(57)【要約】  本発明においては、ヒドロキシクロロキンとDPP4阻害剤、又はそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグからなる医薬配合物は、代謝異常に起因する疾患あるいは症状の予防、進行の遅延、改善及び治療のために公開する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヒドロキシクロロキンもしくはその薬学的に許容できる塩と、DPP-4阻害剤又はその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくはプロドラッグとを含む、薬剤の組合せ。
【請求項２】
同時に、別々に、連続的に、交互に、あるいは組み合わせて使用するために適する、請求項１に記載の薬剤の組合せ。
【請求項３】
活性成分が、単一の投与形態で、又は別々の投与形態でそれぞれに存在する、請求項１又は２に記載の薬剤の組合せ。
【請求項４】
固定用量の組合せの形態である、請求項１から３のいずれか一項に記載の薬剤の組合せ。
【請求項５】
ヒドロキシクロロキンはヒドロキシクロロキン遊離塩基の重量に基づいて計算された100−500ミリグラムの範囲で固定され、DPP-4阻害剤は、DPP-4阻害剤遊離塩基の重量に基づいて計算された2−100ｍミリグラムの範囲で固定される、請求項４に記載の固定用量の組合せ。
【請求項６】
DPP-4阻害剤は、シタグリプチン、ビルダグリプチン、サクサグリプチン、メログリプチン、P93/01（プロシディオン）、アログリプチン、デナグリプチン、ロシュ0730699、TSO21（大正製薬）、E3024（エーザイ）、リナグリプチン、カルメグリプチン、ゴソグリプチン、テネリグリプチン、デュトグリプチン、又はそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグから選択される、請求項１から４のいずれか一項に記載の薬剤の組合せ。
【請求項７】
任意に1つ以上の薬学的に許容される担体又は希釈剤を含む剤形に製剤化される請求項１から６のいずれか一項に記載の薬剤の組合せ。
【請求項８】
投与に適切な剤形は、、経口、直腸、経皮、経粘膜、経腸投与、ならびに筋肉内、皮下及び静脈内注射を含む非経口投与から選択される、請求項７に記載の薬剤の組合せ。
【請求項９】
従来の即時放出製剤の形態である、請求項７又は８に記載の薬剤の組合せ。
【請求項１０】
改変又は制御放出製剤の形態である、請求項７又は８に記載の薬剤の組合せ。
【請求項１１】
延長又は持続放出製剤の形態である、請求項７又は８に記載の薬剤の組合せ。
【請求項１２】
DPP4阻害剤、又はそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグとともに、ヒドロキシクロロキンを投与する工程を含む、代謝障害によって引き起こされる疾病の予防、進行の遅延、延長、改善、回復又は治療の方法。
【請求項１３】
効果的な量の上記活性化合物を同時に、別々に、連続的に、交互に、あるいは組み合わせて投与する工程、ならびに／あるいは付加及び／又は相乗効果をもたらす比率で他の薬剤と同時治療する工程を含む、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
代謝異常に起因する疾病が、1型糖尿病、2型糖尿病、中心性肥満、脂質異常症、血圧上昇、インスリン抵抗性もしくはグルコース不耐症(IGT)、代謝異常、空腹時及び/又は食後血漿グルコースの異常状態、代謝性アシドーシス、ケトーシス、関節炎、骨粗しょう症、肥満、血栓形成促進状態、前炎症性の症状、ならびに/あるいはこれらの組合せからなる群より選択される、請求項１２に記載の方法。
【請求項１５】
治療を必要とする患者において、血清トリグリセリド値、HDLコレステロール値などの生化学的パラメータの生理学的レベルの異常；白内障；腎症、網膜症、神経障害、組織虚血、糖尿病足病変、動脈硬化、心筋梗塞、動脈硬化、心筋梗塞、急性冠候群、不安定狭心症、安定狭心症、脳卒中、末梢動脈閉塞性疾患、心筋症、心不全、心臓の拍動リズム障害、血管の再狭窄などの微小血管及び大血管疾患；又はそれらの組合せなどの糖尿病の合併症からなる群より選択される状態もしくは疾患を、予防、進行の遅延、延長、改善、回復又は治療するための、請求項１２に記載の方法。
【請求項１６】
膵臓β細胞の変性及び/あるいは膵臓β細胞の機能の減退を、予防、進行の遅延、改善、回復又は治療するための、請求項１２に記載の方法。
【請求項１７】
代謝異常に起因する疾患あるいは症状の予防、進行の遅延、延長、改善、回復又は治療のための薬剤の製造における、ヒドロキシクロロキンとDPP4阻害剤を含む薬剤の組合せ。
【請求項１８】
ヒドロキシクロロキンとシタグリプチン、又はその薬学的に許容できる塩、溶媒和物もしくはプロドラッグとを含む薬剤の組合せ。
【請求項１９】
