(57)【要約】  本発明は、一部において、抗ＩＧＦ１Ｒ抗体またはその抗原結合断片と、シスプラチン、ペメトレキセド、ゲムシタビンおよび／またはイリノテカンのうちのいずれか１種類以上を含み；さらなる化学療法剤を含めても除外してもよい組成物、ならびにかかる組成物を用いたがんなどの疾患の処置方法を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
配列番号：１に示すアミノ酸配列を含む免疫グロブリン軽鎖可変領域のＣＤＲ−Ｌ１；ＣＤＲ−Ｌ２；およびＣＤＲ−Ｌ３；および／または、
配列番号：２に示すアミノ酸配列を含む免疫グロブリン重鎖可変領域のＣＤＲ−Ｈ１；ＣＤＲ−Ｈ２；およびＣＤＲ−Ｈ３
を含む単離された抗体またはその抗原結合断片をゲムシタビンおよび／またはイリノテカンを伴って含む組成物。
【請求項２】
ダロツズマブをゲムシタビンおよび／またはイリノテカンを伴って含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
該抗体または断片がゲムシタビンおよびイリノテカンを伴っている、請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
前記抗体または断片が担体を伴っている、請求項１に記載の組成物。
【請求項５】
担体がバッファーを含む、請求項４に記載の組成物。
【請求項６】
前記抗体または断片がゲムシタビンを伴っている、請求項１に記載の組成物。
【請求項７】
前記抗体または断片がイリノテカンを伴っている、請求項１に記載の組成物。
【請求項８】
該抗体または断片が抗体である、請求項１に記載の組成物。
【請求項９】
該抗体がヒト化抗体である、請求項８に記載の組成物。
【請求項１０】
該抗体または断片が配列番号：１に示すアミノ酸配列を含む免疫グロブリン軽鎖可変領域；および／または配列番号：２に示すアミノ酸配列を含む免疫グロブリン重鎖可変領域を含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項１１】
さらにさらなる化学療法剤を含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項１２】
該さらなる化学療法剤が：ＨＥＲ２拮抗薬、アプレピタント、トポテカン、１３１−Ｉ−ＴＭ−６０１、１３−シス−レチノイン酸、４−ヒドロキシタモキシフェン、５−デオキシウリジン、５’−デオキシ−５−フルオロウリジン、５−フルオロウラシルおよびロイコボリン；，ＰＥＧ標識イリノテカン、６−メルカプトプリン、７−ヒドロキシスタウロスポリン、ＣＤＫ阻害薬、イリノテカン、５−フルオロウラシルおよびロイコボリンの組合せ、タンパク質ファルネシルトランスフェラーゼ阻害薬、黄体形成ホルモン放出ホルモン作動薬、ＭＥＫ阻害薬、γセクレターゼ阻害薬、ＥＲＫ阻害薬、ＡＫＴ阻害薬、黄体ホルモン剤、プロゲスチン、Ｒａｆ阻害薬、選択的エストロゲン受容体調節薬、ＶＥＧＦＲ阻害薬、抗ＶＥＧＦＲ−２抗体、アブラキサン、ゾタロリムス、ＡＢＸ−ＥＧＦ抗体、アコルビフェン、ＡＤＳ−１００３８０、アキシチニブ、アルプラゾラム、ＡＬＴ−１１０、アルトレタミン、アミホスチン、アミノグルテチミド、アムルビシン、アムサクリン、抗ＥＧＦＲ抗体、抗エストロゲン薬、抗ＨＥＲ２抗体、アロマターゼ阻害薬、ＥＧＦ受容体拮抗薬、インターフェロン  制吐薬、ｍＴＯＲ阻害薬、ＮＫ−１受容体拮抗薬、アナグレリド、アナストラゾール、アナストロゾール、アンギオスタチン、ＡＲＱ−１９７、アルゾキシフェン、アスパラギナーゼ、ＡＴ−９２６３、アトラセンタン、フィクラツズマブ、バラセルチブ、セルメチニブ、セジラニブ、カルメット−ゲラン桿菌（ＢＣＧ）ワクチン、バタブリン、ＢＣ−２１０、ベバシズマブ、Ｂｉｏ  １１１、ＢＩＯ  １４０、ブレオマイシン、ＢＭＳ−２１４６６２、イキサベピロン、ＢＭＳ−２７５２９１、ＢＭＳ−３１０７０５、ボルテゾミブ、ブセレリン、ブスルファン、カルシトリオール、カンプトセシン、カネルチニブ、カペシタビン、カルボプラチン、カルムスチン、カソピタント、ＣＣ  ８４９０、セツキシマブ、ＣＧ−１５２１、ＣＧ−７８１、ドビチニブ、クラミドシン、クロラムブシル、シレンジチド、シメチジン、クラドリビン、クロドロネート、ＣＯＬ−３、結合型エストロゲン、ＣＰ−７２４７１４、シクロホスファミド、シプロテロン、シタラビン、シトシンアラビノシド、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダルベポエチンα、ダサチニブ、ダウノルビシン、デカタニブ、デニロイキン、デオキシコホルマイシン、ＤＥＳ（ジエチルスチルベストロール）、デキサメタゾン、ジエチルスチルベストロール、ジフチトクス、ジフェンヒドラミン、ＤＮ−１０１、ドセタキセル、ドラセトロン、ドキソルビシン、ドロロキシフェン、ドロナビノール、ドロペリドール、エドテカリン、エドトレオチド、ペリチニブ、シレンジチド、エンドスタチン、エンザスタウリン、エピルビシン、エピチロンＢ、エポエチンアルファ、ＥＲＡ−９２３、エルビタックス、エルロチニブ、エリスロポエチン、エストラジオール、エストラムスチン、エトポシド、エベロリムス、エキセメスタン、フィナステリド、ロミデプシン、フラボピリドール、フロクスウリジン、フルダラビン、フルドロコルチゾン、フルオロウラシル、フルオキシメステロン、フルタミド、ＦＯＬＦＯＸレジメン、フォリン酸、フルベストラント、ゲフィチニブ、ジマテカン、酢酸ゴセレリン、ゴシポール、グラニセトロン、ＧＳＫ４６１３６４、ＧＳＫ６９０６９３、ラパチニブ、ハロペリドール、ネラチニブ、ＨＭＲ−３３３９、ヒドロキシプロゲステロンカプロアート、ヒドロキシ尿素、ヒドロキシジン、イダルビシン、イドキシフェン、イホスファミド、Ｌ−グルタミンＬ−トリプトファンジペプチド、イマチニブ、抗ＫＤＲ抗体ＩＭＣ−１Ｃ１１、ＩＮＯ  １００１、インターロイキン−１２、ＩＰｄＲ、イピリムマブ、ＪＮＪ−１６２４１１９９、ＫＲＮ９５１、ＫＲＸ−０４０２、Ｌ−７７９４５０、ラパチニブ、ラソホキシフェン、Ｌｅｐ−ｅｔｕ、レトロゾール、ロイコボリン、ロイプロリド、酢酸ロイプロリド、レバミゾール、ロムスチン、ロナファルニブ、ロラゼパム、ルカントン、ＬＹ２９２２２３、ＬＹ２９２６９６、ＬＹ２９３６４６、ＬＹ２９３６８４、ＬＹ２９４００２、マリマスタット、メクロレタミン、酢酸メドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、メルファラン、メルカプトプリン、メスナ、メトトレキサート、メチルプレドニゾロン、メトクロプラミド、ミトラマイシン、マイトマイシン、ミトタン、ミトキサントロン、トザセルチブ、ＭＬＮ８０５４、ネオバスタット、ネツピタント、ノイラジアブ、ニロチニブ、ニルタミド、ノラトレキセド、ダシノスタット、オブリメルセン、オクトレオチド、オファツムマブ、オンダンセトロン、オレゴボマブ、オキサリプラチン、パクリタキセル、パロノセトロン、パミドロネート、パニツムマブ、パゾパニブ、ＰＤ１８４３５２、ＰＤ０３２５９０１、ペグフィルグラスチム、ペントスタチン、ダヌセルチブ、フェニルアラニンマスタード、ピペンドキシフェン、ＰＫＩ−１６６、プリカマイシン、ポルフィマー、プロカルバジン、プロクロルペラジン、Ｒ−７６３、ラロキシフェン、ラルチトレキセド、ラパマイシン、ラゾキシン、リツキシマブ、ベルビシン、ルビテカン、ＳＢ−５５６６２９、Ｌ−アラノシン、セリシクリブ、シロリムス、ソラフェニブ、スピロノラクトン、スクアラミン、ストレプトゾシン、セマキシニブ、ＳＵ６６６８、スベロイルアナリドヒドロキサム酸、スニチニブ、リンゴ酸スニチニブ、ムブリチニブ、タランパネル、タモキシフェン、テモゾロミド、テムシロリムス、テニポシド、テスミリフェン、テストステロン、テトランドリン、サリドマイド、チオグアニン、チオテパ、チシリムマブ、チピファルニブ、カンホスファミド、トポテカン、クエン酸トレミフェン、トラベクテジン、トラスツズマブ、トレチノイン、トリコスタチンＡ、パモ酸トリプトレリン、トロピセトロン、バゼドキシフェン、ウラシルマスタード、バルプロ酸、バルルビシン、バンデタニブ、バタラニブ、ＶＥＧＦトラップ、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン、ビタキシン、ビテスパン、ボリノスタット、ＶＸ−７４５、ウォルトマンニン、トランスフェリンに結合させたジフテリア毒素（Ｓ５２５Ｆバリアント）、ザノリブマブ、ＺＫ１８６６１９、ＺＫ−３０４７０９、ＺＭ３３６３７２、電解質溶液、充填剤、メチルセルロース、グアーガム、植物繊維、抗炎症薬、次サリチル酸ビスマス、オピオイド、ロペラミド、
【化１】
2014516964.tif 000033
2014516964.tif 000034
からなる群より選択される１種類以上の構成員である、請求項１１に記載の組成物。
【請求項１３】
配列番号：１に示すアミノ酸配列を含む免疫グロブリン軽鎖可変領域のＣＤＲ−Ｌ１；ＣＤＲ−Ｌ２；およびＣＤＲ−Ｌ３；および／または、
配列番号：２に示すアミノ酸配列を含む免疫グロブリン重鎖可変領域のＣＤＲ−Ｈ１；ＣＤＲ−Ｈ２；およびＣＤＲ−Ｈ３
を含む単離された抗体またはその抗原結合断片をゲムシタビンおよび／またはイリノテカンを伴って含む治療有効量の組成物を被検体に投与することを含む、増殖、生存および／または転移がＩＧＦ１Ｒの発現および／または活性によって媒介されるがんを被検体において処置または予防するための方法。
【請求項１４】
該組成物がダロツズマブをゲムシタビンおよび／またはイリノテカンを伴って含む、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
該抗体または断片が配列番号：１に示すアミノ酸配列を含む免疫グロブリン軽鎖可変領域；および／または配列番号：２に示すアミノ酸配列を含む免疫グロブリン重鎖可変領域を含む、請求項１３に記載の方法。
【請求項１６】
がんが、卵巣がん、膵がん、乳がん、前立腺がん、骨肉腫、横紋筋肉腫、神経芽細胞腫、多発性骨髄腫、肺がん、結腸直腸がんおよび頚部がんからなる群より選択される構成員である、請求項１３に記載の方法。
【請求項１７】
該抗体または断片がゲムシタビンを伴っている、請求項１３に記載の方法。
【請求項１８】
該抗体または断片が抗体である、請求項１３に記載の方法。
【請求項１９】
該抗体がヒト化抗体である、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
該組成物を、さらにさらなる化学療法剤を伴って投与する、請求項１３に記載の方法。
【請求項２１】
