(57)【要約】  Ｇタンパク質共役受容体ＧＰＲ１１９の活性を調節する化合物、および動物における、Ｇタンパク質共役受容体ＧＰＲ１１９の調節と関連付けられる疾患の治療のためのその使用が本明細書に記載される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
−メチルシクロプロピル（３Ｒ，４Ｒ）−３−フルオロ−４−（｛５−メチル−６−［（２−メチルピリジン−３−イル）オキシ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）ピペリジン−１−カルボキシレートおよび１−メチルシクロプロピル（３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−（｛５−メチル−６−［（２−メチルピリジン−３−イル）オキシ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）ピペリジン−１−カルボキシレートからなる群から選択される化合物、もしくはそれらの混合物、または薬学的に許容できるその塩。
【請求項２】
１−メチルシクロプロピル（３Ｒ，４Ｒ）−３−フルオロ−４−（｛５−メチル−６−［（２−メチルピリジン−３−イル）オキシ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）ピペリジン−１−カルボキシレートまたは薬学的に許容できるその塩。
【請求項３】
１−メチルシクロプロピル（３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−（｛５−メチル−６−［（２−メチルピリジン−３−イル）オキシ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）ピペリジン−１−カルボキシレートまたは薬学的に許容できるその塩。
【請求項４】
少なくとも１種の薬学的に許容できる賦形剤と混和された、治療有効量で存在する請求項１から３のいずれかに記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項５】
抗肥満薬および抗糖尿病薬からなる群から選択される少なくとも１種の追加の医薬剤をさらに含む、請求項４に記載の組成物。
【請求項６】
前記抗肥満薬が、ジルロタピド、ミトラタピド、インプリタピド、Ｒ５６９１８（ＣＡＳ番号４０３９８７）、ＣＡＳ番号９１３５４１−４７−６、ロルカセリン、セチリスタット、ＰＹＹ３−３６、ナルトレキソン、オレオイル−エストロン、オビネピチド、プラムリンチド、テソフェンシン、レプチン、ブロモクリプチン、オルリスタット、ＡＯＤ−９６０４（ＣＡＳ番号２２１２３１−１０−３）、およびシブトラミンからなる群から選択される、請求項５に記載の組成物。
【請求項７】
前記抗糖尿病薬が、メトホルミン、アセトヘキサミド、クロルプロパミド、ダイアビニーズ、グリベンクラミド、グリピジド、グリブリド、グリメピリド、グリクラジド、グリペンチド、グリキドン、グリソラミド、トラザミド、トルブタミド、テンダミスタット、トレスタチン、アカルボース、アジポシン、カミグリボース、エミグリテート、ミグリトール、ボグリボース、プラジミシンＱ、サルボスタチン、バラグリタゾン、シグリタゾン、ダルグリタゾン、エングリタゾン、イサグリタゾン、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、トログリタゾン、エクセナチド、エキセンディン３、エキセンディン４、リラグルチド、トロダスケミン、レセルバトロール、ヒルチオサール抽出物、シタグリプチン、ビルダグリプチン、アログリプチン、およびサクサグリプチンからなる群から選択される、請求項５に記載の組成物。
【請求項８】
有効量の請求項１、２または３に記載の化合物の、それを必要とする患者への投与を含む、糖尿病の治療方法。
【請求項９】
治療有効量の請求項１、２または３に記載の化合物を患者に投与するステップを含む、代謝性または代謝関連の疾患、状態、または障害の治療方法。
【請求項１０】
高脂血症、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型真性糖尿病、特発性Ｉ型糖尿病（Ｉｂ型）、成人潜在性自己免疫性糖尿病、早発性２型糖尿病、若年性非定型糖尿病、若年発症成人型糖尿病、栄養不良関連糖尿病、妊娠糖尿病、冠動脈心疾患、虚血発作、血管形成術後の再狭窄、末梢血管疾患、間欠性跛行、心筋梗塞（たとえば、壊死およびアポトーシス）、異脂肪血症、食後脂肪血症、耐糖能障害状態、空腹時血漿グルコース異常状態、代謝性アシドーシス、ケトーシス、関節炎、肥満、骨粗鬆症、高血圧、うっ血性心不全、左室肥大、末梢動脈疾患、糖尿病性網膜症、黄斑変性、白内障、糖尿病性腎症、糸球体硬化症、慢性腎不全、糖尿病性ニューロパシー、メタボリック症候群、シンドロームＸ、月経前症候群、冠動脈心疾患、狭心症、血栓症、アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞、一過性脳虚血発作、卒中、血管再狭窄、高血糖、高インスリン血症、高脂血症、高トリグリセリド血症、インスリン抵抗性、グルコース代謝障害、耐糖能障害状態、空腹時血漿グルコース異常状態、肥満、勃起機能不全、皮膚および結合組織の障害、足の潰瘍化および潰瘍性大腸炎、内皮細胞機能不全および血管コンプライアンス障害、高アポＢリポタンパク質血症、アルツハイマー病、統合失調症、認知障害、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、ならびに過敏性腸症候群からなる群から選択される状態の治療方法であって、有効量の請求項１、２または３に記載の化合物の投与を含む方法。
【請求項１１】
代謝性または代謝関連の疾患、状態、または障害の治療方法であって、そのような治療を必要とする患者に、
（ｉ）請求項４に記載の第一の組成物、および
（ｉｉ）抗肥満薬および抗糖尿病薬からなる群から選択される少なくとも１種の追加の医薬剤と少なくとも１種の薬学的に許容できる賦形剤とを含む第二の組成物
を含む２種の別個の医薬組成物を投与するステップを含む方法。
【請求項１２】
前記第一の組成物と前記第二の組成物が同時に投与される、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記第一の組成物と前記第二の組成物が逐次的に、任意の順序で投与される、請求項１１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規な医薬化合物、それらの化合物を含有する医薬組成物、およびＧタンパク質共役受容体ＧＰＲ１１９の活性を調節するためのその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
真性糖尿病は、異常なグルコース恒常性の結果として高レベルの血中グルコースが生じる障害である。最も一般的な形態の真性糖尿病は、Ｉ型糖尿病（インスリン依存型真性糖尿病とも呼ばれる）およびＩＩ型糖尿病（インスリン非依存型真性糖尿病とも呼ばれる）である。すべての糖尿病症例のおよそ９０％を占めるＩＩ型糖尿病は、微小血管合併症（網膜症、ニューロパシー、および腎症を含める）、ならびに大血管合併症（加速性のアテローム性動脈硬化症、冠動脈心疾患、および卒中を含める）をもたらす深刻な進行性疾患である。
【０００３】
現在、糖尿病の治療法は存在しない。この疾患の標準的な治療は限られており、血中グルコースレベルをコントロールして、合併症を最小限に抑える、または遅らせることに重点を置いている。現行の治療は、インスリン抵抗性（メトホルミン、チアゾリジンジオン）、またはβ細胞からのインスリン放出（スルホニル尿素、エクセナチド）のどちらかを標的としている。β細胞の脱分極を介して働くスルホニル尿素および他の化合物は、循環グルコース濃度とは無関係にインスリン分泌を刺激するので、低血糖を促進する。認可されている薬物の１つであるエクセナチドは、高グルコースの存在下でのみインスリン分泌を刺激するが、経口による生物学的利用能を欠くので、注射しなければならない。ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤であるシタグリプチンは、インクレチンホルモンの血中レベルを上昇させる新規な薬物であり、そのインクレチンホルモンは、インスリン分泌を増加させ、グルカゴン分泌を減少させることができ、あまり特徴付けられていない他の効果も有し得る。しかし、シタグリプチンおよび他のジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤は、他のホルモンおよびペプチドの組織レベルにも影響を及ぼすことがあり、このより広範な効果による長期的な結果については、十分な調査がなされていない。
【０００４】
ＩＩ型糖尿病では、筋細胞、脂肪細胞、および肝細胞がインスリンに正常に応答しない。この状態（インスリン抵抗性）は、細胞のインスリン受容体の数の減少、細胞のシグナル伝達経路の破綻、またはこの両方に起因する可能性がある。最初のうち、β細胞は、インスリン産生量を増加させてインスリン抵抗性の埋め合わせをする。しかし結局、β細胞は、正常なグルコースレベル（正常血糖）を維持するのに十分なインスリンを産生できなくなり、ＩＩ型糖尿病への進行を示す。
【０００５】
ＩＩ型糖尿病では、β細胞の機能不全と相まったインスリン抵抗性により空腹時高血糖が生じる。β細胞異常機能不全には２つの態様がある。すなわち、１）（非刺激性の低グルコース濃度で起こる）基礎インスリン放出の増加（これは、ＩＩ型糖尿病だけでなく、肥満のインスリン抵抗性前糖尿病段階でも認められる）、および２）高血糖負荷に応答して、インスリン放出が、すでに上昇している基礎レベルを上回って増加しないこと（これは、前糖尿病段階では起こらず、正常血糖のインスリン抵抗性状態からＩＩ型糖尿病へと移行する前兆となる場合もある）。後者の態様を治療する現行の療法としては、内在性の貯蔵インスリンの放出を誘発するためのＡＴＰ感受性β細胞カリウムチャネルの阻害剤、および外因性インスリンの投与が挙げられる。どちらも血中グルコースレベルの的確な正常化を実現するものでなく、また低血糖を惹起するリスクを伴う。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
したがって、グルコース依存的に機能する薬剤の発見に大きな関心が寄せられている。このように機能する生理学的なシグナル伝達経路は、消化管ペプチドのＧＬＰ−１およびＧＩＰを含めて、よく知られている。これらのホルモンは、同種のＧタンパク質共役受容体を介してシグナルを伝達して、膵臓β細胞におけるｃＡＭＰの産生を刺激する。ｃＡＭＰが増加しても、空腹時または食事前の状態の間はインスリン放出が刺激されないようである。しかし、ＡＴＰ感受性カリウムチャネル、電位感受性カリウムチャネル、および開口分泌機構を含めた、ｃＡＭＰのいくつかの生化学的標的は、食後のグルコース刺激によるインスリン分泌が顕著に強化されるように調節される。したがって、同様に機能する、ＧＰＲ１１９を含めた新規なβ細胞ＧＰＣＲの作動薬調節因子も、ＩＩ型糖尿病患者において、内在性インスリンの放出を刺激し、グルコースレベルの正常化を促進するということになる。たとえばＧＬＰ−１が刺激された結果としてｃＡＭＰが増加すると、β細胞増殖が促進され、β細胞死が阻害され、したがって膵島質量が向上することもわかっている。β細胞質量に対するこのプラスの効果は、インスリンが十分に産生されないＩＩ型糖尿病において有益となるはずである。
【０００７】
