(57)【要約】  本発明は、製造工程および／または保存期間の間に、剤形中のギ酸および／またはホルミル種の生成を妨げるか、または軽減させる、アミン化合物を含む固体、半固体または液体製剤に関する。本発明の製剤は、製造工程および／または保存期間の間の、Ｎ−ホルミル不純物（およびゼラチン架橋）の形成を妨げるか、または軽減させる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）錠剤コアと、ここで該錠剤コアは
（ｉ）少なくとも一の抗糖尿病薬またはその医薬上許容される塩を含んでもよく、ここで該抗糖尿病薬はサクサグリプチン以外の薬物であり；
（ｂ）該錠剤コアを囲む活性なコーティング層と、ここで該コーティング層は
（ｉ）コーティング材料；
（ｉｉ）アミン化合物；および
（ｉｉｉ）活性医薬成分またはその医薬上許容される塩、ここで該活性医薬成分は第一アミンまたは第二アミンである、
を含む、被覆錠剤。
【請求項２】
アミン化合物が第一アミンまたは第二アミンである、請求項１記載の被覆錠剤。
【請求項３】
アミン化合物が第一アミンである、請求項１記載の被覆錠剤。
【請求項４】
アミン化合物がアミノ酸である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の被覆錠剤。
【請求項５】
アミン化合物がグリシンである、請求項１記載の被覆錠剤。
【請求項６】
アミン化合物が実質的にアンモニウム塩として提供される、請求項１〜５のいずれか一項に記載の被覆錠剤。
【請求項７】
アミン化合物がコーティング層の約０．０１重量％〜約１０重量％の範囲にある濃度で提供される、請求項１〜６のいずれか一項に記載の被覆錠剤。
【請求項８】
アミン化合物がコーティング層の約０．５重量％〜約５重量％の範囲にある濃度で提供される、請求項７記載の被覆錠剤。
【請求項９】
アミン化合物と活性医薬成分のモル比が約１：１〜約１００：１の範囲にある、請求項１〜６のいずれか一項に記載の被覆錠剤。
【請求項１０】
アミン化合物と活性医薬成分のモル比が約１：１〜約１０：１の範囲にある、請求項１〜６のいずれか一項に記載の被覆錠剤。
【請求項１１】
活性医薬成分が実質的にアンモニウム塩として提供される、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の被覆錠剤。
【請求項１２】
活性医薬成分がサクサグリプチン、シタグリプチン、ビルダグリプチン、リナグリプチン、ヅトグリプチンまたはアログリプチンである、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の被覆錠剤。
【請求項１３】
活性医薬成分がサクサグリプチンである、請求項１２記載の被覆錠剤。
【請求項１４】
コーティング層が水溶性酸化防止剤をさらに含む、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の被覆錠剤。
【請求項１５】
水溶性酸化防止剤がアスコルビン酸または没食子酸プロピルである、請求項１４記載の被覆錠剤。
【請求項１６】
錠剤コアが一または複数の充填剤、崩壊剤および滑沢剤を含み、コーティング材料がオパドライ（登録商標）ＩＩである、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の被覆錠剤。
【請求項１７】
錠剤コアが結合剤、湿潤剤、滑沢剤および少なくとも一の抗糖尿病薬またはその医薬上許容される塩を含み、該抗糖尿病薬がグリブリド、メトホルミン、グルコバンス（登録商標）、ロシグリタゾン、ピオグリタゾン、シタグリプチン、ビルダグリプチン、ダパグリフロジン、ダパグリフロジン（Ｓ）プロピレングリコール水和物またはその組み合わせである、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の被覆錠剤。
【請求項１８】
コーティング層中の活性医薬成分がサクサグリプチン、シタグリプチン、ビルダグリプチン、リナグリプチン、ヅトグリプチンまたはアログリプチンである、請求項１７記載の被覆錠剤。
【請求項１９】
錠剤コアが結合剤、湿潤剤、滑沢剤および抗糖尿病薬を含み、該抗糖尿病薬がメトホルミン、ダパグリフロジン、ダパグリフロジン（Ｓ）プロピレングリコール水和物またはその組み合わせであって、活性医薬成分がサクサグリプチンである、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の被覆錠剤。
【請求項２０】
錠剤コアが崩壊剤、放出修飾剤、充填剤、湿潤剤、滑沢剤および少なくとも一の抗糖尿病薬またはその医薬上許容される塩を含み、該抗糖尿病薬がグリブリド、メトホルミン、グルコバンス（登録商標）、ロシグリタゾン、ピオグリタゾン、シタグリプチン、ビルダグリプチン、ダパグリフロジン、ダパグリフロジン（Ｓ）プロピレングリコール水和物またはその組み合わせである、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の被覆錠剤。
【請求項２１】
活性医薬成分がサクサグリプチン、シタグリプチン、ビルダグリプチン、リナグリプチン、ヅトグリプチンまたはアログリプチンである、請求項２０記載の被覆錠剤。
【請求項２２】
錠剤コアが崩壊剤、放出修飾剤、充填剤、湿潤剤、滑沢剤および抗糖尿病薬を含み、該抗糖尿病薬がメトホルミン、ダパグリフロジン、ダパグリフロジン（Ｓ）プロピレングリコール水和物またはその組み合わせであり、活性医薬成分がサクサグリプチンである、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の被覆錠剤。
【請求項２３】
（ａ）錠剤コアと；
（ｂ）該錠剤コアを被覆し、コーティング層により被覆されている第一層であって、
（ｉ）コーティング材料；および
（ｉｉ）任意のアミン化合物
を含む第一層と；
（ｃ）該第一層を被覆する第二層として提供される活性なコーティング層と；および
（ｄ）該第二層を被覆する第三層であって、
（ｉ）コーティング材料；および
（ｉｉ）任意のアミン化合物
を含む第三層と；
からなる、請求項１〜２２のいずれか一項に記載の被覆錠剤。
【請求項２４】
（ａ）錠剤コアが
（ｉ）約９９ｍｇのラクトース一水和物；
（ｉｉ）約９０ｍｇの微結晶セルロース；
（ｉｉｉ）約１０ｍｇのクロスカルメロースナトリウム；および
（ｉｖ）約１ｍｇのステアリン酸マグネシウム
を含み；
（ｂ）第一層が
（ｉ）約２１ｍｇのオパドライ（登録商標）ＩＩホワイト
を含み；
（ｃ）第二層が
（ｉ）約２０ｍｇのオパドライ（登録商標）ＩＩホワイト；
（ｉｉ）約２．５ｍｇのサクサグリプチン；および
（ｉｉｉ）サクサグリプチンとのモル比が約１：１〜約２０：１の範囲にあるアミン化合物
を含み；ならびに
（ｄ）第二層が
（ｉ）約１７ｍｇのオパドライ（登録商標）ＩＩカラー
を含む、請求項２３記載の被覆錠剤。
【請求項２５】
（ａ）錠剤コアがダパグリフロジンまたはダパグリフロジン（Ｓ）プロピレングリコール水和物、結合剤、湿潤剤および滑沢剤を含み；
（ｂ）第一層がオパドライ（登録商標）ＩＩホワイトを含み；
（ｃ）第二層がオパドライ（登録商標）ＩＩホワイト、アミン化合物およびサクサグリプチンを含み；および
（ｄ）第三層がオパドライ（登録商標）ＩＩカラーを含む；
請求項２３記載の被覆錠剤。
【請求項２６】
（ａ）錠剤コアがダパグリフロジンまたはダパグリフロジン（Ｓ）プロピレングリコール水和物、ポビドン、精製水およびステアリン酸マグネシウムを含み；
（ｂ）第一層がオパドライ（登録商標）ＩＩホワイトを含み；
（ｃ）第二層がオパドライ（登録商標）ＩＩホワイト、アミン化合物およびサクサグリプチンを含み；および
（ｄ）第三層がオパドライ（登録商標）ＩＩカラーを含む；
請求項２３記載の被覆錠剤。
【請求項２７】
（ａ）錠剤コアが塩酸メトホルミン、結合剤、湿潤剤および滑沢剤を含み；
（ｂ）第一層がオパドライ（登録商標）ＩＩホワイトを含み；
（ｃ）第二層がオパドライ（登録商標）ＩＩホワイト、アミン化合物およびサクサグリプチンを含み；および
（ｄ）第三層がオパドライ（登録商標）ＩＩカラーを含む；
請求項２３記載の被覆錠剤。
【請求項２８】
（ａ）錠剤コアが塩酸メトホルミン、ポビドン、精製水およびステアリン酸マグネシウムを含み；
（ｂ）第一層がオパドライ（登録商標）ＩＩホワイトを含み；
（ｃ）第二層がオパドライ（登録商標）ＩＩホワイト、アミン化合物およびサクサグリプチンを含み；および
（ｄ）第三層がオパドライ（登録商標）ＩＩカラーを含む；
請求項２３記載の被覆錠剤。
【請求項２９】
（ａ）錠剤コアが
（ｉ）約５００ｍｇの塩酸メトホルミン；
（ｉｉ）約２０ｍｇのポビドン；
（ｉｉｉ）約５ｍｇの精製水；および
（ｉｖ）約１．７５ｍｇのステアリン酸マグネシウム
を含み；
（ｂ）第一層が
（ｉ）約２１ｍｇのオパドライ（登録商標）ＩＩホワイト
を含み；
（ｃ）第二層が
（ｉ）約２０ｍｇのオパドライ（登録商標）ＩＩホワイト；
（ｉｉ）約２．５ｍｇのサクサグリプチン；および
（ｉｉｉ）サクサグリプチンとのモル比が約１：１〜約２０：１の範囲にあるアミン化合物
を含み；ならびに
（ｄ）第三層が
（ｉ）約１７ｍｇのオパドライ（登録商標）ＩＩカラー
を含む、請求項２３記載の被覆錠剤。
【請求項３０】
（ａ）錠剤コアがダパグリフロジンまたはダパグリフロジン（Ｓ）プロピレングリコール水和物、崩壊剤、放出修飾剤、充填剤、湿潤剤および滑沢剤を含み；
（ｂ）第一層がオパドライ（登録商標）ＩＩホワイトを含み；
（ｃ）第二層がオパドライ（登録商標）ＩＩホワイト、グリシンおよびサクサグリプチンを含み；および
（ｄ）第三層がオパドライＩＩカラーを含む；
請求項２３記載の被覆錠剤。
【請求項３１】
（ａ）錠剤コアがダパグリフロジンまたはダパグリフロジン（Ｓ）プロピレングリコール水和物、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、微結晶セルロース、精製水およびステアリン酸マグネシウムを含み；
（ｂ）第一層がオパドライ（登録商標）ＩＩホワイトを含み；
（ｃ）第二層がオパドライ（登録商標）ＩＩホワイト、グリシンおよびサクサグリプチンを含み；および
（ｄ）第三層がオパドライＩＩカラーを含む；
請求項２３記載の被覆錠剤。
【請求項３２】
（ａ）錠剤コアが塩酸メトホルミン、崩壊剤、放出修飾剤、充填剤、湿潤剤および滑沢剤を含み；
（ｂ）第一層がオパドライ（登録商標）ＩＩホワイトを含み；
（ｃ）第二層がオパドライ（登録商標）ＩＩホワイト、グリシンおよびサクサグリプチンを含み；および
（ｄ）第三層がオパドライＩＩカラーを含む；
請求項２３記載の被覆錠剤。
【請求項３３】
（ａ）錠剤コアが塩酸メトホルミン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、微結晶セルロース、精製水およびステアリン酸マグネシウムを含み；
（ｂ）第一層がオパドライ（登録商標）ＩＩホワイトを含み；
（ｃ）第二層がオパドライ（登録商標）ＩＩホワイト、グリシンおよびサクサグリプチンを含み；および
（ｄ）第三層がオパドライＩＩカラーを含む；
請求項２３記載の被覆錠剤。
【請求項３４】
（ａ）錠剤コアが
（ｉ）約５００ｍｇの塩酸メトホルミン；
（ｉｉ）約５０ｍｇのカルボキシメチルセルロースナトリウム；
（ｉｉｉ）約３７０ｍｇのヒドロキシプロピルメチルセルロース；
（ｉｖ）約１００ｍｇの微結晶セルロース；
（ｖ）約５ｍｇの精製水；および
（ｖｉ）約３．５ｍｇのステアリン酸マグネシウム
を含み；
（ｂ）第一層が
（ｉ）約２１ｍｇのオパドライ（登録商標）ＩＩホワイト
を含み；
（ｃ）第二層が
（ｉ）約２０ｍｇのオパドライ（登録商標）ＩＩホワイト；
（ｉｉ）約２．５ｍｇのサクサグリプチン；および
（ｉｉｉ）サクサグリプチンとのモル比が約１：１〜約２０：１の範囲にあるグリシン
を含み；ならびに
（ｄ）第三層が
（ｉ）約１７ｍｇのオパドライＩＩカラー
を含む、請求項２３記載の被覆錠剤。
【請求項３５】
固体、半固体または液体製剤の実質的に混合された材料における活性医薬成分のＮ−ホルミル化を、アミン化合物を該固体、半固体または液体製剤の材料に加えることで防止または減少させる方法であって、ここで該活性医薬成分が第一アミンまたは第二アミンであり、該固体、半固体または液体製剤の材料がポリエチレングリコールを含み、ポリビニルアルコールを組み合わせて含んでもよい、方法。
【請求項３６】
固体、半固体または液体製剤がオパドライ（登録商標）ＩＩを含む、請求項３５記載の方法。
【請求項３７】
活性医薬成分がサクサグリプチン、シタグリプチン、ビルダグリプチン、リナグリプチン、ヅトグリプチンまたはアログリプチンである、請求項３５または請求項３６記載の方法。
【請求項３８】
活性医薬成分がサクサグリプチンである、請求項３７記載の方法。
【請求項３９】
アミン化合物が第一アミンまたは第二アミンである、請求項３５〜３７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４０】
アミン化合物が第一アミンである、請求項３５〜３７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４１】
アミン化合物がアミノ酸である、請求項３５〜４０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４２】
アミン化合物がグリシンである、請求項３５〜３７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４３】
アミン化合物が製剤材料の約０．０１重量％〜約１０重量％の範囲にある濃度で提供される、請求項３５〜４２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４４】
アミン化合物が製剤材料の約０．５重量％〜約５重量％の範囲にある濃度で提供される、請求項３５〜４２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４５】
アミン化合物が、該アミン化合物と活性医薬成分のモル比が約１：１〜約１００：１の範囲にあるように製剤材料にて提供される、請求項３５〜４４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４６】
アミン化合物が、該アミン化合物と活性医薬成分のモル比が約１：１〜約１０：１の範囲にあるように製剤材料にて提供される、請求項３５〜４５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４７】
活性医薬成分が実質的にアンモニウム塩として提供される、請求項３５〜４６のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、製造工程および／または保存期間の間に、剤形中のギ酸および／またはホルミル種の生成を妨げるか、または軽減させうる、固体、半固体または液体製剤に関する。本発明の製剤は、製造工程および／または保存期間の間の、Ｎ−ホルミル不純物（およびゼラチン架橋）の形成を妨げるか、または軽減させうる。
【背景技術】
【０００２】
