(57)【要約】特定の化学物質を本明細書において提供する。また、少なくとも１種類の化学物質、および１種類以上の薬学的に許容され得るビヒクルを含む医薬組成物も提供する。ＫＭＯ活性の阻害に応答性である特定の疾患および障害に苦しんでいる患者の処置方法であって、かかる患者に、該疾患または障害の徴候または症状が低減されるのに有効な量の少なくとも１種類の化学物質を投与する工程を包含する方法を記載し、開示する。このような疾患としては、ハンティングトン病などの神経変性障害が挙げられる。また、少なくとも１種類の化学物質を単独の活性薬剤として投与すること、または少なくとも１種類の化学物質を１種類以上の他の治療用薬剤と併用して投与することを含む処置方法も記載する。また、ＫＭＯ活性を阻害し得る化合物のスクリーニング方法も提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化７２】
2014525443.tif 000161
の化合物ならびにそれらの薬学的に許容され得る塩およびプロドラッグから選択される少なくとも１種類の化学物質であって、式中、
ＸおよびＹは−Ｎ−および−ＣＨ−から独立して選択されるが、ただし、ＸおよびＹの少なくとも１つが−Ｎ−であるものとし；
Ｒ１は任意選択的に置換されているアリールおよび任意選択的に置換されているヘテロアリールから選択され；
Ｒ２は水素および任意選択的に置換されている低級アルキルから選択され；
Ｒ３は、水素、ハロ、任意選択的に置換されている低級アルキル、ヒドロキシル、任意選択的に置換されている低級アルコキシ、および任意選択的に置換されているアミノから選択されるか、あるいはＲ１およびＲ３は介在原子と一緒になって、任意選択的に置換されている式：
【化７３】
2014525443.tif 000162
の二環式の環を形成し、ここで、ｍは０または１であり、ｎは０または１であるが、ただし、ｍおよびｎの少なくとも１つは１であり、Ｗは−Ｏ−または−Ｎ（Ｒ８）−であり、ここで、Ｒ８は水素または低級アルキルであるものとし；
Ｌは、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）−、−Ｎ（Ｒ４）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ４）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、および−Ｃ（＝Ｎ）−ＯＲ７から選択され、ここで、Ｒ７は水素または低級アルキルであるが、ただし、Ｌが−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）−である場合、Ｒ５は低級アルコキシでもあり得るものとし；
Ｒ４およびＲ５は、これらが結合している窒素と一緒になって、任意選択的に置換されている４〜７員のヘテロシクロアルキル環を形成しており、該４〜７員のヘテロシクロアルキル環は、任意選択的に置換されているシクロアルキル、任意選択的に置換されているヘテロシクロアルキル、任意選択的に置換されているアリール、または任意選択的に置換されているヘテロアリール環に任意選択的に縮合している、少なくとも１種類の化学物質。
【請求項２】
式ＩＩ：
【化７４】
2014525443.tif 000163
の化合物ならびにそれらの薬学的に許容され得る塩およびプロドラッグから選択される少なくとも１種類の化学物質であって、式中、
ＸおよびＹは−Ｎ−および−ＣＨ−から独立して選択されるが、ただし、ＸおよびＹの少なくとも１つが−Ｎ−であるものとし；
Ｒ１は任意選択的に置換されているアリールおよび任意選択的に置換されているヘテロアリールから選択され；
Ｒ２は水素および任意選択的に置換されている低級アルキルから選択され；
Ｒ３は、水素、ハロ、任意選択的に置換されている低級アルキル、ヒドロキシル、任意選択的に置換されているアルコキシ、および任意選択的に置換されているアミノから選択されるか、あるいはＲ１およびＲ３は介在原子と一緒になって、任意選択的に置換されている式：
【化７５】
2014525443.tif 000164
の二環式の環を形成し、ここで、ｍは０または１であり、ｎは０または１であるが、ただし、ｍおよびｎの少なくとも１つは１であり、Ｗは−Ｏ−または−Ｎ（Ｒ８）−であり、ここで、Ｒ８は水素または低級アルキルであるものとし；
Ｌは、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｎ）−ＯＲ７、および
【化７６】
2014525443.tif 000165
から選択され、ここで、Ｒ７は水素または低級アルキルであり；
Ｒ４は水素および低級アルキルから選択され；
Ｒ５は、水素、任意選択的に置換されている低級アルキル、任意選択的に置換されているアリール、任意選択的に置換されているヘテロアリール、任意選択的に置換されているシクロアルキル、および任意選択的に置換されているヘテロシクロアルキルから選択されるが；ただし、Ｌが−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｓ（Ｏ）２−である場合、Ｒ５は水素ではないものとするか、あるいは
Ｒ４およびＲ５は、これらが結合している窒素と一緒になって、任意選択的に置換されている４〜７員のヘテロシクロアルキル環を形成しており、該４〜７員のヘテロシクロアルキル環は、任意選択的に置換されているシクロアルキル、任意選択的に置換されているヘテロシクロアルキル、任意選択的に置換されているアリール、または任意選択的に置換されているヘテロアリール環に任意選択的に縮合しているか、あるいは
Ｒ３およびＲ５は、介在原子と一緒になって、任意選択的に置換されている５〜７員環を形成する、少なくとも１種類の化学物質。
【請求項３】
Ｒ３は水素である、請求項１または２に記載の少なくとも１種類の化学物質。
【請求項４】
Ｒ３はフルオロである、請求項１または２に記載の少なくとも１種類の化学物質。
【請求項５】
Ｒ３はメチルである、請求項１または２に記載の少なくとも１種類の化学物質。
【請求項６】
式ＩＩＩ：
【化７７】
2014525443.tif 000166
の化合物ならびにそれらの薬学的に許容され得る塩およびプロドラッグから選択される少なくとも１種類の化学物質であって、式中、
ＸおよびＹは−Ｎ−および−ＣＨ−から独立して選択されるが、ただし、ＸおよびＹの少なくとも１つが−Ｎ−であるものとし；
Ｒ１は任意選択的に置換されているアリールおよび任意選択的に置換されているヘテロアリールから選択され；
Ｒ２は水素および任意選択的に置換されている低級アルキルから選択され；
Ｒ３は、ヒドロキシルまたは低級アルコキシで置換された、任意選択的に置換されているアミノおよび低級アルキルから選択されるか、あるいはＲ１およびＲ３は介在原子と一緒になって、任意選択的に置換されている式：
【化７８】
2014525443.tif 000167
の二環式の環を形成し、ここで、ｍは０または１であり、ｎは０または１であるが、ただし、ｍおよびｎの少なくとも１つは１であり、Ｗは−Ｏ−または−Ｎ（Ｒ８）−であり、ここで、Ｒ８は水素または低級アルキルであるものとし、
Ｌは、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）−、−Ｎ（Ｒ４）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ４）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、および−Ｃ（＝Ｎ）−ＯＲ７から選択され、ここで、Ｒ７は水素または低級アルキルであるが、ただし、Ｌが−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）−である場合、Ｒ５は低級アルコキシでもあり得るものとし；
Ｒ４は水素および低級アルキルから選択され；
Ｒ５は、水素、任意選択的に置換されている低級アルキル、任意選択的に置換されているアリール、任意選択的に置換されているヘテロアリール、任意選択的に置換されているシクロアルキル、および任意選択的に置換されているヘテロシクロアルキルから選択されるが；ただし、Ｌが−Ｎ（Ｒ４）Ｓ（Ｏ）２−である場合、Ｒ５は水素ではないものとするか、あるいは
Ｒ３およびＲ５は、介在原子と一緒になって、任意選択的に置換されている５〜７員環を形成するか、あるいは
Ｒ４およびＲ５は、これらが結合している窒素と一緒になって、任意選択的に置換されている４〜７員のヘテロシクロアルキル環を形成しており、該４〜７員のヘテロシクロアルキル環は、任意選択的に置換されているシクロアルキル、任意選択的に置換されているヘテロシクロアルキル、任意選択的に置換されているアリール、または任意選択的に置換されているヘテロアリール環に任意選択的に縮合している、少なくとも１種類の化学物質。
【請求項７】
式ＩＩの化合物が、式ＩＶ：
【化７９】
2014525443.tif 000168
（式中、ｎは１および２から選択される）の化合物から選択される、請求項６に記載の少なくとも１種類の化学物質。
【請求項８】
ｎは１である、請求項７に記載の少なくとも１種類の化学物質。
【請求項９】
ｎは２である、請求項７に記載の少なくとも１種類の化学物質。
【請求項１０】
Ｒ３は−ＣＨ２ＯＨである、請求項１〜６のいずれか１項に記載の少なくとも１種類の化学物質。
【請求項１１】
Ｒ３は−ＮＨ２である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の少なくとも１種類の化学物質。
【請求項１２】
Ｒ３は−ＣＨ２ＯＣＨ３である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の少なくとも１種類の化学物質。
【請求項１３】
Ｒ１は、アリールおよびヘテロアリールから選択され、該アリールおよびヘテロアリールは各々、−Ｒａ、−ＯＲｂ、−ＳＲｂ、−ＮＲｂＲｃ、ハロ、シアノ、ニトロ、−ＣＯＲｂ、−ＣＯ２Ｒｂ、−ＣＯＮＲｂＲｃ、−ＯＣＯＲｂ、−ＯＣＯ２Ｒａ、−ＯＣＯＮＲｂＲｃ、−ＮＲｃＣＯＲｂ、−ＮＲｃＣＯ２Ｒａ、−ＮＲｃＣＯＮＲｂＲｃ、−ＣＯ２Ｒｂ、−ＣＯＮＲｂＲｃ、−ＮＲｃＣＯＲｂ、−ＳＯＲａ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲｂＲｃ、および−ＮＲｃＳＯ２Ｒａから独立して選択される１つ、２つまたは３つの基で任意選択的に置換されており、
ここで、Ｒａは、任意選択的に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されているシクロアルキル、任意選択的に置換されているアリール、任意選択的に置換されているヘテロシクロアルキル、および任意選択的に置換されているヘテロアリールから選択され；
Ｒｂは、Ｈ、任意選択的に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されているシクロアルキル、任意選択的に置換されているアリール、任意選択的に置換されているヘテロシクロアルキル、および任意選択的に置換されているヘテロアリールから選択され；
Ｒｃは、水素および任意選択的に置換されているＣ１〜Ｃ４アルキルから選択されるか；あるいは
ＲｂおよびＲｃは、これらが結合している窒素と一緒になって、任意選択的に置換されているヘテロシクロアルキル基を形成しており；
ここで、任意選択的に置換されている基は、各々、非置換であるか、または独立して、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アリール−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル−、−ＯＣ１〜Ｃ４アルキル、−ＯＣ１〜Ｃ４アルキルフェニル、−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−ＯＨ、−ＯＣ１〜Ｃ４ハロアルキル、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）（Ｃ１〜Ｃ４アルキルフェニル）、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキルフェニル）、シアノ、ニトロ、オキソ（ヘテロアリールの置換基として）、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ４アルキル、−ＣＯＮ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（フェニル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）Ｃ（Ｏ）（フェニル）、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４フェニル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＳＯ２（フェニル）、−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル）、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ（フェニル）、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＮＨＳＯ２（フェニル）、および−ＮＨＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル）から独立して選択される１つ以上（例えば、１つ、２つまたは３つ）の置換基で置換されている、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の少なくとも１種類の化学物質。
【請求項１４】
Ｒ１は、アリールおよびヘテロアリールから選択され、該アリールおよびヘテロアリールは各々、ハロ、任意選択的に置換されている低級アルキル、任意選択的に置換されている低級アルコキシ、任意選択的に置換されているアミノ、任意選択的に置換されているヘテロシクロアルキル、任意選択的に置換されているヘテロアリール、およびヒドロキシルから選択される１つ、２つまたは３つの基で置換されている、請求項１３に記載の少なくとも１種類の化学物質。
【請求項１５】
Ｒ１は、ハロ、任意選択的に置換されている低級アルキル、任意選択的に置換されている低級アルコキシ、任意選択的に置換されているアミノ、任意選択的に置換されているヘテロシクロアルキル、任意選択的に置換されているヘテロアリール、およびヒドロキシから選択される１つ、２つまたは３つの基で任意選択的に置換されているフェニルである、請求項１４に記載の少なくとも１種類の化学物質。
【請求項１６】
Ｒ１は、ハロ、任意選択的に置換されている低級アルキル、任意選択的に置換されている低級アルコキシ、およびヒドロキシから選択される１つ、２つまたは３つの基で任意選択的に置換されているフェニルである、請求項１５に記載の少なくとも１種類の化学物質。
【請求項１７】
Ｒ１は、ハロ、低級アルキル、トリフルオロメチル、低級アルコキシ、およびヒドロキシから選択される１つ、２つまたは３つの基で任意選択的に置換されているフェニルである、請求項１６に記載の少なくとも１種類の化学物質。
【請求項１８】
Ｒ１は、ハロ、低級アルキル、およびトリフルオロメチルから選択される１つ、２つまたは３つの基で任意選択的に置換されているフェニルである、請求項１７に記載の少なくとも１種類の化学物質。
【請求項１９】
Ｒ１は、フェニル、２，４−ジフルオロフェニル、３−クロロ−２−フルオロフェニル、３−クロロ−４−トリフルオロメチルフェニル、２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル、３−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、４−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェニル、２−トリフルオロメチルフェニル、３，４−ジクロロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、３，５−ジクロロフェニル、４−クロロ−３−フルオロ−フェニル、４−クロロ−２−フルオロ−フェニル、３，４−ジフルオロ−フェニル、５−クロロ−２−フルオロ−フェニル、３−フルオロ−フェニル、３−クロロ−４−フルオロ−フェニル、３−クロロ−６−フルオロ−フェニル、３−クロロ−４−メチル−フェニル、３−ブロモ−フェニル、および３−フルオロ−フェニルから選択される、請求項１８に記載の少なくとも１種類の化学物質。
【請求項２０】
Ｒ１は、２−トリフルオロメチルフェニル、３，４−ジクロロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、および３，５−ジクロロフェニルから選択される、請求項１９に記載の少なくとも１種類の化学物質。
【請求項２１】
Ｒ１は、ハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、任意選択的に置換されているアミノ、任意選択的に置換されているヘテロシクロアルキル、任意選択的に置換されているヘテロアリール、およびヒドロキシから選択される１つ、２つまたは３つの基で任意選択的に置換されているピリジン−３−イルである、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の少なくとも１種類の化学物質。
【請求項２２】
Ｒ１は、ハロ、任意選択的に置換されている低級アルキル、任意選択的に置換されている低級アルコキシ、およびヒドロキシから選択される１つ、２つまたは３つの基で任意選択的に置換されているピリジン−３−イルである、請求項２１に記載の少なくとも１種類の化学物質。
【請求項２３】
Ｒ１は、ハロ、低級アルキル、トリフルオロメチル、低級アルコキシ、およびヒドロキシから選択される１つ、２つまたは３つの基で任意選択的に置換されているピリジン−３−イルである、請求項２２に記載の少なくとも１種類の化学物質。
【請求項２４】
Ｒ１は、ハロ、低級アルキル、およびトリフルオロメチルから選択される１つ、２つまたは３つの基で任意選択的に置換されているピリジン−３−イルである、請求項２３に記載の少なくとも１種類の化学物質。
【請求項２５】
Ｒ１は、ピリジン−３−イル、５−フルオロピリジン−３−イル、および５−クロロピリジン−３−イルから選択される、請求項２４に記載の少なくとも１種類の化学物質。
【請求項２６】
Ｒ２は水素である、請求項１〜２５のいずれか１項に記載の少なくとも１種類の化学物質。
【請求項２７】
Ｒ２は低級アルキルである、請求項１〜２５のいずれか１項に記載の少なくとも１種類の化学物質。
【請求項２８】
Ｒ２はメチルまたはエチルである、請求項２７に記載の少なくとも１種類の化学物質。
【請求項２９】
Ｒ２はメチルである、請求項２８に記載の少なくとも１種類の化学物質。
【請求項３０】
表１もしくは２に列挙された化合物から選択される少なくとも１種類の化合物またはそれらの薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグ。
【請求項３１】
請求項１〜３０のいずれか１項に記載の少なくとも１種類の化学物質、および少なくとも１種類の薬学的に許容され得る賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項３２】
キヌレニン３−モノ−オキシゲナーゼ活性によって媒介される状態または障害の処置を、かかる処置を必要とする被験体において行なう方法であって、該被験体に治療有効量の請求項１〜３０のいずれか１項に記載の少なくとも１種類の化学物質を投与する工程を包含する方法。
【請求項３３】
前記状態または障害が神経変性病態を伴うものである、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
請求項３１に記載の少なくとも１種類の医薬組成物、およびキヌレニン３−モノ−オキシゲナーゼ活性によって媒介される状態または障害に苦しんでいる被験体を処置するために該組成物を使用するための使用説明書を含むパッケージ化医薬組成物。
【請求項３５】
該状態または障害がハンティングトン病である、請求項３４に記載のパッケージ化医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２０１１年８月３０日に出願された米国特許出願第６１／５２９，００３号の優先権の利益を主張する。この米国特許出願第６１／５２９，００３号は、あらゆる目的で参考として本明細書に援用される。
【０００２】
本明細書において特定のキヌレニン−３−モノオキシゲナーゼインヒビターおよびその医薬組成物、ならびにこれらの使用方法を提供する。
【背景技術】
【０００３】
キヌレニン−３−モノオキシゲナーゼ（ＫＭＯ）は、トリプトファン分解経路の酵素であり、これは、キヌレニン（ＫＹＮ）から３−ヒドロキシキヌレニン（３−ＨＫ）（これは、さらに、興奮毒性ＮＭＤＡ受容体アゴニストＱＵＩＮ（３−ヒドロキシアントラニル酸オキシゲナーゼ）に分解される）への変換を触媒する。３−ＯＨ−ＫＹＮおよびＱＵＩＮは相乗的に作用する、すなわち、３−ＯＨ−ＫＹＮはＱＵＩＮの興奮毒性作用を有意に増強する。いくつかの研究所での研究により、ＫＹＮ経路の代謝が３−ＯＨ−ＫＹＮ／ＱＵＩＮ分岐から離れる方向にシフトすると、脳内での神経保護性ＫＹＮＡの形成が増大し、神経保護がもたらされるという証拠が得られている。脳内の効果を有することに加えて、ＫＭＯの阻害は末梢組織に影響を及ぼすことがさらに予想される。したがって、ＫＭＯの阻害は、脳疾患ならびに末梢疾患の処置において有用であり得る。さらに、ＫＭＯ阻害とＡＡ（アントラニル酸）の上昇との間の関係も重大な生物学的影響を有し得る。
【０００４】
また、ＫＭＯ発現は、炎症性の状態において、または免疫刺激後に増大することが報告されている。３−ＯＨ−ＫＹＮ（活性をもつ生成物）は、ビタミンＢ−６欠乏新生子ラットの脳内に蓄積し、一次培養物の神経細胞に添加した場合、または脳内に局所注射した場合、細胞毒性を引き起こす。最近、比較的低い濃度（ナノモル）の３−ＯＨ−ＫＹＮにより、ニューロン一次培養物においてニューロンのアポトーシス細胞死が引き起こされ得ることが報告された。実際、構造−活性試験により、３−ＯＨ−ＫＹＮおよび他のｏ−アミノフェノールは、これらのキノンイミンへの変換（酸素由来フリーラジカルの同時生成を伴うプロセス）によって開始される酸化反応に供され得ることが示された。このような反応性種の虚血性ニューロン死の病因における関与は、ここ数年間の間で広く研究されており、酸素由来フリーラジカルおよびグルタミン酸媒介性神経伝達が、虚血性ニューロン死の発生において協働していることが示されている。
【０００５】
また、最近、ＫＭＯ活性が虹彩−毛様体において特に高いこと、および新たに形成された３−ＯＨ−ＫＹＮはレンズ内液中に分泌されることが示された。レンズ内での３−ＯＨ−ＫＹＮの過剰な蓄積によって白内障が引き起こされることがあり得る。
【０００６】
ＱＵＩＮは、ＮＭＤＡ受容体亜群のアゴニストであり、脳領域内に直接注射すると、ほとんどの神経細胞体が破壊され、アンパサン線維と神経末端がスペアリング（ｓｐａｒｅ）される。ＱＵＩＮは、ＮＲ２ＣまたはＮＲ２Ｄのいずれかのサブユニットを含むＮＭＤＡ受容体複合体の相対的に不充分なアゴニストであるが、これは、ＮＲ２ＡサブユニットおよびＮＲ２Ｂサブユニットを含むＮＭＤＡ受容体複合体と比較的高い親和性で相互作用する。ＱＵＩＮの線条体内注射後に見られた神経毒性プロフィールは、ハンティングトン病患者の基底核において見られるものとよく似ている：一方、ほとんどの内在線条体ニューロンは破壊され、ＮＡＤＨジアホラーゼ染色ニューロン（現在、これは、一酸化窒素シンターゼを発現することができると考えられている）と神経ペプチドＹを含むニューロンが、軸索末端およびアンパサン線維と一緒にスペアリングされるようである。
【０００７】
ＫＹＮＡのインビボ注入により、認知過程および情動的精神能力に関与する重要な神経伝達物質（アセチルコリン、ドーパミン、およびグルタメートなど）のシナプス放出が調整されることが示されている。したがって、脳内ＫＹＮＡの上昇は、認知障害および神経伝達物質であるグルタメート、ドーパミン、またはＡｃｈのレベルの変化によって生じるかもしくは影響を受ける障害（アルツハイマー病、ＭＣＩ、ＰＤ、統合失調症、ＨＤ、ＯＣＤ、トゥレット病など）において影響を有し得る。
【０００８】
インビトロでは、該化合物の神経毒性効果が、種々のモデル系において試験されており
、さまざまな結果が得られている：皮質線条体系の器官型培養物をマイクロモル以下の濃度のＱＵＩＮに慢性的に曝露すると病態の組織学的徴候が引き起こされ、培養神経細胞の慢性曝露後でも同様の結果が得られている。
【０００９】
炎症性の神経系障害（実験的アレルギー性脳炎、細菌およびウイルス感染症、前脳の全脳虚血または脊髄の外傷など）のモデルでは、脳内ＱＵＩＮレベルは極めて高い。この脳内ＱＵＩＮ濃度の増大は、興奮性毒の循環濃度の上昇または活性化小グリアもしくは浸潤マクロファージのデノボ合成の増大のいずれかによるものであり得る。レトロウイルス感染マカクザルにおいて、増大した脳内ＱＵＩＮ含量の大部分（およそ９８％）は局所生成によるものであることが提案されている。実際、脳の炎症領域内でＩＤＯ、ＫＭＯおよびキヌレニナーゼの活性の堅固な増大がみられた。
【００１０】
これまでの研究では、脳内ＫＹＮＡ含量を増大させ得る薬剤により、沈静、軽度の無痛覚、痙攣閾値の増大、および興奮毒性または虚血性損傷に対する神経保護が引き起こされることが示されている。報告された上記の証拠に加え、最近、脳内でのＫＹＮＡ形成を増大させ得るいくつかの化合物は、脳の細胞外空間内のＧＬＵ濃度を低下させることにより、グルタミン酸（ＧＬＵ）媒介性神経伝達の堅固な低減を引き起こし得ることが示されている。
【００１１】
ＫＭＯの有効なインヒビターであり神経変性障害の処置に使用され得る化合物の必要性が依然として存在している。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１２】
式Ｉ、式ＩＩもしくは式ＩＩＩの化合物、または表１もしくは２の化合物、またはそれらの薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグから選択される少なくとも１種類の化学物質（ｃｈｅｍｉｃａｌ  ｅｎｔｉｔｙ）を提供する。
【００１３】
また、本明細書に記載の少なくとも１種類の化学物質、および少なくとも１種類の薬学
的に許容され得る賦形剤を含む医薬組成物を提供する。
【００１４】
また、キヌレニン３−モノ−オキシゲナーゼ活性によって媒介される状態または障害の処置を、かかる処置を必要とする被験体において行なう方法であって、該被験体に治療有効量の本明細書に記載の少なくとも１種類の化学物質を投与することを含む方法を提供する。
【００１５】
また、キヌレニン３−モノ−オキシゲナーゼ活性によって媒介される状態または障害の処置を、かかる処置を必要とする被験体において行なう方法であって、該被験体に治療有効量の本明細書に記載の少なくとも１種類の化学物質を投与することを含む方法を提供する。
【００１６】
