(57)【要約】  本発明は、新規ピリジン化合物及びその医薬的に許容される塩又はプロドラッグを提供する。それらの化合物を調製するための方法もまた、提供する。それらの化合物は、治療有効量の１又は２以上の化合物を、患者に投与することによるＣＹＰ１７活性の阻害において有用である。そのようにすることにより、それらの化合物は、ＣＰＹ１７活性に関連する状態の処置において効果的である。種々の状態が、それらの化合物を用いて処置され得、そして異常な細胞増殖により特徴づけられる疾病を包含する。一実施態様によれば、疾病は、癌、例えば前立腺癌である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造式（Ｉ）の化合物：
【化１】
2014528413.tif 000219
（式中、
Ａは、任意に置換されたフェニル又は任意に置換されたヘテロアリールであり；
Ｂは、任意に置換されたヘテロアリールであり；
Ｑは、Ｏ又はＮＨであり；
Ｒ1は、
（ａ）Ｈ、又はＣ1〜Ｃ4アルキルであるか；又は
（ｂ）ピリジン環の３位で炭素原子に結合される２又は３個のメチレン断片である）又はその医薬的に許容される塩若しくはプロドラッグ。
【請求項２】
Ａが、下記構造：
【化２】
2014528413.tif 000220
（式中、
Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びＲ6は、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、任意に置換されたＣ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｈ2ＮＣ（Ｏ）−、(Ｃ1〜Ｃ4 アルキル)−ＮＨＣ（Ｏ）−、(Ｃ1〜Ｃ4 アルキル)2ＮＣ（Ｏ）−、ＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、(Ｃ1〜Ｃ4 アルキル)−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、ＣＯＯＨ、Ｃ1〜Ｃ6 アルキルスルホニル及び−Ｃ（Ｏ）Ｏ(Ｃ1〜Ｃ4 アルキル)から成る群から独立して選択され；
但し、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びＲ6の３、４又は５個は水素である）
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ａが、下記構造：
【化３】
2014528413.tif 000221
である、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ａが、下記構造：
【化４】
2014528413.tif 000222
である、請求項２に記載の化合物。
【請求項５】
Ａが、任意に置換されたピリジンである、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ａが、下記構造：
【化５】
2014528413.tif 000223
（式中、
Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10及びＲ11は、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、任意に置換されたＣ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｈ2ＮＣ（Ｏ）−、(Ｃ1〜Ｃ4 アルキル)−ＮＨＣ（Ｏ）−、(Ｃ1〜Ｃ4 アルキル)2ＮＣ（Ｏ）−、ＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、(Ｃ1〜Ｃ4 アルキル)−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、ＣＯＯＨ、Ｃ1〜Ｃ6 アルキルスルホニル及び−Ｃ（Ｏ）Ｏ(Ｃ1〜Ｃ4 アルキル)から成る群から独立して選択され；
但し、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10及びＲ11の２、３又は４個は水素である）
である、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ａが、下記構造：
【化６】
2014528413.tif 000224
である、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ａが、任意に置換されたピリドンである、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ａが、下記構造：
【化７】
2014528413.tif 000225
（式中、
Ｒ7、Ｒ8、Ｒ10及びＲ11は、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、任意に置換されたＣ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｈ2ＮＣ（Ｏ）−、(Ｃ1〜Ｃ4 アルキル)−ＮＨＣ（Ｏ）−、(Ｃ1〜Ｃ4 アルキル)2ＮＣ（Ｏ）−、ＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、(Ｃ1〜Ｃ4 アルキル)−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、ＣＯＯＨ、Ｃ1〜Ｃ6 アルキルスルホニル及び−Ｃ（Ｏ）Ｏ(Ｃ1〜Ｃ4 アルキル)から成る群から独立して選択される）
である、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ａが、下記構造：
【化８】
2014528413.tif 000226
である、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ10が、Ｃ1〜Ｃ6アルキルである、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ａが、下記構造：
【化９】
2014528413.tif 000227
（式中、
Ｒ13及びＲ14は、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、任意に置換されたＣ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｈ2ＮＣ（Ｏ）−、(Ｃ1〜Ｃ4 アルキル)−ＮＨＣ（Ｏ）−、(Ｃ1〜Ｃ4 アルキル)2ＮＣ（Ｏ）−、ＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、(Ｃ1〜Ｃ4 アルキル)−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、ＣＯＯＨ、Ｃ1〜Ｃ6 アルキルスルホニル及び −Ｃ（Ｏ）Ｏ(Ｃ1〜Ｃ4 アルキル)から成る群から独立して選択され；及び
Ｒ15が、Ｈ又はＣ1〜Ｃ6アルキルである）
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ａが、下記構造：
【化１０】
2014528413.tif 000228
である、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ15が、Ｈである、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｂが、任意に置換されたピリジンである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｂが、下記：
【化１１】
2014528413.tif 000229
（式中、Ｒ20、Ｒ21及びＲ22は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ3、ＣＦ3及びＣＮから成る群から独立して選択される）
である、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｂが、下記：
【化１２】
2014528413.tif 000230
である、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ20、Ｒ21及びＲ22が、Ｈである、請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｂが、下記構造：
【化１３】
2014528413.tif 000231
（式中、
Ｘ及びＹは、ＣＲ23及びＮから独立して選択され；
Ｚは、ＮＲ24、Ｏ又はＳであり；
各Ｒ23は独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ3、ＣＦ3又はＣＮであり；及び
Ｒ24は、Ｈ又はＣ1〜Ｃ4アルキルである）
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｂが、下記構造：
【化１４】
2014528413.tif 000232
である、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｂが、下記：
【化１５】
2014528413.tif 000233
である、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｂが、下記：
【化１６】
2014528413.tif 000234
である、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｂが、下記：
【化１７】
2014528413.tif 000235
である、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｂが、下記：
【化１８】
2014528413.tif 000236
である、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｂが、下記：
【化１９】
2014528413.tif 000237
である、請求項２４に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｂが、下記：
【化２０】
2014528413.tif 000238
である、請求項２５に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｂが、下記：
【化２１】
2014528413.tif 000239
である、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｂが、下記：
【化２２】
2014528413.tif 000240
である、請求項２７に記載の化合物。
【請求項２９】
式（Ｉ−Ａ）：
【化２３】
2014528413.tif 000241
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３０】
式（Ｉ−Ｂ）：
【化２４】
2014528413.tif 000242
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３１】
式（Ｉ−Ｄ）：
【化２５】
2014528413.tif 000243
（式中、ＲZはＣ1〜Ｃ6アルキルである）
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３２】
式（Ｉ−Ｅ）：
【化２６】
2014528413.tif 000244
（式中、ＲZはＣ1〜Ｃ6アルキルである）
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３３】
式（Ｉ−Ｃ）：
【化２７】
2014528413.tif 000245
である、請求項３２に記載の化合物。
【請求項３４】
酸性塩の形態である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３５】
前記酸が、酢酸、プロピオン酸、乳酸、クエン酸、酒石酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、マロン酸、マンデル酸、リンゴ酸、フタル酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸、メタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、樟脳スルホン酸から成る群から選択される、請求項３４に記載の化合物。
【請求項３６】
１−（５−（４−メトキシフェニル)−ピリジン−２−イル)−１−(ピリジン−４−イル)−エタノール;
（Ｒ）−１−（５−（４−メトキシフェニル)−ピリジン−２−イル)−１−(ピリジン−４−イル)−エタノール;
（Ｓ）−１−（５−（４−メトキシフェニル)−ピリジン−２−イル)−１−(ピリジン−４−イル)−エタノール;
１−（２−（４−フルオロフェニル)−チアゾール−５−イル)−１−(ピリジン−４−イル)−プロパン−１−オール;
１−（５−（４−フルオロフェニル)−ピリジン−２−イル)−１−(ピリジン−４−イル)−エタノール;
１−（５−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル)−ピリジン−２−イル)−１−(ピリジン−４−イル)−エタノール;
１−（２−（４−フルオロフェニル)−チアゾール−５−イル)−１−(ピリジン−４−イル)−エタノール;
（Ｒ）−１−（２−（４−フルオロフェニル)−チアゾール−５−イル)−１−(ピリジン−４−イル)−エタノール;
（Ｓ）−１−（２−（４−フルオロフェニル)−チアゾール−５−イル)−１−(ピリジン−４−イル)−エタノール;
４−（６−（１−ヒドロキシ−１−(ピリジン−４−イル)−エチル)ピリジン−３−イル)−ベンゾニトリル;
１−（５−（４−フルオロフェニル)ピラジン−２−イル)−１−(ピリジン−４−イル)−エタノール;
６'−(1−ヒドロキシ−１−ピリジン−４−イルエチル)−３，３'−ビピリジン−６−カルボニトリル;
１−［５−（４−フルオロフェニル)−１，３−チアゾール−２−イル]−１−(ピリジン−４−イル)−プロパン−１−オール;
１−［５−（４−フルオロフェニル)−１，３−チアゾール−２−イル]−１−(ピリジン−４−イル)−エタノール;
５−［５−（１−ヒドロキシ−１−ピリジン−４−イル−エチル)チエン−２−イル]−１−メチル−ピリジン−２（１Ｈ)−オン;
（Ｒ）−５−［５−（１−ヒドロキシ−１−ピリジン−４−イルエチル)−チオフェン−２−イル]−１−メチル１Ｈ−ピリジン−２−オン;
（Ｓ）−５−［５−（１−ヒドロキシ−１−ピリジン−４−イルエチル)−チオフェン−２−イル]−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン;
１−［２−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−１，３−チアゾール−５−イル]−１−(ピリジン−４−イル)−プロパン−１−オール;
（Ｒ）−１−［２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−１，３−チアゾール−５−イル]−１−(ピリジン−４−イル)−プロパン−１−オール;
（Ｓ）−１−［２−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−１，３−チアゾール−５−イル]−１−(ピリジン−４−イル)−プロパン−１−オール;
１−［５−（４−フルオロフェニル)−１，３，４−チアジアゾール−２−イル]−１−(ピリジン−４−イル)−プロパン−１−オール;
１−［２−（６−フルオロピリジン−３−イル)−１，３−チアゾール−５−イル]−１−(ピリジン−４−イル)−エタノール;
１−［２−（４−フルオロフェニル)−１，３−オキサゾール−５−イル]−１−(ピリジン−４−イル)−エタノール;
［２−（４−フルオロフェニル)−１，３−チアゾール−５−イル](ピリジン−４−イル)−メタノール;
５−［２−（４−フルオロ−フェニル)−チアゾール−５−イル]−５，６，７，８−テトラヒドロ−イソキノリン−５−オール;
１−ピリジン−４−イル−１−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−５−イル]−エタノール;
１−［２−（２，４−ジフルオロ−フェニル)−チアゾール−５−イル]−１−(ピリジン−４−イル)−エタノール;
１−［２−（４−クロロ−フェニル)−チアゾール−５−イル]−１−(ピリジン−４−イル)−エタノール;
１−［５−（４−フルオロ−フェニル)−[１，２，４]オキサジアゾール−３−イル]−１−(ピリジン−４−イル)−エタノール;
４−［５−（１−ヒドロキシ−１−ピリジン−４−イル−エチル)−チアゾール−２−イル）−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル;
１−［５−（４−フルオロ−フェニル)−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル]−１−(ピリジン−４−イル)−エタノール;
１−［３−（４−フルオロ−フェニル)−イソキサゾール−５−イル]−(1−ピリジン−４−イル)−エタノール; 
１−［２−（４−フルオロ−フェニル)−チアゾール−５−イル]−２−メチル−(1−ピリジン−４−イル)−プロパン−１−オール;
１−［３−（４−フルオロ−フェニル)−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル]−１−(ピリジン−４−イル)エタノール;
４−（５−（１−ヒドロキシ−１−(ピリジン−４−イル)エチル)チアゾール−２−イル)−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル;
４−（５−（１−ヒドロキシ−１−(ピリジン−４−イル)プロピル)チアゾール−２−イル)−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル;
４−（５−（１−ヒドロキシ−１−(ピリジン−４−イル)エチル)−１，３，４−チアジアゾール−２−イル)−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル;
４−（５−（１−ヒドロキシ−１−(ピリジン−４−イル)エチル)−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル)−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル;
１−（３−（４−フルオロフェニル)−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル)−１−(ピリジン−４−イル)エタノール;
１−（５−（４−フルオロフェニル)フラン−２−イル)−１−(ピリジン−４−イル)エタノール;
２−クロロ−４−（５−（１−ヒドロキシ−１−(ピリジン−４−イル)エチル)チアゾール−２−イル)ベンゾニトリル;
１−（２−（４−クロロ−３−(トリフルオロメチル)フェニル)チアゾール−５−イル)−１−(ピリジン−４−イル)エタノール;
２−フルオロ−５−（５−（１−ヒドロキシ−１−(ピリジン−４−イル)エチル)チアゾール−２−イル)ベンゾニトリル;
１−（２−（３−クロロ−４−(トリフルオロメチル)フェニル)チアゾール−５−イル)−１−(ピリジン−４−イル)エタノール;
２−クロロ−５−（５−（１−ヒドロキシ−１−(ピリジン−４−イル)エチル)チアゾール−２−イル)ベンゾニトリル;
１−（２−（３，４−ジクロロフェニル)チアゾール−５−イル)−１−(ピリジン−４−イル)エタノール;
１−（２−（３，４−ジフルオロフェニル)チアゾール−５−イル)−１−(ピリジン−４−イル)エタノール;
１−（２−（４−(メチルスルホニル)フェニル)チアゾール−５−イル)−１−(ピリジン−４−イル)エタノール;
１−（２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル)チアゾール−５−イル)−１−(ピリジン−４−イル)エタノール;
１−（２−（４−フルオロフェニル)チアゾール−５−イル)−３−メチル−１−(ピリジン−４−イル)ブタン−１−オール;
１−（３−（４−フルオロフェニル)イソチアゾール−５−イル)−１−(ピリジン−４−イル)エタノール;
１−（３−（４−フルオロフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−１−(ピリジン−４−イル)エタノール;
１−（５−（４−フルオロフェニル)イソキサゾール−３−イル)−１−(ピリジン−４−イル)エタノール;
１−（２−フェニルチアゾール−５−イル)−１−(ピリジン−４−イル)エタノール;
１−（３−（４−フルオロフェニル)−１，２，４−チアジアゾール−５−イル)−１−(ピリジン−４−イル)エタノール;
１−（５−（４−フルオロフェニル)−１，２，４−チアジアゾール−３−イル)−１−(ピリジン−４−イル)エタノール;
１−（５−（４−フルオロフェニル)チアゾール−２−イル)−１−(ピリジン−４−イル)エタノール;
４−（５−（１−ヒドロキシ−１−(ピリジン−４−イル)エチル)チアゾール−２−イル)ベンゾニトリル;
１−（５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル)オキサゾール−２−イル)−１−(ピリジン−４−イル)プロパン−１−オール;
５−（５−（１−ヒドロキシ−１−(ピリジン−４−イル)エチル)フラン−２−イル)−１−メチルピリジン−２（１Ｈ)−オン;
５−（２−（４−フルオロフェニル)チアゾール−５−イル)−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ[c]ピリジン−５−オール;
５−（５−（１−ヒドロキシ−１−(ピリジン−４−イル)エチル)オキサゾール−２−イル)−１−メチルピリジン−２（１Ｈ)−オン;
１−（５−（４−フルオロフェニル)−１，３，４−チアジアゾール−２−イル)−１−(ピリジン−４−イル)エタノール;
１−（６'−(１−ヒドロキシ−１−(ピリジン−４−イル)エチル)−[３，３'−ビピリジン]−６−イル)ペンタン−１−オン;
１−（５−（４−フルオロフェニル)イソチアゾール−３−イル)−１−(ピリジン−４−イル)エタノール;
１−(ピリジン−４−イル)−１−（２−(ピリミジン−５−イル)チアゾール−５−イル)エタノール;
１−（２−（４−フルオロフェニル)チアゾール−５−イル)−１−(ピリジン−４−イル)エチル アセテート;
１−（２−（４−フルオロフェニル)チアゾール−５−イル)−１−(ピリジン−４−イル)エチル プロピオネート;
１−（２−（４−フルオロフェニル)チアゾール−５−イル)−１−(ピリジン−４−イル)エチル ブチレート;
１−（２−（４−フルオロフェニル)-チアゾール−５−イル)−１−(ピリジン−４−イル)エタンアミン; 又は
Ｎ−（１−（２−（４−フルオロフェニル)チアゾール−５−イル)−１−(ピリジン−４−イル)エチル)アセトアミド
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３７】
４−（５−（１−ヒドロキシ−１−(ピリジン−４−イル)エチル)チアゾール−２−イル)−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル;
４−（５−（１−ヒドロキシ−１−(ピリジン−４−イル)プロピル)チアゾール−２−イル)−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル;
４−（５−（１−ヒドロキシ−１−(ピリジン−４−イル)エチル)−１，３，４−チアジアゾール−２−イル)−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル;
４−（５−（１−ヒドロキシ−１−(ピリジン−４−イル)エチル)−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル)−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル;
４−（５−（１−アミノ−１−(ピリジン−４−イル)エチル)チアゾール−２−イル)−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル;
１−（２−（４−フルオロフェニル)チアゾール−５−イル)−１−(ピリジン−４−イル)エタンアミン;
１−（２−（４−フルオロフェニル)チアゾール−５−イル)−１−(ピリジン−４−イル)プロパン−１−アミン;
１−（３−（４−フルオロフェニル)−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル)−１−(ピリジン−４−イル)エタンアミン;
１−（２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル)チアゾール−５−イル)−１−(ピリジン−４−イル)エタンアミン;
１−（５−（４−フルオロフェニル)ピリジン−２−イル)−１−(ピリジン−４−イル)エタンアミン;
５−（５−（１−アミノ−１−(ピリジン−４−イル)エチル)チオフェン−２−イル)−１−メチルピリジン−２（１Ｈ)−オン;
１−（２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル)チアゾール−５−イル)−１−(ピリジン−４−イル)プロパン−１−アミン;
１−（２−（５−シアノ−１Ｈ−ピロール−３−イル)チアゾール−５−イル)−１−(ピリジン−４−イル)エチル アセテート; 又は
Ｎ−（１−（３−（４−フルオロフェニル)−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル)−１−(ピリジン−４−イル)エチル)―アセトアミド
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３８】
前記医薬的に許容される塩が、塩酸塩、４−メチルベンゼンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸、硫酸又は硝酸塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３９】
請求項１〜３８の何れか一項に記載の化合物、及び医薬的に許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項４０】
請求項１〜３８の何れか一項に記載の化合物を含むキット。
【請求項４１】
ＣＹＰ１７の制御方法であって、前記方法が、治療有効量の請求項１〜３８の何れか一項に記載の化合物を、それを必要とする患者に投与することを含む、方法。
【請求項４２】
前記制御が、ＣＹＰ１７活性の阻害を含む、請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
ＣＹＰ１７活性の阻害により治療可能な状態の処置方法であって、前記方法が、治療有効量の請求項１〜３８の何れか一項に記載の化合物を、それを必要とする患者に投与することを含む、方法。
【請求項４４】
患者の癌の処置方法であって、前記方法が、請求項１〜３８の何れか一項に記載の化合物を前記患者に投与することを含む、方法。
【請求項４５】
前記癌が、前立腺癌である、請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
患者のテストステロン産生の低減方法であって、請求項１〜３８の何れか一項に記載の化合物を前記患者に投与することを含む、方法。
【請求項４７】
ＣＹＰ１７を、それを必要とする患者において制御するための薬剤の調製における請求項１〜３８の何れか一項に記載の化合物の使用。
【請求項４８】
前記制御が、ＣＹＰ１７活性の阻害を含む、請求項４７に記載の使用。
【請求項４９】
ＣＹＰ１７活性を、それを必要とする患者において阻害することにより治療可能な状態を処置するための薬剤の調製における請求項１〜３８の何れか一項に記載の化合物の使用。
【請求項５０】
患者における癌の処置のための薬剤の調製における請求項１〜３８の何れか一項に記載の化合物の使用。
【請求項５１】
前記癌が、前立腺癌である、請求項５０に記載の使用。
【請求項５２】
患者におけるテストステロン産生を低減するための薬剤の調製における請求項１〜３８の何れか一項に記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
背景
前立腺癌は、高齢男性に関して最も一般的な悪性腫瘍であり、そしてその集団の死亡の主要原因である。最近までは、テストステロンの減少が、前立腺癌と診断された患者の治療において重要な要素であると考えられていた。しかしながら、前立腺癌を有する大多数の患者は、黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）アゴニストにより引き起こされるテストステロンレベルの低下に応答せず、そして「ホルモン耐性」（hormone resistant）癌と呼ばれている。「ホルモン耐性」前立腺癌を有するそれらの患者のわずか半分が、ホルモン治療に対して応答する。
【０００２】
ＬＨＲＨアゴニスト又はアンタゴニストは、テストステロンを合成できる精巣以外の起源、例えば副腎及び前立腺腫瘍自体のせいで循環テストステロンレベルを完全には低めないことが、最近認識されている。チトクロームＰ４５０（ＣＹＰ）酵素は、コレステロール及び他の生物活性ステロイドの合成に関与する多くの高度に保存された酵素、例えばＣＹＰ１７を包含する。それらの酵素がステロイドホルモン生合成に関与しているという事実が、男性における去勢抵抗性前立腺癌及び女性における特定の乳癌がＣＹＰ１７阻害に対して応答性である最近の発見をもたらした。
【０００３】
ＣＹＰ１７は、多くの組織、例えば前立腺腫瘍におけるアンドロゲンステロイドの生成において重要な酵素であり、そしてプロゲステロン及びプレグネノロンの両方の１７α−ヒドロキシラーゼ反応及び１７，２０−リアーゼ反応を触媒する。ＣＹＰ１７の阻害は、他の酵素によりテストステロン及びジヒドロテストステロンに続いて転換される、弱アンドロゲン及び前駆体である、デヒドロエピアンドロステンジオン（ＤＨＥＡ）及びアンドロステンジオンのレベルの低下をもたらす。
【０００４】
ＣＹＰ１７の阻害剤の設計は、いくつかの理由で問題がある。第一に、この酵素の構造に関して情報が制限されている。第二に、ヒトＣＹＰ１７は、天然源から入手できず、それによりその組換え生成を必要とする。ケトコナゾールがＣＹＰ１７を阻害するために使用されて来たが、しかしそれは他のＣＹＰ酵素を阻害するので、非常に強力なものではなく、且つ非選択的である。他のＣＹＰ１７阻害剤が報告されており、そしてステロイドＣＹＰ１７阻害剤Ｚｙｔｉｇａ（商標）（酢酸アビラテロン）が、ドセタキセル含有の従来の化学療法を受けた転移性去勢耐性前立腺癌（ＣＲＰＣ）を有する患者の治療のためにプレドニソンと組合しての使用のために米国食品医薬品局（ＦＤＡ）により最近、承認された。しかしながら、ステロイド化合物、例えばアビラテロン及び非ステロイド化合物の両方を包含するほとんどのＣＹＰ１７阻害剤は、ＣＹＰ１７に対して制限された選択性、短いインビボ半減期、及び／又は低い生物学的利用能を有する。
【０００５】
必要とされるものは、ＣＹＰ１７を阻害することにより機能する前立腺及び他の癌を治療するための代替薬である。
【発明の概要】
【０００６】
一態様によれば、本発明は、式（Ｉ）の化合物：
【０００７】
【化１】
2014528413.tif 000002
【０００８】
（式中、Ａ、Ｂ及びＲ1は本明細書に定義される）又はその医薬的に許容される塩若しくはプロドラッグを提供する。
【０００９】
他の態様によれば、本発明は、式（Ｉ）の化合物及び医薬的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。
【００１０】
さらなる態様によれば、本発明は、治療有効量の式（Ｉ）の化合物を、それを必要とする患者に投与することにより、ＣＹＰ１７を制御する方法を提供する。
【００１１】
他の態様によれば、本発明は、治療有効量の式（Ｉ）の化合物を、それを必要とする患者に投与することにより、ＣＹＰ１７を阻害する方法を提供する。
【００１２】
さらに他の態様によれば、ＣＹＰ１７活性を阻害することにより治療可能な状態を処置する方法が提供され、そして式（Ｉ）の化合物を、それを必要とする患者に投与することを包含する。
【００１３】
さらなる態様によれば、癌、例えば前立腺癌を治療する方法が提供され、そして、式（Ｉ）の化合物を、それを必要とする患者に投与することを包含する。
【００１４】
さらなる態様によれば、治療有効量の式（Ｉ）の化合物を、それを必要とする患者に投与することにより、患者におけるテストステロン生成を低める方法が提供される。
【００１５】
本発明の他の態様及び利点が、本発明の次の詳細な説明から容易に明らかになるであろう。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
発明の詳細な説明
本発明は、ＣＹＰ１７活性を制御するために有用であり、そして従って、異常細胞増殖に関連する状態を処置できる、化合物及びその医薬組成物を提供する。特に、本発明者等は、ヒドロキシメチレン断片又はアミノメチレン断片を通してのフェニル−ヘテロアリール又はビヘテロアリール基へのピリジン環の連結が、ＣＹＰ１７を選択的に阻害する化合物を提供することを見出した。
【００１７】
本明細書において論じられる化合物は、下記構造式（Ｉ）により包含される：
【００１８】
【化２】
2014528413.tif 000003
【００１９】
この構造式において、Ａは任意に置換されたフェニル又は任意に置換されたヘテロアリールである。
ａ．一実施態様によれば、Ａは、以下：
【００２０】
【化３】
2014528413.tif 000004
【００２１】
（式中、
Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びＲ6は、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、任意に置換されたＣ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｈ2ＮＣ（Ｏ）−、(Ｃ1〜Ｃ4 アルキル)−ＮＨＣ（Ｏ）−、(Ｃ1〜Ｃ4 アルキル)2ＮＣ（Ｏ）−、ＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、(Ｃ1〜Ｃ4 アルキル)−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、ＣＯＯＨ、Ｃ1〜Ｃ6 アルキルスルホニル及び −Ｃ（Ｏ）Ｏ(Ｃ1〜Ｃ4 アルキル)から成る群から独立して選択され、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びＲ6の３、４又は５個は水素である）
である。
【００２２】
ｂ．他の実施態様によれば、Ａは、以下：
【００２３】
【化４】
2014528413.tif 000005
【００２４】
である。
c．さらなる実施態様によれば、Ａは、以下：
【００２５】
【化５】
2014528413.tif 000006
【００２６】
である。
ｄ．他の実施態様によれば、Ａは、任意に置換されたピリジンである。
【００２７】
e．他の実施態様によれば、Ａは、以下：
【００２８】
【化６】
2014528413.tif 000007
【００２９】
である。これらの構造においては、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10及びＲ11は、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、任意に置換されたＣ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｈ2ＮＣ（Ｏ）−、(Ｃ1〜Ｃ4 アルキル)−ＮＨＣ（Ｏ）−、(Ｃ1〜Ｃ4 アルキル)2ＮＣ（Ｏ）−、ＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、(Ｃ1〜Ｃ4 アルキル)−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、ＣＯＯＨ、Ｃ1〜Ｃ6 アルキルスルホニル及び −Ｃ（Ｏ）Ｏ(Ｃ1〜Ｃ4 アルキル)から成る群から独立して選択される。Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10及びＲ11の２、３又は４個は水素である。
【００３０】
ｆ．さらなる他の実施態様によれば、Ａは、以下：
【００３１】
【化７】
2014528413.tif 000008
【００３２】
である。