サクサグリプチンは２型糖尿病の治療に現在使用されているジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ−ＩＶ）阻害剤であり、オングリザ（Onglyza（登録商標））の商品名で市販されている。サクサグリプチン錠２．５ｍｇおよび５ｍｇは活性なコーティング方法を用いて開発された。この方法では、不活性である錠剤コアを、ｐＨ調整されたオパドライ（Opadry（登録商標））ＩＩを基剤とするコーティング用懸濁液で３層にてフィルムコートする。第一層はシールコートを形成し、オパドライ（登録商標）ホワイトを含有し；第二層はサクサグリプチンおよびオパドライ（登録商標）ホワイトを含有し；そして外側の第三層は強度の違いを区別するのに色相が任意のオパドライ（登録商標）を含有してもよい。
【０００３】
加えて、同じ活性なコーティング方法を用いて、不活性である錠剤コアを塩酸メトホルミン即時放出性（ＭｅｔＩＲ）または持続放出性（ＭｅｔＸＲ）錠剤コアと置き換えることにより、サクサグリプチンと、ＭｅｔＩＲおよびＭｅｔＸＲ錠剤との多剤混合薬（ＦＤＣ）錠が開発された。ＦＤＣ錠は作用機構の異なる２種の薬物を単一の錠剤にて提供することで患者のコンプライアンスを改善することを意図とする。
【０００４】
図１はサクサグリプチンの劣化についての反応経路を示す。サクサグリプチンは、錠剤の形態において、ＷＯ２００５／１１７８４１に記載されるように、分子内環化を介して変性して環状アミジン（ＣＡ）を形成する。サクサグリプチンを第二コーティング剤としてオパドライ（登録商標）ＩＩホワイトと共に製剤化し、ＣＡ（およびその反応生成物ＤＫＰ）の形成を減少させる。しかしながら、本発明者らは第二コーティング剤を調製する工程の間に、Ｎ−ホルミルアダクツ（ＮＦＡ）不純物が観察されることを見出した。サクサグリプチンの第一アミンは、サクサグリプチンと、ギ酸、ギ酸エステル、ホルメート、無水ギ酸および／またはホルムアルデヒドなどのホルミル化種との反応によりホルミル化される。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
したがって、製造工程の間に、ならびに保存期間の間に、サクサグリプチンの劣化を妨げまたは軽減する必要がある。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は活性医薬成分の第一および／または第二アミノ基がＮＦＡを形成することを妨げまたは軽減しうるアミン化合物を含む製剤を提供する。特に、本発明の製剤は、製造工程の間に、ならびに保存期間の間に、サクサグリプチンのホルミル化を妨げるまたは軽減し得る。
【０００７】
一の態様において、本発明は、少なくとも一つのアミン化合物を、第一または第二アミン含有の活性医薬成分と組み合わせて含む、固体、半固体および液体製剤を提供する。本発明の製剤は、製造工程の間に、および／または保存期間の間に、活性医薬成分と、ホルムアルデヒド、ギ酸および／またはその誘導体などのホルミル化種との反応を妨げるかまたは軽減させ、それによりＮＦＡなどのホルミル不純物の形成を防止または減少させることができる。本発明の固体および半固体の製剤は、限定されるものではないが、錠剤、ストック顆粒およびカプセル製剤を包含する。本発明の液体製剤は、限定されないが、例えば、製造工程の間に、ホルムアルデヒド、ギ酸および／またはその誘導体を形成する、あるいはその形成を支持する傾向のあるコーティング用製剤を包含する。
【０００８】
もう一つ別の態様において、本発明は、錠剤コアを含有し、そのコアが活性なコーティング層により囲まれている、錠剤製剤を提供する。錠剤コアは不活性であっても、あるいは一または複数の抗糖尿病剤を含有してもよい。錠剤コアは活性なコーティング層で囲まれており、その層は第一アミンまたは第二アミンである活性医薬成分を、コーティング材料およびグリシンなどのアミン化合物と組み合わせて含む。
【０００９】
もう一つ別の態様において、本発明は、錠剤コアが３層で被覆されている錠剤製剤を提供する。錠剤コアは不活性であっても、あるいは一または複数の抗糖尿病剤を含有してもよい。第一層は錠剤コアを覆い、コーティング材料を、所望によりグリシンなどのアミン化合物を含んでもよい。第二層は第一層を覆い、第一アミンまたは第二アミンである活性医薬成分と、コーティング材料およびグリシンなどのアミン化合物を組み合わせて含む。第三層は第二層を覆い、コーティング材料および所望によりグリシンなどのアミン化合物を含んでもよい。
【００１０】
もう一つ別の態様において、本発明は、即時放出性および持続放出性錠剤製剤を提供する。錠剤コアは抗糖尿病剤および３つのコーティング層を含む。第一層は錠剤コアを覆い、コーティング材料を、所望によりグリシンなどのアミン化合物を含んでもよい。第二層は第一層を覆い、第一アミンまたは第二アミンである活性医薬成分と、コーティング材料およびグリシンなどのアミン化合物を組み合わせて含む。第三層は第二層を覆い、コーティング材料を、所望によりグリシンなどのアミン化合物を含んでもよい。
【００１１】
もう一つ別の態様において、本発明は、第一アミンまたは第二アミンである活性医薬成分のＮ−ホルミル化を妨げまたは軽減する、固体、半固体および液体製剤の調製方法であって、グリシンなどのアミン化合物を製剤に添加することを含む方法を提供する。
【００１２】
もう一つ別の態様にて、本発明は、固体、半固体および液体製剤におけるギ酸の形成を妨げまたは軽減する方法であって、グリシンなどのアミン化合物を該製剤に添加することを含む方法を提供する。
【図面の簡単な説明】
【００１３】
【図１】サクサグリプチンの特定の分解生成物についての反応経路を示す。
【図２】ホルミル化種を形成する可能性のあるポリ（エチレングリコール）の分解経路を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
ある態様にて、本発明は、アミン含有の活性医薬成分のＮ−ホルミル化を妨げまたは軽減するための、グリシンなどのアミン化合物の固体、半固体または液体製剤における使用に関する。サクサグリプチンなどのアミン含有の活性医薬成分はギ酸またはその誘導体と反応し、ＮＦＡ不純物を形成しうる。アミン化合物はギ酸またはその誘導体と反応し、Ｎ−ホルミル化を妨げまたは軽減しうる。
【００１５】
意外にも、薬品中に存在するギ酸が、薬品を高温／高湿度の条件に短期間暴露した後の長期間に及ぶ薬物の安定性に、あるいは薬品を製造する間のコーティング分散剤の貯蔵に影響を及ぼすことが判明した。以下にさらに詳細に記載されるように、ポリ（エチレングリコール）（ＰＥＧ）およびポリ（ビニルアルコール）（ＰＶＡ）などの多数の一般的な製剤成分は、活性医薬成分に含まれる第一または第二アミンが望ましくないＮ−ホルミルアダクツの形成を引き起こすのに十分な量のホルミル種を含み得る。
【００１６】
第一アミンまたは第二アミン含有の活性医薬成分とギ酸またはその誘導体との反応はＮ−ホルミルアダクツを形成しうる。活性医薬成分のＮ−ホルミル化に起因しうる因子は、温度、湿度、存在するホルミル化種の量および型および固体状態の反応性に対するミクロ環境効果を含む。液体状態にて、アミン含有の活性化医薬成分と、ギ酸（またはホルメートなどのその誘導体）またはホルムアルデヒドなどのホルミル化種とに関する二分子反応は、反応種の濃度に正比例する。固体状態にて、温度および水分は反応種の可塑性および分子運動性を増加させることによって一の役割を果たす。ホルミル種の起源は、錠剤（または液体製剤）の製造工程の間に、あるいは貯蔵の間に成分が分解したことに起因すると考えられ得る。
【００１７】
薬品中のホルミル不純物は、理論上は、製剤中のホルミル種の存在を防止または軽減することにより調整され得る。しかしながら、製造工程の間に、および／または原料、コーティング材料、および最終剤形を保存する間に、生成されるホルミル化剤のレベルを調整するには大きな問題がある。例えば、ホルミル化種の型および相対割合は不明である。その中で存在しうる種は、ギ酸、ホルメート、無水ギ酸および可能性のある他の未知の種である。これらの種々のホルミル化種は、アミン含有の活性医薬成分との二分子反応にて異なる反応性を有すると考えられる。
【００１８】
ホルミル化種を定量する分析方法の開発はチャレンジに富む。ホルミル化種の検出方法は、典型的には、エタノールなどのアルコールで誘導化してエステルを形成し、つづいて高性能液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）またはガスクロマトグラフィー（ＧＣ）での分離および検出を必要とする。これらの方法は、一般的には、出発材料中に存在するホルミル化種の型および相対割合について特異的ではない。
【００１９】
ホルミル化工程が始まる前であっても、ホルミル化種が賦形剤中に存在する可能性がある。例えば、本願明細書に記載のある種のコーティングに使用されるポリ（ビニルアルコール）は、加水分解によりポリ（ビニルアセテート）より製造される。市販されており、典型的にはフィルムコーティング工程にて使用されるＰＶＡは残留酢酸を含有する。加えて、比較的高いレベルのギ酸が不純物として受入ＰＶＡ中に存在し得る。コーティング製剤に酢酸およびギ酸の両方が存在することは反応性の高い無水酢酸ギ酸の形成を容易にすることとなる。
【００２０】
ギ酸はポリ（エチレングリコール）（ＰＥＧ）を高温および高湿度の条件に暴露して生成され、理論に拘束されるものではないが、フリーラジカルの関与する酸化機構の結果であると考えられる（図２）。加えて、ＰＥＧおよびＰＶＡを合わせた時、ＰＥＧ単独の場合と比べて、ギ酸レベルは貯蔵にて増加する。
【００２１】
カプセル剤形またはカプセル製剤においては、ＰＥＧより由来のホルムアルデヒドがゼラチンと反応し、活性成分のＮ−ホルミル化に加えて、ゼラチンを架橋させる。架橋したゼラチン殻は水性媒体には容易に溶けず、カプセル殻の溶解を減速または失速させ、したがって活性成分の遅延放出性がもたらされる。高分子量（例えば、＞２０００Ｄａ）のＰＥＧからなる固形製剤を含むハードゼラチンカプセル剤形にて架橋が起こる。室温で液体または半固体である低分子量（例えば、＜２０００Ｄａ）のＰＥＧからなる液体または半固体充填のソフトゼラチン製剤においても架橋は起こる。カプセル殻製剤および／または薬品製剤におけるアミン化合物の使用はカプセルの架橋および／または活性成分のＮ−ホルミル化を防止または軽減させ得る。
【００２２】
ホルミル化種の量が、３つの異なる局面：（例えば、ＰＶＡおよび／またはＰＥＧを含有する、ある種のオパドライ（登録商標）銘柄の材料などの）コーティング材料を粉末として保管する局面にて；（例えば、ＰＶＡおよび／またはＰＥＧを固体状態にて含有する）被覆錠を保管する局面にて；および（例えば、ＰＶＡおよび／またはＰＥＧを溶液状態または固体状態にて含有する）懸濁液のホールドタイムとして知られる、錠剤の製剤を製造する局面にて、錠剤の製剤中にて増加しうることが見出された。加えて、例えば、実施例１に下記されるように、錠剤を短期間、高温／高湿度条件に、初めて暴露した後に、Ｎ−ホルミル化が増加することも見出された。
【００２３】
自己増殖性連鎖反応の開始を引き起こしうる初期の短期酸化促進条件は、オパドライ（登録商標）銘柄の懸濁液のホールドタイム貯蔵を含む。実施例２に下記されるように、ホルミル種は室温で貯蔵されたオパドライ（登録商標）銘柄の懸濁液にて比較的速やかに増加しうる。ホルミル種のオパドライ（登録商標）懸濁液中にて形成されるこの初期増加は、最終パッケージにおける薬品の安定性に悪影響を及ぼしうる。実施例３に下記されるように、オパドライ（登録商標）銘柄の懸濁液を、慣用的な製造操作の間で、室温で７２時間まで貯蔵すると、最終薬品にてＮＦＡがより高いレベルで形成されうる。
【００２４】
ＢＨＴは固体状態のＰＥＧ中ではギ酸の発生を効果的に妨げることが分かっているが、乾燥粉末と比べて、反応種がより高い分子移動性を有しうる、溶液状態では、および可塑化オパドライ（登録商標）フィルムではギ酸生成を防止するのにそれほど効果的ではない。したがって、本願明細書に記載されるように、アミン化合物の使用は、以下の実施例４−７に記載されるように、有意な利点を提示しうる。
【００２５】
本願明細書の実施例は、ＰＶＡ−およびＰＥＧ−含有の懸濁液（オパドライ（登録商標）ＩＩ）を貯蔵する間に、ギ酸が生成される傾向にあることを示し、高温および高湿度条件に初期に短期間暴露することで長期間貯蔵に影響を及ぼすことを示す。オパドライ（登録商標）フィルムにおけるサクサグリプチンのＮＦＡ形成を防止することの、グリシンなどのアミン化合物のより大きな有効性もまた明らかにされる。薬品を製造する間に、または初期の熱／水分の襲撃の間にホルミル化を効果的に阻害することが、薬品を長期にわたって安定的に保存するのに重要であり得る。
【００２６】
したがって、本発明の一の態様は、第一または第二アミン含有の活性医薬成分と、アミン化合物とを実質的に混合して含む医薬剤形である。すなわち、第一または第二アミン含有の活性医薬成分と、アミン化合物とは，各々の化学環境が実質的に同一であるように、相互に密に接触した状態である。好ましくは、第一または第二アミン含有の活性医薬成分とアミン化合物は均質に混合されている。もちろん、ある実施態様にて、ある程度は不均一とすることはでき；例えば、医薬成分の粒子および／またはアミン化合物の粒子は実質的に混合された材料の一部とすることができる。第一または第二アミン含有の活性医薬成分およびアミン化合物は、例えば、錠剤コアに、粒子または顆粒製剤に、あるいは活性なコーティング層に一緒に配合され得る。アミン化合物と、第一または第二アミン含有の活性医薬成分との割合は、例えば、モルを基準にして、約１：１〜約１００：１の範囲にありうる。ある実施態様にて、アミン化合物と、第一または第二アミン含有の活性医薬成分との割合は、モルを基準として、約１：１〜約２０：１の範囲に、約２：１〜約５０：１の範囲に、約１：１〜約１０：１の範囲に、約２：１〜約２０：１の範囲にあり、あるいは約２：１〜約１０：１の範囲であってもよい。
【００２７】
ある実施態様にて、第一または第二アミン含有の活性医薬成分およびアミン化合物は、ポリ（エチレングリコール）、ポリ（ビニルアルコール）またはその組み合わせと実質的に混合されている。例えば、ある実施態様にて、アミン化合物および第一または第二アミン含有の活性医薬成分は、（溶媒を除き、重量／重量を基準に計算した）少なくとも約１０％、少なくとも約２５％または少なくとも５０％でさえある、ポリ（エチレングリコール）、ポリ（ビニルアルコール）またはその組み合わせである、実質的に混合された材料の一部である。ある実施態様にて、第一または第二アミン含有の活性医薬成分およびアミン化合物は、以下に記載のオパドライ（登録商標）に基づく活性なコーティング層の場合と同様に、ポリ（エチレングリコール）、ポリ（ビニルアルコール）またはその両方と実質的に混合されている。
【００２８】