代謝性疾患が他の生理系に不利な効果を及ぼすことはよく知られており、複合的な病態（たとえば、「シンドロームＸ」におけるＩ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、不十分な耐糖能、インスリン抵抗性、高血糖、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、異脂肪血症、肥満、または心血管疾患）、または腎疾患や末梢性ニューロパシーなどの、糖尿病に引き続いて生じる続発性疾患がしばしば併発される。したがって、糖尿病状態の治療は、このような相互に関連した病態にとって有益であるはずである。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明によれば、新規なＧＰＲ１１９調節因子が発見された。これらの化合物には、１−メチルシクロプロピル（３Ｒ，４Ｒ）−３−フルオロ−４−（｛５−メチル−６−［（２−メチルピリジン−３−イル）オキシ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）ピペリジン−１−カルボキシレートおよび１−メチルシクロプロピル（３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−（｛５−メチル−６−［（２−メチルピリジン−３−イル）オキシ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート、およびそれらの混合物ならびに薬学的に許容できるそれらの塩が含まれる。
【０００９】
これらの化合物は、Ｇタンパク質共役受容体の活性を調節する。より詳細には、該化合物は、ＧＰＲ１１９を調節する。そのため、前記化合物は、糖尿病などの、ＧＰＲ１１９の活性が疾患の病理または症状の一因となる疾患の治療に有用である。そのような状態の例として、高脂血症、Ｉ型真性糖尿病、ＩＩ型真性糖尿病、特発性Ｉ型糖尿病（Ｉｂ型）、成人潜在性自己免疫性糖尿病（ＬＡＤＡ）、早発性２型糖尿病（ＥＯＤ）、若年性非定型糖尿病（ＹＯＡＤ）、若年発症成人型糖尿病（ＭＯＤＹ）、栄養不良関連糖尿病、妊娠糖尿病、冠動脈心疾患、虚血発作、血管形成術後の再狭窄、末梢血管疾患、間欠性跛行、心筋梗塞（たとえば、壊死およびアポトーシス）、異脂肪血症、食後脂肪血症、耐糖能障害（ＩＧＴ）状態、空腹時血漿グルコース異常（ｉｍｐａｉｒｅｄ  ｆａｓｔｉｎｇ  ｐｌａｓｍａ  ｇｌｕｃｏｓｅ）状態、代謝性アシドーシス、ケトーシス、関節炎、肥満、骨粗鬆症、高血圧、うっ血性心不全、左室肥大、末梢動脈疾患、糖尿病性網膜症、黄斑変性、白内障、糖尿病性腎症、糸球体硬化症、慢性腎不全、糖尿病性ニューロパシー、メタボリック症候群、シンドロームＸ、月経前症候群、冠動脈心疾患、狭心症、血栓症、アテローム性動脈硬化症、一過性脳虚血発作、卒中、血管再狭窄、高血糖、高インスリン血症、高脂血症、高トリグリセリド血症、インスリン抵抗性、グルコース代謝障害、耐糖能障害状態、空腹時血漿グルコース異常状態、肥満、勃起機能不全、皮膚および結合組織の障害、足の潰瘍化および潰瘍性大腸炎、内皮細胞機能不全、ならびに血管のコンプライアンスの障害が挙げられる。該化合物は、アルツハイマー病、統合失調症、認知障害などの神経障害の治療に使用することもできる。該化合物は、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、過敏性腸症候群などの胃腸疾病においても有益となる。上述のように、該化合物は、肥満患者、特に糖尿病に罹患している肥満患者において体重減少を刺激するのにも使用することができる。
【００１０】
本発明の別の実施形態は、本発明の化合物を含有する医薬組成物を対象とする。そのような製剤は典型的に、少なくとも１種の薬学的に許容できる賦形剤と混和された本発明の化合物を含有する。そうした製剤はまた、少なくとも１種の追加の医薬剤を含有してもよい。そのような薬剤の例として、抗肥満薬および／または抗糖尿病薬が挙げられる。本発明の追加の態様は、糖尿病および本明細書に記載の関連状態を治療するための医薬の調製における本発明の化合物の使用に関する。
【００１１】
前述の概要および以下の詳細な説明は両方とも、例示および説明のためのものにすぎず、特許請求されている本発明を限定するものではないと理解すべきである。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
本発明は、本発明の例示的な実施形態についての以下の詳細な説明およびその中に含まれる実施例を参照することにより、より一層容易に理解することができる。
【００１３】
本発明は、当然様々に異なり得る、特定の合成による作製方法に限定されないことを理解されたい。本明細書で使用する専門用語は、特定の実施形態について述べるためのものにすぎず、限定するものではないことも理解されたい。複数形および単数形は、数を示す以外では、交換可能であるとして扱うべきである。
ａ．「治療有効量」とは、（ｉ）特定の疾患、状態、もしくは障害を治療もしくは予防する、（ｉｉ）特定の疾患、状態、もしくは障害の１つもしくは複数の症状を緩和し、寛解させ、もしくは除去する、または（ｉｉｉ）本明細書に記載の特定の疾患、状態、もしくは障害の１つもしくは複数の症状の発症を予防し、もしくは遅らせる、本発明の化合物の量を意味する。
ｂ．「患者」とは、温血動物、たとえば、モルモット、マウス、ラット、アレチネズミ、ネコ、ウサギ、イヌ、サル、チンパンジー、およびヒトを指す。
ｃ．「治療する」は、防止的、すなわち予防的および姑息的治療の両方、すなわち、患者の疾患（もしくは状態）または疾患に付随するいずれかの組織損傷を軽減し、和らげ、またはその進行を緩慢にすることを包含する。
ｄ．用語「調節された」、「調節すること」、または「調節する」とは、本明細書では、別段指摘しない限り、本発明の化合物を用いた、Ｇタンパク質共役受容体ＧＰＲ１１９の活性化を指す。
ｅ．「薬学的に許容できる」とは、物質または組成物が、製剤を構成する他の成分および／またはそれによる治療を受ける哺乳動物と化学的および／または毒物学的に適合性でなければならないことを示す。
ｆ．「塩」とは、薬学的に許容できる塩、および化合物の調製などの工業的プロセスでの使用に適する塩を指すものとする。
ｇ．「薬学的に許容できる塩」とは、薬学的に許容できる酸付加塩」を含むものとする。
ｈ．「薬学的に許容できる酸付加塩」とは、塩基化合物またはその中間体のいずれかの非毒性のいかなる有機酸または無機酸付加塩にも該当するものとする。適切な塩を形成する無機酸の実例として、塩化水素酸、臭化水素酸、硫酸、およびリン酸、ならびにオルトリン酸一水素ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ  ｍｏｎｏｈｙｄｒｏｇｅｎ  ｏｒｔｈｏｐｈｏｓｐｈａｔｅ）や硫酸水素カリウムなどの酸金属塩が挙げられる。適切な塩を形成する有機酸の実例として、モノ、ジ、およびトリカルボン酸が挙げられる。そのような酸の実例は、たとえば、酢酸、グリコール酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、安息香酸、ヒドロキシ−安息香酸、フェニル酢酸、ケイ皮酸、サリチル酸、２−フェノキシ安息香酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ならびにメタンスルホン酸や２−ヒドロキシエタンスルホン酸などのスルホン酸である。このような塩は、水和した形態または実質的に無水の形態のどちらで存在してもよい。一般に、こうした化合物の酸付加塩は、水および種々の親水性有機溶媒に可溶性である。
ｉ．「異性体」とは、以下で定義するような「立体異性体」および「幾何異性体」を意味する。「立体異性体」とは、１つまたは複数のキラル中心を有する化合物を指し、各中心は、ＲまたはＳ立体配置で存在し得る。立体異性体として、すべてのジアステレオ異性体、鏡像異性体、およびエピマーの形態、ならびにそのラセミ体および混合物が挙げられる。「幾何異性体」とは、シス、トランス、アンチ、シン、エントゲーゲン（Ｅ）、およびツザンメン（Ｚ）の形態、ならびにその混合物として存在し得る化合物を指す。
【００１４】
本発明の化合物のいくつかは、幾何異性体として存在し得る。化合物は、１つまたは複数の不斉中心を有し、したがって２種以上の立体異性体形態として存在することもある。本発明は、本発明の化合物のすべての個々の立体異性体および幾何異性体ならびにその混合物を包含する。個々の鏡像異性体は、キラル分離によって、または合成の際に関連する鏡像異性体を使用して得ることができる。上述のとおり、化合物の一部は、異性体として存在する。そうした異性体混合物は、その物理化学的差異に基づき、クロマトグラフィーおよび／または分別結晶などの当業者によく知られている方法によって、その個々の異性体に分離することができる。鏡像異性体は、鏡像異性体混合物を、光学活性のある適切な化合物（たとえば、キラルアルコールやＭｏｓｈｅｒの酸塩化物などのキラル助剤）と反応させてジアステレオ異性体混合物に変換し、ジアステレオ異性体を分離し、個々のジアステレオ異性体を対応する純粋な鏡像異性体に変換する（たとえば、加水分解する）ことにより、分離することができる。鏡像異性体は、キラルなＨＰＬＣカラムを使用して分離することもできる。別法として、光学活性のある出発材料の使用、光学活性のある試薬、基質、触媒、もしくは溶媒を使用する不斉合成、または不斉転位による一方の立体異性体の他方への変換によって、特定の立体異性体を合成することもできる。
【００１５】
本発明は、原子質量または質量数が自然界で通常見られる原子質量または質量数と異なっている原子で１個または複数の原子が置き換えられていること以外は本明細書で列挙したものと同一である、同位体標識された本発明の化合物も包含する。本発明の化合物に組み込むことのできる同位体の例として、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、１２３Ｉ、１２５Ｉ、３６Ｃｌなどの、それぞれ、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、ヨウ素、および塩素の同位体が挙げられる。
【００１６】
いくつかの同位体標識された本発明の化合物（たとえば、３Ｈおよび１４Ｃで標識された化合物）は、化合物および／または基質の組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム、１４Ｃ、３５Ｓ、および１２５Ｉが組み込まれているいくつかの同位体標識されたリガンドは、放射リガンド結合アッセイにおいて有用となり得るはずである。トリチウム化（すなわち３Ｈ）および炭素１４（すなわち１４Ｃ）同位体は、調製しやすく、検出性がよいので、特に好ましい。さらに、重水素（すなわち２Ｈ）などのより重い同位体での置換は、代謝安定性がより高いために生じるいくつかの治療上の優位性（たとえば、ｉｎ  ｖｉｖｏ半減期の延長または投与必要量の減少）をもたらす場合もあり、したがって、状況によっては好ましいこともある。１５Ｏ、１３Ｎ、１１Ｃ、１８Ｆなどの陽電子放射同位体は、受容体占有率を調べるための陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）研究に有用である。本発明の同位体標識された化合物は、一般に、同位体標識されていない試薬の代わりに同位体標識された試薬を用いて、スキームおよび／または後述の実施例で開示する手順と類似した手順に従って調製することができる。
【００１７】
いくつかの本発明の化合物は、２種以上の結晶形で存在する場合もある（一般に「多形体」と呼ばれる）。多形体は、種々の条件下での結晶化によって、たとえば、結晶化の際に、異なる再結晶用溶媒もしくは溶媒混合物、異なる温度での結晶化、および／または超急速冷却から超緩速冷却の範囲の種々の冷却モードを使用して、調製することができる。多形体は、本発明の化合物を加熱または溶融した後、徐々にまたは急速に冷却して得ることもできる。多形体の存在は、固体プローブＮＭＲ分光法、ＩＲ分光法、示差走査熱量測定、粉末Ｘ線回折、または他のそのような技術によって判定することができる。
【００１８】
