(57)【要約】本発明は、一般に、新規な抗生物質およびそれらの類似体、これらの新規な抗生物質を調製するためのプロセス、該新規な抗生物質を含む薬学的組成物、ならびに様々な障害を処置または阻害するために該新規な抗生物質を使用する方法に関する。本出願は、いくつかの障害および新生物疾患の処置および阻害に有用な新規な抗生物質化合物、ならびに該化合物を調製する方法を対象とする。本開示はまた、本明細書に記載の抗生物質化合物を含む薬学的組成物、および被験体における微生物、ウイルスもしくは真菌感染症、または新生物障害を処置または阻害する方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式１０．１または１０．２の化合物
【化１１】
2014516048.tif 000013
［式中、
Ｒ１〜Ｒ７は、独立に、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、アルキルおよび置換アルキル、アルケニルおよび置換アルケニル、アルキニルおよび置換アルキニル、シクロアルキルおよび置換シクロアルキル、シクロアルケニルおよび置換シクロアルケニル、複素環および置換複素環、アリールおよび置換アリール、（＝Ｏ）、−ＯＲａ’ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｄ’、ＮＲｂＲｃ、ならびに糖基から選択され；
Ｒ８およびＲ９は、独立に、水素、−ＮＨ２、−ＯＨ、アルキルおよび置換アルキル、ならびにシクロアルキルおよび置換シクロアルキルから選択され；
Ｒａは、出現するごとに独立に、水素、アルキルおよび置換アルキル、アルケニルおよび置換アルケニル、アルキニルおよび置換アルキニル、シクロアルキルおよび置換シクロアルキル、シクロアルケニルおよび置換シクロアルケニル、複素環および置換複素環、ならびにアリールおよび置換アリールから選択され；
ＲｂおよびＲｃは、出現するごとに独立に、水素、アルキルおよび置換アルキル、シクロアルキルおよび置換シクロアルキル、複素環および置換複素環、アリールおよび置換アリールから選択されるか、またはＲｂおよびＲｃは、それらが結合しているＮと一緒になって、複素環もしくは置換複素環を形成し；
Ｒｄは、出現するごとに独立に、アルキルおよび置換アルキル、アルケニルおよび置換アルケニル、アルキニルおよび置換アルキニル、シクロアルキルおよび置換シクロアルキル、シクロアルケニルおよび置換シクロアルケニル、複素環および置換複素環、ならびにアリールおよび置換アリールから選択され；
Ｘ１〜Ｘ５は、独立に、ＣＨ２、ＮＨ、Ｏ、ＳおよびＳｅから選択され、
破線（−−−）によって表される結合は、独立に、単結合および二重結合から選択されるが、ただし該破線が窒素からの単結合を表す場合、
Ｒ１０〜Ｒ１４は、独立に、水素、−ＮＨ２、−ＯＨ、アルキルおよび置換アルキル、ならびにシクロアルキルおよび置換シクロアルキルから選択され；
Ｒａは、出現するごとに独立に、水素、アルキルおよび置換アルキル、アルケニルおよび置換アルケニル、アルキニルおよび置換アルキニル、シクロアルキルおよび置換シクロアルキル、シクロアルケニルおよび置換シクロアルケニル、複素環および置換複素環、ならびにアリールおよび置換アリールから選択され；
ＲｂおよびＲｃは、出現するごとに独立に、水素、アルキルおよび置換アルキル、シクロアルキルおよび置換シクロアルキル、複素環および置換複素環、アリールおよび置換アリールから選択されるか、またはＲｂおよびＲｃは、それらが結合しているＮと一緒になって、複素環もしくは置換複素環を形成し；
Ｒｄは、出現するごとに独立に、アルキルおよび置換アルキル、アルケニルおよび置換アルケニル、アルキニルおよび置換アルキニル、シクロアルキルおよび置換シクロアルキル、シクロアルケニルおよび置換シクロアルケニル、複素環および置換複素環、ならびにアリールおよび置換アリールから選択される］、
ならびに薬学的に許容されるその塩、エステルおよび水和物。
【請求項２】
式１０−Ｓ１を有する、請求項１に記載の化合物。
【化１２】
2014516048.tif 000014
【請求項３】
式１０−Ｓ２を有する、請求項１に記載の化合物。
【化１３】
2014516048.tif 000015
【請求項４】
請求項１に記載の化合物、および薬学的に許容される賦形剤、キャリアまたは希釈剤を含む、薬学的組成物。
【請求項５】
請求項２に記載の化合物、および薬学的に許容される賦形剤、キャリアまたは希釈剤を含む、薬学的組成物。
【請求項６】
請求項３に記載の化合物、および薬学的に許容される賦形剤、キャリアまたは希釈剤を含む、薬学的組成物。
【請求項７】
被験体に、治療有効量の請求項４に記載の薬学的組成物を投与するステップを含む、該被験体の障害を処置する方法。
【請求項８】
前記障害が、細菌感染症、真菌感染症またはウイルス感染症である、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記障害が、グラム陽性菌の感染によって引き起こされる、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
被験体に、治療有効量の請求項５に記載の薬学的組成物を投与するステップを含む、該被験体の障害を処置する方法。
【請求項１１】
前記障害が、細菌感染症、真菌感染症またはウイルス感染症である、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記障害が、グラム陽性菌の感染によって引き起こされる、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
被験体に、治療有効量の請求項６に記載の薬学的組成物を投与するステップを含む、該被験体の障害を処置する方法。
【請求項１４】
前記障害が、細菌感染症、真菌感染症またはウイルス感染症である、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記障害が、グラム陽性菌の感染によって引き起こされる、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
被験体に治療有効量の請求項４に記載の薬学的組成物を投与するステップを含む、患者の新生物を処置する方法。
【請求項１７】
式１０．１、１０．２、１０−Ｓ１または１０−Ｓ２の化合物を生成する方法であって、Ｏｅｒｓｋｏｖａ  ｐｏｕｒｏｍｅｔａｂｏｌａ分離株Ｐ０６５１、ＮＲＲＬ＿から該化合物を単離するステップを含む、方法。
【請求項１８】
スキーム１のステップを含む、請求項１に記載の化合物を生成する方法。
【請求項１９】
スキーム２のステップを含む、請求項１に記載の化合物を生成する方法。
【請求項２０】
スキーム３のステップを含む、請求項２に記載の化合物を生成する方法。
【請求項２１】
スキーム４のステップを含む、請求項３に記載の化合物を生成する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願への相互参照
本願は、「Ｎｏｖｅｌ  Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ」と題された、２０１１年５月２６日に出願された米国仮特許出願第６１／４９０，３４９号の利益を主張する。上述の出願の全体は、本明細書中に参考として援用される。
【０００２】
政府支援の研究または開発に関する陳述
本開示につながる研究の一部は、米国国立科学財団助成金番号５Ｒ４４ＡＩ０６３６１６の下、合衆国政府の支援により実行された。したがって、合衆国政府は本発明に一定の権利を有する。
【０００３】
発明の分野
本発明は、微生物化学の分野に属する。より具体的には、本発明は、新規な抗生物質化合物およびそれらの類似体を部分的に対象とする。本発明はさらに、障害を処置するためにこれらの化合物を使用する方法に関する。
【背景技術】
【０００４】
発明の背景
近年の医薬品の大きな業績として、疾患を引き起こす微生物に対する抗菌剤の開発およびその使用の成功が挙げられる。抗菌剤は、多くの生命を救い、多くの疾患および感染症の合併症を低減してきた。しかし、現在利用可能な抗菌剤は、かつてほどは有効でなくなっている。
【０００５】
経時的に、多くの微生物が、公知の抗菌剤の抗菌作用を逃れるように発達してきており、近年、複数の抗菌剤に耐性がある微生物によって引き起こされる感染症が、世界的に増大している。世界旅行の利用率が増大し、容易になってきたため、世界中での薬物耐性微生物の急速な拡大が、深刻な問題になっている。地域社会においては、微生物の耐性は、薬物耐性病原体（例えば、メチシリン耐性Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ（ＭＲＳＡ）、バンコマイシン耐性Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｉ（ＶＲＥ））の院内感染、地域社会における抗生物質の使用による耐性出現（例えば、ペニシリン（ｐｅｎｃｉｌｌｉｎ）耐性およびキノロン耐性Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ  ｇｏｎｏｒｒｈｅａｅ）、旅行の結果による耐性病原体（例えば、抗生剤耐性Ｓｈｉｇｅｌｌａ）への感染、または動物に抗菌剤を使用し、その後耐性病原体がヒトに伝染した結果による耐性病原体（例えば、抗生物質耐性Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ）への感染から生じる場合がある。院内の抗生物質耐性は、通常は抗生物質の過剰使用から生じ、ＭＲＳＡ、ＶＲＥおよび多剤耐性のグラム陰性桿菌（ＭＤＲ−ＧＮＢ）（例えば、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ、Ｓｅｒｒａｔｉａ、Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ、ＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓおよびＥ．ｃｏｌｉ）について深刻な問題となっている。特に、細菌によるカテーテルに関係する血流感染、ならびに皮膚および軟組織感染症（ＳＳＴＩ）は、大きな問題になりつつある。
【０００６】
細菌、ウイルス、真菌および寄生生物はすべて、公知の抗菌剤に対して耐性を発達させている。耐性は、通常は、（ｉ）薬物の標的が変化し、その結果抗菌剤が結合しにくくなり、それによって感染症を制御する効果が低下すること、（ｉｉ）薬物浸透または該薬物の能動的流出が損なわれた結果として、該薬物がその標的に接近しにくくなること、および（ｉｉｉ）微生物によって産生される酵素によって、該薬物が酵素的に不活化されることの３つの機構から生じる。抗菌剤耐性によって微生物は生存しやすくなり、それにより身体から微生物感染症を排除しにくくなっている。このように微生物感染症との闘いが増々困難になっていることから、院内および他の実践場面における感染症発生の危険性が高まってきた。現在、結核、マラリア、淋病および小児期耳感染症などの疾患は、わずか数十年前よりも処置が困難になっている。薬物耐性は、抗生物質を利用しなければ感染症に罹患しやすくなっている重症疾患の患者を抱える病院にとっては、重大な問題である。残念ながら、こうした患者には、薬物耐性を生じる微生物を変化させるために、抗生物質を多量に使用することが選択される。これらの薬物耐性菌は、最も強力な抗生物質に対して耐性があり、感染しやすい入院患者が依然として犠牲になっている。入院患者の５〜１０パーセントが入院中に感染症に罹患していること、およびこの危険性はここ数十年で確実に増大していることが報告されている。
【０００７】
こうした問題に関して、微生物感染症および薬物耐性増大の問題と闘うために、新規な抗菌剤の必要性が高まっている。利用可能な薬物に対して病原体が耐性を発達させているため、再度抗菌薬の発見に取り組むことは非常に重要である。
【０００８】
これまでに、合成化合物では天然抗生物質を置き換えることができず、組合せの合成、ハイスループットスクリーニング、先進医薬品化学、ゲノミクスおよびプロテオミクス、ならびに合理的薬物設計を組み合わせた研究でも、新規な種類の広域スペクトルの化合物を生成するには至っていない。新しい合成抗生物質を得る上での問題は、合成抗生物質が、多剤耐性ポンプ（ＭＤＲ）によって細菌の外膜障壁を通して一様に送り出されるという事実に一部関連し得るということである。細菌の外膜は、両親媒性化合物に対する障壁であり（本質的にすべての薬物が両親媒性化合物である）、ＭＤＲは、この障壁を通して薬物を追い出す。進化により、この二重障壁／追い出し機構を大部分回避することができる抗生物質が生成されてはいるが、合成化合物は、ほとんどの場合、一様に成功に至っていない。今や、活性であり、かつ細菌に浸透できる化合物を創製する合理的手段が利用可能となった。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００９】
発明の要旨
本出願は、いくつかの障害および新生物疾患の処置および阻害に有用な新規な抗生物質化合物、ならびに該化合物を調製する方法を対象とする。本開示はまた、本明細書に記載の抗生物質化合物を含む薬学的組成物、および被験体における微生物、ウイルスもしくは真菌感染症、または新生物障害を処置または阻害する方法に関する。より具体的には、以下の通りである。
【００１０】
本開示は、式１０．１の化合物
【００１１】
【化１】
2014516048.tif 000002
［式中、
Ｒ１〜Ｒ７は、独立に、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、アルキルおよび置換アルキル、アルケニルおよび置換アルケニル、アルキニルおよび置換アルキニル、シクロアルキルおよび置換シクロアルキル、シクロアルケニルおよび置換シクロアルケニル、複素環および置換複素環、アリールおよび置換アリール、（＝Ｏ）、−ＯＲａ’ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｄ’、ＮＲｂＲｃ、ならびに糖基から選択され；Ｒ８およびＲ９は、独立に、水素、−ＮＨ２、−ＯＨ、アルキルおよび置換アルキル、ならびにシクロアルキルおよび置換シクロアルキルから選択され；Ｒａは、出現するごとに独立に、水素、アルキルおよび置換アルキル、アルケニルおよび置換アルケニル、アルキニルおよび置換アルキニル、シクロアルキルおよび置換シクロアルキル、シクロアルケニルおよび置換シクロアルケニル、複素環および置換複素環、ならびにアリールおよび置換アリールから選択され；ＲｂおよびＲｃは、出現するごとに独立に、水素、アルキルおよび置換アルキル、シクロアルキルおよび置換シクロアルキル、複素環および置換複素環、アリールおよび置換アリールから選択されるか、またはＲｂおよびＲｃは、それらが結合しているＮと一緒になって、複素環もしくは置換複素環を形成し；Ｒｄは、出現するごとに独立に、アルキルおよび置換アルキル、アルケニルおよび置換アルケニル、アルキニルおよび置換アルキニル、シクロアルキルおよび置換シクロアルキル、シクロアルケニルおよび置換シクロアルケニル、複素環および置換複素環、ならびにアリールおよび置換アリールから選択され；Ｘ１〜Ｘ５は、独立に、ＣＨ２、ＮＨ、Ｏ、ＳおよびＳｅから選択され；破線（−−−）によって表される結合は、独立に、単結合および二重結合から選択されるが、ただし該破線が窒素からの単結合を表す場合、Ｒ１０〜Ｒ１４は、独立に、水素、−ＮＨ２、−ＯＨ、アルキルおよび置換アルキル、ならびにシクロアルキルおよび置換シクロアルキルから選択され；Ｒａは、出現するごとに独立に、水素、アルキルおよび置換アルキル、アルケニルおよび置換アルケニル、アルキニルおよび置換アルキニル、シクロアルキルおよび置換シクロアルキル、シクロアルケニルおよび置換シクロアルケニル、複素環および置換複素環、ならびにアリールおよび置換アリールから選択され；ＲｂおよびＲｃは、出現するごとに独立に、水素、アルキルおよび置換アルキル、シクロアルキルおよび置換シクロアルキル、複素環および置換複素環、アリールおよび置換アリールから選択されるか、またはＲｂおよびＲｃは、それらが結合しているＮと一緒になって、複素環もしくは置換複素環を形成し；Ｒｄは、出現するごとに独立に、アルキルおよび置換アルキル、アルケニルおよび置換アルケニル、アルキニルおよび置換アルキニル、シクロアルキルおよび置換シクロアルキル、シクロアルケニルおよび置換シクロアルケニル、複素環および置換複素環、ならびにアリールおよび置換アリールから選択される］、
