Ａｌｆｏｎｓｏ  Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ  Ｅｄ．１９th  ｅｄ．１９９５）に開示され、参照により本明細書に組み込まれる。本発明内での使用に好適な他のゲルは、米国特許第６，３８７，３８３号、米国特許第６，５１７，８４７号、および米国特許第６，４６８，９８９号に開示される。
【００２４】
本発明の別の態様において、酒さ、劇症酒さ、日焼け、乾癬、更年期関連のほてり、精巣摘出術による皮膚炎からもたらされるほてり、光老化、脂漏性皮膚炎、座瘡、アレルギー性皮膚炎、顔の毛細血管拡張症（既存の微小血管の拡張）、血管拡張、鼻瘤（濾胞拡張を伴う鼻の肥大）、座瘡様皮膚発疹（滲出または痂皮であり得る）、灼熱感または刺傷感、皮膚の紅斑、皮膚の血管拡張を伴う皮膚過敏症、ライエル症候群、スティーブンス・ジョンソン症候群、痔核関連の局部掻痒および不快感、痔核、軽度多形性紅斑、重度多形性紅斑、結節性紅斑、目の腫れ、蕁麻疹、掻痒症、紫斑、静脈瘤、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、貨幣状皮膚炎、全身性剥奪性皮膚炎、うっ滞性皮膚炎、慢性単純性苔癬、口囲皮膚炎、偽性毛嚢炎、環状肉芽腫、日光角化症、基底細胞癌、扁平上皮癌、湿疹が含まれるがこれらに限定されない、皮膚疾患を改善するための方法を提供する。
【００２５】
本発明の別の態様において、４−ブロモ−Ｎ−（イミダゾリジン−２−イリデン）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−アミンの治療有効量を局所塗布する、酒さ治療レジメンと関連する皮膚の炎症を減少させる方法、毛細血管拡張症または血管拡張を４−ブロモ−Ｎ−（イミダゾリジン−２−イリデン）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−アミンの治療有効量で治療する方法を提供し、したがって、これにはまた、酒さの出現と関連する発赤を低減させる方法が含まれる。
【００２６】
本発明の別の態様において、辛い食物、チョコレート、アルコール、温かい飲み物もしくはアルコール飲料の摂取、温度の変化、熱、紫外線もしくは赤外線照射への暴露、低い相対湿度への暴露、強風もしくは強い気流への皮膚の暴露、界面活性剤、刺激物、刺激性皮膚局所剤、および化粧品への皮膚の暴露、または心理的ストレスによって誘発される酒さを含むがこれに限定されない、皮膚疾患を治療するための方法を提供する。
【００２７】
本発明の別の態様において、パッケージ材料と前記パッケージ材料内に含有される薬学的薬剤とを含む製品であって、薬学的薬剤は、皮膚疾患の治療に治療的に有効であり、パッケージ材料は、薬学的薬剤が皮膚疾患の治療のために使用可能であることを示すラベルを含み、前記薬学的薬剤は、４−ブロモ−Ｎ−（イミダゾリジン−２−イリデン）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−アミンまたはその塩の有効量を含む、製品を提供する。
【００２８】
本明細書に使用される際、「薬学的組成物」とは、疾患治療のためにヒト患者に投与するのに好適である組成物を意味する。一実施形態において、本発明の化合物は、皮膚塗布に好適な１つ以上の有機もしくは無機担体または賦形剤をさらに含む、薬学的に許容される塩として製剤化される。薬学的に許容される賦形剤には、１つ以上の皮膚浸透性薬剤、保湿剤、保存剤、ゲル化剤、保護剤、水中油、油中水、水中油中水、およびシリコン中水中油エマルジョンを挙げることができる。本薬学的組成物は、賦形剤、結合剤、滑沢剤、溶媒、崩壊剤、または皮膚浸透強化剤を含み得る。
【００２９】