加えて、本発明の化合物は、溶媒和していない形態で存在してもよいし、水、エタノールなどの薬学的に許容できる溶媒と溶媒和した形態で存在してもよい。一般に、溶媒和した形態は、本発明の目的では、溶媒和していない形態と同等であるとみなす。化合物は、１種または複数の結晶状態で、すなわち、共結晶、多形体として存在する場合もあり、または非晶質固体として存在する場合もある。そのようなすべての形態が、本発明および特許請求の範囲に包含される。
【００１９】
本発明の組成物における一実施形態では、組成物は、抗肥満薬および抗糖尿病薬からなる群から選択される少なくとも１種の追加の医薬剤をさらに含む。抗肥満薬の例としては、ジルロタピド（ｄｉｒｌｏｔａｐｉｄｅ）、ミトラタピド（ｍｉｔｒａｔａｐｉｄｅ）、インプリタピド（ｉｍｐｌｉｔａｐｉｄｅ）、Ｒ５６９１８（ＣＡＳ番号４０３９８７）、ＣＡＳ番号９１３５４１−４７−６、ロルカセリン、セチリスタット、ＰＹＹ３−３６、ナルトレキソン、オレオイル−エストロン、オビネピチド（ｏｂｉｎｅｐｉｔｉｄｅ）、プラムリンチド、テソフェンシン、レプチン、リラグルチド、ブロモクリプチン、オルリスタット、エクセナチド、ＡＯＤ−９６０４（ＣＡＳ番号２２１２３１−１０−３）、およびシブトラミンが挙げられる。抗糖尿病薬の例としては、メトホルミン、アセトヘキサミド、クロルプロパミド、ダイアビニーズ（ｄｉａｂｉｎｅｓｅ）、グリベンクラミド、グリピジド、グリブリド、グリメピリド、グリクラジド、グリペンチド（ｇｌｉｐｅｎｔｉｄｅ）、グリキドン、グリソラミド、トラザミド、トルブタミド、テンダミスタット（ｔｅｎｄａｍｉｓｔａｔ）、トレスタチン、アカルボース、アジポシン、カミグリボース、エミグリテート、ミグリトール、ボグリボース、プラジミシンＱ、サルボスタチン（ｓａｌｂｏｓｔａｔｉｎ）、バラグリタゾン、シグリタゾン、ダルグリタゾン、エングリタゾン、イサグリタゾン（ｉｓａｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、トログリタゾン、エキセンディン３、エキセンディン４、トロダスケミン（ｔｒｏｄｕｓｑｕｅｍｉｎｅ）、レセルバトロール（ｒｅｓｅｒｖａｔｒｏｌ）、ヒルチオサール抽出物（ｈｙｒｔｉｏｓａｌ  ｅｘｔｒａｃｔ）、ダパグリフロジン、シタグリプチン、ビルダグリプチン、アログリプチン、およびサクサグリプチンが挙げられる。
【００２０】
本発明の方法の別の実施形態では、本発明の化合物または組成物は、高脂血症、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型真性糖尿病、特発性Ｉ型糖尿病（Ｉｂ型）、成人潜在性自己免疫性糖尿病（ＬＡＤＡ）、早発性２型糖尿病（ＥＯＤ）、若年性非定型糖尿病（ＹＯＡＤ）、若年発症成人型糖尿病（ＭＯＤＹ）、栄養不良関連糖尿病、妊娠糖尿病、冠動脈心疾患、虚血発作、血管形成術後の再狭窄、末梢血管疾患、間欠性跛行、心筋梗塞（たとえば、壊死およびアポトーシス）、異脂肪血症、食後脂肪血症、耐糖能障害（ＩＧＴ）状態、空腹時血漿グルコース異常状態、代謝性アシドーシス、ケトーシス、関節炎、肥満、骨粗鬆症、高血圧、うっ血性心不全、左室肥大、末梢動脈疾患、糖尿病性網膜症、黄斑変性、白内障、糖尿病性腎症、糸球体硬化症、慢性腎不全、糖尿病性ニューロパシー、メタボリック症候群、シンドロームＸ、月経前症候群、冠動脈心疾患、狭心症、血栓症、アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞、一過性脳虚血発作、卒中、血管再狭窄、高血糖、高インスリン血症、高脂血症、高トリグリセリド血症、インスリン抵抗性、グルコース代謝障害、耐糖能障害状態、空腹時血漿グルコース異常状態、肥満、勃起機能不全、皮膚および結合組織の障害、足の潰瘍化および潰瘍性大腸炎、内皮細胞機能不全および血管コンプライアンス障害、高アポＢリポタンパク質血症（ｈｙｐｅｒ  ａｐｏ  Ｂ  ｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎｅｍｉａ）、アルツハイマー病、統合失調症、認知障害、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、ならびに過敏性腸症候群からなる群から選択される状態を治療するために、有効量で投与することができる。
【００２１】
別の実施形態では、方法は、抗肥満薬および抗糖尿病薬からなる群から選択される少なくとも１種の追加の医薬剤と少なくとも１種の薬学的に許容できる賦形剤とを含む第二の組成物を投与することをさらに包含する。この方法は、組成物を同時に、または逐次的に、任意の順序で投与するのに使用することができる。
【００２２】
さらに別の実施形態では、本発明の化合物は、疾患、状態、または障害を治療するための、Ｇタンパク質共役受容体ＧＰＲ１１９の活性を調節する医薬の製造において有用である。さらに、化合物は、糖尿病または前記糖尿病に付随する病的状態を治療するための医薬の調製において有用である。
【００２３】
合成
当業者にはいとも明白であるように、中間体の遠隔官能基（たとえば、第一級または第二級アミン）の保護が必要な場合もある。そのような保護の必要性は、遠隔官能基の性質および調製方法の条件に応じて異なってくる。適切なアミノ保護基（ＮＨ−Ｐｇ）としては、アセチル、トリフルオロアセチル、ｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ）、および９−フルオレニルメチレンオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）が挙げられる。同様に、「ヒドロキシ保護基」とは、ヒドロキシ官能基を封鎖または保護する、ヒドロキシ基の置換基を指す。適切なヒドロキシル保護基（Ｏ−Ｐｇ）としては、たとえば、アリル、アセチル、シリル、ベンジル、ｐａｒａ−メトキシベンジル、トリチルなどが挙げられる。そのような保護の必要性は、当業者によって容易に判断される。保護基およびその使用についての一般的な記述については、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、ニューヨーク、１９９１を参照されたい。
【００２４】
上述のとおり、本発明の化合物の一部は、酸性であり、薬学的に許容できるカチオンと塩を形成する。本発明の化合物の一部は、塩基性であり、薬学的に許容できるアニオンと塩を形成する。そのような塩はすべて、本発明の範囲内にあり、従来の方法によって、たとえば、適宜、水性、非水性、または部分的に水性の媒質中で、酸性実体と塩基性実体とを、通常は化学量論比で合わせるなどして調製することができる。塩は、適宜、濾過、非溶媒で沈殿させてからの濾過、溶媒の蒸発、または水溶液の場合では、凍結乾燥によって回収する。化合物は、エタノール、ヘキサン、水／エタノール混合物などの適切な（１種または複数の）溶媒に溶解させるなどの、当技術分野で知られている手順によって、結晶の形で取得する。
【００２５】
医学的使用
本発明の化合物は、Ｇタンパク質共役受容体ＧＰＲ１１９の活性を調節する。そのため、前記化合物は、糖尿病などの、ＧＰＲ１１９の活性が疾患の病理または症状の一因となる疾患の予防および治療に有用である。したがって、本発明の別の態様は、個体において代謝性疾患および／または代謝関連障害を治療する方法であって、そのような治療を必要とする個体に、治療有効量の本発明の化合物、前記化合物の塩、またはそのような化合物を含有する医薬組成物を投与することを含む方法を包含する。代謝性疾患および代謝関連障害は、限定はしないが、高脂血症、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型真性糖尿病、特発性Ｉ型糖尿病（Ｉｂ型）、成人潜在性自己免疫性糖尿病（ＬＡＤＡ）、早発性２型糖尿病（ＥＯＤ）、若年性非定型糖尿病（ＹＯＡＤ）、若年発症成人型糖尿病（ＭＯＤＹ）、栄養不良関連糖尿病、妊娠糖尿病、冠動脈心疾患、虚血発作、血管形成術後の再狭窄、末梢血管疾患、間欠性跛行、心筋梗塞（たとえば、壊死およびアポトーシス）、異脂肪血症、食後脂肪血症、耐糖能障害（ＩＧＴ）状態、空腹時血漿グルコース異常状態、代謝性アシドーシス、ケトーシス、関節炎、肥満、骨粗鬆症、高血圧、うっ血性心不全、左室肥大、末梢動脈疾患、糖尿病性網膜症、黄斑変性、白内障、糖尿病性腎症、糸球体硬化症、慢性腎不全、糖尿病性ニューロパシー、メタボリック症候群、シンドロームＸ、月経前症候群、冠動脈心疾患、狭心症、血栓症、アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞、一過性脳虚血発作、卒中、血管再狭窄、高血糖、高インスリン血症、高脂血症、高トリグリセリド血症、インスリン抵抗性、グルコース代謝障害、耐糖能障害状態、空腹時血漿グルコース異常状態、肥満、勃起機能不全、皮膚および結合組織の障害、足の潰瘍化、内皮細胞機能不全、高アポＢリポタンパク質血症、ならびに血管コンプライアンス障害から選択される。さらに、該化合物は、アルツハイマー病、統合失調症、認知障害などの神経障害の治療に使用することもできる。該化合物は、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、過敏性腸症候群などの胃腸疾病においても有益となる。上述のように、該化合物は、肥満患者、特に糖尿病に罹患している肥満患者において体重減少を刺激するのにも使用することができる。
【００２６】
前述の内容によれば、本発明はさらに、それを必要とする対象において、上述の疾患または障害のいずれかの症状を予防し、または寛解させる方法であって、治療有効量の本発明の化合物を対象に投与することを含む方法を提供する。本発明の別の態様は、糖尿病およびその関連共存症を治療するための医薬の調製を包含する。
【００２７】
上述の治療特性を示すためには、化合物は、Ｇタンパク質共役受容体ＧＰＲ１１９の活性化を調節するのに十分な量で投与する必要がある。この量は、治療する特定の疾患／状態、患者の疾患／状態の重症度、患者、投与する特定の化合物、投与経路、および患者内の他の基礎病態の存在などに応じて様々となり得る。全身に投与するとき、化合物は典型的に、上で挙げた疾患または状態のいずれに対しても、約０．１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日の投与量範囲でその効果を示す。毎日の反復投与が望ましい場合もあり、上で概略を述べた状態に応じて異なってくる。
【００２８】
本発明の化合物は、様々な経路によって投与することができる。本発明の化合物は、経口投与することができる。該化合物は、非経口（すなわち、皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内、またはくも膜下腔内）、直腸、または局所投与することもできる。
【００２９】
共投与
本発明の化合物は、本明細書に記載の疾患、状態、および／または障害を治療するための他の医薬剤と共に使用することもできる。したがって、本発明の化合物を他の医薬剤と組み合わせて投与することを含む治療方法も提供する。本発明の化合物と組み合わせて使用することのできる適切な医薬剤として、抗肥満薬（食欲抑制薬を含める）、抗糖尿病薬、抗高血糖薬（ａｎｔｉ−ｈｙｐｅｒｇｌｙｃｅｍｉｃ  ａｇｅｎｔ）、脂質低下薬、および降圧薬が挙げられる。
【００３０】