また、本明細書に記載の少なくとも１種類の医薬組成物と、キヌレニン３−モノ−オキシゲナーゼ活性によって媒介される状態または障害に苦しんでいる被験体を処置するために該組成物を使用するための使用説明書とを含むパッケージ化医薬組成物を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
本明細書で用いる場合、以下の文言、語句および記号は、一般的に、使用されている文脈においてそうでないことが示されていない限り、以下に示す意味を有することを意図する。以下の略号および用語は、全体を通して、表示した意味を有する。
【００１８】
２つの文字間または記号間のものでないダッシュ（「−」）は、置換基の結合点を示すために用いている。例えば、−ＣＯＮＨ２は、該炭素原子を介して結合する。
【００１９】
「任意選択の」または「任意選択的に」は、続いて記載する事象または状況が存在していてもよく、存在していなくてもよいこと、およびその記載が、該事象または状況が存在する場合、および存在しない場合を含むことを意図する。例えば、「任意選択的に置換されているアルキル」は、「アルキル」と「置換アルキル」（以下に定義）の両方を包含する。当業者には、１個以上の置換基を含む任意の基に関して、かかる基が、立体上実現可能でない、合成上実現可能でない、そして／または本質的に不安定である、任意の置換または置換パターンを導入するものであることは意図していないことは理解されよう。
【００２０】
「アルキル」は、表示した数の炭素原子、通常、１〜２０個の炭素原子、例えば、１〜８個の炭素原子（例えば、１〜６個の炭素原子など）を有する直鎖および分枝鎖を包含する。例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、１〜６個の炭素原子の直鎖および分枝鎖のどちらのアルキルも包含する。アルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、２−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、２−ヘキシル、３−ヘキシル、３−メチルペンチルなどが挙げられる。アルキレンは、アルキルの別のサブセットであり、アルキルと同じ残基であるが結合点を２つ有するものをいう。アルキレン基は、通常、２〜２０個の炭素原子、例えば、２〜８個の炭素原子（例えば、２〜６個の炭素原子など）を有する。例えば、Ｃ０アルキレンは共有結合を示し、Ｃ１アルキレンはメチレン基である。具体的な数の炭素を有するアルキル残基の名前が挙げられている場合、その炭素数を有するすべての幾何異性体を包含していることを意図する；したがって、例えば、「ブチル」は、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチルおよびｔ−ブチルを含んでいることを意図し；「プロピル」は、ｎ−プロピルおよびイソプロピルを含んでいる。「低級アルキル」は１〜４個の炭素を有するアルキル基をいう。
【００２１】
「シクロアルキル」は、明示した数の炭素原子、通常、３〜７個の環内炭素原子を有する飽和炭化水素環基を示す。シクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルならびに橋状結合型および籠形の飽和環基（例えば、ノルボルナンなど）が挙げられる。
【００２２】
「アルコキシ」は、酸素橋状結合を介して結合する、表示した数の炭素原子のアルキル基、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペントキシ、２−ペンチルオキシ、イソペントキシ、ネオペントキシ、ヘキソキシ、２−ヘキソキシ、３−ヘキソキシ、３−メチルペントキシなどを意図する。アルコキシ基は、酸素橋状結合を介して同様に結合している、上記で定義した通りのシクロアルキル基を包含することをさらに意味する。アルコキシ基は、酸素橋状結合を介して結合する、通常、１〜６個の炭素原子を有する。「低級アルコキシ」は、１〜４個の炭素を有するアルコキシ基をいう。
【００２３】
「アリール」は：
５員および６員の炭素環式芳香環、例えば、ベンゼン；
少なくとも１つの環が炭素環式芳香族である二環式の環系、例えば、ナフタレン、インダン、およびテトラリン；ならびに
少なくとも１つの環が炭素環式芳香族である三環式の環系、例えば、フルオレン
を包含する。例えば、アリールとしては、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個以上のヘテロ原子を含む５〜７員のヘテロシクロアルキル環と縮合している５員および６員の炭素環式芳香環が挙げられるが、結合点は炭素環式芳香環に存在しているものとする。置換ベンゼン誘導体から形成され、環内原子に遊離原子価を有する二価の原子団は置換フェニレン原子団と呼称される。名称が「−イル（−ｙｌ）」で終わる一価の多環式炭化水素原子団から、遊離原子価を有する炭素原子から１個の水素原子を除去することによって誘導される二価の原子団は、対応する一価の原子団の名称に「−イデン（−ｉｄｅｎｅ）」を付けることによって呼称され、例えば、２つの結合点を有するナフチル基はナフチリデンと呼称される。しかしながら、アリールはヘテロアリール（別途、以下に定義する）を決して包含もせず、重複もしない。したがって、１つ以上の炭素環式芳香環がヘテロシクロアルキル芳香環と縮合している場合、得られる環系は、本明細書において定義する場合、ヘテロアリールであり、アリールではない。
【００２４】
用語「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを包含しており、用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素を包含している。
【００２５】
「ヘテロアリール」は：
１個以上、例えば１〜４個、または一部の実施形態では１〜３個のＮ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子を含み、残りの環内原子が炭素である５〜７員の単環式の芳香環；ならびに
１個以上、例えば１〜４個、または一部の実施形態では１〜３個のＮ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子を含み、残りの環内原子が炭素であり、少なくとも１個のヘテロ原子が芳香環内に存在している二環式のヘテロシクロアルキル環
を包含する。例えば、ヘテロアリールとしては、５〜７員のヘテロシクロアルキル、５〜７員のシクロアルキル環と縮合している芳香環が挙げられる。また、例えば、ヘテロアリールとしては、５員または６員のヘテロシクロアルキル、５〜７員のアリール環と縮合している芳香環も挙げられる。環の一方のみが１個以上のヘテロ原子を含むかかる縮合二環式ヘテロアリール環系では、結合点はヘテロ芳香環またはシクロアルキル環に存在し得る。ヘテロアリール基内のＳ原子とＯ原子の総数が１を超える場合、該ヘテロ原子は互いに隣接していない。一部の実施形態では、ヘテロアリール基内のＳ原子とＯ原子の総数は２以下である。一部の実施形態では、芳香族複素環内のＳ原子とＯ原子の総数は１以下である。ヘテロアリール基の例としては、限定されないが、（１位と指定した結合位置から番号付けした場合）、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２，３−ピラジニル、３，４−ピラジニル、２，４−ピリミジニル、３，５−ピリミジニル、２，３−ピラゾリニル、２，４−イミダゾリニル、イソオキサゾリル、イソオキサゾリニル、オキサゾリル、オキサゾリニル、オキサジアゾリル、チアゾリニル、チアジアゾリニル、テトラゾリル、チエニル、ベンゾチオフェニル、フラニル、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリニル、ベンゾオキサゾリル、インドリニル、ピリジジニル、トリアゾリル、キノリニル、ピラゾリル、および５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリンが挙げられる。名称が「−イル」で終わる一価のヘテロアリール原子団から、遊離原子価を有する炭素原子から１個の水素原子を除去することによって誘導される二価の原子団は、対応する一価の原子団の名称に「−イデン」を付けることによって呼称され、例えば、２つの結合点を有するピリジル基はピリジリデンと呼称される。ヘテロアリールは、上で定義したアリールを包含もせず、重複もしない。
【００２６】
また、置換ヘテロアリールは、１つ以上のオキシド（−Ｏ−）置換基で置換されている環系（例えば、ピリジニルＮ−オキシドなど）も包含する。
【００２７】
「ヘテロシクロアルキル」は、通常、３〜７個の環内原子を有し、酸素、イオウおよび窒素ならびに前述のヘテロ原子の少なくとも１個を含む組合せから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子に加えて少なくとも２個の炭素原子を含む単一の脂肪族環を意図する。また、「ヘテロシクロアルキル」は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個以上のヘテロ原子を含む５〜７員のヘテロシクロアルキル環と縮合している５員および６員の炭素環式芳香環もいうが、結合点はヘテロシクロアルキル環に存在しているものとする。好適なヘテロシクロアルキル基としては、例えば（１位と指定した結合位置から番号付けした場合）、２−ピロリニル、２，４−イミダゾリジニル、２，３−ピラゾリジニル、２−ピペリジル、３−ピペリジル、４−ピペリジル、および２，５−ピペラジニル（ｐｉｐｅｒｚｉｎｙｌ）が挙げられる。また、モルホリニル基、例えば、２−モルホリニルおよび３−モルホリニル（酸素を１位と指定して番号付け）も想定される。また、置換ヘテロシクロアルキルは、１つ以上のオキソ部分で置換されている環系（例えば、ピペリジニルＮ−オキシド、モルホリニル−Ｎ−オキシド、１−オキソ−１−チオモルホリニルおよび１，１−ジオキソ−１−チオモルホリニルなど）も包含する。
【００２８】
用語「置換されている」は、本明細書で用いる場合、指定した原子上または基上のいずれかの１個以上の水素が表示した群の選択肢で置き換えられていることを意味するが、指定した原子の通常の結合価を超えないものとする。置換基がオキソである場合は（すなわち、＝Ｏ）、該原子上の２個の水素が置き換えられる。置換基および／または可変部の組合せは、かかる組合せによって安定な化合物または有用な合成中間体がもたらされる場合にのみ許容され得る。安定な化合物または安定な構造は、反応混合物からの単離、続く、少なくとも実用的有用性を有する薬剤としての製剤化に耐えるのに充分に頑強である化合物を意味することを意図する。特に記載のない限り、置換基の名称はコア構造に組み込まれる。例えば、（シクロアルキル）アルキルが可能な置換基として挙げられている場合、この置換基のコア構造との結合点はアルキル部分に存在することは理解されよう。
【００２９】
用語「置換」アルキル（例えば、限定されないが低級アルキル）、シクロアルキル、アリール（例えば、限定されないがフェニル）、ヘテロシクロアルキル（例えば、限定されないがモルホリン−４−イル、３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル、インドリン−１−イル、３−オキソピペラジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、アゼチジン−１−イル、およびイソインドリン−２−イル）、ならびにヘテロアリール（例えば、限定されないがピリジニル）は、明白に定義していない限り、１個以上（例えば、５個まで、例えば、３個までなど）の水素原子が、
−Ｒａ、−ＯＲｂ、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）Ｏ−（例えば、メチレンジオキシ−）、−ＳＲｂ、グアニジン、グアニジン水素の１個以上が低級アルキル基で置き換えられて
いるグアニジン、−ＮＲｂＲｃ、ハロ、シアノ、オキソ（ヘテロシクロアルキルの置換基として）、ニトロ、−ＣＯＲｂ、−ＣＯ２Ｒｂ、−ＣＯＮＲｂＲｃ、−ＯＣＯＲｂ、−ＯＣＯ２Ｒａ、−ＯＣＯＮＲｂＲｃ、−ＮＲｃＣＯＲｂ、−ＮＲｃＣＯ２Ｒａ、−ＮＲｃＣＯＮＲｂＲｃ、−ＳＯＲａ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲｂＲｃ、および−ＮＲｃＳＯ２Ｒａから独立して選択される置換基によって置き換えられているアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロアリールをそれぞれいい、
ここで、Ｒａは、任意選択的に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されているシクロアルキル、任意選択的に置換されているアリール、任意選択的に置換されているヘテロシクロアルキル、および任意選択的に置換されているヘテロアリールから選択され；
Ｒｂは、Ｈ、任意選択的に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されているシクロアルキル、任意選択的に置換されているアリール、任意選択的に置換されているヘテロシクロアルキル、および任意選択的に置換されているヘテロアリールから選択され；
Ｒｃは、水素、および任意選択的に置換されているＣ１〜Ｃ４アルキルから選択されるか；あるいは
ＲｂとＲｃおよびこれらが結合している窒素が、任意選択的に置換されているヘテロシクロアルキル基を形成しており；
ここで、任意選択的に置換されている基は、各々、非置換であるか、または独立して、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アリール−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル−、−ＯＣ１〜Ｃ４アルキル、−ＯＣ１〜Ｃ４アルキルフェニル、−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−ＯＨ、−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＯＣ１〜Ｃ４ハロアルキル、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）（Ｃ１〜Ｃ４アルキルフェニル）、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキルフェニル）、シアノ、ニトロ、オキソ（ヘテロアリールの置換基として）、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ４アルキル、−ＣＯＮ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（フェニル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）Ｃ（Ｏ）（フェニル）、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４フェニル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＳＯ２（フェニル）、−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル）、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ（フェニル）、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＮＨＳＯ２（フェニル）、および−ＮＨＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル）から独立して選択される１つ以上（例えば、１つ、２つまたは３つ）の置換基で置換されている。
【００３０】
用語「置換アルコキシ」は、構成要素のアルキルが置換されている（すなわち、−Ｏ−（置換アルキル））アルコキシをいい、ここで、「置換アルキル」は本明細書に記載のとおりである。また、「置換アルコキシ」は、グリコシド（すなわち、グリコシル基）およびアスコルビン酸の誘導体も包含している。
【００３１】
用語「置換アミノ」は、基−ＮＨＲｄまたは−ＮＲｄＲｄをいい、式中、各Ｒｄは、独立して、ヒドロキシ、任意選択的に置換されているアルキル、任意選択的に置換されているシクロアルキル、任意選択的に置換されているアシル、アミノカルボニル、任意選択的に置換されているアリール、任意選択的に置換されているヘテロアリール、任意選択的に置換されているヘテロシクロアルキル、任意選択的に置換されているアルコキシカルボニル、スルフィニルおよびスルホニル（各々、本明細書に記載のとおり）から選択されるが、１つだけのＲｄはヒドロキシルであってもよいものとする。また、用語「置換アミノ」
は、基−ＮＨＲｄおよびＮＲｄＲｄ（各々、上記のとおり）のＮ−オキシドもいう。Ｎ−オキシドは、対応するアミノ基を、例えば、過酸化水素またはｍ−クロロペルオキシ安息香酸で処理することによって調製され得る。当業者は、Ｎ−酸化を行なうための反応条件を熟知している。
【００３２】
「アミノカルボニル」は、式−（Ｃ＝Ｏ）（任意選択的に置換されているアミノ）の基を包含し、ここで、置換アミノは本明細書に記載のとおりである。
【００３３】
「アシル」は、基（アルキル）−Ｃ（Ｏ）−；（シクロアルキル）−Ｃ（Ｏ）−；（アリール）−Ｃ（Ｏ）−；（ヘテロアリール）−Ｃ（Ｏ）−；および（ヘテロシクロアルキル）−Ｃ（Ｏ）−をいい、ここで、該基は親構造にカルボニル官能基を介して結合しており、該アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルは本明細書に記載のとおりである。アシル基は表示した数の炭素原子を有するものであり、ケト基の炭素はその炭素原子の数に含める。例えば、Ｃ２アシル基は、式ＣＨ３（Ｃ＝Ｏ）−を有するアセチル基である。
【００３４】
「アルコキシカルボニル」は、カルボニル炭素を介して結合する、式（アルコキシ）（Ｃ＝Ｏ）−のエステル基を意図し、ここで、アルコキシ基は表示した数の炭素原子を有するものである。したがって、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル基は、その酸素を介してカルボニル連結基に結合した１〜６個の炭素原子を有するアルコキシ基である。
【００３５】
「アミノ」は、基−ＮＨ２を意図する。
【００３６】
用語「スルフィニル」は、基：−Ｓ（Ｏ）−（任意選択的に置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、−Ｓ（Ｏ）−任意選択的に置換されているアリール）、−Ｓ（Ｏ）−任意選択的に置換されているヘテロアリール）、−Ｓ（Ｏ）−（任意選択的に置換されているヘテロシクロアルキル）；および−Ｓ（Ｏ）−（任意選択的に置換されているアミノ）を包含する。
【００３７】
用語「スルホニル」は、基：−Ｓ（Ｏ２）−（任意選択的に置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、−Ｓ（Ｏ２）−任意選択的に置換されているアリール）、−Ｓ（Ｏ２）−任意選択的に置換されているヘテロアリール）、−Ｓ（Ｏ２）−（任意選択的に置換されているヘテロシクロアルキル）、−Ｓ（Ｏ２）−（任意選択的に置換されているアルコキシ）、−Ｓ（Ｏ２）−任意選択的に置換されているアリールオキシ）、−Ｓ（Ｏ２）−任意選択的に置換されているヘテロアリールオキシ）、−Ｓ（Ｏ２）−（任意選択的に置換されているヘテロシクリルオキシ）；および−Ｓ（Ｏ２）−（任意選択的に置換されているアミノ）を包含する。
【００３８】
用語「置換アシル」は、基（置換アルキル）−Ｃ（Ｏ）−；（置換シクロアルキル）−Ｃ（Ｏ）−；（置換アリール）−Ｃ（Ｏ）−；（置換ヘテロアリール）−Ｃ（Ｏ）−；および（置換ヘテロシクロアルキル）−Ｃ（Ｏ）−をいい、ここで、該基は親構造にカルボニル官能基を介して結合しており、該置換されているアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクロアルキルは本明細書に記載のとおりである。
【００３９】
用語「置換アルコキシカルボニル」は、基（置換アルキル）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−をいい、ここで、該基は親構造にカルボニル官能基を介して結合しており、該置換されているアルキルは本明細書に記載のとおりである。
【００４０】
「グリコシド」は、糖の酸素または窒素原子に結合した非糖基を含み、かつ加水分解されると該糖がもたらされるいくつかの糖誘導体の任意のものをいう。グリコシル基の一例
はグルコシルである。
【００４１】
「アスコルビン酸の誘導体」または「アスコルビン酸誘導体」は、アスコルビン酸の酸素または窒素原子に結合した非糖基を含み、かつ加水分解されるとアスコルビン酸（すなわち、（Ｒ）−５−（（Ｓ）−１，２−ジヒドロキシエチル）−３，４−ジヒドロキシフラン−２（５Ｈ）−オン）がもたらされるいくつかの誘導体の任意のものをいう。
【００４２】
本明細書に記載の化合物は、限定されないが、その光学異性体、ラセミ化合物、およびこれらの他の混合物を包含している。該状況において、単一のエナンチオマーまたはジアステレオマー、すなわち、光学的に活性な形態は、不斉合成またはラセミ化合物の分割によって得られ得る。ラセミ化合物の分割は、例えば、分割剤の存在下での晶出、またはクロマトグラフィー（例えば、キラル高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）カラムを使用）などの慣用的な方法によって行なわれ得る。また、かかる化合物は、炭素−炭素二重結合を有する化合物のＺ形およびＥ形（またはシス形およびトランス形）を包含する。本明細書に記載の化合物が種々の互変異性形態で存在するものである場合、用語「化合物」は、該化合物のあらゆる互変異性形態を包含することを意図する。また、かかる化合物は、多形およびクラスレートなどの結晶形態も包含する。同様に、用語「塩」は、該化合物のあらゆる互変異性形態および結晶形態を包含することを意図する。
【００４３】
化学物質としては、限定されないが、本明細書に記載の化合物およびその薬学的に許容され得るあらゆる形態が挙げられる。本明細書に記載の化合物の薬学的に許容され得る形態としては、薬学的に許容され得る塩、プロドラッグ、およびその混合物が挙げられる。一部の実施形態では、本明細書に記載の化合物は、薬学的に許容され得る塩およびプロドラッグの形態である。したがって、用語「化学物質（１種類または複数種）」は、その薬学的に許容され得る塩、プロドラッグおよび混合物もまた包含する。
【００４４】
「薬学的に許容され得る塩」としては、限定されないが、無機酸との塩、例えば、塩化水素酸塩、リン酸塩、二リン酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、スルフィン酸塩、硝酸塩などの塩；ならびに有機酸との塩、例えば、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、２−ヒドロキシエチルスルホン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、およびアルカン酸塩（酢酸塩など）、ＨＯＯＣ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＨ（式中、ｎは０〜４である）などの塩が挙げられる。同様に、薬学的に許容され得るカチオンとしては、限定されないが、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アルミニウム、リチウム、およびアンモニウムが挙げられる。
【００４５】
また、本明細書に記載の化合物が酸付加塩として得られる場合、その遊離塩基は、該酸塩の溶液を塩基性化することにより得られ得る。逆に、生成物が遊離塩基である場合、付加塩、特に、薬学的に許容され得る付加塩は、塩基化合物から酸付加塩を調製するための慣用的な手順に従って、遊離塩基を適当な有機溶媒に溶解させ、この溶液を酸で処理することにより生成され得る。当業者には、無毒性の薬学的に許容され得る付加塩を調製するために使用され得る種々の合成方法論が認識されよう。
【００４６】
上記のように、プロドラッグもまた本明細書に記載の化学物質の範囲に含まれる。一部の実施形態では、本明細書に記載の「プロドラッグ」としては、患者に投与されると、例えば、プロドラッグが代謝過程を受けると式Ｉ〜式ＩＩＩの化合物になる任意の化合物が挙げられる。プロドラッグの例としては、式Ｉ〜式ＩＩＩの化合物の官能基、例えば、カルボン酸基の誘導体が挙げられる。カルボン酸基の例示的なプロドラッグとしては、限定されないが、アルキルエステル、ヒドロキシアルキルエステル、アリールアルキルエステル、およびアリールオキシアルキルエステルなどのカルボン酸エステルが挙げられる。他の例示的なプロドラッグとしては、低級アルキルエステル（例えば、エチルエステルなど）、アシルオキシアルキルエステル（例えば、ピバロイルオキシメチル（ＰＯＭ）など）、グリコシド、およびアスコルビン酸誘導体が挙げられる。
【００４７】
他の例示的なプロドラッグとしては、カルボン酸のアミドが挙げられる。例示的なアミドプロドラッグとしては、例えば、アミンとカルボン酸により形成される代謝を受けやすいアミドが挙げられる。例示的なアミンとしては、ＮＨ２、第１級および第２級アミン（ＮＨＲｘ、およびＮＲｘＲｙなどであり、式中のＲｘは、水素、（Ｃ１〜Ｃ１８）−アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）−シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）−シクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−、（Ｃ６〜Ｃ１４）−アリール（これは、非置換、あるいは残基（Ｃ１〜Ｃ２）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ２）−アルコキシ、フルオロ、もしくはクロロで置換されている）、ヘテロアリール−、（Ｃ６〜Ｃ１４）−アリール−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−（該アリールは、非置換、あるいは残基（Ｃ１〜Ｃ２）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ２）−アルコキシ、フルオロ、もしくはクロロで置換されている）、またはヘテロアリール−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−であり、Ｒｙは、Ｒｘ（水素を除く）について示した意味を有するか、あるいはＲｘとＲｙは、これらが結合している窒素と一緒に、窒素、酸素およびイオウから選択される１個または２個のさらなるヘテロ原子を任意選択的に含む任意選択的に置換されている４〜７員のヘテロシクロアルキル環を形成している）が挙げられる。プロドラッグの論考は、Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＶ．Ｓｔｅｌｌａ，Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓの第１４巻，  Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ編，Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，１９８７，ならびにＤｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ編，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５に示されている。
