(57)【要約】本出願は、ＰＡＲＰ阻害剤である式Ｉ（式中の変数Ｒ１及びＲ２は明細書に記載の通りである）の化合物を開示しており、式Ｉの化合物及びそれを含む組成物を提供する。本出願は、ＰＡＲＰ媒介性疾患及び障害の治療のために開示されたＰＡＲＰ阻害剤を使用する方法を更に提供する。2014531416.tif 000063
2014531416.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
2014531416.tif 000062
（上式中、
Ｒ１は、各々一又は複数のＲ１’で置換されていてもよい、フェニル、フェニル−低級アルキル、シクロアルキル、又はシクロアルキル−低級アルキルであり；
各Ｒ１’は、独立して、低級アルキル、ハロ、低級アルコキシ、低級ハロアルキル、低級アルキルスルホニル、トリフルオロメトキシ、又はシアノであり；
Ｒ２は、一又は複数のＲ２’で置換されていてもよいフェニル、ナフチル、シクロヘキシル、又はピリダジニルであり；
各Ｒ２’は、独立して、ハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、又は−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３である）
の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｒ１が一又は複数のＲ１’で置換されていてもよいフェニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ２が、一又は複数のＲ２’で置換されていてもよいフェニルである、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２’がハロである請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１’がメトキシである請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１’がフルオロである請求項４に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１’がトリフルオロメチル、シアノ、メチルスルホニル、又はトリフルオロメトキシである請求項４に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１’がメトキシである請求項３に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ２’がメトキシ、メチル、又は−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３である請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ２が、一又は複数のＲ２’で置換されていてもよいフェニルである請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１が、各々一又は複数のＲ１’で置換されていてもよい、フェニル低級アルキル、シクアルキル、又はシクロアルキル低級アルキルである請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ２’がハロである請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ１がフェニルであり、Ｒ１’がメトキシである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ２が、ナフチル、シクロヘキシル、又はピリダジニルである、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
２−（３−メトキシ−ベンゼンスルフィニル）−Ｎ−（４−メトキシ−フェニル）−アセトアミド；
２−（３−フルオロ−ベンゼンスルフィニル）−Ｎ−（４−メトキシ−フェニル）−アセトアミド；
２−（（Ｒ）−３−フルオロ−ベンゼンスルフィニル）−Ｎ−（４−メトキシ−フェニル）−アセトアミド；
２−（（Ｓ）−３−フルオロ−ベンゼンスルフィニル）−Ｎ−（４−メトキシ−フェニル）−アセトアミド；
Ｎ−（４−メトキシ−フェニル）−２−（トルエン−３−スルフィニル）−アセトアミド；
Ｎ−（４−メトキシ−フェニル）−２−（（Ｒ）−トルエン−３−スルフィニル）−アセトアミド；
Ｎ−（４−メトキシ−フェニル）−２−（（Ｓ）−トルエン−３−スルフィニル）−アセトアミド；
Ｎ−（４−メトキシ−フェニル）−２−（ナフタレン−２−スルフィニル）−アセトアミド；
Ｎ−（４−メトキシ−フェニル）−２−（ナフタレン−１−スルフィニル）−アセトアミド；
２−シクロヘキサンスルフィニル−Ｎ−（４−メトキシ−フェニル）−アセトアミド；
３−［（４−メトキシ−フェニルカルバモイル）−メタンスルフィニル］−安息香酸メチルエステル；
２−（３−クロロ−４−フルオロ−ベンゼンスルフィニル）−Ｎ−（４−メトキシ−フェニル）−アセトアミド；
２−（（Ｒ）−３−クロロ−４−フルオロ−ベンゼンスルフィニル）−Ｎ−（４−メトキシ−フェニル）−アセトアミド；
２−（（Ｓ）−３−クロロ−４−フルオロ−ベンゼンスルフィニル）−Ｎ−（４−メトキシ−フェニル）−アセトアミド；
Ｎ−（４−メトキシ−フェニル）−２−（ピリダジン−３−スルフィニル）−アセトアミド；
２−（３，５−ジクロロ−ベンゼンスルフィニル）−Ｎ−（４−メトキシ−フェニル）−アセトアミド；
２−（３，４−ジフルオロ−ベンゼンスルフィニル）−Ｎ−（４−メトキシ−フェニル）−アセトアミド；
２−（３−クロロ−ベンゼンスルフィニル）−Ｎ−（４−メトキシ−ベンジル）−アセトアミド；
２−（３−クロロ−ベンゼンスルフィニル）−Ｎ−（４−フルオロ−フェニル）−アセトアミド；
２−（（Ｒ）−３−クロロ−ベンゼンスルフィニル）−Ｎ−（４−フルオロ−フェニル）−アセトアミド；
２−（（Ｓ）−３−クロロ−ベンゼンスルフィニル）−Ｎ−（４−メタンスルホニル−フェニル）−アセトアミド；
２−（３−クロロ−ベンゼンスルフィニル）−Ｎ−（４−メタンスルホニル−フェニル）−アセトアミド；
２−（３−クロロ−ベンゼンスルフィニル）−Ｎ−（３−メトキシ−フェニル）−アセトアミド；
２−（３−クロロ−ベンゼンスルフィニル）−Ｎ−（２−メトキシ−フェニル）−アセトアミド；
２−（３−クロロ−ベンゼンスルフィニル）−Ｎ−シクロヘキシルメチル−アセトアミド；
２−（３−クロロ−ベンゼンスルフィニル）−Ｎ−（３−フルオロ−フェニル）−アセトアミド；
２−（３−クロロ−ベンゼンスルフィニル）−Ｎ−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アセトアミド；
２−（３−クロロ−ベンゼンスルフィニル）−Ｎ−（４−シアノ−フェニル）−アセトアミド；
２−（３−クロロ−ベンゼンスルフィニル）−Ｎ−（２−フルオロ−フェニル）−アセトアミド；
２−（３−クロロ−ベンゼンスルフィニル）−Ｎ−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アセトアミド；
２−（３−クロロ−ベンゼンスルフィニル）−Ｎ−シクロヘキシル−アセトアミド；及び
２−（３−クロロ−ベンゼンスルフィニル）−Ｎ−シクロペンチルメチル−アセトアミド
からなる群から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
ＰＡＲＰ媒介症状を治療するための方法であって、請求項１から１５の何れか一項に記載の化合物の治療的有効量を、それを必要とする患者に投与することを含む方法。
【請求項１７】
タンキラーゼ媒介症状を治療するための方法であって、請求項１から１５の何れか一項に記載の化合物の治療的有効量を、それを必要とする患者に投与することを含む方法。
【請求項１８】
癌を治療する方法であって、請求項１から１５の何れか一項に記載の化合物の治療的有効量を、それを必要とする患者に投与することを含む方法。
【請求項１９】
請求項１から１５の何れか一項に記載の化合物を含む薬学的組成物。
【請求項２０】
少なくとも一種の薬学的に許容される担体、賦形剤又は希釈剤と混合される、請求項１９に記載の薬学的組成物。
【請求項２１】
化学療法又は抗増殖剤、抗炎症剤、免疫調節又は免疫抑制剤、神経栄養因子、心臓血管疾患治療剤、糖尿病治療剤、及び免疫不全疾患治療剤から選択される追加の治療薬を更に含む、請求項１９に記載の薬学的組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
癌は、細胞増殖に対して適切な制御を喪失したことを特徴とする疾患である。米国癌協会は、２０１０年にアメリカ合衆国内で１５０万を超える新しい症例があり、その年のおよそ５７万の死亡は癌に起因すると推定されると推定している。世界保健機関（WHO）は、癌が２０１０年における世界的に首位の死因であり、癌による死亡数は２０３０年までに毎年１２００万に増加すると推定している。
【０００２】
これは、癌性病変の形成をもたらすために細胞が発達させる必要がある６種の能力が存在することが示唆されている。これらの特性は、増殖シグナルの自給、抗増殖シグナルに対する非感受性、組織浸潤及び転移、無限の複製可能性、持続的な血管新生及びアポトーシスの回避である。細胞が休止状態から活性な増殖状態に移行するには増殖シグナル伝達が必要とされる。こらのシグナルは、典型的には、最終的には細胞内の核レベルでの遺伝子発現の変化を生じる多数の細胞内キナーゼが関与するシグナル伝達カスケードを介して、膜貫通受容体から伝達される。近年、シグナル伝達阻害剤、特にキナーゼ阻害剤、及び癌を治療するためのそれらの使用の分野に多くの関心が持たれている。このクラスの化合物の数種の例が臨床現場で成功裏に評価されており、癌の特定の形態の治療のために上市されており、例えばイマチニブトシレート（フィラデフィア染色体陽性の慢性骨髄性白血病の治療のためにノバルティスによってＧｌｅｅｖｅｃ（登録商標）として販売）、ラパチニブジトシレート（他の化学療法剤との併用でＨＥＲ２陽性乳癌の治療のためにグラクソスミスクライン社によってＴｙｋｅｒｂ（登録商標）として販売）、スニチニブマレート（ファイザー社によりＳｕｔｅｎｔ（登録商標）として販売され、腎臓癌の治療について承認）及びソラフェニブ（腎臓癌の療のためにバイエル社によってＮｅｘａｖａｒとして販売）である。
【０００３】
シグナル伝達経路の重要な成分としてリン酸基のキナーゼ触媒化転移を主として利用する増殖因子関連シグナル伝達経路に加えて、多数の他のシグナル伝達経路がまた細胞内に存在し、それらの適切な調節が細胞増殖及び複製の正確なレベルを維持するために重要である。癌幹細胞阻害の新興分野において、Ｗｎｔ、Ｎｏｔｃｈ及びヘッジホッグ経路は腫瘍再発及び転移を防ぐための潜在的な方法として多くの関心を受けている。Ｗｎｔ経路は、個々の成分の活性が厳しい調節下で経路内にある成体における。の個々の成分の活性を有する成人における胚発生と組織維持において役に立つ。癌及び他の疾患細胞においては、シグナル伝達経路はもはや適切なレベルのコントロールを示さない。Ｗｎｔ経路の場合、シグナル伝達は２タンパク質、アキシンとβ−カテニンの相対的安定性によって制御される。β−カテニンが過剰に存在するとＷｎｔシグナル伝達の増大と関連した核転写因子の活性化をもたらす一方、過剰なアキシンは細胞内β−カテニンの分解とシグナル伝達の減少をもたらす。カノニカルＷｎｔシグナル伝達経路の調節不全は、例えば結腸癌、肝細胞癌、子宮内膜卵巣癌、毛母腫皮膚癌、前立腺癌、メラノーマ及びウィルムス腫瘍などのある範囲のヒト癌に関与している。
【０００４】
カノニカルＷｎｔシグナル伝達経路において、シグナル伝達はＦｒｉｚｚｌｅｄファミリーメンバと低密度リポタンパク質受容体関連タンパク質を含む受容体複合体とのＷｎｔリガンドの相互作用によって開始される。これはディシブルド−Ｆｒｉｚｚｌｅｄ複合体の形成と  破壊複合体から細胞膜へのアキシンの再配置をもたらす。アキシンは破壊複合体の濃度制限成分であり、大腸腺腫症タンパク質のカゼインキナーゼ１α及びβ−カテニンの細胞内レベルの制御の原因であるグリコーゲンシンターゼキナーゼ３βと共に形成されるのはこの複合体である。機能的破壊複合体の存在下で、β−カテニンはアミノ末端のセリン及びトレオニン残基の保存セットがカゼインナーゼ１α及びグリコゲンシンターゼキナーゼ３βにより順次リン酸化される。リン酸化はβ−カテニンのβ−トランデューシンリピート含有タンパク質への結合を容易にし、これがついでユビキチン化とβ−カテニンのその後のプロテアソームによる分解を仲介する。十分に高濃度の破壊複合体が無い場合は、非リン酸化β−カテニンが細胞核に移動し、Ｔ−細胞因子タンパク質と相互作用し、コアクチベータータンパク質の動員を介して強力な転写活性化因子にそれらを転換させることができる。
【０００５】
細胞内アキシンレベルは、ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ酵素ファミリーのメンバーは、（ＰＡＲＰ５とＰＡＲＰ５ｂとしても知られている）タンキラーゼ−１とタンキラーゼ−２によって影響されることが最近報告されている（Nature Chemical Biology 2009, 5, 100 and Nature 2009, 461, 614）。タンキラーゼ酵素は、アキシンをポリ−ＡＤＰリボシル化（ＰＡＲｓｙｌａｔｅ）することができ、それがその後のユビキチン化及びプロテアソーム分解のためにこのタンパク質をマークする。従って、タンキラーゼ触媒活性の阻害剤の存在下で、アキシンタンパク質濃度を増加させると、破壊複合体の濃度が高くなり、非リン酸化細胞内β−カテニンの濃度が減少し、Ｗｎｔシグナル伝達を減じることになるであろう。タンキラーゼ−１及び−２の阻害剤はまたタンキラーゼタンパク質の他の生物学的機能、例えば、染色体末端保護（テロメア）、インスリン応答性及び有糸分裂中のスピンドル形成に影響を与えることがまた予想される（Biochimie 2009, 5, 100）。
【０００６】
Ｗｎｔシグナル伝達経路に向けられ、その調節不全を修復できる治療薬は、骨密度の欠陥、冠動脈疾患、遅発性アルツハイマー病、家族性滲出性硝子体網膜症、網血管新生、テトラ無肢症、ミュラーダクト回帰及び男性化、ＳＥＲＫＡＬ症候群、２型糖尿病、フールマン症候群、骨格形成異常、部分皮膚低形成及び神経管欠損のような症状に関連している。上記の前書きは、癌におけるＷｎｔシグナル伝達の関連性に焦点を当てたが、Ｗｎシグナル伝達経路は、基本的に重要であり、例示目的で上に提供された例に必ずしも限らない広い範囲のヒト疾患に潜在的な関連性を有している。
【０００７】
本出願は、式Ｉの化合物の治療的有効量を、それを必要とする患者に投与することを含むＰＡＲＰ媒介性症状（特にタンキラーゼ１及び２）を治療する方法を提供する。
【発明の概要】
【０００８】
本出願は式Ｉの化合物、
2014531416.tif 000003
（上式中、
Ｒ１は、各々一又は複数のＲ１’で置換されていてもよい、フェニル、フェニル−低級アルキル、シクロアルキル、又はシクロアルキル低級アルキルであり；
各Ｒ１’は、独立して、低級アルキル、ハロ、低級アルコキシ、低級ハロアルキル、低級アルキルスルホニル、トリフルオロメトキシ、又はシアノであり；
Ｒ２は、一又は複数のＲ２’で置換されていてもよいフェニル、ナフチル、シクロヘキシル、又はピリダジニルであり；かつ
各Ｒ２’は、独立して、ハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、又は−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３である）
又はその薬学的に許容される塩を提供する。
【０００９】
本出願は治療的有効量の式Ｉの化合物を、治療を必要とする患者に投与することを含むタンキラーゼ媒介症状を治療する方法を提供する。
本出願は治療的有効量の式Ｉの化合物を、治療を必要とする患者に投与することを含む癌を治療する方法を提供する。
本出願は、式Ｉの化合物を含む薬学的組成物を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
定義
ここで使用される「ａ」又は「ａｎ」実体との語句は、その実体の一又は複数を指す；例えば、化合物は、一又は複数の化合物又は少なくとも一の化合物を指す。而して、「ａ」（又は「ａｎ」）、「一又は複数」、及び「少なくとも一」との用語はここでは互換的に使用することができる。
【００１１】
本明細書において使用される場合、請求項の移行句においてであれ要旨においてであれ、「含む（comprise(s)）」及び「含む（comprising）」との用語はオープンエンドの意味を有していると解釈されなければならない。すなわち、該用語は、「少なくとも有する」又は「少なくとも含む」との語句と同義的に解釈されなければならない。方法の文脈で使用される場合、「含む」との用語は、その方法が少なくとも記載された工程を含むが、更なる工程を含んでもよいことを意味する。化合物又は組成物の文脈で使用される場合、「含む」との用語は、化合物又は組成物が、記載された特徴又は成分を少なくとも含むが、更なる特徴又は成分もまた含んでもよいことを意味する。
【００１２】
ここで使用される場合、特に別の定義をしない限り、「又は」との語は「及び／又は」の「含む（inclusive）」意味で使用され、「何れか／又は」の「排他的な（exclusive）」意味ではない。
【００１３】
「独立して」との用語は、ある変数が、何れか一つの場合に、同じ化合物内に同じ又は異なる定義を有する変数があるなしにかかわらず適用されることを示すためにここでは使用される。従って、Ｒ”が２回現れ、「独立して炭素又は窒素」のように定義されている化合物においては、両方のＲ”が炭素であり得、両方のＲ”が窒素であり得、あるいは一方のＲ”が炭素で他方が窒素であり得る。
【００１４】
任意の変数が、本発明において用いられ又は請求される化合物を示し記述する任意の部分又は式に１回より多く出現する場合、各出現におけるその定義は、他の各出現におけるその定義とは無関係である。また、置換基及び／又は変数の組合わせは、そのような化合物が安定な化合物を生じる場合のみ許容される。
【００１５】
結合の端部の記号「＊」又は結合を貫いて引かれた「――――」は、各々、官能基又は他の化学部分が、それが一部分である分子の残りに結合する点を意味する。従って、例えば、
2014531416.tif 000004
である。
【００１６】
（明確な頂点に連結されているのと異なり）環系に引かれている結合は、結合がその適切な環原子の何れかに結合されうることを示している。
「シアノ」との用語は、単独で又は他の基と組み合わせて、Ｎ≡Ｃ−（ＮＣ−）を意味する。
「ハロゲン」との用語は、単独で又は他の基と組み合わせて、クロロ（Ｃｌ）、ヨード（Ｉ）、フッ素（Ｆ）及びブロモ（臭素）を示す。特に「ハロゲン」はＣｌ及びＦである。特にＦである。
【００１７】
ここで使用される「任意成分の（optional）」又は「場合により（〜してもよい）（optionally）」との用語は、続いて記載される事象又は状況が、起こってもよいが起こる必要はないことを意味し、その記載は、事象又は状況が起こる場合とそれが起こらない場合とを含んでいることを意味する。例えば、「置換されていてもよい」は、置換されていてもよい部分に、水素原子又は置換基を含めることができることを意味する。
