(57)【要約】  関節の潤滑性を増加させるための物品を本明細書中に記載する。前記物品は、約３７℃未満の関節内のガラス転移温度を有し、滑液、粘性補充液又はそれらの組み合わせと比較して、前記関節内の液体運動を増加させることができる。関節の潤滑性を増加させるための組成物もまた開示する。組成物は、吸収性の生体適合性粒子及び担体液体を含む。関節を潤滑させる方法及び、変形性関節症などの関節に影響を与える疾患を治療する方法もまた、本明細書中に記載されている。方法は、吸収性の生体適合性粒子を関節中へ導入することを含む。【特許請求の範囲】
【請求項１】
約３７℃未満の関節内のガラス転移温度を有し、滑液、粘性補充液又はそれらの組み合わせと比較して、関節内の液体運動を増加させることができる吸収性の生体適合性粒子を含む、関節の潤滑性を増加させるための物品。
【請求項２】
前記平均粒径が約０．５ｍｍ〜約５ｍｍである、請求項１に記載の物品。
【請求項３】
前記平均粒径が約３ｍｍである、請求項２に記載の物品。
【請求項４】
前記粒子のヤング率が約１０メガパスカル〜約５００メガパスカルである、請求項１に記載の物品。
【請求項５】
前記粒子のヤング率が約１０メガパスカル〜約１００メガパスカルである、請求項４に記載の物品。
【請求項６】
前記粒子の前記ヤング率が約１０〜約３０メガパスカルである、請求項５に記載の物品。
【請求項７】
前記粒子のポアソン比が約０．１〜約０．５である、請求項１に記載の物品。
【請求項８】
前記粒子の前記ポアソン比が約０．３である、請求項７に記載の物品。
【請求項９】
前記粒子の平均密度が前記関節内の液体の平均密度よりも大きい、請求項１に記載の物品。
【請求項１０】
前記粒子の前記平均密度が約１ｇ／ｍＬ〜約２．５ｇ／ｍＬである、請求項９に記載の物品。
【請求項１１】
前記粒子の前記平均密度が約１．２ｇ／ｍＬである、請求項１０に記載の物品。
【請求項１２】
前記粒子がｉｎ  ｖｉｖｏで、約３〜約１８ヶ月で吸収される、請求項１に記載の物品。
【請求項１３】
前記粒子がｉｎ  ｖｉｖｏで、約１２〜約１８ヶ月で吸収される、請求項１２に記載の物品。
【請求項１４】
前記粒子が、乳酸及びカプロラクトンのコポリマーを含む、請求項１に記載の物品。
【請求項１５】
前記粒子が、Ｌ−ラクチド及びカプロラクトンのモノマーを含む、請求項１４に記載の物品。
【請求項１６】
前記粒子が、ポリ（Ｌ−ラクチド−ｃｏ−カプロラクトン）を含む、請求項１４に記載の物品。
【請求項１７】
Ｌ−ラクチド対カプロラクトンのモノマー比が約７０：３０〜約５：９５である、請求項１６に記載の物品。
【請求項１８】
前記粒子の固有粘度が、グラム当たり約０．１５デシリットルからグラム当たり約３．０デシリットルである、請求項１７に記載の物品。
【請求項１９】
前記粒子が一般的に球形である、請求項１に記載の物品。
【請求項２０】
約３７℃未満の関節内のガラス転移温度を有し、滑液、粘性補充液又はそれらの組み合わせと比較して、前記関節内の液体運動を増加させることができる吸収性の生体適合性粒子並びに担体液体を含む、関節の潤滑性を増加させるための組成物。
【請求項２１】
前記担体液体が、滑液、粘性補充液及びそれらの組み合わせを含む、請求項２０に記載の組成物。
【請求項２２】
前記組成物が、少なくとも一つの治療剤を更に含む、請求項２０に記載の組成物。
【請求項２３】
前記治療剤が、ヒアルロン酸、修飾ヒアルロン酸、抗炎症薬、非ステロイド性抗炎症剤、麻痺剤及びそれらの組み合わせを含む、請求項２２に記載の組成物。
【請求項２４】
粒子を関節中へ導入することを含む関節を潤滑するための方法であって、前記粒子が、滑液、粘性補充液又はそれらの組み合わせと比較して、前記関節内の液体運動を増加させることができ、約３７℃未満の前記関節内のガラス転移温度を有する、吸収性の生体適合性材料から形成されている、方法。
【請求項２５】
前記粒子を、カニューレを介して前記関節中へ導入することを更に含む、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
