(57)【要約】以下の１（式中、Ｃｙ１、Ｃｙ２、ｎ１、ｎ２、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は本明細書中に記載のとおりである）によって示される式を有するアミド化合物を開示する。化合物を薬学的組成物として調製することができ、哺乳動物（ヒトが含まれる）における種々の状態（非限定的な例として炎症状態、自己免疫障害、癌、および移植片対宿主病が含まれる）の予防および処置のために使用することができる。本発明は、ｉｎ  ｖｉｖｏでＲＯＲγまたはＲＯＲγｔ活性が原因として関連している疾患または状態を哺乳動物において予防、処置、または改善する方法である。2014528933.tif 000098
2014528933.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ｉｎ  ｖｉｖｏでＲＯＲγｔ活性が原因として関連している疾患または状態を哺乳動物において予防、処置、または改善する方法であって、疾患処置または状態処置有効量の式Ｉ：
【化６３】
2014528933.tif 000079
（式中、
各Ｃｙ１およびＣｙ２は、置換または非置換のアリールおよびヘテロアリールから独立して選択され、
各ｎ１およびｎ２は、独立して、１、２、３、４、または５であり、
各Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、独立して、Ｈ、置換または非置換のＣ１〜Ｃ６アルキル、またはＣＮであるか、Ｒ１ａおよびＲ１ｂが共に連結してシクロアルキル環を形成し、
Ｒ２は、Ｈ、置換または非置換のＣ１〜Ｃ６アルキル、またはアリールであり、
あるいは、Ｒ１ａおよびＲ１ｂのうちの１つがＣＲ２のＣと連結してシクロプロピル環を形成するか、Ｒ２がＣＲ１ａＲ１ｂのＣと連結してシクロプロピル環を形成し、
各Ｒ３およびＲ４は、Ｈ、ＯＨ、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のアルコキシ、置換または非置換のアシル、置換または非置換のアシルアミノ、置換または非置換のアルキルアミノ、置換または非置換のアルキルチオ（ａｌｋｙｔｈｉｏ）、置換または非置換のアルコキシカルボニル、置換または非置換のアルキルアリールアミノ、置換または非置換のアミノ、置換または非置換のアリールアルキル、スルホ、置換スルホ、置換スルホニル、置換スルフィニル、置換スルファニル、置換または非置換のアミノスルホニル、置換または非置換のアルキルスルホニル、置換または非置換のアリールスルホニル、アジド、置換または非置換のカルバモイル、カルボキシル、シアノ、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のジアルキルアミノ、ハロ、ニトロ、およびチオールから独立して選択されるか、任意の２つの隣接するＲ３基または任意の２つの隣接するＲ４基が共に連結して置換または非置換の炭素環または複素環を形成することができ、
各Ｒ５およびＲ６は、Ｈ、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のアラルキル、および置換または非置換のヘテロアリールアルキルから独立して選択されるか、
Ｒ５およびＲ６がこれらと結合するＮと共に４〜１２員の置換または非置換のヘテロシクロアルキルを形成する）の化合物であって、
但し、
ｉ）Ｃｙ１およびＣｙ２のうちの少なくとも１つがヘテロアリールであり、且つ
ｉｉ）前記化合物が、
【化６４】
2014528933.tif 000080
である場合、前記化合物は酸付加塩の形態であることを条件とするか、
但し、
ｉ）Ｃｙ１およびＣｙ２の各々がフェニルである場合、少なくとも１つのＲ３は、ＣＯ２Ｈ、ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、ＣＯＲ３ａ、ＣＯＮＲ３ａＲ３ｂ、ＳＯ３Ｈ、ＳＯＲ３ａ、ＳＯ２Ｒ３ａ、およびヘテロアリールから選択され、各Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、Ｈ、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のアリール、および置換または非置換のヘテロアリールから独立して選択されるか、Ｒ３ａおよびＲ３ｂが共に連結して置換または非置換の複素環を形成することができ、
ｉｉ）前記化合物が、
【化６５】
2014528933.tif 000081
である場合、前記化合物はナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、またはアンモニウム塩の形態であり、
ｉｉｉ）前記化合物は表１に列挙した化合物以外であり、化合物ＩＤは８３、８４、９５、１００、１１１、または１３９である
ことを条件とする
化合物またはその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ；
またはその立体異性体、同位体バリアント、および互変異性体を前記哺乳動物に投与する工程を含む、方法。
【請求項２】
各Ｒ５およびＲ６は、Ｈ、置換または非置換のアルキル、置換および非置換のシクロアルキル、および置換および非置換のフェニルから独立して選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
Ｒ５およびＲ６のうちの一方はＨまたはＭｅであり、他方は、Ｈ、置換または非置換のアルキル、置換および非置換のシクロアルキル、および置換および非置換のフェニルから独立して選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
各Ｒ５およびＲ６は、置換または非置換のアルキルから独立して選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
各Ｒ５およびＲ６は、非置換アルキルから独立して選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
各Ｒ５およびＲ６は、Ｈ、Ｍｅ、Ｅｔ、ｎ−Ｐｒ、ｉ−Ｐｒ、ｎ−Ｂｕ、およびｔ−Ｂｕから独立して選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
各Ｒ５およびＲ６は、Ｈ、ならびにヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シクロアルキル（ｃｙｌｃｌｏａｌｋｙｌ）、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールで置換されたアルキルから独立して選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
各Ｒ５およびＲ６は、Ｈ、Ｍｅ、Ｅｔ、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、アミノエチル、アミノプロピル、ジメチルアミノエチル、ジメチルアミノプロピル、ピペリジノエチル、モルホリノエチル、シクロプロピルメチル、ベンジル、フェネチル、およびフラニルメチルから独立して選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
各Ｒ５およびＲ６は、Ｈおよびシクロアルキルから独立して選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
各Ｒ５およびＲ６は、Ｈ、およびシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルから独立して選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
Ｒ５はＨであり、Ｒ６は、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、アミノエチル、アミノプロピル、ジメチルアミノエチル、ジメチルアミノプロピル、ピペリジノエチル、モルホリノエチル、シクロプロピルメチル、シクロヘキシル、ベンジル、フェネチル、およびフラニルメチルから選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
Ｒ５およびＲ６が共に連結して４〜１２員の置換または非置換のヘテロシクロアルキルを形成する、請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
Ｒ５およびＲ６が共に連結して、非置換であるか１つもしくは複数のアルキル、置換アルキル、ハロアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、ＣＮ、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、アミド、アシル、アロイル、または−ＣＯ−アルコキシで置換されたアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル（ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｙｌ）、ピペリジニル（ｐｉｐｅｒｉｚｉｎｙｌ）、モルホリニル、テトラヒドロキノリニル、インドリニル、またはアゼピニルを形成する、請求項１３に記載の方法。
【請求項１４】
前記化合物が、式ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩｃ、ＩＩｄ、ＩＩｅ、またはＩＩｆ：
【化６６】
2014528933.tif 000082
（式中、Ｃｙ１、Ｃｙ２、ｎ１、ｎ２、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は請求項１のとおりであり、各Ｒ５ａおよびＲ５ｂは、独立して、Ｈ、アルキル、置換アルキル、ハロアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、ＣＮ、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、アミド、アシル、アロイル、または−ＣＯ−アルコキシである）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ；
またはその立体異性体、同位体バリアント、および互変異性体である、請求項１に記載の方法。
【請求項１５】
Ｃｙ１およびＣｙ２の各々はフェニルである、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１６】
Ｃｙ１およびＣｙ２のうちの一方はヘテロアリールであり、他方はフェニルである、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１７】
Ｃｙ１およびＣｙ２の各々はヘテロアリールである、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１８】
ｎ２は１、２、または３である、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１９】
ｎ２は１、２、または３であり、各Ｒ４は、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＣＮ、ＯＨ、およびＣ１〜Ｃ６アルコキシから独立して選択される、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２０】
ｎ２は１、２、または３であり、各Ｒ４は、Ｃｌ、Ｍｅ、ＯＨ、およびＣ１〜Ｃ６アルコキシから独立して選択される、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２１】
前記化合物が、式ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、またはＩＩＩｃ：
【化６７】
2014528933.tif 000083
（式中、
ｎ１、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は請求項１のとおりであり、ｎ２は１、２、または３であり、
各ＨＥＴ１およびＨＥＴ２はヘテロアリールから独立して選択され、
Ｒ３’はＲ３であり、Ｒ４’はＲ４であり、ｎ’１はｎ１であり、ｎ’２はｎ２であり、
ＡはＣＲ８ａＲ８ｂ、ＮＲ８ａ、Ｏ、またはＳであり、ｍは０または１であり、
各Ｒ５ａは、アルキル、置換アルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アリール、ヘテロアリール、ＣＮ、アルコキシアルキル、アミド、ヒドロキシル、アルコキシ、または置換アルコキシであり、ｔは０、１、２、または３であり、
Ｒ７ａは、Ｈ、ＯＨ、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のアルコキシ、置換または非置換のアシル、置換または非置換のアシルアミノ、置換または非置換のアルキルアミノ、置換または非置換のアルキルチオ（ａｌｋｙｔｈｉｏ）、置換または非置換のアルコキシカルボニル、置換または非置換のアルキルアリールアミノ、置換または非置換のアミノ、置換または非置換のアリールアルキル、スルホ、置換スルホ、置換スルホニル、置換スルフィニル、置換スルファニル、置換または非置換のアミノスルホニル、置換または非置換のアルキルスルホニル、置換または非置換のアリールスルホニル、アジド、置換または非置換のカルバモイル、カルボキシル、シアノ、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のジアルキルアミノ、ハロ、ニトロ、およびチオであり、
Ｒ７ｂはＲ４であるか、任意の２つの隣接するＲ４およびＲ７ｂ基が共に連結して置換または非置換の炭素環または複素環を形成することができ、
各Ｒ８ａおよびＲ８ｂは、独立して、Ｈ、置換または非置換のＣ１〜Ｃ６アルキル、置換または非置換のアリール、または置換または非置換のヘテロアリールである）の化合物であって、
但し、
ｉ）前記化合物が式ＩＩＩａの化合物である場合、少なくとも１つのＲ３は、ＣＯ２Ｈ、ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、ＣＯＲ３ａ、ＣＯＮＲ３ａＲ３ｂ、ＳＯ３Ｈ、ＳＯＲ３ａ、ＳＯ２Ｒ３ａ、およびヘテロアリールから選択され、各Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、Ｈ、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のアリール、および置換または非置換のヘテロアリールから独立して選択されるか、Ｒ３ａおよびＲ３ｂが共に連結して置換または非置換の複素環を形成することができ、
ｉｉ）前記化合物が、
【化６８】
2014528933.tif 000084
である場合、前記化合物はナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、またはアンモニウム塩の形態であり、
ｉｉｉ）前記化合物は表１に列挙した化合物以外であり、化合物ＩＤは８３、８４、９５、１００、１１１、および１３９である、
化合物またはその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ；
またはその立体異性体、同位体バリアント、および互変異性体である、請求項１に記載の方法。
【請求項２２】
式ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、またはＩＩＩｃ：
【化６９】
2014528933.tif 000085
（式中、
ｎ１、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、式Ｉについて記載のとおりであり、ｎ２は１、２、または３であり、
各ＨＥＴ１およびＨＥＴ２はヘテロアリールから独立して選択され、
Ｒ３’はＲ３であり、Ｒ４’はＲ４であり、ｎ’１はｎ１であり、ｎ’２はｎ２であり、
ＡはＣＲ８ａＲ８ｂ、ＮＲ８ａ、Ｏ、またはＳであり、ｍは０または１であり、
各Ｒ５ａは、アルキル、置換アルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アリール、ヘテロアリール、ＣＮ、アルコキシアルキル、アミド、ヒドロキシル、アルコキシ、または置換アルコキシであり、ｔは０、１、２、または３であり、
Ｒ７ａは、Ｈ、ＯＨ、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のアルコキシ、置換または非置換のアシル、置換または非置換のアシルアミノ、置換または非置換のアルキルアミノ、置換または非置換のアルキルチオ（ａｌｋｙｔｈｉｏ）、置換または非置換のアルコキシカルボニル、置換または非置換のアルキルアリールアミノ、置換または非置換のアミノ、置換または非置換のアリールアルキル、スルホ、置換スルホ、置換スルホニル、置換スルフィニル、置換スルファニル、置換または非置換のアミノスルホニル、置換または非置換のアルキルスルホニル、置換または非置換のアリールスルホニル、アジド、置換または非置換のカルバモイル、カルボキシル、シアノ、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のジアルキルアミノ、ハロ、ニトロ、およびチオであり、
Ｒ７ｂはＲ４であるか、任意の２つの隣接するＲ４およびＲ７ｂ基が共に連結して置換または非置換の炭素環または複素環を形成することができ、
各Ｒ８ａおよびＲ８ｂは、独立して、Ｈ、置換または非置換のＣ１〜Ｃ６アルキル、置換または非置換のアリール、または置換または非置換のヘテロアリールである）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ；
またはその立体異性体、同位体バリアント、および互変異性体であって、
但し、
ｉ）前記化合物が式ＩＩＩａの化合物である場合、少なくとも１つのＲ３は、ＣＯ２Ｈ、ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、ＣＯＲ３ａ、ＣＯＮＲ３ａＲ３ｂ、ＳＯ３Ｈ、ＳＯＲ３ａ、ＳＯ２Ｒ３ａ、およびヘテロアリールから選択され、各Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、Ｈ、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のアリール、および置換または非置換のヘテロアリールから独立して選択されるか、Ｒ３ａおよびＲ３ｂが共に連結して置換または非置換の複素環を形成することができ、
ｉｉ）前記化合物が式ＩＩＩａの化合物であり、Ｒ３はＣＯＮＲ３ａＲ３ｂであり、Ｒ３ａおよびＲ３ｂが共に連結してモルホリノ環を形成し、ｍは１であり、ＡはＯである場合、Ｒ７ａはＨ以外であり、
ｉｉｉ）前記化合物が、
【化７０】
2014528933.tif 000086
である場合、前記化合物はナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、またはアンモニウム塩の形態であり、
ｉｖ）前記化合物は表１に列挙した化合物以外であり、化合物ＩＤは８３、８４、９５、１００、１１１、および１３９であり、
ｖ）前記化合物が式ＩＩＩｂの化合物である場合、Ｒ７ａはＨ以外であり、
ｖｉ）前記化合物が式ＩＩＩｂの化合物であり、ＨＥＴ１がフラニルまたはキノリン−３−イルであり、Ｒ３’およびＲ４の各々がＨである場合、Ｒ７ａはＨおよびメトキシ以外であり、
ｖｉｉ）前記化合物が式ＩＩＩｂの化合物であり、ＨＥＴ１がピロリルである場合、Ｒ７ａはＨおよびメチル以外であり、
ｖｉｉｉ）前記化合物が式ＩＩＩｂの化合物である場合、ＨＥＴ１はベンゾピラニル以外である
ことを条件とする
化合物またはその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ；
またはその立体異性体、同位体バリアント、および互変異性体。
【請求項２３】
Ｒ７ａおよびＲ７ｂの各々は、独立して、ＯＨ、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のアルコキシ、置換または非置換のアシル、置換または非置換のアシルアミノ、置換または非置換のアルキルアミノ、置換または非置換のアルキルチオ（ａｌｋｙｔｈｉｏ）、置換または非置換のアルコキシカルボニル、置換または非置換のアルキルアリールアミノ、置換または非置換のアミノ、置換または非置換のアリールアルキル、スルホ、置換スルホ、置換スルホニル、置換スルフィニル、置換スルファニル、置換または非置換のアミノスルホニル、置換または非置換のアルキルスルホニル、置換または非置換のアリールスルホニル、アジド、置換または非置換のカルバモイル、カルボキシル、シアノ、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のジアルキルアミノ、ハロ、ニトロ、およびチオである、請求項２１〜２２のいずれか１項に記載の方法または化合物。
【請求項２４】
Ｒ７ａおよびＲ７ｂの各々は、独立して、ＯＨ、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のアルコキシ、ＣＮ、ハロ、アミド、またはハロアルキルである、請求項２１〜２２のいずれか１項に記載の方法または化合物。
【請求項２５】
Ｒ７ａおよびＲ７ｂの各々は、独立して、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＣＮ、ＯＨ、またはＣ１〜Ｃ６アルコキシである、請求項２１〜２２のいずれか１項に記載の方法または化合物。
【請求項２６】
Ｒ７ａおよびＲ７ｂの各々は、独立して、Ｃｌ、Ｆ、Ｍｅ、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＨ、またはＯＭｅである、請求項２１〜２２のいずれか１項に記載の方法または化合物。
【請求項２７】
Ｒ７ａおよびＲ７ｂのうちの一方はＯＨであり、他方はアルコキシである、請求項２１〜２２のいずれか１項に記載の方法または化合物。
【請求項２８】
Ｒ７ａおよびＲ７ｂの各々はＯＨまたはアルコキシである、請求項２１〜２２のいずれか１項に記載の方法または化合物。
【請求項２９】
Ｒ７ａおよびＲ７ｂのうちの一方はＯＨであり、他方はＯＭｅである、請求項２１〜２２のいずれか１項に記載の方法または化合物。
【請求項３０】
Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、独立して、Ｈ、ＣＮ、またはＭｅである、請求項１〜２９のいずれか１項に記載の方法または化合物。
【請求項３１】
Ｒ１ａおよびＲ１ｂの各々はＨまたはＭｅである、請求項１〜２９のいずれか１項に記載の方法または化合物。
【請求項３２】
Ｒ１ａおよびＲ１ｂのうちの一方はＨであり、他方はＣＮである、請求項１〜２９のいずれか１項に記載の方法または化合物。
【請求項３３】
ｍは０である、請求項１〜３２のいずれか１項に記載の方法または化合物。
【請求項３４】
ｍは１であり、ＡはＣまたはＮである、請求項１〜３２のいずれか１項に記載の方法または化合物。
【請求項３５】
ＨＥＴ１は、ピロリル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、およびチアジアゾリルから選択される、請求項２１〜３４のいずれか１項に記載の方法または化合物。
【請求項３６】
ＨＥＴ１は、ピリジル、ピリミジル、およびピラジニルから選択される、請求項２１〜３４のいずれか１項に記載の方法または化合物。
【請求項３７】
ＨＥＴ１は、インドリル、ベンズイミダゾリル、２−オキソベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、およびベンズチオフェニルから選択される、請求項２１〜３４のいずれか１項に記載の方法または化合物。
【請求項３８】
ＨＥＴ２は、ピロリル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、およびチアジアゾリルから選択される、請求項２１〜３４のいずれか１項に記載の方法または化合物。
【請求項３９】
ＨＥＴ２は、ピリジル、ピリミジル、およびピラジニルから選択される、請求項２１〜３４のいずれか１項に記載の方法または化合物。
【請求項４０】
ＨＥＴ２は、インドリル、ベンズイミダゾリル、２−オキソベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、およびベンズチオフェニルから選択される、請求項２１〜３４のいずれか１項に記載の方法または化合物。
【請求項４１】
Ｒ４は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミド、ヒドロキシル、シアノ、またはアルコキシである、請求項１〜４０のいずれか１項に記載の方法または化合物。
【請求項４２】
Ｒ４は、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＣＮ、ＯＨ、またはＣ１〜Ｃ６アルコキシである、請求項１〜４０のいずれか１項に記載の方法または化合物。
【請求項４３】
Ｒ４は、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、Ｍｅ、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＨ、またはＯＭｅである、請求項１〜４０のいずれか１項に記載の方法または化合物。
【請求項４４】
ｎ１は、１、２、または３である、請求項１〜４３のいずれか１項に記載の方法または化合物。
【請求項４５】
ｎ１は１である、請求項１〜４３のいずれか１項に記載の方法または化合物。
【請求項４６】
前記化合物が、式ＩＶａ、ＩＶｂ、ＩＶｃ、ＩＶｄ、ＩＶｅ、またはＩＶｆ：
【化７１】
2014528933.tif 000087
（式中、Ｒ２、Ｒ５、およびＲ６は請求項１のとおりであり、
Ｒ３は、ＣＯ２Ｈ、ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、ＣＯＲ３ａ、ＣＯＮＲ３ａＲ３ｂ、ＳＯ３Ｈ、ＳＯＲ３ａ、ＳＯ２Ｒ３ａ、およびヘテロアリールから選択され、各Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、Ｈ、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のアリール、および置換または非置換のヘテロアリールから独立して選択されるか、Ｒ３ａおよびＲ３ｂが共に連結して置換または非置換の複素環を形成することができ、
各Ｒ５ａは、アルキル、置換アルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アリール、ヘテロアリール、ＣＮ、アルコキシアルキル、アミド、ヒドロキシル、アルコキシ、または置換アルコキシであり、ｔは０、１、２、または３である）の化合物であって、
但し、
ｉ）前記化合物が、
【化７２】
2014528933.tif 000088
である場合、前記化合物はナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、またはアンモニウム塩の形態であり、
ｉｉ）前記化合物が、
【化７３】
2014528933.tif 000089
以外である
ことを条件とする
化合物またはその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ；
またはその立体異性体、同位体バリアント、および互変異性体である、請求項１または２２のいずれかに記載の方法または化合物。
【請求項４７】
Ｒ３はＣＯ２Ｈである、請求項１〜４６のいずれか１項に記載の方法または化合物。
【請求項４８】
Ｒ３はＳＯ３Ｈである、請求項１〜４６のいずれか１項に記載の方法または化合物。
【請求項４９】
Ｒ３はＣＨ２ＣＯ２Ｈである、請求項１〜４６のいずれか１項に記載の方法または化合物。
【請求項５０】
Ｒ３はヘテロアリールである、請求項１〜４６のいずれか１項に記載の方法または化合物。
【請求項５１】
Ｒ３は、ピロリル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、およびテトラゾリルである、請求項１〜４６のいずれか１項に記載の方法または化合物。
【請求項５２】
Ｒ３は１，３，４−トリアゾリルまたはテトラゾール−５−イルである、請求項１〜４６のいずれか１項に記載の方法または化合物。
【請求項５３】
Ｒ３はＣＯＮＲ３ａＲ３ｂであり、各Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、Ｈ、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のアリール、および置換または非置換のヘテロアリールから独立して選択される、請求項１〜４６のいずれか１項に記載の方法または化合物。
【請求項５４】
Ｒ３ｂはＨである、請求項１〜５３のいずれか１項に記載の方法または化合物。
【請求項５５】
Ｒ３ｂはアルキルである、請求項１〜５３のいずれか１項に記載の方法または化合物。
【請求項５６】
Ｒ３ｂは、Ｍｅ、Ｅｔ、またはｉ−Ｐｒである、請求項１〜５３のいずれか１項に記載の方法または化合物。
【請求項５７】
Ｒ３はＣＯＲ３ａ、ＳＯＲ３ａ、およびＳＯ２Ｒ３ａから選択され、Ｒ３ａは置換または非置換のアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のアリール、および置換または非置換のヘテロアリールから選択される、請求項１〜４６のいずれか１項に記載の方法または化合物。
【請求項５８】
Ｒ３ａはアルキルである、請求項１〜５７のいずれか１項に記載の方法または化合物。
【請求項５９】
Ｒ３ａはＭｅ、Ｅｔ、またはｉ−Ｐｒである、請求項１〜５７のいずれか１項に記載の方法または化合物。
【請求項６０】
前記化合物が、式Ｖａ、Ｖｂ、Ｖｃ、Ｖｄ、Ｖｅ、またはＶｆ：
【化７４】
2014528933.tif 000090
または
（式中、
Ｒ２、Ｒ５、およびＲ６は請求項１のとおりであり、各Ｒ５ａは、アルキル、置換アルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アリール、ヘテロアリール、ＣＮ、アルコキシアルキル、アミド、ヒドロキシル、アルコキシ、または置換アルコキシであり、ｔは０、１、２、または３である）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ；
またはその立体異性体、同位体バリアント、および互変異性体である、請求項１または２２のいずれかに記載の方法または化合物。
【請求項６１】
前記化合物が、式ＶＩａ、ＶＩｂ、ＶＩｃ、ＶＩｄ、ＶＩｅ、またはＶＩｆ：
【化７５】
2014528933.tif 000091
または
（式中、
Ｒ２、Ｒ５、およびＲ６は請求項１のとおりであり、各Ｒ５ａは、アルキル、置換アルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アリール、ヘテロアリール、ＣＮ、アルコキシアルキル、アミド、ヒドロキシル、アルコキシ、または置換アルコキシであり、ｔは０、１、２、または３である）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ；
またはその立体異性体、同位体バリアント、および互変異性体である、請求項１または２２のいずれかに記載の方法または化合物。
【請求項６２】
Ｒ２はＯＨである、請求項１〜６１のいずれか１項に記載の方法または化合物。
【請求項６３】
Ｒ２は、Ｈ、置換または非置換のＣ１〜Ｃ６アルキル、または置換または非置換のフェニルである、請求項１〜６１のいずれか１項に記載の方法または化合物。
【請求項６４】
Ｒ２はＨ、Ｍｅ、またはＰｈである、請求項１〜６１のいずれか１項に記載の方法または化合物。
【請求項６５】
Ｒ２はＨである、請求項１〜６１のいずれか１項に記載の方法または化合物。
【請求項６６】
ｔは０である、請求項２１〜６５のいずれか１項に記載の方法または化合物。
【請求項６７】
ｔは１または２であり、各Ｒ５ａは、独立して、ＯＨ、Ｐｈ、ベンジル、またはＭｅである、請求項２１〜６５のいずれか１項に記載の方法または化合物。
【請求項６８】
ｔは１であり、Ｒ５ａはＭｅ、Ｅｔ、ｎ−Ｐｒ、またはｎ−Ｂｕである、請求項２１〜６５のいずれか１項に記載の方法または化合物。
【請求項６９】
ｔは１であり、Ｒ５ａは３−Ｍｅ、３−Ｅｔ、３−ｎ−Ｐｒ、または３−ｎ−Ｂｕである、請求項２１〜６５のいずれか１項に記載の方法または化合物。
【請求項７０】
ｔは２であり、一方のＲ５ａは３−Ｍｅであり、他方は５−Ｍｅである、請求項２１〜６５のいずれか１項に記載の方法または化合物。
【請求項７１】
Ｒ５はＭｅまたはＥｔである、請求項２１〜６１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７２】
Ｒ６は、Ｍｅ、Ｅｔ、ｎ−Ｐｒ、ｎ−Ｂｕ、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、またはｎ−ヘプチルである、請求項２１〜６１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７３】
前記化合物が、式ＶＩＩａ、ＶＩＩｂ、ＶＩＩｃ、ＶＩＩｄ、ＶＩＩｅ、またはＶＩＩｆ：
【化７６】
2014528933.tif 000092
または
（式中、Ｒ５ｂはＨまたはＭｅである）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ；
またはその立体異性体、同位体バリアント、および互変異性体である、請求項１に記載の方法または請求項２２に記載の化合物。
【請求項７４】
前記化合物が、式ＶＩＩＩａ、ＶＩＩＩｂ、またはＶＩＩＩｃ：
【化７７】
2014528933.tif 000093
または
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ；
またはその立体異性体、同位体バリアント、および互変異性体である、請求項１に記載の方法または請求項２２に記載の化合物。
【請求項７５】
前記化合物が、式ＩＸａ、ＩＸｂ、またはＩＸｃ：
【化７８】
2014528933.tif 000094
または
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ；
またはその立体異性体、同位体バリアント、および互変異性体である、請求項１に記載の方法または請求項２２に記載の化合物。
【請求項７６】
前記化合物が、
式Ｘａ、Ｘｂ、またはＸｃ：
【化７９】
2014528933.tif 000095
または
（式中、Ｒ５ｂはＨまたはＭｅである）
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ；
またはその立体異性体、同位体バリアント、および互変異性体である、請求項１に記載の方法または請求項２２に記載の化合物。
【請求項７７】
前記化合物が、式ＸＩａ、ＸＩｂ、またはＸＩｃ：
【化８０】
2014528933.tif 000096
または
（式中、Ｒ５ｂはＨまたはＭｅである）
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ；
またはその立体異性体、同位体バリアント、および互変異性体である、請求項１に記載の方法または請求項２２に記載の化合物。
【請求項７８】
前記化合物が、式ＸＩＩａ、ＸＩＩｂ、またはＸＩＩｃ：
【化８１】
2014528933.tif 000097
または
（式中、Ｒ５ｂはＨまたはＭｅである）
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ；