【００１８】
「任意の（optional）結合」との用語は、結合が存在しても存在していなくともよいことを意味し、明細書は単、二重、三重、又は芳香族結合を含む。置換基が「結合」又は「なし」と標記されている場合は、置換基に結合した原子が直接連結される。
【００１９】
「約」なる用語は、およそ、〜の辺り、大体、又は、〜前後を意味するためにここでは使用される。「約」なる用語が、ある数値範囲と共に使用されている場合、記載された数値の上下にその境界を拡張することにより、その範囲を修正している。
【００２０】
式Ｉのある種の化合物は互変異性を示しうる。互変異性化合物は、二以上の相互変換可能な種として存在しうる。プロトン互変異性体は、二原子間の共有結合水素原子の移動から生じる。互変異性体は、一般に平衡状態で存在し、個々の互変異性体を分離する試みは、通常は化学的及び物理的特性が化合物の混合物と一致する混合物を生じせしめる。平衡の位置は、分子内の化学的特徴及びそれが曝される環境、例えば溶媒、温度、ｐＨ等に依存する。例えば、アセトアルデヒドのような、多くの脂肪族アルデヒド及びケトンでは、ケト型が優勢である一方、フェノールでは、エノール型が優勢である。一般的なプロトン互変異性体は、ケト／エノール(−Ｃ(＝Ｏ)−ＣＨ−←→ −Ｃ(−ＯＨ)＝ＣＨ−)、アミド／イミド酸(−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−←→ −Ｃ(−ＯＨ)＝Ｎ−)及びアミジン(−Ｃ(＝ＮＲ)−ＮＨ−←→ −Ｃ(−ＮＨＲ)＝Ｎ−)互変異性体を含む。後者の２種は、ヘテロアリール及び複素環において特に一般的であり、本発明は化合物の全ての互変異性体を包含する。
【００２１】
ここで使用される技術的及び科学的用語は、別段の定義がない限りは、本発明が関係する当業者によって一般的に理解される意味を有する。当業者に既知の様々な方法論及び材料がここで参照される。薬理学の一般原理を記載している標準的な参考文献は、Goodman 及び GilmanのThe Pharmacological Basis of Therapeutics, 10版, McGraw Hill Companies Inc., New York (2001)を含む。当業者に知られた任意の適切な材料及び／又は方法を、本発明を実施する際に利用することができる。しかしながら、好ましい材料及び方法は記載される。特に断らない限り、以下の説明及び実施例で参照される材料、試薬等は商業的供給源から入手可能である。
【００２２】
ここに記載される定義は、「ヘテロアルキルアリール」、「ハロアルキルヘテロアリール」、「アリールアルキルヘテロシクリル」、「アルキルカルボニル」、「アルコキシアルキル」等の化学的に関連した組み合わせを形成するように付加されてもよい。「アルキル」なる用語が「フェニルアルキル」又は「ヒドロキシアルキル」におけるように、他の用語の後に接尾辞として使用される場合、これは、他の特定して名前が付けられた基から選択される一から二の置換基によって置換される、上で定義されたようなアルキル基を意味するものである。従って、例えば、「フェニルアルキル」は、１個から２個のフェニル置換基を有するアルキル基を意味し、よってベンジル及びフェニルエチルを含む。「アルキルアミノアルキル」は、１個から２個のアルキルアミノ置換基を有するアルキル基である。「ヒドロキシアルキル」は、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル、１−（ヒドロキシメチル)−２−メチルプロピル、２−ヒドロキシブチル、２，３−ジヒドロキシブチル、ヒドロキシメチル、３−ヒドロキシプロピル等を含む。従って、ここで使用される場合、「ヒドロキシアルキル」なる用語は、上で定義されたヘテロアルキル基のサブセットを定義するために使用される。
【００２３】
ここで使用される「スピロシクロアルキル」は、例えば、スピロ［３．３］プタンなどのスピロ環式シクロアルキル基を意味する。ここで使用されるスピヘテロシクロアルキルとの用語は、例えば、２，６−ジアザ−スピロ［３．３］ヘプタン等のスロ環式ヘテロシクロアルキルを意味する。
【００２４】
ここで使用される「アシル」との用語は、Ｒが水素又はここで定義された低級アルキルである式−Ｃ（＝Ｏ）Ｒの基を意味する。ここで使用される「アルキルカルボニル」との用語は、Ｒがここで定義された通りである式Ｃ（＝Ｏ）Ｒの基を意味する。Ｃ１−６アシルとの用語は、Ｒ基が６個までの炭素原子を含む基−Ｃ（＝Ｏ）Ｒを意味する。ここで使用される「アリールカルボニル」との用語は、Ｒがアリール基である式Ｃ（＝Ｏ）Ｒの基を意味し；ここで使用される「ベンゾイル」との用語は、Ｒがフェニルである「アリールカルボニル」基を示す。
【００２５】
ここで使用される「エステル」との用語は、Ｒが低級アルキル、シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールである式−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲの基を示す。
【００２６】
ここで使用される「アルキル」との用語は、１から１０の炭素原子を含む非分枝又は分枝鎖で、飽和の一価炭化水素残基を示す。「低級アルキル」との用語は、１から６の炭素原子を含む直鎖又は分枝鎖炭化水素残基を示す。ここで使用される「Ｃ１−１０アルキル」は１から１０個の炭素から構成されるアルキルを意味する。アルキル基の例としては、限定されないが、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル又はペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシルを含む低級アルキル基が挙げられる。特定の低級アルキル基はメチルである。
【００２７】
「アルキル」なる用語が「フェニルアルキル」又は「ヒドロキシアルキル」におけるように、他の用語の後に接尾辞として使用される場合、これは、他の特定して名前が付けられた基から選択される一から二の置換基によって置換される、上で定義されたようなアルキル基を意味するものである。従って、例えば、「フェニルアルキル」は、Ｒ’がフェニル基でありＲ”がここで定義されるアルキレン基である基Ｒ’Ｒ”を意味し、フェニルアルキル部分の結合点はアルキレン基上にあると理解される。アリールアルキル基の例としては、限定されないが、ベンジル、フェニルエチル、３−フェニルプロピルが挙げられる。「アリールアルキル」又は「アラルキル」との用語は、Ｒ’がアリール基である点を除いて同様に解釈される。「（ヘタ）アリールアルキル」又は「（ヘタ）アラルキル」は、Ｒ’が場合によってはアリール又はヘテロアリール基である点を除いて同様に解釈される。
【００２８】
「ハロアルキル」又は「ハロ-低級アルキル」又は「低級ハロアルキル」との用語は、一又は複数の炭素原子が一又は複数のハロゲン原子で置換されている１から６個の炭素原子を含む直鎖又は分枝鎖炭化水素残基を意味する。特定のハロゲンは、フルオロであり、特に「ハロアキル」又は「ハロ-低級アルキル」又は「低級ハロアルキル」は、フルオロアルキル」又「フルオロ-低級アルキル」又は「低級フルオロアルキル」を意味する。
【００２９】
ここで使用される「アルキレン」又は「アルキレニル」は、別の定義をしない限り、１から１０個の炭素原子の二価飽和直鎖炭化水素基（例えば、（ＣＨ２）ｎ）又は２から１０個の炭素原子の分枝状飽和二価炭化水素基（例えば、−ＣＨＭｅ−又は−ＣＨ２ＣＨ（ｉ−Ｐｒ）ＣＨ２−）を意味する。アルキレン基の例は、限定されないが、メチレン、エチレン、プロピレン、２−メチル−プロピレン、１，１−ジメチル−エチレン、ブチレン、２−エチルブチレンを含む。
【００３０】
ここで使用される「アルコキシ」なる用語は、その異性体を含む−Ｏ−アルキル基（ここで、アルキルは上で定義された通りで、例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロピルオキシ、イソ−プロピルオキシ、ｎ−ブチルオキシ、イソ−ブチルオキシ、ｔｅｒｔ−ブチルオキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシである）を意味する。ここで使用される「低級アルコキシ」は、前に定義されたように「低級アルキル」基（Ｃ１−６アルコキシ）を伴うアルコキシ基を意味する。ここで使用される「Ｃ１−１０アルコキシ」は、アルキルがＣ１−１０であるＯ−アルキルを意味する。ここで使用される「Ｃ１−６アルコキシ」は、アルキルがＣ１−６であるＯ−アルキル、特にメトキシ（ＯＭｅ）を意味する。
【００３１】
「アリール」なる用語は、６から１０個の炭素環原子を含む一価の芳香族炭素環式単環又は二環式系を意味する。アリール部分の例としては、フェニル及びナフチルが挙げられる。
【００３２】
「ハロアルコキシ」又は「ハロ - 低級アルコキシ」又は「低級ハロアルコキシ」との用語は、一又は複数の炭素原子が一又は複数のハロゲン原子、特にフルオロで置換された低級アルコキシ基を意味する。
【００３３】
ここで使用される「ヒドロキシアルキル」なる用語は、異なった炭素原子上の１から３個の水素原子がヒドロキシ基で置き換えられているアルキル基を意味する。
【００３４】
ここで使用される「アルキルスルホニル」及び「アリールスルホニル」なる用語は、Ｒがそれぞれアルキル又はアリールであり、アルキルとアリールがここで定義された通りである式−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒの基を意味する。ここで使用される「ヘテロアルキルスルホニル」なる用語は、Ｒがここで定義された通りの「ヘテロアルキル」である式−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒの基を示す。特定の基は−ＳＯ２Ｍｅである。
【００３５】
ここで使用される「アルキルスルホニルアミノ」及び「アリールスルホニルアミノ」なる用語は、Ｒがそれぞれアルキル又はアリールであり、Ｒ’が水素又はＣ１−３アルキルであり、アルキルとアリールがここで定義された通りである式−ＮＲ’Ｓ（＝Ｏ）２Ｒの基を意味する。
【００３６】
ここで使用される「シクロアルキル」なる用語は、３から８個の炭素原子を含む飽和又は不飽和の炭素環、すなわち、シクロプロピル、シクロブブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル又はシクロオクチルを意味する。ここで使用される「Ｃ３−７シクロアルキル」又は「低級シクロアルキル」は、炭素環中に３から７個の炭素からなるシクロアルキルを意味する。
【００３７】
ここで使用されるカルボキシ-アルキルなる用語は、一つの水素原子がカルボキシルで置換されているアルキル部分を意味し、結合点は炭素原子を介してであると理解される。「カルボキシ」又は「カルボキシル」との用語は、−ＣＯ２Ｈ部分を意味する。
【００３８】
ここで使用される「ヘテロシクリル」、「ヘテロシクロアルキル」又は「複素環」は、一又は複数個の（Ｎ、Ｏ又はＳ(＝Ｏ)０−２から選択される）環ヘテロ原子を含む、１環当たり３から８個の原子の一又は複数の環、好ましくは１から２の環からなる、一価の飽和又は不飽和の環状基を意味し、場合によっては独立して、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロ、低級ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ニトロ、アルコキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、及びそのイオン形態から選択される一又は複数、好ましくは１又は２の置換基で置換されうる。複素環基の例は、限定されないが、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ヘキサヒドロアゼピニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソオキサゾリジニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル、キヌクリジニル及びイミダゾリニル、及びそのイオン形態を含む。例はまた二環式であり、例えば、３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン、２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、又はオクタヒドロ−ピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジンである。
【００３９】
「ＰＡＲＰ」との用語は、ここではＡＤＰ−リボシル化活性を有するタンパク質を意味するために使用される。この用語の意味では、ＰＡＲＰは、それらのｐａｒｐ遺伝子によりコードされるての全てのタンパク質、その変異体、及びその選択的スプライスタンパク質を包含する。また、ここで使用される場合「ＰＡＲＰ」との用語は、ＰＡＲＰアナログ、他の動物のホモログ及びアナログを含む。
【００４０】
「ＰＡＲＰ」との用語は、限定されないが、ＰＡＲＰ−１を含む。この用語の意味では、ＰＡＲＰ−２、ＰＡＲＰ−３、Ｖａｕｌｔ−ＰＡＲＰ（ＰＡＲＰ−４）、ＰＡＲＰ−７（ＴｉＰＡＲＰ）、ＰＡＲＰ−８、ＰＡＲＰ−９（Ｂａｌ）、ＰＡＲＰ−１０、ＰＡＲＰ−１１、ＰＡＲＰ−１２、ＰＡＲＰ−１３、ＰＡＲＰ−１４、ＰＡＲＰ−１５、ＰＡＲＰ−１６、ＴＮＫ−１、ＴＮＫ−２が包含されうる。
「ＴＮＫ」又は「ＴＮＫＳ」なる用語はタンキラーゼなる語を表すために使用される。
タンキラーゼ１及び２を阻害する化合物は、それらが癌細胞において増殖阻害活性を有するという点で有利な特性を持ちうる。
【００４１】
「薬学的に許容される塩」との用語は、ヒト及び動物の組織と接触させて使用されるのに適している塩を意味する。無機酸及び有機酸との好適な塩の例は、限定されないが、酢酸、クエン酸、ギ酸、フマル酸、塩酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、硝酸、リン酸、p-トルエンスルホン酸、コハク酸、硫酸（sulfuric acid）、硫酸（sulphuric acid）、酒石酸、トリフルオロ酢酸である。特定の酸は、ギ酸、トリフルオロ酢酸及び塩酸である。
【００４２】
「薬学的に許容される担体」及び「薬学的に許容される補助物質」との用語は、製剤の他の成分と適合性がある希釈剤又は賦形剤などの担体及び補助物質を意味する。
【００４３】
「薬学的組成物」との用語は、予め決められた量又は比率で特定された成分を含む製品、並びに特定された量で特定された成分を組み合わせることから直接的又は間接的に得られる任意の製品を包含する。特に、それは、一又は複数の活性成分と、不活性な成分を含む任意選択的な担体とを含む製品、並びに成分の任意の二以上の組み合わせ、複合化又は集合から、あるいは成分の一又は複数の解離から、あるいは成分の一又は複数の他のタイプの反応もしくは相互作用から直接的又は間接的に生じる任意の製品を包含する。
【００４４】
「阻害剤」という用語は、特定のリガンドの特定の受容体への結合を低減させ又は防止し又は競合し、あるいは特定のタンパク質の機能の阻害を低減し又は防止する化合物を示す。
【００４５】
「半数阻害濃度」（ＩＣ５０）なる用語は、インビトロで生物学的プロセスの５０％阻害を得るために必要とされる特定の化合物の濃度を意味する。ＩＣ５０値は、より高い値が指数関数的に大なる効力を示すｐＩＣ５０値（−ｌｏｇＩＣ５０）に対数的に変換することができる。ＩＣ５０値は絶対値ではなく、用いた濃度などの実験条件に依存する。ＩＣ５０値は、チェン−プルソフ式を使用して絶対阻害定数（Ｋｉ）に変換できる（Biochem. Pharmacol. (1973) 22:3099）。「阻害定数」（Ｋｉ）なる用語は、受容体への特定の阻害剤の絶対的結合親和性を示す。それは、競合結合アッセイを使用して測定され、競合するリガンド（例えば放射性リガンド）が存在しないならば、特定の阻害剤が受容体の５０％を占めるであろう濃度に等しい。Ｋｉ値は、より高い値が指数関数的に高い効力を示すｐＫｉ値（−ｌｏｇＫｉ）に対数的に変換することができる。
【００４６】
「治療的有効量」は、疾患状態を治療するために被験体に投与された場合に、疾患状態のそのような治療を行うのに十分な化合物の量を意味する。「治療的有効量」は、化合物、治療中の疾患状態、重篤度又は治療される疾患、被験体の年齢及び相対的健康、投与の経路及び形態、担当医師又は獣医師の判断、及び他の要因に依存して変化する。
【００４７】
変数に言及する場合の「ここに定義されたように」及び「ここに記載されたように」という用語は、その変数の広い定義、並びにもし存在する場合は、特により特定の、また最も特定の定義を、参照により取り込むものである。「芳香族」なる用語は文献、特に、IUPAC - Compendium of Chemical Terminology, 2nd, A. D. McNaught及びA. Wilkinson (編). Blackwell Scientific Publications, Oxford (1997)において定義されている芳香族性の一般的な考え方を示す。
【００４８】
「薬学的に許容される賦形剤」なる用語は、治療的活性を持たず、非毒性である任意の成分、例えば医薬品を製剤化するのに使用される崩壊剤、結合剤、充填剤、溶媒、バッファー、等張化剤、安定剤、酸化防止剤、界面活性剤又は潤滑剤を示す。
キラル炭素が化学構造中に存在するときは常に、そのキラル炭素に関連する全ての立体異性体がその構造によって包含されることが意図される。
◎
タンキラーゼ阻害剤
本出願は、式Ｉ
2014531416.tif 000005
（上式中、
Ｒ１は、各々一又は複数のＲ１’で置換されていてもよい、フェニル、フェニル低級アルキル、シクロアルキル、又はシクロアルキル低級アルキルであり；
各Ｒ１’は、独立して、低級アルキル、ハロ、低級アルコキシ、低級ハロアルキル、低級アルキルスルホニル、トリフルオロメトキシ、又はシアノであり；
Ｒ２は、一又は複数のＲ２’で置換されていてもよいフェニル、ナフチル、シクロヘキシル、又はピリダジニルであり；
各Ｒ２’は、独立して、ハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、又は−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３である）
の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
【００４９】
本出願は、Ｒ１が一又は複数のＲ１’で置換されていてもよいフェニルである、式Ｉの化合物を提供する。
本出願は、Ｒ２が、一又は複数のＲ２’で置換されていてもよいフェニルである、式Ｉの化合物を提供する。
本出願は、Ｒ１が、一又は複数のＲ１’で置換されていてもよいフェニルであり、Ｒ２が、一又は複数のＲ２’で置換されていてもよいフェニルである、式Ｉの化合物を提供する。
本出願は、Ｒ２’がハロである式Ｉの化合物を提供する。
【００５０】
