(57)【要約】  本発明は、ベポタスチンを包含する経口投与用放出制御医薬組成物に関する。この経口投与用放出制御医薬組成物は、ベポタスチンまたはベポタスチンの薬学的に許容可能な塩と少なくとも１つの放出制御薬剤とを包含する。さらに、本発明は、ベポタスチンの経口投与用放出制御医薬組成物を、アレルギー性鼻炎の治療および蕁麻疹によって引き起こされる掻痒の治療の用途に用いる使用方法を提供する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
ベポタスチンまたはベポタスチンの薬学的に許容可能な塩と少なくとも１つの放出制御薬剤とを包含する、経口投与用放出制御医薬組成物。
【請求項２】
上記放出制御薬剤が、親水性放出制御薬剤、疎水性放出制御薬剤、および、これらの混合物から選択される、請求項１に記載の経口投与用放出制御医薬組成物。
【請求項３】
上記親水性放出制御薬剤が、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ポリエチレン酸化物、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、キサンタンガム、グアーガム、キトサンおよびキトサンの誘導体、カルボマー、カラゲナン、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリグリコール化グリセリド、ポリエチレングリコール、ならびに、これらの混合物から選択される、請求項２に記載の経口投与用放出制御医薬組成物。
【請求項４】
上記疎水性放出制御薬剤が、ポリビニルアセテート分散液、セルロースエステル、セルロースエーテル、ならびに、セルロースエステルエーテル、エチルセルロース、セルロースアセテート、セルロースプロピオネート（低分子量、中分子量、または、高分子量のいずれであってもよい）、セルロースアセテートプロピオネート、セルロースアセテートブチレート、セルロースアセテートフタレート、セルローストリアセテート、ポリ（メチルメタクリレート）、ポリ（エチルメタクリレート）、ポリ（ブチルメタクリレート）、ポリ（イソブチルメタクリレート）、ならびに、ポリ（ヘキシルメタクリレート）、ポリ（イソデシルメタクリレート）、ポリ（ラウリルメタクリレート）、ポリ（フェニルメタクリレート）、ポリ（メチルアクリレート）、ポリ（イソプロピルアクリレート）、ポリ（イソブチルアクリレート）、ポリ（オクタデシルアクリレート）；蜜蝋、カルナウバロウ、パラフィンワックス、微結晶性ワックス、および、オゾケライトから選択されるワックス；セトステアリルアルコール、ステアリルアルコール、セチルアルコール、および、ミリスチルアルコールから選択される脂肪アルコール；ならびに、モノステアリン酸グリセリンから選択される脂肪酸エステル；グリセロールモノオレアート、アセチル化モノグリセリド、トリステアリン、トリパルミチン、セチルエステルワックス、グリセリルパルミトステアレート、グリセリルベヘネート、および、水素付加植物油、ならびに、これらの混合物から選択される、請求項２に記載の経口投与用放出制御医薬組成物。
【請求項５】
上記ベポタスチンまたはベポタスチンの薬学的に許容可能な塩が約５ｍｇ〜約４０ｍｇの量で存在する、請求項１に記載の経口投与用放出制御医薬組成物。
【請求項６】
上記ベポタスチンまたはベポタスチンの薬学的に許容可能な塩が約５ｍｇ〜約２５ｍｇの量で存在する、請求項５に記載の経口投与用放出制御医薬組成物。
【請求項７】
ベポタスチンまたはベポタスチンの薬学的に許容可能な塩と少なくとも１つの放出制御薬剤とを包含する経口投与用放出制御医薬組成物であって、
Ｉ型（バスケット型）ＵＳＰ装置を１００ｒｐｍで用いて、または、ＩＩ型（パドル型）ＵＳＰ装置を５０ｒｐｍで用いてｐＨ６．８のリン酸緩衝液９００ｍｌ中で溶解させた場合に、上記組成物がインビトロにおいて１２時間で約５０％以上のベポタスチンの放出率を示す、経口投与用放出制御医薬組成物。
【請求項８】
ベポタスチンまたはベポタスチンの薬学的に許容可能な塩と少なくとも１つの放出制御薬剤とを包含する経口投与用放出制御医薬組成物であって、
Ｉ型（バスケット型）ＵＳＰ装置を１００ｒｐｍで用いて、または、ＩＩ型（パドル型）ＵＳＰ装置を５０ｒｐｍで用いて０．１Ｎ  塩酸９００ｍｌ中で溶解させた場合に、上記組成物がインビトロにおいて１２時間で約７０％以上のベポタスチンの放出率を示す、経口投与用放出制御医薬組成物。
【請求項９】
ベポタスチンまたはベポタスチンの薬学的に許容可能な塩と少なくとも１つの放出制御薬剤とを包含する経口投与用放出制御医薬組成物であって、
医薬組成物を１日に１回投与すると、従来のベポタスチン即時放出組成物を１日に２回投与するのと生物学的にほぼ同等である、経口投与用放出制御医薬組成物。
【請求項１０】
ヒト被験体に１日に１回投与した後の２４時間の血漿中濃度曲線下面積（ＡＵＣ）に基づいて、ベポタスチンを含有する市販のタリオン（登録商標）即時放出錠剤を１日に２回投与するのと比較すると、医薬組成物が約５０〜約１５０の相対的生物学的利用率を示す、請求項９に記載の経口投与用放出制御医薬組成物。
【請求項１１】
ベポタスチンを含有する市販のタリオン（登録商標）即時放出錠剤を１日に２回投与するのと比較すると、医薬組成物がヒト被験体に１日に１回投与された後に約５０〜約１５０の相対的Ｃmaxを示す、請求項９に記載の経口投与用放出制御医薬組成物。
【請求項１２】
１２．５ｍｇのベポタスチンまたはベポタスチンの薬学的に許容可能な塩を含有する単一用量の組成物を投与してから２４時間後に、上記組成物が約１８０ｎｇ．ｈ／ｍｌ〜約５６０ｎｇ．ｈ／ｍｌの範囲のベポタスチンのＡＵＣ(0-24)幾何平均値を提供する、請求項９に記載の経口投与用放出制御医薬組成物。
【請求項１３】
１２．５ｍｇのベポタスチンまたはベポタスチンの薬学的に許容可能な塩を含有する単一用量の組成物を投与してから２４時間後に、上記組成物が約２０ｎｇ／ｍｌ〜約７０ｎｇ／ｍｌの範囲のピーク血漿中濃度（Ｃmax）を提供する、請求項９に記載の経口投与用放出制御医薬組成物。
【請求項１４】
２５ｍｇのベポタスチンまたはベポタスチンの薬学的に許容可能な塩を含有する単一用量の組成物を投与してから２４時間後に、上記組成物が約３５０ｎｇ．ｈ／ｍｌ〜約１１００ｎｇ．ｈ／ｍｌの範囲のベポタスチンのＡＵＣ(0-24)幾何平均値を提供する、請求項９に記載の経口投与用放出制御医薬組成物。
【請求項１５】
２５ｍｇのベポタスチンまたはベポタスチンの薬学的に許容可能な塩を含有する単一用量の組成物を投与してから２４時間後に、上記組成物が約４０ｎｇ／ｍｌ〜約１４０ｎｇ／ｍｌの範囲のピーク血漿中濃度（Ｃmax）を提供する、請求項９に記載の経口投与用放出制御医薬組成物。
【請求項１６】
ベポタスチンまたはベポタスチンの薬学的に許容可能な塩と少なくとも１つの放出制御薬剤とを包含する経口投与用放出制御医薬組成物であって、
医薬組成物が、従来のベポタスチン即時放出組成物を満腹状態で１日に２回投与するのと生物学的に同等であり、
生物学的同等性が、（ａ）８０％〜１２５％であるＡＵＣの９０％の信頼区間、および、（ｂ）８０％〜１２５％であるＣmaxの９０％の信頼区間で確定される、経口投与用放出制御医薬組成物。
【請求項１７】