またはその立体異性体、同位体バリアント、および互変異性体である、請求項１に記載の方法または請求項２２に記載の化合物。
【請求項７９】
式Ｘａ、Ｘｂ、Ｘｃ、ＸＩａ、ＸＩｂ、ＸＩｃ、ＸＩＩａ、ＸＩＩｂ、またはＸＩＩｃの化合物。
【請求項８０】
前記化合物が、化合物ＩＤが９９または１０１の化合物；またはその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ；またはその立体異性体、同位体バリアント、および互変異性体である、請求項１に記載の方法。
【請求項８１】
前記化合物が、化合物ＩＤが９５、１００、１１１、または１３９の化合物；またはその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ；またはその立体異性体、同位体バリアント、および互変異性体である、請求項１に記載の方法。
【請求項８２】
化合物ＩＤが９９および１０１の化合物；またはその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ；またはその立体異性体、同位体バリアント、および互変異性体から選択される化合物。
【請求項８３】
化合物ＩＤが９５、１００、１１１、および１３９の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ；またはその立体異性体、同位体バリアント、および互変異性体から選択される化合物。
【請求項８４】
前記化合物が表１に列挙された化合物のうちのいずれか１つである、請求項１に記載の方法または請求項２２に記載の化合物。
【請求項８５】
前記化合物が表１に列挙された化合物から選択され、化合物ＩＤが７０、７９、１０６〜１０８、または１４２である、請求項１に記載の方法または請求項２２に記載の化合物。
【請求項８６】
前記化合物が表１Ａに列挙した化合物から選択される、請求項１に記載の方法または請求項２２に記載の化合物。
【請求項８７】
前記化合物が表１Ｂに列挙した化合物から選択される、請求項１に記載の方法または請求項２２に記載の化合物。
【請求項８８】
前記化合物が表１Ａに列挙した化合物から選択され、前記化合物ＩＤが２０２である、請求項１に記載の方法または請求項２２に記載の化合物。
【請求項８９】
前記化合物が表１Ｃに列挙した化合物から選択される、請求項１に記載の方法または請求項２２に記載の化合物。
【請求項９０】
表１に列挙した化合物から選択される化合物。
【請求項９１】
表１に列挙した化合物から選択される化合物のうちのいずれか１つの化合物であって、前記化合物ＩＤが７０、７９、１０６〜１０８、または１４２である、化合物のうちのいずれか１つの化合物。
【請求項９２】
表１Ａに列挙した化合物から選択される化合物のうちのいずれか１つ。
【請求項９３】
表１Ｂに列挙した化合物から選択される化合物のうちのいずれか１つ。
【請求項９４】
表１Ｃに列挙した化合物から選択される化合物のうちのいずれか１つ。
【請求項９５】
前記化合物が化合物９９、１０１、２０１、または２０２の塩である、請求項１に記載の方法または請求項２２に記載の化合物。
【請求項９６】
前記化合物が化合物９９、１０１、２０１、または２０２のナトリウム塩である、請求項１に記載の方法または請求項２２に記載の化合物。
【請求項９７】
前記化合物が化合物３１７〜３３２、４０１〜４０５、４０７〜４１２、４１４、４１６、４１７、または４１８の塩である、請求項１に記載の方法または請求項２２に記載の化合物。
【請求項９８】
請求項１〜９７のいずれか１項に記載の化合物の薬学的組成物。
【請求項９９】
前記疾患または状態が自己免疫疾患である、請求項１に記載の方法。
【請求項１００】
前記疾患または状態が炎症性の疾患である、請求項１に記載の方法。
【請求項１０１】
前記疾患または状態が、関節炎、糖尿病、多発性硬化症、ブドウ膜炎、関節リウマチ、乾癬、喘息、気管支炎、アレルギー性鼻炎、慢性閉塞性肺疾患、アテローム性動脈硬化症、ピロリ菌感染およびかかる感染に起因する潰瘍、および炎症性腸疾患から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項１０２】
前記疾患または状態が、クローン病、潰瘍性大腸炎、スプルー、および食物アレルギーから選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項１０３】
前記疾患または状態が多発性硬化症および実験的自己免疫性脳脊髄炎（ＥＡＥ）から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項１０４】
前記疾患または状態が関節リウマチまたはコラーゲン誘発関節炎（ＣＩＡ）から選択される、請求項１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、ＲＯＲγｔ活性を調整することができるアミド化合物およびＲＯＲγｔ活性に関連する疾患または状態を処置するためのかかる化合物の使用に関する。より詳細には、アミド化合物を使用して、炎症性の疾患または状態に関連する炎症を減少させるか、自己免疫障害に関連する症状を軽減することができる。アミド化合物の組成物、アミド化合物の薬学的組成物、ＲＯＲγｔ活性を調整することができる化合物を同定するためのアミド化合物のアッセイおよび使用方法も本明細書中に含まれる。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
レチノイン酸受容体関連オーファン核内受容体（ＲＯＲ）ＲＯＲγおよびそのイソ型ＲＯＲγｔ（集合的に「ＲＯＲγ／γｔ」）は、種々の生物システムの調節において主要な役割を果たす。これを例証するために、ＲＯＲγｔは、免疫系の発達、ホメオスタシス、および病原性微生物に対する応答で中心的な役割を果たす。例えば、ＲＯＲγｔは、Ｔｈ１７細胞（炎症性サイトカイン（ＩＬ−１７、ＩＬ−１７（ＩＬ−１７Ａとも呼ばれる）、ＩＬ−１７Ｆ、ＩＬ−２２、およびＴＮＦαなど）の分泌によって感染から宿主を防御するＴヘルパー細胞のサブセット）の分化に必要である（非特許文献１）。これらのサイトカインは、多数の免疫応答（抗原に対する炎症応答が含まれる）の調節で不可欠であることが示されているシグナル伝達タンパク質である。Ｔｈ１７細胞はまた、最近、種々の自己免疫疾患（実験的自己免疫性脳脊髄炎（ＥＡＥ）、コラーゲン誘発関節炎（ＣＩＡ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、癌（非特許文献２；非特許文献３；非特許文献４；非特許文献５；非特許文献６）、および移植片対宿主病（非特許文献７［冊子体前の電子出版］；非特許文献８．［冊子体前の電子出版］）など）における免疫応答の活性化および方向付けで重要な役割を果たすことが示されている。Ｔｈ１７細胞は、喘息、乾癬、関節リウマチ、多発性硬化症（非特許文献９；非特許文献１０；および非特許文献１１）、およびクローン病（非特許文献１２）にも関与している。さらに、ＲＯＲγｔ発現が欠損しているマウスがＴｈ１７細胞を欠いて種々の自己免疫疾患に耐性を示し、マウス小腸内のＴｈ１７産生微生物叢の不在によってＴｈ１７：調節性Ｔ（Ｔｒｅｇ）細胞のバランスが変化して炎症性腸疾患に対する腸免疫、寛容性、および感受性に影響することが示されている（非特許文献１３）。
【０００３】
ＲＯＲγｔ発現細胞を含む免疫細胞凝集体（クリプトパッチ（ＣＰ）および孤立性リンパ濾胞（ＩＬＦ）など）の形成は、多数の免疫応答における重要な工程であることが知られている。例えば、ＣＰおよびＩＬＦは、粘膜免疫および腸抗体ＩｇＡの産生に必要である。かかる免疫応答により、クローン病などの種々の疾患で炎症が起こり得る。免疫細胞凝集体の形成阻害によるかかる免疫応答を阻害する能力により、かかる応答に関連する疾患の別の処置法を提供することができる。
【０００４】
Ｔ細胞はまた、骨の減少および分解によって特徴付けられる疾患（骨関節炎など）で役割を果たすことが証明されている。例えば、自己免疫性関節炎では、Ｔ細胞の活性化により、破骨細胞によって媒介される骨破壊を生じる。その分化がＲＯＲγｔによって調節されるＴｈ１７は破骨細胞形成性を示すことが示されており、したがって、Ｔ細胞活性化および骨吸収に関連している（非特許文献１４）。したがって、ＲＯＲγｔ調整を介してＴｈ１７細胞の分化を調節する能力により、骨の減少および分解（自己免疫疾患に関連するものなど）の処置方法を提供することができる。さらに、インターフェロンガンマ（ＩＦＮ−γ）はＲＡＮＫ−ＲＡＮＫＬシグナル伝達経路におけるＲＡＮＫアダプタータンパク質ＴＲＡＦ６の迅速な分解によって破骨細胞形成を抑制し、ＲＯＲγｔはＩＦＮ−γの産生を下方制御することが示されている（非特許文献１）。したがって、ＲＯＲγｔ媒介ＩＦＮ−γ破骨細胞抑制の調整を介した破骨細胞形成を調節する能力により、骨の減少および分解（自己免疫疾患（例えば、骨関節炎）に関連するものなど）のさらなる処置方法を提供することができる。
【０００５】
概日リズムは、生物（植物、動物、真菌、およびいくつかの細菌が含まれる）の生化学的、物理学的、または行動の過程におけるおおよその日周期性に関する。オーファン核内受容体のＲＯＲファミリーメンバーは時計遺伝子の調節による概日時計機能の制御の調節に関与しており（非特許文献１５；非特許文献１６）、ＲＯＲγ／γｔは概日代謝を支配する遺伝子の調節に関与している（非特許文献１７；非特許文献１８）。さらに、ＲＯＲγ遺伝子発現は、代謝的に活性な組織（肝臓および褐色脂肪組織など）において概日様式で変動することが知られており（非特許文献１９）、ＲＯＲγが概日機能の調節で役割を果たすことがさらに確認されている。それ故、ＲＯＲγ／γｔ発現を調整する能力により、概日リズムを調節し、概日リズムの破壊に関連する障害を処置することもできる。概日リズムが、その不均衡が肥満および糖尿病に関与する代謝水準の維持に不可欠であるので、ＲＯＲγ／γｔの調節因子はまた概日リズムの調節による肥満および糖尿病の処置で有用であり得る。
【０００６】
特許文献１は、ＲＯＲγ／γｔ調節因子としてのジフェニル置換アミド化合物を開示している。特許文献２は、ＲＯＲγ／γｔ調節因子としての一連の化合物を開示している。
【０００７】
上記を考慮して、ＲＯＲγｔ活性が原因として関連している状態に取り組む治療薬ならびに対応する薬学的組成物および関連する処置方法の必要性が存在し、本発明は、この必要性の実現および達成に関する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】国際公開第２０１１／１１２２６３号
【特許文献２】国際公開第２０１１／１１２２６４号
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】Ｉｖａｎｏｖ，ＩＩら、Ｃｅｌｌ，２００６，１２６，１１２１−３３
【非特許文献２】Ｗｅａｖｅｒ，Ｃ．ら、Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，２００７，２５，８２１−５２
【非特許文献３】Ｋｒｙｃｚｅｋ，Ｉ．ら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，２００７，１７８，６７３０−３
【非特許文献４】Ｃｕａ，Ｄ．Ｊ．ら、Ｎａｔｕｒｅ，２００３，４２１，７４４−８
【非特許文献５】Ｌａｎｇｒｉｓｈ，Ｃ．Ｌ．ら、Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．，２００５，２０１，２３３−４０
【非特許文献６】Ｙｅｎ，Ｄ．ら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，２００６，１１６，１３１０−６
【非特許文献７】Ｃａｒｌｓｏｎ，Ｍ．Ｊ．ら、Ｂｌｏｏｄ，２８  Ｏｃｔｏｂｅｒ  ２００８．
【非特許文献８】Ｋａｐｐｅｌ，Ｌ．Ｗ．ら、Ｂｌｏｏｄ，１７  Ｏｃｔｏｂｅｒ  ２００８
【非特許文献９】Ｔｚａｒｔｏｓ，Ｊ．Ｓ．ら、Ａｍ．Ｊ．Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ，２００８，１７２，１４６−５５
【非特許文献１０】Ｙｕ，Ｊ．Ｊ．，ａｎｄ  Ｇａｆｆｅｎ，Ｓ．Ｌ．Ｆｒｏｎｔ．Ｂｉｏｓｃｉ．，２００８，１３，１７０−７７
【非特許文献１１】Ｚｈｅｎｇ，Ｙ．ら、Ｎａｔｕｒｅ，２００７，４４５，６４８−５１
【非特許文献１２】Ｄｕｅｒｒ，Ｒ．Ｈ．ら、Ｓｃｉｅｎｃｅ，２００６，３１４，１４６１−６３
【非特許文献１３】Ｉｖａｎｏｖ，Ｉ．Ｉ．Ｃｅｌｌ  Ｈｏｓｔ  ＆  Ｍｉｃｒｏｂｅ，２００８，４，３３７−４９
【非特許文献１４】Ｓａｔｏ，Ｋ．ら、Ｊ．Ｅｘ．Ｍｅｄ．，２００８，２０３，２６７３−８２
【非特許文献１５】Ｕｅｄａ，Ｈ．Ｒ．ら、Ｎａｔｕｒｅ，２００２，４１８，５３４−３９
【非特許文献１６】Ｓａｔｏ，Ｔ．Ｋ．ら、Ｎｅｕｒｏｎ，２００４，４３，５２７−３７
【非特許文献１７】Ｋｕｍａｋｉ，Ｙ．ら、ＰＮＡＳ，２００８，１０５，１４９４６−５１
【非特許文献１８】Ｌｉｕ，Ｃ．ら、Ｎａｔｕｒｅ，２００７，４４７，４７７−８１
【非特許文献１９】Ｙａｎｇ，Ｘ．ら、Ｃｅｌｌ，２００６，１２６，８０１−１０
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１０】
発明の要旨
本発明は、ｉｎ  ｖｉｖｏでＲＯＲγまたはＲＯＲγｔ活性が原因として関連している疾患または状態を哺乳動物において予防、処置、または改善する方法であって、疾患処置または状態処置有効量の式Ｉ：
【００１１】
【化１】
2014528933.tif 000003
【００１２】
（式中、
各Ｃｙ１およびＣｙ２は、置換または非置換のアリールおよびヘテロアリールから独立して選択され、
各ｎ１およびｎ２は、独立して、１、２、３、４、または５であり、
各Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、独立して、Ｈ、置換または非置換のＣ１〜Ｃ６アルキル、またはＣＮであるか、Ｒ１ａおよびＲ１ｂが共に連結してシクロアルキル環を形成し、
Ｒ２は、Ｈ、置換または非置換のＣ１〜Ｃ６アルキル、またはアリールであり、
あるいは、Ｒ１ａおよびＲ１ｂのうちの１つがＣＲ２のＣと連結してシクロプロピル環を形成するか、Ｒ２がＣＲ１ａＲ１ｂのＣと連結してシクロプロピル環を形成し、
各Ｒ３およびＲ４は、Ｈ、ＯＨ、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のアルコキシ、置換または非置換のアシル、置換または非置換のアシルアミノ、置換または非置換のアルキルアミノ、置換または非置換のアルキルチオ（ａｌｋｙｔｈｉｏ）、置換または非置換のアルコキシカルボニル、置換または非置換のアルキルアリールアミノ、置換または非置換のアミノ、置換または非置換のアリールアルキル、スルホ、置換スルホ、置換スルホニル、置換スルフィニル、置換スルファニル、置換または非置換のアミノスルホニル、置換または非置換のアルキルスルホニル、置換または非置換のアリールスルホニル、アジド、置換または非置換のカルバモイル、カルボキシル、シアノ、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のジアルキルアミノ、ハロ、ニトロ、およびチオールから独立して選択されるか、任意の２つの隣接するＲ３基または任意の２つの隣接するＲ４基が共に連結して置換または非置換の炭素環または複素環を形成することができ、
各Ｒ５およびＲ６は、Ｈ、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のアラルキル、および置換または非置換のヘテロアリールアルキルから独立して選択されるか、
Ｒ５およびＲ６がこれらと結合するＮと共に４〜１２員の置換または非置換のヘテロシクロアルキルを形成する）の化合物であって、
但し、
ｉ）Ｃｙ１およびＣｙ２のうちの少なくとも１つがヘテロアリールであるか、
ｉｉ）Ｃｙ１およびＣｙ２の各々がフェニルである場合、少なくとも１つのＲ３は、ＣＯ２Ｈ、ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、ＣＯＲ３ａ、ＣＯＮＲ３ａＲ３ｂ、ＳＯ３Ｈ、ＳＯＲ３ａ、ＳＯ２Ｒ３ａ、およびヘテロアリールから選択され、各Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、Ｈ、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のアリール、および置換または非置換のヘテロアリールから独立して選択されるか、Ｒ３ａおよびＲ３ｂが共に連結して置換または非置換の複素環を形成することができることを条件とする
化合物またはその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ；
またはその立体異性体、同位体バリアント、および互変異性体を哺乳動物に投与する工程を含む、方法を提供する。
【００１３】
１つの実施形態では、式Ｉの化合物に関して、Ｒ５およびＲ６が共に連結して置換または非置換のアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル（ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｙｌ）、ピペリジニル（ｐｉｐｅｒｉｚｉｎｙｌ）、モルホリニル、テトラヒドロキノリニル、インドリニル、またはアゼピニルを形成する。別の実施形態では、Ｒ５およびＲ６が共に連結して非置換のピロリジニル、ピペリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、またはアゼピニルを形成する。特定の実施形態では、Ｒ５およびＲ６が共に連結してピペリジニルまたはピペリジニルを形成する。
【００１４】
さらなる態様では、本発明は、式ＩＩＩａ〜ＩＩＩｃ：
【００１５】
【化２】
2014528933.tif 000004
【００１６】
（式中、
ｎ１、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、式Ｉについて記載のとおりであり、ｎ２は１、２、または３であり、
各ＨＥＴ１およびＨＥＴ２はヘテロアリールから独立して選択され、
Ｒ３’はＲ３であり、Ｒ４’はＲ４であり、ｎ’１はｎ１であり、ｎ’２はｎ２であり、
ＡはＣＲ８ａＲ８ｂ、ＮＲ８ａ、Ｏ、またはＳであり、ｍは０または１であり、
各Ｒ５ａは、アルキル、置換アルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アリール、ヘテロアリール、ＣＮ、アルコキシアルキル、アミド、ヒドロキシル、アルコキシ、または置換アルコキシであり、ｔは０、１、２、または３であり、
Ｒ７ａは、ＯＨ、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のアルコキシ、置換または非置換のアシル、置換または非置換のアシルアミノ、置換または非置換のアルキルアミノ、置換または非置換のアルキルチオ（ａｌｋｙｔｈｉｏ）、置換または非置換のアルコキシカルボニル、置換または非置換のアルキルアリールアミノ、置換または非置換のアミノ、置換または非置換のアリールアルキル、スルホ、置換スルホ、置換スルホニル、置換スルフィニル、置換スルファニル、置換または非置換のアミノスルホニル、置換または非置換のアルキルスルホニル、置換または非置換のアリールスルホニル、アジド、置換または非置換のカルバモイル、カルボキシル、シアノ、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のジアルキルアミノ、ハロ、ニトロ、およびチオであり、
Ｒ７ｂはＲ４であるか、任意の２つの隣接するＲ４およびＲ７ｂ基が共に連結して置換または非置換の炭素環または複素環を形成することができ、
各Ｒ８ａおよびＲ８ｂは、独立して、Ｈ、置換または非置換のＣ１〜Ｃ６アルキル、置換または非置換のアリール、または置換または非置換のヘテロアリールである）の化合物であって、
但し、
ｉ）前記化合物が式ＩＩＩａの化合物である場合、少なくとも１つのＲ３は、ＣＯ２Ｈ、ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、ＣＯＲ３ａ、ＣＯＮＲ３ａＲ３ｂ、ＳＯ３Ｈ、ＳＯＲ３ａ、ＳＯ２Ｒ３ａ、およびヘテロアリールから選択され、各Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、Ｈ、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のアリール、および置換または非置換のヘテロアリールから独立して選択されるか、Ｒ３ａおよびＲ３ｂが共に連結して置換または非置換の複素環を形成することができ、
ｉｉ）前記化合物が式ＩＩＩａの化合物であり、Ｒ３はＣＯＮＲ３ａＲ３ｂであり、Ｒ３ａおよびＲ３ｂが共に連結してモルホリノ環を形成し、ｍは１であり、ＡはＯである場合、Ｒ７ａはＨ以外であり、
ｉｉｉ）前記化合物が、
【００１７】
【化３】
2014528933.tif 000005
【００１８】
である場合、前記化合物はナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、またはアンモニウム塩の形態であり、
ｉｖ）前記化合物は表１に列挙した化合物以外であり、化合物ＩＤは８３、８４、９５、１００、１１１、および１３９であり、
ｖ）化合物が式ＩＩＩｂの化合物である場合、Ｒ７ａはＨ以外であり、
ｖｉ）前記化合物が式ＩＩＩｂの化合物であり、ＨＥＴ１がフラニルまたはキノリン−３−イルであり、Ｒ３’およびＲ４の各々がＨである場合、Ｒ７ａはＨおよびメトキシ以外であり、
ｖｉｉ）前記化合物が式ＩＩＩｂの化合物であり、ＨＥＴ１がピロリルである場合、Ｒ７ａはＨおよびメチル以外であり、
ｖｉｉｉ）化合物が式ＩＩＩｂの化合物である場合、ＨＥＴ１はベンゾピラニル以外である
ことを条件とする
化合物またはその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ；
またはその立体異性体、同位体バリアント、および互変異性体を提供する。
【００１９】
１つの特定の実施形態では、式ＩＩＩａ〜ＩＩＩｂの化合物に関して、Ｒ７ａはＨ以外である。１つの特定の実施形態では、式ＩＩＩａ〜ＩＩＩｂの化合物に関して、Ｒ７ｂはＨ以外である。
【００２０】
１つの特定の実施形態では、式ＩＩＩａ〜ＩＩＩｃの化合物に関して、ｍが１であり、ＡがＮである場合、Ｎは置換または非置換であり得る。１つの実施形態では、ＡはＮＨである。別の実施形態では、ＡはＮ−Ｒ５ａであり、Ｒ５ａは本明細書中に記載のとおりである。
【００２１】
さらなる態様では、本発明は、本発明の複素環式化合物および薬学的キャリア、賦形剤、または希釈剤を含む薬学的組成物を提供する。本発明のこの態様では、薬学的組成物は、１つもしくは複数の本明細書中に記載の化合物を含むことができる。さらに、本明細書中に開示の薬学的組成物および処置方法で有用な本発明の化合物は全て、調製および使用されて薬学的に許容され得る。
【００２２】
さらなる態様では、本発明は、本明細書中に列挙した状態のうちの状態（特に、ＲＯＲγｔに関連し得る状態など）の影響を受けやすいかこれらの状態に罹患した哺乳動物の処置方法を提供する。かかる状態には、多発性硬化症（およびその動物モデル、ＥＡＥ）、関節リウマチ（およびその動物モデル、ＣＩＡ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、癌、移植片対宿主病、喘息、乾癬、糖尿病、ブドウ膜炎、気管支炎、アレルギー性鼻炎、慢性閉塞性肺疾患、動脈硬化、およびピロリ菌感染およびかかる感染に起因する潰瘍が含まれるが、これらに限定されない。
【００２３】
さらなる態様では、ＲＯＲγ／γｔ転写活性の調節因子を同定するためのスクリーニングアッセイを想定し、このアッセイは、ＲＯＲγ／γｔ配列を含む融合タンパク質（配列番号２；配列番号１によってコードされる）を発現する第１の昆虫細胞株を含み、ＲＯＲγ／γｔ配列は全長ＲＯＲγ／γｔのＤＮＡ結合ドメイン（ＤＢＤ）および酵母ＧＡＬ４  ＤＢＤを含まず、融合タンパク質の発現は誘導性プロモーターによって転写的に調節され、第１の昆虫細胞株は、その発現が融合タンパク質の存在下で上方制御されるレポーターをさらに含む。したがって、ＲＯＲγ／γｔ配列を代表する融合タンパク質の成分は、ＤＢＤ欠失ＲＯＲγ／γｔ配列である。融合タンパク質は、本質的に、ＲＯＲγ／γｔ  ＤＢＤがＲＯＲγ／γｔ配列から欠失し、酵母ＧＡＬ４ＤＮＡ結合ドメインＤＢＤに置換されているキメラタンパク質である。特定の実施形態では、Ｇａｌ４ＤＮＡ結合ドメイン（Ｇ４ＤＢＤ）はＧａｌ４タンパク質のアミノ酸１〜１４７に対応し、ＤＢＤ欠失ＲＯＲγ／γｔ配列はアミノ酸７９からカルボキシル末端までである。したがって、Ｇ４ＤＢＤは配列番号２のアミノ酸１〜１４７に対応し、ＤＢＤ欠失ＲＯＲγ／γｔ配列は配列番号２のアミノ酸１４８〜５６４に対応する。特定の実施形態では、誘導性プロモーターは銅誘導性プロモーターである。
【００２４】
アッセイの１つの実施形態では、レポーターは、レポーターをコードする核酸配列に作動可能に連結されたＧＡＬ４結合部位エンハンサー（ＵＡＳ）の複数のコピーによって転写的に調節される。アッセイの特定の実施形態では、ＧＡＬ４結合部位エンハンサー（ＵＡＳ）の複数のコピーは、１コピーと５コピーとの間である。１つのさらに特定の実施形態では、レポーターはホタルルシフェラーゼレポーターである。
【００２５】
アッセイの１つの態様では、第１の昆虫細胞株はＳ２細胞株である。アッセイの別の態様では、融合タンパク質は、第１の昆虫細胞株のゲノムに組み込まれた核酸によってコードされるか、第１の昆虫細胞株に組み入れられた染色体外核酸によってコードされる。したがって、アッセイは、安定にトランスフェクションされた細胞株または一過性にトランスフェクションされた細胞株に関し得る。安定にまたは一過性にトランスフェクションされた細胞株の選択は、一部が、試験すべき化合物数ならびに必要とされるアッセイ試薬の入手可能性および費用に依存する。
【００２６】
本明細書中に記載のように、アッセイは、ＲＯＲα配列を含む第２の融合タンパク質（配列番号４；配列番号３によってコードされる）を発現する第２の昆虫細胞株であって、ＲＯＲα配列が全長ＲＯＲα配列のＤＢＤおよび酵母ＧＡＬ４  ＤＢＤを含まない、第２の昆虫細胞株；ＤＨＲ３配列を含む第３の融合タンパク質（配列番号６；配列番号５によってコードされる）を発現する第３の昆虫細胞株であって、ＤＨＲ３配列が全長ＤＨＲ３配列のＤＮＡ結合ドメイン（ＤＢＤ）および酵母ＧＡＬ４  ＤＢＤを含まない、第３の昆虫細胞株、および基本転写アクチベーターＶＰ１６の転写活性ドメインおよび酵母ＧＡＬ４  ＤＢＤを含む第４の融合タンパク質（配列番号８；配列番号７によってコードされる）を発現する第４の昆虫細胞株をさらに含むことができ、ここで、第２、第３、および第４の融合タンパク質の発現が誘導性プロモーターによって転写的に調節される。特定の実施形態では、ＤＢＤ欠失マウスＲＯＲα配列はマウスＲＯＲαのアミノ酸１４２からカルボキシル末端までであり、ＤＢＤ欠失ショウジョウバエＤＨＲ３はショウジョウバエＤＨＲ３のアミノ酸１２０からカルボキシル末端までである。したがって、Ｇ４ＤＢＤは配列番号４、６、および８のアミノ酸１〜１４７に対応し、ＤＢＤ欠失ＲＯＲα配列は配列番号４のアミノ酸１４８〜５２９に対応し、ＤＢＤ欠損ＤＨＲ３配列は配列番号６のアミノ酸１４８〜５１３に対応し、ＶＰ１６配列は配列番号８のアミノ酸１４８〜２３１に対応する。１つの実施形態では、第１、第２、第３、および第４の融合タンパク質の発現を調節する誘導性プロモーターは同一のプロモーターである。さらに別の実施形態では、第１、第２、第３、および第４の融合タンパク質の発現を調節する誘導性プロモーターは銅誘導性プロモーターである。
【００２７】
本発明のアッセイの使用方法も本明細書中に含まれる。かかる方法には、ＲＯＲγ／γｔ転写活性の調節因子を同定するために多様な化合物ライブラリー（研究施設、連邦機関、および／または販売業者から入手可能なものなど）をスクリーニングするための本明細書中に記載の細胞ベースのアッセイ系の使用を含む方法が含まれる。ＲＯＲγ／γｔ転写活性の調節因子を、ＲＯＲγ／γｔ転写活性の特異的調節因子である化合物を同定するために本明細書中に記載の第１の昆虫細胞ベースのアッセイ系のみまたは本明細書中に記載の第２、第３、および第４の昆虫細胞ベースのアッセイ系のうちの少なくとも１つとの組み合わせを使用して決定した結果に基づいて同定することができる。本明細書中に記載のアッセイを使用して同定した調節因子を、ＲＯＲγ／γｔ転写活性のインヒビターまたはアゴニストとして同定することができる。本明細書中に記載の細胞ベースの系を使用して同定した化合物を、本明細書中にも記載され、当該分野で理解されている二次スクリーニングでアッセイして、ＲＯＲγ／γｔ転写活性の真の調節因子としてのその同一性を確証することができる。
【００２８】
他の目的および利点は、次の詳細な説明を考慮すれば当業者に明らかとなるであろう。
【図面の簡単な説明】
【００２９】
【図１】図１は、マウスＴｈ１７分化に及ぼすＮＣＧＣ００２４２６２４およびＮＣＧＣ００２３８４２７の影響を明らかにしている蛍光標示式細胞分周器（ＦＡＣＳ）プロット分析を示す。ＮＣＧＣ００２４２６２４（より安定な化合物）は、ＮＣＧＣ００２３８４２７と類似の活性でマウスＴｈ１７細胞分化を抑制する。
【図２】図２は、ＮＣＧＣ００２４２６２４およびＮＣＧＣ００２３８４２７が細胞分化においてヒトＴｈ１７を選択的に抑制するがヒトＴｈ１はそうではないことを明らかにしているＦＡＣＳプロット分析を示す。化合物ＮＣＧＣ００２４２６２６は、キャリアコントロールＤＭＳＯと共にネガティブコントロールとしての役割を果たす（いずれもヒトＴｈ１７またはＴｈ１の細胞分化を抑制する能力を示さない）。
【図３】図３は、ＮＣＧＣ００２４２６２４およびＮＣＧＣ００２３８４２７がＲＯＲγｔ依存性であるが、ＲＯＲα依存性ではないヒトＴｈ１７細胞分化を選択的に阻害することを明らかにしているＦＡＣＳプロット分析を示す。化合物ＮＣＧＣ００２４２６２６は、キャリアコントロールＤＭＳＯと共にネガティブコントロールとしての役割を果たす（いずれもＲＯＲγｔ依存性ヒトＴｈ１７細胞分化を阻害する能力を示さない）。
【発明を実施するための形態】
【００３０】
発明の詳細な説明
定義
化合物、かかる化合物を含む薬学的組成物、ならびにかかる化合物および組成物の使用方法を記載する場合、他に指示がない限り、以下の用語は以下の意味を有する。以下で定義した任意の部分を種々の置換基で置換することができ、各定義にはその範囲内にかかる置換部分が含まれることを意図することも理解すべきである。本明細書中で使用する場合、用語「基」および「ラジカル」が相互交換可能と見なすことができることをさらに理解すべきである。
【００３１】
「アシル」は、ラジカル−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０をいい、ここで、本明細書中に定義するように、Ｒ２０は、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルである。代表例には、ホルミル、アセチル、シクロヘキシルカルボニル、シクロヘキシルメチルカルボニル、ベンゾイル、およびベンジルカルボニルなどが含まれるが、これらに限定されない。
【００３２】
「アシルアミノ」は、ラジカル−ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）Ｒ２２をいい、ここで、本明細書中に定義するように、Ｒ２１は、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルであり、Ｒ２２は、水素、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルである。代表例には、ホルミルアミノ、アセチルアミノ、シクロヘキシルカルボニルアミノ、シクロヘキシルメチル−カルボニルアミノ、ベンゾイルアミノ、およびベンジルカルボニルアミノなどが含まれるが、これらに限定されない。
【００３３】
「アシルオキシ」は、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２３基をいい、ここで、Ｒ２３は、水素、アルキル、アリール、またはシクロアルキルである。
【００３４】
「置換アルケニル」は、本明細書中の「置換」の定義に引用された基を含み、特に、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリール、アリールオキシ、アジド、カルボキシル、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、ケト、ニトロ、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、チオアリールオキシ、チオケト、チオール、アルキル−Ｓ（Ｏ）−、アリール−Ｓ（Ｏ）−、アルキル−Ｓ（Ｏ）２−、およびアリール−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択される１つもしくは複数の置換基、例えば１〜５個の置換基、特に１〜３個の置換基を有するアルケニル基をいう。
【００３５】
「アルコキシ」は、−ＯＲ２４基をいい、ここで、Ｒ２４はアルキルである。特定のアルコキシ基には、例として、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、ｎ−ヘキソキシ、および１，２−ジメチルブトキシなどが含まれる。
【００３６】
「置換アルコキシ」は、本明細書中の「置換」の定義に引用された基を含み、特に、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリール、アリールオキシ、アジド、カルボキシル、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヒドロキシル、ケト、ニトロ、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、チオアリールオキシ、チオケト、チオール、アルキル−Ｓ（Ｏ）−、アリール−Ｓ（Ｏ）−、アルキル−Ｓ（Ｏ）２−、およびアリール−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択される１つもしくは複数の置換基、例えば１〜５個の置換基、特に１〜３個の置換基を有するアルコキシ基をいう。
【００３７】
「アルコキシカルボニルアミノ」は、−ＮＲ２５Ｃ（Ｏ）ＯＲ２６基をいい、ここで、Ｒ２５は、水素、アルキル、アリール、またはシクロアルキルであり、Ｒ２６はアルキルまたはシクロアルキルである。
【００３８】
「アルキル」は、特に約１１個までの炭素原子、より特には低級アルキルとして１〜８個の炭素原子、さらにより特には１〜６個の炭素原子を有する１価の飽和アルカンラジカル基をいう。炭化水素鎖は直鎖または分岐鎖のいずれかであり得る。この用語は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−オクチル、およびｔｅｒｔ−オクチルなどの基によって例示される。用語「低級アルキル」は、１〜６個の炭素原子を有するアルキル基をいう。用語「アルキル」には、以下に定義の「シクロアルキル」も含まれる。
【００３９】
「置換アルキル」は、本明細書中の「置換」の定義に引用された基を含み、特に、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリール、アリールオキシ、アジド、カルボキシル、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、ヘテロアリール、ケト、ニトロ、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、チオアリールオキシ、チオケト、チオール、アルキル−Ｓ（Ｏ）−、アリール−Ｓ（Ｏ）−、アルキル−Ｓ（Ｏ）２−、およびアリール−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択される１つもしくは複数の置換基、例えば１〜５個の置換基、特に１〜３個の置換基を有するアルキル基をいう。