本出願は、Ｒ２’がハロであり、Ｒ１が一又は複数のＲ１’で置換されていてもよいフェニルである、式Ｉの化合物を提供する。
本出願は、Ｒ２がフェニルであり、Ｒ２’がハロである、式Ｉの化合物を提供する。
本出願は、Ｒ２がフェニルであり、Ｒ２’がハロであり、Ｒ１が一又は複数のＲ１’で置換されていてもよいフェニルである、式Ｉの化合物を提供する。
【００５１】
本出願は、Ｒ１’がメトキシである式Ｉの化合物を提供する。
本出願は、Ｒ１がフェニルであり、Ｒ１’がメトキシである式Ｉの化合物を提供する。
本出願は、Ｒ１’がメトキシであり、Ｒ２が一又は複数のＲ２’で置換されていてもよいフェニルである、式Ｉの化合物を提供する。
本出願は、Ｒ１’がメトキシであり、Ｒ２がフェニルであり、Ｒ２’がハロである式Ｉの化合物を提供する。
【００５２】
本出願は、Ｒ１がフェニルであり、Ｒ１’がメトキシであり、Ｒ２がフェニルであり、Ｒ２’がハロである式Ｉの化合物を提供する。
本出願は、Ｒ１’がフルオロである式Ｉの化合物を提供する。
本出願は、Ｒ１がフェニルであり、Ｒ１’がフルオロである式Ｉの化合物を提供する。
本出願は、Ｒ１’がフルオロであり、Ｒ２が一又は複数のＲ２’で置換されていてもよいフェニルである、式Ｉの化合物を提供する。
本出願は、Ｒ１’がフルオロであり、Ｒ２がフェニルであり、Ｒ２’がハロである式Ｉの化合物を提供する。
【００５３】
本出願は、Ｒ１がフェニルであり、Ｒ１’がフルオロであり、Ｒ２がフェニルであり、Ｒ２’がハロである式Ｉの化合物を提供する。
本出願は、Ｒ１’がトリフルオロメチル、シアノ、メチルスルホニル、又はトリフルオロメトキシである式Ｉの化合物を提供する。
本出願は、Ｒ１’がトリフルオロメチル、シアノ、メチルスルホニル、又はトリフルオロメトキシであり、Ｒ２が一又は複数のＲ２’で置換されていてもよいフェニルである式Ｉの化合物を提供する。
【００５４】
本出願は、Ｒ１’がトリフルオロメチル、シアノ、メチルスルホニル、又はトリフルオロメトキシであり、Ｒ２がフェニルであり、Ｒ２’がハロである式Ｉの化合物を提供する。
本出願は、Ｒ２が一又は複数のＲ２’で置換されていてもよいフェニルであり、Ｒ１’がメトキシである式Ｉの化合物を提供する。
本出願は、Ｒ２’がメトキシ、メチル、又は−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３である式Ｉの化合物を提供する。
本出願は、Ｒ２がフェニルであり、Ｒ２’がメトキシ、メチル、又は−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３であり、Ｒ１’がメトキシである式Ｉの化合物を提供する。
【００５５】
本出願は、Ｒ２が一又は複数のＲ２’で置換されていてもよいフェニルであり、Ｒ１が、各々一又は複数のＲ１’で置換されていてもよい、フェニル低級アルキル、シクアルキル、又はシクロアルキル低級アルキルである式Ｉの化合物を提供する。
本出願は、Ｒ２がフェニルであり、Ｒ２’がハロであり、Ｒ１が、各々一又は複数のＲ１’で置換されていてもよい、フェニル低級アルキル、シクアルキル、又はシクロアルキル低級アルキルである式Ｉの化合物を提供する。
本出願は、Ｒ２がフェニルであり、Ｒ１’がメトキシであり、Ｒ２が、ナフチル、シクロヘキシル、又はピリダジニルである式Ｉの化合物を提供する。
【００５６】
本出願は、
２−（３−メトキシ−ベンゼンスルフィニル）−Ｎ−（４−メトキシ−フェニル）−アセトアミド；
２−（３−フルオロ−ベンゼンスルフィニル）−Ｎ−（４−メトキシ−フェニル）−アセトアミド；
２−（（Ｒ）−３−フルオロ−ベンゼンスルフィニル）−Ｎ−（４−メトキシ−フェニル）−アセトアミド；
２−（（Ｓ）−３−フルオロ−ベンゼンスルフィニル）−Ｎ−（４−メトキシ−フェニル）−アセトアミド；
Ｎ−（４−メトキシ−フェニル）−２−（トルエン−３−スルフィニル）−アセトアミド；
Ｎ−（４−メトキシ−フェニル）−２−（（Ｒ）−トルエン−３−スルフィニル）−アセトアミド；
Ｎ−（４−メトキシ−フェニル）−２−（（Ｓ）−トルエン−３−スルフィニル）−アセトアミド；
Ｎ−（４−メトキシ−フェニル）−２−（ナフタレン−２−スルフィニル）−アセトアミド；
Ｎ−（４−メトキシ−フェニル）−２−（ナフタレン−１−スルフィニル）−アセトアミド；
２−シクロヘキサンスルフィニル−Ｎ−（４−メトキシ−フェニル）−アセトアミド；
３−［（４−メトキシ−フェニルカルバモイル）−メタンスルフィニル］−安息香酸メチルエステル；
２−（３−クロロ−４−フルオロ−ベンゼンスルフィニル）−Ｎ−（４−メトキシ−フェニル）−アセトアミド；
２−（（Ｒ）−３−クロロ−４−フルオロ−ベンゼンスルフィニル）−Ｎ−（４−メトキシ−フェニル）−アセトアミド；
２−（（Ｓ）−３−クロロ−４−フルオロ−ベンゼンスルフィニル）−Ｎ−（４−メトキシ−フェニル）−アセトアミド；
Ｎ−（４−メトキシ−フェニル）−２−（ピリダジン−３−スルフィニル）−アセトアミド；
２−（３，５−ジクロロ−ベンゼンスルフィニル）−Ｎ−（４−メトキシ−フェニル）−アセトアミド；
２−（３，４−ジフルオロ−ベンゼンスルフィニル）−Ｎ−（４−メトキシ−フェニル）−アセトアミド；
２−（３−クロロ−ベンゼンスルフィニル）−Ｎ−（４−メトキシ−ベンジル）−アセトアミド；
２−（３−クロロ−ベンゼンスルフィニル）−Ｎ−（４−フルオロ−フェニル）−アセトアミド；
２−（（Ｒ）−３−クロロ−ベンゼンスルフィニル）−Ｎ−（４−フルオロ−フェニル）−アセトアミド；
２−（（Ｓ）−３−クロロ−ベンゼンスルフィニル）−Ｎ−（４−メタンスルホニル−フェニル）−アセトアミド；
２−（３−クロロ−ベンゼンスルフィニル）−Ｎ−（４−メタンスルホニル−フェニル）−アセトアミド；
２−（３−クロロ−ベンゼンスルフィニル）−Ｎ−（３−メトキシ−フェニル）−アセトアミド；
２−（３−クロロ−ベンゼンスルフィニル）−Ｎ−（２−メトキシ−フェニル）−アセトアミド；
２−（３−クロロ−ベンゼンスルフィニル）−Ｎ−シクロヘキシルメチル−アセトアミド；
２−（３−クロロ−ベンゼンスルフィニル）−Ｎ−（３−フルオロ−フェニル）−アセトアミド；
２−（３−クロロ−ベンゼンスルフィニル）−Ｎ−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アセトアミド；
２−（３−クロロ−ベンゼンスルフィニル）−Ｎ−（４−シアノ−フェニル）−アセトアミド；
２−（３−クロロ−ベンゼンスルフィニル）−Ｎ−（２−フルオロ−フェニル）−アセトアミド；
２−（３−クロロ−ベンゼンスルフィニル）−Ｎ−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アセトアミド；
２−（３−クロロ−ベンゼンスルフィニル）−Ｎ−シクロヘキシル−アセトアミド；及び
２−（３−クロロ−ベンゼンスルフィニル）−Ｎ−シクロペンチルメチル−アセトアミド
からなる群から選択される式Ｉの化合物を提供する。
【００５７】
本出願は、ＰＡＲＰ媒介症状を治療するための方法であって、式Ｉの化合物の治療的有効量を、それを必要とする患者に投与することを含む方法を提供する。
本出願は、タンキラーゼ媒介症状を治療するための方法であって、式Ｉの化合物の治療的有効量を、それを必要とする患者に投与することを含む方法を提供する。
本出願は、癌を治療する方法であって、式Ｉの化合物の治療的有効量を、それを必要とする患者に投与することを含む方法を提供する。
本出願は、式Ｉの化合物を含む薬学的組成物を提供する。
本出願は、少なくとも一種の薬学的に許容される担体、賦形剤又は希釈剤と混合される、上記薬学的組成物を提供する。
一変形態様では、上記薬学的組成物は、化学療法又は抗増殖剤、抗炎症剤、免疫調節又は免疫抑制剤、神経栄養因子、心臓血管疾患治療剤、糖尿病治療剤、及び免疫不全疾患治療剤から選択される追加の治療薬を更に含む。
一態様では、本出願はタンキラーゼ媒介性障害の治療のための医薬の製造における、式Ｉの化合物の使用を提供する。
本出願はここに記載された化合物又は方法を提供する。
【００５８】
式Ｉの化合物
本発明により包含され、本発明の範囲内にある代表的な化合物の例を次の表Ｉに記載する。これらの例と続く調製例は当業者が本発明をより明確に理解し実施することを可能にするために提供される。それらは本発明を限定するものと考えてはならず、単にその例示的かつ代表的なものである。
一般に、この出願において使用される命名法は、ＩＵＰＡＣ体系的命名法の作成についてはＢｅｉｌｓｔｅｉｎ ＩｎｓｔｉｔｕｔｅコンピュータシステムのＡＵＴＯＮＯＭＴＭｖ．４．０に基づいている。示された構造とその構造に与えられた名称の間に矛盾がある場合は、示された構造により重みが与えられることになる。加えて、構造又は構造の一部の立体化学が、例えば太線又は波線で示されていない場合、その構造又は構造の一部はその全ての立体異性体を包含するものと解釈されるべきである。
【００５９】
表Ｉは一般的な式Ｉに係るスルホキシド化合物の例を示す。
2014531416.tif 000006
2014531416.tif 000007
2014531416.tif 000008
2014531416.tif 000009
2014531416.tif 000010
2014531416.tif 000011
【００６０】
合成
一般的合成スキーム
2014531416.tif 000012
【００６１】
Ｒ１がアリール、置換アリール、ＣＨ２−アリール、シクロアルキル又はＣＨ２−シクロアルキルである式Ｉの化合物は、塩基の存在下で、Ｒ１がアリール、置換アリール、ＣＨ２−アリール、シクロアルキル又はＣＨ２−シクロアルキルである適切なアミンと市販の２−ブロモアセチルクロリドを反応させることによって調製することができる（例えば、Vloon, W. J., Kruk, C., Pandit, U.K., Hofs, H. P., McVie, J. G., J. Med. Chem., 1987,  30(1), 20-24を参照）。
【００６２】
Ｒ１がアリール、置換アリール、ＣＨ２−アリール、シクロアルキル又はＣＨ２−シクロアルキルであり、Ｒ２がアリール又は置換アリールである式ＩＩの化合物は、Ｒ１がアリール、置換アリール、ＣＨ２−アリール、シクロアルキル又はＣＨ２−シクロアルキルである式Ｉのブロミドを、Ｒ２がアリール、置換アリール、又はシクロアルキルである適切なチオール化合物と置換することによって、式Ｉの化合物から調製することができる（例えばEtukala, J. R., Yadav, J. S., Heteroatom Chem., 2008, 19(2), 221-227を参照）。
【００６３】
Ｒ１がアリール、置換アリール、ＣＨ２−アリール、シクロアルキル又はＣＨ２−シクロアルキルであり、Ｒ２がアリール、置換アリール、又はシクロアルキルである式ＩＩＩの化合物は、Ｒ１がアリール、置換アリール、ＣＨ２−アリール、シクロアルキル又はＣＨ２−シクロアルキルであり、Ｒ２がアリール、置換アリール、又はシクロアルキルである式ＩＩの化合物から、標準条件下でスルフィドを対応のスルホキシドに酸化することによって、式ＩＩの化合物から調製することができる（例えば、 Jiang, S., Liao, C., Bindu, L., Yin, B., Worthy, K. W., Fisher, R. J., Burke, T. R., Nicklaus, M. C., Roller, P. P., Bioorg Med. Chem. Lett, 2009,  19(10), 2693-2698を参照）。
【００６４】
Ｒ２がアリール、置換アリール、又はシクロアルキルである式ＩＶの化合物は、Ｒ２がアリール、置換アリール、又はシクロアルキルである適切なチオール化合物と市販の２−ブロモ酢酸を置換させることによって調製することができる（例えば、Etukala, J. R., Yadav, J. S., Heteroatom Chem., 2008, 19(2), 221-227を参照）。
【００６５】
Ｒ２がアリール、置換アリール、又はシクロアルキルである式Ｖの化合物は、標準条件下でスルフィドを対応のスルホキシドに酸化することによって、Ｒ２がアリール、置換アリール、又はシクロアルキルである式ＩＶの化合物から調製することができる（例えば、Jiang, S., Liao, C., Bindu, L., Yin, B., Worthy, K. W., Fisher, R. J., Burke, T. R., Nicklaus, M. C., Rolller, P. P., Bioorg Med. Chem. Lett, 2009, 19(10), 2693-2698を参照）。
【００６６】
Ｒ２がアリール、置換アリール、又はシクロアルキルである式ＶＩの化合物は、標準条件下でエステルを対応の酸に加水分解することによって、Ｒ２がアリール、置換アリール、又はシクロアルキルである式Ｖの化合物から調製することができる（例えば、New, J.S., Christopher, W.L., Jass, P.A., J. Org. Chem., 1989, 54, 990-992を参照）。
【００６７】
Ｒ１がアリール、置換アリール、ＣＨ２−アリール、シクロアルキル又はＣＨ２−シクロアルキルであり、Ｒ２がアリール、置換アリール、又はシクロアルキルである式ＩＩＩの化合物は、Ｒ１がアリール、置換アリール、ＣＨ２−アリール、シクロアルキル又はＣＨ２−シクロアルキルであり、Ｒ２がアリール、置換アリール、又はシクロアルキルである式ＶＩの化合物から、標準的アミド結合形成条件下で酸をＲ１がアリール、置換アリール、ＣＨ２−アリール、シクロアルキル又はＣＨ２−シクロアルキルである適切なアミンにカップリングさせることによって調製することができる（例えばMontalbetti, C. A. G. N., Falque, V., Tetrahedron, 2005, 61, 10827-10852を参照）。アミンは市販されているか、又は 標準的な条件下で様々な市販の基質からアミンを合成して調製することができる。
【００６８】
2014531416.tif 000013
【００６９】
化合物５ａ−ｘは、スキーム２に概説された反応に従って合成することができる。市販されているか又は合成により取得可能なアルキル又はアリールアミン１ａ−ｘと２−ブロモアセチルクロリドを塩基の存在下で反応させて、化合物２ａ−ｘを得ることができる（例えば、Vloon, W. J., Kruk, C., Pandit, U.K., Hofs, H. P., McVie, J. G., J. Med. Chem., 1987, 30(1), 20-24を参照）。化合物２ａ−ｘの臭化物を標準的な条件下で市販されているか又は合成により取得可能なチオール３ａ−ｘと置換して化合物４ａ−ｘを得ることができる（例えば、Etukala, J. R., Yadav, J. S., Heteroatom Chem., 2008, 19(2), 221-227を参照）。チオール３ａ−ｘは市販されているか又は五硫化２リンのような試薬を使用して対応のフェノールから調製することができる（例えばOzturk, T., Ertas, E., Mert, O., Chem Rev. 2010, (110), 3419-3478を参照）。得られたスルフィド４ａ−ｘを標準的な条件下で対応するスルホキシドに酸化して、化合物５ａ−ｘを得ることができる（例えばJiang, S., Liao, C., Bindu, L., Yin, B., Worthy, K. W., Fisher, R. J., Burke, T. R., Nicklaus, M. C., Rolller, P. P., Bioorg Med. Chem. Lett, 2009, 19(10), 2693-2698 and Ishibashi, H., Harada, S., Okada, M., Somekawa, M., Kido, M., Ikeda, M., Chem. Pharm. Bull., 1989, 37(4), 939-943を参照）。
【００７０】
2014531416.tif 000014
【００７１】
化合物５ａ−ｘは、スキーム３に概説された反応に従って合成することができる。市販のブロモ酢酸メチルエステルと適切なチオール３ａ−ｘを塩基の存在下で反応させて化合物６ａ−ｘを得ることができる（例えばEtukala, J. R., Yadav, J. S., Heteroatom Chem., 2008, 19(2), 221-227を参照）。チオール３ａ−ｘは市販されているか又は五硫化２リンのような試薬を使用して対応のフェノールから調製することができる（例えばOzturk, T., Ertas, E., Mert, O., Chem Rev. 2010, (110), 3419-3478を参照）。化合物６ａ−ｘの得られたスルフィドを標準的な条件下で対応するスルホキシドに酸化して、化合物７ａ−ｘを得ることができる（例えばJiang, S., Liao, C., Bindu, L., Yin, B., Worthy, K. W., Fisher, R. J., Burke, T. R., Nicklaus, M. C., Rolller, P. P., Bioorg Med. Chem. Lett, 2009, 19(10), 2693-2698 及び Ishibashi, H., Harada, S., Okada, M., Somekawa, M., Kido, M., Ikeda, M., Chem. Pharm. Bull., 1989, 37(4), 939-943を参照）。化合物７ａ−ｘのエステルを、標準的な条件を使用して対応の酸に加水分解して化合物８ａ−ｘを得ることができる（例えば、New, J.S., Christopher, W.L., Jass, P.A., J. Org. Chem., 1989, 54, 990-992を参照）。化合物８ａ−ｘを、標準的なアミド結合形成条件下で適切なアミン１ａ−ｘとカップリングさせて化合物５ａ−ｘを得ることができる（例えばMontalbetti, C. A. G. N., Falque, V., Tetrahedron, 2005, 61, 10827-10852を参照）。アミン１ａ−ｘは市販されているか又は標準的な条件下で様々な市販の基質からアミンを合成して調製することができる。
【００７２】
薬学的組成物及び投与
本発明の化合物は、多種多様な経口投与剤形及び担体に製剤化することができる。経口与は、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、ハード及びソフトゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤、シロップ、又は懸濁液の形態でありうる。本発明の化合物は、他の投与経路のなかでも、連続（静脈内点滴）、局所非経口、筋肉内、静脈内、皮下、経皮（浸透増強剤を含んでいてもよい）頬側、経鼻、吸入及び坐剤投与を含む他の投与経路による場合もおそらく有効であろう。好ましい投与方法は、一般に苦痛の度合いや活性成分に対する患者の応答に応じて調整ができる都合のよい１日用量レジメンを使用する経口である。
【００７３】