本発明を実施するにおいて、種々のアミン化合物が使用され得る。例えば、ある実施態様にて、アミノ酸およびアミノアルコールなどの有機アミン化合物が使用され得、該アミン化合物は、例えば、第一または第二アミンとすることができる。ある実施態様にて、アミン化合物は第一アミンである。ある実施態様にて、アミン化合物はアミノ酸である。使用可能なアミノ酸の例として、例えば、グリシン、リジン、ヒスチジンおよびアルギニンが挙げられる。本発明のある実施態様の使用に適するアミノアルコールはエタノールアミン、ジエタノールアミンおよびトリエタノールアミンを包含する。以下にさらに詳細に記載されるように、一の好ましいアミノ化合物はグリシンである。もちろん、本発明を実施するにおいて、他のアミン化合物（例えば、アンモニウム塩、ＥＤＴＡ）も使用され得る。アミン化合物は、例えば、遊離塩基形態にて、実質的にはアンモニウム塩の形態にて、またはその２つの組み合わせとして提供され得る。当業者に明らかであるように、アミン化合物は異なるアミン化合物の組み合わせとして提供され得る。
【００２９】
ある実施態様にて、アミン化合物はグリシンである。意外にも、本発明者らは、グリシンの使用が、２個以上のアミノ基を有し、および／またはより高いｐＫａ値を有する他のアミノ酸よりも、より大きなＮＦＡの形成からの保護を提供し得ることを見出した。その上、グリシンがアンモニウム塩として実質的に提供された場合（例えば、ｐＨ約２．０の水性懸濁液より沈降した場合）であっても、グリシンは意外にもＮＦＡの形成から効果的な保護を提供しうる。
【００３０】
ある実施態様にて、アミン化合物は、沈降した材料の約０．０１重量％〜約５重量％の範囲の濃度で提供される。例えば、アミン化合物は、沈降した材料の約０．１重量％〜約５重量％の範囲の濃度で提供され得る。
【００３１】
ある実施態様にて、第一または第二アミン含有の活性医薬成分はサクサグリプチン、シタグリプチン、ビルダグリプチン、リナグリプチン、ヅトグリプチンまたはアログリプチンである。例えば、一の実施態様において、活性医薬成分はサクサグリプチンである。活性医薬成分はその遊離塩基として、医薬上許容される塩として、またはその組み合わせとして提供され得る。例えば、活性医薬成分はアンモニウム塩として、あるいは塩酸塩として実質的に提供され得る。
【００３２】
ある実施態様において、本発明はまた、一または複数の水溶性酸化防止剤と、アミン化合物および第一または第二アミン含有の活性医薬成分の組み合わせとの使用を包含する。水溶性酸化防止剤は、例えば、アスコルビン酸、没食子酸プロピル、亜硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、重亜硫酸ナトリウム、チオグリセロール、チオグリコール酸またはその組み合わせであり得る。ある実施態様にて、水溶性酸化防止剤はアスコルビン酸または没食子酸プロピルである。水溶性酸化防止剤の使用は、米国仮特許出願番号第６１／３７９９７０号に詳説されており、その内容を出典明示により本願明細書の一部とする。
【００３３】
上記した本発明のある実施態様にて、種々の剤形に関して以下に詳説されている。
【００３４】
もう一つ別の態様にて、本発明は、実質的に混合した固体、半固体または液体製剤の材料中の活性医薬成分のＮ−ホルミル化を防止または軽減させる方法であって、アミン化合物を該製剤の材料に加えることを特徴とする方法を提供する。固体、半固体または液体製剤の材料はポリ（エチレングリコール）、ポリ（ビニルアルコール）またはその組み合わせを含み得る。例えば、ある実施態様にて、製剤は、オパドライ（登録商標）ＩＩ材料の場合と同様に、ポリ（エチレングリコール）を、所望によりポリ（ビニルアルコール）と組み合わせ含んでもよい。活性医薬成分は第一または第二アミンである。好ましい活性医薬成分はサクサグリプチン、シタグリプチン、ビルダグリプチン、リナグリプチン、ヅトグリプチンおよびアログリプチンより選択される。最も好ましい活性医薬成分はサクサグリプチンである。好ましいアミン化合物は上記したものを包含する。最も好ましいアミン化合物はグリシンである。剤形に関連して記載される本願明細書の開示の教示は、当業者により本発明の方法に適用され得る。
【００３５】
被覆錠剤の実施態様
一の態様にて、本発明は錠剤コアを含む錠剤製剤を提供する。活性なコーティング層が錠剤コアを囲み、それはコーティング材料、アミン化合物および活性医薬成分またはその医薬上許容される塩を含み、ここで該活性医薬成分は第一または第二アミンである。活性なコーティング層は、上記されるように、例えば、少なくとも約１０％、少なくとも約２５％、またはさらに少なくとも約５０％のポリ（エチレングリコール）、ポリ（ビニルアルコール）またはその組み合わせである、実質的に混合された材料の一部として、第一または第二アミン含有の活性医薬成分およびアミン化合物と一緒に提供され得る。製剤の一例が以下の表１５に提供される。
【００３６】
錠剤コアは、ある実施態様にて、第一または第二アミン含有の活性医薬成分と異なる薬物を含み得る。例えば、一の実施態様において、錠剤コアは所望により少なくとも一の抗糖尿病薬またはその医薬上許容される塩を含んでもよく、ここで該抗糖尿病薬は第一または第二アミン含有の活性医薬成分以外（例えば、サクサグリプチン以外）である。抗糖尿病薬は、例えば、アルファグルコシダーゼ阻害剤、インスリン、メグリチニド、スルホニルウレア、ビグアニド、ビグアニド／グリブリドの組み合わせ、チアゾリジンジオン、ＰＰＡＲ−アルファアゴニスト、ＰＰＡＲ−ガンマアゴニスト、ＰＰＡＲアルファ／ガンマ二元性アゴニスト、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、脂肪酸結合蛋白（ａＰ２）の阻害剤、ＧＰＲ−１１９モジュレータ、ＧＰＲ４０モジュレータ、グルコキナーゼ阻害剤、グルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）またはＧＬＰ−１受容体の別のアゴニスト、ＳＧＬＴ２阻害剤、サクサグリプチン以外のジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ４）阻害剤、またはそれらの組み合わせであり得る。例えば、抗糖尿病薬は、アカルボース、ミグリトール、インスリン、レパグリニド、ナテグリニド、ＫＡＤ１２２９、アセトヘキサミド、クロルプロパミド、グリベンクラミド（グリブリド）、グリクラジド、グリメピリド、グリピジド、グリクロピラミド、トラザミド、トルブタミド、ブホルミン、メトホルミン、フェンホルミン、グルコバンス（登録商標）、ロシグリタゾン、ピオグリタゾン、トログリタゾン、ＭＣＣ−５５５、ファラグリタザル、エングリタゾン、ダルグリタゾン、ＣＰ−８６３２５、イサグリタゾン、レグリタザル、ＪＴＴ−５０１、リボグリタゾン、Ｒ−１１９７０２、リラグルチド、（Ｚ）−１，４−ビス−４−［（３，５−ジオキソ−１，２，４−オキサジアゾリジン−２−イル−メチル）］フェノキシブタ−２−エン、ＹＭ−４４０、ムラグリタザル、ペリグリタザル、テサグリタザル、ＡＲ−ＨＯ３９２４２、ＧＷ−５０１５１６、ＫＲＰ２９７、シタグリプチン、ビルダグリプチン、リナグリプチン、ヅトグリプチンまたはアログリプチン、ＮＶＰ−ＤＰＰ７２８Ａ（１−［［［２−［５−シアノピリジン−２−イル］アミノ］エチル］アミノ］アセチル）−２−シアノ−（Ｓ）−ピロリジン）、ＴＳＬ−２２５（トリプトフィル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸、カナグリフロジン、ダパグリフロジン、ダパグリフロジン（Ｓ）プロピレングリコール水和物、レモグリフロジン、セルグリフロジンであり得る。一の実施態様において、メトホルミンが錠剤コア中に提供される。もう一つ別の実施態様にて、ダパグリフロジン（例えば、ダパグリフロジン（Ｓ）プロピレングリコール水和物として）が錠剤コア中に提供される。他の実施態様にて、錠剤コアは不活性である（例えば、実質的に薬物を含まない）。
【００３７】
もう一つ別の態様にて、本発明は、所望により少なくとも一の抗糖尿病薬またはその医薬上許容される塩を含んでもよく、ここで該抗糖尿病薬が第一または第二アミン含有の活性医薬成分以外（例えば、サクサグリプチン以外）である、錠剤コアからなる錠剤製剤を提供する。第一層は錠剤コアを覆い、コーティング材料を含み、所望によりアミン化合物を含んでもよい。本願明細書に記載される活性なコーティング層は、第一層を被覆する第二層として提供され、活性医薬成分またはその医薬上許容される塩、コーティング材料、およびアミン化合物を含み、ここで該活性医薬成分が第一または第二アミンである。第三層は第二層を覆い、コーティング材料を含み、所望によりアミン化合物を含んでもよい。
【００３８】
もう一つ別の態様にて、本発明は、所望により少なくとも一の抗糖尿病薬またはその医薬上許容される塩を含んでもよく、ここで該抗糖尿病薬がサクサグリプチン以外である、錠剤コアからなる錠剤製剤を提供する。第一層は錠剤コアを覆い、コーティング材料を含み、所望によりアミン化合物を含んでもよい。本願明細書に記載される活性なコーティング層は、第一層を被覆する第二層として提供され、活性医薬成分、コーティング材料、およびアミン化合物を含み、ここで該活性医薬成分がサクサグリプチン、シタグリプチン、ビルダグリプチン、リナグリプチン、ヅトグリプチンまたはアログリプチンである。第三層は第二層を覆い、コーティング材料を含み、所望によりアミン化合物を含んでもよい。
【００３９】
もう一つ別の態様にて、本発明は、所望により少なくとも一の抗糖尿病薬またはその医薬上許容される塩を含んでもよく、ここで該抗糖尿病薬がサクサグリプチン以外である、錠剤コアからなる錠剤製剤を提供する。第一層は錠剤コアを覆い、コーティング材料を含み、所望によりアミン化合物を含んでもよい。本願明細書に記載される活性なコーティング層は、第一層を被覆する第二層として提供され、活性医薬成分、コーティング材料、およびアミン化合物を含み、ここで該活性医薬成分はサクサグリプチンである。第三層は第二層を覆い、コーティング材料を含み、所望によりアミン化合物を含んでもよい。
【００４０】
一または複数の層（例えば、活性なコーティング層、第一層、第二層および／または第三層）のコーティング材料は、ある実施態様にて、ポリ（エチレングリコール）、ポリ（ビニルアルコール）またはその組み合わせを含み得る。例えば、ある実施態様にて、コーティング材料は、ポリ（エチレングリコール）を約１０重量％〜約４０重量％の範囲で、およびポリ（ビニルアルコール）を約２５重量％〜約６０重量％の範囲にて含む。コーティング材料は、所望により、流動促進剤（例、タルク）、顔料（例、二酸化チタン）、着色剤および可塑剤などの他の材料を含み得る。適当なコーティング材料はオパドライ（登録商標）の商品名で利用可能である。
【００４１】
もう一つ別の態様にて、本発明は、所望により少なくとも一の抗糖尿病薬またはその医薬上許容される塩を含んでもよく、ここで該抗糖尿病薬がサクサグリプチン以外である、錠剤コアからなる錠剤製剤を提供する。第一層は錠剤コアを覆い、オパドライ（登録商標）ＩＩを含み、所望によりアミン化合物を含んでもよい。本願明細書に記載される活性なコーティング層は、第一層を被覆する第二層として提供され、活性医薬成分、オパドライ（登録商標）ＩＩ、およびアミン化合物を含み、ここで該活性医薬成分はサクサグリプチンである。第三層は第二層を覆い、オパドライ（登録商標）ＩＩを含み、所望によりアミン化合物を含んでもよい。
【００４２】
もう一つ別の態様にて、本発明は、所望により少なくとも一の抗糖尿病薬またはその医薬上許容される塩を含んでもよく、ここで該抗糖尿病薬がサクサグリプチン以外である、錠剤コアからなる錠剤製剤を提供する。第一層は錠剤コアを覆い、コーティング材料を含み、所望によりアミン化合物を含んでもよい。本願明細書に記載される活性なコーティング層は、第一層を被覆する第二層として提供され、活性医薬成分、コーティング材料、およびアミン化合物を含み、ここで該活性医薬成分はサクサグリプチンである。第三層は第二層を覆い、コーティング材料を含み、所望によりアミン化合物を含んでもよい。各層のアミン化合物は第一アミンまたは第二アミン、例えばグリシンなどのアミノ酸である。
【００４３】
もう一つ別の態様にて、本発明は、所望により少なくとも一の抗糖尿病薬またはその医薬上許容される塩を含んでもよく、ここで該抗糖尿病薬がサクサグリプチン以外である、錠剤コアからなる錠剤製剤を提供する。第一層は錠剤コアを覆い、オパドライ（登録商標）ＩＩを含み、所望によりアミン化合物を含んでもよい。本願明細書に記載される活性なコーティング層は、第一層を被覆する第二層として提供され、活性医薬成分、オパドライ（登録商標）ＩＩ、およびアミン化合物を含み、ここで該活性医薬成分はサクサグリプチンである。第三層は第二層を覆い、オパドライ（登録商標）ＩＩを含み、所望によりアミン化合物を含んでもよい。各層のアミン化合物は第一アミンまたは第二アミン、例えばグリシンなどのアミノ酸である。
【００４４】
もう一つ別の態様にて、本発明は、所望により少なくとも一の抗糖尿病薬またはその医薬上許容される塩を含んでもよく、ここで該抗糖尿病薬がサクサグリプチン以外である、錠剤コアからなる錠剤製剤を提供する。第一層は錠剤コアを覆い、コーティング材料を含み、所望によりアミン化合物を含んでもよい。本願明細書に記載される活性なコーティング層は、第一層を被覆する第二層として提供され、活性医薬成分、コーティング材料、およびアミン化合物を含み、ここで該活性医薬成分はサクサグリプチンである。第三層は第二層を覆い、コーティング材料を含み、所望によりアミン化合物を含んでもよい。各層のアミン化合物はグリシンである。
【００４５】
もう一つ別の態様にて、本発明は、所望により少なくとも一の抗糖尿病薬またはその医薬上許容される塩を含んでもよく、ここで該抗糖尿病薬がサクサグリプチン以外である、錠剤コアからなる錠剤製剤を提供する。第一層は錠剤コアを覆い、オパドライ（登録商標）ＩＩを含み、所望によりアミン化合物を含んでもよい。本願明細書に記載される活性なコーティング層は、第一層を被覆する第二層として提供され、活性医薬成分、オパドライ（登録商標）ＩＩ、およびアミン化合物を含み、ここで該活性医薬成分はサクサグリプチンである。第三層は第二層を覆い、オパドライ（登録商標）ＩＩを含み、所望によりアミン化合物を含んでもよい。各層のアミン化合物はグリシンである。
【００４６】
もう一つ別の態様にて、本発明は、一または複数の充填剤、崩壊剤、および滑沢剤を含む錠剤コアからなる錠剤製剤を提供する。第一層は錠剤コアを覆い、オパドライ（登録商標）ＩＩを含み、所望によりアミン化合物を含んでもよい。本願明細書に記載される活性なコーティング層は、第一層を被覆する第二層として提供され、活性医薬成分、オパドライ（登録商標）ＩＩ、およびアミン化合物を含み、ここで該活性医薬成分はサクサグリプチンである。第三層は第二層を覆い、オパドライ（登録商標）ＩＩを含み、所望によりアミン化合物を含んでもよい。各層のアミン化合物はグリシンである。
【００４７】
もう一つ別の態様にて、本発明は、二種の充填剤、崩壊剤、および滑沢剤を含む錠剤コアからなる錠剤製剤を提供する。第一層は錠剤コアを覆い、オパドライ（登録商標）ＩＩを含む。本願明細書に記載される活性なコーティング層は、第一層を被覆する第二層として提供され、活性医薬成分、オパドライ（登録商標）ＩＩ、およびアミン化合物を含み、ここで該活性医薬成分はサクサグリプチンであり、アミン化合物はグリシンである。第三層は第二層を覆い、オパドライ（登録商標）ＩＩを含む。
【００４８】