クレーム１に記載の経口投与用放出制御医薬組成物を、アレルギー性鼻炎の治療および蕁麻疹によって引き起こされる掻痒の治療の用途に用いる使用方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ベポタスチンを包含する経口投与用放出制御医薬組成物に関する。さらに、本発明は、ベポタスチンの経口投与用放出制御医薬組成物を、アレルギー性鼻炎の治療および蕁麻疹によって引き起こされる掻痒の治療の用途に用いる使用方法を提供する。
【背景技術】
【０００２】
アレルギー性鼻炎は、アレルゲン曝露によって引き起こされる鼻部の症候性疾患であり、鼻部を覆う膜においてＩｇＥが媒介する炎症を惹起する。アレルギー性鼻炎の典型的な症状としては、鼻水、くしゃみ、鼻詰まり、鼻部の痒みなどがあげられる。また、アレルギー性鼻炎は喘息に関連することが多く、喘息を発病する危険因子である。掻痒、つまり痒みとは、引っ掻きたくなる衝動を起こさせる、皮膚の不快な感覚と規定される。掻痒は、例えば蕁麻疹などの多くの皮膚疾患によく見られる特徴である。蕁麻疹とは、薄赤く膨らんだ痒みを伴う発疹を特徴とする、アレルギー反応によって頻繁に引き起こされる一種の皮疹である。
【０００３】
アレルギー性鼻炎の症状に対しては、抗ヒスタミン剤が最初に使われる一般的な治療法であって、アレルギー反応時に免疫系によって放出される化学物質であるヒスタミンの作用を阻止することによって治療する。ヒスタミン１受容体（Ｈ１）と結合する抗ヒスタミン剤は重要な治療薬として作用し、皮膚におけるヒスタミンの作用を抑制する。Ｈ１抗ヒスタミン剤は、慢性蕁麻疹の掻痒および皮膚の病変を緩和する効果を有することが証明されている。
【０００４】
ベポタスチン（＋）−（Ｓ）−４−［４−［（４−クロロフェニル）（２−ピリジル）メトキシ］ピペリジノ］ブタン酸は、抗ヒスタミン作用を有する抗アレルギー剤である。ベポタスチンは米国特許第４，９２９，６１８号に開示されている。ベポタスチンはＨ１−ヒスタミン受容体の非鎮静性選択的遮断剤であって、炎症組織への好酸球の移動を制御する。ベポタスチンの半減期は２．４±０．１時間である。
【０００５】
ベシル酸ベポタスチンは、タリオン（登録商標）即時放出フィルムコーティング錠剤５ｍｇおよび１０ｍｇ、ならびに、タリオン（登録商標）口腔内崩壊錠剤５ｍｇおよび１０ｍｇとして日本で市販されている。
【０００６】
ベポタスチンの推奨投与計画によれば、一定のベポタスチンの効能レベルを維持するためには、１日に２回の投与が求められる。即時放出投与量のベポタスチンを１日に２回投与すると、該薬剤は半減期が短く急速に排出されるので、ピーク値トラフ値変動が発生する。該薬剤を高度に全身的に曝露（Ｃmax）すると、全身的な副作用が起きる。
【０００７】
放出制御医薬組成物は、即時放出医薬組成物と比較すると多数の長所を有している。放出制御医薬組成物は、投与頻度の減少によって患者の服薬率が上昇することに加えて、より長い期間にわたって効果的な血中濃度を維持することができ、また、全身的な薬物曝露に関連する副作用の抑制にも繋がる。
【０００８】
米国６，６９２，７６９には、疎水性有機化合物と水不溶性ポリマーとの混合コーティングでコーティングしたコア部を備えた薬剤を含有する徐放粒子、および、この徐放粒子を用いた錠剤の調製方法が開示されている。
【０００９】
米国６，６３８，５３４には、薬用物質を腸内の目標部位で放出することができる単位投与量の組成が開示されている。この組成には、疎水性有機化合物と腸溶性ポリマーとの混合フィルムでコーティングした薬用物質を含有するコア物質が含まれている。
【００１０】
インビボでは半減期が短いので、ベポタスチンおよび現在調合されている形態のベポタスチンの薬学的に許容可能な塩は、一般に１日に２回投与される。驚くべきことに、ベシル酸ベポタスチンの放出特性を調整すれば、最大で１６時間までのベポタスチンの放出制御を実現することが可能であることが見いだされている。
【００１１】
ベポタスチンの放出制御医薬組成物は、従来の即時放出組成物に比べて投与頻度が低く、従来の即時放出組成物に関連する上記各問題が緩和できる可能性がある。
【００１２】
本明細書では、ベポタスチンまたはベポタスチンの薬学的に許容可能な塩の経口投与用放出制御医薬組成物を開示する。本発明の経口投与用放出制御医薬組成物は、長時間にわたってベポタスチンを制御しながら放出することを実現する。本発明の経口投与用放出制御医薬組成物は、ベポタスチンの即時放出錠剤２剤と生物学的にほぼ同等である。このような医薬組成物は、ベポタスチンを１日に１回投薬すれば済む、患者の服薬率が上昇する、製造が容易である、製造のスループットが高い、スケールアップが容易であるなどの長所も有している。
【発明の概要】
【００１３】
したがって、一実施形態では、ベポタスチンまたはベポタスチンの薬学的に許容可能な塩と少なくとも１つの放出制御薬剤とを包含する経口投与用放出制御医薬組成物を開示する。
【００１４】
別の一実施形態では、ベポタスチンまたはベポタスチンの薬学的に許容可能な塩と、親水性放出制御薬剤、疎水性放出制御薬剤、および、これらの混合物から選択される放出制御薬剤とを包含する経口投与用放出制御医薬組成物を開示する。
【００１５】
さらに別の一実施形態では、ベポタスチンまたはベポタスチンの薬学的に許容可能な塩の経口投与用放出制御医薬組成物であって、ＩＩ型（パドル型）ＵＳＰ装置を５０ｒｐｍで用いて、または、Ｉ型（バスケット型）ＵＳＰ装置を１００ｒｐｍで用いてｐＨ６．８のリン酸緩衝液中で溶解させた場合に、インビトロにおいて１２時間で約５０％以上のベポタスチンの放出率を示す経口投与用放出制御医薬組成物を開示する。
【００１６】
さらに別の一実施形態では、ベポタスチンまたはベポタスチンの薬学的に許容可能な塩の経口投与用放出制御医薬組成物であって、ＩＩ型（パドル型）ＵＳＰ装置を５０ｒｐｍで用いて、または、Ｉ型（バスケット型）ＵＳＰ装置を１００ｒｐｍで用いて０．１Ｎ  塩酸中で溶解させた場合に、インビトロにおいて１２時間で約７０％以上のベポタスチンの放出率を示す経口投与用放出制御医薬組成物を開示する。
【００１７】
さらに別の一実施形態では、最大血清中濃度がベポタスチンの即時放出錠剤２錠と等価であることを実証し、かつ、少なくとも２４時間の間ベポタスチンの治療に効果的な血中濃度を維持する、ベポタスチンまたはベポタスチンの薬学的に許容可能な塩の経口投与用放出制御医薬組成物を開示する。
【００１８】
さらに別の一実施形態では、ベポタスチンまたはベポタスチンの薬学的に許容可能な塩と少なくとも１つの放出制御薬剤とを包含する経口投与用放出制御医薬組成物であって、医薬組成物を１日に１回投与すると、従来のベポタスチン即時放出組成物を１日に２回投与するのと生物学的にほぼ同等である、経口投与用放出制御医薬組成物を提供する。
【００１９】
さらに別の一実施形態では、ベポタスチンまたはベポタスチンの薬学的に許容可能な塩と少なくとも１つの放出制御薬剤とを包含する経口投与用放出制御医薬組成物であって、ヒト被験体に１日に１回投与した後の２４時間の血漿中濃度曲線下面積（ＡＵＣ）に基づいて、ベポタスチンを含有する市販のタリオン（登録商標）即時放出錠剤を１日に２回投与するのと比較すると、医薬組成物が約５０〜約１５０の相対的生物学的利用率を示す、経口投与用放出制御医薬組成物を提供する。
【００２０】