【００４８】
「溶媒和物」は、溶媒と化合物の相互作用によって形成されるものである。用語「化合物」は、該化合物の溶媒和物を包含することを意図する。同様に、「塩」は、該塩の溶媒和物を包含する。好適な溶媒和物は、水和物（例えば、一水和物および半水和物）などの薬学的に許容され得る溶媒和物である。
【００４９】
「キレート」は、化合物が金属イオンに２つ（以上）の点で配位することによって形成されるものである。用語「化合物」は、該化合物のキレートを包含することを意図する。同様に、「塩」は該塩のキレートを包含する。
【００５０】
「非共有結合性複合体」は、化合物と別の分子との相互作用によって形成されるものであるが、該化合物と分子との間に共有結合は形成されていない。例えば、複合体形成は、ファン・デル・ワールス相互作用、水素結合、および静電的相互作用（イオン結合とも称される）によって起こり得る。かかる非共有結合性複合体は、用語「化合物」に包含される。
【００５１】
用語「水素結合」は、電気陰性原子（水素結合受容体としても知られている）と、第２の比較的電気陰性の原子（水素結合供与体としても知られている）に結合している水素原子との会合の一形態をいう。好適な水素結合の供与体および受容体は、医薬品化学において充分理解されている（Ｇ．Ｃ．ＰｉｍｅｎｔｅｌおよびＡ．Ｌ．ＭｃＣｌｅｌｌａｎ，Ｔｈｅ  Ｈｙｄｒｏｇｅｎ  Ｂｏｎｄ，Ｆｒｅｅｍａｎ，Ｓａｎ  Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ，１９６０；Ｒ．ＴａｙｌｏｒおよびＯ．Ｋｅｎｎａｒｄ，“Ｈｙｄｒｏｇｅｎ  Ｂｏｎｄ  Ｇｅｏｍｅｔｒｙ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｒｙｓｔａｌｓ”，Ａｃｃｏｕｎｔｓ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，１７，ｐｐ．３２０−３２６（１９８４））。
【００５２】
「水素結合受容体」は、酸素または窒素を含む基、例えば、ｓｐ２混成型である酸素もしくは窒素、エーテル酸素、またはスルホキシドもしくはＮ−オキシドの酸素をいう。
【００５３】
用語「水素結合供与体」は、酸素、窒素、または環内窒素を含む水素基を有するヘテロ芳香族炭素もしくは環内窒素を含むヘテロアリール基をいう。
【００５４】
本明細書で用いる場合、用語「基」、「原子団」または「断片」は同義的であり、官能基または結合もしくは他の分子断片に結合可能な分子断片を示すことを意図する。
【００５５】
用語「活性薬剤」は、生物学的活性を有する化学物質を示すために用いている。一部の実施形態では、「活性薬剤」は、医薬的有用性を有する化合物である。例えば、活性薬剤は、抗神経変性治療薬であり得る。
【００５６】
本明細書に記載の化学物質の「治療有効量」という用語は、ヒトまたは非ヒト被験体に投与すると、治療上の有益性（例えば、症状の改善、疾患進行の遅滞、または疾患の予防など）がもたらされるのに有効な量を意味する。例えば、治療有効量は、ＫＭＯ活性の阻害に応答性である疾患の症状およびキヌレニン経路の代謝産物（キヌレニン、キヌレン酸、アントラニル酸、３−ＯＨ−キヌレニン、３−ＯＨアントラニル酸、またはキノリン酸）のモジュレーションが低減されるのに充分な量であり得る。一部の実施形態では、治療有効量は、神経変性性の経路または疾患の症状が処置されるのに充分な量である。一部の実施形態では、治療有効量は、神経変性疾患の徴候または副作用が低減されるのに充分な量である。一部の実施形態では、化学物質の治療有効量は、神経細胞死レベルの有意な増大が抑制されるか、または該レベルが有意に低減されるのに充分な量である。一部の実施形態では、化学物質の治療有効量は、神経細胞死と関連しているＱＵＩＮレベルの有意な増大が抑制されるか、または該レベルが有意に低減されるのに充分な量である。一部の実施形態では、化学物質の治療有効量は、神経細胞の健常性と関連しているＫＹＮＡレベルの増大がもたらされるのに充分な量である。一部の実施形態では、化学物質の治療有効量は、ＱＵＩＮレベルの低下およびＫＹＮＡレベルの増大と関連している鎮痙特性および神経保護特性が増大するのに充分な量である。一部の実施形態では、治療有効量は、体内での炎症過程（例えば、限定されないが、脳、脊髄、および末梢神経系または髄膜内での炎症）がモジュレートされるのに充分な量である。一部の実施形態では、治療有効量は、有効な免疫応答（例えば、ＩＬ−１βもしくはＴＮＦ−αなど）の高まり（ｍｏｕｎｔ）を担うサイトカインの生成がモジュレートされるのに充分な量、または末梢もしくは脳内の血液脳関門が障害された状態（例えば、多発性硬化症など）において単球／マクロファージの炎症促進性活性が影響を受けるのに充分な量である。
【００５７】
また、神経変性障害を処置するための本明細書に記載の方法では、治療有効量は、患者に投与されると、神経変性疾患の進行が検出可能な程度に遅れるか、または該化学物質が投与される患者が神経変性疾患の症状を呈することが抑制されるのに充分な量であり得る。また、神経変性疾患を処置するための本明細書に記載の一部の方法では、治療有効量は、神経細胞死レベルの検出可能な減少がもたらされるのに充分な量であり得る。例えば、一部の実施形態では、治療有効量は、ＱＵＩＮの量の検出可能な減少、およびキヌレニン、ＫＹＮＡまたはアントラニル酸の量の増大がもたらされることにより、ニューロン死レベルが有意に低減されるのに充分な本明細書に記載の化学物質の量である。
【００５８】
また、量は、上記の基準または実験条件のうちの少なくとも１つをそれだけで特徴とする場合、異なる基準または実験条件の組の下での一貫性のない、または相反するあらゆる結果に関係なく、治療有効量であるとみなす。
【００５９】
用語「阻害」は、生物学的活性または生物学的プロセスのベースライン活性の有意な低下を示す。「ＫＭＯ活性の阻害」は、本明細書に記載の少なくとも１種類の化学物質の存在に対する直接的または間接的応答としてのＫＭＯ活性が、少なくとも１種類の該化学物質の非存在下でのＫＭＯの活性と比べて低下することをいう。該活性の低下は、該化合物とＫＭＯとの直接的な相互作用によるもの、または本明細書に記載の化学物質（１種類または複数種）と１種類以上の他の因子（これも同様にＫＭＯ活性に影響を及ぼす）との相互作用によるものであり得る。例えば、化学物質（１種類または複数種）の存在によって、ＫＭＯに直接結合することにより、（直接的もしくは間接的に）別の因子がＫＭＯ活性を低下させることを引き起こすことにより、または（直接的もしくは間接的に）細胞内もしくは生物体内に存在するＫＭＯの量を減少させることにより、ＫＭＯ活性が低減させられ得る。
【００６０】
「ＫＭＯ活性の阻害」は、本明細書に記載の少なくとも１種類の化学物質の存在に対する直接的または間接的応答としてのＫＭＯ活性が、少なくとも１種類の該化学物質の非存在下でのＫＭＯの活性と比べて低下することをいう。該活性の低下は、該化合物とＫＭＯまたは１種類以上の他の因子（これも同様にＫＭＯ活性に影響を及ぼす）との直接的な相互作用によるものであり得る。
【００６１】
また、ＫＭＯ活性の阻害は、標準的なアッセイ（例えば、後述するアッセイなど）における観察可能な３−ＨＫおよびＱＵＩＮの生成の阻害をいう。また、ＫＭＯ活性の阻害は、観察可能なＫＹＮＡ生成の増大をいう。一部の実施形態では、本明細書に記載の化学物質は、１マイクロモル濃度以下のＩＣ５０値を有するものである。一部の実施形態では、該化学物質は１００マイクロモル濃度以下（ｌｅｓｓ  ｔｈａｎ  ｏｒ  ｅｑｕａｌ  ｔｏ  ｌｅｓｓ  ｔｈａｎ）のＩＣ５０値を有するものである。一部の実施形態では、該化学物質は１０ナノモル濃度以下のＩＣ５０値を有するものである。
【００６２】
また、「ＫＭＯ活性」は、１種類以上の種々のＫＭＯ膜結合タンパク質（例えば、ミトコンドリアに見られる受容体など）の活性化、再分布、再編成もしくはキャッピングも包含するか、または結合部位で再分布およびキャッピングが行なわれ得、これによりシグナル伝達が開始され得る。また、ＫＭＯ活性によりキヌレニンのアベイラビリティがモジュレートされ得、これにより、ＱＵＩＮ、ＫＹＮＡ、アントラニル酸および／または３−ＨＫの合成または生成が引き起こされ得る。
【００６３】
「ＫＭＯ活性の阻害に応答性である疾患」は、ＫＭＯの阻害によって治療上の有益性、例えば、症状の改善、疾患進行の低減、疾患発症の予防もしくは遅延、炎症応答の予防もしくは改善、または特定の細胞型（例えば、神経細胞など）の異常な活性および／または死滅の抑止がもたらされる疾患である。
【００６４】
「処置」または「処置する」は、患者の疾患の任意の処置を意味し、その処置には、例えば：
ａ）疾患の予防、すなわち、疾患の臨床症状を発現させなくすること；
ｂ）疾患進行の抑止；
ｃ）臨床症状の発現の遅滞もしくは停止；および／または
ｄ）疾患の軽減、すなわち、臨床症状の後退を引き起こすこと
が含まれる。
【００６５】
「被験体」または「患者」は、処置、観察または実験の対象である、または対象となる動物（例えば、哺乳動物など）をいう。本明細書に記載の方法は、ヒトの治療と獣医学的用途のどちらにも有用であり得る。一部の実施形態では、被験体は哺乳動物であり；一部の実施形態では、被験体はヒトである。
【００６６】
式Ｉ：
【化１】
2014525443.tif 000002
の化合物ならびにそれらの薬学的に許容され得る塩およびプロドラッグから選択される少なくとも１種類の化学物質を提供し、式中、
ＸおよびＹは−Ｎ−および−ＣＨ−から独立して選択されるが、ただし、ＸおよびＹの少なくとも１つが−Ｎ−であるものとし；
Ｒ１は任意選択的に置換されているアリールおよび任意選択的に置換されているヘテロアリールから選択され；
Ｒ２は水素および任意選択的に置換されている低級アルキルから選択され；
Ｒ３は、水素、ハロ、任意選択的に置換されている低級アルキル、ヒドロキシル、任意選択的に置換されている低級アルコキシ、および任意選択的に置換されているアミノから選択されるか、あるいはＲ１およびＲ３は介在原子と一緒になって、任意選択的に置換されている式：
【化２】
2014525443.tif 000003
の二環式の環を形成し、ここで、ｍは０または１であり、ｎは０または１であるが、ただし、ｍおよびｎの少なくとも１つは１であり、Ｗは−Ｏ−または−Ｎ（Ｒ８）−であり、ここで、Ｒ８は水素または低級アルキルであるものとし；
Ｌは、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）−、−Ｎ（Ｒ４）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ４）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、および−Ｃ（＝Ｎ）−ＯＲ７−から選択され、ここで、Ｒ７は水素または低級アルキルであるが、ただし、Ｌが−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）−である場合、Ｒ５は低級アルコキシでもあり得るものとし；
Ｒ４およびＲ５は、これらが結合している窒素と一緒になって、任意選択的に置換されている４〜７員のヘテロシクロアルキル環を形成しており、該４〜７員のヘテロシクロアルキル環は、任意選択的に置換されているシクロアルキル、任意選択的に置換されているヘテロシクロアルキル、任意選択的に置換されているアリール、または任意選択的に置換されているヘテロアリール環に任意選択的に縮合している。
【００６７】
式ＩＩ：
【化３】
2014525443.tif 000004
の化合物ならびにそれらの薬学的に許容され得る塩およびプロドラッグから選択される少なくとも１種類の化学物質であって、式中、
ＸおよびＹは−Ｎ−および−ＣＨ−から独立して選択されるが、ただし、ＸおよびＹの少なくとも１つが−Ｎ−であるものとし；
Ｒ１は任意選択的に置換されているアリールおよび任意選択的に置換されているヘテロアリールから選択され；
Ｒ２は水素および任意選択的に置換されている低級アルキルから選択され；
Ｒ３は、水素、ハロ、任意選択的に置換されている低級アルキル、ヒドロキシル、任意選択的に置換されている低級アルコキシ、および任意選択的に置換されているアミノから選択されるか、あるいはＲ１およびＲ３は介在原子と一緒になって、任意選択的に置換されている式：
【化４】
2014525443.tif 000005
の二環式の環を形成し、ここで、ｍは０または１であり、ｎは０または１であるが、ただし、ｍおよびｎの少なくとも１つは１であり、Ｗは−Ｏ−または−Ｎ（Ｒ８）−であり、ここで、Ｒ８は水素または低級アルキルであるものとし；
Ｌは、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｎ）−ＯＲ７、および
【化５】
2014525443.tif 000006
から選択され、ここで、Ｒ７は水素または低級アルキルであり；
Ｒ４は水素および低級アルキルから選択され；
Ｒ５は、水素、任意選択的に置換されている低級アルキル、任意選択的に置換されているアリール、任意選択的に置換されているヘテロアリール、任意選択的に置換されているシクロアルキル、および任意選択的に置換されているヘテロシクロアルキルから選択されるが；ただし、Ｌが−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｓ（Ｏ）２−である場合、Ｒ５は水素ではないものとするか、あるいは
Ｒ４およびＲ５は、これらが結合している窒素と一緒になって、任意選択的に置換されている４〜７員のヘテロシクロアルキル環を形成しており、該４〜７員のヘテロシクロアルキル環は、任意選択的に置換されているシクロアルキル、任意選択的に置換されているヘテロシクロアルキル、任意選択的に置換されているアリール、または任意選択的に置換されているヘテロアリール環に任意選択的に縮合しているか、あるいは
Ｒ３およびＲ５は介在原子と一緒になって、任意選択的に置換されている５〜７員環を形成する。
【００６８】
式ＩＩＩ：
【化６】
2014525443.tif 000007
の化合物ならびにそれらの薬学的に許容され得る塩およびプロドラッグから選択される少なくとも１種類の化学物質も提供し、式中、
ＸおよびＹは−Ｎ−および−ＣＨ−から独立して選択されるが、ただし、ＸおよびＹの少なくとも１つが−Ｎ−であるものとし；
Ｒ１は任意選択的に置換されているアリールおよび任意選択的に置換されているヘテロアリールから選択され；
Ｒ２は水素および任意選択的に置換されている低級アルキルから選択され；
Ｒ３は、ヒドロキシルまたは低級アルコキシで置換された、任意選択的に置換されているアミノおよび低級アルキルから選択されるか、あるいはＲ１およびＲ３は介在原子と一緒になって、任意選択的に置換されている式：
【化７】
2014525443.tif 000008
の二環式の環を形成し、ここで、ｍは０または１であり、ｎは０または１であるが、ただし、ｍおよびｎの少なくとも１つは１であり、Ｗは−Ｏ−または−Ｎ（Ｒ８）−であり、ここで、Ｒ８は水素または低級アルキルであるものとし、
Ｌは、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）−、−Ｎ（Ｒ４）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ４）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、および−Ｃ（＝Ｎ）−ＯＲ７−から選択され、ここで、Ｒ７は水素または低級アルキルであるが、ただし、Ｌが−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）−である場合、Ｒ５は低級アルコキシでもあり得るものとし；
Ｒ４は水素および低級アルキルから選択され；
Ｒ５は、水素、任意選択的に置換されている低級アルキル、任意選択的に置換されているアリール、任意選択的に置換されているヘテロアリール、任意選択的に置換されているシクロアルキル、および任意選択的に置換されているヘテロシクロアルキルから選択されるが；Ｌが−Ｎ（Ｒ４）Ｓ（Ｏ）２−である場合、Ｒ５は水素ではないものとするか、あるいは
Ｒ３およびＲ５は、介在原子と一緒になって、任意選択的に置換されている５〜７員環を形成するか、あるいは
Ｒ４およびＲ５は、これらが結合している窒素と一緒になって、任意選択的に置換されている４〜７員のヘテロシクロアルキル環を形成しており、該４〜７員のヘテロシクロアルキル環は、任意選択的に置換されているシクロアルキル、任意選択的に置換されているヘテロシクロアルキル、任意選択的に置換されているアリール、または任意選択的に置換されているヘテロアリール環に任意選択的に縮合している。
【００６９】
式Ｉ、式ＩＩまたは式ＩＩＩの一部の実施形態では、Ｘは−Ｎ−である。
【００７０】
式Ｉ、式ＩＩまたは式ＩＩＩの一部の実施形態では、Ｙは−Ｎ−である。
【００７１】
式Ｉ、式ＩＩまたは式ＩＩＩの一部の実施形態では、ＸおよびＹは−Ｎ−である。
【００７２】
式Ｉ、式ＩＩまたは式ＩＩＩの一部の実施形態では、Ｒ１は、アリールおよびヘテロアリール（これらは各々、−Ｒａ、−ＯＲｂ、−ＳＲｂ、−ＮＲｂＲｃ、ハロ、シアノ、ニトロ、−ＣＯＲｂ、−ＣＯ２Ｒｂ、−ＣＯＮＲｂＲｃ、−ＯＣＯＲｂ、−ＯＣＯ２Ｒａ、−ＯＣＯＮＲｂＲｃ、−ＮＲｃＣＯＲｂ、−ＮＲｃＣＯ２Ｒａ、−ＮＲｃＣＯＮＲｂＲｃ、−ＣＯ２Ｒｂ、−ＣＯＮＲｂＲｃ、−ＮＲｃＣＯＲｂ、−ＳＯＲａ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲｂＲｃ、および−ＮＲｃＳＯ２Ｒａから独立して選択される１つ、２つまたは３つの基で任意選択的に置換されている）から選択され、
ここで、Ｒａは、任意選択的に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されているシクロアルキル、任意選択的に置換されているアリール、任意選択的に置換されているヘテロシクロアルキル、および任意選択的に置換されているヘテロアリールから選択され；
Ｒｂは、Ｈ、任意選択的に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されているシクロアルキル、任意選択的に置換されているアリール、任意選択的に置換されているヘテロシクロアルキル、および任意選択的に置換されているヘテロアリールから選択され；
Ｒｃは、水素、および任意選択的に置換されているＣ１〜Ｃ４アルキルから選択されるか；あるいは
ＲｂとＲｃおよびこれらが結合している窒素が、任意選択的に置換されているヘテロシクロアルキル基を形成しており；
ここで、任意選択的に置換されている基は、各々、非置換であるか、または独立して、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アリール−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル−、−ＯＣ１〜Ｃ４アルキル、−ＯＣ１〜Ｃ４アルキルフェニル、−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−ＯＨ、−ＯＣ１〜Ｃ４ハロアルキル、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）（Ｃ１〜Ｃ４アルキルフェニル）、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキルフェニル）、シアノ、ニトロ、オキソ（ヘテロアリールの置換基として）、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ４アルキル、−ＣＯＮ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（フェニル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）Ｃ（Ｏ）（フェニル）、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４フェニル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＳＯ２（フェニル）、−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル）、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ（フェニル）、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＮＨＳＯ２（フェニル）、および−ＮＨＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル）から独立して選択される１つ以上（例えば、１つ、２つまたは３つ）の置換基で置換されている。
【００７３】
式Ｉ、式ＩＩまたは式ＩＩＩの一部の実施形態では、Ｒ１は、アリールおよびヘテロアリール（これらは各々、ハロ、任意選択的に置換されている低級アルキル、任意選択的に置換されている低級アルコキシ、任意選択的に置換されているアミノ、任意選択的に置換されているヘテロシクロアルキル、任意選択的に置換されているヘテロアリール、およびヒドロキシルから選択される１つ、２つまたは３つの基で置換されている）から選択される。
【００７４】
式Ｉ、式ＩＩまたは式ＩＩＩの一部の実施形態では、Ｒ１は、ハロ、任意選択的に置換されている低級アルキル、任意選択的に置換されている低級アルコキシ、任意選択的に置換されているアミノ、任意選択的に置換されているヘテロシクロアルキル、任意選択的に置換されているヘテロアリール、およびヒドロキシから選択される１つ、２つまたは３つの基で任意選択的に置換されているフェニルである。
【００７５】
式Ｉ、式ＩＩまたは式ＩＩＩの一部の実施形態では、Ｒ１は、ハロ、任意選択的に置換されている低級アルキル、任意選択的に置換されている低級アルコキシ、およびヒドロキシから選択される１つ、２つまたは３つの基で任意選択的に置換されているフェニルである。
【００７６】
式Ｉ、式ＩＩまたは式ＩＩＩの一部の実施形態では、Ｒ１は、ハロ、低級アルキル、トリフルオロメチル、低級アルコキシ、およびヒドロキシから選択される１つ、２つまたは３つの基で任意選択的に置換されているフェニルである。
【００７７】
式Ｉ、式ＩＩまたは式ＩＩＩの一部の実施形態では、Ｒ１は、ハロ、低級アルキル、およびトリフルオロメチルから選択される１つ、２つまたは３つの基で任意選択的に置換されているフェニルである。
【００７８】
式Ｉ、式ＩＩまたは式ＩＩＩの一部の実施形態では、Ｒ１は、フェニル、２，４−ジフルオロフェニル、３−クロロ−２−フルオロフェニル、３−クロロ−４−トリフルオロメチルフェニル、２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル、３−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、４−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェニル、２−トリフルオロメチルフェニル、３，４−ジクロロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、３，５−ジクロロフェニル、４−クロロ−３−フルオロ−フェニル、４−クロロ−２−フルオロ−フェニル、３，４−ジフルオロ−フェニル、５−クロロ−２−フルオロ−フェニル、３−フルオロ−フェニル、３−クロロ−４−フルオロ−フェニル、３−クロロ−６−フルオロ−フェニル、３−クロロ−４−メチル−フェニル、３−ブロモ−フェニル、および３−フルオロ−フェニルから選択される。
【００７９】
式Ｉ、式ＩＩまたは式ＩＩＩの一部の実施形態では、Ｒ１は、２−トリフルオロメチルフェニル、３，４−ジクロロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、および３，５−ジクロロフェニルから選択される。
【００８０】
式Ｉ、式ＩＩまたは式ＩＩＩの一部の実施形態では、Ｒ１は、ハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、任意選択的に置換されているアミノ、任意選択的に置換されているヘテロシクロアルキル、任意選択的に置換されているヘテロアリール、およびヒドロキシから選択される１つ、２つまたは３つの基で任意選択的に置換されているピリジン−３−イルである。
【００８１】
式Ｉ、式ＩＩまたは式ＩＩＩの一部の実施形態では、Ｒ１は、ハロ、任意選択的に置換されている低級アルキル、任意選択的に置換されている低級アルコキシ、およびヒドロキシから選択される１つ、２つまたは３つの基で任意選択的に置換されているピリジン−３−イルである。
【００８２】
式Ｉ、式ＩＩまたは式ＩＩＩの一部の実施形態では、Ｒ１は、ハロ、低級アルキル、トリフルオロメチル、低級アルコキシ、およびヒドロキシから選択される１つ、２つまたは３つの基で任意選択的に置換されているピリジン−３−イルである。
【００８３】
式Ｉ、式ＩＩまたは式ＩＩＩの一部の実施形態では、Ｒ１は、ハロ、低級アルキル、およびトリフルオロメチルから選択される１つ、２つまたは３つの基で任意選択的に置換されているピリジン−３−イルである。
【００８４】
式Ｉ、式ＩＩまたは式ＩＩＩの一部の実施形態では、Ｒ１は、ピリジン−３−イル、５−フルオロピリジン−３−イル、および５−クロロピリジン−３−イルから選択される。
【００８５】
式Ｉ、式ＩＩまたは式ＩＩＩの一部の実施形態では、Ｒ２は水素である。
【００８６】
式Ｉ、式ＩＩまたは式ＩＩＩの一部の実施形態では、Ｒ２は低級アルキルである。
【００８７】
式Ｉ、式ＩＩまたは式ＩＩＩの一部の実施形態では、Ｒ２はメチルまたはエチルである。
【００８８】
式Ｉ、式ＩＩまたは式ＩＩＩの一部の実施形態では、Ｒ２はメチルである。
【００８９】
式Ｉ、式ＩＩまたは式ＩＩＩの一部の実施形態では、Ｒ３は−ＣＨ２ＯＨである。
【００９０】
式Ｉ、式ＩＩまたは式ＩＩＩの一部の実施形態では、Ｒ３は−ＮＨ２である。
【００９１】
式Ｉ、式ＩＩまたは式ＩＩＩの一部の実施形態では、Ｒ３は−ＣＨ２ＯＣＨ３である。
【００９２】
式Ｉまたは式ＩＩの一部の実施形態では、Ｒ３は水素である。
【００９３】
式Ｉまたは式ＩＩの一部の実施形態では、Ｒ３はフルオロである。