ｇ．さらに他の実施態様によれば、Ａは、任意に置換されたピリドンである。
【００３３】
ｈ．他の実施態様によれば、Ａは、以下：
【００３４】
【化８】
2014528413.tif 000009
【００３５】
である。この構造において、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ10及びＲ11は、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、任意に置換されたＣ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｈ2ＮＣ（Ｏ）−、(Ｃ1〜Ｃ4 アルキル)−ＮＨＣ（Ｏ）−、(Ｃ1〜Ｃ4 アルキル)2ＮＣ（Ｏ）−、ＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、(Ｃ1〜Ｃ4 アルキル)−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、ＣＯＯＨ、Ｃ1〜Ｃ6 アルキルスルホニル及び−Ｃ（Ｏ）Ｏ(Ｃ1〜Ｃ4 アルキル)から成る群から独立して選択される。
【００３６】
ｉ．さらに他の実施態様によれば、Ａは、以下：
【００３７】
【化９】
2014528413.tif 000010
【００３８】
である。１つの例においては、Ｒ10はＣ1〜Ｃ6アルキルである。
【００３９】
ｊ．さらなる他の実施態様によれば、Ａは、以下：
【００４０】
【化１０】
2014528413.tif 000011
【００４１】
である。この構造において、Ｒ13及びＲ14は、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、任意に置換されたＣ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｈ2ＮＣ（Ｏ）−、(Ｃ1〜Ｃ4 アルキル)−ＮＨＣ（Ｏ）−、(Ｃ1〜Ｃ4 アルキル)2ＮＣ（Ｏ）−、ＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、(Ｃ1〜Ｃ4 アルキル)−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、ＣＯＯＨ、Ｃ1〜Ｃ6 アルキルスルホニル及び −Ｃ（Ｏ）Ｏ(Ｃ1〜Ｃ4 アルキル)から成る群から独立して選択され；そしてＲ15は、Ｈ又はＣ1〜Ｃ6アルキルである。
【００４２】
ｋ．さらなる実施態様によれば、Ａは、以下：
【００４３】
【化１１】
2014528413.tif 000012
【００４４】
である。１つの例によれば、Ｒ15はＨである。
式（Ｉ）において、Ｂは任意に置換されたヘテロアリールである。
【００４５】
ｉ．一実施態様によれば、Ｂは任意に置換されたピリジンである。
【００４６】
ｉｉ．他の実施態様によれば、Ｂは、以下：
【００４７】
【化１２】
2014528413.tif 000013
【００４８】
である。Ｂについてのこれらの構造において、Ｒ20、Ｒ21及びＲ22は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ3、ＣＦ3及びＣＮから成る群から独立して選択される。
【００４９】
ｉｉｉ．さらなる実施態様によれば、Ｂは、以下：
【００５０】
【化１３】
2014528413.tif 000014
【００５１】
である。１つの例においては、Ｒ20、Ｒ21及びＲ22はＨである。
【００５２】
ｉｖ．さらなる他の実施態様によれば、Ｂは、以下：
【００５３】
【化１４】
2014528413.tif 000015
【００５４】
である。これらの構造において、Ｘ及びＹは、ＣＲ23及びＮから独立して選択され；Ｚは、ＮＲ24、Ｏ又はＳである。各Ｒ23は独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ3、ＣＦ3又はＣＮであり；そしてＲ24は、Ｈ又はＣ1〜Ｃ4アルキルである。
【００５５】
ｖ．さらに他の実施態様によれば、Ｂは、以下：
【００５６】
【化１５】
2014528413.tif 000016
【００５７】
である。
ｖｉ．さらなる他の実施態様によれば、Ｂは、以下：
【００５８】
【化１６】
2014528413.tif 000017
【００５９】
である。
ｖｉｉ．さらなる実施態様によれば、Ｂは、以下：
【００６０】
【化１７】
2014528413.tif 000018
【００６１】
である。
ｖｉｉｉ．さらなる他の実施態様によれば、Ｂは、以下：
【００６２】
【化１８】
2014528413.tif 000019
【００６３】
である。
ｉｘ．さらに他の実施態様によれば、Ｂは、以下：
【００６４】
【化１９】
2014528413.tif 000020
【００６５】
である。
ｘ．さらなる他の実施態様によれば、Ｂは、以下：
【００６６】
【化２０】
2014528413.tif 000021
【００６７】
である。
ｘｉ．さらに他の実施態様によれば、Ｂは、以下：
【００６８】
【化２１】
2014528413.tif 000022
【００６９】
である。他の実施態様によれば、Ｂは、以下：
【００７０】
【化２２】
2014528413.tif 000023
【００７１】
である。
【００７２】
構造式（Ｉ）において、Ｒ1はＨ又はＣ1〜Ｃ4アルキルである。他の実施態様によれば、Ｒ1は、ピリジン環の３位で炭素原子に結合される、２又は３個のメチレン断片である。さらに、ＱはＯ又はＮＨである。
【００７３】
他の実施態様によれば、本明細書において論じられる化合物は、以下の構造式（Ｉ−Ａ）：
【００７４】
【化２３】
2014528413.tif 000024
【００７５】
（式中、Ａ、Ｂ及びＲ1は本明細書に定義される）により包含される。
【００７６】
さらなる実施態様によれば、本明細書において論じられる化合物は、以下の構造式（Ｉ−Ｂ）：
【００７７】
【化２４】
2014528413.tif 000025
【００７８】
（式中、Ａ、Ｂ及びＲ1は本明細書に定義される）により包含される。
【００７９】
さらなる他の実施態様によれば、本明細書において論じられる化合物は、以下の構造式（Ｉ−Ｄ）：
【００８０】
【化２５】
2014528413.tif 000026
【００８１】
（式中、Ａ、Ｂ及びＲ1は本明細書に定義され、そしてＲZはＣ1〜Ｃ6アルキルである）により包含される。
【００８２】
さらに他の実施態様によれば、本明細書において論じられる化合物は、以下の構造式（Ｉ−Ｅ）：
【００８３】
【化２６】
2014528413.tif 000027
【００８４】
（式中、Ａ、Ｂ及びＲ1は本明細書に定義され、そしてＲZはＣ1〜Ｃ6アルキルである）により包含される。
【００８５】
当業者は、安定した化学結合が形成されるはずである知識を伴って、Ａ、Ｂ及びＲ1基を容易に選択することができるであろう。特に、当業者は、化学結合が形成され得るか／形成され得ず、そしてその観点から、反応をいかにして調整するかを容易に理解するであろう。用語「安定した」（stable）とは、本明細書において使用される場合、劣化することなく調製され、そして単離され得る、得られる分子を言及する。
【００８６】
本発明内のいくつかの化合物は、１又は２以上のキラル中心を有し、そして本発明はそのような化合物のそれぞれ別個の鏡像異性体、及び鏡像異性体の混合物を包含する。複数のキラル中心が本発明の化合物に存在する場合、本発明は、化合物内のキラル中心の各可能性ある組合せ、及びすべての可能性ある鏡像異性体及びジアステレオマー混合物を包含する。特定の立体化学又は異性体形の具体的に示されない限り、構造体のすべてのキラル、ジアステレオマー及びラセミ形が意図される。ラセミ形の分解により、又は光学的活性の出発材料からの合成により、如何にして光学的活性形を調製するかは、周知である。
【００８７】
次の定義は、特にことわらない限り、本発明の化合物に関連して使用される。一般的に、所定の基に存在する炭素原子の数は、「Ｃｘ〜Ｃｙ」として示され、ここでｘ及びｙは、それぞれ、下限及び上限である。例えば、「Ｃ1〜Ｃ6」として示される基は、１〜６個の炭素原子を含む。本明細書における定義に使用されるような炭素数は、炭素主鎖及び炭素分岐を言及するが、しかし置換基、例えばアルコキシ置換及び同様のものの炭素原子は包含されない。特にことわらない限り、本明細書に明確には定義されていない置換基の命名法は、官能基の末端部分を左から右に、続いて結合点に向かって隣接する官能基を命名することにより到達される。本明細書に表される構造体は、何れの立体化学的表示も伴わないで描かれている。キラル中心が分子に存在する場合、それは両鏡像異性体を表すことが示唆される。本明細書において定義されない用語は、当業者によりそれらの用語に通常帰属する意味を有する。
【００８８】
「アルキル」（alkyl）とは、直鎖又は分岐鎖であり得る炭化水素鎖、又は環状アルキル基から成るか又は含む炭化水素基を言及する。一実施態様によれば、アルキルは、１〜８個（両端を含む）、又はそれらの間の範囲の炭素原子を含む。他の実施態様によれば、アルキルは、１〜７個（両端を含む）又はそれらの間の範囲の炭素原子を含む。さらなる実施態様によれば、アルキルは、１〜６個（両端を含む）の炭素原子を含む。さらなる他の実施態様によれば、アルキルは、１〜５個（両端を含む）の炭素原子を含む。さらに追加の実施態様によれば、アルキルは、１〜４個（両端を含む）の炭素原子を含む。炭化水素鎖であるアルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル及びヘプチルを挙げることができるが、但しそれらだけには限定されず、ここでそれらの例のすべての異性体も考えられる。環状アルキル基から成るか、又は含むアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、３，３−ジメチルシクロブチル、（シクロプロピル）メチル及び（シクロペンチル）メチルを挙げることができるが、但しそれらだけには制限されない。
【００８９】
「任意に置換されたアルキル」（optionally substituted alkyl）とは、置換されていないか、又は１又は２個のＦ、１又は２個のＣｌ、１又は２個のＯＨ、１つのアミノ基、１つの（アルキル）アミノ基（すなわち、アルキル−ＮＨ−）、１つの（ジアルキル）アミノ基（すなわち、（アルキル）2Ｎ−）、１又は２個のアルコキシ基、又は１つのシアノ基、又はそれらの置換基の何れかの組合せにより置換される、上記で定義されたようなアルキル基を言及する。「置換された」（substituted）とは、１又は２以上のアルキル基の水素原子が上記に列挙されるような置換基により置換されることを意味する。
【００９０】
「アルコキシ」（alkoxy）とは、基Ｒ−０−（ここで、Ｒは、上記で定義されたようなアルキル基である）を言及する。典型的なＣ1〜Ｃ6アルコキシ基としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ及びｔ−ブトキシを挙げることができるが、但しそれらだけには限定されない。
【００９１】
「（アルコキシ）カルボニル−」（（alkoxy）carbonyl−）とは、基アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−を言及する。典型的な（Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ）カルボニル基としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ及びｔ−ブトキシを挙げることができるが、但しそれらだけには限定されない。
【００９２】
「（アルキル）アミド−」（（alkyl）amido‐）とは、基−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキルを言及する。（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）アミドの代表的例としては、次のものを挙げることができるが、但しそれらだけには限定されない：−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ2ＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ（ＣＨ3）2、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）2、 −Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ（ＣＨ3）3 及び−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ2Ｃ（ＣＨ3）3。
【００９３】
「ジ（アルキル）アミド−」（di（alkyl）amido−）とは、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ基を言及し、ここで前記基の窒素原子は、上記で定義されたようなアルキル基に個々に結合されている。各アルキル基は、独立して選択され得る。（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）2アミドの代表的例としては、次のものを挙げることができるが、但しそれらだけには限定されない：−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ3）2、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）2、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3）2、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3）2、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3）2、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ3）（ＣＨ2ＣＨ3）、及び−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）（ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3）2。
【００９４】
「アルキルスルホニル」（alkylsulfonyl）とは、アルキル−Ｓ（Ｏ）2−基を言及する。（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）スルホニル基の代表的例としては、ＣＨ3Ｓ（Ｏ）2−及びＣＨ3ＣＨ2Ｓ（Ｏ）2−を挙げることができるが、但しそれらだけには限定されない。
【００９５】
「（アルキル）アミノ−」（（alkyl）amino−）とは、アルキル−ＮＨ−基を言及する。（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）アミノ基の代表的例としては、次のものを挙げることができるが、但しそれらだけには限定されない：ＣＨ3ＮＨ−、ＣＨ3ＣＨ2ＮＨ−、ＣＨ3ＣＨ2ＣＨ2ＮＨ−、ＣＨ3ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＮＨ−、（ＣＨ3）2ＣＨＮＨ−、（ＣＨ3）2ＣＨＣＨ2ＮＨ−、ＣＨ3ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）ＮＨ−及び（ＣＨ3）3ＣＮＨ−。
【００９６】
「（ジアルキル）アミノ−」（（dialkyl）amino−）とは、（アルキル）2Ｎ−基を言及し、ここで２つのアルキル基は独立して選択される。ジ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）アミノの代表的例としては、次のものを挙げることができるが、但しそれらだけには限定されない：（ＣＨ3）2Ｎ−、（ＣＨ3ＣＨ2）2Ｎ−、（ＣＨ3ＣＨ2ＣＨ2）2Ｎ−、（ＣＨ3）（ＣＨ2ＣＨ3）Ｎ−、（ＣＨ3）（ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3）Ｎ−、及び（ＣＨ3ＣＨ2）（ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3）Ｎ−。
【００９７】
「アルキルカルボキシ−」（alkylcarboxy−）とは、カルボキシ（Ｃ（Ｏ）−Ｏ−）官能基の炭素原子を通して親構造体に結合される、上記に定義されるアルキル基を言及する。（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）カルボニルの例としては、アセトキシ、プロピオノキシ、プロピルカルボキシ及びイソペンチルカルボキシを挙げることができる。
【００９８】
「（アルキル）カルボキシサミド−」（（alkyl）carboxamido−）とは、−ＮＨＣ（Ｏ）−アルキル−基を言及し、ここで前記基のカルボニル炭素原子はアルキル基に結合される。（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）カルボキサミドの代表的例としては、次のものを挙げることができるが、但しそれらだけには限定されない：−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ3、Ｎ（ＣＨ3）Ｃ（Ｏ）ＣＨ3、−Ｎ（ＣＨ3）Ｃ（Ｏ）ＣＨ2ＣＨ3、−Ｎ（ＣＨ3）Ｃ（Ｏ）ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3、−Ｎ（ＣＨ3）Ｃ（Ｏ）ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3、−Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）Ｃ（Ｏ）ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3、−Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ3）2、−Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）Ｃ（Ｏ）ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）2、−Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ3、及び −Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）Ｃ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ3）3。
【００９９】
「任意に置換されたフェニル」（Optionally substituted phenyl）とは、置換されていないか、又は１又は２以上の任意に置換されたアルキル、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ2、アルキルアミノ−、ジ（アルキル）アミノ−、シアノ、ＣＯＯＨ、（アルコキシ）カルボニル−、アルキルカルボキシ−、（アルキル）カルボキシサミド−、アルキルスルホニル、-Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、（アルキル）アミド−、ジ（アルキル）アミド−、ＮＯ2又はアルコキシにより置換され得るフェニル基を言及する。
【０１００】
「ハロ」（halo）又は「ハロゲン」（halogen）とは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩを言及する。
【０１０１】
「ヘテロアリール」（heteroaryl）とは、ヘテロ原子の酸素、硫黄及び窒素から選択された少なくとも１つの環原子を含む単環式の５員又は６員の芳香族環系を言及する。ヘテロアリール基の例としては、次のものを言及する：フラン、チオフェン、インドール、アザインドール、オキサゾール、チアゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、イミダゾール、N-メチルイミダゾール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピロール、Ｎ-メチルピロール、ピラゾール、Ｎ-メチルピラゾール、１，３，４ − オキサジアゾ−ル、１，２，４ − トリアゾ−ル、１ − メチル−１，２，４ − トリアゾ−ル、１Ｈ−テトラゾ−ル、１ − メチルテトラゾ−ル、及びピリドン、例えば２−ピリドン。
【０１０２】
「任意に置換されたヘテロアリール」（optionally substituted heteroaryl）とは、置換されていないか、又は１又は２以上の任意に置換されたアルキル、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、ＮＨ2、アルキルアミノ−、ジ（アルキル）アミノ−、シアノ、ＣＯＯＨ、（アルコキシ）カルボニル−、アルキルカルボキシ−、（アルキル）カルボキシサミド−、アルキルスルホニル、-Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、（アルキル）アミド−、ジ（アルキル）アミド−、ＮＯ2又はアルコキシに置換される、上記で定義されたようなヘテロアリール基を言及する。
【０１０３】
「対象」（ｓｕｂｊｅｃｔ）は、哺乳類、例えばヒト、マウス、ラット、モルモット、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ブタ又は非ヒト霊長類、例えばサル、チンパンジー、ヒヒ又はゴリラである。
【０１０４】
代表的な「医薬的に許容される塩」（pharmaceutically acceptable salts）とは、例えば水溶性及び水不溶性塩、例えば酸の塩を挙げることができるが、但しそれらだけには限定されない。本明細書において論じられている化合物と塩を形成できる酸の例としては、次のものを挙げることができるが、但しそれらだけには限定されない：酢酸、プロピオン酸、乳酸、クエン酸、酒石酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、マロン酸、マンデル酸、リンゴ酸、フタル酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸、メタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、樟脳スルホン酸。
【０１０５】
さらなる実施態様によれば、本発明の化合物は、溶媒和物であり得る。本明細書において使用される場合、溶媒和物は、化合物の生理学的活性又は毒性を有意に変更せず、そして本発明の非溶媒和化合物に対して薬理学的同等物として機能することができる。用語「溶媒和物」（solvate）とは、本明細書において使用される場合、溶媒分子と本発明の化合物との組合せ、物理的会合及び／又は溶媒和である。この物理的会合は、様々な程度のイオン及び共有結合、例えば水素結合を包含する。特定の場合、溶媒和物は、例えば１又は２以上の溶媒分子が結晶性固体の結晶格子に組込まれる場合、単離され得る。従って、「溶媒和物」は、溶液相及び単離可能な溶媒和物の両方を包含する。
【０１０６】
さらなる実施態様によれば、本発明の化合物は、式（Ｉ）の化合物のプロドラッグであり得る。式（Ｉ）の化合物のプロドラッグは、周知の種々の方法を用いて、調製され得、そして薬物動態学的性質を調節するための手段として使用され得る。例えば、Rautio, Nature Reviews Drug Discovery, 7:255-270 (2008) and Ettmayer, J. Med. Chem., 47:2393-2404 (2004)（引用により本明細書に組込まれる）を参照のこと。ヒドロキシ部分を含む薬物の場合、アセチル及びエステル類似物が、プロドラッグとしての使用のために考えられる。例えば、Beaumont, Current Drug Metabolism, 4:461-485 (2003)（引用により本明細書に組込まれる）を参照のこと。アミン部分を含む薬物の場合、アミド及びカルバメートを含むプロドラッグが企画される。例えば、Simplicio, Molecules, 13:519-547 (2008)（引用により本明細書に組込まれる）を参照のこと。特定の例として、（アルコキシカルボニルオキシ）アルキルカルバメート、（アシルオキシ）アルキルカルバメート、及び（オキソジオキソレニル）アルキルカルバメートが、アミンのための効果的プロドラッグストラジーとして使用され得る。例えば、Li, Bioorg. Med. Chem. Lett., 7:2909-2912 (1997); Alexander, J. Med. Chem., 34:78-81 (1991); Alexander, J. Med. Chem., 31:318-322 (1988);及びAlexander, J. Med. Chem., 39:480-486 (1996)（それらのすべては、引用により本明細書に組込まれる）を参照のこと。
【０１０７】
本発明内のいくつかの化合物は、１又は２以上のキラル中心を有し、そして本発明はそのような化合物のそれぞれ別個の鏡像異性体、及び鏡像異性体の混合物を包含する。複数のキラル中心が本発明の化合物に存在する場合、本発明は、化合物内のキラル中心の各可能性ある組合せ、及びすべての可能性あるその鏡像異性体混合物を包含する。特定の立体化学又は異性体形の具体的に示されない限り、構造体のすべてのキラル、ジアステレオマー及びラセミ形が意図される。ラセミ形の分解により、又は光学的活性の出発材料からの合成により、如何にして光学的活性形を調製するかは、周知である。
【０１０８】
用語「含む」（comprise、 comprises、 comprising）とは、排他的よりもむしろ包括的に解釈されるべきである。
【０１０９】
本明細書において使用される場合、用語「約」（about）とは、特にことわらない限り、与えられる基準からの１０％の変動性を意味する。
【０１１０】
化合物の調製方法
式（I）の化合物の製造のために有用な方法が、下記実施例に示され、そしてスキームにおいて一般化されている。当業者は、それらのスキームが式（I）の他の化合物及び式（I）の化合物の医薬的に許容される塩又はプロドラッグを生成するよう適合され得ることを認識しているであろう。
【０１１１】
本明細書に記載される化合物を調製するために記載される以下の反応においては、反応における所望しない沈殿を回避するために、最終生成物において所望される、反応性官能基、例えばＯＨ、アミノ、イミノ、チオ又はカルボキシ基を保護する必要はない。従来の保護基は、標準の実施に従って使用され得る。例えば、T.W. Green and P.G.M. Wuts in "Protective Groups in Organic Chemistry", John Wiley &Sons, 1991を参照のこと。
【０１１２】
以下の方法は、式（I）の化合物の合成を概略する。以下の例は、本発明の一定の実施態様を例示するために提供されるが、但し本発明の範囲を制限するものではない。
【０１１３】
【化２７】
2014528413.tif 000028
【０１１４】
スキーム１は、式（I−Ａ）の化合物を調製するための１つの合成方法を示す。一実施態様によれば、断片Ａのボロン酸（Ｒａ＝Ｈ）又はボロン酸エステル（Ｒａ＝アルキル）誘導体[Ａ]が最初に、ヘテロアリールハロゲン化物[Ｂ]（ここで、Ｘ＝ハロゲン）にカップリングされる。さらなる実施態様によれば、[Ｂ]は、ヘテロアリールトリフレート（ここで、Ｘはトリフルオロメチルスルホネートである）である。この反応は、弱酸基及びパラジウム触媒の存在下で、例えばボロン酸ピナコールエステル誘導体[Ａ]を用いて実施され得る。一実施態様によれば、弱塩基はＫＯＡｃ又はＮａ2ＣＯ3である。他の実施態様によれば、パラジウム触媒は、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2.ＤＣＭ、又はＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2である。さらなる実施態様によれば、反応は、溶媒、例えばトルエン／エタノール、１，４−ジオキサン又はＤＭＦ下で実施される。さらなる他の実施態様によれば、反応は、溶媒の還流温度までの高温で実施される。次に、中間体[Ｃ]がピリジン、すなわちスキーム１に示されるＭ−ピリジン（ここで、Ｍは、金属又は半金属部分、例えばＬｉ、Ｍｇ−Ｂｒ又はＭｇ−Ｃｌである）の４−アニオンと反応される。一実施態様によれば、ピリジンの４−アニオンは、ピリジン−４−イルリチウムであり、これは、アルキル金属試薬、例えばｎ−ブチルリチウムによる処理により、４−ヨード−ピリジン又は４−ブロモ−ピリジンから生成され得る。
【０１１５】
【化２８】
2014528413.tif 000029
【０１１６】
スキーム２は、式（Ｉ）の化合物が、スキーム１に示される方法により、最初にアルデヒド中間体[Ｃ]を調製し、続いて、アルキルケトン[Ｃ]（Ｒ1＝Ｃ1〜Ｃ4アルキル）に、２ステップ転換することにより、調製され得る。次に、ケトン[Ｃ]（Ｒ1＝Ｃ1〜Ｃ4アルキル）がスキーム１に記載される方法により、式（Ｉ）の化合物に転換される。一実施態様によれば、アルデヒド[Ｃ]が、アルキル金属試薬と反応され、ヒドロキシ中間体[Ｄ]が生成される。他の実施態様によれば、アルキル金属試薬は、アルキルリチウム又はアルキルグリニャール試薬（アルキル−ＭｇＸ）である。中間体[Ｄ]は、酸化剤により酸化され、アルキルケトン[Ｃ]（Ｒ1＝Ｃ1〜Ｃ4アルキル）が生成される。一実施態様によれば、酸化剤は、Dess−Martinペルヨージナンである。さらなる実施態様によれば、酸化剤は、ＭｎＯ2又はＰＣＣ（クロロクロム酸ピリジウム）である。次に、ケトン[Ｃ]（スキーム１における中間体[Ｃ]に相当する）が、本明細書に記載される方法により、例えばスキーム１におけるように、式（Ｉ）の化合物に転換され得る。
【０１１７】
【化２９】
2014528413.tif 000030
【０１１８】
スキーム２Ａは、式（Ｉ−Ａ）（Ｒ1＝Ｈ）の化合物を、ケトン中間体[Ｅ]を通して、式（Ｉ）（Ｒ1＝Ｃ1〜Ｃ4アルキル）の化合物に転換するために、スキーム２に記載のような２ステップ方法を適用する。
【０１１９】
【化３０】
2014528413.tif 000031
【０１２０】
スキーム３は、式（Ｉ−Ａ）の化合物のさらなる調製方法を示す。一実施態様によれば、断片Ａのボロン酸（Ｒａ＝Ｈ）又はボロン酸エステル（Ｒａ＝アルキル）誘導体[Ａ]が、ヘテロアリールハロゲン化物[Ｆ]（Ｘ−ハロゲン）に、まずカップリングされ、中間体[Ｇ]が生成される。さらなる実施態様によれば、[Ｆ]はヘテロアリールトリフレートであり、ここでＸはトリフルオロメチルスルホネートである。このカップリング反応は、例えばボロン酸ピナコールエステル誘導体[Ａ]、弱塩基、及びパラジウム触媒を用いて実施され得る。一実施態様によれば、弱塩基はＫＯＡｃ又はＮａ2ＣＯ3である。他の実施態様によれば、パラジウム触媒は、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2.ＤＣＭ又はＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2である。所望には、反応は、溶媒、例えばトルエン／エタノール、１，４−ジオキサン又はＤＭＦ下で実施され得る。反応は、溶媒の還流温度までの高温で行われ得る。次に、[Ｇ]のアニオン種は、強塩基性試薬による処理により[Ｇ]から生成され得る。一実施態様によれば、強い塩基性試薬は、ｎ−ブチルリチウム又はリチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）である。次に、このアニオン種は、ピリジン−４−イルアルキルケトン[Ｈ]と反応され、式（Ｉ−Ａ）の化合物が形成される。
【０１２１】
【化３１】
2014528413.tif 000032
【０１２２】
スキーム４は、式（Ｉ−Ａ）の化合物を合成するための追加の方法を記載する。この方法においては、断片Ａのボロン酸（Ｒａ＝Ｈ）又はボロン酸エステル（Ｒａ＝アルキル）誘導体[Ａ]が最初に、ヘテロアリールジハロゲン化物[Ｊ]（Ｘは独立して、ハロゲンである）にカップリングされ、中間体[Ｋ]が生成される。このカップリング反応は、スキーム１に記載される方法により行われ得る。一実施態様によれば、次に、[Ｋ]のアニオン種は、アルキル金属試薬による処理により、[Ｋ]から生成される。一実施態様によれば、アルキル金属試薬は、ｎ−ブチルリチウムである。追加の実施態様によれば、[Ｋ]のアニオン種は、マグネシウムによる処理により[Ｋ]から生成されるグリニャール試薬である。次に、[Ｋ]のアニオン種は、ピリジン−４−イルアルキルケトン[Ｈ]と反応され、式（Ｉ−Ａ）の化合物が形成される。
【０１２３】
【化３２】
2014528413.tif 000033
【０１２４】
スキーム５は、式（Ｉ−Ａ）の化合物の調製のための追加の方法を示す。このスキームにおいては、スキーム３に記載されるような方法を用いて、中間体[Ｇ]を調製する。次に、[Ｇ]のアニオン種が、強塩基性試薬による処理により[Ｇ]から生成される。一実施態様によれば、前記強塩基性試薬は、ｎ−ブチルリチウム又はリチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）である。次に、このアニオン種が、ＤＭＦと反応され、アルデヒド中間体[Ｃ]が形成される。次に、アルデヒド[Ｃ]は、スキーム２に記載される方法により、２ステップで転換され、アルキルケトン[Ｃ]（Ｒ1＝Ｃ1〜Ｃ4アルキル）が生成される。次に、ケトン[Ｃ]（Ｒ1＝Ｃ1〜Ｃ4アルキル）がスキーム１に記載される方法により、式（Ｉ−Ａ）の化合物に転換される。アルデヒド中間体[Ｃ]（Ｒ1＝Ｈ）はまた、スキーム１に記載される方法により、式（Ｉ−Ａ）（Ｒ1＝Ｈ）の化合物に直接的に転換され得る。
【０１２５】
【化３３】
2014528413.tif 000034
【０１２６】
スキーム６は、式（Ｉ−Ａ）の化合物の合成のために使用される他の方法を示す。このスキームにおいては、ハロゲン化物[Ｌ]（Ｘはハロゲンである）は、断片Ｂのボロン酸（Ｒａ＝Ｈ）又はボロン酸エステル（Ｒａ＝アルキル）誘導体[Ｎ]により、スキーム１に記載される方法を用いて、カップリングされる。次に、中間体[Ｃ]は、スキーム１に記載のようにして、ピリジンの４−アニオンと反応され、ここでＭは金属又は半金属部分、例えばＬｉ、Ｍｇ−Ｂｒ又はＭｇ−Ｃｌである。一実施態様によれば、ピリジンの４−アニオンは、ピリジン−４−イルリチウムである。
【０１２７】
【化３４】
2014528413.tif 000035
【０１２８】
中間体、例えばスキーム１、２及び４における化合物[Ｇ]を生成するために使用され得る種々の他の既知カップリング反応方法が存在することは、当業者に明らかであろう。例えば、スキーム７に示されるように、ハロゲン化物[Ｌ]（Ｘはハロゲンである）は、ヘテロアリール種[Ｐ]とカップリングされ得る。一実施態様によれば、カップリングは、ＣｕＩの存在下で行われる。他の実施態様によれば、カップリングは、パラジウム触媒、例えばＰｄ（ＯＡ）2の存在下で行われる。追加の実施態様によれば、反応は、高温、例えば１４０℃で行われる。さらに他の実施態様によれば、反応は、溶媒、例えばＤＭＦ下で行われる。他方では、ハロゲン化物[Ｌ]は、ヘテロアリール種[Ｐ]によりカップリングされ得る。一実施態様によれば、このカップリングは、ＡｇＦの存在下で行われる。他の実施態様によれば、このカップリングは、ＰＰｈ3及びパラジウム触媒、例えばＰｄ（ＰＰｈ3）2Ｃｌ2の存在下で行われる。生成される中間体[Ｇ]は、本明細書に記載される方法、例えばスキーム３においての方法により、式（Ｉ−Ａ）の化合物に転換され得る。
【０１２９】
【化３５】
2014528413.tif 000036
【０１３０】
スキーム８は、式（Ｉ−Ａ）の化合物の調製に使用され得るさらなるカップリング方法を記載する。この方法においては、ハロゲン化物[Ｌ]（Ｘはハロゲンである）は、Ｂ［Ｑ１］の活性化された誘導体と反応される。生成される中間体[Ｇ]は、ピリジン化合物[Ｈ]を用いて、上記方法、例えばスキーム３の方法により、式（Ｉ−Ａ）の化合物に転換され得る。
【０１３１】
【化３６】
2014528413.tif 000037
【０１３２】
スキーム８Ａは、スキーム８の一般法方法の１つの例を記載する。この実施態様によれば、ハロゲン化物[Ｌ]（Ｘはハロゲンである）がＢの錫誘導体[Ｑ２]と反応される。一実施態様によれば、錫誘導体は、トリブチル錫誘導体（[Ｑ２]（Ｒｂ＝ブチル））である。他の実施態様によれば、カップリング反応は、高温、例えば１００℃で行われる。さらなる実施態様によれば、カップリング反応は、溶媒、例えばＤＭＦ下で行われる。さらに他の実施態様によれば、カップリング反応は、パラジウム触媒、例えばＰｄ（ＰＰｈ3）Ｃｌ2の存在下で行われる。生成される中間体[Ｇ]は、上記方法、例えばスキーム３の方法により、式（Ｉ−Ａ）の化合物に転換され得る。
