(57)【要約】我々は、主反応として、[2+2+2]-環化三量化を特徴付ける、Ｃ（３’）−スピロジヒドロイソベンゾ−フラニュレート・ヌクレオシド及びＣ（３’）−スピロジヒドロイソベンゾ−フラニュレート・ヌクレオシドのコレクションの合成に対して、シンプルなストラテジーを請求する。環化三量化反応は、ジイン単位を有する脱保護されたヌクレオシドを用いて容易になる。ジインの２つのアルキンが末端であるとき、位置選択性は劣る。しかしながら、末端のアルキンの一つがさらに置換されると、環化三量化は非常にジアステレオ選択的になる。主要な二環化は最終ステップであり、このストラテジーはアルキンに関する柔軟性を提供し、そして、焦点の小分子ライブラリーを合成可能である。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式Ｉのスピロ環式ヌクレオシド；
【化１】
2014502614.tif 000014
［式中、（塩基中の）RはH、C1-C4アルキル、ハロゲン、又はNHR（R = H, COCH3, COOtBu）から選択され；C-N二重結合がなく、C-Z二重結合があり、ZがOであるという条件で、Q=H；C-Z二重結合がないという条件で、ZはNH2であり、Q≠H；C-N二重結合がないという条件で、ZがOであり；
A及びA’が、H、低級アルキル基、-OH、-OAc、CH2OH、-CH2OAc、-CH2OPiv、-CH2OTBSから選択され、；m及びnが整数０，１であり、
A’’及びA’’’は、1,3-ジヒドロイソベンゾフラン（1a）、又は式（1b）で表されるイソクロマン[3,4-ジヒドロ−1H−ベンゾピラン]
【化２】
2014502614.tif 000015
（式中、R、R’、R’’は、H、-OH、ハロ基、-CH2OH、-CH2OAc、-COOH、-COOMe、あるいは、ハロゲン、-OH、-NH2、又は-NPhthで置換されてもよいC1-C30直鎖又は分岐アルキル基から選択され、あるいは、R、R’、R’’は、ハロゲン、アミノ、ニトロ、C1-C6アルキルと置換されてもよいフェニル基から選択される）から選択され；
n=1[すなわち、(CH2)n =1]かつm=0[すなわち、(CH2)m =0]という条件で、A’’’は存在せず、A’’は、C-3で直接環化された、1,3-ジヒドロイソベンゾフラン（1a）又は式（1b）で表されるイソクロマン[3,4-ジヒドロ−1H−ベンゾピラン]であり、A及びA’は、H、低級アルキル、-OH、-OAc、-CH2OH、-CH2OAc、-CH2OPiv、-CH2OTBSから選択され；そして、1,3-ジヒドロイソベンゾフラン（1a）、又は式（1b）で表されるイソクロマン[3,4-ジヒドロ−1H−ベンゾピラン]中のR、R’、及びR’’は、H、-OH、ハロ基、-CH2OH、-CH2OAc、-COOH、-COOMe、あるいは、ハロゲン、-OH、-NH2、又は-NPhthで置換されてもよいC1-C30直鎖又は分岐アルキル基から選択され、あるいは、R、R’、及びR’’は、ハロゲン、アミノ、ニトロ、C1-C6アルキルと置換されてもよいフェニル基から選択され；（塩基中の）Rは、H、C1-C4アルキル、ハロゲンから選択され；
C-N二重結合がなく、C-Z二重結合があり、ZがOであるという条件で、Q=H；C-Z二重結合がないという条件で、ZはNH2であり、Q≠H；C-N二重結合がないという条件で、ZがOであり；
n=1かつm=1であるとき、A’’がなく、A’’’が式（1a）の1,3-ジヒドロイソベンゾフラン又は式（1b）で表されるイソクロマン[3,4-ジヒドロ−1H−ベンゾピラン]であるという条件で、A及びA’が、H、低級アルキル基、-OH、-OAc、CH2OH、-CH2OAcから選択され；式（1a）の1,3-ジヒドロイソベンゾフラン又は式（1b）で表されるイソクロマン[3,4-ジヒドロ−1H−ベンゾピラン]中のR、R’及びR’’は、H、-OH、-OAc、ハロ基、-CH2OH、-CH2OAc、-COOH、-COOMe、あるいは、ハロゲン、-OH、-NH2、又は-NPhthで置換されてもよいC1-C30直鎖又は分岐アルキル基から選択され、あるいは、R、R’、及びR’’は、ハロゲン、アミノ、ニトロ、C1-C6アルキルと置換されてもよいフェニル基から選択され；（塩基中の）Rは、H、C1-C4アルキル、ハロゲンから選択され；C-N二重結合がなく、C-Z二重結合があり、ZがOであるという条件で、Q=H；C-Z二重結合がなく、Q≠Hであるという条件で、ZはNH2であり；C-N二重結合がないという条件で、ZがOであり；
A及びA’’がともに1,3-ジヒドロイソベンゾフラン（1a）を形成できるという条件で、式中、R、R’及びR’’は、H、-OH、ハロ基、-CH2OH、-CH2OAc、-COOH、-COOMe、あるいは、ハロゲン、-OH、-NH2、又は-NPhthで置換されてもよいC1-C30直鎖又は分岐アルキル基から選択され、あるいは、R、R’及びR’’は、m=0[すなわち、(CH2)m=0]であるとき、ハロゲン、アミノ、ニトロ、C1-C6アルキルと置換されてもよいフェニル基から選択され、A’’’は存在せず、A’は、H、低級アルキル、-OH、-OAc、-CH2OH、-CH2OAc、-CH2OMe、-CH2OEt、あるいは、ハロゲン、アミノ、ニトロ、又はC1-C6アルキルに置換されてもよいフェニル基から選択される］。
【請求項２】
請求項１記載の一般式Ｉのスピロ環式ヌクレオシドであって、
代表的化合物の構造式が、
【化３】
2014502614.tif 000016
であることを特徴とするスピロ環式ヌクレオシド。
【請求項３】
請求項１記載の一般式Ｉのスピロ環式ヌクレオシドであって、
1-[3-C,3-O-(o-フェニレンメチレン)-β-D-リボフラノシル]ウラシル（18）：
1-[3-C,3-O-(o-フェニレンメチレン)-β-D-リボフラノシル]チミン（19）：
1-[3-C,3-O-(o-フェニレンメチレン)-β-D-リボフラノシル]5-フルオウラシル（20）：
1-[3-C,3-O-{o-(3,4-ジアセチルオキシメチル)-フェニレンメチレン}-β-D-リボフラノシル]ウラシル（24）：
1-[3-C,3-O-{o-(3,4-ジアセチルオキシメチル)-フェニレンメチレン}-β-D-リボフラノシル]チミン（25）：
1-[3-C,3-O-{o-(3,4-ジアセチルオキシメチル)-フェニレンメチレン}-β-D-リボフラノシル]5 -フルオウラシル（26）：
1-[3-C,3-O-{o-(3,4-ジアセチルオキシメチル)-フェニレンメチレン}-β-D-リボピラノシル]ウラシル（27）：
1-[3-C,3-O-{o-(3,4-ジアセチルオキシメチル)-フェニレンメチレン}-β-D-リボピラノシル]チミン（28）：
1-[3-C,3-O-{o-(3,4-ジアセチルオキシメチル)-フェニレンメチレン}-β-D-リボピラノシル]5-フルオウラシル（29）：
1-[3-C,3-O-{o-(3/4-nペンチル)-フェニレンメチレン}-β-D-リボフラノシル]ウラシル（30）：
1-[3-C,3-O-{o-(3/4-nペンチル)-フェニレンメチレン}-β-D-リボフラノシル]チミン（31）：
1-[3-C,3-O-{o-(3/4-nペンチル)-フェニレンメチレン}-β-D-リボフラノシル]5-フルオウラシル（32）：
1-[3-C,3-O-{o-(3/4-nペンチル)-フェニレンメチレン}-β-D-リボピラノシル]ウラシル（33）：
1-[3-C,3-O-{o-(3/4-nペンチル)-フェニレンメチレン}-β-D-リボピラノシル]チミン（34）：
1-[3-C,3-O-{o-(3/4-nペンチル)-フェニレンメチレン}-β-D-リボピラノシル]5-フルオウラシル（35）：
1-[3-C,3-O-{o-(2,4-ジペンチル)-フェニレンメチレン}-β-D-リボフラノシル]ウラシル（54）：
1-[3-C,3-O-{o-(2-フェニル-4-nヘキシル)-フェニレンメチレン}-β-D-リボフラノシル]ウラシル（55）：
1-[3-C,3-O-{o-(2-フェニル-4-nヘンイコシル)-フェニレンメチレン}-β-D-リボフラノシル]ウラシル（56）：
1-[3-C,3-O-{o-(2-フェニル-4-クロロプロピル)-フェニレンメチレン}-β-D-リボフラノシル]ウラシル（57）：
1-[3-C,3-O-{o-(2-フェニル-4-フタルイミドメチル)-フェニレンメチレン}-β-D-リボフラノシル]ウラシル（58）：
1-[3-C,3-O-{o-(2-フェニル-4-(3-アミノフェニル))-フェニレンメチレン}-β-D-リボフラノシル]ウラシル（59）：
1-[3-C,3-O-{o-(2-nヘキシル-4-フェニル)-フェニレンメチレン}-β-D-リボフラノシル]ウラシル（60）：
1-[3-C,3-O-{o-(2-nヘキシル-4-nヘキシル)-フェニレンメチレン}-β-D-リボフラノシル]ウラシル（61）：
1-[3-C,3-O-{o-(2-nヘキシル-4-nヘンイコシル)-フェニレンメチレン}-β-D-リボフラノシル]ウラシル（62）：
1-[3-C,3-O-{o-(2-nヘキシル-4-クロロプロピル)-フェニレンメチレン}-β-D-リボフラノシル]ウラシル（63）：
1-[3-C,3-O-{o-(2,4-ジフェニル)-フェニレンメチレン}-β-D-リボピラノシル]ウラシル（64）：
1-[3-C,3-O-{o-(2-フェニル-4-nヘキシル)-フェニレンメチレン}-β-D-リボピラノシル]ウラシル（65）：
1-[3-C,3-O-{o-(2-フェニル-4-nヘンイコシル)-フェニレンメチレン}-β-D-リボピラノシル]ウラシル（66）：
1-[3-C,3-O-{o-(2-フェニル-4-クロロプロピル)-フェニレンメチレン}-β-D-リボピラノシル]ウラシル（67）：
1-[3-C,3-O-{o-(5-フェニル)-ベンジルメチレン}-β-D-リボフラノシル]ウラシル（79）：
l-[3-C,3-O-{o-(5-nヘキシル)-ベンジルメチレン}-β-D-リボフラノシル]ウラシル（80）：
1-[3-C,3-O-{o-(5-nヘンイコシル)-ベンジルメチレン}-β-D-リボフラノシル]ウラシル（81）：
1-[3-C,3-O-{o-(5-クロロプロピル)-ベンジルメチレン}-β-D-リボフラノシル]ウラシル（82）：
1-[3-C,3-O-{o-(5-フタルイミドメチル)-ベンジルメチレン}-β-D-リボフラノシル]ウラシル（83）：
1-[3-C,3-O-{o-[5-(3-アミノフェニル)]-ベンジルメチレン}-β-D-リボフラノシル]ウラシル（84）：
1-[3-C,3-O-{o-(3-フェニル)-ベンジルメチレン}-β-D-リボフラノシル]ウラシル（85）：
1-[3-C,3-O-{o-(3-フェニル-5-フェニル)-ベンジルメチレン}-β-D-リボフラノシル]ウラシル（86）：
1-[3-C,3-O-{o-(3-フェニル-5-nヘキシル)-ベンジルメチレン}-β-D-リボフラノシル]ウラシル（87）：
1-[3-C,3-O-{o-(3-フェニル-5-nヘンイコシル)-ベンジルメチレン}-β-D-リボフラノシル]ウラシル（88）：
1-[3-C,3-O-{o-(3-フェニル-5-クロロプロピル)-ベンジルメチレン}-β-D-リボフラノシル]ウラシル（89）：
1-[3-C,3-O-{o-(3-フェニル-5-フタルイミドメチル)-ベンジルメチレン}-β-D-リボフラノシル]ウラシル（90）：
1-[3-C,3-O-{o-[3-フェニル-5-(3-アミノフェニル)]-ベンジルメチレン}-β-D-リボフラノシル]ウラシル（91）：
1-[3-C,3-O-{o-(3-nヘキシル)-ベンジルメチレン}-β-D-リボフラノシル]ウラシル（92）：
1-[3-C,3-O-{o-(3-nヘキシル-5-フェニル)-ベンジルメチレン}-β-D-リボフラノシル]ウラシル（93）：
1-[3-C,3-O-{o-(3-nヘキシル-5-nヘキシル)-ベンジルメチレン}-β-D-リボフラノシル]ウラシル（94）：
1-[3-C,3-O-{o-(3-nヘキシル-5-nヘンイコシル)-ベンジルメチレン}-β-D-リボフラノシル]ウラシル（95）：
1-[3-C,3-O-{o-(3-nヘキシル-5-クロロプロピル)-ベンジルメチレン}-β-D-リボフラノシル]ウラシル（96）：
1-[3-C,3-O-{o-(3-nヘキシル-5-フタルイミドメチル)-ベンジルメチレン}-β-D-リボフラノシル]ウラシル（97）：
1-[3-C,3-O-{o-[3-nヘキシル-5-(3-アミノフェニル)]-ベンジルメチレン}-β-D-リボフラノシル]ウラシル（98）：
1-[3-C,3-O-{o-ベンジルメチレン}-β-D-リボピラノシル]ウラシル（99）：
1-[3-C,3-O-{o-(5-フェニル)-ベンジルメチレン}-β-D-リボピラノシル]ウラシル（100）：
1-[3-C,3-O-{o-(5-nヘキシル)-ベンジルメチレン}-β-D-リボピラノシル]ウラシル（101）：
1-[3-C,3-O-{o-(5-nヘンイコシル)-ベンジルメチレン}-β-D-リボピラノシル]ウラシル（102）：
1-[3-C,3-O-{o-(5-クロロプロピル)-ベンジルメチレン}-β-D-リボピラノシル]ウラシル（103）：
1-[3-C,3-O-{o-(5-フタルイミドメチル)-ベンジルメチレン}-β-D-リボピラノシル]ウラシル（104）：
1-[3-C,3-O-{o-[5-(3-アミノフェニル)]-ベンジルメチレン}-β-D-リボピラノシル]ウラシル（105）：
1-[3-C,3-O-{o-(3フェニル)-ベンジルメチレン}-β-D-リボピラノシル]ウラシル（106）：
1-[3-C,3-O-{o-(3-フェニル-5-フェニル)-ベンジルメチレン}-β-D-リボピラノシル]ウラシル（107）：
1-[3-C,3-O-{o-(3-フェニル-5-nヘキシル)-ベンジルメチレン}-β-D-リボピラノシル]ウラシル（108）：
1-[3-C,3-O-{o-(3-フェニル-5-nヘンイコシル)-ベンジルメチレン}-β-D-リボピラノシル]ウラシル（109）：
1-[3-C,3-O-{o-(3-フェニル-5-クロロプロピル)-ベンジルメチレン}-β-D-リボピラノシル]ウラシル（110）：
1-[3-C,3-O-{o-(3-フェニル-5-フタルイミドメチル)-ベンジルメチレン}-β-D-リボピラノシル]ウラシル（111）：
1-[3-C,3-O-{o-[3-フェニル-5-(3-アミノフェニル)]-ベンジルメチレン}-β-D-リボピラノシル]ウラシル（112）：
1-[3-C,3-O-{o-(3-nヘキシル)-ベンジルメチレン}-β-D-リボピラノシル]ウラシル（113）：
1-[3-C,3-O-{o -(3-nヘキシル-5-フェニル)-ベンジルメチレン}-β-D-リボピラノシル]ウラシル（114）：
1-[3-C,3-O-{o-(3-nヘキシル-5-nヘキシル)-ベンジルメチレン}-β-D-リボピラノシル]ウラシル（115）：
1-[3-C,3-O-{o-(3-nヘキシル-5-nヘンイコシル)-ベンジルメチレン}-β-D-リボピラノシル]ウラシル（116）：
1-[3-C,3-O-{o-(3-nヘキシル-5-クロロプロピル)-ベンジルメチレン}-β-D-リボピラノシル]ウラシル（117）：
1-[3-C,3-O-{o-(3-nヘキシル-5-フタルイミドメチル)-ベンジルメチレン}-β-D-リボピラノシル]ウラシル（118）：
1-[3-C,3-O-{o-[3-nヘキシル-5-(3-アミノフェニル)]- ベンジルメチレン}-β-D-リボピラノシル]ウラシル（119）の群によって表されるスピロ環式ヌクレオシド。
【請求項４】
請求項１記載の一般式Ｉのスピロ環式ヌクレオシドであって、
潜在的抗がん剤及び潜在的抗ウイルス剤として有用であるスピロ環式ヌクレオシド。
【請求項５】
請求項１記載の一般式Ｉのスピロ環式ヌクレオシドの製造方法であって、
ａ）溶媒中に１：１〜１：３の間の範囲のモル比でジインとアルキンの溶液を調製し、乾燥アルゴンで溶液を脱ガスするステップと、
ｂ）前記ステップａ）で得られた脱ガスされた溶液中に、０．０２〜０．０５の範囲のモル比で触媒を添加し、７０℃〜９０℃の範囲の温度で、６時間〜１２時間の間、加熱されるステップと、
ｃ）前記ステップｂ）で得られた溶液を、２５℃〜３０℃の範囲の室温に冷却し、溶媒蒸発及び精製によりスピロ環式ヌクレオシドを得るステップとを備えることを特徴とするスピロ環式ヌクレオシドの製造方法。
【請求項６】
請求項１記載の一般式Ｉのスピロ環式ヌクレオシドの製造方法であって、
ａ）シールドチューブ中の溶媒にジインを充填し、アルキンで脱ガスするステップと、
