(57)【要約】  本発明は、形態Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ８ｂ、Ｃ９、及びＣ９ｐと表される、無水物形態を含めたカバジタキセルの結晶形、及びこれらの形態の調製方法を提供する。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
形態Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ８ｂ、及びＣ９ｐから成る群から選択される結晶形であって、他の結晶形を実質的に含まないカバジタキセルの結晶形。
【請求項２】
形態Ｃ１を有する、請求項１に記載のカバジタキセルの結晶形。
【請求項３】
形態Ｃ２を有する、請求項１に記載のカバジタキセルの結晶形。
【請求項４】
形態Ｃ３を有する、請求項１に記載のカバジタキセルの結晶形。
【請求項５】
形態Ｃ４を有する、請求項１に記載のカバジタキセルの結晶形。
【請求項６】
形態Ｃ５を有する、請求項１に記載のカバジタキセルの結晶形。
【請求項７】
形態Ｃ６を有する、請求項１に記載のカバジタキセルの結晶形。
【請求項８】
形態Ｃ７を有する、請求項１に記載のカバジタキセルの結晶形。
【請求項９】
形態Ｃ８を有する、請求項１に記載のカバジタキセルの結晶形。
【請求項１０】
形態Ｃ８ｂを有する、請求項１に記載のカバジタキセルの結晶形。
【請求項１１】
形態Ｃ９ｐを有する、請求項１に記載のカバジタキセルの結晶形。
【請求項１２】
前記形態が、カバジタキセルに対して約１モル当量の酢酸を含む、請求項１１に記載のカバジタキセルの結晶形。
【請求項１３】
前記形態が形態Ｃ９である、カバジタキセルの結晶形。
【請求項１４】
医薬的に許容され得る賦形剤と、請求項２〜１３のいずれか１項に記載のカバジタキセルの結晶形を含んでいる組成物。
【請求項１５】
カバジタキセルの結晶形Ｃ９ｐの調製方法であって、以下の：
ａ）カバジタキセル、酢酸、及びＨ2Ｏを含んだ溶液をゆっくり冷やして、固形物質を含む混合物を形成するステップ；
ｂ）ステップａ）から生じた混合物を濾過し、単離された固形物を洗浄するステップ；そして、
ｃ）窒素ガスパージを伴って減圧下、ステップｂ）から生じた単離され且つ洗浄された固形物を乾燥させるステップ、
を含む、前記調製方法。
【請求項１６】
前記乾燥ステップｃ）が、約６０〜約２００ｔｏｒｒの圧力にて行われる、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
カバジタキセルの結晶形Ｃ９ｐの調製方法であって、以下の：
ａ）カバジタキセルを酢酸蒸気に晒すステップ；
ｂ）得られたＡｃＯＨ溶媒和物を窒素ガス流でパージするステップ、
を含む、前記調製方法。
【請求項１８】
前記ステップａ）で使用されるカバジタキセルが、無水結晶形、結晶溶媒和物の形態、又は非晶形である、請求項１５又は請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記カバジタキセルの結晶形Ｃ９ｐが、カバジタキセルに対して約１モル当量の酢酸を含む、請求項１５又は請求項１７に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１１年９月９日に出願された米国特許仮出願番号第６１／５３３，１１１号及び２０１２年３月７日に出願された同第６１／６０６，２８８号に合致する優先権を主張する。これらの２つの仮出願の内容全体を参照により本明細書中に援用する。
【０００２】
連邦政府によって支援された研究開発下で得られた発明に対する権利に関する声明
該当なし
【０００３】
コンパクトディスクで提出した「配列表」、表、又はコンピュータプログラム一覧の付録の参照
該当なし
【背景技術】
【０００４】
発明の背景
Ｊｅｖｔａｎａ（登録商標）は、その活性薬剤成分（ＡＰＩ）であるカバジタキセル（cabazitaxel）がタキサンクラスに属し、且つ、化学構造と作用様式の両方が抗癌剤パクリタキセルやドセタキセルに近似している、注射可能な抗腫瘍薬である。カバジタキセルは、イチイの木の針葉部から抽出される１０−デアセチルバッカチンＩＩＩ（１０−ＤＡＢ）からの半合成によって調製される。カバジタキセルの化学名は、（２α，５β，７β，１０β，１３α）−４−アセトキシ−１３−（｛（２Ｒ，３Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロパノイル｝オキシ）−１−ヒドロキシ−７，１０−ジメトキシ−９−オキソ−５，２０−エポキシ−タキサ−１１−エン−２−イルベンゾアートであり、その化合物が１：１アセトン溶媒和物として販売されている（以下の化合物Ａ）。
【０００５】
【化１】
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【０００６】
カバジタキセルのアセトン溶媒和物は、Ｃ45Ｈ57ＮＯ14．Ｃ3Ｈ6Ｏの分子式及び１ｍｏｌｅあたり８９４．０１グラムの分子量を有する白色〜黄色がかった白色の粉末である。無溶媒状態の分子量は、１ｍｏｌｅあたり８３５．９３グラムである。
【０００７】
カバジタキセルは、ドセタキセルのジメチル誘導体（ジメトキシドセタキセルとも呼ばれる）であって、そしてそれ自体は、半合成のものであり、Rhone-Poulenc Rorerによって元々開発され、ホルモン抵抗性前立腺癌の治療のために米国食品医薬品局（ＦＤＡ）によって承認された。カバジタキセルは微小管阻害剤である。
【０００８】
カバジタキセルのアセトン溶媒和物の結晶形とその調製方法は、米国特許第７，２４１，９０７号で開示されている；この溶媒和物タイプのＸＲＰＤ（Ｘ線粉末回折）パターンは図１ａに示されている。
【０００９】
無水形態、水和物、エタノール溶媒和物、及びエタノール／水のヘテロ溶媒和物（heterosolvates）を含めたカバジタキセルの他の結晶形は、ＷＯ２００９／１１５６５５で主張されている。特定の非エタノール溶媒和物は、ＷＯ２００９／１１５６５５及びＵ．Ｓ．２０１１／０１４４３６２に示されているが、化学的に特徴づけされていなかった。
【発明の概要】
【００１０】
発明の概要
一態様において、本発明は、形態（Ｆｏｒｍ）Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９、Ｃ８ｂ、及びＣ９ｐから成る群から選択されるカバジタキセルの結晶形を提供する。新規形態は、1Ｈ ＮＭＲ（核磁気共鳴）分光法、ＸＲＰＤ、ＦＴＩＲ（フーリエ変換赤外線）分光法（ＩＲ分光法とも簡略化される）、ＴＧＡ（熱重量分析）、及びＤＳＣ（示差走査熱量測定）によって化学的に特徴づけされた。
【００１１】
第二の態様において、本発明は、１若しくは複数の新規結晶形のカバジタキセルと１若しくは複数の医薬的に許容され得る賦形剤を含んでいる調製品（preparation）を提供する。
【００１２】
第三の態様において、本発明は、カバジタキセルの結晶形Ｃ９ｐの調製方法を提供する。いくつかの実施形態において、本発明の方法は：
ａ）カバジタキセル、酢酸、及びＨ2Ｏを含んだ溶液をゆっくり冷やして、固形物質を含む混合物を形成するステップ； 
ｂ）ステップａ）から生じた混合物を濾過し、単離された固形物を洗浄するステップ；そして、
ｃ）窒素ガスパージ（nitrogen gas purge）を伴って減圧下、ステップｂ）から生じた単離され洗浄された固形物を乾燥させるステップ、
を含む。
【００１３】
いくつかの実施形態において、本発明のカバジタキセルの結晶形Ｃ９ｐの調製方法は：
ａ）カバジタキセルを酢酸蒸気にさらすステップ；そして、
ｂ）得られたＡｃＯＨ溶媒和物を窒素ガス流でパージするステップ、
を含む。
【図面の簡単な説明】
【００１４】
【図１】これまでに知られている１：１のカバジタキセル：アセトン溶媒和物のＸＲＰＤパターンを示す。