前記カニューレの内径が約２ｍｍ〜約６ｍｍである、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
前記カニューレの内径が約４ｍｍ〜約６ｍｍである、請求項２５に記載の方法。
【請求項２８】
関節鏡による可視化、Ｘ線による誘導挿入、Ｘ線撮影による誘導挿入、超音波検査法による誘導挿入又はそれらの組み合わせにより、前記粒子を前記関節中へ導入することを更に含む、請求項２６に記載の方法。
【請求項２９】
前記関節が、滑膜関節である、請求項２４に記載の方法。
【請求項３０】
前記滑膜関節が、股、膝、肩、足首、肘、手首、つま先、指及び脊椎椎間の関節から成る群から選択される、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
前記関節が、補綴インプラントである、請求項２４に記載の方法。
【請求項３２】
前記関節が、関節炎関節である、請求項２４に記載の方法。
【請求項３３】
平均粒径が、約０．５ｍｍ〜約５ｍｍである、請求項２４に記載の方法。
【請求項３４】
前記平均粒径が約３ｍｍである、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
担体液体及び／又は治療剤とともに、前記粒子を前記関節へ導入することを更に含む、請求項２４に記載の方法。
【請求項３６】
前記担体液体が、生理食塩水、乳酸加リンゲル液、コンドロイチン硫酸、滑液、粘性補充液、及びそれらの組み合わせを含む、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
罹患した関節中へ粒子を導入することを含む、前記関節表面の凹凸又は前記関節中の軟部組織の破壊を引き起こす疾患を治療するための方法であって、前記粒子が、滑液、粘性補充液又はそれらの組み合わせと比較して、前記関節内の液体運動を増加させることができ、約３７℃未満の前記関節内のガラス転移温度を有する吸収性の生体適合性材料から形成されている、方法。
【請求項３８】
前記疾患が変形性関節症である、請求項３７に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、米国特許法第１１９（ｅ）条の下で、２０１１年６月３日に出願された米国仮特許出願第６１／４９３，１２４号の利益を主張し、その開示全体は、参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本発明は、哺乳類の関節の潤滑を補助すること、並びに変形性関節症及び関節関連の痛み及び病気を治療する方法を対象とする。
【背景技術】
【０００３】
股、膝、肩及び足首の関節などの滑膜関節は、包膜又は滑液包に囲まれている。滑液包の内層は、滑液を生成する滑膜と呼ばれている。この液体は、部分的に関節軟骨内に貯蔵され、残りの液体は、滑液包内で自由に循環する。滑液包は、関節内に液体を保持する。股関節において、寛骨臼唇（ａｃｅｔａｂｕｌａｒ  ｌａｂｒｕｍ）と呼ばれる軟部組織の輪は、大腿骨−寛骨臼境界面での液体の維持を助ける。液体は、潤滑作用があり、従って関節の内部の摩擦を低減する。球状（ｂａｌｌ  ａｎｄ  ｓｏｃｋｅｔ）の滑膜関節において、液体は、特に運動中に、骨頭及び関節窩の境界面を潤滑する。例えば、特に関節の屈曲及び伸展運動時の股関節における滑液包の絞り出し作用、並びに大腿骨頸部のパドル作用が共同して、大腿骨−寛骨臼境界面の中及びその界面を横切って滑液を圧送し、その結果関節を潤滑する。滑液はまた、運動中に関節を和らげ、関節軟骨へ酸素及び栄養を供給し、二酸化炭素及び代謝廃棄物を除去する。
【０００４】
滑液は、一般的にヒアルロン酸、ルブリシン、プロテイナーゼ及びコラゲナーゼから構成されている。ヒアルロン酸は、通常の滑液へ抗炎症性及び疼痛軽減性を付与し、運動中の関節の潤滑性及びクッション性へ貢献している。滑液は、非ニュートン流動特性、及び液体粘度が運動による応力下で経時的に減少するチキソトロピーを示す。
