(57)【要約】ｓｐ３のＣ−Ｈ結合を有する炭素含有化合物のハロゲン化法が提供される。ＣｌまたはＢｒでハロゲン化し、その後、Ｆで求核置換する工程を含む炭素含有化合物をフッ素化する方法が提供される。ｓｐ３のＣ−Ｈ結合を有する炭素含有化合物の直接的酸化的Ｃ−Ｈフッ素化法は提供される。前記方法のハロゲン化した生成物は提供される。【選択図】図７Ａ
2014531414.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
炭素含有化合物、フッ素化剤、フッ素化触媒、および酸化剤を混合する工程を含む、ｓｐ３のＣ−Ｈ結合を有する炭素含有化合物の直接的酸化的Ｃ−Ｈフッ素化法。
【請求項２】
ぞれぞれの添加において、前記炭素含有化合物が１ｍＭ〜５Ｍの濃度で添加され、前記フッ素化剤が１ｍＭ〜５Ｍの濃度で添加され、前記フッ素化触媒が１ｍｏｌ％〜２０ｍｏｌ％の濃度で添加され、かつ前記酸化剤が１ｍＭ〜１Ｍで添加される、請求項１に記載のＣ−Ｈフッ素化法。
【請求項３】
混合された炭素含有化合物、フッ素化剤、フッ素化触媒、および酸化剤を３０分間〜１２時間反応させることをさらに含む、請求項１に記載のＣ−Ｈフッ素化法。
【請求項４】
前記炭素含有化合物、前記フッ素化剤、前記フッ素化触媒、および前記酸化剤を−２０℃〜＋１００℃の温度で維持する工程をさらに含む、請求項１に記載のＣ−Ｈフッ素化法。
【請求項５】
混合する工程が、前記フッ素化剤、前記フッ素化触媒、および前記炭素含有化合物を溶媒中で混ぜて第一混合物を形成する工程、
前記第一混合物上に不活性ガスを供給する工程、および
前記酸化剤を前記第一混合物に添加して第二混合物を形成する工程、
をさらに含む、請求項１に記載のＣ−Ｈフッ素化法。
【請求項６】
前記炭素含有化合物が、ネオペンタン；トルエン；シクロヘキサン；ノルカラン；ｔｒａｎｓ−デカリン；５α−コレスタン；スクラレオリド；１，３，５（１０）−エストラトリエン−１７−オン；（１Ｒ，４ａＳ，８ａＳ）−オクタヒドロ−５，５，８ａ−トリメチル−１−（３−オキソブチル）ナフタレノン；（１Ｒ，４Ｓ，６Ｓ，１０Ｓ）−４，１２，１２−トリメチルトリシクロ［８．２．０．０４，６］ドデカン−９−オン；レボメトルファン；ルピン；２０−メチル−５α（Ｈ）−プレグナン；イソロンギホラノン；酢酸カリオフィレン；Ｎ−アセチルガバペンチンメチルエステル；アセチルアマンチジン；フタルイミドアマンタジン；オクタン酸メチル；飽和脂肪酸エステル；Ｎ−アセチルリリカメチルエステル；アルテミシニン；アダパレン；フィナステリド；Ｎ−アセチルメチルフェニデート；メカミラミン；Ｎ−アセチルメカミラミン；Ｎ−アセチルメマンチン；フタルイミド（ｐｈｔｈａｌｉｍｉｄｉ）−メマンチン；Ｎ−アセチルエナナプリル（Ｅｎａｎａｐｒｉｌ）前駆体のメチルエステル；プロゲステロン；アルテミシニン；アダパレン；ドーパミン誘導体；プレガバリン；コレスタン；フィナステリド；メチルフェニデート誘導体；メカミラミン；ガバペンチン；メマンチン誘導体；ガバペンチン；リマンタジン誘導体；イソロイシン誘導体；ロイシン誘導体；バリン誘導体；プレジェステロン；トラマドール；エナラプリル前駆体；（１Ｒ，４ａＳ，８ａＳ）−５，５，８ａ−トリメチル−１−（３−オキソブチル）オクタヒドロナフタレン−２（１Ｈ）−オン；フェニルアラニン；ドネペジル前駆体；アンフェタミン；ビタミンＥ（δ−トコフェロール型）；チロシン；メラトニン；トリプトファン；酢酸エストロン；プロゲステロン；ドーパミン；ホモフェニルアラニン；ＤＯＰＡ；イブプロフェンメチルエステル；ブスピロン；エチシクリジン；メマンチン；アマンタジン；リリカ；ルビプロストン；ペリンドプリル；フォシノプリル；Ｎ−Ｐｈｔｈアマンタジン；Ｎ−Ｐｈｔｈメマンチン；２−アダマンタノン；リマンタジン類似体；アダパレン前駆体；ペリンドプリル前駆体；ガバペンチン保護体；オクタン酸メチル；ノナン酸メチル；ヘキサン酸メチル；酢酸シクロヘキシル；およびシクロヘキサンカルボン酸メチルエステル；または前記化合物のいずれか１つの類似体からなる群から選択される化合物を包含する、請求項１に記載のＣ−Ｈフッ素化法。
【請求項７】
前記炭素含有化合物が薬物または薬物候補前駆体である、請求項１に記載のＣ−Ｈフッ素化法。
【請求項８】
前記フッ素化剤が、フッ化銀（Ｉ）、フッ化銀（ＩＩ）、フッ化テトラブチルアンモニウム、フッ化ナトリウム、フッ化カリウム、フッ化銀およびフッ化テトラアルキルアンモニウム、トリアルキルアミン三フッ化水素酸塩Ｒ３Ｎ（ＨＦ）３、そのアンモニウム塩［Ｒ３ＮＨ］［Ｈ２Ｆ３］、およびカリウムクラウンエーテルフッ化物である、請求項１に記載のＣ−Ｈフッ素化法。
【請求項９】
前記フッ素化触媒が、ポルフィリン、フタロシアニン、コロール、Ｎ−ピリジルメチルトリアザシクロノナン（ｃｙｃｏｎｏｎａｎｅ）、Ｎ，Ｎ−ジピリジルメチルシクロヘキサジアミン、テトラアザシクロテトラデカン、Ｎ，Ｎ−ジピリジルメチル２，２’−ジピロリジン、Ν，Ν−ジピリジルメチルエチレンジアミン、トリピリジルアミン（ＴＰＡ）、サレン、サロフェン、フタロシアニンおよびポルフィラジンからなる群から選択されるリガンド含有金属錯体を包含する、請求項１に記載のＣ−Ｈフッ素化法。
【請求項１０】
金属が、マンガン、銅、バナジウム、クロム、鉄、コバルトおよびニッケルからなる群から選択される、請求項５に記載のＣ−Ｈフッ素化法。
【請求項１１】
前記フッ素化触媒が、マンガンポルフィリンである請求項１に記載のＣ−Ｈフッ素化法。
【請求項１２】
前記マンガンポルフィリンが、Ｍｎ（ＴＰＰ）Ｃｌ、Ｍｎ（ＴＭＰ）Ｃｌ、ＭｎＩＩＩ（ＴＰＰ）Ｃ、ＭｎＩＩＩ（ＴＭＰ）Ｃｌ、ＭｎＩＶ（ＴＭＰ）Ｆ２、Ｍｎ（ＩＩＩ）［テトラ−２，６−ジクロロフェニルポルフィリン、Ｍｎ（ＩＩＩ）［テトラ−２−ニトロフェニルポルフィリン］、Ｍｎ（ＩＩＩ）［テトラ−２−ナフチルポルフィリン、Ｍｎ（ＩＩＩ）［ペンタクロロフェニルポルフィリン、Ｍｎ（ＩＩＩ）［テトラフェニル−２，３，７，８，１２，１３，１７，１８−オクタクロロポルフィリン］、Ｍｎ（ＩＩＩ）［テトラフェニル−２，３，７，８，１２，１３，１７，１８−オクタブロモポルフィリン］、およびＭｎ（ＩＩＩ）［テトラフェニル−２，３，７，８，１２，１３，１７，１８−オクタニトロポルフィリンからなる群から選択される、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記フッ素化触媒が、マンガンに結合した少なくとも１つのフッ化物リガンドおよび式Ｌ５Ｍｎ（ＩＶ）−Ｆ（式中、Ｌは、酸素、窒素、およびハロゲン化物を包含する群から選択され、およびマンガンは全６個のリガンドを有し、全体的に中性電荷の八面体配位である）を有するマンガン錯体である。請求項１に記載のＣ−Ｈフッ素化法。
【請求項１４】
前記フッ素化触媒が、マンガンに結合した少なくとも１つのフッ化物リガンドおよび式Ｌ５Ｍｎ（Ｖ）−Ｆ（式中、Ｌは、酸素、窒素、およびハロゲン化物からなる群から選択され、ならびにマンガンは全６個のリガンドを有し、全体的に中性電荷の八面体配位である）を有するマンガン錯体である、請求項１に記載のＣ−Ｈフッ素化法。
【請求項１５】
フッ素化触媒が、前記マンガンに結合した１つまたは２つのフッ化物リガンドおよび式Ｌ５Ｍｎ（ＩＶ）−ＦまたはＬ４Ｍｎ（ＩＶ）−Ｆ２（式中、Ｌは、酸素、窒素、およびハロゲン化物からなる群から選択され、およびマンガンは全６個のリガンドを有し、全体的に中性電荷の八面体配位である）を有するマンガン錯体である、請求項１に記載のＣ−Ｈフッ素化法。
【請求項１６】
前記酸化剤は、メタクロロペルオキシ安息香酸（ｍＣＰＢＡ）、ヨードシルベンゼン（ｉｄｏｓｙｌｂｅｎｚｅｎｅ）、過酸、アルキル過酸化物、ペルオキシ硫酸塩（オキソン）、ペルオキシカーボネート、ペルオキシホウ酸塩、ヨードシルメシチレン、ペンタフルオロヨードイシルベンゼン、ベンゼンジフルオロヨージナン［フェニル−ＩＦ２］、ジアセトキシヨードベンゼン、２−ヨードシル安息香酸、ペルオキシ酢酸、ペルオキシタル酸、およびペルオキシタングステン酸からなる群から選択される、請求項１に記載のＣ−Ｈフッ素化法。
【請求項１７】
前記フッ素化剤が、１８Ｆおよび１８Ｆを包含する前記Ｃ−Ｈフッ素化法により製造される生成物を包含する、請求項１〜１６のいずれか１項に記載のＣ−Ｈフッ素化法。
【請求項１８】
請求項１〜１７のいずれか１項に記載の方法の生成物を含む組成物。
【請求項１９】
請求項１７に記載の生成物を含む組成物。
【請求項２０】
請求項１〜１７のいずれか１項に記載のＣ−Ｈフッ素化法による、ｓｐ３のＣ−Ｈ結合を有する炭素含有化合物のフッ素化工程であって、フッ素化剤が、１８Ｆおよび１８Ｆを包含する前記Ｃ−Ｈフッ素化法によって製造される生成物を包含し、造影剤を作製する工程、
患者に造影剤を投与する工程、および
患者でポジトロンエミッショントモグラフィを行う工程、
を含む可視化方法。
【請求項２１】
炭素含有化合物、フッ素化剤、フッ素化触媒および酸化剤の少なくとも２つを含む組成物。
【請求項２２】
ｔｒａｎｓ−ジフルオロマンガン（ＩＶ）（ポルフィリンＭｎＩＶ（ＴＭＰ）Ｆ２）を含む組成物。
【請求項２３】
マンガンに結合した少なくとも１つのフッ化物リガンドおよび式Ｌ５Ｍｎ（ＩＶ）−Ｆ（式中、Ｌは、酸素、窒素、およびハロゲン化物を包含する群から選択され、およびマンガンは全６個のリガンドに配意した八面体であり、全体的に中性電荷である）を有するマンガン錯体を含む組成物。
【請求項２４】
マンガンに結合した少なくとも１つのフッ化物リガンドおよび式Ｌ５Ｍｎ（Ｖ）−Ｆ（式中、Ｌは、酸素、窒素、およびハロゲン化物からなる群から選択され、およびマンガンは全６個のリガンドを有し、全体的に中性電荷の八面体配位である）を有するマンガン錯体を含む組成物。
【請求項２５】
マンガンに結合した１つまたは２つのフッ化物リガンドおよび式Ｌ５Ｍｎ（ＩＶ）−ＦまたはＬ４Ｍｎ（ＩＶ）−Ｆ２（式中、Ｌは、酸素、窒素、およびハロゲン化物からなる群から選択され、およびマンガンは全６個のリガンドを有し、全体的に中性電荷の八面体配位である）を有するマンガン錯体を含む組成物。
【請求項２６】
フルオロブスピロンを含む組成物。
【請求項２７】
ｓｐ３のＣ−Ｈ結合を有する炭素含有化合物、フッ素化剤、フッ素化触媒、または酸化剤の少なくとも２つを含む組成物。
【請求項２８】
前記炭素含有化合物が、ネオペンタン；トルエン；シクロヘキサン；ノルカラン；ｔｒａｎｓ−デカリン；５α−コレスタン；スクラレオリド；１，３，５（１０）−エストラトリエン−１７−オン；（１Ｒ，４ａＳ，８ａＳ）−オクタヒドロ−５，５，８ａ−トリメチル−１−（３−オキソブチル）ナフタレノン；（１Ｒ，４Ｓ，６Ｓ，１０Ｓ）−４，１２，１２−トリメチルトリシクロ［８．２．０．０４，６］ドデカン−９−オン；レボメトルファン；ルピン；２０−メチル−５α（Ｈ）−プレグナン；イソロンギホラノン；酢酸カリオフィレン；Ｎ−アセチルガバペンチンメチルエステル；アセチルアマンチジン；フタルイミドアマンタジン；オクタン酸メチル；飽和脂肪酸エステル；Ｎ−アセチルリリカメチルエステル；アルテミシニン；アダパレン；フィナステリド；Ｎ−アセチルメチルフェニデート；メカミラミン；Ｎ−アセチルメカミラミン；Ｎ−アセチルメマンチン；フタルイミド（ｐｈｔｈａｌｉｍｉｄｉ）−メマンチン；Ｎ−アセチルエナナプリル（Ｅｎａｎａｐｒｉｌ）前駆体のメチルエステル；プロゲステロン；アルテミシニン；アダパレン；ドーパミン誘導体；プレガバリン；コレスタン；フィナステリド；メチルフェニデート誘導体；メカミラミン；ガバペンチン；メマンチン誘導体；ガバペンチン；リマンタジン誘導体；イソロイシン誘導体；ロイシン誘導体；バリン誘導体；プレジェステロン；トラマドール；エナラプリル前駆体；（１Ｒ，４ａＳ，８ａＳ）−５，５，８ａ−トリメチル−１−（３−オキソブチル）オクタヒドロナフタレン−２（１Ｈ）−オン；フェニルアラニン；ドネペジル前駆体；アンフェタミン；ビタミンＥ（δ−トコフェロール型）；チロシン；メラトニン；トリプトファン；酢酸エストロン；プロゲステロン；ドーパミン；ホモフェニルアラニン；ＤＯＰＡ；イブプロフェンメチルエステル；ブスピロン；エチシクリジン；メマンチン；アマンタジン；リリカ；ルビプロストン；ペリンドプリル；フォシノプリル；Ｎ−Ｐｈｔｈアマンタジン；Ｎ−Ｐｈｔｈメマンチン；２−アダマンタノン；リマンタジン類似体；アダパレン前駆体；ペリンドプリル前駆体；ガバペンチン保護体；オクタン酸メチル；ノナン酸メチル；ヘキサン酸メチル；酢酸シクロヘキシル；およびシクロヘキサンカルボン酸メチルエステル；または前記化合物のいずれか１つの類似体からなる群から選択される化合物を包含する、請求項２７に記載の組成物。
【請求項２９】
前記フッ素化剤が、フッ化銀（Ｉ）、フッ化銀（ＩＩ）、フッ化テトラブチルアンモニウム、フッ化ナトリウム、フッ化カリウム、フッ化銀およびフッ化テトラアルキルアンモニウム、トリアルキルアミン三フッ化水素酸塩Ｒ３Ｎ（ＨＦ）３、そのアンモニウム塩［Ｒ３ＮＨ］［Ｈ２Ｆ３］およびカリウムクラウンエーテルフッ化物からなる群から選択される、請求項２７に記載の組成物。
【請求項３０】
前記フッ素化触媒が、ポルフィリン、フタロシアニン、コロール、Ｎ−ピリジルメチルトリアザシクロノナン（ｃｙｃｏｎｏｎａｎｅ）、Ν，Ν−ジピリジルメチルシクロヘキサジアミン、テトラアザシクロテトラデカン、Ν，Ν−ジピリジルメチル２，２’−ジピロリジン、Ｎ，Ｎ−ジピリジルメチルエチレンジアミン、トリピリジルアミン（ＴＰＡ）、サレン、サロフェン、フタロシアニン、およびポルフィラジンからなる群から選択されるリガンド含有金属錯体を包含する、請求項２７に記載の組成物。
【請求項３１】
前記金属が、マンガン、銅、バナジウム、クロム、鉄、コバルトおよびニッケルからなる群から選択される、請求項３０に記載の組成物。
【請求項３２】
前記フッ素化触媒が、マンガンポルフィリンである、請求項２７に記載の組成物。
【請求項３３】
前記マンガンポルフィリンが、Ｍｎ（ＴＰＰ）Ｃｌ、Ｍｎ（ＴＭＰ）Ｃｌ、ＭｎＩＩＩ（ＴＰＰ）Ｃ、ＭｎＩＩＩ（ＴＭＰ）Ｃｌ、ＭｎＩＶ（ＴＭＰ）Ｆ２、Ｍｎ（ＩＩＩ）［テトラ−２，６−ジクロロフェニルポルフィリン、Ｍｎ（ＩＩＩ）［テトラ−２−ニトロフェニルポルフィリン］、Ｍｎ（ＩＩＩ）［テトラ−２−ナフチルポルフィリン、Ｍｎ（ＩＩＩ）［ペンタクロロフェニルポルフィリン、Ｍｎ（ＩＩＩ）［テトラフェニル−２，３，７，８，１２，１３，１７，１８−オクタクロロポルフィリン］、Ｍｎ（ＩＩＩ）［テトラフェニル−２，３，７，８，１２，１３，１７，１８−オクタブロモポルフィリン］、およびＭｎ（ＩＩＩ）［テトラフェニル−２，３，７，８，１２，１３，１７，１８−オクタニトロポルフィリンからなる群から選択される、請求項３２に記載の組成物。
【請求項３４】
前記フッ素化触媒が、マンガンに結合した少なくとも１つのフッ化物リガンドおよび式Ｌ５Ｍｎ（ＩＶ）−Ｆ（式中、Ｌは、酸素、窒素、およびハロゲン化物からなる群から選択され、ならびにマンガンは全６個のリガンドに配意した八面体であり、全体的に中性電荷である）を有するマンガン錯体である、請求項２７に記載の組成物。
【請求項３５】
前記フッ素化触媒が、マンガンに結合した少なくとも１つのフッ化物リガンドおよび式Ｌ５Ｍｎ（Ｖ）−Ｆ（式中、Ｌは、酸素、窒素、およびハロゲン化物からなる群から選択され、ならびにマンガンは全６個のリガンドを有し、全体的に中性電荷の八面体配位である）を有するマンガン錯体である、請求項２７に記載の組成物。
【請求項３６】
前記フッ素化触媒が、前記マンガンに結合した１つまたは２つのフッ化物リガンドおよび式Ｌ５Ｍｎ（ＩＶ）−ＦまたはＬ４Ｍｎ（ＩＶ）−Ｆ２（式中、Ｌは、酸素、窒素、およびハロゲン化物からなる群から選択され、ならびにマンガンは全６個のリガンドを有し、全体的に中性電荷の八面体配位である）を有するマンガン錯体である、請求項２７に記載の組成物。
【請求項３７】
前記酸化剤が、メタクロロペルオキシ安息香酸（ｍＣＰＢＡ）、ヨードシルベンゼン（ｉｄｏｓｙｌｂｅｎｚｅｎｅ）、過酸、アルキル過酸化物、ペルオキシ硫酸塩（オキソン）、ペルオキシカーボネート、ペルオキシホウ酸塩、ヨードシルメシチレン、ペンタフルオロヨードイシルベンゼン、ベンゼンジフルオロヨージナン［フェニル−ＩＦ２］、ジアセトキシヨードベンゼン、２−ヨードシル安息香酸、ペルオキシ酢酸、ペルオキシタル酸、およびペルオキシタングステン酸からなる群から選択される、請求項２７に記載の組成物。
【請求項３８】
前記フッ素化剤が１８Ｆを包含する、請求項２７〜３７のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項３９】
各容器が、炭素含有化合物、フッ素化剤、フッ素化触媒、および酸化剤からなる群から選択されるフッ素化反応用の少なくとも１つの反応物質を包含し、組成物は、フッ素化反応を進行させるのに必要な物質より少なくとも１つの少ない物質を包含する、１以上の容器を含むキット。
【請求項４０】
溶媒を有する容器をさらに含む、請求項３９に記載のキット。
【請求項４１】
前記１以上の容器が、組み合わせて、前記フッ素化反応を進行させるのに必要なすべての前記物質を包含する、請求項３９に記載のキット。
【請求項４２】
前記少なくとも１つの容器からの前記反応物質を混合するための装置をさらに含む、請求項３９に記載のキット。
【請求項４３】
炭素含有化合物、フッ素化剤、フッ素化触媒、および酸化剤を混合する工程を含む、ｓｐ３のＣ−Ｈ結合を有する炭素含有化合物の直接的酸化的Ｃ−Ｈフッ素化法の生成物を含む組成物。
【請求項４４】
前記炭素含有化合物が、ネオペンタン；トルエン；シクロヘキサン；ノルカラン；ｔｒａｎｓ−デカリン；５α−コレスタン；スクラレオリド；１，３，５（１０）−エストラトリエン−１７−オン；（１Ｒ，４ａＳ，８ａＳ）−オクタヒドロ−５，５，８ａ−トリメチル−１−（３−オキソブチル）ナフタレノン；（１Ｒ，４Ｓ，６Ｓ，１０Ｓ）−４，１２，１２−トリメチルトリシクロ［８．２．０．０４，６］ドデカン−９−オン；レボメトルファン；ルピン；２０−メチル−５α（Ｈ）−プレグナン；イソロンギホラノン；酢酸カリオフィレン；Ｎ−アセチルガバペンチンメチルエステル；アセチルアマンチジン；フタルイミドアマンタジン；オクタン酸メチル；飽和脂肪酸エステル；Ｎ−アセチルリリカメチルエステル；アルテミシニン；アダパレン；フィナステリド；Ｎ−アセチルメチルフェニデート；メカミラミン；Ｎ−アセチルメカミラミン；Ｎ−アセチルメマンチン；フタルイミド（ｐｈｔｈａｌｉｍｉｄｉ）−メマンチン；Ｎ−アセチルエナナプリル（Ｅｎａｎａｐｒｉｌ）前駆体のメチルエステル；プロゲステロン；アルテミシニン；アダパレン；ドーパミン誘導体；プレガバリン；コレスタン；フィナステリド；メチルフェニデート誘導体；メカミラミン；ガバペンチン；メマンチン誘導体；ガバペンチン；リマンタジン誘導体；イソロイシン誘導体；ロイシン誘導体；バリン誘導体；プレジェステロン；トラマドール；エナラプリル前駆体；（１Ｒ，４ａＳ，８ａＳ）−５，５，８ａ−トリメチル−１−（３−オキソブチル）オクタヒドロナフタレン−２（１Ｈ）−オン；フェニルアラニン；ドネペジル前駆体；アンフェタミン；ビタミンＥ（δ−トコフェロール型）；チロシン；メラトニン；トリプトファン；酢酸エストロン；プロゲステロン；ドーパミン；ホモフェニルアラニン；ＤＯＰＡ；イブプロフェンメチルエステル；ブスピロン；エチシクリジン；メマンチン；アマンタジン；リリカ；ルビプロストン；ペリンドプリル；フォシノプリル；Ｎ−Ｐｈｔｈアマンタジン；Ｎ−Ｐｈｔｈメマンチン；２−アダマンタノン；リマンタジン類似体；アダパレン前駆体；ペリンドプリル前駆体；ガバペンチン保護体；オクタン酸メチル；ノナン酸メチル；ヘキサン酸メチル；酢酸シクロヘキシル；およびシクロヘキサンカルボン酸メチルエステル；または前記化合物のいずれか１つの類似体である、請求項４３に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願は、米国仮出願第６１／５２５，３０１（２０１１年８月１９日出願）、米国仮出願第６１／６３９，５２３号（２０１２年４月２７日出願）の利益を主張し、それらの全てを説明するように、参照により本願明細書に援用したものとする。
【０００２】
本発明は、全米科学財団により授けられた特許第ＣＨＥ−０６１６６３３号および特許第ＣＨＥ−１１４８５９７号について、政府援助を伴っておよびアワード第ＤＥ−ＳＣ０００１２９８号について、触媒的炭化水素官能基化センター（Ｃｅｎｔｅｒ  ｆｏｒ  Ｃａｔａｌｙｔｉｃ  Ｈｙｄｒｏｃａｒｂｏｎ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌｉｚａｔｉｏｎ）、エネルギー先端研究センター（米国エネルギー省、科学部、基礎エネルギー科学部により設立）からの援助を伴ってなされた。
【０００３】
本開示は、炭素含有化合物のハロゲン化およびハロゲン化による生成物に関する。
【背景技術】
【０００４】
ハロゲン化有機化合物は、有機化学において中心的な役割を果たし、薬理学的に活性薬剤および様々な生物活性のある分子の重要な成分を与える。塩化アルキルは、クロスカップリング反応など、有機合成における中間体として幅広い使用でも見られる。
【０００５】
マンガンポルフィリンおよびシッフ塩基錯体は、不飽和炭化水素および飽和炭化水素の両方の有効な酸素化触媒であることが長く知られている。当該分野におけるほとんど全ての利益は、酸化反応、特にオレフィンエポキシ化およびアルカンヒドロキシル化の解決を図った。少量のハロゲン化は、原報に記載された。しかしながら、これらの反応のほとんどは、置換基の競争的な酸素化が主な反応のままであるので、結果的に、酸素を含まない官能化の選択性は乏しい。塩素化の高選択性は、Ｒｉｃｃｉらにより、ニッケル（サレン）／次亜塩素酸塩系において報告されているが、基質範囲は限定されており、その反応はクロロオキシラジカルにより増殖されるみたいであった（Ｑｕｅｒｃｉ，Ｃ；Ｓｔｒｏｌｏｇｏ，Ｓ．；Ｒｉｃｃｉ，Ｍ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．１９９０，３１，６５７７〜６５８０（それらの全てを説明するように、参照により本願明細書に援用したものとする））。現在、ハロゲン原子を選択的に錯体化合物に組み込む方法はほとんど存在しない。
【０００６】
自然では、酵素中に、反応性の高い金属−オキソ中間体を用いて、脂肪族Ｃ−Ｈ結合をアルコール、ハロゲン化物およびオレフィンに変換する高選択的な方法が見いだされている。明らかな例外は、脂肪族フッ素化であり、生化学的前例は知られていない。非反応性のｓｐ３のＣ−Ｈ結合を化学的触媒反応によりＣ−Ｆ結合に変換する直接的な方法もない。
【０００７】