【００４０】
「アルキレン」は、直鎖または分岐鎖であり得る１〜１１個の炭素原子、より特には１〜６個の炭素原子を有する２価の飽和アルケンラジカル基をいう。この用語は、メチレン（−ＣＨ２−）、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）、およびプロピレン異性体（例えば、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−および−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−）などの基によって例示される。
【００４１】
「置換アルキレン」は、本明細書中の「置換」の定義に引用された基を含み、特に、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノ−カルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリール、アリールオキシ、アジド、カルボキシル、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ケト、ニトロ、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、チオアリールオキシ、チオケト、チオール、アルキル−Ｓ（Ｏ）−、アリール−Ｓ（Ｏ）−、アルキル−Ｓ（Ｏ）２−、およびアリール−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択される１つもしくは複数の置換基、例えば１〜５個の置換基、特に１〜３個の置換基を有するアルキレン基をいう。
【００４２】
「アルケニル」は、直鎖または分岐鎖であり得、且つ少なくとも１個、特に１〜２個のオレフィン不飽和部位を有する好ましくは２〜１１個の炭素原子、特に２〜８個の炭素原子、より特には２〜６個の炭素原子を有する１価のオレフィン系不飽和ヒドロカルビル基をいう。特定のアルケニル基には、エテニル（−ＣＨ＝ＣＨ２）、ｎ−プロペニル（−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）、イソプロペニル（−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２）、ビニル、および置換ビニルなどが含まれる。
【００４３】
「アルケニレン」は、直鎖または分岐鎖であり得、且つ少なくとも１個、特に１〜２個のオレフィン不飽和部位を有する特に約１１個までの炭素原子、より特には２〜６個の炭素原子を有する２価のオレフィン系不飽和ヒドロカルビル基をいう。この用語は、エテニレン（−ＣＨ＝ＣＨ−）、およびプロペニレン異性体（例えば、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ２−および−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ−および−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）−）などの基によって例示される。
【００４４】
「アルキニル」は、直鎖または分岐鎖であり得、且つ少なくとも１個、特に１〜２個のアルキニル不飽和部位を有する特に２〜１１個の炭素原子、より特には２〜６個の炭素原子を有するアセチレンまたはアルキン不飽和ヒドロカルビル基をいう。アルキニル基の特定の非限定的な例には、アセチレン、エチニル（−Ｃ≡ＣＨ）、プロパルギル（−ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ）などが含まれる。
【００４５】
「置換アルキニル」は、本明細書中の「置換」の定義に引用された基を含み、特に、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリール、アリールオキシ、アジド、カルボキシル、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、ケト、ニトロ、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、チオアリールオキシ、チオケト、チオール、アルキル−Ｓ（Ｏ）−、アリール−Ｓ（Ｏ）−、アルキル−Ｓ（Ｏ）２−、およびアリール−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択される１つもしくは複数の置換基、例えば１〜５個の置換基、特に１〜３個の置換基を有するアルキニル基をいう。
【００４６】
「アルカノイル」または「アシル」は、本明細書中で使用される場合、Ｒ２７−Ｃ（Ｏ）−基をいい、ここで、Ｒ２７は水素または上記定義のアルキルである。
【００４７】
「アリール」は、親芳香環系の単一の炭素原子からの１水素原子の除去によって誘導される１価の芳香族炭化水素基をいう。典型的なアリール基には、アセアントリレン、アセナフチレン、アセフェナントリレン、アントラセン、アズレン、ベンゼン、クリセン、コロネン、フルオランテン、フルオレン、ヘキサセン、ヘキサフェン、ヘキサレン、ａｓ−インダセン、ｓ−インダセン、インダン、インデン、ナフタレン、オクタセン、オクタフェン、オクタレン、オバレン、ペンタ−２，４−ジエン、ペンタセン、ペンタレン、ペンタフェン、ペリレン、フェナレン、フェナントレン、ピセン、ピレイアデン、ピレン、ピラントレン、ルビセン、トリフェニレン、およびトリナフタレンなどに由来する基が含まれるが、これらに限定されない。特に、アリール基は６〜１４個の炭素原子を含む。
【００４８】
「置換アリール」は、本明細書中の「置換」の定義に引用された基を含み、特に、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アルケニル、置換アルケニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキル、置換アルキル、アルキニル、置換アルキニル、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリール、アリールオキシ、アジド、カルボキシル、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、チオアリールオキシ、チオール、アルキル−Ｓ（Ｏ）−、アリール−Ｓ（Ｏ）−、アルキル−Ｓ（Ｏ）２−、およびアリール−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択される１つもしくは複数の置換基、例えば１〜５個の置換基、特に１〜３個の置換基で任意選択的に置換することができるアリール基をいう。
【００４９】
「融合アリール」は、その環炭素のうちの２つを第２のアリール環または脂肪族環と共通で有するアリールをいう。
【００５０】
「アルカリル」は、１つもしくは複数の上記定義のアルキル基で置換された上記定義のアリール基をいう。
【００５１】
「アラルキル」または「アリールアルキル」は、１つもしくは複数の上記定義のアリール基で置換された上記定義のアルキル基をいう。
【００５２】
「アリールオキシ」は−Ｏ−アリール基をいい、ここで、「アリール」は上記定義のとおりである。
【００５３】
「アルキルアミノ」はアルキル−ＮＲ２８Ｒ２９基をいい、ここで、Ｒ２８およびＲ２９の各々が水素およびアルキルから独立して選択される。
【００５４】
「アリールアミノ」はアリール−ＮＲ３０Ｒ３１基をいい、ここで、Ｒ３０およびＲ３１の各々は水素、アリール、およびヘテロアリールから独立して選択される。
【００５５】
「アルコキシアミノ」はラジカル−Ｎ（Ｈ）ＯＲ３２をいい、ここで、Ｒ３２は上記定義のアルキルまたはシクロアルキル基を示す。
【００５６】
「アルコキシカルボニル」はラジカル−Ｃ（Ｏ）−アルコキシをいい、ここで、アルコキシは上記定義のとおりである。
【００５７】
「アルキルアリールアミノ」はラジカル−ＮＲ３３Ｒ３４をいい、ここで、Ｒ３３はアルキルまたはシクロアルキル基を示し、Ｒ３４は上記定義のアリールである。
【００５８】
「アルキルスルホニル」はラジカル−Ｓ（Ｏ）２Ｒ３５をいい、ここで、Ｒ３５は上記定義のアルキルまたはシクロアルキル基である。代表例には、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、およびブチルスルホニルなどが含まれるが、これらに限定されない。
【００５９】
「アルキルスルフィニル」はラジカル−Ｓ（Ｏ）Ｒ３５をいい、ここで、Ｒ３５は上記定義のアルキルまたはシクロアルキル基である。代表例には、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、プロピルスルフィニル、およびブチルスルフィニルなどが含まれるが、これらに限定されない。
【００６０】
「アルキルチオ」はラジカル−ＳＲ３５をいい、ここで、Ｒ３５は、本明細書中で定義のように任意選択的に置換することができる本明細書中に定義のアルキルまたはシクロアルキル基である。代表例には、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、およびブチルチオなどが含まれるが、これらに限定されない。
【００６１】
「アミノ」はラジカル−ＮＨ２をいう。
【００６２】
「置換アミノ」は、本明細書中の「置換」の定義に引用された基を含み、特に、−Ｎ（Ｒ３６）２基をいい、ここで、各Ｒ３６は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキルからなる群から独立して選択され、両Ｒ基が連結してアルキレン基を形成する。両Ｒ基が水素である場合、−Ｎ（Ｒ３６）２はアミノ基である。
【００６３】
「アミノカルボニル」は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３７Ｒ３７基をいい、ここで、各Ｒ３７は、独立して、水素、アルキル、アリール、およびシクロアルキルであるか、Ｒ３７基が連結してアルキレン基を形成する。
【００６４】
「アミノカルボニルアミノ」は−ＮＲ３８Ｃ（Ｏ）ＮＲ３８Ｒ３８基をいい、ここで、各Ｒ３８は、独立して、水素、アルキル、アリール、またはシクロアルキルであるか、２つのＲ基が連結してアルキレン基を形成する。
【００６５】
「アミノカルボニルオキシ」は−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ３９Ｒ３９基をいい、ここで、各Ｒ３９は、独立して、水素、アルキル、アリール、またはシクロアルキル（ｃｙｃｌｏａｌｋｙ）であるか、Ｒ基が連結してアルキレン基を形成する。
【００６６】
「アリールアルキルオキシ」は−Ｏ−アリールアルキルラジカルをいい、ここで、アリールアルキルは本明細書中に定義のとおりである。
【００６７】
「アリールアミノ」はラジカル−ＮＨＲ４０を意味し、ここで、Ｒ４０は本明細書中に定義のアリール基を示す。
【００６８】
「アリールオキシカルボニル」はラジカル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アリールをいい、ここで、アリールは本明細書中に定義のとおりである。
【００６９】
「アリールスルホニル」はラジカル−Ｓ（Ｏ）２Ｒ４１をいい、ここで、Ｒ４１は、本明細書中に定義のアリールまたはヘテロアリール基である。
【００７０】
「アジド」はラジカル−Ｎ３をいう。
「ビシクロアリール」は、親ビシクロ芳香環系の単一の炭素原子からの１個の水素原子の除去によって誘導される１価の芳香族炭化水素基をいう。典型的なビシクロアリール基には、インダン、インデン、ナフタレン、およびテトラヒドロナフタレンなどから誘導される基が含まれるが、これらに限定されない。特に、アリール基は８〜１１個の炭素原子を含む。
【００７１】
「ビシクロヘテロアリール」は、親二環式ヘテロ芳香環系の単一の原子からの１個の水素原子の除去によって誘導される１価の二環式ヘテロ芳香族基をいう。典型的なビシクロヘテロアリール基には、ベンゾフラン、ベンズイミダゾール、ベンズインダゾール、ベンズジオキサン、クロメン、クロマン、シンノリン、フタラジン、インドール、インドリン、インドリジン、イソベンゾフラン、イソクロメン、イソインドール、イソインドリン、イソキノリン、ベンゾチアゾール、ベンズオキサゾール、ナフチリジン、ベンズオキサジアゾール、プテリジン、プリン、ベンゾピラン、ベンズピラジン、ピリドピリミジン、キナゾリン、キノリン、キノリジン、キノキサリン、ベンゾモルファン、テトラヒドロイソキノリン、およびテトラヒドロキノリンなどに由来する基が含まれるが、これらに限定されない。好ましくは、ビシクロヘテロアリール基は９〜１１員のビシクロヘテロアリールであり、５〜１０員のヘテロアリールが特に好ましい。特定のビシクロヘテロアリール基は、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、ベンゾチアゾール、インドール、キノリン、イソキノリン、ベンズイミダゾール、ベンズオキサゾール、およびベンズジオキサンに由来する基である。
【００７２】
「カルバモイル」はラジカル−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４２）２をいい、ここで、各Ｒ４２基は、独立して、本明細書中に定義のように任意選択的に置換することができる本明細書中に定義の水素、アルキル、シクロアルキル、またはアリールである。
【００７３】
「カルボキシ」はラジカル−Ｃ（Ｏ）ＯＨをいう。
【００７４】
「カルボキシアミノ」はラジカル−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＯＨをいう。
【００７５】
「シクロアルキル」は、３〜約１０個の炭素原子を有し、且つ１〜３個のアルキル基で任意選択的に置換することができる単環または多環の縮合環（融合環系および架橋環系が含まれる）を有する環式ヒドロカルビル基をいう。かかるシクロアルキル基には、例として、単環構造（シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロオクチル、１−メチルシクロプロピル、２−メチルシクロペンチル、および２−メチルシクロオクチルなど）および多環構造（アダマンタンイルなど）などが含まれる。
【００７６】
「置換シクロアルキル」は、本明細書中の「置換」の定義に引用された基を含み、特に、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリール、アリールオキシ、アジド、カルボキシル、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、ケト、ニトロ、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、チオアリールオキシ、チオケト、チオール、アルキル−Ｓ（Ｏ）−、アリール−Ｓ（Ｏ）−、アルキル−Ｓ（Ｏ）２−、およびアリール−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択される１つもしくは複数の置換基、例えば１〜５個の置換基、特に１〜３個の置換基を有するシクロアルキル基をいう。
【００７７】
「シクロアルコキシ」は−ＯＲ４３基をいい、ここで、Ｒ４３はシクロアルキルである。かかるシクロアルコキシ基には、例として、シクロペントキシおよびシクロヘキソキシなどが含まれる。
【００７８】
「シクロアルケニル」は、３〜１０個の炭素原子を有し、単環または多環の縮合環（融合環系および架橋環系が含まれる）を有し、且つ少なくとも１つ、特に１〜２つのオレフィン不飽和部位を有する環式ヒドロカルビル基をいう。かかるシクロアルケニル基には、例として、単環構造（シクロヘキセニル、シクロペンテニル、およびシクロプロペニルなど）が含まれる。
【００７９】
「置換シクロアルケニル」は、本明細書中の「置換」の定義に引用された基を含み、特に、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリール、アリールオキシ、アジド、カルボキシル、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、ケト、ニトロ、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、チオアリールオキシ、チオケト、チオール、アルキル−Ｓ（Ｏ）−、アリール−Ｓ（Ｏ）−、アルキル−Ｓ（Ｏ）２−、およびアリール−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択される１つもしくは複数の置換基、例えば１〜５個の置換基、特に１〜３個の置換基を有するシクロアルケニル基をいう。
【００８０】
「融合シクロアルケニル」は、その環炭素原子のうちの２つを第２の脂肪族環または芳香環と共通で有し、且つ芳香族性をシクロアルケニル環に付与するように配置されたそのオレフィン不飽和を有するシクロアルケニルをいう。
【００８１】
「シアナト」はラジカル−ＯＣＮをいう。
【００８２】
「シアノ」はラジカル−ＣＮをいう。
【００８３】
「ジアルキルアミノ」はラジカル−ＮＲ４４Ｒ４５を意味し、ここで、Ｒ４４およびＲ４５は、独立して、本明細書中に定義のアルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリール基を示す。
【００８４】
「エテニル」は置換または非置換の−（Ｃ＝Ｃ）−をいう。
【００８５】
「エチレン」は置換または非置換の−（Ｃ−Ｃ）−をいう。
【００８６】
「エチニル」は−（Ｃ≡Ｃ）−をいう。
【００８７】
「ハロ」または「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードをいう。好ましいハロ基は、フルオロまたはクロロのいずれかである。
【００８８】
「ヒドロキシ」はラジカル−ＯＨをいう。
【００８９】
「ニトロ」はラジカル−ＮＯ２をいう。
【００９０】
「置換」は、１つもしくは複数の水素原子が同一または異なる置換基にそれぞれ独立して置換された基をいう。典型的な置換基には、−Ｘ、−Ｒ４６、−Ｏ−、＝Ｏ、−ＯＲ４６、−ＳＲ４６、−Ｓ−、＝Ｓ、−ＮＲ４６Ｒ４７、＝ＮＲ４６、−ＣＸ３、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＣＮ、−ＳＣＮ、−ＮＯ、−ＮＯ２、＝Ｎ２、−Ｎ３、−Ｓ（Ｏ）２Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ４６、−ＯＳ（Ｏ２）Ｏ−、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ４６、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ４６）（Ｏ−）、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ４６）（ＯＲ４７）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４６、−Ｃ（Ｓ）Ｒ４６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４６Ｒ４７、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ４６、−ＮＲ４８Ｃ（Ｏ）ＮＲ４６Ｒ４７、−ＮＲ４８Ｃ（Ｓ）ＮＲ４６Ｒ４７、−ＮＲ４９Ｃ（ＮＲ４８）ＮＲ４６Ｒ４７、および−Ｃ（ＮＲ４８）ＮＲ４６Ｒ４７が含まれるが、これらに限定されず、ここで、各Ｘは、独立して、ハロゲンであり、各Ｒ４６、Ｒ４７、Ｒ４８、およびＲ４９は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アルキル、アリールアルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換アルキル、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、−ＮＲ５０Ｒ５１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５０、または−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５０であるか、任意選択的にＲ５０およびＲ５１がこれらの両方と結合する原子と共にシクロヘテロアルキルまたは置換シクロヘテロアルキル環を形成し、Ｒ５０およびＲ５１は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アルキル、アリールアルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換アルキル、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、または置換ヘテロアリールアルキルである。
【００９１】
置換アリールの代表例には、以下：
【００９２】
【化４】
2014528933.tif 000006
【００９３】
が含まれる。
【００９４】
これらの式では、Ｒ５２およびＲ５３のうちの１つは水素であり得、Ｒ５２およびＲ５３のうちの少なくとも１つは、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロヘテロアルキル、アルカノイル、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、ＮＲ５４ＣＯＲ５５、ＮＲ５４ＳＯＲ５５、ＮＲ５４ＳＯ２Ｒ５７、ＣＯＯアルキル、ＣＯＯアリール、ＣＯＮＲ５４Ｒ５５、ＣＯＮＲ５４ＯＲ５５、ＮＲ５４Ｒ５５、ＳＯ２ＮＲ５４Ｒ５５、Ｓ−アルキル、Ｓ−アルキル、ＳＯアルキル、ＳＯ２アルキル、Ｓアリール、ＳＯアリール、ＳＯ２アリールからそれぞれ独立して選択されるか、Ｒ５２およびＲ５３が連結して５〜８個の原子、任意選択的にＮ、Ｏ、またはＳの群から選択される１つもしくは複数のヘテロ原子を含む環（飽和または不飽和）を形成することができる。Ｒ５４、Ｒ５５、およびＲ５６は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ペルフルオロアルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換アルキルもしくはヘテロアルキルである。
【００９５】
「ヘテロ」は、化合物または化合物上に存在する基を説明するために使用する場合、化合物または基中の１つもしくは複数の炭素原子が窒素、酸素、または硫黄ヘテロ原子に置換されていることを意味する。ヘテロを、１〜５個、特に１〜３個のヘテロ原子を有するアルキル（例えば、ヘテロアルキル）、シクロアルキル（例えば、シクロヘテロアルキル）、アリール（例えば、ヘテロアリール）、シクロアルケニル、およびシクロヘテロアルケニルなどの上記のヒドロカルビル基のいずれかに適用することができる。
【００９６】
「ヘテロアリール」は、親ヘテロ芳香環系の単一原子からの１水素原子の除去によって誘導される１価のヘテロ芳香族基をいう。典型的なヘテロアリール基には、アクリジン、アルシンドール、カルバゾール、β−カルボリン、クロマン、クロメン、シンノリン、フラン、イミダゾール、インダゾール、インドール、インドリン、インドリジン、イソベンゾフラン、イソクロメン、イソインドール、イソインドリン、イソキノリン、イソチアゾール、イソキサゾール、ナフチリジン、オキサジアゾール、オキサゾール、ペリミジン、フェナントリジン、フェナントロリン、フェナジン、フタラジン、プテリジン、プリン、ピラン、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、ピロリザイン、キナゾリン、キノリン、キノリジン、キノキサリン、テトラゾール、チアジアゾール、チアゾール、チオフェン、トリアゾール、およびキサンテンなどから誘導される基が含まれるが、これらに限定されない。好ましくは、ヘテロアリール基は、５〜１５員のヘテロアリールであり、５〜１０員のヘテロアリールが特に好ましい。特定のヘテロアリール基は、チオフェン、ピロール、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、インドール、ピリジン、キノリン、イミダゾール、オキサゾール、およびピラジンから誘導されるものである。
【００９７】
ヘテロアリールの代表例には、以下：
【００９８】
【化５】
2014528933.tif 000007
【００９９】
（式中、各Ｙはカルボニル、Ｎ、ＮＲ５８、Ｏ、およびＳから選択され、Ｒ５８は、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロアルキルなどである）が含まれる。
【０１００】
本明細書中で使用する場合、用語「シクロヘテロアルキル」は、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される１つもしくは複数のヘテロ原子を含む安定な複素環式非芳香環および融合環をいう。融合複素環系は、炭素環を含み、１つの複素環を含むことのみを必要とし得る。複素環の例には、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ピペリジニル、およびモルホリニルが含まれるが、これらに限定されず、以下の実例：
【０１０１】
【化６】
2014528933.tif 000008
【０１０２】
（式中、各Ｘは、ＣＲ５８２、ＮＲ５８、Ｏ、およびＳから選択され、各Ｙは、ＮＲ５８、Ｏ、およびＳから選択され、Ｒ５８は、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロアルキルである）に示す。これらのシクロヘテロアルキル環を、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリール、アリールオキシ、アジド、カルボキシル、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、ケト、ニトロ、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、チオアリールオキシ、チオケト、チオール、アルキル−Ｓ（Ｏ）−、アリール−Ｓ（Ｏ）−、アルキル−Ｓ（Ｏ）２−、およびアリール−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択される１つもしくは複数の基で任意選択的に置換することができる。置換基には、例えば、ラクタムおよび尿素誘導体が得られるカルボニルまたはチオカルボニルが含まれる。
【０１０３】
シクロヘテロアルケニルの代表例には、以下：
【０１０４】
【化７】
2014528933.tif 000009
【０１０５】
（式中、各Ｘは、ＣＲ５８２、ＮＲ５８、Ｏ、およびＳから選択され、各Ｙは、カルボニル、Ｎ、ＮＲ５８、Ｏ、およびＳから選択され、Ｒ５８は、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロアルキルなどである）が含まれる。
【０１０６】
置換基を含むヘテロ原子を有するアリールの代表例には、以下：
【０１０７】
【化８】
2014528933.tif 000010
【０１０８】
（式中、各Ｘは、Ｃ−Ｒ５８２、ＮＲ５８、Ｏ、およびＳから選択され、各Ｙは、カルボニル、ＮＲ５８、Ｏ、およびＳから選択され、Ｒ５８は、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロアルキルなどである）が含まれる。
【０１０９】
「ヘテロ置換基」は、本発明の化合物のＡ、Ｂ、Ｗ、Ｙ、またはＺ上に直接置換基として存在するＲ４Ｃ基中のＲ４として存在することができるか、化合物中に存在する「置換」アリール基および脂肪族基中の置換基として存在することができるハロ、Ｏ、Ｓ、またはＮ原子含有官能性をいう。
ヘテロ置換基の例には以下：
−ハロ、
−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨＲ５９、−Ｎ（Ｒ５９）２、
−ＮＲＣＯＲ、−ＮＲ５９ＳＯＲ５９、−ＮＲ５９ＳＯ２Ｒ５９、ＯＨ、ＣＮ、
−ＣＯ２Ｈ、
−Ｒ５９−ＯＨ、−Ｏ−Ｒ５９、−ＣＯＯＲ５９、
−ＣＯＮ（Ｒ５９）２、−ＣＯＮＲＯＲ５９、
−ＳＯ３Ｈ、−Ｒ５９−Ｓ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ５９）２、
−Ｓ（Ｏ）Ｒ５９、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５９
が含まれる（式中、各Ｒ５９は、独立して、任意選択的に置換基を有するアリールまたは脂肪族である）。ヘテロ置換基含有Ｒ５９基のうち、本明細書中に定義のアリールおよびアルキルＲ５９基を有する物質が好ましい。好ましいヘテロ置換基は、上記列挙のものである。
【０１１０】
「水素結合供与体」基は、Ｏ−ＨまたはＮ−Ｈ官能性を有する基をいう。「水素結合供与体」基の例には、−ＯＨ、−ＮＨ２、および−ＮＨ−Ｒ５９ａが含まれ、ここで、Ｒ５９ａは、アルキル、シクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールである。
【０１１１】
「ジヒドロキシホスホリル」はラジカル−ＰＯ（ＯＨ）２をいう。
【０１１２】
「置換ジヒドロキシホスホリル」は、本明細書中の「置換」の定義に引用された基を含み、特に、ヒドロキシル基の一方または両方が置換されたジヒドロキシホスホリルラジカルをいう。適切な置換基を、以下に詳述する。
【０１１３】
「アミノヒドロキシホスホリル」はラジカル−ＰＯ（ＯＨ）ＮＨ２である。
【０１１４】
「置換アミノヒドロキシホスホリル」は、本明細書中の「置換」の定義に引用された基を含み、特に、アミノ基が１つまたは２つの置換基で置換されたアミノヒドロキシホスホリルをいう。適切な置換基を、以下に詳述する。一定の実施形態では、ヒドロキシル基を置換することもできる。
【０１１５】
「チオアルコキシ」は、−ＳＲ６０基をいい、ここで、Ｒ６０はアルキルである。
【０１１６】
「置換チオアルコキシ」は、本明細書中の「置換」の定義に引用された基を含み、特に、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリール、アリールオキシ、アジド、カルボキシル、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、ケト、ニトロ、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、チオアリールオキシ、チオケト、チオール、アルキル−Ｓ（Ｏ）−、アリール−Ｓ（Ｏ）−、アルキル−Ｓ（Ｏ）２−、およびアリール−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択される１つもしくは複数の置換基、例えば１〜５個の置換基、特に１〜３個の置換基を有するチオアルコキシ基をいう。
【０１１７】
「スルファニル」はラジカルＨＳ−をいう。「置換スルファニル」は、ＲＳ−などのラジカルをいい、ここで、Ｒは本明細書中に記載の任意の置換基である。
【０１１８】
「スルホニル」は２価のラジカル−Ｓ（Ｏ２）−をいう。「置換スルホニル」はＲ６１−（Ｏ２）Ｓ−などのラジカルをいい、ここで、Ｒ６１は本明細書中に記載の任意の置換基である。「アミノスルホニル」または「スルホンアミド」はラジカルＨ２Ｎ（Ｏ２）Ｓ−をいい、「置換アミノスルホニル」、「置換スルホンアミド」はＲ６２２Ｎ（Ｏ２）Ｓ−などのラジカルをいい、ここで、各Ｒ６２は、独立して、本明細書中に記載の任意の置換基である。
【０１１９】
「スルホン」は−ＳＯ２Ｒ６３基をいう。特定の実施形態では、Ｒ６３は、Ｈ、低級アルキル、アルキル、アリール、およびヘテロアリールから選択される。
【０１２０】
「チオアリールオキシ」は−ＳＲ６４基をいい、ここで、Ｒ６４はアリールである。
【０１２１】
「チオケト」は＝Ｓ基をいう。
【０１２２】
「チオール」は−ＳＨ基をいう。
【０１２３】
有機合成分野の当業者は、芳香族または非芳香族である安定で化学的に実現可能な複素環中のヘテロ原子の最大数が環のサイズ、不飽和度、およびヘテロ原子の原子価によって決定されると認識するであろう。一般に、ヘテロ芳香環が化学的に実現可能且つ安定である限り、複素環は１〜４個のヘテロ原子を有することができる。
【０１２４】
「薬学的に許容され得る」は、動物、より特にはヒトでの使用について連邦政府または州政府の規制当局によって承認されているか、米国薬局方または他の一般的に認識されている薬局方に列挙されていることを意味する。
【０１２５】
「薬学的に許容され得る塩」は、薬学的に許容され得、且つ親化合物の所望の薬理学的活性を有する本発明の化合物の塩をいう。かかる塩には、以下が含まれる：（１）無機酸（塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、およびリン酸など）を用いて形成されたか、有機酸（酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタン−ジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、４−メチルビシクロ［２．２．２］−オクト−２−エン−１−カルボン酸、グルコヘプトン酸、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、第三級ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、およびムコン酸など）を用いて形成された酸付加塩；または（２）親化合物中に存在する酸性プロトンのいずれかが金属イオン（例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類金属イオン、またはアルミニウムイオン）と置換された場合に形成される塩；または有機塩基（エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、およびＮ−メチルグルカミンなど）との錯体。塩には、ほんの一例として、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、アンモニウム塩、およびテトラアルキルアンモニウム塩など；化合物が塩基性の官能性を含む場合の非毒性の有機酸または無機酸の塩（塩酸塩、臭化水素酸塩、酒石酸塩、メシル酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、およびシュウ酸塩など）がさらに含まれる。用語「薬学的に許容され得るカチオン」は、非毒性の許容され得る酸性官能基のカチオン性対イオンをいう。かかるカチオンは、ナトリウムカチオン、カリウムカチオン、カルシウムカチオン、マグネシウムカチオン、アンモニウムカチオン、およびテトラアルキルアンモニウムカチオンなどによって例示される。
【０１２６】
「薬学的に許容され得るビヒクル」は、本発明の化合物と共に投与される希釈剤、アジュバント、賦形剤、またはキャリアをいう。
【０１２７】
「予防（ｐｒｅｖｅｎｔｉｎｇ）」または「予防（ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ）」は、疾患または障害の獲得リスクの軽減（すなわち、疾患の影響を受け得るか疾患に罹患しやすいが疾患の症状をまだ経験または示していない被験体において疾患の臨床症状のうちの少なくとも１つを発症させないようにすること）をいう。
