(57)【要約】  本発明は、以下の活性物質から成る薬剤又は組成物の化粧目的の使用に関する。a）アロマターゼ阻害剤及び/又は5-α-還元酵素阻害剤、b）酸化防止剤、及びc）ヒアルロン酸  【選択図】    なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の活性成分から成る薬剤の化粧目的の使用。
a）アロマターゼ阻害剤及び/又は5-α-還元酵素阻害剤、
b）酸化防止剤、及び
c）ヒアルロン酸
【請求項２】
前記アロマターゼ阻害剤が、4-ヒドロキシアンドロステンジオン、エキセメスタン、4-アセトキシアンドロステンジオン、5-α-アンドロスト-3-エン-17-オン、及び3-α,4-α-エポキシ-5-α-アンドロスタン-17-オンから成る群から選択される請求項１に記載の使用。
【請求項３】
前記アロマターゼ阻害剤が、平均阻害濃度IC（50）が0.2nM〜500nMの範囲内であることによって特徴付けられる請求項１又は２に記載の使用。
【請求項４】
前記酸化防止剤が、フラボノイド、ビタミン、カロチノイド、ミネラル、ホルモン、ステロイド、ユビキノン、N-アセチルシステイン、α-リポ酸、ポリフェノールを含有する緑茶の抽出物、グルタチオン、グルタチオンペルオキシダーゼ、スーパーオキシドジスムターゼ、及びカタラーゼから成る群から選択される請求項１〜３のいずれか一項に記載の使用。
【請求項５】
前記5-α-還元酵素阻害剤が、タイプI及び/又はタープII型の5-α-還元酵素の活性を阻害する請求項１〜４のいずれか一項に記載の使用。
【請求項６】
前記5-α-還元酵素阻害剤が、平均阻害濃度IC（50）が5nM〜500nMの範囲内であることによって特徴付けられる請求項１〜５のいずれか一項に記載の使用。
【請求項７】
前記5-α-還元酵素阻害剤が、ノコギリヤシの果実(Serenoa repens, syn. Sabal serrulata)の抽出物、イラクサの根(Urtica dioica)、アフリカ梅(Pygeum africanium)の樹皮抽出物、カボチャの種(Cucurbita pepo seed)の抽出物及びフィナステリドから成る群から選択される請求項１〜６のいずれか一項に記載の使用。
【請求項８】
前記組成物が、皮膚を介して施される請求項１〜７のいずれか一項に記載の使用。
【請求項９】
前記組成物が、(i)4-ヒドロキシアンドロステンジオン、(ii)ノコギリヤシの抽出物、(iii)α-リポ酸又はポリフェノールを含有する緑茶の抽出物、及び(iv)ヒアルロン酸から成る請求項１〜８のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１０】
前記組成物が、セルライト、ストレッチマーク、老化の兆候、しわ、及びクモ状静脈における化粧目的のために使用される請求項１〜９のいずれか一項に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
この発明は、皮膚の一般的状態及び外観を改善するための組成物の化粧用途に関する。
【背景技術】
【０００２】
それぞれの文化的環境や時代に応じて、美しさの理想は変化する。それにもかかわらず、今日、完璧な外観は大部分の人にとって非常に重要である。この点において、皮膚の状態と外観は決定的な役割を果たす。
皮膚は非常に多彩な器官であり、ヒト又は動物の生体にそれぞれ不可欠な一連の機能を持つ。例えば、一方で、皮膚は、外部から身体を区切り有害な環境の影響から保護したり、環境との交換を可能にする、障壁を提供する。また他方では、皮膚は、重要な代謝機能を有しており、例えば、病原体の防御やアレルギー反応において重要な態様で関与する。
【０００３】
例えば、ニコチン及び/又はアルコール等の乱用や、例えば、紫外線等の環境からの影響への皮膚の露出の結果として、いわゆる外因性皮膚の老化が起こる。遺伝的素因などの内因性の要因は、追加の高齢化効果を引き起こす。