【図２ａ】カバジタキセルの形態Ｃ１のＸＲＰＤパターンを示す。
【図２ｂ】カバジタキセルの形態Ｃ１のＩＲスペクトルを示す。
【図２ｃ】カバジタキセルの形態Ｃ１のＤＳＣトレースを示す。
【図２ｄ】カバジタキセルの形態Ｃ１のＴＧＡトレースを示す。
【図２ｅ】カバジタキセルの形態Ｃ１の1Ｈ ＮＭＲスペクトルを示す。
【図３ａ】カバジタキセルの形態Ｃ２のＸＲＰＤパターンを示す。
【図３ｂ】カバジタキセルの形態Ｃ２のＩＲスペクトルを示す。
【図３ｃ】カバジタキセルの形態Ｃ２のＤＳＣ／ＴＧＡトレースを示す。
【図３ｄ】カバジタキセルの形態Ｃ２の1Ｈ ＮＭＲスペクトルを示す。
【図４ａ】カバジタキセルの形態Ｃ３のＸＲＰＤパターンを示す。
【図４ｂ】カバジタキセルの形態Ｃ３のＩＲスペクトルを示す。
【図４ｃ】カバジタキセルの形態Ｃ３のＤＳＣ／ＴＧＡトレースを示す。
【図４ｄ】カバジタキセルの形態Ｃ３の1Ｈ ＮＭＲスペクトルを示す。
【図５ａ】カバジタキセルの形態Ｃ４のＸＲＰＤパターンを示す。
【図５ｂ】カバジタキセルの形態Ｃ４のＩＲスペクトルを示す。
【図５ｃ】カバジタキセルの形態Ｃ４のＤＳＣ／ＴＧＡトレースを示す。
【図５ｄ】カバジタキセルの形態Ｃ４の1Ｈ ＮＭＲスペクトルを示す。
【図６ａ】カバジタキセルの形態Ｃ５のＸＲＰＤパターンを示す。
【図６ｂ】カバジタキセルの形態Ｃ５のＩＲスペクトルを示す。
【図６ｃ】カバジタキセルの形態Ｃ５のＤＳＣ／ＴＧＡトレースを示す。
【図６ｄ】カバジタキセルの形態Ｃ５の1Ｈ ＮＭＲスペクトルを示す。
【図７ａ】カバジタキセルの形態Ｃ６のＸＲＰＤパターンを示す。
【図７ｂ】カバジタキセルの形態Ｃ６のＩＲスペクトルを示す。
【図７ｃ】カバジタキセルの形態Ｃ６のＤＳＣ／ＴＧＡトレースを示す。
【図７ｄ】カバジタキセルの形態Ｃ６の1Ｈ ＮＭＲスペクトルを示す。
【図８ａ】カバジタキセルの形態Ｃ７のＸＲＰＤパターンを示す。
【図８ｂ】カバジタキセルの形態Ｃ７のＩＲスペクトルを示す。
【図８ｃ】カバジタキセルの形態Ｃ７のＤＳＣ／ＴＧＡトレースを示す。
【図８ｄ】カバジタキセルの形態Ｃ７の1Ｈ ＮＭＲスペクトルを示す。
【図９ａ】カバジタキセルの形態Ｃ８のＸＲＰＤパターンを示す。
【図９ｂ】カバジタキセルの形態Ｃ８のＩＲスペクトルを示す。
【図９ｃ】カバジタキセルの形態Ｃ８のＤＳＣ／ＴＧＡトレースを示す。
【図９ｄ】カバジタキセルの形態Ｃ８の1Ｈ ＮＭＲスペクトルを示す。
【図１０ａ】カバジタキセルの形態Ｃ９のＸＲＰＤパターンを示す。
【図１０ｂ】カバジタキセルの形態Ｃ９のＩＲスペクトルを示す。
【図１０ｃ】カバジタキセルの形態Ｃ９のＤＳＣ／ＴＧＡトレースを示す。
【図１０ｄ】カバジタキセルの形態Ｃ９の1Ｈ ＮＭＲスペクトルを示す。
【図１１ａ】カバジタキセルの形態Ｃ８ｂのＸＲＰＤパターンを示す。
【図１１ｂ】カバジタキセルの形態Ｃ８ｂのＩＲスペクトルを示す。
【図１１ｃ】カバジタキセルの形態Ｃ８ｂのＤＳＣトレースを示す。
【図１１ｄ】カバジタキセルの形態Ｃ８ｂのＴＧＡトレースを示す。
【図１１ｅ】カバジタキセルの形態Ｃ８ｂの1Ｈ ＮＭＲスペクトルを示す。
【図１２ａ】カバジタキセルの形態Ｃ９ｐのＸＲＰＤパターンを示す。
【図１２ｂ】カバジタキセルの形態Ｃ９ｐのＩＲスペクトルを示す。
【図１２ｃ】カバジタキセルの形態Ｃ９ｐのＤＳＣトレースを示す。
【図１２ｄ】カバジタキセルの形態Ｃ９ｐのＴＧＡトレースを示す。
【図１２ｅ】カバジタキセルの形態Ｃ９ｐの1Ｈ ＮＭＲスペクトルを示す。
【図１３】カバジタキセルの形態Ｃ９ｐの乾燥中の重量変化を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
発明の詳細な説明
本発明はカバジタキセルの新規結晶形を提供する。結晶形は、本明細書中に記載した手法によって作製でき、且つ、他の結晶形を実質的に含まない。「実質的に含まない」という用語は、１０％以下の量の別の形態、好ましくは８％、５％、４％、３％、２％、１％、０．５％、又はそれ以下の量の別の形態を指す。
【００１６】
一態様において、本発明は、（２α，５β，７β，１０β，１３α）−４−アセトキシ−１３−（｛（２Ｒ，３Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロパノイル｝オキシ）−１−ヒドロキシ−７，１０−ジメトキシ−９−オキソ−５，２０−エポキシ−タキサ−１１−エン−２−イルベンゾアートの結晶形を提供する。
【００１７】
本発明の結晶化合物は、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）、赤外線スペクトル法（ＩＲ）、示差走査熱量計測（ＤＳＣ）、熱重量分析（ＴＧＡ）、及び結晶学を含めた多くの技術によって特徴づけられる。
【００１８】
いくつかの実施形態において、本発明は、実質的に、図２ａ、３ａ、４ａ、５ａ、６ａ、７ａ、８ａ、９ａ、１０ａ、１１ａ、又は１２ａのものに合致するＸＲＰＤパターンを特徴とする化合物の結晶形を提供する。
【００１９】
他の実施形態において、化合物の結晶形は、７．８３、８．９１、９．３３、１０．２１、１２．５５、１２．８５、１３．３２、１３．５６、１４．３７、１４．７、１５．１７、１５．６、１５．９８、１６．５４、１７．０、１７．２５、１７．６９、１８．２８、１８．７２、１９．４２、１９．７４、２０．０、２０．４６、２１．０６、２１．３７、２１．７４、２１．９４、２２．１７、２３．０９、２３．４９、２３．７１、２３．９７、２４．２７、２４．７８、２５．１２、２５．８２、２６．２７、２６．９１、２７．４９、２７．７４、２８．３２、及び２８．７８度２θ（±０．１度２θ（２シータとも言われる））における１若しくは複数のピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする形態Ｃ１であり、ここで、前記ＸＲＰＤパターンは、ＣｕＫα1放射線を使用することで得られる。もう１つの実施形態において、化合物の結晶形は、７．８３、８．９１、９．３３、１０．２１、１２．５５、１２．８５、１３．３２、１３．５６、１４．３７、１４．７、１５．１７、１５．６、１５．９８、１６．５４、１７．０、１７．２５、１７．６９、１８．２８、１８．７２、１９．４２、１９．７４、２０．０、２０．４６、２１．０６、２１．３７、２１．７４、２１．９４、２２．１７、２３．０９、２３．４９、２３．７１、２３．９７、２４．２７、２４．７８、２５．１２、２５．８２、２６．２７、２６．９１、２７．４９、２７．７４、２８．３２、及び２８．７８度２θ（±０．１度２θ）における２以上、３以上、４以上、又は５以上のピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。ある他の実施形態において、化合物の結晶形は、５０ｃｐｓ（１秒当たりのカウント数）を超える強度を有する図２ａに提供したようなピーク（度２θ（±０．１度２θ）単位）を含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の実施形態において、化合物の結晶形は、実質的に図２ａに合致するＸＲＰＤパターンを特徴とする。
【００２０】
結晶形Ｃ１は、Ｋａｒｌ Ｆｉｓｃｈｅｒ（ＫＦ）滴定データ及び1Ｈ ＮＭＲ分光法によって証明されるように、カバジタキセルの無水イソプロパノール溶媒和物である。形態１のＩＰＡ含有量は、1Ｈ ＮＭＲスペクトルの代表的なピーク（−ＣＨ、δ４．０１ｐｐｍ）を積分することによって計算され、そして、１：０．９のカバジタキセル：ＩＰＡのモル比が示された（図２ｅ）。形態Ｃ１は、ＫＦ滴定によって測定されるように、約０．１重量％の水を含んでいる。形態Ｃ１の熱理分析は、ＴＧＡ及びＤＳＣによって行われた。形態Ｃ１のＤＳＣ吸熱は、約１７６℃に最大温度を有する幅広い吸熱変化を呈する（図２ｃ）。この変化は、約１５８℃〜約１７８．５℃の範囲にわたる温度におけるサンプルの脱溶媒和及び溶解に起因する。ＴＧＡ及びホットステージ顕微鏡法（hot stage microscopy）（ＨＳＭ）は、ＤＳＣ分析によって観察された熱的挙動を反映する。例えば、ＴＧＡは、１２５℃〜２００℃において６．７％の重量減少を示し、それに続いて、約２２０℃における分解による急激な重量減少を示した（図２ｄ）。