【０００５】
関節内、特に骨頭及び関節窩境界面内の滑液の不足は、関節炎の症状を悪化させる可能性がある。変形性関節症、加齢による消耗及び断裂並びにその他の怪我又は病気は、関節表面の凹凸を引き起こす可能性がある。股関節において、変形性関節症はまた、ガスケット様の密封性の損失をもたらす、寛骨臼関節唇の擦り切れを生じる可能性がある。関節唇の擦り切れは、大腿骨−寛骨臼境界面からの滑液の移行を可能にする。重力はまた、下向きに、大腿骨−寛骨臼境界面から滑液を抽出することにより、股関節などの垂直滑膜関節に作用する。更に、経時的な滑膜関節における応力及び／又は炎症は、液体の粘度を低下させ、潤滑剤の有効性を低減し、液体が効果的に関節境界面を被覆することをより困難にする。関節境界面における滑液の流れの減少は、多くの場合、関節唇の密封能力の更なる減少及び関節境界面の粗面化又は不一致をもたらし、関節の痛み及びこわばりの原因となる。痛み及びこわばりは、関節の動きの減少を引き起こし、ポンプ作用の損失をもたらし、関節境界面における滑液の流れを低減する。これは、最終的には、関節置換手術につながる可能性がある。
【０００６】
この問題に対処するために、関節における滑液の潤滑及びクッション作用を置換及び／又は補足するために、人工的な潤滑剤が開発されてきた。これらの潤滑剤は、一般的に粘性補充剤と呼ばれ、一般的にヒアルロン酸を含む。しかしながら、変形性関節症に関連する寛骨臼関節唇の劣化は、粘性補充剤の漏れ及び流れ減少をもたらす可能性がある。従って、複数の粘性補充剤治療が必要とされ得る。
【０００７】
他は、関節炎関節内への、治療剤を含有する生分解性微粒子の注入を提案している。Ｂｒｏｗｎらによる米国特許出願第２００７／０１４１１６０号及び米国特許出願第２０１０／００１６２５７号は、担体ビヒクル中の生分解性ポリマー微粒子の関節内注入を含む治療方法を開示している。微粒子は、５〜１５０ミクロンであり、例えば、ヒアルロン酸などの治療剤を含むものなどの担体ビヒクルとともに、導入され得る。組成物は、変形性関節症に関連する関節痛を治療するために、関節の関節内空間へ注入される。
【０００８】
この問題に対処するための他の治療は、関節置換手術、関節鏡視下手術、薬及び理学療法を含む。関節置換手術は、補綴インプラントを用いた関節の置換を含む。補綴インプラントは、金属及びポリマー材料を含む、様々な材料から構成されてもよい。更に、高齢患者の主要な関節手術に関連した典型的な健康上のリスク、処置のリスク及び合併症は、感染、脱臼、ゆるみ又はインプラントの衝突を含む。股関節置換手術では、大腿骨骨折のリスクも含まれる。更に、インプラントは、一般的に、時間の経過とともに摩損し得、関節及び体内の金属及びポリマー破片の散在を引き起こし得る。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】米国特許出願第２００７／０１４１１６０号
【特許文献２】米国特許出願第２０１０／００１６２５７号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
当該技術分野において、関節の潤滑を改善し、そのようにして、老化、変形性関節症、怪我及び他の病気に関連する劣化及び滑液の循環の減少に対処するための、他の革新的な方法の必要性が存在する。その方法は、好ましくは、関節置換手術に関連する欠点を回避し、既存の治療法を改善するために、痛みを緩和し、関節の寿命を延長する。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明は、関節の潤滑性を増加させるための物品を含む。その物品は、約３７℃未満の関節内のガラス転移温度（Ｔｇ）を有し、滑液、粘性補充液又はそれらの組み合わせと比較して、関節内の液体運動を増加させることができる吸収性の生体適合性粒子である。粒子は、好ましくは、約０．５ｍｍ〜約５ｍｍの平均粒径を有する。平均粒径は、最も好ましくは約３ｍｍである。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