ならびに薬学的に許容されるその塩、エステルおよび水和物を提供する。
【００１２】
本開示はまた、式１０．２の化合物
【００１３】
【化２】
2014516048.tif 000003
［式中、
Ｒ１〜Ｒ７は、独立に、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、アルキルおよび置換アルキル、アルケニルおよび置換アルケニル、アルキニルおよび置換アルキニル、シクロアルキルおよび置換シクロアルキル、シクロアルケニルおよび置換シクロアルケニル、複素環および置換複素環、アリールおよび置換アリール、（＝Ｏ）、−ＯＲａ’ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｄ’、ＮＲｂＲｃ、ならびに糖基から選択され；Ｒ８およびＲ９は、独立に、水素、−ＮＨ２、−ＯＨ、アルキルおよび置換アルキル、ならびにシクロアルキルおよび置換シクロアルキルから選択され；Ｒａは、出現するごとに独立に、水素、アルキルおよび置換アルキル、アルケニルおよび置換アルケニル、アルキニルおよび置換アルキニル、シクロアルキルおよび置換シクロアルキル、シクロアルケニルおよび置換シクロアルケニル、複素環および置換複素環、ならびにアリールおよび置換アリールから選択され；ＲｂおよびＲｃは、出現するごとに独立に、水素、アルキルおよび置換アルキル、シクロアルキルおよび置換シクロアルキル、複素環および置換複素環、アリールおよび置換アリールから選択されるか、またはＲｂおよびＲｃは、それらが結合しているＮと一緒になって、複素環もしくは置換複素環を形成し；Ｒｄは、出現するごとに独立に、アルキルおよび置換アルキル、アルケニルおよび置換アルケニル、アルキニルおよび置換アルキニル、シクロアルキルおよび置換シクロアルキル、シクロアルケニルおよび置換シクロアルケニル、複素環および置換複素環、ならびにアリールおよび置換アリールから選択され；Ｘ１〜Ｘ５は、独立に、ＣＨ２、ＮＨ、Ｏ、ＳおよびＳｅから選択され；破線（−−−）によって表される結合は、独立に、単結合および二重結合から選択されるが、ただし該破線が窒素からの単結合を表す場合、Ｒ１０〜Ｒ１４は、独立に、水素、−ＮＨ２、−ＯＨ、アルキルおよび置換アルキル、ならびにシクロアルキルおよび置換シクロアルキルから選択され；Ｒａは、出現するごとに独立に、水素、アルキルおよび置換アルキル、アルケニルおよび置換アルケニル、アルキニルおよび置換アルキニル、シクロアルキルおよび置換シクロアルキル、シクロアルケニルおよび置換シクロアルケニル、複素環および置換複素環、ならびにアリールおよび置換アリールから選択され；ＲｂおよびＲｃは、出現するごとに独立に、水素、アルキルおよび置換アルキル、シクロアルキルおよび置換シクロアルキル、複素環および置換複素環、アリールおよび置換アリールから選択されるか、またはＲｂおよびＲｃは、それらが結合しているＮと一緒になって、複素環もしくは置換複素環を形成し；Ｒｄは、出現するごとに独立に、アルキルおよび置換アルキル、アルケニルおよび置換アルケニル、アルキニルおよび置換アルキニル、シクロアルキルおよび置換シクロアルキル、シクロアルケニルおよび置換シクロアルケニル、複素環および置換複素環、ならびにアリールおよび置換アリールから選択される］、
ならびに薬学的に許容されるその塩、エステルおよび水和物を提供する。
【００１４】
他の態様では、本開示は、式１０−Ｓ１の化合物
【００１５】
【化３】
2014516048.tif 000004
および
式１０−Ｓ２の化合物
【００１６】
【化４】
2014516048.tif 000005
を提供する。
【００１７】
本開示はまた、式１０．１、１０．２、１０−Ｓ１および／または１０−Ｓ２の化合物、ならびに薬学的に許容される賦形剤、キャリアまたは希釈剤を含む薬学的組成物を提供する。
【００１８】
別の態様では、本開示は、被験体に、治療有効量の式１０．１、１０．２、１０−Ｓ１および／または１０−Ｓ２を有する化合物を含む薬学的組成物を投与するステップを含む、該被験体の障害を処置または予防する方法を提供する。
【００１９】
いくつかの実施形態では、上記障害は、細菌感染症、真菌感染症またはウイルス感染症である。特定の実施形態では、上記障害は、グラム陽性菌の感染によって引き起こされる。
【００２０】
他の態様では、本開示は、式１０．１、１０．２、１０−Ｓ１および／または１０−Ｓ２の化合物を提供する方法であって、２０１２年５月１７日にＮＲＲＬ＿として寄託されたＯｅｒｓｋｏｖａ  ｐｏｕｒｏｍｅｔａｂｏｌａからの化合物を単離するステップを含む、方法を提供する。
【００２１】
本開示はまた、スキーム１のステップを含む、式１０．１の化合物を合成する方法を提供する。本開示はまた、スキーム２のステップを含む、式１０．２の化合物を合成する方法を提供する。本開示はまた、スキーム３のステップを含む、式１０−Ｓ１の化合物を合成する方法を提供する。本開示はまた、スキーム４のステップを含む、式１０−Ｓ２の化合物を合成する方法を提供する。
【００２２】
本開示の上記および他の目的、その様々な特徴、ならびに本発明自体は、以下の記載を添付の図と一緒に読むことにより、より完全に理解され得る。
【図面の簡単な説明】
【００２３】
【図１】図１Ａは、式１０．１の化合物の概略図である。図１Ｂは、式１０．２の化合物の概略図である。図１Ｃは、式１０−Ｓ１の化合物の概略図である。図１Ｄは、式１０−Ｓ２の化合物の概略図である。
【発明を実施するための形態】
【００２４】
発明の詳細な説明
本発明は、一般に、式１０．１、１０．２、１０−Ｓ１および１０−Ｓ２を有する新規な抗生物質、ならびにその類似体および誘導体、これらの化合物を調製するためのプロセス、上記新規な化合物を含む薬学的組成物、ならびに様々な障害を処置または阻害するために上記新規な化合物を使用する方法に関する。
【００２５】
本出願を通して、様々な特許、特許出願および刊行物を参照する。これらの特許、特許出願および刊行物の開示は、本明細書において記載し特許請求する本発明の日付における、現在の技術水準を当業者に公知のものとしてより完全に記載するために、本明細書によって、それら全体が参照により本出願に組み込まれる。上記特許、特許出願および刊行物と本開示との間に矛盾がある場合には、本開示が優先する。
【００２６】
定義
便宜上、本明細書、実施例および添付の特許請求の範囲で用いられるいくつかの用語を、ここにまとめる。別段定義されない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語および科学用語は、本発明が属する分野の当業者に一般に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書の基または用語に対して提供される最初の定義は、別段指定されない限り、本明細書を通して個々にまたは別の基の一部としてその基または用語に適用される。
【００２７】
用語「ＮＯＶＯ１０．１」、「ＮＯＶＯ１０．２」、「ＮＯＶＯ１０−Ｓ１」および「ＮＯＶＯ１０−Ｓ２」は、本明細書では、それぞれ図１Ａ〜１Ｄに示した式１０．１、１０．２、１０−Ｓ１および１０−Ｓ２の化合物を指すために使用される。用語「ＮＯＶＯ１０−Ｓ１／Ｓ２」は、式１０−Ｓ１または１０−Ｓ２を有する抗生物質化合物を指す。
【００２８】
冠詞「１つの（ａ）」および「１つの（ａｎ）」は、本明細書では、その冠詞の文法的な対象の１つまたは複数（すなわち少なくとも１つ）を指すために使用される。例えば、「１つの（ａｎ）要素」は、１つの要素または複数の要素を意味する。
【００２９】
用語「または」は、本明細書では、文脈から別段明らかに示されない限り、用語「および／または」を指すために使用され、用語「および／または」と交換可能に使用される。
【００３０】
用語「約」は、本明細書では、所与の数値の−２０％または＋２０％の値を意味するために使用される。したがって、約６０％は、６０％から６０の２０％を引いた値と、６０％に６０の２０％を足した値の間（すなわち４８％〜７２％）を意味する。
【００３１】
用語「実質的に同じ」は、本明細書では、２つの比較対象が、少なくとも９０％の共通の特徴を共有することを意味するために使用される。特定の実施形態では、上記共通の特徴は、少なくとも９５％である。特定の他の実施形態では、上記共通の特徴は、少なくとも９９％である。
【００３２】
用語「単離された」は、本明細書では、天然に存在する状態を超える状態まで精製することを意味するために使用される。例えば、単離された化合物は、該化合物が得られる細胞由来の細胞物質もしくは他の汚染物質を実質的に含まないものであってよく、または化学的に合成される場合には化学的前駆体もしくは他の化学物質を実質的に含まないものであってもよい。いくつかの実施形態では、上記細胞由来の汚染物質または化学的前駆体を約５０％未満（乾燥重量で）有する化合物の調製物は、実質的に純粋であるとみなされる。他の実施形態では、上記細胞由来の汚染物質または化学的前駆体を約４０％、約３０％、約２０％、約１０％、約５％、約１％未満（乾燥重量で）有する化合物の調製物は、実質的に純粋であるとみなされる。
【００３３】
用語「アルキル」および「アルカ（ａｌｋ）」は、１〜１２個の炭素原子、例えば１〜６個の炭素原子を含有する直鎖または有枝鎖のアルカン（炭化水素）ラジカルを指す。例示的な「アルキル」基には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル  ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、４，４−ジメチルペンチル、オクチル、２，２，４−トリメチルペンチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル等が含まれる。
【００３４】
用語「Ｃ１〜Ｃ４アルキル」は、１〜４個の炭素原子を含有する直鎖または有枝鎖のアルカン（炭化水素）ラジカル、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチルおよびイソブチルを指す。「置換アルキル」は、任意の利用可能な結合点において１つまたは複数の置換基、例えば１〜４個の置換基で置換されているアルキル基を指す。例示的な置換基には、それに限定されるものではないが、以下の基の１つまたは複数が含まれる。水素、ハロゲン（例えば、単一のハロゲン置換基、または複数のハロ置換基であって、後者の場合、ＣＦ３、またはＣＣｌ３を担持するアルキル基などの基を形成する）、シアノ、ニトロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、シクロアルケニル、アルキニル、複素環、アリール、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｓ（＝Ｏ）Ｒｅ、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｅ、Ｐ（＝Ｏ）２Ｒｅ、Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲｅ、Ｐ（＝Ｏ）２ＯＲｅ、ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＳ（＝Ｏ）２Ｒｅ、ＮＲｂＰ（＝Ｏ）２Ｒｅ、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、Ｐ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｄ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｅ、ＮＲｄＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｄＳ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、ＮＲｄＰ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＲａまたはＮＲｂＰ（＝Ｏ）２Ｒｅ（ここで、それぞれのＲａは、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、複素環またはアリールであり；Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄは、独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、複素環、アリールであるか、または該ＲｂおよびＲｃは、それらが結合しているＮと一緒になって、必要に応じて複素環もしくは置換複素環を形成し；それぞれのＲｅは、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、複素環またはアリールである）。上記の例示的な置換基において、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルケニル、複素環およびアリールなどの基は、それら自体、必要に応じて置換されていてもよい。
【００３５】
用語「アルケニル」は、２〜１２個の炭素原子および少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含有する直鎖または有枝鎖の炭化水素ラジカルを指す。例示的なこのような基には、エテニルまたはアリルが含まれる。「置換アルケニル」は、任意の利用可能な結合点において１つまたは複数の置換基、例えば１〜４個の置換基で置換されているアルケニル基を指す。例示的な置換基には、それに限定されるものではないが、アルキルまたは置換アルキル、ならびに例示的なアルキル置換基として上に記載の基が含まれる。上記例示的な置換基は、それら自体、必要に応じて置換されていてもよい。
【００３６】
用語「アルキニル」は、２〜１２個の炭素原子および少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含有する直鎖または有枝鎖の炭化水素ラジカルを指す。例示的なこのような基には、エチニルが含まれる。「置換アルキニル」は、任意の利用可能な結合点において１つまたは複数の置換基、例えば１〜４個の置換基で置換されているアルキニル基を指す。例示的な置換基には、それに限定されるものではないが、アルキルまたは置換アルキル、ならびに例示的なアルキル置換基として上に記載の基が含まれる。上記例示的な置換基は、それら自体、必要に応じて置換されていてもよい。
【００３７】
用語「シクロアルキル」は、１〜４個の環および環１個当たり３〜８個の炭素を含有する完全に飽和の環式炭化水素基を指す。例示的なこのような基には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル等が含まれる。「置換シクロアルキル」は、任意の利用可能な結合点において１つまたは複数の置換基、例えば１〜４個の置換基で置換されているシクロアルキル基を指す。例示的な置換基には、それに限定されるものではないが、ニトロ、シアノ、アルキルまたは置換アルキル、ならびに例示的なアルキル置換基として上に記載の基が含まれる。上記例示的な置換基は、それら自体、必要に応じて置換されていてもよい。また、例示的な置換基には、スピロ結合環式置換基もしくは縮合環式置換基、特にスピロ結合シクロアルキル、スピロ結合シクロアルケニル、スピロ結合複素環（ヘテロアリールを除く）、縮合シクロアルキル、縮合シクロアルケニル、縮合複素環または縮合アリールが含まれ、ここで、上記のシクロアルキル、シクロアルケニル、複素環およびアリール置換基は、それら自体、必要に応じて置換されていてもよい。