【００２１】
他の実施形態において、化合物の結晶形は、７．８９、８．５９、１０．１、１２．６、１２．８４、１３．２９、１３．７７、１４．０３、１４．９３、１５．８１、１６．６７、１６．９９、１７．３７、１７．９７、１８．８５、１９．４２、２０．０８、２０．３８、２０．８、２１．４９、２１．９６、２２．４５、２２．７６、２３．１３、２３．９３、２４．４５、２４．８４、２５．３３、２６．０１、２６．６７、２７．０９、２７．７２、２８．２、２８．５３、２９．３３、３０．３３、３０．８１、３１．６６、３２．０８、３２．７、３３．２７、及び３４．０３度２θ（±０．１度２θ）における１若しくは複数のピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする形態Ｃ２であり、ここで、前記ＸＲＰＤパターンは、ＣｕＫα1放射線を使用することで得られる。いくつかの実施形態において、化合物の結晶形は、７．８９、８．５９、１０．１、１２．６、１２．８４、１３．２９、１３．７７、１４．０３、１４．９３、１５．８１、１６．６７、１６．９９、１７．３７、１７．９７、１８．８５、１９．４２、２０．０８、２０．３８、２０．８、２１．４９、２１．９６、２２．４５、２２．７６、２３．１３、２３．９３、２４．４５、２４．８４、２５．３３、２６．０１、２６．６７、２７．０９、２７．７２、２８．２、２８．５３、２９．３３、３０．３３、３０．８１、３１．６６、３２．０８、３２．７、３３．２７、及び３４．０３度２θ（±０．１度２θ）における２以上、３以上、４以上、又は５以上のピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。いくつかの実施形態において、化合物の結晶形は、４０ｃｐｓを超える強度を有する、図３ａに提供したようなピーク（度２θ（±０．１度２θ）単位）を含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の実施形態において、化合物の結晶形は、実質的に図３ａに合致するＸＲＰＤパターンを特徴とする。
【００２２】
結晶形Ｃ２はまた、実質的に図３ｂに合致するＩＲスペクトル、実質的に図３ｃに合致するＤＳＣ／ＴＧＡトレース、又は実質的に図３ｄに合致する1Ｈ ＮＭＲスペクトルを特徴とする。
【００２３】
他の実施形態において、化合物の結晶形は、７．８、８．８６、１０．１６、１１．１、１２．６２、１３．４３、１４．４１、１４．９６、１５．２８、１５．７４、１６．４５、１６．９９、１７．６６、１８．１、１８．５２、１９．０、１９．６８、２０．４、２１．０７、２１．６４、２１．９、２２．３２、２２．８４、２３．４９、２３．９８、２４．５、２５．０７、２５．４１、２５．６９、２６．２、２６．６９、２７．０８、２７．５３、２８．１４、２９．４９、３０．４、３０．８６、３１．３８、３１．９６、３３．９７、３４．３４、及び３５．３２度２θ（±０．１度２θ）における１若しくは複数のピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする形態Ｃ３であり、ここで、前記ＸＲＰＤパターンは、ＣｕＫα1放射線を使用することで得られる。いくつかの実施形態において、結晶形Ｃ３は、７．８、８．８６、１０．１６、１１．１、１２．６２、１３．４３、１４．４１、１４．９６、１５．２８、１５．７４、１６．４５、１６．９９、１７．６６、１８．１、１８．５２、１９．０、１９．６８、２０．４、２１．０７、２１．６４、２１．９、２２．３２、２２．８４、２３．４９、２３．９８、２４．５、２５．０７、２５．４１、２５．６９、２６．２、２６．６９、２７．０８、２７．５３、２８．１４、２９．４９、３０．４、３０．８６、３１．３８、３１．９６、３３．９７、３４．３４、及び３５．３２度２θ（±０．１度２θ）における２以上、３以上、４以上、又は５以上のピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。いくつかの実施形態において、結晶形Ｃ３は、３０ｃｐｓを超える強度を有する、図４ａに提供したようなピーク（度２θ（±０．１度２θ）単位）を含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。いくつかの実施形態において、結晶形Ｃ３は、実質的に図４ａに合致するＸＲＰＤパターンを特徴とする。
【００２４】
本発明の結晶形Ｃ３はまた、実質的に図４ｂに合致するＩＲスペクトル、実質的に図４ｃに合致するＤＳＣ／ＴＧＡトレース、又は実質的に図４ｄに合致する1Ｈ ＮＭＲスペクトルを特徴とする。
【００２５】
他の実施形態において、化合物の結晶形は、８．５、９．０２、９．９４、１２．５３、１３．１２、１４．０３、１４．９３、１５．８７、１６．８１、１７．２９、１７．７９、１８．７４、１９．６２、２０．２１、２０．６５、２１．５５、２２．０３、２２．５、２３．３、２３．８５、２４．３６、２５．２３、２５．９１、２６．４４、２６．８６、２７．４、２７．８２、２８．２９、２８．８７、３０．０９、３１．０、３２．３７、３３．０６、３４．２４、３４．９９、３６．２１、３６．５２、３７．２６、３７．９２、３８．３５、及び３９．２度２θ（±０．１度２θ）における１若しくは複数のピークを含むＸＲＰＤ回折パターンを特徴とする形態Ｃ４であり、ここで、前記のＸＲＰＤパターンは、ＣｕＫα1放射線を使用することで得られる。いくつかの実施形態において、結晶形Ｃ４は、８．５、９．０２、９．９４、１２．５３、１３．１２、１４．０３、１４．９３、１５．８７、１６．８１、１７．２９、１７．７９、１８．７４、１９．６２、２０．２１、２０．６５、２１．５５、２２．０３、２２．５、２３．３、２３．８５、２４．３６、２５．２３、２５．９１、２６．４４、２６．８６、２７．４、２７．８２、２８．２９、２８．８７、３０．０９、３１．０、３２．３７、３３．０６、３４．２４、３４．９９、３６．２１、３６．５２、３７．２６、３７．９２、３８．３５、及び３９．２度２θ（±０．１度２θ）における２以上、３以上、４以上、又は５以上のピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。いくつかの実施形態において、形態Ｃ４は、３０ｃｐｓを超える強度を有する、図５ａに提供したようなピーク（度２θ（±０．１度２θ）単位）を含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。いくつかの実施形態において、結晶形Ｃ４は、実質的に図５ａに合致するＸＲＰＤパターンを特徴とする。
【００２６】
本発明の結晶形Ｃ４はまた、実質的に図５ｂに合致するＩＲスペクトル、実質的に図５ｃに合致するＤＳＣ／ＴＧＡトレース、又は実質的に図５ｄに合致する1Ｈ ＮＭＲスペクトルを特徴とする。
【００２７】
