(57)【要約】【解決手段】本発明は、リソソーム蓄積症患者に、プロテアーゼまたはペプチダーゼの少なくとも1つを、該疾患の少なくとも1つの症状を向上、低減または改善するための充分量を含む組成物の治療的有効量を投与することによる、ゴーシェ病等のリソソーム蓄積症患者を治療するための方法および組成物を提供する。また、本発明は、リソソーム蓄積症患者のための栄養補助食品を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ゴーシェ病の少なくとも1つの症状または兆候または代理マーカーを向上、低減または改善する方法であって、該方法が、プロテアーゼまたはペプチダーゼの少なくとも1つを該疾患の少なくとも1つの症状、兆候、またはマーカーを向上、低減または改善するための充分量を含む薬学的に許容される組成物の有効量を、それを必要とする患者に投与することを含む、方法。
【請求項２】
請求項1の方法であって、向上、低減または改善される症状または兆候が、骨密度の低下（骨減少症）、骨痛および骨折；肥大肝（肝腫大）；肥大した脾臓（脾腫）；貧血；肺高血圧症；過度の疲労；血小板数の低下（血小板減少症）；眼の黄斑（瞼裂斑）；思春期遅発症；運動失調；痙攣；発作；聴覚障害；鼻血；認識機能障害；企図振戦；硬直；動作緩慢；無表情な顔；不明瞭または単調な発語；ミオクローヌス反射；嗅覚喪失；無血管性骨壊死；および認知症よりなる群から選択される、方法。
【請求項３】
請求項1の方法であって、向上、低減または改善される疾病マーカーが、リソソーム酸性β-グルコシダーゼ活性；脂質を持ったマクロファージ（「ゴーシェ・マクロファージ」）の存在；キトトリオシダーゼ値；肝酵素値；肺ケモカインPARC/CCL 18値；アンジオテンシン変換酵素（ACE）値、全酸性ホスファターゼおよび骨特異的酸性ホスファターゼ値；貧血、血小板減少症、白血球減少症、高ガンマグロブリン血症、脾臓におけるTリンパ球の減少、全身性B細胞過剰増殖、形質細胞増加症、血漿α-シヌクレイン等の、免疫学的異常；炎症性サイトカインの値、マクロファージ、リンパ球および好中球を含む組織または器官における炎症性病巣の存在、および好中球の移動障害；骨髄におけるゴーシェ細胞の浸潤、トリグリセリド値の低下等の骨格異常；骨密度および他のX線所見の異常；ニューロン欠損、神経変性、水平注視異常、ミオクロニー運動、角膜混濁、ゴーシェマクロファージの肺浸潤等の神経症状；ゴーシェ患者由来の細胞における酸性β-グルコシダーゼのERからリソソームへの異常輸送；細胞脂質のエンドソーム経路による異常輸送；ERまたはサイトゾルにおけるミスフォールド酸性β-グルコシダーゼ量の増加の存在；GCaseの毒性蓄積に起因するERおよび／またはストレスの存在（ストレス関連マーカーの遺伝子および／またはタンパク質発現によって定量）；エンドソームのpH値の異常；単球上のMHCIIおよび／またはCD1dの血漿膜発現の増加の存在；細胞形態学の異常；ユビキチン／プロテアソーム経路の抑制；ユビキチン化タンパク質量の増加；および、血清または尿中の生化学的マーカーの変化：よりなる群から選択される、方法。
【請求項４】
請求項1に記載の方法であって、プロテアーゼまたはペプチダーゼが経口投与される、方法。
【請求項５】
請求項1に記載の方法であって、プロテアーゼまたはペプチダーゼが発酵食品または飲料に由来する、方法。
【請求項６】
請求項1に記載の方法であって、プロテアーゼまたはペプチダーゼが、プロリルペプチダーゼ、ジペプチジルペプチダーゼまたはトリペプチジルペプチダーゼである、方法。
【請求項７】
請求項1に記載の方法であって、プロテアーゼまたはペプチダーゼが、食品等級の微生物、酵母、藻類、海草、植物、脊椎動物、無脊椎動物、環形動物、昆虫、または節足動物に由来する、方法。
【請求項８】
請求項1に記載の方法であって、プロテアーゼまたはペプチダーゼがアスペルギルス種に由来する、方法。
【請求項９】
請求項1に記載の方法であって、プロテアーゼが、ジペプチジルペプチダーゼIV活性を有するプロテアーゼを含む、アスペルギルス属の発酵産物に由来する、方法。
【請求項１０】
請求項1に記載の方法であって、薬学的に許容される組成物が、栄養補助食品に分類される、方法。
【請求項１１】
請求項10に記載の方法であって、薬学的に許容される組成物が、乾燥粉末剤、錠剤、硬ゼラチンカプセル剤または軟ゼラチンカプセル剤として処方される、方法。
【請求項１２】
請求項10に記載の方法であって、薬学的に許容される組成物が、人に用いるに好適な、摂取可能な担体材料内に提供される、方法。
【請求項１３】
請求項12の方法であって、担体材料が、穀物を原料とする製品、餅、大豆かす（soy cake）、食品バー製品（food bar product）、冷間成形の食品バー製品（cold formed food bar product）、カスタード、プディング、ゼラチン、米ミルク、豆乳、マッシュドフルーツ製品、砂糖菓子(candy)、チョコバー(candy bar)、アップルソース、ヨーグルト、飲料、および発酵飲料よりなる群から選択される、方法。
【請求項１４】
請求項11、12または13に記載の方法であって、薬学的に許容される組成物が、ビタミン、ミネラル、ハーブまたはハーブ抽出物、プロバイオティクスまたはプレバイオティクス、抗酸化物質、バイオフラボノイド、パパイン、ラクターゼ、アミラーゼ、プロテアーゼ、リパーゼ、および植物および動物濃縮物：よりなる群から選択される、1以上の成分をさらに含有する、方法。
【請求項１５】
請求項1に記載の方法であって、薬学的に許容される組成物が、1以上のプロテアーゼを含有する、方法。
【請求項１６】
請求項1に記載の方法であって、薬学的に許容される組成物が、別のFDAに認可された医薬組成物と組み合わせてまたは併せて投与される、方法。
【請求項１７】
請求項1に記載の方法であって、薬学的に許容される組成物が、治療効果のある低分子をさらに含有する、方法。
【請求項１８】
請求項16に記載の方法であって、FDAに認可された医薬組成物が、治療効果のある低分子である、方法。
【請求項１９】
請求項2に記載の方法であって、ゴーシェ病患者において向上、低減または改善される兆候が、肥大した脾臓（脾腫）である、方法。
【請求項２０】
