(57)【要約】  本発明は、多発性硬化症に罹患した患者または臨床的に摘出された症候群を呈する患者を治療する方法であって、インターフェロンβに対する付加療法または併用療法通して、前記患者にラキニモドを投与することを含んでなる方法を提供する。本発明はまた、多発性硬化症に罹患した患者または臨床的に摘出された症候群を呈する患者を治療するための、ラキニモドおよびインターフェロンβを含有するパッケージおよび医薬組成物を提供する。本発明はまた、多発性硬化症に罹患した患者または臨床的に摘出された症候群を呈する患者の治療において、インターフェロンβに対する付加療法または併用療法として使用するためのラキニモドを提供する。本発明は更に、多発性硬化症に罹患した患者または臨床的に摘出された症候群を呈する患者を治療するための調製におけるラキニモドおよびインターフェロンβの使用を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
多発性硬化症に罹患したヒト患者、または臨床的に摘出された症候群を呈するヒト患者を治療する方法であって、前記患者に対して、０．６ｍｇのラキニモドの一日投与量を経口投与することと、前記患者に対して医薬的有効量のインターフェロンβを定期的に投与することを含んでなり、前記量は、一緒に摂取したときには各々の薬剤を単独で投与したときよりも、ヒト患者を治療するためにより有効である方法。
【請求項２】
多発性硬化症に罹患したヒト患者、または臨床的に摘出された症候群を呈するヒト患者を治療する方法であって、前記患者に対して、ある量のラキニモドおよびある量のインターフェロンβ（ＩＦＮ−β）を定期的に投与することを含んでなり、前記量は、一緒に摂取したときにはヒト患者を治療するのに有効であり、好ましくは、ラキニモドはラキニモドナトリウムであり、好ましくはラキニモドの量およびＩＦＮ−βの量は、一緒に摂取したときには、各々の薬剤を単独で投与したときよりも、ヒト患者を治療するためにより有効である方法。
【請求項３】
請求項１または２に記載の方法であって、前記多発性硬化症は再発性多発性硬化症、好ましくは再発−寛解性の多発性硬化症である方法。
【請求項４】
請求項１〜３の何れか１項に記載の方法であって、前記ラキニモドの量および前記インターフェロンβの量は、一緒に摂取したときには、ヒト患者における多発性硬化症の症状を低減するために有効であり、好ましくは、前記症状はＭＲＩでモニターされる多発性硬化症疾患活性、再発率、身体的機能不全の累積、再発の頻度、確認される疾患進行までの時間減少、確認される再発までの時間減少、臨床的悪化の頻度、脳萎縮、神経機能不全、神経損傷、神経変性、神経アポトーシス、確認される進行のリスク、視覚機能の劣化、疲労、可動性障害、認識障害、脳容積の減少、全脳ＭＴＲヒストグラムで観察された異常、作業時の一般的健康状態、昨日状態、生活の質および／または症状の重篤度における劣化であり、
ａ）前記症状が脳容積の減少であれば、前記方法は脳容積の低下を減少または阻害するのに有効であり、好ましくは、脳容積はパーセント脳容積変化（ＰＢＶＣ）により測定され、
ｂ）前記症状が確認される疾患進行までの時間減少であれば、前記方法は確認される疾患進行までの時間を増大させるために有効であり、好ましくは、前記増大は２０〜６０％または少なくとも５０％であり、
ｃ）前記症状が全脳ＭＴＲヒストグラムで観察された異常であれば、前記方法は、全脳ＭＴＲヒストグラムで観察された異常を減少させるために有効であり、
ｄ）前記症状が身体的機能不全の蓄積であれば、好ましくは、それはクルツケの拡大された能力障害状態スケール（ＥＤＳＳ）スコアにより測定され、またはＥＤＳＳスコアにより測定される確認される疾患進行までの時間により評価され、
ｅ）前記症状が可動性障害であれば、好ましくは、それは時限２５フィート歩行試験、１２項目多発性硬化症歩行スケール（ＭＳＷＳ−１２）自己評価アンケート、歩行運動指数（ＡＩ）、６分間歩行（６ＭＷ）試験、または下肢マニュアル筋肉試験（ＬＥＭＭＴ）により評価され、
ｆ）前記症状が認識障害であれば、前記方法は認識障害を低減するために有効であり、好ましくは、認識障害は記号数字モダリティー試験（Digit Modalities Test；SDMT）スコアによって評価され、
ｇ）前記症状が一般健康状態であれば、好ましくは、それはＥｕｒｏＱｏＬ（ＥＱ５Ｄ）アンケート、患者の全般的印象（ＳＧＩ）または臨床医による変化の全般的印象（ＣＧＩＣ）により評価され、
ｈ）前記症状が機能的状態であれば、好ましくは、それは患者の短縮形一般健康調査（ＳＦ−３６）患者報告アンケートスコアにより評価され、
ｉ）前記症状が生活の質であれば、好ましくは、それはＳＦ−３６、ＥＱ５Ｄ、患者の全般的印象（ＳＧＩ）または臨床医による変化の全般的印象（ＣＧＩＣ）により評価され、
ｊ）前記症状が疲労であれば、好ましくは、それはＥＱ５Ｄ、患者の修正疲労衝撃スケール（ＭＦＩＳ）スコア、または疲労衝撃スケール（ＥＭＩＦ−ＳＥＰ）スコアのフランス語批准版によって評価され、また
ｋ）前記症状が作業時の重篤度であれば、好ましくは、それは作業の生産性および活動障害一般的健康［ＷＰＡＩ−ＧＨ］アンケートによって測定される方法。
【請求項５】
請求項４に記載の方法であって、前記患者は、ラキニモドの投与前には０〜５．５のＥＤＳＳスコア、１，５〜４．５のＥＤＳＳスコア、５．５またはそれ以上のＥＤＳＳスコアを有し、および／または確認される疾患進行がＥＤＳＳスコアの１ポイントの増加またはＥＤＳＳスコアの０．５ポイントの増加である方法。
【請求項６】
請求項４または５に記載の方法であって、前記患者のＳＦ−３６精神的側面のサマリースコア（ＰＳＣ）が改善され、および／または前記患者のＳＦ−３６身体的側面のサマリースコア（ＰＳＣ）が改善される方法。
【請求項７】
請求項２〜６の何れか１項に記載の方法であって、前記ラキニモドは経口投与を介して投与される方法。
【請求項８】
請求項２〜７の何れか１項に記載の方法であって、前記ラキニモドは毎日、１日１回よりも頻繁に、または１日１回よりも少ない回数で投与される方法。
【請求項９】
請求項２〜８の何れか１項に記載の方法であって、前記投与されるラキニモドの量は、０．６ｍｇ／日または０．１〜４０．０ｍｇ／日未満、好ましくは０．１〜２．５  ｍｇ／日、０．２５〜２．０ｍｇ／日または０．５〜１．２ｍｇ／日である方法。
【請求項１０】
請求項９に記載の方法であって、投与されるラキニモドの量が、０．２５ｍｇ／日、０．３ｍｇ／日、０．５ｍｇ／日、０．６ｍｇ／日、１．０ｍｇ／日、１．２ｍｇ／日、１．５ｍｇ／日、または２．０  ｍｇ／日である方法。
【請求項１１】
請求項１〜１０の何れか１項に記載の方法であって、意図した投与量とは異なる量の負荷量が定期的投与の出発時においてある期間だけ投与され、好ましくは、該付加量は意図した投与量の二倍量、および／または定期的投与の開始時の２日間に投与される前記負荷量である方法。
【請求項１２】
請求項１〜１１の何れか１項に記載の方法であって、前記インターフェロンβは、皮下注射または筋肉注射を介して投与され、好ましくは、前記インターフェロンβは週に１回３０ｍｃｇで筋肉内に投与され、または週に３回２２〜４４ｍｃｇで皮下に投与されるインターフェロンβ−１ａであるか、または前記インターフェロンβは、１日おきに０．２５ｍｇで皮下投与され、または１日おきに０．２５ｍｇで皮下投与されるインターフェロンβ１−ｂである方法。
【請求項１３】
