(57)【要約】  患者の心臓を治療するための装置は、心臓と電気通信するように構成され、心臓をペーシングするための第１のリード及び少なくとも第２のリードを含む。第１のリード及び第２のリードからのアドミタンスから、１回拍出量、収縮末期容積及び駆出率を含む計算された値を含む心臓容積を決定する。マイクロコントローラは、第１のリード及び第２のリードと通信し、第１のリード及び第２のリードに対して、フィードバックとしてアドミタンスを用いて例えば１回拍出量によって測定された拍出された心臓容積及び例えば駆出率などの計算された値を制御する。
2014504907.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
患者の心臓を治療するための装置であって、
上記装置は、
上記心臓と電気通信するように構成された上記心臓をペーシングするための第１のリード及び少なくとも第２のリードと、
上記第１のリード及び上記第２のリードと通信するマイクロコントローラであって、上記マイクロコントローラが上記第２のリードをトリガーするときとは異なる時刻もしくは同一の時刻のいずれかにおいて上記第１のリードをトリガーする上記マイクロコントローラとを備えた装置。
【請求項２】
上記装置は、
上記マイクロコントローラから信号を受信してペーシング回路を動作させる上記マイクロコントローラと通信する上記ペーシング回路を含む請求項１記載の装置。
【請求項３】
上記装置は、
上記マイクロコントローラと通信するときの上記心臓に関する容積を測定するアドミタンス回路を含み、
上記マイクロコントローラは、上記アドミタンス回路が容積を測定するときを制御し、
上記マイクロコントローラは、上記心臓に関する１回拍出量、駆出率及び収縮末期容積が時間にわたって増加しているかもしくは減少しているか否かを上記アドミタンス回路から決定し、上記１回拍出量及び上記駆出率を最大化し、上記収縮末期容積を最小化するように上記ペーシング回路の動作を変更する請求項２記載の装置。
【請求項４】
上記装置は、
ペースメーカー筐体を含み、
上記アドミタンス回路は、上記ペースメーカー筐体内に配置される請求項３記載の装置。
【請求項５】
上記マイクロコントローラは、上記筐体に配置され、
上記心臓の状態がさらに悪くなっているのか、さらに良くなっているのか、もしくは変化がないのかを示す状態信号を送信する、上記筐体に配置された無線送信機を含む請求項４記載の装置。
【請求項６】
上記ペーシング回路は、上記心臓の各心室を別々にペーシングし、
上記各心室は、第１のペースと第２のペースとの間の可変時間遅延を用いて、もしくは心房ペーシングと心室ペーシングとの間の遅延を考慮し、もしくはそれらの組み合わせで別々にペーシングされる請求項５記載の装置。
【請求項７】
上記心臓と電気通信するように構成された複数のアドミタンス測定のために少なくとも第３のリードを含む請求項６記載の装置。
【請求項８】
患者の心臓を治療するための装置であって、
上記装置は、
上記心臓と電気通信するように構成され、上記心臓をペーシングするための第１のリード及び少なくとも第２のリードと、
上記第１のリード及び上記第２のリードを通信するマイクロコントローラであって、上記第１のリード及び上記第２のリードからのアドミタンスから、１回拍出量、収縮末期容積及び駆出率を含む計算された値を含む心臓容積を決定し、上記第１のリード及び上記第２のリードに対して、フィードバックとして上記アドミタンスを用いて上記１回拍出量によって測定された拍出された上記心臓容積及び上記駆出率のような計算された値を制御し、上記収縮末期容積を制御する上記マイクロコントローラとを備えた装置。
【請求項９】
患者の心臓を治療するための方法であって、
上記方法は、
上記心臓をペーシングするための種々の時刻で上記心臓と電気通信する第１のリードをマイクロコントローラによってトリガーするステップと、
上記マイクロコントローラが第２のリードをトリガーする時刻とは異なる時刻において上記第１のリードをトリガーするように、上記マイクロコントローラが上記心臓をペーシングするための上記種々の時刻とは異なる時刻において上記心臓と電気通信する上記第２のリードを上記マイクロコントローラによってトリガーするステップとを含む方法。
【請求項１０】
上記方法は、
心外膜アドミタンスを用いて上記心臓の１回拍出量、収縮期容積及び駆出率を決定するステップを含む請求項９記載の方法。
【請求項１１】
上記方法は、
第１のペースと第２のペースとの間の可変時間遅延を用いて、もしくは心房ペーシングと心室ペーシングとの間の遅延を考慮し、もしくはそれらの組み合わせによって、上記心臓の各心室を別々にペーシングすることによって上記心臓をペーシングするステップを含む請求項１０記載の方法。
【請求項１２】
上記方法は、
上記心臓をペーシングする方法を変更した後に、１回拍出量、収縮期容積及び駆出率を再測定するステップを含む請求項１１記載の方法。
【請求項１３】
上記方法は、
上記決定するステップと上記再測定するステップとを比較して、上記１回拍出量及び上記駆出率を最大化し、上記収縮末期容積を最小化するまでそれらを反復するステップとを含む請求項１２記載の方法。
【請求項１４】
患者の心臓を治療するための方法であって、
上記方法は、
上記心臓と電気通信する第１のリード及び第２のリードからの信号から、マイクロコントローラによるアドミタンスから、１回拍出量、駆出率のような計算された値、及び収縮末期容積を含む心臓容積を決定するステップと、
上記マイクロコントローラに対するフィードバックとして上記アドミタンスを用いて上記第１のリード及び上記第２のリードに対して、上記１回拍出量によって測定された拍出された上記心臓容積及び上記駆出率のような計算された値を制御し、上記収縮末期容積を制御するステップとを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、心臓をペーシング（電気刺激）することに関する。（ここで使用されるように、「本発明」もしくは「発明」に対する参照は例示的な実施形態に関連し、必ずしも添付された特許請求の範囲により包含されるすべての実施形態に関連しない。）より特に、本発明は、フィードバックとしてアドミタンスを用いて例えば１回拍出量によって測定された拍出された心臓容積及び例えば駆出率などの計算された値を最大化するなど制御し、及び例えば収縮末期容積を最小化するなど制御することによって、並びに／又はマイクロコントローラがペースメーカーの第２のリードをトリガーするときとは異なる時刻で第１のリードをトリガーすることによって、心臓をペーシングすることに関する。
【０００２】
関連出願の相互参照
この出願は、２０１０年１２月１０日出願の米国仮出願第６１／４５９，２８０号の優先権の利益を主張し、それが参照によりここで組み込まれる。
【背景技術】
【０００３】
このセクションは、読み手に本発明の種々の態様に関連するかもしれない技術の種々の態様を紹介することを目的とする。以下の説明は、本発明のより良い理解を容易化するための情報を提供することを目的とする。従って、以下の説明における記述は、この観点において読まれるべきであって、従来技術の自認として読まれるべきでないことを理解すべきである。
【０００４】
心不全（ＨＦ）は、病院への入院の主要な原因の１つである。非特許文献１は、両心室ペースメーカー及び自動植え込み式除細動器（ＡＩＣＤ）（非特許文献２〜非特許文献５）の移植により、拡張した心臓を有する患者が病院への入院の頻度を減らし、寿命を延長することが開示されている。これらの利点は、虚血性心筋症及び特発性心筋症の両方を有する何百万人の患者にまで及ぶ。最近、差し迫った心不全の進行をセンシングしてＣＨＦのための入院の回数及び滞在期間を減少させるための、ＡＩＣＤに対する「ピギーバッキング」技術及び両心室ペースメーカーが提案された。
【０００５】
現在、心拍出量がタイミングアルゴリズム（もしくは両心室ペーシングを使用すること）によって最大化されたか否かを見分けるための唯一の方法は、例えば病院に行って訓練された医師に測定されその結果を診察して貰う必要がある心エコー検査法などのイメージング法（画像検査法）を使用することである。非特許文献の本文には、ペースメーカータイミング最適化が患者における転帰を改善させることが開示され、自動的にこの校正（キャリブレーション）を実行する新しいデバイスに対してすぐの利点が存在するであろうことが開示される。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】米国特許出願第１２／６５７，８３２号明細書
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Ｂｏｒｄａｃｈａｒ  Ｐ，  Ｇａｒｒｉｇｕｅ  Ｓ，  Ｒｅｕｔｅｒ  Ｓ，  Ｈｏｃｉｎｉ  Ｍ，  Ｋｏｂｅｉｓｓｉ  Ａ，  Ｇａｇｇｉｎｉ  Ｇ，  Ｊａｉｓ  Ｐ，  Ｈａｉｓｓａｇｕｅｒｒｅ  Ｍ，  Ｃｌｅｍｅｎｔｙ  Ｊ：  Ｈｅｍｏｄｙｎａｍｉｃ  ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  ｏｆ  ｒｉｇｈｔ，  ｌｅｆｔ，  ａｎｄ  ｂｉｖｅｎｔｒｉｃｕｌａｒ  ｐａｃｉｎｇ  ｂｙ  ｐｅａｋ  ｅｎｄｏｃａｒｄｉａｌ  ａｃｃｅｌｅｒａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｃｈｏｃａｒｄｉｏｇｒａｐｈｙ  ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｅｎｄ−ｓｔａｇｅ  ｈｅａｒｔ  ｆａｉｌｕｒｅ．  Ｐａｃｉｎｇ  Ｃｌｉｎ  Ｅｌｅｃｔｒｏｐｈｙｓｉｏｌ  ２０００；  ２３：  １７２６−１７３０．
【非特許文献２】Ｂｏｒｄａｃｈａｒ  Ｐ，  Ｌａｂｒｏｕｓｓｅ  Ｌ，  Ｐｌｏｕｘ  Ｓ，  Ｔｈａｍｂｏ  ＪＢ，  Ｌａｆｉｔｔｅ  Ｓ，  Ｒｅａｎｔ  Ｐ，  Ｊａｉｓ  Ｐ，  Ｈａｉｓｓａｇｕｅｒｒｅ  Ｍ，  Ｃｌｅｍｅｎｔｙ  Ｊ，  Ｄｏｓ  Ｓａｎｔｏｓ  Ｐ：  Ｖａｌｉｄａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａ  ｎｅｗ  ｎｏｎｉｎｖａｓｉｖｅ  ｄｅｖｉｃｅ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｍｏｎｉｔｏｒｉｎｇ  ｏｆ  ｐｅａｋ  ｅｎｄｏｃａｒｄｉａｌ  ａｃｃｅｌｅｒａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｐｉｇｓ：  ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｆｏｒ  ｏｐｔｉｍｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｐａｃｉｎｇ  ｓｉｔｅ  ａｎｄ  ｃｏｎｆｉｇｕｒａｔｉｏｎ．  Ｊ  Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ  Ｅｌｅｃｔｒｏｐｈｙｓｉｏｌ  ２００８；  １９：７２５−７２９．