ヒドロキシクロロキンは、ヒドロキシクロロキン遊離塩基の重量に基づいて計算された100ミリグラムから500ミリグラムの範囲である、請求項１８に記載の薬剤の組合せ。
【請求項２０】
シタグリプチンは、シタグリプチン遊離塩基の重量に基づいて計算された3.5ミリグラムから80ミリグラムの範囲である、請求項１８に記載の薬剤の組合せ。
【請求項２１】
シタグリプチンは、シタグリプチン遊離塩基の重量に基づいて計算された6ミリグラムから31ミリグラムの範囲である、請求項１８に記載の薬剤の組合せ。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、メタボリックシンドローム（代謝障害）の治療に役立つ医薬配合物に関するものである。本発明はまた、上記代謝障害/疾患の治療のための、有効量の特定の活性化合物の同時、別々、又は逐次の投与、及び/又は、相加効果及び/又は相乗効果をもたらす比率による同時併用、これらの医薬配合物製造のための特定の化合物の併用の方法に関するものである。
【０００２】
本発明はまた、ヒドロキシクロロキンとDPP4阻害剤からなる2型糖尿病の治療のための医薬配合物、又はそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグにより具体的に関連する。
【背景技術】
【０００３】
米国心臓協会によると、約60％の男性と、50％近くの女性が体重超過であり、そのうちおよそ18％は重度の肥満である。肥満は、各人が有する代謝性危険因子群などのその他の要因は別として、それ自体が代謝異常を引き起こす。上記のその他の要因とは、
(a)中心性肥満  腹部に過剰な脂肪組織が見られる。
(b) 脂質異常症  （高脂血症、高トリグリセライド及び低HDLコレステロールが原因となり動脈壁にフォスタープラークが形成される）。
(c)  血圧上昇。
(d)  インスリン抵抗性、グルコース不耐症（体がインスリン、血糖を適切に使用することができなくなる）。
(e)  血栓形成促進状態（例：高フィブリノゲン、血液中のプラスミノーゲン活性化因子阻害）。
(f)  前炎症性状態
などである。
【０００４】
メタボリックシンドローム（代謝障害）の根本的な原因はおそらく体重超過、肥満、運動不足及び遺伝的因子である。代謝障害を抱える人々は、冠動脈性心疾患やその他の動脈壁内にプラークが形成されることに関連する疾患（脳卒中や末梢血管疾患）や２型糖尿病にかかるリスクが高い。米国糖尿病協会によると、60歳以上の20.6%が糖尿病を患っており、成人の34.8%が糖尿病あるいは糖尿病予備軍である。メタボリックシンドロームは西側世界においてますます一般的になってきている。この疾患はインスリン抵抗性と呼ばれており、体内においてインスリンを適切に機能させることができない一般的な代謝性疾患と密接に関連している。メタボリックシンドロームはまた、２型糖尿病につながるインスリン抵抗性症候群とも呼ばれている。
【０００５】
インスリン非依存性糖尿病（２型糖尿病）の特徴は、末端組織のインスリン抵抗性の上昇、インスリン分泌の異常であり、少なくとも三種類のインスリン分泌異常が知られている。第一段階でインスリン分泌が失われ、第二段階でブドウ糖の血中濃度上昇に直面して分泌が遅れ、不十分となる。いくつかの代謝、ホルモン、およびや薬理学的な物質は、ブドウ糖、アミノ酸及び消化ペプチドなどのインスリン分泌を刺激することが知られている。DCCT研究（Diabetes Control and Complications Trial）は、血糖値の低下は糖尿病性細小血管合併症の発症及び進行の減少と関連していることを証明した (Diabetes Control and Complications Trial Research Group; N. Engl. J. Med. 1993, 329, 977-986) 。耐糖能異常は、2型糖尿病に密接に関連するグルコース恒常性の障害である。これらはどちらも大血管疾患の大きなリスクとなる。したがって、片方の治療に集中することは、２型糖尿病、空腹時血漿グルコース値の異常、あるいは耐糖能異常（IGT）における血糖コントロールを最適化、潜在的に正常化することにつながるといえる。
【０００６】
グルコース依存性インスリン分泌刺激ポリペプチド(GIP)とグルカゴン様ペプチド-1（GLP-1）は、グルコース刺激性インスリン分泌とグルコースレベルのコントロールを促進するために食後に放出される、２大インクレチンである。２型糖尿病患者は、インスリン分泌促進機能のためのGIPの活性を喪失、また、GLP-1の機能は保持されているとはいえ、経口グルコースに対応して存在するGLP-1の分泌の減少が見られる。したがって、GLP-1は２型糖尿病を治療するための魅力的な手段であるといえる。GLP-1はジペプチジルペプチダーゼ-４（DPP−4）によって分解される。ジペプチジルペプチダーゼ-4（DPP-4）阻害剤は薬理学的に非常に重要であり、２型糖尿病の治療のための新規の経口血糖降下薬の代表となっている。