適切な抗糖尿病薬として、アセチルＣｏＡカルボキシラーゼ（ＡＣＣ）阻害剤、たとえば、ＷＯ２００９１４４５５４、ＷＯ２００３０７２１９７、ＷＯ２００９１４４５５５、およびＷＯ２００８０６５５０８に記載のもの、ジアシルグリセロールＯ−アシルトランスフェラーゼ１（ＤＧＡＴ−１）阻害剤、たとえば、ＷＯ０９０１６４６２もしくはＷＯ２０１００８６８２０に記載のもの、ＡＺＤ７６８７またはＬＣＱ９０８、ジアシルグリセロールＯ−アシルトランスフェラーゼ２（ＤＧＡＴ−２）阻害剤、モノアシルグリセロールＯ−アシルトランスフェラーゼ阻害剤、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）−１０阻害剤、ＡＭＰＫ活性化薬、スルホニル尿素（たとえば、アセトヘキサミド、クロルプロパミド、ダイアビニーズ、グリベンクラミド、グリピジド、グリブリド、グリメピリド、グリクラジド、グリペンチド、グリキドン、グリソラミド、トラザミド、およびトルブタミド）、メグリチニド、α−アミラーゼ阻害剤（たとえば、テンダミスタット、トレスタチン、およびＡＬ−３６８８）、α−グルコシドヒドロラーゼ阻害剤（たとえば、アカルボース）、α−グルコシダーゼ阻害剤（たとえば、アジポシン、カミグリボース、エミグリテート、ミグリトール、ボグリボース、プラジミシンＱ、およびサルボスタチン）、ＰＰＡＲγ作動薬（たとえば、バラグリタゾン、シグリタゾン、ダルグリタゾン、エングリタゾン、イサグリタゾン、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、およびトログリタゾン）、ＰＰＡＲα／γ作動薬（たとえば、ＣＬＸ−０９４０、ＧＷ−１５３６、ＧＷ−１９２９、ＧＷ−２４３３、ＫＲＰ−２９７、Ｌ−７９６４４９、ＬＲ−９０、ＭＫ−０７６７、およびＳＢ−２１９９９４）、ビグアナイド（たとえば、メトホルミン）、グルカゴン様ペプチド１（ＧＬＰ−１）調節因子、たとえば、作動薬（たとえば、エキセンディン３およびエキセンディン４）、リラグルチド、アルビグルチド、エクセナチド（Ｂｙｅｔｔａ（登録商標））、アルビグルチド、タスポグルチド、リキシセナチド、デュラグルチド、セマグルチド（ｓｅｍａｇｌｕｔｉｄｅ）、ＮＮ−９９２４、ＴＴＰ−０５４、タンパク質チロシンホスファターゼ１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害剤（たとえば、トロダスケミン、ヒルチオサール抽出物、およびＺｈａｎｇ，Ｓ．ら、Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｔｏｄａｙ、１２（９／１０）、３７３〜３８１（２００７）で開示されている化合物）、ＳＩＲＴ−１阻害剤（たとえば、レスベラトロール、ＧＳＫ２２４５８４０、またはＧＳＫ１８４０７２）、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ−ＩＶ）阻害剤（たとえば、ＷＯ２００５１１６０１４中のもの、シタグリプチン、ビルダグリプチン、アログリプチン、デュトグリプチン（ｄｕｔｏｇｌｉｐｔｉｎ）、リナグリプチン、およびサクサグリプチン）、インスリン分泌刺激物質、脂肪酸酸化阻害剤、Ａ２拮抗薬、ｃ−ｊｕｎアミノ末端キナーゼ（ＪＮＫ）阻害剤、グルコキナーゼ活性化薬（ＧＫａ）、たとえば、ＷＯ２０１０１０３４３７、ＷＯ２０１０１０３４３８、ＷＯ２０１００１３１６１、ＷＯ２００７１２２４８２に記載のもの、ＴＴＰ−３９９、ＴＴＰ−３５５、ＴＴＰ−５４７、ＡＺＤ１６５６、ＡＲＲ��４０３、ＭＫ−０５９９、ＴＡＫ−３２９、ＡＺＤ５６５８またはＧＫＭ−００１、インスリン、インスリン模倣物、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤（たとえばＧＳＫ１３６２８８５）、ＶＰＡＣ２受容体作動薬、ＳＧＬＴ２阻害剤、たとえば、ダパグリフロジン、カナグリフロジン、ＢＩ−１０７３３、トホグリフロジン（ＣＳＧ４５２）、ＡＳＰ−１９４１、ＴＨＲ１４７４、ＴＳ−０７１、ＩＳＩＳ３８８６２６、およびＬＸ４２１１を始めとする、Ｅ．Ｃ．Ｃｈａｏら、Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ９、５５１〜５５９（２０１０年、７月）に記載のもの、ならびにＷＯ２０１００２３５９４中のもの、グルカゴン受容体調節因子、たとえば、Ｄｅｍｏｎｇ，Ｄ．Ｅ．ら、Ａｎｎｕａｌ  Ｒｅｐｏｒｔｓ  ｉｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２００８、４３、１１９〜１３７に記載のもの、ＧＰＲ１１９調節因子、特に作動薬、たとえば、ＷＯ２０１０１４００９２、ＷＯ２０１０１２８４２５、ＷＯ２０１０１２８４１４、ＷＯ２０１０１０６４５７、Ｊｏｎｅｓ，Ｒ．Ｍ．ら、Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２００９、４４、１４９〜１７０に記載のもの（たとえば、ＭＢＸ−２９８２、ＧＳＫ１２９２２６３、ＡＰＤ５９７、およびＰＳＮ８２１）、ＦＧＦ２１誘導体または類似体、たとえば、Ｋｈａｒｉｔｏｎｅｎｋｏｖ，Ａ．ら、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎａｌ  Ｄｒｕｇｓ  ２００９、１０（４）３５９〜３６４に記載のもの、（ＧＰＢＡＲ１とも呼ばれる）ＴＧＲ５受容体調節因子、特に作動薬、たとえば、Ｚｈｏｎｇ，Ｍ．、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｔｏｐｉｃｓ  ｉｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２０１０、１０（４）、３８６〜３９６に記載のものおよびＩＮＴ７７７、ＧＰＲ４０作動薬、たとえば、限定はしないが、ＴＡＫ−８７５を始めとする、Ｍｅｄｉｎａ，Ｊ．Ｃ．、Ａｎｎｕａｌ  Ｒｅｐｏｒｔｓ  ｉｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２００８、４３、７５〜８５に記載のもの、ＧＰＲ１２０調節因子、特に作動薬、高親和性ニコチン酸受容体（ＨＭ７４Ａ）活性化薬、ならびにＳＧＬＴ１阻害剤、たとえば、ＧＳＫ１６１４２３５が挙げられる。本発明の化合物と組み合わせることのできる抗糖尿病薬の別の代表的な一覧は、たとえば、ＷＯ２０１１００５６１１の２８頁３５行目〜３０頁１９行目で見ることができる。好ましい抗糖尿病薬は、メトホルミンおよびＤＰＰ−ＩＶ阻害剤（たとえば、シタグリプチン、ビルダグリプチン、アログリプチン、デュトグリプチン、リナグリプチン、およびサクサグリプチン）である。他の抗糖尿病薬としては、カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ酵素の阻害剤または調節因子、フルクトース１，６−ジホスファターゼの阻害剤、アルドースレダクターゼの阻害剤、鉱質コルチコイド受容体阻害剤、ＴＯＲＣ２の阻害剤、ＣＣＲ２および／またはＣＣＲ５の阻害剤、ＰＫＣアイソフォーム（たとえば、ＰＫＣα、ＰＫＣβ、ＰＫＣγ）の阻害剤、脂肪酸シンセターゼの阻害剤、セリンパルミトイルトランスフェラーゼの阻害剤、ＧＰＲ８１、ＧＰＲ３９、ＧＰＲ４３、ＧＰＲ４１、ＧＰＲ１０５、Ｋｖ１．３、レチ��ール結合タンパク質４、糖質コルチコイド受容体、ソマトスタチン受容体（たとえば、ＳＳＴＲ１、ＳＳＴＲ２、ＳＳＴＲ３、およびＳＳＴＲ５）の調節因子、ＰＤＨＫ２またはＰＤＨＫ４の阻害剤または調節因子、ＭＡＰ４Ｋ４の阻害剤、ＩＬ１βを含めたＩＬ１ファミリーの調節因子、ＲＸＲαの調節因子を挙げることができる。加えて、適切な抗糖尿病薬には、Ｃａｒｐｉｎｏ，Ｐ．Ａ．、Ｇｏｏｄｗｉｎ，Ｂ．、Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔ、２０１０、２０（１２）、１６２７〜５１が挙げている機序が含まれる。
【００３１】
適切な抗肥満薬（その一部は、その上抗糖尿病薬として働く場合もある）として、１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１（１１β−ＨＳＤ１型）阻害剤、ステアロイルＣｏＡデサチュラーゼ１（ＳＣＤ−１）阻害剤、ＭＣＲ−４作動薬、コレシストキニンＡ（ＣＣＫ−Ａ）作動薬、モノアミン再取込み阻害剤（シブトラミンなど）、交感神経様作動薬、β３アドレナリン作動薬、ドーパミン作動薬（ブロモクリプチンなど）、メラノサイト刺激ホルモン類似体、５ＨＴ２ｃ作動薬、メラニン濃縮ホルモン拮抗薬、レプチン（ＯＢタンパク質）、レプチン類似体、レプチン作動薬、ガラニン拮抗薬、リパーゼ阻害剤（テトラヒドロリプスタチン、すなわちオルリスタットなど）、食欲低下薬（ボンベシン作動薬など）、ニューロペプチドＹ拮抗薬（たとえば、ベルネペリトなどのＮＰＹ  Ｙ５拮抗薬）、ＰＹＹ３−３６（その類似体を含める）、ＢＲＳ３調節因子、オピオイド受容体亜型の混合型拮抗薬、甲状腺模倣薬（ｔｈｙｒｏｍｉｍｅｔｉｃ  ａｇｅｎｔ）、デヒドロエピアンドロステロンまたはその類似体、糖質コルチコイド作動薬または拮抗薬、オレキシン拮抗薬、グルカゴン様ペプチド１作動薬、毛様体神経栄養因子（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．、ニューヨーク州タリータウン、およびＰｒｏｃｔｅｒ＆Ｇａｍｂｌｅ  Ｃｏｍｐａｎｙ、オハイオ州シンシナティーから入手可能なＡｘｏｋｉｎｅ（商標）など）、ヒトアグーチ関連タンパク質（ＡＧＲＰ）阻害剤、ヒスタミン３拮抗薬または逆作動薬、ニューロメジンＵ作動薬、ＭＴＰ／ＡｐｏＢ阻害剤（たとえば、ジルロタピド、ＪＴＴ１３０、ユシスタピド、ＳＬｘ４０９０などの消化管選択的ＭＴＰ阻害剤）、オピオイド拮抗薬、限定はしないがＧＳＫ１５２１４９８を含めたμオピオイド受容体調節因子、限定はしないがＺＧＮ−４３３を含めたＭｅｔＡｐ２阻害剤、グルカゴン、ＧＩＰ、およびＧＬＰ１受容体の２種以上において混合型の調節活性を有する薬剤、たとえば、ＭＡＲ−７０１またはＺＰ２９２９、ノルエピネフリン輸送体阻害剤、カンナビノイド１−受容体拮抗薬／逆作動薬、グレリン作動薬／拮抗薬、オキシントモジュリンおよび類似体、モノアミン取込み阻害剤、たとえば、限定はしないがテソフェンシン、オレキシン拮抗薬、組合せ薬（たとえば、ブプロピオン＋ゾニサミド、プラムリンチド＋メトレレプチン、ブプロピオン＋ナルトレキソン、フェンテルミン＋トピラメート）などが挙げられる。
【００３２】
本発明の組合せ態様で使用するのに好ましい抗肥満薬として、消化管選択的ＭＴＰ阻害剤（たとえば、ジルロタピド、ミトラタピドおよびインプリタピド、Ｒ５６９１８（ＣＡＳ番号４０３９８７）、およびＣＡＳ番号９１３５４１−４７−６）、ＣＣＫａ作動薬（たとえば、ＰＣＴ公開第ＷＯ２００５／１１６０３４号または米国公開第２００５−０２６７１００Ａ１号に記載のＮ−ベンジル−２−［４−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−５−オキソ−１−フェニル−４，５−ジヒドロ−２，３，６，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−６−イル］−Ｎ−イソプロピル−アセトアミド）、５ＨＴ２ｃ作動薬（たとえば、ロルカセリン）、ＭＣＲ４作動薬（たとえば、ＵＳ６，８１８，６５８に記載の化合物）、リパーゼ阻害剤（たとえば、セチリスタット）、ＰＹＹ３−３６（本明細書では、「ＰＹＹ３−３６」は、ベグ化ＰＹＹ３−３６（たとえば、米国公開２００６／０１７８５０１に記載のもの）などの類似体を包含する）、オピオイド拮抗薬（たとえば、ナルトレキソン）、オレオイル−エストロン（ＣＡＳ番号１８０００３−１７−２）、オビネピチド（ＴＭ３０３３８）、プラムリンチド（Ｓｙｍｌｉｎ（登録商標））、テソフェンシン（ＮＳ２３３０）、レプチン、ブロモクリプチン、オルリスタット、ＡＯＤ−９６０４（ＣＡＳ番号２２１２３１−１０−３）、およびシブトラミンが挙げられる。本発明の化合物および併用療法は、運動および賢明な食生活と合わせて投与することが好ましい。
【００３３】
上で引用した米国特許および公開はすべて、参照により本明細書に援用する。
【００３４】
医薬製剤
本発明は、少なくとも１種の薬学的に許容できる賦形剤と混和された治療有効量の化合物または薬学的に許容できるその塩を含む医薬組成物も提供する。該組成物は、経口、局所、または非経口の使用に適合させた形態の組成物を包含し、上述のような糖尿病および関連状態の治療に使用することができる。
【００３５】