該さらなる化学療法剤が：ＨＥＲ２拮抗薬、アプレピタント、トポテカン、１３１−Ｉ−ＴＭ−６０１、１３−シス−レチノイン酸、４−ヒドロキシタモキシフェン、５−デオキシウリジン、５’−デオキシ−５−フルオロウリジン、５−フルオロウラシルおよびロイコボリン；，ＰＥＧ標識イリノテカン、６−メルカプトプリン、７−ヒドロキシスタウロスポリン、ＣＤＫ阻害薬、イリノテカン、５−フルオロウラシルおよびロイコボリンの組合せ、タンパク質ファルネシルトランスフェラーゼ阻害薬、黄体形成ホルモン放出ホルモン作動薬、ＭＥＫ阻害薬、γセクレターゼ阻害薬、ＥＲＫ阻害薬、ＡＫＴ阻害薬、黄体ホルモン剤、プロゲスチン、Ｒａｆ阻害薬、選択的エストロゲン受容体調節薬、ＶＥＧＦＲ阻害薬、抗ＶＥＧＦＲ−２抗体、アブラキサン、ゾタロリムス、ＡＢＸ−ＥＧＦ抗体、アコルビフェン、ＡＤＳ−１００３８０、アキシチニブ、アルプラゾラム、ＡＬＴ−１１０、アルトレタミン、アミホスチン、アミノグルテチミド、アムルビシン、アムサクリン、抗ＥＧＦＲ抗体、抗エストロゲン薬、抗ＨＥＲ２抗体、アロマターゼ阻害薬、ＥＧＦ受容体拮抗薬、インターフェロン  制吐薬、ｍＴＯＲ阻害薬、ＮＫ−１受容体拮抗薬、アナグレリド、アナストラゾール、アナストロゾール、アンギオスタチン、ＡＲＱ−１９７、アルゾキシフェン、アスパラギナーゼ、ＡＴ−９２６３、アトラセンタン、フィクラツズマブ、バラセルチブ、セルメチニブ、セジラニブ、カルメット−ゲラン桿菌（ＢＣＧ）ワクチン、バタブリン、ＢＣ−２１０、ベバシズマブ、Ｂｉｏ  １１１、ＢＩＯ  １４０、ブレオマイシン、ＢＭＳ−２１４６６２、イキサベピロン、ＢＭＳ−２７５２９１、ＢＭＳ−３１０７０５、ボルテゾミブ、ブセレリン、ブスルファン、カルシトリオール、カンプトセシン、カネルチニブ、カペシタビン、カルボプラチン、カルムスチン、カソピタント、ＣＣ  ８４９０、セツキシマブ、ＣＧ−１５２１、ＣＧ−７８１、ドビチニブ、クラミドシン、クロラムブシル、シレンジチド、シメチジン、クラドリビン、クロドロネート、ＣＯＬ−３、結合型エストロゲン、ＣＰ−７２４７１４、シクロホスファミド、シプロテロン、シタラビン、シトシンアラビノシド、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダルベポエチンα、ダサチニブ、ダウノルビシン、デカタニブ、デニロイキン、デオキシコホルマイシン、ＤＥＳ（ジエチルスチルベストロール）、デキサメタゾン、ジエチルスチルベストロール、ジフチトクス、ジフェンヒドラミン、ＤＮ−１０１、ドセタキセル、ドラセトロン、ドキソルビシン、ドロロキシフェン、ドロナビノール、ドロペリドール、エドテカリン、エドトレオチド、ペリチニブ、シレンジチド、エンドスタチン、エンザスタウリン、エピルビシン、エピチロンＢ、エポエチンアルファ、ＥＲＡ−９２３、エルビタックス、エルロチニブ、エリスロポエチン、エストラジオール、エストラムスチン、エトポシド、エベロリムス、エキセメスタン、フィナステリド、ロミデプシン、フラボピリドール、フロクスウリジン、フルダラビン、フルドロコルチゾン、フルオロウラシル、フルオキシメステロン、フルタミド、ＦＯＬＦＯＸレジメン、フォリン酸、フルベストラント、ゲフィチニブ、ジマテカン、酢酸ゴセレリン、ゴシポール、グラニセトロン、ＧＳＫ４６１３６４、ＧＳＫ６９０６９３、ラパチニブ、ハロペリドール、ネラチニブ、ＨＭＲ−３３３９、ヒドロキシプロゲステロンカプロアート、ヒドロキシ尿素、ヒドロキシジン、イダルビシン、イドキシフェン、イホスファミド、Ｌ−グルタミンＬ−トリプトファンジペプチド、イマチニブ、抗ＫＤＲ抗体ＩＭＣ−１Ｃ１１、ＩＮＯ  １００１、インターロイキン−１２、ＩＰｄＲ、イピリムマブ、ＪＮＪ−１６２４１１９９、ＫＲＮ９５１、ＫＲＸ−０４０２、Ｌ−７７９４５０、ラパチニブ、ラソホキシフェン、Ｌｅｐ−ｅｔｕ、レトロゾール、ロイコボリン、ロイプロリド、酢酸ロイプロリド、レバミゾール、ロムスチン、ロナファルニブ、ロラゼパム、ルカントン、ＬＹ２９２２２３、ＬＹ２９２６９６、ＬＹ２９３６４６、ＬＹ２９３６８４、ＬＹ２９４００２、マリマスタット、メクロレタミン、酢酸メドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、メルファラン、メルカプトプリン、メスナ、メトトレキサート、メチルプレドニゾロン、メトクロプラミド、ミトラマイシン、マイトマイシン、ミトタン、ミトキサントロン、トザセルチブ、ＭＬＮ８０５４、ネオバスタット、ネツピタント、ノイラジアブ、ニロチニブ、ニルタミド、ノラトレキセド、ダシノスタット、オブリメルセン、オクトレオチド、オファツムマブ、オンダンセトロン、オレゴボマブ、オキサリプラチン、パクリタキセル、パロノセトロン、パミドロネート、パニツムマブ、パゾパニブ、ＰＤ１８４３５２、ＰＤ０３２５９０１、ペグフィルグラスチム、ペントスタチン、ダヌセルチブ、フェニルアラニンマスタード、ピペンドキシフェン、ＰＫＩ−１６６、プリカマイシン、ポルフィマー、プロカルバジン、プロクロルペラジン、Ｒ−７６３、ラロキシフェン、ラルチトレキセド、ラパマイシン、ラゾキシン、リツキシマブ、ベルビシン、ルビテカン、ＳＢ−５５６６２９、Ｌ−アラノシン、セリシクリブ、シロリムス、ソラフェニブ、スピロノラクトン、スクアラミン、ストレプトゾシン、セマキシニブ、ＳＵ６６６８、スベロイルアナリドヒドロキサム酸、スニチニブ、リンゴ酸スニチニブ、ムブリチニブ、タランパネル、タモキシフェン、テモゾロミド、テムシロリムス、テニポシド、テスミリフェン、テストステロン、テトランドリン、サリドマイド、チオグアニン、チオテパ、チシリムマブ、チピファルニブ、カンホスファミド、トポテカン、クエン酸トレミフェン、トラベクテジン、トラスツズマブ、トレチノイン、トリコスタチンＡ、パモ酸トリプトレリン、トロピセトロン、バゼドキシフェン、ウラシルマスタード、バルプロ酸、バルルビシン、バンデタニブ、バタラニブ、ＶＥＧＦトラップ、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン、ビタキシン、ビテスパン、ボリノスタット、ＶＸ−７４５、ウォルトマンニン、トランスフェリンに結合させたジフテリア毒素（Ｓ５２５Ｆバリアント）、ザノリブマブ、ＺＫ１８６６１９、ＺＫ−３０４７０９、ＺＭ３３６３７２、電解質溶液、充填剤、メチルセルロース、グアーガム、植物繊維、抗炎症薬、次サリチル酸ビスマス、オピオイド、ロペラミド、
【化２】
2014516964.tif 000035
2014516964.tif 000036
からなる群より選択される１種類以上の構成員である、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
配列番号：１に示すアミノ酸配列を含む免疫グロブリン軽鎖可変領域のＣＤＲ−Ｌ１；ＣＤＲ−Ｌ２；およびＣＤＲ−Ｌ３；および／または、
配列番号：２に示すアミノ酸配列を含む免疫グロブリン重鎖可変領域のＣＤＲ−Ｈ１；ＣＤＲ−Ｈ２；およびＣＤＲ−Ｈ３
を含む単離された抗体またはその抗原結合断片をゲムシタビンおよび／またはイリノテカンを伴って含む組成物の作製方法であって、
該抗体またはその抗原結合断片がゲムシタビンおよび／またはイリノテカンを伴うようにすることを含む方法。
【請求項２３】
該抗体または断片が、該抗体または抗原結合断片の免疫グロブリン軽鎖および重鎖をコードしており、該鎖の発現を駆動する１つ以上のプロモーターに作動可能に連結されたポリヌクレオチドを有する発現ベクターで宿主細胞を形質転換させること；ならびに形質転換された該宿主細胞を培地中にて該鎖の発現を可能にする条件下で培養することを含み；該抗体または断片の該鎖を該宿主細胞および／または該培地から単離することを含んでいてもよい方法の生成物である、請求項２２に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２０１１年５月１８日に出願された米国特許仮出願第６１／４８７，４５２号の恩典を主張する。この仮出願は引用によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本発明の分野は、がんなどの疾患を、抗ＩＧＦ１Ｒ抗体とシスプラチン、ペメトレキセド、ゲムシタビンおよび／またはイリノテカンとを含む合剤で処置するための方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
インスリン様増殖因子としては、インスリン様増殖因子−Ｉ（ＩＧＦ−Ｉ）およびインスリン様増殖因子−ＩＩ（ＩＧＦ−ＩＩ）が挙げられる。これらの増殖因子は腫瘍細胞を含む種々の細胞型に対して、インスリン様増殖因子受容体−１（ＩＧＦＲ１）と称する共通の受容体に結合することにより細胞分裂促進活性を奏する。
【０００４】
いくつかの一連の証拠により、ＩＧＦ−Ｉ、ＩＧＦ−ＩＩおよびその受容体ＩＧＦＲ１は悪性表現型の重要なメディエータであることが示されている。ＩＧＦ−Ｉの血漿レベルは前立腺がんのリスクの予測因子であることがわかっており、同様の疫学的研究では、血漿ＩＧＦ−Ｉレベルと乳がん、結腸がんおよび肺がんのリスクとの強い関連性が示されている。また、いくつかのがん細胞株および腫瘍組織においてインスリン様増殖因子受容体−Ｉの過剰発現が示されている。ＩＧＦＲ１は、乳がん、頚部がん、結腸直腸がんおよび肺がん細胞株において過剰発現される。
【０００５】
治療用抗がん抗体は、例えば、該抗体によって標的化されるものと相違する代謝経路を標的化することにより、例えば、患者に対して有意な治療有益性をもたらし得るさらなる化学療法剤と併用され得る。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は、一部において、配列番号：１に示すアミノ酸配列を含む免疫グロブリン軽鎖可変領域のＣＤＲ−Ｌ１；ＣＤＲ−Ｌ２；およびＣＤＲ−Ｌ３；および／または、配列番号：２に示すアミノ酸配列を含む免疫グロブリン重鎖可変領域のＣＤＲ−Ｈ１；ＣＤＲ−Ｈ２；およびＣＤＲ−Ｈ３を含む単離された抗体またはその抗原結合断片（例えば、ヒト化抗体などの抗体）を；シスプラチン、ペメトレキセド、ゲムシタビンおよび／またはイリノテカン（例えば、ペメトレキセドとシスプラチン）を伴って含む組成物（例えば、さらに、使用のための使用説明を伴う添付文書を含んでいてもよいキット）を提供する；ここで、例えば、該単離された抗体またはその抗原結合断片（例えば、ヒト化抗体などの抗体；例えば、ダロツズマブ）は、配列番号：３に示すアミノ酸配列を含むＣＤＲ−Ｌ１；配列番号：４に示すアミノ酸配列を含むＣＤＲ−Ｌ２；および配列番号：５に示すアミノ酸配列を含むＣＤＲ−Ｌ３を含む免疫グロブリン軽鎖可変領域；および／または配列番号：６に示すアミノ酸配列を含むＣＤＲ−Ｈ１；配列番号：７に示すアミノ酸配列を含むＣＤＲ−Ｈ２；および配列番号：８に示すアミノ酸配列を含むＣＤＲ−Ｈ３を含む免疫グロブリン重鎖可変領域を含む、例えば、該抗体または断片は、配列番号：１に示すアミノ酸配列を含む免疫グロブリン軽鎖可変領域；および／または配列番号：２に示すアミノ酸配列を含む免疫グロブリン重鎖可変領域を含む。本発明の一実施形態では、該組成物にさらなる化学療法剤、例えば、ＨＥＲ２拮抗薬、アプレピタント、トポテカン、１３１−Ｉ−ＴＭ−６０１、１３−シス−レチノイン酸、４−ヒドロキシタモキシフェン、５−デオキシ（ｄｅｏｏｘｙ）ウリジン、５’−デオキシ−５−フルオロウリジン、５−フルオロウラシルおよびロイコボリン；，ＰＥＧ標識イリノテカン、６−メルカプトプリン（ｍｅｃａｐｔｏｐｕｒｉｎｅ）、７−ヒドロキシスタウロスポリン、ＣＤＫ阻害薬、イリノテカン、５−フルオロウラシルおよびロイコボリンの組合せ、タンパク質ファルネシルトランスフェラーゼ阻害薬、黄体形成（ｌｕｔｅｎｉｚｉｎｇ）ホルモン放出ホルモン作動薬、ＭＥＫ阻害薬、黄体ホルモン剤、プロゲスチン、Ｒａｆ阻害薬、選択的エストロゲン受容体調節薬、ＶＥＧＦＲ阻害薬、抗ＶＥＧＦＲ−２抗体、アブラキサン、ゾタロリムス、ＡＢＸ−ＥＧＦ抗体、アコルビフェン、ＡＤＳ−１００３８０、アキシチニブ、アルプラゾラム、ＡＬＴ−１１０、アルトレタミン、アミホスチン、アミノグルテチミド、アムルビシン、アムサクリン、抗ＥＧＦＲ抗体、抗エストロゲン薬、抗ＨＥＲ２抗体、アロマターゼ阻害薬、ＥＧＦ受容体拮抗薬、インターフェロン、制吐薬、ｍＴＯＲ阻害薬、ＮＫ−１受容体拮抗薬、アナグレリド、アナストラゾール、アナストロゾール、アンギオスタチン、ＡＲＱ−１９７、アルゾキシフェン、アスパラギナーゼ、ＡＴ−９２６３、アトラセンタン、フィクラツズマブ、バラセルチブ、セルメチニブ、セジラニブ、カルメット−ゲラン桿菌（ＢＣＧ）ワクチン、バタブリン、ＢＡＹ−４３−９００６、ＢＣ−２１０、ベバシズマブ、Ｂｉｏ  １１１、ＢＩＯ  １４０、ブレオマイシン、ＢＭＳ−２１４６６２、イキサベピロ��、ＢＭＳ−２７５２９１、ＢＭＳ−３１０７０５、ボルテゾミブ（ｂｏｒｔｅｚｉｍｉｂ）、ブセレリン、ブスルファン、カルシトリオール、カンプトセシン、カネルチニブ、カペシタビン、カルボプラチン、カルムスチン、カソピタント、ＣＣ  ８４９０、セツキシマブ、ＣＧ−１５２１、ＣＧ−７８１、ドビチニブ、クラミドシン、クロラムブシル、シレンジチド（ｃｉｌｅｎｇｉｔｉｄｅ）、シメチジン（ｃｉｍｉｔｉｄｉｎｅ）、クラドリビン、クロドロネート、ＣＯＬ−３、結合型エストロゲン、ＣＰ−７２４７１４、シクロホスファミド、シプロテロン、シタラビン、シトシンアラビノシド、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダルベポエチンα、ダサチニブ（ｄａｓａｔａｎｉｂ）、ダウノルビシン、デカタニブ（ｄｅｃａｔａｎｉｂ）、デニロイキン、デオキシコホルマイシン、ＤＥＳ（ジエチルスチルベストロール）、デキサメタゾン、ジエチルスチルベストロール、ジフチトクス、ジフェンヒドラミン、ＤＮ−１０１、ドセタキセル、ドラセトロン、ドキソルビシン、ドロロキシフェン、ドロナビノール、ドロペリドール、エドテカリン、エドトレオチド、ペリチニブ、シレンジチド、エンドスタチン、エンザスタウリン、エピルビシン、エピチロン（ｅｐｉｔｈｉｌｏｎｅ）Ｂ、エポエチンアルファ、ＥＲＡ−９２３、エルビタックス、エルロチニブ、エリスロポエチン、エストラジオール、エストラムスチン、エトポシド、エベロリムス、エキセメスタン、フィナステリド、デプシペプチド、フラボピリドール、フロクスウリジン、フルダラビン、フルドロコルチゾン、フルオロウラシル、フルオキシメステロン、フルタミド、ＦＯＬＦＯＸレジメン、フォリン酸、フルベストラント、ゲフィチニブ、ジマテカン（ｇｉｍａｔｅｃａｎ）、酢酸ゴセレリン、ゴシポール、グラニセトロン、ＧＳＫ４６１３６４、ＧＳＫ６９０６９３、ラパチニブ、ハロペリドール、ネラチニブ、ＨＭＲ−３３３９、ヒドロキシプロゲステロンカプロアート、ヒドロキシ尿素、ヒドロキシジン、イダルビシン、イドキシフェン、イホスファミド、Ｌ−グルタミンＬ−トリプトファンジペプチド、イマチニブ、抗ＫＤＲ抗体ＩＭＣ−１Ｃ１１、ＩＮＯ  １００１、インターロイキン−１２、ＩＰｄＲ、イピリムマブ、ＪＮＪ−１６２４１１９９、ＫＲＮ９５１、ＫＲＸ−０４０２、Ｌ−７７９４５０、ラパチニブ、ラソホキシフェン、Ｌｅｐ−ｅｔｕ、レトロゾール、ロイコボリン、ロイプロリド、酢酸ロイプロリド、レバミゾール、ロムスチン、ロナファルニブ、ロラゼパム、ルカントン、ＬＹ２９２２２３、ＬＹ２９２６９６、ＬＹ２９３６４６、ＬＹ２９３６８４、ＬＹ２９４００２、マリマスタット、メクロレタミン、酢酸メドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、メルファラン、メルカプトプリン、メスナ、メトトレキサート、メチルプレドニゾロン、メトクロプラミド、ミトラマイシン、マイトマイシン、ミトタン、ミトキサントロン、トザセルチブ、ＭＬＮ８０５４、ネオバスタット、ネツピタント、ノイラジアブ（ｎｅｕｒａｄｉａｂ）、ニロチニブ、ニルタミド、ノラトレキセド、ダシノスタット、オブリメルセン、オクトレオチド、オファツムマブ、オンダンセトロン、オレゴボマブ、オキサリプラ��ン、パクリタキセル、パロノセトロン、パミドロネート、パニツムマブ、パゾパニブ、ＰＤ１８４３５２、ＰＤ０３２５９０１、ペグフィルグラスチム、ペントスタチン、ダヌセルチブ、フェニルアラニンマスタード、ピペンドキシフェン、ＰＫＩ−１６６、プリカマイシン、ポルフィマー、プロカルバジン、プロクロルペラジン、ＰＴＫ７８７／ＺＫ  ２２２５８４、Ｒ−７６３、ラロキシフェン、ラルチトレキセド、ラパマイシン、ラゾキシン、リツキシマブ、ロミデプシン、ベルビシン、ルビテカン、ＳＢ−５５６６２９、Ｌ−アラノシン、セリシクリブ、シロリムス、ソラフェニブ、スピロノラクトン、スクアラミン、ストレプトゾシン、セマキシニブ、ＳＵ６６６８、スベロイルアナリド（ａｎａｌｉｄｅ）ヒドロキサム酸、スニチニブ、リンゴ酸スニチニブ、ムブリチニブ、タランパネル、タモキシフェン、テモゾロミド、テムシロリムス、テニポシド、テスミリフェン、テストステロン、テトランドリン、サリドマイド、チオグアニン、チオテパ、チシリムマブ、チピファルニブ、カンホスファミド、トポテカン、クエン酸トレミフェン、トラベクテジン、トラスツズマブ、トレチノイン、トリコスタチンＡ、パモ酸トリプトレリン、トロピセトロン、バゼドキシフェン、ウラシルマスタード、バルプロ酸、バルルビシン、バンデタニブ、バタラニブ、ＶＥＧＦトラップ、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン、ビタキシン、ビテスパン（ｖｉｔｅｓｐａｎ）、ボリノスタット、ＶＸ−７４５、ウォルトマンニン、トランスフェリンに結合させたジフテリア毒素（Ｓ５２５Ｆバリアント）、ザノリブマブ（ｚａｎｏｌｉｍｕｍａｂ）、ＺＫ１８６６１９、ＺＫ−３０４７０９、ＺＭ３３６３７２、
【０００７】
【化１】
2014516964.tif 000002
2014516964.tif 000003
などを含めるか、または除外する。
【０００８】
また、本発明は、増殖、生存および／または転移がＩＧＦ１Ｒの発現および／または活性によって媒介されるがん（例えば、悪性腫瘍）（例えば、卵巣がん、膵がん、乳がん、前立腺がん、骨肉腫、横紋筋肉腫、神経芽細胞腫、多発性骨髄腫、肺がん、結腸直腸がんおよび頚部がん）を、かかる処置または予防を必要とする被検体（例えば、ヒト）において処置または予防するための方法であって、該被検体に、配列番号：１に示すアミノ酸配列を含む免疫グロブリン軽鎖可変領域のＣＤＲ−Ｌ１；ＣＤＲ−Ｌ２；およびＣＤＲ−Ｌ３；および／または、配列番号：２に示すアミノ酸配列を含む免疫グロブリン重鎖可変領域のＣＤＲ−Ｈ１；ＣＤＲ−Ｈ２；およびＣＤＲ−Ｈ３を含む単離された抗体またはその抗原結合断片（例えば、ヒト化抗体などの抗体；例えば、ダロツズマブ）を；シスプラチン、ペメトレキセド、ゲムシタビンおよび／またはイリノテカン（例えば、ペメトレキセドとシスプラチン）を伴って含む治療有効量の組成物を投与することを含み、それによりがんの増殖、生存および／または転移が抑止または抑制され；ここで、例えば、該単離された抗体またはその抗原結合断片は、配列番号：３に示すアミノ酸配列を含むＣＤＲ−Ｌ１；配列番号：４に示すアミノ酸配列を含むＣＤＲ−Ｌ２；および配列番号：５に示すアミノ酸配列を含むＣＤＲ−Ｌ３；および／または：配列番号：６に示すアミノ酸配列を含むＣＤＲ−Ｈ１；配列番号：７に示すアミノ酸配列を含むＣＤＲ−Ｈ２；および配列番号：８に示すアミノ酸配列を含むＣＤＲ−Ｈ３を含む免疫グロブリン重鎖可変領域を含む；例えば、該抗体または断片は、配列番号：１に示すアミノ酸配列を含む免疫グロブリン軽鎖可変領域；および／または配列番号：２に示すアミノ酸配列を含む免疫グロブリン重鎖可変領域を含む方法を提供する。本発明の一実施形態では、被検体は本発明の組成物をさらなる化学療法剤を伴って、例えば、ＨＥＲ２拮抗薬、アプレピタント、トポテカン、１３１−Ｉ−ＴＭ−６０１、１３−シス−レチノイン酸、４−ヒドロキシタモキシフェン、５−デオキシウリジン、５’−デオキシ−５−フルオロウリジン、５−フルオロウラシルおよびロイコボリン；，ＰＥＧ標識イリノテカン、６−メルカプトプリン、７−ヒドロキシスタウロスポリン、ＣＤＫ阻害薬、イリノテカン、５−フルオロウラシルおよびロイコボリンの組合せ、タンパク質ファルネシルトランスフェラーゼ阻害薬、黄体形成ホルモン放出ホルモン作動薬、ＭＥＫ阻害薬、黄体ホルモン剤、プロゲスチン、Ｒａｆ阻害薬、選択的エストロゲン受容体調節薬、ＶＥＧＦＲ阻害薬、抗ＶＥＧＦＲ−２抗体、アブラキサン、ゾタロリムス、ＡＢＸ−ＥＧＦ抗体、アコルビフェン、ＡＤＳ−１００３８０、アキシチニブ、アルプラゾラム、ＡＬＴ−１１０、アルトレタミン、アミホスチン、アミノグルテチミド、アムルビシン、アムサクリン、抗ＥＧＦＲ抗体、抗エストロゲン薬、抗ＨＥＲ２抗体、アロマターゼ阻害薬、ＥＧＦ受容体拮抗薬、インターフェロン、制吐薬、ｍＴＯＲ阻害薬、ＮＫ−１受容体拮抗薬、アナグレリド、アナストラゾール、アナストロゾール、アンギオスタチン、ＡＲＱ−１９７、アルゾキシフェン、アスパラギナーゼ、ＡＴ−９２６３、アトラセンタン、フィクラツズマブ、バラセルチブ、セルメチニブ、セジラニブ、カルメット−ゲラン桿菌（ＢＣＧ）ワクチン、バタブリン、ＢＡＹ−４３−９００６、ＢＣ−２１０、ベバシズマブ、Ｂｉｏ  １１１、ＢＩＯ  １４０、ブレオマイシン、ＢＭＳ−２１４６６２、イキサベピロン、ＢＭＳ−２７５２９１、ＢＭＳ−３１０７０５、ボルテゾミブ、ブセレリン、ブスルファン、カルシトリオール、カンプトセシン、カネルチニブ、カペシタビン、カルボプラチン、カルムスチン、カソピタント、ＣＣ  ８４９０、セツキシマブ、ＣＧ−１５２１、ＣＧ−７８１、ドビチニブ、クラミドシン、クロラムブシル、シレンジチド、シメチジン、クラドリビン、クロドロネート、ＣＯＬ−３、結合型エストロゲン、ＣＰ−７２４７１４、シクロホスファミド、シプロテロン、シタラビン、シトシンアラビノシド、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダルベポエチンα、ダサチニブ、ダウノルビシン、デカタニブ、デニロイキン、デオキシコホルマイシン、ＤＥＳ（ジエチルスチルベストロール）、デキサメタゾン、ジエチルスチルベストロール、ジフチトクス、ジフェンヒドラミン、ＤＮ−１０１、ドセタキセル、ドラセトロン、ドキソルビシン、ドロロキシフェン、ドロナビノール、ドロペリドール、エドテカリン、エドトレオチド、ペリチニブ、シレンジチド、エンドスタチン、エンザスタウリン、エピルビシン、エピチロンＢ、エポエチンアルファ、ＥＲＡ−９２３、エルビタックス、エルロチニブ、エリスロポエチン、エストラジオール、エストラムスチン、エトポシド、エベロリムス、エキセメスタン、フィナステリド、デプシペプチド、フラボピリドール、フロクスウリジン、フルダラビン、フルドロコルチゾン、フルオロウラシル、フルオキシメステロン、フルタミド、ＦＯＬＦＯＸレジメン、フォリン酸、フルベストラント、ゲフィチニブ、ジマテカン、酢酸ゴセレリン、ゴシポール、グラニセトロン、ＧＳＫ４６１３６４、ＧＳＫ６９０６９３、ラパチニブ、ハロペリドール、ネラチニブ、ＨＭＲ−３３３９、ヒドロキシプロゲステロンカプロアート、ヒドロキシ尿素、ヒドロキシジン、イダルビシン、イドキシフェン、イホスファミド、Ｌ−グルタミンＬ−トリプトファンジペプチド、イマチニブ、抗ＫＤＲ抗体ＩＭＣ−１Ｃ１１、ＩＮＯ  １００１、インターロイキン−１２、ＩＰｄＲ、イピリムマブ、ＪＮＪ−１６２４１１９９、ＫＲＮ９５１、ＫＲＸ−０４０２、Ｌ−７７９４５０、ラパチニブ、ラソホキシフェン、Ｌｅｐ−ｅｔｕ、レトロゾール、ロイコボリン、ロイプロリド、酢酸ロイプロリド、レバミゾール、ロムスチン、ロナファルニブ、ロラゼパム、ルカントン、ＬＹ２９２２２３、ＬＹ２９２６９６、ＬＹ２９３６４６、ＬＹ２９３６８４、ＬＹ２９４００２、マリマスタット、メクロレタミン、酢酸メドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、メルファラン、メルカプトプリン、メスナ、メトトレキサート、メチルプレドニゾロン、メトクロプラミド、ミトラマイシン、マイトマイシン、ミトタン、ミトキサントロン、トザセルチブ、ＭＬＮ８０５４、ネオバスタット、ネツピタント、ノイラジアブ、ニロチニブ、ニルタミド、ノラトレキセド、ダシノスタット、オブリメルセン、オ��トレオチド、オファツムマブ、オンダンセトロン、オレゴボマブ、オキサリプラチン、パクリタキセル、パロノセトロン、パミドロネート、パニツムマブ、パゾパニブ、ＰＤ１８４３５２、ＰＤ０３２５９０１、ペグフィルグラスチム、ペントスタチン、ダヌセルチブ、フェニルアラニンマスタード、ピペンドキシフェン、ＰＫＩ−１６６、プリカマイシン、ポルフィマー、プロカルバジン、プロクロルペラジン、ＰＴＫ７８７／ＺＫ  ２２２５８４、Ｒ−７６３、ラロキシフェン、ラルチトレキセド、ラパマイシン、ラゾキシン、リツキシマブ、ロミデプシン、ベルビシン、ルビテカン、ＳＢ−５５６６２９、Ｌ−アラノシン、セリシクリブ、シロリムス、ソラフェニブ、スピロノラクトン、スクアラミン、ストレプトゾシン、セマキシニブ、ＳＵ６６６８、スベロイルアナリドヒドロキサム酸、スニチニブ、リンゴ酸スニチニブ、ムブリチニブ、タランパネル、タモキシフェン、テモゾロミド、テムシロリムス、テニポシド、テスミリフェン、テストステロン、テトランドリン、サリドマイド、チオグアニン、チオテパ、チシリムマブ、チピファルニブ、カンホスファミド、トポテカン、クエン酸トレミフェン、トラベクテジン、トラスツズマブ、トレチノイン、トリコスタチンＡ、パモ酸トリプトレリン、トロピセトロン、バゼドキシフェン、ウラシルマスタード、バルプロ酸、バルルビシン、バンデタニブ、バタラニブ、ＶＥＧＦトラップ、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン、ビタキシン、ビテスパン、ボリノスタット、ＶＸ−７４５、ウォルトマンニン、トランスフェリンに結合させたジフテリア毒素（Ｓ５２５Ｆバリアント）、ザノリブマブ、ＺＫ１８６６１９、ＺＫ−３０４７０９、ＺＭ３３６３７２、
【０００９】
【化２】
2014516964.tif 000004
を伴って投与される。
【００１０】