シタグリプン、ビルダグリプチン、サクサグリプチン、メログリプチン、P93/Ol（プロシディオン）、アログリプチン、デナグリプチン、ロシュ0730699、TS021(大正製薬)、E3024（エーザイ）、リナグリプチン、カルメグリプチン、ゴソグリプチン、テネリグリプチン、デュトグリプチンといった何種類かの特定のDPP-4阻害剤はすでに販売許可を得ているか、あるいは臨床開発中である。例えば、シタグリプチン、ビルダグリプチン、アログリプチン、サクサグリプチンのヒトの２型糖尿病患者に対する経口投与は、HbA1c値の減少と関連して空腹時の血糖と食後の血糖の変動を軽減させることが明らかになっている。これらの血糖降下薬の有用性は、グルカゴン様ペプチド-1(GLP-1)とグルコース依存性インスリン分泌刺激ポリペプチド (GIP)を含むインクレチンの活性レベルを上げる力による。
【０００７】
一般的に使用される抗リウマチ薬であるヒドロキシクロロキンは、血糖低下作用を有しており、糖尿病のリスクを下げることができるだろう。糖尿病に罹患しているラットを使用した過去の研究によると、ヒドロキシクロロキンは血中のインスリン濃度を著しく上昇させ、その結果血糖を降下させることが明らかになっている。また、細胞質ゾルの代謝酵素を阻害することによってインスリン代謝を阻害することも報告されている。臨床的には、ヒドロキシクロロキンは、と血糖コントロール不良の２型糖尿病を持つスルホニル尿素を使用する難治性の患者の改善を示した。抗高血糖効果に加えて、ヒドロキシクロロキンは心血管に対する利点もある。臨床研究では、脂質ヒドロキシクロロキンの変化は虚血性心疾患のリスクの大幅な削減につながる可能性があることを示している。
【０００８】
しかしながら、１０％以上の患者の血糖コントロールでは単剤療法では成り立たない。病気それ自体が進行性であり、血糖コントロールの達成と維持を試みた治療は長期的な視点から見ると失敗することが多いことから、２型糖尿病患者は薬剤とその他の療法の組合せによる治療が求められる。代謝障害はこれまでに記した病気を多く引き起こすことから、糖尿病の治療は常に、血糖レベルをコントロールするだけでなく、代謝障害に関連するアテローム性動脈硬化症やその他の合併症の発症を防止することがより有効的である。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】Diabetes Control and Complications Trial Research Group; N. Engl. J. Med. 1993, 329, 977-986
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
本発明の目的は、代謝障害、とくに糖尿病に起因する病気の治療により、全部ではなくとも、疾病のうちの少なくとも一つの症状の改善、あるいは症状の軽減のための医薬品を開発することである。
【００１１】
以上の理由により、ある側面から言うと、本発明は、代謝障害、特に糖尿病を治療するための医薬配合物を提供ものである。この発明による活性薬剤の組合せ配合物の摂取は、炭水化物代謝の経路に影響を与え、体内に取り入れるブドウ糖を少なくし、血流中のブドウ糖の多くを筋肉に流す。本発明における組合せを摂取することにより、被験者のリーンボディマスと脂肪組織の比率の上昇を促進する。
【００１２】
別の側面からいうと、この組合せは炭水化物を含む食品からのカロリーの摂取を減らすことによって体重減少及び体重管理を達成する。さらに別の側面からいうと、本発明はヒドロキシクロロキンとDPP-4阻害薬と、薬学的に許容される塩の組合せの投与により、糖尿病、それに関連する代謝障害の治療の方法を提供する。その方法は、上記の有効量の活性化合物の同時、個別又は逐次の投与と、又は、相加効果及び相乗効果をもたらす比率による同時処置から成り立つ。
【００１３】
本発明はさらに、ヒドロキシクロロキン又はその医薬的に許容され得る塩から成り立つ新たな組成物又はキットと、同時に、別々に、逐次、交互に、又は組み合わせて使用するDPP-IV阻害剤を提供、糖尿病、特に２型糖尿病、耐糖能異常（IGT）、空腹時血漿グルコース値の不足、代謝性アシドーシス、ケトーシス、関節炎、肥満、骨粗しょう症にはジペプチジルペプチダーゼIV（DPP-IV）により媒介される進行の予防あるいは遅延、症状の治療を提供する。本発明において特に選択するDPP-4阻害剤は、これらに限定されるわけではないが、シタグリプチン、ビルダグリプチン、サクサグリプチン、メログリプチン、P93/01（プロシディオン）、アログリプチン、デナグリプチン、ロシュ0730699、T8021（大正製薬）、E3024（エーザイ）、リナグリプチン、カルメグリプチン、ゴソグリプチン、テネリグリプチン、デュトグリプチン及びそれらの薬学的に許容される塩である。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
