(57)【要約】  本発明は、心血管疾患の処置のためのＰ２Ｙ１２アンタゴニストとして、式（Ｉ）に対応する化合物及びそれらの使用に関する。  【化１】2014520071.tif 000197
2014520071.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）に対応する化合物であって：
【化１】
2014520071.tif 000169
ここで、
−Ａは：
【化２】
2014520071.tif 000170
から選択される二価の芳香族基を表し；
−Ｘは、−ＣＨ−基又は窒素原子を表し；
−Ｒ1は、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル又は（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシを表し；  
−Ｒ2は、基Ａｌｋを表し；
−Ｒ3は、ヒドロキシル又は基−ＮＲ7Ｒ8を表し；
−Ｒ4は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ、フェニル、基Ａｌｋ、基ＯＡｌｋ又は基−ＮＲ9Ｒ10を表し；
−Ｒ5は、水素原子、ハロゲン原子又は基Ａｌｋを表し；
−Ｒ6は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ、基−ＣＯＯＡｌｋ又は−ＣＯＮＨ2基を表し；
−Ｒ7は、水素原子又は（Ｃ1−Ｃ4）アルキルを表し；
−Ｒ8は、以下を表し：
ａ）水素原子；
ｂ）無置換又は以下で置換された、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル：
（ｉ）ヒドロキシル；
（ｉｉ）基ＯＡｌｋ；
（ｉｉｉ）基−ＮＲ9Ｒ10；
（ｉｖ）無置換又は（Ｃ1−Ｃ4）アルキル又は基−ＣＯＯＡｌｋで置換された、（Ｃ3−Ｃ6）ヘテロシクロアルキル；
（ｖ）無置換又は（Ｃ1−Ｃ4）アルキルで置換された、ヘテロアリール；
ｃ）（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル；
ｄ）無置換、又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、基−ＣＯＯＡｌｋ又は一つ若しくは二つのオキソ基で置換された、（Ｃ３−Ｃ６）ヘテロシクロアルキル；
ｅ）基−ＳＯ2Ａｌｋ；
−さもなくば、Ｒ7及びＲ8は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、飽和又は不飽和で、単環又は多環で、縮合又は架橋で、４〜１０環員を含み、一つ、二つ又は三つの他の窒素原子、又は酸素原子若しくは硫黄原子から選択される別のヘテロ原子を含有できるヘテロ環を構成し；該ヘテロ環は、無置換、又は以下から独立して選択される置換基で一回、二回、若しくは三回置換され：
ａ）ハロゲン原子；
ｂ）ヒドロキシル；
ｃ）基−ＯＲ11；
ｄ）オキソ；
ｅ）基−ＮＲ9Ｒ10；
ｆ）基−ＮＲ12ＣＯＲ13；
ｇ）基−ＮＲ12ＣＯＯＲ13；
ｈ）基−ＣＯＲ13；
ｉ）基−ＣＯＯＲ13；
ｊ）基−ＣＯＮＲ14Ｒ15；
ｋ）無置換、又はヒドロキシル若しくは（Ｃ1−Ｃ4）アルキルで置換された、（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル；
ｌ）無置換、又は一つ若しくは二つのオキソ基で置換された、（Ｃ3−Ｃ6）ヘテロシクロアルキル；
ｍ）無置換、又はハロゲン原子、基Ａｌｋ若しくは基ＯＡｌｋから独立して選択される置換基で一回若しくはそれ以上置換された、フェニル；
ｎ）ピリジニル；
ｏ）無置換、又は以下から独立して選択される置換基で一回若しくはそれ以上置換された、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル；
（ｉ）ハロゲン原子；
（ｉｉ）ヒドロキシル；
（ｉｉｉ）基−ＯＲ11；
（ｉｖ）基−ＮＲ9Ｒ10；
（ｖ）基−ＮＲ12ＣＯＲ13；
（ｖｉ）基−ＣＯＯＲ13；
（ｖｉｉ）基−ＣＯＮＲ14Ｒ15；
（ｖｉｉｉ）基−ＳＯ2Ａｌｋ；
（ｉｘ）（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル；
（ｘ）（Ｃ3−Ｃ6）ヘテロシクロアルキル；
（ｘｉ）無置換、又はハロゲン原子、基Ａｌｋ若しくは基ＯＡｌｋから独立して選択される置換基で一回若しくはそれ以上置換された、フェニル；
（ｘｉｉ）無置換、又は（Ｃ1−Ｃ4）アルキルで置換された、ヘテロアリール；
−Ｒ9及びＲ10は、各々独立して、水素原子又は（Ｃ1−Ｃ4）アルキルを表し；
−Ｒ11は、基Ａｌｋ、−（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−ＯＨ又は−（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−ＯＡｌｋを表し；
−Ｒ12は、水素原子又は（Ｃ1−Ｃ4）アルキルを表し；
−Ｒ13は、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルを表し；
−Ｒ14及びＲ15は、各々独立して、水素原子、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル又は（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキルを表し；
−さもなくば、Ｒ14及びＲ15は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、モルホリン−４−イル又はピペラジン−１−イル：から選択されるヘテロ環基を構成し；
−Ａｌｋは、無置換、又はフッ素原子で一回若しくはそれ以上置換された、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルを表す；
塩基の形態、又は酸若しくは塩基との付加塩の形態の、上記化合物。
【請求項２】
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物であって、Ｒ3は、ヒドロキシルを表し（参照ＩＡ）、及び他の置換基Ａ、Ｘ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4及びＲ5は、請求項１の式（Ｉ）の化合物に対して定義した通りであり、塩基の形態又は酸若しくは塩基との付加塩の形態にあることを特徴とする、上記化合物。
【請求項３】
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物であって、Ｒ3は、基−ＮＲ7Ｒ8を表し（参照ＩＢ）、及び他の置換基Ａ、Ｘ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ7及びＲ8は、請求項１の式（Ｉ）の化合物に対して定義した通りであり、塩基の形態又は酸若しくは塩基との付加塩の形態にあることを特徴とする、上記化合物。
【請求項４】
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物であって：
−Ａは：
【化３】
2014520071.tif 000171
から選択される二価の芳香族基を表し：
−Ｘは、−ＣＨ−基又は窒素原子を表し；
−Ｒ1は、メチル、エチル、ｎ−プロピル基、又はエトキシ基を表し；
−Ｒ2は、メチル基を表し；
−Ｒ3は、ヒドロキシル又は基−ＮＲ7Ｒ8を表し；
−Ｒ4は、水素原子、臭素、塩素若しくはフッ素原子、シアノ、フェニル、メチル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基又はジメチルアミノ基を表し；
−Ｒ5は、水素原子、臭素、塩素若しくはフッ素原子又はメチル基を表し；
−Ｒ6は、水素原子、臭素原子、シアノ、メトキシカルボニル基又は−ＣＯＮＨ2基を表し；
−Ｒ7は、水素原子又はメチル基を表し；
−Ｒ８は、以下を表し；
ａ）水素原子；
ｂ）メチル基、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２−メトキシエチル、２−（メチルアミノ）エチル、２−（ジメチルアミノ）エチル、２−（ジメチルアミノ）プロピル、２−（ジメチルアミノ）−１−メチルエチル、２−（ジメチルアミノ）−２−メチルプロピル、３−（ジメチルアミノ）プロピル、（１−メチルピペリジン−３−イル）メチル、テトラヒドロフラン−３−イルメチル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル、２−フリルメチル、（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）メチル、１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）エチル、２−（１Ｈ−ピロール−１−イル）エチル、２−（１Ｈ−イミダゾｌ−１−イル）エチル；
ｃ）シクロプロピル；
ｄ）１，１−ジオキシドテトラヒドロ−３−チエニル、ピロリジン−３−イル、１−メチルピロリジン−３−イル、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−３−イル、ピペリジン−３−イル、１−メチルピペリジン−３−イル、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−３−イル、１−メチルピペリジン−４−イル；
ｅ）メチルスルホニル基；
−さもなくば、Ｒ7及びＲ8は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン、５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン、オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン、１，４−ジアゼパン、５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン、４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン、１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン、３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン、４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン、４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン、２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、オクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール、オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール、オクタヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン：から選択されるヘテロ環を構成し；該ヘテロ環は、無置換、又は、以下から独立して選択される置換基で、一回、二回、若しくは三回置換され：
ａ）フッ素原子；
ｂ）ヒドロキシル；
ｃ）メトキシ基、２−ヒドロキシエトキシ、２−メトキシエトキシ；  
ｄ）オキソ；
ｅ）アミノ基、メチルアミノ、ジメチルアミノ；
ｆ）アセトアミド基；
ｇ）（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ基、（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ基；
ｈ）アセチル基；
ｉ）メトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基；
ｊ）ジメチルカルバモイル基、シクロプロピルカルバモイル、シクロブチルカルバモイル；
ｋ）シクロプロピル、シクロブチル、２−ヒドロキシシクロペンチル基；
ｌ）オキセタン−３−イル、１，１−ジオキシドテトラヒドロ−３−チエニル、ピペリジン−１−イル、モルホリン−４−イル；
ｍ）４−フルオロフェニル；
ｎ）ピリジン−２−イル；
ｏ）メチル基、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、トリフルオロメチル、２−フルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、３，３，３−トリフルオロプロピル、３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル、メトキシメチル、２−メトキシエチル、２−メトキシ−１−メチルエチル、２−メトキシ−１，１−ジメチルエチル、２−エトキシエチル、２−（トリフルオロメトキシ）エチル、２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル、２−（２−メトキシエトキシ）エチル、２−（ジメチルアミノ）エチル、２−アセトアミドエチル、２−［アセチル（メチル）アミノ］エチル、２−メトキシ−２−オキソエチル、２−エトキシ−２−オキソエチル、３−エトキシ−３−オキソプロピル、２−アミノ−２−オキソエチル、２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル、２−（イソプロピルアミノ）−２−オキソエチル、２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル、２−（シクロプロピルアミノ）−２−オキソエチル、２−オキソ−２−ピロリジン−１−イルエチル、２−（メチルスルホニル）エチル、シクロプロピルメチル、ピロリジン−１−イルメチル、テトラヒドロフラン−２−イルメチル、２−チエニルメチル、４−クロロベンジル、４−フルオロベンジル、２−メトキシベンジル、３−フルオロ−４−メトキシベンジル、ピリジン−４−イルメチル、（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）メチル、（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）メチル；
であり、塩基の形態又は酸若しくは塩基との付加塩の形態にあることを特徴とする、上記化合物。
【請求項５】
請求項（１）に記載の式（Ｉ）の化合物であって：
−Ａは：
【化４】
2014520071.tif 000172
から選択される二価の芳香族基を表し；
−Ｘは、−ＣＨ−基を表し；
−Ｒ1は、ｎ−プロピル基を表し；
−Ｒ2は、メチル基を表し；
−Ｒ3は、ヒドロキシル又は基−ＮＲ7Ｒ8を表し
−Ｒ4は、塩素原子を表し；
−Ｒ5は、水素原子を表し；
−Ｒ7は、水素原子又はメチル基を表し；
−Ｒ８は、以下を表し：
ｂ）メチル基、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２−メトキシエチル、２−（ジメチルアミノ）エチル、２−（ジメチルアミノ）プロピル、２−（ジメチルアミノ）−２−メチルプロピル、３−（ジメチルアミノ）プロピル、テトラヒドロフラン−３−イルメチル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル、２−フリルメチル、（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）メチル、１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）エチル、２−（１Ｈ−ピロール−１−イル）エチル；
ｃ）シクロプロピル；
ｄ）１−メチルピロリジン−３−イル、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−３−イル、１−メチルピペリジン−４−イル；
−さもなくば、Ｒ7及びＲ8は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、
アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン、５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン、オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン、１，４−ジアゼパン：から選択されるヘテロ環を構成し；該ヘテロ環は、無置換、又は以下から独立して選択される置換基で一回、二回、又は三回置換され；
ｂ）ヒドロキシル；
ｃ）メトキシ基；
ｄ）オキソ；
ｈ）アセチル基；
ｉ）メトキシカルボニル基；
ｊ）ジメチルカルバモイル基；
ｋ）シクロブチル基；
ｌ）１，１−ジオキシドテトラヒドロ−３−チエニル、ピペリジン−１−イル、モルホリン−４−イル；
ｍ）４−フルオロフェニル；
ｏ）メチル基、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、トリフルオロメチル、３，３，３−トリフルオロプロピル、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、メトキシメチル、２−メトキシエチル、２−エトキシエチル、２−（トリフルオロメトキシ）エチル、２−（ジメチルアミノ）エチル、２−メトキシ−２−オキソエチル、２−エトキシ−２−オキソエチル、２−（イソプロピルアミノ）−２−オキソエチル、２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル、２−（シクロプロピルアミノ）−２−オキソエチル、２−オキソ−２−ピロリジン−１−イルエチル、テトラヒドロフラン−２−イルメチル、４−フルオロベンジル、３−フルオロ−４−メトキシベンジル、ピリジン−４−イルメチル、（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）メチル；
であり、塩基の形態又は酸若しくは塩基との付加塩の形態にあることを特徴とする、上記化合物。
【請求項６】
請求項（１）に記載の式（Ｉ）の化合物であって：
−Ａは、二価の芳香族基：
【化５】
2014520071.tif 000173
を表し；
−Ｘは、−ＣＨ−基又は窒素原子を表し；
−Ｒ1は、メチル、エチル、ｎ−プロピル基又はエトキシ基を表し；
−Ｒ2は、メチル基を表し；
−Ｒ3は、ヒドロキシル又は基−ＮＲ7Ｒ8を表し；
−Ｒ4は、水素原子、臭素、塩素若しくはフッ素原子、シアノ、フェニル、メチル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基又はジメチルアミノ基を表し；
−Ｒ5は、水素原子、臭素、塩素若しくはフッ素原子又はメチル基を表し；
−Ｒ6は、水素原子、臭素原子、シアノ、メトキシカルボニル基又は−ＣＯＮＨ2基を表し；
−Ｒ7は、水素原子又はメチル基を表し；
−Ｒ８は、以下を表し；
ｂ）メチル基、２−ヒドロキシエチル、２−メトキシエチル、２−（メチルアミノ）エチル、２−（ジメチルアミノ）エチル、２−（ジメチルアミノ）−１−メチルエチル、（１−メチルピペリジン−３−イル）メチル、２−（１Ｈ−イミダゾｌ−１−イル）エチル；
ｄ）１，１−ジオキシドテトラヒドロ−３−チエニル、ピロリジン−３−イル、１−メチルピロリジン−３−イル、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−３−イル、ピペリジン−３−イル、１−メチルピペリジン−３−イル、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−３−イル；
ｅ）メチルスルホニル基；
−さもなくば、Ｒ7及びＲ8は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、
アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン、オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン、１，４−ジアゼパン、５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン、４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン、１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン、３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン、４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン、４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン、２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、オクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール、オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール、オクタヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン：から選択されるヘテロ環を構成し；該ヘテロ環は、無置換、又は、以下から独立して選択される置換基で一回、二回、又は三回置換され：
ａ）フッ素原子；
ｂ）ヒドロキシル；
ｃ）２−ヒドロキシエトキシ、２−メトキシエトキシ；
ｄ）オキソ；
ｅ）アミノ基、メチルアミノ、ジメチルアミノ；
ｆ）アセトアミド基；
ｇ）（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ基、（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ基；
ｉ）メトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル；
ｊ）基、シクロプロピルカルバモイル、シクロブチルカルバモイル；
ｋ）シクロプロピル、シクロブチル、２−ヒドロキシシクロペンチル基；
ｌ）オキセタン−３−イル、モルホリン−４−イル；
ｎ）ピリジン−２−イル；
ｏ）メチル基、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、トリフルオロメチル、２−フルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル、メトキシメチル、２−メトキシエチル、２−メトキシ−１−メチルエチル、２−メトキシ−１，１−ジメチルエチル、２−エトキシエチル、２−（トリフルオロメトキシ）エチル、２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル、２−（２−メトキシエトキシ）エチル、２−（ジメチルアミノ）エチル、２−アセトアミドエチル、２−［アセチル（メチル）アミノ］エチル、２−エトキシ−２−オキソエチル、３−エトキシ−３−オキソプロピル、２−アミノ−２−オキソエチル、２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル、２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル、２−オキソ−２−ピロリジン−１−イルエチル、２−（メチルスルホニル）エチル、シクロプロピルメチル、ピロリジン−１−イルメチル、２−チエニルメチル、４−クロロベンジル、４−フルオロベンジル、２−メトキシベンジル、（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）メチル；
であり、塩基の形態、又は酸若しくは塩基との付加塩の形態にあることを特徴とする、上記化合物。
【請求項７】
請求項（１）に記載の式（Ｉ）の化合物であって：
−Ａは：
【化６】
2014520071.tif 000174
から選択される二価の芳香族基を表し；
−Ｘは、−ＣＨ−基を表し；
−  Ｒ1は、ｎ−プロピル基を表し；
−  Ｒ2は、メチル基を表し；
−  Ｒ3は、ヒドロキシル又は：
【化７】
2014520071.tif 000175
【化８】
2014520071.tif 000176
【化９】
2014520071.tif 000177
【化１０】
2014520071.tif 000178
から選択される基−ＮＲ7Ｒ8を表し；
−Ｒ4は、塩素原子を表し；
−Ｒ5は、水素原子を表し；
塩基の形態、又は酸若しくは塩基との付加塩の形態にあることを特徴とする、上記化合物。
【請求項８】
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物であって：
−Ａは、
【化１１】
2014520071.tif 000179
の二価の芳香族基を表し；
−Ｘは、−ＣＨ−基又は窒素原子を表し；
−Ｒ1は、メチル、エチル、ｎ−プロピル基又はエトキシ基を表し；
−Ｒ2は、メチル基を表し；
−Ｒ3は、ヒドロキシル又は：
【化１２】
2014520071.tif 000180
【化１３】
2014520071.tif 000181
【化１４】
2014520071.tif 000182
【化１５】
2014520071.tif 000183
【化１６】
2014520071.tif 000184
【化１７】
2014520071.tif 000185
から選択される基−ＮＲ7Ｒ8を表し；
−Ｒ4は、水素原子、臭素、塩素又はフッ素原子、シアノ、フェニル、メチル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基又はジメチルアミノ基を表し；
−Ｒ5は、水素原子、臭素、塩素若しくはフッ素原子又はメチル基を表し；
−Ｒ6は、水素原子、臭素原子、シアノ、メトキシカルボニル基又は−ＣＯＮＨ2基を表し；
塩基の形態、又は酸若しくは塩基との付加塩の形態にあることを特徴とする、上記化合物。
【請求項９】
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物であって：
−Ａは：
【化１８】
2014520071.tif 000186
から選択される二価の芳香族基を表し；
−Ｘは、−ＣＨ−基を表し；
−Ｒ1は、ｎ−プロピル基を表し；
−Ｒ2は、メチル基を表し；
−Ｒ3は、ヒドロキシル又は：
【化１９】
2014520071.tif 000187
【化２０】
2014520071.tif 000188
から選択される基−ＮＲ7Ｒ8を表し；
−Ｒ4は、塩素原子を表し；
−Ｒ5は、水素原子を表し；
塩基の形態又は酸若しくは塩基との付加塩の形態にあることを特徴とする、上記化合物。
【請求項１０】
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物であって：
−Ａは、二価の芳香族基を表し：
【化２１】
2014520071.tif 000189
Ｘは、−ＣＨ−基又は窒素原子を表し；
Ｒ1は、メチル、エチル、ｎ−プロピル基又はエトキシ基を表し；
Ｒ2は、メチル基を表し；
Ｒ3は、ヒドロキシル、又は：
【化２２】
2014520071.tif 000190
【化２３】
2014520071.tif 000191
【化２４】
2014520071.tif 000192
から選択される基−ＮＲ7Ｒ8を表し；
−Ｒ4は、水素原子、臭素、塩素又はフッ素原子、シアノ、フェニル、メチル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基又はジメチルアミノ基を表し；
−Ｒ5は、水素原子、臭素、塩素又はフッ素原子又はメチル基を表し；
−Ｒ6は、水素原子、臭素原子、シアノ、メトキシカルボニル基又は−ＣＯＮＨ2基を表し；
塩基の形態又は酸若しくは塩基との付加塩の形態にあることを特徴とする、上記化合物。
【請求項１１】
−（３−｛［４−（４−ブチリル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］カルバモイル｝−５−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル）酢酸；
−（３−｛［４−（４−ブチリル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］カルバモイル｝−５，６−ジメチル−１Ｈ−インドール−１−イル）酢酸；
−（３−｛［６−（４−ブチリル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリダジン−３−イル］カルバモイル｝−５−クロロ−１Ｈ−インドール−１−イル）酢酸；
−Ｎ−［５−（４−ブチリル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピラジン−２−イル］−５−クロロ−１−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル］−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド；
−Ｎ−［６−（４−ブチリル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリダジン−３−イル］−５−クロロ−１−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル］−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド；
−Ｎ−［６−（４−ブチリル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリダジン−３−イル］−５−クロロ−１−｛２−［４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル］−２−オキソエチル｝−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド；
−Ｎ−［６−（４−ブチリル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリダジン−３−イル］−５−クロロ−１−｛２−オキソ−２−［４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル］エチル｝−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド；
−Ｎ−［６−（４−ブチリル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリダジン−３−イル］−５−クロロ−１−［２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル］−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド；
−Ｎ−［６−（４−ブチリル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリダジン−３−イル］−５−クロロ−１−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド；
−Ｎ−［６−（４−ブチリル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリダジン−３−イル］−５−クロロ−１−［２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル］−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド；
−Ｎ−［６−（４−ブチリル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリダジン−３−イル］−５−クロロ−１−｛２−［（２Ｓ）−２−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル］−２−オキソエチル｝−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド；
−Ｎ−［６−（４−ブチリル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリダジン−３−イル］−５−クロロ−１−［２−（４−エチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル］−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド；
−Ｎ−［６−（４−ブチリル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリダジン−３−イル］−５−クロロ−１−［２−（４−プロピルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル］−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド；
−Ｎ−［６−（４−ブチリル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリダジン−３−イル］−５−クロロ−１−｛２−［（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ］−２−オキソエチル｝−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド；
−Ｎ−［６−（４−ブチリル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリダジン−３−イル］−５−クロロ−１−｛２−オキソ−２−［４−（テトラヒドロフラン−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル］エチル｝−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド；
−Ｎ−［６−（４−ブチリル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリダジン−３−イル］−５−クロロ−１−［２−（５，６−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）−２−オキソエチル］−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド；
−Ｎ−［６−（４−ブチリル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリダジン−３−イル］−５−クロロ−１−［２−（４−シクロブチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル］−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド；
−Ｎ−［６−（４−ブチリル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリダジン−３−イル］−５−クロロ−１−（２−｛４−［（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝−２−オキソエチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド；
−酢酸｛４−［（３−｛［６−（４−ブチリル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリダジン−３−イル］カルバモイル｝−５−クロロ−１Ｈ−インドール−１−イル）アセチル］ピペラジン−１−イル｝メチル；
−Ｎ−［６−（４−ブチリル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリダジン−３−イル］−５−クロロ−１−｛２−［シクロプロピル（メチル）アミノ］−２−オキソエチル｝−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド；
−Ｎ−［６−（４−ブチリル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリダジン−３−イル］−５−クロロ−１−｛２−［４−（４−フルオロベンジル）ピペラジン−１−イル］−２−オキソエチル｝−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド；
−Ｎ−［６−（４−ブチリル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリダジン−３−イル］−５−クロロ−１−｛２−［４−（２−エトキシエチル）ピペラジン−１−イル］−２−オキソエチル｝−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド；
−Ｎ−［６−（４−ブチリル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリダジン−３−イル］−５−クロロ−１−｛２−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］−２−オキソエチル｝−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド；
−Ｎ−［６−（４−ブチリル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリダジン−３−イル］−５−クロロ−１−（２−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］（メチル）アミノ｝−２−オキソエチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド；
−Ｎ−［６−（４−ブチリル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリダジン−３−イル］−５−クロロ−１−［２−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）−２−オキソエチル］−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド；
−Ｎ−［４−（４−ブチリル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］−５−クロロ−１−［２−（８−メチル−９−オキソオクタヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−２−オキソエチル］−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド；
−Ｎ−［４−（４−ブチリル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−シアノフェニル］−５−クロロ−１−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル］−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド；