他の実施形態において、化合物の結晶形は、７．８３、８．７８、１０．１２、１１．１１、１２．５９、１２．８３、１３．４８、１４．２９、１４．９４、１５．１９、１５．７４、１６．５３、１６．９９、１７．５８、１８．１、１８．３９、１８．７５、１９．１、１９．７８、２０．３６、２０．９８、２１．７、２２．１２、２２．４６、２２．８８、２３．２６、２３．７３、２３．９９、２４．２５、２４．９２、２５．３３、２５．８５、２６．１８、２６．７、２７．１４、２７．７３、２８．３、２８．５９、２８．８６、２９．４９、３０．５、及び３０．７９度２θ（±０．１度２θ）における１若しくは複数のピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする形態Ｃ５であり、ここで、前記のＸＲＰＤパターンは、ＣｕＫα1放射線を使用することで得られる。いくつかの実施形態において、結晶形Ｃ５は、７．８３、８．７８、１０．１２、１１．１１、１２．５９、１２．８３、１３．４８、１４．２９、１４．９４、１５．１９、１５．７４、１６．５３、１６．９９、１７．５８、１８．１、１８．３９、１８．７５、１９．１、１９．７８、２０．３６、２０．９８、２１．７、２２．１２、２２．４６、２２．８８、２３．２６、２３．７３、２３．９９、２４．２５、２４．９２、２５．３３、２５．８５、２６．１８、２６．７、２７．１４、２７．７３、２８．３、２８．５９、２８．８６、２９．４９、３０．５、及び３０．７９度２θ（±０．１度２θ）における２以上、３以上、４以上、又は５以上のピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。いくつかの実施形態において、形態Ｃ５は、４０ｃｐｓを超える強度を有する、図６ａに提供したようなピーク（度２θ（±０．１度２θ）単位）を含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の実施形態において、結晶形Ｃ５は、実質的に図６ａに合致するＸＲＰＤパターンを特徴とする。
【００２８】
本発明の結晶形Ｃ５はまた、実質的に図６ｂに合致するＩＲスペクトル、実質的に図６ｃに合致するＤＳＣ／ＴＧＡトレース、又は実質的に図６ｄに合致する1Ｈ ＮＭＲスペクトルを特徴とする。
【００２９】
他の実施形態において、化合物の結晶形は、７．７７、８．８１、１０．１３、１２．５５、１２．７８、１３．３７、１４．２６、１４．７８、１５．１４、１５．６、１６．４３、１６．９７、１７．５７、１８．０９、１８．４２、１８．８１、１９．５２、２０．３８、２０．９６、２１．４６、２１．９１、２２．２３、２２．８２、２３．４２、２３．９４、２４．９１、２５．３１、２５．６８、２５．９５、２６．４５、２６．６９、２７．０４、２７．４２、２７．９７、２８．１９、２８．５９、２９．３６、３０．２７、３０．８２、３１．３３、３１．６８、及び３２．７５度２θ（±０．１度２θ）における１若しくは複数のピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする形態Ｃ６であり、ここで、前記のＸＲＰＤパターンは、ＣｕＫα1放射線を使用することで得られる。いくつかの実施形態において、結晶形Ｃ６は、７．７７、８．８１、１０．１３、１２．５５、１２．７８、１３．３７、１４．２６、１４．７８、１５．１４、１５．６、１６．４３、１６．９７、１７．５７、１８．０９、１８．４２、１８．８１、１９．５２、２０．３８、２０．９６、２１．４６、２１．９１、２２．２３、２２．８２、２３．４２、２３．９４、２４．９１、２５．３１、２５．６８、２５．９５、２６．４５、２６．６９、２７．０４、２７．４２、２７．９７、２８．１９、２８．５９、２９．３６、３０．２７、３０．８２、３１．３３、３１．６８、及び３２．７５度２θ（±０．１度２θ）における２以上、３以上、４以上、又は５以上のピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。いくつかの実施形態において、形態Ｃ６は、４０ｃｐｓを超える強度を有する、図７ａに提供したようなピーク（度２θ（±０．１度２θ）単位）を含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の実施形態において、結晶形Ｃ６は、実質的に図７ａに合致するＸＲＰＤパターンを特徴とする。
【００３０】
本発明の結晶形Ｃ６はまた、実質的に図７ｂに合致するＩＲスペクトル、実質的に図７ｃに合致するＤＳＣ／ＴＧＡトレース、又は実質的に図７ｄに合致する1Ｈ ＮＭＲスペクトルを特徴とする。
【００３１】
他の実施形態において、化合物の結晶形は、７．７５、８．５７、１０．０８、１１．０３、１２．５１、１２．８、１３．３９、１４．０１、１４．７８、１５．５８、１６．４、１６．９３、１７．３７、１７．９、１８．６２、１９．０、１９．６７、２０．３１、２０．７５、２１．５５、２２．０４、２２．６４、２３．５１、２３．９７、２４．４、２５．１９、２５．７８、２６．０５、２６．６１、２６．９８、２７．６１、２８．０９、２８．４７、２９．２６、２９．５８、３０．２５、３０．７６、３１．４、３２．０１、３２．３６、３３．２７、及び３３．６４度２θ（±０．１度２θ）における１若しくは複数のピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする形態Ｃ７であり、ここで、前記のＸＲＰＤパターンは、ＣｕＫα1放射線を使用することで得られる。別の実施形態において、結晶形Ｃ７は、７．７５、８．５７、１０．０８、１１．０３、１２．５１、１２．８、１３．３９、１４．０１、１４．７８、１５．５８、１６．４、１６．９３、１７．３７、１７．９、１８．６２、１９．０、１９．６７、２０．３１、２０．７５、２１．５５、２２．０４、２２．６４、２３．５１、２３．９７、２４．４、２５．１９、２５．７８、２６．０５、２６．６１、２６．９８、２７．６１、２８．０９、２８．４７、２９．２６、２９．５８、３０．２５、３０．７６、３１．４、３２．０１、３２．３６、３３．２７、及び３３．６４度２θ（±０．１度２θ）における２以上、３以上、４以上、又は５以上のピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。いくつかの実施形態において、結晶形Ｃ７は、４０ｃｐｓを超える強度を有する、図８ａに提供したようなピーク（度２θ（±０．１度２θ）単位）を含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。他の実施形態において、結晶形Ｃ７は、実質的に図８ａに合致するＸＲＰＤピークを特徴とする。
【００３２】
本発明の結晶形Ｃ７はまた、実質的に図８ｂに合致するＩＲスペクトル、実質的に図８ｃに合致するＤＳＣ／ＴＧＡトレース、又は実質的に図８ｄに合致する1Ｈ ＮＭＲスペクトルを特徴とする。
【００３３】
他の実施形態において、化合物の結晶形は、７．９２、８．８４、９．４、１０．０９、１２．５４、１２．８４、１３．４７、１４．２９、１４．９、１５．１３、１５．７５、１５．９１、１６．１６、１６．７２、１６．９１、１７．１３、１７．５６、１８．０２、１８．２、１８．４４、１８．９３、１９．１５、１９．８、２０．２８、２０．９、２１．１２、２１．６８、２２．２４、２２．４６、２３．１２、２３．４１、２３．９５、２４．５２、２４．９、２５．２７、２５．６９、２６．０９、２６．３１、２６．７６、２７．３４、２８．０、及び２８．３２度２θ（±０．１度２θ）における１若しくは複数のピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする形態Ｃ８であり、ここで、前記ＸＲＰＤパターンは、ＣｕＫα1放射線を使用することで得られる。いくつかの実施形態において、結晶形Ｃ８は、７．９２、８．８４、９．４、１０．０９、１２．５４、１２．８４、１３．４７、１４．２９、１４．９、１５．１３、１５．７５、１５．９１、１６．１６、１６．７２、１６．９１、１７．１３、１７．５６、１８．０２、１８．２、１８．４４、１８．９３、１９．１５、１９．８、２０．２８、２０．９、２１．１２、２１．６８、２２．２４、２２．４６、２３．１２、２３．４１、２３．９５、２４．５２、２４．９、２５．２７、２５．６９、２６．０９、２６．３１、２６．７６、２７．３４、２８．０、及び２８．３２度２θ（±０．１度２θ）における２以上、３以上、４以上、又は５以上のピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。いくつかの実施形態において、結晶形Ｃ８は、４０ｃｐｓを超える強度を有する、図９ａに提供したようなピーク（度２θ（±０．１度２θ）単位）を含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。いくつかの実施形態において、結晶形Ｃ８は、実質的に図９ａに合致するＸＲＰＤパターンを特徴とする。