「薬学的に許容される塩」とは、遊離塩基の生物学的効果および特性を保持し、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸、または例えば、酢酸、ヒドロキシ酢酸、プロパン酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、フマル酸、マレイン酸、シュウ酸、酒石酸、コハク酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、安息香酸、タンニン酸、パモン酸、クエン酸、メチルスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ギ酸、およびサリチル酸等の有機酸との反応によって得られる、塩を指す（Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ，Ｐ．Ｈｅｉｎｒｉｃｈ  Ｓｔａｈａｌ＆Ｃａｍｉｌｌｅ  Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ  （Ｅｄｓ），Ｖｅｒｌａｇ  Ｈｅｌｖｅｔｉｃａ  Ｃｈｅｍｉｃａ  Ａｃｔａ−Ｚuｒｉｃｈ，２００２，３２９−３４５）。化合物４−ブロモ−Ｎ−（イミダゾリジン−２−イリデン）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−アミンは、米国特許第７，４９１，３８３  Ｂ２号に開示される、有効性増強成分とともに製剤化されてもよく、これは、参照により本明細書に組み込まれる。
【００３０】
化合物４−ブロモ−Ｎ−（イミダゾリジン−２−イリデン）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−アミンは、特に、薬物が継続的に送達される場合（例えば、皮膚パッチによって皮膚に）、持続活性に有益である生理化学特性および薬物動態特性を有する。本発明は、アベルメクチンファミリーの大環状ラクトン、ミルベマイシンとして知られているマクロライド、他のα１またはα２受容体作動薬、レチノイド、フィトスフィンゴシン、緑茶抽出物、アゼライン酸等の局所塗布を行う酒さ治療と併せて使用することができる。
【００３１】
本発明はまた、
抗菌剤（抗寄生虫剤、抗細菌剤、抗真菌剤、抗ウイルス剤等）、
メトロニダゾール、イベルメクチン、クリンダマイシン、エリスロマイシン、テトラサイクリン、ドキシサイクリン、ミノサイクリン、
ステロイド性および非ステロイド性抗炎症剤（コルチコステロイド、タクロリムス、ピメクロリムス、シクロスポリンＡ等）、
抗血管新生剤、
日焼け防止剤または日焼け防止剤のように機能するもの（二酸化チタン、酸化亜鉛、アヴォベンゾン等）、
酸化防止剤（ビタミンＣ、Ｅ、ケルセチン、レスベラトロル等）、
他のα作動薬（ブリモニジン、オキシメタゾリン、クロニジン等）、
β遮断薬（ナドロール、プロパノロール、カルベジロール等）、
抗ヒスタミン剤、
レチノイド（トレチノイン、アダパレン、タザロテン、イソトレチノイン、レチンアルデヒド等）
過酸化ベンゾイル、
メントールおよび他の「冷却」剤、
スルファセタミドナトリウムおよび誘導体、
セリンプロテアーゼ（カリクレイン）阻害剤（アミノカプロン酸等）といった、他の分類の化合物と併せて使用することができる。
【００３２】
本発明は、本発明の特定の態様の例示を意図するのみである例示的な実施形態によって範囲が制限されるものではない。本明細書に開示されるものに加えて、本発明の種々の修正が、当初出願された特許請求の範囲を含む、本明細書の熟読によって、当業者には明らかであろう。全てのこのような修正が、添付の特許請求の範囲の範囲内に含まれることが意図される。
【００３３】
実施例１
ラット血流アッセイ
背景
交感神経系流出物に作用するα−アドレナリン作動薬は、温度変化に応答して、皮膚血流量を調節し得る。
方法
【００３４】
レーザードップラー微小血管灌流監視装置（レーザードップラー流量計ＬＤＰ技術）を使用して、後足蹠の微小血管系における赤血球の灌流を監視した。レーザードップラー流量計（ＬＤＰ）は、Ｏｘｆｏｒｄ  Ｏｐｔｒｏｎｉｘ  ＬＴｄ．ＵＫ．からのＯｘｙＦｌｏ微小血管灌流監視装置である。
【００３５】