−Ｎ−［４−（４−ブチリル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］−５−クロロ−１−｛２−［４−（４−フルオロベンジル）ピペラジン−１−イル］−２−オキソエチル｝−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド；
−Ｎ−［４−（４−ブチリル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］−５−クロロ−１−｛２−［４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル］−２−オキソエチル｝−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド；  
−Ｎ−［４−（４−ブチリル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］−１−｛２−［４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル］−２−オキソエチル｝−５−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド；  
−Ｎ−［４−（４−ブチリル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］−５−クロロ−１−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル］−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド；
−Ｎ−［４−（４−ブチリル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］−５−クロロ−１−｛２−［４−（２−メトキシ−１−メチルエチル）ピペラジン−１−イル］−２−オキソエチル｝−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド；
−Ｎ−［４−（４−ブチリル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］−５−メチル−１−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル］−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド；
−Ｎ−［４−（４−ブチリル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］−５−クロロ−６−フルオロ−１−｛２−［４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル］−２−オキソエチル｝−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド；
−Ｎ−［４−（４−ブチリル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］−５−メトキシ−１−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル］−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド；
−Ｎ−［４−（４−ブチリル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］−５−クロロ−１−｛２−［４−メチル−３−（メチルカルバモイル）ピペラジン−１−イル］−２−オキソエチル｝−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド；
−Ｎ−［４−（４−ブチリル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］−５，６−ジメチル−１−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル］−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド；
−Ｎ−［４−（４−ブチリル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］−５−メチル−１−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル］−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
−Ｎ−［４−（４−ブチリル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］−５−メチル−１−（２−オキソ−２−ピペラジン−１−イルエチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド；
−Ｎ−［４−（４−ブチリル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］−５−クロロ−６−フルオロ−１−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル］−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド；
−Ｎ−［４−（４−ブチリル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］−５−クロロ−１−（２−｛４−［（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝−２−オキソエチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド；
−Ｎ−［４−（４−ブチリル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］−５−メチル−１−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド；
−Ｎ−［４−（４−ブチリル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］−５−クロロ−１−（２−オキソ−２−ピペラジン−１−イルエチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド；
−Ｎ−［４−（４−ブチリル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］−５−クロロ−１−｛２−［４−（２−メトキシ−１，１−ジメチルエチル）ピペラジン−１−イル］−２−オキソエチル｝−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド；
−Ｎ−［４−（４−ブチリル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］−５−クロロ−１−｛２−［４−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル）ピペラジン−１−イル］−２−オキソエチル｝−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド；
−Ｎ−［４−（４−ブチリル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］−５−クロロ−１−［２−（８−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−２−オキソエチル］−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド；
−Ｎ−［４−（４−ブチリル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］−１−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド；  
−Ｎ−［４−（４−ブチリル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］−５−クロロ−１−［２−オキソ−２−（９−オキソオクタヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）エチル］−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド；
から選択される請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物であって、塩基の形態又は酸若しくは塩基との付加塩形態にある、上記化合物。
【請求項１２】
Ｒ3＝−ＯＨである請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物（化合物ＩＡ）の製造方法であって：
式（ＩＩ）化合物を：
【化２５】
2014520071.tif 000193
［ここで、Ａ、Ｘ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4及びＲ5は、請求項１において式（Ｉ）の化合物で定義した通りであり、Ｚは（Ｃ1−Ｃ4）アルキルを表す］酸又は塩基媒体中加水分解することを特徴とする、上記製造方法。
【請求項１３】
Ｒ3＝−ＮＲ7Ｒ8である請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物（化合物ＩＢ）の製造方法であって：
式（ＩＡ）の化合物を：
【化２６】
2014520071.tif 000194
［ここで、Ａ、Ｘ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4及びＲ5は、請求項１において式（Ｉ）の化合物で定義した通りである］、式（ＩＩＩ）のアミン：
ＨＮＲ7Ｒ8  （ＩＩＩ）
［ここで、Ｒ7及びＲ8は、請求項１の式（Ｉ）の化合物に対して定義した通りである］、と反応させることを特徴とする、上記製造方法。
【請求項１４】
式の化合物であって：
【化２７】
2014520071.tif 000195
ここで：
−Ａは、
【化２８】
2014520071.tif 000196
から選択される二価の芳香族基を表し；
−Ｘは、−ＣＨ−基又は窒素原子を表し；
−Ｒ1は、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル又は（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシを表し；  
−Ｒ2は、基Ａｌｋを表し；
−Ｒ4は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ、フェニル、基Ａｌｋ、基ＯＡｌｋ又は基−ＮＲ9Ｒ10表し；
−Ｒ5は、水素原子、ハロゲン原子又は基Ａｌｋを表し；
−Ｒ6は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ、基−ＣＯＯＡｌｋ又は−ＣＯＮＨ2基を表し；
−Ｒ9及びＲ10は、独立して、水素原子又は（Ｃ1−Ｃ4）アルキルを表し；
−Ｚは、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルを表し；
−Ａｌｋは、無置換、又はフッ素原子で一回又はそれ以上置換される（Ｃ1−Ｃ4）アルキルを表す、
上記化合物。
【請求項１５】
請求項１〜１１のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又は式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩を含有することを特徴とする、医薬品。
【請求項１６】
請求項１〜１１のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、該化合物の薬学的に許容される塩、並びに少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤を含むことを特徴とする、医薬組成物。
【請求項１７】
不安定狭心症、経皮経管冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）の、心筋梗塞、塞栓性又は血栓性脳血管障害、一過性虚血発作、末梢血管疾患などのアテローム性動脈硬化症の血栓性動脈合併症、血管形成術、血管内膜切除術、ステント留置、冠動脈移植術などの外科的介入に因るアテローム性動脈硬化症の動脈合併症、事故又は外科手術による外傷後の組織の回復、再建手術（皮膚及び筋肉弁を含む）などの外科又は物理的損傷の血栓性合併症、血栓性血小板減少性紫斑病、抗リン脂質抗体症候群、ヘパリン誘発性血小板減少症及び子癇前症／子癇；又は深部静脈血栓症、静脈閉塞性疾患などの静脈血栓症の、処置又は予防のための；、又は心肺バイパス及び体外酸素供給中などのインビボで機械的に誘発された血小板活性化の予防（微小血栓塞栓症の予防）で、インビトロで機械的に誘発された血小板活性化（血液製剤（血小板濃縮液）の貯蔵に使用、腎透析及び血漿交換中などのシャント中の使用）、血管炎、動脈炎、糸球体腎炎、及び臓器移植拒絶反応などの血管病変／炎症に続発する血栓症、血小板がアテローム斑、狭窄／再狭窄の形成／進行などの血管壁における基礎炎症性疾患の過程の原因となり得る病態の、処置と予防のための請求項１〜１１のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、Ｎ−［（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アリール］−１Ｈ−インドール又は１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミドの新規誘導体、それらの製造及び治療法（therapeutics）としてのそれらの適用に関する。
【０００２】
本発明に記載の化合物は、Ｐ２Ｙ１２プリン作動性受容体の可逆性アンタゴニストである。これらの化合物は抗血小板薬で、強力な抗血栓作用を発揮する。それらは、血栓塞栓症又は再狭窄のような心血管障害を処置及び予防するために使用できる。
【背景技術】
【０００３】
先進国では、血栓症の発生に伴う医学的合併症は死亡率の主因の１つを示す。血栓症の発症に伴う病理の幾つかの例は、急性心筋梗塞、不安定狭心症及び慢性安定狭心症、一過性脳虚血発作、脳血管発作、末梢血管疾患、子癇前症及び子癇、深部静脈血栓症、塞栓症（脳の、肺の、冠動脈の、腎臓のなど）、播種性血管内凝固症候群、又は血栓性血小板減少性紫斑病を含む。血管形成術、頚動脈内膜切除術、大動脈冠動脈バイパス移植、又はステント若しくは血管内人工器官の留置（placement）など、侵襲的な外科術中及び後の血栓性及び再狭窄合併症のリスクもある。
【０００４】
動脈血栓症は、血管壁の病変又はアテローム性動脈硬化プラークの破裂後に起こることがある。血小板はこれらの血栓症の形成において重要な役割を果たす。血小板は、循環細胞により若しくは血管壁に沿って存在する損傷内皮細胞により血流中に放出されたメディエーターによるか、又は血管病変中に露出された−コラーゲンのような−内皮下基質の血栓形成分子により活性化できる。その上、血小板はまた、狭窄血管中に観察されるように、高い剪断応力を備えた血流の状況で活性化できる。活性化後、循環血小板は血管病変で付着しそして蓄積し、血栓を形成する。この過程中、生成血栓は、部分的に又は完全にブロックされる血管中の血流に対して十分に多量であることがある。
【０００５】
静脈中で、血栓はまた、欝血（stasis）又は遅い血流がある場合に、形成されることがある。それらの性質に因り、これらの静脈血栓は血管系を通して動く血栓を形成することがある。これらの血栓は次いで、肺動脈又は冠動脈のようなより遠い血管中の血流をブロックすることがある。
【０００６】
多くの研究は、アデノシン５’−二リン酸（ＡＤＰ）が、血小板活性化及び凝集の主要メディエーターであり、血栓形成の開始及び進行に重要な役割を果たすことを明らかにしている(非特許文献１、２)。
【０００７】
ＡＤＰはアテローム性動脈硬化壁の損傷赤血球細胞及び内皮細胞による循環に放出され、より具体的には、ＡＤＰが非常に高濃度で密な顆粒中に貯蔵される、活性化血小板によって分泌される。ＡＤＰ誘発性血小板凝集は、ヒト血小板の細胞膜上に発現された、２つの特異的プリン作動性受容体：Ｐ２Ｙ１及びＰ２Ｙ１２へのその結合によってトリガーされる。Ｇαｑを介してＰＬＣβの刺激と相まったＰ２Ｙ１受容体は、カルシウムの内部貯蔵の可動化、血小板の形状変化、及びＡＤＰ上の一過性の凝集の原因となる。Ｇαｉ２を介したアデニルシクラーゼの阻害及びＰＩ−３キナーゼの活性化と相まった、Ｐ２Ｙ１２受容体は、応答の増幅及び凝集の安定化の原因となる(非特許文献３、４)。Ｐ２Ｙ１−／−トランスジェニックマウス (非特許文献５、６、７)及びＰ２Ｙ１２−／− (非特許文献８) の使用は、インビボで血栓症の発症におけるこれら２つの受容体の重要性を示した。ヒトでは、Ｐ２Ｙ１２の遺伝的欠損が、出血性表現型及びＡＤＰ誘導血小板凝集の顕著な悪化に伴われるように記載されている(非特許文献９)。
【０００８】
ヒト臨床診療におけるクロピドグレルの使用は、アンタゴニストによるＰ２Ｙ１２受容体のブロッキングが心血管疾患の処置における主要な治療戦略を示すという証拠をもたらしている。クロピドグレルはチエノピリジンファミリーのプロドラッグであり、その活性代謝物はＰ２Ｙ１２受容体に共有結合し、インビボでの血小板活性の不可逆的阻害をもたらす（非特許出願人文献１０、１１）。この分子は、幾つかの臨床試験において初期にその有効性を示して、リスクのある患者における心血管事故のリスクを減らした（非特許文献１２、１３）。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】Maffrand et al., Thromb.Haemostas. (1988) 59, 225-230
【非特許文献２】Herbert et al., Arterioscl. Thromb. (1993) 13,1171-1179
【非特許文献３】Gachet, Thromb. H、aemost. (2001) 86, 222-232
【非特許文献４】Andre et al., J. Clin. Invest. (2003) 112, 398-406
【非特許文献５】Gachet et al., J Clin lnvest (1999) 104, 1731-1737
【非特許文献６】Gachet et al., Circulation (2001) 103, 718-723
【非特許文献７】Gachet et al., Haematology (2002) 87, 23
【非特許文献８】Conley et al., Nature (2001) 409, 202-207
【非特許文献９】Kanakura et al., J Thromb Haemost. (2005) 3,2315-2323
【非特許文献１０】Savi et al., Biochem Biophys Res Commun (2001) 283, 379-383
【非特許文献１１】Savi et al., Proc Natl Acad Sci (2006) 103, 11069-11074
【非特許文献１２】「虚血性事象のリスクのある患者におけるクロピドグレルｖｓ.アスピリンのランダム化盲検治験（ＣＡＰＲＩＥ）」ＣＡＰＲＩＥ 運営委員会 Lancet (1996) 348, 1329-1339
【非特許文献１３】「再発事象を防止するための不安定狭心症におけるクロピドグレル（ＣＵＲＥ）。ＳＴ上昇のない急性冠動脈症候群を備えた患者におけるアスピリンに加えたクロピドグレルの効果」ＣＵＲＥ運営委員会N Engl J Med (2001) 345, 7, 494-502
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
抗血小板及び抗血栓作用を示すＰ２Ｙ１２受容体の合成アンタゴニストが記載されている。それにもかかわらず、それでも尚、より良い特性を有する新しいアンタゴニストの必要性、とりわけより良いベネフィット／リスク比を備えた可逆性アンタゴニストの必要性がある。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明は、式（Ｉ）：
【化１】
2014520071.tif 000003
ここで：
−Ａは、
【化２】
2014520071.tif 000004
から選択される二価の芳香族基を表し；
【００１２】
−Ｘは、−ＣＨ−基、又は窒素原子表し；
−Ｒ1は、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル又は（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシを表し；
−Ｒ2は、基Ａｌｋを表し；
−Ｒ3は、ヒドロキシル、又は基−ＮＲ7Ｒ8を表し；
−Ｒ4は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ、フェニル、基Ａｌｋ、基ＯＡｌｋ又は基−ＮＲ9Ｒ10を表し；
−Ｒ5は、水素原子、ハロゲン原子又は基Ａｌｋを表し；
−Ｒ6は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ、基ＣＯＯＡｌｋ又は−ＣＯＮＨ2 基を表し；
−Ｒ7は、水素原子又は（Ｃ1−Ｃ4）アルキルを表し；
−Ｒ８は、以下を表し；
ａ）水素原子；
ｂ）無置換又は以下で置換された、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル；
（ｉ）ヒドロキシル；
（ｉｉ）基ＯＡｌｋ；
（ｉｉｉ）基−ＮＲ9Ｒ10；
（ｉｖ）無置換又は（Ｃ1−Ｃ4）アルキル若しくは基−ＣＯＯＡｌｋで置換された、（Ｃ3−Ｃ6）ヘテロシクロアルキル；
（ｖ）無置換又は（Ｃ1−Ｃ4）アルキルで置換された、ヘテロアリール；
ｃ）（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル；
ｄ）無置換又は（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、基−ＣＯＯＡｌｋ又は一つ若しくは二つのオキソ基で置換された、（Ｃ３−Ｃ６）ヘテロシクロアルキル；
【００１３】
ｅ）基−ＳＯ2Ａｌｋ；
−又は、さもなければ、Ｒ7及びＲ8は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、飽和又は不飽和で、単環又は多環で、縮合又は架橋で、４〜１０環員を含み、及び一つ、二つ若しくは三つの他の窒素原子、又は酸素原子、硫黄原子から選択される別のヘテロ原子を含有できるヘテロ環を構成し；該ヘテロ環は、無置換又は以下から独立して選択される置換基で、一回、二回、又は三回置換され：
ａ）ハロゲン原子；
ｂ）ヒドロキシル；
ｃ）基−ＯＲ11；
ｄ）オキソ；
ｅ）基−ＮＲ9Ｒ10；
ｆ）基−ＮＲ12ＣＯＲ13；
ｇ）基−ＮＲ12ＣＯＯＲ13；
ｈ）基−ＣＯＲ13；
ｉ）基−ＣＯＯＲ13；
ｊ）基−ＣＯＮＲ14Ｒ15；
ｋ）無置換又はヒドロキシル若しくは（Ｃ1−Ｃ4）アルキルで置換された、（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル；
ｌ）無置換又は一つ若しくは二つのオキソ基で置換された、（Ｃ３−Ｃ６）ヘテロシクロアルキル；
ｍ）無置換又はハロゲン原子、基Ａｌｋ若しくは基ＯＡｌｋから独立して選択される置換基で一回又はそれ以上置換された、フェニル；
ｎ）ピリジニル；
【００１４】
ｏ）無置換又は以下から一回若しくはそれ以上置換された、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル：
（ｉ）ハロゲン原子；
（ｉｉ）ヒドロキシル；
（ｉｉｉ）基−ＯＲ11；
（ｉｖ）基−ＮＲ9Ｒ10；
（ｖ）基−ＮＲ12ＣＯＲ13；
（ｖｉ）基−ＣＯＯＲ13；
（ｖｉｉ）基−Ｃ０ＮＲ14Ｒ15；
（ｖｉｉｉ）基−ＳＯ2Ａｌｋ；
（ｉｘ）（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル；
（ｘ）（Ｃ3−Ｃ6）ヘテロシクロアルキル；
（ｘｉ）無置換又はハロゲン原子、基Ａｌｋ若しくは基ＯＡｌｋから独立して選択される置換基で一回又はそれ以上置換された、フェニル；
（ｘｉｉ）無置換又は（Ｃ1−Ｃ4）アルキルで置換された、ヘテロアリール；
−Ｒ9及びＲ10は、各々独立して、水素原子又は（Ｃ1−Ｃ4）アルキルを表し；
−Ｒ11は、基Ａｌｋ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−ＯＨ、又は（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−ＯＡＩｋを表し；
−Ｒ12は、水素原子又は（Ｃ1−Ｃ4）アルキルを表し；
−Ｒ13は、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルを表し；
−Ｒ14及びＲ15は、各々独立して、水素原子、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル又は（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキルを表し；
−さもなくば、Ｒ14及びＲ15は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、モルホリン−４−イル又はピペラジン−１−イルから選択されるヘテロ環基を構成し；
−Ａｌｋは、無置換又はフッ素原子で一回若しくは多数回置換された、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルを表す；
に対応する化合物に関する。
【００１５】
式（Ｉ）の化合物は、一つ又はそれ以上の不斉炭素原子を有することができる。
従って、それらは、エナンチオマ又はジアステレマの形態で存在できる。これらエナンチオマ、ジアステレオマ並びにラセミ混合物を含むそれらの混合物も、本発明の一部を形成する。
【００１６】
式（Ｉ）の化合物は、塩基の形態で、又は酸により、若しくは塩基により、とりわけ、薬学的に許容される酸若しくは塩基により塩化された形態で存在できる。
該付加塩も、本発明の一部を形成する。
【００１７】
これらの塩は、薬学的に許容される酸又は塩基により有利に製造されるが、例えば、式（Ｉ）の化合物の精製又は単離のために使用できる他の酸又は塩基の塩も、また、発明の一部を形成する。
【００１８】
ハロゲン原子は、臭素、塩素、フッ素又はヨウ素原子を意味する。
【００１９】
（Ｃ1−Ｃ4）アルキルは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル基などの、１〜４個の炭素原子を備えた直鎖又は分枝したアルキル基を意味する。
【００２０】
（Ｃ1−Ｃ4）アルキレンは、メチレン、エチレン、トリメチレン又はテトラメチレン基などの１〜４個の炭素原子を備えた二価の基を意味する。
【００２１】
（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ基などの、１〜４個の炭素原子を備えた直鎖又は分枝したアルコキシ基を意味する。
【００２２】
（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチルの炭素含有基を意味する。
【００２３】
（Ｃ3−Ｃ6）ヘテロシクロアルキルは、３〜６員環で、窒素、酸素又は硫黄原子などの一つ又はそれ以上のヘテロ原子を含む飽和の単環を意味する。例として、ヘテロシクロアルキルは、アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、チオモルホリン、オキセタン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン、テトラヒドロチオフェンであってよい。
【００２４】
ヘテロアリールは、５〜６員環を含み、及び窒素、酸素又は硫黄原子などの一つ又はそれ以上ヘテロ原子を含む芳香族単環系を意味する。窒素原子は、Ｎ−オキシド体であってよい。単環のヘテロアリールの例として、チアゾール、チアジアゾール、チオフェン、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピリジン、フラン、オキサゾール、イソオキサゾール、オキサジアゾール、ピロール、ピラゾール、ピリミジン、ピリダジン及びピラジンが挙げられる。
【００２５】
飽和又は不飽和で、単環又は多環で、縮合又は架橋で、４〜１０員環を含むヘテロ環は、例えば、アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、並びに、例えば、次のヘテロ環：オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン、５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン、オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン、１，４−ジアゼパン、５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン、４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン、１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン、３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン、４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン、４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン、２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、オクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール、オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール、オクタヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジンなどのヘテロシクロアルキルを意味する。
【００２６】
本発明によると、区別は：
−Ｒ3がヒドロキシルを表す式（Ｉ）の化合物（参照ＩＡ）と他の置換基Ａ、Ｘ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4及びＲ5が、式（Ｉ）の化合物に対して定義された通りである式（Ｉ）の化合物；
−Ｒ3が基−ＮＲ7Ｒ8を表す式（Ｉ）の化合物（参照ＩＢ）と他の置換基Ａ、Ｘ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ7及びＲ8が、式（Ｉ）の化合物に対して定義された通りである化合物；
の間で、塩基の形態、又は酸若しくは塩基との付加塩の形態で、なされる。
【００２７】
本発明によると、式（Ｉ）の化合物が挙げられ、ここで：
−Ａは：
【化３】
2014520071.tif 000005
から選択される二価の芳香族基を表し；
−Ｘは、−ＣＨ−基又は窒素原子を表し；
−Ｒ1は、メチル、エチル、ｎ−プロピル基又はエトキシ基を表し；
−Ｒ2は、メチル基を表し；
−Ｒ3は、ヒドロキシル又は基−ＮＲ7Ｒ8を表し；
−Ｒ4は、水素原子、臭素、塩素又はフッ素原子、シアノ、フェニル、メチル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基又はジメチルアミノ基を表し；
−Ｒ5は、水素原子、臭素、塩素若しくはフッ素原子、又はメチル基を表し；
−Ｒ6は、水素原子、臭素原子、シアノ、メトキシカルボニル基又は−ＣＯＮＨ2基を表し；
−Ｒ7は、水素原子又はメチル基を表し；
−Ｒ８は、以下を表し；
ａ）水素原子；
ｂ）メチル基、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２−メトキシエチル、２−（メチルアミノ）エチル、２−（ジメチルアミノ）エチル、２−（ジメチルアミノ）プロピル、２−（ジメチルアミノ）−１−メチルエチル、２−（ジメチルアミノ）−２−メチルプロピル、３−（ジメチルアミノ）プロピル、（１−メチルピペリジン−３−イル）メチル、テトラヒドロフラン−３−イルメチル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル、２−フリルメチル、（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）メチル、１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）エチル、２−（１Ｈ−ピロール−１−イル）エチル、２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチル；
ｃ）シクロプロピル；
ｄ）１，１−ジオキシドテトラヒドロ−３−チエニル、ピロリジン−３−イル、１−メチルピロリジン−３−イル、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−３−イル、ピペリジン−３−イル、１−メチルピペリジン−３−イル、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−３−イル、１−メチルピペリジン−４−イル；
【００２８】
ｅ）メチルスルホニル基；
−さもなくば、Ｒ7及びＲ8は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、
アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン、５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン、オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン、１，４−ジアゼパン、５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン、４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン、１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン、３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン、４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン、４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン、２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、オクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール、オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール、オクタヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジンから選択されるヘテロ環を構成し；該ヘテロ環は、無置換又は以下から独立して選択される置換基で、一回、二回又は三回置換され；
ａ）フッ素原子；
ｂ）ヒドロキシル；
ｃ）メトキシ基、２−ヒドロキシエトキシ、２−メトキシエトキシ；  
ｄ）オキソ；
ｅ）アミノ基、メチルアミノ、ジメチルアミノ；
ｆ）アセトアミド基；
ｇ）（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ基、（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ；
ｈ）アセチル基；
ｉ）メトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル；
ｊ）ジメチルカルバモイル基、シクロプロピルカルバモイル、シクロブチルカルバモイル；
ｋ）シクロプロピル、シクロブチル、２−ヒドロキシシクロペンチル基；
ｌ）オキセタン−３−イル、１，１−ジオキシドテトラヒドロ−３−チエニル、ピペリジン−１−イル、モルホリン−４−イル基；
ｍ）４−フルオロフェニル；
ｎ）ピリジン−２−イル；
ｏ）メチル基、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、トリフルオロメチル、２−フルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、３，３，３−トリフルオロプロピル、３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル、メトキシメチル、２−メトキシエチル、２−メトキシ−１−メチルエチル、２−メトキシ−１，１−ジメチルエチル、２−エトキシエチル、２−（トリフルオロメトキシ）エチル、２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル、２−（２−メトキシエトキシ）エチル、２−（ジメチルアミノ）エチル、２−アセトアミドエチル、２−［アセチル（メチル）アミノ］エチル、２−メトキシ−２−オキソエチル、２−エトキシ−２−オキソエチル、３−エトキシ−３−オキソプロピル、２−アミノ−２−オキソエチル、２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル、２−（イソプロピルアミノ）−２−オキソエチル、２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル、２−（シクロプロピルアミノ）−２−オキソエチル、２−オキソ−２−ピロリジン−１−イルエチル、２−（メチルスルホニル）エチル、シクロプロピルメチル、ピロリジン−１−イルメチル、テトラヒドロフラン−２−イルメチル、２−チエニルメチル、４−クロロベンジル、４−フルオロベンジル、２−メトキシベンジル、３−フルオロ−４−メトキシベンジル、ピリジン−４−イルメチル、（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）メチル、（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）メチル；
であり、塩基の形態、又は酸若しくは塩基との付加塩の形態である。
【００２９】
本発明によると、式（Ｉ）の化合物が挙げられ、ここで：
−Ａは：
【化４】
2014520071.tif 000006
から選択される二価の芳香族基を表し；
−Ｘは、−ＣＨ−基を表し；
−Ｒ1は、ｎ−プロピル基を表し；
−Ｒ2は、メチル基を表し；
−Ｒ3は、ヒドロキシル又は基−ＮＲ7Ｒ8を表し；
−Ｒ4は、塩素原子を表し；
−Ｒ5は、水素原子を表し；
−Ｒ7は、水素原子又はメチル基を表し；
−Ｒ８は、以下を表し：