好ましい実施形態において、粒子は、約１０メガパスカル〜約５００メガパスカルのヤング率、約０．１〜約０．５のポアソン比、及び、関節内の液体の平均密度よりも大きな平均密度を有する。より好ましい実施形態において、粒子は、約１０メガパスカル〜１００メガパスカルのヤング率を有する。最も好ましい実施形態において、粒子は、約１０〜約３０メガパスカルのヤング率、約０．３のポアソン比、約１．２ｇ／ｍＬの平均密度を有する。
【００１３】
更に別の好ましい実施形態において、粒子は、ｉｎ  ｖｉｖｏで、約３〜約１８ヶ月で吸収される。粒子は、より好ましくは、ｉｎ  ｖｉｖｏで、約１２〜約１８ヶ月で吸収される。
【００１４】
粒子は、好ましくは、ポリマー並びに、酪酸及びカプロラクトンのコポリマーから形成されている。粒子は、より好ましくは、カプロラクトンに対するＬ−ラクチドのモノマー比が約７０：３０〜約５：９５の範囲である、ポリ（Ｌ−ラクチド−ｃｏ−カプロラクトン）から形成されている。粒子の固有粘度はまた、好ましくは、グラム当たり約０．１５〜約３．０デシリットルである。更に、粒子は、好ましくは球形である。
【００１５】
約３７℃未満の関節内のＴｇを有し、滑液、粘性補充液又はそれらの組み合わせ及び担体液体と比較して、関節内の液体運動を増加させることができる、吸収性の生体適合性粒子を含む関節の潤滑性を増加させるための組成物もまた、本明細書に開示されている。担体液体は、好ましくは、滑液、粘性補充液及びそれらの組み合わせを含む。組成物はまた、ヒアルロン酸、修飾ヒアルロン酸、ステロイド、非ステロイド系抗炎症剤などの抗炎症薬、及びリドカインなどの麻痺剤などの少なくとも一つの治療剤を含み得る。
【００１６】
本発明は、更に、関節中へ粒子を導入することを含む、関節を潤滑する方法を含み、その方法において、粒子は、滑液、粘性補充液又はそれらの組み合わせと比較して関節内の液体運動を増加させることができ、約３７℃未満の関節内のＴｇを有する、吸収性の生体適合性材料から形成されている。粒子は、好ましくは、カニューレを用いて関節内に導入される。カニューレの内径は、好ましくは、約２ｍｍ〜約６ｍｍであり、より好ましくは約４ｍｍ〜約６ｍｍである。粒子はまた、好ましくは、関節鏡による可視化、Ｘ線による誘導挿入、Ｘ線撮影による誘導挿入、超音波検査法による誘導挿入又はそれらの組み合わせによって、関節内に導入される。
【００１７】
上記に記載される方法は、好ましくは、股、膝、肩、足首、肘、手首、つま先、指及び脊椎椎間の関節などの滑膜関節へ適用される。その方法はまた、補綴インプラント、又は関節炎関節若しくはそうでなければ損傷した関節へ適用され得る。
【００１８】
本発明は更に、罹患した関節中へ粒子を導入することにより、関節表面の凹凸又は関節内の軟部組織の破壊を引き起こす変形性関節症などの疾患を治療する方法を含み、その方法において、粒子は、滑液、粘性補充液又はそれらの組み合わせと比較して、関節内の液体運動を増加させることができ、約３７℃未満の関節内のＴｇを有する、吸収性の生体適合性材料から形成されている。
【００１９】
本発明の、吸収性の生体適合性粒子は、滑液、粘性補充液又はそれらの組み合わせと比較して、関節の関節内空間へ導入されたときの、関節内の潤滑を増加させる。液体運動の増加は、関節の改善された潤滑をもたらし、従って、変形性関節症の治療及び補綴インプラントの改善された潤滑性を提供する。
【００２０】
本発明の粒子は、粒子が、関節境界面内の衝突を防ぐために十分柔軟であるように、好ましくは約３７℃の正常体温未満の関節内のＴｇを有する材料から構成されている。関節内の液体は、粒子への可塑化効果を有し得、従って、ｉｎ  ｖｉｖｏでの粒子のＴｇを下げ得る。従って、３７℃を超える体外Ｔｇを有する粒子は、依然として本発明のために好適であり得る。
【００２１】