簡単に言うと、１５μＬの試験品目を、麻酔ＣＤラットの一方の後足蹠に局所塗布し、１５μＬのビヒクルを、もう一方の足蹠に塗布した。使用した無毛ＣＤラットは、１９８０年代後半にＣｈａｒｌｅｓ  ＲｉｖｅｒにおいてＣｒｌ：ＣＤ（ＳＤ）コロニーから単離された自然突然変異モデルである。１９９３年に再導出され、その後、防御室での生産のためにＣｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ，Ｒａｌｅｉｇｈ，ＮＣに移された。このモデルは、他の無毛モデルに見られる育毛および脱毛の典型的な特性を示さない。突然変異を識別するための特定の遺伝分析は行われていない。組織病理学により、このモデルが胸腺を正常にもつこと（ｅｕｔｈｙｍｉｃ）が判定された。
【００３６】
試験品目投与の３０分後に、動的血流変化を測定し、温度間隔あたり１５秒ごとに４分間、５つの間隔（２２℃→３７℃→４℃→３７℃→２２℃）で記録した。ラットは、３７℃の加温パッド上に置いてそれらの体温を上昇させ、氷冷パッドに置いてそれらの体温を４℃に低下させた。２つの足蹠における血流レベルを比較した。化合物４−ブロモ−Ｎ−（イミダゾリジン−２−イリデン）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−アミンは、１７％の全体的血流阻害を示した。ＢＰＵ  Ｆｌｏｗ  ２標本ｔ検定の不等分散は、Ｐ＝０．０１４（＜０．０５）を示した。これは、有意な差を有した。
図１は、０．５％の濃度での化合物４−ブロモ−Ｎ−（イミダゾリジン−２−イリデン）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−アミンの皮膚への局所塗布が、３７℃で生じる誘発される血管拡張を阻害したことを示した。
【００３７】
実施例２
インビトロでのヒト皮膚透過性アッセイ
ヒトの生体外の胴皮膚を、わずか１ｃｍ2または２ｃｍ2の静置型フランツ拡散セルに適合するのに十分な大きさの複数の小さな切片に切断した。皮膚受容体区画に、０．００８％のゲンタマイシンを有する１倍ＰＢＳからなる受容体溶液を最大まで充填し、表皮チャンバ（煙筒）を周囲研究室環境に開放したままにする。セルを拡散装置に設置し、そこで真皮の下面と接触している受容体溶液を約６００ＲＰＭで磁気撹拌させ、その温度を３２．０±１．０℃の皮膚表面温度を達成するように維持した。
【００３８】
各皮膚切片の完全性を確実にするために、トリチウム水に対するその透過性を、試験生成物を塗布する前に判定した。3Ｈ2Ｏの吸収が１．５６μＬ−ｅｑｕ／ｃｍ2未満であった皮膚標本を、許容できると見なした。
【００３９】
試験生成物を、各ドナーについて同じ皮膚ドナーの３つの複製切片に塗布し、指定の用量持続期間について３人のドナーを評価した。５ｍｇ製剤／ｃｍ2／皮膚切片の用量を均等に分散させ、ガラス棒を使用して皮膚表面に塗り込んだ。
【００４０】
指定の時間点および研究用量持続期間の終了時に、受容体溶液を全体として除去し、所定の量のアリコートを後での分析のために保存した。最後の受容体試料を収集した後、ドナー区画（煙筒）を除去し、皮膚の表面を２回洗浄して、吸収されなかった製剤を皮膚表面から収集した。表面を洗浄した後、皮膚をテープによって剥離し、角質層を除去した。テープ片をアセトニトリル中で一晩抽出し、化合物含量について分析した。皮膚を、次いで、拡散セルから除去し、表皮と真皮に分割し、各皮膚試料を適切な溶媒中で一晩抽出し、目的の薬物の含量について分析した。全ての試料は、分析まで、約−２０℃（±１０℃）で保管した。目的の化合物のそれぞれの濃度を、ＨＰＬＣ／ＭＳ分析方法を使用して定量化した。
【００４１】
ドナー間の複製を平均化し、標準偏差を各主要パラメータについて計算した。次いで、ドナー間の平均を照合し、ドナー集団全体の平均と標準誤差を計算した。
【００４２】
図２は、０．５４％（ｗ／ｖ）用量を皮膚に局所塗布した後に皮膚の下の受容体溶液中に現れる４−ブロモ−Ｎ−（イミダゾリジン−２−イリデン）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−アミンの累積経皮吸収を示す。
【図１】
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【図２】
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【国際調査報告】
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