(57)【要約】  本発明は蛋白質キナーゼの活性を調節し、従って、蛋白質キナーゼ活性の調節異常に起因する疾患の治療に有用な４−アルキル置換３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン誘導体に関する。本発明は更にこれらの化合物の製造方法、これらの化合物を含有する医薬組成物、及びこれらの化合物又はこれらの化合物を含有する医薬組成物を利用した疾患の治療方法も提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2014528434.tif 000139
[式中、
Ａは直鎖又は分岐鎖Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヘテロシクリル及び−（ＣＨ２）１−３−Ｘ−Ｒ１から選択される場合により置換された基であり；
Ｒ１は水素、ハロゲン、又は直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキルから選択される場合により置換された基であり；
Ｒ２は直鎖又は分岐鎖Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキルから選択される場合により置換された基であり；
Ｒ３及びＲ４は各々独立して水素、ハロゲン、シアノ、又は直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキルから選択される場合により置換された基であり；
Ｘは単結合又は−ＮＲ’−及び−Ｏ−から選択される２価基であり、前記式中、Ｒ’は水素、ＣＯＲ５、Ｃ（ＮＨ）Ｒ５、Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、又は場合により置換された直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキルであり、あるいは、Ｒ’及びＲ１はそれらが結合している窒素原子と一緒になり、場合によりＮ、Ｏ及びＳから選択される更に１個のヘテロ原子を含む５〜７員ヘテロアリール又はヘテロシクリル基を形成してもよく：
Ｒ５はＯＲ６、ＮＲ７Ｒ８、又は直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキルから選択される場合により置換された基であり：
Ｒ６は直鎖又は分岐鎖Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、アリール及びヘテロシクリルから選択される場合により置換された基であり；
Ｒ７及びＲ８は各々独立して水素、又は直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、アリール及びヘテロシクリルから選択される場合により置換された基であり；
Ｒ９は直鎖又は分岐鎖Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、アリール及びヘテロシクリルから選択される場合により置換された基である]
の化合物及びその医薬的に許容可能な塩。
【請求項２】
Ｒ２がＣ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキルから選択される場合により置換された基である、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項３】
Ａが−（ＣＨ２）１−３−Ｘ−Ｒ１であり、前記式中、Ｘは請求項１で定義した通りであり、Ｒ１は水素、ハロゲン、又は直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリールアルキル及びヘテロシクリルから選択される、場合により置換された基であり；
Ｒ２がＣ２−Ｃ６アルキニル、アリール及びヘテロシクリルから選択される、場合により置換された基である、請求項１又は２に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項４】
Ａが−（ＣＨ２）１−３−Ｘ−Ｒ１であり、前記式中、Ｘは−ＮＲ’−であり、Ｒ’はＣＯＲ５であり、Ｒ５はＮＲ７Ｒ８又は直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキルから選択される場合により置換された基であり、Ｒ７及びＲ８は請求項１で定義した通りである、請求項１から３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項５】
Ａが−（ＣＨ２）１−３−Ｘ−Ｒ１であり、前記式中、Ｘは−ＮＲ’−であり、Ｒ’はＣＯＲ５であり、Ｒ５はＮＲ７Ｒ８又は直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキルから選択される場合により置換された基であり、Ｒ７及びＲ８は各々独立して水素又は直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール及びヘテロシクリルから選択される場合により置換された基であり；
Ｒ４が水素、ハロゲン、シアノ又は直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、アリール及びヘテロシクリルから選択される場合により置換された基である、請求項１から４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項６】
７−（３−クロロフェニル）−４−（２−ヒドロキシエチル）−６−フェニル−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン（化合物２）、
７−（３−クロロフェニル）−４−｛２−［（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］エチル｝−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン（化合物５）、
（４Ｓ）−７−（３−クロロフェニル）−４−（２−｛［（１Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］アミノ｝エチル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン（化合物８）、
７−（ビフェニル−２−イル）−４−｛２−［（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］エチル｝−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン（化合物１２）、
７−（３−クロロフェニル）−４−｛２−［（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］エチル｝−６−フェニル−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン（化合物１３）、
４−（２−アミノエチル）−７−（３−クロロフェニル）−６−フェニル−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン（化合物１７）、
４−（２−アミノエチル）−７−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン（化合物１８）、
４−（２−アミノエチル）−６−ブロモ−７−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン（化合物２７）、
４−（２−アミノエチル）−６−フェニル−７−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン（化合物２８）、
４−（２−アミノエチル）−６−（チオフェン−３−イル）−７−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン（化合物２９）、
４−（２−アミノエチル）−６−（３−メチルフェニル）−７−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン（化合物３１）、
４−（２−アミノエチル）−６−［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］−７−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン（化合物３３）、
４−（２−アミノエチル）−６−フェニル−７−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン（化合物３７）、
４−（２−アミノエチル）−６−［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］−７−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン（化合物３８）、
４−（２−アミノエチル）−６−（３−メチルフェニル）−７−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン（化合物３９）、
４−（２−アミノエチル）−６−（チオフェン−３−イル）−７−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン（化合物４０）、
４−（２−アミノエチル）−６−（４−ヒドロキシフェニル）−７−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン（化合物４３）、
４−（２−アミノエチル）−７−（２−クロロピリジン−４−イル）−６−［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン（化合物４４）、
４−（２−アミノエチル）−７−（２−クロロピリジン−４−イル）−６−（３−メチルフェニル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン（化合物４５）、
４−（２−アミノエチル）−７−（２−フルオロピリジン−４−イル）−６−（３−メチルフェニル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン（化合物４７）、
４−（２−アミノエチル）−７−（６−フルオロピリジン−３−イル）−６−フェニル−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン（化合物４８）、
４−（２−アミノエチル）７−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−（３−メチルフェニル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン（化合物４９）、
４−（２−アミノエチル）−７−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−（チオフェン−３−イル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン（化合物５１）、
４−（２−アミノエチル）−７−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−フェニル−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン（化合物５２）、
４−（２−アミノエチル）−７−［２−クロロ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−６−（３−メチルフェニル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン（化合物５３）、
４−（２−アミノエチル）−６−シクロプロピル−７−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン（化合物５４）、
４−（２−アミノエチル）−７−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−６−（チオフェン−３−イル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン（化合物５５）、
４−（２−アミノエチル）−７−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−６−フェニル−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン（化合物５７）、
４−（２−アミノエチル）−７−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−６−（３−メチルフェニル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン（化合物５９）、
４−（２−アミノエチル）−６−エチニル−７−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン（化合物６１）、
４−（２−クロロエチル）−６−（３−メチルフェニル）−７−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン（化合物６３）、
４−｛４−（２−クロロエチル）−１−オキソ−７−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル｝ベンズアミド（化合物６８）、
４−（２−クロロエチル）−６−｛４−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝−７−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン（化合物７０）、
４−（２−クロロエチル）−６−｛４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］フェニル｝−７−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン（化合物７１）、
４−｛４−（２−ヒドロキシエチル）−１−オキソ−７−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル｝ベンズアミド（化合物７７）、
Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−４−｛４−（２−ヒドロキシエチル）−１−オキソ−７−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル｝ベンズアミド（化合物７８）、
４−｛４−（２−ヒドロキシエチル）−１−オキソ−７−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド（化合物７９）、
４−｛４−（２−ヒドロキシエチル）−１−オキソ−７−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル｝−Ｎ−メチルベンズアミド（化合物８０）、
４−｛４−（２−ヒドロキシエチル）−１−オキソ−７−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル｝−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド（化合物８１）、
６−｛４−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝−４−（２−ヒドロキシエチル）−７−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン（化合物８３）、
４−（２−ヒドロキシエチル）−６−［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］−７−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン（化合物８４）、
（４Ｓ）−４−（２−アミノエチル）−６−（チオフェン−３−イル）−７−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン（化合物８５）、
（４Ｒ）−４−（２−アミノエチル）−６−（チオフェン−３−イル）−７−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン（化合物８６）、
（４Ｓ）−４−（２−アミノエチル）−６−フェニル−７−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン（化合物８７）、
（４Ｒ）−４−（２−アミノエチル）−６−フェニル−７−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン（化合物８８）、
（４Ｓ）−４−（２−アミノエチル）−７−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン（化合物８９）、
（４Ｓ）−４−（３−アミノプロピル）−７−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン（化合物９０）、
（４Ｓ）−４−（２−アミノエチル）−６−（３−メチルフェニル）−７−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン（化合物９２）、
（４Ｓ）−４−（２−アミノエチル）−６−（４−フルオロフェニル）−７−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン（化合物９４）、
（４Ｓ）−６−（４−アセチルフェニル）−４−（２−アミノエチル）−７−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン（化合物９５）、
（４Ｓ）−４−（２−アミノエチル）−６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−７−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン（化合物９６）、
（４Ｓ）−４−（２−アミノエチル）−６−［４−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］−７−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン（化合物９９）、
（４Ｓ）−４−（２−アミノエチル）−６−｛４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］フェニル｝−７−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン（化合物１００）、
（４Ｓ）−４−（２−アミノエチル）−６−｛４−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝−７−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン（化合物１０１）、
（４Ｓ）−４−（３−アミノプロピル）−６−フェニル−７−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン（化合物１０２）、
（４Ｓ）−４−（３−アミノプロピル）−６−（チオフェン−３−イル）−７−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン（化合物１０３）、
（４Ｓ）−４−（３−アミノプロピル）−６−（４−ヒドロキシフェニル）−７−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン（化合物１０４）、
（４Ｓ）−４−（３−アミノプロピル）−６−［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］−７−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン（化合物１０５）、
（４Ｓ）−４−（２−クロロエチル）−６−｛４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］フェニル｝−７−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン（化合物１０６）、
（４Ｓ）−４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−７−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン（化合物１０７）、
（４Ｓ）−６−（４−アセチルフェニル）−４−（３−アミノプロピル）−７−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン（化合物１１０）、
（４Ｓ）−４−（３−アミノプロピル）−６−（４−フルオロフェニル）−７−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン（化合物１１１）、
（４Ｓ）−４−（２−アミノエチル）−６−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−７−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン（化合物１１２）、
（４Ｓ）−４−（２−アミノエチル）−６−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−７−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン（化合物１１３）、
（４Ｓ）−４−（２−アミノエチル）−６−［４−（２−メチルプロポキシ）フェニル］−７−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン（化合物１１４）、
（４Ｓ）−４−（２−アミノエチル）−６−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−７−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン（化合物１１５）、
（４Ｓ）−４−（２−アミノエチル）−６−（４−メトキシフェニル）７−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン（化合物１１６）、
（４Ｓ）−４−（２−アミノエチル）−６−（２−アミノピリミジン−５−イル）−７−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン（化合物１１７）、
（４Ｓ）−４−（２−アミノエチル）−６−（ナフタレン−２−イル）−７−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン（化合物１１８）、
（４Ｓ）−４−（２−アミノエチル）−６−（ビフェニル−３−イル）−７−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン（化合物１１９）、
４−｛（４Ｓ）−４−（２−アミノエチル）−１−オキソ−７−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル｝ベンゼンスルホンアミド（化合物１２０）、
（４Ｓ）−４−（２−アミノエチル）−６−（３−フルオロフェニル）−７−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン（化合物１２１）、
（４Ｓ）−４−（２−アミノエチル）−６−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−７−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン（化合物１２２）、
（４Ｓ）−４−（２−アミノエチル）−６−［４−（メチルスルファニル）フェニル］−７−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン（化合物１２３）、
（４Ｓ）−４−（２−アミノエチル）−６−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−７−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン（化合物１２４）、
（４Ｓ）−４−（２−アミノエチル）−７−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−６−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン（化合物１２５）、
（４Ｓ）−４−（２−アミノエチル）−６−（３−クロロフェニル）−７−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン（化合物１２６）、
（４Ｓ）−４−（２−アミノエチル）−６−（４−エトキシ−３−フルオロフェニル）−７−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン（化合物１２７）、
（４Ｓ）−４−（２−アミノエチル）−６−（４−メトキシ−３，５−ジメチルフェニル）−７−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン（化合物１２８）、
（４Ｓ）−４−（２−アミノエチル）−６−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−７−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン（化合物１２９）、
（４Ｓ）−６−［４−（１−アミノシクロプロピル）フェニル］−４−（２−アミノエチル）−７−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン（化合物１３０）、
（４Ｓ）−６−［４−（１−アミノシクロプロピル）フェニル］−４−（プロパン−２−イル）−７−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン（化合物１３１）、
（４Ｓ）−６−（４−エトキシ−３−フルオロフェニル）−４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−７−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン（化合物１３２）、
（４Ｓ）−４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−６−（３−メチルフェニル）−７−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン（化合物１３３）、
（４Ｓ）−４−（３−アミノプロピル）−６−｛４−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝−７−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン（化合物１３４）、
（４Ｓ）−４−（３−アミノプロピル）−６−｛４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］フェニル｝−７−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン（化合物１３５）、
（４Ｓ）−６−｛４−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝−４−（プロパン−２−イル）−７−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン（化合物１３６）、
（４Ｓ）−６−｛４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］フェニル｝−４−（プロパン−２−イル）−７−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン（化合物１３７）、
（４Ｓ）−６−［４−（アミノメチル）フェニル］−４−（プロパン−２−イル）−７−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン（化合物１３８）、
（４Ｓ）−６−［３−（ジメチルアミノ）プロプ−１−イン−１−イル］−４−（プロパン−２−イル）−７−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン（化合物１３９）、
（４Ｓ）−６−（３−アミノプロプ−１−イン−１−イル）−４−（プロパン−２−イル）−７−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン（化合物１４０）、
２，２−ジメチル−Ｎ−（２−｛（４Ｓ）−６−（３−メチルフェニル）−１−オキソ−７−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル｝エチル）プロパンアミド（化合物１４１）、
Ｎ−（２−｛（４Ｓ）−１−オキソ−６−フェニル−７−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル｝エチル）アセトアミド（化合物１４２）、
２，２−ジメチル−Ｎ−（２−｛（４Ｓ）−１−オキソ−６−フェニル−７−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル｝エチル）プロパンアミド（化合物１４３）、
１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２−｛（４Ｓ）−６−（３−メチルフェニル）−１−オキソ−７−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル｝エチル）尿素（化合物１４４）、
１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２−｛（４Ｓ）−１−オキソ−６−フェニル−７−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル｝エチル）尿素（化合物１４５）、
１−ブタン−２−イル−３−（２−｛（４Ｓ）−１−オキソ−６−フェニル−７−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル｝エチル）尿素（化合物１４６）、
Ｎ−（２−｛（４Ｓ）−１−オキソ−６−フェニル−７−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル｝エチル）メタンスルホンアミド（化合物１４７）、
１−（２−｛（４Ｓ）−６−（３−メチルフェニル）−１−オキソ−７−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル｝エチル）グアニジン（化合物１４８）、及び
１−（２−｛（４Ｓ）−６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１−オキソ−７−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル｝エチル）グアニジン（化合物１４９）
から構成される群から選択される、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容可能な塩。
【請求項７】
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容可能な塩の製造方法であって、
工程５）式（ＶＩ）：
【化２】
2014528434.tif 000140
（式中、Ｒ’は水素又は保護基であり、Ｒ１は請求項１で定義した通りである）の化合物を以下の工程のいずれか１種に従って反応させる、即ち、
工程５ａ）式（ＸＩＩ）：
Ｒ２’Ｂ（ＯＺ’）ＯＺ”（ＸＩＩ）
（式中、Ｒ２’は直鎖又は分岐鎖Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキルから選択される場合により置換された基であり；
Ｚ’及びＺ”は水素又はＣ１−Ｃ６アルキルであり、あるいはそれらが結合している酸素原子と一緒になり、場合により置換された５〜６員複素環を形成してもよい）のオルガノボロンと反応させる；
又は
工程５ｂ）式（ＸＩＩＩ）：
ＲａＣ≡ＣＨ（ＸＩＩＩ）
（式中、Ｒａは水素、又は直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキルから選択される場合により置換された基である）の末端アルキンと反応させる；
又は
工程５’）先ずボロニル試薬と反応させ；
工程５”）次に得られた式（ＶＩａ）
【化３】
2014528434.tif 000141
（式中、Ｒ１、Ｒ’、Ｚ’及びＺ”は上記で定義した通りである）の化合物を式Ｒ２”
−Ｑ（ＸＩＶ）（式中、Ｒ２”は直鎖又は分岐鎖Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアル
キル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキルから選択される場合により置換された基であり、Ｑはハロゲン又はトリフラート基又はアルキルスルホニルオキシ基又はアリールスルホニルオキシ基、例えばメシラート又はトシラート、である）の化合物と混合する；
あるいは
工程９）式（ＶＩＩ）
【化４】
2014528434.tif 000142
（式中、Ｒ２は直鎖又は分岐鎖Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキルから選択される場合により置換された基である）の化合物を還元剤と混合する；
あるいは
工程１２）式（Ｘ）
【化５】
2014528434.tif 000143
（式中、Ｒ２はアリールであり、Ｒ３は直鎖又は分岐鎖Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキルから選択される場合により置換された基である）の化合物を還元剤と混合する；
あるいは
工程１４）式（ＸＩ）
【化６】
2014528434.tif 000144
（式中、Ｒ２は直鎖又は分岐鎖Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキルから選択される場合により置換された基であり、Ｒ３は水素である）の化合物をクルチウス反応条件下で反応させる；
あるいは
工程２３）式（ＸＸＩＩＩ）
【化７】
2014528434.tif 000145
（式中、Ａは直鎖又は分岐鎖Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヘテロシクリル及び−（ＣＨ２）１−３−Ｘ−Ｒ１から選択される場合により置換された基であり、前記式中、ＸはＮＲ’であり、Ｒ’は水素又は保護基であり、Ｒ１は請求項１で定義した通りである）の化合物を以下の工程のいずれか１種に従って反応させる、即ち、
工程２３ａ）式（ＸＩＩ）
Ｒ２’Ｂ（ＯＺ’）ＯＺ”（ＸＩＩ）
（式中、Ｒ２’、Ｚ’及びＺ”は上記で定義した通りである）のオルガノボロンと反応させる；
又は
工程２３ｂ）式（ＸＩＩＩ）：
ＲａＣ≡ＣＨ（ＸＩＩＩ）
（式中、Ｒａは上記で定義した通りである）の末端アルキンと反応させる；
あるいは
工程３０）式（ＸＸＩＸａ）
【化８】
2014528434.tif 000146
（式中、Ａは請求項１で定義した通りである）の化合物を、
工程３０ａ）式（ＸＩＩ）
Ｒ２’Ｂ（ＯＺ’）ＯＺ”（ＸＩＩ）
（式中、Ｒ２’、Ｚ’及びＺ”は上記で定義した通りである）のオルガノボロンと反応させる；
又は
工程３０ｂ）式（ＸＩＩＩ）：
ＲａＣ≡ＣＨ（ＸＩＩＩ）
（式中、Ｒａは上記で定義した通りである）の末端アルキンと反応させ、式（Ｉ）
【化９】
2014528434.tif 000147
（式中、Ａ、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は請求項１で定義した通りである）の化合物を得る；
場合により、式（Ｉ）の化合物を公知化学反応により式（Ｉ）の別の化合物に変換する；
及び／又は所望により、式（Ｉ）の化合物をその医薬的に許容可能な塩に変換するか又は塩を式（Ｉ）の遊離化合物に変換する工程
を含むことを特徴とする、製造方法。
【請求項８】
請求項７に記載の方法であって、式（Ｉ）の化合物から式（Ｉ）の別の異なる化合物への変換を、次の方法：
変換法ｂ）−ＣＨ２ＯＨ基が存在する式（Ｉ）の化合物を、アルコール活性化、求核置換及び求核置換後の生成物からアミンへの変換操作を含む３段階シーケンスにより、−ＣＨ２ＮＲ’Ｒ１基が存在する式（Ｉ）
【化１０】
2014528434.tif 000148
[式中、Ｒ１は請求項１で定義した通りであり、Ｒ’は水素又は式−ＣＯＯＲ６の保護基である（式中、Ｒ６は請求項１で定義した通りである）]  の対応する化合物に変換する方法；
変換法ｅ）Ｒ３又はＲ４が水素である式（Ｉ）の化合物を、ハロゲン化剤と反応させることにより、Ｒ３又はＲ４がハロゲンである式（Ｉ）
【化１１】
2014528434.tif 000149
の対応する化合物に変換する方法；
変換法ｇ）Ｒ３又はＲ４がハロゲンである式（Ｉ）の化合物を、パラジウム触媒による炭素原子形成下で、式（ＸＸＸＩ）又は（ＸＸＸＩＩ）：
Ｒ３”−Ｇ（ＸＸＸＩ）  Ｒ４”−Ｇ（ＸＸＸＩＩ）
（式中、Ｒ３”又はＲ４”は直鎖又は分岐鎖Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキルであり、Ｇは−Ｂ（ＯＨ）２、−Ｂ（ＯＡｌｋ）２、−Ｓｎ（Ａｌｋ）４、ＺｎＨａｌ又はＭｇＨａｌ等の適切な基である）の夫々の化合物と反応させることにより、Ｒ３又はＲ４が直鎖又は分岐鎖Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキルから選択される場合により置換された基である式（Ｉ）
【化１２】
2014528434.tif 000150
の対応する化合物に変換する方法；
変換法ｉ）Ｌ−ＣＯＯＰｇ基（式中、Ｌは直鎖又は分岐鎖Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキルから選択される場合により置換された基であり、Ｐｇは適切な保護基である）が存在する式（Ｉ）の化合物を、文献（Ｔｅｏｄｏｒａ  Ｗ．Ｇｒｅｅｎ，Ｐｅｒｅ  Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ参照）から周知の条件により、Ｌ−ＣＯＯＨ基（式中、Ｌは上記で定義した通りである）が存在する式（Ｉ）
【化１３】
2014528434.tif 000151
の対応する化合物に変換する方法；
変換法ｊ）Ｌ−ＣＯＯＨ基（式中、Ｌは上記で定義した通りである）が存在する式（Ｉ）の化合物を、適切な縮合剤の存在下で、式Ｒ１Ｒ’−ＮＨ（ＸＸＸ）（式中、Ｒ’及びＲ１は上記で定義した通りである）のアミンで処理することにより、Ｌ−ＣＯＮＲ’Ｒ１基が存在する式（Ｉ）
【化１４】
2014528434.tif 000152
の対応する化合物に変換する方法；
変換法ｌ）第１級又は第２級アミンが存在する式（Ｉ）の化合物を、式Ｒ’−ＣＨＯ（ＸＸＸＩＩＩ）（式中、Ｒ’は直鎖又は分岐鎖Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキルから選択される場合により置換された基である）の化合物で処理することにより、第２級又は第３級アミンが存在する式（Ｉ）
【化１５】
2014528434.tif 000153
の対応する化合物に変換する方法；
変換法ｒ）いかなる保護基も除去する方法；
のうちの１種で実施することを特徴とする、方法。
【請求項９】
蛋白質キナーゼ活性の調節異常に起因及び／又は付随する疾患の治療方法であって、前記治療を必要とする哺乳動物に有効量の請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物を投与する段階を含む、方法。
【請求項１０】
ＰＩＭ−１、ＰＩＭ−２、ＰＩＭ−３キナーゼ活性の調節異常に起因及び／又は付随する疾患の治療方法である、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記疾患が癌、細胞増殖性障害並びに免疫細胞関連疾患及び障害から構成される群から選択される、請求項９に記載の方法。
【請求項１２】
前記癌が膀胱癌、乳癌、結腸癌、腎臓癌、肝臓癌、小細胞肺癌を含む肺癌、食道癌、胆嚢癌、卵巣癌、膵臓癌、胃癌、子宮頸癌、甲状腺癌、前立腺癌、及び扁平上皮癌を含む皮膚癌等の癌；白血病、急性リンパ球性白血病、急性リンパ芽球性白血病、Ｂ細胞性リンパ腫、Ｔ細胞性リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、ヘアリー細胞リンパ腫及びバーキットリンパ腫を含むリンパ系造血器腫瘍；急性及び慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群並びに前骨髄球性白血病を含む骨髄系造血器腫瘍；線維肉腫及び横紋筋肉腫を含む間葉系細胞由来腫瘍；星状細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠腫及び神経鞘腫を含む中枢及び末梢神経系腫瘍；黒色腫、精上皮腫、奇形癌腫、骨肉腫、色素性乾皮症、ケラトキサントーマ、甲状腺濾胞腺癌、カポジ肉腫、中皮腫、異数体の多い腫瘍及び有糸分裂期チェックポイントを過剰発現する腫瘍を含む他の腫瘍から構成される群から選択される、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記細胞増殖性障害が良性前立腺過形成、家族性大腸腺腫症、神経線維腫症、乾癬、アテローム性動脈硬化症に伴う血管平滑筋細胞増殖、肺線維症、関節炎、糸球体腎炎並びに術後狭窄及び再狭窄から構成される群から選択される、請求項１１に記載の方法。
【請求項１４】
前記炎症性疾患及び自己免疫疾患が多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、クローン病、過敏性腸症候群、膵炎、潰瘍性大腸炎、憩室症、重症筋無力症、血管炎、乾癬、強皮症、喘息、アレルギー、全身性硬化症、白斑、変形性関節症、若年性関節リウマチ、強直性脊椎炎等の関節炎から選択される、請求項１１に記載の方法。
【請求項１５】
治療を必要とする前記哺乳動物に放射線療法レジメン又は少なくとも１種の細胞増殖抑制剤もしくは細胞傷害剤との併用による化学療法レジメンを施用する段階を更に含む、請求項１２に記載の方法。
【請求項１６】
治療を必要とする前記哺乳動物がヒトである、請求項９に記載の方法。
【請求項１７】
キナーゼ蛋白質活性のインビトロ阻害方法であって、前記蛋白質を有効量の請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物と接触させる段階を含む、方法。
【請求項１８】
腫瘍血管新生及び転移の抑制をもたらす、請求項９に記載の方法。
【請求項１９】
治療有効量の請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容可能な塩と、少なくとも１種の医薬的に許容可能な賦形剤、担体及び／又は希釈剤とを含有する、医薬組成物。
【請求項２０】
更に１種以上の化学療法剤を含有する、請求項１９に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
抗癌療法で同時、別個又は順次使用するための併用製剤として、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物もしくはその医薬的に許容可能な塩又は請求項１９に記載のその医薬組成物と、１種以上の化学療法剤とを含む、製剤又はキット。
【請求項２２】
医薬として使用するための、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容可能な塩。
【請求項２３】
癌の治療方法で使用するための、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容可能な塩。
【請求項２４】
抗癌活性を有する医薬の製造における、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容可能な塩の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は４−アルキル置換３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン誘導体、その製造方法、前記化合物を含有する医薬組成物、並びに特に癌、細胞増殖性障害、ウイルス感染症、免疫障害、神経変性障害及び心血管疾患等の蛋白質キナーゼ活性の調節異常に起因する疾患の治療における治療剤としてのその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
蛋白質キナーゼ（ＰＫ）の機能不良は多数の疾患の特徴である。ヒト癌に関与する癌遺伝子及び癌原遺伝子の多くはＰＫをコードする。ＰＫの活性亢進は良性前立腺過形成、家族性大腸腺腫症、神経線維腫症、乾癬、アテローム性動脈硬化症に伴う血管平滑筋細胞増殖、肺線維症、関節炎、糸球体腎炎並びに術後狭窄及び再狭窄等の多くの非悪性疾患にも結び付けられる。
【０００３】
ＰＫは炎症状態と、ウイルス及び寄生虫の繁殖にも関係がある。ＰＫは更に神経変性障害の病因及び発症にも重要な役割を果たしていると思われる。
【０００４】
ＰＫ機能不良又は調節異常に関する一般情報については、例えばＣｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  １９９９，３，４５９−４６５；Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖ．Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖ．２００２；及びＣａｒｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓ  ２００８，２９，１０８７−１０９１を参照されたい。
【０００５】
各種ＰＩＭ（本願の随所でＰＩＭ１、ＰＩＭ２及び／又はＰＩＭ３と称する。）はリンパ腫マウスモデルでプロウイルス突然変異誘発により活性化遺伝子として最初に同定され、蛋白質セリン／スレオニンキナーゼである。ＰＩＭキナーゼは正常組織ではあまり発現されず、リンパ腫、白血病、前立腺癌、膵臓癌及び胃癌を含む多数の異なるヒト癌で過剰発現又は突然変異される［Ｓｈａｈ  ｅｔ  ａｌ．Ｅｕｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ，４４，２１４４−５１，（２００８）］。
【０００６】
ＰＩＭキナーゼは構成的に活性であり、その活性は複数の細胞周期レギュレーターとアポトーシスメディエーターを含む共通基質及びアイソフォーム特異的基質を変更する数を増やすことにより、インビトロ及びインビボ腫瘍細胞増殖及び生存を助長する。また、ＰＩＭ１はケモカイン受容体表面発現を調節することにより正常及び悪性造血細胞のホーミングと移動を助長するが、ＰＩＭ２にその作用はないと思われる［Ｂｒａｕｌｔ  ｅｔ  ａｌ．Ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｉｃａ  ９５  １００４−１０１５（２０１０）］。
【０００７】
ＰＩＭ１及びＰＩＭ２キナーゼが急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）に関連する所定の癌遺伝子の発癌作用の助長、特に、ＦＬＴ３突然変異の発癌における役割（ＡＭＬの３０％にＩＴＤ及びＫＤ突然変異が存在する）及び／又はＭＬＬ遺伝子を含む転座（ＡＭＬの２０％で発生する）に関与しているらしいことは益々立証されつつある［Ｋｕｍａｒ，ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．３４８，１８３−１９３，（２００５）］。ＰＩＭ１はＷＴ骨髄細胞よりもＦＬＴ３−ＩＴＤを導入したＡＭＬ細胞で多量に発現される。データによると、ＰＩＭ１とＰＩＭ２の阻害はＡＭＬ細胞のＦＬＴ３−ＩＴＤ依存性死滅を助長すると思われる。興味深いことに、低分子チロシンキナーゼ阻害剤に対する耐性を付与するＦＬＴ３突然変異により形質転換された細胞はＲＮＡｉによるＰＩＭ２、又はＰＩＭ１とＰＩＭ２のノックダウンに対して依然として感受性であった［Ｋｉｍ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ  １０５，１７５９−６７，（２００５）］。
【０００８】
更に、ＰＩＭ２は慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）又は骨髄腫等のＢ細胞系列に由来する複数の悪性腫瘍の進行と共に過剰発現され、これに関連があると報告されている［Ｃｏｈｅｎ  ｅｔ  ａｌ．Ｌｅｕｋ．Ｌｙｍｐｈｏｍａ  ９４  ５１  ２００４，Ｈｕｔｔｍａｎｎ  ｅｔ  ａｌ  Ｌｅｕｋｅｍｉａ  ２０  １７７４（２００６）］。
【０００９】
最近の研究では、ＮＦ−κＢ及びＰｉｍキナーゼがいずれも腫瘍形成に関与していることが立証され、特にＳｅｒ２７６におけるＲｅｌＡ／ｐ６５のＰＩＭ１リン酸化はユビキチン介在性分解とそれに伴うＮＦ−κＢシグナル伝達の活性化に対する防御を可能にすると考えられている［Ｎｉｈｉｒａ  Ｋ．ｅｔ  ａｌ．Ｃｅｌｌ  Ｄｅａｔｈ  ＆  Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ  ２０１０，１７，６８９−６９８］。
【００１０】
前立腺癌において、発癌性ＰＩＭ１キナーゼはｃ−Ｍｙｃと共に発癌に関与し、ｃ−ＭＹＣ／Ｐｉｍ１相乗作用はＰＩＭ１キナーゼ活性に決定的に依存性である。ＰＩＭ１とｃ−ＭＹＣのインビボ共働はＳ６２リン酸化によるｃ−ＭＹＣ活性のみならず、神経内分泌（ＮＥ）分化の点からも説明される［Ｗａｎｇ  Ｊ．ｅｔ  ａｌ．Ｏｎｃｏｇｅｎｅ（２０１０）２９，２４７７−２４８７］。
【００１１】
興味深いことに、ＰＩＭ及びＡＫＴ／ＰＫＢは造血細胞の増殖と生存の助長において部分的に重複する役割を果たすと思われるが、これはＢＡＤ、ｐ２１ＷＡＦ１／ＣＩＰ１、ｐ２７ＫＩＰ１又はＣｏｔ／Ｔｐｌ−２等の基質のオーバーラップに起因する可能性が高い［Ｃｈｏｕｄｈａｒｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ．３６  ３２６−３９（２００９）］。
【００１２】
ＰＩＭキナーゼはｍＴＯＲ阻害（ラパマイシン）耐性、増殖及び生存を制御することが示されている。
【００１３】
従って、強力な癌治療プラットフォームには複数の生存キナーゼを標的とする低分子阻害剤を組合せることが不可欠であると思われる［Ａｍａｒａｖａｄｉ  Ｒ．，ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．２００５，１１５（１０）２６１８−２４］。ｅｌＦ−４Ｅ結合性蛋白質１（４Ｅ−ＢＰ１）を介する発癌性蛋白質合成はｍＴＯＲ非依存性であり、ＰＩＭ２により制御されると思われる。これらの報告から、発癌性ｅｌＦ−４Ｆ翻訳開始複合体を低分子ＰＩＭ２阻害剤で阻止できると予想される［Ｔａｍｂｕｒｉｎｉ  Ｊ．ｅｔ  ａｌ．Ｂｌｏｏｄ  ２００９，１１４（８），１７１８−２７；Ｂｒａｕｌｔ  Ｌ．ｅｔ  ａｌ．Ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｉｃａ  ２０１０，９５（６）１００４−１０１５及びＢｅｈａｒｒｙ  Ｚ．ＰＮＡＳ  ２０１１  １０８，５２８−５３３］。
【００１４】
最近、２つの異なる研究グループがＰＩＭ及びＰＩ３Ｋ阻害剤の併用の成功を報告している。Ｂｌａｎｃｏ−Ａｐａｒｉｃｉｏ，Ｃ．ら［Ｃａｎｃｅｒ  Ｌｅｔｔ．２０１１，３００（２）：１４５−５３］はＰＩ３Ｋ阻害剤ＧＤＣ−０９４１をＰＩＭ１阻害剤と併用し、ＡＭＬ細胞において強い相乗効果を見出した。Ｅｂｅｎｓらは第５２回ＡＳＨ年次総会において汎ＰＩＭ阻害が骨髄腫細胞株、異種移植片及び原発患者サンプルで増殖を抑制し、単剤で作用すると共に、ＧＤＣ−０９４１と相乗的に作用することを報告した。
【００１５】
本願出願人名義のＷＯ２０１０／０３１８１６には、キナーゼ阻害活性をもつ３，４−ジヒドロ−２ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１−オン誘導体が開示されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１６】
【特許文献１】国際公開第２０１０／０３１８１６号
【非特許文献】
【００１７】
【非特許文献１】Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  １９９９，３，４５９−４６５
【非特許文献２】Ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓ  ２００８，２９，１０８７−１０９１
【非特許文献３】Ｓｈａｈ  ｅｔ  ａｌ．Ｅｕｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ，４４，２１４４−５１，（２００８）
【非特許文献４】Ｂｒａｕｌｔ  ｅｔ  ａｌ．Ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｉｃａ  ９５  １００４−１０１５（２０１０）
【非特許文献５】Ｋｕｍａｒ，ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．３４８，１８３−１９３，（２００５）
【非特許文献６】Ｋｉｍ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ  １０５，１７５９−６７，（２００５）
【非特許文献７】Ｃｏｈｅｎ  ｅｔ  ａｌ．Ｌｅｕｋ．Ｌｙｍｐｈｏｍａ  ９４  ５１  ２００４
【非特許文献８】Ｈｕｔｔｍａｎｎ  ｅｔ  ａｌ  Ｌｅｕｋｅｍｉａ  ２０  １７７４（２００６）
【非特許文献９】Ｎｉｈｉｒａ  Ｋ．ｅｔ  ａｌ．Ｃｅｌｌ  Ｄｅａｔｈ  ＆  Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ  ２０１０，１７，６８９−６９８
【非特許文献１０】Ｗａｎｇ  Ｊ．ｅｔ  ａｌ．Ｏｎｃｏｇｅｎｅ（２０１０）２９，２４７７−２４８７
【非特許文献１１】Ｃｈｏｕｄｈａｒｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ．３６  ３２６−３９（２００９）
【非特許文献１２】Ａｍａｒａｖａｄｉ  Ｒ．，ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．２００５，１１５（１０）２６１８−２４
【非特許文献１３】Ｔａｍｂｕｒｉｎｉ  Ｊ．ｅｔ  ａｌ．Ｂｌｏｏｄ  ２００９，１１４（８），１７１８−２７
【非特許文献１４】Ｂｅｈａｒｒｙ  Ｚ．ＰＮＡＳ  ２０１１  １０８，５２８−５３３
【非特許文献１５】Ｂｌａｎｃｏ−Ａｐａｒｉｃｉｏ，Ｃ．ｅｔ  ａｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｌｅｔｔ．２０１１，３００（２）：１４５−５３
【非特許文献１６】Ｅｂｅｎｓ  ｅｔ  ａｌ．ｔｈｅ  ５２ｎｄ  ＡＳＨ  ａｎｎｕａｌ  ｍｅｅｔｉｎｇ
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１８】
これらの進展にも拘わらず、上記疾患に有効な薬剤が依然として必要とされている。
【００１９】
ＰＩＭ１及びＰＩＭ２の両者に対して従来技術でこれまでに達成されているよりも高い活性をもつ新規類の４−アルキル置換３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン化合物が今般同定された。これらの化合物は著しく低濃度でヒト腫瘍細胞の増殖を防止することができ、従って、多量の薬剤の投与に結び付けられる副作用の危険を低減すると同時に抗腫瘍効力を最大限にできることが判明した。
【課題を解決するための手段】
【００２０】
従って、本発明の第１の目的は式（Ｉ）：
【００２１】
【化１】
2014528434.tif 000002
により表される４−アルキル置換３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン化合物誘導体及びその医薬的に許容可能な塩を提供することであり、
上記式中、
Ａは直鎖又は分岐鎖Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヘテロシクリル及び−（ＣＨ２）１−３−Ｘ−Ｒ１から選択される場合により置換された基であり；
Ｒ１は水素、ハロゲン、又は直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキルから選択される場合により置換された基であり；
Ｒ２は直鎖又は分岐鎖Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキルから選択される場合により置換された基であり；
Ｒ３及びＲ４は各々独立して水素、ハロゲン、シアノ、又は直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキルから選択される場合により置換された基であり；
Ｘは単結合又は−ＮＲ’−及び−Ｏ−から選択される２価基であり、前記式中、Ｒ’は水素、ＣＯＲ５、Ｃ（ＮＨ）Ｒ５、Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、又は場合により置換された直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキルであり、あるいは、Ｒ’及びＲ１はそれらが結合している窒素原子と一緒になり、場合によりＮ、Ｏ及びＳから選択される更に１個のヘテロ原子を含む５〜７員ヘテロアリール又はヘテロシクリル基を形成してもよく：
Ｒ５はＯＲ６、ＮＲ７Ｒ８、又は直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキルから選択される場合により置換された基であり：
Ｒ６は直鎖又は分岐鎖Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、アリール及びヘテロシクリルから選択される場合により置換された基であり；
Ｒ７及びＲ８は各々独立して水素、又は直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、アリール及びヘテロシクリルから選択される場合により置換された基であり；
Ｒ９は直鎖又は分岐鎖Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、アリール及びヘテロシクリルから選択される場合により置換された基である。
【００２２】
本発明は更に標準合成変換法から構成される方法により製造される式（Ｉ）により表される前記置換誘導体と異性体、互変異性体、水和物、溶媒和物、錯体、代謝産物、プロドラッグ、担体、Ｎ−オキシド及び医薬的に許容可能な塩の合成方法も提供する。
【００２３】
本発明は更に蛋白質キナーゼ活性、特にＡＢＬ、ＡＣＫ１、ＡＫＴ１、ＡＬＫ、ＡＵＲ１、ＡＵＲ２、ＢＲＫ、ＢＵＢ１、ＣＤＣ７／ＤＢＦ４、ＣＤＫ２／ＣＹＣＡ、ＣＨＫ１、ＣＫ２、ＥＥＦ２Ｋ、ＥＧＦＲ１、ＥｐｈＡ２、ＥｐｈＢ４、ＥＲＫ２、ＦＡＫ、ＦＧＦＲ１、ＦＬＴ３、ＧＳＫ３β、Ｈａｓｐｉｎ、ＩＧＦＲ１、ＩＫＫ２、ＩＲ、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、ＫＩＴ、ＬＣＫ、ＬＹＮ、ＭＡＰＫＡＰＫ２、ＭＥＬＫ、ＭＥＴ、ＭＮＫ２、ＭＰＳ１、ＭＳＴ４、ＮＥＫ６、ＮＩＭ１、Ｐ３８α、ＰＡＫ４、ＰＤＧＦＲ、ＰＤＫ１、ＰＥＲＫ、ＰＩＭ１、ＰＩＭ２、ＰＩＭ３、ＰＫＡα、ＰＫＣβ、ＰＬＫ１、ＲＥＴ、ＲＯＳ１、ＳＵＬＵ１、Ｓｙｋ、ＴＬＫ２、ＴＲＫＡ、ＴＲＫｂ  ＴＹＫ、ＶＥＧＦＲ２、ＶＥＧＦＲ３、ＺＡＰ７０、より特定的にはＰＩＭ１、ＰＩＭ２、ＰＩＭ３の調節異常に起因及び／又は付随する疾患の治療方法として、前記治療を必要とする哺乳動物に有効量の上記式（Ｉ）の化合物を投与する段階を含む方法も提供する。
【００２４】
本発明の好ましい方法は癌、細胞増殖性障害、ウイルス感染症、免疫細胞関連疾患及び障害、神経変性障害並びに心血管疾患から構成される群から選択される蛋白質キナーゼ活性の調節異常に起因及び／又は付随する疾患の治療方法である。
【００２５】
本発明の別の好ましい方法は特定種の癌の治療方法であり、限定されないが、膀胱癌、乳癌、結腸癌、腎臓癌、肝臓癌、小細胞肺癌を含む肺癌、食道癌、胆嚢癌、卵巣癌、膵臓癌、胃癌、子宮頸癌、甲状腺癌、前立腺癌、及び扁平上皮癌を含む皮膚癌等の癌；白血病、急性リンパ球性白血病、急性リンパ芽球性白血病、Ｂ細胞性リンパ腫、Ｔ細胞性リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、ヘアリー細胞リンパ腫及びバーキットリンパ腫を含むリンパ系造血器腫瘍；急性及び慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群並びに前骨髄球性白血病を含む骨髄系造血器腫瘍；線維肉腫及び横紋筋肉腫を含む間葉系細胞由来腫瘍；星状細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠腫及び神経鞘腫を含む中枢及び末梢神経系腫瘍；黒色腫、精上皮腫、奇形癌腫、骨肉腫、色素性乾皮症、ケラトキサントーマ、甲状腺濾胞腺癌、カポジ肉腫、中皮腫、異数体の多い腫瘍及び有糸分裂期チェックポイントを過剰発現する腫瘍を含む他の腫瘍が挙げられる。
【００２６】
本発明の別の好ましい方法は例えば、良性前立腺過形成、家族性大腸腺腫症、神経線維腫症、乾癬、アテローム性動脈硬化症に伴う血管平滑筋細胞増殖、肺線維症、関節炎、糸球体腎炎並びに術後狭窄及び再狭窄等の特定の細胞増殖性障害の治療方法である。
【００２７】
本発明の別の好ましい方法は炎症性疾患及び自己免疫疾患免疫（例えば多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、クローン病、過敏性腸症候群、膵炎、潰瘍性大腸炎、憩室症、重症筋無力症、血管炎、乾癬、強皮症、喘息、アレルギー、全身性硬化症、白斑、変形性関節症、若年性関節リウマチ、強直性脊椎炎等の関節炎）等の免疫細胞関連疾患及び障害の治療方法である。
【００２８】
本発明の別の好ましい方法はウイルス感染症の治療方法であり、特にＨＩＶ感染個体におけるエイズ発症の予防である。
【００２９】
上記方法は更に治療を必要とする前記哺乳動物に放射線療法レジメン又は少なくとも１種の細胞増殖抑制剤もしくは細胞傷害剤との併用による化学療法レジメンを施用する段階を含むことができる。
【００３０】
また、本発明の方法は腫瘍血管新生及び転移の抑制と、臓器移植拒絶反応及び宿主対移植片病の治療も可能にする。
【００３１】
本発明は更に、治療有効量の式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容可能な塩と、少なくとも１種の医薬的に許容可能な賦形剤、担体及び／又は希釈剤を含有する医薬組成物も提供する。
【００３２】
式（Ｉ）の化合物に加え、本発明の医薬組成物は更に１種以上の化学療法剤、例えば細胞増殖抑制剤又は細胞傷害剤、抗生剤型薬剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤、ホルモン剤、免疫剤、インターフェロン型薬剤、シクロオキシゲナーゼ阻害剤（例えばＣＯＸ−２阻害剤）、マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤、テロメラーゼ阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤、抗増殖因子受容体剤、抗ＨＥＲ剤、抗ＥＧＦＲ剤、抗血管新生剤（例えば血管新生阻害剤）、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、ｒａｓ−ｒａｆシグナル伝達経路阻害剤、細胞周期阻害剤、他のｃｄｋ阻害剤、チューブリン結合剤、トポイソメラーゼＩ阻害剤、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤等を含有することができる。
【００３３】
本発明は更に、蛋白質キナーゼ活性のインビトロ阻害方法として、前記キナーゼを有効量の上記式（Ｉ）の化合物と接触させる段階を含む方法を提供する。
【００３４】
また、本発明は抗癌療法で同時、別個又は順次使用するための併用製剤として、上記式（Ｉ）の化合物もしくはその医薬的に許容可能な塩又はその医薬組成物と、１種以上の化学療法剤を含む製剤又はキットを提供する。
【００３５】
別の態様において、本発明は医薬用としての上記式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容可能な塩を提供する。
【００３６】
更に、本発明は抗癌活性をもつ医薬の製造における上記式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容可能な塩の使用を提供する。
【００３７】
最後に、本発明は癌の治療方法で使用するための上記式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容可能な塩を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００３８】
特に指定しない限り、式（Ｉ）の化合物自体とその任意医薬組成物又は前記化合物を使用する任意治療処置に言及する際に、本発明は本発明の化合物の水和物、溶媒和物、錯体、代謝産物、プロドラッグ、担体、Ｎ−オキシド及び医薬的に許容可能な塩の全てを包含する。
【００３９】
換言するならば、上記式（Ｉ）の化合物から容易に取得可能であるならば、その異性体、互変異性体、水和物、溶媒和物、錯体、代謝産物、プロドラッグ、担体及びＮ−オキシドも本発明の対象とする。
【００４０】
式（Ｉ）の化合物の代謝産物とは、式（Ｉ）のこの同一化合物が例えば治療を必要とする哺乳動物に投与後にインビボ変換される任意化合物である。限定的な例ではないが、通常では、式（Ｉ）の化合物の投与後にこの同一誘導体は種々の化合物に変換される可能性があり、例えば排泄し易い水酸化誘導体等の易溶解性誘導体に変換される。従って、辿る代謝経路に応じて、これらの水酸化誘導体のいずれも式（Ｉ）の化合物の代謝産物とみなすことができる。
【００４１】
プロドラッグとは式（Ｉ）の活性な親薬物をインビボ放出する任意の共有結合化合物である。
【００４２】
Ｎ−オキシドとは窒素と酸素が配位結合により結合した式（Ｉ）の化合物である。
【００４３】
上記式（Ｉ）において、本発明の化合物に立体中心又は別の形態の異性体中心が存在する場合には、エナンチオマーとジアステレオマーを含むこのような異性体の全形態を本発明に含むものとする。立体中心を含む化合物はエナンチオリッチな混合物であるラセミ混合物として使用してもよいし、周知技術を使用してラセミ混合物を分離し、個々のエナンチオマーを単独で使用してもよい。化合物が不飽和炭素−炭素二重結合をもつ場合には、シス（Ｚ）異性体とトランス（Ｅ）異性体のいずれも本発明の範囲に含まれる。
【００４４】
化合物がケト−エノール互変異性体等の互変異性体として存在している場合もあるが、そのような場合には、平衡状態で存在しているか又は主に一方の形態で存在しているかに関係なく、各互変異性体形態を本発明に含むものとする。
【００４５】
アリールなる用語は縮合又は単結合により相互に連結した１〜２個の環部分を含み、環の少なくとも１個が芳香環である炭素環式又は複素環式炭化水素を意味し、芳香族複素環式炭化水素（別称ヘテロアリール基）が存在する場合には、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜６員環を含む。
【００４６】
本発明によるアリール基の例は例えばフェニル、ビフェニル、α−又はβ−ナフチル、ジヒドロナフチル、チエニル、ベンゾチエニル、フリル、ベンゾフラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリル、イソインドリル、プリニル、キノリル、イソキノリル、ジヒドロキノリニル、キノキサリニル、ベンゾジオキソリル、インダニル、インデニル、トリアゾリル等である。
【００４７】
「ヘテロシクリル」（別称「ヘテロシクロアルキル」）なる用語は１個以上の炭素原子を窒素、酸素及び硫黄等のヘテロ原子で置換えた３〜７員飽和又は部分不飽和炭素環を意味する。ヘテロシクリル基の非限定的な例は例えばピラン、ピロリジン、ピロリン、イミダゾリン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ピラゾリン、チアゾリン、チアゾリジン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、１，３−ジオキソラン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン等である。
【００４８】
「Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル」なる用語は特に指定しない限り、環員原子がすべて炭素である３〜７員単環であり、二重結合を１個以上含む場合もあるが、完全に共役したπ電子系をもたないものを意味する。シクロアルキル基の例は限定されないが、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロペンテン、シクロヘキサン、シクロヘキセン、シクロヘキサジエン、シクロヘプタン、シクロヘプテン、シクロヘプタジエンである。
【００４９】
「直鎖又は分岐鎖Ｃ１−Ｃ６アルキル」なる用語は字句通りＣ１−Ｃ４アルキルを含み、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル等の基のいずれかを意味する。
【００５０】
「直鎖又は分岐鎖Ｃ２−Ｃ６アルケニル」なる用語は例えばビニル、アリル、１−プロペニル、イソプロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−ペンテニル、１−ヘキセニル等の基のいずれかを意味する。
【００５１】
「直鎖又は分岐鎖Ｃ２−Ｃ６アルキニル」なる用語は例えばエチニル、２−プロピニル、４−ペンチニル等の基のいずれかを意味する。
【００５２】
本発明によると、特に指定しない限り、上記Ｒ１〜Ｒ９及びＲ’基のいずれも場合により、独立してハロゲン原子、ニトロ、オキソ基（＝Ｏ）、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ポリフッ素化アルキル、ポリフッ素化アルコキシ、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、メチレンジオキシ、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、シクロアルケニルオキシ、ヘテロシクリルカルボニルオキシ、アルキリデンアミノオキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、シクロアルキルオキシカルボニル、ヘテロシクリルオキシカルボニル、アミノ、ウレイド、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、ヘテロシクリルアミノ、ホルミルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ヘテロシクリルカルボニルアミノ、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、ヘテロシクリルアミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、ヒドロキシアミノカルボニル、アルコキシイミノ、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、ヘテロシクリルスルホニルアミノ、ホルミル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、シクロアルキルカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、ヘテロシクリルアミノスルホニル、アリールチオ、アルキルチオ、ホスホネート及びアルキルホスホネートから選択される１個以上の基、例えば１〜６個の基によりその任意の空いている位置を置換されていてもよい。
【００５３】
また、適切と認められる場合には、上記置換基自体も各々上記基の１種以上で更に置換されていてもよい。
【００５４】
この文脈でハロゲン原子なる用語はフッ素、塩素、臭素又はヨウ素原子を意味する。
【００５５】
シアノなる用語は−ＣＮ基を意味する。
【００５６】
ニトロなる用語は−ＮＯ２基を意味する。
【００５７】
アルケニル又はアルキニルなる用語は上記直鎖又は分岐鎖Ｃ２−Ｃ６アルキル基のいずれかであって、更に二重結合又は三重結合をもつものを意味する。本発明のアルケニル又はアルキニル基の非限定的な例は例えばビニル、アリル、１−プロペニル、イソプロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−ペンテニル、１−ヘキセニル、エチニル、２−プロピニル、４−ペンチニル等である。
【００５８】
ポリフッ素化アルキル又はアルコキシなる用語は２個以上のフッ素原子で置換された上記直鎖又は分岐鎖Ｃ１−Ｃ６アルキル又はアルコキシ基のいずれか（例えばトリフルオロメチル、トリフルオロエチル、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロピル、トリフルオロメトキシ等）を意味する。
【００５９】
アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ及びその誘導体なる用語は酸素原子（−Ｏ−）を介して分子の残余と連結した上記Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール又はヘテロシクリル基のいずれかを意味する。
【００６０】
以上から当業者に明白な通り、複合名称で呼ばれる全ての基は個々の構成部分により従来通りに解釈すべきであり、例えばアリールアミノは例えばアリールで更に置換されたアミノ基を意味し、ここでアリールは上記で定義した通りである。
【００６１】
同様に、例えばアルキルチオ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、ヘテロシクリルカルボニル、ヘテロシクリルカルボニルアミノ、シクロアルキルオキシカルボニル等の用語はいずれも、アルキル、アルコキシ、アリール、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル及びヘテロシクリル部分が上記で定義した通りである基を意味する。
【００６２】
式（Ｉ）の化合物の医薬的に許容可能な塩としては、無機酸又は有機酸（例えば硝酸、塩酸、臭化水素酸、硫酸、過塩素酸、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、フマル酸、乳酸、蓚酸、マロン酸、リンゴ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、イセチオン酸及びサリチル酸）との酸付加塩が挙げられる。好ましくは、本発明の化合物の酸付加塩は塩酸塩又はメシル酸塩から選択される。
【００６３】
式（Ｉ）の化合物の医薬的に許容可能な塩としては更に無機塩基又は有機塩基との塩が挙げられ、例えばアルカリ又はアルカリ土類金属、特にナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム又はマグネシウムの水酸化物、炭酸塩又は重炭酸塩や、非環状又は環状アミン、好ましくはメチルアミン、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、ピペリジン等の塩が挙げられる。
【００６４】
式（Ｉ）の好ましい化合物は、
Ｒ２がＣ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキルから選択される場合により置換された基であり；
Ａ、Ｒ３及び４が上記で定義した通りである化合物である。
【００６５】
別の好ましい類の式（Ｉ）の化合物は、
Ａが−（ＣＨ２）１−３−Ｘ−Ｒ１であり、前記式中、Ｘは上記で定義した通りであり、Ｒ１は水素、ハロゲン、又は直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリールアルキル及びヘテロシクリルから選択される場合により置換された基であり；
Ｒ２がＣ２−Ｃ６アルキニル、アリール及びヘテロシクリルから選択される場合により置換された基であり；
Ｒ３及びＲ４が上記で定義した通りである化合物である。
【００６６】
別の好ましい類の式（Ｉ）の化合物は、
Ａが−（ＣＨ２）１−３−Ｘ−Ｒ１であり、前記式中、Ｘは−ＮＲ’−であり、Ｒ’はＣＯＲ５であり、Ｒ５はＮＲ７Ｒ８又は直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキルから選択される場合により置換された基であり、Ｒ７及びＲ８は上記で定義した通りであり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が上記で定義した通りである化合物である。
【００６７】
別の好ましい類の式（Ｉ）の化合物は、
Ａが−（ＣＨ２）１−３−Ｘ−Ｒ１であり、前記式中、Ｘは−ＮＲ’−であり、Ｒ’はＣＯＲ５であり、Ｒ５はＮＲ７Ｒ８又は直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキルから選択される場合により置換された基であり、Ｒ７及びＲ８は各々独立して水素又は直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール及びヘテロシクリルから選択される場合により置換された基であり；
Ｒ４が水素、ハロゲン、シアノ又は直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、アリール及びヘテロシクリルから選択される場合により置換された基であり；
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３が上記で定義した通りである化合物である。
【００６８】
式（Ｉ）の好ましい特定の化合物は以下の化合物又はその塩である。
７−（３−クロロフェニル）−４−（２−ヒドロキシエチル）−６−フェニル−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン（化合物２）、
７−（３−クロロフェニル）−４−｛２−［（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］エチル｝−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン（化合物５）、
（４Ｓ）−７−（３−クロロフェニル）−４−（２−｛［（１Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］アミノ｝エチル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン（化合物８）、
７−（ビフェニル−２−イル）−４−｛２−［（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］エチル｝−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン（化合物１２）、
７−（３−クロロフェニル）−４−｛２−［（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］エチル｝−６−フェニル−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン（化合物１３）、
４−（２−アミノエチル）−７−（３−クロロフェニル）−６−フェニル−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン（化合物１７）、
４−（２−アミノエチル）−７−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン（化合物１８）、
４−（２−アミノエチル）−６−ブロモ−７−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン（化合物２７）、
４−（２−アミノエチル）−６−フェニル−７−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン（化合物２８）、
４−（２−アミノエチル）−６−（チオフェン−３−イル）−７−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン（化合物２９）、
４−（２−アミノエチル）−６−（３−メチルフェニル）−７−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン（化合物３１）、
４−（２−アミノエチル）−６−［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］−７−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン（化合物３３）、
４−（２−アミノエチル）−６−フェニル−７−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン（化合物３７）、
４−（２−アミノエチル）−６−［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］−７−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン（化合物３８），
４−（２−アミノエチル）−６−（３−メチルフェニル）−７−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン（化合物３９）、
４−（２−アミノエチル）−６−（チオフェン−３−イル）−７−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン（化合物４０）、
４−（２−アミノエチル）−６−（４−ヒドロキシフェニル）−７−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン（化合物４３）、
４−（２−アミノエチル）−７−（２−クロロピリジン−４−イル）−６−［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン（化合物４４）、
４−（２−アミノエチル）−７−（２−クロロピリジン−４−イル）−６−（３−メチルフェニル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン（化合物４５）、
４−（２−アミノエチル）−７−（２−フルオロピリジン−４−イル）−６−（３−メチルフェニル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン（化合物４７）、
４−（２−アミノエチル）−７−（６−フルオロピリジン−３−イル）−６−フェニル−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン（化合物４８）、
４−（２−アミノエチル）−７−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−（３−メチルフェニル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン（化合物４９）、
４−（２−アミノエチル）−７−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−（チオフェン−３−イル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン（化合物５１）、
４−（２−アミノエチル）−７−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−フェニル−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン（化合物５２）、
４−（２−アミノエチル）−７−［２−クロロ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−６−（３−メチルフェニル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン（化合物５３）、
４−（２−アミノエチル）−６−シクロプロピル−７−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン（化合物５４）、
４−（２−アミノエチル）−７−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−６−（チオフェン−３−イル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン（化合物５５）、
４−（２−アミノエチル）−７−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−６−フェニル−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン（化合物５７）、
４−（２−アミノエチル）−７−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−６−（３−メチルフェニル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン（化合物５９）、
４−（２−アミノエチル）−６−エチニル−７−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン（化合物６１）、
４−（２−クロロエチル）−６−（３−メチルフェニル）−７−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン（化合物６３）、
４−｛４−（２−クロロエチル）−１−オキソ−７−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル｝ベンズアミド（化合物６８）、
４−（２−クロロエチル）−６−｛４−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝−７−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン（化合物７０）、
４−（２−クロロエチル）−６−｛４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］フェニル｝−７−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン（化合物７１）、
４−｛４−（２−ヒドロキシエチル）−１−オキソ−７−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル｝ベンズアミド（化合物７７）、
Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−４−｛４−（２−ヒドロキシエチル）−１−オキソ−７−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル｝ベンズアミド（化合物７８）、
４−｛４−（２−ヒドロキシエチル）−１−オキソ−７−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド（化合物７９）、
４−｛４−（２−ヒドロキシエチル）−１−オキソ−７−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル｝−Ｎ−メチルベンズアミド（化合物８０）、
４−｛４−（２−ヒドロキシエチル）−１−オキソ−７−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル｝−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド（化合物８１）、
６−｛４−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝−４−（２−ヒドロキシエチル）−７−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン（化合物８３）、
４−（２−ヒドロキシエチル）−６−［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］−７−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン（化合物８４）、
（４Ｓ）−４−（２−アミノエチル）−６−（チオフェン−３−イル）−７−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン（化合物８５）、
（４Ｒ）−４−（２−アミノエチル）−６−（チオフェン−３−イル）−７−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン（化合物８６）、
（４Ｓ）−４−（２−アミノエチル）−６−フェニル−７−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン（化合物８７）、
（４Ｒ）−４−（２−アミノエチル）−６−フェニル−７−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン（化合物８８）、
（４Ｓ）−４−（２−アミノエチル）−７−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン（化合物８９）、
（４Ｓ）−４−（３−アミノプロピル）−７−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン（化合物９０）、
（４Ｓ）−４−（２−アミノエチル）−６−（３−メチルフェニル）−７−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン（化合物９２）、
（４Ｓ）−４−（２−アミノエチル）−６−（４−フルオロフェニル）−７−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン（化合物９４）、
（４Ｓ）−６−（４−アセチルフェニル）−４−（２−アミノエチル）−７−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン（化合物９５）、
（４Ｓ）−４−（２−アミノエチル）−６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−７−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン（化合物９６）、
（４Ｓ）−４−（２−アミノエチル）−６−［４−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］−７−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン（化合物９９）、
（４Ｓ）−４−（２−アミノエチル）−６−｛４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］フェニル｝−７−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン（化合物１００）、
（４Ｓ）−４−（２−アミノエチル）−６−｛４−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝−７−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン（化合物１０１）、
（４Ｓ）−４−（３−アミノプロピル）−６−フェニル−７−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン（化合物１０２）、
（４Ｓ）−４−（３−アミノプロピル）−６−（チオフェン−３−イル）−７−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン（化合物１０３）、
（４Ｓ）−４−（３−アミノプロピル）−６−（４−ヒドロキシフェニル）−７−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン（化合物１０４）、
（４Ｓ）−４−（３−アミノプロピル）−６−［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］−７−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン（化合物１０５）、
（４Ｓ）−４−（２−クロロエチル）−６−｛４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］フェニル｝−７−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン（化合物１０６）、
（４Ｓ）−４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−７−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン（化合物１０７）、
（４Ｓ）−６−（４−アセチルフェニル）−４−（３−アミノプロピル）−７−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン（化合物１１０）、
（４Ｓ）−４−（３−アミノプロピル）−６−（４−フルオロフェニル）−７−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン（化合物１１１）、
（４Ｓ）−４−（２−アミノエチル）−６−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−７−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン（化合物１１２）、
（４Ｓ）−（２−アミノエチル）−６−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−７−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン（化合物１１３）、
（４Ｓ）−４−（２−アミノエチル）−６−［４−（２−メチルプロポキシ）フェニル］−７−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン（化合物１１４）、
（４Ｓ）−４−（２−アミノエチル）−６−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−７−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン（化合物１１５）、
（４Ｓ）−４−（２−アミノエチル）−６−（４−メトキシフェニル）７−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン（化合物１１６）、
（４Ｓ）−４−（２−アミノエチル）−６−（２−アミノピリミジン−５−イル）−７−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン（化合物１１７），
（４Ｓ）−４−（２−アミノエチル）−６−（ナフタレン−２−イル）−７−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン（化合物１１８）、
（４Ｓ）−４−（２−アミノエチル）−６−（ビフェニル−３−イル）−７−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン（化合物１１９）、
４−｛（４Ｓ）−４−（２−アミノエチル）−１−オキソ−７−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル｝ベンゼンスルホンアミド（化合物１２０）、
（４Ｓ）−４−（２−アミノエチル）−６−（３−フルオロフェニル）−７−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン（化合物１２１）、
（４Ｓ）−４−（２−アミノエチル）−６−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−７−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン（化合物１２２）、
（４Ｓ）−４−（２−アミノエチル）−６−［４−（メチルスルファニル）フェニル］−７−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン（化合物１２３）、
（４Ｓ）−４−（２−アミノエチル）−６−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−７−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン（化合物１２４）、
（４Ｓ）−４−（２−アミノエチル）−７−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−６−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン（化合物１２５）、
（４Ｓ）−４−（２−アミノエチル）−６−（３−クロロフェニル）−７−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン（化合物１２６）、
（４Ｓ）−４−（２−アミノエチル）−６−（４−エトキシ−３−フルオロフェニル）−７−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン（化合物１２７）、
（４Ｓ）−４−（２−アミノエチル）−６−（４−メトキシ−３，５−ジメチルフェニル）−７−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン（化合物１２８）、
（４Ｓ）−４−（２−アミノエチル）−６−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−７−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン（化合物１２９）、
（４Ｓ）−６−［４−（１−アミノシクロプロピル）フェニル］−４−（２−アミノエチル）−７−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン（化合物１３０）、
（４Ｓ）−６−［４−（１−アミノシクロプロピル）フェニル］−４−（プロパン−２−イル）−７−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン（化合物１３１）、
（４Ｓ）−６−（４−エトキシ−３−フルオロフェニル）−４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−７−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン（化合物１３２）、
（４Ｓ）−４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−６−（３−メチルフェニル）−７−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン（化合物１３３）、
（４Ｓ）−４−（３−アミノプロピル）−６−｛４−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝−７−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン（化合物１３４）、
（４Ｓ）−４−（３−アミノプロピル）−６−｛４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］フェニル｝−７−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン（化合物１３５）、
（４Ｓ）−６−｛４−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝−４−（プロパン−２−イル）−７−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン（化合物１３６）、
（４Ｓ）−６−｛４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］フェニル｝−４−（プロパン−２−イル）−７−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン（化合物１３７）、
（４Ｓ）−６−［４−（アミノメチル）フェニル］−４−（プロパン−２−イル）−７−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン（化合物１３８）、
（４Ｓ）−６−［３−（ジメチルアミノ）プロプ−１−イン−１−イル］−４−（プロパン−２−イル）−７−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン（化合物１３９）、
（４Ｓ）−６−（３−アミノプロプ−１−イン−１−イル）−４−（プロパン−２−イル）−７−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン（化合物１４０）、
２，２−ジメチル−Ｎ−（２−｛（４Ｓ）−６−（３−メチルフェニル）−１−オキソ−７−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル｝エチル）プロパンアミド（化合物１４１）、
Ｎ−（２−｛（４Ｓ）−１−オキソ−６−フェニル−７−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル｝エチル）アセトアミド（化合物１４２）、
２，２−ジメチル−Ｎ−（２−｛（４Ｓ）−１−オキソ−６−フェニル−７−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル｝エチル）プロパンアミド（化合物１４３）、
１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２−｛（４Ｓ）−６−（３−メチルフェニル）−１−オキソ−７−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル｝エチル）尿素（化合物１４４）、
１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２−｛（４Ｓ）−１−オキソ−６−フェニル−７−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル｝エチル）尿素（化合物１４５）、
１−ブタン−２−イル−３−（２−｛（４Ｓ）−１−オキソ−６−フェニル−７−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル｝エチル）尿素（化合物１４６）、
Ｎ−（２−｛（４Ｓ）−１−オキソ−６−フェニル−７−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル｝エチル）メタンスルホンアミド（化合物１４７）、
１−（２−｛（４Ｓ）−６−（３−メチルフェニル）−１−オキソ−７−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル｝エチル）グアニジン（化合物１４８）、及び