ゴーシェ病の治療に好適なプロテアーゼおよびペプチダーゼのスクリーニング方法であって、該方法が：(a) ゴーシェ病患者におけるゴーシェ病の症状またはマーカーを定量すること；(b) 前記の患者に、生理学的に許容されるプロテアーゼまたはペプチダーゼを、薬学的に許容される担体中で、既知量を既知の期間、投与すること；および(c) 上記の症状または代理マーカーを定量して、プロテアーゼまたはペプチダーゼ組成物の投与の結果として、症状またはマーカーにおける量的な変化の有無を評価することを含む、方法。
【請求項２１】
請求項20に記載の方法であって、症状または疾病マーカーが、請求項2または3に記載された症状および疾病マーカーの群から選択される、方法。
【請求項２２】
リソソーム蓄積症患者の治療方法であって、該方法が、リソソーム蓄積症患者に、プロテアーゼまたはペプチダーゼの少なくとも1つを、該疾患の少なくとも1つの症状を向上、低減または改善するための充分量を含む組成物の治療的有効量を投与することを含む、方法。
【請求項２３】
請求項22の方法であって、リソソーム蓄積症患者が、II型糖原病、ムコ多糖症、ムコ脂質症II型、ムコ脂質症III型、ムコスルファチドーシス、GM2活性化タンパク質欠乏症AB型、ダノン病、サラ病、テイ・サックス病、サンドホフ病、シンドラー病、神崎病、α-マンノシドーシス、β-マンノシドーシス、フコシドーシス、シアリドーシス、アスパルチルグルコサミン尿症、糖鎖不全糖タンパク質症候群、ウォルマン病、ファーバー病、ニーマン・ピック病A、BおよびC型、クラッベ病、ファブリー病、多種スルファターゼ欠損症、GM1ガングリオシド蓄積症、GM2ガングリオシド蓄積症、GM3ガングリオシド蓄積症、ガラクトシアリドーシス、シスチン蓄積症、シアル酸蓄積症、硬化性異骨症、異染性白質ジストロフィー、ガラクトシアリドーシス、神経セロイド脂褐素沈着症（1〜9型）、ラクトシルセラミド蓄積症、ポンペ病、およびコバラミン欠乏症F型よりなる群から選択される疾患を有する、方法。
【請求項２４】
患者がヒトである、請求項22の方法。
【請求項２５】
リソソーム蓄積症の患者に栄養補助食品を提供する方法であって、該方法が、リソソーム蓄積症患者に、プロテアーゼまたはペプチダーゼの少なくとも1つを含む栄養補助食品の有効量を投与することを含む、方法。
【請求項２６】
1以上のゴーシェ病遺伝子変異を有する患者において、パーキンソン病の少なくとも1つの兆候または症状または代理マーカーを向上、低減または改善する方法であって、該方法が、プロテアーゼまたはペプチダーゼの少なくとも1つを、パーキンソン病の少なくとも1つの兆候、症状またはマーカーを向上、低減または改善するための充分量を含む薬学的に許容される組成物の有効量を、それを必要とする患者に投与することを含む、方法。
【請求項２７】
請求項26の方法であって、向上、低減または改善される症状または兆候が、企図振戦、硬直および動作緩慢、無表情な顔、不明瞭または単調な発語、ミオクローヌス反射、嗅覚喪失、無血管性骨壊死、および認知症よりなる群から選択される、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、リソソーム蓄積症の分野に関する。また、本発明は、リソソーム蓄積症の酵素置換（replacement）療法のための組成物および方法に関する。特に、本発明は、ゴーシェ病の予防および／または治療のための方法および組成物を提供する。
【背景技術】
【０００２】
リソソームは、タンパク質、ポリヌクレオチド、多糖および脂質等の高分子を分解する働きをする細胞小器官である。リソソームは酸性環境を包み込み、生体高分子の加水分解を触媒する、加水分解酵素を含有する。また、リソソームは、エンドサイトーシスによって分子を取り込む役割も見つかっている。
【０００３】
リソソーム蓄積症は、リソソームタンパク質が欠損または変異した場合に発症する。多数の例で、このタンパク質は酵素であり、欠損酵素の基質の異常な沈着物が細胞内に蓄積する。他の例では、欠損タンパク質は、リソソーム酵素の輸送（trafficking）、翻訳後プロセシング、または保護または活性化に関与する。さらに他の例では、欠陥タンパク質は酵素ではないが、リソソーム内部に存在するか、リソソーム膜に広がる。これらのタンパク質のいくつかが有する機能は、現在は知られていない。リソソーム蓄積症には、広範な臨床的不均一性および生物学的多様性があり、ほとんどの脂質蓄積症、ムコ多糖症、ムコ脂質症、および糖タンパク質蓄積症が挙げられる。現在、ニーマン・ピック病、ファブリー病、ゴーシェ病等を含む、およそ50のリソソーム蓄積症が知られている。これらの疾患は典型的には進行性であり、小児期および青年期では致死的であることが多い。これらの疾患の管理には、遺伝カウンセリングが重要であり、酵素置換療法等の特異的療法が期待できるが、高価である。典型的には、これらの患者のケアはほとんどが症状に対するものである。
【０００４】
リソソーム蓄積症（LSD）は、およそ50の遺伝性代謝疾患の一群であり、これらは特異的リソソーム酵素、受容体標的、活性化タンパク質、膜タンパク質または輸送体の細胞性不全に起因し、リソソーム中の物質の病原性の蓄積を招き、基質の蓄積を引き起こし、細胞および組織機能の低下をもたらす。LSDの顕著な特徴は、リソソーム中の代謝産物の異常な蓄積であり、周核体に大多数の膨張したリソソームが形成される。LSDの治療における大きな課題は（例えば肝臓特異的酵素異常症等の、臓器特異的酵素異常症の治療とは対照的に）、多数の異なる組織においてリソソーム蓄積の病状を反転させる必要があることである。
【０００５】