もう一つ別の態様にて、本発明は、二種の充填剤、崩壊剤、および滑沢剤を含む錠剤コアからなる錠剤製剤を提供する。第一層は錠剤コアを覆い、オパドライ（登録商標）ＩＩを含む。本願明細書に記載される活性なコーティング層は、第一層を被覆する第二層として提供され、活性医薬成分、オパドライ（登録商標）ＩＩ、およびアミン化合物を含み、ここで該活性医薬成分はシタグリプチンであり、アミン化合物はグリシンである。第三層は第二層を覆い、オパドライ（登録商標）ＩＩを含む。
【００４９】
もう一つ別の態様にて、本発明は、二種の充填剤、崩壊剤、および滑沢剤を含む錠剤コアからなる錠剤製剤を提供する。第一層は錠剤コアを覆い、オパドライ（登録商標）ＩＩを含む。本願明細書に記載される活性なコーティング層は、第一層を被覆する第二層として提供され、活性医薬成分、オパドライ（登録商標）ＩＩ、およびアミン化合物を含み、ここで該活性医薬成分はビルダグリプチンであり、アミン化合物はグリシンである。第三層は第二層を覆い、オパドライ（登録商標）ＩＩを含む。
【００５０】
もう一つ別の態様にて、本発明は、ラクトース・一水和物、微結晶セルロース、クロスカルメロース・ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムを含む錠剤コアからなる錠剤製剤を提供する。第一層は錠剤コアを覆い、オパドライ（登録商標）ＩＩホワイトを含む。本願明細書に記載される活性なコーティング層は、第一層を被覆する第二層として提供され、サクサグリプチン、オパドライ（登録商標）ＩＩホワイト、およびグリシンを含む。第三層は第二層を覆い、オパドライ（登録商標）ＩＩカラーを含む。
【００５１】
もう一つ別の態様にて、本発明は、ラクトース・一水和物、微結晶セルロース、クロスカルメロース・ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムを含む錠剤コアからなる錠剤製剤を提供する。第一層は錠剤コアを覆い、オパドライ（登録商標）ＩＩホワイトを含む。本願明細書に記載される活性なコーティング層は、第一層を被覆する第二層として提供され、シタグリプチン、オパドライ（登録商標）ＩＩホワイト、およびグリシンを含む。第三層は第二層を覆い、オパドライ（登録商標）ＩＩカラーを含む。
【００５２】
もう一つ別の態様にて、本発明は、ラクトース・一水和物、微結晶セルロース、クロスカルメロース・ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムを含む錠剤コアからなる錠剤製剤を提供する。第一層は錠剤コアを覆い、オパドライ（登録商標）ＩＩホワイトを含む。本願明細書に記載される活性なコーティング層は、第一層を被覆する第二層として提供され、ビルダグリプチン、オパドライ（登録商標）ＩＩホワイト、およびグリシンを含む。第三層は第二層を覆い、オパドライ（登録商標）ＩＩカラーを含む。
【００５３】
即時放出性実施態様
上記された実施態様の被覆錠剤は修飾されて即時放出性製剤を提供することができる。したがって、もう一つ別の態様において、本発明は、結合剤、湿潤剤、滑沢剤を含み、所望により少なくとも一の抗糖尿病薬またはその医薬上許容される塩を含んでもよく、ここで抗糖尿病薬はサクサグリプチン以外である、即時放出性錠剤製剤を提供する。第一層は錠剤コアを覆い、コーティング材料を含み、所望によりアミン化合物を含んでもよい。本願明細書に記載される活性なコーティング層は、第一層を被覆する第二層として提供され、第一または第二アミンである活性医薬成分、コーティング材料、およびアミン化合物を含む。第三層は第二層を覆い、コーティング材料を含み、所望によりアミン化合物を含んでもよい。製剤の一例が以下の表１６にて提供される。
【００５４】
もう一つ別の態様にて、本発明は、結合剤、湿潤剤、滑沢剤、および少なくとも一の抗糖尿病薬またはその医薬上許容される塩を含み、ここで抗糖尿病薬がアルファグルコシダーゼ阻害剤、インスリン、メグリチニド、スルホニルウレア、ビグアニド、ビグアニド／グリブリドの組み合わせ、チアゾリジンジオン、ＰＰＡＲ−アルファアゴニスト、ＰＰＡＲ−ガンマアゴニスト、ＰＰＡＲアルファ／ガンマ二元性アゴニスト、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、脂肪酸結合蛋白（ａＰ２）の阻害剤、ＧＰＲ−１１９モジュレータ、ＧＰＲ４０モジュレータ、グルコキナーゼ阻害剤、グルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）またはＧＬＰ−１受容体の別のアゴニスト、ＳＧＬＴ２阻害剤、サクサグリプチン以外のジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ４）阻害剤、またはそれらの組み合わせである、錠剤コアからなる即時放出性錠剤製剤を提供する。第一層は錠剤コアを覆い、コーティング材料を含み、所望によりアミン化合物を含んでもよい。本願明細書に記載される活性なコーティング層は、第一層を被覆する第二層として提供され、第一または第二アミンである活性医薬成分、コーティング材料、およびアミン化合物を含む。第三層は第二層を覆い、コーティング材料を含み、所望によりアミン化合物を含んでもよい。
【００５５】
もう一つ別の態様にて、本発明は、結合剤、湿潤剤、滑沢剤、および少なくとも一の抗糖尿病薬またはその医薬上許容される塩を含み、ここで抗糖尿病薬がアカルボース、ミグリトール、インスリン、レパグリニド、ナテグリニド、ＫＡＤ１２２９、アセトヘキサミド、クロルプロパミド、グリベンクラミド（グリブリド）、グリクラジド、グリメピリド、グリピジド、グリクロピラミド、トラザミド、トルブタミド、ブホルミン、メトホルミン、フェンホルミン、グルコバンス（登録商標）、ロシグリタゾン、ピオグリタゾン、トログリタゾン、ＭＣＣ−５５５、ファラグリタザル、エングリタゾン、ダルグリタゾン、ＣＰ−８６３２５、イサグリタゾン、レグリタザル、ＪＴＴ−５０１、リボグリタゾン、Ｒ−１１９７０２、リラグルチド、（Ｚ）−１，４−ビス−４−［（３，５−ジオキソ−１，２，４−オキサジアゾリジン−２−イル−メチル）］フェノキシブタ−２−エン、ＹＭ−４４０、ムラグリタザル、ペリグリタザル、テサグリタザル、ＡＲ−ＨＯ３９２４２、ＧＷ−５０１５１６、ＫＲＰ２９７、シタグリプチン、ビルダグリプチン、リナグリプチン、ヅトグリプチンおよびアログリプチン、ＮＶＰ−ＤＰＰ７２８Ａ（１−［［［２−［５−シアノピリジン−２−イル］アミノ］エチル］アミノ］アセチル）−２−シアノ−（Ｓ）−ピロリジン）、ＴＳＬ−２２５（トリプトフィル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸、カナグリフロジン、ダパグリフロジン、ダパグリフロジン（Ｓ）プロピレングリコール水和物、レモグリフロジン、セルグリフロジンまたはその組み合わせである、錠剤コアからなる即時放出性錠剤製剤を提供する。第一層は錠剤コアを覆い、コーティング材料を含み、所望によりアミン化合物を含んでもよい。本願明細書に記載される活性なコーティング層は、第一層を被覆する第二層として提供され、第一または第二アミンである活性医薬成分、コーティング材料、およびアミン化合物を含む。第三層は第二層を覆い、コーティング材料を含み、所望によりアミン化合物を含んでもよい。
【００５６】
もう一つ別の態様にて、本発明は、結合剤、湿潤剤、滑沢剤、および少なくとも一の抗糖尿病薬またはその医薬上許容される塩を含み、ここで抗糖尿病薬がグリベンクラミド（グリブリド）、メトホルミン、グルコバンス（登録商標）、ロシグリタゾン、ピオグリタゾン、シタグリプチン、ビルダグリプチン、ダパグリフロジン、ダパグリフロジン（Ｓ）プロピレングリコール水和物またはその組み合わせである、錠剤コアからなる即時放出性錠剤製剤を提供する。第一層は錠剤コアを覆い、コーティング材料を含み、所望によりアミン化合物を含んでもよい。本願明細書に記載される活性なコーティング層は、第一層を被覆する第二層として提供され、第一または第二アミンである活性医薬成分、コーティング材料、およびアミン化合物を含む。第三層は第二層を覆い、コーティング材料を含み、所望によりアミン化合物を含んでもよい。
【００５７】
もう一つ別の態様にて、本発明は、結合剤、湿潤剤、滑沢剤、および少なくとも一の抗糖尿病薬またはその医薬上許容される塩を含み、ここで抗糖尿病薬がグリブリド、メトホルミン、グルコバンス（登録商標）、ロシグリタゾン、ピオグリタゾン、シタグリプチン、ビルダグリプチン、ダパグリフロジン、ダパグリフロジン（Ｓ）プロピレングリコール水和物またはその組み合わせである、錠剤コアからなる即時放出性錠剤製剤を提供する。第一層は錠剤コアを覆い、コーティング材料を含み、所望によりアミン化合物を含んでもよい。本願明細書に記載される活性なコーティング層は、第一層を被覆する第二層として提供され、サクサグリプチン、シタグリプチン、ビルダグリプチン、リナグリプチン、ヅトグリプチンまたはアログリプチンである活性医薬成分、コーティング材料、およびアミン化合物を含む。第三層は第二層を覆い、コーティング材料を含み、所望によりアミン化合物を含んでもよい。
【００５８】
もう一つ別の態様にて、本発明は、結合剤、湿潤剤、滑沢剤、および少なくとも一の抗糖尿病薬またはその医薬上許容される塩を含み、ここで抗糖尿病薬がグリブリド、メトホルミン、グルコバンス（登録商標）、ロシグリタゾン、ピオグリタゾン、シタグリプチン、ビルダグリプチン、ダパグリフロジン、ダパグリフロジン（Ｓ）プロピレングリコール水和物またはその組み合わせである、錠剤コアからなる即時放出性錠剤製剤を提供する。第一層は錠剤コアを覆い、オパドライ（登録商標）ＩＩを含み、所望によりアミン化合物を含んでもよい。本願明細書に記載される活性なコーティング層は、第一層を被覆する第二層として提供され、サクサグリプチン、シタグリプチン、ビルダグリプチン、リナグリプチン、ヅトグリプチンまたはアログリプチンである活性医薬成分、オパドライ（登録商標）ＩＩ、およびアミン化合物を含む。第三層は第二層を覆い、オパドライ（登録商標）ＩＩを含み、所望によりアミン化合物を含んでもよい。
【００５９】
もう一つ別の態様にて、本発明は、結合剤、湿潤剤、滑沢剤、および少なくとも一の抗糖尿病薬またはその医薬上許容される塩を含み、ここで抗糖尿病薬がメトホルミン、ダパグリフロジン、ダパグリフロジン（Ｓ）プロピレングリコール水和物またはその組み合わせである、錠剤コアからなる即時放出性錠剤製剤を提供する。第一層は錠剤コアを覆い、コーティング材料を含み、所望によりアミン化合物を含んでもよい。本願明細書に記載される活性なコーティング層は、第一層を被覆する第二層として提供され、サクサグリプチンである活性医薬成分、コーティング材料、およびアミン化合物を含む。第三層は第二層を覆い、コーティング材料を含み、所望によりアミン化合物を含んでもよい。
【００６０】
もう一つ別の態様にて、本発明は、結合剤、湿潤剤、滑沢剤、および少なくとも一の抗糖尿病薬またはその医薬上許容される塩を含み、ここで抗糖尿病薬がメトホルミン、ダパグリフロジン、ダパグリフロジン（Ｓ）プロピレングリコール水和物またはその組み合わせである、錠剤コアからなる即時放出性錠剤製剤を提供する。第一層は錠剤コアを覆い、オパドライ（登録商標）ＩＩを含み、所望によりアミン化合物を含んでもよい。本願明細書に記載される活性なコーティング層は、第一層を被覆する第二層として提供され、サクサグリプチンである活性医薬成分、オパドライ（登録商標）ＩＩ、およびアミン化合物を含む。第三層は第二層を覆い、オパドライ（登録商標）ＩＩを含み、所望によりアミン化合物を含んでもよい。
【００６１】
もう一つ別の態様にて、本発明は、結合剤、湿潤剤、滑沢剤、および少なくとも一の抗糖尿病薬またはその医薬上許容される塩を含み、ここで抗糖尿病薬がメトホルミン、ダパグリフロジン、ダパグリフロジン（Ｓ）プロピレングリコール水和物またはその組み合わせである、錠剤コアからなる即時放出性錠剤製剤を提供する。第一層は錠剤コアを覆い、コーティング材料を含み、所望によりアミン化合物を含んでもよい。本願明細書に記載される活性なコーティング層は、第一層を被覆する第二層として提供され、サクサグリプチンである活性医薬成分、コーティング材料、およびアミン化合物を含む。第三層は第二層を覆い、コーティング材料を含み、所望により水溶性酸化防止剤を含んでもよい。各層のアミン化合物は、上記されるように、例えば、グリシン、リジン、ヒスチジン、アルギニン、エタノールアミン、ジエタノールアミンまたはトリエタノールアミンあるいはそれらの組み合わせとすることができる。
【００６２】
もう一つ別の態様にて、本発明は、結合剤、湿潤剤、滑沢剤、および少なくとも一の抗糖尿病薬またはその医薬上許容される塩を含み、ここで抗糖尿病薬がメトホルミン、ダパグリフロジン、ダパグリフロジン（Ｓ）プロピレングリコール水和物またはその組み合わせである、錠剤コアからなる即時放出性錠剤製剤を提供する。第一層は錠剤コアを覆い、オパドライ（登録商標）ＩＩを含み、所望によりアミン化合物を含んでもよい。本願明細書に記載される活性なコーティング層は、第一層を被覆する第二層として提供され、サクサグリプチンである活性医薬成分、オパドライ（登録商標）ＩＩ、およびアミン化合物を含む。第三層は第二層を覆い、オパドライ（登録商標）ＩＩを含み、所望によりアミン化合物を含んでもよい。各層のアミン化合物は、上記されるように、例えば、グリシン、リジン、ヒスチジン、アルギニン、エタノールアミン、ジエタノールアミンまたはトリエタノールアミンあるいはそれらの組み合わせとすることができる。
【００６３】
もう一つ別の態様にて、本発明は、結合剤、湿潤剤、滑沢剤、および少なくとも一の抗糖尿病薬またはその医薬上許容される塩を含み、ここで抗糖尿病薬がメトホルミン、ダパグリフロジン、ダパグリフロジン（Ｓ）プロピレングリコール水和物またはその組み合わせである、錠剤コアからなる即時放出性錠剤製剤を提供する。第一層は錠剤コアを覆い、オパドライ（登録商標）ＩＩを含み、所望によりアミン化合物を含んでもよい。本願明細書に記載される活性なコーティング層は、第一層を被覆する第二層として提供され、サクサグリプチンである活性医薬成分、オパドライ（登録商標）ＩＩ、およびアミン化合物を含む。第三層は第二層を覆い、オパドライ（登録商標）ＩＩを含み、所望によりアミン化合物を含んでもよい。各層のアミン化合物はグリシンである。
【００６４】
もう一つ別の態様にて、本発明は、結合剤、湿潤剤、滑沢剤、およびダパグリフロジンまたはダパグリフロジン（Ｓ）プロピレングリコール水和物を含む、錠剤コアからなる即時放出性錠剤製剤を提供する。第一層は錠剤コアを覆い、オパドライ（登録商標）ＩＩを含む。本願明細書に記載される活性なコーティング層は、第一層を被覆する第二層として提供され、サクサグリプチン、オパドライ（登録商標）ＩＩ、およびグリシンを含む。第三層は第二層を覆い、オパドライ（登録商標）ＩＩを含む。
【００６５】
もう一つ別の態様にて、本発明は、ポビドン、精製水、ステアリン酸マグネシウム、ダパグリフロジンまたはダパグリフロジン（Ｓ）プロピレングリコール水和物を含む、錠剤コアからなる即時放出性錠剤製剤を提供する。第一層は錠剤コアを覆い、オパドライ（登録商標）ＩＩホワイトを含む。本願明細書に記載される活性なコーティング層は、第一層を被覆する第二層として提供され、サクサグリプチン、オパドライ（登録商標）ＩＩホワイト、およびグリシンを含む。第三層は第二層を覆い、オパドライ（登録商標）ＩＩカラーを含む。