粒子は、関節境界面内の衝突を制限しながら、それらが効果的に関節内の液体運動を増加させることができるような大きさである。本発明の平均粒径は、好ましくは、約０．５ｍｍ〜約５ｍｍである。平均粒径は、最も好ましくは、約３ｍｍである。粒子は、好ましくは、均一な大きさである。しかしながら、有意な粒径のばらつきも許容される。粒径は、関節内に粒子を導入するために使用される用具の大きさ、関節内の液体運動を増加させるために必要な質量及び関節空間の体積に応じて変わる場合がある。
【００２２】
関節内の液体運動を増加させる、粒子の能力に影響を与える物理的パラメータは、ヤング率、ポアソン比及び平均密度を含むが、それらに限定されない。粒子のヤング率は、応力の比であり、これは歪みに対する圧力の単位を有し、歪みは無次元である。粒子のヤング率は、好ましくは、約１０〜約５００メガパスカルである。ヤング率は、より好ましくは、約１０〜約１００メガパスカルであり、最も好ましくは約１０〜約３０メガパスカルである。
【００２３】
粒子のポアソン比は、関節内の液体運動を増加させるための粒子の能力に影響を与える、別のパラメータである。ポアソン比は、試料が延伸されたときの、延伸又は軸方向（加えられた荷重の方向）の歪みに対する、収縮又は横歪み（加えられた荷重に垂直に）の比である。以下に記載の実施例１及び２において示されるように、粒子の好適なポアソン比は、約０．１〜約０．５である。ポアソン比は、最も好ましくは約０．３である。
【００２４】
粒子の平均密度はまた、関節内の液体運動を増加させる際の、粒子の有効性に寄与する。平均密度は、好ましくは、関節境界面中の衝突を減少させるために、関節内の液体の密度よりも大きい。関節液の密度よりも大きい平均粒子密度はまた、関節液のレベルよりも下に粒子を配置することができ、従って、関節が動いている間に、関節境界面を横切って液体を「押し出す」。例えば、滑液包の絞り出し作用及び楕円形の大腿骨頸部の上向きの攪拌効果は、股関節におけるこの「押出」動作を容易にする。滑液の密度は、典型的には、約１．０１５ｇ／ｍＬである。従って、粒子の平均密度は、好ましくは約１．０１５ｇ／ｍＬよりも大きい。粒子の最大密度は、好ましくは約２．５ｇ／ｍＬである。平均密度は、最も好ましくは約１．２ｇ／ｍＬである。
【００２５】
本発明の粒子は、好ましくは市販されており、哺乳動物の体内で使用するためのＦＤＡの承認を受けた、吸収性の生体適合性材料から形成されている。本明細書で使用する場合、吸収性材料は、容易に体内で分解され、その後、身体により処理される又は身体組織内に吸収される材料として定義される。本明細書で使用する場合、生体適合性材料は、身体への毒性がなく、組織の炎症を引き起こさないものである。本発明の粒子は、好ましくは、約３ヶ月〜約１２ヶ月で関節内に吸収される。粒子は、最も好ましくは、約３ヶ月〜約６ヶ月で吸収される。本明細書で使用する場合、「哺乳動物」は、ヒト及び動物を包含する。
【００２６】
本発明の吸収性の生体適合性粒子は、天然材料又は合成材料から形成され得る。天然材料は、他の材料の中で、カットグット、セルロース、キトサン、カラギーナン、デンプン、アルギナート、ヒアルロン酸及びキチンを含み得る。合成材料は、好ましくは、ポリマー及びコポリマーを含む。本発明の粒子を製造するために適している吸収性の生体適合ポリマーの非限定的な例は、ポリ（グリコール酸）（ＰＧＡ）、乳酸及びグリコール酸のコポリマー（ＰＬＧＡ）、ポリオキサレート、ポリカプロラクトン（ＰＣＬ）、カプロラクトン及び乳酸のコポリマー（ＰＣＬＡ）、ポリエチレングリコール及びポリ（ブチレンテレフタレート）に基づくポリ（エーテルエステル）マルチブロックコポリマー、チロシン誘導ポリカーボネート、ポリ（ヒドロキシブチレート）、ポリ（アルキルカルボネート）、ポリ（オルトエステル）、ポリエステル、ポリ（ヒドロキシ酸）、ポリ（リンゴ酸）、ポリ（酒石酸）、ポリ（アクリルアミド）、ポリ無水物及びポリホスファゼンなどのポリ（α−ヒドロキシ酸）ポリマーを含み得る。コポリマーは、ランダム、交互、ブロック又はグラフトコポリーマーであってもよい。適切なポリマー材料はまた、グリセロールモノステアレート及びグリセロールジステアレート及びこれらの混合物などのワックスを含む。