１−（２−｛（４Ｓ）−６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１−オキソ−７−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル｝エチル）グアニジン（化合物１４９）。
【００６９】
場合により医薬的に許容可能な塩の形態である本発明の式（Ｉ）の特定の化合物については、実験セクション及び特許請求の範囲を参照されたい。
【００７０】
本発明は更に、当分野で利用可能な技術と容易に入手可能な出発材料を利用して下記反応経路及び合成スキームを使用することによる、上記式（Ｉ）の化合物の製造方法も提供する。下記実施例では本発明の所定の実施形態の製造について記載するが、当業者に自明の通り、本発明の他の実施形態を製造するために下記製造例を容易に応用することが可能である。例えば、当業者に自明の変更により（例えば妨害性の基を適切に保護したり、当分野で公知の他の適切な試薬に変更したり、反応条件に日常的な変更を加えることにより）、例示外の本発明の化合物の合成を実施することが可能である。あるいは、本願に記載する他の反応又は当分野で公知の他の反応も本発明の他の化合物を製造するために応用可能であると理解されよう。
【００７１】
下記スキーム１は式（Ｉ）の化合物の製造を示す。
【００７２】
【化２】
2014528434.tif 000003
【００７３】
上記スキーム１において、ＬＧはヨード、ブロモ、クロロ、又はスルホネート基（例えば−ＯＳ（Ｏ）２ＣＦ３、−ＯＳ（Ｏ）２ＣＨ３又は−ＯＳ（Ｏ）２Ｐｈ−ｐＭｅ）等の適切な脱離基であり；Ｚ’及びＺ”は水素又はＣ１−Ｃ６アルキルであり、あるいはそれらが結合している酸素原子と一緒になり、場合により置換された５〜６員複素環を形成してもよく；Ａは−（ＣＨ２）２−Ｘ−Ｒ１基であり、前記式中、ＸはＮＲ’であり、Ｒ’は水素又は保護基であり、Ｒ１は上記で定義した通りであり；Ｒ２は直鎖又は分岐鎖Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキルから選択される場合により置換された基であり；Ｒ３及びＲ４は水素である。
【００７４】
従って、本発明の方法は以下の工程を含む。
工程１）式（ＩＩ）：
【００７５】
【化３】
2014528434.tif 000004
の化合物を還元剤と混合する；
工程２）得られた式（ＩＩＩ）：
【００７６】
【化４】
2014528434.tif 000005
の化合物を適切なアルコール活性化試薬と反応させる；
工程３）得られた式（ＩＶ）：
【００７７】
【化５】
2014528434.tif 000006
［式中、ＬＧはヨード、ブロモ、クロロ、又はスルホネート基（例えば−ＯＳ（Ｏ）２ＣＦ３、−ＯＳ（Ｏ）２ＣＨ３又は−ＯＳ（Ｏ）２Ｐｈ−ｐＭｅ）等の適切な脱離基である。］の化合物をアジドアニオンと反応させる；
又は
工程３ａ）上記式（ＩＩＩ）の化合物を光延条件下で適切なアジド源と反応させる；
工程４）工程３）又は３ａ）で得られた式（Ｖ）：
【００７８】
【化６】
2014528434.tif 000007
の化合物を還元剤と反応させる；
工程５）得られた式（ＶＩ）：
【００７９】
【化７】
2014528434.tif 000008
（式中、Ｒ’は水素又は保護基であり、Ｒ１は上記で定義した通りである。）の化合物を以下の工程のいずれか１種に従って反応させる、即ち、
工程５ａ）式（ＸＩＩ）：
Ｒ２’Ｂ（ＯＺ’）ＯＺ”（ＸＩＩ）
（式中、Ｒ２’は直鎖又は分岐鎖Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキルから選択される場合により置換された基であり；
Ｚ’及びＺ”は水素又はＣ１−Ｃ６アルキルであり、あるいはそれらが結合している酸素原子と一緒になり、場合により置換された５〜６員複素環を形成してもよい。）のオルガノボロンと反応させる；
又は
工程５ｂ）式（ＸＩＩＩ）：
ＲａＣ≡ＣＨ（ＸＩＩＩ）
（式中、Ｒａは水素、又は直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキルから選択される場合により置換された基である。）の末端アルキンと反応させる；
又は
工程５’）先ずボロニル試薬と反応させ；
工程５”）次に得られた式（ＶＩａ）
【００８０】
【化８】
2014528434.tif 000009
（式中、Ｒ１、Ｒ’、Ｚ’及びＺ”は上記で定義した通りである。）の化合物を式Ｒ２”−Ｑ（ＸＩＶ）［式中、Ｒ２”は直鎖又は分岐鎖Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキルから選択される場合により置換された基であり、Ｑはハロゲン又はトリフラート基又はアルキルスルホニルオキシ基又はアリールスルホニルオキシ基（例えばメシラート又はトシラート）である。］の化合物と混合し、式（Ｉ）
【００８１】
【化９】
2014528434.tif 000010
［式中、Ａは−（ＣＨ２）２−Ｘ−Ｒ１基であり、前記式中、ＸはＮＲ’であり、Ｒ’は水素又は保護基であり、Ｒ１は上記で定義した通りであり；Ｒ２は直鎖又は分岐鎖Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキルから選択される場合により置換された基であり；Ｒ３及びＲ４は水素である。］の化合物を得る；
場合により、式（Ｉ）の化合物を公知化学反応により式（Ｉ）の別の化合物に変換する；
及び／又は所望により、式（Ｉ）の化合物をその医薬的に許容可能な塩に変換するか又は塩を式（Ｉ）の遊離化合物に変換する。
【００８２】
下記スキーム２は式（Ｉ）の化合物の製造を示す。
【００８３】
【化１０】
2014528434.tif 000011
【００８４】
上記スキーム２において、Ｚ’及びＺ”は水素又はＣ１−Ｃ６アルキルであり、あるいはそれらが結合している酸素原子と一緒になり、場合により置換された５〜６員複素環を形成してもよく；Ｒ２”は直鎖又は分岐鎖Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキルから選択される場合により置換された基であり；Ｑはハロゲン又はトリフラート基又はアルキルスルホニルオキシ基又はアリールスルホニルオキシ基（例えばメシラート又はトシラート）であり；Ａは−（ＣＨ２）２−Ｘ−Ｒ１基であり、前記式中、Ｘは−Ｏ−であり、Ｒ１は水素であり；Ｒ２は直鎖又は分岐鎖Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキルから選択される場合により置換された基であり；Ｒ３及びＲ４は水素である。
【００８５】
従って、本発明の方法は以下の工程を含む。
工程６）上記式（ＩＩ）の化合物の化合物を上記式（ＸＩＩ）のオルガノボロンと混合する；
あるいは
工程７）先ず上記式（ＩＩ）の化合物をボロニル試薬と混合し；
工程８）次に得られた式（ＶＩＩＩ）
【００８６】
【化１１】
2014528434.tif 000012
（式中、Ｚ’及びＺ”は上記で定義した通りである。）の化合物を上記式Ｒ２”−Ｑ（ＸＩＶ）の化合物と混合する；
工程９）工程６）又は８）で得られた式（ＶＩＩ）
【００８７】
【化１２】
2014528434.tif 000013
（式中、Ｒ２は直鎖又は分岐鎖Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキルから選択される場合により置換された基である。）の化合物を還元剤と混合し、式（Ｉ）
【００８８】
【化１３】
2014528434.tif 000014
［式中、Ａは−（ＣＨ２）２−Ｘ−Ｒ１基であり、前記式中、Ｘは−Ｏ−であり、Ｒ１は水素であり；Ｒ２は直鎖又は分岐鎖Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキルから選択される場合により置換された基であり；Ｒ３及びＲ４は水素である。］の化合物を得る；
場合により、式（Ｉ）の化合物を公知化学反応により式（Ｉ）の別の化合物に変換する；
及び／又は所望により、式（Ｉ）の化合物をその医薬的に許容可能な塩に変換するか又は塩を式（Ｉ）の遊離化合物に変換する。
【００８９】
下記スキーム３は式（Ｉ）の化合物の製造を示す。
【００９０】
【化１４】
2014528434.tif 000015
【００９１】
上記スキーム３において、Ｈａｌはハロゲンであり；Ａは−（ＣＨ２）２−Ｘ−Ｒ１基であり、前記式中、Ｘは−Ｏ−であり、Ｒ１は水素であり；Ｒ２は場合により置換されたアリールであり；Ｒ３は直鎖又は分岐鎖Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキルから選択される場合により置換された基であり；Ｒ４は水素である。
【００９２】
従って、本発明の方法は以下の工程を含む。
工程１０）Ｒ２が場合により置換されたアリールである式（ＶＩＩａ）の化合物をハロゲン化剤と反応させる；
工程１１）得られた式（ＩＸ）
【００９３】
【化１５】
2014528434.tif 000016
（式中、Ｒ２は上記で定義した通りであり、Ｈａｌはハロゲンである。）の化合物を式Ｒ３’−Ｂ（ＯＺ’）ＯＺ”（ＸＩＩａ）（式中、Ｒ３’は直鎖又は分岐鎖Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキルから選択される場合により置換された基であり；Ｚ’及びＺ”は上記で定義した通りである。）のオルガノボロンと混合する；
工程１２）得られた式（Ｘ）
【００９４】
【化１６】
2014528434.tif 000017
（式中、Ｒ２はアリールであり、Ｒ３は直鎖又は分岐鎖Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキルから選択される場合により置換された基である。）の化合物を還元剤と混合し、式（Ｉ）
【００９５】
【化１７】
2014528434.tif 000018
［式中、Ａは−（ＣＨ２）２−Ｘ−Ｒ１基であり、前記式中、Ｘは−Ｏ−であり、Ｒ１は水素であり；Ｒ２は場合により置換されたアリールであり；Ｒ３は直鎖又は分岐鎖Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキルから選択される場合により置換された基であり；Ｒ４は水素である。］の化合物を得る；
場合により、式（Ｉ）の化合物を公知化学反応により式（Ｉ）の別の化合物に変換する；
及び／又は所望により、式（Ｉ）の化合物をその医薬的に許容可能な塩に変換するか又は塩を式（Ｉ）の遊離化合物に変換する。
【００９６】
下記スキーム４は式（Ｉ）の化合物の製造を示す。
【００９７】
【化１８】
2014528434.tif 000019
【００９８】
上記スキーム４において、Ａは−ＣＨ２−Ｘ−Ｒ１基であり、前記式中、ＸはＮＲ’であり、Ｒ’及びＲ１は水素であり；Ｒ２は直鎖又は分岐鎖Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキルから選択される場合により置換された基であり；Ｒ３及びＲ４は水素である。
【００９９】
従って、本発明の方法は以下の工程を含む。
工程１３）式（Ｘａ）
【０１００】
【化１９】
2014528434.tif 000020
（式中、Ｒ２は直鎖又は分岐鎖Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキルから選択される場合により置換された基であり；Ｒ３は水素である。）の化合物を加水分解し、式（ＸＩ）の化合物を得る；
工程１４）得られた式（ＸＩ）
【０１０１】
【化２０】
2014528434.tif 000021
（式中、Ｒ２及びＲ３は上記で定義した通りである。）の化合物をクルチウス反応条件下で反応させ、式（Ｉ）
【０１０２】
【化２１】
2014528434.tif 000022
（式中、Ａは−ＣＨ２−Ｘ−Ｒ１基であり、前記式中、ＸはＮＲ’であり、Ｒ’及びＲ１は水素であり；Ｒ２は直鎖又は分岐鎖Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキルから選択される場合により置換された基であり；Ｒ３及びＲ４は水素である。）の化合物を得る；
場合により、式（Ｉ）の化合物を公知化学反応により式（Ｉ）の別の化合物に変換する；
及び／又は所望により、式（Ｉ）の化合物をその医薬的に許容可能な塩に変換するか又は塩を式（Ｉ）の遊離化合物に変換する。
【０１０３】
下記スキーム５は式（Ｉ）の化合物の製造を示す。
【０１０４】
【化２２】
2014528434.tif 000023
【０１０５】
上記スキーム５において、Ｅは直鎖又は分岐鎖Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヘテロシクリル及び−（ＣＨ２）１−２−ＣＯＯＡｌｋから選択される場合により置換された基であり、Ｅ１は直鎖又は分岐鎖Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヘテロシクリル及び−（ＣＨ２）１−３−ＯＨから選択される場合により置換された基であり、Ｅ２は直鎖又は分岐鎖Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヘテロシクリル及び−（ＣＨ２）１−３−Ｙから選択される場合により置換された基であり、ＡＬＫはＣ１−Ｃ６アルキルであり；Ｙはアジド基（−Ｎ３）又は式−Ｎ（ＣＨＯ）２のアミノ基又はフタルイミド又は２個の保護基をもつ式−Ｎ（ｐｇ）２のアミノ基であり；ｐｇはｔｅｒｔ−ブチルカルバメートやベンジルオキシカルボニル等の保護基であり；Ｈａｌはハロゲンであり；Ａは直鎖又は分岐鎖Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヘテロシクリル及び−（ＣＨ２）１−３−Ｘ−Ｒ１から選択される場合により置換された基であり、前記式中、ＸはＮＲ’であり、Ｒ’は水素又は保護基であり、Ｒ１は上記で定義した通りであり；Ｒ２は直鎖又は分岐鎖Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキルから選択される場合により置換された基であり；Ｒ３及びＲ４は水素である。
【０１０６】
従って、本発明の方法は以下の工程を含む。
工程１５）式（ＸＶ）
【０１０７】
【化２３】
2014528434.tif 000024
［式中、Ｅは直鎖又は分岐鎖Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヘテロシクリル及び−（ＣＨ２）１−２−ＣＯＯＡｌｋから選択される場合により置換された基であり、ＡＬＫはＣ１−Ｃ６アルキルである。］の化合物をクラウソン＝カース反応条件下で反応させる；
工程１６）得られた式（ＸＶＩ）
【０１０８】
【化２４】
2014528434.tif 000025
（式中、Ｅ及びＡＬＫは上記で定義した通りである。）のピロール化合物を還元剤と混合する；
工程１７）得られた式（ＸＶＩＩ）
【０１０９】
【化２５】
2014528434.tif 000026
［式中、Ｅ１は直鎖又は分岐鎖Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヘテロシクリル及び−（ＣＨ２）１−３−ＯＨから選択される場合により置換された基である。］の化合物を、ＯＨ基を適切な脱離基（ＬＧ）に変換する活性化剤と反応させた後に、式Ｙ−ｚ（ＸＶＩＩＩ）［式中、Ｙはアジド基（−Ｎ３）又は式−Ｎ（ＣＨＯ）２のアミノ基又はフタルイミド又は２個の保護基をもつ式Ｎ（ｐｇ）２のアミノ基であり、前記式中、ｐｇ基は上記で定義した通りであり、ｚは水素又はアルカリ金属である。］の化合物と反応させる；
工程１８）工程１７で得られた式（ＸＩＸ）
【０１１０】
【化２６】
2014528434.tif 000027
［式中、Ｅ２は直鎖又は分岐鎖Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヘテロシクリル及び−（ＣＨ２）１−３−Ｙから選択される場合により置換された基であり、Ｙは上記で定義した通りである。］の化合物のピロール環をトリクロロアセチルクロリドでアシル化する；
工程１９）得られた式（ＸＸ）
【０１１１】
【化２７】
2014528434.tif 000028
（式中、Ｅ２及びＹは上記で定義した通りである。）の化合物をハロゲン化剤と反応させる；
工程２０）得られた式（ＸＸＩ）
【０１１２】
【化２８】
2014528434.tif 000029
（式中、Ｈａｌ、Ｅ２及びＹは上記で定義した通りである。）の化合物をアルコキシドと反応させる；
工程２１）得られた式（ＸＸＩＩ）
【０１１３】
【化２９】
2014528434.tif 000030
［式中、ＡＬＫ、Ｈａｌ及びＥ２は上記で定義した通りであり、Ｙは式−Ｎ（ＣＨＯ）２のアミノ基又はフタルイミド又は２個の保護基をもつ式Ｎ（ｐｇ）２のアミノ基である。］の化合物を脱保護し、環化する；
又は
工程２１ａ）式（ＸＸＩＩ）
【０１１４】
【化３０】
2014528434.tif 000031
（式中、ＡＬＫ及びＥ２は上記で定義した通りであり、Ｙはアジド基である。）の化合物を還元し、環化する；
場合により、
工程２２）得られた式（ＸＸＩＩＩ）
【０１１５】
【化３１】
2014528434.tif 000032
［式中、Ａは−（ＣＨ２）１−３−ＮＨ２である。］の化合物を式ｐｇ−Ｔ（ＸＸＸＶ）（式中、ｐｇはｔｅｒｔ−ブチルカルバメートやベンジルオキシカルボニル等の保護基であり、Ｔはハロゲン等の良い脱離基である。）の化合物と反応させる；
工程２３）工程２１）、２１ａ）又は２２）で得られた式（ＸＸＩＩＩ）
【０１１６】
【化３２】
2014528434.tif 000033
［式中、Ａは直鎖又は分岐鎖Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヘテロシクリル及び−（ＣＨ２）１−３−Ｘ−Ｒ１から選択される場合により置換された基であり、前記式中、Ｘ及びＲ１は上記で定義した通りである。］の化合物を以下の工程のいずれか１種に従って反応させる、即ち、
工程２３ａ）式（ＸＩＩ）
Ｒ２’Ｂ（ＯＺ’）ＯＺ”（ＸＩＩ）
（式中、Ｒ２’は直鎖又は分岐鎖Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキルから選択される場合により置換された基であり；Ｚ’及びＺ”は水素又はアルキルであり、あるいはそれらが結合している酸素原子と一緒になり、場合により置換された５〜６員複素環を形成してもよい。）のオルガノボロンと反応させ、式（Ｉ）の化合物を得る；
又は
工程２３ｂ）式（ＸＩＩＩ）：
ＲａＣ≡ＣＨ（ＸＩＩＩ）
（式中、Ｒａは水素、又は直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキルから選択される場合により置換された基である。）の末端アルキンと反応させ、式（Ｉ）：
【０１１７】
【化３３】
2014528434.tif 000034
［式中、Ａは直鎖又は分岐鎖Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヘテロシクリル及び−（ＣＨ２）１−３−Ｘ−Ｒ１から選択される場合により置換された基であり、前記式中、ＸはＮＲ’であり、Ｒ’は水素又は保護基であり、Ｒ１は上記で定義した通りであり；Ｒ２は直鎖又は分岐鎖Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキルから選択される場合により置換された基であり；Ｒ３及びＲ４は水素である。］の化合物を得る；
場合により、式（Ｉ）の化合物を公知化学反応により式（Ｉ）の別の化合物に変換する；
及び／又は所望により、式（Ｉ）の化合物をその医薬的に許容可能な塩に変換するか又は塩を式（Ｉ）の遊離化合物に変換する。
【０１１８】
下記スキーム６は式（Ｉ）の化合物の製造を示す。
【０１１９】
【化３４】
2014528434.tif 000035
【０１２０】
上記スキーム６において、ｐｇ’はｐ−メトキシベンジルや２，４−ジメトキシベンジル等の保護基であり；Ａは直鎖又は分岐鎖Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヘテロシクリル及び−（ＣＨ２）１−３−Ｘ−Ｒ１から選択される場合により置換された基であり、前記式中、Ｘ及びＲ１は上記で定義した通りであり；Ｒ２は直鎖又は分岐鎖Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキルから選択される場合により置換された基であり；Ｒ３及びＲ４は水素である。
工程２４）式（ＸＸＩＶ）
【０１２１】
【化３５】
2014528434.tif 000036
（式中、Ａは上記で定義した通りである。）の化合物をニトロメタンＣＨ３ＮＯ２と反応させる；
工程２５）得られた式（ＸＸＶ）
【０１２２】
【化３６】
2014528434.tif 000037
（式中、Ａは上記で定義した通りである。）の化合物を還元剤と混合する；
工程２６）得られた式（ＸＸＶＩ）
【０１２３】
【化３７】
2014528434.tif 000038
（式中、Ａは上記で定義した通りである。）の化合物を式ｐｇ’−Ｔ（ＸＸＸＶａ）（式中、ｐｇ’はｐ−メトキシベンジルや２，４−ジメトキシベンジル等の保護基であり、Ｔはハロゲン等の脱離基である。）の化合物と反応させる；
工程２７）得られた式（ＸＸＶＩａ）
【０１２４】
【化３８】
2014528434.tif 000039
（式中、Ａ及びｐｇ’は上記で定義した通りである。）の化合物を式（ＸＸＶＩＩ）
【０１２５】
【化３９】
2014528434.tif 000040
のピロロ誘導体と混合する；
工程２８）得られた式（ＸＸＶＩＩＩ）
【０１２６】
【化４０】
2014528434.tif 000041
（式中、Ａ及びｐｇ’は上記で定義した通りである。）の化合物を環化する；
工程２９）得られた式（ＸＸＩＸ）
【０１２７】
【化４１】
2014528434.tif 000042
（式中、Ａは上記で定義した通りである。）の化合物から保護基を除去する；
工程３０）得られた式（ＸＸＩＸａ）
【０１２８】
【化４２】
2014528434.tif 000043
（式中、Ａは上記で定義した通りである。）の化合物を、
工程３０ａ）式（ＸＩＩ）
Ｒ２’Ｂ（ＯＺ’）ＯＺ”（ＸＩＩ）
（式中、Ｒ２’は直鎖又は分岐鎖Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキルから選択される場合により置換された基であり、Ｚ’及びＺ”は水素又はアルキルであり、あるいはそれらが結合している酸素原子と一緒になり、場合により置換された５〜６員複素環を形成してもよい。）のオルガノボロンと反応させ、式（Ｉ）の化合物を得る；
又は
工程３０ｂ）式（ＸＩＩＩ）：
ＲａＣ≡ＣＨ（ＸＩＩＩ）
（式中、Ｒａは水素、又は直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニルもしくはＣ２−Ｃ６アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキルから選択される場合により置換された基である。）の末端アルキンと反応させ、式（Ｉ）
【０１２９】
【化４３】
2014528434.tif 000044
［式中、Ａは直鎖又は分岐鎖Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヘテロシクリル及び−（ＣＨ２）１−３−Ｘ−Ｒ１から選択される場合により置換された基であり、前記式中、Ｘ及びＲ１は上記で定義した通りであり；Ｒ２は直鎖又は分岐鎖Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキルから選択される場合により置換された基であり；Ｒ３及びＲ４は水素である。］の化合物を得る；
場合により、式（Ｉ）の化合物を公知化学反応により式（Ｉ）の別の化合物に変換する；
及び／又は所望により、式（Ｉ）の化合物をその医薬的に許容可能な塩に変換するか又は塩を式（Ｉ）の遊離化合物に変換する。
【０１３０】
上記のように、本発明の目的である方法に従って製造される式（Ｉ）の化合物は周知合成条件に従って操作することにより、式（Ｉ）の他の化合物に簡便に変換することができ、以下に可能な変換の例を挙げる。
変換法ａ）
【０１３１】
【化４４】
2014528434.tif 000045
先ず−ＣＨ２ＯＨ基を−ＣＨＯに変換した後に、得られたアルデヒド誘導体を適切な還元剤の存在下で式Ｒ１Ｒ’ＮＨ（ＸＸＸ）（式中、Ｒ１は上記で定義した通りであり、Ｒ’は水素又は場合により置換された直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキルであり、あるいは、Ｒ’及びＲ１はそれらが結合している窒素原子と一緒になり、場合によりＮ、Ｏ及びＳから選択される更に１個のヘテロ原子を含む５〜７員ヘテロアリール又はヘテロシクリル基を形成してもよい。）の化合物と反応させることにより、−ＣＨ２ＯＨ基が存在する式（Ｉ）の化合物を、−ＣＨ２ＮＲ’Ｒ１基（式中、Ｒ１及びＲ’は上記で定義した通りである。）が存在する式（Ｉ）の対応する化合物に変換する；
変換法ｂ）
【０１３２】
【化４５】
2014528434.tif 000046
アルコール活性化、求核置換及び求核置換後の生成物からアミンへの変換操作を含む３段階シーケンスにより、−ＣＨ２ＯＨ基が存在する式（Ｉ）の化合物を、−ＣＨ２ＮＲ’Ｒ１基（式中、Ｒ１は上記で定義した通りであり、Ｒ’は水素又は式−ＣＯＯＲ６の保護基であり、前記式中、Ｒ６は上記で定義した通りである。）が存在する式（Ｉ）の対応する化合物に変換する；
変換法ｃ）
【０１３３】
【化４６】
2014528434.tif 000047
光延型手法に従い、ハロゲン化物イオンによる求核置換を目的とするアルコールの活性化、あるいはアルコールをスルホン酸エステルに変換することにより、−ＣＨ２ＯＨ基が存在する式（Ｉ）の化合物を、−ＣＨ２−ｈａｌ基（式中、ｈａｌはハロゲンである。）が存在する式（Ｉ）の対応する化合物に変換する；
変換法ｄ）
【０１３４】
【化４７】
2014528434.tif 000048
変形シュタウディンガー法を使用し、光延型反応により得られた中間体アジドを介して第１級アルコールを対応する第１級アミンに変換することにより、−ＣＨ２ＯＨ基が存在する式（Ｉ）の化合物を、−ＣＨ２ＮＲ’Ｒ１基（式中、Ｒ１及びＲ’は水素である。）が存在する式（Ｉ）の対応する化合物に変換する；
変換法ｅ）
【０１３５】
【化４８】
2014528434.tif 000049
ハロゲン化剤と反応させることにより、Ｒ３又はＲ４が水素である式（Ｉ）の化合物を、Ｒ３又はＲ４がハロゲンである式（Ｉ）の対応する化合物に変換する；
変換法ｆ）
【０１３６】
【化４９】
2014528434.tif 000050
パラジウム触媒によるハロゲン化アリールのシアン化用として当分野で公知の条件に従い、Ｒ３又はＲ４がハロゲンである式（Ｉ）の化合物を、Ｒ３又はＲ４がシアノである式（Ｉ）の対応する化合物に変換する；
変換法ｇ）
【０１３７】
【化５０】
2014528434.tif 000051
パラジウム触媒による炭素原子形成下で夫々式（ＸＸＸＩ）又は（ＸＸＸＩＩ）：
Ｒ３”−Ｇ（ＸＸＸＩ）  Ｒ４”−Ｇ（ＸＸＸＩＩ）
［式中、Ｒ３”又はＲ４”は直鎖又は分岐鎖Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキルであり、Ｇは−Ｂ（ＯＨ）２、−Ｂ（ＯＡｌｋ）２、−Ｓｎ（Ａｌｋ）４、ＺｎＨａｌ又はＭｇＨａｌ等の適切な基である。］の化合物と反応させることにより、Ｒ３又はＲ４がハロゲンである式（Ｉ）の化合物を、Ｒ３又はＲ４が直鎖又は分岐鎖Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキルから選択される場合により置換された基である式（Ｉ）の対応する化合物に変換する；
変換法ｈ）
【０１３８】
【化５１】
2014528434.tif 000052
式（ＸＩＩＩ）：
ＲａＣ≡ＣＨ（ＸＩＩＩ）
（式中、Ｒａは水素、又は直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニルもしくはＣ２−Ｃ６アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキルから選択される場合により置換された基である。）の末端アルキンと反応させることにより、Ｒ３又はＲ４がハロゲンである式（Ｉ）の化合物を、Ｒ３又はＲ４がＲａＣ＝Ｃ−である式（Ｉ）の対応する化合物に変換する；
変換法ｉ）
【０１３９】
【化５２】
2014528434.tif 000053
文献（Ｔｅｏｄｏｒａ  Ｗ．Ｇｒｅｅｎ，Ｐｅｒｅ  Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ参照）から周知の条件により、Ｌ−ＣＯＯＰｇ基（式中、Ｌは直鎖又は分岐鎖Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキルから選択される場合により置換された基であり、Ｐｇは適切な保護基である。）が存在する式（Ｉ）の化合物を、Ｌ−ＣＯＯＨ基（式中、Ｌは上記で定義した通りである。）が存在する式（Ｉ）の対応する化合物に変換する；
変換法ｊ）
【０１４０】
【化５３】
2014528434.tif 000054
適切な縮合剤の存在下で式Ｒ１Ｒ’−ＮＨ（ＸＸＸ）（式中、Ｒ’及びＲ１は上記で定義した通りである。）のアミンで処理することにより、Ｌ−ＣＯＯＨ基（式中、Ｌは上記で定義した通りである。）が存在する式（Ｉ）の化合物を、Ｌ−ＣＯＮＲ’Ｒ１基が存在する式（Ｉ）の対応する化合物に変換する；
変換法ｋ）
【０１４１】
【化５４】
2014528434.tif 000055
適切な還元剤の存在下で式Ｒ１Ｒ’−ＮＨ（ＸＸＸ）のアミンで処理することにより、Ｌ−ＣＨＯ基（式中、Ｌは上記で定義した通りである。）が存在する式（Ｉ）の化合物を、Ｌ−ＣＨ２ＮＲ’Ｒ１基（式中、Ｒ’及びＲ１は上記で定義した通りである。）が存在する式（Ｉ）の対応する化合物に変換する；
変換法ｌ）
【０１４２】
【化５５】
2014528434.tif 000056
式Ｒ’−ＣＨＯ（ＸＸＸＩＩＩ）（式中、Ｒ’は直鎖又は分岐鎖Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキルから選択される場合により置換された基である。）の化合物で処理することにより、第１級又は第２級アミンが存在する式（Ｉ）の化合物を、第２級又は第３級アミンが存在する式（Ｉ）の対応する化合物に変換する；
変換法ｍ）
【０１４３】
【化５６】
2014528434.tif 000057
式Ｒ５−ＣＯＷ（ＸＸＸＩＶ）（式中、Ｒ５は直鎖又は分岐鎖Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニルもしくはＣ２−Ｃ６アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキルから選択される場合により置換された基であり、Ｗはヒドロキシル又はハロゲンである。）の化合物で処理することにより、第１級又は第２級アミンが存在する式（Ｉ）の化合物を、式−ＮＣＯＲ５（式中、Ｒ５は上記で定義した通りである。）のアミドが存在する式（Ｉ）の対応する化合物に変換する；
変換法ｎ）
【０１４４】
【化５７】
2014528434.tif 000058
式Ｒ６−ＯＣＯ−Ｔ（ＸＸＸＶＩ）（式中、Ｒ６は直鎖又は分岐鎖Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、アリール及びヘテロシクリルから選択される場合により置換された基であり、Ｔはハロゲン等の良い脱離基である。）の化合物で処理することにより、第１級又は第２級アミンが存在する式（Ｉ）の化合物を、式−ＮＣ（Ｏ）ＯＲ６（式中、Ｒ６は上記で定義した通りである。）の基が存在する式（Ｉ）の対応する化合物に変換する；
変換法ｏ）
【０１４５】
【化５８】
2014528434.tif 000059
式Ｒ７−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ（ＸＸＸＶＩＩ）（式中、Ｒ７は直鎖又は分岐鎖Ｃ１−Ｃ６アルキル、
Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、アリール及びヘテロシクリルから選択される場合により置換された基である。）の化合物で処理することにより、第１級又は第２級アミンが存在する式（Ｉ）の化合物を、式−ＮＣ（Ｏ）ＮＲ７（式中、Ｒ７は上記で定義した通りである。）の尿素が存在する式（Ｉ）の対応する化合物に変換する；
変換法ｐ）
【０１４６】
【化５９】
2014528434.tif 000060
式Ｒ７Ｎ（Ｒ８）Ｃ（ＮＨ）Ｔ（ＸＸＸＶＩＩＩ）（式中、Ｒ７及びＲ８は各々独立して水素又は直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、アリール及びヘテロシクリルから選択される場合により置換された基であり、Ｔは−Ｓ−Ｍｅ、Ｎ−Ｓ（Ｏ）２ＣＦ３又は１Ｈ−ピラゾリル等の適切な脱離基である。）の化合物で処理することにより、第１級又は第２級アミンが存在する式（Ｉ）の化合物を、式−ＮＣ（ＮＨ）Ｎ（Ｒ７）Ｒ８（式中、Ｒ７及びＲ８は上記で定義した通りである。）のグアニジン基が存在する式（Ｉ）の対応する化合物に変換する；
変換法ｑ）
【０１４７】
【化６０】
2014528434.tif 000061
式Ｒ９−Ｓ（Ｏ）２Ｃｌ（ＸＸＸＩＸ）（式中、Ｒ９は直鎖又は分岐鎖Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、アリール及びヘテロシクリルから選択される場合により置換された基である。）の化合物で処理することにより、第１級又は第２級アミンが存在する式（Ｉ）の化合物を、式−ＮＳ（Ｏ）２Ｒ９（式中、Ｒ９は上記で定義した通りである。）の基が存在する式（Ｉ）の対応する化合物に変換する；
変換法ｒ）１又は複数の保護基が存在する場合には除去し、所望により塩を形成する。
【０１４８】
前記方法の工程１によると、当分野で公知の種々の方法と実験条件で式（ＩＩ）のエステルを還元剤と反応させることができる。メタノール、エタノール又はＴＨＦ等の適切な溶媒中で０℃から室温までの温度にて水素化ホウ素ナトリウム、水素化アルミニウムリチウム等の還元剤と２時間〜約２４時間反応させることが好ましい。エタノール中で室温にて水素化ホウ素ナトリウムと反応を行い、式（ＩＩＩ）の化合物を得ると好適である。
【０１４９】
前記方法の工程２によると、当分野で公知の種々の方法と実験条件で式（ＩＩＩ）の化合物をスルホニル化剤等のアルコール活性化剤と反応させることができる。トリエチルアミンやジイソプロピルエチルアミン等の適切な塩基の存在下で例えばＴＨＦ、ＤＣＭ、ＤＭＦ等の適切な溶媒に溶解し、スルホニル化剤としてメタンスルホニルクロリドを添加することが好ましい。混合物を約０℃から室温までの温度にて約１時間〜約６時間撹拌する。
【０１５０】
前記方法の工程３によると、式（ＩＶ）の化合物をＳｎ２反応でアジドアニオンと反応させ、（Ｖ）のアルキルアジドを得る。好ましくは、ナトリウムアジド又はアジド交換樹脂（Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ  ＩＲ−４００）と反応を行い、好適な溶媒としては、アセトニトリル、ＤＭＦ等の非プロトン性溶媒又はその混液が挙げられる。室温から８０℃までの温度にて２時間〜約１８時間反応を行う。
【０１５１】
前記方法の工程３ａによると、アルコールをアジドに変換するために広く知られている反応である光延型反応により式（ＩＩＩ）の化合物を式（Ｖ）の化合物に変換する。この反応は当業者に周知であり、ニコチニルアジド（ＮＣＡ）やＤＰＰＡ（ジフェニルホスホリルアジド）等のアジドイオン源の存在下でトリアルキルホスフィン又はトリアリールホスフィン、好ましくはトリフェニルホスフィンの存在下にアゾジカルボン酸ジエチル（ＤＥＡＤ）、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（ＤＩＡＤ）等のアゾジカルボン酸ジアルキルを使用して実施することができる。あるいは、ＤＰＰＡ（ジフェニルホスホリルアジド）とジアザビシクロウンデカンＤＢＵを使用して反応を行うこともできる。非プロトン性溶媒（例えばテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、アセトニトリル等）等の好適な溶媒中で０℃から室温までの温度にて３０分間〜約４８時間反応を行う。
【０１５２】
前記方法の工程４によると、アルキルアジド（Ｖ）を還元剤で還元することにより式（ＶＩ）の化合物を得る。アルキルアジドから第１級アミンへの還元は合成上有用な方法であり、接触水素化、ＬＡＨ、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素亜鉛、トリフェニルホスフィン、鉄−ＮＨ４Ｃｌ、インジウム−ＮＨ４Ｃｌ及び亜鉛−ＮＨ４Ｃｌを含む多様な試薬を使用して実施することができる。シュタウディンガー反応を実施する場合には、トリアルキルホスフィン又はトリアリールホスフィンをＴＨＦ等の適切な溶媒中で室温にて１時間〜約４時間使用する。その後、反応液を水で希釈し、場合により（Ｂｏｃ）２Ｏ無水物を加え、保護基をもつ式（ＶＩ）の化合物を得、室温で１８時間〜約３６時間撹拌する。あるいは、亜鉛−ＮＨ４Ｃｌ試薬を利用した場合には、窒素のｉｎ  ｓｉｔｕ保護のために１，４−ジオキサンと水の溶媒混液中で還流下に二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルを４時間〜約８時間添加することにより反応を実施する。
【０１５３】
前記方法の工程５ａによると、炭素−炭素結合の形成に適したクロスカップリング反応のいずれかにより、式（ＶＩ）の化合物を式（ＸＩＩ）の誘導体と反応させる。この反応は当分野で周知であり、例えばオルガノボロン（鈴木反応）、オルガノ錫（スティル反応）、オルガノマグネシウム（熊田反応）又はオルガノ亜鉛（根岸反応）等の適切なオルガノ金属試薬とのカップリングを伴う。好ましい反応はＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）２ＣＨ２Ｃｌ２又はＰｄ２（ｄｂａ）３又はＰｄ（ＰＰｈ３）４等のパラジウム系触媒の存在下で適切なボロン酸誘導体を使用する鈴木反応である。好適な溶媒としては、ＤＭＦ、ＤＣＭ、ＭｅＯＨ、ＣＨ３ＣＮ等の非プロトン性溶媒、又はジメトキシエタンと水等の溶媒混液が挙げられ、場合により炭酸ナトリウム、炭酸セシウム又はフッ化セシウム等の塩基の存在下で室温から１００℃までの温度とする。
【０１５４】
前記方法の工程５ｂによると、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを溶媒として使用し、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２等の適切なＰｄ触媒と、トリフェニルホスフィン等の適切なリガンドと、トリエチルアミン等の塩基と、ヨウ化銅（Ｉ）等の添加剤の存在下で室温から還流温度までの温度にて４時間から一晩まで式（ＸＩＩＩ）のアルキン誘導体と式（ＶＩ）の化合物の薗頭カップリングにより式（ＶＩ）の化合物を式（ＸＩＩＩ）の誘導体と反応させる。
【０１５５】
前記方法の工程５’によると、式（ＶＩ）の化合物をオルガノボロン等の式（ＶＩａ）のオルガノ金属誘導体に変換することができる。好ましいオルガノボロン化合物は例えばＤＭＦ、１，４−ジオキサン、ジメトキシエタン、ＴＨＦ等の溶媒中で酢酸パラジウム、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）２等の適切なパラジウム触媒と、ＫＯＡｃ、トリエチルアミン等の適切な塩基の存在下に（ＶＩ）の化合物をビス（ピナコラート）ジボロン、ピナコールボラン等の適切なボロン化合物と２０℃から還流温度までの温度にて３０分間〜約２４時間反応させることにより得ることができる。
【０１５６】
前記方法の工程５”によると、例えばテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムやＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）２ＣＨ２Ｃｌ２等のパラジウム系又はニッケル系触媒と、Ｃｓ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、ＣｓＦ等の適切な塩基の存在下で式（ＶＩａ）の化合物を式Ｒ２−Ｑ（ＸＩＶ）［式中、Ｑはハロゲン化物、トリフルオロメタンスルホネート（トリフラート）、メタンスルホネート（メシラート）又はｐ−トルエンスルホネート（トシラート）である。］の適切な求電子剤と反応させる。好適な溶媒としては、１，４−ジオキサン、ジメトキシエタン、ＴＨＦ等の非プロトン性溶媒が挙げられ、２０℃から還流温度までの温度にて１時間〜約２４時間反応させ、式（Ｉ）の化合物を得る。
【０１５７】
前記方法の工程６によると、工程５ａに記載した条件に従い、式（ＩＩ）の化合物を式（ＸＩＩ）の誘導体と反応させる。
【０１５８】
前記方法の工程７によると、工程５’に記載した条件に従い、式（ＩＩ）の化合をオルガノボロン等の式（ＶＩＩＩ）のオルガノ金属誘導体に変換することができる。
【０１５９】
前記方法の工程８によると、工程５”に記載した条件に従い、式（ＶＩＩＩ）の化合物を式Ｒ２”−Ｑ（ＸＩＶ）の適切な求電子剤と反応させる。
【０１６０】
前記方法の工程９によると、カルボキシエステル基（−ＣＯＯＥｔ）をアルコール（ＣＨ２ＯＨ）に変換するために当分野で周知の方法に従い、式（ＶＩＩ）の化合物から式（Ｉ）の化合物への直接変換を実施することができる。メタノール、エタノール又はＴＨＦ等の適切な溶媒中で０℃から室温までの温度にてボラン、水素化ホウ素ナトリウム又は水素化ホウ素リチウム等の還元剤と２〜約２４時間反応を実施することが好ましい。
【０１６１】
あるいは、当分野で広く知られている塩基性又は酸性加水分解条件下で先ず式（ＶＩＩ）の化合物を対応するカルボン酸誘導体に変換してもよい。低級アルコール、ＴＨＦ、ＤＭＦ又はその混液等の適切な溶媒の存在下で水酸化リチウム、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウム水溶液等のアルカリ水溶液と反応を行うことが好ましく、ＴＨＦ／メタノール／水混液中で約室温から約８０℃までの温度にて水酸化リチウムと反応を行うことが好ましい。利用する操作条件に応じて、式（ＶＩＩ）の化合物はその酸形態でも得られるし、あるいは塩形態でも得られる。その後、例えばトルエン、ＤＣＭ、ＴＨＦ、ＤＭＦ等の適切な溶媒中でＴＥＡ、ＤＩＰＥＡ又はピリジン等のアミンの存在下に室温にてクロロギ酸エチル、クロロギ酸イソプロピル、クロロギ酸ベンジル等のクロロギ酸アルキル又は１，１’−カルボニルジイミダゾールを使用することにより、得られたカルボン酸を縮合剤と反応させ、対応する混合酸無水物を形成する。最後に、こうして形成された酸無水物をエタノール、ＴＨＦ中で０℃から室温までの温度にて水素化ホウ素ナトリウム又は水素化ホウ素リチウム等の還元剤と２時間〜約２４時間混合する。
【０１６２】
前記方法の工程１０によると、Ｒ３が水素である式（ＶＩＩａ）の化合物を、Ｒ３がハロゲン、好ましくは臭素又はヨウ素である式（ＩＸ）の対応する化合物に変換することができる。この反応はＤＣＭやＤＭＦ等の適切な溶媒中でＮＢＳやＮＩＳ等のハロゲン化試薬と−１０℃から室温までで２時間〜約１８時間実施する。この反応はＤＣＭ中でヨウ素とトリフルオロ酢酸銀の存在下に中性条件下で０℃から室温までの温度にて２時間から一晩まで実施することが好ましい。
【０１６３】
前記方法の工程１１によると、式（ＩＸ）の化合物をＤＭＦ、１，４−ジオキサン、ＤＭＥ又はＣＨ３ＣＮ等の適切な溶媒中でＰｄ２（ｄｂａ）３、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）又はＰｄ（ＰＰｈ３）４の存在下で場合によりフッ化セシウム又は炭酸セシウムの存在下に室温から１００℃までの温度にて式Ｒ３’−Ｂ（ＯＺ’）ＯＺ”（ＸＩＩａ）のオルガノボロンと２時間〜６時間反応させる。
【０１６４】
前記方法の工程１２によると、当分野で公知の種々の方法と実験条件で式（Ｘ）の化合物と還元剤の反応を実施することができる。工程９）で記載した条件に従って実施することが好ましい。
【０１６５】
前記方法の工程１３によると、当分野で広く知られている手法に従い、塩基性又は酸性加水分解条件下で式（Ｘａ）の化合物を式（ＸＩ）の対応するカルボン酸誘導体に変換する。低級アルコール、ＴＨＦ、ＤＭＦ又はその混液等の適切な溶媒の存在下で水酸化リチウム、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウム水溶液等のアルカリ水溶液と反応を実施することが好ましく、ＴＨＦ／メタノール／水混液中で約室温から約８０℃までの温度にて水酸化リチウムと反応を実施することが好ましい。利用する操作条件に応じて、式（ＸＩ）の化合物はその酸形態でも得られるし、あるいは塩形態でも得られる。
【０１６６】
前記方法の工程１４によると、ワンポットクルチウス転位法を使用することにより式（Ｉ）の化合物を得る。カルボン酸からアミンへのワンポット変換はＴＨＦ、トルエン等の適切な溶媒中で２０℃から還流温度までの温度にてジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）を使用して約２時間から４８時間実施するのが最も一般的である。
【０１６７】
前記方法の工程１５によると、従来のピロール合成法に従って種々の方法で式（ＸＶ）の化合物を式（ＸＶＩ）の化合物に変換することができる。好ましい方法として、クラウソン＝カース反応を利用した。この反応は水との混液としてＤＣＭ、ＴＨＦ等の適切な溶媒中で酢酸、酢酸ナトリウムの存在下に室温から８０℃までの温度で式（ＸＶ）のアミンと２，５−ジメトキシテトラヒドロフランを３０分間〜２４時間混合することにより実施される。
【０１６８】
前記方法の工程１６によると、上記のような式（ＸＶＩ）の対応する化合物の還元により式（ＸＶＩＩ）の化合物を製造することができる。反応はカルボキシエステル基（−ＣＯＯＥｔ）をアルコール（ＣＨ２ＯＨ）に変換するために当分野で周知の手法に従って実施することができる。Ｅが−（ＣＨ２）１−２−ＣＯＯＡｌｋである場合には、式（ＸＶＩ）の化合物中に存在する２個のカルボキシエステル基を還元する。メタノール、エタノール又はＴＨＦ等の適切な溶媒中で０℃から室温までの温度にてボラン、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム又はＬｉＡｌＨ４等の還元剤と２時間〜約２４時間反応を行うことが好ましい。
【０１６９】
前記方法の工程１７によると、当分野で公知の種々の方法と実験条件で式（ＸＶＩＩ）の化合物から２段階反応シーケンスにより式（ＸＩＸ）の化合物を得ることができる。先ず適切な溶媒（例えばＴＨＦ、ＤＣＭ、ＤＭＦ等）中でメタンスルホニルクロリド、ｐ−トルエンスルホニルクロリド又はトリフルオロメタンスルホン酸無水物等のスルホニル化剤の存在下でトリエチルアミンやジイソプロピルエチルアミン等の適切な塩基の存在下にＯＨ基から適切な脱離基への変換を実施することが好ましい。混合物を約０℃から室温までの温度にて約１時間〜約６時間撹拌する。第２段階はアセトニトリル、ＤＭＦ又はその混液等の適切な有機溶媒中でナトリウムアジド、ナトリウムジホルムアミド、ナトリウムジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルバミド又はカリウムフタルイミドの存在下に実施することが好ましい。この反応は室温から還流温度までの温度で１時間〜８時間好適に実施することができる。
【０１７０】
あるいは、光延反応により式（ＸＩＸ）の化合物を得ることもできる。この反応は当分野で周知であり、トリアルキルホスフィン又はトリアリールホスフィン、好ましくはトリフェニルホスフィンの存在下でジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルバミド、フタルイミド又はコチニルアジド（ＮＣＡ）やＤＰＰＡ（ジフェニルホスホリルアジド）等のアジドイオン源の存在下にアゾジカルボン酸ジエチル（ＤＥＡＤ）、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（ＤＩＡＤ）等のアゾジカルボン酸ジアルキルを使用して実施することができる。あるいは、ＤＰＰＡ（ジフェニルホスホリルアジド）とＤＢＵを使用してこの反応を実施することもできる。好適な溶媒としては、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、アセトニトリル等の非プロトン性溶媒が挙げられ、０℃から室温までの温度で３０分間〜約４８時間とする。
【０１７１】
Ｅ１が−（ＣＨ２）１−３−ＯＨである場合には、この基を−（ＣＨ２）１−３−Ｙ基に変換する。
【０１７２】
前記方法の工程１８によると、ピロールの求電子アシル化分野で広く知られている種々の方法と実験条件で式（ＸＩＸ）の化合物を反応させることにより式（ＸＸ）の化合物を得ることができる。ＴＨＦ、ＤＣＭ又は１，４−ジオキサン等の無水溶媒中で有機塩基として２，６−ルチジンの存在下に塩化トリクロロアセチルを使用して還流温度にて６〜２４時間反応を実施することが好ましい。
【０１７３】
前記方法の工程１９によると、当分野で広く知られている種々の方法と実験条件で式（ＸＸ）の化合物を反応させることにより式（ＸＸＩ）の化合物を得ることができる。この反応はＤＣＭ、ＴＨＦ、ＭｅＯＨ、ＤＭＦ又はその混液等の適切な溶媒中で−１０℃から室温までの温度にてＮＣＳ、ＮＢＳ、ＮＩＳ等のハロゲン化試薬と２〜約１８時間実施することが好ましい。この反応はＤＣＭ中でヨウ素とトリフルオロ酢酸銀の存在下に中性条件下で０℃から室温までの温度にて２時間から一晩実施することが好ましい。
【０１７４】
前記方法の工程２０によると、メタノール、エタノール等の適切な無水溶媒中で式（ＸＸＩ）の化合物をナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド等のアルコキシドと反応させ、室温で１〜約４時間反応を行う。Ｅ２が−（ＣＨ２）１−３−Ｙであり、Ｙが式−Ｎ（ＣＨＯ）２のアミノ基又はフタルイミド又は２個の保護基をもつ式Ｎ（ｐｇ）２のアミノ基である場合には、この基にも脱保護反応を行う。
【０１７５】
前記方法の工程２１によると、Ｙが式−Ｎ（ＣＨＯ）２のアミノ基又はフタルイミド又は２個の保護基をもつ式Ｎ（ｐｇ）２（式中、ｐｇはｔｅｒｔ−ブチルカルバメート等の保護基である）のアミノ基である式（ＸＸＩＩＩ）の化合物を、当分野で公知の種々の方法と実験条件で式（ＸＸＩＩＩ）の化合物に変換することができる。先ずジクロロメタン、１，４−ジオキサン、低級アルコール（例えばメタノールやエタノール）等の適切な溶媒中で酸性条件下、例えば塩酸、トリフルオロ酢酸又はメタンスルホン酸等の無機又は有機酸の存在下に室温から還流温度までの温度で約１時間〜約４８時間脱保護を行う。次にＴＨＦ、ＤＣＭ等の適切な溶媒中で炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、トリエチルアミンの存在下等の塩基性条件下に室温から還流温度までの温度で１時間〜約４８時間環化を行う。Ｅ２が−（ＣＨ２）１−３−Ｙであり、Ｙがアジド基である場合には、この基にも還元反応を行う。
【０１７６】
前記方法の工程２１ａによると、Ｙがアジド基である式（ＸＸＩＩ）の化合物をシュタウディンガー反応等の当分野で周知の種々の方法で還元及び環化し、式（ＸＸＩＩＩ）の化合物を得ることができる。この反応はＴＨＦ等の適切な溶媒中で室温にて１〜約４時間トリアルキルホスフィン又はトリアリールホスフィンを使用することにより行う。
【０１７７】
前記方法の工程２２によると、場合により、窒素保護基の導入等の当業者に周知の種々の方法でＡが−（ＣＨ２）１−３−ＮＨ２である式（ＸＸＩＩＩ）の化合物をＡが−（ＣＨ２）１−３−ＮＨｐｇである式（ＸＸＩＩＩ）の化合物に変換する。保護基がｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルである場合には、メタノール、エタノール、アセトニトリル、ＴＨＦ、ジクロロメタン等の種々の溶媒中で二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルの存在下でピリジン、トリエチルアミン、ＤＩＰＥＡ、炭酸ナトリウム又は炭酸カリウム等の塩基の存在下に室温で１〜約１８時間反応を実施すればよい。
【０１７８】
前記方法の工程２３ａ及びｂによると、種々の方法と実験条件で式（ＸＸＩＩＩ）の化合物から式（Ｉ）の化合物への変換を行うことができる。工程５ａ及び５ｂについて述べたと同様に実施することが好ましい。
【０１７９】
前記方法の工程２４によると、ニトロアルドール反応又はヘンリー反応として知られる方法等の当業者に周知の種々の方法と条件下で式（ＸＸＶ）の化合物を製造することができる。この反応はアルデヒドとニトロアルカンの古典的なアルドール型反応である（Ｒｏｓｉｎｉ，Ｇ．Ｉｎ  Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ；Ｔｒｏｓｔ，Ｂ．Ｍ．，１９９６．Ｖｏｌ  ２，ｐｐ  ３２１−３４０）。ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、酢酸アンモニウム、水酸化アンモニウム等の適切な塩基の存在下で式（ＸＸＩＶ）のアルデヒドをニトロメタンと混合することにより反応を行うと好適である。好適な溶媒としてはＴＨＦ、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、メタノール、エタノール等の溶媒が挙げられ、０℃から室温までの温度で２時間から１８時間とする。
【０１８０】
前記方法の工程２５によると、ニトロ基をアミノ基に還元するために当分野で広く知られている種々の方法と条件で式（ＸＸＶ）の化合物の還元を行い、式（ＸＸＶＩ）の化合物を得ることができる。水、メタノール、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、ＤＭＦ又はその混液等の適切な溶媒中で例えば水素等の適切な還元剤と水素化触媒の存在下、あるいはシクロヘキセン又は１，４−シクロヘキサジエンと水素化触媒による処理、あるいは塩化錫（ＩＩ）による処理、あるいは亜鉛と塩酸又は酢酸又は塩化アンモニウム水溶液による処理により、０℃から還流温度までの温度にて約１時間〜４８時間反応を行う。水素化触媒は通常では金属、最も多くの場合にはパラジウムであり、そのまま使用してもよいし、炭素担持触媒として使用してもよい。
【０１８１】
前記方法の工程２６によると、当分野で周知の種々の方法と実験条件でアミノ基の保護を実施することができる。好ましい方法として、還元的アミノ化又はアルキル化により反応を実施することができる。ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、ＤＣＭ、ＤＭＦ等の適切な溶媒中で、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素テトラメチルアンモニウム等の還元剤の存在下、場合により塩酸、酢酸、トリフルオロ酢酸等のプロトン酸の存在下に０℃から室温までの温度で式（ＸＸＶＩ）の化合物をベンズアルデヒド、４−メトキシベンズアルデヒド、２，４−ジメトキシベンズアルデヒド、又は３，４，５−トリメトキシベンズアルデヒドと反応させる。あるいは、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、ＴＥＡ、ＤＩＰＥＡ、ピリジン等の適切な塩基の存在下に０℃から還流温度までの温度にて適切な未置換又は置換臭化ベンジルもしくは塩化ベンジル又塩化トリチルを使用することにより変換を実施することもできる。
【０１８２】
前記方法の工程２７によると、対応するα，α，α−トリクロロケトンからアミド誘導体を得るための従来の手法に従って種々の方法で式（ＸＸＶＩａ）の化合物から式（ＸＸＶＩＩＩ）の対応するアミド誘導体への変換を行うことができる。ジクロロメタンを溶媒とし、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの存在下で式（ＸＸＶＩａ）のアミンを式（ＸＸＶＩＩ）のトリクロロケトン誘導体と約２時間〜４８時間反応させることにより反応を行うことが好ましい。
【０１８３】
前記方法の工程２８によると、当分野で広く知られている種々の方法と条件で式（ＸＸＶＩＩＩ）の化合物から式（ＸＸＩＸ）の対応する化合物への変換を実施することができる。典型的な手順はピラジノン環の形成をもたらすアルコール活性化と分子内求核置換の２段階から成る。第１の反応はトリエチルアミンやジイソプロピルエチルアミン等の適切な塩基の存在下で適切な溶媒（例えばＴＨＦ、ＤＣＭ、ＤＭＦ等）に式（ＸＸＶＩＩＩ）の化合物を溶解し、これにメタンスルホニルクロリド等のスルホニル化剤を加えることにより実施することが好ましい。混合物を約０℃から室温までの温度で約１時間〜約６時間撹拌する。あるいは、例えばジクロロメタン、ＴＨＦ、アセトニトリル等の適切な溶媒中で０℃から還流温度までの温度にてＩ２／Ｐｈ３ＰやＣＢｒ３等の適切なハロゲン化系とイミダゾールを使用してアルコール活性化を実施してもよい。
【０１８４】
シーケンスの第２の反応では、得られた化合物を例えばＴＨＦ、ＤＣＭ、ＤＭＦ等の適切な溶媒中でトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン又はＤＢＵ等の塩基の存在下にほぼ室温から還流温度までの温度で約２時間〜約２４時間反応させる。
【０１８５】
前記方法の工程２９によると、ベンジル、４−メトキシベンジル、２，４−ジメトキシベンジル及びトリフェニルメチル保護基の選択的加水分解を可能にする従来の手法に従い、窒素原子の脱保護により式（ＸＸＩＸ）の化合物から式（ＸＸＩＸａ）の化合物への変換を行う。この反応はＤＣＭ、１，４−ジオキサン、低級アルコール（例えばメタノールやエタノール）等の適切な溶媒中で酸性条件下、例えば塩酸、トリフルオロ酢酸又はメタンスルホン酸等の無機又は有機酸の存在下に室温から還流温度までの温度で約１時間〜約４８時間実施することが好ましい。
【０１８６】
前記方法の工程３０ａ及びｂによると、種々の方法と実験条件で式（ＸＸＩＸａ）の化合物から式（Ｉ）の化合物への変換を行うことができる。工程５ａ及び５ｂについて述べたと同様の方法で実施することが好ましい。
【０１８７】
前記方法の変換法（変換法ａ）によると、当業者の間で確立されている多数の方法と操作条件で−ＣＨ２ＯＨ基が存在する式（Ｉ）の化合物から−ＣＨ２ＮＲ’Ｒ１基（式中、Ｒ１は上記の通りであり、Ｒ’は上記の通りである。）が存在する式（Ｉ）の対応する化合物への変換を実施することができる。単に１例として、先ずアルデヒドを形成した後に還元的アミノ化条件下で式Ｒ１Ｒ’ＮＨ（ＸＸＸ）のアミンと反応させる２段階シーケンスについて以下に説明する。即ち、酢酸エチル、テトラヒドロフラン等の適切な溶媒中で５０℃から還流温度までの温度にて適切な時間、例えば３０分間〜４時間かけて例えば２−ヨードキシ安息香酸（ＩＢＸ）等の酸化剤で処理することにより、−ＣＨ２ＯＨ基が存在する式（Ｉ）の化合物を先ず対応するアルデヒドに変換する。得られたアルデヒドを次にテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又はその混液等の適切な溶媒中で例えばシアノ水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム又はトリアセトキシ水素化ホウ素テトラメチルアンモニウム等の還元剤の存在下に０℃から室温までの温度にて３０分間〜６時間かけて式Ｒ１Ｒ’ＮＨ（ＸＸＸ）の適切なアミンと反応させる。
【０１８８】
前記方法の変換法（変換法ｂ）によると、当業者の間で確立されている多数の方法と操作条件で−ＣＨ２ＯＨ基が存在する式（Ｉ）の化合物から−ＣＨ２ＮＲ’Ｒ１基（式中、Ｒ１は上記で定義した通りであり、Ｒ’は水素、又は式−ＣＯＯＲ６の保護基であり、前記式中、Ｒ６は上記で定義した通りである。）が存在する式（Ｉ）の対応する化合物への変換を実施することができる。典型的な手順はアルコール活性化、求核置換及び求核置換後の生成物からアミンへの変換操作を含む２〜３段階から成る。第１の反応は−ＣＨ２ＯＨ基が存在する式（Ｉ）の化合物をトリエチルアミンやジイソプロピルエチルアミン等の適切な塩基の存在下で適切な溶媒（例えばＴＨＦ、ＤＣＭ、ＤＭＦ等）に溶解し、これにメタンスルホニルクロリド等のスルホニル化剤を加えることにより実施することが好ましい。混合物を約０℃から室温までの温度で約１時間〜約６時間撹拌する。シーケンスの第２の反応では、得られた化合物をＳｎ２反応でアジドアニオンと反応させ、アルキルアジドを得る。アセトニトリル、ＤＭＦ又はその混液等の適切な溶媒中でナトリウムアジド又はアジド交換樹脂（Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ  ＩＲ−４００）と反応を行うことが好ましい。この反応は室温から８０℃までの温度で２〜約１８時間実施する。シーケンスの第３段階は還元剤によるアルキルアジドの還元である。アルキルアジドから第１級アミンへの還元は合成上有用な方法であり、接触水素化、ＬＡＨ、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素亜鉛、トリフェニルホスフィン、インジウム−ＮＨ４Ｃｌ、鉄−ＮＨ４Ｃｌ及び亜鉛−ＮＨ４Ｃｌを含む多様な試薬を使用して実施することができる。シュタウディンガー反応を実施する場合には、トリアルキルホスフィン又はトリアリールホスフィンをＴＨＦ等の適切な溶媒中で室温にて１時間〜約４時間使用する。その後、反応液を水で希釈し、場合により（Ｂｏｃ）２Ｏ無水物を加え、保護基をもつ式（Ｉ）の化合物を得、同温度で１８時間〜約３６時間撹拌する。
【０１８９】
場合により、亜鉛−ＮＨ４Ｃｌを使用してアルキルアジドから第１級アミンへの還元を実施することができ、保護基をもつ式（Ｉ）の化合物を得るには（Ｂｏｃ）２Ｏ無水物を加えると好適である。この反応は１，４−ジオキサンと水の溶媒混液中で還流下に４時間〜約８時間実施する。
【０１９０】
前記方法の変換法（変換法ｃ）によると、アルコールからハロゲン化アルキル誘導体への従来の変換法に従い、種々の方法で−ＣＨ２ＯＨ基が存在する式（Ｉ）の化合物から−ＣＨ２ｈａｌ基（式中、ｈａｌはハロゲンである。）が存在する式（Ｉ）の対応する化合物への変換を実施することができる。ハロゲン化物イオンによる求核置換を目的とするアルコールの活性化は光延型手法（Ｏｒｇ．Ｒｅａｃｔ．１９９２，４２，３３５）に従って実施することができ、あるいはアルコールをスルホン酸エステル、一般にはトシラート（ｐ−トルエンスルホネート）、メシラート（メタンスルホネート）又はトリフラート（トリフルオロメタンスルホネート）に変換することにより実施することができる。１例として、中間体スルホネートを反応条件下で更に反応させ、塩化アルキルを直接生成すればよい（Ｔｅｔｒａｈ．Ｌｅｔｔ．１９８７，２８，７２３）。この反応は式（Ｉ）の化合物をトリエチルアミンやジイソプロピルエチルアミン等の適切な塩基の存在下で適切な溶媒（例えばＴＨＦ、ＤＣＭ、ＤＭＦ等）に溶解し、これにメタンスルホニルクロリド等のスルホニル化剤を加えることにより実施することが好ましい。混合物を約０℃から室温までの温度で約１時間〜約４８時間撹拌する。
【０１９１】
前記方法の変換法（変換法ｄ）によると、当業者の間で確立されている多数の方法と操作条件で−ＣＨ２ＯＨ基が存在する式（Ｉ）の化合物から−ＣＨ２ＮＲ’Ｒ１基（式中、Ｒ１及びＲ’は水素である。）が存在する式（Ｉ）の対応する化合物への変換を実施することができ、変形シュタウディンガー法を使用し、アルコールをアジドに変換するために広く知られている反応である光延型反応により得られた中間体アジドを介して第１級アルコールを対応する第１級アミンにワンポットで変換することにより実施することが好ましい。この反応は当分野で周知であり、トリアルキルホスフィン又はトリアリールホスフィン、好ましくはトリフェニルホスフィンの存在下、ニコチニルアジド（ＮＣＡ）やＤＰＰＡ（ジフェニルホスホリルアジド）等のアジドイオン源の存在下でアゾジカルボン酸ジエチル（ＤＥＡＤ）、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（ＤＩＡＤ）等のアゾジカルボン酸ジアルキルを使用して実施することができる。あるいは、ＤＰＰＡ（ジフェニルホスホリルアジド）とＤＢＵを使用して反応を実施することもできる。テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、アセトニトリル等の適切な溶媒中で０℃から室温までの温度にて３０分間〜約４８時間反応を実施する。その後、シュタウディンガー反応を実施し、トリアルキルホスフィン又はトリアリールホスフィンをＴＨＦ等の適切な溶媒中で室温にて１時間〜約４時間使用した後、水を加えて加水分解し、場合により（Ｂｏｃ）２Ｏ無水物を加え、保護基をもつ式（Ｉ）の化合物を得、同温度で１８〜約３６時間撹拌する。
【０１９２】
前記方法の変換法（変換法ｅ）によると、Ｒ３又はＲ４が水素である式（Ｉ）の化合物をＲ３又はＲ４がハロゲンである式（Ｉ）の対応する化合物に変換する。この反応はＤＣＭ、ＴＨＦ、ＭｅＯＨ、ＤＭＦ又はその混液等の適切な溶媒中でＮＣＳ、ＮＢＳ、ＮＩＳ等のハロゲン化試薬と−０℃から室温までで２〜約１８時間以内に実施する。この反応はＤＣＭ中でヨウ素とトリフルオロ酢酸銀の存在下に中性条件下で０℃から室温までの温度にて２時間から一晩実施することが好ましい。
【０１９３】
前記方法の変換法（変換法ｆ）によると、パラジウム触媒によるハロゲン化アリールのシアン化用として周知の条件に従い、Ｒ３又はＲ４がＢｒ又はヨウ素である式（Ｉ）の化合物をＲ３又はＲ４がＣＮである式（Ｉ）の対応する化合物に変換する。この反応はＤＭＦ、Ｎ−メチルピロリドン又はＤＭＡ等の適切な溶媒中で触媒として酢酸パラジウム（ＩＩ）と、塩基として炭酸ナトリウム、炭酸カリウム又は炭酸セシウムの存在下に８０℃から還流温度まででシアン化物源としてＺｎＣＮ又はヘキサシアノ鉄（ＩＩ）酸カリウムを４〜約２４時間使用することにより実施される（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００５，７０，１５０８−１５１０，Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ，２０１１，１３（４），ｐｐ  ６４８−６５１）。
【０１９４】
前記方法の変換法（変換法ｇ）によると、炭素−炭素結合の形成に適したクロスカップリング反応のいずれかを利用することにより、Ｒ３又はＲ４がハロゲンである式（Ｉ）の化合物を、Ｒ３又はＲ４が直鎖又は分岐鎖Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキルから選択される場合により置換された基である式（Ｉ）の対応する化合物に変換する。この反応は当分野で周知であり、例えばオルガノボロン（鈴木反応）、オルガノ錫（スティル反応）、オルガノマグネシウム（熊田反応）、オルガノ亜鉛、又はオルガノアルミニウム、又はオルガノジルコニウム（根岸反応）等の適切なオルガノ金属試薬とのカップリングを伴う。好ましい反応はジメトキシエタン又は１，４−ジオキサンと水等の溶媒混液中でＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）２ＣＨ２Ｃｌ２等のパラジウム系触媒と炭酸ナトリウム、炭酸カリウム又は炭酸セシウム等の塩基の存在下に室温から８０℃までの温度にて適切なオルガノボロン誘導体を２時間から一晩使用する鈴木反応である。
【０１９５】
前記方法の変換法（変換法ｈ）によると、式（ＸＩＩＩ）の化合物との反応により、Ｒ３又はＲ４がハロゲンである式（Ｉ）の化合物をＲ３又はＲ４がアルキンである式（Ｉ）の対応する化合物に変換する。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを溶媒として使用し、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２等の適切なＰｄ触媒と、トリフェニルホスフィン等の適切なリガンドと、ヨウ化銅（Ｉ）等の添加剤の存在下で室温から還流温度までの温度にて４時間から一晩まで薗頭カップリングにより反応を実施し、式（Ｉ）の対応する化合物を得る。
【０１９６】
前記方法の変換法（変換法ｉ）によると、当分野で広く知られている塩基性又は酸性加水分解条件下でカルボン酸残渣から対応する酸への脱保護を実施することができる。低級アルコール、ＴＨＦ、ＤＭＦ又はその混液等の適切な溶媒の存在下で水酸化リチウム、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウム水溶液等のアルカリ水溶液と反応を行うことが好ましく、ＴＨＦ／メタノール／水混液中で約室温から約８０℃までの温度にて水酸化リチウムと反応を行うことが好ましい。利用する操作条件に応じて、式（Ｉ）の化合物はその酸形態でも得られるし、あるいは塩形態でも得られる。
【０１９７】
前記方法の変換法（変換法ｊ）によると、ジクロロメタン、ＤＭＦ、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン又はＤＭＡ等の適切な溶媒中で適切な縮合剤（例えばジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ）、３，４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン（ＤＨＢＴ）、Ｏ−ベンゾトリアゾリルテトラメチルイソウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）又は２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ））の存在下に塩化アンモニウム又は式Ｒ１Ｒ’ＮＨ（ＸＸＸ）の適切な第１級もしくは第２級アミンの存在下で塩基性条件下、好ましくはＤＩＰＥＡ又はＴＥＡの存在下でカルボン酸から対応するアミドへのアミド化を行う。この反応は場合により４−ジメチルアミノピリジン等の適切な触媒の存在下、又はＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾール等の別のカップリング試薬の存在下で実施される。あるいは、例えばトルエン、ＤＣＭ、ＴＨＦ、ＤＭＦ等の適切な溶媒中でＴＥＡ、ＤＩＰＥＡ又はピリジン等の第３級アミンの存在下に室温にてクロロギ酸エチル、クロロギ酸イソプロピル、クロロギ酸ベンジル等のクロロギ酸アルキルを使用する例えば混合酸無水物法によりこの同一反応を実施してもよい。
【０１９８】
前記方法の変換法（変換法ｋ）によると、還元的アミノ化を実施するための従来の手法に従い、式Ｒ１Ｒ’ＮＨ（ＸＸＸ）の適切なアミンとの反応により、Ｌ−ＣＨＯ基が存在する式（Ｉ）の化合物からＬ−ＣＨ２ＮＲ’Ｒ１基が存在する対応する化合物への還元的アミノ化を実施する。この反応はテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又はその混液等の適切な溶媒中で例えば酢酸、トリフルオロ酢酸、塩化亜鉛、塩化チタン（ＩＶ）又はＴＥＡ、ＤＩＰＥＡ等の酸性又は塩基性触媒の存在下に０℃から室温までの温度で例えばシアノ水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム又はトリアセトキシ水素化ホウ素テトラメチルアンモニウム等の還元剤を使用して３０分間〜６時間実施することが好ましい。
【０１９９】
前記方法の変換法（変換法ｌ）によると、第１級又は第２級アミノ基が存在する式（Ｉ）の化合物を対応する第２級又は第３級アミノ誘導体に変換する。この反応はテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又はその混液等の適切な溶媒中で例えば酢酸、トリフルオロ酢酸、塩化亜鉛、塩化チタン（ＩＶ）又はＴＥＡ、ＤＩＰＥＡ等の酸性又は塩基性触媒の存在下に０℃から室温までの温度にて還元的アミノ化条件下、好ましくは例えばシアノ水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム又はトリアセトキシ水素化ホウ素テトラメチルアンモニウム等の還元剤の存在下で式Ｒ’ＣＨＯ（ＸＸＸＩＩＩ）のアルデヒドと３０分間〜６時間実施することが好ましい。
【０２００】
前記方法の変換法（変換法ｍ）によると、式Ｒ５−ＣＯＷ（ＸＸＸＩＶ）の化合物との反応により、第１級又は第２級アミノ基が存在する式（Ｉ）の化合物を対応するカルボキサミド誘導体に変換する。当業者に明白な通り、この反応はカルボキサミドの製造用として当分野で広く知られている種々の方法と操作条件で実施することができる。１例として、Ｗが塩化物等のハロゲンである場合には、例えばジクロロメタン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、アセトニトリル又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の適切な溶媒中で約−１０℃から還流温度までの温度にて適切な時間、例えば約３０分間〜約９６時間反応を実施する。トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン又はピリジン等の適切なプロトン捕捉剤の存在下で反応を実施する。Ｗがヒドロキシル基である場合には、例えばジクロロメタン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の適切な溶媒中で例えば２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１，３−ジイソプロピルカルボジイミド、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド、Ｎ−シクロヘキシルカルボジイミド−Ｎ’−プロピルメチルポリスチレン又はＮ−シクロヘキシルカルボジイミド−Ｎ’−メチルポリスチレン等のカップリング剤の存在下に約−１０℃から還流温度までの温度にて適切な時間、例えば約３０分間〜約４８時間反応を実施する。この反応は場合により適切な触媒（例えば４−ジメチルアミノピリジン）の存在下又は別のカップリング剤（例えばＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾール）の存在下で実施する。
【０２０１】
前記方法の変換法（変換法ｎ）によると、式Ｒ６−ＯＣＯ−Ｔ（ＸＸＸＶＩ）の化合物との反応により、第１級又は第２級アミノ基が存在する式（Ｉ）の化合物を対応するカルバミン酸誘導体に変換する。当業者に明白な通り、この反応はカルボキサミドの製造用として当分野で広く知られている種々の方法と操作条件で実施することができる。１例として、Ｔが塩化物等のハロゲンである場合には、例えばジクロロメタン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、アセトニトリル又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の適切な溶媒中で約−１０℃から還流温度までの温度にて適切な時間、例えば約３０分間〜約９６時間反応を実施する。トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン又はピリジン等の適切なプロトン捕捉剤の存在下で反応を実施する。あるいは、例えばトルエン、ＤＣＭ、ＴＨＦ、ＤＭＦ等の適切な溶媒中でＴＥＡ、ＤＩＰＥＡ又はピリジン等の第３級アミンの存在下に室温にてこの同一反応を式Ｒ６−ＯＣＯ−Ｔ（ＸＸＸＶＩ）（式中、Ｔは−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ６等の脱離基である。）の酸無水物と実施してもよい。
【０２０２】
前記方法の変換法（変換法ｏ）によると、第１級又は第２級アミノ基が存在する式（Ｉ）の化合物を式Ｒ７−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ（ＸＸＸＶＩＩ）の適切なイソシアネートとの反応により変換し、対応する尿素を得る。この反応はジクロロメタン、テトラヒドロフラン等の適切な溶媒中で約２０℃から還流温度までの温度にて約３０分間〜約４８時間行うことが好ましい。
【０２０３】
前記方法の変換法（変換法ｐ）によると、第１級又は第２級アミノ基が存在する式（Ｉ）の化合物を式Ｒ７Ｎ（Ｒ８）Ｃ（ＮＨ）Ｔ（ＸＸＸＶＩＩＩ）（式中、Ｒ７及びＲ８は上記で定義した通りであり、Ｔは−Ｓ−Ｍｅ、−Ｎ−Ｓ（Ｏ）２ＣＦ３又は１Ｈ−ピラゾリル等の適切な脱離基である。）の化合物との反応により対応するグアニジン誘導体に変換する。１例として、この反応はメタノール、エタノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド及びその混液等の適切な溶媒中で塩基性条件下、例えばトリエチルアミン又は炭酸カリウムの存在下に実施することができる。この反応は室温から約８０℃までの温度で約３０分間〜約２４時間実施することが好ましい。
【０２０４】
前記方法の変換法（変換法ｑ）によると、第１級又は第２級アミノ基が存在する式（Ｉ）の化合物を式−ＮＳ（Ｏ）２Ｒ９（式中、Ｒ９は上記で定義した通りである。）の基が存在する式（Ｉ）の化合物に変換する。この変換はＤＣＭ等の適切な溶媒中でＴＥＡ、ＤＩＥＡ、ＤＭＡＰ等の適切な塩基の存在下に約室温から前記溶媒の約還流温度までの温度にてハロゲン化スルホニル、好ましくはクロロスルホニル又はブロモスルホニル等のスルホニル化合物との反応により得られる。
【０２０５】
前記方法の変換法（変換法ｒ）によると、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ベンジル、４−メトキシベンジル、２，４−ジメトキシベンジル及びトリフェニルメチル保護基の選択的加水分解を可能にする従来の手法に従い、Ｒ’が保護基である式（Ｉ）の化合物の窒素原子の脱保護を行うことができる。この反応はＤＣＭ、１，４−ジオキサン、低級アルコール（例えばメタノールやエタノール）等の適切な溶媒中で酸性条件下、例えば塩酸、トリフルオロ酢酸又はメタンスルホン酸等の無機又は有機酸の存在下に室温から還流温度までの温度にて約１時間〜約４８時間行うことが好ましい。
【０２０６】
以上から当業者に明白な通り、式（Ｉ）の他の化合物となるように当分野で周知の方法に従って操作することにより別の官能基に更に誘導体化することが可能な官能基をもつ式（Ｉ）の全化合物を本発明の範囲内に含むものとする。
【０２０７】
当業者に公知の通り、ある化学的官能基を別の官能基に変換する際に、望ましくない副反応を避けるために、この官能基を含む化合物の１個以上の反応中心を保護することが必要になる場合がある。このような反応中心の保護とその後の合成変換後の脱保護は例えばＧｒｅｅｎ，Ｔｈｅｏｄｏｒａ  Ｗ．ａｎｄ  Ｗｕｔｓ，Ｐｅｔｅｒ  Ｇ．Ｍ．−Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔｈｉｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ  Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（ＮＹ），１９９９に記載されている標準手順に従って実施することができる。
【０２０８】
式（Ｉ）の化合物の製造方法の全態様において、出発材料及び他の全反応物質は公知であり、又は公知方法により容易に製造される。
【０２０９】
式（ＩＩ）及び（ＸＸＶＩＩ）の化合物はＷＯ２０１０／０３１８１６に記載されているように製造することができる。
【０２１０】
式（ＸＩＩ）、（ＸＩＩａ）、（ＸＩＩＩ）、（ＸＩＶ）、（ＸＶ）、（ＸＶＩＩＩ）、（ＸＸＶ）及び（ＸＸＸ）〜（ＸＸＸＩＸ）の化合物は市販されているか、又は公知方法により製造することができる。
【０２１１】
上記方法の態様のいずれか１種に従って式（Ｉ）の化合物を製造する際に、出発材料又はその中間体内に場合により存在する官能基は望ましくない副反応を生じる可能性があるため、従来の手法により適正に保護する必要がある。同様に、これらの保護した官能基から遊離脱保護化合物への変換も公知手順に従って実施すればよい。
【０２１２】
容易に理解される通り、上記方法により製造される式（Ｉ）の化合物が異性体の混合物として得られる場合には、従来の手法を使用して式（Ｉ）の単一異性体に分離することも本発明の範囲内に含まれる。
【０２１３】
従来のラセミ分割法としては、例えばジアステレオマー塩誘導体の分別結晶化又は分取キラルＨＰＬＣが挙げられる。
【０２１４】
本発明の化合物は単剤として投与することもできるし、あるいは、放射線療法レジメン又は化学療法レジメン等の公知抗癌療法と併用投与することもでき、細胞増殖抑制剤又は細胞傷害剤、抗生剤型薬剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤、ホルモン剤、免疫剤、インターフェロン型薬剤、シクロオキシゲナーゼ阻害剤（例えばＣＯＸ−２阻害剤）、マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤、テロメラーゼ阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤、抗増殖因子受容体剤、抗ＨＥＲ剤、抗ＥＧＦＲ剤、抗血管新生剤（例えば血管新生阻害剤）、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、ｒａｓ−ｒａｆシグナル伝達経路阻害剤、細胞周期阻害剤、他のｃｄｋ阻害剤、チューブリン結合剤、トポイソメラーゼＩ阻害剤、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤等と併用できる。
【０２１５】
固定用量として製剤化する場合には、このような併用製剤は下記用量範囲内の本発明の化合物と許容用量範囲内の他の医薬活性剤を利用する。
【０２１６】
併用製剤が不適切な場合には、式（Ｉ）の化合物を公知抗癌剤と順次使用してもよい。
【０２１７】
哺乳動物（例えばヒト）に投与するのに適した本発明の式（Ｉ）の化合物は通常の経路で投与することができ、用量レベルは患者の年齢、体重、状態及び投与経路により異なる。
【０２１８】
例えば、式（Ｉ）の化合物の経口投与に採用される適切な用量は１回当たり約１０〜約１０００ｍｇを１日１〜５回とすることができる。本発明の化合物は種々の剤形で投与することができ、例えば錠剤、カプセル剤、糖衣錠、フィルムコーティング錠、溶液剤又は懸濁剤として経口投与することもできるし、坐剤として直腸投与することもできるし、例えば筋肉内経路や、静脈内及び／又は髄腔内及び／又は脊髄内注射又は輸液により非経口投与することもできる。
【０２１９】
本発明は更に、担体でも希釈剤でもよい医薬的に許容可能な賦形剤と共に式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容可能な塩を含有する医薬組成物を包含する。
【０２２０】
本発明の化合物を含有する医薬組成物は通常では従来の手法に従って製造され、適切な医薬品形態で投与される。例えば、固体経口形態は活性化合物と共に希釈剤（例えばラクトース、デキストロース、サッカロース、スクロース、セルロース、コーンスターチ又はジャガイモ澱粉）；滑沢剤（例えばシリカ、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム及び／又はポリエチレングリコール）；結合剤（例えば澱粉、アラビアガム、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース又はポリビニルピロリドン）；崩壊剤（例えば澱粉、アルギン酸、アルギン酸塩又は澱粉グリコール酸ナトリウム）；発泡性混合物；色素；甘味剤；湿潤剤（例えばレシチン、ポリソルベート、ラウリルスルフェート）；及び一般に医薬製剤で使用される薬理的に不活性な非毒性物質を含有することができる。これらの医薬製剤は例えば混合、顆粒化、錠剤化、糖衣又はフィルムコーティング法により公知の通りに製造することができる。
【０２２１】
経口投与用分散液剤としては、例えばシロップ剤、エマルション及び懸濁剤が挙げられる。１例として、シロップ剤は担体としてサッカロースもしくはサッカロース＋グリセリン及び／又はマンニトール及びソルビトールを含有することができる。
【０２２２】
懸濁剤及びエマルションは担体の例として天然ガム、寒天、アルギン酸ナトリウム、ペクチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース又はポリビニルアルコールを含有することができる。筋肉内注射用懸濁剤又は溶液剤は活性化合物と共に医薬的に許容可能な担体、例えば滅菌水、オリーブ油、オレイン酸エチル、グリコール類（例えばプロピレングリコール）、及び所望により適量の塩酸リドカインを含有することができる。
【０２２３】
静脈内注射又は輸液用溶液剤は担体として滅菌水を含有するものでもよいし、好ましくは滅菌等張生理食塩水溶液でもよいし、担体としてプロピレングリコールを含有するものでもよい。
【０２２４】
坐剤は活性化合物と共に医薬的に許容可能な担体（例えばカカオバター、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル界面活性剤又はレシチン）を含有することができる。
【０２２５】
本発明を更に詳細に例証するために、以下に実施例を記載するが、これらの実施例により本発明を限定するものではない。
【実施例】
【０２２６】
以下の実施例では、本発明の式（Ｉ）の所定の化合物の合成による製造について記載する。
【０２２７】
以下の実施例に従って製造した本発明の化合物を更に  １Ｈ  ＮＭＲ又はＨＰＬＣ／ＭＳ分析データにより特性決定した。なお、ＨＰＬＣ／ＭＳデータは分析法１、２、３及び４のいずれか１種に従って取得した。
【０２２８】
ＨＰＬＣ／ＭＳ分析法１
ＨＰＬＣ装置はＷａｔｅｒｓ  ２９９６  ＰＤＡ検出器、Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＥＬＳＤ（登録商標）検出器を装備したＷａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ（登録商標）ＵＰＬＣシステムと、エレクトロスプレー（ＥＳＩ）イオン源を装備したＷａｔｅｒｓ  ｍｏｄ．ＳＱＤシングル四重極型質量分析計から構成した。計器制御、データ取得及びデータプロセッシングはＥｍｐｏｗｅｒ  ２及びＭａｓｓＬｙｎｘ  ４．１ソフトウェアにより支援した。
【０２２９】
ＨＰＬＣはＷａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ（登録商標）ＢＥＨ  Ｃ１８，１．７μｍ，５０×２．１ｍｍカラムを使用して４５℃で流速０．７ｍＬ／ｍｉｎにて実施した。移動相Ａは０．１％トリフルオロ酢酸水溶液／アセトニトリル（９５：５）とし、移動相ＢはＨ２Ｏ／アセトニトリル（５：９５）とし、グラジエントは２分間で５→９５％Ｂの後、０．１分間９５％Ｂに維持した。注入容量は０．８μＬとした。質量分析計は正及び負イオンモードで動作させ、キャピラリー電圧は３ＫＶ（ＥＳ＋及びＥＳ−）に設定し、コーン電圧は３０Ｖ（ＥＳ＋及びＥＳ−）とし、イオン源温度は１２０℃とし、フルスキャン質量範囲１００〜８００Ｄａに設定した。
【０２３０】
ＨＰＬＣ／ＭＳ分析法２
ＨＰＬＣ−ＭＳ分析はＥＳＩ（エレクトロスプレー）イオン源を装備したＦｉｎｎｉｇａｎ  ＭＡＴ  ｍｏｄ．ＬＣＱイオントラップ型質量分析計で実施し、オートサンプラーＬｃ  Ｐａｌ（ＣＴＣ  Ａｎａｌｙｔｉｃｓ）とＵＶ６０００ＬＰ  ＰＤＡ検出器を装備したＨＰＬＣ  ＳＳＰ４０００（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｅｐａｒａｔｉｏｎ）に質量分析計を直接接続する。
【０２３１】
ＨＰＬＣはＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ１８，３μｍ，５０×４．６ｍｍカラムを使用して４０℃で流速１．０ｍＬ／ｍｉｎにて実施した。移動相Ａは５ｍＭ酢酸緩衝液（ｐＨ４．５）：アセトニトリル９５：５（ｖ：ｖ）とし、移動相Ｂは５ｍＭ酢酸緩衝液（ｐＨ４．５）：アセトニトリル５：９５（ｖ：ｖ）とし、グラジエントは７分間で０→１００％Ｂの後、２分間１００％Ｂに維持した後、再平衡化とした。総ＬＣ時間は１０分間とした。注入容量は１０μｌとした。
【０２３２】
ＭＳ条件：ＬＣＱ質量分析計はエレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）インターフェースを介して正及び負イオンモードで動作する。ＥＳＩスプレイヤー電圧４．０ｋＶとし、キャピラリー温度２５５℃に加熱し、窒素シースガス圧５．０Ｂａｒとした。フルスキャン検出モード（５０〜１０００Ｄａ）を使用した。
【０２３３】
ＭＳ／ＭＳ実験は各スキャンの最強イオンについてＥｘｃａｌｉｂｕｒソフトウェアにより自動的に実施した。前駆体イオンの断片化には４５％衝突エネルギーを使用した。
【０２３４】
ＨＰＬＣ／ＭＳ分析法３
ＨＰＬＣ装置はＷａｔｅｒｓ  ２９９６  ＰＤＡ検出器を装備したＷａｔｅｒｓ  Ａｌｌｉａｎｃｅ（登録商標）ＨＴ  ２７９５システムと、エレクトロスプレー（ＥＳＩ）イオン源を装備したＷａｔｅｒｓ  ｍｏｄ．ＺＱ  ２０００シングル四重極型質量分析計から構成した。計器制御、データ取得及びデータプロセッシングはＥｍｐｏｗｅｒ  ２及びＭａｓｓＬｙｎｘ  ４．１ソフトウェアにより支援した。ＨＰＬＣはＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ１８，３μｍ，５０×４．６ｍｍカラムを使用して２５℃で流速１．０ｍＬ／ｍｉｎにて実施した。移動相Ａは５ｍＭ酢酸アンモニウム（ｐＨ＝５．２）緩衝液／アセトニトリル（９５：５）とし、移動相ＢはＨ２Ｏ／アセトニトリル（５：９５）とし、グラジエントは８分間で１０→９０％Ｂの後、０．１分間で１００％Ｂまでのランプとした。注入容量は１０μＬとした。質量分析計は正及び負イオンモードで動作させ、キャピラリー電圧は３．５ｋＶ（ＥＳ＋）と２．８ｋＶ（ＥＳ−）に設定し、コーン電圧は１４Ｖ（ＥＳ＋）及び２８Ｖ（ＥＳ−）とし、イオン源温度は１２０℃とし、フルスキャン質量範囲１００〜８００Ｄａに設定した。
【０２３５】
ＨＰＬＣ／ＭＳ分析法４
ＨＰＬＣ装置はＷａｔｅｒｓ  ２９９６  ＰＤＡ検出器を装備したＷａｔｅｒｓ  Ａｌｌｉａｎｃｅ（登録商標）ＨＴ  ２７９５システムと、エレクトロスプレー（ＥＳＩ）イオン源を装備したＷａｔｅｒｓ  ｍｏｄ．ＺＱ  ２０００シングル四重極型質量分析計から構成した。計器制御、データ取得及びデータプロセッシングはＥｍｐｏｗｅｒ  ２及びＭａｓｓＬｙｎｘ  ４．１ソフトウェアにより支援した。ＨＰＬＣはＷａｔｅｒｓ  Ｘ−Ｔｅｒｒａ  ＲＰ１８，３．５μｍ，２０×３．０ｍｍカラムを使用して２５℃で流速１．２ｍＬ／ｍｉｎにて実施した。移動相Ａは０．０５％水酸化アンモニウム（ｐＨ＝１０）緩衝液／アセトニトリル（９５：５）とし、移動相ＢはＨ２Ｏ／アセトニトリル（５：９５）とし、グラジエントは４分間で１０→９０％Ｂの後、０．１分間で１００％Ｂまでのランプとした。注入容量は１０μＬとした。質量分析計は正及び負イオンモードで動作させ、キャピラリー電圧は３．５ｋＶ（ＥＳ＋）と２．８ｋＶ（ＥＳ−）に設定し、コーン電圧は１４Ｖ（ＥＳ＋）及び２８Ｖ（ＥＳ−）とし、イオン源温度は１２０℃とし、フルスキャン質量範囲１００〜８００Ｄａに設定した。
【０２３６】
ＨＰＬＣ／ＭＳ分析法５
この方法では、可変ＵＶ検出器  ｍｏｄ  ２４８７とＣｈｅｍｉｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｃｅ  Ｎｉｔｒｏｇｅｎ検出器（ＣＬＮＤ，Ａｎｔｅｋ  ８０６０）とＷａｔｅｒｓ  ＺＱ２０００質量検出器（ＥＳＩインターフェース）を装備したＷａｔｅｒｓ  Ａｌｌｉａｎｃｅ  ＬＣ  ｍｏｄ．２７９５を使用した。総流量を前記３個の検出器に一定比（６４：１５：２１  ＵＶ：ＭＳ：ＣＬＮＤ）で分割・分配した。液体クロマトグラフには３０×３．０ｍｍ  Ｉ．Ｄ．カラム（Ｗａｔｅｒｓ  ｘＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８，３．５μｍ粒子）を装備し、５０℃に自動調整した。２種類の移動相を使用し、Ａ相は０．０５％ｗ／ｖギ酸（５０％ギ酸Ｆｌｕｋａ  ０９６７６の１ｍＬ／Ｌ高純度精製水溶液）とし、Ｂ相は７０／２５／５（ｖ／ｖ／ｖ）ＭｅＯＨ／ｉＰｒＯＨ／Ｈ２Ｏ＋０．０３５％ｗ／ｖギ酸（７００ｕＬ／Ｌ  ５０％ギ酸Ｆｌｕｋａ  ０９６７６）とした。
【０２３７】
１ｍＭ公称サンプルＤＭＳＯ溶液５ｕＬ容量を注入し（エアギャップなしの連続パーシャルループモード）、包括的逆相グラジエント分析（「＃ＩＮ６３ＳＥＱ７９」法に分類）を０．８ｍＬ／ｍｉｎで実施し、５分間かけて０％→１００％Ｂ相（ｖ／ｖ）とした後、０．７分間１００％Ｂに維持し、５．７１分で急速に０％Ｂまで戻し、試験停止時間は６．３分に設定した。（「注入間の」）総分析時間は７．９分とした。
【０２３８】
ＵＶ検出器は２２０ｎｍ、サンプリング速度５Ｈｚで動作させた。ＭＳ装置はキャピラリー電圧３．２ｋＶ、コーン３０Ｖ、エクストラクター２Ｖ、ＲＦレンズ０．５Ｖ、脱溶媒和流速４００Ｌ／ｈｒ、コーン流速１００Ｌ／ｈｒ、イオン源温度１００℃、脱溶媒和温度１５０℃、ＥＳＩ（＋）フルスキャン１２０〜１２００Ｄａ取得、サンプリングレート１．７Ｈｚで動作させた。ＣＬＮＤ検出器は炉温度１０５０℃、導入酸素流量２８０ｍＬ／ｍｉｎ、導入アルゴン流量８０ｍＬ／ｍｉｎ、補充アルゴン流量２５ｍＬ／ｍｉｎ、オゾン３０ｍＬ／ｍｉｎ、２８ｔｏｒｒ真空、ＰＭＴ電圧７５０Ｖ、ＰＭＴチャンバー＋１０℃、高感度、選択サンプリング速度５，４Ｈｚで動作させた。
【０２３９】
以下の実施例に従って製造した本発明の式（Ｉ）の所定の化合物を分取ＨＰＬＣにより精製した。操作条件は以下の通りである。
【０２４０】
ＨＰＬＣ／ＭＳ分取法１
ＨＰＬＣ装置はＷａｔｅｒｓ  ２９９６  ＰＤＡ検出器を装備したＷａｔｅｒｓ  ＦｒａｃｔｉｏｎＬｙｎｘ（登録商標）システムと、エレクトロスプレー（ＥＳＩ）イオン源を装備したＷａｔｅｒｓ  ｍｏｄ．ＺＱ  ２０００シングル四重極型質量分析計から構成した。計器制御、データ取得及びデータプロセッシングはＭａｓｓＬｙｎｘ  ４．１ソフトウェアにより支援した。
【０２４１】
ＨＰＬＣはＷａｔｅｒｓ  Ｘ−Ｔｅｒｒａ  Ｐｒｅｐ  ＲＰ１８，１０μｍ，２５０×１９ｍｍカラムを使用して２５℃で流速２０ｍＬ／ｍｉｎにて実施した。移動相Ａは０．１％トリフルオロ酢酸水溶液／アセトニトリル（９５：５）とし、移動相Ｂはアセトニトリルとし、グラジエントは１５分間で１０→９０％Ｂの後、一定とした。注入容量は５００μＬとした。
【０２４２】
質量分析計は正及び負イオンモードで動作させ、キャピラリー電圧は３．２５ｋＶ（ＥＳ＋）と２．７５ｋＶ（ＥＳ−）に設定し、コーン電圧は１８Ｖ（ＥＳ＋）及び２５Ｖ（ＥＳ−）とし、イオン源温度は１２０℃とし、フルスキャン質量範囲１００〜８００Ｄａに設定した。
【０２４３】
ＨＰＬＣ分取法２
ＨＰＬＣ装置はＳＣＬ−８Ａシステムコントローラーと、２台のＬＣ−８Ａポンプと、ＳＰＤ−６Ａ  ＵＶ分光検出器と、手動Ｒｈｅｏｄｙｎｅ注入システムを装備した島津ＨＰＬＣシステムから構成した。データ取得（アナログシグナル）とデータプロセッシングはＥｍｐｏｗｅｒ  ２ソフトウェアにより支援した。
【０２４４】
ＨＰＬＣはＷａｔｅｒｓ  Ｘ−Ｔｅｒｒａ  ＭＳ  ＲＰ１８，１０μｍ，１５０×３０ｍｍカラムを使用して２５℃で流速４０ｍＬ／ｍｉｎにて実施した。移動相Ａは０．１％トリフルオロ酢酸水溶液／アセトニトリル（９５：５）とし、移動相ＢはＨ２Ｏ／アセトニトリル（５：９５）とし、グラジエントは１５分間で１０→９０％Ｂとした後、０．１分間で１００％Ｂまでのランプとした。注入容量は５００μＬとした。
【０２４５】
精密ＭＳ
従来記載されているようにマイクロＨＰＬＣ  １１００  Ａｇｉｌｅｎｔに直接接続したＷａｔｅｒｓ  Ｑ−Ｔｏｆ  Ｕｌｔｉｍａで精密質量データＥＳＩ（＋）取得した（Ｍ．Ｃｏｌｏｍｂｏ，Ｆ．Ｒｉｃｃａｒｄｉ−Ｓｉｒｔｏｒｉ，Ｖ．Ｒｉｚｚｏ，Ｒａｐｉｄ  Ｃｏｍｍｕｎ．Ｍａｓｓ  Ｓｐｅｃｔｒｏｍ．２００４，１８，５１１−５１７）。
【０２４６】
ＱＮＰプローブ（１Ｈ、１３Ｃ、１９Ｆ及び３１Ｐの４核用チューナブルプローブ）を装備したグラジエント対応型Ｂｒｕｋｅｒ  ＡＶＡＮＣＥ  ４００ＭＨｚシングルベイ計器（ＮＭＲ法１）又は５ｍｍ二重共鳴プローブ５ｍｍ  １Ｈ｛１５Ｎ−３１Ｐ｝ｚ軸ＰＦＧ間接検出プローブを装備したＭｅｒｃｕｒｙ  ＶＸ  ４００を４００．４５ＭＨｚで動作させて１Ｈ−ＮＭＲ分光分析を行った。
【０２４７】
１Ｈ、１９Ｆ  ｚ軸ＰＦＧプローブを装備したＶａｒｉａｎ  ＩＮＯＶＡ  ５９９．８８ＭＨｚで１Ｈ−ＮＭＲ分光分析を行った。
【０２４８】
［製造例Ａ］
４−（２−ヒドロキシエチル）−７−ヨード−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン［ＩＩＩ］
工程１
【０２４９】
【化６１】
2014528434.tif 000062
【０２５０】
Ｎ２下で（７−ヨード−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル）酢酸エチル（１．００ｇ，２．８７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３０ｍＬ）溶液に氷冷撹拌下に水素化ホウ素ナトリウム（０．８７０ｇ，２３．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１８時間撹拌後、水（１０ｍｌ）を加えてクエンチした。溶媒を蒸発乾涸し、残渣をＴＨＦ（３０ｍｌ）／ブライン（３０ｍｌ）に溶解し、ＴＨＦ（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮乾涸し、標記化合物（０．８７８ｇ，２．８７ｍｍｏｌ，１００％）を固体として得た。
【０２５１】
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．６９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝１．６５Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝１．６５Ｈｚ，１Ｈ），４．７０（ｔ，Ｊ＝４．８５Ｈｚ，１Ｈ），４．３５（ｔｄ，Ｊ＝７．２８，３．５７Ｈｚ，１Ｈ），３．６３（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．０５，４．３５，１．６５Ｈｚ，１Ｈ），３．４２−３．５１（ｍ，１Ｈ），３．２５−３．３１（ｍ，３Ｈ），１．８８（ｄｔ，Ｊ＝１３．５１，６．５２Ｈｚ，１Ｈ），１．７９（ｄｔ，Ｊ＝１３．３２，６．８０Ｈｚ，１Ｈ）。
【０２５２】
ＬＣＭＳ（ＨＰＬＣ法２）：ｍ／ｚ  ３０７［Ｍ＋Ｈ］＋（室温にて２．９８分）。
【０２５３】
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ９Ｈ１２ＩＮ２Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３０６．９９３８，実測値３０６．９９４５。
【０２５４】
［製造例Ｂ］
２−（７−ヨード−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル）エチルメタンスルホネート［（ＩＶ），ＬＧ＝メタンスルホネート］
工程２
【０２５５】
【化６２】
2014528434.tif 000063
【０２５６】
４−（２−ヒドロキシエチル）−７−ヨード−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン（０．２３０ｇ，０．７５ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（０．２９１ｇ，２．２５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍｌ）溶液に氷冷撹拌下に塩化メシル（０．１７２ｇ，１．５０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をＮ２下で室温にて１時間撹拌後、ＤＣＭと飽和ＮａＨＣＯ３溶液に分配した。有機層から沈澱させることにより標記化合物を白色固体として単離した（０．２０２ｇ，０．５２ｍｍｏｌ，７０％）。
【０２５７】
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．７３（ｄ，Ｊ＝２．７５Ｈｚ，１Ｈ），７．１９−７．２２（ｍ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝１．６５Ｈｚ，１Ｈ），４．３６−４．４８（ｍ，１Ｈ），４．２３−４．３１（ｍ，１Ｈ），４．１７（ｄｄｄ，Ｊ＝５．５９，７．２８，１０．５８Ｈｚ，１Ｈ），３．６５（ｄｄ，Ｊ＝３．４８，１３．９２Ｈｚ，１Ｈ），３．２１（ｓ，３Ｈ），２．０３−２．２１（ｍ，２Ｈ）。
【０２５８】
ＬＣＭＳ（ＨＰＬＣ法２）：ｍ／ｚ  ３８５［Ｍ＋Ｈ］＋（室温にて３．７３分）。
【０２５９】
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１０Ｈ１４ＩＮ２Ｏ４Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３８４．９７１４，実測値３８４．９７１５。
【０２６０】
［製造例Ｃ］
４−（２−アジドエチル）−７−ヨード−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン［Ｖ］
工程３
【０２６１】
【化６３】
2014528434.tif 000064
Ｎ２下で２−（７−ヨード−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル）エチルメタンスルホネート（０．１５０ｇ，０．３９ｍｍｏｌ）を８０℃にてＡＣＮ／ＤＭＦ（４ｍｌ，１：１比）中でナトリウムアジド（０．０７６ｇ，１．１７ｍｍｏｌ）と４時間反応させた。溶媒を減圧除去し、残渣を水とＤＣＭに分配した。有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させ、標記化合物を白色固体として得た（０．０９７ｇ，０．３０ｍｍｏｌ，７５％）。
【０２６２】
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．７２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝１．４７Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝１．６５Ｈｚ，１Ｈ），４．３４（ｔｄ，Ｊ＝３．３０，６．９６Ｈｚ，１Ｈ），３．６２（ｄｄ，Ｊ＝４．２１，１３．３７Ｈｚ，１Ｈ），３．３４（ｍ，３Ｈ），１．８６−２．０５（ｍ，２Ｈ）。
【０２６３】
ＬＣＭＳ（ＨＰＬＣ法２）：ｍ／ｚ  ３３２［Ｍ＋Ｈ］＋（室温にて４．２９分）。
【０２６４】
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ９Ｈ１１ＩＮ５Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３３２．０００３，実測値３３２．０００２。
【０２６５】
［製造例Ｄ］
［２−（７−ヨード−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル）エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル［ＶＩ，Ｒ１＝Ｈ，Ｒ’＝−ＣＯ−ＯｔＢｕ］
工程４
【０２６６】
【化６４】
2014528434.tif 000065
【０２６７】
４−（２−アジドエチル）−７−ヨード−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン（０．０９３ｇ，０．２８ｍｍｏｌ）のエタノール（５ｍｌ）溶液にＮＨ４Ｃｌ（０．０５９ｇ，１．１２ｍｍｏｌ）、亜鉛末（０．０７３ｇ，１．１２ｍｍｏｌ）及び二炭酸ジ−ｔ−ブチル（０．１２２ｇ，０．５６０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で２時間撹拌し、冷却した混合物をセライトパッドで濾過し、溶媒を蒸発乾涸した。残渣を酢酸エチルと水に分配し、有機相を水とブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９／０．５を溶離液として粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、目的生成物を得た（０．０６８ｇ，０．１７ｍｍｏｌ，６０％）。