ｂ）前記ステップａ）で得られた溶液に触媒を添加するステップと、
ｃ）前記ステップｂ）で得られた反応混合物を、−８０℃〜−７０℃の範囲の温度で冷却し、２５分〜６０分の範囲の間、アルキンのバブリングを行い、チューブのシールを行うステップと、
ｄ）前記ステップｃ）で得られた前記シールドチューブをスチール容器に移し、７０℃〜９０℃の間の温度で、６時間〜１２時間の間、加熱し、２５℃〜３０℃の範囲の室温に冷却するステップと、
ｅ）前記ステップｄ）で得られた反応混合物から溶媒を蒸発させて精製し、スピロ環式ヌクレオシドを得るステップとを備えることを特徴とするスピロ環式ヌクレオシドの製造方法。
【請求項７】
請求項５又は６記載の方法であって、
前記ステップａ）で用いられる末端前のヌクレオシド・ジインは、フラノシド・ヌクレオシド又はピラノシド・ヌクレオシドである、1-[3-C-フェニルエチニル-3-O-(2-プロピニル)-β-D-リボペントフラノシル]ウラシル、1-[3-C-(1-オクチニル)-3-O-(2-プロピニル)-β-D-リボペントフラノシル]ウラシル、1-[3-C-フェニルエチニル-3-O-(2-プロピニル)-β-D-リボピラノシル]ウラシル、1-[3-C-プロピニル/フェニルプロピニル/nヘキシルプロピニル-3-O-(2-プロピニル)-β-D-リボペントフラノシル]5-フルオウラシル、及び、1-[3-C-プロピニル/フェニルプロピニル/nヘキシルプロピニル-3-O-(2-プロピニル)-β-D-リボピラノシル]5-フルオウラシルからなる群から選択されることを特徴とする方法である。
【請求項８】
請求項５又は６記載の方法であって、
前記ステップａ）及び請求項６記載の前記ステップｃ）で用いられる対称アルキン及び非対称アルキンは、アセチレン（CH≡CH）と、式R-C≡CHの末端アルキン（式中、Rは、ハロ基、-OH、-OAc、-CH2OHで置換されてもよいC1-C30直鎖又は分岐アルキル基と、低級アルキル、ハロ基、-OH、-OAcとさらに置換されてもよいフェニル基と、2-ブチン-1,4-ジオールのジアセテートとから選択される）と、式R’’-C≡C-R’’’のアルキン（式中、R’’及びR’’’は、直鎖又は分岐アルキル基のいずれか一方、-CH2OH、-CH2OAc、-COOH、-COOAc、TMS、N-プロピン・フタルアミドから選択される）とからなる群から選択されることを特徴とする方法。
【請求項９】
請求項５記載の方法であって、
1,3-ジヒドロイソベンゾフランが、[2+2+2]環状三量化反応を介してヌクレオシドの糖成分に付加されることを特徴とする方法。
【請求項１０】
請求項５記載の方法であって、
イソクロマン[3,4-ジヒドロ-1H-ベンゾピラン]は、[2+2+2]環状三量化反応を介してヌクレオシドの糖成分に付加されることを特徴とする方法。
【請求項１１】
請求項５記載の方法であって、
対称アルキン及び非対称アルキンを有するヌクレオシド・ジインのスピロ環化は、フラノシド環のC-3で起きることを特徴とする方法。
【請求項１２】
請求項５記載の方法であって、
対称アルキン及び非対称アルキンを有するヌクレオシド・ジインのスピロ環化は、ピラノシド環のC-3で起きることを特徴とする方法。
【請求項１３】
請求項５又は６記載の方法であって、
前記ステップｂ）で用いられる触媒は、ウィルキンソン触媒[RhCl(PPh3)3]、Cp*RuCl(cod)、及び[Rh(cod)2]BF4/(R)-BINAPから選択されることを特徴とする方法。
【請求項１４】
請求項５記載の方法であって、
前記ステップａ）で用いられる溶媒は、トルエン、キシレン、メタノール、エタノール、プロパノール及びそれらの混合物から選択されることを特徴とする方法。
【請求項１５】
請求項５記載の方法であって、
スピロ環式ヌクレオシドの収率は７１〜８７％の範囲であることを特徴とする方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、スピロ環化ヌクレオシド及びその製造方法に関する。特に、本発明は、潜在的抗癌候補及び抗ウイルス候補として合成的に製造されたスピロ環化ヌクレオシドのライブラリーを提供する。
【背景技術】
【０００２】
ヌクレオシドは、ベータ・グリコシド結合によって、リボース又はデオキシリボース糖に結合する核酸塩基（しばしば、簡単に塩基（base）と呼ばれる)からなるグリコシルアミンである。医薬において、いくつかのヌクレオシド類似化合物が、抗ウイルス剤又は抗癌剤として用いられている。核修飾数は、糖成分がある配座の中で固定されることが文献で報告された。しかしながら、ヌクレオシド中の糖成分の修飾による特殊な小分子のコレクションを得ることは、遺伝生化学の分野において、そして新規な治療候補を識別するために、重要な特徴である。
【０００３】
Schreiberによって概念化された多様性指向合成（Diversity oriented synthesis ：DOS）は、急速に複雑な小分子ライブラリーを得ることに確かに起動力を提供した。しかしながら、構造特性の調整における自由度性は、好結果の命中の礎石を維持したまま、探索をリードする。ＤＯＳの概念の利点、及び標的指向合成（target oriented synthesis）における化学官能性の操作を統合するストラテジーは、新医薬品発見プログラムにおける価値のあるツールであり得る。
【０００４】
スピロ環化（spirocyclicannulation）によるグリコシル成分の組み換えに基づく、新規なクラスの立体配座制限ヌクレオシドの設計は今日、分子の多様性を伝えるために魅力的なストラテジーとして認められている。
【０００５】
この点に関して、付加環化反応、特に糖テンプレートで遷移金属触媒がある状態での[2+2+2]アルキン環状三量化反応は、小分子のライブラリーを合成するのにストラテジー的に有用であると研究され、考えられてきた。[2+2+2]アルキン環状三量化反応の固有の特徴的な特性は、高合成効率（単一段階でのいくつかのＣ−Ｃ結合及び／又はＣ−ヘテロ原子結合の形成による）高い合成効率と、完全な原子経済と、無数の保護基／官能基を許容できる触媒の広範囲な利用可能性である。
【０００６】
修飾された糖の（スピロ）環式の三環式ホモキラル足場（scaffold）を構成するために[2+2+2]アルキン環状三量化反応を使用すること、さらに三環式ヌクレオシドの合成のためのこのような足場の使用は、遺伝障害又は感染を制御する小分子を開発するために依然として重要な治療アプローチである。
【０００７】
糖テンプレートでの環状三量化反応はあまり開発されず、主にＣ−アリ−ルグリコシドの合成に限定されていた（非特許文献１〜４）。このような文献の初期の実施例は、McDonald及び共同発明者等によるパピュラカンジンのフレームワークと密接に関連するスピロ環式Ｃ−アリールグルコシドの適切な合成である（非特許文献１）。Yamamoto及び共同発明者等（非特許文献２及び３）、そして、Kotora及び共同発明者等（非特許文献４）はそれぞれ、Ｃ−アリルリボシド並びにＣ−アリールデオキシリボシドの合成のための[2+2+2]アルキン環状三量化アプローチを独立して報告した。イソクロマン単位からなる鏡像異性の三環式分子骨格の構築のための構成ブロックに由来する、糖での[2+2+2]アルキン環状三量化は、非特許文献５により開示されている。
【０００８】
“炭水化物系分子の足場”というタイトルの非特許文献６は、生物活性化合物の生成用の足場として、糖アミノ酸（ＳＡＡ）、イミノ糖、及び多環式誘導体等の修飾された炭水化物の利用と、生物医学的利用のためのポリマーの製造用の構成ブロック又はリガントとして炭水化物の利用とを開示する。
【０００９】
“アルキンの効率的かつ位置選択的な環状三量化のためのシンプルなコバルト触媒システム”というタイトルの非特許文献７は、亜鉛、及び優れた収率で高い局所選択性を備えたヨウ化亜鉛で処理されるときに穏やかな反応条件の下で、ＣｏＢｒ２（ジイミン）のような単純なコバルト錯体によって触媒作用を及ぼされた、末端アルキン及び内部アルキンの内部分子の環式三量化を記述している。
【００１０】
“Ｃ−アルキニルグリコシドの部分的にCpRuClの触媒作用を受ける分子内の環状三量化を介したＣ−アリールグリコシドの選択的合成”というタイトルの非特許文献８は、マイルドな反応状態での、Ｃ−アルキニルグリコシドとα，ω−ジインとのCpRuClの触媒作用を受ける[2+2+2]-付加還元による、Ｃ−アルキニルグリコシドの合成を記述している。種々様々の官能基へのルテニウム触媒作用の官能基適合性は、アントラキノンＣ−グリコシド、ビス（ｃ−グリコシル）ベンゼン、そして、Ｃ−アリールグリコシドアミノ酸を含む興味深いＣ−アリールグリコシドの合成を可能にした。
【００１１】
“グラブス触媒又はウィルキンソン触媒によって媒介された末端モノアルキンと1,6-ジインとの化学選択的及び位置選択的交差アルキン環状三量化”というタイトルの非特許文献９は、高い位置選択性を有する4,6-置換インドリンの効率的な合成を可能にし、かつ対応する4,5-置換異性体の位置選択的合成を可能にするウィルキンソン触媒[RhCl(PPh3)3]によって媒介されたアルキン環状三量化に相補的である、グラブス触媒[RuCl2(NCHPh)(PCy3)2]によって媒介された交差アルキン環状三量化を開示する。いくつかのアプローチは、ヌクレオシドの修飾に対して文書化されている。
【００１２】
“ニッケル触媒の環状三量化による高置換性の6-アリールプリンリボヌクレオシドの調製．反応範囲”というタイトルの非特許文献１０は、ジインを有する遷移金属錯体の触媒作用を受けた保護アルキニルプリンリボヌクレオシドの共環化三量化を記述し、さらに自由ヌクレオシドに脱保護された一連の6-アリールプリンリボヌクレオシドを与えている。環化三量化は、触媒システムNi(cod)2/2PPh3を用いて得られる。CoBr(PPh3)3は、ジプロパルギルエーテルの環化三量化に対する触媒として使用される。さらに、Ｎｉ触媒作用は、対応する6-アリールプリンリボサイドに脱保護されたアルキニルプリンリボヌクレオシドの直接環状三量化のために使用される。
【００１３】
“Rh錯体、Ni錯体、Co錯体及びRu錯体による触媒作用を受けた[2+2+2]-環化三量化によるC-アリールデオキシリボシドの合成”というタイトルの非特許文献１１は、様々な置換1 ,6-へプタジインを有するC-アルキニルデオキシリボシドの環化三量化が実施され、様々な遷移金属錯体（Rh、Ir、Co、Ru、及びNi）、好ましくはRhCl(PPh3)3から選択された触媒の存在する状態で、対応するC-アリールデオキシリボシドを得ることを特徴とする、官能性C-ヌクレオシドの新規な合成アプローチを説明している。
【００１４】
“[2+2+2]-環化三量化及び三環ヌクレオシドを介した、炭化水素テンプレートでのイソクロマン−及び1,3-ジヒドロイソベンゾフラン−環化反応”というタイトルの非特許文献１２は、ジインを誘導し、かつ、終局産物が三環ヌクレオシド及びC(3’)-スピロベンゾイソフラン−環化ヌクレオシドに変化され、一連の化学変化を起こすことを示す、糖の環化三量化の実現可能性を開示している。しかしながら、報告されたスピロ環化ヌクレオシドは、ペントピラノース単位（6員環の糖単位）を含む。また、このようなストラテジーは、得られる化合物の数が合成の最終前（penultimate）のステップで導入される利用可能な限定されたヌクレオシドの数によって制限されるように、十分に効果的ではない。さらに、イソベンゾフラン環に反応性官能基を配置する場合、さらなるステップを必要とする可能性がある。このことは、イソベンゾフラン環への官能基のライブラリー・サイズ及び代替容易性を対処する代替アプローチを探索することを、我々に促した。このことは、本特許出願の主要テーマであるアルキンを有する相補的自由ヌクレオシド−ジインの[2+2+2]-環化三量化によって最終ステップとして主要なC(3’)-スピロ環化の探査に我々を導いた。また、我々は、フラノシド環を有するスピロ環式ヌクレオシドの選択的合成に取り組んだ。
【００１５】
しかしながら、先行技術のアプローチは一般に、ターゲット指向方法（ワン・スキーム・ワン・ヌクレオシド）で実行された。各修飾が合成開始から別々に伴われる必要があるように、このことはスピロヌクレオシドのコレクション中に重大な制限をもたらす。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００１６】
【非特許文献１】McDonald, F. E.; Zhu, H. Y. H.; Holmquist, C. R. J. Am. Chem. Soc. 1995, 117, 6605-6606
【非特許文献２】Yamamoto, Y.; Saigoku, T.; Ohgai, T.; Nishiyamaa, H.; Itohb, K. Chem. Commun. 2004, 2702-2703
【非特許文献３】Yamamoto, Y.; Hashimoto, T.; Hattori, K.; Kikuchi, M.; Nishiyama, H. Org. Lett 2006, 8, 3565-3568
【非特許文献４】Novak, P.; Pohl, R.; Kotora, M.; Hocek, M. Org. Lett. 2006, 8, 2051-2054
【非特許文献５】Ramana, C. V.; Suryawanshi, S. B. Tetrahedron Lett. 2008, 49, pg445448
【非特許文献６】Ingrid Velter et.al in Journal of Carbohydrate Chemistry, 25:97-138, 2006 having DOI: 10.1080/07328300600733020
【非特許文献７】Gerhard Hilt et.al in Chem. Commun., 2005, 1474-1475 having DOI: 10.1039/b417832g
【非特許文献８】Y. Yamamoto, T. Saigoku, in Org. Biomol. Chem, 2005, 3, 1768-1775 having DOI:10.1039/b503258j
【非特許文献９】Bernhard Witulski et.al in Chem. Commun., 2000, 1965-1966 having DOI: 10.1039/b005636g
【非特許文献１０】Pavel Turek et.al in J. Org. Chem., 2006, 71, 8978-8981 having DOI: 10.1021/jo061485y
【非特許文献１１】PetrNovak, et. al in Org. Lett., 2006, 8, 2051-2054 having DOI: 10.1021/ol060454m
【非特許文献１２】Tetrahedron, 2010, 66, pg 6085
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１７】
本発明の主な目的は、スピロ環式ヌクレオシド及びその製造方法に関する。
【００１８】
本発明の他の目的は、様々な適応性を有するヌクレオシドの糖単位でのスピロ環化反応を十分に提供し、新規な環化した２重環システムの置換及び特性を調整するストラテジーを開発することである。
【００１９】
本発明の他の目的は、容易に到達可能なアルキンを有する末端前（penultimate）のヌクレオシド・ジインの分子間[2+2+2]環状三量化を含むヌクレオシドテンプレートの糖単位でのスピロ環化反応を提供することである。
【００２０】
本発明の他の目的は、スピロ環化ヌクレオシドの製造方法を提供することである。
【００２１】
また、本発明の他の目的は、合成的に製造されたスピロ環化ヌクレオシドのライブラリーを得ることである。
【００２２】
発明の他の目的は、スピロ環化反応によってヌクレオシドの糖テンプレートでのイソクロマン又はジヒドロイソベンゾフラン構造単位を付加することである。
【００２３】
本発明の他の目的は、２つのレトロンをもたらす多重結合の切断を含むレトロン合成スキームの開始時点で、構造上単純化する形質転換をさせることである。
【課題を解決するための手段】
【００２４】
従って、本発明は、スピロ環化ヌクレオシド及びその製造方法のライブラリーを提供する。本発明は、一般式Ｉのエナンチオピュアな三環式システムを得るため、対称アルキン又は非対称アルキンを有する末端前のヌクレオシド・ジインの分子間[2+2+2]環化三量化反応に関する。
【００２５】
【化１】
2014502614.tif 000002
【００２６】
