(57)【要約】  本発明は、特にグリオーマの効果を処置または改善するための方法を提供する。本発明の方法は、例えばアンジオテンシン受容体遮断剤、抗真菌薬、ビスホスホネート、オキシトシン阻害剤、インターロイキン１（ＩＬ−１）阻害剤、シクロオキシゲナーゼ阻害剤、α２δ電位依存性カルシウムチャネル（ＶＤＣＣ）阻害剤、ジヒドロオロト酸デヒドロゲナーゼ阻害剤、カルシウムチャネル遮断剤、腎塩化ナトリウム共輸送体阻害剤、α２アドレナリンアゴニスト、フェノチアジン系抗精神病薬、カルシニューリン阻害剤、５−ＨＴアゴニスト、アンジオテンシン−変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤、直接的レニン阻害剤、またはそれらの組み合わせ等の第一の活性剤の有効量、並びに化学療法剤である第二の活性剤の有効量を、それを必要とする対象に投与することを含める。さらにグリオーマの効果を処置または改善するための組成物も提供される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
アンジオテンシン受容体遮断剤、抗真菌薬、ビスホスホネート、オキシトシン阻害剤、インターロイキン１（ＩＬ−１）阻害剤、シクロオキシゲナーゼ阻害剤、α２δ電位依存性カルシウムチャネル（ＶＤＣＣ）阻害剤、ジヒドロオロト酸デヒドロゲナーゼ阻害剤、カルシウムチャネル遮断剤、腎塩化ナトリウム共輸送体阻害剤、α２アドレナリンアゴニスト、フェノチアジン系抗精神病薬、カルシニューリン阻害剤、５−ヒドロキシトリプタミン（５−ＨＴ）アゴニスト、アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤、直接的レニン阻害剤、及びそれらの組み合わせから成る群から選択される第一の活性剤の有効量、並びに化学療法剤である第二の活性剤の有効量を、それを必要とする対象に投与することを含んで成る、グリオーマの効果を処置または改善するための方法。
【請求項２】
前記第一の活性剤が、１型アンジオテンシン受容体遮断剤である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記１型アンジオテンシン受容体遮断剤が、カンデサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、テルミサルタン、Ｌ１５８，８０９、サララシン、オルメサルタン、バルサルタン、医薬的に許容され得るそれらの塩、それらのプロドラッグ、及びそれらの組み合わせから成る群から選択される、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記１型アンジオテンシン受容体遮断剤が、カンデサルタン、バルサルタン、イルベサルタン、オルメサルタン、医薬的に許容され得るそれらの塩、それらのプロドラッグ、及びそれらの組み合わせから成る群から選択される、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記１型アンジオテンシン受容体遮断剤が、カンデサルタン、そのプロドラッグ、または医薬的に許容され得るそれらの塩である、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記１型アンジオテンシン受容体遮断剤が、カンデサルタン・シレキセチルである、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記カンデサルタン・シレキセチルが、１日あたり、約２〜３２ｍｇで投与される、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記第一の活性剤が、ナフチフィン、ブテナフィン、テルビナフィン、ミコナゾール、ケトコナゾール、クロトリマゾール、エコナゾール、オモコナゾール、ビホナゾール、ブトコナゾール、フェンチコナゾール、イソコナゾール、オキシコナゾール、セルタコナゾール、スルコナゾール、チオコナゾール、イトラコナゾール、イサブコナゾール、ラブコナゾール、ポサコナゾール、ボリコナゾール、テルコナゾール、アルバコナゾール、アバファンギン、アニデュラファンギン、カスポファンギン、ミカファンギン、ポリゴジア、トルナフテート、ウンデシレン酸、グリセオフルビン、ハロプロジン、医薬的に許容され得るそれらの塩、それらのプロドラッグ、及びそれらの組み合わせから成る群から選択される抗真菌薬である、請求項１に記載の方法。 
【請求項９】
前記抗真菌薬が、テルビナフィン、そのプロドラッグ、または医薬的に許容され得るそれらの塩である、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記第一の活性剤が、リセドロネート、アレンドロネート、エチドロネート、クロドロネート、チルドロネート、パミドロネート、ネリドロネート、オルパドロネート、イバンドロネート、ゾレドロネート、医薬的に許容され得るそれらの塩、それらのプロドラッグ、及びそれらの組み合わせから成る群から選択されるビスホスホネートである、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
前記ビスホスホネートが、リセドロネート、そのプロドラッグ、または医薬的に許容され得るそれらの塩である、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記第一の活性剤が、バルシバン（Ｆｅ２００４４０）、ＧＳＫ−２２１，１４９、Ｌ−３６８，８９９（ＣＡＳ♯ １４８９２７−６０−０）、Ｌ−３７１，２５７、Ｌ−３７２，６６２、ＳＳＲ−１２６，７６８、ＷＡＹ−１６２，７２０、アトシバン、医薬的に許容され得るそれらの塩、それらのプロドラッグ、及びそれらの組み合わせから成る群から選択されるオキシトシン阻害剤である、請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
前記オキシトシン阻害剤が、アトシバン、そのプロドラッグ、または医薬的に許容され得るそれらの塩である、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記第一の活性剤が、ジアセレイン、インターロイキン１受容体アンタゴニスト（ＩＬ-１ＲＡ）、アナキンラ、リロナセプト、医薬的に許容され得るそれらの塩、それらのプロドラッグ、及びそれらの組み合わせから成る群から選択されるＩＬ−１阻害剤である、請求項１に記載の方法。 
【請求項１５】
前記ＩＬ−１阻害剤が、ジアセレイン、そのプロドラッグ、または医薬的に許容され得るそれらの塩である、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記第一の活性剤が、パラセタモール、アスピリン（アセチルサリチル酸）、ジフルニサル、サルサレート、イブプロフェン、ナプロキセン、フェノプロフェン、ケトプロフェン、フルルビプロフェン、オキサプロジン、ロキソプロフェン、インドメタシン、スリンダク、エトドラク、ケトロラク、ジクロフェナク、ナブメトン、ピロキシカム、メロキシカム、テノキシカム、ドロキシカム、ロルノキシカム、イソキシカム、メフェナム酸、メクロフェナム酸、フルフェナム酸、トルフェナム酸、セレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、パレコキシブ、ルミラコキシブ、エトリコキシブ、フィロコキシブ、ニメスリド、リコフェロン、医薬的に許容され得るそれらの塩、それらのプロドラッグ、及びそれらの組み合わせから成る群から選択されるシクロオキシゲナーゼ阻害剤である、請求項１に記載の方法。 
【請求項１７】
前記シクロオキシゲナーゼ阻害剤が、パラセタモール、そのプロドラッグ、または医薬的に許容され得るそれらの塩である、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記第一の活性剤が、プレガバリン、ガバペンチン、医薬的に許容され得るそれらの塩、それらのプロドラッグ、及びそれらの組み合わせから成る群から選択されるα２δＶＤＣＣ阻害剤である、請求項１に記載の方法。
【請求項１９】
前記α２δＶＤＣＣ阻害剤が、プレガバリン、そのプロドラッグ、または医薬的に許容され得るそれらの塩である、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記第一の活性剤が、レフルノミド、ブレキナル、４ＳＣ−１０１（２−（３−フルオロ−３'−メトキシビフェニル−４−カルバモイル）−シクロペント−１−エンカルボン酸）、医薬的に許容され得るそれらの塩、それらのプロドラッグ、及びそれらの組み合わせから成る群から選択されるジヒドロオロト酸デヒドロゲナーゼ阻害剤である、請求項１に記載の方法。
【請求項２１】
前記ジヒドロオロト酸デヒドロゲナーゼ阻害剤が、レフルノミド、そのプロドラッグ、または医薬的に許容され得るそれらの塩である、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記第一の活性剤が、アムロジピン、ベラパミル、ジルチアゼム、クレビジピン、フェロジピン、イスラジピン、ニフェジピン、ニカルジピン、ニモジピン、ニソルジピン、アラニジピン、アゼルニジピン、バルニジピン、ベニジピン、シルニジピン、エホニジピン、ラシジピン、レルカニジピン、マニジピン、ニルバジピン、ニトレンジピン、プラニジピン、ミベフラジル、ベプリジル、フルスピリレン、フェンジリン、医薬的に許容され得るそれらの塩、それらのプロドラッグ、及びそれらの組み合わせから成る群から選択されるカルシウムチャネル遮断剤である、請求項１に記載の方法。
【請求項２３】
前記カルシウムチャネル遮断剤が、アムロジピン、ジルチアゼム、レルカニジピン、それらのプロドラッグ、医薬的に許容され得るそれらの塩、及びそれらの組み合わせから成る群から選択される、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
前記第一の活性剤が、キネサゾン、クロルタリドン、ヒドロクロロチアジド、メトラゾン、ベンドロフルメチアジド、ナツレチン、ベンズチアジド、クロロタリドン、クロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、インダパミド、メトラゾン、メチコチアジド(methychothiazide)、ポリチアジド、トリクロルメチアジド、医薬的に許容され得るそれらの塩、それらのプロドラッグ、及びそれらの組み合わせから成る群から選択される腎塩化ナトリウム共輸送体阻害剤である、請求項１に記載の方法。 
【請求項２５】
前記腎塩化ナトリウム共輸送体阻害剤が、キネサゾン、そのプロドラッグ、または医薬的に許容され得るそれらの塩である、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
前記第一の活性剤が、チザニジン、デクスメデトミジン、メデトミジン、ロミフィジン、クロニジン、ブリモニジン、デトミジン、ロフェキシジン、キシラジン、グアンファシン、アミトラズ、医薬的に許容され得るそれらの塩、それらのプロドラッグ、及びそれらの組み合わせから成る群から選択されるα２アドレナリンアゴニストである、請求項１に記載の方法。
【請求項２７】
前記α２アドレナリンアゴニストが、チザニジン、そのプロドラッグ、または医薬的に許容され得るそれらの塩である、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
前記第一の活性剤が、プロマジン、クロルプロマジン、トリフルプロマジン、メトトリメプラジン、メソリダジン、チオリダジン、フルフェナジン、ペルフェナジン、プロクロルペラジン、トリフルオペラジン、医薬的に許容され得るそれらの塩、それらのプロドラッグ、及びそれらの組み合わせから成る群から選択されるフェノチアジン系抗精神病薬である、請求項１に記載の方法。
【請求項２９】
前記フェノチアジン系抗精神病薬が、プロマジン、そのプロドラッグ、または医薬的に許容され得るそれらの塩である、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
前記第一の活性剤が、シクロスポリンＡ、タクロリムス、ピメクロリムス、ＩＳＡ２４７（Ｉｓｏｔｅｃｈｎｉｋａ）、医薬的に許容され得るそれらの塩、それらのプロドラッグ、及びそれらの組み合わせから成る群から選択されるカルシニューリン阻害剤である、請求項１に記載の方法。
【請求項３１】
前記カルシニューリン阻害剤が、シクロスポリンＡ、そのプロドラッグ、または医薬的に許容され得るそれらの塩である、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
前記第一の活性剤が、スマトリプタン、リザトリプタン、ナラトリプタン、ブスピロン、ゲピロン、タンドスピロン、ラスミジタン、ＬＹ−３３４，３７０（Ｅｌｉ  Ｌｉｌｌｙ）、ロルカセリン、シサプリド、アルモトリプタン、フロバトリプタン、エレトリプタン、ゾルミトリプタン、医薬的に許容され得るそれらの塩、それらのプロドラッグ、及びそれらの組み合わせから成る群から選択される５−ＨＴアゴニストである、請求項１に記載の方法。
【請求項３３】
前記５−ＨＴアゴニストが、スマトリプタン、そのプロドラッグ、または医薬的に許容され得るそれらの塩である、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
前記第一の活性剤が、カプトプリル、ゾフェノプリル、エナラプリル、ラミプリル、キナプリル、ペリンドプリル、リシノプリル、ベナゼプリル、イミダプリル、ホシノプリル、トランドラプリル、カソキニン、ラクトキニン、ラクトトリペプチド、医薬的に許容され得るそれらの塩、それらのプロドラッグ、及びそれらの組み合わせから成る群から選択されるＡＣＥ阻害剤である、請求項１に記載の方法。
【請求項３５】
前記ＡＣＥ阻害剤が、ラミプリル、エナラプリル、ベナゼプリル、キナプリル、それらのプロドラッグ、医薬的に許容され得るそれらの塩、及びそれらの組み合わせから成る群から選択される、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
前記第一の活性剤が、ＣＧＰ２９２８、アリスキレン、それらのプロドラッグ、医薬的に許容され得るそれらの塩、及びそれらの組み合わせから成る群から選択される直接的レニン阻害剤である、請求項１に記載の方法。 
【請求項３７】
前記直接的レニン阻害剤が、アリスキレン、そのプロドラッグ、または医薬的に許容され得るそれらの塩である、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
前記化学療法剤が、ＤＮＡ損傷剤、代謝拮抗剤、抗微小管剤、及び抗生物質製剤から成る群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項３９】
前記ＤＮＡ損傷剤が、シクロホスファミド、メクロルエタミン、ウラムスチン、メルファラン、クロラムブシル、イホスファミド、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ブスルファン、テモゾロマイド、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、医薬的に許容され得るそれらの塩、それらのプロドラッグ、及びそれらの組み合わせから成る群から選択されるＤＮＡアルキル化剤である、請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
前記ＤＮＡアルキル化剤が、テモゾロマイド、そのプロドラッグ、または医薬的に許容され得るそれらの塩である、請求項３８に記載の方法。
【請求項４１】