【非特許文献３】Ｇｏｒｃｓａｎ  Ｊ，  ３ｒｄ，  Ａｂｒａｈａｍ  Ｔ，  Ａｇｌｅｒ  ＤＡ，  Ｂａｘ  ＪＪ，  Ｄｅｒｕｍｅａｕｘ  Ｇ，  Ｇｒｉｍｍ  ＲＡ，  Ｍａｒｔｉｎ  Ｒ，  Ｓｔｅｉｎｂｅｒｇ  ＪＳ，  Ｓｕｔｔｏｎ  ＭＳ，  Ｙｕ  ＣＭ：  Ｅｃｈｏｃａｒｄｉｏｇｒａｐｈｙ  ｆｏｒ  ｃａｒｄｉａｃ  ｒｅｓｙｎｃｈｒｏｎｉｚａｔｉｏｎ  ｔｈｅｒａｐｙ：  ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓ  ｆｏｒ  ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ  ａｎｄ  ｒｅｐｏｒｔｉｎｇ−  ａ  ｒｅｐｏｒｔ  ｆｒｏｍ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｏｆ  Ｅｃｈｏｃａｒｄｉｏｇｒａｐｈｙ  Ｄｙｓｓｙｎｃｈｒｏｎｙ  Ｗｒｉｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐ  ｅｎｄｏｒｓｅｄ  ｂｙ  ｔｈｅ  Ｈｅａｒｔ  Ｒｈｙｔｈｍ  Ｓｏｃｉｅｔｙ．  Ｊ  Ａｍ  Ｓｏｃ  Ｅｃｈｏｃａｒｄｉｏｇｒ  ２００８；  ２１  ：  １９１  −２１３．
【非特許文献４】Ｈａｓａｎ  Ａ：  Ｈｏｗ  Ｓｈｏｕｌｄ  Ｅｃｈｏｃａｒｄｉｏｇｒａｐｈｙ  Ｂｅ  Ｕｓｅｄ  ｉｎ  ＣＲＴ  Ｏｐｔｉｍｉｚａｔｉｏｎ？  Ｊ  Ａｍ  Ｓｏｃ  Ｅｃｈｏｃａｒｄｉｏｇｒ  ２０１０；  ２３：８６７−８７１．
【非特許文献５】Ｋｌｉｍｃｚａｋ  Ａ，  Ｃｈｕｄｚｉｋ  Ｍ，  Ｚｉｅｌｉｎｓｋａ  Ｍ，  Ｂｕｄｚｉｋｏｗｓｋｉ  ＡＳ，  Ｌｅｗｅｋ  Ｊ，  ＪＫＷ：  Ｏｐｔｉｍｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａｔｒｉｏ−  ｖｅｎｔｒｉｃｕｌａｒ  ｄｅｌａｙ  ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｄｕａｌ−ｃｈａｍｂｅｒ  ｐａｃｅｍａｋｅｒ．  Ｉｎｔ  Ｊ  Ｃａｒｄｉｏｌ  ２０１０；  １４１  ：２２２−２２６．
【非特許文献６】Ｔａｈａ  Ｎ，  Ｚｈａｎｇ  Ｊ，  Ｒａｎｊａｎ  Ｒ，  Ｄａｎｅｓｈｖａｒ  Ｓ，  Ｃａｓｔｉｌｌｏ  Ｅ，  Ｇｕｉｌｌｅｎ  Ｅ，  Ｍｏｎｔｏｙａ  ＭＣ，  Ｖｅｌａｓｑｕｅｚ  Ｇ，  Ｎａｑｖｉ  ＴＺ：  Ｂｉｖｅｎｔｒｉｃｕｌａｒ  ｐａｃｅｍａｋｅｒ  ｏｐｔｉｍｉｚａｔｉｏｎ  ｇｕｉｄｅｄ  ｂｙ  ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  ｅｃｈｏｃａｒｄｉｏｇｒａｐｈｙ−ｐｒｅｌｉｍｉｎａｒｙ  ｏｂｓｅｒｖａｔｉｏｎｓ  ｒｅｇａｒｄｉｎｇ  ｔｈｅ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｎ  ｓｙｓｔｏｌｉｃ  ａｎｄ  ｄｉａｓｔｏｌｉｃ  ｖｅｎｔｒｉｃｕｌａｒ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｔｈｉｒｄ  ｈｅａｒｔ  ｓｏｕｎｄ．  Ｊ  Ａｍ  Ｓｏｃ  Ｅｃｈｏｃａｒｄｉｏｇｒ  ２０１０；  ２３：８５７−８６６．
【非特許文献７】Ｋｅｄｉａ  Ｎ，  Ｎｇ  Ｋ，  Ａｐｐｅｒｓｏｎ−Ｈａｎｓｅｎ  Ｃ，  Ｗａｎｇ  Ｃ，  Ｔｃｈｏｕ  Ｐ，  Ｗｉｌｋｏｆｆ  ＢＬ，  Ｇｒｉｍｍ  ＲＡ：  Ｕｓｅｆｕｌｎｅｓｓ  ｏｆ  ａｔｒｉｏｖｅｎｔｒｉｃｕｌａｒ  ｄｅｌａｙ  ｏｐｔｉｍｉｚａｔｉｏｎ  ｕｓｉｎｇ  Ｄｏｐｐｌｅｒ  ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  ｏｆ  ｍｉｔｒａｌ  ｉｎｆｌｏｗ  ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｕｎｄｅｒｇｏｉｎｇ  ｃａｒｄｉａｃ  ｒｅｓｙｎｃｈｒｏｎｉｚａｔｉｏｎ  ｔｈｅｒａｐｙ．  Ａｍ  Ｊ  Ｃａｒｄｉｏｌ  ２００６；  ９８：７８０−７８５．
【非特許文献８】Ｂｌｅｕｍｉｎｋ  ＧＳ，  Ｋｎｅｔｓｃｈ  ＡＭ，  Ｓｔｕｒｋｅｎｂｏｏｍ  ＭＣ，  Ｓｔｒａｕｓ  ＳＭ，  Ｈｏｆｍａｎ  Ａ，  Ｄｅｃｋｅｒｓ  ＪＷ，  Ｗｉｔｔｅｍａｎ  ＪＣ，  Ｓｔｒｉｅｋｅｒ  ＢＨ：  Ｑｕａｎｔｉｆｙｉｎｇ  ｔｈｅ  ｈｅａｒｔ  ｆａｉｌｕｒｅ  ｅｐｉｄｅｍｉｃ：  ｐｒｅｖａｌｅｎｃｅ，  ｉｎｃｉｄｅｎｃｅ  ｒａｔｅ，  ｌｉｆｅｔｉｍｅ  ｒｉｓｋ  ａｎｄ  ｐｒｏｇｎｏｓｉｓ  ｏｆ  ｈｅａｒｔ  ｆａｉｌｕｒｅ  Ｔｈｅ  Ｒｏｔｔｅｒｄａｍ  Ｓｔｕｄｙ．  Ｅｕｒ  Ｈｅａｒｔ  Ｊ  ２００４；  ２５：  １６１４−１６１９．
【非特許文献９】Ｂａｒｄｙ  ＧＨ，  Ｌｅｅ  ＫＬ，  Ｍａｒｋ  ＤＢ，  Ｐｏｏｌｅ  ＪＥ，  Ｐａｃｋｅｒ  ＤＬ，  Ｂｏｉｎｅａｕ  Ｒ，  Ｄｏｍａｎｓｋｉ  Ｍ，  Ｔｒｏｕｔｍａｎ  Ｃ，  Ａｎｄｅｒｓｏｎ  Ｊ，  Ｊｏｈｎｓｏｎ  Ｇ，  ＭｃＮｕｌｔｙ  ＳＥ，  Ｃｌａｐｐ−Ｃｈａｎｎｉｎｇ  Ｎ，  Ｄａｖｉｄｓｏｎ−Ｒａｙ  ＬＤ，  Ｆｒａｕｌｏ  ＥＳ，  Ｆｉｓｈｂｅｉｎ  ＤＰ，  Ｌｕｃｅｒｉ  ＲＭ，  Ｉｐ  ＪＨ：  Ａｍｉｏｄａｒｏｎｅ  ｏｒ  ａｎ  ｉｍｐｌａｎｔａｂｌｅ  ｃａｒｄｉｏｖｅｒｔｅｒ−ｄｅｆｉｂｒｉｌｌａｔｏｒ  ｆｏｒ  ｃｏｎｇｅｓｔｉｖｅ  ｈｅａｒｔ  ｆａｉｌｕｒｅ．  Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ  ２００５；  ３５２：２２５−２３７．
【非特許文献１０】Ｂｒｉｓｔｏｗ  ＭＲ，  Ｓａｘｏｎ  ＬＡ，  Ｂｏｅｈｍｅｒ  Ｊ，  Ｋｒｕｅｇｅｒ  Ｓ，  Ｋａｓｓ  ＤＡ，  Ｄｅ  Ｍａｒｃｏ  Ｔ，  Ｃａｒｓｏｎ  Ｐ，  ＤｉＣａｒｌｏ  Ｌ，  ＤｅＭｅｔｓ  Ｄ，  Ｗｈｉｔｅ  ＢＧ，  ＤｅＶｒｉｅｓ  ＤＷ，  Ｆｅｌｄｍａｎ  ＡＭ：  Ｃａｒｄｉａｃ−ｒｅｓｙｎｃｈｒｏｎｉｚａｔｉｏｎ  ｔｈｅｒａｐｙ  ｗｉｔｈ  ｏｒ  ｗｉｔｈｏｕｔ  ａｎ  ｉｍｐｌａｎｔａｂｌｅ  ｄｅｆｉｂｒｉｌｌａｔｏｒ  ｉｎ  ａｄｖａｎｃｅｄ  ｃｈｒｏｎｉｃ  ｈｅａｒｔ  ｆａｉｌｕｒｅ．  Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ  ２００４；  ３５０：２１４０−２１５０．
【非特許文献１１】Ｃｌｅｌａｎｄ  ＪＧ，  Ｄａｕｂｅｒｔ  ＪＣ，  Ｅｒｄｍａｎｎ  Ｅ，  Ｆｒｅｅｍａｎｔｌｅ  Ｎ，  Ｇｒａｓ  Ｄ，  Ｋａｐｐｅｎｂｅｒｇｅｒ  Ｌ，  Ｔａｖａｚｚｉ  Ｌ：  Ｔｈｅ  ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  ｃａｒｄｉａｃ  ｒｅｓｙｎｃｈｒｏｎｉｚａｔｉｏｎ  ｏｎ  ｍｏｒｂｉｄｉｔｙ  ａｎｄ  ｍｏｒｔａｌｉｔｙ  ｉｎ  ｈｅａｒｔ  ｆａｉｌｕｒｅ．  Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ  ２００５；  ３５２：  １５３９−１５４９．
【非特許文献１２】Ｍｏｓｓ  ＡＪ，  Ｚａｒｅｂａ  Ｗ，  Ｈａｌｌ  ＷＪ，  Ｋｌｅｉｎ  Ｈ，  Ｗｉｌｂｅｒ  ＤＪ，  Ｃａｎｎｏｍ  ＤＳ，  Ｄａｕｂｅｒｔ  ＪＰ，  Ｈｉｇｇｉｎｓ  ＳＬ，  Ｂｒｏｗｎ  ＭＷ，  Ａｎｄｒｅｗｓ  ＭＬ：  Ｐｒｏｐｈｙｌａｃｔｉｃ  ｉｍｐｌａｎｔａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａ  ｄｅｆｉｂｒｉｌｌａｔｏｒ  ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｍｙｏｃａｒｄｉａｌ  ｉｎｆａｒｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｒｅｄｕｃｅｄ  ｅｊｅｃｔｉｏｎ  ｆｒａｃｔｉｏｎ．  Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ  ２００２；  ３４６：８７７−８８３．
【非特許文献１３】Ａｄａｍｓｏｎ  ＰＢ，  Ｍａｇａｌｓｋｉ  Ａ，  Ｂｒａｕｎｓｃｈｗｅｉｇ  Ｆ，  Ｂｏｈｍ  Ｍ，  Ｒｅｙｎｏｌｄｓ  Ｄ，  Ｓｔｅｉｎｈａｕｓ  Ｄ，  Ｌｕｂｙ  Ａ，  Ｌｉｎｄｅ  Ｃ，  Ｒｙｄｅｎ  Ｌ，  Ｃｒｅｍｅｒｓ  Ｂ，  Ｔａｋｌｅ  Ｔ，  Ｂｅｎｎｅｔｔ  Ｔ：  Ｏｎｇｏｉｎｇ  ｒｉｇｈｔ  ｖｅｎｔｒｉｃｕｌａｒ  ｈｅｍｏｄｙｎａｍｉｃｓ  ｉｎ  ｈｅａｒｔ  ｆａｉｌｕｒｅ：  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｖａｌｕｅ  ｏｆ  ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔｓ  ｄｅｒｉｖｅｄ  ｆｒｏｍ  ａｎ  ｉｍｐｌａｎｔａｂｌｅ  ｍｏｎｉｔｏｒｉｎｇ  ｓｙｓｔｅｍ．  Ｊ  Ａｍ  Ｃｏｌｌ  Ｃａｒｄｉｏｌ  ２００３；  ４１：５６５−５７１．
【非特許文献１４】Ｃｌｅｌａｎｄ  ＪＧ，  Ｃｏｌｅｔｔａ  ＡＰ，  Ｃｌａｒｋ  ＡＬ，  Ｖｅｌａｖａｎ  Ｐ，  Ｉｎｇｌｅ  Ｌ：  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｔｒｉａｌｓ  ｕｐｄａｔｅ  ｆｒｏｍ  ｔｈｅ  Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｏｆ  Ｃａｒｄｉｏｌｏｇｙ  Ｈｅａｒｔ  Ｆａｉｌｕｒｅ  ｍｅｅｔｉｎｇ  ａｎｄ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｏｌｌｅｇｅ  ｏｆ  Ｃａｒｄｉｏｌｏｇｙ：  ｄａｒｂｅｐｏｅｔｉｎ  ａｌｆａ  ｓｔｕｄｙ，  ＥＣＨＯＳ，  ａｎｄ  ＡＳＣＯＴ−ＢＰＬＡ．  Ｅｕｒ  Ｊ  Ｈｅａｒｔ  Ｆａｉｌ  ２００５；  ７：９３７−９３９．
【非特許文献１５】Ｌｕｔｈｊｅ  Ｌ，  Ｄｒｅｓｃｈｅｒ  Ｔ，  Ｚｅｎｋｅｒ  Ｄ，  Ｖｏｌｌｍａｎｎ  Ｄ：  Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｈｅａｒｔ  ｆａｉｌｕｒｅ  ｄｅｃｏｍｐｅｎｓａｔｉｏｎ  ｕｓｉｎｇ  ｉｎｔｒａｔｈｏｒａｃｉｃ  ｉｍｐｅｄａｎｃｅ  ｍｏｎｉｔｏｒｉｎｇ  ｂｙ  ａ  ｔｒｉｐｌｅ−ｃｈａｍｂｅｒ  ｉｍｐｌａｎｔａｂｌｅ  ｄｅｆｉｂｒｉｌｌａｔｏｒ．  Ｈｅａｒｔ  Ｒｈｙｔｈｍ  ２００５；  ２：９９７−９９９．