【００９４】
式Ｉまたは式ＩＩの一部の実施形態では、Ｒ３はメチルである。
【００９５】
一部の実施形態では、Ｒ１およびＲ３は介在原子と一緒になって、任意選択的に置換されている式：
【化８】
2014525443.tif 000009
の二環式の環を形成し、ここで、ｍは０または１であり、ｎは０または１であるが、ただし、ｍおよびｎの少なくとも１つは１であり、Ｗは−Ｏ−または−Ｎ（Ｒ８）−であり、ここで、Ｒ８は水素または低級アルキルであるものとする。
【００９６】
一部の実施形態では、Ｗは−Ｏ−である。一部の実施形態では、Ｗは−Ｎ（Ｒ８）−であり、ここで、Ｒ８は水素または低級アルキルである。一部の実施形態では、ｍは１である。一部の実施形態では、ｎは１である。一部の実施形態では、ｍおよびｎは各々１である。
【００９７】
一部の実施形態では、式ＩＩＩの化合物は、式ＩＶ：
【化９】
2014525443.tif 000010
の化合物から選択され、式中、
ｎは１および２から選択され、Ｘ、Ｙ、Ｒ１、およびＲ２は式ＩＩＩの化合物について記載の通りである。
【００９８】
式ＩＶの一部の実施形態では、ｎは１である。
【００９９】
式ＩＶの一部の実施形態では、ｎは２である。
【０１００】
式Ｉまたは式ＩＩＩの一部の実施形態では、Ｌは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−である。
【０１０１】
式Ｉまたは式ＩＩＩの一部の実施形態では、Ｌは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）−である。
【０１０２】
式Ｉまたは式ＩＩＩの一部の実施形態では、Ｌは−Ｎ（Ｒ４）Ｓ（Ｏ）２−である。
【０１０３】
式Ｉ、式ＩＩまたは式ＩＩＩの一部の実施形態では、Ｌは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｓ（Ｏ）２−である。
【０１０４】
式Ｉ、式ＩＩまたは式ＩＩＩの一部の実施形態では、Ｌは−Ｃ（Ｏ）−である。
【０１０５】
式Ｉ、式ＩＩまたは式ＩＩＩの一部の実施形態では、Ｌは−Ｃ（＝Ｎ）−ＯＲ７−である。
【０１０６】
式ＩＩまたは式ＩＩＩの一部の実施形態では、Ｒ４は水素である。
【０１０７】
式ＩＩまたは式ＩＩＩの一部の実施形態では、Ｒ５は低級アルキルである。
【０１０８】
式ＩＩまたは式ＩＩＩの一部の実施形態では、Ｒ５は水素である。
【０１０９】
式Ｉ、式ＩＩまたは式ＩＩＩの一部の実施形態では、Ｒ４およびＲ５は、これらが結合している窒素と一緒になって、任意選択的に置換されている５〜７員のヘテロシクロアルキル環を形成する。一部の実施形態では、Ｒ４およびＲ５は、これらが結合している窒素と一緒になって、３−オキソピペラジン−１−イル、５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル、４−オキソヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル、ピペリジン−１−イル、アゼチジン−３−イル、５−オキソ−１，４−ジアゼパン−１−イル、１，４−ジアゼパン−１−イル、５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル、３−オキソ−３，４−ジヒドロキノキサリン−１（２Ｈ）−イル、７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル、４−オキソヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル、４−オキソジヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２（６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，９Ｈ，９ａＨ）−イル、ピロリジン−１−イル、１，１−ジオキシド−１，２，５−チアジアジナン−５−イル、５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル、５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル、および２，４，５，７−テトラヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−イル（これらは各々、任意選択的に置換されている）から選択される環を形成する。
【０１１０】
以下の表１または２に列挙された化合物またはそれらの薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグから選択される少なくとも１種類の化学物質も提供する。
【表１−１】
2014525443.tif 000011
【表１−２】
2014525443.tif 000012
【表１−３】
2014525443.tif 000013
【表１−４】
2014525443.tif 000014
【表１−５】
2014525443.tif 000015
【表１−６】
2014525443.tif 000016
【表１−７】
2014525443.tif 000017
【表１−８】
2014525443.tif 000018
【表１−９】
2014525443.tif 000019
【表１−１０】
2014525443.tif 000020
【表１−１１】
2014525443.tif 000021
【表１−１２】
2014525443.tif 000022
【表１−１３】
2014525443.tif 000023
【表１−１４】
2014525443.tif 000024
【表１−１５】
2014525443.tif 000025
【表１−１６】
2014525443.tif 000026
【表１−１７】
2014525443.tif 000027
【表１−１８】
2014525443.tif 000028
【表１−１９】
2014525443.tif 000029
【表１−２０】
2014525443.tif 000030
【表１−２１】
2014525443.tif 000031
【表１−２２】
2014525443.tif 000032
【表１−２３】
2014525443.tif 000033
【表１−２４】
2014525443.tif 000034
【表１−２５】
2014525443.tif 000035
【表１−２６】
2014525443.tif 000036
【０１１１】
本明細書に記載の化学物質を得るための方法は当業者に自明であり、好適な手順は、例えば、以下の実施例および本明細書中で挙げた参考文献に記載されている。
【０１１２】
ＫＭＯの触媒活性の阻害方法であって、前記ＫＭＯを有効量の本明細書に記載の少なくとも１種類の化学物質と接触させることを含む方法を提供する。
【０１１３】
また、ＫＭＯ活性によって媒介される状態または障害の処置を、かかる処置を必要とする被験体において行なう方法であって、該被験体に治療有効量の本明細書に記載の少なくとも１種類の化学物質を投与することを含む方法を提供する。
【０１１４】
また、ＫＭＯ活性によって媒介される神経変性病態の処置を、かかる処置を必要とする被験体において行なう方法であって、該被験体に治療有効量の本明細書に記載の少なくとも１種類の化学物質を投与することを含む方法を提供する。
【０１１５】
また、３−ＯＨ−ＫＹＮ、ＱＵＩＮおよび／またはＫＹＮＡの存在によって（または該存在によって少なくとも一部）媒介される障害の処置方法を提供する。また、脳内でのＱＵＩＮ、３−ＯＨ−ＫＹＮの合成の増大またはＧＬＵの放出の増大が関与しており、ニューロンの損傷が引き起こされ得る変性性または炎症性の状態の処置方法を提供する。
【０１１６】
かかる疾患としては、例えば、ハンティングトン病および他のポリグルタミン障害（脊髄小脳性運動失調神経変性疾患など）、神経学的精神疾患または障害、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性（ａｍｙｏｔｒｏｐｉｃ）側索硬化症、クロイツフェルト・ヤコブ病、外傷誘発性神経変性、高圧神経症候群、ジストニー、オリーブ橋小脳萎縮、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、癲癇、卒中の結果、脳虚血、虚血性障害（卒中（局所虚血）が含まれる）、低酸素症、多発性梗塞性痴呆、脳外傷または脳損傷の結果、脊髄損傷、認知症（老人性痴呆症およびエイズ認知症複合など）、ＡＩＤＳ誘発脳症、他の感染関連脳症、ウイルスまたは細菌性髄膜炎、ウイルス、細菌、および他の寄生虫によって引き起こされる感染症（例えば、ウイルス、細菌、または寄生虫などの全身中枢神経系（ＣＮＳ）感染（例えば、灰白髄炎、ライム病（Ｂｏｒｒｅｌｉａ  ｂｕｒｇｄｏｒｆｅｒｉ感染）敗血症性ショック、およびマラリア））、癌、大脳局在癌、肝性脳症、全身性狼瘡、痛覚脱失およびアヘン剤離脱症状、食行動、精神障害（不眠症、鬱病、統合失調症、重篤な作動記憶欠損、重篤な長期記憶欠損、認知低下、重篤な注意欠陥、重篤な実行機能欠損、情報処理遅延、神経活動遅延、不安、全般性不安障害、パニック不安、強迫性障害、社交恐怖症、演技不安、心的外傷後ストレス障害、急性ストレス反応、適応反応、分離不安障害、アルコール離脱性不安、抑鬱性障害、発生中または高齢の脳の障害、糖尿病およびその合併症、トゥレット症候群、脆弱Ｘ症候群、自閉症スペクトラム障害、重篤且つ広汎性の思考感情、言語、およびその他に関連する能力の機能障害を引き起こす障害、気分障害、情動状態の異常によって特徴付けられる心理的障害（双極性障害、単極性鬱病、大鬱病、内因性（ｏｎｄｏｕｇｅｎｏｕｓ）鬱病、退行期鬱病、反応性鬱病、精神病性鬱病、元の病状に原因する鬱病、抑鬱性障害、気分循環障害、気分変調性障害、全身病状に起因する気分障害、他に特定されない気分障害、および物質誘発性気分障害などであるが、これらに限定されない）など）が挙げられる。かかる疾患としては、例えば、急性壊死性膵炎、ＡＩＤＳ（疾患）、痛覚脱失、無菌性髄膜炎、脳疾患（例えば、ジルドラトゥレット症候群、アスペルガー症候群、レット症候群、広汎性発達障害、加齢関連脳疾患、および発達脳疾患）、燃え尽き症候群、一酸化炭素中毒、心停止または心機能不全および出血性ショック（全脳虚血）、白内障形成および眼の老化、中枢神経系疾患、脳血管疾患、慢性疲労症候群、慢性ストレス、認知障害、痙攣性障害（大発作および小発作癲癇ならびに複合発作型部分癲癇の異型など）、真性糖尿病、神経系の疾患（例えば、ジスキネジア、Ｌ−ＤＯＰＡ誘導運動障害、薬物耽溺、疼痛、および白内障）、薬物依存、薬物離脱、栄養補給障害、ギラン・バレー（Ｂａｒｒ）症候群および他のニューロパシー（ｎｅｕｒｏｐｈａｔｉｅｓ）、肝性脳症、免疫疾患、免疫障害および生物学的応答を調節することを目的とした治療上の処置（例えば、インターフェロンまたはインターロイキンの投与）、炎症（全身性炎症反応症候群）、中枢神経系および／または末梢神経系の炎症性障害、傷害（外傷、多���性外傷）、精神障害および行動障害、代謝性疾患、炎症性疼痛、神経因性疼痛（ｎｅｕｒｏｐｈａｔｈｉｃ  ｐａｉｎ）または片頭痛、異痛症、痛覚過敏性疼痛、幻痛、糖尿病性ニューロパシーに関連する神経因性疼痛（ｎｅｕｒｏｐｈａｔｉｃ  ｐａｉｎ）の群から選択される疼痛疾患または疼痛障害、多臓器不全、溺水、壊死、脳新生物、新生物障害（リンパ腫および他の悪性血液障害が含まれる）、神経系疾患（高圧ニューロン症候群、感染）、ニコチン嗜癖および他の嗜癖障害（アルコール中毒症、大麻依存、ベンゾジアゼピン依存、バルビツレート依存、モルヒネ依存、およびコカイン依存が含まれる）、食欲の変化、睡眠障害、睡眠パターンの変化、エネルギー欠乏、疲労、低自己評価、自己非難による不適切な罪悪感、死または自殺を頻繁に考えること、自殺の計画または自殺未遂、絶望感および無価値感、精神運動の激越または遅滞、思考力、集中力、または決断力の低下、神経保護薬として、疼痛、心的外傷後ストレス障害、敗血症、脊髄疾患、脊髄小脳性運動失調、全身性エリテマトーデス（Ｓｙｓｔｅｍｉｃ  ｌｕｐｕｓ  ｅｒｙｔｈｅｍａｔｏｓｕｓ）、脳および脊髄の外傷性損傷、ならびに振戦症候群および異なる運動障害（ジスキネジア（ｄｉｓｋｙｎｅｓｉａ））、平衡障害、運動緩徐（ｂｒａｋｙｋｉｎｅｓｉａ）、硬直、振戦、発話の変化、表情の喪失、小字症、嚥下困難、流涎、認知症、錯乱（ｃｏｎｆｕｓｓｉｏｎ）、恐怖、性機能不全、言語機能障害、意思決定機能障害、暴力的怒発、攻撃、幻覚、感情鈍麻、抽象的思考の機能障害も挙げられる。
【０１１７】
かかる疾患としては、例えば、心臓および循環系の疾患および障害をいう心血管疾患が挙げられる。これらの疾患は、しばしば、異常リポ蛋白血症および／または脂質異常症に関連する。心血管疾患としては、心臓肥大、アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞、および鬱血性心不全、冠状動脈性心疾患、高血圧症および低血圧症が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１１８】
他のかかる疾患としては、種々の組織および器官の細胞が成長、増殖、移動、シグナル伝達、老化、および死の異常なパターンを示す良性または悪性の挙動の過剰増殖性疾患が挙げられる。一般に、過剰増殖（ｈｙｐｅｒｐｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅ）疾患は、制御されていない細胞増殖に関連する疾患および障害をいい、癌および良性腫瘍を生じる、器官および組織の細胞の制御されていない成長を包含するが、これらに限定されない。内皮細胞に関連する過剰増殖性障害により、血管形成疾患（血管腫、子宮内膜症、肥満、加齢性黄斑変性、および種々の網膜症など）ならびにアテローム性動脈硬化症処置におけるステント留置の結果として再狭窄を生じるＥＣおよび平滑筋細胞の増殖を生じ得る。線維芽細胞（すなわち、線維形成）に関与する過剰増殖性障害としては、過剰な瘢痕化（ｓｃａｒｉｎｇ）障害（すなわち、線維症）（加齢性黄斑変性、心筋梗塞に関連する心臓リモデリングおよび心不全など）、過剰な創傷治癒（一般に手術または傷害、ケロイド、および類線維腫、ならびにステント留置の結果として生じるものなど）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１１９】
さらなる疾患としては、移植片拒絶（Ｔ細胞の抑制）および移植片対宿主病、慢性腎疾患、全身性炎症性障害、脳炎症性障害（マラリアおよびアフリカトリパソーマ症が含まれる）、卒中、および肺炎球菌性髄膜炎が挙げられる。
【０１２０】
また、本明細書に記載の少なくとも１種類の化学物質が被験体に投与される唯一の活性薬剤である処置方法を提供し、本明細書に記載の少なくとも１種類の化学物質が１種類以上のさらなる活性薬剤と併せて被験体に投与される処置方法も含む。
【０１２１】
一般に、本明細書に記載の化学物質は、治療有効量で、同様の有用性をもたらす薬剤に許容された任意の投与様式のいずれかによって投与される。該化合物（すなわち、活性成分）の実際の量は、数多くの要素、例えば、処置対象の疾患の重症度、被験体の年齢および相対的な健康状態、使用される化合物の効力、投与の経路および形態、ならびに当業者によく知られた他の要素に依存する。該薬物は、１日少なくとも１回（例えば、１日１回
または２回など）で投与され得る。
【０１２２】
一部の実施形態では、本明細書に記載の化学物質は医薬組成物として投与される。したがって、本明細書に記載の少なくとも１種類の化学物質を、担体、佐剤および賦形剤から選択される少なくとも１種類の薬学的に許容され得るビヒクルと一緒に含む医薬組成物を提供する。
【０１２３】
薬学的に許容され得るビヒクルは、処置対象の動物への投与に適したものであるためには、充分に高い純度および充分に低い毒性のものでなければならない。ビヒクルは、不活性なものであってもよく、医薬的有益性を有するものであってもよい。上記化学物質とともに使用されるビヒクルの量は、該化学物質の単位用量ごとに実用的な投与物質の量がもたらされるのに充分な量である。
【０１２４】
例示的な薬学的に許容され得る担体またはその成分は、糖（例えば、ラクトース、グルコースおよびスクロースなど）；デンプン（例えば、コーンスターチおよびジャガイモデンプンなど）；セルロースおよびその誘導体（例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、およびメチルセルロースなど）；粉末トラガカント；麦芽；ゼラチン；タルク；固形滑沢剤（例えば、ステアリン酸およびステアリン酸マグネシウムなど）；硫酸カルシウム；合成油；植物油（例えば、ピーナッツ油、綿実油、ゴマ油、オリーブ油、およびコーン油など）；ポリオール（例えば、プロピレングリコール、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、およびポリエチレングリコールなど）；アルギン酸；リン酸緩衝溶液；乳化剤（例えば、ＴＷＥＥＮなど）；湿潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウムなど）；着色剤；フレーバー剤；錠剤形成剤；安定剤；酸化防止剤；保存料；パイロジェンフリー水；等張性生理食塩水；ならびにリン酸緩衝溶液である。
【０１２５】
本明細書に記載の化学物質の活性を実質的に妨げない任意選択の活性薬剤を医薬組成物に含めてもよい。
【０１２６】
有効濃度の本明細書に記載の少なくとも１種類の化学物質を、適当な薬学的に許容され得るビヒクルと混合する。化学物質が示す溶解性が不充分な場合は、化合物を可溶化させるための方法を使用してもよい。かかる方法は、当業者に知られており、限定されないが、共溶媒（例えば、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）など）の使用、界面活性剤（例えば、ＴＷＥＥＮなど）の使用、または重炭酸ナトリウム水溶液中への溶解が挙げられる。
【０１２７】
本明細書に記載の化学物質を混合または添加したとき、得られる混合物は液剤、懸濁剤、乳剤などであり得る。得られる混合物の形態は、いくつかの要素、例えば、意図される投与様式および選択されたビヒクルへの化学物質の溶解性に依存する。処置される疾患の症状を改善するのに充分な有効濃度は経験的に決定され得る。
【０１２８】
本明細書に記載の化学物質は、経口、非経口、静脈内、筋肉内注射、吸入またはスプレー、舌下、経皮、口腔内投与、経直腸により、局所的に、眼科用液剤として、または他の手段によって、単位投薬製剤にて投与され得る。
【０１２９】
医薬組成物は、経口使用のために、例えば、錠剤、トローチ剤、ロゼンジ剤、水性もしくは油性の懸濁剤、分散性の散剤もしくは顆粒剤、乳剤、硬質もしくは軟質のカプセル剤、またはシロップ剤もしくはエリキシル剤などに製剤化され得る。経口使用が意図される医薬組成物は、医薬組成物の製造のための当該技術分野で知られた任意の方法に従って調製され得、かかる組成物には、医薬として美的で口当たりのよい調製物を得るために甘味剤、フレーバー剤、着色剤および保存剤などの１種類以上の薬剤が含有され得る。一部の実施形態では、経口医薬組成物には、０．１〜９９％の本明細書に記載の少なくとも１種類の化学物質が含有される。一部の実施形態では、経口医薬組成物には、少なくとも５％（重量％）の本明細書に記載の少なくとも１種類の化学物質が含有される。一部の実施形態では、２５％〜５０％または５％〜７５％の本明細書に記載の少なくとも１種類の化学物質が含有される。
【０１３０】
また、経口投与される医薬組成物としては、液状の液剤、乳剤、懸濁剤、散剤、顆粒剤、エリキシル剤、チンキ剤、シロップ剤なども挙げられる。かかる組成物の調製に適した薬学的に許容され得る担体は、当該技術分野でよく知られている。経口医薬組成物には、保存料、フレーバー剤、甘味剤（例えば、スクロースまたはサッカリンなど）、矯味剤、および着色剤が含有され得る。
【０１３１】
シロップ剤、エリキシル剤、乳剤および懸濁剤用の担体の典型的な成分としては、エタノール、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、液状スクロース、ソルビトールおよび水が挙げられる。シロップ剤およびエリキシル剤は、甘味剤、例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトールまたはスクロースとともに製剤化され得る。また、かかる医薬組成物には粘滑剤が含有されることもあり得る。
【０１３２】
本明細書に記載の化学物質は、経口液状調製物、例えば、水性もしくは油性の懸濁剤、液剤、乳剤、シロップ剤またはエリキシル剤などに組み込まれ得る。さらに、このような化学物質を含む医薬組成物は、使用前に水または他の適当なビヒクルを用いる構成用の乾燥製品として提示してもよい。かかる液状調製物には、慣用的な添加剤、例えば、懸濁化剤（例えば、ソルビトールシロップ、メチルセルロース、グルコース／糖、シロップ、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲル、および水添食用脂）、乳化剤（例えば、レシチン、ソルビタンモノオレエート（ｍｏｎｓｏｌｅａｔｅ）、またはアカシア）、非水性ビヒクル（食用油（例えば、アーモンド油、分別ココナッツ油、シリルエステル、プロピレングリコールおよびエチルアルコール）が挙げられ得る）、ならびに保存料（例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル、ｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピルおよびソルビン酸）が含有され得る。
【０１３３】
懸濁剤では、典型的な懸濁化剤としては、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ＡＶＩＣＥＬ  ＲＣ−５９１、トラガカントおよびアルギン酸ナトリウムが挙げられ；典型的な湿潤剤としては、レシチンおよびｐｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ  ８０が挙げられ；典型的な保存料としては、メチルパラベンおよび安息香酸ナトリウムが挙げられる。
【０１３４】
水性懸濁剤には、活性物質（１種類または複数種）が、水性懸濁剤の製造に適した賦形剤と混合された状態で含有される。かかる賦形剤は、懸濁化剤、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴムおよびアカシアゴム；分散化剤または湿潤剤であり、天然に存在しているホスファチド（例えば、レシチン）、またはアルキレンオキシドと脂肪酸の縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンステアレート）、またはエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールの縮合生成物（例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール）、またはエチレンオキシドと、脂肪酸およびヘキシトールから得られる部分エステルとの縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンソルビトール代用物など）、またはエチレンオキシドと、脂肪酸およびヘキシトール無水物から得られる部分エステルとの縮合生成物（例えば、ポリエチレンソルビタン代用物）であってもよい。また、水性懸濁剤には、１種類以上の保存料、例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルまたはｐ−ヒドロキシ安息香酸ｎ−プロピルが含有され得る。
【０１３５】
油性懸濁剤は、活性成分を植物油、例えば、ピーナッツ油、オリーブ油、ゴマ油もしく
はココナッツ油、または鉱油（例えば、液状パラフィン）中に懸濁させることにより製剤化され得る。油性懸濁剤には、増粘剤、例えば、蜜蝋、硬質パラフィンまたはセチルアルコールが含有され得る。口当たりのよい経口調製物を得るために甘味剤（例えば、上記のものなど）およびフレーバー剤を添加してもよい。このような医薬組成物は、酸化防止剤（例えば、アスコルビン酸など）を添加することによって保存され得る。
【０１３６】
また、医薬組成物は、水中油型の乳剤の形態であってもよい。油相は、植物油（例えば、オリーブ油もしくはピーナッツ油）、または鉱油（例えば、液状パラフィン）またはこれらの混合であり得る。好適な乳化剤は、天然に存在しているゴム（例えば、アカシアゴムまたはトラガカントゴム）、天然に存在しているホスファチド（例えば、ダイズおよびレシチン）、ならびに脂肪酸とヘキシトール無水物から得られるエステルまたは部分エステル（例えば、ソルビタンモノオレエート）、ならびに前記部分エステルとエチレンオキシドの縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート）であり得る。
【０１３７】
水を添加することによる水性懸濁剤の調製に適した分散性の散剤および顆粒剤では、活性成分が、分散化剤または湿潤剤、懸濁化剤および１種類以上の保存料と混合された状態で提供される。好適な分散化剤または湿潤剤および懸濁化剤は、既に上で挙げたものが例示される。
【０１３８】
錠剤には、典型的には、薬学的に許容され得る慣用的な佐剤が、不活性な希釈剤（例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、マンニトール、ラクトースおよびセルロース）；結合剤（例えば、デンプン、ゼラチンおよびスクロースなど）；崩壊剤（例えば、デンプン、アルギン酸およびクロスカルメロースなど）；滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸およびタルクなど）として含まれる。粉末混合物の流動特性を改善するために流動促進剤（例えば、二酸化ケイ素など）を使用してもよい。見栄えのために着色剤（例えば、ＦＤ＆Ｃ色素など）を添加してもよい。甘味料およびフレーバー剤（例えば、アスパルテーム、サッカリン、メントール、ペパーミント、およびフルーツフレーバーなど）は、チュアブル錠に有用な佐剤であり得る。カプセル剤（例えば、時限放出および徐放製剤）には、典型的には、上で開示した１種類以上の固形希釈剤が含まれる。担体成分の選択は、多くの場合、味、コストおよび貯蔵安定性などの二次的考慮事項に依存する。
【０１３９】
また、かかる医薬組成物を、慣用的な方法によって、典型的にはｐＨ依存性または時間依存性コーティングで、化学物質が所望の局所的適用の近くで胃腸管にて放出されるように、または種々の時点で放出されて所望の作用を延ばすようにコーティングしてもよい。かかる投薬形態には、典型的には、限定されないが、酢酸フタル酸セルロース、ポリビニルアセテートフタレート、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、Ｅｕｄｒａｇｉｔコーティング、ワックスおよびシェラックのうちの１種類以上が含まれる。
【０１４０】