【０１３３】
【化３７】
2014528413.tif 000038
【０１３４】
スキーム８Ｂは、スキーム８の一般方法の第２の例を記載する。この実施態様によれば、ハロゲン化物[Ｌ]（Ｘはハロゲンである）は、断片Ｂのボロン酸（Ｒａ＝Ｈ）又はボロン酸エステル（Ｒａ＝アルキル）誘導体[Ｒ]と反応される。このカップリング反応は、例えばスキーム３における関連する反応ステップについて記載のように種々の条件を用いて行われる。生成される中間体[Ｇ]は、上記方法、例えばスキーム３の方法により、式（Ｉ−Ａ）の化合物に転換され得る。
【０１３５】
【化３８】
2014528413.tif 000039
【０１３６】
スキーム８Ｃは、スキーム８の一般方法の第３の例を記載する。この実施態様によれば、ハロゲン化物[Ｌ]（Ｘはハロゲンである）は、断片Ｂの亜鉛誘導体[Ｓ]と反応される。亜鉛誘導体[Ｓ]は、−７８℃の低温で、ＴＨＦ中、アルキルリチウム、例えばｎ−ブチルリチウム及び塩化亜鉛による断片Ｂの処理により調製され得る。[Ｌ]及び[Ｓ]のカップリングは、ニッケル触媒又はパラジウム触媒、例えばＰｄ（ＰＰｈ3）4の存在下で行われ得る。生成される中間体[Ｇ]は、上記方法、例えばスキーム３における方法により、式（Ｉ−Ａ）の化合物に転換され得る。
【０１３７】
【化３９】
2014528413.tif 000040
【０１３８】
種々の他の方法が、式（Ｉ−Ａ）（断片Ａ又はＢの何れかは、環化反応により生成される）の化合物を調製するために使用され得ることは、当業者により理解されるであろう。スキーム９を参照のこと。このスキームにおいては、１，３，４−チアジアゾール環は、環化剤の存在下でヒドラジンカルボチオアミドと塩化エチルオキサリルとを反応することにより調製される。一実施態様によれば、環化剤は、ＰＯＣｌ3又はＰ2Ｏ5である。他の実施態様によれば、環化は、高温で行われる。次に、中間体のチアジアゾール環に結合されるアミン環が臭素置換基により置換される。一実施態様によれば、反応は、ｔ−ブチルニトリルの存在下で、臭化第二銅を用いて実施される。他の例によれば、反応はアセトニトリル中で、約０℃〜約６０℃で行われる。次に、エステル置換基が、その対応するアルコールに還元される。一実施態様によれば、還元は、当該技術分野において知られている還元剤、例えば水素化ホウ素ナトリウム、水素化アルミニウムリチウム又は水素化ジイソブチルアルミニウムを用いて行われる。得られるアルコールは、Ａ置換基によりカップリングされ、中間体[Ｘ]が提供される。一実施態様によれば、カップリングは、Ａのボロン酸又はボロン酸エステル誘導体、例えばＡ−Ｂ（ＯＨ）2を用いて行われる。他の実施態様によれば、カップリングは触媒、例えばＰｄ（ＰＰｈ3）4の存在下で行われる。最後に、中間体[Ｘ]はアルデヒド[Ｙ]に酸化される。一実施態様によれば、酸化は、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナンを用いて行われる。さらなる実施態様によれば、酸化は、ＭｎＯ2又はＰＣＣ（ピリジニウムクロロクロメート）を用いて行われる。本明細書に記載される方法論、例えばスキーム１及び２が、式（Ｉ−Ａ）の化合物を合成するために適用され得る。
【０１３９】
【化４０】
2014528413.tif 000041
【０１４０】
他の実施態様によれば、化合物[Ｚ]及び[ＡＡ]は、スキーム９Ａに示されるようにして調製され得る。このスキームによれば、ステップは、スキーム９のステップに類似するが、但しボロン酸カップリング試薬の「Ａ」基が置換されたフェニル基である。一実施態様によれば、ボロン酸の「Ａ」基は、４−フルオロフェニルであり、そして生成物は５−（４−フルオロフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−カルバルデヒド「ＡＡ」である。
【０１４１】
【化４１】
2014528413.tif 000042
【０１４２】
さらなる実施態様によれば、式（Ｉ−Ａ）の化合物が、スキーム９Ｂに示される変換に従って調製され得る。このスキームによれば、ステップ及び変換は、スキーム９及び９Ａに示されるそれらと同等である。特に、１，３，４−チアジアゾール環は、ＰＯＣｌ3の存在下で塩化エチルオキサリルとヒドラジンカルボチオアミドとを反応することにより合成される。一実施態様によれば、環化は約７０℃の温度で約３時間、行われる。次に、それから生成される中間体は、臭化第二銅の存在下で、ｔ−ブチルニトリルと反応される。一実施態様によれば、反応は溶媒としてのアセトニトリル下で行われる。他の実施態様によれば、反応はほぼ室温〜約６０℃で約１時間、行われる。次に、得られるエチル５−ブロモ−１，３，４−チアジアゾール−２−カルボキシレートが、水素化ホウ素ナトリウムを用いて還元される。一実施態様によれば、反応は、約１６時間、ほぼ室温で、メタノール下で行われ、２−ブロモ−１，３，４−チアジアゾール−５−メタノールが提供される。次に、この生成物が、４−フルオロ−フェニルボロン酸によりカップリングされ、（５−（４−フルオロフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）メタノール[Ｚ]が提供される。一実施態様によれば、カップリングは、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4の存在下で行われる。他の実施態様によれば、反応は、約１００℃の温度で約１時間、トルエン下で行われる。次に、（５−（４−フルオロフェニル）−１，３，４−ジアジアゾール−２−カルバルデヒドに転換される。一実施態様によれば、この反応はジクロロメタンの存在下で行われる。他の実施態様によれば、反応は、ほぼ室温で約３時間、行われる。
【０１４３】
【化４２】
2014528413.tif 000043
【０１４４】
スキーム１０は、環化反応を通して中間体[ＣＣ]及び／又は[ＤＤ]の経路を提供する。この場合、１，２，４−オキサジアゾール環は、１−（５−（４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）エタノール[ＣＣ]の調製の間、生成される。特に、２−ヒドロキシプロピオニトリルが、ヒドロキシルアミン塩酸塩を用いて、Ｎ，２−ジヒドロキシプロパンイミダミドに転換される。次に、得られる化合物が、「Ａ」置換基によりカップリングされる。一実施態様によれば、得られる化合物は、Ａ−置換された塩化アシル[ＢＢ]と反応され、中間体[ＣＣ]が提供される。次に、化合物[ＣＣ]が酸化され、ケトン[ＤＤ]が提供される。一実施態様によれば、酸化は、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナンを用いて行われる。さらなる実施態様によれば、酸化は、ＭｎＯ2又はＰＣＣ（ピリジニウムクロロクロメート）を用いて行われる。次に、中間体[ＤＤ]は、スキーム、例えばスキーム１に示される方法により、式（Ｉ−Ａ）の化合物に転換され得る。
【０１４５】
【化４３】
2014528413.tif 000044
【０１４６】
スキーム１０Ａは、式（Ｉ−Ａ）（Ｂは置換されたフェニル基である）の化合物の合成を提供する。このスキームにおけるステップ及び転換は、スキーム１０に記載されるそれらと同等であるが、但し「Ａ」は４−フルオロフェニルである。そのようにすることにより、中間体「ＣＣ」は、スキーム１０Ａに記載される試薬を用いて、ケトン[ＤＤ]に酸化され得る１−（５−（４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）エタノール、すなわち１−（５−（４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）エタノールである。次に、１−（５−（４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）エタノンは、上記方法、例えばスキーム１の方法を用いて、式（Ｉ−Ａ）の化合物に転換され得る。
【０１４７】
【化４４】
2014528413.tif 000045
【０１４８】
スキーム１０Ｂは、１−（５−（４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）エタノンの調製を記載する。一実施態様によれば、１，２，４−オキサジアゾール環は、溶媒としてのエタノール又は他の低級アルキルアルコール、及び水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムの存在下で、２−ヒドロキシ−プロピオニトリルとヒドロキシルアミン塩酸塩とをまず、反応することにより、１−（５−（４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）エタノールの調製の間に生成される。一実施態様によれば、この反応は、高温、例えば溶媒の還流温度で行われる。次に、得られる化合物Ｎ，２−ジヒドロキシプロパンイミダミドが４−フルオロ−フェニル−クロロホルメートによりカップリングされ、中間体１−（５−（４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）エタノールが提供される。一実施態様によれば、カップリングはエタノール下で行われる。他の実施態様によれば、カップリングは約０〜約８５℃の温度で行われる。次に、１−（５−（４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）エタノールが、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナンを用いて、その対応するケトンに酸化される。一実施態様によれば、酸化は塩化メチレン下で行われる。他の実施態様によれば、酸化は約０℃〜ほぼ室温で行われる。
【０１４９】
【化４５】
2014528413.tif 000046
【０１５０】
中間体[ＧＧ]及び[ＨＨ]はまた、スキーム１０Ｃの方法論及び試薬に従っても調製され得る。シアノ−置換された「Ａ」試薬[ＥＥ]が、ヒドロキシルアミン塩酸塩と反応され、[ＦＦ]のＮ−ヒドロキシ−イミダミド誘導体がもたらされる。次に、この化合物[ＦＦ]は、カップリング剤の存在下で２−ヒドロキシ−プロピオン酸と反応され、中間体[ＧＧ]が提供される。一実施態様によれば、カップリング剤は、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）又はＮ−エチル−Ｎ′−ジメチルアミノエチル−カルボジイミド（ＥＤＣＩ）である。次に、化合物[ＧＧ]が、ケトン中間体[ＨＨ]に酸化される。一実施態様によれば、酸化は、二酸化マンガン、ＰＣＣ（ピリジニウムクロロクロメート）又はＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナンを用いて行われる。
【０１５１】
【化４６】
2014528413.tif 000047
【０１５２】
他の実施態様によれば、中間体化合物１−（３−（４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）エタノール及び１−（３−４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）エタノンが、スキーム１０Ｄに記載されるようにして、調製され得る。この経路によれば、４−フルオロ−ベンゾニトリルが、ヒドロキシルアミン塩酸塩と反応され、４−フルオロ−Ｎ−ヒドロキシベンズイミダミドが提供される。一実施態様によれば、反応は還流温度で行われる。他の実施態様によれば、反応は、低級アルキルアルコール、例えばエタノール、及び塩基、例えば水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムの存在下で行われる。次に、得られる化合物は、２−ヒドロキシ−プロピオン酸と反応され、１−（３−（４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）エタノールが提供される。一実施態様によれば、反応は、ＤＭＳＯ、ＤＣＣ及びＨＯＢｔの存在下で行われる。次に、２−ヒドロキシ−プロピオン酸と反応され、１−（３−（４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）エタノールは、１−（３−４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）エタノンに酸化される。一実施態様によれば、酸化は、ジオキサン中、二酸化マンガンを用いて行われる。
【０１５３】
【化４７】
2014528413.tif 000048
【０１５４】
断片Ｂが環化反応により生成される追加の例が、スキーム１１により提供される。この場合、１，３，４−オキサジアゾール環、すなわち断片Ｂが生成される。特に、Ａ−置換されたエチルホルメート[ＫＫ]は、ヒドラジン水和物と反応され、化合物[ＬＬ]が提供される。次に、化合物[ＬＬ]がオルトギ酸トリエチル又は沸騰ギ酸と反応され、中間体[ＭＭ]が提供される。次に、化合物[ＭＭ]は、スキーム、例えばスキーム３に記載される方法により、式（Ｉ−Ａ）の化合物に転換され得る。
【０１５５】
【化４８】
2014528413.tif 000049
【０１５６】
一実施態様によれば、２−（４−フロオロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾールは、スキーム１１Ａに提供されるようにして調製され得る。この場合、４−フルオロ−フェニル−エチルホルメートが、ヒドラジン水和物と反応され、４−フルオロベンゾヒドラジドが提供される。次に、この中間体は、オルトギ酸トリエチルと反応され、２−（４−フルオロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾールが提供される。次に、２−（４−フルオロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾールが、本明細書に記載される方法により、式（Ｉ−Ａ）の化合物に転換され得る。
【０１５７】
【化４９】
2014528413.tif 000050
【０１５８】
他の実施態様によれば、２−（４−フルオロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾールは、スキーム１１Ｂの方法論及び試薬に従って調製される。この実施態様によれば、４−フルオロ−フェニル−エチルホルメートがヒドラジン水和物と反応される。一実施態様によれば、反応はエタノール下で行われる。他の実施態様によれば、反応は、還流温度で約１０時間、行われる。次に、得られる化合物４−フルオロベンゾヒドラジドがオルトギ酸トリエチルと反応され、２−（４−フルオロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾールが提供される。一実施態様によれば、この反応は約１４０℃で約５時間、行われる。
【０１５９】
【化５０】
2014528413.tif 000051
【０１６０】
中間体[ＰＰ]又は[ＱＱ]の何れかが環化反応により生成される追加の例が、スキーム１２に提供される。このスキームによれば、Ａ−置換されたホルムアルデヒド[ＮＮ]が、ヒドロキシルアミン塩酸塩と反応され、Ａ−置換されたオキシム[ＯＯ]が提供される。次に、中間体[ＯＯ]が、ブタ−３−イン−２−オール及びＮ−クロロスクシンイミド（ＮＣＳ）と反応され、中間体[ＰＰ]が提供され、次に、その対応するケトン[ＱＱ]に酸化される。一実施態様によれば、酸化は、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン、二酸化マンガン又はＰＣＣ(ピリジニウムクロロクロメート)を用いて行われる。中間体[ＱＱ]は、スキーム、例えばスキーム１に記載される方法により、式（Ｉ−Ａ）の化合物に転換され得る。
【０１６１】
【化５１】
2014528413.tif 000052
【０１６２】
他の実施態様によれば、１−（３−（４−フルオロフェニル）−イソキサゾール−５−イル）エタノール及び１−（３−（４−フルオロフェニル）−イソキサゾール−５−イル）エタノンは、スキーム１２Ａに記載されるようにして生成され得る。４−フルオロ−ベンズアルデヒドは、ヒドロキシルアミン塩酸塩と反応され、４−フルオロベンズアルデヒドオキシムが提供される。次に、イソキサゾールは、この中間体とブタ−３−イン−２−オール及びＮＣＳとを反応せしめることにより生成され、１−（３−（４−フルオロフェニル）イソキサゾール−５−イル）エタノールが提供される。次に、１−（３−（４−フルオロフェニル）イソキサゾール−５−イル）エタノールは、ケトン、すなわち１−（３−（４−フルオロフェニル）−イソキサゾール−５−イル）エタノンに酸化され、次に、本明細書に記載される方法により、式（Ｉ−Ａ）の化合物に転換され得る。
【０１６３】
【化５２】
2014528413.tif 000053
【０１６４】
さらなる実施態様によれば、１−（３−（４−フルオロフェニル）−イソキサゾール−５−イル）エタノール及び１−（３−（４−フルオロフェニル）−イソキサゾール−５−イル）エタノンは、スキーム１２Ｂの方法論及び試薬に従って調製される。４−フルオロ−ベンズアルデヒドがヒドロキシルアミン塩酸塩と反応され、４−フルオロベンズアルデヒドオキシムが提供される。一実施態様によれば、反応は、メタノール及び炭酸ナトリウム下で行われる。他の実施態様によれば、反応は、ほぼ室温で約４時間、行われる。次に、イソキサゾール環は、この中間体と３−ヒドロキシブチン及びＮＣＳ（約１．２当量）とを反応せしめることにより生成され、１−（３−（４−フルオロフェニル）イソキサゾール−５−イル）エタノールが供給される。一実施態様によれば、この環化は、約４０℃で、ジクロロメタン下で行われる。次に、１−（３−（４−フルオロフェニル）イソキサゾール−５−イル）エタノールは、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナンを用いて、１−（３−（４−フルオロフェニル）イソキサゾール−５−イル）エタノンに酸化される。一実施態様によれば、反応はジクロロメタン下で行われる。他の実施態様によれば、反応は室温で約１６時間、行われる。
【０１６５】
【化５３】
2014528413.tif 000054
【０１６６】
スキーム１３は、本明細書において有用な中間体、すなわち化合物[ＴＴ]の他の調製を提供する。この実施態様によれば、アミド−置換された「Ａ」類似体[ＲＲ]がクロロカルボニルスルフェニルクロリドとのその反応により、１，３，４−オキサチアゾール−２−オン誘導体[ＳＳ]に転換される。次に、中間体[ＳＳ]は、マイクロ波照射を用いて、又は高温でノルボルナジエンとの反応により、中間体[ＴＴ]に転換される。
【０１６７】
【化５４】
2014528413.tif 000055
【０１６８】
追加の実施態様によれば、４−フルオロベンズアミドのアミド基は、クロロカルボニルスルホニルクロリドを用いて、１，３，４−オキサチアゾール−２−オン基に転換される。一実施態様によれば、反応はほぼ室温で、トルエン下で行われる。次に、得られる化合物、すなわち３−（４−フルオロ−フェニル）−１，３，４−オキサチアゾール−４−オン、は、ノルボルナジエンの存在下でマイクロ波（ＭＷ）照射を用いてイソチアゾールに転換され、３−（４−フルオロフェニル）イソチアゾールが提供される。一実施態様によれば、マイクロ波照射は、約１７０℃の温度で、約３０分間、適用される。次に、３−（４−フルオロフェニル）イソチアゾールは、本明細書に記載のようにして、式（Ｉ）の化合物に転換され得る。
【０１６９】
【化５５】
2014528413.tif 000056
【０１７０】
他の実施態様によれば、中間体[ＹＹ]は、スキーム１４に提供されるように、環化反応により調製され得る。この実施態様によれば、化合物[ＵＵ]は、１，２−ジエトキシ−１，２−エタンジオンと反応される。得られる中間体[ＶＶ]は、ヒドラジン水和物と反応され、Ａ−置換されたピラゾール環中間体[ＷＷ]が提供される。化合物[ＷＷ]のピラゾール環の酢酸エチル置換基が還元され、化合物[ＸＸ]が提供される。一実施態様によれば、還元は水素化アルミニウムリチウム、水素化ホウ素リチウム又は水素化ジイソブチルアルミニウムを用いて行われる。次に、ピラゾール環の得られるヒドロキシメチレン置換基が、カルバルデヒドに酸化され、化合物[ＹＹ]が提供される。一実施態様によれば、酸化はＰＣＣを用いて行われ、そしてカルバルデヒド[ＹＹ]を提供される。次に、化合物[ＹＹ]は、本明細書に記載される方法を用いて、式（Ｉ−Ａ）の化合物に転換され得る。
【０１７１】
【化５６】
2014528413.tif 000057
【０１７２】
さらなる実施態様によれば、ピラゾール環化反応がスキーム１４Ａに提供される。この実施態様によれば、１−（４−フルオロフェニル）エタノンがジエチルオキサレートと反応され、エチル４−（４−フルオロフェニル）−２，４−ジオキソブタノエートが提供される。一実施態様によれば、この反応は、塩基、例えばカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドの存在下で行われる。他の実施態様によれば、この反応はほぼ室温で約２４時間、行われる。次に、ピラゾール環が、ヒドラジン水和物とエチル４−（４−フルオロフェニル）−２，４−ジオキソブタノエートとの反応により生成され、エチル３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレートが提供される。一実施態様によれば、この反応は高温で行われる。他の実施態様によれば、この反応は、エタノール及び氷酢酸下で約２〜１６時間、行われる。次に、エチル３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレートが水素化リチウムアルミニウムにより還元され、３−（４−フルオロフェニル）−１Ｍ−ピラゾール−５−イル−メタノールが提供される。一実施態様によれば、還元は約０℃〜ほぼ室温で一晩、ＴＨＦ下で行われる。次に、３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−メタノールを酸化することにより、３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルバルデヒドが形成される。一実施態様によれば、酸化はＰＣＣを用いて行われる。他の実施態様によれば、酸化はジクロロメタン下で、ほぼ室温で一晩、行われる。次に、３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルバルデヒドが、本明細書に記載される方法を用いて、式（Ｉ）の化合物に転換され得る。
【０１７３】
【化５７】
2014528413.tif 000058
【０１７４】
スキーム１５は、スキーム１４において調製されているが、しかしイソキサゾール環に描かれているそれらの化合物に類似する化合物の調製を記載する。この実施態様によれば、化合物[ＵＵ]がシュウ酸ジエチルと反応される。得られる中間体[ＶＶ]がヒドロキシルアミン塩酸塩と反応され、Ａ−置換されたイソキサゾール環中間体[ＺＺ]が提供される。次に[ＺＺ]のイソキサゾール環の酢酸エチル置換基が還元される。一実施態様によれば、還元は還元剤、例えば水素化アルミニウムリチウム、水素化ホウ素リチウム又は水素化ジイソブチルアルミニウムを用いて行われる。次に、[ＡＡＡ]のオキサゾール環のその得られるヒドロキシメチレン置換基が、カルバルデヒド置換基、すなわち化合物[ＢＢＢ]に酸化される。一実施態様によれば、酸化は、酸化剤、例えばＰＣＣ又はＭｎＯ2を用いて行われる。次に、化合物[ＢＢＢ]は、本明細書に記載される方法により式（Ｉ−Ａ）の化合物に転換される。
【０１７５】
【化５８】
2014528413.tif 000059
【０１７６】
さらなる実施態様によれば、イソキサゾール環化反応がスキーム１５Ａに提供される。この実施態様によれば、１−（４−フルオロフェニル）エタノンがシュウ酸ジエチルと反応され、エチル４−（４−フルオロフェニル）−２，４−ジオキソブタノエートが得られる。一実施態様によれば、この反応は、塩基、例えばカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドの存在下で行われる。他の実施態様によれば、この反応は、ほぼ室温で約２４時間、行われる。次に、イソキサゾール環が、エチル４−（４−フルオロフェニル）−２，４−オキソブタノエートとヒドロキシアミン塩酸塩との反応により生成され、エチル５−（４−フルオロフェニル）イソキサゾール−３−カルボキシレートが得られる。一実施態様によれば、この反応は高温で行われる。他の実施態様によれば、この反応は、エタノール下で約２時間、行われる。次に、エチル５−（４−フルオロフェニル）−イソキサゾール−３−カルボキシレートが、水素化アルミニウムリチウムにより還元され、５−（４−フルオロフェニル）イソキサゾール−３−イルメタノールが得られる。一実施態様によれば、還元はＴＨＦ下で、約０℃〜ほぼ室温で一晩、行われる。次に、５−（４−フルオロフェニル）イソキサゾール−３−カルバルデヒドは、（５−（４−フルオロフェニル）イソキサゾール−３−イル）メタノールの酸化により形成される。一実施態様によれば、酸化はＰＣＣを用いて行われる。他の実施態様によれば、酸化は、ジクロロメタン下で、ほぼ室温で一晩、行われる。次に、５−（４−フルオロフェニル）イソキサゾール−３−カルバルデヒドは、本明細書に記載される方法を用いて、式（Ｉ−Ａ）の化合物に転換され得る。
【０１７７】
【化５９】
2014528413.tif 000060
【０１７８】
さらに他の実施態様によれば、中間体（ＣＣＣ）が、スキーム１６に記載される方法論及び試薬に従って調製され得る。この実施態様によれば、Ａ−置換されたアミド[ＲＲ]が、クロロカルボニルスルフェニルクロリドと反応され、Ａ−置換された１，３，４−オキサチアゾール−２−オン環[ＳＳ]が得られる。次に、１，３，４−オキサチアゾール−２−オン断片は、シアン化アセチルとの反応を通して、その対応する１，２，４−チアゾール断片に転換され、Ａ−置換された１−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）エタノン中間体[ＣＣＣ]が得られる。次に、化合物[ＣＣＣ]は、本明細書に記載される方法、例えばスキーム１の方法により、式（Ｉ−Ａ）の化合物に転換され得る。
【０１７９】
【化６０】
2014528413.tif 000061
【０１８０】
さらに、追加の実施態様によれば、１−（３−（４−フルオロフェニル）−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）エタノンは、スキーム１６Ａの方法論及び試薬に従って調製され得る。この実施態様によれば、１，３，４−オキサチアゾール−２−オン環断片が生成され、そして続いて、１−（３−（４−フルオロフェニル）−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）エタノンの調製の間、１，２，４−チアジアゾール環断片に転換される。特に、４−フルオロ−ベンズアミドはクロロカルボニルスルフェニルクロリドと反応され、５−（４−フルオロフェニル）−１，３，４−オキサチアゾール−２−オンが得られる。一実施態様によれば、反応はトルエン下で行われる。他の実施態様によれば、反応は約８０℃の高温で約３時間、行われる。次に、５−（４−クロロフェニル）−１、３，４−オキサチアゾール−２−オンがシアン化アセチルと反応され、１−（３−（４−フルオロフェニル）−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）エタノンが得られる。一実施態様によれば、この反応は１，２−ジクロロベンゼン下で行われる。他の実施態様によれば、この反応は、約１６０℃の高温で約２０時間、行われる。次に、１−（３−（４−フルオロフェニル）−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）エタノンが、本明細書に記載される方法により、式（Ｉ−Ａ）の化合物に転換される。
【０１８１】
【化６１】
2014528413.tif 000062
【０１８２】
さらなる実施態様によれば、中間体[ＥＥＥ]が、スキーム１７の方法論及び試薬に従って調製され得る。この実施態様によれば、例えばスキーム４又は７に記載されるような方法が、中間体[ＤＤＤ]を調製するために使用され得る。次に、中間体[ＤＤＤ]が錫試薬と反応され、化合物[ＤＤＤ]におけるブロミドが、中間体[ＥＥＥ]におけるアセチル基に転換される。一実施態様によれば、錫試薬は、トリブチル（１−エトキシビニル）スタンナンである。次に、化合物[ＥＥＥ]は、本明細書に記載される方法、例えばスキーム１の方法により、式（Ｉ−Ａ）の化合物に転換され得る。
【０１８３】
【化６２】
2014528413.tif 000063
【０１８４】
他の実施態様によれば、１−（５−（４−フルオロフェニル）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）エタノンが、スキーム１７Ａの方法論及び試薬に従って調製される。特に、４−フルオロフェニルボロン酸が、３−ブロモ−５−クロロ−１，２，４−チアジアゾールと反応され、３−ブロモ−５−（４−フルオロフェニル）−１，２，４−チアジアゾールが得られる。次に、３−ブロモ−５−（４−フルオロフェニル）−１，２，４−チアジアゾールが、錫試薬、例えばトリブチル（１−エトキシビニル）スタンナンと反応され、３−ブロモ−５−（４−フルオロフェニル）−１，２，４−チアジアゾールのブロミド成分がアセチル基に転換される。一実施態様によれば、この反応は、触媒、例えばＰｄＣｌ2（ＰＰｈ3）4の存在下で行われる。他の実施態様によれば、反応は、高温で一晩、ＤＭＦ下で行われる。次に、１−（５−（４−フルオロフェニル）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）エタノンが、スキーム１に記載される方法により、式（Ｉ−Ａ）の化合物に転換され得る。
【０１８５】
【化６３】
2014528413.tif 000064
【０１８６】
式（Ｉ−Ｂ）の化合物が、スキーム１８に記載される方法により、式（Ｉ）（式中、Ｑ＝Ｏ）の化合物から調製され得る。この方法によれば、式（Ｉ）（式中、Ｑ＝Ｏ）の化合物が、酸性条件下でまず処理され、アセチルアミド誘導体[Ｉ−Ｃ]が形成される。一実施態様によれば、反応はアセトニトリル下で行われる。他の実施態様によれば、反応は、高温、例えば９０℃で行われる。さらなる実施態様によれば、反応は、強酸、例えば濃硫酸の存在下で行われる。次に、アミド中間体[Ｉ−Ｃ]が加水分解され、式（Ｉ−Ｂ）の化合物が得られる。一実施態様によれば、加水分解反応は、強酸、例えば塩酸を用いて行われる。他の実施態様によれば、加水分解は高温で行われる。さらなる実施態様によれば、加水分解は、密封された管において水性塩酸中、中間体[Ｉ−Ｃ]を、約１００℃で数時間、例えば２４時間、加熱することにより行われ、式（Ｉ−Ｂ）の化合物が得られる。
【０１８７】
【化６４】
2014528413.tif 000065
【０１８８】
式（Ｉ）（式中、Ｑ＝Ｏ）の化合物のアセチル及び他のエステルプロドラッグ、すなわち化合物（Ｉ−Ｄ）が、本明細書に記載される方法を用いて調製され得る。一実施態様によれば、式（Ｉ）（Ｑ＝Ｏ）の化合物が、塩化アシルと反応され得る。他の実施態様によれば、塩化アシルは、ＲZＣ（Ｏ）Ｃｌである。さらなる実施態様によれば、反応は、塩基、例えばカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドの存在下で、スキーム１９Ａに記載のようにして行われ、プロドラッグ化合物[Ｉ−Ｄ]が得られる。
【０１８９】
【化６５】
2014528413.tif 000066
【０１９０】
式（Ｉ）（式中、Ｑ＝ＮＨ）の化合物のアセチル及び他のアミドプロドラッグが、本明細書に記載される方法を用いて調製され得る。一実施態様によれば、式（Ｉ−Ｂ）の化合物が塩化アシルと反応される。他の実施態様によれば、塩化アシルはＲZＣ（Ｏ）Ｃｌである。さらなる実施態様によれば、反応は、塩基、例えばピリジンの存在下で行われ得る。
【０１９１】
【化６６】
2014528413.tif 000067
【０１９２】
同様に、式（Ｉ−Ｅ）の化合物のアセチルアミドプロドラッグは、式（Ｉ−Ａ）（式中、Ｑ＝Ｏ）の化合物とアセトニトリルとの反応により調製され得る。一実施態様によれば、反応は、スキーム１９Ｃに記載されるように、酸性条件下で行われ、プロドラッグ化合物[Ｉ−Ｅ]が得られる。
【０１９３】
本明細書において有用な医薬組成物は、任意には、他の医薬的不活性成分と共に、医薬的に許容される担体中、式（Ｉ）の化合物を含む。他の実施態様によれば、式（Ｉ）の化合物は、単一組成物中に存在する。さらなる実施態様によれば、式（Ｉ）の化合物は、下記に記載されるような１又は２以上の賦形剤及び／又は他の治療剤と組合される。
【０１９４】
本発明の医薬組成物は、対象におけるCYP17活性を制御するのに効果的である量の式（Ｉ）の化合物を含む。特に、治療効果を達成するための式（Ｉ）の化合物の投与量は、製剤、患者の年齢、体重及び性別、及び供給経路に依存するであろう。式（Ｉ）の化合物の治療及び投与量は単位剤形で投与され、そして当業者は、活性の相対的レベルを反映するために、それに応じて単位剤形を調節するであろうこともまた考えられる。使用される特定の用量（及び１日当たりに投与される回数）に関する決定は、通常の技術を有する医師の決定内であり、そして所望する治療効果を得るために、特定の環境への用量の滴定により変えられ得る。一実施態様によれば、治療有効量は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇ体重である。他の実施態様によれば、治療有効量は、約 ５ ｇ/ｋｇ、約 ５００ ｍｇ/ｋｇ、 約 ４００ ｍｇ/ｋｇ、 約 ３００ ｍｇ/ｋｇ、 約 ２００ ｍｇ/ｋｇ、 約 １００ ｍｇ/ｋｇ、約 ５０ ｍｇ/ｋｇ、約 ２５ ｍｇ/ｋｇ、約 １０ ｍｇ/ｋｇ、約 １ ｍｇ/ｋｇ、約 ０．５ ｍｇ/ｋｇ、約 ０．２５ ｍｇ/ｋｇ、約 ０．１ ｍｇ/ｋｇ、約 １００ μｇ/ｋｇ、約 ７５ μｇ/ｋｇ、約 ５０ μｇ/ｋｇ、約 ２５ μｇ/ｋｇ、約 １０ μｇ/ｋｇ、又は 約 １ μｇ/ｋｇ以下である。しかしながら、式（Ｉ）の化合物の治療有効量は、主治医により決定され得、そして治療される病状、投与される化合物、供給経路、年齢、体重、患者の症状の重症度、及び患者の応答パターンに依存する。
【０１９５】
治療有効量は、定期的スケジュール、すなわち毎日、毎週、毎月、又は毎年、又は様々な投与日、週、月、等を伴っての不規則なスケジュールで供給され得る。他方では、投与される治療有効量は変更することができる。一実施態様によれば、最初の用量のための治療有効量は、１又は２以上の続く用量に関する治療有効量よりも高い。他の実施態様によれば、最初の用量のための治療有効量は、１又は２以上の続く用量についての治療有効量よりも低い。同等の用量が様々な期間にわたって、例えば約２時間ごとに、約６時間ごとに、約８時間ごとに、約１２時間ごとに、約２４時間ごとに、約３６時間ごとに、約４８時間ごとに、約７２時間ごとに、約１週ごとに、約２週ごとに、約３週ごとに、約１か月ごとに、及び約２か月ごとに投与される。治療の完結期間に対応する投与量の回数及び頻度は、医療従事者の判断に従って決定されるのであろう。本明細書に記載される治療有効量とは、所定の期間にわたって投与される総量を意味し；すなわち、複数の式（Ｉ）の化合物又は医薬的に許容されるその塩又はプロドラッグが投与される場合、治療有効量は、投与される総量に対応する。
【０１９６】
式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物は、単独で、又は投与のための１又は２以上の医薬担体と共に配合され得る。医薬担体の量は、式（Ｉ）の化合物の溶解性及び化学的性質、選択される投与経路、及び標準的薬理学的実施により決定される。医薬担体は、固体又は液体であり得、そして個体及び液体担体の両方を組込むことができる。種々の適切な液体担体は知られており、そして当業者により容易に選択され得る。そのような担体としては、例えばＤＭＳＯ、生理食塩水、緩衝生理食塩水、ヒドロキシプロピルシクロデキストリン、及びそれらの混合物を挙げることができる。同様に、種々の固体担体及び賦形剤は周知である。式（Ｉ）の化合物は、選択されている特定条件を考慮して、何れの経路によっても投与され得る。式（Ｉ）の化合物は、中でも経口的に、注射により、吸入（経口、鼻腔内及び気管内）により、眼内、経皮により、血管内、皮下、筋肉内、舌下、頭蓋内、硬膜外、膀胱内、直腸、及び膣内、投与され得る。
【０１９７】
