(57)【要約】本発明は、新規フェニコール誘導体、哺乳動物の感染の治療のためのそれらの使用、これらの新規化合物を含有する医薬組成物、及びこれらの化合物の製造法を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2014532079.tif 000045
［式中、
アリール部分は、１〜３個のＲ６で置換されていてもよいフェニル又はナフチルであり；
Ｒ１は、
ａ．Ｈ、
ｂ．−Ｃ１−８アルキル（一つ又は複数のＯＨ、−ＳＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨＲ５、−ＮＣ１−４アルキルＲ５、−ＯＣ１−４アルキル、−ＳＣ１−４アルキル、−Ｓ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ５、−ＳＯ２ＮＲ５、−ＳＯ２Ｒ５、又は−Ｃ３−６シクロアルキルで置換されていてもよい）、
ｃ．−Ｃ３−８シクロアルキル(１〜３個のＲ６で置換されていてもよい)、
ｄ．−ＳＯ２Ｒ５、
ｅ．−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、又は
ｆ．Ｎ、Ｓ及びＯからなる群から選ばれる１、２又は３個の原子を含有していてもよい４〜６員のヘテロサイクリック環部分（ヘテロサイクリック環は１〜３個のＲ６で置換されていてもよい）
であり；
Ｒ２は、
ａ．−Ｃ１−８アルキル（一つ又は複数のＯＨ、−ＳＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＣ１−４アルキルＲ５、−ＯＣ１−４アルキル、−ＳＣ１−４アルキル、−Ｓ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ５、−ＳＯ２ＮＲ５、−ＳＯ２Ｒ５、又は−Ｃ３−６シクロアルキルで置換されていてもよい）、
ｂ．−Ｃ３−８シクロアルキル(１〜３個のＲ６で置換されていてもよい)、
ｃ．−Ｓ（＝Ｏ２）Ｒ５、
ｄ．−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、又は
ｅ．Ｎ、Ｓ及びＯからなる群から選ばれる１、２又は３個の原子を含有していてもよい４〜６員のヘテロサイクリック環部分（ヘテロサイクリック環は１〜３個のＲ６で置換されていてもよい）
であり；
Ｒ３及びＲ４は、独立に、
ａ．−Ｈ、
ｂ．−Ｃ１−８アルキル（ＯＨ、−ＳＨ、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、ＮＨ２、−ＮＨＲ５、−ＮＨＲ５−ＯＣ１−４アルキル、−ＳＣ１−４アルキル、−Ｓ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ５、−ＳＯ２ＮＲ５、又は−ＳＯ２Ｒ５で置換されていてもよい）、
ｃ．−Ｃ３−８シクロアルキル(１〜３個のＲ６で置換されていてもよい）、
ｄ．−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−８アルキル(アルキルは、−Ｓ（＝Ｏ２）Ｒ５、−ＳＯ２ＮＲ５、又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５で置換されていてもよい）、
ｅ．Ｎ、Ｓ及びＯからなる群から選ばれる１、２又は３個の原子を含有していてもよい４〜６員のヘテロサイクリック環部分（ヘテロサイクリック環は１〜３個のＲ６で置換されていてもよい）、
ｆ．Ｒ３及びＲ４は、一緒になって、１〜３個のＲ６で置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキルを形成し；又は
ｇ．Ｒ３及びＲ４は、Ｎ、Ｓ及びＯからなる群から選ばれる１又は２個の追加の原子と一緒になって４〜６員のヘテロサイクリック環部分を形成し（ヘテロサイクリック環は１〜３個のＲ６で置換されていてもよい）；又は
Ｒ１及びＲ２、Ｒ１及びＲ３、又はＲ２及びＲ３は、一緒になって、Ｎ、Ｓ及びＯからなる群から選ばれる１又は２個の追加原子を含有していてもよい４〜６員のヘテロサイクリック環部分（ヘテロサイクリック環は１〜３個のＲ６で置換されていてもよい）を形成し；
どの場合も、Ｒ５は、水素、又はＣ１−６アルキルであり(前記Ｃ１−６アルキルは１、２又は３個のＲ６で置換されていてもよい)；
どの場合も、Ｒ６は、ＯＨ、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ３−６シクロアルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−４アルキル、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＯＣ１−４アルキル、−ＳＨ、−ＳＣ１−４アルキル、−Ｓ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−４アルキル、−ＳＯＮＣ１−４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ１−４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＮＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＣ（＝Ｏ）ＮＨＣ１−４アルキル、又はＮＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２であり；
Ｗは、−Ｈ、−ＰＯ（ＯＨ）２、−ＣＨ２ＰＯ（ＯＨ）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−４アルキル、又は−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ１−４アルキルであり（Ｃ１−４アルキルは、−ＯＣＯ２Ｈ、−ＯＣＯ２Ｃ１−４アルキル、又は−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＣ１−４アルキルで置換されていてもよい）；
Ｘ及びＹは、独立に、ハロ、Ｃ１−４アルキル、ＣＦ３、−ＮＨ２、−ＣＮ、又はＮ３である；
ただしＲ３及びＲ４の一つが−Ｃ１−８アルキルの場合、Ｒ２はＨでありうる]の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２】
式ＩＡ：
【化２】
2014532079.tif 000046
の化合物である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
式ＩＢ：
【化３】
2014532079.tif 000047
の化合物である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
ＷがＨである、請求項２に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２がＣ１−８アルキルである、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
前記アルキルが、−ＳＯ２Ｒ５、−Ｃ３−６シクロアルキル、−ＮＨＣ１−４アルキル、又は−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２で置換されている、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ２が−ＳＯ２Ｒ５である、請求項４に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ３及びＲ４が独立にＨである、請求項４に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ３及びＲ４が一緒になってＣ３−８シクロアルキルを形成している、請求項４に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ３及びＲ４が、Ｎ、Ｓ及びＯからなる群から選ばれる１又は２個の追加原子と一緒になって、４〜６員のヘテロサイクリック環部分を形成している、請求項４に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ３及びＲ４が一緒になって、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ２）−、−ＮＨ−、及び−ＮＲ５−からなる群から選ばれる基を含有している４〜６員のヘテロサイクリック環部分を形成している、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ１及びＲ２が一緒になって、Ｎ、Ｓ及びＯからなる群から選ばれる１又は２個の追加原子を含有していてもよい４〜６員のヘテロサイクリック環部分を形成している、請求項４に記載の化合物。
【請求項１３】
ヘテロサイクリック環部分が１又は２個のＲ６で置換されていてもよい、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ１及びＲ２が、それらが結合している窒素と一緒になって、硫黄原子をさらに含有する４〜６員のヘテロサイクリック環部分を形成している、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ２及びＲ３が一緒になって、Ｎ、Ｓ及びＯからなる群から選ばれる１又は２個の追加原子を含有していてもよい４〜６員のヘテロサイクリック環部分を形成している、請求項４に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ２及びＲ３が、それらが結合している窒素と一緒になって、硫黄原子をさらに含有する４〜６員のヘテロサイクリック環部分を形成している、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
前記ヘテロサイクリック環部分がＲ６で置換されていてもよい、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｘ及びＹがクロリドである、請求項４に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ３及びＲ４が独立にＨ又は−Ｃ１−８アルキルである、請求項４に記載の化合物。
【請求項２０】
ａ）２，２−ジクロロ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−３−フルオロ−１−ヒドロキシ−１−（４’−（メチルスルホンアミドメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）プロパン−２−イル）アセトアミド、
ｂ）２，２−ジクロロ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−３−フルオロ−１−ヒドロキシ−１−（４’−（（３−メチルウレイド）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）プロパン−２−イル）アセトアミド、
ｃ）Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（４’−（アセトアミドメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−３−フルオロ−１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２，２−ジクロロアセトアミド、
ｄ）Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（４’−（２−アミノプロパン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−３−フルオロ−１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２，２−ジクロロアセトアミド、
ｅ）Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（４’−（（Ｒ）−１−アミノエチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−３−フルオロ−１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２，２−ジクロロアセトアミド、
ｆ）２，２−ジクロロ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−３−フルオロ−１−ヒドロキシ−１−（４’−（ピロリジン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）プロパン−２−イル）アセトアミド、
ｇ）Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（４’−（アゼチジン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−３−フルオロ−１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２，２−ジクロロアセトアミド、
ｈ）２，２−ジクロロ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−３−フルオロ−１−（４’−（（３−フルオロアゼチジン−１−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１−ヒドロキシプロパン−２−イル）アセトアミド、
ｉ）２，２−ジクロロ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−３−フルオロ−１−（４’−（（３−フルオロアゼチジン−１−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１−ヒドロキシプロパン−２−イル）アセトアミド、
ｊ）２，２−ジクロロ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−３−フルオロ−１−ヒドロキシ−１−（４’−（（３−（（メチルアミノ）メチル）アゼチジン−１−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）プロパン−２−イル）アセトアミド、
