(57)【要約】  本発明は、制御された粒子サイズを持ち、そして微粒子化のために適した１型多形の結晶としてのプロピオン酸フルチカゾンを調製するための新規な結晶化法に関する。前記方法は、プロピオン酸フルチカゾンを、アセトン又はアセトン及び水の混合物中に溶解し、そして次いで、この溶液を、水又は水１０及びアセトンの混合物に加え、これによってプロピオン酸フルチカゾンを、溶液から結晶の形態で結晶化することを起こす工程を含んでなる。【選択図】  図４
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
プロピオン酸フルチカゾンを、溶媒中に溶解して、溶液を形成し、そして次いで、前記溶液を非溶媒に加え、これによってプロピオン酸フルチカゾンが溶液中から１型結晶として結晶化することを起こす工程を含んでなり；
ここにおいて、前記溶媒は、アセトン及び前記溶媒の体積に基づいて０％から１０％までの水を含んでなり；そして
ここにおいて、前記非溶媒は、水及び前記非溶媒の体積に基づいて０％から３５％までのアセトンを含んでなる；
ことを特徴とする、１型多形の結晶としてのプロピオン酸フルチカゾンを調製するための方法。
【請求項２】
プロピオン酸フルチカゾンが、溶媒のリットル当たり３０ないし５０グラムの間の量で溶媒中に溶解される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
プロピオン酸フルチカゾンが、一番目に定義される体積の溶媒中に溶解されて、溶液を形成し、そして次いで、前記溶液が二番目に定義される体積の非溶媒に加えられ；
前記一番目に定義される体積と二番目に定義される体積の比が、１：０．６５ないし１：１．３５の間である、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
プロピオン酸フルチカゾンが、一番目に定義される体積の溶媒中に溶解されて、溶液を形成し、そして次いで、前記溶液は二番目に定義される体積の非溶媒に加えられ；
前記一番目に定義される体積と二番目に定義される体積の比が、１：０．６５ないし１：１．３５の間である、請求項２に記載の方法。
【請求項５】
前記溶液の添加が、約１０℃ないし約４０℃の間の温度で行われる、請求項１、請求項２、請求項３又は請求項４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
前記溶液の添加が、約１０分ないし約６時間の間の時間をかけて行われる、請求項１、請求項２、請求項３又は請求項４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
前記溶液の添加が、約１０分ないし約６時間の間の時間をかけて行われる、請求項５に記載の方法。
【請求項８】
前記溶液に添加が、パルス状のアリコートの形態でポンプによって起こる、請求項１、請求項２、請求項３又は請求項４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９】
前記溶媒の添加が、約１０分ないし約６時間の間の時間をかけて、パルス状のアリコートの形態でポンプによって起こる、請求項１、請求項２、請求項３又は請求項４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０】
前記溶液の非溶媒への添加の工程が完了した後、スラリーが形成され、そしてスラリーを、０ないし約１２時間の間の時間をかけて撹拌し、続いてスラリーを濾過して、プロピオン酸フルチカゾンを１型結晶として回収し、そして回収されたプロピオン酸フルチカゾンを乾燥する、請求項１、請求項２、請求項３又は請求項４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１】
前記溶液の非溶媒への添加の工程が完了した後、スラリーが形成され、そしてスラリーを、０ないし約１２時間の間の時間をかけて撹拌し、続いてスラリーを濾過して、プロピオン酸フルチカゾンを１型結晶として回収し、そして回収されたプロピオン酸フルチカゾンを乾燥する、請求項５に記載の方法。
【請求項１２】