リソソーム蓄積症は、およそ生児出生5,000例に1例から10,000例に1例発症し、かなりの臨床的不均一性および生物学的多様性を示す。リソソーム蓄積症の大多数は、常染色体劣勢形態としての遺伝性であるが（inherited as autosomal recessive conditions）、X連鎖性の2例はハンター症候群（MPS II）およびファブリー病である。リソソーム蓄積症の範囲および重篤度は、蓄積する物質のタイプおよび量によるが、殆ど全ての疾患は進行性である。殆どの疾患は、中枢神経系症状および全身兆候の両者を有するが、いくつかは中枢神経系か、神経系以外の組織のいずれかに作用する。リソソーム蓄積症患者の多くは、幼年期または小児期に死亡し、成人まで生存する患者も寿命が短く、かなりの高い死亡率であることが多い。リソソーム疾患の例としては、ムコ多糖（MPS）I-IXの代謝障害（フルラー、シャイエ、ハンター、サンフィリポ、モルキオ、グリコサミノグリカン・マロトー・ラミー、スライ症候群、ヒアルロニダーゼ欠乏）、グリカンの分解障害であるアスパルチルグルコサミン尿症、フコシドーシス、マンノシドーシス、スフィンゴ糖脂質の分解障害であるシンドラー病、シアリドーシスI型、グリコーゲンの分解障害（ポンペ病）、グロボトリアオシルセラミドの分解障害（ファブリー病）、脂質の分解障害（ファーバー病）、ゴーシェ病（スフィンゴ脂質成分1〜3型）GM1-ガングリオシド蓄積症、GM2-ガングリオシド蓄積症（テイ・サックス病、サンドホフ病、GM2アクチベータ疾患）、クラッベ病、異染性白質ジストロフィー（metachromatic leukodystrophy）、ニーマン・ピック病（AまたはB型）、硬化性異骨症（pycnodysostosis）、セロイド脂褐素症を引き起こすリポフスチンの分解または輸送障害（コレステロール、コレステロールエステルに違いまたは欠陥を有する多数の型、いくつかはまだ知られていない）、コレステロールエステル蓄積症および他の複合脂質蓄積症、ニーマン・ピック病C型、ウォルマン病、複数のリソソーム・スルファターゼ欠損症、ガラクトシアリドーシス、ムコ脂質症I、IIIおよびIV型、シスチン症、シアル酸蓄積症、マリネスコ・シェーグレン症候群、ヘルマンスキー・パドラック症候群（いくつかの形態）、チェディアック・東症候群、およびダノン病が挙げられる。
【０００６】
ゴーシェ病は、有病率が最も高いリソソーム蓄積症であり、全ての組織でのグルコセレブロシダーゼ（GC；EC 3.2.1.45）の欠損により生じる。この酵素の欠損により、肝臓、脾臓、肺、および骨髄等の細網内皮系の脂質を持ったマクロファージ（ゴーシェ細胞と呼ばれる）中にグルコシルセラミドが蓄積する。ゴーシェ病は、3つの主要なフェノタイプに分類されている：1型、非神経障害型；2型、急性乳児型神経障害型；および3型、慢性神経障害型。1型ゴーシェ病の疾患重症度スペクトルは広範である。小児および成人は無症候性であるか、骨格変性、貧血、血小板減少症および肝脾腫大症等の、重篤な衰弱性の症状を有することがある。症状はどの年代でも見られ得る。1型ゴーシェ病はアシュケナージ系ユダヤ人集団に起こることが多いが、あらゆる民族で発症する。2型ゴーシェ病は急速に進行する。月齢6ヶ月までに、殆どの2型の乳児には脳幹機能不全があり、月齢18〜24ヶ月で呼吸停止または誤嚥性肺炎等の合併症で死亡する。3型ゴーシェ病患者は、2型患者より遅い年齢で神経異常が起こるが、ほとんどは水平性衝動性眼球運動にわずかな障害が起こるだけである。
【０００７】
ゴーシェ病は最もよく見られるリソソーム蓄積症であり、全世界でおよそ8,000〜10,000人が罹患している。ゴーシェ病では、酸性βグルコシダーゼまたはグルコセレブロシダーゼ（GlcCerase）として知られるリソソーム酵素の活性が、酵素をコードするGBA遺伝子中のおよそ200の突然変異のうちの1つにより、有意に低下する。この疾患は、常染色体劣性の様式で遺伝し、このことは、GBA遺伝子の両コピーに突然変異を有する場合にゴーシェ病を発病することを意味する。GlcCerase活性の低下により、脾臓、肝臓、肺、骨髄等の組織において、および時に脳において、グルコセレブロシド（グルコシルセラミドとも呼ばれる）が蓄積する。このグルコセレブロシドの蓄積は、肝肥大および脾臓の肥大（脾腫）、骨疾患、および、時には、肺、腎臓および中枢神経系障害等の、ゴーシェ病の多様な症状および兆候を引き起こすと考えられる。また、ゴーシェ病と、パーキンソン病または運動および平衡感覚を侵すパーキンソン様疾患（パーキンソニズム）との間には関連性がある。パーキンソニズムは、ゴーシェ病患者および疾患遺伝子保有者に見られる（レサージ(Lesage)ら, 2011年）。このような患者のパーキンソニズムの兆候および症状としては、企図振戦（intention tremors）、硬直および動作緩慢（bradykinesis）、無表情な顔（expressionless facies）、不明瞭または単調な発語（slurred or monotonous speech）、ミオクローヌス反射（myoclonic jerks）、嗅覚喪失（olfactory loss）、および無血管性骨壊死（avascular osteonecrosis）が挙げられる（ノイドルファー(Neudorfer)ら, 1996年; ブルトロン(Bultron)ら, 2010年）。ある患者ではレビー小体認知症も報告されている。1以上のこれらの兆候および症状に有効な食事介入および／または薬剤介入は、このような患者の生活の質を有意に向上させると思われる。
【０００８】
現在、酵素置換療法（ERT）および基質減少療法のみが、ゴーシェ病患者の治療法の選択肢として認可されている（再考のため、ハルマンチ(Harmanci), 2008年参照）。組み換えイミグルセラーゼを使用するERTは、この疾患の内臓および血液学的兆候を改善するが、ゴーシェ病の神経障害性の健康状態には効果がない。また、ERTの費用は患者1人当たり年間でおよそ200,000ドルであり、多くの患者には高額であり、市場での医療ニーズに見合う組み換え酵素の供給は不充分である。さらに、組み換えイミグルセラーゼは静脈内投与しなければならず、不利である。ゴーシェ病の最初の経口治療薬は、グルコシルセラミドシンターゼのイミノ糖阻害剤である、ミグルスタット（N-ブチルデオキシノジリマイシン）であり、これは基質減少療法に使用される。ミグルスタットは、軽度または中等度の疾患を有する特定の患者において臨床的改善をもたらすが、反応はERTで見られるものよりも遅く、弱い。ゴーシェ病のための他の可能性のある療法は未だ開発中である（フターマン(Futerman), 2004年）。
【０００９】
リソソーム蓄積症の患者により高い生活の質を提供し、より良好な臨床結果を達成する、この疾患の予防および／または治療方法が、長年にわたって必要であった。特に、ゴーシェ病患者により高い生活の質を提供し、より良好な臨床結果を達成する、ゴーシェ病の予防および／または治療方法が必要である。
【００１０】