前記テモゾロマイドが、１日あたり、約５０〜２００ｍｇ／ｍ2で投与される、請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
前記グリオーマが星状細胞腫である、請求項１に記載の方法。
【請求項４３】
前記星状細胞腫がグリア芽腫である、請求項４２に記載の方法。
【請求項４４】
前記第一の活性剤及び第二の活性剤が、医薬組成物の一部として投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項４５】
医薬的に許容され得る担体、アンジオテンシン受容体遮断剤、抗真菌薬、ビスホスホネート、オキシトシン阻害剤、インターロイキン１（ＩＬ−１）阻害剤、シクロオキシゲナーゼ阻害剤、α２δ電位依存性カルシウムチャネル（ＶＤＣＣ）阻害剤、ジヒドロオロト酸デヒドロゲナーゼ阻害剤、カルシウムチャネル遮断剤、腎塩化ナトリウム共輸送体 阻害剤、α２アドレナリンアゴニスト、フェノチアジン系抗精神病薬、カルシニューリン阻害剤、５−ＨＴアゴニスト、アンジオテンシン−変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤、直接的レニン阻害剤、及びそれらの組み合わせから成る群から選択される第一の活性剤、並びに化学療法剤である第二の活性剤を含んで成る、グリオーマの効果を処置または改善するための組成物。
【請求項４６】
単位剤形である、請求項４５に記載された医薬組成物。
【請求項４７】
カンデサルタン、テルビナフィン、リセドロネート、アトシバン、ジアセレイン、パラセタモール、プレガバリン、レフルノミド、アムロジピン、キネサゾン、チザニジン、プロマジン、シクロスポリンＡ、スマトリプタン、それらのプロドラッグ、医薬的に許容され得るそれらの塩、及びそれらの組み合わせから成る群から選択される第一の活性剤の有効量、並びにテモゾロマイド、そのプロドラッグ、または医薬的に許容され得るそれらの塩である第二の活性剤の有効量を、それを必要とする対象に共投与することを含んで成る、グリア芽腫の効果を処置または改善するための方法。
【請求項４８】
アンジオテンシン受容体遮断剤、抗真菌薬、ビスホスホネート、オキシトシン阻害剤、インターロイキン１（ＩＬ−１）阻害剤、シクロオキシゲナーゼ阻害剤、α２δ電位依存性カルシウムチャネル（ＶＤＣＣ）阻害剤、ジヒドロオロト酸デヒドロゲナーゼ阻害剤、カルシウムチャネル遮断剤、腎塩化ナトリウム共輸送体阻害剤、α２アドレナリンアゴニスト、フェノチアジン系抗精神病薬、カルシニューリン阻害剤、５−ＨＴアゴニスト、アンジオテンシン−変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤、直接的レニン阻害剤、及びそれらの組み合わせから成る群から選択される第一の活性剤、並びにテモゾロマイド、そのプロドラッグ、または医薬的に許容され得るそれらの塩である第二の活性剤；並びに医薬的に許容され得る担体を含んで成る組成物。
【請求項４９】
医薬的に許容され得る担体、カンデサルタン、テルビナフィン、リセドロネート、アトシバン、ジアセレイン、パラセタモール、プレガバリン、レフルノミド、アムロジピン、キネサゾン、チザニジン、プロマジン、シクロスポリンＡ、スマトリプタン、それらのプロドラッグ、医薬的に許容され得るそれらの塩、及びそれらの組み合わせから成る群から選択される第一の活性剤、並びにテモゾロマイド、そのプロドラッグ、または医薬的に許容され得るそれらの塩である第二の活性剤を含んで成る組成物。
【請求項５０】
請求項４８または４９のいずれか１項に記載された組成物の有効量を、それを必要とする対象に投与することを含んで成る、グリオーマを処置するための方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本発明は、２０１１年９月２７日に出願された米国特許仮出願第６１／５３９、７７９号に対する利益を主張する。上記出願の全内容は、参照により組み込まれる。
【０００２】
本発明は、特にグリオーマを処置するための組成物及び方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
グリオーマは、神経系腫瘍の最も高頻度のタイプの１つであり、全診断症例の３２％を成す。グリオーマは、しばしば希望のない予後を持ち合わすため、とりわけ最も深刻な疾患である。兆候及び症候は、いくつかの要因（大きさ、成長の速度、腫瘍の局在性）により決まり、また主に頭痛、発作、神経障害、及び精神状態における変化により表される。グリオーマの処置は、一般に外科的切除、その後の放射線及び化学療法の経過を伴う。
【０００４】
グリア芽腫、グリオーマの悪性形態は、他のタイプの原発性中枢神経系腫瘍よりも頻繁に生じる。現行の処置については、テモゾロマイド（demozolomide）、経口メチル化化学療法剤は、外照射療法、その後の補助療法と同時に使用される場合、新規に診断されるグリア芽腫の標準的な治療になった。放射線療法にテモゾロマイドを加えた組み合わせによる場合でさえ、中央値生存は、２８か月の中央値フォローアップで、１４.６か月であった（Ｓｔｕｐｐ等、Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｊ. Ｍｅｄ.，３５２:９８７（２００５））。２年間の生存率は、放射線療法にテモゾロマイドを加える場合は２６．５パーセントであり、そして放射線療法単独（ｌｄ.）の場合は１０．４パーセントであった。
【０００５】
したがって、テモゾロマイドを採用するにしても、グリオーマに対する新規の薬剤活性を開発するためのさらなる研究は、必要なこととされる。実際に、グリオーマを処置するための新規の有効な薬剤に対するアンメット・メディカル・ニーズがなお存在する。本発明は、このニーズ及び他のニーズを満たすことを目的とする。
【発明の概要】
【０００６】
発明の概要
本発明者等は、本明細書において開示される特定の化合物が、テモゾロマイド等の従来型の化学療法剤との組み合わせにおいて使用される場合、従来型の化学療法剤が単独で使用される場合と比べて、グリオーマのげっ歯類モデルにおいて相乗的な抗腫瘍反応を提供することを発見した。これらの発見は、癌、特に切除不能及び処置不能のグリア芽腫の処置の新規のアプローチを提案する。
【０００７】
本発明の１つの実施形態は、グリオーマの効果を処置または改善するための方法である。本方法は、アンジオテンシン受容体遮断剤、抗真菌薬、ビスホスホネート、オキシトシン阻害剤、インターロイキン１（ＩＬ−１）阻害剤、シクロオキシゲナーゼ阻害剤、α２δ電位依存性カルシウムチャネル（ＶＤＣＣ）阻害剤、ジヒドロオロト酸デヒドロゲナーゼ阻害剤、カルシウムチャネル遮断剤、腎塩化ナトリウム共輸送体阻害剤、α２アドレナリンアゴニスト、フェノチアジン系抗精神病薬、カルシニューリン阻害剤、５−ヒドロキシトリプタミン（５−ＨＴ）アゴニスト、アンジオテンシン−変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤、直接的レニン阻害剤、及びそれらの組み合わせから成る群から選択される第一の活性剤の有効量、並びに化学療法剤である第二の活性剤の有効量を、をれを必要とする対象に投与することを含んで成る。
【０００８】
本発明の別の実施形態は、グリオーマの効果を処置または改善するための組成物である。本組成物は、医薬的に許容され得る担体、アンジオテンシン受容体遮断剤、抗真菌薬、ビスホスホネート、オキシトシン阻害剤、インターロイキン１（ＩＬ−１）阻害剤、シクロオキシゲナーゼ阻害剤、α２δ電位依存性カルシウムチャネル（ＶＤＣＣ）阻害剤、ジヒドロオロト酸デヒドロゲナーゼ阻害剤、カルシウムチャネル遮断剤、腎塩化ナトリウム共輸送体阻害剤、α２アドレナリンアゴニスト、フェノチアジン系抗精神病薬、カルシニューリン阻害剤、５−ＨＴアゴニスト、アンジオテンシン−変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤、直接的レニン阻害剤、及びそれらの組み合わせから成る群から選択される第一の活性剤、並びに化学療法剤である第二の活性剤を含んで成る。
【０００９】
本発明のさらに別の実施形態は、グリア芽腫の効果を処置または改善するための方法である。本方法は、カンデサルタン（candesartan）、テルビナフィン（terbinafine）、リセドロネート（risedronate）、アトシバン（atosiban）、ジアセレイン（diacerein）、パラセタモール（paracetamol）、プレガバリン（pregabalin）、レフルノミド（leflunomide）、アムロジピン（amlodipine）、キネサゾン（quinethazone）、チザニジン（tizanidine）、プロマジン（promazine）、シクロスポリン（cyclosporin）Ａ、スマトリプタン（sumatriptan）、それらのプロドラッグ、医薬的に許容され得るそれらの塩、及びそれらの組み合わせから成る群から選択される第一の活性剤の有効量、並びにテモゾロマイド、そのプロドラッグ、または医薬的に許容され得るそれらの塩である第二の活性剤の有効量を、それを必要とする対象に投与することを含んで成る。
【００１０】
本発明のさらなる実施形態は、組成物である。本組成物は、アンジオテンシン受容体遮断剤、抗真菌薬、ビスホスホネート、オキシトシン阻害剤、インターロイキン１（ＩＬ−１）阻害剤、シクロオキシゲナーゼ阻害剤、α２δ電位依存性カルシウムチャネル（ＶＤＣＣ）阻害剤、ジヒドロオロト酸デヒドロゲナーゼ阻害剤、カルシウムチャネル遮断剤、腎塩化ナトリウム共輸送体阻害剤、α２アドレナリンアゴニスト、フェノチアジン系抗精神病薬、カルシニューリン阻害剤、５−ＨＴアゴニスト、アンジオテンシン−変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤、直接的レニン阻害剤、及びそれらの組み合わせから成る群から選択される第一の活性剤、並びにテモゾロマイド、そのプロドラッグ、または医薬的に許容され得るそれらの塩である第二の活性剤；並びに医薬的に許容され得る担体を含んで成る。
【００１１】
本発明のさらに別の実施形態はまた、組成物である。本組成物は、医薬的に許容され得る担体、カンデサルタン、テルビナフィン、リセドロネート、アトシバン、ジアセレイン、パラセタモール、プレガバリン、レフルノミド、アムロジピン、キネサゾン、チザニジン、プロマジン、シクロスポリンＡ、スマトリプタン、それらのプロドラッグ、医薬的に許容され得るそれらの塩、及びそれらの組み合わせから成る群から選択される第一の活性剤、並びにテモゾロマイド、そのプロドラッグ、または医薬的に許容され得るそれらの塩である第二の活性剤を含んで成る。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
【図１】図１は、多様な用量のテモゾロマイド、カンデサルタン、或いはテモゾロマイド及びカンデサルタン、またはテモゾロマイド及びバルサルタンの組み合わせにより処置されたマウスのエンドポイントまでの個々の時間を、未処置のコントロールとの比較において示す。ｘ軸説明の括弧内の数は、ｍｇ／ｋｇにおける用量を示す。ｉｐ：腹腔内投与；ｐｏ：ｏｓごと（per os）、または経口投与；ｑｄ×５：５日間（１日目〜５日目）、１日１回；及びｑｄ×２１：２１日間、１日１回。
【図２】図２は、テモゾロマイド及び／またはカンデサルタンで処置した群に関し、未処置のコントロールとの比較において平均腫瘍成長プロット（Ａ）及びＫａｐｌａｎ−Ｍｅｉｅｒプロット（Ｂ）を示す。グラフの右側の凡例中の括弧内の数は、ｍｇ／ｋｇでの用量を示し；ｉｐは、腹腔内投与を示し；ｐｏは、ｏｓごと（per os）、または経口投与を示し；ｑｄ×５は、５日間（１日目〜５日目）、１日１回を示し；そしてｑｄ×２１は、２１日間、１日１回を示す。ＳＥＭ：標準誤差。
【図３】図３は、テモゾロマイド及びバルサルタンで処置した群に関し、未処置のコントロールとの比較において平均腫瘍成長プロット（Ａ）及びＫａｐｌａｎ−Ｍｅｉｅｒプロット（Ｂ）を示す。グラフの右の凡例中の括弧内の数は、ｍｇ／ｋｇでの用量を示し；ｉｐは、腹腔内投与を示し；ｐｏは、経口投与を示し；そしてｑｄ×５は、５日間（１日目〜５日目）、１日１回を示す。ＳＥＭ：標準誤差。
【図４】図４は、多様なテモゾロマイド及び／またはカンデサルタンのスケジュールで処置したマウスに関し、エンドポイントまでの個々の時間を、未処置のコントロールとの比較において示す。ｘ軸説明の括弧内の数は、ｍｇ／ｋｇにおける用量を示す。ｉｐ：腹腔内投与；ｐｏ：経口投与；ｑｄ×５：５日間（１日目〜５日目）、１日１回；１日目〜５日目：１日目〜５日目、１日１回；１日目〜３５日目:１日目〜３５日目、１日１回；及び６日目〜３５日目：６日目〜３５日目、１日１回。
【図５】図５は、多様なテモゾロマイド及び／またはカンデサルタンのスケジュールで処置したマウスに関し、未処置のコントロールとの比較において平均腫瘍成長プロット（Ａ）及びＫａｐｌａｎ-Ｍｅｉｅｒプロット（Ｂ）を示す。グラフの右の凡例の括弧内の数は、ｍｇ／ｋｇでの用量を示す。ｉｐ：腹腔内投与；ｐｏ：経口投与；ｑｄ×５：５日間（１日目〜５日目）、１日１回；１日目〜５日目：１日目〜５日目、１日１回；１日目〜３５日目：１日目〜３５日目、１日１回；及び６日目〜３５日目：６日目〜３５日目、１日１回。ＳＥＭ：標準誤差。
【図６】図６Ａ〜Ｃは、テモゾロマイド及びカンデサルタンで処置した群に関し、テモゾロマイド単独及び未処置のコントロールとの比較において、示された日数についての平均腫瘍成長を示す。グラフの右の凡例の括弧内の数は、ｍｇ／ｋｇでの用量を示す。ｉｐ：腹腔内投与；ｐｏ：経口投与；ｑｄ×５：５日間（１日目〜５日目）、１日１回；１日目〜５日目：１日目〜５日目、１日１回；１日目〜３５日目：１日目〜３５日目、１日１回；及び６日目〜３５日目：６日目〜３５日目、１日１回。ＳＥＭ：標準誤差。
【図７】図７Ａ及びＢは、２つの独立した試験において、テモゾロマイド及びアトシバンで処理したマウスに関し、テモゾロマイド単独及びビヒクル単独と比較した腫瘍成長曲線を示す。
【図８】図８Ａ及びＢは、２つの独立した試験において、テモゾロマイド及びジアセリン（diacerin）で処理したマウスに関し、テモゾロマイド単独及びビヒクル単独と比較した腫瘍成長曲線を示す。
【図９】図９Ａ及びＢは、２つの独立した試験において、テモゾロマイド及びリセドロネートで処理したマウスに関し、テモゾロマイド単独及びビヒクル単独と比較した腫瘍成長曲線を示す。
【図１０】図１０Ａ及びＢは、２つの独立した試験において、テモゾロマイド及びパラセタモールで処理したマウスに関し、テモゾロマイド単独及びビヒクル単独と比較した腫瘍成長曲線を示す。
【図１１】図１１Ａ及びＢは、２つの独立した試験において、テモゾロマイド及びプレガバリンで処理したマウスに関し、テモゾロマイド単独及びビヒクル単独と比較した腫瘍成長曲線を示す。
【図１２】図１２Ａ及びＢは、２つの独立した試験において、テモゾロマイド及びレフルノミドで処理したマウスに関し、テモゾロマイド単独及びビヒクル単独と比較した腫瘍成長曲線を示す。
【図１３】図１３Ａ及びＢは、２つの独立した試験において、テモゾロマイド及びアムロジピンで処理したマウスに関し、テモゾロマイド単独及びビヒクル単独と比較した腫瘍成長曲線を示す。
【図１４】図１４Ａ及びＢは、２つの独立した試験において、テモゾロマイド及びキネサゾンで処理したマウスに関し、テモゾロマイド単独及びビヒクル単独と比較した腫瘍成長曲線を示す。
【図１５】図１５Ａ及びＢは、２つの独立した試験において、テモゾロマイド及びチザニジンで処理したマウスに関し、テモゾロマイド単独及びビヒクル単独と比較した腫瘍成長曲線を示す。
