(57)【要約】  本発明は、薬物送達デバイスの作動を監視するための方法、及び監視デバイスに関し、監視デバイスは：第一の方向（２、３）に関して互いに距離を置いて配置され、そしてデバイスの作動に応答して、第一及び第二の電気信号（３１、３３）を発生するように適合されている第一及び第二のセンサ（２３、２５）；第一及び第二の電気信号（３１、３３）の間の時間遅延（３６）を測定するように構成され、そして前記時間遅延（３６）に基づいて、薬物送達デバイスの少なくとも一つのパラメータを決定するよう適合される処理ユニット（４３、４４）を含む。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
薬物送達デバイスの作動を監視するための監視デバイスであって、監視デバイスは：
−第一の方向（２、３）に関して互いに距離を置いて配置され、そしてデバイスの作動に応答して、第一及び第二の電気信号（３１、３３）を発生するように適合されている少なくとも第一及び第二のセンサ（２３、２５）、ここで、第一及び第二のセンサ（２３、２５）は、薬物送達デバイスの全く同一の検出可能な作動を検出及び／又は記録するように適合される；
−第一及び第二の電気信号（３１、３３）の間の時間遅延（３６）を測定するように構成され、そして該時間遅延（３６）に基づいて、薬物送達デバイスの少なくとも一つのパラメータを決定するように適合される処理ユニット（４３、４４）、
を含んでなる、上記監視デバイス。
【請求項２】
第一及び／又は第二のセンサ（２３、２５）は、音響−、振動−、加速度−及び／又は機械的張力変換素子を含む、請求項１に記載の監視デバイス。
【請求項３】
更に、閾値を超える第一及び／又は第二の電気信号（３１、３３）の発生を検出するように構成された少なくとも一つの回路（４１、４２）を含んでなる、請求項１又は２に記載の監視デバイス。
【請求項４】
時間遅延（３６）が、事前に定められた用量値（ｘ）より小さいか又は等しいとき、処理ユニット（４３、４４）は、薬物送達デバイス（１）により設定された用量のサイズを決定するように適合される、請求項１〜３のいずれか１項に記載の監視デバイス。
【請求項５】
時間遅延（３６）が、事前に定められた注射値（ｙ）に実質的に等しいとき、処理ユニット（４３、４４）は、薬物送達デバイス（１）の投薬動作を識別及び／又は検出するように適合される、請求項１〜４のいずれか１項に記載の監視デバイス。
【請求項６】
更に、薬物送達デバイスにより設定される用量のサイズを個別に決定するための第三のセンサ（４６）を含んでなる、請求項１〜５のいずれか１項に記載の監視デバイス。
【請求項７】
第一及び第二のセンサ（２３、２５）の間の距離が、薬物送達デバイス（１）の第一及び第二の音発生素子（２２、２４）の間の距離より小さいか、又は等しい、請求項１〜６のいずれか１項に記載の監視デバイス。
【請求項８】
第一及び／又は第二のセンサ（２３、２５）及び／又は処理ユニット（４３、４４）が、薬物送達デバイス（１）の異なった音発生素子（２２、２４）により発生する異なった音を識別するように適合される、請求項１〜７のいずれか１項に記載の監視デバイス。
【請求項９】
更に、薬物送達デバイスのハウジング（１０）に、事前に定められた方法で監視デバイスを解放可能に締結するための少なくとも一つの締結エレメント（２８）を含んでなる、請求項１〜８のいずれか１項に記載の監視デバイス。
【請求項１０】
監視システムであって：
−ハウジング（１０）、駆動機構（２１）及び駆動機構（２１）との相互作用を通して投薬しようとする薬剤を含むカートリッジ（１４）を有する薬物送達デバイス（１）、ここで、駆動機構（２１）は、ハウジング（１０）に対して第一の方向（２、３）に沿って可動に配設された少なくとも一つの音発生素子（２２、２４）を含み、及び
−請求項１〜９のいずれか１項に記載の監視デバイス（４０）、ここで、第一及び第二のセンサ（２３、２５）は、駆動機構（２１）の作動に応答して、音発生素子（２２、２４）により発生された音を検出するように適合される、
を含んでなる、上記システム。
【請求項１１】
請求項１０に記載の監視システムであって、ここで、駆動機構は、第一及び第二の音発生素子（２２、２４）を含み、ここで、第一の音発生素子（２２）は、駆動機構（２１）の用量設定動作の間、第一のクリック音を発生するように適合されており、そして第二の音発生素子（２４）は、用量の投薬動作の間、第二のクリック音を発生させるように適合される、上記システム。
【請求項１２】
請求項１０又は１１に記載の監視システムであって、ここで、駆動機構（２１）の少なくとも一つの音発生素子（２２、２４）が、第一の方向（２、３）に関して監視デバイス（４０）の第一及び第二のセンサ（２２、２４）の間に位置するように、監視デバイス（４０）は、事前に定められた位置において、薬物送達デバイス（１）のハウジング（１０）に締結可能である、上記システム。
【請求項１３】
請求項１０〜１２のいずれか１項に記載の監視システムであって、ここで、第一の方向（２、３）に関して駆動機構（２１）の少なくとも一つの音発生素子（２２、２４）が、監視デバイス（４０）の第一及び第二のセンサ（２２、２４）の間の中間領域の外側に位置する、上記システム。
【請求項１４】
ハウジング（１０）、及びハウジング（１０）に対して第一の方向（２、３）に沿って可動に配設された少なくとも一つの音発生素子（２２、２４）を含む駆動機構（２１）を有する薬物送達デバイス（１）の作動を監視する方法であって、作動を監視する方法は：
−駆動機構（２１）の作動中、音を発生させる工程、
−第一の方向（２、３）に関して互いに距離を置いて配置された第一のセンサ、及び第二のセンサにより音を検出し、そして音の検出に対応して第一及び第二の電気信号（３１、３３）を発生させる工程、
−第一及び第二の電気信号（３１、３３）の間での時間遅延（３６）を測定する工程、及び
−時間遅延（３６）に基づいて薬物送達デバイス（１）の少なくとも一つのパラメータを決定する工程；
を含む、上記方法。
【請求項１５】
時間遅延（３６）の大きさが、設定用量のサイズを決定するため、及び／又は薬物送達デバイス（１）の投薬動作を識別及び／又は検出するため、事前に定められた用量及び／又は注射値（ｘ、ｙ）と比較する、請求項１４に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、薬物送達デバイスの分野、特に、規則的及び長期間のセルフメディケーションように設計され意図された注射デバイスに関する。特に、発明は、薬物送達デバイスの使用と取扱いを監視し、そして記録を取り（log）すなわち記録するように適合した監視デバイスに関する。
【背景技術】
【０００２】
慢性疾病は、薬学的に活性な物質の濃度レベルを事前に定められたレベルに維持するために、事前に定められた時間スケジュールに従って薬剤又は薬物の投与を必要とする。多くの薬剤は、シリンジ又はシリンジ様の薬物送達デバイスの使用を用いて、注射によって投与を必要とする。そのようなデバイスは、普遍的に適用可能であるべきで、そして正規の医学的訓練を受けていない人でも作動可能であるべきである。
【０００３】
その上、ペン形注射器などのそのようなデバイスは、正確で、精密で、そして信頼性のある用量設定及びその後のそれぞれの薬剤の投与を提供すべきである。一般的に、投薬そして注射しようとする薬剤は、薬物送達デバイスの駆動機構のピストンロッドに作動可能に係合できるようになるために、摺動可能に配置されたピストンを含むバイアル、アンプル又はカープルなどの使い捨て又は交換可能なカートリッジで提供される。それぞれの流体圧力を増大させるために、駆動機構は、カートリッジのピストンにスラストを遠位方向にかけるように適合され、それは、順に、注射針のような穿孔エレメントと、一般的に、流体連結するカートリッジの投薬端又は遠位端を介して液体薬剤の投薬に導く。
【０００４】