【００３８】
用語「シクロアルケニル」は、１〜４個の環および環１個当たり３〜８個の炭素を含有する部分的に不飽和の環式炭化水素基を指す。例示的なこのような基には、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル等が含まれる。「置換シクロアルケニル」は、任意の利用可能な結合点において１つまたは複数の置換基、例えば１〜４個の置換基で置換されているシクロアルケニル基を指す。例示的な置換基には、それに限定されるものではないが、ニトロ、シアノ、アルキルまたは置換アルキル、ならびに例示的なアルキル置換基として上に記載の基が含まれる。上記例示的な置換基は、それら自体、必要に応じて置換されていてもよい。また、例示的な置換基には、スピロ結合環式置換基もしくは縮合環式置換基、特にスピロ結合シクロアルキル、スピロ結合シクロアルケニル、スピロ結合複素環（ヘテロアリールを除く）、縮合シクロアルキル、縮合シクロアルケニル、縮合複素環または縮合アリールが含まれ、ここで、上記のシクロアルキル、シクロアルケニル、複素環およびアリール置換基は、それら自体、必要に応じて置換されていてもよい。
【００３９】
用語「アリール」は、１〜５個の芳香族環を有する環式の芳香族炭化水素基、特にフェニル、ビフェニルまたはナフチルなどの単環式または二環式基を指す。アリール基の芳香族環は、２つ以上の芳香族環を含有する場合（二環式等）、単一の点において連結していてもよく（例えば、ビフェニル）、または縮合していてもよい（例えば、ナフチル、フェナントレニル等）。「置換アリール」は、任意の結合点において１つまたは複数の置換基、例えば１〜３個の置換基で置換されているアリール基を指す。例示的な置換基には、それに限定されるものではないが、ニトロ、シクロアルキルまたは置換シクロアルキル、シクロアルケニルまたは置換シクロアルケニル、シアノ、アルキルまたは置換アルキル、ならびに例示的なアルキル置換基として上に記載の基が含まれる。上記例示的な置換基は、それら自体、必要に応じて置換されていてもよい。また、例示的な置換基には、縮合環式基、特に、縮合シクロアルキル、縮合シクロアルケニル、縮合複素環または縮合アリールが含まれ、ここで、上記のシクロアルキル、シクロアルケニル、複素環およびアリール置換基は、それら自体、必要に応じて置換されていてもよい。
【００４０】
用語「複素環」および「複素環式」は、少なくとも１つの炭素原子含有環において少なくとも１つのヘテロ原子を有する芳香族（すなわち「ヘテロアリール」）環式基（例えば、４〜７員の単環式、７〜１１員の二環式、または８〜１６員の三環式環系）を含む、完全に飽和の、または部分的もしくは完全に不飽和の環式基を指す。ヘテロ原子を含有する複素環式基のそれぞれの環は、窒素原子、酸素原子および／または硫黄原子から選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を有することができ、ここで窒素ヘテロ原子および硫黄ヘテロ原子は、必要に応じて酸化されていてもよく、該窒素ヘテロ原子は、必要に応じて四級化されていてもよい。（用語「ヘテロアリーリウム（ｈｅｔｅｒｏａｒｙｌｉｕｍ）」は、四級窒素原子を担持し、したがって正電荷を担持するヘテロアリール基を指す）。上記複素環式基は、その環または環系の任意のヘテロ原子または炭素原子において分子の残りに結合することができる。例示的な単環式複素環式基には、アゼチジニル、ピロリジニル、ピロリル、ピラゾリル、オキセタニル、ピラゾリニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、フリル、テトラヒドロフリル、チエニル、オキサジアゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル（ｏｘｏｐｙｒｒｏｌｏｄｉｎｙｌ）、２−オキソアゼピニル、アゼピニル、ヘキサヒドロジアゼピニル、４−ピペリドニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン、１，３−ジオキソランおよびテトラヒドロ−１，１−ジオキソチエニル等が含まれる。例示的な二環式複素環式基には、インドリル、イソインドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソリル、２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシニル、キヌクリジニル、キノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾピラニル、インドリジニル、ベンゾフリル、ベンゾフラザニル、クロモニル、クマリニル、ベンゾピラニル、シンノリニル、キノキサリニル、インダゾリル、ピロロピリジル、フロピリジニル（フロ［２，３−ｃ］ピリジニル、フロ［３，２−ｂ］ピリジニル］またはフロ［２，３−ｂ］ピリジニルなど）、ジヒドロイソインドリル、ジヒドロキナゾリニル（３，４−ジヒドロ−４−オキソ−キナゾリニルなど）、トリアジニルアゼピニル、テトラヒドロキノリニル等が含まれる。例示的な三環式複素環式基には、カルバゾリル、ベンゾインドリル（ｂｅｎｚｉｄｏｌｙｌ）、フェナントロリニル、アクリジニル、フェナントリジニル、キサンテニル等が含まれる。
【００４１】
「置換複素環」および「置換複素環式」（「置換ヘテロアリール」など）は、任意の利用可能な結合点において１つまたは複数の置換基、例えば１〜４個の置換基で置換されている複素環または複素環式基を指す。例示的な置換基には、それに限定されるものではないが、シクロアルキルまたは置換シクロアルキル、シクロアルケニルまたは置換シクロアルケニル、ニトロ、オキソ（すなわち、＝Ｏ）、シアノ、アルキルまたは置換アルキル、ならびに例示的なアルキル置換基として上に記載の基が含まれる。上記例示的な置換基は、それら自体、必要に応じて置換されていてもよい。また、例示的な置換基には、任意の利用可能な１つまたは複数の結合点においてスピロ結合環式置換基または縮合環式置換基、特にスピロ結合シクロアルキル、スピロ結合シクロアルケニル、スピロ結合複素環（ヘテロアリールを除く）、縮合シクロアルキル、縮合シクロアルケニル、縮合複素環または縮合アリールが含まれ、ここで、上記のシクロアルキル、シクロアルケニル、複素環およびアリール置換基は、それら自体、必要に応じて置換されていてもよい。
【００４２】
用語「ハロゲン」および「ハロ」は、塩素、臭素、フッ素またはヨウ素を指す。
【００４３】
用語「炭素環式」は、１つまたは複数の環のすべての原子が炭素原子である芳香族または非芳香族の３〜７員の単環式および７〜１１員の二環式基を指す。「置換炭素環式」は、任意の利用可能な結合点において１つまたは複数の置換基、例えば１〜４個の置換基で置換されている炭素環式基を指す。例示的な置換基には、それに限定されるものではないが、ニトロ、シアノ、ＯＲａ（Ｒａは、本明細書で上に定義の通りである）、ならびに例示的なシクロアルキル置換基として上に記載の基が含まれる。例示的な置換基は、それら自体、必要に応じて置換されていてもよい。
【００４４】
別段指定されない限り、未充足の原子価を有する任意のヘテロ原子は、該原子価を満たすのに十分な水素原子を有すると推測される。
【００４５】
用語「加熱」には、それに限定されるものではないが、従来の加熱（例えば、電気加熱、蒸気加熱、ガス加熱等）、ならびにマイクロ波加熱による加温が含まれる。
【００４６】
用語「薬学的に許容される賦形剤、キャリアまたは希釈剤」は、本明細書で使用される場合、対象医薬品を、身体のある臓器または一部から身体の別の臓器または一部に運搬または輸送することに関与する、液体または固体充填剤、希釈剤、賦形剤、溶媒または封入材料（ｅｎｃａｐｓｕｌａｔｉｎｇ  ｍａｔｅｒｉａｌ）などの薬学的に許容される材料、組成物またはビヒクルを意味する。それぞれのキャリアは、製剤の他の成分と適合性があり、患者にとって有害でないという意味で、「許容される」ものでなければならない。
【００４７】
被験体に関する用語「処置すること」は、該被験体の障害の少なくとも１つの症状を改善することを指す。処置することは、障害または状態を治癒することまたはそれを改善することであり得る。
【００４８】
用語「阻害する」は、本明細書では、疾患または障害の症状の発症を停止させることに関して使用される。
【００４９】
用語「障害」は、本明細書では、文脈から別段明らかに示されない限り、疾患、状態または疾病という用語を示すために使用され、これらの用語と交換可能に使用される。
【００５０】
用語「微生物」は、本明細書では、細菌、ウイルス、原生動物または真菌などの生物、特に疾患を伝染させる生物を示すために使用される。
【００５１】
句「有効量」は、本明細書で使用される場合、動物においてある程度の所望の効果をもたらすのに有効な、本発明の１つまたは複数の薬剤（ａｇｅｎｔ）を含む１つまたは複数の薬剤、材料または組成物の量を意味する。薬剤が、治療効果を達成するのに使用される場合、「有効量」を含む実際の用量は、それに限定されるものではないが、処置される特定の状態、疾患の重症度、患者の大きさおよび健康状態、投与経路を含むいくつかの条件に応じて変わることが認識されている。熟練した医療従事者であれば、医療分野で周知の方法を使用して、適切な用量を容易に決定することができる。
【００５２】
句「薬学的に許容される」は、本明細書では、良好な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、または他の問題もしくは合併症なしに、ヒト、動物および植物の組織と接触させて使用するのに適しており、妥当な利益／リスク比に相応した化合物、材料、組成物および／または剤形を指すために用いられる。
【００５３】
本明細書を通して、その基および置換基は、安定な部分および化合物を提供するように選択することができる。
【００５４】
１．化合物
本開示は、下記のとおり、式１０．１、１０．２、１０−Ｓ１および１０−Ｓ２の抗生物質化合物を対象とする。
【００５５】
本開示はまた、本明細書に記載の化合物、および薬学的に許容される賦形剤、キャリアまたは希釈剤を含む薬学的組成物に関する。上記薬学的組成物はさらに、抗悪性腫瘍剤、抗生物質、抗真菌剤、抗ウイルス剤、抗原生動物剤、駆虫剤およびその組合せからなる群から選択される薬剤を含むことができる。
【００５６】
式１０．１および１０．２の抗生物質化合物は、以下の構造の１つを有する。
【００５７】
【化５】
2014516048.tif 000006
これらは、それぞれ図１ＡおよびＩＢにも示されている。式１０．１および１０．２の化合物の２つの化学種は、それぞれ下記の式、ならびにそれぞれ図１Ｃおよび１Ｄに記載の式を有する化合物ＮＯＶＯ１０−Ｓ１およびＮＯＶＯ１０−Ｓ２である。
【００５８】
【化６】
2014516048.tif 000007
式１０．１および１０．２の化合物では、Ｒ１〜Ｒ７は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、アルキルもしくは置換アルキル、アルケニルもしくは置換アルケニル、アルキニルもしくは置換アルキニル、シクロアルキルもしくは置換シクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換シクロアルケニル、複素環もしくは置換複素環、アリールもしくは置換アリール、（＝Ｏ）、ＯＲａ’ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、ＳＲａ、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｄ’ＮＲｂＲｃまたは糖基であってよく；Ｒ８〜Ｒ９は、水素、ＮＨ２、−ＯＨ、アルキルまたは置換アルキル、シクロアルキルまたは置換シクロアルキルであってよく；それぞれのＲａは、独立に、水素、アルキルもしくは置換アルキル、アルケニルもしくは置換アルケニル、アルキニルもしくは置換アルキニル、シクロアルキルもしくは置換シクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換シクロアルケニル、複素環もしくは置換複素環、またはアリールもしくは置換アリールであり；ＲｂおよびＲｃは、それぞれ独立に、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環、置換複素環、アリール、置換アリールであるか、または該ＲｂおよびＲｃは、それらが結合しているＮと一緒になって、必要に応じて、複素環もしくは置換複素環を形成し；それぞれのＲｄは、独立に、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、複素環、置換複素環、アリール、または置換アリールであり；Ｘ１〜Ｘ５は、ＣＨ２、ＮＨ、Ｏ、ＳまたはＳｅであってよく；「−−−−−」によって表される結合は、単結合または二重結合である。
【００５９】
「−−−−−」によって表される結合が、窒素からの単結合である場合、Ｒ１０〜Ｒ１４は、水素、ＮＨ２、−ＯＨ、アルキルまたは置換アルキル、シクロアルキルまたは置換シクロアルキルであってよく；それぞれのＲａは、独立に、水素、アルキルもしくは置換アルキル、アルケニルもしくは置換アルケニル、アルキニルもしくは置換アルキニル、シクロアルキルもしくは置換シクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換シクロアルケニル、複素環もしくは置換複素環、またはアリールもしくは置換アリールであり；ＲｂおよびＲｃは、それぞれ独立に、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環、置換複素環、アリール、置換アリールであるか、または該ＲｂおよびＲｃは、それらが結合しているＮと一緒になって、必要に応じて、複素環もしくは置換複素環を形成し；それぞれのＲｄは、独立に、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、複素環、置換複素環、アリール、または置換アリールである。
【００６０】
本発明の抗生物質化合物は、塩を形成することができ、これも本開示の範囲に含まれる。本明細書における本発明の化合物への参照は、別段指定されない限り、その化合物の塩への参照を含むと理解される。用語「塩（複数可）」は、本明細書で用いられる場合、無機酸および／もしくは有機酸ならびに無機塩基および／もしくは有機塩基を用いて形成される酸性塩および／または塩基性塩を指す。さらに、本発明の化合物が、それに限定されるものではないがピリジンまたはイミダゾールなどの塩基性部分と、それに限定されるものではないがカルボン酸などの酸性部分の両方を含有する場合、双性イオン（「内塩」）が形成される場合があり、それは、本明細書で使用される用語「塩（複数可）」に含まれる。薬学的に許容される（すなわち、非毒性の生理的に許容される）塩が有用であるが、例えば調製中に用いることができる単離または精製ステップにおいて、他の塩も有用である。本発明の化合物の塩は、例えば、塩が沈殿するものなどの媒体または水性媒体中で、化合物Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、ＩＩまたはＩＩａを、当量（ｅｑｕｉｖａｌｅｎｔ  ａｍｏｕｎｔ）などの量の酸または塩基と反応させ、その後凍結乾燥させることによって形成することができる。
【００６１】
それに限定されるものではないが、アミン、またはピリジン環もしくはイミダゾール環などの塩基性部分を含有する本開示の抗生物質化合物は、様々な有機酸および無機酸と塩を形成することができる。例示的な酸付加塩には、酢酸塩（酢酸またはトリハロ酢酸、例えばトリフルオロ酢酸を用いて形成されるものなど）、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、ヒドロキシエタンスルホン酸塩（例えば、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩）、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩（例えば、２−ナフタレンスルホン酸塩）、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、フェニルプロピオン酸塩（例えば、３−フェニルプロピオン酸塩）、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩（硫酸を用いて形成されるものなど）、スルホン酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩、例えばトシル酸塩、ウンデカン酸塩等が含まれる。