該組成物は、皮下、吸入、経口、局所、非経口などの、当技術分野で知られている任意の経路による投与用に製剤することができる。該組成物は、限定はしないが、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、ロゼンジ剤、または経口もしくは滅菌非経口液剤もしくは懸濁剤などの液体調製物を含めて、当技術分野で知られているどんな形態でもよい。
【００３６】
経口投与用の錠剤およびカプセル剤は、単位用量体裁にすることができ、従来の賦形剤、たとえば、シロップ、アカシア、ゼラチン、ソルビトール、トラガカント、ポリビニルピロリドンなどの結合剤；ラクトース、糖、トウモロコシデンプン、リン酸カルシウム、ソルビトール、グリシンなどの充填剤；ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、シリカなどの打錠滑沢剤；バレイショデンプンなどの崩壊剤；またはラウリル硫酸ナトリウムなどの許容できる湿潤剤を含有してよい。錠剤は、標準の薬務でよく知られている方法に従ってコーティングしてもよい。
【００３７】
経口液体調製物は、たとえば、水性もしくは油性の懸濁剤、液剤、乳剤、シロップ剤、もしくはエリキシル剤の形態にすることもでき、または使用前に水もしくは適切な他のビヒクルで再構成する乾燥製品としての体裁にすることもできる。このような液体調製物は、従来の添加剤、たとえば、ソルビトール、メチルセルロース、グルコースシロップ、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲル、水素添加食用脂などの懸濁化剤；レシチン、モノオレイン酸ソルビタン、アカシアなどの乳化剤；扁桃油、グリセリンのような油性エステル、プロピレングリコール、エチルアルコールなどの非水性ビヒクル（食用油を含めてもよい）；ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルもしくはプロピル、ソルビン酸などの保存剤、および所望なら、従来の着香剤または着色剤を含有してよい。
【００３８】
非経口投与では、化合物および無菌ビヒクル（水が好ましい）を利用して、流動性の単位剤形を調製する。化合物は、使用するビヒクルおよび濃度に応じて、ビヒクルまたは適切な他の溶媒に懸濁または溶解させることができる。液剤の調製では、化合物を、注射用の水に溶解させ、濾過滅菌した後、適切なバイアルまたはアンプルに充填し、密封することができる。有利にするため、局所麻酔剤、保存剤、緩衝剤などの薬剤をビヒクルに溶解させることができる。安定性を高めるために、組成物をバイアルに充填した後凍結させ、真空中で水を除去することができる。次いで、凍結乾燥した乾燥粉末をバイアルに密封し、使用前に液体を再構成するための付属のバイアルの注射用水を支給することができる。非経口懸濁剤は、化合物をビヒクルに溶解させる代わりに懸濁させること、および滅菌が濾過によって実現できないことを除き、実質的に同じようにして調製する。無菌ビヒクルに懸濁させる前にエチレンオキシドにさらすことにより、化合物を滅菌することができる。組成物に界面活性剤または湿潤剤を組み込んで、化合物の均一な分布を円滑にすると有利である。
【００３９】
組成物は、投与方法に応じて、たとえば約０．１重量％〜約９９重量％の活性材料を含有してよい。組成物が投与量単位を構成する場合、各単位は、たとえば、約０．１〜９００ｍｇ、より典型的には１ｍｇ〜２５０ｍｇの活性成分を含有することになる。
【００４０】
本発明の化合物は、他の抗糖尿病薬による類推によって、ヒト医学または獣医学で使用するための好都合な任意の方法における投与用に製剤することができる。そのような方法は、当技術分野で知られており、上で要約している。そうした製剤の調製に関するより詳細な論述については、Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  ｉｎ  ＰｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａによるＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第２１版に目を向けられたい。
【００４１】
以下の実施例によって、本発明の実施形態を例示する。しかし、それらの他の変形形態が、この開示に照らして当業者には知るところとなり、または明白となるため、本発明の実施形態がこれらの実施例の特定の細目に限定されないことを理解されたい。
【実施例】
【００４２】
別段指定しない限り、出発材料は一般に、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ  Ｃｏ．（ウィスコンシン州ミルウォーキー）、Ｌａｎｃａｓｔｅｒ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｉｎｃ．（ニューハンプシャー州Ｗｉｎｄｈａｍ）、Ａｃｒｏｓ  Ｏｒｇａｎｉｃｓ（ニュージャージー州フェアローン）、Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｌｔｄ．（英国コーンウォール）、Ｔｙｇｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（ニュージャージー州プリンストン）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ（英国ロンドン）、Ｍａｌｌｉｎｃｋｒｏｄｔ  Ｂａｋｅｒ（ニュージャージー州フィリップスバーグ）、ＥＭＤ（ニュージャージー州Ｇｉｂｂｓｔｏｗｎ）などの市販品供給元から入手可能である。
【００４３】
一般実験手順
プロトン分析について、ＮＭＲスペクトルは、Ｖａｒｉａｎ  Ｕｎｉｔｙ（商標）４００（ＤＧ４００−５プローブ）または５００（ＤＧ５００−５プローブ）（共にＶａｒｉａｎ  Ｉｎｃ．、カリフォルニア州パロアルトから入手可能）を用い、室温にてそれぞれ４００ＭＨｚまたは５００ＭＨｚで記録した。化学シフトは、内部参照としての残存溶媒を基準とした百万分率（δ）で表示する。ピーク形状は、次のとおりに表記する。すなわち、ｓ：一重線、ｄ：二重線、ｄｄ：二重二重線、ｔ：三重線、ｑ：四重線、ｍ：多重線、ｂｓ：ブロード一重線、２ｓ：２本の一重線。
【００４４】
大気圧化学イオン化質量スペクトル（ＡＰＣＩ）は、Ｗａｔｅｒｓ（商標）分光計（Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＺＭＤ、キャリヤーガス：窒素）（Ｗａｔｅｒｓ  Ｃｏｒｐ．、米国マサチューセッツ州ミルフォードから入手可能）を用い、０．３ｍＬ／分の流量で、５０：５０の水／アセトニトリル溶離液系を利用して取得した。エレクトロスプレーイオン化質量スペクトル（ＥＳ）は、Ｗａｔｅｒｓ（商標）（Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＺＱまたはＺＭＤ機器（キャリヤーガス：窒素）（Ｗａｔｅｒｓ  Ｃｏｒｐ．、米国マサチューセッツ州ミルフォード）の液体クロマトグラフィー質量分析計を用い、各溶媒に０．０１％のギ酸を加えた９５：５〜０：１００の勾配の水アセトニトリル溶液を利用して取得した。これらの機器には、３．７５分間１ｍＬ／分または１．９５分間２ｍＬ／分の流量で、Ｖａｒｉａｎ  Ｐｏｌａｒｉｓ  ５  Ｃ１８−Ａ２０×２．０ｍｍカラム（Ｖａｒｉａｎ  Ｉｎｃ．、カリフォルニア州パロアルト）を用いた。
【００４５】
カラムクロマトグラフィーは、Ｆｌａｓｈ  ４０  Ｂｉｏｔａｇｅ（商標）カラム（ＩＳＣ，Ｉｎｃ．、コネティカット州シェルトン）またはＢｉｏｔａｇｅ（商標）ＳＮＡＰカートリッジＫＰｓｉｌまたはＲｅｄｉｓｅｐ  Ｒｆシリカ（Ｔｅｌｅｄｙｎｅ  Ｉｓｃｏ  Ｉｎｃより）のいずれかを用い、シリカゲルを使用して窒素圧下で実施した。分取ＨＰＬＣは、フォトダイオードアレイ（Ｗａｔｅｒｓ  ２９９６）および質量分析計（Ｗａｔｅｒｓ／Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＺＱ）検出スキームを備えたＷａｔｅｒｓ  ＦｒａｃｔｉｏｎＬｙｎｘシステムを使用して実施した。分析ＨＰＬＣ作業は、フォトダイオードアレイ、シングル四重極質量および蒸発光散乱検出スキームを備えたＷａｔｅｒｓ  ２７９５  Ａｌｌｉａｎｃｅ  ＨＰＬＣまたはＷａｔｅｒｓ  ＡＣＱＵＩＴＹ  ＵＰＬＣを用いて行った。
【００４６】
旋光性は、Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒモデル３４３旋光計を使用して求めた。
【００４７】
真空中での濃縮とは、ロータリーエバポレーターを使用して、減圧下で溶媒を蒸発させることを指す。
【００４８】
別段言及しない限り、化学反応は室温（摂氏約２３度）で実施した。また、別段言及しない限り、化学反応は窒素雰囲気中で進めた。
【００４９】
薬理学的データ
Ｇタンパク質共役受容体ＧＰＲ１１９の本発明の化合物による作動薬活性化によって調節される疾患を治療するための本発明の実施は、後述する機能アッセイの１つまたは複数における活性によって証明することができる。供給元は括弧内に示す。
【００５０】
ｉｎ−ｖｉｔｒｏ機能アッセイ
ｃＡＭＰ：
ヒトＧＰＲ１１９を発現するＨＥＫ２９３−ＣＲＥβラクタマーゼレポーター細胞系中のｃＡＭＰレベルを測定するＨＴＲＦ（均一時間分解蛍光）ｃＡＭＰ検出キット（ｃＡＭＰ  ｄｙｎａｍｉｃ  ２アッセイキット、Ｃｉｓ  Ｂｉｏカタログ番号６２ＡＭ４ＰＥＣ）を利用する細胞アッセイで、ＧＰＲ１１９作動薬活性を求めた。この方法は、細胞によって産生される自然なｃＡＭＰと、色素ｄ２で標識したｃＡＭＰの競合イムノアッセイである。トレーサー結合を、クリプテートで標識したＭａｂ抗ｃＡＭＰによって可視化する。特異的シグナル（すなわち、エネルギー移動）は、標準またはサンプル中のｃＡＭＰの濃度に反比例する。
【００５１】
詳細には、ｈＧＰＲ１１９  ＨＥＫ−ＣＲＥβ−ラクタマーゼ細胞（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  ２．５×１０７／ｍＬ）を凍結保存から取り出し、増殖培地（ダルベッコ変法イーグル培地高グルコース（ＤＭＥＭ、Ｇｉｂｃｏカタログ番号１１９９５−０６５）、１％チャコールデキストラン処理ウシ胎児血清（ＣＤ血清、ＨｙＣｌｏｎｅカタログ番号ＳＨ３００６８．０３）、１×ＭＥＭ非必須アミノ酸（Ｇｉｂｃｏカタログ番号１５６３０−０８０）、および２５ｍＭのＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．０（Ｇｉｂｃｏカタログ番号１５６３０−０８０））中に希釈する。細胞濃度を１．５×１０５細胞／ｍＬに調整し、この懸濁液３０ｍＬをＴ−１７５フラスコに加え、５％二酸化炭素の加湿環境において３７℃でインキュベートした。１６時間（一晩経過）後、細胞をＴ−１７５フラスコから（フラスコの側面を叩いて）取り出し、８００×ｇで遠心分離し、次いでアッセイ培地（１×ＨＢＳＳ＋ＣａＣｌ２＋ＭｇＣｌ２（Ｇｉｂｃｏカタログ番号１４０２５−０９２）および２５ｍＭのＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．０（Ｇｉｂｃｏカタログ番号１５６３０−０８０））に再懸濁した。アッセイ培地を用いて細胞濃度を６．２５×１０５細胞／ｍＬに調整し、この細胞懸濁液８μｌ（５０００細胞）を、Ｇｒｅｉｎｅｒ３８４ウェル白色小体積アッセイプレート（ＶＷＲカタログ番号８２０５１−４５８）の各ウェルに加えた。
【００５２】
試験対象の様々な濃度の各化合物を３−イソブチル−１−メチルキサンチン（ＩＢＭＸ、Ｓｉｇｍａカタログ番号Ｉ５８７９）を含有するアッセイ緩衝液に希釈し、２μＬの体積でアッセイプレートウェルに加えた（最終ＩＢＭＸ濃度は４００μＭとし、最終ＤＭＳＯ濃度は０．５８％とした）。室温で３０分間のインキュベートに続いて、５μＬの標識したｄ２ｃＡＭＰおよび５μＬの抗ｃＡＭＰ抗体（両方とも細胞溶解緩衝液に１：２０希釈したもの、製造者のアッセイプロトコールに記載のとおり）をアッセイプレートの各ウェルに加えた。次いでプレートを室温でインキュベートし、６０分後、Ｅｎｖｉｓｉｏｎ  ２１０４マルチラベルプレートリーダーで、励起３３０ｎｍ、発光６１５ｎｍおよび６６５ｎｍを使用し、ＨＴＲＦシグナルの変化を読み取った。生データを、ｃＡＭＰ検量線からの内挿によってｎＭ  ｃＡＭＰに変換し（製造者のアッセイプロトコールに記載のとおり）、４パラメータロジスティック用量応答式を使用して曲線適合プログラムで分析した作動薬応答曲線から、ＥＣ５０を決定した。