患者が、与えられた処方スケジュールに厳密に従うことは、一般的に重要である。しかし、既に、長期間に亘って薬剤を使用している患者、又は、慢性疾患の副作用を病み、そして、身体障害があるかもしれない患者にとって、処方スケジュールの順守は、時には、次善の策でもある。多様な既存の薬物送達デバイスは、全て機械的に実行されるので、患者が処方スケジュールを厳密に従うかどうかを調整することは、主治医にとって、尚、更に困難なことである。
【０００５】
特許文献１から、ペン状の薬物送達デバイスの外面に位置しようとする、電子モジュールが知られている。電子モジュールは、ペン形の薬剤送達デバイスの作動中に発生する可聴式、光学的、振動又は電磁信号などの信号を測定することができる。薬剤の用量設定に応答して発生する、又は薬剤の用量の放出に応答して発生する音響信号を検出することにより、それぞれの情報を集め、そして電子モジュール内に保存でき、それは薬物送達デバイスの頻繁な使用及び作動を監視することを可能とする。
【０００６】
それ故、公知のデバイスは、用量の設定、又は用量の投薬手法を、それぞれ示す異なった「クリック音」を検出し得る。しかしながら、そのような電子モジュールは、用量のサイズ、及び注射作動中デバイスから投薬されたそれぞれの薬剤の対応量を正確に測定することは今までのところはできない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】ＷＯ第２００７／１０７５６４号Ａ１
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
従って、本発明の目的は、用量の設定を、非接触で、定量的に決定し、及び／又は、薬物送達デバイスにより投薬されることを可能とする改良された監視デバイスを提供することである。更にその上、監視デバイスは、一つ又はそれ以上のパラメータ、例えば、好ましくは、全て機械的方法で実行される薬物送達デバイスの状態パラメータ及び構成を、明確に検出するために、そして識別するために、エレガントな、信頼性のある、そして正確なアプローチを提供すべきである。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
第一の態様において、発明は、薬物送達デバイスの作動を監視するための監視デバイスを提供する。監視デバイスは、特に、後続するデバイス動作の、非接触で、及び／又は、ワイヤレスの監視に適合される。一般的に、薬物送達デバイスのハウジングと繋がれるべき、及び／又は、相互連結すべき別個のユニットとして提供される監視デバイスは、第一の方向、例えば、縦方向に関して互いに距離を置いて配置される少なくとも第一及び第二のセンサを含む。二つのセンサは、各々、デバイスの作動に応答する第一及び第二の電気信号を発生するよう適合される。
【００１０】
一般的に、二つのセンサは、全く同一の検出可能なデバイスの作動を検出及び／又は記録するように適合される。センサは、更に、第一及び第二のセンサによりそれぞれ発生する第一及び第二の電気信号の間の時間遅延を測定するように適合された監視デバイスの処理ユニットに繋がれる。この時間遅延に基づいて、処理ユニットは、更に、少なくとも一つのパラメータ、例えば、薬物送達デバイスの状態パラメータを決定するように適合される。
【００１１】
監視デバイスは、薬物送達デバイスのために好適でありそして設計される、ここで、用量の設定、及び／又は、投薬は、監視デバイスによってデバイスの外側で検出可能な、デバイスに特異的な、又はデバイスに特徴的な機能を伴う。該機能は、視覚的、可聴式、及び／又は、触覚的方法で表現し得る。それらは、好ましくは、用量の設定、及び／又は、用量の投薬の間、第一の方向に沿った変位又は動きを受けやすい、薬物送達デバイスの駆動機構の特別の構成部材より、一般的に発生する。
【００１２】
第一の方向に沿って互いに分離した二つの異なったセンサを使用することにより、薬物送達デバイスの作動の間、及び／又は、第一の方向に沿ったその駆動機構の作動の間、検出可能な信号の元の変化する又は移動する場所が検出できる。駆動機構の信号発生構成部材の変位は、第一及び第二のセンサのそれぞれにより検出された又は記録された信号の間の時間遅延に反映する。検出された、又は測定された時間遅延から、第一及び第二のセンサの位置に対して駆動機構の信号発生構成部材の相対的位置が導くことができる。駆動機構の信号発生構成部材の位置は、一般的に、駆動機構の構成を示す、そこから、例えば、用量の実際のサイズが計算、又は決定できる。
【００１３】
好ましい実施態様によると、第一及び／又は第二のセンサは、音響−、振動−、加速度−及び／又は機械的張力変換素子を含む。好ましくは、センサは、駆動機構の特徴的なクリック音が検出できる方法により音響又は振動センサとして設計される。駆動機構のクリック音発生構成部材と二つのそれぞれのセンサの相対的位置に依存して、例えば、駆動機構により提供される音響信号は、一般的に、マイクロ秒の範囲内での時間遅延でもって、ほとんど同時に二つの検出器の位置で検出され得る。
【００１４】
用量設定又は用量投薬のためのいずれかの薬物送達デバイスの作動は、一般的に、その駆動機構のクリック音発生構成部材の変位を導き、その結果、時間遅延のそれぞれの変更をもたらす。例えば、第一及び第二の電気信号間のゼロ時間遅延は、薬物送達デバイスのクリック音発生構成部材が、第一及び第二のセンサから、実質的に等しく離れている、構成に対応する。正の時間遅延は、駆動機構のクリック音発生構成部材が第二のセンサより第一のセンサにより接近して配置される、構成に相当する。負の時間遅延は、クリック音発生構成部材が第一のセンサより第二のセンサにより近づいて配置される、構成に相当する。
【００１５】
同様に、正の時間的遅延は、従って、若干小さい用量サイズを示すかもしれず、ゼロ時間遅延は中位の用量サイズに対応するかもしれず、そして、負の時間遅延は、若干大きい用量サイズを表すかもしれず、又は逆もまたその通りである。
【００１６】
処理ユニットの検出器及び信号処理の精度に依存して、第一及び第二の電気信号の間の検出された時間遅延の大きさは、それぞれの用量サイズに正確に相関し得る。このようにして、二つのセンサを用いることにより、そしてそれらの間の時間遅延を評価することにより、全て機械的に実行される薬物送達デバイスにおける設定用量のサイズは、定量的に、そして正確に、コスト効率的な方法で決定できる。それ故、用量サイズの決定は、機械的に実行される薬物送達デバイスに対して、いかなる改造も必要としない。監視デバイスは、事前に定められた、及び信号伝達の方法で薬物送達デバイスのハウジングに連結されることだけが必要とされる。
【００１７】
発明は、好ましくは、可聴式及び音響的な信号の項目で記載されるけれども、発明の基礎概念は、一般的に、また、振動信号、並びに、加速−及び機械的張力−信号に基づいて実行できる。薬物送達デバイスのハウジング内での信号伝播速度は、時間遅延を検出することを可能にする範囲内にあるべきである。
【００１８】
薬物送達デバイスのハウジング内で伝播する音信号、振動信号又は他の機械的波の伝播は、第一及び第二のセンサにより正確に、検出可能であるべきである。その上、検出しようとする信号のタイプ、並びに、材料、それによって伝播するそれぞれの信号波は、時間遅延の検出を可能にすべきである。例えば、熱可塑性のハウジング構成部材、及び１０3ｍ／ｓの範囲内での伝播速度を特徴とする音響波で以って、第一及び第二の電気信号間の検出可能な時間遅延は、一般的に、マイクロ秒の範囲内である。
【００１９】
更なる好ましい態様によると、監視デバイスは、更に、閾値を超える第一及び第二のセンサにより発生する第一及び／又は第二の電気信号の発生を検出するための少なくとも一つの閾値回路を含む。このようにして、第一又は第二のセンサにおける、例えば、音波の到達は、正確に、そしてシャープに測定できる。Schmitt-trigger又はその他の種類のコンパレータ回路を含み得る閾値回路は、一種の閾値スイッチを提供する。第一及び／第二のセンサにより発生された電気信号が事前に定められた閾値を横切ると直ちに、それぞれの閾値回路は、論理１、又は論理０として処理ユニットにより解釈されようとする最大の信号又は最小の信号を発生する。