【図１６】図１６Ａ及びＢは、２つの独立した試験において、テモゾロマイド及びプロマジンで処理したマウスに関し、テモゾロマイド単独及びビヒクル単独と比較した腫瘍成長曲線を示す。
【図１７】図１７Ａ及びＢは、２つの独立した試験において、テモゾロマイド及びシクロスポリンＡで処理したマウスに関し、テモゾロマイド単独及びビヒクル単独と比較した腫瘍成長曲線を示す。
【図１８】図１８Ａ及びＢは、２つの独立した試験において、テモゾロマイド及びスマトリプタンで処理したマウスに関し、テモゾロマイド単独及びビヒクル単独と比較した腫瘍成長曲線を示す。
【図１９】図１９は、５ｍｇ／ｋｇのテモゾロマイド、５ｍｇ／ｋｇのテモゾロマイドと多様な化合物（示したような）の組み合わせ、及び１００ｍｇ／ｋｇのテモゾロマイドにより処置した群の、試験３６日目における中央値腫瘍体積分布を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
発明の詳細な説明
本発明の１つの実施形態は、グリオーマの効果を処置または改善するための方法である。本方法は、アンジオテンシン受容体遮断剤、抗真菌薬、ビスホスホネート、オキシトシン阻害剤、インターロイキン１（ＩＬ−１）阻害剤、シクロオキシゲナーゼ阻害剤、α２δ電位依存性カルシウムチャネル（ＶＤＣＣ）阻害剤、ジヒドロオロト酸デヒドロゲナーゼ阻害剤、カルシウムチャネル遮断剤、腎塩化ナトリウム共輸送体阻害剤、α２アドレナリンアゴニスト、フェノチアジン系抗精神病薬、カルシニューリン阻害剤、５−ＨＴアゴニスト、アンジオテンシン−変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤、直接的レニン阻害剤、及びそれらの組み合わせから成る群から選択される第一の活性剤の有効量、並びに化学療法剤である第二の活性剤の有効量を、それを必要とする対象に投与することをを含んで成る。
【００１４】
本明細書において使用される用語「処置する（treat）」、「処置すること (treating)」、「処置 (treatment)」及びその文法的なバリエーションは、個々の対象を、プロトコール、投薬計画、プロセスまたは治療薬にかけることを意味し、ここではその対象、例えば患者において、生理学的反応または結果を得ることが所望される。特に本発明の方法及び組成物は、疾患の症候の発達を遅らせるために、または疾患もしくは症状の発症を先延ばしにさせるために、または疾患発達の進行を停止させるために使用され得る。しかしながら、全ての処置される対象が、特定の処置プロトコール、投薬計画、プロセスまたは治療薬に反応し得ないために、処置することは、所望される生理学的反応または結果が、ありとあらゆる対象、または例えば患者、個体群の対象において達成されることを要求しない。したがって所定の対象、または例えば患者、固体群の対象は、処置に対して応答しないか、または不十分に応答し得る。
【００１５】
本明細書において使用される用語「改善する（ameliorate）」、「改善すること (ameliorating)」及びその文法的なバリエーションは、対象における疾患の症候の重篤度を減じることを意味する。
【００１６】
本明細書において使用される「グリオーマ (glioma)」は、神経系のグリア細胞の腫瘍または癌を意味する。グリオーマは、一般に脳または脊椎において始まる。腫瘍または癌を引き起こし得るグリア細胞には、３つのタイプがある。グリオーマは、星状細胞腫、オリゴデンドログリオーマ、上衣細胞腫、またはその混合物（混合グリオーマとも呼ばれる）であり得る。星状細胞腫は、世界保健機関による４つのグレードに分けられる。グレードＩ、または毛様細胞性星状細胞腫は、比較的によく定義された境界により、ゆっくりな成長により特徴付けられる。本発明の実施形態では、グリオーマは、星状細胞腫である。グレードII、または低いグレードの星状細胞腫は、ゆっくりな成長により特徴付けられるが、境界はよく定義されていない。グレードII グリオーマは、中枢神経系の他の部分にはめったに転移しない。グレードIII 、または未分化の星状細胞腫は、見かけ上は不均一の腫瘍細胞により、（グレードIIとの比較において）、比較的に早く成長し、且つより侵攻性の成長により特徴付けられる。グレードIII グリオーマは、隣接組織を侵攻する。グレードIV、またはグリア芽腫は、最も侵襲的なタイプのグリア腫瘍である。グレードIV グリオーマは、迅速に成長し、且つ一般に隣接する組織に転移する。本発明の実施形態では、星状細胞腫は、グリア芽腫である。
【００１７】
本明細書において使用される「対象（subject）」は、哺乳動物、好適にはヒトである。ヒトに加えて、本発明の範囲内にある哺乳動物の種類は、例えば農業用動物、家庭内動物、実験動物等を含める。農業用動物のいくつかの例は、ウシ、ブタ、ウマ、ヤギ等を含める。家庭内動物のいくつかの例は、イヌ、ネコ等を含める。実験動物のいくつかの例は、ラット、マウス、ウサギ、モルモット等を含める。
【００１８】
本明細書において使用される「化学療法剤 (chemotherapeutic agent)」は、例えばグリオーマ等の癌または腫瘍を処置するための使用され得る薬物である。化学療法剤は、ＤＮＡ損傷剤、代謝拮抗剤、抗微小管剤、または抗生物質製剤であり得る。ＤＮＡ損傷剤は、アルキル化剤、インターカレーティング剤、及びＤＮＡ複製の酵素阻害剤を含める。ＤＮＡアルキル化剤の非限定的な例は、シクロホスファミド (cyclophosphamide)、メクロルエタミン (mechlorethamine)、ウラムスチン (uramustine)、メルファラン (melphalan)、クロラムブシル (chlorambucil)、イホスファミド (ifosfamide)、カルムスチン (carmustine)、ロムスチン (lomustine)、ストレプトゾシン (streptozocin)、ブスルファン (busulfan)、テモゾロマイド (temozolomide)、シスプラチン (cisplatin)、カルボプラチン (carboplatin)、オキサリプラチン (oxaliplatin)、医薬的に許容され得るそれらの塩、それらのプロドラッグ、及びそれらの組み合わせを含める。好適にはＤＮＡアルキル化剤は、テモゾロマイド、そのプロドラッグ、または医薬的に許容され得るそれらの塩である。インターカレーティング剤の非限定的な例は、ドキソルビシン (doxorubicin)、ダウノルビシン (daunorubicin)、イダルビシン (idarubicin)、及びミトキサントロン (mitoxantrone)を含める。ＤＮＡ複製の酵素阻害剤の非限定的な例は、イリノテカン (irinotecan)、トポテカン (topotecan)、アムサクリン (amsacrine)、エトポシド (etoposide)、リン酸エトポシド (etoposide phosphate)、及びテニポシド (teniposide)を含める。代謝拮抗剤は、メトトレキサート (methotrexate)及びプレメトレキセド (premetrexed)等の葉酸アンタゴニスト、６−メルカプトプリン、ダカルバジン (dacarbazine)、及びフルダラビン (fludarabine)等のプリンアンタゴニスト、並びに５−フルオロウラシル、アラビノシルシトシン、カペシタビン (capecitabine)、ゲムシタビン (gemcitabine)、及びデシタビン (decitabine)等のピリミジンアンタゴニストを含める。抗微小管剤は、これらに限定されないが、ビンカ・アルカロイド (vinca alkaloid)、パクリタキセル (paclitaxel)（Ｔａｘｏｌ（登録商標））、ドセタキセル (docetaxel)（Taxotere（登録商標））、及び イキサベピロン (ixabepilone)（Ixempra（登録商標））を含める。抗生物質製剤は、これらに限定されないが、アクチノマイシン (actinomycin)、アントラサイクリン (anthracycline)、バルルビシン (valrubicine)、エピルビシン (pirubicin)、ブレオマイシン (bleomycin)、プリカマイシン (plicamycin)、及びマイトマイシン (mitomycin)を含める。
【００１９】
本明細書において使用される「遮断剤 (blocker)」または「阻害剤 (inhibitor)」は、標的タンパク質の活性または発現を減じ得る物質を意味する。本明細書において使用される「アゴニスト (agonist)」は、例えばα２アドレナリン受容体または５−ＨＴ受容体等の受容体を活性化し得る物質を意味する。
【００２０】
本実施形態の１つの観点では、第一の活性剤は、アンジオテンシン受容体遮断剤である。アンジオテンシン受容体は、それらのリガンドとしてアンジオテンシンIIを有するＧタンパク質−結合受容体の分類である。アンジオテンシン受容体には、少なくとも４つのサブタイプ、タイプ１、タイプ２、タイプ３、及びタイプ４がある。好適には第一の活性剤は、タイプ１ アンジオテンシン受容体遮断剤である。タイプ１ アンジオテンシン受容体遮断剤は、これらに限定されないが、カンデサルタン (candesartan)、イルベサルタン (irbesartan)、ロサルタン (losartan)、テルミサルタン (telmisartan)、Ｌ１５８，８０９、サララシン (saralasin)、オルメサルタン (olmesartan)、バルサルタン (valsartan)、医薬的に許容され得るそれらの塩、それらのプロドラッグ、及びそれらの組み合わせを含める。好適にはタイプ１ アンジオテンシン受容体遮断剤は、カンデサルタン、バルサルタン、イルベサルタン、オルメサルタン、医薬的に許容され得るそれらの塩、それらのプロドラッグ、またはそれらの組み合わせである。より好適にはタイプ１ アンジオテンシン受容体遮断剤は、カンデサルタン、そのプロドラッグ、または医薬的に許容され得るそれらの塩である。例えばタイプ１ アンジオテンシン受容体遮断剤は、カンデサルタン・シレキセチル (candesartan cilexetil)であり得る。
【００２１】
本明細書において使用される「プロドラッグ」は、ｉｎ ｖｉｖｏで親薬物に変換される物質を意味する。プロドラッグは、いくつかの状況において親薬物よりも投与し易くなり得るので、しばしば有用である。それらは、例えば経口投与により生物的に利用可能になり得るが、親薬物は成り得ない。さらにプロドラッグは、医薬組成物において、親薬物を凌ぐ改良された溶解性を有し得る。プロドラッグの例は、これらに限定されないが、細胞膜横断送達を促進するが、その後に細胞内部で、一度、活性実体に代謝的に加水分解されるエステルとして投与される化合物であるだろう。カンデサルタン・シレキセチルは、プロドラッグの非限定的な例である（この場合では、カンデサルタンのプロドラッグ）。適切なプロドラッグ誘導体の選定及び調製に関する従来型の手順は、例えばＤｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ、（Ｈ. Ｂｕｎｄｇａａｒｄ、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ編、１９８５）において発表されており、それは適切なプロドラッグ誘導体の手順及び調製を説明する目的のために、参照により本明細書中に組み込まれる。
【００２２】
本実施形態の別の観点では、第一の活性剤は、抗真菌薬である。抗真菌薬の非限定的な例は、ナフチフィン (naftifine)、ブテナフィン (butenafine)、テルビナフィン (terbinafine)、ミコナゾール (miconazole)、ケトコナゾール (ketoconazole)、クロトリマゾール (clotrimazole)、エコナゾール (econazole)、オモコナゾール (omoconazole)、ビホナゾール (bifonazole)、ブトコナゾール (butoconazole)、フェンチコナゾール (fenticonazole)、イソコナゾール (isoconazole)、オキシコナゾール (oxiconazole)、セルタコナゾール (sertaconazole)、スルコナゾール (sulconazole)、チオコナゾール (tioconazole)、イトラコナゾール (itraconazole)、イサブコナゾール (isavuconazole)、ラブコナゾール (ravuconazole)、ポサコナゾール (posaconazole)、ボリコナゾール (voriconazole)、テルコナゾール (terconazole)、アルバコナゾール (albaconazole)、アバファンジン (abafungin)、アニデュラファンギン (anidulafungin)、カスポファンギン (caspofungin)、ミカファンギン (micafungin)、ポリゴジア(polygodia)、トルナフテート (tolnaftate)、ウンデシレン酸 (undecylenic acid)、グリセオフルビン (griseofulvin)、ハロプロジン (haloprogin)、医薬的に許容され得るそれらの塩、それらのプロドラッグ、及びそれらの組み合わせを含める。好適には抗真菌薬は、テルビナフィン、そのプロドラッグ、または医薬的に許容され得るそれらの塩である。
【００２３】
本実施形態のさらに別の観点では、第一の活性剤は、塩基性リン酸塩−炭素−リン酸塩コアを共有する化合物の分類であり、且つカルシウムに強く結合するビスホスホネートである。ビスホスホネートの非限定的な例は、リセドロネート (risedronate)、アレンドロネート (alendronate)、エチドロネート (etidronate)、クロドロネート (clodronate)、チルドロネート (tiludronate)、パミドロネート (pamidronate)、ネリドロネート (neridronate)、オルパドロネート (olpadronate)、イバンドロネート (ibandronate)、ゾレドロネート (zoledronate)、医薬的に許容され得るそれらの塩、それらのプロドラッグ、及びそれらの組み合わせを含める。好適にはビスホスホネートは、リセドロネート、そのプロドラッグ、または医薬的に許容され得るそれらの塩である。
【００２４】
本実施形態のさらなる観点では、第一の活性剤は、オキシトシン阻害剤である。オキシトシン阻害剤の非限定的な例は、バルシバン (Barusiban)（Ｆｅ２００ ４４０）、ＧＳＫ−２２１,１４９、Ｌ−３６８,８９９（ＣＡＳ♯ １４８９２７−６０−０）、Ｌ−３７１，２５７、Ｌ−３７２，６６２、ＳＳＲ−１２６，７６８、ＷＡＹ−１６２，７２０、アトシバン (atosiban)、医薬的に許容され得るそれらの塩、それらのプロドラッグ、及びそれらの組み合わせを含める。好適にはオキシトシン阻害剤は、アトシバン、そのプロドラッグ、または医薬的に許容され得るそれらの塩である。
【００２５】
本実施形態の別の観点では、第一の活性剤は、ＩＬ−１阻害剤である。ＩＬ−１阻害剤の非限定的な例は、ジアセレイン (diacerein)、インターロイキン１受容体アンタゴニスト（ＩＬ−１ ＲＡ）、アナキンラ (anakinra)、リロナセプト (rilonacept)、医薬的に許容され得るそれらの塩、それらのプロドラッグ、及びそれらの組み合わせを含める。好適にはＩＬ−１阻害剤は、ジアセレイン、そのプロドラッグ、または医薬的に許容され得るそれらの塩である。
【００２６】