さらに、本発明は、配列番号：１に示すアミノ酸配列を含む免疫グロブリン軽鎖可変領域のＣＤＲ−Ｌ１；ＣＤＲ−Ｌ２；およびＣＤＲ−Ｌ３；および／または、配列番号：２に示すアミノ酸配列を含む免疫グロブリン重鎖可変領域のＣＤＲ−Ｈ１；ＣＤＲ−Ｈ２；およびＣＤＲ−Ｈ３を含む単離された抗体またはその抗原結合断片（該抗体または断片は、該抗体または抗原結合断片の免疫グロブリン軽鎖および重鎖をコードしており、該鎖の発現を駆動する１つ以上のプロモーターに作動可能に連結されたポリヌクレオチドを有する発現ベクターで宿主細胞を形質転換させること；ならびに形質転換された該宿主細胞を培地中にて該鎖の発現を可能にする条件下で培養することを含み；該抗体または断片の該鎖を該宿主細胞および／または該培地から単離することを含んでいてもよい方法の生成物である）を；シスプラチン、ペメトレキセド、ゲムシタビンおよび／またはイリノテカンを伴って含む組成物の作製方法であって、該抗体またはその抗原結合断片が該ペメトレキセド、シスプラチン、ゲムシタビンおよび／またはイリノテカンを伴うようにすることを含む方法を提供する。本発明の一実施形態では、ＣＤＲ−Ｌ１は配列番号：３に示すアミノ酸配列を含み；ＣＤＲ−Ｌ２は配列番号：４に示すアミノ酸配列を含み；ＣＤＲ−Ｌ３は配列番号：５に示すアミノ酸配列を含む；および／または免疫グロブリン重鎖可変領域は、配列番号：配列番号：６に示すアミノ酸配列を含むＣＤＲ−Ｈ１；配列番号：配列番号：７に示すアミノ酸配列を含むＣＤＲ−Ｈ２；および配列番号：配列番号：８に示すアミノ酸配列を含むＣＤＲ−Ｈ３を含む；例えば、該抗体または断片は、配列番号：１に示すアミノ酸配列を含む免疫グロブリン軽鎖可変領域を含む；および／または免疫グロブリン重鎖可変領域は配列番号：２に示すアミノ酸配列を含む。
【図面の簡単な説明】
【００１１】
【図１】図１は、ゲムシタビン＋ダロツズマブ（Ａ）；ゲムシタビン＋エルロチニブ＋ダロツズマブ（Ｂ）；またはゲムシタビン＋エルロチニブ（Ｃ；対照）で処置した膵がん患者の無進行生存期間（ＰＦＳ）のカプラン・マイヤープロットである。
【図２】図２は、ゲムシタビン＋ダロツズマブ（Ａ）；ゲムシタビン＋エルロチニブ＋ダロツズマブ（Ｂ）；またはゲムシタビン＋エルロチニブ（Ｃ；対照）で処置した膵がん患者の全生存期間（ＯＳ）のカプラン・マイヤープロットである。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
本発明は、ＩＧＦ１Ｒに特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片（例えば、ダロツズマブ）をシスプラチン、ペメトレキセド、ゲムシタビンおよび／またはイリノテカンを伴って含む本発明の組成物を投与することにより、増殖、生存および／または転移がＩＧＦ１Ｒの発現および／または活性によって媒介されるがんを処置または予防するための方法を提供する。本発明の一実施形態では、ダロツズマブにゲムシタビンを伴わせるか、またはペメトレキセドとシスプラチンを伴わせる。また、該抗体または断片をシスプラチン、ペメトレキセド、ゲムシタビンおよび／またはイリノテカンを伴って含む組成物も本発明の一部である。
【００１３】
分子生物学
本発明に従い、当該技術分野の技能の範囲内である慣用的な分子生物学、微生物学および組換えＤＮＡ手法が使用され得る。かかる手法は文献に充分に説明されている。例えば、Ｓａｍｂｒｏｏｋ，Ｆｒｉｔｓｃｈ  ＆  Ｍａｎｉａｔｉｓ，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ，第２版（１９８９）Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｐｒｅｓｓ，Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（本明細書において「Ｓａｍｂｒｏｏｋ，ｅｔ  ａｌ．，１９８９」）；ＤＮＡ  Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ  Ｐｒａｃｔｉｃａｌ  Ａｐｐｒｏａｃｈ．第Ｉ巻および第ＩＩ巻（Ｄ．Ｎ．Ｇｌｏｖｅｒ編．１９８５）；Ｏｌｉｇｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｍ．Ｊ．Ｇａｉｔ編．１９８４）；Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄ  Ｈｙｂｒｉｄｉｚａｔｉｏｎ（Ｂ．Ｄ．Ｈａｍｅｓ  ＆  Ｓ．Ｊ．Ｈｉｇｇｉｎｓ編．（１９８５））；Ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ  Ａｎｄ  Ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎ（Ｂ．Ｄ．Ｈａｍｅｓ  ＆  Ｓ．Ｊ．Ｈｉｇｇｉｎｓ編（１９８４））；Ａｎｉｍａｌ  Ｃｅｌｌ  Ｃｕｌｔｕｒｅ（Ｒ．Ｉ．Ｆｒｅｓｈｎｅｙ編．（１９８６））；Ｉｍｍｏｂｉｌｉｚｅｄ  Ｃｅｌｌｓ  Ａｎｄ  Ｅｎｚｙｍｅｓ（ＩＲＬ  Ｐｒｅｓｓ，（１９８６））；Ｂ．Ｐｅｒｂａｌ，Ａ  Ｐｒａｃｔｉｃａｌ  Ｇｕｉｄｅ  Ｔｏ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｌｏｎｉｎｇ（１９８４）；Ｆ．Ｍ．Ａｕｓｕｂｅｌ，ｅｔ  ａｌ．（編），Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ．Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．（１９９４）を参照のこと。
【００１４】
ポリペプチドまたはタンパク質は２個以上のアミノ酸を含む。
【００１５】
用語「単離されたタンパク質」、「単離されたポリペプチド」は、その誘導の起源または供給源により（１）天然状態では付随している天然状態で会合している成分と会合していない、（２）同じ種に由来する他のタンパク質を含有していない、（３）異なる種に由来する細胞によって発現された、（４）例えば、技術者によって単離もしくは精製された、および／または（５）自然界に存在していないタンパク質またはポリペプチドである。したがって、化学合成された、または天然状態で起源である細胞と異なる細胞系内で合成されたポリペプチドは、その天然状態で会合している成分から「単離されて」いる。また、タンパク質を、当該技術分野でよく知られたタンパク質精製手法を用いて単離することにより、天然状態で会合している成分を実質的に含有しないようにしてもよい。
【００１６】
「ポリヌクレオチド」、「核酸」または「核酸分子」には二本鎖および一本鎖のＤＮＡおよびＲＮＡが包含される。
【００１７】
「ポリヌクレオチド配列」、「核酸配列」または「ヌクレオチド配列」は、ＤＮＡまたはＲＮＡなどの核酸内の一連のヌクレオチド塩基（「ヌクレオチド」とも称する）であり、２個以上のヌクレオチドの任意の鎖を意味する。
【００１８】
アミノ酸配列は２個以上のアミノ酸を含む。
【００１９】
「コード配列」または発現産物（ＲＮＡもしくはポリペプチドなど）を「コードしている」配列は、発現されると該産物の生成をもたらすヌクレオチド配列である。
【００２０】
用語「宿主細胞」には、細胞による物質の生成のため、例えば、細胞による遺伝子、ＤＮＡまたはＲＮＡ配列、タンパク質または酵素の発現または複製のために任意の様式で選択、修飾、トランスフェクト、形質転換、増殖または使用もしくは操作される任意の生物体の任意の細胞が包含される。宿主細胞は、真核生物細胞であっても原核生物細胞であってもよい。真核生物細胞は、例えば、チャイニーズハムスター卵巣細胞（例えば、ＣＨＯ−Ｋ１もしくはＤＸＢ１１）、ＨｅＬａ細胞、ＮＩＨ  ３Ｔ３細胞、または酵母もしくは真菌細胞、例えば、Ｓ．ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ、任意のピキア属菌細胞、Ｐｉｃｈｉａ  ｐａｓｔｏｒｉｓ、Ｐｉｃｈｉａ  ｆｌｎｌａｎｄｉｃａ、Ｐｉｃｈｉａ  ｔｒｅｈａｌｏｐｈｉｌａ、Ｐｉｃｈｉａ  ｋｏｃｌａｍａｅ、Ｐｉｃｈｉａ  ｍｅｍｂｒａｎａｅｆａｃｉｅｎｓ、Ｐｉｃｈｉａ  ｍｉｎｕｔａ  （Ｏｇａｔａｅａ  ｍｉｎｕｔａ、Ｐｉｃｈｉａ  ｌｉｎｄｎｅｒｉ）、Ｐｉｃｈｉａ  ｏｐｕｎｔｉａｅ、Ｐｉｃｈｉａ  ｔｈｅｒｍｏｔｏｌｅｒａｎｓ、Ｐｉｃｈｉａ  ｓａｌｉｃｔａｒｉａ、Ｐｉｃｈｉａ  ｇｕｅｒｃｕｕｍ、Ｐｉｃｈｉａ  ｐｉｊｐｅｒｉ、Ｐｉｃｈｉａ  ｓｔｉｐｔｉｓ、Ｐｉｃｈｉａ  ｍｅｔｈａｎｏｌｉｃａ、Ｐｉｃｈｉａ、Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ  ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ、Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ、Ｈａｎｓβｎｕｌａ  ｐｏｌｙｍｏｒｐｈａ、Ｋｌｕｙｖｅｒｏｍｙｃｅｓ、Ｋｌｕｙｖｅｒｏｍｙｃｅｓ  ｌａｃｔｉｓ、Ｃａｎｄｉｄａ  ａｌｂｉｃａｎｓ、Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｎｉｄｕｌａｎｓ、Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｎｉｇｅｒ、Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｏｒｙｚａｅ、Ｔｒｉｃｈｏｄｅｒｍａ  ｒｅｅｓｅｉ、Ｃｈｒｙｓｏｓｐｏｒｉｕｍ  ｌｕｃｋｎｏｗｅｎｓｅ、フザリウム属、Ｆｕｓａηｕｍ  ｇｒａｍｉｎｅｕｍ、Ｆｕｓａｒｉｕｍ  ｖｅｎｅｎａｔｕｍまたはＮｅｕｒａｓｐｏｒａ  ｃｒａｓｓａであり得る。原核生物細胞は、例えば、細菌細胞、例えば大腸菌（例えば、ＢＬ２１またはＢＬ２１  ＤＥ３）であり得る；米国特許第４，９５２，４９６号、第５，６９３，４８９号および第５，８６９，３２０号ならびにＤａｖａｎｌｏｏ，Ｐ．，ｅｔ  ａｌ．，（１９８４）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ８１，２０３５−２０３９；Ｓｔｕｄｉｅｒ，Ｆ．Ｗ．，ｅｔ  ａｌ．，（１９８６）Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１８９：１１３−１３０；Ｒｏｓｅｎｂｅｒｇ，Ａ．Ｈ．，ｅｔ  ａｌ．，（１９８７）Ｇｅｎｅ  ５６：１２５−１３５；およびＤｕｎｎ，Ｊ．Ｊ．，ｅｔ  ａｌ．，（１９８８）Ｇｅｎｅ  ６８：２５９（これらは引用により本明細書に組み込まれる）を参照のこと。
【００２１】
本発明は、抗ＩＧＦ１Ｒ抗体およびその抗原結合断片を含む方法および組成物を含む。「抗ＩＧＦ１Ｒ抗体」などの用語は、ＩＧＦ１Ｒ（例えば、ヒトＩＧＦ１Ｒ）に特異的に結合する完全抗体；例えば、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、二重特異性抗体、キメラ抗体、組換え抗体、抗イディオタイプ抗体、ヒト化抗体および二重特異性抗体をいう。抗体の「抗原結合断片」という用語は、典型的には親抗体の抗原結合領域または可変領域（例えば、１つ以上のＣＤＲ）の少なくとも一部分が含まれており、親抗体の結合特異性が少なくとも一部保持されている抗体断片を包含している。抗体の抗原結合断片の例としては、限定されないが、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、およびＦｖ断片；ｄｓＦｖ；（ｄｓＦｖ）２、ｄｓダイアボディ；ｄｓＦｖ−ｄｓＦｖ’；一本鎖抗体分子、例えば、ｓｃ−Ｆｖ、ｓｃ−Ｆｖ二量体（二価のダイアボディ）；ならびに二重特異性ダイアボディが挙げられる。
【００２２】
抗体およびその抗原結合断片は、約１０−８Ｍまたはそれより小さい数値（例えば、１０−９Ｍ、１０−１０Ｍ、１０−１１Ｍ、１０−１２Ｍ）のＫＤを示す場合、ＩＧＦ１Ｒに特異的に結合する。
【００２３】
さらなる化学療法剤
「本発明の組成物」は、抗ＩＧＦ１Ｒ抗体またはその抗原結合断片（例えば、ダロツズマブ）を、ペメトレキセド、シスプラチン、ゲムシタビンおよびイリノテカンのうちのいずれか１種類以上；例えば、ペメトレキセドとシスプラチンを伴って、およびさらにさらなる化学療法剤を伴って含む。
【００２４】