ｋ）２，２−ジクロロ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−３−フルオロ−１−ヒドロキシ−１−（４’−（（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）プロパン−２−イル）アセトアミド、
ｌ）２，２−ジクロロ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（４’−（（３−（ジメチルアミノ）アゼチジン−１−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−３−フルオロ−１−ヒドロキシプロパン−２−イル）アセトアミド、
ｍ）Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（４’−（（３−（アミノメチル）アゼチジン−１−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−３−フルオロ−１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２，２−ジクロロアセトアミド、
ｎ）２，２−ジクロロ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−３−フルオロ−１−ヒドロキシ−１−（４’−（（３−メトキシアゼチジン−１−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）プロパン−２−イル）アセトアミド、
ｏ）Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（４’−（（３−アセトアミドアゼチジン−１−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−３−フルオロ−１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２，２−ジクロロアセトアミド、
ｐ）Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（４’−（（３−アミノアゼチジン−１−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−３−フルオロ−１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２，２−ジクロロアセトアミド、
ｑ）２，２−ジクロロ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−３−フルオロ−１−ヒドロキシ−１−（４’−（（３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）アゼチジン−１−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）プロパン−２−イル）アセトアミド、
ｒ）２，２−ジクロロ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−３−フルオロ−１−ヒドロキシ−１−（４’−（（３−（トリフルオロメチル）アゼチジン−１−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）プロパン−２−イル）アセトアミド、又は
ｓ）Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（４’−（（３−（アミノメチル）−３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−３−フルオロ−１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２，２−ジクロロアセトアミド
である、請求項１に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規フェニコール誘導体、哺乳動物の感染治療のためのそれらの使用、これらの新規化合物を含有する医薬組成物、及びこれらの化合物の製造法を提供する。
【背景技術】
【０００２】
動物の細菌感染を治療するための新規抗生剤に対する需要が高まっている。特に、既存の抗生物質に対する菌耐性の増大を克服する新薬が求められている。
【０００３】
フロルフェニコールは、もっぱら獣医学で使用されている広域フェニコール系抗生物質である。クラスとしてのフェニコール系抗生物質は、細菌のタンパク質生合成の強力な阻害薬である。フロルフェニコールは、多数のグラム陰性及びグラム陽性菌に対して広域の活性を有しており、鳥類、爬虫類、魚類、貝類及び哺乳類の感受性病原体による細菌感染の予防及び治療に有用である。フロルフェニコールの重要な用途は、ウシの呼吸器感染、例えば、マンヘミア・ヘモリチカ(Mannhemia haemolytica)、パスツレラ・マルトシダ(Pasturella multocida)及びヘモフィルス・ソムナス(Haemophilus somnus)によって起こる呼吸器感染の治療における使用である。ウシ呼吸器感染（ＢＲＤ）の有効な治療は、さもなければ世界中の酪農業及び牛肉産業の両方にとって経済的損失となる主因の一つを削減するのに重要な役割を果たす。
【０００４】
近年の報告によれば、フロルフェニコールに対する菌耐性の発現が示されており、多数の細菌属及び種にわたって観察されている。例えば、サルモネラ(Salmonella)（Ｂｏｌｔｏｎ，Ｌ．Ｆ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．１９９９，３７，１３４８）、大腸菌(E. Coli)（Ｋｅｙｅｓ，Ｋ．，ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅｎｔｓ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．，２０００，４４，４２１．）、クレブシエラ・ニューモニエ(肺炎桿菌）(Klebsiella pneumoniae)（Ｃｌｏｅｃｋａｅｒｔ，Ａ．，ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅｎｔｓ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．，２００１，４５，２３８１）、及び水産養殖における病原菌、フォトバクテリウム・ダムセラエ亜種ピシシーダ(Photobacterium damselae subsp. piscicida)（旧名パスツレラ・ピシシーダ(Pasteurella piscicida)（Ｋｉｍ，Ｅ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１９９６，４０，６６５）などである。フロルフェニコール耐性の脅威の増大や菌種と動物宿主間の耐性遺伝子の明らかな移動を考えると（Ｃｌｏｅｃｋａｅｒｔ，Ａ．，ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅｎｔｓ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．，２０００，４４，２８５８）、フロルフェニコールの活性を維持又は凌駕しつつ、フロルフェニコール耐性の挑戦も克服する新規抗生物質に対する重要なニーズがある。本発明の化合物はそのような改良を提供する。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】Bolton, L. F., et al., Clin. Microbiol. 1999, 37, 1348)
【非特許文献２】Keyes, K., et al., Antimicrob. Agents Chemother., 2000, 44, 421.
【非特許文献３】Cloeckaert, A., et al., Antimicrob. Agents Chemother.,2001, 45, 2381
【非特許文献４】Kim, E., et al., Microbiol. Immunol., 1996, 40, 665
【非特許文献５】Cloeckaert, A., et al., Antimicrob. Agents Chemother., 2000, 44, 2858
【発明の概要】
【０００６】
本発明は、式Ｉ：
【０００７】
【化１】
2014532079.tif 000002
【０００８】
［式中、
アリール部分は、１〜３個のＲ６で置換されていてもよいフェニル又はナフチルであり；
Ｒ１は、
ａ．Ｈ、
ｂ．−Ｃ１−８アルキル（一つ又は複数のＯＨ、−ＳＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨＲ５、−ＮＣ１−４アルキルＲ５、−ＯＣ１−４アルキル、−ＳＣ１−４アルキル、−Ｓ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ５、−ＳＯ２ＮＲ５、−ＳＯ２Ｒ５、又は−Ｃ３−６シクロアルキルで置換されていてもよい）、
ｃ．−Ｃ３−８シクロアルキル(１〜３個のＲ６で置換されていてもよい)、
ｄ．−ＳＯ２Ｒ５、
ｅ．−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、又は
ｆ．Ｎ、Ｓ及びＯからなる群から選ばれる１、２又は３個の原子を含有していてもよい４〜６員のヘテロサイクリック環部分（ヘテロサイクリック環は１〜３個のＲ６で置換されていてもよい）
であり；
Ｒ２は、
ａ．−Ｃ１−８アルキル（一つ又は複数のＯＨ、−ＳＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＣ１−４アルキルＲ５、−ＯＣ１−４アルキル、−ＳＣ１−４アルキル、−Ｓ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ５、−ＳＯ２ＮＲ５、−ＳＯ２Ｒ５、又は−Ｃ３−６シクロアルキルで置換されていてもよい）、
ｂ．−Ｃ３−８シクロアルキル(１〜３個のＲ６で置換されていてもよい)、
ｃ．−Ｓ（＝Ｏ２）Ｒ５、
ｄ．−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、又は
ｅ．Ｎ、Ｓ及びＯからなる群から選ばれる１、２又は３個の原子を含有していてもよい４〜６員のヘテロサイクリック環部分（ヘテロサイクリック環は１〜３個のＲ６で置換されていてもよい）
であり；
Ｒ３及びＲ４は、独立に、
ａ．−Ｈ、
ｂ．−Ｃ１−８アルキル（ＯＨ、−ＳＨ、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、ＮＨ２、−ＮＨＲ５、−ＮＨＲ５−ＯＣ１−４アルキル、−ＳＣ１−４アルキル、−Ｓ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ５、−ＳＯ２ＮＲ５、又は−ＳＯ２Ｒ５で置換されていてもよい）、
ｃ．−Ｃ３−８シクロアルキル(１〜３個のＲ６で置換されていてもよい）、
ｄ．−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−８アルキル(アルキルは、−Ｓ（＝Ｏ２）Ｒ５、−ＳＯ２ＮＲ５、又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５で置換されていてもよい）、
ｅ．Ｎ、Ｓ及びＯからなる群から選ばれる１、２又は３個の原子を含有していてもよい４〜６員のヘテロサイクリック環部分（ヘテロサイクリック環は１〜３個のＲ６で置換されていてもよい）、
ｆ．Ｒ３及びＲ４は、一緒になって、１〜３個のＲ６で置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキルを形成し；又は
ｇ．Ｒ３及びＲ４は、Ｎ、Ｓ及びＯからなる群から選ばれる１又は２個の追加の原子と一緒になって４〜６員のヘテロサイクリック環部分を形成し（ヘテロサイクリック環は１〜３個のＲ６で置換されていてもよい）；又は
Ｒ１及びＲ２、Ｒ１及びＲ３、又はＲ２及びＲ３は、一緒になって、Ｎ、Ｓ及びＯからなる群から選ばれる１又は２個の追加原子を含有していてもよい４〜６員のヘテロサイクリック環部分（ヘテロサイクリック環は１〜３個のＲ６で置換されていてもよい）を形成し；
どの場合も、Ｒ５は、水素、又はＣ１−６アルキルであり(前記Ｃ１−６アルキルは１、２又は３個のＲ６で置換されていてもよい)；
どの場合も、Ｒ６は、ＯＨ、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ３−６シクロアルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−４アルキル、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＯＣ１−４アルキル、−ＳＨ、−ＳＣ１−４アルキル、−Ｓ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−４アルキル、−ＳＯＮＣ１−４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ１−４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＮＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＣ（＝Ｏ）ＮＨＣ１−４アルキル、又はＮＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２であり；
Ｗは、−Ｈ、−ＰＯ（ＯＨ）２、−ＣＨ２ＰＯ（ＯＨ）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−４アルキル、又は−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ１−４アルキルであり（Ｃ１−４アルキルは、−ＯＣＯ２Ｈ、−ＯＣＯ２Ｃ１−４アルキル、又は−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＣ１−４アルキルで置換されていてもよい）；
Ｘ及びＹは、独立に、ハロ、Ｃ１−４アルキル、ＣＦ３、−ＮＨ２、−ＣＮ、又はＮ３である；