過去５年超かけて発展してきた芳香族のＣ−Ｈフッ素化の戦略は、複雑なアリールフッ化物を新規かつ前例のない利用を提供するが（Ｆｕｒｕｙａ，Ｔ．；Ｋａｍｌｅｔ，Ａ．Ｓ．；Ｒｉｔｔｅｒ，Ｔ．，Ｃａｔａｌｙｓｉｓ  ｆｏｒ  Ｆｌｕｏｒｉｎａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌａｔｉｏｎ（触媒的フッ素化および触媒的トリフルオロメチル化），Ｎａｔｕｒｅ，２０１１，４７３，４７０〜４７７；Ｐ．Ｐ．Ｔａｎｇ，Ｔ．Ｆｕｒｕｙａ，Ｔ．Ｒｉｔｔｅｒ，Ｊ  Ａｍ  Ｃｈｅｍ  Ｓｏｃ  １３２，１２１５０（２０１０）；およびＤ．Ａ．Ｗａｔｓｏｎら．Ｓｃｉｅｎｃｅ  ３２５，１６６１（２００９）（それらの全てを説明するように、参照により本願明細書に援用したものとする））、脂肪族Ｃ−Ｈ結合の触媒的フッ素化の最近の進歩は著しく欠如している（Ｐ．Ｈｅｒｒｍａｎｎ，Ｊ．Ｋｖｉｃａｌａ，Ｖ．Ｐｏｕｚａｒ，Ｈ．Ｃｈｏｄｏｕｎｓｋａ，Ｃｏｌｌｅｃｔ  Ｃｚｅｃｈ  Ｃｈｅｍ  Ｃ７３，１８２５（２００８）；およびＲｏｚｅｎ，Ｓ．；Ｇａｌ，Ｃ，Ａｃｔｉｖａｔｉｎｇ  Ｕｎｒｅａｃｔｉｖｅ  Ｓｉｔｅｓ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ−Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ  Ｕｓｉｎｇ  Ｅｌｅｍｅｎｔａｌ  Ｆｌｕｏｒｉｎｅ（フッ素元素を用いた有機分子の不活性部位の活性化），Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８７，５２，２７６９〜２７７９（それらの全てを説明するように、参照により本願明細書に援用したものとする））。フッ素を飽和骨格に導入する伝統的な方法は厳しい条件および非常に毒性の高いフッ素源（特殊装置を必要とするフッ素元素など）を必要とし、多くの特定の置換基および官能基に対応していない（Ｒ．Ｄ．Ｃｈａｍｂｅｒｓ，Ａ．Ｍ．Ｋｅｎｗｒｉｇｈｔ，Ｍ．Ｐａｒｓｏｎｓ，Ｇ．Ｓａｎｄｆｏｒｄ，Ｊ．Ｓ．Ｍｏｉｌｌｉｅｔ，Ｊ  Ｃｈｅｍ  Ｓｏｃ  Ｐｅｒｋ  Ｔ  １，２１９０（２００２）；Ｓ．Ｒｏｚｅｎ．Ｅｕｒ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２４３３（２００５）；およびＳ．Ｒｏｚｅｎ．Ａｃｃ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．３８，８０３（２００５）（それらの全てを説明するように、参照により本願明細書に援用したものとする））。金属触媒を用いた直接的なベンジルＣ−Ｈフッ素化は、近年パラジウム触媒および「Ｆ＋」源を用いて達成されている（Ｋ．Ｌ．Ｈｕｌｌ，Ｗ．Ｑ．Ａｎａｎｉ，Ｍ．Ｓ．Ｓａｎｆｏｒｄ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１２８，７１３４（２００６）；Ｘ．Ｓ．Ｗａｎｇ，Ｔ．Ｓ．Ｍｅｉ，Ｊ．Ｑ．Ｙｕ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１３１，７５２０（２００９）；Ｔ．Ｄ．Ｂｅｅｓｏｎ，Ｄ．Ｗ．Ｃ．ＭａｃＭｉｌｌａｎ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１２７，８８２６（２００５）（それらの全てを説明するように、参照により本願明細書に援用したものとする））。エナンチオ選択的な有機触媒的フッ素化の分野の利点も、カルボニル基に隣接したフッ素原子を導入することができること（Ｔ．Ｄ．Ｂｅｅｓｏｎ，Ｄ．Ｗ．Ｃ．ＭａｃＭｉｌｌａｎ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１２７，８８２６（２００５）（それらの全てを説明するように、参照により本願明細書に援用したものとする））およびフッ化物求核剤を用いたエポキシドの開環を介してフッ素原子を導入することができること（Ｊ．Ａ．Ｋａｌｏｗ，Ａ．Ｇ．Ｄｏｙｌｅ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１３２，３２６８（２０１０）（それらの全てを説明するように、参照により本願明細書に援用したものとする））が報告されている。初期のＰ４５０誘導ヒドロキシル化を介した酵素化学的フッ素化戦略（Ｒ．Ｆａｓａｎ，Ａ．Ｒｅｎｔｍｅｉｓｔｅｒ，Ｆ．Ｈ．Ａｒｎｏｌｄ．Ｎａｔ．Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．５，２６（２００９）（それらの全てを説明するように、参照により本願明細書に援用したものとする））および初期の脱炭酸を含む化学量論の化学的ルート（Ｍ．Ｒｕｅｄａ−Ｂｅｃｅｒｒｉｌら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１３４，ＡＳＡＰ（２０１２）（それらの全てを説明するように、参照により本願明細書に援用したものとする））も報告されている。この印象的な進歩にもかかわらず、ターゲット分子の不活性なＣ−Ｈ部位へのフッ素の選択的かつ効率的に組み込む方法は、化学合成のレパートリーに顕著に存在しない。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
ｓｐ３のＣ−Ｈ結合を有する炭素含有化合物のハロゲン化法が提供される。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
一態様において、本発明は、炭素含有化合物、フッ素化剤、フッ素化触媒、および酸化剤を混合する工程を含む、ｓｐ３のＣ−Ｈ結合を有する炭素含有化合物の直接的酸化的Ｃ−Ｈフッ素化法に関する。
【００１０】
一態様において、本発明は、本願明細書の任意の方法の生成物を含む組成物に関する。
【００１１】
一態様において、本発明は、本願明細書の任意の方法によるｓｐ３のＣ−Ｈ結合有する炭素含有化合物のフッ素化を含む可視化方法に関し、フッ素化剤は、１８Ｆを包含し、当該方法により製造された生成物は１８Ｆを包含して、造影剤を作製し、当該造影剤を患者に投与し、患者におけるポジトロンエミッショントモグラフィ（陽電子放出断層撮影法）を行う。
【００１２】
一態様において、本発明は、炭素含有化合物、フッ素化剤、フッ素化触媒および酸化剤の少なくとも２つを含む組成物に関する。
【００１３】
一態様において、本発明は、ｔｒａｎｓ−ジフルオロマンガン（ＩＶ）ポルフィリンＭｎＩＶ（ＴＭＰ）Ｆ２を含む組成物に関する。
【００１４】
一態様において、本発明は、マンガンに結合した少なくとも１つのフッ化物リガンドおよび式Ｌ５Ｍｎ（ＩＶ）−Ｆ（式中、Ｌは、酸素、窒素、およびハロゲン化物を包含する群から選択され、およびマンガンは全６個のリガンドに配意した八面体であり、全体的に中性電荷である）を有するマンガン錯体を含む組成物に関する。
【００１５】
一態様において、本発明は、マンガンに結合した少なくとも１つのフッ化物リガンドおよび式Ｌ５Ｍｎ（Ｖ）−Ｆ（式中、Ｌは、酸素、窒素、およびハロゲン化物からなる群から選択され、およびマンガンは全６個のリガンドを有し、全体的に中性電荷の八面体配位である）を有するマンガン錯体を含む組成物に関する。
【００１６】
一態様において、本発明は、マンガンに結合した１つまたは２つのフッ化物リガンドおよび式Ｌ５Ｍｎ（ＩＶ）−ＦまたはＬ４Ｍｎ（ＩＶ）−Ｆ２（式中、Ｌは、酸素、窒素、およびハロゲン化物からなる群から選択され、およびマンガンは全６個のリガンドを有し、全体的に中性電荷の八面体配位である）を有するマンガン錯体を含む組成物に関する。
【００１７】
一態様において、本発明は、フルオロブスピロンを含む組成物に関する。
【００１８】
一態様において、本発明は、ｓｐ３のＣ−Ｈ結合を有する炭素含有化合物、フッ素化剤、フッ素化触媒、または酸化剤の少なくとも２つを含む組成物に関する。
【００１９】
一態様において、本発明は、１以上の容器を含むキットに関し、各容器は、炭素含有化合物、フッ素化剤、フッ素化触媒、および酸化剤からなる群から選択されるフッ素化反応用の少なくとも１つの反応物質を包含し、組成物は、フッ素化反応を進行させるのに必要な基質より少なくとも１つの少ない基質を包含する、キットに関する。
【００２０】
一態様において、本発明は、炭素含有化合物、フッ素化剤、フッ素化触媒、および酸化剤を混合する工程を含む、ｓｐ３のＣ−Ｈ結合を有する炭素含有化合物の直接的酸化的Ｃ−Ｈフッ素化法の生成物を含む組成物に関する。
【図面の簡単な説明】
【００２１】
以下の本発明の好ましい実施形態の詳細な説明は、添付の図面と併用して読むとき、よりよく理解できるだろう。本発明を説明することを目的として、現在好ましい実施形態が図面に示されている。しかしながら、本発明は示される詳細な取り決めおよび手段に限定されないことを理解されたい。
【図１Ａ】複雑な基質のハロゲン化を示す図であり、Ｃ２位およびＣ３位に５α−コレスタンの選択的な塩素化をもたらすかもしれない立体効果を示す図である。ＮＭＲ収率を示す。
【図１Ｂ】複雑な基質のハロゲン化を示す図であり、スクラレオリドのＣ２位の位選択的塩素化を示す図である。単離収率を示す。
【図２Ａ】複雑な分子のマンガンポルフィリン触媒による選択的なＣ−Ｈフッ素化を示す図である。ｔｒａｎｓ−デカリンのフッ素化は主にメチレンをフッ素化した（４１％）。
【図２Ｂ】複雑な分子のマンガンポルフィリン触媒による選択的なＣ−Ｈフッ素化を示す図である。立体および電気的効果は、酢酸ボルニルの選択的な５−ｅｘｏ−フッ素化をもたらした（５５％）。
【図２Ｃ】複雑な分子のマンガンポルフィリン触媒による選択的なＣ−Ｈフッ素化を示す図である。５α−アンドロスタン−１７−オンの立体効果は環Ａの選択的なフッ素化をもたらした（４８％）。
【図２Ｄ】複雑な分子のマンガンポルフィリン触媒による選択的なＣ−Ｈフッ素化を示す図である。スクラレオリドの選択的なフッ素化を示す。
【図３Ａ】マンガンポルフィリン触媒によるＣ−Ｈフッ素化反応の提案されている触媒サイクルを示す。
【図３Ｂ】水素抽出の推定される立体電子を示す図である。
【図３Ｃ】５０％の可能性の電子密度を図示するｔｒａｎｓ−ＭｎＩＶ（ＴＭＰ）Ｆ２の分子構造を示す図である。
【図３Ｄ】ｔｒａｎｓ−ＭｎＩＶ（ＴＭＰ）Ｆ２の選択された結合長および角度を示す図である。
【図４】ｔｒａｎｓ−ＭｎＩＶ（ＴＭＰ）Ｆ２の合成を示す図である。
【図５Ａ】ｔｒａｎｓ−ＭｎＩＶ（ＴＭＰ）Ｆ２の紫外可視スペクトル図である。
【図５Ｂ】ｔｒａｎｓ−ＭｎＩＶ（ＴＭＰ）Ｆ２の実験のＥＰＲスペクトル（上）およびシミュレートのＥＰＲスペクトル（下）を示す図である（詳細なパラメータ：トルエン／ＣＨ２Ｃｌ２（５０／５０ｖ／ｖ）ガラス中、１０ＫでのＸ軸ＥＰＲ（９．４５３ＧＨｚ）。変調周波１００ｋＨｚ、振幅変調１２．５Ｇ、時定数１６３．８４ｍ秒、走査時間３３５秒、マイクロ波電力１５．９ｍＷ、および分光計の増幅率１００００）。
【図６】ｔｒａｎｓ−ＭｎＩＶ（ＴＭＰ）Ｆ２からアルキルラジカルへのフッ素の転移を示す図である。
【図７Ａ】ブスピロン前駆体のフッ素化の生成物を示す図である。
【図７Ｂ】ブスピロン前駆体のフッ素化が別の未知の生成物を伴うフッ素化生成物を与えることを示す図である。
【図７Ｃ】フッ素化されたブスピロンの質量スペクトルのピークを示す図である。
【図７Ｄ】ブスピロン前駆体の出発物質の質量スペクトルを示す図である。
【図８】Ｍｎ（ＴＭＰ）Ｆ２の構造を示す図である。
【図９Ａ】Ｎ−Ｐｈｔｈアマンタジンのフッ素化を示す図である。
【図９Ｂ】Ｎ−Ｐｈｔｈアマンタジンのフッ素化を示す図である。
【図１０Ａ】Ｎ−Ｐｈｔｈメマンチンのフッ素化を示す図である。
【図１０Ｂ】Ｎ−Ｐｈｔｈメマンチンのフッ素化を示す図である。
【図１１Ａ】２−アダマンタノンのフッ素化を示す図である。
【図１１Ｂ】２−アダマンタノンのフッ素化を示す図である。
【図１２Ａ】リマンタジン類似体のフッ素化を示す図である。
【図１２Ｂ】リマンタジン類似体のフッ素化を示す図である。
【図１３Ａ】アダパレン前駆体のフッ素化を示す図である。
【図１３Ｂ】アダパレン前駆体のフッ素化を示す図である。
【図１４Ａ】ペリンドプリル前駆体のフッ素化を示す図である。
【図１４Ｂ】ペリンドプリル前駆体のフッ素化を示す図である。
【図１５Ａ】保護されたガバペンチンのフッ素化を示す図である。
【図１５Ｂ】保護されたガバペンチンのフッ素化を示す図である。
【図１６Ａ】オクタン酸メチルのフッ素化を示す図である。
【図１６Ｂ】オクタン酸メチルのフッ素化を示す図である。
【図１７Ａ】ノナン酸メチルのフッ素化を示す図である。
【図１７Ｂ】ノナン酸メチルのフッ素化を示す図である。
【図１８Ａ】ヘキサン酸メチルのフッ素化を示す図である。
【図１８Ｂ】ヘキサン酸メチルのフッ素化を示す図である。
【図１８Ｃ】ヘキサン酸メチルのフッ素化を示す図である。
【図１９Ａ】酢酸シクロヘキシルのフッ素化を示す図である。
【図１９Ｂ】酢酸シクロヘキシルのフッ素化を示す図である。
【図１９Ｃ】酢酸シクロヘキシルのフッ素化を示す図である。
【図２０Ａ】シクロヘキサンカルボン酸メチルエステルのフッ素化を示す図である。
【図２０Ｂ】シクロヘキサンカルボン酸メチルエステルのフッ素化を示す図である。
【図２０Ｃ】シクロヘキサンカルボン酸メチルエステルのフッ素化を示す図である。
【図２１】シクロヘキシル環のＣ３位およびＣ４位に導入されたベンラファキシンフッ素を伴うリリカ（プレガバリンを示す図である。
【図２２】イソブチル置換基の第二級位および第三級位に導入されたフッ素を示す図である。
【図２３Ａ】Ｃ−Ｈフッ素化を補助するリガンドの例（ポルフィリン）を示す図である。
【図２３Ｂ】Ｃ−Ｈフッ素化を補助するリガンドの例（フタロシアニン）を示す図である。
【図２３Ｃ】Ｃ−Ｈフッ素化を補助するリガンドの例（ポルフィラジン）を示す図である。
【図２３Ｄ】Ｃ−Ｈフッ素化を補助するリガンドの例（テトラＮ−メチルテトラ−２−ピリドポルフィラジン）を示す図である。
【図２４Ａ】酸化的Ｃ−Ｈフッ素化を補助するだろうリガンドの例（Ｎ−ピリジルメチルトリアザシクロノナン（ｃｙｃｏｎｏｎａｎｅ））を示す図である。
【図２４Ｂ】酸化的Ｃ−Ｈフッ素化を補助するだろうリガンドの例（Ν，Ν−ジピリジルメチルシクロヘキサジアミン）を示す図である。
【図２４Ｃ】酸化的Ｃ−Ｈフッ素化を補助するだろうリガンドの例（テトラアザシクロテトラデカン）を示す図である。
【図２４Ｄ】酸化的Ｃ−Ｈフッ素化を補助するだろうリガンドの例（Ν，Ν−ジピリジルメチル２，２’−ジピロリジン）を示す図である。
【図２４Ｅ】酸化的Ｃ−Ｈフッ素化を補助するだろうリガンドの例（Ν，Ν−ジピリジルメチルエチレンジアミン）を示す図である。
【図２４Ｆ】酸化的Ｃ−Ｈフッ素化を補助するだろうリガンドの例（トリピリジルアミン（ＴＰＡ））を示す図である。
【図２４Ｇ】酸化的Ｃ−Ｈフッ素化を補助するだろうリガンドの例（サレン）を示す図である。
【図２５】マンガンポルフィリン触媒によるフッ素化反応スキームを示す図である。
【図２６Ａ】マンガンポルフィリン触媒による選択的なＣ−Ｈフッ素化を示す図であり、ｔｒａｎｓ−デカリンのメチレン選択的なフッ素化を示す図である。
【図２６Ｂ】マンガンポルフィリン触媒による選択的なＣ−Ｈフッ素化を示す図であり、スクラレオリドの選択的なフッ素化を示す図である。
【図２６Ｃ】マンガンポルフィリン触媒による選択的なＣ−Ｈフッ素化を示す図であり、５α−アンドロスタン−１７−オンの選択的なＡ環のフッ素化を示す図である。
【図２６Ｄ】マンガンポルフィリン触媒による選択的なＣ−Ｈフッ素化を示す図であり、酢酸ボルニルの選択的な５−ｅｘｏ−フッ素化を示す図である。
【図２７】ＭｎＩＶ（ＴＭＰ）Ｆ２の構造を示す図である。
【図２８】（Ｘ）２ＭｎＩＶＴＭＰ錯体のＥＰＲスペクトルを示す図である。
【図２９】マンガンサレン触媒を示す図である。
【図３０】マンガンサレン触媒によるベンジル位のＣ−Ｈフッ素化を示す図である。
【図３１】有望なマンガンサレン触媒によるベンジル位のＣ−Ｈフッ素化基質を示す図である。
【図３２】マンガンサロフェン錯体を示す図である。
【図３３】マンガンサレン錯体を示す図である。
【図３４】ｔｒａｎｓ−ジフルオロマンガン（ＩＶ）サレン錯体を示す図である。
【図３５】ｔｒａｎｓ−ジフルオロマンガン（ＩＶ）サレン錯体を示す図である。
【図３６】ｔｒａｎｓ−ジフルオロマンガン（ＩＶ）シクロヘキシルサレン錯体を示す図である。
【図３７】ｔｒａｎｓ−ジフルオロマンガン（ＩＶ）サロフェン錯体を示す図である。
【図３８】本願明細書に含有される任意の方法で用いられてよい、例となる基質を示す図である。
【図３９】本願明細書に含有される任意の方法で用いられてよい、例となる基質を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００２２】
特定の専門用語は便宜のためのみに以下の記載において用いられており、限定するものではない。請求項および明細書の対応する部分において用いられている用語「１つの、ある（「ａ」および「ｏｎｅ」）」は、具体的に他に述べられない場合、言及される項目の１以上を包含しているとして定義される。２以上の項目（「Ａ、ＢまたはＣ」など）の項目に続く句「少なくとも１つ」は、Ａ、ＢまたはＣのいずれか個々の１つを意図し、これらのいずれかの組み合わせと同様である。
【００２３】
ポルフィリン触媒およびそれに関して使用する方法は、米国特許出願公開第２０１１／０３０６５８４号；米国特許出願公開第２０１０００９３６８８号；米国特許第６，９６９，７０７号；米国特許第６，４４８，２３９号；米国特許第６，００２，０２６号；およびＰＣＴ／ＵＳ２０１１／４８３９６号（それらの全てを説明するように、参照により本願明細書に援用したものとする）に考察されている。本願明細書に記載される実施形態は、ポルフィリン触媒およびそれらに使用する方法の知識を拡大する。米国特許第２０１１／０３０６５８４号；米国特許第２０１０００９３６８８号；米国特許第６，９６９，７０７号；米国特許第６，４４８，２３９号；米国特許第６，００２，０２６号；およびＰＣＴ／ＵＳ２０１１／４８３９６号における１つ以上のポルフィリン触媒は、ハロゲン化触媒またはフッ素化触媒として本願明細書の実施形態において用いられてよい。
【００２４】
炭素含有化合物をハロゲン化する方法は、本願明細書に提示される。実施形態は、ハロゲン化触媒および相間移動触媒の存在下で、炭素含有化合物をハロゲン化試薬と反応させる工程を含む炭素含有化合物をハロゲン化する方法を提供する。限定を意図しない例は、以下のとおりである：窒素雰囲気下で、２ｍＬの次亜塩素酸ナトリウム（０．３３Ｍ）を、４ｍＬの密封バイアル中で１ｍＬのジクロロメタン中のＭｎ（ＴＭＰ）Ｃｌ（０．０３３ｍｍｏｌ）、塩化テトラブチルアンモニウム（ＴＢＡＣｌ、０．０２７ｍｍｏｌ）、および基質（０．２２ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。二相混合物を窒素下でゆっくり撹拌した。当該反応をＧＣ／ＭＳまたはＴＬＣにより観察し、基質の変換率が低い場合、追加の次亜塩素酸ナトリウム溶液が窒素下で加えられる。当該生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製した。次亜塩素酸塩の量は基質またはこの範囲内にある任意の特定の量に基づき１〜１０等量でありうる。ハロゲン化触媒は１〜２０ｍｏｌ％、５〜１５ｍｏｌ％、またはこれらの範囲内にある任意の特定の量であり得る。
【００２５】
炭素含有化合物は、ｓｐ３のＣ−Ｈ結合を包含してよく、本願明細書において、基質または標的（ターゲット）とも呼ばれる。炭素含有化合物の例は、これらに限定されないが、シンプルなアルカン；ネオペンタン；トルエン；シクロヘキサン；ノルカラン（ｎｏｒｃａｒｎｅ）；シンプルな炭化水素；ｔｒａｎｓ−デカリン；５α−コレスタン；スクラレオリド（ｓｃｌａｒｏｌｉｄｅ）；１，３，５（１０）−エストラトリエン−１７−オン；（１Ｒ，４ａＳ，８ａＳ）−オクタヒドロ−５，５，８ａ−トリメチル−１−（３−オキソブチル）ナフタレノン；（１Ｒ，４Ｓ，６Ｓ，１０Ｓ）−４，１２，１２−トリメチルトリシクロ［８．２．０．０４，６］ドデカン−９−オン；レボメトルファン；ルピン；２０−メチル−５α（Ｈ）−プレグナン；イソロンギホラノン；酢酸カリオフィレン；Ｎ−アセチルガバペンチンメチルエステル；アセチルアマンチジン；フタルイミドアマンタジン；オクタン酸メチル，および他の飽和脂肪酸エステル；Ｎ−アセチルリリカメチルエステル；アルテミシニン；アダパレン；フィナステリド；Ｎ−アセチルメチルフェニデート；メカミラミンおよびＮ−アセチルメカミラミン；Ｎ−アセチルメマンチン；フタルイミド（ｐｈｔｈａｌｉｍｉｄｉ）−メマンチン；Ｎ−アセチルエナナプリル（Ｅｎａｎａｐｒｉｌ）前駆体のメチルエステル；プロゲステロン；アルテミシニン；アダパレン；ドーパミン誘導体；プレガバリン；コレスタン；フィナステリド；メチルフェニデート誘導体；メカミラミン；ガバペンチン；メマンチン誘導体；ガバペンチン；イソロイシン誘導体；ロイシン誘導体；バリン誘導体；プレジェステロン；トラマドール；および（１Ｒ，４ａＳ，８ａＳ）−５，５，８ａ−トリメチル−１−（３−オキソブチル）オクタヒドロナフタレン−２（１Ｈ）−オンを包含する。炭素含有化合物は、図３１、図３８または図３９においていずれか１つの化合物であってもよい。図３８および図３９における矢印は、ハロゲン化されるかもしれない位置を指し示す。炭素含有化合物は、本願明細書における任意の炭素含有化合物の類似体を包含してよい。炭素含有化合物の類自体は、化合物の一部を別の部位への置換したものを包含してよい。炭素含有化合物は、限定を意図しない例が図３１、図３８、および図３９に見いだされる薬物または薬物候補前駆体である。
【００２６】
ハロゲン化試薬の例は、これらに限定されないが、ハイポハライト、Ｎ−クロロスクシンイミド（ＮＣＳ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド、次亜塩素酸、次亜臭素酸、次亜塩素酸塩、次亜塩素酸ナトリウム、次亜臭素酸ナトリウム、次亜塩素酸カルシウム、および塩化シアヌルを包含する。ハロゲン化試薬は、系内（インシチュ）でハイポハライトを製造するために、条件を設定することにより与えられてよい。
【００２７】
ハロゲン化触媒の例は、これらに限定されないが、金属ポルフィリンを包含する。金属ポルフィリンは、マンガン、銅、バナジウム、クロム、鉄、コバルトまたはニッケルを包含してよい。マンガンポルフィリンハロゲン化触媒は、テトラフェニルポルフィリナトマンガン塩化物（以下において「Ｍｎ（ＴＰＰ）Ｃｌ」）、テトラメシチルポルフィリナトマンガン（以下において「Ｍｎ（ＴＭＰ）Ｃｌ」）および他の同様のマンガンポルフィリンを包含してよい。マンガンポルフィリンハロゲン化触媒は、テトラフェニルポルフィリナトマンガン（ＩＩＩ）塩化物（［ＭｎＩＩＩ（ＴＰＰ）Ｃｌ］）、５，１０，１５，２０−テトラメシチルポルフィリナトマンガン（ＩＩＩ）塩化物（［ＭｎＩＩＩ（ＴＭＰ）Ｃｌ］）、Ｍｎ（ＩＩＩ）［テトラ−２，６−ジクロロフェニルポルフィリン、Ｍｎ（ＩＩＩ）［テトラ−２−ニトロフェニルポルフィリン］、Ｍｎ（ＩＩＩ）［テトラ−２−ナフチルポルフィリン、Ｍｎ（ＩＩＩ）［ペンタクロロフェニルポルフィリン、Ｍｎ（ＩＩＩ）［テトラフェニル−２，３，７，８，１２，１３，１７，１８−オクタクロロポルフィリン］、Ｍｎ（ＩＩＩ）［テトラフェニル−２，３，７，８，１２，１３，１７，１８−オクタブロモポルフィリン］、およびＭｎ（ＩＩＩ）［テトラフェニル−２，３，７，８，１２，１３，１７，１８−オクタニトロポルフィリンを包含してよい。
【００２８】
ハロゲン化触媒の例は、これらに限定されないが、リガンドで錯体化された金属を有する触媒を包含する。リガンドは、これらに限定されないが、ポルフィリン、フタロシアニン、コロール、Ｎ−ピリジルメチルトリアザシクロノナン（ｃｙｃｏｎｏｎａｎｅ）、Ν，Ν−ジピリジルメチルシクロヘキサジアミン、テトラアザシクロテトラデカン、Ν，Ν−ジピリジルメチル−２，２’−ジピロリジン、Ν，Ν−ジピリジルメチルエチレンジアミン、トリピリジルアミン（ＴＰＡ）、およびサレンを包含してよい。ハロゲン化触媒は、ｔｒａｎｓ−ジフルオロマンガン（ＩＶ）ポルフィリン、ＭｎＩＶ（ＴＭＰ）Ｆ２であってよい。ハロゲン化触媒は、マンガンが４＋または５＋酸化状態にあり、少なくとも１つのフッ化物リガンドがマンガンＬ５Ｍｎ（ＩＶ）−ＦまたはＬ５Ｍｎ（Ｖ）−Ｆ２（式中、Ｌは酸素、窒素またはハロゲン化物で有り得、マンガンは全６つのリガンドおよび全体的に中性の電荷を有する八面体配位を有する）に結合したマンガン錯体を包含する。ハロゲン化触媒はマンガンが４＋酸化状態であり、マンガンに１つまたは２つのフッ化物リガンドが結合した、Ｌ５Ｍｎ（ＩＶ）−ＦまたはＬ４Ｍｎ（ＩＶ）−Ｆ２（式中、Ｌは酸素、窒素またはハロゲン化物で有り得、マンガンは全６つのリガンドおよび全体的に中性の電荷を有する八面体配位を有する）であるマンガン錯体を包含してよい。