また、経口使用のための医薬組成物は、硬質ゼラチンカプセル剤として提示してもよく（この場合、活性成分は、不活性な固形希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリンと混合される）、軟質ゼラチンカプセル剤として提示してもよい（この場合、活性成分は、水または油性媒体、例えば、ピーナッツ油、液状パラフィンもしくはオリーブ油と混合される）。
【０１４１】
医薬組成物は、滅菌された水性または油性の注射用懸濁剤の形態であってもよい。この懸濁剤は、上に記載した適当な分散化剤または湿潤剤および懸濁化剤を用いて、既知技術に従って製剤化され得る。また、滅菌された注射用調製物は、非経口に許容され得る無毒
性のビヒクル中の滅菌された注射用の液剤または懸濁剤（例えば、１，３−ブタンジオールでの液剤）であってもよい。中でも、使用されてもよい許容され得るビヒクルは、水、リンゲル液、および等張性塩化ナトリウム溶液である。また、滅菌された固定油は、溶媒または懸濁媒体として慣用的に使用されている。この目的には、任意の無刺激性の固定油、例えば、合成モノグリセリドまたは合成ジグリセリドが使用され得る。また、脂肪酸（例えば、オレイン酸など）は注射可能物質の調製に有用であり得る。
【０１４２】
本明細書に記載の化学物質は、滅菌された媒体にて非経口投与され得る。非経口投与としては、皮下注射、静脈内、筋肉内、髄腔内注射または注入手法が挙げられる。本明細書に記載の化学物質は、使用されるビヒクルおよび濃度に応じて、ビヒクルに懸濁させるか、または溶解させるかのいずれかであり得る。好都合には、局所麻酔薬、保存料および緩衝剤などの佐剤をビヒクルに溶解させるのがよい。非経口投与のための多くの医薬組成物では、担体は、組成物全体の少なくとも９０重量％を構成する。一部の実施形態では、非経口投与のための担体は、プロピレングリコール、オレイン酸エチル、ピロリドン、エタノール、およびゴマ油から選択される。
【０１４３】
また、本明細書に記載の化学物質を、薬物の経直腸投与のための坐剤の形態で投与してもよい。このような医薬組成物は、該薬物を、常温では固形であるが直腸温度では液状であり、したがって直腸内で融解して該薬物を放出する適当な非刺激性の賦形剤と混合することにより調製され得る。かかる物質としては、ココアバターおよびポリエチレングリコールが挙げられる。
【０１４４】
本明細書に記載の化学物質は、局部的または局所的適用のため、例えば、皮膚および粘膜（眼内）への局所的適用のために、ゲル剤、クリーム剤およびローション剤の形態で、ならびに目への適用のために製剤化され得る。局所的医薬組成物は、例えば、液剤、クリーム剤、軟膏、ゲル剤、ローション剤、乳状液、洗浄剤、保湿剤、スプレー剤、皮膚貼付剤などの任意の形態であり得る。
【０１４５】
かかる液剤は、適切な塩と共に０．０１％〜１０％の等張性液剤（ｐＨ５〜７）として製剤化され得る。また、本明細書に記載の化学物質は、経皮投与のために経皮パッチとして製剤化してもよい。
【０１４６】
本明細書に記載の少なくとも１種類の化学物質を含む局所的医薬組成物は、当該技術分野でよく知られたさまざまな担体物質、例えば、水、アルコール、アロエベラゲル、アラントイン、グリセリン、ビタミンＡおよびＥ油、鉱油、プロピレングリコール、ＰＰＧ−２ミリスチルプロピオネートなどと混合され得る。
【０１４７】
局所用担体における使用に適した他の物質としては、例えば、エモリエント剤、溶媒、保湿剤、増粘剤および粉末剤が挙げられる。単一で、または１種類以上の物質の混合物として使用され得るこれらの各型の物質の例は、以下のとおりである。
【０１４８】
代表的なエモリエント剤としては、ステアリルアルコール、モノリシンオレイン酸グリセリル、モノステアリン酸グリセリル、プロパン−１，２−ジオール、ブタン−１，３−ジオール、ミンク油、セチルアルコール、イソステアリン酸イソプロピル、ステアリン酸、パルミチン酸イソブチル、ステアリン酸イソセチル、オレイルアルコール、ラウリン酸イソプロピル、ラウリン酸ヘキシル、オレイン酸デシル、オクタデカン−２−オール、イソセチルアルコール、パルミチン酸セチル、ジメチルポリシロキサン、セバシン酸ジ−ｎ−ブチル、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、ステアリン酸イソプロピル、ステアリン酸ブチル、ポリエチレングリコール、トリエチレングリコール、ラノリン、ゴマ油、ココナッツ油、ラッカセイ油、ヒマシ油、アセチル化ラノリンアルコール
、石油、鉱油、ミリスチン酸ブチル、イソステアリン酸、パルミチン酸、リノレン酸イソプロピル、乳酸ラウリル、乳酸ミリスチル、オレイン酸デシル、およびミリスチン酸ミリスチルが挙げられる；噴射剤（例えば、プロパン、ブタン、イソブタン、ジメチルエーテル、二酸化炭素、および亜酸化窒素など）；溶媒（例えば、エチルアルコール、塩化メチレン、イソプロパノール、ヒマシ油、エチレングリコールモノエチルエーテル、ジエチレングリコールモノブチルエーテル、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフランなど）；保湿剤（例えば、グリセリン、ソルビトール、２−ピロリドン−５−カルボン酸ナトリウム、可溶性コラーゲン、フタル酸ジブチル、およびゼラチンなど）；ならびに粉末剤（例えば、胡粉、タルク、フラー土、カオリン、デンプン、ゴム、コロイド状二酸化ケイ素、ポリアクリル酸ナトリウム、テトラアルキルアンモニウムスメクタイト、トリアルキルアリールアンモニウムスメクタイト、化学修飾されたケイ酸マグネシウムアルミニウム、有機修飾されたモンモリロナイトクレイ、水和ケイ酸アルミニウム、ヒュームドシリカ、カルボキシビニルポリマー、カルボキシメチルセルロースナトリウム、およびエチレングリコールモノステアレートなど）。
【０１４９】
また、本明細書に記載の化学物質は、リポソーム送達系、例えば、小型の単層小胞、大型の単層小胞および多層小胞の形態で局所投与され得る。リポソームは、コレステロール、ステアリルアミンまたはホスファチジルコリンなどのさまざまなリン脂質から形成され得る。
【０１５０】
化学物質の全身性送達を達成するのに有用な他の医薬組成物としては、舌下、口腔内および経鼻投薬形態が挙げられる。かかる医薬組成物には、典型的には、可溶性充填剤物質（例えば、スクロース、ソルビトールおよびマンニトールなど）、ならびに結合剤（例えば、アカシア、微結晶性セルロース、カルボキシメチルセルロース、およびヒドロキシプロピルメチルセルロースなど）のうちの１種類以上が含まれる。また、上で開示した流動促進剤、滑沢剤、甘味料、着色料、酸化防止剤およびフレーバー剤を含めてもよい。
【０１５１】
吸入用の医薬組成物は、典型的には、乾燥粉末剤として投与され得る液剤、懸濁剤もしくは乳剤の形態、または慣用的な噴射剤（例えば、ジクロロジフルオロメタンもしくはトリクロロフルオロメタン）を用いるエーロゾル剤の形態で提供され得る。
【０１５２】
また、医薬組成物に、任意選択で活性促進剤を含めてもよい。活性促進剤は、種々の様式で促進機能を果たすか、または本明細書に記載の化学物質の治療効果とは独立している多種多様な分子から選択され得る。活性促進剤の具体的な類型としては、皮膚浸透促進剤および吸収促進剤が挙げられる。
【０１５３】
また、医薬組成物に、さらなる活性薬剤を含有させてもよく、該薬剤は、種々の様式で本明細書に記載の少なくとも１種類の化学物質の治療効果を向上させる機能を果たし得る多種多様な分子から選択され得る。このような任意選択の他の活性薬剤は、存在させる場合は、典型的には、医薬組成物中に０．０１％〜１５％の範囲のレベルで使用される。一部の実施形態では、該組成物の０．１重量％〜１０重量％を含める。他の実施形態では、該組成物の０．５重量％〜５重量％を含める。
【０１５４】
また、パッケージ化医薬組成物を提供する。かかるパッケージ化組成物は、本明細書に記載の少なくとも１種類の化学物質を含む医薬組成物と、被験体（典型的には、ヒト患者）を処置するために該組成物を使用するための使用説明書を含むものである。一部の実施形態では、使用説明書は、キヌレニン３−モノ−オキシゲナーゼ活性によって媒介される状態または障害に苦しんでいる被験体を処置するために該医薬組成物を使用するためのものである。パッケージ化医薬組成物には、処方情報を；例えば、患者もしくは保険医療提供者に、またはパッケージ化医薬組成物におけるラベル表示として提供することが包含され得る。処方情報としては、例えば、有効性、投薬量および投与、医薬組成物に関する禁忌および有害反応情報が挙げられ得る。
【０１５５】
前述のすべてにおいて、化学物質は単独で投与しても、混合物として投与しても、他の活性薬剤と併用して投与してもよい。
【０１５６】
本明細書に記載の方法としては、ハンティングトン病の処置のための方法（ハンティングトン病と関連している記憶障害および／または認知障害の処置を含む）であって、被験体に、本明細書に記載の少なくとも１種類の化学物質と、ハンティングトン病の処置に使用される１種類以上のさらなる薬剤（例えば、限定されないが、アミトリプチリン、イミプラミン、デシプラミン（Ｄｅｓｐｉｒａｍｉｎｅ）、ノルトリプチリン、パロキセチン、フルオキセチン、セルトラリン（Ｓｅｔｒａｌｉｎｅ）、テトラベナジン（Ｔｅｒａｂｅｎａｚｉｎｅ）、ハロペリドール、クロロプロマジン、チオリダジン、スルピリド（Ｓｕｌｐｒｉｄｅ）、クエチアピン、クロザピンおよびリスペリドンなど）とを同時または逐次投与することを含む方法が挙げられる。同時投与が使用される方法では、該薬剤を併用される組成物内に存在させてもよく、別々に投与してもよい。その結果、本明細書に記載の少なくとも１種類の化学物質と、ハンティングトン病の処置に使用される１種類以上のさらなる医薬用薬剤（例えば、限定されないが、アミトリプチリン、イミプラミン、デシプラミン、ノルトリプチリン、パロキセチン、フルオキセチン、セルトラリン、テトラベナジン、ハロペリドール、クロロプロマジン、チオリダジン、スルピリド、クエチアピン、クロザピンおよびリスペリドンなど）とを含む医薬組成物もまた提供する。同様に、本明細書に記載の少なくとも１種類の化学物質を含む医薬組成物と、ハンティングトン病の処置に使用される１種類以上のさらなる医薬用薬剤（例えば、限定されないが、アミトリプチリン、イミプラミン、デシプラミン、ノルトリプチリン、パロキセチン、フルオキセチン、セルトラリン、テトラベナジン、ハロペリドール、クロロプロマジン、チオリダジン、スルピリド、クエチアピン、クロザピンおよびリスペリドンなど）を含む別の組成物とを含むパッケージ化医薬組成物も提供する。
【０１５７】
また、パーキンソン病の処置のための方法（パーキンソン病と関連している記憶障害および／または認知障害の処置を含む）であって、被験体に、本明細書に記載の少なくとも１種類の化学物質と、パーキンソン病の処置に使用される１種類以上のさらなる薬剤（例えば、限定されないが、レボドパ、パーロデル、ペルマックス、ミラペックス、タスマール、コンタン（Ｃｏｎｔａｎ）、ケマジン（Ｋｅｍａｄｉｎ）、アーテン、およびコゲンチンなど）とを同時または逐次投与することを含む方法を提供する。同時投与が使用される方法では、該薬剤を併用される組成物内に存在させてもよく、別々に投与してもよい。また、本明細書に記載の少なくとも１種類の化学物質と、パーキンソン病の処置に使用される１種類以上のさらなる医薬用薬剤（例えば、限定されないが、レボドパ、パーロデル、ペルマックス、ミラペックス、タスマール、コンタン、ケマジン、アーテン、およびコゲンチンなど）とを含む医薬組成物を提供する。また、本明細書に記載の少なくとも１種類の化学物質を含む医薬組成物と、パーキンソン病の処置に使用される１種類以上のさらなる医薬用薬剤（例えば、限定されないが、レボドパ、パーロデル、ペルマックス、ミラペックス、タスマール、コンタン、ケマジン、アーテン、およびコゲンチンなど）を含む別の組成物とを含むパッケージ化医薬組成物を提供する。
【０１５８】
また、アルツハイマー病と関連している記憶障害および／または認知障害の処置のための方法であって、被験体に、本明細書に記載の少なくとも１種類の化学物質と、アルツハイマー病の処置に使用される１種類以上のさらなる薬剤（例えば、限定されないが、レミニール、コグネックス（Ｃｏｇｎｅｘ）、アリセプト、イクセロン、アカチノール、ネオトロピン、エルデプリル、エストロゲンおよびクリオキノール（Ｃｌｉｑｕｉｎｏｌ）な
ど）とを同時または逐次投与することを含む方法を提供する。同時投与が使用される方法では、該薬剤を併用される組成物内に存在させてもよく、別々に投与してもよい。また、本明細書に記載の少なくとも１種類の化学物質と、アルツハイマー病の処置に使用される１種類以上のさらなる医薬用薬剤（例えば、限定されないが、レミニール、コグネックス、アリセプト、イクセロン、アカチノール、ネオトロピン、エルデプリル、エストロゲンおよびクリオキノールなど）とを含む医薬組成物を提供する。同様に、本明細書に記載の少なくとも１種類の化学物質を含む医薬組成物と、アルツハイマー病の処置に使用される１種類以上のさらなる医薬用薬剤（例えば、限定されないが、レミニール、コグネックス、アリセプト、イクセロン、アカチノール、ネオトロピン、エルデプリル、エストロゲンおよびクリオキノールなど）を含む別の組成物とを含むパッケージ化医薬組成物も提供する。
【０１５９】
また、痴呆または認知障害と関連している記憶障害および／または認知障害の処置のための方法であって、被験体に、少なくとも１種類の化学物質と、痴呆の処置に使用される１種類以上のさらなる薬剤（例えば、限定されないが、チオリダジン、ハロペリドール、リスペリドン、コグネックス、アリセプト、およびイクセロンなど）とを同時または逐次投与することを含む方法を提供する。同時投与が使用される方法では、該薬剤を併用される組成物内に存在させてもよく、別々に投与してもよい。また、本明細書に記載の少なくとも１種類の化学物質と、痴呆の処置に使用される１種類以上のさらなる医薬用薬剤（例えば、限定されないが、チオリダジン、ハロペリドール、リスペリドン、コグネックス、アリセプト、およびイクセロンなど）とを含む医薬組成物を提供する。また、本明細書に記載の少なくとも１種類の化学物質を含む医薬組成物と、痴呆の処置に使用される１種類以上のさらなる医薬用薬剤（例えば、限定されないが、チオリダジン、ハロペリドール、リスペリドン、コグネックス、アリセプト、およびイクセロンなど）を含む別の組成物とを含むパッケージ化医薬組成物を提供する。
【０１６０】
また、癲癇と関連している記憶障害および／または認知障害の処置のための方法であって、被験体に、本明細書に記載の少なくとも１種類の化学物質と、癲癇の処置に使用される１種類以上のさらなる薬剤（例えば、限定されないが、ジランチン、ルミノール、テグレトール、デパコート、デパケン、ザロンチン、ニューロンチン、バルビタ（Ｂａｒｂｉｔａ）、ソルフェトン（Ｓｏｌｆｅｔｏｎ）、およびフェルバトールなど）とを同時または逐次投与することを含む方法を提供する。同時投与が使用される方法では、該薬剤を併用される組成物内に存在させてもよく、別々に投与してもよい。また、本明細書に記載の少なくとも１種類の化学物質と、癲癇の処置に使用される１種類以上のさらなる医薬用薬剤（例えば、限定されないが、ジランチン、ルミノール、テグレトール、デパコート、デパケン、ザロンチン、ニューロンチン、バルビタ、ソルフェトン、およびフェルバトールなど）とを含む医薬組成物を提供する。また、本明細書に記載の少なくとも１種類の化学物質を含む医薬組成物と、癲癇の処置に使用される１種類以上のさらなる医薬用薬剤（例えば、限定されないが、ジランチン、ルミノール、テグレトール、デパコート、デパケン、ザロンチン、ニューロンチン、バルビタ、ソルフェトン、およびフェルバトールなど）を含む別の組成物とを含むパッケージ化医薬組成物を提供する。
【０１６１】
また、多発性硬化症と関連している記憶障害および／または認知障害の処置のための方法であって、被験体に、本明細書に記載の少なくとも１種類の化学物質と、多発性硬化症の処置に使用される１種類以上のさらなる薬剤（例えば、限定されないが、デトロール、ジトロパン（Ｄｉｔｒｏｐａｎ）ＸＬ、オキシコンチン、ベタセロン、アボネックス、アザチオプリン（Ａｚｏｔｈｉｏｐｒｉｎｅ）、メトトレキサート、およびコパクソンなど）とを同時または逐次投与することを含む方法を提供する。同時投与が使用される方法では、該薬剤を併用される組成物内に存在させてもよく、別々に投与してもよい。また、本明細書に記載の少なくとも１種類の化学物質と、多発性硬化症の処置に使用される１種類以上のさらなる医薬用薬剤（例えば、限定されないが、デトロール、ジトロパンＸＬ、オキシコンチン、ベタセロン、アボネックス、アザチオプリン、メトトレキサート、およびコパクソンなど）とを含む医薬組成物を提供する。また、本明細書に記載の少なくとも１種類の化学物質を含む医薬組成物と、多発性硬化症の処置に使用される１種類以上のさらなる医薬用薬剤（例えば、限定されないが、デトロール、ジトロパンＸＬ、オキシコンチン、ベタセロン、アボネックス、アザチオプリン、メトトレキサート、およびコパクソンなど）を含む別の組成物とを含むパッケージ化医薬組成物を提供する。
【０１６２】
１種類以上のさらなる医薬用薬剤（１種類または複数種）と併用して使用する場合、本明細書に記載のものは、該さらなる医薬用薬剤（１種類または複数種）の投与の前に投与しても、同時に投与しても後に投与してもよい。
【０１６３】
本明細書に記載の化合物の投薬量は、さまざまな要素、例えば、数ある考慮事項の中でも、処置対象の具体的な症候群、症状の重症度、投与経路、投薬間隔の頻度、使用される具体的な化合物、該化合物の有効性、毒物学的プロフィール、薬物動態プロフィール、ならびに任意の有害な副作用の存在に依存する。
【０１６４】
本明細書に記載の化学物質は、典型的には、ＫＭＯインヒビターに対して慣用的な投薬量レベルおよび様式で投与される。例えば、化学物質は、単回用量または複数回用量で経口投与によって、一般的には０．００１〜１００ｍｇ／ｋｇ／日、例えば、０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ／日（例えば、０．１〜７０ｍｇ／ｋｇ／日、例えば、０．５〜１０ｍｇ／ｋｇ／日など）の投薬量レベルで投与され得る。単位投薬形態には、通常、０．０１〜１０００ｍｇの本明細書に記載の少なくとも１種類の化学物質、例えば、０．１〜５０ｍｇの本明細書に記載の少なくとも１種類の化学物質が含有され得る。静脈内投与では、該化合物は、単回投薬量または複数回投薬量で、例えば、０．００１〜５０ｍｇ／ｋｇ／日（例えば、０．００１〜１０ｍｇ／ｋｇ／日、例えば、０．０１〜１ｍｇ／ｋｇ／日など）の投薬量レベルで投与され得る。単位投薬形態には、例えば、０．１〜１０ｍｇの本明細書に記載の少なくとも１種類の化学物質が含有され得る。
【０１６５】
標識された形態の本明細書に記載の化学物質を、本明細書に記載のＫＭＯの活性をモジュレートする機能を有する化合物を特定および／または取得するために、診断薬として使用してもよい。さらに、本明細書に記載の化学物質をバイオアッセイの確認、最適化および標準化のために使用してもよい。
【０１６６】
本明細書において「標識された」とは、該化合物が、検出可能なシグナルをもたらす標識（例えば、放射性同位体、蛍光タグ、酵素、抗体、粒子（例えば、磁気粒子など）、化学発光タグ、または特異的結合分子など）で直接的または間接的に標識されていることを意図する。特異的結合分子としては、例えば、ビオチンとストレプトアビジン、ジゴキシンと抗ジゴキシンなどのペアが挙げられる。特異的結合構成員について、相補的な構成員は、通常、上で概要を示したような既知の手順に従って、検出をもたらす分子で標識され得る。標識は、検出可能なシグナルを直接もたらすものであっても、間接的にもたらすものであってもよい。
【０１６７】
本明細書に記載の方法の手順を実施する際、具体的なバッファー、培地、試薬、細胞、培養条件などに対する言及は、限定を意図するものではなく、該論考が提示される具体的な状況において重要または有益であると当業者によって認識され得るすべての関連物質を包含するように読まれるべきであることはもちろん理解されよう。例えば、多くの場合、あるバッファー系または培養培地を別のものに置き換えることが可能であり、それでもなお、（同一ではない場合）同様の結果が得られる。当業者は、必要以上に実験を行なうことなくかかる置き換えを行なうことができるような、かかる系および方法論の充分な知識
を有しており、それを、本明細書に開示した方法および手順の使用において目的に合うよう最適に役立てられよう。
【実施例】
【０１６８】
本明細書に記載の化学物質、組成物および方法を、以下の非限定的な実施例によってさらに例示する。
【０１６９】
本明細書で用いる場合、以下の略号は以下の意味を有する。略号を定義していない場合は、一般的に認識されている意味を有する。
ＣＤＩ＝カルボニルジイミダゾール
ＤＣＭ＝ジクロロメタン
ＤＭＥ＝ジメチルエーテル
ＤＭＥＭ＝ダルベッコ改変イーグル培地
ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド
ＥＤＣ・ＨＣｌ＝１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩
ＥｔＯＨ＝エタノール
Ｅｔ２Ｏ＝ジエチルエーテル
ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル
ｇ＝グラム
ｈｒ＝時間
ｈｒｓ＝時間（複数）
ＨＯＢｔ＝１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＬｉＨＭＤＳ＝リチウムヘキサメチル−ジシラジド
ＬＣ／ＭＳ＝液体クロマトグラフィー／質量分析
ｍｇ＝ミリグラム
ｍｉｎ＝分
ｍＬ＝ミリリットル
ｍｍｏｌ＝ミリモル
ｍＭ＝ミリモル
ｎｇ＝ナノグラム
ｎｍ＝ナノメートル
ｎＭ＝ナノモル
ＰＢＳ＝リン酸緩衝生理食塩水
ｒｔ＝室温
ＴＢＭＥ＝ｔ−ブチルメチルエーテル
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
ＴＭＯＦ＝オルトギ酸トリメチル
μＬ＝マイクロリットル
μＭ＝マイクロモル
１ｇ／１ｍｌ＝１体積
【０１７０】
実験
市販の試薬および溶媒（ＨＰＬＣ等級）は、さらに精製することなく使用した。
【０１７１】
薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）解析は、Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ  ６０  Ｆ２５４（Ｍｅｒｃｋ）プレートを用いて行ない、ＵＶ光を用いて可視化した。マイクロ波反応は、ＣＥＭ集束マイクロ波を用いて行なった。
【０１７２】
解析用ＨＰＬＣ−ＭＳは、Ａｇｉｌｅｎｔ  ＨＰ１１００およびＳｈｉｍａｄｚｕ  ２０１０で行ない、システムには、逆相Ａｔｌａｎｔｉｓ  ｄＣ１８カラム（５μｍ，２．１×５０ｍｍ）、３分間で５から１００％までのＢの勾配（Ａ＝水／０．１％ギ酸，Ｂ＝アセトニトリル／０．１％ギ酸）、インジェクション体積３μｌ、流量＝１．０ｍｌ／分を使用した。ＵＶスペクトルは２１５ｎｍで、Ｗａｔｅｒｓ  ２４８７二波長ＵＶ検出器またはＳｈｉｍａｄｚｕ  ２０１０システムを用いて記録した。質量スペクトルは、ｍ／ｚ  １５０〜８５０の範囲にわたって２スキャン／秒のサンプリングレートでＷａｔｅｒｓ  ＺＭＤを用いて、そして、ｍ／ｚ  １００〜１０００にわたって２Ｈｚのサンプリングレートでエレクトロスプレーイオン化を用いてＳｈｉｍａｄｚｕ  ２０１０  ＬＣ−ＭＳシステムによって取得するか、または解析用ＨＰＬＣ−ＭＳをＡｇｉｌｅｎｔ  ＨＰ１１００およびＳｈｉｍａｄｚｕ  ２０１０で行ない、システムには、逆相Ｗａｔｅｒ  Ａｔｌａｎｔｉｓ  ｄＣ１８カラム（３μｍ，２．１×１００ｍｍ）、７分間で５から１００％までのＢの勾配（Ａ＝水／０．１％ギ酸，Ｂ＝アセトニトリル／０．１％ギ酸）、インジェクション体積３μｌ、流量＝０．６ｍｌ／分を使用した。ＵＶスペクトルは、２１５ｎｍで、Ｗａｔｅｒｓ  ２９９６光ダイオードアレイを用いて、またはＳｈｉｍａｄｚｕ  ２０１０システムで記録した。質量スペクトルは、ｍ／ｚ  １５０〜８５０の範囲にわたって２スキャン／秒のサンプリングレートでＷａｔｅｒｓ  ＺＱを用いて、そして、ｍ／ｚ  １００〜１０００にわたって２Ｈｚのサンプリングレートでエレクトロスプレーイオン化を用いてＳｈｉｍａｄｚｕ  ２０１０  ＬＣ−ＭＳシステムによって取得した。データは、ＯｐｅｎＬｙｎｘ  ａｎｄ  ＯｐｅｎＬｙｎｘ  Ｂｒｏｗｓｅｒソフトウェアを用いて、またはＳｈｉｍａｄｚｕ  ＰｓｉＰｏｒｔソフトウェアによって積分し、報告した。
【０１７３】
一般的手順
方法Ａ．アミドカップリング。カルボン酸（１当量）を含むＤＭＦの溶液に、ＥＤＣ．ＨＣｌ（１当量）およびＨＯＢｔ（１〜１．２当量）またはＨＡＴＵ（１〜１．２当量）を添加した。反応混合物を周囲温度で３０分間撹拌し、その後に適切なアミン（１当量）を添加した。反応物を反応完了までＬＣＭＳによってモニタリングし、反応が完了したら反応混合物を水に注いだ。得られた沈殿物を濾過し、水（２回）、ヘプタン（２回）で洗浄し、真空中で乾燥させて目的化合物を得た。沈殿物が形成されなかった場合、反応混合物をＥｔＯＡｃ（３回）で抽出し、合わせた有機層を、水（２回）、飽和ＮａＣｌ水溶液（２回）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４またはＭｇＳＯ４）、溶媒を真空中で除去して粗生成物を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー、分取ＨＰＬＣ、またはその両方の組み合わせによって精製した。
【０１７４】
方法Ｂ．アミドカップリング。窒素下のカルボン酸（１当量）を含むＤＣＭ（２０体積）の溶液に、塩化オキサリル（３当量）および１滴のＤＭＦ（触媒量）を添加した。反応混合物を周囲温度で３０分間撹拌し、その後に溶媒を真空中で除去した。ＤＣＭ（２０体積）またはＴＨＦ（２０体積）を添加し、その後に必要とされるアミン（１〜３当量）およびトリエチルアミン（２当量）またはＤＩＰＥＡ（１．５当量）を添加した。反応混合物を周囲温度で撹拌した。反応物を反応完了までＬＣＭＳによってモニタリングし、反応が完了したら水を添加した。次いで、反応混合物をＤＣＭで抽出し、有機層を水、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４またはＭｇＳＯ４で乾燥させ、溶媒を真空中で除去して粗生成物を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー、分取ＨＰＬＣ、両方の組み合わせ、または適切な溶媒でのトリチュレーションによって精製した。
【０１７５】
方法Ｃ．アミドカップリング。カルボン酸（１当量）を含むＤＭＦの溶液に、ＥＤＣ．ＨＣｌ（１当量）およびＨＯＢｔ（１当量）を添加した。反応混合物を周囲温度で３０分間撹拌し、その後に適切なアミンを添加した。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。完了後、反応混合物を水に注ぎ、その後に溶液から沈殿物が生じ、これを濾過し、水、ヘプタンで洗浄し、真空中で乾燥させて目的化合物を得たか、または沈殿物が形成されなかった場合、反応混合物をＥｔＯＡｃ（３回）で抽出し、合わせた有機層を水、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４またはＭｇＳＯ４）、溶媒を真空中で除去して粗生成物を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー、分取ＨＰＬＣ、またはその両方の組み合わせによって精製した。