【００６２】
それに限定されるものではないが、カルボン酸などの酸性部分を含有する本開示の抗生物質化合物は、様々な有機塩基および無機塩基を用いて塩を形成することができる。例示的な塩基性塩には、アンモニウム塩、アルカリ金属塩、例えばナトリウム塩、リチウム塩およびカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えばカルシウム塩およびマグネシウム塩、有機塩基（例えば、有機アミン）との塩、例えばベンザチン、ジシクロヘキシルアミン、ヒドラバミン（Ｎ，Ｎ−ビス（デヒドロアビエチル）エチレンジアミンで形成される）、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グリカミド、ｔ−ブチルアミン、ならびにアルギニン、リシンなどのアミノ酸との塩などが含まれる。塩基性窒素含有基は、低級アルキルハロゲン化物（例えば、塩化メチル、塩化エチル、塩化プロピル、塩化ブチル、臭化メチル、臭化エチル、臭化プロピル、臭化ブチル、ヨウ化メチル、ヨウ化エチル、ヨウ化プロピルおよびヨウ化ブチル）、硫酸ジアルキル（例えば、硫酸ジメチル、硫酸ジエチル、硫酸ジブチルおよび硫酸ジアミル）、長鎖ハロゲン化物（例えば、塩化デシル、塩化ラウリル、塩化ミリスチル、塩化ステアリル、臭化デシル、臭化ラウリル、臭化ミリスチル、臭化ステアリル、ヨウ化デシル、ヨウ化ラウリル、ヨウ化ミリスチルおよびヨウ化ステアリル）、アラルキルハロゲン化物（例えば、臭化ベンジルおよび臭化フェネチル）などのような作用物質で四級化することができる。
【００６３】
本開示の抗生物質化合物の溶媒和物も、本明細書で企図される。本発明の化合物の溶媒和物には、例えば水和物が含まれる。
【００６４】
本開示の抗生物質化合物、ならびにその塩および溶媒和物は、それらの互変異性形態で（例えば、アミドまたはイミノエーテルとして）存在することができる。このようなあらゆる互変異性形態が、本明細書において本発明の一部として企図される。
【００６５】
鏡像異性形態およびジアステレオマー形態を含む、本開示の抗生物質化合物のあらゆる立体異性体（例えば、様々な置換基上の不斉炭素に起因して存在し得るもの）が、本発明の範囲に含まれるものとする。本発明の抗生物質化合物の個々の立体異性体は、例えば他の異性体（例えば、特定の活性を有する純粋なまたは実質的に純粋な光学異性体として）を実質的に含まない場合があり、あるいは例えばラセミ体として、または他のすべてもしくは他の選択された立体異性体と混合されていてもよい。本発明のキラル中心は、ＩＵＰＡＣ  １９７４年推奨によって定義されたＳまたはＲ配座を有することができる。上記ラセミ形態は、例えば、ジアステレオマー誘導体の分別結晶化、分離もしくは結晶化、またはキラルカラムクロマトグラフィによる分離などの物理的方法によって分割することができる。個々の光学異性体は、例えば、それに限定されるものではないが光学的に活性な酸と塩を形成した後、結晶化によるなどの従来の方法を含む、任意の適切な方法によってラセミ体から得ることができる。
【００６６】
本開示の抗生物質化合物を調製した後に、それらを例えば単離または精製して、９９％に等しいまたは９９％を超える重量を含有する組成物（「実質的に純粋な」化合物）が得られ、次にそれを本明細書に記載の通り、使用または製剤化する。
【００６７】
本開示の化合物のあらゆる立体配置異性体が、混合物、または純粋なもしくは実質的に純粋な形態のいずれかで企図される。本発明の化合物の定義は、両方の、シス（Ｚ）およびトランス（Ｅ）アルケン異性体、ならびに環式炭化水素または複素環式環のシスおよびトランス異性体を包含する。
【００６８】
２．調製方法
本開示は、本開示に従って上記抗生物質化合物を調製する方法を提供する。化合物は、これらを合成する細菌などの細胞から単離することができ、または化学的に合成することができる。
【００６９】
細菌から単離される場合、米国特許第７，０１１，９５７号に記載の「培養できない」微生物を単離するための方法論を使用する下記の技術に従うことができる。この技術ではグロースチャンバを使用するが、このチャンバは透過性であり、環境からの構成成分を拡散するが、微生物を拡散しない。上記グロースチャンバは、本発明の時点で「培養不可能な」微生物の増殖、純粋培養への単離、および特性決定を可能にするように設計される。この所望の結果は、上記チャンバ内の状態が上記微生物の自然環境と同一ではないとしても、かなり類似していることから、達成され得る。かかるチャンバの１つのバージョンは、固体基材、例えばガラスまたはシリコンスライドまたはステンレス鋼ワッシャーから形成され、この基材上には、２つの丈夫な膜、例えばポリカーボネートまたは他の不活性な材料に挟まれたオリフィスが接着されている。上記膜は、例えば０．０２５μｍ〜０．０３μｍの孔径を有し、この孔径は、上記チャンバ内にすべての微生物を保持するのに十分に小さいが、上記環境からの構成成分が該チャンバ内へと拡散し、廃棄産物が該チャンバから出て拡散できるのに十分大きい。１つの膜によって上記基材の底部上を封止した後、上記チャンバを、適切な増殖培地中の細胞懸濁液で部分的に充填する。
【００７０】
この方法を使用すると、ＮＯＶＯ１０−Ｓ１／Ｓ２は、２０１２年５月１７日にブダペスト条約の規定の下でＵＳＤＡにＮＲＲＬ＿として寄託されたＰ０６５１  Ｏｅｒｓｋｏｖｉａ  ｐａｕｒｏｍｅｔａｂｏｌａ分離株によって産生されることが判明した。このＯ．ｐａｕｒｏｍｅｔａｂｏｌａ種は、Ｇｌｏｕｃｅｓｔｅｒ、ＭＡにある陸成土壌試料から単離したものである。
【００７１】
ＮＯＶＯ１０−Ｓ１／Ｓ２の構造を、以下の実施例２に記載の通り、１Ｈ、１３Ｃ、ＣＯＳＹ、ＤＥＰＴ−１３５、ＨＳＱＣおよびＨＭＢＣ  ＮＭＲ実験方法を含むＮＭＲ実験を使用して決定した。
【００７２】
あるいは、本開示の抗生物質化合物は、合成することもできる。例えば、以下の合成スキーム（スキーム１）は、ＮＯＶＯ１０−Ｓ１を合成する非限定的な一方法を表す。
【００７３】
【化７】
2014516048.tif 000008
あるいは、以下の非限定的な合成スキーム（スキーム２）を使用して、式１０−Ｓ２の化合物を生成することができる。
【００７４】
【化８】
2014516048.tif 000009
以下の非限定的なスキーム（スキーム３）によって、化合物ＮＯＶＯ１０−Ｓ１のエチル誘導体化合物の生成方法を提供する。
【００７５】
【化９】
2014516048.tif 000010
あるいは、以下の非限定的なスキーム（スキーム４）に従って、ＮＯＶＯ１０−Ｓ２のエチル誘導体を合成することができる。
【００７６】
【化１０】
2014516048.tif 000011
３．処置の方法
いくつかの態様では、本開示は、本開示の式１０．１、１０．２、１０−Ｓ１または１０−Ｓ２の抗生物質化合物を使用して病原体の増殖を阻害する方法に関する。上記方法は、上記病原体を、有効量の１つまたは複数の本発明の抗生物質化合物と接触させ、それによって本発明の化合物によって処理していない病原体の増殖と比較して、該病原体の増殖を阻害するステップを含む。特定の実施形態では、上記方法は、本発明の化合物によって処理していない病原体の増殖と比較して、該病原体の増殖を低減する。他の場合には、この処理は、上記病原体の死滅をもたらす。病原体の非限定的な例には、それに限定されるものではないが、細菌、真菌、ウイルス、原生動物、蠕虫、寄生生物およびその組合せが含まれる。これらの方法は、インビボ、エクスビボまたはインビトロで実施することができる。
【００７７】
特定の細菌に対する本発明の抗生物質化合物の抗菌活性は、その全体が参照によって本明細書に組み込まれる米国特許出願第１２／１９６，７１４号に記載の阻害域のモニタリングおよび最小阻害濃度（ＭＩＣ）アッセイなどのインビトロアッセイによって評価することができる。
【００７８】
本発明の抗生物質化合物の抗真菌活性は、例えばＳａｎａｔｉら（１９９７年）Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．  Ａｇｅｎｔｓ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．、４１巻（１１号）：２４９２〜２４９６頁に記載の通り、所望の真菌病原体（Ｃａｎｄｉｄａ  ａｌｂｉｃａｎｓおよびＡｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ種など）の生存率を求めることによって決定することができる。本発明の抗生物質化合物の抗ウイルス特性は、例えばｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ  ｎｅｕｒａｍｉｎｉｄａｓｅの阻害をモニタすることによって、またはＴｉｓｄａｌｅ（２０００年）Ｒｅｖ．  Ｍｅｄ．  Ｖｉｒｏｌ．、１０巻（１号）：４５〜５５頁に記載の通りウイルス生存率をアッセイすることによって決定することができる。本発明の抗生物質化合物の抗原生動物活性は、Ｋａｔｉｙａｒら（１９９４年）Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．  Ａｇｅｎｔｓ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．、３８巻（９号）：２０８６〜２０９０頁に記載の通り、Ｔｒｉｃｈｏｍｏｎａｓ  ｖａｇｉｎａｌｉｓおよびＧｉａｒｄｉａ  ｌａｍｂｌｉａなどの寄生原生動物の生存率を求めることによって決定することができる。本発明の抗生物質化合物の駆虫活性は、例えばＭｏｌｇａａｒｄ  Ｐ．ら、（１９９４年）Ｊ．  Ｅｔｈｎｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．、４２巻（２号）：１２５〜３２頁に記載の通り、Ｓｃｈｉｓｔｏｓｏｍａ  ｍａｎｓｏｎｉ、Ｓｃｈｉｓｔｏｓｏｍａ  ｃｅｒｃａｒｉａｅおよびＣａｅｎｏｒｈａｂｄｉｔｉｓ  ｅｌｅｇａｎｓなどの線虫の生存率に対する上記化合物の効果を求めることによって決定することができる。
【００７９】
他の態様では、本開示は、被験体に、治療有効量の本明細書に記載の１つまたは複数の抗生物質化合物を投与するステップを含む、障害の処置を必要としている被験体の障害を処置する方法を対象とする。特定の実施形態では、上記障害は、それに限定されるものではないが、細菌、真菌、ウイルス、原生動物、蠕虫、寄生生物またはその組合せなどの病原体によって引き起こされる。
【００８０】
いくつかの実施形態では、上記障害は、細菌によって引き起こされる。本明細書に記載の抗生物質化合物は、グラム陽性菌およびグラム陰性菌の両方に対して有用であり得る。グラム陽性菌の非限定的な例には、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ、Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉａ、Ｌｉｓｔｅｒｉａ、Ｂａｃｉｌｌｕｓ、ＥｒｙｓｉｐｅｌｏｔｈｒｉｘおよびＡｃｔｉｎｏｍｙｃｅｔｅｓが挙げられる。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、以下の１種または複数種による感染症を処置するのに使用される。Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ  ｐｙｌｏｒｉ、Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｐｈｉｌｉａ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｖｉｕｍ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｅ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｋａｎｓａｉｉ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｇｏｒｄｏｎａｅ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉａスポロゾイト、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ  ｇｏｎｏｒｒｈｏｅａｅ、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ  ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ、Ｌｉｓｔｅｒｉａ  ｍｏｎｏｃｙｔｏｇｅｎｅｓ、化膿性Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ（Ａ群Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ）、化膿性Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ａｇａｌａｃｔｉａｅ（Ｂ群Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ）、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｄｙｓｇａｌａｃｔｉａ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃａｌｉｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｂｏｖｉｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、病原性Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒスポロゾイト、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓスポロゾイト、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ、Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ａｎｔｈｒａｃｉｓ、Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ｓｕｂｔｉｌｉｓ、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ、Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｄｉｐｈｔｈｅｒｉａｅ、Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｊｅｉｋｅｉｕｍ、Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍスポロゾイト、Ｅｒｙｓｉｐｅｌｏｔｈｒｉｘ  ｒｈｕｓｉｏｐａｔｈｉａｅ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｐｅｒｆｒｉｎｇｅｎｓ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｔｅｔａｎｉ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ  ａｅｒｏｇｅｎｅｓ、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｐａｓｔｕｒｅｌｌａ  ｍｕｌｔｏｃｉｄａ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｔｈｅｔａｉｏｔａｍｉｃｒｏｎ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｕｎｉｆｏｒｍｉｓ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｖｕｌｇａｔｕｓ、Ｆｕｓｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｎｕｃｌｅａｔｕｍ、Ｓｔｒｅｐｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｍｏｎｉｌｉｆｏｒｍｉｓ、ＬｅｐｔｏｓｐｉｒａおよびＡｃｔｉｎｏｍｙｃｅｓ  ｉｓｒａｅｌｌｉ。特定の実施形態では、本明細書に記載の化合物は、メチシリン耐性Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ（ＭＲＳＡ）またはバンコマイシン耐性Ｅｎｔｅｒｃｏｃｃｉ（ＶＲＥ）による感染症を処置するのに有用である。ＭＲＳＡにより��米国では年間およそ１９，０００人が死亡しており、これらの死亡のほとんどは、院内感染ＭＲＳＡ（ＨＡ−ＭＲＳＡ）に起因するが、実際には、市中感染ＭＲＳＡ（ＣＡ−ＭＲＳＡ）の方が病原性が高く、まだ健康な個体でも死に至ることが公知である。上記ＣＡ−ＭＲＳＡの毒性（ｖｉｒｕｌｅｎｃｅ）は、部分的に、フェノール可溶性モジュリンまたはＰＳＭペプチドの発現に起因する。したがって、ＣＡ−ＭＲＳＡを処置するには、本発明の化合物を、それに限定されるものではないがＰＳＭペプチドなどの毒性因子の発現および／または活性をモジュレートする薬剤と組み合わせて使用することができる。特定の実施形態では、本発明の抗生物質化合物は、Ｂｏｒｅｌｉａ  ｂｕｒｇｄｏｒｆｅｒｉ、Ｔｒｅｐｏｎｅｍａ  ｐａｌｌｉｄｉｕｍおよびＴｒｅｐｏｎｅｍａ  ｐｅｒｔｅｎｕｅなどのスピロヘータを処置するのに使用することができる。