請求項１〜１２の何れか１項に記載の方法であって、前記ラキニモドの投与は、前記インターフェロンβの投与よりも実質的に先行し、前記インターフェロンβの投与は前記ラキニモドの投与よりも実質的に先行し、または前記ヒト患者は、ラキニモド療法を開始する前にインターフェロンβ療法を受けており、好ましくは、前記ヒト患者はラキニモド療法を開始する前の少なくとも２４週間、２８週間、４８週間または５２週間インターフェロンβ療法を受けている方法。
【請求項１４】
請求項１〜１３の何れか１項に記載の方法であって、更に、非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、サリチレート、遅効性薬物、金化合物、ヒドロキシクロロキン、スルファサラジン、遅効性薬物、副腎皮質ステロイド、細胞障害性薬物、免疫抑制薬、および／または抗体の投与を含んでなる方法。
【請求項１５】
請求項１〜１４の何れか１項に記載の方法であって、前記ラキニモドおよびインターフェロンβの定期的投与は少なくとも３日、３０日を超えて、４２日を超えて、８週以上、少なくとも１２週、少なくとも２４週、２４週より長く、または６月以上継続される方法。
【請求項１６】
請求項１〜１５の何れか１項に記載の方法であって、前記ラキニモドおよびインターフェロンβの投与は、再発性多発性硬化症の症状を少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも５０％、少なくとも７０％、１００％超、３００％超、または１０００％超阻害する方法。
【請求項１７】
請求項１〜１６の何れか１項に記載の方法であって、単独で摂取するときの前記ラキニモドの量、および単独で摂取するときの前記インターフェロンβの量の各々は、ヒト患者を治療するために有効であり、或いは、単独で摂取するときの前記ラキニモドの量、単独で摂取するときの前記インターフェロンβの量、または単独で摂取するときの各々のこのような量の何れもが、ヒト患者を治療するために有効ではない方法
【請求項１８】
ａ）ある量のラキニモドおよび医薬的に許容可能なキャリアを含有する第一の医薬組成物と、
ｂ）ある量のインターフェロンβおよび医薬的に許容脳なキャリアを含有する第二の医薬組成物と、
ｃ）多発性硬化症に罹患した、または臨床的に摘出された症候群を呈するヒト患者を治療するために、前記第一および第二の医薬組成物を一緒に使用するための指示書
を含んでなるパッケージ。
【請求項１９】
請求項１８に記載のパッケージであって、前記第一の医薬組成物が液体形態、固体系多、カプセル形態、または錠剤形態であるパッケージ。
【請求項２０】
請求項１９に記載のパッケージであって、前記錠剤は酸素がコアと接触するのを阻害するコーティングでコートされ、好ましくは、該コーティングはセルロースポリマー、剥離剤（detackifier）、光沢増強剤、および／または色素を含有するパッケージ。
【請求項２１】
請求項１８〜２１の何れか１項に記載のパッケージであって、前記第一の医薬組成物は更に、マンニトール、アルカリ化剤、酸化還元剤、潤滑剤、および／または充填剤を含有し、
ａ）前記第一の医薬組成物が更にアルカリ化剤を含有するならば、それは好ましくはメグルミンであり、
ｂ）前記第一の医薬組成物が更に潤滑剤を含有するならば、それは
ｉ）好ましくは固体粒子として前記組成物の中に存在し、および／または
ｉｉ）好ましくはステアリルフマル酸ナトリウム、またはステアリン酸マグネシウムであり、
ｃ）前記第一の医薬組成物が更に充填剤を含有するならば、それは
ｉ）好ましくは固体粒子として該組成物中に存在し、および／または
ｉｉ）好ましくはラクトース、ラクトースモノ水和物、澱粉、イソマルト、マンニトール、澱粉グリコール酸ナトリウム、ソルビトール、噴霧乾燥したラクトース、無水ラクトース、またはそれらの組み合わせであり、好ましくは、前記充填剤はマンニトールまたはラクトースモノ水和物であるパッケージ。
【請求項２２】
請求項１８〜２１の何れか１項に記載のパッケージであって、前記第一の医薬組成物は安定であり、アルカリ化剤または酸化還元剤を含まず、好ましくは、前記第一の医薬組成物はアルカリ化剤を含まず且つ酸化還元剤を含まないパッケージ。
【請求項２３】
請求項１８〜２２の何れか１項に記載のパッケージであって、前記第一の医薬組成物は安定であり、且つ崩壊剤を含まないパッケージ。
【請求項２４】
請求項１８〜２３の何れか１項に記載のパッケージであって、更に、乾燥剤を含有し、好ましくは該乾燥剤がシリカゲルであるパッケージ。
【請求項２５】
請求項１８〜２４の何れか１項に記載のパッケージであって、前記第一の医薬組成物は安定であり、４％以下の水分含量を有するパッケージ。
【請求項２６】
請求項１８〜２５の何れか１項に記載のパッケージであって、ラキニモドは前記組成物中に個体粒子として存在するパッケージ。
【請求項２７】
請求項１８〜２６の何れか１項に記載のパッケージであって、前記パッケージは１リットル当たり１５ｍｇ／日以下の水分透過性を有するシールされたパッケージであり、好ましくは、前記シールされたパッケージは、最大水分透過性が０．００５ｍｇ／日以下のブリスターパッケージであるパッケージ。
【請求項２８】
請求項２７に記載のパッケージであって、前記シールされたパッケージはボトルであり、好ましくは、該ボトルは熱誘導ライナーで閉鎖されるパッケージ。
【請求項２９】
請求項２７または２８に記載のパッケージであって、前記シールされたパッケージはＨＤＰＥボトルを含んでなるパッケージ。
【請求項３０】
請求項２７〜２９の何れか１項に記載のパッケージであって、前記シールされたパッケージは酸素吸収剤を含んでなり、好ましくは、該酸素吸収剤が鉄であるパッケージ。
【請求項３１】
請求項１８〜３０の何れか１項に記載のパッケージであって、前記第一の組成物中のラキニモドの量は、０．６ｍｇ未満、または０．１〜４０．０ｍｇ、好ましくは０．１〜２．５ｍｇ、０．２５〜２．０ｍｇもしくは０．５〜１．２ｍｇであるパッケージ。
【請求項３２】
請求項３１に記載のパッケージであって、前記第一の組成物中のラキニモドの量は、０．２５ｍｇ、０．３ｍｇ、０．５ｍｇ、０．６ｍｇ、１．０ｍｇ、１．２ｍｇ、１．５ｍｇ、または２．０ｍｇであるパッケージ。
【請求項３３】
多発性硬化症に罹患したヒト患者または臨床的に摘出された症候群を呈示するヒト患者の治療において、インターフェロンβとの付加療法または併用療法として使用するためのラキニモド。
【請求項３４】
多発性硬化症に罹患したヒト患者または臨床的に摘出された症候群を呈示するヒト患者の治療において使用するための、ある量のラキニモドおよびある量のインターフェロンβを含有する医薬組成物であって、前記ラキニモドおよびインターフェロンβは同時にまたは同時存在的に投与される医薬組成物
【請求項３５】
ある量のラキニモドおよびある量のインターフェロンβを含有する医薬組成物。
【請求項３６】
請求項３４または３５に記載の医薬組成物であって、液体形態、固体形態、カプセル形態、または錠剤形態の医薬組成物。
【請求項３７】
請求項３６に記載の医薬組成物であって、前記錠剤は酸素がコアと接触するのを阻害するコーティングでコートされ、好ましくは、該コーティングはセルロースポリマー、剥離剤（detackifier）、光沢増強剤、および／または色素を含有する医薬組成物。
【請求項３８】
請求項３４〜３７の何れか１項に記載の医薬組成物であって、更に、マンニトール、アルカリ化剤、酸化還元剤、潤滑剤、および／または充填剤を含有し、
ａ）前記医薬組成物が更にアルカリ化剤を含有するならば、それは好ましくはメグルミンであり、
ｂ）前記医薬組成物が更に潤滑剤を含有するならば、それは
ｉ）好ましくは固体粒子として前記組成物の中に存在し、および／または
ｉｉ）好ましくはステアリルフマル酸ナトリウム、またはステアリン酸マグネシウムであり、