式（Ｉ）の化合物は単独で投与され得るが、それは、生理学的に適合できる１又は２以上の医薬担体の存在下でも投与され得る。担体は、乾燥又は液体形で存在することができ、そして医薬的に許容されるべきである。液体医薬組成物は典型的には、滅菌溶液又は懸濁液である。液体担体が非経口投与のために使用される場合、それらは所望には、滅菌液体である。液体担体は典型的には、溶液、懸濁液、エマルジョン、シロップ及びエリキシルの調製に使用される。他の実施態様によれば、式（Ｉ）の化合物は、液体担体に溶解される。一実施態様によれば、式（Ｉ）の化合物は、液体担体に懸濁される。製剤の当業者は、投与経路に依存して、適切な液体担体を選択することができる。他方では、式（Ｉ）の化合物は、固体担体に配合され得る。一実施態様によれば、組成物は、単位用量形、すなわち錠剤又はカプレットに圧縮され得る。他の実施態様によれば、組成物は単位剤形、すなわちカプセルに添加され得る。さらなる実施態様によれば、組成物は、粉末として投与のために配合され得る。固体担体は様々な機能を実行することができ、例えば下記に記載される複数の賦形剤の機能を実行することができる。例えば、固体担体はまた、風味剤、潤滑剤、可溶化剤、懸濁化剤、充填剤、流動促進剤、圧縮助剤、結合剤、崩壊剤又は封入材料としても作用することができる。
【０１９８】
組成物はまた、適切な量の式（Ｉ）の化合物を含有するよう細分割され得る。例えば、単位剤形は、パッケージされた組成物、例えばパケット化された粉末、バイアル、アンプル、予備充填された注射器又は液体含有サシエットであり得る。
【０１９９】
１又は２以上の式（Ｉ）の化合物と組合され得る賦形剤の例としては、次のものを挙げることができるが、但しそれらだけには限定されない：アジュバント、抗酸化剤、結合剤、緩衝剤、コーティング剤、着色剤、圧縮補助剤、希釈剤、崩壊剤、乳化剤、皮膚軟化剤、封入材料、充填剤、香味剤、流動促進剤、造粒剤、潤滑剤、金属キレート剤、浸透圧調整剤、pH調整剤、保存剤、可溶化剤、吸着剤、安定化剤、甘味料、界面活性剤、懸濁剤、シロップ剤、増粘剤、又は粘度調節剤。例えば、"Handbook of Pharmaceutical Excipients", 5th Edition, Eds.: Rowe, Sheskey, and Owen, APhA Publications (Washington, DC), December 14, 2005（参照により本明細書に組込まれる）に記載される賦形剤を参照のこと。
【０２００】
一実施態様によれば、組成物は吸入剤として使用され得る。この投与経路のためには、組成物は、噴霧スプレーポンプにより、又は吸入用の乾燥粉末により、式（Ｉ）の化合物及び供給のためのビヒクルを用いて、液体単位用量として調製され得る。
【０２０１】
他の実施態様によれば、組成物は、エアロゾル、すなわち経口又は鼻腔内エアロゾルとして使用され得る。この投与経路のためには、組成物は、気体又は液化噴射剤、例えばジクロロジフルオロメタン、二酸化炭素、窒素、プロパン及び同様のものと共に、加圧されたエアロゾル容器への使用のために配合される。１又は２以上の作動下で計量された用量の供給がまた提供される。
【０２０２】
他の実施態様によれば、組成物は徐放装置により投与され得る。「徐放性」（sustained delivery）とは、本明細書において使用される場合、遅延されるか、又は他方では、調節される式（I）の化合物の供給を言及する。当業者は、適切な徐放装置を知っている。そのような徐放装置への使用に関しては、式（I）の化合物は、本明細書に記載のようにして配合される。
【０２０３】
組成物及び式（I）の化合物に使用するための上記成分の他に、組成物は固形腫瘍を治療するために使用される１又は２以上の薬剤又は治療剤を含むことができる。一実施態様によれば、薬剤としては、化学療法剤、細胞毒性剤／細胞増殖抑制剤、及び標的薬、例えばＬＨＲＨアゴニスト／アンタゴニスト、アンドロゲン受容体アンタゴニスト、キナーゼ又は他の酵素阻害剤、及び同様のものを挙げることができるが、但しそれらだけには限定されない。化学療法剤の例としては、"Physician's Desk Reference", 64th Edition, Thomson Reuters, 2010（引用により本明細書に組込まれる）に引用されるそれらの剤を挙げることができる。一実施態様によれば、式（Ｉ）の化合物は、ＣＹＰ１７の他の阻害剤、例えば酢酸アビラテロン、又はテストステロン生成を抑制する化合物、例えばＬＨＲＨアゴニスト／アンタゴニストと共に投与され得る。追加の薬剤又は治療剤の治療有効量は、周知である。しかしながら、供給されるべき他の薬剤の量を決定することは、主治医の範囲内である。
【０２０４】
式（Ｉ）の化合物及び／又は他の薬剤又は治療剤は、単一組成物で投与され得る。しかしながら、本発明はこれに限定されない。他の実施態様によれば、式（Ｉ）の化合物は、所望には、式（Ｉ）の他の化合物、化学療法剤、又は他の剤から１又は２以上の別々の製剤として投与され得る。
【０２０５】
式（I）の化合物又は本明細書に記載される組成物を含む医薬製剤のキット又はパッケージがまた、本明細書で提供される。キットは、各所望時間で摂取される、単一製剤又は組合せ製剤を示すように構成され得る。
【０２０６】
適切には、キットは、所望する供給経路のために配合された式（I）の化合物を含むパッケージ又は容器を含む。適切には、キットは、活性剤についての投与及び挿入についての説明書を含む。任意には、キットはさらに、そのようなアッセイを実施するための生成物及び材料、例えば試薬、ウェルプレート、容器、マーカー又はラベル、及び同様のものの局部又は循環レベルをモニターするための説明書を含むことができる。そのようなキットは、所望する表示の処置のために適切な態様で容易にパッケージングされる。例えば、キットはまた、噴霧ポンプ又は他の供給装置の使用のための説明書の含むことができる。そのようなキットに含まれる他の適切な成分は、所望する指示及び供給経路を考慮して、容易に当業者に明らかであろう。
【０２０７】
本明細書に記載される式（I）の化合物又は組成物は、単回投与であるか、又は連続的又は定期的不連続投与のためであり得る。連続投与に関しては、パッケージ又はキットは、各投薬単位（例えば、上記の又は薬剤供給に使用される、溶液、ローション、錠剤、ピル、又は他の単位）での式（I）の化合物、及び１日１度、毎週１度、又は毎月１度の用量を、予定された期間、又は規定のように、投与するための任意の説明書を含むことができる。式（I）の化合物が不連続態様で定期的に供給される場合、パッケージ又はキットは、式（I）の化合物が供給されない期間のプラセボを含むことができる。種々の濃度の組成物、組成物中の成分、又は時間にわたっての組成物内の式（I）の化合物又は剤の相対的比率が所望される場合、パッケージ又はキットは、所望する変動性を提供する一連の投薬単位を含むことができる。
【０２０８】
定期的経口使用のための医薬剤の調剤のためのパッケージ又はキットの数は、周知である。一実施態様によれば、パッケージは、各期間のためのインジケーターを有する。他の実施態様によれば、パッケージは、標識されたブリスターパッケージ、ダイアルディスペンサーパッケージ又はボトルである。
【０２０９】
キットのパッケージング手段は、投与、例えば吸入器、注射器、点眼器又は他のそのような装置とそれ自体連動され得、それらから、製剤が身体、例えば肺の患部に適用されるか、対象中に注入されるか、又はさらに、キットの他の成分と共に混合される。
【０２１０】
それらのキット中の組成物はまた、乾燥又は凍結乾燥形でも提供され得る。試薬又は成分が乾燥形として提供される場合、再構成は一般的に、適切な溶媒の添加による。溶媒はまた、別のパッケージで提供されても良いことが想定される。
【０２１１】
本発明のキットはまた、典型的には、市販のために厳重にバイアルを含むための手段、例えば所望するバイアルが保持される注射又は中空成形プラスチック容器を含むであろう。パッケージの数又はタイプにかかわらず、及び上記で論じられたように、キットはまた、動物の身体内への組成物の注入／投与又は配置を助けるための別個の器具を含むことができるか、又はパッケージされ得る。そのような器具は、吸入器、注射器、ピペット、鉗子、計量スプーン、点眼器、又は何れかのそのような医学的に許容される供給手段であり得る。
【０２１２】
一実施態様によれば、キットが提供され、そしてそれは式（I）の化合物を含む。式（I）の化合物は、上記１又は２以上の担体又は賦形剤の存在又は不在下で存在することができる。キットは任意には、ＣＰＹ１７活性に関連する疾病を有する対象への薬剤及び式（I）の化合物の投与のための説明書を含むことができる。
【０２１３】
さらなる実施態様によれば、キットが提供され、そしてそれは、第二投薬単位に式（I）の化合物、及び第三投薬単位に１又は２以上の上記担体又は賦形剤を含む。キットは任意には、ＣＰＹ１７活性に関連する疾病を有する対象への薬剤及び式（I）の化合物の投与のための説明書に含むことができる。
【０２１４】
本明細書に記載される化合物は、ＣＰＹ１７活性に関連する状態の処置において有用である。一実施態様によれば、そのような疾病は、異常細胞増殖、特にホルモン、例えばテストステロン又はエストロゲンに対して敏感である細胞の異常増殖に関連している。用語「異常細胞増殖」（abnormal cellular proliferation）とは、哺乳類身体に天然において存在する細胞の制御不能な成長を言及する。一実施態様によれば、異常細胞増殖により特徴づけられる疾病は、癌、例えば次の癌を包含するが、但しそれらだけには限定されない：前立腺、頭、首、目、口、喉、食道、気管支、喉頭、咽頭、胸、骨、肺、結腸、直腸、胃、膀胱、子宮、子宮頸部、胸部、卵巣、膣、精巣、皮膚、甲状腺、血液、リンパ節、腎臓、肝臓、腸、膵臓、脳、中枢神経系、副腎、又は皮膚の癌、もしくは白血病。一実施態様によれば、異常細胞増殖により特徴づけられる疾病は、前立腺癌である。
【０２１５】
用語「制御」（regulation）、又はその変形とは、本明細書において使用される場合、生物学的経路中の１又は２以上の成分を阻害する式（Ｉ）の化合物の能力を言及する。一実施態様によれば、[制御]とは、ＣＰＹ１７活性の阻害を言及する。
【０２１６】
一実施態様によれば、治療有効量の式（Ｉ）の化合物を、その必要な患者に投与することを含む、ＣＰＹ１７活性を阻害するための方法が提供される。
【０２１７】
他の実施態様によれば、治療有効量の式（Ｉ）の化合物を、その必要な患者に投与することを含む、ＣＰＹ１７活性に関連する異常細胞成長により特徴づけられる疾病を処置するための方法が提供される。
【０２１８】
さらなる実施態様によれば、治療有効量の式（Ｉ）の化合物を、その必要な患者に投与することを含む、ＣＰＹ１７活性を阻害することによる治療可能な状態の処置方法が提供される。
【０２１９】
さらに他の実施態様によれば、治療有効量の式（Ｉ）の化合物を、その必要な患者に投与することを含む、癌の処置方法が提供される。
【０２２０】
さらに他の実施態様によれば、治療有効量の式（Ｉ）の化合物を、それを必要とする患者に投与することを含む、前立腺癌の処置方法が提供される。
【０２２１】
さらなる他の実施態様によれば、治療有効量の式（Ｉ）の化合物を、それを必要とする患者に投与することを含む、患者におけるテストステロン生成を低めるための方法が提供される。
【０２２２】
本明細書において記載される場合、化合物の治療有効量とは、癌細胞の数を低め（細胞毒性）、癌細胞の数を相対的に一定に維持し（細胞増殖抑制）、腫瘍サイズを低め、転移を阻害し、腫瘍増殖を阻害し、そして／又は癌の１又は２以上の症状を改善することができる量である。癌治療に関しては、有効性は例えば、時間に対する疾病進行を評価し、腫瘍サイズを測定し、そして／又は患者の応答率を決定することにより測定され得る。
【０２２３】
次の例は単なる例示であって、本発明を制限するものではない。
【実施例】
【０２２４】
すべての反応を、特にことわらない限り、乾燥窒素又はアルゴン雰囲気下で行った。特にことわらない限り、すべての原料出発材料、溶媒及び試薬を、市販の供給源（例えば、Avocado Research Chemicals, Apollo Scientific Limited, Bepharma Ltd., Combi-Blocks Inc., Sigma Aldrich Chemicals Pvt. Ltd., Ultra Labs, Toronto Research Chemicals Inc., Chemical House, RFCL Limited, Spectro Chem Pvt. Ltd., Leonid Chemicals, Loba Chemie, Changzhou Yangyuan, NeoSynth., Rankem）から購入し、そしてさらなる精製なしで使用するか、又は試薬は、周知方法により合成することができる。
【０２２５】
次の略語が用いられ、そして示される定義を有する：ＭＨｚはメガヘルツ（周波数）であり、ｍはマルチプレットであり、ｔはトリプレットであり、ｄはダブレットであり、ｓはシグレットであり、ｂｒはブロードであり、ＣＤＣｌ3は重水素化クロロホルムであり、Ｃａｌｃｄは計算された（calculated）であり、minは分であり、ｈは時間であり、ｇはグラムであり、mmolはミリモルであり、mlはミリリットルであり、Ｎは正常（濃度）であり、Ｍはモル濃度（濃度）であり、μＭはマイクロモルであり、eeは鏡像体過剰であり、℃は摂氏度であり、ＨＰＬＣは高性能液体クロマトグラフィーであり、ＬＣ−ＭＳは液体クロマトグラフィー−質量分析であり、ＮＭＲは核磁気共鳴であり、ＴＬＣは薄層クロマトグラフィーであり、ＴＨＦはテトラヒドロフランであり、ＭｅＯＨはメタノールであり、ＤＣＭはジクロロメタンであり、ＤＥＡはジエチルアミンであり、ＤＭＡはジメチルアセトアミドであり、ＤＭＦはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドであり、ＤＭＳＯはジメチルスルホキシドであり、ＥｔＯＨはエチルアルコールであり、ＥｔＯＡｃは酢酸エチルであり、ＭｅＯＨはメタノールであり、ＲＴは室温であり、ＨＣｌは塩化水素又は塩酸であり、ＴＦＡはトリフルオロ酢酸であり、ＥｔＭｇＢｒは臭化エチルマグネシウムであり、ｎ−ＢｕＬｉはｎ−ブチルリチウムであり、ＮａＨＣＯ3は炭酸水素ナトリウムであり、Ｎａ2ＣＯ3は炭酸ナトリウムであり、Ｎａ2ＳＯ4は硫酸ナトリウムであり、ＤＣＣはＮ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミドであり、ＤＩＰＡはジイソプロピルアミンであり、ＬＤＡはリチウムジイソプロピルアミンであり、ＨＯＢｔはＮ−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾールであり、ＮＣＳはＮ−クロロスクシンイミドであり、そしてＴＢＡＢは臭化テトラブチルアンモニウムである。
【０２２６】
Biotage Isolera（登録商標）One 及びCombiFlash（登録商標）(Teledyne Isco) Automated Flash Purification Systemを、それぞれの方法において言及される溶離液組合せを用いて粗生成物の精製のために使用した。フラッシュクロマトグラフィーを、窒素及び／又は圧縮空気と共に、ＣｈｅｍＬａｂｓからのシリカゲル（６０−１００、１００−２００及び２３０−４００メッシュ）を用いて行った。分取薄層クロマトグラフィーを、シリカゲル（Analtech, Inc. Delaware, USA からのGF 1500 μM 20 × 20 cm 及び GF 2000 μM 20 × 20 cmの分取スコアプレート（prep-scored plate）を用いて行った。薄層クロマトグラフィーを、プレコーティングされたシリカゲルシート（Ｍｅｒｃｈ ６０ Ｆ254）を用いて行った。視覚的検出を、紫外線、ｐ−アニスアルデヒド染色、ニンヒドリン染色、ジニトロフェニルヒドラジン染色、過マンガン酸カリウム染色、又はヨウ素を用いて行った。低温での反応を、冷浴、例えば０℃での水／氷、及び−７８℃でのアセトン／ドライアイスを用いて行った。融点を、LabIndia視覚的溶融範囲装置を用いて決定した。１Ｈ ＮＭＲスペクトルを、内部基準としてテトラメチルシランを用いて、周囲温度で、Varian V400分光計、Bruker 400（特にことわらない限り）により、４００ＭＨZで記録した。化学シフト値をδ（ｐｐｍ）で示す。すべての中間体及び最終化合物の質量スペクトルを、６１５０ＳＱＤ機械を備えた、Acquity（登録商標） UPLC-SQD (Waters) & Agilent 1290 Infinity（登録商標）を用いて記録した。ＨＰＬＣスペクトルを、Agilent 1290 Infinity（登録商標）UHPLC and Alliance (Waters)システムを用いて記録した。ＬＣＭＳスペクトルを、BEH C18 カラム 及び Zorbax（登録商標）HD C18 カラム(50 mm × 2.1 mm × 1.7μ) & (50 mm × 2.1 mm × 1.8μ)、０．０１％の酢酸及びアセトニトリル、及び０．０１％の酢酸及びメタノールの移動相、０．３ｍｌ／分の流速、７０及び５０℃の温度、及び３．０及び／又は５分の実行時間を用いて、ダイオードアレイ検出器（ＤＡＤ）検出ＬＣ−ＭＳ装置を備えたAgilent 1200（登録商標）LCMS/Agilent 1290（登録商標）UHPLC-SQDを用いて記録した。各最終化合物の純度を、SQDを備えたWaters（登録商標）PDA及び6150 SQDを備えたAglient（登録商標）DAD装置及び次の条件を用いて検出した：
【０２２７】
条件１：カラム：ＢＥＨ Ｃ１８（Waters）；移動相：０．０１％酢酸及びアセトニトリル＆０．０１％酢酸及びメタノール；勾配：(B/%T): 0/0, 1.2/100, 2.5/100, 2.8/0, 3.0/0；流速：0.3 mL/分；温度：７０℃；実行時間：３．０分。
【０２２８】
条件２：カラム：Zorbax（登録商標）ＨＤ Ｃ１８；移動相：０．０１％酢酸及びアセトニトリル＆０．０１％酢酸及びメタノール；勾配：(B/%T): 0/0, 2.5/100, 4.5/100, 4.8/0, 5.0/0; 流速：0.3 mL/min；温度：５０℃；実行時間：５．０分。
【０２２９】
実施例１：１−（５−（４−メトキシフェニル)ピリジン−２−イル)−１−(ピリジン−４−イル)−エタノール（スキーム１の合成法）
【０２３０】
【化６７】
2014528413.tif 000068
【０２３１】
ステップ１：１−（５−（４−メトキシフェニル）ピリジン−２−イル）エタノン
【０２３２】
【化６８】
2014528413.tif 000069
【０２３３】
１−（５−ブロモピリジン−２−イル）エタノン（２００ｍｇ、１ｍｍｏｌ）のトルエン及びエタールの撹拌溶液（９ｍｌ、２：１）に、（４−メトキシフェニル）ボロン酸（３０４ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、２ＭのＮａ2ＣＯ3（２．８４ｍｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ3）4（１１ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下で添加し、そして加熱を７０℃で５時間、続けた。反応混合物を真空下で濃縮し、そして水（１００ｍｌ）により希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（２×２００ｍｌ）により抽出した。組合された抽出物を、ブライン溶液（２０ｍｌ）により洗浄し、そして有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして真空下で濃縮し、粗生成物を得た。ヘキサン溶離液中、１０％酢酸エチルを用いてのフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、６０−１２０μ）による精製に基づいて、１−（５−４−メトキシフェニル）ピリジン−２−イル）エタノンを、オフホワイト色の固形物（２００ｍｇ、８８％の収率）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.99 (d, 1H), 8.20 (dd, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.76 (d, 2H), 7.07 (d, 2H), 3.81 (s, 3H), 2.63 (s, 3H); LC-MS m/z （[M+H]+ ＝228.27, 実測＝228.4）。
【０２３４】
ステップ２：１−（５−（４−メトキシフェニル)ピリジン−２−イル)−１−(ピリジン−４−イル)エタノール
【０２３５】
【化６９】
2014528413.tif 000070
【０２３６】
ＴＨＦ（１５ｍｌ）中、冷却された（−７８℃）４−ヨードピリジン（２７０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）[Albrechtら.,米国特許出願公開第２００９／０３１８４３６号]に、ヘキサン中、１．６Mのｎ−ＢｕＬｉ（１．６５ｍｌ、２．６ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。撹拌を、同じ温度で、さらに、３０分間続け、続いて１−（５−（４−メトキシフェニル）ピリジン−２−イル）エタノン（３００ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍｌ）溶液を添加した。同じ温度での２時間の撹拌の後、反応混合物を、飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液（１０ｍｌ）によりクエンチした。水性層を酢酸エチル（２×１５０ｍｌ）により抽出した。組合された有機層をブライン（２０ｍｌ）により洗浄した。最終的に、有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物を、溶離液として２０％酢酸エチル及びヘキサンを用いて、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル６０−１２０μ）により精製し、９９．６％のＨＰＬＣ純度でオフホワイト色の固形物（１３５ｍｇ、３３％の収率）としてラセミ１−（５−（４−メトキシフェニル)−ピリジン−２−イル)−１−(ピリジン−４−イル)エタノールを得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.74 (d, 1H), 8.45 (dd, 2H), 7.98 (dd, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.62 (d, 2H), 7.48 (dd, 2H), 7.02 (d, 2H), 6.15 (s, 1H), 3.78 (s, 3H), 1.88 (s, 3H); LC-MS m/z （[M+H]+ ＝307.14, 実測＝307.3）。
【０２３７】
実施例２及び３：１−（５−（４−メトキシフェニル)−ピリジン−２−イル)−１−(ピリジン−４−イル)エタノールの鏡像異性体＃１及び鏡像異性体＃２
【０２３８】
【化７０】
2014528413.tif 000071
【０２３９】
ラセミ１−（５−（４−メトキシフェニル)ピリジン−２−イル)−１−(ピリジン−４−イル)エタノールを、Chiralpak（登録商標）ＩＣ[２５０ｍｍ×４．６ｍｍ×５μのカラム、移動相：ｎ−ヘプタン：エタノール及び０．０１％ＤＥＡ（５０：５０）；流速：１ｍｌ／分]を用いてキラルＨＰＬＣ精製に供し、３３ｍｇ（６６％の回収率）の１−（５−（４−メトキシフェニル)ピリジン−２−イル)−１−(ピリジン−４−イル)エタノール（鏡像異性体＃１）及び３３ｍｇ（６６％の回収率）の１−（５−（４−メトキシフェニル)ピリジン−２−イル)−１−(ピリジン−４−イル)エタノール(鏡像異性体＃２)を得、それぞれ９９．５％以上のｅｅを有する。各鏡像異性体に関して：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.74 (d, 1H), 8.45 (d, 2H), 7.98 (dd, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.62 (d, 2H), 7.48 (d, 2H), 7.02 (d, 2H), 6.15 (s, 1H), 3.78 (s, 3H), 1.87 (s, 3H); LC-MS m/z （[M+H]+ ＝307.14, 実測＝307.1）。
【０２４０】
実施例７：１−（２−（４−フルオロフェニル)チアゾール−５−イル)−１−(ピリジン−４−イル)エタノール
【０２４１】
【化７１】
2014528413.tif 000072
【０２４２】
Ａ．調製Ａ−スキーム１及び２の合成法に従う
ステップ１：２−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−カルバルデヒド
【０２４３】
【化７２】
2014528413.tif 000073
【０２４４】
トルエン（１５０ｍｌ）及びエタノール（７５ｍｌ）中、２−ブロモチアゾール−５−カルバルデヒド（５．０ｇ、２６．０４ｍｍｏｌ）の溶液に、（４−フルオロフェニル）ボロン酸（７．２９ｇ、５２．０８ｍｍｏｌ）、２Ｍの炭酸ナトリウム溶液（７３．５８ｍｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（１．５ｇ、１．３ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下で添加した。得られる混合物を、８５℃で６時間、加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を水（１５０ｍｌ）により希釈し、そして酢酸エチル（５×５００ｍｌ）により抽出した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物を、Combiflash（登録商標）クロマトグラフィー（移動相：ヘキサン中、１０％酢酸エチル）により精製し、２−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−カルバルデヒドを、オフホワイト色の固形物（２００ｍｇ、８８％の収率）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.06 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.14-8.11 (m, 2H), 7.39 (t, 2H); LC-MS m/z （[M+H]+ ＝208.02, 実測＝207.9）。
【０２４５】
ステップ２：１−（２−（４−フルオロフェニル）チアゾール―５−イル）エタノール
【０２４６】
【化７３】
2014528413.tif 000074
【０２４７】
ＴＨＦ（２５ｍｌ）中、２−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−カルバルデヒド（５００ｍｇ、２．４１ｍｍｏｌ）の溶液に、エーテル中、３Ｍの臭化メチルマグネシウム（１．６１ｍｌ、４．８３ｍｍｏｌ）を、０℃でゆっくり添加した。反応混合物を０℃で１時間、及び次に、室温で約１時間、撹拌した。反応混合物を、飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液（２５ｍｌ）によりクエンチし、酢酸エチル（３×１５０ｍｌ）により抽出し、有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（１００−２００μ；ヘキサン中、酢酸エチル）により精製し、１−（２−（４−フルオロフェニル）チアゾール―５−イル）エタノールを、淡黄色の固形物（４２０ｍｇ、７８％の収率）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.93 (t, 2H), 7.67 (s, 1H), 7.30 (t, 2H), 5.71 (d, 1H), 5.01 (t, 1H), 1.45 (d, 3H); LC-MS m/z （[M+H]+ ＝224.05, 実測＝224.4）。
【０２４８】
ステップ３：１−（２−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−イル）エタノン
【０２４９】
【化７４】
2014528413.tif 000075
【０２５０】
ジクロロメタン（４０ｍｌ）中、１−（２−（４−フルオロフェニル）チアゾール―５−イル）エタノール（１．０ｇ、４．４ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃に冷却した。Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（５．７ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）を、０℃でゆっくり添加し、そして反応混合物を室温で２時間、撹拌した。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ3溶液（８０ｍｌ）、チオ硫酸ナトリウム溶液（２０ｍｌ）によりクエンチし、エーテル（２×１００ｍｌ）により抽出し、有機層粗硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物を、Combiflash（登録商標）クロマトグラフィー（ヘキサン中、４０％酢酸エチル）により精製し、１−（２−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−イル）エタノンを、オフホワイト色の固形物（８２０ｍｇ、８３％の収率）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.67 (s, 1H), 8.08 (t, 2H), 7.37 (t, 2H), 2.59 (s, 3H); LC-MS m/z （[M+H]+ ＝222.03, 実測＝223.3）。
【０２５１】
ステップ４：１−（２−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−イル）−１−（ピリジン−４−イル）エタノール
【０２５２】
【化７５】
2014528413.tif 000076
【０２５３】
ＴＨＦ（１５ｍｌ）中、４−ヨードポリジン（１ｇ，４．８８ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素下で−７８℃に冷却し、ヘキサン中、１．６Ｍのｎ−ＢｕＬｉ（０．５６５ｍｌ、８．１４ｍｍｏｌ）を、−７８℃でゆっくり添加した。反応混合物を１０分間、撹拌し、そしてＴＨＦ（２５ｍｌ）中、１−（２−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−イル）エタノン（９００ｍｇ、４．０７ｍｍｏｌ）を添加した。得られる混合物を、−７８℃で２時間、撹拌した。反応混合物を、飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液（１６０ｍｌ）によりクエンチし、酢酸エチル（３×２５０ｍｌ）により抽出し、有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（１００−２００μ；ヘキサン中、９０％酢酸エチル）により精製し、１−（２−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−イル）−１−（ピリジン−４−イル）エタノールを、オフホワイト色の固形物（１．２ｇ、３５％の収率）として９９．６％のＨＰＬＣ純度で得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.51 (d, 2H), 7.88-7.92 (m, 2H), 7.81 (s, 1H), 7.48 (d, 2H), 7.28 (t, 2H), 6.64 (s, 1H), 1.93 (s, 3H); LC-MS m/z （[M+H]+ ＝301.07, 実測＝301.1）。
【０２５４】
Ｂ．調製Ｂ−スキーム３の合成法に従う
ステップ１：２−（４−フルオロフェニル）チアゾール
【０２５５】
【化７６】
2014528413.tif 000077
【０２５６】
反応体として２−ブロモチアゾール（５．０ｇ、３０．４８２ｍｍｏｌ）及び（４−フルオロフェニル）ボロン酸（８．５２８ｇ、６０．９６ｍｍｏｌ）を用いて、及び実施例７のステップ１に記載される方法に従って、標記化合物を、フラッシュクロマトグラフィー（６０−１２０μ；ヘキサン中、４％酢酸エチル）による精製の後、無色液体（５．０ｇ、９１％の収率）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.00-7.89 (m, 2H), 7.90 (d, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.32 (t, 2H); LC-MS m/z （[M+H]+ ＝180.02, 実測＝180.1）。
【０２５７】
ステップ２：１−（２−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−イル）−１−（ピリジン−４−イル）エタノール
【０２５８】
【化７７】
2014528413.tif 000078
【０２５９】
窒素雰囲気下で、−７８℃で、ＴＨＦ（１５ｍｌ）中、ジイソプロピルアミンの撹拌溶液（０．２８３ｍｌ、２．０１ｍｍｏｌ）に、ヘキサン中、１．６Ｍのｎ−ＢｕＬｉ（１．２５ｍｌ、２．０１ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。反応混合物を−５℃で３０分間、撹拌し、−７８℃に冷却し、ＴＨＦ（５ｍｌ）中、２−（４−フルオロフェニル）チアゾール（３００ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）を添加し、そしてＴＨＦ（５ｍｌ）中、４−アセチルピリジン（３００ｍｇ、１．６７ｍチル）を添加した。得られる混合物を、−７８℃で２時間、撹拌した。反応混合物を、飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液（４０ｍｌ）によりクエンチし、そして酢酸エチル（４×１５０ｍｌ）により抽出した。有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（１００−２００μ；ヘキサン中、８０％酢酸エチル）により精製し、１−（２−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−イル）−１−（ピリジン−４−イル）エタノールを、オフホワイト色の固形物（２８５ｍｇ、５７％の収率）（９９．９％のＨＰＬＣ純度）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.53 (d, 2H), 7.92 (t, 2H), 7.81 (s, 1H), 7.49 (d, 2H), 7.30 (t, 2H), 6.66 (s, 1H), 1.93 (s, 3H); LC-MS m/z （[M+H]+ ＝301.07, 実測＝301.6）。
【０２６０】
ＨＣｌ塩：エタノール（１２０ｍｌ）中、１−（２−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−イル）−１−（ピリジン−４−イル）エタノール（２ｇ、６．６ｍｍｏｌ）の懸濁液に、１，４−ジオキサンＨＣｌ（４Ｍ、１．６６ｍｌ、６．６ｍｍｏｌ）を、０℃でゆっくり添加し、そして次に、混合物を室温で１時間、撹拌した。形成される固形物を濾過し、そしてヘキサン（１０ｍｌ）により洗浄し、４−（１−（１−（２−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−イル）−１−（ピリジン−４−イル）エタノール塩酸塩を、オフホワイト色の固形物（１．６ｇ、７１％の収率；９９．７％のＨＰＬＣ純度、ｍｐ＝２２９−２３２℃）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):  8.81 (d, 2H), 8.04 (d, 2H), 7.92-7.89 (m, 3H), 7.29 (t, 2H), 7.13 (br s, 1H), 2.00 (s, 3H), LC-MS m/z （[M+H]+ ＝301.07, 実測＝301.1）。
【０２６１】