【００８１】
他の実施形態では、本明細書に記載の抗生物質化合物は、ウイルス障害を処置するのに有用であり得る。本発明の方法によって処置することができる感染性ウイルスの非限定的な例には、レトロウイルス科（例えば、ヒト免疫不全ウイルス、例えばＨＩＶ−１（ＨＴＬＶ−ＩＩＩ、ＬＡＶまたはＨＴＬＶ−ＩＩＩ／ＬＡＶとも呼ばれる）またはＨＩＶ−ＩＩＩ；および他の分離株、例えばＨＩＶ−ＬＰ；ピコルナウイルス科（例えば、ポリオウイルス、Ａ型肝炎ウイルス、エンテロウイルス、ヒトコクサッキーウイルス、ライノウイルス、エコーウイルス）；カリシウイルス科（Ｃａｌｃｉｖｉｒｉｄａｅ）（例えば、胃腸炎を引き起こす株）；トガウイルス科（例えば、ウマ脳炎ウイルス、風疹ウイルス）；フラビウイルス科（Ｆｌａｖｉｒｉｄａｅ）（例えば、デング熱ウイルス、脳炎ウイルス、黄熱病ウイルス）；コロナウイルス科（例えば、コロナウイルス、重症急性呼吸器症候群（ＳＡＲＳ）ウイルス）；ラブドウイルス科（例えば、水疱性口内炎ウイルス、狂犬病ウイルス）；フィロウイルス科（例えば、エボラウイルス）；パラミクソウイルス科（例えば、パラインフルエンザウイルス、ムンプスウイルス、麻疹ウイルス、呼吸器合胞体ウイルス）；オルトミクソウイルス科（例えば、インフルエンザウイルス）；ブニヤウイルス科（Ｂｕｎｇａｖｉｒｉｄａｅ）（例えばハンタンウイルス、ブニヤ（ｂｕｎｇａ）ウイルス、フレボウイルスおよびナイロウイルス）；アレナウイルス科（出血熱ウイルス）；レオウイルス科（例えば、レオウイルス、オルビウイルス（ｏｒｂｉｖｉｕｒｓｅｓ）およびロタウイルス）；ビルナウイルス科；ヘパドナウイルス科（例えば、Ｂ型肝炎ウイルス）；パルボウイルス科（パルボウイルス）；パポバウイルス科（パピローマウイルス、ポリオーマウイルス）；アデノウイルス科（ほとんどのアデノウイルス）；ヘルペスウイルス科（例えば、単純ヘルペスウイルス（ＨＳＶ）１および２、水痘帯状疱疹ウイルス、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、ヘルペスウイルス）；ポックスウイルス科（例えば、痘瘡ウイルス、ワクチニアウイルス、ポックスウイルス）；ならびにイリドウイルス科（例えば、アフリカブタ熱ウイルス）；ならびに未分類ウイルス（例えば、海綿状脳症の病原体、デルタ肝炎の病原体（Ｂ型肝炎ウイルスの欠損サテライトであると考えられる）、非Ａ型、非Ｂ型肝炎の病原体（クラス１＝内部伝播型、クラス２＝非経口伝播型（すなわち、Ｃ型肝炎）；ノーウォークおよび関連ウイルス、ならびにアストロウイルス）が挙げられる。特定の実施形態では、本発明の化合物は、インフルエンザウイルス、ヒト免疫不全ウイルスおよび単純ヘルペスウイルスを処置するのに使用される。
【００８２】
いくつかの実施形態では、本発明の抗生物質化合物は、真菌によって引き起こされる障害を処置するのに有用である。本発明の化合物によって阻害することができる真菌の非限定的な例には、それに限定されるものではないが、Ｃｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｎｅｏｆｏｒｍａｎｓ、Ｈｉｓｔｏｐｌａｓｍａ  ｃａｐｓｕｌａｔｕｍ、Ｃｏｃｃｉｄｉｏｉｄｅｓ  ｉｍｍｉｔｉｓ、Ｂｌａｓｔｏｍｙｃｅｓ  ｄｅｒｍａｔｉｔｉｄｉｓ、Ｃｈｌａｍｙｄｉａ  ｔｒａｃｈｏｍａｔｉｓ、Ｃａｎｄｉｄａ  ａｌｂｉｃａｎｓ、Ｃａｎｄｉｄａ  ｔｒｏｐｉｃａｌｉｓ、Ｃａｎｄｉｄａ  ｇｌａｂｒａｔａ、Ｃａｎｄｉｄａ  ｋｒｕｓｅｉ、Ｃａｎｄｉｄａ  ｐａｒａｐｓｉｌｏｓｉｓ、Ｃａｎｄｉｄａ  ｄｕｂｌｉｎｉｅｎｓｉｓ、Ｃａｎｄｉｄａ  ｌｕｓｉｔａｎｉａｅ、Ｅｐｉｄｅｒｍｏｐｈｙｔｏｎ  ｆｌｏｃｃｏｓｕｍ、Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ  ａｕｄｏｕｉｎｉｉ、Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ  ｃａｎｉｓ、Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ  ｃａｎｉｓ  ｖａｒ．  ｄｉｓｔｏｒｔｕｍ  Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ  ｃｏｏｋｅｉ、Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ  ｅｑｕｉｎｕｍ、Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ  ｆｅｒｒｕｇｉｎｅｕｍ、Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ  ｆｕｌｖｕｍ、Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ  ｇａｌｌｉｎａｅ、Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ  ｇｙｐｓｅｕｍ、Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ  ｎａｎｕｍ、Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ  ｐｅｒｓｉｃｏｌｏｒ、Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ａｊｅｌｌｏｉ、Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｃｏｎｃｅｎｔｒｉｃｕｍ、Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｅｑｕｉｎｕｍ、Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｆｌａｖｅｓｃｅｎｓ、Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｇｌｏｒｉａｅ、Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｍｅｇｎｉｎｉ、Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｍｅｎｔａｇｒｏｐｈｙｔｅｓ  ｖａｒ．  ｅｒｉｎａｃｅｉ、Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｍｅｎｔａｇｒｏｐｈｙｔｅｓ  ｖａｒ．  ｉｎｔｅｒｄｉｇｉｔａｌｅ、Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｐｈａｓｅｏｌｉｆｏｒｍｅ、Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｒｕｂｒｕｍ、Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｒｕｂｒｕｍ  ｄｏｗｎｙ  ｓｔｒａｉｎ、Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｒｕｂｒｕｍ  ｇｒａｎｕｌａｒ  ｓｔｒａｉｎ、Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｓｃｈｏｅｎｌｅｉｎｉｉ、Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｓｉｍｉｉ、Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｓｏｕｄａｎｅｎｓｅ、Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｔｅｒｒｅｓｔｒｅ、Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｔｏｎｓｕｒａｎｓ、Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｖａｎｂｒｅｕｓｅｇｈｅｍｉｉ、Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｖｅｒｒｕｃｏｓｕｍ、Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｖｉｏｌａｃｅｕｍ、Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｙａｏｕｎｄｅｉ、Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｆｕｍｉｇａｔｕｓ、Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｆｌａｖｕｓおよびＡｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｃｌａｖａｔｕｓが挙げられる。
【００８３】
さらなる他の実施形態では、本明細書に記載の抗生物質化合物は、原生動物によって引き起こされる障害を処置するのに有用である。本発明の化合物によって阻害することができる原生動物の非限定的な例には、それに限定されるものではないが、Ｔｒｉｃｈｏｍｏｎａｓ  ｖａｇｉｎａｌｉｓ、Ｇｉａｒｄｉａ  ｌａｍｂｌｉａ、Ｅｎｔａｍｏｅｂａ  ｈｉｓｔｏｌｙｔｉｃａ、Ｂａｌａｎｔｉｄｉｕｍ  ｃｏｌｉ、Ｃｒｙｐｔｏｓｐｏｒｉｄｉｕｍ  ｐａｒｖｕｍおよびＩｓｏｓｐｏｒａ  ｂｅｌｌｉ、Ｔｒｙｐａｎｓｏｍａ  ｃｒｕｚｉ、Ｔｒｙｐａｎｏｓｏｍａ  ｇａｍｂｉｅｎｓｅ、Ｌｅｉｓｈｍａｎｉａ  ｄｏｎｏｖａｎｉおよびＮａｅｇｌｅｒｉａ  ｆｏｗｌｅｒｉが挙げられる。
【００８４】
特定の実施形態では、本明細書に記載の抗生物質化合物は、蠕虫によって引き起こされる障害を処置するのに有用である。本発明の化合物によって阻害することができる蠕虫の非限定的な例には、それに限定されるものではないが、Ｓｃｈｉｓｔｏｓｏｍａ  ｍａｎｓｏｎｉ、Ｓｃｈｉｓｔｏｓｏｍａ  ｃｅｒｃａｒｉａｅ、Ｓｃｈｉｓｔｏｓｏｍａ  ｊａｐｏｎｉｃｕｍ、Ｓｃｈｉｓｔｏｓｏｍａ  ｍｅｋｏｎｇｉ、Ｓｃｈｉｓｔｏｓｏｍａ  ｈｅｍａｔｏｂｉｕｍ、Ａｓｃａｒｉｓ  ｌｕｍｂｒｉｃｏｉｄｅｓ、Ｓｔｒｏｎｇｙｌｏｉｄｅｓ  ｓｔｅｒｃｏｒａｌｉｓ、Ｅｃｈｉｎｏｃｏｃｃｕｓ  ｇｒａｎｕｌｏｓｕｓ、Ｅｃｈｉｎｏｃｏｃｃｕｓ  ｍｕｌｔｉｌｏｃｕｌａｒｉｓ、Ａｎｇｉｏｓｔｒｏｎｇｙｌｕｓ  ｃａｎｔｏｎｅｎｓｉｓ、Ａｎｇｉｏｓｔｒｏｎｇｙｌｕｓ  ｃｏｎｓｔａｒｉｃｅｎｓｉｓ、Ｆａｓｃｉｏｌｏｐｉｓ  ｂｕｓｋｉ、Ｃａｐｉｌｌａｒｉａ  ｐｈｉｌｉｐｐｉｎｅｎｓｉｓ、Ｐａｒａｇｏｎｉｍｕｓ  ｗｅｓｔｅｒｍａｎｉ、Ａｎｃｙｌｏｓｔｏｍａ  ｄｕｄｏｄｅｎａｌｅ、Ｎｅｃａｔｏｒ  ａｍｅｒｉｃａｎｕｓ、Ｔｒｉｃｈｉｎｅｌｌａ  ｓｐｉｒａｌｉｓ、Ｗｕｃｈｅｒｅｒｉａ  ｂａｎｃｒｏｆｔｉ、Ｂｒｕｇｉａ  ｍａｌａｙｉおよびＢｒｕｇｉａ  ｔｉｍｏｒｉ、Ｔｏｘｏｃａｒａ  ｃａｎｉｓ、Ｔｏｘｏｃａｒａ  ｃａｔｉ、Ｔｏｘｏｃａｒａ  ｖｉｔｕｌｏｒｕｍ、Ｃａｅｎｏｒｈａｂｉｄｉｔｉｓ  ｅｌｅｇａｎｓおよびＡｎｉｓａｋｉｓ種が挙げられる。
【００８５】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の抗生物質化合物は、寄生生物によって引き起こされる障害を処置するのに有用である。本発明の化合物によって阻害することができる寄生生物の非限定的な例には、それに限定されるものではないが、Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ  ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ、Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ  ｙｏｅｌｌｉ、Ｈｙｍｅｎｏｌｅｐｉｓ  ｎａｎａ、Ｃｌｏｎｏｒｃｈｉｓ  ｓｉｎｅｎｓｉｓ、Ｌｏａ  ｌｏａ、Ｐａｒａｇｏｎｉｍｕｓ  ｗｅｓｔｅｒｍａｎｉ、Ｆａｓｃｉｏｌａ  ｈｅｐａｔｉｃａおよびＴｏｘｏｐｌａｓｍａ  ｇｏｎｄｉｉが挙げられる。特定の実施形態では、上記寄生生物は、マラリア原虫である。
【００８６】
本開示の抗生物質化合物はまた、それに限定されるものではないが、心血管疾患、心内膜炎、アテローム性動脈硬化症、脳卒中、熱傷および糖尿病（例えば、糖尿病性足部潰瘍）における皮膚感染症を含む皮膚の感染症、耳感染症、上気道感染症、潰瘍、院内肺炎、市中肺炎、性行為感染症、尿路感染症、敗血症、毒素ショック症候群、破傷風、骨および関節の感染症、ライム病、炭疽菌胞子に曝露された被験体の処置、高コレステロール血症、炎症性障害、加齢性疾患、イオンチャネル疾患（ｃｈａｎｎｅｌｏｐａｔｈｙ）、自己免疫疾患、移植片対宿主病、ならびにがんなどの他の障害の処置における使用を想定される。
【００８７】