ｃ）前記医薬組成物が更に充填剤を含有するならば、それは
ｉ）好ましくは固体粒子として該組成物中に存在し、および／または
ｉｉ）好ましくはラクトース、ラクトースモノ水和物、澱粉、イソマルト、マンニトール、澱粉グリコール酸ナトリウム、ソルビトール、噴霧乾燥したラクトース、無水ラクトース、またはそれらの組み合わせであり、好ましくは、前記充填剤はマンニトールまたはラクトースモノ水和物である医薬組成物。
【請求項３９】
請求項３４〜３８の何れか１項に記載のパッケージであって、アルカリ化剤または酸化還元剤を含まず、好ましくは、該医薬組成物はアルカリ化剤を含まず且つ酸化還元剤を含まない医薬組成物。
【請求項４０】
請求項３４〜３９の何れか１項に記載の医薬組成物であって、安定で、且つ崩壊剤を含まない医薬組成物。
【請求項４１】
請求項３４〜４０の何れか１項に記載の医薬組成物であって、該組成物中の前記ラキニモドの量は、０．６ｍｇ未満、または０．１〜４０．０ｍｇ、好ましくは０．１〜２．５ｍｇ、０．２５〜２．０ｍｇもしくは０．５〜１．２ｍｇである医薬組成物。
【請求項４２】
請求項３４〜４０の何れか１項に記載の医薬組成物であって、該組成物中の前記ラキニモドの量は、０．２５ｍｇ、０．３ｍｇ、０．５ｍｇ、０．６ｍｇ、１．０ｍｇ、１．２ｍｇ、１．５ｍｇ、または２．０ｍｇである医薬組成物。
【請求項４３】
多発性硬化症に罹患したヒト患者または臨床的に摘出された症候群を呈するヒト患者を治療するための組み合わせの調製における、ある量のラキニモドおよびある量のインターフェロンβの使用であって、前記ラキニモドおよびインターフェロンβは同時にまたは同時存在的に投与される使用。
【請求項４４】
インターフェロンβに対する付加療法または併用療法として、多発性硬化症に罹患したヒト患者または臨床的に摘出された症候群を呈するヒト患者の治療において使用するための、ある量のラキニモドを含有する医薬組成物であって、前記治療は該医薬組成物および前記インターフェロンβを前記患者に定期的に投与することによるものである医薬組成物。
【請求項４５】
ラキニモドに対する付加療法または併用療法として、多発性硬化症に罹患したヒト患者または臨床的に摘出された症候群を呈するヒト患者の治療において使用するための、ある量のインターフェロンβを含有する医薬組成物であって、前記治療は該医薬組成物および前記ラキニモドを前記患者に定期的に投与することによるものである医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【発明の分野】
【０００１】
この出願は、２０１１年７月２８日に出願された米国出願第６１／５１２，８１７号の利益を主張するものであり、その全ての内容を本明細書の一部として援用する。
【０００２】
この出願を通じて、様々な出版物をその筆頭著者および発行年により参照する。これら刊行物の完全な引用は、特許請求の範囲の直前にある参照文献の項に提示されている。引用された文献および刊行物の開示は、ここに記載する発明の発明日における当該技術の状態をより完全に記述するために、それらの全体を本願の一部として援用する。
【背景】
【０００３】
多発性硬化症（ＭＳ）は、全世界で百万人以上の人々が罹患している神経疾患である。それは、青年および中年における神経障害の最も共通の原因であり、患者およびその家族、友人、並びに健康管理に責任を有する団体に対して身体的、精神的、社会的および資金的に多大な影響を及ぼしている（ＥＭＥＡガイドライン、２００６年）。
【０００４】
ＭＳは、恐らくは感染によってトリガーされ、且つ遺伝的素因と重畳するある種の自己免疫プロセスによって媒介されると一般に考えられている。それは、中枢神経系（ＣＮＳ）のミエリンに損傷を与える慢性の炎症症状である。ＭＳの病理学は、ミエリン抗原に対する自己反応性Ｔ細胞が循環系からＣＮＳ中に浸潤することを特徴としている（Bjartmar, 2002）。ＭＳにおける炎症期に加えて、疾患過程の初期には軸索損失が生じ、これが経時的に広範囲に亘ることにより、その後の進行性かつ永続的な神経障害が導かれ、往々にして重篤な機能不全に至る可能性がある（Neuhaus, 2003）。当該疾患に付随する症状には、疲労、痙攣、運動失調、脱力感、膀胱および腸障害、性的機能不全、疼痛、震顫、発作性徴候、視覚障害、心理学的問題、および認識機能障害が含まれる（EMEA Guideline, 2006）。ＭＳの疾患活動は、脳の磁気共鳴撮像（ＭＲＩ）を含む頭蓋スキャン、能力障害の蓄積、並びに再発の割合および重篤度によってモニターすることができる。ポーザー基準（Poser, 1983）によって決定される臨床的に明確なＭＳの診断には、時間的および位置的に離れた、ＣＮＳでの脱髄を示唆するような少なくとも二つの神経学的事象が必要とされる。臨床的に摘出された症候群（clinically isolated syndrome；ＣＩＳ）は、ＭＳを示唆する一つの単一症候性発作、例えば視神経炎（optic neuritis）、脳幹症状、および部分的脱髄である。第二の臨床的発作を経験するＣＩＳの患者は、一般に、臨床的に明確な多発性硬化症（ＣＤＭＳ）を有するものと看做される。ＣＩＳおよびＭＲＩ病変の両者」をもった患者の８０％超がＭＳを発症するに至る一方、約２０％は自己制限的な経過を辿る（Brex, 2002; Frohman, 2003）。
【０００５】
種々のＭＳの疾患段階および／または型が、「多発性硬化症の治療（Duntiz, 1999）」に記載されている。それらの中で、再発寛解型の多発性硬化症（ＲＲＭＳ）が、初期の診断の時点では最も普通の形態である。ＲＲＭＳの多くの患者は５〜１５年の初期の再発寛解コースを有しており、これは第二の進行性ＭＳ（ＳＰＭＳ）疾患コースへと進行する。再発は炎症および脱髄から生じる一方、神経伝導の修復および寛解には、炎症の回復、脱髄した軸索上でのナトリウムチャンネルの再分布、および再ミエリン化が伴う（Neuhaus, 2003; Noseworthy, 2000）。
【０００６】
２００１年４月に、国際専門委員会は、アメリカの国立ＭＳ協会と共同で、多発性硬化症のための診断基準を推奨した。これらの基準は、マクドナルド基準（McDonald Criteria）として知られるに至った。該マクドナルド基準はＭＲＩ技術を使用しており、ポーザー基準および更に古いシューマッハ基準（Schumacher Criteria）（McDonald, 2001）にとって代わることを意図している。マクドナルド基準は、国際専門委員会によって２００５年３月に改訂され（Polman, 2005）、２０１０年に再度更新された（Polman, 2011）。
【０００７】
ＭＳの再発段階における疾患修飾療法による介入は、蓄積する神経変性を低減および／または防止することが示唆されている（Hohlfeld, 2000; De Stefano, 1999）。現在では、再発性ＭＳ（ＲＭＳ）に使用するために認可された多くの疾患修飾薬物療法が存在し、これにはＲＲＭＳおよびＳＰＭＳが含まれる（The Disease Modifying Drug Brochure, 2006）。これらにはインターフェロンβ１−ａ（Avonex［登録商標］およびRebif［登録商標］）、インターフェロンβ１−ｂ（Betaseron［登録商標］）、酢酸グラチラマー（Copaxone［登録商標］）、ミトキサントロン（mitoxantrone）（Novantrone［登録商標］）、ナタリズマブ（natalizumab）（Tysabri［登録商標］）、およびフィンゴリモド（fingolimod）（Gilenya［登録商標］）が含まれる。これらの殆どは免疫調節剤として働くと考えられている。ミトキサントロンおよびナタリズマブは、免疫抑制剤として働くと考えられている。しかし、それぞれの作用機構は部分的にのみ解明されているに過ぎない。免疫抑制剤または細胞障害剤は、慣用的な治療法が失敗した後に幾人かの患者に使用されている。しかし、これら薬剤により誘導された免疫応答の変化と、ＭＳにおける臨床効果との間の関係は少しも解明されていない（EMEA Guideline, 2006）。