４−メチルベンゼンスルホン酸塩：エタノール（６０ｍｌ）中、１−（２−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−イル）−１−（ピリジン−４−イル）エタノール（２ｇ、６．６ｍｍｏｌ）の懸濁液に、４−メチルベンゼンスルホン酸（１．１４ｇ、６．６ｍｍｏｌ）を、０℃でゆっくり添加し、そして次に、混合物を室温で１時間、撹拌した。形成される固形物を濾過し、そしてヘキサン（１０ｍｌ）により洗浄し、４−（１−（１−（２−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−イル）−１−（ピリジン−４−イル）エタノール４−メチルベンゼンスルホン酸塩を、オフホワイト色の固形物（１．９ｇ、６１％の収率；９８．２％のＨＰＬＣ純度、ｍｐ＝１８１−１８４℃）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):  8.84 (d, 2H), 8.08 (d, 2H), 7.91 (t, 3H), 7.46 (d, 2H), 7.30 (t, 2H), 7.09 (d, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.01 (s, 3H); LC-MS m/z （[M+H]+ ＝301.07, 実測＝301.1）。
【０２６２】
ベンゼンスルホン酸塩：エタノール（６０ｍｌ）中、１−（２−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−イル）−１−（ピリジン−４−イル）エタノール（２ｇ、６．６ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ベンゼンスルホン酸（１．０５ｇ、６．６ｍｍｏｌ）を、０℃でゆっくり添加し、そして次に、混合物を室温で１時間、撹拌した。反応混合物を濃縮し、得られる固形物をヘキサン（１０ｍｌ）により洗浄し、４−（１−（１−（２−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−イル）−１−（ピリジン−４−イル）エタノール ベンゼンスルホン酸塩を、オフホワイト色の固形物（１．３ｇ、４３％の収率；９９．６％のＨＰＬＣ純度、ｍｐ＝１６５−１６７℃）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):  8.81 (d, 2H), 8.04 (d, 2H), 7.93-7.89 (m, 3H), 7.57 (d, 2H), 7.33-7.28 (m, 5H), 7.09 (br s, 1H), 2.00(s, 3H); LC-MS m/z （[M+H]+ ＝301.07, 実測＝301.1）。
【０２６３】
硫酸塩：エタノール（２５ｍｌ）中、１−（２−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−イル）−１−（ピリジン−４−イル）エタノール（１ｇ、３．３ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｈ2ＳＯ4（０．１８ｍｌ、３．３ｍｍｏｌ）を、０℃でゆっくり添加し、そして次に、混合物を室温で１時間、撹拌した。形成される固形物を濾過し、そしてヘキサン（１０ｍｌ）により洗浄し、４−（１−（２−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−イル）−１−ヒドロキシエチル）ピリジン−１−イウム硫酸水素塩を、オフホワイト色の固形物（５００ｍｇ、３８％の収率；９９．３％のＨＰＬＣ純度、ｍｐ＝１９３−１９６℃）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):  8.82 (d, 2H), 8.05 (d, 2H), 7.93-7.89 (m, 3H), 7.29 (t, 2H), 7.13 (br s, 1H), 2.00 (s, 3H); LC-MS m/z （[M+H]+ ＝301.07, 実測＝301.1）。
【０２６４】
硝酸塩：エタノール（６ｍｌ）及びイソプロピルアルコール（３０ｍｌ）中、１−（２−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−イル）−１−（ピリジン−４−イル）エタノール（２ｇ、１０ｍｍｏｌ）の懸濁液を０℃に冷却し、そしてこの混合物を、室温で１時間、撹拌した。形成される固形物を濾過し、そしてヘキサン（１０ｍｌ）により洗浄し、４−（１−（２−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−イル）−１−ヒドロキシエチル）ピリジン−１−イウム硝酸塩を、オフホワイト色の固形物（２．３ｇ、６３％の収率；９９．８％のＨＰＬＣ純度、ｍｐ＝１８８−１９１℃）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):  8.85 (d, 2H), 8.10 (d, 2H), 7.92 (t, 3H), 7.30 (t, 2H), 7.13 (br s, 1H), 2.01 (s, 3H); LC-MS m/z （[M+H]+ ＝301.07, 実測＝301.1）。
【０２６５】
実施例８及び９（方法１）：１−（２−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−イル）−１−（ピリジン−４−イル）エタノールの鏡像異性体＃１及び鏡像異性体＃２
【０２６６】
【化７８】
2014528413.tif 000079
【０２６７】
ラセミ１−（２−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−イル）−１−（ピリジン−４−イル）エタノール（５００ｍｇ）(実施例７)を、５００μｌのＴＦＡを含むｎ−ヘプタン／酢酸エチル（６０：４０）混合物１５μｌに溶解し、そしてChiralpak（登録商標）ＩＣ[２５０ｍｍ×４．６ｍｍ×５μｍ]カラム（移動相：０．１％ＤＥＡを含むｎ−へプラン：エタノール（６０：４０）；流速：１ｍｌ／分）を用いて、キラルＨＰＬＣ精製に供した。２種の鏡像異性体の溶離された画分を、別々に集め、そしてそれらの画分の個々を濃縮し、固形物を得、これを酢酸エチル（１００ｍｌ）に溶解し、そして飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３×２０ｍｌ）により洗浄し、１１０ｍｇ（４４％の収率）の(＋)−１−（２−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−イル）−１−（ピリジン−４−イル）エタノール（実施例８）（鏡像異性体＃１、[α]D26.5 +24.2 (c 1.0, DMF)）及び１０６ｍｇ（４２％の収率）の(−)−１−（２−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−イル）−１−（ピリジン−４−イル）エタノール（実施例９）（鏡像異性体＃２、[α]D26.6 -25.6 (c 1.0, DMF)）を得た。各鏡像異性体は、９８．７％以上のｅｅで単離された。各鏡像異性体に関しては、1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.51 (d, 2H), 7.92-7.88 (t, 2H), 7.79 (s, 1H), 7.48 (d, 2H), 7.28 (t, 2H), 6.64 (s, 1H), 1.92 (s, 3H); LC-MS m/z （[M+H]+ ＝301.07, 実測＝301.5）。
【０２６８】
実施例８及び９（方法２）：１−（２−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−イル）−１−（ピリジン−４−イル）エタノールの鏡像異性体＃１及び鏡像異性体＃２
【０２６９】
【化７９】
2014528413.tif 000080
【０２７０】
ラセミ１−（２−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−イル）−１−（ピリジン−４−イル）酢酸エチル（１５０ｍｇ）（実施例６５）を、０．１％のＤＥＡを含むｎ−ヘキサン：ＩＰＡ（９０：１０）混合物１５ｍｌに溶解し、そして得られる溶液を、Chiralpak ＩＡ（登録商標）ＩＣ[２５０ｍｍ×４．６ｍｍ×５μｍ]カラム（移動相：９０：１０のｎ−ヘキサン：ＩＰＡ（０．１％ＤＥＡを含む）；流速：１ｍｌ／分）を用いて、キラルＨＰＬＣ精製に供した。２種の鏡像異性体の溶離された画分を別々に集め、そしてそれらの画分の個々を濃縮し、実施例６５の鏡像異性体＃１（９９．９％のｅｅ）４０ｍｇ（２６％）、及び実施例６５の鏡像異性体＃２（９０．５％のｅｅ）５５ｍｇ（３６％）を得た。
【０２７１】
実施例６５の鏡像異性体＃１（３０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を、エタノール（１ｍｌ）に溶解し、そしてこの溶液に、ＫＯＨ（１９．６４ｍｇ、０．３５ｍｍｍｏｌ）を添加した。得られる混合物を、室温で３０分間、撹拌した。この反応混合物に、水（１０ｍｌ）を添加した。混合物を、酢酸エチル（３×２５ｍｌ）により抽出し、そして組合された有機相を真空下で濃縮し、１５ｍｇ（５７％）の（＋）−１−（２−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−イル）−１−（ピリジン−４−イル）エタノール（実施例８）を、無色の結晶性固形物として得た。
【０２７２】
同様に、実施例６５の鏡像異性体＃２（４０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を、エタノール（１ｍｌ）に溶解し、そしてこの溶液に、ＫＯＨ（２６．２ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を添加した。上記に類似する反応及び作業条件に従って、２１ｍｇ（６０％）の（−）−１−（２−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−イル）−１−（ピリジン−４−イル）エタノール（実施例９）を、無色の結晶性固形物として得た。
【０２７３】
この方法により調製された実施例８及び９のサンプルを、次の通りにキラルＨＰＬＣにより特徴づけた：実施例８、鏡像異性体＃１、保持時間１１．０分；実施例９、鏡像異性体＃２、保持時間１９．９分；上記のように実施例７の直接的キラル分離により得られる鏡像異性体サンプルと一致する）。キラルＨＰＬＣ条件：Chiralpak IA (２５０ ｍｍ × ４．６ ｍｍ × ５ ｕｍ)、移動相: ０．１％ ＤＥＡを含むｎ−ヘキサン:ＥｔＯＡｃ(６０：４０)、流速: １．０ ｍＬ/粉、サンプル分離: １ ｍｇ/２ ｍＬ の移動相。
【０２７４】
実施例１１：１−（５−（４−フルオロフェニル）ピラジン−２−イル）−１−（ピリジン−４−イル）エタノール（スキーム４の合成法）
【０２７５】
【化８０】
2014528413.tif 000081
【０２７６】
ステップ１：２−ブロモ−５−（４−フルオロフェニル）ピラジン
【０２７７】
【化８１】
2014528413.tif 000082
【０２７８】
トルエン（６ｍｌ）及びエタノール（３ｍｌ）中、２，５−ジプロモピラジン（１００ｍｇ、０．４モル）の溶液に、（４−フルオロフェニル）ボロン酸（２９ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）及び２Ｍの炭酸ナトリウム溶液（２．８４ｍｌ）を添加した。溶液を、アルゴンにより１５分間パージし、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（４ｍｇ、０．００４ｍｍｏｌ）を添加し、そして反応混合物を、アルゴンにより１５分間パージした。得られる混合物を４０℃に加熱し、そして１時間、撹拌した。反応混合物を濃縮し、水（２０ｍｌ）により希釈し、そして酢酸エチル（２×１００ｍｌ）により抽出した。組合された抽出物を、ブライン溶液（１０ｍｌ）により洗浄し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして真空下で濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（６０−１２０μ、ヘキサン中、５％酢酸エチル）により精製し、２−ブロモ−５−（４−フルオロフェニル）ピラジンを、オフホワイト色の固形物（６０ｍｇ、５７％の収率）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.08 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.18-8.15 (m, 2H), 7.37 (dd, 2H); LC-MS m/z （[M+H]+ ＝252.97, 実測＝253.0）
【０２７９】
ステップ２：１−（５−（４−フルオロフェニル）ピラジン−２−イル）−１−（ピリジン−４−イル）エタノール
【０２８０】
【化８２】
2014528413.tif 000083
【０２８１】
ＴＨＦ（１０ｍｌ）中、２−ブロモ−５−（４−フルオロフェニル）ピラジン（１１５ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を、−７８℃に冷却し、ヘキサン中、１．６Ｍのｎ−ＢｕＬｉ（０．５６ｍｌ、０．８ｍｍｏｌ）を−７８℃でゆっくり添加し、反応混合物を−７８℃で１０分間、撹拌し、ＴＨＦ（３ｍｌ）中、１−（ピリジン−４−イル）エタノン（５４ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を添加した。得られる混合物を−７８℃で１時間、撹拌した。反応混合物を、飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液（１０ｍｌ）によりクエンチし、そして酢酸エチル（２×２００ｍｌ）により抽出した。組合された抽出物を、ブライン溶液（２０ｍｌ）により洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物を、分取ＴＬＣ（移動相：ヘキサン中、６０％の酢酸エチル）により精製し、１−（５−（４−フルオロフェニル）ピラジン−２−イル）−１−（ピリジン−４−イル）エタノールを、オフホワイト色の固形物（３２ｍｇ、２４％の収率；９８．７％のＨＰＬＣ純度）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.13 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.48 (d, 2H), 8.16-8.13 (m, 2H), 7.49 (d, 2H), 7.34 (t, 2H), 6.43 (s, 1H), 1.90 (s, 3H); LC-MS m/z （[M+H]+ ＝296.11, 実測＝296.1）。
【０２８２】
実施例１２：６'−(1−ヒドロキシ−１−（ピリジン−４−イル)エチル)−［３，３'−ビピリジン］−６−カルボニトリル（スキーム１の合成法）
【０２８３】
【化８３】
2014528413.tif 000084
【０２８４】
ステップ１：６'−アセチル−[３、３'―ピリジン]−６−カルボニトリル
【０２８５】
【化８４】
2014528413.tif 000085
【０２８６】
トルエン（１０ｍｌ）及びエタノール（５ｍｌ）中、１−（５−ブロモピリジン−２−イル）エタノン（０．２ｇ、１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピコリノニトリル（０．４６ｇ、２ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ3）4（０．０５７ｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、アルゴンにより５分間パージし、２Ｍの炭酸ナトリウム溶液（３．５ｍｌ０．７４ｇ、７ｍｍｏｌ）を添加し、そして反応混合物を７５−８０℃で６時間、撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム（２×１００ｍｌ）によりクエンチし、そして酢酸エチル（２×１００ｍｌ）により抽出した。有機相をブライン及び氷冷却水（２×１００ｍｌ）により洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（１００−２００μシリカゲル、ヘキサン中、１５−１６％の酢酸エチルの使用）により精製し、６′−アセチル−[３、３′―ピリジン]−６−カルボニトリルを、白色固形物（０．１８ｇ、８０％の収率）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.24 (dd, 1H), 9.20 (dd, 1H), 8.54 (dd, 1H), 8.46 (dd, 1H), 8.23 (dd, 1H), 8.09 (dd, 1H), 2.68 (s, 3H); LC-MS m/z （[M+H]+ ＝224.07, 実測＝224.1）。
【０２８７】
ステップ２：６'−(1−ヒドロキシ−１−（ピリジン−４−イル)エチル)−［３，３'−ビピリジン］−６−カルボニトリル
【０２８８】
【化８５】
2014528413.tif 000086
【０２８９】
４−ヨードピリジン（０．２２ｇ、１．０７６ｍｍｏｌ）及び６'−アセチル−[３、３'―ピリジン]−６−カルボニトリル（０．１２ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、並びに実施例７及びステップ４に記載される方法を用いて、粗生成物を得た。粗生成物を、分取ＴＬＣ（酢酸エチル中、５％メタノール）により精製し、６'−(1−ヒドロキシ−１−（ピリジン−４−イル)エチル)−［３，３'−ビピリジン］−６−カルボニトリルを、９８％ＨＰＬＣ純度で、オフホワイト色の固形物（３０ｍｇ、１８％の収率）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.12 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.46 (d, 2H), 8.38 (dd, 1H), 8.23 (dd, 1H), 8.14 (d, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.49 (d, 2H), 6.27 (s, 1H), 1.9 (s, 3H); LC-MS m/z （[M+H]+ ＝303.12, 実測＝301.1）。
【０２９０】
実施例１３：１−（５−（４−フルオロフェニル）チアゾール−２−イル）−１−（ピリジン−４−イル）プロパン−１−オール（スキーム７の合成法）
【０２９１】
【化８６】
2014528413.tif 000087
【０２９２】
ステップ１：５−（４−フルオロフェニル）チアゾール
【０２９３】
【化８７】
2014528413.tif 000088
【０２９４】
ＤＭＡ（１０ｍｌ）中、チアゾール（２ｇ、２３．５３ｍｍｏｌ）の溶液を含む密封された管に、酢酸カリウム（６．９ｇ、７０．５８ｍｍｏｌ）、１−フルオロ−４−ヨードベンゼン（１５．６ｇ、７０．５８ｍｍｏｌ）及び水酸化パラジウム／Ｃ（０．５３ｇ、２．３５ｍｍｏｌ）を窒素下で添加した。反応混合物を１４５℃に加熱し、そして１６時間、撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、そして水（２００ｍｌ）により希釈し、Celite（登録商標）試薬を通して濾過し、そして酢酸エチル（３００ｍｌ）により抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（１００−２００μのシリカゲル、１０％ＥｔＯＡｃ及びヘキサンによる溶出）により精製し、５−（４−フルオロフェニル）チアゾール（０．９ｇ、２２％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.74 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.55 (t, 2H), 7.11 (t, 2H)。
【０２９５】
ステップ２：５−（４−フルオロフェニル）チアゾール−２−カルバルデヒド
【０２９６】
【化８８】
2014528413.tif 000089
【０２９７】
５−（４−フルオロフェニル）チアゾール（０．５ｇ、２．７８ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（４０ｍｌ）の溶液を、−７８℃に冷却し、ヘキサン中、１．６ＭのＭｎ−ＢｕＬｉ（０．７ｍｌ、８．３６ｍｍｏｌ）をゆっくり添加し、溶液を２０分間、撹拌し、そしてＴＨＦ中、ＤＭＦ（２０ｍｌ）を添加した。反応混合物を、−７８℃で２時間、撹拌し、飽和塩化アンモニウム溶液によりクエンチし、そして酢酸エチル（１５０ｍｌ）により希釈した。有機層を分離し、塩化アンモニウム（３×１５０ｍｌ）及び続いて、ブライン溶液（２×１００ｍｌ）により洗浄した。有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（１００−２００μのシリカゲル、及びヘキサン中、１８％酢酸エチル）により精製し、５−（４−フルオロフェニル）チアゾール−２−カルバルデヒドを、オフホワト色の固形物（０．４ｇ、６９％の収率）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.91 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 7.88-7.91 (m, 2H), 7.35 (t, 2H), LC-MS m/z （[M+H]+ ＝208.02, 実測＝208.1）。
【０２９８】
ステップ３：１−（５−（４−フルオロフェニル）チアゾール−２−イル）プロパン−１−オール
【０２９９】
【化８９】
2014528413.tif 000090
【０３００】
５−（４−フルオロフェニル）チアゾール−２−カルバルデヒド（０．１２ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）及びＥｔＭｇＢｒ（０．５７７ｍｌ、１．７３ｍｍｏｌ）を用い、及び実施例７及びステップ２に記載される方法に従って、粗化合物を得、そしてさらに、カラムクロマトグラフィー（１００−２００μのシリカゲル及び３８％酢酸エチル及びヘキサンを用いる）により精製し、１−（５−（４−フルオロフェニル）チアゾール−２−イル）プロパン−１−オールを、淡黄色の液体（０．１ｇ、７３％の収率）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.01 (s, 1H), 7.68-7.65 (m, 2H), 7.25 (t, 2H), 6.11 (d, 1H), 4.72-4.67 (m, 1H), 1.84 (m, 1H), 1.88-1.67 (m, 1H), 0.91 (t, 3H); LC-MS m/z （[M+H]+ ＝238.06, 実測＝238.5）。
【０３０１】
ステップ４：１−（５−（４−フルオロフェニル）チアゾール−２−イル）プロパン−１−オン
【０３０２】
【化９０】
2014528413.tif 000091
【０３０３】
１−（５−（４−フルオロフェニル）チアゾール−２−イル）プロパン−１−オール（０．０５ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を、実施例３及びステップ３に記載される方法を用いて、酸化し、カラムクロマトグラフィー精製（１００−２００μのシリカゲル、及びヘキサン中、１５％の酢酸エチル）の後、１−（５−（４−フルオロフェニル）チアゾール−２−イル）プロパン−１−オンを、オフホワイト色の固形物（４０ｍｇ、８１％の収率）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.49 (s, 1H), 7.89-7.85 (m, 2H), 7.35 (t, 2H), 3.13 (q, 2H), 1.13 (t, 3H); LC-MS m/z （[M+H]+ ＝236.05, 実測＝236.1）。
【０３０４】
ステップ５：１−（５−（４−フルオロフェニル）チアゾール−２−イル）−１−（ピリジン−４−イル）プロパン−１−オール
【０３０５】
【化９１】
2014528413.tif 000092
【０３０６】
１−（５−（４−フルオロフェニル）チアゾール−２−イル）プロパン−１−オン（０．０４ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）及び４−ヨードピリジン（０．０６９ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を用い、及び実施例７及びステップ４の方法に従って、粗化合物を得、そしてさらに、分取ＴＬＣ（ジクロロメタン中、５％メタノール）により精製し、１−（５−（４−フルオロフェニル）チアゾール−２−イル）−１−（ピリジン−４−イル）プロパン−１−オール（１４ｍｇ、１０％の収率）を、９５％のＨＰＬＣ純度で得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.52-8.49 (m, 2H), 8.05 (s, 1H), 7.65-7.62 (m, 2H), 7.56 (d, 2H), 7.23 (t, 2H), 6.81 (br s, 1H), 2.34-2.24 (m, 2H), 0.77 (t, 3H); LC-MS m/z （[M+H]+ ＝315.09, 実測＝315.1）。
【０３０７】
実施例１４：１−（５−（４−フルオロフェニル）チアゾール−２−イル）−１−（ピリジン−４−イル）エタノール（スキーム３の合成法）
【０３０８】
【化９２】
2014528413.tif 000093
【０３０９】
ステップ１：５−（４−フルオロフェニル）チアゾール
【０３１０】
【化９３】
2014528413.tif 000094
【０３１１】
５−ブロモチアゾール（１．０ｇ、６．０９ｍｍｏｌ）及び（４−フルオロフェニル）ボロン酸（１．０ｇ、７．３１ｍｍｏｌ）を用い、及び実施例７、ステップ１に記載の方法に従って、標記化合物を、Biotage IsoleraOne（登録商標）カラム（ヘキサン中、１０％酢酸エチル）による精製により、黄色の粘性液体（０．４ｇ、３６％の収率）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.05 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.73-7.69 (m, 2H), 7.27 (t, 2H); LC-MS m/z （[M+H]+ ＝180.02, 実測＝180.1）。
【０３１２】
ステップ２：１−（５−（４−フルオロフェニル）チアゾール−２−イル）−１−（ピリジン−４−イル）エタノール
【０３１３】
【化９４】
2014528413.tif 000095
【０３１４】
−７８℃での無水ＴＨＦ（８ｍｌ）中、５−（４−フルオロフェニル）チアゾール（０．１ｇ、０．５５８ｍｍｏｌ）の溶液に、ヘキサン中、１．６ＭのＢｕＬｉ（０．７ｍｌ、１．１１７ｍｍｏｌ）をゆっくり添加し、反応混合物を３０分間、撹拌し、そしてＴＨＦ（８ｍｌ）中、１−（ピリジン−４−イル）エタノン（０．１３ｍｌ、１．１１７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を−７８℃で２時間、撹拌し、反応混合物を、飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液（５０ｍｌ）によりクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍｌ）により抽出し、有機層を水（５０ｍｌ）により洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物を、分取ＴＬＣ（ジクロロメタン中、５％エタノール）により精製し、１−（５−（４−フルオロフェニル）チアゾール−２−イル）−１−（ピリジン−４−イル）エタノールを、オフホワイト色の固形物（３５ｍｇ、２２％の収率）として、９９．６％のＨＰＬＣ純度で得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.50 (br s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.66-7.63 (m, 2H), 7.53 (br s, 2H), 7.24 (t, 2H), 6.99 (s, 1H), 1.89 (s, 3H); LC-MS m/z （[M+H]+ ＝301.07, 実測＝301.4）。
【０３１５】
実施例１５：５−（５−（１−ヒドロキシ−１−（ピリジン−４−イル）エチル）チオフェン−２−イル）−１−メチル−ピリジン−２（１Ｈ）−オン（スキーム６の合成法）
【０３１６】
【化９５】
2014528413.tif 000096
【０３１７】
ステップ１：５−ブロモ−２−メトキシピリジン
【０３１８】
【化９６】
2014528413.tif 000097
【０３１９】
メタノール（６０ｍｌ）中、２，５−ジブロモピリジン（５．５ｇ、２３．２ｍｍｏｌ）及びＮａＯＭｅ（３．７６ｇ、６９．６ｍｍｏｌ）の混合物を、７０℃で一時間、加熱し、そして次に、室温に冷却した。反応混合物を水（５０ｍｌ）により希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（２×１００ｍｌ）により抽出した。組合された有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして減圧下で濃縮し、淡黄色の揮発性油状物（２．５ｇ、５８％の収率）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.26 (s, 1H), 7.87 (dd, 1H), 6.81 (d, 1H), 3.82 (s, 3H)。
【０３２０】
ステップ２：５−ブロモピリジン−２（１Ｈ）−オン
【０３２１】
【化９７】
2014528413.tif 000098
【０３２２】
５−ブロモ−２−メトキシピリジン（２．５ｇ、１３．２９ｍｍｏｌ）を、６ＮのＨＣｌ（３０ｍｌ）に溶解した。その溶液を１００℃で加熱し、そして５時間、撹拌した。反応混合物を５℃に冷却し、そして反応混合物のｐＨを、１０％水性ＮａＯＨにより６．５に調整した。沈殿物を濾過により集め、水（１００ｍｌ）により洗浄し、そして真空下で乾燥し、５−ブロモピリジン−２（１Ｈ）−オン（１．５ｇ、６５％の収率）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10.2-8.2 (br s, 1H) 7.52-7.49 (m, 2H), 6.51 (d, 1H); LC-MS m/z （[M+H]+ ＝173.95, 実測＝173.8）。
【０３２３】
ステップ３：５−ブロモ−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン
【０３２４】
【化９８】
2014528413.tif 000099
【０３２５】
ＤＨＦ（５ｍｌ）中、５−ブロモピリジン−２（１Ｈ）−オン（０．１８ｇ、１．０３ｍｍｏｌ）の溶液に、ヨードメタン（０．２ｍｌ、３．１ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（０．８ｇ、６．２ｍｍｏｌ）添加した。反応混合物を室温で２時間、撹拌した。次に、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチル（２００ｍｌ）に溶解し、水（５０ｍｌ）及びブライン溶液により洗浄した。有機層を組合し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮し、５−ブロモ−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン[Albrecht、米国特許出願公開第2009／0318436号]を、黄色の固形物（４０ｍｇ、２１％）として得た。1H NMR (DMSO-d6): δ 8.01 (d, 1H), 7.49 (dd, 1H), 6.34 (d, 1H), 3.38 (s, 3H); LC-MS m/z （[M+H]+ ＝187.96, 実測＝188.2）。
【０３２６】
ステップ４：５−（５−アセチルチオフェン−２−イル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン
【０３２７】
【化９９】
2014528413.tif 000100
【０３２８】
１、４−ジオキサン（５ｍｌ）及び水（２ｍｌ）中、５−ブロモ−１−メチルピリジ−２（１Ｈ）−オン（０．２ｇ、１．０６ｍｍｏｌ）の溶液に、（５−アセチルチオフェン−２−イル）ボロン酸（０．２ｇ、１．２７ｍｍｏｌ）、臭化テトラブチルアンモニウム（０．０３４ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、Ｋ2ＣＯ3（０．４ｍｌ、３．１９ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ3）2Ｃｌ2（０．１８ｇ、１．５９ｍｍｏｌ）を、アルゴン下で添加した。混合物をアルゴンにより１０分間パージし、そして１００℃に１時間、加熱した。反応混合物を、Celite（登録商標）試薬を通して濾過し、濾液を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍｌ）により抽出し、そして水（１００ｍｌ）により洗浄した。有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物を、Biotage IsoleraOne（登録商標）カラム洗浄器（ヘキサン中、８０％酢酸エチル）により精製し、そして黄色の粘性液体（０．１５ｇ、６２％の収率）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.69-7.58 (m, 3H), 7.08 (d, 1H), 6.65 (d, 1H), 3.61 (s, 3H), 2.54 (s, 3H); LC-MS m/z （[M+H]+ ＝234.05, 実測＝234.1）。
【０３２９】
ステップ５：５−（５−（１−ヒドロキシ−１−（ピリジン−４−イル）エチル）チオフェン−２−イル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン
【０３３０】
【化１００】
2014528413.tif 000101
【０３３１】
５−（５−アセチルチオフェン−２−イル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（０．０７ｇ、０．３ｍｍｏｌ）、４−ヨードピリジン（０．１２ｇ、０．６ｍｍｏｌ）、及び実施例７、ステップ４に記載される方法を用いて、粗化合物を得、そしてさらに、分取ＴＬＣ（ジクロロメタン中、５％メタノール）により精製し、５−（５−（１−ヒドロキシ−１−（ピリジン−４−イル）エチル）チオフェン−２−イル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オンを、オフホワイト色の固形物（０．０２ｇ、２１％の収率）として、９９．８％のＨＰＬＣ純度で得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.48 (d, 2H), 7.97(d, 1H), 7.65 (dd, 1H), 7.45-7.44 (t, 2H), 7.07 (d, 1H), 6.94 (d, 1H), 6.41-6.38 (m, 2H), 3.42(s, 3H), 1.85(s, 3H); LC-MS m/z （[M+H]+ ＝313.09, 実測＝313.1）。
【０３３２】
実施例１６及び１７：５−（５−（１−ヒドロキシ−１−（ピリジン−４−イル）エチル）チオフェン−２−イル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オンの鏡像異性体＃１及び鏡像異性体＃２
【０３３３】
【化１０１】
2014528413.tif 000102
【０３３４】