本発明の一又は複数の化合物、並びにその薬学的に使用可能な塩は、一又は複数の一般的な賦形剤、担体、又は希釈剤と共に、薬学的組成物及び単位投薬量の形態にすることができる。薬学的組成物及び単位投薬剤形は、追加の活性化合物又は成分を伴って又は伴わないで、一般的な比率の一般的な成分から構成され得、また単位剤形は、用いるべき毎日の意図された投薬量範囲に合った適切な有効量の活性成分を含みうる。薬学的組成物は、経口用途のための錠剤や充填カプセル剤などの固形剤、半固形剤、散剤、徐放製剤、又は液剤、例えば溶液、懸濁液、乳液、エリキシル剤、もしくは充填カプセル；又は直腸又は膣内投与のための坐剤の形態；又は非経口用途のための滅菌注射液の形態として用いることができる。典型的な調製物は約５％から約９５％の一又は複数の活性化合物（w / w）を含むであろう。「調製物」又「剤形」なる用語は、活性化合物の固体製剤及び液体製剤の両方を含むことが意図され、当業者であれば、活性成分が標的器官又は組織や所望される投与量及び薬物動態パラメータに応じて異なる調製物中に存在しうることが分かるであろう。
【００７４】
ここで使用される「賦形剤」との用語は、薬学的組成物を調製する際に有用で、一般的に安全で、非毒性であり、生物学的にもそれ以外でも望ましくないものではない化合物を意味し、獣医学用途並びにヒトの薬学的用途に許容される賦形剤を含む。本発明の化合物は単独で投与することができるが、一般には、意図される投与経路及び標準的な薬務に関して選択される一又は複数の適切な薬学的賦形剤、希釈剤又は担体と混合して投与される。
【００７５】
「薬学的に許容される」とは、一般的に安全で、非毒性であり、生物学的にもそれ以外でも望ましくないものではない薬学的組成物を調製するのに有用であるものを意味し、獣医学用途並びにヒトの薬学的用途に許容されるものを含む。
【００７６】
活性成分の「薬学的に許容される塩」形態はまた非塩形態では存在しなかった活性成分に所望の薬物動態学的特性を最初に付与し得、体内でのその治療活性に関して活性成分の薬力学に積極的にさえ影響を及ぼしうる。化合物の「薬学的に許容される塩」との語句は、薬学的に許容されかつ親化合物の所望の薬理活性を保持する塩を意味する。このような塩としては、（１）無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などで形成され、又は有機酸、例えば酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタン−ジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、４−メチルビシクロ［２．２．２］−オクタ−２−エン−１−カルボン酸、グルコヘプトン酸、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、ｔｅｒｔブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸などで形成された、酸付加塩；あるいは（２）親化合物中に存在する酸性プロトンが金属イオン、例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン、又はアルミニウムイオンによって置換されるときに形成され；又はエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、Ｎ−メチルグルカミンなどの有機塩基と配位結合する塩が含まれる。
【００７７】
固形形態調製物には、散剤、錠剤、丸薬、カプセル剤、カシェ剤、坐剤、及び分散性顆粒が挙げられる。固体担体は、希釈剤、香味料、可溶化剤、滑沢剤、懸濁化剤、結合剤、保存料、錠剤崩壊剤、又は封入材料としても作用し得る一又は複数の物質でありうる。散剤では、担体は、一般に、微粉化した活性成分との混合物である微粉化した固体である。錠剤では、活性成分は、一般に、必要な結合能力を有する担体と適当な割合で混合され、所望の形状及び大きさに圧密化される。適切な担体としては、炭酸マグネシウム、ステリン酸マグネシウム、タルク、砂糖、乳糖、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ロウ、ココアバターなどが挙げられるが、これらに限定されない。固体形態の調製物は活性成分に加えて、着色料、香料、安定剤、バッファー、人工及び天然甘味料、分散剤、増粘剤、可溶化剤などを含むことができる。
【００７８】
液体製剤がまた経口投与に適しており、乳剤、シロップ剤、エリキシル剤、水性液剤、水性懸濁剤を含む液体製剤を含む。これらは、使用直前に液体形態の調製物に変換されることが意図される固形形態調製物を含む。乳剤は、溶液中、例えば水性プロピレングリコール溶液中で調製することができ、又は乳化剤、例えばレシチン、モノオレイン酸ソルビタン、又はアカシアを含んでもよい。水性液剤は、水中に活性成分を溶解させ、適切な着色料、香料、安定化剤、及び増粘剤を添加することによって調製することができる。水性懸濁液は、水中の微粉化した活性成分を、粘性材料、例えば天然又は合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、カボキシメチルセルロースナトリウム、及び他の周知の懸濁剤で分散させることによって調製することができる。
【００７９】
本発明の化合物は、非経口投与（例えば、ボーラス注入又は連続注入のような注射による）用に処方され得、アンプル、プレフィルドシリンジ、小容量注入又は保存料を添加した多用量容器の単位投薬量形態で提供されうる。組成物は、例えば水性ポリエチレングリコール中の溶液のように、懸濁液、溶液又は油性又は水性ビヒクル中のエマルジョンのような形態をとることができる。油又は非水性担体、希釈剤、溶媒又はビヒクルの例としては、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油（例えばオリーブ油）、及び注射用有機エステル（例えばオレイン酸エチル）が挙げられ、例えば、保存、湿潤、乳化、安定化及び／又は分散剤のような処方用薬剤を含みうる。あるいは、活性成分は、例えば、適切なビヒクル、例えば滅菌の発熱物質非含有水で使用前に構成するための、滅菌固体の無菌単離によって又は溶液からの凍結乾燥によって得られる粉末形態であってもよい。
【００８０】
本発明の化合物は、軟膏、クリームもしくはローションとして、又は経皮パッチとして表皮への局所投与用に処方することができる。軟膏及びクリームは、例えば、適切な増剤及び／又はゲル化剤を添加して水性又は油性基剤を用いて製剤化することがでる。ローションは水性又は油性基剤を用いて製剤化することができ、一般に、一又は複数の乳化剤、安定化剤、分散剤、薬剤、増粘剤、又は着色料を含んでいる。口内局所投与に適した製剤は、香味基剤、通常はスクロース及びアカシア又はトラガカント中に活性剤を含むトローチ（lozenges）；ゼラチン及びグリセリン又はスクロース及びアカシアなどの不活性基剤中に活性成分を含むトローチ（pastilles）；及び適切な液体担体中に活性成分を含む口腔洗浄薬が挙げられる。
【００８１】
本発明の化合物は、坐剤としての投与用に処方することができる。脂肪酸グリセリド又はココアバターの混合物などの低融点ロウを最初に溶融し、活性成分を例えば撹拌により均一に分散させる。溶融した均一混合物を、ついで簡便なサイズの型に注ぎ、冷却し、固化させる。
【００８２】
本発明の化合物は、膣投与用に処方することができる。活性成分に加えてかかる担体を含むペッサリー、タンポン、クリーム、ジェル、ペースト、フォーム又はスプレーが適切であることが当該分野で知られている。
【００８３】
本発明の化合物は、経鼻投与用に処方することができる。溶液又は懸濁液は、一般的な手段、例えばスポイト、ピペット又はスプレーで鼻腔に直接適用される。製剤は単回又は多回投与剤形で提供することができる。スポイト又はピペットの後者の場合、これは、溶液又は懸濁剤の適切で所定の容量を患者に投与することによって達成されうる。スプレーの場合、これは例えば計量噴霧スプレーポンプによって達成することができる。
【００８４】
本発明の化合物は、特に気道及び鼻腔内投与を含むエアゾール投与用に処方することができる。化合物は、一般に例えば５ミクロン以下のオーダーの小さな粒径を有するであろう。このような粒径は、例えば微粉化によって、当該技術分野で知られた手段によって得ることができる。活性成分は、クロロフルオロカーボン（ＣＦＣ）、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、又はジクロロテトラフルオロエタン、又は二酸化炭素又は他の適切なガスなどの適切な噴射剤を用いた加圧パックで提供される。エアロゾルは好都合にはレシチンなどの界面活性剤をまた含んでもよい。薬物の用量は、計量バルブにより制御することができる。あるいは、活性成分は、乾燥粉末の形態、例えばラクトース、デンプン、デンプン誘導体、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース及びポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）などの適切な粉末基剤中の化合物の粉末混合物として提供することがきる。粉末担体は鼻腔内でゲルを形成する。粉末組成物は、例えば、粉末がインヘラーによって投与されうる例えばゼラチン又はブリスターパックのカプセル又はカートリッジによって単位投薬量形態で提供することができる。
【００８５】
所望される場合、製剤は、活性成分の持続又は制御放出投与に適合させた腸溶性コーティグを用いて調製することができる。例えば、本発明の化合物は、経皮又は皮下薬物送達デバイス中に処方することができる。化合物の持続放出が必要な場合及び治療レジメンに対する患者のコンプライアンスが重要である場合、これらのデリバリーシステムは有利である。経皮デリバリーシステム中の化合物は、しばしば皮膚接着性固体支持体に結合されている。対象の化合物はまた浸透促進剤、例えばアゾン（１−ドデシルアザ−シクロヘプタン−２−オン）と組み合わせることができる。持続放出送達系は、手術又は注射により皮下層に皮下的に挿入される。皮下インプラントは、脂溶性膜、例えばシリコーンゴム又は生分解性ポリマー、例えばポリ乳酸中に化合物をカプセル化する。
【００８６】
薬学的担体、希釈剤及び賦形剤と共に適した製剤は、Remington: The Science and Practice of Pharmacy 1995, E. W. Martin編, Mack Publishing Company, 19版, Easton, Pennsylvaniaに記載されている。熟練した製剤科学者であれば、本明細書の教示内で製剤を改変し、本発明の組成物を不安定にしないで又はその治療活性を損なうことなく、特定の投与経路のための多数の製剤を提供することができる。
【００８７】
例えば、水又は他のビヒクルにおいてそれらをより可溶性にするための本発明の化合物の改変は、当業者の技量の範囲内である軽微な改変（塩形成、エステル化など）によって容易に達成されうる。患者における有益な効果の最大化のために本化合物の薬物動態を管理するために、特定の化合物の投与経路及び投与レジメンを変更することもまた当業者の技量の範囲内である。
【００８８】
ここで使用される「治療的有効量」との用語は、個体における疾患の症状を軽減するために要な量を意味する。用量は、それぞれの特定の症例における個別の要件に調整される。その投与量は、治療される疾患の重症度、患者の年齢及び全般的な健康状態、患者が治療さている他の薬剤、投与の経路及び形態及び関係する医療従事者の好みや経験などの多数の要因に応じて広い範囲内で変わりうる。経口投与では、１日当たり約０．０１から約１０００ｍｇ／ｋｇ体重の１日用量が単剤療法及び／又は併用療法において適切であるはずである。好ましい１日投与量は、約０．１から約５００ｍｇ／ｋｇ体重、より好ましくは０．１から約１００ｍｇ／ｋｇ体重、最も好ましくは１．０から約１０ｍｇ／ｋｇ体重である。よって、７０ｋｇのヒトへの投与では、投薬量範囲は、１日あたり約７ｍｇから０．７ｇであろう。毎日の投薬量は、単一投薬量として又は分割投薬量で、典型的には１日当たり１から５回の投薬の投与量で、投与することができる。一般的に、治療は化合物の最適用量よりも少ない投与量で開始される。その後、個々の患者にとっての最適な効果に達するまで、用量は少しずつ増加させられる。ここに記載の疾患を治療する当業者は、過度の実験を行うことなく、個人の知識、経験及び本願の開示に依拠して、与えられた疾患及び患者のための本発明の化合物の治療的有効量を確認することができるであろう。
【００８９】
薬学的調製物は単位投薬量形態であることが好ましい。このような形態では、調製物は、適量の活性成分を含んでいる単位用量に細分割される。単位投薬量形態は包装調製物出あり得、該包装は、例えば、パケット錠剤、カプセル剤、及びバイアル又はアンプル中の粉末などの離散量の調製物を含む。また、単位投薬量形態は、カプセル、錠剤、カシェ剤、又はトローチ自体であってもよく、あるいは包装形態の適切な数のこれらの何れかでありうる。
【００９０】
適応症と治療方法
本出願は、式Ｉの化合物の治療的有効量を、それを必要とする患者に投与することを含む、ＰＡＲＰ媒介症状を治療する方法を提供する。
本出願は、式Ｉの化合物の治療的有効量を、それを必要とする患者に投与することを含む、タンキラーゼ媒介症状を治療する方法を提供する。
本出願は、式Ｉの化合物の治療的有効量を、それを必要とする患者に投与することを含む、癌を治療する方法を提供する。
【００９１】
薬学的組成物
式Ｉの化合物及び薬学的に許容される塩は、例えば薬学的調製物の形態で、治療活性物質として使用することができる。薬学的調製物は、例えば錠剤、コーティング錠、糖衣錠、ハード及びソフトゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の形態で、経口投与することができる。しかしながら、投与はまた例えば坐剤の形態で直腸性に、又は例えば注射液の形態で非経口的に、行うことができる。
【００９２】
式Ｉの化合物及びその薬学的に許容される塩は、薬学的調製物の製造のために、薬学的に不活な無機又は有機担体と共に加工することができる。ラクトース、トウモロコシデンプン又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩などは、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠及びハードゼラチンカプセル剤のためのそのような担体として使用することができる。ソフトゼラチンカプセル剤に適切な担体は、例えば、植物油、ロウ、脂肪、半固体及び液体ポリオールなどである。しかしながら、活性物質の性質に応じて、通常、ソフトゼラチンカプセル剤の場合には担体は必要とされない。液剤及びシロップ剤の製造に適した担体は、例えば水、ポリオール、グリセロール、植物油などである。坐剤に適切な担体は、例えば天然又は硬化油、ロウ、脂肪、半液体又は液体ポリオールなどである。
【００９３】
薬学的調製物は、更に、保存料、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色料香味料、浸透圧を変えるための塩、バッファー、マスキング剤又は抗酸化剤などの薬学的に許容される補助物質を含むことができる。それらはまた更に他の治療上有用な物質を含むこともできる。
【００９４】
式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩と治療的に不活性な担体を含む医薬も、式Ｉの一又は複数の化合物及び／又はその薬学的に許容される塩と、所望されるならば一又は複数の他の治療的に価値のある物質とを、一又は複数の治療的に不活性な担体と一緒にガレヌス投与形態にすることを含むその製造方法と同様に、また本発明の目的である。
【００９５】
投薬量は広い範囲内で変えることができ、当然、それぞれの特定の症例における個別の要求に適合させなければならない。経口投与の場合、成人用の投薬量は、１日当たり約０．０１ｍｇから約１０００ｍｇの一般式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩の対応する量まで変わりうる。日用量は、単回用量として又は分割用量で投与されてもよく、また適応されることが分かったときには、上限値を超えることもできる。
【実施例】
【００９６】
以下の実施例は本発明を限定することなく例証するが、単にそれらの代表例となるのみである。薬学的調製物は、好都合には、約１−５００ｍｇ、特に１−１００ｍｇの式Ｉの化合物を含む。本発明による組成物の例は以下の通りである：
実施例Ａ
次の組成の錠剤を常法により製造する：
2014531416.tif 000015
製造手順
１．成分１、２、３、４を混合し、精製水で顆粒にする。
２．５０℃で顆粒を乾燥させる。
３．適当な粉砕装置に顆粒を通す。
４．成分５を加え、３分間混合する；適切な成形機で圧縮する。
【００９７】
実施例Ｂ−１
次の組成のカプセルを製造する：
2014531416.tif 000016
製造手順
１．適切なミキサーで成分１、２及び３を３０分間混合する。
２．成分４と５を加え、３分間混合する。
３．適切なカプセルに充填する。
式Ｉの化合物、ラクトース及びコーンスターチを最初にミキサーで、ついで粉砕機で混合する。混合物をミキサーに戻す；タルクをそれに加え、十分に混合する。混合物を機械により適切なカプセル、例えば、ハードゼラチンカプセル中に充填する。
【００９８】
実施例Ｂ−２
次の組成のソフトゼラチンカプセル製造する：
2014531416.tif 000017
2014531416.tif 000018
製造手順
式Ｉの化合物を他の成分の加温溶融物に溶解させ、混合物を適切なサイズのソフトゼラチンプセルに充填する。充填したソフトゼラチンカプセルを通常の手順に従って処理する。
【００９９】
実施例Ｃ
次の組成の坐薬を製造する：
2014531416.tif 000019
製造手順
座薬塊をガラス又はスチール容器中で溶解し、十分に混合し、４５℃に冷却する。その後直ぐに、式Ｉの化合物の微粉末化化合物をそれに加え、それが完全に分散するまで撹拌する。混合物を適切なサイズの坐剤成形型に注ぎ、放置して冷却する；坐剤はついで成形型から取り外し、ワックスペーパー又は金属ホイルで個別に包装する。
【０１００】
実施例Ｄ
次の組成の注射液を製造する：
2014531416.tif 000020
製造手順
式Ｉの化合物を、ポリエチレングリコール４００と注射用水（一部）の混合物に溶解させる。酢酸によりｐＨを５．０に調整する。残りの水を加えて体積を１．０ｍｌに調整する。溶液を濾過し、適切な過剰量を使用してバイアルに充填し、滅菌する。
【０１０１】
実施例Ｅ
次の組成の小袋を製造する：
2014531416.tif 000021
製造手順
式Ｉの化合物を、ラクトース、微結晶性セルロース及びナトリウムカルボキシメチルセルロースと混合し、水中のポリビニルピロリドンの混合物と共に造粒する。顆粒をステリン酸マグネシウム及び風味添加剤と混合し、小袋（サッシェ）に充填する。
【０１０２】
実施例