【００２９】
相間移動触媒の例は、これらに限定されないが、塩化テトラブチルアンモニウム、テトラアルキルアンモニウム、混合アルキルアンモニウム、アリールアンモニウム、ベンジルトリメチル塩化アンモニウム、塩化ベンザルコニウム、塩化トリブチルベンジルアンモニウム、塩化トリエチルベンジルアンモニウム、塩化テトラブチルホスホニウム、塩化テトラメチルホスホニウム、および塩化ジメチルジフェニルホスホニウムを包含する。
【００３０】
実施形態は、ｓｐ３のＣ−Ｈ結合を有する炭素含有化合物、ハロゲン化剤、ハロゲン化触媒または相間移動触媒のうちの少なくとも１つを包含している組成物を包含する。実施形態は、反応物質の部分的な混合物を包含している組成物を包含する。部分的な混合物は、残留する必須の反応成分と混合する準備の整っているｓｐ３のＣ−Ｈ結合を有する炭素含有化合物、ハロゲン化剤、ハロゲン化触媒、または相間移動触媒のうちの少なくとも１つを包含する。部分的な混合物は、ｓｐ３のＣ−Ｈ結合を有する炭素含有化合物をハロゲン化する方法に提供され、反応の残留成分は部分的な混合物の少なくとも一部と混合される。実施形態はキットを包含する。キットは、１以上の容器またはウェルを包含してよい。容器は、ｓｐ３のＣ−Ｈ結合を有する炭素含有化合物、ハロゲン化剤、ハロゲン化触媒、または相間移動触媒のうちの少なくとも１つを包含してよいが、ハロゲン化反応が全ての反応物質が混合されるまで進行しないように反応物質のサブセットを包含するだけだろう。容器またはウェルは、溶媒を包含してよい。キットは１以上の容器から必須の反応物質の全てを混合するための命令を包含していてよく、必要な場合、ハロゲン化反応を進行させるため任意の他の原料を包含していてよい。必須な反応物質の全ては、炭素含有化合物、ハロゲン化剤、ハロゲン化触媒および相間移動触媒を包含してよい。
【００３１】
実施形態は、マンガンポルフィリン触媒によるハロゲン化法を提供する。当該方法は、ハロゲン源としてハイポハライを包含してよい。当該方法は、触媒量のＭｎ（ＴＰＰ）Ｃｌおよび相間移動触媒として塩化テトラブチルアンモニウムの存在下で炭素含有化合物をハロゲン化する工程を包含してよい。触媒量のＭｎ（ＴＰＰ）Ｃｌは、１〜２０ｍｏｌ％、５〜１５ｍｏｌ％、またはこれらの範囲内の任意の特定の量であってよい。例えば、Ｍｎ（ＴＰＰ）Ｃｌを伴う二相系内での次亜塩素酸ナトリウムとシクロヘキサンとの反応は、室温で、主生成物として塩化シクロヘキシルを生成する。シクロヘキサノール、シクロヘキサノンおよび他のごく微量の塩素化生成物は、最適条件下で検出された。当該方法は、任意のハロゲン、好ましくはＣｌ、Ｂｒ、ＩまたはＡｔを添加して用いられてよい。他のハロゲン化触媒はＭｎ（ＴＰＰ）Ｃｌを置き換えてよい。一実施形態において、本願明細書に含有される任意のハロゲン化触媒は、マンガンポルフィリンの代わりに用いられてよい。
【００３２】
実施形態は、塩素源として次亜塩素酸ナトリウムを用いて、マンガンポルフィリン媒介脂肪族Ｃ−Ｈ結合の塩素化を提供する。触媒量の相間移動触媒およびマンガンポルフィリンＭｎ（ＴＰＰ）Ｃｌの存在下で、次亜塩素酸ナトリウムと異なる不活性なアルカンとの反応は、主生成物としての塩化アルキルと極微量の酸素化生成物を与えた。相間移動触媒の触媒量は、１〜２０ｍｏｌ％、５〜１５ｍｏｌ％、またはこれらの範囲内の任意の特定の量であってよい。Ｍｎ（ＴＰＰ）Ｃｌの触媒量は、１〜２０ｍｏｌ％、５〜１５ｍｏｌ％、またはこれらの範囲内の任意の特定の量であってよい。強いＣ−Ｈ結合を有する基質、例えば（これらに限定されないが）、ネオペンタン（ＢＤＥ＝〜１００ｋｃａｌ／ｍｏｌ）は、中程度の収率で塩素化もしうる。診断用基質、例えば（これらに限定されないが）、ノルカランの塩素化は、長寿命の炭素ラジカル中間体を示唆する転位生成物を与える。さらに、位置選択的な塩素化は、ヒンダード触媒、Ｍｎ（ＴＭＰ）Ｃｌを用いて得られる。一実施形態において、Ｍｎ（ＴＭＰ）Ｃｌを用いたｔｒａｎｓ−デカリンの塩素化が提供される。９５％の選択的なＣ２位優先のメチレン−塩素化生成物を、Ｍｎ（ＴＭＰ）Ｃｌを用いたｔｒａｎｓ−デカリンの塩素化において、得られてよい。実施形態は、複雑な基質に用いられる新規なハロゲン化システムの実施も包含する。基質として５α−コレスタンを用いて、Ｃ２位およびＣ３位のみ塩素化される塩素化方法が提供される。この方法を用いて、５α−コレスタンのＣ２位およびＣ３位での塩素化は、５５％収率で得られるかもしれない。当該Ｃ２位およびＣ３位は、環Ａでの立体障害の小さいメチレン位に対応する。スクラレオリドの塩素化は、エクアトリアルなＣ２塩化物を提供する。５α−コレスタンとの反応は、説明に役立ち、他の炭素含有化合物は、同時にハロゲン化されるかもしれない。一実施形態において、本願明細書に含有される任意のハロゲン化触媒は、マンガンポルフィリンの代わりに用いられてよい。
【００３３】
一実施形態において、クロスカップリング試薬を調製するための方法が提供される。その方法は、本願明細書に記載されるような炭素含有化合物をＣｌまたはＢｒでハロゲン化する工程を包含する。本願明細書のハロゲン化の方法により化合物をまずＣｌまたはＢｒで修飾し、次いでそのＣｌまたはＢｒをＦで置換する工程により化合物をフッ素化する方法が提供される。ＣｌまたはＢｒは、求核置換によりＦで置換されるてよい。求核条件は、好適な溶媒にフッ化物イオン源を包含してよい。フッ化物イオン源は、限定されないが、フッ化銀、カリウムクラウンのフッ化物（ｐｏｔａｓｓｉｕｍ−ｃｒｏｗｎ  ｆｌｕｏｒｉｄｅ）、フッ化テトラアルキルアンモニウムまたはトリアルキルアミン三フッ酸塩を包含してよい。好適な溶媒は、限定されないが、アセトニトリルであってよい。
【００３４】
実施形態は、薬物である炭素含有化合物の選択的な金属触媒によるハロゲン化を介する薬物の多様化を提供する。薬物の多様化は、炭素を含有する薬物のフッ素化を包含してよい。薬物の多様化は、ハロゲン化触媒および相間移動触媒の存在下で、ハロゲン化試薬を用いた薬物のハロゲン化を包含してよい。ＣｌまたはＢｒを用いたハロゲン化は、続いて、Ｆを用いた求核置換が続く。当該方法は、後期段階の薬物候補の多様化に利用されてよい。ハロゲン化触媒は、マンガンポルフィリンであってよい。
【００３５】
不活性炭化水素の金属ポルフィリン触媒を用いたハロゲン化の発展は、後期段階の薬物候補の多様化に著しく新たな手段を提供しうる。薬物の多様化は、薬物の直接的な酸化的Ｃ−Ｈフッ素化を包含してよい。さらに、そのようなプロセスの実現化は、クロロペルオキシダーゼ、ヘム含有塩素化酵素、およびＳｙｒ３、非ヘムＦｅ（ＩＩ）Ｒ−ケトグルタレート依存ハロゲナーゼなどのハロゲン化酵素のメカニズムに洞察を与えうる。
【００３６】
フッ化物イオンを用いるマンガン触媒による直接的な酸化的Ｃ−Ｈフッ素化法は、本願発明の実施形態である。ｓｐ３のＣ−Ｈ結合を有する炭素含有化合物の直接的酸化的フッ素化法は、フッ素化触媒および酸化剤の存在下で、炭素含有化合物をフッ素化剤と反応する工程を包含する。
【００３７】
炭素含有化合物はｓｐ３のＣ−Ｈ結合を有していてよく、本願明細書において、基質または標的（ターゲット）とも呼ばれる。直接的な酸化的Ｃ−Ｈフッ素化のターゲットでありうる炭素含有化合物の例は、ハロゲン化に関して上に列挙されたものに限定されないが、環状アルカン、ステロイド、ステロイド誘導体、５α−アンドロスタン−１７−オン、酢酸ボルニル、アゾビス−α−フェニルエタン、テルペノイド（ｔｒｅｐａｎｏｉｄ）、シンプルな炭化水素、置換アルカン、エステル、第三級アルコール、ケトンおよびアミン置換基、モノ−置換５員環および７員環シクロアルカン、シクロヘキサン、エチルベンゼン、メチルシクロペンタノン、シクロヘキサンカルボン酸メチル、メチルシクロヘキサノール、酢酸シクロヘキシル（ｃｙｃｌｏｈｅｙｌａｃｅｔａｔｅ）、Ｎ−アセチルガバペンチンメチルエステル；アセチルアマンチジン；フタルイミドアマンタジン；オクタン酸メチル、および他の飽和脂肪酸エステル；Ｎ−アセチルリリカメチルエステル；アルテミシニン；アダパレン；フィナステリド；Ｎ−アセチルメチルフェニデート；メカミラミンおよびＮ−アセチルメカミラミン；Ｎ−アセチルメマンチン；フタルイミド（ｐｈｔｈａｌｉｍｉｄｉ）−メマンチン；Ｎ−アセチルエナナプリル（Ｅｎａｎａｐｒｉｌ）前駆体のメチルエステル；プロゲステロン；アルテミシニン；アダパレン；ドーパミン誘導体；プレガバリン；コレスタン；フィナステリド；メチルフェニデート誘導体；メカミラミン；ガバペンチン；メマンチン誘導体；ガバペンチン；イソロイシン誘導体；ロイシン誘導体；バリン誘導体；プレジェステロン；トラマドール；および（１Ｒ，４ａＳ，８ａＳ）−５，５，８ａ−トリメチル−１−（３−オキソブチル）オクタヒドロナフタレン−２（１Ｈ）−オンを包含する。直接的なフッ素化に用いられる炭素含有化合物は、さらに図３１、図３８および図３９に図示されている任意の化合物を包含していてよい。図３８および図３９における矢印は、フッ素化された位置を示す。同様のフッ素化は図３１におけるターゲットに生じる。炭素含有化合物は、本願明細書の任意の炭素含有化合物の類似体も包含してよい。炭素含有化合物の類自体は、化合物の別の部位に置換基を包含してよい。炭素含有化合物は、薬物または薬物候補前駆体であり、限定を意図しない例は、図３１、図３８、および図３９に示されている。
【００３８】
フッ素化剤の例は、これらに限定されないが、フッ化銀（Ｉ）、フッ化銀（ＩＩ）、フッ化テトラブチルアンモニウム（「ＴＢＡＦ」）、フッ化ナトリウム、フッ化カリウム、テトラ  アルキルアンモニウムフッ化物、Ｒ３Ｎ（ＨＦ）３またはそのアンモニウム塩［Ｒ３ＮＨ］［Ｈ２Ｆ３］として表されるトリアルキルアミン三フッ化水素酸塩およびカリウムクラウンエーテルフッ化物を包含する。
【００３９】
フッ素化触媒の例は、これらに限定されないが、リガンド含有金属錯体を有する触媒を包含する。リガンドは、限定されないが、ポルフィリン、フタロシアニン、コロール、Ｎ−ピリジルメチルトリアザシクロノナン（ｃｙｃｏｎｏｎａｎｅ）、Ν，Ν−ジピリジルメチルシクロヘキサジアミン、テトラアザシクロテトラデカン、Ｎ，Ｎ−ジピリジルメチル２，２’−ジピロリジン、Ν，Ν−ジピリジルメチルエチレンジアミン、トリピリジルアミン（ＴＰＡ）、およびサレンを包含してよい。金属は、Ｖ、Ｍｎ、Ｆｅ、ＣｏおよびＮｉであってよい。フッ素化触媒は、Ｍｎ（ＴＰＰ）Ｃｌ、Ｍｎ（ＴＭＰ）Ｃｌ、ＭｎＩＩＩ（ＴＰＰ）Ｃ、ＭｎＩＩＩ（ＴＭＰ）Ｃｌまたは、他の同様のマンガンポルフィリンを包含しているマンガンポルフィリンを包含してよい。フッ素化触媒は、ｔｒａｎｓ−ジフルオロマンガン（ＩＶ）ポルフィリン、ＭｎＩＶ（ＴＭＰ）Ｆ２であってよい。フッ素化触媒は、マンガンが４＋または５＋酸化状態にあり、マンガンに結合する少なくとも１つのフッ化物リガンドを有するもの、Ｌ５Ｍｎ（ＩＶ）−ＦまたはＬ５Ｍｎ（Ｖ）−Ｆ、である（式中Ｌは酸素、窒素またはハロゲン化物で有り得、そのためマンガンは全６つのリガンドを有する八面体配位であり、全体的に中性電荷である）。フッ素化触媒は、マンガンが４＋酸化状態であるマンガン錯体を包含し、１つまたは２つのフッ化物リガンドがマンガンに結合しており（Ｌ５Ｍｎ（ＩＶ）−ＦまたはＬ４Ｍｎ（ＩＶ）−Ｆ２）（式中、Ｌは酸素、窒素またはハロゲン化物で有り得、そのためマンガンは全６つのリガンドを有する八面体配位であり、全体的に中性電荷である）。
【００４０】
酸化剤は、メタクロロペルオキシ安息香酸（ｍＣＰＢＡ）、ヨードシルベンゼン（ｉｄｏｓｙｌｂｅｎｚｅｎｅ）、過酸、アルキル過酸化物、ペルオキシ硫酸塩（オキソン）、ペルオキシカーボネート、ペルオキシホウ酸塩、ヨードシルメシチレン、ペンタフルオロヨードイシルベンゼン、ベンゼンジフルオロヨージナン［フェニル−ＩＦ２］、ジアセトキシヨードベンゼン、２−ヨードシル安息香酸、ペルオキシ酢酸、ペルオキシタル酸、およびペルオキシタングステン酸であってよい。
【００４１】
実施形態は、ｓｐ３のＣ−Ｈ結合を有する炭素含有化合物、フッ素化剤、フッ素化触媒、または酸化剤のうちの少なくとも１つを包含している組成物を包含している。実施形態は、反応物質の部分的な混合物を包含している組成物を包含している。部分的な混合物は、残留する必須の反応成分と混合する準備の整っているｓｐ３のＣ−Ｈ結合を有する炭素含有化合物、フッ素化剤、フッ素化触媒、または酸化剤のうちの少なくとも１つを包含する。部分的な混合物は、炭素含有化合物のフッ素化法において提供されてよく、反応の残留成分は部分的な混合物の少なくとも一部と混合される。実施形態は、キットを包含する。キットは、１以上の容器を包含してよい。各容器は、炭素含有化合物、フッ素化剤、フッ素化触媒、または酸化剤のうちの少なくとも１つを包含するだろうが、フッ素化反応は全反応物質が添加されるまで進行しないような反応物質のサブセットを包含するだけだろう。キットは、反応を進行させるために、１以上の容器から、必要なら、任意の他の原料から必須な反応物質の全てを混合するための装置を包含してよい。必須な反応物質の全ては、炭素含有化合物、フッ素化剤、フッ素化触媒および酸化剤を包含してよい。
【００４２】
実施形態は、マンガンは、４＋または５＋の酸化状態にあり、かつマンガンに結合する少なくとも１つのフッ化物リガンドを有するマンガン錯体、Ｌ５Ｍｎ（ＩＶ）−ＦまたはＬ５Ｍｎ（Ｖ）−Ｆ（式中、Ｌは酸素、窒素またはハロゲン化物で有り得、そのためマンガンは全６つのリガンドを有する八面体配位であり、全体的に中性電荷である）を含む組成物を包含する。実施形態は、マンガンは４＋の酸化状態でありおよび１つまたは２つのフッ化物リガンドがマンガンに結合しているマンガン錯体（Ｌ５Ｍｎ（ＩＶ）−ＦまたはＬ４Ｍｎ（ＩＶ）−Ｆ２）（式中、Ｌは酸素、窒素またはハロゲン化物で有り得、そのためマンガンは全６つのリガンドを有する八面体配位であり、全体的に中性電荷である）を含む組成物を包含する。
【００４３】
本願明細書において、直接的なマンガンポルフィリン−フッ化物イオンの酸化的フッ素化は、温和な条件下でのこの転移を達成する。シンプルなアルカン、テルペノイドおよびステロイドでさえ、別の方法では他の到達しにくい部位で、５０〜８０％収率で選択的にフッ素化され得る。一例として、デカリンは、Ｃ２メチレン位およびＣ３メチレン位で圧倒的にフッ素化された。ｅｘｏ−５−フルオロ−酢酸ボルニルおよび５α−アンドロスタン−１７−オンから得られる酢酸ボルニルも、環Ａで選択的にフッ素化された。メカニズム解析は、オキソマンガン（Ｖ）触媒中間体によりＣ−Ｈ結合開裂の位置選択性により方向づけられることを示し、フッ素の伝達は、単離され、かつ構造的に特徴づけられている珍しマンガン（ＩＶ）フッ化物を介して生じることが示されている。フッ化物イオンを用いるこの一段階Ｃ−Ｈフッ素化は、十分に迅速であり、陽電子放出を利用する１８Ｆ放射性フッ素化に利用される。
【００４４】
本願明細書における実施形態は、生体分子および薬剤候補における到達できない部分などにフッ素を配置する。薬物のフッ素化は、シトクロムＰ４５０によるフェーズＩの代謝の部位を保護し、標的の結合親和性を改善しうる。さらに、生体分子への１８Ｆの導入は、ポジトロンエミッショントモグラフィの優れた感度を用いて代謝活性および薬剤標的の直接的な撮像を可能とし得る。実施形態は、本願明細書における方法によりハロゲン化または、フッ素化された炭素含有化合物を包含する。生成物は、変性薬物および造影剤を包含する。
【００４５】
実施形態は、薬物分子、天然物および前駆体のフッ素化された類似体が、ｓｐ３のＣ−Ｈ結合がフッ素源としてフッ化物イオンを用いるフッ素で置換されて作製される方法を包含する。
【００４６】
実施形態は、既知の薬物分子、天然物および前駆体のｓｐ３のＣ−Ｈ結合をフッ素で置換するフッ化物イオンの１８Ｆを組み込む方法を包含する。
【００４７】
本願明細書において直接的酸化的フッ素化は、実施例１〜６に開示されるハロゲン化反応と同様であるが、フッ素化をもたらす反応条件および反応試薬に種々の変更を伴う。当該方法は、ハロゲン化物がフッ化物であるマンガンポルフィリン触媒によるハロゲン化を包含してよい。上記方法は、ハロゲン源としてフッ化銀（Ｉ）または、フッ化銀（ＩＩ）のうちの少なくとも１つを包含してよい。上記方法は、触媒量のＭｎ（ＴＰＰ）Ｃｌおよびフッ化テトラブチルアンモニウム（追加のフッ素源であり、相間移動触媒（ＰＴＣ）として作用するかもしれない）の存在下で、炭素含有化合物をハロゲン化する工程を包含してよい。上記方法は、フッ化銀（Ｉ）およびフッ化テトラブチルアンモニウムおよびフッ素源の両方を用いてよい。上記方法は、フッ素源として、銀（Ｉ）（１８−Ｆ）フッ化物、銀（ＩＩ）（１８−Ｆ）フッ化物およびテトラブチルアンモニウム（１８−Ｆ）フッ化物を用いてもよく、１８−Ｆ標識化された生成物は、ポジトロンエミッショントモグラフィ（ＰＥＴ）の利用に用いられてよい。酸化剤は用いられてよい。酸化剤は、過酸、アルキル過酸化物、ペルオキソ硫酸塩（オキソン）、ペルオキシカーボネートまたはペルオキシホウ酸塩などの１つであってよい。例えば、アセトニトリルもしくは塩化メチレンのいずれかを溶媒として用いる、または両方を直接的酸化的フッ素化によって用いる単相システムにおけるメタクロロペルオキシ安息香酸とシクロオクタンとの反応は、５０％超変換したシクロオクチルフッ化物が得られる。０℃〜８０℃の温度および０℃〜８０℃を包含している温度は用いられてよい。温度は、０℃〜８０℃から選択される２つの正数値の温度の範囲内にあってよい。温度は、０℃〜８０℃から選択される２つの正数値の温度の範囲内にあってよい。温度は、０℃〜１０℃、１０℃〜２０℃、２０℃〜３０℃、３０℃〜４０℃、４０℃〜５０℃、５０℃〜６０℃、６０℃〜７０℃、または７０℃〜８０℃の間およびその温度のを包含している範囲内にあってよい。温度は、０℃〜８０℃を包含しているおよびそれらの間の温度から選択される整数の値の温度のいずれか１つであってよい。室温〜７０℃の温度は用いられてよい。温度は、室温〜７０℃を包含しているおよびその間の温度のいずれか１つであってよい。温度は、２５℃〜７０℃を包含しているおよびその間の温度のいずれか１つであってよい。極微量のシクロオクタノール、シクロオクタンまたは、他のフッ素化された生成物または、塩素化生成物は実施例７の一般的工程で議論されているような最適条件下で検出された。この段落における温度範囲は、本願明細書のハロゲン化法に提供されてもよい。
【００４８】
実施形態は、ｔｒａｎｓ−ジフルオロマンガン（ＩＶ）ポルフィリン（ＭｎＩＶ（ＴＭＰ）Ｆ２）を含む組成物を包含する。ＭｎＩＶ（ＴＭＰ）Ｆ２の構造は図２、図８、図２７に示されている。
【００４９】
実施形態は、１８−Ｆ（または１８Ｆ）を有する化合物およびこれにより製造される化合物のフッ素化法を包含する。炭素含有化合物を１８−Ｆを用いてフッ素化する方法は、求核置換によるハロゲン化法により成し遂げられてもよい。炭素含有化合物を１８−Ｆを用いてフッ素化する工程は、本願明細書の直接的な酸化的Ｃ−Ｈフッ素化法により成し遂げられてもよい。当該方法は、合成後短時間で患者に送達するために、部分に１８−Ｆで化合物をフッ素化する工程を包含してよい。分子像による細胞プロセスの可視化は、病状を観察し、診察を改善する有望で非侵襲性の方法である（Ｓｉｇｎｏｒｅ，Ａ．，Ｍａｔｈｅｒ，Ｓ．Ｊ．，Ｐｉａｇｇｉｏ，Ｇ．，Ｍａｌｖｉｙａ，Ｇ．，およびＤｉｅｒｃｋｘ，Ｒ．Ａ．Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｉｍａｇｉｎｇ  ｏｆ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ／ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ：ｎｕｃｌｅａｒ  ｍｅｄｉｃｉｎｅ  ａｎｄ  ｏｐｔｉｃａｌ  ｉｍａｇｉｎｇ  ａｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  ｍｅｔｈｏｄｓ（炎症／感染の分子像：核医学および光学造影剤および方法）、Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．２０１０，１１０，３１１２〜３１４５；およびＰｙｓｚ，Ｍ．Ａ．，Ｇａｍｂｈｉｒ，Ｓ．Ｓ．，およびＷｉｌｌｍａｎｎ，Ｊ．Ｋ．Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｉｍａｇｉｎｇ：  ｃｕｒｒｅｎｔ  ｓｔａｔｕｓ  ａｎｄ  ｅｍｅｒｇｉｎｇ  ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ（分子像：最新の状況よよび最新の戦略）、Ｃｌｉｎ．Ｒａｄｉｏｌ．２０１０，６５，５００〜５１６，（それらの全てを説明するように、参照により本願明細書に援用したものとする））。ポジトロンエミッショントモグラフィ（ＰＥＴ）は、優れた感度を有し、良好な画像を生じるので、特に、最適な治療法として出現した（Ｗｏｎｇ，Ｆ．Ｃ，およびＫｉｍ，Ｅ．Ｅ．，Ａ  ｒｅｖｉｅｗ  ｏｆ  ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｉｍａｇｉｎｇ  ｓｔｕｄｉｅｓ  ｒｅａｃｈｉｎｇ  ｔｈｅ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｓｔａｇｅＡ（臨床病期を調査する分子像の研究のレビュー），Ｅｕｒ．Ｊ．Ｒａｄｉｏｌ．２００９，７０，２０５〜２１１；Ａｍｅｔａｍｅｙ，Ｓ．Ｍ．，Ｈｏｎｅｒ，Ｍ．，およびＳｃｈｕｂｉｇｅｒ，Ｐ．Ａ．Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｉｍａｇｉｎｇ  ｗｉｔｈ  ＰＥＴ（ＰＥＴを用いた分子像），Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．２００８，１０８，１５０１〜１５１６；およびＣｈｅｎ，，およびＣｏｎｔｉ，Ｐ．Ｓ．Ｔａｒｇｅｔ−  ｓｐｅｃｉｆｉｃ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ｏｆ  ｐｅｐｔｉｄｅ−ｂａｓｅｄ  ｐｒｏｂｅｓ  ｆｏｒ  ＰＥＴ  ｉｍａｇｉｎｇ（ＰＥＴ画像法のためのペプチドベースプローブの標的の具体的な装置），Ａｄｖ．  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖ．，２０１０，６２，１００５〜１０２２（それらの全てを説明するように、参照により本願明細書に援用したものとする））。７つの陽電子放出性の同位体の中で、１８Ｆは、６３５ｋｅＶで２時間半およびβ＋放出の利点を有する（Ｍｉｌｌｅｒ，Ｐ．Ｗ．，Ｌｏｎｇ，Ｎ．Ｊ．，Ｖｉｌａｒ，Ｒ．，およびＧｅｅ，Ａ．Ｄ．  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  ＵＣ，  １８Ｆ，  １５０，  ａｎｄ  １３Ｎ  ｒａｄｉｏｌａｂｅｌｓ  ｆｏｒ  ｐｏｓｉｔｒｏｎ  ｅｍｉｓｓｉｏｎ  ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ（ポジトロンエミッショントモグラフィ用の１１Ｃ、１８Ｆ、１５０、および１���Ｎ放射性標識），Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．，Ｉｎｔ．Ｅｄ．２００８，４７，８９９８〜９０３３；およびＣａｉ，Ｌ．，Ｌｕ，Ｓ．，およびＰｉｋｅ，Ｖ．Ｗ．，Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｗｉｔｈ  ［１８Ｆ］  ｆｌｕｏｒｉｄｅ  ｉｏｎ（［１８Ｆ］フッ化物イオンの化学），Ｅｕｒ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００８，２８５３〜２８７３参照（それらの全てを説明するように、参照により本願明細書に援用したものとする））。１８Ｆ−フルオロデオキシグルコース（１８Ｆ−ＦＤＧ）などの造影剤は、高グルコース代謝を伴う組織や細胞を画像化するのに有効であることがわかった（Ｗａｄｓａｋ，Ｗ．，およびＭｉｔｔｅｒｈａｕｓｅｒ，Ｍ．Ｂａｓｉｃ  ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  ｒａｄｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  ｆｏｒ  ＰＥＴ／ＣＴ（ＰＥＴ／ＣＴ用の放射性医薬品）．Ｅｕｒ．Ｊ．Ｒａｄｉｏｌ．２０１０，７３，４６１〜４６９参照（それらの全てを説明するように、参照により本願明細書に援用したものとする））。最近の１８Ｆ標識化の方法の欠点は、フッ素を有する酸素官能基の通常の置換が検出分子の極性を変更することである。本願明細書における直接的酸化的フッ素化法は炭素に結合した水素の１段階での置換を可能とし、フッ化物イオン源からの１８Ｆを用いることおよび出発化合物の水素結合パターンを変更することなく検出分子を作製することの利点を有する。