さらに別の一実施形態では、ベポタスチンまたはベポタスチンの薬学的に許容可能な塩と少なくとも１つの放出制御薬剤とを包含する経口投与用放出制御医薬組成物であって、ベポタスチンを含有する市販のタリオン（登録商標）即時放出錠剤を１日に２回投与するのと比較すると、医薬組成物がヒト被験体に１日に１回投与された後に約５０〜約１５０の相対的Ｃmaxを示す、経口投与用放出制御医薬組成物を提供する。
【００２１】
さらに別の一実施形態では、ベポタスチンまたはベポタスチンの薬学的に許容可能な塩と少なくとも１つの放出制御薬剤とを包含する経口投与用放出制御医薬組成物であって、医薬組成物が、従来のベポタスチン即時放出組成物を満腹状態で１日に２回投与するのと生物学的に同等であり、生物学的同等性が、（ａ）８０％〜１２５％であるＡＵＣの９０％の信頼区間、および、（ｂ）８０％〜１２５％であるＣmaxの９０％の信頼区間で確定される、経口投与用放出制御医薬組成物を提供する。
【００２２】
さらに別の一実施形態では、ベポタスチンまたはベポタスチンの薬学的に許容可能な塩の経口投与用放出制御医薬組成物を、アレルギー性鼻炎の治療および蕁麻疹によって引き起こされる掻痒の治療の用途に用いる使用方法を開示する。
【図面の簡単な説明】
【００２３】
【図１】図１は、ＩＩ型（パドル型）ＵＳＰ装置を５０ｒｐｍで用いた、０．１Ｎ  ＨＣｌ９００ｍｌ中、および、ｐＨ６．８のリン酸緩衝液９００ｍｌ中での、１４時間にわたる実施例１のベポタスチンの放出制御医薬組成物の放出特性を示す。
【図２】図２は、ＩＩ型（パドル型）ＵＳＰ装置を５０ｒｐｍで用いた、０．１Ｎ  ＨＣｌ９００ｍｌ中、および、ｐＨ６．８のリン酸緩衝液９００ｍｌ中での、１６時間にわたる実施例２のベポタスチンの放出制御医薬組成物の放出特性を示す。
【図３】図３は、ＩＩ型（パドル型）ＵＳＰ装置を５０ｒｐｍで用いた、０．１Ｎ  ＨＣｌ９００ｍｌ中、および、ｐＨ６．８のリン酸緩衝液９００ｍｌ中での、１４時間にわたる実施例３のベポタスチンの放出制御医薬組成物の放出特性を示す。
【図４】図４は、Ｉ型（バスケット型）ＵＳＰ装置を１００ｒｐｍで用いた、０．１Ｎ  ＨＣｌ９００ｍｌ中、および、ｐＨ６．８のリン酸緩衝液９００ｍｌ中での、１６時間にわたる実施例１のベポタスチンの放出制御医薬組成物の放出特性を示す。
【図５】図５は、Ｉ型（バスケット型）ＵＳＰ装置を１００ｒｐｍで用いた、０．１Ｎ  ＨＣｌ９００ｍｌ中、および、ｐＨ６．８のリン酸緩衝液９００ｍｌ中での、１６時間にわたる実施例２のベポタスチンの放出制御医薬組成物の放出特性を示す。
【図６】図６は、Ｉ型（バスケット型）ＵＳＰ装置を１００ｒｐｍで用いた、０．１Ｎ  ＨＣｌ９００ｍｌ中での、１８時間にわたる実施例１２のベポタスチンの放出制御医薬組成物の放出特性を示す。
【図７】図７は、Ｉ型（バスケット型）ＵＳＰ装置を１００ｒｐｍで用いた、０．１Ｎ  ＨＣｌ９００ｍｌ中での、１８時間にわたる実施例１３のベポタスチンの放出制御医薬組成物の放出特性を示す。
【図８】図８は、Ｉ型（バスケット型）ＵＳＰ装置を１００ｒｐｍで用いた、０．１Ｎ  ＨＣｌ９００ｍｌ中での、２４時間にわたる実施例１４のベポタスチンの放出制御医薬組成物の放出特性を示す。
【図９】図９は、（ａ）実施例１２にしたがって調製した単一用量の錠剤の場合、および、（ｂ）満腹状態で１日に２回投与したタリオン（登録商標）即時放出錠剤（５ｍｇ）の場合の２４時間にわたる、比較のための血漿中ベポタスチン濃度（ｎｇ／ｍｌ）を示す。
【図１０】図１０は、（ａ）実施例１３にしたがって調製した単一用量の錠剤の場合、および、（ｂ）満腹状態で１日に２回投与したタリオン（登録商標）即時放出錠剤（５ｍｇ）の場合の２４時間にわたる、比較のための血漿中ベポタスチン濃度（ｎｇ／ｍｌ）を示す。
【発明の詳細な説明】
【００２４】
本明細書は、ある期間または長期間にわたって制御しながらベポタスチンを送達する、ベポタスチンまたはベポタスチンの薬学的に許容可能な塩の経口投与用放出制御医薬組成物を開示する。
【００２５】
本明細書は、ベポタスチンまたはベポタスチンの薬学的に許容可能な塩と放出制御薬剤とを包含する経口投与用放出制御医薬組成物を開示する。
【００２６】
使用するベポタスチンまたはベポタスチンの薬学的に許容可能な塩の量は、約５〜約４０ｍｇの範囲である。好適な実施形態では、使用するベポタスチンまたはベポタスチンの薬学的に許容可能な塩の量は、約５〜約２５ｍｇの範囲である。別の一実施形態では、使用するベポタスチンまたはベポタスチンの薬学的に許容可能な塩の量は、約５〜約２０ｍｇの範囲である。
【００２７】
本明細書では、「ベポタスチン」には、特に明記しないかぎり、遊離塩基、薬学的に許容可能な塩、ベポタスチンの薬理学的活性代謝物および該代謝物の薬学的に許容可能な塩、水和物、ベポタスチンの鏡像異性体、または、ベポタスチンのラセミ化合物などを含めることとする。
【００２８】
上記薬学的に許容可能な塩には、無機酸塩（例えば、硫酸塩、一臭化水素酸塩など）や有機酸塩（例えば、ベシル酸塩、モノ安息香酸塩、モノメシル酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、フェンジゾ酸塩など）を含めることとするが、これらに限定されるものではない。好ましくは、ベポタスチンがベシル酸ベポタスチンとして使用される。
【００２９】
本明細書は、ベポタスチンまたはベポタスチンの薬学的に許容可能な塩と、放出制御薬剤と、随意的に薬学的に許容可能な賦形剤とを包含する経口投与用放出制御医薬組成物を開示する。
【００３０】
本明細書における「経口投与用放出制御医薬組成物」という用語は、同じ薬を同じ量包含する対応する即時放出組成物を投与した後に通常経験する薬物放出に比べてより長く比較的一様な薬物放出を提供するように調合された、ベポタスチンを包含する任意の組成物を指す。「放出制御」とは「即時放出」ではない任意の現象を意味し、例えば、「延長放出」、「徐放」、「長時間放出」、「プログラム放出」、「時刻放出」、「速度制御」、特定の時刻における「パルス放出」などと同意である。
【００３１】
上記放出制御薬剤は、親水性放出制御薬剤、疎水性放出制御薬剤、および、これらの混合物から選択可能である。
【００３２】
上記親水性放出制御薬剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ポリエチレン酸化物、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、キサンタンガム、グアーガム、キトサンおよびキトサンの誘導体、カルボマー、カラゲナン、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリグリコール化グリセリド、ポリエチレングリコール、ならびに、これらの混合物から選択可能であるが、これらに限定されるものではない。
【００３３】