本実施形態のさらに別の観点では、第一の活性剤は、シクロオキシゲナーゼ阻害剤である。シクロオキシゲナーゼ阻害剤の非限定的な例は、パラセタモール (paracetamol)、アスピリン (aspirin)（アセチルサリチル酸）、ジフルニサル (diflunisal)、サルサレート (salsalate)、イブプロフェン (ibuprofen)、ナプロキセン (naproxen)、フェノプロフェン (fenoprofen)、ケトプロフェン (ketoprofen)、フルルビプロフェン (flurbiprofen)、オキサプロジン (oxaprozin)、ロキソプロフェン (loxoprofen)、インドメタシン (indomethacin)、スリンダク (sulindac)、エトドラク (etodolac)、ケトロラク (ketorolac)、ジクロフェナク (diclofenac)、ナブメトン (nabumetone)、ピロキシカム (piroxicam)、メロキシカム (meloxicam)、テノキシカム (tenoxicam)、ドロキシカム (droxicam)、ロルノキシカム (lornoxicam)、イソキシカム (isoxicam)、メフェナム酸 (mefenamic acid)、メクロフェナム酸 (meclofenamic acid)、フルフェナム酸 (flufenamic acid)、トルフェナム酸 (tolfenamic acid)、セレコキシブ (celecoxib)、ロフェコキシブ (rofecoxib)、バルデコキシブ (valdecoxib)、パレコキシブ (parecoxib)、ルミラコキシブ (lumiracoxib)、エトリコキシブ (etoricoxib)、フィロコキシブ (firocoxib)、ニメスリド (nimesulide)、リコフェロン (licofelone)、医薬的に許容され得るそれらの塩、それらのプロドラッグ、及びそれらの組み合わせを含める。好適にはシクロオキシゲナーゼ阻害剤は、パラセタモール、そのプロドラッグ、または医薬的に許容され得るそれらの塩である。
【００２７】
本実施形態のさらなる観点では、第一の活性剤は、α２δＶＤＣＣ阻害剤である。α２δＶＤＣＣ阻害剤の非限定的な例は、プレガバリン (pregabalin)、ガバペンチン (gabapentin)、医薬的に許容され得るそれらの塩、それらのプロドラッグ、及びそれらの組み合わせを含める。好適にはα２δＶＤＣＣ阻害剤は、プレガバリン、そのプロドラッグ、または医薬的に許容され得るそれらの塩である。
【００２８】
本実施形態の別の観点では、第一の活性剤は、ジヒドロオロト酸デヒドロゲナーゼ阻害剤である。ジヒドロオロト酸デヒドロゲナーゼ阻害剤の非限定的な例は、レフルノミド (leflunomide)、ブレキナル (brequinar)、４ＳＣ−１０１（２−（３−フルオロ−３'−メトキシビフェニル−４−カルバモイル）−シクロペント−１−エンカルボン酸）、医薬的に許容され得るそれらの塩、それらのプロドラッグ、及びそれらの組み合わせを含める。好適にはジヒドロオロト酸デヒドロゲナーゼ阻害剤は、レフルノミド、そのプロドラッグ、または医薬的に許容され得るそれらの塩である。
【００２９】
本実施形態のさらに別の観点では、第一の活性剤は、カルシウムチャネル遮断剤である。カルシウムチャネル遮断剤の非限定的な例は、アムロジピン (amlodipine)、ベラパミル (verapamil)、ジルチアゼム (diltiazem)、クレビジピン (clevidipine)、フェロジピン (felodipine)、イスラジピン (isradipine)、ニフェジピン (nifedipine)、ニカルジピン (nicardipine)、ニモジピン (nimodipine)、ニソルジピン (nisoldipine)、アラニジピン (aranidipine)、アゼルニジピン (azelnidipine)、バルニジピン (barnidipine)、ベニジピン (benidipine)、シルニジピン (cilnidipine)、エホニジピン (efonidipine)、ラシジピン (lacidipine)、レルカニジピン (lercanidipine)、マニジピン (manidipine)、ニルバジピン (nilvadipine)、ニトレンジピン (nitrendipine)、プラニジピン (pranidipine)、ミベフラジル (mibefradil)、ベプリジル (bepridil)、フルスピリレン (fluspirilene)、フェンジリン (fendiline)、医薬的に許容され得るそれらの塩、それらのプロドラッグ、及びそれらの組み合わせを含める。好適にはカルシウムチャネル遮断剤は、アムロジピン、ジルチアゼム、レルカニジピン、それらのプロドラッグ、医薬的に許容され得るそれらの塩、またはそれらの組み合わせである。
【００３０】
本実施形態のさらなる観点では、第一の活性剤は、腎塩化ナトリウム共輸送体阻害剤である。腎塩化ナトリウム共輸送体阻害剤の非限定的な例は、キネサゾン (quinethazone)、クロルタリドン (chlortalidone)、ヒドロクロロチアジド (hydrochlorothiazide)、メトラゾン (metolazone)、ベンドロフルメチアジド (bendroflumethiazide)、ナツレチン (naturetin)、ベンズチアジド (benzthiazide)、クロロタリドン (chlorothalidone)、クロロチアジド (chlorothiazide)、ヒドロフルメチアジド (hydroflumethiazide)、インダパミド (indapamide)、メトラゾン (metolazone)、メチコチアジド(methychothiazide)、ポリチアジド (polythiazide)、トリクロルメチアジド (trichlormethiazide)、医薬的に許容され得るそれらの塩、それらのプロドラッグ、及びそれらの組み合わせを含める。好適には腎塩化ナトリウム共輸送体阻害剤は、キネサゾン、そのプロドラッグ、または医薬的に許容され得るそれらの塩である。
【００３１】
本実施形態の別の観点では、第一の活性剤は、α２アドレナリンアゴニストである。α２アドレナリンアゴニストの非限定的な例は、チザニジン (tizanidine)、デクスメデトミジン (dexmedetomidine)、メデトミジン (medetomidine)、ロミフィジン (romifidine)、クロニジン (clonidine)、ブリモニジン (brimonidine)、デトミジン (detomidine)、ロフェキシジン (lofexidine)、キシラジン (xylazine)、グアンファシン (guanfacine)、アミトラズ (amitraz)、医薬的に許容され得るそれらの塩、それらのプロドラッグ、及びそれらの組み合わせを含める。好適にはα２アドレナリンアゴニストは、チザニジン、そのプロドラッグ、または医薬的に許容され得るそれらの塩である。
【００３２】
本実施形態のさらに別の観点では、第一の活性剤は、フェノチアジン系抗精神病薬である。フェノチアジン系抗精神病薬の非限定的な例は、プロマジン (promazine)、クロルプロマジン (chlorpromazine)、トリフルプロマジン (triflupromazine)、メトトリメプラジン (methotrimeprazine)、メソリダジン (mesoridazine)、チオリダジン (thioridazine)、フルフェナジン (fluphenazine)、ペルフェナジン (perphenazine)、プロクロルペラジン (prochlorperazine)、トリフルオペラジン (trifluoperazine)、医薬的に許容され得るそれらの塩、それらのプロドラッグ、及びそれらの組み合わせを含める。好適にはフェノチアジン系抗精神病薬は、プロマジン、そのプロドラッグ、または医薬的に許容され得るそれらの塩である。
【００３３】
本実施形態のさらなる観点では、第一の活性剤は、カルシニューリン阻害剤である。カルシニューリン阻害剤の非限定的な例は、シクロスポリンＡ (cyclosporin A)、タクロリムス (tacrolimus)、ピメクロリムス (pimecrolimus)、ＩＳＡ２４７（Ｉｓｏｔｅｃｈｎｉｋａ）、医薬的に許容され得るそれらの塩、それらのプロドラッグ、及びそれらの組み合わせを含める。好適にはカルシニューリン阻害剤は、シクロスポリンＡ、そのプロドラッグ、または医薬的に許容され得るそれらの塩である。
【００３４】
本実施形態のさらに別の観点では、第一の活性剤は、５−ＨＴアゴニストである。５−ＨＴアゴニストの非限定的な例は、スマトリプタン (sumatriptan)、リザトリプタン (rizatriptan)、ナラトリプタン (naratriptan)、ブスピロン (buspirone)、ゲピロン (gepirone)、タンドスピロン (tandospirone)、ラスミジタン (lasmiditan)、ＬＹ−３３４，３７０（Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ）、ロルカセリン (lorcaserin)、シサプリド (cisapride)、アルモトリプタン (almotriptan)、フロバトリプタン (frovatriptan)、エレトリプタン (eletriptan)、ゾルミトリプタン (zolmiatriptan)、医薬的に許容され得るそれらの塩、それらのプロドラッグ、及びそれらの組み合わせを含める。好適には５−ＨＴアゴニストは、スマトリプタン、そのプロドラッグ、または医薬的に許容され得るそれらの塩である。
【００３５】
本実施形態のさらなる観点では、第一の活性剤は、ＡＣＥ阻害剤である。ＡＣＥ阻害剤の非限定的な例は、カプトプリル (captopril)、ゾフェノプリル (zofenopril)、エナラプリル (enalapril)、ラミプリル (ramipril)、キナプリル (quinapril)、ペリンドプリル (perindopril)、リシノプリル (lisinopril)、ベナゼプリル (benazepril)、イミダプリル (imidapril)、ホシノプリル (fosinopril)、トランドラプリル (trandolapril)、カソキニン (casokinin)、ラクトキニン (lactokinin)、ラクトトリペプチド (lactotripeptide)（Ｖａｌ-Ｐｒｏ-Ｐｒｏ及びｌｌｅ-Ｐｒｏ-Ｐｒｏ等）、医薬的に許容され得るそれらの塩、それらのプロドラッグ、及びそれらの組み合わせを含める。好適にはＡＣＥ阻害剤は、ラミプリル、エナラプリル、ベナゼプリル、キナプリル、それらのプロドラッグ、医薬的に許容され得るそれらの塩、またはそれらの組み合わせである。
【００３６】
本実施形態の別の観点では、第一の活性剤は、直接的レニン阻害剤である。直接的レニン阻害剤の非限定的な例は、ＣＧＰ２９２８、アリスキレン (aliskiren)、それらのプロドラッグ、医薬的に許容され得るそれらの塩、及びそれらの組み合わせを含める。好適には直接的レニン阻害剤は、アリスキレン、そのプロドラッグ、または医薬的に許容され得るそれらの塩である。
【００３７】
本実施形態のさらなる観点では、第一の活性剤及び第二の活性剤は、医薬組成物の一部として投与される。
【００３８】
本発明の別の実施形態は、グリオーマの効果を処置または改善するための組成物である。本組成物は、医薬的に許容され得る担体、アンジオテンシン受容体遮断剤、抗真菌薬、ビスホスホネート、オキシトシン阻害剤、インターロイキン１（ＩＬ−１ ）阻害剤、シクロオキシゲナーゼ阻害剤、α２δ電位依存性カルシウムチャネル（ＶＤＣＣ）阻害剤、ジヒドロオロト酸デヒドロゲナーゼ阻害剤、カルシウムチャネル遮断剤、腎塩化ナトリウム共輸送体阻害剤、α２アドレナリンアゴニスト、フェノチアジン系抗精神病薬、カルシニューリン阻害剤、５−ＨＴアゴニスト、ＡＣＥ阻害剤、直接的レニン阻害剤、及びそれらの組み合わせから成る群から選択される第一の活性剤、並びに化学療法剤である第二の活性剤を含んで成る。本実施形態における第一及び第二の活性剤は、上記に定義した通りである。
【００３９】
本実施形態の１つの観点では、医薬組成物は、単位剤形（unit dosage form）である。
【００４０】
本発明のさらに別の実施形態は、グリア芽腫の効果を処置または改善するための方法である。本方法は、カンデサルタン、テルビナフィン、リセドロネート、アトシバン、ジアセレイン、パラセタモール、プレガバリン、レフルノミド、アムロジピン、キネサゾン、チザニジン、プロマジン、シクロスポリンＡ、スマトリプタン、それらのプロドラッグ、医薬的に許容され得るそれらの塩、及びそれらの組み合わせから成る群から選択される第一の活性剤の有効量、並びにテモゾロマイド、そのプロドラッグ、または医薬的に許容され得るそれらの塩である第二の活性剤の有効量を、それを必要とする対象に共投与することを含んで成る。本実施形態における第一及び第二の活性剤は、上記に定義した通りである。
【００４１】
本発明において、「共投与 (co-administration)」または「共投与すること (co-administering)」は、医師により最適であるとして、同一の組成物において一緒に、別個の組成物において同時に、または別個の組成物として、異なる時間で投与される２つ以上の化合物の投与を意味する。
【００４２】
本発明のさらなる実施形態は、アンジオテンシン受容体遮断剤、抗真菌薬、ビスホスホネート、オキシトシン阻害剤、インターロイキン１（ＩＬ−１）阻害剤、シクロオキシゲナーゼ阻害剤、α２δ電位依存性カルシウムチャネル（ＶＤＣＣ）阻害剤、ジヒドロオロト酸デヒドロゲナーゼ阻害剤、カルシウムチャネル遮断剤、腎塩化ナトリウム共輸送体阻害剤、o２アドレナリンアゴニスト、フェノチアジン系抗精神病薬、カルシニューリン阻害剤、５−ＨＴアゴニスト、ＡＣＥ阻害剤、直接的レニン阻害剤、及びそれらの組み合わせから成る群から選択される第一の活性剤、並びにテモゾロマイド、そのプロドラッグ、または医薬的に許容され得るそれらの塩である第二の活性剤；並びに医薬的に許容され得る担体を含んで成る組成物である。本実施形態における第一及び第二の活性剤は、上記に定義した通りである。
【００４３】
本発明のさらに別の実施形態は、医薬的に許容され得る担体、カンデサルタン、テルビナフィン、リセドロネート、アトシバン、ジアセレイン、パラセタモール、プレガバリン、レフルノミド、アムロジピン、キネサゾン、チザニジン、プロマジン、シクロスポリンＡ、スマトリプタン、それらのプロドラッグ、医薬的に許容され得るそれらの塩、及びそれらの組み合わせから成る群から選択される第一の活性剤、並びにテモゾロマイド、そのプロドラッグ、または医薬的に許容され得るそれらの塩である第二の活性剤を含んで成る組成物である。
【００４４】
本発明の別の実施形態は、グリオーマを処置するための方法である。本方法は、有効量の本明細書において開示された任意の組成物を、それを必要とする対象に投与することを含んで成る。
【００４５】
本明細書において開示される本発明における化合物または組成物の「有効量 (effective amount)」または「処置的有効量 (therapeutically effective amount)」は、対象に投与される場合に、本明細書において発表されるような有益な結果、または所望される結果をもたらすのに十分である、かかる化合物または組成物の量である。効果的な投与剤形、投与の様式、及び投与量は、実験的に決定されてよく、且つかかる決定を成すことは、当業者の能力の範囲内にある。投与量が、投与経路、排せつ率、処置期間、投与される任意の他の薬物のアイデンティティ、哺乳動物の年齢、大きさ、及び種類、例えばヒトの患者、並びに医学及び獣医学の当業者に周知の要因により変えられるだろうということは、当業者により理解される。一般に本発明にかかる組成物の適切な用量は、所望される効果を生じさせる最も少ない用量である組成物の量だろう。本発明の化合物または組成物の効果的な用量は、その日を通して適切な間隔で独立して投与される、２回、３回、４回、５回、または６回以上のサブ用量（sub-doses）として投与され得る。 