【０００８】
他の治療的アプローチには、当該疾患により生じる症状を改善するために適用される全ての治療を意味する対症療法（EMEA Guideline, 2006）、および副腎皮質ステロイドを用いた急性再発の治療が含まれる。ステロイドは経時的なＭＳの経過に影響することはないが、それらは幾人かの患者において、発作の持続および重篤度を低減することができる。
【０００９】
＜ラキニモド＞
ラキニモドは、経口での生体利用性が高い新しい合成化合物であり、多発性硬化症（ＭＳ）の治療のための経口処方剤として提唱されている（Polman, 2005; Sandberg-Wollheim, 2005）。ラキニモドおよびそのナトリウム塩は、例えば米国特許第６，０７７，８５１号に記載されている。
【００１０】
ラキニモドの作用機構は完全には理解されていない。動物実験により、それがＴｈ１（Ｔヘルパー１細胞、炎症促進性サイトカイン類を生じる）を、抗炎症性プロファイルをもったＴｈ２（Ｔヘルパー２細胞、抗炎症性サイトカイン類を生じる）へとシフトさせることが示されている（Yang, 2004; Brueck, 2011）。もう一つの研究により、ラキニモドが抗原提示に関連する遺伝子および対応する炎症経路の抑制を誘導することが示された（Gurevich, 2010）。示唆された他の可能な作用機構には、ＣＮＳ中への白血球の遊走阻害、軸索一体性の増大、サイトカイン産生の調節、および脳由来神経栄養性因子（ＢＤＮＦ）のレベル増大が含まれる（Runstroem, 2006; Brueck, 2011）。
【００１１】
ラキニモドは、二つの第ＩＩＩ相試験において好適な安全性および耐容性プロファイルを示した（Results of Phase III BRAVO Trial Reinforce Unique Profile of Laquinimod for Multiple Sclerosis Treatment; Teva Pharma, Active Biotech Post Positive Laquinimod Phase 3 ALLEGRO Results）。
【００１２】
＜インターフェロンβ（ＩＮＦ−β）＞
インターフェロン類（ＩＦＮｓ）は、病原体の存在に応答してホスト細胞により産生および放出されるサイトカイン類であり、細胞間の伝達を可能にして免疫系の保護的防御をトリガーするものである。ＩＦＮ−βは、１５年間に亘ってＲＲＭＳの治療剤として使用されてきた。ＩＦＮｓの複雑な作用機構は、未だ完全には解明されていない。商業的に入手可能なＩＦＮ−βには、アボネックス（Avonex［登録商標］）、ベータセロン（Betaseron［登録商標］）、エクスタビア（Extavia［登録商標］）およびレビフ（Rebif［登録商標］）が含まれる。
【００１３】
＜付加／併用療法＞
ＭＳ患者に対する、ラキニモドおよびインターフェロンβを用いた付加もしくは併用療法の効果は未だ報告されていない。
【００１４】
多発性硬化症のような所定の症状を治療するための二種類の薬物の投与は、多くの潜在的な問題を呈示する。二種類の薬物の間の生体内相互作用は複雑である。何れか一つの薬物の効果は、その吸収、分布、および排泄に関連する。二つの薬物が身体内に導入されると、各薬物は他の薬物の吸収、分布、および排泄に影響し、従って当該他の薬物の効果を変化させる可能性がある。例えば、一つの薬物は、他の薬物の排泄代謝経路に関与する酵素の産生を阻害、活性化または誘導するかもしれない（Guidance for Industry, 1999）。一例において、ＧＡおよびインターフェロン（ＩＦＮ）の併用投与は、何れかの療法の臨床効果を抑制することが実験的に示されている（Brod 2000）。もう一つの実験では、ＩＦＮ−βとの併用療法において、プレドニゾンの追加はそのアップレギュレーション効果と拮抗することが報告された。従って、ヒト患者において、同じ症状を治療するために二つの薬物が投与されるときは、各々が他方の治療活性に対して補完的であるか、影響を持たないか、または妨げるかどうかが予測できない。
【００１５】
二つの薬物の間の相互作用は、各薬物の意図した治療活性に悪影響を及ぼす可能性があるだけでなく、該相互作用は毒性代謝物のレベルを増大させる可能性がある（Guidance for Industry, 1999）。該相互作用はまた、各薬物の副作用を高め、または低減するかもしれない。従って、ある疾患を治療する二つの薬物の投与に際して、各薬物の負の側面に如何なる変化が生じるかは予測できない。一例において、ナタリズマブおよびインターフェロンβ−１ａの併用は、予期しない副作用のリスクを増大することが観察された（Vollmer, 2008; Rudick 2006; Kleinschmidt-DeMasters, 2005; Langer-Gould 2005）。
【００１６】
加えて、二つの薬物間での相互作用の効果が何時現れるようになるかを、正確に予測するのは困難である。例えば、薬物間の代謝的相互作用は、第二の薬物の最初に投与したときに、この二つの薬物が定常状態濃度に達した後に、またはこれら薬物の一方を中断したときに顕在化するかも知れない（Guidance for Industry, 1999）。
【００１７】
したがって、本願出願時の技術の状態は、二つの薬物、特にラキニモドおよびＩＦＮ−βの付加療法または併用療法の効果は、正式の併用研究が入手可能になるまでは予測できない。
【発明の概要】
【００１８】
本発明は、多発性硬化症に罹患したヒト患者または臨床的に摘出された症候群を呈するヒト患者を治療する方法であって、該患者に対して０．６ｍｇのラキニモドの１日投与量を経口投与することと、前記患者に対して医薬的に有効投与量のインターフェロンβを定期的に投与することを含み、これらの投与量を一緒にしたときには、各物質を単独で投与したときよりも、ヒト患者を治療するために更に有効である方法を提供する。
【００１９】
本発明は、多発性硬化症に罹患したヒト患者または臨床的に摘出された症候群を呈するヒト患者を治療する方法であって、該患者に対してある量のラキニモドおよびある量のインターフェロンβを定期的に投与することを含み、これらの量は一緒にしたときにヒト患者を治療するために有効である方法を提供する。
【００２０】
本発明はまた、（ａ）ある量のラキニモドおよび医薬的に許容可能なキャリアを含有する第一の医薬組成物と、（ｂ）ある量のインターフェロンβおよび医薬的に許容可能なキャリアを含有する第二の医薬組成物と、（ｃ）多発性硬化症に罹患したヒト患者または臨床的に摘出された症候群を呈するヒト患者を治療するために、前記第一および第二の医薬組成物を一緒に使用するための説明書を含んでなる包装体を提供する。
【００２１】
本発明はまた、多発性硬化症に罹患したヒト患者または臨床的に摘出された症候群を呈するヒト患者の治療における、インターフェロンβとの付加療法または併用療法として使用するためのラキニモドを提供する。
【００２２】
本発明はまた、多発性硬化症に罹患したヒト患者または臨床的に摘出された症候群を呈するヒト患者の治療において使用するために、ある量のラキニモドおよびある量のインターフェロンβを含有し、前記ラキニモドおよび前記インターフェロンβは同時に、または同時存在的に投与される医薬組成物を提供する。