ｂ）メチル基、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２−メトキシエチル、２−（ジメチルアミノ）エチル、２−（ジメチルアミノ）プロピル、２−（ジメチルアミノ）−２−メチルプロピル、３−（ジメチルアミノ）プロピル、テトラヒドロフラン−３−イルメチル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル、２−フリルメチル、（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）メチル、１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）エチル、２−（１Ｈ−ピロール−１−イル）エチル；
ｃ）シクロプロピル；
【００３０】
ｄ）１−メチルピロリジン−３−イル、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−３−イル、１−メチルピペリジン−４−イル；
−さもなくば、Ｒ7及びＲ8は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオルホリン、オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン、５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン、オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン、１，４−ジアゼパンから選択されるヘテロ環を構成し；該ヘテロ環は、無置換又は、以下から独立して選択される置換基で，一回、二回又は三回置換され；
ｂ）ヒドロキシル；
ｃ）メトキシ基；
ｄ）オキソ；
ｈ）アセチル基；
ｉ）メトキシカルボニル基；
ｊ）ジメチルカルバモイル基；
ｋ）シクロブチル基；
ｌ）１，１−ジオキシドテトラヒドロ−３−チエニル、ピペリジン−１−イル、モルホリン−４−イル；
ｍ）４−フルオロフェニル；
ｏ）メチル基、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、トリフルオロメチル、３，３，３−トリフルオロプロピル、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、メトキシメチル、２−メトキシエチル、２−エトキシエチル、２−（トリフルオロメトキシ）エチル、２−（ジメチルアミノ）エチル、２−メトキシ−２−オキソエチル、２−エトキシ−２−オキソエチル、２−（イソプロピルアミノ）−２−オキソエチル、２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル、２−（シクロプロピルアミノ）−２−オキソエチル、２−オキソ−２−ピロリジン−１−イルエチル、テトラヒドロフラン−２−イルメチル、４−フルオロベンジル、３−フルオロ−４−メトキシベンジル、ピリジン−４−イルメチル、（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−  ３−イル）メチル；
であり、塩基の形態、又は酸若しくは塩基との付加塩の形態である。
【００３１】
本発明によると、式（Ｉ）の化合物が挙げられ、ここで：
−Ａは：
【化５】
2014520071.tif 000007
の二価芳香族基を表し；
−Ｘは、−ＣＨ−基又は窒素原子を表し；
−Ｒ1は、メチル、エチル、ｎ−プロピル基又はエトキシ基を表し；
−Ｒ2は、メチル基を表し；
−Ｒ3は、ヒドロキシル又は基−ＮＲ7Ｒ8を表し；
−Ｒ4は、水素原子、臭素、塩素若しくはフッ素原子、シアノ、フェニル、メチル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基又はジメチルアミノ基を表し；
−Ｒ5は、水素原子、臭素、塩素若しくはフッ素原子又はメチル基を表し；
−Ｒ6は、水素原子、臭素原子、シアノ、メトキシカルボニル基又は−ＣＯＮＨ2基を表し；
−Ｒ7は、水素原子又はメチル基を表し；
−Ｒ８は、以下を表し；
ｂ）メチル基、２−ヒドロキシエチル、２−メトキシエチル、２−（メチルアミノ）エチル、２−（ジメチルアミノ）エチル、２−（ジメチルアミノ）−１−  メチルエチル、（１−メチルピペリジン−３−イル）メチル、２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチル；
ｄ）１，１−ジオキシドテトラヒドロ−３−チエニル、ピロリジン−３−イル、１−メチルピロリジン−３−イル、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−３−イル、ピペリジン−３−イル、１−メチルピペリジン−３−イル、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−３−イル；
【００３２】
ｅ）メチルスルホニル基；
−さもなくば、Ｒ7及びＲ8は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン、オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン、１，４−ジアゼパン、５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン、４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン、１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン、３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン、４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン、４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン、２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、オクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール、オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール、オクタヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジンから選択されるヘテロ環を構成し；該ヘテロ環は、無置換又は以下から独立して選択される置換基で一回、二回又は三回置換され：
ａ）フッ素原子；
ｂ）ヒドロキシル；
ｃ）２−ヒドロキシエトキシ、２−メトキシエトキシ；
ｄ）オキソ；
ｅ）アミノ基、メチルアミノ、ジメチルアミノ；
ｆ）アセトアミド基；
ｇ）（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ基、（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ基；
ｉ）メトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル；
ｊ）シクロプロピルカルバモイル基、シクロブチルカルバモイル；
ｋ）シクロプロピル、シクロブチル、２−ヒドロキシシクロペンチル基；
ｌ）オキセタン−３−イル、モルホリン−４−イル；
ｎ）ピリジン−２−イル；
ｏ）メチル基、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、トリフルオロメチル、２−フルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル、メトキシメチル、２−メトキシエチル、２−メトキシ−１−メチルエチル、２−メトキシ−１，１−ジメチルエチル、２−エトキシエチル、２−（トリフルオロメトキシ）エチル、２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル、２−（２−メトキシエトキシ）エチル、２−（ジメチルアミノ）エチル、２−アセトアミドエチル、２−［アセチル（メチル）アミノ］エチル、２−エトキシ−２−オキソエチル、３−エトキシ−３−オキソプロピル、２−アミノ−２−オキソエチル、２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル、２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル、２−オキソ−２−ピロリジン−１−イルエチル、２−（メチルスルホニル）エチル、シクロプロピルメチル、ピロリジン−１−イルメチル、２−チエニルメチル、４−クロロベンジル、４−フルオロベンジル、２−メトキシベンジル、（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）メチル；
であり、
塩基の形態、又は酸若しくは塩基との付加塩の形態の化合物である。
【００３３】
本発明によると、式（Ｉ）の化合物が挙げられ、ここで：
−Ａは：
【化６】
2014520071.tif 000008
から選択される二価の芳香族基を表し；
−Ｘは、−ＣＨ−基を表し；
−Ｒ1は、ｎ−プロピル基を表し；
−Ｒ2は、メチル基を表し；
−Ｒ3は、ヒドロキシル又は以下から選択される基−ＮＲ7Ｒ8を表し：
【００３４】
【化７】
2014520071.tif 000009
【００３５】
【化８】
2014520071.tif 000010
【００３６】
【化９】
2014520071.tif 000011
【００３７】
【化１０】
2014520071.tif 000012
【００３８】
【化１１】
2014520071.tif 000013
【００３９】
−Ｒ4は、塩素原子を表し；
−Ｒ5は、水素原子を表す；
であり、塩基の形態、又は酸若しくは塩基との付加塩の形態である。
【００４０】
本発明によると、式（Ｉ）の化合物が挙げられ、ここで：
−Ａは：
【化１２】
2014520071.tif 000014
の二価の芳香族基を表し；
−Ｘは、−ＣＨ−基又は窒素原子を表し；
−Ｒ1は、メチル、エチル、ｎ−プロピル基又はエトキシ基を表し；
−Ｒ2は、メチル基を表し；
−Ｒ3は、ヒドロキシル、又は以下から選択される基−ＮＲ7Ｒ8を表し；
【００４１】
【化１３】
2014520071.tif 000015
【００４２】
【化１４】
2014520071.tif 000016
【００４３】
【化１５】
2014520071.tif 000017
【００４４】
【化１６】
2014520071.tif 000018
【００４５】
【化１７】
2014520071.tif 000019
【００４６】
【化１８】
2014520071.tif 000020
【００４７】
【化１９】
2014520071.tif 000021
【００４８】
−Ｒ4は、水素原子、臭素、塩素又はフッ素原子、シアノ、フェニル、メチル基、トリフルオロメチル基メトキシ基、又はジメチルアミノ基を表し；
−Ｒ5は、水素原子、臭素、塩素若しくはフッ素原子又はメチル基を表し；
−Ｒ6は、水素原子臭素原子、シアノ、メトキシカルボニル基又は−ＣＯＮＨ2基を表す；であり；塩基の形態又は酸若しくは塩基との付加塩の形態である。
【００４９】
本発明によると、式（Ｉ）の化合物が挙げられ、ここで：
−Ａは、
【化２０】
2014520071.tif 000022
から選択される二価の芳香族基を表し；
Ｘは、−ＣＨ−基を表し；
Ｒ1は、ｎ−プロピル基を表し；
Ｒ2は、メチル基を表し；
Ｒ3は、ヒドロキシル、又は以下から選択される基−ＮＲ7Ｒ8を表し：
【００５０】
【化２１】
2014520071.tif 000023
【００５１】
【化２２】
2014520071.tif 000024
【００５２】
−Ｒ4は、塩素原子を表し；
−Ｒ5は、水素原子を表す；
であり、塩基の形態、又は酸若しくは塩基との付加塩の形態である。
【００５３】
本発明によると、式（Ｉ）の化合物が挙げられ、ここで：
−Ａは：
【化２３】
2014520071.tif 000025
の二価の芳香族基を表し；
−Ｘは、−ＣＨ−基又は窒素原子を表し；
−Ｒ1は、メチル、エチル、ｎ−プロピル基又はエトキシ基を表し；
−Ｒ2は、メチル基を表し；
−Ｒ3は、ヒドロキシル、又は以下から選択される基−ＮＲ7Ｒ8を表し：
【００５４】
【化２４】
2014520071.tif 000026
【００５５】
【化２５】
2014520071.tif 000027
【００５６】
【化２６】
2014520071.tif 000028
【００５７】
−Ｒ4は、水素原子、臭素、塩素若しくはフッ素原子、シアノ、フェニル、メチル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基又はジメチルアミノ基を表し；
−Ｒ5は、水素原子、臭素、塩素若しくはフッ素原子又はメチル基を表し；
−Ｒ6は、水素原子、臭素原子、シアノ、メトキシカルボニル基又は−ＣＯＮＨ2基を表す；
であり、塩基の形態又は酸若しくは塩基との付加塩の形態である。
【００５８】
本発明に記載の式（Ｉ）の化合物の間で、とりわけ、以下の化合物が挙げられる：
−（３−｛［４−（４−ブチリル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］カルバモイル｝−５−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル）酢酸；
−（３−｛［４−（４−ブチリル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］カルバモイル｝−５，６−ジメチル−１Ｈ−インドール−１−イル）酢酸；
−（３−｛［６−（４−ブチリル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリダジン−３−イル］カルバモイル｝−５−クロロ−１Ｈ−インドール−１−イル）酢酸；
−Ｎ−［５−（４−ブチリル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピラジン−２−イル］−５−クロロ−１−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル］−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド；
−Ｎ−［６−（４−ブチリル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリダジン−３−イル］−５−クロロ−１−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル］−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド；
−Ｎ−［６−（４−ブチリル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリダジン−３−イル］−５−クロロ−１−｛２−［４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル］−２−オキソエチル｝−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド；
−Ｎ−［６−（４−ブチリル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリダジン−３−イル］−５−クロロ−１−｛２−オキソ−２−［４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル］エチル｝−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド；
−Ｎ−［６−（４−ブチリル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリダジン−３−イル］−５−クロロ−１−［２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル］−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド；
−Ｎ−［６−（４−ブチリル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリダジン−３−イル］−５−クロロ−１−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド；
−Ｎ−［６−（４−ブチリル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリダジン−３−イル］−５−クロロ−１−［２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル］−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド；
【００５９】
−Ｎ−［６−（４−ブチリル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリダジン−３−イル］−５−クロロ−１−｛２−［（２Ｓ）−２−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル］−２−オキソエチル｝−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド；
−Ｎ−［６−（４−ブチリル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリダジン−３−イル］−５−クロロ−１−［２−（４−エチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル］−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド；
−Ｎ−［６−（４−ブチリル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリダジン−３−イル］−５−クロロ−１−［２−（４−プロピルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル］−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド；
−Ｎ−［６−（４−ブチリル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリダジン−３−イル］−５−クロロ−１−｛２−［（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ］−２−オキソエチル｝−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド；
−Ｎ−［６−（４−ブチリル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリダジン−３−イル］−５−クロロ−１−｛２−オキソ−２−［４−（テトラヒドロフラン−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル］エチル｝−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド；
−Ｎ−［６−（４−ブチリル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリダジン−３−イル］−５−クロロ−１−［２−（５，６−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）−２−オキソエチル］−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド；
−Ｎ−［６−（４−ブチリル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリダジン−３−イル］−５−クロロ−１−［２−（４−シクロブチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル］−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド；
−Ｎ−［６−（４−ブチリル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリダジン−３−イル］−５−クロロ−１−（２−｛４−［（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝−２−オキソエチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド；
【００６０】
−｛４−［（３−｛［６−（４−ブチリル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリダジン−３−イル］カルバモイル｝−５−クロロ−１Ｈ−インドール−１−イル）アセチル］ピペラジン−１−イル｝酢酸メチル  ；
−Ｎ−［６−（４−ブチリル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリダジン−３−イル］−５−クロロ−１−｛２−［シクロプロピル（メチル）アミノ］−２−オキソエチル｝−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド；
−Ｎ−［６−（４−ブチリル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリダジン−３−イル］−５−クロロ−１−｛２−［４−（４−フルオロベンジル）ピペラジン−１−イル］−２−オキソエチル｝−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド；
−Ｎ−［６−（４−ブチリル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリダジン−３−イル］−５−クロロ−１−｛２−［４−（２−エトキシエチル）ピペラジン−１−イル］−２−オキソエチル｝−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド；
−Ｎ−［６−（４−ブチリル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリダジン−３−イル］−５−クロロ−１−｛２−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］−２−オキソエチル｝−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド；
−Ｎ−［６−（４−ブチリル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリダジン−３−イル］−５−クロロ−１−（２−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］（メチル）アミノ｝−２−オキソエチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド；
−Ｎ−［６−（４−ブチリル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリダジン−３−イル］−５−クロロ−１−［２−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）−２−オキソエチル］−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド；
−Ｎ−［４−（４−ブチリル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］−５−クロロ−１−［２−（８−メチル−９−オキソオクタヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−２−オキソエチル］−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド；
【００６１】
−Ｎ−［４−（４−ブチリル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−シアノフェニル］−５−クロロ−１−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル］−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド；
−Ｎ−［４−（４−ブチリル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］−５−クロロ−１−｛２−［４−（４−フルオロベンジル）ピペラジン−１−イル］−２−オキソエチル｝−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド；
−Ｎ−［４−（４−ブチリル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］−５−クロロ−１−｛２−［４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル］−２−オキソエチル｝−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド；  
−Ｎ−［４−（４−ブチリル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］−１−｛２−［４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル］−２−オキソエチル｝−５−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド；  
−Ｎ−［４−（４−ブチリル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］−５−クロロ−１−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル］−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド；
−Ｎ−［４−（４−ブチリル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］−５−クロロ−１−｛２−［４−（２−メトキシ−１−メチルエチル）ピペラジン−１−イル］−２−オキソエチル｝−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド；
−Ｎ−［４−（４−ブチリル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］−５−メチル−１−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル］−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド；
−Ｎ−［４−（４−ブチリル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］−５−クロロ−６−フルオロ−１−｛２−［４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル］−２−オキソエチル｝−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド；
−Ｎ−［４−（４−ブチリル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］−５−メトキシ−１−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル］−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド；
【００６２】
−Ｎ−［４−（４−ブチリル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］−５−クロロ−１−｛２−［４−メチル−３−（メチルカルバモイル）ピペラジン−１−イル］−２−オキソエチル｝−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド；
−Ｎ−［４−（４−ブチリル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］−５，６−ジメチル−１−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル］−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド；
−Ｎ−［４−（４−ブチリル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］−５−メチル−１−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル］−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
−Ｎ−［４−（４−ブチリル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］−５−メチル−１−（２−オキソ−２−ピペラジン−１−イルエチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド；
−Ｎ−［４−（４−ブチリル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］−５−クロロ−６−フルオロ−１−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル］−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド；
−Ｎ−［４−（４−ブチリル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］−５−クロロ−１−（２−｛４−［（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝−２−オキソエチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド；
−Ｎ−［４−（４−ブチリル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］−５−メチル−１−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド；
−Ｎ−［４−（４−ブチリル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］−５−クロロ−１−（２−オキソ−２−ピペラジン−１−イルエチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド；
【００６３】
−Ｎ−［４−（４−ブチリル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］−５−クロロ−１−｛２−［４−（２−メトキシ−１，１−ジメチルエチル）ピペラジン−１−イル］−２−オキソエチル｝−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド；
−Ｎ−［４−（４−ブチリル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］−５−クロロ−１−｛２−［４−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル）ピペラジン−１−イル］−２−オキソエチル｝−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド；
−Ｎ−［４−（４−ブチリル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］−５−クロロ−１−［２−（８−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１  ］オクタ−３−イル）−２−オキソエチル］−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド；
−Ｎ−［４−（４−ブチリル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］−１−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド；  
−Ｎ−［４−（４−ブチリル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］−５−クロロ−１−［２−オキソ−２−（９−オキソオクタヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）エチル］−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド；
であり、塩基の形態又は酸若しくは塩基との付加塩形態である。
【００６４】
これ以降、保護基Ｐｇは、一方で、合成中、ヒドロキシル又はアミンのような反応性機能を保護するが、他方で、反応の終了時に反応性機能を再生することを可能とする基を意味する。保護基の例、並びに、保護及び脱保護の方法は、“Protective Groups in Organic Synthesis”(有機合成における保護基), Greene et al., 4th Edition, John Wiley & Sons, Inc., -New York, 2007で与えられる。
【００６５】
これ以降、脱離基は電子対の離脱（departure）による不均一結合の破断で分子から容易に切断できる基を意味する。このように、この基は、例えば、置換反応中、別の基で容易に置換できる。該脱離基としては、例えば、ハロゲン、又はメタンスルホナート、ｐ−トルエンスルホナート、トリフラート、アセタートなどの活性ヒドロキシル基がある。脱離基並びにその製造のための参考文献は、“Advanced Organic Chemistry”（最新有機化学）, M.B. Smith and J. March, 6th Edition, Wiley IntersC1ence, 2007, p. 496-501
で与えられる。
【００６６】
発明によると、Ｒ3＝−ＯＨである式（Ｉ）の化合物（化合物ＩＡ）は、Ｘ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4及びＲ5が、式（Ｉ）の化合物で定義した通りであり、そしてＺが（Ｃ1−Ｃ4）アルキルを表す、式（ＩＩ）の化合物を：
【化２７】
2014520071.tif 000029
酸又は塩基媒体中で加水分解することを特徴とする方法で製造できる。
【００６７】
場合により、式（Ｉ）の化合物は、無機又は有機塩基でその塩の一つに転換される。
【００６８】
反応は、例えば、塩酸又は硫酸などの強酸の作用による酸性媒体、例えば、ジオキサン又は水などの溶媒中で、及び−１０℃〜１０℃の間の温度で実施される。
【００６９】
反応は、アルカリ塩基、例えば、水酸化カリウム、水酸化リチウム又は水酸化ナトリウムの作用による塩基媒体、例えば、ジオキサン、テトラヒドロフラン、水、メタノール、エタノール又はこれらの溶媒の混合物などの溶媒中で、及び−１０℃と溶媒の還流温度の間の温度で実施される。
【００７０】
発明によると、Ｒ3＝−ＮＲ7Ｒ8である式（Ｉ）の化合物（化合物ＩＢ）は、Ｘ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4及びＲ5が式（Ｉ）の化合物で定義した通りである式（ＩＡ）の化合物を：
【化２８】
2014520071.tif 000030
Ｒ7及びＲ8が式（Ｉ）の化合物で定義した通りである式（ＩＩＩ）のアミン：
ＨＮＲ7Ｒ8  （ＩＩＩ）
と反応させることを特徴とする方法で製造できる。
【００７１】
場合により、式（Ｉ）の化合物は、無機又は有機酸により、その塩の一つに転換される。
【００７２】
反応は、塩基、例えば、トリエチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−エチルモルホリン又はピリジンの存在下で、カップリング剤、例えば、ビス（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）ホルフィン酸クロリド、クロロギ酸イソブチル、１，１′−カルボニルジイミダゾール、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド・塩酸塩、酢酸２−シアノ−２−（ヒドロキシイミノ）エチルの存在下で実施される。使用される溶媒は、例えば、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン又はΝ，Ν−ジメチルホルミアミドがある。反応温度は、−１０℃と溶媒の還流温度の間である。
【００７３】
特に、式（Ｉ）のある化合物は、式（Ｉ）の他の化合物から製造できる。
【００７４】
このように得られた式（Ｉ）の化合物は、その後、反応混合物から分離し、そして古典的方法で、例えば、結晶化又はシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製できる。
【００７５】
このように得られた式（Ｉ）の化合物は、古典的技術で、遊離の塩基又は塩の形態で単離される。
【００７６】
式（ＩＩ）の化合物は、Ｘ、Ｒ4及びＲ5が、式（Ｉ）の化合物で定義した通りであり、そしてＺが、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルを表す式：
【化２９】
2014520071.tif 000031
の該酸の酸、又は活性化機能誘導体と、Ａ、Ｒ1及びＲ2が式（Ｉ）の化合物で定義した通りである式：
【化３０】
2014520071.tif 000032
の化合物との反応により製造できる。
【００７７】
式（Ｖ）の化合物が、式（ＩＶ）の酸それ自身で処理されるとき、これは、３−ジシク
ロヘキシルカルボジイミド又はベンゾトリアゾール−１−イル−オキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム・ヘキサフルオロホスファート又はベンゾトリアゾール−１−イル−オキシトリス（ピロリジノ）ホスホニウム・ヘキサフルオロホスファート又は２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム・テトラフルオロボラート又は１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド・塩酸塩などのぺプチド化学において使用されるカップリング剤の存在下で、トリエチルアミン、Ν，Ν−ジイソプロピルエチルアミン又は４−ジメチルアミノピリジンなどの塩基の存在下で、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、Ｎ−Ｎ−ジメチルホルムアミド又はテトラヒドロフランなどの溶媒内で、−１０℃と溶媒の還流温度の間の温度で実施される。
【００７８】
酸（ＩＶ）の活性化機能誘導体として、酸塩化物、酸無水物、混合酸無水物、アルキルが直鎖又は分枝であるＣ1−Ｃ4アルキルエステル、活性化エステル、例えば、ｐ−ニトロフェニルエステルを使用することは可能である。
【００７９】