ただしＲ３及びＲ４の一つが−Ｃ１−８アルキルの場合、Ｒ２はＨでありうる]の化合物又はその薬学的に許容可能な塩を提供する。
【０００９】
別の側面において、本発明は、
薬学的に許容可能な担体と式Ｉの化合物とを含む医薬組成物、
哺乳動物における感染を、その必要ある哺乳動物に治療上有効量の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容可能な塩を投与することによって制御又は治療するための方法、
家畜及び伴侶動物(ペット）における感染を、その必要ある哺乳動物に治療上有効量の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容可能な塩を投与することによって制御又は治療するための方法、
本発明の化合物を製造するための方法、及び
その必要ある家畜における感染を制御又は治療するための医薬を製造するための本発明の化合物の使用
も提供する。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
上記化合物に関し、そして本願及び特許請求の範囲全体を通じて、下記の用語は以下に定義する意味を有する。
【００１１】
用語“ハロ”は、クロロ、ブロモ、フルオロ、及びヨードのことを言う。
【００１２】
様々な炭化水素含有部分の炭素原子含量は、その部分における炭素原子の最小及び最大数を指定する接頭語によって示される。すなわち、接頭語Ｃｉ−ｊは、整数“ｉ”から整数“ｊ”個の炭素原子を含む部分を示す。従って、例えば、Ｃ１−４アルキルは、１〜４個の炭素原子を含むアルキルのことを言い、Ｃ１−６アルキルは、１〜６個の炭素原子を含むアルキルのことを言い、Ｃ１−８アルキルは、１〜８個の炭素原子を含むアルキルのことを言う。
【００１３】
用語アルキルは、直鎖、分枝及び環状の飽和一価炭化水素基のことを言うが、“プロピル”のような個別のラジカルへの言及は直鎖ラジカルしか包含せず、“イソプロピル”のような分枝鎖異性体又はシクロプロピルメチルもしくはシクロペンチルのような環状異性体は特定的に言及される。
【００１４】
用語“シクロアルキル”は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルのような単環のことを言う。
【００１５】
用語“アリール”は、５〜１２個の炭素原子を有する環式又は多環式芳香環のことを言う。
【００１６】
用語“ヘテロサイクリック”は、Ｎ、Ｏ、及びＳから選ばれる少なくとも一つのヘテロ原子を含有する飽和又は不飽和単環基のことを言う。ヘテロサイクリック基の例は、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、イミダゾリジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、ピラゾリジニル、チオモルホリニル、テトラヒドロチアジニル、テトラヒドロチアジアジニル、モルホリニル、オキセタニル、テトラヒドロジアジニル、オキサジニル、オキシチアジニル(oxcithiazinyl)、インドリニル、イソインドリニル、キヌクリジニル(quincuclidinyl)、クロマニル、イソクロマニル、ベンゾカジニル(benzocazinyl)などであるが、これらに限定されない。単環式飽和又は不飽和環系の例は、テトラヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、イミダゾリジン−１−イル、イミダゾリジン−２−イル、イミダゾリジン−４−イル、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−２−イル、ピロリジン−３−イル、ピペリジン−１−イル、ピペリジン−２−イル、ピペリジン−３−イル、ピペラジン−１−イル、ピペラジン−２−イル、ピペラジン−３−イル、１，３−オキサゾリジン−３−イル、イソチアゾリジン、１，３−チアゾリジン−３−イル、１，２−ピラゾリジン−２−イル、１，３−ピラゾリジン−１−イル、チオモルホリン−イル、１，２−テトラヒドロチアジン−２−イル、１，３−テトラヒドロチアジン−３−イル、テトラヒドロチアジアジン−イル、モルホリン−イル、１，２−テトラヒドロジアジン−２−イル、１，３−テトラヒドロジアジン−１−イル、１，４−オキサジン−２−イル、及び１，２，５−オキサチアジン−４−イルである。
【００１７】
用語“哺乳動物”は、ヒト又は動物(家畜及び伴侶動物を含む)のことを言う。語句“伴侶動物(単数又は複数）”は、ペットとして飼養されている動物のことを言う。伴侶動物の例は、ネコ、イヌ、及びウマなどである。用語“家畜”は、食物又は繊維のような製品を製造するため、又はその労働力を利用するために農業環境で飼育されている動物のことを言う。一部の態様において、家畜は哺乳動物、例えばヒトによる消費に適している。家畜動物の例は、ウシ、ヤギ、ウマ、ブタ、ヒツジ（子羊を含む）、及びウサギのような哺乳類、並びにニワトリ、アヒル及びシチメンチョウのような鳥類などである。特に、本発明の家畜動物は、ウシ及びブタのことを言う。
【００１８】
用語“制御する”、“治療する”又は疾患の“治療”は、（１）疾患を予防する、すなわち該疾患に暴露されたかもしれない又は該疾患の素因があるかもしれないが、まだその疾患の症状／徴候を経験又は発現していない哺乳動物において疾患の臨床症状又は徴候を発症させないようにする；（２）疾患を抑制する、すなわち疾患又はその臨床症状／徴候の発症を阻止又は低減する；又は（３）疾患を緩和する、すなわち疾患又はその臨床症状／徴候を退行させることを含む。
【００１９】
用語“治療上有効量”は、疾患の治療のために哺乳動物に投与された場合、疾患のそのような治療を達成するのに足る化合物の量を意味する。“治療上有効量”は、化合物、疾患及びその重症度、並びに治療される哺乳動物の年齢、体重などに応じて変動する。
【００２０】
用語“薬学的に許容可能”とは、哺乳動物、伴侶動物又は家畜動物に使用するのに適切であることを意味する。
【００２１】
用語“プロドラッグ”は、分子、すなわち本発明の式Ｉの化合物の生体内可逆的(bio-reversible)誘導体のことを言う。プロドラッグは、薬物の溶解度、脂溶性及びインビボ分布を変更することができる。これらの主要特性を意図的に変更することによって、吸収を改良し、薬効発現時間を増強し、初回通過代謝を低減し、水性ＩＶ（静脈内）製剤の開発を可能にし、そして標的送達を達成することが可能になるであろう。さらに、プロドラッグは、経皮送達を改良し、味を隠蔽し、注射時の痛みを最小化し、安定性を改良するなどにおいても有用である。ファーマコフォア(薬理作用団）自体が乏しい送達特性しかもたらさないような状況下では、プロドラッグは、高活性化合物を救済するために使用できる数少ない戦略の一つである。当業者に公知の標準法によって製造できる式Ｉの化合物のすべてのプロドラッグも本発明の範囲内に含まれる。式Ｉの化合物のプロドラッグは、以下に記載の方法に従って製造できる。“ホスフェート、ホスホネート、及びホスフィネートのプロドラッグ(Prodrugs of phosphates, phosphonates, and phosphinates)”、Ｋｒｉｓｅ  ＪＰ，Ｓｔｅｌｌａ  ＶＪ，Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，１９：（２）２８７−３１０  ＭＡＹ  ２２  １９９６；“薬物送達を最適化するための標的プロドラッグ設計(Targeted Prodrug Design to Optimize Drug Delivery)”．Ｈｙｏ−Ｋｙｕｎｇ  Ｈａｎ及びＧｏｒｄｏｎ  Ａｍｉｄｏｎ．ＡＡＰＳ  ＰｈａｒｍＳｃｉ  ２０００；２（１）ａｒｔｉｃｌｅ  ６；“プロドラッグ(Prodrugs)”，Ｌ．Ｐｒｏｋａｉ及びＫ．Ｐｒｏｋａｉ−Ｔａｔｒａｉ，注射用薬物の開発：疼痛及び刺激を低減するための技術(Injectable Drug Development: Techniques to Reduce Pain and Irritation)の第１２章, Ｉｎｔｅｒｐｈａｒｍ  Ｐｒｅｓｓ，Ｂｕｆｆａｌｏ  Ｇｒｏｖｅ，ＩＮ，１９９９；“改良された経口薬物送達：プロドラッグの使用により克服された溶解度制限(Improved oral drug delivery: Solubility limitations overcome by the use of prodrugs)”，Ｆｌｅｉｓｈｅｒ  Ｄ，Ｂｏｎｇ  Ｒ，Ｓｔｅｗａｒｔ  ＢＨ，Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，１９：（２）１１５−１３０  ＭＡＹ  ２２  １９９６；又は“オキサアルカン酸を用いた医薬の水溶性非刺激性プロドラッグの製造及び加水分解(Preparation and hydrolysis of water soluble, non-irritating prodrugs of pharmaceuticals with oxaalkanoic acids)”, Ｃｒｏｏｋｓ，Ｐｅｔｅｒ  Ａｎｔｈｏｎｙ；Ｃｙｎｋｏｗｓｋｉ，Ｔａｄｅｕｓｚ；Ｃｙｎｋｏｗｓｋａ，Ｇｒａｚｙｎａ；Ｇｕｏ，Ｈｏｎｇ；Ａｓｈｔｏｎ，Ｐａｕｌ．ＰＣＴ  Ｉｎｔ．Ａｐｐｌ．（２０００），６５ｐｐ。
【００２２】
同じ分子式を有するが、それらの原子の結合の性質若しくは順番又は空間におけるそれらの原子の配置が異なる化合物は“異性体”と呼ばれる。
【００２３】
本明細書中に記載の化合物のすべての異性体(例えば、シス−、トランス−、エナンチオマー、又はジアステレオマー）は、単独でも何らかの混合物でも、記載の化合物の範囲内に含まれる。エナンチオマー、ジアステレオマー、シス、トランス、シン、アンチ、溶媒和物(水和物を含む）、互変異性体、及びそれらの混合物を含むこれらの形態すべては、記載の化合物に含まれる。
【００２４】
具体的には、本発明は、式ＩＡ；
【００２５】
【化２】
2014532079.tif 000003
【００２６】
の化合物を提供する。
【００２７】
具体的には、本発明は、式ＩＢ：
【００２８】
【化３】
2014532079.tif 000004
【００２９】
の化合物を提供する。
【００３０】
具体的には、本発明の化合物は、Ｒ２がＣ１−８アルキルである式Ｉの化合物である。
【００３１】
具体的には、Ｒ２が、−Ｃ３−６シクロアルキル、−ＮＨＣ１−４アルキル、又は−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２で置換されたアルキルである式Ｉの化合物。
【００３２】
具体的には、Ｒ２は−ＳＯ２Ｃ１−４アルキルである。
【００３３】
具体的には、Ｒ３及びＲ４が独立にＨである式Ｉの化合物。
【００３４】
具体的には、Ｒ３及びＲ４が一緒になってＣ３−８シクロアルキルを形成している式Ｉの化合物。
【００３５】
具体的には、Ｒ３及びＲ４が、Ｎ、Ｓ及びＯからなる群から選ばれる１個又は２個の追加原子と一緒になって、４〜６員のヘテロサイクリック環部分を形成している式Ｉの化合物。
【００３６】
具体的には、Ｒ３及びＲ４が、酸素原子と一緒になって、４〜６員のヘテロサイクリック環部分を形成している式Ｉの化合物。
【００３７】
具体的には、Ｒ３及びＲ４が一緒になって、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ２）−、−ＮＨ−、及び−ＮＲ５−からなる群から選ばれる基を含有していてもよい４〜６員のヘテロサイクリック環部分を形成している式Ｉの化合物。
【００３８】
具体的には、Ｒ１及びＲ２が一緒になって、Ｎ、Ｓ及びＯからなる群から選ばれる１又は２個の追加原子を含有していてもよい４〜６員のヘテロサイクリック環部分を形成している式Ｉの化合物。
【００３９】
具体的には、Ｒ１及びＲ２が一緒になって、Ｎ、Ｓ及びＯからなる群から選ばれる１又は２個の追加原子を含有していてもよい４〜６員のヘテロサイクリック環部分を形成している式Ｉの化合物。
【００４０】
具体的には、Ｒ１及びＲ２が一緒になって、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ２）−、−ＮＨ−、及び−ＮＲ５−からなる群から選ばれる基をさらに含有している４〜６員のヘテロサイクリック環部分を形成している式Ｉの化合物。
【００４１】
具体的には、Ｒ２及びＲ３が、それらが結合している窒素と一緒になって、４〜６員のヘテロサイクリック環部分を形成している式Ｉの化合物。
【００４２】
具体的には、どの場合も、ヘテロサイクリック環部分はＲ６で置換されていてもよい。
【００４３】
具体的には、Ｒ５は、水素、又はＣ１−６アルキルである。
【００４４】
具体的には、Ｒ６は、水素、ＯＨ、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、ＮＨ２、−ＮＨＣ１−４アルキル、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＯＣ１−４アルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＣ１−４アルキル、又はＣ１−６アルキルであり、前記Ｃ１−６アルキルは、ＯＨ、ハロ、−Ｃ３−６シクロアルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−４アルキル、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＯＣ１−４アルキル、−ＳＨ、−ＳＣ１−４アルキル、−Ｓ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−４アルキル、Ｓ（＝Ｏ２）Ｃ１−８アルキル、−ＳＯ２ＮＲ５、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ１−４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＣ１−４アルキル、又はＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２で置換されていてもよい。
【００４５】
本発明の例は、
ａ）２，２−ジクロロ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−３−フルオロ−１−ヒドロキシ−１−（４’−（メチルスルホンアミドメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）プロパン−２−イル）アセトアミド、