【００３４】
本発明の結晶形Ｃ８はまた、実質的に図９ｂに合致するＩＲスペクトル、実質的に図９ｃに合致するＤＳＣ／ＴＧＡトレース、又は実質的に図９ｄに合致する1Ｈ ＮＭＲスペクトルを特徴とする。
【００３５】
他の実施形態において、結晶形Ｃ８ｂは、ＤＭＳＯ水溶液からの再結晶によって形成される。形態Ｃ８のＸＲＰＤパターンと異なっている形態Ｃ８ｂのＸＲＰＤパターンは、図１１ａに示されている。いくつかの実施形態において、カバジタキセルの結晶形は、７．１９、７．６３、８．１６、９．２２、１０．１４、１０．７３、１１．６６、１２．１２、１２．７８、１３．５８、１４．００、１４．５９、１５．１４、１５．８６、１６．４０、１７．２２、１７．５４、１８．１４、１８．９４、１９．９５、２０．４５、２１．００、２１．２４、２１．６５、２２．１３、２２．４５、２３．１７、２３．５６、２３．９０、２４．５５、２５．２５、２５．７４、２６．７４、２７．６１、２８．４９、２９．０９、２９．７４、３０．３、３１．００、３２．１１、３２．６３、及び３３．１４度２θ（±０．１度２θ）における１若しくは複数のピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする形態Ｃ８ｂであり、ここで、前記のＸＲＰＤパターンは、ＣｕＫα1放射線を使用することで得られる。いくつかの実施形態において、結晶形Ｃ８ｂは、７．１９、７．６３、８．１６、９．２２、１０．１４、１０．７３、１１．６６、１２．１２、１２．７８、１３．５８、１４．００、１４．５９、１５．１４、１５．８６、１６．４０、１７．２２、１７．５４、１８．１４、１８．９４、１９．９５、２０．４５、２１．００、２１．２４、２１．６５、２２．１３、２２．４５、２３．１７、２３．５６、２３．９０、２４．５５、２５．２５、２５．７４、２６．７４、２７．６１、２８．４９、２９．０９、２９．７４、３０．３、３１．００、３２．１１、３２．６３、及び３３．１４度２θ（±０．１度２θ）における２以上、３以上、４以上、又は５以上のピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。いくつかの実施形態において、形態Ｃ８ｂは、３０ｃｐｓを超える強度を有する、図１１ａに提供したようなピーク（度２θ（±０．１度２θ）単位）を含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。いくつかの実施形態において、結晶形Ｃ８ｂは、実質的に図１１ａに合致するＸＲＰＤパターンを特徴とする。
【００３６】
形態Ｃ８とＣ８ｂのＸＲＰＤパターンの相違は、２つの結晶形が異なっていることを示し、そしてそれは、２つの形態のＤＳＣ及びＴＧＡデータの相違によって確認される。形態Ｃ８ｂのＤＳＣトレースは、脱水及び脱溶媒和に相当する６６℃に最大温度を有する吸熱変化、及びサンプル溶解に相当する１４０℃に最大温度を有する吸熱変化を示す（図１１ｃ）。結晶形Ｃ８ｂのＴＧＡ及びホットステージ顕微鏡法が、ＤＳＣによって観察された熱的挙動を裏付けている。例えば、ＴＧＡトレースは、３０℃−１６０℃に７．４％の重量減少を示し、それに続いて、約２２０℃に分解による急激な重量減少を示す（図１１ｄ）。
【００３７】
1Ｈ ＮＭＲ分光法及びＫＦ滴定によって示されているように、形態Ｃ８ｂは一水和ＤＭＳＯ溶媒和物である。形態Ｃ８ｂのＤＭＳＯ含有量は、1Ｈ ＮＭＲスペクトルの代表的なＤＭＳＯピーク（−Ｓ−ＣＨ3、δ２．６１ｐｐｍ）を積分することによって計算され、そして、１：０．７〜０．９のカバジタキセル：ＤＭＳＯのモル比が示された（図１１ｅ）。
【００３８】
他の実施形態において、カバジタキセルの結晶形は、８．２、８．７６、９．３３、１０．２５、１０．９９、１１．７３、１２．２４、１２．９２、１４．０４、１４．７２、１５．３３、１５．９２、１６．４６、１７．６９、１８．４２、１９．３１、１９．７９、２０．５、２１．４２、２２．１８、２２．５４、２３．３４、２３．６９、２４．０２、２４．７３、２５．４７、２５．７８、２６．６９、２７．４４、２７．９８、２８．６２、２９．３８、２９．７６、３０．１６、３０．４４、３１．２９、３２．０２、３２．７３、３３．７８、３４．３７、３４．９８、及び３６．０１度２θ（±０．１度２θ）における１若しくは複数のピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする形態Ｃ９であり、ここで、前記のＸＲＰＤパターンは、ＣｕＫα1放射線を使用することで得られる。いくつかの実施形態において、結晶形Ｃ９は、８．２、８．７６、９．３３、１０．２５、１０．９９、１１．７３、１２．２４、１２．９２、１４．０４、１４．７２、１５．３３、１５．９２、１６．４６、１７．６９、１８．４２、１９．３１、１９．７９、２０．５、２１．４２、２２．１８、２２．５４、２３．３４、２３．６９、２４．０２、２４．７３、２５．４７、２５．７８、２６．６９、２７．４４、２７．９８、２８．６２、２９．３８、２９．７６、３０．１６、３０．４４、３１．２９、３２．０２、３２．７３、３３．７８、３４．３７、３４．９８、及び３６．０１度２θ（±０．１度２θ）における２以上、３以上、４以上、又は５以上のピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。いくつかの実施形態において、形態Ｃ９は、３０ｃｐｓを超える強度を有する、図１０ａに提供したようなピーク（度２θ（±０．１度２θ）単位）を含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。いくつかの実施形態において、結晶形Ｃ９は、実質的に図１０ａに合致するＸＲＰＤパターンを特徴とする。
【００３９】
本発明の結晶形Ｃ９はまた、実質的に図１０ｂに合致する赤外スペクトル、実質的に図１０ｄに合致するＤＳＣ／ＴＧＡトレース、又は実質的に図１０ｃに合致する1Ｈ ＮＭＲスペクトルを特徴とする。
【００４０】
ＸＲＰＤ分析は、形態Ｃ９が結晶性であることを裏付けた。形態Ｃ９は、ＴＧＡ分析によって１７０℃にて５％の重量減少を示すと同時に、ＤＳＣトレースにおいて、１５３〜１５９℃の融点に相当する１５７℃における吸熱変化を示している（図１０ｃ）。分解は約２２０℃にて起こり、ＴＧＡによってこの温度の近辺で観察された大きい重量減少によって示唆されるとおりである。動的蒸気吸着（ＤＶＳ）分析は、完全に可逆的な重量減少を示すことなく、湿度変化による重量増加を示し（２サイクルにわたり試験された）、そして、除湿によるＡｃＯＨの減少と一致した。これはＤＶＳ分析後の1Ｈ ＮＭＲ分光法によって確認された。形態Ｃ９のＫＦ滴定は、約２．３％の水の存在を示唆した。
【００４１】
他の実施形態において、化合物の結晶形は形態Ｃ９ｐである。発明者らは、要するに、形態Ｃ９が結晶形の混合物であり、且つ、新規酢酸溶媒和物であることを発見した。形態Ｃ９ｐ、酢酸溶媒和物は、ここで、形態Ｃ９を実質的に含まない、純粋な形で調製された。形態Ｃ９ｐのＸＲＰＤパターンは、図１２ａに示されている。形態Ｃ９ｐのＸＲＰＤパターンは、形態Ｃ９のものと明らかに異なっている。
【００４２】