【０１２８】
「プロドラッグ」は、切断可能な基を有し、且つ加溶媒分解によるか生理学的条件下にてｉｎ  ｖｉｖｏで薬学的に活性な本発明の化合物になる化合物（本発明の化合物の誘導体が含まれる）をいう。かかる例には、コリンエステル誘導体などおよびＮ−アルキルモルホリンエステルなどが含まれるが、これらに限定されない。
【０１２９】
「溶媒和物」は、通常は加溶媒分解反応によって溶媒と会合した化合物の形態をいう。従来の溶媒には、水、エタノール、および酢酸などが含まれる。本発明の化合物を、例えば、結晶形態で調製することができ、溶媒化または水和することができる。適切な溶媒和物には、薬学的に許容され得る溶媒和物（水和物など）が含まれ、化学量論的溶媒和物および非化学量論的溶媒和物の両方がさらに含まれる。
【０１３０】
「被験体」には、ヒトが含まれる。用語「ヒト」、「患者」、および「被験体」を、本明細書中で相互交換可能に使用する。
【０１３１】
「治療有効量」は、疾患処置のために被験体に投与した場合にかかる疾患の処置に十分な化合物の量を意味する。「治療有効量」は、化合物、疾患およびその重症度、処置すべき被験体の年齢、体重などに応じて変化し得る。
【０１３２】
任意の疾患または障害の「処置（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」または「処置（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」は、１つの実施形態では、疾患または障害の改善（すなわち、疾患またはその臨床症状のうちの少なくとも１つの発症の停止または軽減）をいう。別の実施形態では、「処置（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」または「処置（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」は、被験体によって識別できない少なくとも１つの物理的パラメーターの改善をいう。さらに別の実施形態では、「処置（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」または「処置（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」は、物理学的に（例えば、識別可能な症状の安定化）、生理学的に（例えば、物理的パラメーターの安定化）、またはその両方での疾患または障害の調整をいう。
【０１３３】
本明細書中で使用する場合、用語「作動可能に連結された」は、コード配列の発現を媒介することができ、且つＤＮＡ分子（例えば、発現ベクター）中のコード配列を発現させるためにコード配列に関して適切な位置に配置された調節配列をいう。この同一の定義は、時折、発現ベクター中のコード配列および転写調節エレメント（例えば、プロモーター、エンハンサー、および終結エレメント）の配置に適用される。この定義はまた、時折、ハイブリッド核酸分子が生成される第１および第２の核酸分子の核酸配列の配置に適用される。
【０１３４】
「ベクター」は、結合した配列またはエレメントを複製させるために別の遺伝子配列またはエレメント（ＤＮＡまたはＲＮＡのいずれか）を結合させることができるレプリコン（プラスミド、コスミド、バクミド、ファージ、またはウイルスなど）である。
【０１３５】
「発現ベクター」または「発現オペロン」は、転写調節配列および翻訳調節配列（プロモーター、エンハンサー、翻訳開始シグナル（例えば、ＡＴＧまたはＡＵＧコドン）、ポリアデニル化シグナル、およびターミネーターなど）を保有することができ、宿主細胞または宿主生物中のポリペプチドコード配列の発現を容易にする核酸セグメントをいう。
【０１３６】
用語「形質転換」、「トランスフェクション」、または「形質導入」は、核酸を細胞または宿主生物に導入する任意の方法または手段をいうものとし、同一の意味を伝達するために相互交換可能に使用することができる。かかる方法には、トランスフェクション、エレクトロポレーション、微量注入、およびＰＥＧ融合などが含まれるが、これらに限定されない。
【０１３７】
導入された核酸は、レシピエント細胞または生物の核酸に組み込み（共有結合）があってもなくてもよい。細菌細胞、酵母細胞、植物細胞、および哺乳動物細胞では、例えば、導入された核酸を、エピソームエレメントまたは独立レプリコン（プラスミドなど）として維持することができる。あるいは、導入された核酸は、レシピエント細胞または生物の核酸内に組み込まれるようになり、その細胞または生物内で安定に維持され、レシピエント細胞または生物の子孫の細胞または生物にさらに継代または遺伝することができる。他の適用では、導入された核酸は、レシピエント細胞または宿主生物内に単に一過性に存在することができる。
【０１３８】
句「〜から本質的になる」は、特定のヌクレオチドまたはアミノ酸に関して言及する場合、所与の配列番号の性質を有する配列を意味する。例えば、アミノ酸配列に関して使用する場合、この句は、配列自体および配列の基本的および新規の特徴に影響を及ぼさないと考えられる分子改変を含む。
【０１３９】
本発明の化合物の他の誘導体はその酸形態および酸誘導体形態の両方で活性を有するが、酸感受性形態ではしばしば哺乳動物において溶解性、組織適合性、または遅延放出という利点が付与される（Ｂｕｎｄｇａｒｄ，Ｈ．，Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，ｐｐ．７−９，２１−２４，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，Ａｍｓｔｅｒｄａｍ  １９８５を参照のこと）。プロドラッグには、当業者に周知の酸誘導体（例えば、親酸の適切なアルコールとの反応によって調製されるエステルまたは親酸化合物の置換もしくは非置換のアミンとの反応によって調製されるアミドなど）、酸無水物、または混合無水物が含まれる。本発明の化合物上に懸垂する酸性基に由来する単純な脂肪族または芳香族のエステル、アミド、および無水物は好ましいプロドラッグである。いくつかの場合、二重エステル型プロドラッグ（（アシルオキシ）アルキルエステルまたは（（アルコキシカルボニル）オキシ）アルキルエステルなど）を調製することが望ましい。本発明の化合物のＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、アリール、Ｃ７〜Ｃ１２置換アリール、およびＣ７〜Ｃ１２アリールアルキルエステルが好ましい。
【０１４０】
本明細書中で使用する場合、用語「同位体バリアント」は、化合物を構成する原子のうちの１つもしくは複数が非天然の同位体の性質を含む化合物をいう。例えば、化合物の「同位体バリアント」は、１つもしくは複数の非放射性同位体（例えば、重水素（２ＨまたはＤ）、炭素−１３（１３Ｃ）、または窒素−１５（１５Ｎ）など）を含むことができる。かかる同位体置換が行われた化合物では、存在する場合、以下の原子が、例えば、任意の水素が２Ｈ／Ｄであり得るか、任意の炭素が１３Ｃであり得るか、任意の窒素が１５Ｎであり得、かかる原子の存在および位置を当該分野の技術の範囲内で決定することができるように変化し得ると理解されるであろう。同様に、本発明は、例えば、得られた化合物を薬物および／または基質組織分布研究のために使用することができる場合、放射性同位体を用いた同位体バリアントの調製を含むことができる。放射性同位体トリチウム（すなわち、３Ｈ）および炭素−１４（すなわち、１４Ｃ）は、その組み込みの容易さおよび迅速な検出手段を考慮してこの目的に特に有用である。さらに、陽電子放出同位体（１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏ、および１３Ｎなど）に置換された化合物を調製することができ、この化合物は基質受容体占有を試験するための陽電子放出トポグラフィー（ＰＥＴ）研究で有用であろう。
【０１４１】
放射性または非放射性の本明細書中に提供した化合物の全同位体バリアントは本発明の範囲内に含まれることを意図する。
【０１４２】
同一の分子式を有するがその原子の結合の性質または配列またはその原子の空間内の配置が異なる化合物を「異性体」と呼ぶことも理解すべきである。その原子の空間内の配置が異なる異性体を「立体異性体」と呼ぶ。
【０１４３】
相互に鏡像ではない立体異性体を「ジアステレオマー」と呼び、相互に重ねることができない鏡像である立体異性体を「鏡像異性体」と呼ぶ。化合物が不斉中心を有する場合、例えば、化合物は４つの異なる基に結合し、１対の鏡像異性体が可能である。鏡像異性体をその不斉中心の絶対配置によって特徴付けることができ、カーン・プレローグのＲおよびＳ順位則または分子が偏光面を回転する様式によって記載され、右旋性または左旋性（すなわち、それぞれ（＋）または（−）−異性体）と命名される。キラル化合物は、個別の鏡像異性体として、またはその混合物として存在することができる。同一の比率の鏡像異性体を含む混合物を「ラセミ混合物」と呼ぶ。
【０１４４】
「互変異性体」は、特定の化合物構造の相互交換可能な形態であり、且つ水素原子および電子の置換が異なる化合物をいう。したがって、π電子および原子（通常、Ｈ）の移動を介して２つの構造が平衡状態であり得る。例えば、エノールおよびケトンは、これらが酸または塩基のいずれかでの処理によって迅速に相互交換されるので、互変異性体である。互変異性の別の例は、同様に酸または塩基での処理によって形成されるフェニルニトロメタンのアシニトロ形態である。
【０１４５】
互変異性体は、目的の化合物の至適な化学反応性および生物学的活性の達成に関連し得る。
【０１４６】
本発明の化合物は、１つもしくは複数の不斉中心を保有することができる。したがって、かかる化合物を、個別の（Ｒ）−または（Ｓ）−立体異性体またはその混合物として生成することができる。他の意味を示さない限り、明細書および特許請求の範囲中の特定の化合物の記載または呼称は、各鏡像異性体および混合物、またはそのラセミ体などが含まれることを意図する。立体異性体の立体化学の決定および分離の方法は、当該分野で周知である。
【０１４７】
化合物
本発明は、ｉｎ  ｖｉｖｏでＲＯＲγまたはＲＯＲγｔの活性が原因として関連している疾患または状態を哺乳動物において予防、処置、または改善する方法であって、疾患処置または状態処置有効量の式Ｉ：
【０１４８】
【化９】
2014528933.tif 000011
【０１４９】
（式中、
各Ｃｙ１およびＣｙ２は、置換または非置換のアリールおよびヘテロアリールから独立して選択され、
各ｎ１およびｎ２は、独立して、１、２、３、４、または５であり、
各Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、独立して、Ｈ、置換または非置換のＣ１〜Ｃ６アルキル、またはＣＮであるか、Ｒ１ａおよびＲ１ｂが共に連結してシクロアルキル環を形成し、
Ｒ２は、Ｈ、置換または非置換のＣ１〜Ｃ６アルキル、またはアリールであり、
あるいは、Ｒ１ａおよびＲ１ｂのうちの１つがＣＲ２のＣと連結してシクロプロピル環を形成するか、Ｒ２がＣＲ１ａＲ１ｂのＣと連結してシクロプロピル環を形成し、
各Ｒ３およびＲ４は、Ｈ、ＯＨ、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のアルコキシ、置換または非置換のアシル、置換または非置換のアシルアミノ、置換または非置換のアルキルアミノ、置換または非置換のアルキルチオ（ａｌｋｙｔｈｉｏ）、置換または非置換のアルコキシカルボニル、置換または非置換のアルキルアリールアミノ、置換または非置換のアミノ、置換または非置換のアリールアルキル、スルホ、置換スルホ、置換スルホニル、置換スルフィニル、置換スルファニル、置換または非置換のアミノスルホニル、置換または非置換のアルキルスルホニル、置換または非置換のアリールスルホニル、アジド、置換または非置換のカルバモイル、カルボキシル、シアノ、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のジアルキルアミノ、ハロ、ニトロ、およびチオールから独立して選択されるか、任意の２つの隣接するＲ３基または任意の２つの隣接するＲ４基が共に連結して置換または非置換の炭素環または複素環を形成することができ、
各Ｒ５およびＲ６は、Ｈ、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のアラルキル、および置換または非置換のヘテロアリールアルキルから独立して選択されるか、
Ｒ５およびＲ６がこれらと結合するＮと共に４〜１２員の置換または非置換のヘテロシクロアルキルを形成する）の化合物であって、
但し、
ｉ）Ｃｙ１およびＣｙ２のうちの少なくとも１つがヘテロアリールであり、且つ
ｉｉ）前記化合物が、
【０１５０】
【化１０】
2014528933.tif 000012
【０１５１】
である場合、
前記化合物は酸付加塩の形態であることを条件とするか、
但し、
ｉ）Ｃｙ１およびＣｙ２の各々がフェニルである場合、少なくとも１つのＲ３は、ＣＯ２Ｈ、ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、ＣＯＲ３ａ、ＣＯＮＲ３ａＲ３ｂ、ＳＯ３Ｈ、ＳＯＲ３ａ、ＳＯ２Ｒ３ａ、およびヘテロアリールから選択され、各Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、Ｈ、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のアリール、および置換または非置換のヘテロアリールから独立して選択されるか、Ｒ３ａおよびＲ３ｂが共に連結して置換または非置換の複素環を形成することができ、
ｉｉ）前記化合物が、
【０１５２】
【化１１】
2014528933.tif 000013
【０１５３】
である場合、前記化合物はナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、またはアンモニウム塩の形態であり、
ｉｉｉ）前記化合物は表１に列挙した化合物以外であり、化合物ＩＤは８３、８４、９５、１００、１１１、および１３９である
ことを条件とする
化合物またはその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ；
またはその立体異性体、同位体バリアント、および互変異性体を哺乳動物に投与する工程を含む、方法を提供する。
【０１５４】
一定の態様では、本発明は、ｉｎ  ｖｉｖｏでＲＯＲγまたはＲＯＲγｔの活性が原因として関連している疾患または状態を哺乳動物において予防、処置、または改善する方法であって、疾患処置または状態処置有効量の式Ｉ（式中、Ｃｙ１およびＣｙ２のうちの一方は置換または非置換のヘテロアリールであり、他方は置換または非置換のアリールおよびヘテロアリールから選択され、
各ｎ１およびｎ２は、独立して、１、２、３、４、または５であり、
各Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、独立して、Ｈ、置換または非置換のＣ１〜Ｃ６アルキル、またはＣＮであるか、Ｒ１ａおよびＲ１ｂが共に連結してシクロアルキル環を形成し、
Ｒ２は、Ｈ、置換または非置換のＣ１〜Ｃ６アルキル、またはアリールであり、
あるいは、Ｒ１ａおよびＲ１ｂのうちの１つがＣＲ２のＣと連結してシクロプロピル環を形成するか、Ｒ２がＣＲ１ａＲ１ｂのＣと連結してシクロプロピル環を形成し、
各Ｒ３およびＲ４は、Ｈ、ＯＨ、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のアルコキシ、置換または非置換のアシル、置換または非置換のアシルアミノ、置換または非置換のアルキルアミノ、置換または非置換のアルキルチオ（ａｌｋｙｔｈｉｏ）、置換または非置換のアルコキシカルボニル、置換または非置換のアルキルアリールアミノ、置換または非置換のアミノ、置換または非置換のアリールアルキル、スルホ、置換スルホ、置換スルホニル、置換スルフィニル、置換スルファニル、置換または非置換のアミノスルホニル、置換または非置換のアルキルスルホニル、置換または非置換のアリールスルホニル、アジド、置換または非置換のカルバモイル、カルボキシル、シアノ、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のジアルキルアミノ、ハロ、ニトロ、およびチオールから独立して選択されるか、任意の２つの隣接するＲ３基または任意の２つの隣接するＲ４基が共に連結して置換または非置換の炭素環または複素環を形成することができ、
各Ｒ５およびＲ６は、Ｈ、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のアラルキル、および置換または非置換のヘテロアリールアルキルから独立して選択されるか、
Ｒ５およびＲ６がこれらと結合するＮと共に４〜１２員の置換または非置換のヘテロシクロアルキルを形成する）の化合物であって、
但し、
ｉ）前記化合物が化合物１４６である場合、前記化合物は酸付加塩の形態であることを条件とする
化合物またはその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ；またはその立体異性体、同位体バリアント、および互変異性体を哺乳動物に投与する工程を含む、方法を提供する。
【０１５５】
一定の態様では、本発明は、ｉｎ  ｖｉｖｏでＲＯＲγまたはＲＯＲγｔの活性が原因として関連している疾患または状態を哺乳動物において予防、処置、または改善する方法であって、疾患処置または状態処置有効量の式Ｉ（式中、各Ｃｙ１およびＣｙ２は、置換または非置換のフェニルから独立して選択され、
各ｎ１およびｎ２は、独立して、１、２、３、４、または５であり、
各Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、独立して、Ｈ、置換または非置換のＣ１〜Ｃ６アルキル、またはＣＮであるか、Ｒ１ａおよびＲ１ｂが共に連結してシクロアルキル環を形成し、
Ｒ２は、Ｈ、置換または非置換のＣ１〜Ｃ６アルキル、またはアリールであり、
あるいは、Ｒ１ａおよびＲ１ｂのうちの１つがＣＲ２のＣと連結してシクロプロピル環を形成するか、Ｒ２がＣＲ１ａＲ１ｂのＣと連結してシクロプロピル環を形成し、
各Ｒ３およびＲ４は、Ｈ、ＯＨ、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のアルコキシ、置換または非置換のアシル、置換または非置換のアシルアミノ、置換または非置換のアルキルアミノ、置換または非置換のアルキルチオ（ａｌｋｙｔｈｉｏ）、置換または非置換のアルコキシカルボニル、置換または非置換のアルキルアリールアミノ、置換または非置換のアミノ、置換または非置換のアリールアルキル、スルホ、置換スルホ、置換スルホニル、置換スルフィニル、置換スルファニル、置換または非置換のアミノスルホニル、置換または非置換のアルキルスルホニル、置換または非置換のアリールスルホニル、アジド、置換または非置換のカルバモイル、カルボキシル、シアノ、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のジアルキルアミノ、ハロ、ニトロ、およびチオールから独立して選択されるか、任意の２つの隣接するＲ３基または任意の２つの隣接するＲ４基が共に連結して置換または非置換の炭素環または複素環を形成することができ、
各Ｒ５およびＲ６は、Ｈ、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のアラルキル、および置換または非置換のヘテロアリールアルキルから独立して選択されるか、
Ｒ５およびＲ６がこれらと結合するＮと共に４〜１２員の置換または非置換のヘテロシクロアルキルを形成する）の化合物であって、
但し、少なくとも１つのＲ３は、ＣＯ２Ｈ、ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、ＣＯＲ３ａ、ＣＯＮＲ３ａＲ３ｂ、ＳＯ３Ｈ、ＳＯＲ３ａ、ＳＯ２Ｒ３ａ、およびヘテロアリールから選択され、各Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、Ｈ、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のアリール、および置換または非置換のヘテロアリールから独立して選択されるか、Ｒ３ａおよびＲ３ｂが共に連結して置換または非置換の複素環を形成することができることを条件とし、但し、
ｉ）前記化合物が化合物９９または１０１である場合、前記化合物はナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、またはアンモニウム塩の形態であり、
ｉｉ）前記化合物は表１に列挙した化合物以外であり、化合物ＩＤは８３、８４、９５、１００、１１１、および１３９である
ことを条件とする
化合物またはその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ；またはその立体異性体、同位体バリアント、および互変異性体を哺乳動物に投与する工程を含む、方法を提供する。
【０１５６】
一定の態様では、本発明は、化合物９９または化合物１０１の物質の組成物および薬学的組成物を提供する。
【０１５７】
１つの特定の実施形態では、式Ｉの化合物に関して、化合物は化合物９９または化合物１０１であり、且つ化合物はナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、またはアンモニウム塩の形態である。
【０１５８】
別の実施形態では、式Ｉの化合物に関して、化合物は式Ｉの化合物のうちのいずれか１つのナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、またはアンモニウム塩であり、ここで、Ｒ３はＣＯ２Ｈ、ＣＨ２ＣＯ２Ｈである。１つの特定の実施形態では、化合物は化合物９９である。別の特定の実施形態では、化合物は化合物１０１である。別の特定の実施形態では、化合物は化合物２０１（表１に記載）である。別の特定の実施形態では、化合物は化合物２０２（表１Ａに記載）である。
【０１５９】
一定の態様では、本発明は、化合物の物質の組成物および薬学的組成物であって、化合物は式Ｉの化合物のうちのいずれか１つのナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、またはアンモニウム塩であり、ここで、Ｒ３はＣＯ２Ｈ、ＣＨ２ＣＯ２Ｈである、物質の組成物および薬学的組成物を提供する。１つの特定の実施形態では、化合物は化合物９９である。別の特定の実施形態では、化合物は化合物１０１である。別の特定の実施形態では、化合物は化合物２０１（表１に記載）である。別の特定の実施形態では、化合物は化合物２０２（表１Ａに記載）である。
【０１６０】
１つの実施形態では、式Ｉの化合物に関して、化合物は表１に列挙した化合物であり、化合物ＩＤは８３、８４、９５、１００、１１１、または１３９である。
【０１６１】
１つの実施形態では、本発明は、化合物ＩＤ８３、８４、９５、１００、１１１、または１３９の化合物を含まない。
【０１６２】
１つの実施形態では、式Ｉの化合物に関して、各Ｒ５およびＲ６は、Ｈ、置換または非置換のアルキル、置換および非置換のシクロアルキル、および置換および非置換のフェニルから独立して選択される。
【０１６３】
別の実施形態では、式Ｉの化合物に関して、Ｒ５およびＲ６のうちの一方はＨまたはＭｅであり、他方は、Ｈ、置換または非置換のアルキル、置換および非置換のシクロアルキル、および置換および非置換のフェニルから独立して選択される。
【０１６４】
別の実施形態では、式Ｉの化合物に関して、各Ｒ５およびＲ６は、置換または非置換のアルキルから独立して選択される。
【０１６５】
別の実施形態では、式Ｉの化合物に関して、各Ｒ５およびＲ６は、非置換アルキルから独立して選択される。
【０１６６】
１つの特定の実施形態では、式Ｉの化合物に関して、各Ｒ５およびＲ６は、Ｈ、Ｍｅ、Ｅｔ、ｎ−Ｐｒ、ｉ−Ｐｒ、ｎ−Ｂｕ、およびｔ−Ｂｕから独立して選択される。
【０１６７】
別の実施形態では、式Ｉの化合物に関して、各Ｒ５およびＲ６は、Ｈ、ならびにヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シクロアルキル（ｃｙｌｃｌｏａｌｋｙｌ）、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールで置換されたアルキルから独立して選択される。
【０１６８】
別の特定の実施形態では、式Ｉの化合物に関して、各Ｒ５およびＲ６は、Ｈ、Ｍｅ、Ｅｔ、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、アミノエチル、アミノプロピル、ジメチルアミノエチル、ジメチルアミノプロピル、ピペリジノエチル、モルホリノエチル、シクロプロピルメチル、ベンジル、フェネチル、およびフラニルメチルから独立して選択される。
【０１６９】
１つの実施形態では、式Ｉの化合物に関して、各Ｒ５およびＲ６は、Ｈおよびシクロアルキルから独立して選択される。
【０１７０】
別の実施形態では、式Ｉの化合物に関して、各Ｒ５およびＲ６は、Ｈ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルから独立して選択される。
【０１７１】
別の特定の実施形態では、式Ｉの化合物に関して、Ｒ５はＨであり、Ｒ６は、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、アミノエチル、アミノプロピル、ジメチルアミノエチル、ジメチルアミノプロピル、ピペリジノエチル、モルホリノエチル、シクロプロピルメチル、シクロヘキシル、ベンジル、フェネチル、およびフラニルメチルから選択される。
【０１７２】
さらに別の特定の実施形態では、式Ｉの化合物に関して、Ｒ５およびＲ６が共に連結して４〜１２員の置換または非置換のヘテロシクロアルキルを形成する。
【０１７３】
さらに別の特定の実施形態では、式Ｉの化合物に関して、Ｒ５およびＲ６が共に連結して、非置換であるか１つもしくは複数のアルキル、置換アルキル、ハロアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、ＣＮ、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、アミド、アシル、アロイル、または−ＣＯ−アルコキシで置換されたアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、テトラヒドロキノリニル、インドリニル、またはアゼピニルを形成する。
【０１７４】
さらに別の特定の実施形態では、式Ｉの化合物に関して、Ｒ５およびＲ６が共に連結して置換または非置換のアゼチジニル、置換または非置換のピロリジニル、ピペリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、またはアゼピニルを形成する。別の実施形態では、Ｒ５およびＲ６が共に連結して非置換のピロリジニル、ピペリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、またはアゼピニルを形成する。特定の実施形態では、Ｒ５およびＲ６が共に連結してピペリジニルまたはピペリジニルを形成する。
【０１７５】
１つの実施形態では、式Ｉの化合物に関して、化合物は、式ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩｃ、ＩＩｄ、ＩＩｅ、またはＩＩｆ：
【０１７６】
【化１２】
2014528933.tif 000014
【０１７７】
（式中、Ｃｙ１、Ｃｙ２、ｎ１、ｎ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は式Ｉについて記載のとおりであり、各Ｒ５ａおよびＲ５ｂは、独立して、Ｈ、アルキル、置換アルキル、ハロアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、ＣＮ、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、アミド、アシル、アロイル、または−ＣＯ−アルコキシである）の化合物である。
【０１７８】
１つの実施形態では、式Ｉ〜ＩＩｆの化合物に関して、Ｃｙ１およびＣｙ２の各々は、フェニルである。
【０１７９】
１つの実施形態では、式Ｉ〜ＩＩｄの化合物に関して、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、およびピペラジニルの各々を、２つ以上のＲ５ａ基で置換することができる。１つの実施形態では、式Ｉ〜ＩＩｄの化合物に関して、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、およびピペラジニルの各々が、１つのＲ５ａ基で置換されている。別の実施形態では、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、およびピペラジニルの各々が、２，３、または４つのＲ５ａ基で置換されている。特定の実施形態では、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、およびピペラジニルの各々が２つのＲ５ａ基で置換されている。１つの実施形態では、各Ｒ５ａは非置換アルキルである。別の実施形態では、各Ｒ５ａは、独立して、Ｍｅ、Ｅｔ、ｉ−Ｐｒ、ｎ−Ｐｒ、ｉ−Ｂｕ、ｎ−Ｂｕ、またはｔ−Ｂｕである。
【０１８０】
１つの実施形態では、式Ｉ〜ＩＩｆの化合物に関して、Ｃｙ１およびＣｙ２のうちの一方はヘテロアリールであり、他方はフェニルである。
【０１８１】
１つの実施形態では、式Ｉ〜ＩＩｆの化合物に関して、Ｃｙ１およびＣｙ２の各々は、ヘテロアリールである。
【０１８２】
１つの実施形態では、式Ｉ〜ＩＩｆの化合物に関して、ｎ２は１、２、または３である。
【０１８３】
１つの実施形態では、式Ｉ〜ＩＩｆの化合物に関して、ｎ２は１、２、または３であり、各Ｒ４は、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＣＮ、ＯＨ、およびＣ１〜Ｃ６アルコキシから独立して選択される。
【０１８４】
１つの実施形態では、式Ｉ〜ＩＩｆの化合物に関して、ｎ２は１、２、または３であり、各Ｒ４は、Ｃｌ、Ｍｅ、ＯＨ、およびＣ１〜Ｃ６アルコキシから独立して選択される。特定の実施形態では、ｎ２は３である。
【０１８５】
１つの実施形態では、式Ｉ〜ＩＩｆの化合物に関して、Ｒ４は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミド、ヒドロキシル、シアノ、またはアルコキシである。
【０１８６】
１つの実施形態では、式Ｉ〜ＩＩｆの化合物に関して、Ｒ４は、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＣＮ、ＯＨ、またはＣ１〜Ｃ６アルコキシである。
【０１８７】
１つの実施形態では、式Ｉ〜ＩＩｆの化合物に関して、Ｒ４は、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、Ｍｅ、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＨ、またはＯＭｅである。
【０１８８】
別の特定の実施形態では、式Ｉ〜ＩＩｆの化合物に関して、ｎ２は１であり、Ｒ４はＣｌ、Ｆ、Ｍｅ、Ｅｔ、ｉ−Ｐｒ、ＯＭｅ、ＣＦ３、ＣＮ、またはＯＨである。１つの実施形態では、Ｒ４はフェニル環の４位またはパラ位に存在する。別の実施形態では、Ｒ４は、４−Ｃｌ、４−Ｆ、４−Ｍｅ、４−Ｅｔ、４−ｉ−Ｐｒ、４−ＯＭｅ、４−ＣＦ３、４−ＣＮ、または４−ＯＨである。さらに別の実施形態では、Ｒ４は、３−Ｃｌ、３−Ｆ、３−Ｍｅ、３−Ｅｔ、３−ｉ−Ｐｒ、３−ＯＭｅ、３−ＣＦ３、３−ＣＮ、または３−ＯＨである。
【０１８９】
１つの特定の実施形態では、式Ｉ〜ＩＩｆの化合物に関して、ｎ１は１であり、Ｒ４は４−ＮＭｅ２である。別の特定の実施形態では、Ｒ４は４−Ｍｅである。別の特定の実施形態では、Ｒ４は２−Ｍｅである。別の特定の実施形態では、Ｒ４は４−ＯＭｅである。別の特定の実施形態では、Ｒ４は４−ＯＥｔである。
【０１９０】
１つの特定の実施形態では、式Ｉ〜ＩＩｆの化合物に関して、２つの隣接するＲ４基が共に連結して−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＦ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−、または−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−を形成する。
【０１９１】
１つの特定の実施形態では、式Ｉ〜ＩＩｆの化合物に関して、基：
【０１９２】
【化１３】
2014528933.tif 000015
【０１９３】
である。
【０１９４】
別の特定の実施形態では、式Ｉ〜ＩＩｆの化合物に関して、基：
【０１９５】
【化１４】
2014528933.tif 000016
【０１９６】
である。
【０１９７】
別の特定の実施形態では、式Ｉ〜ＩＩｆの化合物に関して、基：
【０１９８】
【化１５】
2014528933.tif 000017
【０１９９】
である。
【０２００】
別の特定の実施形態では、式Ｉ〜ＩＩｆの化合物に関して、基：
【０２０１】
【化１６】
2014528933.tif 000018
【０２０２】
（式中、ナフチルは、非置換であるか、１つもしくは複数のＲ４基で置換されている）である。
【０２０３】
１つの実施形態では、式Ｉの化合物に関して、化合物は、式ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、またはＩＩＩｃ：
【０２０４】
【化１７】
2014528933.tif 000019
【０２０５】
（式中、ｎ１、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、式Ｉについて記載のとおりであり、ｎ２は、１、２、または３であり、
各ＨＥＴ１およびＨＥＴ２はヘテロアリールから独立して選択され、
Ｒ３’はＲ３であり、Ｒ４’はＲ４であり、ｎ’１はｎ１であり、ｎ’２はｎ２であり、
ＡはＣＲ８ａＲ８ｂ、ＮＲ８ａ、Ｏ、またはＳであり、ｍは０または１であり、
各Ｒ５ａは、アルキル、置換アルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アリール、ヘテロアリール、ＣＮ、アルコキシアルキル、アミド、ヒドロキシル、アルコキシ、または置換アルコキシであり、ｔは０、１、２、または３であり、
Ｒ７ａは、Ｈ、ＯＨ、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のアルコキシ、置換または非置換のアシル、置換または非置換のアシルアミノ、置換または非置換のアルキルアミノ、置換または非置換のアルキルチオ（ａｌｋｙｔｈｉｏ）、置換または非置換のアルコキシカルボニル、置換または非置換のアルキルアリールアミノ、置換または非置換のアミノ、置換または非置換のアリールアルキル、スルホ、置換スルホ、置換スルホニル、置換スルフィニル、置換スルファニル、置換または非置換のアミノスルホニル、置換または非置換のアルキルスルホニル、置換または非置換のアリールスルホニル、アジド、置換または非置換のカルバモイル、カルボキシル、シアノ、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のジアルキルアミノ、ハロ、ニトロ、およびチオであり、
Ｒ７ｂはＲ４であるか、任意の２つの隣接するＲ４およびＲ７ｂ基が共に連結して置換または非置換の炭素環または複素環を形成することができ、