ここに本発明についてより詳細に描写することにより、さまざまな要素や好ましい実施形態に関連させて、より理解され、認識されることになる。この文書において使用される次の用語やフレーズは、以下のとおりの意味とする。
【００１５】
特に指定しない限り、この文書において使用される技術、科学用語は、本発明が所属する業界において常識的な知識を有するものによって一般的に理解されているものと同様の意味を有するものとする。この文書に記載されたものと類似又は同等の方法及び材料はこの発明の実施あるいは試験において使用することができ、好ましい方法及び材料が記載されている。本発明について描写するため、いくつかの特定の用語は以下のとおりに定義する。
【００１６】
特に断りがない限り、「including」、「includes」、「comprising」、そして「comprises」とは、「制限なしに含む」という意味であり、特定の又は類似の項目又はその次に書かれた事柄を意味すると解釈してはならない。本発明は、相互に排他的ではなく、様々な組合せにより実施することができる。添付の特許申請書に記載された本発明の実施形態と、公開された事例は、制限ではなく例示を目的とする。
【００１７】
糖尿病は業界で使用されている用語であり、長期にわたる高血糖の状態あるいは耐糖能低下が引き起こす慢性で一般的な代謝異常であると同時に、高血糖又はケトアシドーシスに適用される。「糖尿病」は、１型と２型（インスリン非依存性糖尿病又はNIDDM）の両方を含む。
【００１８】
「メタボリックシンドローム（代謝異常）」は、当業者によって用いられている用語であり、同時に生じ、冠動脈疾患、脳卒中、2型糖尿病のリスクを増大させる危険因子の群を表す。
【００１９】
「治療効果」という用語は、当業者によって用いられている用語であり、動物、特に哺乳動物に対する局所的又は全身的効果を意味し、とりわけ、薬理活性物質によってヒトに対して引き起こされる効果を表す。「治療上有効な量」とは、すべての治療に適用可能な妥当な利益/リスク比の、局所又は全身に対する望ましい効果を生み出す量の薬剤を意味する。各薬剤の治療上有効な量は、被験者、治療される疾患又は状態の重症度、被験者の体重及び年齢、投与の方法といった、通常の能力を有する当業者が容易に判断することができる。具体的には、本文書に記載されているある特定の組成物を、その治療に適用可能な妥当な利益/リスク比において望ましい効果を生み出す十分な量投与するといった意味合いである。
【００２０】
本発明は、ヒドロキシクロロキンとDPP-LV阻害剤又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグとを一緒に投与することにより、代謝性疾患の進行を遅延させる方法を提供する。
【００２１】
本発明は、ヒドロキシクロロキンとDPP-LV阻害剤又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグとを一緒に投与することにより、代謝性疾患により引き起こされる病気の予防、進行の遅延、症状の改善、回復のための方法を提供する。
【００２２】
本発明は、血清トリグリセリド値、HDLコレステロール値などの生化学的パラメータの生理学的レベルの異常、白内障、腎症、網膜症、神経障害、組織虚血、糖尿病足病変、動脈硬化、心筋梗塞、動脈硬化、心筋梗塞、急性冠候群、不安定狭心症、安定狭心症、脳卒中、末梢動脈閉塞性疾患、心筋症、心不全、心臓の拍動リズムの障害、血管の再狭窄などの微小血管及び大血管疾患又はそれらの組合せ、また治療を必要とする患者のため、糖尿病の合併症の予防、進行の遅延、症状の改善、回復のための方法を提供する。
【００２３】
その他の要素として、本発明で示す方法は、膵臓ベータ細胞の変性と、又は膵臓ベータ細胞の機能低下の予防、進行の遅延、症状の改善、回復、治療のため、また治療を必要とする患者のために有用である。
【００２４】
その他の要素として、本発明で示す方法は、肝臓脂肪の異常な蓄積、異所性脂肪の予防、進行の遅延、症状の改善、回復、治療のため、また治療を必要とする患者のために有用である。
【００２５】
さらに別の要素として、インスリン感受性の維持及び、又は改善のため、高インスリン血症及び、又はインスリン抵抗性の治療又は予防のため、また治療を必要とする患者のために有用である。
【００２６】
本発明はさらに、代謝性疾患に起因する疾患の予防、進行の遅延、症状の改善、回復、治療のために、医薬品の製造分野においてヒドロキシクロロキンのDPP-IV阻害剤の薬学的配合物を使用することを提供する。
【００２７】
本発明は、DPP-LV阻害剤又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグとヒドロキシクロロキンを一緒に投与することにより、糖尿病などの代謝障害を予防、進行の遅延、症状の改善、回復、治療の方法を提供する。この方法は、効果的な量の上記活性化合物を同時に、別々に、連続的にあるいは併用して投与及び/又は他の薬剤との同時使用を、相加効果又は相乗効果をもたらす比率にて行う。有効性試験のデータは、ヒドロキシクロロキンは、DPPIV阻害剤とその受容体との相互作用を増強させることにより、血中グルコース濃度を下げ、肥満を抑制する効果をもたらすことを示している。