このように、ゴーシェ病の治療のための、改善された方法および組成物の、長年にわたる必要性が満足されていなかった。特に、経口で使用でき、費用効果の高い、方法および組成物の、長年にわたる必要性が満足されていなかった。これらのしばしば致死的である疾患を治療する、追加療法の必要性が残っている。本発明のシステム、組成物および方法は、これらの満足されていない長年にわたる必要性、および、従来の療法では提供されない他の利点を提供する。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
従って、本発明の目的は、リソソーム蓄積症を治療するための、新規な治療方法を提供することである。
【００１２】
本発明の別の目的は、リソソーム蓄積症を治療するための、プロテアーゼ／ペプチダーゼ組成物を提供することである。
【００１３】
本発明のさらなる目的は、ゴーシェ病の治療のための、プロテアーゼ／ペプチダーゼを提供することである。
【００１４】
本発明のなおさらなる目的は、ゴーシェ病の症状を低減する方法を提供することである。
【００１５】
本発明のさらなる目的は、ゴーシェ病を治療するためのプロテアーゼ／ペプチダーゼの組み合わせの使用である。
【００１６】
本発明のこれらおよび他の目的は、以下の記述および実施例からより容易に明らかになるであろう。
【課題を解決するための手段】
【００１７】
本発明は、新規な組成物を提供し、および、これを使用して、リソソーム蓄積症進行の危険性があるか、この疾患と診断された患者において、この疾患を予防および／または治療する方法であって、本書に記載された組成物の有効量を、それを必要とする患者に投与することを含む方法を提供する。
【００１８】
さらに、本発明は、限定されないが、ポンペ病、GM1ガングリオシド蓄積症、テイ・サックス病、GM2ガングリオシド蓄積症、サンドホフ病、ファブリー病、ゴーシェ病、異染性白質ジストロフィー、クラッベ病、ニーマン・ピック病A型、ニーマン・ピック病B型、ニーマン・ピック病C型、ニーマン・ピック病D型、ファーバー病、ウォルマン病、フルラー症候群、シャイエ症候群、フルラー・シャイエ症候群、ハンター症候群、サンフィリポA症候群、サンフィリポB症候群、サンフィリポC症候群、サンフィリポD症候群、モルキオA病、モルキオB病、マロトー・ラミー病、スライ症候群、α-マンノシドーシス、β-マンノシドーシス、フコシドーシス、アスパルチルグルコサミン尿症、シアリドーシス、ムコ脂質症II型、ムコ脂質症III型、ムコ脂質症IV型、ゴールドバーグ症候群、シンドラー病、シスチン蓄積症、サラ病、乳児シアル酸蓄積症、バッテン病、小児性神経セロイド脂褐素沈着症、またはプロサポシンを含む、リソソーム蓄積症を治療するための方法および組成物を提供する。
【００１９】
また、本発明は、リソソーム蓄積症の少なくとも1つの症状またはマーカーを向上、低減または改善するための充分量のプロテアーゼまたはペプチダーゼの少なくとも1つを用いた治療による、II型糖原病（glycogen storage disease type II）、ムコ多糖症（mucopolysaccharidoses）、ムコ脂質症II型（mucolipidosis II）、ムコ脂質症III型、ムコスルファチドーシス、GM2活性化タンパク質欠乏症AB型、ダノン病、サラ病、テイ・サックス病、サンドホフ病、シンドラー病、神崎病、α-マンノシドーシス、β-マンノシドーシス、フコシドーシス、シアリドーシス、アスパルチルグルコサミン尿症（aspartylglucos-aminuria）、糖鎖不全糖タンパク質症候群（carbohydrate-deficient glycoprotein syndrome）、ウォルマン病、ファーバー病、ニーマン・ピック病A、BおよびC型、ゴーシェ病、クラッベ病、ファブリー病、多種スルファターゼ欠損症、GM1ガングリオシド蓄積症（GM1 gangliosidosis）、GM2ガングリオシド蓄積症、GM3ガングリオシド蓄積症、ガラクトシアリドーシス、シスチン蓄積症（cystinosis）、シアル酸蓄積症（sialic acid storage disease）、硬化性異骨症（pyknodysostosis）、異染性白質ジストロフィー（metachromatic leukodystrophy）、ガラクトシアリドーシス、神経セロイド脂褐素沈着症（neuronal ceroid lipofuscinosis）（1〜9型）、ラクトシルセラミド蓄積症（lactosyl-ceramidosis）、ポンペ病、およびコバラミン欠乏症F型等の、リソソーム蓄積症の治療への、治療的アプローチに関する。
【００２０】
1つの様相では、本書における組成物、方法、システムは、それを必要とする患者においてゴーシェ病の1以上の症状を低減する能力のある、生理学的に許容される組成物を提供すること、および、そのような組成物を製造および使用または投与する方法を対象とする。
【００２１】
別の様相では、本書における組成物、カプセル剤、方法は、それを必要とする患者において、ゴーシェ病の少なくとも1つの症状を低減する組成物を含む。1つの態様では、主題組成物、方法等によって低減されるゴーシェ病の少なくとも1つの症状は、この疾患の以下の兆候または症状の1つである：骨が薄くなること（骨減少症）、骨痛および骨折を含む、骨格異常；肥大肝（肝腫大）または肥大した脾臓（脾腫）、または両方；健康な赤血球の減少（貧血）；過度の疲労；損傷感受性の上昇、これは血小板数の低下を示すことがある（血小板減少症）；眼の黄斑（瞼裂斑）；思春期遅発症；および／または鼻血；および認識機能障害。本発明の好ましい態様において、低減される症状は脾腫である。
【００２２】
本発明のさらなる様相では、ゴーシェ病の代理マーカーは、ゴーシェ病の治療に対する組成物の有用性を評価するために使用される。好適な疾病マーカーとしては、細胞性、生理学的または生化学的マーカーが挙げられる。
【００２３】
さらなる態様では、生理学的に許容される組成物、製剤、方法等は、栄養補助食品として、または食品添加物として、または医薬品として、またはゴーシェ病の症状を低減するために望まれる他のものとして使用され得る。経口投与が有利であるが、これは、治療薬の投与の経口経路が、あらゆる他の経路よりも好ましいためである。
【００２４】
これらの生理学的に許容される組成物および方法は、ゴーシェ病の他の治療法と併用してもよい。例えば、組成物は、酵素補充療法（ERT）または基質減少療法（SRT）と併用してもよい。
【００２５】