［式中、（塩基中の）RはH、C1-C4アルキル、ハロゲン、又はNHR'（R' = H, COCH3, CO2tBu）から選択され；C-N二重結合がなく、C-Z二重結合があり、ZがOであるという条件で、Q=H；C-Z二重結合がなく、Q≠Hであるという条件で、ZはNH2であり；C-N二重結合がないという条件で、ZがOであり；
A及びA’が、H、低級アルキル基、-OH、-OAc、CH2OH、-CH2OAc、-CH2OPiv、-CH2OTBSから選択され、；m及びnが整数０，１であり、
A’’及びA’’’は、1,3-ジヒドロイソベンゾフラン（1a）、又は式（1b）で表されるイソクロマン[3,4-ジヒドロ−1H−ベンゾピラン]から選択され
【００２７】
【化２】
2014502614.tif 000003
【００２８】
（式中、R、R’、R’’は、H、-OH、ハロ基、-CH2OH、-CH2OAc、-COOH、-COOMe、あるいは、ハロゲン、-OH、-NH2、又は-NPhthで置換されてもよいC1-C30直鎖又は分岐アルキル基から選択され、あるいは、R、R’、R’’は、ハロゲン、アミノ、ニトロ、C1-C6アルキルと置換されてもよいフェニル基から選択される）から選択され；
n=1[すなわち、(CH2)n =1]かつm=0[すなわち、(CH2)m =0]という条件で、A’’’は存在せず、A’’は、C-3で直接環化された、1,3-ジヒドロイソベンゾフラン（1a）又は式（1b）で表されるイソクロマン[3,4-ジヒドロ−1H−ベンゾピラン]であり、A及びA’は、H、低級アルキル、-OH、-OAc、-CH2OH、-CH2OAc、-CH2OPiv、-CH2OTBSから選択され；そして、1,3-ジヒドロイソベンゾフラン（1a）、又は式（1b）で表されるイソクロマン[3,4-ジヒドロ−1H−ベンゾピラン]中のR、R’、及びR’’は、H、-OH、ハロ基、-CH2OH、-CH2OAc、-COOH、-COOMe、あるいは、ハロゲン、-OH、-NH2、又は-NPhthで置換されてもよいC1-C30直鎖又は分岐アルキル基から選択され、あるいは、R、R’、及びR’’は、ハロゲン、アミノ、ニトロ、C1-C6アルキルと置換されてもよいフェニル基から選択され；（塩基中の）Rは、H、C1-C4アルキル、ハロゲンから選択され；
C-N二重結合がなく、C-Z二重結合があり、ZがOであるという条件で、Q=H；C-Z二重結合がなく、Q≠Hであるという条件で、ZはNH2であり；C-N二重結合がないという条件で、ZがOであり；
n=1かつm=1であるとき、A’’がなく、A’’’が式（1a）の1,3-ジヒドロイソベンゾフラン又は式（1b）で表されるイソクロマン[3,4-ジヒドロ−1H−ベンゾピラン]であるという条件で、A及びA’が、H、低級アルキル基、-OH、-OAc、CH2OH、-CH2OAcから選択され；式（1a）の1,3-ジヒドロイソベンゾフラン又は式（1b）で表されるイソクロマン[3,4-ジヒドロ−1H−ベンゾピラン]中のR、R’及びR’’は、H、-OH、-OAc、ハロ基、-CH2OH、-CH2OAc、-COOH、-COOMe、あるいは、ハロゲン、-OH、-NH2、又は-NPhthで置換されてもよいC1-C30直鎖又は分岐アルキル基から選択され、あるいは、R、R’、及びR’’は、ハロゲン、アミノ、ニトロ、C1-C6アルキルと置換されてもよいフェニル基から選択され；（塩基中の）Rは、H、C1-C4アルキル、ハロゲンから選択され；C-N二重結合がなく、C-Z二重結合があり、ZがOであるという条件で、Q=H；C-Z二重結合がなく、Q≠Hであるという条件で、ZはNH2であり、；C-N二重結合がないという条件で、ZがOであり；
A及びA’’がともに1,3-ジヒドロイソベンゾフラン（1a）を形成できるという条件で、式中、R、R’及びR’’は、H、-OH、ハロ基、-CH2OH、-CH2OAc、-COOH、-COOMe、あるいは、ハロゲン、-OH、-NH2、又は-NPhthで置換されてもよいC1-C30直鎖又は分岐アルキル基から選択され、あるいは、R、R’及びR’’は、m=0[すなわち、(CH2)m=0]であるとき、ハロゲン、アミノ、ニトロ、C1-C6アルキルと置換されてもよいフェニル基から選択され、A’’’は存在せず、A’は、H、低級アルキル、-OH、-OAc、-CH2OH、-CH2OAc、-CH2OMe、-CH2OEt、あるいは、ハロゲン、アミノ、ニトロ、又はC1-C6アルキルに置換されてもよいフェニル基から選択される］。
【００２９】
実施態様において、スピロ環式ヌクレオシドのライブラリーは、Rh又はRu錯体触媒の存在下で、対称アルキン又は非対称アルキンを有する末端前のヌクレオシド・ジインの[2+2+2]-環状三量化によるヌクレオシドの糖成分の修飾によって、高収率で得られる。
【００３０】
本発明の実施形態において、一般式Ｉのスピロ環式ヌクレオシドは、代表的化合物の構造式が、
【００３１】
【化３】
2014502614.tif 000004
【００３２】
であることを特徴とする。
【００３３】
本発明の他の実施形態において、一般式Ｉのスピロ環式ヌクレオシドは、次の化合物の群によって表される。
1-[3-C-エチニル-3-O-(2-プロピニル)-β-D-リボ-ペントフラノシル]ウラシル（01）：
1-[3-C-エチニル-3-O-(2-プロピニル)-β-D-リボ-ペントフラノシル]チミン（02）：
1-[3-C-エチニル-3-O-(2-プロピニル)-β-D-リボ-ペントフラノシル]5-フルオウラシル（03）：
1-[3-C-エチニル-3-O-(2-プロピニル)-β-D-リボピラノシル]ウラシル（04）：
1-[3-C-エチニル-3-O-(2-プロピニル)-β-D-リボピラノシル]チミン（05）： 
1-[3-C-エチニル-3-O-(2-プロピニル)-β-D-リボピラノシル]5-フルオウラシル（06）：
1-[3-C-フェニルエチニル-3-O-(2-プロピニル)-β-D-リボ-ペントフラノシル]ウラシル（36）：
1-[3-C-(1-オクチニル)-3-O-(2-プロピニル)-β-D-リボ-ペントフラノシル]ウラシル(37)：
1-[3-C-フェニルエチニル-3-O-(2-プロピニル)-β-D-リボピラノシル]ウラシル（38）：
1-[3-C-プロピニル-3-O-(2-プロピニル)-β-D-リボ-ペントフラノシル]ウラシル（74a）：
1-[3-C-フェニルプロピニル-3-O-(2-プロピニル)-β-D-リボ-ペントフラノシル]チミン（74b）：
1-[3-C-nヘキシルプロピニル-3-O-(2-プロピニル)-β-D-リボ-ペントフラノシル]5-フルオウラシル（74c）：
1-[3-C-プロピニル-3-O-(2-プロピニル)-β-D-リボピラノシル]ウラシル（77a）：
1-[3-C-フェニルプロピニル-3-O-(2-プロピニル)-β-D-リボピラノシル]チミン（77b）：
1-[3-C- nヘキシルプロピニル-3-O-(2-プロピニル)-β-D-リボピラノシル]5-フルオウラシル（77c）：
1-[3-C,3-O-(o-フェニレンメチレン)-β-D-リボフラノシル]ウラシル（18）：
1-[3-C,3-O-(o-フェニレンメチレン)-β-D-リボフラノシル]チミン（19）：
1-[3-C,3-O-(o-フェニレンメチレン)-β-D-リボフラノシル]5-フルオウラシル（20）：
1-[3-C,3-O-(o-フェニレンメチレン)-β-D-リボピラノシル]ウラシル（21）：
1-[3-C,3-O-(o-フェニレンメチレン)-β-D-リボピラノシル]チミン（22）：
1-[3-C,3-O-(o-フェニレンメチレン)-β-D-リボピラノシル]5-フルオウラシル（23）：
1-[3-C,3-O-{o-(3,4-ジアセチルオキシメチル)-フェニレンメチレン}-β-D-リボフラノシル]ウラシル（24）：
1-[3-C,3-O-{o-(3,4-ジアセチルオキシメチル)-フェニレンメチレン}-β-D-リボフラノシル]チミン（25）：
1-[3-C,3-O-{o-(3,4-ジアセチルオキシメチル)-フェニレンメチレン}-β-D-リボフラノシル]5 -フルオウラシル（26）：
1-[3-C,3-O-{o-(3,4-ジアセチルオキシメチル)-フェニレンメチレン}-β-D-リボピラノシル]ウラシル（27）：
1-[3-C,3-O-{o-(3,4-ジアセチルオキシメチル)-フェニレンメチレン}-β-D-リボピラノシル]チミン（28）：
1-[3-C,3-O-{o-(3,4-ジアセチルオキシメチル)-フェニレンメチレン}-β-D-リボピラノシル]5-フルオウラシル（29）：
1-[3-C,3-O-{o-(3/4-nペンチル)-フェニレンメチレン}-β-D-リボフラノシル]ウラシル（30）：
1-[3-C,3-O-{o-(3/4-nペンチル)-フェニレンメチレン}-β-D-リボフラノシル]チミン（31）：
1-[3-C,3-O-{o-(3/4-nペンチル)-フェニレンメチレン}-β-D-リボフラノシル]5-フルオウラシル（32）：
1-[3-C,3-O-{o-(3/4-nペンチル)-フェニレンメチレン}-β-D-リボピラノシル]ウラシル（33）：
1-[3-C,3-O-{o-(3/4-nペンチル)-フェニレンメチレン}-β-D-リボピラノシル]チミン（34）：
1-[3-C,3-O-{o-(3/4-nペンチル)-フェニレンメチレン}-β-D-リボピラノシル]5-フルオウラシル（35）：
1-[3-C,3-O-{o-(2,4-ジペンチル)-フェニレンメチレン}-β-D-リボフラノシル]ウラシル（54）：
1-[3-C,3-O-{o-(2-フェニル-4-nヘキシル)-フェニレンメチレン}-β-D-リボフラノシル]ウラシル（55）：
1-[3-C,3-O-{o-(2-フェニル-4-nヘンイコシル)-フェニレンメチレン}-β-D-リボフラノシル]ウラシル（56）：
1-[3-C,3-O-{o-(2-フェニル-4-クロロプロピル)-フェニレンメチレン}-β-D-リボフラノシル]ウラシル（57）：
1-[3-C,3-O-{o-(2-フェニル-4-フタルイミドメチル)-フェニレンメチレン}-β-D-リボフラノシル]ウラシル（58）：
1-[3-C,3-O-{o-(2-フェニル-4-(3-アミノフェニル))-フェニレンメチレン}-β-D-リボフラノシル]ウラシル（59）：
1-[3-C,3-O-{o-(2-nヘキシル-4-フェニル)-フェニレンメチレン}-β-D-リボフラノシル]ウラシル（60）：
1-[3-C,3-O-{o-(2-nヘキシル-4-nヘキシル)-フェニレンメチレン}-β-D-リボフラノシル]ウラシル（61）：
1-[3-C,3-O-{o-(2-nヘキシル-4-nヘンイコシル)-フェニレンメチレン}-β-D-リボフラノシル]ウラシル（62）：
1-[3-C,3-O-{o-(2-nヘキシル-4-クロロプロピル)-フェニレンメチレン}-β-D-リボフラノシル]ウラシル（63）：
1-[3-C,3-O-{o-(2,4-ジフェニル)-フェニレンメチレン}-β-D-リボピラノシル]ウラシル（64）：
1-[3-C,3-O-{o-(2-フェニル-4-nヘキシル)-フェニレンメチレン}-β-D-リボピラノシル]ウラシル（65）：
1-[3-C,3-O-{o-(2-フェニル-4-nヘンイコシル)-フェニレンメチレン}-β-D-リボピラノシル]ウラシル（66）：
1-[3-C,3-O-{o-(2-フェニル-4-クロロプロピル)-フェニレンメチレン}-β-D-リボピラノシル]ウラシル（67）：
1-[3-C,3-O-{o-ベンジルメチレン}-β-D-リボフラノシル]ウラシル（78）：
1-[3-C,3-O-{o-(5-フェニル)-ベンジルメチレン}-β-D-リボフラノシル]ウラシル（79）：
l-[3-C,3-O-{o-(5-nヘキシル)-ベンジルメチレン}-β-D-リボフラノシル]ウラシル（80）：
1-[3-C,3-O-{o-(5-nヘンイコシル)-ベンジルメチレン}-β-D-リボフラノシル]ウラシル（81）：
1-[3-C,3-O-{o-(5-クロロプロピル)-ベンジルメチレン}-β-D-リボフラノシル]ウラシル（82）：
1-[3-C,3-O-{o-(5-フタルイミドメチル)-ベンジルメチレン}-β-D-リボフラノシル]ウラシル（83）：
1-[3-C,3-O-{o-[5-(3-アミノフェニル)]-ベンジルメチレン}-β-D-リボフラノシル]ウラシル（84）：
1-[3-C,3-O-{o-(3-フェニル)-ベンジルメチレン}-β-D-リボフラノシル]ウラシル（85）：
1-[3-C,3-O-{o-(3-フェニル-5-フェニル)- ベンジルメチレン}-β-D-リボフラノシル]ウラシル（86）：
1-[3-C,3-O-{o-(3-フェニル-5-nヘキシル)-ベンジルメチレン}-β-D-リボフラノシル]ウラシル（87）：
1-[3-C,3-O-{o-(3-フェニル-5-nヘンイコシル)-ベンジルメチレン}-β-D-リボフラノシル]ウラシル（88）：
1-[3-C,3-O-{o-(3-フェニル-5-クロロプロピル)-ベンジルメチレン}-β-D-リボフラノシル]ウラシル（89）：
1-[3-C,3-O-{o-(3-フェニル-5-フタルイミドメチル)-ベンジルメチレン}-β-D-リボフラノシル]ウラシル（90）：
1-[3-C,3-O-{o-[3-フェニル-5-(3-アミノフェニル)]-ベンジルメチレン}-β-D-リボフラノシル]ウラシル（91）：
1-[3-C,3-O-{o-(3-nヘキシル)-ベンジルメチレン}-β-D-リボフラノシル]ウラシル（92）：
1-[3-C,3-O-{o-(3-nヘキシル-5-フェニル)-ベンジルメチレン}-β-D-リボフラノシル]ウラシル（93）：
1-[3-C,3-O-{o-(3-nヘキシル-5-nヘキシル)-ベンジルメチレン}-β-D-リボフラノシル]ウラシル（94）：
1-[3-C,3-O-{o-(3-nヘキシル-5-nヘンイコシル)-ベンジルメチレン}-β-D-リボフラノシル]ウラシル（95）：
1-[3-C,3-O-{o-(3-nヘキシル-5-クロロプロピル)-ベンジルメチレン}-β-D-リボフラノシル]ウラシル（96）：
1-[3-C,3-O-{o-(3-nヘキシル-5-フタルイミドメチル)-ベンジルメチレン}-β-D-リボフラノシル]ウラシル（97）：
1-[3-C,3-O-{o-[3-nヘキシル-5-(3-アミノフェニル)]-ベンジルメチレン}-β-D-リボフラノシル]ウラシル（98）：
1-[3-C,3-O-{o-ベンジルメチレン}-β-D-リボピラノシル]ウラシル（99）：
1-[3-C,3-O-{o-(5-フェニル)-ベンジルメチレン}-β-D-リボピラノシル]ウラシル（100）：
1-[3-C,3-O-{o-(5-nヘキシル)-ベンジルメチレン}-β-D-リボピラノシル]ウラシル（101）：
1-[3-C,3-O-{o-(5-nヘンイコシル)-ベンジルメチレン}-β-D-リボピラノシル]ウラシル（102）：
1-[3-C,3-O-{o-(5-クロロプロピル)-ベンジルメチレン}-β-D-リボピラノシル]ウラシル（103）：
1-[3-C,3-O-{o-(5-フタルイミドメチル)-ベンジルメチレン}-β-D-リボピラノシル]ウラシル（104）：
1-[3-C,3-O-{o-[5-(3-アミノフェニル)]-ベンジルメチレン}-β-D-リボピラノシル]ウラシル（105）：
1-[3-C,3-O-{o-(3フェニル)-ベンジルメチレン}-β-D-リボピラノシル]ウラシル（106）：
1-[3-C,3-O-{o-(3-フェニル-5-フェニル)-ベンジルメチレン}-β-D-リボピラノシル]ウラシル（107）：
1-[3-C,3-O-{o-(3-フェニル-5-nヘキシル)-ベンジルメチレン}-β-D-リボピラノシル]ウラシル（108）：
1-[3-C,3-O-{o-(3-フェニル-5-nヘンイコシル)-ベンジルメチレン}-β-D-リボピラノシル]ウラシル（109）：
1-[3-C,3-O-{o-(3-フェニル-5-クロロプロピル)-ベンジルメチレン}-β-D-リボピラノシル]ウラシル（110）：
1-[3-C,3-O-{o-(3-フェニル-5-フタルイミドメチル)-ベンジルメチレン}-β-D-リボピラノシル]ウラシル（111）：
1-[3-C,3-O-{o-[3-フェニル-5-(3-アミノフェニル)]-ベンジルメチレン}-β-D-リボピラノシル]ウラシル（112）：
1-[3-C,3-O-{o-(3-nヘキシル)-ベンジルメチレン}-β-D-リボピラノシル]ウラシル（113）：
1-[3-C,3-O-{o -(3-nヘキシル-5-フェニル)-ベンジルメチレン}-β-D-リボピラノシル]ウラシル（114）：
1-[3-C,3-O-{o-(3-nヘキシル-5-nヘキシル)-ベンジルメチレン}-β-D-リボピラノシル]ウラシル（115）：