前記溶液の非溶媒への添加の工程が完了した後、スラリーが形成され、そしてスラリーを、０ないし約１２時間の間の時間をかけて撹拌し、続いてスラリーを濾過して、プロピオン酸フルチカゾンを１型結晶として回収し、そして回収されたプロピオン酸フルチカゾンを乾燥する、請求項７に記載の方法。
【請求項１３】
前記溶液の非溶媒への添加の工程が完了した後、スラリーが形成され、そしてスラリーを０ないし約１２時間の間の時間をかけて撹拌し、続いてスラリーを濾過して、プロピオン酸フルチカゾンを１型結晶として回収し、そして回収されたプロピオン酸フルチカゾンを乾燥する、請求項８に記載の方法。
【請求項１４】
前記１型のプロピオン酸フルチカゾンが、請求項１、請求項２、請求項３又は請求項４のいずれか１項に記載の方法によって得られ、
ここにおいて、前記１型のプロピオン酸フルチカゾンが、５ミクロンないし３５ミクロンの間の中央粒子サイズを有する、１型のプロピオン酸フルチカゾン。
【請求項１５】
前記１型のプロピオン酸フルチカゾンが、請求項１、請求項２、請求項３又は請求項４のいずれか１項に記載の方法によって粒子の形態で得られ、
ここにおいて、前記粒子が凝集を示さない、
１型のプロピオン酸フルチカゾン。
【請求項１６】
前記１型のプロピオン酸フルチカゾンが、請求項１、請求項２、請求項３又は請求項４のいずれか１項に記載の方法によって粒子の形態で得られ、
ここにおいて、前記粒子が、５ないし２００ミクロンの間の長さであり、そして３ないし３０ミクロンの間の幅を有する、１型のプロピオン酸フルチカゾン。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、制御された粒子サイズを伴い、そして微粒子化のために適した１型多形結晶としてのプロピオン酸フルチカゾン(ｆｌｕｔｉｃａｓｏｎｅ  ｐｒｏｐｉｏｎａｔｅ)を調製するための新規な結晶化法に関する。
【背景技術】
【０００２】
プロピオン酸フルチカゾンは、強力な抗炎症剤として作用するコルチコステロイドであり、そしてこれは、鼻炎、湿疹、乾癬、喘息及びＣＯＰＤの治療において１型結晶として使用される。これは、Ｓ−（フルオロメチル）−６α，９−ジフルオロ−１１β−１７−ジヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオエート，１７−プロピオネートの化学名及び以下の化学構造：
【０００３】
【化１】
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【０００４】
を有する。
【０００５】
プロピオン酸フルチカゾンを、特にその安定な１型結晶として調製するための幾つかの方法が文献中に記載されている。例えば、ＷＯ００／３８８１１は、アセトン中に溶解されたプロピオン酸フルチカゾンの、超音波照射の存在中における水との混合による結晶化を開示している。ＷＯ０１／３２１２５は、アセトン中のプロピオン酸フルチカゾンの溶液の流れ及び貧溶媒としての水の流れを、軸方向の出口を有する円筒形の混合チャンバーに、前記の流れが渦の形成により緊密に混合されるように接線方向に入れることによる、プロピオン酸フルチカゾンの結晶化を開示している。然しながら、これらの方法は、容易には規模拡大不可能であり、そして複雑な装置及び技術（超音波の使用のような）を使用する。
【０００６】
他の、更に簡単な結晶化法も更に提示されている。例えば、いわゆるプロピオン酸フルチカゾンの１型結晶は、例えばＧＢ２０８８８７７中で得られるような２５種の粗製産物を酢酸エチル中に溶解し、そして次いで再結晶化することによって得ることができる。
【０００７】
別の方法として、酢酸メチル、酢酸エチル又はペンタノンのような非溶媒和性有機液体溶媒中のプロピオン酸フルチカゾンの溶液を、トルエン、イソオクタン又はヘキサンのような非溶媒和性有機液体貧溶媒と混合し、これによってプロピオン酸フルチカゾンを１型結晶として溶液から結晶化を起こすことによって１型多形結晶としてのプロピオン酸フルチカゾンを調製するための方法が、ＷＯ０３／０６６６５３中に記載されている。然しながら、これらの結晶化法が、プロピオン酸フルチカゾンの産出粒子サイズ分布に対する制御及び柔軟性を提供しないことが見いだされている。肺への供給を意図する薬物の大部分と同様に、プロピオン酸フルチカゾンは、通常、適当なサイズの吸入可能な粒子の産生を可能にするための処方に先立って微粒子化にかけられる。然しながら、供給物質の粒子サイズ及び微粒子化産物のサイズ間に関連があることは文献から公知であり、従って肺への信頼性のある、そして有効な薬物供給を確実にするために、微粒化装置に供給される物質の粒子サイズを的確に制御することが主に重要なことである。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】ＷＯ００／３８８１１  Ａ