皮膚の老化の1つの結果は、乾燥や表皮の弾力性喪失に起因するしわの増加である。しわは、屈曲の回復悪化や全体的に表皮層が薄いことに伴って起こる。これにより、変化した血管が、特にクモ状静脈の場合に、よりはっきりと見えるようになる。
【０００４】
皮膚の外観を顕著に損なう更なる状態がセルライトである。セルライトは、病気によって引き起こされる状態ではなく、主に女性で発生する審美的な問題である。そこでは、皮下組織で脂肪の沈着が増加し、皮膚上に"オレンジ皮"と呼ばれる不規則なへこみが生じる。
また、いわゆるストレッチマークは、多くの人々にとって、生活の質の劣化を示す。ストレッチマークは、例えば、強度の体重増加が原因となって、皮下組織において結合組織が過延伸することにより形成される。この結合組織の過延伸は、まず青赤みがかった縞模様をもたらす。その後、これら組織破壊の瘢痕として明るい縞模様として現れ、その影響を受けた皮膚領域の色素沈着の程度によって、周囲の皮膚から目立つようになる。
【０００５】
化粧品業界では、一般的に老化の兆候を打ち消すことを目的として、様々なオプションを提供している。しかし、長期的にみて、それぞれの製品や方法は、しばしばユーザーが期待する成功を達成してはいない。例えば、クモ状静脈を除去するために主に２つの方法が用いられているが、その両方共、副作用があり、頻繁に再発が起こる。硬化療法は侵襲的な方法であり、痛みのほかに、血腫や静脈血栓症などの副作用が発生する可能性がある。レーザー処置は、頻繁に複数の作業を必要とし、副作用としてアレルギー性皮膚反応や痛みが発生する可能性がある。両方の方法とも再発率は比較的高い。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
従って、一般に上記の現象や肌の老化の兆候に対抗する化粧用途に対する需要がある。
本発明の目的は、皮膚の外観を改善するための組成物の化粧用途を提供することである。特に、セルライト、ストレッチマーク、クモ状静脈及び一般的な老化の兆候などの目に見える影響は、軽減又は回避されなければならない。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
上記の目的は請求項１で定義される本発明によって解決される。実施態様は、各従属請求項に定義される。
本発明は、以下の活性成分から成る薬剤、物質又は組成物の化粧目的の使用に関する。
a）アロマターゼ阻害剤及び/又は5-α-還元酵素阻害剤、
b）酸化防止剤、及び
c）ヒアルロン酸
本発明の使用において、a）、b）及び/又はc）の各成分は、例えば、一般的組成物では、互いに独立して使用されることができ、または、別々の形態で分離して使用されることもできる。後者の場合には、それらは同じ期間中に適用されるような方法で使用される。一般的組成物として使用されることが好ましい。
【０００８】
皮膚の状態は、皮膚中の微小循環に実質的に影響される。この微小循環は、例えば、脂肪細胞のサイズの大型化やその増加により、妨げられる。脂肪細胞の増加やその細胞中の脂肪含量の増加は、それぞれ、皮膚が水と結合する能力を下げ、シワの形成をもたらす。
【０００９】
本発明において、驚くべきことに、本発明による組成物の使用が、実質的に皮膚の外観を改善することが見出された。この組成物は、アロマターゼ阻害剤及び/又は5-α-還元酵素阻害剤以外に、酸化防止剤及びヒアルロン酸を含むことができる。本発明の使用は、しわの削減をもたらすだけでなく、皮膚表面の一般的な外観や、セルライト、ストレッチマーク、クモ状静脈の改善をもたらす。特に、老化の徴候（例えば、老人斑、目のしわ、顔の一般的なしわ等）、デコルテの老化又は紫外線老化（光老化）の兆候が、本発明による使用により改善される。