1-[3-C,3-O-{o-(3-nヘキシル-5-nヘンイコシル)-ベンジルメチレン}-β-D-リボピラノシル]ウラシル（116）：
1-[3-C,3-O-{o-(3-nヘキシル-5-クロロプロピル)-ベンジルメチレン}-β-D-リボピラノシル]ウラシル（117）：
1-[3-C,3-O-{o-(3-nヘキシル-5-フタルイミドメチル)-ベンジルメチレン}-β-D-リボピラノシル]ウラシル（118）：
1-[3-C,3-O-{o-[3-nヘキシル-5-(3-アミノフェニル)]- ベンジルメチレン}-β-D-リボピラノシル]ウラシル（119）。
【００３４】
本発明の他の実施形態において、一般式Ｉのスピロ環式ヌクレオシドは、潜在的抗がん剤及び潜在的抗ウイルス剤として有用である。
【００３５】
本発明の他の実施形態において、一般式Ｉのスピロ環式ヌクレオシドの製造方法は、
ａ）溶媒中に１：１〜１：３の間の範囲のモル比でジインとアルキンの溶液を調製し、乾燥アルゴンで溶液を脱ガスするステップと、
ｂ）前記ステップａ）で得られた脱ガスされた溶液中に、０．０２〜０．０５の範囲のモル比で触媒を添加し、７０℃〜９０℃の範囲の温度で、６時間〜１２時間の間、加熱されるステップと、
ｃ）前記ステップｂ）で得られた溶液を、２５℃〜３０℃の範囲の室温に冷却し、溶媒蒸発及び精製によりスピロ環式ヌクレオシドを得るステップとを備えることを特徴とする。
【００３６】
本発明の他の実施形態において、一般式Ｉのスピロ環式ヌクレオシドの製造方法は、
ａ）シールドチューブ中の溶媒にジインを充填し、アルキンで脱ガスするステップと、
ｂ）前記ステップａ）で得られた溶液に触媒を添加するステップと、
ｃ）前記ステップｂ）で得られた反応混合物を、−８０℃〜−７０℃の範囲の温度で冷却し、２５分〜６０分の範囲の間、アルキンのバブリングを行い、チューブのシールを行うステップと、
ｄ）前記ステップｃ）で得られた前記シールドチューブをスチール容器に移し、７０℃〜９０℃の間の温度で、６時間〜１２時間の間、加熱し、２５℃〜３０℃の範囲の室温に冷却するステップと、
ｅ）前記ステップｄ）で得られた反応混合物から溶媒を蒸発させて精製し、スピロ環式ヌクレオシドを得るステップとを備えることを特徴とする方法である。
【００３７】
本発明の他の実施形態において、前記ステップ（ａ）で用いられる末端前のヌクレオシド・ジインは、フラノシド・ヌクレオシド又はピラノシド・ヌクレオシドである、1-[3-C-フェニルエチニル-3-O-(2-プロピニル)-β-D-リボペントフラノシル]ウラシル、1-[3-C-(1-オクチニル)-3-O-(2-プロピニル)-β-D-リボペントフラノシル]ウラシル、
1-[3-C-フェニルエチニル-3-O-(2-プロピニル)-β-D-リボピラノシル]ウラシル、
1-[3-C-プロピニル/フェニルプロピニル/nヘキシルプロピニル-3-O-(2-プロピニル)-β-D-リボペントフラノシル]5-フルオウラシル、及び、
1-[3-C-プロピニル/フェニルプロピニル/nヘキシルプロピニル-3-O-(2-プロピニル)-β-D-リボピラノシル]5-フルオウラシルからなる群から選択されることを特徴とする方法である。
【００３８】
本発明の他の実施形態において、前記ステップ（ａ）及び前記ステップ（ｃ）で用いられる対称アルキン及び非対称アルキンは、アセチレン（CH≡CH）と、式R-C≡CHのアルキン（式中、Rは、ハロ基、-OH、-OAc、-CH2OHで置換されてもよいC1-C30直鎖又は分岐アルキル基と、低級アルキル、ハロ基、-OH、-OAcとさらに置換されてもよいフェニル基と、2-ブチン-1,4-ジオールのジアセテートとから選択される）と、式R’’-C≡C-R’’’のアルキン（式中、R’’及びR’’’は、直鎖又は分岐アルキル基のいずれか一方、-CH2OH、-CH2OAc、-COOH、-COOAc、TMS、N-プロピン・フタルアミドから選択される）とからなる群から選択されることを特徴とする方法である。
【００３９】
本発明の他の実施形態において、1,3-ジヒドロイソベンゾフランは、[2+2+2]環状三量化反応を介してヌクレオシドの糖成分に付加される。
【００４０】
本発明の他の実施形態において、イソクロマン[3,4-ジヒドロ-1H-ベンゾピラン]は、[2+2+2]環状三量化反応を介してヌクレオシドの糖成分に付加される。
【００４１】
本発明の他の実施形態において、対称アルキン及び非対称アルキンを有するヌクレオシド・ジインのスピロ環化は、フラノシド環のC-3で起きる。
【００４２】
本発明の他の実施形態において、対称アルキン及び非対称アルキンを有するヌクレオシド・ジインのスピロ環化は、ピラノシド環のC-3で起きる。
【００４３】
本発明の他の実施形態において、ステップｂ）で用いられる触媒は、ウィルキンソン触媒[RhCl(PPh3)3]、Cp*RuCl(cod)、及び[Rh(cod)2]BF4/(R)-BINAPから選択される。
【００４４】
本発明の他の実施形態において、ステップａ）で用いられる溶媒は、トルエン、キシレン、メタノール、エタノール、プロパノール及びそれらの混合物から選択される。
【００４５】
本発明の他の実施形態において、スピロ環式ヌクレオシドの収率は、７１〜８７％の範囲である。
【図面の簡単な説明】
【００４６】
【図１】試薬及び条件：a) TBAF,THF, rt, 8h; b) PivCl, DMAP, CH2Cl2, rt, 6h; c) i.60% AcOH,リフラックス,2h; ii.Ac2O, Et3N, DMAP, CH2Cl2, rt, 1h; d) ウラシル/5-フルオウラシル/チミン N,O-ビス(トリメチルシリル)-アセトアミド(BSA), TMSOTf, CH3CN, 50℃, 2h; e) NaOMe, MeOH, rt, 20分を示す図。
【図２】試薬及び条件：a) n-BuMgCl,フェニルアセチレン/1-オクチン, 0℃, 1h; b) NaH, THF, 0℃- rt, 3h; c) TBAF, THF, rt, 8h; d) PivCl, DMAP, CH2Cl2, 0℃- rt, 6h; e) i. 60% AcOH, リフラックス, 2h; ii. Ac20, Et3N, DMAP, CH2Cl2, rt, 1h; f) ウラシル/5-フルオウラシル/チミン N,O-ビス(トリメチルシリル)-アセトアミド(BSA), TMSOTf, CH3CN, 50℃, 2h; g) NaOMe, MeOH, rt, 20分を示す図。
【図３】試薬及び条件：a) Zn, プロパルギル/置換臭化プロパルギル, 0℃, 1h; b) NaH, THF, 0℃ - rt, 3h; c) TBAF, THF, rt, 8h; d) PivCl, DMAP, CH2Cl2, 0℃ - rt, 6h; e) i. 60% AcOH, リフラックス, 2h; ii. Ac20, Et3N, DMAP, CH2Cl2, rt, 1h; f) ウラシル,N,O-ビス(トリメチルシリル)-アセトアミド(BSA), TMSOTf (トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル), CH3CN, 50℃, 2h; g) NaOMe, MeOH, rt, 20分を示す図。
【発明を実施するための形態】
【００４７】
本発明は、以下の通り、本発明の様々な態様が十分に理解され、評価されるように、特定の好ましく、かつ最適な実施形態と関連して詳細かつ簡潔に説明される。
【００４８】
明細書で使用される用語「ヌクレオシド」は、β−グリコシド結合を介して、リボース糖又はデオキシリボース糖に結合した核酸塩基（しばしば、単に塩基という。）から構成されるグリコシルアミンをいう。
【００４９】
明細書において、用語「[2+2+2]-環状三量化」、又は「環状三量化」、又は「スピロ環化」は、様々な対称又は非対称アルキンを用いた、末端前ヌクレオシド・ジイン間での分子間付加環化反応をいう。
【００５０】
本発明は、遺伝障害または感染を制御できる小分子のライブラリーを開発するために、ヌクレオシド中の糖骨格の修飾を表す。
【００５１】
ベンゼノイド単位が、天然物に、そして医薬化合物に遍在することを考えると、[2+2+2]-環状三量化を計画し使用する優れた逆合成を介して、スピロ環式ヌクレオシドのコレクションにいち早く得ることができるということが予測される。また、自然に発生する薬物及び薬剤候補の多くで、イソクロマン又はジヒドロイソベンゾフラン構造単位の存在を考えると、本願発明は、アルキンの環化三量化を用いることによって、前記構造単位がヌクレオシドの糖テンプレートに付加されることを特徴とする方法を提供する。
【００５２】
そして、実施形態において、本願発明は、糖テンプレートと一体化したイソクロマン又はジヒドロイソベンゾフラン単位から構成されるエナンチオピュアな三環式システムの合成を開示する。ヌクレオシド中の糖成分の二重環構造は、最終段階でヌクレオシド・ジイインの分子間[2+2+2]アルキン環化三量化反応を介して達成され、それにより、新規に形成された芳香環で官能基を変える条件を提供する。代表的なジイン生成物を選択することによって、様々な三環式ヌクレオシドがシンプルな合成操作によって合成される。
【００５３】
本発明の方法は、ヌクレオシド・ジインを有する対称又は非対称アルキンの分子間[2+2+2]環化三量化反応を含み、一般式Ｉのエナンチオピュアな三環式システムを得る。
【００５４】
【化４】
2014502614.tif 000005
【００５５】
［式中、（塩基中の）RはH、C1-C4アルキル、ハロゲン、又はNHR（R = H, COCH3, COOtBu）から選択され；C-N二重結合がなく、C-Z二重結合があり、ZがOであるという条件で、Q=H；C-Z二重結合がなく、Q≠Hであるという条件で、ZはNH2であり；C-N二重結合がないという条件で、ZがOであり；
A及びA’が、H、低級アルキル基、-OH、-OAc、CH2OH、-CH2OAc、-CH2OPiv、-CH2OTBSから選択され、；m及びnが整数０，１であり、
A’’及びA’’’は、1,3-ジヒドロイソベンゾフラン（1a）、又は式（1b）で表されるイソクロマン[3,4-ジヒドロ−1H−ベンゾピラン]
【００５６】
【化５】
2014502614.tif 000006
【００５７】
（式中、R、R’、R’’は、H、-OH、ハロ基、-CH2OH、-CH2OAc、-COOH、-COOMe、あるいは、ハロゲン、-OH、-NH2、又は-NPhthで置換されてもよいC1-C30直鎖又は分岐アルキル基から選択され、あるいは、R、R’、R’’は、ハロゲン、アミノ、ニトロ、C1-C6アルキルと置換されてもよいフェニル基から選択される）から選択され；
n=1[すなわち、(CH2)n =1]かつm=0[すなわち、(CH2)m =0]という条件で、A’’’は存在せず、A’’は、C-3で直接環化された、1,3-ジヒドロイソベンゾフラン（1a）又は式（1b）で表されるイソクロマン[3,4-ジヒドロ−1H−ベンゾピラン]であり、A及びA’は、H、低級アルキル、-OH、-OAc、-CH2OH、-CH2OAc、-CH2OPiv、-CH2OTBSから選択され；そして、1,3-ジヒドロイソベンゾフラン（1a）、又は式（1b）で表されるイソクロマン[3,4-ジヒドロ−1H−ベンゾピラン]中のR、R’、及びR’’は、H、-OH、ハロ基、-CH2OH、-CH2OAc、-COOH、-COOMe、あるいは、ハロゲン、-OH、-NH2、又は-NPhthで置換されてもよいC1-C30直鎖又は分岐アルキル基から選択され、あるいは、R、R’、及びR’’は、ハロゲン、アミノ、ニトロ、C1-C6アルキルと置換されてもよいフェニル基から選択され；（塩基中の）Rは、H、C1-C4アルキル、ハロゲンから選択され；
C-N二重結合がなく、C-Z二重結合があり、ZがOであるという条件で、Q=H；C-Z二重結合がなく、Q≠Hであるという条件で、ZはNH2であり；C-N二重結合がないという条件で、ZがOであり；
n=1かつm=1であるとき、A’’がなく、A’’’が式（1a）の1,3-ジヒドロイソベンゾフラン又は式（1b）で表されるイソクロマン[3,4-ジヒドロ−1H−ベンゾピラン]から選択され、A及びA’が、H、低級アルキル基、-OH、-OAc、CH2OH、-CH2OAcから選択され；式（1a）の1,3-ジヒドロイソベンゾフラン又は式（1b）で表されるイソクロマン[3,4-ジヒドロ−1H−ベンゾピラン]中のR、R’及びR’’は、H、-OH、-OAc、ハロ基、-CH2OH、-CH2OAc、-COOH、-COOMe、あるいは、ハロゲン、-OH、-NH2、又は-NPhthで置換されてもよいC1-C30直鎖又は分岐アルキル基から選択され、あるいは、R、R’、及びR’’は、ハロゲン、アミノ、ニトロ、C1-C6アルキルと置換されてもよいフェニル基から選択され；（塩基中の）Rは、H、C1-C4アルキル、ハロゲンから選択され；C-N二重結合がなく、C-Z二重結合があり、ZがOであるという条件で、Q=H；C-Z二重結合がなく、Q≠Hであるという条件で、ZはNH2であり；C-N二重結合がないという条件で、ZがOであり；
A及びA’’がともに1,3-ジヒドロイソベンゾフラン（1a）を形成できるという条件で、式中、R、R’及びR’’は、H、-OH、ハロ基、-CH2OH、-CH2OAc、-COOH、-COOMe、あるいは、ハロゲン、-OH、-NH2、又は-NPhthで置換されてもよいC1-C30直鎖又は分岐アルキル基から選択され、あるいは、R、R’及びR’’は、m=0[すなわち、(CH2)m=0]であるとき、ハロゲン、アミノ、ニトロ、C1-C6アルキルと置換されてもよいフェニル基から選択され、A’’’は存在せず、A’は、H、低級アルキル、-OH、-OAc、-CH2OH、-CH2OAc、-CH2OMe、-CH2OEt、あるいは、ハロゲン、アミノ、ニトロ、又はC1-C6アルキルに置換されてもよいフェニル基から選択される］。
【００５８】
対称アルキン及び非対称アルキンは、アセチレン（CH≡CH）と、式R-C≡CHの末端アルキン（式中、Rは、ハロ基、-OH、-OAc、-CH2OHで置換されてもよいC1-C30直鎖又は分岐アルキル基と、低級アルキル、ハロ基、-OH、-OAcとさらに置換されてもよいフェニル基と、2-ブチン-1,4-ジオールのジアセテートとから選択される）と、式R’’-C≡C-R’’’のアルキン（式中、R’’及びR’’’は、直鎖又は分岐アルキル基のいずれか一方、-CH2OH、-CH2OAc、-COOH、-COOAc、TMS、N-プロピン・フタルアミドから選択される）とからなる群から選択される。
【００５９】
好ましい実施形態において、本発明は、様々な対称アルキン及び非対称アルキンを有する末端前ヌクレオシド・ジインの糖テンプレートのスピロ環化を開示する。
【００６０】
従って、一の好ましい実施形態において、本発明の方法は、ウィルキンソン触媒[RhCl(PPh3)3]の存在した状態で、対称アルキン及び非対称アルキンを有する適切なプリカーサとして、フラノシド・ジイン1〜3の分子間[2+2+2]環状三量化反応を含む。
【００６１】
他の好ましい実施形態において、本発明の方法は、ウィルキンソン触媒[RhCl(PPh3)3]の存在した状態で、対称アルキン及び非対称アルキンを有する適切なプリカーサとして、ピラノシド・ジイン4〜6の分子間[2+2+2]環状三量化反応を含む。
【００６２】
本発明に用いられる主なフラノシド・ジイン及びピラノシド・ジイン1〜6は、公知の中間物7から合成され、クリティカルな（critical）スピロ環化反応が最終段階で実行される。
【００６３】
【化６】
2014502614.tif 000007
【００６４】
1-[3-C-エチニル-3-O-(2-プロピニル)-β-D-リボ-ペントフラノシル]ウラシル（01）：
1-[3-C-エチニル-3-O-(2-プロピニル)-β-D-リボ-ペントフラノシル]チミン（02）：
1-[3-C-エチニル-3-O-(2-プロピニル)-β-D-リボ-ペントフラノシル]5-フルオウラシル（03）：
1-[3-C-エチニル-3-O-(2-プロピニル)-β-D-リボピラノシル]ウラシル（04）：
1-[3-C-エチニル-3-O-(2-プロピニル)-β-D-リボピラノシル]チミン（05）： 
1-[3-C-エチニル-3-O-(2-プロピニル)-β-D-リボピラノシル]5-フルオウラシル（06）：
【００６５】