【非特許文献１６】Ｍａｇａｌｓｋｉ  Ａ，  Ａｄａｍｓｏｎ  Ｐ，  Ｇａｄｌｅｒ  Ｆ，  Ｂｏｅｈｍ  Ｍ，  Ｓｔｅｉｎｈａｕｓ  Ｄ，  Ｒｅｙｎｏｌｄｓ  Ｄ，  Ｖｌａｃｈ  Ｋ，  Ｌｉｎｄｅ  Ｃ，  Ｃｒｅｍｅｒｓ  Ｂ，  Ｓｐａｒｋｓ  Ｂ，  Ｂｅｎｎｅｔｔ  Ｔ：  Ｃｏｎｔｉｎｕｏｕｓ  ａｍｂｕｌａｔｏｒｙ  ｒｉｇｈｔ  ｈｅａｒｔ  ｐｒｅｓｓｕｒｅ  ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ａｎ  ｉｍｐｌａｎｔａｂｌｅ  ｈｅｍｏｄｙｎａｍｉｃ  ｍｏｎｉｔｏｒ：  ａ  ｍｕｌｔｉｃｅｎｔｅｒ，  １２−ｍｏｎｔｈ  ｆｏｌｌｏｗ−ｕｐ  ｓｔｕｄｙ  ｏｆ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｃｈｒｏｎｉｃ  ｈｅａｒｔ  ｆａｉｌｕｒｅ．  Ｊ  Ｃａｒｄ  Ｆａｉｌ  ２００２；  ８：６３−７０．
【非特許文献１７】Ｒｏｚｅｎｍａｎ  Ｙ，  Ｓｃｈｗａｒｔｚ  ＲＳ，  Ｓｈａｈ  Ｈ，  Ｐａｒｉｋｈ  ＫＨ：  Ｗｉｒｅｌｅｓｓ  ａｃｏｕｓｔｉｃ  ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎ  ｗｉｔｈ  ａ  ｍｉｎｉａｔｕｒｅ  ｐｒｅｓｓｕｒｅ  ｓｅｎｓｏｒ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｐｕｌｍｏｎａｒｙ  ａｒｔｅｒｙ  ｆｏｒ  ｄｉｓｅａｓｅ  ｓｕｒｖｅｉｌｌａｎｃｅ  ａｎｄ  ｔｈｅｒａｐｙ  ｏｆ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｃｏｎｇｅｓｔｉｖｅ  ｈｅａｒｔ  ｆａｉｌｕｒｅ．  Ｊ  Ａｍ  Ｃｏｌｌ  Ｃａｒｄｉｏｌ  ２００７；  ４９：７８４−７８９．
【非特許文献１８】Ｖｏｌｌｍａｎｎ  Ｄ，  Ｎａｇｅｌｅ  Ｈ，  Ｓｃｈａｕｅｒｔｅ  Ｐ，  Ｗｉｅｇａｎｄ  Ｕ，  Ｂｕｔｔｅｒ  Ｃ，  Ｚａｎｏｔｔｏ  Ｇ，  Ｑｕｅｓａｄａ  Ａ，  Ｇｕｔｈｍａｎｎ  Ａ，  Ｈｉｌｌ  ＭＲ，  Ｌａｍｐ  Ｂ：  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｕｔｉｌｉｔｙ  ｏｆ  ｉｎｔｒａｔｈｏｒａｃｉｃ  ｉｍｐｅｄａｎｃｅ  ｍｏｎｉｔｏｒｉｎｇ  ｔｏ  ａｌｅｒｔ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ａｎ  ｉｍｐｌａｎｔｅｄ  ｄｅｖｉｃｅ  ｏｆ  ｄｅｔｅｒｉｏｒａｔｉｎｇ  ｃｈｒｏｎｉｃ  ｈｅａｒｔ  ｆａｉｌｕｒｅ．  Ｅｕｒ  Ｈｅａｒｔ  Ｊ  ２００７；  ２８：  １８３５−１８４０．
【非特許文献１９】Ｗａｎｇ  Ｌ，  Ｌａｈｔｉｎｅｎ  Ｓ，  Ｌｅｎｔｚ  Ｌ，  Ｒａｋｏｗ  Ｎ，  Ｋａｓｚａｓ  Ｃ，  Ｒｕｅｔｚ  Ｌ，  Ｓｔｙｌｏｓ  Ｌ，  Ｏｌｓｏｎ  ＷＨ：  Ｆｅａｓｉｂｉｌｉｔｙ  ｏｆ  ｕｓｉｎｇ  ａｎ  ｉｍｐｌａｎｔａｂｌｅ  ｓｙｓｔｅｍ  ｔｏ  ｍｅａｓｕｒｅ  ｔｈｏｒａｃｉｃ  ｃｏｎｇｅｓｔｉｏｎ  ｉｎ  ａｎ  ａｍｂｕｌａｔｏｒｙ  ｃｈｒｏｎｉｃ  ｈｅａｒｔ  ｆａｉｌｕｒｅ  ｃａｎｉｎｅ  ｍｏｄｅｌ．  Ｐａｃｉｎｇ  Ｃｌｉｎ  Ｅｌｅｃｔｒｏｐｈｙｓｉｏｌ  ２００５；  ２８：４０４−４１  １．
【非特許文献２０】Ｓｔａｈｌ  Ｃ，  Ｂｅｉｅｒｌｅｉｎ  Ｗ，  Ｗａｌｋｅｒ  Ｔ，  Ｓｔｒａｕｂ  Ａ，  Ｎａｇｙ  Ｚ，  Ｋｎｕｂｂｅｎ  Ｋ，  Ｇｒｅｉｎｅｒ  ＴＯ，  Ｌｉｐｐｅｒｔ  Ｍ，  Ｃｚｙｇａｎ  Ｇ，  Ｐａｕｌｅ  Ｓ，  Ｓｃｈｗｅｉｋａ  Ｏ，  Ｋｕｈｌｋａｍｐ  Ｖ：  Ｉｎｔｒａｃａｒｄｉａｃ  ｉｍｐｅｄａｎｃｅ  ｍｏｎｉｔｏｒｓ  ｈｅｍｏｄｙｎａｍｉｃ  ｄｅｔｅｒｉｏｒａｔｉｏｎ  ｉｎ  ａ  ｃｈｒｏｎｉｃ  ｈｅａｒｔ  ｆａｉｌｕｒｅ  ｐｉｇ  ｍｏｄｅｌ．  Ｊ  Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ  Ｅｌｅｃｔｒｏｐｈｙｓｉｏｌ  ２００７；  １８：９８５−９９０．
【非特許文献２１】Ｙｕ  ＣＭ，  Ｗａｎｇ  Ｌ，  Ｃｈａｕ  Ｅ，  Ｃｈａｎ  ＲＨ，  Ｋｏｎｇ  ＳＬ，  Ｔａｎｇ  ＭＯ，  Ｃｈｒｉｓｔｅｎｓｅｎ  Ｊ，  Ｓｔａｄｌｅｒ  ＲＷ，  Ｌａｕ  ＣＰ：  Ｉｎｔｒａｔｈｏｒａｃｉｃ  ｉｍｐｅｄａｎｃｅ  ｍｏｎｉｔｏｒｉｎｇ  ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｈｅａｒｔ  ｆａｉｌｕｒｅ：  ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎ  ｗｉｔｈ  ｆｌｕｉｄ  ｓｔａｔｕｓ  ａｎｄ  ｆｅａｓｉｂｉｌｉｔｙ  ｏｆ  ｅａｒｌｙ  ｗａｒｎｉｎｇ  ｐｒｅｃｅｄｉｎｇ  ｈｏｓｐｉｔａｌｉｚａｔｉｏｎ．  Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ  ２００５；  １  １２：８４１−８４８．
【非特許文献２２】Ｓｔａｈｌ  Ｃ，  Ｗａｌｋｅｒ  Ｔ，  Ｓｔｒａｕｂ  Ａ，  Ｋｅｔｔｅｒｉｎｇ  Ｋ，  Ｋｎｕｂｂｅｎ  Ｋ，  Ｇｒｅｉｎｅｒ  ＴＯ，  Ｐａｕｌｅ  Ｓ，  Ｌｉｐｐｅｒｔ  Ｍ，  Ｃｚｙｇａｎ  Ｇ，  Ｓｃｈｗｅｉｋａ  Ｏ，  Ｋｕｈｌｋａｍｐ  Ｖ：  Ａｓｓｅｓｓｉｎｇ  ａｃｕｔｅ  ｖｅｎｔｒｉｃｕｌａｒ  ｖｏｌｕｍｅ  ｃｈａｎｇｅｓ  ｂｙ  ｉｎｔｒａｃａｒｄｉａｃ  ｉｍｐｅｄａｎｃｅ  ｉｎ  ａ  ｃｈｒｏｎｉｃ  ｈｅａｒｔ  ｆａｉｌｕｒｅ  ａｎｉｍａｌ  ｍｏｄｅｌ．  Ｐａｃｉｎｇ  Ｃｌｉｎ  Ｅｌｅｃｔｒｏｐｈｙｓｉｏｌ  ２００９；  ３２：  １３９５−１４０１．
【非特許文献２３】Ｆｅｌｄｍａｎ  ＭＤ，  Ｅｒｉｋｓｏｎ  ＪＭ，  Ｍａｏ  Ｙ，  Ｋｏｒｃａｒｚ  ＣＥ，  Ｌａｎｇ  ＲＭ，  Ｆｒｅｅｍａｎ  ＧＬ：  Ｖａｌｉｄａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａ  ｍｏｕｓｅ  ｃｏｎｄｕｃｔａｎｃｅ  ｓｙｓｔｅｍ  ｔｏ  ｄｅｔｅｒｍｉｎｅ  ＬＶ  ｖｏｌｕｍｅ：  ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ  ｔｏ  ｅｃｈｏｃａｒｄｉｏｇｒａｐｈｙ  ａｎｄ  ｃｒｙｓｔａｌｓ．  Ａｍ  Ｊ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  Ｈｅａｒｔ  Ｃｉｒｃ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  ２０００；  ２７９  ：Ｈ  １６９８−  １７０７．
【非特許文献２４】Ｐｏｒｔｅｒｆｉｅｌｄ  ＪＥ，  Ｋｏｔｔａｍ  ＡＴ，  Ｒａｇｈａｖａｎ  Ｋ，  Ｅｓｃｏｂｅｄｏ  Ｄ，  Ｊｅｎｋｉｎｓ  ＪＴ，  Ｌａｒｓｏｎ  ＥＲ，  Ｔｒｅｖｉｎｏ  ＲＪ，  Ｖａｌｖａｎｏ  ＪＷ，  Ｐｅａｒｃｅ  Ｊ  Ａ，  Ｆｅｌｄｍａｎ  ＭＤ：  Ｄｙｎａｍｉｃ  Ｃｏｒｒｅｃｔｉｏｎ  ｆｏｒ  Ｐａｒａｌｌｅｌ  Ｃｏｎｄｕｃｔａｎｃｅ，  ＧＰ，  ａｎｄ  Ｇａｉｎ  Ｆａｃｔｏｒ，  ｛ａｌｐｈａ｝，  ｉｎ  Ｉｎｖａｓｉｖｅ  Ｍｕｒｉｎｅ  Ｌｅｆｔ  Ｖｅｎｔｒｉｃｕｌａｒ  Ｖｏｌｕｍｅ  Ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔｓ．  Ｊ  Ａｐｐｌ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  ２００９．
【非特許文献２５】Ｒａｇｈａｖａｎ  Ｋ，  Ｋｏｔｔａｍ  ＡＴ，  Ｖａｌｖａｎｏ  ＪＷ，  Ｐｅａｒｃｅ  ＪＡ：  Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  ａ  ｗｉｒｅｌｅｓｓ  ｔｅｌｅｍｅｔｒｉｃ  ｂａｃｋｐａｃｋ  ｄｅｖｉｃｅ  ｆｏｒ  ｒｅａｌ−ｔｉｍｅ  ｉｎ  ｖｉｖｏ  ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ  ｏｆ  ｐｒｅｓｓｕｒｅ−ｖｏｌｕｍｅ  ｌｏｏｐｓ  ｉｎ  ｃｏｎｓｃｉｏｕｓ  ａｍｂｕｌａｔｏｒｙ  ｒａｔｓ．  Ｃｏｎｆ  Ｐｒｏｃ  ＩＥＥＥ  Ｅｎｇ  Ｍｅｄ  Ｂｉｏｌ  Ｓｏｃ  ２００８；  ２００８：９９３−９９６．
【非特許文献２６】Ｒａｇｈａｖａｎ  Ｋ，  Ｐｏｒｔｅｒｆｉｅｌｄ  ＪＥ，  Ｋｏｔｔａｍ  ＡＴ，  Ｆｅｌｄｍａｎ  ＭＤ，  Ｅｓｃｏｂｅｄｏ  Ｄ，  Ｖａｌｖａｎｏ  ＪＷ，  Ｐｅａｒｃｅ  ＪＡ：  Ｅｌｅｃｔｒｉｃａｌ  ｃｏｎｄｕｃｔｉｖｉｔｙ  ａｎｄ  ｐｅｒｍｉｔｔｉｖｉｔｙ  ｏｆ  ｍｕｒｉｎｅ  ｍｙｏｃａｒｄｉｕｍ．  ＩＥＥＥ  Ｔｒａｎｓ  Ｂｉｏｍｅｄ  Ｅｎｇ  ２００９；  ５６：２０４４−２０５３．
【非特許文献２７】Ｒｅｙｅｓ  Ｍ，  Ｓｔｅｉｎｈｅｌｐｅｒ  ＭＥ，  Ａｌｖａｒｅｚ  ＪＡ，  Ｅｓｃｏｂｅｄｏ  Ｄ，  Ｐｅａｒｃｅ  Ｊ，  Ｖａｌｖａｎｏ  ＪＷ，  Ｐｏｌｌｏｃｋ  ＢＨ，  Ｗｅｉ  ＣＬ，  Ｋｏｔｔａｍ  Ａ，  Ａｌｔｍａｎ  Ｄ，  Ｂａｉｌｅｙ  Ｓ，  Ｔｈｏｍｓｅｎ  Ｓ，  Ｌｅｅ  Ｓ，  Ｃｏｌｓｔｏｎ  ＪＴ，  Ｏｈ  ＪＨ，  Ｆｒｅｅｍａｎ  ＧＬ，  Ｆｅｌｄｍａｎ  ＭＤ：  Ｉｍｐａｃｔ  ｏｆ  ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ  ｖａｒｉａｂｌｅｓ  ａｎｄ  ｇｅｎｅｔｉｃ  ｂａｃｋｇｒｏｕｎｄ  ｏｎ  ｍｙｏｃａｒｄｉａｌ  ｆｒｅｑｕｅｎｃｙ−ｒｅｓｉｓｔｉｖｉｔｙ  ｒｅｌａｔｉｏｎｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｉｎｔａｃｔ  ｂｅａｔｉｎｇ  ｍｕｒｉｎｅ  ｈｅａｒｔ．  Ａｍ  Ｊ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  Ｈｅａｒｔ  Ｃｉｒｃ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  ２００６；  ２９１  ：Ｈ１６５９−１６６９．
【非特許文献２８】Ｗｅｉ  ＣＬ，  Ｖａｌｖａｎｏ  ＪＷ，  Ｆｅｌｄｍａｎ  ＭＤ，  Ｎａｈｒｅｎｄｏｒｆ  Ｍ，  Ｐｅｓｈｏｃｋ  Ｒ，  Ｐｅａｒｃｅ  ＪＡ：  Ｖｏｌｕｍｅ  ｃａｔｈｅｔｅｒ  ｐａｒａｌｌｅｌ  ｃｏｎｄｕｃｔａｎｃｅ  ｖａｒｉｅｓ  ｂｅｔｗｅｅｎ  ｅｎｄ−ｓｙｓｔｏｌｅ  ａｎｄ  ｅｎｄ−ｄｉａｓｔｏｌｅ．  Ｉｅｅｅ  Ｔｒａｎｓａｃｔｉｏｎｓ  ｏｎ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ  ２００７；  ５４：  １４８０−１４８９．