【０２６８】
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．６９（ｄ，Ｊ＝２．９３Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），６．９２（ｂｒ．Ｓ．，１Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝１．６５Ｈｚ，１Ｈ），４．２５（ｂｒ．Ｓ．，１Ｈ），３．６２（ｄｄ，Ｊ＝２．８４，１３．２８Ｈｚ，１Ｈ），３．２７（ｔｄ，Ｊ＝４．０１，１３．０５Ｈｚ，１Ｈ），２．９４（ｑ，Ｊ＝６．６５Ｈｚ，２Ｈ），１．７０−１．８９（ｍ，２Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ）。
【０２６９】
ＬＣＭＳ（ＨＰＬＣ法２）：ｍ／ｚ  ４２８［Ｍ＋Ｎａ］＋（室温にて４．５９分）。
【０２７０】
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１４Ｈ２０ＩＮ３ＮａＯ３［Ｍ＋Ｎａ］＋の計算値４２８．０４４１，実測値４２８．０４３４。
【０２７１】
［実施例１］
｛２−［７−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル］エチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル［（Ｉ），Ｒ２＝３，４−ジフルオロフェニル，Ｒ３＝Ｒ４＝Ｈ，Ａ＝−ＣＨ２ＣＨ２−ＮＨ−ＣＯ−ＯｔＢｕ］
工程５ａ
【０２７２】
【化６５】
2014528434.tif 000066
続いてＮ２下で［２−（７−ヨード−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル）エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．２２６ｇ，０．５５８ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン３ｍｌと水１ｍｌに溶解した溶液に３，４−ジフルオロフェニルボロン酸（０．１２３ｇ，０．７８ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．５４６ｇ，１．６７ｍｍｏｌ）及び１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（０．０２３ｇ，０．０２８ｍｍｏｌ）とジクロロメタンとの付加物を加えた。混合物を密閉バイアル内で８０℃に２時間加熱した。反応液をセライトパッドで濾過し、溶媒を蒸発乾涸した。粗生成物を酢酸エチルと水に分配し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧除去した。シリカゲルカラムフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９／０．３）により精製し、標記化合物を白色固体として得た（０．１７０ｇ，０．４３ｍｍｏｌ，７８％）。
【０２７３】
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．６３−７．７０（ｍ，２Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），７．４１−７．４５（ｍ，１Ｈ），７．３１−７．４０（ｍ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝１．８３Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｔ，Ｊ＝５．６８Ｈｚ，１Ｈ），４．１１−４．３４（ｍ，Ｊ＝４．０３Ｈｚ，１Ｈ），３．６７（ｄｄｄ，Ｊ＝１．０１，３．９８，１２．７７Ｈｚ，１Ｈ），２．９３−３．０４（ｍ，２Ｈ），１．９２（ｑｄ，Ｊ＝６．９１，１３．９０Ｈｚ，１Ｈ），１．７６−１．８６（ｍ，１Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ）。
【０２７４】
ＬＣＭＳ（ＨＰＬＣ法２）：ｍ／ｚ  ４１４［Ｍ＋Ｎａ］＋（室温にて５．２４分）。
【０２７５】
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２０Ｈ２３Ｆ２Ｎ３ＮａＯ３［Ｍ＋Ｎａ］＋の計算値４１４．１５９９，実測値４１４．１５８６。
【０２７６】
適切なボロン酸を利用した以外は同一手法に従い、以下の化合物を製造した。
【０２７７】
｛２−［７−（３−メトキシフェニル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル］エチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル［（Ｉ），Ｒ２＝３−メトキシフェニル，Ｒ３＝Ｒ４＝Ｈ，Ａ＝−ＣＨ２ＣＨ２−ＮＨ−ＣＯ−ＯｔＢｕ］
標記化合物は白色固体として得られた（４９％）。
【０２７８】
ＬＣＭＳ（ＨＰＬＣ法３）：ｍ／ｚ  ３８６［Ｍ＋Ｈ］＋（室温にて５．２分）。
【０２７９】
｛２−［７−（３−アセチルフェニル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル］エチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル［（Ｉ），Ｒ２＝３−アセチルフェニル，Ｒ３＝Ｒ４＝Ｈ，Ａ＝−ＣＨ２ＣＨ２−ＮＨ−ＣＯ−ＯｔＢｕ］
標記化合物は白色固体として得られた（６４％）。
【０２８０】
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１３（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝８．０６Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝７．６９Ｈｚ，１Ｈ），７．６６−７．７２（ｍ，３Ｈ），７．４６−７．５１（ｍ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝１．８３Ｈｚ，１Ｈ），６．９６−７．００（ｍ，１Ｈ），４．２９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．６９（ｄｄ，Ｊ＝３．６６，１２．４５Ｈｚ，１Ｈ），３．０１（ｑ，Ｊ＝６．５９Ｈｚ，２Ｈ），２．６１−２．６３（ｍ，３Ｈ），１．７９−１．９９（ｍ，２Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ）。
【０２８１】
ＬＣＭＳ（ＨＰＬＣ法２）：ｍ／ｚ  ４２０［Ｍ＋Ｎａ］＋（室温にて４．６８分）。
【０２８２】
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２２Ｈ２７Ｎ３ＮａＯ４［Ｍ＋Ｎａ］＋の計算値４２０．１９８４，実測値４２０．１８８２。
【０２８３】
｛２−［７−（３−シアノフェニル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル］エチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル［（Ｉ），Ｒ２＝３−シアノフェニル，Ｒ３＝Ｒ４＝Ｈ，Ａ＝−ＣＨ２ＣＨ２−ＮＨ−ＣＯ−ＯｔＢｕ］
標記化合物は白色固体として得られた（６７％）。
【０２８４】
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．０８（ｓ，１Ｈ），７．９２−７．９６（ｍ，１Ｈ），７．６９−７．７５（ｍ，２Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝７．６９Ｈｚ，１Ｈ），７．５１−７．５４（ｍ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝１．６５Ｈｚ，１Ｈ），６．９５−７．００（ｍ，１Ｈ），４．２７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．６８（ｄｄ，Ｊ＝２．６６，１２．９１Ｈｚ，１Ｈ），２．９７−３．０４（ｍ，２Ｈ），１．７６−２．００（ｍ，２Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ）。
【０２８５】
ＬＣＭＳ（ＨＰＬＣ法２）：ｍ／ｚ  ４０３［Ｍ＋Ｎａ］＋（室温にて４．８５分）。
【０２８６】
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２１Ｈ２４Ｎ４ＮａＯ３［Ｍ＋Ｎａ］＋の計算値４０３．１７４，実測値４０３．１７３５。
【０２８７】
｛２−［７−（２−クロロピリジン−４−イル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル］エチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル［（Ｉ），Ｒ２＝２−クロロピリジン−４−イル，Ｒ３＝Ｒ４＝Ｈ，Ａ＝−ＣＨ２ＣＨ２−ＮＨ−ＣＯ−ＯｔＢｕ］
標記化合物は茶色い固体として得られた（６１％）。
【０２８８】
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．２８（ｄ，Ｊ＝５．１３Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝０．９２Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄｄ，Ｊ＝１．３７，５．２２Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝１．６５Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），４．２９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．６５−３．７０（ｍ，１Ｈ），２．９６−３．０５（ｍ，２Ｈ），１．７７−２．００（ｍ，２Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ）。
【０２８９】
ＬＣＭＳ（ＨＰＬＣ法２）：ｍ／ｚ  ３９１［Ｍ＋Ｈ］＋（室温にて４．４４分）。
【０２９０】
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１９Ｈ２４ＣｌＮ４Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３９１．１５３２，実測値３９１．１５３６。
【０２９１】
［製造例Ｅ］
４−（２−アジドエチル）−７−ヨード−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン［Ｖ］
工程３ａ
【０２９２】
【化６６】
2014528434.tif 000067
【０２９３】
Ｎ２下で４−（２−ヒドロキシエチル）−７−ヨード−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン（０．８００ｇ，２．６１ｍｍｏｌ）とＰＰｈ３（１．１６４ｇ，４．４４ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２０ｍｌ）溶液に氷冷撹拌下にＤＥＡＤ（０．７７３ｇ，４．４４ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下した。１５分後にＮＣＡ（０．５８０ｇ，３．９２ｍｍｏｌ）（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，２００４，１７，２８８６−２８９２に従って製造）を一度に加え、反応混合物を室温まで昇温し、一晩撹拌した。溶媒を減圧除去し、残渣をＤＣＭに溶解し、２Ｍ  ＨＣｌ溶液、飽和ＮａＨＣＯ３溶液及びブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮乾涸した。シリカゲルカラムフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９：０．１）により精製し、ジエチルエーテルトリチュレーション後に標記化合物を白色固体として得た（０．６０５ｇ，１．８３ｍｍｏｌ，７０％）。
【０２９４】
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．７２（ｂｒ．Ｓ．，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝１．４７Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝１．６５Ｈｚ，１Ｈ），４．３４（ｔｄ，Ｊ＝３．３０，６．９６Ｈｚ，１Ｈ），３．６２（ｄｄ，Ｊ＝４．２１，１３．３７Ｈｚ，１Ｈ），３．３４（ｍ，３Ｈ），１．８６−２．０５（ｍ，２Ｈ）。
【０２９５】
ＬＣＭＳ（ＨＰＬＣ法２）：ｍ／ｚ  ３３２［Ｍ＋Ｈ］＋（室温にて４．２９分）。
【０２９６】
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ９Ｈ１１ＩＮ５Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３３２．０００３，実測値３３２．０００２。
【０２９７】
［製造例Ｆ］
［２−（７−ヨード−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル）エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル［（ＶＩ），Ｒ１＝Ｈ，Ｒ’＝−ＣＯ−ＯｔＢｕ］
工程４
【０２９８】
【化６７】
2014528434.tif 000068
【０２９９】
Ｎ２下で４−（２−アジドエチル）−７−ヨード−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン（０．５３０ｇ，１．６０ｍｍｏｌ）とＰＰｈ３（１．２５８ｇ，４．８０ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１５ｍｌ）溶液を室温にて２時間撹拌した。水（５ｍｌ）を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。次に二炭酸ジ−ｔ−ブチル（０．６９８ｇ，３．２ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間後に溶媒を減圧除去し、残渣をＤＣＭと水に分配した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。シリカゲルカラムフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９：０．２５）により精製し、標記化合物を黄白色固体として得た（０．４７３ｇ，１．１６ｍｍｏｌ，７３％）。
【０３００】
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．６９（ｄ，Ｊ＝２．９３Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），６．９２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝１．６５Ｈｚ，１Ｈ），４．２５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．６２（ｄｄ，Ｊ＝２．８４，１３．２８Ｈｚ，１Ｈ），３．２７（ｔｄ，Ｊ＝４．０１，１３．０５Ｈｚ，１Ｈ），２．９４（ｑ，Ｊ＝６．６５Ｈｚ，２Ｈ），１．７０−１．８９（ｍ，２Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ）。
【０３０１】
ＬＣＭＳ（ＨＰＬＣ法２）：ｍ／ｚ  ４２８［Ｍ＋Ｎａ］＋（室温にて４．５９分）。
【０３０２】
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１４Ｈ２０ＩＮ３ＮａＯ３［Ｍ＋Ｎａ］＋の計算値４２８．０４４１，実測値４２８．０４３４。
【０３０３】
［製造例Ｇ］
［７−（３−クロロフェニル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル］酢酸エチル［（ＶＩＩ），Ｒ２＝３−クロロフェニル］
工程６
【０３０４】
【化６８】
2014528434.tif 000069
【０３０５】
（７−ヨード−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル）酢酸エチル（１．００ｇ，２．９４ｍｍｏｌ）を（Ａｒ流で）脱気下の１，４−ジオキサン／Ｈ２Ｏ（２５／５ｍＬ）混液に溶解した溶液に、３−クロロフェニルボロン酸（８９８ｍｇ，５．７４ｍｍｏｌ）と炭酸セシウム（２．８０７ｇ，８．６１ｍｍｏｌ）を加え、これに１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）ジクロリドとジクロロメタンとの付加物（１：１）を加えた。反応混合物をアルゴン雰囲気下でキャッピングし、８０℃で２時間撹拌した。溶媒を減圧蒸発させ、残渣を酢酸エチルと水に分配した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮乾涸した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ：６０／３５／５）により精製し、０．５７３ｇ（６０％収率）を淡褐色固体として得た。
【０３０６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．７１（ｄ，Ｊ＝１．２２Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｔ，Ｊ＝１．８３Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝１．８３Ｈｚ，１Ｈ），７．５１−７．５６（ｍ，１Ｈ），７．３５（ｔ，Ｊ＝７．９３Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄｄｄ，Ｊ＝０．９８，２．０８，７．９３Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝１．８３Ｈｚ，１Ｈ），４．６０−４．６９（ｍ，１Ｈ），４．１１（ｄｑ，Ｊ＝１．１６，７．１０Ｈｚ，２Ｈ），３．７１（ｄｄｄ，Ｊ＝１．８９，４．１８，１３．０９Ｈｚ，１Ｈ），３．３５−３．４２（ｍ，１Ｈ），２．８９（ｄｄ，Ｊ＝５．１３，６．８４Ｈｚ，２Ｈ），１．１８（ｔ，Ｊ＝７．０８Ｈｚ，３Ｈ）。
【０３０７】
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１７Ｈ１８ＣｌＮ２Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３３３．１００１，実測値３３３．１００５。
【０３０８】
適切な置換誘導体を利用した以外は同一手法に従い、以下の化合物を製造した。
【０３０９】
｛１−オキソ−７−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル｝酢酸エチル［（ＶＩＩ），Ｒ２＝３−（トリフルオロメチル）フェニル］
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．８６−７．９１（ｍ，２Ｈ），７．７３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝１．８３Ｈｚ，１Ｈ），７．５５−７．５８（ｍ，１Ｈ），７．４８−７．５１（ｍ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝１．８３Ｈｚ，１Ｈ），４．６１−４．７０（ｍ，１Ｈ），４．１１（ｔｔｄ，Ｊ＝３．７１，７．２２，１０．７５Ｈｚ，２Ｈ），３．６９−３．７５（ｍ，１Ｈ），３．３６−３．４１（ｍ，１Ｈ），２．８４−２．９８（ｍ，２Ｈ），１．１８（ｔ，Ｊ＝７．１４Ｈｚ，３Ｈ）。
【０３１０】
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１８Ｈ１８Ｆ３Ｎ２Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３６７．１２６４，実測値３３３．１２６７。
【０３１１】
［７−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル］酢酸エチル［（ＶＩＩ），Ｒ２＝２−フルオロ−５−クロロフェニル］
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．７８（ｄｄ，Ｊ＝６．７８，２．３８Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝２．５６Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．２２−７．３１（ｍ，２Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），４．６７−４．７７（ｍ，１Ｈ），４．０３−４．１４（ｍ，２Ｈ），３．７０−３．７５（ｍ，１Ｈ），２．８８（ｔ，Ｊ＝６．３２Ｈｚ，２Ｈ），１．１０−１．１９（ｍ，３Ｈ）。
【０３１２】
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１７Ｈ１７ＣｌＦＮ２Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３５１．０９０６，実測値３５１．０９１２。
【０３１３】
［７−（２−フルオロピリジン−４−イル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル］酢酸エチル［（ＶＩＩ），Ｒ２＝２−フルオロピリジン−４−イル
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１２（ｄ，Ｊ＝５．３７Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝１．８３Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．５１−７．５８（ｍ，Ｊ＝５．２５Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝１．８３Ｈｚ，１Ｈ），４．６１−４．７４（ｍ，１Ｈ），４．０３−４．１７（ｍ，２Ｈ），３．７２（ｄ，Ｊ＝８．９１Ｈｚ，１Ｈ），３．３９（ｔｄ，Ｊ＝４．２１，１３．１８Ｈｚ，１Ｈ），２．９０（ｄ，Ｊ＝７．０８Ｈｚ，２Ｈ），１．１７（ｔ，Ｊ＝７．０８Ｈｚ，３Ｈ）。
【０３１４】
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１６Ｈ１７ＦＮ３Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３１８．１２４９，実測値３１８．１２４８。
【０３１５】
［実施例２］
４−（２−ヒドロキシエチル）−７−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン［（Ｉ），Ｒ２＝３−（トリフルオロメトキシ）フェニル，Ｒ３＝Ｒ４＝Ｈ，Ａ＝−ＣＨ２ＣＨ２−ＯＨ］
工程９
【０３１６】
【化６９】
2014528434.tif 000070
【０３１７】
｛１−オキソ−７−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル｝酢酸エチル（１．６７ｇ，４．３６８ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（２５ｍＬ）に溶解し、ＮａＢＨ４（０．６４６ｇ，４当量，１７．４７１ｍｍｏｌ）で室温にて１８時間処理した。溶媒を蒸発乾涸し、残渣をＨ２Ｏに溶解し、ＡｃＯＥｔ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機相を１Ｎ  ＮａＯＨとブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮乾涸し、標記化合物（１．４８０ｇ，９９％収率）をオフホワイト固体として得た。
【０３１８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．６８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．６１−７．６６（ｍ，２Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｔ，Ｊ＝７．９９Ｈｚ，１Ｈ），７．１１−７．１５（ｍ，Ｊ＝８．０６Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝１．８３Ｈｚ，１Ｈ），４．７２（ｔ，Ｊ＝４．９４Ｈｚ，１Ｈ），４．１９−４．４１（ｍ，１Ｈ），３．６９（ｄｄｄ，Ｊ＝１．５９，４．１２，１２．８５Ｈｚ，１Ｈ），３．４０−３．５９（ｍ，２Ｈ），１．９３−２．０４（ｍ，１Ｈ），１．７０−１．９３（ｍ，１Ｈ）。
【０３１９】
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１６Ｈ１６Ｆ３Ｎ２Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３４１．１００８；実測値３４１．１０９５。
【０３２０】
適切な出発材料を使用した以外は実施例２の手順により以下の実施例を製造した。
【０３２１】
４−（２−ヒドロキシエチル）−７−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン［（Ｉ），Ｒ２＝３−（トリフルオロメチル）フェニル，Ｒ３＝Ｒ４＝Ｈ，Ａ＝−ＣＨ２ＣＨ２−ＯＨ］（化合物１）
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．９２（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝７．８８Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝１．６５Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．５４−７．５８（ｍ，１Ｈ），７．４７−７．５１（ｍ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝１．６５Ｈｚ，１Ｈ），４．７３（ｔ，Ｊ＝４．９５Ｈｚ，１Ｈ），４．３４−４．４１（ｍ，１Ｈ），３．６７−３．７２（ｍ，１Ｈ），３．４２−３．５６（ｍ，２Ｈ），３．３７（ｔ，Ｊ＝４．２１Ｈｚ，１Ｈ），１．８１−２．０４（ｍ，２Ｈ）。
【０３２２】
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１６Ｈ１６Ｆ３Ｎ２Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３２５．１１５９；実測値３２５．１１５０。
【０３２３】
７−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−４−（２−ヒドロキシエチル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン［（Ｉ），Ｒ２＝２−フルオロ−５−クロロフェニル，Ｒ３＝Ｒ４＝Ｈ，Ａ＝−ＣＨ２ＣＨ２−ＯＨ］
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．７９（ｄｄ，Ｊ＝６．７８，２．３８Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝２．７５Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｔ，Ｊ＝１．８３Ｈｚ，１Ｈ），７．１９−７．３１（ｍ，２Ｈ），７．０９−７．１３（ｍ，１Ｈ），４．７３（ｔ，Ｊ＝４．９５Ｈｚ，１Ｈ），４．３３−４．４９（ｍ，１Ｈ），３．６７−３．７５（ｍ，１Ｈ），３．４７−３．５４（ｍ，１Ｈ），３．３９−３．４５（ｍ，２Ｈ），１．９０−１．９９（ｍ，１Ｈ），１．８１−１．８８（ｍ，１Ｈ）。
【０３２４】
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１５Ｈ１５ＣｌＦＮ２Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３０９．０８０１，実測値３０９．０８０６。
【０３２５】
７−（２−フルオロピリジン−４−イル）−４−（２−ヒドロキシエチル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン［（Ｉ），Ｒ２＝２−フルオロピリジン−４−イル，Ｒ３＝Ｒ４＝Ｈ，Ａ＝−ＣＨ２ＣＨ２−ＯＨ］
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１１（ｄ，Ｊ＝５．３１Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝１．８３Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝１．８３Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝５．１３Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝１．８３Ｈｚ，１Ｈ），４．７４（ｔ，Ｊ＝４．９５Ｈｚ，１Ｈ），４．３７−４．４５（ｍ，１Ｈ），３．６９（ｄｄｄ，Ｊ＝１．９２，４．１７，１２．９６Ｈｚ，１Ｈ），３．５２（ｑｄ，Ｊ＝５．５８，１０．９２Ｈｚ，１Ｈ），３．４１−３．４７（ｍ，１Ｈ），３．３６（ｔｄ，Ｊ＝４．２１，１３．００Ｈｚ，１Ｈ），１．９５−２．０４（ｍ，１Ｈ），１．８３−１．９２（ｍ，１Ｈ）。
【０３２６】
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１４Ｈ１５ＦＮ３Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値２７６．１１４３，実測値２７６．１１４４。
【０３２７】
７−（６−フルオロピリジン−３−イル）−４−（２−ヒドロキシエチル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン［（Ｉ），Ｒ２＝６−フルオロピリジン−３−イル，Ｒ３＝Ｒ４＝Ｈ，Ａ＝−ＣＨ２ＣＨ２−ＯＨ］
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．４９（ｄ，Ｊ＝２．３８Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｄｔ，Ｊ＝２．６６，８．２０Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝１．８３Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄｄ，Ｊ＝２．５６，８．６１Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝１．６５Ｈｚ，１Ｈ），４．７２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），４．２３−４．４６（ｍ，１Ｈ），３．６３−３．７６（ｍ，１Ｈ），３．４９−３．５８（ｍ，１Ｈ），３．４０−３．４９（ｍ，１Ｈ），３．３３−３．３８（ｍ，１Ｈ），１．９４−２．０４（ｍ，１Ｈ），１．７８−１．９３（ｍ，１Ｈ）。
【０３２８】
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１４Ｈ１５ＦＮ３Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値２７６．１１４３，実測値２７６．１１４４。
【０３２９】
７−（ビフェニル−２−イル）−４−（２−ヒドロキシエチル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン［（Ｉ），Ｒ２＝ビフェニル−２−イル，Ｒ３＝Ｒ４＝Ｈ，Ａ＝−ＣＨ２ＣＨ２−ＯＨ］
ＬＣＭＳ（ＨＰＬＣ法２）：ｍ／ｚ  ３３３［Ｍ＋Ｈ］＋（室温にて３．４５分）。
【０３３０】
７−（ビフェニル−３−イル）−４−（２−ヒドロキシエチル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン［（Ｉ），Ｒ２＝ビフェニル−３−イル，Ｒ３＝Ｒ４＝Ｈ，Ａ＝−ＣＨ２ＣＨ２−ＯＨ］
ＬＣＭＳ（ＨＰＬＣ法２）：ｍ／ｚ  ３３３［Ｍ＋Ｈ］＋（室温にて３．４８分）。
【０３３１】
［製造例Ｈ］
［７−（３−クロロフェニル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル］酢酸［（ＸＩ），Ｒ２＝３−クロロフェニル，Ｒ３＝Ｈ］
工程１３
【０３３２】
【化７０】
2014528434.tif 000071
【０３３３】
［７−（３−クロロフェニル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル］酢酸エチル（０．５７３ｇ，１．７２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン−水混液（５：１，１０ｍＬ）に溶解した溶液に水酸化リチウム（１４４ｍｇ，３．４４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。ＴＨＦを蒸発させ、水性残渣をＨ２Ｏで希釈した。ｐＨ＜１となって沈澱が生じるまで水相を塩酸（１Ｍ）で酸性化し、固体を濾過し、水洗し、減圧乾燥し、標記化合物をオフホワイト固体として得た（４５０ｍｇ，８５％収率）。
【０３３４】
ＬＣＭＳ（ＨＰＬＣ法２）：ｍ／ｚ  ３０５［Ｍ＋Ｈ］＋（室温にて４．１１分）。
【０３３５】
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１５Ｈ１４ＣｌＮ２Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３０５．０６８８，実測値３０５．０６９１。
【０３３６】
適切な置換誘導体を利用した以外は同一手法に従い、以下の化合物を製造した。
【０３３７】
［７−（ビフェニル−２−イル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル］酢酸［（ＸＩ），Ｒ２＝ビフェニル−２−イル，Ｒ３＝Ｈ］
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．５８（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝２．２０Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄｄ，Ｊ＝１．１０，７．６９Ｈｚ，１Ｈ），７．２７−７．４０（ｍ，５Ｈ），７．２２−７．２６（ｍ，１Ｈ），７．１７−７．２２（ｍ，２Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝１．８３Ｈｚ，１Ｈ），６．２５（ｄ，Ｊ＝１．８３Ｈｚ，１Ｈ），４．４０−４．４７（ｍ，１Ｈ），３．６２（ｄｄｄ，Ｊ＝１．７７，４．１５，１２．８８Ｈｚ，１Ｈ），２．６３−２．７３（ｍ，１Ｈ），２．５３−２．６１（ｍ，１Ｈ）。
【０３３８】
ＬＣＭＳ（ＨＰＬＣ法２）：ｍ／ｚ  ３４７［Ｍ＋Ｈ］＋（室温にて４．５３分）。
【０３３９】
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２１Ｈ１９Ｎ２Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３４７．１３９０，実測値３４７．１３７９。
【０３４０】
［７−（ビフェニル−３−イル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル］酢酸［（ＸＩ），Ｒ２＝ビフェニル−３−イル，Ｒ３＝Ｈ］
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．０２−１３．０８（ｍ，１Ｈ），７．８５（ｔ，Ｊ＝１．５３Ｈｚ，１Ｈ），７．７１−７．７６（ｍ，２Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝２．５６Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝１．７１Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｔｄ，Ｊ＝１．６０，７．２９Ｈｚ，１Ｈ），７．４０−７．５１（ｍ，４Ｈ），７．３４−７．４０（ｍ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝１．８３Ｈｚ，１Ｈ），４．５７−４．７０（ｍ，１Ｈ），３．７２（ｄｄｄ，Ｊ＝１．８９，４．１２，１３．０３Ｈｚ，１Ｈ），３．３５−３．４３（ｍ，１Ｈ），２．７６−２．９２（ｍ，２Ｈ）。
【０３４１】
ＬＣＭＳ（ＨＰＬＣ法２）：ｍ／ｚ  ３４７［Ｍ＋Ｈ］＋（室温にて４．６４分）。
【０３４２】
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２１Ｈ１９Ｎ２Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３４７．１３９０，実測値３４７．１３７３。
【０３４３】
｛１−オキソ−７−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル｝酢酸［（ＸＩ），Ｒ２＝３−（トリフルオロメトキシ）フェニル，Ｒ３＝Ｈ］
ＬＣＭＳ（ＨＰＬＣ法２）：ｍ／ｚ  ３５５［Ｍ＋Ｈ］＋（室温にて４．７４分）。
【０３４４】
｛１−オキソ−７−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル｝酢酸［（ＸＩ），Ｒ２＝３−（トリフルオロメチル）フェニル，Ｒ３＝Ｈ］
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．６４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．８６−７．９１（ｍ，２Ｈ），７．７２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝１．６５Ｈｚ，１Ｈ），７．５４−７．６０（ｍ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝９．１６Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝１．６５Ｈｚ，１Ｈ），４．５８−４．６５（ｍ，１Ｈ），３．７１（ｔｄ，Ｊ＝２．０４，１１．１３Ｈｚ，１Ｈ），３．３８−３．４２（ｍ，１Ｈ），２．７７−２．９２（ｍ，２Ｈ）。
【０３４５】
ＬＣＭＳ（ＨＰＬＣ法２）：ｍ／ｚ  ３３９［Ｍ＋Ｈ］＋（室温にて４．６１分）。
【０３４６】
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１６Ｈ１４Ｆ３Ｎ２Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３３９．０９５１，実測値３３９．０９５２。
【０３４７】
｛７−［２−クロロ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル｝酢酸［（ＸＩ），Ｒ２＝２−クロロ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル，Ｒ３＝Ｈ］
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．６３−１３．１０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．７６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．７９Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝１．６５Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝２．７５Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄｄ，Ｊ＝１．９２，８．８８Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝１．６５Ｈｚ，１Ｈ），４．６５−４．７２（ｍ，１Ｈ），３．７３（ｄｄ，Ｊ＝２．６６，１３．２８Ｈｚ，１Ｈ），２．７７−２．８６（ｍ，２Ｈ）。
【０３４８】
ＬＣＭＳ（ＨＰＬＣ法２）：ｍ／ｚ  ３８９［Ｍ＋Ｈ］＋（室温にて４．１５分）。
【０３４９】
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１６Ｈ１３ＣｌＦ３Ｎ２Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３８９．０５１１，実測値３８９．０５１３。
【０３５０】
［実施例３］
７−（３−クロロフェニル）−４−（２−ヒドロキシエチル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン［（Ｉ），Ｒ２＝３−クロロフェニル，Ｒ３＝Ｒ４＝Ｈ，Ａ＝−ＣＨ２ＣＨ２−ＯＨ］
工程９
【０３５１】
【化７１】
2014528434.tif 000072
【０３５２】
［７−（３−クロロフェニル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル］酢酸（４０３ｍｇ，１．３２ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）（０．６８７ｍｌ，３．９６ｍｍｏｌ）及びクロロギ酸エチル（０．１８７ｍｌ，１．９８ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液を１時間撹拌した。揮発分を減圧除去し、得られた残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液と分配し、有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣を無水ＴＨＦ（１０ｍｌ）に溶解し、ＮａＢＨ４（１４７ｍｇ，３．９７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１８時間室温で撹拌し、溶媒を減圧蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃと水に分配した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：ＤＣＭ／ＡｃＯＥｔ／ＥｔＯＨ  ６／３／１）により精製し、標記化合物３００ｍｇ（７８％収率）を淡黄色泡状物として得た。
【０３５３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．６６（ｔ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ，２Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝１．８３Ｈｚ，１Ｈ），７．５４−７．５８（ｍ，１Ｈ），７．３５（ｔ，Ｊ＝７．９３Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄｄｄ，Ｊ＝０．９８，２．０８，７．９３Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝１．８３Ｈｚ，１Ｈ），４．６９−４．７５（ｍ，１Ｈ），４．３０−４．４１（ｍ，１Ｈ），３．６９（ｄｄｄ，Ｊ＝１．７７，４．１５，１３．００Ｈｚ，１Ｈ），３．４１−３．５７（ｍ，３Ｈ），３．３２−３．３７（ｍ，５Ｈ），１．９４−２．０３（ｍ，１Ｈ），１．７９−１．８８（ｍ，１Ｈ）。
【０３５４】
ＬＣＭＳ（ＨＰＬＣ法２）：ｍ／ｚ  ２９１［Ｍ＋Ｈ］＋（室温にて４．８２分）。
【０３５５】
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１５Ｈ１６ＣｌＮ２Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値２９１．０８９５，実測値２９１．０８９５。
【０３５６】
［製造例Ｉ］
［７−（３−クロロフェニル）−６−ヨード−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル］酢酸エチル［（ＩＸ），Ｒ２＝３−クロロフェニル，Ｈａｌ＝ヨード］
工程１０
【０３５７】
【化７２】
2014528434.tif 000073
【０３５８】
［７−（３−クロロフェニル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル］酢酸エチル（２８０ｍｇ，０．８４ｍｍｏｌ）をＤＣＭに溶解し、氷浴で冷却し、ＣＦ３ＣＯＯＡｇ（１８６ｍｇ，０．８４ｍｍｏｌ）とヨウ素（２１４ｍｇ，０．８４ｍｍｏｌ）を加えた。次に反応液を室温まで昇温し、１時間後に完了した。濾紙で濾過し、蒸発させ、粗生成物をシリカクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン／ＡｃＯＥｔ  ３／２）により精製し、目的生成物２２８ｍｇを得た（５９％収率）。
【０３５９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．８０（ｄ，Ｊ＝４．８８Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｔ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ，１Ｈ），７．４８−７．５４（ｍ，１Ｈ），７．４５（ｔ，Ｊ＝７．８１Ｈｚ，１Ｈ），７．３０−７．４１（ｍ，１Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），４．６５−４．８１（ｍ，１Ｈ），４．１２（ｑ，Ｊ＝７．０８Ｈｚ，２Ｈ），３．８４（ｄｄ，Ｊ＝４．２１，１３．４９Ｈｚ，１Ｈ），３．３６−３．４７（ｍ，１Ｈ），２．８１（ｄｄ，Ｊ＝１０．０１，１５．５０Ｈｚ，１Ｈ），２．５８（ｄｄ，Ｊ＝３．６０，１５．６８Ｈｚ，１Ｈ），１．２１（ｔ，Ｊ＝７．０８Ｈｚ，３Ｈ）。
【０３６０】
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１７Ｈ１６ＣｌＩＮ２Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値４５８．９９６７，実測値４５８．９９６３。
【０３６１】
ＬＣＭＳ（ＨＰＬＣ法３）：ｍ／ｚ  ４５８［Ｍ＋Ｈ］＋（室温にて３．５９分）。
【０３６２】
［製造例Ｊ］
［７−（３−クロロフェニル）−１−オキソ−６−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル］酢酸エチル［（Ｘ），Ｒ２＝３−クロロフェニル，Ｒ３＝フェニル］
工程１１
【０３６３】
【化７３】
2014528434.tif 000074
【０３６４】
続いてアルゴン雰囲気下で［７−（３−クロロフェニル）−６−ヨード−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル］酢酸エチル（１２３ｍｇ，０．２６９ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン９ｍｌと水１ｍｌに溶解した溶液にフェニルボロン酸（１３０ｍｇ，１．０７ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（９．４ｍｇ，０．０１３ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（８５．０ｍｇ，０．８０ｍｍｏｌ）及び塩化リチウム（３４ｍｇ，０．８１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を密閉バイアル内で１００℃に４時間加熱した。反応液をセライトパッドで濾過し、溶媒を蒸発乾涸した。次に粗生成物を酢酸エチルと水に分配し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧除去した。シリカゲルカラムフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン３／２）により精製し、目的化合物を９０％収率で得た。
【０３６５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．７５（ｄ，Ｊ＝４．７６Ｈｚ，１Ｈ），７．４６−７．５３（ｍ，３Ｈ），７．３７−７．４２（ｍ，２Ｈ），７．１８−７．２４（ｍ，１Ｈ），７．１３−７．１７（ｍ，１Ｈ），７．０５−７．１１（ｍ，３Ｈ），４．４９−４．５６（ｍ，１Ｈ），３．８２−３．９６（ｍ，２Ｈ），２．６９−２．７８（ｍ，１Ｈ），２．２５−２．３６（ｍ，１Ｈ），１．０５（ｔ，Ｊ＝７．１４Ｈｚ，３Ｈ）。
【０３６６】
ＬＣＭＳ（ＨＰＬＣ法２）：ｍ／ｚ  ４０９［Ｍ＋Ｈ］＋（室温にて６．８０分）。
【０３６７】
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２３Ｈ２１ＣｌＮ２Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値４０９．１３１４，実測値４０９．１３０１。
【０３６８】
［実施例４］
７−（３−クロロフェニル）−４−（２−ヒドロキシエチル）−６−フェニル−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン［（Ｉ），Ｒ２＝３−クロロフェニル，Ｒ３＝フェニル，Ｒ４＝Ｈ，Ａ＝−ＣＨ２ＣＨ２−ＯＨ］（化合物２）
工程１２
【０３６９】
【化７４】
2014528434.tif 000075
【０３７０】
アルゴン雰囲気下で［７−（３−クロロフェニル）−１−オキソ−６−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル］酢酸エチル（１５５ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦに溶解し、ＬｉＡｌＨ４（１Ｍ溶液１．１４ｍｌ）を加えた。反応は３０分で完了し、２Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、ＤＣＭで抽出した。プールした有機層を乾燥し、濾過し、蒸発させ、目的生成物を不溶性固体として得た。
【０３７１】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．７２（ｄ，Ｊ＝４．７０Ｈｚ，１Ｈ），７．４６−７．５１（ｍ，３Ｈ），７．３５−７．３９（ｍ，２Ｈ），７．１８−７．２４（ｍ，１Ｈ），７．１２−７．１７（ｍ，１Ｈ），７．０５−７．１０（ｍ，３Ｈ），４．４１（ｔ，Ｊ＝４．９４Ｈｚ，１Ｈ），４．２４−４．３１（ｍ，１Ｈ），３．７９（ｄｄ，Ｊ＝３．５７，１３．１８Ｈｚ，１Ｈ），３．４１（ｄｄ，Ｊ＝４．６７，１３．１８Ｈｚ，１Ｈ），３．０２−３．２４（ｍ，２Ｈ），１．７３−１．８１（ｍ，１Ｈ），１．４１−１．４９（ｍ，１Ｈ）。
【０３７２】
ＬＣＭＳ（ＨＰＬＣ法２）：ｍ／ｚ  ３６７［Ｍ＋Ｈ］＋（室温にて４．９１分）。
【０３７３】
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２１Ｎ２Ｏ２ＣｌＨ１９［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３６７．１２０８，実測値３６７．１２１６。
【０３７４】
［実施例５］
４−（アミノメチル）−７−（３−クロロフェニル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン［（Ｉ），Ｒ２＝３−クロロフェニル，Ｒ３＝Ｒ４＝Ｈ，Ａ＝−ＣＨ２−ＮＨ２］（化合物３）
工程１４
【０３７５】
【化７５】
2014528434.tif 000076
【０３７６】
工程ａ
｛［７−（３−クロロフェニル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル］メチル｝カルバモイルアジドの製造。
【０３７７】
［７−（３−クロロフェニル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル］酢酸１００ｍｇ（０．３２８ｍｍｏｌ）とＮａＮ３（６６４ｍｇ，０．９８ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ  １０ｍｌに懸濁し、ＤＰＰＡ  １０８ｍｇ（０．３９４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１８時間撹拌した。揮発分を減圧除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ  ６／３／１）により精製し、目的化合物と第２の化合物を得た。
【０３７８】
｛［７−（３−クロロフェニル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル］メチル｝カルバモイルアジド７１ｍｇ（５５％）。
【０３７９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．２９（ｔ，Ｊ＝５．９２Ｈｚ，２Ｈ），７．６３−７．７１（ｍ，４Ｈ），７．５４−７．５９（ｍ，４Ｈ），７．３６（ｔ，Ｊ＝７．８７Ｈｚ，２Ｈ），７．２１（ｄｄｄ，Ｊ＝０．９２，２．０４，７．９０Ｈｚ，２Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝１．８３Ｈｚ，２Ｈ），４．２６−４．４０（ｍ，２Ｈ），３．６１−３．７０（ｍ，２Ｈ），３．３７−３．４８（ｍ，６Ｈ）。
【０３８０】
ＬＣＭＳ（ＨＰＬＣ法２）：ｍ／ｚ  ３４５［Ｍ＋Ｈ］＋（室温にて５．３２分）。
【０３８１】
１，３−ビス｛［７−（３−クロロフェニル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル］メチル｝尿素３７ｍｇ（２０％）。
【０３８２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．６０−７．７０（ｍ，４Ｈ），７．４７−７．５８（ｍ，４Ｈ），７．２８−７．４０（ｍ，２Ｈ），７．１６−７．２３（ｍ，３Ｈ），７．０６−７．１４（ｍ，３Ｈ），６．２５−６．３９（ｍ，２Ｈ），４．１９−４．３６（ｍ，１Ｈ），３．５２−３．６５（ｍ，１Ｈ），３．３９−３．５０（ｍ，６Ｈ）。
【０３８３】
ＬＣＭＳ（ＨＰＬＣ法２）：ｍ／ｚ  ５７７［Ｍ＋Ｈ］＋（室温にて５．７２分）。
【０３８４】
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２９Ｈ２７Ｃｌ２Ｎ６Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値５７７．１５１６，実測値５７７．１４９７。
【０３８５】
工程ｂ
｛［７−（３−クロロフェニル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル］メチル｝カルバモイルアジド７１ｍｇ（０．２０６ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ  １０ｍｌに溶解し、１Ｎ  ＮａＯＨ（２ｍｌ）を加え、混合物を室温で３０分間撹拌した。反応液をＥｔＯＡｃで希釈し、水で抽出し、有機層を２Ｎ  ＨＣｌ（５ｍｌ）と１０分間混合した後、捨て、水溶液を２３％ＮａＯＨ（１０ｍｌ）でｐＨ１０に調整し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）とＴＨＦ（１０ｍｌ）に分配した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧蒸発させ、標記化合物５０ｍｇ（８９％）を淡黄色固体として得た。
【０３８６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．６６（ｔ，Ｊ＝１．８３Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝１．８３Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｂｒ．Ｓ．，１Ｈ），７．５４−７．５８（ｍ，１Ｈ），７．３５（ｔ，Ｊ＝７．８７Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄｄｄ，Ｊ＝０．９８，２．０８，７．９３Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝１．８３Ｈｚ，１Ｈ），４．０４−４．１５（ｍ，１Ｈ），３．５７−３．６６（ｍ，１Ｈ），３．５０（ｔｄ，Ｊ＝４．２０，１２．９７Ｈｚ，１Ｈ），２．８２−３．００（ｍ，２Ｈ）。
【０３８７】
ＬＣＭＳ（ＨＰＬＣ法２）：ｍ／ｚ  ２７６［Ｍ＋Ｈ］＋（室温にて４．１５分）。
【０３８８】
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２９Ｈ２７Ｃｌ２Ｎ６Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値２７６．０８９８，実測値２７６．０８８６。
【０３８９】
［製造例Ｋ］
（２Ｓ）−２−（１Ｈ−ピロール−１−イル）ブタン二酸ジメチル［（ＸＶＩ），Ａｌｋ＝メチル，Ｅ＝−ＣＨ２−ＣＯ−ＯＭｅ］
工程１５
【０３９０】
【化７６】
2014528434.tif 000077
【０３９１】
Ｌ−アスパラギン酸ジメチル塩酸塩（２９．５ｍｍｏｌ，５．８３０ｇ）をジクロロメタン（６０ｍｌ）と水（３０ｍｌ）に溶解した溶液に、酢酸（２．５ｍｌ）と酢酸ナトリウム（３２．５ｍｍｏｌ，２．６ｇ）を加えた。テトラヒドロ−２，５−ジメトキシフラン（２９．５ｍｍｏｌ，３．８ｍｌ）を加え、得られた混合物を８０℃に加熱した。９０分後に溶液を冷却し、水層をＤＣＭで洗浄した。有機層を合わせてブラインで洗浄後、乾燥し、濾過し、蒸発させた。粗製残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン／ＡｃＯＥｔ：７／３）により精製し、目的生成物を無色粘性油状物として得た（４．３ｇ，６８％収率）。
【０３９２】
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ６．８１（ｔ，Ｊ＝２．１１Ｈｚ，２Ｈ），６．００（ｔ，Ｊ＝２．１１Ｈｚ，２Ｈ），５．２５（ｔ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ，１Ｈ），３．６４（ｓ，３Ｈ），３．５９（ｓ，３Ｈ），３．２４（ｄｄ，Ｊ＝７．５１，１６．６７Ｈｚ，１Ｈ），３．０４（ｄｄ，Ｊ＝７．１４，１６．８５Ｈｚ，１Ｈ）。
【０３９３】
ＬＣＭＳ（ＨＰＬＣ法２）：ｍ／ｚ  ２１２［Ｍ＋Ｈ］＋（室温にて４．５１分）。
【０３９４】
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１０Ｈ１３ＮＯ４［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値２１２．０９２，実測値２１２．０９１８。
【０３９５】
適切な出発材料を利用した以外は同一手法に従い、以下の化合物を製造した。
【０３９６】
（２Ｓ）−２−（１Ｈ−ピロール−１−イル）ペンタン二酸ジメチル［（ＸＶＩ），Ａｌｋ＝メチル，Ｅ＝−ＣＨ２ＣＨ２−ＣＯ−ＯＭｅ］（７．５ｇ，６５％収率）
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１１Ｈ１５ＮＯ４［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値２２６．１０７４，実測値２２６．１０７。
【０３９７】
ＬＣＭＳ（ＨＰＬＣ法２）：ｍ／ｚ  ２２５［Ｍ＋Ｈ］＋（室温にて５．５分）。
【０３９８】
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ６．７８（ｔ，Ｊ＝２．１１Ｈｚ，２Ｈ），６．０３（ｔ，Ｊ＝２．１１Ｈｚ，２Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），３．５７（ｓ，３Ｈ），２．２６−２．３９（ｍ，１Ｈ），２．１２−２．２２（ｍ，２Ｈ），１．９４−２．１２（ｍ，１Ｈ）。
【０３９９】
（２Ｓ）−３−メチル−２−（１Ｈ−ピロール−１−イル）ブタン酸［（ＸＶＩ），Ａｌｋ＝Ｈ，Ｅ＝−ＣＨ（ＣＨ３）２］
化合物を無色粘性油状物として得た（５．４ｇ，７５％収率）。
【０４００】
ＬＣＭＳ（ＨＰＬＣ法２）：ｍ／ｚ  １６８［Ｍ＋Ｈ］＋（室温にて０．９２分）。
【０４０１】
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ９Ｈ１４ＮＯ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値１６８．０１０１９，実測値１６８．１０１５。
【０４０２】
（２Ｓ）−３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２−（１Ｈ−ピロール−１−イル）プロパン酸メチル［（ＸＶＩ），Ａｌｋ＝Ｈ，Ｅ＝−ＣＨ２−イミダゾール−４−イル］
ＬＣＭＳ（ＨＰＬＣ法２）：ｍ／ｚ  ２２０［Ｍ＋Ｈ］＋（室温にて３．１分）。
【０４０３】
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１１Ｈ１３Ｎ３Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値２２０．１０８１，実測値２２０．１０７６。
【０４０４】
（２Ｓ）−３−［１−（ジメチルスルファモイル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−２−（１Ｈ−ピロール−１−イル）プロパン酸メチル［（ＸＶＩ），Ａｌｋ＝Ｈ，Ｅ＝−ＣＨ２−１−（ジメチルスルファモイル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］
ＬＣＭＳ（ＨＰＬＣ法２）：ｍ／ｚ  ３２７［Ｍ＋Ｈ］＋（室温にて５．３４分）。
【０４０５】
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１３Ｈ１９Ｎ４Ｏ４Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３２７．１１２２，実測値３２７．１１２０。
【０４０６】
［製造例Ｌ］
（２Ｓ）−２−（１Ｈ−ピロール−１−イル）ブタン−１，４−ジオール［（ＸＶＩＩ），Ｅ１＝−ＣＨ２ＣＨ２−ＯＨ］
工程１６
【０４０７】
【化７７】
2014528434.tif 000078
【０４０８】
氷浴で冷却下の二口フラスコ内でアルゴン雰囲気下に（２Ｓ）−２−（１Ｈ−ピロール−１−イル）ブタン二酸ジメチル（２０．３ｍｍｏｌ，４．３ｇ）を無水ＴＨＦ  ５０ｍｌに溶解した。ＬｉＡｌＨ４（１Ｍ  ＴＨＦ溶液４２ｍｌ）を注意深く加え、反応液を室温まで昇温した。反応が完了したら、再び０℃まで冷却し、２Ｍ  ＨＣｌで酸性化した。クエンチした反応液に水とＡｃＯＥｔを加え、有機層をブラインで抽出した。粗製残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ：９５／５）により精製し、生成物を無色油状物として得た（２．０ｇ，６３％収率）。
【０４０９】
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ６．７３（ｔ，Ｊ＝２．０１Ｈｚ，２Ｈ），５．９５（ｔ，Ｊ＝２．０１Ｈｚ，２Ｈ），４．８２（ｔ，Ｊ＝５．４０Ｈｚ，１Ｈ），４．４４（ｔ，Ｊ＝５．０４Ｈｚ，１Ｈ），４．０１−４．１２（ｍ，Ｊ＝４．７６，１０．０７Ｈｚ，１Ｈ），３．５８（ｔ，Ｊ＝５．６８Ｈｚ，２Ｈ），３．２３−３．２９（ｍ，Ｊ＝６．２３，１０．８１Ｈｚ，１Ｈ），３．０８−３．１７（ｍ，１Ｈ），１．８５−１．９５（ｍ，１Ｈ），１．６７−１．８１（ｍ，１Ｈ）。
【０４１０】
ＬＣＭＳ（ＨＰＬＣ法２）：ｍ／ｚ  １５６［Ｍ＋Ｈ］＋（室温にて２．２６分）。
【０４１１】
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ８Ｈ１３ＮＯ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値１５６．１０２，実測値１５６．１０１７。
【０４１２】
適切な出発材料を利用した以外は同一手法に従い、以下の化合物を製造した。
【０４１３】
（２Ｓ）−２−（１Ｈ−ピロール−１−イル）ペンタン−１，５−ジオール［（ＸＶＩＩ），Ｅ１＝−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−ＯＨ］（４．２ｇ，７３％収率）。
【０４１４】
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ６．７４（ｔ，Ｊ＝２．１１Ｈｚ，２Ｈ），５．９５（ｔ，Ｊ＝２．１１Ｈｚ，２Ｈ），４．８０（ｔ，Ｊ＝５．４０Ｈｚ，１Ｈ），４．３４（ｔ，Ｊ＝５．２２Ｈｚ，１Ｈ），３．８０−４．０５（ｍ，１Ｈ），３．５６（ｔ，Ｊ＝５．６８Ｈｚ，２Ｈ），１．７２−１．８８（ｍ，１Ｈ），１．５３−１．７２（ｍ，１Ｈ），１．２０−１．３６（ｍ，１Ｈ），０．９９−１．２０（ｍ，１Ｈ）。
【０４１５】
ＬＣＭＳ（ＨＰＬＣ法２）：ｍ／ｚ  １６９［Ｍ＋Ｈ］＋（室温にて３．１８分）。
【０４１６】
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ９Ｈ１５ＮＯ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値１７０．１１７６，実測値１７１．１１７７。
【０４１７】
（２Ｓ）−３−メチル−２−（１Ｈ−ピロール−１−イル）ブタン−１−オール［（ＸＶＩＩ），Ｅ１＝−ＣＨ（ＣＨ３）２］
ＬＣＭＳ（ＨＰＬＣ法２）：ｍ／ｚ  １５４［Ｍ＋Ｈ］＋（室温にて４．０１分）。
【０４１８】
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ９Ｈ１５ＮＯ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値１５４．１２２７，実測値１５４．１２２５。
【０４１９】
４−［（２Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−（１Ｈ−ピロール−１−イル）プロピル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−スルホンアミド［（ＸＶＩＩ），Ｅ１＝ＣＨ２−１−（ジメチルスルファモイル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］
ＬＣＭＳ（ＨＰＬＣ法２）：ｍ／ｚ  ２９９［Ｍ＋Ｈ］＋（室温にて４．５４分）。
【０４２０】
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１２Ｈ１８Ｎ４Ｏ３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値２９９．１１７３，実測値２９９．１１７３。
【０４２１】
［製造例Ｌ１］
（２Ｓ）−２−（１Ｈ−ピロール−１−イル）ブタン−１，４−ジオール［（ＸＶＩＩ），Ｅ１＝−ＣＨ２ＣＨ２−ＯＨ］
【０４２２】
【化７８】
2014528434.tif 000079
【０４２３】
氷浴で冷却下の二口フラスコ内でアルゴン雰囲気下に（２Ｓ）−２−（１Ｈ−ピロール−１−イル）ブタン二酸ジメチル（１９ｍｍｏｌ，４．０ｇ）を無水ＴＨＦ  １０ｍｌに溶解した。ＬｉＢＨ４（５７ｍｍｏｌ，１．１４ｇ）を少量ずつ加え、反応液を０℃で６時間撹拌した。反応が完了したら、２Ｍ  ＨＣｌと酢酸エチル（３０ｍｌ）を加えることによりクエンチした。水層を酢酸エチルで２回抽出し、有機層を合わせて乾燥し、濾過し、蒸発させた。粗製残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ：９５／５）により精製し、生成物を無色油状物として得た（２．８ｇ，９５％収率，ｅ．ｅ．％＝９７．５）。
【０４２４】
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ６．７３（ｔ，Ｊ＝２．０１Ｈｚ，２Ｈ），５．９５（ｔ，Ｊ＝２．０１Ｈｚ，２Ｈ），４．８２（ｔ，Ｊ＝５．４０Ｈｚ，１Ｈ），４．４４（ｔ，Ｊ＝５．０４Ｈｚ，１Ｈ），４．０１−４．１２（ｍ，Ｊ＝４．７６，１０．０７Ｈｚ，１Ｈ），３．５８（ｔ，Ｊ＝５．６８Ｈｚ，２Ｈ），３．２３−３．２９（ｍ，Ｊ＝６．２３，１０．８１Ｈｚ，１Ｈ），３．０８−３．１７（ｍ，１Ｈ），１．８５−１．９５（ｍ，１Ｈ），１．６７−１．８１（ｍ，１Ｈ）。
【０４２５】
ＬＣＭＳ（ＨＰＬＣ法２）：ｍ／ｚ  １５６［Ｍ＋Ｈ］＋（室温にて２．２６分）。
【０４２６】
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ８Ｈ１３ＮＯ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値１５６．１０２，実測値１５６．１０１７。
【０４２７】
［製造例Ｍ］
１−［（２Ｓ）−１，４−ジアジドブタン−２−イル］−１Ｈ−ピロール［（ＸＩＸ），Ｙ＝Ｎ３，Ｅ２＝−ＣＨ２ＣＨ２−Ｎ３］
工程１７
【０４２８】
【化７９】
2014528434.tif 000080
【０４２９】
（２Ｓ）−２−（１Ｈ−ピロール−１−イル）ブタン−１，４−ジオール（２．０ｇ，１３ｍｍｏｌ）をＴＥＡ（３．９ｍｌ，２８．４０ｍｍｏｌ）の存在下で無水ＴＨＦ  ７０ｍｌに溶解し、氷浴で冷却した。メタンスルホニルクロリド（２．２ｍｌ，２８．４ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ  ５ｍｌで希釈し、混合物に滴下漏斗でゆっくりと加えた。白色沈澱が形成された。０℃で１０分後に反応液を室温まで昇温し、完了するまで維持した。次に、水とＥｔＯＡｃを加え、得られた有機層を水とブラインで洗浄した。次に乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、得られた粗生成物を精製又は特性決定せずに直接次段階に供した。（２Ｓ）−４−［（メチルスルホニル）オキシ］−２−（１Ｈ−ピロール−１−イル）ブチルメタンスルホネートを含有する粗生成物を無水ＤＭＦ（３５ｍｌ）とＣＨ３ＣＮ（４０ｍｌ）の混液で希釈し、ナトリウムアジド（５．００ｇ，７７．１７ｍｍｏｌ）と数時間反応させた。反応完了後、冷却し、水とＡｃＯＥｔでワークアップした。有機層をブラインで洗浄し、乾燥し、濾過し、蒸発させた。粗製残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン／ＡｃＯＥｔ：８／２）により精製し、無色油状物を得た（２．１８ｇ，２段階で８０％収率）。
【０４３０】
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ６．６６−６．９１（ｍ，２Ｈ），５．９４−６．１３（ｍ，２Ｈ），４．１４−４．２７（ｍ，１Ｈ），３．７１（ｄｄ，Ｊ＝８．７０，１２．９１Ｈｚ，１Ｈ），３．５８（ｄｄ，Ｊ＝４．４０，１２．８２Ｈｚ，１Ｈ），３．２１（ｔｄ，Ｊ＝６．０９，１２．３６Ｈｚ，１Ｈ），２．９９（Ｉｄ，Ｊ＝７．４６，１２．５５Ｈｚ，１Ｈ），１．８６−２．０４（ｍ，２Ｈ）。
【０４３１】
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ８Ｈ１１Ｎ７［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値２０６．１１４９，実測値２０６．１１４３。
【０４３２】
適切な出発材料を利用した以外は同一手法に従い、以下の化合物を製造した。
【０４３３】
１−［（２Ｓ）−１，５−ジアジドペンタン−２−イル］−１Ｈ−ピロール［（ＸＩＸ），Ｙ＝Ｎ３，Ｅ２＝−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−Ｎ３］
シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン／ＡｃＯＥｔ：８／２）により精製し、無色油状物を得た（４．１ｇ，２段階で８８％収率）。
【０４３４】
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ６．８４（ｔ，Ｊ＝２．０１Ｈｚ，２Ｈ），６．０３（ｔ，Ｊ＝２．１１Ｈｚ，２Ｈ），４．０７−４．１９（ｍ，１Ｈ），３．６８（ｄｄ，Ｊ＝８．７９，１２．８２Ｈｚ，１Ｈ），３．５４（ｄｄ，Ｊ＝４．５８，１２．８２Ｈｚ，１Ｈ），３．２５（ｔ，Ｊ＝６．８７Ｈｚ，２Ｈ），１．７６（ｑ，Ｊ＝７．６９Ｈｚ，２Ｈ），１．３８（ｄｔ，Ｊ＝７．２３，１４．４２Ｈｚ，１Ｈ），１．２２（ｔｄ，Ｊ＝７．０７，１４．２４Ｈｚ，１Ｈ）。
【０４３５】
ＬＣＭＳ（ＨＰＬＣ法２）：ｍ／ｚ  ２２０［Ｍ＋Ｈ］＋（室温にて６．５３分）。
【０４３６】
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ９Ｈ１３Ｎ７［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値２２０．１３０５，実測値２２０．１３０２。
【０４３７】
１−［（２Ｓ）−１−アジド−３−メチルブタン−２−イル］−１Ｈ−ピロール［（ＸＩＸ），Ｙ＝Ｎ３，Ｅ２＝−ＣＨ２（ＣＨ３）２］
シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン／ＡｃＯＥｔ：８／２）により精製し、無色油状物を得た（４．４４ｇ，２段階で８２％収率）。
【０４３８】
ＬＣＭＳ（ＨＰＬＣ法５）：ｍ／ｚ  １７９［Ｍ＋Ｈ］＋（室温にて３．８６分）。
【０４３９】
４−［（２Ｓ）−３−アジド−２−（１Ｈ−ピロール−１−イル）プロピル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−スルホンアミド［（ＸＩＸ），Ｙ＝Ｎ３，Ｅ２＝ＣＨ２−１−（ジメチルスルファモイル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］
ＬＣＭＳ（ＨＰＬＣ法２）：ｍ／ｚ  ３２４［Ｍ＋Ｈ］＋（室温にて５．７２分）。
【０４４０】
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１２Ｈ１７Ｎ７Ｏ２Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３２４．１２３７，実測値３２４．１２３２。
【０４４１】
［製造例Ｎ］
２，２，２−トリクロロ−１−｛１−［（２Ｓ）−１，４−ジアジドブタン−２−イル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝エタノン［（ＸＸ），Ｙ＝Ｎ３，Ｅ２＝−ＣＨ２ＣＨ２−Ｎ３］
工程１８
【０４４２】
【化８０】
2014528434.tif 000081
【０４４３】
１−［（２Ｓ）−１，４−ジアジドブタン−２−イル］−１Ｈ−ピロール（２．１８ｇ，１０．７ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（２５ｍｌ）希釈液を入れた２５０ｍｌ容フラスコに塩化トリクロロアセチル（１．３ｍｌ，１１．８ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（２５ｍｌ）溶液を注意深く滴下した。反応が完了するまで混合物を還流した。反応液を水でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。続いて有機層を飽和ＮａＨＣＯ３、水及びブラインで洗浄した。乾燥、濾過及び蒸発後、粗製残渣をシリカゲル（溶離液：ヘキサン／ＡｃＯＥｔ：９／１）で精製し、予想生成物を透明油状物として得た（２．７８ｇ，７４％収率）。
【０４４４】
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．７７（ｓ，１Ｈ），７．５１−７．５９（ｍ，１Ｈ），６．４５（ｄｄ，Ｊ＝２．６６，４．３０Ｈｚ，１Ｈ），５．５０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．６８−３．８３（ｍ，２Ｈ），３．３５−３．４０（ｍ，１Ｈ），３．１０（ｄｄｄ，Ｊ＝６．３２，８．０６，１２．７３Ｈｚ，１Ｈ），２．０３−２．１９（ｍ，２Ｈ）。
【０４４５】
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１０Ｈ１０Ｃｌ３Ｎ７Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３７１．９９０４，実測値３７１．９９０３。
【０４４６】
ＬＣＭＳ（ＨＰＬＣ法２）：ｍ／ｚ  ３７１［Ｍ＋Ｈ］＋（室温にて７．５５分）。
【０４４７】
１−［（２Ｓ）−１，５−ジアジドペンタン−２−イル］−１Ｈ−ピロールを利用した以外は同一手法に従い、以下の化合物を製造した。
【０４４８】
２，２，２−トリクロロ−１−｛１−［（２Ｓ）−１，５−ジアジドペンタン−２−イル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝エタノン［（ＸＸ），Ｙ＝Ｎ３，Ｅ２＝−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−Ｎ３］
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．７６（ｄｄ，Ｊ＝１．４７，２．３８Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄｄ，Ｊ＝１．１９，４．３０Ｈｚ，１Ｈ），６．４５（ｄｄ，Ｊ＝２．５６，４．４０Ｈｚ，１Ｈ），５．４０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．７４−３．８１（ｍ，１Ｈ），３．６７−３．７３（ｍ，１Ｈ），１．８４−１．９６（ｍ，２Ｈ），１．４４（ｄｄｄ，Ｊ＝６．８７，９．１１，１３．６９Ｈｚ，１Ｈ），１．２２−１．３５（ｍ，１Ｈ）。
【０４４９】
ＬＣＭＳ（ＨＰＬＣ法２）：ｍ／ｚ  ３６３［Ｍ＋Ｈ］＋（室温にて７．５７分）。
【０４５０】
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１１Ｈ１２Ｃｌ３Ｎ７Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３８６．００６１，実測値３８６．００６４。
【０４５１】
１−｛１−［（２Ｓ）−１−アジド−３−メチルブタン−２−イル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−２，２，２−トリクロロエタノン［（ＸＸ），Ｙ＝Ｎ３，Ｅ２＝−ＣＨ２（ＣＨ３）２］
ＬＣＭＳ（ＨＰＬＣ法２）：ｍ／ｚ  ３４５［Ｍ＋Ｎａ］＋（室温にて７．７７分）。
【０４５２】
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１１Ｈ１３Ｃｌ３Ｎ４ＮａＯ［Ｍ＋Ｎａ］＋の計算値３４５．００４７，実測値３４５．００６１。
【０４５３】
４−｛（２Ｓ）−３−アジド−２−［２−（トリクロロアセチル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］プロピル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−スルホンアミド［（ＸＸ），Ｙ＝Ｎ３，Ｅ２＝ＣＨ２−１−（ジメチルスルファモイル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］
ＬＣＭＳ（ＨＰＬＣ法２）：ｍ／ｚ  ４６８［Ｍ＋Ｈ］＋（室温にて６．８１分）。
【０４５４】
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１４Ｈ１６Ｃｌ３Ｎ７Ｏ３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値４６８．０１７４，実測値４６８．０１７１。
【０４５５】
［製造例Ｏ］
２，２，２−トリクロロ−１−｛１−［（２Ｓ）−１，４−ジアジドブタン−２−イル］−４−ヨード−１Ｈ−ピロール−２−イル｝エタノン［（ＸＸＩ），Ｙ＝Ｎ３，Ｅ２＝−ＣＨ２ＣＨ２−Ｎ３］
工程１９
【０４５６】
【化８１】
2014528434.tif 000082
【０４５７】
２，２，２−トリクロロ−１−｛１−［（２Ｓ）−１，４−ジアジドブタン−２−イル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝エタノン（２．７８ｇ，７．９ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸銀（１．９３ｇ，８．７４ｍｍｏｌ）の存在下で無水ＤＣＭ（２００ｍｌ）に溶解し、混合物を氷浴で冷却した。ヨウ素（２．０ｇ，７．９５ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。乳状懸濁液が形成され、混合物を室温で一晩撹拌した。反応は完了しなかったので、更に若干量のトリフルオロ酢酸銀（０．４４ｇ，２．０ｍｍｏｌ）とヨウ素（０．３７ｇ，１．４５ｍｍｏｌ）を加えた。懸濁液を濾紙で濾過し、残渣を減圧乾燥して粗生成物を得、シリカクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン／ＤＣＭ：９／１→ヘキサン／ＤＣＭ：７／３）による精製後、目的生成物を無色油状物として得た（１．７８ｇ，４７％収率）。
【０４５８】
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．９６（ｄ，Ｊ＝１．２８Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝１．４７Ｈｚ，１Ｈ），５．４７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．７５（ｄ，Ｊ＝６．４１Ｈｚ，２Ｈ），３．３８（ｔｄ，Ｊ＝６．０４，１２．４５Ｈｚ，１Ｈ），２．９７−３．１９（ｍ，１Ｈ），２．１０−２．２０（ｍ，１Ｈ），１．９８−２．１０（ｍ，１Ｈ）。
【０４５９】
ＬＣＭＳ（ＨＰＬＣ法２）：ｍ／ｚ  ４７５［Ｍ＋Ｈ］＋（室温にて７．２６分）。
【０４６０】
２，２，２−トリクロロ−１−｛１−［（２Ｓ）−１，５−ジアジドペンタン−２−イル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝エタノンを利用した以外は同一手法に従い、以下の化合物を製造した。
【０４６１】
２，２，２−トリクロロ−１−｛１−［（２Ｓ）−１，５−ジアジドペンタン−２−イル］−４−ヨード−１Ｈ−ピロール−２−イル｝エタノン［（ＸＸＩ），Ｙ＝Ｎ３，Ｅ２＝−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−Ｎ３］。
【０４６２】
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．９４（ｄ，Ｊ＝１．４７Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝１．４７Ｈｚ，１Ｈ），５．３６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．６９−３．８０（ｍ，２Ｈ），１．８２−１．９６（ｍ，２Ｈ），１．２５−１．５０（ｍ，２Ｈ）。
【０４６３】
ＬＣＭＳ（ＨＰＬＣ法２）：ｍ／ｚ  ４８８［Ｍ＋Ｈ］＋（室温にて８．０２分）。
【０４６４】
１−｛１−［（２Ｓ）−１−アジド−３−メチルブタン−２−イル］−４−ヨード−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−２，２−ジクロロエタノン［（ＸＸ），Ｙ＝Ｎ３，Ｅ２＝−ＣＨ２（ＣＨ３）２］
ＬＣＭＳ（ＨＰＬＣ法２）：ｍ／ｚ  ４４８［Ｍ＋Ｈ］＋（室温にて８．３分）。
【０４６５】
４−｛（２Ｓ）−３−アジド−２−［４−ヨード−２−（トリクロロアセチル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］プロピル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−スルホンアミド［（ＸＸＩ），Ｙ＝Ｎ３，Ｅ２＝ＣＨ２−１−（ジメチルスルファモイル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］
ＬＣＭＳ（ＨＰＬＣ法２）：ｍ／ｚ  ５９３［Ｍ＋Ｈ］＋（室温にて７．３４分）。
【０４６６】
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１４Ｈ１５Ｃｌ３ＩＮ７Ｏ３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値５９３．９１４，実測値：５９３．９１３７。
【０４６７】
［製造例Ｐ］
１−［（２Ｓ）−１，４−ジアジドブタン−２−イル］−４−ヨード−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸メチル［（ＸＸＩＩ），Ｙ＝Ｎ３，Ｅ２＝−ＣＨ２ＣＨ２−Ｎ３］
工程２０
【０４６８】
【化８２】
2014528434.tif 000083
【０４６９】
２，２，２−トリクロロ−１−｛１−［（２Ｓ）−１，４−ジアジドブタン−２−イル］−４−ヨード−１Ｈ−ピロール−２−イル｝エタノン（１．７８ｇ，３．７ｍｍｏｌ）を無水ＭｅＯＨに溶解し、０．５Ｍ  ＭｅＯＮａのＴＨＦ溶液（７．５ｍｌ，３．７ｍｍｏｌ）と反応させた。反応は室温で３時間行い、ＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液を加えることにより停止した。次に酢酸エチルを加え、有機層をブラインで洗浄し、乾燥し、減圧蒸発させた。得られた油状物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、生成物を無色油状物として得た（１．４ｇ，定量的収率）。
【０４７０】
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．３０（ｓ，１Ｈ）７．１６（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ）５．１６（ｍ，１Ｈ）３．７５（ｄ，Ｊ＝６．４１Ｈｚ，２Ｈ）３．３５−３．４２（ｍ，１Ｈ）２．９８−３．１７（ｍ，１Ｈ）１．９９−２．１４（ｍ，２Ｈ）。
【０４７１】
ＬＣＭＳ（ＨＰＬＣ法Ｗ２）：ｍ／ｚ  ３９０［Ｍ＋Ｈ］＋（室温にて３．２２分）。
【０４７２】
２，２，２−トリクロロ−１−｛１−［（２Ｓ）−１，５−ジアジドペンタン−２−イル］−４−ヨード−１Ｈ−ピロール−２−イル｝エタノンを利用した以外は同一手法に従い、以下の化合物を製造した。
【０４７３】
１−［（２Ｓ）−１，５−ジアジドペンタン−２−イル］−４−ヨード−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸メチル［（ＸＸＩＩ），Ｙ＝Ｎ３，Ａ＝−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−Ｎ３］
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．５９（ｄ，Ｊ＝１．８３Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝１．８３Ｈｚ，１Ｈ），５．４３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．７０−３．７５（ｍ，１Ｈ），３．６５−３．７０（ｍ，１Ｈ），１．６７−１．９７（ｍ，２Ｈ），１．３４−１．４５（ｍ，１Ｈ），１．１７−１．３０（ｍ，１Ｈ）。
【０４７４】
ＬＣＭＳ（ＨＰＬＣ法２）：ｍ／ｚ  ４２６［Ｍ＋Ｎａ］＋（室温にて７．３２分）。
【０４７５】
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１１Ｈ１４ＩＮ７ＮａＯ２［Ｍ＋Ｎａ］＋の計算値４２６．０１４６，実測値４２６．０１６６。
【０４７６】
１−［（２Ｓ）−１−アジド−３−メチルブタン−２−イル］−４−ヨード−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸メチル［（ＸＸＩ），Ｙ＝Ｎ３，Ｅ２＝−ＣＨ２（ＣＨ３）２］
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．５７（ｓ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝１．４６Ｈｚ，１Ｈ），５．０２−５．２９（ｍ，１Ｈ），３．８１−３．８８（ｍ，１Ｈ），３．７６−３．８１（ｍ，１Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），１．９９−２．１２（ｍ，１Ｈ），０．９４（ｄ，Ｊ＝６．７８Ｈｚ，３Ｈ），０．６２（ｄ，Ｊ＝６．５９Ｈｚ，３Ｈ）。
【０４７７】
ＬＣＭＳ（ＨＰＬＣ法２）：ｍ／ｚ  ３６２［Ｍ＋Ｈ］＋（室温にて７．４８分）。
【０４７８】
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１１Ｈ１６ＩＮ４Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３６３．０３１３，実測値３６３．０３２２。
【０４７９】
１−｛（２Ｓ）−１−アジド−３−［１−（ジメチルスルファモイル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］プロパン−２−イル｝−４−ヨード−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸メチル［（ＸＸＩＩ），Ｙ＝Ｎ３，Ｅ２＝ＣＨ２−１−（ジメチルスルファモイル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．０１（ｄ，Ｊ＝１．２８Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），７．０６（ｓ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝１．６５Ｈｚ，１Ｈ），５．７３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．７５−３．９１（ｍ，２Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），２．９７−３．１２（ｍ，２Ｈ），２．６７（ｓ，６Ｈ）。
【０４８０】
ＬＣＭＳ（ＨＰＬＣ法２）：ｍ／ｚ  ５０８［Ｍ＋Ｈ］＋（室温にて６．５１分）。
【０４８１】
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１４Ｈ１９ＩＮ７ＳＯ４［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値５０８．０２５９，実測値５０８．０２６６。
【０４８２】
［製造例Ｑ］
｛２−［（４Ｓ）−７−ヨード−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル］エチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル［（ＸＸＩＩＩ），Ａ＝−ＣＨ２ＣＨ２−ＮＨ−ＣＯ−ＯｔＢｕ］
工程２１及び工程２２
【０４８３】
【化８３】
2014528434.tif 000084
【０４８４】
１−［（２Ｓ）−１，４−ジアジドブタン−２−イル］−４−ヨード−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸メチル（１．５ｇ，３．８６ｍｍｏｌ）を無水ＤＣＭ（４０ｍｌ）中でトリフェニルホスフィン（２．０２ｇ，７．７１ｍｍｏｌ）と室温にて一晩反応させた。反応完了後、溶媒を減圧除去し、２：１／ＴＨＦ：水混液（１５０ｍｌ）を加えた。常に室温で終日撹拌後、生成物を完全に環化させ、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（３．２ｇ，１５．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応後に生成物をＡｃＯＥｔで抽出した。有機層を乾燥し、蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ：９／０．１及びＤＣＭ／ＭｅＯＨ：９／０．２）により精製し、目的生成物をスポンジ状白色固体として得た（１．２ｇ，３段階で７６％収率）。
【０４８５】
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．６９（ｄ，Ｊ＝３．１１Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），６．９２（ｔ，Ｊ＝５．２２Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝１．２８Ｈｚ，１Ｈ），４．２５（ｔ，Ｊ＝６．５０Ｈｚ，１Ｈ），３．６２（ｄｄ，Ｊ＝３．３９，１２．９１Ｈｚ，１Ｈ），３．２３−３．２９（ｍ，１Ｈ），２．９４（ｑ，Ｊ＝６．４７Ｈｚ，２Ｈ），１．６５−１．８９（ｍ，２Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ）。
【０４８６】
ＬＣＭＳ（ＨＰＬＣ法２）：ｍ／ｚ  ４０５［Ｍ＋Ｈ］＋（室温にて４．６分）。
【０４８７】
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１４Ｈ２０ＩＮ３ＮａＯ３［Ｍ＋Ｎａ］＋の計算値４２８．０４４１；実測値４２８．０４３８。
【０４８８】
１−［（２Ｓ）−１，５−ジアジドペンタン−２−イル］−４−ヨード−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸メチルを利用した以外は同一手法に従い、以下の化合物を製造した。
【０４８９】
｛３−［（４Ｓ）−７−ヨード−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル］プロピル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル［（ＸＸＩＩＩ），Ａ＝−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−ＮＨ−ＣＯ−ＯｔＢｕ］
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．６７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝１．４７Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝１．４７Ｈｚ，１Ｈ），４．２４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．５５−３．６１（ｍ，１Ｈ），３．２５（ｔｄ，Ｊ＝４．０３，１３．１９Ｈｚ，１Ｈ），２．８３−３．０１（ｍ，２Ｈ），１．５６−１．７８（ｍ，２Ｈ），１．２０−１．４６（ｍ，１１Ｈ）。
【０４９０】
ＬＣＭＳ（ＨＰＬＣ法２）：ｍ／ｚ  ４２０［Ｍ＋Ｈ］＋（室温にて５．４８分）。
【０４９１】
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１５Ｈ２２ＩＮ３Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値４２０．０７７９；実測値４２０．０７６３。
【０４９２】
（４Ｓ）−７−ヨード−４−（プロパン−２−イル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン［（ＸＸＩＩＩ），Ａ＝−ＣＨ２（ＣＨ３）２］
ＬＣＭＳ（ＨＰＬＣ法２）：ｍ／ｚ  ３０４［Ｍ＋Ｈ］＋（室温にて５．０６分）。
【０４９３】
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１０Ｈ１４ＩＮ２Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３０５．０１４６；実測値３０５．０１４４。
【０４９４】
４−｛［（４Ｓ）−７−ヨード−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル］メチル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−スルホンアミド［（ＸＸＩＩＩ），Ａ＝ＣＨ２−１−（ジメチルスルファモイル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］
ＬＣＭＳ（ＨＰＬＣ法２）：ｍ／ｚ  ４５０［Ｍ＋Ｈ］＋（室温にて４．７８分）。
【０４９５】
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１３Ｈ１７ＩＮ５Ｏ３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値４５０．００９２；実測値４５０．００８７。
【０４９６】
［実施例６］
（２−｛（４Ｓ）−１−オキソ−７−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル｝エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル［（Ｉ），Ｒ２＝３−（トリフルオロメトキシ）フェニル，Ｒ３＝Ｒ４＝Ｈ，Ａ＝−ＣＨ２ＣＨ２−ＮＨ−ＣＯ−ＯｔＢｕ］
工程２３ａ
【０４９７】
【化８４】
2014528434.tif 000085
【０４９８】
アルゴン雰囲気下で｛２−［（４Ｓ）−７−ヨード−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル］エチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．１４４ｇ，２．８２ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン３０ｍｌと水１０ｍｌに溶解した溶液に脱気下に炭酸セシウム（２．７６ｇ，８．４６ｍｍｏｌ）、［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ボロン酸（０．７５５ｇ，３．６７ｍｍｏｌ）及び１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（０．１１５ｇ，０．１４１ｍｍｏｌ）とジクロロメタンとの付加物を加えた。混合物を密閉バイアル内で７０℃に２時間加熱した。反応液をセライトパッドで濾過し、溶媒を蒸発乾涸した。粗生成物を酢酸エチルと水に分配し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧除去した。シリカゲルカラムフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ，９／０．３）により精製し、標記化合物を固体として得た（０．９０４ｇ，７３％）。
【０４９９】
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．６９（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝７．８８Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｔ，Ｊ＝７．９７Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．２４Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝１．８３Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｔ，Ｊ＝５．５９Ｈｚ，１Ｈ），４．２０−４．３３（ｍ，Ｊ＝３．１１Ｈｚ，１Ｈ），３．６８（ｄｄ，Ｊ＝２．５６，１３．１９Ｈｚ，１Ｈ），３．３０−３．３８（ｍ，１Ｈ），３．００（ｑ，Ｊ＝６．５９Ｈｚ，２Ｈ），１．９４（ｑｄ，Ｊ＝６．８７，１３．８３Ｈｚ，１Ｈ），１．７６−１．８７（ｍ，Ｊ＝６．７３，６．７３，１３．６４Ｈｚ，１Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ）。
【０５００】
ＬＣＭＳ（ＨＰＬＣ法２）：ｍ／ｚ  ４６２［Ｍ＋Ｎａ］＋（室温にて６．６分）。
【０５０１】
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２１Ｈ２４Ｆ３Ｎ３ＮａＯ４［Ｍ＋Ｎａ］＋の計算値４６２．１６１１，実測値４６２．１５９４。
【０５０２】
同一手法に従い、以下の化合物を製造した。
【０５０３】
（３−｛（４Ｓ）−１−オキソ−７−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル｝プロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル［（Ｉ），Ｒ２＝３−（トリフルオロメトキシ）フェニル，Ｒ３＝Ｒ４＝Ｈ，Ａ＝−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−ＮＨ−ＣＯ−ＯｔＢｕ］
シリカゲルカラムフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン３／２）により精製し、目的化合物を８５％収率で得た。
【０５０４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．６０−７．７１（ｍ，３Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｔ，Ｊ＝７．９９Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．３０Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝１．５９Ｈｚ，１Ｈ），６．７２−６．９２（ｍ，１Ｈ），４．２０−４．３２（ｍ，１Ｈ），３．６４（ｄｄ，Ｊ＝４．２７，１３．１８Ｈｚ，１Ｈ），２．８０−３．０７（ｍ，２Ｈ），１．７４−１．９０（ｍ，１Ｈ），１．６０−１．７４（ｍ，１Ｈ），１．１６−１．５３（ｍ，１２Ｈ）。
【０５０５】
ＬＣＭＳ（ＨＰＬＣ法２）：ｍ／ｚ  ４５４［Ｍ＋Ｈ］＋（室温にて６．５２分）。
【０５０６】
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２２Ｈ２６Ｆ３Ｎ３Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値４５４．１９４８，実測値４５４．１９５４。
【０５０７】
（４Ｓ）−４−（プロパン−２−イル）−７−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン［（Ｉ），Ｒ２＝３−（トリフルオロメトキシ）フェニル，Ｒ３＝Ｒ４＝Ｈ，Ａ＝−ＣＨ２（ＣＨ３）２］
ＬＣＭＳ（ＨＰＬＣ法２）：ｍ／ｚ  ３３８［Ｍ＋Ｈ］＋（室温にて６．３２分）。
【０５０８】
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１７Ｈ１８Ｆ３Ｎ２Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３３９．１３１５；実測値３３９．１３１７。