【００５３】
ＧＰＲ１１９の活性化によるｃＡＭＰ応答は、ここで使用した特定の細胞系以外の細胞でも発生し得ることが認められている。
【００５４】
ｃＡＭＰアッセイについて、以下の結果が得られた。
【００５５】
【表１】
2014520879.tif 000002
【００５６】
（Ｓ）−１−メチルシクロプロピル４−（１−フルオロ−２−（２−（２，３，６−トリフルオロフェニル）アセトアミド）エチル）ピペリジン−１−カルボキシレートの構造
【００５７】
【化１】
2014520879.tif 000003
【００５８】
１−メチルシクロプロピル４−ニトロフェニルカーボネートの調製
【００５９】
【化２】
2014520879.tif 000004
Ａ）１−メチルシクロプロパノール
１Ｌのフラスコに、チタンメトキシド（１００ｇ）、シクロヘキサノール（２３２ｇ）、およびトルエン（４６１ｍＬ）を投入した。フラスコにＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋトラップおよび冷却器を備え付けた。メタノールが除去されるまで混合物を１４０℃で加熱した。１８０℃でトルエンを除去した。トルエンをさらに加え、このプロセスを２回繰り返した。すべてのトルエンを除去した後、フラスコを高真空中で乾燥させた。フラスコにジエチルエーテル（５８０ｍＬ）を加えて、１Ｍジエチルエーテル溶液を調製した。５Ｌの３口フラスコにオーバーヘッド撹拌子、不活性ガス導入口、および均圧添加漏斗を備え付けた。フラスコを窒素ガスでフラッシュし、酢酸メチル（６０．１ｍＬ、７５６ｍｍｏｌ）、チタンシクロヘキシルオキシド（１Ｍエーテル溶液７５．６ｍＬ）、およびジエチルエーテル（１５００ｍＬ）を投入した。反応フラスコを室温の水浴に浸した状態で溶液を撹拌した。添加漏斗に３Ｍの臭化エチルマグネシウム溶液（５５４ｍＬ、１．６６モル）を投入した。グリニャール試薬を室温で３時間かけて滴下添加した。混合物が薄黄色の溶液になり、次いで徐々に沈殿が生成し、最終的に濃い緑色／褐色／黒色の混合物に変わった。さらに１５分間撹拌した後、グリニャールを加えたのに続き、混合物を、１０％濃硫酸を１Ｌの水に混ぜた混合物中に慎重に注いだ。得られる混合物を、すべての固体が溶解するまで撹拌した。水層を分離し、ジエチルエーテル２×５００ｍＬで抽出した。有機抽出物を合わせて水、ブラインで順次洗浄し、炭酸カリウム（５００ｇ）で３０分間乾燥させ、濾過し、濾液を真空中で濃縮して油状物とした。炭酸水素ナトリウム（２００ｍｇ）を加え、未精製材料を蒸留し、１００℃付近で沸騰する画分を収集して、少量の不純物としてメチルエチルケトンおよび２−ブタノールを伴う表題化合物（２３グラム）を得た。1H NMR (500 MHz, 重水素化クロロホルム) δ 0.45 (見かけt,
J=6.59 Hz, 2 H), 0.77 (見かけt, J=5.61 Hz, 2 H), 1.46 (s,
3 H).表題化合物の調製は、ＷＯ０９１０５７１７にも記載されている。
【００６０】
Ｂ）１−メチルシクロプロピル４−ニトロフェニルカーボネート
１−メチルシクロプロパノール（１０ｇ、１３７ｍｍｏｌ）、４−ニトロフェヒルクロロホルメート（３２ｇ、１５２ｍｍｏｌ）、および数片の結晶の４−ジメチルアミノピリジン（１５０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４６２ｍＬ）に溶かした溶液を、０℃に冷却した。トリエチルアミン（３６．５ｇ、３６１ｍｍｏｌ）を滴下添加した。１０分後、氷浴を取り外し、反応液を室温で１４時間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸ナトリウム水溶液で２回洗浄した。水相をジクロロメタンで抽出した。有機抽出物を合わせて水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残渣を、酢酸エチルヘプタン溶液からなる勾配混合物（最初の１０分間でヘプタンに対して０〜５％の酢酸エチル、次いで５％の酢酸エチルの定組成）を溶離液とするフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、２０．８ｇの所望の炭酸エステルを透明な油状物として得た。この油状物は静置すると凝固した。
1H NMR
(500 MHz, 重水素化クロロホルム) δ 0.77 (見かけt, J=6.59 Hz, 2 H), 1.09 (見かけt, J=7.07 Hz, 2
H), 1.67 (s, 3 H), 7.40 (見かけdt, J=9.27, 3.17 Hz, 2 H),
8.29 (見かけdt, J=9.27, 3.17 Hz, 2 H).
【００６１】
別法として、１−メチルシクロプロパノールは、以下のように調製することもできる。
１−メチルシクロプロパノール
２０００ｍＬの４口フラスコに機械撹拌子、不活性ガス導入口、温度計、および２つの均圧添加漏斗を備え付けた。フラスコを窒素でフラッシュし、４９０ｍＬのジエチルエーテルに続いて、１８．２ｍＬ（３０ｍｍｏｌ）のチタンテトラ（２−エチルヘキシルオキシド）を投入した。一方の添加漏斗には、２８．６ｍＬ（３６０ｍｍｏｌ）の酢酸メチルをエーテルで１２０ｍＬに希釈して調製した溶液を投入した。第二の添加漏斗には、３Ｍの臭化エチルマグネシウムエーテル溶液２００ｍＬを投入した。反応フラスコを氷水浴で冷却して、内部温度を１０℃以下に保った。酢酸メチル溶液４０ミリリットルをフラスコに加えた。次いで添加漏斗から、毎秒約２滴、かつ毎分２ｍＬ以下の速度でグリニャール試薬を滴下添加した。最初の４０ｍＬのグリニャール試薬を加えた後、別の２０ｍＬ分の酢酸メチルエーテル溶液を加えた。２番目の４０ｍＬのグリニャール試薬を加えた後、別の２０ｍＬ分の酢酸メチルジエチルエーテル溶液を加えた。３番目の４０ｍＬのグリニャール試薬を加えた後、別の２０ｍＬ分の酢酸メチルエーテル溶液を加えた。４番目の４０ｍＬのグリニャール試薬を加えた後、最後の２０ｍＬ分の酢酸メチルエーテル溶液を加えた。
【００６２】
グリニャール試薬を加え終えたのに続いて、混合物をさらに１５分間撹拌した。次いで混合物を６６０ｇの氷と６０ｍＬの濃硫酸の混合物中にすばやく撹拌しながら注いで、すべての固体を溶解させた。相を分離し、水相を５０ｍＬのジエチルエーテルで再び抽出した。エーテル抽出物を合わせて１５ｍＬの１０％炭酸ナトリウム水溶液、１５ｍＬのブラインで洗浄し、撹拌しながら３０グラムの硫酸マグネシウムで１時間乾燥させた。次いでエーテル溶液を濾過した。トリ−ｎ−ブチルアミン（１４．３ｍＬ、６０ｍｍｏｌ）およびメシチレン（１０ｍＬを加えた。２．５ｃｍ×３０ｃｍジャケット付きＶｉｇｒｅｕｘカラムを使用して大気圧で蒸留することにより、ジエチルエーテルの大部分を除去した。残存する液体を、円滑に移すために２回分の１０ｍＬのヘキサンを使用して、より小さい蒸留フラスコに移した。２ｃｍ×２０ｃｍジャケット付きＶｉｇｒｅｕｘカラムを用いた大気圧での蒸留を続けた。９８〜１０５℃で蒸留される液体を収集して、１４ｇの表題化合物を無色の液体として得た。1H NMR (400 MHz, 重水素化クロロホルム) δ 0.42 - 0.48 (m, 2 H), 0.74 - 0.80 (m, 2
H), 1.45 (s, 3 H), 1.86 (br. s., 1 H).
【００６３】
ｔｅｒｔ−ブチル−３−フルオロ−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレートの異性体（ＢおよびＣ）の調製
実験の細目を以下のスキーム１に詳細に記載する。
【００６４】
【化３】
2014520879.tif 000005
【００６５】
ステップＡ）ｔｅｒｔ−ブチル−４−［（トリメチルシリル）オキシ］−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート
【００６６】
【化４】
2014520879.tif 000006
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリドン（３０．０ｇ、０．１５ｍｏｌ）を無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３００ｍＬ）に溶かした室温の溶液に、塩化トリメチルシリル（２２．９ｍＬ、０．１８ｍｏｌ）およびトリエチルアミン（５０．４ｍＬ、０．３６ｍｏｌ）を添加漏斗で続けて加えた。得られる溶液を８０℃で終夜加熱し、次いで室温に冷却した。反応混合物を水およびヘプタンで希釈した。層を分離し、水層をヘプタンで抽出した。ヘプタン層を合わせて水およびブラインで順次洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥させた。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、粗生成物を黄色の油状物として得た。油状物を、９：１のヘプタン／酢酸エチルを溶離液としながらシリカゲル充填物に通すことによって精製して、表題化合物を無色の油状物（３３．６ｇ、８２％）として得た。1H NMR (400 MHz, 重水素化クロロホルム) δ 4.78 (br s, 1H), 3.86 (br s, 2H), 3.51
(t, 2H), 2.09 (br s, 2H), 1.45 (s, 9H), 0.18 (s, 9H).
【００６７】
ステップＢ）ｔｅｒｔ−ブチル−３−フルオロ−４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート
【００６８】
【化５】
2014520879.tif 000007
ｔｅｒｔ−ブチル−４−［（トリメチルシリル）オキシ］−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（２８．８ｇ、０．１１ｍｏｌ）をアセトニトリル（３００ｍＬ）に溶かした室温の撹拌した溶液に、Ｓｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ（商標）（４１．４ｇ、０．１２ｍｏｌ）を加えた。得られる淡黄色の懸濁液を室温で１．５時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３００ｍＬ）および酢酸エチル（３００ｍＬ）を加え、層を分離した。水層を酢酸エチルで２回抽出し、有機層すべてを合わせ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液およびブラインで順次洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥させた。混合物を濾過し、減圧下で濾液を濃縮して、粗生成物を淡黄色の油状物として得た。この材料を、ヘプタン／酢酸エチルの勾配（２：１〜１：１）をかけたシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーを繰り返すことによって精製すると、表題化合物が白色の固体（１５．５ｇ、６７％）として得られた。1H NMR (400 MHz, 重水素化クロロホルム): δ 4.88 (dd, 0.5 H), 4.77 (dd, 0.5H), 4.47
(br s, 1H), 4.17 (ddd, 1H), 3.25 (br s, 1H), 3.23 (ddd, 1H), 2.58 (m, 1H), 2.51
(m, 1H), 1.49 (s, 9H).