そのようなポリマーはまた、混合物、合金中へ結合される又は、互いに共重合させることができる。特定の特性（例えば、ｐＨ調整）のための官能基が提供され得る。例は、アルキル、アリール、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ヒドロキシル、カルボニル、アルデヒド、ハロホルミル、炭酸エステル、カルボン酸塩、カルボキシル、エーテル、エステル、ヒドロペルオキシ、ペルオキシ、カロキサミド、アミン、ケチミン、アルドミン、イミド、アジド、ジイミド、シアネート、イソシアネート、硝酸塩、ニトリル、ニトロソオキシ、ニトロ、ニトロソ、ピドリジル（ｐｙｄｒｉｄｙｌ）、スルホニル、スルホ、スルフィニル、スルフィノ、スルフヒドリル、チオシアネート、ジスルフィド、ホスフィノ、ホスホノ、ホスフェート基及びそれらの組み合わせを含むがそれらに限定されない。好ましい官能基は、カルボキシル基、アルキルエステル基、アルキルエーテル基及びヒドロキシル基を含む。より好ましい官能基は、カルボキシル基及びアルキルエステル基を含む。
【００２７】
好ましい粒子材料は、乳酸及びカプロラクトンのコポリマーである。最も好ましい材料は、Ｌ−ラクチド対カプロラクトンのモノマー比が７０：３０以下であるポリ（Ｌ−ラクチド−ｃｏ−カプロラクトン）などのＬ−ラクチド及びカプロラクトンのコポリマーである。適切な材料は、オランダのＰｕｒａｃ  Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ  ｏｆ  ＧｏｒｉｎｃｈｅｍからのＰＵＲＡＳＯＲＢ（登録商標）ＰＬＣ−７０１５として市販されている。
【００２８】
グラム当たりのデシリットル単位で測定されるポリマー及びコポリマーの固有粘度は、溶液の粘度を高めるための、溶液中のポリマー及びコポリマーの能力の尺度である。固有粘度は、ポリマー及びコポリマー鎖の長さに依存し、ポリマー又はコポリマーの分子量の増加に伴い、増加する。粒子を形成するポリマー又はコポリマーの固有粘度は、好ましくは、グラム当たり約０．１５デシリットル〜グラム当たり約３．０デシリットルである。
【００２９】
粒子は、球形、卵形、楕円形、立方形、ピラミッド形又は十字形を含むがそれらに限定されない任意の形状から構成され得る。しかしながら、粒子は、関節境界面中の衝突を最小にするために、好ましくは球形である。
【００３０】
粒子はまた、上述した材料及び大きさの粒子を形成するための任意の公知の方法で形成することができる。粒子は、好ましくは、射出成形などの溶融加工技術によって形成されている。射出成形は、ポリマー材料から物品を生成するための製造プロセスである。プロセスは、最初に、加熱用容器内にポリマー原料を供給することを含む。得られた加熱された材料を次に、混合し、本発明の粒子を形成するためにそこで冷却する金型へ加える。本発明の粒子を生成するための他の許容可能な技術は、二重エマルジョン／溶媒蒸発及び噴霧乾燥、押出及び低温形成などの他の溶剤ベースのプロセスを含む。
【００３１】
本発明は更に、関節の潤滑性を増加させるための組成物を含む。組成物は、上述の粒子及び担体液体を含む。担体液体は、生理食塩水又は乳酸加リンゲル液、コンドロイチン硫酸、滑液、ニュージャージー州のＤｅＰｕｙ  Ｏｒｔｈｏ  Ｂｉｏｔｅｃｈ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ  ｏｆ  Ｒａｒｉｔａｎにより製造されたＯＲＴＨＯＶＩＳＣ（登録商標）として市販されているヒアルロン酸などの粘性補充液及びそれらの組み合わせのような生理的電解質又はイオン溶液を含む水性溶液を含み得るが、それらに限定されない。組成物はまた、変形性関節症又は関節に影響する他の疾患を治療するための、少なくとも一つの治療剤を含んでいてもよい。治療剤は、ヒアルロン酸、修飾ヒアルロン酸、ステロイド、非ステロイド系抗炎症剤などの抗炎症薬、リドカインなどの麻痺剤を含んでいてもよい。
【００３２】