【特許文献２】ＷＯ０１／３２１２５  Ａ
【特許文献３】ＧＢ２０８８８７７  Ｂ
【特許文献４】ＷＯ０３／０６６６５３  Ａ
【発明の概要】
【０００９】
本発明は、上述の課題の解決を示す。本発明は、実際、１型結晶としてのプロピオン酸フルチカゾンを調製するための新しい結晶化法に関し、これは、規模拡大可能であり、再現性があり、そして複雑な装置を含まない。本発明による結晶化法は、更に溶媒組成の変更による産物粒子サイズ分布の更なる柔軟性及び的確な制御を可能にする。最終的に、本発明による結晶化法は、伝統的な貧溶媒結晶化と比較して、微粒子化チャンバーにおける低い産物損失を示す。
【図面の簡単な説明】
【００１０】
【図１】図１は、逆転貧溶媒法における体積中央直径Ｄ［ｖ，０．５］に対する貧溶媒（ａｎｔｉ−ｓｏｌｖｅｎｔ）混合物中のアセトン％の影響である。
【図２】図２は、実施例１から得られたプロピオン酸フルチカゾンの結晶である。
【図３】図３は、実施例２から得られたプロピオン酸フルチカゾンの結晶である。
【図４】図４は、実施例２の産物のＰＸＲＤパターン（上の線）及び比較のための参照の１型プロピオン酸フルチカゾンのパターン（下の線）である。
【図５】図５は、実施例３から得られたプロピオン酸フルチカゾンの結晶である。
【図６】図６は、実施例３の産物のＰＸＲＤパターン（上の線）及び比較のための参照の１型プロピオン酸フルチカゾンのパターン（下の線）である。
【図７】図７は、実施例４から得られたプロピオン酸フルチカゾンの結晶である。
【図８】図８は、実施例４の産物のＰＸＲＤパターン（上の線）及び比較のための参照の１型プロピオン酸フルチカゾンのパターン（下の線）である。
【図９】図９は、実施例５から得られたプロピオン酸フルチカゾンの結晶である。
【図１０】図１０は、実施例５の産物のＰＸＲＤパターン（上の線）及び比較のための参照の１型プロピオン酸フルチカゾンのパターン（下の線）である。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
従って、本発明は、１型結晶としてのプロピオン酸フルチカゾンを調製するための方法に関し、これは、プロピオン酸フルチカゾンを、アセトン又はアセトン及び水の混合物中に溶解し、そして次いでこの溶液を、水又は水及びアセトンの混合物に加え、これによってプロピオン酸フルチカゾンが、１型結晶として溶液から結晶化することを起こす工程を含んでなる。
【００１２】
本発明によれば、プロピオン酸フルチカゾン溶液が加えられる水又は水／アセトン混合物は、更にそれぞれ“非溶媒”又は“非溶媒和性混合物”とも呼ぶことができる。
【００１３】
一つの態様によれば、プロピオン酸フルチカゾンは、０ないし１０％の水を含有するアセトンに溶解され、そして得られた溶液は、０ないし３５％のアセトンを含有する水に加えられる。好ましくは、プロピオン酸フルチカゾンは、アセトン中に溶解され、そして得られた溶液は、０ないし３０％のアセトンを含有する水に加えられる。
【００１４】
もう一つの態様によれば、溶液は、プロピオン酸フルチカゾンをアセトン又はアセトン／水混合物中に、溶媒のリットル当たり３０ないし５０グラムの間の濃度で溶解することにより調製される。好ましくは、前記溶液は、プロピオン酸フルチカゾンをアセトン又はアセトン／水混合物中に、溶媒のリットル当たり３５ないし４５グラムの間の濃度で溶解することによって調製される。
【００１５】
更なる態様によれば、プロピオン酸フルチカゾンは、１体積のアセトン又はアセトン／水混合物中に溶解され、そして次いでこの溶液は、０．６５ないし１．３５の間の体積を含んでなる水又は水／アセトン混合物に加えられる。好ましくは、１体積のプロピオン酸フルチカゾン溶液が、０．８ないし１．２の間の体積を含んでなる水又は水／アセトン混合物に加えられる。更に好ましくは、１体積のアセトン／プロピオン酸フルチカゾン溶液が、約１体積の水又は水／アセトン混合物に加えられる。