【００６９】
別法として、ステップＢは、以下のとおりに、ケトンの水和物を単離して実施することもできる。
【００７０】
ｔｅｒｔ−ブチル−４−［（トリメチルシリル）オキシ］−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（４１．３ｇ、０．１５ｍｏｌ）をアセトニトリル（５００ｍＬ）に溶かした室温の撹拌した溶液に、Ｓｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ（商標）（５６．９ｇ、０．１６ｍｏｌ）を加えた。得られる淡黄色の懸濁液を室温で４時間１０分撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および酢酸エチルを加え、層を分離した。水層を酢酸エチルで２回抽出し、有機層すべてを合わせ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液およびブラインで順次洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥させた。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、未精製のｔｅｒｔ−ブチル−３−フルオロ−４−オキソピペリジン−１−カルボキシレートを白色の固体として得た。未精製のｔｅｒｔ−ブチル−３−フルオロ−４−オキソピペリジン−１−カルボキシレートをテトラヒドロフラン（１２０ｍＬ）に懸濁させ、水（１２０ｍＬ）を加えた。得られる溶液を室温で５．５時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。残渣を高真空中で乾燥させ、三角フラスコに移し、ジクロロメタン（２５０ｍＬ）に懸濁させた。得られる懸濁液を５分間撹拌し、焼結ガラス漏斗を使用する濾過によって固体を収集した。得られる濾過ケークを、ジクロロメタン（２００ｍＬ）、ジクロロメタン（２００ｍＬ）とヘプタン（１００ｍＬ）の１：１混合物で十分に洗浄した。次いで固体を高真空中で乾燥させて、ｔｅｒｔ−ブチル３−フルオロ−４，４−ジヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（２６．４ｇ）を得た。1H NMR (500 MHz,重水素化ジメチルスルホキシド) δ 1.38 (s, 9 H), 1.49-1.52 (m, 1H), 1.63-1.68 (m, 1 H), 2.82 -3.20
(m, 2 H) 3.75 (br, 1 H), 3.97 (br, 1 H), 4.12 (d, J = 45, 1 H), 5.92 (s, 1 H),
5.97 (s, 1 H).
【００７１】
ステップＣ）（Ｒ＊）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（Ｓ）−フルオロ−４−（Ｒ）−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレートの異性体（ラセミ体）
【００７２】
【化６】
2014520879.tif 000008
ｔｅｒｔ−ブチル−３−フルオロ−４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（１５．５ｇ、７１．３ｍｍｏｌ）をメタノール（１５０ｍＬ）に溶かした０℃の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（３．５１ｇ、９３．７ｍｍｏｌ）を加えた。得られる混合物を０℃で２時間撹拌し、次いで室温に温めた。飽和塩化アンモニウム水溶液（２００ｍＬ）を加え、混合物を酢酸エチルで３回抽出した。抽出物を合わせてブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、粗生成物混合物を得、これを、ヘプタン−酢酸エチル（３：２〜１：１）を溶離液とするシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、第一の溶離生成物であるｔｅｒｔ−ブチル−（３，４−ｔｒａｎｓ）−３−フルオロ−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（化合物Ｃ、スキーム１）（３．８１ｇ、２４％）を淡黄色の油状物として得たが、静置すると凝固して白色の固体になった。1H NMR (400 MHz, 重水素化クロロホルム) δ 4.35 (ddd, 0.5 H), 4.18 (ddd, 0.5 H), 4.15 (br s, 1H), 3.89-3.74
(m, 2H), 2.97 (br s, 1H), 2.93 (ddd, 1H), 2.47 (s, 1H), 2.05-1.92 (m, 1H),
1.58-1.46 (m, 1H), 1.44 (s, 9H).
【００７３】
次いで、第二の溶離化合物であるｔｅｒｔ−ブチル−（３，４−ｃｉｓ）−３−フルオロ−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボキシレート（化合物Ｂ、スキーム１）（１０．５７ｇ、６８％）を白色の固体として単離した。1H NMR (400 MHz, 重水素化クロロホルム) δ 4.69 - 4.65 (m, 0.5H), 4.53-4.49 (m, 0.5H), 3.92 - 3.86 (m, 2H),
3.69 (br s, 1H), 3.39 (br s, 1H), 3.16 (br s, 1H), 2.13 (s, 1H), 1.88 - 1.73
(m, 2H), 1.44 (s, 9H).
【００７４】
別法として、ステップＣは、水和物であるｔｅｒｔ−ブチル３−フルオロ−４，４−ジヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（ステップ２）を出発材料として、次のように実施することもできる。
【００７５】
ｔｅｒｔ−ブチル３−フルオロ−４，４−ジヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（２０．０ｇ、８５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５００ｍＬ）に溶かした−３５℃の撹拌した溶液に、Ｌ−Ｓｅｌｅｃｔｒｉｄｅ（登録商標）のテトラヒドロフラン（１７０ｍＬ、１Ｍ、１７０ｍｍｏｌ）溶液を３０分かけて滴下添加した。反応混合物を１．５時間かけて０℃に温めた。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液（１５０ｍＬ）で失活させ、１５分間激しく撹拌した。この０℃の混合物に、ｐＨ７のリン酸緩衝液（１５０ｍＬ）を加えた後、３５％過酸化水素水溶液（１５０ｍＬ）を滴下添加した。得られる混合物を３０分間撹拌し、酢酸エチルで希釈した。有機層を分離し、水、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液、およびブラインで順次。次いで有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、粗生成物混合物を得、これを、ヘプタン−酢酸エチル（１０〜６０％の勾配）を溶離液とするシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー［ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ  ＩＳＣＯ  ３３０ｇカラム］によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル−（３，４−ｃｉｓ）−３−フルオロ−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（１３．９ｇ）を得た。
【００７６】
ステップＤ）ｔｅｒｔ−ブチル−（３，４−ｃｉｓ）−３−フルオロ−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボキシレートの鏡像異性体
ラセミ体のｔｅｒｔ−ブチル−（３，４−ｃｉｓ）−３−フルオロ−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボキシレートのサンプル１グラムを、それぞれ９０：１０の二酸化炭素とエタノールからなる移動相を１０ｍＬ／分の流量で用いた、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈカラム（１０×２５０ｍｍ）を利用する分取高圧液体クロマトグラフィーによって、その鏡像異性体に精製した。分離をモニターする波長は、２１０ｎｍとした。各鏡像異性体の分析純度は、それぞれ９０：１０の二酸化炭素とエタノールからなる定組成移動相を２．５ｍＬ／分の流量で用いた、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ（４．６ｍｍ×２５ｃｍ）カラムを使用する分析高圧クロマトグラフィーを使用して求めた。ピークをモニターする波長は、２１０ｎｍとした。次の２種の異性体が得られた。
化合物Ｅ、スキーム１、（３Ｓ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−フルオロ−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート、鏡像異性体１（３６３ｍｇ）：Ｒｔ＝２．６７分（１００％ｅｅ）、［α］Ｄ２１＝＋２１．２°（ｃ  ０．６４、ジクロロメタン）、および
【００７７】
【化７】
2014520879.tif 000009
化合物Ｄ、スキーム１、（３Ｒ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−フルオロ−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート、鏡像異性体２（４０３ｍｇ）：Ｒｔ＝２．９９分（８８％ｅｅ）、［α］Ｄ２１＝−１７．８°（ｃ  ０．６４、ジクロロメタン）。
【００７８】
【化８】
2014520879.tif 000010
【００７９】
ｔｅｒｔ−ブチル（３，４−ｔｒａｎｓ）−３−フルオロ−４−（｛５−メチル−６−［（２−メチルピリジン−３−イル）オキシ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（ラセミ体）の調製
【００８０】
【化９】
2014520879.tif 000011
ラセミ体のｔｅｒｔ−ブチル（３，４−ｔｒａｎｓ）−３−フルオロ−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（化合物Ｃ、スキーム１）（９７７ｍｇ、４．４６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（６ｍＬ）に溶解させたものに、１Ｍカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドＴＨＦ溶液（５．９５ｍＬ、５．９５ｍｍｏｌ）を加えた。２０分間撹拌した後、溶液を、ＴＨＦ（１５ｍＬ）に溶解させておいた４−クロロ−５−メチル−６−［（２−メチルピリジン−３−イル）オキシ］ピリミジン（１０００ｍｇ、４．２３ｍｍｏｌ）に滴下添加し、氷／水浴で冷却した。３５分後、氷浴を取り外し、反応液をさらに２．５時間撹拌した。混合物を水およびブラインで希釈し、酢酸エチル（３×４０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物をプールし、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮した。残渣を２５ｇシリカに予め吸着させ、酢酸エチル／ヘプタンを溶離液とする１００ｇシリカでのクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を透明な粘着性固体（１．２３ｇ、６９％）として得た。1H NMR (500 MHz, 重水素化クロロホルム) δ ppm 1.50 (s, 9 H) 1.67 - 1.83 (m, 1 H)
2.18 - 2.32 (m, 4 H) 2.43 (s, 3 H) 3.39 (s, 1 H) 3.53 (s, 1 H) 3.65 - 3.79 (m,
1 H) 3.98 (br. s, 1 H) 4.54 - 4.86 (m, 1 H) 5.38 - 5.52 (m, 1 H) 7.27 (s, 1 H)
7.38 - 7.46 (m, 1 H) 8.21 (s, 1 H) 8.43 (d, J=4.15 Hz, 1 H).  LCMS (ES+):
419.1 (M+1).ＴＬＣ：Ｒｆ：６０％酢酸エチル／ヘプタン中で０．２７。
【００８１】
ｔｅｒｔ−ブチル（３，４−ｔｒａｎｓ）−３−フルオロ−４−（｛５−メチル−６−［（２−メチルピリジン−３−イル）オキシ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）ピペリジン−１−カルボキシレートの鏡像異性体の調製
ラセミ体のｔｅｒｔ−ブチル（３，４−ｔｒａｎｓ）−３−フルオロ−４−（｛５−メチル−６−［（２−メチルピリジン−３−イル）オキシ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）ピペリジン−１−カルボキシレートのサンプル１．１グラムを、それぞれ９０：１０の二酸化炭素とエタノールからなる移動相を５．５ｍｇ／注入の負荷、１０ｍＬ／分の流量で用いた、Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤ−Ｈカラム（１０×２５０ｍｍ）を利用する分取高圧液体クロマトグラフィーによって、その鏡像異性体に精製した。分離をモニターする波長は、２１０ｎｍとした。各鏡像異性体の分析純度は、それぞれ９０：１０の二酸化炭素とエタノールからなる移動相を２．５ｍＬ／分の流量で用いた、Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤ−Ｈカラム（４．６ｍｍ×２５ｃｍ）を使用する分析高圧クロマトグラフィーを使用して求めた。ピークをモニターする波長は、２１０ｎｍとした。次の２種の異性体が得られた。
鏡像異性体１、淡黄色の粘着性固体としてのｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｒ）−３−フルオロ−４−（｛５−メチル−６−［（２−メチルピリジン−３−イル）オキシ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（５０９ｍｇ）：Ｒｔ＝４．１９分（９７％ｅｅ）、および
鏡像異性体２、淡黄色の粘着性固体としてのｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−（｛５−メチル−６−［（２−メチルピリジン−３−イル）オキシ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（５６９ｍｇ）：Ｒｔ＝４．６８分（９３％ｅｅ）。
【００８２】
上記の実施例１および２の前駆体への絶対立体化学の割り当ては、文献Ｍｏｓｈｅｒ  ｅｓｔｅｒ  ｍｅｔｈｏｄ（Ｄａｌｅ，Ｊ．Ａ．、Ｍｏｓｈｅｒ，Ｈ．Ｓ．、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９７３、９５、５１２〜５１９）を使用して行った。本明細書におけるすべての絶対構造の割り当ては、Ｍｏｓｈｅｒエステル分析の結果である。この作業については以下で述べる。
【００８３】
ｔｅｒｔ−ブチル（３，４−ｔｒａｎｓ）−３−フルオロ−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレートの鏡像異性体の調製
【００８４】
【化１０】
2014520879.tif 000012