【００２０】
第一及び第二のセンサにより提供される信号は、好ましくは、それぞれ第一及び第二の閾値回路により別個に処理される。閾値回路により発生する信号は、その後、それらの間の時間遅延を測定するために、タイマモジュールを始動させ、及び／又は、停止させるように適合される。
【００２１】
更に好ましい実施態様によると、時間遅延が事前に定められた用量値（ｘ）より小さいか又は同等であるとき、処理ユニットは、薬物送達デバイスにより設定された用量サイズを決定するように適合される。この機能は、一般的に、薬物送達デバイスのクリック音発生構成成分が、第一の方向に対して第一及び第二のセンサの間で配置されることを示す。第一及び第二のセンサの間の距離は、駆動機構のいかなる可能な用量設定構成に対しても、クリック音発生構成部材が第一及び第二のセンサの間に留まるように選択され又は決定される。
【００２２】
事前に定められた用量値（ｘ）は、一般的に、薬物送達デバイスのハウジング内における音波の伝播速度により、及び第一及び第二のセンサの距離により支配される。事前に定められた用量値は、一般的に、クリック音発生構成部材により発生された信号の伝播速度により分割される第一の方向に関して、第一及び第二のセンサの間の距離より小さい。
【００２３】
このようにして、事前に定められた用量値（ｘ）より小さいどの時間遅延も、それぞれの信号が、薬物送達デバイスのクリック音発生構成部材の変位に関連する用量設定から生じる、明らかな表示である。
【００２４】
更なる好ましい実施態様によると、処理ユニットは、また、時間遅延が事前に定められた注射値（ｙ）に実質的に等しいとき、薬物送達デバイスの投薬動作を識別及び／又は検出するように適合される。好ましくは、薬物送達デバイスの注射又は投薬動作を示す別のクリック音発生構成部材は、第一及び第二のセンサ、それぞれ、により区切られた空間領域の外側に位置する。
【００２５】
第一及び第二のセンサの距離領域の外側に配置された投薬クリック音発生構成部材を有することにより、それぞれの投薬クリック音は、常に、駆動機構の実際の位置又は構成に関係なく、実質的に同一の時間遅延に導き得る。事前に定められた注射値（ｙ）は、伝播速度で分割される第一及び第二のセンサ間の距離に、実質的に対応するか、又は等しい。
【００２６】
処理ユニットは、従って、様々な時間遅延を区別し、そして分類するように適合される。時間遅延が、ゼロと事前に定められた投与当値（ｘ）の間の範囲にあるとき、薬物送達デバイスの用量設定は、記録を取りそして監視することができる。事前に定められた注射値（ｙ）に実質的に等しい時間遅延が検出されるとき、これは、投薬注射手法が発生することを示す。従って、電子記憶装置並びにユーザインタフェースモジュールを更に装備した監視デバイスは、調剤台を増やしてもよい。
【００２７】
更にその上、処理ユニットは、少なくとも一時的に、事前に定められた用量値より小さいか、又は同等である実際の時間遅延を記憶し得る。用量注射手法を、その後検出することに応答して、事前に定められた用量値より小さいか又は同等である、実際の及び／又は一時的に記憶された時間遅延が、例えば、タイムスタンプと一緒に監視デバイスのメモリに記憶し、又は記録を取ることができ、それにより、実際に投薬された用量のサイズを可能にする。
【００２８】
更なる好ましい実施態様によると、監視デバイスは、薬物送達デバイスにより、設定された用量のサイズを個人的に決定するように適合された第三のセンサを含む。第一及び／又は第二のセンサと対比して、第三のセンサは、設定された用量のサイズについての視覚情報を得るために光学的に実行し得る。第三のセンサより発生され、及び／又は、得られた信号は、処理ユニットに個別に提供されてもよく、そして、好ましくは音響的に実行される、第一及び／又は第二のセンサにより提供された信号と、分離して、又は組み合わせて処理してもよい。
【００２９】
第三のセンサの使用は、例えば、第一及び第二のセンサの信号が不明確であり、又は事前に定義した範囲を越えて存在する場合、特に、有利である。それ故、第三のセンサによって、第一及び／又は第二のセンサから得られた信号は、明解に、デバイスの状態パラメータの特定タイプ及び／又は大きさに割り当てることができる。
【００３０】
更にその上、更なる好ましい実施態様において、処理ユニットは、また、第一及び／又は第二のセンサにより発生する複数の信号の先行及び／又は後続（leading and/or trailing）信号を識別及び／又は決定できる。このようにして、設定用量のサイズを更に表示する正及び負の時間遅延を得ることができる。
【００３１】
更なる実施態様によると、第一及び第二のセンサの間の第一の又は縦方向に関しての距離は、薬物送達デバイスの第一及び第二の音発生素子間の距離より小さいか又は同等である。このようにして、少なくとも一つの音発生素子が、常に、駆動機構のいかなる想定可能構成に対する第一及び第二のセンサの間に留まる、構成が達成できる。第一及び第二のセンサの間でサンドイッチされ、又は配設された（disposed）音発生素子は、好ましくは、用量設定動作の間、可聴信号を発生するように設計される。
【００３２】
更なる、又は代わりの実施態様によると、第一及び／又は第二のセンサ及び／又は単数又は複数の処理ユニットは、薬物送達デバイスの異なった音発生素子により発生する異なった音を識別するように適合される。特に、第一のクリック音発生素子の、例えば、スペクトル範囲は、第二の音発生素子により発生するクリック音のスペクトル範囲と異なる。第一及び／又は第二の音発生素子が、用量の設定中又は用量の投薬中に、それぞれの音を発生するように排他的に適合されると仮定して、それぞれ用量設定及び用量投与の手法が、第一及び／又は第二のセンサにより検出される音信号のスペクトル分析により容易に検出できる。
【００３３】
更に、そして別の実施態様に基づき、監視デバイスは、また、事前に定められた方法で監視デバイスを薬物送達デバイスのハウジングに、解放可能に締結するために、少なくとも一つの締結エレメントを含む。薬物送達デバイスの監視デバイス及びハウジングは、監視デバイスが薬物送達デバイスに、事前に定義され、そして正確な方法で取付けることができる方法により、相互に対応する締結部材を含んでもよい。監視デバイスを独立型の電子デバイスとして提供することにより、それは、例えば、それらの全ての機械的実行のおかげで、使い捨てペン形注射器としても設計できる複数の異なった薬物送達デバイスと一緒に使用可能である。このようにして、少なくとも一つの締結エレメントにより薬物送達デバイスに解放可能に取付けられる監視デバイスは、例えば、使い捨て及びコスト効率の良い薬物送達デバイスのシリーズと一緒に繰り返し使用できる。
【００３４】
別の、しかし独立した態様において、発明は、また、薬物送達デバイスを含む監視システムを参照する。薬物送達デバイスは、ハウジング及び駆動機構、並びに、投与しようとする薬剤で少なくとも部分的に充填されているカートリッジを有する。薬剤の投薬又は注射は、一般的に、駆動機構とカートリッジの近位シール又はピストンとの相互作用を必要とする。
【００３５】
全て機械的に実行され得る駆動機構は、ハウジングに対して第一の方向に沿って可動に配設される少なくとも一つの音発生素子を含む。このようにして、用量の設定中、並びに、用量の投薬又は用量の注射中、音発生素子は、ハウジングに対して前記第一の方向に沿って空間変位を受ける。監視システムは、更に、上記で記載の通り、薬物送達デバイスに締結され、又は少なくとも音響的に連結される監視デバイスを含む。
【００３６】