このように、例えば、式（ＩＶ）の酸への塩化チオニル又は塩化オキサリルとの反応により得られる酸クロリドを、塩素化溶媒（例えば、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム）、エーテル（例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサン）、アミド（例えば、Ν，Ν−ジメチルホルムアミド）又はピリジンなどの溶媒中で、不活性雰囲気下で、０℃と溶媒の還流温度の間の温度で、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン又は１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンなどの第三級アミンの存在下で、式（Ｖ）の化合物と反応させることができる。
【００８０】
式（ＩＩ）の化合物は、また、式：
【化３１】
2014520071.tif 000033
ここで、Ａ、Ｘ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4及びＲ5が、式（Ｉ）の化合物で定義した通りである、
の化合物と式：
【化３２】
2014520071.tif 000034
ここで、Ｙはハロゲン原子、メタンスルホナート、ベンゼンスルホナート、ｐ−トルエンスルホナート又はトリフラートなどの脱離基を表し、そしてＺは、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルを表す
の化合物を反応させることにより製造できる。
【００８１】
反応は、例えば、炭酸ナトリウム又は炭酸カリウムなどの塩基の存在下で、例えば、Ν，Ν−ジメチルホルムアミドなどの溶媒中で、及び−２０℃と溶媒の還流温度の間の温度で実施される。
【００８２】
特に、式（ＩＩ）のある化合物は、式（ＩＩ）の他の化合物から製造できる。
【００８３】
個のように、例えば、Ｒ4＝Ｂｒである式（ＩＩ）の化合物から出発して、
−Ｒ4＝フェニルである式（ＩＩ）の化合物は、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）などのパラジウム触媒の存在下で、フェニルボロン酸との反応により；
−Ｒ4＝−ＮＲ9Ｒ10である式（ＩＩ）の化合物は、ヨウ化銅（Ｉ）などの銅（Ｉ）
触媒の存在下で、アミン：Ｈ−ＮＲ9Ｒ10との反応により；
−Ｒ４＝ＣＮである式（ＩＩ）の化合物は、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）などの触媒の存在下で、シアン化亜鉛（ＩＩ）との反応により；
製造することが可能である。
【００８４】
【化３３】
2014520071.tif 000035
の式（ＩＩ）の化合物から出発して、
【化３４】
2014520071.tif 000036
の、式（ＩＩ）の化合物を、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）の存在下で、シアン化亜鉛（ＩＩ）との反応により製造することが可能である。
【００８５】
式（ＩＩＩ）の化合物は、公知であり、市販され、又は、例えば、ＷＯ第９５／１８１０５号で記載され、当業者に公知の方法により製造される。
【００８６】
式（ＩＶ）の化合物は、式：
【化３５】
2014520071.tif 000037
ここで、Ｘ、Ｒ4及びＲ5は、式（Ｉ）の化合物に対して定義された通りである化合物を、
式（ＶＩＩ）：
【化３６】
2014520071.tif 000038
ここで、Ｙは、ハロゲン原子、メタンスルホナート、ベンゼンスルホナート、ｐ−トルエンスルホナート又はトリフラートなどの脱離基を表し、そしてＺは、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルを表す化合物を反応させて製造される。
【００８７】
反応は、２当量の強塩基、例えば、水素化ナトリウムの存在下で、溶媒、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中で、−３０℃と溶媒の還流温度の間の温度で実施される。
【００８８】
式（Ｖ）の化合物は、式：
【化３７】
2014520071.tif 000039
ここで、Ｒ1及びＲ2は式（Ｉ）の化合物に対して定義された通りであるである化合物を、式：
Ｙ−Ａ−ＮＨ2  （Ｘ）
ここで、Ａは、式（Ｉ）で定義した通りであり、Ｙは、ハロゲン原子、メタンスルホナート、ベンゼンスルホナート、ｐ−トルエンスルホナート、トリフラート又はアセタートなどの脱離基を表す化合物を反応させて製造される。
【００８９】
反応は、塩基、例えば、炭酸カリウム、又は炭酸セシウムの存在下でプロリンと混合して実施される。反応は、金属作用物質（metallic agent）、例えば、ヨウ化銅の存在下で、例えば、ジメチルスルホキシド、ジオキサン又はテトラヒドロフランなどの溶媒中、そして０℃と１５０℃の間での温度で実施される。
【００９０】
式（Ｖ）の化合物は、また、式：
【化３８】
2014520071.tif 000040
の化合物の還元により製造できる。
ここで、Ｒ1及びＲ2は、式（Ｉ）の化合物で定義した通りである。
【００９１】
還元反応は、例えば、鉄（０）、亜鉛又はすずなどの金属の存在下で、例えば、酢酸などの酸で、例えば、メタノール、エタノール、水又はこれらの溶媒の混合物などの溶媒中で、そして０℃と溶媒の還流温度の間の温度で実施できる。還元は、また、水素圧下で、例えば、パラジウムなどの触媒の存在下でも実施できる。
【００９２】
Ｒ1が（Ｃ1−Ｃ4）アルキルを表す式（Ｖ）の化合物は、また、式：
【化３９】
2014520071.tif 000041
の化合物の酸性加水分解により製造できる。
ここで、Ａ及びＲ2が式（Ｉ）の化合物に対して定義した通りであり、Ｚが（Ｃ1−Ｃ4）アルキルを表し、Ｒ′1が水素原子又は（Ｃ1−Ｃ3）アルキルを表し、及びＲがｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル又は水素原子を表す。
【００９３】
反応は、強酸、例えば、塩酸の作用により、水などの溶媒中で、そして室温と反応混合物の還流温度の間の温度で達成される。
【００９４】
特に、式（Ｖ）のある化合物は、式（Ｖ）の他の化合物から製造できる。
【００９５】
このように、例えば、Ａが無置換のフェニルを表す式（Ｖ）の化合物から出発して、
【化４０】
2014520071.tif 000042
ここで、Ｒ6＝Ｂｒである、
Ａが
【化４１】
2014520071.tif 000043
である式（Ｖ）の化合物は、Ｎ−ブロモスクシンイミドとの反応により製造できる。
【００９６】
このように得られた、式（Ｖ、Ｒ6＝Ｂｒ）のこれらの化合物から出発して、
【化４２】
2014520071.tif 000044
ここで、Ｒ6＝ＣＮである、
Ａが
【化４３】
2014520071.tif 000045
である式（Ｖ）の化合物は、シアン化亜鉛との反応により製造される。
【００９７】
このように得られた式（Ｖ、Ｒ6＝ＣＮ）のこれらの化合物から出発して、塩基性加水分解により、
【化４４】
2014520071.tif 000046
ここで、Ｒ6＝ＣＯＯＨ又はＣＯＮＨ2である、
Ａが
【化４５】
2014520071.tif 000047
である式（Ｖ）の化合物が製造される。
【００９８】
このように得られた式（Ｖ、Ｒ6＝ＣＯＯＨ）のこれらの化合物から出発して、
アルキル化により、
【化４６】
2014520071.tif 000048
ここで、Ｒ6＝ＣＯＯＡｌｋである、
Ａが
【化４７】
2014520071.tif 000049
である式（Ｖ）の化合物は、製造する。
【００９９】
式（ＶＩ）の化合物は、以下のスキームＩに従って製造でき、ここで、Ａ、Ｘ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4及びＲ5は、式（Ｉ）の化合物で定義した通りであり、Ｐｇは、Ｎ−保護基、好ましくは、アセチル基を表す。
【０１００】
【化４８】
2014520071.tif 000050
【０１０１】
スキームＩの工程ａ1において、式（ＶＩＩＩ）の化合物の窒素原子は、アシル化剤を用いて選択的に保護される。
【０１０２】
工程ｂ1において、式（ＶＩＩＩ）の酸又は該酸の機能性誘導体を、式（ＸＩＶ）の化合物を得るために式（Ｖ）の化合物と反応させる。反応は上記の方法に従って、式（ＩＶ）の化合物の式（Ｖ）の化合物との反応により実施される。
【０１０３】
工程ｃ1において、このように得られた式（ＸＩＶ）の化合物は、古典的方法で脱保護される。
【０１０４】
特に、式（ＶＩ）のある化合物は、式（ＶＩ）の他の化合物から製造できる。
このように、例えば、Ｒ4＝Ｂｒである式（ＶＩ）の化合物から出発して、Ｒ4＝Ｃｌである式（ＶＩ）の化合物は、古典的方法で塩化ニッケル（ＩＩ）を反応させて製造できる。
【０１０５】
式（ＶＩＩ）の化合物は公知であり、市販されており、又は公知の方法で製造できる。
【０１０６】
Ｘ＝−ＣＨ−である式（ＶＩＩＩ）の化合物は、Journal of Fluorine Chemistry (1977) 10, 437-445に記載の方法の適応に従って製造でき、Ｒ4及びＲ5が式（Ｉ）の化合物に対して定義した通りである、以下のスキームＩＩで図示される。
【０１０７】
【化４９】
2014520071.tif 000051
【０１０８】
スキームＩＩの工程ａ2において、式（ＸＶ）の化合物を、トリフルオロ無水酢酸と、例えば、ジエチルエーテルなどの溶媒中で、０℃より低いか、又は同等の温度で反応させる。
【０１０９】
工程ｂ2において、このように得られた式（ＸＶＩ）の化合物は、例えば、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムなどの強塩基の作用により加水分解される。反応は、溶媒、例えば、水又はエタノール中で、そして室温と溶媒の還流温度の間の温度で実施される。
【０１１０】
Ｘ＝−ＣＨ−である式（ＶＩＩＩ）の化合物は、また、Synthesis (1990) 215- 218に記載の方法の適応に従って製造でき、そしてＲ4及びＲ5が式（Ｉ）の化合物で定義した通りであり、及びＨａｌがハロゲン原子、好ましくは、臭素又はヨウ素を表す以下のスキームＩＩＩに図示される。
【０１１１】
【化５０】
2014520071.tif 000052
【０１１２】
スキームＩＩＩの工程ａ3において、式（ＸＶＩＩ）の化合物を、１，４−ベンゾキノン、塩化リチウム及び酢酸パラジウムの存在下でアクリル酸ベンジルと反応させる。反応は、例えば、テトラヒドロフランの溶媒中で、０℃と溶媒の還流温度の間の温度で実施される。
【０１１３】
工程ｂ3において、このように得られた式（ＸＶＩＩＩ）の化合物は、例えば、トリエチルアミン又は１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタンなどの塩基の存在下で、例えば、酢酸パラジウムなどのパラジウム錯体の存在下で環化される。反応は、Ν，Ν−ジメチルホルムアミドなどの溶媒中、室温と１３０℃の間の温度で実施される。
【０１１４】
工程ｃ3において、このように得られた式（ＸＩＸ）の化合物は、公知の方法に従って（Protective Groups in Organic Synthesis（有機合成における保護基）, Greene et al., 4th Edition, John Wiley & Sons, Inc.,New York, 2007）、脱ベンジル化され、式（ＶＩＩＩ）の所期の酸を与える。
【０１１５】
Ｘ＝Ｎである、式（ＶＩＩＩ）の化合物は、Synthetic Communications (2005) 35 (20), 2681-2684に記載の方法により製造でき、そしてＲ4及びＲ5が式（Ｉ）の化合物で定義された通りである以下のスキームＩＶで図示される。
【０１１６】
【化５１】
2014520071.tif 000053
【０１１７】
Ｒ1＝（Ｃ1−Ｃ4）アルキルである式（ＩＸ）の化合物は、Ｒ2が式（Ｉ）の化合物に対して定義した通りであり、Ｐｇが保護基、好ましくは、トリチル基を表す以下のスキームＶに従って製造できる。
【０１１８】
【化５２】
2014520071.tif 000054
【０１１９】
スキームＶの工程ａ5において、式（ＩＸ）の化合物の窒素原子は、特に、トリチル基により保護され、その後、得られた中間体は、塩基性媒体中で加水分解される。
【０１２０】
工程ｂ5において、このように得られた式（ＸＸＩ）の化合物を、Ｎ−メトキシメタンアミンと、例えば、ビス（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）ホスフィン酸クロリドなどのカップリング剤の存在下で、例えば、４−ジメチルアミノピリジンなどの塩基の存在下で反応させる。反応は、例えば、ジクロロメタンなどの溶媒中で、０℃と室温の間の温度で実施される
【０１２１】
このように得られた式（ＸＸＩＩ）の化合物を、工程ｃ5において、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルマグネシウムハライドなどの有機金属化合物と、ジエチルエーテル又はテトラヒドロフランなどの溶媒中、−７０℃と室温の間の温度で反応させる。
【０１２２】
このように得られた式（ＸＸＩＩＩ）の化合物は、古典的方法で工程ｄ5において脱保護される（Protective Groups in Organic Synthesis, Greene et al., 4th Edition, John Wiley & Sons, Inc.,New York, 2007）。
【０１２３】
Ｒ1＝（Ｃ1−Ｃ4）アルキルである式（ＩＸ）の化合物は、また、Ｒ2が式（Ｉ）の化合物で定義した通りであり、Ｐｇは、保護基、好ましくは、トリチル基を表し、Ｚは、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルを表し、Ｒ′1は、水素原子又は（Ｃ1−Ｃ3）アルキルを表す以下のスキームＶＩに従って製造できる。
【０１２４】
【化５３】
2014520071.tif 000055
【０１２５】
スキームＶＩの工程ａ6において、式（ＸＸＩ）の化合物を、１，１′−カルボニルジイミダゾールと反応させ、その後、このように得られた中間体は、単離せずに、Angew. Chem. Int. Ed. Engl (1979) 18 (1), 72-74で記載された方法に基づくマロン酸の半エステルのマグネシウム塩で処理される。
【０１２６】
工程ｂ6において、このように得られた式（ＸＸＩＶ）の化合物は、（Ｃ1−Ｃ3）アルキルハライド、メシラート又はトシラートとの反応により、例えば、水素化ナトリウムなどの強塩基の存在下で、例えば、テトラヒドロフランなどの溶媒中で、０℃と室温の間の温度でアルキル化される。
【０１２７】
工程ｃ６において、このように得られた式（ＸＸＶ）の化合物は、酸性媒体中で加水分解される。反応は、例えば、塩酸などの強酸の作用により、水などの溶媒中で、室温と１０５℃の間の温度で達成される。引き続き起こる同時脱カルボキシル化は、式（ＩＸ）の化合物を生成できる。
【０１２８】
Ｒ1＝（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシである式（ＩＸ）の化合物は、公知であり、市販されており、又は公知の方法（Synlett (2004) 4, 703-707）で製造される。
【０１２９】
式（Ｘ）の化合物は、公知であり、市販されており、又は公知の方法（Tetrahedron (1988) 44 (10), 2977-2983; J. Org. Chem. (2008) 73 (23), 9326-9333）に従って製造される。
【０１３０】
Ｒ1＝（Ｃ1−Ｃ4）アルキルである式（ＸＩ）の化合物は、Ａ及びＲ2が式（Ｉ）の化合物で定義した通りであり、Ｚが（Ｃ1−Ｃ4）アルキルを表し、そしてＲ′1は、水素原子又は（Ｃ1−Ｃ3）アルキルを表す以下のスキームＶＩＩに従って製造される。
【０１３１】
【化５４】
2014520071.tif 000056
【０１３２】
スキームＶＩＩの工程ａ7、ｂ7及びｃ7は、スキームＶＩの工程ａ6、ｂ6及びｃ6に対して記載されたものと同じプロトコル（protocol）に従って実施される。
【０１３３】
式（ＸＩＩ）の化合物は、下記のスキームＶＩＩＩに従って製造でき、ここでＡ及びＲ2が式（Ｉ）の化合物に対して定義した通りであり、Ｚは、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルであり、Ｒ′1は、水素原子又は（Ｃ1−Ｃ3）アルキルを表し、Ｙは以前に定義した通りの脱離基を表し、そしてＢｏｃはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルを表す。
【０１３４】
【化５５】
2014520071.tif 000057
【０１３５】
スキームＶＩＩＩの工程ａ8において、式（ＸＸＩＸ）の化合物を、４−メトキシベンジルアミンと、ジオキサンなどの溶媒中で、溶媒の還流温度で反応させる。
【０１３６】
工程ｂ8において、このように得られた式（ＸＸＸ）の化合物は、塩基性媒体中で、水酸化カリウムなどの塩基で加水分解され、式（ＸＸＸＩ）の酸を与える。
【０１３７】
工程ｃ8において、式（ＸＸＸＩ）の化合物は、トリエチルアミン又は４−ジメチルアミノピリジンなどの塩基の存在下で、ＤＭＦなどの溶媒中で基Ｂｏｃによって保護される。
【０１３８】
工程ｄ8及びｅ8は、スキームＶＩの工程ｄ6及びｅ6に記載のものと同一手順に従って実施される。
【０１３９】
式（ＸＶ）、（ＸＶＩＩ）、（ＸＸ）の化合物は、公知であり、市販されており、又は公知の方法で製造できる。
【０１４０】
式（ＸＸＶＩ）の化合物は、公知であり、市販されており、又はＥＰ第１１７６１４０号に記載の方法に従って製造する。
【０１４１】
Ａがピリダジニル基を表す式（ＸＸＩＸ）の化合物は、J. Heterocyclic Chem. (2009)
46, 584-590に記載の方法に従って製造される。
【０１４２】
その態様の別のものによると、発明は、また、式（ＩＩ）の新規な化合物に関する。これらの化合物は、式（Ｉ）の化合物用の合成中間体として有用である。
【０１４３】
このように、発明は、式：
【化５６】
2014520071.tif 000058
に関し、
ここで：
−Ａは：
【化５７】
2014520071.tif 000059
から選択される二価の芳香族基を表し；
−Ｘは、−ＣＨ−基又は窒素原子を表し；
−Ｒ1は、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル又は（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシを表し；  
−Ｒ2は、基Ａｌｋを表し；
−Ｒ4は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ、フェニル、基Ａｌｋ、基ＯＡｌｋ又は基−ＮＲ9Ｒ10を表し；
−Ｒ5は、水素原子、ハロゲン原子又は基Ａｌｋを表し；
−Ｒ6は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ、基ＣＯＯＡｌｋ又は−ＣＯＮＨ2基を表し；
−Ｒ9及びＲ10は、各々独立して、水素原子又は（Ｃ1−Ｃ4）アルキルを表し；
−Ｚは、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルを表し；
−Ａｌｋは、無置換、又はフッ素原子で一回又はそれ以上置換された、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルを表す。
【０１４４】
その態様の別のものによると、発明は、また、それらは、Ｐ２Ｙ１２プリン作動性受容体の検出及び標識化のために、ヒト又は動物における薬理学的ツールとしての放射性標識化形態であるので、式（Ｉ）の化合物の使用に関する。
【発明を実施するための形態】
【０１４５】
以下の実施例は、発明に記載の幾つかの化合物の製造を記載する。これらの実施例は、限定的でなく、そして本発明を説明することのみを意図している。実施例における化合物の番号は、発明に記載の幾つかの化合物の化学構造及び物理的特性を説明する以下の表Ｘ〜ＸＶで与えられる番号を参照する。
【０１４６】
以下の略号が製造において及び実施例において使用される：
Ｍｅ：メチル；
Ｅｔ：エチル；
ｎ−Ｐｒ：ｎ−プロピル；
Ｐｈ：フェニル；
エーテル：ジエチルエーテル；
イソエーテル：ジイソプロピルエーテル；
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド；
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン；
ＤＣＭ：ジクロロメタン；
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル；
ＤＭＡＰ：４−ジメチルアミノピリジン；
ＤＩＰＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン；
ＨＯＡＴ：１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール；
ＨＯＢＴ：１−ヒドロキシベンゾトリアゾール；
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸；
ＢＯＰ：ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム・ヘキサフルオロホスファート；
ＢＯＰ−Ｃｌ：ビス（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）ホスフィン酸クロリド；
ＥＤＣ：１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド・塩酸塩；
ＮａＯＨ：水酸化ナトリウム；
ＫＯＨ：水酸化カリウム；
ＨＣｌ：塩酸；
ＮａＢＨ4：ナトリウムボロヒドリド；
ＮａＨＣＯ3：炭酸水素ナトリウム；
ＮａＨ：水素化ナトリウム；
Ｎａ2ＳＯ4：硫酸ナトリウム；
１Ｎ又は２ＮのＨＣｌエーテル：ジエチルエーテル中の１Ｎ又は２Ｎの塩酸溶液；
１Ｎ（又は２Ｎ）のエーテル中のＨＣｌ：ジエチルエーテル中の１Ｎ（又は２Ｎ）の塩酸溶液；
ジオキサン中の４ＮのＨＣｌ：ジオキサン中の４Ｎの塩酸溶液；
ｍｐ：融点；
ＲＴ：室温；
ｂｐ：沸点；
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィ；
ブライン：塩化ナトリウムの飽和水溶液；
【０１４７】
プロトン核磁気共鳴スペクトル（1Ｈ−ＮＭＲ）は、ＤＭＳＯ−ｄ6中で、Bruker spectrometers（２５０及び４００ＭＨｚ）を用いて記録された。ケミカルシフトδは、百万分の一（ｐｐｍ）で表された。以下の略号は、スプクトルを解釈するために使用される：ｓ：一重線；ｄ：二重線；ｔ：三重線；ｑ：四重線；ｍ：多重；ｍｔ：多重線；ｂｓ：広幅一重線；ｄｄ：二重の二重線；ｂｒ：広幅ピーク。
【０１４８】
発明に記載の化合物は、連結形ＨＰＬＣ−ＵＶ−ＭＳ（液体クロマトグラフィ／ＵＶ検出／質量分析）により分析された。
【０１４９】
使用した機器は、ダイオードアレイ検出器と四極子形質量分析計を備えたクロマトグラフィ鎖より成る。分子ピーク（ＭＨ+）と分単位での保持時間（ｔR）を測定した。
【０１５０】
方法Ａ：ＷａｔｅｒｓＸＢｒｉｄｇｅ−Ｃ１８；４．６×５０ｍｍ；２．５μｍ；
溶媒Ａ：水＋０．０５％ＴＦＡ；
溶媒Ｂ：ＭｅＣＮ＋０．０５％ＴＦＡ；
１．３ｍｌ／ｍｉｎ；４０℃；Ｗａｔｅｒｓ−ＬＣＴ：古典的ＴＯＦ−ＭＳ；
【０１５１】
【表１】
2014520071.tif 000060
【０１５２】
方法Ｂ：ＷａｔｅｒｓＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８；４．６×５０ｍｍ；２．５μｍ；
溶媒Ａ：水＋０．１％ギ酸；
溶媒Ｂ：ＭｅＣＮ＋０．０８％ギ酸；
１  ．３ｍｌ／ｍｉｎ；２０℃；Ｗａｔｅｒｓ：Ｕｌｔｉｍａ−Ｔｒｉｐｌｅ  Ｑｕａｄ−ＭＳ；
【０１５３】
【表２】
2014520071.tif 000061
【０１５４】
方法Ｃ：ＹＭＣ−Ｐａｃｋ  Ｊｓｐｈｅｒｅ  Ｈ８０；３３×２．１ｍｍ：４．０μｍ；
溶媒Ａ：水＋０．０５％ＴＦＡ；
溶媒Ｂ：メタノール＋０．０５％ＴＦＡ；
１．０  ｍｌ／ｍｉｎ；２０℃；Ｗａｔｅｒｓ−ＬＣＴ；古典的ＴＯＦ−ＭＳ：８−チャンネルＭｕｘ；
【０１５５】
【表３】
2014520071.tif 000062
【０１５６】
方法Ｄ：ＷａｔｅｒｓＸＢｒｉｄｇｅ−Ｃ１８；４．６×５０ｍｍ；２．５μｍ；
溶媒Ａ：水＋０．０５％ＴＦＡ；
溶媒Ｂ：ＭｅＣＮ＋０．０５％ＴＦＡ；
１．７ｍｌ／ｍｉｎ；４０℃  Ｗａｔｅｒｓ−ＬＣＴ；古典的ＴＯＦ−ＭＳ；
【０１５７】
【表４】
2014520071.tif 000063
【０１５８】
方法Ｅ：ＷａｔｅｒｓＸＢｒｉｄｇｅ−Ｃ１８；４．６×５０ｍｍ；２．５μｍ；
溶媒Ａ：水＋０．１％ギ酸；
溶媒Ｂ：ＭｅＣＮ＋０．１％ギ酸；
１．３ｍｌ／ｍｉｎ；４５℃  ＷａｔｅｒｓＺＱ：単一四重極；
【０１５９】
【表５】
2014520071.tif 000064
【０１６０】
方法ｍ．ｐ．：Ｍｅｒｃｋ  Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ  ＦａｓｔＧｒａｄ：ＲＰ−１８ｅ；５０×２ｍｍ；
溶媒Ａ：水＋０．０５％ＴＦＡ；
溶媒Ｂ：ＭｅＣＮ＋０．０５％ＴＦＡ；
２．４ｍｌ／ｍｉｎ；５０℃；Ｗａｔｅｒｓ−ＬＣＴ：古典的ＴＯＦ−ＭＳ；
【０１６１】
【表６】
2014520071.tif 000065
【０１６２】
方法Ｇ：Ａｇｉｌｅｎｔ−１１００シリーズ：対称Ｃ１８；３．５μｍ（２．１×５０ｍｍ、Ｗａｔｅｒｓ）
溶媒Ａ：水＋０．００５％ＴＦＡ；
溶媒Ｂ：ＭｅＣＮ＋０．００５％ＴＦＡ；
０．４ｍｌ／ｍｉｎ；２℃；ＭＳＤ−ＳＬ（Ａｇｉｌｅｎｔ）ＥＳＩ+；
【０１６３】
【表７】
2014520071.tif 000066
【０１６４】
方法Ｈ：Ａｇｉｌｅｎｔ−１１００シリーズ；対称Ｃ１８：３．５μｍ（２．１×５０ｍｍ，Ｗａｔｅｒｓ）
溶媒Ａ：水＋０．００５％ＴＦＡ；
溶媒Ｂ：ＭｅＣＮ＋０．００５％ＴＦＡ；
０．４ｍｌ／ｍｉｎ；２５℃；ＭＳＤ−ＳＬ（Ａｇｉｌｅｎｔ）ＥＳＩ+；
【０１６５】
【表８】
2014520071.tif 000067
【０１６６】
方法Ｉ：Ａｇｉｌｅｎｔ−１１００シリーズ；Ｘ−Ｔｅｒｒａ；Ｃ１８：３．５μｍ（２．１×５０ｍｍ；Ｗａｔｅｒｓ）；
溶媒Ａ：酢酸アンモニウム緩衝液；１０ｍＭ；ｐＨ７；
溶媒Ｂ：ＭｅＣＮ；
０．４ｍｌ／ｍｉｎ；３０℃；ＭＳＤ−ＳＬ（Ａｇｉｌｅｎｔ）ＥＳＩ+；  
【０１６７】
【表９】
2014520071.tif 000068
【０１６８】
方法Ｊ：Ｗａｔｅｒｓ；ＵＰＬＣ−ＢＥＨ；Ｃ１８；２．１×５０ｍｍ；１  ．７μｍ；
溶媒Ａ：水＋０．０５ギ酸；
溶媒Ｂ：ＭｅＣＮ＋０．０３５％ギ酸；
０．９  ｍｌ／ｍｉｎ；５５℃；
【０１６９】
【表１０】
2014520071.tif 000069
【０１７０】
質量スペクトルは、分析化合物（ＭＨ+）のプロトン化、又はＮａ+、Ｋ+などの他のカチオンとの付加体の生成から得られたイオンを観察するために、ポジティブエレクトロスプレイモード（positive electrospray mode）（ＥＳＩ）で記録された。
【０１７１】
製造
１．式（ＸＶＩ）の化合物の製造
製造１．１
１−（５−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−イル）−２，２，２−トリフルオロエタノン．
（ＸＶＩ）：Ｒ4＝Ｂｒ；Ｒ5＝Ｈ．
トリフルオロ無水酢酸（２１．３ｍｌ）のエーテル（７０ｍｌ）溶液を、−５℃に冷却した５−ブロモインドール（２０ｇ）のエーテル溶液（２５０ｍｌ）に滴下しながら加えた。それを−５℃で２時間撹拌した。生成した沈殿を排出し（drain）、エーテルで洗浄した。所期の化合物（２４．５ｇ）を、白色粉末の形態として得た。
ｍｐ＝２５４℃
1Ｈ−ＮＭＲ：ＤＭＳＯ−ｄ6（２５０ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）：７．５０（１Ｈ，ｄ）；７．５８（１Ｈ，ｄ）；８．３１（１Ｈ，ｓ）；８．５５（１Ｈ，ｓ）；１２．８５（１Ｈ，ｂｒ）。
【０１７２】
製造１．１で記載した手順に従い、以下の表１で提示した式（ＸＶＩ）の３−トリフルオロアセチルインドールを製造した。
【表１１】
2014520071.tif 000070
【０１７３】
２．式（ＶＩＩＩ：Ｘ＝ＣＨ）の化合物の製造
製造２．１
５−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
（ＶＩＩＩ）：Ｘ＝ＣＨ；Ｒ4＝Ｂｒ；Ｒ5＝Ｈ
製造１．１で得られた化合物（２４ｇ）を、水酸化カリウム（４６．１ｇ）の水溶液（２５ｍｌ）に加え、そして還流下で４時間加熱した。反応混合物を冷却し、エーテルで洗浄した。 水相を５℃に冷却し、その後、３５％塩酸で事前充填されたリン酸緩衝液で中和した。 生成した沈殿を排出し、水で洗浄した。所期の化合物（１５．６ｇ）を白色粉末の形態で得た。
ｍｐ＝２３４℃、
1Ｈ−ＮＭＲ：ＤＭＳＯ−ｄ6（２５０ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）：７．３２（１Ｈ，ｄ）；７．４６（１Ｈ，ｄ）；８．０６（１Ｈ，ｓ）；８．１４（１Ｈ，ｓ）；１２．００（２Ｈ，ｂｒ）。
【０１７４】
製造２．１に記載の方法に従い、以下の表ＩＩで提示された式（ＶＩＩＩ：Ｘ＝ＣＨ）の３−カルボキシインドールを製造した：
【表１２】
2014520071.tif 000071
【０１７５】
製造２．６
５，６−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
（ＶＩＩＩ）：Ｘ＝ＣＨ；Ｒ4＝Ｍｅ；Ｒ5＝Ｍｅ
工程１：アクリル酸３−［（２−ヨード−４，５−ジメチルフェニル）アミノ］ベンジル（ＸＶＩＩＩ）
塩化リチウム（６０．８ｇ）を［１，４］−ベンゾキノン（１５．５ｇ）のＴＨＦ溶液（３５０ｍｌ）に加え、そしてそれを窒素で脱気した。酢酸パラジウム（３．２ｇ）とアクリル酸ベンジル（２３．７ｇ）を加え、そしてそれを約３０分間窒素で脱気した。その後、２−ヨード−４，５−ジメチルアニリン（３５．１ｇ）（J. Med. Chem 2001, 44, 3856-3871に記載の通り製造した）のＴＨＦ溶液（１５０ｍｌ）を加え、そして終夜撹拌し、濾過し、そして濾過液を蒸発させた。このように得られた固体残留物をエーテルで粉砕した。それを濾過し、濾過液を０．５ＮのＮａＯＨ溶液で洗浄し、その後、水及びブラインで洗浄した。それを蒸発させ、そしてその後、固体残留物を、シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ混合物（８／２；ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィで精製した。所期の化合物（５７．６ｇ）を、白色粉末の形態で得た。
1Ｈ−ＮＭＲ：ＤＭＳＯ−ｄ6（２５０ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）：２．１４（３Ｈ，ｓ）；２．１９（３Ｈ，ｓ）；４．９３（１Ｈ，ｄ）；５．１８（２Ｈ，ｓ）；７．２３（１Ｈ，ｓ）；７．３０−７．４５（５Ｈ，ｍ）；７．５９（１Ｈ，ｓ）；７．７２（１Ｈ，ｄｄ）；１０．０５（１Ｈ，ｄ）。
【０１７６】
【表１３】
2014520071.tif 000072
【０１７７】
工程２：５，６−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸ベンジル（ＸＩＸ）
１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（８．８ｇ）を、工程１で得られた化合物（２５．５ｇ）のＤＭＦ溶液（１２０ｍｌ）に加えた。それを窒素で脱気し、その後、酢酸パラジウム（０．７０３ｇ）を加え、反応混合物を、１２０℃で、７時間加熱した。ＥｔＯＡＣを加え、その後、それを水、ブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、蒸発させた。固体残留物をイソエーテルで粉砕した後、所期の化合物（１２．３ｇ）をベージュ色形態で得た。
1Ｈ−ＮＭＲ：ＤＭＳＯ−ｄ6（２５０ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）：２．２９（３Ｈ，ｓ）；２．３０（３Ｈ，ｓ）；５．３２（２Ｈ，ｓ）；７．２４（１Ｈ，ｓ）；７．３０−７．５０（５Ｈ，ｍ）；７．７６（１Ｈ，ｓ）；７．９８（１Ｈ，ｄ）；１１．７０（１Ｈ，ｂｒ）。
【０１７８】
同じ手順に従って、以下に提示する式（ＸＩＸ）の化合物を製造した：
【表１４】
2014520071.tif 000073
【０１７９】
工程３：５，６−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
１０％Ｐｄ／Ｃ（０．５４ｇ）及びギ酸アンモニウム（１６．９ｇ）を、工程２で得られた化合物（５ｇ）のＭｅＯＨ溶液（１２０ｍｌ）溶液に加えた。それを還流下で２時間加熱した。それをタルク上で濾過し、濾過液を蒸発させた。
【０１８０】
固体残留物をＥｔＯＡｃで洗浄した。それを０．１ＮのＨＣｌ溶液で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、蒸発乾固させた。所期の化合物（２．８７ｇ）を白色粉末の形態で得た。
1Ｈ−ＮＭＲ：ＤＭＳＯ−ｄ6（２５０ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）：２．３１（６Ｈ，ｓ）；７．２３（１Ｈ，ｓ）；７．７７（１Ｈ，ｓ）；７．８５（１Ｈ，ｓ）；１１．５０（１Ｈ，ｂｒ）；１１．８０（１Ｈ，ｂｒ）。
【０１８１】
同じ手順に従って、以下に提示された式（ＶＩＩＩ：Ｘ＝ＣＨ）を得た：
【表１５】
2014520071.tif 000074
【０１８２】
３−カルボキシインダゾール（式ＶＩＩＩの化合物、Ｘ＝Ｎ）は、Synthetic Communications (2005), 2681-2684に記載の方法に従って市販のイサチンから合成した。
【０１８３】
３．式（ＩＶ）の化合物の製造
製造３．１
５−クロロ−１−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
（ＩＶ）：Ｘ＝ＣＨ；Ｒ4＝Ｃｌ；Ｒ5＝Ｈ；Ｚ＝Ｍｅ
５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（１０ｇ）（市販品）を含有するＤＭＦ（１１０ｍｌ）溶液を、ＮａＨ（油中６０％）（４．５０ｇ）のＤＭＦ（４００ｍｌ）中の混合物に、−１０℃で滴下しながら加えた。それをＲＴに戻した後、１時間撹拌した。反応混合物を−２０℃に冷却した。ブロモ酢酸メチル（４．８６ｍｌ）を滴下しながら加え、それを５時間かけて室温に戻し、そして１５時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ／１ＮのＨＣｌ混合物（１Ｌ）に加え、有機相を収集し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を集め、水及びブラインで洗浄し、その後、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、蒸発乾固させ、所期の化合物（８．９ｇ）を白色粉末の形態で得た。
1Ｈ−ＮＭＲ：ＤＭＳＯ−ｄ6（２５０ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）：３．７０（３Ｈ，ｓ）；７．２６（１Ｈ，ｄ）；７．５７（１Ｈ，ｄ）；７．９８（１Ｈ，ｓ）；８．１２（１Ｈ，ｓ）；１２．３（１Ｈ，ｂｒ）。
【０１８４】
製造３．１に記載の手順に従い、以下の表ＩＩＩに提示した、Ｘ＝ＣＨ及びＺ＝Ｍｅの式（ＩＶ）の化合物を製造した：
【表１６】
2014520071.tif 000075
【０１８５】
４．式（ＸＩＩＩ）の化合物の製造
製造４．１
１−アセチル−５−クロロ−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
（ＸＩＩＩ）：Ｘ＝ＣＨ；Ｒ4＝Ｃｌ；Ｒ5＝Ｆ；Ｐｇ＝−ＣＯＭｅ
製造２．５の化合物（４．４ｇ）のＤＣＭ溶液（１００ｍｌ）を０℃に冷却し、トリエチルアミン（６．２８ｍｌ）及びＤＭＡＰ（０．５１ｇ）を加え、その後、塩化アセチル（１．４７ｍｌ）を滴下しながら加え、それを３時間撹拌した。反応混合物を、１ＮのＨＣｌ溶液で洗浄し、そしてその後、水で、飽和のＮａＣｌ溶液で洗浄し、有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、溶媒を真空下で蒸発させ、所期の化合物（４．８２ｇ）を白色粉末形態で得た。
1Ｈ−ＮＭＲ：ＤＭＳＯ−ｄ6（２５０ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）：２．７４：ｓ：３Ｈ；８．１３：ｄ：１Ｈ；８．２５：ｄ：１Ｈ；８．５２：ｓ：１Ｈ；１３．１０：ｂｒ：１Ｈ。
【０１８６】
製造４．１に記載の手順に従い、以下の表ＩＶで示されたＰｇ＝−ＣＯＭｅの式（ＸＩＩＩ）の化合物を製造した：
【表１７】
2014520071.tif 000076
【０１８７】
５．式（ＩＸ）の化合物の製造
製造５．１
１−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ブタン−１−オン
（ＩＸ）：Ｒ1＝ｎ−Ｐｒ；Ｒ2＝Ｍｅ
工程１：３−メチル−１−トリチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（ＸＸＩ）
炭酸カリウム（８．４６ｇ）及び塩化トリチル（１５．８ｇ）を、５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチル（６．６０ｇ）のＤＭＦ溶液（５０ｍｌ）に加えた。
室温で５日経過後、ＥｔＯＡｃを加え、それを、水で、ブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、蒸発乾固させた。このように得られた油状の残留物を、ＥｔＯＨ／水混合物（５０／５０；ｖ／ｖ）（１００ｍｌ）に溶解し、水酸化カリウム（９．９５ｇ）を加え、そしてそれを還流下で６時間加熱した。熱い間に、反応混合物を濾過し、濾過液を濃縮し、そして１ＮのＨＣｌ溶液で酸性にした。形成した沈殿物を排出し、真空下で乾燥し、その後、ＥｔＯＡｃ／イソエーテル混合物（５０／５０；ｖ／ｖ）で洗浄し、真空乾燥した。所期の化合物（９．７０ｇ）を白色粉末の形態で得た。
1Ｈ−ＮＭＲ：ＤＭＳＯ−ｄ6（２５０ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）：２．３３（３Ｈ，ｓ）；７．０３−７．０９（６Ｈ，ｍ）；７．３４−７．４３（９Ｈ，ｍ）；７．６１（１Ｈ，ｓ）。
【０１８８】
工程２：Ｎ−メトキシ−Ｎ，３−ジメチル−１−トリチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（ＸＸＩＩ）
ＤＭＡＰ（１０．３ｇ）及びＢＯＰ−Ｃｌ（１０．３ｇ）を、前工程で得られた化合物（９．７０ｇ）のＤＣＭ（１００ｍｌ）溶液に加えた。その後、Ｎ−メトキシメタンアミン・塩酸塩（３．８５ｇ）を小分けして加え、ＲＴで１時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃで抽出し、そしてそれを水で、ブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、その後、蒸発乾固させた。それをイソエーテルで粉砕し、濾過し、真空乾燥器で乾燥した。所期の化合物（１０．４ｇ）を白色粉末形態で得た。