【００２３】
本発明はまた、ある量のラキニモドおよびある量のインターフェロンβを含有する医薬組成物を提供する。
【００２４】
本発明はまた、多発性硬化症に罹患したヒト患者または臨床的に摘出された症候群を呈するヒト患者の治療において使用するための併用剤の調製における、ある量のラキニモドおよびある量のインターフェロンβの使用であって、前記ラキニモドおよび前記インターフェロンβは同時に、または同時存在的に投与される使用を提供する。
【００２５】
本発明はまた、インターフェロンβとの付加療法または併用療法として、多発性硬化症に罹患したヒト患者または臨床的に摘出された症候群を呈するヒト患者の治療において使用するためのある量のラキニモドを含有する医薬組成物であって、前記使用は、前記医薬組成物およびインターフェロンβを前記患者に定期的に投与することによるものである医薬組成物を提供する。
【００２６】
本発明は更に、ラキニモドとの付加療法または併用療法として、多発性硬化症に罹患したヒト患者または臨床的に摘出された症候群を呈するヒト患者の治療において使用するためのある量のインターフェロンβを含有する医薬組成物であって、前記使用は、前記医薬組成物およびラキニモドを前記患者に定期的に投与することによるものである医薬組成物を提供する。
【図面の簡単な説明】
【００２７】
【図１】図１は、慢性ＥＡＥのＣ５７ＢＩマウスに、単独またはラキニモドと併用で毎日皮下（ｓ．ｃ．）投与されたインターフェロンβの活性をグラフで表したものである。このグラフは、日数（ｘ軸上）に対して、各群におけるＥＡＥ齧歯類についての平均臨床スコア（ｙ軸上）を示している。
【発明の詳細な説明】
【００２８】
本発明は、多発性硬化症に罹患したヒト患者または臨床的に摘出された症候群を呈するヒト患者を治療する方法であって、該患者に対して０．６ｍｇのラキニモドの１日投与量を経口投与することと、前記患者に対して医薬的に有効投与量のインターフェロンβを定期的に投与することを含み、これらの投与量を一緒にしたときには、各物質を単独で投与したときよりも、ヒト患者を治療するために更に有効である方法を提供する。
【００２９】
一つの実施形態において、前記多発性硬化症は再発性の多発性硬化症である。もう一つの実施形態において、該再発性の多発性硬化症は、再発−寛解性の多発性硬化症である。
【００３０】
一つの実施形態において、前記ラキニモドの量および前記インターフェロンβの量は、一緒にしたときに、ヒト患者における多発性硬化症の症状を低減するために有効なものである。もう一つの実施形態において、前記症状はＭＲＩでモニターされる多発性硬化症の疾患活動性、再発率、身体的能力障害の蓄積、再発の頻度、臨床的悪化の頻度、脳萎縮症、確認される進行のリスク、または確認される疾患進行までの時間である。
【００３１】
一つの実施形態において、前記生理学的能力障害の蓄積は、クルツケの拡大された能力障害状態スケールスコア（Kurtzke Expanded Disability Status Scale［ＥＤＳＳ］スコア）により測定される、確認される疾患進行までの時間によって評価される。もう一つの実施形態において、前記患者は、ラキニモドの投与前に０〜５のＥＤＳＳスコアを有していた。もう一つの実施形態において、前記患者は、ラキニモドの投与前に１〜５．５のＥＤＳＳスコアを有していた。もう一つの実施形態において、前記患者は、ラキニモドの投与前に０〜５．５のＥＤＳＳスコアを有していた。もう一つの実施形態において、前記患者は、ラキニモドの投与前に５．５以上のＥＤＳＳスコアを有していた。もう一つの実施形態において、確認される疾患進行度は、ＥＤＳＳスコアの１ポイント増加である。更にもう一つの実施形態において、確認される疾患進行度は、ＥＤＳＳスコアの０．５ポイント増加である。
【００３２】
一つの実施形態において、確認される疾患進行までの時間は１０〜１００％増大する。もう一つの実施形態において、確認される疾患進行までの時間は２０〜８０％増大する。もう一つの実施形態において、確認される疾患進行までの時間は２０〜６０％増大する。もう一つの実施形態において、確認される疾患進行までの時間は３０〜５０％増大する。更にもう一つの実施形態において、確認される疾患進行までの時間は少なくとも５０％増大する。
【００３３】
一つの実施形態において、ラキニモドはラキニモドナトリウムである。もう一つの実施形態において、インターフェロンβは皮下注射または筋肉内注射によって投与される。
【００３４】
一つの実施形態において、前記インターフェロンβはインターフェロンβ−１ａである。もう一つの実施形態において、前記インターフェロンβはインターフェロンβ−１ｂである。
【００３５】
一つの実施形態において、前記インターフェロンβは筋肉内投与される。もう一つの実施形態において、前記インターフェロンβは皮下投与される。もう一つの実施形態において、前記インターフェロンβは月に１〜５回投与される。もう一つの実施形態において、前記インターフェロンβは月に１〜３回投与される。もう一つの実施形態において、前記インターフェロンβは週に１〜５回投与される。もう一つの実施形態において、前記インターフェロンβは週に１〜３回投与される。もう一つの実施形態において、前記インターフェロンβは１日に１〜５回投与される。もう一つの実施形態において、前記インターフェロンβは１日に１〜３回投与される。もう一つの実施形態において、前記インターフェロンβは毎日投与される。
【００３６】
一つの実施形態において、前記投与されるインターフェロンβの量は約１０〜３００ｍｃｇである。もう一つの実施形態において、前記投与されるインターフェロンβの量は約３０〜２５０ｍｃｇである。もう一つの実施形態において、前記投与されるインターフェロンβの量は約３０〜４４０ｍｃｇである。もう一つの実施形態において、前記投与されるインターフェロンβの量は約２２〜４４ｍｃｇである。もう一つの実施形態において、前記投与されるインターフェロンβの量は約３０ｍｃｇである。もう一つの実施形態において、前記投与されるインターフェロンβの量は約２５０ｍｃｇである。
【００３７】
一つの実施形態において、前記インターフェロンβはインターフェロンβ１ａであり、週に１回、３０ｍｃｇで筋肉内投与される。もう一つの実施形態において、前記インターフェロンβはインターフェロンβ１ｂであり、１日おきに０．２５ｍｇで筋肉内投与される。更にもう一つの実施形態において、前記インターフェロンβはインターフェロンβ１ｂであり、週に３回、２２〜４４ｍｃｇで皮下投与される。
【００３８】
一つの実施形態において、前記ラキニモドの投与は、実質的にインターフェロンβの投与に先行する。もう一つの実施形態において、前記インターフェロンβの投与は実質的にラキニモドの投与に先行する。
【００３９】
一つの実施形態において、前記ヒト患者は、ラキニモド療法を開始する前にインターフェロンβ療法を受けている。もう一つの実施形態において、前記ヒト患者は、ラキニモド療法を開始する前の少なくとも２４週間、インターフェロンβ療法を受けている。もう一つの実施形態において、前記ヒト患者は、ラキニモド療法を開始する前の約２４週間、インターフェロンβ療法を受けている。もう一つの実施形態において、前記ヒト患者は、ラキニモド療法を開始する前の少なくとも２８週間、インターフェロンβ療法を受けている。もう一つの実施形態において、前記ヒト患者は、ラキニモド療法を開始する前の約２８週間、インターフェロンβ療法を受けている。もう一つの実施形態において、前記ヒト患者は、ラキニモド療法を開始する前の少なくとも４８週間、インターフェロンβ療法を受けている。もう一つの実施形態において、前記ヒト患者は、ラキニモド療法を開始する前の約４８週間、インターフェロンβ療法を受けている。もう一つの実施形態において、前記ヒト患者は、ラキニモド療法を開始する前の少なくとも５２週間、インターフェロンβ療法を受けている。もう一つの実施形態において、前記ヒト患者は、ラキニモド療法を開始する前の約５２週間、インターフェロンβ療法を受けている。