共通に使用された略語は、アセチル（Ａｃ）、アゾ−ビス−イソブチリルニトリル（ＡＩＢＮ）、気圧（Ａｔｍ）、９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン（９−ＢＢＮ又はＢＢＮ）、２，２’−ビス（ジフェニホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（ＢＩＮＡＰ）、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルピロカーボネート又はｂｏｃ無水物（ＢＯＣ２Ｏ）、ベンジル（Ｂｎ）、ブチル（Ｂｕ）、ケミカルアブストラクト登録番号（ＣＡＳＲＮ）、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ又はＺ）、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド（ＤＡＳＴ）、ジベンジリデンアセトン（ｄｂａ）、１，５−ジアザシクロ［４．３．０］ノン−５−エン（ＤＢＮ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、ＮＮ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１，２−ジクロロエタン（ＤＣＥ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン（ＤＤＱ）、アゾジカルボン酸ジエチル（ＤＥＡＤ）、ジ−イソ−プロピルアゾジカルボキシレート（ＤＩＡＤ）、水素化ジ−イソ−ブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬ又はＤＩＢＡＬ−Ｈ）、ジ−イソ−プロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、ＮＮ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、１，１’−ビス−（ジフェルホスフィノ）エタン（ｄｐｐｅ）、１，１’−ビス−（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（ｄｐｐｆ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）、２−エトキシ−１エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロキノリン（ＥＥＤＱ）、エチル（Ｅｔ）、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）、エタノール（ＥｔＯＨ）、２−エトキシ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル（ＥＥＤＱ）、ジエチルエーテル（Ｅｔ２Ｏ）、エチルイソプロピルエーテル（ＥｔＯｉＰｒ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート酢酸（ＨＡＴＵ）、酢酸（ＨＯＡｃ）、１−Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、イソ−プロパノール（ＩＰＡ）、イソプロピルマネシウムクロリド（ｉＰｒＭｇＣｌ）、ヘキサメチルジシラザン（ＨＭＤＳ）、ヘキサン（ｈｅｘ）、液体クロマトグラフィー質量分析（ＬＣＭＳ）、リチウムヘキサメチルジシラザン（ＬｉＨＭＤＳ）、メタ−クロロペルオキシ安息香酸（ｍ−ＣＰＢＡ）、メタノール（ＭｅＯＨ）、融点（ｍｐ）、ＭｅＳＯ２−（メシル又はＭｓ）、メチル（Ｍｅ）、アセトニトリル（ＭｅＣＮ）、ｍ−クロロ過息香酸（ＭＣＰＢＡ）、質量スペクトル（ｍｓ）、メチルｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、メルテトラヒドロフラン（ＭｅＴＨＦ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）、ｎ−ブチルリチム（ｎＢｕＬｉ）、Ｎ−カルボキシ無水物（ＮＣＡ）、Ｎ−クロロスクシンイミド（ＮＣＳ）、Ｎ−メルモルホリン（ＮＭＭ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、クロロクロム酸ピリジニウム（ＰＣＣ）、ジクロロ−（（ビス−ジフェニルホスフィノ）フェロセニル）パラジウム（ＩＩ）（Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（Ｐｄ（ＯＡｃ）２）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（Ｐｄ２（ｄｂａ）３）、二クロム酸ピリジニウム（ＰＤＣ）、フェニル（Ｐｈ）、プロピル（Ｐｒ）、イソ−プロピル（ｉ−Ｐｒ）、ポンド毎平方インチ（ｐｓｉ）、ピリジン（ｐｙｒ）、１，２，３，４，５−ペンタフェニル−１，３’−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセン（Ｑ−Ｐｈｏｓ）、室温（周囲温度、ｒｔ又はＲＴ）、ｓｅｃ−ブチルリチウム（ｓＢｕＬｉ）、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル又はｔ−ＢｕＭｅ２Ｓｉ（ＴＢＤＭＳ）、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリド（ＴＢＡＦ）、トリエチルアミン（ＴＥＡ又はＥｔ３Ｎ）、２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシル（ＴＥＭＰＯ）、トリフラート又はＣＦ３ＳＯ２−（Ｔｆ）、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、１，１’−ビス−２，２，６，６−テトラメチルヘプタン−２，６−オン（ＴＭＨＤ）、Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、トリメチルシリル又はＭｅ３Ｓｉ（ＴＭＳ）、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（ＴｓＯＨ又はｐＴｓＯＨ）、４−Ｍｅ−Ｃ６Ｈ４ＳＯ２−又はトシル（Ｔｓ）、及びＮ−ウレタン−Ｎ−カルボキシ無水物（ＵＮＣＡ）を含む。アルキル部分と共に使用される場合、接頭辞ノルマル（ｎ）、イソ（ｉ−）、第二級（ｓｅｃ−）、第三級（ｔｅｒｔ−）及びネオを含む一般的命名法は、それらの慣用的意味を有する。（J. Rigaudy及びDP Klesney, Nomenclature in Organic Chemistry, IUPA 1979 Pergamon Press, Oxford）。
【０１０３】
調製例１
ピリダジン−３−チオール
2014531416.tif 000022
ピリジン（１５ｍＬ）中のピリダジン−３−オール（１．０ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）の溶液を室温で五硫化二リン（９２４ｍｇ、４．１６ｍｍｏｌ）で処理した。ついで、この溶液を１時間還流温度で撹拌した。このとき、得られた混合物を室温に冷却し、真空下で濃縮してピリダジン−３−チオールを黄色固形物（５６０ｍｇ、４８％）として得た。この物質さらに精製することなく使用した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１４．７４（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｄｄ，Ｊ＝４．１，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６１−７．５８（ｍ，１Ｈ），７．２３−７．２７（ｄｄ，Ｊ＝９．１，４．１Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１０４】
調製例２
Ｎ−（４−メトキシ−フェニル）−２−（３−メトキシ−フェニルスルファニル）−アセトアミド
2014531416.tif 000023
−７８℃のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中の４−メトキシアニリン（５．００ｇ、４０．７ｍｍｏｌ）の溶液をトリエチルアミン（４．１９ｇ、４１．５ｍｍｏｌ）と続いて２−ブロモアセチルクロリド（６．３８ｇ、４０．７ｍｍｏｌ）で処理し、添加時に沈殿物を生じた。反応物をゆっくりと２５℃まで温め、そこでそれを一晩撹拌した。この時点で、混物を水（１００ｍＬ）に注ぎ、塩化メチレン（２×５０ｍＬ）で抽出し、飽和塩化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた残留物をクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝８：１）によって精製して、２−ブロモ−Ｎ−（４−メトキシ−フェニル）−アセトアミドを淡褐色の固形物として得た（８．１ｇ、８２％）。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δｐｐｍ８．６７（ｓ，１Ｈ），７．１８−６．８５（ｍ，４Ｈ），４．２０（ｍ，２Ｈ），４．０８−３．８７（ｍ，２Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：２４４［Ｍ＋１］＋，Ｒｔ＝１．４００ｍｉｎ。
【０１０５】
テトラヒドロフラン（４ｍＬ）及び水（４ｍＬ）中の２−ブロモ−Ｎ−（４−メトキシ−フェニル）−アセトアミド（２００ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）の溶液をＮ−メチルモルホリン（１９０ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）で処理し、ついで、テトラヒドロフラン（３ｍＬ）中の３−メトキシ−ベンゼチオール（２３０ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）の溶液で素早く滴下して処理した。反応溶液を２５℃で一晩撹拌した。このとき、得られた混合物を真空中で濃縮した。残留物を水（３０ｍＬ）で希釈し、塩化メチレン（２×３０ｍＬ）中の１０％メタノールの溶液で抽出した。合わた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝８：１）によって精製して、Ｎ−（４−メトキシ−フェニル）−２−（３−メトキシ−フェルスルファニル）−アセトアミドを黄色の固形物（５１０ｍｇ、８５％）として得た。ＬＣ−ＭＳ：３０４［Ｍ＋１］＋，Ｒｔ＝１．５１５ｍｉｎ。
【０１０６】
類似の方法で次の化合物を上記の手順に従って合成した：
調製例３
２−ブロモ−Ｎ−（４−メトキシ−フェニル）−アセトアミド及び３−フルオロベンゼンチオールから、２−（３−フルオロ−フェニルスルファニル）−Ｎ−（４−メトキシ−フェニル）−アセアミドを黄色固形物として得た。ＬＣ−ＭＳ：２９２［Ｍ＋１］＋，Ｒｔ＝１．５２９ｍｉｎ。
【０１０７】
調製例４
２−ブロモ−Ｎ−（４−メトキシ−フェニル）−アセトアミド及び３−メチルベンゼンチオールから、Ｎ−（４−メトキシ−フェニル）−２−ｍ−トリルスルファニル−アセトアミドを黄色の固形物（５００ｍｇ、８５％）として得た。ＬＣ−ＭＳ：２８８［Ｍ＋１］＋，Ｒｔ＝１．５７５ｍｉｎ。
【０１０８】
調製例５
２−ブロモ−Ｎ−（４−メトキシ−フェニル）−アセトアミド及びナフタレン−２−チオールから、Ｎ４−（４−メトキシ−フェニル）−２−（ナフタレン−２−イルスルファニル）−アセトアミドを黄色の固形物として得た（４８０ｍｇ、９０％）。ＬＣ−ＭＳ：３２４［Ｍ＋１］＋，Ｒｔ＝１．６２３ｍｉｎ。
【０１０９】
調製例６
２−ブロモ−Ｎ−（４−メトキシ−フェニル）−アセトアミド及びナフタレン−１−チオールからＮ−（４−メトキシ−フェニル）−２−（ナフタレン−１−イルスルファニル）−アセトアミドを白色の固形物として得た（５００ｍｇ、９３％）。ＬＣ−ＭＳ：３２４［Ｍ＋１］＋，Ｒｔ＝１．６２２ｍｉｎ。
【０１１０】
調製例７
２−ブロモ−Ｎ−（４−メトキシ−フェニル）−アセトアミド及びシクロヘキサンチオールから、２−シクロヘキシルスルファニル−Ｎ−（４−メトキシ−フェニル）−アセトアミドを白色の固形物（２６０ｍｇ、５７％）として得た。ＬＣ−ＭＳ：２８０［Ｍ＋１］＋，Ｒｔ＝１．６３０ｍｉｎ。
【０１１１】
調製例８
２−ブロモ−Ｎ−（４−メトキシ−フェニル）−アセトアミド及び３−メルカプト−安息香酸メルエステルから、３−［（４−メトキシ−フェニルカルバモイル）−メチル］−安息香酸メチルエテルを白色固形物として得た（５００ｍｇ、９１％）。ＬＣ−ＭＳ：３０４［Ｍ＋１］＋，Ｒｔ＝１．５１５ｍｉｎ。
【０１１２】
調製例９
２−ブロモ−Ｎ−（４−メトキシ−フェニル）−アセトアミド及び３−クロロ−４−フルオロ−ベゼンチオールから２−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルスルファニル）−Ｎ−（４−メトキシ−フェニル）−アセトアミドを黄色固形物（４００ｍｇ、７５％）として得た。ＬＣ−ＭＳ：３０４［Ｍ＋１］＋，Ｒｔ＝１．５９９ｍｉｎ。
【０１１３】
調製例１０
２−ブロモ−Ｎ−（４−メトキシ−フェニル）−アセトアミド及びピリダジン−３−チオールからＮ−（４−メトキシ−フェニル）−２−（ピリダジン−３−イルスルファニル）−アセトアミドを黄色固形物として得た（４００ｍｇ、８８％）。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｄｐｐｍ１０．２０（ｓ，１Ｈ），８．９８（ｍ，１Ｈ），７．７４−７．７１（ｍ，１Ｈ），７．５６−７．５０（ｍ，３Ｈ），６．８６−６．５９（ｍ，２Ｈ），４．２２（ｍ，２Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：２７６［Ｍ＋１］＋，Ｒｔ＝１．３０３ｍｉｎ。
【０１１４】
調製例１１
２−ブロモ−Ｎ−（４−メトキシ−フェニル）−アセトアミド及び３，５−ジクロロ−ベンゼンチールから２−（３，５−ジクロロ−フェニルスルファニル）−Ｎ−（４−メトキシ−フェニル）−アトアミドをオフホワイトの固形物（０．２６ｇ、７４．２％）として得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｄｐｐｍ３．７１（ｓ，３Ｈ）３．９５（ｓ，２Ｈ）６．８９（ｄ，Ｊ＝９．０４Ｈｚ，２Ｈ）７．２８−７．５９（ｍ，５Ｈ）１０．１３（ｓ，１Ｈ）。
【０１１５】
調製例１２
２−ブロモ−Ｎ−（４−メトキシ−フェニル）−アセトアミド及び３，４−ジフルオロベンゼンチールから、２−（３，４−ジフルオロ−フェニルスルファニル）−Ｎ−（４−メトキシ−フェニル）−アセトアミドをオフホワイトの固形物（３０２．２ｍｇ、９５．４％）として得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｄｐｐｍ３．７２（ｓ，３Ｈ）３．８５（ｓ，２Ｈ）６．８８（ｄ，Ｊ＝９．０４Ｈｚ，２Ｈ）７．２０−７．３１（ｍ，１Ｈ）７．３４−７．５０（ｍ，３Ｈ）７．５１−７．６３（ｍ，１Ｈ）１０．０７（ｓ，１Ｈ）。
【０１１６】
実施例１
２−（３−メトキシ−ベンゼンスルフィニル）−Ｎ−（４−メトキシ−フェニル）−アセトアミド（Ｉ−１）
2014531416.tif 000024
酢酸（４ｍＬ）中のＮ−（４−メトキシ−フェニル）−２−（３−メトキシ−フェニルスルファニル）−アセトアミド（２００ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）の溶液を室温で３０％の過酸化水素水溶液（２２４ｍｇ、６．６０ｍｍｏｌ）で処理した。ついで、この溶液を１時間４０℃で撹拌した。の時点で、得られた混合物を、室温まで冷却し、酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、１Ｎの塩酸水溶液（３０ｍＬ）、水（３０ｍＬ）、飽和塩化ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）により精製し、白色固形物として２−（３−メトキシ−ベンゼンスルフィニル）−Ｎ−（４−メトキシ−フェニル）−アセトアミドを得た（２００ｍｇ、９５％）。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１０．０８（ｓ，１Ｈ），７．５２−７．４３（ｍ，３Ｈ），７．２７−７．２５（ｍ，２Ｈ），７．１１−７．０８（ｍ，１Ｈ），６．９１−６．８６（ｍ，２Ｈ），４．０３−３．８３（ｍ，２Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：３２０［Ｍ＋１］＋，Ｒｔ＝１．３６８ｍｉｎ．ＨＰＬＣ：９８．３４％（２１４ｎｍ），９９．３０％（２５４ｎｍ），Ｒｔ＝３．３３３ｍｉｎ。
【０１１７】
類似の方法で、以下のスルホキシドを上記の手順に従って合成した：
実施例２
２−（３−フルオロ−ベンゼンスルフィニル）−Ｎ−（４−メトキシ−フェニル）−アセトミド（Ｉ−２）
2014531416.tif 000025
２−（３−フルオロ−フェニルスルファニル）−Ｎ−（４−メトキシ−フェニル）−アセトアミドから、２−（３−フルオロ−ベンゼンスルフィニル）−Ｎ−（４−メトキシ−フェニル）−アセアミドを白色の固形物（２００ｍｇ、６３％）として得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１０．０９（ｓ，１Ｈ），７．６３−７．５４（ｍ，３Ｈ），７．４４−７．４１（ｍ，３Ｈ），６．８９−６．８６（ｍ，２Ｈ），４．０９−３．８５（ｍ，２Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：３０８［Ｍ＋１］＋，Ｒｔ＝１．３７１ｍｉｎ．ＨＰＬＣ：９９．１％（２１４ｎｍ），９９．７％（２５４ｎｍ），Ｒｔ＝４．４７０ｍｉｎ。
【０１１８】
実施例３
２−（（Ｒ）−３−フルオロ−ベンゼンスルフィニル）−Ｎ−（４−メトキシ−フェニル）−アトアミド（Ｉ−３）
2014531416.tif 000026
異性体１；超臨界流体クロマトグラフィー；キラルパックＡＳ−Ｈ、４０℃、流量６０ｍＬ／分、４％メタノール；ＵＶ波長：２６０ｎＭ；ＲＴ＝２．２１分；白色固形物（４７．１ｍｇ）。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｄｐｐｍ３．７２（ｓ，３Ｈ）３．８３−３．９７（ｍ，１Ｈ）３．９９−４．１６（ｍ，１Ｈ）６．９０（ｄ，Ｊ＝８．８５Ｈｚ，２Ｈ）７．４４（ｄ，Ｊ＝９．０４Ｈｚ，３Ｈ）７．５７（ｄ，Ｊ＝７．７２Ｈｚ，２Ｈ）７．６１−７．７３（ｍ，１Ｈ）１０．０８（ｓ，１Ｈ）。
【０１１９】
実施例４
２−（（Ｓ）−３−フルオロ−ベンゼンスルフィニル）−Ｎ−（４−メトキシ−フェニル）−アトアミド（Ｉ−４）
2014531416.tif 000027
異性体２；キラルパックＡＳ−Ｈ、４０℃、流量６０ｍＬ／分、４０％メタノール；ＵＶ波長：２６０ｎ；ＲＴ＝２．９１分；白色固形物（４４．９ｍｇ）；１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｄｐｐｍ３．７２（ｓ，３Ｈ）３．８２−３．９７（ｍ，１Ｈ）３．９８−４．１９（ｍ，１Ｈ）６．８９（ｄ，Ｊ＝８．６７Ｈｚ，２Ｈ）７．４４（ｄ，Ｊ＝８．６７Ｈｚ，３Ｈ）７．５７（ｄ，Ｊ＝８．２９Ｈｚ，２Ｈ）７．６１−７．７３（ｍ，１Ｈ）１０．０８（ｓ，１Ｈ）。
【０１２０】
実施例５