ラセミ５−（５−（１−ヒドロキシ−１−（ピリジン−４−イル）エチル）チオフェン−２−イル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（５３０ｍｇ）を、Chiralpak（登録商標） IC [２５０ ｍｍ ｘ ４．６ ｍｍ ｘ ５ μｍ カラム、移動相: ０．１％ ＤＥＡを含むｎ−ヘプタン:エタノール(５０：５０); 流速: １ ｍＬ/分]を用いて、キラルＨＰＬＣ精製に供し、約１５０ｍｇ（５６％の収率）の（＋）−５−（５−（１−ヒドロキシ−１−（ピリジン−４−イル）エチル）チオフェン−２−イル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン(鏡像異性体＃１; [α]D25 ＋６８．８ (c １．０、ＭｅＯＨ))及び１５０ｍｇ（５６％の収率）の（−）−５−（５−（１−ヒドロキシ−１−（ピリジン−４−イル）エチル）チオフェン−２−イル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン(鏡像異性体＃２; [α]D25 −６５．７ (c １．０, ＭｅＯＨ))を得、各鏡像異性体を９９．９のｅｅで単離した。各鏡像異性体に関しては、1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.48 (d, 2H), 7.98(d, 1H), 7.66 (dd, 1H), 7.45 (d, 2H), 7.07 (d, 1H), 6.95 (d, 1H), 6.41 (s, 1H), 6.39 (s, 1H), 3.42 (s, 3H), 1.86 (s, 3H); LC-MS m/z （[M+H]+ ＝313.09, 実測＝313.6）。
【０３３５】
実施例１８：１−（２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−５−イル）−１−（ピリジン−４−イル）プロパン−１−オール
【０３３６】
【化１０２】
2014528413.tif 000103
【０３３７】
Ａ．調製Ａ−スキーム１及び２の合成法に従う
ステップ１：２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−５−カルバルデヒド
【０３３８】
【化１０３】
2014528413.tif 000104
【０３３９】
トルエン（１５ｍｌ）及びエタノール（７ｍｌ）中、２−ブロモチアゾール−５−カルバルデヒド（５００ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）の溶液に、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（６０６ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）、２Ｍの炭酸ナトリウム溶液（７．２ｍｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ3）4（３０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、アルゴンにより１５分間パージし、そして得られる混合物を７０℃で４時間、加熱した。反応混合物を濃縮し、水（１００ｍｌ）により希釈し、そして酢酸エチル（２×２００ｍｌ）により抽出した。組合された抽出物を、ブライン溶液（２０ｍｌ）により洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（６０−１２０μ；ヘキサン中、５０％酢酸エチル）により精製し、２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−５−カルバルデヒドを、黄色の固形物（２５０ｍｇ、５４％の収率）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.49 (br s, 1H), 10.00 (s, 1H), 8.61(s, 1H), 8.55(s, 1H), 8.09 (s, 1H); LC-MS m/z （[M+H]+ ＝180.02, 実測＝180.01）。
【０３４０】
ステップ２：１−（２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−５−イル）プロパン−１−オール
【０３４１】
【化１０４】
2014528413.tif 000105
【０３４２】
ＴＨＦ（１５ｍｌ）中、２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−５−カルバルデヒド（２４５ｍｇ、１．３モル）の溶液を、０℃に冷却し、ジエチルエーテル（０．９ｍｌ、２．７ｍｍｏｌ）中、臭化エチルマグネシウムの３Ｍ溶液を、０℃でゆっくり添加し、そして反応混合物を、０℃で２時間、撹拌した。反応混合物を、飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液（１０ｍｌ）によりクエンチし、そして酢酸エチル（２×２００ｍｌ）により抽出した。組合された抽出物を、ブライン溶液（２０ｍｌ）により洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして有機溶媒を減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（６０−１２０μ；ジクロロメタン中、３％メタノール）により精製し、１−（２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−５−イル）プロパン−１−オールを、淡黄色の液体（１８０ｍｇ、６３％の収率）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.19 (br s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 5.59 (d, 1H), 4.71 (q, 1H), 1.97-1.64 (m, 2H), 0.86 (t, 3H); LC-MS m/z （[M+H]+ ＝210.06, 実測＝210.1）。
【０３４３】
ステップ３：１−（２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−５−イル）−１−（ピリジン−４−イル）プロパン−１−オール
【０３４４】
【化１０５】
2014528413.tif 000106
【０３４５】
ジクロロメタン（１５ｍｌ）中、１−（２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−５−イル）プロパン−１−オール（１７５ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃に冷却し、そしてＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（１．０６ｇ、２．５１ｍｍｏｌ）を、０℃でゆっくり添加した。反応混合物を、室温で約３時間、撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ3溶液（１０ｍｌ）、続いてチオ硫酸ナトリウム溶液（５ｍｌ）によりクエンチし、そしてジクロロメタン（２×２００ｍｌ）により抽出した。組合された抽出物を、ブライン溶液（１０ｍｌ）により洗浄し、有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。残渣を、小フィルターカラムに通し、生成物１−（２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−５−イル）プロパン−１−オン（１４０ｍｇ）を、ＬＣ−ＭＳにより確認し、そして次に、次のステップに使用した。LC-MS m/z計算値[M+H]+ 208.05, 実測値208.1。
【０３４６】
ＴＨＦ（１５ｍｌ）中、４−ヨードピリジン（１３３ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）の溶液を、−７８℃に冷却し、ヘキサン中、１．６Ｍのｎ−ＢｕＬｉ（０．８１ｍｌ、１．３ｍｍｏｌ）を、−７８℃でゆっくり添加し、反応混合物を−７８℃で２０分間、撹拌し、そしてＴＨＦ（５ｍｌ）中、１−（２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−５−イル）プロパン−１−オン（１３５ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を添加した。得られる混合物を、−７８℃で２時間、撹拌した。反応混合物を、飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液（１０ｍｌ）によりクエンチし、そして酢酸エチル（２×２５０ｍｌ）により抽出した。組合された抽出物を、ブライン溶液（１０ｍｌ）により洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物を、分取ＴＬＣ（移動相：ジクロロメタン中、５％メタノール）により精製し、１−（２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−５−イル）−１−（ピリジン−４−イル）プロパン−１−オールを、淡黄色の液体（１３ｍｇ、５％の収率）として、９９．４％のＨＰＬＣ純度で得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.19 (br s, 1H), 8.51(d, 2H), 8.24 (br s, 1H), 7.87 (br s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.45 (d, 2H), 6.29 (s, 1H), 2.32-2.23 (m, 2H), 0.77 (t, 3H); LC-MS m/z （[M+H]+ ＝287.09, 実測＝287.1）。
【０３４７】
Ｂ．調製Ｂ−スキーム３の合成法に従う
ステップ１：２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール
【０３４８】
【化１０６】
2014528413.tif 000107
【０３４９】
トルエン（２０ｍｌ）及びエタノール（１０ｍｌ）中、２−ブロモチアゾール（１ｇ、６ｍｍｏｌ）の溶液に、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１．４１ｇ、７．３ｍｍｏｌ）、２Ｍの炭酸ナトリウム溶液（１７．３ｍｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ3）4（７ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、アルゴンにより１５分間パージした。得られる混合物を、７０℃で４時間、加熱した。反応混合物を濃縮し、そして水（１００ｍｌ）により希釈し、酢酸エチル（２×２００ｍｌ）により抽出した。組合された抽出物を、ブライン溶液（２０ｍｌ）により洗浄し、有機溶媒を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（６０−１２０μ；ヘキサン中、５０％酢酸エチル）により精製し、ラセミ２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾールを、褐色の液体（５２０ｍｇ、５６％の収率）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.22 (br s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.55 (d, 1H); LC-MS m/z （[M+H]+ ＝152.02, 実測＝152.1）。
【０３５０】
ステップ２：１−（２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−５−イル）−１−（ピリジン−４−イル）プロパン−１−オール
【０３５１】
【化１０７】
2014528413.tif 000108
【０３５２】
−６０℃でのＴＨＦ（１０ｍｌ）中、ジイソプロピルアミン（０．２８ｍｌ、１．９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（１．６Ｍ、２．４８ｍｌ）を、ゆっくり添加した。反応混合物を、−１０℃で３０分間、撹拌し、−７８℃に冷却し、そしてＴＨＦ（５ｍｌ）中、２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール（２００ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）の溶液を３０分間、滴下した。次に、ＴＨＦ（２ｍｌ）中、４−アセチルピリジン（０．０７ｍｌ、０．０００６７４ｍｍｏｌ）を添加し、そして反応混合物を−７８℃で、さらに１時間、撹拌した。作業を、実施例２３、ステップ２に記載のようにして実施し、粗生成物を得た。粗生成物を、分取ＴＬＣ（移動相：ヘキサン中、７０％酢酸エチル）により精製し、１−（２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−５−イル）−１−（ピリジン−４−イル）プロパン−１−オールを、淡黄色の固形物（１３４ｍｇ、３５％の収率）として、９９％のＨＰＬＣ純度で得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.18 (br s, 1H), 8.50 (d, 2H), 8.22 (br s, 1H), 7.85 (br s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.43 (d, 2H), 6.28 (s, 1H), 2.32-2.24 (m, 2H), 0.75 (t, 3H); LC-MS m/z （[M+H]+ ＝287.09, 実測＝287.1）。
【０３５３】
実施例１９及び２０：１−（２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−５−イル）−１−（ピリジン−４−イル）プロパン−１−オールの鏡像異性体＃１及び鏡像異性体＃２
【０３５４】
【化１０８】
2014528413.tif 000109
【０３５５】
ラセミ１−（２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−５−イル）−１−（ピリジン−４−イル）プロパン−１−オール（１５０ｍｇ）を、Chiralpak（登録商標） IC [２５０ ｍｍ ｘ ４．６ ｍｍ ｘ ５ μｍ カラム、移動相: ０．１％ ＤＥＡを含むｎ−ヘプタン:エタノール(５０：５０); 流速: １ ｍＬ/分]を用いて、キラルＨＰＬＣ精製に供し、６３ｍｇ（８４％の収率）の（−）−１−（２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−５−イル）−１−（ピリジン−４−イル）プロパン−１−オール(鏡像異性体＃１; [α]D25 −１５．５ (c １．０, ＭｅＯＨ))及び６３ｍｇ（８４％の収率）の（＋）−１−（２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チアゾール−５−イル）−１−（ピリジン−４−イル）プロパン−１−オール(鏡像異性体＃２; [α]D25 ＋１５．７ (ｃ １．０, ＭｅＯＨ))を得、各鏡像異性体を９９．９のｅｅで単離した。各鏡像異性体に関しては、次の通りである：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.17 (br s, 1H), 8.50 (d, 2H), 8.22 (br s, 1H), 7.85 (br s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.43 (d, 2H), 6.27 (s, 1H), 2.30-2.22 (m, 2H), 0.75 (t, 3H); LC-MS m/z （[M+H]+ ＝287.09, 実測＝287.1）。
【０３５６】
実施例２１：１−（５−（４−フルオロフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−１−（ピリジン−４−イル）プロパン−１−オール（スキーム９、２及び１の合成法）
【０３５７】
【化１０９】
2014528413.tif 000110
【０３５８】
ステップ１：（５−ブロモ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）メタノール
【０３５９】
【化１１０】
2014528413.tif 000111
【０３６０】
メタノール（５０ｍｌ）中、エチル５−ブロモ−１，３，４−チアジアゾール−２−カルボキシレート（３．０ｇ、１２．６５ｍｍｏｌ）[Jean−Philippe、国際特許公開第2011／011872号に記載のようにして調製される]の溶液を、０℃に冷却し、そして水素化ホウ素ナトリウム（１．４０５ｇ、３７．９７ｍｍｏｌ）をゆっくり添加し、そして反応混合物を、室温で１６時間、撹拌した。反応混合物を、酢酸（３ｍｌ）によりクエンチし、酢酸エチル（２００ｍｌ）により抽出し、そして有機層を、炭酸水素ナトリウム溶液（２００ｍｌ）及び次に、ブライン溶液（１０ｍｌ）により洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして減圧下で蒸発し、粗生成物を得た。粗生成物を、Biotage IsoleraOne（登録商標）カラム（２５％酢酸エチル及びヘキサンの使用）により精製し、（５−ブロモ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）メタノールを、白色固形物（１．８ｇ、７３％の収率）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 6.31 (t, 3H), 4.85 (d, 2H); LC-MS m/z （[M+H]+ ＝194.9, 実測＝195.0）。
【０３６１】
ステップ２：（５−（４−フルオロフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）メタノール
【０３６２】
【化１１１】
2014528413.tif 000112
【０３６３】
トルエン（４０ｍｌ）及びエタノール（４０ｍｌ）中、（５−ブロモ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）メタノール（１．２ｇ、６．１５３ｍｍｏｌ）の溶液に、４−フルオロフェニルボロン酸（１．０２６ｇ、７．３８４ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウムの２Ｍ水溶液を添加した。反応混合物を、アルゴンにより脱気し、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（０．３５４ｇ、０．３５５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をアルゴンにより１０分間、再び脱気し、そして混合物を１００℃に２時間、加熱した。反応混合物を真空下で蒸発し、エタノールを除去し、水（５０ｍｌ）により希釈し、酢酸エチル（２００ｍｌ）により抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして減圧下で蒸発し、粗生成物を得た。粗生成物を、Biotage IsoleraOne（登録商標）カラム（３０％酢酸エチル及びヘキサンの使用）により精製し、（５−（４−フルオロフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）メタノールを、淡黄色の固形物（０．８５ｇ、６５％の収率）として得た；LC-MS m/z （[M+H]+ ＝211.03, 実測＝211.1）。
【０３６４】
ステップ３：５−（４−フルオロフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−カルバルデヒド
【０３６５】
【化１１２】
2014528413.tif 000113
【０３６６】
０℃でのジクロロメタン（３０ｍｌ）中、（５−（４−フルオロフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）メタノール（０．８５ｇ、４．０４７６ｍｍｏｌ）の溶液に、Dess−Martinペルヨージナン（３．４ｇ、８．０９５ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。反応混合物を、室温に３時間、加温し、そして飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２０ｍｌ）及びチオ硫酸ナトリウム（２ｇ）を添加した。反応混合物を、酢酸エチル（２００ｍｌ）により抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして減圧下で蒸発し、粗生成物を得た。粗化合物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中、２０％酢酸エチルの使用）により精製し、５−（４−フルオロフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−カルバルデヒドを、白色固形物（０．４５ｇ、５３％の収率）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.17 (s, 1H), 8.19 (q, 2H), 7.45 (t, 2H); LC-MS m/z （[M+H]+ ＝209.01, 実測＝209.1）。
【０３６７】
ステップ４：１−（５−（４−フルオロフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）プロパン−１−オール
【０３６８】
【化１１３】
2014528413.tif 000114
【０３６９】
ＴＨＦ（８ｍｌ）中、５−（４−フルオロフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−カルバルデヒド（０．２ｇ、０．９６１ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でのジエチルエーテル中、臭化エチルマグネシウム（３．０Ｍ；０．９６ｍｌ、２．８８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温に加温し、そして次に、混合物を２時間、撹拌した。反応混合物を、飽和塩化アンモニウム溶液（１５ｍｌ）及び水（１５ｍｌ）によりクエンチし、酢酸エチル（１００ｍｌ）により抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして減圧下で濃縮し、１−（５−（４−フルオロフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）プロパン−１−オールを、黄色の固形物（０．１ｇ、４５％の収率）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.0-8.03 (m, 1H), 7.39-7.35 (m, 2H), 6.36 (d, 1H), 4.92-4.89 (m, 1H), 1.89-1.78 (m, 2H), 0.95 (t, 3H); LC-MS m/z （[M+H]+ ＝239.06, 実測＝239.1）。
【０３７０】
ステップ５：１−（５−（４−フルオロフェニル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）プロパン−１−オン
【０３７１】
【化１１４】
2014528413.tif 000115
【０３７２】
１−（５−（４−フルオロフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）プロパン−１−オール（０．２１０ｇ、０．８８２ｍｍｏｌ）を、ステップ３に記載される方法を用いて、Dess−Martinペルヨージナンを用いて酸化し、１−（５−（４−フルオロフェニル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）プロパン−１−オンを、黄色の固形物（０．１ｇ、５０％の収率）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.04 (m, 2H), 7.25-7.19 (m, 2H), 3.30 (q, 2H), 1.31-1.29 (t, 3H); LC-MS m/z （[M+H]+ ＝237.04, 実測＝237.1）。
【０３７３】
ステップ６：１−（５−（４−フルオロフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−１−（ピリジン−４−イル）プロパン−１−オール
【０３７４】
【化１１５】
2014528413.tif 000116
【０３７５】
−７８℃でのＴＨＦ（１２ｍｌ）中、４−ヨードピリジン（０．１４２ｇ、０．６３５ｍｍｏｌ）の溶液に、ヘキサン中、ｎ−ＢｕＬｉ（１．６Ｍ、０．５８２ｍｌ、０．８４７４ｍｍｏｌ）を添加し、そして混合物を３０分間、撹拌した。ＴＨＦ（８ｍｌ）中、１−（５−（４−フルオロフェニル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）プロパン−１−オン（０．１ｇ、０．４２３７ｍｍｏｌ）の溶液を、−７８℃で１時間、撹拌した。反応混合物を、飽和塩化アンモニウム溶液（２０ｍｌ）によりクエンチし、そして水（２５ｍｌ）により希釈した。反応混合物を、酢酸エチル（２００ｍｌ）により抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。粗化合物を、分取ＴＬＣ（５％メタノール及びジクロロメタンを使用する）により精製し、１−（５−（４−フルオロフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−１−（ピリジン−４−イル）プロパン−１−オールを、白色固形物８２２ｍｇ、１７％の収率）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.55 (d, 2H), 8.0-7.96 (m, 2H), 7.56 (d, 2H), 7.35 (t, 2H), 7.06 (s, 1H), 2.40-2.30 (m, 2H), 0.80 (t, 3H); LC-MS m/z （[M+H]+ ＝316.08, 実測＝316.1）。
【０３７６】
実施例２２：１−（２−（６−フルオロピリジン−３−イル）チアゾール−５−イル）−１−（ピリジン−４−イル）エタノール（スキーム６の合成法）
【０３７７】
【化１１６】
2014528413.tif 000117
【０３７８】
ステップ１：２−（６−フルオロピリジン−３−イル）チアゾール
【０３７９】
【化１１７】
2014528413.tif 000118
【０３８０】
ＤＭＦ（６ｍｌ）中、５−ブロモ−２−フルオロピリジン（０．５ｇ、２．８５７ｍｍｏｌ）の溶液に、２−（トリブチルスタニル）チアゾール（１．３ｍｌ、４．２８５ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ3）2Ｃｌ2（０．２ｍｇ、０．２８５７ｍｍｏｌ）を、アルゴン下で添加した。混合物を、アルゴンにより１０分間、脱気し、そして１００℃に３０分間、加熱した。反応混合物を、Celite（登録商標）試薬を通して濾過し、そして濾液をEtOAc（２×１００ｍｌ）及び水（１００ｍｌ）により希釈した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物を、Biotage IsoleraOne（登録商標）カラム（ヘキサン中、５％酢酸エチル）により精製し、２−（６−フルオロピリジン−３−イル）チアゾールを、オフホワイト色の固形物（０．４ｇ、８０％の収率）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.80 (s, 1H), 8.52-8.47 (m, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.33 (dd, 1H); LC-MS m/z （[M+H]+ ＝181.02, 実測＝180.8）。
【０３８１】
ステップ２：１−（２−（６−フルオロピリジン−３−イル）チアゾール−５−イル）−１−（ピリジン−４−イル）エタノール
【０３８２】
【化１１８】
2014528413.tif 000119
【０３８３】
無水ＴＨＦ（５ｍｌ）中、ジイソプロピルアミン（０．１２ｍｌ、０．８３３ｍｍｏｌ）の溶液に、ヘキサン中、ｎ−ＢｕＬｉ（１．６Ｍ、０．７ｍｌ、１．１１１ｍｍｏｌ）を、−７８℃でゆっくり添加した。混合物を３０分間、撹拌し、−７８℃でのＴＨＦ（５．０ｍｌ）中、２−（６−フルオロピリジン−３−イル）チアゾール（０．１ｇ、０．５５５ｍｍｏｌ）を添加し、そして混合物を３０分間、撹拌した。ＴＨＦ（５．０ｍｌ）中、１−（ピリジン−４−イル）エタノン（０．０９ｍｌ、０．８３３ｍｍｏｌ）の溶液を、反応混合物に添加し、−７８℃で２時間、撹拌した。反応混合物を、飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液（５０ｍｌ）によりクエンチし、そしてＥｔＯＡｃ（３×５０ｍｌ）により抽出した。有機層を水（２×５０ｍｌ）により洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物を、分取ＴＬＣ（ジクロロメタン中、３％メタノール）により精製し、１−（２−（６−フルオロピリジン−３−イル）チアゾール−５−イル）−１−（ピリジン−４−イル）エタノールを、オフホワイト色の固形物（０．０３５ｇ、２２％の収率）として、９９．７％のＨＰＬＣ純度で得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.31(s, 1H), 8.21 (d, 2H), 7.79 (d, 1H), 7.71(d, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.11(s, 1H), 6.91 (d 2H), 1.83 (s, 3H); LC-MS m/z （[M+H]+ ＝302.07, 実測＝302.1）。
【０３８４】
実施例２３：１−（２−（４−フルオロフェニル）オキサゾール−５−イル）−１−（ピリジン−４−イル）エタノール（スキーム７の合成法）
【０３８５】
【化１１９】
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【０３８６】
ステップ１：２−（４−フルオロフェニル）オキサゾール
【０３８７】
【化１２０】
2014528413.tif 000121
【０３８８】
ＤＭＦ（１５ｍｌ）中、１−フルオロ−４−ヨードベンゼン（１ｇ、０．０１４４ｍｍｏｌ）の溶液を、アルゴンによりパージし、そしてオキサゾール（６．４ｇ／３．３ｍｌ、０．０２８９８ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（５．５ｇ、０．０２８９８ｍｍｏｌ）及び酢酸パラジウム（II）（０．１５ｇ、０．０００７２４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、アルゴンにより５分間パージし、そしてアルゴン下で１２時間、還流した。溶液を室温に冷却し、そして氷冷水（１００ｍｌ）により希釈した。反応混合物を、酢酸エチル（２００ｍｌ）により抽出し、そしてCelite（登録商標）試薬を通して濾過した。有機溶媒を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして溶媒を減圧下で除去し、粗生成物を得た。粗生成物を、２５ｇのカラム（ヘキサン中、７％の酢酸エチル）を用いてBiotage IsoleraOne（登録商標）カラムにより精製し、２−（４−フルオロフェニル）オキサゾール（０．６ｇ、２６％）を、黄色の液体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.19 (s, 1H), 8.03-7.99 (m, 2H), 7.34 (t, 3H); LC-MS m/z （[M+H]+ ＝164.05, 実測＝164.1）。
【０３８９】
ステップ２：１−（２−（４−フルオロフェニル）オキサゾール−５−イル）−１−（ピリジン−４−イル）エタノール
【０３９０】
【化１２１】
2014528413.tif 000122
【０３９１】
−７８℃でのＴＨＦ（７ｍｌ）中、ＤＩＰＡ（０．１３ｍｌ、０．０００９２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（０．７６ｍｌ、０．００１２２６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、０℃で３０分間、撹拌し、−７８℃に再び冷却し、そして次に、ＴＨＦ（２ｍｌ）中、２−（４−フルオロフェニル）オキサゾール（０．１ｇ、０．０００６１３ｍｍｏｌ）の溶液を、３０間にわたって滴下した。次にＴＨＦ（２ｍｌ）中、４−アセチルピリジン（０．０７ｍｌ、０．０００６７４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を−７８℃で、さらに１時間、撹拌し、飽和塩化アンモニウム（２ｍｌ）によりクエンチし、水（１０ｍｌ）により希釈し、そして酢酸エチル（２０ｍｌ）により抽出した。有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして溶媒を減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（２００−４００メッシュ、ジクロロメタン中、２％メタノール）により精製し、１−（２−（４−フルオロフェニル）オキサゾール−５−イル）−１−（ピリジン−４−イル）エタノール（０．１４ｇ、８２％）を、９８．５％のＨＰＬＣ純度で、白色固形物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.53 (d, 2H), 7.95-7.91 (m, 2H), 7.45 (d, 2H), 7.32 (t, 2H), 7.14 (d, 1H), 6.38 (s, 1H), 1.81 (s, 3H); LC-MS m/z （[M+H]+ ＝285.10, 実測＝285.1）。
【０３９２】
実施例２４：１−（２−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−イル）−２−メチル−１−（ピリジン−４−イル）プロパン−オール（スキーム３の合成法）
【０３９３】
【化１２２】
2014528413.tif 000123
【０３９４】
ステップ１：２−（４−フルオロフェニル）チアゾール
【０３９５】
【化１２３】
2014528413.tif 000124
【０３９６】
トルエン（７０ｍｌ）及びエタノール（２００ｍｌ）中、（４−フルオロフェニル）ボロン酸（１０ｇ、６０．９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、２−ブロモチアゾール（１２．７ｇ、９１．４ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（２Ｍ、１００ｍｌ、１９．３９ｇ）を添加した。反応混合物をアルゴンにより４５分間パージし、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（３．５ｇ、３．０４ｍｍｏｌ）を添加し、そして混合物を９５℃で５時間、撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２×１００ｍｌ）によりクエンチし、そして酢酸エチル（２×１００ｍｌ）により抽出した。組合された有機層を、氷冷却水（２×１００ｍｌ）、続いてブライン溶液（５０ｍｌ）により洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（１００−２００メッシュのシリカゲル；ヘキサン中、１０％酢酸エチル）により精製し、２−（４−フルオロフェニル）チアゾールを、白色固形物（９．０ｇ、９２％の収率）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.98 (dd, 2H), 7.88 (d, 1H); 7.91 (d, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.31 (t, 2H); LC-MS m/z （[M+H]+ ＝180.02, 実測＝179.91）。
【０３９７】
ステップ２：（２−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−イル）（ピリジン−４−イル）メタノール
【０３９８】
【化１２４】
2014528413.tif 000125
【０３９９】