【０５０９】
Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（｛（４Ｓ）−１−オキソ−７−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル｝メチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−スルホンアミド［（Ｉ），Ｒ２＝３−（トリフルオロメトキシ）フェニル，Ｒ３＝Ｒ４＝Ｈ，Ａ＝ＣＨ２−１−（ジメチルスルファモイル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］
ＬＣＭＳ（ＨＰＬＣ法２）：ｍ／ｚ  ４８３［Ｍ＋Ｈ］＋（室温にて５．８７分）。
【０５１０】
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２０Ｈ２１Ｆ３Ｎ５Ｏ４Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値４８４．１２６１；実測値４８４．１２５９。
【０５１１】
［３−クロロフェニル］ボロン酸を利用した以外は同一手法に従い、以下の化合物を製造した。
【０５１２】
｛３−［（４Ｓ）−７−（３−クロロフェニル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル］プロピル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル［（Ｉ），Ｒ２＝３−クロロフェニル，Ｒ３＝Ｒ４＝Ｈ，Ａ＝−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−ＮＨ−ＣＯ−ＯｔＢｕ］
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．６１−７．６８（ｍ，３Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝７．８８Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｔ，Ｊ＝７．９７Ｈｚ，１Ｈ），７．１８−７．２２（ｍ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝１．８３Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｔ，Ｊ＝５．３１Ｈｚ，１Ｈ），４．１７−４．２９（ｍ，Ｊ＝６．５０，６．５０Ｈｚ，１Ｈ），３．６４（ｄｄ，Ｊ＝２．６６，１３．１０Ｈｚ，１Ｈ），２．９９（ｔｄ，Ｊ＝６．６９，１３．００Ｈｚ，１Ｈ），２．８５−２．９６（ｍ，１Ｈ），１．７７−１．８６（ｍ，１Ｈ），１．６２−１．７２（ｍ，１Ｈ），１．４３−１．５１（ｍ，１Ｈ），１．２０−１．４１（ｍ，１０Ｈ）。
【０５１３】
ＬＣＭＳ（ＨＰＬＣ法２）：ｍ／ｚ  ４０４［Ｍ＋Ｈ］＋（室温にて６．２３分）。
【０５１４】
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２１Ｈ２６ＣｌＮ３Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値４０４．１７３６，実測値４０４．１７２４。
【０５１５】
［製造例Ｒ］
【０５１６】
【化８５】
2014528434.tif 000086
【０５１７】
４−（１−ヒドロキシ−２−ニトロエチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル［（ＸＸＶ），Ａ＝４−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル］
ＴＨＦ（１５ｍｌ）とｔ−ＢｕＯＨ（１５ｍｌ）の溶液に４−ホルミルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．２ｇ，５．６ｍｍｏｌ）とニトロメタン（０．６１ｍＬ，１１．２ｍｍｏｌ）を加えた後、Ｋ−ＯｔＢｕ（０．６３ｇ，５．６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。ＨＯＡｃを使用して反応混合物をｐＨ６に調整し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、ブラインで抽出した。水層をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合わせてブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮乾涸した。ジエチルエーテルとＥｔＯＡｃによる結晶化により粗生成物を精製し、０．８ｇを得た。
【０５１８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ５．３８（ｄ，Ｊ＝６．３５Ｈｚ，１Ｈ），４．６９−４．７６（ｍ，１Ｈ），４．３６（ｄｄ，Ｊ＝９．７０，１２．３９Ｈｚ，１Ｈ），３．８７−４．０２（ｍ，３Ｈ），２．５７−２．６８（ｍ，２Ｈ），１．６０−１．７２（ｍ，１Ｈ），１．４４−１．６０（ｍ，２Ｈ），１．３６−１．４２（ｍ，９Ｈ），１．０４−１．２１（ｍ，２Ｈ）。
【０５１９】
［製造例Ｓ］
４−（２−アミノ−１−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル［（ＸＸＶＩ），Ａ＝４−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル］
【０５２０】
【化８６】
2014528434.tif 000087
【０５２１】
４−（１−ヒドロキシ−２−ニトロエチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７８０ｍｇ，２．８４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍｌ）溶液にギ酸アンモニウム（６９３ｍｇ，１１．１８ｍｍｏｌ）と１０％Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ）を加えた。反応液を室温で１８時間撹拌後、セライトで濾過し、ＭｅＯＨとＴＨＦで洗浄し、蒸発させ、標記化合物を得た（５５４ｍｇ，８０％収率）。
【０５２２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．８９−４．０２（ｍ，２Ｈ），３．３５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），２．７９（ｄｄ，Ｊ＝３．１１，１２．７６Ｈｚ，ＯＨ），２．５６−２．６５（ｍ，３Ｈ），１．６９（ｄ，Ｊ＝１３．０６Ｈｚ，１Ｈ），１．４４−１．５７（ｍ，１Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ），１．１１（ｄｄ，Ｊ＝４．２１，１２．３９Ｈｚ，２Ｈ）。
Ｃ１２Ｈ２４Ｎ２Ｏ３。
【０５２３】
［製造例Ｔ］
４−｛２−［（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ］−１−ヒドロキシエチル｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル［（ＸＸＶＩａ），Ａ＝４−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル，ｐｇ＝２，４−ジメトキシベンジル］
【０５２４】
【化８７】
2014528434.tif 000088
【０５２５】
４−（２−アミノ−１−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．５ｇ，２．０４ｍｍｏｌ）、２，４−ジメトキシベンズアルデヒド（０．３４ｇ，２．０４ｍｍｏｌ）及び酢酸（５μｌ，０．０９２ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液を室温で１時間撹拌した。次にシアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．３７８ｇ，６．０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をＥｔＯＡＣと水に分配し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮乾涸した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，ＤＣＭ／ＥｔＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  ７／２．５／０．５）により精製し、標記化合物を得た（０．４０ｇ，５０％）。
【０５２６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．１６（ｄ，Ｊ＝８．１８Ｈｚ，１Ｈ），６．５２（ｄ，Ｊ＝２．４４Ｈｚ，１Ｈ），６．４６（ｄｄ，Ｊ＝２．３８，８．２４Ｈｚ，１Ｈ），４．４８−４．６０（ｍ，１Ｈ），３．８３−４．０６（ｍ，Ｊ＝８．４２Ｈｚ，２Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．５６−３．６８（ｍ，２Ｈ），２．６１（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），２．３７−２．４７（ｍ，１Ｈ），１．５９−１．７２（ｍ，Ｊ＝１２．６９Ｈｚ，２Ｈ），１．４２−１．４９（ｍ，Ｊ＝１０．７４Ｈｚ，１Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ），０．９８−１．１６（ｍ，３Ｈ）。
【０５２７】
ＬＣＭＳ（ＨＰＬＣ法２）：ｍ／ｚ  ３９５［Ｍ＋Ｈ］＋（室温にて５．２６分）。
【０５２８】
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２１Ｈ３４Ｎ２Ｏ５［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３９５．２５４１；実測値３９５．２５４６。
【０５２９】
［製造例Ｕ］
４−（２−｛（２，４−ジメトキシベンジル）［（４−ヨード−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−１−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル［（ＸＸＶＩＩＩ），Ａ＝４−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル，ｐｇ＝２，４−ジメトキシベンジル］
【０５３０】
【化８８】
2014528434.tif 000089
【０５３１】
１−（４−アセチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−２，２，２−トリクロロエタノン（０．３３６ｍｇ，１．０１ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）（０．９ｍＬ，５ｍｍｏｌ）のジオキサン（１０ｍＬ）溶液に４−｛２−［（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ］−１−ヒドロキシエチル｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．４ｇ，１．０１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１００℃で６時間撹拌した。溶媒を減圧蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ  ６／４）により精製し、標記化合物を黄色い固体として得た（１１５ｍｇ，２０％収率）。
【０５３２】
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．７６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．００（ｄｄ，Ｊ＝１．２８，２．９３Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），６．６０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），６．５０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），６．１７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），４．８４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），４．７３（ｄ，Ｊ＝１６．４８Ｈｚ，１Ｈ），３．８７−４．０１（ｍ，１Ｈ），３．７７−３．８０（ｍ，３Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．５５−３．６７（ｍ，１Ｈ），２．６９（ｓ，３Ｈ），２．５４−２．６４（ｍ，１Ｈ），１．６２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１．４１−１．５２（ｍ，２Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ），０．９７−１．２１（ｍ，２Ｈ）。
【０５３３】
ＬＣＭＳ（ＨＰＬＣ法４）：ｍ／ｚ  ６１４［Ｍ＋Ｈ］＋（室温にて３．３３分）。
【０５３４】
［製造例Ｕ１］
４−［２−（２，４−ジメトキシベンジル）−７−ヨード−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル［（ＸＸＩＸ），Ａ＝４−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル，ｐｇ＝２，４−ジメトキシベンジル］
工程２８
【０５３５】
【化８９】
2014528434.tif 000090
【０５３６】
４−（２−｛（２，４−ジメトキシベンジル）［（４−ヨード−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−１−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５３０ｍｇ，０．８６ｍｍｏｌ）をＴＥＡ（０．７ｍｌ，５．１８ｍｍｏｌ）の存在下で無水ＤＣＭ  ７０ｍｌに溶解し、氷浴で冷却した。メタンスルホニルクロリド（０．２ｍｌ，２．５９ｍｍｏｌ）を混合物にゆっくりと加えた。０℃で１０分後に反応液を室温まで昇温し、完了するまでに維持した。次に、水とＥｔＯＡｃを加え、得られた有機層を水とブラインで洗浄した。次に乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、得られた粗生成物を精製又は特性決定せずに直接次段階に供した。
【０５３７】
４−（２−｛（２，４−ジメトキシベンジル）［（４−ヨード−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−１−［（メチルスルホニル）オキシ］エチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを含有する粗生成物を無水ＤＣＭ（２０ｍｌ）で希釈し、ジアザ（１，３）ビシクロ［５．４．０］ウンデカン（ＤＢＵ）（０．２ｍｌ，１．４５ｍｍｏｌ）と一晩反応させた。反応完了後、水とＡｃＯＥｔでワークアップした。有機層をブラインで洗浄し、乾燥し、濾過し、蒸発させた。粗製残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン／ＡｃＯＥｔ：７／３）により精製し、無色油状物を得た（２５０ｍｇ，４９％収率）。
【０５３８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．１４（ｄ，Ｊ＝８．４３Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝１．４７Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝１．４７Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝２．３８Ｈｚ，１Ｈ），６．５２（ｄｄ，Ｊ＝２．３８，８．４３Ｈｚ，１Ｈ），４．９３（ｄ，Ｊ＝１４．２９Ｈｚ，１Ｈ），４．０６（ｄ，Ｊ＝１４．２９Ｈｚ，１Ｈ），３．９３（ｄ，Ｊ＝４．１２Ｈｚ，１Ｈ），３．８６（ｄ，Ｊ＝１５．７５Ｈｚ，１Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．７５（ｓ，１Ｈ），３．７２−３．７４（ｍ，１Ｈ），３．６９（ｄｄ，Ｊ＝４．１２，１３．６５Ｈｚ，１Ｈ），３．３７（ｄ，Ｊ＝１３．６５Ｈｚ，１Ｈ），２．０８−２．４６（ｍ，３Ｈ），１．４７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１．３６（ｓ，９Ｈ），１．０２（ｄｑ，Ｊ＝４．３０，１２．４９Ｈｚ，１Ｈ），０．７８−０．９５（ｍ，３Ｈ）。
【０５３９】
ＬＣＭＳ（ＨＰＬＣ法２）：ｍ／ｚ  ５９６［Ｍ＋Ｈ］＋（室温にて７．１０分）。
【０５４０】
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２６Ｈ３５ＩＮ３Ｏ５［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値５９６．１６１６；実測値５９６．１１６１７。
【０５４１】
［製造例Ｖ］
［１−オキソ−７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル］酢酸エチル［（ＶＩＩＩ），Ｚ’，Ｚ”＝−Ｃ（Ｍｅ）２−Ｃ（Ｍｅ）２−］
工程７
【０５４２】
【化９０】
2014528434.tif 000091
【０５４３】
（７−ヨード−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル）酢酸エチル（２００ｍｇ，０．５７ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（１８ｍｌ）中で７０℃にて酢酸カリウム（１７０ｍｇ，１．７ｍｍｏｌ）及び［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（２８ｍｇ，０．０３４ｍｍｏｌ）とジクロロメタンとの付加物の存在下にビス（ピナコラート）ジボロン（７２９ｍｇ，２．８ｍｍｏｌ）と３時間反応させた。粗生成物を水とＡｃＯＥｔでワークアップし、濾過し、蒸発させ、最後にシリカゲル（溶離液：ＡｃＯＥｔ／ヘキサン９／１）で精製し、目的化合物を透明油状物として４０％収率で得た。
【０５４４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．６７（ｄ，Ｊ＝２．３２Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝１．４６Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝１．５９Ｈｚ，１Ｈ），４．５９−４．７０（ｍ，１Ｈ），４．０４−４．１４（ｍ，２Ｈ），３．６３（ｄｄｄ，Ｊ＝１．６５，４．１８，１２．９７Ｈｚ，１Ｈ），３．３４−３−３９（ｍ，１Ｈ），２．８３（ｄ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，２Ｈ），１．２４（ｓ，１２Ｈ），１．１３−１．１９（ｍ，３Ｈ）。
【０５４５】
ＬＣＭＳ（ＨＰＬＣ法２）：ｍ／ｚ  ３４８［Ｍ＋Ｈ］＋（室温にて５．３１分）。
【０５４６】
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１７Ｈ２５ＢＮ２Ｏ５［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３４８．１９６６；実測値３４８．１９５３。
【０５４７】
［実施例７］
７−（３−クロロフェニル）−４−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン［（Ｉ），Ｒ２＝３−クロロフェニル，Ｒ３＝Ｒ４＝Ｈ，Ａ＝−ＣＨ２ＣＨ２−ＮＲ’Ｒ１，Ｒ’＝Ｒ１＝Ｍｅ］（化合物４）
変換法ａ
【０５４８】
【化９１】
2014528434.tif 000092
【０５４９】
７−（３−クロロフェニル）−４−（２−ヒドロキシエチル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン（２９０ｍｇ，１ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（２５ｍｌ）とｏ−ヨードキシ安息香酸（ＩＢＸ）（８３７ｍｇ，３ｍｍｏｌ）に溶解した。得られた懸濁液を８０℃に３時間加熱した。次に溶液を室温まで冷却し、セライトで濾過し、減圧濃縮した。室温まで冷却後、反応混合物を濾過し、揮発分を減圧除去し、粗生成物としてのアルデヒドを次反応で使用した。
【０５５０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．７３（ｔ，Ｊ＝１．１０Ｈｚ，１Ｈ），７．７１−７．７３（ｍ，Ｊ＝１．２２Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｔ，Ｊ＝１．８３Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝１．８３Ｈｚ，１Ｈ），７．５２−７．５６（ｍ，１Ｈ），７．３１−７．３８（ｍ，１Ｈ），７．１８−７．２３（ｍ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝１．８３Ｈｚ，１Ｈ），４．７７（ｑｕｉｎ，Ｊ＝５．５５Ｈｚ，１Ｈ），３．６８（ｄｄｄ，Ｊ＝２．３８，４．０９，１３．１８Ｈｚ，１Ｈ），３．０４−３．０９（ｍ，１Ｈ）。
【０５５１】
ＬＣＭＳ（ＨＰＬＣ法２）：ｍ／ｚ  ２８９［Ｍ＋Ｈ］＋（室温にて５．２０分）。
【０５５２】
前記アルデヒド（５０ｍｇ，０．１７３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３ｍｌ）に溶解し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１４６ｍｇ，０．６９３ｍｍｏｌ）とジメチルアミン（１０ｕｌ，０．２０８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、得られた粗生成物をクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  ８／２／０．２）により精製し、標記化合物４０ｍｇを得た（７２％）。
【０５５３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．６７（ｔ，Ｊ＝１．８３Ｈｚ，２Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝１．８３Ｈｚ，１Ｈ），７．５５−７．５９（ｍ，１Ｈ），７．３５（ｔ，Ｊ＝７．８７Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄｄｄ，Ｊ＝０．９２，２．１４，７．９３Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝１．８３Ｈｚ，１Ｈ），４．２２−４．３８（ｍ，Ｊ＝６．８４，６．８４Ｈｚ，１Ｈ），３．６６（ｄｄｄ，Ｊ＝１．８９，４．２４，１３．０３Ｈｚ，１Ｈ），３．３４−３．３９（ｍ，２Ｈ），２．２８（ｔ，Ｊ＝７．０２Ｈｚ，２Ｈ），２．１８（ｓ，６Ｈ），２．００（ｑｄ，Ｊ＝６．６３，１３．５６Ｈｚ，１Ｈ），１．７９−１．９０（ｍ，１Ｈ）。
【０５５４】
ＬＣＭＳ（ＨＰＬＣ法２）：ｍ／ｚ  ３１８［Ｍ＋Ｈ］＋（室温にて４．３７分）。
【０５５５】
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１７Ｈ２１ＣｌＮ３Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３１８．１３６８，実測値３１８．１３７５。
【０５５６】
４−アミノ−Ｎ−メチルピペリジンを利用した以外は同一手法に従い、以下の化合物を製造した。
【０５５７】
７−（３−クロロフェニル）−４−｛２−［（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］エチル｝−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン［（Ｉ），Ｒ２＝３−クロロフェニル，Ｒ３＝Ｒ４＝Ｈ，Ａ＝−ＣＨ２ＣＨ２−ＮＲ’Ｒ１，Ｒ’＝Ｈ，Ｒ１＝１−メチルピペリジン−４−イル］（化合物５）（３０ｍｇ，４５％）。
【０５５８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．６７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．６６（ｔ，Ｊ＝１．８３Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝１．８３Ｈｚ，１Ｈ），７．５３−７．５７（ｍ，１Ｈ），７．３５（ｔ，Ｊ＝７．８７Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄｄｄ，Ｊ＝０．９８，２．０８，７．９３Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝１．８３Ｈｚ，１Ｈ），４．１７−４．３６（ｍ，Ｊ＝４．３３，４．３３Ｈｚ，１Ｈ），３．６５（ｄｄｄ，Ｊ＝２．０８，４．３０，１３．０３Ｈｚ，１Ｈ），３．３３−３．３９（ｍ，１Ｈ），２．２９−２．３５（ｍ，１０Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），２．０１（ｑｄ，Ｊ＝６．７０，１３．４７Ｈｚ，１Ｈ），１．８６（ｑｄ，Ｊ＝７．１１，１４．０７Ｈｚ，１Ｈ）。
【０５５９】
ＬＣＭＳ（ＨＰＬＣ法２）：ｍ／ｚ  ３８７［Ｍ＋Ｈ］＋（室温にて４．５１分）。
【０５６０】
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２１Ｈ２８ＣｌＮ４Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３８７．１９４６，実測値３８７．１９４９。
【０５６１】
Ｎ−メチルピペラジンを利用した以外は同一手法に従い、以下の化合物を製造した。
【０５６２】
７−（３−クロロフェニル）−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン［（Ｉ），Ｒ２＝３−クロロフェニル，Ｒ３＝Ｒ４＝Ｈ，Ａ＝−ＣＨ２ＣＨ２−ＮＲ’Ｒ１，Ｒ’，Ｒ１＝４−メチルピペラジン−１−イル］（化合物６）（３５ｍｇ，５４％）。
【０５６３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．６７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．６５（ｔ，Ｊ＝１．８３Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝１．８３Ｈｚ，１Ｈ），７．５３−７．５７（ｍ，１Ｈ），７．３５（ｔ，Ｊ＝７．９３Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄｄｄ，Ｊ＝０．９８，２．０８，７．９３Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝１．８３Ｈｚ，１Ｈ），４．２８−４．４２（ｍ，１Ｈ），３．６３−３．７２（ｍ，１Ｈ），２．６３−２．７６（ｍ，２Ｈ），２．５４−２．６３（ｍ，２Ｈ），２．２６−２．４０（ｍ，１Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ），１．９７（ｑｄ，Ｊ＝６．７６，１３．６６Ｈｚ，１Ｈ），１．６８−１．９１（ｍ，５Ｈ），１．１７−１．３３（ｍ，２Ｈ）。
【０５６４】
ＬＣＭＳ（ＨＰＬＣ法２）：ｍ／ｚ  ３７３［Ｍ＋Ｈ］＋（室温にて４．４４分）。
【０５６５】
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２１Ｈ２７ＣｌＮ４Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３７３．１７９０，実測値３７３．１７８８。
【０５６６】
（１Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチルアミノを利用した以外は同一手法に従い、以下の化合物を製造した。
【０５６７】
（４Ｒ）−７−（３−クロロフェニル）−４−（２−｛［（１Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］アミノ｝エチル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン［（Ｉ），Ｒ２＝３−クロロフェニル，Ｒ３＝Ｒ４＝Ｈ，Ａ＝−ＣＨ２ＣＨ２−ＮＲ’Ｒ１，Ｒ’＝Ｈ，Ｒ１＝（１Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］（化合物７）
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．５５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．１３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝３．９１Ｈｚ，１Ｈ），７．６３−７．６９（ｍ，２Ｈ），７．５５−７．５９（ｍ，１Ｈ），７．３８（ｔ，Ｊ＝７．８７Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄｄｄ，Ｊ＝０．９８，２．０７，７．９３Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝１．７１Ｈｚ，１Ｈ），４．４２−４．５３（ｍ，１Ｈ），３．７１−３．８５（ｍ，１Ｈ），３．１７−２．８３（ｍ，１１Ｈ），２．７６（ｓ，３Ｈ），２．３２−２．４４（ｍ，２Ｈ），２．１４（ｍ，２Ｈ），１．５８−１．７５（ｍ，８Ｈ），０．９５−１．２２（ｍ，４Ｈ）。
【０５６８】
ＬＣＭＳ（ＨＰＬＣ法２）：ｍ／ｚ  ４９８［Ｍ＋Ｈ］＋（室温にて４．９９分）。
【０５６９】
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２８Ｈ４１ＣｌＮ５Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値４９８．２９９４，実測値４９８．２９９１。
【０５７０】
（４Ｓ）−７−（３−クロロフェニル）−４−（２−｛［（１Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］アミノ｝エチル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン［（Ｉ），Ｒ２＝３−クロロフェニル，Ｒ３＝Ｒ４＝Ｈ，Ａ＝−ＣＨ２ＣＨ２−ＮＲ’Ｒ１，Ｒ’＝Ｈ，Ｒ１＝（１Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］（化合物８）
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．５６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．１４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝４．１５Ｈｚ，１Ｈ），７．６４−７．６８（ｍ，２Ｈ），７．５７（ｑｄ，Ｊ＝０．９１，７．７７Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｔ，Ｊ＝７．８７Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄｄｄ，Ｊ＝０．９８，２．１１，８．０３Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝１．８３Ｈｚ，１Ｈ），４．４２−４．４９（ｍ，１Ｈ），３．７６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），２．７８−３．１１（ｍ，１１Ｈ），２．７２（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ），２．３２−２．４４（ｍ，３Ｈ），２．１４（ｍ，２Ｈ），１．５８−１．７５（ｍ，８Ｈ），０．９５−１．２２（ｍ，４Ｈ）。
【０５７１】
ＬＣＭＳ（ＨＰＬＣ法２）：ｍ／ｚ  ４９８［Ｍ＋Ｈ］＋（室温にて５．１分）。
【０５７２】
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２８Ｈ４１ＣｌＮ５Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値４９８．２９９４，実測値４９８．２９７７。
【０５７３】
７−（ビフェニル−３−イル）−４−｛２−［（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］エチル｝−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン［（Ｉ），Ｒ２＝ビフェニル−３−イル，Ｒ３＝Ｒ４＝Ｈ，Ａ＝−ＣＨ２ＣＨ２−ＮＲ’Ｒ１，Ｒ’，Ｒ１＝−（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］（化合物９）
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．８７（ｓ，１Ｈ），７．７１−７．７６（ｍ，２Ｈ），７．６１−７．６７（ｍ，２Ｈ），７．５９（ｔｄ，Ｊ＝１．５７，７．１１Ｈｚ，１Ｈ），７．４１−７．５３（ｍ，４Ｈ），７．３５−７．４０（ｍ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝１．７１Ｈｚ，１Ｈ），４．６６−４．７５（ｍ，１Ｈ），４．２９−４．３９（ｍ，１  Ｈ  ｄｉａｓｔ  Ａ），４．１４−４．２５（ｍ，１  Ｈ，ｄｉａｓｔ  Ｂ），３．６７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），２．６７（ｔｄ，Ｊ＝１．８３，３．６６Ｈｚ，２Ｈ），２．３５（ｍ，３Ｈ），２．００（ｍ，２Ｈ，１．８８（ｍ，２Ｈ）。
【０５７４】
ＬＣＭＳ（ＨＰＬＣ法２）：ｍ／ｚ  ４０２［Ｍ＋Ｈ］＋（室温にて４．９３分）。
【０５７５】
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２５Ｈ２８Ｎ３Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値４０２．２１７６，実測値４０２．２１６５。
【０５７６】
７−（ビフェニル−２−イル）−４−｛２−［（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］エチル｝−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン［（Ｉ），Ｒ２＝ビフェニル−２−イル，Ｒ３＝Ｒ４＝Ｈ，Ａ＝−ＣＨ２ＣＨ２−ＮＲ’Ｒ１，Ｒ’，Ｒ１＝−（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］（化合物１０）
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．５４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．４７−７．５１（ｍ，１Ｈ），７．２７−７．４１（ｍ，５Ｈ），７．１７−７．２６（ｍ，３Ｈ），６．５６（ｄ，Ｊ＝１．７１Ｈｚ，１  Ｈ，ｄｉａｓｔ  Ａ），６．５４（ｄ，Ｊ＝１．７１Ｈｚ，１  Ｈ，ｄｉａｓｔ  Ｂ），６．３８（ｄ，Ｊ＝１．８３Ｈｚ，１  Ｈ，ｄｉａｓｔ  Ａ），６．３７（ｄ，Ｊ＝１．７１Ｈｚ，１  Ｈ，ｄｉａｓｔ  Ｂ），４．６７（ｄ，Ｊ＝０．４９Ｈｚ，１Ｈ），４．１０−４．２２（ｍ，２Ｈ），３．５１−３．６２（ｍ，１Ｈ），３．２５（ｍ，１Ｈ），２．６７（ｍ，１Ｈ），２．２４−２．４０（ｍ，２Ｈ），１．９０−２．０２（ｍ，１Ｈ），１．７２（ｑ，Ｊ＝６．６３Ｈｚ，２Ｈ），１．４８−１．５８（ｍ，１Ｈ）。
【０５７７】
ＬＣＭＳ（ＨＰＬＣ法２）：ｍ／ｚ  ４０２［Ｍ＋Ｈ］＋（室温にて４．７１分）。
【０５７８】
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２５Ｈ２８Ｎ３Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値４０２．２１７６，実測値４０２．２１７２。
【０５７９】
７−（ビフェニル−３−イル）−４−｛２−［（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］エチル｝−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン［（Ｉ），Ｒ２＝ビフェニル−３−イル，Ｒ３＝Ｒ４＝Ｈ，Ａ＝−ＣＨ２ＣＨ２−ＮＲ’Ｒ１，Ｒ’＝Ｈ，Ｒ１＝１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］（化合物１１）
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．８５（ｔ，Ｊ＝１．４６Ｈｚ，１Ｈ），７．７０−７．７６（ｍ，２Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝１．８３Ｈｚ，２Ｈ），７．５７（ｔｄ，Ｊ＝１．７１，７．０８Ｈｚ，１Ｈ），７．４１−７．５１（ｍ，４Ｈ），７．３５−７．４０（ｍ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝１．８３Ｈｚ，１Ｈ），４．３３−４．４３（ｍ，１Ｈ），３．６４−３．７４（ｍ，１Ｈ），２．６２−２．７３（ｍ，３Ｈ），２．５４−２．６０（ｍ，２Ｈ），２．２６−２．３５（ｍ，１Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ），１．９２−２．０４（ｍ，１Ｈ），１．８０−１．８９（ｍ，３Ｈ），１．６８−１．８０（ｍ，３Ｈ），１．５７−１．６８（ｍ，Ｊ＝１８．８０Ｈｚ，１Ｈ），１．１７−１．３１（ｍ，Ｊ＝８．９１，８．９１Ｈｚ，２Ｈ）。
【０５８０】
ＬＣＭＳ（ＨＰＬＣ法２）：ｍ／ｚ  ４２９［Ｍ＋Ｈ］＋（室温にて４．７８分）。
【０５８１】
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２５Ｈ２８Ｎ３Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値４２９．２６４９，実測値４２９．２６４５。
【０５８２】
７−（ビフェニル−２−イル）−４−｛２−［（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］エチル｝−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン［（Ｉ），Ｒ２＝ビフェニル−２−イル，Ｒ３＝Ｒ４＝Ｈ，Ａ＝−ＣＨ２ＣＨ２−ＮＲ’Ｒ１，Ｒ’＝Ｈ，Ｒ１＝１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］（化合物１２）
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．５２（ｄ，Ｊ＝２．８１Ｈｚ，１Ｈ），７．４５−７．５１（ｍ，１Ｈ），７．２６−７．３８（ｍ，４Ｈ），７．１８−７．２５（ｍ，３Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝１．８３Ｈｚ，１Ｈ），６．３５（ｄ，Ｊ＝１．８３Ｈｚ，１Ｈ），４．１３−４．２５（ｍ，１Ｈ），３．５７（ｄｄｄ，Ｊ＝１．６５，４．２４，１２．９１Ｈｚ，１Ｈ），３．２１（ｔｄ，Ｊ＝３．８１，１３．００Ｈｚ，１Ｈ），２．６２−２．７５（ｍ，２Ｈ），２．４２（ｔｄ，Ｊ＝６．２３，１２．２１Ｈｚ，１Ｈ），２．２７−２．３６（ｍ，Ｊ＝１．９５，３．９１Ｈｚ，１Ｈ），２．１７−２．２７（ｍ，１Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ），１．８６（ｄｔ，Ｊ＝２．６２，１１．４４Ｈｚ，２Ｈ），１．５８−１．７９（ｍ，５Ｈ），１．１２−１．２６（ｍ，３Ｈ）。
【０５８３】
ＬＣＭＳ（ＨＰＬＣ法２）：ｍ／ｚ  ４２９［Ｍ＋Ｈ］＋（室温にて４．５５分）。
【０５８４】
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２５Ｈ２８Ｎ３Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値４２９．２６４９，実測値４２９．２６４９。
【０５８５】
［実施例８］
７−（３−クロロフェニル）−４−｛２−［（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］エチル｝−６−フェニル−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オントリフルオロ酢酸塩［（Ｉ），Ｒ２＝３−クロロフェニル，Ｒ３＝フェニル，Ｒ４＝Ｈ，Ａ＝−ＣＨ２ＣＨ２−ＮＲ’Ｒ１，Ｒ’＝Ｈ，Ｒ１＝１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］（化合物１３）
変換法ａ
【０５８６】
【化９２】
2014528434.tif 000093
【０５８７】
工程１  ［７−（３−クロロフェニル）−１−オキソ−６−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル］アセトアルデヒドの製造。
【０５８８】
７−（３−クロロフェニル）−４−（２−ヒドロキシエチル）−６−フェニル−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン（２１５ｍｇ，０．６８ｍｍｏｌ）をＡｃＯＥｔ（５ｍｌ）中でＩＢＸ（４９３ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）の存在下に反応が完了するまで還流させた。水を加え、沈澱を濾過し、有機層を乾燥し、濾過し、蒸発させ、アセタールとヘミアセタールの混合物として生成物を得、特性決定せずに次工程に供した。
【０５８９】
工程２  ＭｅＯＨに氷酢酸数滴を加えた中で６０℃にてトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（７２．８ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）の存在下で［７−（３−クロロフェニル）−１−オキソ−６−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル］アセトアルデヒド（５０ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）を１−メチルピペリジン−４−アミン（１１．６５ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）と数時間反応させた。反応が完了したら、水とＡｃＯＥｔでワークアップした。有機相を蒸発させ、粗生成物をＨＰＬＣ／ＭＳ分取法２により精製し、目的化合物をエナンチオマー混合物として得た。
【０５９０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．６２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．５６（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝５．００Ｈｚ，１Ｈ），７．５０−７．５６（ｍ，３Ｈ），７．３８−７．４５（ｍ，２Ｈ），７．１５−７．２４（ｍ，２Ｈ），７．０５−７．１１（ｍ，３Ｈ），４．２５−４．３６（ｍ，１Ｈ），３．８６−３．９６（ｍ，１Ｈ），３．４３−３．５１（ｍ，Ｊ＝１２．４５Ｈｚ，１Ｈ），３．０９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），２．８３−２．９７（ｍ，Ｊ＝１１．２３Ｈｚ，２Ｈ），２．７４（ｓ，３Ｈ），２．５５−２．４５（ｍ，４Ｈ），２．０２−１．７２（ｍ，４Ｈ），１．５０−１．６５（ｍ，２Ｈ）。
【０５９１】
ＬＣＭＳ（ＨＰＬＣ法２）：ｍ／ｚ  ４６３［Ｍ＋Ｈ］＋（室温にて４．８７分）。
【０５９２】
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２７Ｈ３１ＣｌＮ４Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値４６３．２２５９，実測値４６３．２２６０。
【０５９３】
Ｎ，Ｎ−ジメチルエタン−１，２−ジアミンを利用した以外は同一手法に従い、以下の化合物を製造した。
【０５９４】
７−（３−クロロフェニル）−４−（２−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝エチル）−６−フェニル−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オントリフルオロ酢酸塩［（Ｉ），Ｒ２＝３−クロロフェニル，Ｒ３＝フェニル，Ｒ４＝Ｈ，Ａ＝−ＣＨ２ＣＨ２−ＮＲ’Ｒ１，Ｒ’＝Ｈ，Ｒ１＝２−（ジメチルアミノ）エチルアミノ］（化合物１４）
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．７１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．５８（ｄ，Ｊ＝７．１４Ｈｚ，２Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝４．６７Ｈｚ，１Ｈ），７．４７−７．５８（ｍ，３Ｈ），７．３８−７．４４（ｍ，２Ｈ），７．１３−７．２６（ｍ，２Ｈ），６．９１−７．１３（ｍ，３Ｈ），４．３３（ｄ，Ｊ＝３．５７Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｄｄ，Ｊ＝３．８４，１３．４５Ｈｚ，１Ｈ），３．１９−３．１０（ｍ，４Ｈ），２．７２−２．８６（ｍ，６Ｈ），１．８４−１．９７（ｍ，２Ｈ），１．６８−１．８４（ｍ，２Ｈ）。
【０５９５】
ＬＣＭＳ（ＨＰＬＣ法２）：ｍ／ｚ  ４３７［Ｍ＋Ｈ］＋（室温にて４．５３分）。
【０５９６】
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２５Ｈ２９ＣｌＮ４Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値４３７．２１０３，実測値４３７．２０９６。
【０５９７】
３−アミノピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを利用した以外は同一手法に従い、以下の化合物を製造した。
【０５９８】
（４Ｓ）−７−（３−クロロフェニル）−６−フェニル−４−｛２−［（３Ｓ）−ピペリジン−３−イルアミノ］エチル｝−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン二塩酸塩［（Ｉ），Ｒ２＝３−クロロフェニル，Ｒ３＝フェニル，Ｒ４＝Ｈ，Ａ＝−ＣＨ２ＣＨ２−ＮＲ’Ｒ１，Ｒ’＝Ｈ，Ｒ１＝−（３Ｓ）−ピペリジン−３−イルアミノ］（化合物１５）
ＨＰＬＣ／ＭＳ分取法２により単離した。
【０５９９】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．８２−９．０４（ｍ，Ｊ＝１１．５３Ｈｚ，１Ｈ），８．４８−８．７３（ｍ，２Ｈ），７．８３（ｄｄ，Ｊ＝４．６７，９．０６Ｈｚ，１Ｈ），７．５０−７．５６（ｍ，２Ｈ），７．３５−７．４４（ｍ，Ｊ＝４．１２Ｈｚ，２Ｈ），７．１３−７．２５（ｍ，２Ｈ），７．０４−７．１１（ｍ，２Ｈ），４．２１−４．４０（ｍ，Ｊ＝３．８４Ｈｚ，１Ｈ），３．８２−３．９５（ｍ，Ｊ＝１１．５３Ｈｚ，１Ｈ），３．２０−３．２８（ｍ，１Ｈ），３．１９−３．１０（ｍ，２Ｈ），２．６５−２．８４（ｍ，３Ｈ），２．４５−２．６０（ｍ，４Ｈ），１．６７−１．９７（ｍ，２Ｈ），１．５３（ｑ，Ｊ＝１２．２６Ｈｚ，１Ｈ），１．２９−１．４１（ｍ，１Ｈ）。
【０６００】
ＬＣＭＳ（ＨＰＬＣ法２）：ｍ／ｚ  ４４９［Ｍ＋Ｈ］＋（室温にて４．４分）。
【０６０１】
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２６Ｈ２９ＣｌＮ４Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値４４９．２１０３，実測値４４９．２１０３。
【０６０２】
［実施例９］
（２−｛１−オキソ−７−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル｝エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル［（Ｉ），Ｒ２＝３−（トリフルオロメトキシ）フェニル，Ｒ３＝Ｒ４＝Ｈ，Ａ＝−ＣＨ２ＣＨ２−ＮＨ−ＣＯ−ＯｔＢｕ］
変換法ｂ
【０６０３】
【化９３】
2014528434.tif 000094
【０６０４】
工程ａ．４−（２−ヒドロキシエチル）−７−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン（１２８ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍｌ）溶液に塩化メシル（５８ｕｌ，０．７４８ｍｍｏｌ）とＴＥＡ（２００ｕｌ，１．４８ｍｍｏｌ）を加えた。
【０６０５】
得られた溶液を室温で撹拌し、１時間後に反応混合物をＤＣＭと水に分配した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。粗生成物にジエチルエーテルを加えてトリチュレーションし、濾過し、２−｛１−オキソ−７−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル｝エチルメタンスルホネート１５０ｍｇを固体として得た（９７％）。
【０６０６】
ＬＣＭＳ（ＨＰＬＣ法３）：ｍ／ｚ  ４１９［Ｍ＋Ｈ］＋（室温にて５．７５分）。
【０６０７】
同一手法に従って操作し、以下の化合物を製造した。
【０６０８】
２−｛１−オキソ−７−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル｝エチルメタンスルホネート
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．９２（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝８．０６Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝２．３８Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝１．６５Ｈｚ，１Ｈ），７．５４−７．６０（ｍ，１Ｈ），７．４７−７．５３（ｍ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝１．８３Ｈｚ，１Ｈ），４．３９−４．４７（ｍ，１Ｈ），４．２８−４．３６（ｍ，１Ｈ），４．２３（ｄｄｄ，Ｊ＝５．４９，７．５１，１０．６２Ｈｚ，１Ｈ），３．６７−３．７６（ｍ，１Ｈ），３．４０（ｔｄ，Ｊ＝４．０５，１３．３２Ｈｚ，１Ｈ），３．２３（ｓ，３Ｈ），２．２３−２．２９（ｍ，１Ｈ），２．１３−２．２２（ｍ，１Ｈ）。
【０６０９】
ＬＣＭＳ（ＨＰＬＣ法２）：ｍ／ｚ  ４０３［Ｍ＋Ｈ］＋（室温にて５．７７分）。
【０６１０】
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１７Ｈ１８Ｆ３Ｎ２Ｏ４Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値４０３．０９３４，実測値４２９．０９４２。
【０６１１】
２−［７−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル］エチルメタンスルホネート
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．７８−７．８１（ｍ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝３．４８Ｈｚ，１Ｈ），７．５７−７．６４（ｍ，１Ｈ），７．２１−７．３１（ｍ，２Ｈ），７．１３−７．１７（ｍ，１Ｈ），４．４８（ｄｑ，Ｊ＝７．０５，３．５１Ｈｚ，１Ｈ），４．２６−４．３６（ｍ，１Ｈ），４．２１（ｄｑ，Ｊ＝７．４６，５．２７Ｈｚ，１Ｈ），３．６９−３．７７（ｍ，１Ｈ），３．１９−３．２３（ｍ，３Ｈ），２．１１−２．２５（ｍ，２Ｈ）。
【０６１２】
ＬＣＭＳ（ＨＰＬＣ法２）：ｍ／ｚ  ３８７［Ｍ＋Ｈ］＋（室温にて４．７７分）。
【０６１３】
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１７Ｈ１８Ｆ３Ｎ２Ｏ４Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３８７．０５７６，実測値３８７．０５８１。
【０６１４】
工程ｂ．２−｛１−オキソ−７−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル｝エチルメタンスルホネート（１５０ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）をアセトニトリル／ＤＭＦ  １０ｍｌ／２ｍｌ中で８０℃にてナトリウムアジド（６０ｍｇ，０．９２４ｍｍｏｌ）と１８時間反応させた。反応液を水、飽和ＮａＨＣＯ３でワークアップし、酢酸エチルで抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させた。粗生成物をジエチルエーテルに溶解してからしばらくすると固体が沈澱し、濾過し、４−（２−アジドエチル）−７−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン１０４ｍｇ（８０％）を得た。
【０６１５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．７２（ｄ，Ｊ＝１．９５Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝１．８３Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｔｄ，Ｊ＝１．１０，８．０６Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｔ，Ｊ＝７．９９Ｈｚ，１Ｈ），７．０３−７．１８（ｍ，２Ｈ），４．３５（ｔｔ，Ｊ＝４．４４，６．６７Ｈｚ，１Ｈ），３．６２−３．７２（ｍ，１Ｈ），３．４５−３．５４（ｍ，１Ｈ），３．３５−３．４５（ｍ，２Ｈ），２．０４−２．１６（ｍ，１Ｈ），１．９２−２．０３（ｍ，Ｊ＝７．０５，７．０５，７．０５，７．０５Ｈｚ，１Ｈ）。
【０６１６】
ＬＣＭＳ（ＨＰＬＣ法２）：ｍ／ｚ  ３６６［Ｍ＋Ｈ］＋（室温にて６．４４分）。
【０６１７】
同一手法に従って操作し、以下の化合物を製造した。
【０６１８】
４−（２−アジドエチル）−７−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．８１（ｄｄ，Ｊ＝６．７８，２．３８Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝３．３０Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｔ，Ｊ＝１．７４Ｈｚ，１Ｈ），７．２２−７．３１（ｍ，２Ｈ），７．０９−７．１８（ｍ，１Ｈ），４．４１（ｔｔ，Ｊ＝７．０３，３．６９Ｈｚ，１Ｈ），３．６６−３．７４（ｍ，１Ｈ），３．４４−３．５２（ｍ，１Ｈ），１．９２−２．１２（ｍ，２Ｈ）。
【０６１９】
ＬＣＭＳ（ＨＰＬＣ法２）：ｍ／ｚ  ３３４［Ｍ＋Ｈ］＋（室温にて５．３６分）。
【０６２０】
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１５Ｈ１４ＣｌＦＮ５Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３３４．０８６６，実測値３３４．０８６５。
【０６２１】
４−（２−アジドエチル）−７−（６−フルオロピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．５０（ｄ，Ｊ＝２．２０Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｄｔ，Ｊ＝２．５６，８．１５Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝１．８３Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝１．６５Ｈｚ，１Ｈ），７．３６−７．４３（ｍ，１Ｈ），７．１１−７．１７（ｍ，２Ｈ），４．２５−４．４３（ｍ，１Ｈ），３．６８（ｄｄｄ，Ｊ＝１．４７，３．９４，１３．１０Ｈｚ，１Ｈ），３．５１（ｔｄ，Ｊ＝６．６６，１２．８７Ｈｚ，１Ｈ），３．３５−３．４５（ｍ，２Ｈ），２．８８（ｄｄ，Ｊ＝６．８７，１１．８１Ｈｚ，１Ｈ），２．０４−２．１４（ｍ，１Ｈ），１．８９−２．０３（ｍ，１Ｈ）。
【０６２２】
ＬＣＭＳ（ＨＰＬＣ法２）：ｍ／ｚ  ３０１［Ｍ＋Ｈ］＋（室温にて３．９９分）。
【０６２３】
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１４Ｈ１４ＣｌＦＮ５Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３０１．１２０８，実測値３３４．１２１３。
【０６２４】
工程ｃ．４−（２−アジドエチル）−７−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン（９７ｍｇ，０．３０７ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍｌ）溶液にＮＨ４Ｃｌ（６５ｍｇ，１．２９９ｍｍｏｌ）、亜鉛末（８０ｍｇ，１．２９９ｍｍｏｌ）及び二炭酸ジ−ｔ−ブチル（１００ｍｇ，０．４６１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で４時間撹拌し、冷却した混合物をセライトパッドで濾過し、溶媒を蒸発乾涸した。残渣を酢酸エチルと水に分配し、有機相を水とブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ  ８／２／０．１を溶離液として粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、目的生成物である（２−｛１−オキソ−７−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル｝エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル８４ｍｇ（６２％）を白色固体として得た。
【０６２５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．６６−７．７３（ｍ，２Ｈ），７．６９（ｓ，２Ｈ），７．５９−７．６５（ｍ，１Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），７．３６−７．４８（ｍ，１Ｈ），７．１３（ｔｄ，Ｊ＝１．０４，８．１８Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝１．８３Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｔ，Ｊ＝５．００Ｈｚ，１Ｈ），４．１７−４．３４（ｍ，Ｊ＝３．４８，３．４８Ｈｚ，１Ｈ），３．６２−３．７３（ｍ，１Ｈ），２．９２−３．０７（ｍ，２Ｈ），１．８４（ｔｄ，Ｊ＝６．８４，１３．６７Ｈｚ，１Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ）。
【０６２６】
ＬＣＭＳ（ＨＰＬＣ法２）：ｍ／ｚ  ４４０［Ｍ＋Ｈ］＋（室温にて６．６２分）。
【０６２７】
同一手法に従って操作し、以下の化合物を製造した。
【０６２８】
｛２−［７−（３−クロロフェニル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル］エチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル［（Ｉ），Ｒ２＝３−クロロフェニル，Ｒ３＝Ｒ４＝Ｈ，Ａ＝−ＣＨ２ＣＨ２−ＮＨ−ＣＯ−ＯｔＢｕ］
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．６２−７．７１（ｍ，３Ｈ），７．５３−７．５８（ｍ，Ｊ＝６．８４Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｔ，Ｊ＝７．９３Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄｄ，Ｊ＝１．６５，７．５１Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝１．７１Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｔ，Ｊ＝５．８０Ｈｚ，１Ｈ），４．２１−４．３０（ｍ，１Ｈ），３．６０−３．７３（ｍ，１Ｈ），２．９１−３．０５（ｍ，２Ｈ），１．７２−２．００（ｍ，２Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ）。
【０６２９】
ＬＣＭＳ（ＨＰＬＣ法２）：ｍ／ｚ  ３９０［Ｍ＋Ｈ］＋（室温にて６．１１分）。
【０６３０】
｛２−［７−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル］エチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル［（Ｉ），Ｒ２＝５−クロロ−２−フルオロフェニル，Ｒ３＝Ｒ４＝Ｈ，Ａ＝−ＣＨ２ＣＨ２−ＮＨ−ＣＯ−ＯｔＢｕ］
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．７６（ｄｄ，Ｊ＝２．３８，６．７８Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝３．３０Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），７．２０−７．２９（ｍ，２Ｈ），７．０９（ｓ，１Ｈ），６．９４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），４．３０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．６６（ｄｄ，Ｊ＝３．０２，１３．１０Ｈｚ，１Ｈ），２．９３−２．９９（ｍ，２Ｈ），１．８５−１．９３（ｍ，１Ｈ），１．７５−１．８４（ｍ，１Ｈ），１．３３−１．３８（ｍ，９Ｈ）。
【０６３１】
ＬＣＭＳ（ＨＰＬＣ法２）：ｍ／ｚ  ４３０［Ｍ＋Ｎａ］＋（室温にて５．５０分）。
【０６３２】
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２０Ｈ２３ＣｌＦＮ３ＮａＯ３［Ｍ＋Ｎａ］＋の計算値４３０．１３０４，実測値４３０．１３０５。
【０６３３】
（２−｛１−オキソ−７−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル｝エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル［（Ｉ），Ｒ２＝３−（トリフルオロメチル）フェニル，Ｒ３＝Ｒ４＝Ｈ，Ａ＝−ＣＨ２ＣＨ２−ＮＨ−ＣＯ−ＯｔＢｕ］
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．８４−７．９５（ｍ，２Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝２．５６Ｈｚ，１Ｈ），７．５３−７．６０（ｍ，１Ｈ），７．４６−７．５２（ｍ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝１．８３Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｔ，Ｊ＝５．７７Ｈｚ，１Ｈ），４．２２−４．３２（ｍ，１Ｈ），３．６８（ｄｄ，Ｊ＝３．０２，１３．１０Ｈｚ，１Ｈ），３．０１（ｑ，Ｊ＝６．５９Ｈｚ，２Ｈ），１．９０−１．９７（ｍ，１Ｈ），１．８４（ｔｄ，Ｊ＝６．７５，１３．４２Ｈｚ，１Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ）。
【０６３４】
ＬＣＭＳ（ＨＰＬＣ法２）：ｍ／ｚ  ４４６［Ｍ＋Ｈ］＋（室温にて６．４７分）。
【０６３５】
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２１Ｈ２５Ｆ３Ｎ３Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値４４６．１６６２，実測値４４６．１６５２。
【０６３６】
｛２−［７−（２−フルオロピリジン−４−イル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル］エチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル［（Ｉ），Ｒ２＝２−フルオロピリジン−４−イル，Ｒ３＝Ｒ４＝Ｈ，Ａ＝−ＣＨ２ＣＨ２−ＮＨ−ＣＯ−ＯｔＢｕ］
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１２（ｄ，Ｊ＝５．３１Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝２．２０Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝５．３１Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝１．６５Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），４．３０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．６８（ｄｄ，Ｊ＝２．５６，１２．８２Ｈｚ，１Ｈ），２．９６−３．０４（ｍ，２Ｈ），１．８０−２．００（ｍ，２Ｈ），１．３８（ｄ，Ｊ＝２．２０Ｈｚ，９Ｈ）。
【０６３７】
ＬＣＭＳ（ＨＰＬＣ法２）：ｍ／ｚ  ３７５［Ｍ＋Ｈ］＋（室温にて４．２７分）。
【０６３８】
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２１Ｈ２５Ｆ３Ｎ３Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３７５．１８２７，実測値３７５．１８３５。
【０６３９】
［実施例１０］
４−（２−アミノエチル）−７−（３−クロロフェニル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン［（Ｉ），Ｒ２＝３−クロロフェニル，Ｒ３＝Ｒ４＝Ｈ，Ａ＝−ＣＨ２ＣＨ２−ＮＨ２］（化合物１６）
変換法ｂ
【０６４０】
【化９４】
2014528434.tif 000095
【０６４１】
工程ａ．４−（２−ヒドロキシエチル）−７−（３−クロロフェニル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン（１２８ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍｌ）溶液に塩化メシル（５８ｕｌ，０．７４８ｍｍｏｌ）とＴＥＡ（２００ｕｌ，１．４８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温で撹拌し、１時間後に反応混合物をＤＣＭと水に分配した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。粗生成物にジエチルエーテルを加えてトリチュレーションし、濾過し、２−［１−オキソ−７−（３−クロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル］エチルメタンスルホネート１５７ｍｇ（９７％）を固体として得た。
【０６４２】
ＬＣＭＳ（ＨＰＬＣ法３）：ｍ／ｚ  ３６９［Ｍ＋Ｈ］＋（室温にて５．７４分）。
【０６４３】
工程ｂ．２−［１−オキソ−７−（３−クロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル］エチルメタンスルホネート１５７ｍｇ（０．４２ｍｍｏｌ）をアセトニトリル／ＤＭＦ  １０ｍｌ／２ｍｌ中で８０℃にてナトリウムアジド（６０ｍｇ，０．９２４ｍｍｏｌ）と１８時間反応させた。反応液を水、飽和ＮａＨＣＯ３でワークアップし、酢酸エチルで抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させた。粗生成物をジエチルエーテルに溶解してからしばらくすると固体が沈澱し、濾過し、４−（２−アジドエチル）−７−（３−クロロフェニル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン９２ｍｇ（７０％）を得た。
【０６４４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．７０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．６８（ｔ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝１．８３Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｔｄ，Ｊ＝１．２４，７．７８Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｔ，Ｊ＝７．８７Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄｄｄ，Ｊ＝０．９８，２．１４，８．００Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝１．７１Ｈｚ，１Ｈ），４．２８−４．４１（ｍ，１Ｈ），３．６８（ｄｄｄ，Ｊ＝１．８９，４．１８，１３．０９Ｈｚ，１Ｈ），３．３７−３．５４（ｍ，２Ｈ），１．９１−２．１８（ｍ，２Ｈ）。
【０６４５】
ＬＣＭＳ（ＨＰＬＣ法２）：ｍ／ｚ  ３１６［Ｍ＋Ｈ］＋（室温にて５．９０分）。
【０６４６】
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１５Ｈ１５ＣｌＮ５Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３１６．０９６０，実測値３１６．０９５６。
【０６４７】
工程ｃ．４−（２−アジドエチル）−７−（３−クロロフェニル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン（２４０ｍｇ，０．７６ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍｌ）溶液にＮＨ４Ｃｌ（１６１ｍｇ，３．０４ｍｍｏｌ）と亜鉛末（１９８．８ｍｇ，３．０４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で２時間撹拌し、冷却し、セライトパッドで濾過し、溶媒を蒸発乾涸した。残渣を酢酸エチルと水／２Ｎ  ＨＣｌ（ｐＨ２）に分配した後、有機相を捨てた。水酸化アンモニウムの添加により水性部分をｐＨ１０に調整し、ＥｔＯＡｃ／ＴＨＦで抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。粗生成物をＥｔＯＨ  ２０ｍｌに溶解し、濃縮して固体を得、濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、目的生成物１６０ｍｇ（７２％）を淡黄色固体として得た。
【０６４８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．６６（ｔ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ，２Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝１．８３Ｈｚ，１Ｈ），７．５４−７．５８（ｍ，１Ｈ），７．３５（ｔ，Ｊ＝７．８７Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄｄｄ，Ｊ＝０．９８，２．１７，７．９６Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝１．８３Ｈｚ，１Ｈ），４．３１−４．４３（ｍ，１Ｈ），３．６７（ｄｄｄ，Ｊ＝１．８９，４．２４，１３．０３Ｈｚ，１Ｈ），２．６１（ｔ，Ｊ＝６．９６Ｈｚ，２Ｈ），１．６６−２．０１（ｍ，２Ｈ）。
【０６４９】
ＬＣＭＳ（ＨＰＬＣ法２）：ｍ／ｚ  ２９０［Ｍ＋Ｈ］＋（室温にて４．１７分）。
【０６５０】
［実施例１１］
４−（２−アミノエチル）−７−（３−クロロフェニル）−６−フェニル−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オントリフルオロ酢酸塩［（Ｉ），Ｒ２＝３−クロロフェニル，Ｒ３＝フェニル，Ｒ４＝Ｈ，Ａ＝−ＣＨ２ＣＨ２−ＮＨ２］（化合物１７）
変換法ｂ
【０６５１】
【化９５】
2014528434.tif 000096
【０６５２】
７−（３−クロロフェニル）−４−（２−ヒドロキシエチル）−６−フェニル−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン（１００ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦに懸濁し、ＴＥＡ（０．３６ｍｍｏｌ，５０ｕｌ）の存在下で室温にて１日間メタンスルホニルクロリド（０．３６ｍｍｏｌ，２７ｕｌ）と反応させた。反応が完了したら乾燥し、水とＡｃＯＥｔで希釈した。有機相は生成物を含んでおり、精製及び特性決定せずに次段階に供した。粗生成物をアセトニトリルとジメチルホルムアミドの１：１混液（８ｍｌ）で希釈し、７０℃で約８時間ナトリウムアジド（５５ｍｇ，０．８４ｍｍｏｌ）と反応させた。反応液を水で希釈し、ＡｃＯＥｔで抽出し、蒸発後に有機相を精製せずに９５℃のエタノール５ｍｌで希釈し、次段階で８０℃に約３時間加熱しながら塩化アンモニウム（３８ｍｇ，０．７ｍｍｏｌ）及び亜鉛末（２４ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）と反応させた。
【０６５３】
反応液を水洗し、ＡｃＯＥｔで抽出し、濾紙で濾過し、蒸発させた。粗生成物をＨＰＬＣ／ＭＳ分取法２により精製し、トリフルオロ酢酸塩としてのエナンチオマー混合物として目的化合物を得た。
【０６５４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．７９（ｄ，Ｊ＝５．１３Ｈｚ，１Ｈ），７．４２−７．５６（ｍ，６Ｈ），７．３３−７．４２（ｍ，２Ｈ），７．１２−７．２７（ｍ，２Ｈ），７．０３−７．１２（ｍ，２Ｈ），４．３２（ｄｄ，Ｊ＝２．２０，５．４９Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｄｄ，Ｊ＝３．７８，１３．３０Ｈｚ，１Ｈ），２．３９（ｔｄ，Ｊ＝５．７４，１１．７２Ｈｚ，２Ｈ），１．６４−１．９５（ｍ，２Ｈ）。
【０６５５】
ＬＣＭＳ（ＨＰＬＣ法２）：ｍ／ｚ  ３６６［Ｍ＋Ｈ］＋（室温にて３．９２分）。
【０６５６】
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２１Ｈ２０ＣｌＮ３Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３６６．１３６８，実測値３６６．１３７０。
【０６５７】
［実施例１２］
４−（２−アミノエチル）−７−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン塩酸塩［（Ｉ），Ｒ２＝３−（トリフルオロメトキシ）フェニル，Ｒ３＝Ｒ４＝Ｈ，Ａ＝−ＣＨ２ＣＨ２−ＮＨ２］（化合物１８）
変換法ｒ
【０６５８】
【化９６】
2014528434.tif 000097
【０６５９】
（２−｛１−オキソ−７−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル｝エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル１０ｍｇ（０，０２２ｍｍｏｌ）を４Ｍ  ＨＣｌの１，４−ジオキサン溶液（１ｍｌ）に溶解した。溶液を室温で１時間撹拌し、蒸発乾涸した。固体にジエチルエーテルを加えてトリチュレーションし、濾過し、減圧乾燥し、目的生成物８ｍｇ（９４％）を得た。
【０６６０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．７７−７．８９（ｍ，３Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝３．５４Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝１．８３Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｔｄ，Ｊ＝１．１０，８．０６Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），７．４４−７．５０（ｍ，１Ｈ），７．１２−７．２０（ｍ，２Ｈ），４．３９−４．４７（ｍ，１Ｈ），３．６９−３．７５（ｍ，１Ｈ），３．４１（ｍ，１Ｈ），２．８４−２．９８（ｍ，１Ｈ），２．６８−２．７９（ｍ，１Ｈ），１．８７−２．１７（ｍ，２Ｈ）。
【０６６１】
ＬＣＭＳ（ＨＰＬＣ法２）：ｍ／ｚ  ３４０［Ｍ＋Ｈ］＋（室温にて４．４８分）。
【０６６２】
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１６Ｈ１７Ｆ３Ｎ３Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３４０．１２６８，実測値３４０．１２４２。
【０６６３】
同一手法に従って操作し、以下の化合物を製造した。
【０６６４】
４−（２−アミノエチル）−７−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン塩酸塩［（Ｉ），Ｒ２＝５−クロロ−２−フルオロフェニル，Ｒ３＝Ｒ４＝Ｈ，Ａ＝−ＣＨ２ＣＨ２−ＮＨ２］（化合物１９）
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．７１−７．８２（ｍ，５Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），７．２４−７．３３（ｍ，２Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），４．４９（ｄ，Ｊ＝３．３０Ｈｚ，１Ｈ），３．７３（ｄｄ，Ｊ＝３．６６，１３．００Ｈｚ，１Ｈ），２．９１（ｄｄ，Ｊ＝５．８６，１０．４４Ｈｚ，１Ｈ），２．７２（ｄｄ，Ｊ＝５．８６，９．８９Ｈｚ，１Ｈ），１．９３−２．１２（ｍ，２Ｈ）。
【０６６５】
ＬＣＭＳ（ＨＰＬＣ法２）：ｍ／ｚ  ３０８［Ｍ＋Ｈ］＋（室温にて４．４８分）。
【０６６６】
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１５Ｈ１６ＣｌＦＮ３Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３０８．０９６１，実測値３０８．０９７３。
【０６６７】
４−（２−アミノエチル）−７−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン塩酸塩［（Ｉ），Ｒ２＝３−（トリフルオロメチル）フェニル，Ｒ３＝Ｒ４＝Ｈ，Ａ＝−ＣＨ２ＣＨ２−ＮＨ２］（化合物２０）
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．８８−７．９２（ｍ，２Ｈ），７．８１（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），７．７４−７．７７（ｍ，２Ｈ），７．５６−７．６０（ｍ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝７．６９Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝１．８３Ｈｚ，１Ｈ），４．４４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．７２（ｄｄ，Ｊ＝４．２１，１３．００Ｈｚ，１Ｈ），２．６８−２．９６（ｍ，２Ｈ），１．９８−２．１５（ｍ，２Ｈ）。
【０６６８】
ＬＣＭＳ（ＨＰＬＣ法２）：ｍ／ｚ  ３２４［Ｍ＋Ｈ］＋（室温にて４．４分）。
【０６６９】
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１６Ｈ１７Ｆ３Ｎ３Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３２４．１３１８，実測値３２４．１３１７。
【０６７０】
同一手法に従って操作し、以下の化合物を製造した。
【０６７１】
４−（２−アミノエチル）−７−（３−メトキシフェニル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン塩酸塩［（Ｉ），Ｒ２＝３−メトキシフェニル，Ｒ３＝Ｒ４＝Ｈ，Ａ＝−ＣＨ２ＣＨ２−ＮＨ２］（化合物２１）
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．７３−７．７９（ｍ，３Ｈ），７．７（ｍ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝１．６５Ｈｚ，１Ｈ），７．２２−７．２８（ｍ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝７．５１Ｈｚ，１Ｈ），７．０９−７．１３（ｍ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝１．６５Ｈｚ，１Ｈ），６．７４−６．７８（ｍ，１Ｈ），４．３７−４．４７（ｍ，Ｊ＝４．２１Ｈｚ，１Ｈ），４．０７−４．１７（ｍ，１Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．７２−３．６６（ｍ，１Ｈ），２．８４−２．９６（ｍ，Ｊ＝５．３１Ｈｚ，１Ｈ），２．７２（ｔｔ，Ｊ＝５．７７，１１．３６Ｈｚ，１Ｈ），２．１４−１．９５（ｍ，２Ｈ）。
【０６７２】
ＬＣＭＳ（ＨＰＬＣ法２）：ｍ／ｚ  ２８６［Ｍ＋Ｈ］＋（室温にて２．８４分）。
【０６７３】
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１６Ｈ２０Ｎ３Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値２８６．１５５，実測値２８６．１５５３。
【０６７４】
７−（３−アセチルフェニル）−４−（２−アミノエチル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン塩酸塩［（Ｉ），Ｒ２＝３−アセチルフェニル，Ｒ３＝Ｒ４＝Ｈ，Ａ＝−ＣＨ２ＣＨ２−ＮＨ２］（化合物２２）
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１１（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝７．８８Ｈｚ，１Ｈ），７．７２−７．８３（ｍ，５Ｈ），７．７０−７．７２（ｍ，１Ｈ），７．４８−７．５２（ｍ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝１．６５Ｈｚ，１Ｈ），４．４５（ｔ，Ｊ＝６．３２Ｈｚ，１Ｈ），３．６３−３．７６（ｍ，１Ｈ），３．４４−３．５４（ｍ，１Ｈ），２．９２（ｄｔ，Ｊ＝５．４９，１１．３６Ｈｚ，１Ｈ），２．６８−２．８１（ｍ，１Ｈ），２．６２−２．６５（ｍ，３Ｈ），１．９２−２．１５（ｍ，２Ｈ）。
【０６７５】
ＬＣＭＳ（ＨＰＬＣ法２）：ｍ／ｚ  ２９８［Ｍ＋Ｈ］＋（室温にて２．５８分）。
【０６７６】
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１７Ｈ２０Ｎ３Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値２９８．１５５，実測値２９８．１５４７。
【０６７７】
３−［４−（２−アミノエチル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−７−イル］ベンゾニトリル塩酸塩［（Ｉ），Ｒ２＝３−ベンゾニトリル，Ｒ３＝Ｒ４＝Ｈ，Ａ＝−ＣＨ２ＣＨ２−ＮＨ２］（化合物２３）
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．０４−８．１１（ｍ，１Ｈ），７．９０−７．９７（ｍ，１Ｈ），７．７５−７．８３（ｄ，Ｊ＝３．６６Ｈｚ，４Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝１．６５Ｈｚ，１Ｈ），７．６０−７．６４（ｍ，１Ｈ），７．５１−７．５７（ｍ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝１．８３Ｈｚ，１Ｈ），４．３５−４．４９（ｍ，１Ｈ），３．６３−３．７４（ｍ，１Ｈ），３．４３−３．５３（ｍ，１Ｈ），２．８３−２．９９（ｍ，１Ｈ），２．６８−２．８２（ｍ，１Ｈ），１．９５−２．１４（ｍ，２Ｈ）。
【０６７８】
ＬＣＭＳ（ＨＰＬＣ法２）：ｍ／ｚ  ２８１［Ｍ＋Ｈ］＋（室温にて２．７１分）。
【０６７９】
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１６Ｈ１７Ｎ４Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値２８１．１３９７，実測値２８１．１３９８。
【０６８０】
４−（２−アミノエチル）−７−（２−クロロピリジン−４−イル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン塩酸塩［（Ｉ），Ｒ２＝２−クロロピリジン−４−イル，Ｒ３＝Ｒ４＝Ｈ，Ａ＝−ＣＨ２ＣＨ２−ＮＨ２］（化合物２４）
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３０（ｄ，Ｊ＝５．１３Ｈｚ，１Ｈ），７．９３−７．９６（ｍ，２Ｈ），７．７８−７．９（ｍ，３Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝５．３１Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），４．４６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．６８−３．７５（ｍ，１Ｈ），３．３５−３．４６（ｍ，１Ｈ），２．７０−２．９７（ｍ，２Ｈ），２．００−２．１４（ｍ，２Ｈ）。
【０６８１】
ＬＣＭＳ（ＨＰＬＣ法２）：ｍ／ｚ  ２９１［Ｍ＋Ｈ］＋（室温にて２．５分）。
【０６８２】
４−（２−アミノエチル）−７−（３，４−ジフルオロフェニル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン塩酸塩［（Ｉ），Ｒ２＝３，４−ジフルオロフェニル，Ｒ３＝Ｒ４＝Ｈ，Ａ＝−ＣＨ２ＣＨ２−ＮＨ２］（化合物２５）
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．７８（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝３．８５Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄｄｄ，Ｊ＝１．７４，７．７８，１２．２７Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝１．６５Ｈｚ，１Ｈ），７．３２−７．４７（ｍ，２Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝１．６５Ｈｚ，１Ｈ），４．３２−４．４９（ｍ，Ｊ＝３．１１Ｈｚ，１Ｈ），３．６３−３．７４（ｍ，２Ｈ），２．９０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），２．７３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１．９４−２．１４（ｍ，２Ｈ）。
【０６８３】
ＬＣＭＳ（ＨＰＬＣ法２）：ｍ／ｚ  ２９２［Ｍ＋Ｈ］＋（室温にて３．１７分）。
【０６８４】
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１５Ｈ１６Ｆ２Ｎ３Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値２９２．１２５６，実測値２９２．１２５５。
【０６８５】
４−（２−アミノエチル）−７−（３−ブロモフェニル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン塩酸塩［（Ｉ），Ｒ２＝３−ブロモフェニル，Ｒ３＝Ｒ４＝Ｈ，Ａ＝−ＣＨ２ＣＨ２−ＮＨ２］
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．７６（ｍ，１Ｈ），７．７２−７．７５（ｍ，３Ｈ），７．６５（ｍ，１Ｈ），７．５６−７．５９（ｍ，２Ｈ），７．３２−７．３４（ｍ，１Ｈ），７．２７（ｍ，１Ｈ），７．０９（ｍ，１Ｈ），４．３９（ｂｓ，１Ｈ），３．６７−３．７０（ｍ，１Ｈ），２．８０−２．８５（ｍ，１Ｈ），２．６５−２．６８（ｍ，１Ｈ），１．９５−２．０１（ｍ，１Ｈ）。
【０６８６】
ＬＣＭＳ（ＨＰＬＣ法２）：ｍ／ｚ  ３３４［Ｍ＋Ｈ］＋（室温にて４．３５分）。
【０６８７】
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１５Ｈ１６ＢｒＮ３Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３３４．０５５，実測値３３４．０５４８。
【０６８８】
４−（２−アミノエチル）−７−（３−フェノキシフェニル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン塩酸塩［（Ｉ），Ｒ２＝３−ブロモフェニル，Ｒ３＝Ｒ４＝Ｈ，Ａ＝−ＣＨ２ＣＨ２−ＮＨ２］
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．７６（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ），７．６８−７．７０（ｍ，１Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），７．２８−７．４０（ｍ，４Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｔ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ，１Ｈ），６．９８−７．０２（ｍ，３Ｈ），６．７７（ｔｄ，Ｊ＝１．９５，７．４６Ｈｚ，１Ｈ），４．３９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．６５−３．７２（ｍ，１Ｈ），３．３５−３．３７（ｍ，１Ｈ），２．８１−２．９１（ｍ，１Ｈ），２．６３−２．７３（ｍ，１Ｈ），１．９３−２．１０（ｍ，２Ｈ）。
【０６８９】
ＬＣＭＳ（ＨＰＬＣ法２）：ｍ／ｚ  ３４８［Ｍ＋Ｈ］＋（室温にて４．９４分）。
【０６９０】
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２１Ｈ２２Ｎ３Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３４８．１７０７，実測値３４８．１７０６。
【０６９１】
４−（２−アミノエチル）−７−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン塩酸塩［（Ｉ），Ｒ２＝４−（トリフルオロメトキシ）フェニル，Ｒ３＝Ｒ４＝Ｈ，Ａ＝−ＣＨ２ＣＨ２−ＮＨ２］
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．８１（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝３．８５Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．０６Ｈｚ，２Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝１．４７Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．０６Ｈｚ，２Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝１．４７Ｈｚ，１Ｈ），４．３２−４．５５（ｍ，１Ｈ），３．７２（ｄｄ，Ｊ＝３．６６，１３．００Ｈｚ，１Ｈ），３．３５−３．３８（ｍ，Ｊ＝３．６６Ｈｚ，１Ｈ），２．８５−２．９６（ｍ，１Ｈ），２．６９−２．７８（ｍ，１Ｈ），１．９２−２．１３（ｍ，３Ｈ）。
【０６９２】
ＬＣＭＳ（ＨＰＬＣ法２）：ｍ／ｚ  ３４０［Ｍ＋Ｈ］＋（室温にて４．７２分）。
【０６９３】
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１６Ｈ１７Ｆ３Ｎ３Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３４０．１２６８，実測値３４０．１２６。
【０６９４】
４−（２−アミノエチル）−７−［３−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン塩酸塩［（Ｉ），Ｒ２＝３−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル，Ｒ３＝Ｒ４＝Ｈ，Ａ＝−ＣＨ２ＣＨ２−ＮＨ２］
ＬＣＭＳ（ＨＰＬＣ法２）：ｍ／ｚ  ３１４［Ｍ＋Ｈ］＋（室温にて４．４３分）。
【０６９５】
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１８Ｈ２４Ｎ３Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３１４．１８６３，実測値３１４．１８６１。
【０６９６】
［実施例１３］
｛２−［６−ブロモ−７−（３−クロロフェニル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル］エチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル［（Ｉ），Ｒ２＝３−クロロフェニル，Ｒ３＝Ｂｒ，Ｒ４＝Ｈ，Ａ＝−ＣＨ２ＣＨ２−ＮＨ−ＣＯ−ＯｔＢｕ］
変換法ｅ
【０６９７】
【化９７】
2014528434.tif 000098
【０６９８】
｛２−［６−ブロモ−７−（３−クロロフェニル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル］エチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５０ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍｌ）溶液にＮＢＳ  ２５ｍｇ（０．１４１ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で１時間撹拌後、揮発分を減圧除去した。ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ  ８／１／１を溶離液として粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、目的化合物３６ｍｇ（６０％）を黄白色固体として得た。
【０６９９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．８１（ｄ，Ｊ＝５．００Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｔ，Ｊ＝１．８３Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｔｄ，Ｊ＝１．２５，７．８７Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｔ，Ｊ＝７．８７Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄｄｄ，Ｊ＝０．９８，２．０４，７．９６Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｓ，１Ｈ），６．９７（ｔ，Ｊ＝５．４３Ｈｚ，１Ｈ），４．３８−４．５０（ｍ，１Ｈ），３．７２（ｄｄ，Ｊ＝３．４８，１３．４９Ｈｚ，１Ｈ），３．４６（ｄｄ，Ｊ＝５．０７，１３．４９Ｈｚ，１Ｈ），２．８７−３．１４（ｍ，１２Ｈ），１．７７−１．９３（ｍ，１Ｈ），１．６４−１．７８（ｍ，１Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ）。
【０７００】
ＬＣＭＳ（ＨＰＬＣ法２）：ｍ／ｚ  ４６８［Ｍ＋Ｈ］＋（室温にて６．５５分）。
【０７０１】
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２０Ｈ２４ＢｒＣｌＮ３Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３０８．０９６１，実測値３０８．０９７３。
【０７０２】
同様に操作し、以下の化合物を製造した。
【０７０３】
（２−｛６−ブロモ−１−オキソ−７−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル｝エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル［（Ｉ），Ｒ２＝３−（トリフルオロメトキシ）フェニル，Ｒ３＝Ｂｒ，Ｒ４＝Ｈ，Ａ＝−ＣＨ２ＣＨ２−ＮＨ−ＣＯ−ＯｔＢｕ］
ＬＣＭＳ（ＨＰＬＣ法２）：ｍ／ｚ  ５１９［Ｍ＋Ｈ］＋（室温にて６．９５分）。
【０７０４】
［実施例１４］
４−（２−アミノエチル）−６−ブロモ−７−（３−クロロフェニル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン塩酸塩［（Ｉ），Ｒ２＝３−クロロフェニル，Ｒ３＝Ｂｒ，Ｒ４＝Ｈ，Ａ＝−ＣＨ２ＣＨ２−ＮＨ２］（化合物２６）
変換法ｒ
【０７０５】
【化９８】
2014528434.tif 000099
【０７０６】
｛２−［６−ブロモ−７−（３−クロロフェニル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル］エチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル１８ｍｇ（０．０３８ｍｍｏｌ）を４Ｍ  ＨＣｌの１，４−ジオキサン溶液（１ｍｌ）に溶解した。溶液を室温で１時間撹拌し、蒸発乾涸した。固体にジエチルエーテルを加えてトリチュレーションし、濾過し、減圧乾燥し、目的生成物１４ｍｇ（９３％）を得た。
【０７０７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．８８（ｄ，Ｊ＝５．００Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ），７．６５（ｔ，Ｊ＝１．８３Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｔｄ，Ｊ＝１．３４，７．８１Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｔ，Ｊ＝７．８７Ｈｚ，１Ｈ），７．３５−７．３９（ｍ，１Ｈ），７．０８（ｓ，１Ｈ），４．５４−４．６３（ｍ，１Ｈ），３．７７（ｄｄ，Ｊ＝４．２１，１３．６１Ｈｚ，１Ｈ），３．４４（ｄｄ，Ｊ＝５．１３，１３．０６Ｈｚ，１Ｈ），２．７４−２．９５（ｍ，２Ｈ），１．８４−２．１５（ｍ，２Ｈ）。
【０７０８】
ＬＣＭＳ（ＨＰＬＣ法２）：ｍ／ｚ  ３６８［Ｍ＋Ｈ］＋（室温にて４．５２分）。
【０７０９】
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１５Ｈ１６ＢｒＣｌＮ３Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３６８．０１６，実測値３６８．０１５５。
【０７１０】
適切な出発材料を利用した以外は同一手法に従い、以下の化合物を製造した。
【０７１１】
４−（２−アミノエチル）−６−ブロモ−７−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン塩酸塩［（Ｉ），Ｒ２＝３−（トリフルオロメトキシ）フェニル，Ｒ３＝Ｂｒ，Ｒ４＝Ｈ，Ａ＝−ＣＨ２ＣＨ２−ＮＨ２］（化合物２７）
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．８９（ｄ，Ｊ＝５．２５Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ），７．６２−７．６７（ｍ，１Ｈ），７．５３−７．５９（ｍ，２Ｈ），７．３１（ｔｄ，Ｊ＝１．１６，８．３０Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｓ，１Ｈ），４．５２−４．６３（ｍ，１Ｈ），３．７７（ｄｄ，Ｊ＝４．０９，１３．７３Ｈｚ，１Ｈ），３．４４（ｄｄ，Ｊ＝５．３１，１３．２４Ｈｚ，１Ｈ），２．８５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），２．０３−２．１１（ｍ，１Ｈ），１．８８−２．０３（ｍ，１Ｈ）。
【０７１２】
ＬＣＭＳ（ＨＰＬＣ法２）：ｍ／ｚ  ４１８［Ｍ＋Ｈ］＋（室温にて４．７５分）。
【０７１３】
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１６Ｈ１６ＢｒＦ３Ｎ３Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値４１８．０３７３，実測値４１８．０３５６。
【０７１４】
［実施例１５］
（２−｛６−ヨード−１−オキソ−７−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル｝エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル［（Ｉ），Ｒ２＝３−（トリフルオロメトキシ）フェニル，Ｒ３＝Ｉ，Ｒ４＝Ｈ，Ａ＝−ＣＨ２ＣＨ２−ＮＨ−ＣＯ−ＯｔＢｕ］
変換法ｅ
【０７１５】