【００５０】
実施形態は、１）造影剤を作製する本願明細書の炭素含有化合物の直接的酸化的Ｃ−Ｈフッ素化、２）患者への造影剤の投与、および３）患者のポジトロンエミッショントモグラフィを包含している段階による可視化を包含する。実施形態は、１）本願明細書の方法によるｓｐ３Ｃ−Ｈを有する炭素含有化合物のＣｌハロゲン化またはＢｒハロゲン化し、続いてＦを求核置換して造影剤を作製する、２）患者への造影剤の投与、および３）患者のポジトロンエミッショントモグラフィを包含している段階による可視化を包含する。
【００５１】
実施形態は、造影剤を形成するのに必要な反応物質の部分的な混合物を包含している組成物を包含する。部分的な混合物は、残留する必須の反応成分と混合する準備の整った炭素含有化合物、フッ素化剤、フッ素化触媒、または酸化剤のうちの少なくとも１つを包含する。フッ素化剤は、１８Ｆ源を包含してよい。部分的な混合物は、１８Ｆを有する炭素含有化合物のフッ素化法において提供され、反応の残留成分は部分的な混合物の少なくとも一部と混合されてよい。実施形態は、造影剤の形成用のキットを包含する。当該キットは１以上の容器を包含してよい。各容器は、炭素含有化合物、フッ素化剤、フッ素化触媒、または酸化剤のうちの少なくとも１つを包含するであろうが、フッ素化反応は全反応物質が添加されるまで進行しないような反応物質のサブセットを包含するのみであるだろう。キットは、反応を進行させるために、１以上の容器や、必要なら、任意の他の原料から必須な反応物質の全てを混合するための装置を包含してよい。必須な反応物質の全ては、炭素含有化合物、フッ素化剤、フッ素化触媒および酸化剤を包含してよい。フッ素化剤は１８Ｆ源を包含してよい。
【００５２】
実施形態は、フッ素源として、フッ化テトラブチルアンモニウム／フッ化銀（Ｉ）を用いる、マンガンポルフィリン触媒による脂肪族Ｃ−Ｈ結合のフッ素化を提供する。マンガンポルフィリンＭｎ（ＴＰＰ）Ｃｌ、または同様のマンガンポルフィリンもしくはフタロシアニンもしくはポルフィラジンの触媒量の存在下で、ｍＣＰＢＡまたはオキソンと異なる不活性なアルカンとの反応は、極微量の酸素化生成物または塩素化生成物を伴い、主生成物としてアルキルフッ化物を与えた。強いＣ−Ｈ結合を有する基質、例えば（これらに限定されないが）、ネオペンタン（ＢＤＥ＝〜１００ｋｃａｌ／ｍｏｌ）も、中程度の収率でフッ素化され得る。さらに、位置選択的なフッ素は、ヒンダード触媒を用いて提供される。ヒンダード触媒はＭｎ（ＴＭＰ）Ｃｌであってよい。実施例において、Ｍｎ（ＴＭＰ）Ｃｌを用いたｔｒａｎｓ−デカリンのフッ素化は、メチレンのフッ素化された生成物を８５％の選択性で与える。Ｃ２位の選択は、Ｍｎ（ＴＭＰ）Ｃｌを用いたｔｒａｎｓ−デカリンのフッ素化で得られるかもしれない。実施形態は、複雑な基質に用いられる直接的酸化的フッ素化システムの新規な方法の実施も包含する。複雑な基質は、限定されないが、５α−コレスタンでってよく、直接的酸化的フッ素化法は、５α−コレスタンの環Ａの位置をフッ素化する。実施形態は、これらの条件下で、エクアトリアルなＣ２位でのスクラレオリドの直接的酸化的フッ素化およびＣ３位での酢酸ボルニルのフッ素化も包含する。
【００５３】
フッ化テトラブチルアンモニウム、フッ化銀および上記の種々の酸化剤の組み合わせは、原料のマンガン（ＩＩＩ）塩化物触媒を活性なフッ素化触媒に変換したことが見られた。これらの触媒の活性型は、アキシャルな金属リガンドとして、モノフッ化マンガン（ＩＩＩ）、ｔｒａｎｓ−ジフルオロマンガン（ＩＩＩ）、ｔｒａｎｓ−オキソフルオロマンガン（ＩＶ）およびｔｒａｎｓ−ジフルオロマンガン（ＩＶ）ならびにｔｒａｎｓ−オキソフルオロマンガン（Ｖ）を包含する。マンガンは、これらに限定されないが、銅、バナジウム。クロム、鉄、コバルトおよびニッケルを包含している他の第一遷移金属で置換されてよい。実施形態は、上記の任意の触媒を包含する組成物を包含する。実施形態は、上記の触媒のうちの少なくとも１つ、フッ素化剤、酸化剤または炭素含有化合物を包含する組成物を包含する。
【００５４】
上記いくつかの実施形態において、ハイポハライである具体的なハロゲン化試薬が用いられる。上記マンガンポルフィリン、ハロゲン化物および過酸化物を用いるハイポハライトのインシチュでの製造は、本願明細書の実施形態にも示されてよい。（参照：Ｌａｈａｙｅ，Ｄ．およびＧｒｏｖｅｓ，Ｊ．Ｔ．Ｊ．Ｉｎｏｒｇ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．２００７，１０１，１７８６〜１７９７；ならびにＮ．Ｊｉｎ，Ｊ．Ｌ．Ｂｏｕｒａｓｓａ，Ｓ．Ｃ．Ｔｉｚｉｏ，およびＪ．Ｔ．Ｇｒｏｖｅｓ，Ｒａｐｉｄ，  Ｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｏｘｙｇｅｎ  Ａｔｏｍ  Ｔｒａｎｓｆｅｒ  ｂｅｔｗｅｅｎ  ａｎ  Ｏｘｏｍａｎｇａｎｅｓｅ（Ｖ）  Ｐｏｒｐｈｙｒｉｎ  ａｎｄ  Ｂｒｏｍｉｄｅ．  Ａ  Ｈａｌｏｐｅｒｏｘｉｄａｓｅ  Ｍｉｍｉｃ  ｗｉｔｈ  Ｅｎｚｙｍａｔｉｃ  Ｒａｔｅｓ．（オキソマンガン（Ｖ）ポルフィリンおよび臭化物の間の、迅速な、可逆的酸素原子の移動。酵素的速度を有するハロペルオキシダーゼ），Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．２０００，３９，３８４９〜３８５１，（それらの全てを説明するように、参照により本願明細書に援用したものとする。））一実施形態において、適所にインシチュでハイポハライトを製造する、または加えて、直接ハイポハライトを用いる条件が提供されてよい。例えば、ハロゲン化法は、炭素含有化合物と共に過酸化物、ハロゲン化物および、マンガンポルフィリンを提供する工程を包含してよい。ハロゲン化法は、炭素含有化合物と共に過酸化物、ハロゲン化物およびニッケルポルフィリンを提供することを包含してよい。
【００５５】
実施形態は、フルオロブスピロンを含む化合物およびそれらの合成方法を包含する。図７Ａには、フルオロブスピロン化合物が示されている。以下の実施例２６は、フルオロブスピロンの合成を要約する。
【００５６】
一実施形態において、１８Ｆを用いるためのより短い反応時間はある。例えば、はるかに短い反応時間（約１時間）は、ヨードシルベンゼン酸化剤を添加し、その反応混合物を６０℃〜８０℃で維持することで達成され得る。酸化剤としてｍＣＰＢＡを用いることによっても、１時間、室温から最大６０℃で、最大４０％収率が得られうる。それぞれ１等量の酸化剤を添加し、次に最少量の溶媒に溶解されたＭｎ（ＴＭＰ）Ｃｌ触媒（１３．２ｍｇ、１ｍｍｏｌ％）を添加してよい。
【００５７】
実施形態は、少なくとも１つの本願明細書に記載されるハロゲン化化合物またはそれらの類似体を含む組成物を包含する。実施形態は、少なくとも１つの本願明細書に記載されるフッ素化された化合物またはそれらの類似体を含む組成物を包含する。実施形態は、脂肪族水素の代わりにハロゲンを伴う有機化合物を含む組成物を包含する。脂肪族水素と置換するハロゲンは、限定されないが、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＦであってよい。実施形態は脂肪族水素の代わりにＦを伴う有機化合物を含む組成物を包含する。
【００５８】
実施形態は、本願明細書のｓｐ３のＣ−Ｈ結合を有する炭素含有化合物のハロゲン化法の生成物を含む組成物を包含する。生成物は、本願明細書の任意の標的または類似体として行われている方法から得られてよい。
【００５９】
実施形態は、本願明細書のｓｐ３Ｃ−Ｈ結合を有する炭素含有化合物をＣｌまたはＢｒでハロゲン化し、ハロゲン化生成物を得、次いで、そのハロゲン化生成物をＦで求核置換する方法の生成物を含む組成物を包含する。当該生成物は、本願明細書の任意の標的または類似体として行われている方法から得られてよい。
【００６０】
実施形態は、本願明細書のｓｐ３のＣ−Ｈ結合を有する炭素含有化合物のフッ素化法の生成物を含む組成物を包含する。当該方法から得られる生成物は、本願明細書の任意の標的または類似体として行われている方法から得られてよい。
【００６１】
本願明細書の方法によって形成されるフッ素化された薬物分子は、親薬物の立体サイズとほぼ同じであるだろう。しかし、それらは１つのみまたは可能であれば２つまたは３つのフッ素原子を含有するだろう。１９ＦはＮＭＲ活性であり、１００％の存在量であるので、フッ素ＮＭＲ分光法は、そのような分子を研究するのにとても有効な研究ツールである。さらに、フッ素は、プロトンとほぼ同レベルの検出能を有し、重要なことに、化学シフトの範囲がはるかに大きい。さらに、フッ素化された分子が別の分子（タンパク質受容体など）に結合するとき、プロトンの化学シフトは１０分のいくつかのみ変化し（±０．３）、一方で、フッ素の化学シフトは８ｐｐｍも変化する。分子の共有結合の構造は、結合において変化しないが、分子の電場は水素結合などのようなものにより影響を受け、水素結合はフッ素に影響を生じる。したがって、薬物分子のフッ素化された誘導体は、多数のプロトンを有する分子にみられるプロトンによって複雑化されないフッ素ＮＭＲによって検出可能である有用性を有する。さらに、フッ素ＮＭＲの化学シフトの変化は、フッ素化された分子の受容体の結合部位への結合の度合いを示すだろう。
【００６２】
（実施形態）
以下のリストは、本発明の特定の実施形態を包含する。しかしながら、当該リストは限定するものでなく、代替の実施形態を排除しないことは、当業者に理解されるだろう。
【００６３】
１．炭素含有化合物、フッ素化剤、フッ素化触媒、および酸化剤を混合する工程を含む、ｓｐ３のＣ−Ｈ結合を有する炭素含有化合物の直接的酸化的Ｃ−Ｈフッ素化法。
【００６４】
２．ぞれぞれの添加において、炭素含有化合物を１ｍＭ〜５Ｍの濃度で添加し、フッ素化剤を１ｍＭ〜５Ｍの濃度で添加し、フッ素化触媒を１ｍｏｌ％〜２０ｍｏｌ％の濃度で添加し、かつ酸化剤を１ｍＭ〜１Ｍで添加する、実施形態１に記載のＣ−Ｈフッ素化法。
【００６５】
３．混合された炭素含有化合物、フッ素化剤、フッ素化触媒、および酸化剤を３０分間〜１２時間反応させることをさらに含む、上記実施形態のいずれか１以上に記載のＣ−Ｈフッ素化法。。
【００６６】
４．炭素含有化合物、フッ素化剤、フッ素化触媒、および酸化剤を−２０℃〜＋１００℃の温度で維持する工程をさらに含む、実施形態１に記載のＣ−Ｈフッ素化法。
【００６７】
５．混合する工程が、フッ素化剤、フッ素化触媒、および炭素含有化合物を溶媒中で混ぜて第一混合物を形成する工程、第一混合物上に不活性ガスを供給する工程、および酸化剤を第一混合物に添加して第二混合物を形成する工程、をさらに含む、上記実施形態のいずれか１以上に記載のＣ−Ｈフッ素化法。。
【００６８】
６．炭素含有化合物は、ネオペンタン；トルエン；シクロヘキサン；ノルカラン；ｔｒａｎｓ−デカリン；５α−コレスタン；スクラレオリド；１，３，５（１０）−エストラトリエン−１７−オン；（１Ｒ，４ａＳ，８ａＳ）−オクタヒドロ−５，５，８ａ−トリメチル−１−（３−オキソブチル）ナフタレノン；（１Ｒ，４Ｓ，６Ｓ，１０Ｓ）−４，１２，１２−トリメチルトリシクロ［８．２．０．０４，６］ドデカン−９−オン；レボメトルファン；ルピン；２０−メチル−５α（Ｈ）−プレグナン；イソロンギホラノン；酢酸カリオフィレン；Ｎ−アセチルガバペンチンメチルエステル；アセチルアマンチジン；フタルイミドアマンタジン；オクタン酸メチル；飽和脂肪酸エステル；Ｎ−アセチルリリカメチルエステル；アルテミシニン；アダパレン；フィナステリド；Ｎ−アセチルメチルフェニデート；メカミラミン；Ｎ−アセチルメカミラミン；Ｎ−アセチルメマンチン；フタルイミド（ｐｈｔｈａｌｉｍｉｄｉ）−メマンチン；Ｎ−アセチルエナナプリル（Ｅｎａｎａｐｒｉｌ）前駆体のメチルエステル；プロゲステロン；アルテミシニン；アダパレン；ドーパミン誘導体；プレガバリン；コレスタン；フィナステリド；メチルフェニデート誘導体；メカミラミン；ガバペンチン；メマンチン誘導体；ガバペンチン；リマンタジン誘導体；イソロイシン誘導体；ロイシン誘導体；バリン誘導体；プレジェステロン；トラマドール；エナラプリル前駆体；（１Ｒ，４ａＳ，８ａＳ）−５，５，８ａ−トリメチル−１−（３−オキソブチル）オクタヒドロナフタレン−２（１Ｈ）−オン；フェニルアラニン；ドネペジル前駆体；アンフェタミン；ビタミンＥ（δ−トコフェロール型）；チロシン；メラトニン；トリプトファン；酢酸エストロン；プロゲステロン；ドーパミン；ホモフェニルアラニン；ＤＯＰＡ；イブプロフェンメチルエステル；ブスピロン；エチシクリジン；メマンチン；アマンタジン；リリカ；ルビプロストン；ペリンドプリル；フォシノプリル；Ｎ−Ｐｈｔｈアマンタジン；Ｎ−Ｐｈｔｈメマンチン；２−アダマンタノン；リマンタジン類似体；アダパレン前駆体；ペリンドプリル前駆体；ガバペンチン保護体；オクタン酸メチル；ノナン酸メチル；ヘキサン酸メチル；酢酸シクロヘキシル；およびシクロヘキサンカルボン酸メチルエステル；または上記のいずれかの類似体からなる群から選択される化合物を包含する、上記実施形態のいずれか１以上に記載のＣ−Ｈフッ素化法。。
【００６９】
７．炭素含有化合物が薬物または薬物候補前駆体である、上記実施形態のいずれか１以上に記載のＣ−Ｈフッ素化法。。
【００７０】
８．フッ素化剤が、フッ化銀（Ｉ）、フッ化銀（ＩＩ）、フッ化テトラブチルアンモニウム、フッ化ナトリウム、フッ化カリウム、フッ化銀およびフッ化テトラアルキルアンモニウム、トリアルキルアミン三フッ化水素酸塩Ｒ３Ｎ（ＨＦ）３、そのアンモニウム塩［Ｒ３ＮＨ］［Ｈ２Ｆ３］、およびカリウムクラウンエーテルフッ化物からなる群から選択される、上記実施形態のいずれか１以上に記載のＣ−Ｈフッ素化法。。
【００７１】
９．フッ素化触媒が、ポルフィリン、フタロシアニン、コロール、Ｎ−ピリジルメチルトリアザシクロノナン（ｃｙｃｏｎｏｎａｎｅ）、Ｎ，Ｎ−ジピリジルメチルシクロヘキサジアミン、テトラアザシクロテトラデカン、Ｎ，Ｎ−ジピリジルメチル２，２’−ジピロリジン、Ν，Ν−ジピリジルメチルエチレンジアミン、トリピリジルアミン（ＴＰＡ）、サレン、サロフェン、フタロシアニンおよびポルフィラジンからなる群から選択されるリガンド含有金属錯体を包含する、上記実施形態のいずれか１以上に記載のＣ−Ｈフッ素化法。。
【００７２】
１０．金属が、マンガン、銅、バナジウム、クロム、鉄、コバルトおよびニッケルからなる群から選択される、実施形態５のＣ−Ｈフッ素化法。
【００７３】
１１．フッ素化触媒はマンガンポルフィリンである、上記実施形態のいずれか１以上に記載のＣ−Ｈフッ素化法。。
【００７４】
１２．マンガンポルフィリンは、Ｍｎ（ＴＰＰ）Ｃｌ、Ｍｎ（ＴＭＰ）Ｃｌ、ＭｎＩＩＩ（ＴＰＰ）Ｃ、ＭｎＩＩＩ（ＴＭＰ）Ｃｌ、ＭｎＩＶ（ＴＭＰ）Ｆ２、Ｍｎ（ＩＩＩ）［テトラ−２，６−ジクロロフェニルポルフィリン、Ｍｎ（ＩＩＩ）［テトラ−２−ニトロフェニルポルフィリン］、Ｍｎ（ＩＩＩ）［テトラ−２−ナフチルポルフィリン、Ｍｎ（ＩＩＩ）［ペンタクロロフェニルポルフィリン、Ｍｎ（ＩＩＩ）［テトラフェニル−２，３，７，８，１２，１３，１７，１８−オクタクロロポルフィリン］、Ｍｎ（ＩＩＩ）［テトラフェニル−２，３，７，８，１２，１３，１７，１８−オクタブロモポルフィリン］、およびＭｎ（ＩＩＩ）［テトラフェニル−２，３，７，８，１２，１３，１７，１８−オクタニトロポルフィリンからなる群から選択される、実施形態１１に記載の方法。
【００７５】
１３．フッ素化触媒は、マンガンに結合した少なくとも１つのフッ化物リガンドおよび式Ｌ５Ｍｎ（ＩＶ）−Ｆ（式中、Ｌは、酸素、窒素、およびハロゲン化物を包含する群から選択され、およびマンガンは全６個のリガンドを有し、全体的に中性電荷の八面体配位である）を有するマンガン錯体である、上記実施形態のいずれか１以上に記載のＣ−Ｈフッ素化法。。
【００７６】
１４．フッ素化触媒は、マンガンに結合した少なくとも１つのフッ化物リガンドおよび式Ｌ５Ｍｎ（Ｖ）−Ｆ（式中、Ｌは、酸素、窒素、およびハロゲン化物からなる群から選択され、ならびにマンガンは全６個のリガンドを有し、全体的に中性電荷の八面体配位である）を有するマンガン錯体である、上記実施形態のいずれか１以上に記載のＣ−Ｈフッ素化法。。
【００７７】
１５．フッ素化触媒は、マンガンに結合した１つまたは２つのフッ化物リガンドおよび式Ｌ５Ｍｎ（ＩＶ）−ＦまたはＬ４Ｍｎ（ＩＶ）−Ｆ２（式中、Ｌは、酸素、窒素、およびハロゲン化物からなる群から選択され、ならびにマンガンは全６個のリガンドを有し、全体的に中性電荷の八面体配位である）を有するマンガン錯体である、上記実施形態のいずれか１以上に記載のＣ−Ｈフッ素化法。。
【００７８】
１６．酸化剤は、メタクロロペルオキシ安息香酸（ｍＣＰＢＡ）、ヨードシルベンゼン（ｉｄｏｓｙｌｂｅｎｚｅｎｅ）、過酸、アルキル過酸化物、ペルオキシ硫酸塩（オキソン）、ペルオキシカーボネート、ペルオキシホウ酸塩、ヨードシルメシチレン、ペンタフルオロヨードイシルベンゼン、ベンゼンジフルオロヨージナン［フェニル−ＩＦ２］、ジアセトキシヨードベンゼン、２−ヨードシル安息香酸、ペルオキシ酢酸、ペルオキシタル酸、およびペルオキシタングステン酸からなる群から選択される、上記実施形態のいずれか１以上に記載のＣ−Ｈフッ素化法。。
【００７９】
１７．フッ素化剤は、１８Ｆおよび１８Ｆを包含するＣ−Ｈフッ素化法によって製造される生成物を包含する、上記実施形態のいずれか１以上に記載のＣ−Ｈフッ素化法。。
【００８０】
１８．実施形態１〜１７のいずれか１つに記載の方法の生成物を含む組成物。
【００８１】
１９．実施形態１７に記載の生成物を含む組成物。
【００８２】
２０．実施形態１〜１７のいずれか１項に記載のＣ―Ｈフッ素化法による、ｓｐ３のＣ−Ｈ結合を有する炭素含有化合物のフッ素化を含む可視化方法であって、フッ素化剤は、１８Ｆおよび１８Ｆを包含するＣ―Ｈフッ素化法によって製造される生成物を包含し、造影剤を作製する工程、患者に造影剤を投与する工程および患者でポジトロンエミッショントモグラフィを行う工程、を含む可視化方法。
【００８３】
２１．炭素含有化合物、フッ素化剤、フッ素化触媒および酸化剤の少なくとも２つを含む組成物。
【００８４】
２２．ｔｒａｎｓ−ジフルオロマンガン（ＩＶ）（ポルフィリンＭｎＩＶ（ＴＭＰ）Ｆ２）を含む組成物。
【００８５】
２３．マンガンに結合した少なくとも１つのフッ化物リガンドおよび式Ｌ５Ｍｎ（ＩＶ）−Ｆ（式中、Ｌは、酸素、窒素、およびハロゲン化物を包含する群から選択され、およびマンガンは全６個のリガンドに配意した八面体であり、全体的に中性電荷である）を有するマンガン錯体を含む組成物。
【００８６】
２４．マンガンに結合した少なくとも１つのフッ化物リガンドおよび式Ｌ５Ｍｎ（Ｖ）−Ｆ（式中、Ｌは、酸素、窒素、およびハロゲン化物からなる群から選択され、およびマンガンは全６個のリガンドを有し、全体的に中性電荷の八面体配位である）を有するマンガン錯体を含む組成物
【００８７】
２５．マンガンに結合した１つまたは２つのフッ化物リガンドおよび式Ｌ５Ｍｎ（ＩＶ）−ＦまたはＬ４Ｍｎ（ＩＶ）−Ｆ２（式中、Ｌは、酸素、窒素、およびハロゲン化物からなる群から選択され、およびマンガンは全６個のリガンドを有し、全体的に中性電荷の八面体配位である）を有するマンガン錯体を含む組成物。
【００８８】
２６．フルオロブスピロンを含む組成物。
【００８９】
２７．ｓｐ３のＣ−Ｈ結合を有する炭素含有化合物、フッ素化剤、フッ素化触媒、または酸化剤の少なくとも２つを含む組成物。
【００９０】
２８．炭素含有化合物は、ネオペンタン；トルエン；シクロヘキサン；ノルカラン；ｔｒａｎｓ−デカリン；５α−コレスタン；スクラレオリド；１，３，５（１０）−エストラトリエン−１７−オン；（１Ｒ，４ａＳ，８ａＳ）−オクタヒドロ−５，５，８ａ−トリメチル−１−（３−オキソブチル）ナフタレノン；（１Ｒ，４Ｓ，６Ｓ，１０Ｓ）−４，１２，１２−トリメチルトリシクロ［８．２．０．０４，６］ドデカン−９−オン；レボメトルファン；ルピン；２０−メチル−５α（Ｈ）−プレグナン；イソロンギホラノン；酢酸カリオフィレン；Ｎ−アセチルガバペンチンメチルエステル；アセチルアマンチジン；フタルイミドアマンタジン；オクタン酸メチル；飽和脂肪酸エステル；Ｎ−アセチルリリカメチルエステル；アルテミシニン；アダパレン；フィナステリド；Ｎ−アセチルメチルフェニデート；メカミラミン；Ｎ−アセチルメカミラミン；Ｎ−アセチルメマンチン；フタルイミド（ｐｈｔｈａｌｉｍｉｄｉ）−メマンチン；Ｎ−アセチルエナナプリル（Ｅｎａｎａｐｒｉｌ）前駆体のメチルエステル；プロゲステロン；アルテミシニン；アダパレン；ドーパミン誘導体；プレガバリン；コレスタン；フィナステリド；メチルフェニデート誘導体；メカミラミン；ガバペンチン；メマンチン誘導体；ガバペンチン；リマンタジン誘導体；イソロイシン誘導体；ロイシン誘導体；バリン誘導体；プレジェステロン；トラマドール；エナラプリル前駆体；（１Ｒ，４ａＳ，８ａＳ）−５，５，８ａ−トリメチル−１−（３−オキソブチル）オクタヒドロナフタレン−２（１Ｈ）−オン；フェニルアラニン；ドネペジル前駆体；アンフェタミン；ビタミンＥ（δ−トコフェロール型）；チロシン；メラトニン；トリプトファン；酢酸エストロン；プロゲステロン；ドーパミン；ホモフェニルアラニン；ＤＯＰＡ；イブプロフェンメチルエステル；ブスピロン；エチシクリジン；メマンチン；アマンタジン；リリカ；ルビプロストン；ペリンドプリル；フォシノプリル；Ｎ−Ｐｈｔｈアマンタジン；Ｎ−Ｐｈｔｈメマンチン；２−アダマンタノン；リマンタジン類似体；アダパレン前駆体；ペリンドプリル前駆体；ガバペンチン保護体；オクタン酸メチル；ノナン酸メチル；ヘキサン酸メチル；酢酸シクロヘキシル；およびシクロヘキサンカルボン酸メチルエステル；または上記の化合物のいずれか１つの類似体からなる群から選択される化合物を包含する、実施形態２７に記載の組成物。
【００９１】
２９．フッ素化剤は、フッ化銀（Ｉ）、フッ化銀（ＩＩ）、フッ化テトラブチルアンモニウム、フッ化ナトリウム、フッ化カリウム、フッ化銀およびフッ化テトラアルキルアンモニウム、トリアルキルアミン三フッ化水素酸塩Ｒ３Ｎ（ＨＦ）３、アンモニウム塩［Ｒ３ＮＨ］［Ｈ２Ｆ３］およびカリウムクラウンエーテルフッ化物からなる群から選択される、上記実施形態のいずれか１以上に記載の組成物。