【００４０】
一つの実施形態において、前記ラキニモドは朝に投与される。もう一つの実施形態において、前記ラキニモドは夜間に投与される。一つの実施形態において、前記ラキニモドは食物と共に投与される。もう一つの実施形態において、前記ラキニモドは食物を伴わないで投与される。
【００４１】
一つの実施形態において、前記ラキニモドは、インターフェロンβと同時に投与される。もう一つの実施形態において、前記ラキニモドはインターフェロンβと同時存在的に投与される。もう一つの実施形態において、前記ラキニモドはインターフェロンβの直前または直後に投与される。もう一つの実施形態において、前記ラキニモドは、インターフェロンβの前または後の３時間以内に投与される。もう一つの実施形態において、前記ラキニモドは、インターフェロンβの前または後の６時間以内に投与される。もう一つの実施形態において、前記ラキニモドは、インターフェロンβの前または後の１２時間以内に投与される。もう一つの実施形態において、前記ラキニモドは、インターフェロンβの前または後の２４時間以内に投与される。
【００４２】
一つの実施形態において、前記方法は更に、非ステロイド系抗炎症薬剤（ＮＳＡＩＤｓ）、サリチレート、遅効性薬物、金化合物、ヒドロキシクロロキン、スルファサラジンの投与、並びに遅効性薬物、副腎皮質ステロイド、細胞障害性薬物、免疫抑制剤、および／または抗生物質の併用投与を含んでいる。
【００４３】
一つの実施形態において、ラキニモドおよびインターフェロンβの定期的投与は、３０日を超えて継続される。もう一つの実施形態において、ラキニモドおよびインターフェロンβの定期的投与は、４２日を超えて継続される。更にもう一つの実施形態において、ラキニモドおよびインターフェロンβの定期的投与は、６月以上に亘って継続される。
【００４４】
一つの実施形態において、ラキニモドおよびインターフェロンβの投与は、再発性多発性硬化症の症状を少なくとも２０％阻止する。もう一つの実施形態において、ラキニモドおよびインターフェロンβの投与は、再発性多発性硬化症の症状を少なくとも３０％阻止する。もう一つの実施形態において、ラキニモドおよびインターフェロンβの投与は、再発性多発性硬化症の症状を少なくとも４０％阻止する。もう一つの実施形態において、ラキニモドおよびインターフェロンβの投与は、再発性多発性硬化症の症状を少なくとも５０％阻止する。もう一つの実施形態において、ラキニモドおよびインターフェロンβの投与は、再発性多発性硬化症の症状の１００％超を阻止する。もう一つの実施形態において、ラキニモドおよびインターフェロンβの投与は、再発性多発性硬化症の症状の３００％超を阻止する。更にもう一つの実施形態において、ラキニモドおよびインターフェロンβの投与は、再発性多発性硬化症の症状の１０００％超を阻止する。
【００４５】
一つの実施形態において、単独で摂取するときの前記ラキニモドの量、および単独で摂取するときの前記インターフェロンβの量のそれぞれは、ヒト患者を治療するために有効なものである。もう一つの実施形態において、単独で摂取するときの前記ラキニモドの量、および単独で摂取するときの前記インターフェロンβの量、または単独で摂取するときの斯かる量の各々は、ヒト患者を治療するために有効ではない。
【００４６】
本発明はまた、多発性硬化症に罹患したヒト患者または臨床的に摘出された症候群を呈するヒト患者を治療する方法であって、該患者に対して、ある量のラキニモドおよびある量のインターフェロンβ（ＩＦＮ−β）定期的に投与することを具備し、一緒にしたときの前記量はヒト患者を治療するために有効である方法を提供する。一つの実施形態において、前記ラキニモドの量および前記ＩＦＮ−βの量は、一緒にしたときは、各薬剤が単独で投与されるときよりもヒト患者を治療するために更に有効である。
【００４７】
一つの実施形態において、前記多発性硬化症は再発性の多発性硬化症である。もう一つの実施形態において、前記再発性の多発性硬化症は、再発−寛解性の多発性硬化症である。
【００４８】
一つの実施形態において、前記ラキニモドの量および前記インターフェロンβの量は、一緒にしたときには、ヒト患者における多発性硬化症の症状を低減するために有効である。もう一つの実施形態において、前記症状は、ＭＲＩでモニターされる多発性硬化症の疾患活動性、再発率、身体的能力障害の蓄積、再発の頻度、確認される疾患進行までの時間減少、確認される再発までの時間減少、臨床的悪化の頻度、脳萎縮症、ニューロン機能障害、ニューロン損傷、ニューロン変性、ニューロンアポトーシス、確認される進行のリスク、または確認される疾患進行までの時間、視覚機能の悪化、疲労、運動障害、認識障害、脳容積の減少、全体の脳ＭＴＲヒストグラムで観察される異常、並びに一般の健康状態、機能状態、生活の質、および／または作業時の症状の重篤度悪化である。
【００４９】
一つの実施形態において、前記ラキニモドの量および前記インターフェロンβの量は、一緒にしたときには、脳容積の減少を低減または阻止するために効果的である。もう一つの実施形態において、脳容積はパーセント脳容積変化（ＰＢＶＣ）により測定される。
【００５０】
一つの実施形態において、前記ラキニモドの量および前記インターフェロンβの量は、一緒にすると、確認される疾患進行までの時間を増大させるために効果的である。もう一つの実施形態において、確認される疾患進行までの時間は２０〜６０％増大する。更にもう一つの実施形態において、確認される疾患進行までの時間は少なくとも５０％増大する。
【００５１】
もう一つの実施形態において、前記ラキニモドの量および前記インターフェロンβの量は、一緒に摂取したときに、全体の脳ＭＴＲヒストグラムにおいて観察される異常を減少させるのに効果的である。
【００５２】
一つの実施形態において、前記身体的能力障害の蓄積は、クルツケの拡大された能力障害状態スケールスコア（Kurtzke Expanded Disability Status Scale［ＥＤＳＳ］スコア）により測定される。もう一つの実施形態において、身体的能力障害の蓄積は、クルツケの拡大された能力障害状態スケール（ＥＤＳＳ）スコアにより測定された、確認される疾患進行までの時間によって評価される。もう一つの実施形態において、前記患者は、ラキニモドの投与前に０〜５．５のＥＤＳＳスコアを有する。もう一つの実施形態において、前記患者は、ラキニモドの投与前に１．５〜４．５のＥＤＳＳスコアを有する。もう一つの実施形態において、前記患者は、ラキニモドの投与前に５．５以上のＥＤＳＳスコアを有する。もう一つの実施形態において、前記確認される疾患進行はＥＤＳＳスコアの１ポイントの増加である。更にもう一つの実施形態において、前記確認される疾患進行はＥＤＳＳスコアの０．５ポイントの増加である。
【００５３】
一つの実施形態において、運動障害は時限２５フィート歩行（Timed-25 Foot Walk）試験により評価される。もう一つの実施形態において、運動障害は１２項目の多発性硬化症歩行スケール（ＭＳＷＳ−１２）自己評価アンケートにより評価される。もう一つの実施形態において、運動障害は歩行運動指数（ＡＩ）により評価される。もう一つの実施形態において、運動障害は６分間歩行（６ＭＷ）試験により評価される。更にもう一つの実施形態において、運動障害は下肢マニュアル筋肉試験（ＬＥＭＭＴ）テストにより評価される。