ｂ）２，２−ジクロロ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−３−フルオロ−１−ヒドロキシ−１−（４’−（（３−メチルウレイド）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）プロパン−２−イル）アセトアミド、
ｃ）Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（４’−（アセトアミドメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−３−フルオロ−１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２，２−ジクロロアセトアミド、
ｄ）Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（４’−（２−アミノプロパン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−３−フルオロ−１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２，２−ジクロロアセトアミド、
ｅ）Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（４’−（（Ｒ）−１−アミノエチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−３−フルオロ−１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２，２−ジクロロアセトアミド、
ｆ）２，２−ジクロロ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−３−フルオロ−１−ヒドロキシ−１−（４’−（ピロリジン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）プロパン−２−イル）アセトアミド、
ｇ）Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（４’−（アゼチジン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−３−フルオロ−１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２，２−ジクロロアセトアミド、
ｈ）２，２−ジクロロ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−３−フルオロ−１−（４’−（（３−フルオロアゼチジン−１−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１−ヒドロキシプロパン−２−イル）アセトアミド、
ｉ）２，２−ジクロロ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−３−フルオロ−１−（４’−（（３−フルオロアゼチジン−１−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１−ヒドロキシプロパン−２−イル）アセトアミド、
ｊ）２，２−ジクロロ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−３−フルオロ−１−ヒドロキシ−１−（４’−（（３−（（メチルアミノ）メチル）アゼチジン−１−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）プロパン−２−イル）アセトアミド、
ｋ）２，２−ジクロロ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−３−フルオロ−１−ヒドロキシ−１−（４’−（（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）プロパン−２−イル）アセトアミド、
ｌ）２，２−ジクロロ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（４’−（（３−（ジメチルアミノ）アゼチジン−１−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−３−フルオロ−１−ヒドロキシプロパン−２−イル）アセトアミド、
ｍ）Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（４’−（（３−（アミノメチル）アゼチジン−１−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−３−フルオロ−１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２，２−ジクロロアセトアミド、
ｎ）２，２−ジクロロ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−３−フルオロ−１−ヒドロキシ−１−（４’−（（３−メトキシアゼチジン−１−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）プロパン−２−イル）アセトアミド、
ｏ）Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（４’−（（３−アセトアミドアゼチジン−１−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−３−フルオロ−１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２，２−ジクロロアセトアミド、
ｐ）Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（４’−（（３−アミノアゼチジン−１−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−３−フルオロ−１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２，２−ジクロロアセトアミド、
ｑ）２，２−ジクロロ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−３−フルオロ−１−ヒドロキシ−１−（４’−（（３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）アゼチジン−１−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）プロパン−２−イル）アセトアミド、
ｒ）２，２−ジクロロ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−３−フルオロ−１−ヒドロキシ−１−（４’−（（３−（トリフルオロメチル）アゼチジン−１−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）プロパン−２−イル）アセトアミド、又は
ｓ）Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（４’−（（３−（アミノメチル）−３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−３−フルオロ−１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２，２−ジクロロアセトアミド
などである。
【００４６】
下記反応スキームは、本発明の化合物の一般的合成手順を示す。すべての出発物質は、これらのスキームに記載されている手順によって又は当業者に公知の手順によって製造される。
【００４７】
【化４】
2014532079.tif 000005
【００４８】
スキームＩに示されているように、構造（２）の化合物は、市販の（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノ−３−フルオロ−１−（４−ヨードフェニル）プロパン−１−オールから、エチルジハロアセテート及び適切な塩基、例えばトリエチルアミンの存在下、メタノール又はイソプロピルアルコールのような適切な極性プロトン性溶媒中、室温〜還流の範囲の温度で製造できる。構造（３）の化合物は、ボロン酸（１）とヨウ化アリール（２）から、１，４−ジオキサン又はテトラヒドロフラン又は水のような適切な溶媒中、パラジウムテトラキストリフェニルホスフィンのような適切な触媒及び炭酸セシウム又は炭酸カリウムのような適切な塩基の存在下、室温〜１００℃の範囲の温度で製造できる。反応において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は前に定義の通りであり、Ｘ及びＹはハロゲンである。
【００４９】
【化５】
2014532079.tif 000006
【００５０】
スキームIIに示されているように、構造（５）の化合物は、ヨウ化アリール（４）とボロン酸（１）から、１，４−ジオキサン又はテトラヒドロフラン又は水のような適切な溶媒中、パラジウムテトラキストリフェニルホスフィンのような適切な触媒及び炭酸セシウム又は炭酸カリウムのような適切な塩基の存在下、室温〜１００℃の範囲の温度で製造できる。反応において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は前に定義の通りであり、Ｘ及びＹはハロゲンである。構造（３）の化合物は、化合物（５）から、１，１，１−トリフルオロ酢酸のような有機酸又は塩酸もしくは硫酸のような無機酸の存在下、ジクロロメタン又は１，４−ジオキサン又は水のような適切な溶媒中、０℃〜還流の範囲の温度で製造できる。
【００５１】
【化６】
2014532079.tif 000007
【００５２】
スキームIIIに示されているように、構造（６）の化合物は、実施例の製造７に記載されている方法に従って、１，４−ジオキサン又はテトラヒドロフラン又は水のような適切な溶媒中、パラジウムテトラキストリフェニルホスフィンのような適切な触媒及び炭酸セシウム又は炭酸カリウムのような適切な塩基の存在下、室温〜１００℃の範囲の温度で製造できる。構造（７）の化合物は、構造（６）の化合物から、塩化チオニル又はメタンスルホニルクロリドのような適切な塩素化剤を用い、トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンのような適切な塩基の存在下、ジクロロメタン又はテトラヒドロフランのような適切な溶媒中、０℃〜還流の範囲の温度で製造できる。構造（９）の化合物は、市販のアゼチジン（８）の存在下、トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンのような適切な塩基の存在下、ジメチルホルムアミド又はＮＭＰのような極性非プロトン性溶媒中、室温〜１００℃の範囲の温度で製造できる。構造１０の化合物は、構造（９）の化合物から、１，１，１−トリフルオロ酢酸のような有機酸又は塩酸もしくは硫酸のような無機酸の存在下、ジクロロメタン又は１，４−ジオキサン又は水のような適切な溶媒中、０℃〜還流の範囲の温度で製造できる。
【００５３】
医薬塩
式Ｉの化合物は、その天然型で使用しても又は塩として使用してもよい。安定な非毒性の酸塩又は塩基塩の形成が所望される場合、薬学的に許容可能な塩として化合物を投与するのが適切であろう。式Ｉの化合物の薬学的に許容可能な塩は、酢酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、炭酸水素塩／炭酸塩、硫酸水素塩／硫酸塩、ホウ酸塩、カンシル酸塩、クエン酸塩、エジシル酸塩、エトグルタル酸塩(etoglutarate)、エシル酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヒベンズ酸塩、塩酸塩／塩化物、臭化水素酸塩／臭化物、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナフチル酸塩 (naphthylate)、２−ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オロチン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸水素塩／リン酸二水素塩、糖酸塩(saccharate)、ステアリン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩及びトリフルオロ酢酸塩などである。
【００５４】
組成物／製剤
本発明の医薬組成物は、当該技術分野で周知の方法、例えば慣用の混合、溶解、粒状化、糖衣錠製造、研和(levigating)、乳化、カプセル化、封入、凍結乾燥法又は噴霧乾燥の手段によって製造できる。
【００５５】
本発明に従って使用するための医薬組成物は、活性化合物の製剤への加工を容易にする賦形剤及び助剤を含む一つ又は複数の薬学的に許容可能な担体（製薬学的に使用できる）を用い、従来様式で製剤化できる。適切な製剤は、選択された投与経路に依存する。薬学的に許容可能な賦形剤及び担体は当業者に一般的に知られており、従って本発明にも含められる。そのような賦形剤及び担体は、例えば、“Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ”，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂ．Ｃｏ．，Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙ（１９９１）に記載されている。
【００５６】
本発明の製剤は、短時間作用型、速放型、長時間作用型、延長放出（徐放）型、又は制御放出型に設計できる。具体的には、本発明の製剤は延長放出型でありうる。従って、医薬製剤は、制御放出型又は緩徐放出型に製剤化することもできる。
【００５７】
用量
本発明での使用に適切な医薬組成物は、活性成分が意図する目的、すなわち感染の制御又は治療を達成するのに足る量で含有されている組成物を含む。さらに詳しくは、治療上有効量とは、感染の症状／徴候を予防、緩和又は改善したり、治療される対象の生存を延長するために有効な化合物の量を意味する。
【００５８】