別の様相では、本発明は、リソソーム蓄積症の治療のためのキットを提供する。本発明のキットは、少なくとも1つのプロテアーゼ、またはリソソーム蓄積症の治療のためのその医薬組成物を含む。該キットは、さらに、根本的なリソソーム蓄積症または本書に記載したその症状を治療するための他の薬剤を含んでもよい。代表的には、該キットは、1以上のプロテアーゼおよび任意の第二の治療薬の、複数回の投与量を含む。該キットは、1週間、2週間、3週間、1ヶ月、2ヶ月、3ヶ月、6ヶ月、またはより長く患者を治療するための、各薬剤の充分な投与量を含む。該キットは、さらに、スプーン、シリンジ等の、薬剤の投与装置を含んでもよい。また、該キットは、代表的には、キットに含まれる薬剤の処方情報も含む。
【００２６】
本書における方法は、ラベリング、マーケティングおよび、他の、ゴーシェ病の症状の低減に用いるため、医療従事者および／または消費者に組成物を提供することを対象とする、方法、キット、ラベル、および、システムを含む。
【００２７】
本発明のさらなる様相では、生理学的に許容されるタンパク質分解酵素は、食用に好適な食品または飲料に含まれてもよい。1つの様相では、生理学的に許容されるプロテアーゼ／ペプチダーゼは発酵食品に含まれる。
【００２８】
本発明の別の様相では、生理学的に許容されるプロテアーゼまたはペプチダーゼは、食品等級の微生物、酵母、藻類、または海草、植物、脊椎動物、無脊椎動物、環形動物、昆虫、または節足動物に含まれ得る。
【００２９】
別の態様では、生理学的に許容される酵素は、プロリルオリゴペプチダーゼ活性、ジペプチジルペプチダーゼ活性またはトリペプチジルペプチダーゼ活性を有する、ペプチダーゼまたはプロテアーゼ・ペプチダーゼ複合体である。
【００３０】
本発明のさらなる態様によれば、生理学的に許容される酵素はDPP-IVアミノペプチダーゼ活性を有する。
【００３１】
本発明のさらなる態様によれば、酵素は、DPP-IVアミノペプチダーゼ活性を有するアスペルギルス・プロテアーゼである。
【００３２】
本発明の好ましい様相では、組成物は、他の成分の中でプロテアーゼおよびDPP-IV活性を有する栄養補助食品である、セレンエイド(SerenAid)(R)を含む。
【００３３】
本発明のさらなる様相では、プロテアーゼまたはペプチダーゼは、1以上の以下のものと併用される：ビタミン、ミネラル、抗酸化物質、バイオフラボノイド、他の酵素、ハーブ、ハーブ抽出物、植物および動物濃縮物、プロバイオティクス、または他の成分。
【００３４】
本発明のさらに別の様相では、方法、組成物等は、相乗的組成物において、2以上のプロテアーゼまたはペプチダーゼを含む。
【００３５】
1つの態様では、製品はキットまたはシステムであってもよく、本書における組成物、カプセル剤は、製品がゴーシェ病の1以上の症状を低減し得ることを説明する、書面による明細、パンフレット、情報シート、カタログ、またはラベルと共に、薬学的に許容される容器に収められる。さらに、製品は、製品がゴーシェ病の1以上の症状を低減し得ることを説明する、書面による明細、パンフレット、情報シート、カタログ、またはラベルと共に、販売され得る。
【００３６】
これらおよび他の様相、特徴、および態様は、以下の詳細な記述を含む、この明細書内で説明される。他に明記した場合を除き、全ての態様、様相、特徴等は、あらゆる所望の方法で、混合および適合、組み合わせ、および順を変えることができる。
【発明を実施するための形態】
【００３７】
その最も広い様相では、本発明は、哺乳類におけるリソソーム蓄積症の1以上の症状を低減、改善または治療するため、経口投与に生理学的に許容される、有効量以上のタンパク質分解酵素の使用を教示する。
【００３８】
本発明は、哺乳類におけるゴーシェ病の1以上の症状を低減、改善または治療するため、経口投与に生理学的に許容される、有効量のタンパク質分解酵素の使用を教示する。
【００３９】
さらに、本発明は、経口投与に生理学的に許容されるタンパク質分解酵素が、ヒトにおけるゴーシェ病の1以上の症状を低減、改善または治療するために使用され得ることを教示する。
【００４０】
本発明は、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤を用いた治療による、II型糖原病、ムコ多糖症、ムコ脂質症II型、ムコ脂質症III型、ムコスルファチドーシス、GM2活性化タンパク質欠乏症AB型、ダノン病、サラ病、テイ・サックス病、サンドホフ病、シンドラー病、神崎病、α-マンノシドーシス、β-マンノシドーシス、フコシドーシス、シアリドーシス、アスパルチルグルコサミン尿症、糖鎖不全糖タンパク質症候群、ウォルマン病、ファーバー病、ニーマン・ピック病A、BおよびC型、ゴーシェ病、クラッベ病、ファブリー病、多種スルファターゼ欠損症、GM1ガングリオシド蓄積症、GM2ガングリオシド蓄積症、GM3ガングリオシド蓄積症、ガラクトシアリドーシス、シスチン蓄積症、シアル酸蓄積症、硬化性異骨症、異染性白質ジストロフィー、ガラクトシアリドーシス、神経セロイド脂褐素沈着症（1〜9型）、ラクトシルセラミド蓄積症、ポンペ病、およびコバラミン欠乏症F型等の、リソソーム蓄積症の治療への、治療的アプローチに関する。
【００４１】
1つの様相では、本発明は、治療的有効量の少なくとも1つのプロテアーゼ、ペプチダーゼ、またはプロテアーゼ／ペプチダーゼ複合体を投与することによる、リソソーム蓄積症患者の治療方法を提供する。
【００４２】
別の様相では、本発明は、ゴーシェ病患者またはキャリアである患者における、パーキンソン病の1以上の症状または兆候を治療する方法を提供する。
【００４３】
少なくとも1つのプロテアーゼ、ペプチダーゼ、またはプロテアーゼ／ペプチダーゼ複合体を含むことは、本発明に必須である。
【００４４】
プロテアーゼは、植物、動物および微生物を含む広範なソースに存在する、普遍的な酵素である。これらは、タンパク質およびペプチド中に存在するペプチド結合の加水分解を触媒する。本発明において、「ペプチダーゼ」および「プロテアーゼ」という用語は区別しないで使用される。候補プロテアーゼは、本書に記載した所望の効果をもたらす、あらゆる薬学的に許容されるプロテアーゼであってもよく、単独で使用されるか、ビタミン、ミネラル、抗酸化物質、バイオフラボノイド、他の酵素、ハーブ、ハーブ抽出物、植物および動物濃縮物、プロバイオティクス、または他の薬学的活性成分と併用される。