【非特許文献２９】Ｗｅｉ  ＣＬ，  Ｖａｌｖａｎｏ  ＪＷ，  Ｆｅｌｄｍａｎ  ＭＤ，  Ｐｅａｒｃｅ  ＪＡ：  Ｎｏｎｌｉｎｅａｒ  ｃｏｎｄｕｃｔａｎｃｅ−ｖｏｌｕｍｅ  ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ  ｆｏｒ  ｍｕｒｉｎｅ  ｃｏｎｄｕｃｔａｎｃｅ  ｃａｔｈｅｔｅｒ  ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ  ｓｙｓｔｅｍ．  Ｉｅｅｅ  Ｔｒａｎｓａｃｔｉｏｎｓ  ｏｎ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ  ２００５；  ５２：  １６５４−１６６１．
【非特許文献３０】Ｂａａｎ  Ｊ，  Ｊｏｎｇ  ＴＴ，  Ｋｅｒｋｈｏｆ  ＰＬ，  Ｍｏｅｎｅ  ＲＪ，  ｖａｎ  Ｄｉｊｋ  ＡＤ，  ｖａｎ  ｄｅｒ  Ｖｅｌｄｅ  ＥＴ，  Ｋｏｏｐｓ  Ｊ：  Ｃｏｎｔｉｎｕｏｕｓ  ｓｔｒｏｋｅ  ｖｏｌｕｍｅ  ａｎｄ  ｃａｒｄｉａｃ  ｏｕｔｐｕｔ  ｆｒｏｍ  ｉｎｔｒａ−ｖｅｎｔｒｉｃｕｌａｒ  ｄｉｍｅｎｓｉｏｎｓ  ｏｂｔａｉｎｅｄ  ｗｉｔｈ  ｉｍｐｅｄａｎｃｅ  ｃａｔｈｅｔｅｒ．  Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ  Ｒｅｓ  １９８１  ；  １５：３２８−３３４．
【非特許文献３１】Ｆａｅｓ  ＴＪ，  ｖａｎ  ｄｅｒ  Ｍｅｉｊ  ＨＡ，  ｄｅ  Ｍｕｎｃｋ  ＪＣ，  Ｈｅｅｔｈａａｒ  ＲＭ：  Ｔｈｅ  ｅｌｅｃｔｒｉｃ  ｒｅｓｉｓｔｉｖｉｔｙ  ｏｆ  ｈｕｍａｎ  ｔｉｓｓｕｅｓ  （１００Ｈｚ−１０ＭＨｚ）：  ａ  ｍｅｔａ−ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  ｒｅｖｉｅｗ  ｓｔｕｄｉｅｓ．  Ｐｈｙｓｉｏｌ  Ｍｅａｓ  １９９９；  ２０：Ｒ１−１０．
【非特許文献３２】Ｓｔｅｅｎｄｉｊｋ  Ｐ，  ｖａｎ  ｄｅｒ  Ｖｅｌｄｅ  ＥＴ，  Ｂａａｎ  Ｊ：  Ｄｅｐｅｎｄｅｎｃｅ  ｏｆ  ａｎｉｓｏｔｒｏｐｉｃ  ｍｙｏｃａｒｄｉａｌ  ｅｌｅｃｔｒｉｃａｌ  ｒｅｓｉｓｔｉｖｉｔｙ  ｏｎ  ｃａｒｄｉａｃ  ｐｈａｓｅ  ａｎｄ  ｅｘｃｉｔａｔｉｏｎ  ｆｒｅｑｕｅｎｃｙ．  Ｂａｓｉｃ  Ｒｅｓ  Ｃａｒｄｉｏｌ  １９９４；  ８９：４１  １−４２６．
【非特許文献３３】Ｇａｙｎｏｒ  ＪＷ，  Ｆｅｎｅｌｅｙ  ＭＰ，  Ｇａｌｌ  ＳＡ，  Ｊｒ．，  Ｍａｉｅｒ  ＧＷ，  Ｋｉｓｓｌｏ  ＪＡ，  Ｄａｖｉｓ  ＪＷ，  Ｒａｎｋｉｎ  ＪＳ，  Ｇｌｏｗｅｒ  ＤＤ，  Ｊｒ．：  Ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ  ｏｆ  ｌｅｆｔ  ｖｅｎｔｒｉｃｕｌａｒ  ｖｏｌｕｍｅ  ｉｎ  ｎｏｒｍａｌ  ａｎｄ  ｖｏｌｕｍｅ−ｏｖｅｒｌｏａｄｅｄ  ｃａｎｉｎｅ  ｈｅａｒｔｓ．  Ａｍ  Ｊ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  １９９４；  ２６６：Ｈ３２９−３４０．
【非特許文献３４】Ｇｒａｈａｍ  ＭＲ，  Ｗａｒｒｉａｎ  ＲＫ，  Ｇｉｒｌｉｎｇ  ＬＧ，  Ｄｏｉｒｏｎ  Ｌ，  Ｌｅｆｅｖｒｅ  ＧＲ，  Ｃｈｅａｎｇ  Ｍ，  Ｍｕｔｃｈ  ＷＡ：  Ｆｒａｃｔａｌ  ｏｒ  ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｌｙ  ｖａｒｉａｂｌｅ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ｏｆ  ｃａｒｄｉｏｐｌｅｇｉｃ  ｓｏｌｕｔｉｏｎ  ｐｒｅｖｅｎｔｓ  ｄｉａｓｔｏｌｉｃ  ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ  ａｆｔｅｒ  ｃａｒｄｉｏｐｕｌｍｏｎａｒｙ  ｂｙｐａｓｓ．  Ｊ  Ｔｈｏｒａｃ  Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ  Ｓｕｒｇ  ２００２；  １２３：６３−７１．
【非特許文献３５】Ｌａｉｎｃｈｂｕｒｙ  ＪＧ，  Ｍｅｙｅｒ  ＤＭ，  Ｊｏｕｇａｓａｋｉ  Ｍ，  Ｂｕｒｎｅｔｔ  ＪＣ，  Ｊｒ．，  Ｒｅｄｆｉｅｌｄ  ＭＭ：  Ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ａｄｒｅｎｏｍｅｄｕｌｌｉｎ  ｏｎ  ｌｏａｄ  ａｎｄ  ｍｙｏｃａｒｄｉａｌ  ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ  ｉｎ  ｎｏｒｍａｌ  ａｎｄ  ｈｅａｒｔ−ｆａｉｌｕｒｅ  ｄｏｇｓ．  Ａｍ  Ｊ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  Ｈｅａｒｔ  Ｃｉｒｃ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  ２０００；  ２７９：Ｈ１０００−１００６．
【非特許文献３６】Ｒａｇｈａｖａｎ  Ｋ，  Ｗｅｉ  ＣＬ，  Ｋｏｔｔａｍ  Ａ，  Ａｌｔａｉａｎ  ＤＧ，  Ｆｅｒｎａｎｄｅｚ  ＤＪ，  Ｒｅｙｅｓ  Ｍ，  Ｖａｌｖａｎｏ  ＪＷ，  Ｆｅｌｄｍａｎ  ＭＤ，  Ｐｅａｒｃｅ  ＪＡ：  Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｄａｔａ−ａｃｑｕｉｓｉｔｉｏｎ  ｓｙｓｔｅｍ  ｆｏｒ  ｃｏｍｐｌｅｘ  ａｄｍｉｔｔａｎｃｅ  ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ．  Ｂｉｏｍｅｄ  Ｓｃｉ  Ｉｎｓｔｒｕｍ  ２００４；  ４０：４５３−４５７．
【非特許文献３７】Ｂｏｕｒｇｅ  ＲＣ，  Ａｂｒａｈａｍ  ＷＴ，  Ａｄａｍｓｏｎ  ＰＢ，  Ａａｒｏｎ  ＭＦ，  Ａｒａｎｄａ  ＪＭ，  Ｊｒ．，  Ｍａｇａｌｓｋｉ  Ａ，  Ｚｉｌｅ  ＭＲ，  Ｓｍｉｔｈ  ＡＬ，  Ｓｍａｒｔ  ＦＷ，  Ｏ’Ｓｈａｕｇｈｎｅｓｓｙ  ＭＡ，  Ｊｅｓｓｕｐ  ＭＬ，  Ｓｐａｒｋｓ  Ｂ，  Ｎａｆｔｅｌ  ＤＬ，  Ｓｔｅｖｅｎｓｏｎ  ＬＷ：  Ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ  ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  ｔｒｉａｌ  ｏｆ  ａｎ  ｉｍｐｌａｎｔａｂｌｅ  ｃｏｎｔｉｎｕｏｕｓ  ｈｅｍｏｄｙｎａｍｉｃ  ｍｏｎｉｔｏｒ  ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ａｄｖａｎｃｅｄ  ｈｅａｒｔ  ｆａｉｌｕｒｅ：  ｔｈｅ  ＣＯＭＰＡＳＳ−ＨＦ  ｓｔｕｄｙ．  Ｊ  Ａｍ  Ｃｏｌｌ  Ｃａｒｄｉｏｌ  ２００８；  ５１  ：  １０７３−１０７９．
【非特許文献３８】Ｂｒａｕｎｗａｌｄ  Ｅ：  Ｂｒａｕｎｗａｌｄ’ｓ  Ｈｅａｒｔ  Ｄｉｓｅａｓｅ．  Ａ  Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  Ｓａｕｎｄｅｒｓ  （Ｅｌｓｅｖｉｅｒ），  ２００５，  ｐｐ．５４０．
【非特許文献３９】Ｂａａｎ  Ｊ，  Ｊｏｎｇ  ＴＴＡ，  Ｋｅｒｋｈｏｆ  ＰＬＭ，  Ｍｏｅｎｅ  ＲＪ，  Ｖａｎｄｉｊｋ  ＡＤ，  Ｖａｎｄｅｒｖｅｌｄｅ  ＥＴ，  Ｋｏｏｐｓ  Ｊ：  Ｃｏｎｔｉｎｕｏｕｓ  Ｓｔｒｏｋｅ  Ｖｏｌｕｍｅ  ａｎｄ  Ｃａｒｄｉａｃ−Ｏｕｔｐｕｔ  ｆｒｏｍ  Ｉｎｔｒａｖｅｎｔｒｉｃｕｌａｒ  Ｄｉｍｅｎｓｉｏｎｓ  Ｏｂｔａｉｎｅｄ  ｗｉｔｈ  Ｉｍｐｅｄａｎｃｅ  Ｃａｔｈｅｔｅｒ．  Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  １９８１  ；  １５：３２８−３３４．
【非特許文献４０】Ｂａａｎ  Ｊ，  Ｖａｎｄｅｒｖｅｌｄｅ  ＥＴ，  Ｄｅｂｒｕｉｎ  ＨＧ，  Ｓｍｅｅｎｋ  ＧＪ，  Ｋｏｏｐｓ  Ｊ，  Ｖａｎｄｉｊｋ  ＡＤ，  Ｔｅｍｍｅｒｍａｎ  Ｄ，  Ｓｅｎｄｅｎ  Ｊ，  Ｂｕｉｓ  Ｂ：  Ｃｏｎｔｉｎｕｏｕｓ  Ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｌｅｆｔ−  Ｖｅｎｔｒｉｃｕｌａｒ  Ｖｏｌｕｍｅ  ｉｎ  Ａｎｉｍａｌｓ  ａｎｄ  Ｈｕｍａｎｓ  ｂｙ  Ｃｏｎｄｕｃｔａｎｃｅ  Ｃａｔｈｅｔｅｒ．  Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ  １９８４；  ７０：８１２−８２３．
【非特許文献４１】Ｂｅｒｎｓｔｅｉｎ  ｅｔ  ａｌ．；  Ｊｏｕｎａｌ  ｏｆ  Ｐａｃｉｎｇ  ａｎｄ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｅｌｅｃｔｒｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ，  Ｖｏｌｕｍｅ  ２５，  Ｎｏ．２，  Ｆｅｂｒｕａｒｙ  ２００２．
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
一定レートのペースメーカー（及び実際の適応ペーシング）に関する問題は、その問題が閉じられたループでないということである。すなわち、高価な医師訪問を必要とすることなしの連続的なペーシングの成功を定量化するための方法は存在しない。本発明は、ループを閉じて両心室ペースメーカーと標準的なペースメーカーとの両方において最善のペーシングアルゴリズムを提供するのに役立ち、また初めてデバイスが自己校正することを可能とさせるであろう。
【０００９】
マルチサイトペーシングの考えは、マルチサイトペーシングデバイスを受け入れる患者における転帰を改善することが示された。さらに、１回拍出量及び駆出率を最大化することと、収縮末期容積を最小化することとによるマルチサイトペーシングの最適化によって、包括的な心エコー検査法を用いる患者における生活の質を改善することが示された。しかしながら、この技術の提案者は、今後さらに時間、リソース及び集中的な労働力が過渡に必要とされることを認識している。本発明で説明された新しいアプローチは、患者内にすでに移植された既存の両心室ペーシングリードに接続してリアルタイムの１回拍出量、収縮末期容積及び駆出率の測定を可能とさせるであろう。この新しい情報は、シンプルかつ正確であり、医師と患者との相互作用（対話）時間を短縮させる自己校正アルゴリズムの使用を可能とするであろう。自己校正ペースメーカータイミングは、校正のための医師の診察室への訪問をより少なくさせて患者の時間及び金銭を節約させることによって、１回のプログラミングされたペースメーカーよりも効率が良いであろうし、また通常のペースメーカーよりも優れたパフォーマンスを発揮する可能性を有する。その理由は、それが患者のニーズにより近づけて適合されるからである。
【００１０】