特定の一実施形態では、本開示の抗生物質化合物は、炎症性疾患を処置するのに使用される。炎症性疾患の例には、それに限定されるものではないが、関節炎、変形性関節症、関節リウマチ、喘息、炎症性腸疾患、炎症性皮膚障害、多発性硬化症、骨粗鬆症、腱炎、アレルギー障害、宿主に対する傷害（ｉｎｓｕｌｔ）に応答した炎症、敗血症、および全身性紅斑性狼瘡が挙げられる。本発明の化合物の抗炎症活性は、例えば、Ｇタンパク質共役受容体のホルミルペプチド受容体（ＦＰＲ）ファミリーへの上記化合物のリガンド結合能を測定することによって（Ｙｏｕｎｇ  Ｓ．Ｍ．ら、Ｈｉｇｈ−ｔｈｒｏｕｇｈｐｕｔ  ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ  ｗｉｔｈ  ＨｙｐｅｒＣｙｔ  ｆｌｏｗ  ｃｙｔｏｍｅｔｒｙ  ｔｏ  ｄｅｔｅｃｔ  ｓｍａｌｌ  ｍｏｌｅｃｕｌｅ  ｆｏｒｍｙｌｐｅｐｔｉｄｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｌｉｇａｎｄｓ、Ｊ  Ｂｉｏｍｏｌ  Ｓｃｒｅｅｎ．、２００５年６月；１０巻（４号）：３７４〜８２頁参照）、またはリポ多糖刺激後のＴＨＰ−１細胞における炎症促進性サイトカインの分泌に対するこのような化合物の効果を測定することによって（Ｓｉｎｇｈら、Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ｏｆ  ａｎ  ｉｎ  ｖｉｔｒｏ  ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ  ａｓｓａｙ  ｔｏ  ｔｅｓｔ  ｔｈｅ  ａｎｔｉ−ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ  ｏｆ  ｄｉｅｔａｒｙ  ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔｓ  ａｎｄ  ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃ  ａｇｅｎｔｓ、Ｃｌｉｎ．  Ｃｈｅｍ．、２００５年１２月；５１巻（１２号）：２２５２〜６頁）、評価することができる。特定の実施形態では、本発明の抗生物質化合物は、結合組織および関節軟骨を破壊し、炎症関節を引き起こすコラゲナーゼなどの金属酵素を阻害する。一実施形態では、本発明の抗生物質化合物は、関節リウマチを処置するのに使用される。いくつかの実施形態では、上記抗生物質化合物は、ミノサイクリンと組み合わせて（前に、同時にまたは後に、のいずれか）投与される。
【００８８】
別の特定の実施形態では、本開示の抗生物質化合物は、イオンチャネル疾患を処置するのに使用される。イオンチャネル疾患は、イオンチャネルサブユニットまたはこれらサブユニットを制御するタンパク質の機能撹乱によって引き起こされる疾患である。イオンチャネル疾患の非限定的な例には、それに限定されるものではないが、小児期の交代性片麻痺、バーター症候群、ブルガダ症候群、先天性高インスリン症、嚢胞性線維症、発作性運動失調症、肢端紅痛症、熱性痙攣プラスを有する全身てんかん（ｇｅｎｅｒａｌｉｚｅｄ  ｅｐｉｌｅｐｓｙ  ｗｉｔｈ  ｆｅｂｒｉｌｅ  ｓｅｉｚｕｒｅｓ  ｐｌｕｓ）、高カリウム血性周期性四肢麻痺、低カリウム血性周期性四肢麻痺、ＱＴ延長症候群、悪性高熱、片頭痛、重症筋無力症、先天性ミオトニア、ニューロミオトニア、非症候性難聴、先天性パラミオトニア、周期性四肢麻痺、網膜色素変性、ロマノ−ウォード症候群、ＱＴ短縮症候群、およびチモシー症候群が挙げられる。イオンチャネル疾患に対する本発明の化合物の効果は、例えば所望のイオンチャネル、例えば、嚢胞性線維症（ＣＦ）膜貫通コンダクタンス制御因子を利用するインビトロアッセイによってアッセイすることができる（Ｆｕｌｍｅｒら（１９９５年）Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．  Ｕ  Ｓ  Ａ．、９２巻（１５号）：６８３２〜６頁参照）。
【００８９】
さらに別の特定の実施形態では、上記抗生物質化合物は、加齢性疾患を処置するのに使用される。加齢性疾患の非限定的な例には、それに限定されるものではないが、アルツハイマー病およびパーキンソン病が挙げられる。加齢性疾患を処置するための本発明の化合物の能力は、例えばＮＡＤ（＋）依存性ヒストン／タンパク質脱アセチル化酵素であるサーチュインに対する上記化合物の活性をモニタするアッセイによって試験することができる（Ｂｏｒｒａ（２００４年）Ｂｉｏｃｈｅｍ．、４３巻（３０号）：９８７７〜８７頁参照）。
【００９０】
いくつかの実施形態では、上記抗生物質化合物は、自己免疫疾患を処置するのに使用される。自己免疫疾患の非限定的な例には、それに限定されるものではないが、急性播種性脳脊髄炎、アジソン病、強直性脊椎炎、抗リン脂質抗体症候群、再生不良性貧血、自己免疫性肝炎、自己免疫性卵巣炎、セリアック病、クローン病、１型糖尿病、妊娠性類天疱瘡、グッドパスチャー症候群、グレーブス病、ギラン−バレー症候群、橋本病、特発性血小板減少性紫斑病、川崎病、紅斑性狼瘡、多発性硬化症、重症筋無力症、眼球クローヌスミオクローヌス症候群（ＯＭＳ）、視神経炎、オード（Ｏｒｄ）甲状腺炎、天疱瘡、悪性貧血、原発性胆汁性肝硬変、関節リウマチ、ライター症候群、シェーグレン症候群、高安動脈炎、側頭動脈炎、温式自己免疫性溶血性貧血、およびウェゲナー肉芽腫症が挙げられる。本発明の化合物の免疫抑制特性は、例えば混合リンパ球反応アッセイを利用することによって測定することができる（Ｉｔｏｈら（１９９３年）Ｊ．  Ａｎｔｉｂｉｏｔ．（東京）、４６巻（１０号）：１５７５〜８１頁参照）。
【００９１】
いくつかの実施形態では、上記抗生物質化合物は、新生物またはがんを処置するのに使用される。特定の実施形態では、上記化合物は、がんまたは腫瘍細胞の増殖を阻害するのに使用される。他の特定の実施形態では、上記化合物は、がんまたは腫瘍細胞を死滅させるのに使用される。がんの例には、それに限定されるものではないが、乳がん、卵巣がん、結腸がん、前立腺がん、肝臓がん、肺がん、胃がん、食道がん、膀胱がん、黒色腫、白血病およびリンパ腫が挙げられる。本発明の化合物は、化学療法剤とともに投与することができる。化学療法剤の非限定的な例には、代謝拮抗剤、プリンまたはピリミジン類似体、アルキル化剤、架橋剤および挿入剤が挙げられる。上記化学療法剤は、本発明の化合物の投与前、投与後、または実質的にそれと同時に投与することができる。本発明の化合物の抗がん活性は、例えば、対象の上記化合物の、がん細胞および正常な（非がん性）哺乳動物細胞に対する細胞傷害性を比較する細胞傷害性アッセイを使用して決定することができ（Ｒｏｏｍｉら（２００６年）Ｍｅｄ．  Ｏｎｃｏｌ．、２３巻（１号）：１０５〜１１頁参照）、または血管新生特性を測定することによって決定することができる（Ｉｖａｎｏｖら（２００５年）Ｏｎｃｏｌ．  Ｒｅｐ．、１４巻（６号）：１３９９〜４０４頁参照）。
【００９２】
特定の実施形態では、上記抗生物質化合物を投与して、高コレステロール血症を処置する。特定の実施形態では、本発明の化合物は、被験体に投与されると、該被験体に該化合物を投与する前の低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）レベルと比較して、ＬＤＬレベルを低減する。別の特定の実施形態では、本発明の化合物は、被験体に投与されると、該被験体に該化合物を投与する前の高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）レベルと比較して、ＨＤＬレベルを増大する。コレステロールを低下する本発明の化合物の活性は、例えば、３−ヒドロキシ−３メチルグルタリル−補酵素Ａ還元酵素（ＨＭＧＣＲ）および／またはＨＭＧＣＲの下流のメバロン酸経路に関与する他の酵素に対する、対象の上記化合物の阻害能を決定することによってアッセイすることができる（Ｇｅｒｂｅｒら（２００４年）Ａｎａｌ．  Ｂｉｏｃｈｅｍ．、３２９巻（１号）：２８〜３４頁参照）。本発明の抗生物質化合物はまた、高親和性の高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）受容体であるスカベンジャー受容体クラスＢタイプＩ（ＳＲ−ＢＩ）を上方制御する該化合物の能力を測定することによって、高密度リポタンパク質（「善玉」コレステロール）を増大する該化合物の潜在能力について評価することができる（Ｙａｎｇら（２００７年）Ｂｉｏｍｏｌ．  Ｓｃｒｅｅｎ．、１２巻（２号）：２１１〜９頁参照）。
【００９３】
別の実施形態では、上記抗生物質化合物は、心血管疾患を処置するのに使用される。特定の実施形態では、本発明の抗生物質化合物は、アテローム性動脈硬化症、心血管疾患および脳卒中の合併症をもたらすＣｈｌａｍｙｄｉａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ感染症を処置するのに使用される。一実施形態では、本発明の抗生物質化合物は、心内膜炎を処置するのに使用される。
【００９４】
特定の実施形態では、上記抗生物質化合物は、上記の障害を処置するための補助療法として使用される。
【００９５】
他の実施形態では、上記抗生物質化合物は、本発明の化合物によって処置しない場合の感染体の増殖と比較して、該感染体の増殖を阻害するのに使用される。感染体の非限定的な例には、それに限定されるものではないが、細菌、真菌、ウイルス、原生動物、蠕虫、寄生生物およびその組合せが挙げられる。上記抗生物質化合物は、上記感染体をインビボまたはインビトロで阻害するのに使用することができる。
【００９６】
４．抗生物質薬学的組成物
本開示はまた、本開示の抗生物質化合物の少なくとも１つ（またはその鏡像異性体、ジアステレオマー、互変異性体、または薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物）、および薬学的に許容されるキャリアを含む薬学的組成物を提供する。これらの抗生物質組成物は、被験体（例えば、ヒトなどの哺乳動物）への投与に適している。この薬学的組成物は、障害を処置するのに使用することができる。障害の非限定的な例は、上に提示されている。
【００９７】
任意の薬学的に許容される、当分野で公知のキャリアを使用することができる。上記薬剤を効率的に可溶化するキャリアが有用である。キャリアには、それに限定されるものではないが、固体、液体、または固体と液体の混合物が挙げられる。上記キャリアは、カプセル、錠、小球（ｐｉｌｌ）、粉末、ロゼンジ、懸濁液、乳濁液またはシロップの形態をとることができる。上記キャリアは、香味剤、滑沢剤、可溶化剤、懸濁化剤、結合剤、安定剤、錠剤崩壊剤および封入材料として作用する物質を含むことができる。句「薬学的に許容される」は、本明細書では、良好な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、または他の問題もしくは合併症なしに、ヒトおよび動物の組織と接触させて使用するのに適しており、妥当な利益／リスク比に相応した化合物、材料、組成物および／または剤形を指すために用いられる。
【００９８】
薬学的に許容されるキャリアとして働くことができる材料の非限定的な例には、以下が挙げられる。（１）糖、例えばラクトース、グルコースおよびスクロース、（２）デンプン、例えばトウモロコシデンプンおよびバレイショデンプン、（３）セルロースおよびその誘導体、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロース、（４）粉末化トラガント、（５）麦芽、（６）ゼラチン、（７）タルク、（８）賦形剤、例えばカカオバターおよび坐剤ワックス、（９）油、例えばピーナッツ油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油および大豆油、（１０）グリコール、例えばプロピレングリコール、（１１）ポリオール、例えばグリセリン、ソルビトール、マンニトールおよびポリエチレングリコール、（１２）エステル、例えばオレイン酸エチルおよびラウリン酸エチル、（１３）寒天、（１４）緩衝剤、例えば水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウム、（１５）アルギン酸、（１６）発熱物質を含まない水、（１７）等張食塩水、（１８）リンガー溶液、（１９）エチルアルコール、（２０）リン酸緩衝液、ならびに（２１）医薬製剤で用いられる他の適合性のある非毒性の物質。
【００９９】
上記製剤は、好都合には単位剤形で提示することができ、薬学分野で周知の任意の方法によって調製することができる。単一剤形を生成するためにキャリア材料と組み合わせることができる活性成分の量は、中でも処置を受ける被験体、特定の投与モード、処置される特定の状態に応じて変わることになる。単一剤形を生成するためにキャリア材料と組み合わせることができる活性成分の量は、一般に治療効果をもたらす化合物の量である。一般にこの量は、１００％のうち、活性成分が約１パーセント〜約９９パーセント、約５パーセント〜約７０パーセント、または約１０パーセント〜約３０パーセントの範囲である。
【０１００】
これらの製剤または組成物の調製方法は、本発明の化合物を、上記キャリアおよび必要に応じて１つまたは複数の補助成分と会合させるステップを含む。一般に、上記製剤は、本発明の抗生物質化合物を、液体キャリアまたは適時に分割される固体キャリアまたはその両方と、均一かつ十分に会合させ、次に必要な場合、その生成物を成形することによって調製される。
【０１０１】
経口投与用の本発明の固体剤形（例えば、カプセル剤、錠剤、丸剤、糖衣錠、散剤、顆粒剤等）では、上記活性成分は、１つまたは複数の追加の成分、例えばクエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウム、および／または以下の成分のいずれかと混合される：充填剤または増量剤、例えばそれに限定されるものではないが、デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトールおよび／またはケイ酸；結合剤、例えばそれに限定されるものではないが、カルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロースおよび／またはアカシアゴム；保湿剤、例えばそれに限定されるものではないが、グリセロール；崩壊剤、例えばそれに限定されるものではないが、寒天、炭酸カルシウム、バレイショデンプンまたはタピオカデンプン、アルギン酸、特定のシリケートおよび炭酸ナトリウム；溶解遅延剤、例えばそれに限定されるものではないが、パラフィン；吸収促進剤、例えばそれに限定されるものではないが、四級アンモニウム化合物；湿潤剤、例えばそれに限定されるものではないが、セチルアルコールおよびグリセロールモノステアレート；吸収剤、例えばそれに限定されるものではないが、カオリンおよびベントナイト粘土；滑沢剤、例えばそれに限定されるものではないが、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムおよびその混合物；ならびに着色剤。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合、上記薬学的組成物は、緩衝剤を含むこともできる。軟質および硬質充填ゼラチンカプセルにおける充填剤としては、ラクトースまたは乳糖ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどの賦形剤を使用する、類似のタイプの固体組成物を用いることもできる。
【０１０２】
散剤では、上記キャリアは、微粉砕された固体であり、これは有効量の微粉砕した薬剤と混合される。散剤およびスプレー剤は、本発明の化合物に加えて、ラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウムおよびポリアミド粉末、またはこれらの物質の混合物などの賦形剤を含有することができる。スプレー剤はさらに、クロロフルオロ炭化水素などの通例の噴霧剤、ならびにブタンおよびプロパンなどの揮発性非置換炭化水素を含有することができる。
【０１０３】
全身性経口投与用の錠剤は、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、糖（例えば、ラクトース、スクロース、マンニトール、ソルビトール）、セルロース（例えば、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム）、ガム（例えば、アラビアゴム、トラガント）などの当技術分野で公知の１つまたは複数の賦形剤を、１つまたは複数の崩壊剤（例えば、トウモロコシ、デンプンまたはアルギン酸、結合剤、例えばゼラチン、コラーゲンまたはアカシアゴムなど）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルク）、不活性希釈剤、保存剤、崩壊剤（ｄｉｓｉｎｔｅｇｒａｎｔ）（例えば、デンプングリコール酸ナトリウム）、表面活性剤および／または分散剤と一緒に含むことができる。錠剤は、必要に応じて１つまたは複数の補助成分と共に圧縮または成型することによって生成され得る。