いくつかの実施形態において、結晶形Ｃ９ｐは、７．２４、８．１６、８．６９、９．２５、１０．２１、１０．７４、１１．７３、１２．２２、１２．８７、１３．６６、１４．１２、１４．７０、１５．２５、１５．８８、１６．３４、１７．４０、１７．７２、１８．２９、１９．１０、１９．６９、２０．０７、２０．４７、２１．０４、２１．４２、２１．７１、２２．１６、２２．５３、２２．８６、２３．４０、２３．６９、２３．９１、２４．７１、２５．３７、２５．７５、２６．６８、２７．０１、２７．５７、２８．３１、２８．６７、２８．８５、２９．３２、２９．７１、３０．４３、３１．２７、３２．１９、３２．７２、３３．４２、３３．７３、３４．２５、３５．０６、３６．０２、３６．５２、３７．４８、３８．０４、３８．７７、及び３９．４８度２θ（±０．１度２θ）における１若しくは複数のピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とし、ここで、前記のＸＲＰＤパターンは、ＣｕＫα1放射線を使用することで得られる。いくつかの実施形態において、結晶形Ｃ９ｐは、７．２４、８．１６、８．６９、９．２５、１０．２１、１０．７４、１１．７３、１２．２２、１２．８７、１３．６６、１４．１２、１４．７０、１５．２５、１５．８８、１６．３４、１７．４０、１７．７２、１８．２９、１９．１０、１９．６９、２０．０７、２０．４７、２１．０４、２１．４２、２１．７１、２２．１６、２２．５３、２２．８６、２３．４０、２３．６９、２３．９１、２４．７１、２５．３７、２５．７５、２６．６８、２７．０１、２７．５７、２８．３１、２８．６７、２８．８５、２９．３２、２９．７１、３０．４３、３１．２７、３２．１９、３２．７２、３３．４２、３３．７３、３４．２５、３５．０６、３６．０２、３６．５２、３７．４８、３８．０４、３８．７７、及び３９．４８度２θ（±０．１度２θ）における２以上、３以上、４以上、又は５以上のピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。いくつかの実施形態において、形態Ｃ９ｐは、３０ｃｐｓを超える強度を有する、図１２ａに提供したようなピーク（度２θ（±０．１度２θ）単位）を含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。いくつかの実施形態において、結晶形Ｃ９ｐは、実質的に図１２ａに合致するＸＲＰＤパターンを特徴とする。
【００４３】
本発明の結晶形Ｃ９ｐはまた、実質的に図１２ｂに合致するＩＲスペクトル、実質的にそれぞれ図１２ｃ及び図１２ｄに合致するＤＳＣ及びＴＧＡトレース、又は実質的に図１２ｅに合致する1Ｈ ＮＭＲスペクトルを特徴とする。
【００４４】
1Ｈ ＮＭＲ分光法及びＫＦ滴定によって示されているように、形態Ｃ９ｐの結晶化合物は一水和酢酸溶媒和物である。酢酸含有量は、1Ｈ ＮＭＲスペクトルの代表的なピーク（−ＣＨ3、δ２．１１ｐｐｍ）を積分することによって計算され、そして、約１：１〜０．９のカバジタキセル：ＡｃＯＨのモル比が示された（図１２ｅ）。ＫＦ滴定によって測定されるように、形態Ｃ９ｐの水分含量は約２重量％である。形態Ｃ９ｐの熱理分析が、ＴＧＡ及びＤＳＣを使用することで行われた。ＤＳＣトレースは、形態Ｃ９ｐが７７℃と１４７℃に最大温度を有する２つの吸熱変化を示すことを示している（図１２ｃ）。脱水状態及び脱溶媒和は、１５０℃〜１６５℃における溶解に先立ち、１５０℃前に起こる。ＴＧＡ及びＨＳＭは、ＤＳＣ分析で観察された熱的挙動を反映した。例えば、ＴＧＡトレースは、３０℃〜１６０℃にて約８．０％の重量減少を示し、それに続いて、約２２０℃に分解による急激な重量減少を示す（図１２ｄ）。
【００４５】
関連する態様において、本発明は：
ａ）カバジタキセル、酢酸、及びＨ2Ｏを含んだ溶液をゆっくり冷やして、固形物質を含む混合物を形成するステップ；
ｂ）ステップａ）から生じた混合物を濾過し、単離された固形物（濾過ケーキ（filter cake）としても知られる）を洗浄するステップ；
ｃ）窒素ガスパージ（nitrogen gas purge）を伴って減圧下、ステップｂ）から生じた単離され洗浄された固形物を、その固形物の重量が一定になるまで乾燥させるステップ、
を含む、カバジタキセルの結晶形Ｃ９ｐの調製方法を提供する。
【００４６】
ステップａ）の溶液は、結晶形の相当量が許容される純度で溶液から結晶化する温度まで冷やされる。いくつかの実施形態において、ステップａ）の溶液は、５０℃以上のいずれかの温度から４０℃以下の任意の温度に冷やされ得る。例えば、溶液は、５０℃以上の温度から０℃〜４０℃、又は５℃〜３０℃、又は２０℃〜２５℃の温度まで冷やされることができる。いくつかの実施形態において、ステップａ）の溶液は、２０℃以上のいずれかの温度から１０℃以下の任意の温度に冷やされ得る。例えば、溶液は、２０℃〜２５℃の温度から−８０℃〜１０℃、又は０℃〜１０℃、又は０℃〜５℃の温度まで冷やされることができる。いくつかの実施形態において、ステップｂ）における洗浄は、水を使用して行われる。ステップｃ）における乾燥時間は、乾燥時間が長すぎたり、温度が高すぎたり、又は圧力が低すぎるときに起こり得る溶媒和物の部分的又は完全な脱溶媒和を避けるように制御される。いくつかの実施形態において、乾燥ステップは、カバジタキセル：ＡｃＯＨのモル比が約１：１になるまで行われる。乾燥ステップは、次の：ｉ）乾燥させる固形物の重量を観察し、そして、重量変化が小さくなるか又は重量が一定になったときに乾燥を終わらせることによる；及び／又はｉｉ）乾燥させる固形物のＡｃＯＨレベルを観察し、そして、ＡｃＯＨ対カバジタキセルのモル比が約１対１になったときに乾燥を終わらせることによる、を含めたいくつかの方法で制御できる。乾燥させる固形物のＡｃＯＨのレベルは、ガスクロマトグラフィー（ＧＣ）や1Ｈ ＮＭＲ分光法を含めた当業者に知られている解析技術を使用することで測定できる。図１３には、以下の実施例１３に記載のようにＡｃＯＨ水溶液から結晶化した溶媒和物の乾燥中のカバジタキセルの形態Ｃ９ｐの重量変化が示されている。いくつかの実施形態において、ステップｃ）における乾燥は６０〜２００ｔｏｒｒで行われる。いくつかの実施形態において、ステップｃ）における乾燥は、６０〜２００ｔｏｒｒ、且つ、２０〜２５℃にて行われる。いくつかの実施形態において、ステップｃ）における乾燥は、６０〜２００ｔｏｒｒ、且つ、周囲温度、すなわち、約２２℃にて行われる。圧力は、窒素ガスパージにより加減される。
【００４７】
もう一つの態様において、本発明は、カバジタキセルの結晶形Ｃ９ｐの調製方法であって：
ａ）酢酸溶媒和物を形成するのに十分な条件下、固形のカバジタキセルを酢酸蒸気と接触させるステップ；そして、
ｂ）得られた酢酸溶媒和物を窒素ガス流でパージするステップ、
を含む前記調製方法を提供する。
【００４８】
前記方法で使用される固形のカバジタキセルは、無水結晶形又は溶媒和物（例えばＥｔＯＡｃ溶媒和物など）である。接触ステップａ）は、焼結ガラスブフナー漏斗内にカバジタキセルを入れ、そして、酢酸蒸気流がカバジタキセルを通り抜けるように、ブフナー漏斗の細い口に酢酸蒸気流を通すことによって実現された。このステップは周囲温度にて行うことができる。いくつかの実施形態において、カバジタキセルを酢酸蒸気と接触させることは、窒素ガスの雰囲気中に蒸気を流すことを伴う。酢酸蒸気は、周囲温度にて窒素ガス流を酢酸のリザーバに通すことによって作り出すことができる。窒素気流中の酢酸蒸気のレベルは、酢酸のリザーバの温度を変更することによって、及び／又は窒素気流の流量を変更することによって調整できる。そして、固形物は、窒素ガスによってパージされ、カバジタキセル溶媒和物に関連しない余分な酢酸が取り除くことができる。溶媒和物の酢酸含有量は、カバジタキセル対酢酸のモル比が約１：１になることを確保するために窒素パージステップ中に任意に観察される。窒素によってパージされる固形物質中の酢酸のレベルは、ＧＣや1Ｈ ＮＭＲ分光法を含めた当業者に知られている解析技術を使用することで測定できる。前記方法は、接触ステップ及びパージステップ中に形態Ｃ９ｐが雰囲気にさらされるので、一水和物として形態Ｃ９ｐの溶媒和物をもたらす。