【００９２】
３０．フッ素化触媒は、ポルフィリン、フタロシアニン、コロール、Ｎ−ピリジルメチルトリアザシクロノナン（ｃｙｃｏｎｏｎａｎｅ）、Ν，Ν−ジピリジルメチルシクロヘキサジアミン、テトラアザシクロテトラデカン、Ν，Ν−ジピリジルメチル２，２’−ジピロリジン、Ｎ，Ｎ−ジピリジルメチルエチレンジアミン、トリピリジルアミン（ＴＰＡ）、サレン、サロフェン、フタロシアニン、およびポルフィラジンからなる群から選択されるリガンド含有金属錯体を包含する、上記実施形態のいずれか１以上に記載の組成物。
【００９３】
３１．金属は、マンガン、銅、バナジウム、クロム、鉄、コバルトおよびニッケルからなる群から選択される、実施形態３０の組成物
【００９４】
３２．フッ素化触媒はマンガンポルフィリンである、上記実施形態のいずれか１以上に記載の組成物。
【００９５】
３３．マンガンポルフィリンは、Ｍｎ（ＴＰＰ）Ｃｌ、Ｍｎ（ＴＭＰ）Ｃｌ、ＭｎＩＩＩ（ＴＰＰ）Ｃ、ＭｎＩＩＩ（ＴＭＰ）Ｃｌ、ＭｎＩＶ（ＴＭＰ）Ｆ２、Ｍｎ（ＩＩＩ）［テトラ−２，６−ジクロロフェニルポルフィリン、Ｍｎ（ＩＩＩ）［テトラ−２−ニトロフェニルポルフィリン］、Ｍｎ（ＩＩＩ）［テトラ−２−ナフチルポルフィリン、Ｍｎ（ＩＩＩ）［ペンタクロロフェニルポルフィリン、Ｍｎ（ＩＩＩ）［テトラフェニル−２，３，７，８，１２，１３，１７，１８−オクタクロロポルフィリン］、Ｍｎ（ＩＩＩ）［テトラフェニル−２，３，７，８，１２，１３，１７，１８−オクタブロモポルフィリン］、およびＭｎ（ＩＩＩ）［テトラフェニル−２，３，７，８，１２，１３，１７，１８−オクタニトロポルフィリンからなる群から選択される、実施形態３２の組成物。
【００９６】
３４．フッ素化触媒は、マンガンに結合した少なくとも１つのフッ化物リガンドおよび式Ｌ５Ｍｎ（ＩＶ）−Ｆ（式中、Ｌは、酸素、窒素、およびハロゲン化物からなる群から選択され、ならびにマンガンは全６個のリガンドに配意した八面体であり、全体的に中性電荷である）を有するマンガン錯体である、上記実施形態のいずれか１以上に記載の組成物。
【００９７】
３５．フッ素化触媒は、マンガンに結合した少なくとも１つのフッ化物リガンドおよび式Ｌ５Ｍｎ（Ｖ）−Ｆ（式中、Ｌは、酸素、窒素、およびハロゲン化物からなる群から選択され、ならびにマンガンは全６個のリガンドを有し、全体的に中性電荷の八面体配位である）を有するマンガン錯体である、上記実施形態のいずれか１以上に記載の組成物。
【００９８】
３６．フッ素化触媒が、前記マンガンに結合した１つまたは２つのフッ化物リガンドおよび式Ｌ５Ｍｎ（ＩＶ）−ＦまたはＬ４Ｍｎ（ＩＶ）−Ｆ２（式中、Ｌは、酸素、窒素、およびハロゲン化物からなる群から選択され、ならびにマンガンは全６個のリガンドを有し、全体的に中性電荷の八面体配位である）を有するマンガン錯体である、上記実施形態のいずれか１以上に記載の組成物。
【００９９】
３７．酸化剤は、メタクロロペルオキシ安息香酸（ｍＣＰＢＡ）、ヨードシルベンゼン（ｉｄｏｓｙｌｂｅｎｚｅｎｅ）、過酸、アルキル過酸化物、ペルオキシ硫酸塩（オキソン）、ペルオキシカーボネート、ペルオキシホウ酸塩、ヨードシルメシチレン、ペンタフルオロヨードイシルベンゼン、ベンゼンジフルオロヨージナン［フェニル−ＩＦ２］、ジアセトキシヨードベンゼン、２−ヨードシル安息香酸、ペルオキシ酢酸、ペルオキシタル酸、およびペルオキシタングステン酸からなる群から選択される、上記実施形態のいずれか１以上に記載の組成物。
【０１００】
３８．フッ素化剤は１８Ｆを包含する、上記実施形態のいずれか１以上に記載の組成物。
【０１０１】
３９．各容器は、炭素含有化合物、フッ素化剤、フッ素化触媒、および酸化剤からなる群から選択されるフッ素化反応用の少なくとも１つの反応物質を包含し、組成物は、フッ素化反応を進行させるのに必要な物質より少なくとも１つの少ない物質を包含する、１以上の容器を含むキット。
【０１０２】
４０．溶媒を有する容器をさらに含む、実施形態３９のキット。
【０１０３】
４１．１以上の容器は、組み合わせて、フッ素化反応を進行させるのに必要なすべての物質を包含する、上記実施形態のいずれか１以上に記載のキット。
【０１０４】
４２．少なくとも１つの容器からの反応物質を混合するための装置をさらに含む、上記実施形態のいずれか１以上に記載のキット。
【０１０５】
４３．炭素含有化合物、フッ素化剤、フッ素化触媒、および酸化剤を混合する工程を含む、ｓｐ３のＣ−Ｈ結合を有する炭素含有化合物の直接的酸化的Ｃ−Ｈフッ素化法の生成物を含む組成物。
【０１０６】
４４．炭素含有化合物は、ネオペンタン；トルエン；シクロヘキサン；ノルカラン；ｔｒａｎｓ−デカリン；５α−コレスタン；スクラレオリド；１，３，５（１０）−エストラトリエン−１７−オン；（１Ｒ，４ａＳ，８ａＳ）−オクタヒドロ−５，５，８ａ−トリメチル−１−（３−オキソブチル）ナフタレノン；（１Ｒ，４Ｓ，６Ｓ，１０Ｓ）−４，１２，１２−トリメチルトリシクロ［８．２．０．０４，６］ドデカン−９−オン；レボメトルファン；ルピン；２０−メチル−５α（Ｈ）−プレグナン；イソロンギホラノン；酢酸カリオフィレン；Ｎ−アセチルガバペンチンメチルエステル；アセチルアマンチジン；フタルイミドアマンタジン；オクタン酸メチル；飽和脂肪酸エステル；Ｎ−アセチルリリカメチルエステル；アルテミシニン；アダパレン；フィナステリド；Ｎ−アセチルメチルフェニデート；メカミラミン；Ｎ−アセチルメカミラミン；Ｎ−アセチルメマンチン；フタルイミド（ｐｈｔｈａｌｉｍｉｄｉ）−メマンチン；Ｎ−アセチルエナナプリル（Ｅｎａｎａｐｒｉｌ）前駆体のメチルエステル；プロゲステロン；アルテミシニン；アダパレン；ドーパミン誘導体；プレガバリン；コレスタン；フィナステリド；メチルフェニデート誘導体；メカミラミン；ガバペンチン；メマンチン誘導体；ガバペンチン；リマンタジン誘導体；イソロイシン誘導体；ロイシン誘導体；バリン誘導体；プレジェステロン；トラマドール；エナラプリル前駆体；（１Ｒ，４ａＳ，８ａＳ）−５，５，８ａ−トリメチル−１−（３−オキソブチル）オクタヒドロナフタレン−２（１Ｈ）−オン；フェニルアラニン；ドネペジル前駆体；アンフェタミン；ビタミンＥ（δ−トコフェロール型）；チロシン；メラトニン；トリプトファン；酢酸エストロン；プロゲステロン；ドーパミン；ホモフェニルアラニン；ＤＯＰＡ；イブプロフェンメチルエステル；ブスピロン；エチシクリジン；メマンチン；アマンタジン；リリカ；ルビプロストン；ペリンドプリル（ｐｅｎｒｉｄｏｐｒｉｌ）；フォシノプリル；Ｎ−Ｐｈｔｈアマンタジン；Ｎ−Ｐｈｔｈメマンチン；２−アダマンタノン；リマンタジン類似体；アダパレン前駆体；ペリンドプリル前駆体；ガバペンチン保護体；オクタン酸メチル；ノナン酸メチル；ヘキサン酸メチル；酢酸シクロヘキシル；およびシクロヘキサンカルボン酸メチルエステル；または上記化合物のいずれか１つの類似体である、実施形態４３の組成物。
【０１０７】
４５．本願明細書の任意のフッ素化触媒を含む組成物。
【０１０８】
４６．本願明細書の任意の反応の生成物を含む組成物。
【０１０９】
本願明細書におけるさらなる実施形態は、本願明細書の任意の１以上の他の実施形態から１以上の要素で実施形態を補足することにより、および／または本願明細書の１以上の実施形態から１以上の要素を伴う１つの実施形態から１以上の要素を代替することにより形成されてよい。
【実施例】
【０１１０】
以下の限定を意図しない実施例は具体的な実施形態を示すために提供される。実施形態は、全体にわたって、１以上の以下の実施例から１以上の詳細で補完されてよく、および／または実施形態からの１以上の要素は以下の１以上の実施例から１以上の詳細を置き換えられてよい。
【０１１１】
本願明細書で論じられるように、基質および標的は、本願明細書に記載の方法によりハロゲン化または、フッ素化された炭素含有化合物である。
【０１１２】
実施例１−Ｍｎ（ＴＰＰ）Ｃｌ触媒によるハロゲン化
触媒量のＭｎ（ＴＰＰ）Ｃｌ、相間移動触媒（ＰＴＣ）として塩化テトラブチルアンモニウム、および亜塩素酸ナトリウムを伴う二相系は様々なシンプルなアルカンを高選択的に塩化アルキルに変換した（表１）。極微量の酸化された生成物および他の塩素化された生成物は最適条件で検出された。ＭｎまたはＰＴＣの不存在下での反応は無視できるほどのものであった。興味深いことに、強いＣ−Ｈ結合を有する基質（ネオペンタン（ＢＤＥ＝〜１００ｋｃａｌ／ｍｏｌ）など）でさえ、触媒としてＭｎ（ＴＭＰ）Ｃｌを用いることにより有用な収率で塩素化され得る。トルエンを基質として用いたとき、ベンジル位は専ら塩素化された。興味深いことに、シクロヘキサンおよびトルエンは、競争反応において、Ｃ−ＨのＢＤＥに１１ｋｃａｌ／ｍｏｌの差異があるにも関わらず、同様の反応性を有することが見いだされた。さらに、ノルカランを診断用基質として用いたとき、主な生成物は再置換され、マンガンポルフィリン誘導ヒドロキシル化反応と同様の長寿命のラジカル中間体の改善を示した。塩素化反応は、ＮａＯＣｌをＮａＯＢｒで単に置換することにより臭素化に拡張されてよい。シクロヘキサンの臭素化は、かなりの量の塩化シクロヘキシルを主生成物としてシクロヘキシル臭化物を与え、ハイポハライトは溶媒またはアキシャルリガンドよりむしろハロゲン源であることを示した。
【０１１３】
代替の、限定を意図しない物質。
【０１１４】
次亜塩素酸ナトリウム（ＮａＯＣｌ、アルドリッチ）を分光学的に標準化した（Λｍａｘ２９２ｎｍ，８３５０Ｍ−１ｃｍ−１）。次亜臭素酸ナトリウムを、ＮａＯＣｌと１０％過剰の臭化ナトリウム（ＮａＢｒ，９９．９９％、アルドリッチ）とを混合して調製し、すぐ用いた。５，１０，１５，２０−テトラフェニルポルフィリナトマンガン（ＩＩＩ）塩化物［ＭｎＩＩＩ（ＴＰＰ）Ｃｌ］をアルドリッチから購入した。５，１０，１５，２０−テトラメシチルポルフィリナトマンガン（ＩＩＩ）塩化物［ＭｎＩＩＩ（ＴＭＰ）Ｃｌ］をテトラメシチルポルフィリンを金属化して調製した。ビシクロ［４．１．０］ヘプタン（ノルカラン）を文献（Ｓｍｉｔｈ，Ｒ．Ｄ．；Ｓｉｍｍｏｎｓ，Ｈ．Ｅ．Ｏｒｇ．Ｓｙｎｔｈ．１９６１，４１，７２）の方法により調製した。ジクロロメタン（ＨＰＬＣ等級）をＣａＨ２を用いて蒸留した。水を蒸留し、ミリポアシステムで脱イオン化した。他の物質の最高純度のものをアルドリッチから購入し、さらに精製することなく用いた。
【０１１５】
（計測手段）
ＮＭＲスペクトルを５００ＭＨｚ  Ｖａｒｉａｎ  ＩＮＯＶＡ分光計を用いて得、内部標準として溶媒を用いてｐｐｍ単位で報告する（ＣＤＣｌ３（δ７．２６））。ＧＣ／ＭＳ分析を、Ａｇｉｌｅｎｔ  ５９７５質量選択的検出器（Ａｇｉｌｅｎｔ  ５９７５ｍａｓｓ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ｄｅｔｅｃｔｏｒ）を備えるＡｇｉｌｅｎｔ  ７８９０Ａガスクロマトグラフにおいて行った。内部標準を相対的応答係数を測定することにより提供化するために用いた。
【０１１６】
（シンプルな炭化水素の触媒的塩素化）
例となるシンプルな基質（すなわち、炭素含有化合物）を以下の表１に列挙している。そして本願明細書に例示されている方法を他の基質と共に用いてよい。窒素雰囲気下で、ＮａＯＣｌ（０．３３Ｍ、ｐＨ＝１１）２ｍＬを、４ｍＬの密封バイアル中、ジクロロメタン１ｍＬにマンガンポルフィリン（０．０１３ｍｍｏｌ）、塩化テトラブチルアンモニウム（ＴＢＡＣｌ、０．０２７ｍｍｏｌ）、および基質（２ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。二相混合物を窒素雰囲気で滑らかに撹拌した。常温で反応させ、当該反応の完了を高電子化のポルフィリンの茶赤色の消失およびマンガン（ＩＩＩ）種の緑色の形成により知った。触媒を、ショートシリカゲルカラムを用いてＣＨ２Ｃｌ２で溶出して除去し、その溶液をＧＣ／ＭＳで分析した。塩素化生成物の収率を添加された酸化剤に基づいて計算した。生成物の帰属をＧＣの保持時間および基準試料を用いた断片化に基づき行った。
【０１１７】
【表１】
2014531414.tif 000003
【０１１８】
実施例２ｔｒａｎｓ−デカリンの塩素化
Ｍｎ（ＴＰＰ）ＣｌまたはＭｎ（ＴＭＰ）Ｃｌによって触媒されるｔｒａｎｓ−デカリンの塩素化はとても明らかであった。Ｎ−クロロスクシンイミド（ＮＣＳ）または次亜塩素酸などの一般的に用いられる塩素化剤を用いて、位置選択性に乏しく、および第三級／第二級選択性が〜１．４／〜３である生成物の混合物をそれぞれ与える。主に、Ｍｎ（ＴＰＰ）Ｃｌを触媒を用いたｔｒａｎｓ−デカリンの塩素化はメチレン−塩素化生成物の９５％の選択性を与えた（スキーム１）。さらに、よりヒンダード触媒Ｍｎ（ＴＭＰ）Ｃｌを用いたとき、２−クロロデカリン（３ａ）は、７６％選択性で得られた。そのような不活性なメチレンＣ−Ｈ結合の塩素化においてそのような高選択性を以前観測されていない。
【０１１９】
ｔｒａｎｓ−デカリンの塩素化の生成物を、基準試料を用いて、ＧＣの保持時間を比較して帰属し、塩化チオニルで対応するアルコールを処理することにより調製した。エクアトリアル異性体とアキシャル異性体の割合は、Ｃ１およびＣ２の両方の塩素化とも〜１であった。
【０１２０】
【化１】
2014531414.tif 000004
【０１２１】
実施例３  複雑な基質のハロゲン化法
図１Ａおよび図１Ｂに、複雑な基質のハロゲン化法の例を示す。、例となる複雑な基質は５α−コレスタンであってよいが、本願明細書において当該方法は他の基質に用いられてよい。５α−コレスタンの塩素化、４８個の不飽和Ｃ−Ｈ結合を含有する飽和ステロイドを試験した。
【０１２２】
珍しいことに、６個の第三級Ｃ−Ｈ結合および１３個の塩素化の可能性のあるメチレン部位に関わらず、塩素化は、環Ａの立体障害の最も小さいメチレン位であるＣ２位およびＣ３位で観測されただけであり、正味５５％収率であった。図１Ａを参照すると、Ｃ２の塩素化は、エクアトリアル塩化物を１５：１の選択性で与え、Ｃ３位のエピマー混合物が得られた（図１Ａの４ｂ）。この例は、シンプルな分子間状況で第二級Ｃ−Ｈ結合の塩素化の高い選択性を製造し、立体因子の性質を目立たせる。
【０１２３】
α−コレスタンの塩素化：窒素雰囲気下で、ＮａＯＣｌ（０．３３Ｍ、ｐＨ＝１１）２ｍＬを４ｍＬの密封バイアル中、ジクロロメタン１ｍＬにＭｎ（ＴＭＰ）Ｃｌ（０．０３３ｍｍｏｌ）、塩化テトラブチルアンモニウム（ＴＢＡＣｌ、０．０２７ｍｍｏｌ）、およびコレスタン（０．２２ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。二相混合物を窒素化で円滑に撹拌した。水層を１２時間後に除去し、別の等量の新鮮な次亜塩素酸塩をＮ２下で添加した。当該反応を別の１２時間行い、粗製混合物を１Ｈ  ＮＭＲによって分析した。
【０１２４】
Ｍｎ（ＴＰＰ）Ｃｌ触媒によるコレスタンの塩素化により、より複雑な生成物の混合物を得た。有意に、Ｃ２位塩化物のエクアトリアルとアキシャルとの割合は、Ｍｎ（ＴＭＰ）Ｃｌの１５：１に対して、およそ１：１であり、ポルフィリン種はハロゲンの転移段階に関係する。
【０１２５】
スクラレオリドは、抗真菌性および細胞毒性活性を有する植物由来のテルペノイドである。図１Ｂに関して、Ｍｎ（ＴＭＰ）Ｃｌ触媒によるスクラレオリドの塩素化は、Ｃ２エクアトリアル塩化物を単離収率４２％で与えた（図１Ｂの５ａ）。その構造を、５ａの１Ｈ−ＮＭＲにおいて、δ４．２２（Ｊ＝１２．１，４．２Ｈｚ）で、トリプルトリプレットのシグナチャーを観測することにより確認した。Ｃ２位／Ｃ３位の選択性は７：１であった。当該方法を任意の複雑な構造に拡張してよい。
【０１２６】
スクラレオリドの塩素化：手順は、上記のコレスタンの塩素化と、生成物をフラッシュクロマトグラフィ（５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、かつ出発物質を２回再利用したことを除いて、同様である。主生成物の帰属は、アキシャルのＣ２位のプロトンＨａ（δ４．２２）の特有の１ＨＮＭＲカップリングパターン（１つは大きく（アンチ）、１つは小さい（ゴーシュ）のＪ値（トリプルトリプレット））に基づく。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣＬ３）δ４．２２（ｔｔ，Ｊ＝１２．１，４．２Ｈｚ，１Ｈ），２，４３（ｄｄ，Ｊ＝１５．５，１４．８Ｈｚ，１Ｈ），２．２７（ｄｄ，Ｊ＝１６．１，６．５Ｈｚ，１Ｈ），２．１０（ｄｔ，Ｊ＝１２．０，３．４Ｈｚ，１Ｈ），２．０５−１．９６（ｍ，３Ｈ），１．９０（ｄｑ，Ｊ＝１４．３，３．７Ｈｚ，１Ｈ），１．７０（ｔｄ，Ｊ＝１２．６，４．２Ｈｚ，１Ｈ）１．５５−１．３３（ｍ，６Ｈ），１．１２（ｄｄ，Ｊ＝９．９，２．８Ｈｚ，１Ｈ），０．９６（ｓ，３Ｈ），０．９６（ｓ，３Ｈ），０．８９（ｓ，３Ｈ）．
【０１２７】
不活性なメチレンＣ−Ｈ結合の位置選択的な塩素化は、あまりなく、分子間直接群の使用を含むわずかに公知の例を有する。本願明細書において、位置選択性は、触媒の構造的に強制的な位置決めより、分子間相互作用から得られるかもしれない。
【０１２８】
この新たな転移の提案されるメカニズムをスキーム２に概説される。詳細は、今のところ解明されてなく、Ｏ＝ＭｎＩＶ−ＯＨポルフィリンのみまたは極めて同様の種が触媒反応中に観測された。さらに、Ｃ−Ｈ選択性は、ポルフィリンのメソ置換基の性質に応じていた。基礎的な次亜塩素酸ナトリウムは、出発時のＭｎＩＩＩポルフィリンをジオキソ−またはオキソヒドロキソＭｎｖ錯体に酸化することが予測されている。続く基質からの水素原子の抽出は、アルキルラジカルおよびヒドロキソＭｎＩＶ錯体を与えるだろう。生成物形成段階のため、塩素原子はＬ−ＭｎＩＶ−ＯＣｌ錯体から初期の炭素ラジカル中心に移動し、反応性オキソＭｎｖ種を再生することも示唆される。この連鎖反応が作用するため、初期に形成されたアルキルラジカルは、ノルカランの塩素化を伴う転移からも明らかなように、［Ｌ−ＭｎＩＶ−ＯＨ・Ｒ］ケージから脱出しなければならない。第二の結紮している水酸化物または次亜塩素酸アニオンは、これらの塩基性条件（ｐＨ１２の水相）下、Ｌ−ＭｎＩＶ−ＯＨ中間体の酸化還元電位を低下させ、したがって、アルキルラジカルの再結合速度を緩やかにし、酸化生成物の形成を予防することが予測されている。ピリジンのような他のアルキルリガンドはハロゲン化の選択性の低下をもたらした。さらに、Ｃ−Ｈ酸素化反応中のＭｎＩＶポルフィリン種の形成は、高ｐＨであることが最近分かってきている。
【０１２９】
【化２】
2014531414.tif 000005
【０１３０】
もっとも妨害されないメチレン位を優先することは、Ｃ−Ｈ結合を解離してＭｎｖ＝０（ｄπ−ｐπ）＊フロンティア起動にアプローチしやすくする分子間の結合によらない触媒−基質の相互作用を主な要因とした。σ−対称性である共線上の［Ｍｎｖ＝０・・・Ｈ・・・  Ｃ］遷移状態構造は、メチレン部位のこの明らかな優先腱を説明するものではないだろう。ところが、Ｈ原子抽出の、πアプローチは、Ｍｎ−ポルフィリン触媒のｍｅｓｏ−アリール基と基質のＣ−Ｈ結合に隣接する立体的かさ高さとの有意な相互作用をもたらすだろう。
【０１３１】
当該結果は、極めて位置選択的な脂肪族のハロゲン化は、Ｍｎ（ＴＰＰ）ＣｌおよびＭｎ（ＴＭＰ）Ｃｌと同様のシンプルな触媒と次亜塩素酸塩または次亜臭素酸塩と同様の普遍的なハロゲン化試薬を用いて予想通りに達成されうる。オキソＭｎｖ種は、ハロゲンイオンを酸素化もし得、同様のハロゲン化は他の酸化剤を用いて達成されてよい。
【０１３２】
実施例４−ハロゲン化用の追加基質
様々な有用な基質を本願明細書に提示されるハロゲン化法を用いてハロゲン化しうる。限定を意図しない基質の例として、矢印で示される水素はハロゲンで置換されてよい。矢印に隣接する位置の水素もハロゲンで置換されてよい。、ハロゲンはフッ素、塩素または臭素であってよい。
【０１３３】
【化３】
2014531414.tif 000006
【０１３４】
例となるシンプルな基質は上に列挙され、本願明細書に例示されている方法を他の基質と共に用いてよい。窒素雰囲気下で、ＮａＯＣｌ（０．１〜３Ｍ、ｐＨ＝９〜１３）は、密封バイアル中、マンガンポルフィリン（０．００１〜１ｍｍｏｌ）、塩化テトラブチルアンモニウム（ＴＢＡＣｌ、０．００５〜０．５ｍｍｏｌ）および基質（０．１〜２０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液に添加され得る。二相混合物を窒素化で滑らかに撹拌した。常温で反応させ、当該反応の完了を高電子価のポルフィリンの茶赤色の消失およびマンガン（ＩＩＩ）種の緑色の形成により知った。触媒を、ショートシリカゲルカラムを用いてＣＨ２Ｃｌ２で溶出して除去し、その溶液をＧＣ／ＭＳで分析した。塩素化生成物の収率を添加された酸化剤に基づいて計算した。生成物の帰属はＧＣの保持時間および基準試料を用いた断片化に基づき得る。
【０１３５】
実施例５−臭素化
次亜塩素酸塩を次亜臭素酸塩で置換して、基質を臭素化してよい。同じく、臭化物イオンを等量の次亜塩素酸塩によりインシチュで酸化して、基質を臭素化してよい。
【０１３６】
実施例６−フッ素化
本願明細書に記載の任意の方法で得られる塩化アルキルおよび臭化アルキルは、文献の方法を用いた求核置換を介してフッ化アルキルに変換され得る。例えば、Ｌａｎｄｉｎｉ，Ｄ．，Ｍｏｎｔａｎａｒ，Ｒ．，およびＲｏｌｌａ，Ｆ．Ｒｅａｃｔｉｏｎ  ｏｆ  Ａｌｋｙｌ−Ｈａｌｉｄｅｓ  ａｎｄ  Ｍｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎａｔｅｓ  ｗｉｔｈ  Ａｑｕｅｏｕｓ  Ｐｏｔａｓｓｉｕｍ  Ｆｌｕｏｒｉｄｅ  ｉｎ  Ｐｒｅｓｅｎｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｓｅ−Ｔｒａｎｓｆｅｒ  Ｃａｔａｌｙｓｔｓ  −  Ｆａｃｉｌｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  Ｐｒｉｍａｒｙ  ａｎｄ  Ｓｅｃｏｎｄａｒｙ  Ａｌｋｙｌ  Ｆｌｕｏｒｉｄｅｓ（相関移動触媒の存在するフッ化カリウム水溶液を用いたアルキルハロゲン化物およびメタンスルホン酸の反応−第一級および第二級アルキルフッ化物の容易な合成）（１９７４）Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ−  Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ，  Ｉｓｓｕｅ：：６，ｐａｇｅｓ：４２８〜４３０参照（それらの全てを説明するように、参照により本願明細書に援用したものとする。）。そのような反応は、本願明細書に記載される任意の方法と組み合わせて提供されてよい。
【０１３７】
実施例７−マンガンポルフィリン触媒による直接的Ｃ−Ｈ酸化的フッ素化    
酸化剤としてのｍＣＰＢＡ、フッ素源としてのフッ化銀およびフッ化テトラブチルアンモニウム、触媒としてのＭｎ（ＴＭＰ）Ｃｌの存在下で、異なる基質は選択的にフッ素化され得る。異なる環状アルカンは、中程度の収率で選択的にフッ素化され得る。低収率で最適化されていないが、ベンジル位も選択的にフッ素化され得る。実施例を、表２および表３に示している。図２５に関して、マンガンポルフィリン触媒による反応スキームが示される。
【０１３８】
【表２】
2014531414.tif 000007
【０１３９】
【表３】
2014531414.tif 000008
【０１４０】