【００６６】
もう一つ別の態様にて、本発明は、結合剤、湿潤剤、滑沢剤、および塩酸メトホルミンを含む、錠剤コアからなる即時放出性錠剤製剤を提供する。第一層は錠剤コアを覆い、オパドライ（登録商標）ＩＩホワイトを含む。本願明細書に記載される活性なコーティング層は、第一層を被覆する第二層として提供され、サクサグリプチン、オパドライ（登録商標）ＩＩホワイト、およびグリシンを含む。第三層は第二層を覆い、オパドライ（登録商標）ＩＩカラーを含む。
【００６７】
もう一つ別の態様にて、本発明は、ポビドン、精製水、ステアリン酸マグネシウムおよび塩酸メトホルミンを含む、錠剤コアからなる即時放出性錠剤製剤を提供する。第一層は錠剤コアを覆い、オパドライ（登録商標）ＩＩホワイトを含む。本願明細書に記載される活性なコーティング層は、第一層を被覆する第二層として提供され、サクサグリプチン、オパドライ（登録商標）ＩＩホワイト、およびグリシンを含む。第三層は第二層を覆い、オパドライ（登録商標）ＩＩカラーを含む。
【００６８】
持続放出性実施態様
上記された実施態様の被覆錠剤は修飾されて持続放出性製剤を提供することができる。したがって、もう一つ別の態様において、本発明は、崩壊剤、放出修飾剤、充填剤、湿潤剤、滑沢剤を含み、所望により少なくとも一の抗糖尿病薬またはその医薬上許容される塩を含んでもよく、ここで抗糖尿病薬はサクサグリプチン以外である、持続放出性錠剤製剤を提供する。第一層は錠剤コアを覆い、コーティング材料を含み、所望によりアミン化合物を含んでもよい。本願明細書に記載される活性なコーティング層は、第一層を被覆する第二層として提供され、第一または第二アミンである活性医薬成分、コーティング材料、およびアミン化合物を含む。第三層は第二層を覆い、コーティング材料を含み、所望によりアミン化合物を含んでもよい。製剤の一例が以下の表１７にて提供される。
【００６９】
もう一つ別の態様にて、本発明は、崩壊剤、放出修飾剤、充填剤、湿潤剤、滑沢剤、および少なくとも一の抗糖尿病薬またはその医薬上許容される塩を含み、ここで抗糖尿病薬がアルファグルコシダーゼ阻害剤、インスリン、メグリチニド、スルホニルウレア、ビグアニド、ビグアニド／グリブリドの組み合わせ、チアゾリジンジオン、ＰＰＡＲ−アルファアゴニスト、ＰＰＡＲ−ガンマアゴニスト、ＰＰＡＲアルファ／ガンマ二元性アゴニスト、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、脂肪酸結合蛋白（ａＰ２）の阻害剤、ＧＰＲ−１１９モジュレータ、ＧＰＲ４０モジュレータ、グルコキナーゼ阻害剤、グルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）またはＧＬＰ−１受容体の別のアゴニスト、ＳＧＬＴ２阻害剤、サクサグリプチン以外のジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ４）阻害剤、またはそれらの組み合わせである、錠剤コアからなる持続放出性錠剤製剤を提供する。第一層は錠剤コアを覆い、コーティング材料を含み、所望によりアミン化合物を含んでもよい。本願明細書に記載される活性なコーティング層は、第一層を被覆する第二層として提供され、第一または第二アミンである活性医薬成分、コーティング材料、およびアミン化合物を含む。第三層は第二層を覆い、コーティング材料を含み、所望によりアミン化合物を含んでもよい。
【００７０】
もう一つ別の態様にて、本発明は、崩壊剤、放出修飾剤、充填剤、湿潤剤、滑沢剤、および少なくとも一の抗糖尿病薬またはその医薬上許容される塩を含み、ここで抗糖尿病薬がアカルボース、ミグリトール、インスリン、レパグリニド、ナテグリニド、ＫＡＤ１２２９、アセトヘキサミド、クロルプロパミド、グリベンクラミド（グリブリド）、グリクラジド、グリメピリド、グリピジド、グリクロピラミド、トラザミド、トルブタミド、ブホルミン、メトホルミン、フェンホルミン、グルコバンス（登録商標）、ロシグリタゾン、ピオグリタゾン、トログリタゾン、ＭＣＣ−５５５、ファラグリタザル、エングリタゾン、ダルグリタゾン、ＣＰ−８６３２５、イサグリタゾン、レグリタザル、ＪＴＴ−５０１、リボグリタゾン、Ｒ−１１９７０２、リラグルチド、（Ｚ）−１，４−ビス−４−［（３，５−ジオキソ−１，２，４−オキサジアゾリジン−２−イル−メチル）］フェノキシブタ−２−エン、ＹＭ−４４０、ムラグリタザル、ペリグリタザル、テサグリタザル、ＡＲ−ＨＯ３９２４２、ＧＷ−５０１５１６、ＫＲＰ２９７、シタグリプチン、ビルダグリプチン、リナグリプチン、ヅトグリプチンおよびアログリプチン、ＮＶＰ−ＤＰＰ７２８Ａ（１−［［［２−［５−シアノピリジン−２−イル］アミノ］エチル］アミノ］アセチル）−２−シアノ−（Ｓ）−ピロリジン）、ＴＳＬ−２２５（トリプトフィル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸、カナグリフロジン、ダパグリフロジン、ダパグリフロジン（Ｓ）プロピレングリコール水和物、レモグリフロジン、セルグリフロジンまたはその組み合わせである、錠剤コアからなる持続放出性錠剤製剤を提供する。第一層は錠剤コアを覆い、コーティング材料を含み、所望によりアミン化合物を含んでもよい。本願明細書に記載される活性なコーティング層は、第一層を被覆する第二層として提供され、第一または第二アミンである活性医薬成分、コーティング材料、およびアミン化合物を含む。第三層は第二層を覆い、コーティング材料を含み、所望によりアミン化合物を含んでもよい。
【００７１】
もう一つ別の態様にて、本発明は、崩壊剤、放出修飾剤、充填剤、湿潤剤、滑沢剤、および少なくとも一の抗糖尿病薬またはその医薬上許容される塩を含み、ここで抗糖尿病薬がグリベンクラミド（グリブリド）、メトホルミン、グルコバンス（登録商標）、ロシグリタゾン、ピオグリタゾン、シタグリプチン、ビルダグリプチン、ダパグリフロジン、ダパグリフロジン（Ｓ）プロピレングリコール水和物またはその組み合わせである、錠剤コアからなる持続放出性錠剤製剤を提供する。第一層は錠剤コアを覆い、コーティング材料を含み、所望によりアミン化合物を含んでもよい。本願明細書に記載される活性なコーティング層は、第一層を被覆する第二層として提供され、第一または第二アミンである活性医薬成分、コーティング材料、およびアミン化合物を含む。第三層は第二層を覆い、コーティング材料を含み、所望によりアミン化合物を含んでもよい。
【００７２】
もう一つ別の態様にて、本発明は、崩壊剤、放出修飾剤、充填剤、湿潤剤、滑沢剤、および少なくとも一の抗糖尿病薬またはその医薬上許容される塩を含み、ここで抗糖尿病薬がグリブリド、メトホルミン、グルコバンス（登録商標）、ロシグリタゾン、ピオグリタゾン、シタグリプチン、ビルダグリプチン、ダパグリフロジン、ダパグリフロジン（Ｓ）プロピレングリコール水和物またはその組み合わせである、錠剤コアからなる持続放出性錠剤製剤を提供する。第一層は錠剤コアを覆い、コーティング材料を含み、所望によりアミン化合物を含んでもよい。本願明細書に記載される活性なコーティング層は、第一層を被覆する第二層として提供され、サクサグリプチン、シタグリプチン、ビルダグリプチン、リナグリプチン、ヅトグリプチンまたはアログリプチンである活性医薬成分、コーティング材料、およびアミン化合物を含む。第三層は第二層を覆い、コーティング材料を含み、所望によりアミン化合物を含んでもよい。
【００７３】
もう一つ別の態様にて、本発明は、崩壊剤、放出修飾剤、充填剤、湿潤剤、滑沢剤、および少なくとも一の抗糖尿病薬またはその医薬上許容される塩を含み、ここで抗糖尿病薬がグリブリド、メトホルミン、グルコバンス（登録商標）、ロシグリタゾン、ピオグリタゾン、シタグリプチン、ビルダグリプチン、ダパグリフロジン、ダパグリフロジン（Ｓ）プロピレングリコール水和物またはその組み合わせである、錠剤コアからなる持続放出性錠剤製剤を提供する。第一層は錠剤コアを覆い、オパドライ（登録商標）ＩＩを含み、所望によりアミン化合物を含んでもよい。本願明細書に記載される活性なコーティング層は、第一層を被覆する第二層として提供され、サクサグリプチン、シタグリプチン、ビルダグリプチン、リナグリプチン、ヅトグリプチンまたはアログリプチンである活性医薬成分、オパドライ（登録商標）ＩＩ、およびアミン化合物を含む。第三層は第二層を覆い、オパドライ（登録商標）ＩＩを含み、所望によりアミン化合物を含んでもよい。
【００７４】
もう一つ別の態様にて、本発明は、崩壊剤、放出修飾剤、充填剤、湿潤剤、滑沢剤、および少なくとも一の抗糖尿病薬またはその医薬上許容される塩を含み、ここで抗糖尿病薬がメトホルミン、ダパグリフロジン、ダパグリフロジン（Ｓ）プロピレングリコール水和物またはその組み合わせである、錠剤コアからなる持続放出性錠剤製剤を提供する。第一層は錠剤コアを覆い、コーティング材料を含み、所望によりアミン化合物を含んでもよい。本願明細書に記載される活性なコーティング層は、第一層を被覆する第二層として提供され、サクサグリプチンである活性医薬成分、コーティング材料、およびアミン化合物を含む。第三層は第二層を覆い、コーティング材料を含み、所望によりアミン化合物を含んでもよい。
【００７５】
もう一つ別の態様にて、本発明は、崩壊剤、放出修飾剤、充填剤、湿潤剤、滑沢剤、および少なくとも一の抗糖尿病薬またはその医薬上許容される塩を含み、ここで抗糖尿病薬がメトホルミン、ダパグリフロジン、ダパグリフロジン（Ｓ）プロピレングリコール水和物またはその組み合わせである、錠剤コアからなる持続放出性錠剤製剤を提供する。第一層は錠剤コアを覆い、オパドライ（登録商標）ＩＩを含み、所望によりアミン化合物を含んでもよい。本願明細書に記載される活性なコーティング層は、第一層を被覆する第二層として提供され、サクサグリプチンである活性医薬成分、オパドライ（登録商標）ＩＩ、およびアミン化合物を含む。第三層は第二層を覆い、オパドライ（登録商標）ＩＩを含み、所望によりアミン化合物を含んでもよい。
【００７６】
もう一つ別の態様にて、本発明は、崩壊剤、放出修飾剤、充填剤、湿潤剤、滑沢剤、および少なくとも一の抗糖尿病薬またはその医薬上許容される塩を含み、ここで抗糖尿病薬がメトホルミン、ダパグリフロジン、ダパグリフロジン（Ｓ）プロピレングリコール水和物またはその組み合わせである、錠剤コアからなる持続放出性錠剤製剤を提供する。第一層は錠剤コアを覆い、コーティング材料を含み、所望によりアミン化合物を含んでもよい。本願明細書に記載される活性なコーティング層は、第一層を被覆する第二層として提供され、サクサグリプチンである活性医薬成分、コーティング材料、およびアミン化合物を含む。第三層は第二層を覆い、コーティング材料を含み、所望によりアミン化合物を含んでもよい。各層のアミン化合物は、上記されるように、例えば、グリシン、リジン、ヒスチジン、アルギニン、エタノールアミン、ジエタノールアミンまたはトリエタノールアミンあるいはそれらの組み合わせである。
【００７７】
もう一つ別の態様にて、本発明は、崩壊剤、放出修飾剤、充填剤、湿潤剤、滑沢剤、および少なくとも一の抗糖尿病薬またはその医薬上許容される塩を含み、ここで抗糖尿病薬がメトホルミン、ダパグリフロジン、ダパグリフロジン（Ｓ）プロピレングリコール水和物またはその組み合わせである、錠剤コアからなる持続放出性錠剤製剤を提供する。第一層は錠剤コアを覆い、オパドライ（登録商標）ＩＩを含み、所望によりアミン化合物を含んでもよい。本願明細書に記載される活性なコーティング層は、第一層を被覆する第二層として提供され、サクサグリプチンである活性医薬成分、オパドライ（登録商標）ＩＩ、およびアミン化合物を含む。第三層は第二層を覆い、オパドライ（登録商標）ＩＩを含み、所望によりアミン化合物を含んでもよい。各層のアミン化合物は、上記されるように、例えば、グリシン、リジン、ヒスチジン、アルギニン、エタノールアミン、ジエタノールアミンまたはトリエタノールアミンあるいはそれらの組み合わせである。
【００７８】
もう一つ別の態様にて、本発明は、崩壊剤、放出修飾剤、充填剤、湿潤剤、滑沢剤、および少なくとも一の抗糖尿病薬またはその医薬上許容される塩を含み、ここで抗糖尿病薬がメトホルミン、ダパグリフロジン、ダパグリフロジン（Ｓ）プロピレングリコール水和物またはその組み合わせである、錠剤コアからなる持続放出性錠剤製剤を提供する。第一層は錠剤コアを覆い、オパドライ（登録商標）ＩＩを含み、所望によりアミン化合物を含んでもよい。本願明細書に記載される活性なコーティング層は、第一層を被覆する第二層として提供され、サクサグリプチンである活性医薬成分、オパドライ（登録商標）ＩＩ、およびアミン化合物を含む。第三層は第二層を覆い、オパドライ（登録商標）ＩＩを含み、所望によりアミン化合物を含んでもよい。各層のアミン化合物はグリシンである。
【００７９】
もう一つ別の態様にて、本発明は、崩壊剤、放出修飾剤、充填剤、湿潤剤、滑沢剤、およびダパグリフロジンまたはダパグリフロジン（Ｓ）プロピレングリコール水和物を含む、錠剤コアからなる持続放出性錠剤製剤を提供する。第一層は錠剤コアを覆い、オパドライ（登録商標）ＩＩホワイトを含む。本願明細書に記載される活性なコーティング層は、第一層を被覆する第二層として提供され、サクサグリプチン、オパドライ（登録商標）ＩＩホワイト、およびグリシンを含む。第三層は第二層を覆い、オパドライ（登録商標）ＩＩカラーを含む。
【００８０】
もう一つ別の態様にて、本発明は、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、微結晶セルロース、精製水、ステアリン酸マグネシウム、ダパグリフロジンまたはダパグリフロジン（Ｓ）プロピレングリコール水和物を含む、錠剤コアからなる持続放出性錠剤製剤を提供する。第一層は錠剤コアを覆い、オパドライ（登録商標）ＩＩホワイトを含む。本願明細書に記載される活性なコーティング層は、第一層を被覆する第二層として提供され、サクサグリプチン、オパドライ（登録商標）ＩＩホワイト、およびグリシンを含む。第三層は第二層を覆い、オパドライ（登録商標）ＩＩカラーを含む。
【００８１】
もう一つ別の態様にて、本発明は、崩壊剤、放出修飾剤、充填剤、湿潤剤、滑沢剤、および塩酸メトホルミンを含む、錠剤コアからなる持続放出性錠剤製剤を提供する。第一層は錠剤コアを覆い、オパドライ（登録商標）ＩＩホワイトを含む。本願明細書に記載される活性なコーティング層は、第一層を被覆する第二層として提供され、サクサグリプチン、オパドライ（登録商標）ＩＩホワイト、およびグリシンを含む。第三層は第二層を覆い、オパドライ（登録商標）ＩＩカラーを含む。
【００８２】
もう一つ別の態様にて、本発明は、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、微結晶セルロース、精製水、ステアリン酸マグネシウムおよび塩酸メトホルミンを含む、錠剤コアからなる持続放出性錠剤製剤を提供する。第一層は錠剤コアを覆い、オパドライ（登録商標）ＩＩホワイトを含む。本願明細書に記載される活性なコーティング層は、第一層を被覆する第二層として提供され、サクサグリプチン、オパドライ（登録商標）ＩＩホワイト、およびグリシンを含む。第三層は第二層を覆い、オパドライ（登録商標）ＩＩカラーを含む。
【００８３】
放出修飾材料