【００２８】
これらの治療の対象は、代謝障害に起因する疾病、例えば、
（ａ）中心性肥満  腹部に過剰な脂肪組織が見られる
（ｂ）脂質異常症（血液中の脂質の異常主に高トリグリセライド血症、低HDLコレステロール血症、動脈壁のプラークの増加）
（ｃ）血圧上昇
（ｄ）インスリン抵抗性、グルコース不耐症（体が適切にインスリン又は血糖を使用することができなくなる）
（ｅ）血栓準備状態（高フィブリノゲン又は血液中のプラスミノーゲン活性化因子阻害因子など）
（ｆ）変形性関節症、及び/又は前述の疾患のうちの1つ以上の組合せなどの前炎症性の状態である。
【００２９】
この治療法は主に、HbAlc、血清トリグリセリドなど、その他の生化学的パラメータを減少させるほか、特に2型糖尿病において血糖値をコントロールするのに有用である。この組合せは、悪玉コレステロール（LDL）のレベルを低下させるだけでなく、善玉コレステロールのレベルを増加させる。
【００３０】
この発明における特定のDPP-4阻害剤は、シタグリプチン、ビルダグリプチン、サクサグリプチン、メログリプチン、P93/01（プロシディオン）、アログリプチン、デナグリプチン、ロシュ0730699、TSO21（大正製薬）、E3024（エーザイ）、リナグリプチン、カルメグリプチン、ゴソグリプチン、テネリグリプチン、デュトグリプチン、とそれらの薬学的に許容される塩から選択されるが、これらに限定されるわけではない。本発明において好ましいといえるDPP-4阻害剤は、シタグリプチンである。
【００３１】
したがって、本発明における好ましい実施形態は、ヒドロキシクロロキン及びDPP-4阻害剤、シタグリプチン又は薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグから医薬配合物である。
【００３２】
投与すべき各薬剤の量は、使用されるDPP-IV阻害剤、治療される被験者、疾患又は状態の重症度、被験者の体重と年齢、当業界において通常の能力を有するものが容易に決定できる投与などの方法により大きく異なる。経口投与の方法としては、平均的な成人に対してヒドロキシクロロキン、又はその薬学的塩を、ヒドロキシクロロキン遊離塩基の重量に基づいて計算された、50ミリグラムから500ミリグラムの範囲の量、より好ましい量としては150ミリグラムから400ミリグラムを一日の容量として投与する。DPP-IV阻害剤はリン酸一水塩としてのシタグリプチンなどのDPP-LV阻害剤の遊離塩基の重量に基づいて計算された、2 ミリグラムから100ミリグラムを投与、リン酸塩一水和物としてのシタグリプチンは平均的な成人患者には1日あたり5ミリグラムから100ミリグラム、より好ましくは10ミリグラムから50ミリグラムの範囲量を投与する。
【００３３】
従って、一日の投与量として100ミリグラムから500ミリグラムのヒドロキシクロロキン遊離塩基と、3.5ミリグラムから80ミリグラムのシタグリプチン遊離塩基、あるいはそれぞれに対応する量の塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグそれを必要とする患者に便利よく投与される。
【００３４】
本発明における医薬品の組合せでは、シタグリプチンは、シタグリプチン遊離塩基の重量に基づいて計算された、3.5ミリグラムから80ミリグラムの範囲で固定されている。
【００３５】
本発明における医薬品の組合せとして、シタグリプチンは、シタグリプチン遊離塩基の重量に基づいて計算された、6ミリグラムから31ミリグラムの範囲で固定することがより好ましいとされている。
【００３６】
ここでの薬剤又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグの本組合せは、様々な投与ルートや投与様式により被験者に送達することができる。適切な投与経路は、経口、直腸、経皮、経粘膜、経腸投与、筋肉内、皮下及び静脈内注射を含む非経口投与などであるが、これらに限定されるものではない。好ましい投与様式は、経口剤形などである。
【００３７】
通常、ヒドロキシクロロキン及びDPP-IV阻害剤の固定用量の組合せは、代謝障害、特に糖尿病に罹患している患者に対する、短期又は長期の治療のため、1日1回又は2回投与することができる。長期治療においては、通常二週間以上、あるいは固体/被験者（哺乳類）の疾患の状態/症状の改善を示すまでの長期間適用される。この投与製剤は、代謝障害又は糖尿病予備軍の症状を有していると認定された物の予防的治療のために有益である。
【００３８】
耐糖能障害（IGT）、及び/又は空腹時血糖異常（IPG）と呼ばれる糖尿病予備軍は、糖尿病の診断基準のうち全てではないが、一部が満たされている状態である。また、正常な血糖値と糖尿病の「グレーゾーン」とも呼ばれる。このような状態にあるとき、患者は2型糖尿病だけではなく、心血管系合併症に罹患するリスクを抱えている。このように、糖尿病予備軍は糖尿病の初期段階であるため、糖尿病予備軍とは誤った呼称である。したがって疾患を発症する危険にさらされている人々を識別するためのパラメータであると考えることが望ましい。