従って、化合物7は、THF中のTBAFを使用するTBSエーテルの脱保護（deprotection）と、ピバロイルクロリド及びEt3Nとを使用して結果として生じるアルコール8の再保護（reprotection）とによって、対応するピボル酸誘導体（pivolate derivative）9に変化する。化合物9の選択的アセトニドの加水分解は、続いてアセチル化（Ac2O/Et3N）し、ジアセタート10の1：1のアノマー混合物を与える。アノマー混合物10のグリコシド化は、ウラシル、チミン、及び5-フルオウラシル、好ましくはグリコシルを用いて、改良したVorbruggen条件の下で実行され、保護ヌクレオシド11〜13それぞれを提供する。そして、保護ヌクレオシド11〜13は、Zemplenの脱アセチル化を受け、フラノースヌクレオシド1〜3を生じ、フラノースヌクレオシド1〜3は環化三量化反応のための主要ジイン単位を有する
【００６６】
さらに、ピラノシルヌクレオシドのプリカーサ4〜6の合成は当初、酢酸を使用して9の脱保護を含み、続いてジクロロメタン中で無水酢酸及びEt3Nを用いたパーアセチル化で、対応するβ-アノマー14のみを生じる。改良したVorbruggen条件の下で、ウラシル、5-フルオウラシル、及びチミンから選択された、ピリミジン塩基を有する14のN-グリコシド化は、続いて結果として生じる化合物15〜17の脱アセチル化で、ピラノースヌクレオシド4〜6を生じる。ジイン1〜6の合成方法は概略的に、図１で与えられる。
【００６７】
従って、好ましい実施形態によれば、上記で得られたフラノシド・ジイン1〜3及びピラノシド・ジイン4〜6は、様々な対称アルキン及び非対称アルキンを用いて三量化を受け、修飾ヌクレオシドの小分子のライブラリーを得る。
【００６８】
様々な対称アルキン及び非対称アルキンを用いたヌクレオシド・ジイン1〜6の分子間[2+2+2]-環化三量化の一般化反応は、以下に表される。
【００６９】
【化７】
2014502614.tif 000008
【００７０】
実施形態において、ジイン1〜6の三量化反応は、芳香族炭化水素と低級アルコールとから選択された溶媒の存在する状態で、シールドチューブ中、８０℃で６〜８時間、ウィルキンソン触媒の存在下で、アセチレン（R=R’=H）を用いて効果的に実行され、対応する生成物18〜23をそれぞれ得る。
【００７１】
芳香族炭化水素は、トルエン、キシレン等から選択され、低級アルコールは、メタノール、エタノール、プロパノール等から選択される。
【００７２】
他の実施形態において、ジイン1〜6は、2-ブチン-1,4-ジオールのジアセテートと反応し、対応するイソベンゾフル環化ヌクレオシド（isobenzofurannulated nucleosides）24〜29を高収率で得る。
【００７３】
さらに、他の実施形態において、ジイン1〜6の環化三量化反応は、1-ヘプチンを用いて実行され、位置異性体混合物30〜35を得る。
【００７４】
ジイン1〜6の環化三量化反応の範囲は、以下のチャート１で与えられる。
【００７５】
【化８】
2014502614.tif 000009
【００７６】
しかしながら、他の実施形態において、代表的な対称に分布したアルキンとして、ビス(トリメチルシリル)-アセチレン及びジカルボン酸ジメチルアセチレンを用いた、ジイン1〜6の環化三量化は、自己二量化生成物又は複合混合物を生んだ。
【００７７】
Cp*RuCl(cod)及び[Rh(cod)2]BF4/(R)-BINAP等の他の触媒が用いられたとき、同様の位置選択性の欠乏が観察された。
【００７８】
位置選択性は[2+2+2]-環化三量化反応による重大な制限であり、ジイン単位の任意のアルキンでの置換基の配置によって、ある程度本発明において対処される。
【００７９】
本発明の実施形態において、末端アルキンを用いたジイン36〜38の環化三量化が実行され、位置選択性を決定する。
【００８０】
従って、ケトン39は、（対応するアルキンとn-ブチルマグネシウムクロライドとの間のグリニャール反応によって調製された）アルキニルマグネシウムクロライドと反応し、続いて結果として生じるアルキノール40，41において、3°-ヒドロキシルのプロパルギル化で、ジイン中間体42及び43をそれぞれ得る。そして、化合物42及び43は、対応するピボル酸誘導体46及び47に変化し、続いて一連のTBS脱保護反応及びピボロイ化反応（pivoloylation reaction）が行われる。46及び47の後続のアセトニド加水分解、ウラシルを用いたアセチレン化（Ac2O/Et3N）及びN-グリコシド化、並びに、Zemplenの条件下で、最終けん化（saponification）はフラノースヌクレオシド36及び37を得た。さらに、酢酸を用いる42の脱保護は、続いてペルアセチル化、ウラシルを用いたグリコシド化、及び脱アセチル化で、ピラノシルヌクレオシド38を得た。
【００８１】
1-[3-C-フェニルエチニル-3-O-(2-プロピニル)-β-D-リボ-ペントフラノシル]ウラシル（36）：
1-[3-C-(1-オクチニル)-3-O-(2-プロピニル)-β-D-リボ-ペントフラノシル]ウラシル(37)：
1-[3-C-フェニルエチニル-3-O-(2-プロピニル)-β-D-リボピラノシル]ウラシル（38）：
【００８２】
従って、他の好ましい実施形態において、フラノシド・ジイン36〜37及びピラノシド・ジイン38は、触媒Cp*RuCl(cod)とDCE-エタノールの存在する状態で（5：1）、室温で、環化三量化を受け、優れた位置選択性を有するイソベンゾフル環化生成物（isobenzofurannulated products）を得る。一般化反応は以下のように与えられる。
【００８３】
【化９】
2014502614.tif 000010
【００８４】
そして、実施形態において、様々な末端アルキンを用いたジイン36（式中、R=Ph）の環化三量化は、高収率かつ優れた位置選択性で、化合物54〜59を得る。
【００８５】
他の実施形態において、様々な末端アルキンを用いたジイン37（式中、R=C6H13）の環化三量化は、高収率かつ優れた位置選択性で、化合物60〜63を得る。
【００８６】
また、他の実施形態において、フェニルアセチレンを用いたジイン38の環化三量化は、
主生成物である1,3-生成物とともに、7：1 位置異性体混合物を与える。フェニルアセチレンとの反応でジイン36及び37はそれぞれ、1,3-生成物を得る。
【００８７】
生成物58，59に存在するアミン基、及び生成物57，63，67に存在するクロロ官能基は、本発明において、さらなる多様性のために、適切な手段を提供する。
【００８８】
ジイン36〜38の環状三量化反応の範囲は、以下のチャート２で与えられる。
【００８９】
【化１０】
2014502614.tif 000011
【００９０】
また、他の実施形態において、本発明は、スピロ−ベンゾ−ピラニュレーテッド（pyrannulated）ヌクレオシドの合成を含む。これは、以下の図３に示されるように、ケトン39をジイン中間物に変化させる。
【００９１】
図３によれば、ケトン39は、ハロ−アルキン、例えば、臭化プロパルギル及び置換臭化プロパルギル（R = H, C6H13及びPh-）を用いたバルビエ反応を利用することによってアルキノール68に変化させられる。結果として生じるアルキノール68における、後続の3°-ヒドロキシルのプロパギル化は、ジイン中間体69を与える。フラノシド・ジインの製造は、中間体69を対応するピボル酸誘導体71に変化させることを含み、続いて一連のTBS脱保護反応及びピボロイ化反応を行う。71の後続のアセトニド加水分解、ウラシルを用いたアセチレン化（Ac2O/Et3N）及びN-グリコシド化、並びに、Zemplenの条件下での最終けん化（saponification）は、フラノースヌクレオシド77を得る。ピラノシルヌクレオシド74の合成は、酢酸を用いる69の広範囲の脱保護を含み、続いてペルアセチル化、ウラシルを用いたN-グリコシド化、及び脱アセチル化を行う。
【００９２】
他の好ましい実施形態において、フラノシド・ジイン74及びピラノシド・ジイン77は、様々な末端ジインを用いて[2+2+2]-環化三量化を受け、所望のスピロ環化ヌクレオシドを得る。一般化したスピロ環化反応は以下のように表される。
【００９３】
【化１１】
2014502614.tif 000012
【００９４】
実施形態において、フラノシド・ジイン77a（R=H）は、様々な末端アルキン（式中、R=H）を用いた環化三量化が行われ、生成物78〜84を高収率で得る。
【００９５】
他の実施形態において、フラノシド・ジイン77b（R=Ph）は、様々な末端アルキン（式中、R=H）を用いた環化三量化が行われ、生成物85〜91を高収率で得る。
【００９６】
また、他の実施形態において、フラノシド・ジイン77c（R=nC6H13）は、様々な末端アルキン（式中、R=H）を用いた環化三量化が行われ、生成物92〜98を高収率で得る。
【００９７】
実施形態において、ピラノシド・ジイン74a（R=H）は、様々な末端アルキン（式中、R=H）を用いた環化三量化が行われ、生成物99〜105を高収率で得る。
【００９８】
また、他の実施形態において、ピラノシド・ジイン74b（R=Ph）は、様々な末端アルキン（式中、R=H）を用いた環化三量化が行われ、生成物106〜112を高収率で得る。
【００９９】
また、他の実施形態において、ピラノシド・ジイン74c（R=nC6H13）は、様々な末端アルキン（式中、R=H）を用いた環化三量化が行われ、生成物113〜119を高収率で得る。
【０１００】
1-[3-C-プロピニル-3-O-(2-プロピニル)-β-D-リボ-ペントフラノシル]ウラシル（74a）：
1-[3-C-フェニルプロピニル-3-O-(2-プロピニル)-β-D-リボ-ペントフラノシル]チミン（74b）：
1-[3-C-nヘキシルプロピニル-3-O-(2-プロピニル)-β-D-リボ-ペントフラノシル]5-フルオウラシル（74c）：
1-[3-C-プロピニル-3-O-(2-プロピニル)-β-D-リボピラノシル]ウラシル（77a）：
1-[3-C-フェニルプロピニル-3-O-(2-プロピニル)-β-D-リボピラノシル]チミン（77b）：
1-[3-C-nヘキシルプロピニル-3-O-(2-プロピニル)-β-D-リボピラノシル]5-フルオウラシル（77c）：
【０１０１】
ジイン74〜77の環状三量化反応の範囲は、以下のチャート３で与えられる。
【０１０２】
【化１２】
2014502614.tif 000013
【０１０３】
本発明の実施形態において、方法の最終ステップで、[2+2+2]-環化三量化によって、ヌクレオシドの修飾した糖テンプレートのライブラリーを開発することができる。さらに、本発明において、シンプルな合成操作によって、D-キシロースは、ジイン単位を有する１１の異なる修飾ヌクレオシドに修飾される。本ストラテジーはさらに、最終段階での適応性と完全なレドックスの経済性とによって特徴付けられる。
【０１０４】
本発明は、以下に明細書で実施例を用いて説明されるが、実施例は例示的であるだけで、いかなる形でも本発明の範囲を限定するように解釈されるべきではない。
【０１０５】
［実験］
一般的方法：大気及び／又は湿気鋭敏反応は、炉乾燥させるガラス器内において、アルゴン雰囲気下、無水溶媒中で実行された。全ての無水溶媒は、使用前に蒸留された（Na及びベンゾフェノンで、トルエン；CaH2で、CH2Cl2及びDMF；Mgケーキで、MeOH及びEtOH）。市販試薬は、精製することなく使用された。カラム・クロマトグラフィーが、スペクトロケム・シリカゲル（100〜200メッシュ）を使用することによって実行された。旋光度が、Jasco DIP-370 デジタル偏光計で決定された。固有の旋光度[α]D25が、10-1cm2g-1で与えられた。1H及び13C NMR分光測定が、Bruker AC 200 MHz分光計、又はBruker DRX 400 MHz分光計で実行され、TMSが内部標準として使用された。1H及び13C NMR 化学シフトは、テトラメチルシランからダウンフィールドのppmで報告され、結合定数（J）がヘルツ（Hz）で報告される。次の省略形は、シグナルの多様性を規定するために使用される（s =一重項、d =二重項、t =三重項、q =四重項、m =多重項、br =広域帯）。13C NMRのシグナルの多様性は、DEPTスペクトラムを用いて割当てられ、そして、用語、s =一重項、d =二重項、t =三重項、q =四重項はそれぞれ、C(第４級)、CH、CH2、CH3を表す。質量分析は、API QStar Pulsar（Hybrid Quadrupole-TOF LC/MS/MS）分光計で実行された。元素分析データは、Thermo Finnigan Flash EA 1112 Series CHNS アナライザで得られた。
【０１０６】
ジインの[2+2+2]環化三量化反応の代表的プロシージャーは、以下の通りである。
【０１０７】
［プロシージャーＡ］
4：1トルエン／エタノール（１２mL）中に、ジイン1（０．５mmol）とアルキン（１．５mmol）の溶液が、２０分間、乾燥アルゴンを用いて脱ガスされた。これに、ウィルキンソン触媒[RhCl(PPh3)3]が添加され、そして混合物が８０℃で６時間加熱され、そして、室温にまで冷却された。溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物がシリカゲルクロマトグラフィーによって精製され、環化三量化生成物を得た。
【０１０８】
［プロシージャーＢ］
シールドチューブ内に、トルエン／エタノール（それぞれ、１２mL、３mL）中にジイン1（０．５mmol）の溶液が、２０分間、乾燥アルキンを用いて脱ガスされた。そして、ウィルキンソン触媒[RhCl(PPh3)3]（０．０３mmol）が混合物中に添加された。反応混合物は、−７８℃に冷却され、アルキンガスが２５分間、連続バブリングを行うことによって凝縮され、チューブが融合によってシールされた。シールドチューブはスチール容器に移され、８０℃で６時間加熱された。室温にまで冷却された後、チューブは壊され、混合物が丸底フラスコに移され、減圧下で濃縮された。残留物がシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル中の酢酸エチル）によって精製され、環化三量化生成物を得た。
【０１０９】
［プロシージャーＣ］
DCE（５mL）中の、ジイン1（０．５mmol）とアルキン（１．５mmol）の溶液が、２０分間、乾燥アルゴンを用いて脱ガスされた。これに、Cp*RuCl(cod)触媒（０．０３mmol）が添加され、混合物が２５〜３０℃で４〜６時間撹拌された。溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物がシリカゲルクロマトグラフィーによって精製され、環化三量化生成物を得た。
【実施例】
【０１１０】
［実施例１］
1-[3-C,3-O-(o-フェニレンメチレン)-β-D-リボフラノシル]ウラシル（18）：
プロシージャーＡに続いて、ジイン1（１００mg，０．３３mmol）を使用し、アセチレンガスが使用されて生成物18を白色固体として得た。
mp: 234-236℃; [α]D25+14.3 (c 0.3, MeOH); IR (CHCl3): 3630, 3371, 3018, 1728, 1522, 1421, 1375, 1216, 1120, 1048, 975, 757 cm-1; 1H NMR (CDCl3:CD3OD; 3 :1 , 500 MHz): δ 3.38 (dd, J = 1.2, 12.1 Hz, 1H), 3.64 (dd,J = 2.8, 12.1 Hz, 1H), 4.07 (dd, J = 1.2, 2.8 Hz, 1H), 4.45 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.03 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 5.05 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 5.60 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.91 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.08-7.10 (m, 1H), 7.17-7.19 (m, 2H), 7.62 (dd, J = 1.9, 6.8 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 8.2 Hz, 1H); 13C NMR (CDCl3:CD3OD; 3:1, 125 MHz): δ 60.4 (t), 72.2 (t), 78.1 (d), 86.0 (d), 87.7 (d), 94.8 (s), 102.2 (d), 120.6 (d), 123.1 (d), 127.6 (d), 128.6 (d), 134.9 (s), 140.9 (s), 142.0 (d), 151.3 (s), 164.3 (s) ppm; ESI-MS (m/z): 333.4 (18%, [M+H]+), 355.3 (100%, [M+Na]+), 371.3 (32%, [M+K]+); Anal. Calcd for C16H16N2O6: C, 57.83; H, 5.85; N, 8.43%; Found: C, 57.51 ; H, 5.99; N, 8.21%