【００１０】
理論によって本発明の範囲を限定するものではないが、本発明による効果は、皮膚の微小循環の改善に基づく。これは、皮膚の水結合が増加することをもたらすだけでなく、コラーゲン繊維の強化とその結果の滑らかな皮膚表面をもたらす。さらに、本発明の使用により改善される微小循環は、明らかに、皮膚の代謝過程を強化する。微小循環が不十分な場合に皮膚に蓄積される有害な代謝産物が、代謝され、及び/又はリンパ液によって除去されると推測される。その結果、ホルモンバランスに加えて皮膚の代謝平衡が再確立され、結合組織が強化される。有害なラジカルによる効果が、酸化防止剤の作用によって、同時に低減され又は完全に避けられ、それにより、皮膚を新たな損傷からより良く保護することが提供される。皮膚損傷の中心要因の大部分を排除することを目的とするこの方法によって、皮膚の外観に悪影響を及ぼす最も多様な現象を処置することができる。皮膚の供給を改善し、ラジカルと脱水による損害に対する皮膚の保護を改善することにより、皮膚の一般的な状態は改善される。
【００１１】
皮膚の外観の予想外の改善は、本発明による組成物の各単一成分の相乗的な協働により引き起こされると考えられる。アロマターゼ阻害剤及び/又は5-α-還元酵素阻害剤の作用によって、テストステロンからエストロゲンへの変換が局所的に減少し、又は妨げられる。この変換は、他の効果の中でとりわけ、脂肪細胞の増加の減少及び/又脂肪細胞の量や脂肪含有量の減少へ導く。同時に、アナボリック過程が強化され、これが結合組織の引き締めと創傷治癒に貢献する。特に、ヒアルロン酸の同時使用は、アロマターゼ阻害剤と5-α-還元酵素阻害剤の吸収と酸化防止剤の吸収を改善し、これら活性成分を皮膚中に保持するので、これらの活性成分のそれぞれの効果を追加的に高めるため重要である。
【００１２】
前述したように、酸化防止剤は、フリーラジカルから保護し、その結果、皮膚の新しい損傷を軽減又は防止する。明らかに、各単一の活性成分の効果は、不均衡な方法で相互に増幅し、それにより、皮膚の一般的状態の予想外の改善をもたらす。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１３】
以下、好ましい実施態様を記載して本発明を例証するが、本発明の一般概念を限定するものではない。
本発明は、アロマターゼ阻害剤及び/又は5-α-還元酵素阻害剤以外に、酸化防止剤及びヒアルロン酸を含む薬剤及び組成物の化粧目的の使用に関する。
本発明において、酸化防止剤を、アロマターゼ阻害剤及び/又は５-α-還元酵素阻害剤並びに更なる成分であるヒアルロン酸の組み合わせと使用することは、皮膚の老化に対抗し、主にヒアルロン酸と併用することを理由として、皮膚の微小循環を改善する。
【００１４】
本発明のアロマターゼ阻害剤は、構造とは無関係に、アロマターゼを効果的に阻害し又は不活性化するという共通の特徴により特徴づけられる(Santen et al., Endocrine Reviews 2009; 30:343-375)。アロマターゼを阻害し不活性化する物質のそれぞれの能力は、当業者に公知の方法で測定されることができる。放射性アッセイは、トリチウムで標識された基質からのトリチウム放出を測定することにより１段階で、アロマターゼ活性を測定することができる(Thompson and Siiteri, Journal of Biological Chemistry 1974; 249:5364-5372)。アロマターゼ阻害剤のグループは、構造的に異種（heterogenous）であり、ステロイド及び非ステロイド化合物を含み、両グループの代表は、本発明の薬剤に関連する。非ステロイド性アロマターゼ阻害剤として、例えば、アナストロゾール、レトロゾール及びボロゾールを使用することができる。好ましいステロイド性アロマターゼ（アロマターゼ不活性化剤）は、4-ヒドロキシアンドロステンジオン、エキセメスタン、4-アセトキシアンドロステンジオン、5-α-アンドロスト-3-エン-17-オン、及び3-α,4-α-エポキシ-5-α-アンドロスタン-17-オンである。