電場を使用する代替の技術に関し、臨床試験においてテストされた両心室ペースメーカー及びＡＩＣＤに対して「ピギーバック」された２つの技術が存在する。第１に、Ｃｈｒｏｎｉｃｌｅ（登録商標）は、心不全を示す増加をモニタリングしようとして右心臓圧を測定する（非特許文献１３，１４，１６）。第２に、Ｏｐｔｉｖｏｌ（登録商標）及びＣｏｒＶｕｅ（登録商標）は、肺水腫の指標として肺伝導率測定を使用する（非特許文献１５，１８，１９，２１）。しかしながら、いずれもＬＶ容積を測定せず、それ故にそれらはこれらのペーシングデバイスを調整しＬＶの１回拍出量及び駆出率を最大化するようには使用されない。より最近は、シュタールらは（非特許文献２０，２２）、ＲＶにおいて電場を発生させＬＶ両心室ペーサーリードからフリンジ場を検出することを提案した。しかしながら、この測定は、ランプされた血液成分と心筋成分とを分離しない。従って、現在はＬＶ血液量測定を実行することができる提案された技術は存在しない。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明は、両心室リード及びＡＩＣＤリードに対するアドミタンス測定システムを「ピギーバック」し、血液の電気信号と筋肉の電気信号とを合成した信号から心筋寄与を除去してベースラインから前負荷における増加を決定することによるこの問題を解決する。両心室リード及びＲＶＡＩＣＤリードは、外側ＬＶ心外膜及びＲＶ心尖部（図１Ａ）の理想的な位置にすでに位置される。血液は心筋よりも５倍低い抵抗率を有するので、電流フローの実質的な割合に対する優先パスはＬＶ血液量である（図１Ｂ）。本発明のアプローチの有効性が、（ａ）心外膜電極を利用して信号の心筋成分の瞬時除去に続いて、リアルタイムのＬＶ血液コンダクタンス信号を送信することと、（ｂ）心内膜クリスタルの標準に相当するＩＶのネオシネフリンに応答した血液伝導率を用いてＬＶ拡張を検出することと（図２及び図３参照。）、（ｃ）左冠動脈前下行枝の閉塞に応答した血液伝導率を用いてＬＶ拡張を検出することと、（ｄ）胸水をシミュレーションするために胸腔内に投与された生理食塩水（ｓａｌｉｎｅ）が心外膜アドミタンスの測定におけるアーチファクトのソースではないことを示すこととによって実証された。
【００１２】
本発明は、患者の心臓を治療するための装置に関する。その装置は、心臓と電気通信するように構成され、心臓をペーシングするための第１のリードと少なくとも第２のリードとを備える。その装置は、第１のリード及び第２のリードと通信するマイクロコントローラであって、当該マイクロコントローラが第２のリードをトリガーするのとは異なる時刻もしくは同一の時刻のいずれかにおいて第１のリードをトリガーするマイクロコントローラを備える。
【００１３】
本発明は、患者の心臓を治療するための装置に関する。その装置は、心臓を電気通信するように構成され、心臓をペーシングするための第１のリードと少なくとも第２のリードとを備える。その装置は、第１のリード及び第２のリードと通信するマイクロコントローラであって、第１のリード及び第２のリードからの信号からのアドミタンスから、１回拍出量、収縮末期容積及び駆出率を含む計算された値を含む心臓容積を決定し、第１のリード及び第２のリードに対し、フィードバックとしてアドミタンスを使用して１回拍出量によって測定された拍出された心臓容積、例えば駆出率などの計算された値、並びに収縮末期容積を制御するマイクロコントローラを備える。
【００１４】
本発明は、患者の心臓を治療するための方法に関する。その方法は、心臓をペーシングするための種々の時刻において心臓と電気通信する第１のリードをマイクロコントローラによってトリガーするステップを含む。マイクロコントローラが第２のリードをトリガーする時刻とは異なる時刻において第１のリードをトリガーするように、当該マイクロコントローラが心臓をペーシングするための種々の時刻とは異なる時刻において心臓と電気通信する第２のリードをマイクロコントローラによってトリガーするステップを含む。
【００１５】
本発明は、患者の心臓を治療するための方法に関する。その方法は、心臓と電気通信する第１のリード及び第２のリードからの信号からのアドミタンスから、１回拍出量、例えば駆出率などの計算された値及び収縮末期容積を含む心臓容積をマイクロコントローラにより決定するステップを含む。第１のリード及び第２のリードに対し、マイクロコントローラに対するフィードバックとしてアドミタンスを用いて１回拍出量によって測定された拍出された心臓容積、例えば駆出率などの計算された値、並びに収縮末期容積を制御するステップが存在する。
【００１６】
添付の図面において、本発明の好ましい実施形態及び本発明を実用化するための好ましい方法が例示される。
【図面の簡単な説明】
【００１７】
【図１Ａ】ＣＨＦ及び前もって移植されたＡＩＣＤ／両心室ペーサーを有する患者からの２方向左室造影図を図示し、どのようにリードが左心室（ＬＶ）の血液をＲＶ心尖部中隔から外側ＬＶ心外膜まで及ばすのかを例示する。
【図１Ｂ】本発明の装置に係る、ＲＶ心尖部中隔から外側ＬＶ心外膜までのアドミタンス電場線を図示する。
【図２】２つの電極それぞれから構成される３つのリードの典型的な配置を図示する。これが、通常のペースメーカー測定による心臓にわたるアドミタンスの２回の（もしくはそれ以上の）分離した測定を可能とさせる。
【図３Ａ】心外膜リード研究におけるＬＶＥＤＶに対するネオシネフリンの効果を図示する。留意すべきことは、ＬＶＧｂｌｏｏｄが標準のＬＶクリスタル容積によりトラッキングされる、ということである。
【図３Ｂ】筋肉成分を減算することなしに分析された同一のデータを図示し、アドミタンスを用いて心筋信号の動的除去が増加するＬＶ容積を検出するためには重要であることを示している。豚番号は、凡例において識別される。豚のサイズにおける大きな変動のために、これらの心臓には絶対容積での変動が存在する。
【図４】本発明のフィードバックループのフローチャートである。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
いくつかの図面を通して類似の参照番号は同様のもしくは同一の部分に言及する図面、より特にそれらの図面のうちの図１Ｂをいま参照すれば、患者の心臓１６を治療するための装置１０が図示される。装置１０は、心臓１６と電気通信するように構成され、心臓１６をペーシングするための第１のリード１２及び少なくとも第２のリード１４を備える。装置１０は、マイクロコントローラ１８が第２のリード１４をトリガーする時刻とは異なる時刻もしくは同一の時刻のうちのいずれかにおいて第１のリード１２をトリガーする、第１のリード１２及び第２のリード１４と通信するマイクロコントローラ１８を備える。
【００１９】
マイクロコントローラ１８から信号を受信してペーシング回路２０を動作させるマイクロコントローラ１８と通信するペーシング回路２０を含んでもよい。その装置１０は、マイクロコントローラ１８と通信する心臓１６に関する容積を測定するアドミタンス回路２２を含んでもよい。マイクロコントローラ１８は、アドミタンス回路２２が容積を測定する時を制御する。マイクロコントローラ１８は、アドミタンス回路２２から、心臓１６に関する１回拍出量、駆出率及び収縮末期容積が時間にわたって増加しているのかもしくは減少しているかを決定し、ペーシング回路の動作を変更して１回拍出量及び駆出率を最大化して収縮末期容積を最小化する。
【００２０】
装置１０は、ペースメーカー２０の筐体２４を含んでもよい。ここで、アドミタンス回路２２は、ペースメーカー３０の筐体２４内に配置される。マイクロコントローラ１８は、筐体２４内に配置されてもよく、心臓の状態がさらに悪くなっているのか、さらに良くなっているのか、もしくは変化がないのかを示す状態信号を送信する、筐体２４内に配置された無線送信機２６を含んでもよい。ペーシング回路２０は、心臓１６の各心室を別々にペーシングしてもよく、ここで、各心室は第１のペースと第２のペースとの間の可変時間遅延を用いて、もしくは心房ペーシングと心室ペーシングとの間の遅延を考慮し、もしくはそれらを組み合わせて別々にペーシングされる。装置は、心臓と電気通信するように構成された複数のアドミタンス測定のための少なくとも第３のリード１５を含んでもよい。
【００２１】
本発明は、患者の心臓１６を治療するための装置１０に関する。装置１０は、心臓１６と電気通信するように構成され、心臓１６をペーシングするための第１のリード１２及び少なくとも第２のリード１４を備える。装置１０は、第１のリード１２及び第２のリード１４に対し、第１のリード１２及び第２のリード１４からの信号からのアドミタンスから、１回拍出量、収縮末期容積及び駆出率を含む計算された値を含む心臓１６の容積を決定し、フィードバックとしてアドミタンスを使用して１回拍出量によって測定された拍出された心臓１６の容積、例えば駆出率などの計算された値、並びに収縮末期容積を制御する、第１のリード１２及び第２のリード１４と通信するマイクロコントローラ１８を備える。
【００２２】
本発明は、患者の心臓１６を治療するための方法に関する。その方法は、心臓１６をペーシングするための種々の時刻において心臓１６と電気通信する第１のリード１２をマイクロコントローラ１８によってトリガーするステップを含む。マイクロコントローラ１８が第２のリード１４をトリガーする時刻とは異なる時刻において第１のリード１２をトリガーするように、マイクロコントローラ１８が心臓１６をペーシングするための種々の時刻とは異なる時刻において心臓１６と電気通信する第２のリード１４をマイクロコントローラ１８によってトリガーするステップが存在する。
【００２３】
心外膜アドミタンスを用いて心臓１６の１回拍出量、収縮期容積及び駆出率を決定するステップが存在してもよい。第１のペースと第２のペースとの間の可変時間遅延を用いて、もしくは心房ペーシングと心室ペーシングとの間の遅延を考慮することによって、もしくはそれらの組み合わせによって心臓１６をペーシングするステップが存在してもよい。心臓１６がペーシングされる方法が変更された後に１回拍出量（ｓｔｒｏｋｅ  ｆｉｌｉｎｇ）、収縮期容積及び駆出率を再測定するステップが存在してもよい。決定するステップと再測定するステップとを比較し、１回拍出量及び駆出率が最大化され、収縮末期容積が最小化されるまで、それらを繰り返すステップが存在してもよい。
【００２４】
本発明は、患者の心臓１６を治療するための方法に関する。その方法は、心臓１６と電気通信する第１のリード１２及び第２のリード１４からの信号からのアドミタンスから、１回拍出量、例えば駆出率などの計算された値及び収縮末期容積を含む心臓１６の容積をマイクロコントローラ１８により決定するステップを含む。第１のリード１２及び第２のリード１４に対し、マイクロコントローラ１８に対するフィードバックとしてアドミタンスを用いて１回拍出量によって測定された拍出された心臓１６の容積、例えば駆出率などの計算された値、並びに収縮末期容積を制御するステップが存在する。
【００２５】
本発明の動作において、本発明のキーとなる要素は、１）１回拍出量及び／又は収縮末期容積における改善点を決定するための心外膜アドミタンス測定の使用と、２）どのアルゴリズムが患者の１回拍出量及び駆出率を最大化し、第１の要素から収縮末期容積を最小化するのかに基づき、使用されるべき最善の可能性があるペーシングアルゴリズムを決定するためのこの情報の能力とを含む。
【００２６】