Ｎ−（４−メトキシ−フェニル）−２−（トルエン−３−スルフィニル）−アセトアミド（Ｉ−５）
2014531416.tif 000028
Ｎ−（４−メトキシ−フェニル）−２−ｍ−トリルスルファニル−アセトアミドから、Ｎ−（４−メトキシ−フェニル）−２（トルエン−３−スルフィニル）−アセトアミドを白色固形物（２６０ｍｇ、８２％）として得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１０．０７（ｓ，１Ｈ），７．５２−７．４２（ｍ，６Ｈ），６．８９−６．８２（ｍ，２Ｈ），４．２０−４．１８（ｓ，２Ｈ），３．９７−３．８２（ｍ，２Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：３０４［Ｍ＋１］＋，Ｒｔ＝１．３９０ｍｉｎ．ＨＰＬＣ：９９．１０％（２１４ｎｍ），９９．６３％（２５４ｎｍ），Ｒｔ＝３．３７０ｍｉｎ。
【０１２１】
実施例６
Ｎ−（４−メトキシ−フェニル）−２−（（Ｒ）−トルエン−３−スルフィニル）−アセトアミ（Ｉ−６）
2014531416.tif 000029
異性体１；超臨界流体クロマトグラフィー；キラルパックＡＳ−Ｈ、４０℃、流量６０ｍＬ／分、４％メタノール；ＵＶ波長：２６０ｎＭ；ＲＴ＝２．３６分；オフホワイトの固形物（４０．３ｍｇ）；１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｄｐｐｍ２．３８（ｓ，３Ｈ）３．７２（ｓ，３Ｈ）３．７７−４．０８（ｍ，２Ｈ）６．８９（ｄ，Ｊ＝９．０４Ｈｚ，２Ｈ）７．２９−７．６５（ｍ，６Ｈ）１０．０６（ｓ，１Ｈ）。
【０１２２】
実施例７
Ｎ−（４−メトキシ−フェニル）−２−（（Ｓ）−トルエン−３−スルフィニル）−アセトアミ（Ｉ−７）
2014531416.tif 000030
異性体２；超臨界流体クロマトグラフィー；キラルパックＡＳ−Ｈ、４０℃、流量６０ｍＬ／分、４％メタノール；ＵＶ波長：２６０ｎＭ；ＲＴ＝３．３４分；オフホワイトの固形物（４３．６ｍｇ）；１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｄｐｐｍ２．３８（ｓ，３Ｈ）３．７２（ｓ，３Ｈ）３．７９−４．０７（ｍ，２Ｈ）６．９０（ｄ，Ｊ＝８．４８Ｈｚ，２Ｈ）７．２８−７．６８（ｍ，６Ｈ）１０．０６（ｓ，１Ｈ）。
【０１２３】
実施例８
Ｎ−（４−メトキシ−フェニル）−２−（ナフタレン−２−スルフィニル）−アセトアミド（Ｉ−８）
2014531416.tif 000031
Ｎ−（４−メトキシ−フェニル）−２−（ネフタレン−２−イルスルファニル）−アセトアミドから、Ｎ−（４−メトキシ−フェニル）−２（ネフタレン−２−スルフィニル）−アセトアミドを白色固形物（１８０ｍｇ、５７％）として得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１０．１１（ｓ，１Ｈ），８．３１−８．３０（ｍ，１Ｈ），８．０３−８．０１（ｍ，３Ｈ），７．７８−７．６２（ｍ，３Ｈ），７．４４−７．４１（ｍ，２Ｈ），６．８９−６．８１（ｍ，２Ｈ），４．１２−３．９１（ｍ，２Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：３４０［Ｍ＋１］＋，Ｒｔ＝１．４４７ｍｉｎ．ＨＰＬＣ：９８．８９％（２１４ｎｍ），９９．２３％（２５４ｎｍ），Ｒｔ＝３．７２０ｍｉｎ。
【０１２４】
実施例９
Ｎ−（４−メトキシ−フェニル）−２−（ナフタレン−１−スルフィニル）−アセトアミド（Ｉ−９）
2014531416.tif 000032
Ｎ−（４−メトキシ−フェニル）−２−（ネフタレン−１−イルスルファニル）−アセトアミドから、Ｎ−（４−メトキシ−フェニル）−２（ネフタレン−１−スルフィニル）−アセトアミドを白色の固形物（２１０ｍｇ、６７％）として得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１０．１５（ｓ，１Ｈ），８．１８−８．０５（ｍ，４Ｈ），７．７７−７．６６（ｍ，３Ｈ），７．４５−７．４２（ｍ，２Ｈ），６．９０−６．８７（ｍ，１Ｈ），４．１２−３．９１（ｍ，２Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：３４０［Ｍ＋１］＋，Ｒｔ＝１．４４７ｍｉｎ．ＨＰＬＣ：９５．３２％（２１４ｎｍ），９７．７２％（２５４ｎｍ），Ｒｔ＝５．２７０ｍｉｎ．。
【０１２５】
実施例１０
２−シクロヘキサンスルフィニル−Ｎ−（４−メトキシ−フェニル）−アセトアミド（Ｉ−１０）
2014531416.tif 000033
２−シクロヘキシル−Ｎ−（４−メトキシ−フェニル）−アセトアミドから、２−シクロヘキサンスルフィニル−Ｎ−（４−メトキシ−フェニル）−アセトアミドを白色の固形物（１９０ｍｇ、６９％）として得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１０．１６（ｍ，１Ｈ），７．５３−７．４６（ｍ，２Ｈ），６．９２−６．８７（ｍ，２Ｈ），３．８５−３．６４（ｍ，４Ｈ），２．８６−２．７２（ｍ，１Ｈ），１．９８−１．７６（ｍ，４Ｈ），１．６９−１．６０（ｍ，１Ｈ），１．４８−１．１３（ｍ，５Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：３４０［Ｍ＋１］＋，Ｒｔ＝１．３７６ｍｉｎ．ＨＰＬＣ：９６．８７％（２１４ｎｍ），９７．３０％（２５４ｎｍ），Ｒｔ＝５．２１３ｍｉｎ。
【０１２６】
実施例１１
３−［（４−メトキシ−フェニルカルバモイル）−メタンスルフィニル］−安息香酸メチエステル（Ｉ−１１）
2014531416.tif 000034
３−［（４−メトキシ−フェニルカルバモイル）−メチル］−安息香酸メチルエステルから３−［（４−メトキシ−フェニルカルバモイル）−メタンスルフィニル］−安息香酸メチルエテルを白色の固形物（１８０ｍｇ、４３％）として得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１０．０７（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），４．０６（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９５−３．８６（ｍ，３Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：３４８［Ｍ＋１］＋，Ｒｔ＝１．４０２ｍｉｎ．ＨＰＬＣ：９５．０５％（２１４ｎｍ），９６．０５％（２５４ｎｍ），Ｒｔ＝４．３８７ｍｉｎ。
【０１２７】
実施例１２
２−（３−クロロ−４−フルオロ−ベンゼンスルフィニル）−Ｎ−（４−メトキシ−フェニル）−アセトアミド（Ｉ−１２）
2014531416.tif 000035
２−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルスルファニル）−Ｎ−（４−メトキシ−フェニル）−アトアミドから２−（３−クロロ−４−フルオロ−ベンゼンスルフィニル）−Ｎ−（４−メトキシ−フニル）−アセトアミドを白色の固形物（１３０ｍｇ、３１％）として得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１０．０６（ｓ，１Ｈ），７．９５−７．８９（ｍ，１Ｈ），７．７３（ｍ，１Ｈ），７．７０−７．６２（ｍ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ），６．９２−６．８４（ｍ，２Ｈ），４．１０−４．０４（ｍ，１Ｈ），３．９０（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，１Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：３４２［Ｍ＋１］＋，Ｒｔ＝．４７８ｍｉｎ．ＨＰＬＣ：１００％（２１４ｎｍ），１００％（２５４ｎｍ），Ｒｔ＝０．７４２ｍｉｎ。
【０１２８】
実施例１３
２−（（Ｒ）−３−クロロ−４−フルオロ−ベンゼンスルフィニル）−Ｎ−（４−メトキシ−フェニル）アセトアミド（Ｉ−１３）
2014531416.tif 000036
異性体１；超臨界流体クロマトグラフィー；キラルパックＡＳ−Ｈ、４０℃、流量６０ｍＬ／分、４％メタノール；ＵＶ波長：２６０ｎＭ；ＲＴ＝２．５３分；白色固形物（４５．８ｍｇ）；１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｄｐｐｍ３．７２（ｓ，３Ｈ）３．９１（ｍ，１Ｈ）４．０１−４．１９（ｍ，１Ｈ）６．８９（ｄ，Ｊ＝９．０４Ｈｚ，２Ｈ）７．４３（ｄ，Ｊ＝８．６７Ｈｚ，２Ｈ）７．５７−７．８２（ｍ，２Ｈ）７．９４（ｄ，Ｊ＝６．７８Ｈｚ，１Ｈ）１０．０７（ｓ，１Ｈ）。
【０１２９】
実施例１４
２−（（Ｓ）−３−クロロ−４−フルオロ−ベンゼンスルフィニル）−Ｎ−（４−メトキシ−フェル）−アセトアミド（Ｉ−１４）
2014531416.tif 000037
異性体２；超臨界流体クロマトグラフィー；キラルパックＡＳ−Ｈ、４０℃、流量６０ｍＬ／分、４％メタノール；ＵＶ波長：２６０ｎＭ；ＲＴ＝３．６８分；白色固形物（４７．８ｍｇ）；１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｄｐｐｍ３．７２（ｓ，３Ｈ）３．８３−３．９８（ｍ，１Ｈ）４．００−４．１７（ｍ，１Ｈ）６．９０（ｄ，Ｊ＝８．６７Ｈｚ，２Ｈ）７．４３（ｄ，Ｊ＝８．８５Ｈｚ，２Ｈ）７．５６−７．８４（ｍ，２Ｈ）７．９４（ｄ，Ｊ＝６．７８Ｈｚ，１Ｈ）１０．０８（ｓ，１Ｈ）。
【０１３０】
実施例１５
Ｎ−（４−メトキシ−フェニル）−２−（ピリダジン−３−スルフィニル）−アセトアミド（Ｉ−１５）
2014531416.tif 000038
Ｎ−（４−メトキシ−フェニル）−２−（ピリダジン−３−イルスルファニル）−アセトアミドからＮ−（４−メトキシ−フェニル）−２（ピリダジン−３−スルフィニル）−アセトアミド（４００ｍｇ）を黄色固形物（８０ｍｇ、１９％）として得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１０．２１（ｓ，１Ｈ），９．３８（ｄｄ，Ｊ＝５．０，１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄｄ，Ｊ＝８．５，５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ），４．３１（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．０４（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：２９２［Ｍ＋１］＋，Ｒｔ＝１．１９８ｍｉｎ．ＨＰＬＣ：９９．２０％（２１４ｎｍ），９９．６５％（２５４ｎｍ），Ｒｔ＝４．６１７ｍｉｎ。
【０１３１】
実施例１６
２−（３，５−ジクロロ−ベンゼンスルフィニル）−Ｎ−（４−メトキシ−フェニル）−アセアミド（Ｉ−１６）
2014531416.tif 000039
２−（３，５−ジクロロ−フェニルスルファニル）−Ｎ−（４−メトキシ−フェニル）−アセトアミドから２−（３，５−ジクロロ−ベンゼンスルフィニル）−Ｎ−（４−メトキシ−フェニル）−アセアミド（０．２６ｇ）をオフホワイトの固形物（４９．８ｍｇ、１８．３％）として得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｄｐｐｍ３．７２（ｓ，３Ｈ）３．９３（ｄ，Ｊ＝１３．３８Ｈｚ，１Ｈ）４．１５（ｄ，Ｊ＝１３．３７Ｈｚ，１Ｈ）６．９０（ｄ，Ｊ＝９．０４Ｈｚ，２Ｈ）７．４３（ｄ，Ｊ＝９．０４Ｈｚ，２Ｈ）７．７５（ｄ，Ｊ＝１．８８Ｈｚ，２Ｈ）７．８５（ｔ，Ｊ＝１．８８Ｈｚ，１Ｈ）１０．０８（ｓ，１Ｈ）
【０１３２】
実施例１７
２−（３，４−ジフルオロ−ベンゼンスルフィニル）−Ｎ−（４−メトキシ−フェニル）−アトアミド（Ｉ−１７）
2014531416.tif 000040
２−（３，４−ジフルオロ−フェニルスルファニル）−Ｎ−（４−メトキシ−フェニル）−アセトミドから２−（３，４−ジフルオロ−ベンゼンスルフィニル）−Ｎ−（４−メトキシ−フェニル）−セトアミド（３０２ｍｇ）を白色固形物（２４４．６ｍｇ、７７％）として得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｄｐｐｍ３．７２（ｓ，３Ｈ）３．８０−３．９６（ｍ，１Ｈ）４．０７（ｄ，Ｊ＝１３．３７Ｈｚ，１Ｈ）６．８０−６．９６（ｍ，２Ｈ）７．３５−７．５０（ｍ，２Ｈ）７．５５−７．６５（ｍ，１Ｈ）７．７２（ｄｔ，Ｊ＝１０．３６，８．１０Ｈｚ，１Ｈ）７．８３（ｄｄｄ，Ｊ＝９．８９，７．６３，２．０７Ｈｚ，１Ｈ）１０．０９（ｓ，１Ｈ）。
【０１３３】
調製例１３
２−ブロモ−Ｎ−（４−メトキシ−ベンジル）−アセトアミド
2014531416.tif 000041
−７８℃のテトラヒドロフラン（６０ｍＬ）の溶液を、化合物４−メトキシ−ベンジルアミン（１．０ｇ、７．３ｍｍｏｌ）と続いてトリエチルアミン（８３８ｍｇ、８．２９ｍｍｏｌ）で処理した。ついで、この溶液を２−ブロモセチルクロリド（１．２８ｇ、８．１３ｍｍｏｌ）で処理し、添加時点で沈殿物が形成された。反応物を２５℃までゆっくり温め、その時点でそれを一晩撹拌した。この時点で、反応物を水（１００ｍＬ）に注ぎ、塩化メチレン（２×１００ｍＬ）で抽出し、飽和塩化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残留物をシリゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）によって精製して、２−ブロモ−Ｎ−（４−メトキシ−ベンジル）−アセトアミドを黄色固形物（６３０ｍｇ、３４％）として得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．６７（ｓ，１Ｈ），６．８５−７．１８（ｍ，４Ｈ），４．２０（ｍ，２Ｈ），３．８７−４．０８（ｍ，２Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：２５８［Ｍ＋１］＋，Ｒｔ＝１．３９３ｍｉｎ。
【０１３４】
類似の方法で以下の化合物を、上記の手順に従って合成した：
調製例１４
２−ブロモアセチルクロリド及び４−フルオロ−フェニルアミンから２−ブロモ−Ｎ−（４−フオロ−フェニル）−アセトアミドを白色固形物（１．２０ｇ、８５％）として得た。ＬＣ−ＭＳ：２３２［Ｍ＋１］＋，Ｒｔ＝１．４２５ｍｉｎ。
【０１３５】
調製例１５
２−ブロモアセチルクロリド及び４−メタンスルホニル−フェニルアミンから２−ブロモ−Ｎ−（４メタンスルホニル−フェニル）−アセトアミドを白色固形物（１．２０ｇ、８８％）として得た。ＬＣ−ＭＳ：２９２［Ｍ＋１］＋，Ｒｔ＝１．２５６ｍｉｎ。
【０１３６】
調製例１６
２−ブロモアセチルクロリド及び３−メトキシ−フェニルアミンから２−ブロモ−Ｎ−（３−メトシ−フェニル）−アセトアミドを白色固形物（１．５６ｇ、７８％）として得た。ＬＣ−ＭＳ：２４４［Ｍ＋１］＋，Ｒｔ＝１．３８８ｍｉｎ。
【０１３７】
調製例１７
２−ブロモアセチルクロリド及び２−メトキシ−フェニルアミンから２−ブロモ−Ｎ２−（２−メキシ−フェニル）−アセトアミドを黄色の固形物（８００ｍｇ、４２％）として得た。ＬＣ−ＭＳ：２４４［Ｍ＋１］＋，Ｒｔ＝１．４５５ｍｉｎ。
【０１３８】
調製例１８
２−ブロモアセチルクロリド及びシクロキサンメチルアミンから２−ブロモ−Ｎ−シクロヘキシル−アセトアミドを白色固形物（１．００ｇ、４８％）として得た。ＬＣ−ＭＳ：２３４［Ｍ＋１］＋，Ｒｔ＝１．４８５ｍｉｎ。
【０１３９】
調製例１９
２−（３−クロロ−フェニルスルファニル）−Ｎ−（４−メトキシ−ベンジル）−アセトアミド
2014531416.tif 000042
テトラヒドロフラン（６ｍＬ）及び水（６ｍＬ）中の化合物２−ブロモ−Ｎ−（４−メトキシ−ベンジル）−アセトアミド（５０ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）の溶液をＮ−メチルモルホリン（４５６ｍｇ、４．５０ｍｍｏｌ）で処理し、ついでテトラヒドロフラン（３ｍＬ）中の３−クロロチオフェノール（５６０ｍｇ、３．８７ｍｍｏｌ）の溶液で速やかに滴下処理した。反応溶液を２５℃で一晩撹拌した。この時点で、得られた混合物を真空中で濃縮した。残留物を水（３０ｍＬで希釈し、塩化メチレン（２×３０ｍＬ）中の１０％メタノール溶液で抽出した。一緒にした有機物を飽和塩化ナトリウム水液（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）により精製し、２−（３−クロロ−フェニルスルファニル）−Ｎ−（４−メトキシ−ベンジル）−アセトアミドを白色の固形物（６２０ｍｇ、９９％）として得た。ＬＣ−ＭＳ：３２２［Ｍ＋１］＋，Ｒｔ＝１．５６２ｍｉｎ。
【０１４０】
類似の方法で以下の化合物を、上記の手順に従って合成した：
調製例２０
３−クロロチオェノール及び２−ブロモ−Ｎ−（４−フルオロ−フェニル）−アセトアミドから２−（３−クロロ−フェニルスルファニル）−Ｎ−（４−フルオロ−フェニル）−アセトアミドを白色の固形物として得た（５６０ｍｇ、８６％）。ＬＣ−ＭＳ：２９６［Ｍ＋１］＋，Ｒｔ＝１．６４６ｍｉｎ。
【０１４１】
調製例２１
３−クロロチオフェノール及び２−ブロモ−Ｎ−（４−メタンスルホニル−フェニル）−アセアミドから２−（３−クロロ−フェニルスルファニル）−Ｎ−（４−メタンスルホニル−フェニル−アセトアミドを黄色の固形物（４５０ｍｇ、７４％）として得た。ＬＣ−ＭＳ：３５６［Ｍ＋１］＋，Ｒｔ＝１．５０８ｍｉｎ。
【０１４２】
調製例２２
３−クロロチオェノール及び２−ブロモ−Ｎ−（３−メトキシ−フェニル）−アセトアミドから、２−（３−クロロ−フェニルスルファニル）−Ｎ−（３−メトキシ−フェニル）−アセトアミドを黄色の固形物（５３０ｍｇ、８４％）として得た。ＬＣ−ＭＳ：３０８［Ｍ＋１］＋，Ｒｔ＝１．６２０ｍｉｎ。
【０１４３】
調製例２３
３−クロロチオェノール及び２−ブロモ−Ｎ−（２−メトキシ−フェニル）−アセトアミドから２−（３−クロロ−フェニルスルファニル）−Ｎ−（２−メトキシ−フェニル）−アセトアミドを白色の固形物（５５０ｍｇ、８７％）として得た。ＬＣ−ＭＳ：３０８［Ｍ＋１］＋，Ｒｔ＝１．６７４ｍｉｎ。
【０１４４】
調製例２４
３−クロロチオフェノール及び２−ブロモ−Ｎ−シクロヘキシル−アセトアミドから、２−（３クロロ−フェニルスルファニル）−Ｎ−シクロヘキシル−アセトアミドを白色固形物（１．０５ｇ、８％）として得た。ＬＣ−ＭＳ：２９８［Ｍ＋１］＋，Ｒｔ＝１．６８６ｍｉｎ。
【０１４５】
実施例１８
２−（３−クロロ−ベンゼンスルフィニル）−Ｎ−（４−メトキシ−ベンジル）−アセトアミド（Ｉ−１８）
2014531416.tif 000043