上記疎水性放出制御薬剤は、ポリビニルアセテート分散液、エチルセルロース、セルロースアセテート、セルロースプロピオネート（低分子量、中分子量、または、高分子量のいずれであってもよい）、セルロースアセテートプロピオネート、セルロースアセテートブチレート、セルロースアセテートフタレート、セルローストリアセテート、ポリ（メチルメタクリレート）、ポリ（エチルメタクリレート）、ポリ（ブチルメタクリレート）、ポリ（イソブチルメタクリレート）、ならびに、ポリ（ヘキシルメタクリレート）、ポリ（イソデシルメタクリレート）、ポリ（ラウリルメタクリレート）、ポリ（フェニルメタクリレート）、ポリ（メチルアクリレート）、ポリ（イソプロピルアクリレート）、ポリ（イソブチルアクリレート）、ポリ（オクタデシルアクリレート）およびコポリマー、例えば蜜蝋、カルナウバロウ、パラフィンワックス、微結晶性ワックス、オゾケライトなどのワックス；例えばセトステアリルアルコール、ステアリルアルコール、セチルアルコール、ミリスチルアルコールなどの脂肪アルコール；ならびに、例えばモノステアリン酸グリセリンなどの脂肪酸エステル；グリセロールモノオレアート、アセチル化モノグリセリド、トリステアリン、トリパルミチン、セチルエステルワックス、グリセリルパルミトステアレート、グリセリルベヘネート、ゼイン、および、水素付加植物油、または、これらの混合物から選択可能であるが、これらに限定されるものではない。
【００３４】
放出制御薬剤の量は、例えば、上記組成物の約２重量％〜約９０重量％、好ましくは上記組成物の約１０重量％〜約７０重量％、より好ましくは上記組成物の約１５重量％〜約５０重量％の範囲であればよい。
【００３５】
ベポタスチンの医薬組成物は、コア部内および／またはコーティング層内に存在する１つ以上の放出制御薬剤を用いて調製される。好ましくは、この放出制御薬剤はコア部内に存在する。
【００３６】
「経口投与用放出制御医薬組成物」という用語は、いかなる特定のタイプの組成物にも限定されない。さまざまなタイプの放出制御医薬組成物が、本発明を具現化するために使用可能である。本発明の医薬組成物には、１単位量以上を包含する経口用固体医薬組成物を含めることとするが、これらに限定されるものではない。この単位量は、例えば、顆粒、ペレット、ミニ錠剤、または、ビーズなどの形態であればよい。本発明の顆粒、ペレット、ミニ錠剤、または、ビーズは、カプセルや小袋に入れてもかまわないし、圧縮して錠剤としてもよい。
【００３７】
放出制御医薬組成物は、いかなる従来の手法によって調製されてもよく、乾燥顆粒形成、湿潤顆粒形成、融解顆粒形成、直圧縮、押し出し球形化、または、圧縮コーティングに限定されるものではない。
【００３８】
上記薬学的に許容可能な賦形剤には、当業者にとって公知である、希釈液、結合剤、溶解促進剤、ｐＨ調整剤、オスマジェント（ｏｓｍａｇｅｎｔ）、ガス発生剤、潤滑剤、および、流動促進剤を含めることとするが、これらに限定されるものではない。
【００３９】
希釈液は、例えば、薬学的に許容可能で無毒な任意の希釈液であればよい。希釈液の例としては、ラクトース、微結晶性セルロース、デンプン、リン酸水素カルシウム、マンニトール、果糖、ブドウ糖、ショ糖、および、マルトースなどを含めることとするが、これらに限定されるものではない。
【００４０】
結合剤の例としては、ポリビニルピロリドン、低置換度ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、デンプン、糖、ガムなどがあげられる。
【００４１】
溶解促進剤の例としては、界面活性物質などがあげられる。この界面活性物質は、非イオン性界面活性物質、陰イオン性界面活性物質、および、陽イオン性界面活性物質などの、公知の薬学的に許容可能な界面活性物質のいずれであってもかまわない。
【００４２】
ｐＨ調整剤の例としては、薬学的に許容可能な有機酸などがあげられる。例としては、フマル酸、コハク酸、マロン酸、シュウ酸、酒石酸、アジピン酸、リンゴ酸などがあげられるが、これらに限定されるものではない。
【００４３】
オスマジェント（ｏｓｍａｇｅｎｔ）の例としては、マンニトール、尿素、ソルビトール、ショ糖、塩化ナトリウム、炭酸カリウム、塩化カルシウム、酢酸ナトリウム、硫酸マグネシウム、塩化マグネシウム、塩化リチウム、炭酸ナトリウム、これらの混合物などがあげられる。
【００４４】
ガス発生剤は、例えば炭酸カルシウムなどの炭酸塩、例えばナトリウムや炭酸水素カリウムなどの炭酸水素塩、例えば亜硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、二亜硫酸ナトリウムなどの亜硫酸塩などから選択可能である。これらの塩は、単独で使用しても、ガス発生対として酸供給源と組み合わせて使用してもかまわない。この酸供給源は、食用有機酸、食用有機酸塩、または、これらの混合物であってもよい。使用可能な有機酸の例としては、クエン酸、リンゴ酸、コハク酸、酒石酸、フマル酸、マレイン酸、アスコルビン酸、グルタミン酸、これらの塩、および、これらの混合物などがあげられる。
【００４５】
潤滑剤は、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、フマル酸ナトリウムステアリル、安息香酸ナトリウムなどであればよい。
【００４６】
流動促進剤は、例えば、コロイド状二酸化ケイ素や滑石などであればよい。
【００４７】
一実施形態では、経口投与用放出制御医薬組成物は、ベポタスチンまたはベポタスチンの薬学的に許容可能な塩、放出制御薬剤、および、適切な薬学的賦形剤を備えたマトリクスの形態であり、薬学的賦形剤は随意的に放出制御薬剤でコーティングされていてもよい。このようなコーティングは、好ましくは、疎水性放出制御薬剤および細孔形成剤を包含している。
【００４８】
別の一実施形態では、経口投与用放出制御医薬組成物は、マトリクスシステム中にベポタスチンを溶解および／または分散させて、消化管の特定の領域への選択的かつ高い効力の送達を実現する、ベポタスチンと放出制御薬剤とを包含する生体接着性マトリクスシステムの形態で調合されてもよい。この放出制御薬剤がさらに生体接着性剤として作用してもよい。
【００４９】
本明細書では、「生体接着性」は、粘膜の生物学的表面に長期間付着する医薬組成物の能力を指す。
【００５０】
別の一実施形態では、経口投与用放出制御医薬組成物は、ベポタスチン、放出制御薬剤、および、ガス発生剤を包含するコア部を有し、このコア部は、消化管の流体中において長時間にわたり、その物理的な完全性を維持しながら膨張して急速に浮遊することができる。
【００５１】
別の一実施形態では、ベポタスチンを使用環境へ送達するための経口投与用放出制御医薬組成物であって、（ａ）流体の通過に対しては透過性であるがベポタスチンの通過に対してはほぼ不透過性である組成物を備えた壁と、（ｂ）この壁によって囲まれて形成される区画と、（ｄ）薬を制御された速度である期間にわたって該組成物から送達するために壁に設けられた少なくとも１つの出口手段とを包含する経口投与用放出制御医薬組成物であって、該区画は、（ｉ）ベポタスチン、放出制御薬剤、および、随意的に１つのオスマジェント（ｏｓｍａｇｅｎｔ）を包含する薬層と、（ｉｉ）該区画中において薬層に接触しており、放出制御医薬組成物に入る流体の存在下ではサイズが増加して薬層を放出制御医薬組成物から押しだす押出層とを含む、経口投与用放出制御医薬組成物を開示する。
【００５２】
本明細書における開口部は、有効成分または薬を浸透圧系から放出するための適切な手段および方法を含む。開口部は、機械的な穿孔またはレーザを用いた穿孔によって形成されてもよい。
【００５３】
ベポタスチンの経口投与用放出制御医薬組成物は、インビトロにおいて０．５〜１２．０時間、好ましくは１．０〜１０．０時間、もっとも好ましくは２．０〜８．０時間で５０％以上のベポタスチンの放出率を示す。
【００５４】