−７８℃での無水ＴＨＦ（１０ｍｌ）中、ジイソプロピルアミン（０．５５ｍｌ、３．９ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（２．４ｍｌ、３．９ｍｍｏｌ）を滴下し、そして次に、混合物を３０分間、撹拌し、ＬＤＡを生成した。−７８℃での無水ＴＨＦ（１０ｍｌ）中、２−（４−フルオロフェニル）チアゾール（０．５ｇ、２．７９ｍｍｏｌ）の溶液を、上記ＬＤＡ溶液に滴下し、そして混合物を３０分間、撹拌した。この反応混合物に、イソニコチンアルデヒド（０．２９８ｇ、２．７９ｍｍｏｌ）を滴下し、そして混合物を−７８℃で１時間、撹拌した。反応を、塩化アンモニウム溶液（１０ｍｌ）によりクエンチし、酢酸エチル（２×２０ｍｌ）により抽出し、ブライン溶液（２０ｍｌ）により洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮し、そしてシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１００−２００メッシュのシリカゲル；ＤＣＭ中、１０％メタノールを用いる）により精製し、２−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−イル）（ピリジン−４−イル）メタノール（０．６ｇ、７５％の収率）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.56 (d, 2H), 7.91(dd, 2H), 7.79 (s, 1H), 7.44 (d, 2H), 7.28 (ds, 2H), 6.71(d, 1H), 6.12 (d, 1H); LC-MS m/z （[M+H]+ ＝287.06, 実測＝287.02）。
【０４００】
実施例２５：５−（２−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−５−オール（スキーム３の合成法）
【０４０１】
【化１２５】
2014528413.tif 000126
【０４０２】
ステップ１：２−（４−フルオロフェニル）チアゾール
【０４０３】
【化１２６】
2014528413.tif 000127
【０４０４】
トルエン（７０ｍｌ）及びエタノール（２００ｍｌ）中、（４−フルオロフェニル）ボロン酸（１０ｇ、６０．９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、２−ブロモチアゾール（１２．７ｇ、９１．４ｍｍｏｌ）、続いてＰｄ（ＰＰｈ3）4（３．５ｇ、３．０４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、アルゴンにより２０分間パージし、炭酸ナトリウム溶液（２Ｍ、１００ｍｌ、１９．３９ｇ）を添加し、そして反応混合物を、９５℃で５時間、撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２×１００ｍｌ）によりクエンチし、そして酢酸エチル（２×１００ｍｌ）により抽出した。組合された有機層を、氷冷却水（２×１００ｍｌ）、続いてブライン溶液により洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物を、ヘキサン中、１０％酢酸エチルを用いて、カラムクロマトグラフィー（１００−２００メッシュのシリカゲル）により精製し、２−（４−フルオロフェニル）チアゾールを、白色固形物（９．０ｇ、８２％の収率）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO): 7.98 (dd, 2H, J=6.8 & 14.0 Hz), 7.88 (d, 1H, J = 4.8 Hz), 7.91 (d, 1H, J = 2.8 Hz), 7.88 (d, 1H, J = 4.8 Hz), 7.31 (t, 2H, J = 8.8 & 17.2 Hz)。
【０４０５】
ステップ２：５−（２−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−５−オール
【０４０６】
【化１２７】
2014528413.tif 000128
【０４０７】
−７８℃での無水ＴＨＦ中、ＤＩＰＡ（０．４２４ｇ、４．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（０．２６８ｇ、４．２ｍｍｏｌ）を−７８℃で滴下し、そして混合物を３０分間、撹拌し、ＬＤＡを生成した。次に、−７８℃での無水ＴＨＦ中、２−（４−フルオロフェニル）チアゾール（０．５１０ｇ、２．８ｍｍｏｌ）の溶液を、上記ＬＤＡ溶液に添加した。７，８−ジヒドロイソキノリン−５（６Ｈ）−オン（０．４１９ｇ、２．８ｍｍｏｌ）[Vanotti、国際特許公開第2008／065054号に記載のようにして調製される]を、反応混合物に滴下し、次に−７８℃で２０分間、撹拌した。反応の完了後、反応を飽和塩化アンモニウムによりクエンチし、酢酸エチル（３×３０ｍｌ）により抽出し、水、続いてブラインにより洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。粗固形物を、メタノール及びエーテルの混合液による洗浄により精製し、続いて濾過し、５−（２−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−５−オール（０．４２ｇ、４５％の収率）をもたらした。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.67 (m, 1H), 1.97 (m, 1H), 2.16 (t, 2H), 2.80 (t, 2H), 6.50 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.29 (m, 3H), 7.92 (m, 2H), 8.36 (m, 1H), 8.41(s, 1H); LC-MS m/z （[M+H]+ ＝327.09, 実測＝327.1）。
【０４０８】
実施例２６：１−（ピリジン−４−イル）−１−（２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール−５−イル）エタノール（スキーム３の合成法）
【０４０９】
【化１２８】
2014528413.tif 000129
【０４１０】
ステップ１：２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール
【０４１１】
【化１２９】
2014528413.tif 000130
【０４１２】
（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ボロン酸（０．５ｇ、３．０６ｍｍｏｌ）及び２−ブロモチアゾール（１．１ｇ、６１．３ｍｍｏｌ）を用い、及び実施例７、ステップ１に記載される方法に従って、標記化合物を、フラッシュクロマトグラフィー（６０−１２０メッシュ、ヘキサン中、２％酢酸エチル）による精製の後、白色固形物（０．５ｇ、８３％の収率）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.15 (d, 2H), 8.00 (d, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.85 (d, 2H); LC-MS m/z （[M+H]+ ＝230.02, 実測＝230.1）。
【０４１３】
ステップ２：１−（ピリジン−４−イル）−１−（２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール−５−イル）エタノール
【０４１４】
【化１３０】
2014528413.tif 000131
【０４１５】
−７８℃でのＴＨＦ（７ｍｌ）中、ＤＩＰＡ（０．０９ｍｌ、０．０００６５５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（０．５４ｍｌ、０．０００８７３ｍｍｏｌ）を添加し、そして混合物を０℃で３０分間、撹拌した。反応混合物を−７８℃に冷却した後、ＴＨＦ（２ｍｌ）中、２−（４−トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール（０．１ｇ、０．０００４３６ｍｍｏｌ）の溶液を、３０分間にわたって滴下した。次に、ＴＨＦ（２ｍｌ）中、１−（ピリジン−４−イル）エタノン（０．０５ｍｌ、０．０００４８０ｍｍｏｌ）を添加し、そして反応混合物を−７８℃で、さらに１時間、撹拌した。ワークアップ及び精製を、実施例２３、ステップ２に記載のようにして実施し、１−（ピリジン−４−イル）−１−（２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール−５−イル）エタノール（０．１２ｇ、８０％）を、オフホワイト色の固形物として、９９％のＨＰＬＣ純度で得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.52 (dd, 2H), 8.07 (d, 2H), 7.90 (s, 1H), 7.80 (d, 2H), 7.50 (dd, 2H), 6.71 (s, 1H), 1.94 (s, 3H); LC-MS m/z （[M+H]+ ＝351.07, 実測＝351.1）。
【０４１６】
実施例２８：１−（２−（４−クロロフェニル）チアゾール−５−イル）−１−（ピリジン−４−イル）エタノール（スキーム３の合成法）
【０４１７】
【化１３１】
2014528413.tif 000132
【０４１８】
ステップ１：２−（４−クロロフェニル）チアゾール
【０４１９】
【化１３２】
2014528413.tif 000133
【０４２０】
２−ブロモチアゾール（０．５ｇ、３．０５ｍｍｏｌ）及び（４−クロロフェニル）ボロン酸（０．５７ｇ、３．６５ｍｍｏｌ）を用いて、及び実施例７、ステップ１に記載される方法に従って、標記化合物を、カラムクロマトグラフィー(ヘキサン中、１５％酢酸エチル)による精製の後、無色の粘性液体（０．５ｇ、８０％の収率）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.95 (d, 2H), 7.92 (d, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.55 (d, 2H); LC-MS m/z （[M+H]+ ＝195.99, 実測＝195.9）。
【０４２１】
ステップ２：１−（２−（４−クロロフェニル）チアゾール−５−イル）−１−（ピリジン−４−イル）エタノール
【０４２２】
【化１３３】
2014528413.tif 000134
【０４２３】
無水ＴＨＦ（５ｍｌ）中、ジイソプロピルアミン（０．２ｍｌ、１．５３８ｍｍｏｌ）の溶液に、ヘキサン中、１．６Ｍのｎ−ＢｕＬｉ（０．９６ｍｌ、１．５３８ｍｍｏｌ）を、−７８℃でゆっくり添加した。反応混合物を３０分間、撹拌し、ＴＨＦ（１０．０ｍｌ）中、２−（４−クロロフェニル）チアゾール（０．２ｇ、１．０２５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を３０分間、撹拌し、ＴＨＦ（５．０ｍｌ）中、１−（ピリジン−４−イル）エタノン（０．１７ｍｌ、１．５３８ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、混合物を−７８℃で２時間、撹拌した。反応混合物を、飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液（５０ｍｌ）によりクエンチし、そしてＥｔＯＡｃ（２×１００ｍｌ）により抽出した。有機層を水（２×５０ｍｌ）により洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中、１％メタノール）により精製し、１−（２−（４−クロロフェニル）チアゾール−５−イル）−１−（ピリジン−４−イル）エタノールを、オフホワイト色の固形物（０．１ｇ、３１％の収率）として、９９．９％のＨＰＬＣ純度を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.51 (d, 2H), 7.87 (d, 2H), 7.82 (s, 1H), 7.51-7.47 (m, 4H), 6.66 (s, 1H), 1.92 (s, 3H); LC-MS m/z （[M+H]+ ＝317.04, 実測＝317.4）。
【０４２４】
実施例２９：１−（５−（４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−（ピリジン−４−イル）エタノール（スキーム１０Ａ及び１の合成法）
【０４２５】
【化１３４】
2014528413.tif 000135
【０４２６】
ステップ１：Ｎ，２−デヒドロキシアセトイミダミド
【０４２７】
【化１３５】
2014528413.tif 000136
【０４２８】
エタノール（７０ｍｌ)の中、ヒドロキシアミン塩酸塩（５ｇ、７２．４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＨ（３ｇ、７６．０ｍｍｏｌ）を添加し、そして反応を室温で一晩、撹拌した。反応を濾過し、２−ヒドロキシプロピオニトリルを、濾液に添加し、そして反応を室温で３時間、撹拌した。完了後、反応を減圧下で濃縮し、Ｎ，２−デヒドロキシアセトイミダミドを、白色固形物（２．７ｇ、３６％の収率）として得た。LC-MS m/z （[M+H]+ ＝105.06, 実測＝105.0）。
【０４２９】
ステップ２：１−（５−（４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）エタノール
【０４３０】
【化１３６】
2014528413.tif 000137
【０４３１】
ピリジン（２０ｍｌ）中、Ｎ，２−デヒドロキシアセトイミダミド（２．７ｇ、２６．４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＰＣＭ（３０ｍｌ）中、４−フルオロベンゾイルクロリド（３ｇ、１８．９ｍｍｏｌ）を、０℃〜１０％で滴下した、反応を室温で６時間、撹拌し、そして固形物を濾過し、そしてＤＣＭ（５０ｍｌ）により洗浄した。固形物をエタノールに溶解し、そして溶液を８５℃で１６時間、還流した。混合物を、減圧下で蒸発した。粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１００−２００メッシュ；ヘキサン中、１０％酢酸エチルを用いる）により精製し、１−（５−（４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）エタノールを、白色固形物（０．３５ｇ、９％の収率）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.14 (dd, 1H), 7.20 (dd, 1H), 5.06 (q, 1H), 1.66 (d, 3H)。
【０４３２】
ステップ３：１−（５−（４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）エタノン
【０４３３】
【化１３７】
2014528413.tif 000138
【０４３４】
ＤＣＭ（４０ｍｌ）中、１−（５−（４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）エタノール（０．３４ｇ、１．９２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Dess Martinペルヨージナン（２．７ｇ、６．５ｍｍｏｌ）を、室温で添加し、そして混合物を３時間、撹拌した。反応混合物を濾過し、そしてＤＣＭ（１５ｍｌ）により洗浄した。濾液に、炭酸水素ナトリウム溶液（１０ｍｌ）及びＤＣＭ（３０ｍｌ）を添加した。有機層を分離し、水（２０ｍｌ）、続いてブライン溶液（２０ｍｌ）により洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして減圧下で濃縮し、粗化合物を得た。粗化合物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１００−２００メッシュ；ＤＣＭ中、１０％メタノールを用いる）により精製し、１−（５−（４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）エタノンを、オフホワイト色の固形物（０．２５ｇ、７２％の収率）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 2.76 (s, 3H), 7.23 (t, 2H), 7.23 (dd, 2H), LC-MS m/z （[M+H]+ ＝207.17, 実測＝206.87）。
【０４３５】
ステップ４：１−（５−（４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−（ピリジン−４−イル）エタノール
【０４３６】
【化１３８】
2014528413.tif 000139
【０４３７】
−７８℃でのＴＨＦ（３０ｍｌ）中、４−ヨードピリジン（０．２９ｇ、０．４６３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（２．４ｍｌ、３．９ｍｍｏｌ）を添加し、そして混合物を１０分間、撹拌した。次にＴＨＦ（５ｍｌ）中、１−（５−（４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）エタノン（０．５ｇ、２．７９ｍｍｏｌ）を、反応に添加し、次に、−７８℃で２時間、撹拌した。次に、反応を飽和塩化アンモニウム溶液（１０ｍｌ）によりクエンチし、そして酢酸エチル（５０ｍｌ）により希釈した。有機層を分離し、塩化アンモニウム溶液（３×１５０ｍｌ）、続いてブライン溶液（２×２０ｍｌ）により洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（１００−２００μのシリカゲル、及びヘキサン中、３０％の酢酸エチル）により精製し、３−（４−フルオロフェニル）−５（１−（ピリジン−４−イル）エチル）イソキサゾールを、オフホワイト色の固形物（０．０６ｇ、２９％の収率）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.60 (d, 2H), 8.11 (dd, 2H), 7.48 (d, 2H), 7.19 (t, 2H), 3.40 (s, 1H), 1.99 (s, 3H); LC-MS m/z （[M+H]+ ＝286.09, 実測＝286.2）。
【０４３８】
実施例３０：４−（５−（１−ヒドロキシ−１−（ピリジン−４−イル）エチル）チアゾール−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（スキーム８の合成法）
【０４３９】
【化１３９】
2014528413.tif 000140
【０４４０】
ステップ１：４−（チアゾール−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
【０４４１】
【化１４０】
2014528413.tif 000141
【０４４２】
ＤＭＦ（５ｍｌ）中、４−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（０．５ｇ、２ｍｍｏｌ）の溶液を、アルゴンによりパージし、そして２−（トリブチルスタニル）チアゾール（１．１２ｇ／０．９ｍ、３ｍｍｏｌ）及び１，１′―ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（II）二塩化物（０．１４ｇ、０．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をアルゴンにより５分間パージし、そして１００℃で３０分間、マイクロ波下に保護した。反応混合物を氷冷却水（１０ｍｌ）により希釈し、そして酢酸エチル（２００ｍｌ）により抽出した。有機溶媒を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして溶媒を減圧下で蒸発し、粗生成物を得た。粗生成物を、シリカゲルのクロマトグラフィー（１００−２００メッシュ；ヘキサン中、８％酢酸エチル）により精製し、４−（チアゾール−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（０．４２ｇ、８４の収率）を、淡黄色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.42-8.39 (m, 2H), 8.27 (d, 1H), 8.08 (d, 1H), 8.03 (d, 1H). LC-MS m/z （[M+H]+ ＝255.01, 実測＝255.0）。
【０４４３】
ステップ２：４−（５−（１−ヒドロキシ−１−（ピリジン−４−イル）エチル）チアゾール−２−（トリフルオロメチル）−ベンゾニトリル
【０４４４】
【化１４１】
2014528413.tif 000142
【０４４５】
ＴＨＦ（７ｍｌ）中、ジイソプロピルアミン（０．０８ｍｌ、０．５９ｍｍｏｌ）の溶液を、−７８℃に冷却し、そしてヘキサン中、１．６Ｍのｎ−ＢｕＬｉ（０．４９ｍｌ、０．７８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃で３０分間、撹拌し、−７８℃に再び冷却し、そしてＴＨＦ（２ｍｌ）中、４−（チアゾール−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（０．１ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）の溶液を、−７８℃で３０分間にわたって滴下した。次に、ＴＨＦ（２ｍｌ）中、４−アセチルピリジン（０．０４８ｍｌ、０．４３ｍｍｏｌ）をゆっくり添加し、反応を１時間、撹拌し、そして飽和塩化アンモニウム（２ｍｌ）及び水（１０ｍｌ）によりクエンチした。反応混合物を、酢酸エチル（２０ｍｌ）により抽出し、有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして溶媒を減圧下で蒸発し、粗生成物を得た。粗生成物を、分取ＴＬＣ（ジクロロメタン中、５％メタノール）により精製し、４−（５−（１−ヒドロキシ−１−（ピリジン−４−イル）エチル）チアゾール−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（３０ｍｇ、２１％）を、淡黄色の固形物として、９９．１％のＨＰＬＣ純度で得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.54 (d, 2H), 8.36-8.32 (m, 2H), 8.24 (d, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.52-7.51 (m, 2H), 6.81 (s, 1H), 1.97 (s, 3H). LC-MS m/z （[M+H]+ ＝376.07, 実測＝375.7）。
【０４４６】
実施例３１：１−（５−（４−フルオロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１−（ピリジン−４−イル）エタノール（スキーム１１及び３の合成法）
【０４４７】
【化１４２】
2014528413.tif 000143
【０４４８】
ステップ１：４−フルオロベンゾヒドラジド
【０４４９】
【化１４３】
2014528413.tif 000144
【０４５０】
エタノール（３０ｍｌ）中、４−フルオロエチルベンゾエート（４．５ｇ、２６．７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、室温でＮＨ2ＮＨ2・Ｈ2Ｏ（６．６７ｇ、１３３．５ｍｍｏｌ）を添加し、そして溶液を８５℃で１０分間、還流した。反応を室温に冷却し、減圧下で濃縮し、そして固形物をｎ−ヘキサン（５０ｍｌ）により洗浄し、そして乾燥し、４−フルオロベンゾヒドラジドを、固形物（４．２ｇ、定量的収率）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.85 (s, 1H), 7.86 (dd, 2H), 7.25 (t, 3H), 4.46 (s, 1H), 3.47 (br s, 1H)。
【０４５１】
ステップ２：２−（４−フルオロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール
【０４５２】
【化１４４】
2014528413.tif 000145
【０４５３】
オルトギ酸トリエチル（２７ｍｌ）中、４−フルオロベンゾヒドラジド（４．２ｇ、２７．２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を、１４０℃で５時間、加熱した。反応を減圧下で蒸発した。粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１００−２００メッシュ；ヘキサン中、１２％酢酸エチルを用いる）により精製し、２−（４−フルオロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール[Polshettiwar, Tetrahedron Letters, 49:879-883 (2008)]を、オフホワイト色の固形物（２．５ｇ、５７％の収率）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.46 (s, 1H), 8.08 (dd, 2H), 7.19 (dd, 2H); LC-MS m/z （[M+H]+ ＝165.04, 実測＝165.00）。
【０４５４】
ステップ３：１−（５−（４−フルオロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１−（ピリジン−４−イル）エタノール
【０４５５】
【化１４５】
2014528413.tif 000146
【０４５６】
ＴＨＦ（１０ｍｌ）中、２−（４−フルオロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール（０．８ｇ、２．４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＬＤＡ（０．３０８ｇ、２．９ｍｍｏｌ）を−７８℃で添加し、そして混合物を２０分間、撹拌した。ＴＨＦ（１０ｍｌ）中、４−アセチルピリジン（０．３７７ｇ、３．１ｍｍｏｌ）の溶液を−７８℃で添加し、そして２時間、撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液（５０ｍｌ）によりクエンチし、酢酸エチル（３×６０ｍｌ）により抽出し、ブライン溶液（６０ｍｌ）により洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１００−２００メッシュ；ヘキサン中、９０％酢酸エチルを用いる）により精製し、１−（５−（４−フルオロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１−（ピリジン−４−イル）エタノールを、オフホワイト色の固形物（２つのバッチについての組合せ収率；０．０５１ｇ、４％の収率）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.58 (s, 2H), 7.99 (t, 2H), 7.48 (d, 2H), 7.04 (d, 2H), 6.98 (s, 1H), 1.94 (s, 3H); LC-MS m/z （[M+H]+ ＝286.09, 実測＝286.8）。
【０４５７】
実施例３２：３−（４−フルオロフェニル）−５−（１−（ピリジン−４−イル）エチル）イソキサゾール（スキーム１２及び１の合成法）
【０４５８】
【化１４６】
2014528413.tif 000147
【０４５９】
ステップ１：４−フルオロベンズアルデヒドオキシム
【０４６０】
【化１４７】
2014528413.tif 000148
【０４６１】
メタノール（１５ｍｌ）中、４−フルオロベンズアルデヒド（３．０ｇ、２４．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＨ2ＯＨ・ＨＣｌ（２．０ｇ、２９．１ｍｍｏｌ）及びＮａ2ＣＯ3（１．５３ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）を添加し、そして反応を室温で４時間、撹拌した。反応を減圧下で濃縮し、ＤＣＭ（２×１００ｍｌ）により抽出し、そして有機層を水（２×５０ｍｌ）、続いてブライン溶液（２×２５ｍｌ）により洗浄した。有機層を減圧下で濃縮し、４−フルオロベンズアルデヒドオキシム[Brain, J. Am. Chem. Soc., 133:949-957 (2011)]を、白色固形物（２ｇ、６１％の収率）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.12 (s, 1H), 7.55(dd, 2H), 7.06 (t, 2H)。
【０４６２】
ステップ２：１−（３−（４−フルオロフェニル）イソキサゾール−５−イル）エタノール
【０４６３】
【化１４８】
2014528413.tif 000149
【０４６４】
ＤＣＭ（１０ｍｌ）中、４−フルオロベンズアルデヒドオキシム（０．２ｇ、１．４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｎ−クロロスクシンアミド（０．１ｇ、１．４ｍｍｏｌ）を添加し、そして反応を室温で１時間、撹拌した。ブタ−３−イン−２−オール（０．２３ｇ、１．６８ｍｍｏｌ）を添加し、そして反応混合物を３時間、還流下で撹拌した。反応の完了後（ＴＬＣによりモニターされる）、混合物を、ＤＣＭ（３×１００ｍｌ）により抽出し、有機層を水（１００ｍｌ）、続いてブライン（１００ｍｌ）により洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（６０−１２０メッシュ；ヘキサン中、５０％酢酸エチルを用いる）により精製し、１−（３−（４−フルオロフェニル）イソキサゾール−５−イル）エタノールを、液体（０．１５ｇ、５０％の収率）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.76 (dd, 2H), 7.05 (t, 2H), 6.48 (s, 1H), 5.04 (q, 1H), 1.63 (d, 3H)。
【０４６５】
ステップ３：１−（３−（４−フルオロフェニル）イソキサゾール−５−イル）エタノン
【０４６６】
【化１４９】
2014528413.tif 000150
【０４６７】
ＤＣＭ（１０ｍｌ）中、１−（３−（４−フルオロフェニル）イソキサゾール−５−イル）エタノール（０．１５ｇ、０．７２４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、室温でＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（０．４６ｇ、１．０８ｍｍｏｌ）を添加した。得られる溶液を１６時間、撹拌した。反応混合物を濾過し、そしてＤＣＭ（３×５０ｍｌ）により洗浄した。有機層を、水（５０ｍｌ）、続いてブライン溶液（５０ｍｌ）により洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１００−２００メッシュ；ヘキサン中、８０％酢酸エチルを用いる）により精製し、１−（３−（４−フルオロフェニル）イソキサゾール−５−イル）エタノンを、オフホワイト色の固形物（０．１ｇ、６８％収率）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.81 (t, 2H), 7.20 (s, 1H), 7.17 (d, 2H), 2.66 (s, 3H)。
【０４６８】
ステップ４：３−（４−フルオロフェニル）−５−（１−（ピリジン−４−イル）エチル）イソキサゾール
【０４６９】
【化１５０】
2014528413.tif 000151
【０４７０】
ＴＨＦ（１０ｍｌ）中、４−ヨードピリジン（０．３ｇ、１．４６３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、−７８℃でｎ−ＢｕＬｉ（０．６ｍｌ、０．９６ｍｍｏｌ）を添加し、そして１０分間、撹拌した。ＴＨＦ（５ｍｌ）中、１−（３−（４−フルオロフェニル）イソキサゾール−５−イル）エタノン（０．１ｇ、０．４８４ｍｍｏｌ）の溶液を、反応に添加し、そして混合物を−７８℃で２時間、撹拌した。反応を飽和塩化アンモニウム溶液（１０ｍｌ）によりクエンチし、そして酢酸エチル（５０ｍｌ）により希釈した。有機層を分離し、飽和塩化アンモニウム（３×１５０ｍｌ）、続いてブライン溶液（２×２０ｍｌ）により洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（１００−２００μシリカゲル；ヘキサン中、５０％酢酸エチル）により精製し、３−（４−フルオロフェニル）−５−（１−（ピリジン−４−イル）エチル）イソキサゾールを、オフホワイト色の固形物（０．０４ｇ、２９％の収率）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.55 (d, 2H), 7.91(dd, 2H), 7.46 (d, 2H), 7.32 (t, 2H), 6.81 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 1.86 (s, 3H); LC-MS m/z （[M+H]+ ＝285.10, 実測＝285.1）。
【０４７１】
実施例３３：（２−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５―イル）（ピリジン−４−イル）メタノン（スキーム１及び２Ａの合成法）
【０４７２】
【化１５１】
2014528413.tif 000152
【０４７３】
ステップ１：（２−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−イル）（ピリジン−４−イル）メタノン
【０４７４】
【化１５２】
2014528413.tif 000153
【０４７５】
ＤＣＭ（２０ｍｌ）中、（２−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−イル）（ピリジン−４−イル）メタノール（０．５５ｇ、１．９２モル）の撹拌溶液に、Dess−Martinペルヨージナン（１．６ｇ、３．８４モル）を室温で添加した。得られる溶液を１時間、撹拌した。反応混合物に、ＮａＨＣＯ3溶液（２０ｍｌ）及び酢酸エチル（５０ｍｌ）を添加した。有機層を酢酸エチル（２×２０ｍｌ）により抽出し、ブライン溶液（２×２０ｍｌ）により洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして溶媒を減圧下で蒸留を通して除去した。粗生成物を、DCM中、１０％メタノールを用いて、シリカゲル（１００−２００メッシュ）カラムクロマトグラフィーにより精製し、（２−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−イル）（ピリジン−４−イル）メタノンを、オフホワイト色の固形物（０．４ｇ、６７％の収率）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.86 (d, 2H), 8.51 (s, 1H), 8.19 (dd, 2H), 7.82 (d, 2H), 7.45 (t, 2H); LC-MS m/z （[M+H]+ ＝285.04, 実測＝284.98）。
【０４７６】
ステップ２：１−（２−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５―イル）−２−メチル−１−（ピリジン−４−イル）プロパン−１−オール
【０４７７】
【化１５３】
2014528413.tif 000154
【０４７８】
ＴＨＦ（１０ｍｌ）中、（２−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−イル）（ピリジン−４−イル）メタノン（０．１ｇ、０．３５２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃で臭化イソプロピルマグネシウム（０．１ｇ、０．７０４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、室温で１時間、撹拌した。反応の完結後、反応混合物を、０℃で塩化アンモニウム（５ｍｌ）によりクエンチし、酢酸エチル（２×２０ｍｌ）により抽出し、水、続いてブライン（２０ｍｌ）により洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。粗生成物を、分取ＴＬＣ（移動相：ＤＣＭ中、１０％メタノール）により精製し、純粋な１−（２−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５―イル）−２−メチル−１−（ピリジン−４−イル）プロパン−１−オール（０．０２３ｇ、２０％の収率を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.52 (d, 2H), 7.92 (t, 3H), 7.56 (d, 2H), 7.27 (t, 2H), 6.22 (s, 1H), 2.79 (t, 1H), 0.98 (d, 3H), 0.71(d, 3H); LC-MS m/z （[M+H]+ ＝329.10, 実測＝329.1）。