【００４６】
本発明にかかる第一の活性剤の適切な投与の非限定的な例は、１日あたり、約１ｍｇ／ｋｇ〜約２４００ｍｇ／ｋｇ、つまり１日あたり約１ｍｇ／ｋｇ〜約１２００ｍｇ／ｋｇ等であり、１日あたり、約５０ｍｇ／ｋｇ〜約１２００ｍｇ／ｋｇを含める。かかる薬剤の他の代表的な投与は、１日あたり、約５ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、１５ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇ、２５ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇ、３５ｍｇ／ｋｇ、４０ｍｇ／ｋｇ、４５ｍｇ／ｋｇ、５０ｍｇ／ｋｇ、６０ｍｇ／ｋｇ、７０ｍｇ／ｋｇ、８０ｍｇ／ｋｇ、９０ｍｇ／ｋｇ、１００ｍｇ／ｋｇ、１２５ｍｇ／ｋｇ、１５０ｍｇ／ｋｇ、１７５ｍｇ／ｋｇ、２００ｍｇ／ｋｇ、２５０ｍｇ／ｋｇ、３００ｍｇ／ｋｇ、４００ｍｇ／ｋｇ、５００ｍｇ／ｋｇ、６００ｍｇ／ｋｇ、７００ｍｇ／ｋｇ、８００ｍｇ／ｋｇ、９００ｍｇ／ｋｇ、１０００ｍｇ／ｋｇ、１１００ｍｇ／ｋｇ、１２００ｍｇ／ｋｇ、１３００ｍｇ／ｋｇ、１４００ｍｇ／ｋｇ、１５００ｍｇ／ｋｇ、１６００ｍｇ／ｋｇ、１７００ｍｇ／ｋｇ、１８００ｍｇ／ｋｇ、１９００ｍｇ／ｋｇ、２０００ｍｇ／ｋｇ、２１００ｍｇ／ｋｇ、２２００ｍｇ／ｋｇ、及び２３００ｍｇ／ｋｇを含める。例えばカンデサルタン・シレキセチルは、１日あたり、約１〜５０ｍｇで、好適には１日あたり、約２〜３２ｍｇで投与され得る。本発明の組成物中の第一の活性剤の有効用量は、その日を通して適切な間隔で独立して投与される、２回、３回、４回、５回、または６回以上のサブ用量（sub−doses）として投与され得る。
【００４７】
本発明にかかる第二の活性剤の適切な投与の非限定的な例は、１日あたり、約０．１〜１０００ｍｇ／ｍ2／日、つまり約０．５ｍｇ／日〜約５００ｍｇ／ｍ2／日等であり、約５０ｍｇ／ｍ2／日〜約２００ｍｇ／ｍ2／日を含める。かかる薬剤の他の代表的な投与は、約０．２ｍｇ／ｍ2／日、０．５ｍｇ／ｍ2／日、０．７ｍｇ／ｍ2／日、１ｍｇ／ｍ2／日、１．２ｍｇ／ｍ2／日、１．５ｍｇ／ｍ2／日、２ｍｇ／ｍ2／日、３ｍｇ／ｍ2／日、４ｍｇ／ｍ2／日、５ｍｇ／ｍ2／日、６ｍｇ／日、７ｍｇ／ｍ2／日、８ｍｇ／ｍ2／日、９ｍｇ／ｍ2／日、１０ｍｇ／ｍ2／日、１５ｍｇ／ｍ2／日、２０ｍｇ／ｍ2／日、２５ｍｇ／ｍ2／日、３０ｍｇ／ｍ2／日、３５ｍｇ／ｍ2／日、４０ｍｇ／ｍ2／日、４５ｍｇ／ｍ2／日、５０ｍｇ／ｍ2／日、５５ｍｇ／ｍ2／日、６０ｍｇ／ｍ2／日、６５ｍｇ／ｍ2／日、７０ｍｇ／ｍ2／日、７５ｍｇ／ｍ2／日、８０ｍｇ／ｍ2／日、８５ｍｇ／ｍ2／日、９０ｍｇ／ｍ2／日、９５ｍｇ／ｍ2／日、１００ｍｇ／ｍ2／日、１１０ｍｇ／ｍ2／日、１２０ｍｇ／ｍ2／日、１３０ｍｇ／ｍ2／日、１４０ｍｇ／ｍ2／日、１５０ｍｇ／ｍ2／日、１６０ｍｇ／ｍ2／日、１７０ｍｇ／ｍ2／日、１８０ｍｇ／ｍ2／日、１９０ｍｇ／ｍ2／日、２００ｍｇ／ｍ2／日、２１０ｍｇ／ｍ2／日、２２０ｍｇ／ｍ2／日、２３０ｍｇ／ｍ2／日、２４０ｍｇ／ｍ2／日、２５０ｍｇ／ｍ2／日、２６０ｍｇ／ｍ2／日、２７０ｍｇ／ｍ2／日、２８０ｍｇ／ｍ2／日、２９０ｍｇ／ｍ2／日、３００ｍｇ／ｍ2／日、３５０ｍｇ／ｍ2／日、４００ｍｇ／ｍ2／日、４５０ｍｇ／ｍ2／日、５００ｍｇ／ｍ2／日、６００ｍｇ／ｍ2／日、７００ｍｇ／ｍ2／日、８００ｍｇ／ｍ2／日、９００ｍｇ／ｍ2／日、及び１０００ｍｇ／ｍ2／日を含める。例えばテモゾロマイドは、それぞれ２８日サイクルの間に、５日間で、１日あたり、約２．５〜２００ｍｇ／ｍ2、好適には１日あたり、約５０〜２００ｍｇ／ｍ2で投与され得る。本発明にかかる第二の活性薬剤の有効用量は、その日を通して適切な間隔で独立して投与される、２回、３回、４回、５回、または６回以上のサブ用量（sub−doses）として投与され得る。
【００４８】
本発明の組成物及び／または薬剤は、任意の所望される、且つ効果的な方法：経口摂取のための方法、或いは軟膏または眼への局所投与のための点眼剤としての方法、或いは非経口または、腹腔内、皮下、局所、皮内、吸入、肺内、直腸、膣内、舌下、筋肉内、静脈内、動脈内、髄腔内、もしくはリンパ管内等の任意の適切な方法における他の投与のための方法において投与され得る。さらに本発明の組成物及び／または薬剤は、他の処置との結合において投与され得る。本発明の組成物及び／または薬剤は、所望されるならばカプセル封入され得るか、または別の方法で胃液分泌物もしくは他の分泌物から保護され得る。
【００４９】
上記に発表した通り、本発明の組成物は、１または２以上の医薬的に許容され得る担体、並びに任意に１または２以上の他の化合物、薬物、成分及び／または材料との混合において、１または２以上の活性剤を含んで成る。選択される投与経路に関わらず、本発明の１または２以上の活性剤は、当業界において公知の従来型の方法により、医薬的に許容され得る剤形に製剤化される。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ、Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ （第２１編、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ及びＷｉｌｋｉｎｓ、Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ、ＰＡ.）を参照する。
【００５０】
医薬的に許容され得る担体は、当業界において周知であり（例えばＲｅｍｉｎｇｔｏｎ、Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ（第２１編、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ及びＷｉｌｋｉｎｓ、Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ、ＰＡ.）及びＴｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｆｏｒｍｕｌａｒｙ（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ、Ｄ.Ｃ．）を参照）、且つ糖（例えばラクトース、スクロース、マンニトール、及びソルビトール）、デンプン、セルロール調製品、リン酸カルシウム（例えばジリン酸カルシウム、トリリン酸カルシウム及びリン酸水素カルシウム）、クエン酸ナトリウム、水、水溶液（例えば生理食塩水、塩化ナトリウム注入液、リンガー注入液、デキストロース注入液、デキストロース及び塩化ナトリウム注入液、乳酸加リンガー注入液）、アルコール（例えば、エチルアルコール、プロピルアルコール、及びベンジルアルコール）、ポリオール（例えばグリセロール、プロピレングリコール、及びポリエチレングリコール）、有機エステル（例えばオレイン酸エチル及びトリグリセリド）、生分解性ポリマー（例えばポリラクチド−ポリグリコリド、ポリ（オルトエステル）、及びポリ（アンヒドリド））、エラストマーマトリクス、リポソーム、マイクロスフィア、オイル（例えばトウモロコシ、胚芽、オリーブ、キャスター、ゴマ、綿実、及び落花生）、ココアバター、ワックス（例えば坐薬ワックス）、パラフィン、シリコーン、タルク、シリシレート（silicylate）等を含める。本発明の組成物において使用されるそれぞれの医薬的に許容され得る担体は、製剤の他の成分と適合性があり、そして対象に対して有害ではないという意味において、“許容され得る”ものであるべきである。選択される剤形及び意図される投与経路に適切な担体は、当業界において周知であり、且つ選択される剤形及び投与方法に許容され得る担体は、当業界における通常の技能を用いて決定され得る。
【００５１】
本発明の組成物は、任意に医薬組成物において一般に使用されるさらなる成分及び／または材料を含み得る。これらの成分及び材料は、当業界において周知であり、且つ（１ ）デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、及びケイ酸等の充填剤または増量剤；（２）カルボキシメチルセルロール、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロール、スクロース及びアカシア等の結合剤；（３）グリセロール等の保湿剤；（４）寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモまたはタピオカデンプン、アルギン酸、特定のケイ酸塩、デンプングリコール酸ナトリウム、架橋したカルボキシメチルセルロールナトリウム及び炭酸ナトリウム等の崩壊剤；（５）パラフィン等の溶解遅延剤（solution retarding agent）；（６）第４級アンモニウム化合物等の吸収促進剤；（７）セチルアルコール及びグリセロールモノステアレート等の湿潤剤；（８）カオリン及びベントナイト粘土等の吸収剤；（９）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、及びラウリル硫酸ナトリウム等の潤滑剤；（１０）エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトール及びソルビタンエステル、微結晶性セルロール、アルミニウムメタヒドロキシド（aluminum metahydroxide）、ベントナイト、寒天及びトラガカント等の懸濁化剤；（１１）緩衝剤；（１２）ラクトース、乳糖、ポリエチレングリコール、動物性及び植物性脂肪、オイル、ワックス、パラフィン、ココアバター、デンプン、トラガカント、セルロール誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルク、サリチル酸塩、酸化亜鉛、水酸化アンモニウム、ケイ酸カルシウム、並びにポリアミド粉末等の賦形剤；（１３）水または他の溶媒等の不活性希釈剤；（１４）防腐剤；（１５）界面活性剤； （１６）分散剤；（１７）ヒドロキシプロピルメチルセルロール、他のポリマーマトリクス、生分解性ポリマー、リポソーム、マイクロスフィア、モノステアリン酸アルミニウム、ゼラチン、及びワックス等の制御−放出または吸収−遅延剤；（１８）乳白剤；（１９）助剤；（２０）湿潤剤；（２１）乳化及び懸濁化剤；（２２）エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、オイル（特に綿花、落花生、トウモロコシ、胚芽、オリーブ、キャスター及びゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコール及びソルビタンの脂肪酸エステル等の可溶化剤及び乳化剤；（２３）クロロフルオロ炭化水素、並びにブタン及びプロパン等の揮発性非置換炭化水素等の推進剤；（２４）抗酸化剤；（２５）糖及び塩化ナトリウム等の意図された受容者の血液と等張であるように製剤化された薬剤；（２６）増粘剤；（２７）レシチン等のコーティング材料；並びに（２８）甘味剤、香味剤、着色剤、香料及び防腐剤を含める。それぞれのかかる成分または材料は、製剤の他の成分と適合性があり、そして対象に対して有害ではないという意味で、「許容され得る」ものであるべきである。選択される剤形及び意図される投与経路に適切な成分及び材料は、当業界において周知であり、且つ選択される剤形及び投与方法に許容され得る成分及び材料は、当業界における通常の技能を用いて決定され得る。
【００５２】
経口投与に適する本発明の組成物は、カプセル、カシェ剤 (cachet)、丸薬、錠剤、粉末、顆粒、水性または非水性の液体における溶液または懸濁物、水中油型または油中水型の液体乳濁液、エチキシルまたはシロップ、トローチ、ボーラス、舐剤またはペーストの形態にあり得る。これらの製剤は、当業界において公知の方法、例えば従来型のパンコーティング、混合、造粒または凍結乾燥工程の手段により調製され得る。
【００５３】
経口投与のための固体の剤形（カプセル、錠剤、丸薬、糖衣錠、粉末、顆粒等）は、例えば１または２以上の活性成分／１または２以上の活性薬剤を、１または２以上の医薬的に許容され得る担体、並びに任意に１または２以上の充填剤、増量剤、結合剤、保湿剤、崩壊剤、溶解遅延剤、吸収促進剤、湿潤剤、吸収剤、潤滑剤、及び／または着色剤と混合することにより調製され得る。同様のタイプの固体組成物は、適切な賦形剤を用いるソフト及びハード充填ゼラチンカプセルにおいて、充填剤として、採用され得る。錠剤は、任意に１または２以上の副成分と共に、圧縮または鋳造により作られ得る。圧縮錠剤は、適切な結合剤、潤滑剤、不活性希釈剤、防腐剤、崩壊剤、界面活性剤または分散剤を用いて調製され得る。鋳造錠剤は、適切な機械において鋳造されることにより作られ得る。錠剤、並びに糖衣錠、カプセル、丸薬及び顆粒等の他の固形剤形は、任意に腸溶コーティング、及び医薬製剤業界において周知の他のコーティング等のコーティング及びシェルと共に得られ、または調製され得る。それらは、さらにそれらの中の活性成分の遅い放出、または制御された放出を提供するように製剤化され得る。それらは、例えば細菌保持フィルターを通すろ過により殺菌され得る。さらにこれらの組成物は、任意に乳白剤を含んでよく、且つそれらが活性成分のみを、または優先的に消化管の特定の部分において、任意に遅らせた方法において放出するような組成物であり得る。さらに１または２以上の活性成分／１または２以上の活性薬剤は、マイクロカプセル化された形態であり得る。
【００５４】
経口投与のための液体剤形は、医薬的に許容され得る乳濁液、マイクロエマルション、溶液、懸濁液、シロップ及びエリキシルを含める。液体剤形は、当業界において一般に使用される適切な不活性希釈剤を含み得る。不活性希釈剤の他に、経口組成物は、湿潤剤、乳化及び懸濁化剤等のアジュバント、甘味剤、香味剤、着色剤、香料及び防腐剤も含め得る。懸濁物は、懸濁化剤を含み得る。
【００５５】
直腸または膣内投与のための本発明の組成物は、１または２以上の活性成分を、室温で固体であるが、体温で液体であるので、直腸または膣内腔で溶け、そして活性化合物を放出するであろう１または２以上の適切な刺激性のない担体と混合することにより調製され得る坐薬として提示され得る。さらに膣内投与に適する本発明の組成物は、当業界において公知である適切なかかる医薬的に許容され得る担体を含むペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、泡またはスプレー製剤を含める。
【００５６】
局所または経皮投与のための投与剤形は、粉末、スプレー、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、溶液、パッチ、ドロップ及び吸入剤を含める。１または２以上の活性剤／１または２以上の活性化合物は、殺菌条件下で、適切な医薬的に許容され得る担体と混合され得る。軟膏、ペースト、クリーム及びゲルは、賦形剤を含み得る。粉末及びスプレーは、賦形剤及び噴射剤を含み得る。
【００５７】
非経口投与に適する本発明の組成物は、１または２以上の薬剤／１または２以上の化合物を、殺菌注入溶液または分散系に使用直前に再構成され得る、適切な抗酸化剤、緩衝剤、意図された受容者の血液と等張な製剤にされる溶質、または懸濁化剤または増粘剤を含み得る、１または２以上の医薬的に許容され得る殺菌等張水性または非水性溶液、分散系、懸濁物もしくは乳濁物、または殺菌粉末との組み合わせにおいて含んで成り得る。適切な流動性は、例えばコーティング材料の使用により、分散の場合において要求される粒子径の維持により、及び界面活性剤の使用により維持され得る。さらにこれらの組成物は、湿潤剤、乳化剤及び分散剤等の適切なアジュバントを含み得る。等張剤を含めることも所望され得る。さらに注入用医薬形態の持続的吸収は、吸収を遅らせる薬剤を含めることによりもたらされ得る。