【化９９】
2014528434.tif 000100
【０７１６】
（２−｛１−オキソ−７−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル｝エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７８０ｍｇ，１．７７ｍｍｏｌ）とトリフルオロ酢酸銀（３９２ｍｇ，１．７７ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（１００ｍｌ）溶液に５℃にてヨウ素（４５０ｍｇ，１．７７ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。反応混合物を同温度で１時間撹拌後、氷浴を除去し、室温まで昇温した（１時間）。固体を濾過し、変色が生じるまで有機相をＮａ２Ｓ２Ｏ５（５％水溶液）で洗浄し、最後に水洗した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、標記化合物１．０ｇ（９９％）を白色固体として得た。
【０７１７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．７８（ｄ，Ｊ＝５．２５Ｈｚ，１Ｈ），７．５６−７．６０（ｍ，１Ｈ），７．５１−７．５６（ｍ，２Ｈ），７．２９（ｔｄ，Ｊ＝１．１４，７．７２Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｓ，１Ｈ），６．９７（ｔ，Ｊ＝５．４９Ｈｚ，１Ｈ），４．３５−４．４３（ｍ，１Ｈ），３．７０（ｄｄ，Ｊ＝３．４８，１３．６１Ｈｚ，１Ｈ），３．４９（ｄｄ，Ｊ＝５．００，１３．４３Ｈｚ，１Ｈ），２．９３−３．１５（ｍ，２Ｈ），１．６１−１．９０（ｍ，２Ｈ），１．３５−１．４２（ｍ，９Ｈ）。
【０７１８】
ＬＣＭＳ（ＨＰＬＣ法２）：ｍ／ｚ  ５６６［Ｍ＋Ｈ］＋（室温にて６．００分）。
【０７１９】
適切な出発材料を利用した以外は同一手法に従い、以下の化合物を製造した。
【０７２０】
｛２−［７−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−６−ヨード−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル］エチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル［（Ｉ），Ｒ２＝５−クロロ−２−フルオロフェニル，Ｒ３＝Ｉ，Ｒ４＝Ｈ，Ａ＝−ＣＨ２ＣＨ２−ＮＨ−ＣＯ−ＯｔＢｕ］
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．７９（ｄ，Ｊ＝５．１３Ｈｚ，１Ｈ），７．４７−７．５１（ｍ，１Ｈ），７．４５（ｄｄｄ，Ｊ＝２．７５，４．２１，８．７９Ｈｚ，１Ｈ），７．３１−７．３６（ｍ，１Ｈ），６．９７（ｔ，Ｊ＝５．４０Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝１．２８Ｈｚ，１Ｈ），４．３３−４．３９（ｍ，１Ｈ），３．６８−３．７４（ｍ，１Ｈ），３．４５−３．５１（ｍ，１Ｈ），３．０４−３．１２（ｍ，１Ｈ），２．９２−３．０２（ｍ，１Ｈ），１．８３（ｄ，Ｊ＝７．８８Ｈｚ，１Ｈ），１．６３−１．７２（ｍ，１Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ）。
【０７２１】
ＬＣＭＳ（ＨＰＬＣ法２）：ｍ／ｚ  ５３４［Ｍ＋Ｈ］＋（室温にて５．８３分）。
【０７２２】
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２０Ｈ２３ＣｌＦＩＮ３Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値５３４．０４５１，実測値５３４．０４３８。
【０７２３】
｛２−［６−ヨード−７−（３−メトキシフェニル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル］エチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル［（Ｉ），Ｒ２＝３−メトキシフェニル，Ｒ３＝Ｉ，Ｒ４＝Ｈ，Ａ＝−ＣＨ２ＣＨ２−ＮＨ−ＣＯ−ＯｔＢｕ］
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．７４（ｄ，Ｊ＝５．１３Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｔ，Ｊ＝７．９７Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝７．６９Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｓ，１Ｈ），６．９５−６．９９（ｍ，Ｊ＝４．２１Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），６．８５−６．８８（ｍ，Ｊ＝２．２０，７．８８Ｈｚ，１Ｈ），４．３４−４．４３（ｍ，１Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．７０（ｄｄ，Ｊ＝３．４８，１３．５５Ｈｚ，１Ｈ），３．４８（ｄｄ，Ｊ＝５．０４，１３．２８Ｈｚ，１Ｈ），３．０３−３．１４（ｍ，Ｊ＝４．５８，８．２４Ｈｚ，１Ｈ），３．００（ｔｄ，Ｊ＝６．９１，１３．６５Ｈｚ，１Ｈ），１．７６−１．８７（ｍ，Ｊ＝７．４２，１３．２８Ｈｚ，１Ｈ），１．６１−１．７１（ｍ，Ｊ＝４．５８Ｈｚ，１Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ）。
【０７２４】
ＬＣＭＳ（ＨＰＬＣ法２）：ｍ／ｚ  ５３４［Ｍ＋Ｎａ］＋（室温にて５．４５分）。
【０７２５】
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２１Ｈ２６ＩＮ３ＮａＯ４［Ｍ＋Ｎａ］＋の計算値５３４．０８６，実測値５３４．０８５３。
【０７２６】
｛２−［７−（３−アセチルフェニル）−６−ヨード−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル］エチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル［（Ｉ），Ｒ２＝３−アセチルフェニル，Ｒ３＝Ｉ，Ｒ４＝Ｈ，Ａ＝−ＣＨ２ＣＨ２−ＮＨ−ＣＯ−ＯｔＢｕ］
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１３（ｓ，１Ｈ），７．８６−７．８９（ｍ，１Ｈ），７．７８−７．８０（ｍ，１Ｈ），７．７６−７．７８（ｍ，１Ｈ），７．５７（ｔ，Ｊ＝７．６９Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ），６．９８（ｔ，Ｊ＝５．４０Ｈｚ，１Ｈ），４．３２−４．４３（ｍ，１Ｈ），３．６８−３．７３（ｍ，１Ｈ），３．４９（ｄｄ，Ｊ＝４．９５，１３．１９Ｈｚ，１Ｈ），２．９５−３．１５（ｍ，２Ｈ），２．５８−２．６６（ｍ，３Ｈ），１．６２−１．９０（ｍ，２Ｈ），１．３６−１．４２（ｍ，９Ｈ）。
【０７２７】
ＬＣＭＳ（ＨＰＬＣ法２）：ｍ／ｚ  ５４６［Ｍ＋Ｎａ］＋（室温にて５．０７分）。
【０７２８】
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２２Ｈ２６ＩＮ３ＮａＯ４［Ｍ＋Ｎａ］＋の計算値５４６．０８６，実測値５３４．０８５９。
【０７２９】
｛２−［７−（３−シアノフェニル）−６−ヨード−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル］エチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル［（Ｉ），Ｒ２＝３−シアノフェニル，Ｒ３＝Ｉ，Ｒ４＝Ｈ，Ａ＝−ＣＨ２ＣＨ２−ＮＨ−ＣＯ−ＯｔＢｕ］
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．９７（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝７．８８Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝４．９５Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝７．８８Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｔ，Ｊ＝７．７８Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｓ，１Ｈ），６．９７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），４．３９（ｄ，Ｊ＝９．５２Ｈｚ，１Ｈ），３．７０（ｄ，Ｊ＝１０．９９Ｈｚ，１Ｈ），３．４９（ｄｄ，Ｊ＝４．４９，１２．７３Ｈｚ，１Ｈ），２．９７−３．１２（ｍ，２Ｈ），１．６４−１．８８（ｍ，２Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ）。
【０７３０】
ＬＣＭＳ（ＨＰＬＣ法２）：ｍ／ｚ  ５２９［Ｍ＋Ｎａ］＋（室温にて５．２５分）。
【０７３１】
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２１Ｈ２３ＩＮ４ＮａＯ３［Ｍ＋Ｎａ］＋の計算値５２９．０７０７，実測値５２９．０７０２。
【０７３２】
｛２−［７−（２−クロロピリジン−４−イル）−６−ヨード−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル］エチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル［（Ｉ），Ｒ２＝２−クロロピリジン−４−イル，Ｒ３＝Ｉ，Ｒ４＝Ｈ，Ａ＝−ＣＨ２ＣＨ２−ＮＨ−ＣＯ−ＯｔＢｕ］
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．４０（ｄ，Ｊ＝５．１３Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝５．１３Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝５．３１Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），６．９８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），４．４３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．７０（ｄ，Ｊ＝１２．８２Ｈｚ，１Ｈ），３．４６−３．５１（ｍ，１Ｈ），２．９３−３．１２（ｍ，２Ｈ），１．８３（ｄ，Ｊ＝８．２４Ｈｚ，１Ｈ），１．６７（ｄ，Ｊ＝８．２４Ｈｚ，１Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ）。
【０７３３】
ＬＣＭＳ（ＨＰＬＣ法２）：ｍ／ｚ  ５１７［Ｍ＋Ｎａ］＋（室温にて４．９８分）。
【０７３４】
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１９Ｈ２２ＩＮ４ＮａＯ３［Ｍ＋Ｎａ］＋の計算値５１７．０４９８，実測値５１７．０４９５。
【０７３５】
｛２−［７−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−ヨード−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル］エチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル［（Ｉ），Ｒ２＝３，４−ジフルオロフェニル，Ｒ３＝Ｉ，Ｒ４＝Ｈ，Ａ＝−ＣＨ２ＣＨ２−ＮＨ−ＣＯ−ＯｔＢｕ］
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．７７（ｄ，Ｊ＝５．１３Ｈｚ，１Ｈ），７．５４−７．６０（ｍ，１Ｈ），７．４３−７．４９（ｍ，１Ｈ），７．３９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），６．９３−６．９９（ｍ，２Ｈ），４．３３−４．４２（ｍ，１Ｈ），３．６３−３．７３（ｍ，１Ｈ），３．４８（ｄｄ，Ｊ＝４．７６，１３．１９Ｈｚ，１Ｈ），２．９３−３．１４（ｍ，２Ｈ），１．６２−１．８６（ｍ，２Ｈ），１．３６−１．４０（ｍ，９Ｈ）。
【０７３６】
ＬＣＭＳ（ＨＰＬＣ法２）：ｍ／ｚ  ５４０［Ｍ＋Ｎａ］＋（室温にて６．５９分）。
【０７３７】
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２０Ｈ２２Ｆ２ＩＮ４ＮａＯ３［Ｍ＋Ｎａ］＋の計算値５４０．０５６６，実測値５４０．０５６６。
【０７３８】
｛２−［７−（２−フルオロピリジン−４−イル）−６−ヨード−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル］エチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル［（Ｉ），Ｒ２＝２−フルオロピリジン−４−イル，Ｒ３＝Ｉ，Ｒ４＝Ｈ，Ａ＝−ＣＨ２ＣＨ２−ＮＨ−ＣＯ−ＯｔＢｕ］
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１９Ｈ２３ＦＩＮ４Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値５０１．０７９４，実測値５０１．０７８６。
【０７３９】
［実施例１６］
（２−｛１−オキソ−６−フェニル−７−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル｝エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル［（Ｉ），Ｒ２＝３−（トリフルオロメトキシ）フェニル，Ｒ３＝フェニル，Ｒ４＝Ｈ，Ａ＝−ＣＨ２ＣＨ２−ＮＨ−ＣＯ−ＯｔＢｕ］
変換法ｇ
【０７４０】
【化１００】
2014528434.tif 000101
【０７４１】
続いてアルゴン雰囲気下で（２−｛６−ヨード−１−オキソ−７−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル｝エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１００ｍｇ，０．１７７ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン３ｍｌと水１ｍｌに溶解した溶液にフェニルボロン酸６４．７ｍｇ（０．５３１ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム７．２ｍｇ（０．００９ｍｍｏｌ）とジクロロメタンとの付加物及び炭酸セシウム１７２ｍｇ（０．５３１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を密閉バイアル内で８０℃に１時間加熱した。反応液をセライトパッドで濾過し、溶媒を蒸発乾涸した。次に粗生成物を酢酸エチルと水に分配し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧除去した。シリカゲルカラムフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ  ６／４／０．５）により精製し、更にＨＰＬＣ／ＭＳ分取法１により精製後、（２−｛１−オキソ−６−フェニル−７−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル｝エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル５０ｍｇ（５４％）を得た。
【０７４２】
ＬＣＭＳ（ＨＰＬＣ法４）：ｍ／ｚ  ５１６［Ｍ＋Ｈ］＋（室温にて２．７０分）。
【０７４３】
同様に操作し、以下の化合物を製造した。
【０７４４】
｛２−［７−（３−メトキシフェニル）−６−（３−メチルフェニル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル］エチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル［（Ｉ），Ｒ２＝３−メトキシフェニル，Ｒ３＝３−メチルフェニル，Ｒ４＝Ｈ，Ａ＝−ＣＨ２ＣＨ２−ＮＨ−ＣＯ−ＯｔＢｕ］
ＨＰＬＣ分取法２により精製し、標記化合物を得た（６０％）。
【０７４５】
ＬＣＭＳ（ＨＰＬＣ法３）：ｍ／ｚ  ４７６［Ｍ＋Ｈ］＋（室温にて６．４１分）。
【０７４６】
｛２−［７−（３−アセチルフェニル）−６−（３−メチルフェニル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル］エチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル［（Ｉ），Ｒ２＝３−アセチルフェニル，Ｒ３＝３−メチルフェニル，Ｒ４＝Ｈ，Ａ＝−ＣＨ２ＣＨ２−ＮＨ−ＣＯ−ＯｔＢｕ］
ＨＰＬＣ分取法２により精製し、標記化合物を得た（７７％）。
【０７４７】
ＬＣＭＳ（ＨＰＬＣ法３）：ｍ／ｚ  ４８８［Ｍ＋Ｈ］＋（室温にて６．０３分）。
【０７４８】
｛２−［７−（３−シアノフェニル）−６−（３−メチルフェニル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル］エチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル［（Ｉ），Ｒ２＝３−シアノフェニル，Ｒ３＝３−メチルフェニル，Ｒ４＝Ｈ，Ａ＝−ＣＨ２ＣＨ２−ＮＨ−ＣＯ−ＯｔＢｕ］
ＨＰＬＣ分取法２により精製し、標記化合物を得た（５７％）。
【０７４９】
ＬＣＭＳ（ＨＰＬＣ法３）：ｍ／ｚ  ４７１［Ｍ＋Ｈ］＋（室温にて６．２分）。
【０７５０】
｛２−［７−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−（３−メチルフェニル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル］エチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル［（Ｉ），Ｒ２＝３，４−ジフルオロフェニル，Ｒ３＝３−メチルフェニル，Ｒ４＝Ｈ，Ａ＝−ＣＨ２ＣＨ２−ＮＨ−ＣＯ−ＯｔＢｕ］
ＨＰＬＣ分取法２により精製し、標記化合物を得た（４５％）。
【０７５１】
ＬＣＭＳ（ＨＰＬＣ法３）：ｍ／ｚ  ４８２［Ｍ＋Ｈ］＋（室温にて６．４分）。
【０７５２】
｛２−［６−（４−シアノフェニル）−７−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル］エチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル［（Ｉ），Ｒ２＝３，４−ジフルオロフェニル，Ｒ３＝４−シアノフェニル，Ｒ４＝Ｈ，Ａ＝−ＣＨ２ＣＨ２−ＮＨ−ＣＯ−ＯｔＢｕ］
ＨＰＬＣ分取法２により精製し、標記化合物を得た（４７％）。
【０７５３】
ＬＣＭＳ（ＨＰＬＣ法３）：ｍ／ｚ  ４９３［Ｍ＋Ｈ］＋（室温にて５．９分）。
【０７５４】
｛２−［７−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−オキソ−６−（チオフェン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル］エチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル［（Ｉ），Ｒ２＝３，４−ジフルオロフェニル，Ｒ３＝チオフェン−３−イル，Ｒ４＝Ｈ，Ａ＝−ＣＨ２ＣＨ２−ＮＨ−ＣＯ−ＯｔＢｕ］
ＨＰＬＣ分取法２により精製し、標記化合物を得た（５７％）。
【０７５５】
ＬＣＭＳ（ＨＰＬＣ法３）：ｍ／ｚ  ４７４［Ｍ＋Ｈ］＋（室温にて６．１３分）。
【０７５６】
｛２−［７−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−オキソ−６−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル］エチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル［（Ｉ），Ｒ２＝３，４−ジフルオロフェニル，Ｒ３＝フェニル，Ｒ４＝Ｈ，Ａ＝−ＣＨ２ＣＨ２−ＮＨ−ＣＯ−ＯｔＢｕ］
ＨＰＬＣ分取法２により精製し、標記化合物を得た（５１％）。
【０７５７】
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．７１（ｄ，Ｊ＝４．９５Ｈｚ，１Ｈ），７．４３−７．５２（ｍ，３Ｈ），７．３５（ｄｄ，Ｊ＝２．３８，７．１４Ｈｚ，２Ｈ），７．２０−７．２６（ｍ，１Ｈ），７．０５−７．１０（ｍ，１Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝８．４３Ｈｚ，１Ｈ），６．５４（ｔ，Ｊ＝５．３１Ｈｚ，１Ｈ），４．１７（ｄ，Ｊ＝４．０３Ｈｚ，１Ｈ），３．７６（ｄｄ，Ｊ＝３．３０，１３．１９Ｈｚ，１Ｈ），３．３５−３．４０（ｍ，１Ｈ），２．６１−２．７２（ｍ，２Ｈ），１．４３−１．８２（ｍ，２Ｈ），１．２９（ｓ，９Ｈ）。
【０７５８】
ＬＣＭＳ（ＨＰＬＣ法２）：ｍ／ｚ  ４６８［Ｍ＋Ｈ］＋（室温にて６．８８分）。
【０７５９】
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２６Ｈ２８Ｆ２Ｎ３Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値４６８．２０９３，実測値４６８．２０９７。
【０７６０】
（２−｛７−（２−クロロピリジン−４−イル）−６−［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル｝エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル［（Ｉ），Ｒ２＝２−クロロピリジン−４−イル，Ｒ３＝４−（ヒドロキシメチル）フェニル，Ｒ４＝Ｈ，Ａ＝−ＣＨ２ＣＨ２−ＮＨ−ＣＯ−ＯｔＢｕ］
ＨＰＬＣ分取法１により精製し、標記化合物を得た（３６％）。
【０７６１】
ＬＣＭＳ（ＨＰＬＣ法３）：ｍ／ｚ  ４９７［Ｍ＋Ｈ］＋（室温にて４．４９分）。  
｛２−［７−（２−クロロピリジン−４−イル）−６−（３−メチルフェニル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル］エチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル［（Ｉ），Ｒ２＝２−クロロピリジン−４−イル，Ｒ３＝３−メチルフェニル，Ｒ４＝Ｈ，Ａ＝−ＣＨ２ＣＨ２−ＮＨ−ＣＯ−ＯｔＢｕ］
ＨＰＬＣ分取法１により精製し、標記化合物を得た（５６％）。
【０７６２】
ＬＣＭＳ（ＨＰＬＣ法３）：ｍ／ｚ  ４８１［Ｍ＋Ｈ］＋（室温にて５．７３分）。  
｛２−［７−（２−クロロピリジン−４−イル）−１−オキソ−６−（ピリジン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル］エチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル［（Ｉ），Ｒ２＝２−クロロピリジン−４−イル，Ｒ３＝ピリジン−４−イル，Ｒ４＝Ｈ，Ａ＝−ＣＨ２ＣＨ２−ＮＨ−ＣＯ−ＯｔＢｕ］
ＨＰＬＣ分取法１により精製し、標記化合物を得た（１５％）。
【０７６３】
ＬＣＭＳ（ＨＰＬＣ法３）：ｍ／ｚ  ４６８［Ｍ＋Ｈ］＋（室温にて４．１４分）。
【０７６４】
［実施例１７］
４−（２−アミノエチル）−６−フェニル−７−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン塩酸塩［（Ｉ），Ｒ２＝３−（トリフルオロメトキシ）フェニル，Ｒ３＝ピリジン−４−イル，Ｒ４＝Ｈ，Ａ＝−ＣＨ２ＣＨ２−ＮＨ２］（化合物２８）
変換法ｒ
【０７６５】
【化１０１】
2014528434.tif 000102
【０７６６】
生成物をＤＣＭ（２ｍｌ）に溶解し、４Ｍ  ＨＣｌの１，４−ジオキサン溶液（２ｍｌ）を加えた。反応液を室温で１時間撹拌し、溶媒を蒸発乾涸した。固体をジエチルエーテルで処理し、沈澱を濾取し、標記化合物４２ｍｇ（９７％）を黄白色固体として得た。
【０７６７】
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．８０（ｄ，Ｊ＝４．７６Ｈｚ，１Ｈ），７．５４−７．６５（ｍ，３Ｈ），７．４６−７．５４（ｍ，４Ｈ），７．３６−７．４２（ｍ，２Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８．０６Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｔｄ，Ｊ＝１．１７，８．０３Ｈｚ，１Ｈ），７．０６−７．１１（ｍ，２Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ），４．２５−４．３８（ｍ，１Ｈ），３．８６（ｄｄ，Ｊ＝３．７２，１３．３７Ｈｚ，１Ｈ），２．３１−２．４５（ｍ，２Ｈ），１．６６−１．９９（ｍ，２Ｈ）。
【０７６８】
ＬＣＭＳ（ＨＰＬＣ法２）：ｍ／ｚ  ４１６［Ｍ＋Ｈ］＋（室温にて５．０４分）。
【０７６９】
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２２Ｈ２１Ｆ３Ｎ３Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値４１６．１１８１，実測値４１６．１１６８。
【０７７０】
同様に操作し、以下の化合物を製造した。
【０７７１】
４−（２−アミノエチル）−６−（チオフェン−３−イル）−７−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン塩酸塩［（Ｉ），Ｒ２＝３−（トリフルオロメトキシ）フェニル，Ｒ３＝チオフェン−３−イル，Ｒ４＝Ｈ，Ａ＝−ＣＨ２ＣＨ２−ＮＨ２］（化合物２９）
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．７４−７．８３（ｍ，３Ｈ），７．６４−７．７３（ｍ，３Ｈ），７．３４−７．４１（ｍ，１Ｈ），７．２４−７．３２（ｍ，１Ｈ），７．０４−７．１７（ｍ，３Ｈ），６．９６（ｓ，１Ｈ），４．２４−４．３７（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｄｄ，Ｊ＝３．６６，１３．３０Ｈｚ，１Ｈ），３．３１−３．３７（ｍ，１Ｈ），２．３８−２．４９（ｍ，２Ｈ），１．７５−２．０２（ｍ，２Ｈ）。
【０７７２】
ＬＣＭＳ（ＨＰＬＣ法２）：ｍ／ｚ  ４２２［Ｍ＋Ｈ］＋（室温にて５．０４分）。
【０７７３】
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２０Ｈ１９Ｆ３Ｎ３Ｏ２Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値４２２．１１４５，実測値４２２．１１４７。
【０７７４】
４−（２−アミノエチル）−６−（２，３−ジメチルフェニル）−７−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン塩酸塩［（Ｉ），Ｒ２＝３−（トリフルオロメトキシ）フェニル，Ｒ３＝２，３−ジメチルフェニル，Ｒ４＝Ｈ，Ａ＝−ＣＨ２ＣＨ２−ＮＨ２］（化合物３０）
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．７６（ｄ，Ｊ＝４．９５Ｈｚ，１Ｈ），７．５３−７．６０（ｍ，３Ｈ），７．２８−７．３８（ｍ，５Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝８．０６Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｓ，１Ｈ），４．１８−４．２３（ｍ，Ｊ＝６．０４Ｈｚ，１Ｈ），４．０９−４．１７（ｍ，２Ｈ），３．８４（ｄｄ，Ｊ＝４．０３，１３．３７Ｈｚ，１Ｈ），３．７９−３．８７（ｍ，１Ｈ），２．２１−２．２４（ｍ，３Ｈ），１．７７（ｓ，３Ｈ）。
【０７７５】
ＬＣＭＳ（ＨＰＬＣ法２）：ｍ／ｚ  ４４４［Ｍ＋Ｈ］＋（室温にて４．５１分）。
【０７７６】
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２４Ｈ２５Ｆ３Ｎ３Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値４４４．１８９４，実測値４４４．１８８。
【０７７７】
４−（２−アミノエチル）−６−（３−メチルフェニル）−７−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン塩酸塩［（Ｉ），Ｒ２＝３−（トリフルオロメトキシ）フェニル，Ｒ３＝３−メチルフェニル，Ｒ４＝Ｈ，Ａ＝−ＣＨ２ＣＨ２−ＮＨ２］（化合物３１）
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．７９（ｄ，Ｊ＝４．９５Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ），７．３７−７．４１（ｍ，１Ｈ），７．３３−７．３７（ｍ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝７．５１Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝８．０６Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝７．１４Ｈｚ，１Ｈ），７．０５−７．１１（ｍ，２Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ），４．２３−４．３７（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｄｄ，Ｊ＝３．８５，１３．５５Ｈｚ，１Ｈ），２．３５−２．４６（ｍ，２Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），１．５７−１．９４（ｍ，２Ｈ）。
【０７７８】
ＬＣＭＳ（ＨＰＬＣ法２）：ｍ／ｚ  ４３０［Ｍ＋Ｈ］＋（室温にて４．４１分）。
【０７７９】
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２３Ｈ２３Ｆ３Ｎ３Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値４３０．１７３７，実測値４３０．１７３５。
【０７８０】
４−（２−アミノエチル）−６−（３−アミノフェニル）−７−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン塩酸塩［（Ｉ），Ｒ２＝３−（トリフルオロメトキシ）フェニル，Ｒ３＝３−アミノフェニル，Ｒ４＝Ｈ，Ａ＝−ＣＨ２ＣＨ２−ＮＨ２］（化合物３２）
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．７９（ｄ，Ｊ＝５．１３Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ），７．３３−７．３８（ｍ，１Ｈ），７．３１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝７．８８Ｈｚ，１Ｈ），７．０６−７．１２（ｍ，２Ｈ），６．９８（ｓ，１Ｈ），６．９５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），６．７５−６．８８（ｍ，２Ｈ），４．３０（ｔ，Ｊ＝８．５２Ｈｚ，１Ｈ），３．７９（ｄｄ，Ｊ＝３．７５，１３．２８Ｈｚ，１Ｈ），２．４１−２．４９（ｍ，２Ｈ），１．８７−１．９９（ｍ，１Ｈ），１．７１−１．８６（ｍ，１Ｈ）。
【０７８１】
ＬＣＭＳ（ＨＰＬＣ法２）：ｍ／ｚ  ４３１［Ｍ＋Ｈ］＋（室温にて３．８８分）。
【０７８２】
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２２Ｈ２２Ｆ３Ｎ４Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値４３１．１６９，実測値４３１．１６９９。
【０７８３】
４−（２−アミノエチル）−６−［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］−７−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン塩酸塩［（Ｉ），Ｒ２＝３−（トリフルオロメトキシ）フェニル，Ｒ３＝４−（ヒドロキシメチル）フェニル，Ｒ４＝Ｈ，Ａ＝−ＣＨ２ＣＨ２−ＮＨ２］（化合物３３）
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．７９（ｄ，Ｊ＝４．９４Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．２４Ｈｚ，２Ｈ），７．３０−７．３７（ｍ，３Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝７．８８Ｈｚ，１Ｈ），７．０４−７．１２（ｍ，２Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），５．３５（ｔ，Ｊ＝５．５９Ｈｚ，１Ｈ），４．５９（ｄ，Ｊ＝５．６８Ｈｚ，２Ｈ），４．２５−４．３９（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｄｄ，Ｊ＝３．７５，１３．２８Ｈｚ，１Ｈ），２．２９−２．４７（ｍ，２Ｈ），１．８１−１．９４（ｍ，１Ｈ），１．６９−１．８１（ｍ，１Ｈ）。
【０７８４】
ＬＣＭＳ（ＨＰＬＣ法２）：ｍ／ｚ  ４４６［Ｍ＋Ｈ］＋（室温にて４．７２分）。
【０７８５】
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２３Ｈ２３Ｆ３Ｎ３Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値４４６．１６８６，実測値４４６．１６７８。
【０７８６】
４−（２−アミノエチル）−７−（３−メトキシフェニル）−６−（３−メチルフェニル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン塩酸塩［（Ｉ），Ｒ２＝３−メトキシフェニル，Ｒ３＝３−メチルフェニル，Ｒ４＝Ｈ，Ａ＝−ＣＨ２ＣＨ２−ＮＨ２］（化合物３４）
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．７４（ｄ，Ｊ＝５．１３Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ），７．３４−７．４０（ｍ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝７．６９Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝７．５１Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｔ，Ｊ＝７．８８Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝８．０６Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｄｄ，Ｊ＝１．９２，８．１５Ｈｚ，１Ｈ），６．６０−６．６４（ｍ，１Ｈ），４．２２−４．３８（ｍ，Ｊ＝３．６６Ｈｚ，１Ｈ），３．８５（ｄｄ，Ｊ＝３．８５，１３．３７Ｈｚ，１Ｈ），３．５６（ｓ，３Ｈ），２．３９−２．４５（ｍ，１Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），１．８１−１．９０（ｍ，１Ｈ），１．７７（ｄｔ，Ｊ＝６．５０，１２．４１Ｈｚ，１Ｈ）。
【０７８７】
ＬＣＭＳ（ＨＰＬＣ法２）：ｍ／ｚ  ３７６［Ｍ＋Ｈ］＋（室温にて４．７１分）。
【０７８８】
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２３Ｈ２６Ｎ３Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３７６．２０２，実測値３７６．２０１３。
【０７８９】
７−（３−アセチルフェニル）−４−（２−アミノエチル）−６−（３−メチルフェニル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン塩酸塩［（Ｉ），Ｒ２＝３−アセチルフェニル，Ｒ３＝３−メチルフェニル，Ｒ４＝Ｈ，Ａ＝−ＣＨ２ＣＨ２−ＮＨ２］（化合物３５）
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．７８（ｄ，Ｊ＝５．１３Ｈｚ，１Ｈ），７．６４−７．７０（ｍ，２Ｈ），７．５８（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ），７．３６−７．４１（ｍ，２Ｈ），７．３２−７．３６（ｍ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝７．５１Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｓ，１Ｈ），４．２８−４．４０（ｍ，Ｊ＝３．８５Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｄｄ，Ｊ＝３．７５，１３．２８Ｈｚ，１Ｈ），２．４２（ｄｔ，Ｊ＝５．６８，１１．３６Ｈｚ，２Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），１．８４−１．９４（ｍ，１Ｈ），１．７８（ｔｔ，Ｊ＝５．９８，１２．５２Ｈｚ，１Ｈ）。
【０７９０】
ＬＣＭＳ（ＨＰＬＣ法２）：ｍ／ｚ  ３８８［Ｍ＋Ｈ］＋（室温にて４．４８分）。
【０７９１】
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２４Ｈ２６Ｎ３Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３８８．２０２，実測値３８８．２０１３。
【０７９２】
３−［４−（２−アミノエチル）−６−（３−メチルフェニル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−７−イル］ベンゾニトリル塩酸塩［（Ｉ），Ｒ２＝３−ベンゾニトリル，Ｒ３＝３−メチルフェニル，Ｒ４＝Ｈ，Ａ＝−ＣＨ２ＣＨ２−ＮＨ２］（化合物３６）
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．８０（ｄ，Ｊ＝４．９５Ｈｚ，１Ｈ），７．５４−７．６５（ｍ，４Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），７．３５−７．４３（ｍ，３Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝７．５１Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），７．１２−７．１６（ｍ，２Ｈ），４．３４（ｄ，Ｊ＝３．４８Ｈｚ，１Ｈ），３．８６（ｄｄ，Ｊ＝３．９４，１３．２８Ｈｚ，１Ｈ），２．３７−２．４５（ｍ，２Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），１．７１−１．９２（ｍ，２Ｈ）。
【０７９３】
ＬＣＭＳ（ＨＰＬＣ法２）：ｍ／ｚ  ３７１［Ｍ＋Ｈ］＋（室温にて４．６分）。
【０７９４】
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２３Ｈ２３Ｎ４Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３７１．１８６７，実測値３７１．１８６１。
【０７９５】
４−（２−アミノエチル）−６−フェニル−７−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン塩酸塩［（Ｉ），Ｒ２＝３−（トリフルオロメチル）フェニル，Ｒ３＝フェニル，Ｒ４＝Ｈ，Ａ＝−ＣＨ２ＣＨ２−ＮＨ２］（化合物３７）
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．８１（ｄ，Ｊ＝４．９４Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ），７．４２−７．５５（ｍ，７Ｈ），７．３６−７．４２（ｍ，２Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），４．２４−４．４４（ｍ，Ｊ＝３．４８Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｄｄ，Ｊ＝４．１２，１３．２８Ｈｚ，１Ｈ），２．３０−２．４８（ｍ，２Ｈ），１．８３−１．９４（ｍ，１Ｈ），１．７０−１．８３（ｍ，１Ｈ）。
【０７９６】
ＬＣＭＳ（ＨＰＬＣ法２）：ｍ／ｚ  ４００［Ｍ＋Ｈ］＋（室温にて４．２２分）。
【０７９７】
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２２Ｈ２１Ｆ３Ｎ３Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値４００．１６３１，実測値４００．１６４２。
【０７９８】
４−（２−アミノエチル）−６−［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］−７−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン塩酸塩［（Ｉ），Ｒ２＝３−（トリフルオロメチル）フェニル，Ｒ３＝４−（ヒドロキシメチル）フェニル，Ｒ４＝Ｈ，Ａ＝−ＣＨ２ＣＨ２−ＮＨ２］（化合物３８）
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．７９（ｄ，Ｊ＝４．９５Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ），７．３９−７．４７（ｍ，５Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝７．８８Ｈｚ，２Ｈ），７．１２（ｓ，１Ｈ），５．１７−５．５０（ｍ，Ｊ＝１２．６４Ｈｚ，１Ｈ），４．５８（ｓ，２Ｈ），４．２７−４．４０（ｍ，Ｊ＝３．３０Ｈｚ，１Ｈ），３．８６（ｄｄ，Ｊ＝３．８５，１３．３７Ｈｚ，１Ｈ），２．２７−２．４７（ｍ，２Ｈ），１．８２−１．９３（ｍ，１Ｈ），１．７１−１．８２（ｍ，１Ｈ）。
【０７９９】
ＬＣＭＳ（ＨＰＬＣ法２）：ｍ／ｚ  ４３０［Ｍ＋Ｈ］＋（室温にて３．８分）。
【０８００】
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２３Ｈ２３Ｆ３Ｎ３Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値４３０．１７３７，実測値４３０．１７３７。
【０８０１】
４−（２−アミノエチル）−６−（３−メチルフェニル）−７−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン塩酸塩［（Ｉ），Ｒ２＝３−（トリフルオロメチル）フェニル，Ｒ３＝３−メチルフェニル，Ｒ４＝Ｈ，Ａ＝−ＣＨ２ＣＨ２−ＮＨ２］（化合物３９）
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．８０（ｄ，Ｊ＝５．１３Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ），７．４３−７．５０（ｍ，３Ｈ），７．３７−７．４１（ｍ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝７．６９Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝７．５１Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），４．２９−４．４０（ｍ，１Ｈ），３．８７（ｄｄ，Ｊ＝３．８５，１３．３７Ｈｚ，１Ｈ），２．３５−２．４７（ｍ，２Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），１．８３−１．９３（ｍ，１Ｈ），１．７２−１．８２（ｍ，１Ｈ）。
【０８０２】
ＬＣＭＳ（ＨＰＬＣ法２）：ｍ／ｚ  ４１４［Ｍ＋Ｈ］＋（室温にて４．３８分）。
【０８０３】
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２３Ｈ２３Ｆ３Ｎ３Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値４１４．１７８８，実測値４１４．１７９５。
【０８０４】
４−（２−アミノエチル）−６−（チオフェン−３−イル）−７−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン塩酸塩［（Ｉ），Ｒ２＝３−（トリフルオロメチル）フェニル，Ｒ３＝チオフェン−３−イル，Ｒ４＝Ｈ，Ａ＝−ＣＨ２ＣＨ２−ＮＨ２］（化合物４０）
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．８０（ｄ，Ｊ＝４．９５Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄｄ，Ｊ＝２．９３，４．９５Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝０．９２Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ），７．５１−７．５５（ｍ，１Ｈ），７．４５−７．５０（ｍ，２Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｓ，１Ｈ），７．０８（ｄｄ，Ｊ＝１．１０，４．９５Ｈｚ，１Ｈ），４．２５−４．４３（ｍ，１Ｈ），３．８１（ｄｄ，Ｊ＝３．９４，１３．４６Ｈｚ，１Ｈ），３．３３−３．３９（ｍ，１Ｈ），１．９３（ｄｔ，Ｊ＝６．４１，１２．８２Ｈｚ，１Ｈ），１．８４（ｄｔ，Ｊ＝５．８６，１２．２７Ｈｚ，１Ｈ）。
【０８０５】
ＬＣＭＳ（ＨＰＬＣ法２）：ｍ／ｚ  ４０６［Ｍ＋Ｈ］＋（室温にて４．１４分）。
【０８０６】
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２０Ｈ１９Ｆ３Ｎ３ＯＳ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値４０６．１１９６，実測値４０６．１１９７。
【０８０７】
４−｛４−（２−アミノエチル）−１−オキソ−７−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル｝ベンゾニトリル塩酸塩［（Ｉ），Ｒ２＝３−（トリフルオロメチル）フェニル，Ｒ３＝４−ベンゾニトリル，Ｒ４＝Ｈ，Ａ＝−ＣＨ２ＣＨ２−ＮＨ２］（化合物４１）
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．９８（ｄ，Ｊ＝８．４２Ｈｚ，２Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝４．９４Ｈｚ，１Ｈ），７．５４−７．６３（ｍ，５Ｈ），７．５０−７．５３（ｍ，１Ｈ），７．４５−７．５０（ｍ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝７．６９Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），４．４０（ｔ，Ｊ＝８．４３Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｄｄ，Ｊ＝４．０３，１３．３７Ｈｚ，１Ｈ），２．４０−２．４７（ｍ，２Ｈ），１．８０−１．９２（ｍ，１Ｈ），１．７０（ｄｔ，Ｊ＝６．０４，１２．４５Ｈｚ，１Ｈ）。
【０８０８】
ＬＣＭＳ（ＨＰＬＣ法２）：ｍ／ｚ  ４２５［Ｍ＋Ｈ］＋（室温にて４．１８分）。
【０８０９】
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２３Ｈ２０Ｆ３Ｎ４Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値４２５．１５８４，実測値４２５．１５８４。
【０８１０】
４−（２−アミノエチル）−６−（ピリジン−４−イル）−７−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン塩酸塩［（Ｉ），Ｒ２＝３−（トリフルオロメチル）フェニル，Ｒ３＝ピリジン−４−イル，Ｒ４＝Ｈ，Ａ＝−ＣＨ２ＣＨ２−ＮＨ２］（化合物４２）
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．７６（ｄ，Ｊ＝５．３１Ｈｚ，２Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝４．９５Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ），７．５７（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝８．０６Ｈｚ，１Ｈ），７．４７−７．５１（ｍ，１Ｈ），７．４２−７．４６（ｍ，１Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），４．５０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．９２（ｄｄ，Ｊ＝３．５７，１３．４６Ｈｚ，１Ｈ），２．４０−２．４８（ｍ，２Ｈ），１．８２−１．９４（ｍ，１Ｈ），１．６２−１．７６（ｍ，１Ｈ）。
【０８１１】
ＬＣＭＳ（ＨＰＬＣ法２）：ｍ／ｚ  ４０１［Ｍ＋Ｈ］＋（室温にて３．６５分）。
【０８１２】
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２１Ｈ２０Ｆ３Ｎ４Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値４０１．１５８４，実測値４０１．１５８４。
【０８１３】
４−（２−アミノエチル）−６−（４−ヒドロキシフェニル）−７−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン塩酸塩［（Ｉ），Ｒ２＝３−（トリフルオロメチル）フェニル，Ｒ３＝４−ヒドロキシフェニル，Ｒ４＝Ｈ，Ａ＝−ＣＨ２ＣＨ２−ＮＨ２］（化合物４３）
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．８１（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝４．９５Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ），７．４３−７．４７（ｍ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝５．３１Ｈｚ，２Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．２４Ｈｚ，２Ｈ），７．０８（ｓ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝８．６１Ｈｚ，２Ｈ），４．２０−４．３５（ｍ，Ｊ＝３．８５Ｈｚ，１Ｈ），３．８０（ｄｄ，Ｊ＝３．８５，１３．３７Ｈｚ，１Ｈ），２．３６−２．４４（ｍ，２Ｈ），１．８０−１．９０（ｍ，Ｊ＝６．０４，１２．０９Ｈｚ，１Ｈ），１．６７−１．７９（ｍ，Ｊ＝６．２３，１２．３６，１２．３６Ｈｚ，１Ｈ）。
【０８１４】
ＬＣＭＳ（ＨＰＬＣ法２）：ｍ／ｚ  ４１６［Ｍ＋Ｈ］＋（室温にて３．７６分）。
【０８１５】
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２２Ｈ２１Ｆ３Ｎ３Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値４２５．１５８１，実測値４２５．１５８２。
【０８１６】
４−（２−アミノエチル）−７−（２−クロロピリジン−４−イル）−６−［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン塩酸塩［（Ｉ），Ｒ２＝２−クロロピリジン−４−イル，Ｒ３＝４−（ヒドロキシメチル）フェニル，Ｒ４＝Ｈ，Ａ＝−ＣＨ２ＣＨ２−ＮＨ２］（化合物４４）
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１１−８．１５（ｍ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝５．１３Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ），７．４７−７．５２（ｍ，２Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝７．６９Ｈｚ，２Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），７．０５（ｄｄ，Ｊ＝１．４７，５．３１Ｈｚ，１Ｈ），４．６２（ｓ，２Ｈ），４．１８−４．３５（ｍ，１Ｈ），３．８３（ｄｄ，Ｊ＝３．８５，１３．５５Ｈｚ，１Ｈ），３．４５−３．４  ７（ｍ，１Ｈ），２．２７−２．４７（ｍ，２Ｈ），１．８３−１．９２（ｍ，１Ｈ），１．７１−１．８１（ｄｄｄ，Ｊ＝５．４９，１２．６４，１２．６４Ｈｚ，１Ｈ）。
【０８１７】
ＬＣＭＳ（ＨＰＬＣ法２）：ｍ／ｚ  ３９７［Ｍ＋Ｈ］＋（室温にて２．９１分）。
【０８１８】
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２１Ｈ２２ＣｌＮ４Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３９７．１４２６，実測値３９７．１４３２。
【０８１９】
４−（２−アミノエチル）−７−（２−クロロピリジン−４−イル）−６−（３−メチルフェニル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン塩酸塩［（Ｉ），Ｒ２＝２−クロロピリジン−４−イル，Ｒ３＝３−メチルフェニル，Ｒ４＝Ｈ，Ａ＝−ＣＨ２ＣＨ２−ＮＨ２］（化合物４５）
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１５（ｄ，Ｊ＝５．３１Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝５．１３Ｈｚ，１Ｈ），７．５６−７．７０（ｍ，３Ｈ），７．４２−７．４７（ｍ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝７．５１Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝１．１０Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄｄ，Ｊ＝１．４７，５．３１Ｈｚ，１Ｈ），４．２５−４．３６（ｍ，１Ｈ），３．８４（ｄｄ，Ｊ＝３．９４，１３．４６Ｈｚ，１Ｈ），３．３９（ｍ，１Ｈ），２．３９−２．４７（ｍ，２Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），１．８４−１．９３（ｍ，１Ｈ），１．７２−１．８１（ｍ，１Ｈ）。
【０８２０】
ＬＣＭＳ（ＨＰＬＣ法２）：ｍ／ｚ  ３８１［Ｍ＋Ｈ］＋（室温にて３．４７分）。
【０８２１】
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２１Ｈ２２ＣｌＮ４Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３８１．１４７７，実測値３８１．１４８２。
【０８２２】
４−（２−アミノエチル）−７−（２−クロロピリジン−４−イル）−６−（ピリジン−４−イル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン塩酸塩［（Ｉ），Ｒ２＝２−クロロピリジン−４−イル，Ｒ３＝ピリジン−４−イル，Ｒ４＝Ｈ，Ａ＝−ＣＨ２ＣＨ２−ＮＨ２］（化合物４６）
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．８２（ｄ，Ｊ＝５．１３Ｈｚ，２Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝５．３１Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝４．９４Ｈｚ，１Ｈ），７．５８−７．８０（ｍ，５Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），７．０６（ｄｄ，Ｊ＝１．３７，５．２２Ｈｚ，１Ｈ），４．４６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．８９（ｄｄ，Ｊ＝３．６６，１３．５５Ｈｚ，１Ｈ），３．５７（ｍ，１Ｈ），２．４３−２．４８（ｍ，Ｊ＝５．８６Ｈｚ，２Ｈ），１．８５−１．９７（ｍ，１Ｈ），１．６４−１．７３（ｍ，１Ｈ）。
【０８２３】
ＬＣＭＳ（ＨＰＬＣ法２）：ｍ／ｚ  ３６８［Ｍ＋Ｈ］＋（室温にて２．７６分）。
【０８２４】
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１９Ｈ１９ＣｌＮ５Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３６８．１２７３，実測値３６８．１２６２。
【０８２５】
４−（２−アミノエチル）−７−（２−フルオロピリジン−４−イル）−６−（３−メチルフェニル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン塩酸塩［（Ｉ），Ｒ２＝２−フルオロピリジン−４−イル，Ｒ３＝３−メチルフェニル，Ｒ４＝Ｈ，Ａ＝−ＣＨ２ＣＨ２−ＮＨ２］（化合物４７）
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．９８（ｄ，Ｊ＝５．３１Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝５．１３Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｓ，３Ｈ），７．４３−７．４７（ｍ，１Ｈ），７．３６−７．４０（ｍ，１Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝５．３１Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），４．２２−４．３４（ｍ，１Ｈ），３．８４（ｄｄ，Ｊ＝３．７５，１３．６５Ｈｚ，１Ｈ），２．３８（ｓ，４Ｈ），１．８２−１．９４（ｍ，１Ｈ），１．７５（ｔｄ，Ｊ＝６．３２，１２．６４Ｈｚ，１Ｈ）。
【０８２６】
ＬＣＭＳ（ＨＰＬＣ法２）：ｍ／ｚ  ３６５［Ｍ＋Ｈ］＋（室温にて４．２４分）。
【０８２７】
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２１Ｈ２２ＦＮ４Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３６５．１７７２，実測値３６５．１７６２。
【０８２８】
４−（２−アミノエチル）−７−（６−フルオロピリジン−３−イル）−６−フェニル−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン［（Ｉ），Ｒ２＝６−フルオロピリジン−３−イル，Ｒ３＝フェニル，Ｒ４＝Ｈ，Ａ＝−ＣＨ２ＣＨ２−ＮＨ２］（化合物４８）
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．８９−７．９７（ｍ，Ｊ＝２．６９Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝５．２５Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄｔ，Ｊ＝２．６２，８．２７Ｈｚ，１Ｈ），７．４３−７．５３（ｍ，３Ｈ），７．３４−７．４０（ｍ，２Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），６．９９−７．０４（ｍ，Ｊ＝２．７５，８．７３Ｈｚ，１Ｈ），４．２５−４．３８（ｍ，１Ｈ），３．８１（ｄｄ，Ｊ＝４．０３，１３．１８Ｈｚ，１Ｈ），２．２０−２．２８（ｍ，２Ｈ），１．６２−１．７５（ｍ，Ｊ＝６．８４，１４．８９Ｈｚ，１Ｈ），１．３７−１．４８（ｍ，１Ｈ）。
【０８２９】
ＬＣＭＳ（ＨＰＬＣ法２）：ｍ／ｚ  ３５１［Ｍ＋Ｈ］＋（室温にて４．２１分）。
【０８３０】
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２９Ｈ２０ＦＮ４Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３５１．１６１６，実測値３５１．１６２７。
【０８３１】
４−（２−アミノエチル）−７−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−（３−メチルフェニル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン塩酸塩［（Ｉ），Ｒ２＝３，４−ジフルオロフェニル，Ｒ３＝３−メチルフェニル，Ｒ４＝Ｈ，Ａ＝−ＣＨ２ＣＨ２−ＮＨ２］（化合物４９）
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．７８（ｄ，Ｊ＝４．７６Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ），７．３７−７．４１（ｍ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝７．５１Ｈｚ，１Ｈ），７．２１−７．２８（ｍ，２Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ，１Ｈ），７．０７−７．１２（ｍ，１Ｈ），７．０６（ｓ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝７．６９Ｈｚ，１Ｈ），４．３０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．８４（ｄｄ，Ｊ＝３．６６，１３．５５Ｈｚ，１Ｈ），３．３８−３．２５（ｍ，１Ｈ），２．３８−２．４５（ｍ，２Ｈ），２．３３−２．３７（ｍ，３Ｈ），１．７０−１．９１（ｍ，２Ｈ）。
【０８３２】
ＬＣＭＳ（ＨＰＬＣ法２）：ｍ／ｚ  ３８２［Ｍ＋Ｈ］＋（室温にて５．０１分）。
【０８３３】
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２２Ｈ２２Ｆ２Ｎ３Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３８２．１７２６，実測値３８２．１７３０。
【０８３４】
４−［４−（２−アミノエチル）−７−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル］ベンゾニトリル塩酸塩［（Ｉ），Ｒ２＝３，４−ジフルオロフェニル，Ｒ３＝４−ベンゾニトリル，Ｒ４＝Ｈ，Ａ＝−ＣＨ２ＣＨ２−ＮＨ２］（化合物５０）
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．９５−８．００（ｍ，２Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝４．５８Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．２４Ｈｚ，５Ｈ），７．２３−７．３２（ｍ，１Ｈ），７．１３−７．１９（ｍ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝１．４７Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝６．７８Ｈｚ，１Ｈ），４．３７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．８３−３．９２（ｍ，１Ｈ），３．３（ｍ，１Ｈ），２．３５−２．４４（ｍ，２Ｈ），１．６０−１．９１（ｍ，２Ｈ）。
【０８３５】
ＬＣＭＳ（ＨＰＬＣ法２）：ｍ／ｚ  ３９３［Ｍ＋Ｈ］＋（室温にて４．７８分）。
【０８３６】
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２２Ｈ１９Ｆ２Ｎ４Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３９３．１５２２，実測値３９３．１５２８。
【０８３７】
４−（２−アミノエチル）−７−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−（チオフェン−３−イル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン塩酸塩［（Ｉ），Ｒ２＝３，４−ジフルオロフェニル，Ｒ３＝チオフェン−３−イル，Ｒ４＝Ｈ，Ａ＝−ＣＨ２ＣＨ２−ＮＨ２］（化合物５１）
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．７３−７．８１（ｍ，３Ｈ），７．６３（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ），７．２４−７．３２（ｍ，１Ｈ），７．１２（ｄｄｄ，Ｊ＝２．１１，７．８８，１２．３６Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄｄ，Ｊ＝１．１９，４．８５Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝７．８８Ｈｚ，１Ｈ），４．２８−４．３７（ｍ，１Ｈ），３．７９（ｄｄ，Ｊ＝３．８５，１３．３７Ｈｚ，１Ｈ），３．３８−３．３３（ｍ，１Ｈ），２．４０−２．４９（ｍ，２Ｈ），１．７４−１．９７（ｍ，２Ｈ）。
【０８３８】
ＬＣＭＳ（ＨＰＬＣ法２）：ｍ／ｚ  ３７４［Ｍ＋Ｈ］＋（室温にて４．７１分）。
【０８３９】
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１９Ｈ１８Ｆ２Ｎ３ＯＳ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３７４．１１３３，実測値３７４．１１４７。
【０８４０】
４−（２−アミノエチル）−７−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−フェニル−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン塩酸塩［（Ｉ），Ｒ２＝３，４−ジフルオロフェニル，Ｒ３＝フェニル，Ｒ４＝Ｈ，Ａ＝−ＣＨ２ＣＨ２−ＮＨ２］（化合物５２）
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．７９（ｄ，Ｊ＝５．１３Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ），７．４９−７．５６（ｍ，３Ｈ），７．３５−７．４１（ｍ，２Ｈ），７．２１−７．２９（ｍ，１Ｈ），７．０５−７．１０（ｍ，２Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝８．４３Ｈｚ，１Ｈ），４．３０（ｄ，Ｊ＝３．１１Ｈｚ，１Ｈ），３．８４（ｄｄ，Ｊ＝３．９４，１３．２８Ｈｚ，１Ｈ），３．３１−３．３５（ｍ，１Ｈ），２．３１−２．４５（ｍ，２Ｈ），１．６８−１．９３（ｍ，２Ｈ）。
【０８４１】
ＬＣＭＳ（ＨＰＬＣ法２）：ｍ／ｚ  ３６８［Ｍ＋Ｈ］＋（室温にて４．７９分）。
【０８４２】
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２０Ｈ２０ＣｌＮ４Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３６８．１５６９，実測値３６８．１５８０。
【０８４３】
ＨＰＬＣ／ＭＳ法２による精製を利用した以外は実施例１１で使用したと同一手法に従い、以下の化合物を製造した。
【０８４４】
４−（２−アミノエチル）−７−［２−クロロ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−６−（３−メチルフェニル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オントリフルオロ酢酸塩［（Ｉ），Ｒ２＝２−クロロ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル，Ｒ３＝３−メチルフェニル，Ｒ４＝Ｈ，Ａ＝−ＣＨ２ＣＨ２−ＮＨ２］（化合物５３）
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．８４（ｄ，Ｊ＝４．９５Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．７９Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝６．９６Ｈｚ，３Ｈ），７．２７−７．３３（ｍ，１Ｈ），７．２４（ｄｄ，Ｊ＝２．４７，８．８８Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝７．８８Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｓ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｓ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝２．０１Ｈｚ，１Ｈ），４．３８−４．５７（ｍ，Ｊ＝３．１１Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｄｄ，Ｊ＝３．９４，１３．４６Ｈｚ，１Ｈ），２．３１−２．４３（ｍ，２Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），１．６８−１．９２（ｍ，２Ｈ）。
【０８４５】
ＬＣＭＳ（ＨＰＬＣ法２）：ｍ／ｚ  ４６４［Ｍ＋Ｈ］＋（室温にて４．４１分）。
【０８４６】
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２３Ｈ２２ＣｌＦ３Ｎ３Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値４６４．１３４７，実測値４６４．１３６２。
【０８４７】
４−（２−アミノエチル）−６−シクロプロピル−７−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オントリフルオロ酢酸塩［（Ｉ），Ｒ２＝３−（トリフルオロメトキシ）フェニル，Ｒ３＝シクロプロピル，Ｒ４＝Ｈ，Ａ＝−ＣＨ２ＣＨ２−ＮＨ２］（化合物５４）
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．６５−７．７７（ｍ，４Ｈ），７．４３−７．５７（ｍ，４Ｈ），７．１９−７．２５（ｍ，１Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ），４．６５−４．７４（ｍ，１Ｈ），３．７１（ｄｄ，Ｊ＝４．０３，１３．３０Ｈｚ，１Ｈ），３．３８−３．４５（ｍ，１Ｈ），２．８８（ｄ，Ｊ＝４．７６Ｈｚ，２Ｈ），１．８３−２．１５（ｍ，２Ｈ），０．８７−１．１２（ｍ，２Ｈ），０．５１（ｄｄ，Ｊ＝４．２７，９．５２Ｈｚ，１Ｈ），０．１５（ｄｄ，Ｊ＝４．１５，９．７６Ｈｚ，１Ｈ）。
【０８４８】
ＬＣＭＳ（ＨＰＬＣ法２）：ｍ／ｚ  ３８０［Ｍ＋Ｈ］＋（室温にて４．８７分）。
【０８４９】
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１９Ｈ２１Ｆ３Ｎ３Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３８０．１５８１，実測値３８０．１５８２。
【０８５０】
［実施例１８］
｛２−［７−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−１−オキソ−６−（チオフェン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル］エチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル［（Ｉ），Ｒ２＝５−クロロ−２−フルオロフェニル，Ｒ３＝チオフェン−３−イル，Ｒ４＝Ｈ，Ａ＝−ＣＨ２ＣＨ２−ＮＨ−ＣＯＯｔＢｕ］及び｛２−［７−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−１−オキソ−８−（チオフェン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル］エチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル［（Ｉ），Ｒ２＝５−クロロ−２−フルオロフェニル，Ｒ４＝チオフェン−３−イル，Ｒ３＝Ｈ，Ａ＝−ＣＨ２ＣＨ２−ＮＨ−ＣＯＯｔＢｕ］
変換法ｇ
【０８５１】
【化１０２】
2014528434.tif 000103
【０８５２】
続いてアルゴン雰囲気下で｛２−［７−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−６−ヨード−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル］エチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．０５０ｇ，０．０９３ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン１．５ｍｌと水０．５ｍｌに溶解した溶液にチオフェン−３−イルボロン酸（０．０１６ｇ，０．１２ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．０９２ｇ，０．２８ｍｍｏｌ）及び１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（０．００３８ｇ，０．００４６ｍｍｏｌ）とジクロロメタンとの付加物を加えた。混合物を密閉バイアル内で８０℃に２時間加熱した。反応液をセライトパッドで濾過し、溶媒を蒸発乾涸した。粗生成物を酢酸エチルと水に分配し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧除去した。シリカゲルカラムフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９：０．５）により精製し、更にＨＰＬＣ／ＭＳ分取法１により精製し、以下の化合物を得た。
【０８５３】
｛２−［７−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−１−オキソ−６−（チオフェン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル］エチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．０２７ｇ，０．０５５ｍｍｏｌ，５９％）。
【０８５４】
ＬＣＭＳ（ＨＰＬＣ法３）：ｍ／ｚ  ４９０［Ｍ＋Ｈ］＋（室温にて６．５０分）。
【０８５５】
及び｛２−［７−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−１−オキソ−８−（チオフェン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル］エチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．００７ｇ，０．０１４ｍｍｏｌ，１５％）。
【０８５６】
ＬＣＭＳ（ＨＰＬＣ法３）：ｍ／ｚ  ４９０［Ｍ＋Ｈ］＋（室温にて６．６８分）。
【０８５７】
適切な出発材料を利用した以外は同一手法に従い、以下の化合物を製造した。
【０８５８】
｛２−［７−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−１−オキソ−６−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル］エチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル［（Ｉ），Ｒ２＝５−クロロ−２−フルオロフェニル，Ｒ３＝フェニル，Ｒ４＝Ｈ，Ａ＝−ＣＨ２ＣＨ２−ＮＨ−ＣＯＯｔＢｕ］
ＨＰＬＣ分取法２により精製し、標記化合物を得た（０．０２３ｇ，０．０４７ｍｍｏｌ，４５％）。
【０８５９】
ＬＣＭＳ（ＨＰＬＣ法３）：ｍ／ｚ  ４８４［Ｍ＋Ｈ］＋（室温にて６．４５分）。
【０８６０】
｛２−［７−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−１−オキソ−８−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル］エチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル［（Ｉ），Ｒ２＝５−クロロ−２−フルオロフェニル，Ｒ４＝フェニル，Ｒ３＝Ｈ，Ａ＝−ＣＨ２ＣＨ２−ＮＨ−ＣＯＯｔＢｕ］
ＨＰＬＣ分取法２により精製し、標記化合物を得た（０．００４ｇ，０．００８ｍｍｏｌ，９％）。
【０８６１】
ＬＣＭＳ（ＨＰＬＣ法３）：ｍ／ｚ  ４８４［Ｍ＋Ｈ］＋（室温にて６．６０分）。
【０８６２】
｛２−［７−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−６−（３−メチルフェニル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル］エチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル［（Ｉ），Ｒ２＝５−クロロ−２−フルオロフェニル，Ｒ３＝３−メチルフェニル，Ｒ４＝Ｈ，Ａ＝−ＣＨ２ＣＨ２−ＮＨ−ＣＯＯｔＢｕ］
ＨＰＬＣ／ＭＳ分取法１により精製し、標記化合物を得た（０．０２２ｇ，０．０４４ｍｍｏｌ，６９％）。
【０８６３】
ＬＣＭＳ（ＨＰＬＣ法３）：ｍ／ｚ  ４９８［Ｍ＋Ｈ］＋（室温にて６．９分）。
【０８６４】
｛２−［７−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−８−（３−メチルフェニル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル］エチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル［（Ｉ），Ｒ２＝５−クロロ−２−フルオロフェニル，Ｒ４＝３−メチルフェニル，Ｒ３＝Ｈ，Ａ＝−ＣＨ２ＣＨ２−ＮＨ−ＣＯＯｔＢｕ］
ＨＰＬＣ／ＭＳ分取法１により精製し、標記化合物を得た（０．００６ｇ，０．０１２ｍｍｏｌ，１９％）。
【０８６５】
ＬＣＭＳ（ＨＰＬＣ法３）：ｍ／ｚ  ４９８［Ｍ＋Ｈ］＋（室温にて７．１分）。
【０８６６】
［実施例１９］
４−（２−アミノエチル）−７−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−６−（チオフェン−３−イル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン塩酸塩［（Ｉ），Ｒ２＝５−クロロ−２−フルオロフェニル，Ｒ３＝チオフェン−３−イル，Ｒ４＝Ｈ，Ａ＝−ＣＨ２ＣＨ２−ＮＨ２］（化合物５５）
変換法Ｒ
【０８６７】
【化１０３】
2014528434.tif 000104
【０８６８】
｛２−［７−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−１−オキソ−６−（チオフェン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル］エチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．０２７ｇ，０．０５５ｍｍｏｌ）を４Ｍ  ＨＣｌの１，４−ジオキサン溶液（２ｍｌ）に溶解し、反応液を室温で１時間撹拌した。溶媒を蒸発乾涸し、標記化合物を得た（０．０１８ｇ，０．０４６ｍｍｏｌ，９８％）。
【０８６９】
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．８０（ｄ，Ｊ＝４．９５Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄｄ，Ｊ＝２．９３，４．９５Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝１．６５Ｈｚ，４Ｈ），７．２３−７．２８（ｍ，１Ｈ），７．１６−７．２０（ｍ，１Ｈ），６．９７−７．０４（ｍ，２Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝１．８３Ｈｚ，１Ｈ），４．４５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．８１（ｄｄ，Ｊ＝３．８５，１３．５５Ｈｚ，１Ｈ），３．３（ｍ，１Ｈ），２．３７−２．４５（ｍ，２Ｈ），１．７５−１．９６（ｍ，２Ｈ）。
【０８７０】
ＬＣＭＳ（ＨＰＬＣ法２）：ｍ／ｚ  ３９０［Ｍ＋Ｈ］＋（室温にて３．７３分）。
【０８７１】
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１９Ｈ１８ＣｌＦＮ３ＯＳ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３９０．０８３８，実測値３９０．０８５。
【０８７２】
適切な出発材料を利用した以外は同一手法に従い、以下の化合物を製造した。
【０８７３】
４−（２−アミノエチル）−７−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−８−（チオフェン−３−イル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン塩酸塩［（Ｉ），Ｒ２＝５−クロロ−２−フルオロフェニル，Ｒ４＝チオフェン−３−イル，Ｒ３＝Ｈ，Ａ＝−ＣＨ２ＣＨ２−ＮＨ２］（化合物５６）（５．４ｍｇ，９８％収率）。
【０８７４】
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．６５−７．８６（ｍ，４Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝１．８３Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝３．０２，４．８５Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｔｄ，Ｊ＝３．５０，８．５６Ｈｚ，１Ｈ），７．１７−７．２５（ｍ，３Ｈ），７．００−７．０６（ｍ，１Ｈ），６．９４（ｄｄ，Ｊ＝１．１０，４．９５Ｈｚ，１Ｈ），４．４９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．７４（ｄｄ，Ｊ＝３．９４，１２．９１Ｈｚ，１Ｈ），３．４７（ｍ，１Ｈ），１．９５−２．１６（ｍ，２Ｈ）。
【０８７５】
ＬＣＭＳ（ＨＰＬＣ法２）：ｍ／ｚ  ３９０［Ｍ＋Ｈ］＋（室温にて３．８５分）。
【０８７６】
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１９Ｈ１８ＣｌＦＮ３ＯＳ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３９０．０８３８，実測値３９０．０８４。
【０８７７】
適切な出発材料を利用した以外は同一手法に従い、以下の化合物を製造した。
【０８７８】
４−（２−アミノエチル）−７−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−６−フェニル−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン塩酸塩［（Ｉ），Ｒ２＝５−クロロ−２−フルオロフェニル，Ｒ３＝フェニル，Ｒ４＝Ｈ，Ａ＝−ＣＨ２ＣＨ２−ＮＨ２］（化合物５７）
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．８３（ｄ，Ｊ＝４．９５Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ），７．４１−７．５０（ｍ，３Ｈ），７．３１−７．３５（ｍ，２Ｈ），７．２５−７．２９（ｍ，１Ｈ），７．１５−７．１９（ｍ，１Ｈ），７．０１（ｄｄ，Ｊ＝２．６６，６．５０Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝１．４７Ｈｚ，１Ｈ），４．４５（ｄ，Ｊ＝３．８５Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｄｄ，Ｊ＝３．７５，１３．２８Ｈｚ，１Ｈ），２．２８−２．４１（ｍ，２Ｈ），１．７０−１．９１（ｍ，２Ｈ）。
【０８７９】
ＬＣＭＳ（ＨＰＬＣ法２）：ｍ／ｚ  ３８４［Ｍ＋Ｈ］＋（室温にて３．７８分）。
【０８８０】
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２１Ｈ２０ＣｌＦＮ３Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３８４．１２７４，実測値３８４．１２７１。
【０８８１】
４−（２−アミノエチル）−７−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−８−フェニル−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン塩酸塩［（Ｉ），Ｒ２＝５−クロロ−２−フルオロフェニル，Ｒ４＝フェニル，Ｒ３＝Ｈ，Ａ＝−ＣＨ２ＣＨ２−ＮＨ２］（化合物５８）
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．７７（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝４．０３Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｄｔ，Ｊ＝８．７５，３．４１Ｈｚ，１Ｈ），７．１７−７．２２（ｍ，４Ｈ），７．１１−７．１５（ｍ，３Ｈ），６．９２（ｄｄ，Ｊ＝６．３２，２．６６Ｈｚ，１Ｈ），４．４８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．７４（ｄｄ，Ｊ＝１２．８２，３．６６Ｈｚ，１Ｈ），２．６９−２．９９（ｍ，２Ｈ），１．９８−２．１６（ｍ，２Ｈ）。
【０８８２】
ＬＣＭＳ（ＨＰＬＣ法２）：ｍ／ｚ  ３８４［Ｍ＋Ｈ］＋（室温にて３．８４分）。
【０８８３】
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２１Ｈ２０ＣｌＦＮ３Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３８４．１２７４，実測値３８４．１２７９。
【０８８４】
４−（２−アミノエチル）−７−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−６−（３−メチルフェニル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン塩酸塩［（Ｉ），Ｒ２＝５−クロロ−２−フルオロフェニル，Ｒ３＝３−メチルフェニル，Ｒ４＝Ｈ，Ａ＝−ＣＨ２ＣＨ２−ＮＨ２］（化合物５９）
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．８３（ｄ，Ｊ＝４．９４Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ），７．３２−７．３５（ｍ，１Ｈ），７．２３−７．２９（ｍ，２Ｈ），７．１５−７．２０（ｍ，２Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄｄ，Ｊ＝２．５６，６．４１Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｓ，１Ｈ），４．４６（ｄ，Ｊ＝３．３０Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｄｄ，Ｊ＝３．６６，１３．３７Ｈｚ，１Ｈ），３．６９（ｄｄ，Ｊ＝５．８６，１９．７８Ｈｚ，１Ｈ），２．３３−２．４４（ｍ，２Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），１．７０−１．９２（ｍ，２Ｈ）。
【０８８５】
ＬＣＭＳ（ＨＰＬＣ法２）：ｍ／ｚ  ３９８［Ｍ＋Ｈ］＋（室温にて４．１分）。
【０８８６】
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２２Ｈ２２ＣｌＦＮ３Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３９８．１４３，実測値３９８．１４３４。
【０８８７】
４−（２−アミノエチル）−７−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−８−（３−メチルフェニル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン塩酸塩［（Ｉ），Ｒ２＝５−クロロ−２−フルオロフェニル，Ｒ４＝３−メチルフェニル，Ｒ３＝Ｈ，Ａ＝−ＣＨ２ＣＨ２−ＮＨ２］（化合物６０）
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．８０（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ），７．６４−７．７（ｍ，１Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝８．６１Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｔ，Ｊ＝９．２５Ｈｚ，１Ｈ），７．０７−７．１２（ｍ，１Ｈ），６．９８−７．０４（ｍ，２Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝４．０３Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝７．５１Ｈｚ，１Ｈ），４．５０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．７１−３．７８（ｍ，１Ｈ），３．４０−３．４９（ｍ，１Ｈ），２．９６（ｄ，Ｊ＝１１．３６Ｈｚ，１Ｈ），２．７１−２．８２（ｍ，１Ｈ），２．１９−２．２３（ｍ，３Ｈ），２．００−２．１６（ｍ，２Ｈ）。
【０８８８】
ＬＣＭＳ（ＨＰＬＣ法２）：ｍ／ｚ  ３９８［Ｍ＋Ｈ］＋（室温にて４．１７分）。
【０８８９】
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２２Ｈ２２ＣｌＦＮ３Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３９８．１４３，実測値３９８．１４４５。
【０８９０】
［実施例２０］
４−（２−アミノエチル）−６−エチニル−７−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン［（Ｉ），Ｒ２＝３−（トリフルオロメトキシ）フェニル，Ｒ３＝エチニル，Ｒ４＝Ｈ，Ａ＝−ＣＨ２ＣＨ２−ＮＨ２］（化合物６１）
変換法ｈ
【０８９１】
【化１０４】
2014528434.tif 000105
【０８９２】
（２−｛６−ヨード−１−オキソ−７−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル｝エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１００ｍｇ，０．１７７ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（２４．８ｍｇ，０．０３５ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（３３．７ｍｇ，０．１７７ｍｍｏｌ）、１−クロロ−４−エチニルベンゼン（０．２９ｇ，２．１５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．２０４ｍＬ，１．４１５ｍｍｏｌ）を無水１，４−ジオキサン（４ｍＬ）に加えた混合物を脱気し、アルゴン雰囲気下で７０℃にて２４時間撹拌した。溶媒を減圧蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ  ７／３／０．４）により精製し、化合物（２−｛１−オキソ−７−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−６−［（トリメチルシリル）エチニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル｝エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た（３７ｍｇ，４０％収率）。
【０８９３】
生成物をＤＣＭ（２ｍｌ）に溶解し、４Ｍ  ＨＣｌの１，４−ジオキサン溶液（１ｍｌ）を加えた。反応液を室温で１時間撹拌後、溶媒を蒸発乾涸した。固体をＭｅＯＨに溶解し、Ｋ２ＣＯ３（３０ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を室温で１時間撹拌した。揮発分を減圧除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  ８／２／０．５）により精製し、標記化合物７ｍｇ（２８％）を緑色の固体として得た。
【０８９４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．９０（ｄ，Ｊ＝５．００Ｈｚ，１Ｈ），７．７６−７．８４（ｍ，２Ｈ），７．５４（ｔ，Ｊ＝８．０６Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝７．９３Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｓ，１Ｈ），４．５３−４．６６（ｍ，１Ｈ），３．７７（ｄｄ，Ｊ＝４．２１，１３．４９Ｈｚ，１Ｈ），３．４２（ｄｄ，Ｊ＝５．３１，１３．００Ｈｚ，２Ｈ），２．６１−２．８６（ｍ，２Ｈ），１．８０−２．０５（ｍ，２Ｈ）。
【０８９５】
ＬＣＭＳ（ＨＰＬＣ法２）：ｍ／ｚ  ３６４［Ｍ＋Ｈ］＋（室温にて４．７５分）。
【０８９６】
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１８Ｈ１６Ｆ３Ｎ３Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３６４．１２６７，実測値３６４．１２７３。
【０８９７】
［実施例２１］
４−（２−クロロエチル）−７−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン［（Ｉ），Ｒ２＝３−（トリフルオロメトキシ）フェニル，Ｒ３＝Ｒ４＝Ｈ，Ａ＝−ＣＨ２ＣＨ２−Ｃｌ］（化合物６２）
変換法ｃ
【０８９８】
【化１０５】
2014528434.tif 000106
【０８９９】
４−（２−ヒドロキシエチル）−７−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン（７２３ｍｇ，１．９２９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍｌ）溶液に塩化メシル（３００ｕｌ，３．８５９ｍｍｏｌ）とＴＥＡ（６００ｕｌ，８．１７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温で４８時間撹拌した。反応混合物を重炭酸ナトリウム水溶液で２回洗浄し、有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ  ６：４：０．５）により精製し、標記化合物２６０ｍｇ（３７％）を固体として得た。
【０９００】
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．７３（ｄ，Ｊ＝２．９３Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝１．６５Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８．２４Ｈｚ，１Ｈ），７．５７−７．６０（ｍ，１Ｈ），７．４５（ｔ，Ｊ＝７．９７Ｈｚ，１Ｈ），７．０６−７．１７（ｍ，２Ｈ），４．４０−４．４８（ｍ，１Ｈ），３．６８−３．７７（ｍ，２Ｈ），３．６５（ｔｄ，Ｊ＝６．８７，１１．１７Ｈｚ，１Ｈ），３．４０（ｔｄ，Ｊ＝４．０３，１３．００Ｈｚ，１Ｈ），２．３１（ｑｄ，Ｊ＝６．９０，１４．１０Ｈｚ，１Ｈ），２．１９（ｑｄ，Ｊ＝６．９６，１４．１０Ｈｚ，１Ｈ）。
【０９０１】
ＬＣＭＳ（ＨＰＬＣ法２）：ｍ／ｚ  ３５９［Ｍ＋Ｈ］＋（室温にて５．６５分）。
【０９０２】
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１６Ｈ１５ＣｌＦ３Ｎ２Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３５９．０７６９，実測値３５９．０７６５。
【０９０３】
［実施例２２］
４−（２−クロロエチル）−６−ヨード−７−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン［（Ｉ），Ｒ２＝３−（トリフルオロメトキシ）フェニル，Ｒ３＝ヨード，Ｒ４＝Ｈ，Ａ＝−ＣＨ２ＣＨ２−Ｃｌ］
変換法ｅ
【０９０４】
【化１０６】
2014528434.tif 000107
【０９０５】
４−（２−クロロエチル）−７−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン（２６０ｍｇ，０．０．７２５ｍｍｏｌ）とトリフルオロ酢酸銀（１６０ｍｇ，０．７２５ｍｍｏｌ）の５℃の無水ジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液にヨウ素（１８３．９４ｍｇ，０．７２５ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。反応混合物を同温度で１時間撹拌後、氷浴を除去し、室温まで昇温し、ＨＰＬＣ分析により出発材料の消滅が確認されるまで撹拌した（１時間）。固体を濾過し、変色が生じるまで有機相をＮａ２Ｓ２Ｏ５（５％水溶液）で洗浄し、最後にＨ２Ｏ（１×２０ｍＬ）で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ  ７／３／０．２を溶離液としてフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物（３００ｍｇ，７３％収率）を茶色い固体として得た。
【０９０６】
ＬＣＭＳ（ＨＰＬＣ法３）：ｍ／ｚ  ４８５［Ｍ＋Ｈ］＋（室温にて４．６５分）。
【０９０７】
［実施例２３］
４−（２−クロロエチル）−６−（３−メチルフェニル）−７−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン［（Ｉ），Ｒ２＝３−（トリフルオロメトキシ）フェニル，Ｒ３＝３−メチルフェニル，Ｒ４＝Ｈ，Ａ＝−ＣＨ２ＣＨ２−Ｃｌ］（化合物６３）
変換法ｇ
【０９０８】
【化１０７】
2014528434.tif 000108
【０９０９】
続いてアルゴン雰囲気下で４−（２−クロロエチル）−６−ヨード−７−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン（５０ｍｇ，０．１０３ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン３ｍｌと水１ｍｌに溶解した溶液に（３−メチルフェニル）ボロン酸１８．２ｍｇ（０．１３４ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム８．４ｍｇ（０．０１０ｍｍｏｌ）とジクロロメタンとの付加物及び炭酸セシウム１００ｍｇ（０．３１０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を密閉バイアル内で８０℃に６時間加熱した。反応液をセライトパッドで濾過し、溶媒を蒸発乾涸した。次に粗生成物を酢酸エチルと水に分配し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧除去した。シリカゲルカラムフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ  ６／４／０．５）により精製し、更にＨＰＬＣ／ＭＳ分取法１により精製後に標記化合物１５ｍｇ（３２％）を得た。
【０９１０】
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．７２（ｄ，Ｊ＝４．９５Ｈｚ，１Ｈ），７．３２−７．３８（ｍ，２Ｈ），７．２６−７．３１（ｍ，２Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ，１Ｈ），７．０３−７．１１（ｍ，２Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），４．２０−４．４２（ｍ，Ｊ＝４．０３Ｈｚ，１Ｈ），３．８５（ｄｄ，Ｊ＝３．６６，１３．３７Ｈｚ，１Ｈ），３．４０−３．４６（ｍ，２Ｈ），３．３５−３．３９（ｍ，１Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．０４−２．１８（ｍ，１Ｈ），１．５９−１．８０（ｍ，１Ｈ）。
【０９１１】
ＬＣＭＳ（ＨＰＬＣ法２）：ｍ／ｚ  ４４９［Ｍ＋Ｈ］＋（室温にて７．４３分）。
【０９１２】
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２３Ｈ２１ＣｌＦ３Ｎ２Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値４４９．１２３８，実測値４４９．１２４。
【０９１３】
適切なボロン酸を使用した以外は同一手法に従って操作し、以下の化合物を製造した。
【０９１４】
４−｛４−（２−クロロエチル）−１−オキソ−７−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル｝安息香酸メチル［（Ｉ），Ｒ２＝３−（トリフルオロメトキシ）フェニル，Ｒ３＝４−安息香酸メチル，Ｒ４＝Ｈ，Ａ＝−ＣＨ２ＣＨ２−Ｃｌ）（化合物６４）
標記化合物は黄色い固体として単離された（０．１３２ｇ，０．２６８ｍｍｏｌ，８７％）。
【０９１５】