医薬組成物及びその単位剤形中の活性成分(本発明の化合物)の量は、投与の様式、特定の化合物の効力及び所望の濃度に応じて広く変動しうる又は調整されうる。治療上有効量の決定は十分当業者の能力の範囲内である。一般的に、活性成分の量は、組成物の０．０１％〜９９重量％の範囲である。
【００５９】
一般的に、活性成分の治療上有効な投与量は、約０．１ｍｇ〜約２０ｍｇ／ｋｇ体重／日、好ましくは約０．１〜約５ｍｇ／ｋｇ体重／日の範囲であろう。用量は、各対象の要件及び感染の重症度に応じて変動しうることは理解されるはずである。
【００６０】
所望用量は、１回量で又は適当な間隔で投与される分割量として、例えば１日あたり２回、３回、４回又はそれを超える回数に分けた用量(sub-doses)として都合よく提供できる。また、投与される初期用量は、所望の血漿中濃度を迅速に達成するために、上限量を超えて増量できることも理解されるはずである。他方、特定の状況によっては初期用量を最適量より少なくし、治療の過程中、日用量を徐々に増量してもよい。所望であれば、日用量を複数回の投与量に分割することもできる(例えば１日２〜４回)。
【００６１】
医学及び獣医学的使用
本発明の化合物は、Ｍ．ヘモリチカ、Ｐ．マルトシダ、Ｈ．ソムナス、及びＭ．ボビスのようなグラム陰性呼吸器病原体によって引き起こされるウシのウシ呼吸器疾患感染を治療するための新規フェニコール抗菌薬を提供する。
【００６２】
抗菌アッセイ
本発明の化合物を、Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｆｏｒ  Ｄｉｌｕｔｉｏｎ  Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ  Ｔｅｓｔｓ  ｆｏｒ  Ｂａｃｔｅｒｉａ  Ｔｈａｔ  ｇｒｏｗ  Ａｅｒｏｂｉｃａｌｌｙ(好気的に増殖する細菌の希釈抗菌薬感受性試験の方法）；Ａｐｐｒｏｖｅｄ  Ｓｔａｎｄａｒｄ−Ｅｉｇｈｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ(認可標準−第８版），Ｍ０７−Ａ８，Ｖｏｌ．２９  Ｎｏ．２（Ｍ０７−Ａ８  Ｖｏｌ．２６  Ｎｏ．２の差し替え）に記載されている産業標準技術を用いて、各種のグラム陰性及びグラム陽性菌に対して試験する。本発明の化合物は、ＢＲＤ病原体のＭ．ヘモリチカ及びＰ．マルトに対して非常に良好な抗菌活性を示す。
【実施例】
【００６３】
本発明の化合物の合成を以下の実施例によってさらに説明する。実施例で利用された出発物質及び各種中間体は商業的供給源から入手できるか、又は市販の有機化合物から当業者に周知の方法を用いて容易に製造される。
【００６４】
製造１：２，２−ジクロロ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−３−フルオロ−１−ヒドロキシ−１−（４−ヨードフェニル）プロパン−２−イル）アセトアミド
【００６５】
【化７】
2014532079.tif 000008
【００６６】
市販の（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノ−３−フルオロ−１−（４−ヨードフェニル）プロパン−１−オール（５．０ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）のメタノール（１００ｍＬ）中溶液に、トリエチルアミン（９．５６ｍＬ、６７．８ｍｍｏｌ）及びエチルジクロロアセテート（６．２２ｍＬ、５０．８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１６時間加熱還流する。室温に冷却させた後、溶媒を減圧下で除去し、得られた油をカラムクロマトグラフィーにより純ヘプタンから８０％酢酸エチル／ヘプタンで溶出して精製し、標記化合物を得る（５．９４ｇ）。m/z (CI) M+H 405。
【００６７】
製造２：２，２−ジクロロ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−３−フルオロ−１−ヒドロキシ−１−（４−(トリメチルスタニル)フェニル）プロパン−２−イル）アセトアミド
【００６８】
【化８】
2014532079.tif 000009
【００６９】
ヘキサメチル二スズ（１９６ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を、製造１の生成物（０．２０ｇ、１．００ｍｍｏｌ）及びパラジウムテトラキストリフェニルホスフィン（３０ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）のトルエン（１０ｍｌ）中脱ガス溶液に加え、混合物を３時間加熱還流する。混合物を冷却し、セライトのプラグに通してろ過する。ろ液をＤＣＭと水の間で分配させる。有機物を分離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、蒸発させて残渣を得る。これをカラムクロマトグラフィーを用いて純ヘプタンから純ＥｔＯＡｃで溶出して精製し、標記化合物を得る（３７ｍｇ）：m/z (CI) M+H 443。
【００７０】
製造３：ｔｅｒｔ−ブチル（（４’−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（２，２−ジクロロアセトアミド）−３−フルオロ−１−ヒドロキシプロピル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）カルバメート
【００７１】
【化９】
2014532079.tif 000010
【００７２】
市販の（４−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−アミノ）メチル）−フェニル）ボロン酸（１．０１ｇｍ、４．０２ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン：水（１２．３：３．８ｍＬ）中溶液に、２，２−ジクロロ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−３−フルオロ−１−ヒドロキシ−１−（４−ヨードフェニル）プロパン−２−イル）アセトアミド（１．０４ｇ、２．５６ｍｍｏｌ）及びＣＳ２ＣＯ３（１．８５ｇ、５．６７ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液に窒素ガスを３０分間通気する。この反応混合物にＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．３３２ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を加え、得られた反応混合物を１１０℃に２時間加熱する。得られた反応混合物を冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出する。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して粗残渣を得、これをシリカゲル上カラムクロマトグラフィーを用いて３０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出して精製し、標記化合物を得る（６６８ｍｇ）。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ:1.46 (s, 8H), 4.30 - 4.32 (m, 1H), 4.34 - 4.35 (m, 2H), 4.44 - 4.47 (m, 0.5H), 4.55 - 4.59 (m, 1H), 4.68 - 4.69 (m, 0.5H), 4.85 (m, 1H), 5.15 (t, 1H, J = 7.04 Hz), 5.87 (s, 1H), 7.04 (d, 1H, J = 8.6Hz), 7.34 (d, 2H, J = 7.92 Hz), 7.44 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.53 (d, 2H, J = 8.08 Hz), 7.57 (d, 2H, J = 8.08 Hz). m/z (CI) M-H 483
製造４：Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（４’−（アミノメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−３−フルオロ−１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２，２−ジクロロアセトアミド
【００７３】
【化１０】
2014532079.tif 000011
【００７４】
製造３の生成物（６６０ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を０℃で加え、撹拌を２時間続ける。反応混合物を濃縮し、残渣を水で希釈する。溶液をアンモニア水で塩基性にし、クロロホルムで抽出する。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して標記化合物を得る（４３６ｍｇ）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d６) δ 3.73 (s, 2H), 4.17 - 4.21 (m, 1H), 4.28 - 4.30 (m, 0.5H), 4.38 - 4.42 (m, 0.5H), 4.55 - 4.58 (m, 0.5H), 4.66 - 4.70 (m, 0.5H), 4.87 (t, 1H J = 7.08 Hz), 5.96 - 5.97 (d, 1H, J = 4.12 Hz), 6.53 (s, 1H), 7.40 (t, 3H), 7.57 - 7.60 (m, 4H), 8.64 (d, 1H, J = 8.76 Hz). m/z (CI) M+H 385。
【００７５】
製造５：（４Ｓ，５Ｒ）−４−（フルオロメチル）−５−（４−ヨードフェニル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン
【００７６】
【化１１】
2014532079.tif 000012
【００７７】
市販の（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノ−３−フルオロ−１−（４−ヨードフェニル）プロパン−１−オール（６．０ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）をアセトン（１５０ｍＬ）に溶解し、混合物を室温で１６時間撹拌する。溶媒を減圧下で除去して標記化合物を得る（７．０ｇ）。m/z (CI) M+H 295。
【００７８】
製造６：ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−ブロモフェニル）アゼチジン−１−カルボキシレート
【００７９】
【化１２】
2014532079.tif 000013
【００８０】
２−（４−ブロモフェニル）アゼチジン（０．２００ｇ、２．１９ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（４ｍＬ）中撹拌溶液に、ＢＯＣ無水物（０．１９３ｇ、０．８９ｍｍｏｌ）を加える。水（１ｍＬ）中炭酸カリウム（０．１３４ｇ、０．９６ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間撹拌する。反応混合物を真空下で濃縮し、得られた残渣を水で希釈し、ＤＣＭで抽出する。有機層を分離し、濃縮して標記化合物を得る（２３０ｍｇ）：m/z (CI) M+H 311。
【００８１】
製造７：２，２−ジクロロ−１−（（４Ｓ，５Ｒ）−４−（フルオロメチル）−５−（４’−（ヒドロキシメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−イル）エタノン
【００８２】
【化１３】
2014532079.tif 000014
【００８３】
（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）ボロン酸（２．５ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）、２，２−ジクロロ−１−（（４Ｓ，５Ｒ）−４−（フルオロメチル）−５−（４−ヨードフェニル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−イル）エタノン（５．０ｇ、１１．２１ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（７．３ｇ、２２．４ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（１．３ｇ、１．１２ｍｍｏｌ）、ジオキサン（１００ｍＬ）及び水（３０ｍＬ）の混合物を窒素下８０℃で４時間加熱する。反応を冷却し、水（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、シロップに濃縮する。粗化合物をセライトに吸着させ、シリカゲルカラム上で１０％〜５０％のＥｔＯＡＣ／ヘプタンで溶出して精製し、標記化合物を得る（３．２ｇ）：  1H NMR (400 MHz, CDCl３)δ: (1H NMR) 1.68 (bs, 3H,), 1.75 (bs, 3H), 4.50-4.75 (m, 2 H), 4.78 (d, 2H, J=6.0 Hz) 4.80-4.87 (m, 0.5H) 5.0-5.13 (br, 1H), 5.14-5.3(m, 0.5H), 6.2-6.41 (br, 1H), 7.48 (d, 1H, J- 8Hz), 7.53(d, 1H, J=8.0Hz), 7.62 (d, 1H, J=8.0 Hz), 7.65 (d, 1H, J=8.0 Hz), ( m/z (CI) 368 [M-(CH３)２CO]。
【００８４】
製造８：２，２−ジクロロ−１−（（４Ｓ，５Ｒ）−５−（４’−（クロロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−４−（フルオロメチル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−イル）エタノン
【００８５】