各Ｒ８ａおよびＲ８ｂは、独立して、Ｈ、置換または非置換のＣ１〜Ｃ６アルキル、置換または非置換のアリール、または置換または非置換のヘテロアリールである）の化合物であって、
但し、
ｉ）前記化合物が式ＩＩＩａの化合物である場合、少なくとも１つのＲ３は、ＣＯ２Ｈ、ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、ＣＯＲ３ａ、ＣＯＮＲ３ａＲ３ｂ、ＳＯ３Ｈ、ＳＯＲ３ａ、ＳＯ２Ｒ３ａ、およびヘテロアリールから選択され、各Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、Ｈ、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のアリール、および置換または非置換のヘテロアリールから独立して選択されるか、Ｒ３ａおよびＲ３ｂが共に連結して置換または非置換の複素環を形成することができ、
ｉｉ）前記化合物が化合物９９または化合物１０１である場合、前記化合物はナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、またはアンモニウム塩の形態であり、
ｉｉｉ）前記化合物は表１に列挙した化合物以外であり、化合物ＩＤは８３、８４、９５、１００、１１１、および１３９である
ことを条件とする
化合物またはその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ；
またはその立体異性体、同位体バリアント、および互変異性体である。
【０２０６】
さらなる態様では、本発明は、式ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、またはＩＩＩｃ（式中、ｎ１、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、式Ｉについて記載のとおりであり、ｎ２は１、２、または３であり、
各ＨＥＴ１およびＨＥＴ２はヘテロアリールから独立して選択され、
Ｒ３’はＲ３であり、Ｒ４’はＲ４であり、ｎ’１はｎ１であり、ｎ’２はｎ２であり、
ＡはＣＲ８ａＲ８ｂ、ＮＲ８ａ、Ｏ、またはＳであり、ｍは０または１であり、
各Ｒ５ａは、アルキル、置換アルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アリール、ヘテロアリール、ＣＮ、アルコキシアルキル、アミド、ヒドロキシル、アルコキシ、または置換アルコキシであり、ｔは０、１、２、または３であり、
Ｒ７ａは、ＯＨ、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のアルコキシ、置換または非置換のアシル、置換または非置換のアシルアミノ、置換または非置換のアルキルアミノ、置換または非置換のアルキルチオ（ａｌｋｙｔｈｉｏ）、置換または非置換のアルコキシカルボニル、置換または非置換のアルキルアリールアミノ、置換または非置換のアミノ、置換または非置換のアリールアルキル、スルホ、置換スルホ、置換スルホニル、置換スルフィニル、置換スルファニル、置換または非置換のアミノスルホニル、置換または非置換のアルキルスルホニル、置換または非置換のアリールスルホニル、アジド、置換または非置換のカルバモイル、カルボキシル、シアノ、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のジアルキルアミノ、ハロ、ニトロ、およびチオであり、
Ｒ７ｂはＲ４であるか、任意の２つの隣接するＲ４およびＲ７ｂ基が共に連結して置換または非置換の炭素環または複素環を形成することができ、
各Ｒ８ａおよびＲ８ｂは、独立して、Ｈ、置換または非置換のＣ１〜Ｃ６アルキル、置換または非置換のアリール、または置換または非置換のヘテロアリールである）の化合物であって、
但し、
ｉ）前記化合物が、式ＩＩＩａの化合物である場合、少なくとも１つのＲ３は、ＣＯ２Ｈ、ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、ＣＯＲ３ａ、ＣＯＮＲ３ａＲ３ｂ、ＳＯ３Ｈ、ＳＯＲ３ａ、ＳＯ２Ｒ３ａ、およびヘテロアリールから選択され、各Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、Ｈ、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のアリール、および置換または非置換のヘテロアリールから独立して選択されるか、Ｒ３ａおよびＲ３ｂが共に連結して置換または非置換の複素環を形成することができ、
ｉｉ）前記化合物が式ＩＩＩａの化合物であり、Ｒ３はＣＯＮＲ３ａＲ３ｂであり、Ｒ３ａおよびＲ３ｂが共に連結してモルホリノ環を形成し、ｍは１であり、ＡはＯである場合、Ｒ７ａはＨ以外であり、
ｉｉｉ）前記化合物が化合物９９または化合物１０１である場合、前記化合物はナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、またはアンモニウム塩の形態であり、
ｉｖ）前記化合物は表１に列挙した化合物以外であり、化合物ＩＤは８３、８４、９５、１００、１１１、および１３９であり、
ｖ）化合物が式ＩＩＩｂの化合物である場合、Ｒ７ａはＨ以外であり、
ｖｉ）前記化合物が式ＩＩＩｂの化合物であり、ＨＥＴ１がフラニルまたはキノリン−３−イルであり、Ｒ３’およびＲ４の各々がＨである場合、Ｒ７ａはＨおよびメトキシ以外であり、
ｖｉｉ）前記化合物が式ＩＩＩｂの化合物であり、ＨＥＴ１がピロリルである場合、Ｒ７ａはＨおよびメチル以外であり、
ｖｉｉｉ）化合物が式ＩＩＩｂの化合物である場合、ＨＥＴ１はベンゾピラニル以外である
ことを条件とする
化合物またはその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ；またはその立体異性体、同位体バリアント、および互変異性体の組成物を提供する。
【０２０７】
明確にするために、本発明は式ＩＩＩａの化合物の物質の組成物を含まず、ここで、Ｒ３のうちの１つはＣＯ２Ｈ、ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、ＣＯＲ３ａ、ＣＯＮＲ３ａＲ３ｂ、ＳＯ３Ｈ、ＳＯＲ３ａ、ＳＯ２Ｒ３ａ、およびヘテロアリールではなく、Ｒ３ａおよびＲ３ｂは本明細書中に記載のとおりである。
【０２０８】
明確にするために、本発明は式ＩＩＩａの化合物の物質の組成物を含み、ここで、Ｒ３のうちの１つはＣＯ２Ｈ、ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、ＣＯＲ３ａ、ＣＯＮＲ３ａＲ３ｂ、ＳＯ３Ｈ、ＳＯＲ３ａ、ＳＯ２Ｒ３ａ、およびヘテロアリールであり、Ｒ３ａおよびＲ３ｂは本明細書中に記載のとおりである。
【０２０９】
明確にするために、本発明は式ＩＩＩａの化合物の物質の組成物を含まず、ここで、Ｒ３のうちの１つはＣＯＮＲ３ａＲ３ｂであり、Ｒ３ａおよびＲ３ｂが共に連結してモルホリノ環を形成し、ｍは１であり、ＡはＯであり、Ｒ７ａはＨである。
【０２１０】
明確にするために、本発明は式ＩＩＩｂの化合物の物質の組成物を含まず、ここで、Ｒ７ａはＨである。
【０２１１】
明確にするために、本発明は式ＩＩＩｂの化合物の物質の組成物を含まず、ここで、ＨＥＴ１はフラニルまたはキノリン−３−イルであり、Ｒ３’およびＲ４の各々はＨであり、Ｒ７ａはＨまたはメトキシである。
【０２１２】
明確にするために、本発明は式ＩＩＩｂの化合物の物質の組成物を含まず、ＨＥＴ１はピロリルであり、Ｒ７ａはＨまたはメチルである。
【０２１３】
明確にするために、本発明は式ＩＩＩｂの化合物の物質の組成物を含まず、ＨＥＴ１はベンゾピラニルである。
【０２１４】
１つの実施形態では、式ＩＩＩａ〜ＩＩＩｃの化合物に関して、ｔは０である。別の実施形態では、ｔは１または２である。
【０２１５】
１つの実施形態では、式ＩＩＩａ〜ＩＩＩｂの化合物に関して、Ｒ７ａはＨ以外である。別の実施形態では、式ＩＩＩａ〜ＩＩＩｂの化合物に関して、Ｒ７ｂはＨ以外である。
【０２１６】
１つの実施形態では、式ＩＩＩａ〜ＩＩＩｂの化合物に関して、Ｒ７ａおよびＲ７ｂの各々は、独立して、ＯＨ、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のアルコキシ、置換または非置換のアシル、置換または非置換のアシルアミノ、置換または非置換のアルキルアミノ、置換または非置換のアルキルチオ（ａｌｋｙｔｈｉｏ）、置換または非置換のアルコキシカルボニル、置換または非置換のアルキルアリールアミノ、置換または非置換のアミノ、置換または非置換のアリールアルキル、スルホ、置換スルホ、置換スルホニル、置換スルフィニル、置換スルファニル、置換または非置換のアミノスルホニル、置換または非置換のアルキルスルホニル、置換または非置換のアリールスルホニル、アジド、置換または非置換のカルバモイル、カルボキシル、シアノ、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のジアルキルアミノ、ハロ、ニトロ、およびチオである。
【０２１７】
１つの実施形態では、式ＩＩＩａ〜ＩＩＩｂの化合物に関して、Ｒ７ａおよびＲ７ｂの各々は、独立して、ＯＨ、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のアルコキシ、ＣＮ、ハロ、アミド、またはハロアルキルである。
【０２１８】
１つの実施形態では、式ＩＩＩａ〜ＩＩＩｂの化合物に関して、Ｒ７ａおよびＲ７ｂの各々は、独立して、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＣＮ、ＯＨ、またはＣ１〜Ｃ６アルコキシである。
【０２１９】
１つの実施形態では、式ＩＩＩａ〜ＩＩＩｂの化合物に関して、Ｒ７ａおよびＲ７ｂの各々は、独立して、Ｃｌ、Ｆ、Ｍｅ、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＨ、またはＯＭｅである。
【０２２０】
１つの実施形態では、式ＩＩＩａ〜ＩＩＩｂの化合物に関して、Ｒ７ａおよびＲ７ｂのうちの一方はＯＨであり、他方はアルコキシである。
【０２２１】
１つの実施形態では、式ＩＩＩａ〜ＩＩＩｂの化合物に関して、Ｒ７ａおよびＲ７ｂの各々はＯＨまたはアルコキシである。
【０２２２】
１つの実施形態では、式ＩＩＩａ〜ＩＩＩｂの化合物に関して、Ｒ７ａおよびＲ７ｂのうちの一方はＯＨであり、他方はＯＭｅである。
【０２２３】
１つの実施形態では、式Ｉ〜ＩＩＩｂの化合物に関して、Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、独立して、Ｈ、ＣＮ、またはＭｅである。
【０２２４】
１つの実施形態では、式Ｉ〜ＩＩＩｂの化合物に関して、Ｒ１ａおよびＲ１ｂの各々はＨである。別の実施形態では、Ｒ１ａおよびＲ１ｂの各々はＭｅである。
【０２２５】
１つの実施形態では、式Ｉ〜ＩＩＩｂの化合物に関して、Ｒ１ａおよびＲ１ｂのうちの一方はＨであり、他方はＣＮである。
【０２２６】
１つの実施形態では、式ＩＩＩａ〜ＩＩＩｃの化合物に関して、ｍは０である。
【０２２７】
１つの実施形態では、式ＩＩＩａ〜ＩＩＩｃの化合物に関して、ｍは１であり、ＡはＣまたはＮである。１つの実施形態では、Ａは、ＣＨ２、ＣＨＲ５ａ、またはＣＲ５ａＲ５ａである。別の実施形態では、ＡはＮＨまたはＮＲ５ａである。１つのさらに別の実施形態では、ＡはＯである。さらなる実施形態では、ＡはＳである。
【０２２８】
１つの実施形態では、式ＩＩＩｂ〜ＩＩＩｃの化合物に関して、ＨＥＴ１は、ピロリル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、およびチアジアゾリルから選択される。
【０２２９】
１つの実施形態では、式ＩＩＩｂ〜ＩＩＩｃの化合物に関して、ＨＥＴ１は、ピリジル、ピリミジル、およびピラジニルから選択される。１つの特定の実施形態では、ＨＥＴ１はピリジルである。
【０２３０】
１つの実施形態では、式ＩＩＩｂ〜ＩＩＩｃの化合物に関して、ＨＥＴ１は、インドリル、ベンズイミダゾリル、２−オキソベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、およびベンズチオフェニルから選択される。別の実施形態では、ＨＥＴ１はベンゾチアゾール−１−イルである。
【０２３１】
１つの実施形態では、式ＩＩＩｂ〜ＩＩＩｃの化合物に関して、基：
【０２３２】
【化１８】
2014528933.tif 000020
【０２３３】
である。
【０２３４】
１つの実施形態では、式ＩＩＩｂ〜ＩＩＩｃの化合物に関して、ＨＥＴ２は、ピロリル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、およびチアジアゾリルから選択される。
【０２３５】
１つの実施形態では、式ＩＩＩｂ〜ＩＩＩｃの化合物に関して、ＨＥＴ２は、ピリジル、ピリミジル、およびピラジニルから選択される。
【０２３６】
１つの実施形態では、式ＩＩＩｂ〜ＩＩＩｃの化合物に関して、ＨＥＴ２は、インドリル、ベンズイミダゾリル、２−オキソベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、およびベンズチオフェニルから選択される。
【０２３７】
１つの実施形態では、式ＩＩＩｂ〜ＩＩＩｃの化合物に関して、基：
【０２３８】
【化１９】
2014528933.tif 000021
【０２３９】
である。
【０２４０】
１つの実施形態では、式ＩＩＩａ〜ＩＩＩｃの化合物に関して、基：
【０２４１】
【化２０】
2014528933.tif 000022
【０２４２】
は、置換または非置換の
【０２４３】
【化２１】
2014528933.tif 000023
【０２４４】
である。
【０２４５】
１つの実施形態では、式ＩＩＩａ〜ＩＩＩｃの化合物に関して、ｍが１であり、ＡがＮである場合、ＮはＨまたはＲ５ａで置換され、Ｒ５ａは本明細書中に記載のとおりである。１つの特定の実施形態では、ＡはＮ−Ｒ５ａであり、Ｒ５ａは、アルキル、置換アルキル、アシル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、またはアルコキシアルキルである。１つの実施形態では、Ｒ５ａはメトキシアルキルである。
【０２４６】
１つの実施形態では、式ＩＩＩａ〜ＩＩＩｃの化合物に関して、基：
【０２４７】
【化２２】
2014528933.tif 000024
【０２４８】
は、置換または非置換の
【０２４９】
【化２３】
2014528933.tif 000025
【０２５０】
である。
【０２５１】
１つの特定の実施形態では、式ＩＩＩａ〜ＩＩＩｂの化合物に関して、基：
【０２５２】
【化２４】
2014528933.tif 000026
【０２５３】
（式中、各Ｒ４ａは、アルコキシから独立して選択される）である。
【０２５４】
別の特定の実施形態では、式ＩＩＩａ〜ＩＩＩｂの化合物に関して、基：
【０２５５】
【化２５】
2014528933.tif 000027
【０２５６】
である。
【０２５７】
１つの実施形態では、式Ｉの化合物に関して、化合物は、式ＩＶａ、ＩＶｂ、ＩＶｃ、ＩＶｄ、ＩＶｅ、またはＩＶｆ：
【０２５８】
【化２６】
2014528933.tif 000028
【０２５９】
（式中、ｎ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、式Ｉについて記載のとおりであり、
Ｒ３は、ＣＯ２Ｈ、ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、ＣＯＲ３ａ、ＣＯＮＲ３ａＲ３ｂ、ＳＯ３Ｈ、ＳＯＲ３ａ、ＳＯ２Ｒ３ａ、およびヘテロアリールから選択され、各Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、Ｈ、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のアリール、および置換または非置換のヘテロアリールから独立して選択されるか、Ｒ３ａおよびＲ３ｂが共に連結して置換または非置換の複素環を形成することができ、
各Ｒ５ａは、アルキル、置換アルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アリール、ヘテロアリール、ＣＮ、アルコキシアルキル、アミド、ヒドロキシル、アルコキシ、または置換アルコキシであり、ｔは０、１、２、または３である）の化合物であって、
但し、
ｉ）前記化合物が化合物９９または化合物１０１である場合、前記化合物はナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、またはアンモニウム塩の形態であり、
ｉｉ）前記化合物が化合物９５、１００、１１１、および１３９（表１に記載）以外である
ことを条件とする
化合物またはその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ；
またはその立体異性体、同位体バリアント、および互変異性体である。
【０２６０】
１つの実施形態では、式Ｉ〜ＩＩＩａおよびＩＶａ〜ＩＶｆに関して、Ｒ３はＣＯ２Ｈである。
【０２６１】
１つの実施形態では、式Ｉ〜ＩＩＩａおよびＩＶａ〜ＩＶｆに関して、Ｒ３はＳＯ３Ｈである。
【０２６２】
１つの実施形態では、式Ｉ〜ＩＩＩａおよびＩＶａ〜ＩＶｆに関して、Ｒ３はＣＨ２ＣＯ２Ｈである。
【０２６３】
１つの実施形態では、式Ｉ〜ＩＩＩａおよびＩＶａ〜ＩＶｆに関して、Ｒ３はヘテロアリールである。
【０２６４】
１つの実施形態では、式Ｉ〜ＩＩＩａおよびＩＶａ〜ＩＶｆに関して、Ｒ３は、ピロリル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、およびテトラゾリルである。
【０２６５】
１つの実施形態では、式Ｉ〜ＩＩＩａおよびＩＶａ〜ＩＶｆに関して、Ｒ３は１，３，４−トリアゾリルまたはテトラゾール−５−イルである。
【０２６６】
１つの実施形態では、式Ｉ〜ＩＩＩａおよびＩＶａ〜ＩＶｆに関して、Ｒ３はＣＯＮＲ３ａＲ３ｂであり、各Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、Ｈ、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のアリール、および置換または非置換のヘテロアリールから独立して選択される。別の実施形態では、式Ｉ〜ＩＩＩａおよびＩＶａ〜ＩＶｆに関して、Ｒ３はＣＯＮＲ３ａＲ３ｂであり、Ｒ３ａおよびＲ３ｂが共に連結して置換または非置換の複素環を形成する。
【０２６７】
１つの実施形態では、式Ｉ〜ＩＩＩａおよびＩＶａ〜ＩＶｆに関して、Ｒ３ｂはＨである。
【０２６８】
１つの実施形態では、式Ｉ〜ＩＩＩａおよびＩＶａ〜ＩＶｆに関して、Ｒ３ｂはアルキルである。
【０２６９】
１つの実施形態では、式Ｉ〜ＩＩＩａおよびＩＶａ〜ＩＶｆに関して、Ｒ３ｂは、Ｍｅ、Ｅｔ、またはｉ−Ｐｒである。
【０２７０】
１つの実施形態では、式Ｉ〜ＩＩＩａおよびＩＶａ〜ＩＶｆに関して、Ｒ３はＣＯＲ３ａ、ＳＯＲ３ａ、およびＳＯ２Ｒ３ａから選択され、Ｒ３ａは置換または非置換のアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のアリール、および置換または非置換のヘテロアリールから選択される。
【０２７１】
１つの実施形態では、Ｒ３ａはアルキルである。
【０２７２】
１つの実施形態では、Ｒ３ａはＭｅ、Ｅｔ、またはｉ−Ｐｒである。
【０２７３】
１つの実施形態では、式Ｉ〜ＩＩＩａおよびＩＶａ〜ＩＶｆに関して、ＮＨはＮ−Ｒ５ａであり、Ｒ５ａは、アルキル、置換アルキル、アシル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、またはアルコキシアルキルである。１つの実施形態では、Ｒ５ａはメトキシアルキルである。
【０２７４】
１つの特定の実施形態では、式Ｉ〜ＩＩＩａおよびＩＶａ〜ＩＶｆの化合物に関して、基：
【０２７５】
【化２７】
2014528933.tif 000029
【０２７６】
である。
【０２７７】
別の特定の実施形態では、式Ｉ〜ＩＩＩａおよびＩＶａ〜ＩＶｆの化合物に関して、基：
【０２７８】
【化２８】
2014528933.tif 000030
【０２７９】
である。
【０２８０】
別の特定の実施形態では、式Ｉ〜ＩＩＩａおよびＩＶａ〜ＩＶｆの化合物に関して、基：
【０２８１】
【化２９】
2014528933.tif 000031
【０２８２】
である。
【０２８３】
別の特定の実施形態では、式ＩＩ〜ＩＩＩａおよびＩＶａ〜ＩＶｆの化合物に関して、基：
【０２８４】
【化３０】
2014528933.tif 000032
【０２８５】
（式中、Ｒ３ａおよびＲ３ｂは本明細書中に記載のとおりである）である。
【０２８６】
１つの特定の実施形態では、式ＩＩＩｂ〜ＩＩＩｃの化合物に関して、基：
【０２８７】
【化３１】
2014528933.tif 000033
【０２８８】
（式中、Ｒ３’およびｎ’は本明細書中に記載のとおりである）である。
【０２８９】
１つの特定の実施形態では、式ＩＩＩｂ〜ＩＩＩｃの化合物に関して、基：
【０２９０】
【化３２】
2014528933.tif 000034
【０２９１】
（式中、Ｒ３’およびｎ’は本明細書中に記載のとおりである）である。
【０２９２】
１つの実施形態では、各Ｒ３’はＨである。
【０２９３】
１つの実施形態では、各Ｒ３’は、ハロ、アルキル、アミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、トリフルオロメチル、およびアルコキシから独立して選択される。別の実施形態では、各Ｒ３’は、Ｃｌ、Ｍｅ、ＣＦ３、ＯＭｅ、ＣＯ２Ｈ、ＮＨ２、およびＮＭｅ２から独立して選択される。
【０２９４】
１つの実施形態では、式Ｉの化合物に関して、化合物は、式Ｖａ、Ｖｂ、Ｖｃ、Ｖｄ、Ｖｅ、またはＶｆ：
【０２９５】
【化３３】
2014528933.tif 000035
【０２９６】
（式中、
Ｒ２、Ｒ５、およびＲ６は式Ｉについて記載のとおりであり、各Ｒ５ａは、アルキル、置換アルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アリール、ヘテロアリール、ＣＮ、アルコキシアルキル、アミド、ヒドロキシル、アルコキシ、または置換アルコキシであり、ｔは０、１、２、または３である）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ；
またはその立体異性体、同位体バリアント、および互変異性体である。
【０２９７】
１つの実施形態では、式Ｖａ、Ｖｂ、Ｖｃ、Ｖｄ、Ｖｅ、またはＶｆの化合物に関して、２−チエニル基：
【０２９８】
【化３４】
2014528933.tif 000036
【０２９９】
は、２−ベンゾチアゾリル
【０３００】
【化３５】
2014528933.tif 000037
【０３０１】
で置換されている。
【０３０２】
別の実施形態では、式Ｖａ、Ｖｂ、Ｖｃ、Ｖｄ、Ｖｅ、またはＶｆの化合物に関して、２−チエニル基
【０３０３】
【化３６】
2014528933.tif 000038
【０３０４】
は、
【０３０５】
【化３７】
2014528933.tif 000039
【０３０６】
で置換されている。
【０３０７】
１つの実施形態では、式Ｉ〜ＩＩＩの化合物に関して、化合物は、式ＶＩａ、ＶＩｂ、ＶＩｃ、ＶＩｄ、ＶＩｅ、またはＶＩｆ：
【０３０８】
【化３８】
2014528933.tif 000040
【０３０９】
（式中、Ｒ２、Ｒ５、およびＲ６は式Ｉについて記載のとおりであり、各Ｒ５ａは、アルキル、置換アルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アリール、ヘテロアリール、ＣＮ、アルコキシアルキル、アミド、ヒドロキシル、アルコキシ、または置換アルコキシであり、ｔは０、１、２、または３である）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ；
またはその立体異性体、同位体バリアント、および互変異性体である。
【０３１０】
１つの実施形態では、式Ｖａ〜ＶＩｆに関して、ＮＨはＮ−Ｒ５ａであり、Ｒ５ａは、アルキル、置換アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、またはメトキシアルキルである。
【０３１１】
１つの実施形態では、式Ｉ〜Ｖｆの化合物に関して、Ｒ２はＯＨである。
【０３１２】
１つの実施形態では、式Ｉ〜ＶＩｆの化合物に関して、Ｒ２は、Ｈ、置換または非置換のＣ１〜Ｃ６アルキル、または置換または非置換のフェニルである。
【０３１３】
別の実施形態では、式Ｉ〜ＶＩｆの化合物に関して、Ｒ２は、Ｈ、Ｍｅ、ＯＨ、またはＰｈである。
【０３１４】
１つの特定の実施形態では、式Ｉ〜ＶＩｆの化合物に関して、Ｒ２はＨである。
【０３１５】
別の特定の実施形態では、式ＩＩＩａ〜ＶＩｆの化合物に関して、ｔは０である。別の実施形態では、ｔは１または２である。
【０３１６】
１つの実施形態では、式ＩＩＩａ〜ＶＩｆの化合物に関して、ｔは１であり、Ｒ５ａはＯＨ、Ｐｈ、ベンジル、またはＭｅである。別の実施形態では、ｔは１であり、Ｒ５ａはＭｅ、Ｅｔ、ｎ−Ｐｒ、またはｎ−Ｂｕである。１つの特定の実施形態では、ｔは１であり、Ｒ５ａは３−Ｍｅ、３−Ｅｔ、３−ｎ−Ｐｒ、または３−ｎ−Ｂｕである。
【０３１７】
１つの実施形態では、式ＩＩＩａ〜ＶＩｆの化合物に関して、ｔは２であり、各Ｒ５ａは、独立して、ＯＨ、Ｐｈ、ベンジル、またはＭｅである。別の実施形態では、ｔは２であり、一方のＲ５ａは３−Ｍｅであり、他方は５−Ｍｅである。別の実施形態では、ｔは２であり、一方のＲ５ａは３−Ｍｅであり、他方は５−Ｍｅである。
【０３１８】
１つの実施形態では、式ＩＩａ〜ＩＩｄ、ＩＩＩａ〜ＶＩｆの化合物に関して、Ｒ５ａはＯＨまたはＭｅである。
【０３１９】
１つの特定の実施形態では、式ＩＩａ〜ＩＩｄ、ＩＩＩａ〜ＶＩｆの化合物に関して、Ｒ５ａはＭｅである。
【０３２０】
１つの特定の実施形態では、式ＩＩａ〜ＩＩｄ、ＩＩＩａ〜ＶＩｆの化合物に関して、Ｒ５ａはＰｈである。
【０３２１】
１つの特定の実施形態では、式ＩＩａ〜ＩＩｄ、ＩＩＩａ〜ＶＩｆの化合物に関して、Ｒ５ａはベンジルである。
【０３２２】
別の特定の実施形態では、式ＩＩａ〜ＩＩｄ、ＩＩＩａ〜ＶＩｆの化合物に関して、Ｒ５ａは３−Ｍｅである。
【０３２３】
１つの特定の実施形態では、式Ｉ〜ＶＩｆの化合物に関して、Ｒ５は、存在する場合、Ｈである。別の実施形態では、Ｒ５は、存在する場合、ＭｅまたはＥｔである。
【０３２４】
１つの特定の実施形態では、式Ｉ〜ＶＩｆの化合物に関して、Ｒ５は、存在する場合、Ｈである。別の実施形態では、Ｒ５は、存在する場合、Ｍｅ、Ｅｔ、ｎ−Ｐｒ、またはｎ−Ｂｕである。さらに別の実施形態では、Ｒ５は、存在する場合、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、またはｎ−ヘプチルである。
【０３２５】
１つの特定の実施形態では、式Ｉの化合物に関して、化合物は、式ＶＩＩａ、ＶＩＩｂ、ＶＩＩｃ、ＶＩＩｄ、ＶＩＩｅ、またはＶＩＩｆ：
【０３２６】
【化３９】
2014528933.tif 000041
【０３２７】
（式中、Ｒ５ｂはＨまたはＭｅである）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ；
またはその立体異性体、同位体バリアント、および互変異性体である。
【０３２８】
１つの特定の実施形態では、式ＶＩＩａ〜ＶＩＩｆの化合物に関して、Ｒ５ｂはＨである。別の実施形態では、Ｒ５ｂはＭｅである。
【０３２９】
別の特定の実施形態では、式Ｉの化合物に関して、化合物は、式ＶＩＩＩａ、ＶＩＩＩｂ、またはＶＩＩＩｃ：
【０３３０】
【化４０】
2014528933.tif 000042
【０３３１】
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ；
またはその立体異性体、同位体バリアント、および互変異性体である。
【０３３２】
１つの特定の実施形態では、式Ｉの化合物に関して、化合物は、式ＩＸａ、ＩＸｂ、またはＩＸＣ：
【０３３３】
【化４１】
2014528933.tif 000043
【０３３４】
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ；
またはその立体異性体、同位体バリアント、および互変異性体である。
【０３３５】
１つの特定の実施形態では、式ＩＸａの化合物に関して、化合物はナトリウム塩である。
【０３３６】
１つの特定の実施形態では、式Ｉ〜ＩＩＩの化合物に関して、化合物は、式Ｘａ、Ｘｂ、またはＸｃ：
【０３３７】
【化４２】
2014528933.tif 000044
【０３３８】
（式中、Ｒ５ｂはＨまたはＭｅである）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ；
またはその立体異性体、同位体バリアント、および互変異性体である。
【０３３９】
１つの特定の実施形態では、式Ｉ〜ＩＩＩの化合物に関して、化合物は、式ＸＩａ、ＸＩｂ、またはＸＩｃ：
【０３４０】
【化４３】
2014528933.tif 000045
【０３４１】
（式中、Ｒ５ｂはＨまたはＭｅである）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ；
またはその立体異性体、同位体バリアント、および互変異性体である。
【０３４２】
１つの特定の実施形態では、式Ｉ〜ＩＩＩの化合物に関して、化合物は、式ＸＩＩａ、ＸＩｂ、またはＸＩＩｃ：
【０３４３】
【化４４】
2014528933.tif 000046
【０３４４】
（式中、Ｒ５ｂはＨまたはＭｅである）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ；
またはその立体異性体、同位体バリアント、および互変異性体である。
【０３４５】
一定の実施形態では、本発明は、式Ｘａ、Ｘｂ、Ｘｃ、ＸＩａ、ＸＩｂ、ＸＩｃ、ＸＩＩａ、ＸＩＩｂ、またはＸＩＩｃの化合物を提供する。
【０３４６】
一定の実施形態では、本発明の方法に関して、化合物は式Ｉの化合物であり、化合物は化合物９９または１０１（表１）である。
【０３４７】
一定の実施形態では、本発明の方法に関して、化合物は式Ｉの化合物であり、化合物は化合物９５、１００、１１１、または１３９（表１）である。
【０３４８】
一定の実施形態では、本発明は、化合物９５、９９、１００、１０１、１１１、または１３９（表１）の物質の組成物を提供する。
【０３４９】
１つの特定の実施形態では、式Ｉの化合物に関して、化合物は、表１に列挙した化合物のうちのいずれか１つである。
【０３５０】
１つの特定の実施形態では、式Ｉの化合物に関して、化合物は表１、表１Ａ、および表１Ｂに列挙した化合物のうちのいずれか１つであり、化合物ＩＤは、７０、７９、１０６〜１０８、１４２、２０２〜２０６、３０１〜３４９、または３５０である。
【０３５１】
１つの特定の実施形態では、式Ｉの化合物に関して、化合物は表１Ａに列挙した化合物のうちのいずれか１つであり、化合物ＩＤは２０２である。
【０３５２】
１つの特定の実施形態では、式Ｉの化合物に関して、化合物は、化合物２０１または２０２のナトリウム塩である。
【０３５３】
１つの特定の実施形態では、式Ｉの化合物に関して、化合物は、表１Ｃに列挙した化合物のうちのいずれか１つである。
【０３５４】
別の態様では、本発明は、式Ｉ〜ＸＩＩｃの化合物の薬学的組成物を提供する。
【０３５５】
１つの特定の態様では、本発明は、式ＩＩＩａの化合物の物質の組成物および薬学的組成物を提供する。
【０３５６】
１つの特定の態様では、本発明は、式ＩＩＩｂの化合物の物質の組成物および薬学的組成物を提供する。
【０３５７】
１つの特定の態様では、本発明は、式ＩＩＩｃの化合物の物質の組成物および薬学的組成物を提供する。
【０３５８】
１つの特定の態様では、本発明は、式ＩＶａ〜ＩＶｆの化合物の物質の組成物および薬学的組成物を提供する。
【０３５９】
１つの特定の態様では、本発明は、式Ｖａ〜Ｖｆの化合物の物質の組成物および薬学的組成物を提供する。
【０３６０】
１つの特定の態様では、本発明は、式ＶＩａ〜ＶＩｆの化合物の物質の組成物および薬学的組成物を提供する。
【０３６１】
１つの特定の態様では、本発明は、式ＶＩＩａ〜ＶＩＩｆの化合物の物質の組成物および薬学的組成物を提供する。
【０３６２】
１つの特定の態様では、本発明は、式ＶＩＩＩａ〜ＶＩＩＩｃの化合物の物質の組成物および薬学的組成物を提供する。
【０３６３】
１つの特定の態様では、本発明は、式ＩＸａ〜ＩＸｃの化合物の物質の組成物および薬学的組成物を提供する。
【０３６４】
１つの特定の態様では、本発明は、式Ｘａ〜Ｘｃの化合物の物質の組成物および薬学的組成物を提供する。
【０３６５】
１つの特定の態様では、本発明は、式ＸＩａ〜ＸＩｃの化合物の物質の組成物および薬学的組成物を提供する。
【０３６６】
１つの特定の態様では、本発明は、式ＸＩＩａ〜ＸＩＩｃの化合物の物質の組成物および薬学的組成物を提供する。
【０３６７】
１つの特定の態様では、本発明は、表１Ａ、１Ｂ、または１Ｃに列挙した化合物またはその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ；またはその立体異性体、同位体バリアント、および互変異性体の物質の組成物および薬学的組成物を提供する。
【０３６８】
１つの実施形態では、処置方法に関して、疾患または状態は自己免疫疾患である。
【０３６９】
１つの実施形態では、処置方法に関して、疾患または状態は炎症性の疾患である。
【０３７０】
１つの実施形態では、処置方法に関して、疾患または状態は、関節炎、糖尿病、多発性硬化症（およびその動物モデル、ＥＡＥ）、ブドウ膜炎、関節リウマチ（およびその動物モデル、ＣＩＡ）、乾癬、喘息、気管支炎、アレルギー性鼻炎、慢性閉塞性肺疾患、アテローム性動脈硬化症、癌、移植片対宿主病、ピロリ菌感染およびかかる感染に起因する潰瘍、および炎症性腸疾患から選択される。
【０３７１】
１つの実施形態では、処置方法に関して、疾患または状態は、クローン病、潰瘍性大腸炎、スプルー、および食物アレルギーから選択される。
【０３７２】
一定の態様では、本発明は、上記式の化合物のプロドラッグおよび誘導体を提供する。プロドラッグは、代謝的な切断可能な基を有し、且つ加溶媒分解によるか生理学的条件下にてｉｎ  ｖｉｖｏで薬学的に活性な本発明の化合物になる本発明の化合物の誘導体である。かかる例には、コリンエステル誘導体などおよびＮ−アルキルモルホリンエステルなどが含まれるが、これらに限定されない。
【０３７３】
本発明の化合物の他の誘導体はその酸形態および酸誘導体形態の両方で活性を有するが、酸感受性形態ではしばしば哺乳動物において溶解性、組織適合性、または遅延放出という利点が付与される（Ｂｕｎｄｇａｒｄ，Ｈ．，Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，ｐｐ．７−９，２１−２４，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，Ａｍｓｔｅｒｄａｍ  １９８５を参照のこと）。プロドラッグには、当業者に周知の酸誘導体（例えば、親酸の適切なアルコールとの反応によって調製されるエステルまたは親酸化合物の置換もしくは非置換のアミンとの反応によって調製されるアミドなど）、酸無水物、または混合無水物が含まれる。本発明の化合物上に懸垂する酸性基に由来する単純な脂肪族または芳香族のエステル、アミド、および無水物は好ましいプロドラッグである。いくつかの場合、二重エステル型プロドラッグ（（アシルオキシ）アルキルエステルまたは（（アルコキシカルボニル）オキシ）アルキルエステルなど）を調製することが望ましい。本発明の化合物のＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、アリール、Ｃ７〜Ｃ１２置換アリール、およびＣ７〜Ｃ１２アリールアルキルエステルが好ましい。