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．２７（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝７．８８Ｈｚ，２Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝２．７５Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝７．８８Ｈｚ，２Ｈ），７．３３−７．３８（ｍ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝７．６９Ｈｚ，１Ｈ），７．０４−７．１３（ｍ，２Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），４．４５（ｄｔ，Ｊ＝７．９７，３．８９Ｈｚ，１Ｈ），３．８７−３．９４（ｍ，４Ｈ），３．４２−３．４８（ｍ，２Ｈ），１．９９−２．１６（ｍ，１Ｈ），１．５９−１．７８（ｍ，１Ｈ）。
【０９１６】
ＬＣＭＳ（ＨＰＬＣ法２）：ｍ／ｚ  ４９３［Ｍ＋Ｈ］＋（室温にて６．７７分）。
【０９１７】
４−｛４−（２−クロロエチル）−１−オキソ−７−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル｝ベンズアルデヒド［（Ｉ），Ｒ２＝３−（トリフルオロメトキシ）フェニル，Ｒ３＝４−ベンズアルデヒド，Ｒ４＝Ｈ，Ａ＝−ＣＨ２ＣＨ２−Ｃｌ）（化合物６５）
標記化合物はオレンジ色固体として単離された（７５％）。
【０９１８】
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．０８（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝８．２４Ｈｚ，２Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝４．９４Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝７．８８Ｈｚ，２Ｈ），７．３５−７．３８（ｍ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝７．８８Ｈｚ，１Ｈ），７．０７−７．１３（ｍ，３Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），４．４５−４．５１（ｍ，１Ｈ），３．９２（ｄｄ，Ｊ＝１３．４６，３．７５Ｈｚ，１Ｈ），３．４０−３．５０（ｍ，３Ｈ），２．１１（ｄ，Ｊ＝５．６８Ｈｚ，１Ｈ），１．７１（ｄ，Ｊ＝５．３１Ｈｚ，１Ｈ）。
【０９１９】
ＬＣＭＳ（ＨＰＬＣ法２）：ｍ／ｚ  ４６３［Ｍ＋Ｈ］＋（室温にて６．４８分）。
【０９２０】
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２３Ｈ１９ＣｌＦ３Ｎ２Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値４６３．１０３１，実測値４６３．１０２２。
【０９２１】
４−｛４−（２−クロロエチル）−１−オキソ−７−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル｝ベンズアルデヒド［（Ｉ），Ｒ２＝３−（トリフルオロメトキシ）フェニル，Ｒ３＝Ｈ，Ｒ４＝４−ベンズアルデヒド，Ａ＝−ＣＨ２ＣＨ２−Ｃｌ）（化合物６６）
ＬＣＭＳ（ＨＰＬＣ法２）：ｍ／ｚ  ４６３［Ｍ＋Ｈ］＋（室温にて６．７８分）。
【０９２２】
［実施例２４］
４−｛４−（２−クロロエチル）−１−オキソ−７−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル｝安息香酸［（Ｉ），Ｒ２＝３−（トリフルオロメトキシ）フェニル，Ｒ３＝４−安息香酸，Ｒ４＝Ｈ，Ａ＝−ＣＨ２ＣＨ２−Ｃｌ）（化合物６７）
変換法Ｉ
【０９２３】
【化１０８】
2014528434.tif 000109
【０９２４】
４−｛４−（２−クロロエチル）−１−オキソ−７−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル｝安息香酸メチル（０．１３０ｇ，０．２６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ−水（１：１，４ｍｌ）溶液に水酸化リチウム（０．０２２ｇ，０．５２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１２時間撹拌した。溶媒（ＴＨＦ）を減圧除去し、水性残渣を水で希釈した。沈澱が生じるまで水相を塩酸（１Ｍ）で酸性化し、固体を濾過し、水洗し、減圧乾燥し、標記化合物を白色固体として得た（０．０８０ｇ，６３％）。
【０９２５】
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．０１（ｄ，Ｊ＝８．４３Ｈｚ，２Ｈ），７．７６−７．８１（ｍ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝７．８８Ｈｚ，２Ｈ），７．３３−７．３９（ｍ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．２４Ｈｚ，１Ｈ），７．０５−７．１２（ｍ，２Ｈ），６．９１（ｓ，１Ｈ），４．３８−４．４９（ｍ，１Ｈ），３．９０（ｄｄ，Ｊ＝１３．３７，３．６６Ｈｚ，１Ｈ），３．４０−３．４８（ｍ，３Ｈ），２．０３−２．１６（ｍ，１Ｈ），１．６４−１．７４（ｍ，１Ｈ）。
【０９２６】
ＬＣＭＳ（ＨＰＬＣ法２）：ｍ／ｚ  ４７９［Ｍ＋Ｈ］＋（室温にて５．１４分）。
【０９２７】
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２３Ｈ１９ＣｌＦ３Ｎ２Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値４７９．０９８０，実測値４７９．０９９２。
【０９２８】
［実施例２５］
４−｛４−（２−クロロエチル）−１−オキソ−７−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル｝ベンズアミド［（Ｉ），Ｒ２＝３−（トリフルオロメトキシ）フェニル，Ｒ３＝４−ベンズアミド，Ｒ４＝Ｈ，Ａ＝−ＣＨ２ＣＨ２−Ｃｌ）（化合物６８）
変換法ｊ
【０９２９】
【化１０９】
2014528434.tif 000110
【０９３０】
４−｛４−（２−クロロエチル）−１−オキソ−７−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル｝安息香酸（０．０４０ｇ，０．０８０ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．０６２ｇ，０．４８ｍｍｏｌ）及びＴＢＴＵ（０．０４０ｇ，０．１２５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍｌ）溶液に塩化アンモニウム（０．０２５ｇ，０．４８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１２時間撹拌し、濃縮乾涸し、残渣をＤＣＭに溶解し、水洗した。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、粗生成物をＨＰＬＣ分取法２により精製し、標記化合物を黄色い固体として得た（０．０１０ｇ，２５％）。
【０９３１】
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．０６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝８．６１Ｈｚ，２Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝５．１３Ｈｚ，１Ｈ），７．４５−７．５２（ｍ，２Ｈ），７．４４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．３０−７．３７（ｍ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝８．０６Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄｄ，Ｊ＝８．６１，１．８３Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｓ，１Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），４．４４（ｄｔ，Ｊ＝８．２４，４．３０Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｄｄ，Ｊ＝１３．４６，３．９４Ｈｚ，１Ｈ），３．３８−３．４９（ｍ，３Ｈ），２．０４−２．１６（ｍ，１Ｈ），１．６３−１．７７（ｍ，１Ｈ）。
【０９３２】
ＬＣＭＳ（ＨＰＬＣ法２）：ｍ／ｚ  ４７８［Ｍ＋Ｈ］＋（室温にて５．４４分）。
【０９３３】
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２３Ｈ２０ＣｌＦ３Ｎ３Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値４７８．１１４０，実測値４７８．１１３９。
【０９３４】
［実施例２６］
４−｛４−（２−クロロエチル）−１−オキソ−７−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル｝−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミドトリフルオロ酢酸塩［（Ｉ），Ｒ２＝３−（トリフルオロメトキシ）フェニル，Ｒ３＝４−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド，Ｒ４＝Ｈ，Ａ＝−ＣＨ２ＣＨ２−Ｃｌ）（化合物６９）
変換法ｊ
【０９３５】
【化１１０】
2014528434.tif 000111
【０９３６】
４−｛４−（２−クロロエチル）−１−オキソ−７−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル｝安息香酸（０．０４０ｇ，０．０８０ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．０８０ｇ，０．６２５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（０．０１６８ｇ，０．１２５ｍｍｏｌ）及び１−メチルピペリジン−４−アミン（０．０２９ｇ，０．２５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍｌ）溶液にＥＤＣｌ（０．０２４ｇ，０．１２５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍｌ）溶液を加えた。反応混合物を室温で１２時間撹拌し、溶媒を減圧除去し、残渣をＤＣＭと水に分配し、有機層を乾燥し、粗生成物をＨＰＬＣ分取法２により精製し、標記化合物を得た（０．０１４ｇ，２９％）。
【０９３７】
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．１５−９．４１（ｍ，１Ｈ），８．２９−８．６２（ｍ，１Ｈ），７．８９−８．０３（ｍ，２Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝４．９４Ｈｚ，１Ｈ），７．４５−７．５８（ｍ，２Ｈ），７．２８−７．３８（ｍ，１Ｈ），７．１５−７．２２（ｍ，１Ｈ），７．０３−７．１３（ｍ，２Ｈ），６．８１−７．０１（ｍ，１Ｈ），４．４３（ｍ，Ｊ＝３．４８Ｈｚ，１Ｈ），３．９８−４．２１（ｍ，１Ｈ），３．８６−３．９３（ｍ，１Ｈ），３．４３−３．５２（ｍ，５Ｈ），３．０４−３．１５（ｍ，２Ｈ），２．７４−２．８４（ｍ，３Ｈ），２．１１（ｄｄｔ，Ｊ＝１４．２９，８．６５，５．５６，５．５６Ｈｚ，１Ｈ），２．００−２．０８（ｍ，２Ｈ），１．６３−１．８４（ｍ，３Ｈ）。
【０９３８】
ＬＣＭＳ（ＨＰＬＣ法２）：ｍ／ｚ  ５７５［Ｍ＋Ｈ］＋（室温にて４．９９分）。
【０９３９】
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２９Ｈ３１ＣｌＦ３Ｎ４Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値５７５．２０３２，実測値５７５．２０３６。
【０９４０】
［実施例２７］
４−（２−クロロエチル）−６−｛４−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝−７−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オントリフルオロ酢酸塩［（Ｉ），Ｒ２＝３−（トリフルオロメトキシ）フェニル，Ｒ３＝４−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル，Ｒ４＝Ｈ，Ａ＝−ＣＨ２ＣＨ２−Ｃｌ）（化合物７０）
変換法ｋ
【０９４１】
【化１１１】
2014528434.tif 000112
【０９４２】
４−｛４−（２−クロロエチル）−１−オキソ−７−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル｝ベンズアルデヒド（０．０５０ｇ，０．１０８ｍｍｏｌ）、ジメチルアミン（０．１６０ｍｌ，０．３２４ｍｍｏｌ）及び酢酸（６μｌ，０．１０８ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１ｍｌ）溶液を室温で１時間撹拌した。次にシアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．０２０ｇ，０．３２４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１２時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をＤＣＭと水に分配し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮乾涸した。粗生成物をＨＰＬＣ分取法２により精製し、標記化合物を得た（０．０３９ｇ，５８％）。
【０９４３】
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．７３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝４．９４Ｈｚ，１Ｈ），７．５８−７．６２（ｍ，２Ｈ），７．５３−７．５６（ｍ，２Ｈ），７．３４−７．３９（ｍ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝８．２４Ｈｚ，１Ｈ），７．０８−７．１２（ｍ，２Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），４．４１−４．４５（ｍ，１Ｈ），４．３０−４．４０（ｍ，２Ｈ），３．８９（ｄｄ，Ｊ＝１３．３７，３．８５Ｈｚ，１Ｈ），３．４１−３．５１（ｍ，３Ｈ），２．７４（ｄｄ，Ｊ＝１１．２６，４．４９Ｈｚ，６Ｈ），２．１３（ｄｄｔ，Ｊ＝１３．９９，９．３２，４．８３，４．８３Ｈｚ，１Ｈ），１．７０（ｄｄｔ，Ｊ＝１４．３８，９．５７，５．０６，５．０６Ｈｚ，１Ｈ）。
【０９４４】
ＬＣＭＳ（ＨＰＬＣ法２）：ｍ／ｚ  ４９２［Ｍ＋Ｈ］＋（室温にて５．２１分）。
【０９４５】
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２５Ｈ２６ＣｌＦ３Ｎ３Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値４９２．１６６０，実測値４９２．１６５１。
【０９４６】
適切なアミンを使用した以外は同一手法に従って操作し、以下の化合物を製造した。
【０９４７】
４−（２−クロロエチル）−６−｛４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］フェニル｝−７−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オントリフルオロ酢酸塩［（Ｉ），Ｒ２＝３−（トリフルオロメトキシ）フェニル，Ｒ３＝４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］フェニル，Ｒ４＝Ｈ，Ａ＝−ＣＨ２ＣＨ２−Ｃｌ）（化合物７１）（０．０３５ｇ，５９％）。
【０９４８】
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．９８−９．８３（ｂｒｓ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝４．７６Ｈｚ，１Ｈ），７．４３−７．４６（ｍ，２Ｈ），７．３８−７．４２（ｍ，２Ｈ），７．３４−７．３７（ｍ，１Ｈ），７．２９−７．３２（ｍ，１Ｈ），７．０４−７．１１（ｍ，２Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），４．３６−４．４３（ｍ，１Ｈ），３．８７（ｄｄ，Ｊ＝１３．２８，３．９４Ｈｚ，１Ｈ），３．６９（ｍ，２Ｈ），３．２９−３．４７（ｍ，３Ｈ），２．８４−３．１３  ａｎｄ（ｍ，４Ｈ），２．７９（ｓ，３Ｈ），２．３５−２．４７（ｍ，４Ｈ），２．１２（ｔｄ，Ｊ＝９．１６，４．９５Ｈｚ，１Ｈ），１．６９（ｔｄ，Ｊ＝９．５７，４．６７Ｈｚ，１Ｈ）。
【０９４９】
ＬＣＭＳ（ＨＰＬＣ法２）：ｍ／ｚ  ５４７［Ｍ＋Ｈ］＋（室温にて５．３４分）。
【０９５０】
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２８Ｈ３１ＣｌＦ３Ｎ４Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値５４７．２０８２，実測値５４７．２０７３。
【０９５１】
４−（２−クロロエチル）−８−｛４−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝−７−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オントリフルオロ酢酸塩［（Ｉ），Ｒ２＝３−（トリフルオロメトキシ）フェニル，Ｒ３＝Ｈ，Ｒ４＝４−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル，Ａ＝−ＣＨ２ＣＨ２−Ｃｌ）（化合物７２）（０．００１９５ｇ，３．７％）。
【０９５２】
ＬＣＭＳ（ＨＰＬＣ法３）：ｍ／ｚ  ４９２［Ｍ＋Ｈ］＋（室温にて５．０分）。
【０９５３】
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２５Ｈ２６ＣｌＦ３Ｎ３Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値４９２．１６６０，実測値４９２．１６５９。
【０９５４】
４−（２−クロロエチル）−８−｛４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］フェニル｝−７−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オントリフルオロ酢酸塩［（Ｉ），Ｒ２＝３−（トリフルオロメトキシ）フェニル，Ｒ３＝Ｈ，Ｒ４＝４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］フェニル，Ａ＝−ＣＨ２ＣＨ２−Ｃｌ）（化合物７３）
ＬＣＭＳ（ＨＰＬＣ法３）：ｍ／ｚ  ５４７［Ｍ＋Ｈ］＋（室温にて５．１分）。
【０９５５】
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２８Ｈ３１ＣｌＦ３Ｎ４Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値５４７．２０８２，実測値５４７．２０８６。
【０９５６】
［実施例２８］
４−（２−ヒドロキシエチル）−６−ヨード−７−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン［（Ｉ），Ｒ２＝３−（トリフルオロメトキシ）フェニル，Ｒ３＝ヨード，Ｒ４＝Ｈ，Ａ＝−ＣＨ２ＣＨ２−ＯＨ］
変換法ｅ
【０９５７】
【化１１２】
2014528434.tif 000113
【０９５８】
４−（２−ヒドロキシエチル）−７−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン（０．４００ｇ，１．１７６ｍｍｏｌ）とトリフルオロ酢酸銀の５℃の無水ＤＣＭ（１５ｍｌ）溶液にヨウ素（０．２９８ｇ，１．１７ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。反応混合物を同温度で１時間撹拌後、氷浴を除去し、室温まで昇温した（１時間）。固体を濾過し、変色が生じるまで有機相をＮａ２Ｓ２Ｏ５（５％水溶液）で洗浄し、最後に水洗した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、標記化合物を白色固体として得た（０．４２７ｇ，７８％）。
【０９５９】
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．７７（ｄ，Ｊ＝４．９５Ｈｚ，１Ｈ），７．５６−７．６０（ｍ，１Ｈ），７．５２−７．５６（ｍ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝２．２０Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．０６Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｓ，１Ｈ），４．７６（ｔ，Ｊ＝５．１３Ｈｚ，１Ｈ），４．４１−４．５０（ｍ，１Ｈ），３．７２（ｄｄ，Ｊ＝３．８５，１３．３７Ｈｚ，１Ｈ），３．５０−３．６０（ｍ，３Ｈ），１．８２−１．９０（ｍ，１Ｈ），１．７２（ｑｄ，Ｊ＝６．８９，１０．８３Ｈｚ，１Ｈ）。
【０９６０】
ＬＣＭＳ（ＨＰＬＣ法２）：ｍ／ｚ  ４６７［Ｍ＋Ｈ］＋（室温にて４．６７分）。
【０９６１】
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１６Ｈ１５Ｆ３ＩＮ２Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値４６７．００７４，実測値４６７．００８５。
【０９６２】
［実施例２９］
４−｛４−（２−ヒドロキシエチル）−１−オキソ−７−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル｝安息香酸メチル［（Ｉ），Ｒ２＝３−（トリフルオロメトキシ）フェニル，Ｒ３＝４−メチルカルボキシフェニル，Ｒ４＝Ｈ，Ａ＝−ＣＨ２ＣＨ２−ＯＨ］（化合物７４）
変換法ｇ
【０９６３】
【化１１３】
2014528434.tif 000114
【０９６４】
続いてアルゴン雰囲気下で４−（２−ヒドロキシエチル）−６−ヨード−７−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン（０．２７０ｇ，０．５７９ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン１．５ｍｌと水０．５ｍｌに溶解した溶液に炭酸セシウム（０．５６７ｇ，１．７３ｍｍｏｌ）、［４−（メトキシカルボニル）フェニル］ボロン酸（０．１３５ｇ，０．７５ｍｍｏｌ）及び１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（０．０２３ｇ，０．０２９ｍｍｏｌ）とジクロロメタンとの付加物を加えた。混合物を密閉バイアル内で８０℃に２時間加熱した。反応液をセライトパッドで濾過し、溶媒を蒸発乾涸した。粗生成物を酢酸エチルと水に分配し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧除去した。シリカゲルカラムフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ，９／０．４）により精製し、標記化合物を黄色い固体として得た（０．２１１ｇ，７７％）。
【０９６５】
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．０３（ｄ，Ｊ＝８．２４Ｈｚ，２Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝４．７６Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８．２４Ｈｚ，２Ｈ），７．３３−７．３７（ｍ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝７．６９Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｓ，１Ｈ），７．０６（ｓ，１Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），４．３１−４．４０（ｍ，２Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．８１−３．８６（ｍ，１Ｈ），３．４２（ｄｄ，Ｊ＝５．１３，１３．１９Ｈｚ，１Ｈ），３．０７−３．２２（ｍ，２Ｈ），１．７２−１．８３（ｍ，１Ｈ），１．３７−１．４９（ｍ，１Ｈ）。
【０９６６】
ＬＣＭＳ（ＨＰＬＣ法２）：ｍ／ｚ  ４７５［Ｍ＋Ｈ］＋（室温にて６．１５分）。
【０９６７】
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２４Ｈ２２Ｆ３Ｎ２Ｏ５［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値４７５．１４７６，実測値４７５．１４７０。
【０９６８】
適切なボロン酸を使用した以外は同一手法に従って操作し、以下の化合物を製造した。
【０９６９】
４−｛４−（２−ヒドロキシエチル）−１−オキソ−７−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル｝ベンズアルデヒド［（Ｉ），Ｒ２＝３−（トリフルオロメトキシ）フェニル，Ｒ３＝４−ホルミルフェニル，Ｒ４＝Ｈ，Ａ＝−ＣＨ２ＣＨ２−ＯＨ］（化合物７５）
標記化合物は５９％収率で得られた。
【０９７０】
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．０８（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝８．２４Ｈｚ，２Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝５．１３Ｈｚ，１Ｈ），７．５６−７．６８（ｍ，２Ｈ），７．３１−７．４３（ｍ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．０６Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．７９Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｓ，１Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），４．１７−４．４６（ｍ，２Ｈ），３．８５（ｄｄ，Ｊ＝３．８５，１３．１９Ｈｚ，１Ｈ），３．３８−３．４９（ｍ，１Ｈ），３．１５−３．２３（ｍ，１Ｈ），３．１１（ｑｄ，Ｊ＝５．６４，１１．１０Ｈｚ，１Ｈ），１．６５−１．８６（ｍ，１Ｈ），１．２７−１．５６（ｍ，１Ｈ）。
【０９７１】
ＬＣＭＳ（ＨＰＬＣ法２）：ｍ／ｚ  ４４５［Ｍ＋Ｈ］＋（室温にて５．８５分）。
【０９７２】
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２３Ｈ２０Ｆ３Ｎ２Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値４４５．１３７，実測値４４５．１３５８。
【０９７３】
［実施例３０］
４−｛４−（２−ヒドロキシエチル）−１−オキソ−７−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル｝安息香酸［（Ｉ），Ｒ２＝３−（トリフルオロメトキシ）フェニル，Ｒ３＝４−安息香酸，Ｒ４＝Ｈ，Ａ＝−ＣＨ２ＣＨ２−ＯＨ］（化合物７６）
変換法ｉ
【０９７４】
【化１１４】
2014528434.tif 000115
【０９７５】
４−｛４−（２−ヒドロキシエチル）−１−オキソ−７−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル｝安息香酸メチル（０．２００ｇ，０．４２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ−水（１：１，４ｍｌ）溶液に水酸化リチウム（０．０５３ｇ，１．２６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１２時間撹拌した。ＴＨＦを減圧除去し、水性残渣を水で希釈した。沈澱が生じるまで水相を塩酸（１Ｍ）で酸性化し、固体を濾過し、水洗し、減圧乾燥し、標記化合物を白褐色固体として得た（０．１６９ｇ，８７％）。
【０９７６】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．１７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝８．３９Ｈｚ，２Ｈ），７．７７−７．８２（ｍ，１Ｈ），７．４７−７．５２（ｍ，２Ｈ），７．３３−７．３８（ｍ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝８．８５Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｓ，１Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），４．４０（ｔ，Ｊ＝４．８８Ｈｚ，１Ｈ），４．２９−４．３８（ｍ，１Ｈ），３．８３（ｄｄ，Ｊ＝１３．０４，３．７４Ｈｚ，１Ｈ），３．３９−３．４６（ｍ，１Ｈ），３．０６−３．２４（ｍ，２Ｈ），１．７２−１．８４（ｍ，１Ｈ），１．３６−１．４９（ｍ，１Ｈ）。
【０９７７】
ＬＣＭＳ（ＨＰＬＣ法２）：ｍ／ｚ  ４６１［Ｍ＋Ｈ］＋（室温にて４．７８分）。
【０９７８】
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２３Ｈ２０Ｆ３Ｎ２Ｏ５［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値４６１．１３１９，実測値４６１．１３２７。
【０９７９】
［実施例３１］
４−｛４−（２−ヒドロキシエチル）−１−オキソ−７−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル｝ベンズアミド［（Ｉ），Ｒ２＝３−（トリフルオロメトキシ）フェニル，Ｒ３＝４−ベンズアミド，Ｒ４＝Ｈ，Ａ＝−ＣＨ２ＣＨ２−ＯＨ］（化合物７７）
変換法ｊ
【０９８０】
【化１１５】
2014528434.tif 000116
【０９８１】
４−｛４−（２−ヒドロキシエチル）−１−オキソ−７−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル｝安息香酸（０．０４０ｇ，０．０８７ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．０６７ｇ，０．５２ｍｍｏｌ）及びＴＢＴＵ（０．０４２ｇ，０．１３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍｌ）溶液に塩化アンモニウム（０．０２７ｇ，０．５２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１２時間撹拌し、濃縮乾涸し、残渣をＤＣＭに溶解し、水洗した。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、粗生成物をＨＰＬＣ分取法２により精製し、標記化合物をオレンジ色固体として得た（０．０３０ｇ，０．０６５ｍｍｏｌ，７５％）。
【０９８２】
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．０６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝８．４３Ｈｚ，２Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝５．１３Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．２４Ｈｚ，３Ｈ），７．３２−７．３７（ｍ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．０６Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝８．７９Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），６．９１（ｓ，１Ｈ），４．２１−４．４３（ｍ，２Ｈ），３．８２（ｄｄ，Ｊ＝３．８５，１３．００Ｈｚ，１Ｈ），３．４２（ｄｄ，Ｊ＝５．６８，１２．４５Ｈｚ，１Ｈ），３．１６−３．２４（ｍ，１Ｈ），３．０７−３．１５（ｍ，１Ｈ），１．７１−１．８２（ｍ，１Ｈ），１．３８−１．５１（ｍ，１Ｈ）。
【０９８３】
ＬＣＭＳ（ＨＰＬＣ法２）：ｍ／ｚ  ４６０［Ｍ＋Ｈ］＋（室温にて５．０２分）。
【０９８４】
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２３Ｈ２１Ｆ３Ｎ３Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値４６０．１４７９，実測値４６０．１４７９。
【０９８５】
［実施例３２］
Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−４−｛４−（２−ヒドロキシエチル）−１−オキソ−７−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル｝ベンズアミドトリフルオロ酢酸塩［（Ｉ），Ｒ２＝３−（トリフルオロメトキシ）フェニル，Ｒ３＝Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−４−ベンズアミド，Ｒ４＝Ｈ，Ａ＝−ＣＨ２ＣＨ２−ＯＨ］（化合物７８）
変換法ｊ
【０９８６】
【化１１６】
2014528434.tif 000117
【０９８７】
４−｛４−（２−ヒドロキシエチル）−１−オキソ−７−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル｝安息香酸（０．０４０ｇ，０．０８７ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．０５６ｇ，０．４３５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（０．０１７ｇ，０．１３ｍｍｏｌ）及びジメチルエチルアミン（０．０２３ｇ，０．２６１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍｌ）溶液にＥＤＣ  ＨＣｌ（０．０２５ｇ，０．１３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍｌ）溶液を加えた。反応混合物を室温で１２時間撹拌し、溶媒を減圧除去し、残渣をＤＣＭと水に分配し、有機層を乾燥し、粗生成物をＨＰＬＣ分取法２により精製し、標記化合物を得た（０．００８ｇ，０．０１４ｍｍｏｌ，１７％）。
【０９８８】
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．３０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．７７（ｔ，Ｊ＝５．４９Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝８．２４Ｈｚ，２Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝５．１３Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．２４Ｈｚ，２Ｈ），７．３０−７．３６（ｍ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．０６Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝９．７１Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｓ，１Ｈ），６．９６（ｓ，１Ｈ），４．２５−４．３６（ｍ，１Ｈ），３．８３（ｄｄ，Ｊ＝３．６６，１３．１９Ｈｚ，１Ｈ），３．５８−３．６５（ｍ，２Ｈ），３．４３（ｄｄ，Ｊ＝５．１３，１３．００Ｈｚ，１Ｈ），３．２５−３．３１（ｍ，２Ｈ），３．１７−３．２４（ｍ，１Ｈ），３．０７−３．１４（ｍ，１Ｈ），２．８６（ｄ，Ｊ＝４．５８Ｈｚ，６Ｈ），１．６９−１．８２（ｍ，１Ｈ），１．４５（ｄｔ，Ｊ＝７．３３，１２．７３Ｈｚ，１Ｈ）。
【０９８９】
ＬＣＭＳ（ＨＰＬＣ法２）：ｍ／ｚ  ５３１［Ｍ＋Ｈ］＋（室温にて４．５１分）。
【０９９０】
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２７Ｈ２９Ｆ３Ｎ４Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値４６０．２２１４，実測値４６０．２２９１。
【０９９１】
適切なアミンを使用した以外は同一手法に従って操作し、以下の化合物を製造した。
【０９９２】
４−｛４−（２−ヒドロキシエチル）−１−オキソ−７−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド［（Ｉ），Ｒ２＝３−（トリフルオロメトキシ）フェニル，Ｒ３＝Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド，Ｒ４＝Ｈ，Ａ＝−ＣＨ２ＣＨ２−ＯＨ］（化合物７９）
ＨＰＬＣ分取法２による精製後に標記化合物を得た（４０％）。
【０９９３】
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．７３（ｄ，Ｊ＝５．１３Ｈｚ，１Ｈ），７．４６−７．５０（ｍ，２Ｈ），７．４１−７．４４（ｍ，２Ｈ），７．３４−７．３９（ｍ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝７．８８Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝８．０６Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｓ，１Ｈ），６．８８（ｓ，１Ｈ），４．３２（ｔｄ，Ｊ＝４．４２，８．９３Ｈｚ，１Ｈ），３．８２（ｄｄ，Ｊ＝３．８５，１３．００Ｈｚ，１Ｈ），３．４１（ｄｄ，Ｊ＝５．４９，１３．００Ｈｚ，１Ｈ），３．２１（ｄｄｄ，Ｊ＝６．１４，７．４６，１０．９４Ｈｚ，１Ｈ），３．０９−３．１５（ｍ，１Ｈ），３．００（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ），２．９２（ｓ，３Ｈ），１．７５−１．８６（ｍ，１Ｈ），１．４０−１．５２（ｍ，１Ｈ）。
【０９９４】
ＬＣＭＳ（ＨＰＬＣ法２）：ｍ／ｚ  ４８８［Ｍ＋Ｈ］＋（室温にて５．５分）。
【０９９５】
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２５Ｈ２５Ｆ３Ｎ３Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値４８８．１７９２，実測値４８８．１７９３。
【０９９６】
４−｛４−（２−ヒドロキシエチル）−１−オキソ−７−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル｝−Ｎ−メチルベンズアミド［（Ｉ），Ｒ２＝３−（トリフルオロメトキシ）フェニル，Ｒ３＝Ｎ−メチルベンズアミド，Ｒ４＝Ｈ，Ａ＝−ＣＨ２ＣＨ２−ＯＨ］（化合物８０）
ＨＰＬＣ分取法２による精製後に標記化合物を得た（５８％）。
【０９９７】
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．５３（ｑ，Ｊ＝４．３３Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝８．４３Ｈｚ，２Ｈ），７．７２−７．７６（ｍ，１Ｈ），７．４３−７．４８（ｍ，２Ｈ），７．３０−７．３６（ｍ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．２４Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝６．４１Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），６．９１−６．９８（ｍ，１Ｈ），４．２５−４．３６（ｍ，１Ｈ），３．８２（ｄｄ，Ｊ＝３．７５，１３．１０Ｈｚ，１Ｈ），３．４２（ｄｄ，Ｊ＝５．３１，１３．００Ｈｚ，１Ｈ），３．１５−３．２３（ｍ，１Ｈ），３．０４−３．１５（ｍ，１Ｈ），２．８１（ｄ，Ｊ＝４．５８Ｈｚ，３Ｈ），１．６８−１．８５（ｍ，１Ｈ），１．３６−１．５１（ｍ，１Ｈ）。
【０９９８】
ＬＣＭＳ（ＨＰＬＣ法２）：ｍ／ｚ  ４７４［Ｍ＋Ｈ］＋（室温にて５．２分）。
【０９９９】
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２４Ｈ２３Ｆ３Ｎ３Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値４７４．１６３５，実測値４７４．１６４１。
【１０００】
４−｛４−（２−ヒドロキシエチル）−１−オキソ−７−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル｝−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミドトリフルオロ酢酸塩［（Ｉ），Ｒ２＝３−（トリフルオロメトキシ）フェニル，Ｒ３＝Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド，Ｒ４＝Ｈ，Ａ＝−ＣＨ２ＣＨ２−ＯＨ］（化合物８１）
ＨＰＬＣ分取法２による精製後に標記化合物を得た（８７％）。
【１００１】
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．２３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．５６（ｄ，Ｊ＝７．５１Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝８．２４Ｈｚ，２Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝４．７６Ｈｚ，１Ｈ），７．４５−７．５０（ｍ，２Ｈ），７．３４（ｑｕｉｎｄ，Ｊ＝３．９７，７．９３Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝７．６９Ｈｚ，１Ｈ），７．０８−７．１２（ｍ，１Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），４．３２（ｔｄ，Ｊ＝４．４２，８．９３Ｈｚ，１Ｈ），４．１２−４．２０（ｍ，１Ｈ），３．９９−４．０９（ｍ，１Ｈ），３．８２（ｄｄ，Ｊ＝３．９４，１３．２８Ｈｚ，１Ｈ），３．０６−３．５５（ｍ，８Ｈ），２．７８（ｄ，Ｊ＝４．５８Ｈｚ，３Ｈ），１．９８−２．１０（ｍ，２Ｈ），１．６８−１．８６（ｍ，２Ｈ）。
【１００２】
ＬＣＭＳ（ＨＰＬＣ法２）：ｍ／ｚ  ５５７［Ｍ＋Ｈ］＋（室温にて４．５２分）。
【１００３】
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２９Ｈ３２Ｆ３Ｎ４Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値５５７．２３７，実測値５５７．２３７。
【１００４】
［実施例３３］
４−（２−ヒドロキシエチル）−６−｛４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］フェニル｝−７−［３−（トリフルオロメトキシメトキシ）フェニル］−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オントリフルオロ酢酸塩［（Ｉ），Ｒ２＝３−（トリフルオロメトキシ）フェニル，Ｒ３＝４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］フェニル，Ｒ４＝Ｈ，Ａ＝−ＣＨ２ＣＨ２−ＯＨ］（化合物８２）
変換法ｋ
【１００５】
【化１１７】
2014528434.tif 000118
【１００６】
４−｛４−（２−ヒドロキシエチル）−１−オキソ−７−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル｝ベンズアルデヒド（０．０３７ｇ，０．０８３ｍｍｏｌ）、１−メチルピペラジン（０．０２５ｇ，０．２４９ｍｍｏｌ）及び酢酸（０．００５ｇ，０．０８３ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ溶液を室温で１時間撹拌した。次にシアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．０１５７ｇ，０．２５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１２時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をＤＣＭと水に分配し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮乾涸した。粗生成物をＨＰＬＣ分取法２により精製し、標記化合物を得た（０．０２６ｇ，０．０４９ｍｍｏｌ，５９％）。
【１００７】
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．４６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝４．９４Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝７．６９Ｈｚ，２Ｈ），７．３３−７．３９（ｍ，３Ｈ），７．２９−７．３２（ｍ，１Ｈ），７．０６−７．１０（ｍ，１Ｈ），７．０６（ｓ，１Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ），４．２１−４．３０（ｍ，１Ｈ），３．７９（ｄｄ，Ｊ＝３．８５，１３．１９Ｈｚ，１Ｈ），３．６９（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），３．２１（ｄｄｄ，Ｊ＝６．０４，７．６０，１０．９０Ｈｚ，２Ｈ），３．１１（ｔｄ，Ｊ＝５．９１，１１．２６Ｈｚ，２Ｈ），２．９０−３．０７（ｍ，４Ｈ），２．７９（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ），２．２７−２．４７（ｍ，２Ｈ），１．７１−１．８２（ｍ，１Ｈ），１．４０−１．５１（ｍ，１Ｈ）。
【１００８】
ＬＣＭＳ（ＨＰＬＣ法２）：ｍ／ｚ  ５２９［Ｍ＋Ｈ］＋（室温にて４．７６分）。
【１００９】
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）＝Ｃ２８Ｈ３２Ｆ３Ｎ４Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値５２９．２４２１，実測値５２９．２４１３。
【１０１０】
適切なアミンを使用した以外は同一手法に従って操作し、以下の化合物を製造した。
【１０１１】
６−｛４−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝−４−（２−ヒドロキシエチル）−７−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オントリフルオロ酢酸塩［（Ｉ），Ｒ２＝３−（トリフルオロメトキシ）フェニル，Ｒ３＝４−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル，Ｒ４＝Ｈ，Ａ＝−ＣＨ２ＣＨ２−ＯＨ］（化合物８３）
【１０１２】
【化１１８】
2014528434.tif 000119
【１０１３】
ＨＰＬＣ分取法２による精製後に６−｛４−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝−４−（２−ヒドロキシエチル）−７−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オントリフルオロ酢酸塩を得た（１７％）。
【１０１４】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．７０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝４．８８Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝８．２４Ｈｚ，２Ｈ），７．４７−７．５３（ｍ，２Ｈ），７．３４−７．３８（ｍ，１Ｈ），７．２７−７．３１（ｍ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝７．９３Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｓ，１Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ），４．２４−４．４８（ｍ，４Ｈ），３．８２（ｄｄ，Ｊ＝３．７４，１３．１９Ｈｚ，１Ｈ），３．０４−３．２３（ｍ，２Ｈ），２．７４（ｄｄ，Ｊ＝４．５８，１３．５７Ｈｚ，６Ｈ），１．７０−１．８６（ｍ，１Ｈ），１．３４−１．５１（ｍ，１Ｈ）。
【１０１５】
ＬＣＭＳ（ＨＰＬＣ法２）：ｍ／ｚ  ４７４［Ｍ＋Ｈ］＋（室温にて４．６４分）。
【１０１６】
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２５Ｈ２７Ｆ３Ｎ３Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値４７４．１９９９，実測値４７４．１９９８。
【１０１７】
ＨＰＬＣ分取法２による精製後に（シアノ）［６−｛４−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝−４−（２−ヒドロキシエチル）−７−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン］ジヒドリドボロンを得た（９％）。
【１０１８】
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．７３（ｄ，Ｊ＝５．１３Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．０６Ｈｚ，２Ｈ），７．４２−７．４７（ｍ，２Ｈ），７．３３−７．３７（ｍ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝７．８８Ｈｚ，１Ｈ），７．０１−７．１１（ｍ，２Ｈ），６．８８（ｓ，１Ｈ），４．３３（ｔ，Ｊ＝４．９５Ｈｚ，１Ｈ），４．２５−４．３２（ｍ，１Ｈ），４．０９（ｓ，２Ｈ），３．８１（ｄｄ，Ｊ＝３．９４，１３．１０Ｈｚ，１Ｈ），３．４０（ｄｄ，Ｊ＝５．２２，１２．７３Ｈｚ，１Ｈ），３．１６−３．２４（ｍ，１Ｈ），３．１０（ｑｄ，Ｊ＝５．７３，１１．０１Ｈｚ，１Ｈ），２．５４（ｄ，Ｊ＝４．０３Ｈｚ，６Ｈ），１．５６−１．９６（ｍ，３Ｈ），１．４４（ｑｄ，Ｊ＝６．４４，１２．３６Ｈｚ，１Ｈ）。
【１０１９】
ＬＣＭＳ（ＨＰＬＣ法２）：ｍ／ｚ  ５１２［Ｍ＋Ｈ］＋（室温にて５．９９分）。
【１０２０】
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２６Ｈ２９ＢＦ３Ｎ４Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値５１２．２３１６，実測値５１２．２３０５。
【１０２１】
４−（２−ヒドロキシエチル）−６−［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］−７−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン［（Ｉ），Ｒ２＝３−（トリフルオロメトキシ）フェニル，Ｒ３＝４−（ヒドロキシメチル）フェニル，Ｒ４＝Ｈ，Ａ＝−ＣＨ２ＣＨ２−ＯＨ］（化合物８４）
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．７０（ｄ，Ｊ＝５．３１Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．０６Ｈｚ，２Ｈ），７．３２（ｔｄ，Ｊ＝４．０３，８．０６Ｈｚ，３Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．０６Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝７．５１Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｓ，１Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），５．３０（ｔ，Ｊ＝５．６８Ｈｚ，１Ｈ），４．５７（ｄ，Ｊ＝５．６８Ｈｚ，２Ｈ），４．４２（ｔ，Ｊ＝５．０４Ｈｚ，１Ｈ），４．２８（ｔｄ，Ｊ＝４．２４，８．９３Ｈｚ，１Ｈ），３．７８（ｄｄ，Ｊ＝３．９４，１３．１０Ｈｚ，１Ｈ），３．４１（ｄｄ，Ｊ＝５．１３，１２．４５Ｈｚ，１Ｈ），３．１８−３．２４（ｍ，１Ｈ），３．０７−３．１６（ｍ，１Ｈ），１．７１−１．８２（ｍ，１Ｈ），１．４１−１．５４（ｍ，１Ｈ）。
【１０２２】
ＬＣＭＳ（ＨＰＬＣ法２）：ｍ／ｚ  ４４７［Ｍ＋Ｈ］＋（室温にて５．３９分）。
【１０２３】
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２３Ｈ２２Ｆ３Ｎ２Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値４４７．１５２６，実測値４４７．１５１８。
【１０２４】
［実施例３４］
（２−｛（４Ｓ）−１−オキソ−６−（チオフェン−３−イル）−７−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル｝エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル［（Ｉ），Ｒ２＝３−（トリフルオロメトキシ）フェニル，Ｒ３＝チオフェン−３−イル，Ｒ４＝Ｈ，Ａ＝−ＣＨ２ＣＨ２−ＮＨ−ＣＯ−ＯｔＢｕ］及び（２−｛（４Ｒ）−１−オキソ−６−（チオフェン−３−イル）−７−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル｝エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル［（Ｉ），Ｒ２＝３−（トリフルオロメトキシ）フェニル，Ｒ３＝チオフェン−３−イル，Ｒ４＝Ｈ，Ａ＝−ＣＨ２ＣＨ２−ＮＨ−ＣＯ−ＯｔＢｕ］
変換法ｇ
【１０２５】
【化１１９】
2014528434.tif 000120
【１０２６】
続いてアルゴン雰囲気下で（２−｛６−ヨード−１−オキソ−７−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル｝エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１００ｍｇ，０．１７７ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン３ｍｌと水１ｍｌに溶解した溶液に３−チエニルボロン酸（６７．９ｍｇ，０．５３１ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム７．２ｍｇ（０．００９ｍｍｏｌ）とジクロロメタンとの付加物及び炭酸セシウム１７２ｍｇ（０．５３１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を密閉バイアル内で８０℃に１時間加熱した。反応液をセライトパッドで濾過し、溶媒を蒸発乾涸した。次に粗生成物を酢酸エチルと水に分配し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧除去した。シリカゲルカラムフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ  ６／４／０．５）により精製し、更にＨＰＬＣ／ＭＳ分取法１により精製後に、（２−｛１−オキソ−６−（チオフェン−３−イル）−７−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル｝エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル５０ｍｇ（５４％）を得た。
【１０２７】
ＬＣＭＳ（ＨＰＬＣ法４）：ｍ／ｚ  ５２２［Ｍ＋Ｈ］＋（室温にて２．７５分）。
【１０２８】
カラムシステムとしてＣｈｉｒａｌＰａｃｋ  ＡＤ  ２５０×２０ｍｍ  １０ｕｍを使用し、溶離液としてｎ−ヘキサン／エタノール８５：１５を使用して分取キラルＨＰＬＣ法により単一エナンチオマー（９９％ｅ．ｅ．）を得た。光学的に純粋なＬ−アスパラギン酸から出発して合成した実施例３９の化合物（スキーム５、製造例Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｏ、Ｐ、Ｑ並びに実施例６及び３８）と比較することにより、立体中心の配置を帰属させた。
【１０２９】
（２−｛（４Ｓ）−１−オキソ−６−（チオフェン−３−イル）−７−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル｝エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル［（Ｉ），Ｒ２＝３−（トリフルオロメトキシ）フェニル，Ｒ３＝チオフェン−３−イル，Ｒ４＝Ｈ，Ａ＝−ＣＨ２ＣＨ２−ＮＨ−ＣＯ−ＯｔＢｕ］
最初に溶出するピーク：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．６２−７．８０（ｍ，３Ｈ），７．２１−７．４０（ｍ，２Ｈ），７．０９（ｔｄ，Ｊ＝１．１４，８．２１Ｈｚ，１Ｈ），７．００−７．０６（ｍ，２Ｈ），６．９６（ｓ，１Ｈ），６．６４（ｔ，Ｊ＝５．８０Ｈｚ，１Ｈ），４．１１−４．２８（ｍ，１Ｈ），３．６５−３．８０（ｍ，１Ｈ），３．３６−３．４４（ｍ，１Ｈ），２．７５（ｄ，Ｊ＝６．１０Ｈｚ，２Ｈ），１．６９−１．９１（ｍ，１Ｈ），１．５６（ｄｄ，Ｊ＝４．８８，１３．１８Ｈｚ，１Ｈ），１．３３（ｓ，９Ｈ）。
【１０３０】
ＬＣＭＳ（ＨＰＬＣ法２）：ｍ／ｚ  ５２２［Ｍ＋Ｈ］＋（室温にて６．３分）。
【１０３１】
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２５Ｈ２６Ｆ３Ｎ３ＮａＯ４Ｓ［Ｍ＋Ｎａ］＋の計算値５４４．１４８８，実測値５４４．１４７４。
【１０３２】
（２−｛（４Ｒ）−１−オキソ−６−（チオフェン−３−イル）−７−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル｝エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル［（Ｉ），Ｒ２＝３−（トリフルオロメトキシ）フェニル，Ｒ３＝チオフェン−３−イル，Ｒ４＝Ｈ，Ａ＝−ＣＨ２ＣＨ２−ＮＨ−ＣＯ−ＯｔＢｕ］
２番目に溶出するピーク：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．６３−７．７５（ｍ，３Ｈ），７．３３−７．４０（ｍ，１Ｈ），７．２０−７．３１（ｍ，１Ｈ），７．０９（ｔｄ，Ｊ＝１．２５，８．１２Ｈｚ，１Ｈ），７．００−７．０５（ｍ，２Ｈ），６．９６（ｓ，１Ｈ），６．６４（ｔ，Ｊ＝５．６１Ｈｚ，１Ｈ），４．０８−４．２８（ｍ，１Ｈ），３．７２（ｄｄ，Ｊ＝３．１７，１３．３０Ｈｚ，１Ｈ），３．３６−３．４４（ｍ，１Ｈ），２．６９−２．８３（ｍ，Ｊ＝５．４９Ｈｚ，２Ｈ），１．７０−１．９３（ｍ，１Ｈ），１．４７−１．６８（ｍ，１Ｈ），１．３３（ｓ，９Ｈ）。
【１０３３】
ＬＣＭＳ（ＨＰＬＣ法２）：ｍ／ｚ  ５２２［Ｍ＋Ｈ］＋（室温にて６．２８分）。
【１０３４】
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２５Ｈ２６Ｆ３Ｎ３ＮａＯ４Ｓ［Ｍ＋Ｎａ］＋の計算値５４４．１４８８，実測値５４４．１４８７。
【１０３５】
［実施例３５］
（４Ｓ）−４−（２−アミノエチル）−６−（チオフェン−３−イル）−７−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン塩酸塩［（Ｉ），Ｒ２＝３−（トリフルオロメトキシ）フェニル，Ｒ３＝チオフェン−３−イル，Ｒ４＝Ｈ，Ａ＝−ＣＨ２ＣＨ２−ＮＨ２］（化合物８５）
変換法ｒ
【１０３６】
【化１２０】
2014528434.tif 000121
【１０３７】
（２−｛（４Ｓ）−１−オキソ−６−（チオフェン−３−イル）−７−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル｝エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２５ｍｇ，０．０３８ｍｍｏｌ）を４Ｍ  ＨＣｌの１，４−ジオキサン溶液（４ｍｌ）に溶解した溶液を、ＨＰＬＣ分析により出発材料の消滅が確認されるまで室温にて撹拌した。溶媒を減圧下に蒸発乾涸し、生成物をジエチルエーテルで処理し、デカントし、標記化合物１５ｍｇ（８８％）を白色固体として得た。
【１０３８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．７０−７．８２（ｍ，３Ｈ），７．６３（ｔ，Ｊ＝４．８８Ｈｚ，３Ｈ），７．３４−７．４２（ｍ，１Ｈ），７．２９（ｔｄ，Ｊ＝１．１９，８．００Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｔｄ，Ｊ＝１．２１，８．０９Ｈｚ，１Ｈ），７．０５−７．０９（ｍ，２Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），４．２８−４．３７（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｄｄ，Ｊ＝３．７８，１３．４３Ｈｚ，１Ｈ），１．６８−２．０３（ｍ，２Ｈ）。
【１０３９】
ＬＣＭＳ（ＨＰＬＣ法２）：ｍ／ｚ  ４２２［Ｍ＋Ｈ］＋（室温にて４．１１分）。
【１０４０】
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２０Ｈ２０Ｆ３Ｎ３Ｏ２Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値４２２．１１４５，実測値４２２．１１５６。
【１０４１】
同様に操作し、以下の化合物を得た。
【１０４２】
（４Ｒ）−４−（２−アミノエチル）−６−（チオフェン−３−イル）−７−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン塩酸塩［（Ｉ），Ｒ２＝３−（トリフルオロメトキシ）フェニル，Ｒ３＝チオフェン−３−イル，Ｒ４＝Ｈ，Ａ＝−ＣＨ２ＣＨ２−ＮＨ２］（化合物８６）
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．７２−７．８２（ｍ，３Ｈ），７．６１（ｔ，Ｊ＝５．８０Ｈｚ，３Ｈ），７．３４−７．４１（ｍ，１Ｈ），７．２３−７．３２（ｍ，１Ｈ），７．１１（ｔｄ，Ｊ＝１．１７，８．０３Ｈｚ，１Ｈ），７．０６−７．０９（ｍ，２Ｈ），６．９３−６．９８（ｍ，Ｊ＝０．７３Ｈｚ，１Ｈ），４．２３−４．３９（ｍ，１Ｈ），３．７７−３．８５（ｍ，１Ｈ），１．７１−２．０３（ｍ，２Ｈ）。
【１０４３】
ＬＣＭＳ（ＨＰＬＣ法２）：ｍ／ｚ  ４２２［Ｍ＋Ｈ］＋（室温にて４．０８分）。
【１０４４】
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２０Ｈ２０Ｆ３Ｎ３Ｏ２Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値４２２．１１４５，実測値４２２．１１６０。
【１０４５】
［実施例３６］
（４Ｓ）−４−（２−アミノエチル）−６−フェニル−７−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン［（Ｉ），Ｒ２＝３−（トリフルオロメトキシ）フェニル，Ｒ３＝フェニル，Ｒ４＝Ｈ，Ａ＝−ＣＨ２ＣＨ２−ＮＨ２］（化合物８７）及び（４Ｒ）−４−（２−アミノエチル）−６−フェニル−７−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン［（Ｉ），Ｒ２＝３−（トリフルオロメトキシ）フェニル，Ｒ３＝フェニル，Ｒ４＝Ｈ，Ａ＝−ＣＨ２ＣＨ２−ＮＨ２］（化合物８８）
カラムシステムとしてＣｈｉｒａｌＰａｃｋ  ＡＤ  ２５０×２０ｍｍ  １０ｕｍを使用し、溶離液としてｎ−ヘキサン／エタノール８５：１５を使用し、実施例１１に従って製造した化合物である４−（２−アミノエチル）−６−フェニル−７−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン塩酸塩を分取キラルＨＰＬＣ法により分割した。光学的に純粋なＬ−アスパラギン酸から出発して合成した実施例４０の化合物（スキーム５、製造例Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｏ、Ｐ、Ｑ並びに実施例６、３８及び３９）と比較することにより、立体中心の配置を帰属させた。
【１０４６】
（４Ｓ）−４−（２−アミノエチル）−６−フェニル−７−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン
最初に溶出するピーク：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．７０（ｄ，Ｊ＝４．８８Ｈｚ，１Ｈ），７．４５−７．５１（ｍ，４Ｈ），７．３１−７．４０（ｍ，４Ｈ），７．２３−７．２８（ｍ，１Ｈ），７．０７（ｓ，１Ｈ），７．０４（ｓ，１Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），４．２６−４．３４（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｄｄ，Ｊ＝４．０９，１３．００Ｈｚ，１Ｈ），２．２４（ｔ，Ｊ＝７．１４Ｈｚ，２Ｈ），１．６４−１．７５（ｍ，１Ｈ），１．３６−１．４７（ｍ，１Ｈ）。
【１０４７】
ＬＣＭＳ（ＨＰＬＣ法２）：ｍ／ｚ  ４１６［Ｍ＋Ｈ］＋（室温にて５．０９分）。
【１０４８】
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２２Ｈ２１Ｆ３Ｎ３Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値４１６．１５８，実測値４１６．１６０。
【１０４９】
（４Ｒ）−４−（２−アミノエチル）−６−フェニル−７−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン
２番目に溶出するピーク：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．７１（ｄ，Ｊ＝４．７６Ｈｚ，１Ｈ），７．４５−７．５３（ｍ，２Ｈ），７．１９−７．４１（ｍ，３Ｈ），６．９９−７．１１（ｍ，２Ｈ），６．８８（ｓ，１Ｈ），４．２４−４．３７（ｍ，１Ｈ），３．８１（ｄｄ，Ｊ＝３．７８，１２．６９Ｈｚ，１Ｈ），１．９３−２．４０（ｍ，２Ｈ），１．４０−１．８１（ｍ，２Ｈ）。
【１０５０】
ＬＣＭＳ（ＨＰＬＣ法２）：ｍ／ｚ  ４１６［Ｍ＋Ｈ］＋（室温にて５．１１分）。
【１０５１】
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２２Ｈ２１Ｆ３Ｎ３Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値４１６．１５８，実測値４１６．１６０。
【１０５２】
（４Ｒ）−４−（２−クロロエチル）−６−｛４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］フェニル｝−７−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン［（Ｉ），Ｒ２＝３−（トリフルオロメトキシ）フェニル，Ｒ３＝４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］フェニル，Ｒ４＝Ｈ，Ａ＝−ＣＨ２ＣＨ２−Ｃｌ］
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．７２（ｄ，Ｊ＝４．９５Ｈｚ，２Ｈ），７．３７−７．４５（ｍ，２Ｈ），７．２７−７．３７（ｍ，４Ｈ），７．０４−７．０９（ｍ，２Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ），４．３６−４．４２（ｍ，１Ｈ），３．８６（ｄｄ，Ｊ＝３．９４，１３．２８Ｈｚ，１Ｈ），３．４６−３．５３（ｍ，２Ｈ），３．３６−３．４５（ｍ，３Ｈ），２．１９−２．４７（ｍ，８Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ），２．０７−２．１２（ｍ，１Ｈ），１．６４−１．７５（ｍ，１Ｈ）。
【１０５３】
ＬＣＭＳ（ＨＰＬＣ法２）：ｍ／ｚ  ５４７［Ｍ＋Ｈ］＋（室温にて５．３３分）。
【１０５４】
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２８Ｈ３１ＣｌＦ３Ｎ４Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値５４７．２０８２，実測値５４７．２０８６。
【１０５５】
（４Ｓ）−４−（２−クロロエチル）−６−｛４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］フェニル｝−７−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン［（Ｉ），Ｒ２＝３−（トリフルオロメトキシ）フェニル，Ｒ３＝４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］フェニル，Ｒ４＝Ｈ，Ａ＝−ＣＨ２ＣＨ２−Ｃｌ］（化合物１０６）
ＬＣＭＳ（ＨＰＬＣ法２）：ｍ／ｚ  ５４７［Ｍ＋Ｈ］＋（室温にて５．３４分）。
【１０５６】
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２８Ｈ３１ＣｌＦ３Ｎ４Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値５４７．２０８２，実測値５４７．２０８８。
【１０５７】
［実施例３７］
（４Ｓ）−４−（２−アミノエチル）−７−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン塩酸塩［（Ｉ），Ｒ２＝３−（トリフルオロメトキシ）フェニル，Ｒ３＝Ｒ４＝Ｈ，Ａ＝−ＣＨ２ＣＨ２−ＮＨ２］（化合物８９）
変換法ｒ
【１０５８】
【化１２１】
2014528434.tif 000122
【１０５９】
（２−｛（４Ｓ）−１−オキソ−７−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル｝エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．０３６ｇ，０．０８ｍｍｏｌ）を４Ｍ  ＨＣｌの１，４−ジオキサン溶液（１ｍｌ）に溶解した溶液を室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧除去し、標記化合物を白色固体として得た（０．０２７ｇ，９７％）。
【１０６０】
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．８５（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝３．４８Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．４２Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｔ，Ｊ＝７．９７Ｈｚ，１Ｈ），７．０９−７．１８（ｍ，２Ｈ），４．３７−４．５１（ｍ，Ｊ＝３．６６Ｈｚ，１Ｈ），３．７１（ｄｄ，Ｊ＝３．７５，１２．７３Ｈｚ，１Ｈ），３．３０−３．３８（ｍ，１Ｈ），２．８５−２．９７（ｍ，１Ｈ），２．６８−２．８０（ｍ，１Ｈ），１．９７−２．１４（ｍ，２Ｈ）。
【１０６１】
ＬＣＭＳ（ＨＰＬＣ法２）：ｍ／ｚ  ３４０［Ｍ＋Ｈ］＋（室温にて４．５１分）。
【１０６２】
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１６Ｈ１７Ｆ３Ｎ３Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３４０．１２６８，実測値３４０．１２６７。
【１０６３】
同一手法に従い、以下の化合物を製造した。
【１０６４】
（４Ｓ）−４−（２−アミノエチル）−７−（６−アミノピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン塩酸塩［（Ｉ），Ｒ２＝６−アミノピリジン−３−イル，Ｒ３＝Ｒ４＝Ｈ，Ａ＝−ＣＨ２ＣＨ２−ＮＨ２］
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．２２（ｄ，Ｊ＝２．２０Ｈｚ，２Ｈ），７．８５−８．０６（ｍ，５Ｈ），７．７７（ｍ，１Ｈ），７．６５−７．６９（ｍ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝１．８３Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝９．７１Ｈｚ，１Ｈ），４．３８−４．５０（ｍ，１Ｈ），３．６８（ｄｄ，Ｊ＝３．１１，１３．３７Ｈｚ，１Ｈ），２．８３−２．９４（ｍ，１Ｈ），２．６９−２．８０（ｍ，１Ｈ），１．９８−２．１３（ｍ，２Ｈ）。
【１０６５】
ＬＣＭＳ（ＨＰＬＣ法２）：ｍ／ｚ  ２７２［Ｍ＋Ｈ］＋（室温にて３．２１分）。
【１０６６】
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１４Ｈ１８Ｎ５Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値２７２．１５０６，実測値２７２．１５０８。
【１０６７】
（４Ｓ）−４−（３−アミノプロピル）−７−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン塩酸塩［（Ｉ），Ｒ２＝３−（トリフルオロメトキシ）フェニル，Ｒ３＝Ｒ４＝Ｈ，Ａ＝−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−ＮＨ２］（化合物９０）
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．６９−７．７８（ｍ，Ｊ＝１２．０９Ｈｚ，３Ｈ），７．６６−７．６８（ｍ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝７．６９Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．４６（ｔ，Ｊ＝７．９７Ｈｚ，１Ｈ），７．０４−７．１７（ｍ，２Ｈ），４．３１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．６８（ｄｄ，Ｊ＝３．３９，１２．５５Ｈｚ，１Ｈ），２．６９−２．９０（ｍ，２Ｈ），１．８４−１．９６（ｍ，Ｊ＝１０．９９Ｈｚ，１Ｈ），１．７７（ｄｔ，Ｊ＝５．３１，１０．２６Ｈｚ，１Ｈ），１．５９−１．６７（ｍ，Ｊ＝８．９７Ｈｚ，１Ｈ），１．５４（ｄｄ，Ｊ＝６．２３，１０．６２Ｈｚ，１Ｈ）。
【１０６８】
ＬＣＭＳ（ＨＰＬＣ法２）：ｍ／ｚ  ３５４［Ｍ＋Ｈ］＋（室温にて４．８６分）。
【１０６９】
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１７Ｈ１９Ｎ３Ｏ２Ｆ３Ｃｌ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３５４．１４２４，実測値３５４．１４２４。
【１０７０】
（４Ｓ）−４−（３−アミノプロピル）−７−（３−クロロフェニル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン塩酸塩［（Ｉ），Ｒ２＝３−クロロフェニル，Ｒ３＝Ｒ４＝Ｈ，Ａ＝−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−ＮＨ２］（化合物９１）
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．６７−７．８５（ｍ，７Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝８．０６Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｔ，Ｊ＝７．６０Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．９７Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），４．３０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．６８（ｄｄ，Ｊ＝３．２１，１２．３６Ｈｚ，２Ｈ），２．７２−２．８８（ｍ，Ｊ＝７．８８，１７．４０Ｈｚ，２Ｈ），１．８４−１．９７（ｍ，１Ｈ），１．７２−１．８２（ｍ，１Ｈ），１．４７−１．６７（ｍ，２Ｈ）。
【１０７１】
ＬＣＭＳ（ＨＰＬＣ法２）：ｍ／ｚ  ３０４［Ｍ＋Ｈ］＋（室温にて４．４２分）。
【１０７２】
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１６Ｈ１９Ｎ３ＯＣｌ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３０４．１２１１，実測値３０４．１２０９。
【１０７３】
［実施例３７ａ］
（４Ｓ）−４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−７−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン［（Ｉ），Ｒ２＝３−（トリフルオロメトキシ）フェニル，Ｒ３＝Ｒ４＝Ｈ，Ａ＝ＣＨ２−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］（化合物１０７）
【１０７４】
【化１２２】
2014528434.tif 000123
【１０７５】
Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（｛（４Ｓ）−１−オキソ−７−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル｝メチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−スルホンアミドを水（２ｍｌ）と４Ｎ  ＨＣｌのジオキサン溶液（２ｍｌ）の１：１混液に溶解し、脱保護が完了するまで７５℃に加熱した。減圧蒸発後、ＲＰ−ＨＰＬＣにより精製し、標記化合物を白色固体として得た。
【１０７６】
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．００（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝３．３０Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．４３Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），７．４２−７．４７（ｍ，２Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝１．６５Ｈｚ，２Ｈ），４．６７（ｍ，１Ｈ），３．６８（ｍ，１Ｈ），３．４７（ｍ，１Ｈ），３．１７−３．２７（ｍ，２Ｈ）。
【１０７７】
ＬＣＭＳ（ＨＰＬＣ法２）：ｍ／ｚ  ３７７［Ｍ＋Ｈ］＋（室温にて５．０２分）。
【１０７８】
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１８Ｈ１６Ｆ３Ｎ４Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３７７．１２２；実測値３７７．１２１３。
【１０７９】
［実施例３８］
（２−｛（４Ｓ）−６−ヨード−１−オキソ−７−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル｝エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル［（Ｉ），Ｒ２＝３−（トリフルオロメトキシ）フェニル，Ｒ３＝Ｉ，Ｒ４＝Ｈ，Ａ＝−ＣＨ２ＣＨ２−ＮＨ−ＣＯ−ＯｔＢｕ］
変換法ｅ
【１０８０】
【化１２３】
2014528434.tif 000124
【１０８１】
（２−｛（４Ｓ）−１−オキソ−７−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル｝エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．８４５ｇ，１．９２ｍｍｏｌ）とトリフルオロ酢酸銀（０．４２５ｇ，１．９２ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（２０ｍｌ）溶液に５℃にてヨウ素（０．４８８ｇ，１．９２ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。反応混合物を同温度で１時間撹拌後、氷浴を除去し、室温まで昇温させた（１時間）。固体を濾過し、変色が生じるまで有機相をＮａ２Ｓ２Ｏ５（５％水溶液）で洗浄し、最後に水洗した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、標記化合物を茶色い固体として得た（０．９７６ｇ，１．７２ｍｍｏｌ，９０％）。
【１０８２】
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．７８（ｄ，Ｊ＝５．３１Ｈｚ，１Ｈ），７．５６−７．６０（ｍ，１Ｈ），７．５４（ｔ，Ｊ＝７．９７Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｂｒ．Ｓ．，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．０６Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｓ，１Ｈ），６．９７（ｔ，Ｊ＝５．４９Ｈｚ，１Ｈ），４．３６−４．４４（ｍ，１Ｈ），３．６８−３．７３（ｍ，１Ｈ），３．４９（ｄｄ，Ｊ＝４．８５，１３．４６Ｈｚ，１Ｈ），２．９５−３．１３（ｍ，２Ｈ），１．７９−１．８８（ｍ，１Ｈ），１．６３−１．７２（ｍ，１Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ）。
【１０８３】
ＬＣＭＳ（ＨＰＬＣ法２）：ｍ／ｚ  ５８８［Ｍ＋Ｎａ］＋（室温にて６．９８分）。
【１０８４】
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２１Ｈ２３Ｆ３ＩＮ３ＮａＯ４［Ｍ＋Ｎａ］＋の計算値５８８．０５７７，実測値５８８．０５７１。
【１０８５】
（３−｛（４Ｓ）−１−オキソ−７−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル｝プロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを利用した以外は同一手法に従い、以下の化合物を製造した。
【１０８６】
（３−｛（４Ｓ）−６−ヨード−１−オキソ−７−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル｝プロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル［（Ｉ），Ｒ２＝３−（トリフルオロメトキシ）フェニル，Ｒ３＝Ｉ，Ｒ４＝Ｈ，Ａ＝−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−ＮＨ−ＣＯ−ＯｔＢｕ］
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．７６（ｄ，Ｊ＝４．５８Ｈｚ，１Ｈ），７．４２−７．６０（ｍ，３Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝７．８８Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｓ，１Ｈ），６．８１−６．８８（ｍ，１Ｈ），４．２７−４．３６（ｍ，１Ｈ），３．７１（ｄｄ，Ｊ＝３．８５，１３．５５Ｈｚ，１Ｈ），３．４１（ｄｄ，Ｊ＝５．４９，１３．３７Ｈｚ，１Ｈ），２．８０−３．０２（ｍ，２Ｈ），１．６９（ｄｔ，Ｊ＝４．８５，９．０２Ｈｚ，１Ｈ），１．５２−１．５９（ｍ，１Ｈ），１．４２−１．５１（ｍ，２Ｈ），１．３６（ｓ，９Ｈ）。
【１０８７】
ＬＣＭＳ（ＨＰＬＣ法２）：ｍ／ｚ  ５８０［Ｍ＋Ｈ］＋（室温にて６．９０分）。
【１０８８】
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２２Ｈ２５Ｎ３Ｏ４Ｆ３Ｉ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値５８０．０９１５，実測値５８０．０９０９。
【１０８９】
（４Ｓ）−６−ヨード−４−（プロパン−２−イル）−７−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン［（Ｉ），Ｒ２＝３−（トリフルオロメトキシ）フェニル，Ｒ３＝Ｈａｌ＝Ｉ，Ｒ４＝Ｈ，Ａ＝−ＣＨ２（ＣＨ３）２］
ＬＣＭＳ（ＨＰＬＣ法２）：ｍ／ｚ  ４６５［Ｍ＋Ｈ］＋（室温にて６．８７分）。
【１０９０】
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１７Ｈ１７Ｆ３ＩＮ２Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値４６５．０２８２，実測値４６５．０２７３。
【１０９１】
４−（｛（４Ｓ）−６−ヨード−１−オキソ−７−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル｝メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−スルホンアミド［（Ｉ），Ｒ２＝３−（トリフルオロメトキシ）フェニル，Ｒ３＝Ｈａｌ＝Ｉ，Ｒ４＝Ｈ，Ａ＝ＣＨ２−１−（ジメチルスルファモイル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］
ＬＣＭＳ（ＨＰＬＣ法２）：ｍ／ｚ  ６１０［Ｍ＋Ｈ］＋（室温にて６．２９分）。
【１０９２】
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２０Ｈ１９Ｆ３ＩＮ５Ｏ４Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値６１０．０２２８，実測値６１０．０２３３。
【１０９３】
［実施例３９］
（２−｛（４Ｓ）−１−オキソ−６−（チオフェン−３−イル）−７−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル｝エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル［（Ｉ），Ｒ２＝３−（トリフルオロメトキシ）フェニル，Ｒ３＝チオフェン−３−イル，Ｒ４＝Ｈ，Ａ＝−ＣＨ２ＣＨ２−ＮＨ−ＣＯ−ＯｔＢｕ］
変換法ｇ
【１０９４】
【化１２４】
2014528434.tif 000125
【１０９５】
続いてアルゴン雰囲気下で（２−｛（４Ｓ）−６−ヨード−１−オキソ−７−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル｝エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１００ｇ，０．１７７ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン３ｍｌと水１ｍｌに溶解した溶液に炭酸セシウム（０．１７３ｇ，０．５３ｍｍｏｌ）、チオフェン−３−イルボロン酸（０．０３４ｇ，０．２６５ｍｍｏｌ）及び１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（０．００７６ｇ，０．００８ｍｍｏｌ）とジクロロメタンとの付加物を加えた。混合物を密閉バイアル内で８０℃に２時間加熱した。反応液をセライトパッドで濾過し、溶媒を蒸発乾涸した。粗生成物を酢酸エチルと水に分配し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧除去した。シリカゲルカラムフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ，９／０．３）による精製後にＨＰＬＣ分取法２により精製し、標記化合物を得た（０．０５６ｇ，０．１１ｍｍｏｌ，６１％）。
【１０９６】
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ  ｄ６）δ７．７１（ｄｄ，Ｊ＝２．８４，４．８５Ｈｚ，２Ｈ），７．６８（ｄｄ，Ｊ＝１．２８，２．９３Ｈｚ，１Ｈ），７．３４−７．４０（ｍ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝８．０６Ｈｚ，１Ｈ），７．０７−７．１１（ｍ，１Ｈ），７．０１−７．０５（ｍ，２Ｈ），６．９６（ｓ，１Ｈ），６．６４（ｔ，Ｊ＝５．５９Ｈｚ，１Ｈ），４．２０（ｔｄ，Ｊ＝４．２８，８．４７Ｈｚ，１Ｈ），３．７２（ｄｄ，Ｊ＝３．３０，１３．５５Ｈｚ，１Ｈ），３．４１（ｄ，Ｊ＝５．１３Ｈｚ，１Ｈ），２．６５−２．８２（ｍ，２Ｈ），１．８０（ｄｔ，Ｊ＝７．０５，１３．８７Ｈｚ，１Ｈ），１．４７−１．６２（ｍ，１Ｈ），１．３３（ｓ，９Ｈ）。
【１０９７】
ＬＣＭＳ（ＨＰＬＣ法２）：ｍ／ｚ  ５２２［Ｍ＋Ｈ］＋（室温にて６．３分）。
【１０９８】
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２５Ｈ２７Ｆ３Ｎ３Ｏ４Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値５２２．１６６９，実測値５２２．１６６６。
【１０９９】
適切なボロン酸を使用した以外は同一手順に従って操作し、以下の化合物を製造した。
【１１００】
（２−｛（４Ｓ）−１−オキソ−６−フェニル−７−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル｝エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル［（Ｉ），Ｒ２＝３−（トリフルオロメトキシ）フェニル，Ｒ３＝フェニル，Ｒ４＝Ｈ，Ａ＝−ＣＨ２ＣＨ２−ＮＨ−ＣＯ−ＯｔＢｕ］
ＨＰＬＣ分取法２による精製後に標記化合物を得た（５６％）。
【１１０１】
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．７２（ｄ，Ｊ＝５．１３Ｈｚ，１Ｈ），７．４５−７．５２（ｍ，３Ｈ），７．３０−７．３９（ｍ，３Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝７．５１Ｈｚ，１Ｈ），７．０３−７．０８（ｍ，２Ｈ），６．８８（ｓ，１Ｈ），６．５２−６．５８（ｍ，１Ｈ），４．１８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．７３−３．８２（ｍ，１Ｈ），３．３９（ｄｄ，Ｊ＝１２．５５，５．０４Ｈｚ，１Ｈ），２．６５−２．７２（ｍ，２Ｈ），１．６８−１．８２（ｍ，１Ｈ），１．４９（ｄｄ，Ｊ＝１２．７３，４．８５Ｈｚ，１Ｈ），１．２９（ｓ，９Ｈ）。
【１１０２】
ＬＣＭＳ（ＨＰＬＣ法２）：ｍ／ｚ  ５３８［Ｍ＋Ｎａ］＋（室温にて７．０６分）。
【１１０３】
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２７Ｈ２８Ｆ３ＮａＮ３Ｏ４［Ｍ＋Ｎａ］＋の計算値５３８．１９２４，実測値５３８．１９２４。
【１１０４】
（２−｛（４Ｓ）−６−（３−メチルフェニル）−１−オキソ−７−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル｝エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル［（Ｉ），Ｒ２＝３−（トリフルオロメトキシ）フェニル，Ｒ３＝３−メチルフェニル，Ｒ４＝Ｈ，Ａ＝−ＣＨ２ＣＨ２−ＮＨ−ＣＯ−ＯｔＢｕ］
ＨＰＬＣ分取法２による精製後に標記化合物を得た（４７％）。
【１１０５】
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．７１（ｄ，Ｊ＝４．９５Ｈｚ，１Ｈ），７．３２−７．３７（ｍ，２Ｈ），７．２６−７．３０（ｍ，２Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ，１Ｈ），７．０４−７．０９（ｍ，２Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），６．５４（ｔ，Ｊ＝５．３１Ｈｚ，１Ｈ），４．１７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．７２−３．７９（ｍ，１Ｈ），３．３９（ｄｄ，Ｊ＝１３．００，４．９５Ｈｚ，１Ｈ），２．６６−２．７１（ｍ，２Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），１．７５（ｄ，Ｊ＝７．１４Ｈｚ，１Ｈ），１．４５−１．５４（ｍ，１Ｈ），１．２９（ｓ，９Ｈ）。
【１１０６】
ＬＣＭＳ（ＨＰＬＣ法２）：ｍ／ｚ  ５３０［Ｍ＋Ｈ］＋（室温にて７．３２分）。
【１１０７】
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２８Ｈ３１Ｆ３Ｎ３Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値５３０．２２６１，実測値５３０．２２７２。
【１１０８】
（２−｛（４Ｓ）−６−（４−ヒドロキシフェニル）−１−オキソ−７−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル｝エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル［（Ｉ），Ｒ２＝３−（トリフルオロメトキシ）フェニル，Ｒ３＝４−ヒドロキシフェニル，Ｒ４＝Ｈ，Ａ＝−ＣＨ２ＣＨ２−ＮＨ−ＣＯ−ＯｔＢｕ］
ＨＰＬＣ分取法２による精製後に標記化合物を得た（４９％）。
【１１０９】
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．７３（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝４．９５Ｈｚ，１Ｈ），７．２９−７．３６（ｍ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝７．６９Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．４３Ｈｚ，２Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝８．２４Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝８．６１Ｈｚ，２Ｈ），６．５７（ｔ，Ｊ＝５．０４Ｈｚ，１Ｈ），４．０７−４．２０（ｍ，１Ｈ），３．７３（ｄｄ，Ｊ＝１３．７４，３．１１Ｈｚ，１Ｈ），３．３６−３．４１（ｍ，１Ｈ），２．６５−２．７５（ｍ，２Ｈ），１．７４（ｍ，Ｊ＝７．６９Ｈｚ，１  Ｈ，）１．５０（ｍ，Ｊ＝１３．１９，４．９５Ｈｚ，１Ｈ），１．３１（ｓ，９Ｈ）。
【１１１０】
ＬＣＭＳ（ＨＰＬＣ法２）：ｍ／ｚ  ５３２［Ｍ＋Ｈ］＋（室温にて６．１７分）。
【１１１１】
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２７Ｈ２９Ｆ３Ｎ３Ｏ５［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値５３２．２０５４，実測値５３２．２０４５。
【１１１２】
（２−｛（４Ｓ）−６−（４−フルオロフェニル）−１−オキソ−７−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル｝エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル［（Ｉ），Ｒ２＝３−（トリフルオロメトキシ）フェニル，Ｒ３＝４−フルオロフェニル，Ｒ４＝Ｈ，Ａ＝−ＣＨ２ＣＨ２−ＮＨ−ＣＯ−ＯｔＢｕ］
ＨＰＬＣ分取法２による精製後に標記化合物を得た（５０％）。
【１１１３】
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．７２（ｄ，Ｊ＝４．４０Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄｄ，Ｊ＝７．８８，５．６８Ｈｚ，２Ｈ），７．３３−７．３８（ｍ，１Ｈ），７．３０（ｔ，Ｊ＝８．７０Ｈｚ，２Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝７．５１Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝７．６９Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｓ，１Ｈ），６．８８（ｓ，１Ｈ），６．５７（ｔ，Ｊ＝５．４９Ｈｚ，１Ｈ），４．１４（ｍ，Ｊ＝４．０３Ｈｚ，１Ｈ），３．７７（ｄｄ，Ｊ＝１３．１０，３．０２Ｈｚ，１Ｈ），３．３７−３．４２（ｍ，１Ｈ），２．６４−２．７９（ｍ，２Ｈ），１．７５（ｍ，Ｊ＝６．５９Ｈｚ，１Ｈ），１．４５（ｍ，Ｊ＝８．４３Ｈｚ，１Ｈ），１．２９（ｓ，９Ｈ）。
【１１１４】
ＬＣＭＳ（ＨＰＬＣ法２）：ｍ／ｚ  ５３４［Ｍ＋Ｈ］＋（室温にて７．０８分）。
【１１１５】
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２７Ｈ２８Ｆ４Ｎ３Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値５３４．２０１１，実測値５３４．２００８。
【１１１６】
（２−｛（４Ｓ）−６−（４−アセチルフェニル）−１−オキソ−７−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル｝エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル［（Ｉ），Ｒ２＝３−（トリフルオロメトキシ）フェニル，Ｒ３＝４−アセチルフェニル，Ｒ４＝Ｈ，Ａ＝−ＣＨ２ＣＨ２−ＮＨ−ＣＯ−ＯｔＢｕ］
ＨＰＬＣ分取法２による精製後に標記化合物を得た（３８％）。
【１１１７】
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．０３（ｄ，Ｊ＝８．０６Ｈｚ，２Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝４．９４Ｈｚ，１Ｈ），７．４４−７．５５（ｍ，２Ｈ），７．３０−７．４０（ｍ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝７．８８Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝７．８８Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｓ，１Ｈ），６．９１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），６．５８（ｔ，Ｊ＝５．４９Ｈｚ，１Ｈ），４．２５（ｄ，Ｊ＝８．０６Ｈｚ，１Ｈ），３．８１（ｄｄ，Ｊ＝１３．４６，２．８４Ｈｚ，１Ｈ），３．４２（ｄｄ，Ｊ＝１２．６４，４．４０Ｈｚ，１Ｈ），２．６９（ｍ，Ｊ＝５．６８Ｈｚ，２Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ），１．７５（ｍ，Ｊ＝５．８６Ｈｚ，１Ｈ），１．３８−１．５１（ｍ，１Ｈ），１．２６（ｓ，９Ｈ）。
【１１１８】
ＬＣＭＳ（ＨＰＬＣ法２）：ｍ／ｚ  ５５８［Ｍ＋Ｈ］＋（室温にて６．６６分）。
【１１１９】
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２９Ｈ３１Ｆ３Ｎ３Ｏ５［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値５５８．２２１１，実測値５５８．２２１６。
【１１２０】
（２−｛（４Ｓ）−６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１−オキソ−７−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル｝エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル［（Ｉ），Ｒ２＝３−（トリフルオロメトキシ）フェニル，Ｒ３＝４−（メチルスルホニル）フェニル，Ｒ４＝Ｈ，Ａ＝−ＣＨ２ＣＨ２−ＮＨ−ＣＯ−ＯｔＢｕ］
ＨＰＬＣ分取法２による精製後に標記化合物を得た（５０％）。
【１１２１】
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．００（ｄ，Ｊ＝８．０６Ｈｚ，２Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝４．７６Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．２４Ｈｚ，２Ｈ），７．３３−７．４１（ｍ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝７．５１Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．０６Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｓ，１Ｈ），６．８４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），６．６１（ｔ，Ｊ＝５．３１Ｈｚ，１Ｈ），４．２３（ｍ，Ｊ＝４．０３Ｈｚ，１Ｈ），３．８２（ｄｄ，Ｊ＝１４．０１，３．２１Ｈｚ，１Ｈ），３．３９−３．４５（ｍ，１Ｈ），３．２３（ｓ，３Ｈ），２．６２−２．７６（ｍ，２Ｈ），１．７６（ｍ，Ｊ＝７．１４Ｈｚ，１Ｈ），１．４５（ｍ，Ｊ＝１３．４６，５．７７Ｈｚ，１Ｈ），１．３０（ｓ，９Ｈ）。
【１１２２】
ＬＣＭＳ（ＨＰＬＣ法２）：ｍ／ｚ  ６１６［Ｍ＋Ｎａ］＋（室温にて６．２６分）。
【１１２３】