【００５４】
もう一つの実施形態において、前記ラキニモドの量および前記インターフェロンβの量は、一緒に摂取したときに、認識障害を低減するために有効なものである。もう一つの実施形態において、認識障害は、記号数字モダリティー試験（Digit Modalities Test；ＳＤＭＴ）スコアによって評価される。
【００５５】
一つの実施形態において、一般的な健康状態は、ＥｕｒｏＱｏＬ（ＥＱ５Ｄ）アンケート、患者の全体的印象（Subject Global impression；ＳＧＩ）、または変化の臨床的な全体的印象（Clinician Global impression of Change；ＣＧＩＣ）によって評価される。もう一つの実施形態では、機能的状態は、患者の短縮形総合健康調査（patient’s Short-Form General Health survey；３Ｆ−３６）の、患者が報告したアンケートスコアによって測定される。もう一つの実施形態において、生活の質は、ＥＱ５Ｄ、患者の一般的印象（ＳＧＩ）、または臨床的な変化の全体的印象（Clinician Global impression of Change；ＣＧＩＣ）によって評価される。もう一つの実施形態において、患者の３Ｆ−３６精神的側面のサマリースコア（patient’s SF-36 mental component summary score；ＭＳＣ）は改善される。もう一つの実施形態では、患者のＳＦ−３６身体的側面のサマリースコア（patient’s SF-36 physical component summary score；ＰＳＣ）が改善される。
【００５６】
一つの実施形態において、疲労度はＥＱ５Ｄ、患者の修正疲労衝撃スケール（patient’s Modified fatigue Impact Scale；ＭＦＩＳ）スコア、または疲労衝撃スケール（ＥＭＩＦ−ＳＥＰ）スコアのフランス語批准版によって評価される。もう一つの実施形態において、作業時の症状の重篤度は、作業の生産性および活動度の減損／一般的健康（ＷＰＡＩ−ＧＨ）のアンケートによって測定される。
【００５７】
一つの実施形態において、ラキニモドはラキニモドナトリウムである。もう一つの実施形態において、ラキニモドは経口投与により投与される。もう一つの実施形態において、ラキニモドは毎日投与される。もう一つの実施形態において、ラキニモドは１日１回を超える頻度で投与される。もう一つの実施形態において、ラキニモドは１日１回未満の頻度で投与される。
【００５８】
一つの実施形態において、投与されるラキニモドの量は０．６ｍｇ／日よりも少ない。もう一つの実施形態において、投与されるラキニモドの量は０．１〜４０．９ｍｇ／日である。もう一つの実施形態において、投与されるラキニモドの量は０．１〜２．５ｍｇ／日である。もう一つの実施形態において、投与されるラキニモドの量は０．２５〜２．０ｍｇ／日である。もう一つの実施形態において、投与されるラキニモドの量は０．５〜１．２ｍｇ／日である。もう一つの実施形態において、投与されるラキニモドの量は０．２５ｍｇ／日である。もう一つの実施形態において、投与されるラキニモドの量は０．３ｍｇ／日である。もう一つの実施形態において、投与されるラキニモドの量は０．５ｍｇ／日である。もう一つの実施形態において、投与されるラキニモドの量は０．６ｍｇ／日である。もう一つの実施形態において、投与されるラキニモドの量は１．０ｍｇ／日である。もう一つの実施形態において、投与されるラキニモドの量は１．２ｍｇ／日である。もう一つの実施形態において、投与されるラキニモドの量は０．５ｍｇ／日である。もう一つの実施形態において、投与されるラキニモドの量は２．０ｍｇ／日である。
【００５９】
一つの実施形態では、定期的投与の開始時のある期間において、意図した投与量とは異なる量の負荷量が投与される。もう一つの実施形態において、前記負荷量は意図した投与量の二倍である。更にもう一つの実施形態において、前記負荷量は、前記定期的投与の開始時に２日間投与される。
【００６０】
一つの実施形態において、前記インターフェロンβは、皮下注射または筋肉内注射によって投与される。もう一つの実施形態において、前記インターフェロンβはインターフェロンβ１ａであり、筋肉内に３０ｍｃｇで週に１回投与される。もう一つの実施形態において、前記インターフェロンβはインターフェロンβ１ｂであり、皮下に０．２５ｇで一日おきに投与される。もう一つの実施形態において、前記インターフェロンβはインターフェロンβ１ａであり、皮下に２２〜２４ｍｃｇで週に３回投与される。
【００６１】
一つの実施形態において、ラキニモドの投与はインターフェロンβの投与に実質的に先行する。もう一つの実施形態では、インターフェロンβの投与は実質的にラキニモドの投与に先行する。もう一つの実施形態において、前記ヒト患者はラキニモド療法を開始する前にインターフェロンβ療法を受けている。もう一つの実施形態において、前記ヒト患者は、ラキニモド療法を開始する前に少なくとも２４週に亘ってインターフェロンβ療法を受けている。もう一つの実施形態において、前記ヒト患者は、ラキニモド療法を開始する前に少なくとも２８週に亘ってインターフェロンβ療法を受けている。もう一つの実施形態において、前記ヒト患者は、ラキニモド療法を開始する前に少なくとも４４週に亘ってインターフェロンβ療法を受けている。もう一つの実施形態において、前記ヒト患者は、ラキニモド療法を開始する前に少なくとも５２週に亘ってインターフェロンβ療法を受けている。
【００６２】
一つの実施形態において、前記方法は更に、非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤｓ）、サリチレート、遅効性薬物、金化合物、ヒドロキシクロロキン、スルファサラジン、並びに遅効性薬物、副腎皮質ステロイド、細胞障害性薬物、免疫抑制剤および/または抗生物質の併用投与を含んでいる。
【００６３】
一つの実施形態において、ラキニモドおよびインターフェロンβの定期的投与は、少なくとも３日に亘って継続される。もう一つの実施形態において、ラキニモドおよびインターフェロンβの定期的投与は、少なくとも３０日を超えて継続される。もう一つの実施形態において、ラキニモドおよびインターフェロンβの定期的投与は、少なくとも４２日を超えて継続される。もう一つの実施形態において、ラキニモドおよびインターフェロンβの定期的投与は、８週間以上に亘って継続される。もう一つの実施形態において、ラキニモドおよびインターフェロンβの定期的投与は、少なくとも１２週に亘って継続される。もう一つの実施形態において、ラキニモドおよびインターフェロンβの定期的投与は、少なくとも２４週に亘って継続される。もう一つの実施形態において、ラキニモドおよびインターフェロンβの定期的投与は、６月以上に亘って継続される。
【００６４】
一実施形態において、ラキニモドおよびインターフェロンβの投与は、再発性多発性硬化症の症状を少なくとも２０％阻害する。もう一つの実施形態において、ラキニモドおよびインターフェロンβの投与は、再発性多発性硬化症の症状を少なくとも３０％阻害する。もう一つの実施形態において、ラキニモドおよびインターフェロンβの投与は、再発性多発性硬化症の症状を少なくとも５０％阻害する。もう一つの実施形態において、ラキニモドおよびインターフェロンβの投与は、再発性多発性硬化症の症状を少なくとも７０％阻害する。もう一つの実施形態において、ラキニモドおよびインターフェロンβの投与は、再発性多発性硬化症の症状を１００％超阻害する。もう一つの実施形態において、ラキニモドおよびインターフェロンβの投与は、再発性多発性硬化症の症状を３００％超阻害する。更にもう一つの実施形態において、ラキニモドおよびインターフェロンβの投与は、再発性多発性硬化症の症状を１０００％超阻害する。