【０１７６】
方法Ｄ．アミドカップリング。窒素下のカルボン酸（１当量）を含むＤＣＭ（２０体積）の溶液に、塩化オキサリル（３当量）およびＤＭＦ（触媒量）を添加した。反応混合物を周囲温度で３０分間撹拌し、その後に溶媒を真空中で除去した。ＤＣＭ（２０体積）またはＴＨＦ（２０体積）を添加し、その後に必要とされるアミン（１〜３当量）およびトリエチルアミン（２当量）を添加し、反応混合物を周囲温度で撹拌した。反応物を反応完了までＬＣＭＳによってモニタリングし、反応が完了したら水を添加した。次いで、反応混合物をＤＣＭで抽出し、有機層を水、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４またはＭｇＳＯ４で乾燥させ、溶媒を真空中で除去して粗生成物を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー、分取ＨＰＬＣ、その両方の組み合わせ、または適切な溶媒でのトリチュレーションによって精製した。
【０１７７】
実施例１
反応スキーム１
【化１０】
2014525443.tif 000037
【０１７８】
反応スキーム１、ステージ１を参照して、１，４−ジオキサン（１５体積）中のジクロロピリミジン（１当量）の撹拌懸濁液に、ボロン酸（０．７当量）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．０２５当量）を添加した。２ＭのＫ２ＣＯ３溶液（７．５体積）を得られた混合物に添加し、これをＮ２雰囲気下にて９０℃で一晩加熱した。反応混合物を室温に冷却し、真空中で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ：水（１：１）（１００体積）に溶解し、得られた溶液をセライトで濾過した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（５０体積）でさらに抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液（２０体積）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で除去した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液：［０：１→１：１９］ＥｔＯＡｃ：ヘプタン）によって精製して、必要な目的化合物を得た。
【０１７９】
反応スキーム１、ステージ２を参照して、４−クロロ−６−置換フェニル−ピリミジン（１当量）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）．ＤＣＭ（０．０５当量）、およびトリエチルアミン（２当量）を、マグネチックスターラーバーを取り付けたボンベ中の脱気ＭｅＯＨ（５０体積）に懸濁した。反応容器中の大気を逐次の排気およびＮ２ガスの充填（このプロセスを３回繰り返した）によってＮ２と置換した。次いで、ボンベを、逐次のＣＯの充填および排気によってＣＯでフラッシングした。容器を５ｂａｒのＣＯに加圧し、撹拌しながら５０℃で５時間加熱した。反応容器を室温に冷却後、ＣＯを排出し、Ｎ２をフラッシングした。反応混合物を真空中で濃縮し、得られた残渣をＥｔＯＡｃ（３０体積）および水（３０体積）に溶解した。溶液を綿栓濾過し、有機層を分離し、飽和ＮａＣｌ水溶液（１５体積）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液：［０：１→１：９］ＥｔＯＡｃ：ヘプタン）で精製して目的化合物を得た。
【０１８０】
反応スキーム１、ステージ３を参照して、６−置換フェニル−ピリミジン−４−カルボン酸メチルエステル（１当量）をＭｅＯＨ（２０体積）、１Ｍ  ＮａＯＨ溶液（２０体積）に懸濁し、室温で４時間撹拌した。反応混合物を２Ｍ  ＨＣｌで酸性化した。可溶性生成物をＤＣＭ（２×２０体積）で抽出し、合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して目的化合物を得た。不溶性生成物を濾過し、水（３×１０体積）およびヘプタン（３×１０体積）で洗浄後、真空中で乾燥させて目的化合物を得た。
【０１８１】
反応スキーム１、ステージ４を参照して、必要とされるアミドアナログを、方法Ａ、Ｂ、Ｃ、またはＤに記載の手順に従って調製した。
【０１８２】
以下の化合物を、実質的に上記のように調製した。
【化１１−１】
2014525443.tif 000038
【化１１−２】
2014525443.tif 000039
【化１１−３】
2014525443.tif 000040
【化１１−４】
2014525443.tif 000041
【化１１−５】
2014525443.tif 000042
【化１１−６】
2014525443.tif 000043
【化１１−７】
2014525443.tif 000044
【化１１−８】
2014525443.tif 000045
【化１１−９】
2014525443.tif 000046
【化１１−１０】
2014525443.tif 000047
【化１１−１１】
2014525443.tif 000048
【化１１−１２】
2014525443.tif 000049
【化１１−１３】
2014525443.tif 000050
【化１１−１４】
2014525443.tif 000051
【化１１−１５】
2014525443.tif 000052
【化１１−１６】
2014525443.tif 000053
【化１１−１７】
2014525443.tif 000054
【化１１−１８】
2014525443.tif 000055
【化１１−１９】
2014525443.tif 000056
【化１１−２０】
2014525443.tif 000057
【化１１−２１】
2014525443.tif 000058
【化１１−２２】
2014525443.tif 000059
【化１１−２３】
2014525443.tif 000060
【化１１−２４】
2014525443.tif 000061
【化１１−２５】
2014525443.tif 000062
【化１１−２６】
2014525443.tif 000063
【化１１−２７】
2014525443.tif 000064
【化１１−２８】
2014525443.tif 000065
【化１１−２９】
2014525443.tif 000066
【化１１−３０】
2014525443.tif 000067
【化１１−３１】
2014525443.tif 000068
【化１１−３２】
2014525443.tif 000069
【化１１−３３】
2014525443.tif 000070
【化１１−３４】
2014525443.tif 000071
【化１１−３５】
2014525443.tif 000072
【化１１−３６】
2014525443.tif 000073
【化１１−３７】
2014525443.tif 000074
【化１１−３８】
2014525443.tif 000075
【化１１−３９】
2014525443.tif 000076
【化１１−４０】
2014525443.tif 000077
【化１１−４１】
2014525443.tif 000078
【化１１−４２】
2014525443.tif 000079
【０１８３】
実施例２
反応スキーム２
【化１２】
2014525443.tif 000080
【０１８４】
反応スキーム２、ステージ１を参照して、窒素ガス雰囲気下にて−１０℃に外部的に冷却したピラン−４−オン（１当量）およびニトロメタン（１当量）を含むメタノール（１０体積）の撹拌溶液に、５分間にわたって３０％ｗ／ｗのナトリウムメトキシドを含むメタノール（２．１０体積）溶液を添加した。次いで、この混合物を０℃で１時間撹拌し、１０℃で２時間後、酢酸（０．７５体積）を添加し、溶媒を減圧下で蒸発させた。水（２５体積）を残渣に添加し、有機物をＤＣＭ（４×５０体積）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾別し、減圧下で濃縮した。粗残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（２：３  ＥｔＯＡｃ：ヘプタン）によって精製して、目的化合物を白色固体結晶として得た。
【０１８５】
反応スキーム２、ステージ２を参照して、４−ニトロメチル−テトラヒドロ−ピラン−４−オール（１当量）を含むエタノール（２４体積）および水（０．３体積）の撹拌溶液に、１０％パラジウム炭素（０．２９ｗｔ当量）を添加した。この混合物を、水素ガス下にて室温で２２時間撹拌した。この混合物を珪藻土（Ｋｉｅｓｓｅｌｇｕｈｒ）で濾過し、濾液を蒸発させた。次いで、残渣をトルエン（２×１０体積）およびエタノール（２×１０体積）で共沸乾燥させて目的化合物を暗色オイルとして得た。
【０１８６】
反応スキーム２、ステージ３を参照して、窒素ガス雰囲気下で０℃に外部的に冷却した６−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピリミジン−４−カルボニルクロリド（１当量）の撹拌溶液に、乾燥ＴＨＦ（１６体積）中の４−アミノメチル−テトラヒドロ−ピラン−４−オール（１．５当量）およびＤＩＰＥＡ（１．５当量）の混合物を添加した。反応混合物を室温に加温し、１８時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（８０体積）を添加し、有機物を酢酸エチル（４×１２０体積）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾別し、減圧下で濃縮した。粗残渣をドライフラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配３：７→７：３  ＥｔＯＡｃ：ヘプタン）によって精製して、目的化合物を白色結晶性固体として得た。
【化１３】
2014525443.tif 000081
【０１８７】
実施例３
反応スキーム３
【化１４】
2014525443.tif 000082
【０１８８】
反応スキーム３、ステージ１を参照して、ＤＣＭ（２５体積）中の６−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピリミジン−４−カルボニルクロリド（１当量）、グリシンメチルエステルヒドロクロリド（１．２当量）、およびＤＩＰＥＡ（２．４当量）の混合物を、室温で一晩撹拌した。次いで、飽和ＮａＨＣＯ３溶液を添加し、有機層をＤＣＭ（２５体積）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、減圧下で濃縮して目的化合物を得た。
【０１８９】
反応スキーム３、ステージ２を参照して、｛［６−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−酢酸メチルエステル（１当量）を含むＴＨＦ（２０体積）の撹拌溶液に２Ｎ  ＮａＯＨ（３．７０体積）を添加し、その混合物を３時間撹拌した。次いで、沈殿物を濾別し、ジエチルエーテルおよびＥｔＯＡｃで洗浄し、乾燥させて粗目的化合物を得た。
【０１９０】
反応スキーム３、ステージ３を参照して、ＤＭＦ（５０体積）中の｛［６−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−酢酸のナトリウム塩（１当量）およびピペラジン−２−オン（１．２当量）の撹拌懸濁液に、ＨＡＴＵ（１．２当量）、ＥＤＣＩ（１．２当量）およびＤＩＰＥＡ（１．２当量）を添加し、その混合物を２時間撹拌した。次いで、飽和ＮａＨＣＯ３溶液を添加し、有機物をＤＣＭで抽出した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。粗固体をＥｔＯＡｃ中でトリチュレーションし、濾別し、ヘプタンで洗浄し、乾燥させて目的化合物を得た。
【化１５】
2014525443.tif 000083
【０１９１】
実施例４
反応スキーム４
【化１６】
2014525443.tif 000084
【０１９２】
反応スキーム４、ステージ１を参照して、必要とされるアミドアナログを、方法Ｂに記載の手順に従って調製した。
【０１９３】
反応スキーム４、ステージ２を参照して、４Ｍ  ＨＣｌを含む１，４−ジオキサン（２１体積）の溶液に、４−［６−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピリミジン−４−カルボニル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１当量）を一部ずつゆっくり添加した。得られた濃厚な反応混合物を３日間撹拌し、次いで、溶媒を減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭ（５回）で共沸乾燥させて目的化合物を塩酸塩として得た。
【０１９４】
反応スキーム４、ステージ３を参照して、（Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピオン酸（１当量）の撹拌溶液をＤＣＭ（４７体積）に溶解した。次いで、塩化オキサリル（３当量）およびＤＭＦ（０．０９体積）を添加し、反応混合物を、室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で濃縮し、ＤＣＭ（２回）で共沸乾燥させて酸塩化物を透明な液体として得た。
【０１９５】
ＤＣＭ（４２体積）中の［６−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−ピペラジン−１−イル−メタノンヒドロクロリド（１．２当量）の撹拌懸濁液にトリエチルアミン（４当量）を添加し、その混合物を１５分間撹拌した。得られた溶液に、室温のＤＣＭに溶解した酸塩化物（１当量）をゆっくり滴下した。室温で一晩の撹拌後、水を反応混合物に添加した。次いで、有機相を水（１×２１００体積）、２Ｎ  ＨＣｌ（１×８５０体積）、水（２×８５０体積）、ブライン（１×８５０体積）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾別し、減圧下で濃縮した。透明なオイルを、フラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配０→５％  ＭｅＯＨ：ＤＣＭを使用）によって半精製した。次いで、固体を最少量のＥｔＯＡｃに溶解し、ヘプタンで沈殿させ、濾過し、乾燥させた。このプロセスを繰り返した。固体を最少量のＥｔＯＡｃ中で加熱し、過剰量のヘプタンで沈殿させ、濾過し、乾燥させて目的化合物を得た。
【化１７】
2014525443.tif 000085
【０１９６】
実施例５
反応スキーム５
【化１８】
2014525443.tif 000086
【０１９７】
反応スキーム５、ステージ１を参照して、必要とされるアミドアナログを、方法Ｂに記載の手順に従って調製した。
【０１９８】
反応スキーム５、ステージ２を参照して、｛（Ｓ）−１−［６−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピリミジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１当量）を含むＤＣＭ（２１体積）の撹拌溶液に、ＴＦＡ（２．１体積）を室温で添加した。室温で２時間の撹拌後、さらなるＴＦＡ（２．１体積）を添加し、反応物を一晩撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３溶液を、ｐＨ８までゆっくり添加した。次いで、有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾別し、減圧下で濃縮して目的化合物を得た。
【０１９９】
反応スキーム５、ステージ３を参照して、ＤＭＦ（４２体積）中の（（Ｓ）−３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−［６−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−メタノン（１当量）および３−ジメチルアミノプロピオン酸ヒドロクロリド（１．２当量）の撹拌懸濁液に、ＨＡＴＵ（１．２当量）、ＤＩＰＥＡ（１．２当量）、およびＥＤＣＩ（１．２当量）を室温で添加した。２時間の撹拌後、飽和ＮａＨＣＯ３溶液を添加し、得られた沈殿を濾別した。濾液をＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾別し、減圧下で濃縮した。次いで、固体をジエチルエーテル中、次いでヘプタン中でトリチュレーションした。最後に、固体を最少量のＥｔＯＡｃ中でトリチュレーションし、濾別し、乾燥させて目的化合物を得た。
【０２００】
以下の化合物を、実質的に上記のように調製した。
【化１９】
2014525443.tif 000087
【０２０１】
実施例６
反応スキーム６
【化２０】
2014525443.tif 000088
【０２０２】
反応スキーム６、ステージ１を参照して、必要とされるアミドアナログを、方法Ｂに記載の手順に従って調製した。
【０２０３】
反応スキーム６、ステージ２を参照して、窒素ガス雰囲気下の２−（３−｛［６−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−フェニル）−ピペラジン−１，４−ジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１当量）を含むＭｅＯＨ（２０８体積）の撹拌溶液に、４Ｍ  ＨＣｌを含む１，４−ジオキサン（５当量）を室温で添加した。３０分後、溶解を助けるためにさらなるメタノールを添加した。室温で一晩の撹拌後、さらなる４Ｍ  ＨＣｌを含む１，４−ジオキサン（１０体積）を添加し、反応混合物を一晩再度撹拌した。沈殿した塩を濾別し、ヘプタン（１２５０体積）で洗浄し、乾燥させて目的化合物を得た。
【化２１】
2014525443.tif 000089
【０２０４】
実施例７
反応スキーム７
【化２２】
2014525443.tif 000090
【０２０５】
反応スキーム７、ステージ１を参照して、１，４−ジオキサン（２０体積）中のジクロロピリミジン（１当量）の撹拌懸濁液に、ボロン酸（０．７当量）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．０５当量）を添加した。２Ｍ  Ｋ２ＣＯ３溶液（１０体積）を得られた混合物に添加し、これをＮ２雰囲気下にて９０℃で３時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、真空中で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ：水（１：１）（１００体積）に溶解し、得られた溶液をセライトで濾過した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（５０体積）でさらに抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液（２０体積）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で除去した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液：［１：１０］ＥｔＯＡｃ：ヘプタン）によって精製して、必要な目的化合物（８．３８ｇ、６２％）を淡黄色固体として得た。
【０２０６】
反応スキーム７、ステージ２を参照して、４−クロロ−６−置換フェニル−ピリミジン（１当量）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．０５当量）を含むＤＭＦ（２０体積）の脱気撹拌混合物にＺｎ（ＣＮ）２（１当量）を添加した。次いで、反応混合物を撹拌しながら１００℃で３時間加熱した。反応混合物を室温に冷却した。ＥｔＯＡｃ（５０体積）を添加し、有機相を水（３×４０体積）で洗浄した。有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液（２０体積）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で除去した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液：［１：１０］ＥｔＯＡｃ：ヘプタン）によって精製して、必要な目的化合物（５．８ｇ、７５％）を白色固体として得た。
【０２０７】
反応スキーム７、ステージ３を参照して、酢酸（１２体積）および濃塩酸（１２Ｍ）（１２体積）中の４−シアノ−６−置換フェニル−ピリミジン（１当量）の懸濁液を、撹拌しながら１００℃で３時間加熱した。反応混合物を室温に冷却した。水（２０体積）を反応混合物に添加し、得られた沈殿物を濾過し、水で洗浄し、真空下で乾燥させた。粗固体をＴＢＭＥでトリチュレーションし、濾過し、真空中で乾燥させて目的化合物（５．５ｇ（８８％））を得た。
【化２３】
2014525443.tif 000091
【０２０８】
実施例８
反応スキーム８
【化２４】
2014525443.tif 000092
【０２０９】
反応スキーム８、ステージ１を参照して、４−（クロロ−６−置換）−フェニル−ピリミジン（１当量）を１，４−ジオキサン（３体積）に懸濁し、水酸化アンモニウム（６体積）をこの懸濁液に添加した。反応混合物を圧力管中にて撹拌しながら９５℃で１６時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、沈殿物を濾別し、水で洗浄して目的化合物を得た。
【０２１０】
反応スキーム８、ステージ２を参照して、６−（置換フェニル）−ピリミジン−４−イルアミン（１当量）を１，４−ジオキサン（２０体積）に懸濁した。水素化ナトリウム（６当量）を添加し、この懸濁液を周囲温度で１時間撹拌した。３−ピリジンスルホニルクロリドまたはベンゼンスルホニルクロリド（１．２当量）を添加し、反応混合物を８０℃で２４時間撹拌した。ピリジンスルホニルクロリド誘導体の場合、水の添加によって反応を停止させ、溶媒を真空中で除去した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液：［０：１→１：４］ＭｅＯＨ：ＥｔＯＡｃ）によって精製して目的化合物を得た。ベンゼンスルホニルクロリド誘導体の場合、アセトニトリル／水を添加し、固体を濾別した。濾液を真空中で濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ中でトリチュレーションして、ナトリウム塩を粉末として得た。次いで、ナトリウム塩をクエン酸水溶液で洗浄後に水で洗浄し、乾燥させて所望の化合物を得た。
【０２１１】
反応スキーム８、ステージ３を参照して、６−置換フェニル−ピリミジン−４−イルアミン（１当量）を１，４−ジオキサンまたはＤＭＦ（２０体積）に懸濁した。水素化ナトリウム（３当量）を添加し、この懸濁液を室温で１０〜６０分間撹拌した。適切な酸塩化物（１．５当量）を添加し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。反応が完了していなかった場合、水素化ナトリウム（１当量）を反応混合物に添加し、次いでこれを５０℃で１６時間加熱した。完了したら、水で反応を停止させた。沈殿物が生じた場合、沈殿物を濾過し、所望の物質がＥｔＯＡｃで抽出されなかった場合、適切な溶離液を使用したフラッシュカラムクロマトグラフィーによってさらに精製した。有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で除去した。所望の化合物を必要に応じてトリチュレーションまたは分取ＨＰＬＣのいずれかによってさらに精製した。
【０２１２】
以下の化合物を、実質的に上記のように調製した。
【化２５−１】
2014525443.tif 000093
【化２５−２】
2014525443.tif 000094
【化２５−３】
2014525443.tif 000095
【化２５−４】
2014525443.tif 000096
【化２５−５】
2014525443.tif 000097
【０２１３】
実施例９
反応スキーム９
【化２６】
2014525443.tif 000098
【０２１４】
反応スキーム９、ステージ１を参照して、０℃の６−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピリミジン−４−イルアミン（１．１当量）を含むＴＨＦ（４０体積）の撹拌溶液に水素化ナトリウム（１．１当量）を添加し、その後にギ酸エチル（１．１当量）を添加した。反応混合物を周囲温度で２０時間撹拌した。反応混合物の反応を飽和ギ酸アンモニウム溶液の添加によって停止させ、溶媒を真空中で除去した。ＥｔＯＡｃを残渣に添加し、固体を濾別した。濾液をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で除去して所望の化合物を得た。
【化２７】
2014525443.tif 000099
【０２１５】
実施例１０
反応スキーム１０
【化２８】
2014525443.tif 000100
【０２１６】
反応スキーム１０、ステージ１を参照して、３，４−ジエトキシ−シクロブタ−３−エン−１，２−ジオン（１当量）を含むメタノール（３体積）の溶液に、アンモニアを含むメタノール（７Ｎ、２５体積）の溶液を０℃で添加した。反応混合物を室温に加温したままにし、沈殿物を濾別し、アセトンおよびジエチルエーテルで洗浄した。粗物質をさらに精製せずに次のステージで使用した。
【０２１７】
反応スキーム１０、ステージ２を参照して、３，４−ジアミノ−シクロブタ−３−エン−１，２−ジオン（１当量）を含むＤＭＦ（２０体積）の溶液に水素化ナトリウム（１．５当量）を添加し、反応混合物を周囲温度で５分間撹拌した。４−クロロ−６−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピリミジン（１．５当量）を反応混合物に添加し、これをマイクロ波中にて９０℃で５分間加熱した。冷却混合物にＥｔＯＡｃおよび水を添加した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固した。好適な溶媒を使用したフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して目的化合物を得た。
【化２９】
2014525443.tif 000101
【０２１８】
実施例１１
反応スキーム１１
【化３０】
2014525443.tif 000102
【０２１９】