薬学的組成物
医薬品として使用する場合、本発明の化合物を、典型的には、薬学的組成物の形態で投与する。かかる組成物を薬学分野で周知の様式で調製することができ、かかる組成物は少なくとも１つの活性化合物を含む。
【０３７４】
一般に、本発明の化合物を薬学的有効量で投与する。化合物の実際の投与量を、典型的には、関連する環境（処置すべき状態、選択された投与経路、実際に投与される化合物、各患者の年齢、体重、および応答、ならびに患者の症状の重症度などが含まれる）を考慮して医師が決定するであろう。
【０３７５】
本発明の薬学的組成物を、種々の経路（経口、直腸、経皮、皮下、静脈内、筋肉内、および鼻腔内が含まれる）によって投与することができる。意図する送達経路に応じて、本発明の化合物を、注射用もしくは経口組成物のいずれかとして、膏薬として、ローションとして、またはパッチとして（全て経皮投与用）処方することが好ましい。
【０３７６】
経口投与用組成物は、バルク溶液もしくは懸濁液、または混合散剤の形態を取ることができる。しかし、より一般的には、組成物は、正確な投薬を容易にするための単位投薬形態で存在する。用語「単位投薬形態」は、ヒト被験体および他の哺乳動物のための単位投薬量として適切な物理的に個別の単位をいい、各単位は、適切な薬学的賦形剤と共同して所望の治療効果が得られるように計算された所定量の活性物質を含む。典型的な単位投薬形態には、液体組成物の予め充填、前処理されたアンプルもしくはシリンジまたは固体組成物の場合の丸薬、錠剤、もしくはカプセルなどが含まれる。かかる組成物では、フランスルホン酸化合物は、通常、微量成分であり（約０．１〜約５０重量％、または好ましくは約１〜約４０重量％）、残りは所望の投薬形態の形成を補助する種々のビヒクルまたはキャリアおよび加工助剤である。
【０３７７】
経口投与に適切な液体形態は、緩衝液、懸濁剤および分散剤、着色剤、およびフレーバーなどを有する適切な水性または非水性のビヒクルが含むことができる。固体形態は、例えば、任意の以下の成分：結合剤（微結晶性セルロース、トラガカントゴム、またはゼラチンなど）；賦形剤（デンプンまたはラクトースなど）、崩壊剤（アルギン酸、プリモゲル、またはトウモロコシデンプンなど）；潤滑剤（ステアリン酸マグネシウムなど）；流動促進剤（コロイド状二酸化ケイ素など）；甘味剤（スクロースまたはサッカリンなど）；または香味物質（ペパーミント、サリチル酸メチル、またはオレンジフレーバーなど）、または類似の性質の化合物を含むことができる。
【０３７８】
注射用組成物は、典型的には、注射用滅菌生理食塩水またはリン酸緩衝生理食塩水または当該分野で公知の他の注射用キャリアに基づく。前述のように、かかる組成物中の活性化合物は、典型的には、しばしば約０．０５〜１０重量％の微量成分であり、残りは注射用キャリアなどである。
【０３７９】
経皮組成物を、典型的には、一般に約０．０１〜約２０重量％、好ましくは約０．１〜約２０重量％、好ましくは約０．１〜約１０重量％、より好ましくは約０．５〜約１５重量％の範囲の量で有効成分を含む局所用の軟膏またはクリームとして処方する。軟膏として処方する場合、有効成分を、典型的には、パラフィンまたは水混和性の軟膏基剤のいずれかと組み合わせるであろう。あるいは、有効成分を、例えば、水中油型クリーム基剤を使用してクリーム中に処方することができる。かかる経皮処方物は当該分野で周知であり、一般に、有効成分または処方物の安定な皮膚透過を増強するためのさらなる成分を含む。全てのかかる公知の経皮処方物および成分は、本発明の範囲内に含まれる。
【０３８０】
本発明の化合物を、経皮デバイスによって投与することもできる。したがって、経皮投与を、リザーバ型もしくは多孔質膜型または種々の固体マトリクスのいずれかのパッチを使用して行うことができる。
【０３８１】
経口投与用、注射用、または局所投与用の組成物のための上記成分は代表例でしかない。他の材料および処理技術などは、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｅｉｎｃｅｓ，１７ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，１９８５，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａのパート８（本明細書中で参考として援用される）に記載されている。
【０３８２】
本発明の化合物を、徐放性形態においてか徐放性薬物送達系から投与することもできる。代表的な徐放性材料の記載を、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ中に見出すことができる。
【０３８３】
以下の処方物の例は、本発明の代表的な薬学的組成物を例証している。しかし、本発明は、以下の薬学的組成物に制限されない。
処方物１−錠剤
本発明の化合物を、およそ１：２の重量比の乾燥ゼラチン結合剤を含む乾燥粉末として混合する。少量のステアリン酸マグネシウムを、潤滑剤として添加する。混合物を、打錠機において２４０〜２７０ｍｇの錠剤（８０〜９０ｍｇの活性アミド化合物／錠剤）に成形する。
処方物２−カプセル
本発明の化合物を、およそ１：１の重量比のデンプン希釈剤を含む乾燥粉末として混合する。混合物を、２５０ｍｇカプセル（１２５ｍｇの活性アミド化合物／カプセル）に充填する。
処方物３−液体
本発明の化合物（１２５ｍｇ）、スクロース（１．７５ｇ）、およびキサンタンガム（４ｍｇ）をブレンドし、Ｎｏ．１０メッシュのＵ．Ｓ．篩に通し、次いで、予め作製していた微結晶性セルロースおよびカルボキシメチルセルロースナトリウム（１１：８９、５０ｍｇ）を含む水溶液と混合する。安息香酸ナトリウム（１０ｍｇ）、フレーバー、および色素を水で希釈し、撹拌しながら添加する。次いで、十分な水を添加して総体積５ｍＬにする。
処方物４−錠剤
本発明の化合物を、およそ１：２の重量比の乾燥ゼラチン結合剤を含む乾燥粉末として混合する。微量のステアリン酸マグネシウムを潤滑剤として添加する。混合物を、打錠機において４５０〜９００ｍｇ錠剤（１５０〜３００ｍｇの活性アミド化合物）に成形する。
処方物５  −注射液
本発明の化合物を、注射用緩衝化滅菌生理食塩水中におよそ５ｍｇ／ｍｌの濃度に溶解または懸濁する。
処方物６−局所用
ステアリルアルコール（２５０ｇ）および白色ワセリン（２５０ｇ）を約７５℃で溶解し、次いで、水（約３７０ｇ）に溶解した本発明の化合物（５０ｇ）メチルパラベン（０．２５ｇ）、プロピルパラベン（０．１５ｇ）、ラウリル硫酸ナトリウム（１０ｇ）、およびプロピレングリコール（１２０ｇ）の混合物を添加し、得られた混合物を凝結するまで撹拌する。
処置方法
本化合物を、ＲＯＲγｔ活性が原因として関連しているか寄与している哺乳動物における状態の処置のための治療薬として使用する。したがって、本発明の化合物および薬学的組成物を、哺乳動物（ヒトが含まれる）における種々の炎症状態および自己免疫障害の予防および／または処置のための治療薬として使用する。
【０３８４】
処置方法の態様では、本発明は、炎症状態および／または自己免疫障害に関連する状態の影響を受けやすいか罹患した哺乳動物を処置する方法であって、前記方法が、有効量の１つもしくは複数の記載の薬学的組成物を投与する工程を含む、方法を提供する。
【０３８５】
さらなる処置方法の態様では、本発明は、ＲＯＲγｔ活性が原因として関連しているか寄与している炎症状態または自己免疫障害の影響を受けやすいか罹患した哺乳動物の処置方法を提供する。かかる状態および障害には、関節炎、糖尿病、多発性硬化症（およびその動物モデル、ＥＡＥ）、ブドウ膜炎、関節リウマチ（およびその動物モデル、ＣＩＡ）、乾癬、喘息、気管支炎、アレルギー性鼻炎、慢性閉塞性肺疾患、アテローム性動脈硬化症、癌、移植片対宿主病、ピロリ菌感染およびかかる感染に起因する潰瘍、および炎症性腸疾患が含まれるが、これらに限定されない。かかる方法は、状態処置有効量または状態予防有効量の１つもしくは複数の記載の薬学的組成物を投与する工程を含む。
【０３８６】
本発明者らは、ＲＯＲγｔインヒビターであるジゴキシンを使用した野生型細胞の処置によって遺伝子発現が変化し、この変化がＲＯＲγｔ欠損細胞において認められた変化と非常に類似していることを示している。Ｈｕｈら、（２０１１）Ｄｉｇｏｘｉｎ  ａｎｄ  ｉｔｓ  ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ  ｓｕｐｐｒｅｓｓ  Ｔｈ１７  ｃｅｌｌ  ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ  ｂｙ  ａｎｔａｇｏｎｉｚｉｎｇ  ＲＯＲγｔ  ａｃｔｉｖｉｔｙ；Ｎａｔｕｒｅ  ４７２，４８６−４９０（２８  Ａｐｒｉｌ  ２０１１）（その内容全体が本明細書中で参考として援用される）を参照のこと。そうした次第で、ＲＯＲγｔインヒビターを使用して、ＲＯＲγまたはＲＯＲγｔ発現細胞（Ｔｈ１７、ＮＫ２２が含まれる）および他の生得的なリンパ球系細胞に原因する任意の疾患を処置することができる。ＩＬ−１７のアテローム硬化性病変に対するアテローム生成促進的寄与は、例えば、本明細書中に記載の化合物および組成物を使用してアテローム性動脈硬化症を効果的に処置することができることを示唆する。Ｃｈｅｎら、Ｊ  Ｉｎｎａｔｅ  Ｉｍｍｕｎ．２０１０；２（４）：３２５−３３．Ｅｐｕｂ  ２０１０  Ｍａｙ  ７（その内容全体が本明細書中で参考として援用される）を参照のこと。
【０３８７】
本発明のさらなる態様として、特に前述の状態および疾患の処置または予防における医薬品として使用するための本発明の化合物を提供する。上記状態および疾患のうちの１つの処置または予防のための薬物の製造における本発明の化合物の使用も本明細書中に提供する。
【０３８８】
注射投薬量レベルは、約０．１ｍｇ／ｋｇ／時間〜少なくとも１０ｍｇ／ｋｇ／時間の範囲である（全て約１〜約１２０時間、特に２４〜９６時間）。約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇまたはそれを超える前負荷ボーラスを投与して、適切な定常状態を達成することもできる。最大総投薬量は、４０〜８０ｋｇのヒト患者について約２ｇ／日を超えると予想されない。
【０３８９】
長期状態（例えば、関節炎、糖尿病、多発性硬化症（およびその動物モデル、ＥＡＥ）、関節リウマチ（およびその動物モデル、ＣＩＡ）、乾癬、または喘息など）の予防および／または処置のために、処置のためのレジメンは、通常、何ヶ月または何年にもわたるので、患者の便宜および許容のために経口投薬が好ましい。経口投薬を用いて、１日あたり１〜５回、特に２〜４回、典型的には３回の経口投薬が代表的なレジメンである。これらの投薬パターンを使用して、各投薬量から約０．０１〜約２０ｍｇ／ｋｇの本発明の化合物が提供され、各投薬量から約０．１〜約１０ｍｇ／ｋｇ、特に約１〜約５ｍｇ／ｋｇが得られることが好ましい。
【０３９０】
一般に、注射投薬を使用して達成される血中レベルと比較して類似するか低い血中レベルが得られるように経皮投薬量を選択する。粘膜部位に適切な投与様式も本明細書中で想定され、以下が含まれるが、これらに限定されない：肛門内スワブ、浣腸、鼻腔内噴霧、ならびに肺粘膜への送達のためのエアロゾル化または気化した化合物および／または組成物。当業者は、種々のパラメーター（疾患または状態の影響を最も重篤に受けた疾患または状態を有する患者内の器官または組織部位が含まれる）に基づいて適切な送達様式を選択するであろう。当業者は、例えば、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）を罹患した患者を、腸への直接送達のための浣腸を用いた本発明の化合物または組成物の送達を含む治療レジメンを用いて処置することができる。
【０３９１】
炎症状態または自己免疫障害の発症を予防するために使用する場合、本発明の化合物を、典型的には医師のアドバイスおよび監督下にて上記の投薬量レベルで状態または障害の発症リスクのある患者に投与するであろう。特定の状態を発症するリスクのある患者には、一般に、状態の家族歴のある患者または遺伝子検査もしくはスクリーニングによって特に状態発症の影響を受けやすいと同定されている患者が含まれる。
【０３９２】
本発明の化合物を単独の活性薬剤として投与することができるか、本発明の化合物を、他の薬剤と組み合わせて（同一または類似の治療活性が証明され、且つかかる組み合わせ投与が安全且つ有効であることが決定された他の化合物が含まれる）投与することができる。
一般的な合成手順
本発明のアミド化合物を、種々の販売者から購入することができるか、以下の一般的な方法および手順を使用して容易に利用可能な出発物質から調製することができる。他で示さない限り、典型的または好ましいプロセス条件（すなわち、反応温度、時間、反応物のモル比、溶媒、圧力など）が与えられた場合、他のプロセス条件も使用することができることが認識されるであろう。最適な反応条件は、特定の使用した反応物または溶媒によって異なり得るが、かかる条件を当業者は日常的な最適化手順によって決定することができる。
【０３９３】
さらに、当業者に明らかなように、従来の保護基は、一定の官能基が望ましくない反応を受けるのを予防するために必要であり得る。特定の官能基に適切な保護基ならびに保護および脱保護に適切な条件の選択は、当該分野で周知である。例えば、多数の保護基ならびにその導入および除去は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｓｅｃｏｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９１およびその参考文献に記載されている。
【０３９４】
本発明の化合物を、有機合成の当業者によって公知または市販の出発物質および試薬から調製することができる。
一般的な材料と方法：
全ての市販の試薬および溶媒を購入し、さらなる精製はせずに使用した。全てのマイクロ波反応を、マグネチックスターラーバーを備え、且つＢｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ  Ｍｉｃｒｏｗａｖｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｚｅｒ中で加熱した密封マイクロ波バイアル中で行った。ＨＰＬＣ精製を、流速４５ｍＬ／分のＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ（登録商標）Ｃ１８逆相（５ミクロン、３０×７５ｍｍ）カラム（他で示さない限り）を備えたＷａｔｅｒｓ半分取ＨＰＬＣを使用して行った。移動相は、それぞれ０．１％トリフルオロ酢酸を含むアセトニトリルおよびＨ２Ｏの混合物であった。１Ｈスペクトルを、Ｉｎｏｖａ  ４００ＭＨｚ分光計（Ｖａｒｉａｎ）またはＩｎｏｖａ  ３００ＭＨｚ分光計（Ｖａｒｉａｎ）のいずれかを使用して記録した。以下の２つのＬＣＭＳ法を使用して、サンプルの純度を分析した。方法１：流速１．１ｍＬ／分のＺｏｒｂａｘ（商標）Ｅｃｌｉｐｓｅ  ＸＤＢ−Ｃ１８逆相（５ミクロン、４．６×１５０ｍｍ）カラムを備えたＡｇｉｌｅｎｔ１２００シリーズＬＣ／ＭＳ。移動相は、それぞれ０．０５％トリフルオロ酢酸を含むアセトニトリルおよびＨ２Ｏの混合物であった。解析的分析中、５％→１００％アセトニトリルの勾配を８分間にわたって使用した。方法２：Ｗａｔｅｒｓ  ＢＥＨ  Ｃ１８、１．７ミクロン、２．１×５０ｍｍカラムを備えたＡｃｑｕｉｔｙ  ＨＰＬＣ；カラム温度：４５℃；流速：０．５ｍＬ／分；溶媒Ａ：０．０５％ＴＦＡの水溶液；溶媒Ｂ：０．０２５％ＴＦＡを含むアセトニトリル；勾配：１．３分間にわたる２％→１００％の溶媒Ｂ；運転時間−３分間。高分解能質量分析測定を、Ａｇｉｌｅｎｔ６２１０エレクトロスプレーＴＯＦ質量分析計によって行った。
【０３９５】
以下の一般的手順を使用して、異なるが類似の構造を有する化合物を合成した。合成の当業者は、所望の変換を行う必要がある場合、これらの一般的な手順の修正方法を認識しているであろう。
【０３９６】
代表的な合成方法
方法Ａ
本発明の代表的なヒドロキシ化合物を、スキーム１に示す一般的な合成経路を使用して調製することができる。
【０３９７】
スキーム１
【０３９８】
【化４５】
2014528933.tif 000047
【０３９９】
（式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、ｎ１、およびｎ２は本明細書中に記載のとおりである。）
工程１：
フェノール（１、０．２ｍｍｏｌ）および桂皮酸（２、０．２ｍｍｏｌ）を含むＴＦＡ（２ｍＬ）の混合物を、６０〜１００℃で２〜１６時間加熱した。完了の際、ＴＦＡをＧｅｎｅｖａｃエバポレーターを使用して除去し、残渣をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３（２ｍＬ）で洗浄した。溶媒除去後、中間体化合物３を得た。中間体化合物３を、以下の手順を使用して調製することができる。
（１、０．２ｍｍｏｌ）、桂皮酸（２、０．２ｍｍｏｌ）、およびｐ−トルエンスルホン酸（０．２ｍｍｏｌ）の混合物を、１２５℃で２時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解し、ＮａＯＨ（１Ｍ、１ｍＬ）で洗浄した。溶媒除去後、中間体化合物３を得、さらなる精製はせずにこれを次の工程のために使用した。
【０４００】
工程２：
３（０．２ｍｍｏｌ）およびアミン（Ｒ５Ｒ６ＮＨ、０．３ｍｍｏｌ）を含むＤＭＡまたはＴＨＦ（２ｍＬ）の混合物を、６０〜８０℃で２〜１６時間加熱した。完了の際、混合物を室温に冷却した。所望の生成物４をＨＰＬＣ精製によって得た。化合物４を、以下の手順を使用して調製することができる。
【０４０１】
８ｍＬバイアルにアミン（Ｒ５Ｒ６ＮＨ、０．３ｍｍｏｌ）を添加した。バイアルをテフロン（登録商標）キャップで覆い、次いで、Ｍｅ３Ａｌ（０．４ｍＬ、１Ｍのヘプタン溶液）を添加した。得られた混合物を室温で１時間振盪した。この後に３（０．２ｍｍｏｌ、１ｍＬ乾燥トルエン／またはＤＣＥに溶解）を添加した。得られた混合物を５０℃で１２時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ＧｅｎｅＶａｃ中で濃縮した。残渣をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解し、次いでＮａ２ＳＯ４・１０Ｈ２Ｏ（０．２ｍｍｏｌ、３２ｍｇ）を添加した。懸濁液をボルテックスし、遠心分離し、浄化された溶液を分離し、濃縮した。粗生成物をＨＰＬＣによって精製して４を得た。
【０４０２】
方法Ｂ
【０４０３】
【化４６】
2014528933.tif 000048
【０４０４】
１：反応条件：（ｉ）ＢＦ３Ｅｔ２Ｏ、０℃−室温、１〜２時間；（ｉｉ）ＬｉＯＨ、ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨ、ＭＷ、１５０℃、１時間；（ｉｉｉ）ＤＭＣ、Ｒ５Ｒ６ＮＨ、ヒューニッヒ塩基、ＣＨ２Ｃｌ２。
（式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、ｎ１、およびｎ２は本明細書中に記載のとおりである。）
一般的手順
０℃の５（１ｍｍｏｌ）および（１−メトキシ−２−メチルプロプ−１−エニルオキシ）トリメチルシラン（１．５ｍｍｏｌ）を含む１０ｍＬのＤＣＭの溶液に、ＢＦ３Ｅｔ２Ｏ（１．５ｍｍｏｌ）を撹拌しながら添加した。混合物を室温に加温し、１〜２時間撹拌し続けた。完了の際、２０ｍＬ  ＤＣＭを添加し、有機層を飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィによって精製して６を得た。６（０．５ｍｍｏｌ）およびＬｉＯＨ（５ｍｍｏｌ）を含む溶媒混合物（１０ｍＬ  ＴＨＦ、５ｍＬ  ＭｅＯＨ、および５ｍＬ水）の溶液を、マイクロ波中にて１５０℃で１時間加熱した。完了の際、溶媒を除去した。残渣を１０ｍＬの水に溶解し、溶液を１Ｍ  ＨＣｌによってｐＨ２に酸性化した。得られた混合物を、ＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して酸７を得た。酸７（０．３ｍｍｏｌ）およびヒューニッヒ塩基（１ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（１０ｍＬ）の溶液に、２−クロロ−１，３−ジメチルイミダゾリニウムクロリド（１．５ｍｍｏｌ）を室温で添加した。１０分間の撹拌後、アミン溶液（０．６ｍｍｏｌ  Ｒ３Ｒ４ＮＨを含むＤＣＭまたはＤＭＡ）を添加した。得られた混合物を、４〜１２時間撹拌した。濃縮後、残渣をＨＰＬＣによって精製して所望の８を得た。
【０４０５】
方法Ｃ
【０４０６】
【化４７】
2014528933.tif 000049
【０４０７】
１：反応条件：（ｉ）ＴＦＡ、ＣＨ２Ｃｌ２Ｐｄ（ＯＡｃ）２、４０℃、８時間；（ｉｉ）Ｒ５Ｒ６ＮＨ、ＭｅＯＨ、ＨＣＯ２ＮＨ４、１０％Ｐｄ／Ｃ、５０℃、８時間
（式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、ｎ１、およびｎ２は本明細書中に記載のとおりである。）
一般的な手順：
化合物２を販売者から入手して精製せずに使用したか、以下の文献中の手順にしたがって合成した（Ｘｉｅ、Ｌ．ら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９９、４２、２６６２）。
【０４０８】
２（１ｍｍｏｌ）を含むＣＨ２Ｃｌ２（０．９ｍＬ）の溶液を、フェノール１（１ｍｍｏｌ）、ＴＦＡ（２．７ｍＬ）、およびＰｄ（ＯＡｃ）２（１５ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）で処理し、４０℃で８時間撹拌した。反応混合物を、Ｇｅｎｅｖａｃエバポレーターを使用して乾燥するまで濃縮し、次の工程で未精製のまま使用した。＊粗９をＭｅＯＨ（１ｍＬ）に溶解し、Ｒ５Ｒ６ＮＨ（２ｍｍｏｌ）、１０％Ｐｄ／Ｃ（８ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、およびギ酸アンモニウム（６７ｍｇ、１ｍｍｏｌ）で処理し、５０℃に８時間加熱した。反応混合物をＭｅＯＨで希釈し、固体支持チオールカラムで濾過し、減圧下で濃縮した。材料をＨＰＬＣによって精製して、化合物４を得た。
【０４０９】
＊９に対する酸化度は基質依存性であり、時折、一次生成物は、ＬＣＭＳによって決定した場合、ラクトン３であった。酸化レベルが２０％未満であった場合、アミド４を、方法Ａに記載の条件と同一の条件にしたがって合成した。
【０４１０】
方法Ｄ
【０４１１】
【化４８】
2014528933.tif 000050
【０４１２】
反応条件：（ｉ）Ｐｄ（ＯＡｃ）２、ＢＩＰＹ、ＡｃＯＨ、Ｈ２Ｏ、ＴＨＦ、６０℃、８時間；（ｉｉ）Ｒ５Ｒ６ＮＨ、ＤＭＡ、８０℃、８時間
（式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、ｎ１、およびｎ２は本明細書中に記載のとおりである。）
一般的な手順
クマリン１０（０．１５ｍｍｏｌ）、ボロン酸１１（０．４ｍｍｏｌ）ＢＩＰＹ（１０ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ＯＡｃ）２（７ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を含むＡｃＯＨ（０．６ｍＬ）、ＴＨＦ（０．２ｍＬ）、およびＨ２Ｏ（０．１ｍＬ）の懸濁液を６０℃に８時間加熱し、Ｇｅｎｅｖａｃエバポレーターで乾燥するまで濃縮して３を得た。これを以後の工程で精製せずに使用した。粗ラクトン３を、方法Ａと同一のプロトコール（ＮＨＲ５Ｒ６、ＤＭＡ、８０°Ｃ）にしたがってアミド４に変換し、ＨＰＬＣで精製して生成物４を得た。
【０４１３】
方法Ｅ
【０４１４】
【化４９】
2014528933.tif 000051
【０４１５】
１：反応条件：（ｉ）Ｐｄ（ＯＡｃ）２、ＢＩＰＹ、ＡｃＯＨ、Ｈ２Ｏ、ＴＨＦ、６０℃、８時間；（ｉｉ）Ｒ５Ｒ６ＮＨ、２，３，４，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン、７０℃、８時間
（式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、ｎ１、およびｎ２は本明細書中に記載のとおりである。）
一般的な手順：
桂皮酸エステル２（０．１５ｍｍｏｌ）、ボロン酸１１（０．４ｍｍｏｌ）、ＢＩＰＹ（１０ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ＯＡｃ）２（７ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を含むＡｃＯＨ（０．６ｍＬ）、ＴＨＦ（０．２ｍＬ）、およびＨ２Ｏ（０．１ｍＬ）の懸濁液を６０℃に８時間加熱し、Ｇｅｎｅｖａｃエバポレーターで乾燥するまで濃縮して１２を得た。これを以後の工程で精製せずに使用した。粗１２を２，３，４，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン（０．１８ｍｍｏｌ）およびＲ５Ｒ６ＮＨで処理し、７０℃に８時間加熱した。反応混合物をＨＰＬＣによって精製して１３を得た。
【０４１６】
方法Ｆ
【０４１７】
【化５０】
2014528933.tif 000052
【０４１８】
（式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７ａ、ｎ１、およびｎ２は本明細書中に記載のとおりである。）
一般的な手順：
４（０．１ｍｍｏｌ）およびＮａＨ（０．２ｍｍｏｌ）の混合物を乾燥ＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解した。室温で０．５時間の撹拌後、ハロゲン化アルキル（０．４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を６０℃で２〜８時間加熱した。溶液を室温に冷却した。２滴の水を添加し、混合物をＨＰＬＣによって精製して化合物１４を得た。
【０４１９】
方法Ｇ
【０４２０】
【化５１】
2014528933.tif 000053
【０４２１】
１：反応条件：（ｉ）ＴＢＡＢ、Ｋ３ＰＯ４、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２（ｉｉ）Ｐｄ／Ｈ２；（ｉｉｉ）Ｒ５Ｒ６ＮＨ、６０℃、ＴＨＦ
（式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７ａ、ｎ１、およびｎ２は本明細書中に記載のとおりである。）
一般的手順：
工程１
４−トリ（ｔｉ）フルオロメチルスルホニルオキシクマリンＺ０１（０．３ｍｍｏｌ、１．０当量）、ボロン酸１１（０．３３ｍｍｏｌ，１．１当量）、リン酸カリウム（３．０当量）、テトラブチルアンモニウムブロミド（ｔｅｔｒａｂｕｔｙｌａｍｏｎｉｕｍｂｒｏｍｉｄ）（０．１当量）、および１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン（ｄｉｃｈｌｏｏｍｅｔｈａｎｅ）複合体（０．１当量）を含むアセトニトリル／Ｈ２Ｏ（３．５ｍＬ：０．５ｍＬ）の懸濁液を、基質が完全に消費されるまで（１２時間、ＬＣＭＳまたはＴＬＣによってモニタリング）窒素下で還流した。反応混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。残渣をＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝３：２）または分取ＨＰＬＣによって精製して、中間体Ｂ０ＸＺ０１−１を得た。
【０４２２】
工程２
中間体Ｂ０ＸＺ０１−１（１．０当量）を５ｍＬ  ＥｔＯＡｃに溶解し、Ｐｄ／Ｃ（約７〜１０ｍｇ、２０％）を添加し、混合物をＨ２バルーン下にて室温で１２時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。二重結合が完全に還元されるまで撹拌し続けた。触媒Ｐｄ／Ｃを濾過して除去し、溶媒を減圧下で除去して粗Ｂ０ＸＺ０１を得た。これをそのままで次の工程で使用した。
【０４２３】
工程３
中間体Ｂ０ＸＺ０１（１．０当量）およびアミン（Ｒ５Ｒ６ＮＨ、１．１当量）を２．５ｍＬのＴＨＦに溶解し、反応混合物を６０℃で５時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、粗生成物１３を得た。次いで、粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製して、所望の生成物１３を得た。
【０４２４】
本発明のヘテロアリール化合物の合成
本発明の代表的なヘテロアリール化合物を、上記の一般的合成経路および合成方法に従い、且つ基：
【０４２５】
【化５２】
2014528933.tif 000054
【０４２６】
を適切なＨＥＴ１基に換えて調製することができる。
【０４２７】
代表例：
化合物８３（方法Ｄ）
１−（３，５−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−（２−ヒドロキシ−４，６−ジメトキシフェニル）−３−（３−（メチルスルホニル）フェニル）プロパン−１−オン（化合物８３、表１）
方法Ｄによって調製：１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ９．５４  （ｄ，  Ｊ＝９．１９  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ７．７７  （ｓ，  １  Ｈ）  ７．６４  −  ７．６８  （ｍ，  １  Ｈ）  ７．５１  −  ７．５６  （ｍ，  １  Ｈ）  ７．４７  （ｔ，  Ｊ＝７．７３  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ５．９９  −  ６．０６  （ｍ，  ２  Ｈ）  ５．０２  −  ５．１０  （ｍ，  １  Ｈ）  ４．３１  （ｄ，  Ｊ＝１３．１１  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ３．７４  −  ３．８２  （ｍ，  １  Ｈ）  ３．６７  （ｄ，  Ｊ＝１．７６  Ｈｚ，  ３  Ｈ）  ３．６５  （ｓ，  ３  Ｈ）  ３．３５  −  ３．４７  （ｍ，  １  Ｈ）  ３．１９  −  ３．２６  （ｍ，  １  Ｈ）  ３．１２  −  ３．１５  （ｍ，  ３  Ｈ）  ２．９９  −  ３．１０  （ｍ，  １  Ｈ）  ２．８３  −  ２．９５  （ｍ，  １  Ｈ）  １．８４  −  １．９３  （ｍ，  １  Ｈ）  １．６３  −  １．７５  （ｍ，  １  Ｈ）  １．１３  −  １．３５  （ｍ，  ２  Ｈ）  ０．６９  −  ０．９０  （ｍ，  ６  Ｈ）  ；ＬＣＭＳ：（エレクトロスプレー＋ｖｅ），ｍ／ｚ  ４７６．２（ＭＨ）＋；ＨＰＬＣ：ｔＲ＝５．６３分，ＵＶ２５４＝９９％。
【０４２８】
化合物９９（方法Ｄ）
４−（３−（３，５−ジメチルピペリジン−１−イル）−１−（２−ヒドロキシ−４，６−ジメトキシフェニル）−３−オキソプロピル）安息香酸（化合物９９、表１）
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ０．５７  −  ０．７４  （ｍ，  １  Ｈ）  ０．７３  −  ０．９２  （ｍ，  ６  Ｈ）  １．０６  −  １．４８  （ｍ，  ２  Ｈ）  １．５７  −  １．７７  （ｍ，  １  Ｈ）  １．８８  （ｔ，  Ｊ＝１２．０  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ２．８５  −  ３．３７  （ｍ，  ２  Ｈ）  ３．６５  （ｓ，  ６  Ｈ）  ３．７０  −  ３．８６  （ｍ，  １  Ｈ）  ４．３０  （ｄ，  Ｊ＝１２．５  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ５．００  （ｔ，  Ｊ＝７．１  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ５．９８−６．０４  （ｍ，  ２  Ｈ）  ７．３１  （ｄｄ，  Ｊ＝７．６，  ５．３  Ｈｚ，  ２  Ｈ）  ７．７６  （ｄ，  Ｊ＝８．２  Ｈｚ，  ２  Ｈ）  ９．４４  （ｂｒ．ｓ．，  １  Ｈ）  ；ＬＣ−ＭＳ：ＬＣＭＳ：（エレクトロスプレー＋ｖｅ），ｍ／ｚ  ４４２．３（ＭＨ）＋；ｔＲ＝４．４９分，ＵＶ２５４＝９５％。
【０４２９】
化合物１００（方法Ｄ）
３−（４−アセチルフェニル）−１−（３，５−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−（２−ヒドロキシ−４，６−ジメトキシフェニル）プロパン−１−オン（化合物１００、表１）
方法Ｄによって調製：１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ９．４２  −  ９．４７  （ｍ，  １  Ｈ）  ７．７８  （ｄ，  Ｊ＝８．２２  Ｈｚ，  ２  Ｈ）  ７．３３  （ｄ，  Ｊ＝８．２２  Ｈｚ，  ２  Ｈ）  ５．９８  −  ６．０５  （ｍ，  ２  Ｈ）  ４．９９  −  ５．０４  （ｍ，  １  Ｈ）  ４．３１  （ｄ，  Ｊ＝１５．０６  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ３．７４  −  ３．８０  （ｍ，  １  Ｈ）  ３．６２  −  ３．７０  （ｍ，  ６  Ｈ）  ３．１４  −  ３．２５  （ｍ，  １  Ｈ）  ３．０９  （ｄ，  Ｊ＝９．５９  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ２．９６  （ｄ，  Ｊ＝９．００  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ２．５５  （ｄ，  Ｊ＝３．９１  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ２．５２  （ｓ，  ３  Ｈ）  １．８５  −  １．９４  （ｍ，  １  Ｈ）  １．６３  −  １．７６  （ｍ，  １  Ｈ）  １．２０  −  １．２８  （ｍ，  ２  Ｈ）  ０．６４  −  ０．９０  （ｍ，  ６  Ｈ）  ；ＬＣＭＳ：（エレクトロスプレー＋ｖｅ），ｍ／ｚ  ４４０．２（ＭＨ）＋；ＨＰＬＣ：ｔＲ＝５．９２分，ＵＶ２５４＝９０％。
【０４３０】
化合物１０１（方法Ｄ）
３−（３−（３，５−ジメチルピペリジン−１−イル）−１−（２−ヒドロキシ−４，６−ジメトキシフェニル）−３−オキソプロピル）安息香酸（化合物１０１、表１）