本発明はまた、放出修飾性コーティング剤の、本願明細書に記載の一または複数のコーティング層（例えば、活性なコーティング層、第一層、第二層、第三層）としての使用を考慮する。例えば、放出修飾性コーティング剤はコーティング材料、少なくとも一の放出修飾性成分を含み、所望により活性医薬成分および所望によりアミン化合物を含んでもよい。活性成分をその領域（錠剤コアまたはコーティング層など）の各々またはいずれかより放出する持続放出特性は、配合され得る賦形剤またはコーティング剤の組成を含め、各成分の組成を修飾することにより可変されてもよい。特に、活性成分の放出は、仮に粒子上に放出を修飾するコーティングがあるならば、そのコーティングの組成および／または量を変更することにより調整されてもよい。２種以上の放出修飾性成分が存在するならば、これら成分の各々の放出修飾性コーティング剤は同一であっても異なってもよい。同様に、放出の修飾が放出修飾性マトリックス材料を配合することにより容易になされる場合、活性成分の放出は利用される放出修飾性マトリックス材料の配合量を選択することにより調整され得る。放出修飾性コーティング剤は、各成分中に、個々の成分について所望の遅延時間を得るのに十分な量にて存在してもよい。放出修飾性コーティング剤は、各成分中に、成分間で所望のタイムラグを生じさせるのに十分な量にて存在してもよい。活性成分の各成分からの放出についての時間のずれまたは遅延時間もまた、配合され得るいずれかの賦形剤およびコーティング剤を修飾することを含む、各成分の組成を修飾することにより変更され得る。例えば、第一成分は、投与した直後に活性成分が実質的に放出される即時放出性成分であってもよい。また、第一成分は、例えば、活性成分が実質的に時間遅延した直後に放出される時間遅延性即時放出性成分であってもよい。第二成分は、例えば、このように時間遅延性即時放出性成分であってもよく、あるいはまた活性成分が長期間にわたって制御された仕方で放出される時間遅延の徐放性または持続放出性成分であってもよい。
【００８４】
医薬製剤に適する成分
本発明の製剤にて用いるのに適する結合剤は、限定されないが、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース（カルボキシメチルセルロースナトリウムを含む）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−ＳＳＬ、ＨＰＣ−ＳＬ、ＨＰＣ−Ｌ、ＨＰＣ−ＥＸＦ等を含む）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、トウモロコシ澱粉、アルファ化澱粉、修飾トウモロコシ澱粉、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）（ヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８を含む）、ラクトース、アカシアガム、アラビアガム、ゼラチン、寒天、エチルセルロース、酢酸セルロース、トラガカント、アルギン酸ナトリウム、プルラン、ならびにカルナバワックス、パラフィン、鯨ロウ、ポリエチレンまたは微結晶性ワックスなどのワックス結合剤、ならびに他の慣用的結合剤および／またはその２種以上の混合物を包含する。本発明の好ましい結合剤は、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、澱粉およびポリビニルピロリドンである。
【００８５】
本発明の製剤にて用いるのに適する崩壊剤は、限定されないが、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、澱粉、イモ澱粉、アルファ化澱粉、トウモロコシ澱粉、澱粉グリコール酸ナトリウム、微結晶セルロース、低置換ヒドロキシプロピルセルロースＬＨ２１、架橋ポリビニルピロリドン、および他の既知の崩壊剤を包含する。数種の特定の型の崩壊剤が本願明細書に記載の製剤における使用に適している。例えば、クロスポビドンＸＬ−１０を含め、いずれの等級のクロスポビドンも使用可能であり、コリドンＣＬ（登録商標）、ポリプラスドンＸＬ（登録商標）、コリドンＣＬ−Ｍ（登録商標）、ポリプラスドンＸＬ−１０（登録商標）およびポリプラスドンＩＮＦ−１０（登録商標）からなる群より選択されるメンバーを包含する。一の実施態様にて、存在するとすれば、ストック顆粒の崩壊剤は、澱粉グリコール酸ナトリウム、クロスカルメロースナトリウムおよび／またはクロスポビドンである。好ましい崩壊剤はクロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、澱粉、および澱粉グリコール酸ナトリウムである。
【００８６】
本発明の製剤にて用いるのに適する充填剤は、限定されないが、微結晶セルロースまたは木材セルロース（微結晶セルロース３０２を含む）、ラクトース、無水ラクトース、シュークロース、澱粉、アルファ化澱粉、デキストロース、マンニトール（マンニトールパールリトールＳＤ２００を含む）、フルクトース、キシリトール、ソルビトール、トウモロコシ澱粉、修飾トウモロコシ澱粉、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウムなどの無機塩、デキストリン／デキストレート、マルトデキストリン、圧縮糖および他の既知の増量剤または充填剤、および／またはそれらの２種またはそれ以上の混合物を包含する。数種の微結晶セルロース、例えば、アビセル（登録商標）型：ＰＨ１０１、ＰＨ１０２、ＰＨ１０３、ＰＨ１０５、ＰＨ１１２、ＰＨ１１３、ＰＨ２００、ＰＨ３０１、ならびにケイ化微結晶セルロースなどの他の型の微結晶セルロースが、本願明細書に記載の製剤における使用に適する。数種のラクトース、例えば無水ラクトース、ラクトース・一水和物、高流動性ラクトース、直接圧縮性無水ラクトース、および修飾ラクトース・一水和物からなる群より選択されるラクトースが、本願明細書に記載の製剤における使用に適する。本発明の好ましい充填剤は微結晶セルロースおよびラクトース・一水和物である。
【００８７】
本発明の製剤にて用いるのに適する流動促進剤および／または抗付着剤は、限定されないが、二酸化ケイ素、コロイド状二酸化ケイ素、ケイ酸マグネシウム、三ケイ酸マグネシウム、タルク、ならびに凝集シリカおよび水和シリカなどの他の形態の二酸化ケイ素を包含する。好ましい流動促進剤はタルク、レシチンおよびコロイド状二酸化ケイ素である。
【００８８】
本発明の製剤にて用いるのに適する滑沢剤は、限定されないが、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸カルシウム、タルク、カルナバワックス、ステアリン酸、パルミチン酸、ステアリルフマル酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、パルミトステアリン酸グリセリル、パルミチン酸、ミリスチン酸および硬化植物性油脂ならびに他の既知の滑沢剤、および／またはそれらの２種またはそれ以上の混合物を包含する。本発明の好ましい滑沢剤はステアリン酸マグネシウムおよびステアリン酸である。
【００８９】
本発明の製剤にて用いるのに適する放出修飾剤は、限定されないが、アルギン酸ナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、メチルセルロース（ＭＣ）、エチルセルロース（ＥＣ）、アクリル酸ポリマー、オイドラギット（登録商標）ＲＬまたはＲＳなどのオイドラギットのいずれかの等級、ポリアクリル酸およびオイドラギットＳおよびＬなどの商品名で市販されているコポリマーなどのポリアクリレートとメタクリレートのコポリマー、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、セラック；カルボキシビニルポリマーなどのヒドロゲルおよびゲル形成材料、アルギン酸ナトリウム、ナトリウムカルメロース、カルシウムカルメロース、カルボキシメチル澱粉ナトリウム、ポリビニルアルコール、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、ゼラチン、澱粉およびセルロースをベースとする架橋ポリマー（水の吸収およびポリマーマトリックスの膨潤が容易であるように架橋度は低い）、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、架橋澱粉、微結晶セルロース、キチン、アミノアクリルメタクリレートコポリマー（オイドラギット（登録商標）ＲＳ−ＰＭ、Rohm & Haas）、プルラン、コラーゲン、カゼイン、寒天、アラビアガム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、（膨潤性疎水性ポリマー）ポリ（ヒドロキシアルキルメタクリレート）（分子量が約５ｋｇ／モル−５０００ｋｇ／モル）、ポリビニルピロリドン（分子量が約１０ｋｇ／モル−３６０ｋｇ／モル）、アニオン性およびカチオン性ヒドロゲル、少量の酢酸残基を有するポリビニルアルコール、寒天およびカルボキシメチルセルロースの膨潤性混合物、無水マレイン酸と、スチレン、エチレン、プロピレンまたはイソブチレンのコポリマー、ペクチン（分子量が約３０ｋｇ／モル−３００ｋｇ／モル）、寒天、アカシア、カラヤ、トラガカント、アルギンおよびグアなどの多糖類、ポリアクリルアミド、ポリオックス（登録商標）ポリエチレンオキシド（分子量が約１００ｋｇ／モル−５０００ｋｇ／モル）、アクアキープ（登録商標）アクリル酸ポリマー、ポリグルカンのジエステル、架橋ポリビニルアルコールおよびポリＮ−ビニル−２−ピロリドン、澱粉グリコール酸ナトリウム（例えば、エクスプロタブ（登録商標）；Edward Mandell C. Ltd.）；親水性ポリマー、例えば多糖類、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムまたはカルシウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ニトロセルロース、カルボキシメチルセルロース、セルロースエーテル、ポリエチレンオキシド（例えば、ポリオックス（登録商標）、Union Carbide）、メチルエチルセルロース、エチルヒドロキシエチルセルロース、酢酸セルロース、酪酸セルロース、プロピオン酸セルロース、ゼラチン、コラーゲン、澱粉、マルトデキストリン、プルラン、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、酢酸ポリビニル、脂肪酸グリセロールエステル、ポリアクリルアミド、ポリアクリル酸、メタクリル酸コポリマーまた��メタクリル酸（例えば、オイドラギット（登録商標）、Rohm and Haas）、他のアクリル酸誘導体、ソルビタンエステル、天然ガム、レシチン、ペクチン、アルギナート、アルギン酸アンモニウム、アルギン酸ナトリウム、カルシウム、カリウム、アルギン酸プロピレングリコール、寒天およびアラビア、カラヤ、ローカストビーン、トラガカント、カラギーン、グア、キサンタン、スクレログルカンおよびそれらの混合物およびブレンドを包含する。
【００９０】
本発明の製剤にて用いるのに適する湿潤剤は、限定されないが、ポリソルベート、ポリビニルピロリドン、アニオン性界面活性剤（サルフェート、スルホネート、ホスフェートなどの不変的アニオンまたはカルボキシレートなどのｐＨ依存性アニオンを基礎とする）、例えばラウリル硫酸アンモニウム、ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）、ラウレス硫酸ナトリウム（ナトリウムラウリルエーテルサルフェート（ＳＬＥＳ）としても知られている）、ミレス硫酸ナトリウム；ジオクチルナトリウムスルホスクシネート、ペルフルオロオクタンスルホネート（ＰＦＯＳ）、ペルフルオロブタンスルホネート；アルキルベンゼンスルホネート；アルキルアリールエーテルホスフェート、アルキルエーテルホスフェート、アルキルカルボネート、例えば脂肪酸塩（石鹸類）、ステアリン酸ナトリウム、ラウロイルサルコシンナトリウム；カルボキシレートフルオロ界面活性剤；ペルフルオロノナノエート、ペルフルオロオクタノエート；オクテニジン二塩酸塩などのｐＨ依存性（例えば、第一、第二または第三アミン）であるカチオン性界面活性剤；アルキルトリメチルアンモニウム塩、例えば、セチルトリメチルアンモニウムブロミド（ＣＴＡＢ）またはヘキサデシルトリメチルアンモニウムブロミド、セチルトリメチルアンモニウムクロリド（ＣＴＡＢ）などの不変的に電荷される第四級アンモニウムカチオン；セチルピリジニウムクロリド（ＣＰＣ）；ポリエトキシル化獣脂アミン（ＰＯＥＡ）；ベンズアルコニウムクロリド（ＢＡＣ）；ベンズエトニウムクロリド（ＢＺＴ）；５−ブロモ−５−ニトロ−１，３−ジオキサン；ジメチルジオクタデシルアンモニウムクロリド；ジオクタデシルジメチルアンモニウムブロミド（ＤＯＤＡＢ）；スルホネート、例えば、ＣＨＡＰＳ（３−［（３−クロラミドプロピル）ジメチルアンモニオ］−１−プロパンスルホネート）、スルタイン：コカミドプロピルヒドロキシスルタインなどの双性または両性界面活性剤；アミノ酸、イミノ酸、ベタイン、例えばコカミドプロピルベタインなどのカルボキシレート；レシチンなどのホスフェート；脂肪アルコール、例えばセチルアルコール、ステアリルアルコール、セトステアリルアルコール（主としてセチルおよびステアリルアルコールからなる）、オレイルアルコールなどの非イオン性界面活性剤；ポリオキシエチレングリコールアルキルエーテル（Ｂｒｉｊ）：ＣＨ３−（ＣＨ２）１０−１６−（Ｏ−Ｃ２Ｈ４）１−２５−ＯＨ：オクタエチレングリコールモノドデシルエーテル、ペンタエチレングリコールモノドデシルエーテル；ポリオキシプロピレングリコールアルキルエーテル：ＣＨ３−（ＣＨ２）１０−１６−（Ｏ−Ｃ３Ｈ６）１−２５−ＯＨ；グルコシドアルキルエーテル：ＣＨ３−（ＣＨ２）１０−１６−（Ｏ−グルコシド）１−３−ＯＨ：デシルグルコシド、ラウリルグルコシド、オクチルグルコシド；ポリオキシエチレングリコールオクチルフェノールエーテル：Ｃ８Ｈ１７−（Ｃ６Ｈ４）−（Ｏ−Ｃ２Ｈ４）１−２５−ＯＨ：トリトンＸ−１００；ポリオキシエチレングリコールアルキルフェノールエーテル：Ｃ９Ｈ１９−（Ｃ６Ｈ４）−（Ｏ−Ｃ２Ｈ４）１−２５−ＯＨ：ノノキシノール−９；グリセリルラウレートなどのグリセロールアルキルエーテル；ポリオキシエチレングリコールソルビタンアルキルエステル：ポリソルベート；ソルビタンアルキルエステル：スパン；コカミドＭＥＡ、コカミドＤＥＡ；ドデシルジメチルアミンオキシド；およびポリオキシエチレングリコールとポリプロピレングリコールのブロックコポリマー、例えばポロキサマーを包含する。
【００９１】
ある実施態様にて、本願明細書に記載の一または複数のコーティング材料は、限定されるものではないが、ギ酸、ホルメート、ホルムアルデヒド、および／またはその誘導体を含む、ホルミル化種を形成する、あるいはその形成を支持する傾向がある。例えば、一の実施態様にて、活性なコーティング層の少なくともコーティング材料は、限定されるものではないが、ギ酸、ホルメート、ホルムアルデヒド、および／またはその誘導体を含む、ホルミル化種を形成する、あるいはその形成を支持する傾向がある。
【００９２】