【０１１１】
［実施例２］
1-[3-C,3-O-(o-フェニレンメチレン)-β-D-リボピラノシル]ウラシル（21）：
プロシージャーＢに続いて、アセチレンを用いたジイン4（１００mg，０．５５mmol）の環化三量化により21（７７mg，７１%収率）を白色固体として得た。
mp: 138-140℃; [α]D25+56.5 (c 0.4, MeOH); IR (nujol) v: 3393, 3018, 2961 , 2854, 1679, 1459, 1377, 1243, 1062 cm-1; 1H NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 3.85 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 3.94 (dd, J = 5.4, 10.8 Hz, 1H), 4.03 (dd, J = 5.4, 10.8 Hz, 1H), 4.06 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 5.22 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 5.27 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 5.73 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.86 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 6.1, 1.55 Hz, 1H), 7.30-7.35 (m, 2H), 7.38-7.40 (m, 1H), 7.79 (d, J = 8.1 Hz, 1H); 13C NMR (CD3OD, 100 MHz): d 68.8 (t), 71.4 (d), 72.7 (d), 75.8 (t), 83.7 (d), 93.9 (s), 103.2 (d), 121.8 (d), 122.3 (d), 128.6 (d), 129.4 (d), 139.5 (s), 142.9 (d), 143.0 (s), 152.9 (s), 166.1 (s) ppm; ESI-MS (m/z): 333.60 (19.12%, [M+1]+), 355.60 (100%, [M+Na]+), 371.57 (11.03%, [M+K]+); Anal. Calcd for C16Η16Ν2O6: C, 57.83; H, 4.85; N, 8.43%; Found: C, 57.95; H, 4.98; N, 8.56%
【０１１２】
［実施例３］
1-[3-C,3-O-{o-(3,4-ジアセチルオキシメチル)-フェニレンメチレン}-β-D-リボフラノシル]ウラシル（24）：
一般的なプロシージャーＡが次のように行われた。ジイン1（100 mg，0.33 mmol）及び1,4-ジアセトキシ-2-ブチン（0.24 mL，1.63 mmol）が使用され、白色固体として24（129 mg，83%収率）を得た。
mp: 181-183 ℃; [α]D25+25.0 (c 0.5, MeOH); IR (CHCl3) v: 3683, 3304, 3019, 2400, 1749, 1600, 1422, 1478, 1424, 1372, 1216, 1030, 928 cm-1 ; 1H NMR (CDCl3:CD3OD; 3:1 , 500 MHz): δ 2.02 (s, 3H), 2.04 (s, 3H), 3.45 (dd, J = 1.0, 11.8 Hz, 1H), 3.77 (dd, J = 2.9, 12.0 Hz, 1H), 4.16 (dd, J = 1.1, 2.7 Hz, 1H), 4.57 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.11 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 5.13 (d, J= 2.4, 12.7 Hz, 1H), 5.15-5.17 (m, 4H), 5.16 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 5.71 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.95 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 8.09 (d, J = 8.2 Hz, 1H); 13C NMR (CDCl3:CD3OD; 3:1 , 125 MHz): δ 20.8 (q, 2C) 60.6 (t), 63.4 (t), 64.1 (t), 72.3 (t), 78.2 (d), 86.0 (d), 88.3 (d), 95.1 (s), 102.7 (d), 122.1 (d), 125.5 (d), 134.1 (s), 135.7 (s), 135.8 (s), 142.0 (s), 142.1 (d), 151.3 (s), 164.0 (s), 170.9 (s), 171.3 (s) ppm; ESI-MS (m/z) 477.4 (5.3%, [M+H]+), 499.3 (100%, [M+Na]+), 515.5 (3.5%, [M+K]+); Anal. Calcd for C22H24N2O10: C, 55.46; H, 5.08; N, 5.88%; Found: C, 55.30; H, 5.21 ; N, 5.93%
【０１１３】
［実施例４］
1-[3-C,3-O-{o-(3,4-ジアセチルオキシメチル)-フェニレンメチレン}-β-D-リボピラノシル]ウラシル（27）：
ジイン4（130 mg，0.42 mmol）及び1 ,4-ジアセトキシ-2-ブチン（0.32 mL，2.12 mmol）の環化付加は、続いてプロシージャーBが行われ、液体として27（164 mg, 81 % 収率）を得た。
[α]D25 +15.9 (c 0.4, MeOH); IR (CHCl3) v: 3687, 3650, 3567, 3019, 2930, 2400, 1732, 1693, 1612, 1517, 1474, 1423, 1386, 1216, 1075, 1028, 961, 928 cm-1; 1H NMR (CDCl3:CD3OD; 3 :1 , 400 MHz): δ 1.87 (s, 6H), 3.62 (t, J = 12.5 Hz, 2H), 3.67 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 3.75 (dd, J = 1.8, 5.3 Hz, 1H), 3.78 (dd, J = 1.8, 5.3 Hz, 1H), 4.99 (s, 2H), 5.00 (s, 2H), 5.52 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.59 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.33 (d, J = 8.1 Hz, 1H); 13C NMR (CDCl3:CD3OD; 3:1 , 100 MHz): δ 20.2 (q), 20.3 (q), 63.3 (t), 63.7 (t), 67.2 (t), 69.7 (d), 71.5 (d), 74.2 (t), 82.0 (d), 92.1 (s), 102.1 (d), 121.9 (d), 122.1 (d), 133.7 (s), 134.9 (s), 138.1 (s), 140.4 (d), 141.8 (s), 151.0 (s), 163.9 (s), 170.9 (s), 171.1 (s) ppm; ESI-MS (m/z): 477.9 (0.8%, [M+H]+), 499.9 (100%, [M+Na]+), 515.9 (1.3%, [M+K]+); Anal. Calcd for C22H24N2O10: C, 55.46; H, 5.88; N, 5.88%; Found: C, 55.39; H, 5.96; N, 5.78%
【０１１４】
［実施例５］
1-[3-C,3-O-{o-(3/4-nペンチル)-フェニレンメチレン}-β-D-リボフラノシル]ウラシル（30）：
一般的なプロシージャーＡが次のように行われた。ジイン1（120 mg，0.39mmol）及び1-ヘプチン（0.26 mL，1.96 mmol）が使用され、白色固体として30（126 mg，80%収率）を得た。
mp: 241-143℃; IR (CHCl3) v: 3683, 3019, 2400, 1695, 1522, 1476, 1424, 1416, 1021 , 908 cm-1; 1H NMR (CDCl3 :CD3OD; 3:1, 400 MHz): δ 0.85 (t, J = 6.5 Hz, 3H), 1.27-1.29 (m, 6H), 1.56 (br.s, 3H), 2.57 (dd, J = 7.6, 15.4 Hz, 2H), 3.54 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 3.76 (dd, J = 3.0, 12.1 Hz, 1H), 4.18 (m, 1H), 4.57 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 5.12 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 5.16 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 5.72 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.01 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.03-7.15 (m, 2H), 7.56-7.64 (m, 1H), 8.18 (dd, J = 1.3, 8.2 Hz, 1H); 13C NMR (CDCl3:CD3OD; 3:1 , 100 MHz): δ 13.6 (q), 22.2 (t), 31.0 (t), 31.2 (t), 35.5 (t), 35.6 (t), 60.5 (t), 72.1 (t), 72.2 (t), 77.3 (s), 77.9 (s), 78.0 (d), 86.0 (2d), 88.0 (d), 88.1 (d), 94.7 (s), 102.2 (d), 120.3 (s), 120.4 (d), 122.9 (d), 128.0 (d), 128.9 (d), 132.1 (s), 135.0 (s), 138.2 (s), 141.1 (s), 142.1 (2d), 142.7 (d), 143.8 (s), 151.3 (s), 164.3 (s) ppm; ESI-MS (m/z): 403.2 (2.4%, [M+H]+), 425.3 (100%, [M+Na]+), 441.2 (4.5%, [M+K]+); Anal. Calcd for C21H26N2O6: C, 62.67; H, 6.51 ; N, 6.96%; Found: C, 62.58; H, 6.60; N, 7.03%
【０１１５】
［実施例６］
1-[3-C,3-O-{o-(3/4-nペンチル)-フェニレンメチレン}-β-D-リボフラノシル]チミン（31）：
プロシージャーＡに従って、1-ヘプチン（0.20 mL，1.56 mmol）を用いたジイン2（100 mg，0.31 mmol）の環化付加により、白色固体として31（105 mg，81%収率）を得た。
mp: 210-212℃; IR (CHCl3) v: 3685, 3308, 3020, 2400, 1521 , 1476, 1423, 1385, 1215, 1100, 1068, 1044, 909, 770, 669, 651 , 626 cm-1; 1H NMR (CDCl3:CD3OD, 3:1, 400 MHz): δ 0.85 (t, J = 6.1 Hz, 3H), 1.21-1.29 (m, 4H), 1.57 (br.s, 3H), 1.88 (s, 3H), 2.59 (dd, J = 7.6, 15.4 Hz, 2H), 3.52 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 3.75 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 3.92 (br.s, 1H), 4.61 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 5.13 (2d, J = 12.6 Hz, 2H), 5.94 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.02-7.12 (m, 2H), 7.46-7.65 (m, 2H), 7.90 (s, 1H); 13C NMR (CDCl3:CD3OD, 3 :1, 100 MHz): δ11.9 (q), 13.6 (q), 22.2 (t), 31.0 (t), 31.2 (t, 2C), 35.5 (t), 35.6 (t), 60.5 (t), 72.1 (t), 72.2 (s), 77.2 (s), 77.9 (s), 78.0 (d), 86.0 (2d), 88.0 (d), 88.1 (d), 94.7 (s), 102.2 (d), 120.3 (s), 120.4 (d), 122.9 (d), 128.0 (d), 128.9 (d), 132.1 (s), 135.0 (s), 138.2 (s), 141.1 (s), 142.1 (2d), 142.7 (s), 143.8 (s), 151.3 (s), 164.3 (s) ppm; ESI-MS (m/z): 417.4 (39%, [M+H]+), 439.4 (100%, [M+Na]+), 455.2 (9%, [M+K]+); Anal. Calcd for C22H28N2O6: C, 63.45; H, 6.78; N, 6.73%; Found: C, 63.37; H, 6.83; N, 6.82%
【０１１６】
［実施例７］
1-[3-C,3-O-{o-(3/4-nペンチル)-フェニレンメチレン}-β-D-リボピラノシル]ウラシル（33）：
一般的なプロシージャーＡが次のように行われた。ジイン4（120 mg，0.39 mmol）及び1-ヘプチン（0.28 mL，1.95 mmol）が使用され、液体として33（112 mg，81%収率）が得られた。