【化１４】
2014532079.tif 000015
【００８６】
氷水で冷却された製造７の生成物（３．０ｇ、７．０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）中溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（４．３ｍＬ、２４．６ｍｍｏｌ）及びメタンスルホニルクロリド（１．３７ｍＬ、１７．６ｍｍｏｌ）を加え、次いで得られた混合物を室温で９時間撹拌する。反応を水洗し（３×２５ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、シロップに濃縮する。粗生成物をセライトに吸着させ、シリカゲルカラム上で０〜３０％ＥｔＯＡＣ／ヘプタン（１０ＣＶ）で溶出して精製し、標記化合物を得る（３．０ｇ）：  1H NMR (400 MHz, DMSO-d６)δ: (1H-NMR) 1.50 (s, 3H,), 1.62 (s, 3H), 4.48-4.57 (m, 0.5 H), 4.60-4.68 (m, 0.5H), 4.69-4.76 (m, 0.5H) 4.78-4.87 (m, 2.5H), 4.88-4.98(m, 1H), 5.2-5.26 (m, 1H), 7.04 (s, 1H), 7.49-7.62 (m, 4H), 7.67-7.78(m, 4H),( m/z(CI) 388 [M-(CH３)２CO]。
【００８７】
実施例１  ２，２−ジクロロ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−３−フルオロ−１−ヒドロキシ−１−（４’−（メチルスルホンアミドメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）プロパン−２−イル）アセトアミド
【００８８】
【化１５】
2014532079.tif 000016
【００８９】
製造４の生成物（３５ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）のピリジン（０．５ｍＬ）中溶液にＤＭＡＰ（０．１ｍｇ、０．００９１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を０℃に冷却する。メタンスルホニルクロリド（７．９μＬ、０．１ｍｍｏｌ）を滴加し、混合物を室温に温まらせ、反応混合物を３時間撹拌する。次に、溶媒を減圧下で除去し、残渣をＨＰＬＣによって精製し、標記化合物を得る（２３．６ｍｇ）。１H NMR (400 MHz, CDCl３): δ 8.62 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.57-7.66 (m, 9H), 6.54 (s, 1H), 5.96 (m, 1H), 4.89 (m, 1H), 4.62 (dm, J = 48 Hz, 1H), 4.36 (dm, J = 48 Hz, 1H), 4.20 (d, J = 8 Hz, 2H), 2.88 (s, 3H)。
【００９０】
実施例２  ２，２−ジクロロ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−３−フルオロ−１−ヒドロキシ−１−（４’−（（３−メチルウレイド）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）プロパン−２−イル）アセトアミド
【００９１】
【化１６】
2014532079.tif 000017
【００９２】
製造４の生成物（３５ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．６１ｍＬ）及びトリエチルアミン（２８．１μＬ、０．２ｍｍｏｌ）中０℃溶液に、メチルイソシアネート（５．９μＬ、０．１ｍｍｏｌ）を加える。合わせた混合物を０℃で１５分間撹拌し、真空下で濃縮し、ＨＰＬＣにて精製して標記化合物を得る（３３．８ｍｇ）。１H NMR (400 MHz, CDCl３): δ 8.62 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.60 (m, 4H), 7.41 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.32 (d, J = 8 Hz, 2H), 6.54 (s, 1H), 6.40 (m, 1H), 5.96 (m, 1H), 5.82 (m, 1H), 4.89 (m, 1H), 4.63 (dm, J = 56 Hz, 1H), 4.34 (dm, J = 56 Hz, 1H), 4.22 (d, J = 8 Hz, 2H), 2.57 (d, J = 12 Hz, 3H)。
【００９３】
実施例３  Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（４’−（アセトアミドメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−３−フルオロ−１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２，２−ジクロロアセトアミド
【００９４】
【化１７】
2014532079.tif 000018
【００９５】
製造４の生成物（３５ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）のピリジン（０．５ｍＬ）中溶液にＤＭＡＰ（０．１ｍｇ、０．００９１ｍｍｏｌ）を加え、合わせた混合物を０℃に冷却する。次に無水酢酸（１０μＬ、０．１ｍｍｏｌ）を滴加し、混合物を周囲温度に温まらせ、３時間撹拌する。次に、溶媒を真空下で除去し、残渣をＨＰＬＣによって精製し、標記化合物を得る（２３．２ｍｇ）。１H NMR (400 MHz, CDCl３): δ 8.62 (d, J = 8 Hz, 1H), 8.37 (m, 1H), 7.60 (m, 4H), 7.41 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 8 Hz, 2H), 6.54 (s, 1H), 4.88 (m, 1H), 4.63 (dm, J = 52 Hz, 1H), 4.34 (dm, J = 52 Hz, 1H), 4.28 (d, J = 8 Hz, 2H), 1.88 (s, 1H)。
【００９６】
実施例４  Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（４’−（２−アミノプロパン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−３−フルオロ−１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２，２−ジクロロアセトアミド
【００９７】
【化１８】
2014532079.tif 000019
【００９８】
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル（２−（４’−（（４Ｓ，５Ｒ）−３−（２，２−ジクロロアセチル）−４−（フルオロメチル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−５−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）プロパン−２−イル）カルバメートの製造
【００９９】
【化１９】
2014532079.tif 000020
【０１００】
ｔｅｒｔ−ブチル（２−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−プロパン−２−イル）カルバメート（Ｂｉｏｒｇａｎｉｃ  ａｎｄ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，２００７，２１７９に既報、１３４ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、（４Ｓ，５Ｒ）−４−（フルオロメチル）−５−（４−ヨードフェニル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン（１５０ｍｇ、０．３３７ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（２４０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）のジオキサン（４ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中混合物に窒素ガスを２分間通気する。この混合物にＰｄ（ＰＰｈ３）４（５４ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）を加え、得られた反応混合物を８０℃のマイクロ波反応器内で４時間加熱する。反応を水（１０ｍｌ）で希釈し、酢酸エチルで抽出する。合わせた有機溶液をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮する。粗生成物をセライトに吸着させ、シリカゲルカラム上で０〜３０％ＥｔＯＡＣ／ヘプタンを用いて精製し、標記化合物を得る（１２０ｍｇ）。１H NMR (400 MHz, CDCl３)δ: (1H-NMR) 1.42 (bs, 9H), 1.67 (bs, 9H), 1.74 (bs, 3H) 4.47-4.74 (bm, 1.5H), 4.76-4.87 (bm 0.5H) 4.95-5.12 (bm, 1.5H) 5.16-5.31 (bm, 0.5H), 6.24-6.46 (bs, 1H), 7.47 - 7.53 (m, 4H), 7.56 (d, 2H,  J = 8.0Hz), 7.64 (d, 2H, J = 8.0Hz)。
【０１０１】
工程２：Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（４’−（２−アミノプロパン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−３−フルオロ−１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２，２−ジクロロアセトアミドの製造
工程１の生成物（５０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（０．２５ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌する。反応をトルエン（５ｍＬ）で希釈し、濃縮する。粗生成物をＤＣＭ（０．５ｍＬ）及びＤＩＰＥＡ（２００μＬ）中に溶解し、セライトに吸着させ、シリカゲルカラム上で５〜２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出して精製する。合わせた画分を濃縮し、油を得る。これを飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（０．５ｍＬ）を用いて塩基性化し、酢酸エチルで抽出する（３×２ｍＬ）。合わせた抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して標記化合物を得る（３ｍｇ）。１H NMR (400 MHz, CD３OD) δ 1.52 (s, 6H), 4.2-4.29 (m, 1.5 H), 4.32-4.38 (m, 0.5H) 4.4-4.51 m, 1.5H), 4.55-4.61 (m, 0.5H), 4.89 (d, 1H, J= 4.0 Hz) 6.19 (s, 1H),  7.38 (d, 2H, J = 8.0Hz), 7.45-7.50 (m, 3H), 7.51-7.56 (m, 3H). m/z(CI) 396 [M-OH]。
【０１０２】
実施例５  Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（４’−（（Ｒ）−１−アミノエチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−３−フルオロ−１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２，２−ジクロロアセトアミドの製造
【０１０３】
【化２０】
2014532079.tif 000021
【０１０４】
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｒ）−１−（４’−（（４Ｓ，５Ｒ）−３−（２，２−ジクロロアセチル）−４−（フルオロメチル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−５−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）エチル）カルバメートの製造
【０１０５】
【化２１】
2014532079.tif 000022
【０１０６】
市販の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）エチル）カルバメート（１９４ｍｇ、０．５５９ｍｍｏｌ）、製造６の生成物（２５０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（３９０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）のジオキサン（４ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中混合物に窒素ガスを２分間通気する。この混合物にＰｄ（ＰＰｈ３）４（９０ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）を加え、次に得られた反応混合物を８０℃のマイクロ波反応器内で４時間加熱する。反応を水（１０ｍｌ）で希釈し、酢酸エチルで抽出する。合わせた有機溶液をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮する。粗生成物をセライトに吸着させ、シリカゲルカラム上で０〜３０％ＥｔＯＡＣ／ヘプタンを用いて精製し、標記化合物を得る（１３０ｍｇ）。１H NMR (400 MHz, CDCl３) δ 1.45 (bs, 9H), 1.50 (d, 3H, J = 8.0Hz) 1.68 (bs, 3H), 1.74 (bs, 3H) 4.49-4.74 (bm, 2H), 4.77-4.93 (bm 2H) 4.99-5.10 (bm, 1H) 6.28-6.44 (bs, 1H),  7.40 (d, 2H, J = 8.0Hz), 7.51 (d, 2H, J = 8.0Hz), 7.57 (d, 2H, J = 8.0Hz), 7.63 (d, 2H, J = 8.0Hz)。