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２８Ｈ３１Ｆ３Ｎ３ＮａＯ６Ｓ［Ｍ＋Ｎａ］＋の計算値６１６．１６９９，実測値６１６．１６９６。
【１１２４】
（２−｛（４Ｓ）−６−（４−ホルミルフェニル）−１−オキソ−７−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル｝エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル［（Ｉ），Ｒ２＝３−（トリフルオロメトキシ）フェニル，Ｒ３＝４−ホルミルフェニル，Ｒ４＝Ｈ，Ａ＝−ＣＨ２ＣＨ２−ＮＨ−ＣＯ−ＯｔＢｕ］
ＨＰＬＣ分取法２による精製後に標記化合物を黄色い油状物として得た（９３％）。
【１１２５】
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．０９（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝７．８８Ｈｚ，２Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝８．０６Ｈｚ，２Ｈ），７．３４−７．３８（ｍ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝７．８８Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．０６Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｓ，１Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），６．５７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），４．２６（ｄ，Ｊ＝４．０３Ｈｚ，１Ｈ），３．８２（ｄ，Ｊ＝１０．０７Ｈｚ，１Ｈ），３．３９−３．４４（ｍ，１Ｈ），２．６９（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），１．７５（ｄ，Ｊ＝５．４９Ｈｚ，１Ｈ），１．４５（ｄｄ，Ｊ＝１３．１０，４．８５Ｈｚ，１Ｈ），１．２５（ｓ，９Ｈ）。
【１１２６】
ＬＣＭＳ（ＨＰＬＣ法２）：ｍ／ｚ  ５４４［Ｍ＋Ｈ］＋（室温にて６．６３分）。
【１１２７】
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２８Ｈ２９Ｆ３Ｎ３Ｏ５［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値５４４．２０５４，実測値５４４．２０３４。
【１１２８】
（３−｛（４Ｓ）−１−オキソ−６−（チオフェン−３−イル）−７−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル｝プロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル［（Ｉ），Ｒ２＝３−（トリフルオロメトキシ）フェニル，Ｒ３＝チオフェン−３−イル，Ｒ４＝Ｈ，Ａ＝−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−ＮＨ−ＣＯ−ＯｔＢｕ］
ＨＰＬＣ分取法２により精製し、標記化合物を得た。
【１１２９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．６６−７．７４（ｍ，３Ｈ），７．３３−７．３９（ｍ，１Ｈ），７．２５−７．３１（ｍ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０４−７．１１（ｍ，２Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ），６．９２−６．９７（ｍ，１Ｈ），６．６９（ｔ，Ｊ＝５．５５Ｈｚ，１Ｈ），３．９９−４．２４（ｍ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），３．７６（ｄｄ，Ｊ＝３．９，１３．１Ｈｚ，１Ｈ），３．２５−３．３２（ｍ，１Ｈ），２．６１−２．６９（ｍ，２Ｈ），１．５６−１．６８（ｍ，１Ｈ），１．３７−１．４６（ｍ，１Ｈ），１．３４（ｓ，９Ｈ），１．０５−１．１９（ｍ，２Ｈ）。
【１１３０】
ＬＣＭＳ（ＨＰＬＣ法２）：ｍ／ｚ  ５３６［Ｍ＋Ｈ］＋（室温にて７．０５分）。
【１１３１】
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２６Ｈ２８Ｎ３Ｏ４Ｆ３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値５３６．１８２６，実測値５３６．１８３５。
【１１３２】
ＨＰＬＣ分取法２により精製し、標記化合物を得た。
【１１３３】
（３−｛（４Ｓ）−１−オキソ−６−フェニル−７−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル｝プロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル［（Ｉ），Ｒ２＝３−（トリフルオロメトキシ）フェニル，Ｒ３＝フェニル，Ｒ４＝Ｈ，Ａ＝−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−ＮＨ−ＣＯ−ＯｔＢｕ］
ＬＣＭＳ（ＨＰＬＣ法１）：ｍ／ｚ  ５３０［Ｍ＋Ｈ］＋（室温にて１．７５分）。
【１１３４】
ＨＰＬＣ分取法２により精製し、標記化合物を得た。
【１１３５】
（３−｛（４Ｓ）−６−（４−ヒドロキシフェニル）−１−オキソ−７−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル｝プロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル［（Ｉ），Ｒ２＝３−（トリフルオロメトキシ）フェニル，Ｒ３＝４−ヒドロキシフェニル，Ｒ４＝Ｈ，Ａ＝−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−ＮＨ−ＣＯ−ＯｔＢｕ］
ＬＣＭＳ（ＨＰＬＣ法１）：ｍ／ｚ  ５４５［Ｍ＋Ｈ］＋（室温にて１．４５分）。
【１１３６】
ＨＰＬＣ分取法２により精製し、標記化合物を得た。
【１１３７】
（３−｛（４Ｓ）−６−［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］−１−オキソ−７−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル｝プロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル［（Ｉ），Ｒ２＝３−（トリフルオロメトキシ）フェニル，Ｒ３＝４−（ヒドロキシメチル）フェニル，Ｒ４＝Ｈ，Ａ＝−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−ＮＨ−ＣＯ−ＯｔＢｕ］
ＬＣＭＳ（ＨＰＬＣ法１）：ｍ／ｚ  ５６０［Ｍ＋Ｈ］＋（室温にて１．５５分）。
【１１３８】
４−｛（４Ｓ）−１−オキソ−４−（プロパン−２−イル）−７−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル｝ベンゾニトリル［（Ｉ），Ｒ２＝３−（トリフルオロメトキシ）フェニル，Ｒ３＝Ｈ，Ｒ４＝ベンゾニトリル，Ａ＝−ＣＨ２（ＣＨ３）２］
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．７０−７．７５（ｍ，２Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝４．４０Ｈｚ，１Ｈ），７．４９−７．５０（ｍ，１Ｈ），７．３３−７．４２（ｍ，３Ｈ），７．１３（ｄｄ，Ｊ＝１．５６，７．９７Ｈｚ，２Ｈ），６．７９（ｓ，１Ｈ），４．０４（ｔｄ，Ｊ＝３．５０，７．４６Ｈｚ，１Ｈ），３．６７（ｄｄ，Ｊ＝３．３０，１３．３７Ｈｚ，１Ｈ），３．４４−３．５３（ｍ，１Ｈ），２．１７（ｑｄ，Ｊ＝６．８５，１４．０６Ｈｚ，１Ｈ），０．９９（ｄ，Ｊ＝６．７８Ｈｚ，３Ｈ），０．９１（ｄ，Ｊ＝６．７８Ｈｚ，３Ｈ）。
【１１３９】
ＬＣＭＳ（ＨＰＬＣ法２）：ｍ／ｚ  ４４０［Ｍ＋Ｈ］＋（室温にて６．９８分）。
【１１４０】
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２４Ｈ２１Ｆ３Ｎ３Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値４４０．１５８１，実測値４４０．１５９。
【１１４１】
（４Ｓ）−６−（４−ヒドロキシフェニル）−４−（プロパン−２−イル）−７−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン［（Ｉ），Ｒ２＝３−（トリフルオロメトキシ）フェニル，Ｒ３＝４−ヒドロキシフェニル，Ｒ４＝Ｈ，Ａ＝−ＣＨ２（ＣＨ３）２］（化合物１０８）
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．３８−９．９７（ｍ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝５．１３Ｈｚ，１Ｈ），７．３１−７．３８（ｍ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８．２４Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝７．８８Ｈｚ，２Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝８．２４Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｓ，１Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝８．６１Ｈｚ，２Ｈ），３．９６（ｄｄ，Ｊ＝３．８５，７．５１Ｈｚ，１Ｈ），３．８０（ｄｄ，Ｊ＝４．０３，１３．３７Ｈｚ，１Ｈ），３．４６（ｄｄ，Ｊ＝５．４９，１３．１９Ｈｚ，１Ｈ），１．８５（ｑｄ，Ｊ＝６．９８，１４．０６Ｈｚ，１Ｈ），０．７３（ｄ，Ｊ＝６．７８Ｈｚ，３Ｈ），０．４６（ｄ，Ｊ＝６．９６Ｈｚ，３Ｈ）。
【１１４２】
ＬＣＭＳ（ＨＰＬＣ法２）：ｍ／ｚ  ４３１［Ｍ＋Ｈ］＋（室温にて６．１１分）。
【１１４３】
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２３Ｈ２２Ｆ３Ｎ２Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値４３１．１５７７，実測値４３１．１５６７。
【１１４４】
（４Ｓ）−８−（４−ヒドロキシフェニル）−（プロパン−２−イル）−７−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン［（Ｉ），Ｒ２＝３−（トリフルオロメトキシ）フェニル，Ｒ３＝Ｈ，Ｒ４＝４−ヒドロキシフェニル，Ａ＝−ＣＨ２（ＣＨ３）２］
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．２５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝４．４０Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｔ，Ｊ＝７．９７Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．４３Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝８．４２Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝８．６１Ｈｚ，２Ｈ），６．８８（ｓ，１Ｈ），６．６０−６．６６（ｍ，２Ｈ），３．９２−４．００（ｍ，１Ｈ），３．６３（ｄｄ，Ｊ＝３．５７，１３．１０Ｈｚ，１Ｈ），３．４２−３．４７（ｍ，１Ｈ），２．１０−２．２０（ｍ，１Ｈ），０．９９（ｄ，Ｊ＝６．７８Ｈｚ，３Ｈ），０．８９（ｄ，Ｊ＝６．７８Ｈｚ，３Ｈ）。
【１１４５】
ＬＣＭＳ（ＨＰＬＣ法２）：ｍ／ｚ  ４３１［Ｍ＋Ｈ］＋（室温にて６．４５分）。
【１１４６】
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２３Ｈ２２Ｆ３Ｎ２Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値４３１．１５７７，実測値４３１．１５７６。
【１１４７】
［実施例４０］
（４Ｓ）−（２−アミノエチル）−６−（チオフェン−３−イル）−７−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン塩酸塩［（Ｉ），Ｒ２＝３−（トリフルオロメトキシ）フェニル，Ｒ３＝チオフェン−３−イル，Ｒ４＝Ｈ，Ａ＝−ＣＨ２ＣＨ２−ＮＨ２］（化合物８５）
変換法ｒ
【１１４８】
【化１２５】
2014528434.tif 000126
【１１４９】
（２−｛（４Ｓ）−１−オキソ−６−（チオフェン−３−イル）−７−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル｝エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．０１２ｇ，０．０２３ｍｍｏｌ）を４Ｍ  ＨＣｌの１，４−ジオキサン溶液（１ｍｌ）に溶解した溶液を室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧除去し、標記化合物を得た（９．６ｇ，９９％）。
【１１５０】
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．７９（ｄ，Ｊ＝４．７６Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄｄ，Ｊ＝４．８５，２．８４Ｈｚ，１Ｈ），７．７３−７．７５（ｍ，１Ｈ），７．６４（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ），７．３５−７．４０（ｍ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝７．８８Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．２４Ｈｚ，１Ｈ），７．０６−７．０９（ｍ，２Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），４．１７−４．４３（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｄｄ，Ｊ＝１３．２８，３．９４Ｈｚ，１Ｈ），３．３５（ｍ，Ｊ＝５．１３Ｈｚ，１Ｈ），２．４１−２．４８（ｍ，２Ｈ），１．８９−１．９８（ｍ，１Ｈ），１．８３（ｔｄ，Ｊ＝１２．２７，６．２３Ｈｚ，１Ｈ）。
【１１５１】
ＬＣＭＳ（ＨＰＬＣ法２）：ｍ／ｚ  ４２２［Ｍ＋Ｈ］＋（室温にて５．０６分）。
【１１５２】
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２０Ｈ１９Ｆ３Ｎ３Ｏ２Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値４２２．１１４５，実測値４２２．１１４５。
【１１５３】
同一手順に従って操作し、以下の化合物を製造した。
【１１５４】
（４Ｓ）−４−（２−アミノエチル）−６−フェニル）−７−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン塩酸塩［（Ｉ），Ｒ２＝３−（トリフルオロメトキシ）フェニル，Ｒ３＝フェニル，Ｒ４＝Ｈ，Ａ＝−ＣＨ２ＣＨ２−ＮＨ２］（化合物８７）
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．８０（ｄ，Ｊ＝４．９５Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ），７．４６−７．５４（ｍ，３Ｈ），７．３７−７．４１（ｍ，２Ｈ），７．３２−７．３７（ｍ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８．０６Ｈｚ，１Ｈ），７．０３−７．１５（ｍ，２Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ），４．３２（ｍ，Ｊ＝３．４８Ｈｚ，１Ｈ），３．８６（ｄｄ，Ｊ＝１３．３７，３．８５Ｈｚ，１Ｈ），３．２０−３．４７（ｍ，１Ｈ），２．２４−２．４７（ｍ，２Ｈ），１．８３−１．９２（ｍ，１Ｈ），１．７７（ｔｔ，Ｊ＝１２．４５，５．９５Ｈｚ，１Ｈ）。
【１１５５】
ＬＣＭＳ（ＨＰＬＣ法２）：ｍ／ｚ  ４１６［Ｍ＋Ｈ］＋（室温にて５．３２分）。
【１１５６】
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２２Ｈ２１Ｆ３Ｎ３Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値４１６．１５８１，実測値４１６．１５７８。
【１１５７】
（４Ｓ）−４−（２−アミノエチル）−６−（３−メチルフェニル）−７−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン塩酸塩［（Ｉ），Ｒ２＝３−（トリフルオロメトキシ）フェニル，Ｒ３＝３−メチルフェニル，Ｒ４＝Ｈ，Ａ＝−ＣＨ２ＣＨ２−ＮＨ２］（化合物９２）
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．７９（ｄ，Ｊ＝４．９４Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ），７．３７−７．４２（ｍ，１Ｈ），７．３３−７．３７（ｍ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝７．６９Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝７．８８Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝７．５１Ｈｚ，１Ｈ），７．０２−７．１２（ｍ，２Ｈ），６．８８（ｓ，１Ｈ），４．３２（ｍ，Ｊ＝３．８５Ｈｚ，１Ｈ），３．８５（ｄｄ，Ｊ＝１３．２８，３．９４Ｈｚ，１Ｈ），３．２８−３．３８（ｍ，１Ｈ），２．４５−２．３６（ｍ，２Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），１．８１−１．９２（ｍ，１Ｈ），１．７１−１．８１（ｍ，１Ｈ）。
【１１５８】
ＬＣＭＳ（ＨＰＬＣ法２）：ｍ／ｚ  ４３０［Ｍ＋Ｈ］＋（室温にて５．５６分）。
【１１５９】
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２３Ｈ２３Ｆ３Ｎ３Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値４３０．１７３７，実測値４３０．１７３４。
【１１６０】
（４Ｓ）−４−（２−アミノエチル）−６−（４−ヒドロキシフェニル）−７−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン塩酸塩［（Ｉ），Ｒ２＝３−（トリフルオロメトキシ）フェニル，Ｒ３＝４−ヒドロキシフェニル，Ｒ４＝Ｈ，Ａ＝−ＣＨ２ＣＨ２−ＮＨ２］（化合物９３）
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．８３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝５．１３Ｈｚ，１Ｈ），７．５３−７．６７（ｍ，３Ｈ），７．３２−７．３７（ｍ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８．０６Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝８．４２Ｈｚ，２Ｈ），７．０３−７．１０（ｍ，２Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝８．６１Ｈｚ，２Ｈ），４．２８（ｍ，Ｊ＝３．８５Ｈｚ，１Ｈ），３．８２（ｄｄ，Ｊ＝１３．３７，４．０３Ｈｚ，１Ｈ），２．３６−２．４７（ｍ，２Ｈ），１．８２−１．９３（ｍ，１Ｈ），１．６４−１．８１（ｍ，１Ｈ）。
【１１６１】
ＬＣＭＳ（ＨＰＬＣ法２）：ｍ／ｚ  ４３２［Ｍ＋Ｈ］＋（室温にて４．８８分）。
【１１６２】
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２２Ｈ２１Ｆ３Ｎ３Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値４３２．１５３０，実測値４３２．１５３５。
【１１６３】
（４Ｓ）−４−（２−アミノエチル）−６−（４−フルオロフェニル）−７−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン塩酸塩［（Ｉ），Ｒ２＝３−（トリフルオロメトキシ）フェニル，Ｒ３＝４−フルオロフェニル，Ｒ４＝Ｈ，Ａ＝−ＣＨ２ＣＨ２−ＮＨ２］（化合物９４）
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．８０（ｄ，Ｊ＝５．１３Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ），７．４２−７．４７（ｍ，２Ｈ），７．３６（ｄｔ，Ｊ＝１２．２７，８．４３Ｈｚ，３Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝７．８８Ｈｚ，１Ｈ），７．０５−７．１４（ｍ，２Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ），４．２３−４．３６（ｍ，１Ｈ），３．８６（ｄｄ，Ｊ＝１３．３７，４．０３Ｈｚ，１Ｈ），２．３７−２．４８（ｍ，２Ｈ），１．８２−１．９４（ｍ，１Ｈ），１．６４−１．７９（ｍ，１Ｈ）。
【１１６４】
ＬＣＭＳ（ＨＰＬＣ法２）：ｍ／ｚ  ４３４［Ｍ＋Ｈ］＋（室温にて５．４３分）。
【１１６５】
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２２Ｈ２０Ｆ４Ｎ３Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値４３４．１４８６，実測値４３４．１４８７。
【１１６６】
（４Ｓ）−６−（４−アセチルフェニル）−４−（２−アミノエチル）−７−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン塩酸塩［（Ｉ），Ｒ２＝３−（トリフルオロメトキシ）フェニル，Ｒ３＝４−アセチルフェニル，Ｒ４＝Ｈ，Ａ＝−ＣＨ２ＣＨ２−ＮＨ２］（化合物９５）
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．０５（ｄ，Ｊ＝８．４３Ｈｚ，２Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝５．１３Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝８．０６Ｈｚ，２Ｈ），７．３４−７．３９（ｍ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝７．８８Ｈｚ，１Ｈ），７．０５−７．１６（ｍ，２Ｈ），６．９１（ｓ，１Ｈ），４．３９（ｄ，Ｊ＝３．４８Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｄｄ，Ｊ＝１３．５５，３．８５Ｈｚ，１Ｈ），２．６２（ｓ，３Ｈ），２．３０−２．４６（ｍ，２Ｈ），１．６９−１．９１（ｍ，２Ｈ）。
【１１６７】
ＬＣＭＳ（ＨＰＬＣ法２）：ｍ／ｚ  ４５８［Ｍ＋Ｈ］＋（室温にて５．２１分）。
【１１６８】
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２４Ｈ２３Ｆ３Ｎ３Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値４５８．１６８６，実測値４５８．１６７１。
【１１６９】
（４Ｓ）−４−（２−アミノエチル）−６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−７−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン１（２Ｈ）−オン塩酸塩［（Ｉ），Ｒ２＝３−（トリフルオロメトキシ）フェニル，Ｒ３＝４−（メチルスルホニル）フェニル，Ｒ４＝Ｈ，Ａ＝−ＣＨ２ＣＨ２−ＮＨ２］（化合物９６）
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．０３（ｄ，Ｊ＝８．４３Ｈｚ，２Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝５．１３Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝８．２４Ｈｚ，２Ｈ），７．５５（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ），７．３８−７．４２（ｍ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８．０６Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．４３Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｓ，１Ｈ），６．８４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），４．４０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．９０（ｄｄ，Ｊ＝１３．５５，３．８５Ｈｚ，１Ｈ），３．２６（ｓ，３Ｈ），２．３９−２．４７（ｍ，２Ｈ），１．６８−１．９２（ｍ，２Ｈ）。
【１１７０】
ＬＣＭＳ（ＨＰＬＣ法２）：ｍ／ｚ  ４９４［Ｍ＋Ｈ］＋（室温にて４．９８分）。
【１１７１】
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２３Ｈ２３Ｆ３Ｎ３Ｏ４Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値４９４．１３５６，実測値４９４．１３４５。
【１１７２】
４−｛（４Ｓ）−４−（２−アミノエチル）−１−オキソ−７−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル｝ベンズアルデヒド塩酸塩［（Ｉ），Ｒ２＝３−（トリフルオロメトキシ）フェニル，Ｒ３＝４−ホルミルフェニル，Ｒ４＝Ｈ，Ａ＝−ＣＨ２ＣＨ２−ＮＨ２］（化合物９７）
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．１１（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝８．２４Ｈｚ，２Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝４．９４Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．０６Ｈｚ，２Ｈ），７．５２−７．６０（ｍ，３Ｈ），７．３４−７．４２（ｍ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝７．６９Ｈｚ，１Ｈ），７．０９−７．１４（ｍ，２Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），４．４１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．９１（ｄｄ，Ｊ＝１３．３７，３．８５Ｈｚ，１Ｈ），３．３５−３．３８（ｍ，１Ｈ），２．３３−２．４６（ｍ，２Ｈ），１．６８−１．９１（ｍ，２Ｈ）。
【１１７３】
ＬＣＭＳ（ＨＰＬＣ法２）：ｍ／ｚ  ４４４［Ｍ＋Ｈ］＋（室温にて５．１７分）。
【１１７４】
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２３Ｈ２１Ｆ３Ｎ３Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値４４４．１５３０，実測値４４４．１５４３。
【１１７５】
４−｛（４Ｓ）−４−（２−アミノエチル）−１−オキソ−７−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル｝ベンズアルデヒド塩酸塩［（Ｉ），Ｒ２＝３−（トリフルオロメトキシ）フェニル，Ｒ３＝Ｈ，Ｒ４＝４−ホルミルフェニル，Ａ＝−ＣＨ２ＣＨ２−ＮＨ２］（化合物９８）
ＬＣＭＳ（ＨＰＬＣ法２）：ｍ／ｚ  ４４４［Ｍ＋Ｈ］＋（室温にて５．５６分）。
【１１７６】
（４Ｓ）−４−（３−アミノプロピル）−６−フェニル−７−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン塩酸塩［（Ｉ），Ｒ２＝３−（トリフルオロメトキシ）フェニル，Ｒ３＝フェニル，Ｒ４＝Ｈ，Ａ＝−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−ＮＨ２］（化合物１０２）
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．７５（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，３Ｈ），７．４７−７．５２（ｍ，３Ｈ），７．３９−７．４３（ｍ，２Ｈ），７．３５（ｍ，１Ｈ），７．２５（ｍ，２Ｈ），７．０２−７．１１（ｍ，２Ｈ），６．８７（ｍ，１Ｈ），４．１４−４．２８（ｍ，１Ｈ），３．８６（ｄｄ，Ｊ＝３．９１，１３．３Ｈｚ，１Ｈ），３．２９−３．４１（ｍ，１Ｈ），２．４５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），１．５７−１．７３（ｍ，１Ｈ），１．３８−１．５２（ｍ，１Ｈ），１．１３−１．３０（ｍ，２Ｈ）。
【１１７７】
ＬＣＭＳ（ＨＰＬＣ法２）：ｍ／ｚ  ４３０［Ｍ＋Ｈ］＋（室温にて５．６１分）。
【１１７８】
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２３Ｈ２３Ｆ３Ｎ３Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値４３０．１７３７，実測値４３０．１７４１。
【１１７９】
（４Ｓ）−４−（３−アミノプロピル）−６−（チオフェン−３−イル）−７−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン塩酸塩［（Ｉ），Ｒ２＝３−（トリフルオロメトキシ）フェニル，Ｒ３＝チオフェン−３−イル，Ｒ４＝Ｈ，Ａ＝−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−ＮＨ２］（化合物１０３）
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．７１−７．７７（ｍ，３Ｈ），７．６１（ｂｒ．ｓ．，３），７．３４−７．４２（ｍ，１Ｈ），７．２５−７．３２（ｍ，１Ｈ），７．０８−７．１３（ｍ，２Ｈ），７．０６（ｓ，１Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），４．１９（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｄｄ，Ｊ＝３．９１，１３．３０Ｈｚ，１Ｈ），２．５３−２．６２（ｍ，２Ｈ），１．６４−１．７９（ｍ，１Ｈ），１．４４−１．６０（ｍ，１Ｈ），１．１７−１．４０（ｍ，２Ｈ）。
【１１８０】
ＬＣＭＳ（ＨＰＬＣ法２）：ｍ／ｚ  ４３６［Ｍ＋Ｈ］＋（室温にて５．５１分）。
【１１８１】
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２１Ｈ２１Ｆ３Ｎ３Ｏ２Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値４３６．１３０１，実測値４３６．１３０７。
【１１８２】
（４Ｓ）−４−（３−アミノプロピル）−６−（４−ヒドロキシフェニル）−７−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン塩酸塩［（Ｉ），Ｒ２＝３−（トリフルオロメトキシ）フェニル，Ｒ３＝４−ヒドロキシフェニル，Ｒ４＝Ｈ，Ａ＝−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−ＮＨ２］（化合物１０４）
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．８０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．６６−７．７２（ｍ，１Ｈ），７．５９（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ），７．３１−７．３７（ｍ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８．０６Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．５４Ｈｚ，２Ｈ），７．０５−７．０９（ｍ，１Ｈ），７．０４（ｓ，１Ｈ），６．９１−６．９５（ｍ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝８．６７Ｈｚ，２Ｈ），４．１７（ｍ，１Ｈ），３．８２（ｄｄ，Ｊ＝３．７８，１３．０６Ｈｚ，１Ｈ），３．２９−３．４２（ｍ，１Ｈ），２．４２−２．５６（ｍ，２Ｈ），１．５９−１．７４（ｍ，１Ｈ），１．３９−１．５２（ｍ，１Ｈ），１．２４（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．７５Ｈｚ，２Ｈ）。
【１１８３】
ＬＣＭＳ（ＨＰＬＣ法２）：ｍ／ｚ  ４４６［Ｍ＋Ｈ］＋（室温にて５．１２分）。
【１１８４】
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２３Ｈ２３Ｆ３Ｎ３Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値４４６．１６８６，実測値４４６．１７０２。
【１１８５】
（４Ｓ）−４−（３−アミノプロピル）−６−［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］−７−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン塩酸塩［（Ｉ），Ｒ２＝３−（トリフルオロメトキシ）フェニル，Ｒ３＝４−（ヒドロキシメチル）フェニル，Ｒ４＝Ｈ，Ａ＝−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−ＮＨ２］（化合物１０５）
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．７４（ｄ，Ｊ＝４．８８Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ），７．４０−７．４６（ｍ，２Ｈ），７．２６−７．３８（ｍ，３Ｈ），７．１８−７．２４（ｍ，１Ｈ），７．０８（ｔｄ，Ｊ＝１．０８，８．３３Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｓ，１Ｈ），６．９５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），４．５８（ｓ，２Ｈ），４．２０（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｄｄ，Ｊ＝４．０３，１３．４３Ｈｚ，１Ｈ），３．３０−３．４５（ｍ，１Ｈ）２．４１−２．４９（ｍ，１Ｈ），１．５６−１．７０（ｍ，１Ｈ），１．４０−１．５３（ｍ，１Ｈ），１．１４−１．３０（ｍ，２Ｈ）。
【１１８６】
ＬＣＭＳ（ＨＰＬＣ法２）：ｍ／ｚ  ４６０［Ｍ＋Ｈ］＋（室温にて５．０６分）。
【１１８７】
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２４Ｈ２５Ｆ３Ｎ３Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値４６０．１８４３，実測値４６０．１８４７。
【１１８８】
（４Ｓ）−４−（３−アミノプロピル）−６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−７−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン塩酸塩［（Ｉ），Ｒ２＝３−（トリフルオロメトキシ）フェニル，Ｒ３＝４−（メチルスルホニル）フェニル，Ｒ４＝Ｈ，Ａ＝−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２］（化合物１０９）
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．０２（ｄ，Ｊ＝８．４３Ｈｚ，２Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝４．９５Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８．２４Ｈｚ，２Ｈ），７．５７（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ），７．３６−７．４２（ｍ，２Ｈ），７．２２−７．２９（ｍ，２Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝７．６９Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｓ，１Ｈ），６．７２−６．９３（ｍ，１Ｈ），４．２３−４．３０（ｍ，Ｊ＝４．０３Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｄｄ，Ｊ＝３．７５，１２．９１Ｈｚ，１Ｈ），３．２６（ｓ，３Ｈ），１．６０−１．７０（ｍ，１Ｈ），１．４４−１．５３（ｍ，１Ｈ），１．１１−１．２８（ｍ，２Ｈ）。
【１１８９】
ＬＣＭＳ（ＨＰＬＣ法２）：ｍ／ｚ  ５０８［Ｍ＋Ｈ］＋（室温にて４．１７分）。
【１１９０】
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２４Ｈ２５Ｆ３Ｎ３Ｏ４Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値５０８．１５１３，実測値５０８．１５１７。
【１１９１】
（４Ｓ）−６−（４−アセチルフェニル）−４−（３−アミノプロピル）−７−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン塩酸塩［（Ｉ），Ｒ２＝３−（トリフルオロメトキシ）フェニル，Ｒ３＝４−アセチルフェニル，Ｒ４＝Ｈ，Ａ＝−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２］（化合物１１０）
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．０４（ｄ，Ｊ＝８．４２Ｈｚ，２Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝４．９５Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝８．２４Ｈｚ，５Ｈ），７．３６（ｔ，Ｊ＝８．０６Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝７．６９Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄｄ，Ｊ＝０．７３，８．２４Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｓ，１Ｈ），６．９１（ｓ，１Ｈ），４．２２−４．３１（ｍ，Ｊ＝３．４８Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｄｄ，Ｊ＝４．０３，１３．１９Ｈｚ，１Ｈ），２．６３（ｓ，３Ｈ），２．４１−２．４８（ｍ，１Ｈ），１．５７−１．７０（ｍ，Ｊ＝５．７７，１０．９０Ｈｚ，１Ｈ），１．４１−１．５１（ｍ，１Ｈ），１．１１−１．２６（ｍ，２Ｈ）。
【１１９２】
ＬＣＭＳ（ＨＰＬＣ法２）：ｍ／ｚ  ４７２［Ｍ＋Ｈ］＋（室温にて４．３８分）。
【１１９３】
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２５Ｈ２５Ｆ３Ｎ３Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値４７２．１８４３，実測値４７２．１８４７。
【１１９４】
（４Ｓ）−４−（３−アミノプロピル）−６−（４−フルオロフェニル）−７−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン塩酸塩［（Ｉ），Ｒ２＝３−（トリフルオロメトキシ）フェニル，Ｒ３＝４−フルオロフェニル，Ｒ４＝Ｈ，Ａ＝−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２］（化合物１１１）
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．７６（ｄ，Ｊ＝４．５２Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ），７．４２−７．４８（ｍ，２Ｈ），７．３０−７．４０（ｍ，３Ｈ），７．２２−７．２８（ｍ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝８．４２Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｓ，１Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ），４．１２−４．２２（ｍ，１Ｈ），３．８２−３．９０（ｍ，１Ｈ），３．３７−３．４０（ｍ，２Ｈ）１．５７−１．７１（ｍ，１Ｈ），１．４０−１．５２（ｍ，１Ｈ），１．１４−１．２９（ｍ，Ｊ＝８．７９Ｈｚ，２Ｈ）。
【１１９５】
ＬＣＭＳ（ＨＰＬＣ法２）：ｍ／ｚ  ４４８［Ｍ＋Ｈ］＋（室温にて５．６８分）。
【１１９６】
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２３Ｈ２２Ｆ４Ｎ３Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋４４８．１６４３，実測値４４８．１６５７。
【１１９７】
（４Ｓ）−４−（２−アミノエチル）−６−（１Ｈ−インドール−５−イル）−７−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オントリフルオロ酢酸塩［（Ｉ），Ｒ２＝３−（トリフルオロメトキシ）フェニル，Ｒ３＝１Ｈ−インドール−５−イル，Ｒ４＝Ｈ，Ａ＝−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−ＮＨ２］
ＬＣＭＳ（ＨＰＬＣ法２）：ｍ／ｚ  ４５５［Ｍ＋Ｈ］＋（室温にて５．３２分）。
【１１９８】
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２４Ｈ２１Ｆ３Ｎ４Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値４５５．１６９，実測値４５５．１６７８。
【１１９９】
（４Ｓ）−４−（２−アミノエチル）−６−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−７−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン塩酸塩［（Ｉ），Ｒ２＝３−（トリフルオロメトキシ）フェニル，Ｒ３＝１，３−ベンゾジオキソール−５−イル，Ｒ４＝Ｈ，Ａ＝−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−ＮＨ２］（化合物１１２）
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．７７（ｄ，Ｊ＝４．７６Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ），７．３５−７．３９（ｍ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝７．８８Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝７．１４Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｓ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝８．０６Ｈｚ，１Ｈ），６．９２−６．９８（ｍ，２Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝８．０６Ｈｚ，１Ｈ），６．１０（ｄ，Ｊ＝１３．９２Ｈｚ，２Ｈ），４．３５（ｄ，Ｊ＝３．８５Ｈｚ，１Ｈ），３．８５（ｄｄ，Ｊ＝３．９４，１３．４６Ｈｚ，１Ｈ），２．４０−２．４７（ｍ，１Ｈ），１．７１−１．９５（ｍ，２Ｈ）。
【１２００】
ＬＣＭＳ（ＨＰＬＣ法２）：ｍ／ｚ  ４６０［Ｍ＋Ｈ］＋（室温にて５．４２分）。
【１２０１】
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２３Ｈ２１Ｆ３Ｎ３Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値４６０．１４７９，実測値４６０．１４８。
【１２０２】
（４Ｓ）−４−（２−アミノエチル）−６−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−７−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン塩酸塩［（Ｉ），Ｒ２＝３−（トリフルオロメトキシ）フェニル，Ｒ３＝３−フルオロ−４−メトキシフェニル，Ｒ４＝Ｈ，Ａ＝−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−ＮＨ２］（化合物１１３）
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．７９（ｄ，Ｊ＝４．９５Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ），７．３６（ｄｄ，Ｊ＝７．８８，７．８８Ｈｚ，１Ｈ），７．２２−７．３１（ｍ，３Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝７．８８Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝７．８８Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｓ，１Ｈ），６．９１（ｓ，１Ｈ），４．３５（ｔ，Ｊ＝７．６０Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．８７（ｄｄ，Ｊ＝３．９４，１３．４６Ｈｚ，１Ｈ），３．３４−３．３６（ｍ，１Ｈ），２．３８−２．４８（ｍ，２Ｈ），１．８１−１．９１（ｍ，１Ｈ），１．６９−１．８０（ｍ，１Ｈ）。
【１２０３】
ＬＣＭＳ（ＨＰＬＣ法２）：ｍ／ｚ  ４６４［Ｍ＋Ｈ］＋（室温にて５．５６分）。
【１２０４】
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２３Ｈ２２Ｆ４Ｎ３Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値４６４．１５９２，実測値４６４．１５７８。
【１２０５】
（４Ｓ）−４−（２−アミノエチル）−６−［４−（２−メチルプロポキシ）フェニル］−７−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン塩酸塩［（Ｉ），Ｒ２＝３−（トリフルオロメトキシ）フェニル，Ｒ３＝４−（２−メチルプロポキシ）フェニル，Ｒ４＝Ｈ，Ａ＝−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−ＮＨ２］（化合物１１４）
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．７６（ｄ，Ｊ＝５．１３Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ），７．３２−７．３８（ｍ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．２４Ｈｚ，２Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝７．８８Ｈｚ，１Ｈ），７．０１−７．１１（ｍ，４Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），４．２３−４．３９（ｍ，１Ｈ），３．８４（ｄｄ，Ｊ＝３．８５，１３．３７Ｈｚ，１Ｈ），３．７６−３．８２（ｍ，２Ｈ），３．３４−３．３６（ｍ，１Ｈ），２．３８−２．４７（ｍ，２Ｈ），２．０５（ｔｄ，Ｊ＝７．０３，１３．６０Ｈｚ，１Ｈ），１．６２−１．９３（ｍ，２Ｈ），１．００（ｄ，Ｊ＝６．５９Ｈｚ，６Ｈ）。
【１２０６】
ＬＣＭＳ（ＨＰＬＣ法２）：ｍ／ｚ  ４８８［Ｍ＋Ｈ］＋（室温にて６．５５分）。
【１２０７】
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２６Ｈ２９Ｆ３Ｎ３Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値４６４．１５９２，実測値４６４．１５７８。
【１２０８】
（４Ｓ）−４−（２−アミノエチル）−６−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−７−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン塩酸塩［（Ｉ），Ｒ２＝３−（トリフルオロメトキシ）フェニル，Ｒ３＝４−（ジメチルアミノ）フェニル，Ｒ４＝Ｈ，Ａ＝−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−ＮＨ２］（化合物１１５）
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．７３（ｄ，Ｊ＝４．８８Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ），７．３１−７．３６（ｍ，１Ｈ），７．２１−７．２６（ｍ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝８．６７Ｈｚ，２Ｈ），７．０４−７．０９（ｍ，２Ｈ），６．９７（ｓ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝８．６７Ｈｚ，２Ｈ），４．２７−４．３６（ｍ，１Ｈ），３．８３（ｄｄ，Ｊ＝３．７８，１３．１８Ｈｚ，１Ｈ），３．３３（ｄｄ，Ｊ＝５．１３，１３．１８Ｈｚ，２Ｈ），２．９７（ｓ，６Ｈ），２．４１（ｄｄｄ，Ｊ＝６．０４，１１．６０，１７．５２Ｈｚ，１Ｈ），１．７６−１．９３（ｍ，１Ｈ）。
【１２０９】
ＬＣＭＳ（ＨＰＬＣ法２）：ｍ／ｚ  ４５９［Ｍ＋Ｈ］＋（室温にて４．７８分）。
【１２１０】
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２４Ｈ２６Ｆ３Ｎ４Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値４５９．２００３，実測値４５９．２００９。
【１２１１】
（４Ｓ）−４−（２−アミノエチル）−６−（４−メトキシフェニル）−７−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン塩酸塩［（Ｉ），Ｒ２＝３−（トリフルオロメトキシ）フェニル，Ｒ３＝４−メトキシフェニル，Ｒ４＝Ｈ，Ａ＝−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−ＮＨ２］（化合物１１６）
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．７７（ｄ，Ｊ＝４．９５Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ），７．３３−７．３７（ｍ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．４３Ｈｚ，２Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝７．８８Ｈｚ，１Ｈ），７．０３−７．１１（ｍ，４Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），４．２８−４．３３（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｄｄ，Ｊ＝３．８５，１３．３７Ｈｚ，１Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），２．３８−２．４８（ｍ，２Ｈ），１．７０−１．９０（ｍ，２Ｈ）。
【１２１２】
ＬＣＭＳ（ＨＰＬＣ法２）：ｍ／ｚ  ４４６［Ｍ＋Ｈ］＋（室温にて４．５５分）。
【１２１３】
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２３Ｈ２３Ｆ３Ｎ３Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値４４６．１６８６，実測値４４６．１６９３。
【１２１４】
（４Ｓ）−４−（２−アミノエチル）−８−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−７−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン塩酸塩［（Ｉ），Ｒ２＝３−（トリフルオロメトキシ）フェニル，Ｒ３＝Ｈ，Ｒ４＝４−（メチルスルホニル）フェニル，Ａ＝−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−ＮＨ２］
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．８１（ｄ，Ｊ＝８．４２Ｈｚ，５Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．４２Ｈｚ，２Ｈ），７．３９（ｔ，Ｊ＝８．０６Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｔ，Ｊ＝８．０６Ｈｚ，２Ｈ），６．７９（ｓ，１Ｈ），４．５２（ｍ，１Ｈ），３．７７（ｄｄ，Ｊ＝３．９４，１２．１８Ｈｚ，１Ｈ），３．２０（ｓ，３Ｈ），２．７７−３．０４（ｍ，２Ｈ），２．３６−２．３９（ｍ，１Ｈ），２．０２−２．２０（ｍ，２Ｈ）。
【１２１５】
ＬＣＭＳ（ＨＰＬＣ法２）：ｍ／ｚ  ４９４［Ｍ＋Ｈ］＋（室温にて３．８６分）。
【１２１６】
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２３Ｈ２３Ｆ３Ｎ３Ｏ４Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値４９４．１３５６，実測値４４６．１３６１。
【１２１７】
（４Ｓ）−４−（２−アミノエチル）−６−（２−アミノピリミジン−５−イル）−７−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン二塩酸塩［（Ｉ），Ｒ２＝３−（トリフルオロメトキシ）フェニル，Ｒ３＝２−アミノピリミジン−５−イル，Ｒ４＝Ｈ，Ａ＝−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−ＮＨ２］（化合物１１７）
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄん）δ８．１９（ｍ，２Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝４．９４Ｈｚ，１Ｈ），７．３７−７．４３（ｍ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝７．８８Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．６１Ｈｚ，１Ｈ），７．０１−７．０５（ｍ，２Ｈ），６．９８（ｓ，２Ｈ），４．３１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．８０（ｄｄ，Ｊ＝３．７５，１３．２８Ｈｚ，１Ｈ），３．３２−３．３４（ｍ，１Ｈ），２．４９−２．５２（ｍ，２Ｈ），１．６８−１．９３（ｍ，２Ｈ）。
【１２１８】
ＬＣＭＳ（ＨＰＬＣ法２）：ｍ／ｚ  ４３３［Ｍ＋Ｈ］＋（室温にて３．４９分）。
【１２１９】
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２０Ｈ２１Ｆ３Ｎ６Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値４３３．４１１２，実測値４３３．４１１０。
【１２２０】
（４Ｓ）−４−（２−アミノエチル）−６−（ナフタレン−２−イル）−７−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン塩酸塩［（Ｉ），Ｒ２＝３−（トリフルオロメトキシ）フェニル，Ｒ３＝ナフタレン−２−イル，Ｒ４＝Ｈ，Ａ＝−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−ＮＨ２］（化合物１１８）
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．９９−８．０７（ｍ，３Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝７．６９Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝５．１３Ｈｚ，１Ｈ），７．５２−７．６５（ｍ，５Ｈ），７．４０−７．４５（ｍ，１Ｈ），７．２９−７．３５（ｄｄ，Ｊ＝８．０６，８．０５Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．０６Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），７．０５−７．０９（ｄｄ，Ｊ＝１．０１，８．０５Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），４．４３−４．５３（ｍ，Ｊ＝３．６６Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｄｄ，Ｊ＝５．１３，１３．３７Ｈｚ，１Ｈ），２．２９−２．４６（ｍ，２Ｈ），１．８３−１．９６（ｍ，１Ｈ），１．６９−１．８２（ｍ，１Ｈ）。
【１２２１】
ＬＣＭＳ（ＨＰＬＣ法２）：ｍ／ｚ  ４６６［Ｍ＋Ｈ］＋（室温にて５．９２分）。
【１２２２】
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２６Ｈ２３Ｆ３Ｎ３Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値４６６．１７３７，実測値４６６．１７３８。
【１２２３】
（４Ｓ）−４−（２−アミノエチル）−６−（ビフェニル−３−イル）−７−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン塩酸塩［（Ｉ），Ｒ２＝３−（トリフルオロメトキシ）フェニル，Ｒ３＝ビフェニル−３−イル，Ｒ４＝Ｈ，Ａ＝−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−ＮＨ２］（化合物１１９）
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．８１（ｄ，Ｊ＝５．１３Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝８．４３Ｈｚ，１Ｈ），７．５２−７．６７（ｍ，７Ｈ），７．４５（ｄｄ，Ｊ＝８．０６，７．６９Ｈｚ，２Ｈ），７．３４−７．４２（ｍ，３Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．０６Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｓ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝８．０７Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），４．２８−４．５３（ｍ，１Ｈ），３．９３（ｄｄ，Ｊ＝５．１３，１３．２８Ｈｚ，１Ｈ），３．３９（ｍ，１Ｈ），２．３０−２．４８（ｍ，２Ｈ），１．７４−１．９３（ｍ，２Ｈ）。
【１２２４】
ＬＣＭＳ（ＨＰＬＣ法２）：ｍ／ｚ  ４９２［Ｍ＋Ｈ］＋（室温にて６．２１分）。
【１２２５】
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２６Ｈ２３Ｆ３Ｎ３Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値４９２．１８９４，実測値４９２．１８９８。
【１２２６】
４−｛（４Ｓ）−４−（２−アミノエチル）−１−オキソ−７−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル｝ベンゼンスルホンアミド塩酸塩［（Ｉ），Ｒ２＝３−（トリフルオロメトキシ）フェニル，Ｒ３＝４−フェニルスルホンアミド，Ｒ４＝Ｈ，Ａ＝−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−ＮＨ２］（化合物１２０）
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．９０（ｄ，Ｊ＝８．６１Ｈｚ，２Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝４．９５Ｈｚ，１Ｈ），７．５５−７．６７（ｍ，５Ｈ），７．５３（ｓ，２Ｈ），７．２９−７．３９（ｍ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．０４Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｓ，１Ｈ），６．９７（ｓ，１Ｈ），４．２９−４．４３（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｄｄ，Ｊ＝４．９５，１３．２８Ｈｚ，１Ｈ），３．４２（ｍ，１Ｈ），２．２９−２．４７（ｍ，２Ｈ），１．８２−１．９４（ｍ，１Ｈ），１．６５−１．８１（ｍ，１Ｈ）。
【１２２７】
ＬＣＭＳ（ＨＰＬＣ法２）：ｍ／ｚ  ４９５［Ｍ＋Ｈ］＋（室温にて４．７９分）。
【１２２８】
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２２Ｈ２２Ｆ３Ｎ４Ｏ４Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値４９５．１３０９，実測値４９５．１３１。
【１２２９】
（４Ｓ）−４−（２−アミノエチル）−６−（３−フルオロフェニル）−７−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン塩酸塩［（Ｉ），Ｒ２＝３−（トリフルオロメトキシ）フェニル，Ｒ３＝３−フルオロフェニル，Ｒ４＝Ｈ，Ａ＝−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−ＮＨ２］（化合物１２１）
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．８３（ｄ，Ｊ＝４．９５Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ），７．５１−７．５７（ｍ，１Ｈ），７．３７−７．４１（ｍ，１Ｈ），７．３５（ｄｔ，Ｊ＝２．２９，８．６５Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝８．２４Ｈｚ，２Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝７．５１Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．２４Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ），４．２８−４．４６（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｄｄ，Ｊ＝４．９５，１３．３７Ｈｚ，２Ｈ），３．４４−３．５０（ｍ，１Ｈ），２．３３−２．４８（ｍ，２Ｈ），１．８２−１．９３（ｍ，１Ｈ），１．６８−１．８０（ｍ，１Ｈ）。
【１２３０】
ＬＣＭＳ（ＨＰＬＣ法２）：ｍ／ｚ  ４３４［Ｍ＋Ｈ］＋（室温にて５．４９分）。
【１２３１】
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２２Ｈ２１Ｆ４Ｎ３Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値４３４．１４８６，実測値４３４．１４９１。
【１２３２】
（４Ｓ）−４−（２−アミノエチル）−６−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−７−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン塩酸塩［（Ｉ），Ｒ２＝３−（トリフルオロメトキシ）フェニル，Ｒ３＝４−フルオロ−３−メチルフェニル，Ｒ４＝Ｈ，Ａ＝−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−ＮＨ２］（化合物１２２）
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．８０（ｄ，Ｊ＝５．１３Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ），７．３５−７．４０（ｍ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝６．５９Ｈｚ，１Ｈ），７．２５−７．２９（ｍ，２Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝３．１１Ｈｚ，１Ｈ），７．０３−７．１３（ｍ，２Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ），４．２４−４．４０（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｄｄ，Ｊ＝４．０３，１３．３７Ｈｚ，１Ｈ），３．３９（ｍ，１Ｈ），２．３６−２．４８（ｍ，２Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），１．８１−１．９５（ｍ，１Ｈ），１．７５（ｄｔ，Ｊ＝５．９５，１２．５０Ｈｚ，１Ｈ）。
【１２３３】
ＬＣＭＳ（ＨＰＬＣ法２）：ｍ／ｚ  ４４８［Ｍ＋Ｈ］＋（室温にて５．７５分）。
【１２３４】
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２３Ｈ２２Ｆ４Ｎ３Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値４４８．１６４３，実測値４４８．１６４３。
【１２３５】
（４Ｓ）−４−（２−アミノエチル）−８−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−７−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン塩酸塩［（Ｉ），Ｒ２＝３−（トリフルオロメトキシ）フェニル，Ｒ３＝Ｈ，Ｒ４＝４−フルオロ−３−メチルフェニル，Ａ＝−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−ＮＨ２］
ＬＣＭＳ（ＨＰＬＣ法２）：ｍ／ｚ  ４４８［Ｍ＋Ｈ］＋（室温にて５．８６分）。
【１２３６】
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２３Ｈ２２Ｆ４Ｎ３Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値４４８．１６４３，実測値４４８．１６４２。
【１２３７】
（４Ｓ）−４−（２−アミノエチル）−６−［４−（メチルスルファニル）フェニル］−７−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン塩酸塩［（Ｉ），Ｒ２＝３−（トリフルオロメトキシ）フェニル，Ｒ３＝４−（メチルスルファニル）フェニル，Ｒ４＝Ｈ，Ａ＝−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−ＮＨ２］（化合物１２３）
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．７９（ｄ，Ｊ＝５．１３Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ），７．３４−７．４０（ｍ，３Ｈ），７．２９−７．３３（ｍ，２Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．２４Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝８．２４Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｓ，１Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），４．３０−４．３６（ｍ，１Ｈ），３．８６（ｄｄ，Ｊ＝３．７５，１３．２８Ｈｚ，１Ｈ），３．３６−３．４３（ｍ，１Ｈ），２．３９−２．４７（ｍ，２Ｈ），１．７１−１．８６（ｍ，２Ｈ）。
【１２３８】
ＬＣＭＳ（ＨＰＬＣ法２）：ｍ／ｚ  ４６２［Ｍ＋Ｈ］＋（室温にて５．７２分）。
【１２３９】
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２３Ｈ２３Ｆ３Ｎ３Ｏ２Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値４６２．１４５８，実測値４６２．１４５５。
【１２４０】
（４Ｓ）−４−（２−アミノエチル）−６−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−７−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン塩酸塩［（Ｉ），Ｒ２＝３−（トリフルオロメトキシ）フェニル，Ｒ３＝４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル，Ｒ４＝Ｈ，Ａ＝−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−ＮＨ２］（化合物１２４）
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．７９（ｄ，Ｊ＝５．１３Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．４２Ｈｚ，２Ｈ），７．３３−７．３９（ｍ，２Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．４２Ｈｚ，２Ｈ），７．０９（ｓ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝７．６９Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｓ，１Ｈ），４．３０−４．３６（ｍ，１Ｈ），３．８４（ｄｄ，Ｊ＝３．９４，１３．２８Ｈｚ，１Ｈ），３．３６−３．４４（ｍ，１Ｈ），２．３３−２．４４（ｍ，２Ｈ），１．７４−１．９３（ｍ，２Ｈ），１．３２（ｓ，９Ｈ）。
【１２４１】
ＬＣＭＳ（ＨＰＬＣ法２）：ｍ／ｚ  ４７２［Ｍ＋Ｈ］＋（室温にて６．４２分）。
【１２４２】
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２６Ｈ２９Ｆ３Ｎ３Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値４７２．２２０７，実測値４７２．２２０６。
【１２４３】
（４Ｓ）−４−（２−アミノエチル）−７−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−６−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン塩酸塩［（Ｉ），Ｒ２＝３−（トリフルオロメトキシ）フェニル，Ｒ３＝３−（トリフルオロメチル）フェニル，Ｒ４＝Ｈ，Ａ＝−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−ＮＨ２］（化合物１２５）
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．８６（ｄ，Ｊ＝５．６８Ｈｚ，２Ｈ），７．７１−７．７８（ｍ，２Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ），７．３７−７．４３（ｍ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．２４Ｈｚ，１Ｈ），７．１０−７．１５（ｍ，２Ｈ），６．７５（ｓ，１Ｈ），４．３６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．９１（ｄｄ，Ｊ＝３．８５，１３．３７Ｈｚ，１Ｈ），３．３６−３．４５（ｍ，１Ｈ），２．３３−２．４６（ｍ，２Ｈ），１．７１−１．９２（ｍ，２Ｈ）。
【１２４４】
ＬＣＭＳ（ＨＰＬＣ法２）：ｍ／ｚ  ４８４［Ｍ＋Ｈ］＋（室温にて５．８７分）。
【１２４５】
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２３Ｈ２０Ｆ６Ｎ３Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値４８４．１４５４，実測値４７２．１４６５。
【１２４６】
（４Ｓ）−４−（２−アミノエチル）−６−（３−クロロフェニル）−７−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン塩酸塩［（Ｉ），Ｒ２＝３−（トリフルオロメトキシ）フェニル，Ｒ３＝３−クロロフェニル，Ｒ４＝Ｈ，Ａ＝−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−ＮＨ２］（化合物１２６）
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．８４（ｄ，Ｊ＝５．１３Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ），７．５６−７．５８（ｍ，１Ｈ），７．５１−７．５５（ｍ，１Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），７．３８−７．４１（ｍ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝７．５１Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８．２４Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），６．８６（ｓ，１Ｈ），４．３２−４．４２（ｍ，１Ｈ），３．８９（ｄｄ，Ｊ＝３．９４，１３．２８Ｈｚ，１Ｈ），３．３６−３．４３（ｍ，１Ｈ），２．３９−２．４７（ｍ，１Ｈ），１．６７−１．９５（ｍ，２Ｈ）。
【１２４７】
ＬＣＭＳ（ＨＰＬＣ法２）：ｍ／ｚ  ４５０［Ｍ＋Ｈ］＋（室温にて５．６７分）。
【１２４８】
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２２Ｈ２０ＣｌＦ３Ｎ３Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値４５０．１１９１，実測値４７２．１１９２。
【１２４９】
（４Ｓ）−４−（２−アミノエチル）−６−（４−エトキシ−３−フルオロフェニル）−７−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン塩酸塩［（Ｉ），Ｒ２＝３−（トリフルオロメトキシ）フェニル，Ｒ３＝４−エトキシ−３−フルオロフェニル，Ｒ４＝Ｈ，Ａ＝−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−ＮＨ２］（化合物１２７）
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．７９（ｄ，Ｊ＝４．９５Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ），７．３５−７．４０（ｍ，１Ｈ），７．１８−７．３１（ｍ，３Ｈ），７．０９−７．１５（ｍ，２Ｈ），７．０７（ｓ，１Ｈ），６．９１（ｓ，１Ｈ），４．３５（ｄ，Ｊ＝３．６６Ｈｚ，１Ｈ），４．１６（ｑ，Ｊ＝７．１４Ｈｚ，２Ｈ），３．８６（ｄｄ，Ｊ＝３．９４，１３．４６Ｈｚ，１Ｈ），３．３６−３．４２（ｍ，１Ｈ），２．３９−２．４９（ｍ，２Ｈ），１．６９−１．９２（ｍ，２Ｈ），１．３８（ｔ，Ｊ＝７．１４Ｈｚ，３Ｈ）。
【１２５０】
ＬＣＭＳ（ＨＰＬＣ法２）：ｍ／ｚ  ４７８［Ｍ＋Ｈ］＋（室温にて５．７９分）。
【１２５１】
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２４Ｈ２４Ｆ４Ｎ３Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値４７８．１７４９，実測値４７８．１７５５。
【１２５２】
（４Ｓ）−４−（２−アミノエチル）−６−（４−メトキシ−３，５−ジメチルフェニル）−７−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン塩酸塩［（Ｉ），Ｒ２＝３−（トリフルオロメトキシ）フェニル，Ｒ３＝４−メトキシ−３，５−ジメチルフェニル，Ｒ４＝Ｈ，Ａ＝−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−ＮＨ２］（化合物１２８）
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．７８（ｄ，Ｊ＝４．９５Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ），７．３１−７．４２（ｍ，２Ｈ），７．０６−７．１０（ｍ，２Ｈ），７．０４（ｓ，２Ｈ），６．８１（ｓ，１Ｈ），４．３３（ｄ，Ｊ＝３．６６Ｈｚ，１Ｈ），３．８３（ｄｄ，Ｊ＝３．９４，１３．４６Ｈｚ，１Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），３．４３−３．４７（ｍ，１Ｈ），２．４０−２．４９（ｍ，２Ｈ），２．２３（ｓ，６Ｈ），１．７５−１．９２（ｍ，２Ｈ）。
【１２５３】
ＬＣＭＳ（ＨＰＬＣ法２）：ｍ／ｚ  ４７４［Ｍ＋Ｈ］＋（室温にて５．８５分）。
【１２５４】
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２５Ｈ２７Ｆ３Ｎ３Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値４７４．１９９９，実測値４７４．１９９８。
【１２５５】
（４Ｓ）−４−（２−アミノエチル）−６−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−７−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン塩酸塩［（Ｉ），Ｒ２＝３−（トリフルオロメトキシ）フェニル，Ｒ３＝３−クロロ−４−メトキシフェニル，Ｒ４＝Ｈ，Ａ＝−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−ＮＨ２］（化合物１２９）
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．８０（ｄ，Ｊ＝４．９５Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），７．３６−７．４０（ｍ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．２４Ｈｚ，１Ｈ），７．２２−７．２９（ｍ，２Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝７．６９Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｓ，１Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），４．３０−４．３７（ｍ，１Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．８８（ｄｄ，Ｊ＝４．０３，１３．５５Ｈｚ，１Ｈ），２．４１−２．４７（ｍ，２Ｈ），１．７０−１．９４（ｍ，２Ｈ）。
【１２５６】
ＬＣＭＳ（ＨＰＬＣ法２）：ｍ／ｚ  ４８０［Ｍ＋Ｈ］＋（室温にて５．６６分）。
【１２５７】
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２３Ｈ２２ＣｌＦ３Ｎ３Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値４８０．１２９７，実測値４７４．１２９８。
【１２５８】
（４Ｓ）−６−［４−（１−アミノシクロプロピル）フェニル］−４−（２−アミノエチル）−７−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン塩酸塩［（Ｉ），Ｒ２＝３−（トリフルオロメトキシ）フェニル，Ｒ３＝４−（１−アミノシクロプロピル）フェニル，Ｒ４＝Ｈ，Ａ＝−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−ＮＨ２］（化合物１３０）
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．９４（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ），７．８２（ｍ，１Ｈ），７．８０（ｍ，３Ｈ），７．４７−７．４９（ｍ，２Ｈ），７．４２−７．４４（ｍ，２Ｈ），７．３４（ｔ，Ｊ＝８．０５Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．０６Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．０６Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｓ，１Ｈ），６．９１（ｓ，１Ｈ），４．２６−４．２８（ｍ，１Ｈ），３．８５−３．８９（ｍ，１Ｈ），２．３６−２．４２（ｍ，２Ｈ），２．０５−２．１２（ｍ，１Ｈ），１．８５−１．９（ｍ，１Ｈ），１．４５（ｍ，２Ｈ），１．２２−１．２５（ｍ，２Ｈ）。
【１２５９】
ＬＣＭＳ（ＨＰＬＣ法２）：ｍ／ｚ  ４７１［Ｍ＋Ｈ］＋（室温にて４．５６分）。
【１２６０】
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２５Ｈ２６Ｆ３Ｎ４Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値４７１．２００３，実測値４７１．２０１。
【１２６１】
［実施例４０ａ］
（４Ｓ）−６−［４−（１−アミノシクロプロピル）フェニル］−４−（プロパン−２−イル）−７−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン塩酸塩［（Ｉ），Ｒ２＝３−（トリフルオロメトキシ）フェニル，Ｒ３＝４−（１−アミノシクロプロピル）フェニル，Ｒ４＝Ｈ，Ａ＝−ＣＨ２（ＣＨ３）２］（化合物１３１）
（４−｛１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］シクロプロピル｝フェニル）ボロン酸を使用した以外は実施例３９に記載したように製造した後、実施例４０に記載したようにＢｏｃ基を除去した。
【１２６２】
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．７９（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝４．９５Ｈｚ，１Ｈ），７．４４−７．４７（ｍ，２Ｈ），７．３８−７．４２（ｍ，２Ｈ），７．３４（ｔ，Ｊ＝８．０６Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝７．８８Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝８．２４Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ），３．９８（ｄｄ，Ｊ＝３．４８，７．６９Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｄｄ，Ｊ＝３．９４，１３．４６Ｈｚ，１Ｈ），３．６４−３．７２（ｍ，１Ｈ），３．４３−３．５４（ｍ，２Ｈ），１．８５（ｄ，Ｊ＝７．１４Ｈｚ，１Ｈ），１．４３（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），１．２４（ｄ，Ｊ＝７．５１Ｈｚ，２Ｈ），０．７２（ｄ，Ｊ＝６．７８Ｈｚ，３Ｈ），０．４３（ｄ，Ｊ＝６．９６Ｈｚ，３Ｈ）。
【１２６３】
ＬＣＭＳ（ＨＰＬＣ法２）：ｍ／ｚ  ４７０［Ｍ＋Ｈ］＋（室温にて５．５９分）。
【１２６４】
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２６Ｈ２６Ｆ３Ｎ３Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値４７０．２０５０，実測値４７０．２０４４。
【１２６５】
［実施例４０ｂ］
（４Ｓ）−６−（４−エトキシ−３−フルオロフェニル）−４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−７−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン［（Ｉ），Ｒ２＝３−（トリフルオロメトキシ）フェニル，Ｒ３＝４−エトキシ−３−フルオロフェニル，Ｒ４＝Ｈ，Ａ＝ＣＨ２−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］（化合物１３２）
【１２６６】
【化１２６】
2014528434.tif 000127
【１２６７】
続いてアルゴン下で４−（｛（４Ｓ）−６−ヨード−１−オキソ−７−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル｝メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−スルホンアミド（０．０６ｇ，０．１ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン３ｍｌと水１ｍｌに溶解した溶液に脱気下に（４−エトキシ−３−フルオロフェニル）ボロン酸（０．０７２ｇ，０．３９ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．０９６ｇ，０．３ｍｍｏｌ）及び１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（０．００８ｇ，０．０１０ｍｍｏｌ）とジクロロメタンとの付加物を加えた。混合物を密閉バイアル内で１００℃に３時間加熱した。反応液を酢酸エチルと水に分配し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧除去した。４−（｛（４Ｓ）−６−（４−エトキシ−３−フルオロフェニル）−１−オキソ−７−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル｝メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−スルホンアミドを精製せずに次段階に供した。粗生成物を水（２ｍｌ）と４Ｎ  ＨＣｌのジオキサン溶液（２ｍｌ）の１：１混液に溶解し、脱保護が完了するまで７５℃に加熱した。減圧蒸発後、ＲＰ−ＨＰＬＣにより精製し、標記化合物を白色固体として得た。
【１２６８】
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．７７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝５．１３Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），７．３４−７．４１（ｍ，１Ｈ），７．１９−７．３０（ｍ，３Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝７．８８Ｈｚ，２Ｈ），７．０６（ｓ，１Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），６．６３（ｓ，１Ｈ），４．３３−４．４６（ｍ，１Ｈ），４．１６（ｄｑ，Ｊ＝０．７３，６．８４Ｈｚ，２Ｈ），３．７２（ｄｄ，Ｊ＝３．７５，１２．７３Ｈｚ，１Ｈ），３．３３−３．３７（ｍ，１Ｈ），２．７９−２．８７（ｍ，１Ｈ），１．３８（ｔ，Ｊ＝６．９６Ｈｚ，３Ｈ）。
【１２６９】
ＬＣＭＳ（ＨＰＬＣ法２）：ｍ／ｚ  ５１５［Ｍ＋Ｈ］＋（室温にて５．０３分）。
【１２７０】
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２６Ｈ２３Ｆ４Ｎ４Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値５１５．１７０１，実測値５１５．１７０１。
【１２７１】
適切なボロン酸を利用した以外は同一手法に従い、以下の化合物を製造した。
【１２７２】
（４Ｓ）−４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−６−（３−メチルフェニル）−７−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン［（Ｉ），Ｒ２＝３−（トリフルオロメトキシ）フェニル，Ｒ３＝３−メチルフェニル，Ｒ４＝Ｈ，Ａ＝ＣＨ２−７Ｈ−イミダゾール−４−イル］（化合物１３３）
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．７７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝４．５８Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），７．３１−７．３９（ｍ，３Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ，３Ｈ），７．１６（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ），７．０８（ｓ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝７．８８Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），６．５８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），４．２４−４．４９（ｍ，Ｊ＝４．０３Ｈｚ，１Ｈ），３．６４−３．７６（ｍ，Ｊ＝９．３４Ｈｚ，１Ｈ），２．８１−２．８９（ｍ，２Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ）。
【１２７３】
ＬＣＭＳ（ＨＰＬＣ法２）：ｍ／ｚ  ４６７［Ｍ＋Ｈ］＋（室温にて５．０３分）。
【１２７４】
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２５Ｈ２２Ｆ４Ｎ４Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値４６７．１６９０，実測値４６７．１６９１。
【１２７５】
［実施例４１］
（２−｛（４Ｓ）−６−［４−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］−１−オキソ−７−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル｝エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルトリフルオロ酢酸塩［（Ｉ），Ｒ２＝３−（トリフルオロメトキシ）フェニル，Ｒ３＝４−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル，Ｒ４＝Ｈ，Ａ＝−ＣＨ２ＣＨ２−ＮＨ−ＣＯ−Ｏ−ｔＢｕ］
変換法ｋ
【１２７６】
【化１２７】
2014528434.tif 000128
【１２７７】
（２−｛（４Ｓ）−６−（４−ホルミルフェニル）−１−オキソ−７−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル｝エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．０５０ｇ，０．０９２ｍｍｏｌ）、モルホリン（２４μｌ，０．２７６ｍｍｏｌ）及び酢酸（０．００５ｇ，０．０９２ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２ｍｌ）溶液を室温で１時間撹拌した。次にシアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．０１７ｇ，０．２７６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１２時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をＤＣＭと水に分配し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮乾涸した。粗生成物をＨＰＬＣ分取法１により精製し、標記化合物を得た（０．０３０ｇ，５９％）。
【１２７８】
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．５５−１０．３７（ｍ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝４．１５Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，２Ｈ），７．４４−７．５２（ｍ，３Ｈ），７．３２−７．３９（ｍ，１Ｈ），７．２５−７．３１（ｍ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝６．１０Ｈｚ，２Ｈ），７．０７（ｓ，１Ｈ），６．８６（ｓ，１Ｈ），６．４６−６．６７（ｍ，１Ｈ），３．０１−４．４７（ｍ，１３Ｈ），１．７３（ｍ，Ｊ＝１３．１８，６．３５Ｈｚ，１Ｈ），１．４３−１．５７（ｍ，１Ｈ），１．３０（ｓ，９Ｈ）。
【１２７９】
ＬＣＭＳ（ＨＰＬＣ法２）：ｍ／ｚ  ６１５［Ｍ＋Ｈ］＋（室温にて６．６７分）。
【１２８０】
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ３２Ｈ３８Ｆ３Ｎ４Ｏ５［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値６１５．２７８９，実測値６１５．２８１１。
【１２８１】
同一手法に従って操作し、ＨＰＬＣ分取法１による精製後に以下の化合物を製造した。
【１２８２】
（２−｛（４Ｓ）−６−｛４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］フェニル｝−１−オキソ−７−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル｝エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルトリフルオロ酢酸塩［（Ｉ），Ｒ２＝３−（トリフルオロメトキシ）フェニル，Ｒ３＝４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］フェニル，Ｒ４＝Ｈ，Ａ＝−ＣＨ２ＣＨ２−ＮＨ−ＣＯ−Ｏ−ｔＢｕ］（０．０３４ｇ，５９％）。
【１２８３】
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．７５（ｄ，Ｊ＝４．３９Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝７．８１Ｈｚ，２Ｈ），７．２８−７．３８（ｍ，４Ｈ），７．０３−７．０９（ｍ，２Ｈ），６．８２（ｓ，１Ｈ），６．４６−６．６５（ｍ，１Ｈ），４．０６−４．２３（ｍ，１Ｈ），３．７８（ｄ，Ｊ＝１３．３０Ｈｚ，２Ｈ），３．６８（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），２．２６−３．５７（ｍ，１３Ｈ），１．６７−１．８１（ｍ，１Ｈ），１．４３−１．５５（ｍ，１Ｈ），１．３０（ｓ，９Ｈ）。
【１２８４】
ＬＣＭＳ（ＨＰＬＣ法２）：ｍ／ｚ  ６２８［Ｍ＋Ｈ］＋（室温にて５．６１分）。
【１２８５】
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ３３Ｈ４１Ｆ３Ｎ５Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値６２８．３１０５，実測値６２８．３１０４。
【１２８６】
（２−｛（４Ｓ）−６−｛４−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝−１−オキソ−７−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル｝エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルトリフルオロ酢酸塩［（Ｉ），Ｒ２＝３−（トリフルオロメトキシ）フェニル，Ｒ３＝４−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル，Ｒ４＝Ｈ，Ａ＝−ＣＨ２ＣＨ２−ＮＨ−ＣＯ−Ｏ−ｔＢｕ］（０．０２９ｇ，６２％）。
【１２８７】
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．７２（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝４．６４Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝７．９３Ｈｚ，２Ｈ），７．４５−７．５２（ｍ，２Ｈ），７．３３−７．３９（ｍ，１Ｈ），７．２４−７．３１（ｍ，１Ｈ），７．０８−７．１２（ｍ，１Ｈ），７．０７（ｓ，１Ｈ），６．８４（ｓ，１Ｈ），６．５９（ｔ，Ｊ＝５．７４Ｈｚ，１Ｈ），４．２９−４．４３（ｍ，２Ｈ），４．０９−４．２６（ｍ，１Ｈ），３．８１（ｄ，Ｊ＝１０．２５Ｈｚ，１Ｈ），２．７６（ｂｒ．ｓ．，６Ｈ），２．５６−２．６５（ｍ，２Ｈ），１．７３（ｄｄ，Ｊ＝１３．７９，６．７１Ｈｚ，１Ｈ），１．４１−１．５７（ｍ，１Ｈ），１．２９（ｓ，９Ｈ）。
【１２８８】
ＬＣＭＳ（ＨＰＬＣ法２）：ｍ／ｚ  ５７３［Ｍ＋Ｈ］＋（室温にて５．６０分）。
【１２８９】
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ３０Ｈ３６Ｆ３Ｎ４Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値５７３．２６８３，実測値５７３．２７０６。
【１２９０】
（２−｛（４Ｓ）−８−［４−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］−１−オキソ−７−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル｝エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルトリフルオロ酢酸塩［（Ｉ），Ｒ２＝３−（トリフルオロメトキシ）フェニル，Ｒ３＝Ｈ，Ｒ４＝４−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル，Ａ＝−ＣＨ２ＣＨ２−ＮＨ−ＣＯ−Ｏ−ｔＢｕ］（０．００２２ｇ，４％）。
【１２９１】
ＬＣＭＳ（ＨＰＬＣ法５）：ｍ／ｚ  ６１５［Ｍ＋Ｈ］＋（室温にて６．６９分）。
【１２９２】
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ３２Ｈ３８Ｆ３Ｎ４Ｏ５［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値６１５．２７８９，実測値６１５．２７８９。
【１２９３】
（２−｛（４Ｓ）−８−｛４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］フェニル｝−１−オキソ−７−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル｝エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルトリフルオロ酢酸塩［（Ｉ），Ｒ２＝３−（トリフルオロメトキシ）フェニル，Ｒ３＝Ｈ，Ｒ４＝４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］フェニル，Ａ＝−ＣＨ２ＣＨ２−ＮＨ−ＣＯ−Ｏ−ｔＢｕ］（０．００１３ｇ，２％）。
【１２９４】
ＬＣＭＳ（ＨＰＬＣ法５）：ｍ／ｚ  ６２８［Ｍ＋Ｈ］＋（室温にて１０．９４分）。
【１２９５】
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ３３Ｈ４１Ｆ３Ｎ５Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値６２８．３１０５，実測値６２８．３１０２。
【１２９６】
（２−｛（４Ｓ）−８−｛４−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝−１−オキソ−７−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル｝エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルトリフルオロ酢酸塩［（Ｉ），Ｒ２＝３−（トリフルオロメトキシ）フェニル，Ｒ３＝Ｈ，Ｒ４＝４−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル，Ａ＝−ＣＨ２ＣＨ２−ＮＨ−ＣＯ−Ｏ−ｔＢｕ］（０．００１ｇ，２％）。
【１２９７】
ＬＣＭＳ（ＨＰＬＣ法５）：ｍ／ｚ  ５７３［Ｍ＋Ｈ］＋（室温にて１０．６９分）。
【１２９８】
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ３０Ｈ３６Ｆ３Ｎ４Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値５７３．２６８３，実測値５７３．２３８６。