【００１６】
もう一つの態様によれば、添加は、１０℃ないし４０℃の間を含んでなる温度で行われる。好ましくは、添加は、周囲温度で行われる。
【００１７】
もう一つの態様によれば、添加は、１０分ないし６時間の間を含んでなる時間をかけて行われる。好ましくは、添加は、３０分ないし２時間の間を含んでなる時間をかけて行われる。更に好ましくは、添加は、約１時間の時間をかけて行われる。
【００１８】
もう一つの態様によれば、プロピオン酸フルチカゾン溶液の添加は、ポンプによりパルス状のアリコートの形態で起こる。
【００１９】
非溶媒又は非溶媒和性混合物へのプロピオン酸フルチカゾン溶液の添加中及びその後、プロピオン酸フルチカゾンの核形成及び成長が起こる。非溶媒又は非溶媒和性混合物へのプロピオン酸フルチカゾン溶液の添加が完了した後、形成されたスラリーは、０ないし１２時間の間を含んでなる時間をかけて撹拌され、続いて濾過及び乾燥される。好ましくは、スラリーは、１時間ないし１０時間の間を含んでなる時間をかけて撹拌される。更に好ましくは、スラリーは、４時間ないし８時間の間を含んでなる時間をかけて撹拌される。なお更に好ましくは、スラリーは、約１時間をかけて撹拌される。
【００２０】
本発明による方法は、これが、得られたプロピオン酸フルチカゾンの物理的特性、特に得られた粒子のサイズ及び形状の良好な柔軟性及び制御を可能にするために特に好都合である。これは図１に例示され、プロピオン酸が本発明に記載される方法を使用して結晶化された場合、粒子サイズの溶媒組成に対する依存性を示す。驚くべきことに、本発明による特異的逆転貧溶媒結晶化法が、溶媒組成の変更により異なった粒子サイズを持つプロピオン酸フルチカゾンの結晶化を可能にし、そして更に、例えばにＭｕｒｎａｎｅ  ｅｔ  ａｌ．ｉｎ  Ｃｒｙｓｔ．Ｇｒｏｗｔｈ  Ｄｅｓ．２００８，８，２７５３−２７６４によって記載され、そして図２に例示しているような、慣用的な貧溶媒結晶化（ａｎｔｉ−ｓｏｌｖｅｎｔ  ｃｒｙｓｔａｌｌｉｚａｔｉｏｎ）に典型的な凝集を示さないプロピオン酸フルチカゾン粒子を誘導することが見いだされている。
【００２１】
鼻腔内及び肺への薬物製剤の効果的な供給に影響することに加えて、プロピオン酸フルチカゾンの物理的特質の制御も、これらの特質が、更に産物の容積密度、流動性及び下流の加工特質に影響するために重要である。
【００２２】
典型的には、本発明による方法は、５−２００μｍの長さの３−３０μｍの幅を持つ粒子を得る。従って、本発明による方法によって得られるプロピオン酸フルチカゾン粒子は、特に乾燥粉末としてのラクトースとの微粒子化及び処方、並びに例えばＷＯ２００５／００２６５４中に記載されているデバイスのような乾燥粉末吸入器による投与のために最も適当な設計を有する。従って、本明細書中に記載される結晶化法から得ることが可能なプロピオン酸フルチカゾンの粒子は、本発明のもう一つの目的を構成する。
【００２３】
本発明による方法から得られた粒子の更なる、そして有意な利点は、慣用的な貧溶媒法から得られる微粒子化への投入物と比較した、ジェットミルチャンバーにおける産物の低い損失による微粒子化プロピオン酸フルチカゾンの収率の増加である。
【００２４】
プロピオン酸フルチカゾンは、例えば、ＧＢ２０８８８７７中に記載されている方法のような文献から知られた方法の何れかによって調製することができる。別の方法として、プロピオン酸フルチカゾンは、更に多くの供給業者、例えばＨｏｖｉｏｎｅ、Ｓｔｅｒｌｉｎｇ又はＮｅｗＣｈｅｍに対して商業的に入手可能である。
【００２５】
本発明による結晶化法から得られるようなプロピオン酸フルチカゾンの粒子は、サイズを制御するために微粒子化し、そして乾燥粉末ブレンドを形成するようにラクトースと処方することができる。
【００２６】
本発明による方法から得られるようなプロピオン酸フルチカゾンの粒子は、微粒子化及び乾燥粉末吸入器からの吸入による投与のために特に適している。典型的には、これは、ラクトースとの混合物としての乾燥粉末の形態で投与される。
【００２７】