本発明の一実施形態では、本発明の組成物は、さらに、以下：エルロチニブ、ダサチニブ、ニロチニブ、デカタニブ、パニツムマブ、アムルビシン、オレゴボマブ、Ｌｅｐ−ｅｔｕ、ノラトレキセド、セジラニブ、バタブリン、オファツムマブ、ザノリブマブ、エドテカリン、テトランドリン、ルビテカン、テスミリフェン、オブリメルセン、チシリムマブ、イピリムマブ、ゴシポール、Ｂｉｏ  １１１、１３１−Ｉ−ＴＭ−６０１、ＡＬＴ−１１０、ＢＩＯ  １４０、ＣＣ  ８４９０、シレンジチド、ジマテカン、ＩＮＯ  １００１、ＩＰｄＲ、ＫＲＸ−０４０２、ルカントン、ＬＹ  ３１７６１５、ノイラジアブ、ビテスパン、ベルビシン、Ｌ−アラノシン、タランパネル、アトラセンタン、トランスフェリンに結合させたジフテリア毒素（Ｓ５２５Ｆバリアント）、エベロリムス、トラベクテジン、アブラキサン、カンホスファミド、フィクラツズマブ、ＤＮ−１０１、パゾパニブ、ＧＳＫ６９０６９３、ベルビシン、ＯＮ  ０９１０．Ｎａ、セルメチニブ、ＧＳＫ４６１３６４、バラセルチブ、エンザスタウリン、バンデタニブ、ＡＲＱ−１９７、トザセルチブ、ＭＬＮ８０５４、ダヌセルチブ、Ｒ−７６３またはＡＴ−９２６３のうちのいずれか１種類以上を伴う。
【００２５】
本発明の一実施形態では、本発明の組成物はアブラキサンを伴う。アブラキサンは、およそ１３０ナノメートルの平均粒径を有するパクリタキセルのアルブミン結合型形態を含むパクリタキセルタンパク質結合型粒子の注射用懸濁剤である。アブラキサンは、静脈内輸注前に２０ｍＬの０．９％塩化ナトリウム注射溶液，ＵＳＰで再構成させる白色から黄色の滅菌された凍結乾燥粉末剤として供給される。各単回使用バイアルには、１００ｍｇのパクリタキセルとおよそ９００ｍｇのヒトアルブミンが内包されている。再構成懸濁剤にはミリリットル（ｍＬ）あたり５ｍｇのパクリタキセルが含有される。アブラキサンは無溶媒であり、クレモフォール（ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油）無含有である。
【００２６】
本発明の一実施形態では、本発明の組成物は、ロミデプシン（デプシペプチド，ＦＫ−２２８）、ＡＤＳ−１００３８０、
【００２７】
【化３】
2014516964.tif 000005
、ＣＧ−７８１、ＣＧ−１５２１、
【００２８】
【化４】
2014516964.tif 000006
、ＳＢ−５５６６２９、クラミドシン、ＪＮＪ−１６２４１１９９、
【００２９】
【化５】
2014516964.tif 000007
またはボリノスタット（ＳＡＨＡ）を伴う。
【００３０】
本発明の一実施形態では、本発明の組成物は、γセクレターゼ阻害薬、例えば、
【００３１】
【化６】
2014516964.tif 000008
を伴う。
【００３２】
本発明の一実施形態では、本発明の組成物は、ＡＫＴ阻害薬、例えば、
【００３３】
【化７】
2014516964.tif 000009
を伴う。
【００３４】
本発明の一実施形態では、本発明の組成物は、ｍＴＯＲ阻害薬、例えば、
【００３５】
【化８】
2014516964.tif 000010
を伴う。
【００３６】
本発明の一実施形態では、本発明の組成物は、ＥＲＫ阻害薬、例えば、
【００３７】
【化９】
2014516964.tif 000011
を伴う。
【００３８】
本発明の一実施形態では、本発明の組成物はエトポシド（ＶＰ−１６）を伴う。
【００３９】
本発明の一実施形態では、本発明の組成物は、ドキソルビシン、例えば、ＣａｅｌｙｘまたはＤｏｘｉｌ（登録商標）（ドキソルビシンＨＣｌリポソーム注射；Ｏｒｔｈｏ  Ｂｉｏｔｅｃｈ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ  Ｌ．Ｐ；Ｒａｒｉｔａｎ，ＮＪ）を伴う。Ｄｏｘｉｌ（登録商標）はＳＴＥＡＬＴＨ（登録商標）リポソーム担体中にドキソルビシンを含み、該担体は、Ｎ−（カルボニル−メトキシポリエチレングリコール２０００）−１，２−ジステアロイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミンナトリウム塩（ＭＰＥＧ−ＤＳＰＥ）；完全水素かダイズホスファチジルコリン（ＨＳＰＣ）およびコレステロールで構成される。
【００４０】
本発明の一実施形態では、本発明の組成物は５’−デオキシ−５−フルオロウリジンを伴う。
【００４１】
本発明の一実施形態では、本発明の組成物はビンクリスチンを伴う。
【００４２】
本発明の一実施形態では、本発明の組成物は、テモゾロミド  任意のＣＤＫ阻害薬、例えば、ＺＫ−３０４７０９、セリシクリブ（Ｒ−ロスコビチン；任意のＭＥＫ阻害薬、例えば、ＰＤ０３２５９０１、セルメチニブ；カペシタビン（５’−デオキシ−５−フルオロ−Ｎ−［（ペンチルオキシ）カルボニル］−シチジン）；またはＬ−グルタミン酸、Ｎ−［４−［２−（２−アミノ−４，７−ジヒドロ−４−オキソ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチル］ベンゾイル］−、二ナトリウム塩，七水和物（
【００４３】
【化１０】
2014516964.tif 000012
；ペメトレキセド二ナトリウム七水和物）を伴う。
【００４４】
本発明の一実施形態では、本発明の組成物は、カンプトセシン；Ｓｔｏｒｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．９３（１６）：４０７４−４０７５（１９７１）；Ｂｅｉｓｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１４（１１）：１１１６−１１１７（１９６２））、またはイリノテカン、５−フルオロウラシルおよびロイコボリンの組合せ；またはＰＥＧ標識イリノテカンを伴う。
【００４５】
本発明の一実施形態では、本発明の組成物は、ＦＯＬＦＯＸレジメン成分（オキサリプラチン，輸注用フルオロウラシルおよびフォリン酸と一緒（Ｃｈａｏｕｃｈｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．２３（３）：２８８−２８９（２０００）；ｄｅ  Ｇｒａｍｏｎｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．１８（１６）：２９３８−２９４７（２０００））を伴う。
【００４６】
本発明の一実施形態では、本発明の組成物は、抗エストロゲン薬、例えば、タモキシフェン（Ｎｏｌｖａｄｅｘ（登録商標）としてＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  ＬＰ；Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ，ＤＥにより販売）またはクエン酸トレミフェン（Ｆａｒｅｓｔｏｎ（登録商標）としてＳｈｉｒｅ  ＵＳ，Ｉｎｃ．；Ｆｌｏｒｅｎｃｅ，ＫＹにより販売）を伴う。
【００４７】
本発明の一実施形態では、本発明の組成物は、アロマターゼ阻害薬、例えば、アナストラゾール（Ａｒｉｍｉｄｅｘ（登録商標）としてＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  ＬＰ；Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ，ＤＥによって販売）、エキセメスタン（Ａｒｏｍａｓｉｎ（登録商標）としてＰｈａｒｍａｃｉａ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ；Ｋａｌａｍａｚｏｏ，ＭＩによって販売）またはレトロゾール（Ｆｅｍａｒａ（登録商標）としてＮｏｖａｒｔｉｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ；Ｅａｓｔ  Ｈａｎｏｖｅｒ，ＮＪによって販売）を伴う。
【００４８】
本発明の一実施形態では、本発明の組成物は、エストロゲン、例えば、ＤＥＳ（ジエチルスチルベストロール）、エストラジオール（Ｅｓｔｒｏｌ（登録商標）としてＷａｒｎｅｒ  Ｃｈｉｌｃｏｔｔ，Ｉｎｃ．；Ｒｏｃｋａｗａｙ，ＮＪによって販売）または結合型エストロゲン（Ｐｒｅｍａｒｉｎ（登録商標）としてＷｙｅｔｈ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  Ｉｎｃ．；Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡによって販売）を伴う。
【００４９】
本発明の一実施形態では、本発明の組成物は、１種類以上の抗血管新生剤、例えば、ベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ（商標）；Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ；Ｓａｎ  Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ，ＣＡ）、抗ＫＤＲ抗体ＩＭＣ−１Ｃ１１、他のＶＥＧＦＲ阻害薬、例えば：ドビチニブ、バタラニブ（ＰＴＫ７８７；ＺＫ−２２２５８４）、アキシチニブ；ならびにＶＥＧＦトラップ（ＡＶＥ−０００５）、ＶＥＧＦ受容体１および２の一部分を含む可溶性デコイ受容体を伴う。
【００５０】
本発明の一実施形態では、本発明の組成物は、ＬＨＲＨ（黄体形成ホルモン放出ホルモン）作動薬、例えば、［Ｄ−Ｓｅｒ（Ｂｕ  ｔ）６，Ａｚｇｌｙ  １０］の酢酸塩（ｐｙｒｏ−Ｇｌｕ−Ｈｉｓ−Ｔｒｐ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｓｅｒ（Ｂｕ  ｔ）−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ａｚｇｌｙ−ＮＨ２酢酸塩［Ｃ５９Ｈ８４Ｎ１８Ｏ１４・（Ｃ２Ｈ４Ｏ２）ｘ  式中、ｘ＝１〜２．４］；酢酸ゴセレリン（Ｚｏｌａｄｅｘ（登録商標）としてＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ  ＵＫ  Ｌｉｍｉｔｅｄ；Ｍａｃｃｌｅｓｆｉｅｌｄ，英国によって販売）、酢酸ロイプロリド（Ｅｌｉｇａｒｄ（登録商標）としてＳａｎｏｆｉ−Ｓｙｎｔｈｅｌａｂｏ  Ｉｎｃ．；Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ＮＹによって販売）またはパモ酸トリプトレリン（Ｔｒｅｌｓｔａｒ（登録商標）としてＰｈａｒｍａｃｉａ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｋａｌａｍａｚｏｏ，ＭＩによって販売）を伴う。
【００５１】
本発明の一実施形態では、本発明の組成物は、スニチニブまたはリンゴ酸スニチニブを伴う。
【００５２】
本発明の一実施形態では、本発明の組成物は、黄体ホルモン剤、例えば、酢酸メドロキシプロゲステロン（Ｐｒｏｖｅｒａ（登録商標）としてＰｈａｒｍａｃｉａ  ＆  Ｕｐｊｏｈｎ  Ｃｏ．；Ｋａｌａｍａｚｏｏ，ＭＩによって販売）、ヒドロキシプロゲステロンカプロアート、酢酸メゲストロールまたはプロゲスチンを伴う。
【００５３】
本発明の一実施形態では、本発明の組成物は、選択的エストロゲン受容体調節薬（ＳＥＲＭ）、例えば、ラロキシフェン（Ｅｖｉｓｔａ（登録商標）としてＥｌｉ  Ｌｉｌｌｙ  ａｎｄ  Ｃｏｍｐａｎｙ；Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ，ＩＮによって販売）を伴う。
【００５４】
本発明の一実施形態では、本発明の組成物は、抗アンドロゲン、例えば限定されないが：ビカルタミド（ＣＡＳＯＤＥＸ（登録商標）としてＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  ＬＰ；Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ，ＤＥによって販売）；フルタミド；２−メチル−Ｎ−［４−ニトロ−３（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド（Ｅｕｌｅｘｉｎ（登録商標）としてＳｃｈｅｒｉｎｇ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ；Ｋｅｎｉｌｗｏｒｔｈ，ＮＪによって販売）；ニルタミド（Ｎｉｌａｎｄｒｏｎ（登録商標）としてＡｖｅｎｔｉｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  Ｉｎｃ．；Ｋａｎｓａｓ  Ｃｉｔｙ，ＭＯによって販売）およびメゲストロール）を伴う。
【００５５】
本発明の一実施形態では、本発明の組成物は、ＥＧＦ受容体またはＨＥＲ２の作用に拮抗作用する１種類以上の阻害薬、例えば限定されないが、ＣＰ−７２４７１４（