【０１０４】
液剤、懸濁剤、乳剤またはシロップ剤では、有効量の上記抗生物質化合物を、滅菌水または有機溶媒、例えば水性プロピレングリコールなどのキャリアに溶解または懸濁させる。上記薬剤をデンプン水溶液もしくはカルボキシメチルセルロースナトリウム水溶液、または当技術分野で公知の適切な油に分散させることによって、他の組成物を生成することもできる。その液体剤形は、例えば、水または他の溶媒、可溶化剤および乳化剤、例えば、それに限定されるものではないが、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、油（特に、綿実油、落花生油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル、ならびにその混合物などの、当技術分野で一般に使用される不活性希釈剤を含有することができる。
【０１０５】
経口組成物は、不活性希釈剤以外に、湿潤剤、乳化剤および懸濁化剤、甘味剤、香味剤、着色剤、賦香剤、ならびに保存剤などのアジュバントを含むこともできる。
【０１０６】
懸濁剤は、活性な上記化合物に加えて、例えば、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶性セルロース、アルミニウムメタヒドロキシド、ベントナイト、寒天およびトラガント、ならびにその混合物などの懸濁化剤を含有することができる。
【０１０７】
直腸または膣投与のための薬学的組成物の製剤は、坐剤として提示することができ、その坐剤は、本発明の１つまたは複数の化合物を、例えば、カカオバター、ポリエチレングリコール、坐剤ワックスまたはサリチレートを含む１つまたは複数の適切な非刺激性の賦形剤またはキャリアと混合することによって調製することができ、その坐剤はまた、室温で固体であり、体温で液体になり、したがって上記直腸または膣腔内で融解し、上記薬剤を放出する。膣投与用に適した製剤には、当技術分野で適していることが公知のキャリアを含有する、ペッサリー製剤、タンポン製剤、クリーム製剤、ゲル製剤、ペースト製剤、発泡体製剤またはスプレー製剤も含まれる。
【０１０８】
本発明の化合物の局所または経皮投与用の剤形には、散剤、スプレー剤、軟膏、ペースト剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、液剤、パッチおよび吸入剤が挙げられる。活性な上記抗生物質化合物は、無菌条件下で薬学的に許容されるキャリアと、かつ必要な場合には任意の保存剤、緩衝剤または噴霧剤と混合することができる。
【０１０９】
軟膏、ペースト剤、クリーム剤およびゲル剤は、活性な化合物に加えて、動物性および植物性脂肪、油、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルクならびに酸化亜鉛、またはその混合物などの賦形剤を含有することができる。
【０１１０】
経皮パッチは、本発明の化合物を身体に制御送達するという追加の利点を有する。かかる剤形は、適切な媒体に上記薬剤を溶解または分散させることによって生成され得る。皮膚への上記薬剤流動を増大するために、吸収促進剤を使用することもできる。かかる流動の速度は、速度制御膜を提供するか、または上記抗生物質化合物をポリマーマトリックスもしくはゲルに分散させることによって制御することができる。
【０１１１】
上記抗生物質化合物は、このような処置を必要としている患者に治療量で投与される。このような量は、患者の障害を処置するのに有効である。この量は、利用される上記薬剤の活性、上記障害の性質、および上記患者の健康状態に応じて変わり得る。用語「治療有効量」は、求められる治療結果を達成するのに有効な投与量での処置を指すのに使用される。さらに、上記抗生物質化合物の治療有効量は、微調整することによって、かつ／または２種以上の抗生物質化合物を投与することによって、または抗生物質化合物を第２の薬剤（例えば、抗生物質、抗真菌剤、抗ウイルス剤、ＮＳＡＩＤ、ＤＭＡＲＤＳ、ステロイド等）と一緒に投与することによって低減または増大できることを、当業者は理解されよう。治療有効量は、例えば経験的に、相対的に少ない量で開始し、段階的に増分すると同時に有益な効果（例えば、症状の低減）を評価することによって、容易に決定することができる。実際の有効量は、当技術分野で標準的な方法を使用して、用量／応答アッセイによって確立される（Ｊｏｈｎｓｏｎら（１９９３年）Ｄｉａｂｅｔｅｓ、４２巻：１１７９頁）。当業者に公知の通り、上記有効量は、上記抗生物質化合物の生体利用能、生物活性および生分解性に応じて決まる。
【０１１２】
本開示による抗生物質化合物の治療有効量は、被験体の障害の症状を低減かつ／または阻害することができる量である。したがって、この量は、処置を受ける被験体ごとに変わる。上記抗生物質化合物の投与は、１時間ごと、毎日、毎週、毎月、毎年行うことができ、または１回だけ行うこともできる。例えば、上記抗生物質化合物の有効量は、体重１ｋｇ当たり約１μｇ〜約１００ｍｇを占めることができる。一実施形態では、上記化合物の有効量は、体重１ｋｇ当たり約１μｇ〜約５０ｍｇを占める。さらなる一実施形態では、上記化合物の有効量は、体重１ｋｇ当たり約１０μｇ〜約１０ｍｇを占める。１つまたは複数の抗生物質化合物または薬剤は、キャリアと組み合わされる場合には、約１重量パーセント〜約９９重量パーセントの量で存在することができ、その残りは薬学的に許容されるキャリアから構成される。
【０１１３】
本開示はまた、少なくとも１つの本発明の抗生物質化合物を含むキットを提供する。上記キットは、少なくとも１つの容器を含有することができ、これらの材料の使用を指導する指示を含むこともできる。別の実施形態では、キットは、問題の障害を処置するために使用される薬剤を、被験体が炎症性疾患を有しているかどうかを決定するために存在し得る上記の材料と共に、またはそれなしに含むことができる。
【０１１４】
５．医薬製剤の投与
本明細書に記載の本発明の抗生物質化合物を含む本開示の抗生物質製剤の投与方法は、当技術分野で周知のいくつかの方法のいずれかによって行うことができる。これらの方法には、局所投与または全身投与が含まれる。例示的な投与経路には、経口、非経口、経皮、皮内、筋肉内、腹腔内、静脈内、皮下、鼻腔内（例えば、ネブライザー、吸入器、エアロゾルディスペンサ）、結腸直腸、直腸、膣内、およびその任意の組合せが挙げられる。さらに、中枢神経系には、脳室内および髄腔内注入を含む任意の適切な経路によって、本発明の薬学的組成物を導入することが望ましい場合がある。脳室内注入は、例えばＯｍｍａｙａリザーバーなどのリザーバーに取り付けた脳室内カテーテルによって容易になる場合がある。導入方法は、再充填可能なまたは生分解性デバイス、例えばデポーによって提供することもできる。さらに投与は、デバイス、移植片、ステントまたは人工器官をコーティングすることによって行うこともできる。本発明の化合物はまた、カテーテルが体内に挿入される任意の状況で、カテーテルをコーティングするのに使用することができる。
【０１１５】
別の実施形態では、対象の上記抗生物質化合物は、他の薬剤との併用療法の一部として投与することができる。併用療法とは、既に投与した治療化合物が体内でまだ有効である間に第２の化合物が投与されるように、２種以上の異なる治療用化合物を組み合わせる任意の投与形態を指す（例えば、２種の化合物が、患者において同時に有効であると、そこには、上記２種の化合物の相乗効果が含む場合がある）。例えば、異なる治療用化合物を、同じ製剤または別個の製剤のいずれかにより、同時または逐次的に投与することができる。したがって、このような処置を受ける個体は、異なる治療用化合物の複合（共同）効果を有することができる。
【０１１６】
例えば、抗生物質化合物は、他の公知の抗生物質と併用することができる。本発明の抗生物質化合物は、逐次的に、または実質的に同時に投与することができる。薬物に対する耐性を生じる上記病原体の能力を低減するのに、抗生物質を変更することは有益であり得る。抗生物質の非限定的な例には、ペニシリン（例えば、天然ペニシリン、ペニシリナーゼ耐性ペニシリン、抗シュードモナスペニシリン、アミノペニシリン）、テトラサイクリン、マイクロライド（例えば、エリスロマイシン）、リンコサミド（例えば、クリンダマイシン）、ストレプトグラミン（例えば、Ｓｙｎｅｒｃｉｄ）、アミノグリコシド、およびスルホンアミドが挙げられる。いくつかの実施形態では、本発明の抗生物質化合物は、それに限定されるものではないが、フェノール可溶性モジュリンなどの毒性因子を標的にする化合物と併用して使用される。いくつかの実施形態では、本発明の抗生物質化合物は、上記病原体の排出ポンプを標的にする化合物と併用して使用される。
【０１１７】
他の実施形態では、例えば炎症状態の場合、対象の上記抗生物質化合物は、炎症性疾患または状態の処置に有用な１つまたは複数の他の薬剤と組み合わせて投与することができる。炎症性疾患または状態の処置に有用な薬剤には、それに限定されるものではないが、抗炎症剤または消炎剤が挙げられる。消炎剤には、例えば、グルココルチコイド、例えばコルチゾン、ヒドロコルチゾン、プレドニゾン、プレドニゾロン、フルオコルトロン（ｆｌｕｏｒｃｏｒｔｏｌｏｎｅ）、トリアムシノロン、メチルプレドニゾロン、プレドニリデン、パラメタゾン、デキサメタゾン、ベタメタゾン、ベクロメタゾン、フルプレドニリデン、デスオキシメタゾン、フルオシノロン、フルメタゾン（ｆｌｕｎｅｔｈａｓｏｎｅ）、ジフルコルトロン、クロコルトロン、クロベタゾールおよびフルオコルチンブチルエステル；免疫抑制剤、例えば抗ＴＮＦ剤（例えば、エタネルセプト、インフリキシマブ）およびＩＬ−１阻害剤；ペニシラミン；抗炎症薬、鎮痛剤および解熱薬を包含する非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、例えばサリチル（ｓａｌｉｃｙｃｌｉｃ）酸、セレコキシブ、ジフルニサル（ｄｉｆｕｎｉｓａｌ）および置換フェニル酢酸塩または２−フェニルプロピオン酸塩由来のもの、例えばアルクロフェナク、イブフェナク（ｉｂｕｔｅｎａｃ）、イブプロフェン、クリダナク（ｃｌｉｎｄａｎａｃ）、フェンクロラック、ケトプロフェン、フェノプロフェン、インドプロフェン、フェンクロフェナク、ジクロフェナク、フルルビプロフェン、ピルプロフェン（ｐｉｐｒｏｆｅｎ）、ナプロキセン、ベノキサプロフェン、カルプロフェンおよびシクロプロフェン；オキシカム（ｏｘｉｃａｎ）誘導体、例えばピロキシカム（ｐｉｒｏｘｉｃａｎ）；アントラニル酸誘導体、例えばメフェナム酸、フルフェナム酸、トルフェナム酸およびメクロフェナム酸、アニリノ置換ニコチン酸誘導体、例えばフェナム酸系、ニフルミン酸（ｍｉｆｌｕｍｉｃ  ａｃｉｄ）、クロニキシンおよびフルニキシン；ヘテロアリール酢酸（ここで、ヘテロアリールは、２−インドール−３−イルまたはピロール−２−イル基である）、例えばインドメタシン、オキサメタシン（ｏｘｍｅｔａｃｉｎ）、イントラゾール、アセメタシン（ａｃｅｍｅｔａｚｉｎ）、シンメタシン、ゾメピラック、トルメチン、クロピラク（ｃｏｌｐｉｒａｃ）およびチアプロフェン酸；スリンダクタイプのインデニル酢酸（ｉｄｅｎｙｌａｃｅｔｉｃ  ａｃｉｄ）；鎮痛活性のあるヘテロアリールオキシ酢酸、例えばベンダザック（ｂｅｎｚａｄａｃ）；フェニルブタゾン；エトドラク；ナブメトン（ｎａｂｕｎｅｔｏｎｅ）；ならびに疾患修飾性抗リウマチ薬（ＤＭＡＲＤ）、例えばメトトレキサート、金塩、ヒドロキシクロロキン、スルファサラジン、シクロスポリン、アザチオプリンおよびレフルノミドが挙げられる。炎症性疾患または状態の処置に有用な他の治療剤には、抗酸化剤が挙げられる。抗酸化剤は、天然であっても合成であってもよい。抗酸化剤は、例えば、スーパーオキシドジスムターゼ（ＳＯＤ）、２１−アミノステロイド／アミノクロマン、ビタミンＣまたはＥ等である。多くの他の抗酸化剤も、当業者に周知である。対象の上記化合物は、多く��異なる抗炎症剤を組み合わせることができる、炎症状態のための処置レジメンの一部として働くことができる。例えば、上記抗生物質化合物は、ＮＳＡＩＤ、ＤＭＡＲＤまたは免疫抑制剤の１つまたは複数と組み合わせて投与することができる。その適用の一実施形態では、対象の上記化合物は、メトトレキサートと組み合わせて投与することができる。別の実施形態では、対象の抗体は、ＴＮＦ−α阻害剤と組み合わせて投与することができる。
【０１１８】
心血管疾患状態、特に実質的な炎症性成分を有すると考えられるアテローム性動脈硬化プラークから生じる状態の場合、対象の上記化合物は、心血管疾患の処置に有用な１つまたは複数の他の薬剤と組み合わせて投与することができる。心血管疾患の処置に有用な薬剤には、それに限定されるものではないが、β−遮断薬、例えばカルベジロール、メトプロロール、ブシンドロール、ビソプロロール、アテノロール、プロプラノロール、ナドロール、チモロール、ピンドロールおよびラベタロール；抗血小板薬、例えばアスピリンおよびチクロピジン；アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤、例えばカプトプリル、エナラプリル、リシノプリル、ベナゼプリル（ｂｅｎａｚｏｐｒｉｌ）、ホシノプリル、キナプリル、ラミプリル、スピラプリルおよびモエキシプリル；ならびに脂質低下剤、例えばメバスタチン、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチンおよびロスバスタチンが含まれる。
【０１１９】
がんの場合には、対象の上記抗生物質化合物は、１つまたは複数の抗血管新生因子、化学療法剤と組み合わせて投与することができ、または放射線療法のアジュバントとして投与することもできる。さらに、対象の上記化合物の投与は、多くの異なるがん治療剤を組み合わせることができるがん処置レジメンの一部として働くことも想定される。
【０１２０】
ここで、本発明を例示する具体的な実施例を参照する。これらの実施例は、有用な実施形態を例示するために提供されるものであり、本発明の範囲は実施例によって制限されないことを理解されたい。
【実施例】
【０１２１】
（実施例１）
ＮＯＶＯ１０−Ｓ１／Ｓ２の調製方法
Ｇｌｏｕｃｅｓｔｅｒ、ＭＡ近くにある地域から、一定分量の陸成土壌を収集した。体積１０ｍｌのＳＭＳブロス（０．０１％カゼイン、０．０１％バレイショデンプン０．５ｇ／Ｌ、０．１％カザミノ酸、０．２％グリセロール、酵母抽出物１００ｍｇ／Ｌ、４００μＭ硫酸マグネシウム、２０μＭ塩化カルシウム、１ｍＭリン酸カリウムバッファー、ｐＨ７．０）を、利用する土壌１グラムごとに添加した。抗生物質（最終濃度５０μｇ／ｍｌのセフォタキシム、イミペネムおよびトブラマイシン）を、上記土壌の懸濁物１０ｍｌに添加し、穏やかに撹拌しながら室温で１６時間インキュベートし、その後、該土壌の懸濁物１ｍｌを、滅菌水９ｍｌと混合した。体積１００μｌの一定分量のこの希釈物を、抗真菌剤（シクロヘキシミド１００μｇ／ｍｌ、ニスタチン５０μｇ／ｍｌ）を補充した１％ＳＭＳ寒天（０．０１％カゼイン、０．０１％バレイショデンプン０．５ｇ／Ｌ、０．１％カザミノ酸、１％ｂａｃｔｏ寒天）３ｍｌに添加し、拡散チャンバに速やかに注いだ。
【０１２２】
上記拡散チャンバは、０．０３ミクロン孔径のポリカーボネート膜で片側を封止した鋼ワッシャーからなっていた（米国特許第７，０１１，９５７号参照）。寒天が凝固したら、該チャンバのオープンフェイスを、別の０．０３ミクロン孔径のポリカーボネート膜で封止し、湿潤ＳＲＣ０００１３５土壌の最上部に該チャンバを置いて、そのチャンバの内容物と上記土壌が良好に接触するようにした。２８日間インキュベーションした後、表面膜（上記土壌から離れた側）を剥がし、上記チャンバの内容物を無菌ペトリ皿に移した。コロニーを無菌２８ゲージワイヤーで穿刺することによって、目に見えるそれぞれのコロニーを採取し、２％ＳＭＳ寒天（無菌の１０ｃｍペトリ皿に２％ＳＭＳ寒天１０ｍｌを入れた）の表面上に画線した。数個のコロニーを、このようにして採取した。１〜２週間かけて寒天表面上で増殖させた後、無菌２％ＳＭＳ寒天皿上に画線することによって、コロニーをさらに精製した（必要な場合）。