「オパドライ（登録商標）ＩＩカラー」なる語は、限定されるものではないが、オパドライ（登録商標）ＨＰ、オパドライ（登録商標）ＩＩホワイト、オパドライ（登録商標）ＩＩオレンジ、オパドライ（登録商標）ＩＩブラウン、またはオパドライ（登録商標）ＩＩイエローを包含する。オパドライＩＩカラーに加えて、第三層はまた、所望により、タルク、ヒュームドシリカ、またはステアリン酸マグネシウム、あるいは二酸化チタンなどの乳白剤などの抗付着剤または流動促進剤を包含し得る。本発明の好ましいコーティング剤はオパドライ（登録商標）ＩＩホワイト、オパドライ（登録商標）ＩＩブラウン、オパドライ（登録商標）ＩＩオレンジおよびオパドライ（登録商標）ＩＩイエローである。
【００９３】
本発明にて使用される「オパドライ（登録商標）ＨＰ」なる語は、４０％ポリビニルアルコール、２０％ポリエチレングリコール、１５％タルク、および２５％二酸化チタンからなる、錠剤用のフィルムコーティング剤を意味する。
【００９４】
本発明にて使用される「オパドライ（登録商標）ＩＩ」なる語は、ポリビニルアルコール、二酸化チタン、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）およびタルクからなる、錠剤用のフィルムコーティング剤を意味する。オパドライ（登録商標）ＩＩホワイト８５Ｆ１８４２２はポリビニルアルコール、二酸化チタン、ポリエチレングリコールおよびタルクからなる。オパドライ（登録商標）ＩＩイエロー８５Ｆ９２５８２はポリビニルアルコール、二酸化チタン、ポリエチレングリコール、タルクおよびイエロー二酸化鉄からなる。
【００９５】
本発明にて使用される「医薬上許容される塩」または「塩」なる語は、当該分野にて周知の塩をいう。例えば、S.M.Bergeらは、J. Pharmaceutical Sciences, 66: 1-19 (1977) にて医薬上許容される塩を詳細に記載する。医薬上許容される塩の例として、当該分野にて周知の方法を用いることで調製される、酢酸、アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、酪酸、クエン酸、フマル酸、塩酸、臭化水素酸、乳酸、マレイン酸、マロン酸、メタンスルホン酸、４−メチルベンゼンスルホン酸、ニコチン酸、リン酸、コハク酸、硫酸または酒石酸の塩が挙げられる。本発明の方法にて使用されるサクサグリプチンの好ましい医薬上許容される塩は塩酸塩である。
【００９６】
本発明にて使用される「水溶性酸化防止剤」なる語は、０．１ｍｇ／ｍＬ以上の水溶解度を有するいずれの酸化防止剤をも意味する。
【００９７】
本発明の製剤に用いるための適当な抗糖尿病薬は、限定されないが、アルファグルコシダーゼ阻害剤（アカルボースまたはミグリトール）、インスリン（インスリン分泌促進剤またはインスリン感作剤を含む）、メグリチニド（レパグリニド、ナテグリニドまたはＫＡＤ１２２９（ＰＦ／Kissei））、スルホニルウレア、ビグアニド（ブホルミン、メトホルミン、フェンホルミン）、ビグアニド／グリブリドの組み合わせ（グルコバンス（登録商標））、チアゾリジンジオン、ＰＰＡＲ−アルファアゴニスト、ＰＰＡＲ−ガンマアゴニスト、ＰＰＡＲアルファ／ガンマ二元性アゴニスト、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、脂肪酸結合蛋白（ａＰ２）の阻害剤、ＧＰＲ−１１９モジュレータ、ＧＰＲ４０モジュレータ、グルコキナーゼ阻害剤、グルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）またはＧＬＰ−１受容体の別のアゴニスト、ＳＧＬＴ２阻害剤、サクサグリプチン以外のジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ４）阻害剤を包含する。本発明の製剤にて使用される抗糖尿病薬はまた、Physicians Desk Refereceに示される、あるいは上記した特許または特許出願に引用されているか、さもなければ当業者に既知で使用されている量で利用され得る。
【００９８】
適当なチアゾリジンジオンは、限定されないが、ロシグリタゾン、ピオグリタゾン、トログリタゾン、ＭＣＣ−５５５（米国特許第５５９４０１６号（Mitsubishi）に開示されている）、ファラグリタザル（ＧＩ−２６２５７０、Glaso-Welcome）、エングリタゾン（ＣＰ−６８７２２、Pfizer）またはダルグリタゾン（ＣＰ−８６３２５、Pfizer；イサグリタゾン、MIT/Johnson & Johnson）、レグリタザル（ＪＴＴ−５０１、JPNT/Pharmacia & Upjohn）、リボグリタゾン（Ｒ−１１９７０２、Sankyo/WL）、リラグルチド（ＮＮ−２３４４、Dr. Reddy/NN）、および（Ｚ）−１，４−ビス−４−［（３，５−ジオキソ−１，２，４−オキサジアゾリジン−２−イル−メチル）］フェノキシブタ−２−エン（ＹＭ−４４０、Yamanouchi）を包含する。好ましいチアゾリジンジオンはロシグリタゾンおよびピオグリタゾンである。
【００９９】
適当なスルホニルウレアは、限定されないが、アセトヘキサミド、クロルプロパミド、グリベンクラミド（グリブリド）、グリクラジド、グリメピリド、グリピジド、グリクロピラミド、トラザミドおよびトルブタミドを包含する。好ましいスルホニルウレアはグリブリドである。
【０１００】
本発明の製剤にて使用される抗糖尿病薬であるメトホルミンの適当な形態は、塩酸塩、臭化水素酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、ｐ−クロロフェノキシ酢酸塩またはエムボネート（embonate）などのその医薬上許容される塩を包含する。フマル酸塩およびコハク酸塩は、好ましくは、メトホルミン（２：１）フマル酸塩およびメトホルミン（２：１）コハク酸塩である。メトホルミン塩酸塩が好ましい塩である。
【０１０１】
適当なＰＰＡＲ−アルファアゴニスト、ＰＰＡＲ−ガンマアゴニスト、ＰＰＡＲアルファ／ガンマ二元性アゴニストは、限定されないが、ムラグリタザル、ペリグリタザル、テサグリタザル、ＡＲ−ＨＯ３９２４２（Astra/Zeneca）、ＧＷ−５０１５１６（Glaxo-Wellcome）、ＫＲＰ２９７（Kyorin Merck）、ならびにMurakamiら、「A Novel Insulin Sensitizer Acts As a Coligand for Peroxisome Proliferation-Activated Receptor Alpha (PPAR alpha) and PPAR gamma. Effect on PPAR alpha Activation on Abnormal Lipid Metabolism in Liver of Zucker Fatty Rats」、Diabetes 47、1841-1847 (1998)；国際特許出願番号ＷＯ０１／２１６０２および米国特許第６４１４００２号および米国特許第６６５３３１４号に開示されているものを包含し、その内容を、その中に記載の投与量を利用することを含めて、出典明示により本願明細書の一部とする。一の実施態様にて、引用されている文献にて好ましいと称される化合物は本発明にて使用されるのに好ましい。
【０１０２】
適当なａＰ２阻害剤は、限定されないが、１９９９年９月７日出願の米国特許出願番号０９／３９１０５３（米国特許第７３９０８２４号）および米国特許第６５４８５２９号に開示のものを包含し、その中に記載の投与量を利用することを含めて、その内容を出典明示により本願明細書の一部とする。
【０１０３】
適当なＤＰＰ４阻害剤は、サクサグリプチン、シタグリプチン、ビルダグリプチン、リナグリプチン、ヅトグリプチンおよびアログリプチン、ならびに国際特許出願番号ＷＯ９９／３８５０１、ＷＯ９９／４６２７２、ＷＯ９９／６７２７９（PROBIODRUG）、ＷＯ９９／６７２７８（PROBIODRUG）およびＷＯ９９／６１４３１（PROBIODRUG）；Hughesらにより、Biochemistry, 38 (36), 11597-11603, 1999にて開示されるような、ＮＶＰ−ＤＰＰ７２８Ａ（１−［［［２−［５−シアノピリジン−２−イル］アミノ］エチル］アミノ］アセチル）−２−シアノ−（Ｓ）−ピロリジン）（Novartis）；ＴＳＬ−２２５（Yamadaらにより、Bioorg. & Med. Chem. Lett. 8 (1998) 1537-1540にて開示されるトリプトフィル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸）；Ashworthらにより、Bioorg. & Med. Chem. Lett., Vol. 6, No.22. pp.1163-1166および2745-2748 (1996) にて開示される２−シアノピロリジドおよび４−シアノピロリジド；および米国特許出願番号１０／８９９６４１（米国特許出願公開番号２００５／００３８０２０にて公開）に開示の化合物を包含し、それらの内容を、その中に記載の投与量を利用することを含めて、すべて出典明示により本願明細書の一部とする。錠剤コア（抗糖尿病薬）についての好ましいＤＰＰ４阻害剤はシタグリプチンおよびビルダグリプチンより選択される。サクサグリプチンがコーティングまたは層の好ましい活性医薬成分である。
【０１０４】
サクサグリプチンまたは（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−［（２Ｓ）−２−アミノ−２−（３−ヒドロキシアダマンタン−１−イル）アセチル］−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボニトリルは、米国特許第６３９５７６７号に、特に実施例６０に記載の合成操作を用いて調製され得る。本発明は、サクサグリプチンの、本願明細書に記載されるような、特に安息香酸、フマル酸、臭化水素酸、塩酸、メタンスルホン酸、酒石酸、トリフルオロ酢酸との医薬上許容される塩の使用、本発明の方法にて用いるためのサクサグリプチンの塩を包含する。サクサグリプチン塩は当該分野にて周知の方法を用いて、あるいはいかなる目的に対してもその内容を出典明示により本願明細書の一部とする、米国特許第６３９５７６７号および第７４２００７９号ならびに国際特許出願公開番号ＷＯ０８／１３１１４９に記載される操作を用いることにより調製される。本発明はまた、サクサグリプチンの水和物および／または溶媒和物としての結晶形の使用を包含する。特に、サクサグリプチンの一水和物の使用は本発明の方法により包含される。本発明はまた、ヘミ水和物または（２：１）サクサグリプチン：Ｈ２Ｏを含め、他の水和物の形態も包含する。サクサグリプチン塩の水和物の使用も本発明の方法にて考慮され、該水和物は国際特許出願公開番号ＷＯ０８／１３１１４９に開示の結晶性の塩／水和物を包含する。サクサグリプチンはヒトＤＰＰ４阻害にてＤＰＰ４をＫｉ＝１．３ｎＭにて阻害する。
【０１０５】
適当なＳＧＬＴ２阻害剤は、カナグリフロジン、ダパグリフロジン、レモグリフロジンおよびセルグリフロジンを包含する。
【０１０６】
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（４−クロロ−３−（４−エトキシベンジル）フェニル）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール
【化１】
2014504639.tif 000002
【０１０７】
ダパグリフロジンは、いかなる目的に対してもその内容を出典明示により本願明細書の一部とする、米国特許第６５１５１１７号または国際特許出願公開番号ＷＯ０３／０９９８３６およびＷＯ２００８／１１６１７９に記載の操作と同様の操作を用いて調製され得る。ＳＧＬＴ２  ＥＣ５０＝１．１ｎＭ
【０１０８】
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（４−クロロ−３−（４−エトキシベンジル）フェニル）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール・（Ｓ）−プロパン−１，２−ジオール・水和物（１：１：１）
【化２】
2014504639.tif 000003
【０１０９】
ダパグリフロジン（Ｓ）プロピレングリコール水和物（１：１：１）は、いかなる目的に対してもその内容を出典明示により本願明細書の一部とする、国際特許出願公開番号ＷＯ０８／００２８２４およびＷＯ２００８／１１６１７９に記載の操作と同様の操作を用いて調製され得る。ＳＧＬＴ２  ＥＣ５０＝１．１ｎＭ
【０１１０】
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（４−クロロ−３−（４−エトキシベンジル）フェニル）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール・（Ｒ）−プロパン−１，２−ジオール・水和物（１：１：１）
【化３】
2014504639.tif 000004
【０１１１】
ダパグリフロジン（Ｒ）プロピレングリコール水和物（１：１：１）は、いかなる目的に対してもその内容を出典明示により本願明細書の一部とする、国際特許出願公開番号ＷＯ０８／００２８２４およびＷＯ２００８／１１６１７９に記載の操作と同様の操作を用いて調製され得る。ＳＧＬＴ２  ＥＣ５０＝１．１ｎＭ
【０１１２】
本発明はまた、ＳＧＬＴ２阻害剤が、いかなる目的に対してもその内容を出典明示により本願明細書の一部とする、米国特許第６４１４１２６号に記載される式（Ｉ）の化合物である、製剤を考慮する。本発明で考慮される他のＳＧＬＴ２阻害剤は、セルグリフロジン、レモグリフロジン、エタボネート、カナグリフロジン、ＢＩ−１０７７３およびＢＩ−４４８４７、ＡＳＰ−１９４１、Ｒ−７２０１、ＬＸ−４２１１、ＹＭ−５４３、ＡＶＥ２２６８、ＴＳ−０３３またはＳＧＬ−０１００を、ならびにいかなる目的に対してもその内容を出典明示により本願明細書の一部とする、米国特許第７５８９１９３号および第７２８８５２８号、国際特許出願公開番号ＷＯ２００７／００７６２８およびＷＯ２００９／０３５９６、欧州特許出願公開番号ＥＰ２００９０１０および米国特許出願公開番号ＵＳ２００９／００３０１９８、およびＵＳ２００７／０１９７６２３に開示される化合物を包含する。ダパグリフロジンに加えて、以下のＳＧＬＴ２阻害剤が好ましい：
【化４】
2014504639.tif 000005
【０１１３】
実施例
実施例１
サクサグリプチン錠２．５ｍｇを６０℃／７５％ＲＨに一日暴露し、ついで乾燥剤を含有し、導入口が密封されたＨＤＰＥボトル中にて、３０℃／６５％ＲＨで１２ヶ月貯蔵した。錠剤は表１に示されるように処方された：
【０１１４】
【表１】
2014504639.tif 000006
【０１１５】
対照実験にて、サクサグリプチン錠を６０℃／７５％ＲＨに前もって暴露することなく、ＨＤＰＥボトルに３０℃／６５％ＲＨにて１２ヶ月間貯蔵した。
【０１１６】
暴露された錠剤中のＮＦＡレベルは、暴露されていない錠剤に比べて有意に高かった（サクサグリプチンの＜０．０５％ｗ／ｗに対して、約０．４−０．５％ｗ／ｗであった）。両方のケースでＣＡのレベルは同じくらいであった（サクサグリプチンの約０．０５％ｗ／ｗであった）。