【００５６】
【化１１】
2014516964.tif 000013
）；ＴＡＫ−１６５、ムブリチニブ；ネラチニブ；エルロチニブ、Ｈｉｄａｌｇｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．１９（１３）：３２６７−３２７９（２００１））、ラパタニブ（Ｌａｐａｔａｎｉｂ）（ＧＷ２０１６；Ｒｕｓｎａｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  １：８５−９４（２００１）；Ｎ−｛３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝−６−［５−（｛［２−（メチルスルホニル）エチル］アミノ｝メチル）−２−フリル］−４−キナゾリンアミン；ＰＣＴ出願番号ＷＯ９９／３５１４６）、カネルチニブ（Ｅｒｌｉｃｈｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．６１（２）：７３９−４８（２００１）；Ｓｍａｉｌｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４３（７）：１３８０−９７（２０００））、ＡＢＸ−ＥＧＦ抗体（Ａｂｇｅｎｉｘ，Ｉｎｃ．；Ｆｒｅｅｍｏｎｔ，ＣＡ；Ｙａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．５９（６）：１２３６−４３（１９９９）；Ｙａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｒｉｔ  Ｒｅｖ  Ｏｎｃｏｌ  Ｈｅｍａｔｏｌ．３８（１）：１７−２３（２００１））、エルビタックス（米国特許第６，２１７，８６６号；ＩＭＣ−Ｃ２２５、セツキシマブ；Ｉｍｃｉｏｎｅ；Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ＮＹ）、ペリチニブ（Ｗｉｓｓｎｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４６（１）：４９−６３（２００３））、ＰＫＩ−１６６（
【００５７】
【化１２】
2014516964.tif 000014
；ＣＧＰ−７５１６６）、ラパチニブ、任意の抗ＥＧＦＲ抗体および任意の抗ＨＥＲ２抗体を伴う。
【００５８】
本発明の一実施形態では、本発明の組成物はロナファルニブを伴う。
【００５９】
本発明の一実施形態では、本発明の組成物は、１種類以上のＦＰＴ阻害薬、例えば：
【００６０】
【化１３】
2014516964.tif 000015
2014516964.tif 000016
を伴う。
【００６１】
他のＦＰＴ阻害薬としては、ＢＭＳ−２１４６６２（
【００６２】
【化１４】
2014516964.tif 000017
；Ｈｕｎｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４３（２０）：３５８７−９５（２０００）；Ｄａｎｃｅｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｕｒｒ．Ｐｈａｒｍ．Ｄｅｓ．８：２２５９−２２６７（２００２）；（Ｒ）−７−シアノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−（１Ｈ−イミダゾル−４−イルメチル）−３−（フェニルメチル）−４−（２−チエニルスルホニル）−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン））およびＲ１５５７７７（チピファルニブ；Ｇａｒｎｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂ．Ｄｉｓｐｏｓ．３０（７）：８２３−３０（２００２）；Ｄａｎｃｅｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｕｒｒ．Ｐｈａｒｍ．Ｄｅｓ．８：２２５９−２２６７（２００２）；（Ｂ）−６−［アミノ（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）−メチル］−４−（３−クロロフェニル）−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン］（Ｚａｒｎｅｓｔｒａ（商標）として；Ｊｏｈｎｓｏｎ  ＆  Ｊｏｈｎｓｏｎ；Ｎｅｗ  Ｂｒｕｎｓｗｉｃｋ，ＮＪによって販売）が挙げられる。
【００６３】
本発明の一実施形態では、本発明の組成物は、アミホスチン；ダシノスタット；Ａｔａｄｊａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ６４：６８９−６９５（２００４））、スベロイルアナリドヒドロキサム酸、バルプロ酸；Ｍｉｃｈａｅｌｉｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．６５：５２０−５２７（２００４））、トリコスタチンＡ、ＦＫ−２２８（Ｆｕｒｕｍａｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ６２：４９１６−４９２１（２００２））、スニチニブ（Ｍｅｎｄｅｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．９（１）：３２７−３７（２００３））、ソラフェニブ、ＫＲＮ９５１、アミノグルテチミド；アムサクリン；アナグレリド；アナストロゾール；アスパラギナーゼ；カルメット−ゲラン桿菌（ＢＣＧ）ワクチン（Ｇａｒｒｉｄｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｙｔｏｂｉｏｓ．９０（３６０）：４７−６５（１９９７））；ブレオマイシン；ブセレリン；（ブスルファン；１，４−ブタンジオール、ジメタンスルホネート（Ｂｕｓｕｌｆｅｘ（登録商標）としてＥＳＰ  Ｐｈａｒｍａ，Ｉｎｃ．；Ｅｄｉｓｏｎ，Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙによって販売）；カルボプラチン（Ｐａｒａｐｌａｔｉｎ（登録商標）としてＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ；Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ，ＮＪによって販売）；カルムスチン；クロラムブシル；クラドリビン；クロドロネート；シクロホスファミド；シプロテロン；シタラビン；デカルバジン；ダクチノマイシン；ダウノルビシン；ジエチルスチルベストロール；エピルビシン；フルダラビン；フルドロコルチゾン；フルオキシメステロン；フルタミド；ヒドロキシ尿素；イダルビシン；イホスファミド；イマチニブ（Ｇｌｅｅｖｅｃ（登録商標）としてＮｏｖａｒｔｉｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ；Ｅａｓｔ  Ｈａｎｏｖｅｒ，ＮＪによって販売）；ロイコボリン；ロイプロリド；レバミゾール；ロムスチン；メクロレタミン；メルファラン；メルカプトプリン；メスナ；メトトレキサート；マイトマイシン；ミトタン；ミトキサントロン；ニルタミド；オクトレオチド；エドトレオチド（イットリウム−９０標識もしくは非標識）；オキサリプラチン；パミドロネート；ペントスタチン；プリカマイシン；ポルフィマー；プロカルバジン；ラルチトレキセド；リツキシマブ；ストレプトゾシン；テニポシド；テストステロン；サリドマイド；チオグアニン；チオテパ；トレチノイン；ビンデシンまたは１３−シス−レチノイン酸を伴う。
【００６４】
本発明の一実施形態では、本発明の組成物は：フェニルアラニンマスタード、ウラシルマスタード、エストラムスチン、アルトレタミン、フロクスウリジン、５−デオキシウリジン、シトシンアラビノシド、６−メルカプトプリン、デオキシコホルマイシン、カルシトリオール、バルルビシン、ミトラマイシン、ビンブラスチン、ビノレルビン、トポテカン、ラゾキシン、マリマスタット、ＣＯＬ−３、ネオバスタット、ＢＭＳ−２７５２９１、スクアラミン、エンドスタチン、セマキシニブ、ＳＵ６６６８、シレンジチド、インターロイキン−１２、Ｌ−グルタミンＬ−トリプトファンジペプチド、アンギオスタチン、ビタキシン、ドロロキシフェン、イドキシフェン（ｉｄｏｘｙｆｅｎｅ）、スピロノラクトン、フィナステリド、シメチジン、トラスツズマブ、デニロイキン、ジフチトクス、ゲフィチニブ、ボルテゾミブ、パクリタキセル、ドセタキセル、エピチロンＢ、イキサベピロン（例えば、Ｌｅｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．７：１４２９−１４３７（２００１）参照）、ＢＭＳ−３１０７０５、ドロロキシフェン（３−ヒドロキシタモキシフェン）、４−ヒドロキシタモキシフェン、ピペンドキシフェン、ＥＲＡ−９２３、アルゾキシフェン、フルベストラント、アコルビフェン、ラソホキシフェン（ＣＰ−３３６１５６）、イドキシフェン、バゼドキシフェン、ＨＭＲ−３３３９、ＺＫ１８６６１９、トポテカン、ＰＴＫ７８７／ＺＫ  ２２２５８４（Ｔｈｏｍａｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｅｍｉｎ  Ｏｎｃｏｌ．３０（３  Ｓｕｐｐｌ  ６）：３２−８（２００３））、ヒト化抗ＶＥＧＦ抗体ベバシズマブ、ＶＸ−７４５（Ｈａｄｄａｄ，Ｃｕｒｒ  Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔｉｇ．Ｄｒｕｇｓ  ２（８）：１０７０−６（２００１））、ＰＤ  １８４３５２（Ｓｅｂｏｌｔ−Ｌｅｏｐｏｌｄ，ｅｔ  ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄ．５：８１０−８１６（１９９９））、任意のｍＴＯＲ阻害薬、ラパマイシン、シロリムス、４０−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）−ラパマイシン、テムシロリムス（Ｓｅｈｇａｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｅｄ．Ｒｅｓ．Ｒｅｖ．，１４：１−２２（１９９４）；Ｅｌｉｔ，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔｉｇ．Ｄｒｕｇｓ  ３（８）：１２４９−５３（２００２））、ゾタロリムス；ＢＣ−２１０、ＬＹ２９４００２、ＬＹ２９２２２３、ＬＹ２９２６９６、ＬＹ２９３６８４、ＬＹ２９３６４６（Ｖｌａｈｏｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６９（７）：５２４１−５２４８（１９９４））、ウォルトマンニン、ＺＭ３３６３７２、Ｌ−７７９，４５０、Ｌｏｗｉｎｇｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｕｒｒ．Ｐｈａｒｍ  Ｄｅｓ．８：２２６９−２２７８（２００２）に開示された任意のＲａｆ阻害薬；フラボピリドール（Ｓｅｎｄｅｒｏｗｉｃｚ，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  １９（５６）：６６００−６６０６（２０００））または７−ヒドロキシスタウロスポリン（Ｓｅｎｄｅｒｏｗｉｃｚ，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  １９（５６）：６６００−６６０６（２０００））のうちの任意の１種類以上を伴う。
【００６５】
本発明の一実施形態では、本発明の組成物は：ペグ化もしくは非ペグ化インターフェロンα−２ａ、ペグ化もしくは非ペグ化インターフェロンα−２ｂ、ペグ化もしくは非ペグ化インターフェロンα−２ｃ、ペグ化もしくは非ペグ化インターフェロンαｎ−１、ペグ化もしくは非ペグ化インターフェロンαｎ−３およびペグ化、非ペグ化コンセンサスインターフェロンまたはアルブミン−インターフェロン−αのうちの任意の１種類以上を伴う。
【００６６】