ここで、監視デバイスの第一及び第二のセンサは、同物の作動に応答して駆動機構の音発生素子により発生した音を検出するように適合される。それぞれの第一及び第二のセンサにより発生する電気信号の間の時間遅延を検出し、決定することにより、第一及び第二のセンサに関する音発生素子の相対位置を検出できる。該記相対位置は、駆動機構により設定された用量サイズの直接表示であり、従って、少なくとも、一時的に、監視デバイスの記憶モジュール内に記憶され、又は記録を取られる。
【００３７】
監視システムの更なる実施態様において、薬物送達デバイスの駆動機構は、第一及び第二の音発生素子を含み、ここで、第一の音発生素子は、駆動機構の用量設定動作中、第一のクリック音を発生させるように適合される。それと対比して、駆動機構の第二の音発生素子が、用量の投薬動作中、第二のクリック音を発生させるように適合される。第一及び第二のクリック音のスペクトル範囲は、一致してもよく、又は幅広く重なってもよい。用量設定と用量投与の間の区別は、上記の時間遅延の測定により排他的に実施し得る。
【００３８】
更なる好ましい実施態様によると、監視デバイスは、少なくとも一つの駆動機構の音発生素子が、第一の方向に対して、監視デバイスの第一及び第二のセンサの間に位置するように、事前に定められた位置、及び／又は、方位で薬物送達デバイスのハウジングに締結可能である。監視デバイスの第一及び第二のセンサ間の距離は、最大距離より大きいか又は同等であり、第一の音発生素子は、用量の投薬動作中、動くことができる。このようにして、第一の音発生素子は、常に、駆動機構のいかなる想定可能な構成において、第一及び第二のセンサの間に留まることを確実にすることができる。
【００３９】
更に、監視デバイスは、薬物送達デバイスのすべの想定可能な位置及び構成に対してさえも、少なくとも一つの音発生素子が、第一及び第二のセンサにより定義された検出範囲に留まるような方法でハウジングに締結されようとしている。このようにして、少なくとも一つ、好ましくは、両方の音発生素子が、常に、少なくとも第一、及び／又は、第二のセンサにより形成された配置の空間領域に留まる。
【００４０】
用量設定動作は、従って、時間遅延が事前に定められた用量値（ｘ）より小さいか又は等しいことを特徴とすることができる。
【００４１】
更なる好ましい実施態様によると、駆動機構の少なくとも一つの音発生素子、好ましくは、第二の音発生素子は、第一の方向に関して、監視デバイスの第一及び第二のセンサにより画成される中間領域の外側に位置する。駆動機構のいかなる想定可能な構成においても、前記の中間領域を越え、又は外側にあるそれぞれの音発生素子は、好ましくは、駆動機構のやや離れた又は近位領域に位置する。
【００４２】
この第二の離れた音発生素子により発生した音は、第一及び第二のセンサの距離に直接対応し、その結果、投薬動作を示す時間遅延に導く。起点として、クリック音の発生と第二の音発生素子との対応において検出されようとする時間遅延は、前記の音発生素子が前記の中間領域の外側に位置する限り、監視デバイス並びにその第一及び第二のセンサに対する第二の音発生素子の位置に関係なく実質的に一定である。
【００４３】
更なる独立の態様によると、発明は、また、薬物送達デバイスの作動を監視するための方法に関する。好ましくは、ペン形注射器として設計される薬物送達デバイスは、ハウジング及び駆動機構を含み、ここで、駆動機構は、薬物送達デバイスに配置されたカートリッジのピストンに作動可能に係合される。駆動機構は、更に、ハウジングに対して第一の方向に沿って可動に配設された少なくとも一つの音発生素子を含む。薬物送達デバイスを監視する方法は、駆動機構の作動中、音を発生し、第一の方向に関して互いに距離を置いて配置された第一のセンサ及び第二のセンサによる前記の音を検出する工程を含む。
【００４４】
音の検出に対応して、それぞれ第一及び第二の電気信号が発生し、そして、第一及び第二の電気信号の間の時間遅延が測定される。該時間遅延に基づいて、薬物送達デバイスのすくなくとも一つの状態又は条件パラメータが決定され、又は導かれる。前記方法は、好ましくは、例えば、監視デバイスの第一及び第二のセンサが薬物送達デバイスの駆動機構の少なくとも一つの音発生素子に対して、正確に位置するような方法で薬物送達デバイスのハウジングに解放可能に締結するために、監視デバイスによって実施される。
【００４５】
更なる実施態様によると、時間遅延の大きさは、設定用量のサイズを決定し、及び／又は、薬物送達デバイスの投薬動作を識別及び／又は検出するために、事前に定められた用量及び／又は事前に定められた注射値（ｘ、ｙ）と比較される。用量サイズ又は注射手法が決定されているかどうかに依存して、用量サイズは、時間スタンプと関連付けることができ、そして監視デバイスの電子メモリモジュール内に記憶できる。このようにして、そして適切な記憶読取りデバイスを用いて、全て機械的に実行する薬物送達デバイスで実施する、実際の投与スケジュールが正確に監視され、そして、例えば、主治医に表示することができる。
【００４６】
本明細書に記載されたすべての機能及び実施態様は、監視デバイスに、監視システムに、並びに、監視作動の方法に、等しく適用されることを理解すべきであることが、更に、指摘される。特に、特定の作動を実施するために構成され、又は配置された構成部材を監視することは、それぞれの方法、工程を開示することになり、逆もまた、その通りであることは、理解されるべきである。
【００４７】
本明細書で使用する用語「薬物」又は「薬剤」は、少なくとも１つの薬学的に活性な化合物を含む医薬製剤を意味し；
ここで一つの実施態様において、薬学的に活性な化合物は、最大１５００Ｄａまでの分子量を有し、及び／又は、ペプチド、蛋白質、多糖類、ワクチン、ＤＮＡ、ＲＮＡ、酵素、抗体、若しくはその断片、ホルモン又はオリゴヌクレオチド、又は上記の薬学的に活性な化合物の混合物であり；
ここで、更なる実施態様において、薬学的に活性な化合物は、糖尿病、又は糖尿病性網膜症などの糖尿病関連の合併症、深部静脈又は肺血栓塞栓症などの血栓塞栓症、急性冠症候群（ＡＣＳ）、狭心症、心筋梗塞、癌、黄斑変性症、炎症、枯草熱、アテローム性動脈硬化症、及び／又は、関節リウマチの処置、及び／又は、予防に有用であり；
ここで、更なる実施態様において、薬学的に活性な化合物は、糖尿病、又は糖尿病性網膜症などの糖尿病に関連する合併症の処置、及び／又は、予防のための、少なくとも１つのペプチドを含み；
ここで、更なる実施態様において、薬学的に活性な化合物は、少なくとも１つのヒトインスリン、又はヒトインスリン類似体若しくは誘導体、グルカゴン様ペプチド（ＧＬＰ−１）、又はその類似体若しくは誘導体、又はエキセジン−３又はエキセジン−４、若しくはエキセジン−３又はエキセジン−４の類似体若しくは誘導体を含む。
【００４８】
インスリン類似体は、例えば、Ｇｌｙ（Ａ２１）、Ａｒｇ（Ｂ３１）、Ａｒｇ（Ｂ３２）ヒトインスリン；Ｌｙｓ（Ｂ３）、Ｇｌｕ（Ｂ２９）ヒトインスリン；Ｌｙｓ（Ｂ２８）、Ｐｒｏ（Ｂ２９）ヒトインスリン；Ａｓｐ（Ｂ２８）ヒトインスリン；ヒトインスリンであり、ここで、Ｂ２８位におけるプロリンは、Ａｓｐ、Ｌｙｓ、Ｌｅｕ、Ｖａｌ又はＡｌａで代替され、そして、Ｂ２９位において、Ｌｙｓは、Ｐｒｏで代替されてもよく；Ａｌａ（Ｂ２６）ヒトインスリン；Ｄｅｓ（Ｂ２８−Ｂ３０）ヒトインスリン；Ｄｅｓ（Ｂ２７）ヒトインスリン、及びＤｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリンである。
【００４９】