【０１０７】
工程２：Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（４’−（（Ｒ）−１−アミノエチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−３−フルオロ−１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２，２−ジクロロアセトアミドの製造
工程１の生成物（１３０ｍｇ、０．２４１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（０．７ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌する。反応をトルエン（１０ｍＬ）で希釈し、濃縮する。粗生成物をＤＭＦ（２ｍＬ）及びＤＩＰＥＡ（２００μＬ）中に溶解し、ＨＰＬＣを用いて５％アセトニトリル／水〜１００  アセトニトリル／水で溶出して精製し、標記化合物を得る（６０ｍｇ）。１H NMR (400 MHz, CD３OD) δ 1.69 (d, 3H, J= 4.0 Hz), 4.31-4.41 (m, 1.5 H), 4.44-4.55 (m, 1.5H) 4.56-4.63 (m, 0.5H), 4.68-4.74(m, 0.5H), 5.02 (d, 1H, J= 4.0 Hz) 6.31 (s, 1H), 7.48-7.57 (m, 4H), 7.63(d, 2H, J=8.0Hz), 7.72 (d, 2H, J=8.0 Hz). m/z(CI) 382 [M-OH]。
【０１０８】
実施例６  ２，２−ジクロロ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−３−フルオロ−１−ヒドロキシ−１−（４’−（ピロリジン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）プロパン−２−イル）アセトアミドの製造
【０１０９】
【化２２】
2014532079.tif 000023
【０１１０】
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル２−（４’−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（２，２−ジクロロアセトアミド）−３−フルオロ−１−ヒドロキシプロピル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）ピロリジン−１−カルボキシレートの製造
【０１１１】
【化２３】
2014532079.tif 000024
【０１１２】
市販の２−（４−ブロモ−フェニル）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５００ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）、２，２−ジクロロ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−３−フルオロ−１−ヒドロキシ−１−（４−（トリメチルスタニル）フェニル）プロパン−２−イル）アセトアミド（６７９ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ、１当量）、Ｐ（２−ｆｕｒ）３（７２ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、０．２当量）及びＰｄ２（ｄｂａ）３（１４２ｍｇ、０．１５３ｍｍｏｌ、０．１当量）の混合物をＤＭＦ（８ｍＬ、０．２Ｍ）中に溶解し、脱酸素する。混合物を８０℃に１６時間加熱する。反応を真空下でシロップに濃縮し、２４ｇのシリカカラム上で０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンで溶出して精製し、標記化合物２４０ｍｇを得る。１HNMR (400 MHz, CD３Cl) δ 1.2-1.6 (9H), 1.8-2.0 (3H), 2.3-2.4 (1H), 2.5 (1H), 3.6-3.7 (2H), 4.25-4.4 (1H), 4.4-4.5 (0.5H), 4.5-4.65 (1H), 4.65-4.8 (0.5H), 4.8-4.9 (0.5H), 5.0-5.1 (0.5H), 5.1-5.2 (1H), 5.9 (1H), 7.0-7.1 (2H), 7.4-7.65 (7H)。
【０１１３】
工程２：２，２−ジクロロ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−３−フルオロ−１−ヒドロキシ−１−（４’−（ピロリジン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）プロパン−２−イル）アセトアミドの製造
工程１の生成物（２１０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中溶液にＴＦＡ（１ｍＬ）を加える。混合物を１時間撹拌する。次に反応をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）で洗浄し、蒸発させて標記化合物を得る（１４４ｍｇ）。１H-NMR (400 MHz, DMSO) δ(ppm) 1.5-1.65 (1H), 1.7-1.9 (2H), 2.1-2.25 (1H), 2.8-3.0 (1H), 3.0-3.2 (1H), 4.05-4.15 (1H), 4.15-4.35 (1.5H), 4.35-4.45 (0.5H), 4.5-4.6 (0.5H), 4.65-4.75 (0.5H), 4.8-4.9 (1H), 5.9-6.0 (1H), 6.5 (1H), 7.4-7.5 (4H), 7.5-7.65 (4H), 8.6 (1H)。
【０１１４】
実施例７  Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（４’−（アゼチジン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−３−フルオロ−１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２，２−ジクロロアセトアミドの製造
【０１１５】
【化２４】
2014532079.tif 000025
【０１１６】
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル２−（４’−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（２，２−ジクロロアセトアミド）−３−フルオロ−１−ヒドロキシプロピル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）アゼチジン−１−カルボキシレートの製造
【０１１７】
【化２５】
2014532079.tif 000026
【０１１８】
実施例６の工程１の一般的手順に従い、重要でない変更であるがｔｅｒｔ−ブチル２−（４−ブロモフェニル）アゼチジン−１−カルボキシレートを用いて標記化合物を得る。１HNMR (400 MHz, CD３Cl) δ(ppm) 1.25-1.5 (9H), 2.1-2.25 (1H), 2.6-2.75 (1H), 3.3 (1H), 4-4.1 (t,2H), 4.3-4.4 (1.5H), 4.4-4.5 (0.5H), 4.5-4.6 (1.5H), 4.65-4.75 (0.5H), 5.05-5.15 (1H), 5.2-5.3 (1H), 5.9-6.0 (1H), 7.1-7.2 (2H), 7.4-7.5 (4H), 7.55-7.65 (4H)。
【０１１９】
工程２：Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（４’−（アゼチジン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−３−フルオロ−１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２，２−ジクロロアセトアミドの製造
【０１２０】
【化２６】
2014532079.tif 000027
【０１２１】
実施例６の工程２の一般的手順に従い、重要でない変更であるが実施例６の工程１の生成物を用いて標記化合物を得る。１HNMR (400 MHz, DMSO) δ(ppm) 1.9-2.05 (1H), 2.05-2.2 (1H), 3.05-3.2 (1H), 4.05-4.4 (1.5H), 4.4-4.5 (0.5H), 4.5-4.6 (0.5H), 4.6-4.7 (0.5H), 4.9-5.0 (1H), 5.4-5.5 (1H), 5.9-6.0 (1H), 6.5 (1H), 7.4 (1H), 7.4-7.5 (4H), 7.55-7.65 (4H), 8.6 (1H). m/z (CI) M+H 410。
【０１２２】
実施例８  ２，２−ジクロロ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−３−フルオロ−１−（４’−（（３−フルオロアゼチジン−１−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１−ヒドロキシプロパン−２−イル）アセトアミド
【０１２３】
【化２７】
2014532079.tif 000028
【０１２４】
工程１：２，２−ジクロロ−１−（（４Ｓ，５Ｒ）−５−（４’−（（３−フルオロアゼチジン−１−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−４−（フルオロメチル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−イル）エタノンの製造
【０１２５】
【化２８】
2014532079.tif 000029
【０１２６】
製造８の生成物（１．０ｇ、２．２４ｍｍｏｌ）と市販のヒドロキシルアミン塩酸塩（３１３ｍｇ、２．８１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中混合物にＤＩＥＡ（０．８００ｍＬ、４．５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を６０℃で２時間撹拌する。反応を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルを用いて抽出する（３×５０ｍＬ）。有機溶液を水洗し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮してシロップを得る。粗化合物をセライトに吸着させ、シリカゲルカラム上にて２０〜６０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンで溶出して精製し、標記化合物を得る（８８０ｍｇ）： １HNMR (400 MHz, DMSO-d６)δ: (1H-NMR) 1.50 (s, 3H,), 1.61 (s, 3H), 3.08-3.21 (m, 2H), 3.49-3.62 (m, 2H), 3.66 (s, 2H), 4.47-4.57 (m, 0.5 H), 4.60-4.76 (m, 1H), 4.80-4.97 (m, 1.5H), 5.07-5.17 (m, 0.5H), 5.19-5.29 (m, 1.5H), 7.03 (s, 1H), 7.36 (d, 1H, J- 8Hz), 7.54 (d, 1H, J=8.0Hz), 7.64 (d, 1H, J=8.0 Hz), 7.71 (d, 1H, J=8.0 Hz), (m/z (CI) 383 [M＋]。
【０１２７】
工程２：２，２−ジクロロ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−３−フルオロ−１−（４’−（（３−フルオロアゼチジン−１−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１−ヒドロキシプロパン−２−イル）アセトアミドの製造
【０１２８】
【化２９】
2014532079.tif 000030
【０１２９】
工程１の生成物（８７５ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）の水（１０ｍＬ）中スラリーに、ジオキサン（７ｍＬ）中４Ｎ  ＨＣｌを加え、混合物を室温で２４時間撹拌する。反応を氷水で冷却し、固体ＮａＨＣＯ３を用いてゆっくり塩基性化する。混合物を酢酸エチルとブラインの間で分配させた後、酢酸エチルで抽出する（３×３０ｍＬ）。合わせた抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮する。粗生成物を酢酸エチル（２ｍＬ）中に溶解し、セライトに吸着させ、シリカゲル上にて４０〜８０％酢酸エチル／ヘプタンで溶出して精製し、標記化合物を得る（５６０ｍｇ）。１HNMR (400 MHz, DMSO-d６)δ: (1H-NMR) 3.07-3.20 (m, 2H), 3.49-3.61 (m, 2H), 3.66 (s, 2H), 4.14-4.32 (m, 1.5H), 4.36-4.44 (m, 0.5 H), 4.54-4.60 (m, 0.5H), 4.65-4.72 (m, 0.5H), 4.85-4.91 (m, 1H), 5.07-5.14 (m, 0.5H), 5.21-5.29 (m, 0.5H), 5.95 (d, 1H, J=4.0Hz), 6.53 (s, 1H), 7.34 (d, 1H, J= 8Hz), 7.42 (d, 1H, J=8.0Hz), 7.57-7.63 (m, 4H), 8.61 (d, 1H, J= 8 Hz), (m/z (CI) 443 [M＋+1]。