また、本発明の範囲には、本発明の組成物が１種類以上の制吐薬、例えば限定されないが、カソピタント（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、ネツピタント（ＭＧＩ−Ｈｅｌｓｉｎｎ）および他のＮＫ−１受容体拮抗薬、パロノセトロン（ＡｌｏｘｉとしてＭＧＩ  Ｐｈａｒｍａによって販売）、アプレピタント（ＥｍｅｎｄとしてＭｅｒｃｋ  ａｎｄ  Ｃｏ．；Ｒａｈｗａｙ，ＮＪによって販売）、ジフェンヒドラミン（Ｂｅｎａｄｒｙｌ（登録商標）としてＰｆｉｚｅｒ；Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ＮＹによって販売）、ヒドロキシジン（Ａｔａｒａｘ（登録商標）としてＰｆｉｚｅｒ；Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ＮＹによって販売）、メトクロプラミド（Ｒｅｇｌａｎ（登録商標）としてＡＨ  Ｒｏｂｉｎｓ  Ｃｏ，；Ｒｉｃｈｍｏｎｄ，ＶＡによって販売）、ロラゼパム（Ａｔｉｖａｎ（登録商標）としてＷｙｅｔｈ；Ｍａｄｉｓｏｎ，ＮＪによって販売）、アルプラゾラム（Ｘａｎａｘ（登録商標）としてＰｆｉｚｅｒ；Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ＮＹによって販売）、ハロペリドール（Ｈａｌｄｏｌ（登録商標）としてＯｒｔｈｏ−ＭｃＮｅｉｌ；Ｒａｒｉｔａｎ，ＮＪによって販売）、ドロペリドール（Ｉｎａｐｓｉｎｅ（登録商標））、ドロナビノール（Ｍａｒｉｎｏｌ（登録商標）としてＳｏｌｖａｙ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．；Ｍａｒｉｅｔｔａ，ＧＡによって販売）、デキサメタゾン（Ｄｅｃａｄｒｏｎ（登録商標）としてＭｅｒｃｋ  ａｎｄ  Ｃｏ．；Ｒａｈｗａｙ，ＮＪによって販売）、メチルプレドニゾロン（Ｍｅｄｒｏｌ（登録商標）としてＰｆｉｚｅｒ；Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ＮＹによって販売）、プロクロルペラジン（Ｃｏｍｐａｚｉｎｅ（登録商標）としてＧｌａｘｏｓｍｉｔｈｋｌｉｎｅ；Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｔｒｉａｎｇｌｅ  Ｐａｒｋ，ＮＣによって販売）、グラニセトロン（Ｋｙｔｒｉｌ（登録商標）としてＨｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ  Ｒｏｃｈｅ  Ｉｎｃ．；Ｎｕｔｌｅｙ，ＮＪによって販売）、オンダンセトロン（Ｚｏｆｒａｎ（登録商標）としてＧｌａｘｏｓｍｉｔｈｋｌｉｎｅ；Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｔｒｉａｎｇｌｅ  Ｐａｒｋ，ＮＣによって販売）、ドラセトロン（Ａｎｚｅｍｅｔ（登録商標）としてＳａｎｏｆｉ−Ａｖｅｎｔｉｓ；Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ＮＹによって販売）またはトロピセトロン（Ｎａｖｏｂａｎ（登録商標）としてＮｏｖａｒｔｉｓ；Ｅａｓｔ  Ｈａｎｏｖｅｒ，ＮＪによって販売）を伴う方法も含まれる。
【００６７】
がんの処置の他の副作用としては赤血球および白血球の不足が挙げられる。したがって、本発明は、かかる不足を処置または予防する薬剤、例えば、ペグフィルグラスチム、エリスロポエチン、エポエチンアルファまたはダルベポエチンαなどを伴う本発明の組成物を含む。
【００６８】
がんの処置の他の副作用としては下痢が挙げられる；したがって、本発明は、下痢を処置または予防する薬剤、例えば、電解質溶液、充填剤、例えば、メチルセルロース、グアーガムもしくは植物繊維（例えば、ふすま、ステルクリア属のもの、イサゴール、吸収剤、例えば、メチルセルロース、抗炎症薬、例えば、次サリチル酸ビスマスまたはオピオイド、例えば、ロペラミドを伴う本発明の組成物を含む。
【００６９】
さらに、本発明は、外科的腫瘍摘出術または抗がん放射線処置などの治療手段を伴って本発明の組成物を投与することによる、本明細書に示した任意の病期および型の任意の疾病状態の処置または予防のための方法を含む。
【００７０】
本発明の範囲には、本発明の組成物が抗ＩＧＦ１Ｒ抗体またはその抗原結合断片と、シスプラチン、ペメトレキセド、ゲムシタビンおよび／またはイリノテカンのうちの１種類以上を含む実施形態ならびにかかる組成物を用いて本明細書において論考するようにして処置する方法であって、該組成物に任意のさらなる化学療法剤または治療手段が除外された（他の非治療用薬剤は含まれていてもよい）が包含される。本発明の一実施形態では、除外されるさらなる化学療法剤またはさらなる治療手段は、本明細書に示したもののうちのいずれか１種類以上（例えば、エルロチニブ）である。
【００７１】
用語「〜を伴って」とは、さらなる化学療法剤を伴っていてもよい本発明の組成物の成分を同時送達のために単一の組成物に製剤化してもよく、あるいは２種類以上の組成物（例えば、キット）に別々に製剤化してもよいことを示す。さらに、さらなる化学療法剤を伴っていてもよい本発明の組成物の各成分は、本発明の方法において被検体に、その他の成分を投与するときを異なる時点で投与してもよい；例えば、各投与は、所与の期間において数回の間隔で非同時的に（例えば、別々または逐次）行なってもよい。さらに、別々の成分を被検体に同じ経路によって投与してもよく、異なる経路（例えば、経口と皮下）によって投与してもよい。
【００７２】
抗ＩＧＦ１Ｒ
本発明の組成物は、ＩＧＦ１Ｒと特異的に結合する抗体（例えば、ダロツズマブ（ＭＫ０６４６））およびその抗原結合断片（ｆｒａｇｍｅｔｎ）をシスプラチン、ペメトレキセド、ゲムシタビンおよび／またはイリノテカン（例えば、ペメトレキセドとシスプラチン）を伴って含む組成物を提供する。本発明の一実施形態では、ＩＧＦ１Ｒに特異的に結合する抗体およびその抗原結合断片は：
軽鎖（１）（ＣＤＲに下線）
2014516964.tif 000018
（配列番号：１）
；および
重鎖（２）（ＣＤＲに下線）
2014516964.tif 000019
（配列番号：２）
；および
重鎖（３）
2014516964.tif 000020
2014516964.tif 000021
（配列番号：２）
；および
軽鎖（４）
2014516964.tif 000022
（配列番号：１）
を含むか、
あるいは、かかる鎖のＣＤＲ−Ｌ１、ＣＤＲ−Ｌ２、ＣＤＲ−Ｌ３、ＣＤＲ−Ｈ１、ＣＤＲ−Ｈ２およびＣＤＲ−Ｈ３を含む抗体もしくはその抗原結合断片である；
例えば、この場合、
ＣＤＲ−Ｌ１は配列番号：３に示すアミノ酸配列（ＲＳＳＱＳＩＶＨＳＮＧＮＴＹＬＱ）を含み、
ＣＤＲ−Ｌ２は配列番号：４に示すアミノ酸配列（ＫＶＳＮＲＬＹ）を含み、
ＣＤＲ−Ｌ３は配列番号：５に示すアミノ酸配列（ＦＱＧＳＨＶＰＷＴ）を含み、
ＣＤＲ−Ｈ１は配列番号：６に示すアミノ酸配列（ＧＧＹＬＷＮ）を含み、
ＣＤＲ−Ｈ２は配列番号：７に示すアミノ酸配列（ＹＩＳＹＤＧＴＮＮＹＫＰＳＬＫＤ）を含み、
ＣＤＲ−Ｈ３は配列番号：８に示すアミノ酸配列（ＹＧＲＶＦＦＤＹ）を含む；
および／またはかかる鎖の軽鎖および重鎖の可変領域を含む抗体もしくはその抗原結合断片である；例えば、この場合、該鎖は以下のようにジスルフィド結合されている：
ジスルフィド結合（鎖の数：アミノ酸の数）
１：２３〜１：９３
１：１３９〜１：１９９
１：２１９〜２：２２０
２：２２〜２：９６
２：１４４〜２：２００
２：２６１〜２：３２１
２：３６７〜２：４２５
２：２２６〜３：２２６
２：２２９〜３：２２９
３：２２〜３：９６
３：１４４〜３：２００
３：２６１〜３：３２１
３：３６７〜３：４２５
３：２２０〜４：２１９
４：２３〜４：９３
４：１３９〜４：１９９
米国特許第７，２４１，４４４号参照。
【００７３】
本発明の一実施形態では、ＩＧＦ１Ｒに特異的に結合する抗体およびその抗原結合断片は、以下に示す軽鎖および／または重鎖（ＣＤＲには実線の下線；シグナルペプチドには点線の下線）
１９Ｄ１２／１５Ｈ１２軽鎖（配列番号：９）
2014516964.tif 000023
１９Ｄ１２／１５Ｈ１２重鎖（配列番号：１０）
2014516964.tif 000024
１９Ｄ１２／１５Ｈ１２軽鎖−Ｃ（ＬＣＣ）（配列番号：１１）
2014516964.tif 000025
2014516964.tif 000026
１９Ｄ１２／１５Ｈ１２軽鎖−Ｄ（ＬＣＤ）（配列番号：１２）
2014516964.tif 000027
１９Ｄ１２／１５Ｈ１２軽鎖−Ｅ（ＬＣＥ）（配列番号：１３）
2014516964.tif 000028
１９Ｄ１２／１５Ｈ１２軽鎖−Ｆ（ＬＣＦ）（配列番号：１４）
2014516964.tif 000029
１９Ｄ１２／１５Ｈ１２重鎖−Ａ（ＨＣＡ）（配列番号：１５）
2014516964.tif 000030
１９Ｄ１２／１５Ｈ１２重鎖−Ｂ（ＨＣＢ）（配列番号：１６）
2014516964.tif 000031
2014516964.tif 000032
のいずれかを含む（国際特許出願公開公報番号ＷＯ２００３／１００００８参照、これは、引用によりその全体が本明細書に組み込まれる）か、またはかかる鎖のＣＤＲ−Ｌ１、ＣＤＲ−Ｌ２、ＣＤＲ−Ｌ３、ＣＤＲ−Ｈ１、ＣＤＲ−Ｈ２およびＣＤＲ−Ｈ３および／またはかかる鎖の軽鎖および重鎖の可変領域を含む抗体もしくはその抗原結合断片である。
【００７４】
治療方法、製剤、投薬量および投与
本発明は、抗ＩＧＦ１Ｒと、ペメトレキセド、シスプラチン、ゲムシタビンおよびイリノテカンのうちのいずれか１種類以上とを含む組成物を用いてＩＧＦ１Ｒ媒介性疾病状態を処置または予防するための方法を提供する。本発明の一実施形態では、被検体は、例えば、ＩＧＦ１Ｒを発現している、および／または生存、増殖および／または転移がＩＧＦ１Ｒの活性および／または発現によって媒介されるがんまたは悪性腫瘍；例えば、卵巣がん、膵がん、乳がん（例えば、エストロゲン受容体陽性もしくは陰性乳がん）、前立腺がん、骨肉腫、横紋筋肉腫、神経芽細胞腫、多発性骨髄腫、肺がん（例えば、非小細胞肺がん、小細胞肺がん、腺扁平上皮肺がん、扁平上皮肺がん、再発性非小細胞肺がん、ステージＩＩＩＢの非小細胞肺がん、ステージＩＶの非小細胞肺がん）、結腸直腸がん（例えば、進行型、転移性もしくは粘液腺がん）または頚部がんに苦しんでいる被検体である。
【００７５】
用語「被検体」または「患者」は、哺乳動物、例えば、ヒト（例えば、ヒト成人もしくは小児）またはマウス、ラット、ウサギ、イヌあるいは他のイヌ科動物、ウマ、ヤギまたは霊長類、例えば、サル、チンパンジーもしくはゴリラをいう。
【００７６】
本明細書において論考しているＩＧＦ１Ｒ阻害薬（例えば、抗ＩＧＦ１Ｒ抗体およびその抗原結合断片）ならびにその組成物は、本発明の一実施形態において治療有効投薬量で投与される。用語「治療有効量」または「治療有効投薬量」は、投与者（研究者、医師または獣医など）が得ようとしている組織、系、患者または被検体の生物学的または医学的応答を誘起させる薬剤の量または投薬量を意味し、該応答としては、医学的障害、例えば、がん（例えば、腫瘍増殖、生存および／または転移）の徴候、症状および／または臨床的表示の任意の測定可能な緩和（該医学的障害の任意の度合いまでの予防、遅滞もしくは進行の停止を含む）が挙げられる。例えば、本発明の一実施形態において、本明細書において論考している任意の抗ＩＧＦ１Ｒ抗体またはその抗原結合断片（例えば、ダロツズマブ）の「治療有効投薬量」は、例えば、週に約１回から３週間毎に約１回（例えば、１週間毎に約１回または２週間毎に１回または３週間毎に１回）での約０．３〜２０ｍｇ／ｋｇ体重（例えば、０．３ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、１５ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇ）である。本発明の一実施形態では、ダロツズマブを週１回、１０ｍｇ／ｋｇの割合で体重投与する。抗ＩＧＦ１Ｒ抗体もしくはその抗原結合断片または任意のさらなる治療用薬剤の治療有効投薬量は、可能な場合は、Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ  Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ  ２０１０；Ｔｈｏｍｓｏｎ  Ｒｅｕｔｅｒｓ；第６４版（２００９年１１月１５日）；および／またはＰｈｙｓｉｃｉａｎｓ’Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ  ２００９：Ｔｈｏｍｓｏｎ  Ｒｅｕｔｅｒｓ；第６３版（２００８年１１月３０日）あるいは関連薬物表示（入手可能な場合）、例えばＵＳ  ＦＤＡ薬物表示の処方情報に示されたとおりである。