インスリン誘導体は、例えば、Ｂ２９−Ｎ−ミリストイル−ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン；Ｂ２９−Ｎ−パルミトイル−ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン；Ｂ２９−Ｎ−ミリストイルヒトインスリン；Ｂ２９−Ｎ−パルミトイル ヒトインスリン；Ｂ２８−Ｎ−ミリストイルＬｙｓＢ２８ＰｒｏＢ２９ヒトインスリン；Ｂ２８−Ｎ−パルミトイル−ＬｙｓＢ２８ＰｒｏＢ２９ヒトインスリン；Ｂ３０−Ｎ−ミリストイル−ＴｈｒＢ２９ＬｙｓＢ３０ヒトインスリン；Ｂ３０−Ｎ−パルミトイル−ＴｈｒＢ２９ＬｙｓＢ３０ヒトインスリン；Ｂ２９−Ｎ−（Ｎ−パルミトイル−γ−グルタミル）−ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン；Ｂ２９−Ｎ−（Ｎ−リトコリル−γ−グルタミル）−ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン；Ｂ２９−Ｎ−（ω−カルボキシヘプタデカノイル）−ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン、及びＢ２９−Ｎ−（ω−カルボキシヘプタデカノイル）ヒトインスリンである。
【００５０】
エキセンジン−４は、例えば、エキセンジン−４（１−３９）、配列Ｈ−Ｈｉｓ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｌｙｓ−Ｇｌｎ−Ｍｅｔ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−Ｉｌｅ−Ｇｌｕ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ａｓｎ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−ＮＨ2のペプチドを意味する。
【００５１】
エキセンジン−４誘導体は、例えば、以下のリストの化合物：
Ｈ−（Ｌｙｓ）４−ｄｅｓＰｒｏ３６，ｄｅｓＰｒｏ３７エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ2；
Ｈ−（Ｌｙｓ）５−ｄｅｓＰｒｏ３６，ｄｅｓＰｒｏ３７エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ2；
ｄｅｓＰｒｏ３６エキセンジン−４（１−３９）；
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）；
ｄｅｓＰｒｏ３６［ＩｓｏＡｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）；
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）；
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，ＩｓｏＡｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）；
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）；
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，ＩｓｏＡｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）；
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）；
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，ＩｓｏＡｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）；又は
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）；
ｄｅｓＰｒｏ３６［ＩｓｏＡｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）：
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）；
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，ＩｓｏＡｓｐ２８］エキセンジン−（１−３９）；
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）；
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，ＩｓｏＡｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）；
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）；
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，ＩｓｏＡｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）；
ここで、基−Ｌｙｓ６−ＮＨ2は、エキセンジン−４誘導体のＣ−末端と結合してもよく；
【００５２】
又は以下の配列のエキセンジン−４誘導体；
ｄｅｓＰｒｏ３６エキセンジン−４（１−３９）−Ｌｙｓ６−ＮＨ2（ＡＶＥ００１０）；
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６［Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−Ｌｙｓ６−ＮＨ2；
ｄｅｓＡｓｐ２８，Ｐｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ2；
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３８［Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ2；
Ｈ−Ａｓｎ−（Ｇｌｕ）５ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ2；
ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ2；
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ2；
Ｈ−Ａｓｎ−（Ｇｌｕ）５−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ2；
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−Ｌｙｓ６−ＮＨ2；
Ｈ−ｄｅｓＡｓｐ２８  Ｐｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ2；
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ2；
Ｈ−Ａｓｎ−（Ｇｌｕ）５−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ2；  
ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ2；
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓ  Ｐｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ2；
Ｈ−Ａｓｎ−（Ｇｌｕ）５−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ2；
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−Ｌｙｓ６−ＮＨ2；
ｄｅｓＭｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８，Ｐｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８  エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ2；