方法Ｄによって調製：１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １２．７３  （ｂｒ．ｓ．，  １  Ｈ）  ９．４４  −  ９．４８  （ｍ，  １  Ｈ）  ７．８２  −  ７．８９  （ｍ，  １  Ｈ）  ７．６５  （ｄ，  Ｊ＝７．６３  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ７．４６  （ｔ，  Ｊ＝９．６８  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ７．２７  −  ７．３３  （ｍ，  １  Ｈ）  ６．００  −  ６．０４  （ｍ，  ２  Ｈ）  ４．９７  −  ５．０３  （ｍ，  １  Ｈ）  ４．３１  （ｄ，  Ｊ＝１５．４５  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ３．７３  −  ３．８１  （ｍ，  １  Ｈ）  ３．６７  （ｄ，  Ｊ＝４．６９  Ｈｚ，  ３  Ｈ）  ３．６５  （ｓ，  ３  Ｈ）  ３．１２  −  ３．２４  （ｍ，  １  Ｈ）  ２．９８  （ｄｄ，  Ｊ＝１３．７９，  ７．９２  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ２．７６  −  ２．８９  （ｍ，  １  Ｈ）  ２．３７  −  ２．４７  （ｍ，  １  Ｈ）  １．８４  −  １．９２  （ｍ，  １  Ｈ）  １．６２  −  １．７４  （ｍ，  １  Ｈ）  １．２４  （ｓ，  ２  Ｈ）  ０．７１  −  ０．９１  （ｍ，  ６  Ｈ）  ；ＬＣＭＳ：（エレクトロスプレー＋ｖｅ），ｍ／ｚ  ４４２．２（ＭＨ）＋；ＨＰＬＣ：ｔＲ＝５．５１分，ＵＶ２５４＝９８％。
【０４３１】
化合物１０６（方法Ｄ）
１−（３，５−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−（２−ヒドロキシ−４，６−ジメトキシフェニル）−３−（ピリジン−３−イル）プロパン−１−オン（化合物１０６、表１）
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ９．４６  −  ９．４９  （ｍ，  １  Ｈ）  ７．１５  （ｄ，  Ｊ＝５．０９  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ６．７９  −  ６．８３  （ｍ，  １  Ｈ）  ６．７４  −  ６．７８  （ｍ，  １  Ｈ）  ６．０３  （ｄｑ，  Ｊ＝４．３５，  ２．２０  Ｈｚ，  ２  Ｈ）  ５．１３  −  ５．２４  （ｍ，  １  Ｈ）  ４．３３  （ｄ，  Ｊ＝１２．１３  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ３．７２  −  ３．７９  （ｍ，  １  Ｈ）  ３．７０  （ｄ，  Ｊ＝５．４８  Ｈｚ，  ３  Ｈ）  ３．６６  （ｓ，  ３  Ｈ）  ３．１２  （ｄ，  Ｊ＝７．０４  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ２．８２  −  ３．０２  （ｍ，  １  Ｈ）  ２．４１  （ｔｄ，  Ｊ＝１２．３３，  ７．０４  Ｈｚ，  １  Ｈ）  １．８４  −  １．９２  （ｍ，  １  Ｈ）  １．６２  −  １．７２  （ｍ，  １  Ｈ）  １．１１  −  １．３７  （ｍ，  ３  Ｈ）  ０．６３  −  ０．８４  （ｍ，  ６  Ｈ）  ；ＬＣ−ＭＳ：（エレクトロスプレー＋ｖｅ），ｍ／ｚ  ３９９．２（ＭＨ）＋  ｔＲ＝４．３１分，ＵＶ２５４＝９０％。
【０４３２】
化合物１０７（方法Ａ）
１−（３，５−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−（２−ヒドロキシ−４，６−ジメトキシフェニル）−３−（チオフェン−２−イル）プロパン−１−オン（化合物１０７、表１）
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ９．４６  −  ９．４９  （ｍ，  １  Ｈ）  ７．１５  （ｄ，  Ｊ＝５．０９  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ６．７９  −  ６．８３  （ｍ，  １  Ｈ）  ６．７４  −  ６．７８  （ｍ，  １  Ｈ）  ６．０３  （ｄｑ，  Ｊ＝４．３５，  ２．２０  Ｈｚ，  ２  Ｈ）  ５．１３  −  ５．２４  （ｍ，  １  Ｈ）  ４．３３  （ｄ，  Ｊ＝１２．１３  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ３．７２  −  ３．７９  （ｍ，  １  Ｈ）  ３．７０  （ｄ，  Ｊ＝５．４８  Ｈｚ，  ３  Ｈ）  ３．６６  （ｓ，  ３  Ｈ）  ３．１２  （ｄ，  Ｊ＝７．０４  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ２．８２  −  ３．０２  （ｍ，  １  Ｈ）  ２．４１  （ｔｄ，  Ｊ＝１２．３３，  ７．０４  Ｈｚ，  １  Ｈ）  １．８４  −  １．９２  （ｍ，  １  Ｈ）  １．６２  −  １．７２  （ｍ，  １  Ｈ）  １．１１  −  １．３７  （ｍ，  ３  Ｈ）  ０．６３  −  ０．８４  （ｍ，  ６  Ｈ）  ；ＬＣ−ＭＳ：（エレクトロスプレー＋ｖｅ），ｍ／ｚ  ４０４．２（ＭＨ）＋  ｔＲ＝６．１３分，ＵＶ２５４＝９８％。
【０４３３】
化合物１０８（方法Ｄ）
１−（３，５−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−（２−ヒドロキシ−４，６−ジメトキシフェニル）−３−（ピリジン−４−イル）プロパン−１−オン（化合物１０８、表１）
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．４９  （ｄ，  Ｊ＝５．８７  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ８．３４  （ｄ，  Ｊ＝６．２６  Ｈｚ，  ２  Ｈ）  ７．１４  （ｄ，  Ｊ＝５．０９  Ｈｚ，  ２  Ｈ）  ５．９７  −  ６．０６  （ｍ，  ２  Ｈ）  ４．９１  −  ４．９８  （ｍ，  １  Ｈ）  ４．３２  （ｄ，  Ｊ＝１６．８２  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ３．７３  −  ３．８４  （ｍ，  １  Ｈ）  ３．６６  （ｓ，  ６  Ｈ）  ３．１７  −  ３．２７  （ｍ，  １  Ｈ）  ２．９１  −  ３．０７  （ｍ，  ２  Ｈ）  ２．３６  −  ２．４６  （ｍ，  １  Ｈ）  １．８６  −  １．９４  （ｍ，  １  Ｈ）  １．６２  −  １．７７  （ｍ，  １  Ｈ）  １．４２  −  １．５１  （ｍ，  ２  Ｈ）  ０．７７  −  ０．９０  （ｍ，  ６  Ｈ）  ；ＬＣ−ＭＳ：ＬＣＭＳ：（エレクトロスプレー＋ｖｅ），ｍ／ｚ  ３９９．２（ＭＨ）＋；ｔＲ＝４．３５分，ＵＶ２５４＝９９％。
【０４３４】
化合物１４１（方法Ｅ）
３−（４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−３−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−１−（３，５−ジメチルピペリジン−１−イル）プロパン−１−オン  １３ｍ（ＮＣＧＣ００２４２６３７、１４１）
【０４３５】
【化５３】
2014528933.tif 000055
【０４３６】
反応条件：（ｉ）Ｐｄ（ＯＡｃ）２、ＢＩＰＹ、ＡｃＯＨ、Ｈ２Ｏ、ＴＨＦ、６０℃、８時間；（ｉｉ）３，５−ジメチルピペリジン、２，３，４，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン、７０℃、８時間
方法Ｅによって調製：桂皮酸メチルエステル（２ｍ、２２４ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）、ボロン酸１１ａ（３１５ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）、ＢＩＰＹ（３０ｍｇ、０．１９２ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ＯＡｃ）２（３０ｍｇ、０．１３４ｍｍｏｌ）を含むＡｃＯＨ（１．５ｍＬ）、ＴＨＦ（０．５ｍＬ）、およびＨ２Ｏ（０．２５ｍＬ）の懸濁液を６０℃に８時間加熱し、Ｇｅｎｅｖａｃエバポレーターで乾燥するまで濃縮して１２ｍを得た。これを以後の工程で精製せずに使用した。粗メチルエステルを３，５−ジメチルピペリジン（１．３４ｍＬ、９．８８ｍｍｏｌ）および２，３，４，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン（０．１３４ｇ、０．９６ｍｍｏｌ）で処理し、７０℃に８時間加熱し、反応混合物をＨＰＬＣによって精製してアミド１３ｍを得た。ＬＣＭＳ：（エレクトロスプレー＋ｖｅ），ｍ／ｚ  ４３３．２（ＭＨ）＋；ＨＰＬＣ：ｔＲ＝５．８７分，ＵＶ２５４＝９９％。
【０４３７】
化合物２０１（方法Ｄ）
４−（３−（３，５−シス−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−オキソ−１−（２，４，６−トリメトキシフェニル）−プロピル）安息香酸（ＮＣＧＣ００２４９６７６）
【０４３８】
【化５４】
2014528933.tif 000056
【０４３９】
化合物２０２（２０ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）を含む２ｍＬのＤＭＦの溶液に、炭酸カリウム（５００ｍｇ）およびヨードメタン（６４ｍｇ、０．４５２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を６０℃で８時間加熱した。溶媒を除去し、残渣を混合溶媒（２ｍｌ  ＴＨＦ、１ｍｌ  ＭｅＯＨ、および１ｍＬ水）に溶解した。この溶液に４当量のＬｉＯＨを添加し、混合物を一晩撹拌した。溶媒除去後、２ｍＬの水を添加し、１．０Ｍ  ＨＣｌを使用して溶液をｐＨ２に酸性化した。水層を２×１５ｍＬ  ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をＳｉＯ２でのカラムクロマトグラフィ（酢酸エチル（１％酢酸含有）／ヘキサン３０％−８０％）で精製して化合物２０１（１５ｍｇ、７３％）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ０．６２  −  ０．７８  （ｍ，  １  Ｈ）  ，  ０．７８−０．９０  （ｍ，  ６  Ｈ）  ，  １．１０−１．５５  （ｍ，  ２  Ｈ）  ，  １．６０−１．７０  （ｍ，  １  Ｈ）  ，  １．８２−１．９５  （ｍ，  １  Ｈ）  ，  ２．４５−２．４９  （ｍ，  １Ｈ）  ，  ２．９０  −  ３．２５  （ｍ，  ２  Ｈ）  ，  ３．７１  （ｓ，  ３  Ｈ）  ，  ３．７２  （ｓ，  ３  Ｈ）  ，  ３．７６  （ｓ，  ３  Ｈ）  ，  ３．６７  −  ３．８４  （ｍ，  １  Ｈ）  ，  ４．３１−４．３４  （ｍ，  １  Ｈ）  ，  ５．０８  （ｔ，  Ｊ＝７．４  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ，  ６．２２  （ｓ，  １  Ｈ）  ，  ６．２３  （ｓ，  １  Ｈ）  ，  ７．２７−７．３３  （ｍ，  ２  Ｈ）  ，  ７．７９  （ｄ，  Ｊ＝８．６  Ｈｚ，  ２  Ｈ）  ，  １２．６４  （ｂｒ．ｓ．，  １Ｈ）  ；ＬＣ／ＭＳ：（エレクトロスプレー＋ｖｅ），ｍ／ｚ  ４５６．２（ＭＨ）＋，ｔＲ＝５．９８分，ＵＶ２５４＝１００％。
【０４４０】
化合物２０２（方法Ｄ）
４−（３−（３，５−シス−ジメチルピペリジン−１−イル）−１−（２−ヒドロキシ−４，６−ジメトキシフェニル）−３−オキソプロピル）安息香酸（ＮＣＧＣ００２４９６７５）
【０４４１】
【化５５】
2014528933.tif 000057
【０４４２】
５，７−ジメトキシ−２Ｈ−クロメン−２−オン（１５５ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、４−ボロノ安息香酸（６２２ｍｇ、３．７５ｍｍｏｌ）、２，２’−ビピリジン（９３ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ＯＡｃ）２（３３ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を含むジメチルアセトアミド（４．０ｍＬ）および酢酸（１．０ｍＬ）の懸濁液を１１０℃で２４時間加熱した。反応物を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチル／ジクロロメタンの混合物（１：１、２０ｍＬ）に溶解した。溶液をシリカゲルプラグで濾過し、その後に酢酸エチル（０．５％酢酸含有）でフラッシングした。真空中での溶媒の蒸発後、粗生成物を４ｍＬのＤＭＡに溶解し、その後にシス−ジメチルピペリジン（１７０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃で６時間加熱した。粗生成物をＳｉＯ２（酢酸エチル（１％酢酸含有）／ヘキサン３０％−８０％）でのカラムクロマトグラフィによって精製して、純粋な化合物２０２を白色固体として得た（２８ｍｇ、８％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ０．５６  −  ０．７２  （ｍ，  １  Ｈ）  ，  ０．７８  （ｂｒ．Ｓ．，  ６  Ｈ）  ，  １．１７  （ｂｒ．ｓ．，  ２  Ｈ）  １．６５  （ｂｒ．ｓ．，  １  Ｈ）  ，  １．８６  （ｔ，  Ｊ＝１１．７４  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ，  ２．３１−２．４８  （ｍ，  １Ｈ）  ，  ２．８６  −  ３．２０  （ｍ，  ２  Ｈ）  ，  ３．６３  （ｓ，  ６  Ｈ）  ，  ３．６８  −  ３．８３  （ｍ，  １  Ｈ）  ，  ４．２４−４．３４  （ｍ，  １  Ｈ）  ，  ４．９８  （ｔ，  Ｊ＝６．２６  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ，  ６．００  （ｓ，  ２  Ｈ）  ，  ７．２３−７．３３  （ｍ，  ２  Ｈ）  ，  ７．７４  （ｄ，  Ｊ＝７．０４  Ｈｚ，  ２  Ｈ）  ，  ９．４３  （ｂｒ．ｓ．，  １  Ｈ）  ，  １２．５５  （ｂｒ．ｓ．，  １Ｈ）  ；ＬＣ／ＭＳ：（エレクトロスプレー＋ｖｅ），ｍ／ｚ  ４４２．３（ＭＨ）＋，ｔＲ＝５．６０分，ＵＶ２５４＝＞９５％。
【０４４３】
化合物２０３（方法Ａ）
１−（３，５−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−（４，６−ジメトキシ−２−ヒドロキシ−フェニル）−３−（４−メチルイミダゾール−４−イル）プロパン−１−オン（Ａ０３Ｙ０１Ｃ０１）
【０４４４】
【化５６】
2014528933.tif 000058
【０４４５】
工程１：
出発物質であるイミダゾール誘導体（Ｘ０３、５００ｍｇ、１．０当量）およびマロン酸（４７２．５ｍｇ、１．０当量）を３．５ｍＬのピリジンに溶解した。３滴のピペリジンを添加し、混合物を窒素下にて１００℃で５時間加熱した。反応物をＬＣＭＳおよびＴＬＣによってモニタリングした。反応溶液を水で希釈し、１Ｍ  ＨＣｌでｐＨ５に調整し、次いで、酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で２回抽出しした。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物Ａ０３を得た。これをカラムクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ：石油エーテル＝２：１）によって精製して純粋なＡ０３（４００ｍｇ）を得た。
【０４４６】
工程２：
中間体Ａ０３（３００ｍｇ、１．０当量）および３，５−ジメトキシフェノール（Ｙ０１，３０４ｍｇ、１．０当量）を３ｍＬのＴＦＡ／ＤＣＥに溶解し、混合物をマイクロ波照射下にて８０℃で４５分間撹拌した。反応混合物をＮａＨＣＯ３水溶液で中和し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物Ａ０３Ｙ０１（３００ｍｇ）を得た。これを次の工程のためにそのままで使用した。
【０４４７】
工程３：
中間体Ａ０３Ｙ０１（３００ｍｇ、１．０当量）および３，５−ジメチルピペリジン（Ｃ０１、１３０ｍｇ、１．１当量）を３ｍＬのＴＨＦに溶解し、反応混合物を６０℃で１２時間撹拌し、溶媒を減圧下で蒸発させて粗生成物Ａ０３Ｙ０１Ｃ０１を得た。次いで、粗生成物を２．５ｍＬ  ＭｅＯＨに溶解し、分取ＨＰＬＣによって精製して純粋な１−（３，５−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−（４，６−ジメトキシ−２−ヒドロキシ−フェニル）−３−（４−メチルイミダゾール−４−イル）プロパン−１−オン（Ａ０３Ｙ０１Ｃ０１、５７．６ｍｇ）、ＱＣ：９５．８７％を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ６．５３  （ｓ，  １Ｈ）  ，  ６．２０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ５．１，  ２．４  Ｈｚ，  １Ｈ）  ，  ６．０３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．３  Ｈｚ，  １Ｈ）  ，  ５．０７  −  ４．９６  （ｍ，  １Ｈ）  ，  ４．４９  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２．８  Ｈｚ，  １Ｈ）  ，  ３．７５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．１  Ｈｚ，  ６Ｈ）  ，  ３．４３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １４．６，  １０．０  Ｈｚ，  １Ｈ）  ，  ３．２４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １４．６，  ９．１  Ｈｚ，  １Ｈ）  ，  ３．０１  −  ２．６６  （ｍ，  １Ｈ）  ，  ２．３０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ，  ３Ｈ）  ，  １．８９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２３．３，  １１．６  Ｈｚ，  １Ｈ）  ，  １．７４  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．３  Ｈｚ，  １Ｈ）  ，  １．３６  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  ４７．７，  ２８．９，  １５．８  Ｈｚ，  ３Ｈ）  ，  ０．８８  −  ０．８２  （ｍ，  ６Ｈ）  ，  ０．６８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２４．５，  １２．１  Ｈｚ，  １Ｈ）。
ＭＳ（ＭｅＯＨ）：［Ｍ＋１］＋  ４０２．１，３８４．１，２８９．０，２１２．２，１１４．０。
【０４４８】
化合物２０４（方法Ａ）
１−（３，５−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−（４，６−ジメトキシ−２−ヒドロキシ−フェニル）−３−（ピラジン−２−イル）プロパン−１−オン（Ａ０４Ｙ０１Ｃ０１）
【０４４９】
【化５７】
2014528933.tif 000059
【０４５０】
工程１：
出発物質であるピラジン誘導体（Ｘ０４、５００ｍｇ、１．０当量）およびマロン酸（４８１．３ｍｇ、１．０当量）を３．５ｍＬのピリジンに溶解し、３滴のピペリジンを添加し、混合物を窒素下にて１００℃で５時間加熱した。反応物を、ＬＣＭＳおよびＴＬＣによってモニタリングした。反応溶液を水で希釈し、１Ｍ  ＨＣｌでｐＨ５に調整し、次いで、酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で２回抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物Ａ０４を得た。次いで、これをカラムクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ：石油エーテル＝１：１）によって精製して、純粋なＡ０４（２００ｍｇ）を得た。
工程２：
中間体Ａ０４（２００ｍｇ、１．０当量）および３，５−ジメトキシフェノール（２０５．３７ｍｇ、１．０当量）を３ｍＬのＴＦＡ／ＤＣＥに溶解し、混合物をマイクロ波照射下にて８０℃で４５分間撹拌した。反応混合物をＮａＨＣＯ３水溶液で中和し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物Ａ０４Ｙ０１（１００ｍｇ））を得た。これを次の工程のためにそのままで使用した。
【０４５１】
工程３：
中間体Ａ０３Ｙ０１（１００ｍｇ、１．０当量）および３，５−ジメチルピペリジン（Ｃ０１、４３．５ｍｇ、１．１当量）を３ｍＬのＴＨＦに溶解し、反応混合物を６０℃で１２時間撹拌し、溶媒を減圧下で蒸発させて粗生成物  Ａ０４Ｙ０１Ｃ０１を得た。これを分取ＨＰＬＣによって精製して、純粋な１−（３，５−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−（４，６−ジメトキシ−２−ヒドロキシ−フェニル）−３−（ピラジン−２−イル）プロパン−１−オン（Ａ０４Ｙ０１Ｃ０１、６．４ｍｇ）、ＱＣ：９２．１２％を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．４３  （ｓ，  １Ｈ）  ，  ８．３０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．１  Ｈｚ，  １Ｈ）  ，  ８．２１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２６．９  Ｈｚ，  １Ｈ）  ，  ７．２８  （ｓ，  １Ｈ）  ，  ６．０２  （ｓ，  ２Ｈ）  ，  ４．５６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １５．２，  ９．５  Ｈｚ，  ２Ｈ）  ，  ３．６４  −  ３．５７  （ｍ，  ６Ｈ）  ，  ３．２２  −  ３．０８  （ｍ，  １Ｈ）  ，  ２．１７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １３．３，  ９．８  Ｈｚ，  １Ｈ）  ，  ２．０１  −  １．８８  （ｍ，  ２Ｈ）  ，  １．５７  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２．０  Ｈｚ，  １Ｈ）  ，  １．２７  （ｓ，  ３Ｈ）  ，  ０．８５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  ３Ｈ）  ，  ０．７３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．５  Ｈｚ，  １Ｈ）  ，  ０．４６  （ｓ，  ２Ｈ）。
ＭＳ（ＭｅＯＨ）：［Ｍ＋１］＋：４００．１，３４７．１，２８７．１，２５９．１。
【０４５２】
化合物２０５（方法Ａ）
１−（３，５−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−（４，６−ジメトキシ−２−ヒドロキシ−フェニル）−３−（ベンゾチアゾール−２−イル）プロパン−１−オン（Ａ０５Ｙ０１Ｃ０１）
【０４５３】
【化５８】
2014528933.tif 000060
【０４５４】
工程１：
ベンゾチアゾール誘導体（Ｘ０５、３００ｍｇ、１．０当量）およびマロン酸（１９１．３ｍｇ、１．０当量）を３．５ｍＬピリジンに溶解し、３滴のピペリジンを添加し、混合物を窒素下にて１００℃で５時間加熱した。反応物を、ＬＣＭＳおよびＴＬＣによってモニタリングした。反応溶液を水で希釈し、１Ｍ  ＨＣｌでｐＨ５に調整し、酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で２回抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物Ａ０５を得た。これをカラムクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ：石油エーテル＝１：１）によって精製して、純粋なＡ０５（１００ｍｇ）を得た。
工程２：
中間体Ａ０５（１００ｍｇ、１．０当量）および３，５−ジメトキシフェノール（Ｙ０１、７５．１２ｍｇ、１．０当量）を３ｍＬのＴＦＡ／ＤＣＥに溶解し、混合物をマイクロ波照射下にて８０℃で４５分間撹拌した。次いで、反応混合物をＮａＨＣＯ３水溶液で中和し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物Ａ０５Ｙ０１（６５ｍｇ））を得た。これを次の工程のためにそのままで使用した。
【０４５５】
工程３：
中間体Ａ０５Ｙ０１（６５ｍｇ、１．０当量）および３，５−ジメチルピペリジン（Ｃ０１、２３．７ｍｇ、１．１当量）を３ｍＬ  ＴＨＦに溶解し、反応混合物を６０℃で１２時間撹拌し、溶媒を減圧下で蒸発させて粗生成物Ａ０５Ｙ０１Ｃ０１を得た。これを分取ＨＰＬＣによって精製して、純粋な表題化合物Ａ０５Ｙ０１Ｃ０１（６．５ｍｇ）、ＱＣ：１００％を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．９１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ）  ，  ７．８０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ，  １Ｈ）  ，  ７．３５  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  ２９．０，  ７．４  Ｈｚ，  ２Ｈ）  ，  ５．９４  （ｄ，  Ｊ  ＝  １１．２  Ｈｚ，  ２Ｈ）  ，  ４．６８  −  ４．５４  （ｍ，  ２Ｈ）  ，  ３．９５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １４．２，  ６．３  Ｈｚ，  １Ｈ）  ，  ３．４９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．７  Ｈｚ，  ６Ｈ）  ，  ２．１９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １３．２，  ９．６  Ｈｚ，  １Ｈ）  ，  ２．０４  −  １．８９  （ｍ，  ２Ｈ）  ，  １．７７  （ｄ，  Ｊ  ＝  １３．２  Ｈｚ，  １Ｈ）  ，  １．５９  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．９  Ｈｚ，  １Ｈ）  ，  １．３６  −  １．２４  （ｍ，  ３Ｈ）  ，  ０．８７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １５．７，  ７．９  Ｈｚ，  ３Ｈ）  ，  ０．７５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．６  Ｈｚ，  １Ｈ）  ，  ０．４９  （ｓ，  ２Ｈ）。
ＭＳ  （ＭｅＯＨ）：［Ｍ＋１］＋：４５５．１，  ３４２．０。
【０４５６】
化合物２０６（方法Ｇ）
１−（３，５−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−（４，６−ジメトキシ−２−ヒドロキシ−フェニル）−３−（２−メトキシピリド−５−イル）プロパン−１−オン（Ｂ０３Ｘ０１Ｃ０１）
Ａ．出発物質−Ｚ０１の合成
【０４５７】
【化５９】
2014528933.tif 000061
【０４５８】
工程１
２，４−ジメトキシ−６−ヒドロキシベンズアルデヒド（１、５ｇ、１．０当量）を５ｍＬの炭酸ジメチルに溶解し、ＮａＨ（１．２ｇ、１．２当量）を添加した。反応混合物を１３５℃で３０分間還流し、次いで、濾過して濾過ケーキを得た。濾過ケーキを水に溶解し、２Ｍ  ＨＣｌ水溶液でｐＨ５〜６に調整して沈殿物を得た。沈殿固体を濾過によって回収し、ＥｔＯＡｃに再溶解した。溶液を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去して粗生成物３を得た。これを次の工程のためにそのままで使用した。
【０４５９】
工程２
窒素で０℃の中間体化合物３（４．８ｇ、１．０当量）およびトリエチルアミン（４．８ｍＬ、１．５当量）を含む６０ｍＬの乾燥ジクロロメタンの溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（１５ｍＬ、１．１当量）をゆっくり添加した。反応溶液を室温に加温し、１時間撹拌した。反応混合物を１０％炭酸カリウム水溶液（２×５０ｍＬ）で洗浄し、次いで、２Ｍ  ＨＣｌ水溶液（２×５０ｍＬ）で洗浄し、有機層を乾燥させ、溶媒を真空中で除去して中間体化合物Ｚ０１を黄色固体として得た。次いで、これをカラムクロマトグラフィ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝３０：１）によって精製して、純粋なＺ０１を白色固体として得た（３ｇ）。
【０４６０】
Ｂ．化合物２０６（Ｂ０３Ｘ０１Ｃ０１）の調製
【０４６１】
【化６０】
2014528933.tif 000062
【０４６２】
工程１
４−トリ（ｔｉ）フルオロメチルスルホニルオキシクマリン（１００ｍｇ、１．０当量）、ボロン酸誘導体Ｂ０３（４３．１７ｍｇ，１．１当量）、リン酸カリウム（１７９．６ｍｇ、３．０当量）、テトラブチルアンモニウムブロミド（ｔｅｔｒａｂｕｔｙｌａｍｏｎｉｕｍｂｒｏｍｉｄ）（９ｍｇ、０．１当量）、および１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン（ｄｉｃｈｌｏｏｍｅｔｈａｎｅ）複合体（２．０６ｍｇ、０．１当量）を含むアセトニトリル／Ｈ２Ｏ（３．５ｍＬ：０．５ｍＬ）の懸濁液を、基質が完全に消費されるまで（１２時間、ＬＣＭＳまたはＴＬＣによってモニタリング）窒素下で還流した。反応混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸留した。残渣をＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝３：２）または分取ＨＰＬＣによって精製して、中間体Ｂ０３Ｚ０１−１（３５ｍｇ）を得た。
【０４６３】
工程２
中間体Ｂ０３Ｚ０１−１（３５ｍｇ、１．０当量）を５ｍＬ  ＥｔＯＡｃに溶解し、Ｐｄ／Ｃ（７ｍｇ、２０％）を添加し、混合物をＨ２バルーン下にて室温で１２時間撹拌した。反応物をＬＣＭＳによってモニタリングし、二重結合が完全に還元されるまで撹拌し続けた。触媒Ｐｄ／Ｃを濾過して除去し、溶媒を減圧下で除去して粗Ｂ０３Ｚ０１（２０ｍｇ）を得た。これをそのままで次の工程で使用した。
【０４６４】
工程３
中間体Ｂ０３Ｚ０１（２０ｍｇ、１．０当量）および３，５−ジメチルピペリジン（Ｃ０１、７．９ｍｇ、１．１当量）を２．５ｍＬのＴＨＦに溶解し、反応混合物を６０℃で５時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去して粗生成物Ｂ０３Ｚ０１Ｃ０１を得た。次いで、粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製して目的化合物１−（３，５−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−（４，６−ジメトキシ−２−ヒドロキシ−フェニル）−３−（２−メトキシピリド−５−イル）プロパン−１−オン（Ｂ０３Ｚ０１Ｃ０１、１１．８ｍｇ）、ＱＣ：９５．３１％を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．５３  （ｓ，  １Ｈ）  ，  ８．０２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２１．７，  ８．６  Ｈｚ，  １Ｈ）  ，  ６．９６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．９，  ５．６  Ｈｚ，  １Ｈ）  ，  ６．３２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １６．１，  ２．２  Ｈｚ，  １Ｈ）  ，  ６．２１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．１  Ｈｚ，  １Ｈ）  ，  ５．９９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．７，  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ）  ，  ５．０２  （ｄ，  Ｊ  ＝  １７．２  Ｈｚ，  １Ｈ）  ，  ３．９７  （ｓ，  ３Ｈ）  ，  ３．７９  （ｓ，  ３Ｈ）  ，  ３．７５  （ｓ，  ３Ｈ）  ，  ３．４５  −  ３．３４  （ｍ，  ２Ｈ）  ，  ３．０３  （ｑｄ，  Ｊ  ＝  １５．９，  ４．４  Ｈｚ，  ２Ｈ）  ，  ２．５２  −  ２．３８  （ｍ，  ２Ｈ）  ，  ２．０３  −  １．９５  （ｍ，  ２Ｈ）  ，  １．２７  （ｓ，  ２Ｈ）  ，  １．０３  −  ０．９３  （ｍ，  ６Ｈ）。
ＭＳ（ＭｅＯＨ）：［Ｍ＋１］＋：４２９．１，３６２．１，３４８．０，３１６．３，２７５．８，１８６．１，１３６．０。
【０４６５】
本発明の化合物の塩の合成
代表的な本発明の化合物の塩を、下記の一般的合成方法にしたがって調製することができる。
【０４６６】
【化６１】
2014528933.tif 000063
【０４６７】
丸底フラスコに化合物２０２（０．００１ｍｏｌ）およびＴＨＦ（５ｍＬ）を充填し、混合物を室温で撹拌する。０．５ｍＬの水酸化ナトリウム溶液（０．００１ｍｏｌのＮａＯＨ）を添加し、混合物を室温で３０分間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、得られた半固体をジエチルエーテル中に取り、放置すると白色固体が沈殿する。この混合物を室温で一晩静置する。溶媒をデカントして除去し、固体を減圧下で乾燥させて所望の塩を白色固体として得た。
【０４６８】
ナトリウム塩の別の調製方法：化合物２０２（４４．１ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）およびＮａＯＨ（０．１０ｍＬの１．０Ｎ、０．１０ｍｍｏｌ）を含む１．０ｍＬの水を１０分間撹拌した。透明な溶液を凍結乾燥機によって乾燥して化合物２０２のナトリウム塩を白色粉末として得た。
【０４６９】