【００７７】
本発明の一実施形態では、ゲムシタビンを約１０００ｍｇ／ｍ２で例えば３０分間にわたって、各２１日間サイクルの１日目と８日目に；または約１２５０ｍｇ／ｍ２で例えば３０分間にわたって、各２１日間サイクルの１日目と８日目に；または約１０００ｍｇ／ｍ２で例えば３０分間にわたって、各２８日間サイクルの１、８および１５日目、もしくは３週間スケジュールにて約１２５０ｍｇ／ｍ２で例えば３０分間にわたって、各２１日間サイクルの１日目と８日目に；または約１０００ｍｇ／ｍ２で例えば３０分間にわたって毎週１回７週間までの後、例えば、１週間の処置休止で投与する（例えば、静脈内）。本発明の一実施形態では、後続のサイクルに、４週間毎のうち連続３週間の毎週１回の輸注を含める。
【００７８】
本発明の一実施形態では、ペメトレキセドを約５００ｍｇ／ｍ２で例えば各２１日間サイクルの１日目に、例えば７５ｍｇ／ｍ２のシスプラチンと併用して（例えば静脈内に、例えば、ペメトレキセド投与の３０分後）；または約５００ｍｇ／ｍ２で例えば各２１日間サイクルの１日目に（例えば、この場合は、先の治療サイクルによる毒性に基づいて用量の低減もしくは中断を行なう）投与する（例えば、静脈内）。
【００７９】
本発明の一実施形態では、エルロチニブを約１００ｍｇの用量で投与する。
【００８０】
本発明の一実施形態では、本発明の組成物での処置中、患者を好中球減少、ざ瘡様皮膚炎、白血球減少、悪心、食欲減退、下痢、口内炎、疲労感、爪周囲炎、便秘、リンパ球減少、体重減少、高血糖および／または低アルブミン血についてモニタリングする。有害事象が観察された場合は、処置担当医師が処置レジメンを変更するか中止するかを決定することができる。
【００８１】
また、本発明は、抗ＩＧＦ１Ｒ抗体またはその抗原結合断片がペメトレキセド、シスプラチン、ゲムシタビンおよび／またはイリノテカンを例えばキット内で伴うようにすることを含む、本発明の組成物の作製方法を含む。本発明の一実施形態では、該抗体または断片は、宿主細胞（例えば、チャイニーズハムスター卵巣細胞またはＰｉｃｈｉａ  ｐａｓｔｏｒｉｓなどのピキア属細胞）を、該抗体または断片の免疫グロブリン軽鎖および／または重鎖をコードしており、該鎖の発現を駆動する１つ以上のプロモーターに作動可能に連結された１種類以上のポリヌクレオチドを有する１種類以上の発現ベクターで形質転換し；形質転換された該宿主細胞を培地中、該鎖の発現を可能にする条件下で培養し、該抗体または断片の該鎖を該宿主細胞および／または該培地から単離してもよい方法の生成物である。
【００８２】
本発明は、抗ＩＧＦ１Ｒ抗体またはその抗原結合断片を含む医薬組成物の使用方法を含む。医薬組成物は、製薬技術分野でよく知られた任意の方法によって調製され得る；例えば、Ｇｉｌｍａｎ，ｅｔ  ａｌ．，（編）（１９９０），Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｅｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，第８版，Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ；Ａ．Ｇｅｎｎａｒｏ（編），Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ．第１８版，（１９９０），Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ．；Ａｖｉｓ，ｅｔ  ａｌ．，（編）（１９９３）Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ：Ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ  Ｍｅｄｉｃａｔｉｏｎｓ  Ｄｅｋｋｅｒ．Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ，ｅｔ  ａｌ．，（編）（１９９０）Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ：Ｔａｂｌｅｔｓ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；および  Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ，ｅｔ  ａｌ．，（編）（１９９０），Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ：Ｄｉｓｐｅｒｓｅ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋを参照のこと。
【００８３】
例えば抗ＩＧＦ１Ｒ抗体またはその抗原結合断片を含む医薬組成物は、慣用的な薬学的に許容され得る賦形剤と添加剤および慣用的な手法を用いて調製され得る。かかる薬学的に許容され得る賦形剤および添加剤としては、無毒性で適合性の充填剤、結合剤、崩壊剤、バッファー、保存料、酸化防止剤、滑沢剤、フレーバー、増粘剤、着色剤、乳化剤などが挙げられる。あらゆる投与経路、例えば限定されないが、非経口（例えば、皮下、腫瘍内、静脈内、腹腔内、筋肉内）ならびに非経口でないもの（例えば、経口、経皮、鼻腔内、眼内、舌下、吸入、経直腸および経表面）が想定される。
【００８４】
注射用剤は、液状液剤もしくは懸濁剤、注射前の液体での液剤もしくは懸濁剤に適した固形形態、または乳剤のいずれかとしての慣用的な形態に調製され得る。また、注射用剤、液剤および乳剤には１種類以上の賦形剤も含有され得る。賦形剤は、例えば、水、糖類、バッファー、塩（例えば、ＮａＣｌ）、アミノ酸（例えば、ヒスチジンもしくはグリシン）、生理食塩水、デキストロース、グリセロールまたはエタノールである。また、所望により、投与する医薬組成物に、少量の無毒性の補助物質、例えば、湿潤剤または乳化剤、ｐＨ緩衝剤、安定剤、可溶性向上剤、ならびにかかる他の薬剤、例えば、酢酸ナトリウム、ソルビタンモノラウレート、オレイン酸トリエタノールアミンおよびシクロデキストリンなどを含有させてもよい。
【００８５】
本発明の一実施形態において、非経口調製物に使用される薬学的に許容され得る担体としては、水性ビヒクル、非水性ビヒクル、抗菌剤、等張剤、バッファー、酸化防止剤、局所麻酔薬、懸濁化剤および分散化剤、乳化剤、金属イオン封鎖剤またはキレート剤ならびに他の薬学的に許容され得る物質が挙げられる。
【００８６】
水性ビヒクルの例としては、塩化ナトリウム注射用液、注射用リンゲル液、等張性デキストロース注射用液、滅菌水注射用液、注射用デキストロース乳酸加リンゲル液が挙げられる。非経口用非水性ビヒクルとしては、植物起源の固定油、綿実油、コーン油、ゴマ油およびピーナッツ油が挙げられる。バイアル瓶内にパッケージングされる非経口調製物には、静菌性または静真菌性の濃縮物の状態の抗菌剤を添加しなければならず、抗菌剤としては、フェノールまたはクレゾール、水銀剤、ベンジルアルコール、クロロブタノール、メチルおよびプロピルｐ−ヒドロキシ安息香酸エステル、チメロサール、塩化ベンザルコニウムおよび塩化ベンゼトニウムが挙げられる。等張剤としては、塩化ナトリウムおよびデキストロースが挙げられる。バッファーとしては、リン酸塩およびクエン酸塩が挙げられる。酸化防止剤としては重硫酸塩ナトリウムが挙げられる。局所麻酔薬としては塩酸プロカインが挙げられる。懸濁化剤および分散化剤としては、カルボキシメチルセルロース（ｃｅｌｌｕｏｓｅ）ナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびポリビニルピロリドンが挙げられる。乳化剤としてはポリソルベート８０（ＴＷＥＥＮ−８０）が挙げられる。金属イオンの金属イオン封鎖剤またはキレート剤としてはＥＤＴＡが挙げられる。また、医薬用担体としては、エチルアルコール、ポリエチレングリコールおよびプロピレングリコール（水混和性ビヒクル用）；ならびに水酸化ナトリウム、塩酸、クエン酸または乳酸（ｐＨ調整用）も挙げられる。
【００８７】
本発明の一実施形態において、非経口投与のための調製物としては、注射の準備ができた滅菌液剤、使用（例えば、皮下注射用錠剤）直前に溶媒と合わせる準備ができた滅菌された可溶性乾燥製剤品（凍結乾燥粉末剤など）、注射の準備ができた滅菌懸濁剤、使用直前にビヒクルと合わせる準備ができた滅菌された不溶性乾燥製剤品、および滅菌乳剤が挙げられ得る。液剤は水性または非水性のいずれであってもよい。
【実施例】
【００８８】
以下の情報は、本発明をより明確に説明するために示したものであり、本発明を限定するものと解釈すべきでない。以下に記載する組成物および方法の任意のものおよびすべてが本発明の範囲に含まれる。
【００８９】
実施例１：ヒトがん患者におけるダロツズマブ／ゲムシタビン併用の臨床試験
膵がんに苦しんでいるヒト志願者を３つの治療群に分け、以下に示すとおりに投薬した。
【００９０】
治療群Ａ：ゲムシタビン（１０００ｍｇ／ｍ２を１、８、１５日目）＋ダロツズマブ（１０ｍｇ／ｋｇ；週１回）；
治療群Ｂ：ゲムシタビン（１０００ｍｇ／ｍ２を１、８、１５日目）＋エルロチニブ（１００ｍｇ  １〜２８日目）＋ダロツズマブ（１０ｍｇ／ｋｇ；週１回）；
治療群Ｃ；ゲムシタビン（１０００ｍｇ／ｍ２を１、８、１５日目）＋エルロチニブ（１００ｍｇ  １〜２８日目）（対照）
各治療群の患者の無進行生存期間（ＰＦＳ）および全生存期間（ＯＳ）の中央値（９５％信頼区間）は以下のとおりであると求められた。また、各治療群の患者の人数（ｎ）および観察された値の範囲（角かっこ内の値）も示す。計算はすべて、Ｓｔａｔａ／ＩＣ  １０．０，Ｓｕｒｖｉｖａｌ  Ａｎａｌｙｓｉｓ  Ｍｏｄｕｌｅ（Ｓｔａｔａ  Ｃｏｒｐ．，Ｃｏｌｌｅｇｅ  Ｓｔａｔｉｏｎ，ＴＸ）にて行なった。
ＰＦＳ中央値
治療群Ａ（ｎ＝１５）：１７週間［７，３４］
治療群Ｂ（ｎ＝２０）：８週間［８，１８］
治療群Ｃ（ｎ＝８）：８週間［３，２２］
ＯＳ中央値
Ａ（ｎ＝１５，追跡期間中央値＝１０１週間）：４８週間［１４，８２］
Ｂ（ｎ＝２０，追跡期間中央値＝７０週間）：３０週間［１８，５６］
Ｃ（ｎ＝８，追跡期間中央値＝４２週間）：２６週間［８，４０］
＊治療群Ｃにおいて進行した被検体はクロスオーバーして治療群Ｂレジメンでの処置を受けさせた。
【００９１】
また、上記にまとめたＰＦＳ中央値およびＯＳ中央値データを図１および２においてグラフでも示す。図１のデータは、ダロツズマブとゲムシタビンを受けた患者が、ダロツズマブ、ゲムシタビン（ｇｅｎｃｉｔａｂｉｎｅ）およびエルロチニブを受けた患者よりもＰＦＳが大きいという恩恵を受けたことを示す。この効果は、再生されるかどうか、統計学的に有意であるかどうかを判定するためのさらなる治験の主題となろう。
【００９２】
本発明は、本明細書に記載した具体的な実施形態による範囲に限定されない。実際には、本発明の範囲には、本明細書に具体的に示した実施形態および本明細書に具体的に示されていない他の実施形態が包含され；本明細書に具体的に示した実施形態は必ずしも排他的であることを意図するものではない。当業者には前述の説明から、本明細書に記載したものに加えて本発明の種々の変形例が自明となろう。かかる変形例は、特許請求の範囲の範囲に包含されていることを意図する。
【００９３】
特許、特許出願、公開公報、製剤品の説明書、およびプロトコルを本出願書類の至るところで挙げており、その開示内容は引用によりその全体があらゆる目的のために本明細書に組み込まれる。
【図１】
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【図２】
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【配列表】
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【国際調査報告】
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