本発明は更に、上述の粒子を関節中へ導入することによる、関節を潤滑するための方法を含む。カテーテル、注入ポンプ、針又はカニューレなどの任意の適切な用具を使用することにより、関節中へ粒子を導入することができる。好ましくは、約２ｍｍ〜約６ｍｍの内径、より好ましくは約４ｍｍ〜約６ｍｍの内径のカニューレを使用して、粒子を関節中へ導入する。他の公知の方法を用いてもよいが、好ましくは、関節鏡的な可視化、Ｘ線による誘導挿入、Ｘ線撮影による誘導挿入、超音波検査法による誘導挿入又はそれらの組み合わせによって、粒子を関節内に直接導入する。
【００３３】
関節中に導入された粒子の数は、平均粒子径及び関節の種類に依存する。関節中へ導入された粒子の数は、好ましくは、関節内の液体運動を増加させるのに有効な量である。典型的な股関節において、滑液包の体積は、約２０ｍＬ〜約２００ｍＬである。約３ｍｍの平均粒子径について、関節中へ導入された粒子の数は、約５〜約１，０００の粒子を含み得るがそれらに限定されない。粒子の数は、より好ましくは、約５〜約１００の粒子である。
【００３４】
その方法は、任意の種類の関節を潤滑するために使用することができる。しかしながら、関節は、好ましくは、股、膝、肩、足首、肘、手首、つま先、指及び／又は脊髄椎間の関節などの滑膜関節である。関節は、より好ましくは、股関節、足首関節又は膝関節である。その方法はまた、補綴インプラント或いは関節炎関節、又は罹患若しくは損傷した他の関節を潤滑するために、使用することができる。その方法は、生理食塩水又は乳酸加リンゲル液、コンドロイチン硫酸、滑液、粘性補充液及びこれらの組み合わせなどの生理的電解質若しくはイオン溶液、並びに／又は、ヒアルロン酸、修飾ヒアルロン酸、ステロイド、非ステロイド性抗炎症剤などの抗炎症薬、リドカインなどの麻酔薬などの治療剤を含む、水溶液を含むがそれらに限定されない担体液体中に粒子を導入することを更に含み得る。
【００３５】
変形性関節症などの、関節境界面の凹凸又は関節内の軟部組織の破壊を引き起こす疾患を治療する方法もまた、本明細書中に開示されている。その方法は、上記の粒子を関節炎関節に導入することを含み、その粒子は、滑液、粘性補充液又はそれらの組み合わせと比較して、関節内の液体運動を増加させることができる。関節内の液体運動の増加は、痛み及びこわばりを含む変形性関節症に関連する症状を緩和する。更に、粒子の使用は、関節置換手術を未然に防ぐことができる又は関節置換手術の必要性を排除することができる。本発明を、以下の非限定的な実施例に従って説明する。
【実施例】
【００３６】
実施例１は、関節液のみと比較した、関節の潤滑におけるポリマー粒子の有効性を示す。実施例２は、本発明の粒子を形成するための適性を決定するために、ポリマー及びコポリマーを評価する。
【実施例１】
【００３７】
関節液のみと比較した、関節の潤滑におけるポリマー粒子の有効性を評価するために、股関節の三次元モデルにおいて、シミュレーションを実行した。そのモデルは、寛骨臼として知られている骨盤の大腿骨及び凹面は剛性であり、滑液包及び粒子は弾性であり、滑液は水と同様の特性を有すると仮定した。滑液包、液体及び粒子の物理的パラメータを表１にまとめる。
【００３８】
【表１】
2014516725.tif 000002
【００３９】
二つのシミュレーションを、液体運動増加における粒子の有効性、従って、股関節の潤滑における粒子の有効性を評価するために、平滑粒子流体力学（Ｓｍｏｏｔｈ  Ｐａｒｔｉｃｌｅ  Ｈｙｄｒｏｄｙｎａｍｉｃｓ）を用いて実行した。第一のシミュレーションは液体粒子のみを含み、液体粒子が滑膜カプセル及び大腿骨頸部の間の空間中、並びに、寛骨臼及び大腿骨頭の間の空間中に位置することを前提としている。第二のシミュレーションは、３ｍｍの直径のポリマー粒子と混合された液体粒子を含む。シミュレーションの前に、関節の予備聴力をシミュレートするために、温度を下げることによって、滑液包を縮小させた。大腿骨を、次に、前方に３５°曲げ、６０°伸ばし、最終的に元の位置に戻した。大腿骨頭及び寛骨臼の間に位置する液体粒子の運動エネルギー及び数を、シミュレーション中に複数回モデル化した。結果を表２中に示す。