【００４５】
本発明における使用に好適なプロテアーゼの特定および選択は、経験的方法によって達成され得る。例えば、本発明の主題である、好適な生理学的に許容される組成物は、ゴーシェ病患者に投与することができ、ゴーシェ病の1以上の症状または兆候は、前記の症状の低減において組成物の効力を評価するためにモニターすることができる。
【００４６】
改善をモニターされ得るゴーシェ病の症状または兆候としては、1以上の以下のものが挙げられる：骨密度の低下（骨減少症osteopenia）、骨痛および骨折（bone fractures）を含む、骨格異常；肥大肝（肝腫大hepatomegaly）または肥大した脾臓（脾腫splenomegaly）または両方；健康な赤血球の減少（貧血）；過度の疲労（excessive fatigue）；より高い損傷感受性（a greater susceptibility to bruising）であり、これは血小板数の低下を示すことがある（血小板減少症thrombocytopenia）；眼の黄斑（瞼裂斑）；思春期遅発症（delayed puberty）；鼻血；および／または認知機能障害（cognitive deterioration）。別の様相では、パーキンソン病に関連する少なくとも1つのゴーシェ病遺伝子変異を有する患者において、1以上の以下の疾患症状または兆候が、改善についてモニターされ得る：企図振戦；硬直および動作緩慢；無表情な顔、不明瞭または単調な発語、ミオクローヌス反射、嗅覚喪失、無血管性骨壊死、および認知症。
【００４７】
本書における組成物、カプセル剤、方法等は、ゴーシェ病の少なくとも1つの症状または兆候を低減し、典型的にはそれによってその少なくとも1つの症状または兆候の改善をもたらす組成物を含む。本発明の好ましい態様では、低減される兆候は、脾腫である。
【００４８】
ゴーシェ病の細胞性、生理学的および生化学的マーカーもまた、本発明で使用される最適なプロテアーゼを選択するために有用であることがある。潜在的疾病マーカーは、例えば米国特許出願2010/0196279号、米国特許出願2010/0120056号；およびリーベルマン(Lieberman), 1976年に見出される。
【００４９】
多数のプロテアーゼおよびペプチダーゼは、一般的に人に用いるのに安全と認められ、即ち、生理学的に許容される。多くのソースが、科学および特許文献中に見出される。例えば、補助的消化酵素製剤は、栄養吸収を改善し（米国特許7,235,390号）、胸焼けおよび消化不良を軽減し（米国特許7,067,124号）；迅速な術後回復を促進し（米国特許6,900,173号）；気道粘液過剰分泌性疾患を改善し（ロジャース(Rogers), 2007年）、および、肝機能、嚢胞性線維症、コレステロール吸収および胆石を改善する（米国特許5,324,514号）ことが示されている。植物プロテアーゼであるブロメラインは、炎症、血液凝固関連の悪性疾患の経口的全身治療に使用された（マウラー(Maurer), 2001年）。経口投与可能なプロテアーゼおよびペプチダーゼは、哺乳類の血漿中のコレシストキニンの基礎レベルを維持し、膵炎を罹患する哺乳類の腹痛を治療するために使用されている（米国特許7,459,155号）。多数のこのような酵素は、消化管でそれらの活性を維持するだけではなく、胃腸管で損傷なく吸収され、血液中でも活性を維持する（例えば、カステル(Castell)ら, 1997年；フジタ(Fujita)ら, 1995年参照）。本発明の目的のため、プロテアーゼまたはペプチダーゼの作用の正確なメカニズムを知ることは、所望の効果が達成される限り、必要はない。
【００５０】
生理学的に許容されるタンパク質分解酵素は、ある細菌類、菌類、酵母およびカビに含まれる（ラオ(Rao)ら, 1998年；スマサ(Sumatha)ら, 2006年；ペン(Peng)ら, 2005年）。例えば、プロテアーゼおよびペプチダーゼは、多くの伝統食品および飲料の発酵に使用されてきた菌類に含まれることがある。好適な種としては、フザリウム、リゾプス（クモノスカビ）、アクチノムコール(Actinomucor)、アスペルギルス、およびニューロスポーラ(Neurospora)種が挙げられる（例えば、米国特許6,413,512号；米国特許3,932,618号；米国特許出願2009/0155239号；スリランガナダン(Sriranganadane)ら, 2010年；オトール(O'Toole), 1999年；クドゥリャフトセヴァ(Kudryavtseva)ら, 2008年；フリッシュ(Frish), 1974年；マチダ(Machida), 2010年；ルイセッティ(Luisetti)ら, 1991年；マイアー(Meyer)ら, 2010年；およびコロドニー(Kolodny), 1963年参照）。
【００５１】
また、プロテアーゼおよびペプチダーゼは、ヨーグルトおよび他の発酵乳製品の製造に使用される、乳酸菌中にも含まれる（リウ(Liu)ら, 2010年）。ナットウキナーゼ、セアプローゼ、セラチオペプチダーゼ、プロナーゼ、フザリウムプロテアーゼ、スフェリカーゼは、生理学的に許容されるタンパク質分解酵素の例である（例えば、米国特許5,296,223号；マジマ(Majima) Y.ら, 1988年；パント(Pant) KKら, 2008年；ヨシダ(Yoshida) K, 1983年；スミ(Sumi) H.ら, 1990年）。
【００５２】
プロリルオリゴペプチダーゼは、セリンペプチダーゼの明確な一分類に属する（EC 3.4.21.26）。これらの酵素は、プロリン残基のカルボキシ末端側でペプチド結合を切断する。これらのペプチダーゼは、不安神経症、神経異状および抑鬱障害、認知障害、疼痛知覚等の疾患および障害、およびレヴィー小体認知症、パーキンソン病、およびハンチントン病等の神経変性疾患に関係している（グーセンズ(Goossens)ら, 1996年；セド(Sedo)ら, 1991年；マントル(Mantle)ら, 1996年）。プロリルエンドペプチダーゼ活性レベルの低下もまた、大鬱病の病態生理学に影響する（マエス(Maes)ら, 1995年）。最近、プロリルオリゴペプチダーゼの分布、およびそれらの治療的発見の潜在性が再考された（ローゼンブルム(Rosenblum)ら, 2003年）。ペプチドからN-末端プロリンおよびヒドロキシプロリン残基を取り除くプロリルアミノペプチダーゼがアスペルギルス・ニガー中に確認された（バステン(Basten)ら, 2005年）。