ラセミ体のｔｅｒｔ−ブチル（３，４−ｔｒａｎｓ）−３−フルオロ−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（化合物Ｃ、スキーム１）のサンプル４００ｍｇを、それぞれ８０：２０の二酸化炭素とメタノールからなる移動相を６．７ｍｇ／注入の負荷、１０ｍＬ／分の流量で用いた、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈカラム（１０×２５０ｍｍ）を利用する分取高圧液体クロマトグラフィーによって、その鏡像異性体に精製した。分離をモニターする波長は、２１０ｎｍとした。各鏡像異性体の分析純度は、それぞれ８０：２０の二酸化炭素とメタノールからなる移動相を２．５ｍＬ／分の流量で用いた、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈカラム（４．６ｍｍ×２５ｃｍ）を使用する分析高圧クロマトグラフィーを使用して求めた。ピークをモニターする波長は、２１０ｎｍとした。次の２種の異性体が得られた。
鏡像異性体１：淡黄色の固体としてのｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｒ）−３−フルオロ−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（１７８ｍｇ）：Ｒｔ＝３．１７分（９９％ｅｅ）、および
鏡像異性体２：淡黄色の固体としてのｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（１５９ｍｇ）：Ｒｔ＝５．６９分（９９％ｅｅ）。
【００８５】
これらの鏡像異性体を、酢酸エチル／ヘプタンを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーによってさらに精製して、白色の固体を得た。
【００８６】
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−｛［（２Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−２−メトキシ−２−フェニルプロパノイル］オキシ｝ピペリジン−１−カルボキシレートの調製
【００８７】
【化１１】
2014520879.tif 000013
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（上からの鏡像異性体２）（２０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）およびピリジン（２２μＬ、０．２７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（０．３ｍＬ）に溶かした撹拌した冷（℃）溶液に、（２Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−メトキシ−２−フェニルプロパノイルクロリド（３４μＬ、０．１８ｍｍｏｌ）をマイクロシリンジで加えた。次いで氷浴を取り外し、懸濁液を室温で２２時間撹拌した。混合物をジクロロメタンおよび炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈した後、それをジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を真空中で濃縮した。透明な残渣を５ｇのシリカに予め吸着させ、０〜２０％の酢酸エチルヘプタン溶液の勾配混合物を溶離液とする４ｇシリカでのクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を無色透明の粘稠な油状物（４１ｍｇ、１００％）として得た。1H NMR (500 MHz, 重水素化クロロホルム) δ ppm 1.45 (s, 9 H) 1.52 - 1.64 (m, 1 H)
2.06 - 2.13 (m, 1 H) 3.04 - 3.16 (m, 1 H) 3.22 (br. s., 1 H) 3.58 (d, J=0.98
Hz, 3 H) 3.70 - 3.81 (m, 1 H) 3.91 - 4.28 (m, 1 H) 4.39 - 4.61 (m, 1 H) 5.18 -
5.28 (m, 1 H) 7.38 - 7.46 (m, 3 H) 7.49 - 7.56 (m, 2 H). ＴＬＣ：Ｒｆ：１５％酢酸エチル／ヘプタン中で０．２７。
【００８８】
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−｛［（２Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−メトキシ−２−フェニルプロパノイル］オキシ｝ピペリジン−１−カルボキシレートの調製
【００８９】
【化１２】
2014520879.tif 000014
表題化合物は、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（上からの鏡像異性体２）（２０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）と（２Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−２−メトキシ−２−フェニルプロパノイルクロリド（３４μＬ、０．１８ｍｍｏｌ）から、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−｛［（２Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−２−メトキシ−２−フェニルプロパノイル］オキシ｝ピペリジン−１−カルボキシレートの調製に使用したのと同様にして調製した。表題化合物は、無色透明の粘稠な残渣（４１ｍｇ、１００％）として得られた。1H NMR (500 MHz, 重水素化クロロホルム) δ ppm 1.46 (s, 9 H) 1.66 - 1.78 (m, 1 H)
2.10 - 2.21 (m, 1 H) 3.27 (br. s., 1 H) 3.37 (br. s., 1 H) 3.54 (d, J=0.98 Hz,
3 H) 3.60 - 3.71 (m, 1 H) 3.85 (br. s., 1 H) 4.34 - 4.56 (m, 1 H) 5.23 - 5.31
(m, 1 H) 7.39 - 7.46 (m, 3 H) 7.49 - 7.56 (m, 2 H). ＴＬＣ：Ｒｆ：１５％酢酸エチル／ヘプタン中で０．２４。
【００９０】
４−｛［（３Ｒ，４Ｒ）−３−フルオロピペリジン−４−イル］オキシ｝−５−メチル−６−［（２−メチルピリジン−３−イル）オキシ］ピリミジンの調製
【００９１】
【化１３】
2014520879.tif 000015
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｒ）−３−フルオロ−４−（｛５−メチル−６−［（２−メチルピリジン−３−イル）オキシ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（４９６ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）のメタノール（６ｍＬ）溶液を、４Ｎ塩化水素ジオキサン溶液（３．０ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）で処理し、３．５時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮乾燥した。得られる黄褐色の泡沫をメタノール（５ｍＬ）に溶解させ、約７Ｎのアンモニアメタノール溶液（１．２ｍＬ）を加えて塩基性にした。次いでこの溶液を２ｇのシリカに予め吸着させ、０〜９％の濃水酸化アンモニウム水溶液のメタノール溶液（１：９）の塩化メチレン溶液の勾配混合物を溶離液とする２５ｇのシリカでのクロマトグラフィーによって精製した。表題化合物を白色の固体（３５８ｍｇ、９５％）として単離した。1H NMR (500 MHz, 重水素化クロロホルム) δ ppm 1.62 - 1.81 (m, 2 H) 2.21 - 2.32 (m,
4 H) 2.42 (s, 3 H) 2.83 (ddd, J=12.81, 9.03, 3.29 Hz, 1 H) 2.93 (dt, J=12.87,
7.59 Hz, 1 H) 3.03 - 3.14 (m, 1 H) 3.38 (ddd, J=16.59, 12.81, 3.78 Hz, 1 H)
4.55 - 4.76 (m, 1 H) 5.35 - 5.47 (m, 1 H) 7.22 (dd, J=8.05, 4.88 Hz, 1 H) 7.40
(dd, J=8.05, 1.22 Hz, 1 H) 8.21 (d, J=0.49 Hz, 1 H) 8.42 (dd, J=4.88, 1.46 Hz,
1 H).  LCMS (ES+): 319.6 (M+1).
【００９２】
４−｛［（３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロピペリジン−４−イル］オキシ｝−５−メチル−６−［（２−メチルピリジン−３−イル）オキシ］ピリミジンの調製
【００９３】
【化１４】
2014520879.tif 000016
表題化合物は、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−（｛５−メチル−６−［（２−メチルピリジン−３−イル）オキシ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（５５０ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）から、４−｛［（３Ｒ，４Ｒ）−３−フルオロピペリジン−４−イル］オキシ｝−５−メチル−６−［（２−メチルピリジン−３−イル）オキシ］ピリミジンの調製に使用したのと同様にして調製した。表題化合物は、白色の固体（３７４ｍｇ、８９％）として得られた。1H NMR (500 MHz, 重水素化クロロホルム) δ ppm 1.64 - 1.76 (m, 2 H) 2.20 - 2.31 (m,
4 H) 2.42 (s, 3 H) 2.82 (ddd, J=12.81, 9.15, 3.42 Hz, 1 H) 2.93 (dt, J=12.99,
7.65 Hz, 1 H) 3.03 - 3.13 (m, 1 H) 3.31 - 3.46 (m, 1 H) 4.56 - 4.75 (m, 1 H)
5.35 - 5.47 (m, 1 H) 7.22 (dd, J=8.05, 4.88 Hz, 1 H) 7.40 (dd, J=8.05, 1.46 Hz,
1 H) 8.21 (s, 1 H) 8.42 (dd, J=4.76, 1.34 Hz, 1 H).  LCMS (ES+): 319.2
(M+1).
【００９４】
（実施例１）
１−メチルシクロプロピル（３Ｒ，４Ｒ）−３−フルオロ−４−（｛５−メチル−６−［（２−メチルピリジン−３−イル）オキシ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート
【００９５】
【化１５】
2014520879.tif 000017
４−｛［（３Ｒ，４Ｒ）−３−フルオロピペリジン−４−イル］オキシ｝−５−メチル−６−［（２−メチルピリジン−３−イル）オキシ］ピリミジン（１２５ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）および１−メチルシクロプロピル４−ニトロフェニルカーボネート（１１２ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶かした溶液に、トリエチルアミン（０．１１ｍＬ、０．７７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１８時間、続いて３５℃で４時間撹拌した。反応液を室温に冷却し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加えた。２０分間撹拌した後、混合物をジクロロメタン（３×１５ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせて半飽和ブラインと１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液の混合物で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を真空中で濃縮して、薄黄色の残渣を得た。これを５ｇシリカに予め吸着させ、１０ｇシリカで精製し、酢酸エチル／ヘプタンの勾配で溶離させて、表題化合物を無色透明の粘着性固体（１６３ｍｇ、９９％）として得た。1H NMR (500 MHz, 重水素化クロロホルム) δ ppm 0.63 - 0.69 (m, 2 H) 0.88 - 0.94 (m,
2 H) 1.58 (s, 3 H) 1.76 (br. s., 1 H) 2.19 - 2.31 (m, 4 H) 2.42 (s, 3 H) 3.27 -
3.72 (m, 3 H) 3.74 - 4.10 (m, 1 H) 4.52 - 4.82 (m, 1 H) 5.39 - 5.51 (m, 1 H)
7.22 (dd, J=7.81, 4.88 Hz, 1 H) 7.40 (d, J=8.29 Hz, 1 H) 8.20 (s, 1 H) 8.42 (d,
J=3.90 Hz, 1 H).  LCMS (ES+): 417.2 (M+1).［α］Ｄ２１＝−３９．８°（ｃ  ０．４７５、メタノール）。
【００９６】
（実施例２）
１−メチルシクロプロピル（３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−（｛５−メチル−６−［（２−メチルピリジン−３−イル）オキシ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート
【００９７】
【化１６】
2014520879.tif 000018
表題化合物は、４−｛［（３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロピペリジン−４−イル］オキシ｝−５−メチル−６−［（２−メチルピリジン−３−イル）オキシ］ピリミジン（１２５ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）から、１−メチルシクロプロピル（３Ｒ，４Ｒ）−３−フルオロ−４−（｛５−メチル−６−［（２−メチルピリジン−３−イル）オキシ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）ピペリジン−１−カルボキシレートの調製に使用したのと同様にして調製した。表題化合物は、白色の固体（１６０ｍｇ、９８％）として得られた。1H NMR (500 MHz, 重水素化クロロホルム) δ ppm 0.63 - 0.69 (m, 2 H) 0.87 - 0.95 (m,
2 H) 1.58 (s, 3 H) 1.76 (br. s, 1 H) 2.20 - 2.29 (m, 4 H) 2.42 (s, 3 H) 3.30 -
3.71 (m, 3 H) 3.75 - 4.09 (m, 1 H) 4.53 - 4.82 (m, 1 H) 5.40 - 5.50 (m, 1 H)
7.22 (dd, J=8.05, 4.88 Hz, 1 H) 7.40 (d, J=8.05 Hz, 1 H) 8.20 (s, 1 H) 8.42 (d,
J=3.90 Hz, 1 H).  LCMS (ES+): 417.2 (M+1).［α］Ｄ２１＝＋４１．１°（ｃ  ０．４７０、メタノール）。
【００９８】
本出願では終始、様々な刊行物を参照している。これらの刊行物の開示は、その全体が、あらゆる目的で参照により本出願に援用される。
【００９９】
本発明の範囲または精神から逸脱することなく、本発明に様々な変更および変形を加えてよいことは、当業者に明白となろう。本発明の他の実施形態は、本明細書を検討し、本明細書で開示する本発明を実施する中で、当業者に明らかとなろう。本明細書および実施例は、例示的なものにすぎないとみなし、本発明の真の範囲および精神は、以下の特許請求の範囲によって示すものとする。
【国際調査報告】
2014520879.tif 000019
2014520879.tif 000020
2014520879.tif 000021