反応スキーム１１、ステージ１を参照して、窒素雰囲気下の６−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピリミジン−４−カルボン酸（１当量）を含むＤＣＭ（２０体積）の撹拌溶液に、塩化オキサリル（３当量）およびＤＭＦ（触媒量）を添加した。反応混合物を周囲温度で３０分間撹拌し、その後に溶媒を真空中で除去した。得られた残渣をさらに精製せずに次のステージで使用した。
【０２２０】
反応スキーム１１、ステージ２を参照して、得られた残渣をＴＨＦ（１０体積）に溶解した。トリエチルアミン（１．５当量）およびＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンヒドロクロリド（１．１当量）を反応混合物に添加し、これを周囲温度で４８時間撹拌し、その後に４５℃で２時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、得られた残渣をＤＣＭと水との間で分配した。有機相を分離し、水、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で除去した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液：［０：１］→［１：４］ＥｔＯＡｃ：ヘプタン）によって精製して所望の目的化合物を得た。
【化３１】
2014525443.tif 000103
【０２２１】
実施例１２
反応スキーム１２
【化３２】
2014525443.tif 000104
【０２２２】
反応スキーム１２、ステージ１を参照して、６−（３−クロロ−フェニル）−ピリミジン−４−カルボン酸（１当量）または６−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピリミジン−４−カルボン酸メチルエステルを含むＴＨＦ（２０体積）の撹拌溶液に、１Ｍ  ＮａＯＨ溶液を滴下した。この混合物を周囲温度で撹拌し、得られた沈殿物を濾過し、水／ＴＨＦまたは水で洗浄し、次いでヘプタンで洗浄して記載の塩を得た。
【化３３−１】
2014525443.tif 000105
【化３３−２】
2014525443.tif 000106
【０２２３】
実施例１３
反応スキーム１３
【化３４】
2014525443.tif 000107
【０２２４】
反応スキーム１３、ステージ１を参照して、最少量のＴＨＦに溶解した６−（３−クロロ−フェニル）−ピリミジン−４−カルボン酸（１当量）の撹拌溶液に、シクロヘキシルアミンを添加した。この混合物を周囲温度で１時間撹拌し、得られた沈殿物を濾過し、ＴＨＦで洗浄して記載の塩を得た。
【化３５】
2014525443.tif 000108
【０２２５】
実施例１４
反応スキーム１４
【化３６】
2014525443.tif 000109
【０２２６】
反応スキーム１４を参照して、メタノール中の６−（３−クロロ−フェニル）−ピリミジン−４−カルボン酸ピリジン−３−イルアミド（１当量）の撹拌懸濁液に、６Ｎ  ＨＣｌを周囲温度で添加した。完全な溶解が認められた後、溶媒を真空中で除去し、得られた塩を、アセトンおよびｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルでの順次のトリチュレーションによって精製した。エタノールからの再結晶によって所望の化合物を得た。
【化３７】
2014525443.tif 000110
【０２２７】
実施例１５
反応スキーム１５
【化３８】
2014525443.tif 000111
【０２２８】
反応スキーム１５、ステージ１を参照して、窒素雰囲気下のＤＣＭ（２０体積）中の６−（置換フェニル）−ピリミジン−４−カルボン酸（１当量）の撹拌溶液に、塩化オキサリル（３当量）および１滴のＤＭＦ（触媒量）を添加した。反応混合物を周囲温度で３０分間撹拌し、その後に溶媒を真空中で除去した。得られた残渣をさらに精製せずに次のステージで使用した。
【０２２９】
反応スキーム１５、ステージ２を参照して、得られた残渣をＴＨＦ（１０体積）に溶解した。トリエチルアミン（１当量）および適切なスルホンアミド（１．５当量）を反応混合物に添加し、これを周囲温度で４〜１６時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、得られた残渣を、水およびジエチルエーテルでのトリチュレーションによって精製した。固体を濾過し、水およびＤＣＭで洗浄した。沈殿が起こらなかった場合、溶媒を真空中で除去し、ＤＣＭを添加した。有機相を飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、その後に２Ｍクエン酸溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で除去して粗化合物を得た。これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液：［１：１０］→［１：０］ＥｔＯＡｃ：ヘプタン）によって精製して所望の目的化合物を得た。
【化３９−１】
2014525443.tif 000112
【化３９−２】
2014525443.tif 000113
【０２３０】
実施例１６
反応スキーム１６
【化４０】
2014525443.tif 000114
【０２３１】
反応スキーム１６、ステージ１を参照して、酢酸ホルムアミジン（１当量）を含むエタノール（５０体積）の撹拌溶液に、ナトリウムエトキシドのエタノール（２％ｗ／ｗ）（３当量）の溶液を０℃で添加し、反応混合物をこの温度で３０分間撹拌した。得られた混合物にフルオロマロン酸ジエチル（１当量）を含むエタノール（５体積）の溶液を添加し、反応混合物を周囲温度で７２時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、濃ＨＣｌ（３体積）を添加して反応混合物のｐＨをｐＨ６に調整した。得られた沈殿物を濾過し、イソプロパノール、ジエチルエーテル、およびヘキサンで洗浄して所望の中間体を得た。これをさらに精製せずに次のステージで使用した。
【０２３２】
反応スキーム１６、ステージ２を参照して、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン（１当量）を含むオキシ塩化リン（４体積）の撹拌溶液に、５−フルオロ−ピリミジン−４，６−ジオール（１当量）を添加し、反応混合物を１６時間加熱還流した。室温への冷却後、溶媒を真空中で除去し、得られた残渣を氷中に注いだ。次いで、所望の中間体をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で除去して所望の中間体を得た。これをさらに精製せずに次のステージで使用した。
【０２３３】
反応スキーム１６、ステージ３を参照して、４，６−ジクロロ−５−フルオロ−ピリミジン（１当量）、３，４−ジクロロフェニルボロン酸（０．７当量）、およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．０５当量）を、１，４−ジオキサン（２０体積）に懸濁した。２ＭのＫ２ＣＯ３溶液（６．７５体積）を添加し、反応混合物を撹拌しながらＮ２雰囲気下にて９０℃で２時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、真空中で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃおよび水に溶解した。この混合物を分配し、水層をＥｔＯＡｃでさらに抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で除去した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液：［１：１５］ＥｔＯＡｃ：ヘプタン）によって精製して必要な目的化合物を得た。
【０２３４】
反応スキーム１６、ステージ４を参照して、４−クロロ−６−（３，４−ジクロロ−フェニル）−５−フルオロ−ピリミジン（１当量）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）．ＤＣＭ（０．０５当量）、およびトリエチルアミン（２当量）を、マグネチックスターラーバーを取り付けたボンベ中の脱気ＭｅＯＨ（５０体積）に懸濁した。反応容器中の大気を逐次の排気およびＮ２ガスの充填（このプロセスを３回繰り返した）によってＮ２と置換した。次いで、ボンベを、逐次のＣＯの充填および排気によってＣＯでフラッシングした。容器を５ｂａｒのＣＯに加圧し、撹拌しながら５０℃で５時間加熱した。反応容器を室温に冷却後、ＣＯを排出し、Ｎ２をフラッシングした。反応混合物を真空中で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液：［１：１５］ＥｔＯＡｃ：ヘプタン）による残渣の精製によって目的化合物を得た。
【０２３５】
反応スキーム１６、ステージ５を参照して、６−（３，４−ジクロロ−フェニル）−５−フルオロ−ピリミジン−４−カルボン酸メチルエステル（１当量）をＴＨＦ（３０体積）、２Ｍ  ＮａＯＨ溶液（５当量）に懸濁し、室温で３時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。得られた残渣をＥｔＯＡｃおよび水に溶解した。水層を分離し、沈殿物を濾過によって除去した。水層を濃ＨＣｌで酸性化し、得られた沈殿物を濾過し、水で洗浄して所望の目的化合物を得た。
【０２３６】
反応スキーム１６、ステージ６を参照して、必要とされるアミドアナログを方法Ｂに記載の手順に従って調製し、アセトニトリル／水（１／１）中でのトリチュレーションによって精製した。
【化４１】
2014525443.tif 000115
【０２３７】
実施例１７
反応スキーム１７
【化４２】
2014525443.tif 000116
【０２３８】
反応スキーム１７、ステージ１を参照して、４−クロロ−６−（置換フェニル）−ピリミジン（１当量）を含むアセトニトリル（９体積）の撹拌溶液に１Ｍ亜硫酸ナトリウム溶液（２当量）を添加し、反応混合物を撹拌しながら９０℃で１６時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、沈殿物を濾過した。４−クロロ−６−（３−クロロフェニル）−ピリミジンの場合、沈殿物をアセトニトリル／水で洗浄し、真空オーブンで乾燥させて所望の化合物を得た。４−クロロ−６−（３，４−ジクロロフェニル）−ピリミジンの場合、沈殿物を熱アセトニトリル／水中でトリチュレーションし、熱濾過を行った。濾液を回収し、室温に冷却し、溶媒を真空中で除去して所望の化合物を得た。
【化４３】
2014525443.tif 000117
【０２３９】
実施例１８
反応スキーム１８
【化４４】
2014525443.tif 000118
【０２４０】
反応スキーム１８、ステージ１を参照して、窒素雰囲気下の６−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピリミジン−４−カルボン酸（１当量）を含むＤＣＭ（２０体積）の撹拌溶液に、塩化オキサリル（３当量）および１滴のＤＭＦ（触媒量）を添加した。反応混合物を周囲温度で３０分間撹拌し、その後に溶媒を真空中で除去した。得られた残渣をＴＨＦ（１０体積）に溶解した。トリエチルアミン（１．５当量）およびＯ，Ｎ−ジメチル−ヒドロキシルアミン塩酸塩（１．１当量）を反応混合物に逐次添加し、これを周囲温度で１６時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、得られた残渣をＤＣＭに溶解し、水（２×）で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して所望の中間体を得た。
【０２４１】
反応スキーム１８、ステージ２を参照して、０℃の６−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピリミジン−４−カルボン酸メトキシ−メチル−アミド（１当量）を含む無水ＴＨＦ（１０体積）の撹拌溶液に、１．４Ｍメチルマグネシウムブロミドを含むＴＨＦ／トルエン（１当量）の溶液を添加した。反応混合物を撹拌しながら室温に加温し（ｗａｍ  ｕｐ）、反応完了までＬＣＭＳによってモニタリングした。水および塩化アンモニウム溶液を反応混合物に添加し、これをＤＣＭ（２×）で抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して目的化合物を固体として得た。これをアセトニトリル／水（１／１）でのトリチュレーションによってさらに精製した。
【０２４２】
反応スキーム１８、ステージ３を参照して、１−［６−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−エタノン（１当量）を含むエタノール（２５体積）の撹拌溶液に、メトキシルアミンヒドロクロリド（５当量）およびピリジン（３．３当量）を添加した。反応混合物を９５℃で撹拌し、ＬＣＭＳによってモニタリングした。冷却後、反応混合物を真空中で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液：［１：９→１：４］ＥｔＯＡｃ：ヘプタン）によって精製して必要な目的化合物を得た。
【化４５】
2014525443.tif 000119
【０２４３】
実施例１９
反応スキーム１９
【化４６】
2014525443.tif 000120
【０２４４】
反応スキーム１９、ステージ１を参照して、４−（５−｛［６−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを、４−（５−アミノ−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから出発して方法Ｂに従って調製した。
【０２４５】
反応スキーム１９、ステージ２を参照して、１，４−ジオキサン（４３体積）中の４−（５−｛［６−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１当量）の懸濁液に４Ｍ  ＨＣｌを含む１，４−ジオキサン（１６体積）を添加し、反応混合物を室温で１時間３０分間撹拌した。溶媒を真空中で蒸発させ、残存固体をＥｔＯＡｃ、メタノール、ＤＣＭ、およびヘプタンでトリチュレーションした。これを真空オーブン中で乾燥させて所望の分子を得た。
【化４７】
2014525443.tif 000121
【０２４６】
実施例２０
反応スキーム２０
【化４８】
2014525443.tif 000122
【０２４７】
反応スキーム２０、ステージ１を参照して、１−［６−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピリミジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−カルボン酸メチルエステルを、ピロリジン−３−カルボン酸メチルエステルヒドロクロリドを使用して方法Ｂ（酸塩化物法）に従って調製した。
【０２４８】
反応スキーム２０、ステージ２を参照して、１−［６−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピリミジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−カルボン酸メチルエステル（１当量）を含むＴＨＦ：水（１：１、４６体積）の溶液に１Ｍ  ＮａＯＨ（２当量）を添加し、反応の完了がＴＬＣによって認められるまで混合物を室温で３０分間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２×１５体積）で洗浄し、次いで１Ｍ  ＨＣｌ（５．３体積）で酸性化し、ＥｔＯＡｃ（３×１５体積）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。次いで、溶媒を蒸発させて所望のカルボン酸を得た。
【０２４９】
反応スキーム２０、ステージ３を参照して、１−［６−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピリミジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−カルボン酸（１当量）を含むＤＭＦ（２０体積）の溶液にＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（１．１当量）を添加し、その後にアミン（１．２当量）を添加し、反応混合物を室温で１時間３０分間撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。反応が完了していなかった場合、適切なアミン（０．７当量）を添加し、反応混合物を周囲温度でさらに１時間撹拌した。ＥｔＯＡｃを添加し、有機層を飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、次いで、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で除去した。次いで、固体を適切な溶媒でトリチュレーションし、Ｇｅｎｅｖａｃで乾燥させて所望の化合物を得た。
【化４９】
2014525443.tif 000123
【０２５０】
実施例２１
反応スキーム２１
【化５０】
2014525443.tif 000124
【０２５１】
反応スキーム２１、ステージ１を参照して、３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（特許ＷＯ２００４／３５５７６号に記載の合成、１当量）を含む乾燥ＴＨＦ（５０体積）の溶液に水素化ナトリウム（鉱油中６０％の分散物）（２当量）を添加し、その後にハロゲン化アルキル（１．５当量）を添加し、反応混合物を窒素雰囲気下にて３時間３０分間の還流下で撹拌した。水を添加し、化合物をＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を蒸発させて粗物質を得た。これをさらに精製せずに次のステージで使用した。
【０２５２】
反応スキーム２１、ステージ２を参照して、１，４−ジオキサン（６．２５体積）中の４−置換３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１当量）の懸濁液に４Ｍ  ＨＣｌを含む１，４−ジオキサン（１０．４体積）を添加し、反応混合物を室温で５時間撹拌した。溶媒を真空中で蒸発させ、粗残渣をさらに精製せずに次のステージで使用した。
【０２５３】
反応スキーム２１、ステージ３を参照して、４−［６−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピリミジン−４−カルボニル］−１−置換ピペラジン−２−オンを、方法Ｂ（酸塩化物法）に従ってステージ２に記載の前述の中間体から出発して調製した。
【化５１−１】
2014525443.tif 000125
【化５１−２】
2014525443.tif 000126
【０２５４】
実施例２２
反応スキーム２２
【化５２】
2014525443.tif 000127
【０２５５】
反応スキーム２２、ステージ１を参照して、６−（３，４−ジフルオロフェニル）ピリミジン−４−カルボン酸（表１に記載の合成、１当量）を含むＴＨＦ（５０体積）の溶液に２Ｍ  ＮａＯＨ（０．９５当量）を添加し、反応混合物を３０分間撹拌した。沈殿物を濾別し、ＴＨＦ（５０体積）で洗浄し、４０℃の真空オーブン中で乾燥させて所望の生成物を白色固体として得た。
【化５３】
2014525443.tif 000128
【０２５６】
実施例２３
反応スキーム２３
【化５４】
2014525443.tif 000129
【０２５７】
反応スキーム２３、ステージ１を参照して、｛１−［６−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピリミジン−４−カルボニル］置換｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを、ピペリジン−４−イル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルまたはピペリジン−３−イル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルからそれぞれ出発して方法Ｂ（酸塩化物法）に従って調製した。
【０２５８】
反応スキーム２３、ステージ２を参照して、４．０Ｍ塩化水素を含む１，４−ジオキサン（４０体積）を、｛１−［６−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピリミジン−４−カルボニル］置換｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１当量）を含む１，４−ジオキサン（４０体積）の溶液に添加した。１時間３０分後、沈殿物を濾別し、真空中で乾燥させた。これを水（１５体積）、ジクロロメタン（１５体積）で処理し、振盪した。水層をＧｅｎｅｖａｃ中で蒸発させて所望の生成物を得た。
【０２５９】
反応スキーム２３、ステージ３を参照して、塩化アセチル（１．１当量）を、室温の窒素下でステージ２の生成物（１．０当量）を含む乾燥ＴＨＦ（２０体積）の撹拌溶液に添加し、その後にジイソプロピルエチルアミン（２．５当量）を添加し、１時間撹拌し続けた。この混合物を真空中で蒸発させ、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１００体積）で処理し、酢酸エチル（３×１５０体積）で抽出した。有機抽出物を合わせ、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で蒸発させた。残渣をＦＣＣによって精製して目的化合物を得た。
【化５５−１】
2014525443.tif 000130
【化５５−２】
2014525443.tif 000131
【０２６０】
実施例２４
反応スキーム２４
【化５６】
2014525443.tif 000132
【０２６１】
反応スキーム２４、ステージ１を参照して、（ＲまたはＳ）−３−｛［６−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを、（ＲまたはＳ）−３−アミノ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルヒドロクロリドを使用して方法Ｂ（酸塩化物法）に従って調製した。
【０２６２】
反応スキーム２４、ステージ２を参照して、４Ｍ塩化水素を含む１，４−ジオキサン（１６体積）を（ＲまたはＳ）−３−｛［６−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１当量）の溶液にゆっくり添加し、室温で１時間撹拌した。さらなる４Ｍ塩化水素を含む１，４−ジオキサン（５体積）を添加し、１時間後、反応混合物を真空中で蒸発させた。水を添加し、この混合物を濾過した。濾液を酢酸エチルで処理し、水層を分離した。乳濁液が形成されるまで水層を２Ｍ  ＮａＯＨ水溶液で塩基性化した。これをイソプロピルアルコール／クロロホルム（１：１）で抽出し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、有機抽出物を真空中で蒸発させて所望の生成物を得た。
【０２６３】
反応スキーム２４、ステージ３を参照して、ステージ２の生成物（１当量）を含むＤＣＭ（６体積）の溶液を２Ｍ  ＨＣｌ（１６体積）で処理した。室温で１０分間の撹拌後、沈殿物を濾別し、水で洗浄し、９時間風乾し、４０℃にて真空中で乾燥させて所望の生成物を得た。
【０２６４】
反応スキーム２４、ステージ４を参照して、ジイソプロピルエチルアミン（１．５当量）を６−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピリミジン−４−カルボン酸（Ｒ）−ピロリジン−３−イルアミド（１当量）を含むＤＣＭ（１５体積）に添加し、その後に氷で冷却しながら窒素下で塩化アセチル（１．２当量）をゆっくり添加した。１時間後、ＤＣＭを添加し、有機層を水、重炭酸ナトリウム水溶液、およびブラインで逐次洗浄した。乾燥させた（ＭｇＳＯ４）有機層を真空中で蒸発させた。フラッシュカラムクロマトグラフィーによって目的化合物を得た。
【化５７】
2014525443.tif 000133
【０２６５】
実施例２５
反応スキーム２５
【化５８】
2014525443.tif 000134
【０２６６】
反応スキーム２５、ステージ１を参照して、１，４−ジオキサン（２０体積）中の４−ブロモ−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（１当量）の撹拌懸濁液に適切な置換フェニルボロン酸（１．１当量）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．０５当量）を添加した。２Ｍ  Ｋ２ＣＯ３溶液（７．５体積）を添加し、反応混合物をＮ２雰囲気下にて撹拌しながら９０℃で１６時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、得られた沈殿物を濾過によって単離して酸中間体をカリウム塩として得た。これをさらに精製せずに次のステージで使用した。３−クロロフェニルアナログの場合、冷却により沈殿物が形成されなかったので、溶媒を真空中で除去した。得られた残渣をＥｔＯＡｃおよび水に溶解した。両相を分離した。ＥｔＯＡｃを真空中で除去し、得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液：［５：９５］メタノール：ＤＣＭ）によって精製して、所望の４−（３−クロロ−フェニル）−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステルを得た。水相を酸性化し、得られた沈殿物を濾過によって単離し、ステージ２でそのまま使用した。分取ＨＰＬＣによってさらに精製して必要な４−（３−クロロ−フェニル）−ピリジン−２−カルボン酸を得た。
【０２６７】
反応スキーム２５、ステージ２を参照して、必要とされるアミドアナログを、４−（３−クロロ−フェニル）−ピリジン−２−カルボン酸の塩酸塩から方法Ａに記載の手順に従って調製し、アセトニトリル／水（１／１）または水およびその後のヘプタン中でのトリチュレーションによって精製した。
【０２６８】
反応スキーム２５、ステージ３を参照して、ステージ１で単離したカリウム塩をＨＣｌ（２Ｍ）に懸濁し、周囲温度で２時間撹拌した。固体を濾過し、水で洗浄して所望の目的化合物を得た。
【０２６９】
反応スキーム２５、ステージ４を参照して、必要とされるアミドアナログを、４−（置換フェニル）−ピリジン−２−カルボン酸のカリウム塩から方法Ａに記載の手順に従って調製し、アセトニトリル／水（１／１）または水およびその後のヘプタン中でのトリチュレーションによって精製した。
【０２７０】
以下の化合物を、実質的に上記のように調製した。
【化５９−１】
2014525443.tif 000135
【化５９−２】
2014525443.tif 000136