適切な溶解試験を実施して、ＩＩ型（パドル型）ＵＳＰ装置を５０ｒｐｍで用いて３７℃、０．１Ｎ  塩酸９００ｍｌで、または、ＩＩ型（パドル型）ＵＳＰ装置を５０ｒｐｍで用いて３７℃、ｐＨ値６．８のリン酸緩衝液９００ｍｌでベポタスチンの放出率を調べる。
【００５５】
上記溶解試験は、Ｉ型（バスケット型）ＵＳＰ装置を１００ｒｐｍで用いて、０．１Ｎ  塩酸９００ｍｌで、または、３７℃、ｐＨ値６．８のリン酸緩衝液９００ｍｌで実施してもかまわない。
【００５６】
上記ベポタスチンまたはベポタスチンの薬学的に許容可能な塩の経口投与用放出制御医薬組成物と少なくとも１つの放出制御薬剤とは、該医薬組成物を１日に１回投与すると、１日に２回投与された従来のベポタスチン即時放出組成物と生物学的にほぼ同等である。
【００５７】
別の一実施形態は、ベポタスチンまたはベポタスチンの薬学的に許容可能な塩の経口投与用放出制御医薬組成物と少なくとも１つの放出制御薬剤とを提供し、医薬組成物は、ヒト被験体に１日に１回投与した後の２４時間の血漿中濃度曲線下面積（ＡＵＣ）に基づいて、ベポタスチンを含有する市販のタリオン（登録商標）即時放出錠剤を１日に２回投与するのと比較すると、約５０〜約１５０の相対的生物学的利用率を示す。
【００５８】
さらに別の一実施形態は、ベポタスチンまたはベポタスチンの薬学的に許容可能な塩の経口投与用放出制御医薬組成物と少なくとも１つの放出制御薬剤とを提供し、医薬組成物は、ベポタスチンを含有する市販のタリオン（登録商標）即時放出錠剤を１日に２回投与するのと比較すると、ヒト被験体に１日に１回投与した後に約５０〜約１５０の相対的Ｃmaxを示す。
【００５９】
医薬組成物は満腹状態で１日に２回投与された従来のベポタスチン即時放出組成物と生物学的に同等であり、生物学的同等性は、（ａ）８０％〜１２５％であるＡＵＣの９０％の信頼区間、および、（ｂ）８０％〜１２５％であるＣmaxの９０％の信頼区間で確定される、上記ベポタスチンまたはベポタスチンの薬学的に許容可能な塩の経口投与用放出制御医薬組成物と少なくとも１つの放出制御薬剤。
【００６０】
別の一実施形態は、ベポタスチンまたはベポタスチンの薬学的に許容可能な塩の経口投与用放出制御医薬組成物と少なくとも１つの放出制御薬剤とを提供し、該組成物は、１２．５ｍｇのベポタスチンを含有する単一用量の組成物を投与してから２４時間後に、約１８０ｎｇ．ｈ／ｍｌ〜約５６０ｎｇ．ｈ／ｍｌの範囲のベポタスチンのＡＵＣ(0-24)幾何平均値を提供する。
【００６１】
さらに別の一実施形態は、ベポタスチンまたはベポタスチンの薬学的に許容可能な塩の経口投与用放出制御医薬組成物と少なくとも１つの放出制御薬剤とを提供し、該組成物は、１２．５ｍｇのベポタスチンを含有する単一用量の組成物を投与してから２４時間後に、約２０ｎｇ／ｍｌ〜約７０ｎｇ／ｍｌの範囲のピーク血漿中濃度（Ｃmax）を提供する。
【００６２】
別の一実施形態は、ベポタスチンまたはベポタスチンの薬学的に許容可能な塩の経口投与用放出制御医薬組成物と少なくとも１つの放出制御薬剤とを提供し、該組成物は、２５ｍｇのベポタスチンを含有する単一用量の組成物を投与してから２４時間後に、約３５０ｎｇ．ｈ／ｍｌ〜約１１００ｎｇ．ｈ／ｍｌの範囲のベポタスチンのＡＵＣ(0-24)幾何平均値を提供する。
【００６３】
別の一実施形態は、ベポタスチンまたはベポタスチンの薬学的に許容可能な塩の経口投与用放出制御医薬組成物と少なくとも１つの放出制御薬剤とを提供し、該組成物は、２５ｍｇのベポタスチンを含有する単一用量の組成物を投与してから２４時間後に、約４０ｎｇ／ｍｌ〜約１４０ｎｇ／ｍｌの範囲のピーク血漿中濃度を提供する。
【００６４】
１日に２回投与された従来のベポタスチン即時放出組成物と生物学的にほぼ同等であるベポタスチンの経口投与用放出制御医薬組成物は、この１日２回投与によって達成される効果的な血漿中濃度を提供し、それゆえ、血漿中ベポタスチン濃度の変化を最小化する。
【００６５】
本明細書で使用する「生物学的利用率」は、有効成分または活性を有する薬剤を製剤から摂取する速度および程度を指す。
【００６６】
本明細書で使用する「生物学的同等性」は、２つ以上の製剤または調合物から同じ原体が等価放出されることを指す。等価放出の場合、これらの調合物からの吸収における速度および程度が等価になる。例えば、互いに対して生物学的同等性を示す異なる組成物は、生物学的同等性を有する。
【００６７】
生物学的同等性は、２つの組成物の薬物動態パラメータを比較するインビボにおける調査によって求めることができる。生物学的同等性調査において使用可能なパラメータは、Ｔmax、Ｃmax、ＡＵＣ0-inf、ＡＵＣ0-tである。ここの文脈では、２つの組成物の実質的な生物学的同等性は、満腹状態でＡＵＣ(0-24)およびＣmaxについて０．８０〜−１．２５の９０％の信頼区間（ＣＩ）で確定される。
【００６８】
特定の実施形態では、ベポタスチンまたはベポタスチンの薬学的に許容可能な塩の放出制御医薬組成物と少なくとも１つの放出制御薬剤とを１日に１回投与すること、および、満腹状態でタリオン（登録商標）即時放出錠剤（５ｍｇ）を１日に２回投与することの生物学的同等性を、米国食品医薬品局（ＦＤＡ）のガイドラインおよび基準に基づいて判定する。
本明細書では、「約」という言葉は、記載した値の±１０％の範囲の値を指す。
【００６９】
相対的生物学的利用率の調査の要約
実施例１２および実施例１３にしたがってタリオン（登録商標）即時放出錠剤（５ｍｇ）を用いて調製したベポタスチンの放出制御医薬組成物の相対的生物学的利用率を、標準的な満腹状態下で８人の健康な成人男性ボランティアにおいて比較した。
満腹状態での調査の結果を以下に表１および表２に示す。
【００７０】
表１：  実施例１２にしたがって調製したベポタスチンの放出制御医薬組成物を満腹状態で１日に１回（ＱＤ）投与した場合を、タリオン（登録商標）即時放出錠剤（５ｍｇ）を１日に２回（ＢＩＤ）投与した場合と比較した、相対的生物学的利用率の調査結果。
【００７１】
【表１】
2014504633.tif 000002
【００７２】
表１の結果は、実施例１２組成物を１日に１回投与すると、タリオン（登録商標）即時放出錠剤（５ｍｇ）のＢＩＤと実質的に生物学的に同等であることを示している。薬物動態特性は、実施例１２にしたがって調製した組成物の初期の吸収速度が１回めのＩＲ投与量のタリオン（登録商標）即時放出錠剤（５ｍｇ）の初期の吸収速度に匹敵することを示している。ＣmaxのＴ／Ｒ値は９５．８％であって、これは、タリオン（登録商標）即時放出錠剤（５ｍｇ）を１日に２回投与した場合の放出特性と比較すると、ベポタスチンの放出制御医薬組成物を１日に１回投与した場合にはピーク曝露に関連する副作用が起こる可能性が比較的小さいことを示している。さらに、本調査はベポタスチンを頻繁に投薬する必要がないことを示している。
【００７３】
表２：  実施例１３にしたがって調製したベポタスチンの放出制御医薬組成物を満腹状態で１日に１回（ＱＤ）投与した場合を、タリオン（登録商標）即時放出錠剤（５ｍｇ）を１日に２回（ＢＩＤ）投与した場合と比較した相対的生物学的利用率の調査結果。
【００７４】
【表２】
2014504633.tif 000003
【００７５】