その意味で、本発明による方法から得られるようなプロピオン酸フルチカゾンの粒子は、ジェットミルによって微粒子化され、そしてその後、ラクトースと混合される。本発明によって使用されるラクトースは、無水物又は一水和物の形態であることができる。好ましくは、α−ラクトース一水和物が使用される。このようにして得られたブレンドは、乾燥粉末吸入器への充填のために適している。
【００２８】
投与量単位は、事前充填カプセル、ブリスター又はポケットによって、或いは重量測定的に供給される投与チャンバーを使用する装置によって決定される。本発明による単位は、典型的には、５０から５００μｇまでの、本発明による方法から得られるようなプロピオン酸フルチカゾンを含有する測定された投与量又は“パフ”を投与するために準備される。全体の日量は、典型的には、一回投与で、又は更に普通には、一日をとおして分割された投与として投与することができる、５０μｇないし２ｍｇの範囲であるものである。
【００２９】
本発明による方法から得られるプロピオン酸フルチカゾンは、単独で、或いは一つ又はそれより多い他の薬物と組合せて投与することができる。プロピオン酸フルチカゾンと組合せて使用することができる他の治療剤の適した例は、制約されるものではないが、β２アゴニスト、好ましくは長時間作用性β２アゴニスト、及びＭ３ムスカリンアンタゴニスト、好ましくは長時間作用性Ｍ３ムスカリンアンタゴニストを含む。
【００３０】
適したβ２アゴニストの例は、特にサルブタモール、テルブタリン、バンブテロール、フェノテロール、サルメテロール、ホルモテロール、ツロブテロール及びこれらの塩を含む。好ましくは、β２アゴニストは、サルメテロール又はホルモテロール及びこれらの塩から選択される。更に好ましくは、β２アゴニストは、サルメテロールキシナホ酸塩である。
【００３１】
適したＭ３ムスカリンアンタゴニストの例は、特にイプラトロピウム、オキシトロピウム、チオトロピウム及びこれらの塩を含む。好ましくは、Ｍ３ムスカリンアンタゴニストは、チオトロピウム臭化物である。
【００３２】
好ましい態様によれば、本発明による方法から得られるようなプロピオン酸フルチカゾンは、単独の、又はサルメテロールキシナホ酸塩との組合せの何れかの乾燥粉末として吸入によって投与される。
【００３３】
図面及び以下の実施例は、本発明を更に例示する。
【実施例】
【００３４】
実施例１：標準的な貧溶媒法を使用するプロピオン酸フルチカゾンの再結晶化
商業的供給源から入手した１．０ｇのプロピオン酸フルチカゾン［Ｓ−（フルオロメチル）−６α，９−ジフルオロ−１１β−１７−ジヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオエート，１７−プロピオネート］を、２５ｍＬのアセトンと混合した。混合物を４０℃に加熱し、そして次いで２０℃に冷却した。２５ｍＬの水を、溶液に概略２０℃で加えた。生成物の結晶化が、添加中に観察された。スラリーを真空下で濾過し、そして単離された固体を０．９バールの真空下の５０℃のオーブン中で乾燥し、１型のプロピオン酸フルチカゾンを得た。この実験から得た結晶を、図２に示す。
【００３５】
実施例２：本発明の逆転貧溶媒法を使用するプロピオン酸フルチカゾンの再結晶化
商業的供給源から入手した７．５ｇのプロピオン酸フルチカゾン［Ｓ−（フルオロメチル）−６α，９−ジフルオロ−１１β−１７−ジヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオエート，１７−プロピオネート］を、２２５ｍＬのアセトンと混合した。混合物を４０℃に加熱し、そして次いで１０℃に冷却した。冷却された溶液を、４０℃の２２５ｍＬの水を含有する別個の撹拌された容器に、１０分の時間をかけて加えた。生成物の結晶化が添加中に観察された。混合物を２０℃に冷却し、そしてこの温度で１２時間保持した。スラリーを真空下で濾過し、そして単離された固体を０．９バールの真空下の５０℃のオーブン中で乾燥し、６．９４ｇのプロピオン酸フルチカゾン３０を得た（理論収率の９２．４％）。
【００３６】
この実験から得られた結晶を図３に示す。
【００３７】
粉末Ｘ線回折データ