【００４９】
以下の表１は、結晶形Ｃ１〜Ｃ９ｐの調製に使用した条件の概要を説明し、そして、表２は、新規形態のＸＰＲＤピークの位置を示している。
【００５０】
【表１】
2014528931.tif 000004
【００５１】
【表２】
2014528931.tif 000005
【００５２】
【表３】
2014528931.tif 000006
【００５３】
別の態様において、本発明は、１若しくは複数のカバジタキセルの新規結晶形、並びに１若しくは複数の医薬的に許容され得る賦形剤を含む医薬組成物を提供する。医薬的に許容され得る賦形剤は、対象に対する固形物の投与の助けとなり、そして、対象による活性物質の吸収を促進し得る。本発明において有用な医薬賦形剤としては、これだけに限定されるものではないが、結合剤、増量剤、崩壊剤、潤滑剤、コーティング剤、甘味料、香味料、及び着色料が挙げられる。当業者は、他の医薬賦形剤が本発明において有用であることが分かる。
【実施例】
【００５４】
実施例
以下の実施例は、本願発明をさらに詳しく説明するために提供されるものであり、本願発明を制限するためのものではない。
【００５５】
実施例１
カバジタキセルの結晶形Ｃ１の調製
カバジタキセル（０．１ｇ）を０．６ｍＬのＩＰＡ中に溶解し、そして、加熱しながら追加の０．４ｍＬの水を加えた。溶液を室温までゆっくり冷やした。混合物を濾過し、そして、集めた固形物を真空内、２０〜３０℃にて３〜４日間乾燥させて、白色の固形物としてカバジタキセルの形態Ｃ１（融点：１５３．８〜１６１．９℃）を得た。
【００５６】
実施例２
カバジタキセルの結晶形Ｃ２の調製
カバジタキセル（０．１ｇ）と１ｍＬのＥｔＯＡｃのスラリーを、７０〜８０℃にて約２時間加熱した。混合物は、室温まで冷まし、そして、２日間撹拌した。混合物を濾過し、そして、集めた固形物を真空炉内で乾燥させて、カバジタキセルの形態Ｃ２（融点：１５６．５〜１６０．０℃）を得た。
【００５７】
実施例３
カバジタキセルの結晶形Ｃ２の調製
カバジタキセルの形態Ｃ２はまた、室温におけるＥｔＯＡｃ及びｎ−ヘプタンからの再結晶によって調製した。ＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）中のカバジタキセル（０．１ｇ）の溶液を加熱しながら調製した。ｎ−ヘプタン（６ｍＬ）を加えて、生成物を沈殿させた。混合物を濾過し、そして、得られた固形物を真空炉内で乾燥させて、カバジタキセルの形態Ｃ２の白色固形物を得た。
【００５８】
実施例４
カバジタキセルの結晶形Ｃ３の調製
０．４ｍＬのＴＨＦ及び０．６ｍＬのｎ−ヘプタン中のカバジタキセル（０．１ｇ）の熱溶液を室温までゆっくり冷ました。混合物を濾過し、そして、得られた固形物を真空炉内で乾燥させて、白色固形物としてカバジタキセルの形態Ｃ３（融点：１５８．９〜１６５．４℃）を得た。
【００５９】
実施例５
カバジタキセルの結晶形Ｃ４の調製
１ｍＬのトルエン中のカバジタキセル（０．１ｇ）のスラリーを７０〜８０℃にて約２時間加熱し、次に、室温まで冷まし、そして、２日間撹拌した。混合物を濾過し、そして、得られた固形物を真空炉内で乾燥させて、白色固形物としてカバジタキセルの形態Ｃ４（融点：１５２．７〜１６８．９℃）を得た。カバジタキセルの形態Ｃ４はまた、０．４ｍＬのＴＨＦ及び１．２ｍＬのトルエンからのカバジタキセル（０．１ｇ）の再結晶によって室温にて調製した。
【００６０】
実施例６
カバジタキセルの結晶形Ｃ５の調製
０．８ｍＬのメチルエチルケトン及び０．８ｍＬのｎ−ヘプタン中のカバジタキセル（０．１ｇ）の熱溶液を室温までゆっくり冷ました。混合物は濾過し、そして、得られた固形物を真空炉内で乾燥させて、白色固形物としてカバジタキセルの形態Ｃ５（融点：１５９．０〜１７３．５℃）を得た。
【００６１】
実施例７
カバジタキセルの結晶形Ｃ６の調製
１ｍＬのジエチルケトン及び０．７ｍＬのｎ−ヘプタン中のカバジタキセル（０．１ｇ）の熱溶液を室温までゆっくり冷ました。混合物を濾過し、そして、得られた固形物を真空炉内で乾燥させて、白色固形物としてカバジタキセルの形態Ｃ６（融点：１５３．２〜１６４．２℃）を得た。
【００６２】
実施例８
カバジタキセルの結晶形Ｃ７の調製
０．８ｍＬの炭酸ジエチル及び０．５ｍＬのｎ−ヘプタン中のカバジタキセル（０．１ｇ）の熱溶液を室温までゆっくり冷ました。混合物を濾過し、そして、得られた固形物を真空炉内で乾燥させて、白色固形物としてカバジタキセルの形態Ｃ７（融点：１６１．２〜１８０℃）を得た。
【００６３】
実施例９
カバジタキセルの結晶形Ｃ８の調製
１．５ｍＬのＤＭＳＯ及び０．５ｍＬのＨ2Ｏ中のカバジタキセル（０．１ｇ）の熱溶液を室温までゆっくり冷ました。混合物を濾過し、そして、得られた固形物を真空炉内で乾燥させて、白色固形物としてカバジタキセルの形態Ｃ８（融点：１６８．５〜１７４．２℃）を得た。
【００６４】
実施例１０
カバジタキセルの結晶形Ｃ９の調製
１ｍＬのＡｃＯＨ及び０．５ｍＬのＨ2Ｏ中のカバジタキセル（０．１ｇ）の熱溶液を室温までゆっくり冷ました。混合物を濾過し、そして、得られた固形物を真空炉内で乾燥させて、白色固形物としてカバジタキセルの形態Ｃ９（融点：１５２．５〜１５９．３℃）を得た。形態Ｃ９は、ＴＧＡ分析によって１７０℃にて５％の重量減少を示し、そして、ＤＳＣトレースで見られた１５７℃における吸熱は、１５３〜１５９℃の融点に相当した。ＤＶＳ分析は、完全に可逆的な（２サイクルにわたり試験した）重量減少を示すことはなく、湿度変化による重量増加を示した。これは、除湿によるＡｃＯＨの減少と一致し、そしてそれは、ＤＶＳ試験後の1Ｈ ＮＭＲ分光分析によって確認された。形態Ｃ９のＫＦ分析は、約２．３％の水を示した。
【００６５】
実施例１１
カバジタキセルの結晶形Ｃ８ｂの調製
４５ｍＬのＤＭＳＯ及び１８ｍＬのＨ2Ｏ中のカバジタキセル（５．５ｇ、６．６ｍｍｏｌ）の熱溶液を２０〜２５℃までゆっくり冷ました。混合物を濾過し、そして、Ｈ2Ｏで洗浄した。得られた固形物を、窒素ガスパージを伴って、減圧（６０〜２００ｔｏｒｒ）下、２０〜２５℃にて乾燥させて、白色固形物としてカバジタキセルの形態Ｃ８ｂ（融点：５．３ｇ、６．３ｍｍｏｌ、１２５．２〜１４４．８℃）を得た。
【００６６】
実施例１２
カバジタキセルの結晶形Ｃ９ｐの調製
５０ｍＬのＡｃＯＨ及び４２ｍＬのＨ2Ｏ中のカバジタキセル（６．２ｇ、７．４ｍｍｏｌ）の熱溶液を２０〜２５℃までゆっくり冷ました。混合物を濾過し、そして、Ｈ2Ｏで洗浄した。得られた固形物を、窒素ガスパージを伴って、減圧（６０〜２００ｔｏｒｒ）下、２０〜２５℃にて濾過ケーキの重量が一定になるまで乾燥させた。ＡｃＯＨレベルは、カバジタキセルに関して約１モル当量であった。白色固形物としてカバジタキセル形態Ｃ９ｐ（融点：５．３ｇ、６．３ｍｍｏｌ、１４４〜１５４．８℃）を得た。
【００６７】
実施例１３
カバジタキセルの結晶形Ｃ９ｐの調製
無水カバジタキセル（７６．５ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を、焼結ガラスブフナー漏斗内に入れた。酢酸蒸気を、酢酸のリザーバを通して窒素ガスを流すことによって生じさせ、そして、蒸気を、カバジタキセルサンプルを通って流れるように、ブフナー漏斗の細い口を通過させた。固形のカバジタキセルを、約２５℃にて１７時間酢酸蒸気に晒した。そして、物質を約２５℃にて約３０分間窒素ガスによってパージし、そして、白色の固形物として形態Ｃ９ｐ（４９ｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を得た。