【００１５】
本発明の5-α-還元酵素阻害剤は、タイプI及び/又はタープII型の5-α-還元酵素の活性を低減させる又は完全に阻害する全ての物質である。本発明に従って用いることのできる5-α-還元酵素阻害剤の例は、他の中でとりわけ、ノコギリヤシの果実(Serenoa repens, syn. Sabal serrulata)の抽出物、イラクサの根(Urtica dioica)、アフリカ梅(Pygeum africanium)の樹皮抽出物、カボチャの種(Cucurbita pepo seed)の抽出物又はフィナステリドである。
本発明によれば、アロマターゼ阻害剤は、平均阻害濃度IC（50）が0.2nM〜500nMであることによって特徴付けられる効果を有することが好ましい。
本発明の5-α-還元酵素阻害剤は、平均阻害濃度IC（50）が5nM〜500nMであることによって特徴付けられることが好ましい。
【００１６】
本発明の酸化防止剤は、フリーラジカルを捕捉するか、又は細胞に及ぼす有害な影響を終了する"ラジカルスカベンジャー"である。酸化防止剤の物質はアロマターゼ阻害剤とは異なる。酸化防止剤の作用の機構は、同一方向且つ本発明の意味において一貫性であり、酸化防止剤のグループは、構造的に非常に異種（heterogenous）である。本発明の好適な物質は、他の分子の酸化を防止する能力に応じて選択される。当業者は、確立され公表された方法によって酸化防止剤を識別することができる。そのプロセスは、当業者にとって公知であり、ここでは詳細に説明しない。フリーラジカルの量は、例えば、EPRによって測定することができる（電気常磁性共鳴; Lo Scalzo, EJEAFChe 2010; 9:1360-1371)。従って、5,5-ジメチル-1-ピロリン-N-オキシド（DMPO）又は1,1-ジフェニル-2-ピクリルヒドラジル（DPPH）のような物質が使用され、これらはフリーラジカルに対して高い親和性を有し、これらと共にスペクトル測定することができる安定な化合物を形成する。被測定物質をクロマトグラフィーで精製する方法もまた使用される(例えば、高速液体クロマトグラフィー(HPLC)を介して; Yamaguchi et al., Bioscience, Biotechnology, and Biochemistry 1998; 62:1201-1204)。
【００１７】
本発明においては、酸化防止性のある物質が使用される。使用される酸化防止剤は、様々な化学クラス及び起源が異なる物質であってもよい。これらはまた、それぞれ、生体内で生成する酸化防止物質であってもよく、その量と有効性は本発明に従った使用の追加的投与により効果的に増加する、及び/又は適当な塗布により所望の標的箇所に提供されてもよい。
【００１８】
非酵素的な酸化防止剤には、特に、フラボノイド（例えば、オリゴマープロアントシアニジン（OPC）、アントシアン、又はケルセチンやカテキンなどのポリフェノール）；ビタミン（例えば、ビタミンC、ビタミンE）；カロチノイド（例えば、β-カロチン、リコピン、ルテイン）；ミネラル（例えば、銅、マンガン、亜鉛、セレン）；ホルモン（例えば、メラトニン）；ステロイド（例えば、コルチゾール）；ユビキノン；N-アセチルシステイン；α-リポ酸；及びポリフェノールの酸化防止効果的組成物を含有する緑茶の抽出物、必要に応じてまた、アミノ酸、ミネラル栄養素（微量元素）及び多糖類、特に、特に高酸化防止性のポリフェノールのカテキン及びエピガロカテキンを含むもの（例えば、OM24(R)、Omnimedica, Switzerlandから入手可能）；及びグルタチオンが含まれる。いくつかの酵素は、酸化防止物質としての機能を果たし、例えば、グルタチオンペルオキシダーゼ、スーパーオキシドジスムターゼ、及びカタラーゼなどの酸化防止酵素と呼ばれる。