本発明は、各利用可能なタイミングアルゴリズムを周期的に繰り返すことによって、（もしくはマルチサイトペースメーカー３０における各サイトの刺激間のタイミングを変更することによって、）どのペーシングアルゴリズムが患者の１回拍出量及び駆出率を最大化し、収縮末期容積を最小化し、それぞれに対するＬＶ容積、得られた１回拍出量、収縮末期容積及び駆出率を測定するのかを決定するであろう。これらの状況において１回拍出量を最大化することは、患者の駆出率に直接的に影響を与え、患者をより高いＮＹＨＡの心機能分類に移動させ、即時にかつ長期にわたって生活の質を改善させる。
【００２７】
図１Ｂに関し、ペースメーカー３０（ペーシング）回路はその分野では周知であり、その発明以来その基本的設計はほとんど変更されていない。しかしながら、ペーシング回路２０が発火する時を制御する方法は、技術のタイプにともなって変更する。本発明では、２つの主要な構成要素が存在する。すなわち、１）ペーシング回路２０と、２）容積測定（アドミタンス）回路とが存在する。マイクロコントローラ１８は、信号をペーシング回路２０に提供して各個々のペーシングサイトが動作する時を制御するであろう。マイクロコントローラ１８はまた、アドミタンス回路２２が容積を測定する時を制御するであろう。マイクロコントローラ１８は、１回拍出量、駆出率及び収縮末期容積が時間にわたって増加しているのかもしくは減少しているのかをアドミタンス回路２２から決定し、１回拍出量及び駆出率を最大化し、収縮末期容積を最小化するようにペーシングアルゴリズムを変更することができるであろう。
【００２８】
さらに、マイクロコントローラ１８は、ペースメーカー３０の筐体内のアドミタンス回路２２からの結果を信号処理するであろう。次に、患者の状態がさらに悪くなっているのか、もしくはさらに良くなっているのか、もしくは同じ状態のままであるのかを示す信号が無線送信機２６を用いて受信機２８に送信される。代替の実施形態では必要に応じてデータの処理を患者の外部で発生させることができるが、移植されたデバイスに対する外部からの余分な処理は必要とされないであろう。
【００２９】
アドミタンスを測定するための４つの電極に対して、１つの処理回路（アドミタンス回路２２ｗ／電流源）だけが必要とされる。本発明の付加的な実施形態は、複数のアドミタンス回路が異なる位置からＬＶの容積を測定すること、もしくは１つのアドミタンス回路が順次に複数の位置を測定することである。この冗長性は、それらの理想的な位置におけるリードの移植が可能でない状況での精度を向上させるために使用される。
【００３０】
適応ペーシングアルゴリズム．
ペーシングアルゴリズムが正確に動作しているか否かを決定するための主な方法は、心臓１６がどのように効率的に血液を送り出しているかに基づくべきである。従って、最大効率性は、最大心拍出量と同等である。
【００３１】
アルゴリズム：
１．心外膜アドミタンスを用いて、１回拍出量、収縮末期容積及び駆出率を決定する。
２．以下のいずれかを用いて心臓１６をペーシングする。
ａ．周知のペーシング方法（非特許文献４１によるペーシング「アルゴリズム」方法ガイドを参照。）。
ｂ．各心室が第１のペースと第２のペースとの間の可変時間遅延を用いて別々にペーシングされる両心室ペーシングアルゴリズム。
ｃ．心房ペーシングと心室ペーシングとの間の遅延を考慮するペーシング方法。
ｄ．上記のうちのいくつかの組み合わせ。
３．アルゴリズム変更後に１回拍出量、収縮末期容積及び駆出率を測定する。
４．ステップ３をステップ１と比較して、１回拍出量及び駆出率が最大化され、収縮末期容積が最小化されるまで、２−４を反復する。
【００３２】
ペーシング方法（時々医学会によって「アルゴリズム」と呼ばれる。）：
１．例えば非特許文献４１において説明されたアルゴリズムなどの周知のペーシングアルゴリズムはしばしば、移植のときに患者に対して選択される。しかしながら、患者は彼らの活動（アクティビティ）、長期の健康状態、もしくは他の要因に基づいてペーシングアルゴリズムを変更することからの利点が得られるであろうことが保証される。これらの周知のペーシングアルゴリズム間の切り替えは、（例えば運動しているときなどの）短期的な利点と、（例えば改善された心臓リモデリングなどの）長期的な利点との両方を提供することができる。マイクロコントローラ１８がペーシングユニットと直接的に接触しているので、スイッチングアルゴリズムは、異なるペーシングパターンをペーシングユニットに出力することの問題である。ペーシングするときにおけるスイッチをトリガーするであろう特定の事象（イベント）は、心拍出量に対する適応しきい値未満に低下することである。時間にわたって、もし患者が改善すれば、積極的治療に対するしきい値が変更されてもよい。治療に対するしきい値のこの適応性によって、ペーサーを長期間にわたって発生する変化に対して適応させることを可能とする。心拍出量、１回拍出量、駆出率及び収縮末期容積がアドミタンスシステムを用いて直接的に測定される。従って、もし（メドトロニック社からのＯｐｔｉｖｏｌ（登録商標）のように）心拍出量、１回拍出量及び駆出率があるしきい値において低下し始めれば、ペーシングアルゴリズムは、再度心拍出量、１回拍出量及び駆出率を最大化するように切り替えられるであろう。血流力学変数を使用しない他の現在配置されたアプリケーションは、増加された患者の動きが存在していることを決定するために、ペースメーカー３０内に加速度計を含み、それ故により高い要求がより急速なペーシングのために必要となる。
２．冠状静脈（ＬＶリード）及びＲＶ心尖部（ＲＶリード）の両方においてリードを使用して心臓１６をペーシングすることが可能である。もしＬＶリードがＲＶリードから別々にペーシングされれば、ＬＶリードとＲＶリードとの間のゼロでない時間遅延が（例えば心臓再同期療法デバイスなどの）上述された両心室ペーシングを用いるよりもさらに良好な心拍出量、１回拍出量（ＳＶ）及び駆出率（ＥＦ）を発生させることができる。別々にペーシングすることは、複数のペーシング回路がマイクロコントローラ１８によって制御されることの問題である。ほとんどの電流ペースメーカー内にはマイクロコントローラがすでに存在している。この測定は、マイクロコントローラ１８及び複数のペースメーカー、又は電極につき１つ接続された複数のペーシング回路を用いて実行される。
【００３３】
１回拍出量及びＥＦを最大化し、収縮末期容積（ＥＳＶ）を最小化するために、房室遅延がしばしばペースメーカー３０の移植のときに設定される。現在、このタイプのペーシングが患者に対して利点はあるが、それは心房と心室との間のタイミング遅延を変更させるために医師の訪問を必要とする。心外膜アドミタンスからのリアルタイムフィードバックは、上述した２つのペーシング方法と同様、リアルタイムでこの問題を対処することができる。ペースメーカー３０におけるフィードバックループ及びマイクロコントローラ１８の能力を用いれば、医師の訪問は必要とされないであろう。医師は、アルゴリズムにおいて説明されたのと同様の処理を用いてペースメーカーを調整する。それらは、（通常はエコーマシーンを用いて、）心臓１６の容積を測定し、（通常は臨床工学技師の助けによって、）ペーシングアルゴリズムを変更し、それらは（通常はもう１つのエコーを用いて、）心臓１６の容積を再テストする。もしペースメーカー３０内に移植されたマイクロコントローラ１８がリアルタイムでこれらの決定を行うならば、患者の心臓１６は時間にわたって容積を変化しないので、患者の医師訪問及び技師訪問は必要とされない。これがすべてに関わった金銭及び時間を節約し、患者の病気の発現と治療との間の時間を非常に減少させるであろう。
【００３４】
新規であり、ペースメーカー３０の筐体にあるものは以下の通りである。
１．１回拍出量及びＥＦが最大化され、ＥＳＶが最小化されるか否かに基づき、フィードバックを提供する回路をプログラミングし、もしくは同等の決定を行うマイクロコントローラ１８。種々の周知の制御アルゴリズムがここで使用され、それらのアプリケーションは当業者に対して周知である。決定処理を有する新しいフィードバックループが図４に図示される。
【００３５】
２．アドミタンス回路２２は特許文献１において説明され、ここで参照により組み込まれ、ペースメーカー３０の筐体の大きさに適合するように最小化される。その小型化は、必要に応じてチップ上に全体のアドミタンス回路２２を配置することによって得られてもよい。ここで参照により組み込まれた特許文献１を参照する。そのような回路は必要に応じてチップ上に配置することなしに十分小さく作ることが可能である。
【００３６】
３．付加的なペーシング回路２０は、両心室ペースメーカー３０内の各リードが独立してペーシングされるであろう場合に設置される。これは複雑度だけを緩やかに増加させる。基本的に、平行した２つのフローチャートが存在し、異なる時刻でペーシングパルスを配信するであろう。結末及び制御アルゴリズムはいまだに同一である。
【００３７】
４．選択的に、任意の既知のペースメーカー構成が種々のリード移植位置を有するこのデザインから利点を得ることが可能である。しかしながら、ペースメーカーの筐体に対して外側は何も変更する必要はないであろう。
【００３８】
計算理論及び心外膜血液伝導率測定．
伝導率測定は、１９８１年以来、瞬時のＬＶ容積を検出するための侵襲的器具として利用可能であった（非特許文献３０）。電気伝導率測定によって瞬時の容積を決定するために、ＬＶチャンバー内に位置するカテーテル上に通常設置される。伝導率システムは、電流源を用いて電場を発生し、瞬時のリターンする電圧信号から容積が決定される。伝導率は、抵抗（もしくはインピーダンス）により測定されるのが望ましい。その理由は、それが容積との（逆数でない）直接的な関係を有するからである。伝導性電極は、本発明において実行されるように、ＬＶ血液量をインタロゲートする（問い合わせる）ために、ＬＶ心外膜上に前もって設置されなかった。
【００３９】
測定された血液伝導率とＬＶ血液量との間の関係は、血液プール及び周辺の心筋における電流場の形状によって最初に決定される。例えば、一様電場近似では、測定された時間依存抵抗Ｒｂｌｏｏｄは電極間距離Ｌ（ｔ）に比例し、場の断面積Ａ（ｔ）に反比例して測定された血液伝導率Ｇｂｌｏｏｄとは逆となる。ここで、ρは血液抵抗率である。すなわち、次式となる。
【００４０】
【数１】
2014504907.tif 000003
【００４１】
いくつかの測定電極位置は、主として断面積変化に対して感度が高い血液伝導率を生じるであろう一方で、他のものは主として分離距離に対して感度が高い。ＬＶの断面積が増加するので、血液伝導率において対応する増加が存在する。従って、本発明の目的のために、面積依存性電極構成だけに焦点が合わされた。
【００４２】
動的筋肉伝導率除去．
心外膜アドミタンスは、複素平面で取られた測定であり、振幅
【数２】
2014504907.tif 000004
（ジーメンス）と、位相
【数３】
2014504907.tif 000005
（度）との両方を有する。アドミタンスに対する値は、筋肉と血液との両方の伝導率と、筋肉サセプタンス（ωＣ）との組み合わせであり、両方に対して電場で示される。アドミタンスを血液伝導率と筋肉伝導率とに分離するための処理は、血液と筋肉とが並行して存在する４極性のカテーテルのケースに対するものが以前に説明された（非特許文献２４）。しかしながら、クロスチャンバー心外膜アドミタンス測定の血液成分と筋肉成分との分離に対して提案されたモデルは以前は存在しなかった。ここで、血液成分と筋肉成分とは連続状態である。血液成分と筋肉成分とを分離するためのこの新しい理論が次式により与えられる。