【００３９】
本発明はまた、ヒドロキシクロロキンとその薬学的に許容される塩、溶媒和物又はそれらのプロドラッグ、DPP-IV阻害剤を、特にジペプチジルペプチダーゼ - IV（DPP-IV）、及び代謝障害、特に糖尿病、より具体的には、2型糖尿病、耐糖能異常（IGT）、空腹時血漿グルコース値の異常の状態、代謝性アシドーシス、ケトーシス、関節炎、肥満、骨粗しょう症によって媒介される状態の予防、進行の遅延又は治療のために、同時に、別々に、連続的に、交互に、あるいは組み合わせて使用する新規の組成物又はキット又はco-pack/combi-packを提供する。
【００４０】
ヒドロキシクロロキン又はその薬学的に許容される塩の量と、DPP-IV阻害剤からなる組成物の量は、ヒドロキシクロロキン遊離塩基に基づいて計算された100ミリグラムから500ミリグラム、より好ましくは、150ミリグラムから400 ミリグラムの範囲で固定され、DPP-IV阻害剤は、DPP-IV阻害剤遊離塩基の重量に基づいて計算された2ミリグラムから100ミリグラムの範囲で固定される。具体的にはリン酸一水塩としてのシタグリプチンを、10ミリグラムから50ミリグラムの範囲で、より好ましくは、経口使用で5ミリグラムから100ミリグラムの範囲で固定される。
【００４１】
DPP-LV阻害剤とヒドロキシクロロキンの組成物は、担体、又は希釈剤を組み合わせることによって製造することができ、経口使用のために適切な担体は、錠剤、散剤、カプセル剤、シロップ又は懸濁液などの経口剤形の形態の不活性の希釈剤又は充填剤などである。
【００４２】
本発明における固定用量の製剤は、錠剤又はカプセル剤の形態が望ましく、よって錠剤又はカプセル剤は即時放出、改変/制御放出、延長又は持続放出の形態で用意される。
【００４３】
二層錠剤、又はカプセルもしくは顆粒又はビーズのいずれかに有効成分を含むサシェ（顆粒又はビーズは必要に応じて保護コーティング腸溶性コーティングがされている）、などであるが、それらに限定されてはいない。
【００４４】
それは例えば、ポリビニルピロリドン、スクロース、ゼラチン及びアカシアなどの結合剤と共にデンプン、ケイ酸塩複合体などの崩壊剤のような種々の賦形剤を含有する錠剤などである。ケイ酸マグネシウム/ステアリン酸、ラウリル硫酸ナトリウム及びタルクのような潤滑剤はしばしば錠剤化のために使用される。本発明における固体組成物はまた、軟及び硬ゼラチンカプセルに充填することができる。
【００４５】
軟ゼラチンカプセルについては、組成物は、ヒマワリ油、トウモロコシ油、ピーナッツ油又はその他の適切な油などの植物又は食用油中に可溶化することができる。
【００４６】
活性成分及び賦形剤は、当業界で知られている方法で、組成物及び剤形に作り上げることができる。
【００４７】
2型糖尿病に対するヒドロキシクロロキンとDPP-IV阻害剤との組合せの安全性、有効性及び付加、相乗効果は、以下の実験によって確立されている。
【発明を実施するための形態】
【００４８】
薬理学的評価
本研究において、我々はシタグリプチンリン酸などのDPP-IV阻害剤有りの場合と、無しの場合それぞれのヒドロキシクロロキンの有効性、また血清トリグリセリド、総コレステロール、SGOT、SGPT、クレアチニン及び尿素レベルなどの生化学的パラメータを、病気誘発モデルのラットと、正常のラットを使用して観察、比較した。
【００４９】
研究デザイン：ヒドロキシクロロキンとシタグリプチン固定用量の組合せに関する実験的研究
この実験的研究は、インドのマハラシュトラ州Wardhaの、国立薬学教育研究所（National Institute of Pharmaceutical Educationand Research）において、糖尿病におけるヒドロキシクロロキンとシタグリプチンとの組合せの有効性を実証するために実施された。この実験において、48匹の雄雌それぞれの、体重130から150グラムのwistar系ラットを、それぞれ6匹のラットからなる8グループに無作為に分けた。この試験薬としての懸濁媒体 [0.1 %の濃度のトゥイーン80の懸濁液とカルボキシメチルセルロース（CMC ）水溶液]を21日間経口投与した。
【００５０】
グループ１（通常制御モード）は、ストレプトゾトシンもその他の試験薬も与えられていない正常なラットからなる。
【００５１】
グループ2は、ストレプトゾトシン誘発糖尿病（糖尿病はpH 4.の0.1 Mクエン酸緩衝液に溶解されたストレプトゾトシン（60 mg / kgの/腹腔内）を単回投与されたラットに誘発された）である。48時間後、血液サンプルが集められ、そのグルコースレベルにより糖尿病が発症した否かを判断、高血糖（血中グルコースレベル>が250ミリグラム/デシリットル以上）を示したラットのみ糖尿病とみなされ、経口的に媒体を与えられた。