【００５３】
ジペプチジルアミノペプチダーゼは、ポリペプチドのN-末端からジペプチジル部分を切断する（クレイル(Kreil), 1990年）。ジペプチジルアミノペプチダーゼのIV型（DPP IV）は、プロリンに隣接する結合を切断する能力がある、一連の特殊なプロテアーゼに属する（クニングハム(Cunningham)およびオコナー(O Connor) 1997年；ランベール(Lambeir)ら, 2003年）。このドメインは、EC 3.4.14.5に属するセリンペプチダーゼの特徴である。このEC 3.4.14.5酵素分類は、飼料、食品加工、および栄養補助食品業界で広く使用される。ヒトでは、DPP-IV（CD 26としても知られる）は、精神神経内分泌機能、栄養、および免疫防御に関与すると考えられる（ヒルデブラント(Hildebrandt)ら, 2000年）。DPP-IVプロテアーゼは、酵母、菌類、昆虫およびカエル等の、多様な生物中に含まれる。細胞外DPP-IVは、アスペルギルス・オリゼ、アスベルギルス・ニガーおよびアスペルギルス・メレウスを含むいくつかのアスペルギルス種から特性化された（ドウマス(Doumas)ら, 1998年, タチ(Tachi)ら,1992年；ヤルビン(Jalving)ら, 2005年）。
【００５４】
プロリルエンドペプチダーゼの経口補助が、セリアック病の腸疾患性の兆候を含む、食品拒絶反応（adverse food reactions）を治療するために提案されている。食用グルテンを分解する能力がある食品等級のプロテアーゼは、この問題を軽減することが示唆されている（米国特許7,741,094号）。エーレン(Ehren)ら（2009年）は、アスペルギルス・ニガー由来のアスペルギロペプシン（ASP）（EC 3.4.23.18）とアスペルギルス・オリゼ由来のジペプチジルペプチダーゼIV（DPP-IV）（EC 3.4.21.63）との、2つの食品等級の酵素の組み合わせを提案した。ミテア(Mitea)ら（2008年）は、プロリルエンドペプチダーゼのグルテン含有食との併用が、グルテンの毒性を除去する可能性があることを示唆した。ブユン(Byun)ら（2001年）は、タンパク質加水分解において、X-プロリルジペプチジルアミノペプチダーゼと非特異性アミノペプチダーゼとの相乗作用を報告した。本発明では、相乗的組成物も意図される。
【００５５】
カゼインおよびグルテンの消化の間に放出されるプロリルペプチドは、オピオイド受容体作動薬、または、自閉症スペクトラム障害（ASD）患者の神経行動学的症状を媒介または悪化し得るエクソルフィンとして作用すると考えられる。これらのオピオイド様ペプチドは、カソモルフィンおよびグルテオモルフィンと呼ばれてきた。また、DPP-IVも、カソモルフィンに対するタンパク質分解活性のため、カソモルフィナーゼと呼ばれる。DPP-IVの添加は、ASDの症状を低減することが提案されている（米国特許6,251,391号；米国特許6,413,512号；米国特許6,447,772号；米国特許6,808,708号；米国特許6,821,514号；米国特許6,899,876号）。
【００５６】
トリペプチジルペプチダーゼ、またはセドリシンは、アスペルギルス種を含む糸状子嚢菌に広く存在する（レイチャード(Reichard)ら, 2006年；ゴトウ(Gotou)ら, 2009年）。ヒトにおいて、トリペプチジルペプチダーゼIをコードする遺伝子の変異は、遅発性小児性神経セロイド脂褐素沈着症という致命的な神経変性疾患を引き起こす（パル(Pal)ら, 2009年）が、ゴーシェ病におけるトリペプチジルペプチダーゼIの活性は報告されていなかった。
【００５７】
本書で論じた通り、多数のタンパク質分解酵素がヒトにおける使用に生理学的に許容されることが示されているが、上記の引用文献には、ゴーシェ病の治療のための組成物にプロテアーゼまたはペプチダーゼを使用することを記載したものはない。
【００５８】
本発明の医薬組成物における活性成分の実際の投与量レベルは、患者に対する毒性がなく、特定の患者、組成物および投与形態に所望の効果を達成するために有効な活性成分の量が得られるように、変更されてもよい。
【００５９】
選択される投与量レベルは、使用される本発明の特定のプロテアーゼまたはペプチダーゼ、またはその誘導体の活性、経口投与、投与時間、使用されている特定のプロテアーゼの排泄または代謝率、治療期間、使用される特定のプロテアーゼと併用される、他の薬剤、化合物および／または材料、治療されている患者の年齢、性別、体重、症状、全体的健康および既往歴、および医術においてよく知られている同様の因子によって決まるであろう。
【００６０】
当該技術分野における通常の技術を有する医師であれば、必要とされる医薬組成物の有効量を容易に決定および処方することができる。例えば、医師は、医薬組成物中、使用される本発明のプロテアーゼまたはペプチダーゼの投与量を、所望の治療効果を達成するために必要とされる両よりも低いレベルで開始し、その後、所望の効果が達成されるまで投与量を徐々に増加することも可能である。
【００６１】
以下の実施例は、本発明の範囲内の態様をさらに説明および実証する。これらの実施例は、例示だけを目的としており、本発明を限定するものとして解釈すべきではなく、本発明の精神または範囲を逸脱することなく、多様な変形が可能である。
【実施例】
【００６２】
実施例1
セレンエイド(R)(SerenAid(R))として知られている製品は、ジペプチジルペプチダーゼIV（DPP-IV）活性を有するプロテアーゼを含む、6つの植物由来の酵素の混合物である（例えば米国特許6,251,391号参照）。セレンエイド(R)は、カゼイン（乳および乳製品）、グルテン（小麦、ライ麦、オーツ麦、大麦、および他の穀類）、および大豆タンパク質を含む、植物および動物タンパク質の分解を支援するために処方される。我々は、セレンエイド(R)の経口投与開始後、ゴーシェ病患者の脾腫の低減および活力の上昇を観察した。本発明により、それを必要とする患者において、ゴーシェ病の1以上の症状、兆候、またはマーカーを改善するためにセレンエイド(R)を使用することが期待される。
【００６３】
実施例2