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ2；
Ｈ−Ａｓｎ−（Ｇｌｕ）５−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ2；
ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ2；
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ2；
Ｈ−Ａｓｎ−（Ｇｌｕ）５，ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ2；
Ｈ−Ｌｙｓ６−ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−Ｌｙｓ６−ＮＨ2；
Ｈ−ｄｅｓＡｓｐ２８，Ｐｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ｔｒｐ（Ｏ２）２５］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ2；
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓ  Ｐｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ2；
Ｈ−Ａｓｎ−（Ｇｌｕ）５−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ2；
ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ2；
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（Ｓ１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ2；
Ｈ−Ａｓｎ−（Ｇｌｕ）５−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ2；
又は前述のエキセンジン−４誘導体のいずれか１つの薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物；
から選択される。
【００５３】
ホルモンは、例えば、ゴナドトロピン（ホリトロピン、ルトロピン、コリオンゴナドトロピン、メノトロピン）、ソマトロパイン（ソマトロピン）、デスモプレッシン、テルリプレッシン、ゴナドレリン、トリプトレリン、ロイプロレリン、ブセレリン、ナファレリン、ゴセレリンなどの、Rote Liste、２００８年版、５０章に表示されているような脳下垂体ホルモン又は視床下部ホルモン又は規制活性ペプチド及びそれらのアンタゴニストである。
【００５４】
多糖類としては、例えば、ヒアルロン酸、ヘパリン、低分子量ヘパリン、又は超低分子量ヘパリン、若しくはそれらの誘導体などのグルコアミノグリカン、又は上述の多糖類の硫酸化された、例えば、ポリ硫酸化形態、及び／又は、薬学的に許容可能なそれらの塩がある。ポリ硫酸化低分子量ヘパリンの薬学的に許容される塩の例としては、エノキサパリンナトリウム塩がある。
【００５５】
抗体は、基本構造を共有する免疫グロブリンとして、また、知られている球状の血漿蛋白質（〜１５０ｋＤａ）である。それらはアミノ酸残基に加えられた糖鎖を有するので、それらは糖蛋白質である。各抗体の基本的な機能ユニットは、免疫グロブリン（Ｉｇ）単量体（一つのＩｇユニットのみを含む）であり、分泌型抗体は、また、ＩｇＡとして二つのＩｇユニットを有する二量体型、硬骨魚ＩｇＭのような四つのＩｇユニットを有する四量体型、又は哺乳類ＩｇＭのような五つのＩｇユニットを有する五量体型があり得る。
【００５６】
Ｉｇ単量体は、四つのポリペプチド鎖：システイン残基の間のジスルフィド結合で結合した二つの同一の重鎖及び二つの同一の軽鎖から成る「Ｙ」型分子である。各々の重鎖は、約４４０個のアミノ酸長であり、各々の軽鎖は、約２２０個のアミノ酸長である。各々の重鎖及び軽鎖は、それらの折り畳み構造を安定化させるために、分子内にジスルフィド結合を含む。各々の鎖は、Ｉｇドメインと呼ばれている構造ドメインより成り立っている。これらのドメインは、約７０〜１１０個のアミノ酸を含み、そしてそのサイズ及び機能に基づき異なったカテゴリ（例えば、可変又はＶ、及び定常又はＣ）に分類される。それらは、二つのβシートが、保存されたシステインとその他の電荷アミノ酸の間の相互作用により一緒に保持される「サンドイッチ」形状を作り出す特徴的な免疫グロブリン折り畳み構造を有する。
【００５７】
α、δ、ε、γ及びμで指定される五つのタイプの哺乳類Ｉｇ重鎖が存在する。存在する重鎖のタイプは、抗体のアイソタイプを定義し、これらの鎖は、それぞれ、ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧ及びＩｇＭ抗体中で見つかる。
【００５８】
明確な重鎖は、サイズ及び組成に異なり、α及びγは、約４５０個のアミノ酸を、そしてδは、約５００個のアミノ酸を含み、一方、μ及びεは、約５５０個のアミノ酸を含む。各々の重鎖は、二つの領域、定常領域（ＣH）及び可変領域（ＶH）を有する。一つの種において、定常領域は、同じアイソタイプの全ての抗体においては本質的に同一であるが、しかし、異なったアイソタイプの抗体においては異なる。重鎖γ、α及びδは、三つのタンデム型のＩｇドメイン及び追加された可撓性のためにヒンジ領域より成る定常領域を有し、重鎖μ及びεは、４個の免疫グロブリン領域よりなる定常領域を有する。重鎖の可変領域は、異なったＢ細胞で生成された抗体において異なるが、単一のＢ細胞又はＢ細胞クローンにより生成された全ての抗体に対しては同一である。各々の重鎖の可変領域は、約１１０個のアミノ酸長であり、そして単一のＩｇドメインより成る。
【００５９】
哺乳類において、λ及びκと指定される二タイプの免疫グロブリン軽鎖が存在する。軽鎖は二つの連続したドメイン：一つの定常ドメイン（ＣＬ）及び一つの可変ドメイン（ＶＬ）を有する。軽鎖のおおよその長さは、２１１〜２１７個のアミノ酸である。各々の抗体は、常に同一である二つの軽鎖を有し、軽鎖κ又はλの内、哺乳類の抗体当たり一タイプのみ存在する。
【００６０】
全ての抗体の一般的構造は非常に類似しているが、所定の抗体のユニークな特性は、上記で定義した通りの変動領域（Ｖ）で決定される。より具体的には、可変のループ状で三つの軽鎖（ＶＬ）及び三つの重鎖（ＶＨ）は、抗原への結合、即ち、その抗原の特異性に原因がある。これらのループは、相補性決定領域（ＣＤＲｓ）として参照される。ＶＨ及びＶＬドメインからのＣＤＲｓは、抗原結合サイトに貢献するが、最終の抗原特異性を決定するのは重鎖と軽鎖の組合せであり、それぞれの単体のみではない。
【００６１】
「抗体フラグメント」は、上記で定義した通り、少なくとも一つの抗原結合フラグメントを含み、そしてフラグメントが誘導される完全な抗体と本質的に同一の機能及び特異性を示す。パパインによる限定された蛋白質消化は、Ｉｇプロトタイプを三つのフラグメントに切断する。それぞれ一つの完全なＬ鎖及び約半分のＨ鎖含む二つの同一アミノ末端フラグメントは、抗原結合フラグメント（Ｆａｂ）である。サイズが類似しているが、分子鎖間でジスルフィド結合を有する両方の重鎖の半分の位置でカルボキシル末端を含む第三のフラグメントは、結晶可能なフラグメント（Ｆｃ）である。Ｆｃは、炭水化物、補体結合、及びＦｃＲ−結合サイトを含む。限定されたペプシンの消化は、両方のＦａｂピース及びＨ−Ｈ分子鎖間ジスルフィド結合を有するヒンジ領域を含むＦ（ａｂ′）2フラグメントを生成する。Ｆ（ａｂ′）2は、抗原結合に対して二価である。Ｆ（ａｂ′）2のジスルフィド結合は、Ｆａｂ′を得るために切断され得る。更に、重鎖と軽鎖の可変領域は、単一鎖可変フラグメント（ｓｃＦｖ）を生成するために共に縮合できる。