式Ｉ（式中、Ｒ３は、ＣＯ２Ｈ、ＳＯ３Ｈ、またはＣＨ２ＣＯ２Ｈである）の化合物の薬学的に許容され得る塩を、上記手順にしたがって調製することができる。例えば、化合物９９、１０１、２０１、２０２、３１７〜３３２、４０１〜４０５、４０７〜４１２、４１４、４１６、４１７、または４１８の塩を、上記手順を使用して調製することができる。
【０４７０】
アッセイ
高処理スクリーニングアッセイの開発
方法：ショウジョウバエＳ２細胞株を最初にＩｎｖｉｔｒｏｇｅｎから購入し、１０％熱失活ウシ胎児血清および抗生物質（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を補足したシュナイダー培地中で維持した。Ｇａｌ４タンパク質のアミノ酸１〜１４７に対応するＧａｌ４  ＤＮＡ結合ドメイン（Ｇ４ＤＢＤ）をＰＣＲ増幅して、そのＤＮＡ結合ドメインを欠くマウスＲＯＲγｔ（アミノ酸７９からカルボキシル末端まで）との融合構築物を作製した。得られたキメラ遺伝子を、銅誘導性ｐＭＴ／Ｖ５−ＨｉｓＡベクター（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎから入手可能）にサブクローン化した。類似の様式では、Ｇａｌ４融合構築物を、マウスＲＯＲα（アミノ酸１４２から末端まで）またはショウジョウバエＤＨＲ３（アミノ酸１２０から末端まで）を使用して調製した。ホタルルシフェラーゼ（Ｐｒｏｍｅｇａから入手可能）のコード配列をＰＣＲ増幅し、Ｇａｌ４結合エンハンサー配列を含むｐＵＡＳＴベクターにサブクローン化した。ｐＵＡＳＴは、当業者が一般的に使用しているショウジョウバエベクターであり、Ｂｒａｎｄら（Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  １１８（２）：４０１−４１５，１９９３）（その内容全体が本明細書中で参考として援用される）によって記載されている。
【０４７１】
ｐｏｌＩＩＩプロモーター下のウミシイタケルシフェラーゼ構築物を、ダスグプタ博士の研究室（ＮＹＵメディカルセンター）から入手した。安定な細胞株を生成するために、細胞をｐＭＴ−Ｇ４ＤＢＤ−ＲＯＲγｔ、ｐＭＴ−Ｇ４ＤＢＤ−ＲＯＲα、ｐＭＴ−Ｇ４ＤＢＤ−ＤＨＲ３、またはｐＭＴ−Ｇ４ＤＢＤＶＰ１６、およびｐＨｙｇｒｏプラスミド（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）で同時トランスフェクションし、ハイグロマイシン（０．３ｍｇ／ｍＬ）の存在下での耐性コロニーについてスクリーニングした。１５０を超えるルシフェラーゼレポーターを有する独立ＲＯＲγ安定クローン（ｐＭｔ−ＲＯＲγ＿ｌｕｃ）を、以下の基準に基づいて高処理スクリーニング（ＨＴＳ）に対する適合性について試験した：３８４および１，５３６ウェルプレートにおける高シグナル−バックグラウンド比、銅添加の際のその高誘導率、およびｄｓＲＯＲγ−またはＲＯＲγ／γｔアンタゴニスト媒介抑制によって探索したＲＯＲγ／γｔ特異性。陽性クローンを、ｐＵＡＳＴ−ホタルルシフェラーゼ、ｐｏｌＩＩＩ−ウミシイタケルシフェラーゼ、およびｐＣｏＰｕｒｏでさらにトランスフェクションし（Ｉｗａｋｉ，Ｆｉｇｕｅｒａら、２００３）（“Ｒａｐｉｄ  ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｄｒｏｓｏｐｈｉｌａ  Ｓ２  ｃｅｌｌｓ  ｗｉｔｈ  ｔｈｅ  ｐｕｒｏｍｙｃｉｎ  ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ  ｇｅｎｅ．”  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ  ３５（３）：４８２−４，４８６）、ピューロマイシン（２．５ｕｇ／ｍｌ）を使用して選択した。７つのクローンを最終的に選択し、その後にそのうちの１つ（安定なクローン＃２５）を、大規模ＨＴＳのために使用した。類似の方法を使用して、ルシフェラーゼレポーターおよび他のレポーターがゲノム組み込みされた安定なクローン（ｐＭＴ−ＲＯＲα＿ｌｕｃ、ｐＭＴ−ＤＨＲ３＿ｌｕｃ、またはｐＭＴ−ＶＰ１６＿ｌｕｃなど）を生成した。
【０４７２】
結果と考察：ＲＯＲγｔ転写活性の化学的調節因子の高処理スクリーニング（ＨＴＳ）を可能にする活性ベースのアッセイ系を開発した。ＲＯＲγｔが細胞核外に存在するので、推定リガンド結合ポケット中に変異が導入される場合でさえ、ＲＯＲγｔ依存性転写活性化は、しばしば使用されるリガンド誘導性細胞質よりもむしろ、ホルモン受容体の核移行に対してより良好なリードアウトとしての機能を果たす。細胞ベースのアッセイを使用して、細胞非透過性または有毒な分子を排除し、生物学的に関連する環境でスクリーニングを行った。使用した系は高いシグナル対雑音比が得られ、大規模スクリーニングを取り扱うことができ、費用効果も高かった。Ｓ２細胞は、血球様形態および遺伝子発現プロフィールを有する後期キイロショウジョウバエ胚に由来していた（Ｓｃｈｎｅｉｄｅｒ，Ｉ．Ｊ  Ｅｍｂｒｙｏｌ  Ｅｘｐ  Ｍｏｒｐｈｏｌ，１９７２，２７，３５３−６５）。Ｓ２細胞は室温でＣＯ２を必要としない半粘着単層として成長し、このことが大規模な小化学分子組を適用し、トリプシン処理を用いずに細胞を移行させることを容易にする。
【０４７３】
他のホルモン受容体と同様に、ＲＯＲγｔは、ＤＮＡ結合ドメイン（ＤＢＤ）およびリガンド結合ドメイン（ＬＢＤ）の両方を含む。ＲＯＲγｔの内因性ＤＮＡ結合部位があまり特徴づけられていないので、ＤＢＤを異種酵母ＧＡＬ４  ＤＢＤと置換した。
【０４７４】
ＧＡＬ４−ＲＯＲγｔ融合構築物を銅誘導性プロモーターの調節下に置き、この構築物をゲノムに組み込んだ安定なＳ２細胞株を生成した。銅誘導性プロモーターは確実にＧＡＬ４−ＲＯＲγｔ発現を強く制御してその誘導前に小分子を細胞に入り込ませるので、ＧＡＬ４−ＲＯＲγｔに及ぼすその影響を増大させる。レポーター細胞は、その発現が調節プラスミドであるｐｏｌ  ＩＩＩ駆動ウミシイタケルシフェラーゼと共に５コピーのＧＡＬ４結合部位エンハンサー（ＵＡＳ）および構成性熱ショックプロモーターによって制御されるホタルルシフェラーゼレポーターも保有していた。Ｐｏｌ  ＩＩＩ−ウミシイタケルシフェラーゼは、Ｓ２細胞系において優れたトランスフェクションおよび細胞生存度調節物質としての機能を果たすことが以前に示されている。Ｐｏｌ  ＩＩＩ−ウミシイタケルシフェラーゼの使用により、ＲＯＲγｔ駆動ホタルルシフェラーゼ活性が正常化され、細胞傷害効果が軽減され、培養培地中の細胞の潜在的な不正確な分配が補正された（Ａｒｍｋｎｅｃｈｔ，Ｓ．ら、Ｍｅｔｈｏｄｓ  Ｅｎｚｙｍｏｌ，２００５，３９２，５５−７３）。Ｃｕ＋＋を添加した場合、これらの細胞におけるホタルルシフェラーゼ活性のウミシイタケルシフェラーゼ活性に対する比（ＦＲ比）は、ＧＡＬ４−ＲＯＲγｔを欠くコントロール細胞と比較して１００倍を超えた（ｄｓＲＯＲで処理したＧＡＬ４−ＲＯＲγｔ細胞と比較して約３４倍）。ＲＯＲγｔは、３８４−ウェルプレート中でのショウジョウバエＳ２細胞の頑強な転写活性化を誘導する。一過性トランスフェクションを使用する試験のために、ＧＡＬ４結合部位およびＰｏｌ  ＩＩＩ−ウミシイタケ調節プラスミド下のホタルレポーターを、ｄｓＲＮＡ（７５ｎｇ）、ターゲティングＥＹＦＰまたはＲＯＲγと共にコントロールまたはｐＭＴ−ＧＡＬ４−ＲＯＲγｔ安定性Ｓ２細胞株（１０，０００細胞／ウェル）の両方に一過性にトランスフェクションした。３日後、銅を添加してＧＡＬ４−ＲＯＲγｔを誘導し、一晩のインキュベーション後に二重ルシフェラーゼ活性を測定した。３８４−ウェルプレートで実験した場合にも増加が認められ、高処理スクリーニングとして採用することができることが証明された。ＲＯＲγｔをターゲティングする同時トランスフェクションｄｓＲＮＡはＲＯＲ媒介ホタルルシフェラーゼ誘導を抑制し、この活性がＲＯＲ依存性を示すことが証明された。
【０４７５】
Ｓ２細胞におけるＲＯＲγｔ機能が生理学的に関連することを確認するために、ショウジョウバエがＲＯＲγｔホモログを有することを最初に確認した。マウスは３つの異なるＲＯＲタンパク質（ＲＯＲα、ＲＯＲβ、およびＲＯＲγ）をコードする。ＲＯＲγおよびＲＯＲγｔは、非翻訳Ｎ末端ｍＲＮＡ配列が異なる２つのイソ型である。実際に、ショウジョウバエは、１つのＲＯＲホモログであるショウジョウバエホルモン受容体３（ＤＨＲ３）を有する（Ｋｉｎｇ−Ｊｏｎｅｓ，Ｋ．＆  Ｔｈｕｍｍｅｌ，Ｃ．Ｓ．Ｎａｔ  Ｒｅｖ  Ｇｅｎｅｔ，２００５，６，３１１−２３）。ＢＬＡＳＴを使用した構造ベースのアラインメントにより、ＤＨＲ３とＲＯＲγｔとの間で４８％のアミノ酸同一性が明らかとなった。
【０４７６】
次に、ＲＯＲγｔリガンドがショウジョウバエＳ２細胞中に同様に存在することを確認した。核ホルモン受容体の多数のリガンドがステロールまたはその誘導体であることが見出されているので、ＦＢＳ（ウシ胎児血清）を欠く培地中または無脂肪酸血清（炭処理済み）を補足した培地中での細胞成長を試みた。この条件下で成長した細胞において小さなＦＲ比の減少しか検出されず、結果は確証的でなかった。以前の研究では、ＲＯＲβのリガンド結合ポケット内への単一のアミノ酸の変化の導入によって転写アクチベーターとしてのその機能が抑制されることが示されており、ＲＯＲβがリガンド依存性ホルモン受容体であることが示唆される。タンパク質の結晶構造から、アラニン２６９のより嵩高い側鎖（バリンおよびフェニルアラニンなど）を保有するアミノ酸との置換によって、リガンド結合ドメインの正確な折りたたみに影響を及ぼすことなく内因性リガンドの結合を防止することが強く示唆された（Ｓｔｅｈｌｉｎ，Ｃ．ら、Ｅｍｂｏ  Ｊ，２００１，２０，５８２２−３１）。ＲＯＲγｔの推定リガンド結合ポケット中の対応するアラニン残基をフェニルアラニンに置換した場合、変異タンパク質はもはや、ナイーブマウスＣＤ４＋Ｔ細胞に形質導入された場合にＴｈ１７細胞分化の誘導に十分ではなく、このことはこれらの細胞中の同族ＲＯＲγｔリガンドの存在と一致していた。ＲＯＲγｔ中のＡｌａからＰｈｅへの変異はまた、コントロールウミシイタケルシフェラーゼの転写に影響を及ぼさずにホタルルシフェラーゼ発現の転写活性化を完全に抑制し、ＲＯＲγｔリガンドがショウジョウバエアッセイ系中に存在することが示唆された。実際に、推定リガンド結合ポケット内のアラニンからフェニルアラニン（Ｆ）への変異の導入により、この系においてＲＯＲγｔ活性が抑制される。しかし、免疫ブロットによって確認されるように、アラニンからフェニルアラニンへの変異は、タンパク質安定性に影響を及ぼさなかった。
【０４７７】
ＤＨＲ３は２０−ヒドロキシエクジソン（２０Ｅ）によって転写抑制され、且つハエ幼虫の発生に不可欠である（Ｋｉｎｇ−Ｊｏｎｅｓ，前出）。Ｅ７５（別の２０Ｅ依存性ハエ核ホルモン受容体）がＤＨＲ３機能を負に制御することが示されている（Ｗｈｉｔｅ，Ｋ．Ｐ．，Ｈｕｒｂａｎ，Ｐ．，Ｗａｔａｎａｂｅ，Ｔ．＆  Ｈｏｇｎｅｓｓ，Ｄ．Ｓ．Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９９７，２７６，１１４−１７；Ｒｅｉｎｋｉｎｇ，Ｊ．ら、Ｃｅｌｌ，２００５，１２２，１９５−２０７）。実際に、Ｅ７５ａまたはＥ７５ｂ（２つのショウジョウバエＥ７５イソ型）の同時発現は投薬量依存様式でＤＨＲ３媒介転写活性化レベルを減少させた。Ｅ７５は、ＤＨＲ３およびＲＯＲγｔの拮抗活性を有するホルモン受容体である。増量したＥ７５ａまたはＥ７５ｂのトランスフェクションにより、ＦＲ比の減少が同時に起こった。各ウェルに同量のＤＮＡを含むトランスフェクションミックスを添加した。これらのハエ遺伝子はまた、無関係の転写アクチベーターＶＰ１６の機能に影響を及ぼさずＳ２細胞中のマウスＲＯＲγｔ活性の投薬量依存性の負の制御因子として機能し、マウス系とハエ系との間でＲＯＲ／ＤＨＲ３コア調節機構が保存されていることを強く示唆している。まとめると、これらのデータにより、マウスホルモン受容体ＲＯＲγｔの化学的アゴニストまたはアンタゴニストを同定するために異種Ｓ２細胞系を利用する上記アプローチの正確さおよび関連性が確認される。
【０４７８】
ルシフェラーゼ活性の測定。
【０４７９】
方法：  Ｐｒｏｍｅｇａ  Ｄｕａｌ−Ｇｌｏ系は、ＨＴＳのためのルシフェラーゼ基質として広く使用されている。細胞培養培地の最終体積を１０μｌ以下に減少させ、１０μｌのＤｕａｌ−ｇｌｏおよび１０μｌのＳｔｏｐ−ｇｌｏルシフェラーゼ基質を連続的様式で添加した（Ｐｒｏｍｅｇａ）。ホタルおよびウミシイタケルシフェラーゼ活性を、多重スタックユニットを備えた自動化３８４−ウェルプレートリーダー（Ａｎａｌｙｓｔ  ＧＴまたはＥｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダーなど）を使用した発光シグナルの測定によって決定した。
【０４８０】
結果と考察：ＰｒｏｍｅｇａのＤｕａｌ−Ｇｌｏルシフェラーゼアッセイ系は、ＨＴＳにおけるルシフェラーゼ活性の測定が容易であった。第１に、このアッセイ系は洗浄工程が必要なく、ホタルおよびウミシイタケの両方のルシフェラーゼ活性を、同一ウェル中で交互に測定することができた。第２に、生成されたシグナルは２時間を超えて安定なままであり、そのことが所与の実験のために多数の異なるプレート由来の活性を測定することを可能にした。試薬が高価であるので、ルシフェラーゼ基質の添加前に培地体積を１／３に減少させ、その結果、より少量の基質を使用した。しかし、コスト削減の優先順位が低い場合、一次アッセイで使用されるルシフェラーゼ基質を、このさらなる工程を経ることなく細胞に直接添加することができる。
【０４８１】
ＲＯＲγ／γｔ−ｌｕｃ安定性細胞株を使用したＲＯＲγ／γｔアンタゴニスト同定のためのＨＴＳ
方法：６００  Ｇ４ＤＢＤ−ＲＯＲγ／γｔ−ｌｕｃレポーター（＃２５）またはＧ４ＤＢＤ−ＶＰ１６−ｌｕｃレポーター細胞を、ハイグロマイシン（ｈｙｇｒｏｍｉｃｉｎ）（３００μｇ／ｍｌ）およびピューロマイシン（２μｇ／ｍｌ）を含む４μｌのＳ２細胞培養体積で１，５３６−ウェル白色ボトムプレートの各ウェルに分注した。４６μＭから１．７ｎＭまでの７つの異なる濃度範囲の小化合物を、ロボットによってピン移入した（２３ｎｌ）（Ｉｎｇｌｅｓｅら、２００６，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．１０３：１１４７３−８）。１時間のインキュベーション後、硫酸銅（最終濃度０．７ｍＭまで）および１０μＭ  ＲＯＲγ／γｔアンタゴニストを含む１μｌの培養培地溶液を各ウェルに添加した。周囲温度で２０時間のインキュベーション後、１．５μｌホタルルシフェラーゼ検出ミックスを添加し、ルシフェラーゼ活性を１０分間測定した。ＶｉｅｗＬｕｘ照度計を、ルシフェラーゼシグナルの測定のために使用した。
【０４８２】
結果と考察：２つのルシフェラーゼ構築物を一過性トランスフェクションしたＧ４ＢＤ−ＲＯＲγｔ安定性細胞が小規模スクリーニングのために首尾よく使用され、本発明者らがＨａｒｖａｒｄ  ＬＣＣＢにおいて特異的ＲＯＲγ／γｔアンタゴニストを同定したにもかかわらず、２５０，０００種を超える化合物を対象とする化学ライブラリーを使用する大規模スクリーニングに同一の方法を適用するのに問題が発生した。第１に、一過性トランスフェクション法は、しばしば、トランスフェクションミックスの不完全な混合および不均一な分布に起因するウェル毎の変動が生じた。マスタートランスフェクションミックスの調製時に日毎の変動もある。第２に、試薬を節約し、且つ大量の化学物質を取り扱うために、より小さな培養体積で細胞を減らしてスクリーニングする必要があった。さらに、１，５３６−ウェルプレートを使用したスクリーニングの実施は、３８４−ウェルプレートを使用したスクリーニングの実施よりも効率的である。したがって、反復トランスフェクションの必要性を排除し、且つウェル毎の一貫性を増大させるための新規のＲＯＲγ／γｔ−ｌｕｃレポーター安定性細胞を開発した。３８４−ウェルプレートで試験する場合、少数の細胞（４００細胞／ウェル）でさえ高ホタルルシフェラーゼシグナル（したがって、高ＲＯＲγ／γｔ活性）が得られ、このシグナルは、ＲＯＲγ／γｔアンタゴニストの添加によって抑制される（４００細胞を使用した場合の１／２２）。１０μｌの総細胞培養体積にてウェルあたり６００細胞を使用した場合のｚ値が０．７５であるので、新規の安定な細胞株系もまた、１，５３６−ウェルプレートでのＨＴＳに適切であることが判明した。
【０４８３】
ＲＯＲγ／γｔ−ｌｕｃレポーター株を使用して、ＬＯＰＡＣ（Ｓｉｇｍａ）ライブラリーを使用したパイロットスクリーニングを、ＲＯＲγ／γｔアンタゴニスト化合物を同定するためのＮＩＨロードマッププログラムによって行った。ＬＯＰＡＣは、１，２８０種の薬理学的に活性な化合物を含む。これらのうち、およそ４０種の化合物がイニシャルヒットとして見出された（約０．３％）。これらのヒットを、ＲＯＲγ／γｔ特異的化合物を同定するための確認スクリーニングで試験した。大規模確認を容易にするために、Ｇ４ＢＤ−ＶＰ１６、ＵＡＳｔ−ｆｆｌｕｃ、およびｐｏｌＩＩＩ−Ｒｌｕｃをゲノムに組み込んだＶＰ１６−ｌｕｃレポーター細胞株を、前に考察のように作製した。これらの細胞はまた、１，５３６−ウェルプレートにおいて頑強且つ一貫したＶＰ１６活性を示し（データ示さず）、したがって、基本転写、ＧＡＬ４  ＤＮＡ結合ドメインの機能、およびＧＡＬ４キメラタンパク質の核内移行を阻害する化合物を除外するための良好なコントロールレポーターとして使用することができる。実際に、多数の化合物がパイロットＬＯＰＡＣスクリーニング由来のＲＯＲγ／γｔ活性を減少させるイニシャルヒットと同定されたが、後に、これらがＲＯＲγ／γｔ活性およびＶＰ１６活性の両方を減少させたので、非特異的インヒビターであることが見出された。興味深いことに、小規模ＨＴＳによって同定された以前に同定されたＲＯＲγ／γｔ特異的アンタゴニストもまたＶＰ１６に影響を及ぼさずにＲＯＲγ／γｔ活性を選択的に阻害し、ＲＯＲγ／γｔに対するその特異性が確認された。２５０，０００種を超える化合物を対象とする大規模スクリーニングを、系統的様式でＲＯＲγ／γｔ特異的アンタゴニストの同定と並行してＲＯＲγ／γｔ−ｌｕｃおよびＶＰ１６−ｌｕｃレポーター系に対して行った。
【０４８４】
かかる化合物がマウスまたはヒトのＴｈ１７細胞分化を抑制する能力を評価する二次アッセイも本明細書中に含まれる。本物のＲＯＲγインヒビターを確認するために役立つ例示的な二次アッセイは以下が含まれるが、これらに限定されない。
【０４８５】
二次スクリーニングリスト
１）Ｓ２細胞レポーター系：ＨＴＳから同定されたヒットをさらにスクリーニンし、ＲＯＲγ−ｌｕｃ、ＶＰ１６−ｌｕｃ、ＲＯＲα−ｌｕｃ、およびＤＨＲ３−ｌｕｃレポーターＳ２細胞株を試験することによってその特異性を確認した。ＶＰ１６、ＲＯＲα、およびＤＨＲ３に活性を持たないか、かかるレポーターにおいて１０倍のＩＣ５０値を有する化合物を、さらなる試験のために選択する。
【０４８６】
２）サイトカイン誘導性マウスＴｈ１７細胞分化。関連する生理学的環境下でのマウス内因性ＲＯＲγｔに及ぼす影響を、Ｔｈ１７細胞分化アッセイで化合物を試験することによって決定した。ＲＯＲγｔ阻害活性を有する化合物は、Ｔｈ１７細胞分化を抑制すると予想される。Ｔｈ１または調節性Ｔ細胞分化を、一般的なＴ細胞増殖またはサイトカイン産生に対して多指向性の影響を及ぼすこと無くＴｈ１７細胞分化にのみ影響を及ぼす特異的化合物を選択するカウンタースクリーニング法として使用した。
【０４８７】
３）ＲＯＲ依存性Ｔｈ１７細胞分化。化合物を、ＲＯＲαまたはＲＯＲγを発現するＴ細胞に及ぼすその影響の試験によってさらに試験した。ＲＯＲγを直接阻害する化合物は、ＲＯＲγ依存性Ｔｈ１７細胞分化を阻害するが、ＲＯＲα依存性Ｔｈ１７細胞分化を阻害しないと予想される。しかし、ＩＬ１７ａ産生またはＲＯＲ調節経路に影響を及ぼす化合物は、両方を阻害すると予想される。
【０４８８】
４）ヒトＴｈ１７細胞分化。ヒトＲＯＲγｔに及ぼす化合物の影響を、選択された化合物を使用したヒト臍帯血ＣＤ４Ｔ細胞の試験によって試験して、かかる化合物がＴｈ１７系譜への分化を変化させるかどうかを決定するであろう。
【０４８９】
特許請求の範囲に記載の発明の態様をここに一般的に記載しているが、これらの態様は以下の実施例を参照してより容易に理解されるであろう。実施例は、特許請求の範囲に記載の発明の一定の特徴および実施形態の例示のみを目的とし、本発明を制限することを意図しない。
【実施例】
【０４９０】
上で詳述するように、ＲＯＲγ／γｔ転写活性をアンタゴナイズするための小分子を同定するために、本発明者らは、マウスＲＯＲγ／γｔまたは密接に関連する転写アクチベーターを発現する昆虫細胞株ベースのレポーター系を開発した。その同族ＤＮＡ結合部位が十分に特徴付けられていなかったので、ＲＯＲγ／γｔ、ＲＯＲα（ΡΟΡγのマウスホモログ）、およびＤＨＲ３（ＲＯＲファミリータンパク質のショウジョウバエオルソログ）のＤＮＡ結合ドメイン（ＤＢＤ）を、異種酵母ＧＡＬ４  ＤＢＤと置換した。基本転写アクチベーターＶＰ１６の転写活性ドメインもＧＡＬ４  ＤＢＤと融合した。ＧＡＬ４融合構築物を銅誘導性プロモーターの調節下におき、これら４つのレポーター構築物をゲノムに組み込んだ安定なＳ２細胞株を生成した。銅誘導性プロモーターは確実にＧＡＬ４−融合タンパク質発現を強く制御してタンパク質誘導前に小分子を細胞に入り込ませるので、ＧＡＬ４レポーターに及ぼすその影響が増大する。安定なレポーター細胞株はまた、ｐｏｌ  ＩＩＩ駆動ウミシイタケルシフェラーゼレポーターと共にホタルルシフェラーゼレポーター（その発現が５コピーのＧＡＬ４結合部位エンハンサー（ＵＡＳ）によって制御される）をコードする。Ｓ２細胞系における細胞生存度コントロールとしての役割を果たすためにＰｏｌ  ＩＩＩ−ウミシイタケルシフェラーゼを含めた（Ａｒｍｋｎｅｃｈｔ，Ｓ．ら、Ｍｅｔｈｏｄｓ  Ｅｎｚｙｍｏｌ  ３９２，５５−７３（２００５）。
【０４９１】
４，８１２種の化合物からなる化合物ライブラリー（公知のＢｉｏａｃｔｉｖｅｓおよびＰｒｅｓｔｗｉｃｋコレクションが含まれる）のスクリーニングから、多数の化合物を、ＲＯＲγ／γｔ転写活性の小分子インヒビターとして同定した。
ＩＣ５０の決定
細胞ベースのレポーターアッセイを使用して、ＲＯＲγｔ媒介活性を検出した。このアッセイ（ＲＯＲγｔと呼ばれる）は、以下の２つのベクターで安定にトランスフェクションされたショウジョウバエシュナイダー細胞を使用した：Ｇａｌ４結合部位エンハンサーであるＵＡＳによって制御されるメタロチオネイン（ｍｅｔａｌｌｏｔｈｉｏｎｉｎｅ）プロモーターおよびフォティナスルシフェラーゼレポーターの調節下でＧａｌ４ＤＮＡ結合ドメインおよびＲＯＲγｔトランス活性化ドメインの融合物を発現する遺伝子。培地への銅の添加によってＧａｌ４−ＲＯＲγｔ融合物の発現が誘導され、その後にＵＡＳ−ルシフェラーゼレポーターの発現が誘導された。ＲＯＲγｔ活性の小分子インヒビターを、ルシフェラーゼレポーター活性の減少によって検出した。細胞（６００／ウェル）を、ソレノイドベースのディスペンサーを使用して白色無地の１５３６−ウェルプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ）に分注した。ピンツールによる２３ｎＬの化合物またはＤＭＳＯビヒクルの移入後、プレートを周囲温度で１時間インキュベーションし、１ｕＬ／ウェルの硫酸銅（最終濃度７００ｕＭ）を添加した。プレートを１０００ＲＰＭで１５秒間遠心分離し、周囲温度で２０時間インキュベーションした。１．５ｕＬフォティナスルシフェラーゼ検出試薬の添加後、プレートを周囲温度で１０分間インキュベーションし、次いで、ＶｉｅｗＬｕｘ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）による読み取りを行って発光を検出した。濃度−応答データを、報告されたアルゴリズム（Ｗａｎｇ，Ｙ．ら、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｇｅｎｏｍｉｃｓ，２０１０，５７−６６）を使用してフィッティングした。効力を、１００％に設定したコントロールインヒビター（ジゴキシン）の最大応答に対する％として示す。ＩＣ５０は、化合物が半最大効力を示す濃度である。
【０４９２】
多数の代表的な本発明のアミド化合物を、その阻害活性について試験したか、試験することができる。本発明のアミド化合物を、当業者にとって従来の方法を使用して決定したそのＩＣ５０および効力値と共に、以下の表１に列挙する。表１および表１Ａのために、ＩＣ５０値を以下のように示す。
【０４９３】
＋＋＋＋    ＩＣ５０＜１μＭを示す化合物
＋＋＋      ＩＣ５０  １〜１０μＭを示す化合物
＋＋        ＩＣ５０  １１〜５０μＭを示す化合物
＋          ＩＣ５０＞５０μＭを示す化合物
表１：例示的な化合物のＩＣ５０値
【０４９４】
【表１−１】
2014528933.tif 000064
【０４９５】
【表１−２】
2014528933.tif 000065
【０４９６】
【表１−３】
2014528933.tif 000066
【０４９７】
＊立体化学は確認していない。
【０４９８】
本明細書中に記載の方法にしたがって調製したか、文献に記載の方法にしたがうか当業者に公知の方法にしたがって調製することができる以下のさらなる代表的な本発明のアミド化合物を、表１Ａ、表１Ｂ、および表１Ｃに示す。
【０４９９】
表１Ａ：さらなる本発明の化合物
【０５００】
【表１Ａ】
2014528933.tif 000067
【０５０１】
表１Ｂ：なおさらなる本発明の化合物
【０５０２】
【表１Ｂ−１】
2014528933.tif 000068
【０５０３】
【表１Ｂ−２】
2014528933.tif 000069
【０５０４】
【表１Ｂ−３】
2014528933.tif 000070
【０５０５】
【表１Ｂ−４】
2014528933.tif 000071
【０５０６】
【表１Ｂ−５】
2014528933.tif 000072
【０５０７】
表１Ｃ：なおさらなる本発明の化合物
【０５０８】
【表１Ｃ−１】
2014528933.tif 000073
【０５０９】
【表１Ｃ−２】
2014528933.tif 000074
【０５１０】
Ｔｈ１７アッセイ
マウスＴｈ１７分極に及ぼす種々の濃度の化合物誘導体の影響
ＤＭＳＯ処置ＩＬ−１７ａ産生細胞の百分率を１００に設定した。ナイーブマウスＣＤ４Ｔ細胞（ＣＤ２５−、ＣＤ６２Ｌ＋、およびＣＤ４４ｌｏｗ−ｉｎｔ）を分類し、ＴＧＦβ（０．１ｎｇ／ｍｌ）およびＩＬ６（２０ｎｇ／ｍｌ）の存在下でＣＤ３／ＣＤ２８刺激性抗体と共に培養した。１日目に化合物を添加し、４日目に細胞を分析した。細胞内サイトカイン染色のために、細胞をホルボールエステル（５０ｎｇ／ｍｌ；Ｓｉｇｍａ）、イオノマイシン（５００ｎｇ／ｍｌ；Ｓｉｇｍａ）、およびＧｏｌｇｉＳｔｏｐ（ＢＤ）と共に５時間インキュベーションした。必要応じて、ＰＥＣｙ７抱合ＣＤ４（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）との氷上で１５分間のインキュベーションによって表面を染色した。Ｃｙｔｏｆｉｘ／Ｃｙｔｏｐｅｒｍ緩衝液セット（ＢＤ）を、細胞内染色のために使用した。細胞を固定し、氷上で３０分間透過させ、透過処理緩衝液中のＡｌｅｘａ６４７抱合抗ＩＬ１７ａ（ｅＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅ）およびＰＥ抱合抗ＩＦＮｇ（ｅＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅ）にて氷上で３０分間染色した。ＬＳＲ  ＩＩ（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）およびＦｌｏｗＪｏソフトウェア（Ｔｒｅｅ  Ｓｔａｒ）をフローサイトメトリーのために使用した。Ｓ２細胞レポーターアッセイから得たＲＯＲｇのＩＣ５０値を比較のために列挙する。
【０５１１】
多数の代表的な本発明のアミド化合物を、そのＴｈ１７阻害活性について試験したか、試験することができる。例示的な本発明のアミド化合物を、当業者にとって従来の方法を使用して決定したそのＴｈ１７のＩＣ５０値およびＳ２  ＲＯＲｇのＩＣ５０値と共に、以下の表２に列挙する。表２のために、ＩＣ５０値を以下のように示す。
【０５１２】
＋＋＋＋    ＴＨ１７  ＩＣ５０＜１μＭを示す化合物
＋＋＋      ＴＨ１７  ＩＣ５０  １〜１０μＭを示す化合物
＋＋        ＴＨ１７ＩＣ５０  １１〜２０μＭを示す化合物
＋          ＴＨ１７  ＩＣ５０＞２０μＭを示す化合物
＊＊＊＊      ＲＯＲｇ  ＩＣ５０＜１μＭを示す化合物
＊＊＊      ＲＯＲｇ  ＩＣ５０  １〜１０μＭを示す化合物
＊＊        ＲＯＲｇ  ＩＣ５０  １１〜２０μＭを示す化合物
＊        ＲＯＲｇ  ＩＣ５０＞２０μＭを示す化合物
表２：例示的な化合物のＴｈ１７のＩＣ５０値およびＲＯＲγＳ２細胞のＩＣ５０値
【０５１３】
【表２】
2014528933.tif 000075
【０５１４】
図１は、ＩＬ１７ａ産生によって測定したところＮＣＧＣ００２４２６２４（ＩＤ９９）およびＮＣＧＣ００２３８４２７（表示濃度）がマウスＴｈ１７細胞分化を抑制することを証明するＦＡＣＳプロット分析を示す。図２に示すように、ＮＣＧＣ００２４２６２４はＮＣＧＣ００２３８４２７（ＲＣ１）と類似の程度にヒトＴｈ１７細胞分化を抑制する。
【０５１５】
【化６２】
2014528933.tif 000076
【０５１６】
ＲＣ１（ＮＣＧＣ００２３８４２７）
図１に属する方法の詳細に関して、ナイーブＣＤ４Ｔ細胞（ＣＤ２５−、ＣＤ６２Ｌ＋、およびＣＤ４４ｌｏｗ−ｉｎｔ）を分類し、ＴＧＦβ（０．１ｎｇ／ｍｌ）およびＩＬ６（２０ｎｇ／ｍｌ）の存在下でＣＤ３／ＣＤ２８刺激性抗体と共に培養した。１日目に化合物を添加し、４日目に細胞を分析した。細胞内サイトカイン染色のために、細胞をホルボールエステル（５０ｎｇ／ｍｌ；Ｓｉｇｍａ）、イオノマイシン（５００ｎｇ／ｍｌ；Ｓｉｇｍａ）、およびＧｏｌｇｉＳｔｏｐ（ＢＤ）と共に５時間インキュベーションした。Ｃｙｔｏｆｉｘ／Ｃｙｔｏｐｅｒｍ緩衝液セット（ＢＤ）を、細胞内染色のために使用した。細胞を固定し、氷上で３０分間透過させ、透過処理緩衝液中のＡｌｅｘａ６４７抱合抗ＩＬ１７ａ（ｅＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅ）およびＰＥ抱合抗ＩＦＮγ（ｅＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅ）にて氷上で３０分間染色した。ＬＳＲ  ＩＩ（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）およびＦｌｏｗＪｏソフトウェア（Ｔｒｅｅ  Ｓｔａｒ）をフローサイトメトリーのために使用した。
【０５１７】
図２は、０．５μＭのＮＣＧＣ００２４２６２４（ＩＤ９９）またはＮＣＧＣ００２３８４２７のいずれかでの処置がヒトＴｈ１７細胞分化を選択的に抑制することを証明するＦＡＣＳプロット分析を示す。図２から、０．５μＭのＮＣＧＣ００２４２６２４またはＮＣＧＣ００２３８４２７のいずれかでの処置がＩＦＮγ産生によって測定した場合にナイーブＣＤ４Ｔ細胞からのＴｈ１細胞分化を阻害しないことも明らかである。これらの結果から、ＮＣＧＣ００２４２６２４およびＮＣＧＣ００２３８４２７が一般的なＴ細胞増殖またはサイトカイン産生を阻害しないことが示唆される。Ｔｈ１分化について、ＩＬ１２（１０ｎｇ／ｍｌ）およびＩＬ２（１００Ｕ／ｍｌ）を、ＴＧＦβおよびＩＬ６の代わりにナイーブＣＤ４Ｔ細胞培養物に添加した。
【０５１８】
図３は、０．５μＭのＮＣＧＣ００２４２６２４またはＮＣＧＣ００２３８４２７のいずれかでの処置がヒトＣＤ４Ｔ細胞でのＲＯＲγｔ過剰発現依存性ＩＬ１７ａ産生を選択的に阻害することを示すＦＡＣＳプロット分析を示す。しかし、ヒトＣＤ４Ｔ細胞におけるＲＯＲα過剰発現依存性ＩＬ１７ａ産生は、０．５μＭのＮＣＧＣ００２４２６２４またはＮＣＧＣ００２３８４２７のいずれかでの処置による影響を受けない。これらの結果は、これらの化合物の影響がＲＯＲγｔ依存性ヒトＴｈ１７細胞分化に選択的であることを証明している。簡潔に述べれば、ＣＤ３＋ＣＤ４＋ＣＤ４５ＲＡ＋ナイーブヒトＴ細胞を、健康なドナー由来の末梢血から単離した。ナイーブＴ細胞を、ＸＶＩＶＯ−２０（Ｌｏｎｚａ）培地中でＩＬ２ならびに刺激性ＣＤ３およびＣＤ２８抗体の存在下にて７日間培養した。細胞にヒトＲＯＲαまたはＲＯＲγをコードするレンチウイルスを感染させ、２日目に化合物またはＤＭＳＯを添加した。ＧＦＰ発現（ウイルス感染した）細胞のゲーティング後のＦＡＣＳプロット分析を示す。
【０５１９】
ヒト肝臓ミクロソーム（ＨＬＭ）の半減期
試験化合物（１μＭ）を、３．３ｍＭのＭｇＣｌ２および０．７８ｍｇ／ｍＬのＨＬＭ（ＨＬ１０１）を含む１００ｍＭリン酸カリウム緩衝液（ｐＨ７．４）と９６−ディープウェルプレート上にて共に３７℃でインキュベーションした。反応混合物を２群（非Ｐ４５０群およびＰ４５０群）に分けた。ＮＡＤＰＨをＰ４５０群の反応混合物のみに添加する。Ｐ４５０群サンプルのアリコートを０、１０、３０、および６０分で回収し、ここで、０分はＮＡＤＰＨをＰ４５０群の反応混合物に添加する時間を示していた。非Ｐ４５０群サンプルのアリコートを、−１０分および６５分に回収する。回収したアリコートを、内部標準を含むアセトニトリル溶液で抽出する。沈殿したタンパク質を、遠心分離（２０００ｒｐｍ、１５分間）で遠心沈殿する。上清中の化合物濃度を、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳシステムによって測定する。
【０５２０】
半減期値を、化合物／内部標準のピーク領域比の自然対数対時間のプロッティングによって得る。ポイントを介した最良適合ラインの勾配から、代謝速度（ｋ）が得られる。これを以下の式を使用して半減期値に変換する。
半減期＝ｌｎ２／ｋ
試験結果および対応するｔ１／２値を以下の表３に示す。
表３：例示的な化合物の半減期（ｔ１／２）
【０５２１】
【表３−１】
2014528933.tif 000077
【０５２２】
【表３−２】
2014528933.tif 000078
【０５２３】
上記安定性データは、本発明の化合物（ＩＤ９９および１４１）がＩＤ１５０および１５７を有する化合物よりも良好または改善された安定性を有することを示す。化合物９９はまた、ベラパミルに関して改善された安定性を示した。
【０５２４】
上記記述から、当業者は本発明の組成物および方法の修正形態および変更形態を想定するであろう。添付の特許請求の範囲内に含まれる全てのかかる修正形態は、本発明に含まれることが意図される。
【０５２５】
本明細書中に引用された全ての刊行物（特許および特許出願が含まれるが、これらに限定されない）は、各刊行物が完全に記載されているかのように本明細書中で参考として援用されることが具体的且つ個別に示されているかのように本明細書中で参考として援用される。
【０５２６】
本出願で示した本発明の化合物の化学名を、Ｏｐｅｎ  ＥｙｅソフトウェアのＬｅｘｉｃｈｅｍ命名ツール、Ｓｙｍｙｘ  ＲｅｎａｓｓａｎｃｅソフトウェアのＲｅａｃｔｉｏｎ  ＰｌａｎｎｅｒまたはＭＤＬのＩＳＩＳ  Ｄｒａｗ  Ａｕｔｏｎｏｍソフトウェアツールを使用して作成し、検証していない。好ましくは、矛盾がある場合、記載の構造が適用される。
【図２】
2014528933.tif 000099
【図１】
2014528933.tif 000100
【図３】
2014528933.tif 000101
【国際調査報告】
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2014528933.tif 000103
2014528933.tif 000104
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