【００５８】
いくつかの場合では、薬物（例えば医薬製剤）の効果を長引かせるために、皮下または筋肉内注入からのその吸収を遅らせることが所望される。これは、水溶性に乏しい結晶性またはアモルファス性材料の液体懸濁物を使用することにより達成され得る。
【００５９】
活性剤／活性薬物の吸収率は、その分解率に依存するので、その結果、同様に結晶の大きさ及び結晶形態に依存し得る。或いは非経口的に投与された薬剤／薬物の遅延吸収は、活性剤／活性薬物を油性ビヒクル中に溶解または懸濁させることにより達成され得る。注入用デボー形態は、生分解性ポリマーにおいて活性成分のマイクロカプセルマトリクスを形成することにより作られ得る。ポリマーに対する活性成分の比率、及び採用される特定のポリマーの性質に応じて、活性成分放出率は制御され得る。さらにデポー注入製剤は、体内組織に適合するリポソームまたはマイクロエマルション中に薬物を封入することにより調製される。注入用材料は、例えば、細菌−保持フィルターを通すろ過により殺菌され得る。
【００６０】
製剤は、単位投与または複数回投与密封容器、例えばアンプル及びバイアルにおいて存在し得るし、且つ殺菌液体担体、例えば使用前に速やかに注入するための水の添加のみを要求する凍結乾燥条件において貯蔵され得る。即興の注入溶液及び懸濁物は、上記のタイプの殺菌粉末、顆粒及び錠剤から調製され得る。
【００６１】
以下の実施例は、本発明の方法及び組成物をさらに説明するために提供される。これらの実施例は説明に役立つだけであり、且つ決して本発明の範囲を制限することを意図しない。
【実施例】
【００６２】
実施例１
雌性無胸腺ヌードマウス（ｎｕ／ｎｕ、Ｈａｒｌａｎ）は、８〜１２週齢であった。これらのマウスにおいて、一連の皮下移植により、Ｕ８７ＭＧヒトグリア芽腫（Ｐｉｅｄｍｏｎｔ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｃｅｎｔｅｒ、Ｍｏｒｒｉｓｖｉｌｌｅ、ＮＣ）での異種移植を開始した。それぞれの検定マウスは、大きさ１ｍｍ3のＵ８７ＭＧ腫瘍フラグメントを受けた。腫瘍の平均の大きさが、８０〜１２０ｍｍ3の標的範囲に近づいた時に、テモゾロマイド単独、またはテモゾロマイド及びカンデサルタン・シレキセチル（本実施例では、カンデサルタンと略される）の組み合わせによる処置を開始した。体重及び腫瘍の大きさを監視した。
【００６３】
テモゾロマイドを脱イオン水に溶かした。それを１日当たり、経口（ｐ．ｏ．）で５ｍｇ／ｋｇ、または１日当たり、１００ｍｇ／ｋｇ（ｐ．ｏ．）のいずれかを、１日１回、１日目〜５日目までの処置（ｑｄ×５）で投与した。０.５％のカルボキシメチルセルロール中のカンデサルタンを脱イオン水に溶かし、そして腹腔内（ｉ．ｐ．）に、１０ｍｇ／ｋｇの用量で、１日１回、１日目〜２１日目まで（ｑｄ×２１）投与した。
【００６４】
実験のエンドポイントは、どちらが先に来るとしても、２０００ｍｍ3のコントロール群における平均腫瘍重量、または２２日である。試験エンドポイントでの結果は、以下の表１において示す通りである。
【００６５】
【表１】
2014531461.tif 000002
【００６６】
以下の表は、テモゾロマイド単独（５ｍｇ／ｋｇ、ｐ．ｏ．、ｑｄ×５）での処置、並びにテモゾロマイド（５ｍｇ／ｋｇ、p.o.、qd×５）及びカンデサルタン（１０ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｐ．、ｑｄ×２１）による組み合わせ処置を比較するために行った統計的検定を要約する。
【００６７】
【表２】
2014531461.tif 000003
【００６８】
実施例２
実験は、１日目の皮下Ｕ８７ＭＧ異種移植片（７５〜１４４ｍｍ3）を有する雌性無胸腺ヌードマウスの群（ｎ＝１０）から成る。１、５、１０及び５０ｍｇ／ｋｇの投与量を、１日１回、２１日間（ｑｄ×２１）、腹腔内（ｉ．ｐ．）に投与するスケジュールで、単剤療法として、カンデサルタンを評価した。テモゾロマイド（５ｍｇ／ｋｇ ｐ．ｏ．ｑｄ×５）及びカンデサルタン（１０ｍｇ／ｋｇ ｉ．ｐ．ｑｄ×２１）またはバルサルタン（１５０もしくは３０ｍｇ／ｋｇ ｉ．ｐ．ｑｄ×２１）の組み合わせも、テモゾロマイド単独（５ｍｇ／ｋｇ ｐ．ｏ．ｑｄ×５）との比較において評価した。試験は、未処置の腫瘍成長コントロール群、及び１００ｍｇ／ｋｇ ｐ．ｏ．ｑｄ×５でテモゾロマイドを受けたポジティブコントロール群を含めた。投与は１日目から開始し、そして試験が４９日目で終了するまで、腫瘍を毎週２回ずつ測定した。動物を個別に監視し、そしてその腫瘍が２０００ｍｍ3の体積（約２グラム）に到達した時、または最終日（４９日目）に到達した時に、どちらが先に来るとしても、それぞれのマウスをエンドポイントのために安楽死させた。腫瘍サンプルをエンドポイントで収集し、そして組織病理学的分析を行った。
【００６９】
それぞれのマウスについて、エンドポイントまでの時間（ＴＴＥ）を計算した。ログランク生存分析を用いて、Ｐ≦０.０５で統計学的に有意であると見なされる群間でのＴＴＥ値における差異による、処置対コントロールマウスの中央値ＴＴＥにおけるパーセント増加として定義されるパーセント腫瘍成長遅延（％ＴＧＤ）から、処置成果を決定した。さらに部分縮小（ＰＲ）及び完全縮小（ＣＲ）反応について動物を監視した。体重測定、及び処置に関連した（ＴＲ）毒性のサインに関する頻繁な観察により、処置耐性を評価した。
【００７０】
未処置のコントロール群は、本試験について、３７．４日の最大可能ＴＧＤ（３２２％）を確立する１１.６日の中央値ＴＴＥを有した。本群における４９日の１匹の生存個体は、処置マウスとコントロールマウス間の有意な差異を検出するためのログランク検定の能力を減少させた。本モデルのポジティブコントロールは、予測される活性と一致して、３２.０日のＴＧＤ、５つの縮小及び有意なログランク生存（Ｐ＝０.００８）を生み出た（２７６％）。全ての処置は、許容され得る耐性であり、且つ有効性について評価し得た。
【００７１】
処置マウス対コントロールマウスにおいて；処置群中での生存におけるログランク有意性の差異による；また縮小反応によるエンドポイントまでの中央値時間（ＴＴＥ）におけるパーセント増加として定義されるパーセント腫瘍成長遅延（％ＴＧＤ）の分析から、処置反応を決定した。群平均腫瘍成長のプロットも考慮した。体重測定、及び処置に関連した（ＴＲ）の副作用の臨床症候に関する頻繁な観察により、処置耐性を評価した。
【００７２】
表３において要約したプロトコールに従い本試験における群を処置し、また試験は、４９日目に終わらせた。処置反応は、表４において要約する。図１は、群ごとのそれぞれの動物についてのエンドポイントまでの個々の時間を示す散布図である。図２〜３は、それぞれカンデサルタン及びバルサルタンにより処置した単独−及び／または組み合わせ療法群についての群平均腫瘍成長（上パネル）及びＫａｐｌａｎ−Ｍｅｉｅｒ生存（下パネル）のプロットを示す。
【００７３】
【表３】
2014531461.tif 000004
【００７４】
【表４】
2014531461.tif 000005
【００７５】
群１コントロールの中央値ＴＴＥは、この４９日の試験について、３７．４日の最大可能ＴＧＤ（３２２％）を確立する１１.６日であった（表４）。９匹のコントロール腫瘍は２０００ｍｍ3エンドポイントまで進行し、また他の腫瘍はＰＲを有し、且つ４９日目の試験において、１４ｍｍ3の体積のままであった。この４９日の生存個体は、処置群とコントロール群の間の統計的に有意な生存差異を検出するためのログランク検定の能力を減少させた。散布図は、４９日生存個体に対応する１つの“異常値”ＴＴＥと共に、９匹のコントロールについて計算されたＴＴＥ値の比較的に均一な分布を示す（図１）。群１平均腫瘍成長プロットは、コントロール腫瘍の迅速な進行を説明する（図２〜３、上パネル）。
【００７６】
群２は、１００ｍｇ／ｋｇ ｐ．ｏ． ｑｄ×５で投与されるテモゾロマイドを受け、そして実験のためのポジティブコントロールとしての役割を果たした。群２の中央値ＴＴＥは、４３.６日であり、３匹のＰＲ及び試験終了時に腫瘍なしの生存個体（ＴＦＳ）であった２匹のＣＲにより３２.０日（２７６％）のＴＧＤに相当した。全ての群２の腫瘍は、２匹のＴＦＳを除き、２０００ｍｍ3のエンドポイント体積に達した（表４）。ログランク分析は、コントロールと比べて、１００ｍｇ／ｋｇのテモゾロマイド群で統計的に有意な生存差異を検出した（群１対２、Ｐ＝０.００８）。群２平均腫瘍成長プロットは、１４日目〜２４日目の腫瘍組織量の減少、その後に再発した腫瘍成長により、注目に値する活性を示した（図２〜３、上パネル）。
【００７７】
群３は、５ｍｇ／ｋｇのテモゾロマイドｐ．ｏ．ｑｄ×５を受け、そして群８，９、１０における組み合わせ投与に対するテモゾロマイド単独療法コントロールとしての役割を果たした。群３の中央値ＴＴＥは２２.４日であり、コントロールと比べて、縮小なし、及び統計的に有意差なしのログランク生存により、１０.８日のＴＧＤ（９３％）に相当した（群１対３、Ｐ＞０.０５）。全ての群３腫瘍は、２０００ｍｍ3のエンドポイント体積まで進行した（表４）。群３平均腫瘍成長プロットは、コントロールと比べて、わずかな遅延を示唆した（図２〜３）。
【００７８】
５０、１０、５及び１ｍｇ／ｋｇカンデサルタン単独療法（ｉ．ｐ．ｑｄ×２１）は、それぞれ１２．７、１３．９、１３．５及び１２．４日の中央値ＴＴＥをもたらし、コントロールと比べて、０．８日（７％）〜２．３日（２０％）の範囲の無視できるほどのＴＧＤであり、且つ統計的に有意差のないログランク生存に相当した（群１対４、５、６または７、Ｐ＞０.０５）。５０ｍｇ／ｋｇ群（群４）は、４９日目でＴＦＳのままである１匹のＣＲを有し（表４）、それは処置または乏しい生着のせいであり得た。１ｍｇ／ｋｇ群（群７）は、５日目で記録された１匹の事故死を有し、この動物のデータは、ＴＧＤ分析から除いた。群４〜７における全ての他の腫瘍は、２０００ｍｍ3のエンドポイント体積まで進行した（表４）。これらの群の平均腫瘍成長プロットは、重複するＳＥＭと共にコントロール群１のものと比較できる（図２、上パネル）。
【００７９】
テモゾロマイド（５ｍｇ／ｋｇ ｐ．ｏ． ｑｄ×５）とカンデサルタン（１０ｍｇ／ｋｇ ｉ．ｐ．ｑｄ×２１）の組み合わせは、２９.７日の中央値ＴＴＥをもたらし、コントロールと比べて統計的に有意なログランク生存により、１８．１日のＴＧＤ（１５６％）に相当した（群１対８、Ｐ＝０.０４３）。本組み合わせ群についてのＴＧＤは、テモゾロマイドを単独で受けた群３よりも長い７．３日であった（表４）。全ての群８腫瘍は、２０００ｍｍ3のエンドポイント体積まで進行し、且つ縮小反応が記録されたものはなかった（表４）。本組み合わせ処置は、対応のテモゾロマイドまたはカンデサルタン単独療法と比べて、有意に長い全体的な生存を生み出した（群３対８、Ｐ＝０．００９、群５対８、Ｐ＜０.００１）。ＴＧＤ及びログランク結果と一致して、平均腫瘍成長プロットは、いずれかの対応する単独療法に対して、テモゾロマイド／カンデサルタン組み合わせについてより大きな活性を示した（図２、上パネル）。
【００８０】
テモゾロマイド（５ｍｇ／ｋｇ ｐ．ｏ．ｑｄ×５）と１５０または３０ｍｇ／ｋｇ（ｉ．ｐ．ｑｄ×２１）でのバルサルタンの組み合わせは、それぞれ２８．０及び２７．２日の中央値ＴＴＥをもたらし、群９の１６．４日（１４１％）、及び群１０の１５．６日（１３４％）のＴＧＤに相当した（表４）。これらの２群における全ての腫瘍は、２０００ｍｍ3のエンドポイントまで進行し、且つ縮小反応が記録されたものはなかった（表４）。テモゾロマイド／１５０ｍｇ／ｋｇ バルサルタン組み合わせは、コントロールと比べて有意なログランク生存をもたらし（群１対９、Ｐ＝０.０４２）、そしてテモゾロマイド処置と比べてぎりぎりの非有意性ログランク生存をもたらした（群３対９、Ｐ＝０.０５３）。テモゾロマイド／３０ｍｇ／ｋｇ バルサルタン組み合わせは、コントロールと比べてぎりぎりの非有意性ログランク生存差異をもたらし（群１対１０、Ｐ＝０.０５１ ）、またテモゾロマイド単独との有意な生存差異はなかった（群３対１０、Ｐ＞０.０５）。群９平均腫瘍成長プロットは、テモゾロマイド単独に比べて軽度に優れた活性を示唆し（群３）、一方で群１０プロットは、重複するＳＥＭと共に群３のものに相当した（図３、上パネル）。
【００８１】
表４は、最大平均ＢＷ損失、ＴＲ及びＮＴＲ死の概要を提供する。臨床症候は、観察時に記録した。
【００８２】
本実験は、単独療法としてのカンデサルタン、並びにテモゾロマイドとカンデサルタンまたはバルサルタンの組み合わせを、Ｕ８７ＭＧヒトグリア芽腫異種移植モデルにおいてｉｎ ｖｉｖｏ有効性について評価した。
【００８３】
全ての検定処置は、耐え得るものであり、且つ有効性について評価し得た。
【００８４】
５ｍｇ／ｋｇのテモゾロマイド単独療法は、縮小がなく、且つ非有意性ログランク生存（ｐ＞０．０５）により、１０．８日のＴＧＤ（９３％）をもたらした。しかしながら本群について、処置期間（５日）を超えてＴＧＤが記録された。
【００８５】
４つのカンデサルタン単独療法処置は、未処置のコントロール群と比べて無視できるほどのＴＧＤ、及び非有意性ログランク生存を生み出した（Ｐ＞０．０５）。５０ｍｇ／ｋｇのカンデサルタン群における１匹のＴＦＳは、処置または乏しい腫瘍生着のせいであり得た。特にテモゾロマイド（５ｍｇ／ｋｇ ｐ．ｏ．ｑｄ×５）とカンデサルタン（１０ｍｇ／ｋｇ ｉ．ｐ．ｑｄ×２１ ）の組み合わせは、ＴＧＤ、ログランク生存及び平均腫瘍成長に基づき単独で与えられるいずれの投薬計画よりも優れていた。しかしながら、テモゾロマイド／カンデサルタン組み合せの１８.１日のＴＧＤは、カンデサルタン処置の期間（２１日）よりも短かった。
【００８６】
より高用量のバルサルタン投薬計画（１５０ｍｇ／ｋｇ ｉ．ｐ．ｑｄ×２１）は、テモゾロマイド（５ｍｇ／ｋｇ ｐ．ｏ．ｑｄ×５）にわずかに付け加えられた。テモゾロマイド／１５０ｍｇ／ｋｇ バルサルタン群についての１６．４日のＴＧＤは、テモゾロマイド単独についてのものと比べて５．６日長く、且つこれら２群間の全体的な生存差異は、ぎりぎりで非有意性であった（Ｐ＝０.０５３）。さらに平均腫瘍成長プロットは、テモゾロマイド単独と比べて、組み合わせについてわずかな遅延を示唆した（図３、上パネル）。テモゾロマイド／３０ｍｇ／ｋｇ バルサルタン組み合わせは、テモゾロマイド単独とは異なり、計測できる程度ではなかった。
【００８７】
要約するとカンデサルタンは、単独療法としては有効でなかった。テモゾロマイドと１０ｍｇ／ｋｇのカンデサルタンの組み合わせは有効であり、且つテモゾロマイド単独よりも優れていた。テモゾロマイドと１５０ｍｇ／ｋｇのバルサルタンの組み合わせは有効であり、且つテモゾロマイド単独より良好であり得えたが、その差は、統計的に有意ではなかった。
【００８８】
方法及び材料
マウス
雌性無胸腺ヌードマウス（ｎｕ／ｎｕ、Ｈａｒｌａｎ）は、８〜９週齢であり、且つ試験の１日目で、１６．７〜２５．６グラムの範囲の体重を有した。動物には、自由に飲める水（逆浸透、１ｐｐｍ Ｃｌ）、並びに自由に食せる１８．０％の粗タンパク質、５．０％の粗脂肪、及び５．０％の粗繊維から成るＮＩＨ ３１ Ｍｏｄｉｆｉｅｄ ａｎｄ Ｉｒｒａｄｉａｔｅｄ Ｌａｂ Ｄｉｅｔ（登録商標）を与えた。マウスは、２１〜２２℃（７０〜７２°Ｆ）及び４０〜６０％の湿度での１２時間光サイクルで固定されたマイクロアイソレーターにおいて放射線を照射したＥｎｒｉｃｈ−ｏ’ｃｏｂｓ（商標）実験動物床で飼育した。拘束、畜産、外科手術、餌及び液体調節、及び獣医ケアに関する実験動物のケア及び使用のための指針の提言を順守した。