【００４０】
【表２】
2014516725.tif 000003
【００４１】
液体粒子運動も、シミュレーションの間監視した。液体粒子のみと比較して、ポリマー粒子と混合させた場合に、液体粒子はより長い距離移動した。
【００４２】
シミュレーションに基づいて、ポリマー粒子を加えることにより、股関節中の液体粒子の運動エネルギーは最大２０倍まで増加した。更に、ポリマー粒子は、股関節が動いたままの状態で、各液体粒子が移動する距離を増加させた。従って、この実施例は、ポリマー粒子が関節内の液体運動を増加させ、それによって関節の潤滑性を増加させることができることを実証している。
【実施例２】
【００４３】
ＦＤＡで承認された、いくつかの生体適合性の吸収性ポリマー及びコポリマーを、本発明の粒子を形成するために好ましい材料を同定するために試験した。ポリマー及びコポリマーの様々な物理的パラメータを、本発明の粒子を形成するための適合性を評価するために試験した。表３は、材料を識別する。
【００４４】
【表３】
2014516725.tif 000004
【００４５】
材料をまず、材料の密度が滑液の密度（すなわち、１．０１５ｇ／ｍＬ）よりも大きいかどうかを決定するために試験した。各材料の顆粒を、１．０１５ｇ／ｍＬの密度を有する生理食塩水試験溶液のバイアルへ入れた。材料の全てが溶液中に沈み、滑液よりも材料の密度が大きいことを示している。従って、全ての材料が滑液の密度よりも大きい密度を有していた。
【００４６】
材料を、次に、変形性関節症の関節内の試料の特性をシミュレートするために、合成滑液試験溶液中で試験した。約４０質量パーセントＯＲＴＨＯＶＩＳＣ（登録商標）を、２５℃で、１，４００センチポイズの目的粘度に基づいて、変形性関節症の関節内の典型的な滑液をシミュレートするために、生理食塩水試験溶液へ加えた。各材料の顆粒を、次に、合成滑液試験溶液の１．０ｍＬバイアルへ加え、三週間平衡化させた。試料を、次に、Ｔｇを測定するために、−４０℃〜９０℃で示差走査熱量測定（ＤＳＣ）により分析した。ＤＳＣ結果に基づいて平衡化したＴｇ及び、融解温度（Ｔｍ）及び、乾燥材料のＴｇを表４に示す。
【００４７】
【表４】
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【００４８】
ＤＳＣ結果に基づいて３７℃の体温よりも低い平衡化Ｔｇを有する試料を、次に、定性的に剛性を試験した。３７℃よりも低いＴｇを有する事前に平衡化した試料、ＲＥＳＯＭＥＲ（登録商標）ＲＧ−５０９−Ｓ、ＰＵＲＡＳＯＲＢ（登録商標）ＰＬＣ−７０１５及びＰＵＲＳＯＲＢ（登録商標）ＰＬＣ−８５１６を、２４時間で３７℃まで加熱した。試料を次に、定性的に材料の剛性を評価するためにスパチュラを用いて試験した。ＰＵＲＡＳＯＲＢ（登録商標）ＰＬＣ−７０１５は加熱後に弾性であった一方、他の二つの材料は非可撓性であり、移植後の関節内の潜在的な衝突のために、おそらく適していない。ＰＵＲＡＳＯＲＢ（登録商標）ＰＬＣ−７０１５の物理的特性を表５に再度示す。
【００４９】
【表５】
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【００５０】
これらの実施例において示されるように、本発明は、関節の潤滑を改善し、そのようにして、老化、変形性関節症、怪我及び他の病気に関連する滑液の劣化及び減少に対処するための、革新的な方法に関する必要性を満たしている。
【００５１】
当業者は、その広い発明概念から逸脱することなく、上述した実施形態に変更がなされ得ることを理解するであろう。従って、本発明は、開示された特定の実施形態に限定されるものではなく、添付の特許請求の範囲によって画定される本発明の精神及び範囲内における変化形を含むことを意図していることが理解される。
【国際調査報告】
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