【０１２３】
ＮＯＶＯ１０−Ｓ１／Ｓ２の産生株であるＰ０６５１は、上記拡散チャンバから直接採取したこれらのコロニーの１つであった。Ｐ０６５１のコロニーが、解剖顕微鏡下での視覚的試験によって純粋であることがわかったら、約１０６個の増殖細胞を、ビーズ（酸で洗浄したガラスビーズ、１０６ミクロン未満）の存在下でボルテックスすることによって破壊し、その上清１μｌをＰＣＲの鋳型として使用した。ユニバーサルプライマーＢａｃ８Ｆ（５’−ＡＧＲ  ＧＴＴ  ＴＧＡ  ＴＣＣ  ＴＧＧ  ＣＴＣ  ＡＧ−３’（配列番号：１））、および１４９２Ｒ（５’−ＴＡＣ  ＧＧＹ  ＴＡＣ  ＣＴＴ  ＧＴＴ  ＡＣＧ  ＡＣＴ  Ｔ−３’（配列番号：２））を使用して、１６ＳｒＤＮＡ領域を増幅させた。プライマー７８２Ｒ（５’−ＡＣＣ  ＡＧＧ  ＧＴＡ  ＴＣＴ  ＡＡＴ  ＣＣＴ  ＧＴ−３’（配列番号：３））を使用してＰＣＲ生成物を配列決定することに成功した。ＧｅｎＢａｎｋデータベースに対する最高のブラストヒットは、Ｏｅｒｓｋｏｖｉａ  ｐａｕｒｏｍｅｔａｂｏｌａに対する１００％であった。
【０１２４】
Ｐ０６５１の発酵のための手順を、下記の通り実施した。Ｐ０６５１をシードブロス培地（溶液１Ｌ当たりグルコース（無水）１５ｇ、粒状麦芽抽出物１０ｇ、デンプン１０ｇ、粒状酵母抽出物２．５ｇ、カザミノ酸５ｇ、ＯｍｎｉＰｕｒ（ＥＭＤ）、ＣａＣＯ３チップ１０ｇ）に接種した。２５０ｍｌのフラスコ１個当たりＳＢ２０ｍｌを使用する。平底フラスコ／ビーカーに、水道水（ｔａｐ  ｗａｔｅｒ）を９００ｍｌの印まで充填する。ＣａＣＯ３マーブルチップ以外のすべての成分を添加し、継続的に混合しながら総体積を１Ｌにする。その溶液を混合しながら、２５０ｍｌのフラスコ１個当たり２０ｍｌに分配する。ＣａＣＯ３のマーブルチップを、２５０ｍｌの各フラスコに添加して撹拌の一助にし、ＳＢのｐＨを緩衝化する。
【０１２５】
このシード培地中、２８℃および２００ｒｐｍで上記株を４日間増殖させた後、次にこの細胞溶液５ｍｌを、２０００ｍｌのバッフル付きエルレンマイヤーフラスコ中、産生培地（体積１Ｌ当たりグルコース２０ｇ、無水、有機大豆粉（Ｗｈｏｌｅ  Ｆｏｏｄｓ）１０ｇ、ｐｈａｒｍａｍｅｄｉａ１０ｇ、（ＮＨ４）２ＳＯ４１ｇ、ＣａＣＯ３１０ｇ、グリセロール２０ｇ）５００ｍｌに接種した。Ｐ０６５１を２８℃および２００ｒｐｍで６日間かけて好気的に発酵させた後、ＮＯＶＯ１０−Ｓ１／Ｓ２が産生された。
【０１２６】
ＮＯＶＯ１０−Ｓ１／Ｓ２を、以下の通り上記細菌から単離した。粗発酵ブロスを、１０，０００ｒｐｍで遠心分離機にかけ、その上清を廃棄した。ペレットをアセトンで抽出し、その抽出物を減圧下で蒸発させると、褐色残渣が残った。この残渣をＤＭＳＯ中で再構成させ、Ｈ２Ｏ／ＡＣＮ／０．１％ＴＦＡを用いる分取ＲＰ−ＨＰＬＣシステムで分離した。ＮＯＶＯ１０−Ｓ１／Ｓ２を含有する画分を、Ｈ２）／ＡＣＮ／０．１％ＴＦＡを用いる２回の半分取ＲＰ−ＨＰＬＣでさらに精製した。ＮＯＶＯ１０−Ｓ１／Ｓ２を含有するこれらの画分を凍結乾燥させて、純粋物質の白色粉末を得た。
【０１２７】
（実施例２）
ＮＯＶＯ１０−Ｓ１／Ｓ２の構造決定
ＮＯＶＯ１０−Ｓ１／Ｓ２の構造を、１Ｈ、１３Ｃ、ＣＯＳＹ、ＤＥＰＴ−１３５、ＨＳＱＣおよびＨＭＢＣ実験を含むＮＭＲ実験を使用して決定した。
【０１２８】
すべてのＮＭＲスペクトルを、５ｍｍのＱＮＰプローブを備えたＢｒｕｋｅｒ−ＤＲＸ−５００分光計で得た。高分解能ＥＳＩ−ＬＣ−ＭＳデータを、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ−Ｃ１８逆相カラム（５０×２．０ｍｍ、粒径３μｍ）を使用する、Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００溶媒送達系を備えたＭｉｃｒｏＭａｓｓ  Ｑ−Ｔｏｆ−２分光計およびＤＡＤで記録した。０．１％ギ酸を含む脱イオン水および０．１％ギ酸を含むアセトニトリルをそれぞれ溶媒ＡおよびＢとして用い、流速０．２ｍｌ／分での直線勾配により、溶出を実施した。上記勾配を、２０分かけて１０％から１００％の溶媒Ｂまで増大し、その後８分間、均一溶媒による溶出を１００％溶媒Ｂで実施した。
【０１２９】
ＮＯＶＯ１０−Ｓ１／Ｓ２の式は、［ＭＨ］＋付加物５２０．１５７２（算出値５２０．１５８１）に基づいてＣ２４Ｈ２１Ｎ７Ｏ７と決定された。構造情報に基づくと、上記抗生物質化合物の最終的な化学構造は、ＮＯＶＯ１０−Ｓ１またはＮＯＶＯ１０−Ｓ２のいずれかである（図１Ｃおよび１Ｄ参照）。
【０１３０】
（実施例３）
ＮＯＶＯ１０−Ｓ１／Ｓ２の抗菌活性
異なる濃度のＮＯＶＯ１０−Ｓ１／Ｓ２がＢ．ｓｕｂｔｉｌｉｓ細菌細胞の増殖を阻害する能力を測定することによって、抗菌活性を実証した。これを、最初に固体寒天フォーマットで達成した。
【０１３１】
固体寒天フォーマットでは、細胞を、最初に指数期まで（ＯＤ６００＜１．０）Ｍｕｅｌｌｅｒ  Ｈｉｎｔｏｎブロス（ＭＨＢ）で増殖させた。次に、その細胞をＭＨＢ中ＯＤ６００＝０．０２まで希釈して戻し、ＭＨＢ寒天のプレート表面上に薄層として均一に塗布した（表面積１００ｃｍ２上に約０．１ｍｌ）。上記表面を乾燥させた後、一定分量５μｌのＮＯＶＯ１０−Ｓ１／Ｓ２の一連の２倍連続希釈物（５０％ＤＭＳＯ中）を、その寒天プレート表面上にスポットした。２４時間インキュベーションした後、増殖阻害域の直径を測定した。
【０１３２】
増殖細菌の菌叢上にスポットした一定分量５μｌによって、増殖しなくなった観察可能な帯域が生じたＮＯＶＯ１０−Ｓ１／Ｓ２の最小濃度は、０．６０μｇ／ｍｌのＮＯＶＯ１０−Ｓ１／Ｓ２であった。これらの結果は、ＮＯＶＯ１０−Ｓ１／Ｓ２が抗菌活性を有することを実証している。
【０１３３】
（実施例４）
ＮＯＶＯ１０−Ｓ１／Ｓ２細胞傷害性の決定
哺乳動物の細胞傷害性アッセイを、ＮＩＨ３Ｔ３マウス胚線維芽細胞（ＡＴＣＣ  ＣＲＬ−１６５８）を使用して実施し、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ  ９６（登録商標）ＡＱｕｅｏｕｓ  Ｏｎｅ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎ  Ｃｅｌｌ  Ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ  Ａｓｓａｙ（Ｐｒｏｍｅｇａ、Ｍａｄｉｓｏｎ、ＷＩ、Ｃａｔ：Ｇ３５８２）を、製造者の推奨に従って使用して、細胞傷害性を測定した。
【０１３４】
ＮＯＶＯ１０−Ｓ１／Ｓ２のＤＭＳＯ中での２倍連続希釈から１００×使用原液を、９６ウェルフォーマットで作製した。ＮＩＨ／３Ｔ３マウス胚線維芽細胞の指数関数的に増殖する集団を、トリプシン処理して単一細胞懸濁物にし、無菌９６ウェル平底プレートのウェルに１００μｌ当たり細胞３，０００個で播種した。３７℃で空気中５％ＣＯ２に２４時間置いた後、上清を除去し、プレートのすべてのウェルに対し、３７℃で空気中５％ＣＯ２においてプレインキュベートした増殖培地（１０％仔ウシ血清（ＡＴＣＣ（登録商標）Ｃａｔ：３０−２０３０）を補充したダルベッコ改変イーグル培地（ＡＴＣＣ（登録商標）、Ｍａｎａｓｓａｓ、ＶＡ、Ｃａｔ：３０−２００２））９９μｌで置き換えた。次に、１６μｇ／ｍｌから０．０００１μｇ／ｍｌまでの２倍連続希釈系列でＮＯＶＯ１０−Ｓ１／Ｓ２を添加した。ＤＭＳＯ対照も含まれていた。最高濃度（１６μｇ／ｍｌ）の上記化合物単独からなる第２の対照も試験して、化合物単独が、最終的な測定シグナルに寄与しないことを確認した。そのプレートを、２４時間シグナルのために３７℃において空気中５％ＣＯ２でインキュベートした。
【０１３５】
上記プレートを、解剖顕微鏡下で視覚的に検査し、Ｓｐｅｃｔｒａｍａｘ  Ｐｌｕｓ分光光度計を使用して、４９０ｎｍにおける吸光度を読み取った。化合物単独のシグナルは、この波長では吸光度に寄与しないことを確認した。次に、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ  ９６（登録商標）ＡＱｕｅｏｕｓ  Ｏｎｅ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎ  Ｃｅｌｌ  Ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ  Ａｓｓａｙ（Ｐｒｏｍｅｇａ、Ｍａｄｉｓｏｎ、ＷＩ、Ｃａｔ：Ｇ３５８２）２０μｌを各ウェルに添加し、そのプレートを３時間インキュベーションした後に読み取った。哺乳動物の細胞傷害性に対するＮＯＶＯ１０の効果を算出するために、ＮＯＶＯ１０を含むウェルからのシグナル強度を、細胞だけを含有する対照からの平均したシグナルで割った。
【０１３６】
ＮＩＨ３Ｔ３細胞に対して、ＮＯＶＯ１０−Ｓ１／Ｓ２のＴＣ５０または対照シグナルのわずか５０％が存在するＮＯＶＯ１０−Ｓ１／Ｓ２の濃度は、０．０００１μｇ／ｍｌであった。
【０１３７】
（実施例５）
Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ｓｕｂｔｉｌｉｓおよびＥｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉに対するＮＯＶＯ１０−Ｓ１／Ｓ２のＭＩＣの決定
試験株Ｂ．ｓｕｂｔｉｌｉｓ  １Ａ１およびＥ．ｃｏｌｉを、指数期（ＯＤ６００＜１．０）までＭｕｅｌｌｅｒ  Ｈｉｎｔｏｎブロス（ＭＨＢ）中で増殖させた。ＮＯＶＯ１０−Ｓ１／Ｓ２の原液を、ＤＭＳＯ中１０ｍｇ／ｍｌで調製した。この原液を使用して、１６μｇ／ｍｌから０．０００１μｇ／ｍｌ（最終濃度）まで、合計１８の２倍連続希釈系列を作製した。ＤＭＳＯ対照も含まれていた。最高濃度の化合物単独からなる第２の対照も含まれていた。指数関数的に増殖する細菌細胞を、培地中ＯＤ６００が０．００１になるまで希釈した。バンコマイシン、エリスロマイシンおよびカナマイシンが、対照として含まれていた。そのプレートを、３７℃で２０時間インキュベートした。インキュベーション後、上記プレートを解剖顕微鏡によって視覚的に検査し、次にＭｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ  ＳｐｅｃｔｒａＭａｘ  Ｐｌｕｓプレートリーダーを使用して６００ｎｍで読み取った。
【０１３８】
細胞増殖が全くないＮＯＶＯ１０−Ｓ１／Ｓ２の最低濃度は、ＮＯＶＯ１０−Ｓ１／Ｓ２の最小阻害濃度（ＭＩＣ）となる。そのＭＩＣは、Ｍｕｅｌｌｅｒ  Ｈｉｎｔｏｎブロス（ＭＨＢ）の存在下、または１０％ウシ胎仔血清（ＦＣＳ）を補充したＭＨＢを用いた、様々な細菌試験株に対するＮＯＶＯ１０−Ｓ１／Ｓ２のＭＩＣである。
【０１３９】
表１に示した結果は、ＮＯＶＯ１０−Ｓ１／Ｓ２が、Ｂ．ｓｕｂｔｉｌｉｓに対して抗菌活性を示したことを実証している。この化合物は、１０％ＦＣＳの存在下でもＥ．ｃｏｌｉに対して活性を示したが、このことは、該化合物のいくらかが、プラスチックウェルの側面に吸着され得ることを示唆している。
【０１４０】
【表１】
2014516048.tif 000012
（実施例６）
ＭＲＳＡおよびＶＲＥに対するＮＯＶＯ１０−Ｓ１／Ｓ２のＭＩＣの決定
ＭＲＳＡ（メチシリン耐性Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ）およびＶＲＥ（バンコマイシン耐性腸球菌）などの細菌細胞を、指数期（ＯＤ６００＜１．０）までＭｕｅｌｌｅｒ  Ｈｉｎｔｏｎブロス（ＭＨＢ）中で増殖させる。ＮＯＶＯ１０−Ｓ１／Ｓ２のＤＭＳＯ中での２倍連続希釈から１００×使用原液を、９６ウェルフォーマットで作製する。ウェルＡ０２のＤＭＳＯ０．６８μｌごとに対してＮＯＶＯ１０−Ｓ１／Ｓ２原液（１０ｍｇ／ｍｌ）０．３２μｌを添加することによって、最高濃度の１００×濃縮物（作業原液）を調製する。この１００×原液０．５μｌを、ウェルＡ０３のＤＭＳＯ０．５μｌごとに対して添加して、１６００μｇ／ｍｌから０．０２５μｇ／ｍｌまで（最高濃度のウェルＡ０２からＡ０９まで、次にＢ０２から最低濃度のウェルＢ１０まで）、合計１８の２倍連続希釈系列を作製する。ＤＭＳＯ対照も含まれる（列１および１２のウェル）。最高濃度（１６００μｇ／ｍｌ）の化合物単独からなる第２の対照も、ウェルＡ１１に設定する。指数関数的に増殖する細菌細胞を、上記試験細菌に適した培地（例えば、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓにはＭｕｅｌｌｅｒ  Ｈｉｎｔｏｎブロス）中、ＯＤ６００が０．００１になるまで希釈する。プラスチック表面への上記化合物の潜在的な結合性を低減するために、ウシ血清アルブミン（Ｓｉｇｍａ  Ａ３０５９）などの補充物を上記増殖培地に添加することができる。
【０１４１】
この希釈物９９μｌを、列１１および１２のウェル（培地９９μｌだけを有する）を除く細胞アッセイプレート（Ｕ底９６ウェルプレート）のすべてのウェルに添加する。ＮＯＶＯ１０−Ｓ１／Ｓ２の１００×作業原液１μｌを、上記細胞アッセイプレートに添加する。このようにして、例えば、ウェルＡ０２中１６００μｇ／ｍｌのＮＯＶＯ１０−Ｓ１／Ｓ２  １μｌは、最終体積１００μｌに添加すると１６μｇ／ｍｌのＮＯＶＯ１０−Ｓ１／Ｓ２に等しく、一方、次の最高濃度のもの１μｌは、最終体積１００μｌに添加すると１ｍｌ当たり８μｇの化合物に等しくなるなどである。ウェルＡ０１、Ｂ０１は、細胞を有するがＮＯＶＯ１０−Ｓ１／Ｓ２を有していない。ウェルＡ１１は、１６μｇ／ｍｌのＮＯＶＯ１０−Ｓ１／Ｓ２を有するが細胞を有していない。一方、ウェルＡ１２およびＢ１２は培地を有するが、細胞を含まず、かつＮＯＶＯ１０−Ｓ１／Ｓ２を含まない。バンコマイシン、エリスロマイシンおよびカナマイシンなどの対照も、同様に取り扱う。化合物を添加した細胞アッセイプレートを、ＭＲＳＡのために３７℃で２０時間インキュベートする。インキュベーション後、空試験のためにウェルＡ１２、Ｂ１２を使用して、上記プレートを解剖顕微鏡によって視覚的に検査し、次にＭｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ  ＳｐｅｃｔｒａＭａｘ  Ｐｌｕｓプレートリーダーを使用して６００ｎｍで読み取る。
【０１４２】
ＮＯＶＯ１０−Ｓ１／Ｓ２の細胞増殖が全くないＮＯＶＯ１０−Ｓ１／Ｓ２の最低濃度を、Ｍｕｅｌｌｅｒ  Ｈｉｎｔｏｎブロス（ＭＨＢ）の存在下で、または０．０５％ＢＳＡを補充したＭＨＢを用いて、様々な細菌試験株に対して算出する。このＭＩＣデータにより、ＮＯＶＯ１０−Ｓ１／Ｓ２がグラム陽性菌に対して抗菌活性を示すことがわかると予測される。
【０１４３】
（実施例７）
マウスにおけるＮＯＶＯ１０−Ｓ１／Ｓ２の急性毒性評価
単回用量による急性毒性実験を、雌性ＣＤ−１マウスで実施する。上記動物を３日間順応させ、７週齢で実験を開始する。マウスの体重は１６ｇ〜２４ｇの範囲であった。
【０１４４】
わずかに水溶性である化合物については、一般に皮下（ＳＣ）送達を使用して、懸濁物の形態でより高い用量を投与する。マウスにおいて、ＩＶ送達およびＳＣ送達の両方によってＮＯＶＯ１０の急性毒性を試験する。
【０１４５】
最大耐量を決定するために、３匹のマウスの１群に、合計４．９ｍｇ／ｋｇのＮＯＶＯ１０−Ｓ１／Ｓ２（食塩水中１０％ＤＭＳＯ）を２時間あけて投与し、２つの別個のＩＶ用量として送達する。さらに、別の３匹のマウスには、０．５％メチルセルロース（ｍｅｔｈｙｌｏｃｅｌｌｕｌｏｓｅ）中合計１５０ｍｇ／ｋｇのＮＯＶＯ１０−Ｓ１／Ｓ２を２時間あけて皮下投与し、各５０ｍｇ／ｋｇの３つの用量として送達する。次に、マウスを２日間経過観察する。
【０１４６】
均等論
当業者は、通常の実験方法と同様の実験方法を使用して、本明細書に具体的に記載した特定の実施形態の数々の均等物を認識し、確認することができる。このような均等物は、以下の特許請求の範囲に包含されるものとする。
【図１】
2014516048.tif 000016
【配列表】
2014516048000001.app
【国際調査報告】
2014516048.tif 000017