【０１３０】
実施例８に従い、重要でない変更をして、実施例９〜１９の化合物を製造する。
【０１３１】
実施例９  ２，２−ジクロロ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−３−フルオロ−１−（４’−（（３−フルオロアゼチジン−１−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１−ヒドロキシプロパン−２−イル）アセトアミド
【０１３２】
【化３０】
2014532079.tif 000031
【０１３３】
実施例１０  ２，２−ジクロロ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−３−フルオロ−１−ヒドロキシ−１−（４’−（（３−（（メチルアミノ）メチル）−アゼチジン−１−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）プロパン−２−イル）アセトアミド
【０１３４】
【化３１】
2014532079.tif 000032
【０１３５】
実施例１１  ２，２−ジクロロ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−３−フルオロ−１−ヒドロキシ−１−（４’−（（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）プロパン−２−イル）アセトアミド
【０１３６】
【化３２】
2014532079.tif 000033
【０１３７】
実施例１２  ２，２−ジクロロ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（４’−（（３−（ジメチルアミノ）アゼチジン−１−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−３−フルオロ−１−ヒドロキシプロパン−２−イル）アセトアミド
【０１３８】
【化３３】
2014532079.tif 000034
【０１３９】
実施例１３  Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（４’−（（３−（アミノメチル）アゼチジン−１−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−３−フルオロ−１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２，２−ジクロロアセトアミド
【０１４０】
【化３４】
2014532079.tif 000035
【０１４１】
実施例１４  ２，２−ジクロロ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−３−フルオロ−１−ヒドロキシ−１−（４’−（（３−メトキシアゼチジン−１−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）プロパン−２−イル）アセトアミド
【０１４２】
【化３５】
2014532079.tif 000036
【０１４３】
実施例１５  Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（４’−（（３−アセトアミドアゼチジン−１−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−３−フルオロ−１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２，２−ジクロロアセトアミド
【０１４４】
【化３６】
2014532079.tif 000037
【０１４５】
実施例１６  Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（４’−（（３−アミノアゼチジン−１−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−３−フルオロ−１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２，２−ジクロロアセトアミド
【０１４６】
【化３７】
2014532079.tif 000038
【０１４７】
実施例１７  ２，２−ジクロロ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−３−フルオロ−１−ヒドロキシ−１−（４’−（（３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）アゼチジン−１−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）プロパン−２−イル）アセトアミド
【０１４８】
【化３８】
2014532079.tif 000039
【０１４９】
実施例１８  ２，２−ジクロロ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−３−フルオロ−１−ヒドロキシ−１−（４’−（（３−（トリフルオロメチル）アゼチジン−１−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）プロパン−２−イル）アセトアミド
【０１５０】
【化３９】
2014532079.tif 000040
【０１５１】
実施例１９  Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（４’−（（３−（アミノメチル）−３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−３−フルオロ−１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２，２−ジクロロアセトアミド
【０１５２】
【化４０】
2014532079.tif 000041
【０１５３】
実施例２０  ２，２−ジクロロ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−３−フルオロ−１−ヒドロキシ−１−（４’−（（Ｒ）−１−（メチルスルホンアミド）−エチル）ビフェニル−４−イル）プロパン−２−イル）アセトアミド
【０１５４】
【化４１】
2014532079.tif 000042
【０１５５】
実施例５の生成物（１２０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（０．０２６ｍＬ、０．３３ｍｍｏｌ）、次いでメタンスルホニルクロリド（０．０８０ｍＬ、０．４５ｍｍｏｌ）を加える。混合物を室温で１時間撹拌し、濃縮して、シリカに吸着させ、そしてシリカ上クロマトグラフィーにかけ、ヘプタン中４０〜１００％酢酸エチルで溶出し、化合物Ｘを得る（１０５ｍｇ）。1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 1.60 (d, 3H, J = 6 Hz), 2.72 (s, 3H), 4.3-4.8(m, 5H), 5.20 (m, 1H), 5.90 (s, 1H), 7.08 (d, 1H, J = 6 Hz), 7.4-7.6 (m, 4H), 7.6-7.7 (m, 4H).  m/z (CI) 501 (M+Na)
実施例２１  Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（４’−（１−アミノシクロプロピル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−３−フルオロ−１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２，２−ジクロロアセトアミド
【０１５６】
【化４２】
2014532079.tif 000043
【０１５７】
ｔｅｒｔ−ブチル（１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）シクロプロピル）カルバメート（２５２ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）、２，２−ジクロロ−１−（（４Ｓ，５Ｒ）−４−（フルオロメチル）−５−（４−ヨードフェニル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−イル）エタノン（２５０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（３６５ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）のジオキサン（４ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中混合物に窒素ガスを２分間通気する。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（６４ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）を加え、得られた反応混合物を８０℃で４時間加熱する。室温に冷却後、反応を水（１０ｍｌ）で希釈し、酢酸エチルで抽出する(３×１０ｍＬ)。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮する。粗化合物をＤＣＭ（３ｍＬ）中に溶解し、ＴＦＡ（０．６ｍＬ）とともに室温で１時間撹拌する。反応をトルエン（１０ｍＬ）で希釈し、シロップに濃縮する。粗化合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を用いてゆっくり塩基性化し、ＮａＣｌで飽和し、酢酸エチルで抽出する（３×３０ｍＬ）。合わせた抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮する。固体をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解し、ＨＰＬＣを用いて５〜９５％水／アセトニトリルで溶出して精製し、標記化合物を得る（９０ｍｇ）：1HNMR (400 MHz, DMSO-d６) δ: 1.16-1.28 (m, 2H), 1.31-1.41(m, 2H), 4.15-4.36 (m, 1.5 H), 4.38-4.47 (m, 0.5H) 4.55-4.62 (m, 0.5H), 4.65-4.74(m, 0.5H), 4.90 (bs, 1H) 5.98 (bs, 1H), 6.54 (bs, 1H), 7.41-7.53 (m, 4H), 7.64 (d, 2H, J=8.0Hz), 7.72 (d, 2H, J=8.0 Hz), 8.63 (d, 1H, J= 8Hz), 8.66-8.79 (bs, 3H), m/z(CI) 411 [M+1]。
【０１５８】
実施例２２  Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（３’−（１−アミノシクロプロピル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−３−フルオロ−１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２，２−ジクロロアセトアミド
【０１５９】
【化４３】
2014532079.tif 000044
【０１６０】
ｔｅｒｔ−ブチル（１−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）シクロプロピル）カルバメート（２４１ｍｇ、０．６７２ｍｍｏｌ）、２，２−ジクロロ−１−（（４Ｓ，５Ｒ）−４−（フルオロメチル）−５−（４−ヨードフェニル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−イル）エタノン（２５０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（３６５ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）のジオキサン（４ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中混合物に窒素ガスを２分間通気する。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（６４ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）を加え、得られた反応混合物を８０℃で４時間加熱する。反応を水（１０ｍｌ）で希釈し、酢酸エチルで抽出する(３×１０ｍＬ)。合わせた有機溶液をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮する。粗化合物をＤＣＭ（３ｍＬ）中に溶解し、ＴＦＡ（０．６ｍＬ）とともに室温で１時間撹拌する。反応をトルエン（１０ｍＬ）で希釈し、濃縮する。粗化合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を用いてゆっくり塩基性化し、酢酸エチルで抽出し（３×３０ｍＬ）、合わせた抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮する。固体をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解し、ＨＰＬＣを用いて５〜９５％水／アセトニトリルで溶出して精製し、標記化合物を得る（５０ｍｇ）：1HNMR (400 MHz, MeOH-d４)δ: 1.33-1.39 (m, 2H), 1.40-1.47(m, 2H), 4.33-4.42 (m, 1.5 H), 4.44-4.51 (m, 0.5H) 4.56-4.63 (m, 0.5H), 4.68-4.75(m, 0.5H), 5.03 (d, 1H, J= 4Hz), 6.31 (s, 1H), 7.44-7.48 (m, 1H), 7.50-5.55 9m, 3H), 7.63-7.68 (m, 3H), 7.75-7.78 (m, 1H), m/z (CI) 411 [M+1]。
【国際調査報告】
2014532079.tif 000048
2014532079.tif 000049