【００１９】
内因的に生じる可能性がある、又はそうであればランダム若しくはその他の目的のために添加された酸化防止剤と比べて、所望の化粧効果が達成されるように、酸化防止剤の量を適切に調整し、又は局所適用にすることにより、本発明の化粧効果を確保することができる。
【００２０】
特定の実施形態では、化粧用組成物において使用される酸化防止剤は、α-リポ酸（1,2-ジチオラン-3-ペンタン酸）又はポリフェノールを含有する緑茶抽出物、特にOM24(R)である。α-リポ酸は、細胞の脂質相と同様に水性相で活性である。この物質は、皮膚を介して非常によく再吸収される。これは、ヒアルロン酸と組み合わせた場合に特にそうである。これは、様々な投与の可能性を開く。α-リポ酸は生体内で容易にジヒドロ-リポ酸に変換される。ジヒドロ-リポ酸は、ビタミンCやビタミンEなどの他の酸化防止剤を再生成し、これはα-リポ酸の投与において更なる増幅効果をもたらす。α-リポ酸はさらに、組織においてグルタチオンの合成を誘導する。また、α-リポ酸はグルタチオンジスルフィドからグルタチオンを再生成する。
【００２１】
この組成物の皮膚への局所使用において、その活性成分は、処置すべき皮膚領域に適用される。そこにおける活性成分の量は、好ましくは血漿レベルではなく、局所的にのみ有効な濃度が到達されるように選択される。その結果、望ましくない全身影響を回避することができる。このようにして、望ましくない副作用を、長期間の使用においてさえも、回避することができる。
【００２２】
代替として、例えば、処置すべき皮膚領域上に活性成分をスプレーするような、他の適用形態を使用できる。
そこにおいて、活性成分（複数）を、これらの活性成分が標的の組織に同時に又は少なくとも重複する時間帯に到達することが確実である限り、お互いに別々に適用することができる。標的の組織でこれらの活性成分は活性物質として存在する。
【００２３】
好ましい実施態様では、本発明の使用は、アロマターゼ阻害剤及び/又は5-α-還元酵素阻害剤と組み合わせて、α-リポ酸及びヒアルロン酸を使用する。特に好ましい実施態様では、α-リポ酸、ヒアルロン酸及び4-アセトキシアンドロステンジオンを使用する。α-リポ酸の使用に代えて又は加えて、酸化防止剤として緑茶抽出物、特にOM24(R)を使用することもまた好ましい。
【００２４】
化粧用組成物（クリーム、軟膏、ゲル、泡、チンキ剤、ローションなど）で一般的に使用される他の更なる賦形剤を上記の活性成分と組み合わせてもよい。特に、本発明の組成物は、局所適用形態で一般的に使用される賦形剤を含んでもよい。同様に、スプレーとしての手段のために、当業者に知られている担体や賦形剤を使用してもよい。
【００２５】
本発明において、組成物中のアロマターゼ阻害剤の好ましい濃度は、0.25重量％〜1.5重量％の範囲内である（例えば、セルライトの場合には0.6重量％など）。
本発明によれば、5-α-還元酵素阻害剤の濃度は、0.5重量％〜5重量％の範囲である。
酸化防止剤は組成物中に0.2重量％〜2.5重量％の濃度で存在することが好ましい。
この組成物を、典型的には、それぞれの皮膚領域に、一日あたり1〜2回適用する。
各適用において、例えば、通常1〜5 gのクリーム又は2〜5 mlのスプレーが用いられる。
【実施例】
【００２６】
以下、実施例にて本発明を例証するが本発明を限定することを意図するものではない。
以下の実施例１及び２は、クモ状静脈の場合の本発明による使用の有効性を例証する。そこでは、以下の組成物が使用される。
活性成分として：
1.0％ アセトキシアンドロステンジオン
0.5％ α-リポ酸