好適なプロテアーゼは、それらの天然のソースから単離してもよく、培養下の細菌、酵母、菌類、植物、昆虫または哺乳類細胞のいずれかから選択された、好適な宿主細胞による組み換えDNA技術によって製造してもよい。例えば、米国特許6,309,868号およびドウマス(Doumas)ら, 1998年参照のこと。組み換え酵素は、自然発生酵素配列に由来する核酸を包含するか、それによってコードされる。さらに、組み換え酵素としては、自然発生配列に相同または実質的に同一アミノ酸配列、および、自然発生プロテアーゼがコードする核酸に相同または実質的に同一の核酸によってコードされる酵素が挙げられる。あるいは、本発明の組成物および方法に有用な酵素は、従来のペプチド合成技術によって合成されてもよい。プロテアーゼおよびペプチダーゼを含む酵素の製造および精製方法は、当業者に知られている。
【００６４】
多数の商業的供給者が、本発明に使用され得る精製プロテアーゼおよびペプチダーゼを販売している。例えば、サマンサ(Sumantha)ら、2006年参照のこと。商業的供給者のいくつかの例は、アマノ・エンザイム社(Amano Enzyme Inc.)；ノボザイムス(Novozymes)；およびナショナル・エンザイム社(National Enzyme Company)である。
【００６５】
実施例3
本発明の主題である組成物を医薬として投与するため、タンパク質の安定化、修飾、および製剤化の大多数の可能性のある方法が当業者に知られている。米国特許6,613,332号；米国特許出願20080311214号；米国特許出願20080317726号；シング(Singh)ら、2008年；マクナリー(McNally)およびヘイステッド(Hastedt)、2008年；マハト(Mahato)ら、2003年；ラオ(Rao)、2008年を参照のこと。これらおよび他の方法を本発明に使用してもよい。
【００６６】
組成物および相乗的組成物の製剤化および投与方法が本書に示された実施例に限定されないことは強調されるべきであり、追加的方法および新規な製剤が当業者によって考案され得る。
【００６７】
国外の全ての相当物を含む以下の特許、公開された出願、および定期刊行物の、そこに引用された参考文献を含む全内容は、各特許、特許出願または刊行物が個々に表示された場合と同程度に、全ての目的のため全体として、参照することにより組み込まれる。
【００６８】
米国特許 日付 発明者
3,932,618号        1976年1月            フジイ(Fujii), S
5,296,223号        1994年3月            ナカニシ(Nakanishi)ら
5,324,514号        1994年6月            シポス(Sipos)
5,387,422号        1995年2月            ハンデル(Handel)ら
5,750,650号        1998年5月            ナカニシ(Nakanishi)ら
6,251,391号        2001年6月            ウィルキンソン(Wilkinson)ら
6,309,868号        2001年10月           モノド(Monod)ら
6,413,512号        2002年7月            ヒューストン(Houston)
6,447,772号        2002年9月            ヒューストン(Houston)
6,613,332号        2003年9月            ミカエル(Michael)ら
6,808,708号        2004年10月           ヒューストン(Houston)
6,821,514号        2004年11月           ヒューストン(Houston)
6,844,180号        2005年1月            オイ(Oi)ら
6,899,876号        2005年5月            ヒューストン(Houston)
6,900,173号        2005年5月            マーティン(Martin)ら
6,994,987号        2006年2月            ヤマモト(Yamamoto)ら
7,067,124号        2006年6月            デビッドソン(Davidson)ら
7,141,582号        2006年11月           ファン(Fan)ら
7,235,390号        2007年6月            ギッブス(Gibbs)
7,459,155号        2008年12月           マルゴリン(Margolin)ら
7,718,169号        2010年5月            マルゴリン(Margolin)ら
【００６９】
米国特許出願
2003/0096392号     2003年5月22日        ハンター(Hunter)ら
2006/0062859号     2006年3月23日        ブルム(Blum)ら
2008/0118492号     2008年5月22日        セルシオ(Cerceo), J.
2008/0311214号     2008年12月18日       ラオ(Rao), K.
2008/0317726号     2008年12月25日       スベンセン(Svendsen), A.
2009/0155239号     2009年6月18日        ナカムラ(Nakamura), T.
2010/0120056号     2010年5月13日        バー・オル(Bar-Or), D,
およびバー・オル(Bar-Or), R.
2010/0196279号     2010年8月5日         ロックハート(Lockhart)
【００７０】
他の参考文献
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【００７１】
本発明は、そのいくつかの態様の具体的詳細を参照して説明されたが、このような詳細は、添付の特許請求の範囲に含まれる部分を除き、本発明の範囲を制限すると見なされることを意図しない。
【国際調査報告】
2014517015.tif 000002
2014517015.tif 000003