【００５２】
グループ３は、シタグリプチン（11mg/kg）を、ヒトの治療用量と同等の用量で治療された糖尿病ラットからなる。
【００５３】
グループ4は、ヒドロキシクロロキン（46 mg / kg）をヒトの治療用量と同等の用量治療された糖尿病ラットからなる。
【００５４】
グループ5は、ヒドロキシクロロキン（46 mg / kg）とシタグリプチン（11mg/kg）組み合わせにより治療された糖尿病ラットからなる。
【００５５】
グループ6は、ヒドロキシクロロキンを治療量以下の用量である（23mg / kg）を与えられたラットからなる。
【００５６】
グループ７は、シタグリプチンを治療量以下の用量である（5.5mg / kg）を与えられたラットからなる。
【００５７】
グループ8は、ヒドロキシクロロキン（23mg / kg）とシタグリプチン（5.5mg / kg）の組合せを与えられたラットからなる。
【００５８】
血糖値は、通常の実験ラットで投与1日目、7日目、14日目、21日目にそれぞれ測定された。その他の生化学的パラメータとして、18時間絶食させたのち、最終の薬剤投与の1時間後にラットから眼窩静脈叢より、クロロホルム麻酔下において採取したインスリン、ヘモグロビンA1c（HbA1c）、トリグリセリド、総コレステロール、高比重リポたんぱく質（HDL）、血清グルタミン酸オキザロ酢酸トランスアミナーゼ（SGOT）、血清グルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ（SGPT）、総蛋白質、アルブミン、クレアチニン、及び血液中の尿素サンプルを、自動分析装置(Microlab 2000)を使って分析した。その他に、体重、食物摂取及び水の摂取等のパラメータが、21日目まで毎週評価された。
【００５９】
パラメータのベースラインにおいては、グループ間で大きな差は見られなかった。しかし糖尿病を発症した後、グルコース、ヘモグロビンA1c（HbA1c）、総コレステロール、トリグリセリド、血清グルタミン酸オキザロ酢酸トランスアミナーゼ（SGOT）、血清グルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ（SGPT）、クレアチニン及び尿素レベルが通常制御モードのラットと比べて高くなった。治療用量のシタグリプチンとヒドロキシクロロキンの組合せ血糖値は7日目に大幅な減少を見せたのに対し、治療用量のシタグリプチンとヒドロキシクロロキンの経口投与単独では、14日に血糖値の大幅な改善を見せた。ヒドロキシクロロキン及びシタグリプチンの治療用量の組合せを投与されたグループは、個々に投与されたグループと比較して、血糖値が著しく低下した。
【００６０】
血清インスリンレベルは、21日目には、通常コントロールグループと比べて、糖尿病グループにおいてはP<0.01まで下がった（表2参照）。治療用量のシタグリプチンとヒドロキシクロロキンによる併用治療を21日間行ったケースにおいては、糖尿病コントロール(p<0.01)と比べて血清インスリンレベルの大幅な増加を示した。治療用量及び治療量以下のシタグリプチンとヒドロキシクロロキンによる併用治療を21日間行ったケースにおいては、糖尿病コントロール（p <0.01）と比較して、Hb1Acレベルの大幅な減少を示した。
【００６１】
糖尿病コントロールグループのラットにおいては、通常制御モードのラットと比較して、血清中の中性脂肪、総コレステロール、血清グルタミン酸オキザロ酢酸トランスアミナーゼ、血清グルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ、クレアチニン及び尿素レベルにおいて大幅な増加を示した。治療用量及び治療量以下のシタグリプチン及びヒドロキシクロロキンの組合せにより治療された糖尿病ラットにおいては、糖尿病コントロールグループと比べて、血清中の中性脂肪、総コレステロール、血清グルタミン酸オキザロ酢酸トランスアミナーゼ、血清グルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼレベルの大幅な減少が見られた。血清クレアチニン及び尿素レベルは、治療用量を用いた併用治療のみにより大幅に減少した。
【００６２】
同様に、糖尿病コントロールラットにおいては、通常コントロールラットと比べて、HDL-Cアルブミン・総タンパク質レベルの大幅な減少を示した。治療用量の組合せにより21日間の治療をした後、糖尿病コントロールグループと比較して、HDL-Cレベルの大幅な上昇が見られた。それに対して、治療用量及び治療量以下の組合せで治療されたグループにおいて、糖尿病コントロールグループと比べてアルブミン及び総蛋白レベルの大幅な上昇が観察された。健康なラットと比較して、糖尿病のラットの体重の大幅な減少が、14日目及び21日目に観察された。併用治療を受けた糖尿病のラットたちは、体重の大幅な増加を示した。
【００６３】