【００６８】
実施例１４
カバジタキセルの結晶形Ｃ９ｐの調製
カバジタキセル形態Ｃ２（２００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を、実施例１４に記載のように、２２時間酢酸蒸気に晒した。そして、固形物質を約２５℃にて約３０分間窒素ガスによってパージして、白色の固形物として形態Ｃ９ｐ（１６２ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を得た。
【００６９】
上記発明を、例示のために、そして、明快な理解を目的として幾分詳細に説明したが、当業者は、特定の変更や修飾が添付の請求項の範囲内で実施され得ることを理解するものとする。加えて、本明細書中に提供した各参考文献の全体を、各参考文献が参照によって個別に援用されたのと同程度に参照により援用する。本出願と本明細書中に提供した参考文献の間に矛盾が存在した場合、本出願が優先されるものとする。
【図１】
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【図２ａ】
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【図２ｂ】
2014528931.tif 000009
【図２ｃ】
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【図２ｄ】
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【図２ｅ】
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【図３ａ】
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【図３ｂ】
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【図３ｃ】
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【図３ｄ】
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【図４ａ】
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【図４ｂ】
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【図４ｃ】
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【図４ｄ】
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【図５ａ】
2014528931.tif 000021
【図５ｂ】
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【図５ｃ】
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【図５ｄ】
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【図６ａ】
2014528931.tif 000025
【図６ｂ】
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【図６ｃ】
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【図６ｄ】
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【図７ａ】
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【図７ｂ】
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【図７ｃ】
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【図７ｄ】
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【図８ａ】
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【図８ｂ】
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【図８ｃ】
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【図８ｄ】
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【図９ａ】
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【図９ｂ】
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【図９ｃ】
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【図９ｄ】
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【図１０ａ】
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【図１０ｂ】
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【図１０ｃ】
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【図１０ｄ】
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【図１１ａ】
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【図１１ｂ】
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【図１１ｃ】
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【図１１ｄ】
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【図１１ｅ】
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【図１２ａ】
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【図１２ｂ】
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【図１２ｃ】
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【図１２ｄ】
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【図１２ｅ】
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【図１３】
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【国際調査報告】
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2014528931.tif 000058
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