【０１１７】
実施例２
４つのバッチのオパドライ（登録商標）ＩＩホワイトを用いて水中１７．５％ｗ／ｗ濃度のコーティング用懸濁液を調製し、サクサグリプチンの第二層のコーティング懸濁液の製造工程のように、塩酸を用いてｐＨを２．０±０．３に調整した。該懸濁液を室温（約２５℃）で８日または１４日貯蔵した。該懸濁液を誘導体化ガスクロマトグラフィー（ＧＣ）法によりホルミル種全体のレベルについて分析した。結果を表２に示す。
【０１１８】
【表２】
2014504639.tif 000007
【０１１９】
表２のデータは、オパドライ（登録商標）ＩＩホワイトのすべてのバッチについて、コーティング材料の懸濁液中にてギ酸レベルが有意に増加することを示す。このデータの、製造業者により推奨され、薬品の製造工程にて一般に追跡される、７２時間のホールドタイムの貯蔵データへの内挿は、１−２倍のギ酸レベルの増加を示す。
【０１２０】
実施例３
錠剤中のＮＦＡ形成についてオパドライ懸濁液をホールドすることの効果
オパドライ（登録商標）ＩＩホワイト粉末を水中１７．５％ｗ／ｗの濃度で水中に分散させ、第二層におけるサクサグリプチンのコーティング懸濁液の製造工程のように、塩酸を用いてｐＨを２．０±０．３に調整した。この懸濁液を用い、３層コーティング操作（例えば、その内容を出典明示により本明細書の一部とする米国特許出願公開番号２００５／０２６６０８０に記載される操作）を用いて、サクサグリプチン錠２．５ｍｇを調製し、一のケースにて各層について７２時間（慣用的に製造する間で許容される最大ホールドタイム）まで該懸濁液をホールドし、もう一つ別のケースにて１２時間（慣用的に製造する間で可能な最小の時間）まで懸濁液をホールドした。前者のケースにおいては、懸濁液はコーティングを開始するまで４８時間保持され、合計で７２時間の懸濁液の貯蔵時間（コーティングの終わりまで）が達成される。後者のケースにおいては、懸濁液を調製した直後にコーティングを開始し、合計で１２時間の懸濁液の貯蔵時間（コーティングの終わりまで）が達成される。乾燥剤を含み、導入口が密閉されているＨＤＰＥボトルに被覆錠剤を詰めた。その詰められた薬品を４０℃および７５％ＲＨで６ヶ月間、または５０℃で１ヶ月間維持し、つづいて不純物の分析に供した。この実験結果を表３に示す。
【０１２１】
【表３】
2014504639.tif 000008
【０１２２】
４０℃／７５％ＲＨで６ヶ月貯蔵した後、室温で７２時間貯蔵した薬品中のＮＦＡレベルはサクサグリプチンの０．２４％ｗ／ｗであるが、製品を製造する間に１２時間貯蔵した薬品では０．０６％ｗ／ｗであることが判明した。同様に、５０℃で１ヶ月貯蔵した後、７２時間貯蔵した薬品中のＮＦＡレベルは、サクサグリプチンの４．１６％ｗ／ｗであり、製品を製造する間に１２時間貯蔵した薬品では＜０．０５％ｗ／ｗであることが判明した。
【０１２３】
ホールドタイムが異なるバッチ間の％ＣＡおよび不純物全体の比較において、ＮＦＡが懸濁液のホールドタイムの関数として増加する主たる分解物であることが判明した。これらのデータは製品を製造する間の懸濁液のホールドタイムが、薬品が安定である間のＮＦＡの成長に影響を与えることを示した。
【０１２４】
実施例４
オパドライ（登録商標）フィルム中でサクサグリプチンからのＮＦＡの形成を減少させることにおけるアミン化合物の有効性
オパドライ（登録商標）ＩＩホワイト粉末を合計で６％ｗ／ｗの濃度のサクサグリプチンの水溶液に分散させた（オパドライ：サクサグリプチンの質量比＝１：９）。約０．５ｍＬの懸濁液を４本の各５ｍＬ凍結乾燥バイアルに移した。該バイアルの３本に、各々、エタノールアミン、ジエタノールアミンおよびトリエタノールアミンを加え、２％ｗ／ｗの濃度のアミンの分散液を得た；４本目を対照として用いた。開口したバイアルを４０℃で一夜インキュベートし、バイアルの底部内面にフィルムを形成させた。該バイアルを密封し、６０℃で５日間インキュベートした。該フィルムをＨＰＬＣにより分析し、各フィルムにおけるＮＦＡ−サクサグリプチンの量を測定した。結果を表４にて示す。
【０１２５】
【表４】
2014504639.tif 000009
【０１２６】
実施例５
オパドライ（登録商標）フィルム中で塩酸サクサグリプチンからのＮＦＡの形成を減少させることにおけるアミン化合物の有効性
１Ｎ塩酸をサクサグリプチンと等モル量で該溶液に添加して、実施例４の実験を繰り返した。該フィルムをＨＰＬＣにより分析し、各フィルムにおけるＮＦＡ−サクサグリプチンの量を測定した。結果を表５にて示す。
【０１２７】
【表５】
2014504639.tif 000010
【０１２８】
実施例３および４の実験にて、第一アミンがＮＦＡ形成を防止するのに最も効果的であった。理論に縛られることを意図とするものではないが、アミン化合物がコーティング材料中にあるホルミル種のスカベンジャーとして作用し、そうすることでサクサグリプチンなどの第一または第二アミンの薬品と反応しうる量のホルミル種が枯渇すると本発明者らは推測する。第一アミンは求核性に富み、あまり立体障害がないため、第一アミンは、一般に、第二または第三アミンよりもホルミル種との反応性に富むであろう。実施例３および４の結果は、第一アミンが利用可能なホルミル種との反応についてサクサグリプチンなどのアミン含有の薬品と効果的に競合し、かくしてＮＦＡの形成を防止し得ることを示唆する。
【０１２９】
実施例６
オパドライ（登録商標）フィルム中でサクサグリプチンからのＮＦＡの形成を減少させることにおけるアミノ酸化合物の有効性
オパドライ（登録商標）ＩＩホワイト粉末を合計で６％ｗ／ｗの濃度のサクサグリプチンの水溶液に水中６％ｗ／ｗの固体で分散させた（オパドライ：サクサグリプチンの質量比＝１：９）。約０．５ｍＬの懸濁液を５本の各５ｍＬ凍結乾燥バイアルに移した。該バイアルの４本に、各々、グリシン、ヒスチジン、リジンおよびアルギニンを加え、２％ｗ／ｗの濃度のアミノ酸の分散液を得た；５本目を対照として用いた。開口したバイアルを４０℃で一夜インキュベートし、バイアルの底部内面にフィルムを形成させた。該バイアルを密封し、６０℃で５日間インキュベートした。該フィルムをＨＰＬＣにより分析し、各フィルムにおけるＮＦＡ−サクサグリプチンの量を測定した。結果を表６にて示す。
【０１３０】
【表６】
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【０１３１】
実施例７
オパドライ（登録商標）フィルム中で塩酸サクサグリプチンからのＮＦＡの形成を減少させることにおけるアミン化合物の有効性
１Ｎ塩酸をサクサグリプチンと等モル量で該溶液に添加して、実施例６の実験を繰り返した。該フィルムをＨＰＬＣにより分析し、各フィルムにおけるＮＦＡ−サクサグリプチンの量を測定した。結果を表７にて示す。
【０１３２】
【表７】
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【０１３３】
実施例５および６の実験にて、２つのアミンを担持するアミノ酸が、側鎖アミン基の塩基性度による保護の順序で、グリシンよりもより強力なホルミル種スカベンジャーであると考えられた。予期せぬことに、一個だけのアミンを有するアミノ酸であるグリシンが、ホルミル種との反応よりサクサグリプチンを保護するのに最も強力であることが判明した。その上、アルギニンを含む、他のアミノ酸を使用することで、クロマトグラフィーで同定されない外因的ピークの形成がもたらされた。したがって、グリシン以外のアミノ酸は本発明の実施にて使用され得るが、グリシンが意外にも好ましいアミノ酸である。
【０１３４】
実施例８
サクサグリプチン／メトホルミン塩酸塩の剤形中のＮＦＡの形成を減少させることにおけるグリシンの有効性
薬品中のグリシンの安定性の効果を確認するのに、１バッチのサクサグリプチン／メトホルミン即時放出性２．５／１０００錠剤を製造した。ＭｅｔＩＲコア錠剤をＰＶＡベースのオパドライコーティング材料で３層コーティング法にて被覆し、サクサグリプチンをコーティング材料に組むことで錠剤を調製した。他の多剤混合薬製品は、コアにおけるＡＰＩ負荷および組成、または錠剤のコーティングおよび錠剤の全重量を修飾することにより調製され得る。表８は錠剤中の種々の成分の配合量を示す。
【０１３５】
【表８】
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【０１３６】
第二層の組成物を調製するのに、サクサグリプチンを水に溶かし、１Ｎ  ＨＣｌを用いて２．０±０．３にｐＨを調整した。グリシン塩酸塩を加え、ついでオパドライＩＩホワイトを懸濁させた。最終懸濁液のｐＨを、必要に応じて、１Ｎ  ＨＣｌまたは１Ｎ  ＮａＯＨを用いてｐＨ２．０に調整した。第二層の組成物におけるグリシンの使用は、グリシン不含の同様の組成物と比べて、懸濁液の特性、処理問題または被覆欠陥にて大きな変化をもたらさなかった。
【０１３７】
グリシン不含の一バッチの対照錠剤も調製した。
錠剤を開口皿にて４０℃／７５％相対湿度の条件で１４日間インキュベートした。この貯蔵条件は長期安定性の代用として同定された。不純物に関するＨＰＬＣ分析の結果を表９に示す。
【０１３８】
【表９】
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【０１３９】
実施例９
コーティング製剤
即時放出性錠剤などの経口固形剤形のフィルムコーティングのための典型的なコーティング製剤が表１０に示唆される。Ｎ−ホルミル化に対して反応性に富む第一または第二アミンである活性医薬成分は活性なコーティングを提供するために配合され得る。
【０１４０】
【表１０】
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【０１４１】
実施例１０
コア中に薬物を含む錠剤の製剤
本発明にて開示される知見は錠剤コアに薬物を含む経口用固形剤形にも適用され得る。本発明の製剤は、ギ酸またはギ酸エステルまたは無水物などのホルミル化種と反応する薬物に対して使用され得る。アミン化合物はギ酸または異なるホルミル化種を残留レベルにて（例えば、５ｐｐｍより大きな範囲にあるレベルにて）含有する製剤に添加されてもよい。製剤が最初にホルミル化種を含有してもよく、および／または高温（４０℃ないし６０℃など）および／または高湿度（７５％ＲＨないし９５％ＲＨなど）の条件で２日ないし３ヶ月の期間にわたって貯蔵してホルミル化種が形成されてもよい。この錠剤の製剤は被覆されていてもいなくてもよい。錠剤が被覆されているならば、本明細書に記載のアミン化合物は錠剤のコーティング層またはコアにて、あるいはその両方にて使用され得る。
【０１４２】
被覆された即時放出性錠剤の製剤の一例を表１１に列挙する（アミン化合物は列挙せず）。本発明の知見に基づいて、例えば、表１１にて提案されている製剤の組成物は本明細書に記載されるようにアミン化合物をさらに含む。アミン化合物は錠剤のコアに（表１２）、コーティング材料に（表１３）またはその両方に（表１４）に配合され得る。
【０１４３】
【表１１】
2014504639.tif 000016
【０１４４】
【表１２】
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2014504639.tif 000018
【０１４５】
【表１３】
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2014504639.tif 000020
【０１４６】
【表１４】
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【０１４７】
実施例１１
サクサグリプチン錠
サクサグリプチン錠は、プラセボのコア錠剤をポリビニルアルコール（ＰＶＡ）ベースのオパドライ（登録商標）コーティング材料を用いて３層コーティング工程にて被覆し、サクサグリプチンをコーティング材料に組むことにより調製される。本発明のサクサグリプチン錠の製剤の組成が表１５に列挙されている。この組成は２．５ｍｇ用量のサクサグリプチンを反映させている。異なる用量のサクサグリプチン錠は賦形剤のＡＰＩ負荷および組成ならびに全体としての錠剤の重量を修飾することにより調製され得る。
【０１４８】
【表１５】
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【０１４９】
実施例１２
サクサグリプチン／メトホルミンの即時放出性多剤混合錠
サクサグリプチン／塩酸メトホルミンの即時放出性（Ｓａｘａ／Ｍｅｔ  ＩＲ）錠は、Ｍｅｔ  ＩＲコア錠剤をＰＶＡベースのオパドライ（登録商標）コーティング材料を用いて３層コーティング工程にて被覆し、サクサグリプチンをコーティング材料に組むことにより調製される。Ｓａｘａ／Ｍｅｔ  ＩＲ錠の製剤の組成が表１６に列挙されている。この組成は２．５ｍｇ用量のサクサグリプチンおよび５００ｍｇ用量の塩酸メトホルミンを反映させている。他の多剤混合製品は、錠剤のコアおよびコーティング中の賦形剤のＡＰＩ負荷および組成ならびに全体としての錠剤の重量を修飾することにより調製され得る。
【０１５０】
【表１６】
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【０１５１】
実施例１３
サクサグリプチン／メトホルミンの持続放出性多剤混合錠
サクサグリプチン／塩酸メトホルミンの持続放出性（Ｓａｘａ／Ｍｅｔ  ＸＲ）錠は、Ｍｅｔ  ＸＲコア錠剤をＰＶＡベースのオパドライ（登録商標）コーティング材料を用いて３層コーティング工程にて被覆し、サクサグリプチンをコーティング材料に組むことにより調製される。Ｓａｘａ／Ｍｅｔ  ＸＲ錠の製剤の組成が表１７に列挙されている。この組成は２．５ｍｇ用量のサクサグリプチンおよび５００ｍｇ用量の塩酸メトホルミンを反映させている。他の多剤混合製品は、錠剤のコアおよびコーティング中の賦形剤のＡＰＩ負荷および組成ならびに全体としての錠剤の重量を修飾することにより調製され得る。
【０１５２】
【表１７】
2014504639.tif 000025
【０１５３】
実施例１４
液体および半固体製剤
本発明の製剤はまた、経口、外用または非経口的使用を意図としうる液体製剤にも適用可能である。これらの製剤は、溶液、懸濁液、エマルジョン、軟膏、ゲル、坐剤、自己乳化系、自己ミクロ乳化系および他の半固体剤形を包含しうる。本発明の液体製剤は、ギ酸あるいはギ酸エステルまたは無水物などのホルミル化種と反応する薬物に使用され得る。アミン化合物はギ酸または異なるホルミル化種を残留レベルにて（例えば、５ｐｐｍより大きな範囲にあるレベルにて）含有する製剤に添加されてもよい。
製剤が最初にホルミル化種を含有してもよく、および／または高温（４０℃ないし６０℃など）および／または高湿度（７５％ＲＨないし９５％ＲＨなど）の条件で２日ないし３ヶ月の期間にわたって貯蔵してそれらが形成されてもよい。
【図１】
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【図２】
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【国際調査報告】
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