【００６２】
薬学的に許容可能な塩は、例えば、酸付加塩、及び塩基塩がある。酸付加塩としては、例えば、ＨＣｌ又はＨＢｒ塩がある。塩基塩は、例えば、アルカリ又はアルカリ土類金属、例えば、Ｎａ+、若しくは、Ｋ+、又は、Ｃａ2+から選択されるカチオン、又はアンモニウムイオンＮ+（Ｒ１）（Ｒ２）（Ｒ３）（Ｒ４）を有する塩であり、ここで、Ｒ１〜Ｒ４は互いに独立に、水素；場合により置換されるＣ１〜Ｃ６アルキル基；場合により置換されるＣ２〜Ｃ６アルケニル基；場合により置換されるＣ６〜Ｃ１０アリール基又は場合により置換されるＣ６〜Ｃ１０ヘテロアリール基を意味する。薬学的に許容される塩の更なる例は、“Remington’s Pharmaceutical Sciences”17編、Alfonso R.Gennaro(編集), Mark Publishing社, Easton, Pa., U.S.A., 1985 及び Encyclopedia of Pharmaceutical Technologyに記載されている。
【００６３】
薬学的に許容可能な溶媒和物としては、例えば、水和物がある。
【００６４】
様々な改変及び変化が本発明の精神及び範囲から離れることなく、本発明に対して実施できることは、当業者には明確であろう。更に添付の特許請求の範囲で使用されるいかなる参照記号も、本発明の範囲を制限するものとして解釈すべきでないことを指摘する。
【００６５】
以下に、発明の好ましい実施態様は、図面を参照して説明される：
【図面の簡単な説明】
【００６６】
【図１】透視分解組立図におけるペン形注射器の形状の薬物送達デバイスを示す。
【図２】それぞれの薬物送達デバイスを図示し、そして更に、センサ及び音発生素子を示す。
【図３】初めの正の時間遅延のダイヤグラムを示す。
【図４】実質的にゼロ時間遅延のダイヤグラムを示す。
【図５】負の時間遅延を図示するダイヤグラムを示す。
【図６】用量の投薬動作を示す時間遅延を備えたダイヤグラムを示す。
【図７】無関係の騒音を表すダイヤグラムを示す。
【図８】薬物送達デバイスの初期構成におけるセンサ及び音発生素子の相対位置を示す。
【図９】用量設定後の比較デバイスを示す。
【図１０】薬物送達デバイスに音響的に、及び／又は、機械的に繋ごうとする監視デバイスの図式ブロックダイヤグラムを示す。
【発明を実施するための形態】
【００６７】
図１は、ペン形注射器として設計された薬物送達デバイス１を例示する。デバイスは、それを通して設定用量のサイズが視覚的に検査できる用量窓１３を機能する近位ハウジング構成部材１０を含む。ハウジング１０は、ここでは更に図示されていないが、用量ダイヤル１２を用いて、及び注射ボタン１１を用いて作動される駆動機構２１を収容する。
【００６８】
ハウジング１０及びその駆動機構２１は、注射する薬剤で充填されたカートリッジ１４と動作可能に係合される。一般的に、カートリッジは、図２で示す通りカートリッジホルダ１９に配置され、その中に配置されたカートリッジ１４の充填レベルを視覚的に検査することを可能にする少なくとも一つの点検窓２０を機能する。カートリッジホルダ１９、又はカートリッジ１４それ自身は、両頭の注射針を含むニードルアセンブリ１５とねじ付き係合するために、遠位出口部分にねじ付きソケット部分を含む。交換可能及び使い捨ての注射針１５は、針の先端を保護する内部ニードルキャップ１６を備え、そして更に、ニードルアセンブリ１５用の包装として機能し得る外部ニードルキャップ１５を含む。
【００６９】
カートリッジ１４及び／又はカートリッジホルダ１９を含む薬物送達デバイス１の遠位部分は、更に、保護キャップ１８により保護され、カバーされるように適合される。
【００７０】
本発明のタイプの薬物送達デバイス１は、再使用可能デバイスとして実行されてもよく、ここで、カートリッジ１４は、その内容物を使い切ったとき交換できる。あるいは、薬物送達デバイスは、カートリッジ１４で提供される薬剤の消費後、完全に廃棄しようと意図される使い捨てて、そして全て機械的なデバイスとして設計できる。駆動機構２１は、例えば、ＥＰ第１６０３６１１号Ｂ１で開示したものと類似しているかもしれない。それ故、用量の設定のために、用量ダイヤル１２は、ねじ運動で回転してもよく、それにより、用量ダイヤル１２及び注射ボタン１１を近位方向２に変位させ、ここで、用量ダイヤル１２は、ハウジング１０から縦方向に伸びる。
【００７１】
図２で更に図示する通り、駆動機構２１は、用量の設定中、又は用量の投薬中、それぞれの又は特徴的なクリック音を発生する二つの音発生素子２２、２４を含む。本実施態様において、遠位的に位置する音発生素子２２は、用量設定動作中、複数の又は後続するクリック音を発生する。近位に位置する音発生素子２４は、始めに、用量の投薬動作中、又はその終了時において、少なくとも一つのクリック音を発生するように、順に、適合され、その間、使用者が遠位方向３に圧力をかけることにより、用量ダイヤル１２を、図２及び８で示す通り、その初期構成に戻す。
【００７２】
図２において、薬物送達デバイス１の用量機構２１の二つの音発生素子２２、２４による可聴信号を検出するように適合されたセンサ２３、２５が図示される。二つのセンサ２３、２５は、図８〜１０を通して示される通り監視デバイス４０に属し、それは、薬物送達デバイス１のハウジング１０に解放可能に締結され又は連結される。
【００７３】
駆動機構２１、少なくともその用量ダイヤルスリーブ１２及び二つの音発生素子２２、２４は、縦方向２、３においてハウジング１０に対して可動に配設される。それ故、用量の設定のために、駆動機構２１が近位方向２に変位し、そして用量投与のために、駆動機構２１は、その音発生素子２２、２４と一緒になり、遠位方向３における動きによりその初期構成に戻る。
【００７４】
図２、８及び９で示す通り、第一又は遠位に位置する音発生素子２２は、第一及び第二のセンサ２３、２５の間に位置する。図２及び８に記載の構成において、音発生素子２２とセンサ２３の間の縦方向の距離は、素子２２とセンサ２５間の距離より小さい。従って、用量設定の動きの始めに、センサ２３は、音発生素子２２により発生する音信号を第二のセンサ２５より早く受信するであろう。
【００７５】
更に、そして図８及び９で表示する通り、監視デバイス４０は、例えば、設定用量のサイズを視覚的に検出するために光学センサとして実行する第三のセンサ４６を含んでもよい。第三のセンサ４６によって、第一、及び／又は、第二のセンサ２３、２５から得られる信号を処理するために更に使用し得る薬物送達デバイス１の状態に関する追加の情報を得ることができる。その上、第三のセンサ４６を用いるならば、監視デバイス４０の検量は、一般的に提供できる。
【００７６】
それぞれのセンサ信号が、図３に描かれている。図３〜７の様々なスケッチは、第一及び第二のセンサ２３、２５によりそれぞれ発生する電気信号３１、３３の様々なダイヤグラム３０、３２を示す。図３で図示する状況は、図２の初期設定に対応する。それ故、センサ２３により受信し、発生する信号３１は、近位に位置するセンサ２５により発生する信号３３を前進させる。
【００７７】
二つの信号３１、３３の間の時間遅延３６は、センサ２３、２５に対して音発生素子２２の縦方向の位置を示す。図３に基づく正の時間遅延３６は、従って、若干小さい用量サイズを示す。
【００７８】
図４のダイヤグラム３０、３２は、図９に記載の構成に関し、ここで、音発生素子２２は、ほとんど、センサ２３、２５間の中央に位置する。結果的に、二つのセンサ２３、２５は、ほとんど同時に、音響の又は振動の信号を受信する。結果的に、信号３１′と３３′間の時間遅延３６は、ほとんど、ゼロであり、従って、更に図４に図示しない。
【００７９】