【００８９】
腫瘍生着
異種移植は、Ｕ８７ＭＧヒトグリア芽腫（Ｐｉｅｄｍｏｎｔ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｃｅｎｔｅｒ、Ｍｏｒｒｉｓｖｉｌｌｅ、ＮＣ）により、無胸腺ヌードマウスにおける連続皮下移植により開始した。それぞれの試験マウスは、右脇腹中に皮下生着させるＵ８７ＭＧ腫瘍フラグメント（１ｍｍ3）を受け、また腫瘍の成長は、８０〜１２０ｍｍ3の標的範囲に近づいた平均サイズを監視した。９日後に、１日目の試験に指定された動物を、個々に７５〜１４４ｍｍ3の範囲の腫瘍体積及び１１１〜１１３ｍｍ3の群平均腫瘍体積を有するそれぞれ１０匹のマウスから成る１５群に対対応させた。腫瘍体積は、以下の式：
【００９０】
【数１】
2014531461.tif 000006
【００９１】
［式中、ｗ＝Ｕ８７ＭＧ腫瘍の幅（ｍｍ）、及びｌ＝Ｕ８７ＭＧ腫瘍の長さ（ｍｍ）］
を用いて計算した。腫瘍重量は、１ｍｇが１ｍｍ3の腫瘍体積と同等であると仮定して推定され得る。
【００９２】
治療薬
バルサルタン及びカンデサルタンは、乾燥粉末として供給され、それを室温で貯蔵した。さらにバルサルタン及びカンデサルタン乾燥粉末及び投与分を光から保護した。
【００９３】
バルサルタン及びカンデサルタンの用量を、それぞれ１週間ごとに製剤化し、そして４℃で貯蔵した。バルサルタン投与溶液を、１５及び３ｍｇ／ｍＬの濃度で製剤化し、２０グラムの体重あたり０．２ｍＬの投与体積（１０ｍＬ／ｋｇ）において、それぞれ所望される１５０及び３０ｍｇ／ｋｇの投与量を得た。１５ｍｇ／ｍＬの溶液に要求される量のバルサルタン粉末を殺菌した生理食塩水中に懸濁し、その後に０．１ＮのＮａＯＨで溶かし、そして０．１ＮのＨＣｌでｐＨを７．４に調整した。殺菌生理食塩水を有する１５ｍｇ／ｍＬのバルサルタン溶液のアリコートを希釈することにより、３ｍｇ／ｍＬのバルサルタン投与溶液を調製した。脱イオン中、５、１、０．５及び０．１ｍｇ／ｍＬの濃度で、０．５％のカルボキシメチルセルロール（ＣＭＣ）中で、カンデサルタン用量を処方し、１０ｍＬ／ｋｇの投与容積において、それぞれ所望される５０、１０、５及び１ｍｇ／ｋｇの投与量を得た。
【００９４】
テモゾロマイド（Ｔｅｍｏｄａｒ（登録商標）、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｍｅｒｃｋ ＆ Ｃｏ. Ｉｎｃ.、Ｗｈｉｔｅｈｏｕｓｅ Ｓｔａｔｉｏｎ、ＮＪ、ロット番号８ＲＳＡ０２５）を、２つの１００ｍｇのＴｅｍｏｄａｒ（登録商標）カプセルの内容物を、２０ｍＬの脱イオン水中に懸濁することにより調製した。本１０ｍｇ／ｍＬのストックを、１００ｍｇ／ｋｇのテモゾロマイド群を投与するために使用し、また５ｍｇ／ｋｇ群を投与するために、さらに脱イオン水で０．５ｍｇ／ｍＬに希釈した。テモゾロマイド投与溶液を、５日間の投与期間の間、４℃で、光から保護して貯蔵した。
【００９５】
処置
試験の１日目に、マウスをそれぞれ１０匹のマウスから成る１５群に分類し、そして表３に要約した処置計画に従い投与を開始した。テモゾロマイド投与は、経口（ｐ．ｏ．）で、１日１回、５日間（ｑｄ×５）投与した。他に断りのない限り、それぞれの検定薬剤は、腹腔内（ｉ．ｐ．）に、１日１回、２１日間（ｑｄ×２１）投与した。
【００９６】
群１は処置がなされず、また％ＴＧＤを計算するためのコントロール群としての役割を果たした。群２は、１００ｍｇ／ｋｇで投与されるテモゾロマイドを受け、またモデルのためのポジティブコントロールとしての役割を果たした。群３は、５ｍｇ／ｋｇで投与されるテモゾロマイドを受け、また組み合わせ処置のための単独療法コントロールとしての役割を果たした。群４〜７は、それぞれ５０、１０、５または１ｍｇ／ｋｇでカンデサルタンを受けた。群８は、５ ｍｇ／ｋｇのテモゾロマイドと１０ｍｇ／ｋｇのカンデサルタンの組み合わせを受けた。群９及び１０は、５ｍｇ／ｋｇのテモゾロマイドと、それぞれ１５０または３０ｍｇ／ｋｇで投与されるバルサルタンの組み合わせを受けた。全ての投与は、個々の動物の体重に対して見積もられた。
【００９７】
エンドポイント
キャリパーを用いて週に２回ずつ腫瘍を測定した。動物を個々に監視し、そしてその腫瘍が２０００ｍｍ3のエンドポイントサイズに達した時、または試験終了時（４９日目）に、どちらが先に来るとしても、それぞれのマウスを安楽死させた。それぞれのマウスのエンドポイントまでの時間（ＴＴＥ）は、以下の方程式：
【００９８】
【数２】
2014531461.tif 000007
【００９９】
［式中、ｂは切片であり、ｍは、ログ変換された腫瘍成長データセットの線形縮小により得られた線の勾配である］
から計算した。データセットは、試験エンドポイント体積を超える最初の観察、及びエンドポイント体積に速やかに達成した先行する３つの連続的な観察を含んで成った。エンドポイントに到達しない動物は、試験最終日と等しいＴＴＥ値を与えられる。事故（ＮＴＲａ）のせいで、または原因不明（ＮＴＲｕ）で、ＮＴＲ（処置に関連しない）死に分類される動物は、ＴＴＥ計算（及び全てのさらなる分析）から排除される。ＴＲ（処置に関連した）死、またはＮＴＲｍ（転移による非処置関連死）と分類される動物は、死亡日と同等のＴＴＥ値を与えられる。
【０１００】
処置成果は、コントロール群と比較して、処置群におけるエンドポイントに対する中央値時間（ＴＴＥ）の増加として定義される腫瘍成長遅延（ＴＧＤ）により評価した。
【０１０１】
処置成果は、コントロール群と比較して、処置群におけるエンドポイントに対する中央値時間（ＴＴＥ）の増加として定義される、腫瘍成長遅延（ＴＧＤ）：
【０１０２】
【数３】
2014531461.tif 000008
【０１０３】
［日で表される］
により評価されるか、または、コントロール群の中央値ＴＴＥのパーセンテージとして表された：
【０１０４】
【数４】
2014531461.tif 000009
【０１０５】
［式中、Ｔ＝処置群の中央値ＴＴＥ、Ｃ＝コントロール群（群１）の中央値ＴＴＥ］。
【０１０６】
処置は、動物における腫瘍の部分縮小（ＰＲ）または完全縮小（ＣＲ）を引き起こし得る。ＰＲ反応における腫瘍体積は、試験過程の間の３つの連続測定で、１日目の腫瘍体積の５０％以下、且つこれらの３つの測定の１つまたは２つ以上で１３．５ｍｍ3以上である。ＣＲ反応における腫瘍体積は、試験過程の間の３つの連続測定で、１３．５ｍｍ3未満である。試験終了時でＣＲ反応を有する動物は、さらに腫瘍なしの生存個体（ＴＦＳ）として分類される。縮小反応について動物を監視した。
【０１０７】
サンプリング
エンドポイントで、コントロール群（群１）中、２匹の動物、並びに群３（５ｍｇ／ｋｇのテモゾロマイド）、群８（５ｍｇ／ｋｇのテモゾロマイド ／ １０ ｍｇ／ｋｇのカンデサルタン）、及び群９（５ｍｇ／ｋｇのテモゾロマイド／１５０ｍｇ／ｋｇのバルサルタン）中、群ごとに３匹の動物から腫瘍サンプルを収集した。それぞれの腫瘍サンプルを１０％の中性緩衝ホルマリン中で、１６〜２４時間保存し、その後に７０％のエタノールに移した。保存した腫瘍サンプルを、ヘマトキシリン及びエオシン（Ｈ＆Ｅ）染色、並びにＫＤＲ、ＣＤ−３１、Ｋｉ−６７及び開裂カスパーゼ−３分析のためにＢｉｏｔｅｃｈｎｉｃｓ、Ｉｎｃ.（Ｈｉｌｌｓｂｏｒｏｕｇｈ、ＮＣ）に輸送した。
【０１０８】
毒性
１〜５日目までに毎日動物の体重を測定し、その後、試験が終了するまでに週２回動物の体重を測定した。任意の有害事象の明白な兆候についてマウスを頻繁に観察し、観察時に処置に関連した副作用、及び毒性の臨床的兆候を記録した。許容され得る毒性は、試験期間中で２０％未満の群平均体重損失、及び１０匹の処置動物の中で多くても１匹の処置関連（ＴＲ）死、として定義した。より甚大な毒性をもたらす任意の投薬計画は、最大耐性用量（ＭＴＤ）を上回ると見なされる。死亡が、臨床兆候及び／または剖検から明らかにされたような処置副作用に起因するならばＴＲと分類され、或いはさらに投与期間の間に、または最終投与の１４日以内に起こる未知の事象のせいであるならば、ＴＲと分類され得る。死亡が処置副作用に関連したという証拠が存在しないならば、死亡はＮＴＲと分類される。
【０１０９】
統計による、及びグラフによる分析
全体の生存経験を評価するログランク検定は、選択された群のＴＴＥ値間の有意差を分析するために用いた。ログランク検定は、ＮＴＲ死により試験に属さないものを除き、群中の全ての動物についての個々のＴＴＥを分析する。２匹を追跡した統計的分析を、有意性レベルＰ＝０．０５で行った。処置がＭＴＤを上回ると見なされるものの任意の群についての統計的分析は、行わなかった。Ｋａｐｌａｎ−Ｍｅｉｅｒプロットを構築し、時間の関数として、試験に残っている動物のパーセンテージを示した。これらのプロットは、ログランク検定と同一のデータセットを用いた。
【０１１０】
平均腫瘍成長曲線は、時間の関数として、１つの標準誤差（ＳＥＭ）を示すエラーバーにより群平均腫瘍体積を示す。動物が腫瘍の大きさのせいで試験から退いた場合、その動物のために記録される最終腫瘍体積は、次の時点で群平均腫瘍体積を計算するために使用したデータと共に含められた。群において５０％の動物が腫瘍体積エンドポイントのために試験から退いた後の、または群における第２のＴＲ死後の平均腫瘍成長プロットは、どちらが先に来るとしても切り捨てた。
【０１１１】
全ての図形提示及び統計分析のために、ウィンドウズ（登録商標）３．０３のプリズム（ＧｒａｐｈＰａｄ）を用いた。
【０１１２】
実施例３
本実施例では、テモゾロマイドとの組み合わせにおいて多様なスケジュールで投与されたカンデサルタンを、皮下Ｕ８７ＭＧヒトグリア芽腫異種移植片を有するｎｕ／ｎｕマウスにおいて有効性を評価した。
【０１１３】
１０ｍｇ／ｋｇ ｉ．ｐ．で投与されるカンデサルタンとの組み合わせにおけるテモゾロマイド（５ｍｇ／ｋｇ ｐ．ｏ．ｑｄ×５）を、３つの異なるスケジュール：１日１回、３５日間（ｑｄ×３５）、１日１回、５日間（ｑｄ×５）、及び１日１回、３０日間、６日目に開始（ｑｄ×３０、６日目に開始）で投与した。実験は、テモゾロマイド単独療法（５ｍｇ／ｋｇ ｐ．ｏ．ｑｄ×５）及びポジティブコントロール（１００ｍｇ／ｋｇ ｐ．ｏ．ｑｄ×５）群を含めた。未処置群は、有効性分析のためのコントロール群としての役割を果たした。他に断りのある場合を除き、投与は１日目に開始し、また腫瘍は、試験が４６日目で終了するまで、週２回ずつ測定した。動物を個々に監視し、そしてそれぞれのマウスを、その腫瘍が２０００ｍｍ3（約２グラム）の体積に達した時、または最終日（４６日目）に、どちらが先に来るとしてもエンドポイントのために安楽死させた。これらの処置スケジュールは、表５に要約される。
【０１１４】
処置反応は、処置マウス対コントロールマウスのエンドポイントまでの中央値時間（ＴＴＥ）におけるパーセント増加として定義されるパーセント腫瘍成長遅延（％ＴＧＤ）の分析から；処置群中の生存におけるログランク有意差により；及び縮小反応により決定した。さらに群平均腫瘍成長のプロットも検討した。体重測定、及び処置に関連した副作用の臨床症候についての頻繁な観察により、処置耐性を評価した。処置は、表６に要約される。
【０１１５】
【表５】
2014531461.tif 000010
【０１１６】
【表６】
2014531461.tif 000011
【０１１７】
群１未処置コントロールの中央値ＴＴＥは、本４６日間の試験で３４．６日の最大可能ＴＧＤ（３０４％）を確立する１１．４日であった（表６）。全てのコントロール腫瘍は、２０００ｍｍ3のエンドポイントまで進行した（表６）。散布図は、コントロールについて計算されたＴＴＥ値の均一な分布を示す（図４）。群１平均腫瘍成長プロットは、コントロール腫瘍の迅速な成長を説明する（図５及び６）。
【０１１８】
群２は、５ｍｇ／ｋｇのテモゾロマイド ｐ．ｏ．ｑｄ×５を受け、且つ群３〜５において投与される組み合わせのためのテモゾロマイド単独療法コントロールとしての役割を果たした。群２の中央値ＴＴＥは２８．７日であり、縮小なしであったが、コントロールに比べて有意なログランク生存優位性（群１対２、Ｐ＜０．００１）により、１７．３日のＴＧＤ（１５２％）に相当した。全ての群２の腫瘍は、２０００ｍｍ3のエンドポイント体積まで進行した（表６）。群２平均腫瘍成長プロットは、コントロール群１と比較した遅延を説明する（図５及び６）。
【０１１９】
群６は、１００ｍｇ／ｋｇ ｐ．ｏ．ｑｄ×５で投与されるテモゾロマイドを受け、且つ実験のためのポジティブコントロールとしての役割を果たした。群６の中央値ＴＴＥは４２．０日であり、試験終了時にＴＦＳのままであった１匹のＣＲにより、３０．６日のＴＧＤ（２６８％）に相当した（表６）。全ての群６腫瘍は、ＴＦＳを除き、２０００ｍｍ3のエンドポイント体積に達した（表６）。ログランク分析は、コントロール比べて、１００ ｍｇ／ｋｇのテモゾロマイド群について統計的に有意な生存差異を検出した（群１対６、Ｐ＜０．００１）。群６平均腫瘍成長プロットは、１１日目〜２７日目の腫瘍組織量の減少、その後の腫瘍成長の再発により注目に値する活性を示した（図５及び６）。
【０１２０】
テモゾロマイド（５ｍｇ／ｋｇ ｐ．ｏ．ｑｄ×５）は、をれぞれ１０ｍｇ／ｋｇ ｉ．ｐ．ｑｄ×３５（群３）、１０ｍｇ／ｋｇ ｉ．ｐ．ｑｄ×５（群４）、または１０ｍｇ／ｋｇ ｉ．ｐ．ｑｄ×３０、６日目に開始（群５）でのカンデサルタンとの組み合わせにおいて投与した。群３〜５の中央値ＴＴＥは、それぞれ３５．４、３１．３及び３０．１日であり、それぞれ２４．０日（２１１％）、１９．９日（１７５％）及び１８．７日（１６４％）のＴＧＤに相当した（表６）。これら３群における全ての腫瘍は、２０００ｍｍ3のエンドポイント体積まで進行し、且つ縮小反応が記録されることはなかった（表６）。しかしながらそれぞれの組み合わせは、コントロールと比べて統計的に有意なログランク生存優位性をもたらした（群１対３、４または５、Ｐ＜０．００１）。群３の組み合わせは、テモゾロマイド単独療法と比べて統計的に有意な生存差異を示した（群２対３、Ｐ＜０．００１）が、組み合せ群４及び５における生存は、テモゾロマイド単独と統計的に相違しなかった（群２対４または５、Ｐ＞０．０５）。ログランク結果と一致して、組み合せ群３におけるＴＧＤは、群２と比べて長い６．７日であったが、群４及び５におけるＴＧＤは、群２とは、それぞれ２．６日及び１．４日相違した（表６）。平均腫瘍成長プロットは、群３のテモゾロマイド／カンデサルタン組み合わせについて、テモゾロマイド単独に対してやや大きな活性を示し（図６、上パネル）、且つ群４及び５の組み合わせについて、テモゾロマイド単独に対して無視できるほどの差異、または差異なしを示した（図６、中央パネル及び下パネル）。
【０１２１】
さらに表６は、最大平均ＢＷ損失、ＴＲ及びＮＴＲ死の概要を提供する。本試験における全ての投薬計画は、耐え得るものであった。文書化されたＴＲまたはＮＴＲ死はなく、且つ平均ＢＷ損失は、ポジティブコントロール群（群６）を除き、全群において無視できるほどのもの、またはゼロであり、それは７日目で許容され得る−６．２％の平均ＢＷ最下点 (nadir)を有した。本試験において臨床症候が記録されることはなかった。
【０１２２】
本実験は、Ｕ８７ＭＧヒトグリア芽腫異種移植モデルにおけるスケジュールに関連したｉｎ ｖｉｖｏ有効性について、カンデサルタンとテモゾロマイドの３つの組み合わせを評価した。
【０１２３】
コントロール腫瘍は、この４６日間の試験で、１１.４日の中央値ＴＴＥにより、２０００ｍｍ3の腫瘍体積エンドポイントまで進行し、３４．６日の最大可能ＴＧＤ（３０４％）を産する均一の成長特徴を示した。本モデルのポジティブコントロール（１００ｍｇ／ｋｇ テモゾロマイド ｐ．ｏ．ｑｄ×５）は、ＴＦＳのままであった１匹のＣＲ、及びコントロールと比べて統計的に有意なログランク生存（Ｐ＜０．００１）により、３０．６日のＴＧＤ（２６８％）をもたらした。これらの結果は、期待される活性と一致した。