1Ｈ−ＮＭＲ：ＤＭＳＯ−ｄ6（２５０ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）：２．３４（３Ｈ，ｓ）；３．１３（３Ｈ，ｓ）；３．３９（３Ｈ，ｓ）；７．０５−７．１５（６
Ｈ，ｍ）；７．３３−７．４４（９Ｈ，ｍ）；７．７１（１Ｈ，ｓ）。
【０１８９】
工程３：１−（３−メチル−１−トリチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ブタン−１−オン（ＸＸＩＩＩ）。
ｎ−プロピルマグネシウムクロリドのエーテル中の２Ｍ溶液（３２．７ｍｌ）を、前の工程で得られた化合物（１０．４ｇ）のＴＨＦ溶液（１３０ｍｌ）溶液に、−３０℃で滴下しながら加えた。それをＲＴに戻し、その後、４時間撹拌した。反応混合物を、−３０℃に冷却し、その後、水（５０ｍｌ）を加えた（最初は滴下して）。それをＲＴに戻し、１ＮのＨＣｌ溶液（２５０ｍｌ）を加え、その後、それをＥｔＯＡｃで抽出した。それを水、ブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、その後、蒸発乾固させた。それをイソエーテルで粉砕し、濾過し、真空乾燥器で乾燥した。所期の化合物（８．４ｇ）を白色粉末形態で得た。
1Ｈ−ＮＭＲ：ＤＭＳＯ−ｄ6（４００ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）：０．８４（３Ｈ，ｔ）；１．５２（２Ｈ，ｓｅｘｔ）；２．３４（３Ｈ，ｓ）；２．６２（２Ｈ，ｔ）；７．０４−７．１２（６Ｈ，ｍ）；７．３３−７．４５（９Ｈ，ｍ）；７．９３（１Ｈ，ｓ）。
【０１９０】
工程４：１−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ブタン−１−オン
前の工程で得られた化合物（８．４ｇ）のジキサン中の４ＮのＨＣｌ懸濁液（５０ｍｌ）を６時間撹拌した。それを蒸発乾固させ、イソエーテルで粉末し、濾過し、真空乾燥器で乾燥し、所期の化合物（３．１ｇ）を無色のゴム状形態で得た。
1Ｈ−ＮＭＲ：ＤＭＳＯ−ｄ6（２５０ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）：０．９０（３Ｈ，ｔ）；１．５８（２Ｈ，ｓｅｘｔ）；２．３９（３Ｈ，ｓ）；２．７１（２Ｈ，ｔ）；８．１５（１Ｈ，ｓ）。
【０１９１】
６．式（Ｖ）の化合物の製造
製造６．１
１−［１−（５−アミノピラジン−２−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ブタン−１−オン。
【化５８】
2014520071.tif 000077
製造５．１からの化合物（０．６０ｇ）、５−ブロモ−ピラジン−２−イルアミン（Ｘ）（１．３７ｇ）、炭酸カリウム（１．３６ｇ）、プロリン（０．３８ｇ）、及びヨウ化銅（Ｉ）（０．２３ｇ）のＤＭＳＯ（１５ｍｌ）中の混合物を、１３０℃で、２０時間加熱した。水（１００ｍｌ）を加え、それをＤＣＭで抽出した。有機相を重炭酸ナトリウム飽和溶液で洗浄し、その後、ブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、蒸発乾固させた。それを（８０／２０；ｖ／ｖ）から（４０／６０；ｖ／ｖ）のＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ混合物の勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィで精製した。所期の化合物（０．１７ｇ）を粉末形態で得た。
1Ｈ−ＮＭＲ：ＤＭＳＯ−ｄ6（２５０ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）：０．９３（３Ｈ，ｔ）；１．６２（２Ｈ，ｓｅｘｔ）；２．５５（３Ｈ，ｓ）；２．８０（２Ｈ，ｔ）；６．８６（２Ｈ，ｂｒ）；７．８０（１Ｈ，ｓ）；８．１９−８．２２（２Ｈ，ｍ）。
【０１９２】
製造６．２
１−［１−（６−アミノピリダジン−３−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ブタン−１−オン．
【化５９】
2014520071.tif 000078
工程１：１−［６−（４−メトキシベンジルアミノ）−ピリダジン−３−イル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（ＸＸＸ）
４−メトキシベンジルアミン（０．３１ｍｌ）を、１−（６−クロロピリダジン−３−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（０．３０ｇ）（J. Heterocyclic Chem. 2009, 46, 584-590で記載された方法で合成した）のジオキサン（２ｍｌ）溶液に加え、その後、それを１３０℃で、２時間加熱した。それを蒸発乾固させ、水で粉砕し、沈殿物を排出し。真空下で乾燥した。沈殿物をイソエーテルに取り込み、真空下で乾燥した。所期の生成物（０．３０ｇ）を粉末形態で得た。
1Ｈ−ＮＭＲ：ＤＭＳＯ−ｄ6（２５０ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）：１．３０（３Ｈ，ｔ）；２．６９（３Ｈ，ｓ）；３．７４（３Ｈ，ｓ）；４．２６（２Ｈ，ｑ）；４．５５（２Ｈ，ｄ）；６．９１（２Ｈ，ｄ）；７．０９（１Ｈ，ｄ）；７．３２（２Ｈ，ｄ）；７．６２（１Ｈ，ｄ）；７．６７（１Ｈ，ｔ）；８．０３（１Ｈ，ｓ）。
【０１９３】
工程２：１−［６−（４−メトキシベンジルアミノ）−ピリダジン−３−イル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（ＸＸＸＩ）
前工程で得られた化合物（５ｇ）のＥｔＯＨ（５０ｍｌ）溶液を、ＫＯＨ（３．８２ｇ）の水溶液（５０ｍｌ）に加えた。それを８０℃で、２時間加熱した。それを蒸発乾固させ、その後、残留物を、水（１００ｍｌ）に取り込んだ。１ＮのＨＣｌ溶液（６８ｍｌ）を撹拌しながら滴下した。生成した沈殿物を排出させた。それを水で洗浄し、その後、真空乾燥器で乾燥した。所期の化合物（４．５ｇ）を白色粉末として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ：ＤＭＳＯ−ｄ6（２５０ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）：２．７１（３Ｈ，ｓ）；
３．７５（３Ｈ，ｓ）；４．５７（２Ｈ，ｓ）；６．９３（２Ｈ，ｄ）；７．３０−７．３７（３Ｈ，ｍ）；７．８１（１Ｈ，ｄ）；８．０４（１Ｈ，ｓ）；８．４２（１Ｈ，ｂｒ）。
【０１９４】
工程３：１−｛６−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−（４−メトキシベンジル）−アミノ］−ピリダジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（ＸＸＸＩＩ）
ＤＭＡＰ（０．１７ｇ）、トリエチルアミン（２．３２ｍｌ）及び重炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（３ｇ）を、前工程からの化合物（１．８７ｇ）のＤＭＦ（２２ｍｌ）溶液に加え、その後、それをＲＴで２０時間撹拌した。水酸化カリウム（０．４７ｇ）の水溶液（１０ｍｌ）を加え、その後、２０時間撹拌した。水（５００ｍｌ）を加え、そしてそれをエーテルで洗浄した。水相を、１Ｎの塩酸を事前充填したリン酸緩衝液で中和した。生成した沈殿物を排出し、それを水で洗浄し、５０℃の真空乾燥器で乾燥した。所期の化合物（１．３５ｇ）を粉末形態として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ：ＤＭＳＯ−ｄ6（２５０ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）：１．４３（９Ｈ，ｓ）；２．８３（３Ｈ，ｓ）；３．７１（３Ｈ，ｓ）；５．１９（２Ｈ，ｂｒ）；６．８８（１Ｈ，ｄ）；７．２５（１Ｈ，ｄ）；８．０５−８．２１（３Ｈ，ｍ）；１２．７（１Ｈ，ｂｒ）。
【０１９５】
工程４：３−（１−｛６−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−（４−メトキシベンジル）アミノ］ピリダジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−オキソ−プロパン酸エチル（ＸＸＸＩＩＩ）
１，１′−カルボニルジイミダゾール（０．５３ｇ）を、前工程で得られた化合物（１．１ｇ）のＴＨＦ溶液（１７ｍｌ）に加え、そしてそれをＲＴで２０時間撹拌した。ビス（３−エトキシ−３−オキソプロパン酸）マグネシウム（０．８２ｇ）を加え、そしてそれを５５℃で２０時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）を加えた。それを、０．１Ｎのソーダ（ｓｏｄａ）で、ブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、蒸発乾固させた。ＤＣＭで溶出し、その後、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ混合物（９５／５；ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィで精製した。所期の化合物（１．１８ｇ）を、白色粉末の形態で得た。
1Ｈ−ＮＭＲ：ＤＭＳＯ−ｄ6（２５０ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）：１．２１（３Ｈ，ｔ）；１．４３（９Ｈ，ｓ）；２．８２（３Ｈ，ｓ）；３．７２（３Ｈ，ｓ）；４．０４（２Ｈ，ｓ）；４．１３（２Ｈ，ｑ）；５．１９（２Ｈ，ｓ）；６．８８（２Ｈ，ｄ）；７．２５（２Ｈ，ｄ）；８．０９（１Ｈ，ｄ）；８．２２（１Ｈ，ｄ）；８．４１（１Ｈ，ｓ）。
【０１９６】
工程５：２−｛１−［６−（４−メトキシベンジルアミノ）−ピリダジン−３−イル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル｝ブタン酸エチル（ＸＩＩ）
炭酸カリウム（１．２５ｇ）、臭化テトラブチルアンモニウム（０．９８ｇ）、及びヨードエタン（０．４４ｍｌ）を、前工程で得られた化合物（１．１５ｇ）のＴＨＦ溶液（２３ｍｌ）に加え、その後、それを、５５℃で、２０時間撹拌した。それをＲＴに戻した後、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍｌ）を加えた。それを水で、ブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、蒸発乾固させた。それをＤＣＭ／ＭｅＯＨ混合物（９７／３；ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィで精製した。所期の化合物（１．１８ｇ）を白色粉末の形態で得た。
1Ｈ−ＮＭＲ：ＤＭＳＯ−ｄ6（２５０ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）：０．９２（３Ｈ，ｔ）；１．１５（３Ｈ，ｔ）；１．４３（９Ｈ，ｓ）；１．８８（２Ｈ，ｑｕｉｎｔ）；２．８２（３Ｈ，ｓ）；３．７２（３Ｈ，ｓ）；４．１０（２Ｈ，ｑ）；４．２８（１Ｈ，ｔ）；５．１９（２Ｈ，ｓ）；６．８８（２Ｈ，ｄ）；７．２５（２Ｈ，ｄ）；８．０９（１Ｈ，ｄ）；８．２２（１Ｈ，ｄ）；８．４９（１Ｈ，ｓ）。
【０１９７】
工程６：１−［１−（６−アミノ−ピリダジン−３−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ブタン−１−オン
６ＮのＨＣｌ（５ｍｌ）中の前工程からの化合物（１．１８ｇ）を、還流下で
６時間加熱した。それをＲＴに戻した後、水（５０ｍｌ）を加え、それをＥｔＯＡｃで洗浄し、その後、水相を蒸発乾固させ、０．２ＮのＮａＯＨ溶液（５０ｍｌ）を加え、そしてそれをＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、蒸発乾固させた。所期の化合物（０．４２ｇ）を白色粉末の形態で得た。
1Ｈ−ＮＭＲ：ＤＭＳＯ−ｄ6（２５０ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）：０．９３（３Ｈ，ｔ）；１．６２（２Ｈ，ｓｅｘｔ）；２．６５（３Ｈ，ｓ）；２．８２（２Ｈ，ｔ）；６．７６（２Ｈ，ｂｒ）；７．００（１Ｈ，ｄ）；７．５９（１Ｈ，ｄ）；８．２７（１Ｈ，ｓ）。
【０１９８】
製造６．３
１−［１−（４−アミノフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ブタン−１−オン
【化６０】
2014520071.tif 000079
工程１：３−［５−メチル−１−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−３−オキソプロパン酸エチル（ＸＸＶＩＩ）
１，１′−カルボニルジイミダゾール（２．９５ｇ）を、５−メチル−１−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（３ｇ）（ＸＸＶＩ）のＴＨＦ（１２０ｍｌ）溶液に加え、ＲＴで２０時間撹拌した。ビス（３−エトキシ−３−オキソプロパン酸）マグネシウム（５．２ｇ）（Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 1979, 18, 72-74に記載の方法に従って合成した）を加え、そしてそれを４５℃で、１６時間加熱した。反応混合物を真空下で濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機相を飽和のＮａ2ＣＯ3水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、溶媒を真空下で蒸発させた。残量物をＤＣＭで、その後、ＤＣＭ／ＥｔＯＨ混合物（９９．５／０．５；ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィで精製した。所期の化合物（２．８２ｇ）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ：ＣＤＣｌ3（２５０ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）：１．２８（３Ｈ，ｔ）；２．７０（３Ｈ，ｓ）；３．８８（２Ｈ，ｓ）；４．２６（２Ｈ，ｑ）；７．７０（２Ｈ，ｄ）；８．０９（１Ｈ，ｓ）；８．４２（２Ｈ，ｄ）。
【０１９９】
工程２：２−｛［５−メチル−１−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］カルボニル｝ブタン酸エチル（ＸＸＶＩＩＩ）
前工程からの化合物（２．４４ｇ）のＴＨＦ（２５ｍｌ）溶液を０℃に冷却した。ＮａＨ（油中６０％）（０．３４ｇ）を小分けして加え、３０分間撹拌した。その後、ヨードエタン（０．９２ｍｌ）を加え、そしてＲＴで２４時間撹拌した。水をゆっくり加え、その後、反応混合物を真空下で濃縮した。残留物をＤＣＭで抽出し、有機相を水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、溶媒を真空下で蒸発させた。残留物を、ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン混合物（勾配：１０〜２０％、ＥｔＯＡｃ）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィで精製し、所期の化合物（２．１９ｇ）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ：ＣＤＣｌ3（２５０ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）：１．０２（３Ｈ，ｔ）；１．２８（３Ｈ，ｔ）；２．０６（３Ｈ，ｍ）；２．７２（３Ｈ，ｓ）；３．９７（１Ｈ，ｔ）；４．２３（２Ｈ，ｑ）；７．７０（２Ｈ，ｄ）；８．１８（１Ｈ，ｓ）；８．４２（２Ｈ，ｄ）。
【０２００】
工程３：１−［５−メチル−１−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ブタン−１−オン（ＸＩ）
前工程からの化合物（２．４ｇ）の３７％ＨＣｌ水溶液（５８ｍｌ）を１０５℃で２時間加熱した。反応混合物を０℃に冷却し、３５％のＮａＯＨ溶液（６０ｍｌ）を徐々に加え、それをＥｔＯＡｃで抽出し、有機相を水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、そして溶媒を真空下で蒸発させた。所期の化合物（１．８ｇ）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ：ＣＤＣｌ3（２５０ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）：１．０２（３Ｈ，ｔ）；１．７８（２Ｈ，ｍ）；２．７５（３Ｈ，ｓ）；２．８５（２Ｈ，ｔ）；７．７０（２Ｈ，ｄ）；８．１０（１Ｈ，ｓ）；８．４２（２Ｈ，ｄ）。
【０２０１】
工程４：１−［１−（４−アミノフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ブタン−１−オン
ＥｔＯＨ（４５０ｍｌ）を、制御したアルゴン流の下でパラジウム／炭（５ｇ）上に注いだ。その後、前工程からの化合物（４８．７ｇ）のＥｔＯＨ（５０ｍｌ）中の懸濁液（４８．７ｇ）を加え、そしてその後、シクロヘキセン（１８１ｍｌ）を加え、それを還流下で４時間加熱した。ＲＴに冷却した後、反応混合物を、Celite（登録商標）で濾過し、それをＥｔＯＡｃで洗浄し、そして濾過液を真空下で濃縮した。残留物を石油エーテルに取り込み（take up）、生成した沈殿物を排出し、それを石油エーテルで洗浄し、真空下、５０℃で乾燥し、所期の化合物（４１．３ｇ）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ：ＤＭＳＯ−ｄ6（２５０ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）：０．９３（３Ｈ，ｔ）；１．６０（２Ｈ，ｍ）；２．４１（３Ｈ，ｓ）；２．７７（２Ｈ，ｔ）；５．６（２Ｈ，ｂｒ）；６．６６（２Ｈ，ｄ）；７．１０（２Ｈ，ｄ）；８．１４（１Ｈ，ｓ）。
【０２０２】
製造６．４
１−［１−（４−アミノフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］プロパン−１−オン
【化６１】
2014520071.tif 000080
工程１：２−メチル−３−［５−メチル−１−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−３−オキソ−プロパン酸エチル
ＮａＨ（油中６０％）（０．０７ｇ）を、ゆっくりと、小分けして、製造６．３の工程１で得られた化合物（０．５０ｇ）のＴＨＦ（５ｍｌ）溶液に０℃で加えた。それを３０分間撹拌し、その後、ヨードメタン（０．１５ｍｌ）加えた。ＲＴで２４時間放置後、水をゆっくり加え、そしてＴＨＦを蒸発させた。残留物をＤＣＭで抽出し、そして有機相を水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、蒸発乾固させた。残留物をシクロヘキサンから再結晶し、黄色の固体（０．５ｇ）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ：ＤＭＳＯ−ｄ6（２５０ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）：１．１６（３Ｈ，ｔ）；１．３２（１Ｈ，ｄ）；２．６１（３Ｈ，ｓ）；４．０９（２Ｈ，ｑ）；４．４４（１Ｈ，ｑ）；７．９０（２Ｈ，ｄ）；８．３８−８．４４（３Ｈ，ｍ）。
【０２０３】
工程２：１−［５−メチル−１−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］プロパン−１−オン
前の工程で得られた化合物（０．５ｇ）の３５％ＨＣｌ（１３ｍｌ）溶液を１０５℃で２時間加熱した。それを０℃に冷却し、３５％ＮａＯＨ溶液（１４ｍｌ）をゆっくり加えた。それをＥｔＯＡｃで抽出し、水で、ブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、蒸発乾固させた。残留物をＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン混合物（勾配：ＥｔＯＡｃを０〜２０％）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィで精製した。ベージュ色の固体（０．３９ｇ）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ：ＤＭＳＯ−ｄ6（２５０ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）：１．０８（３Ｈ，ｔ）；２．６２（３Ｈ，ｓ）；２．８９（２Ｈ，ｑ）；７．８８（２Ｈ，ｄ）；８．３６−８．４３（３Ｈ，ｍ）。
【０２０４】
工程３：１−［１−（４−アミノフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］プロパン−１−オン
前工程からの化合物（０．５ｇ）を、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ混合物（５０／５０；ｖ／ｖ）（２０ｍｌ）に溶解した。それを、Ｈ−キューブ連続水素化装置（カートリッジ：Ｐｄ１０％；モード：フルＨ2；５０℃；流速：１ｍｌ／ｍｉｎ）を用いて還元した。それを蒸発乾固させ、固体残留物をイソエーテルに取り込み、  生成した沈殿物を排出し、白色粉末（０．２５ｇ）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ：ＤＭＳＯ−ｄ6（２５０ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）：１．０７（３Ｈ，ｔ）；２．４２（３Ｈ，ｓ）；２．８２（２Ｈ，ｑ）；５．４４（２Ｈ，ｂｒ）；６．６４（２Ｈ，ｄ）；７．０７（２Ｈ，ｄ）；８．１２（１Ｈ，ｓ）。
【０２０５】
製造６．５
１−［１−（４−アミノフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］エタノン
【化６２】
2014520071.tif 000081
酢酸（２ｍｌ）、及び鉄（０）（０．６４ｇ）を、１−［５−メチル−１−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］エタノン（０．９４ｇ）（Journal of Chemical Research, Synopses (1986), (5), 166-7）のＥｔＯＨ／水混合物（６５／３５；ｖ／ｖ）（６０ｍｌ）に加えた。それを、７５℃、２時間加熱した。それを濃縮し、Celite（登録商標）で濾過し、濾過液を飽和のＮａ2ＣＯ3液で中和し、そしてそれをＤＣＭで抽出した。有機相を水で、ブラインで洗浄し、それをＮａ2ＳＯ4で乾燥し、蒸発させた。黄色の粉末（０．７０ｇ）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ：ＤＭＳＯ−ｄ6（２５０ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）：２．４１（３Ｈ，ｓ）；５．４７（２Ｈ，ｂｒ）；６．６５（２Ｈ，ｄ）；７．０８（２Ｈ，ｄ）；８．１２（１Ｈ，ｓ）。．
【０２０６】
製造６．６
１−（４−アミノフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル
【化６３】
2014520071.tif 000082
５−メチル−１−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（０．１ｇ）（Russian Journal of Organic Chemistry English (2000) 36, 2, 191-194）を、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ混合物（５０／５０；ｖ／ｖ）（２０ｍｌ）に溶解した。それを連続水素化装置（カートリッジ：Ｐｄ１０％；モード：フルＨ2；５０℃；流速：１ｍｌ／ｍｉｎ）を用いて還元した。それを蒸発乾固させ、固体残留物をイソエーテルに取り込み、生成した沈殿物を排出させた。白色固体（０．０８ｇ）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ：ＤＭＳＯ−ｄ6（２５０ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）：１．４１（３Ｈ，ｔ）；４．３５（２Ｈ，ｑ）；６．７４（２Ｈ，ｄ）；７．２０（２Ｈ，ｄ）；８．０３（１Ｈ，ｓ）。
【０２０７】
製造６．７
１−［１−（４−アミノ−３−ブロモフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ブタン−１−オン
【化６４】
2014520071.tif 000083
Ｎ−ブロモスクシンイミド（２．２ｇ）を、製造６．３からの化合物（３ｇ）のアセトニトリル（５０ｍｌ）溶液に加え、その後、還流下で１時間加熱した。それをＲＴに戻し、１ＮのＮａＨＣＯ3溶液を加え、それをＥｔＯＡｃで抽出し、水で、ブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、蒸発乾固させた。残留物を石油エーテルに取り込み、生成した沈殿物を排出し、ベージュ色の粉末（３．５ｇ）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ：ＤＭＳＯ−ｄ6（２５０ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）：０．９２（３Ｈ，ｔ）；１．６２（２Ｈ，ｓｅｘｔ）；２．４４（３Ｈ，ｓ）；２．７８（２Ｈ，ｔ）；５．６９（２Ｈ，ｂｒ）；６．８９（１Ｈ，ｄ）；７．１９（１Ｈ，ｄ）；７．４９（１Ｈ，ｓ）；８．１７（１Ｈ，ｓ）。
【０２０８】
製造６．８
２−アミノ−５−（４−ブチリル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゾニトリル
【化６５】
2014520071.tif 000084
シアン化亜鉛（０．４４ｇ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．１８ｇ）を、製造６．７からの化合物（１ｇ）のＤＭＦ（２０ｍｌ）溶液に封鎖管中で加え、それを、１００℃で、７時間加熱した。反応混合物を、飽和のＮａＨＣＯ3溶液に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出し、それを水で、ブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、蒸発乾固させた。残留物をイソエーテルに取り込み、生成した沈殿物を排出し、白色粉末（０．７１ｇ）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ：ＤＭＳＯ−ｄ6（２５０ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）：０．９２（３Ｈ，ｔ）；１．６１（２Ｈ，ｓｅｘｔ）；２．４４（３Ｈ，ｓ）；２．７８（２Ｈ，ｔ）；６．４５（２Ｈ，ｂｒ）；６．９０（１Ｈ，ｄ）；７．４２（１Ｈ，ｄ）；７．５８（１Ｈ，ｓ）；８．１９（１Ｈ，ｓ）。
【０２０９】
製造６．９
２−アミノ−５−（４−ブチリル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）安息香酸メチル
【化６６】
2014520071.tif 000085
工程１：２−アミノ−５−（４−ブチリル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）安息香酸
２ＮのＮａＯＨ（１７ｍｌ）を、製造６．８からの化合物（１．５ｇ）に加え、そしてそれを１００℃で、８時間加熱した。水を加え、それをＤＣＭで洗浄し、  そしてその後、２ＮのＨＣｌで酸性にした。沈殿物を排出し、それを水で洗浄し、真空乾燥器で乾燥した。所期の化合物（１．４ｇ）を白色粉末の形態で得た。
1Ｈ−ＮＭＲ：ＤＭＳＯ−ｄ6（２５０ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）：０．９３（３Ｈ，ｔ）；１．６２（２Ｈ，ｓｅｘｔ）；２．４４（３Ｈ，ｓ）；２．７８（２Ｈ，ｔ）；６．８８（１Ｈ，ｄ）；７．３３（１Ｈ，ｄ）；７．６９（１Ｈ，ｓ）；８．１７（１Ｈ，ｓ）。
【０２１０】
工程２：２−アミノ−５−（４−ブチリル−５−メチル−ピラゾール−１−イル）−安息香酸メチル
重炭酸カリウム（０．３８ｇ）、その後、ヨウ化メチル（０．２４ｍｌ）を、前工程からの化合物（１ｇ）のＤＭＦ（２０ｍｌ）溶液に加えた。ＲＴで３時間放置後、水を加え、それをＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を水で、ブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、蒸発乾固させ、ベージュ色の粉末（０．８９ｇ）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ：ＤＭＳＯ−ｄ6（２５０ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）：０．９３（３Ｈ，ｔ）；１．６２（２Ｈ，ｓｅｘｔ）；２．４４（３Ｈ，ｓ）；２．７８（２Ｈ，ｔ）；３．８０（３Ｈ，ｓ）；６．９１（１Ｈ，ｄ）；６．９７（２Ｈ，ｂｒ）；７．３８（１Ｈ，ｄ）；７．７２（１Ｈ，ｓ）；８．１７（１Ｈ，ｓ）。
【０２１１】
製造６．１０
２−アミノ−５−（４−ブチリル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンズアミド
【化６７】
2014520071.tif 000086
２ＮのＮａＯＨ（２．２ｍｌ）を、製造６．８からの化合物（０．２ｇ）のジオキサン（５ｍｌ）溶液に加え、その後、それを１００℃で２０時間加熱した。それをＲＴに戻した後、水を加え、それをＤＣＭで抽出した。それをＮａ2ＳＯ4で乾燥し、蒸発乾固させた。それをＤＣＭ／ＭｅＯＨ混合物（高々、９５／５；ｖ／ｖまで）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィで精製し、白色粉末（０．１４ｇ）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ：ＤＭＳＯ−ｄ6（２５０ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）：０．９３（３Ｈ，ｔ）；１．６２（２Ｈ，ｓｅｘｔ）；２．４４（３Ｈ，ｓ）；２．７８（２Ｈ，ｔ）；６．８１（１Ｈ，ｄ）；６．９８（２Ｈ，ｂｒ）；７．１８（１Ｈ，ｂｒ）；７．２４（１Ｈ，ｄ）；７．６５（１Ｈ，ｓ）；７．８１（１Ｈ，ｂｒ）；８．１６（１Ｈ，ｓ）。
【０２１２】
７．式（ＩＩＩ）の化合物の製造
製造７．１
１−（１−メトキシプロパン−２−イル）ピペラジン・二塩酸塩
【化６８】
2014520071.tif 000087
工程１：４−（１−メトキシ−１−オキソｐｒｏｐａｎ−２−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
炭酸カリウム（２．９７ｇ）及び２−ブロモプロパン酸メチル（１．９７ｇ）を、ピペラジン−１−カルボキン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２ｇ）のＤＭＦ溶液（３６ｍｌ）に加え、その後、それを６０℃で、１時間加熱した。それをＲＴに戻した後、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍｌ）を加えた。それを水で、ブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、その後、蒸発乾固させた。所期の化合物（２．８ｇ）を無色の油状で得た。
1Ｈ−ＮＭＲ：ＤＭＳＯ−ｄ6（２５０ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）：１．１８（３Ｈ，ｄ）；１．３９（９Ｈ，ｓ）；２．４９（４Ｈ，ｍ）；３．２６（４Ｈ，ｍ）；３．３７（１Ｈ，ｑ）；３．６２（３Ｈ，ｓ）。
【０２１３】
工程２：２−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル］プロパン酸
２ＮのＮａＯＨ溶液（６．３３ｍｌ）を、前工程で得られた化合物（２．３ｇ）のＭｅＯＨ（３０ｍｌ）溶液に加え、そしてそれを２０時間撹拌した。反応混合物を塩化アンモニウム溶液に加え、その後、蒸発乾固させた。固体残留物を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ混合物（９／１；ｖ／ｖ）に取り込み、濾過し、そして濾過液を蒸発させた。残留物をエーテルに取り込み、そして排出させた。所期の化合物（１．２ｇ）を白色粉末の形態で得た。
1Ｈ−ＮＭＲ：ＤＭＳＯ−ｄ6（２５０ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）：１．１７（３Ｈ，ｄ）；１．３９（９Ｈ，ｓ）；２．５０（ｍ，４Ｈ）；３．２２−３．３２（ｍ，５Ｈ）；７．２５（１Ｈ，ｂｒ）。
【０２１４】
工程３：４−（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
１，１′−カルボニルジイミダゾール（１．１０ｇ）を、前工程で得られた化合物（１．３５ｇ）のＴＨＦ（１５ｍｌ）溶液に加え、それを３０分間撹拌した。  加えて、ＮａＢＨ4（０．３３ｇ）の水溶液（６ｍｌ）を０℃で準備し、そして活性化エステルの初期溶液に滴下しながら加え、事前に−５℃に冷却した水（３０ｍｌ）を加え、それをＥｔＯＡｃで抽出した。それを水で、ブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、その後、蒸発乾固させた。それをＤＣＭ／ＭｅＯＨ混合物（勾配：２〜５％ＭｅＯＨ）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィで精製した。所期の化合物（１ｇ）を無色の油状で得た。
1Ｈ−ＮＭＲ：ＤＭＳＯ−ｄ6（２５０ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）：０．９０（３Ｈ，ｄ）；１．３９（９Ｈ，ｓ）；２．４２（ｍ，４Ｈ）；２．５７（１Ｈ，ｑ）；３．２２−３．４５（ｍ，６Ｈ）；４．２４（１Ｈ，ｔ）。
【０２１５】
工程４：４−（１−メトキシプロパン−２−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
前工程で得られた化合物（０．４９ｇ）のＴＨＦ溶液（５ｍｌ）を、ＮａＨ（油中６０％）（０．１７ｇ）のＴＨＦ懸濁液（５ｍｌ）に０℃で加え、そして３０（分間撹拌した。ヨードメタン（０．２７ｍｌ）を０℃で加え、２０時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）を加え、それを水で、ブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、その後、蒸発乾固させた。それを、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ混合物（９７／３、ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィで精製した。所期の化合物（０．４１ｇ）を無色の油形状で得た。
1Ｈ−ＮＭＲ：ＤＭＳＯ−ｄ6（２５０ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）：０．９３（３Ｈ，ｄ）；１．３９（９Ｈ，ｓ）；２．４２（ｍ，４Ｈ）；２．７０（１Ｈ，ｑ）；３．１７−３．４８（ｍ，１１Ｈ）。
【０２１６】
工程５：１−（１−メトキシプロパン−２−イル）ピペラジン・二塩酸塩
４Ｎの塩酸のジオキサン溶液（３．８８ｍｌ）を前工程で得られた化合物（０．４０ｇ）のＤＣＭ溶液（７ｍｌ）に加えた。ＲＴで２時間放置後、それを蒸発乾固させ、アセトンに取り込み、濾過した。所期の化合物（０．３４ｇ）を白色粉末の形態で得た。
1Ｈ−ＮＭＲ：ＤＭＳＯ−ｄ6（２５０ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）：１．３０（３Ｈ，ｄ）；３．３１（３Ｈ，ｓ）；３．４０−４．００（ｍ，１１Ｈ）；９．７５（２Ｈ，ｂｒ）；１１．７５（１Ｈ，ｂｒ）。
【０２１７】
製造７．２
オキセタン−３−イルピペラジン
３−オキセタノン（２．６ｇ）、ナトリウムシアノボロヒドリド（１．０ｇ）及び酢酸（０．１６ｍｌ）を、ピペラジン−１−カルボン酸ベンジル（２．０ｇ）のアセトニトリル（２０ｍｌ）溶液に加え、そして、その後、ＲＴで１６時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、Chem Elut（登録商標）カートリッジを通して濾過し、ＤＣＭで溶出した。集めた有機相を、ＭｇＳＯ4で乾燥し、溶媒を真空下で蒸発させた。残留物を分取型ＨＰＬＣで精製し、白色固体（１．７ｇ）を得た。この固体（０．５ｇ）をＥｔＯＨ（２０ｍｌ）に溶解した。１０％Ｐｄ／Ｃ（０．２ｇ）を加え、混合物を水素雰囲気（４バール）下で、３時間撹拌した。反応混合物を、Celite（登録商標）を通して濾過し、濾過液を真空下で濃縮した。所期の化合物を得た。
【０２１８】
製造７．３
Ｎ−メチル−Ｎ−［２−（ピペラジン−１−イル）エチル］アセトアミド・二トリフルオロ酢酸塩
油中６０％のＮａＨ（０．３４１ｇ）を、Ｎ−メチルアセトアミド（０．７４８ｇ）のＴＨＦ（８０ｍｌ）溶液に加え、ＲＴで１０分間撹拌した。その後、４−（２−ブロモエチル）ピペラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２ｇ）を加え、ＲＴで１６時間撹拌した。水を反応混合物に加え、それをデカントして、有機溶媒を真空下で蒸発させた。残留物をＤＣＭに溶解させ、Chem Elut（登録商標）カートリッジを通して濾過し、ＤＣＭで溶出し、溶媒を真空下で蒸発させた。残留物を分取型ＨＰＬＣで精製し、白色固体を得た。固体をＤＣＭ（５ｍｌ）に溶解し、ＴＦＡ（１．２ｍｌ）を加え、そして、それをＲＴで１６時間撹拌した。反応混合物にトルエン（１００ｍｌ）を加えて希釈し、溶媒を真空下で濃縮させた。所期の化合物（１．５ｇ）を得た。
【０２１９】
製造７．４
（１Ｓ，４Ｓ）−２−（２−メトキシエチル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１
］ヘプタン・二トリフルオロ酢酸塩