図５に図示する状況は、若干大きい用量に対応し、ここで、用量ダイヤル及びその用量スリーブ２６は、ハウジング１０に対して最大距離を変位する。従って、音発生素子２２は、未だ、センサ２３、２５の間に位置する、しかし、センサ２３に対してより、センサ２５に対して大きく接近して位置する。対応して、センサ２５の信号３３′は、センサ２３の信号３１′′を前進させる。従って、対応する負の時間遅延３６′は、本発明の駆動機構２１により設定された若干大きいか、又は最大用量を示す。
【００８０】
近位に位置する音発生素子２４は、すでに、図２及び８で示す通り、駆動機構２１の初期構成において遠位センサ２５から近位に位置する。従って、それは、空間領域の外側に、又は二つのセンサ２３及び２５により形成される中間領域の外側に存在する。用量スリーブ２６′が、図９で示す通り、遠位方向２に引き出すときですら、音発生素子２４から放出する信号の時間遅延３６′′は、事前に定められた注射値（ｙ）に実質的に等しく、それは、センサ２３、２５の間の縦方向の距離、及びハウジング１０における音伝播速度に支配される。
【００８１】
一般的に、事前に定められた注射値（ｙ）は、遠位の音発生素子２２に由来し得る最大用量値（ｘ）より大きい。このようにして、音発生素子２４に由来するクリック音を伴う投薬動作は、時間遅延３６の事前に定められた用量値ｘ、又は事前に定められた注射値ｙとの比較により、遠位の音発生素子２２に由来するクリック音を伴う用量設定動作と区別できる。
【００８２】
時間遅延の明確化を別にして、音発生素子２２、２４により発生するクリック音は、その結果、少なくとも一つのセンサ２３、２５により検出できる異なったスペクトル範囲を特徴付けることも、また、想定可能である。
【００８３】
図７は、更に、ここで、センサ２３と２５の信号３４と３５の間の時間遅延３６′′′が、事前に定められた用量値ｘ、及び／又は、注射値ｙを超える状況を示す。更に、遅延３６′′′は、正である。そのような布置（constellation）は、用量設定動作又は用量の投薬動作にもマッチせず、従って、無関係の背景騒音として識別される。そのオリジンは、遠位センサ２３から遠位に位置しなければならないので、それは、薬物送達デバイス１のいずれかのキャップ１６、１７、１８の除去に応答して発生し得る。特に、検出され、そして処理された時間遅延が、事前に定められた値（ｙ）を越えるとき、又は第一及び／又は第二のセンサ２３、２５から誘導された信号が、例えば、第三のセンサ４６から得られた信号にマッチしないとき、その結果、処理ユニットは、測定値を、間違いの、そして無関係な値として分類するように適合される。
【００８４】
図８、９及び１０に表示する通り、監視デバイス４０は、ハウジングを含み、そして、例えば、クリップ２８、又はハウジング１０と４０の間で十分な音の伝達及び音の伝播を提供する類似の締結部材により薬物送達デバイス１のハウジング１０に、解放可能に連結される。
【００８５】
監視デバイス４０の内部構造の例が、更に、表１０に図示される。二つのセンサ２３、２５は、各々、例えば、Schmitt-trigger回路であってもよい信号調整回路４１、４２、例えば、閾値回路と連結する。二つの信号調整回路４１、４２の出力ラインは、センサ２３、２５のいずれかの信号がタイマ４３を始動させても、又は停止させてもよいような方法でタイマモジュール４３と連結する。図３によると、センサ２３の信号３１は、タイマ４３を開始し、センサ２５の追跡信号３３は、その後、タイマ４３を停止する。開始と停止時間は、処理ユニット４４により、更に、処理されるための時間遅延３６ためにタイマ４３で減算される。タイマ４３と処理ユニット４４が本発明の実施態様において別個に図示されているけれど、それらのモジュール４３、４４は、また、例えば、マイクロコントローラを含む単一の処理ユニットに一体化されてもよい。
【００８６】
タイマ４３、及び／又は、処理ユニット４４は、ナノ秒の範囲内で信号３１、３３のランタイム内における時間変化を検出し及び／又は区別するように適合される。
【００８７】
センサ２３、２５から得られた単数又は複数の信号の品質は、使用したセンサの種類、注射デバイスのような関連部材の幾何学的性質、監視デバイス又は締結エレメント、及び同様に、考えられる無関係な騒音に依存する。閾値回路が、例えば、音発生素子からの音響信号を、信頼性を以って測定しないことを阻止するために、監視デバイス４０は、例えば、時間遅延の測定のために単一の処理ユニット４４に位置するアナログ信号調整手段４１、４２、及びデジタル処理手段を備えてもよい。信号３１及び３３が、ランタイムシフト又は時間遅延の正確な測定を可能にするために、信号処理の前、及び／又は、処理中に相互相関するとき、更に、利点がある。
【００８８】
マイクロコントローラ又はその他の処理デバイスを含んでもよい中央処理ユニット４４は、更に、時間遅延、及び／又は、それに関連する用量サイズを記憶するために本明細書には図示されていない記憶モジュールを備えてもよい。処理ユニット４４は、更に、ユーザインタフェース（ＵＩ）モジュール４５に連結する。ＵＩモジュール４５は、例えば、用量情報、注射情報などの記憶情報又はデバイス関連情報を使用者に提供し、又は表示することを可能にする、一つ又はそれ以上のキー及びディスプレイを含んでもよい。例えば、監視デバイス４０は、使用者に、最近設定された用量が、処方スケジュールにマッチしないので、注射すべきでないことを表示し得る。従って、ユーザインタフェースモジュール４５は、視覚的及び／又は可聴式アラートを発生し得る。
【００８９】
追加として、処理ユニット４４は、用量サイズを示す時間遅延３６、３６′と注射作動に対応するそのような時間遅延３６′′の間を区別し得る。好ましくは、処理ユニット３３は、用量サイズを表すこの置換遅延３６、３６′を一時的に記憶する。注射の時間遅延３６′′の検出の応答おいてのみ、最終の用量サイズが記憶媒体に転送され、そしてその中に記憶される。記憶媒体は、好ましくは、不揮発性のタイプである。
【００９０】
このようにして、用量設定の後ですら、設定用量は、また、繰り返し修正してもよい。それ故、用量設定の一定又は繰り返しの、段階的上昇は、時間遅延３６、３６′の一定の低下を導く。最大用量が既に選択され、そして設定された場合ですら、設定用量の修正は、常に、用量ダイヤル１２を反対方向に回すことにより可能となる。そのような反回転運動は、順に、時間遅延３６、３６′の低下を導く。
【００９１】
更に、監視デバイス４０は、睡眠機能（sleeping functionality）を備えてもよい。ここで、センサ２３、２５の一つ、及び／又は、追加の、図示されていない加速センサは、薬物送達デバイスの一般的取扱いを観察するために使用することができる。デバイスは、例えば、使用者により握られる場合、そのような活動は、いずれのそのようなセンサによっても検出することができ、それにより、監視デバイスを活性化する。
【００９２】
参照番号リスト：
１：薬物送達デバイス；
２：近位方向；
３：遠位方向；
１０：ハウジング；
１１：注射ボタン；
１２：用量ダイヤル；
１３：用量窓；
１４：カートリッジ；
１５：ニードルアセンブリ；
１６：内部ニードルキャップ；
１７：外部ニードルキャップ；
１８：キャップ；
１９：カートリッジホルダ；
２０：点検窓；
２１：駆動機構；
２２：音発生素子；
２３：センサ；
２４：音発生素子；
２５：センサ；
２６：ダイヤルスリーブ；
２８：締結エレメント；
３０：グラフ；
３１：信号；
３２：グラフ；
３３：信号；
３４：信号；
３５：信号；
３６：時間遅延；
４０：監視デバイス；
４１：信号調整回路；
４２：信号調整回路；
４３：タイマモジュール；
４４：処理ユニット；
４５：ユーザインタフェースユニット；
４６：センサ；
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【国際調査報告】
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