【０１２４】
全ての検定処置は、耐え得るものであり、且つ有効性について評価し得た。５ｍｇ／ｋｇのテモゾロマイド単独療法は、縮小はないが、有意なログランク生存（Ｐ＜０．００１）により、１７．３日のＴＧＤ（１５２％）をもたらした。
【０１２５】
テモゾロマイド（５ｍｇ／ｋｇ ｐ．ｏ．ｑｄ×５）とカンデサルタン（１０ｍｇ／ｋｇ ｉ．ｐ．ｑｄ×３５）との組み合わせは、本試験において評価された３つの組み合わせの中で、最も優れたＴＧＤを生み出した。これは、ＴＧＤ、ログランク生存及び平均腫瘍成長に基づき、テモゾロマイド単独を凌ぐ利点を与えた唯一の組み合わせであった。しかしながら本テモゾロマイド／カンデサルタン組み合せで、２４．０日のＴＧＤは、カンデサルタン処置（３５日）の期間よりも短かった。本実施例におけるテモゾロマイド（５ｍｇ／ｋｇ ｐ．ｏ．ｑｄ×５）／カンデサルタン（１０ｍｇ／ｋｇ ｉ．ｐ．ｑｄ×３５）の結果は、前述の実施例におけるテモゾロマイド（５ｍｇ／ｋｇ ｐ．ｏ．ｑｄ×５）／カンデサルタン（１０ｍｇ／ｋｇ ｉ．ｐ．ｑｄ×２１）のものと一致した。
【０１２６】
テモゾロマイド単独と比べて場合、本実験は、短期間（ｑｄ×５）のカンデサルタン処置と組み合わせたテモゾロマイドについて無視できるほどの利益を検出し、且つ遅れた（ｑｄ×３０、６日目開始）カンデサルタン処置と組み合わせたテモゾロマイドについて、利益はなかった。
【０１２７】
要約すると、１０ｍｇ／ｋｇ ｉ．ｐ．ｑｄ×３５でのカンデサルタンと組み合わせたテモゾロマイド（５ｍｇ／ｋｇ ｐ．ｏ．ｑｄ×５）は有効であり、且つテモゾロマイド単独を凌ぐ利点を与えたのは、本実験における組み合わせのみであった。
【０１２８】
方法及び材料
マウス
雌性無胸腺ヌードマウス（ｎｕ／ｎｕ、Ｈａｒｌａｎ）は、７〜８週齢であり、且つ試験１日目で、２０．４〜２６．３グラムの範囲の体重を有した。動物のケアは、前述の実施例１に発表した通りである。
【０１２９】
腫瘍生着
異種移植は、Ｐｉｅｄｍｏｎｔで維持されたＵ８７ＭＧヒトグリア芽腫で、無胸腺ヌードマウスにおける連続皮下移植により開始した。それぞれの試験マウスは、右脇腹中に皮下生着させるＵ８７ＭＧ腫瘍フラグメント（１ｍｍ3）を受け、また腫瘍成長は、８０〜１２０ｍｍ3の標的範囲に近づいた平均サイズとして監視した。９日後に、個々に６３〜１４４ｍｍ3の範囲の腫瘍体積及び１０１〜１０３ｍｍ3の群平均腫瘍体積を有する１日目の試験として指定された動物を、それぞれ１０匹のマウスから成る６群に対応させた。腫瘍体積は、式：
【０１３０】
【数５】
2014531461.tif 000012
【０１３１】
［式中、ｗ＝Ｕ８７ＭＧ腫瘍の幅（ｍｍ）、及びＩ＝Ｕ８７ＭＧ腫瘍長さ（ｍｍ）］
を用いて計算した。腫瘍重量は、１ｍｇが１ｍｍ3の腫瘍体積と同等であると仮定して推定され得る。
【０１３２】
カンデサルタンを、室温で、光から保護して貯蔵される乾燥粉末として供給した。カンデサルタン用量は、脱イオン水中、１ｍｇ／ｍＬの濃度で、０．５％のカルボキシメチルセルロール（ＣＭＣ）中で製剤化し、所望される１０ｍｇ／ｋｇ投与を、１０ ｍＬ／ｋｇの投与容積において産し、そして４℃で、１週間まで光から保護して貯蔵した。
【０１３３】
テモゾロマイド（Ｔｅｍｏｄａｒ（登録商標）、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、ロット番号９ＲＳＡ００３）を、２つの１００ｍｇのＴｅｍｏｄａｒ（登録商標）カプセルの内容物を、２０ｍＬの脱イオン水中に懸濁することにより調製した。本１０ｍｇ／ｍＬのストックを、１００ｍｇ／ｋｇのテモゾロマイド群を投与するために使用し、また５ｍｇ／ｋｇ群を投与するために、さらに脱イオン水で０．５ｍｇ／ｍＬに希釈した。テモゾロマイド投与溶液を、５日間の投与期間の間、４℃で、光から保護して貯蔵した。
【０１３４】
処置
試験の１日目に、マウスをそれぞれ１０匹のマウスから成る６群に分類し、そして表１に要約した処置計画に従い投与を開始した。群１のマウスは処置されず、且つ％ＴＧＤの計算のためのコントロールとしての役割を果たした。群２は、経口的に（ｐ．ｏ．）、１日１回、５日間（ｑｄ×５）投与される５ｍｇ／ｋｇのテモゾロマイドを受け、且つ組み合わせ処置に対する単独療法コントロールとしての役割を果たした。群３〜５は、腹腔内（ｉ．ｐ．）に与えられる１０ｍｇ／ｋｇのカンデサルタンとの組み合わせにあるテモゾロマイド（５ｍｇ／ｋｇ ｐ．ｏ．ｑｄ×５）を、３つの異なるスケジュール：それぞれ１日１回、３５日間（ｑｄ×３５）、１日１回、５日間（ｑｄ×５）、及び１日１回、３０日間、６日目に開始（ｑｄ×３０、６日目開始）において受けた。群６は、１００ｍｇ／ｋｇのテモゾロマイド ｐ．ｏ． ｑｄ×５を受け、且つモデルのためのポジティブコントロールとしての役割を果たした。全ての投与は、個々の動物の体重に対して見積もられた。
【０１３５】
エンドポイント
キャリパーを用いて週に２回ずつ腫瘍を測定した。動物を個々に監視し、そしてその腫瘍が２０００ｍｍ3のエンドポイントサイズに達した時、または試験終了時（４６日目）に、どちらが先に来るとしても、それぞれのマウスを安楽死させた。それぞれのマウスのエンドポイントまでの時間（ＴＴＥ）は、上記の実施例２において開示したように計算した。
【０１３６】
処置成果を腫瘍成長遅延（ＴＧＤ）により評価し、それをさらに上記の実施例２において開示したように計算した。
【０１３７】
動物の縮小反応について監視した。処置は、動物における腫瘍の部分縮小（ＰＲ）または完全縮小（ＣＲ）を引き起こし得る。ＰＲ反応における腫瘍体積は、試験過程の間の３つの連続測定で、１日目の腫瘍体積の５０％以下、且つこれらの３つの測定の１つ又は２つ以上で１３．５ｍｍ3以上でである。ＣＲ反応における腫瘍体積は、試験過程の間の３つの連続測定で、１３．５ｍｍ3未満である。試験終了時でＣＲ反応を有する動物は、さらに腫瘍なしの生存個体（ＴＦＳ）として分類される。
【０１３８】
毒性
１〜５日目までに毎日動物の体重を測定し、その後、試験が終了するまでに週２回、動物の体重を測定した。任意の有害事象の明白な兆候についてマウスを頻繁に観察し、観察時に処置に関連した副作用、及び毒性の臨床的兆候を記録した。許容され得る毒性は、試験の間に２０％未満の群平均体重損失、及び１０匹の処置動物の中で多くても１匹の処置関連（ＴＲ）死、として定義した。より甚大な毒性をもたらす任意の投薬計画は、最大耐性用量（ＭＴＤ）を上回ると見なされる。死亡が、臨床兆候及び／または剖検から明らかにされたような処置副作用に起因するならばＴＲと分類され、或いはさらに投与期間の間、または最終投与の１４日以内に起こる未知の事象のせいであるならば、ＴＲと分類され得る。死亡が処置副作用に関連したという証拠が存在しないならば、死亡はＮＴＲと分類される。ＮＴＲ死は、死因に基づきさらに特徴化され得る。死亡が事故または人為的ミスからもたらされた場合、ＮＴＲａとして分類され得る。剖検が浸潤及び／または転移による腫瘍播種から死亡がもたらされ得たと示したならば、死亡はＮＴＲｍとして分類され得る。死因が不明であり、且つ処置副作用、転移、事故または人為的ミスに関連した入手可能な死亡の証拠が存在しない場合、処置副作用のための死亡が排除され得るにも関わらず、死亡はＮＴＲｕとして分類され得る。
【０１３９】
統計及び図形分析
全体の生存経験を評価するログランク検定は、選択された群のＴＴＥ値間の有意差を分析するために用いた。ログランク検定は、ＮＴＲ死により試験に属さないものを除き、群中の全ての動物についての個々のＴＴＥを分析する。２匹を追跡した統計的分析を、有意性レベルＰ＝０．０５で行った。処置がＭＴＤを上回ると見なされるものの任意の群についての統計的分析は、Ｋａｐｌａｎ−Ｍｅｉｅｒプロットを構築し、時間の関数として、試験で残っている動物のパーセンテージを示した。これらのプロットは、ログランク検定と同一のデータセットを用いた。
【０１４０】
平均腫瘍成長曲線は、時間の関数として、１つの平均の標準誤差（ＳＥＭ）を示すエラーバーにより群平均腫瘍体積を示す。動物が腫瘍の大きさのせいで試験から退いた場合、その動物のために記録される最終腫瘍体積は、次の時点で群平均腫瘍体積を計算するために使用したデータと共に含められた。群において５０％の動物が腫瘍体積エンドポイントのために試験から退いた後の平均腫瘍成長プロットは、切り捨てた。
【０１４１】
全ての図形提示及び統計分析のために、ウィンドウズ（登録商標）３．０３のプリズム（ＧｒａｐｈＰａｄ）を用いた。
【０１４２】
実施例４
一般的に入手可能なＵ８７ＭＧグリオーマヒト腫瘍細胞株の連続継代により作り出した腫瘍フラグメント異種移植モデルにおける組み合わせ有効性について、化合物を評価する。実験群は、８〜１２週齢、雌性ＨＲＬＮ ｎｕ／ｎｕマウスに生きている異種移植片における連続継代を通して維持された１ｍｍ3の腫瘍のサブフラグメントを播種することにより導いた。異種移植されたマウスは、８０〜１２０ｍｇの範囲の腫瘍組織量に達するように（典型的に播種後、５〜１０日以内）、それらを化学療法処置のための群に無作為化する。その後マウスにサブ有効用量のテモゾロマイドを投与する。投与は、典型的に５ｍｇ／ｋｇで、水ビヒクル中の経口強制補給を介して１０ｍＬ／ｋｇの用量体積において、１日１回、５日間送達される。組み合せ薬物療法の効果を検定するための実験薬剤は、５ｍｇ／ｋｇのテモゾロマイドと同時に投与し、そしてその後に試験が終了するまでの全ての日（典型的に少なくとも２０日、後述の表７における「スケジュール」列を参照）において実験化合物単独での投与を継続する。実験化合物は、変化するビヒクル再懸濁中で、且つ多様な経路において、１日１回、１０ｍＬ／ｋｇ以下の用量体積において投与する（後述の表７を参照）。定期的に体重、及び腫瘍組織量について、機械的なキャリパーを有する標準的なプロトコールを用いて全ての動物を評価する。２０００ｍｍ3超の腫瘍組織量を有する動物は安楽死させ；実験化合物に曝された全てのこれらの動物が、腫瘍組織量閾値に達するまで、全てのマウスについてプロトコールにおける投与及び評価を継続する。
【０１４３】
【表７】
2014531461.tif 000013
【０１４４】
手作業の成長曲線調査、平均時間−対−腫瘍組織量の比較（Ｃ／Ｔ分析に類似する）、及び時間−対−腫瘍組織量による症例生存分析を含める多様なデータ分析を用いて、実験化合物の有効性について記録する。比較のためのコントロール群は：１日１回、１０ｍＬ／ｋｇ投与体積の水賦形剤により処置されたマウス；１日１回、５日間、５ｍｇ／ｋｇのテモゾロマイド単独で処置されたマウス；及び１日１回、５日間、１００ｍｇ／ｋｇでのテモゾロマイドにより処置されたマウスを含め、それは、試験期間を通して典型的に完全反応、または腫瘍組織量の除去を引き出す。
【０１４５】
結果は、後述の図７〜１８、及び表８〜１３に示す。表８〜１３は、テモゾロマイドとの組み合わせにあるテルビナフィンは、マウスモデルおけるグリオーマの処置において有効であることを示す。後述の表８〜１１は、多様な投与量でのテモゾロマイド、 テルビナフィンとの組み合わせにあるテモゾロマイド、及び未処置のコントロールで処理した個々のマウスから得られたデータを示す。表１２は、表８〜１１の要約データを示す。表１３は、テモゾロマイド（５ｍｇ／ｋｇ、ｐｏ、ｑｄ×５）単独、及びテルビナフィン（５０ｍｇ／ｋｇ、 ｉｐ、ｑｄ×２１）との組み合わせにあるテモゾロマイド（５ｍｇ／ｋｇ、ｐｏ、ｑｄ×５）で処置したマウス間の統計的比較を示す。
【０１４６】
【表８】
2014531461.tif 000014
【０１４７】
【表９】
2014531461.tif 000015
【０１４８】
【表１０】
2014531461.tif 000016
【０１４９】
【表１１】
2014531461.tif 000017
【０１５０】
【表１２】
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【０１５１】
【表１３】
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【０１５２】
実施例５
ＨＲＬＮ雌性ｎｕ／ｎｕマウスの脇腹中に、１ｍｍ3のＵ８７ＭＧ腫瘍フラグメントを皮下的に播種した。試験最終日に、最終のキャリパー及び体重測定を行った。
【０１５３】
試験開始日でのマウスは、８〜１２週齢であった。異種移植されたマウスは、８０〜１２０ｍｇの範囲の腫瘍組織量に達するように、それらを化学療法処置のための群に無作為化する。処置投薬計画（使用される薬剤、用量、経路、及びスケジュール）は、後述の表１４に示す。テモゾロマイド標準ケアは、サブ有効（５ｍｇ／ｋｇ）または完全有効（１００ｍｇ／ｋｇ）用量レベルのいずれかで、５日間投与した。
【０１５４】
定期的に体重、及び腫瘍組織量について、機械的なキャリパーを有する標準的なプロトコールを用いて全ての動物を評価した。１つの観察で３０％超の体重損失、または３つの連続測定で２５％超の体重損失であった任意の個々の動物は、安楽死させた。２つの測定で２０％超の平均体重損失であった任意の群については、投与を停止した。その群は安楽死させず、回復させた。２０％超の体重損失を有した群の中で、個々の体重損失エンドポイントに達した個体は、安楽死させた。群体重損失が回復したならば、投与を再開し得る。指定されたデータ収集日に、任意の群の体重損失が１５％を超えたならば、その群には、２日の投与休止日を与えた。その後にもとの半分の用量で候補薬剤による投与を開始した。群としての動物を観察した。実験のエンドポイントは、どちらが先に来るとしても２０００ｍｍ3、または６０日のコントロール群（または群１）における平均腫瘍重量であった。エンドポイントに達した時に、全ての動物を安楽死させた。試験の結果は、図１９及び表１４において示す。
【０１５５】
３６日目でのプロッティング中央値群腫瘍組織量（図１９）は、レニン−アンジオテンシン系の要素を標的とするいくつかの化合物が、テモゾロマイドとの組み合わせにおいて投与される場合に、追加された有効性を提供することを示す。６０％以上の腫瘍成長阻害（ＴＧＩ）を示す処置は、処置的活性を示す。一般にアンジオテンシン受容体遮断剤（カンデサルタン、バルサルタン、イルベサルタン、及びオルメサルタン等）は、レニン阻害剤（アリスキレン等）と同じくらい有効であると思われている。アンジオテンシン変換酵素阻害剤（ラミプリル、ベナゼプリル、及びキナプリル等）は、次の順位の有効性である。カルシウムチャネル遮断剤（アムロジピン、ジルチアゼム、及びレルカニジピン等）は、適度な組み合わせ効果を示す。利尿剤及びα遮断剤は、軽度からなしの組み合わせ効果を示す。
【０１５６】
【表１４】
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【０１５７】
【表１５】
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【０１５８】
本出願において引用された全ての文書は、あたかも全体において本明細書において列挙されているように、参照により本明細書に組み込まれる。
【０１５９】
本発明の説明的な実施形態が本明細書において発表されているが、本発明がそれらの発表に限定されないこと、及び多様な他の改変または変更が、本発明の範囲または精神から逸脱せずに、当業者により成され得ることか理解されるべきである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【国際調査報告】
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