酢酸（５ｍＬ）中の化合物２−（３−クロロ−フェニルスルファニル）−Ｎ−（４−メトキシ−ベンジル）−アセアミド（３００ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）の溶液を室温で３０％過酸化水素水溶液（３１８ｍｇ、９．４ｍｍｏｌ）で処理した。ついで、この溶液を１時間４０℃で撹拌した。得られた混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、１Ｎの塩酸水溶液（３０ｍＬ）、水（３０ｍＬ）、飽和塩化ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラィー（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）によって精製して、２−（３−クロロ−ベンゼンスルフィニル）−Ｎ−（４−メトキシ−ベンジル）−アセトアミドを白色の固形物（２００ｍｇ、６３％）として得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．５６−８．５３（ｍ，１Ｈ），７．７０−７．５５（ｍ，３Ｈ），７．１３−７．０８（ｍ，２Ｈ），６．８８−６．８３（ｍ，２Ｈ），４．１９（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），３．９５−３．７７（ｍ，２Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：３０８［Ｍ＋１］＋，Ｒｔ＝１．４１２ｍｉｎ．ＨＰＬＣ：９９．７９％（２１４ｎｍ），９９．５２％（２５４ｎｍ），Ｒｔ＝３．４９８ｍｉｎ。
【０１４６】
類似の方法で以下の化合物を、上記の手順に従って合成した：
実施例１９
２−（３−クロロ−ベンゼンスルフィニル）−Ｎ−（４−フルオロ−フェニル）−アセトアミド（Ｉ−１９）
2014531416.tif 000044
２−（３−クロロ−フェニルスルファニル）−Ｎ−（４−フルオロ−フェニル）−アセトアミドから２−（３−クロロ−ベンゼンスルフィニル）−Ｎ−（４−フルオロ−フェニル）−アセトアミドを白色の固形物（１２０ｍｇ、２０％）として得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δｐｐｍ１０．１０（ｓ，１Ｈ），７．７７−７．７６（ｍ，１Ｈ），７．７０−７．６０（ｍ，３Ｈ），７．５４−７．４９（ｍ，１Ｈ），７．３９−７．３２（ｍ，１Ｈ），７．２３−７．２０（ｍ，１Ｈ），６．９６−６．９４（ｍ，１Ｈ），４．１６−３．９１（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：３１２［Ｍ＋１］＋，Ｒｔ＝１．５１３ｍｉｎ．ＨＰＬＣ：９８．５９％（２１４ｎｍ），９９．３７％（２５４ｎｍ），Ｒｔ＝５．４８７ｍｉｎ。
【０１４７】
実施例２０
２−（（Ｒ）−３−クロロ−ベンゼンスルフィニル）−Ｎ−（４−フルオロ−フェニル）−アセアミド（Ｉ−２０）
2014531416.tif 000045
異性体１；超臨界流体クロマトグラフィー；キラルパックＡＳ−Ｈ、４０℃、流量６０ｍＬ／分、４％メタノール；ＵＶ波長：２６０ｎＭ；ＲＴ＝２．４３分；白色固形物（３４．８ｍｇ）。１１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｄｐｐｍ３．８３−４．０１（ｍ，１Ｈ）４．０３−４．２４（ｍ，１Ｈ）６．８５−７．００（ｍ，１Ｈ）７．２３（ｄ，Ｊ＝８．１０Ｈｚ，１Ｈ）７．３０−７．４３（ｍ，１Ｈ）７．５３（ｄ，Ｊ＝１０．９３Ｈｚ，１Ｈ）７．５８−７．７３（ｍ，３Ｈ）７．７８（ｓ，１Ｈ）１０．４３（ｓ，１Ｈ）。
【０１４８】
実施例２１
２−（（Ｓ）−３−クロロ−ベンゼンスルフィニル）−Ｎ−（４−フルオロ−フェニル）−アセアミド（Ｉ−２０）
2014531416.tif 000046
異性体２；超臨界流体クロマトグラフィー；キラルパックＡＳ−Ｈ、４０℃、流量６０ｍＬ／分、４％メタノール；ＵＶ波長：２６０ｎＭ；ＲＴ＝３．２４分；白色固形物（３５ｍｇ）。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｄｐｐｍ３．７９−４．０１（ｍ，１Ｈ）４．０３−４．２５（ｍ，１Ｈ）６．８６−７．００（ｍ，１Ｈ）７．２３（ｄ，Ｊ＝７．９１Ｈｚ，１Ｈ）７．３０−７．４４（ｍ，１Ｈ）７．５３（ｄ，Ｊ＝１１．４９Ｈｚ，１Ｈ）７．５９−７．７４（ｍ，３Ｈ）７．７８（ｓ，１Ｈ）１０．４３（ｓ，１Ｈ）。
【０１４９】
実施例２２
２−（３−クロロ−ベンゼンスルフィニル）−Ｎ−（４−メタンスルホニル−フェニル）−セトアミド（Ｉ−２２）
2014531416.tif 000047
２−（３−クロロ−フェニルスルファニル）−Ｎ−（４−メタンスルホニル−フェニル）−アトアミドから２−（３−クロロ−ベンゼンスルフィニル）−Ｎ−（４−メタンスルホニル−フェル）−アセトアミドを白色の固形物（３００ｍｇ、６４％）として得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１０．１０（ｓ，１Ｈ），７．８８−７．５７（ｍ，８Ｈ），４．２０−３．９５（ｍ，２Ｈ），３．３０（ｓ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：３７２［Ｍ＋１］＋，Ｒｔ＝１．３４２ｍｉｎ．ＨＰＬＣ：９９．６５％（２１４ｎｍ），９９．６５％（２５４ｎｍ），Ｒｔ＝４．１７３ｍｉｎ。
【０１５０】
実施例２３
２−（３−クロロ−ベンゼンスルフィニル）−Ｎ−（３−メトキシ−フェニル）−アセトアミド（Ｉ−２３）
2014531416.tif 000048
２−（３−クロロ−フェニルスルファニル）−Ｎ−（３−メトキシ−フェニル）−アセトアミドから２−（３−クロロ−ベンゼンスルフィニル）−Ｎ−（３−メトキシ−フェニル）−アセトアミドを白色の固形物（２００ｍｇ、３５％）として得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δｐｐｍ１０．２０（ｓ，１Ｈ），７．７７−７．６１（ｍ，４Ｈ），７．２５−７．０３（ｍ，３Ｈ），６．６９−６．６５（ｍ，１Ｈ），４．１４−３．８９（ｍ，２Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：３２４［Ｍ＋１］＋，Ｒｔ＝１．４４９ｍｉｎ．ＨＰＬＣ：９９．０２％（２１４ｎｍ），９９．３４％（２５４ｎｍ），Ｒｔ＝３．３７９ｍｉｎ。
【０１５１】
実施例２４
２−（３−クロロ−ベンゼンスルフィニル）−Ｎ−（２−メトキシ−フェニル）−アセトアミド（Ｉ−２４）
2014531416.tif 000049
２−（３−クロロ−フェニルスルファニル）−Ｎ−（２−メトキシ−フェニル）−アセトアミドから２−（３−クロロ−ベンゼンスルフィニル）−Ｎ−（２−メトキシ−フェニル）−アセトアミドを白色の固形物（２５０ｍｇ、４４％）として得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ９．４５（ｓ，１Ｈ），７．９３−７．９０（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄｄｄ，Ｊ＝５．８，２．９，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６９−７．６５（ｍ，１Ｈ），７．６３−７．６１（ｍ，２Ｈ），７．０８−７．０４（ｍ，２Ｈ），６．９１−６．８６（ｍ，１Ｈ），４．２５−４．１２（ｍ，２Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ３２４［Ｍ＋１］＋，Ｒｔ＝１．４７２ｍｉｎ．ＨＰＬＣ：９９．１４％（２１４ｎｍ），９９．４２％（２５４ｎｍ），Ｒｔ＝３．５６１ｍｉｎ。
【０１５２】
実施例２５
２−（３−クロロ−ベンゼンスルフィニル）−Ｎ−シクロヘキシルメチル−アセトアミド（Ｉ−２５）
2014531416.tif 000050
２−（３−クロロ−フェニルスルファニル）−Ｎ−シクロヘキシルメチル−アセトアミドから２−（３−クロロ−フェニルスルファニル）−Ｎ−シクロヘキシルメチル−アセトアミドを白色の固（８００ｍｇ、７２％）として得た１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．０７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７０−７．６０（ｍ，４Ｈ），３．８９−３．７８（ｑ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，２Ｈ），２．９９−２．７６（ｍ，２Ｈ），１．６８−１．５２（ｍ，５Ｈ），１．３０−１．０６（ｍ，４Ｈ），０．８７−０．７３（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：３１４［Ｍ＋１］＋，Ｒｔ＝１．５１６ｍｉｎ．ＨＰＬＣ：９７．９３％（２１４ｎｍ），９８．４４％（２５４ｎｍ），Ｒｔ＝６．３１０ｍｉｎ。
【０１５３】
調製例２５
３−クロロ−フェニルスルファニル）−酢酸メチルエステル
2014531416.tif 000051
テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中のブロモ−酢酸メチルエステル（１０ｇ、６９ｍｍｏｌ）及び３−クロベンゼンチオール（１１．６ｇ、７６ｍｍｏｌ）の溶液をＮ−メチルモルホリン（１７．４ｍＬ）で処理した。得られた混合物を２０時間２０℃で撹拌した。この時点で、混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮して（３−クロロ−フェニルスルファニル）−酢酸メチルエステルを黄色油状物（１５．６８ｇ、１００％）として得た。その物質を更に精製せずに直接使用した。ＬＣ−ＭＳ：２１７［Ｍ＋１］＋，Ｒｔ＝１．６５８ｍｉｎ。
【０１５４】
調製例２６
（３−クロロ−ベンゼンスルフィニル）−酢酸メチルエステル
2014531416.tif 000052
酢酸（１５６ｍＬ）中の粗（３−クロロフェニルスルファニル）−酢酸メチルエステル（１５．６ｇ、６９ｍｍｏｌ）の溶液を３０％過酸化水素水溶液（７８ｍｌ、６９０ｍｍｏｌ）で処理した。得れた混合物を１時間４０℃で撹拌した。この時点で、溶液を室温に冷却し、塩化メチレン（２×３００ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２×５００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を真空下で濃縮して、黄色油（１５．９ｇ、１００％）として、（３−クロロ−ベンゼンスルフィニル）−酢酸メチルエステルを得た。その物質を更に精製せずに直接使用した。ＬＣ−ＭＳ：２３３［Ｍ＋１］＋，Ｒｔ＝１．３５８ｍｉｎ。
【０１５５】
調製例２７
（３−クロロ−ベンゼンスルフィニル）−酢酸
2014531416.tif 000053
１，４−ジオキサン（１６０ｍＬ）及び水（１６０ｍＬ）中の粗（３−クロロ−ベンゼンスフィニル）−酢酸メチルエステル（１５．９ｇ、６９ｍｍｏｌ）の溶液を水酸化ナトリウム水溶液（４．１４ｇ、水中１０３．５ｍｍｏｌ、１０ｍＬ）で処理した。ついで、この溶液を１０分間２０℃で撹拌した。この時点で、得られた混合物を塩化メチレン（５００ｍＬ）で抽出した。有機層を廃棄した。水性層を塩酸水溶液でをｐＨ＝１−２に酸性化し、塩化メチレン（２×２００ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮し、（３−クロロ−ンゼンスルフィニル）−酢酸を白色の固形物（１２．６７ｇ、８４％）として得た。その物質を更に精製せずに直接使用した。ＬＣ−ＭＳ：２１９［Ｍ＋１］＋，Ｒｔ＝１．２０９ｍｉｎ。
【０１５６】
実施例２６
２−（３−クロロ−ベンゼンスルフィニル）−Ｎ−（３−フルオロ−フェニル）−アセトアミド（Ｉ−２６）
2014531416.tif 000054
０℃溶液に冷却した塩化メチレン（２０ｍＬ）中の（３−クロロ−ベンゼンスルフィニル）−酢酸（６００ｍｇ、２．７４ｍｍｏｌ）の溶液を（２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート）（１．１５ｇ、３．０ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．０６ｇ、８．２２ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を０．５時間０℃で撹拌した。この時点で、反応物を３−フルオロ−フェニルアミン（３０５ｍｇ、２．７４ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温に温め、一撹拌した。この時点で、得られた混合物を真空中で濃縮した。残留物を酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、１Ｎの塩酸水溶液（３０ｍＬ）、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）、水（３０ｍＬ）及び飽和塩化ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）に供して、白色の固形物（１００ｍｇ、１２％）として２−（３−クロロ−ベンゼンスルフィニル）−Ｎ−（３−フルオロ−フェニル）−アセトアミドを得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１０．４１（ｓ，１Ｈ），７．７４−６．８７（ｍ，８Ｈ），３．９１−４．１５（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：３１２［Ｍ＋１］＋，Ｒｔ＝１．４７４ｍｉｎ．ＨＰＬＣ：９８．８９％（２１４ｎｍ），９９．７４％（２５４ｎｍ），Ｒｔ＝５．５７７ｍｉｎ。
【０１５７】
類似の方法で以下の化合物を、上記の手順に従って合成した：
実施例２７
２−（３−クロロ−ベンゼンスルフィニル）−Ｎ−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アセトアミド（Ｉ−２７）
2014531416.tif 000055
（３−クロロ−ベンゼンスルフィニル）−酢酸及び４−トリフルオロメチル−フェニルアミから２−（３−クロロ−ベンゼンスルフィニル）−Ｎ−（４−トリフルオロメチル−フェニル−アセトアミドを白色の固形物（６６０ｍｇ、４０％）として得た。１１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１０．５７（ｓ，１Ｈ），７．７８−７．５９（ｍ，８Ｈ），４．２０−３．９５（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：３６２［Ｍ＋１］＋，Ｒｔ＝１．５５９ｍｉｎ．ＨＰＬＣ：９２．１２％（２１４ｎｍ），９９．０６％（２５４ｎｍ），Ｒｔ＝４．４７８ｍｉｎ。
【０１５８】
実施例２８
２−（３−クロロ−ベンゼンスルフィニル）−Ｎ−（４−シアノ−フェニル）−アセトアミ（Ｉ−２８）
2014531416.tif 000056
（３−クロロ−ベンゼンスルフィニル）−酢酸及び４−アミノ−ベンゾニトリルから２−（３クロロ−ベンゼンスルフィニル）−Ｎ−（４−シアノ−フェニル）−アセトアミドを白色固形物（２００ｍｇ、１４％）として得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δｐｐｍ１０．６４（ｓ，１Ｈ），７．８６−７．６３（ｍ，８Ｈ），４．２１−３．９５（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：３４１［Ｍ＋１］＋，Ｒｔ＝１．４２６ｍｉｎ．ＨＰＬＣ：９９．７４％（２１４ｎｍ），９９．６９％（２５４ｎｍ），Ｒｔ＝５．１３０ｍｉｎ。
【０１５９】
実施例２９
２−（３−クロロ−ベンゼンスルフィニル）−Ｎ−（２−フルオロ−フェニル）−アセトアミド（Ｉ−２９）
2014531416.tif 000057
（３−クロロ−ベンゼンスルフィニル）−酢酸及び２−フルオロ−フェニルアミンから２−（３−クロロ−ベンゼンスルフィニル）−Ｎ−（２−フルオロ−フェニル）−アセトアミドを白色固形物（４００ｍｇ、２８％）として得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１０．２０（ｓ，１Ｈ），７．９１−７．５９（ｍ，５Ｈ），７．３４−７．１０（ｍ，３Ｈ），４．２４−４．０９（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：３１２［Ｍ＋１］＋，Ｒｔ＝１．４６３ｍｉｎ．ＨＰＬＣ：９６．４１％（２１４ｎｍ），９９．３２％（２５４ｎｍ），Ｒｔ＝５．１４７ｍｉｎ。
【０１６０】
実施例３０
２−（３−クロロ−ベンゼンスルフィニル）−Ｎ−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アセトアミド（Ｉ−３０）
2014531416.tif 000058
（３−クロロ−ベンゼンスルフィニル）−酢酸及び４−トリフルオロメトキシ−フェニルアンから２−（３−クロロ−ベンゼンスルフィニル）−Ｎ−（４−トリフルオロメトキシ−フニル）−アセトアミドを白色の固形物（４００ｍｇ、２３％）として得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１０．４３（ｓ，１Ｈ），７．７７−７．７０（ｍ，１Ｈ），７．７２−７．５７（ｍ，５Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），４．１７−３．９２（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：３７８［Ｍ＋１］＋，Ｒｔ＝１．５６１ｍｉｎ．ＨＰＬＣ：９６．７７％（２１４ｎｍ），９９．４２％（２５４ｎｍ），Ｒｔ＝４．５４７ｍｉｎ。
【０１６１】
実施例３１
２−（３−クロロ−ベンゼンスルフィニル）−Ｎ−シクロヘキシル−アセトアミド（Ｉ−３１）
2014531416.tif 000059
（３−クロロ−ベンゼンスルフィニル）−酢酸及びシクロヘキシルアミンから、２−（３−ロロ−ベンゼンスルフィニル）−Ｎ−シクロヘキシル−アセトアミドを白色の固形物（７００ｍｇ、５％）として得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ７．９７−７．９４（ｍ，１Ｈ），７．６８−７．６０（ｍ，４Ｈ），３．７８（ｓ，２Ｈ），３．５０−３．４０（ｍ，１Ｈ），１．７０−１．４１（ｍ，５Ｈ），１．２７−０．９２（ｍ，５Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：３００［Ｍ＋１］＋，Ｒｔ＝１．４９５ｍｉｎ．ＨＰＬＣ：９６．２９％（２１４ｎｍ），９８．２８％（２５４ｎｍ），Ｒｔ＝３．５９７ｍｉｎ。
【０１６２】
実施例３２
２−（３−クロロ−ベンゼンスルフィニル）−Ｎ−シクロペンチルメチル−アセトアミド（Ｉ−３２）
2014531416.tif 000060