マンガンポルフィリンによってもたらされるこの珍しいフッ素化に興味をそそられるので、モデル基質として上記ｔｒａｎｓ−デカリンの位置選択的な塩素化を、同じ化合物の直接的酸化的フッ素化と比べた。興味深いことに、この基質のフッ素化は、塩素化反応と同様の位置選択性を与え、同様のＣ−Ｈ抽出能を示した。同じ条件下でのｔｒａｎｓ−デカリンの反応は、Ｃ２：Ｃ１の選択性のメチレンフッ素化生成物を３．５：１で与えた（図２Ａ）。反応性の高いオキソ−または、ジオキソ−マンガン（Ｖ）中間体は、反応中の水素の抽出の一因であるかもしれない。立体障害のあまり大きくないマンガンポルフィリン触媒は、選択性に乏しい。
【０１４１】
フッ素化反応は、水分を排出するためにとられる注意なく、窒素化で進行した。溶媒を、Ｇｒｕｂｂｓの方法（Ａ．Ｂ．Ｐａｎｇｂｏｒｎ，Ｍ．Ａ．Ｇｉａｒｄｅｌｌｏ，Ｒ．Ｈ．Ｇｒｕｂｂｓ，Ｒ．Ｋ．Ｒｏｓｅｎ，Ｆ．Ｊ．Ｔｉｍｍｅｒｓ．Ｏｒｇａｎｏｍｅｔａｌｌｉｃｓ  １５，１５１８（１９９６）（それらの全てを説明するように、参照により本願明細書に援用したものとする））に従って精製した。５，１０，１５，２０−テトラメシチルポルフィリナトマンガン（ＩＩＩ）塩化物［ＭｎＩＩＩ（ＴＭＰ）Ｃｌ］をテトラメシチルポルフィリンを金属化して調製した。ヨードシルベンゼンを水酸化ナトリウム溶液を用いてヨードベンゼンジアセタートの加水分解により調製した。ビシクロ［４．１．０］ヘプタン（ノルカラン）を文献（Ｓｍｉｔｈ，Ｒ．Ｄ．；Ｓｉｍｍｏｎｓ，Ｈ．Ｅ．Ｏｒｇ．Ｓｙｎｔｈ．１９６１，４１，７２（それらの全てを説明するように、参照により本願明細書に援用したものとする））の方法に従って調製した。アルドリッチから入手できる他の購入した物質は最高純度であり、さらに精製することなく用いた。ＧＣ／ＭＳ分析を、Ａｇｉｌｅｎｔ  ５９７５質量選択検出器を備えるＡｇｉｌｅｎｔ  ７８９０Ａ  ガスクロマトグラフにおいて行った。１Ｈ  ＮＭＲスペクトルをＶａｒｉａｎ  ＩＮＯＶＡ  ４００（４００Ｈｚ）またはＢｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ５００（５００ＭＨｚ）分光計において得、内部標準として溶媒を用いてｐｐｍ単位で報告する（ＣＤＣｌ３（δ７．２６））。データを化学シフト（δまたはｐｐｍ）、多重性（ｓ＝一重線，ｄ＝二重線，ｔ＝三重線，ｑ＝四重線，ｍ＝多重線）、結合定数（Ｈｚ）；積算強度で報告した。１３Ｃ  ＮＭＲスペクトル（プロトンデカップリング）をＢｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ５００（１２５ＭＨｚ）分光計において測定し、内部標準として溶媒を用いてｐｐｍ単位で報告する（ＣＤＣｌ３（δ７．２６））。１９Ｆ  ＮＭＲスペクトルをＶａｒｉａｎ  ＩＮＯＶＡ  ４００（３７５Ｈｚ）分光計において得、外部基準ＰｈＦ（１９Ｆ，ＣＦＣｌ３に対してδ−１１３．１５）を添加してｐｐｍで報告する。
【０１４２】
Ｍｎ（ＴＭＰ）Ｃｌ触媒によるＣ−Ｈ結合フッ素化の一般的な手順。
【０１４３】
マグネチック撹拌子を備えるオーブンで乾燥した２５ｍＬのシュレンク管に、以下を充填した：プレ触媒，Ｍｎ（ＴＭＰ）Ｃｌ（１３．２ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ，１ｍｏｌ％），ＴＢＡＦ−３Ｈ２０（０．３ｍｍｏｌ），ＡｇＦ（４．５ｍｍｏｌ，３等量），基質（１．５ｍｍｏｌ）およびナフタレン（内部標準、０．５ｍｍｏｌ）。これらの条件下、（ＴＭＰ）ＭｎＩＩＩ−Ｃｌで観測される紫外可視λｍａｘ（４７５ｎｍ）は、（ＴＭＰ）ＭｎＩＩＩ−Ｆ（４５３ｎｍ）および［（ＴＭＰ）ＭｎＩＩＩ（Ｆ）２］−（４４０ｎｍ）の１：２混合物の紫外可視λｍａｘをすぐ変化させる。フラスコに蓋をして、窒素を５分間パージした。その後、ＣＨ３ＣＮ（１．５ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（０．５ｍＬ）をシリンジで滴下して、フラスコをオイルバス中５０℃に加熱した。ヨードシルベンゼン（６−１５ｍｍｏｌ，４−１０等量）を６−１５時間かけて固体形態で反応混合物にゆっくり滴下した。ヨードシルベンゼンの滴下が早いとき、収率はかなり低下した。はるかに短い反応時間（１〜２時間）を、より高い温度で達成し得た。ｍＣＰＢＡを酸化剤として、最大４０％収率が１時間以内に得られた。１等量の酸化剤の各添加を少量の溶媒に溶解させて添加されるＭｎ（ＴＭＰ）Ｃｌ（１３．２ｍｇ、１ｍｍｏｌ％）に続けた。反応が完了したとき、当該溶液を室温まで冷却し、シリカゲルのショートパッドを通した（ジクロロメタンで洗浄している）。濾液をＧＣ／ＭＳで分析し、次いで真空下で濃縮した。生成物をカラムクロマトグラフィにより反応残渣から分離した。
【０１４４】
実施例８−５α−アンドロスタン−１７−オンフッ素化（図２６Ｃ）
フルメタゾンおよびフルアステロン（ｆｌｕａｓｔｅｒｏｎｅ）中などにフッ素−置換  ステロイドは、代謝経路をブロックする利益を有することがわかっており（Ｊ．Ｐ．Ｂｅｇｕｅ，Ｄ．Ｂｏｎｎｅｔ−Ｄｅｌｐｏｎ，Ｊ  フッ素Ｃｈｅｍ  １２７，９９２（２００６），それらの全てを説明するように、参照により本願明細書に援用したものとする）、１８Ｆ−フルオロジヒドロテストステロンは、ヒトの前立腺癌を撮像する新しい  放射性トレーサーとして有望であることを示している（Ｐ．Ｂ．Ｚａｎｚｏｎｉｃｏ  ら  Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．４５，１９６６（２００４）（それらの全てを説明するように、参照により本願明細書に援用したものとする））。直接的な、後期段階のステロイドフッ素化手順は、これらの重要な技術の用途を大きく拡大しうるので、シンプルなステロイドに対するマンガン触媒によるフッ素化反応の利用が探索されている。３０個の不活性なｓｐ３のＣ−Ｈ結合を含有する５α−アンドロスタン−１７−オンのフッ素化が試験された。この分子の分析は、カルボニル基が、環Ｄを電子的に不活性化するのだろうということを示唆した。環Ｂおよび環Ｃは立体障害が大きく、酸化のための部位である可能性が最も高い環Ａのメチレン基を残す。この分析と一致して、かつ分子の複雑性に関わらず、環ＡのＣ２位およびＣ３位のみ、４８％の素晴らしい全収率でフッ素化された（５９％の転換に基づき正味８１％の収率）。当該反応の生成物は、診断的な１９Ｆ−ＮＭＲスペクトルおよび特徴的なプロトンのＪカップリングから簡単に割り当てられうる。特に、５：１のジアステレオ選択性は、Ｃ２位およびＣ３位の両方で観測され、おそらくＣ１０位のメチル基のアキシャルの立体効果を反映している。
【０１４５】
５ａ−アンドロスタン−１７−オンを基質として用いる反応を、上記の一般的な手順に従って行った。上記の反応の後、混合物を一般的な手順で概略化されている後処理手順を行い、カラムクロマトグラフィ（ヘキサン、次いで３０％ＤＣＭ／ヘキサン）で精製した。生成物の構造の帰属を、診断的なＦ−ＮＭＲスペクトルに基づいて行った。２α（−１７２．４ｐｐｍ，ｄｍ），２β（−１７２．８ｐｐｍ，ｑｔ），３α（−１８１．５ｐｐｍ，ｑｔ），３β（−１６８．３ｐｐｍ，ｄｍ）．
【０１４６】
実施例９−スクラレオリドのフッ素化
スクラレオリドを基質として用いる反応を、上記実施例７の一般的な手順に従って行った。スクラレオリドのフッ素化は、正味５６％収率でＣ２位およびＣ３位のフッ素化された生成物を与えた（図２Ｄ）。Ｃ２位のフッ素化は、ほぼ３：１で優先され、おそらくＣ４位のｇｅｍ−ジメチル基の立体障害に起因する。同様の選択性は、ＢａｒａｎおよびＥｓｈｅｎｍｏｓｅｒにより、ロジウム触媒によるスクラレオリドのアミノ化でこの基質に対して観測されており（Ｐ．Ｓ．Ｂａｒａｎ，Ｔ．Ｎｅｗｈｏｕｓｅ，Ａｎｇｅｗ  Ｃｈｅｍ  Ｉｎｔ  Ｅｄｉｔ  ５０，３３６２（２０１１）；およびＫ．Ｃｈｅｎ，Ａ．Ｅｓｃｈｅｎｍｏｓｅｒ，Ｐ．Ｓ．Ｂａｒａｎ，Ａｎｇｅｗ  Ｃｈｅｍ  Ｉｎｔ  Ｅｄｉｔ  ４８，９７０５（２００９），それらの全てを説明するように、参照により本願明細書に援用したものとする）、そしてＷｈｉｔｅらにより、Ｆｅ（ｐｄｐ）／Ｈ２０２の酸化系が観測されている（Ｍ．Ｃ．Ｗｈｉｔｅ，Ｍ．Ｓ．Ｃｈｅｎ．Ｓｃｉｅｎｃｅ  ３１８，７８３（２００７）（それらの全てを説明するように、参照により本願明細書に援用したものとする））。以上の反応後、混合物を一般的な手順で概略化されている後処理手順を行い、カラムクロマトグラフィ（ヘキサン、次いで１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン））で精製した。生成物の構造の帰属を、診断的なＦ−ＮＭＲスペクトルに基づいて行った。２α（−１８０．３ｐｐｍ，ｄｍ），２β（−１７２．６ｐｐｍ，ｑｔ），３α（−１８７．８ｐｐｍ，ｑｔ），３β（−１８５．６ｐｐｍ，ｄｍ）．主生成物の２ａ−フルオロ異性体を２回目のカラムクロマトグラフィにおいて白色固体として単離し得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．８３（ｄｔｔ，Ｊ＝４８．０，１１．３，４．６Ｈｚ，１Ｈ），２．４５（ｄｄ，Ｊ＝１６．２，１４．７Ｈｚ，１Ｈ），２．２７（ｄｄ，Ｊ＝１５．８，６．５Ｈｚ，１Ｈ），２．１２−１．８５（ｍ，６Ｈ），１．７０（ｔｄ，Ｊ＝１２．６，４．１Ｈｚ，１Ｈ），１．４３−１．３０（ｍ，６Ｈ），０．９９（ｓ，３Ｈ），０．９５（ｓ，３Ｈ），０．８９（ｓ，３Ｈ）．１９Ｆ  ＮＭＲ−１８０．３ｐｐｍ．ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ（計算値）Ｃ１６Ｈ２５ＦＯ２［Ｍ］＋：２６８．２、（実測値）２６８．２．
【０１４７】
実施例１０−酢酸ボルニルのフッ素化（図２６Ｄ）
酢酸ボルニルを基質として用いる反応を、上記の実施例７における一般的な手順に従って行った。反応を終えた後、混合物を一般的な手順で概略化されている後処理手順を行い、ＤＣＭ：ヘキサン（１：４）を溶離液として用いてカラムクロマトグラフィで精製した。酢酸ボルニルの反応はｅｘｏ−５−フルオロ−酢酸ボルニルを５５％の単離収率を与えた（図２Ｂ）。生成物の特性解析はＣ−Ｈ  相関ＮＭＲ分光法および１９Ｆ−ＮＭＲ分光法に基づいた（Ｌ．Ｆ．Ｌｏｕｒｉｅら，Ｊ  フッ素Ｃｈｅｍ  １２７，３７７（２００６）（それらの全てを説明するように、参照により本願明細書に援用したものとする））。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．７１（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ），４．５６（ｄｄｄ，Ｊ＝６０，７．６，２．３Ｈｚ，１Ｈ），２．３３（ｍ，１Ｈ），１．９８（ｓ，１Ｈ），１．６３（ｄｄ，Ｊ＝３５．３，１５．４Ｈｚ，１Ｈ），０．９７（ｓ，３Ｈ），０．８５（ｓ，３Ｈ），０．８３（ｓ，３Ｈ），０．６８（ｄｄ，Ｊ＝１４．５，３．４Ｈｚ，１Ｈ）．１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９５．８（ｄ，１８６Ｈｚ），７７．６，５０．５（ｄ，１７．６Ｈｚ），３７．５（ｄ，１８．０Ｈｚ），３２．２（ｄ，１１．１Ｈｚ），２１．３，２０．２，１９．４，１２．６．１９Ｆ  ＮＭＲ−１５８．２ｐｐｍ．ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ（計算値）Ｃ１２Ｈ１９ＦＯ２［Ｍ］＋：２１４．１、（実測値）２１４。カンファーのＣ５位も、Ｐ４５０ｃａｍ（ＣＹＰ１０１）の選択性の類似性に受け入れられるだろう（Ｉ．Ｓｃｈｌｉｃｈｔｉｎｇら  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２８７，１６１５（２０００）（それらの全てを説明するように、参照により本願明細書に援用したものとする））。しかしながら、標準的なフッ素化条件下でカンファ−を処置することにより、９５％の出発物質が回収された。この場合の低い反応性は電子吸引性のカルボニル基に起因し、明らかに、フッ素化に対して、分子全体を不活性化する。
【０１４８】
図３Ａに示す触媒サイクルは、このマンガンポルフィリン触媒によるフッ素化を示す。フッ化物イオンの存在下で残っているＭｎ（ＴＭＰ）Ｃｌ触媒の酸化は反応性オキソマンガン（Ｖ）種（０＝Ｍｎｖ（ＴＭＰ）Ｆ）を与え、基質から水素原子を抽出し、中間体に再結合されるＨＯ−ＭｎＩＶ−Ｆを与えうる。それぞれ調製されたＭｎＩＶ（０）（ＴＭＰ）に結合するフッ化物は、十分に特定されているＭｎＩＶ（０）に水酸化物の配置と類似している［ＭｎＩＶ（０）（Ｆ）（ＴＭＰ）］−の形態に帰属されるＵＶスペクトルシフト（４２３ｎｍ〜４２７ｎｍ）によって示された（Ｊ．Ｔ．Ｇｒｏｖｅｓ，Ｍ．Ｋ．Ｓｔｅｒｎ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１１０，８６２８（１９８８）（それらの全てを説明するように、参照により本願明細書に援用したものとする））。フッ素化された生成物を形成する段階はＨＯ−ＭｎＩＶ−Ｆまたはｔｒａｎｓ−ジフルオロマンガン（ＩＶ）種のいずれかによる初期の基質のラジカルの補足であり、ＡｇＦを伴う反応により形成する。これらの反応において観測される珍しいメチレン選択性は基質および接近しているオキソＭｎｖ触媒の間の立体電子的に生じる立体衝突の原因となる。低スピンのｄ２オキソＭｎｖ錯体のＬＵＭＯは、２つの直行するＭｎ−０π＊軌道であると予測され、解離しやすいＣ−Ｈ結合の湾曲したπ＊−アプローチ軌道への直接的に接近するだろう（Ｊｉｎ，Ｎ．；ｆｉｒａｈｉｍ，Ｍ．；スピロ，Ｔ．Ｇ．；Ｇｒｏｖｅｓ，Ｊ．Ｔ．，ｔｒａｎｓ−ジオキソ  マンガン（Ｖ）ポルフィリン，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２００７，１２９，１２４１６〜１２４１８；およびＪｉｎ，Ｎ．；Ｌａｈａｙｅ，Ｄ．Ｅ．；Ｇｒｏｖｅｓ，Ｊ．Ｔ．，Ａ  “Ｐｕｓｈ−Ｐｕｌｌ”  Ｍｅｃｈａｎｉｓｍ  ｆｏｒ  Ｈｅｔｅｒｏｌｙｔｉｃ  ０−０Ｂｏｎｄ  Ｃｌｅａｖａｇｅ  ｉｎ  Ｈｙｄｒｏｐｅｒｏｘｏ  マンガンポルフィリンｓ，Ｉｎｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２０１０，２４，１１５１６〜１１５２４，それらの全てを説明するように、参照により本願明細書に援用したものとする）。
【０１４９】
いくつかの実験をこのメカニズムの仮説を検証するために行った。初期のＣ−Ｈヒドロキシル化を、フッ素化物は、出発物質としてアルコールを含むこれらの条件下で製造されないことを示すことを制御することにより除外した。初期のＣ−Ｈヒドロキシル化を、シクロヘキサノールはこれらの条件下でシクロヘキサノンに酸化されることを示すように制御することにより除外した。シクロヘキシルフッ化物を検出しなかった。１−メチルシクロヘキサノールのヒドロキシル基も反応条件（以下の表４のエントリー８参照）に安定である。ジュウテリウム反応速度同位体効果をシクロヘキサンおよびシクロヘキサン−ｄ１２の１：１の混合物の反応により評価し、６．１．の分子間競争ＫＩＥを製造した。同様の値（５．７）をエチルベンゼンおよびエチルベンゼン−ｄ１５の混合物において観測した。Ｃ−Ｈ結合開裂は反応において律速段階であることを示す大きなＫＩＥは、典型的なマンガンポルフィリン触媒によるヒドロキシル化反応と一致する。さらに、診断のラジカルクロック基質であるノルカランの反応は、２−フルオロノルカランおよびかなりの量の転移したフッ素化生成物、３−フルオロメチルシクロヘキセンを与え、炭素ラジカル開環プロセスを示す（表４，エントリー６）。２−ノルカラニルラジカルの開館速度定数は２ｘｌ０８Ｍ−１Ｓ−１であるので、これらの２：１の割合のシクロプロピルカカルビニルとホモアリルフッ化物は２．５ｎｓの短いラジカルの寿命を示す（Ｊ．Ｔ．Ｇｒｏｖｅｓ，Ｊ  Ｉｎｏｒｇ  Ｂｉｏｃｈｅｍ  １００，４３４（２００６）（それらの全てを説明するように、参照により本願明細書に援用したものとする））。初期の有機ラジカルおよびフッ化銀間の直接反応はこの時点で排除排除され得るけど、フェネチルラジカルとの反応は、アゾビス−α−フェニルエタンとＡｇＦとを加熱することにより、インシチュで生成され、わずかな量のフッ素化された生成物を与えた。
【０１５０】
【表４】
2014531414.tif 000009
【０１５１】
ヒドロキシルマンガン（ＩＶ）中間体とフッ化源とのリガンド交換により生成されるｔｒａｎｓ−ＭｎＩＶ（ＴＭＰ）Ｆ２（ＴＭＰ：テトラメシチルポルフィリン）は、フッ素を炭素ラジカルに移動させ、フッ化アルキルを生成する鍵中間体であることを要求された。ｔｒａｎｓ−ジフルオロＭｎＩＶ（ＴＭＰ）の好ましいフッ素化剤としての確認は、その単離および構造の特性解析により可能とされる。Ｇｒｏｓｓらにより特定されたｔｒａｎｓ−ＭｎＩＶ（ＴＭＰ）Ｃｌ２（Ｌ．Ｋａｕｓｔｏｖ，Ｍ．Ｅ．Ｔａｌ，Ａ．Ｉ．Ｓｈａｍｅｓ，Ｚ．Ｇｒｏｓｓ，Ｉｎｏｒｇ  Ｃｈｅｍ  ３６，３５０３（１９９７）（それらの全てを説明するように、参照により本願明細書に援用したものとする））は、ｔｒａｎｓ−ＭｎＩＶ（ＴＭＰ）Ｆ２の合成前駆体として選択された。ＭｎＩＶ（ＴＭＰ）Ｃｌ２ベンゼン溶液を大量のアクセスするＡｇＦ（＞５０等量）で処理することは、３０分以内に赤色をオレンジレッドの色に変化させるだろう（図４）。ＭｎＩＶ（ＴＭＰ）Ｆ２の純粋な結晶を、ＭｎＩＶ（ＴＭＰ）Ｃｌ２を過剰のＡｇＦで処置することにより得た（Ｌ．Ｋａｕｓｔｏｖ，Ｍ．Ｅ．Ｔａｌ，Ａ．Ｉ．Ｓｈａｍｅｓ，Ｚ．Ｇｒｏｓｓ．Ｉｎｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．３６，３５０３（１９９７）（それらの全てを説明するように、参照により本願明細書に援用したものとする））。この独特の化合物の分子構造は、１．７９３１（１７）および１．７９６８のＦ−ＭｎＩＶ−Ｆ結合長を有する２つの軸方向に結合したフッ化物イオンを示した図３Ｃ；表５−９）。これらの結合長は、ヘキサフルオロマンガン酸ジアンモニウム（ＩＶ）の結合長と極めて近く、他のフルオロマンガン（ＩＶ）種は構造的にこれまで特徴づけられている（Ｓ．Ｋａｓｋｅｌ，Ｊ．Ｓｔｒａｈｌｅ，Ｚ  Ａｎｏｒｇ  Ａｌｌｇｅｍ  Ｃｈｅｍ  ６２３，１２５９（１９９７）（それらの全てを説明するように、参照により本願明細書に援用したものとする））。ＭｎＩＶ（ＴＭＰ）Ｆ２は、フッ素化反応条件下でフッ化銀を置換し得、ＭｎＩＶ（ＴＭＰ）Ｆ２の存在下でアゾビス−α−フェニルエタンの熱分解は１−フルオロエチルベンゼンを４１％収率で与えた。さらに、ＭｎＩＶ（０）（ＴＭＰ）とフッ化物イオンとの処理は、十分に特定されているオキソＭｎＩＶへの水酸化物の配置に類似するＵＶスペクトルシフト（４２３ｎｍから４２７ｎｍ）の［ＭｎＩＶ（０）（Ｆ）（ＴＭＰ）］−の形態に帰属されるものを製造した（Ｊ．Ｔ．Ｇｒｏｖｅｓ，Ｍ．Ｋ．Ｓｔｅｒｎ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１１０，８６２８（１９８８）（それらの全てを説明するように、参照により本願明細書に援用したものとする））。これらの観測は、ＭｎＩＶ（ＴＭＰ）Ｆ２または関連するヒドロキシフッ化物はフッ素のデリバリー段階に関連し、ＡｇＦの役割はターンオーバー中のフッ化マンガン（ＩＶ）を補充しようとする。
【０１５２】
【表５】
2014531414.tif 000010
【０１５３】
【表６】
2014531414.tif 000011
【０１５４】
Ｘ線構造は高性能であった。
【０１５５】
図３Ａ−３Ｄに提案される中間体および遷移状態のポテンシャルエネルギー構造および電子構造は、ＤＦＴおよび分極した連続体の溶媒和モデルを用いて探索された。エクアトリアル構造においてＭｎ（ＴＨＰ）Ｆ２からシクロヘキシルラジカルに移動するフッ素原子は、驚くべきことに、たった３ｋｃａｌ／ｍｏｌの低活性化バリアにより生じることが予測された（オキソマンガンポルフィリンにより触媒されるヒドロキシル化反応の酸素の再結合のバリアと極めて似ている）。わずかに高い遷移状態は、アキシャル構造において、シクロヘキシルラジカルへのフッ素の送達のために置換された（４．２ｋｃａｌ／ｍｏｌ）。さらに、ｔｒａｎｓ−ジフルオロＭｎＩＶ種（Ｘ＝Ｆ）のフッ素転移の計算したバリアは、ｔｒａｎｓ−ジフルオロＭｎＩＶ種（Ｘ＝Ｆ）に類似するヒドロキシ−フッ化物（Ｘ＝ＯＨ）より低い〜３ｋｃａｌ／ｍｏｌだった。したがって、マンガン（ＩＶ）ジフルオリドは、そのヒロドキソフルオロの同族より、シクロヘキシルラジカルとはるかに早く反応するはずである。このフッ素転移の小さいバリアと一致して、遷移状態は、反応軌跡において極めて早く、２．４８Åの甚だしく長いＣ−Ｆ距離、および初期のマンガン（ＩＶ）ジフルオリドから極めてわずかにだけ延長されたＭｎ−Ｆ距離を示す。
【０１５６】
紫外可視スペクトルは、およそ４２０ｎｍの強い吸収の新しい種、続く５２０ｎｍおよび６８０ｎｍにおける２つのより弱い吸収が現れることを示した（図５Ａ、上：ＭｎＴＭＰＣｂ、下：ＭｎＴＭＰＣｌ２＋ＡｇＦ、４０分後）。新しい種のＥＰＲスペクトルを図５Ｂに示した（上：実験スペクトル、下：シミュレートスペクトル）。ｇ≒４での強い信号およびｇ≒２での弱い信号は、アキシャル対称性の環境にある大きなゼロ磁場分裂定数（ＺＦＳ）を有する高スピンｄ３イオンの特徴と一致している。６つのラインの超微細分裂は、ｇ≒４およびｇ≒２の領域の両方でのＩ＝５／２５５Ｍｎ核を原因とする。Ｉ＝１／２１９Ｆ核はＥＰＲ分光法における明確な超高微細分裂を与えることが知られているので、さらに三重線分裂はｇ≒４領域で観測され、アキシャルリガンドとして２つのフッ化物の存在を示した（Ｔｈｕｅｓｅｎ，Ｃ．Ａ．；Ｂａｒｒａ，Ａ．Ｌ．；Ｇｌｅｒｕｐ，Ｊ．Ｉｎｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００９，４８，３１９８（それらの全てを説明するように、参照により本願明細書に援用したものとする））。この新しい錯体の結晶構造は必要とされた（図３Ｃ）。図３Ｄに関して、ｔｒａｎｓ−ＭｎＩＶ（ＴＭＰ）Ｆ２の選択された結合長および角度が示される。マンガンおよびアキシャルリガンドの間の結合長は、それぞれ１．７９７および１．７９４Ａであり、Ｋ２ＭｎＩＶＦ６のＭｎ−Ｆの結合長と極めて同等である（１．７９Ａ）．（Ｂｕｋｏｖｅｃ，Ｐ．；Ｈｏｐｐｅ，Ｒ．Ｊ．Ｆｌｕｏｒｉｎｅ  Ｃｈｅｍ．１９８３，２３，５７９（それらの全てを説明するように、参照により本願明細書に援用したものとする）。反応混合物の可視スペクトルは複雑であり、ターンオーバー間の触媒の様々な形態の存在に明らかに起因する。しかしながら、Ｍｎ（ＴＭＰ）Ｆ２の存在下でフェネチルラジカルの生成から１−フルオロエチルベンゼンの良好な収率は、マンガン（ＩＶ）フッ化物は優れたラジカルフッ素化剤であるというこれらのコンピューターによる推測のための実験的な支持を提供する。
【０１５７】
図２８に、（Ｘ）２ＭＮＩＶＴＭＰ錯体のＥＰＲスペクトルを示す。当該スペクトルは、レート４＋種の存在を示し、本発明において触媒として効果的である。
【０１５８】
本願明細書に記載される結果は、シンプルな炭化水素、テルペノイドおよびステロイド誘導体の選択的なフッ素化を示す。その収率は、十分に高く、その技術は反応は特別な装置および強酸化剤やフッ化物含有試薬が用いられるときはいつでもとられるべきである通常の注意以外の複雑な使用上の注意なしで行われ得ることを単純化する。この一段階、ワンポットのプロトコルにおけるフッ素源はフッ化物イオンであり、これらの技術は実に様々な生体分子および合成基本単位への１８Ｆの組み込みに簡単に用いられてよい。さらに、ｔｒａｎｓ−ジフルオロマンガン（ＩＶ）ポルフィリン（ＭｎＩＶ（ＴＭＰ）Ｆ２）の単離および構造の特性解析はフッ素置換基のデリバリー用の遷移金属フッ化物などの豊富な化学の拡張を提案する。
【０１５９】