【００４３】
【数４】
2014504907.tif 000006
【００４４】
ここで、Ｒｍは筋肉の抵抗（Ω）であり、Ｒｂは血液の抵抗（Ω）であり、εｍは筋肉の誘電率（Ｆ／ｍ）であり、σｍは筋肉の伝導率（Ｓ／ｍ）である。複素インピーダンス
【数５】
2014504907.tif 000007
は実数部
【数６】
2014504907.tif 000008
と虚数部
【数７】
2014504907.tif 000009
とに分離される。
【００４５】
心筋の特性εｍ及びσｍは、表面プローブ特性を用いて計算できる（非特許文献２４，２６）。心外膜測定では、発生された場はほとんど横方向である一方で、表面プローブ測定では、（及び伝統的なＬＶカテーテル測定では、）場はほとんど縦方向である。この差は、他のものによって測定され、２の係数を乗算することによってデータにおいて補正された（非特許文献３１，３２）。豚の心筋特性を測定するために使用された表面プローブに対する侵入深さは３．６ミリであり、それは下方向のＬＶ血液量内には及ばない。
【００４６】
２次元ソノミクロメトリを用いたＬＶ容積測定．
本発明を有効にするように使用された標準の容積測定は、２次元（２Ｄ）ソノミクロメトリ（心内膜の）クリスタルである。２Ｄの心内膜クリスタルは、２つの短軸が距離において等しい場合に大きな動物の心臓における３Ｄの心エコー検査法に対して受け入れられる代替手段であり（非特許文献３３−３５）、この距離は急性ＬＶ拡張の間は保持される。さらに、豚心筋は不整脈を起こす傾向があり、中隔を通して第３のクリスタル平面を設置することに関する重大な外傷（トラウマ）が存在する。結果的に、２Ｄ心内膜クリスタルは、実用的なアプローチである。２次元には、ＬＶ心筋を貫いた刺し傷を通り抜けて心内膜表面上に位置決めされ、巾着縫合によって固定された一対の２ミリのピエゾ電気超音波振動子によって前後方向面と心尖部基準面とで測定されたものが含まれる。２次元クリスタルのペアは、デジタルソノミクロメータ（カナダのオンタリオ州ロンドンにあるソノメトリクス社製）に対して取り付けられ、次に複数の点を長楕円形にフィッティングすることにより、デジタル出力は容積に変換された（非特許文献３３，３５）。
【００４７】
プロトコル．
本発明は、アメリカ合衆国食品医薬品局（ＦＤＡ）の医薬品安全性試験実施基準規制（２１  ＣＦＲ  パート５８）を遵守して実施され、続いてテキサス健康科学センターサンアントニオの大学における動物実験委員会の承認を受けた。研究されたｎ＝１５のヨークシャー豚に対して（１５頭のヨークシャー豚に対して）、体重は４２ｋｇら７８ｋｇ（平均値＝６０±１２．６ｋｇ）であり、１４頭が雄であり、１頭が雌であった。豚はテラゾール４ｍｇ／ｋｇＩＭで落ち着かせて、挿管され、麻酔が１００％の酸素と１−２％のイソフルランとによって保持された。右首が頸静脈及び頸動脈に対するアクセスを得るために切り裂かれた。胸骨切開が実行され、心膜が部分的に開けられた。１５０ｍｇのアミオダロンＩＶが３０分にわたって与えられ、後に３０分繰り返された。続いて、アミオダロンを投与し、リドカイン点滴がプロトコルの残余に対して１μｇ／分で開始された。このアプローチから予想された心筋抑制が存在するのだが、豚のモデルが低い心室細動しきい値を有することのより大きな関心事が存在した。
【００４８】
器具の使用．
（ＭＮのミネアポリスのメドトロニック社製の）白金−白金黒電極がそれらの低い電極インターフェースインピーダンスのために実験のために選択された。電極位置は、ＲＶＡＩＣＤ心内膜リード及び外側ＬＶ心外膜上の両心室リードの近似的な位置をシミュレーションするために選択された。１ｃｍ間隔で離されて置かれた２つのセットの４つの電極がフェルトバッキング上に縫合され、それぞれがＬＶ心外膜上に縫合された。前部電極はＲＶＡＩＣＤリードをシミュレーションするために遠位ＬＡＤと平行に縫合され、後部電極は両心室リードをシミュレーションするために左辺縁静脈と平行に縫合された。電極のペアは、前部心外膜と後部心外膜との両方の上に電流を発生させて電圧をセンシングする電極を有する交差（クロス）心室チャンバーの４極性測定のために選択された。
【００４９】
豚はまた、上述した２次元心内膜クリスタルと、（オンタリオ州（ＯＮ）ロンドン，サイセンス，３Ｆ）左頸動脈圧センサと、頸静脈における６Ｆシースと、（オンタリオ州（ＯＮ）ロンドン，サイセンス，１．２Ｆ）前部ＲＶ壁を通して直接導入されたＲＶ圧センサと、代替の方法としてトランジェント閉塞を発生させてＬＶ拡張を生成するための、（カナダ（ＣＡ）のヘルズバーグのヴィーボメトリック（Ｖｉｖｏ  Ｍｅｔｒｉｃ）における１６ミリもしくは１８ミリの直径の）下行胸部の生理食塩水が満たされたバルーン閉塞と、閉塞が取得されたことを示すためのバルーンオクルーダーに対して遠位で接した下行胸部大動脈内に設置された（ニューヨーク州のイサカのトランソニック社）大動脈流プローブとが備え付けられた。
【００５０】
特性測定及びヘマトクリット値．
心外膜プローブは、インタクトビーティング開胸心臓の表面に対して印加された。刺激電流は、上述した器具を用いて発生された（非特許文献３６）。リアルタイムで
【数８】
2014504907.tif 000010
及び
【数９】
2014504907.tif 000011
が測定され、心筋誘電率（εｍ）及び伝導率（σｍ）は上述したように計算された（非特許文献２６）。簡単に、既知の電気伝導率の生理食塩水において決定された表面プローブ「セル定数」ｋ（ｍ−１）が次式を計算するために使用される。
【００５１】
【数１０】
2014504907.tif 000012
【００５２】
ここで、
【数１１】
2014504907.tif 000013
、
【数１２】
2014504907.tif 000014
及びω＝２πｆである。ここで、ｋは使用されたプローブのセル定数（１／ｍ）であり、Ｇｍは筋肉の伝導率（コンダクタンス）（Ｓ）であり、Ｃｍは筋肉のキャパシタンスであり、ｆは興奮の周波数（Ｈｚ）である。ヘマトクリット値は、毛細管及びクレイアダムス・リーダクリット遠心分離機（モデルＴ−３４００，ベクトン・ディキンソン，スパークス，ＭＤ）による実験のベースラインと最後との両方で決定された。全血サンプルが８，５００回転／分で５分間回転され、濃縮赤血球の容積が全体容積のパーセンテージとして表された。
【００５３】
ＬＶ拡張に対するネオシネフリン（フェニレリン）．
ネオシネフリンは、心不全患者において発生するであろうようなＬＶ血液量拡張をシミュレーションするための容量応答法において後負荷を増加させ、二次的にＬＶを拡張させるように選択された。ネオシネフリンは、最初のｎ＝２の豚において、７５，１５０及び３００μｇ／分の一定レートで点滴された。後のｎ＝９の豚に対しては、３７．５μｇ／分のより少ない投与量が、この同一の点滴プロトコルに対して追加された。ベースラインと、ＬＶ拡張が心内膜クリスタルによって定義されたように起こるネオシネフリンの少なくとも２つの投与量からのデータが分析において使用されるためのデータに対して必要とされた。ネオシネフリンのいくつかの投与量は結果としてＬＶ拡張を生じず、これはすべての豚において変化した。従って、結果のセクションにおいて与えられた投与量は、ベースラインと、ＬＶ拡張が得られるネオシネフリンの高い投与量と低い投与量との平均値とである。ネオシネフリンの各投与量は、定常状態を得るために１０分間点滴され、次にデータは後に続く５分にわたって取得され、１回の投与量あたり全体で１５分かかった。
【００５４】
心拍数と、頸動脈圧（ＡｏＰ）と、下行胸部大動脈流（Ａｏフロー）と、短軸及び長軸心内膜クリスタルと、心外膜インピーダンスの振幅
【数１３】
2014504907.tif 000015
と、位相角
【数１４】
2014504907.tif 000016
とが含まれたデータが取得された。データが取得される一方で、レスピレータ（人工呼吸器）は少なくとも５つの心周期の間呼気終末において一時停止された。
【００５５】
ＬＶ拡張のための代替の方法．
ＬＶ拡張が心外膜アドミタンスによって検出されるか否かを決定するために、２つの付加的な標本が調べられた。すなわち、急性ＬＡＤ閉塞とトランジェント大動脈閉塞とである。
【００５６】
ＬＡＤ閉塞．
縫合糸が心外膜アドミタンス電極に対して近位にある中間ＬＡＤの下に設置され、中間及び遠位の前部心筋の急性拡張を発生させるために縫合された。取得されたデータは、ネオシネフリンプロトコルと同一であった。心室細動のために、完全なデータがｎ＝６の豚の研究だけにおいて取得された。
【００５７】
トランジェント大動脈閉塞．
トランジェント大動脈閉塞がｎ＝１１の豚において成功して実行された。閉塞が生理食塩水のオクルーダー内への注入によって制御され、成功した閉塞は下行胸部大動脈流の１Ｌ／分未満への減少によって定義された。フロープローブは常にバルーンオクルーダーの遠位に接した。
【００５８】
胸水シミュレーション．
胸水は、心不全患者において一般的であり、例えばＯｐｔｉｖｏｌ（登録商標）（非特許文献１５，１８，２１）やＣｏｒＶｕｅ（登録商標）などのシステムによる肺伝導率の測定におけるアーチファクトの一般的なソースである。その理由は、これらのデバイスによって発生された電場が肺の中にまで及ぶからである。心外膜アドミタンスは電場を発生させ、それはＬＶにわたって広がりそれ故にアーチファクトのこのソースを有すべきでない。この仮説をテストするために、胸腔は、（心臓の右側と左側との両方の）ＬＶ心外膜アドミタンスの測定の間、生理食塩水で満たされた。心外膜アドミタンスの最後の実装と同様に、生理食塩水が電極と直接接触する状態となることを回避するために、心膜がスリングとして使用された。上述したベースライン測定の直後に、血液（７９４１±１２４μＳ／ｃｍ）に近い伝導率の生理食塩水が胸の中に注入された。ｎ＝７の豚に対して注入された容積は４２５±９０ｍＬであり、注入後にすべての測定が反復された。
【００５９】
データ分析．
血液伝導率（ｍＳ）と心内膜クリスタル容積（ｍＬ）とを関連付ける傾きは、６個までの各ベクトルにおいてネオシネフリンの３つまでの投与量において１１頭の動物において決定され、血液伝導率とクリスタル容積との合計９９個のペアの測定を発生させた（図３）。データは、各豚及びベクトルに対する複合対称自己相関行列及び固定された切片を用いた反復測定線形モデルに基づいて分析された。血液伝導率とクリスタル容積との間の関係の有意性は、反復測定線形モデルにおけるＬＶ血液伝導率の係数がゼロであるという帰無仮説をテストすることのワルド統計量を用いて評価された。統計的検定（テスティング）は、（ノースカロライナ州カリーのＳＡＳインスティチュート社の）ウィンドウズ（登録商標）版ＳＡＳバージョン９．２を用いて５％の有意水準を有する両側であった。ＬＡＤ閉塞、トランジェントＡｏ閉塞及び胸水シミュレーションに対して、ペアを構成したベースと介入データとがスチューデントのｔテストを用いて、再度５％の有意水準を用いて比較された。すべての結果が（平均値±標準偏差）として報告される。
【００６０】
結果．
ベースライン血流力学．