【化５９−３】
2014525443.tif 000137
【化５９−４】
2014525443.tif 000138
【０２７１】
実施例２６
反応スキーム２６
【化６０】
2014525443.tif 000139
【０２７２】
反応スキーム２６、ステージ１を参照。炭酸カリウム（２Ｍ溶液、５２．０ｍｌ、１０４．０ｍｍｏｌ）を、３，４−ジクロロフェニルボロン酸（６．９ｇ、３７．０ｍｍｏｌ）および４，６−ジクロロ−５−メチルピリミジン（８．５ｇ、５２．０ｍｍｏｌ）を含むジオキサン（１５０ｍｌ）の撹拌溶液に１度に添加した。この混合物を窒素で５分間脱気し、その後にパラジウムテトラキストリフェニルホスフィン（３．０ｇ、３．０ｍｍｏｌ）を１度に添加し、次いで、この混合物を９０℃に加熱し、この温度で窒素雰囲気下にて１６時間撹拌した。この後に反応混合物を室温に冷却し、濃縮した。得られた残渣をＤＣＭ（５００ｍｌ）に溶解し、水（５００ｍｌ）、次いでブライン（５００ｍｌ）で逐次洗浄した後に乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液：６％ＥｔＯＡｃ、９４％ヘプタン）によって精製して、所望の化合物（６．０５ｇ、収率４２％）を白色固体として得た。δH  (500  MHz,  DMSO)  8.91  -  9.00  (1  H,  m)  7.88  -  7.96  (1  H,  m)  7.76  -  7.88  (1  H,  m)  7.58  -  7.69  (1  H,  m)  2.36  (3  H,  s).  Tr  =  2.30  min  m/z  (ES+)  (M+H+)  275,  277。
【０２７３】
反応スキーム２６、ステージ２を参照。トリエチルアミン（６．１ｍｌ、４４．０ｍｍｏｌ）を、４−クロロ−６−（３，４−ジクロロ−フェニル）−５−メチル−ピリミジン（５．９５ｇ、２２．０ｍｍｏｌ）を含むメタノール（８０ｍｌ）の撹拌溶液を含む熱量計に１度に添加した。この混合物を窒素で５分間脱気し、その後にＰｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２（０．９ｇ、１．０ｍｍｏｌ）を１度に添加し、熱量計をシールし、一酸化炭素（５ｂａｒ）で加圧し、５０℃に一晩加熱した。この後に反応混合物を室温に冷却し、メタノールで希釈し、濃縮した。得られた残渣をＤＣＭ（３００ｍｌ）に溶解し、水（２５０ｍｌ）およびブライン（２５０ｍｌ）で逐次洗浄した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮し、得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液：４０％ＥｔＯＡｃ、６０％ヘプタン）によって精製して所望の化合物（５．２ｇ、収率８０％）を白色固体として得た。δH  (500  MHz,  DMSO)  9.19  (1  H,  s)  7.92  -  7.97  (1  H,  m)  7.79  -  7.85  (1  H,  m)  7.63  -  7.70  (1  H,  m)  3.95  (3  H,  s)  2.30  -  2.42  (3  H,  m).  Tr  =  2.10  min  m/z  (ES+)  (M+H+)  297,  299。
【０２７４】
反応スキーム２６、ステージ３を参照。ＮａＯＨ（２Ｍ溶液、１．１ｍｌ、２．０ｍｍｏｌ）を、６−（３，４−ジクロロ−フェニル）−５−メチル−ピリミジン−４−カルボン酸メチルエステル（０．３２ｇ、１．０ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（１０ｍｌ）の撹拌溶液に１度に添加し、この混合物を室温で１６時間撹拌した。この後、得られた沈殿物を濾過によって回収し、水（１ｍｌ）およびＤＣＭ（２０ｍｌ）で洗浄後、真空下で乾燥させた。次いで、この固体をＨＣｌ（２Ｍ溶液、６０ｍｌ）およびアセトニトリル（６０ｍｌ）に懸濁し、完全に溶解するまで８０℃に加熱し、次いで、室温に冷却した。アセトニトリルを減圧下で除去し、固体沈殿物を濾過によって回収し、水（１０ｍｌ）で洗浄後、真空中で一晩乾燥させて所望の化合物の塩酸塩（０．２２ｇ、収率７５％）を白色固体として得た。
【０２７５】
以下の化合物を、実質的に上記のように調製した。
【化６１−１】
2014525443.tif 000140
【化６１−２】
2014525443.tif 000141
【０２７６】
実施例２７
反応スキーム２７
【化６２】
2014525443.tif 000142
【０２７７】
反応スキーム２７、ステージ１を参照。重炭酸ナトリウム（０．４６ｇ、５．０ｍｍｏｌ）を５−ブロモメチル−６−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピリミジン−４−カルボン酸メチルエステル（０．２４ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を含むＤＭＳＯ（５ｍｌ）の撹拌溶液に１度に添加し、この混合物を窒素雰囲気下にて室温で２０時間撹拌した。この後にこの混合物を酢酸エチル（２０ｍｌ）と水（２０ｍｌ）との間で分配し、有機層を分離し、水層を酢酸エチル（２×２０ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせ、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮し、得られた残渣をジエチルエーテルでトリチュレーションした。得られた沈殿物を濾過によって回収し、真空下で乾燥させて所望の化合物（０．０８ｇ、収率４５％）を橙色固体として得た。
【０２７８】
反応スキーム２７、ステージ２を参照。ナトリウムメトキシド（０．０２ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を、４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−５Ｈ−フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−７−オン（０．０５ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を含むメタノール（５ｍｌ）の撹拌溶液に１度に添加し、この混合物を窒素雰囲気下にて室温で２０時間撹拌した。この後、水酸化ナトリウム（２Ｍ溶液、０．０５ｍｌ、０．８９ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を７０℃に加熱し、この温度でさらに４時間撹拌した。この後に反応混合物を室温に冷却し、得られた沈殿物を濾過によって回収し、メタノール（５ｍｌ）で洗浄し、真空下で乾燥させて所望の化合物（０．０１ｇ、収率５％）をオフホワイト色の固体として得た。
【０２７９】
反応スキーム２７、ステージ３を参照。ナトリウムメトキシド（０．０３ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を、５−ブロモメチル−６−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピリミジン−４−カルボン酸メチルエステル（０．１ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を含むメタノール（５ｍｌ）の撹拌溶液に１度に添加し、この混合物を窒素雰囲気下にて室温で２０時間撹拌した。この後にこの混合物を濃縮し、得られた残渣をＤＣＭ（１０ｍｌ）に溶解した。溶液を水（２×５０ｍｌ）およびブライン（２×５０ｍｌ）で逐次洗浄した後に分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。得られた残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液：１００％ＤＣＭ→９９％ＤＣＭ：１％メタノール）によって精製して所望の化合物（０．０２ｇ、収率２０％）を白色固体として得た。Ｔｒ＝２．１１分  ｍ／ｚ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ＋）３２７、３２９。
【０２８０】
反応スキーム２７、ステージ４を参照。水酸化ナトリウム（０．０５ｍｌ、０．１ｍｍｏｌ）を、メチル６−（３，４−ジクロロフェニル）−５−（メトキシメチル）ピリミジン−４−カルボキシラート（０．１ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（５ｍｌ）の撹拌溶液に１度に添加し、この混合物を窒素雰囲気下にて室温で２０時間撹拌した。この後に得られた沈殿物を濾過によって回収し、水（１ｍｌ）で洗浄し、真空下で乾燥させて所望の化合物（０．００４ｇ、収率１５％）を白色固体として得た。
【０２８１】
以下の化合物を、実質的に上記のように調製した。
【化６３−１】
2014525443.tif 000143
【化６３−２】
2014525443.tif 000144
【０２８２】
実施例２８
反応スキーム２８
【化６４】
2014525443.tif 000145
【０２８３】
反応スキーム２８、ステージ１を参照。カルボニルジイミダゾール（０．４６ｇ、１．９５ｍｍｏｌ）を、６−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピリミジン−４−カルボン酸（０．５ｇ、１．７８ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（２０ｍｌ）の撹拌溶液に少しずつ添加し、この混合物を室温で３０分間撹拌した。この後にヒドロキシルアミンヒドロクロリド（０．１５ｇ、２．１３ｍｍｏｌ）を１度に添加し、反応混合物を窒素雰囲気下にて室温で５時間撹拌した。得られた混合物をＨＣｌ（１Ｍ溶液、４０ｍｌ）で洗浄し、その後に飽和重炭酸ナトリウム（４０ｍｌ）で洗浄し、有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。次いで、得られた残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して所望の化合物（０．０２６ｇ、収率５％）をベージュ色の粉末として得た。
【化６５】
2014525443.tif 000146
【０２８４】
実施例２９
反応スキーム２９
【化６６】
2014525443.tif 000147
【０２８５】
反応スキーム２９、ステージ１を参照。塩化チオニル（０．０４ｍｌ、０．５６ｍｍｏｌ）を、６−（３，４−ジクロロフェニル）ピリミジン−４−カルボン酸（０．１ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（５ｍｌ）の撹拌溶液に滴下し、この混合物を室温で１時間撹拌した。この後にこの混合物を濃縮し、ＤＣＭに再溶解し、ブタン−１−オール（０．５ｍｌ、５．４６ｍｍｏｌ）を１度に添加し、さらに７２時間撹拌し続けた。得られた混合物を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液：１０％酢酸エチル、９０％ヘプタン）によって精製して所望の化合物（０．０７ｇ、収率５８％）を白色粉末として得た。
【０２８６】
以下の化合物を、実質的に上記のように調製した。
【化６７】
2014525443.tif 000148
【０２８７】
実施例３０
反応スキーム３０
【化６８】
2014525443.tif 000149
【０２８８】
反応スキーム３０、ステージ１を参照。ジイソプロピルエチルアミン（０．２５ｍｌ、１．４ｍｍｏｌ）を、６−（３，４−ジクロロフェニル）ピリミジン−４−カルボン酸（０．１３ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、メチル（２Ｒ）−６−アミノ−２−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝ヘキサノアート（０．１２ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（０．１８ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（８ｍｌ）の撹拌溶液に１度に添加し、この混合物を室温で２時間撹拌した。この後に得られた混合物を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液：４０％酢酸エチル、６０％ヘプタン）によって精製して所望の化合物（０．１６ｇ、収率６４％）を黄色固体として得た。δH  (250  MHz,  CDCl3)  9.25  (d,  J  =  1.37  Hz,  1H),  8.51  (d,  J  =  1.22  Hz,  1H),  8.36  (d,  J  =  2.13  Hz,  1H),  7.94  -  8.15  (m,  2H),  7.62  (d,  J  =  8.53  Hz,  1H),  5.08  (dd,  J  =  1.98,  8.38  Hz,  1H),  4.18  -  4.44  (m,  1H),  3.75  (s,  3H),  3.52  (q,  J  =  6.75  Hz,  2H),  1.61  -  2.00  (m,  4H),  1.46  -  1.55  (m,  2H),  1.44  (s,  9H).  Tr  =  2.45  min  m/z  (ES+)  (M+Na+)  533,  535。
【０２８９】
反応スキーム３０、ステージ２を参照。ＮａＯＨ（２Ｍ溶液、２ｍｌ、４．０ｍｍｏｌ）を、メチル（２Ｓ）−２−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝−６−｛［６−（３，４−ジクロロフェニル）ピリミジン−４−イル］ホルムアミド｝ヘキサノアート（０．１６ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（２ｍｌ）の撹拌溶液に１度に添加し、この混合物を室温で２時間撹拌した。この後に得られた混合物を濃縮し、ＨＣｌを含むジオキサン（４Ｍ溶液、４ｍｌ）の撹拌溶液に１度に添加し、室温で７時間撹拌した。この後に得られた沈殿物を濾過によって回収し、分取ＨＰＬＣによって精製して標的化合物（０．０３ｇ、収率２５％）を白色粉末として得た。
【化６９】
2014525443.tif 000150
【０２９０】
実施例３１
反応スキーム３１
【化７０】
2014525443.tif 000151
【０２９１】
反応スキーム３１、ステージ１を参照。２−クロロ−イソニコチン酸（１当量）、３−クロロフェニルボロン酸（１．５当量）、およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．０３当量）を、１，４−ジオキサン（２０体積）に懸濁した。２Ｍ  Ｋ２ＣＯ３溶液（７．５体積）を反応混合物に添加し、これを撹拌しながらＮ２雰囲気下にて９０℃で１６時間加熱した。３−クロロフェニルボロン酸（０．５当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．０３当量）、および２Ｍ  Ｋ２ＣＯ３溶液（７．５体積）を反応混合物に添加し、これを９０℃でさらに１時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃおよびジクロロメタンで洗浄した。水層を濃ＨＣｌで酸性化し、得られた沈殿物を濾過によって単離し、これをさらに精製せずに次の工程で使用した。
【０２９２】
反応スキーム３１、ステージ２を参照。メタノール（５０体積）中のステージ１で得た中間体の撹拌懸濁液に濃ＨＣｌ（４滴）を添加し、反応混合物を６５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。得られた残渣をＤＣＭおよび水に溶解した。有機相を回収し、溶媒を真空中で除去した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液：［１：２０］ＥｔＯＡｃ：ヘプタン）およびその後の分取ＨＰＬＣによる精製によって目的化合物を得た。
【０２９３】
反応スキーム３１、ステージ３を参照。２−（３−クロロ−フェニル）−イソニコチン酸メチルエステル（１当量）を含むＴＨＦ（３０体積）の撹拌溶液に２Ｍ  ＮａＯＨ溶液（８体積）を添加し、反応混合物を周囲温度で３時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。残渣を２ＭのＨＣｌ溶液に溶解し、得られた沈殿物を濾別し、水およびヘプタンで洗浄して所望の目的化合物を得た。
【化７１】
2014525443.tif 000152
【０２９４】
実施例３２
Ｌ−キヌレニン（ＫＹＮ）のヒドロキシル化による生成物３−ヒドロキシ−キヌレニン（３ＯＨ−ＫＹＮ）の形成をＬＣ／ＭＳによってモニタリングするための一般化手順を以下に記載する。生成物は、ＭＳを用いた多重反応モニタリングによって定量する。
主な試薬：
化合物：ストック濃度：１００％ＤＭＳＯ中１０ｍＭ。
細胞株：ＣＨＯ  ＧＳＴ  ＨＩＳ  ＫＭＯ細胞株，１Ｅ４細胞／ウェル／１００μｌ（９６ウェル細胞プレート内）。
基質：Ｌ−キヌレニン（Ｓｉｇｍａ：カタログ番号Ｋ３７５０，ストック濃度：１００ｍＭリン酸カリウムバッファー（ｐＨ７．４）中１０ｍＭ）。
アッセイ条件：
培地：ＯｐｔｉＭｅｍ（Ｒｅｄｕｃｅｄ  Ｓｅｒｕｍ  Ｍｅｄｉｕｍ  １×，＋Ｌ−グルタミン＋ＨＥＰＥＳ−フェノールレッド；ＧＩＢＣＯ：カタログ番号１１０５８）。
アッセイ体積：２００μｌ。
プレート形式：９６ウェルプレート，透明（Ｃｏｒｎｉｎｇ）。
読み出し：生成物特異的ＭＲＭを用いた生成物（３ＯＨ−ＫＹＮ）の定量。
読取り装置：ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ。
アッセイプロトコル：
・１００％ＤＭＳＯ中で化合物の連続希釈物（係数３）を調製する（最高濃度＝６．６７ｍＭ，１００％ＤＭＳＯ）
［８点：６．６７ｍＭ；２．２２ｍＭ；０．７４ｍＭ；０．２４７ｍＭ；０．０８２ｍＭ；０．０２７ｍＭ；０．００９ｍＭ；０．００３ｍＭ］。
・ＯｐｔｉＭｅｍ培地中で各化合物濃度の３００倍濃縮溶液（最高濃度２２．２２μＭ，０．３％ＤＭＳＯ）を調製する
［２２．２μＭ；７．４１μＭ；２．４７μＭ；０．８２μＭ；０．２７μＭ；０．０９μＭ；０．０３μＭ；０．０１μＭ］。
・基質（１０ｍＭ）を培地中１．１ｍＭの濃度に調製する。
・細胞プレート内の培地を廃棄する。
・細胞をＯｐｔｉＭｅｍ（１００μｌ／ウェル）で洗浄し、再度培地を廃棄する。
・アッセイミックス：９０μｌのＯｐｔｉＭｅｍ／ウェル＋９０μｌの化合物／ウェル（各濃度）
［最終化合物の最高濃度：１０μＭ；０．１５％ＤＭＳＯ］
［最終化合物の最低濃度：０．００４μＭ；０．１５％ＤＭＳＯ］。
・プレインキュベーション：３７℃で３０分間。
・２０μｌ／ウェルの１．１ｍＭ基質溶液を添加する（最終アッセイ濃度：１００μＭ）。
・陽性対照：２００μｌのＯｐｔｉＭｅｍ。
・陰性対照：１８０μｌのＯｐｔｉＭｅｍ＋２０μｌの１．１ｍＭ基質。
・３７℃で約２４時間インキュベートする。
・各ウェル内の１００μｌを透明な９６ウェルプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ）に移す。
・１００μｌ／ウェルの１０％トリクロロ酢酸（ＴＣＡ）含有水を添加する。
・プレートを４０００ｒｐｍで３分間遠心分離する。
・生成物をＬＣ／ＭＳによって検出する（５０μｌ／ウェルをインジェクション；２０μｌ容の試料ループの２．５倍過剰を充填）。
データ解析：ＩＣ５０を、自動フィッティングアルゴリズム（Ａ＋  Ａｎａｌｙｓｉｓ）を用いて計算する。
【０２９５】
実施例３３
Ｌ−キヌレニン（ＫＹＮ）のヒドロキシル化による生成物３−ヒドロキシ−キヌレニン（３ＯＨ−ＫＹＮ）の形成をＬＣ／ＭＳによってモニタリングする方法を以下に記載する。生成物は、多重反応モニタリングによって定量する。
主な試薬：
化合物：ストック濃度：１００％ＤＭＳＯ中１０ｍＭ。
酵素：ＥｖｏｔｅｃにおいてＣＨＯ−ＧＳＴ  ＨＩＳ  ＫＭＯ細胞からのミトコンドリアの単離によって調製されたＫＭＯ酵素。
基質：Ｌ−キヌレニン（Ｓｉｇｍａ：カタログ番号Ｋ３７５０）
［ストック濃度：１００ｍＭリン酸カリウムバッファー（ｐＨ７．４）中１０ｍＭ］。
アッセイ条件：
バッファー：１００ｍＭリン酸カリウム，ｐＨ７．４，２００μＭ  ＮＡＤＰＨ，０．４Ｕ／ｍｌ  Ｇ６Ｐ−ＤＨ（グルコース６−リン酸デヒドロゲナーゼ），３ｍＭ  Ｇ６Ｐ（Ｄ−グルコース６−リン酸）。
アッセイ体積：４０μｌ。
プレート形式：３８４ウェルプレート，透明（Ｍａｔｒｉｘ）。
読み出し：生成物特異的ＭＲＭを用いた生成物（３ＯＨ−ＫＹＮ）の定量。
読取り装置：ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ。
アッセイプロトコル：
・１００％ＤＭＳＯ中で化合物の連続希釈物（係数３）を調製する（最高濃度＝１０ｍＭ，１００％ＤＭＳＯ）
［８点：１０ｍＭ；３．３３ｍＭ；１．１１ｍＭ；０．３７ｍＭ；０．１２ｍＭ；０．０４ｍＭ；０．０１３７ｍＭ；０．００４５ｍＭ，０．００１５ｍＭ］。
・アッセイバッファー中で各化合物濃度の３．３３倍濃縮溶液を調製する（最高濃度３００μＭ，３％ＤＭＳＯ）
［濃度：３００μＭ；１００μＭ；３３．３μＭ；１１．１μＭ；３．７０μＭ；１．２３μＭ；０．４１μＭ；０．１３７μＭ］。
・基質（１０ｍＭ）をアッセイバッファー中１ｍＭの濃度に調製する。
・アッセイミックス：４μｌの化合物／ウェル（各濃度）＋２４μｌのアッセイバッファー／ウェル＋８μｌのＫＭＯヒト酵素＋４μｌの１ｍＭ基質（終濃度＝１００μＭ）
［最終化合物の最高濃度：３０μＭ；０．３％ＤＭＳＯ］
［最終化合物の最低濃度：０．０１３７μＭ；０．３％ＤＭＳＯ］。
・陽性対照：４μｌの５０μＭ  ＦＣＥ２８８３３（アッセイバッファー［０．５％ＤＭＳＯ］中）（最終アッセイ濃度＝５μＭ）＋２４μｌのアッセイバッファー／ウェル＋８μｌのＫＭＯヒト酵素＋４μｌの１ｍＭ基質（終濃度＝１００μＭ）。
・陰性対照：２８μｌのアッセイバッファー／ウェル＋８μｌのＫＭＯヒト酵素＋４μｌの１ｍＭ基質（終濃度＝１００μＭ）。
・室温で４００分間インキュベートする。
・４０μｌ／ウェルの１０％トリクロロ酢酸含有水を添加してアッセイを終了させ、タンパク質を沈殿させる。
・プレートを４０００ｒｐｍで３分間遠心分離する。
・ＬＣ／ＭＳによって生成物を検出する（５０μｌ／ウェルをインジェクション；２０μｌ容の試料ループの２．５倍過剰を充填）。
データ解析：ＩＣ５０を、自動フィッティングアルゴリズム（Ａ＋  Ａｎａｌｙｓｉｓ）を用いて計算する。
【０２９６】
実施例３４
Ｌ−キヌレニン（ＫＹＮ）のヒドロキシル化による３−ヒドロキシ−キヌレニン（３ＯＨ−ＫＹＮ）の形成をＬＣ／ＭＳによってモニタリングする方法を記載する。生成物は、多重反応モニタリング（ＭＲＭ法）によって定量する。
主な試薬：
化合物：ストック濃度：１００％ＤＭＳＯ中１０ｍＭ。
酵素：Ｅｖｏｔｅｃにおいてマウス肝臓（４〜６週齢）からミトコンドリア単離によって文献に記載のようにして調製されたＫＭＯ酵素。
基質：Ｌ−キヌレニン（Ｓｉｇｍａ：カタログ番号Ｋ３７５０，ストック濃度：１００ｍＭリン酸カリウムバッファー（ｐＨ７．４）中１０ｍＭ）。
アッセイ条件：
バッファー：１００ｍＭリン酸カリウム，ｐＨ７．４，２００μＭ  ＮＡＤＰＨ，０．４Ｕ／ｍｌ  Ｇ６Ｐ−ＤＨ（グルコース６−リン酸デヒドロゲナーゼ），３ｍＭ  Ｇ６Ｐ（Ｄ−グルコース６−リン酸）。
アッセイ体積：４０μｌ。
プレート形式：３８４ウェルプレート，透明（Ｍａｔｒｉｘ）。
読み出し：生成物特異的ＭＲＭを用いた生成物（３ＯＨ−ＫＹＮ）の定量。
読取り装置：ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ。
アッセイプロトコル：
・１００％ＤＭＳＯ中で化合物の連続希釈物（係数３）を調製する（最高濃度＝１０ｍＭ，１００％ＤＭＳＯ）
［８点：１０ｍＭ；３．３３ｍＭ；１．１１ｍＭ；０．３７ｍＭ；０．１２ｍＭ；０．０４ｍＭ；０．０１３７ｍＭ；０．００４５ｍＭ，０．００１５ｍＭ］。
・アッセイバッファー中で各化合物濃度の３．３３倍濃縮溶液を調製する（最高濃度３００μＭ，３％ＤＭＳＯ）
［濃度：３００μＭ；１００μＭ；３３．３μＭ；１１．１μＭ；３．７０μＭ；１．２３μＭ；０．４１μＭ；０．１３７μＭ］。
・基質（１０ｍＭ）をアッセイバッファー中１ｍＭの濃度に調製する。
・アッセイミックス：４μｌの化合物／ウェル（各濃度）＋２４μｌのアッセイバッファー／ウェル＋８μｌのＫＭＯマウス酵素＋４μｌの１ｍＭ基質（終濃度＝１００μＭ）
［最終化合物の最高濃度：３０μＭ；０．３％ＤＭＳＯ］
［最終化合物の最低濃度：０．０１３７μＭ；０．３％ＤＭＳＯ］。
・陽性対照：４μｌの５０μＭ  ＦＣＥ２８８３３（アッセイバッファー（０．５％ＤＭＳＯ）中）［最終アッセイ濃度＝５μＭ］＋２４μｌのアッセイバッファー／ウェル＋８μｌのＫＭＯマウス酵素＋４μｌの１ｍＭ基質［終濃度＝１００μＭ］。
・陰性対照：２８μｌのアッセイバッファー／ウェル＋８μｌのＫＭＯマウス酵素＋４μｌの１ｍＭ基質［終濃度＝１００μＭ］。
・室温で４０分間インキュベートする。
・４０μｌ／ウェルの１０％トリクロロ酢酸含有水を添加してアッセイを終了させ、タンパク質を沈殿させる。
・プレートを４０００ｒｐｍで３分間遠心分離する。
・ＬＣ／ＭＳによって生成物を検出する（２０μｌ／ウェルをインジェクション，１０μｌの試料ループの２倍過剰を充填）。
データ解析：ＩＣ５０を、自動フィッティングアルゴリズム（Ａ＋  Ａｎａｌｙｓｉｓ）を用いて計算する。
【０２９７】
実施例３５
本明細書に記載のものと同様の手順を使用し、以下の化合物を活性についてアッセイした。
【０２９８】
【表２−１】
2014525443.tif 000153
【表２−２】
2014525443.tif 000154
【表２−３】
2014525443.tif 000155
【表２−４】
2014525443.tif 000156
【表２−５】
2014525443.tif 000157
【表２−６】
2014525443.tif 000158
【表２−７】
2014525443.tif 000159
【表２−８】
2014525443.tif 000160
【０２９９】
いくつかの実施形態を示し、記載したが、これらに対して、本発明の趣旨および範囲から逸脱せずに種々の改良および置き換えが行なわれ得る。例えば、請求項の構成の解釈では、本明細書において以下に示す特許請求の範囲は、なんら文言よりも狭く解釈されることを意図せず、したがって、本明細書の例示的な実施形態が特許請求の範囲に読み替えられることを意図しない。したがって、本発明は、特許請求の範囲の実例として記載したものであって限定するものではないことは理解されよう。
【国際調査報告】
2014525443.tif 000169
2014525443.tif 000170