ＤＩＰＥＡ（２ｍｌ）及び１−ブロモ−２−メトキシエタン（０．５２ｍｌ）を、（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１  ］ヘプタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル・塩酸塩（１．０ｇ）のＥｔＯＨ溶液（１０ｍｌ）に加え、そして還流下で１６時間加熱した。ＲＴに冷却した後、反応混合物に水を加えて希釈し、Chem Elut（登録商標）カートリッジを通して濾過し、ＤＣＭで溶出した。集めた有機相をＭｇＳＯ4で乾燥し、溶媒を真空下で蒸発させた。残留物をＤＣＭ（１０ｍｌ）に溶解し、ＴＦＡ（１５ｍｌ）を加え、ＲＴで２時間撹拌した。トルエン（１００ｍｌ）を加え、溶媒を真空下で濃縮した。所期の化合物（１．４５ｇ）を得た。
【０２２０】
製造７．５
（２Ｒ）−２−（シクロブチルカルバモイル）−１−メチルピペラジン・二トリフルオロ酢酸塩
ホルムアルデヒドの３７％水溶液（０．３９ｍｌ）、ナトリウムシアノボロヒドリド（０．３２ｇ）、及び酢酸（０．９９４ｍｌ）を、（３Ｒ）−ピペラジン−１，３−ジカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１ｇ）のＭｅＯＨ溶液（２６ｍｌ）に加え、
ＲＴで３時間撹拌した。反応混合物を、Ｋ2ＣＯ3の飽和溶液を加えて希釈し、ＤＣＭで抽出し、有機相をＭｇＳＯ4で乾燥し、溶媒を真空下で蒸発させた。残留物をＤＭＦ（４ｍｌ）に溶解し、ＨＯＡＴ（０．１９ｇ）、ＥＤＣ（０．２６７ｇ）、シクロブチルアミン（１ｇ）を加え、そして、それをＲＴで１６時間撹拌した。
反応混合物を飽和のＮａＨＣＯ3溶液を加えて希釈し、ＤＣＭで抽出し、有機相をＭｇＳＯ4で乾燥し、溶液を真空下で蒸発させた。残留物を分取型ＨＰＬＣで精製し、生成物を含む画分を真空下で濃縮し、凍結乾燥し、白色固体（０．３１ｇ）を得た。固体をＤＣＭ（２ｍｌ）に溶解し、ＴＦＡ（２．５ｍｌ）を加え、ＲＴで４時間撹拌した。それを、トルエン（１００ｍｌ）を加えて希釈し、溶媒を真空下で蒸発させた。所期の化合物（０．９４ｇ）を得た。
【０２２１】
製造７．６
１，１，１−トリフルオロ−３−（ピペラジン−１−イル）プロパン−２−オール
工程１：４−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）ピペラジン−１−カルボン酸ベンジル
１，１，１−トリフルオロ−２，３−エポキシプロパン（０．４７ｍｌ）を、ピペラジン−１−カルボン酸ベンジル（１ｇ）のＮ−メチルピロリジン（１００ｍｌ）溶液に加え、それを８０℃で、１２時間加熱した。１，１，１−トリフルオロ−２，３−エポキシプロパン（０．０５ｍｌ）を加え、８０℃で、４８時間加熱した。反応混合物をＤＣＭで抽出し、有機相をＬｉＣｌの４％水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、溶媒を真空下で蒸発させた。残留物を分取型ＨＰＬＣで精製し、所期の化合物（１．７ｇ）を得た。
【０２２２】
工程２：１，１，１−トリフルオロ−３−（ピペラジン−１−イル）プロパン−２−オール
１０％Ｐｄ／Ｃ（０．１５ｇ）をアルゴン雰囲気の下で、前工程からの化合物（１．７ｇ）のＥｔＯＨ（５０ｍｌ）溶液に加え、そしてそれを水素雰囲気下（３バール）で、１６時間撹拌した。反応混合物を、Celite（登録商標）で濾過し、それをＥｔＯＨで洗浄し、濾過液を真空下で濃縮した。所期の化合物（１．２ｇ）を得た。
【０２２３】
製造７．７
１−（２−メトキシエチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン
工程１：１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ベンジル
４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン・二塩酸塩（２．０ｇ）、ＮａＨＣＯ３（２．３６ｇ）及びＮ−（ベンジルオキシカルボニルオキシ）スクシンイミド（２．４５ｇ）のジオキサン／水混合物（５０／５０；ｖ／ｖ）（８０ｍｌ）中の混合物を、ＲＴで１６時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機相を、ＮａＨＣＯ3の飽和溶液で、０．１ＭのＨＣｌ溶液、飽和のＮａＣｌ溶液と一緒に洗浄した。それを乾燥し、溶媒を真空下で蒸発させた。残留物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ混合物で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィで精製し。所期の化合物（１．９ｇ）を得た。
【０２２４】
工程２：１−（２−メトキシエチル）−１  ，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ベンジル
６ＮのＮａＯＨ（３．６ｍｌ）、テトラブチルアンモニウムブロミド（０．０５１ｇ）、及び１−ブロモ−２−メトキシエタン（０．３０８ｇ）を、前工程からの化合物（０．４７５ｇ）のトルエン（２０ｍｌ）及びＤＣＭ（５ｍｌ）溶液に加え、そしてそれをＲＴで１２時間撹拌した。１−ブロモ−２−メトキシエタン（０．３０８ｇ）、テトラブチルアンモニウムヨージド（０．０５ｇ）を加え、そしてＲＴで３６時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮した。残留物をＤＣＭで抽出し、有機相を水で洗浄し、それを乾燥し、溶媒を真空下で蒸発させた。このように得られた生成物は、分取型ＨＰＬＣで精製し、所期の化合物（０．２４ｇ）を得た。
【０２２５】
工程３：１−（２−メトキシエチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン
１０％Ｐｄ／Ｃ（０．０２５ｇ）を、アルゴン下で前工程からの化合物（０．２５ｇ）のＥｔＯＨ（５０ｍｌ）溶液に加え、そして、水素雰囲気下（１バール）で１６時間撹拌した。それをCelite（登録商標）で濾過し、ＥｔＯＨで洗浄し、濾過液を真空下で濃縮した。所期の化合物（０．１１５ｇ）を得た。
【０２２６】
製造７．８
tｒａｎｓ−２−（ピペラジン−１−イル）シクロペンタノール
工程１：４−（ｔｒａｎｓ−２−ヒドロキシシクロペンチル）ピペラジン−１−カルボン酸ベンジル
ピペラジン−１−カルボン酸ベンジル（０．５２４ｇ）の溶液を０℃に冷却し、
１，２−エポキシシクロペンタン（０．２ｇ）を加え、それを４日間８０℃で加熱した。反応混合物を真空下で濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ混合物で
で溶出するシリカゲルクロマトグラフィで精製した。所期の化合物（０．３２ｇ）を得た。
【０２２７】
工程２：ｔｒａｎｓ−２−（ピペラジン−１−イル）シクロペンタノール
１０％Ｐｄ／Ｃ（０．０２５ｇ）を、アルゴン下で、前工程からの化合物（０．３２ｇ）のＥｔＯＨ（５０ｍｌ）溶液に加え、そして、水素雰囲気下（３バール）で、１６時間撹拌した。反応混合物を、Celite（登録商標）で濾過し、それをＥｔＯＨで洗浄し、濾過液を真空下で濃縮した。所期の化合物（０．１９ｇ）を得た。
【０２２８】
製造７．９
２−（ピロリジン−３−イルオキシ）エタノール．
工程１：３−（２−ベンジルオキシエトキシ）ピロリジン−１−カルボン酸ベンジル
３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボン酸ベンジル（１．２９ｇ）のＴＨＦ（８０ｍｌ）溶液を０℃に冷却し、油中６０％ＮａＨ（０．２４５ｇ）を加え、その後、［（２−ブロモエトキシ）メチル］ベンゼン（１．２６ｇ）及びテトラブチルアンモニウムヨージド（０．１０８ｇ）を加え、そしてそれを８０℃で、３時間加熱し、ＮａＨ（０．２８ｇ）及び［（２−ブロモエトキシ）メチル］ベンゼン（０．４０ｇ）を加え、それを８０℃で、２時間加熱した。反応混合物を真空下で濃縮し、残留物をＤＣＭで抽出し、有機相を０．１ＭのＨＣｌ溶液で、ＮａＨＣＯ3飽和溶液と一緒に洗浄した。それを乾燥し、溶媒を真空下で蒸発させた。このように得られた生成物を分取型ＨＰＬＣで精製し、所期の化合物（０．４６ｇ）を得た。
【０２２９】
工程２：２−（ピロリジン−３−イルオキシ）エタノール
１０％Ｐｄ／Ｃ（０．０５ｇ）を、アルゴン下で、前工程からの化合物（０．４５９ｇ）のＥｔＯＨ（５０ｍｌ）溶液に加え、そして、それを水素雰囲気下（３バール）で、１６時間撹拌した。反応混合物を、Celite（登録商標）で濾過し、ＥｔＯＨで洗浄し、濾過液を真空下で濃縮した。所期の化合物（０．２０５ｇ）を得た。
【０２３０】
製造７．１０
（２Ｓ，４Ｒ）−２−（シクロブチルカルバモイル）−４−ヒドロキシピロリジン・トリフルオロ酢酸塩
工程１：（２Ｓ，４Ｒ）−２−（シクロブチルカルバモイル）−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
ＨＯＡＴ（１．１７ｇ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド・塩酸塩（１．６６ｇ）、シクロブチルアミン（０．６１５ｇ）を、（４Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−ヒドロキシル−Ｌ−プロリン（２．０ｇ）のＤＭＦ溶液（２０ｍｌ）に加えた。ＮａＨＣＯ3の飽和溶液（１．５ｍｌ）を加え、そして反応混合物を、Chem Elut（登録商標）カートリッジで濾過し、ＤＣＭで溶出した。溶媒を真空下で濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲル濾過で精製し、所期の化合物（１．２２ｇ）を得た。
【０２３１】
工程２：（２Ｓ，４Ｒ）−２−（シクロブチルカルバモイル）−４−ヒドロキシピロリジン・トリフルオロ酢酸塩
ＴＦＡ（３．２ｍｌ）を、前工程からの化合物（１．２２ｇ）のＤＣＭ（３１ｍｌ）溶液に加え、そしてそれを、ＲＴで１２時間撹拌した。それを真空下で濃縮した。残留物をトルエンに取り込み、溶媒を真空下で蒸発させた。所期の化合物（１．５１ｇ）を得た。
【０２３２】
製造７．１１
２−（メトキシメチル）−１−メチルピペラジン・二トリフルオロ酢酸塩
工程１：３−（ヒドロキシメチル）−４−メチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
酢酸ナトリウム（０．３０３ｇ）、ホルムアルデヒド（０．３７５ｇ）及びナトリウムシアノボロヒドリド（０．２１８ｇ）を、３−（ヒドロキシメチル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．５ｇ）のＭｅＯＨ（５０ｍｌ）溶液に加え、ＲＴで１時間撹拌した。飽和のＮａＨＣＯ3溶液を加え、それをＤＣＭで抽出し、有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、溶媒を真空下で蒸発させた。残留物を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ混合物で溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィで精製し、所期の化合物（０．３１ｇ）を得た。
【０２３３】
工程２：３−（メトキシメチル）−４−メチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
前工程からの化合物（０．１２５ｇ）のＤＭＦ（０．１２ｍｌ）溶液を、０℃に冷却した。ＮａＨ（油中６０％）（０．０２４ｇ）及びヨードメタン（０．０９２ｇ）を加え、それをＲＴで１６時間撹拌した。水を反応混合物に加え、それをＤＣＭで抽出し、有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、溶媒を真空下で蒸発させた。所期の化合物（０．１２２ｇ）を得た。
【０２３４】
工程３：２−（メトキシメチル）−１−メチルピペラジン・二トリフルオロ酢酸塩
ＴＦＡ（０．４ｍｌ）を、前工程からの化合物（０．１２２ｇ）のＤＣＭ（５ｍｌ）溶液に加え、ＲＴで１２時間撹拌した。それを真空下で濃縮し、残留物をトルエンに取り込み、溶媒を真空下で蒸発させた。所期の化合物（０．１４ｇ）を得た。
【０２３５】
製造７．１２
３−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン．
工程１：３，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ベンジル
４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン・二塩酸塩（２．０ｇ）、ＮａＨＣＯ3（２．３６ｇ）及びＮ−（ベンジルオキシカルボニルオキシ）スクシンイミド（２．４５ｇ）の混合物のジオキサン／水混合溶液（５０／５０；ｖ／ｖ）（８０ｍｌ）を、ＲＴで１６時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機相を、０．１ＭのＨＣｌ溶液、ＮａＣｌ飽和溶液と一緒にＮａＨＣＯ3飽和溶液で洗浄し、それをＮａ2ＳＯ4で乾燥し、溶媒を真空下で蒸発させた。残留物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ混合物で溶出するシリカゲルクロマトグラフィで精製し、所期の化合物（１．９ｇ）を得た。
【０２３６】
工程２：３−メチル−３，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ベンジル
６ＮのＮａＯＨ（３．６ｍｌ）、テトラブチルアンモニウムブロミド（０．０５１ｇ）、及びヨードメタン（０．３１３ｇ）を、前工程からの化合物（０．４７５ｇ）のトルエン（２０ｍｌ）及びＤＣＭ（５ｍｌ）溶液に加え、ＲＴで１２時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、残留物をＤＣＭで抽出し、有機相を水で洗浄し、それを乾燥し、溶媒を真空下で蒸発させた。残留物を分取型ＨＰＬＣで精製し、所期の化合物（０．３２ｇ）を得た。
【０２３７】
工程３：３−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン
１０％Ｐｄ／Ｃ（０．０２５ｇ）を、アルゴン下で、前工程からの化合物（０．３ｇ）のＥｔＯＨ（５０ｍｌ）溶液に加え、そして、水素雰囲気下（１バール）で１６時間撹拌した。反応混合物を、Celite（登録商標）で濾過し、ＥｔＯＨで洗浄し、濾過液を真空下で濃縮した。所期の化合物（０．１６６ｇ）を油状で得た。
【０２３８】
８．式（ＶＩ）の化合物の製造
製造８．１
Ｎ−［４−（４−ブチリル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］−６−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド
【化６９】
2014520071.tif 000088
工程１：１−アセチル−Ｎ−［４−（４−ブチリル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］−６−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（ＸＩＶ）．
製造４．２からの化合物（１．０３ｇ）のＤＣＭ（２０ｍｌ）中の混合物を０℃に冷却し、製造６．３からの化合物（０．８１ｇ）、ＤＭＡＰ（０．６２ｇ）、そしてその後、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド・塩酸塩（０．９７ｇ）を加え、２時間撹拌し、温度をＲＴに戻すことを可能にした。ＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）を加え、有機相を１ＮのＨＣｌ溶液で、１ＮのＮａＯＨ溶液で、水で、飽和のＮａＣｌ溶液で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、溶媒を真空下で蒸発させた。残留物をイソエーテルに取り込み、生成した沈殿物を排出し、真空下で乾燥した。所期の化合物（１．３９ｇ）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ：ＤＭＳＯ−ｄ6（２５０ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）：０．９５（３Ｈ，ｔ）；１．６５（２Ｈ，ｍ）；２．４７−２．５２（６Ｈ）；２．７７（３Ｈ，ｓ）；２．８３（２Ｈ，ｔ）；７．２４（１Ｈ，ｄ）；７．５５（２Ｈ，ｄ）；７．９５（２Ｈ，ｄ）；８．１３（１Ｈ，ｄ）；８．２４（２Ｈ，ｄ）；８．７５（１Ｈ，ｓ）；１０．３０（１Ｈ，ｓ）。
【０２３９】
工程１に記載の手法に従い、以下の表−Ｖに提示した式（ＸＩＶ）の化合物を製造した：
【表１８】
2014520071.tif 000089
【０２４０】
工程２：Ｎ−［４−（４−ブチリル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］−６−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド
Ｋ2ＣＯ3（１．５ｇ）を、工程１からの化合物（１．１５ｇ）のＭｅＯＨ／ＴＨＦ混合溶液（５０／５０；ｖ／ｖ）（４０ｍｌ）に加え、そしてＲＴで４時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ／水混合物に取り込み、有機相を水で、飽和のＮａＣｌ溶液で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、溶媒を真空下で蒸発させた。残留物をイソエーテルに取り込み、そして生成した沈殿物を排出した。所期の化合物（０．９ｇ）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ：ＤＭＳＯ−ｄ6（２５０ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）：０．９５：ｔ：３Ｈ；１．６５：ｍ：２Ｈ；２．４２：ｓ：３Ｈ；２．５０：ｓ：３Ｈ；２．８２：ｔ：２Ｈ；７．００：ｄ：１Ｈ；７．２７：ｓ：１Ｈ；７．４７：ｄ：２Ｈ；７．９５：ｄ：２Ｈ；８．０７：ｄ：１Ｈ；８．２４：ｓ：１Ｈ；８．２５：ｓ：１Ｈ；９．９０：ｓ：１Ｈ；１１．６０：ｓ：１Ｈ。
【０２４１】
工程２に記載された手法に従い、以下の表−ＶＩに提示された式（ＶＩ）の化合物を製造した：
【表１９】
2014520071.tif 000090
【０２４２】
【表２０】
2014520071.tif 000091
【０２４３】
製造８．７
Ｎ−［４−（４−ブチリル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］−５−クロロ−６−メチル−１Ｈ−  インドール−３−カルボキサミド
【化７０】
2014520071.tif 000092
塩化ニッケル（ＩＩ）（０．５ｇ）を、製造８．４からの化合物（１ｇ）のＤＭＦ溶液（６ｍｌ）に加え、そして電子レンジで、２００℃、３０分間加熱した。ＲＴに冷却した後、水（６０ｍｌ）を加え、それをＥｔＯＡｃで抽出し、有機相を飽和のＮａＣｌ溶液で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、溶媒を真空下で蒸発させた。残留物をアセトン／イソエーテル混合物（５０／５０、ｖ／ｖ）に取り込み、そして生成した沈殿物を排出した。所期の化合物（０．６６ｇ）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ：ＤＭＳＯ−ｄ6（２５０ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）：０．９４（３Ｈ，ｔ）；１．６４（２Ｈ，ｍ）；２．４７（３Ｈ，ｓ）；２．５２（３Ｈ，ｓ）；２．８２（２Ｈ，ｔ）；７．４６−７．５１（３Ｈ，ｍ）；７．９４（２Ｈ，ｄ）；８．１９（１Ｈ，ｓ）；８．２４（１Ｈ，ｓ）；８．３４（１Ｈ，ｓ）；９．９５（１Ｈ，ｓ）；１１．８０（１Ｈ，ｂｒ）。
【０２４４】
９．式（ＩＩ）の化合物の製造
製造９．１
（３−｛［５−（４−ブチリル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピラジン−２−イル］カルバモイル｝−５−  クロロ−１Ｈ−インドール−１−イル）酢酸メチル
【化７１】
2014520071.tif 000093
工程１：［５−クロロ−３−（クロロカルボニル）−１Ｈ−インドール−１−イル］酢酸メチル
塩化チオニル（６．６ｍｌ）及びＤＭＦ数滴を、製造３．１からの化合物（６．００ｇ）のＤＭＦ溶液（２００ｍｌ）に加えた。３時間還流した後、それを蒸発乾固させ、そして固体残留物をＤＣＭ（８０ｍｌ）で粉砕した。生成した沈殿物を濾過し、ＤＣＭで洗浄し、白色粉末（４．５ｇ）を得た。
【０２４５】
工程２：（３−｛［５−（４−ブチリル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピラジン−２−イル］カルバモイル｝−５−クロロ−１Ｈ−インドール−１−イル）酢酸メチル
１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（０．１６ｍｌ）及び工程１からの化合物（０．２６ｇ）を、製造６．１からの化合物（０．１７ｇ）の１，２−ジクロロエタン溶液（１０ｍｌ）に加え、その後、それを、８０℃、２時間加熱した。それをＲＴに戻した後、反応混合物を水で、その後、ブラインで洗浄し、そしてＮａ2ＳＯ4で乾燥した。それを蒸発させ、その後、固体残留物を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ混合物（勾配：１〜２％ＭｅＯＨ）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィで精製した。固体残留物をイソエーテルで粉砕し、その後、濾過し、黄色粉末（０．１４ｇ）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ：ＤＭＳＯ−ｄ6（２５０ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）：０．９４（３Ｈ，ｔ）；１．６３（２Ｈ，ｍ）；２．７８（３Ｈ，ｓ）；２．８６（２Ｈ，ｔ）；３．７３（３Ｈ，ｓ）；５．３２（２Ｈ，ｓ）；７．３１（１Ｈ，ｄ）；７．６１（１Ｈ，ｄ）；８．２５（１Ｈ，ｓ）；８．３６（１Ｈ，ｓ）；８．６２（１Ｈ，ｓ）；８．８６（１Ｈ，ｓ）；９．４２（１Ｈ，ｓ）；１１．１５（１Ｈ，ｓ）。
【０２４６】
製造９．２
（３−｛［６−（４−ブチリル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリダジン−３−イル］カルバモイル｝−５−クロロ−１Ｈ−インドール−１−イル）酢酸メチル
【化７２】
2014520071.tif 000094
製造６．２からの化合物（０．３５ｇ）及びＤＭＡＰ（０．５９ｇ）の溶液を、１，２−ジクロロエタン（２０ｍｌ）中で、モレキュラシーブ４Ａの存在下で３０分間撹拌し、製造９．１の工程１で得られた化合物（０．９２ｇ）を加え、その後、それを８０℃で６時間加熱した。それをＲＴに戻した後、モレキュラシーブを濾過で除去し、反応混合物を水で、その後、ブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。それを蒸発させ、その後、固体残留物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ混合物（勾配：０〜５％ＭｅＯＨ）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィで精製し、白色粉末（０．５１ｇ）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ：ＤＭＳＯ−ｄ6（２５０ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）：０．９４（３Ｈ，ｔ）；１．６４（２Ｈ，ｍ）；２．８２（３Ｈ，ｓ）；２．８７（２Ｈ，ｔ）；３．７３（３Ｈ，ｓ）；５．３３（２Ｈ，ｓ）；７．３２（１Ｈ，ｄ）；７．６２（１Ｈ，ｄ）；８．１３（１Ｈ，ｄ）；８．２３（１Ｈ，ｓ）；８．４１（１Ｈ，ｓ）；８．６５（１Ｈ，ｓ）；８．７１（１Ｈ，ｄ）；１１．４２（１Ｈ，ｓ）。
【０２４７】
製造９．３
（３−｛［４−（４−ブチリル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］カルバモイル｝−５−クロロ−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−イル）酢酸メチル
【化７３】
2014520071.tif 000095
製造８．５からの化合物（１．２５ｇ）のＤＭＦ（１５ｍｌ）溶液を０℃に冷却し、Ｋ2ＣＯ3（０．４７ｇ）及びその後、ブロモ酢酸メチル（０．４９ｇ）を加え、そしてそれをＲＴで３時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）及び水（１００ｍｌ）を加え、それをデカントし、有機相を水で、飽和のＮａＣｌ溶液で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、溶媒を真空蒸発させた。白色粉末（１．３８ｇ）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ：ＤＭＳＯ−ｄ6（２５０ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）：０．９４（３Ｈ，ｔ）；１．６４（２Ｈ，ｍ）；２．５１（３Ｈ，ｓ）；２．８１（２Ｈ，ｔ）；３．７３（３Ｈ，ｓ）；５．３２（２Ｈ，ｓ）；７．５０（２Ｈ，ｄ）；７．７８（１Ｈ，ｄ）；７．９４（２Ｈ，ｄ）；８．２４（１Ｈ，ｓ）；８．３０（１Ｈ，ｄ）；８．３５（１Ｈ，ｓ）；１０．２０（１Ｈ，ｓ）。
【０２４８】
製造９．３に記載の方法に従い、以下の表−ＩＶに提示した式（ＩＩ）の化合物を合成した：
【表２１】
2014520071.tif 000096
【０２４９】
【表２２】
2014520071.tif 000097
【０２５０】
製造９．１０
（３−｛［４−（４−ブチリル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］カルバモイル｝−５−  クロロ−１Ｈ−インドール−１−イル）酢酸メチル
【化７４】
2014520071.tif 000098
１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド・塩酸塩（２．１７ｇ）、ＤＭＡＰ（２．６１ｇ）、及び製造６．３からの化合物（２．６７ｇ）
を製造３．１からの化合物（２．７０ｇ）の１，２−ジクロロエタン（５０ｍｌ）
の溶液に加え、そしてＲＴで２０時間撹拌した。反応混合物を１ＮのＨＣｌ溶液で、飽和のＮａＨＣＯ3溶液で、及び水で洗浄し、有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、
そして溶媒を真空下で蒸発させた。残留物をアセトンに取り込み、そして生成した沈殿物を排出し、所期の化合物（３．３５ｇ）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ：ＤＭＳＯ−ｄ6（２５０ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）：０．９４（３Ｈ，ｔ）；１．６２（２Ｈ，ｍ）；２．５０（３Ｈ，ｓ）；２．８２（２Ｈ，ｔ）；３．７３（３Ｈ，ｓ）；５．３４（２Ｈ，ｓ）；７．２９（１Ｈ，ｄ）；７．５０（２Ｈ，ｄ）；７．６０（１Ｈ，ｄ）；７．９４（２Ｈ，ｄ）；８．２１（１Ｈ，ｓ）；８．２４（１Ｈ，ｓ）；８．３５（１Ｈ，ｓ）；１０．２０（１Ｈ，ｓ）。
【０２５１】
製造９．１０に記載の方法に従い、以下の表−ＶＩＩＩに提示された式（ＩＩ）の化合物を製造した：
【表２３】
2014520071.tif 000099
【０２５２】
【表２４】
2014520071.tif 000100
【０２５３】
製造９．２０
（３−［［２−ブロモ−４−（４−ブチリル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−フェニル］カルバモイル］−５−クロロ−１Ｈ−インドール−１−イル）酢酸メチル
【化７５】
2014520071.tif 000101
ピリジン（０．６３ｍｌ）、その後、製造６．７からの化合物（１ｇ）を
製造９．１の工程１からの化合物（１．３３ｇ）の１，２−ジクロロエタン溶液（２５ｍｌ）に加えた。反応混合物を電子レンジ装置（３００Ｗ）に８０℃、３０分間置いた。それを室温に戻した後、水（５０ｍｌ）を加え、そしてそれをＤＣＭで抽出した。集めた有機相を飽和の重炭酸ナトリウム水溶液で、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固させた。生成物をアセトンで粉砕し、その後濾過し、白色粉末（０．８９ｇ）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ：ＤＭＳＯ−ｄ6（２５０ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）：０．９４（３Ｈ，ｔ）；１．６４（２Ｈ，ｍ）；２．５８（３Ｈ，ｓ）；２．８３（２Ｈ，ｔ）；３．７３（３Ｈ，ｓ）；５．３４（２Ｈ，ｓ）；７．２９（１Ｈ，ｄ）；７．５７−７．６３（２Ｈ，ｍ）；７．８６（１Ｈ，ｄ）；７．９３（１Ｈ，ｄ）；８．１８（１Ｈ，ｓ）；８．３０（１Ｈ，ｓ）；８．３４（１Ｈ，ｓ）；９．６９（１Ｈ，ｓ）。
【０２５４】
製造９．２０に記載の方法に従い、以下の表−ＩＸに提示された式（ＩＩ）の化合物を製造した：
【表２５】
2014520071.tif 000102
【０２５５】
製造９．２３
３−｛［４−（４−ブチリル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］カルバモイル｝−５−フェニル−１Ｈ−インドール−１−イル）酢酸メチル
【化７６】
2014520071.tif 000103
フェニルボロン酸（０．１８ｇ）、及びＫ3ＰＯ4・２Ｈ2Ｏ（０．３６ｇ）を製造９．１７からの化合物（０．６０ｇ）のジオキサン（１０ｍｌ）溶液に加えた。
反応混合物をアルゴンで脱気し、その後、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０６ｇ）を加え、それを５時間還流下で加熱した。ＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）、水（５０ｍｌ）を加え、有機相を回収し、その後、水相を２回以上抽出した。有機相を集め、水で、その後、ブラインで洗浄し、そして、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。蒸発後、固体残留物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ混合物で高々（９８／２；ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィで精製した。白色粉末（０．３９ｇ）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ：ＤＭＳＯ−ｄ6（２５０ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）：０．９６（３Ｈ，ｔ）；１．６５（２Ｈ，ｍ）；２．５４（３Ｈ，ｓ）；２．８３（２Ｈ，ｔ）；３．７５（３Ｈ，ｓ）；５．３７（２Ｈ，ｓ）；７．３３−７．７５（９Ｈ，ｍ）；７．９９（２Ｈ，ｄ）；８．２５（１Ｈ，ｓ）；８．３３（１Ｈ，ｓ）；８．４８（１Ｈ，ｓ）；１０．２０（１Ｈ，ｓ）。
【０２５６】
製造９．２４
［３−｛［４−（４−ブチリル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−フェニル］カルバモイル｝−５−（ジメチルアミノ）−１Ｈ−インドール−１−イル］酢酸メチル
【化７７】
2014520071.tif 000104
プロリン（０．２６ｇ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．２１ｇ）を、製造９．１７からの化合物（１ｇ）のＤＭＳＯ（７ｍｌ）溶液に、ねじぶた式チューブ（screw-top tube）内で加えた。反応混合物を窒素で脱気し、その後、２ＭのジメチルアミンのＴＨＦ溶液（７ｍｌ）を加えた。チューブを閉じ、そしてそれを、１２０℃で、７時間加熱した。反応混合物を水中に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃで抽出し、有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、蒸発させた。固体残留物を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ混合物で高々（９５／５；ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィで精製し、粉末（０．１１ｇ）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ：ＤＭＳＯ−ｄ6（２５０ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）：０．９４（３Ｈ，ｔ）；１．６４（２Ｈ，ｍ）；２．５２（３Ｈ，ｓ）；２．８３（２Ｈ，ｔ）；２．９１（６Ｈ，ｓ）；３．７１（３Ｈ，ｓ）；５．２２（２Ｈ，ｓ）；６．８８（１Ｈ，ｄ）；７．３４（１Ｈ，ｄ）；７．４７（２Ｈ，ｄ）；７．５６（１Ｈ，ｓ）；７．９５（２Ｈ，ｄ）；８．１６（１Ｈ，ｓ）；８．２４（１Ｈ，ｓ）；９．９５（１Ｈ，ｓ）。
【０２５７】
製造９．２５
（３−｛［４−（４−ブチリル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−フェニル］カルバモイル｝−５−  シアノ−１Ｈ−インドール−１−イル）酢酸メチル
【化７８】
2014520071.tif 000105
ねじぶた式チューブ（screw-top tube）内で、製造９．１７からの化合物（３ｇ）をＤＭＦ（４０ｍｌ）に溶解した。反応混合物をアルゴンで脱気し、その後、シアン化亜鉛（ＩＩ）（０．７９ｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．３２ｇ）を加えた。チューブを閉じ、その後、それを１００℃、７時間加熱した。反応混合物を重炭酸ナトリウム希薄液内へ注ぎ、添加の終結時に、溶液のｐＨを塩基性にすることを確実にした。それをＥｔＯＡｃで抽出し、有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、蒸発させた。固体残留物をＭｅＯＨで粉砕し、その後、濾過し、白色粉末（２．２ｇ）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ：ＤＭＳＯ−ｄ6（２５０ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）：０．９４（３Ｈ，ｔ）；１．６４（２Ｈ，ｍ）；２．５２（３Ｈ，ｓ）；２．８２（２Ｈ，ｔ）；３．７３（３Ｈ，ｓ）；５．４２（２Ｈ，ｓ）；７．５２（２Ｈ，ｄ）；７．６６（１Ｈ，ｄ）；７．８０（１Ｈ，ｄ）；７．９５（２Ｈ，ｄ）；８．２５（１Ｈ，ｓ）；８．４６（１Ｈ，ｓ）；８．６１（１Ｈ，ｓ）；１０．２５（１Ｈ，ｓ）。
【０２５８】
製造９．２６
（３−｛［４−（４−ブチリル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−シアノ−フェニル］カルバモイル｝−５−クロロ−１Ｈ−インドール−１−イル）酢酸メチル
【化７９】
2014520071.tif 000106
ねじぶた式チューブ内で、製造９．２１からの化合物（０．７８ｇ）をＤＭＦ（１５ｍｌ）に溶解した。反応混合物をアルゴンで脱気し、その後、シアン化亜鉛（ＩＩ）（０．２１ｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０８ｇ）を加えた。チューブを閉じ、その後、それを１００℃、６時間加熱した。反応混合物を重炭酸ナトリウム希薄液内へ注ぎ、添加の終結時に、溶液のｐＨを塩基性にすることを確実にした。それをＥｔＯＡｃで抽出し、水で、ブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、蒸発させた。固体残留物をイソエーテルで粉砕し、その後、濾過した。固体残留物を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ混合物で、高々（９５／５；ｖ／ｖ）で溶出するクロマトグラフィで精製し、白色粉末（０．５９ｇ）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ：ＤＭＳＯ−ｄ6（２５０ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）：０．９４（３Ｈ，ｔ）；１．６４（２Ｈ，ｍ）；２．５９（３Ｈ，ｓ）；２．８３（２Ｈ，ｔ）；３．７３（３Ｈ，ｓ）；５．３７（２Ｈ，ｓ）；７．３２（１Ｈ，ｄ）；７．６４（１Ｈ，ｄ）；７．８０（１Ｈ，ｄ）；７．９１（１Ｈ，ｄ）；８．１１（１Ｈ，ｓ）；８．１７（１Ｈ，ｓ）；８．３３（２Ｈ，ｄ）；１０．４０（１Ｈ，ｓ）。
【実施例】
【０２５９】
〔実施例１〕化合物Ｎｏ．１
（３−｛［５−（４−ブチリル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピラジン−２−イル］カルバモイル｝−５−クロロ−１Ｈ−インドール−１−イル）酢酸ナトリウム
１ＮのＮａＯＨ水溶液（０．８０ｍｌ）を、製造９．１からの化合物（０．１４ｇ）のＭｅＯＨ／ジオキサン混合物（５０／５０；ｖ／ｖ）（６ｍｌ）に加え、そして、それを３時間撹拌した。反応混合物を蒸発乾固させた。固体残留物を水で粉砕し、その後排出させ、白色粉末（０．１０ｇ）を得た。
【０２６０】
〔実施例２〕：化合物Ｎｏ．２
（３−｛［６−（４−ブチリル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリダジン−３−イル］カルバモイル｝−５−クロロ−１Ｈ−インドール−１−イル）酢酸
１ＮのＮａＯＨ水溶液（５．３０ｍｌ）を、製造９．２からの化合物（２．２０ｇ）のジオキサン溶液（４３ｍｌ）に加え、そしてそれを２時間撹拌した。反応混合物を蒸発乾固させた。固体残留物を水（３０ｍｌ）に再溶解し、その後、１ＮのＨＣｌ溶液（７ｍｌ）で酸性にした。生成した沈殿物を排出し、それを水で洗浄し、ベージュ色の粉末（２．０７ｇ）を得た。
【０２６１】
〔実施例３〕：化合物Ｎｏ．３
（３−｛［４−（４−ブチリル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］カルバモイル｝−５−クロロ−１Ｈ−インドール−１−イル）酢酸
２ＮのＮａＯＨ水溶液（３２．９ｍｌ）を、製造９．１１からの化合物（１６．２ｇ）のＭｅＯＨ／ジオキサン混合溶液（５０／５０；ｖ／ｖ）（６０ｍｌ）に加え、そしてそれを２時間撹拌した。反応混合物を、１ＮのＨＣｌ溶液で酸性にし、そしてその後、ＥｔＯＡｃで抽出した。集めた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、その後、蒸発させた。固体残留物をアセトン／イソエーテル混合物（５０／５０；ｖ／ｖ）で粉砕し、その後、濾過し、１１ｇの白色粉末を得た。濾過液の濃縮で、生成した沈殿物を、更に２．９５ｇを得て、即ち、合計で１３．９５ｇ得た。