[α]D25 +31.0 (c 1.7, MeOH) ; IR (CHCl3) v: 3672, 3565, 3020, 2929, 2400, 1696, 1634, 1539, 1403, 1215, 105, 1029, 929 cm-1; 1H NMR (CDCl3:CD3OD; 3 :1 , 400 MHz): δ 0.82 (t, J = 6.4 Hz, 3H), 1.22-1.32 (m, 6H), 2.51-2.61 (m, 2H), 3.73-3.70 (m, 2H), 3.85-4.98 (m, 2H), 5.17 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 5.27 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 5.65 (dt, J = 1.9, 8.2 Hz, 1H), 5.79 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.09-7.11 (m, 2H), 7.33 (dd, J = 1.9, 8.2 Hz, 1H), 9.68 (br.s, 1H); 13C NMR (CDCl3:CD3OD; 3:1, 100 MHz): δ 13.9 (q), 14.0 (q), 22.3 (t), 22.5 (t), 22.6 (t), 29.2 (t), 31.1 (2t), 31.2 (t), 31.5 (t), 31.7 (t), 35.8 (t), 35.7 (t), 51.0 (t), 67.8 (t), 70.1 (d), 70.2 (d), 72.6 (d), 72.7 (d), 74.9 (t), 77.2 (d), 82.2 (d), 92.0 (s), 102.8 (d), 120.3 (d), 120.4 (d), 120.5 (d), 120.7 (d), 128.1 (d), 128.9 (d), 134.4 (s), 137.3 (s), 138.1 (s), 139.6 (d), 141.0 (s), 142.7 (s), 143.6 (s), 151.0 (s), 163.0 (s) ppm; ESI-MS (m z): 403.3 (9%, [M+H]+), 425.4 (100%, [M+Na]+), 471.5 (18%, [M+K]+); Anal. Calcd for C21H26N2O6: C, 62.67; H, 6.51 ; N, 6.96%; Found: C, 62.76; H, 6.49; N, 6.82%
【０１１７】
［実施例８］
1-[3-C,3-O-{o-(2,4-ジペンチル)-フェニレンメチレン}-β-D-リボフラノシル]ウラシル（54）：
プロシージャーＣに従って、フェニルアセチレン（0.005 mL，0.052 mmol）を用いたジイン36（20 mg，0.052 mmol）の環化付加により、白色固体として54（22 mg，85%収率）を得た。
mp: 270-272℃; [α]D25+35.0 (c 0.3, CHCl3); IR (CHCl3) v: 3020, 2925, 1694, 1526, 1046, 929, 669 cm-1; 1H NMR (CDCl3+CD3OD, 400 MHz): δ 3.29 (dd, J = 6.6, 12.1 Ηz,1Η), 3.35 (dd, J = 4.0, 12.1 Hz, 1H), 4.20 (dd, J = 4.2, 6.4 Hz, 1H), 4.47 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 5.25 (s, 2H), 5.58 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.07 (d, 7 = 8.1 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.36-7.51 (m, 10H), 7.60 (dd, J = 1.2, 7.3 Hz, 2H); 13C NMR (CDCl3+CD3OD, 100 MHz): δ 61.8 (t), 70.4 (t), 76.4 (d), 85.4 (d), 86.6 (d), 93.1 (s), 102.7 (d), 118.8 (d), 127.0 (3C, d), 127.8 (d), 128.0 (d), 128.3 (d), 128.7 (2C, d), 129.4 (2C, d), 130.0 (s), 130.8 (d), 138.5 (s), 139.5 (s), 139.8 (s), 139.8 (d), 142.0 (s), 142.9 (s), 151.0 (s), 163.7 (s) ppm; ESI-MS (m/z): 507.02 (70%, [M+Na]+), 522.97 (100%, [M+K]+); Anal. Calcd for C28H24N2O6: C, 69.41 ; H, 4.99; N, 5.78%; Found: C, 69.30; H, 5.18; N, 5.87%
【０１１８】
［実施例９］
1-[3-C,3-O-{o-(2-フェニル-4-nヘンイコシル)-フェニレンメチレン}-β-D-リボフラノシル]ウラシル（56）：
一般的プロシージャーＣが次のように行われた。ジイン36（20 mg，0.052 mmol）及び1-トリコシン（15.9 mg，0.052 mmol）が使用され、無色ゴム（32 mg，87%収率）として56を得た
[α]D25 +26.9 (c 0.3, CHCl3); IR (CHCl3) v: 2924, 2853, 1686, 1466, 1385, 1046, 929, 669 cm-1; 1H NMR (CDCl3, 200 MHz): δ 0.86 (t, J = 6.4 Hz, 3H), 1.24 (m, 36H), 1.52-1.70 (m, 2H), 2.62 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 3.28 (d, J = 2.8 Hz, 2H), (m, 3H), 4.10 (t, J = 4.5 Hz, 1H), 4.50 (dd, J = 8.1 , 10.5 Hz, 1H), 5.13 (s, 2H), 5.57 (dd, J = 1.9, 8.1 Hz, 1H), 6.08 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.04 (d, 8.0 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.41-7.49 (m, 5H); 13C NMR (CDCl3, 100 MHz): δ 14.1 (q), 22.7 (t), 29.3 (2C, t), 29.4 (t), 29.6 (t), 29.7 (12C, t), 31.3 (t), 31.9 (t), 35.5 (t), 61.8 (t), 70.3 (t), 77.2 (s), 76.8 (d), 84.6 (d), 87.2 (d), 93.7 (s), 103.0 (d), 120.5 (d), 128.3 (d), 128.7 (2C, d), 129.3 (2C, d), 131.4 (d), 138.1 (s), 140.0 (s), 140.1 (d), 142.5 (s), 144.5 (s), 150.8 (s), 162.9 (s); ESI-MS (m/z): 725.3 (80%, [M+Na]+),741.20 (100%, [M+K]+); Anal. Calcd for C43H62N2O6: C, 73.47; H, 8.89; N, 3.99%; Found: C, 73.38; H, 8.97; N, 4.10%
【０１１９】
［実施例１０］
1-[3-C,3-O-{o-(2-フェニル-4-クロロプロピル)-フェニレンメチレン}-β-D-リボフラノシル]ウラシル（57）：
一般的なプロシージャーＣが次のように行われた。ジイン36（20 mg，0.052 mmol）及び1-クロロ-4-ペンチン（5.33 mmL，0.052 mmol）が使用され、白色固体として57（21.0 mg，83%収率）を得た。
mp: 172-174℃; [α]D25+12.7 (c 0.7, CHCl3); IR (CHCl3) v: 669.1 , 928.7, 1046.4, 1215.7, 1385.22, 1462.17, 1694.16, 2924.8, 3020.1cm-1; 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 2.08 (quin, J = 6.8 Hz, 2H), 2.82 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.23 (dd, J = 5.8, 12.1 Hz, 1H), 3.30 (dd, J = 3.3, 12.1 Hz, 1H), 3.53 (t, .7 = 6.3 Hz, 2H), 3.70 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.11 (t, J = - 4.5 Hz, 1H), 4.47 (br t, J = 7.4 Hz, 1H), 5.12 (s, 2H), 5.55 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.06 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.96 (s, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.36-7.48 (m, 5H), 9.45 (br s, 1H); 13C NMR (CDCl3, 100 MHz): δ 32.22 (t), 33.68 (t), 44.06 (t), 61.89 (t), 70.32 (t), 77.20 (s), 84.88 (d), 87.03 (d), 93.53 (s), 102.99 (d), 120.63 (d), 128.27 (d), 128.64 (2C, d), 129.36 (2C, d), 129.54 (d), 131.42 (d), 138.37 (s), 139.76 (s), 140.02 (d), 142.07 (s), 142.73 (s), 150.96 (s), 163.22 (s); ESI-MS (m/z): 507.54 (100%, [M+Na]+); Anal. Calcd for C25H25ClN2O6: C, 61.92; H, 5.20; Cl, 7.31 ; N, 5.78%; Found: C, 61.82; H, 5.07; N, 5.88%
【０１２０】
［実施例１１］
1-[3-C,3-O-{o-(2-フェニル-4-フタルイミドメチル)-フェニレンメチレン}-β-D-リボフラノシル]ウラシル（58）：
一般的なプロシージャーＣが次のように行われた。ジイン36（20 mg，0.052 mmol）及びNプロパルギルフタルイミド（9.4 mg，0.052 mmol）が使用され、白色固体として28（23.7 mg,80%収率）を得た。
mp: 196-198℃; [α]D25+8.2 (c 1.6, CHCl3); IR (CHCl3) v: 669.1 , 928.7, 946.8, 1046.6, 1107.3, 1215.8, 1345.5, 1394.2, 1468.5, 1716.8, 1770.6, 2928.6, 3019.9, 3393.1 cm-1; 1H NMR (CDCl3, 200 MHz): δ 3.15-3.33 (m, 2H), 3.48 (br s, 1H), 4.07 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 4.44 (br s, 1H), 4.82 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 4.89 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 5.09(s, 2H), 5.52 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.02 (d, 7 = 8.0 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 13 Hz, 1H), 7.36-7.49 (m, 5H), 7.66-7.75 (m, 2H), 7.79-7.88 (m, 2H), 9.15 (br s, 1H); 13C NMR (CDCl3, 50 MHz): δ 40.87 (t), 61.74 (t), 70.22 (t), 76.64 (s), 84.72 (d), 87.01 (d), 93.61 (s), 102.96 (d), 120.74 (d), 123.51 (3C, d), 128.40 (d), 128.67 (2C, d), 129.38 (2C, d), 131.33 (d), 131.89 (s), 134.18 (3C, d), 137.51 (s), 138.70 (s), 139.35 (s), 139.95 (s), 143.07 (s), 150.85 (s), 163.00 (s), 167.96 (2C, s); ESI-MS (m/z): 590.41 (100%, [M+Na]+); Anal. Calcd for C31H25N3O8: C, 65.60; H, 4.44; N, 7.40%; Found: C, 65.51 ; H, 4.31 ; N, 7.31%
【０１２１】
［実施例１２］
1-[3-C,3-O-{o-(2-フェニル-4-(3-アミノフェニル))-フェニレンメチレン}-β-D-リボフラノシル]ウラシル（59）：
プロシージャーＣに従って、3-アミノフェニルアセチレン（3.77 mmL，0.052 mmol）を用いたジイン36（20 mg，0.052 mmol）の環化付加により、黄褐色液体として59（22.2 mg，85%収率）を得た。
[α]D25+15.8 (c 0.5, CHCl3); IR (CHCl3) v: 669.2, 928.9, 1018.4, 1215.7, 1385.1, 1523.9, 1694.6, 2924.8, 3020.1 , 3437.0 cm-1; 1H NMR (CDCl3+CD3OD, 400 MHz): δ 3.07 (dd, J = 7.3, 11.9 Hz, 1H), 3.14 (dd, J = 4.2, 11.9 Hz 1H), 4.04 (dd, J = 4.2, 7.3 Hz, 1H), 4.28 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.04 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 5.08 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 5.09 (s, 2H), 5.40 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.90 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.58 (dd, 7 = 1.8, 8.2 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 1.3, 8.1 Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.84 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.05 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.30 (s, 6H); 13C NMR (CDCl3+CD3OD, 100 MHz): δ 61.73 (t), 70.21 (t), 76.15 (d), 85.45 (d), 86.33 (d), 92.68 (s), 102.37 (d), 113.86 (d), 114.86 (d), 117.49 (d), 118.50 (d), 127.69 (d), 127.98 (2C, d), 129.33 (2C, d), 129.40 (d), 129.64 (d), 130.66 (s), 138.13 (s), 139.68 (d), 139.72 (s), 140.45 (s), 141.87 (s), 142.55 (s), 146.29 (s), 150.88 (s), 163.83 (s); ESI-MS (m/z): 622.44 (100%, [M+Na]+); Anal. Calcd for : C28H25N3O6: C, 67.33; H, 5.04; N, 8.41%; Found: C, 67.31 ; H, 4.97; N, 8.53%
【０１２２】
［実施例１３］
1-[3-C,3-O-{o-(2-nヘキシル-4-フェニル)-フェニレンメチレン}-β-D-リボフラノシル]ウラシル（60）：
プロシージャーＣが次のように行われた。ジイン37（50 mg，0.128 mmol）及びフェニルアセチレン（13.07 mmL，0.128 mmol）が使用され、白色固体として60（49.2 mg，78%収率）を得た。