0.5％ ヒアルロン酸
DAC基本クリーム：
4.0gのグリセロールモノステアレート
6.0gのセチルアルコール
7.5gの中鎖トリグリセリド（中性油、ミグリオール）
25.5gの白色ワセリン
7.0gのマクロゴール-20-グリセロールモノステアレート
10.0gのプロピレングリコール
40.0gの精製水。
【００２７】
実施例１
S.H.C.、48歳、女性：両側の膝の高さの腿の内側にクモ状静脈があり、同様に膝より上の左の腿の裏側に強い円形の蓄積（直径が約1.5cm）がある。
本発明のクリームを4週間の間毎日２回処置した後：裏側の円形の蓄積はすでに溶解し、クモ状静脈のみが見え、これは引き続いているが、軽度になりつつある。この処置は完全に副作用なしで継続される。
【００２８】
実施例２
E.C.、51歳、女性：両方の腿の外側部分とふくらはぎにクモ状静脈がある。
本発明のクリームを3ヶ月の間毎日２回処置した後：クモ状静脈は見えなくなった。
この処置を毎日１回続けたが、完全に副作用なしであった。
【００２９】
以下の実施例３は、セルライトを有する女性被験者の結果を示す。以下のクリーム組成物を毎日１回（問題の体側について約1.5g）使用した。
活性成分として：
0.6％ アセトキシアンドロステンジオン
0.5％ α-リポ酸
0.2％ ヒアルロン酸
DAC基本クリーム：
4.0gのグリセロールモノステアレート
6.0gのセチルアルコール
7.5gの中鎖トリグリセリド（中性油、ミグリオール）
25.5gの白色ワセリン
7.0gのマクロゴール-20-グリセロールモノステアレート
10.0gのプロピレングリコール
40.0gの精製水。
【００３０】
実施例３  50人の女性被験者についての観察研究
被験者は5つのスイス健康スタジオで処置した。ニュルンベルク＆ミュラー(Nurnberger F., Muller G.: So-called Cellulite: an invented disease. J.Dermatol. Surg. Oncol. 1978, 4: 221-9)によるセルライト評価スコアによるスコアポイントが２と３の被験者のみが含まれる。
ニュルンベルクスコア：
０＝オレンジ皮（セルライト）なし
１＝軽度の発現
２＝中程度の発現
３＝強い発現
【００３１】
この研究は１２週間行った。観察時間ポイント０は、処置前／処置開始時、以後４，８及び１２週間後に観察ポイントを置く。
被験者の平均年齢は３６歳（１９〜５７歳）で、被験者は、健康で、体重は正常又は少しオーバーウエイトである。
治療結果（12週間後、ニュルンベルクスコアに従って評価した）：
治療開始時：
２９人の被験者 --- スコア２
２１人の被験者 --- スコア３
全ての被験者は１２週間観察された。
１２週間の塗布の結果：
初期に中程度の発現を示した２９人の被験者のうち、２０人の被験者はセルライトが無く（スコア０）、９人の被験者は軽度の発現であった（スコア１）。
スコア３の２１人の被験者のうち、１２週間後、８人の被験者はスコア２であり、１１人の被験者はスコア１であり、２人の被験者はスコア０であった。
被験者は誰も望ましくない効果を申し出なかった。クリームは非常に快適で効果的であったと認識されていた。この結果のメンテナンスや更なる向上のために、それぞれ、被験者は同じクリーム組成物の塗布を継続した。
【国際調査報告】
2014516337.tif 000002
2014516337.tif 000003
2014516337.tif 000004
2014516337.tif 000005
2014516337.tif 000006
2014516337.tif 000007
2014516337.tif 000008
2014516337.tif 000009
2014516337.tif 000010
2014516337.tif 000011