【０２６２】
〔実施例４〕：化合物Ｎｏ．４
（３−｛［４−（４−ブチリル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］カルバモイル｝−５−クロロ−６−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル）酢酸ナトリウム
１ＮのＮａＯＨ水溶液（０．２２ｍｌ）を、製造９．８からの化合物（０．１１ｇ）のＭｅＯＨ／ジオキサン混合溶液（５０／５０；ｖ／ｖ）（５ｍｌ）に加え、その後、蒸発乾固させた。固体残留物を、最少のアセトン（約１ｍｌ）に再溶解し、そしてそれをペンタン（１０ｍｌ）に滴下しながら加えた。生成した沈殿物を濾過し、真空乾燥器で乾燥し、白色の粉末（０．０８２ｇ）を得た。
【０２６３】
実施例１〜４に記載の方法に従い、以下の表−Ｘで提示した式（Ｉ）の化合物を製造した：
この表において：
−Ｍｅは、メチル基を表し；
−Ｅｔは、エチル基を表し；
−ｎＰｒは、ｎ−プロピル基を表し；
−Ｐｈは、フェニル基を表し；
−Ｎａは、ナトリウム塩形態の化合物を表す。
【０２６４】
【表２６】
2014520071.tif 000107
【０２６５】
【表２７】
2014520071.tif 000108
【０２６６】
【表２８】
2014520071.tif 000109
【０２６７】
【表２９】
2014520071.tif 000110
【０２６８】
【表３０】
2014520071.tif 000111
【０２６９】
【表３１】
2014520071.tif 000112
【０２７０】
【表３２】
2014520071.tif 000113
【０２７１】
【表３３】
2014520071.tif 000114
【０２７２】
【表３４】
2014520071.tif 000115
【０２７３】
〔実施例５〕：化合物Ｎｏ．２５
（３−｛［４−（４−ブチリル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−（メトキシカルボニル）フェニル］カルバモイル｝−５−クロロ−１Ｈ−インドール−１−イル）酢酸
水酸化リチウム（０．０３ｇ）を製造９．２２の化合物（０．７１ｇ）のＴＨＦ溶液（２０ｍｌ）に加え、それを２時間撹拌した。それを蒸発乾固させ、固体残留物をＤＣＭで粉砕し、その後、排出させた。沈殿物を水に取り込み、ＫＨＳＯ4（０．１７５ｍｇ）で酸性にし、生成した沈殿物を排出させた。それを水で洗浄し、真空乾燥し、ベージュ色粉末（０．４７ｇ）を得た。
【０２７４】
実施例５で記載した手法に従い、以下の表−ＸＩに提示した式（Ｉ）の化合物を製造した：
【表３５】
2014520071.tif 000116
【０２７５】
〔実施例６〕：化合物Ｎｏ．２７
Ｎ−［５−（４−ブチリル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピラジン−２−イル］−５−クロロ−１−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル］−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド・塩酸塩
１−メチルピペラジン（０．０５５ｇ）（市販品）、及びＢＯＰ−Ｃｌ（０．０８６ｇ）を、連続して、実施例１の化合物（０．１０ｇ）のＤＣＭ溶液（５ｍｌ）に加えた。媒体は、不均一であった。ＤＭＦ（２ｍｌ）を加え、そして均一反応混合物を終夜撹拌した。それを蒸発乾固させ、１ＭのＮａＨＣＯ3溶液を加え、それをＤＣＭで抽出した。集めた有機相を水で、ブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、その後、真空蒸発させた。このように得られた油状の残留物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ混合物（勾配：１〜１０％ＭｅＯＨ）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィで精製し、白色粉末（０．０８ｇ）を得た。それをＤＣＭ／アセトン混合物（５０／５０；ｖ／ｖ）に再溶解し、その後、２Ｎの塩化エタン溶液（０．０９ｍｌ）を加えた。それを蒸発乾固させ、アセトンで粉砕し、排出し、その後、真空乾燥器で６０℃で乾燥し、白色粉末（０．０６ｇ）を得た。
【０２７６】
〔実施例７〕：化合物Ｎｏ．２８
Ｎ−［６−（４−ブチリル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリダジン−３−イル］−５−クロロ−１−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル］−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド・塩酸塩
１−メチルピペラジン（１．６６ｇ）（市販品）、ピリジン（２．１８ｇ）、及びＢＯＰ−Ｃｌ（４．４０ｇ）を、連続して、実施例２の化合物（２．６５ｇ）のＤＣＭ溶液（８０ｍｌ）に加えた。それをを４８時間撹拌し、その後、反応混合物をＥｔＯＡｃ及び飽和のＮａＨＣＯ3の混合溶液中に注いだ。生成した沈殿物を濾過し、イソエーテルで洗浄した。濾過液を分別ロートに移し、そして有機相を水で、ブラインで洗浄し、その後、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。有機相を部分的に濃縮し、生成した沈殿物を濾過した。二つの沈殿物を集め、そして真空乾燥器で乾燥し、白色粉末（２．６８ｇ）を得た。それをＭｅＯＨ（２００ｍｌ）中に懸濁し、１ＮのＨＣｌのエーテル溶液（６．６ｍｌ）を加え、そしてそれを１時間撹拌した。生成した沈殿物を排出させ、それをイソエーテルで洗浄し、その後、真空乾燥器で４０℃で乾燥し、淡黄色の粉末（２．２９ｇ）を得た。
【０２７７】
〔実施例８〕：化合物Ｎｏ．２９
Ｎ−［６−（４−ブチリル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリダジン−３−イル］−５−クロロ−１−｛２−［４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル］−２−オキソエチル｝−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド・塩酸塩
ＤＭＡＰ（０．１４ｇ）、１−（２−メトキシエチル）ピペラジン（０．１０ｇ）、及びＢＯＰ−Ｃｌ（０．１７ｇ）を、実施例２からの化合物（０．１ｇ）のＤＭＦ溶液（１０ｍｌ）に連続して加えた。それを終夜撹拌し、その後、反応混合物を、ＥｔＯＡｃ及び飽和のＮａＨＣＯ3の混合溶液内に注いだ。有機相を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、その後、蒸発乾固させた。このように得られた固体残留物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ混合物（勾配：２〜５％ＭｅＯＨ）で溶出する、シリカゲルクロマトグラフィで精製した。精製した生成物を、ＤＣＭ／アセトン混合物（５０／５０；ｖ／ｖ）（５ｍｌ）に再溶解し、その後、２Ｎの塩化エチル溶液（０．１２ｍｌ）を加えた。それを部分的に濃縮した。沈殿物はゆっくり生成した。それを排出し、アセトンで、その後、ペンタンで洗浄し、真空乾燥器で６０℃で乾燥し、淡黄色の粉末（０．１１ｇ）を得た。
【０２７８】
〔実施例９〕：化合物Ｎｏ．３０
Ｎ−［６−（４−ブチリル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリダジン−３−イル］−５−クロロ−１−（２−オキソ−２−｛４−［２−（トリフルオロメトキシ）エチル］ピペラジン−１−イル｝エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド・塩酸塩
ＤＭＡＰ（０．１１ｇ）、１−［２−（トリフルオロメトキシ）エチル］ピペラジン（０．０８ｇ）、ピリジン（０．１３ｍｌ）及びＢＯＰ−Ｃｌ（０．２４ｇ）を、実施例２からの化合物（０．１５ｇ）のＤＭＦ溶液（２０ｍｌ）に連続して加えた。それを終夜撹拌した。ＥｔＯＡｃを加え、それを水で、ブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、その後、蒸発乾固させた。このように得られた固体残留物を、ＤＣＭとメタノール混合物（勾配：１〜１０％メタノール）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィで精製し、粉末（０．０８ｇ）を得た。精製した生成物を、メタノールとアセトン混合物（１：１）（４ｍｌ）に再溶解し、その後、２Ｎの塩化エタン溶液（０．１５ｍｌ）を加えた。それをイソエーテル（３０ｍｌ）内に注ぎ、生成した沈殿物を排出し、真空乾燥器で６０℃で乾燥し、白色粉末（０．０６ｇ）を得た。
【０２７９】
〔実施例１０〕：化合物Ｎｏ．３１
Ｎ−［６−（４−ブチリル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリダジン−３−イル］−５−クロロ−１−｛２−オキソ−２−［４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル］エチル｝−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド・塩酸塩
１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン（０．１３ｇ）、ＤＭＡＰ（０．０４ｇ）、及びＢＯＰ−Ｃｌ（０．１３ｇ）を連続して実施例２からの化合物（０．１６ｇ）のＤＣＭ（５ｍｌ）溶液に加え、そしてＲＴで４８時間撹拌した。反応混合物を蒸発乾固させ、固体残留物を１ＭのＮａＨＣＯ3溶液で粉砕した。沈殿物を濾過し、そして水で洗浄し、白色粉末（０．０８５ｇ）を得た。それをＤＣＭとアセトンの混合物（１：１）（４ｍｌ）に再溶解し、その後、１ＮのＨＣｌのエーテル溶液（０．２８ｍｌ）を加えた。生成した沈殿物を排出し、真空乾燥器で６０℃で乾燥し、白色粉末（０．０８ｇ）を得た。
【０２８０】
実施例６〜１０に記載の方法に従い、以下の表−ＸＩＩに提示した式（Ｉ）の化合物を製造した：
この表において：
−列「塩」において、「−」は、自由塩基の形態の化合物を表し、一方「ＨＣｌ」は、塩酸塩の形態の化合物を表し、「ＴＦＡ」は、トリフルオロ酢酸塩の形態の化合物を表す：
−Ｍｅは、メチル基を表し；
−Ｅｔは、エチル基を表し；
−ｎＰｒは、ｎ−プロピル基を表す。
【０２８１】
【表３６】
2014520071.tif 000117
【０２８２】
【表３７】
2014520071.tif 000118
【０２８３】
【表３８】
2014520071.tif 000119
【０２８４】
【表３９】
2014520071.tif 000120
【０２８５】
【表４０】
2014520071.tif 000121
【０２８６】
【表４１】
2014520071.tif 000122
【０２８７】
【表４２】
2014520071.tif 000123
【０２８８】
【表４３】
2014520071.tif 000124
【０２８９】
【表４４】
2014520071.tif 000125
【０２９０】
【表４５】
2014520071.tif 000126
【０２９１】
【表４６】
2014520071.tif 000127
【０２９２】
【表４７】
2014520071.tif 000128
【０２９３】
【表４８】
2014520071.tif 000129
【０２９４】
【表４９】
2014520071.tif 000130
【０２９５】
【表５０】
2014520071.tif 000131
【０２９６】
【表５１】
2014520071.tif 000132
【０２９７】
【表５２】
2014520071.tif 000133
【０２９８】
【表５３】
2014520071.tif 000134
【０２９９】
【表５４】
2014520071.tif 000135
【０３００】
【表５５】
2014520071.tif 000136
【０３０１】
ある化合物のＮＭＲ分析値は、以下の通りに与えられる：
化合物２７：
1Ｈ−ＮＭＲ：ＤＭＳＯ−ｄ6（４００ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）：０．９４（３Ｈ，ｔ）；１．６４（２Ｈ，ｍ）；２．７０−４．５０（１６Ｈ，ｍ）；５．３８（２Ｈ，ｂｒ）；７．２９（１Ｈ，ｄ）；７．５７（１Ｈ，ｄ）；８．２５（１Ｈ，ｓ）；８．３６（１Ｈ，ｓ）；８．５７（１Ｈ，ｓ）；８．８５（１Ｈ，ｓ）；９．４２（１Ｈ，ｄ）；１１．１０（１Ｈ，ｓ）；１１．１５（１Ｈ，ｂｒ）。
【０３０２】
化合物２８：
1Ｈ−ＮＭＲ：ＤＭＳＯ−ｄ6（４００ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）：０．９５（３Ｈ，ｔ）；１．６５（２Ｈ，ｍ）；２．８０−２．８９（８Ｈ，ｍ）；２．９３−３．２５（３Ｈ，ｍ）；３．４１−４．０８（３Ｈ，ｍ）；４．２０（１Ｈ，ｄ）；４．３９（１Ｈ，ｄ）；５．３５（１Ｈ，ｄ）；５．５０（１Ｈ，ｄ）；７．３０（１Ｈ，ｄ）；７．５９（１Ｈ，ｄ）；８．１４（１Ｈ，ｄ）；８．２４（１Ｈ，ｓ）；８．４１（１Ｈ，ｓ）；８．５８（１Ｈ，ｓ）；８．７１（１Ｈ，ｄ）；１０．９７（１Ｈ，ｂｒ）；１１．３８（１Ｈ，ｓ）。
【０３０３】
化合物２９：
1Ｈ−ＮＭＲ：ＤＭＳＯ−ｄ6（４００ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）：０．９５（３Ｈ，ｔ）；１．６５（２Ｈ，ｍ）；２．８２（３Ｈ，ｓ）；２．８７（２Ｈ，ｔ）；２．９８−３．２９（３Ｈ，ｍ）；３．３５（３Ｈ，ｓ）；３．３６−３．４２（２Ｈ，ｍ）；３．５０−３．８８（５Ｈ，ｍ）；４．１９（１Ｈ，ｄ）；４．３７（１Ｈ，ｄ）；５．３６（１Ｈ，ｄ）；５．５０（１Ｈ，ｄ）；７．３０（１Ｈ，ｄ）；７．５８（１Ｈ，ｄ）；８．１４（１Ｈ，ｄ）；８．２４（１Ｈ，ｓ）；８．４１（１Ｈ，ｓ）；８．５８（１Ｈ，ｓ）；８．７１（１Ｈ，ｄ）；１０．５６（１Ｈ，ｂｒ）；１１．３８（１Ｈ，ｓ）。
【０３０４】
化合物３０：
1Ｈ−ＮＭＲ：ＤＭＳＯ−ｄ6（５００ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）：０．９５（３Ｈ，ｔ）；１．６５（２Ｈ，ｍ）；２．８２（３Ｈ，ｓ）；２．８６（２Ｈ，ｔ）；３．１１−３．８０（９Ｈ，ｍ）；３．９５−４．８０（３Ｈ，ｍ）；５．２０−５．６５（２Ｈ，ｍ）；７．３０（１Ｈ，ｄ）；７．５７（１Ｈ，ｄ）；８．１３（１Ｈ，ｄ）；８．２４（１Ｈ，ｓ）；８．４１（１Ｈ，ｓ）；８．５９（１Ｈ，ｓ）；８．７０（１Ｈ，ｄ）。
【０３０５】
化合物３１：
1Ｈ−ＮＭＲ：ＤＭＳＯ−ｄ6（４００ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）：０．９５：ｔ：３Ｈ；１．６５：ｍ：２Ｈ；２．８２：ｓ：３Ｈ；２．８６：ｔ：２Ｈ；３．００−３．９０：ｍ：９Ｈ；３．９５−４．７０：ｍ：３Ｈ；５．２５−５．５５：ｍ：２Ｈ；７．３０：ｄ：１Ｈ；７．５７：ｄ：１Ｈ；８．１３：ｄ：１Ｈ；８．２４：ｓ：１Ｈ；８．４１：ｓ：１Ｈ；８．５９：ｓ：１Ｈ；８．７０：ｄ：１Ｈ。
【０３０６】
〔実施例１１〕：化合物Ｎｏ．１０５
Ｎ−［４−（４−ブチリル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］−５−クロロ−１−｛２−［４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル］−２−オキソエチル｝−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド・塩酸塩
１−（２−メトキシエチル）ピペラジン（１．２８ｇ）、及びＢＯＰ−Ｃｌ（１．４０ｇ）を、連続して、化合物Ｎｏ．３（１．７０ｇ）のＤＣＭ（３５ｍｌ）溶液に加えた。それをＲＴで２０時間撹拌した。反応混合物を蒸発乾固させ、ＮａＨＣＯ3の希薄溶液を加え、そしてそれをＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を水で、ブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、蒸発乾固させた。それをイソエーテルで粉砕し、その後、排出させた。生成物を、ＤＣＭ／アセトン混合物（５０／５０；ｖ／ｖ）に溶解し、その後、１ＮのＨＣｌのエーテル溶液（５ｍｌ）に加えた。塩酸塩がエーテル（１０ｍｌ）で沈殿し、その後、排出し、白色粉末（１．９６ｇ）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ：ＤＭＳＯ−ｄ6（２５０ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）：０．９４（３Ｈ，ｔ）；１．６３（２Ｈ，ｍ）；２．５２（３Ｈ，ｓ）；２．８２（２Ｈ，ｔ）；２．９７−３．２９（３Ｈ，ｍ）；３．３５−３．４１（５Ｈ，ｍ）；３．５０−３．７８（５Ｈ，ｍ）；４．１８（１Ｈ，ｄ）；４．３７（１Ｈ，ｄ）；５．３６（１Ｈ，ｄ）；５．５１（１Ｈ，ｄ）；７．２７（１Ｈ，ｄ）；７．４９（２Ｈ，ｄ）；７．５７（１Ｈ，ｄ）；７．９７（２Ｈ，ｄ）；８．２２（１Ｈ，ｓ）；８．２５（１Ｈ，ｓ）；８．３４（１Ｈ，ｓ）；１０．２２（１Ｈ，ｓ）；１０．８１（１Ｈ，ｂｒ）。
ｍｐ＝２１８℃。
【０３０７】
実施例１１に記載の手法に従い、及び式（ＩＡ）の対応する化合物から出発して、以下の表−ＸＩＩＩで提示された式（Ｉ）の化合物を製造した：
この表において：
−列「塩」において、「塩基」は、遊離の形態の化合物を表し、一方、「ＨＣｌ」は、塩酸塩形態の化合物を表し、「ＴＦＡ」は、トリフルオロ酢酸塩を表し；
−Ｍｅは、メチル基を表し；
−Ｅｔは、エチル基を表し；
−ｎＰｒは、ｎ−プロピル基を表す；
【０３０８】
【表５６】
2014520071.tif 000137
【０３０９】
【表５７】
2014520071.tif 000138
【０３１０】
【表５８】
2014520071.tif 000139
【０３１１】
【表５９】
2014520071.tif 000140
【０３１２】
【表６０】
2014520071.tif 000141
【０３１３】
【表６１】
2014520071.tif 000142
【０３１４】
【表６２】
2014520071.tif 000143
【０３１５】
【表６３】
2014520071.tif 000144
【０３１６】
【表６４】
2014520071.tif 000145
【０３１７】
【表６５】
2014520071.tif 000146
【０３１８】
【表６６】
2014520071.tif 000147
【０３１９】
【表６７】
2014520071.tif 000148
【０３２０】
【表６８】
2014520071.tif 000149
【０３２１】
【表６９】
2014520071.tif 000150
【０３２２】
【表７０】
2014520071.tif 000151
【０３２３】
【表７１】
2014520071.tif 000152
【０３２４】
【表７２】
2014520071.tif 000153
【０３２５】
【表７３】
2014520071.tif 000154
【０３２６】
【表７４】
2014520071.tif 000155
【０３２７】
【表７５】
2014520071.tif 000156
【０３２８】
【表７６】
2014520071.tif 000157
【０３２９】
【表７７】
2014520071.tif 000158
【０３３０】
【表７８】
2014520071.tif 000159
【０３３１】
【表７９】
2014520071.tif 000160
【０３３２】
窒素原子の一つにｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル保護基を有する式（Ｉ）の化合物Ｎｏ２２３〜２４１は、必要な薬理学的活性を示さなかった。これらは、式（Ｉ）のＮｏ．２４２〜２６０の化合物を製造するために使用できる中間体である。
【０３３３】
ある化合物のＮＭＲ分析値は以下の通りである。
化合物１０６：
1Ｈ−ＮＭＲ：ＤＭＳＯ−ｄ6（２５０ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）：０．９４（３Ｈ，ｔ）；１．６３（２Ｈ，ｍ）；２．３３（６Ｈ，ｓ）；２．５２（３Ｈ，ｓ）；２．８１（２Ｈ，ｔ）；２．８９（３Ｈ，ｓ）；３．１４（３Ｈ，ｓ）；５．２２（２Ｈ，ｓ）；７．２５（１Ｈ，ｓ）；７．４７（２Ｈ，ｄ）；７．９３−７．９９（３Ｈ，ｍ）；８．０９（１Ｈ，ｓ）；８．２４（１Ｈ，ｓ）；９．９７（１Ｈ，ｓ）。
【０３３４】
化合物１０７：
1Ｈ−ＮＭＲ：ＤＭＳＯ−ｄ6（２５０ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）：０．９４（３Ｈ，ｔ）；１．６３（２Ｈ，ｍ）；２．３３（６Ｈ，ｓ）；２．５２（３Ｈ，ｓ）；２．７８−２．８４（５Ｈ，ｍ）；２．９１−３．２４（３Ｈ，ｍ）；３．３９−３．７５（３Ｈ，ｍ）；４．１１−４．４５（２Ｈ，ｍ）；５．２０−５．４５（２Ｈ，ｍ）；７．２７（１Ｈ，ｓ）；７．４７（２Ｈ，ｄ）；７．９５−８．０１（３Ｈ，ｍ）；８．１２（１Ｈ，ｓ）；８．２５（１Ｈ，ｓ）；１０．０６（１Ｈ，ｓ）；１１．１８（１Ｈ，ｂｒ）。
【０３３５】
化合物１１４：
1Ｈ−ＮＭＲ：ＤＭＳＯ−ｄ6（２５０ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）：０．９４（３Ｈ，ｔ）；１．６４（２Ｈ，ｍ）；２．４３（３Ｈ，ｓ）；２．５２（３Ｈ，ｓ）；２．７８−２．８１（５Ｈ，ｍ）；２．９３−３．２４（３Ｈ，ｍ）；３．４１−３．６４（３Ｈ，ｍ）；４．１５−４．４６（２Ｈ，ｍ）；５．２９（１Ｈ，ｄ）；５．４３（１Ｈ，ｄ）；７．０６（１Ｈ，ｄ）；７．３７（１Ｈ，ｄ）；７．４８（２Ｈ，ｄ）；７．９７（２Ｈ，ｄ）；８．０２（１Ｈ，ｓ）；８．１７（１Ｈ，ｓ）；８．２４（１Ｈ，ｓ）；１０．０６（１Ｈ，ｓ）；１０．６０（１Ｈ，ｂｒ）。
【０３３６】
化合物１１５：
1Ｈ−ＮＭＲ：ＤＭＳＯ−ｄ6（２５０ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）：０．９４（３Ｈ，ｔ）；１．６４（２Ｈ，ｍ）；２．５２（３Ｈ，ｓ）；２．７８−２．８９（５Ｈ，ｍ）；２．９３−３．２４（３Ｈ，ｍ）；３．３９−３．６９（３Ｈ，ｍ）；４．２０（１Ｈ，ｓ）；４．３９（１Ｈ，ｓ）；５．３５（１Ｈ，ｄ）；５．５０（１Ｈ，ｄ）；７．２８（１Ｈ，ｄ）；７．４９（２Ｈ，ｄ）；７．５６（１Ｈ，ｄ）；７．９６（２Ｈ，ｄ）；８．２２（１Ｈ，ｓ）；８．２５（１Ｈ，ｓ）；８．３１（１Ｈ，ｓ）；１０．２１（１Ｈ，ｓ）；１０．９５（１Ｈ，ｂｒ）。
【０３３７】
化合物  １１９：
1Ｈ−ＮＭＲ：ＤＭＳＯ−ｄ6（２５０ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）：０．９４（３Ｈ，ｔ）；１．６４（２Ｈ，ｍ）；２．４３（３Ｈ，ｓ）；２．５２（３Ｈ，ｓ）；２．８２（２Ｈ，ｔ）；２．９７−３．２８（３Ｈ，ｍ）；３．３４（３Ｈ，ｓ）；３．３５−３．４１（２Ｈ，ｍ）；３．５０−３．７７（６Ｈ，ｍ）；４．２０（１Ｈ，ｄ）；４．３８（１Ｈ，ｄ）；５．２９（１Ｈ，ｄ）；５．４２（１Ｈ，ｄ）；７．０６（１Ｈ，ｄ）；７．３９（１Ｈ，ｄ）；７．４８（２Ｈ，ｄ）；７．９８（２Ｈ，ｄ）；８．０３（１Ｈ，ｓ）；８．２０（１Ｈ，ｓ）；８．２４（１Ｈ，ｓ）；１０．０８（１Ｈ，ｓ）；１０．８０（１Ｈ，ｂｒ）。
【０３３８】
化合物１２８：
1Ｈ−ＮＭＲ：ＤＭＳＯ−ｄ6（２５０ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）：０．９４（３Ｈ，ｔ）；１．６４（２Ｈ，ｍ）；２．４３（３Ｈ，ｓ）；２．５２（３Ｈ，ｓ）；２．８２（２Ｈ，ｔ）；３．４８−３．７０（８Ｈ，ｍ）；５．３１（２Ｈ，ｓ）；７．０６（１Ｈ，ｄ）；７．３７（１Ｈ，ｄ）；７．４８（２Ｈ，ｄ）；７．９７（２Ｈ，ｄ）；８．０２（１Ｈ，ｓ）；８．２０（１Ｈ，ｓ）；８．２４（１Ｈ，ｓ）；１０．０１（１Ｈ，ｓ）。
【０３３９】
化合物１３６：
1Ｈ−ＮＭＲ：ＤＭＳＯ−ｄ6（２５０ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）：０．９４（３Ｈ，ｔ）；１．６４（２Ｈ，ｍ）；２．５２（３Ｈ，ｓ）；２．７８−３．２５（８Ｈ，ｍ）；３．４０−３．６８（３Ｈ，ｍ）；３．８０（３Ｈ，ｓ）；４．１３−４．４９（２Ｈ，ｍ）；５．２８（１Ｈ，ｄ）；５．４３（１Ｈ，ｄ）；６．８７（１Ｈ，ｄ）；７．４０（１Ｈ，ｄ）；７．４８（２Ｈ，ｄ）；７．７４（１Ｈ，ｓ）；７．９７（２Ｈ，ｄ）；８．２０（１Ｈ，ｓ）；８．２５（１Ｈ，ｓ）；１０．０７（１Ｈ，ｓ）；１０．７０（１Ｈ，ｂｒ）。
【０３４０】
化合物１３７：
1Ｈ−ＮＭＲ：ＤＭＳＯ−ｄ6（２５０ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）：０．９４（３Ｈ，ｔ）；１．１１（２Ｈ，ｄ）；１．３４（１Ｈ，ｄ）；１．６３（２Ｈ，ｍ）；１．９０−２．２０（２Ｈ，ｍ）；２．４４（３Ｈ，ｓ）；２．５２（３Ｈ，ｓ）；２．８２（２Ｈ，ｔ）；３．１０−４．５５（１０Ｈ，ｍ）；５．１５−５．６０（２Ｈ，ｍ）；７．０７（１Ｈ，ｄ）；７．３７−７．４８（３Ｈ，ｍ）；７．９８−８．０３（３Ｈ，ｍ）；８．１８−８．２５（２Ｈ，ｍ）；１０．０５（１Ｈ，ｓ）；１０．３０−１１．５０（１Ｈ，ｍ）。
【０３４１】
化合物１４２：
1Ｈ−ＮＭＲ：ＤＭＳＯ−ｄ6（２５０ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）：０．９４（３Ｈ，ｔ）；１．６４（２Ｈ，ｍ）；２．５２（３Ｈ，ｓ）；２．８２（２Ｈ，ｔ）；３．０１−３．７７（８Ｈ，ｍ）；４．１３−４．４８（２Ｈ，ｍ）；４．８１−５．０３（２Ｈ，ｍ）；５．３６（１Ｈ，ｄ）；５．５１（１Ｈ，ｄ）；７．２８（１Ｈ，ｄ）；７．５０（２Ｈ，ｄ）；７．５６（１Ｈ，ｄ）；７．９６（２Ｈ，ｄ）；８．２１（１Ｈ，ｓ）；８．２５（１Ｈ，ｓ）；８．３０（１Ｈ，ｓ）；１０．２０（１Ｈ，ｓ）；１０．９０（１Ｈ，ｂｒ）。
【０３４２】
化合物１４５：
1Ｈ−ＮＭＲ：ＤＭＳＯ−ｄ6（２５０ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）：０．９４（３Ｈ，ｔ）；１．６４（２Ｈ，ｍ）；２．５２（３Ｈ，ｓ）；２．８２（２Ｈ，ｔ）；３．０６（１Ｈ，ｍ）；３．１０−３．７８（１４Ｈ，ｍ）；３．８６（２Ｈ，ｍ）；４．１９（１Ｈ，ｄ）；４．３７（１Ｈ，ｄ）；５．３６（１Ｈ，ｄ）；５．５１（１Ｈ，ｄ）；７．２７（１Ｈ，ｄ）；７．４９（２Ｈ，ｄ）；７．５８（１Ｈ，ｄ）；７．９８（２Ｈ，ｄ）；８．２２（１Ｈ，ｓ）；８．２５（１Ｈ，ｓ）；８．３６（１Ｈ，ｓ）；１０．２４（１Ｈ，ｓ）；１１．０３（１Ｈ，ｂｒ）。
【０３４３】
化合物１４６：
1Ｈ−ＮＭＲ：ＤＭＳＯ−ｄ6（２５０ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）：０．９４（３Ｈ，ｔ）；１．６３（２Ｈ，ｍ）；２．５２（３Ｈ，ｓ）；２．８２（２Ｈ，ｔ）；２．９８−３．３１（５Ｈ，ｍ）；３．５２−３．８６（５Ｈ，ｍ）；４．１５−４．４２（２Ｈ，ｍ）；５．３７（１Ｈ，ｄ）；５．５０（１Ｈ，ｄ）；７．２８（１Ｈ，ｄ）；７．４９（２Ｈ，ｄ）；７．５７（１Ｈ，ｄ）；７．９７（２Ｈ，ｄ）；８．２２（１Ｈ，ｓ）；８．２５（１Ｈ，ｓ）；８．３４（１Ｈ，ｓ）；１０．２２（１Ｈ，ｓ）；１０．５３（１Ｈ，ｂｒ）。
【０３４４】
化合物１４７：
1Ｈ−ＮＭＲ：ＤＭＳＯ−ｄ6（２５０ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）：０．９４（３Ｈ，ｔ）；１．６４（２Ｈ，ｍ）；２．４３（３Ｈ，ｓ）；２．５２（３Ｈ，ｓ）；２．８１（２Ｈ，ｔ）；２．９０−３．７０（６Ｈ，ｍ）；４．２１（２Ｈ，ｄ）；４．４０（２Ｈ，ｓ）；５．２７（１Ｈ，ｄ）；５．４１（１Ｈ，ｄ）；７．０５（１Ｈ，ｄ）；７．３１−７．３９（３Ｈ，ｍ）；７．４７（２Ｈ，ｄ）；７．６６（１Ｈ，ｄ）；７．９６（２Ｈ，ｄ）；８．０２（１Ｈ，ｓ）；８．１５（１Ｈ，ｓ）；８．２４（１Ｈ，ｓ）；１０．０４（１Ｈ，ｓ）；
１０．９０（１Ｈ，ｂｒ）。
【０３４５】
化合物１４８：
1Ｈ−ＮＭＲ：ＤＭＳＯ−ｄ6（２５０ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）：０．９４（３Ｈ，ｔ）；１．６３（２Ｈ，ｍ）；２．５２（３Ｈ，ｓ）；２．８２（２Ｈ，ｔ）；２．８８−４．７０（１５Ｈ，ｍ）；５．３９（１Ｈ，ｂｒ）；５．４９（１Ｈ，ｂｒ）；７．２８（１Ｈ，ｄ）；７．４９（２Ｈ，ｄ）；７．５７（１Ｈ，ｄ）；７．９７（２Ｈ，ｄ）；８．２２（１Ｈ，ｓ）；８．２５（１Ｈ，ｓ）；８．３６（１Ｈ，ｓ）；１０．２０（１Ｈ，ｓ）；１１．６４（１Ｈ，ｂｒ）。
【０３４６】
化合物１５４：
1Ｈ−ＮＭＲ：ＤＭＳＯ−ｄ6（２５０ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）：０．９４（３Ｈ，ｔ）；１．６４（２Ｈ，ｍ）；２．５２（３Ｈ，ｓ）；２．８２（２Ｈ，ｔ）；２．９５（６Ｈ，ｄ）；３．０１−３．２９（３Ｈ，ｍ）；３．４７−３．８０（３Ｈ，ｍ）；４．１０−４．４６（４Ｈ，ｍ）；５．３８（１Ｈ，ｓ）；５．４９（１Ｈ，ｓ）；７．２８（１Ｈ，ｄ）；７．５０（２Ｈ，ｄ）；７．５６（１Ｈ，ｄ）；７．９６（２Ｈ，ｄ）；８．２２（１Ｈ，ｓ）；８．２５（１Ｈ，ｓ）；８．３１（１Ｈ，ｓ）；１０．０９−１０．２４（２Ｈ，ｍ）。
【０３４７】
化合物１５７：
1Ｈ−ＮＭＲ：ＤＭＳＯ−ｄ6（２５０ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）：０．９４（３Ｈ，ｔ）；１．６３（２Ｈ，ｍ）；２．５２（３Ｈ，ｓ）；２．８０−３．７０（１１Ｈ，ｍ）；４．１５（１Ｈ，ｂｒ）；４．３９（１Ｈ，ｂｒ）；５．３３（１Ｈ，ｂｒ）；５．４８（１Ｈ，ｂｒ）；７．５０（２Ｈ，ｄ）；７．７３（１Ｈ，ｄ）；７．９６（２Ｈ，ｄ）；８．２５（１Ｈ，ｓ）；８．３０（１Ｈ，ｄ）；８．３４（１Ｈ，ｓ）；１０．２５（１Ｈ，ｓ）；１０．９５（１Ｈ，ｂｒ）。
【０３４８】
化合物１５８：
1Ｈ−ＮＭＲ：ＤＭＳＯ−ｄ6（２５０ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）：０．９４（３Ｈ，ｔ）；１．６３（２Ｈ，ｍ）；２．５２（３Ｈ，ｓ）；２．８２（２Ｈ，ｔ）；２．９１−３．８４（１３Ｈ，ｍ）；４．１５（１Ｈ，ｄ）；４．３７（１Ｈ，ｄ）；５．３３（１Ｈ，ｄ）；５．４９（１Ｈ，ｄ）；７．４９（２Ｈ，ｄ）；７．７４（１Ｈ，ｄ）；７．９８（２Ｈ，ｄ）；８．２５（１Ｈ，ｓ）；８．３１（１Ｈ，ｄ）；８．３４（１Ｈ，ｓ）；１０．２９（１Ｈ，ｓ）；１１．０２（１Ｈ，ｂｒ）。
【０３４９】
化合物１５９：
1Ｈ−ＮＭＲ：ＤＭＳＯ−ｄ6（２５０ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）：０．９４（３Ｈ，ｔ）；１．２９（３Ｈ，ｄ）；１．３５（３Ｈ，ｄ）；１．６４（２Ｈ，ｍ）；２．５２（３Ｈ，ｓ）；２．６９−２．８５（３Ｈ，ｍ）；３．１１−３．６８（３Ｈ，ｍ）；４．１５（１Ｈ，ｄ）；４．４２（１Ｈ，ｄ）；５．３５（１Ｈ，ｄ）；５．５４（１Ｈ，ｄ）；７．２７（１Ｈ，ｄ）；７．４９（２Ｈ，ｄ）；７．５８（１Ｈ，ｄ）；７．９８（２Ｈ，ｄ）；８．２１（１Ｈ，ｓ）；８．２４（１Ｈ，ｓ）；８．３４（１Ｈ，ｓ）；９．２２−９．４６（１Ｈ，ｍ）；９．６０−９．７９（１Ｈ，ｍ）；１０．２２（１Ｈ，ｂｒ）。
【０３５０】
化合物１６５：
1Ｈ−ＮＭＲ：ＤＭＳＯ−ｄ6（２５０ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）：０．９４（３Ｈ，ｔ）；１．６４（２Ｈ，ｍ）；２．５２（３Ｈ，ｓ）；２．８２（２Ｈ，ｔ）；２．９０−３．
２３（３Ｈ，ｍ）；３．４４−３．７３（２Ｈ，ｍ）；４．１９（１Ｈ，ｄ）；４．４１（３Ｈ，ｓ）；５．３４（１Ｈ，ｄ）；５．４９（１Ｈ，ｄ）；７．２７（１Ｈ，ｄ）；７．３６（２Ｈ，ｔ）；７．４９（２Ｈ，ｄ）；７．５５（１Ｈ，ｄ）；７．６８（２Ｈ，ｓ）；７．９６（２Ｈ，ｄ）；８．２１（１Ｈ，ｓ）；８．２５（１Ｈ，ｓ）；８．３０（１Ｈ，ｓ）；１０．１９（１Ｈ，ｓ）；１１．０８（１Ｈ，ｂｒ）。
【０３５１】
化合物１６６：
1Ｈ−ＮＭＲ：ＤＭＳＯ−ｄ6（２５０ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）：０．９４（３Ｈ，ｔ）；１．６４（２Ｈ，ｍ）；２．４８（３Ｈ，ｓ）；２．５２（３Ｈ，ｓ）；２．８２（２Ｈ，ｔ）；２．８８−３．３５（４Ｈ，ｍ）；３．６３−４．７８（６Ｈ，ｍ）；５．３９（１Ｈ，ｓ）；５．４４（１Ｈ，ｓ）；６．６１（１Ｈ，ｓ）；７．２７（１Ｈ，ｄ）；７．４９（２Ｈ，ｄ）；７．５６（１Ｈ，ｄ）；７．９７（２Ｈ，ｄ）；８．２１（１Ｈ，ｓ）；１０．２０（１Ｈ，ｓ）；１１．８３（１Ｈ，ｂｒ）。
【０３５２】
化合物１７７：
1Ｈ−ＮＭＲ：ＤＭＳＯ−ｄ6（２５０ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）：０．９４（３Ｈ，ｔ）；１．３４（２Ｈ，ｄ）；１．５６（１Ｈ，ｄ）；１．６３（２Ｈ，ｍ）；２．５２（３Ｈ，ｓ）；２．７７−２．８７（６Ｈ，ｍ）；３．１３（１Ｈ，ｂｒ）；３．３５−３．７４（３Ｈ，ｍ）；４．１１（０．６Ｈ，ｄ）；４．４１（０．３９Ｈ，ｄ）；４．５９（０．３９Ｈ，ｂｒ）；４．７４（０．６１Ｈ，ｂｒ）；５．２２−５．６５（２Ｈ，ｍ）；７．２８（１Ｈ，ｄ）；７．４５−７．５８（３Ｈ，ｍ）；７．９７（２Ｈ，ｄ）；８．２０−８．３５（３Ｈ，ｍ）；１０．２１（１Ｈ，ｓ）；１０．６８（１Ｈ，ｂｒ）。
【０３５３】
化合物１７９：
1Ｈ−ＮＭＲ：ＤＭＳＯ−ｄ6（２５０ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）：０．９４（３Ｈ，ｔ）；１．３３（３Ｈ，ｄ）；１．６４（２Ｈ，ｍ）；２．５２（３Ｈ，ｓ）；２．８２（２Ｈ，ｔ）；３．００−３．７９（１２Ｈ，ｍ）；４．１８（１Ｈ，ｄ）；４．４２（１Ｈ，ｄ）；５．３６（１Ｈ，ｄ）；５．４９（１Ｈ，ｄ）；７．２８（１Ｈ，ｄ）；７．４９（２Ｈ，ｄ）；７．５８（１Ｈ，ｄ）；７．９７（２Ｈ，ｄ）；８．２１（１Ｈ，ｓ）；８．２４（１Ｈ，ｓ）；８．３８（１Ｈ，ｓ）；１０．２１（１Ｈ，ｓ）；１０．６２（１Ｈ，ｂｒ）。
【０３５４】
化合物１８０：
1Ｈ−ＮＭＲ：ＤＭＳＯ−ｄ6（２５０ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）：０．９４（３Ｈ，ｔ）；１．３８（６Ｈ，ｓ）；１．６３（２Ｈ，ｍ）；２．５２（３Ｈ，ｓ）；２．８１（２Ｈ，ｔ）；２．９６−３．０９（１Ｈ，ｍ）；３．１９−３．３０（２Ｈ，ｍ）；３．３７（３Ｈ，ｓ）；３．４７−３．６１（４Ｈ，ｍ）；３．７２−３．８４（１Ｈ，ｍ）；４．１６（１Ｈ，ｄ）；４．４２（１Ｈ，ｄ）；５．３７（１Ｈ，ｄ）；５．４７（１Ｈ，ｄ）；７．２７（１Ｈ，ｄ）；７．４９（２Ｈ，ｄ）；７．５９（１Ｈ，ｄ）；７．９８（２Ｈ，ｄ）；８．２２（１Ｈ，ｓ）；８．２４（１Ｈ，ｓ）；８．３５（１Ｈ，ｓ）；１０．２２（１Ｈ，ｓ）；１０．４４（１Ｈ，ｂｒ）。
【０３５５】
化合物  １８１：
１Ｈ−ＮＭＲ：ＤＭＳＯ−ｄ６（２５０ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）：０．９４（３Ｈ，ｔ）；１．３３（６Ｈ，ｓ）；１．６３（２Ｈ，ｍ）；２．５２（３Ｈ，ｓ）；２．８１（２Ｈ，ｔ）；２．９７−３．１０（１Ｈ，ｍ）；３．２０−３．３０（２Ｈ，ｍ）；３．５０−３．６４（４Ｈ，ｍ）；３．７３−３．８４（１Ｈ，ｍ）；４．１８（１Ｈ，ｄ）；４．４３（１Ｈ，ｄ）；５．３８（１Ｈ，ｄ）；５．４８（１Ｈ，ｄ）；５．８０（１Ｈ，ｂｒ）；７．２７（１Ｈ，ｄ）；７．４９（２Ｈ，ｄ）；７．５９（１Ｈ，ｄ）；７．９８（２Ｈ，ｄ）；８．２２（１Ｈ，ｓ）；８．２４（１Ｈ，ｓ）；８．３６（１Ｈ，ｓ）；１０．１３（１Ｈ，ｂｒ）；１０．２４（１Ｈ，ｓ）。
【０３５６】
化合物１９２：
1Ｈ−ＮＭＲ：ＤＭＳＯ−ｄ6（２５０ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）：０．９４（３Ｈ，ｔ）；１．６４（２Ｈ，ｍ）；１．８８−２．３０（４Ｈ，ｍ）；２．５２（３Ｈ，ｓ）；２．７６−２．８５（５Ｈ，ｍ）；３．０８（１Ｈ，ｔ）；３．３６−３．５７（３Ｈ，ｍ）；４．６５（１Ｈ，ｓ）；４．７２（１Ｈ，ｓ）；５．３１（１Ｈ，ｄ）；５．４２（１Ｈ，ｄ）；７．２９（１Ｈ，ｄ）；７．４９（２Ｈ，ｄ）；７．６０（１Ｈ，ｄ）；７．９７（２Ｈ，ｄ）；８．２２（１Ｈ，ｓ）；８．２５（１Ｈ，ｓ）；８．３６（１Ｈ，ｓ）；１０．１５（１Ｈ，ｂｒ）；１０．１９（１Ｈ，ｓ）。
【０３５７】
化合物１９６：
1Ｈ−ＮＭＲ：ＤＭＳＯ−ｄ6（２５０ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）：０．９５（３Ｈ，ｔ）；１．６４（２Ｈ，ｍ）；１．７６（１Ｈ，ｍ）；１．９１（１Ｈ，ｍ）；２．２４（１Ｈ，ｍ）；２．５５（３Ｈ，ｓ）；２．８５（２Ｈ，ｔ）；２．８８（１Ｈ，ｍ）；２．９５（２Ｈ，ｍ）；３．２７（３Ｈ，ｓ）；３．４２−３．７２（５Ｈ，ｍ）；３．８９−４．０７（１Ｈ，ｂｒ）；４．２３（１Ｈ，ｂｒ）；４．４８（１Ｈ，ｂｒ）；５．５０（２Ｈ，ｂｒ）；７．３４（１Ｈ，ｂｒ）；７．５６（２Ｈ，ｄ）；７．６３（１Ｈ，ｄ）；８．０２（２Ｈ，ｄ）；８．２８（１Ｈ，ｄ）；８．３２（１Ｈ，ｓ）；８．３５（１Ｈ，ｓ）；１０．２３（２Ｈ，ｓＢｒ）。
【０３５８】
化合物１９９：
1Ｈ−ＮＭＲ：ＤＭＳＯ−ｄ6（２５０ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）：０．９４（３Ｈ，ｔ）；１．６４（２Ｈ，ｍ）；２．５２（３Ｈ，ｓ）；２．８２（２Ｈ，ｔ）；２．９８−４．４８（１０Ｈ，ｍ）；５．３８（１Ｈ，ｓ）；５．４６（１Ｈ，ｓ）；７．２８（１Ｈ，ｄ）；７．４９（２Ｈ，ｄ）；７．５６（１Ｈ，ｄ）；７．７４（１Ｈ，ｓ）；７．９７（２Ｈ，ｄ）；８．０２（１Ｈ，ｓ）；８．２１（１Ｈ，ｓ）；８．２４（１Ｈ，ｓ）；８．３１（１Ｈ，ｓ）；１０．２０（１Ｈ，ｓ）；１０．３１（１Ｈ，ｂｒ）。
【０３５９】
化合物２００：
1Ｈ−ＮＭＲ：ＤＭＳＯ−ｄ6（２５０ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）：０．９４（３Ｈ，ｔ）；１．６４（２Ｈ，ｍ）；２．５３（３Ｈ，ｓ）；２．８２（２Ｈ，ｔ）；２．８９（１．６５Ｈ，ｓ）；３．１８（１．３５Ｈ，ｓ）；３．２６（１．３５Ｈ，ｓ）；３．４１（１．６５Ｈ，ｓ）；３．４７（２Ｈ，ｍ）；３．６４（２Ｈ，ｍ）；５．３４（２Ｈ，ｓ）；７．２７（１Ｈ，ｍ）；７．４３（０．５５Ｈ，ｄ）；７．４９（２Ｈ，ｄ）；７．５４（０．４５Ｈ，ｄ）；７．９６（２Ｈ，ｄ）；８．２１（１Ｈ，ｓ）；８．２４（１Ｈ，ｓ）；８．３０（１Ｈ，ｓ）；１０．１１（０．５５Ｈ，ｓ）；１０．１３（０．４５Ｈ，ｓ）。  
【０３６０】
化合物２０３：