粉末Ｘ線回折パターンを、自動試料供給器、シータ−シータ角度計、自動ビーム発散スリット、及びＰＳＤ  Ｖａｎｔｅｃ−１検出器を備えた、Ｂｒｕｋｅｒ−ＡＸＳ  Ｌｔｄ．のＤ４粉末Ｘ線回折装置を使用して決定した。分析のための試料を、低背景空洞のシリコンウエハ試料台上にマウントすることによって調製した。得られたピークを、シリコンの標準試料に対して整列させた。４０ｋＶ／３５ｍＡで操作されるＸ線管による、銅Ｋ−アルファ１Ｘ線（波長＝１．５４０６オングストローム）で照射しながら、検体を回転させた。分析を、２°ないし５５°の二つのシータ範囲にわたる、０．０１８°の段階当たり０．２秒のカウントに設定した連続モードで操作される角度計で行った。欧州特許第ＥＰ０９３７１００Ｂ１に報告されているようなプロピオン酸フルチカゾンの二つの既知の多形に対する特徴的回折パターンは、以下の表１に示すとおりである：
【００３８】
【表１】
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【００３９】
プロピオン酸フルチカゾンの１型のそれに一致することを示すこの実験から得られた生成物のＰＸＲＤパターンを、図４に示す。
【００４０】
実施例３：本発明の逆転貧溶媒法を使用するプロピオン酸フルチカゾンの再結晶化
商業的供給源から入手した１０ｇのプロピオン酸フルチカゾン［Ｓ−（フルオロメチル）−６α，９−ジフルオロ−１１β−１７−ジヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオエート，１７−プロピオネート］を、２００ｍＬのアセトンと混合した。混合物を４０℃に加熱し、そして次いで１０℃に冷却した。冷却した溶液を、１０℃の２００ｍＬの水を含有する別個の撹拌された容器に、１０分の時間をかけて加えた。添加中に、生成物の結晶化が観察された。混合物を２０℃に加熱し、そしてこの温度を１２時間保持した。スラリーを真空下で濾過し、そして単離された固体を、０．９バールの真空下の５０℃のオーブン中で乾燥し、９．３３ｇのプロピオン酸フルチカゾンを得た（理論収率の９３．３％）。
【００４１】
この実験から得られた結晶を、図５に示す。
【００４２】
プロピオン酸フルチカゾンの１型のそれに一致することを示す生成物からのＰＸＲＤパターンを、図６に示す。
【００４３】
実施例４：本発明の逆転貧溶媒法を使用するプロピオン酸フルチカゾンの再結晶化
商業的供給源から入手した９ｇのプロピオン酸フルチカゾン［Ｓ−（フルオロメチル）−６α，９−ジフルオロ−１１β−１７−ジヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオエート，１７−プロピオネート］を、２７０ｍＬのアセトンと混合した。混合物を４０℃に加熱し、そして次いで１０℃に冷却した。冷却した溶液を、１０℃の１７５ｍＬの水及び７５ｍＬのアセトンを含有する別個の撹拌された容器に、６時間の時間をかけて加えた。添加中に、生成物の結晶化が観察された。混合物を２０℃に加熱し、そしてこの温度を１２時間保持した。スラリーを真空下で濾過し、そして単離された固体を、０．９バールの真空下の５０℃のオーブン中で乾燥し、８．５６ｇのプロピオン酸フルチカゾンを得た（理論収率の９５．１％）。
【００４４】
この実験から得られた結晶を、図７に示す。
【００４５】
プロピオン酸フルチカゾンの１型のそれに一致することを示す生成物からのＰＸＲＤパターンを、図８に示す。
【００４６】
実施例５：本発明の逆転貧溶媒法を使用するプロピオン酸フルチカゾンの再結晶化
商業的供給源から入手した９ｇのプロピオン酸フルチカゾン［Ｓ−（フルオロメチル）−６α，９−ジフルオロ−１１β−１７−ジヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオエート，１７−プロピオネート］を、１６２ｍＬのアセトン及び１８ｍＬの水と混合した。混合物を４０℃に加熱し、そして次いで１０℃に冷却した。冷却した溶液を、１０℃の２７０ｍＬの水を含有する別個の撹拌された容器に、６時間の時間をかけて加えた。添加中に、生成物の結晶化が観察された。混合物を２０℃に加熱し、そして真空下で濾過した。
【００４７】
固体を、０．９バールの真空下の５０℃のオーブン中で乾燥し、７．５６のプロピオン酸フルチカゾンを得た（理論収率の８４．０％）。
【００４８】
この実験から得られた結晶を、図９に示す。