mp: 143-145℃; [α]D25+20.9 (c 0.5, CHCl3); IR (CHCl3) v: 669.3, 929.0, 1045.5, 1384.9, 1466.2, 1685.8, 2852.7, 2923.9cm-1; 1H NMR (CDCl3, 200 MHz): δ 0.88 (t, J = 6.5 Hz, 3H), 1.26-1.47 (m, 6H), 1.56-1.76 (m, 2H), 2.65-2.89 (m, 2H), 3.51 (dd, J = 3.9 Hz, 2H), 3.81 (dd, J = 7.5, 12.1 Hz, 1H), 4.38 (dd, J = 3.9, 7.2 Hz, 1H), 4.62 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.14 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 5.22 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 5.80 (dd, J= 1.5, 8.1 Hz, 1H), 5.91 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.37-7.57 (m, 7H), 9.33 (br s, 1H) ppm; 13C NMR (CDCl3, 50 MHz): δ 14.06 (q), 22.62 (t), 29.73 (t), 31.68 (t), 31.94 (t), 33.52 (t), 61.70 (t), 71.97 (t), 76.38 (d), 86.52 (d), 89.16 (d), 92.26 (s), 103.20 (d), 117.50 (d), 127.15 (2C, d), 127.71 (d), 128.57 (d), 128.84 (2C, d), 132.26 (s), 138.02 (s), 140.28 (s), 140.38 (d), 141.59 (s), 142.56 (s), 150.76 (s), 163.00 (s); ESI-MS (m/z): 515.65 (100%, [M+Na]+); Anal. Calcd for C28H32N2O6: C, 68.28; H, 6.55; N, 5.69%; Found: C, 68.17; H, 6.47, N, 5.73%
【０１２３】
［実施例１４］
1-[3-C,3-O-{o-(2-nヘキシル-4-nヘキシル)-フェニレンメチレン}-β-D-リボフラノシル]ウラシル（61）：
一般的なプロシージャーＣが次のように行われた。ジイン37（20 mg，0.051 mmol）及び1-オクチン（7.55 mmL，0.051 mmol）が使用され、無色液体として61（19.2 mg，75%収率）を得た。
[α]D25 +4.4 (c 0.5, CHCl3); IR (CHCl3) v: 669.1 , 928.9, 1045.1, 1215.6, 1385.0, 1461.8, 1521.2, 1697.5, 2858.4, 2929.9, 3020.1 cm-1; 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 0.87 (t, J = 6.4 Hz, 3H), 0.88 (t, J = 6.4 Hz, 3H), 1.26-1.38 (m, 12H), 1.53-1.71 (m, 4H), 2.47 (dd, J = 7.7, 8.1 Hz, 2H), 2.60-2.66 (m, 1H), 2.72-2.74 (m, 1H), 3.43 (dd,J = 3.8, 12.0 Hz, 1H), 3.75 (dd, J = 7.6, 12.0 Hz, 1H), 4.32 (dd, J = 3.8, 7.6 Hz, 1H), 4.56 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 5.05 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 5.12 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 5.76 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.87 (d, = 8.0 Hz, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 7.45 (d, 8.0 Hz, 1H), 9.25 (br s, 1H); 13C NMR (CDCl3, 100 MHz): δ 14.05 (q), 14.15 (q), 22.55 (t), 22.62 (t), 28.97 (t), 29.69 (t), 31.35 (t), 31.64 (t), 31.68 (t), 31.89 (t), 33.40 (t), 35.61 (t), 61.76 (t), 71.95 (t), 76.28 (d), 86.53 (d), 89.13 (d), 92.09 (s), 103.15 (d), 118.70 (d), 129.66 (d), 130.42 (s), 137.24 (s), 140.33 (d), 140.84 (s), 144.39 (s), 150.69 (s), 162.92 (s) ESI-MS (m/z): 523.27 (100%, [M+Na]+); Anal. Calcd for : C28H40N2O6: C, 67.18; H, 8.05; N, 5.60%; Found: C, 67.06; H, 7.97; N, 5.71 %
【０１２４】
［実施例１５］
1-[3-C,3-O-{o-(2-nヘキシル-4-nヘンイコシル)-フェニレンメチレン}-β-D-リボフラノシル]ウラシル（62）：
一般的なプロシージャーＣが次にように行われた。ジイン37（50 mg，0.138 mmol）及び1-トリコシン（42.3 mg，0.138 mmol）が使用され、無色液体として化合物62（66.5 mg，73%収率）を得た。
[α]D25 +1.9 (c 0.2, CHCl3); IR (CHCl3) v: 3020, 2930, 2858, 1698, 1521, 1462, 1385, 1216, 1045, 929, 669 cm-1; 1H NMR (CDCl3, 200 MHz): δ 0.86 (t, J = 6.5 Hz, 3H), 0.88 (t, J = 6.5 Hz, 3H), 1.24 (s, 36H), 1.30-1.36 (m, 8H), 2.57 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.60-2.66 (m, 1H), 2.70-2.79 (m, 1H), 3.33 (br s, 1H), 3.44 (dd, J = 4.0, 12.1 Hz, 1H), 3.75 (dd, J = 7.7, 12.1 Hz, 1H), 4.32 (dd, J = 4.0, 7.1 Hz, 1H), 4.59 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 5.07 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 5.13 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 5.29 (s, 1H), 5.78 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.85 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 7.44 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.94 (br s, 1H); 13C NMR (CDCl3, 50 MHz): δ 14.0 (q), 14.1 (q), 22.6 (t), 22.7 (t), 29.3 (t), 29.5 (t), 29.6 (t), 29.7 (13C, t), 31.4 (t), 31.7 (t), 31.9 (t), 31.9 (t), 33.4 (t), 35.6 (t), 53.4 (t), 61.8 (t), 72.0 (t), 76.2 (d), 86.4 (d), 89.3 (d), 92.1 (s), 103.2 (d), 118.7 (d), 129.7 (d), 130.3 (s), 137.3 (s), 140.4 (d), 140.8 (s), 144.5 (s), 150.6 (s), 162.7 (s) ppm; ESI-MS (m/z): 733.51 (10%, [M+Na]+); Anal. Calcd for C43H70N2O6: C, 72.64; H, 9.92; N, 3.94; Found: C, 72.51; H, 9.97; N, 4.01 %
【０１２５】
［実施例１６］
1-[3-C,3-O-{o-(2-フェニル-4-nヘキシル)-フェニレンメチレン}-β-D-リボピラノシル]ウラシル（65）：
一般的なプロシージャーＣが次のように行われた。1-オクチン（7.2 mmL，0.065 mmol）を用いたジイン38（25 mg，0.065 mmol）の環化付加により、白色固体として化合物65（24.8 mg，77%収率）を得た。
mp: 124-126℃; [α]D25+85.4 (c 1.1 , CHCl3); IR (CHCl3) v: 2924, 2853, 1686, 1466, 1385, 1046, 929, 669 cm-1; 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 0.87 (t, J = 6.6 Hz, 3H), 1.27-1.40 (m, 6H), 1.60 (quint, J = 7.8, 2H), 2.60 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 3.48 (br s, 1H), 3.58 (br s, 1H), 3.65 (t, J = 10.5 Hz, 1H), 3.71 (dd, J = 5.6, 10.5 Hz, 1H), 5.23 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 5.45 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 5.61 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.74 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.94 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 7.32-7.43 (m, 5H), 9.58 (s, 1H); 13C NMR (CDCl3, 100 MHz): δ 14.1 (q), 22.5 (t), 22.7 (t), 31.3 (t), 31.6 (t), 35.6 (t), 67.0 (t), 69.4 (d), 73.0 (d), 74.3 (t), 81.8 (d), 93.3 (s), 103.2 (d), 119.9 (d), 128.0 (3C, d), 129.2 (2C, d), 130.1 (d), 130.1 (s), 137.5 (s), 139.0 (d), 139.3 (s), 141.3 (s), 143.7 (s), 151.1 (s), 163.0 (s); ESI-MS (m/z) 515.08 (75%, [M+Na]+), 531.02 (100%, [M+K]+); Anal. Calcd for C28H32N2O6: C, 68.28; H, 6.55; N, 5.69; Found: C, 68.31; H, 6.60; N, 5.76%
【０１２６】
［実施例１７］
1-[3-C,3-O-{o-(2-フェニル-4-クロロプロピル)-フェニレンメチレン}-β-D-リボピラノシル]ウラシル（67）：
一般的なプロシージャーＣが次のように行われた。ジイン38（20 mg，0.052 mmol）及び1-クロロ-4-ペンチン（5.51 mmL，0.052 mmol）が使用され、白色固体として67（20 mg，79%収率）を得た。
mp: 176-178℃; [α]D25+114.2 (c 0.5, CHCl3); IR (CHCl3) v: 3020, 2925, 1694, 1462, 1385, 1215, 1046, 929, 669 cm-1; 1H NMR (CDCl3CD3OD, 500 MHz): δ 1.98 (quint, J = 7.5 Hz, 2H), 2.70 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.24 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 3.45 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.51 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 3.61 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 3.65 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 5.14 (s, 2H), 6.55 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.60 (d, J= 9.5 Hz, 1H), 6.67 ( d,J = 8.2 Hz, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 7.24-7.33 (m, 5H); 13C NMR (CDCl3+CD3OD, 125 MHz): δ 32.2 (t), 33.7 (t), 44.0 (t), 66.9 (t), 69.4 (d), 71.4 (d), 73.8 (t), 81.6 (d), 92.8 (s), 102.7 (d), 119.9 (d), 127.7 (2C, d), 127.8 (d), 128.8 (2C, d), 129.7 (d), 131.3 (d), 137.4 (s), 139.1 (s), 139.3 (s), 141.0 (s), 141.9 (s), 151.1 (s), 163.7 (s); ESI-MS (m/z): 506.98 (60%, [M+Na]+), 522.94 (100%, [M+K]+); Anal. Calcd for C25H25ClN2O6: C, 61.92; H, 5.20; Cl, 7.31; N, 5.78% Found: C, 61.88; H, 5.09; CI, 7.47; N, 5.81%
【０１２７】
［本発明の利点］
ＤＯＳの概念の利点、及び標的指向合成における進んだ段階での化学官能性の操作を統合するストラテジーは、新医薬品発見プログラムにおける価値のあるツールであり得る。このようなニーズは、逆合成スキームの開始時点で構造的に簡素化する形質転換の同定を必要とする。このような形質転換は、２つのレトロンをもたらす多重結合の切断を含むべきであり、その間に少なくとも１つが到達及び操作しやすくあるべきである。
レトロン合成スキームの開始時点で、構造上単純化する形質転換をさせることである。進歩的な合成における最終／最終前ステップで操作／基質の柔軟性の供給は、化学官能性の調節に対処すべきである。我々は、ターゲットとして、C(3)-スピロヌクレオシドを選択することによってこのようなアプローチのポテンシャルを実証し、クリティカルなスピロ環化反応が最終ステップで実行され、そして基質として経済的又は容易に利用可能な試薬を用いることを特徴とする。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【国際調査報告】
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