平均の収縮期の大動脈圧は（８０±１３）ｍｍＨｇであり、心拍数は（８６±１７）ｂｐｍであった。クリスタルによる平均のＬＶ拡張終期長軸及び収縮末期長軸はそれぞれ、（８２±６）ｃｍ及び（７４±５）ｃｍであり、クリスタルによる平均のＬＶ拡張終期短軸及び収縮末期短軸はそれぞれ、（４７±４）ｃｍ及び（４０±４）ｃｍであった。計算された平均のＬＶＥＤＶは（１００±３１）ｍＬであり、心内膜クリスタルを介して測定された平均のＬＶＥＳＶは（６９±２５）ｍＬであった。平均のＬＶＥＦは（３１±６）％であり、心室細動を最小化するために与えられた麻酔薬及びアミオダロンから拡張しないが低下したＬＶ標本と一致する。平均の下行胸部流は、（８．０±１．８）Ｌ／分であり、平均のＲＶ収縮期圧は（１９±３）ｍｍＨｇであった。
【００６１】
プロトコルの最初ではヘマトクリット値は（３０．０±２．３）％であり、プロトコルの終わりではヘマトクリット値は（３３．０±４．７）％であり、アーチファクトのソースとして血液の電気特性と心筋の電気特性とにおける変化を緩和させるためにプロトコルの間の液体の投与を最小限とすることによる血液濃縮と一致する。ＬＶ心尖部から前面上の最大の心尖部の心外膜アドミタンス電極までの平均距離は（３．０±０．９）ｃｍであり、後面上では（３．０±０．５）ｃｍであり、ＬＶ心外膜の両側で相互に平行であるアドミタンス電極と一致する。
【００６２】
拡張終期の及び収縮末期の心外膜のＬＶアドミタンス振幅
【数１５】
2014504907.tif 000017
はそれぞれ、（１５．８±２．０）ｍＳ及び（１４．５±１９）ｍＳであり、平均位相角
【数１６】
2014504907.tif 000018
はそれぞれ、（９．２±３．０）度及び（７．４±３．２）度であった。
【００６３】
特性に関する要約．
以前に公開された（非特許文献２６）血液アドミタンスと筋肉アドミタンスとを分離するための式で使用するために、心筋特性が各豚において決定された。心筋伝導率は、σｍ＝０．３３±０．０３Ｓ／ｍであり、心筋誘電率は、εｍ＝（１９７１０±２７８６）×ε０Ｆ／ｍであり、心筋に対する計算されたσ／εの比は、１，９２３，３２０±１７９，５９２Ｓ／Ｆであった。
【００６４】
ＬＶ拡張のためのネオシネフリン．
ｎ＝１１の豚の研究からのデータが図３に図示される。低いネオシネフリン投与量は、９０±５４μｇ／分であり、高いネオシネフリン投与量は、１８０±１０７μｇ／分であった。血液伝導率は、心外膜インピーダンス
【数１７】
2014504907.tif 000019
と、位相角
【数１８】
2014504907.tif 000020
とから計算され、心内膜クリスタルから計算されたＬＶ容積に対してプロットされた。ＬＶ拡張終期容積（ＥＤＶ）及び拡張末期での複素インピーダンスが各豚において測定され、その結果がアドミタンス技術を用いて血液の伝導率（ＬＶＧｂｌｏｏｄ）に変換され、リアルタイムで筋肉寄与を除去された（図３Ａ）。ミリジーメンス（ｍＳ）で表された血液の伝導率（ＬＶＧｂｌｏｏｄ）及びミリリッター（ｍＬ）で表されたＬＶ容積（Ｖ）は、各豚に対する１番目のベクトルと６番目のベクトルとの間に対して、複数のＬＶ容積の値において測定され、内部の動物の平均傾きが図３Ａに対して計算された。Ｇｂｌｏｏｄ（ｍＳ）と調整された容積（ｍＬ）とを関連付ける傾き（１．１６±０．４８）ｍＳ／ｍＬは、ゼロ（ｐ＝０．０１７）から著しく異なった。データはまた、伝統的なコンダクタンス技術を用いて分析され、それは筋肉寄与を除去せず、ＬＶ拡張を検出する能力が失われ、心筋信号の虚数成分にアクセスすることに依存することを示す（図３Ｂ）。
【００６５】
ＬＶ拡張のためのＬＡＤ閉塞．
血流力学パラメータがベースライン及び以下のＬＡＤ閉塞において表１に図示される。急性ＬＡＤ閉塞は、大動脈圧及び大動脈流において著しい減少を発生させた。ＬＶ容積における予想された増加は、標準のもの（心内膜クリスタル）のみならず血液伝導率によっても検出された。血液伝導率における大きな標準偏差は、広範囲の電極位置の結果であり、電極と心筋との接触面が可変であることによって生じるかもしれないオフセットである。平均すると、ＬＶ血液伝導率のベースラインからの１７％の増加は、ＬＶ容積の４％の増加に対応した。
【００６６】
トランジェントＡｏ閉塞．
血流力学パラメータがベースライン及びピークトランジェントＡｏ閉塞において表２に図示される。ＡｏＰ及び心内膜クリスタルは、両方ともＬＶ容積増加を導いた。Ａｏフローは、それが成功した大動脈閉塞に対する定義であったので、１Ｌ／分未満に低下した。増加された後負荷は、７％だけＬＶ血液伝導率を増加させ、９％だけクリスタルＬＶ容積を増加させる。
【００６７】
胸水シミュレーション．
血流力学パラメータがベースライン及び胸水シミュレーションにおいて表３に図示される。ＬＶ血液伝導率もクリスタルから得られたＬＶ容積も心臓１６の周囲に設置された生理食塩水によって変化しなかった。
【００６８】
本発明は、心臓１６による一定の動きの状態にある電流を発生してセンシングする電極にも関わらず、リターンする電圧信号の心筋成分の動的除去によって心外膜位置からＬＶ血液伝導率が決定されることを実証した。特に、（ａ）生理学的なＬＶ血液コンダクタンス信号が得られ、（ｂ）ｉｖのネオシネフリンの投与量応答に応じたＬＶ拡張が、伝統的な伝導率だけが使用される場合ではないがアドミタンスが使用される場合の心内膜クリスタルの標準と同様の方法で血液伝導率によって検出され、（ｃ）急性ＬＡＤ閉塞の生理学的影響がＬＶ拡張として血液伝導率によって検出され、（ｄ）心膜の外側に生理食塩水を設置することによってシミュレーションされた胸水が血液コンダクタンス測定に対するアーチファクトのソースとしての機能を果たさないことが実証された。
【００６９】
胸水は、進行した心不全を有する患者においてしばしば発見される。肺水腫のために肺にインタロゲートするデバイスは、ＲＶＡＩＣＤリードの先からペースメーカー／除細動器のためのバッテリーパックのケースまでの経胸腔的な抵抗測定を使用し、それ故にＬＶと、左心房と、胸骨格筋肉と、同側肺組織と、肺の中の血管内血液量と、肺間質浮腫とを提供し、最後に胸水を提供して変化する液体指標を測定する。ＬＶ心筋及び血液量に対して焦点が合わされた電気的なアプローチを有することは好ましいであろうが、例えば胸水などの他のアーチファクトのソースの中へのいくらかの電場拡張がいまだに存在する。心外膜アドミタンスは胸水を人工的に検出するか否かを決定するために、臨床条件をシミュレーションするために胸腔内の心膜の外側に液体が設置された。ＬＶ血液伝導率の測定における変更は研究では示されず、心外膜アドミタンスが実際にはそのインタロゲーションをＬＶ自身に焦点が合わされたことが示された。
【００７０】
アドミタンス技術（図３Ａ）は、心内膜クリスタルに類似したＬＶ前負荷の信頼できるトラッキングを提供する一方で、伝統的なコンダクタンスは提供していない（図３Ｂ）。アドミタンス技術のこの増加された感度は、アドミタンスの計算において位相測定値を使用したことによる。それが血液成分と筋肉成分とのリアルタイムの分離を可能とさせる。筋肉の高い抵抗は一般に、血液と筋肉との連続した測定を無意味なもとのとする。その理由は、筋肉の抵抗率は血液の抵抗率の約５倍であるからである。これにより全体の測定された伝統的なコンダクタンス信号はアドミタンスを用いて決定されたＬＶ血液伝導率（図３Ａ）と比較するとより低くかつ非特異的となる（図３Ｂ）。
【００７１】
一方、伝統的なコンダクタンスを用いたスタウルら（非特許文献２０，２２）による研究は、既存の両心室リードを用いてＬＶ拡張の検出における展望を示した。スタウルの発明は、２つの理由のために本発明とは大きく異なる。第１の主な相違点は、刺激電極がＬＶに及ぶ一方で、スタウルのものではそれらはＲＶ内に完全に存在する、ということである。スタウルの設計では、電流の大部分はＲＶに制限されるであろう。その理由は、筋肉の抵抗率は、血液よりも５倍大きいからである。この制限は、ＬＶの対向する側の興奮電極及びシンク電極を保持することによって、電流をＬＶにわたって強制的に流すことによって本発明において克服される。従って、電流に対する優先パスは、低い抵抗率血液プールである。第２の主な相違点は、測定された信号に対する相対筋肉寄与を決定するために本発明は複素アドミタンスを利用する、ということである。図３に図示されるように、筋肉から血液のこの分離は、心不全検出に対する増加された感度を提供する（ＬＶ前負荷を増加する）。本発明は、クロスチャンバーの複素アドミタンス測定が伝統的なコンダクタンス（もしくは抵抗）測定によるＬＶ血液プール容積測定に対する改善された感度を示すことの第１の証拠を示す。
【００７２】
要約すれば、ＬＶ容積を検出できる新しい電気的なアプローチが開発され、既存のＡＩＣＤ及び両心室ペーシングリード位置を利用し、移動ソース及びセンシング電極に対するコンダクタンスアプローチを成熟させる一方で、瞬時に心筋成分を除去して最後のＬＶ血液コンダクタンス信号を発生させる。
【００７３】
表．
表１．
ＬＡＤ閉塞。１３個の電極位置を用いたｎ＝６の豚からのデータが図示される。ＨＲは心拍数であり、ＡｏＰは収縮期右頸動脈圧であり、クリスタル容積は２Ｄの心内膜のクリスタルＬＶ容積であり、Ａｏフローは下行胸部大動脈流であり、ＲＶＳＰは右心室収縮期圧であり、Ｇｂｌｏｏｄは心外膜アドミタンスから得られたＬＶ血液伝導率である。‡はｐ＜０．０１を示す。
【００７４】
【表１】
2014504907.tif 000021
【００７５】
表２．
トランジェント大動脈閉塞。２７個の電極位置からのｎ＝１１の豚からのデータが図示される。閉塞データはＡｏＰがピーク時において定義される。ＨＲは心拍数であり、ＡｏＰは収縮期右頸動脈圧であり、クリスタル容積は２Ｄの心内膜のクリスタルＬＶ容積であり、Ａｏフローは下行胸部大動脈流であり、ＲＶＳＰは右心室収縮期圧であり、Ｇｂｌｏｏｄは心外膜アドミタンスから得られたＬＶ血液伝導率である。‡はｐ＜０．０１を示す。
【００７６】
【表２】
2014504907.tif 000022
【００７７】
表３．
胸水シミュレーション。５４個の電極位置からのｎ＝７の豚からのデータが図示される。ＨＲは心拍数であり、ＡｏＰは収縮期右頸動脈圧であり、クリスタル容積は２Ｄの心内膜のクリスタルＬＶ容積であり、Ｇｂｌｏｏｄは心外膜アドミタンスから得られたＬＶ血液伝導率である。†はｐ＜０．０５を示し，‡はｐ＜０．０１を示す。
【００７８】
【表３】
2014504907.tif 000023
【００７９】
本発明が例示の目的のために上述した実施形態において詳細に説明されたが、そのような詳細事項は単なるその目的のためだけであって、ここで変形例がそれが添付の特許請求の範囲によって説明される場合を除き、本発明の精神及び範囲を離れることなしに当業者によってなされることが理解されるべきである。
【図１Ａ】
2014504907.tif 000024
【図１Ｂ】
2014504907.tif 000025
【図２】
2014504907.tif 000026
【図３Ａ】
2014504907.tif 000027
【図３Ｂ】
2014504907.tif 000028
【図４】
2014504907.tif 000029
【国際調査報告】
2014504907.tif 000030
2014504907.tif 000031
2014504907.tif 000032
2014504907.tif 000033