ｔｒａｎｓ−ＭｎＩＶ（ＴＭＰ）Ｆ２のフッ素転移能を基質としてα−アゾビス−フェニルエタンを用いて試験した（図１０）。１０５℃の下、対応するフッ化アルキルは、ｔｒａｎｓ−ＭｎＩＶ（ＴＭＰ）Ｆ２をＭｎＩＩＩ（ＴＭＰ）Ｆに変換することを伴って、２分以内に６０％の収率で生成され得る。計算機実験は、ＭｎＩＶ（ＴＨＰ）Ｆ２（ＴＨＰ：テトラヒドロポルフィリン）から第二級のアルキルラジカルへのフッ素のエネルギーバリアがたった３ｋｃａｌ／ｍｏｌであることを示したという結果を支持する。図６に、ｔｒａｎｓ−ＭｎＩＶ（ＴＭＰ）Ｆ２のアルキルラジカルへの転移を示す。
【０１６０】
より大きな天然の生成分子と同様、様々なシンプルなアルカンおよび置換アルカンは、触媒量の大きいマンガンポルフィリン（Ｍｎ（ＴＭＰ）Ｃｌ）の存在下で効果的にフッ素化され得る。この酸化的脂肪族フッ素化反応は、フッ化源としてフッ化銀／フッ化テトラブチルアンモニウム三水和物を両方とも化学量論的に過剰に用いて、オキソ転移試薬としてのヨードシルベンゼンにより進められる。メタロポルフィリン酸化に典型的に用いられる過剰なヨードシルベンゼンは、この試薬の競争的な不均化のせいであり、非反応性のヨードキシベンゼンを生み出す。過剰なフッ化物イオンの必要性は、化学量論のフッ素化反応に由来し、水酸化物イオンも製造する。ＡｇＦは、Ｍｎ−ＯＨをＭｎ−Ｆ種およびＡｇ２Ｏに変換する。超乾燥条件を必要としない。シンプルな基質のパネルの初期の調査反応の結果を表４に示す。シクロアルカンは、モノフッ素化された生成物を５０％の収率で与えた。典型的には、少量のアルコール（１５〜２０％）で〜７０％変換し、ケトンも製造された。生成物はマンガンポルフィリンまたはヨードシルベンゼンを省略した対照実験において見いだされず、フッ化テトラブチルアンモニウムの不存在下で、酸素化された生成物：フッ素化された生成物の比が〜２：１である生成物が形成された。酸素化生成物のみ、フッ化銀なしで形成された。ＡｇＦおよびフッ化テトラブチルアンモニウムの両方の利点は、ＡｇＦのみで維持され得るより、反応媒体におけるＡｇＦの有限の溶解度および高濃度のフッ化物イオンの必要性に明らかに由来する。（ＴＭＰ）ＭｎＩＩＩ−Ｃｌに観測される紫外可視λｍａｘ（４７５ｎｍ）は、上記反応条件下で（ＴＭＰ）ＭｎＩＩＩ−Ｆ（４５３ｎｍ）および［（ＴＭＰ）ＭｎＩＩＩ（Ｆ）２］−（４４０ｎｍ）の混合物の紫外可視λｍａｘにすぐさま変更した。
【０１６１】
おそらく、フッ素原子により導入される生成物の電子不足に起因して、このレベルの変換で製造される無視できる量のジフッ化物があった。モノフッ素化の高選択性、カルボニル基の近くのＣ−Ｈ結合の低い反応性および溶媒とテトラブチルアンモニウムイオンの限られた反応性は、この反応においてＣ−Ｈ結合の開裂段階において極めて強い極性効果を反映するように見える。
【０１６２】
基質範囲の予備調査は表４（エントリー７〜１２）に示される結果をもたらした。エステル、第三級アルコール、ケトンおよびアミド置換基を含有している置換された分子の範囲は、Ｍｎ（ＴＭＰ）Ｃｌを伴うフッ素化の良好な基質であることが証明された。シクロヘキシルカルボキシル酸メチルのフッ素化（エントリー７）およびメチルシクロヘキサノール（エントリー８）のフッ素化は、主生成物として、ｔｒａｎｓ−Ｃ３位のフッ化物を与えた。一置換の５員環および７員環のシクロアルカン（エントリー９、１０、１２）は、それぞれＣ３およびＣ４位でもっぱらフッ素化され、この反応の選択性にわずかな立体電子的効果を与えた。
【０１６３】
マンガン触媒によりヒドロキシル化をフッ素化に変更する可能性が示されているので、我々は次にこの反応をより大きな分子に用いることを目的とした。同じ条件下でｔｒａｎｓ−デカリンの反応は、合計５１％収率および７５％変換において、Ｃ２：Ｃ１が３．５：１の選択性であるメチレンモノフッ素化生成物を与えた（図２６Ａ）。極めて高いメチレン位置選択性がこの基質に見られ（＞９５％）、最近我々が報告したマンガン触媒による塩素化反応に見られたのと同様であり（Ｌｉｕ，Ｗ．；Ｇｒｏｖｅｓ，Ｊ．Ｔ．、Ｍａｎｇａｎｅｓｅ  Ｐｏｒｐｈｙｒｉｎｓ  Ｃａｔａｌｙｚｅ  Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  Ｃ−Ｈ  Ｂｏｎｄ  Ｈａｌｏｇｅｎａｔｉｏｎｓ（マンガンポルフィリンの選択的なＣ−Ｈ結合ハロゲン化触媒），Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２０１０，１３２，１２８４７〜１２８４９（それらの全てを説明するように、参照により本願明細書に援用したものとする）、同様の反応性のオキソ−または、ジオキソマンガン（Ｖ）中間体は両方の反応イオンにおいて水素吸収の原因となることを示している（Ｊｉｎ，Ｎ．；ｆｉｒａｈｉｍ，Ｍ．；スピロ，Ｔ．Ｇ．；Ｇｒｏｖｅｓ，Ｊ．Ｔ．，ｔｒａｎｓ−ジオキソマンガン（Ｖ）ポルフィリン，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２００７，１２９，１２４１６〜１２４１８（それらの全てを説明するように、参照により本願明細書に援用したものとする）。
【０１６４】
ＭｎＩＶ（ＴＭＰ）Ｆ２の化学量論量は、ｎ（ＴＭＰ）Ｃｌおよびヨードシルベンゼンを用いるシクロオクタンのシンプルなターンオーバーＣ−Ｈフッ素化においてフッ化銀を変換させうる。添加したＭｎＩＶ（ＴＭＰ）Ｆ２に基づいて、４３％収率のフッ化シクロオクチルが得られた。ＭｎＩＶ（ＴＭＰ）Ｆ２の存在下でアゾビス−α−フェニルエタンの熱分解は、フェネチルラジカルを生成し、４１％収率の１−フルオロエチルベンゼンをもたらした。これらに観測されたイオンは、初期の水素吸収後に、ＭｎＩＶ（ＴＭＰ）Ｆ２がフッ素送達系において基質ラジカルを補足しうることを示す。これらのラジカル補足実験の中圧のフッ素化の収率は、おそらくこれらの条件下でマンガン（ＩＶ）ジフルオリドの濃度の低下の原因である。触媒条件下でのこのような状況におけるフッ化銀の極めて重大な役割は、添加されたＭｎ（ＴＭＰ）Ｃｌを触媒マンガン（ＩＩＩ）フッ化物に変換し、次いで、ターンオーバー中のマンガン（ＩＶ）フッ化物の一覧を補充する。基質ラジカルとＡｇＦとの直接反応も考えられるので、アゾビス−α−フェニルエタンからインシチュで生成されるＡｇＦとフェネチルラジカルとの反応は、極微量のフッ素化された生成物を与えた。
【０１６５】
実施例１１−炭化水素のフッ素化（表４のエントリー１〜５、図３Ａ）
上記の一般的な手順に基づき、基質として、列挙される炭化水素を用いた反応が進行した。反応が完了したとき、当該溶液を室温まで冷却し、シリカゲルのショートパッドを通した（ジクロロメタンで洗浄している）。濾液をＧＣ／ＭＳで分析した。生成物の帰属を基準試料のＧＣ保持時間と質量断片化の比較に基づき行った。ｔｒａｎｓ−デカリンのフッ素化の生成物の帰属をＤＡＳＴで対応するアルコールを処理することにより調製した基準試料のＧＣ保持時間と比較して行った。
【０１６６】
実施例１２−ノルカランのフッ素化（表４のエントリー６）
上記実施例７の一般的な手順に基づき、基質（２）として、ビシクロ［４．１．０］ヘプタン（ノルカラン）および、酸化剤として０．５等量のヨードシルベンゼンを用いた反応が進行した。反応が完了したとき、当該溶液を室温まで冷却し、シリカゲルのショートパッドを通した（ジクロロメタンで洗浄している）。濾液をＧＣ／ＭＳで分析した。転位生成物、３−フルオロメチルシクロヘキセンを質量スペクトルにおいて特徴的なｍ−ＣＨ２Ｆのピークにより同定した。
【０１６７】
実施例１３−フッ素化反応の反応速度同位体効果
上記実施例７の一般的な手順に基づき、基質として、シクロヘキサン／シクロヘキサン−ｄ１２（１：１）または、エチルベンゼン／エチルベンゼン−ｄ１０（１：１）および、酸化剤として０．５等量のヨードシルベンゼンを用いた反応が進行した。反応が完了したとき、当該溶液を室温まで冷却し、シリカゲルのショートパッドを通した（ジクロロメタンで洗浄している）。濾液をＧＣ／ＭＳで分析した。反応速度同位体効果を対応するピーク強度（シクロヘキセン／シクロヘキセン−１２の８２／９２［Ｍ−ＨＦ］＋およびエチルベンゼン／エチルベンゼン−１５の１０５／１１４［Ｍ−Ｆ］＋）の割合を計算して決定した。
【０１６８】
ＭｎＩＶ（ＴＭＰ）Ｆ２の調製。
ＭｎＩＶ（ＴＭＰ）Ｆ２を以前報告されているように調製したＭｎＩＶ（ＴＭＰ）Ｃｌ２と過剰のフッ化銀とを処置することにより調製した（Ｐ．Ｂ．Ｚａｎｚｏｎｉｃｏら，Ｊ  Ｎｕｃｌ  Ｍｅｄ  ４５，１９６６（２００４）（それらの全てを説明するように、参照により本願明細書に援用したものとする））。典型的な実験において、フッ化銀（１．６ｍｍｏｌ）を１．５ｍＬのベンゼン中ＭｎＩＶ（ＴＭＰ）Ｃｌ２（３０ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）の溶液に固体形態で添加した。反応を室温で激しく撹拌して行った。２時間後、当該溶液をろ過して、不溶性の銀塩を除き、その濾液を真空下で濃縮した。このようにして得られた紫色の固体を０．５ｍＬのベンゼンに再溶解させ、当該溶液を再度ろ過した。溶媒を真空下で除去して、ＭｎＩＶ（ＴＭＰ）Ｆ２を紫色の固体として得た（２４ｍｇ、８４％収率）。Ｘ線結晶構造解析に好適な光沢のある紫色の結晶を、２℃で０．５ｍＬのベンゼン溶液中にペンタン層（３ｍＬ）を拡散させて成長させた（表５〜６）。
【０１６９】
実施例１４−アゾビス−α−フェニルエタンとＭｎＩＶ（ＴＭＰ）Ｆ２との反応
アゾビス−α−フェニルエタンの熱分解を、新たに調製したＭｎＩＶ（ＴＭＰ）Ｆ２の存在下で１０５℃で行った。典型的な実験において、フッ化銀（１．６ｍｍｏｌ）を１．５ｍＬのベンゼン−ｄ６中のＭｎＩＶ（ＴＭＰ）Ｃｌ２（３０ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）の溶液に固体形態で添加した。当該反応混合物を室温で激しく撹拌した。２時間後、溶液を４ｍＬのバイアルにろ過し、およびアゾビス−α−フェニルエタン（３ｍｇ、０．４等量）を、濾液に加えた。溶液を３つの凍結−圧送−融解のサイクルにより脱気氏、その後、４分間１０５℃で加熱した。当該バイアルを室温まで冷却し、（１−フルオロエチル）ベンゼンの収率を内部標準としてトリフルオロトルエンを用いて１９Ｆ  ＮＭＲ（δ−１６７．２ｐｐｍ）により決定した。
【０１７０】
実施例１５−ＭｎＩＶ（ＴＭＰ）Ｆ２を伴うシクロオクタンのシングルターンオーバーフッ素化
シングルターンオーバーフッ素化反応を、フッ化銀の代わりにＭｎ（ＴＭＰ）ＣｌとＭｎＩＶ（ＴＭＰ）Ｆ２の存在下で実施した。典型的な実験において、マグネチック撹拌子を備えるオーブンで乾燥した２５ｍＬのシュレンク管に、以下を入れた：Ｍｎ（ＴＭＰ）Ｃｌ（３０ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）、ＴＢＡＦ−３Ｈ２０（０．３ｍｍｏｌ）およびＭｎＩＶ（ＴＭＰ）Ｆ２（３０ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）。フラスコに蓋をして、窒素を５分間パージした。その後、シクロオクタン（１．５ｍｍｏｌ）を含有するＣＨ３ＣＮ（１．５ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（０．５ｍＬ）をシリンジで滴下して、フラスコをオイルバス中５０℃に加熱した。ヨードシルベンゼン（１１ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を混合物に一度に添加して、３０分間撹拌した。当該溶液を室温まで冷却し、シリカゲルのショートパッドを通した（ジクロロメタンで洗浄している）。濾液をＧＣ／ＭＳにより分析し、フッ化シクロオクチルの収率（４３％）を、内部標準としてエチルベンゼンを用い投入されたＭｎＩＶ（ＴＭＰ）Ｆ２に基づいて計算した。ＭｎＩｖ（ＴＭＰ）Ｆ２を用いない条件下でのフッ素化は取るに足りなかった。
【０１７１】
実施例１６−表４のエントリー７、化合物８
上記実施例７の一般的な手順に基づき、基質として、シクロヘキサンカルボン酸メチルを用いた反応が進行した。カラムクロマトグラフィ（ヘキサン、次いで５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製した。位置化学的帰属を、非対称１３Ｃ  ＮＭＲに基づき行った。立体化学的帰属を、明らかにビシナル位のｔｒａｎｓ−ジアキシャルＨ−ＦのＪカップリングおよび小さいビシナル位のＨ−Ｈカップリングに基づいて行った（δ４．８５，ｄｔｔ，Ｊ＝４７．７，５．７，２．３Ｈｚ）。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．８５（ｄｔ，Ｊ＝４７．７，２．３Ｈｚ，１Ｈ），３．６１（ｓ，３Ｈ），２．６７（ｔｔ，Ｊ＝１１．６，３．８Ｈｚ，１Ｈ），２．１１（ｍ，１Ｈ），１．８９（ｍ，２Ｈ），１．７２−１．３８（ｍ，５Ｈ）．１３Ｃ  ＡＰＴ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１７６，８８．６，５１．８，３７．８，３３．１，３０．２，２８．１，１９．６ｐｐｍ．１９Ｆ  ＮＭＲ−１８３．０ｐｐｍ．ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ（計算値）Ｃ８Ｈｉ３Ｆ０２［Ｍ］＋：１６０．１、（実測値）１６０．１．
【０１７２】
実施例１７−表４のエントリー８、化合物９
メチルシクロヘキサノールを基質として用いる反応を、上記実施例７の一般的な手順に基づき行った。カラムクロマトグラフィ（ヘキサン、次いで１０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製を行った。位置化学的帰属を非対称１３Ｃ  ＮＭＲに基づき行った。立体化学的帰属を、フッ素およびヒドロキシルプロトンの明確なＪカップリングに基づき行った（δ２．５０（ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ））。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣＬ３）δ４．８６（ｄｔｔ，Ｊ＝４８．１，５．３，２．９Ｈｚ，１Ｈ），２．５０（ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，１Ｈ），１．９７（ｍ，１Ｈ），１．８４（ｍ，２Ｈ），１．６４（ｍ，２Ｈ），１．４１（ｍ，３Ｈ），１．１４（ｓ，３Ｈ）．１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）９１．６，４２．８，３８．４，３０．４，２９．７，１６．７ｐｐｍ．１９Ｆ  ＮＭＲ−１７９．２ｐｐｍ．ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ（計算値）Ｃ７Ｈ１３ＦＯ［Ｍ］＋：１３２．１（実測値）１３２．１．
【０１７３】
実施例１８−表４のエントリー９、化合物１０
上記実施例７の一般的な手順に基づき、基質として、メチルシクロヘプタノンを用いた反応が進行した。カラムクロマトグラフィ（ヘキサン、次いで４％酢酸エチル／ヘキサン）により精製した。位置化学的帰属を３つの結合Ｆ−Ｃ２カップリングに基づき行った（３６．４ｐｐｍ（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ））。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．７５（ｄｔｔ，Ｊ＝４５．６，７．４，２．７Ｈｚ，１Ｈ），２．７３，（ｍ，１Ｈ），２．４９，（ｍ，１Ｈ），２．４０（ｍ，１Ｈ），２．３０（ｄｄｄ，Ｊ＝１５．４，９．２，２．５Ｈｚ，１Ｈ），２．０８−１．７６（ｍ，５Ｈ）．１．５８（ｍ，１Ｈ）．１３Ｃ  ＡＰＴ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）９１．７，４３．５，３６．４，３５．４，２９．７，１７．６ｐｐｍ．１９Ｆ  ＮＭＲ−１７５．３ｐｐｍ．ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ（計算値）Ｃ７Ｈ１１ＦＯ［Ｍ］＋：１３０．１、（実測値）１３０．１．
【０１７４】
実施例１９−表４のエントリー１０、化合物１１
上記実施例７の一般的な手順に基づき、基質として、Ｎ−メチル−トリフルオロアセチルシクロペンチルアミンを用いた反応が進行した。カラムクロマトグラフィ（ヘキサン、次いで４％酢酸エチル／ヘキサン）により精製した。位置化学的帰属を２つの結合Ｆ−Ｃ２カップリングに基づき行った（３６．７ｐｐｍ（ｄ，Ｊ＝２２．０Ｈｚ））。立体化学的帰属を１９ＦＮＭＲの化学シフトに基づき行った。ｃｉｓ−異性体（−１７１．０ｐｐｍ）は、アミド基によるフッ素の磁場により、ｔｒａｎｓ−異性体（１６８．８）より小さく高磁場へのシフトを示す。ｔｒａｎｓ−１１について、１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ５．１３−４．３９（ｍ，２Ｈ），２．９３（ｄ，３Ｈ），２．２３（ｄｄｄｄ，Ｊ＝３５．８，１５．９，１０．６，５．０Ｈｚ，１Ｈ），２．０７（ｍ，１Ｈ），１．９６−１．７１（ｍ，３Ｈ），１．６７−１．４９（ｍ，１Ｈ）．１３Ｃ  ＡＰＴ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣＬ３）１５７．２，１１６．５，９４．５，５６．４，５４．０，３６．７，３５．５，３２．９，２９．０，２７．５，２５．８ｐｐｍ．１９Ｆ  ＮＭＲ−６８．７（ｓ），−７０．２（ｓ），−１６８．８（ｍ）ｐｐｍ．ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ（計算値）Ｃ７Ｈ１１ＦＯ［Ｍ］＋：２１３．１、（実測値）２１３．１．
【０１７５】
実施例２０−表４のエントリー１１、化合物１２ａ（ｃｉｓ）
上記実施例７の一般的な手順に基づき、基質として酢酸シクロヘキシルを用いた反応が進行した。カラムクロマトグラフィ（１％の酢酸エチル／石油エーテル）により精製した。位置化学的帰属を非対称１３Ｃ  ＮＭＲに基づき行った。立体化学的帰属を、明らかにビシナル位のｔｒａｎｓ−ジアキシャルＨ−ＦのＪカップリングおよび小さいビシナル位のＨ−Ｈカップリングに基づいて行った（δ４．６３（ｄｔｔ，Ｊ＝５２．１，５．８，２．９Ｈｚ））。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣＬ３）δ４．７５−４．５７（ｍ，２Ｈ），１．９９（ｓ，３Ｈ），１．９３（ｍ，２Ｈ），１．７４（ｍ，２Ｈ），１．６８−１．５７（ｍ，４Ｈ）．１３Ｃ  ＡＰＴ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１７０．７，８８．７，７０．６，２８．９２６．６，２１．５ｐｐｍ．１９Ｆ  ＮＭＲ−１８０．４ｐｐｍ．ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ（計算値）Ｃ８Ｈ１２０２［Ｍ−ＨＦ］＋：１４０．１、（実測値）１４０．１．
【０１７６】
実施例２１−表４のエントリー１１、化合物１２ｂ（ｃｉｓ）
位置化学的帰属を非対称１３Ｃ  ＮＭＲに基づき行った。立体化学的帰属をＨ−ＦＪカップリングおよび大きなビシナル位のＨ−Ｈカップリングに基づいて行った（δ４．４８（ｄｔｔ，Ｊ＝４８））。０，１０．１，４．４Ｈｚ，１Ｈ）．１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．６５（ｍ，１Ｈ），４．４８（ｄｔｔ，Ｊ＝４８．０，１０．１，４．４Ｈｚ，１Ｈ），２．２８（ｍ，１Ｈ），２．０４−１．９３（ｍ，２Ｈ），１．９８（ｓ，３Ｈ）．１．８１（ｍ，２Ｈ），１．６０−１．４０（ｍ，３Ｈ），１３Ｃ  ＡＰＴ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１７０．５，８９．５，６９．９，３７．９，３１．５，３０．５，２１．４，１８．８ｐｐｍ．１９Ｆ  ＮＭＲ−１８０．４ｐｐｍ．ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ（計算値）Ｃ８Ｈ１２０２［Ｍ−ＨＦ］＋：１４０．１、（実測値）１４０．１．
【０１７７】
化合物１２ａ（ｔｒａｎｓ）および化合物１２ｂ（ｔｒａｎｓ）を分離できない混合物として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ５．０７−５．４６（ｍ，２Ｈ），１．９７（ｓ，３Ｈ），１．９５−１．３２（ｍ，８Ｈ）．１９Ｆ  ＮＭＲ−１８０．０，−１８１．１ｐｐｍ．
【０１７８】
実施例２２−表４のエントリー１２、化合物１３
上記の一般的な手順に基づき、基質として安息香酸シクロヘプチルを用いた反応が進行した。ラムクロマトグラフィ（ヘキサン、次いで１％の酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、ｃｉｓおよびｔｒａｎｓ異性体の混合物として単離した。位置化学的帰属を３つの結合Ｆ−Ｃ２カップリングに基づき行った（２６．６ｐｐｍ（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ））。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ），ＣＤＣｌ３）δ７．９６（ｍ，２Ｈ），７．４９（ｍ，２Ｈ），７．３８（ｍ，１Ｈ），５．２０−４．７０（ｍ，２Ｈ）．２．５０−１．５０（ｍ，１０Ｈ）．１９Ｆ  ＮＭＲ−１６４．６，−１６６．７ｐｐｍ．ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ（計算値）Ｃ１４Ｈｉ７Ｆ０２［Ｍ］＋：２３６．１、（実測値）２３６．１．
【０１７９】
実施例２３−図２６Ｂ、スクラレオリドのフッ素化
上記の一般的な手順に基づき、基質としてスクラレオリドを用いた反応が進行した。反応が終わった後で、混合物を一般的な手順で概略化されている後処理手順を行い、カラムクロマトグラフィ（ヘキサン、次いで１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製した。生成物の構造の帰属を、Ｆ−ＮＭＲスペクトル解析に基づき行った。２α（−１８０．３ｐｐｍ，ｄｍ），２β（−１７２．６ｐｐｍ，ｑｔ），３α（−１８７．８ｐｐｍ，ｑｔ），３β（−１８５．６ｐｐｍ，ｄｍ）．主生成物の２ａ−フルオロ異性体を２回のカラムクロマトグラフィで白色固体として単離し得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．８３（ｄｔｔ，Ｊ＝４８．０，１１．３，４．６Ｈｚ，１Ｈ），２．４５（ｄｄ，Ｊ＝１６．２，１４．７Ｈｚ，１Ｈ），２．２７（ｄｄ，Ｊ＝１５．８，６．５Ｈｚ，１Ｈ），２．１２−１．８５（ｍ，６Ｈ），１．７０（ｔｄ，Ｊ＝１２．６，４．１Ｈｚ，１Ｈ），１．４３−１．３０（ｍ，６Ｈ），０．９９（ｓ，３Ｈ），０．９５（ｓ，３Ｈ），０．８９（ｓ，３Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ−１８０．３ｐｐｍ．ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ（計算値）Ｃ１６Ｈ２５ＦＯ２［Ｍ］＋：２６８．２、（実測値）２６８．２．
【０１８０】
実施例２４−図３Ｃ、５α−アンドロスタン−１７−オンのフッ素化