表２の結果は、実施例１３の組成物を１日に１回投与すると、タリオン（登録商標）即時放出錠剤（５ｍｇ）のＢＩＤ実質的に生物学的に同等であることを示している。薬物動態特性は、タリオン（登録商標）即時放出錠剤（５ｍｇ）を１日に２回投与した場合に観察されるピーク値およびトラフ値が、実施例１３の組成物の場合には見られないことを示している。ＣmaxのＴ／Ｒ値は８６．６％であって、これは、タリオン（登録商標）即時放出錠剤（５ｍｇ）を１日に２回投与した場合の放出特性と比較すると、ベポタスチンの放出制御医薬組成物を１日に１回投与した場合にはピーク曝露に関連する副作用が起こる可能性が比較的小さいことを示している。さらに、本調査はベポタスチンを頻繁に投薬する必要がないことを示している。
【００７６】
ベポタスチンを包含する経口投与用放出制御医薬組成物は、１日に１回の頻度で投薬することによって、アレルギー性鼻炎の治療、および、蕁麻疹によって引き起こされる掻痒の治療に使用可能である。
【００７７】
なお、本明細書および添付のクレームにおいて、文脈と明らかに矛盾することがないかぎり、単数形表現には複数の場合が含められているものとする。
【００７８】
以下に記載の非限定的な例は、本発明の各種実施形態を説明するものである。
〔実施例１〕
【００７９】
【表３】
2014504633.tif 000004
【００８０】
簡易製造手順：
１．  重量を測定した量のベシル酸ベポタスチンを、ラクトース一水和物、ヒドロキシプロピルメチルセルロース  Ｅ１０ＭＣＲ、メタクリル酸共重合体（Ｃ型）、ヒドロキシプロピルセルロース  ＥＸＦとともに４０＃  ＳＳの篩にかける。
２．  ステップ１の混合物を高速混合造粒機に充填し、羽根車を高速回転させて１０分間乾燥混合する。
３．  ステップ２の混合物を精製水で顆粒状にする。
４．  ステップ３の湿潤顆粒を、トレー式乾燥機内で６０℃の吸入口温度で、乾燥減量が１．８％ｗ／ｗに達するまで乾燥させる。
５．  ステップ４の乾燥させた顆粒を２５＃  ＳＳの篩にかける。
６．  上記粒外の量のコロイド状二酸化ケイ素  ２００を４０＃  ＳＳの篩にかける。
７．  ステップ５の顆粒を、ステップ６のコロイド状二酸化ケイ素と５分間混合する。
８．  ステップ７の混合物をステアリン酸マグネシウムで３分間潤滑する（４０＃  ＳＳの篩にかける）。
９．  ステップ８の潤滑済み混合物を、９．１ｍｍの丸型穴抜きを用いて、平均充填重量を２７０ｍｇとし、物理的パラメータを適宜決めて圧縮する。
１０．  ステップ９の圧縮済み錠剤を、オパドライピンクの１０％ｗ／ｗの水性分散液で、重量増加が３．０％ｗ／ｗとなるようにコーティングする。
〔実施例２〕
【００８１】
【表４】
2014504633.tif 000005
【００８２】
簡易製造手順：
１．  重量を測定した量のベシル酸ベポタスチンを、ラクトース一水和物、ヒドロキシプロピルメチルセルロース  Ｋ４ＭＣＲ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース  Ｋ１５  Ｍ、ヒドロキシプロピルセルロース  ＥＸＦ、および、デンプングリコール酸ナトリウムとともに４０＃  ＳＳの篩にかける。
２．  ステップ１の混合物を高速混合造粒機に充填し、羽根車を高速回転させて５分間乾燥混合する。
３．  ステップ２の混合物を精製水で顆粒状にする。
４．  ステップ３の湿潤顆粒を、トレー式乾燥機内で６０℃の吸入口温度で、乾燥減量が１．５％ｗ／ｗに達するまで乾燥させる。
５．  ステップ４の乾燥させた顆粒を２５＃  ＳＳの篩にかける。
６．  上記粒外の量のコロイド状二酸化ケイ素  ２００を４０＃  ＳＳの篩にかける。
７．  ステップ５の顆粒を、ステップ６のコロイド状二酸化ケイ素と５分間混合する。
８．  ステップ７の混合物をステアリン酸マグネシウムで３分間潤滑する（４０＃  ＳＳの篩にかける）。
９．  ステップ８の潤滑済み混合物を、９．１ｍｍの丸型穴抜きを用いて、平均充填重量を２５０ｍｇとし、とし、物理的パラメータを適宜決めて圧縮する。
コーティング：
１０．  必要量のエチルセルロース（１０ｃＰ）およびヒドロキシプロピルメチルセルロース  Ｅ−５を、ＩＰＡとＤＣＭとの混合物（５０：５０）中で、クリアな溶液が得られるまで連続攪拌しながら溶解させる。
１１．  ステップ１０において、クエン酸トリエチルを２０分間連続攪拌しながら添加する。
１２．  適切なコーティングパラメータを用いて８％ｗ／ｗの重量増加が得られるまで、ステップ９の錠剤をステップ１１のコーティング溶液を用いてコーティングする。
１３．  この錠剤を、コーティングパン中で５０℃の吸入口温度で１５〜２０分間硬化させる。
〔実施例３〕
【００８３】
【表５】
2014504633.tif 000006
【００８４】
簡易製造手順：
１．  重量を測定した量のベシル酸ベポタスチンを、マンニトール、エチルセルロース（１０ｃＰ）  ＦＰ、メタクリル酸共重合体（Ｃ型）、ヒドロキシプロピルセルロース  ＥＸＦとともに４０＃  ＳＳの篩にかける。
２．  ステップ１の混合物を高速混合造粒機に充填し、羽根車を高速回転させて５分間乾燥混合する。
３．  ステップ２の混合物を精製水で顆粒状にする。
４．  ステップ３の湿潤顆粒を、トレー式乾燥機内で６０℃の吸入口温度で、乾燥減量が１．５％ｗ／ｗに達するまで乾燥させる。
５．  ステップ４の乾燥させた顆粒を２５＃  ＳＳの篩にかける。
６．  上記粒外の量のコロイド状二酸化ケイ素  ２００を４０＃  ＳＳの篩にかける。
７．  ステップ５の顆粒を、ステップ６のコロイド状二酸化ケイ素と５分間混合する。
８．  ステップ７の混合物をステアリン酸マグネシウムで３分間潤滑する（４０＃  ＳＳの篩にかける）。
９．  ステップ８の潤滑済み混合物を、８．２ｍｍの丸型穴抜きを用いて、平均充填重量を２００ｍｇとし、物理的パラメータを適宜決めて圧縮する。
１０．  ステップ９の圧縮済み錠剤を、オパドライピンクの１０％ｗ／ｗの水性分散液で、重量増加が３．０％ｗ／ｗとなるようにコーティングする。
〔実施例４〕
【００８５】
【表６】
2014504633.tif 000007
【００８６】
簡易製造手順：
放出制御層
１．  ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリエチレン酸化物、ラクトース一水和物、および、微結晶性セルロースを適切な篩にかけ、高速混合造粒機で混合する。
２．  ベポタスチン、ポロキサマー、および、ポリビニルピロリドンを、アルコール／ジクロロメタン混合物中で溶解させる。
３．  ステップ１の混合物を、ステップ２の溶液で顆粒状にする。
４．  この湿潤顆粒を乾燥させ、適切な篩にかける。
５．  得られた顆粒にステアリン酸マグネシウムで潤滑する。
粘膜付着性層
６．  ラクトース一水和物、水素付加植物油、ポリエチレン酸化物、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、および、二酸化ケイ素を篩にかけ、混合する。
７．  ステップ６の混合物をステアリン酸マグネシウムで潤滑する。
８．  ステップ５およびステップ７の混合物を、適切な形状の穴抜きおよびダイを使用して圧縮して二重層錠剤を得る。
９．  この錠剤をオパドライコーティングでコーティングする。
〔実施例５〕
【００８７】
【表７】
2014504633.tif 000008
【００８８】
簡易製造手順：
１．  微結晶性セルロースおよびラクトース一水和物を４０ＳＳの篩にかける。
２．  ベポタスチン、ポロキサマー、および、ヒドロキシプロピルセルロースをアルコール／ジクロロメタンの混合物中で溶解させる。