【００４９】
プロピオン酸フルチカゾンの１型のそれに一致することを示す生成物からのＰＸＲＤパターンを、図１０に示す。
【００５０】
実施例６：本発明の逆転貧溶媒法を使用するプロピオン酸フルチカゾンの再結晶化
商業的供給源から入手した０．９５８Ｋｇのプロピオン酸フルチカゾン［Ｓ−（フルオロメチル）−６α，９−ジフルオロ−１１β−１７−ジヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオエート，１７−プロピオネート］を、２４．７Ｌのアセトンと混合した。混合物を３５℃に加熱し、そして次いで２０℃に冷却した。溶液を、２０℃の２４Ｌの水を含有する別個の撹拌された容器に、２時間の時間をかけて加えた。添加中に、生成物の結晶化が観察された。混合物を撹拌しながら１時間２０℃に保持した。スラリーを真空下で濾過し、そして単離された固体を、０．９バールの真空下の７５℃のオーブン中で乾燥し、０．８５Ｋｇのプロピオン酸フルチカゾンを得た（理論収率の８８．３％）。
【００５１】
実施例７：本発明の逆転貧溶媒法を使用するプロピオン酸フルチカゾンの再結晶化
商業的供給源から入手した２．５０Ｋｇのプロピオン酸フルチカゾン［Ｓ−（フルオロメチル）−６α，９−ジフルオロ−１１β−１７−ジヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオエート，１７−プロピオネート］を、６２．５Ｌのアセトンと混合した。混合物を３５℃に加熱し、そして次いで２０℃に冷却した。溶液を、２０℃の４７Ｌの水及び１５．５Ｌのアセトンを含有する別個の撹拌された容器に、２時間の時間をかけて加えた。添加中に、生成物の結晶化が観察された。混合物を撹拌しながら１時間２０℃に保持した。スラリーを真空下で濾過し、そして単離された固体を、０．９バールの真空下の７５℃のオーブン中で乾燥し、２．２６Ｋｇのプロピオン酸フルチカゾンを得た（理論収率の９０．４％）。
【００５２】
実施例８：本発明の逆転貧溶媒法を使用するプロピオン酸フルチカゾンの再結晶化
商業的供給源から入手した９．５Ｋｇのプロピオン酸フルチカゾン［Ｓ−（フルオロメチル）−６α，９−ジフルオロ−１１β−１７−ジヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオエート，１７−プロピオネート］を、２３７．５Ｌのアセトンと混合した。混合物を３５℃に加熱し、そして次いで２０℃に冷却した。溶液を、２０℃の２３７．５Ｌの水を含有する別個の撹拌された容器に、４時間の時間をかけて加えた。添加中に、生成物の結晶化が観察された。混合物を撹拌しながら４時間２０℃に保持した。スラリーを真空下で濾過し、そして単離された固体を、０．９バールの真空下の７５℃の撹拌された乾燥機中で乾燥し、８．５Ｋｇのプロピオン酸フルチカゾンを得た（理論収率の８９．２％）。
【００５３】
実施例９：本発明の逆転貧溶媒法を使用するプロピオン酸フルチカゾンの再結晶化
商業的供給源から入手した２．５０Ｋｇのプロピオン酸フルチカゾン［Ｓ−（フルオロメチル）−６α，９−ジフルオロ−１１β−１７−ジヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオエート，１７−プロピオネート］を、５６．２５Ｌのアセトン及び６．２５Ｌの水と混合した。混合物を３５℃に加熱し、そして次いで２０℃に冷却した。溶液を、２０℃の４０．６Ｌの水及び２１．９Ｌのアセトンを含有する別個の撹拌された容器に、１時間の時間をかけて加えた。添加中に、生成物の結晶化が観察された。混合物を撹拌しながら１時間２０℃に保持した。スラリーを真空下で濾過し、そして単離された固体を、０．９バールの真空下の７５℃のオーブン中で乾燥し、２．１５Ｋｇのプロピオン酸フルチカゾンを得た（理論収率の８６．０％）。
【００５４】
実施例１０：レーザー回折によって測定された粒子サイズデータ
結晶化され、そして微粒子化されたプロピオン酸フルチカゾンに対する以下の粒子サイズ分析を、この実験において使用した：
再結晶化ＦＰに対する粒子サイズ法