1Ｈ−ＮＭＲ：ＤＭＳＯ−ｄ6（２５０ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）：０．９４（３Ｈ，ｔ）；１．６４（２Ｈ，ｍ）；２．５３（３Ｈ，ｓ）；２．７９−３．２５（８Ｈ，ｍ）；３．４０−３．６９（３Ｈ，ｍ）；４．１０−４．５０（２Ｈ，ｍ）；５．４３（１Ｈ，ｄ）；５．５８（１Ｈ，ｄ）；７．５０（２Ｈ，ｄ）；７．５７（１Ｈ，ｄ）；７．７５（１Ｈ，ｄ）；７．９８（２Ｈ，ｄ）；８．２５（１Ｈ，ｓ）；
８．４１（１Ｈ，ｓ）；８．５９（１Ｈ，ｓ）；１０．２９（１Ｈ，ｓ）；１０．４９（１Ｈ，ｂｒ）。
【０３６１】
化合物２０９：
1Ｈ−ＮＭＲ：ＤＭＳＯ−ｄ6（２５０ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）：０．９３（３Ｈ，ｔ）；
１．６３（２Ｈ，ｍ）；２．５２（３Ｈ，ｓ）；２．８２（２Ｈ，ｔ）；３．０５−３．７５（１１Ｈ，ｍ）；４．３２（１Ｈ，ｂｒ）；４．８３（１Ｈ，ｂｒ）；５．４９（２Ｈ，ｂｒ）；７．３３（１Ｈ，ｄ）；７．５５（２Ｈ，ｄ）；７．６１（１Ｈ，ｄ）；８．０１（２Ｈ，ｄ）；８．２７（１Ｈ，ｄ）；８．３１（１Ｈ，ｓ）；８．３６（１Ｈ，ｓ）；１０．２３（１Ｈ，ｓ）；１０．６８（１Ｈ，ｂｒ）。
【０３６２】
化合物  ２１２：ＴＬＣ
1Ｈ−ＮＭＲ：ＤＭＳＯ−ｄ6（２５０ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）：０．９４（３Ｈ，ｔ）；１．６４（２Ｈ，ｍ）；２．５３（３Ｈ，ｓ）；２．５５−４．２０（１３Ｈ，ｍ）；５．２０−５．６０（２Ｈ，ｍ）；７．２６（１Ｈ，ｄ）；７．４５−７．５５（３Ｈ，ｍ）；７．９６（２Ｈ，ｄ）；８．２２（１Ｈ，ｓ）；８．２４（１Ｈ，ｓ）；８．３２（１Ｈ，ｓ）；１０．１５（１Ｈ，ｓ）。
【０３６３】
化合物２１９：
1Ｈ−ＮＭＲ：ＤＭＳＯ−ｄ6（２５０ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）：０．９４（３Ｈ，ｔ）；１．６４（２Ｈ，ｍ）；２．２３（３Ｈ，ｓ）；２．３０（２Ｈ，ｍ）；２．４４（２Ｈ，ｍ）；２．５８（３Ｈ，ｓ）；２．８４（２Ｈ，ｔ）；３．４８（２Ｈ，ｍ）；３．５９（２Ｈ，ｍ）；５．４０（２Ｈ，ｓ）；７．２８（１Ｈ，ｄ）；７．５６（１Ｈ，ｄ）；７．８１（１Ｈ，ｄ）；７．９０（１Ｈ，ｄ）；８．１１（１Ｈ，ｓ）；８．１６（１Ｈ，ｓ）；８．２８（１Ｈ，ｓ）；８．３２（１Ｈ，ｓ）；１０．３７（１Ｈ，ｓ）。
【０３６４】
化合物２２１：
1Ｈ−ＮＭＲ：ＤＭＳＯ−ｄ6（２５０ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）：０．９５（３Ｈ，ｔ）；１．６４（２Ｈ，ｍ）；２．２４（３Ｈ，ｓ）；２．３２（２Ｈ，ｍ）；２．４５（２Ｈ，ｍ）；２．５５（３Ｈ，ｓ）；２．８３（２Ｈ，ｔ）；３．４８（２Ｈ，ｍ）；３．５８（２Ｈ，ｍ）；５．４３（２Ｈ，ｓ）；７．３０（１Ｈ，ｄ）；７．５６（１Ｈ，ｄ）；７．８５（１Ｈ，ｄ）；８．０８（１Ｈ，ｓ）；８．１２（１Ｈ，ｓ）；８．２２（１Ｈ，ｓ）；８．２９（１Ｈ，ｓ）；８．７６（１Ｈ，ｄ）；１１．２５（１Ｈ，ｓ）。
【０３６５】
〔実施例１２〕：化合物Ｎｏ．２４２：
Ｎ−［４−（４−ブチリル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］−５−メチル−１−［２−（３−メチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル］−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド・塩酸塩
４ＮのＨＣｌのジオキサン溶液（８．１９ｍｌ）を、化合物Ｎｏ．２２４（１．０５ｇ）のＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（５０／５０；ｖ／ｖ）（２０ｍｌ）混合溶液に加えた。ＲＴで２０時間放置後、沈殿物を濾過し、アセトンで粉砕し、その後、濾過し、所期の化合物（０．７７ｇ）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ：ＤＭＳＯ−ｄ6（２５０ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）：０．９４（３Ｈ，ｔ）；１．２２−１．３９（３Ｈ，ｍ）；１．６４（２Ｈ，ｍ）；２．４３（３Ｈ，ｓ）；２．５２（３Ｈ，ｓ）；２．８１（２Ｈ，ｔ）；２．８５−３．７５（５Ｈ，ｍ）；４．０２−４．３９（２Ｈ，ｍ）；５．２２−５．５０（２Ｈ，ｍ）；７．０６（１Ｈ，ｄ）；７．４０（１Ｈ，ｄ）；７．４８（２Ｈ，ｄ）；７．９９（２Ｈ，ｄ）；８．０３（１Ｈ，ｓ）；８．２２（１Ｈ，ｓ）；８．２４（１Ｈ，ｓ）；９．４４−９．７４（２Ｈ，ｍ）；１０．０９（１Ｈ，ｓ）。
ＭＨ+＝５４１；ｔR＝６．３３ｍｉｎ（方法Ｇ）
ｍｐ＝２２３℃。
【０３６６】
実施例１２で記載された手法に従って、及びＮ−保護化合物Ｎｏ．２２４〜２４１から出発して、以下の表−ＸＩＶに提示される式（Ｉ）の化合物を製造した：
この表において：
−列「塩」において、「−」は、遊離の塩基の形態の化合物を表し、一方「ＨＣｌ」は、塩酸塩の形態を表し、「ＴＦＡ」は、トリフルオロ酢酸塩の形態を表し；
−Ｍｅは、メチル基を表す。
【０３６７】
【表８０】
2014520071.tif 000161
【０３６８】
【表８１】
2014520071.tif 000162
【０３６９】
【表８２】
2014520071.tif 000163
【０３７０】
【表８３】
2014520071.tif 000164
【０３７１】
ある化合物のＮＭＲ分析値は、以下の通りである：
化合物２５６：
1Ｈ−ＮＭＲ：ＤＭＳＯ−ｄ6（２５０ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）：０．９４（３Ｈ，ｔ）；１．６３（２Ｈ，ｍ）；２．５２（３Ｈ，ｓ）；２．８２（２Ｈ，ｔ）；３．１１（２Ｈ，ｂｒ）；３．２７（２Ｈ，ｂｒ）；３．６４−３．８４（４Ｈ，ｍ）；５．４２（２Ｈ，ｓ）；７．２７（１Ｈ，ｄ）；７．４９（２Ｈ，ｄ）；７．５８（１Ｈ，ｄ）；７．９７（２Ｈ，ｄ）；８．２１（１Ｈ，ｓ）；８．２５（１Ｈ，ｓ）；８．３３（１Ｈ，ｓ）；９．３２（２Ｈ，ｂｒ）；１０．２１（１Ｈ，ｓ）。
【０３７２】
化合物２５９：
1Ｈ−ＮＭＲ：ＤＭＳＯ−ｄ6（２５０ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）：０．９４（３Ｈ，ｔ）；１．６４（２Ｈ，ｍ）；１．８６−２．１７（４Ｈ，ｍ）；２．５２（３Ｈ，ｓ）；２．８２（２Ｈ，ｔ）；３．１０（１Ｈ，ｄ）；３．６７（１Ｈ，ｄ）；３．９２（１Ｈ，ｄ）；４．０２−４．２０（３Ｈ，ｍ）；５．３０（２Ｈ，ｄ）；５．５８（２Ｈ，ｄ）；７．２８（１Ｈ，ｄ）；７．４９（２Ｈ，ｄ）；７．５６（１Ｈ，ｄ）；７．９６（２Ｈ，ｄ）；８．２１（１Ｈ，ｓ）；８．２５（１Ｈ，ｓ）；８．３３（１Ｈ，ｓ）；９．１８（２Ｈ，ｂｒ）；１０．１６（１Ｈ，ｓ）。
【０３７３】
〔実施例１３〕：化合物Ｎｏ．２６１
Ｎ−［４−（４−ブチリル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］−５−クロロ−１−｛２−［４−（２−メトキシエチル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル］−２−オキソエチル｝−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド・塩酸塩
炭酸カリウム（０．１２ｇ）、ヨウ化ナトリウム（０．１３ｇ）、そしてその後、１−ブロモ−２−メトキシエタン（０．０８０ｍｌ）を、化合物Ｎｏ．１５９（０．４ｇ）のＤＭＦ（５ｍｌ）溶液に加えた。反応混合物を電子レンジ装置に１６０℃で、４０分間（３００Ｗ）置いた。それをＲＴに戻した後、それを水（５０ｍｌ）内に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。集めた有機相を水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、蒸発乾固させた。固体残留物を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ混合物（勾配：３〜５％ＭｅＯＨ）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィで精製し、粉末（０．１２ｇ）を得た。生成物を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ混合物（１／１；ｖ／ｖ）（４ｍｌ）に溶解し、その後、１ＭのＨＣｌのエーテル溶液（０．３８ｍｌ）を加えた。塩酸塩がエーテル（１０ｍｌ）で沈殿し、その後、濾過し、白色粉末（０．１０３ｇ）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ：ＤＭＳＯ−ｄ6（２５０ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）：０．９４（３Ｈ，ｔ）；１．３６（３Ｈ，ｄ）；１．４３（３Ｈ，ｄ）；１．６３（２Ｈ，ｍ）；２．５２（３Ｈ，ｓ）；２．８１（２Ｈ，ｔ）；３．０５（１Ｈ，ｔ）；３．３５（３Ｈ，ｓ）；３．３８−３．７７（７Ｈ，ｍ）；４．１９（１Ｈ，ｄ）；４．４１（１Ｈ，ｄ）；５．３３（１Ｈ，ｄ）；５．５５（１Ｈ，ｄ）；７．２８（１Ｈ，ｄ）；７．４９（２Ｈ，ｄ）；７．５８（１Ｈ，ｄ）；７．９７（２Ｈ，ｄ）；８．２２（１Ｈ，ｓ）；８．２４（１Ｈ，ｓ）；８．３４（１Ｈ，ｓ）；１０．２１（１Ｈ，ｓ）；１０．９７（１Ｈ，ｂｒ）。
ＭＨ+＝６３３；ｔR＝６．２５ｍｉｎ（方法Ｇ）。
ｍｐ＝１８７℃
【０３７４】
〔実施例１４〕：化合物Ｎｏ．２６２：
Ｎ−［４−（４−ブチリル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］−５−クロロ−１−［２−オキソ−２−（３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド・塩酸塩
炭酸カリウム（０．１２ｇ）、及びその後、ヨードメタン（０．０５３ｍｌ）を
化合物Ｎｏ．１５９（０．４ｇ）のＤＭＦ（５ｍｌ）溶液に加えた。ＲＴで２０時間放置後、水を加え、そしてそれをＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、その後、蒸発乾固させた。固体残留物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ混合物（９５／５；ｖ／ｖ）で溶出する、シリカゲルクロマトグラフィで精製し、粉末（０．１７ｇ）を得た。生成物をアセトン（５ｍｌ）に溶解し、その後、１ＭのＨＣｌのエーテル溶液（１ｍｌ）に溶解した。塩酸塩は、ジエチルエーテル（１０ｍｌ）で沈殿し、その後、濾過し、白色粉末（０．０９５ｇ）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ：ＤＭＳＯ−ｄ6（２５０ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）：０．９４（３Ｈ，ｔ）；１．３８（３Ｈ，ｄ）；１．４５（３Ｈ，ｄ）；１．６３（２Ｈ，ｍ）；２．５２（３Ｈ，ｓ）；２．７９−２．８５（５Ｈ，ｍ）；２．９７（１Ｈ，ｔ）；３．２２−３．５２（３Ｈ，ｍ）；４．２１（１Ｈ，ｄ）；４．４１（１Ｈ，ｄ）；５．３３（１Ｈ，ｄ）；５．５５（１Ｈ，ｄ）；７．２８（１Ｈ，ｄ）；７．４９（２Ｈ，ｄ）；７．５７（１Ｈ，ｄ）；７．９７（２Ｈ，ｄ）；８．２２（１Ｈ，ｓ）；８．２５（１Ｈ，ｓ）；８．３３（１Ｈ，ｓ）；１０．２１（１Ｈ，ｓ）；１０．８５（１Ｈ，ｂｒ）。
ＭＨ+＝５８９；ｔR＝６．１２ｍｉｎ（方法Ｇ）。
ｍｐ＝２１７℃。
【０３７５】
実施例１４に記載の手法に従い、以下の表−ＸＶに提示された式（Ｉ）の化合物を製した：
この表において：
−列「塩」において、「塩基」は、遊離塩基の化合物を表し、一方、「ＨＣｌ」は塩酸塩の形態の化合物であり、「ＴＦＡ」は、トリフルオロ酢酸塩の形態の化合物であり；
−Ｍｅはメチル基を表す；
【０３７６】
【表８４】
2014520071.tif 000165
【０３７７】
【表８５】
2014520071.tif 000166
【０３７８】
ある化合物のＮＭＲ分析値は、以下の通りである：
化合物  ２６３  ：
1Ｈ−ＮＭＲ：ＤＭＳＯ−ｄ6（２５０ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）：０．９４（３Ｈ，ｔ）；１．３６（３Ｈ，ｄ）；１．５８−１．６８（５Ｈ，ｍ）；２．４３（３Ｈ，ｓ）；２．５２（３Ｈ，ｓ）；２．８２（２Ｈ，ｔ）；２．８８（３Ｈ，ｓ）；３．０６−３．３０（２Ｈ，ｍ）；３．４２−３．５９（２Ｈ，ｍ）；４．５６−４．７５（２Ｈ，ｍ）；５．１８（１Ｈ，ｄ）；５．５６（１Ｈ，ｄ）；７．０７（１Ｈ，ｄ）；７．３１（１Ｈ，ｄ）；７．４８（２Ｈ，ｄ）；７．９８（２Ｈ，ｄ）；８．０３（１Ｈ，ｓ）；８．２５（２Ｈ，ｓ）；１０．０７（１Ｈ，ｓ）；１０．５６（１Ｈ，ｂｒ）。
【０３７９】
化合物２６８：
1Ｈ−ＮＭＲ：ＤＭＳＯ−ｄ6（２５０ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）：０．９４（３Ｈ，ｔ）；１．６４（２Ｈ，ｍ）；２．４３（３Ｈ，ｓ）；２．５２（３Ｈ，ｓ）；２．８２（２Ｈ，ｔ）；２．８９（３Ｈ，ｓ）；３．００−４．５０（９Ｈ，ｍ）；５．２０−５．５２（２Ｈ，ｍ）；５．７０（１Ｈ，ｂｒ）；７．０６（１Ｈ，ｄ）；７．３８（１Ｈ，ｄ）；７．４８（２Ｈ，ｄ）；７．９７（２Ｈ，ｄ）；７．９９（１Ｈ，ｓ）；８．０３（１Ｈ，ｓ）；８．２１（１Ｈ，ｓ）；１０．００−１０．３０（２Ｈ，ｍ）。
【０３８０】
化合物２６９：
1Ｈ−ＮＭＲ：ＤＭＳＯ−ｄ6（２５０ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）：０．９４（３Ｈ，ｔ）；１．３７（３Ｈ，ｄ）；１．６３（２Ｈ，ｍ）；２．４３（３Ｈ，ｓ）；２．５２（３Ｈ，ｓ）；２．７４−２．８５（５Ｈ，ｍ）；２．８９−４．４６（７Ｈ，ｍ）；５．２２−５．５３（２Ｈ，ｍ）；７．０６（１Ｈ，ｄ）；７．３８（１Ｈ，ｄ）；７．４８（２Ｈ，ｄ）；７．９８（２Ｈ，ｄ）；８．０３（１Ｈ，ｓ）；８．１９（１Ｈ，ｓ）；８．２５（１Ｈ，ｓ）；１０．０８（１Ｈ，ｓ）；１１．０１（０．８Ｈ，ｂｒ）；１１．１９（０．２Ｈ，ｂｒ）。
【０３８１】
〔実施例１５〕：化合物Ｎｏ．２７０
４−［（３−｛［４−（４−ブチリル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］カルバモイル｝−５−クロロ−１Ｈ−インドール−１−イル）アセチル］−１−メチルピペラジン−２−カルボン酸メチル
３７％ホルムアルデヒド水溶液（０．６２ｍｌ）を、化合物Ｎｏ．２１２（０．５ｇ）のギ酸（１ｍｌ）溶液に５０℃で加え、そしてそれを７０℃で、１．５時間加熱した。反応混合物を飽和の重炭酸ナトリウム溶液（１５ｍｌ）に加えた。生成した沈殿物を濾過し、それを水で洗浄し、その後、真空乾燥器で５０℃で乾燥し、白色粉末（０．４９ｇ）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ：ＤＭＳＯ−ｄ6（２５０ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）：０．９４（３Ｈ，ｔ）；１．６５（２Ｈ，ｍ）；２．２０−２．４５（４Ｈ，ｍ）；２．５２（３Ｈ，ｓ）；２．８２（２Ｈ，ｔ）；３．０６−３．３５（２Ｈ，ｍ）；３．４０−３．８５（７Ｈ，ｍ）；５．１０−５．５０（２Ｈ，ｍ）；７．２７（１Ｈ，ｄ）；７．４８−７．５２（３Ｈ，ｍ）；７．９５（２Ｈ，ｄ）；８．２１（１Ｈ，ｓ）；８．２４（１Ｈ，ｓ）；８．２９（１Ｈ，ｓ）；１０．１５（１Ｈ，ｓ）。
ＭＨ+＝６１９；ｔR＝７．４１ｍｉｎ（方法Ｇ）。
【０３８２】
〔実施例１６〕：化合物Ｎｏ．２７１
４−［（３−｛［４−（４−ブチリル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］カルバモイル｝−５−クロロ−１Ｈ−インドール−１−イル）アセチル］−１−メチルピペラジン−２−カルボン酸
１Ｎのソーダ溶液（０．８９ｍｌ）を、化合物Ｎｏ．２７０（０．４９ｇ）のメタノール（５ｍｌ）溶液に加え、そしてそれを１８時間撹拌した。それを蒸発乾固させ、固体残留物を水に取り込み、その後、１ＮのＨＣｌ（２ｍｌ）を滴下した。生成した沈殿物は濾過し、水で洗浄し、その後、真空乾燥器で５０℃で乾燥し、白色本末（０．４０ｇ）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ：ＤＭＳＯ−ｄ6＋トリフルオロ酢酸（２５０ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）：０．９３（３Ｈ，ｔ）；１．６４（２Ｈ，ｍ）；２．５１（３Ｈ，ｓ）；２．８０（２Ｈ，ｔ）；２．９９（３Ｈ，ｓ）；３．１０−４．６０（７Ｈ，ｍ）；５．３０−５．６０（２Ｈ，ｍ）；７．２６（１Ｈ，ｄ）；７．４８（２Ｈ，ｄ）；７．５２（１Ｈ，ｄ）；７．９６（２Ｈ，ｄ）；８．２１（１Ｈ，ｓ）；８．２２（１Ｈ，ｓ）；８．２７（１Ｈ，ｓ）。
ＭＨ+＝６０５；ｔR＝６．７９ｍｉｎ（方法Ｇ）
【０３８３】
〔実施例１７〕：化合物Ｎｏ．２７２
Ｎ−［４−（４−ブチリル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］−５−クロロ−１−｛２−［４−メチル−３−（メチルカルバモイル）ピペラジン−１−イル］−２−オキソエチル｝−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド
Ｎ−メチルモルホリン（２９μＬ）、その後、クロロギ酸エチル（２９μＬ）を、化合物Ｎｏ．２７１（０．２０ｇ）のＴＨＦ（２ｍｌ）溶液に−１０℃で加え、そしてそれを、温度−１０℃に維持したまま、２時間撹拌した。２ＭのメチルアミンのＴＨＦ溶液（１５９μｌ）を加えた後、それをＲＴにゆっくり戻すことを可能にし、そしてその後、それを１５時間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、その後、固体残留物を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ混合物（勾配：０〜１０％、ＭｅＯＨ）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィで精製した。生成物をアセトン／ＭｅＯＨ混合物（１／１：ｖ／ｖ）（５ｍｌ）に溶解した。その後、１ＭのＨＣｌのエーテル溶液（０．４ｍｌ）を加えた。それを蒸発乾固させ、固体残留物をアセトンで粉砕し、それをＭｅＯＨで洗浄し、真空乾燥し、白色粉末（０．０９０ｇ）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ：ＤＭＳＯ−ｄ6＋トリフルオロ酢酸（２５０ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）：０．９４（３Ｈ，ｔ）；１．６４（２Ｈ，ｍ）；２．５２（３Ｈ，ｓ）；２．６９（２Ｈ，ｓ）；２．７７−２．８７（６Ｈ，ｍ）；２．８９−４．７０（７Ｈ，ｍ）；５．２５−５．６７（２Ｈ，ｍ）；７．２８（１Ｈ，ｄ）；７．４５−７．５９（３Ｈ，ｍ）；７．９６（２Ｈ，ｄ）；８．２３（２Ｈ，ｓ）；８．３０（１Ｈ，ｄ）。
ＭＨ+＝６１８；ｔR＝６．６３ｍｉｎ（方法Ｇ）
ｍｐ＝２７４℃。
インビトロでの血小板凝集阻害（ラットの血液）：０．２１μΜ。
【０３８４】
〔実施例１８〕：化合物Ｎｏ．２７３
Ｎ−［４−（４−ブチリル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］−５−クロロ−１−［２−オキソ−２−（９−オキソオクタヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）エチル］−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド・塩酸塩
（２−オキソエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．３４ｇ）、ナトリウムシアノボロホドリド（０．１７７ｇ）、その後、酢酸（０，５ｍｌ）を、化合物Ｎｏ．２１２（１ｇ）のＭｅＯＨ（１５ｍｌ）懸濁液に加えた。ＲＴで２０時間撹拌した後、それを蒸発乾固させ、そしてその後、粗反応生成物を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ混合物（勾配：０〜５％メタノール）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィで精製した。得られた粉末をトリフルオロ酢酸（２ｍｌ）に溶解し、その後、それをＲＴで４時間撹拌した。反応混合物を２Ｎのソーダ溶液（３０ｍｌ）に注いだ。不均一媒体を１５分間撹拌し、その後、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を水で、ブラインで洗浄し、その後、蒸発乾固させた。固体残留物を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ混合物（勾配：２〜１０％、ＭｅＯＨ）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィで精製した。生成物をアセトン／ＭｅＯＨ混合物（１／１：ｖ／ｖ）（５ｍｌ）に溶解し、その後、２ＮのＨＣｌのエーテル溶液（１ｍｌ）を加えた。それを蒸発乾固させ、アセトンから再結晶し、熱い間、濾過し、白色粉末（０．３８ｇ）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ：ＤＭＳＯ−ｄ6（２５０ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）：０．９４（３Ｈ，ｔ）；１．６４（２Ｈ，ｍ）；２．５２（３Ｈ，ｓ）；２．８０（２Ｈ，ｔ）；３．２０−４．９０（１１Ｈ，ｍ）；５．２０−５．６５（２Ｈ，ｍ）；７．２０−７．３５（１Ｈ，ｍ）；７．４９（２Ｈ，ｄ）；７．５６（１Ｈ，ｄ）；７．９６（２Ｈ，ｄ）；８．２２（１Ｈ，ｓ）；８．２３（１Ｈ，ｓ）；８．２８（１Ｈ，ｓ）。
ＭＨ+＝６１６；ｔR＝７．７４ｍｉｎ（方法Ｇ）。
ｍｐ＝２３０。
インビトロでの血小板凝集阻害（ラットの血液）：０．２９μΜ。
【０３８５】
〔実施例１９〕：化合物Ｎｏ．２７４：ＳＡＲ１６４７３７
Ｎ−［４−（４−ブチリル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］−５−クロロ−１−［２−（８−メチル−９−オキソオクタヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−２−オキソエチル］−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド・塩酸塩
（２−オキソエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．２３ｇ）、ナトリウムシアノボロホドリド（０．０８２ｇ）、その後、酢酸（０，４ｍｌ）を、化合物Ｎｏ．２１２（０．７９ｇ）のＭｅＯＨ（１５ｍｌ）懸濁液に加えた。ＲＴで２０時間撹拌した後、それを蒸発乾固させ、そしてその後、粗反応生成物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ混合物（勾配：０〜５％メタノール）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィで精製した。得られた粉末をトリフルオロ酢酸（２ｍｌ）に溶解し、その後、それをＲＴで４時間撹拌した。反応混合物を２Ｎのソーダ溶液（３０ｍｌ）に注いだ。不均一媒体を１５分間撹拌し、その後、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を水で、ブラインで洗浄し、その後、蒸発乾固させた。固体残留物を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ混合物（勾配：２〜１０％、ＭｅＯＨ）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィで精製した。生成物をイソエーテルで粉砕しその後、濾過し、白色粉末（０．４８ｇ）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ：ＤＭＳＯ−ｄ6（２５０ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）：０．９４（３Ｈ，ｔ）；１．６４（２Ｈ，ｍ）；２．０７−３．５４（１８Ｈ，ｍ）；３．９７（０．５Ｈ，ｄ）；４．１６（０．５Ｈ，ｄ）；４．２５（０．５Ｈ，ｄ）；４．７２（０．５Ｈ，ｄ）；５．２７−５．５６（２Ｈ，ｍ）；７．２２−７．２９（１Ｈ，ｍ）；７．４９（２Ｈ，ｄ）；７．５２−７．６１（１Ｈ，ｍ）；７．９５（２Ｈ，ｄ）；８．１９−８．２２（１Ｈ，ｍ）；８．２４（１Ｈ，ｓ）；８．２７−８．３１（１Ｈ，ｍ）。
ＭＨ+＝６３０；ｔR＝７．９６ｍｉｎ（方法Ｇ）。
ｍｐ＝２２０℃。
インビトロでの血小板凝集阻害（ラットの血液）：０．１０μΜ。
【０３８６】
〔実施例２０〕：化合物Ｎｏ．２７５
２−｛４−［（３−｛［４−（４−ブチリル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］カルバモイル｝−５−クロロ−１Ｈ−インドール−１−イル）アセチル］ピペラジン−１−イル｝酢酸エチル・塩酸塩
トリエチルアミン（０．２７ｍｌ）、及びその後、塩化アセチル（０．１４ｍｌ）を化合物Ｎｏ．１４６（０．４０ｇ）のＤＣＭ溶液（５ｍｌ）に０℃で加えた。
ＲＴで１時間撹拌した後、反応混合物を水で、ブラインで洗浄し、その後、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、蒸発乾固させた。固体残留物を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ混合物（勾配：４〜１０％、ＭｅＯＨ）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィで精製した。生成物をアセトン／ＭｅＯＨ混合物（１／１：ｖ／ｖ）（２ｍｌ）に溶解し、
１ＮのＨＣ１のエーテル溶液（１．５ｍｌ）を加え、そしてその後、それをエーテル（１５ｍｌ）中に注いだ。生成した沈殿物を濾過し、白色粉末（０．３２ｇ）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ：ＤＭＳＯ−ｄ6（２５０ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）：０．９４（３Ｈ，ｔ）；１．６３（２Ｈ，ｍ）；２．１０（３Ｈ，ｓ）；２．５２（３Ｈ，ｓ）；２．８２（２Ｈ，ｔ）；３．０２−３．３２（３Ｈ，ｍ）；３．４５−３．７５（５Ｈ，ｍ）；４．１５−４．４５（４Ｈ，ｍ）；５．３６（１Ｈ，ｄ）；５．５０（１Ｈ，ｄ）；７．２８（１Ｈ，ｄ）；７．４９（２Ｈ，ｄ）；７．５７（１Ｈ，ｄ）；７．９８（２Ｈ，ｄ）；８．２２（１Ｈ，ｓ）；８．２５（１Ｈ，ｓ）；８．３２（１Ｈ，ｓ）；１０．１５（１Ｈ，ｓ）；１１．１０（１Ｈ，ｂｒ）。
ＭＨ+＝６３３；ｔR＝６．２６ｍｉｎ（方法Ｇ）。
ｍｐ＝１６０℃。
インビトロでの血小板凝集阻害（ラットの血液）：０．２０μΜ。
【０３８７】
〔実施例２１〕：化合物Ｎｏ．２７６
Ｎ−［４−（４−ブチリル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］−５−クロロ−１−｛２−オキソ−２−［４−（２−オキソプロピル）ピペラジン−１−イル］エチル｝−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド・塩酸塩
Ｋ2ＣＯ3（０．２１ｇ）、そしてその後、クロロアセトン（０．０５７ｍｌ）を、化合物Ｎｏ２５６（０．２５ｇ）のＤＭＦ（１１ｍｌ）溶液に加えた。ＲＴで４８時間撹拌した後、ＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）を加えた。それを水で、ブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4
で乾燥し、その後、蒸発乾固させた。固体残留物を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ混合物（勾配：０〜５％、ＭｅＯＨ）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィで精製した。生成物をＤＣＭ（１ｍｌ）に溶解し、１ＮのＨＣ１のエーテル溶液（０．５ｍｌ）を加え、そしてその後、それをエーテル（１５ｍｌ）中に注いだ。生成した沈殿物を濾過し、ベージュ色粉末（０．０７３ｇ）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ：ＤＭＳＯ−ｄ6（２５０ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）：０．９４（３Ｈ，ｔ）；１．６３（２Ｈ，ｍ）；２．２３（３Ｈ，ｓ）；２．５２（３Ｈ，ｓ）；２．８２（２Ｈ，ｔ）；２．９３−４．６４（１０Ｈ，ｍ）；５．３８（１Ｈ，ｂｒ）；５．４７（１Ｈ，ｂｒ）；７．２８（１Ｈ，ｄ）；７．５０（２Ｈ，ｄ）；７．５７（１Ｈ，ｄ）；７．９７（２Ｈ，ｄ）；８．２２（１Ｈ，ｓ）；８．２５（１Ｈ，ｓ）；８．３３（１Ｈ，ｓ）；１０．２１（１Ｈ，ｓ）；１０．５０（１Ｈ，ｂｒ）。
ＭＨ+＝６０３；ｔR＝６．１１ｍｉｎ  （方法Ｇ）
ｍｐ＝２４８℃。
インビトロでの血小板凝集阻害（ラットの血液）：０．２２μΜ。
【０３８８】
本発明の化合物は薬理試験にかけられた。
【０３８９】
インビトロ（ヒト血液）での血小板凝集阻害
血液は、２ｍｌの緩衝化クエン酸ナトリウムを含有する２０ｍｌシリンジを用いて健常ボランティアから採取された。血液は、ポリプロピレンチューブに移されて、室温で５分間（１００ｇ）遠心分離にかけられた（遠心分離機のブレーキを使用せず）。次いで上清の多血小板血漿（ＰＲＰ）が除去され、希釈され、そして血小板はそれが凝集測定に使用される前にカウントされた。
【０３９０】
血小板凝集測定は、ガラス管（Chrono-Log - Kordia血小板凝集計）において３７℃で行われた。４μｌの試験化合物（ＤＭＳＯ中で必要な最終濃度より１００倍以上濃縮された溶液）は３９２μｌの新鮮なＰＲＰと混合され、そして攪拌下に１分間インキュベートされた。次いで、２５０μＭにおいて４μｌのＡＤＰ溶液が混合物に加えられた。凝集測定は、G.V.R.BORN (Born Nature (1962) 194, 927).の方法に従って光学密度の変動を記録することによって、連続的に攪拌しながら６〜８分間モニターされた。
【０３９１】
結果は高さとして表された凝集振幅を用いて計算され、そして百分率阻害として表された。
【０３９２】
本発明の化合物は、０．１〜２μＭ間の（血小板凝集阻害の）ＣＩ50を有した。
【０３９３】
インビトロ（ラット血液）での血小板凝集阻害
血液は、２５０〜３００ｇ体重のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ系の雄ラットから採取された。サンプルは、ペントバルビタールナトリウムにより動物を麻酔後に腹大動脈の穿刺により３．８％（１容積：９容積の血液）でクエン酸ナトリウムにて採取された。
【０３９４】
多血小板血漿（ＰＲＰ）は３００ｇで５分間の血液遠心分離によって得られ、そして血小板凝集測定は上記のように行われた。
【０３９５】
結果は、６分間に測定された吸収の曲線下面積を用いて計算され、そして百分率阻害として表された。
【０３９６】
Ｒ３＝ＮＲ７Ｒ８の本発明の化合物は、０．０２〜１．５μＭ間の（血小板凝集阻害の）ＣＩ50を有した。
【０３９７】
Ｒ３＝ＯＨの本発明の化合物は、＞１．５μＭの（血小板凝集阻害の）ＣＩ50を有した。
【０３９８】
各化合物で得られた結果は表Ｘ〜ＸＶで示された。
【０３９９】
生体外（ラット血液）での血小板凝集阻害
２５０〜３００ｇ体重のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ系の雄ラットがバッチ当り６動物の割合で使用された。各試験化合物は、５％のクレモホア（cremophore）及び３％のグリコフロール（glycofurol）を含有するグルコース含有水（グルコース５％）の溶液で希釈された。
【０４００】
本発明の化合物は、サンプルを採取する２時間前に胃管（１ｍｇ／ｍｌで１０ｍｌ／ｋｇ）によって、又はサンプルを採取する２時間前に輸液（infusion）（１０ｍｇ／ｍｌで１ｍｌ／ｋｇ）によって投与された。
【０４０１】
サンプルは、ペントバルビタールナトリウムにより動物を麻酔後に腹大動脈の穿刺により３．８％（１容積：９容積の血液）でクエン酸ナトリウムにて採取された。
【０４０２】
多血小板血漿（ＰＲＰ）は３００ｇで５分間の血液遠心分離によって得られ、そして血小板凝集測定は上記のように行われた。
【０４０３】
結果は、６分間に測定された吸収の曲線下面積を用いて計算され、そして百分率阻害（％）として表された。
【０４０４】
下表ＸＶＩは、化合物１１、２８、２９、１０５、１０７、１１５、１１９、１３３、１４２、１４５、１４７、１６６、１７０、１７７、１７９、１８０、２１９、２６２、２７４及び２７６で得られた結果を示す：
【０４０５】
【表８６】
2014520071.tif 000167
【０４０６】
【表８７】
2014520071.tif 000168
【０４０７】
本発明の化合物は、とりわけ医薬品及び／又は医薬組成物としてのそれらの使用に適合する有効成分である。
【０４０８】
これらの態様の１つにより、本発明は、いずれかのヒト病変を防止又は処置し及び／又は動物用途にしようとする医薬品を製造するための、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用に関する。従って、本発明の化合物は、Ｐ２Ｙ１２受容体に関与する疾患の予防又は処置のために、ヒト又は動物（限定されるものではないが、とりわけイヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ヒツジを含む哺乳動物）に使用されることができる。
【０４０９】
それらは従って、血小板の活性化、凝集及び脱顆粒の阻害剤として、脱凝集（disaggregation）の促進剤として、そして抗血栓薬として示される（indicated）。それらはまた、不安定狭心症、経皮経管冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）、心筋梗塞、周囲血栓溶解（peri-thrombolysis）、塞栓性又は血栓性脳血管障害、一過性虚血発作、末梢血管疾患、血栓溶解の有る又は無い心筋梗塞などのアテローム性動脈硬化症の血栓性動脈合併症、血管形成術、血管内膜切除術、ステント留置、冠動脈及び他の移植術などの外科的介入に因るアテローム性動脈硬化症の動脈合併症、事故又は外科手術による外傷後の組織の回復、再建手術（皮膚及び筋肉弁を含む）などの外科的又は物理的損傷の血栓性合併症、播種性血管内凝固症候群、血栓性血小板減少性紫斑病、溶血性尿毒症症候群、敗血症の血栓性合併症、呼吸窮迫症候群、抗リン脂質抗体症候群、ヘパリン誘発性血小板減少症及び子癇前症／子癇；又は深部静脈血栓症、静脈閉塞性疾患などの静脈血栓症、骨髄増殖性疾患（血小板血症を含む）、鎌状血球貧血などの血液病態、の処置又は予防に；又は心肺バイパス及び体外酸素供給中などのインビボで機械的に誘発された血小板活性化の予防（微小血栓塞栓症の予防）に、インビトロで機械的に誘発された血小板活性化（血液製剤−例えば、血小板濃縮液の貯蔵での使用−腎透析及び血漿交換中などのシャント中の使用）、血管炎、動脈炎、糸球体腎炎、炎症性腸疾患、及び臓器移植拒絶反応などの血管病変／炎症に続発する血栓症、片頭痛、レイノー現象などの病態、血小板がアテローム斑、狭窄／再狭窄の形成／進行などの血管壁における基礎炎症性疾患の原因となり得る病態の予防に、そして血小板及び血小板由来因子が免疫学的疾患過程に関与する喘息のような他の炎症性疾患に示される。
【０４１０】
前述の疾患の予防及び／又は処置のため、並びにこれらの疾患を処置しようとする医薬品を製造するための本発明化合物の使用は、本発明の不可欠な部分を形成する。
【０４１１】
上記の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、処置されようとする哺乳動物の０．０１から１００ｍｇ／ｋｇ体重までの1日用量で、好ましくは０．１から５０ｍｇ／ｋｇ体重までの1日用量で使用されることができる。ヒトでは、用量は、好ましくは０．１から４０００ｍｇ／日まで、より特には０．５から１０００ｍｇまで変動することができ、これは処置しようとする被検体の年齢又は処置のタイプ：予防的又は治癒的によって決まる。
【０４１２】
このように、その別の態様によれば、本発明は、有効成分として、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、並びに１つ又はそれ以上の薬学的に許容される賦形剤を含有する医薬組成物に関する。
【０４１３】
経口、舌下、吸入、皮下、筋肉内、静脈内、局所、局所的、気管内、鼻腔内，経皮、局所的又は直腸経路による投与のための本発明の医薬組成物では、有効成分は、従来の医薬担体と混合された単位剤形で、動物へ及び人間へ投与されることができる。
【０４１４】
適切な単位剤形は、錠剤、軟及び硬カプセル剤、粉剤、顆粒剤、経口液剤又は懸濁剤などの経口剤形、舌下、バッカル、気管内、眼内、鼻腔内経路による、吸入、エアロゾル剤による投与形態、局所及び経皮剤形、インプラント、皮下、筋肉内、及び静脈内投与及び直腸投与形態を含む。
【０４１５】
局所投与に対して、本発明の化合物は、クリーム剤、軟膏剤、ゲル剤、又はローション剤で使用されることができる。
【０４１６】
例として、錠剤形態における本発明の化合物の単位剤形は下記の成分：
本発明の化合物                        ：  ５０．０  ｍｇ
マンニトール                          ：  ２２３．７５  ｍｇ
クロスカルメロースナトリウム          ：  ６．０  ｍｇ
トウモロコシでんぷん                  ：  １５．０  ｍｇ
ヒドロキシプロピル−メチルセルロース  ：  ２．２５  ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム              ：  ３．０  ｍｇ
を含むことができる。
【０４１７】
経口経路により、1日当たりに投与される有効成分の用量は、1つ又はそれ以上の個別の用量において、０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．０２〜５０ｍｇ／ｋｇに達することができる。
【０４１８】
より高い又はより低い投薬量が適切な特別のケースがあり得る；そのような投薬量は本発明の範囲内に入る。通常のやり方によれば、各患者に対する適切な投薬量は、投与方法、及び前記患者の体重及び反応に応じて医師によって決定される。
【０４１９】
その別の態様によれば、本発明はまた、本発明の化合物、又はその薬学的に許容される塩の有効用量の、患者への投与を含む前述の障害の処置方法に関する。
【０４２０】
本発明の化合物はまた動物用途の組成物を製造するために使用されることができる。
【国際調査報告】
2014520071.tif 000198
2014520071.tif 000199