３．  ステップ１の乾燥混合物を、高速混合造粒機中でステップ２の溶液で顆粒状にする。
４．  この湿潤顆粒を乾燥させ、乾燥させた顆粒を２５ＳＳの篩にかける。
５．  ステップ４の乾燥させた顆粒を、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、水素付加植物油、および、コロイド状二酸化ケイ素と混合する。
６．  ステップ５の顆粒をステアリン酸マグネシウムで潤滑する。
７．  この潤滑済み混合物を適切な工具を用いて圧縮する。
８．  この圧縮済み錠剤を、アンモニオメタクリル酸共重合体（Ａ型）、アンモニオメタクリル酸共重合体（Ｂ型）、および、クエン酸トリエチルをイソプロピルアルコール／アセトンの混合物に溶かした溶液を用いてコーティングする。
〔実施例６〕
【００８９】
【表８】
2014504633.tif 000009
【００９０】
簡易製造手順：
１．  全ての成分を個別に適切な篩にかける。
２．  ベポタスチン、マンニトール、および、ラクトース一水和物を混合し、ポリビニルピロリドンの水溶液で顆粒状にする。
３．  ステップ２の湿潤顆粒を乾燥させ、乾燥させた顆粒を２５ＳＳの篩にかける。
４．  この乾燥させて篩にかけた顆粒を、微結晶性セルロースおよびラウリル硫酸ナトリウムと混合する。
５．  ステップ４の混合物をステアリン酸マグネシウムで潤滑する。
６．  この潤滑済み混合物を圧縮する。
７．  セルロースアセテートを、攪拌しながら、トリアセチンおよびポリエチレングリコールとともに、アセトン中で溶解させる。
８．  ステップ６の圧縮済み錠剤を、ステップ７のコーティング溶液を用いてコーティングする。
９．  この錠剤に対して錠剤レーザ穿孔機を用いて穿孔し、適切なサイズの開口部を形成する。
〔実施例７〕
【００９１】
【表９】
2014504633.tif 000010
【００９２】
簡易製造手順：
１．  ベポタスチン、微結晶性セルロース、および、ラクトース一水和物を４０ＳＳの篩にかけ、混合する。
２．  この混合物を低置換度ヒドロキシプロピルセルロースの水溶液で顆粒状にする。
３．  この湿潤顆粒を乾燥させ、乾燥させた顆粒を２０ＳＳの篩にかける。
４．  ステップ３の乾燥させた顆粒をヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびポリビニルアセテートと混合する。
５．  ステップ４の顆粒をステアリン酸マグネシウムで潤滑する。
６．  この潤滑済み混合物を適切なサイズと形状の穿孔器を用いて圧縮する。
７．  この圧縮済み錠剤をオパドライコーティング分散液でコーティングする。
〔実施例８〕
【００９３】
【表１０】
2014504633.tif 000011
【００９４】
簡易製造手順：
１．  ベポタスチン、微結晶性セルロース、および、ラクトース一水和物を４０ＳＳの篩にかけ、混合する。
２．  この混合物を、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースの水溶液を結合剤として用いて顆粒状にする。
３．  この湿潤顆粒を乾燥させ、乾燥させた顆粒を２０ＳＳの篩にかける。
４．  ステップ３の乾燥させた顆粒を、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアセテート、および、フマル酸と混合する。
５．  ステップ４の顆粒をステアリン酸マグネシウムで潤滑する。
６．  この潤滑済み混合物を適切なサイズおよび形状の穿孔器を用いて圧縮する。
７．  この圧縮済み錠剤をオパドライコーティング分散液でコーティングする。
〔実施例９〕
【００９５】
【表１１】
2014504633.tif 000012
【００９６】
簡易製造手順：
１．  重量を測定した量のベシル酸ベポタスチンを、ラクトース一水和物、ヒドロキシプロピルメチルセルロース  Ｅ１０ＭＣＲ、メタクリル酸共重合体（Ｃ型）、ヒドロキシプロピルセルロース  ＥＸＦとともに４０＃  ＳＳの篩にかける。
２．  ステップ１の混合物をコンタブレンダーに充填し、２０分間乾燥混合する。
３．  重量を測定した量のコロイド状二酸化ケイ素  ２００を４０＃  ＳＳの篩にかけ、ステップ２の混合物を添加し、１０分間乾燥混合する。
４．  ステップ３の混合物を、コンタブレンダー中でステアリン酸マグネシウムで３分間潤滑する（４０＃  ＳＳの篩にかける）。
５．  ステップ４の潤滑済み混合物を、９．１ｍｍの丸型穴抜きを用いて、平均充填重量を２７０ｍｇとし、物理的パラメータを適宜決めて圧縮する。
６．  ステップ５の圧縮済み錠剤を、オパドライピンクの１０％ｗ／ｗの水性分散液で、重量増加が３．０％ｗ／ｗとなるようにコーティングする。
〔実施例１０〕
【００９７】
【表１２】
2014504633.tif 000013
【００９８】
簡易製造手順：
活性層：
１．  ベシル酸ベポタスチン、マンニトール、および、ポリエチレン酸化物を個別に篩にかけ、混合する。
２．  ステップ１の混合物を、ＩＰＡ中でヒドロキシエチルセルロース溶液で顆粒状にする。
３．  ステップ２の湿潤顆粒を乾燥させ、適切な篩にかける。
４．  ステップ３の顆粒をステアリン酸マグネシウムで潤滑する。
押引層
５．  ポリエチレン酸化物、マンニトール、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、および、ヒドロキシプロピルセルロースを篩にかけ、混合する。
６．  ステップ５の混合物をステアリン酸マグネシウムで潤滑する。
圧縮
７．  ステップ４およびステップ６の顆粒を、適切なサイズおよび形状の穿孔器を用いて圧縮して二重層錠剤を得る。
コーティング
８．  セルロースアセテートを、攪拌しながら、セバシン酸ジブチルとともにアセトン中で溶解させる。
９．  ステップ７の圧縮済み錠剤を、ステップ８のコーティング溶液を用いてコーティングする。
細孔形成
１０．  レーザ穿孔する技術を用いて、コーティング済み錠剤に対して穿孔し開口部を形成する。
〔実施例１１〕
【００９９】
【表１３】
2014504633.tif 000014
【０１００】
簡易製造手順：
放出制御マトリクス層
１．  ベシル酸ベポタスチン、ラクトース一水和物、および、ヒドロキシプロピルメチルセルロース  Ｋ１００ＬＶＣＲを適切な篩にかける。
２．  この混合物をヒドロキシプロピルメチルセルロース  Ｅ５溶液で顆粒状にする。
３．  ステップ２の湿潤顆粒を乾燥させ、適切な篩にかける。
４．  篩にかけたヒドロキシプロピルメチルセルロース  Ｋ４ＭＣＲ、ポリオキシエチレン酸化物、微結晶性セルロース、および、コロイド状二酸化ケイ素を、ステップ３の顆粒に添加し、よく混合する。
５．  ステップ４の顆粒を６０＃の篩にかけたステアリン酸マグネシウムで潤滑する。
不活性層
６．  ヒドロキシプロピルメチルセルロース、水素付加植物油、および、ラクトース一水和物を篩にかけ、混合する。
７．  この混合物を、水とイソプロピルアルコールとの混合物で顆粒状にする。
８．  ステップ７の湿潤顆粒を乾燥させ、適切な篩にかける。
９．  ポリオキシエチレン酸化物、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、および、コロイド状二酸化ケイ素を篩にかけ、ステップ８の顆粒と混合する。