上記実施例７の一般的な手順に基づき、基質として、５α−アンドロスタン−１７−オンを用いた反応が進行した。反応の終了後、混合物を一般的な手順で概略化されている後処理手順を行い、カラムクロマトグラフィ（ヘキサン、次いで３０％ＤＣＭ／ヘキサン）で精製した。生成物の構造の帰属を診断的なＦ−ＮＭＲスペクトル解析に基づき行った。２ａ（−１７２．４ｐｐｍ，ｄｍ），２β（−１７２．８ｐｐｍ，ｑｔ），３α（−１８１．５ｐｐｍ，ｑｔ），３β（−１６８．３ｐｐｍ，ｄｍ）。主生成物の３ａ−フルオロ−５α−アンドロスタン−１７−オンを２回のカラムクロマトグラフィで単離した（４％酢酸エチル／ヘキサン）。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．７５（ｄｍ，Ｊ＝４８．７，２．５Ｈｚ，１Ｈ），２．３７（ｄｄ，Ｊ＝１９．１，８．９Ｈｚ，１Ｈ），２．０１（ｄｔ，Ｊ＝１９．４，９．１Ｈｚ，１Ｈ），１．８５（ｍ，２Ｈ），１．７３（ｍ，２Ｈ），１．６０（ｍ，３Ｈ），１．５３−１．３２（ｍ，６Ｈ），１．２８−１．０９（ｍ，６Ｈ）０．９５（ｍ，１Ｈ），０．７９（ｓ，３Ｈ），０．７４（ｓ，３Ｈ）．１３Ｃ  ＡＰＴ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）２２１．６，８９．４，５４．２，５１．４，４７．８，３９．４，３５．９，３５．０，３３．９，３２．４，３１．５，３０．８，２８．０，２７．１，２１．８，２０．１，１３．９，１１．２ｐｐｍ．１９Ｆ  ＮＭＲ−１８１．５ｐｐｍ．ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ（計算値）Ｃ１９Ｈ２９ＦＯ［Ｍ］＋：２９２．２、（実測値）２９２．２．
【０１８１】
実施例２５−図２６Ｄ、酢酸ボルニルのフッ素化のフッ素化
上記実施例７の一般的な手順に基づき、基質として、酢酸ボルニルを用いた反応を行った。反応の終了後、混合物を一般的な手順で概略化されている後処理手順を行い、溶離液としてＤＣＭ：ヘキサン（１：４）を用いてカラムクロマトグラフィで精製した。生成物を５５％収率の無色の油状物で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣＬ３）δ４．７１（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ），４．５６（ｄｄｄ，Ｊ＝６０，７．６，２．３Ｈｚ，１Ｈ），２．３３（ｍ，２Ｈ），２．０５−１．９５（ｍ，１Ｈ）１．９８（ｓ，３Ｈ），１．６３（ｄｄ，Ｊ＝３５．３，１５．４Ｈｚ，１Ｈ），０．９７（ｓ，３Ｈ），０．８５（ｓ，３Ｈ），０．８３（ｓ，３Ｈ），０．６８（ｄｄ，Ｊ＝１４．５，３．４Ｈｚ，１Ｈ）．１３Ｃ  ＡＰＴ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）９５．８（ｄ，１８６Ｈｚ），７７．６，５０．５（ｄ，１７．６Ｈｚ），３７．５（ｄ，１８．０Ｈｚ），３２．２（ｄ，１１．１Ｈｚ），２１．３，２０．２，１９．４，１２．６ｐｐｍ．１９Ｆ  ＮＭＲ−１５８．２ｐｐｍ．ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ（計算値）Ｃ１２Ｈ１９ＦＯ２［Ｍ］＋：２１４．１、（実測値）２１４．１。１Ｈ−ＮＭＲの４．５５（ｄｄｄ）のプロトンの分割パターンは、フッ素化はメチレン基に隣接した２つ目の炭素位で生じたことを示す。１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルは、２Ｊ  １３Ｃ−Ｆカップリングと一致する１６Ｈｚの結合定数を有するＣ４炭素の二重線を示し、１Ｈ  ＮＭＲデータと一緒に、フッ素化した位置として明らかにＣ５を示す。ｅｘｏ−フッ素構造を１９Ｆ−ＮＭＲの−１５８ｐｐｍのシグナルにより確認した。ｅｎｄｏ生成物は、−１９０ｐｐｍのシグナルを有するだろう。
【０１８２】
実施例２６−フッ素化の例
図９Ａ〜９Ｂに関して、Ｎ−Ｐｈｔｈアマンタジンのフッ素化が示される。図１０Ａ−１０Ｂに関して、Ｎ−Ｐｈｔｈメマンチンのフッ素化が示される。図１１Ａ−１１Ｂに関して、２−アダマンタノンのフッ素化が示される。図１２Ａ−１２Ｂに関して、リマンタジン類似体のフッ素化が示される。図１３Ａ−１３Ｂに関して、アダパレン前駆体のフッ素化が示される。図１４Ａ−１４Ｂに関して、ペリンドプリル前駆体のフッ素化が示される。図１５Ａ−１５Ｂに関して、保護されたガバペンチンのフッ素化が示される。図１６Ａ−１６Ｂに関して、オクタン酸メチルのフッ素化が示される。図１７Ａ−１７Ｂに関して、ノナン酸メチルのフッ素化が示される。図１８Ａ−１８Ｃに関して、ヘキサン酸メチルのフッ素化が示される。図１９Ａ−１９Ｃに関して、酢酸シクロヘキシルのフッ素化が示される。図２０Ａ−２０Ｃに関して、シクロヘキサンカルボン酸メチルエステルのフッ素化が示される。図２１に関して、フッ素がシクロヘキシル環のＣ３位およびＣ４位に導入されるベンラファキシンを伴うリリカ（プレガバリン）が示される図２２に関して、イソブチル置換基の第二級および第三級の位置にフッ素が導入されることが示される。
【０１８３】
実施例２７−フルオロブスピロンの合成
親薬物、ブスピロン（商標Ｂｕｓｐａｒ）は向精神薬およびピペラジンおよびアザピロン化学的分類の調剤薬物である。それは主に、特に一般化された不安障害用の不安安定剤として用いられる。ブリストルマイヤーズスクイブは、１９８６年に一般的な不安障害用のブスピロンのＦＤＡ承認を得、２００１年にジェネリックとして購入可能となった。図７Ａに関して、フッ素化されたブスピロン誘導体が示される。図７Ｂは、ブスピロン前駆体のフッ素化は、別の未知の生成物を伴うフッ素化された生成物を与えることを示す。図７Ｃに関して、フッ素化されたブスピロンの質量スペクトルのピークが示される。図７Ｄに関して、ブスピロン前駆体出発物質の質量スペクトルが示される。本願明細書に記載されるフッ素化された誘導体は明らかに新しい組成物である。新しい薬物の大きな比率は、フッ素化されることであり、特に、それらの標的と結合することに影響を及ぼすことと毒性の代謝の発生率を減少させることの両方である。この新しい方法は、ジェネリック薬物の新規なフッ素化された誘導体を製造する。現在、フッ素原子を選択的に複雑な化合物に組み込む方法がたとえあったとしても、ほとんどない。この場合、我々は、フッ素を、この薬物の分子骨格のさもなければアクセスできない部位に組み込む。これまでに記載された新しいフッ素化技術が用いられて、ブスピロンの直近の無水物前駆体にフッ素を組み込むか薬物自体に直接フッ素を組み込む。フッ素は５員環に位置する。
【０１８４】
実施例２８−脱炭酸フッ素化反応
Ｃ−Ｈフッ素化は室温でも達成され得るので、室温での反応条件は調査された。クメン様２−メチル−２−フェニルプロパン酸を反応の最適化のために基質として選択した。初期の調査は、過剰のＴＢＡＦ（Ｃ−Ｈフッ素化条件と同じ、触媒に対して約３０等量）の存在下で、白色固体が沈殿し、全反応溶液が、スラリーとなったことを示した。さらに、極微量のフッ素化された生成物は、それらの条件下でＧＣ−ＭＳにより検出され得た。このことは、カルボン酸の脱プロトン化は、大量の塩基性ＴＢＡＦによって促進されることにより、カルボン酸銀の形成を促進し、オキソマンガンポルフィリンによるカルボン酸の活性化を阻害する。そして、ＴＢＡＦの量を、触媒に対して５等量に減少した。有意に、フッ素化生成物の収率は、８％の飽和度の低下した生成物および１％未満の酸化生成物を含む１８％（酸化剤に基づく、以下同様）に増加した（図２９）。マンガンポルフィリンを省略する対照実験は、ＧＣ−ＭＳにより検出可能なフッ素化生成物を示さず、マンガンポルフィリン触媒が極めて重要であることを示した。マンガンポルフィリンシステムに基づく脱炭酸フッ素化反応は、極めて有望な強力なフッ素化のツールであるだろう。単離され、構造的に特性化された、独特で、前例のないマンガン（ＩＶ）ジフルオリド（Ｍｎ（ＴＭＰ）Ｆ２）はフッ素化触媒であることが明らかである。これは、これまでに報告される初めての触媒的脱炭酸フッ素化システムである。反応条件は極めて温和であり、その収率は、さらに最適化される反応条件により大きく増加するかもしれない。
【０１８５】
実施例２９−追加ハロゲン化触媒
追加のハロゲン化触媒は追加の金属リガンド錯体を包含してよい。図２３Ａ−２３Ｄに関して、Ｃ−Ｈフッ素化を補助するリガンドハットの例が示される。図２３Ａに関して、ポルフィリンが示される。図２３Ｂに関して、フタロシアニンが示される。図２３Ｃに関して、ポルフィラジンが示される。図２３Ｄに関して、ピリドポルフィラジンが示される。
【０１８６】
酸化的Ｃ−Ｈフッ素化を補助するかもしれないリガンドのさらなる例を図２４Ａ−２４Ｇに示す。図２４Ａに関して、Ｎ−ピリジルメチルトリアザシクロノナン（ｃｙｃｏｎｏｎａｎｅ）が示される。図２４Ｂに関して、Ｎ，Ｎ−ジピリジルメチルシクロヘキサジアミンが示される。図２４Ｃに関して、テトラアザシクロテトラデカンが示される。図２４Ｄに関して、Ν，Ν−ジピリジルメチル２，２’−ジピロリジンが示される。図２４Ｅに関して、Ν，Ν−ジピリジルメチルエチレンジアミンが示される。図２４Ｆに関して、トリピリジルアミン（ＴＰＡ）が示される。図２４Ｇに関して、サレンが示される。図２３Ａ−２４Ｇの任意の１以上のリガンドは、金属と共に、フッ素化触媒として提供されてよい。
【０１８７】
マンガンのため、サレン、サロフェン、フタロシアニンおよびポルフィラジンリガンドがフッ素化触媒として用いられてもよい。触媒としてマンガンサレン（図２９）種の存在下で、ベンジルプロトンを有する異なる基質は選択的にフッ素化され得る。今までのところ試験されている基質は図３０に示される。類似して作用するような基質は図３１に示される。マンガンサレン触媒を単に置換したマンガンポルフィリン触媒の反応が記載されている。一般化されたリガンド構造は図３２および図３３に示される。図３２に関して、マンガンサロフェン錯体が示される。アキシャルリガンドおよび対イオンは典型的にはハロゲン化物、酢酸塩（または他のカルボン酸）、過塩素酸塩、などでありうる。炭素ｂ−ｈでの典型的な置換はアルキル、アリールまたは、ハロゲンでありうる。置換基は、カルボキシレート、スルホン酸塩またはトリアルキルアンモニウムで有り得、水などの極性溶媒により高い溶解性を示す。図３３に関して、マンガンサレン錯体（Ｍ＝Ｍｎ）が示される。典型的な置換基の群はアルキル（ｔ−ブチルなど）、またはアリール（フェニルなど）、またはハロゲン化物でありうる。基Ｒ’はアルキルまたはアリール（フェニルなど）であり得、ｃｉｓまたはｔｒａｎｓ立体化学的取り決めのいずれかでありうる。エタノ基と一緒の２つのＲ’基は、シクロアルキル置換基（シクロペンチルまたはシクロヘキシルなど）を形成しうる。そのような場合における環の融合はｃｉｓまたはｔｒａｎｓでありうる。
【０１８８】
図３４−３７に関して、Ｃ−Ｈフッ素化のｔｒａｎｓ−ジフルオロマンガン（ＩＶ）錯体が示される。図３４に関して、Ｒはアルキルまたはアリールであり得、ｂ−ｆはアルキル、アリールまたはハロゲンであり得るｔｒａｎｓ−ジフルオロマンガン（ＩＶ）サレン錯体が示される。図３５に関して、Ｒがアルキルまたはアリールであり、ｂ−ｆはアルキル、アリールまたはハロゲンであり得るｔｒａｎｓ−ジフルオロマンガン（ＩＶ）サレン錯体が示される。図３６に関して、ｂ−ｆはアルキル、アリールまたはハロゲンであり得るｔｒａｎｓ−ジフルオロマンガン（ＩＶ）シクロヘキシルサレン錯体が示される。図３７に関して、ｂ−ｆはアルキル、アリールまたはハロゲンであり得るｔｒａｎｓ−ジフルオロマンガン（ＩＶ）サロフェン錯体が示される。
【０１８９】
実施例３０−追加基質
図３８および図３９に関して、示される形態において本願明細書に含有される任意の方法で用いられてよい追加基質またはそれらの類似体が示される。
【０１９０】
本願明細書で使用する場合、炭素含有化合物は、標的または基質としても言及されるかもしれない。本願明細書で使用する場合、炭素含有化合物の類似体は、１つ以上の原子または、置換基が親構造中の原子または置換基で置換されているが分子の全体の形状を保持している同様の構造および／または、環の化合物を言及する。いくつかの態様において、類似体は同じ生物学的標的と結合し、同様の生物活性を発揮するかもしれない。
【０１９１】
実施例３１−追加リガンド
本願明細書におけるテトラフェニルまたはテトラメシチルポルフィリンのフェニル置換基は、ナフチルであり得、これらのアリール基は、フェニルまたはアリール基に結合しているエチル、トリフルオロメチル、ハロゲンまたはニトロ置換基も有しうる。
【０１９２】
本願の全体にわたって引用される参考文献は、本願明細書およびそれらの参考文献において、それぞれの参考文献が完全に説明されたかのように、あらゆる目的を明らかとするために組み込まれる。説明のために、これらの参考文献の特定の１つは本願明細書において特定の位置に引用される。特定の位置での参考文献の引用は、参考文献の教示が組み込まれているような態様を示す。しかしながら、特定の位置での参考文献の引用は、引用された参考文献の教示の全てがあらゆる目的のために組み込まれる態様において限定するものではない。
【０１９３】
本願明細書の任意の単一の実施形態は、本願明細書の任意の１以上の他の実施形態の１以上の要素で補完されてよい。
【０１９４】
それゆえ、本発明は、開示される特定の実施形態に限定されるものではないが、添付の特許請求の範囲によって定められる本発明の趣旨および範囲（上記記載）および／または添付図面に示される範囲内の全ての変更を包含することが意図されていると理解される。
【図１Ａ】
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【図１Ｂ】
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【図２Ａ】
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【図２Ｂ】
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【図２Ｃ】
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【図２Ｄ】
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【図３Ａ】
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【図３Ｂ】
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【図３Ｃ】
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【図３Ｄ】
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【図４】
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【図５Ａ】
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【図５Ｂ】
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【図６】
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【図７Ａ】
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【図７Ｂ】
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【図７Ｃ】
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【図７Ｄ】
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【図８】
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【図９Ａ】
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【図９Ｂ】
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【図１０Ａ】
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【図１０Ｂ】
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【図１１Ａ】
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【図１１Ｂ】
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【図１２Ａ】
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【図１２Ｂ】
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【図１３Ａ】
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【図１３Ｂ】
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【図１４Ａ】
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【図１４Ｂ】
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【図１５Ａ】
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【図１５Ｂ】
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【図１６Ａ】
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【図１６Ｂ】
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【図１７Ａ】
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【図１７Ｂ】
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【図１８Ａ】
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【図１８Ｂ】
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【図１８Ｃ】
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【図１９Ａ】
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【図１９Ｂ】
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【図１９Ｃ】
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【図２０Ａ】
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【図２０Ｂ】
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【図２０Ｃ】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３Ａ】
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【図２３Ｂ】
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【図２３Ｃ】
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【図２３Ｄ】
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【図２４Ａ】
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【図２４Ｂ】
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【図２４Ｃ】
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【図２４Ｄ】
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【図２４Ｅ】
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【図２４Ｆ】
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【図２４Ｇ】
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【図２５】
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【図２６Ａ】
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【図２６Ｂ】
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【図２６Ｃ】
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【図２６Ｄ】
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【図２７】
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【図２８】
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【図２９】
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【図３０】
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【図３１】
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【図３２】
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【図３３】
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【図３４】
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【図３５】
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【図３６】
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【図３７】
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【図３８】
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【図３９】
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【国際調査報告】
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