【０４７９】
実施例３４：１−（３−（４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−１−（ピリジン−４−イル）エタノール（スキーム１０B及び１の合成法）
【０４８０】
【化１５４】
2014528413.tif 000155
【０４８１】
ステップ１：エチル２−ヒドロキシ−２−（ピリジン−４−イル）プロパノエート
【０４８２】
【化１５５】
2014528413.tif 000156
【０４８３】
４−ヨードピリジン（１５．０ｇ、７３ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ（６００ｍｌ）に取り、そして０℃に冷却し、そして次に、臭化エチルマグネシウム（ＴＨＦ中、３Ｍ溶液、４１．８ｍｌ）を、３０分間にわたって、温度を０℃に維持しながら、徐々に添加した。次に、上記反応混合物に、ＴＨＦ（１００ｍｌ）中、エチル２−オキソプロパノエート（１２．１３ｇ、１０４ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応混合物を、０℃で１時間、撹拌した。反応の進行を、溶媒系メタノール：ＤＣＭ（５：９５）を用いて、ＴＬＣによりモニターした。反応の完結後、反応混合物を、氷冷却水によりクエンチし、そしてＥｔＯＡｃ（３×１Ｌ）により抽出した。組合された有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして真空下で濃縮した。粗生成物残渣を、同じ規模で行われた第ニ反応から得られる粗生成物のバッチと組合し、そしてシリカ（１００−２００メッシュ）及び溶媒系ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（４：６）を用いて、カラムクロマトグラフィーにより精製し、７ｇ（２５％）のエチル２−ヒドロキシ−２−（ピリジン−４−イル）プロパノエートを、黄色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.52 (d, 2H, J=6Hz), 7.44 (d, 2H, J=6.Hz), 6.2 (s, 1H), 4.08 (q, 2H, J=7.2Hz), 1.60 (s, 1H), 1.12 (t, 3H, J=7.2Hz); LC-MS m/z （[M+H]+ ＝196.09, 実測＝196.2）。
【０４８４】
ステップ２：４−フルオロ−Ｎ′−ヒドロキシベンズイミダミド
【０４８５】
【化１５６】
2014528413.tif 000157
【０４８６】
エタノール（７１ｍｌ）中、４−フルオロベンゾニトリル（１０ｇ、８２．５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮＨ2ＯＨ・ＨＣｌ（６．４２ｇ、９２．１ｍｍｏｌ）、続いてＮａＯＨペレット（３．６９ｇ、９２．１ｍｍｏｌ）を添加した。次に、得られる反応混合物を、３時間、還流下で加熱した。反応の進行を、溶媒系ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（１：１）を用いて、ＴＬＣによりモニターした。反応の完了後、溶媒を減圧下で蒸発し、そして最少量の水（約３０ｍｌ）を残渣に添加した。混合物を、ジクロロメタン（３×３００ｍｌ）により抽出した。硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして真空下で濃縮した。得られる粗化合物を、温トルエンから再結晶化し、８．０ｇ（６３％）の４−フルオロ−Ｎ′−ヒドロキシベンズイミダミドを、無色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.6 (s, 1H), 7.07-7.67 (m, 2H), 7.18 (t, 2H, J=8.8Hz), 5.80 (br s, 2H); LC-MS m/z （[M+H]+ ＝155.05, 実測＝155.1）。
【０４８７】
ステップ３：１−（３−（４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−１−（ピリジン−４−イル）エタノール
【０４８８】
【化１５７】
2014528413.tif 000158
【０４８９】
水素化ナトリウム（６０％、６．００ｇ、１５０モル）を、窒素雰囲気下でＴＨＦ（２５０ｍｌ）に取り、そして次に、ＴＨＦ（２５０ｍｌ）中、４−フルオロ−Ｎ'−ヒドロキシベンズイミダミド（ステップ２；２３．２２ｇ、１５０ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。得られる反応混合物を、５０℃で１５分間、加熱し、そして次に、ＴＨＦ（２５０ｍｌ）中、エチル２−ヒドロキシ−２−（ピリジン−４−イル）プロパノエート（ステップ１；２５ｇ、１２０ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。混合物を、５０℃で1時間、撹拌した。反応の進行を、溶媒系ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（７：３）を用いて、ＴＬＣによりモニターした。反応の完了後、溶媒を、総体積の１／３まで濃縮した。粗混合物を、氷水に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃ（３×５００ｍｌ）により抽出した。組合された有機抽出物を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして真空下で濃縮した。粗残渣を水により数回、洗浄し、固形物を得、次にヘキサン、続いて５０ｍｌの冷却エーテルにより洗浄し、１４ｇ（３８％）の１−（３−（４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−１−（ピリジン−４−イル）エタノールを、無水の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.58 (d, 2H, J=5.6Hz), 8.06-8.03 (m, 2H), 7.51 (d, 2H, J=6.4Hz), 7.39 (t, 2H, J=8.8Hz), 7.09 (s, 1H), 1.96 (s, 3H); LC-MS m/z （[M+H]+ ＝286.09, 実測＝286.1）。
【０４９０】
実施例３５及び３６：１−（３−（４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−１−（ピリジン−４−イル）エタノールの鏡像異性体＃１及び鏡像異性体＃２
【０４９１】
【化１５８】
2014528413.tif 000159
【０４９２】
ラセミ１−（３−（４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−１−（ピリジン−４−イル）エタノール（実施例３４）（２０ｇ）を、０．１％ＤＥＡを含む移動相（９０：１０）ｎ−ヘプタン：エタノールに溶解し、そしてChiralpak IAカラム（２５０ｍｍ×２０ｍｍ×５μｍ）、０．１％ＤＥＡを含む移動相（９０：１０）ｎ−ヘプタン：エタノール、流速１８．０ｍｌ／分を用いて、キラルＨＰＬＣ精製（注入５ｍｌ当たり３０ｍｇ）に供した。２種の鏡像異性体の溶離画分を別々に集め、そしてそれらの画分の個々を濃縮し、７．５５ｇ（７６％の収率）の（−）−１−（３−（４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−１−（ピリジン−４−イル）エタノール（実施例３５）（鏡像異性体＃１、９９．７８％ ee, [α]D23.6 −７７．４ (c １．０, ＭｅＯＨ)）、及び８．１０ｇ（８１％の収率）の（＋）−１−（３−（４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−１−（ピリジン−４−イル）エタノール（実施例３６）（鏡像異性体＃２、９７．０７％ ee, [α]D23.3 ＋７７．２６ (c １．０, ＭｅＯＨ)）を得た。
【０４９３】
実施例５４及び５５：１−（５−（４−フルオロフェニル）チアゾール−２−イル）−１−（ピリジン−４−イル）エタノールの鏡像異性体＃１及び鏡像異性体＃２
【０４９４】
【化１５９】
2014528413.tif 000160
【０４９５】
ラセミ１−（５−（４−フルオロフェニル）チアゾール−２−イル）−１−（ピリジン−４−イル）エタノール（実施例１４）（３．５ｇ）を、移動相（０．１％ＤＥＡを含む１００％エタノール）に溶解し、そしてChiralpak IA（登録商標）ＩＡ[250 mm x 4.6 mm x 5 μm] カラム、０．１％ＤＥＡを含む１００％エタノールの移動相、流速９．０ｍｌ／分を用いて、キラルＨＰＬＣ精製（注入５ｍｌ当たり５０ｍｇ）に供した。２種の鏡像異性体の溶離画分を別々に集め、そしてそれらの画分の個々を濃縮し、１．６ｇ（９１％の収率）の（−）−１−（５−（４−フルオロフェニル）チアゾール−２−イル）−１−（ピリジン−４−イル）エタノール（実施例５４）（鏡像異性体＃１、９９．８％ ee, [α]D25.2 −１０７．３０ (c １．０, ＤＭＦ)）、及び１．５ｇ（８６％の収率）の（＋）−１−（５−（４−フルオロフェニル）チアゾール−２−イル）−１−（ピリジン−４−イル）エタノール（実施例５５）（鏡像異性体＃２、９９．０％ ee）を得た。鏡像異性体＃２（１．５ｇ）を、類似する方法により再び精製し、１．０ｇ（全体の５７％の収率）を得、これは９９．９％ｅｅのキラル純度、[α]D24.2 ＋１０７．８２ (c １．０, ＤＭＦ)を有する。
【０４９６】
実施例６５：１−（２−４−フルオロフェニル）チアゾール−５−イル）−１−（ピリジン−４−イル）エチルアセテート（スキーム１９の合成法）
【０４９７】
【化１６０】
2014528413.tif 000161
【０４９８】
ＴＨＦ（２００ｍｌ）中、１−（２−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−イル）−１−（ピリジン−４−イル）エタノール（実施例７）（５．０ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、室温でＫＯｔＢｕ（４．６５ｇ、４１．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１５分間、撹拌し、そして次に、０℃に冷却した。塩化アセチル（４．７３ｍｌ、６６．６ｍｍｏｌ）を反応混合物に滴下し、そして撹拌を０℃で２０分間、続けた。水（２５０ｍｌ）を反応混合物に添加し、次にＥｔＯＡｃ（４×１Ｌ）により抽出した。組合された有機層を、冷水（３×１５０ｍｌ）及びブライン（２５０ｍｌ）により洗浄し、そして次に、真空下で濃縮した。得られる粗生成物残渣を、シリカ（１００−２００メッシュ）及び溶離剤としての酢酸エチル／ヘキサン（４：６）を用いて、カラムクロマトグラフィーにより精製し、３．７５ｇ（６６％）の１−（２−４−フルオロフェニル）チアゾール−５−イル）−１−（ピリジン−４−イル）エチルアセテートを、淡褐色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.62 (d, 1H, J=4.8Hz), 7.87 (m, 2H), 7.62 (s, 1H), 7.29 (d, 2H, J=4.8Hz), 7.10 (t, 1H, J=8.1Hz), 2.28 (s, 3H), 2.15 (s, 3H); LC-MS m/z （[M+H]+ ＝343.08, 実測＝343.1）。
【０４９９】
実施例６８：１−（２−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−イル）−１−（ピリジン−４−イル）エタンアミン（スキーム１８の合成法）
【０５００】
【化１６１】
2014528413.tif 000162
【０５０１】
濃ＨＣｌ（０．０７ｍｌ、３．０３ｍｍｏｌ）中、Ｎ−（１−（２−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−イル）−１−（ピリジン−４−イル）アセトアミド（実施例６９）（０．０４ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を、密封されたガラス管において１００℃で２４時間、加熱した。次に、反応混合物を、室温に冷却し、そして１０％ＮａＯＨ溶液（２ｍｌ）により中和した。水性層を、酢酸エチル（３×１００ｍｌ）により抽出し、そして組合された有機層を真空下で濃縮した。得られる粗生成物残渣を、メタノール：ＣＨ2Ｃｌ2（３：７）の溶出溶媒を用いて、分取ＴＬＣにより精製し、２０ｍｇ（３８％）の１−（２−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−イル）−１−（ピリジン−４−イル）エタンアミンを、無色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.50 (d, 2H, J=5.6Hz), 7.91-7.88 (m, 2H), 7.70 (s, 1H), 7.51 (d, 2H, J=6.4Hz), 7.28 (t, 2H, J=8.8Hz), 2.81 (s, 2H); 1.85 (s, 3H); LC-MS m/z （[M+H]+ ＝300.09, 実測＝300.1）。
【０５０２】
実施例６９：Ｎ−（１−（２−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−イル）−１−（ピリジン−４−イル）エチル）アセトアミド（スキーム１８の合成法）
【０５０３】
【化１６２】
2014528413.tif 000163
【０５０４】
ＭｅＣＮ（２．２５ｍｌ）中、１−（２−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−イル）−１−（ピリジン−４−イル）エタノール（実施例７）（０．４５０ｇ、１．５０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を、９０℃で加熱し、そして次に、ＭｅＣＮ（２．２５ｍｌ）中、濃硫酸（０．５８ｍｌ）を添加した。反応混合物を９０℃で３時間、撹拌し、次に、室温に冷却し、そして氷を添加した。得られる混合物を、１０％ＮａＯＨ溶液により中和し、酢酸エチル（３×２５０ｍｌ）により抽出し、そして組合された有機層を真空下で濃縮した。得られる粗生成物を、シリカゲル（１００−２００メッシュ）及び溶離剤としてのメタノール：ＣＨ2Ｃｌ2（３：７）を用いて、カラムクロマトグラフィーにより精製し、９５ｍｇ（１９％）のＮ−（１−（２−（４−フルオロフェニル）チアゾール−５−イル）−１−（ピリジン−４−イル）エチル）アセトアミドを、無色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.72 (br s, 1H), 8.48 (dd, 2H, J = 4.4, 1.6Hz), 7.93 (m, 2H), 7.80 (s, 1H), 7.29 (t, 2H, J=8.8Hz), 7.20 (dd, 2H, J= 4.4, 1.6Hz); 1.97 (s, 3H), 1.90 (s, 3H), LC-MS m/z （[M+H]+ ＝342.10, 実測＝342.1）。
【０５０５】
次の表、すなわち表１及び２は、本明細書に同定される本発明の化合物を調製するために使用される合成方法の要約を提供する。表１は、上記スキームを参照して使用される合成方法を提供し、そして表２は、調製された化合物の特性化において得られ、そして利用される分光分析データを提供する。
【０５０６】
【表１】
2014528413.tif 000164
【０５０７】
【表２】
2014528413.tif 000165
【０５０８】
【表３】
2014528413.tif 000166
【０５０９】
【表４】
2014528413.tif 000167
【０５１０】
【表５】
2014528413.tif 000168
【０５１１】
【表６】
2014528413.tif 000169
【０５１２】
【表７】
2014528413.tif 000170
【０５１３】
【表８】
2014528413.tif 000171
【０５１４】
【表９】
2014528413.tif 000172
【０５１５】
【表１０】
2014528413.tif 000173
【０５１６】
【表１１】
2014528413.tif 000174
【０５１７】
【表１２】
2014528413.tif 000175
【０５１８】
【表１３】
2014528413.tif 000176
【０５１９】
【表１４】
2014528413.tif 000177
【０５２０】
【表１５】
2014528413.tif 000178
【０５２１】
キラル中心を有するすべての化合物は、示したものを除き、ラセミ混合物である。
【０５２２】
【表１６】
2014528413.tif 000179
【０５２３】
【表１７】
2014528413.tif 000180
【０５２４】
【表１８】
2014528413.tif 000181
【０５２５】
【表１９】
2014528413.tif 000182
【０５２６】
【表２０】
2014528413.tif 000183
【０５２７】
【表２１】
2014528413.tif 000184
【０５２８】
【表２２】
2014528413.tif 000185
【０５２９】
【表２３】
2014528413.tif 000186
【０５３０】
【表２４】
2014528413.tif 000187
【０５３１】
【表２５】
2014528413.tif 000188
【０５３２】
【表２６】
2014528413.tif 000189
【０５３３】
【表２７】
2014528413.tif 000190
【０５３４】
【表２８】
2014528413.tif 000191
【０５３５】
【表２９】
2014528413.tif 000192
【０５３６】
【表３０】
2014528413.tif 000193
【０５３７】
【表３１】
2014528413.tif 000194
【０５３８】
【表３２】
2014528413.tif 000195
【０５３９】
【表３３】
2014528413.tif 000196
【０５４０】
【表３４】
2014528413.tif 000197
【０５４１】
【表３５】
2014528413.tif 000198
【０５４２】
【表３６】
2014528413.tif 000199
【０５４３】
実施例７０−８３
以下の化合物を、上記スキーム１−１９及び実施例１−６９に論じられる方法を用いて調製する。
【０５４４】
ａ）４−（５−（１−ヒドロキシ−１−(ピリジン−４−イル)エチル)チアゾール−２−イル)−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル
【０５４５】
【化１６３】
2014528413.tif 000200
【０５４６】
ｂ）４−（５−（１−ヒドロキシ−１−(ピリジン−４−イル)プロピル)チアゾール−２−イル)−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル
【０５４７】
【化１６４】
2014528413.tif 000201
【０５４８】
ｃ）４−（５−（１−ヒドロキシ−１−(ピリジン−４−イル)エチル)−１，３，４−チアジアゾール−２−イル)−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル
【０５４９】
【化１６５】
2014528413.tif 000202
【０５５０】
ｄ）４−（５−（１−ヒドロキシ−１−(ピリジン−４−イル)エチル)−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル)−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル
【０５５１】
【化１６６】
2014528413.tif 000203
【０５５２】
ｅ）４−（５−（１−アミノ−１−(ピリジン−４−イル)エチル)チアゾール−２−イル)−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル
【０５５３】
【化１６７】
2014528413.tif 000204
【０５５４】
ｆ）１−（２−（４−フルオロフェニル)チアゾール−５−イル)−１−(ピリジン−４−イル)エタンアミン
【０５５５】
【化１６８】
2014528413.tif 000205
【０５５６】
ｇ）１−（２−（４−フルオロフェニル)チアゾール−５−イル)−１−(ピリジン−４−イル)プロパン−１−アミン
【０５５７】
【化１６９】
2014528413.tif 000206
【０５５８】
ｈ）１−（３−（４−フルオロフェニル)−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル)−１−(ピリジン−４−イル)エタンアミン
【０５５９】
【化１７０】
2014528413.tif 000207
【０５６０】
ｉ）１−（２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル)チアゾール−５−イル)−１−(ピリジン−４−イル)エタンアミン
【０５６１】
【化１７１】
2014528413.tif 000208
【０５６２】
ｊ）１−（５−（４−フルオロフェニル)ピリジン−２−イル)−１−(ピリジン−４−イル)エタンアミン
【０５６３】
【化１７２】
2014528413.tif 000209
【０５６４】
ｋ）５−（５−（１−アミノ−１−(ピリジン−４−イル)エチル)チオフェン−２−イル)−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン
【０５６５】
【化１７３】
2014528413.tif 000210
【０５６６】
ｌ）１−（２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル)チアゾール−５−イル)−１−(ピリジン−４−イル)プロパン−１−アミン
【０５６７】
【化１７４】
2014528413.tif 000211
【０５６８】
ｍ）１−（２−（５−シアノ−１Ｈ−ピロール−３−イル)チアゾール−５−イル)−１−(ピリジン−４−イル)エチル アセテート
【０５６９】
【化１７５】
2014528413.tif 000212
【０５７０】
ｎ）Ｎ−（１−（３−（４−フルオロフェニル)−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル)−１−(ピリジン−４−イル)エチル)アセトアミド
【０５７１】
【化１７６】
2014528413.tif 000213
【０５７２】
実施例８４−ラット精巣ミクロソーム（ラットＣＹＰ１７）、又はヒトＣＹＰ１７を過剰発現する酵母ミクロソームにおけるＣＹＰ１７阻害アッセイ
Ａ．材料
１．ＮＡＤＰＨ（Ｓｉｇｍａ）：作業用ストックを、各管において６．５ｍＭのＮＡＤＰＨ２５μを添加することにより調製した。アッセイに使用されるＮＡＤＰＨの最終濃度は、３２５μＭであった。
【０５７３】
２．リン酸カリウム緩衝液：Ｋ2ＨＰＯ4及びＫＨ2ＰＯ4の１Ｍの溶液を調製した。８ｍｌの１ＭのＫＨ2ＰＯ4及び１．９８ｍｌの１ＭのＫ2ＨＰＯ4を組合し、そしてｐＨを７．４に調節した。
【０５７４】
３．3Ｈ3―１７α−ヒドロキシプレグネノロン（American Radiolabeled Chemicals, Inc.、ストック１μＣｉ／μＬ）：エタノール中、3Ｈ3−１７α−ヒドロキシプレグネノロンの１：１希釈溶液を、１００μｌの3Ｈ3−１７α−ヒドロキシプレグネノロン＋１００μｌのエタノールを、１つの完全９６ウェルプレートに関して、組合すことにより調製した。反応に関しては、２μｌの希釈された3Ｈ3−１７α−ヒドロキシプレグネノロン、すなわち１μＣｉ／反応を、各管に添加した。
【０５７５】
４．ミクロソーム単離緩衝液：ミクロソーム単離緩衝液を、２５０ｍＭのスクロース、５ｍＭのＥＤＴＡ、１０ｍＭのトリスＨＣｌ、４ｍＭのＤＴＴを組合し、そしてｐＨ７．４に調節することにより調製した。
【０５７６】
５．ＴＥＧ緩衝液：ＴＥＧ緩衝液を、５０ｍＭのトリスＨＣｌ、１ｍＭのＥＤＴＡ及び２０％グリセロールを組合すことにより調製した。
【０５７７】
６．ラット精巣ミクロソーム：ラット精巣組織を集め、そして２５０μｌのミクロソーム単離緩衝液と共に、氷上でガラスホモジナイザーの３０ストロークにより破壊し、続いて４℃で１０分間、１０，０００ｇで遠心分離した。上清液を集め、そして４℃で４５分間、１００，０００ｇで遠心分離した。ペレットをＴＥＧ緩衝液に溶解し、そしてタンパク質を定量化した。次に、均質化されたミクロソームサンプルを−８０℃で凍結した。
【０５７８】
７．ヒトＣＹＰ１７酵素を過剰発現する酵母ミクロソームを、Premas Biotech, Indiaから入手した。
【０５７９】
Ｂ．手順
リン酸カリウム緩衝液（４７０μｌ）を、上記のようにして調製し、そしてディープウェルプレートの各ウェルに添加した。試験化合物を、ＴＥＣＡＮ溶液ハンドラーを用いて希釈し、そして５μｌの希釈された化合物を各ウェルに移した（９６ディープウェル／１ｍｌ）。６．４ｍＭのＮＡＤＰＨの溶液（２５μｌ）を添加した（アッセイにおいては、３２５μＭの最終濃度）。3Ｈ3−１７α−ヒドロキシプレグネノロン（２μｌの作業ストック）を、各管に添加した。次に、プレートを、３７℃で１５分間、プレインキュベートした。プレインキュベーションに続いて、５μｌのラット精巣ミクロソーム（１５０−１６０μｇ）又はヒトＣＹＯＰ１７（１．７Ｐモル）を発現する酵母ミクロソーム５μｌの何れかを添加した。インキュベーションは、酵素の存在下で、３７℃で６０分であった。次に、プレートを氷に置き、そしてクロロホルム（５００μｌ）を添加し、十分に混合し、そして４℃で２０分間インキュベートした。次に、プレートを、４℃で１５分間、１０００ｒｐｍで遠心分離した。
【０５８０】
前記水溶液の一部（３００μｌ）を集め、そして活性炭の５％水性懸濁液（３００μｌ）と共に混合した。次に、プレートを４℃で３０分間インキュベートし、この後、プレートを４℃で１５分間、１０００ｒｐｍで遠心分離した。これから、１２５μｌの水溶液を集め、そして９６ウェルプレートに入れた。Microscint（登録商標）４０[１２５μｌ、Perkin−Elmer；アルキルフェノールエトキシレートに基づくポリマー（２０−４０％）、ジエタノールアミン−リン酸エステルアンモニウム塩（１０−２０％）、ジオクチルスルホコハク酸ナトリウム（２．５−１０％）、リン酸トリエチル（２．５−１０％）、３，６−ジメチル−４−オクチン−３，６−ジオール（２．５％以下）、ノニルフェノールエトキシレートに基づくポリマー（２．５％以下）、ジイソプロピルナフタレン異性体（４０−６０％）、２，５−ジフェニルオキサレート（２．５％以下）及び９、１０−ジメチルアントラセンの混合物を含む]を添加し、そして十分に混合した。３０分のインキュベーションの後、サンプルを、Microbeta（登録商標）Triluxマイクロプレート液体シンチレーションカウンター及びルミノメーター（Pertin−Elmer）により分析した。
【０５８１】
式（Ｉ）の化合物は、それらのアッセイにおいて決定されるように、ミクロソームＣＹＰ１７及び組換えヒトＣＹＰ１７酵素活性の阻害を引き起こした。データを表３に列挙する。
【０５８２】
実施例８５−細胞に基づくヒトＣＹＰ１７阻害アッセイ
Ａ．材料
１．Ｈ２９５Ｒ副腎皮質癌細胞及び増殖培地：Ｈ２９５Ｒ副腎皮質癌細胞のための培地［NCI-H295A, ATCC Number CRL-2128, American Type Culture Collection, Manassas, VA, US］（５００ｍｌ）は、５％（２ｍｌ）のＢＤ Ｎｕ血清；１％（５ｍｌ）のＩＴＳ＋Ｐｒｅｍｉｘ [ＢＤ Biosciences]及び１％Penstrepを含む、ＤＭＥＭ：Ｆ１２ Ｍｉｘ １：１であった。
【０５８３】
２．ＬＮＣａｐ−ＣＹＰ１７細胞及び増殖培地：完全長ｈＣＹＰ１７ａｌ遺伝子（ＮＣＢＩ参照配列：ＮＭ＿０００１０２．３）を、ｐＣＤＮＡ３．１（＋）ベクターのＨｉｎｄIII及びＸｈｏＩ部位にクローン化した。ｐＣＤＮＡ３．１（＋）ベクターは、ネオマイシン耐性遺伝子を含み、そして安定細胞系の選択のために使用した。ｈＣＹＰ１７ａｌ含有ｐＣＤＮＡ３．１（＋）を、ＬＮＣａｐ細胞中にトランスフェクトし、ＬＮＣａｐ−ＣＹＰ１７細胞系を作製した。ＬＮＣａＰ−ＣＹＰ１７細胞のための培地は、ＲＰＭＩ １６４０、１０％ ＦＢＳ、１％ ＰｅｎＳｔｒｅｐ、Ｇｅｎｅｔｉｃｉｎ 400 μｇ/ ｍＬであった。
【０５８４】
Ｂ．手順
Ｈ２９５Ｒ細胞又はＬＮＣａＰ−ｈＣＹＰ１７細胞を、継代培養し、そしてウェル当たり３０，０００個の細胞を、ポリ−ｄリシンプレートに播種し、そして３７℃で一晩インキュベートした。次の日、培地を除き、そして3Ｈ3−１７α−ヒドロキシプレグネノロンを含む新鮮な培地（１：１０００）を添加した。５×プレート（５×最終の所望する濃度）からの段階希釈された化合物５０μｌを添加した。活性、新規化合物についての作業濃度範囲は、１０μＭの高濃度から出発し、そして３倍連続希釈を１０の濃度まで生成した。１００×プレート（ＤＭＳＯ）における連続希釈、及び１００×プレートからの５×プレート（培地における）のスタンピングを、ＴＥＣＡＮ溶液ハンドリング装置を用いて行った。
【０５８５】
プレートを３７℃で一晩（１６時間）インキュベートした。１６時間後、培地を除き（約２２０μｌ）、そして等量のクロロホルムを添加し、混合し、そして４℃で３０分間インキュベートした。プレートを、４℃で１５分間、４０００ｒｐｍで遠心分離し、これに続いて、上部水性層を注意して除き、そして新しいディープウェルプレートに添加した。等体積の５％活性炭を添加し、混合し、そして４℃で３０分間、インキュベートした。次に、プレートを、４℃で１５分間、４０００ｒｐｍで遠心分離し、そして何れの炭の汚染をも回避しながら、上部層を注意して分離し、そして白色透明な底のプレート（プレートカタログ番号３６１０、Corning Life Sciences）に入れた。等体積のMicroscint（登録商標）４０を添加し、そして十分に混合した。３０分間のインキュベーションに続いて、放射性トレーサーの読み取りを、Microbeta（登録商標）triluxを用いて行った。
【０５８６】
式（I）の化合物は、それらの細胞アッセイにより決定されるように、ヒトＣＹＰ１７酵素活性の阻害を引き起こした。
【０５８７】
実施例８６−テストステロン生成についての細胞に基づく機能アッセイ
Ｈ２９５Ｒ細胞（ＡＴＣＣ番号ＣＲＬ−２１２８）を、継代培養し、播種し（ポリ−ｄリシンプレートのウェル当たり３０，０００個の細胞）、そして３７℃で一晩、放置した。次の日（約２４時間後）、培地を除き、そして２００μｌの新鮮な培地を添加した。次に、５０μｌの段階希釈された化合物を、５×プレートから添加した。１００×プレート（ＤＭＳＯ）における連続希釈、及び１００×プレートからの５×プレート（培地における）のスタンピングを、ＴＥＣＡＮ液体ハンドリング装置を用いて行った。プレートを３７℃で７２時間インキュベートした。インキュベーションの後、培地を除き、キャリブレーション希釈剤ＲＤ５−４８を用いて５〜１０倍に希釈し、そしてアッセイを、製造業者のプロトコル（パラメータテストステロンアッセイ, カタログ番号ＫＧＥ０１０、Ｒ＆Ｄシステム; http://www.rndsystems.com/pdf/KGE010.pdf）に従って実施した。
【０５８８】
式（Ｉ）の化合物は、このアッセイにより決定されるように、Ｈ２９５Ｒ細胞におけるテストステロン生成の阻害を引き起こした。データを、表３に列挙する。
【０５８９】
実施例８７−テストステロン生成のインビボ阻害
生後８〜１０週の雄ラットに、１０又は３０ｍｇ／ｋｇで化合物を経口投与した。血液サンプルを、０．５、３、８及び２４時で採血し、そして血漿サンプルを処理した。サンプルを、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ法により、化合物レベルについて分析し、そしてＥＬＩＳＡでのテストステロンレベルを、製造業者のプロトコル（パラメータテストステロンアッセイ, カタログ番号ＫＧＥ０１０、Ｒ＆Ｄシステム; http://www.rndsystems.com/pdf/KGE010.pdf）に従って実施した。血清テストステロンレベルを、GraphPad（登録商標）Prismソフトウェアを用いて、スタンダードから計算し、そして所定の時間での％阻害率を、日の同じ時間で、ビヒクル対照におけるテストステロンレベルを比較することにより計算した。
【０５９０】
式（Ｉ）の化合物は、このアッセイプロトコルにより決定されるように、血清テストステロンレベルを低めた。例えば、実施例１４の化合物は、日の同じ時点でサンプリングされた、ビヒクル投与された対照動物に比べて、３０ｍｇ／ｋｇの経口投与の後、３−８時間で血清テストステロンレベルを６０−８０％低めた。実施例７の化合物は、日の同じ時点でサンプリングされた、ビヒクル投与された対照動物に比べて、１０ｍｇ／ｋｇの経口投与の後、３−８時間で血清テストステロンレベルを７０−８５％低めた。実施例１７の化合物は、日の同じ時点でサンプリングされた、ビヒクル投与された対照動物に比べて、３０ｍｇ／ｋｇの経口投与の後、３−８時間で血清テストステロンレベルを３０−６０％低めた。使用される投与製剤は、実施例においては、３０ｍＭのメタンスルホン酸溶液中、５％ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン（ｖ／ｖ）、及び実施例１４及び１７においては、Ｔｗｅｅｎ−８０（登録商標）試薬、０．５％メチルセルロースであった。１つの研究においては、実施例１７、３４及び３６の化合物は、、日の同じ時点でサンプリングされた、ビヒクル投与された対照動物に比べて、３０ｍｇ／ｋｇの経口投与の後、３時間で血清テストステロンレベルを８５−９５％低めた。
【０５９１】
実施例８８−前立腺及び精嚢の重量のインビボ低下
生後８〜１０週の雄ラット（グループ当たり５匹の動物）に１４日間、１２時間の間隔で、１日当たり１又は２度、化合物を経口投与した。１４日目、動物を安楽死させ、そして器官を外科的に取り出し、前立腺、精嚢及び精巣について湿重量測定した。
【０５９２】
式（Ｉ）の化合物は、このアッセイプロトコルにより決定されるように、前立腺及び精嚢重量を低めた。例えば、実施例７及び９の化合物は、１４日間、１日当たり２度、１０ｍｇ／ｋｇで経口投与される場合、前立腺重量を、２０〜３０％低め、そして精嚢重量を、３０〜５０％低めた。実施例７の化合物は、１４日間、１日当たり１度、３０ｍｇ／ｋｇで経口投与される場合、前立腺重量を、約５０％低め、そして精嚢重量を、約６０％低めた。使用される投与製剤は、３０ｍＭのメタンスルホン酸溶液中、５％ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン（ｖ／ｖ）であった。、実施例１７、３４及び３６の化合物は、１４日間、１日当たり２度、３０ｍｇ／ｋｇで経口投与される場合、前立腺重量を、約５０％低め、そして精嚢重量を、約５０〜７０％低めた。
【０５９３】
【表３７】
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【０５９４】
【表３８】
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【０５９５】
【表３９】
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【０５９６】
【表４０】
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【０５９７】
【表４１】
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【０５９８】
本明細書に引用されるすべての文献は、参照により本明細書に組込まれる。本発明は、特定の実施態様により記載されて来たが、修飾が本発明の趣旨から逸脱することなく行われ得ることが理解されるであろう。そのような修飾は、本発明の範囲内に含まれるものとする。
【国際調査報告】
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