１０．  ステップ９の混合物を６０＃の篩にかけたステアリン酸マグネシウムで潤滑する。
１１．  ステップ５およびステップ１０の顆粒を、適切な穴抜きおよびダイを使用して圧縮して二重層錠剤を得る。
放出制御コーティング
１２．  エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、および、クエン酸トリエチルを、イソプロピルアルコールとＤＣＭとの混合物に溶解させる。
１３．  ステップ１１の圧縮済み錠剤を、ステップ１２のコーティング溶液を用いてコーティングする。
薬層
１４．  ベシル酸ベポタスチンを、オパドライの水性分散液中で分散させる。
１５．  ステップ１３のコーティング済み錠剤をステップ１４のコーティング溶液を用いてコーティングする。
〔実施例１２〕
【０１０１】
【表１４】
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【０１０２】
簡易製造手順：
薬層
１．  重量を測定した量のベシル酸ベポタスチンを、ラクトース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、デンプングリコール酸ナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロースとともに４０＃  ＳＳの篩にかける。
２．  ステップ１の混合物を高速混合造粒機に充填し、１０分間混合する。
３．  ステップ２の混合物を精製水で顆粒状にする。
４．  ステップ３の湿潤顆粒を、トレー式乾燥機内で６０℃の吸入口温度で、乾燥減量が１．５％ｗ／ｗに達するまで乾燥させる。
５．  ステップ４の乾燥させた顆粒を２０＃  ＳＳの篩にかける。
６．  上記粒外の量のコロイド状二酸化ケイ素を４０＃  ＳＳの篩にかける。
７．  ステップ５の顆粒を、ステップ６のコロイド状二酸化ケイ素と５分間混合する。
８．  ステップ７の混合物をステアリン酸マグネシウムで潤滑する（４０＃  ＳＳの篩にかける）。
生体接着性層：
９．  重量を測定した量のヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリエチレン酸化物、ラクトース、および、コロイド状二酸化ケイ素を、まとめて４０＃  ＳＳの篩にかける。
１０．  ステップ９の混合物を、ステアリン酸マグネシウムで３分間潤滑する（４０＃  ＳＳの篩にかける）。
１１．  ステップ８およびステップ１０の潤滑済み混合物を圧縮して二重層錠剤を得る。
ＣＲコーティング（２．５％）
１２．  重量を測定した量のエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、および、クエン酸トリエチルを、十分な量のイソプロピルアルコールとジクロロメタンとの混合物中で連続攪拌しながら溶解させる。
１３．  ステップ１１の錠剤を、５．０％ｗ／ｗの重量になるまで、ステップ１２のコーティング溶液を用いてコーティングする。
活性ＩＲコーティング
１４．  重量を測定した量のベシル酸ベポタスチン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、および、クエン酸トリエチルを、十分な量の水とエタノールとの混合物中で連続攪拌しながら溶解させる。
１５．  ステップ１３の錠剤をステップ１４のコーティング溶液を用いてコーティングし、１錠当たり２．５ｍｇの活性薬オーバーコーティングを得る。
〔実施例１３〕
【０１０３】
【表１５】
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【０１０４】
簡易製造手順：
薬層
１．  重量を測定した量のベシル酸ベポタスチンを、ラクトース一水和物、部分的にアルファ化したデンプン、オイドラギット、ヒドロキシプロピルメチルセルロース  Ｅ１０ＭＣＲ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース  Ｋ１５  Ｍ、ヒドロキシプロピルセルロース  ＥＸＦとともに４０＃  ＳＳの篩にかける。
２．  ステップ１の混合物を高速混合造粒機に充填し、１０分間混合する。
３．  ステップ２の混合物を精製水で顆粒状にする。
４．  ステップ３の湿潤顆粒を、トレー式乾燥機内で６０℃の吸入口温度で、乾燥減量が１．５％ｗ／ｗに達するまで乾燥させる。
５．  ステップ４の乾燥させた顆粒を２０＃  ＳＳの篩にかける。
６．  上記粒外の量の部分的にアルファ化したデンプン、カーボポール９７４Ｐ、ラクトース一水和物、コロイド状二酸化ケイ素を４０＃  ＳＳの篩にかける。
７．  ステップ５の顆粒をステップ６の混合物と５分間混合する。
８．  ステップ７の混合物をステアリン酸マグネシウムで３分間潤滑する（４０＃  ＳＳの篩にかける）。
生体接着性層：
９．  重量を測定した量のヒドロキシプロピルメチルセルロース  Ｋ１００  ＭＣＲ、ポリエチレン酸化物、ラクトース一水和物、および、コロイド状二酸化シリコーンを、まとめて４０＃  ＳＳの篩にかける。
１０．  ステップ９の混合物をステアリン酸マグネシウムで３分間潤滑する（４０＃  ＳＳの篩にかける）。
１１．  ステップ８およびステップ１０の潤滑済み混合物を圧縮して二重層錠剤を得る。
〔実施例１４〕
【０１０５】
【表１６】
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【０１０６】
簡易製造手順：
薬層
１．  重量を測定した量のベシル酸ベポタスチンを、ラクトース一水和物、部分的にアルファ化したデンプン、オイドラギット、ヒドロキシプロピルメチルセルロース  Ｅ１０ＭＣＲ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース  Ｋ１５  Ｍ、ヒドロキシプロピルセルロース  ＥＸＦとともに４０＃  ＳＳの篩にかける。
２．  ステップ１の混合物を高速混合造粒機に充填し、１０分間混合する。
３．  ステップ２の混合物を精製水で顆粒状にする。
４．  ステップ３の湿潤顆粒を、トレー式乾燥機内で６０℃の吸入口温度で、乾燥減量が１．５％ｗ／ｗに達するまで乾燥させる。
５．  ステップ４の乾燥させた顆粒を２０＃  ＳＳの篩にかける。
６．  上記粒外の量の部分的にアルファ化したデンプン、カーボポール９７４Ｐ、ラクトース一水和物、コロイド状二酸化ケイ素を４０＃  ＳＳの篩にかける。
７．  ステップ５の顆粒をステップ６の混合物と５分間混合する。
８．  ステップ７の混合物をステアリン酸マグネシウムで３分間潤滑する（４０＃  ＳＳの篩にかける）。
生体接着性層：
９．  重量を測定した量のヒドロキシプロピルメチルセルロース  Ｋ１００  ＭＣＲ、ポリエチレン酸化物、ラクトース一水和物、および、コロイド状二酸化シリコーンを、まとめて４０＃  ＳＳの篩にかける。
１０．  ステップ９の混合物をステアリン酸マグネシウムで３分間潤滑する（４０＃  ＳＳの篩にかける）。
１１．  ステップ８およびステップ１０の潤滑済み混合物を圧縮して、二重層錠剤を得る。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【国際調査報告】
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