粒子サイズの分布を、Ｈｙｄｒｏ  ２０００Ｓ液体分散装置及びフローセルを備えたＭａｌｖｅｒｎ  Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ  ２０００レーザー回折装置で測定した。ガラスの約１５ｍｌ（４ドラム）バイアル内の結晶化されたプロピオン酸フルチカゾンに、１５滴のＴｗｅｅｎ８０を加え、そして全ての粉末が湿り、そして滑らかな均一のペーストが達成されるまでスパチュラを使用してペースト状に混合することによって試料を調製した。次いでペーストを、分散剤（脱イオン水中の０．１％Ｔｗｅｅｎ８０）を含有するＨｙｄｒｏ  ２０００Ｓにスパチュラを使用して加えた。不透明（ｏｂｓｃｕｒａｔｉｏｎ）標的（２０％±５％）が達成された時点で、試料を、Ｈｙｄｒｏ  ２０００Ｓ内で、粒子を、湿らせ、分散させ、そして安定した不透明さを達成することを確実にさせるために、１分間撹拌したままにした。測定を撹拌の１分後に開始した。
【００５５】
微粒子化ＦＰに対する粒子サイズ法
粒子サイズ分布を、ＳＵＣＥＬＬ分散モジュールと一緒のＳｙｍｐａｔｅｃ  ＨＥＬＯＳレーザー回折装置（０．１／０．１８−３５μｍの測定範囲を与えるＲ１光学モジュールを伴う）で測定した。１００ｍｇの微粒子化された試料を、１５ｍｌ（４ドラム）バイアルに秤量し、そして１５滴（概略０．５ｍＬ）のＴｗｅｅｎ８０を、３ｍｌの広径チップピペットから粉末に加えた。次いで混合物を、全ての粒子が湿り、そして均一な滑らかな混合物が達成されるまで、ペースト状に注意深く撹拌した。次いで、ペーストを、分散剤（脱イオン水中の０．０２５％のＴｗｅｅｎ８０）を含有するＳＵＣＥＬＬにスパチュラを使用して加えた。光学濃度の標的（１０−１５％）が達成された後、次いで測定値を収集した。
【００５６】
実施例２−９から得られたＤ［ｖ，０．１］、Ｄ［ｖ，０．５］及びＤ［ｖ，０．９］として表示される粒子サイズデータを、以下の表２に要約する。Ｄ［ｖ，０．１］、Ｄ［ｖ，０．５］及びＤ［ｖ，０．９］は、それぞれ、１０ｔｈパーセンタイル体積直径；５０ｔｈパーセンタイル体積直径；及び９０ｔｈパーセンタイル体積直径である。一般的に、ｎｔｈパーセンタイル体積直径は、粒子のｎ％が、ｎｔｈパーセンタイル直径より小さいか又はそれに等しい体積換算粒子直径を有するように定義される。Ｄ［ｖ，０．５］の場合、これは、中央値（ｍｅｄｉａｎ  ｖａｌｕｅ）に一致する。
【００５７】
【表２】
2014520848.tif 000005
【００５８】
この実験は、粒子サイズ分布が、溶媒組成の変更によって変化することを示す。
【００５９】
実施例１１：微粒子化の前後の粒子サイズデータ
粒子を、ＪｅｔＰｈａｒｍａ  ＭＣ１５０（１５ｃｍ（６インチ）渦巻きジェットミル）を使用して、以下の条件：
−供給速度：１５ｇ／分
−ミル圧力：３．５バール
−ベンチュリー圧力：５．５バール
−微粒子化規模：０．５Ｋｇ
を使用して微粒子化した。
【００６０】
微粒子化産出に対する供給粒子１５サイズの影響を示す実施例８及び９の微粒子化の比較を、以下の表３に示す：
【００６１】
【表３】
2014520848.tif 000006
【００６２】
実施例１２：微粒子化後の生成物の回収
本発明による方法から得られた粒子の更なる、そして有意な利点は、実施例１に記載したもののような慣用的な貧溶媒法から得られる微粒子化投入物と比較した、ジェットミルチャンバーにおける生成物の低い損失のための、微粒子化されたプロピオン酸フルチカゾンの収率の増加である。慣用的な貧溶媒技術（実施例１に記載したような）又は本発明による逆転貧溶媒技術（実施例２−９に記載したような）のいずれかによって結晶化された幾つかのバッチを微粒子化し、そして以下の表４に要約した結果は、微粒子化後に収集した生成物のパーセントが、慣用的な貧溶媒のものより、逆転貧溶媒生成物のバッチに対して平均して非常に高かったことを示す。更に、生成物が逆転貧溶媒に起因する場合、非常に低い生成物の部分がミルチャンバーに残った。
【００６３】
【表４】
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【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【国際調査報告】
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