【１２９９】
（３−｛（４Ｓ）−６−｛４−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝−１−オキソ−７−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル｝プロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルトリフルオロ酢酸塩［（Ｉ），Ｒ２＝３−（トリフルオロメトキシ）フェニル，Ｒ３＝４−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル，Ｒ４＝Ｈ，Ａ＝−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ−ＣＯ−ＯｔＢｕ］
ＬＣＭＳ（ＨＰＬＣ法２）：ｍ／ｚ  ５８７［Ｍ＋Ｈ］＋（室温にて４．５３分）。
【１３００】
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ３１Ｈ３８Ｆ３Ｎ４Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値５８７．２８４，実測値５８７．２８５６。
【１３０１】
（３−｛（４Ｓ）−８−｛４−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝−１−オキソ−７−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル｝プロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルトリフルオロ酢酸塩［（Ｉ），Ｒ２＝３−（トリフルオロメトキシ）フェニル，Ｒ３＝Ｈ，Ｒ４＝４−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル，Ａ＝−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ−ＣＯ−ＯｔＢｕ］
ＬＣＭＳ（ＨＰＬＣ法２）：ｍ／ｚ  ５８７［Ｍ＋Ｈ］＋（室温にて４．９７分）。
【１３０２】
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ３１Ｈ３８Ｆ３Ｎ４Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値５８７．２８４，実測値５８７．２８５３。
【１３０３】
（３−｛（４Ｓ）−６−｛４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］フェニル｝−１−オキソ−７−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル｝プロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルトリフルオロ酢酸塩［（Ｉ），Ｒ２＝３−（トリフルオロメトキシ）フェニル，Ｒ３＝［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］フェニル，Ｒ４＝Ｈ，Ａ＝−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ−ＣＯ−ＯｔＢｕ］
ＬＣＭＳ（ＨＰＬＣ法２）：ｍ／ｚ  ６４２［Ｍ＋Ｈ］＋（室温にて４．５５分）。
【１３０４】
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ３４Ｈ４３Ｆ３Ｎ５Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値６４２．３２６２，実測値６４２．３２８３。
【１３０５】
（３−｛（４Ｓ）−８−｛４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］フェニル｝−１−オキソ−７−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル｝プロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルトリフルオロ酢酸塩［（Ｉ），Ｒ２＝３−（トリフルオロメトキシ）フェニル，Ｒ３＝Ｈ，Ｒ４＝［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］フェニル，Ａ＝−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ−ＣＯ−ＯｔＢｕ］
ＬＣＭＳ（ＨＰＬＣ法２）：ｍ／ｚ  ６４２［Ｍ＋Ｈ］＋（室温にて５．０８分）。
【１３０６】
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ３４Ｈ４３Ｆ３Ｎ５Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値６４２．３２６２，実測値６４２．３２６７。
【１３０７】
［実施例４２］
（４Ｓ）−４−（２−アミノエチル）−６−［４−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］−７−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン塩酸塩［（Ｉ），Ｒ２＝３−（トリフルオロメトキシ）フェニル，Ｒ３＝４−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル，Ｒ４＝Ｈ，Ａ＝−ＣＨ２ＣＨ２−ＮＨ２］（化合物９９）
変換法ｒ
【１３０８】
【化１２８】
2014528434.tif 000129
【１３０９】
（２−｛（４Ｓ）−６−［４−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］−１−オキソ−７−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル｝エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルトリフルオロ酢酸塩（０．０３０ｇ，０．０４９ｍｍｏｌ）を４Ｍ  ＨＣｌの１，４−ジオキサン溶液（２ｍｌ）に溶解し、反応液を室温で１時間撹拌した。溶媒を蒸発乾涸し、標記化合物を得た（９８％）。
【１３１０】
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．８３（ｄ，Ｊ＝４．７６Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝８．０６Ｈｚ，２Ｈ），７．６４−７．７２（ｍ，２Ｈ），７．４６−７．５１（ｍ，２Ｈ），７．３２−７．４１（ｍ，１Ｈ），７．２３−７．３０（ｍ，１Ｈ），７．０７−７．１３（ｍ，２Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ），４．３８−４．４６（ｍ，２Ｈ），４．２３−４．３５（ｍ，１Ｈ），３．７８−３．８６（ｍ，１Ｈ），３．４４−２．９９（ｍ，１０Ｈ），２．３４−２．４６（ｍ，２Ｈ），１．８２−１．９６（ｍ，１Ｈ），１．６９−１．８３（ｍ，１Ｈ）。
【１３１１】
ＬＣＭＳ（ＨＰＬＣ法２）：ｍ／ｚ  ５１５［Ｍ＋Ｈ］＋（室温にて５．２６分）。
【１３１２】
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２７Ｈ３０Ｆ３Ｎ４Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値５１５．２２６５，実測値５１５．２２７２。
【１３１３】
適切なカルバミン酸エステルを使用した以外は同一手法に従って操作し、以下の化合物を製造した。
【１３１４】
（４Ｓ）−４−（２−アミノエチル）−６−｛４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］フェニル｝−７−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン塩酸塩［（Ｉ），Ｒ２＝３−（トリフルオロメトキシ）フェニル，Ｒ３＝４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］フェニル，Ｒ４＝Ｈ，Ａ＝−ＣＨ２ＣＨ２−ＮＨ２）（化合物１００）
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．２３−１１．１５（ｍ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝４．７６Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ），７．６０（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝７．８１Ｈｚ，２Ｈ），７．３３−７．４０（ｍ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝７．８１Ｈｚ，１Ｈ），７．０６−７．１２（ｍ，２Ｈ），６．９０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），４．２７−４．３７（ｍ，１Ｈ），３．８０−３．９０（ｍ，２Ｈ），３．１６−３．５８（ｂｒｍ，１０Ｈ），２．７９（ｓ，３Ｈ），２．３５−２．４６（ｍ，２Ｈ），１．８３−１．９６（ｍ，１Ｈ），１．６９−１．８３（ｍ，１Ｈ）。
【１３１５】
ＬＣＭＳ（ＨＰＬＣ法２）：ｍ／ｚ  ５２８［Ｍ＋Ｈ］＋（室温にて２．８６分）。
【１３１６】
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２８Ｈ３３Ｆ３Ｎ５Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値５２８．２５８１，実測値５２８．２５６７。
【１３１７】
（４Ｓ）−４−（２−アミノエチル）−６−｛４−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝−７−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン塩酸塩［（Ｉ），Ｒ２＝３−（トリフルオロメトキシ）フェニル，Ｒ３＝４−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル，Ｒ４＝Ｈ，Ａ＝−ＣＨ２ＣＨ２−ＮＨ２）（化合物１０１）
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．６８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝４．７６Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝４．８８Ｈｚ，３Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．０６Ｈｚ，２Ｈ），７．４６−７．５３（ｍ，２Ｈ），７．３３−７．４１（ｍ，１Ｈ），７．２４−７．３１（ｍ，１Ｈ），７．０６−７．１４（ｍ，２Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ），４．２７−４．３４（ｍ，１Ｈ），３．８６（ｄｄ，Ｊ＝１３．６１，３．８４Ｈｚ，１Ｈ），３．３５−３．５０（ｍ，３Ｈ），２．７３（ｄ，Ｊ＝２．６９Ｈｚ，６Ｈ），２．３５−２．４６（ｍ，２Ｈ），Ｉ．９０（ｍ，Ｊ＝１２．５７，６．２３Ｈｚ，１Ｈ），１．７７（ｍ，Ｊ＝１１．９０，６．５３Ｈｚ，１Ｈ）。
【１３１８】
ＬＣＭＳ（ＨＰＬＣ法２）：ｍ／ｚ  ４７３［Ｍ＋Ｈ］＋（室温にて２．７８分）。
【１３１９】
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２５Ｈ２８Ｆ３Ｎ４Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値４７３．２１５９，実測値４７３．２１６６。
【１３２０】
（４Ｓ）−４−（３−アミノプロピル）−６−｛４−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝−７−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン二塩酸塩［（Ｉ），Ｒ２＝３−（トリフルオロメトキシ）フェニル，Ｒ３＝４−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル，Ｒ４＝Ｈ，Ａ＝−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２］（化合物１３４）
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．６６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝４．９５Ｈｚ，１Ｈ），７．７０−７．７５（ｍ，３Ｈ），７．６６−７．７０（ｍ，２Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝７．８８Ｈｚ，２Ｈ），７．３２−７．３９（ｍ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝８．２４Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝９．３４Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｓ，１Ｈ），６．８６（ｓ，１Ｈ），４．１６−４．２２（ｍ，１Ｈ），３．８７（ｄｄ，Ｊ＝４．１２，１３．４６Ｈｚ，１Ｈ），３．３１（ｄｄ，Ｊ＝５．３１，１３．３７Ｈｚ，１Ｈ），２．７４（ｄ，Ｊ＝４．７６Ｈｚ，３Ｈ），２．７２（ｄ，Ｊ＝４．９５Ｈｚ，３Ｈ），２．３９−２．４８（ｍ，２Ｈ），１．６０−１．７０（ｍ，１Ｈ），１．４０−１．４８（ｍ，１Ｈ），１．１４−１．２５（ｍ，２Ｈ）。
【１３２１】
ＬＣＭＳ（ＨＰＬＣ法２）：ｍ／ｚ  ４８７［Ｍ＋Ｈ］＋（室温にて２．７４分）。
【１３２２】
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２６Ｈ３０Ｆ３Ｎ４Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値４８７．２３１６，実測値４８７．２３２１。
【１３２３】
（４Ｓ）−４−（３−アミノプロピル）−６−｛４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］フェニル｝−７−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン二塩酸塩［（Ｉ），Ｒ２＝３−（トリフルオロメトキシ）フェニル，Ｒ３＝４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］フェニル，Ｒ４＝Ｈ，Ａ＝−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２］（化合物１３５）
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．７８（ｄ，Ｊ＝４．９４Ｈｚ，１Ｈ），７．６８−７．７５（ｍ，３Ｈ），７．６１（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），７．４５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），７．３６（ｔ，Ｊ＝８．０６Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝７．８８Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝７．８８Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｓ，１Ｈ），６．９０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），４．１６−４．２４（ｍ，Ｊ＝３．１１Ｈｚ，１Ｈ），３．８６（ｄｄ，Ｊ＝３．７５，１３．１０Ｈｚ，１Ｈ），３．４９−３．５９（ｍ，２Ｈ），２．７９（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ），２．４４（ｄ，Ｊ＝６．２３Ｈｚ，１Ｈ），１．５９−１．７７（ｍ，１Ｈ），１．３９−１．５６（ｍ，１Ｈ），１．０９−１．３０（ｍ，２Ｈ）。
【１３２４】
ＬＣＭＳ（ＨＰＬＣ法２）：ｍ／ｚ  ５４２［Ｍ＋Ｈ］＋（室温にて２．８８分）。
【１３２５】
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２９Ｈ３５Ｆ３Ｎ５Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値５４２．２７３８，実測値５４２．２７４６。
【１３２６】
（４Ｓ）−６−｛４−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝−４−（プロパン−２−イル）−７−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン［（Ｉ），Ｒ２＝３−（トリフルオロメトキシ）フェニル，Ｒ３＝４−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル，Ｒ４＝Ｈ，Ａ＝−ＣＨ２（ＣＨ３）２］（化合物１３６）
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．６９（ｄ，Ｊ＝５．３１Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．０６Ｈｚ，２Ｈ），７．３３−７．３７（ｍ，１Ｈ），７．３０（ｔ，Ｊ＝８．１５Ｈｚ，３Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝８．０６Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ），６．８１（ｓ，１Ｈ），４．００（ｄｄ，Ｊ＝３．６６，７．５１Ｈｚ，１Ｈ），３．８４（ｄｄ，Ｊ＝４．２１，１３．３７Ｈｚ，１Ｈ），３．３９−３．５０（ｍ，４Ｈ），２．１５（ｓ，６Ｈ），１．８４（ｑｄ，Ｊ＝６．９５，１４．１３Ｈｚ，１Ｈ），０．７１（ｄ，Ｊ＝６．５９Ｈｚ，３Ｈ），０．４３（ｄ，Ｊ＝６．９６Ｈｚ，３Ｈ）。
【１３２７】
ＬＣＭＳ（ＨＰＬＣ法２）：ｍ／ｚ  ４７２［Ｍ＋Ｈ］＋（室温にて５．２３分）。
【１３２８】
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２６Ｈ２９Ｆ３Ｎ３Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値４７２．２２０７，実測値４７２．２２１３。
【１３２９】
（４Ｓ）−６−｛４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］フェニル｝−４−（プロパン−２−イル）−７−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン［（Ｉ），Ｒ２＝３−（トリフルオロメトキシ）フェニル，Ｒ３＝４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］フェニル，Ｒ４＝Ｈ，Ａ＝−ＣＨ２（ＣＨ３）２］（化合物１３７）
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．６９（ｄ，Ｊ＝５．１３Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．２４Ｈｚ，２Ｈ），７．３４−７．３７（ｍ，１Ｈ），７．３１−７．３４（ｍ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝７．５１Ｈｚ，２Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝７．８８Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ），６．７８（ｓ，１Ｈ），３．９９（ｄｄ，Ｊ＝３．８５，７．３３Ｈｚ，１Ｈ），３．８３（ｄｄ，Ｊ＝４．０３，１３．３７Ｈｚ，１Ｈ），３．４１−３．５５（ｍ，３Ｈ），２．３８（ｄｄ，Ｊ＝１．６５，３．６６Ｈｚ，７Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ），１．８４（ｑｄ，Ｊ＝７．０４，１４．２２Ｈｚ，１Ｈ），０．７１（ｄ，Ｊ＝６．７８Ｈｚ，３Ｈ），０．４３（ｄ，Ｊ＝６．９６Ｈｚ，３Ｈ）。
【１３３０】
ＬＣＭＳ（ＨＰＬＣ法２）：ｍ／ｚ  ５２７［Ｍ＋Ｈ］＋（室温にて５．３５分）。
【１３３１】
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２９Ｈ３４Ｆ３Ｎ４Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値５２７．２６２９，実測値５２７．２６４１。
【１３３２】
［実施例４３］
（４Ｓ）−６−［４−（アミノメチル）フェニル］−４−（プロパン−２−イル）−７−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン［（Ｉ），Ｒ２＝３−（トリフルオロメトキシ）フェニル，Ｒ３＝４−（アミノメチル）フェニル，Ｒ４＝Ｈ，Ａ＝−ＣＨ２（ＣＨ３）２］（化合物１３８）
【１３３３】
【化１２９】
2014528434.tif 000130
【１３３４】
続いてアルゴン雰囲気下で（４Ｓ）−６−ヨード−（プロパン−２−イル）−７−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン（６８ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン５ｍｌと水０．５ｍｌに溶解した溶液に脱気下に（４−シアノフェニル）ボロン酸（４３ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（１２ｍｇ，０．０１３ｍｍｏｌ）とジクロロメタンとの付加物及び炭酸セシウム（１２６．０ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を密閉バイアル内で８５℃に３時間加熱した。反応液をセライトパッドで濾過し、溶媒を蒸発乾涸した。次に粗生成物を酢酸エチルと水に分配し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧除去した。シリカゲルカラムフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン８／２）により精製し、２種類の位置異性体の混合物を得た。４−｛（４Ｓ）−１−オキソ−４−（プロパン−２−イル）−７−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル｝ベンゾニトリルは特性決定せずにメタノール３ｍｌに溶解し、ＣｏＣｌ２（２１ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）の存在下でＮａＢＨ４（１４ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）と室温にて一晩反応させた。反応を完了させるためにはＮａＢＨ４とＣｏＣｌ２を更に加える必要があり、アンモニア水でワークアップし、酢酸エチルで抽出した。生成物をシリカクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９／１  ０．２％ＮＨ３）により精製し、茶色がかった固体として単離した。
【１３３５】
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．６８（ｄ，Ｊ＝５．１３Ｈｚ，１Ｈ），７．３９−７．４５（ｍ，２Ｈ），７．３０−７．３５（ｍ，１Ｈ），７．２４−７．３０（ｍ，２Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．２４Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝８．６１Ｈｚ，１Ｈ），６．９７−７．０１（ｍ，１Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），４．００（ｄｄ，Ｊ＝３．４８，７．５１Ｈｚ，１Ｈ），３．８４（ｄｄ，Ｊ＝４．０３，１３．３７Ｈｚ，１Ｈ），３．８０（ｓ，２Ｈ），３．４７（ｄｄ，Ｊ＝４．９５，１２．８２Ｈｚ，１Ｈ），１．８５（ｑｄ，Ｊ＝６．９４，１４．１７Ｈｚ，１Ｈ），０．７２（ｄ，Ｊ＝６．７８Ｈｚ，３Ｈ），０．４４（ｄ，Ｊ＝６．９６Ｈｚ，３Ｈ）。
【１３３６】
ＬＣＭＳ（ＨＰＬＣ法２）：ｍ／ｚ  ４４４［Ｍ＋Ｈ］＋（室温にて４．８９分）。
【１３３７】
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２４Ｈ２５Ｆ３Ｎ３Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値４４４．１８９４，実測値４４４．１８９１。
【１３３８】
［実施例４４］
（４Ｓ）−６−［３−（ジメチルアミノ）プロプ−１−イン−１−イル］−４−（プロパン−２−イル）−７−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン［（Ｉ），Ｒ２＝３−（トリフルオロメトキシ）フェニル，Ｒ３＝３−（ジメチルアミノ）プロプ−１−イン−１−イル，Ｒ４＝Ｈ，Ａ＝−ＣＨ２（ＣＨ３）２−］（化合物１３９）
変換法ｈ
【１３３９】
【化１３０】
2014528434.tif 000131
【１３４０】
アルゴン下、密閉バイアル内でヨウ化銅（１．７ｍｇ，９．０ｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１ｍｇ，４ｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（２．３ｍｇ，８ｍｍｏｌ）及び塩基兼溶媒として脱気したピペリジン８００μｌの存在下に（４Ｓ）−６−ヨード−４−（プロパン−２−イル）−７−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン（２６ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）を１，１−ジメチルプロパルギルアミン（１２μｌ，０．１ｍｍｏｌ）と反応させた。反応液を２４時間室温で撹拌し、水とＤＣＭでワークアップし、粗生成物をＲＰ−ＨＰＬＣにより精製した。
【１３４１】
ＬＣＭＳ（ＨＰＬＣ法２）：ｍ／ｚ  ４２０［Ｍ＋Ｈ］＋（室温にて３．９０分）。
【１３４２】
［実施例４５］
（４Ｓ）−６−（３−アミノプロプ−１−イン−１−イル）−４−（プロパン−２−イル）−７−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン塩酸塩［（Ｉ），Ｒ２＝３−（トリフルオロメトキシ）フェニル，Ｒ３＝３−アミノプロプ−１−イン−１−イル，Ｒ４＝Ｈ，Ａ＝−ＣＨ２（ＣＨ３）２］（化合物１４０）
プロプ−２−イン−１−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを使用した以外は実施例４４に記載したように製造した後、実施例４０に記載したようにｂｏｃ基を除去した。
【１３４３】
ＬＣＭＳ（ＨＰＬＣ法２）：ｍ／ｚ  ３９２［Ｍ＋Ｈ］＋（室温にて２．７５分）。
【１３４４】
［実施例４６］
２，２−ジメチル−Ｎ−（２−｛（４Ｓ）−６−（３−メチルフェニル）−１−オキソ−７−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル｝エチル）プロパンアミド［（Ｉ），Ｒ２＝３−（トリフルオロメトキシ）フェニル，Ｒ３＝フェニル，Ｒ４＝Ｈ，Ａ＝−ＣＨ２ＣＨ２−ＮＨ，Ｒ１＝−ＣＯＲ５，Ｒ５＝ｔ−Ｂｕ］（化合物１４１）
変換法ｍ
【１３４５】
【化１３１】
2014528434.tif 000132
【１３４６】
１（４Ｓ）−４−（２−アミノエチル）−６−（３−メチルフェニル）−７−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン塩酸塩１０ｍｇ（０．０２３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ  １．５ｍｌに溶解した。得られた溶液に塩化ピバロイル２０μｌ（０．１６ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ  ３４μｌ（０．２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、溶液を酢酸エチルと飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に分配し、有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧蒸発させた。生成物をシリカクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９５／５）により精製し、白色固体８．４ｍｇ（７４％）として単離した。
【１３４７】
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．７２（ｄ，Ｊ＝４．７６Ｈｚ，１Ｈ），７．３１−７．３８（ｍ，２Ｈ），７．２２−７．２９（ｍ，３Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝７．１４Ｈｚ，１Ｈ），７．０３−７．０７（ｍ，２Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ），４．０６−４．１５（ｍ，１Ｈ），３．７７（ｄｄ，Ｊ＝３．７５，１３．２８Ｈｚ，１Ｈ），３．５３（ｄｄ，Ｊ＝３．７５，１３．２８Ｈｚ，１Ｈ），２．７５−２．９３（ｍ，２Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），１．７２−１．８３（ｍ，１Ｈ），１．４３−１．５２（ｍ，１Ｈ），０．９１（ｓ，９Ｈ）。
【１３４８】
ＬＣＭＳ（ＨＰＬＣ法２）：ｍ／ｚ  ５１４［Ｍ＋Ｈ］＋（室温にて６．０１分）。
【１３４９】
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２８Ｈ３１Ｆ３Ｎ３Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値５１４．２３１２，実測値５１４．２３２２。
【１３５０】
同様に操作し、以下の化合物を得た。
【１３５１】
Ｎ−（２−｛（４Ｓ）−１−オキソ−６−フェニル−７−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル｝エチル）アセトアミド［（Ｉ），Ｒ２＝３−（トリフルオロメトキシ）フェニル，Ｒ３＝フェニル，Ｒ４＝Ｈ，Ａ＝−ＣＨ２ＣＨ２−ＮＨ，Ｒ１＝−ＣＯＲ５，Ｒ５＝Ｍｅ］（化合物１４２）
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．７１（ｄ，Ｊ＝５．１３Ｈｚ，１Ｈ），７．５９−７．６５（ｍ，１Ｈ），７．５３−７．５７（ｍ，１Ｈ），７．４５−７．５１（ｍ，３Ｈ），７．３０−７．３７（ｍ，３Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８．２４Ｈｚ，１Ｈ），７．０１−７．０８（ｍ，２Ｈ），６．８８（ｓ，１Ｈ），４．０６−４．２３（ｍ，１Ｈ），３．７８（ｄｄ，Ｊ＝３．８５，１３．１９Ｈｚ，１Ｈ），３．４１（ｄｄ，Ｊ＝５．２２，１２．５５Ｈｚ，１Ｈ），２．７１−２．８７（ｍ，２Ｈ），１．７３−１．８２（ｍ，１Ｈ），１．５７（ｓ，３Ｈ），１．３５−１．４７（ｍ，１Ｈ）。
【１３５２】
ＬＣＭＳ（ＨＰＬＣ法２）：ｍ／ｚ  ４５８［Ｍ＋Ｈ］＋（室温にて４．８６分）。
【１３５３】
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２４Ｈ２３Ｆ３Ｎ３Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値４５８．１６８６，実測値４５８．１６８４。
【１３５４】
２，２−ジメチル−Ｎ−（２−｛（４Ｓ）−１−オキソ−６−フェニル−７−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル｝エチル）プロパンアミド［（Ｉ），Ｒ２＝３−（トリフルオロメトキシ）フェニル，Ｒ３＝フェニル，Ｒ４＝Ｈ，Ａ＝−ＣＨ２ＣＨ２−ＮＨ，Ｒ１＝−ＣＯＲ５，Ｒ５＝ｔ−Ｂｕ］（化合物１４３）
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．７３（ｄ，Ｊ＝５．１３Ｈｚ，１Ｈ），７．４４−７．５２（ｍ，３Ｈ），７．３０−７．３８（ｍ，２Ｈ），７．２２−７．２７（ｍ，１Ｈ），６．９９−７．０８（ｍ，２Ｈ），６．８４（ｓ，１Ｈ），４．０４−４．１８（ｍ，１Ｈ），３．７８（ｄｄ，Ｊ＝３．７５，１３．４６Ｈｚ，１Ｈ），３．５３（ｄｄ，Ｊ＝５．４９，１２．６４Ｈｚ，１Ｈ），２．７６−２．９１（ｍ，２Ｈ），１．７０−１．８３（ｍ，１Ｈ），１．４０−１．５３（ｍ，１Ｈ），０．８８−０．９２（ｍ，９Ｈ）。
【１３５５】
ＬＣＭＳ（ＨＰＬＣ法２）：ｍ／ｚ  ５００［Ｍ＋Ｈ］＋（室温にて５．７６分）。
【１３５６】
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２４Ｈ２３Ｆ３Ｎ３Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値５００．２１５６，実測値５００．２１５。
【１３５７】
［実施例４７］
１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２−｛（４Ｓ）−６−（３−メチルフェニル）−１−オキソ−７−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル｝エチル）尿素［（Ｉ），Ｒ２＝３−（トリフルオロメトキシ）フェニル，Ｒ３＝３−メチルフェニル，Ｒ４＝Ｈ，Ａ＝−ＣＨ２ＣＨ２−ＮＨ，Ｒ１＝−ＣＯＮＨＲ７，Ｒ７＝ｔ−Ｂｕ］（化合物１４４）
変換法ｏ
【１３５８】
【化１３２】
2014528434.tif 000133
【１３５９】
１（４Ｓ）−４−（２−アミノエチル）−６−（３−メチルフェニル）−７−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン塩酸塩２８ｍｇ（０．０６５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ  ２ｍｌに溶解した。得られた溶液にイソシアン酸ｔ−ブチル２０μｌ（０．２０ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ  ６０μｌ（０．３３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１８時間撹拌し、溶液を酢酸エチルと飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に分配し、有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧蒸発させた。粗生成物をＨＰＬＣ分取法１により精製し、１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２−｛（４Ｓ）−６−（３−メチルフェニル）−１−オキソ−７−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル｝エチル）尿素１２ｍｇ（３５％）を白色固体として得た。
【１３６０】
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．７１（ｄ，Ｊ＝５．１３Ｈｚ，１Ｈ），７．３２−７．３８（ｍ，２Ｈ），７．２８（ｔ，Ｊ＝８．５２Ｈｚ，２Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝７．５１Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｍ，１Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），５．３６−５．５３（ｍ，２Ｈ），４．１３−４．２１（ｍ，１Ｈ），３．７６（ｄｄ，Ｊ＝３．８５，１３．１９Ｈｚ，１Ｈ），３．４１−３．４４（ｍ，１Ｈ），２．６５−２．８０（ｍ，２Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），１．６５−１．８３（ｍ，１Ｈ），１．３５−１．５２（ｍ，１Ｈ），１．１４（ｓ，９Ｈ）。
【１３６１】
ＬＣＭＳ（ＨＰＬＣ法２）：ｍ／ｚ  ５２９［Ｍ＋Ｈ］＋（室温にて５．９６分）。
【１３６２】
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２８Ｈ３２Ｆ３Ｎ４Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値５２９．２４２１，実測値５２９．２４２６。
【１３６３】
同様に操作し、以下の化合物を得た。
【１３６４】
１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２−｛（４Ｓ）−１−オキソ−６−フェニル−７−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル｝エチル）尿素［（Ｉ），Ｒ２＝３−（トリフルオロメトキシ）フェニル，Ｒ３＝フェニル，Ｒ４＝Ｈ，Ａ＝−ＣＨ２ＣＨ２−ＮＨ，Ｒ’＝−ＣＯＮＨＲ７，Ｒ７＝ｔ−Ｂｕ］（化合物１４５）
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．７２（ｄ，Ｊ＝４．９５Ｈｚ，１Ｈ），７．４４−７．５１（ｍ，３Ｈ），７．３４−７．３８（ｍ，２Ｈ），７．３１−７．３５（ｍ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８．０６Ｈｚ，１Ｈ），７．０２−７．１０（ｍ，２Ｈ），６．８８（ｓ，１Ｈ），５．４４（ｔ，Ｊ＝５．８６Ｈｚ，１Ｈ），５．３６（ｓ，１Ｈ），４．１７（ｔｄ，Ｊ＝４．２１，８．７９Ｈｚ，１Ｈ），３．７７（ｄｄ，Ｊ＝３．７５，１３．２８Ｈｚ，１Ｈ），３．４２（ｄｄ，Ｊ＝５．２２，１２．７３Ｈｚ，１Ｈ），２．６３−２．７７（ｍ，２Ｈ），１．６５−１．８０（ｍ，１Ｈ），１．３７−１．４９（ｍ，１Ｈ），１．１４（ｓ，９Ｈ）。
【１３６５】
ＬＣＭＳ（ＨＰＬＣ法２）：ｍ／ｚ  ５１５［Ｍ＋Ｈ］＋（室温にて５．７分）。
【１３６６】
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２７Ｈ３０Ｆ３Ｎ４Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値５１５．２２６５，実測値５１５．２２６。
【１３６７】
１−ブタン−２−イル−３−（２−｛（４Ｓ）−１−オキソ−６−フェニル−７−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル｝エチル）尿素［（Ｉ），Ｒ２＝３−（トリフルオロメトキシ）フェニル，Ｒ３＝フェニル，Ｒ４＝Ｈ，Ａ＝−ＣＨ２ＣＨ２−ＮＨ，Ｒ’＝−ＣＯＮＨＲ７，Ｒ７＝１−ブタン−２−イル］（化合物１４６）
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．７２（ｄ，Ｊ＝４．９５Ｈｚ，１Ｈ），７．４２−７．５１（ｍ，３Ｈ），７．３１−７．３９（ｍ，３Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝７．８８Ｈｚ，１Ｈ），７．０１−７．０９（ｍ，２Ｈ），６．８８（ｓ，１Ｈ），５．５０（ｔ，Ｊ＝５．７７Ｈｚ，１Ｈ），５．４２（ｄｄ，Ｊ＝４．４９，８．１５Ｈｚ，１Ｈ），４．１３−４．２３（ｍ，Ｊ＝４．４０Ｈｚ，１Ｈ），３．７７（ｄｄ，Ｊ＝２．８４，１３．６４Ｈｚ，１Ｈ），３．３４−３．４８（ｍ，２Ｈ），２．６６−２．８４（ｍ，２Ｈ），１．６６−１．８１（ｍ，１Ｈ），１．４０−１．５１（ｍ，１Ｈ），１．１９−１．３２（ｍ，２Ｈ），０．９２（ｄｄ，Ｊ＝４．８５，６．５０Ｈｚ，３Ｈ），０．７６（ｄｔ，Ｊ＝５．７７，７．３７Ｈｚ，３Ｈ）。
【１３６８】
ＬＣＭＳ（ＨＰＬＣ法２）：ｍ／ｚ  ５１５［Ｍ＋Ｈ］＋（室温にて５．５７分）。
【１３６９】
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２７Ｈ３０Ｆ３Ｎ４Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値５１５．２２６５，実測値５１５．２２６４。
【１３７０】
［実施例４８］
Ｎ−（２−｛（４Ｓ）−１−オキソ−６−フェニル−７−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル｝エチル）メタンスルホンアミド［（Ｉ），Ｒ２＝３−（トリフルオロメトキシ）フェニル，Ｒ３＝フェニル，Ｒ４＝Ｈ，Ａ＝−ＣＨ２ＣＨ２−ＮＨ，Ｒ’＝−Ｓ（Ｏ）２Ｒ９，Ｒ９＝Ｍｅ］（化合物１４７）
変換法ｓ
【１３７１】
【化１３３】
2014528434.tif 000134
【１３７２】
１（４Ｓ）−４−（２−アミノエチル）−６−フェニル）−７−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン塩酸塩４０ｍｇ（０．０９６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ  ３ｍｌに溶解した。得られた溶液にメタンスルホニルクロリド１５μｌ（０．１９２ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ  ５７μｌ（０．３３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、溶液を酢酸エチルと飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に分配し、有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧蒸発させた。生成物をＨＰＬＣ分取法２により精製し、オフホワイト固体２４ｍｇ（５１％）として単離した。
【１３７３】
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．７４（ｄ，Ｊ＝４．９５Ｈｚ，１Ｈ），７．４５−７．５５（ｍ，３Ｈ），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝２．５６，６．７８Ｈｚ，２Ｈ），７．３２−７．３６（ｍ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８．０６Ｈｚ，１Ｈ），７．０１−７．１０（ｍ，２Ｈ），６．８８（ｓ，１Ｈ），６．８２（ｔ，Ｊ＝６．０４Ｈｚ，１Ｈ），４．２７（ｔｄ，Ｊ＝４．２４，８．２０Ｈｚ，１Ｈ），３．８０（ｄｄ，Ｊ＝３．７５，１３．２８Ｈｚ，１Ｈ），３．３９（ｄｄ，Ｊ＝５．２２，１３．１０Ｈｚ，１Ｈ），２．６９（ｓ，３Ｈ），２．６４−２．６８（ｍ，２Ｈ），１．７７−１．８７（ｍ，１Ｈ），１．４９−１．６１（ｍ，１Ｈ）。
【１３７４】
ＬＣＭＳ（ＨＰＬＣ法２）：ｍ／ｚ  ４９４［Ｍ＋Ｈ］＋（室温にて５．１５分）。
【１３７５】
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２４Ｈ２３Ｆ３Ｎ３Ｏ４Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値４９４．１３５６，実測値４９４．１３５６。
【１３７６】
［実施例４９］
１−（２−｛（４Ｓ）−６−（３−メチルフェニル）−１−オキソ−７−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル｝エチル）グアニジン塩酸塩［（Ｉ），Ｒ２＝３−（トリフルオロメトキシ）フェニル，Ｒ３＝３−メチルフェニル，Ｒ４＝Ｈ，Ａ＝−ＣＨ２ＣＨ２−ＮＨ，Ｒ’＝−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２］（化合物１４８）
変換法ｓ
【１３７７】
【化１３４】
2014528434.tif 000135
【１３７８】
（Ｓ）−（２−アミノエチル）−６−（３−メチルフェニル）−７−（３−トリフルオロメトキシフェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１−オン塩酸塩（２０ｍｇ，４３μｍｏｌ）とジイソプロピルアミン（２０ｕＬ，１２０μｍｏｌ）をアセトニトリル２０ｍｌに懸濁し、Ｎ−Ｂｏｃ保護ピラゾール−１−カルボキシアミジン塩酸塩（２０ｍｇ，６４μｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で一晩撹拌し、ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９８／２）によりモニターした。反応が完了したら溶媒を除去し、粗生成物を酢酸エチルに溶解し、水洗した。有機層を乾燥し、蒸発させ、シリカクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル／メタノール  ７：２．５：０．５）に供し、｛（Ｚ）−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］［（２−｛（４Ｓ）−６−（３−メチルフェニル）−１−オキソ−７−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル｝エチル）アミノ］メチリデン｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを無色油状物として得た。
【１３７９】
ＬＣＭＳ（ＨＰＬＣ法２）：ｍ／ｚ  ６７２［Ｍ＋Ｈ］＋（室温にて８．４８分）。
【１３８０】
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ３４Ｈ４１Ｆ３Ｎ５Ｏ６［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値６７２．３００４，実測値６７２．２９９１。
【１３８１】
得られた生成物を４Ｎ塩酸のジオキサン溶液に懸濁し、６時間撹拌し、溶媒を蒸発させ、純生成物１−（２−｛（４Ｓ）−６−（３−メチルフェニル）−１−オキソ−７−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル｝エチル）グアニジン塩酸塩を白色固体として単離した。
【１３８２】
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．７３（ｄ，Ｊ＝４．９５Ｈｚ，１Ｈ），７．３３−７．４０（ｍ，２Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝６．９６Ｈｚ，３Ｈ），７．１２−７．２０（ｍ，２Ｈ），７．０６−７．１０（ｍ，２Ｈ），６．８９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），４．３０（ｄ，Ｊ＝４．７６Ｈｚ，１Ｈ），３．８５（ｄｄ，Ｊ＝３．８５，１３．１９Ｈｚ，１Ｈ），３．３８−３．４２（ｍ，１Ｈ），２．７９−２．９１（ｍ，２Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），１．７４−１．８３（ｍ，１Ｈ），１．６１（ｄｔ，Ｊ＝６．９６，１３．５５Ｈｚ，１Ｈ）。
【１３８３】
ＬＣＭＳ（ＨＰＬＣ法２）：ｍ／ｚ  ４７２［Ｍ＋Ｈ］＋（室温にて５．６８分）。
【１３８４】
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ３４Ｈ４１Ｆ３Ｎ５Ｏ６［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値４７２．１９５５，実測値４７２．１９４５。
【１３８５】
同様に操作し、以下の化合物を得た。
【１３８６】
１−（２−｛（４Ｓ）−６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１−オキソ−７−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル｝エチル）グアニジン塩酸塩［（Ｉ），Ｒ２＝３−（トリフルオロメトキシ）フェニル，Ｒ３＝４−（メチルスルホニル）フェニル，Ｒ４＝Ｈ，Ａ＝−ＣＨ２ＣＨ２−ＮＨ，Ｒ’＝−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２］（化合物１４９）
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．９３−８．０４（ｍ，２Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝４．７６Ｈｚ，１Ｈ），７．６２−７．６８（ｍ，２Ｈ），７．３６−７．４２（ｍ，１Ｈ），７．３５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝７．５１Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝７．６９Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｓ，１Ｈ），６．８４（ｓ，１Ｈ），４．３１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．９１（ｄｄ，Ｊ＝３．３９，１２．９１Ｈｚ，１Ｈ），３．４３（ｄｄ，Ｊ＝４．８５，１２．９０Ｈｚ，１Ｈ），３．２６（ｓ，３Ｈ），２．７６−２．９２（ｍ，Ｊ＝５．３１Ｈｚ，２Ｈ），１．８２（ｑｄ，Ｊ＝７．００，１３．９９Ｈｚ，１Ｈ），１．６２（ｑｄ，Ｊ＝７．００，１３．９９Ｈｚ，１Ｈ）。
【１３８７】
ＬＣＭＳ（ＨＰＬＣ法２）：ｍ／ｚ  ５３６［Ｍ＋Ｈ］＋（室温にて５．０６分）。
【１３８８】
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ３４Ｈ４１Ｆ３Ｎ５Ｏ６［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値５３６．１５７４，実測値５３６．１５６７。
【１３８９】
［実施例５０］
４−（ピペリジン−４−イル）−７−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン［（Ｉ），Ａ＝ピペリジン−４−イル，Ｒ２＝３−（トリフルオロメトキシ）フェニル，Ｒ３＝Ｒ４＝Ｈ］
【１３９０】
【化１３５】
2014528434.tif 000136
【１３９１】
工程ａ
続いてアルゴン雰囲気下で４−［２−（２，４−ジメトキシベンジル）−７−ヨード−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル］ピペリジン−１カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３０ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン３ｍｌと水１ｍｌに溶解した溶液に炭酸セシウム（３２．６ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）、［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ボロン酸（２０ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）及び１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（４ｍｇ，０．００５ｍｍｏｌ）とジクロロメタンとの付加物を加えた。混合物を密閉バイアル内で９０℃に４時間加熱した。反応液をセライトパッドで濾過し、溶媒を蒸発乾涸した。粗生成物を酢酸エチルと水に分配し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧除去した。シリカゲルカラムフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ８／２）により精製し、化合物４−｛２−（２，４−ジメトキシベンジル）−１−オキソ−７−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを油状物として得た（１０ｍｇ，３２％）。
【１３９２】
ＬＣＭＳ（ＨＰＬＣ法２）：ｍ／ｚ  ６３０［Ｍ＋Ｈ］＋（室温にて６．５０分）。
【１３９３】
工程ｂ
得られた生成物を４Ｎ塩酸のジオキサン溶液に懸濁し、６時間撹拌し、溶媒を蒸発させ、純生成物４−（ピペリジン−４−イル）−７−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン塩酸塩を白色固体として単離した。
【１３９４】
ＬＣＭＳ（ＨＰＬＣ法２）：ｍ／ｚ  ３８０［Ｍ＋Ｈ］＋（室温にて３．５７分）。
【１３９５】
薬理試験
式（Ｉ）の化合物は蛋白質キナーゼ阻害剤として活性であるため、例えば腫瘍細胞の無制御な増殖を抑制するために有用である。
【１３９６】
治療において、前記化合物は従来記載されているもの等の各種腫瘍の治療に加え、良性前立腺過形成、家族性大腸腺腫症、神経線維腫症、乾癬、アテローム性動脈硬化症に伴う血管平滑筋細胞増殖、肺線維症、関節炎、糸球体腎炎並びに術後狭窄及び再狭窄等の他の細胞増殖性障害の治療にも使用することができる。
【１３９７】
本明細書で使用する略記及び略語は以下の意味である。
【１３９８】
【表１】
2014528434.tif 000137
【１３９９】
ＰＩＭ１キナーゼ活性の阻害剤の生化学アッセイ
トランスリン酸化アッセイを使用して推定キナーゼ阻害剤の阻害活性と選択化合物の効力を測定した。
【１４００】
［γ−３３Ｐ］ＡＴＰをトレーサとしてＡＴＰの存在下で且つ夫々の最適な緩衝液と補因子の存在下で特定のペプチド又は蛋白質基質をその特異的Ｓｅｒ／Ｔｈｒ又はＴｙｒキナーゼによりトランスリン酸化した。
【１４０１】
リン酸化反応後に、未標識ＡＴＰ及び放射性標識ＡＴＰの９８％超が過剰のダウエックスイオン交換樹脂に捕捉され、その後、樹脂は重力により反応プレートの底に沈降した。その後、上清を回収し、計数用プレートに注入後、β線計数により評価した。
【１４０２】
試薬／アッセイ条件
ｉ．ダウエックス樹脂調製
湿潤樹脂（ＳＩＧＭＡ，特注製造樹脂ＤＯＷＥＸ  １×８  ２００〜４００メッシュ，２．５Ｋｇ）を５００ｇ量り取り、１５０ｍＭギ酸ナトリウム（ｐＨ３．００）で２Ｌまで希釈した。
【１４０３】
樹脂を（数時間）沈降させた後、上清を捨てた。
【１４０４】
２〜３日間かけて上記のように３回洗浄後、樹脂を沈降させ、（樹脂容量に対して）２倍容量の１５０ｍＭギ酸ナトリウム緩衝液を加えた。
【１４０５】
その後、ｐＨを測定すると、３．００前後になっているはずである。
【１４０６】
洗浄した樹脂は１週間以上安定であり、ストック樹脂を使用時まで４℃に維持した。
【１４０７】
ｉｉ．キナーゼ緩衝液（ＫＢ）
ＰＩＭ１アッセイ用緩衝液は５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）に１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２，１ｍＭ  ＤＴＴ、３μＭ  ＮａＶＯ３及び０．２ｍｇ／ｍＬ  ＢＳＡを添加したものとした。
【１４０８】
Ｂｕｌｌｏｃｋ  ＡＮ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２００５，２８０，４１６７５−８２に記載されているように全長ヒトＰＩＭ１を発現させ、精製した。
【１４０９】
この酵素は１．７μＭ  ＰＩＭ１を１２５μＭ  ＡＴＰの存在下で２８℃にて１時間インキュベートするという条件下の自己リン酸化によるプレ活性化工程後に線形反応速度を示した。
【１４１０】
ｉｉｉ．アッセイ条件
ＡＴＰ濃度：２００μＭ；［γ−３３Ｐ］ＡＴＰ：６ｎＭ；酵素濃度：１ｎＭ。
Ａｋｔｉｄｅ（Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ａｂｓｔｒａｃｔ  Ｓｅｒｖｉｃｅ  Ｒｅｇｉｓｔｒｙ  Ｎｕｍｂｅｒ  ３２４０２９−０１−８）基質濃度：２５μＭ。
【１４１１】
ｉｖ．ロボット化ダウエックスアッセイ
試験ミックスは以下から構成した：
１）３×酵素ミックス（３倍量のキナーゼ緩衝液で調製），５μＬ／ウェル
２）３×基質及びＡＴＰミックス（ｄｄＨ２Ｏで調製）に［γ−３３Ｐ］ＡＴＰを添加，５μＬ／ウェル
３）３×試験化合物（ｄｄＨ２Ｏ−３％ＤＭＳＯで希釈），５μＬ／ウェル。
【１４１２】
化合物希釈及びアッセイスキームについては下記参照。
【１４１３】
ｖ．化合物の希釈
ＩＣ５０測定では、試験化合物を１００％ＤＭＳＯに溶かして１ｍＭ溶液とし、９６ウェルプレートに分注し、化合物を新しい９６ウェルプレートの１列目（Ａ１〜Ｇ１）に１００μＬ／ウェルずつ注入した。
【１４１４】
希釈系列用に自動化ステーション（Ｂｉｏｍｅｋ  ＦＸ，Ｂｅｃｋｍａｎ）を使用し、行Ａ１からＡ１０まで１００％ＤＭＳＯで３倍希釈系列を作製し、１列目の全化合物について同様に操作した。更に、この第１組の１００％ＤＭＳＯ希釈プレートから５μＬを３８４ディープウェルプレートにリフォーマットすることにより娘プレート４〜５枚を作製し、試験化合物のこれらの希釈系列プレートの１枚を試験日に解凍し、水１６２μＬ／ウェルでワーキング濃度（最終濃度の３倍）に再構成し、ＩＣ５０測定アッセイで使用した。標準実験では、化合物の最高濃度（３倍）を一般に３０μＭとし、最低濃度を一般に１．５ｎＭとした。
【１４１５】
Ｚ’及びシグナル対バックグラウンド（Ｓ／Ｂ）比の評価のために各３８４ウェルプレートから標準阻害剤スタウロスポリンウェルと参照ウェル（酵素活性１００％と酵素活性ゼロ）の少なくとも１本の曲線を作成した。
【１４１６】
ｖｉ．アッセイスキーム
上記のように希釈した化合物５μｌ（３×）をＶ字底３８４ウェルプレート（試験プレート）に分注後、酵素ミックス（３×）用リザーバー１個及びＡＴＰミックス（３×）用リザーバー１個と共にＰｌａｔｅＴｒａｋ  １２ロボットステーション（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ；ロボットはアッセイ開始用３８４チップピペッティングヘッド１個と樹脂分注用９６チップヘッド１個を装備）にセットした。
【１４１７】
二次アッセイ／ヒット確認ルーチンでＩＣ５０測定用の１０倍希釈系列曲線のＳ字フィッティングを支援する「Ａｓｓａｙ  Ｅｘｐｌｏｒｅｒ」ＳＷパッケージの社内カスタマイズ版によりデータを解析した。
【１４１８】
ＰＩＭ２キナーゼ阻害アッセイ法：ダウエックス法
ｉ．キナーゼ緩衝液（ＫＢ）
ＰＩＭ２アッセイ用緩衝液は５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）に１ｍＭ  ＭｇＣｌ２，１ｍＭ  ＤＴＴ、３μＭ  ＮａＶＯ３及び０．２ｍｇ／ｍＬ  ＢＳＡを添加したものとした。
【１４１９】
Ｆｅｄｏｒｏｖ  Ｏ，ｅｔ  ａｌ．，ＰＮＡＳ  ２００７  １０４，５１，２０５２３−２８に記載されているように全長ヒトＰＩＭ２を発現させ、精製した。
【１４２０】
ｉｉ．アッセイ条件（最終濃度）
酵素濃度＝１．５ｎＭ；ＡＴＰ＝４μＭ；［γ−３３Ｐ］ＡＴＰ＝１ｎＭ。
Ａｋｔｉｄｅ基質（Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ａｂｓｔｒａｃｔ  Ｓｅｒｖｉｃｅ  Ｒｅｇｉｓｔｒｙ  Ｎｕｍｂｅｒ  ３２４０２９−０１−８）＝５μＭ。
【１４２１】
ｉｉｉ．ロボット化ダウエックスアッセイ
上記参照：ＰＩＭ１について記載したと同一手順。
【１４２２】
インビトロ細胞増殖アッセイ
Ｐｏｇａｃｉｃ，Ｖ．ｅｔ  ａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ２００７，６７，６９１６−６９２４に記載の手順に従い、ＰＩＭ１をトランスフェクトしたＢａＦ３細胞株を作製した。
２はしい  ＭＶ−４−１１（二重表現型Ｂ細胞性骨髄単球性白血病）細胞株はＡＴＣＣから入手した。
【１４２３】
ＢａＦ３−ＰＩＭ１細胞株用培地はＲＰＭＩ  １６４０に２ｍＭグルタミンと１０％胎仔ウシ血清を添加した。
【１４２４】
ＭＶ−４−１１細胞株用培地はＲＰＭＩ  １６４０又はＥＭＥＭに２ｍＭグルタミンと１０％胎仔ウシ血清を添加した。
【１４２５】
ＢａＦ３−ＰＩＭ１細胞及びＭＶ−４−１１細胞を白色３８４ウェルプレートで完全培地に夫々１２５個／ウェル及び１２５０個／ウェルの密度で撒き、播種から２４時間後に０．１％  ＤＭＳＯに溶解した化合物で処理した。
【１４２６】
細胞を３７℃、５％ＣＯ２下でインキュベートし、７２時間後にＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏアッセイ（Ｐｒｏｍｅｇａ）を製造業者の指示に従って使用してプレートを処理した。
【１４２７】
ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏは代謝活性細胞の指標であるＡＴＰ存在量の定量に基づく均一な方法であった。ルシフェラーゼとＤ−ルシフェリンによる発光に基づくシステムを使用してＡＴＰを定量した。発光シグナルは培養液中に存在する細胞数に比例した。
【１４２８】
要約すると、試薬溶液２５μｌ／ウェルを各ウェルに加え、５分間振盪後にＥｎｖｉｓｉｏｎ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）ルミノメーターによりマイクロプレートを読取った。発光シグナルは培養液中に存在する細胞数に比例した。
【１４２９】
Ａｓｓａｙ  Ｅｘｐｌｏｒｅｒ（ＭＤＬ）プログラムを使用して処理細胞と対照細胞のデータを比較することにより阻害活性を評価した。Ｓ字補間曲線を使用してＩＣ５０を計算した。
【１４３０】
上記阻害アッセイの結果、本発明の式（Ｉ）の化合物は良好なＰＩＭ−１阻害活性をもち、一般にＩＣ５０は０．０５μＭを優に下回ると共に、良好ＰＩＭ−２阻害活性をもち、一般にＩＣ５０は０．２μＭを優に下回ることが判明した。
【１４３１】
更に、本発明の式（Ｉ）の化合物は良好な細胞増殖阻害活性を示し、一般にＩＣ５０はＭＶ−４−１１細胞では１〜７μＭの範囲であり、ＢａＦ３−ＰＩＭ１細胞では０．０５〜７μＭの範囲であった。
【１４３２】
下表ＡはＰＩＭ−１及びＰＩＭ−２酵素について上記に記載した特定のインビトロキナーゼアッセイで従来技術の所定の参照化合物と比較試験した本発明の式（Ｉ）の所定の代表的な化合物の実験データを報告する。
【１４３３】
下表ＡはＭＶ−４−１１細胞及びＢａＦ３−ＰＩＭ１細胞に対して従来技術の所定の参照化合物と比較試験した本発明の式（Ｉ）の所定の代表的な化合物の抗増殖活性も報告する。
【１４３４】
参照化合物は上記に引用した特許出願ＷＯ２０１０／０３１８１６に開示されている。
【１４３５】
【表２】
2014528434.tif 000138
【産業上の利用可能性】
【１４３６】
これまでのところ、本発明の新規化合物は予想外に強力なＰＩＭ−１及びＰＩＭ−２阻害活性をもつため、構造的に最も近い従来技術の化合物よりも抗増殖活性が有意に高い。従って、本発明の化合物は癌に対する治療に特に有利である。
【手続補正書】
【提出日】平成26年6月5日(2014.6.5)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2014528434.tif 000154
[式中、
Ａは直鎖又は分岐鎖Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヘテロシクリル及び−（ＣＨ２）１−３−Ｘ−Ｒ１から選択される場合により置換された基であり；
Ｒ１は水素、ハロゲン、又は直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキルから選択される場合により置換された基であり；
Ｒ２は直鎖又は分岐鎖Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキルから選択される場合により置換された基であり；
Ｒ３及びＲ４は各々独立して水素、ハロゲン、シアノ、又は直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキルから選択される場合により置換された基であり；
Ｘは単結合又は−ＮＲ’−及び−Ｏ−から選択される２価基であり、前記式中、Ｒ’は水素、ＣＯＲ５、Ｃ（ＮＨ）Ｒ５、Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、又は場合により置換された直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキルであり、あるいは、Ｒ’及びＲ１はそれらが結合している窒素原子と一緒になり、場合によりＮ、Ｏ及びＳから選択される更に１個のヘテロ原子を含む５〜７員ヘテロアリール又はヘテロシクリル基を形成してもよく：
Ｒ５はＯＲ６、ＮＲ７Ｒ８、又は直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキルから選択される場合により置換された基であり：
Ｒ６は直鎖又は分岐鎖Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、アリール及びヘテロシクリルから選択される場合により置換された基であり；
Ｒ７及びＲ８は各々独立して水素、又は直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、アリール及びヘテロシクリルから選択される場合により置換された基であり；
Ｒ９は直鎖又は分岐鎖Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、アリール及びヘテロシクリルから選択される場合により置換された基である]
の化合物及びその医薬的に許容可能な塩。
【請求項２】
Ｒ２がＣ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキルから選択される場合により置換された基である、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項３】
Ａが−（ＣＨ２）１−３−Ｘ−Ｒ１であり、前記式中、Ｘは請求項１で定義した通りであり、Ｒ１は水素、ハロゲン、又は直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリールアルキル及びヘテロシクリルから選択される、場合により置換された基であり；
Ｒ２がＣ２−Ｃ６アルキニル、アリール及びヘテロシクリルから選択される、場合により置換された基である、請求項１又は２に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項４】
Ａが−（ＣＨ２）１−３−Ｘ−Ｒ１であり、前記式中、Ｘは−ＮＲ’−であり、Ｒ’はＣＯＲ５であり、Ｒ５はＮＲ７Ｒ８又は直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキルから選択される、場合により置換された基であり、Ｒ７及びＲ８は請求項１で定義した通りである、請求項１から３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項５】
Ａが−（ＣＨ２）１−３−Ｘ−Ｒ１であり、前記式中、Ｘは−ＮＲ’−であり、Ｒ’はＣＯＲ５であり、Ｒ５はＮＲ７Ｒ８又は直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキルから選択される場合により置換された基であり、Ｒ７及びＲ８は各々独立して水素又は直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール及びヘテロシクリルから選択される場合により置換された基であり；
Ｒ４が水素、ハロゲン、シアノ又は直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、アリール及びヘテロシクリルから選択される場合により置換された基である、請求項１から４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項６】
７−（３−クロロフェニル）−４−（２−ヒドロキシエチル）−６−フェニル−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン（化合物２）、
７−（３−クロロフェニル）−４−｛２−［（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］エチル｝−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン（化合物５）、
（４Ｓ）−７−（３−クロロフェニル）−４−（２−｛［（１Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］アミノ｝エチル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン（化合物８）、
７−（ビフェニル−２−イル）−４−｛２−［（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］エチル｝−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン（化合物１２）、
７−（３−クロロフェニル）−４−｛２−［（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］エチル｝−６−フェニル−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン（化合物１３）、
４−（２−アミノエチル）−７−（３−クロロフェニル）−６−フェニル−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン（化合物１７）、
４−（２−アミノエチル）−７−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン（化合物１８）、
４−（２−アミノエチル）−６−ブロモ−７−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン（化合物２７）、
４−（２−アミノエチル）−６−フェニル−７−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン（化合物２８）、
４−（２−アミノエチル）−６−（チオフェン−３−イル）−７−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン（化合物２９）、
４−（２−アミノエチル）−６−（３−メチルフェニル）−７−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン（化合物３１）、
４−（２−アミノエチル）−６−［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］−７−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン（化合物３３）、
４−（２−アミノエチル）−６−フェニル−７−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン（化合物３７）、
４−（２−アミノエチル）−６−［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］−７−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン（化合物３８）、
４−（２−アミノエチル）−６−（３−メチルフェニル）−７−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン（化合物３９）、
４−（２−アミノエチル）−６−（チオフェン−３−イル）−７−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン（化合物４０）、
４−（２−アミノエチル）−６−（４−ヒドロキシフェニル）−７−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン（化合物４３）、
４−（２−アミノエチル）−７−（２−クロロピリジン−４−イル）−６−［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン（化合物４４）、
４−（２−アミノエチル）−７−（２−クロロピリジン−４−イル）−６−（３−メチルフェニル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン（化合物４５）、
４−（２−アミノエチル）−７−（２−フルオロピリジン−４−イル）−６−（３−メチルフェニル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン（化合物４７）、
４−（２−アミノエチル）−７−（６−フルオロピリジン−３−イル）−６−フェニル−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン（化合物４８）、
４−（２−アミノエチル）７−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−（３−メチルフェニル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン（化合物４９）、
４−（２−アミノエチル）−７−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−（チオフェン−３−イル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン（化合物５１）、
４−（２−アミノエチル）−７−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−フェニル−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン（化合物５２）、
４−（２−アミノエチル）−７−［２−クロロ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−６−（３−メチルフェニル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン（化合物５３）、
４−（２−アミノエチル）−６−シクロプロピル−７−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン（化合物５４）、
４−（２−アミノエチル）−７−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−６−（チオフェン−３−イル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン（化合物５５）、
４−（２−アミノエチル）−７−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−６−フェニル−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン（化合物５７）、
４−（２−アミノエチル）−７−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−６−（３−メチルフェニル）−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン（化合物５９）、
４−（２−アミノエチル）−６−エチニル−７−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン（化合物６１）、
４−（２−クロロエチル）−６−（３−メチルフェニル）−７−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン（化合物６３）、
４−｛４−（２−クロロエチル）−１−オキソ−７−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル｝ベンズアミド（化合物６８）、
４−（２−クロロエチル）−６−｛４−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝−７−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン（化合物７０）、
４−（２−クロロエチル）−６−｛４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］フェニル｝−７−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン（化合物７１）、
４−｛４−（２−ヒドロキシエチル）−１−オキソ−７−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル｝ベンズアミド（化合物７７）、
Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−４−｛４−（２−ヒドロキシエチル）−１−オキソ−７−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル｝ベンズアミド（化合物７８）、
４−｛４−（２−ヒドロキシエチル）−１−オキソ−７−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド（化合物７９）、
４−｛４−（２−ヒドロキシエチル）−１−オキソ−７−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル｝−Ｎ−メチルベンズアミド（化合物８０）、
４−｛４−（２−ヒドロキシエチル）−１−オキソ−７−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル｝−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド（化合物８１）、
６−｛４−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝−４−（２−ヒドロキシエチル）−７−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン（化合物８３）、
４−（２−ヒドロキシエチル）−６−［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］−７−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン（化合物８４）、
（４Ｓ）−４−（２−アミノエチル）−６−（チオフェン−３−イル）−７−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン（化合物８５）、
（４Ｒ）−４−（２−アミノエチル）−６−（チオフェン−３−イル）−７−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン（化合物８６）、
（４Ｓ）−４−（２−アミノエチル）−６−フェニル−７−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン（化合物８７）、
（４Ｒ）−４−（２−アミノエチル）−６−フェニル−７−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン（化合物８８）、
（４Ｓ）−４−（２−アミノエチル）−７−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン（化合物８９）、
（４Ｓ）−４−（３−アミノプロピル）−７−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン（化合物９０）、
（４Ｓ）−４−（２−アミノエチル）−６−（３−メチルフェニル）−７−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン（化合物９２）、
（４Ｓ）−４−（２−アミノエチル）−６−（４−フルオロフェニル）−７−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン（化合物９４）、
（４Ｓ）−６−（４−アセチルフェニル）−４−（２−アミノエチル）−７−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン（化合物９５）、
（４Ｓ）−４−（２−アミノエチル）−６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−７−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン（化合物９６）、
（４Ｓ）−４−（２−アミノエチル）−６−［４−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］−７−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン（化合物９９）、
（４Ｓ）−４−（２−アミノエチル）−６−｛４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］フェニル｝−７−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン（化合物１００）、
（４Ｓ）−４−（２−アミノエチル）−６−｛４−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝−７−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン（化合物１０１）、
（４Ｓ）−４−（３−アミノプロピル）−６−フェニル−７−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン（化合物１０２）、
（４Ｓ）−４−（３−アミノプロピル）−６−（チオフェン−３−イル）−７−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン（化合物１０３）、
（４Ｓ）−４−（３−アミノプロピル）−６−（４−ヒドロキシフェニル）−７−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン（化合物１０４）、
（４Ｓ）−４−（３−アミノプロピル）−６−［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］−７−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン（化合物１０５）、
（４Ｓ）−４−（２−クロロエチル）−６−｛４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］フェニル｝−７−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン（化合物１０６）、
（４Ｓ）−４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−７−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン（化合物１０７）、
（４Ｓ）−６−（４−アセチルフェニル）−４−（３−アミノプロピル）−７−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン（化合物１１０）、
（４Ｓ）−４−（３−アミノプロピル）−６−（４−フルオロフェニル）−７−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン（化合物１１１）、
（４Ｓ）−４−（２−アミノエチル）−６−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−７−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン（化合物１１２）、
（４Ｓ）−４−（２−アミノエチル）−６−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−７−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン（化合物１１３）、
（４Ｓ）−４−（２−アミノエチル）−６−［４−（２−メチルプロポキシ）フェニル］−７−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン（化合物１１４）、
（４Ｓ）−４−（２−アミノエチル）−６−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−７−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン（化合物１１５）、
（４Ｓ）−４−（２−アミノエチル）−６−（４−メトキシフェニル）７−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン（化合物１１６）、
（４Ｓ）−４−（２−アミノエチル）−６−（２−アミノピリミジン−５−イル）−７−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン（化合物１１７）、
（４Ｓ）−４−（２−アミノエチル）−６−（ナフタレン−２−イル）−７−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン（化合物１１８）、
（４Ｓ）−４−（２−アミノエチル）−６−（ビフェニル−３−イル）−７−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン（化合物１１９）、
４−｛（４Ｓ）−４−（２−アミノエチル）−１−オキソ−７−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル｝ベンゼンスルホンアミド（化合物１２０）、
（４Ｓ）−４−（２−アミノエチル）−６−（３−フルオロフェニル）−７−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン（化合物１２１）、
（４Ｓ）−４−（２−アミノエチル）−６−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−７−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン（化合物１２２）、
（４Ｓ）−４−（２−アミノエチル）−６−［４−（メチルスルファニル）フェニル］−７−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン（化合物１２３）、
（４Ｓ）−４−（２−アミノエチル）−６−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−７−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン（化合物１２４）、
（４Ｓ）−４−（２−アミノエチル）−７−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−６−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン（化合物１２５）、
（４Ｓ）−４−（２−アミノエチル）−６−（３−クロロフェニル）−７−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン（化合物１２６）、
（４Ｓ）−４−（２−アミノエチル）−６−（４−エトキシ−３−フルオロフェニル）−７−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン（化合物１２７）、
（４Ｓ）−４−（２−アミノエチル）−６−（４−メトキシ−３，５−ジメチルフェニル）−７−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン（化合物１２８）、
（４Ｓ）−４−（２−アミノエチル）−６−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−７−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン（化合物１２９）、
（４Ｓ）−６−［４−（１−アミノシクロプロピル）フェニル］−４−（２−アミノエチル）−７−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン（化合物１３０）、
（４Ｓ）−６−［４−（１−アミノシクロプロピル）フェニル］−４−（プロパン−２−イル）−７−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン（化合物１３１）、
（４Ｓ）−６−（４−エトキシ−３−フルオロフェニル）−４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−７−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン（化合物１３２）、
（４Ｓ）−４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−６−（３−メチルフェニル）−７−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン（化合物１３３）、
（４Ｓ）−４−（３−アミノプロピル）−６−｛４−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝−７−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン（化合物１３４）、
（４Ｓ）−４−（３−アミノプロピル）−６−｛４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］フェニル｝−７−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン（化合物１３５）、
（４Ｓ）−６−｛４−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝−４−（プロパン−２−イル）−７−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン（化合物１３６）、
（４Ｓ）−６−｛４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］フェニル｝−４−（プロパン−２−イル）−７−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン（化合物１３７）、
（４Ｓ）−６−［４−（アミノメチル）フェニル］−４−（プロパン−２−イル）−７−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン（化合物１３８）、
（４Ｓ）−６−［３−（ジメチルアミノ）プロプ−１−イン−１−イル］−４−（プロパン−２−イル）−７−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン（化合物１３９）、
（４Ｓ）−６−（３−アミノプロプ−１−イン−１−イル）−４−（プロパン−２−イル）−７−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン（化合物１４０）、
２，２−ジメチル−Ｎ−（２−｛（４Ｓ）−６−（３−メチルフェニル）−１−オキソ−７−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル｝エチル）プロパンアミド（化合物１４１）、
Ｎ−（２−｛（４Ｓ）−１−オキソ−６−フェニル−７−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル｝エチル）アセトアミド（化合物１４２）、
２，２−ジメチル−Ｎ−（２−｛（４Ｓ）−１−オキソ−６−フェニル−７−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル｝エチル）プロパンアミド（化合物１４３）、
１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２−｛（４Ｓ）−６−（３−メチルフェニル）−１−オキソ−７−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル｝エチル）尿素（化合物１４４）、
１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２−｛（４Ｓ）−１−オキソ−６−フェニル−７−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル｝エチル）尿素（化合物１４５）、
１−ブタン−２−イル−３−（２−｛（４Ｓ）−１−オキソ−６−フェニル−７−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル｝エチル）尿素（化合物１４６）、
Ｎ−（２−｛（４Ｓ）−１−オキソ−６−フェニル−７−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル｝エチル）メタンスルホンアミド（化合物１４７）、
１−（２−｛（４Ｓ）−６−（３−メチルフェニル）−１−オキソ−７−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル｝エチル）グアニジン（化合物１４８）、及び
１−（２−｛（４Ｓ）−６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１−オキソ−７−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−イル｝エチル）グアニジン（化合物１４９）
から構成される群から選択される、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容可能な塩。
【請求項７】
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容可能な塩の製造方法であって、
工程５）式（ＶＩ）：
【化２】
2014528434.tif 000155
（式中、Ｒ’は水素又は保護基であり、Ｒ１は請求項１で定義した通りである）の化合物を以下の工程のいずれか１種に従って反応させる、即ち、
工程５ａ）式（ＸＩＩ）：
Ｒ２’Ｂ（ＯＺ’）ＯＺ”（ＸＩＩ）
（式中、Ｒ２’は直鎖又は分岐鎖Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキルから選択される場合により置換された基であり；
Ｚ’及びＺ”は水素又はＣ１−Ｃ６アルキルであり、あるいはそれらが結合している酸素原子と一緒になり、場合により置換された５〜６員複素環を形成してもよい）のオルガノボロンと反応させる；
又は
工程５ｂ）式（ＸＩＩＩ）：
ＲａＣ≡ＣＨ（ＸＩＩＩ）
（式中、Ｒａは水素、又は直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキルから選択される場合により置換された基である）の末端アルキンと反応させる；
又は
工程５’）先ずボロニル試薬と反応させ；
工程５”）次に得られた式（ＶＩａ）
【化３】
2014528434.tif 000156
（式中、Ｒ１、Ｒ’、Ｚ’及びＺ”は上記で定義した通りである）の化合物を式Ｒ２”−Ｑ（ＸＩＶ）（式中、Ｒ２”は直鎖又は分岐鎖Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキルから選択される場合により置換された基であり、Ｑはハロゲン又はトリフラート基又はアルキルスルホニルオキシ基又はアリールスルホニルオキシ基、例えばメシラート又はトシラート、である）の化合物と混合する；
あるいは
工程９）式（ＶＩＩ）
【化４】
2014528434.tif 000157
（式中、Ｒ２は直鎖又は分岐鎖Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキルから選択される場合により置換された基である）の化合物を還元剤と混合する；
あるいは
工程１２）式（Ｘ）
【化５】
2014528434.tif 000158
（式中、Ｒ２はアリールであり、Ｒ３は直鎖又は分岐鎖Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキルから選択される場合により置換された基である）の化合物を還元剤と混合する；
あるいは
工程１４）式（ＸＩ）
【化６】
2014528434.tif 000159
（式中、Ｒ２は直鎖又は分岐鎖Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキルから選択される場合により置換された基であり、Ｒ３は水素である）の化合物をクルチウス反応条件下で反応させる；
あるいは
工程２３）式（ＸＸＩＩＩ）
【化７】
2014528434.tif 000160
（式中、Ａは直鎖又は分岐鎖Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヘテロシクリル及び−（ＣＨ２）１−３−Ｘ−Ｒ１から選択される場合により置換された基であり、前記式中、ＸはＮＲ’であり、Ｒ’は水素又は保護基であり、Ｒ１は請求項１で定義した通りである）の化合物を以下の工程のいずれか１種に従って反応させる、即ち、
工程２３ａ）式（ＸＩＩ）
Ｒ２’Ｂ（ＯＺ’）ＯＺ”（ＸＩＩ）
（式中、Ｒ２’、Ｚ’及びＺ”は上記で定義した通りである）のオルガノボロンと反応させる；
又は
工程２３ｂ）式（ＸＩＩＩ）：
ＲａＣ≡ＣＨ（ＸＩＩＩ）
（式中、Ｒａは上記で定義した通りである）の末端アルキンと反応させる；
あるいは
工程３０）式（ＸＸＩＸａ）
【化８】
2014528434.tif 000161
（式中、Ａは請求項１で定義した通りである）の化合物を、
工程３０ａ）式（ＸＩＩ）
Ｒ２’Ｂ（ＯＺ’）ＯＺ”（ＸＩＩ）
（式中、Ｒ２’、Ｚ’及びＺ”は上記で定義した通りである）のオルガノボロンと反応させる；
又は
工程３０ｂ）式（ＸＩＩＩ）：
ＲａＣ≡ＣＨ（ＸＩＩＩ）
（式中、Ｒａは上記で定義した通りである）の末端アルキンと反応させ、式（Ｉ）
【化９】
2014528434.tif 000162
（式中、Ａ、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は請求項１で定義した通りである）の化合物を得る；
場合により、式（Ｉ）の化合物を公知化学反応により式（Ｉ）の別の化合物に変換する；
及び／又は所望により、式（Ｉ）の化合物をその医薬的に許容可能な塩に変換するか又は塩を式（Ｉ）の遊離化合物に変換する工程
を含むことを特徴とする、製造方法。
【請求項８】
請求項７に記載の方法であって、式（Ｉ）の化合物から式（Ｉ）の別の異なる化合物への変換を、次の方法：
変換法ｂ）−ＣＨ２ＯＨ基が存在する式（Ｉ）の化合物を、アルコール活性化、求核置換及び求核置換後の生成物からアミンへの変換操作を含む３段階シーケンスにより、−ＣＨ２ＮＲ’Ｒ１基が存在する式（Ｉ）
【化１０】
2014528434.tif 000163
[式中、Ｒ１は請求項１で定義した通りであり、Ｒ’は水素又は式−ＣＯＯＲ６の保護基である（式中、Ｒ６は請求項１で定義した通りである）]  の対応する化合物に変換する方法；
変換法ｅ）Ｒ３又はＲ４が水素である式（Ｉ）の化合物を、ハロゲン化剤と反応させることにより、Ｒ３又はＲ４がハロゲンである式（Ｉ）
【化１１】
2014528434.tif 000164
の対応する化合物に変換する方法；
変換法ｇ）Ｒ３又はＲ４がハロゲンである式（Ｉ）の化合物を、パラジウム触媒による炭素原子形成下で、式（ＸＸＸＩ）又は（ＸＸＸＩＩ）：
Ｒ３”−Ｇ（ＸＸＸＩ）  Ｒ４”−Ｇ（ＸＸＸＩＩ）
（式中、Ｒ３”又はＲ４”は直鎖又は分岐鎖Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキルであり、Ｇは−Ｂ（ＯＨ）２、−Ｂ（ＯＡｌｋ）２、−Ｓｎ（Ａｌｋ）４、ＺｎＨａｌ又はＭｇＨａｌ等の適切な基である）の夫々の化合物と反応させることにより、Ｒ３又はＲ４が直鎖又は分岐鎖Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキルから選択される場合により置換された基である式（Ｉ）
【化１２】
2014528434.tif 000165
の対応する化合物に変換する方法；
変換法ｉ）Ｌ−ＣＯＯＰｇ基（式中、Ｌは直鎖又は分岐鎖Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキルから選択される場合により置換された基であり、Ｐｇは適切な保護基である）が存在する式（Ｉ）の化合物を、Ｌ−ＣＯＯＨ基（式中、Ｌは上記で定義した通りである）が存在する式（Ｉ）
【化１３】
2014528434.tif 000166
の対応する化合物に変換する方法；
変換法ｊ）Ｌ−ＣＯＯＨ基（式中、Ｌは上記で定義した通りである）が存在する式（Ｉ）の化合物を、適切な縮合剤の存在下で、式Ｒ１Ｒ’−ＮＨ（ＸＸＸ）（式中、Ｒ’及びＲ１は上記で定義した通りである）のアミンで処理することにより、Ｌ−ＣＯＮＲ’Ｒ１基が存在する式（Ｉ）
【化１４】
2014528434.tif 000167
の対応する化合物に変換する方法；
変換法ｌ）第１級又は第２級アミンが存在する式（Ｉ）の化合物を、式Ｒ’−ＣＨＯ（ＸＸＸＩＩＩ）（式中、Ｒ’は直鎖又は分岐鎖Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキルから選択される場合により置換された基である）の化合物で処理することにより、第２級又は第３級アミンが存在する式（Ｉ）
【化１５】
2014528434.tif 000168
の対応する化合物に変換する方法；
変換法ｒ）いかなる保護基も除去する方法；
のうちの１種で実施することを特徴とする、方法。
【請求項９】
キナーゼ蛋白質活性のインビトロ阻害方法であって、前記蛋白質を有効量の請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物と接触させる段階を含む、方法。
【請求項１０】
治療有効量の請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容可能な塩と、少なくとも１種の医薬的に許容可能な賦形剤、担体及び／又は希釈剤とを含有する、医薬組成物。
【請求項１１】
更に１種以上の化学療法剤を含有する、請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
抗癌療法で同時、別個又は順次使用するための併用製剤として、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物もしくはその医薬的に許容可能な塩又は請求項１０に記載のその医薬組成物と、１種以上の化学療法剤とを含む、製剤又はキット。
【請求項１３】
医薬として使用するための、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容可能な塩。
【請求項１４】
抗癌活性を有する医薬の製造における、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容可能な塩の使用。
【国際調査報告】
2014528434.tif 000169
2014528434.tif 000170
2014528434.tif 000171