（３−クロロ−ベンゼンスルフィニル）−酢酸とシクロペンタンメチルアミンから２−（３−クロロ−ベンゼンスルフィニル）−Ｎ−シクロペンチルメチル−アセトアミドを白色の固（５００ｍｇ、４５％）として得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．１３−８．０９（ｍ，１Ｈ），７．７０−７．６０（ｍ，４Ｈ），３．８８−３．７７（ｍ，２Ｈ），２．８８−２．３０（ｍ，２Ｈ），１．９３−１．８１（ｍ，１Ｈ），１．６４−１．４０（ｍ，６Ｈ），１．１４−１．０３（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：３００［Ｍ＋１］＋，Ｒｔ＝１．４６４ｍｉｎ．ＨＰＬＣ：９５．３０％（２１４ｎｍ），９７．８５％（２５４ｎｍ），Ｒｔ＝３．６９８ｍｉｎ。
【０１６３】
実施例３３
μＨＴＳ−ＴＮＫＳ−ＩＷＲ２ ＴＲ−ＦＲＥＴ結合アッセイ
（ＢＤ１５３６ウェルプレート中１０μＬ／ウェル、シングルポイント）
試薬及びストック溶液
１．タンキラーゼ１（ＴＮＫＳ１）：１８４．３μＭ＝５．２ｍｇ／ｍＬ Ｈｉｓ６−ＴＮＫＳ１、ＭＷ＝２８．２ＫＤａ（コンストラクト：１０８８−１３２７、Ｉ２６６Ｍ）、２０ｍＭトリスｐＨ８、１５０ｍＭのＮａＣｌ、１０％グセロール、及び０．５ｍＭのＴＣＥＰ中
別法として、Ｈｉｓ６−ＴＮＫＳ１の代わりにＨｉｓ６−タンキラーゼ２（コンストラクト：９３４−１１６６）又はＨｉｓ６−ＰＡＲＰ１（全長）。
２．ビオチン−ＩＷＲ２：ＤＭＳＯ中１０ｍＭのビオチン−ＩＷＲ２ストック、−２０℃で保存
３．ポジティブコントロール：ＤＭＳＯ中１０ｍＭのＸＡＶ９３９、−２０℃で保存
４．Ｅｕ−ストレプトアビジン：３８．１μＭ（２．１ｍｇ／ｍＬ）Ｅｕ−ＳＡ（Ｂｉｏ＃Ｅｕ−２２１２、ロット＃Ｎ１８００１−ＢＤＨＯ２）
５．ＡＰＣ−抗ＨｉｓＡｂ：８．５０μＭのＳＬ−ＡＰＣ、８．２６μＭの抗６Ｈｉｓの抗体−ＳｕｒｅＬｉｇｈｔ ＡＰ（Ｃｏｌｕｍｉａ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ、カタログ＃Ｄ３−１７１１、ロット＃Ｎ０１０１０−ＡＡＨ０４）
６．アッセイプレート：ＢＤ１５３６ウェル、透明／黒色プレート（カタログ＃３５３２５５）
７．ＮＰ−４０：１０％のＮＰ−４０溶液（ＰＩＥＲＣＥ、カタログ＃２８３２４、ロット＃９７１０１６７１）
【０１６４】
アッセイバッファーの調製
１．ＴＮＫＳ希釈用アッセイバッファー１ａ（ＡＢ１ａ）：５０ｍＭのトリス、ｐＨ７．４、１００ｍＭの塩化トリウム溶液、１ｍＭの塩化マグネシウム溶液、１ｍＭのＤＬ−ジチオスレイトール溶液、０．２ｍｇ／ｍＬのウシ血清アルブミン溶液、０．０２５％のＮＰ−４０。
２．ビオチン−ＩＷＲ２希釈用アッセイバッファー１ｂ（ＡＢ１ｂ）：５０ｍＭのトリス、ｐＨ７．４、１００ｍＭの塩化ナトリウム溶液、１ｍＭの塩化マグネシウム溶液、１ｍＭのＤＬ−ジチオスレイトール溶液、０．２ｍｇ／ｍＬのウシ血清アルブミン溶液、０．０５％のＮＰ−４０
３．化合物希釈用のアッセイバッファー１ｃ（ＡＢ１ｃ）：５０ｍＭのトリス、ｐＨ７．４、１００ｍＭの塩化ナトリウム溶液、１ｍＭの塩化マグネシウム溶液、１ｍＭのＤＬ−ジチオスレイトール溶液、０．２ｍｇ／ｍＬのウシ血清アルブミン溶液
４．Ｅｕ／ＡＰＣのためのアッセイバッファー２（ＡＢ２）：５０ｍＭのトリス、ｐＨ７．４、１００ｍＭの塩化ナトリウム溶液、１ｍＭの塩化マグネシウム溶液、０．２ｍｇ／ｍＬのウシ血清アルブミン溶液
【０１６５】
試薬原液の調製
１．ＴＯＴＬ及びｃｐｄウェルに対してビオチン化ＩＷＲ２原液（３．３３×原液）：５％ＤＭＳＯ／ＡＢ１ｂバッファー中の２００ｎＭのビオチン−ＩＷＲ２を調製
２．ブランクウェル原液：５％ＤＭＳＯ／ＡＢ１ｂバッファーを調製
３．ポジティブコントロールウェル原液（３．３３×原液）：２００ｎＭのビオチンＩＷＲ２／５％ＤＭＳＯ／ＡＢ１ｂバッファー中の２００ｎＭのＸＡＶ９３９を調製
４．ＴＮＫＳ１原液（５×原液）：ＡＢ１ａバッファー中の３００ｎＭのＴＮＫＳを調製
（あるいは、ＴＮＫＳ２又はＰＡＲＰ１の原液を使用）
５．Ｅｕ／ＡＰＣ原液（５×原液）：ＡＢ２バッファー中の３．５ｎＭのＥｕ−ＳＡ／５０ｎＭのＡＰＣ−Ｈｉｓ６Ａｂを調製
【０１６６】
アッセイ手順
１．化合物の調製：
化合物プレートにおいて８．８％ＤＭＳＯ／ＡＢ１ｃバッファー又は２μＬのＤＭＳＯコントロールウェル（ＢＬＡＮＫ、ＴＯＴＡＬ及びＰＯＳＩＴＩＶＥウェル）で７４μＭの化合物の濃度になるように各化合物中に２５μＬ／ウェルの１．５％ＤＭＳＯ／ＡＢ１ｃバッファーを加える。
２．次のように、空のアッセイプレート（ＢＤ１５３６−ウェルプレート）へ３μＬ／ウェルの上記溶液（溶液１，２，３）を移す。
ＴＯＴＬ及びｃｐｄウェル：        溶液１（ビオチン−ＩＷＲ２）：
ＢＬＮＫウェル：                  溶液２（ビオチン−ＩＷＲ２なし）：
ＰＯＳＩＴＩＶＥ ＣＯＮＴＲＯＬウェル：溶液３（ビオチン−ＩＷＲ２＋ＸＡＶ９３９）
３．３μＬ／ウェルの上記希釈化合物溶液又は化合物希釈バッファーを上記アッセイプレートに移す。
４．上記アッセイプレート中の各ウェルに２μＬ／ウェルの３００ｎＭのＴＮＫＳ原液（４）を添加する。
５．２分間２１００ｒｐｍでアッセイプレートを遠心分離する。
６．３０分間２６℃でアッセイプレートをインキュベートする。
７．上記アッセイプレート中の各ウェルに２μＬ／ウェルの３．５ｎＭＥｕ／５０ｎＭＡＰＣ溶液（５）を添加する。
８．２分間２１００ｒｐｍでアッセイプレートを遠心分離する。
９．６０分間２６℃でアッセイプレートをインキュベートする。
１０．時間分解蛍光モードで３３０ｎｍの励起波長と６１５及び６６５ｎｍの発光波長で直ぐにアッセイプレートを読む。
【０１６７】
最終アッセイ条件：
ビオチン−ＩＷＲ２：      ６０ｎＭ
ＴＮＫＳ：                ６０ｎＭ
Ｅｕ−ＳＡ：              ０．７ｎＭ
ＡＰＣ−ＨｉｓＡｂ：      １０ｎＭ
ＸＡＶ９３９（＋ｖｅコントロール）：  〜７０％阻害で６０ｎＭ
一般的なライブラリー化合物：４％ＤＭＳＯ中２２．２３μＭ
アッセイのための代表的な化合物のデータを以下の表ＩＩに列挙する。
【０１６８】
2014531416.tif 000061
【０１６９】
前述の発明は、明瞭さと理解を目的として、例示及び実施例によって幾らか詳細に記載されている。添付の特許請求の範囲内で変更及び修正を実施できることは当業には明らかであろう。従って、上記の説明は例示であって限定するものではないこを意図していることが理解されるべきである。本発明の範囲は、従って、上記の説明をもって決定されるべきではなく、代わりに次の特許請求の範囲を、その特許請求の範囲が権利を与えられる均等の全範囲と共に、参酌することによって、決定されるべきである。
【０１７０】
本願において引用されている全ての特許、特許出願及び刊行物は、あたかも各個々の特許、特許出願又は刊行物が個々に指定されているとの同じ程度にあらゆる目的のためにその全体を出典明示によりここに援用される。
【手続補正書】
【提出日】平成25年8月15日(2013.8.15)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
2014531416.tif 000064
（上式中、
Ｒ１は、各々一又は複数のＲ１’で置換されていてもよい、フェニル、フェニル−Ｃ１−６−アルキル、シクロアルキル、又はシクロアルキル−Ｃ１−６−アルキルであり；
各Ｒ１’は、独立して、Ｃ１−６−アルキル、ハロ、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−ハロアルキル、Ｃ１−６−アルキルスルホニル、トリフルオロメトキシ、又はシアノであり；
Ｒ２は、一又は複数のＲ２’で置換されていてもよいフェニル、ナフチル、シクロヘキシル、又はピリダジニルであり；
各Ｒ２’は、独立して、ハロ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、又は−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３であり、
但し、次の化合物を除く：
・２−ベンゼンスルフィニル−Ｎ−フェニル−アセトアミド
・２−ベンゼンスルフィニル−Ｎ−ｏ−トリル−アセトアミド
・２−ベンゼンスルフィニル−Ｎ−ｍ−トリル−アセトアミド
・２−ベンゼンスルフィニル−Ｎ−ｐ−トリル−アセトアミド
・２−ベンゼンスルフィニル−Ｎ−（ｐ−メトキシ−フェニル）−アセトアミド
・２−ベンゼンスルフィニル−Ｎ−（ｏ−クロロ−フェニル）−アセトアミド
・２−ベンゼンスルフィニル−Ｎ−（ｍ−クロロ−フェニル）−アセトアミド
・２−ベンゼンスルフィニル−Ｎ−（ｐ−クロロ−フェニル）−アセトアミド
・２−ベンゼンスルフィニル−Ｎ−（ｏ−ブロモ−フェニル）−アセトアミド
・２−ベンゼンスルフィニル−Ｎ−（ｍ−ブロモ−フェニル）−アセトアミド
・２−ベンゼンスルフィニル−Ｎ−（ｐ−ブロモ−フェニル）−アセトアミド
・Ｎ−フェニル−２−（トルエン−４−スルフィニル）−アセトアミド
・Ｎ−（４−メトキシ−フェニル）−２−（トルエン−４−スルフィニル）−アセトアミド
・Ｎ−（４−クロロ−フェニル）−２−（トルエン−４−スルフィニル）−アセトアミド
・Ｎ−ベンジル−２−（トルエン−４−スルフィニル）−アセトアミド
・２−ベンゼンスルフィニル−Ｎ−ベンジル−アセトアミド
・２−ベンゼンスルフィニル−Ｎ−［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エチル］−アセトアミド
・Ｎ−フェニル−２−（トルエン−（Ｒｓ）−４−スルフィニル）−アセトアミド
・Ｎ−（（Ｓ）−１−フェニル−エチル）−２−（トルエン−（Ｒｓ）−４−スルフィニル）−アセトアミド
・Ｎ−（（Ｓ）−１−フェニル−エチル）−２−（トルエン−（Ｓｓ）−４−スルフィニル）−アセトアミド）
の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｒ１が一又は複数のＲ１’で置換されていてもよいフェニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ２が、一又は複数のＲ２’で置換されていてもよいフェニルである、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２’がハロである請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１’がメトキシである請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１’がフルオロである請求項４に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１’がトリフルオロメチル、シアノ、メチルスルホニル、又はトリフルオロメトキシである請求項４に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１’がメトキシである請求項３に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ２’がメトキシ、メチル、又は−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３である請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ２が、一又は複数のＲ２’で置換されていてもよいフェニルである請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１が、各々一又は複数のＲ１’で置換されていてもよい、フェニル−Ｃ１−６−アルキル、シクアルキル、又はシクロアルキル−Ｃ１−６−アルキルである請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ２’がハロである請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ１がフェニルであり、Ｒ１’がメトキシである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ２が、ナフチル、シクロヘキシル、又はピリダジニルである、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
２−（３−メトキシ−ベンゼンスルフィニル）−Ｎ−（４−メトキシ−フェニル）−アセトアミド；
２−（３−フルオロ−ベンゼンスルフィニル）−Ｎ−（４−メトキシ−フェニル）−アセトアミド；
２−（（Ｒ）−３−フルオロ−ベンゼンスルフィニル）−Ｎ−（４−メトキシ−フェニル）−アセトアミド；
２−（（Ｓ）−３−フルオロ−ベンゼンスルフィニル）−Ｎ−（４−メトキシ−フェニル）−アセトアミド；
Ｎ−（４−メトキシ−フェニル）−２−（トルエン−３−スルフィニル）−アセトアミド；
Ｎ−（４−メトキシ−フェニル）−２−（（Ｒ）−トルエン−３−スルフィニル）−アセトアミド；
Ｎ−（４−メトキシ−フェニル）−２−（（Ｓ）−トルエン−３−スルフィニル）−アセトアミド；
Ｎ−（４−メトキシ−フェニル）−２−（ナフタレン−２−スルフィニル）−アセトアミド；
Ｎ−（４−メトキシ−フェニル）−２−（ナフタレン−１−スルフィニル）−アセトアミド；
２−シクロヘキサンスルフィニル−Ｎ−（４−メトキシ−フェニル）−アセトアミド；
３−［（４−メトキシ−フェニルカルバモイル）−メタンスルフィニル］−安息香酸メチルエステル；
２−（３−クロロ−４−フルオロ−ベンゼンスルフィニル）−Ｎ−（４−メトキシ−フェニル）−アセトアミド；
２−（（Ｒ）−３−クロロ−４−フルオロ−ベンゼンスルフィニル）−Ｎ−（４−メトキシ−フェニル）−アセトアミド；
２−（（Ｓ）−３−クロロ−４−フルオロ−ベンゼンスルフィニル）−Ｎ−（４−メトキシ−フェニル）−アセトアミド；
Ｎ−（４−メトキシ−フェニル）−２−（ピリダジン−３−スルフィニル）−アセトアミド；
２−（３，５−ジクロロ−ベンゼンスルフィニル）−Ｎ−（４−メトキシ−フェニル）−アセトアミド；
２−（３，４−ジフルオロ−ベンゼンスルフィニル）−Ｎ−（４−メトキシ−フェニル）−アセトアミド；
２−（３−クロロ−ベンゼンスルフィニル）−Ｎ−（４−メトキシ−ベンジル）−アセトアミド；
２−（３−クロロ−ベンゼンスルフィニル）−Ｎ−（４−フルオロ−フェニル）−アセトアミド；
２−（（Ｒ）−３−クロロ−ベンゼンスルフィニル）−Ｎ−（４−フルオロ−フェニル）−アセトアミド；
２−（（Ｓ）−３−クロロ−ベンゼンスルフィニル）−Ｎ−（４−メタンスルホニル−フェニル）−アセトアミド；
２−（３−クロロ−ベンゼンスルフィニル）−Ｎ−（４−メタンスルホニル−フェニル）−アセトアミド；
２−（３−クロロ−ベンゼンスルフィニル）−Ｎ−（３−メトキシ−フェニル）−アセトアミド；
２−（３−クロロ−ベンゼンスルフィニル）−Ｎ−（２−メトキシ−フェニル）−アセトアミド；
２−（３−クロロ−ベンゼンスルフィニル）−Ｎ−シクロヘキシルメチル−アセトアミド；
２−（３−クロロ−ベンゼンスルフィニル）−Ｎ−（３−フルオロ−フェニル）−アセトアミド；
２−（３−クロロ−ベンゼンスルフィニル）−Ｎ−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アセトアミド；
２−（３−クロロ−ベンゼンスルフィニル）−Ｎ−（４−シアノ−フェニル）−アセトアミド；
２−（３−クロロ−ベンゼンスルフィニル）−Ｎ−（２−フルオロ−フェニル）−アセトアミド；
２−（３−クロロ−ベンゼンスルフィニル）−Ｎ−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アセトアミド；
２−（３−クロロ−ベンゼンスルフィニル）−Ｎ−シクロヘキシル−アセトアミド；及び
２−（３−クロロ−ベンゼンスルフィニル）−Ｎ−シクロペンチルメチル−アセトアミド
からなる群から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
ＰＡＲＰ媒介症状を治療するための方法であって、請求項１から１５の何れか一項に記載の化合物の治療的有効量を、それを必要とする患者に投与することを含む方法。
【請求項１７】
タンキラーゼ媒介症状を治療するための方法であって、請求項１から１５の何れか一項に記載の化合物の治療的有効量を、それを必要とする患者に投与することを含む方法。
【請求項１８】
癌を治療する方法であって、請求項１から１５の何れか一項に記載の化合物の治療的有効量を、それを必要とする患者に投与することを含む方法。
【請求項１９】
請求項１から１５の何れか一項に記載の化合物を含む薬学的組成物。
【請求項２０】
少なくとも一種の薬学的に許容される担体、賦形剤又は希釈剤と混合される、請求項１９に記載の薬学的組成物。
【請求項２１】
化学療法又は抗増殖剤、抗炎症剤、免疫調節又は免疫抑制剤、神経栄養因子、心臓血管疾患治療剤、糖尿病治療剤、及び免疫不全疾患治療剤から選択される追加の治療薬を更に含む、請求項１９に記載の薬学的組成物。
【手続補正書】
【提出日】平成26年4月25日(2014.4.25)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４８】
「薬学的に許容される賦形剤」なる用語は、治療的活性を持たず、非毒性である任意の成分、例えば医薬品を製剤化するのに使用される崩壊剤、結合剤、充填剤、溶媒、バッファー、等張化剤、安定剤、酸化防止剤、界面活性剤又は潤滑剤を示す。
キラル炭素が化学構造中に存在するときは常に、そのキラル炭素に関連する全ての立体異性体がその構造によって包含されることが意図される。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４９】
タンキラーゼ阻害剤
本出願は、式Ｉ
2014531416.tif 000065
（上式中、
Ｒ１は、各々一又は複数のＲ１’で置換されていてもよい、フェニル、フェニル低級アルキル、シクロアルキル、又はシクロアルキル低級アルキルであり；
各Ｒ１’は、独立して、低級アルキル、ハロ、低級アルコキシ、低級ハロアルキル、低級アルキルスルホニル、トリフルオロメトキシ、又はシアノであり；
Ｒ２は、一又は複数のＲ２’で置換されていてもよいフェニル、ナフチル、シクロヘキシル、又はピリダジニルであり；
各Ｒ２’は、独立して、ハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、又は−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３である）
の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
本出願は、Ｒ１が一又は複数のＲ１’で置換されていてもよいフェニルである、式Ｉの化合物を提供する。
本出願は、Ｒ２が、一又は複数のＲ２’で置換されていてもよいフェニルである、式Ｉの化合物を提供する。
本出願は、Ｒ１が、一又は複数のＲ１’で置換されていてもよいフェニルであり、Ｒ２が、一又は複数のＲ２’で置換されていてもよいフェニルである、式Ｉの化合物を提供する。
本出願は、Ｒ２’がハロである式Ｉの化合物を提供する。
【国際調査報告】
2014531416.tif 000066
2014531416.tif 000067
2014531416.tif 000068
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