糖尿病のラットの平均的な食料や水の摂取量は、健康なラットと比べて大幅に増加した。併用治療を受けたグループにおいては、食料や水の摂取量の減少を示した。
【００６４】
【表１】
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【００６５】
【表２】
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【００６６】
【表３】
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【００６７】
【表４】
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【００６８】
【表５】
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【００６９】
この結果は、血糖値レベル、総コレステロール、LDLコレステロール、トリグリセリドの減少、SGOT（血清グルタミン酸オキサロ酢酸トランスアミナーゼ）、SGPT（血清グルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ）の正常化、HDLコレステロールの上昇を示しており、他の単一療法と比べて、ヒドロキシクロロキンと、シタグリプチンなどのDPP-IV阻害剤の併用療法は、多大な血糖降下の効果があることと、他の代謝障害の症状の正常化することを初めてはっきりと実証した。
【００７０】
以下の好ましい実施形態の例は、本発明の実施について例示し、そこで示される詳細は例であり、好ましい実施形態について例示的な議論をする目的であると理解される。
【００７１】
例1
ｉ．各錠剤/カプセルにおける含有量
ヒドロキシクロロキン...100 mg
シタグリプチン...25 mg/50 mg
賦形剤適量...200 mgの錠剤/カプセルを作る
ｉｉ．各錠剤/カプセルにおける含有量
ヒドロキシクロロキン...200 mg
シタグリプチン...25 mg/50 mg
賦形剤適量...400 mgの錠剤/カプセルを作る
ｉｉｉ．錠剤/カプセルにおける含有量
ヒドロキシクロロキン...300 mg
シタグリプチン...25 mg/100 mg
賦形剤適量...500 mgの錠剤/カプセルを作る
ｉｖ．各錠剤/カプセルにおける含有量
ヒドロキシクロロキン...400 mg
シタグリプチン...25 mg/50 mg
賦形剤適量...600 mgの錠剤/カプセルを作る
【００７２】
例3
ｉ．各錠剤/カプセルにおける含有量
ヒドロキシクロロキン...100 mg
ビルダグリプチン...25 mg/50 mg
賦形剤適量...200 mgの錠剤/カプセルを作る
ｉｉ．各錠剤/カプセルにおける含有量
ヒドロキシクロロキン...200 mg
ビルダグリプチン...25 mg/50 mg
賦形剤適量...300 mgの錠剤/カプセルを作る
ｉｉｉ．錠剤/カプセルにおける含有量
ヒドロキシクロロキン...300 mg
ビルダグリプチン...100 mg
賦形剤適量...400 mgの錠剤/カプセルを作る
ｉｖ．各錠剤/カプセルにおける含有量
ヒドロキシクロロキン...400 mg
ビルダグリプチン... 50 mg
賦形剤適量...600 mgの錠剤/カプセルを作る
【００７３】
例4
ｉ．各錠剤/カプセルにおける含有量
ヒドロキシクロロキン...100 mg
サクサグリプチン...2.5 mg/5 mg
賦形剤適量...200 mgの錠剤/カプセルを作る
ｉｉ．各錠剤/カプセルにおける含有量
ヒドロキシクロロキン...200 mg
クサグリプチン...2.5 mg/5 mg
賦形剤適量...300 mgの錠剤/カプセルを作る
ｉｉｉ．錠剤/カプセルにおける含有量
ヒドロキシクロロキン...300 mg
サクサグリプチン...2.5/5 mg
賦形剤適量...400 mgの錠剤/カプセルを作る
ｉｖ．各錠剤/カプセルにおける含有量
ヒドロキシクロロキン...400 mg
サクサグリプチン...2.5/5 mg
賦形剤適量...500 mgの錠剤/カプセルを作る
【００７４】
例5
ｉ．各錠剤/カプセルにおける含有量
ヒドロキシクロロキン...100 mg
リナグリプチン...5 mg
賦形剤適量...200 mgの錠剤/カプセルを作る
ｉｉ．各錠剤/カプセルにおける含有量
ヒドロキシクロロキン...200 mg
リナグリプチン...5 mg
賦形剤適量...300 mgの錠剤/カプセルを作る
ｉｉｉ．錠剤/カプセルにおける含有量
ヒドロキシクロロキン...300 mg
リナグリプチン...5 mg
賦形剤適量...400 mgの錠剤/カプセルを作る
ｉｖ．各錠剤/カプセルにおける含有量
ヒドロキシクロロキン...400 mg
リナグリプチン...5 mg
賦形剤適量...500 mgの錠剤/カプセルを作る
【国際調査報告】
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