【００６５】
一つの実施形態においては、単独で摂取するときの前記ラキニモドの量および単独で摂取するときの前記インターフェロンβの量のそれぞれが、前記ヒト患者を治療するために有効である。もう一つの実施形態において、単独で摂取するときの前記ラキニモドの量または単独で摂取するときの前記インターフェロンβの量の何れか、或いは単独で摂取したときの斯かる量の各々が、前記ヒト患者を治療するために有効ではない。
【００６６】
本発明はまた、ａ）ある量のラキニモドおよび医薬的に許容可能なキャリアを含有する第一の医薬組成物と；ｂ）ある量のインターフェロンβおよび医薬的に許容可能なキャリアを含有する第二の医薬組成物と；ｃ）多発性硬化症に罹患した、または臨床的に摘出された症候群を呈するヒト患者を治療するために、前記第一および第二の医薬組成物を一緒に使用するための指示書とを含んでなるパッケージを提供する。
【００６７】
一つの実施形態において、前記第一の医薬組成物は液体の形態である。もう一つの実施形態において、前記第一の医薬組成物は固体の形態である。もう一つの実施形態において、前記第一の医薬組成物はカプセルの形態である。もう一つの実施形態において、前記第一の医薬組成物は錠剤の形態である。もう一つの実施形態において、前記錠剤は、酸素がコアに接触するのを妨げるコーティングで被覆されている。もう一つの実施形態において、前記コーティングは、セルロースポリマー、粘着防止剤（detackifier）、光沢増強剤、および色素を含んでいる。
【００６８】
一つの実施形態において、前記第一の医薬組成物は、更にマンニトールを含んでいる。もう一つの実施形態において、前記第一の医薬組成物は、更にアルカリ化剤を含んでいる。もう一つの実施形態において、該アルカリ化剤はメグルミンである。もう一つの実施形態において、前記第一の医薬組成物は更に、酸化還元剤を含んでいる。
【００６９】
一つの実施形態において、前記第一の医薬組成物は安定であり、且つアルカリ化剤または酸化還元剤を含まない。もう一つの実施形態において、前記第一の医薬組成物は安定であり、且つ崩壊剤を含まない。もう一つの実施形態において、前記第一の医薬組成物は更に潤滑剤を含む。もう一つの実施形態において、前記潤滑剤は、個体粒子として前記組成物中に存在する。もう一つの実施形態において、前記前記潤滑剤は、フマル酸ステアリルナトリウムまたはステアリン酸マグネシウムである。
【００７０】
一つの実施形態において、前記第一の医薬組成物は、更に充填剤を含んでいる。もう一つの実施形態において、前記充填剤は固体粒子として前記組成物中に存在する。もう一つの実施形態において、前記充填剤はラクトース、ラクトースモノ水和物、澱粉、イソマルト、マンニトール、澱粉グリコール酸ナトリウム、ソルビトール、噴霧乾燥したラクトース、無水ラクトース、またはそれらの組み合わせである。もう一つの実施形態において、前記充填剤はマンニトールまたはラクトースモノ水和物である。
【００７１】
一つの実施形態において、前記パッケージは更に、乾燥剤を含んでいる。もう一つの実施形態において、前記乾燥剤はシリカゲルである。
【００７２】
一つの実施形態において、前記第一の医薬組成物は安定であり、４％以下の水分含量を有する。もう一つの実施形態において、ラキニモドは固体粒子として前記組成物中に存在する。
【００７３】
一実施形態において、前記パッケージは、１リットル当たり１５ｍｇ／日以下の水分透過性を有するシールされた包装である。もう一つの実施形態において、前記シールされたパッケージは、最大水分透過性が０．００５ｍｇ／日以下のブリスターパックである。もう一つの実施形態において、前記シールされたパッケージはボトルである。もう一つの実施形態において、前記ボトルは熱誘導ライナー（heat induction liner）で閉鎖される。もう一つの実施形態において、前記シールされたパッケージはＨＤＰＥボトルを含んでいる。もう一つの実施形態において、前記シールされたパッケージは酸素吸収剤を含んでいる。もう一つの実施形態において、酸素吸収剤は鉄である。
【００７４】
一実施形態において、前記組成物中のラキニモドの量は０．６ｍｇ未満である。もう一つの実施形態において、前記組成物中のラキニモドの量は０．１〜４０．０ｍｇである。もう一つの実施形態において、前記組成物中のラキニモドの量は０．１〜２．５ｍｇである。もう一つの実施形態において、前記組成物中のラキニモドの量は０．２５〜２．０ｍｇである。もう一つの実施形態において、前記組成物中のラキニモドの量は０．５〜１．２ｍｇである。もう一つの実施形態において、前記組成物中のラキニモドの量は０．２５ｍｇである。もう一つの実施形態において、前記組成物中のラキニモドの量は０．３ｍｇである。もう一つの実施形態において、前記組成物中のラキニモドの量は０．５ｍｇである。もう一つの実施形態において、前記組成物中のラキニモドの量は０．６ｍｇである。もう一つの実施形態において、前記組成物中のラキニモドの量は１．０ｍｇである。もう一つの実施形態において、前記組成物中のラキニモドの量は１．２ｍｇである。もう一つの実施形態において、前記組成物中のラキニモドの量は１．５ｍｇである。更にもう一つの実施形態において、前記組成物中のラキニモドの量は２．０ｍｇである。
【００７５】
本発明はまた、多発性硬化症に罹患したヒト患者または臨床的に摘出された症候群を呈するヒト患者の治療におけるインターフェロンβとの付加療法または併用療法として使用するためのラキニモドを提供する。
【００７６】
本発明はまた、多発性硬化症に罹患したヒト患者または臨床的に摘出された症候群を呈するヒト患者の治療において使用するために、ある量のラキニモドおよびある量のインターフェロンβを含有し、前記ラキニモドおよび前記インターフェロンβは同時に、または同時存在的に投与される医薬組成物を提供する。
【００７７】
本発明はまた、ある量のラキニモドおよびある量のインターフェロンβを含有する医薬組成物を提供する。
【００７８】
一つの実施形態において、前記医薬組成物は液体の形態である。もう一つの実施形態において、前記医薬組成物は固体の形態である。もう一つの実施形態において、前記医薬組成物はカプセルの形態である。もう一つの実施形態において、前記医薬組成物は錠剤の形態である。もう一つの実施形態において、前記錠剤は、酸素がコアに接触するのを妨げるコーティングで被覆されている。もう一つの実施形態において、前記コーティングは、セルロースポリマー、粘着防止剤（detackifier）、光沢増強剤、および色素を含んでいる。
【００７９】
一つの実施形態において、前記医薬組成物は、更にマンニトールを含んでいる。もう一つの実施形態において、前記医薬組成物は、更にアルカリ化剤を含んでいる。もう一つの実施形態において、該アルカリ化剤はメグルミンである。更にもう一つの実施形態において、前記医薬組成物は更に、酸化還元剤を含んでいる。
【００８０】
一つの実施形態において、前記医薬組成物は、アルカリ化剤または酸化還元剤を含まない。もう一つの実施形態において、前記医薬組成物はアルカリ化剤を含まず、また酸化還元剤を含まない。
【００８１】
一つの実施形態において、前記医薬組成物は安定で且つ崩壊剤を含まない。もう一つの実施形態において、前記医薬組成物は更に潤滑剤を含んでいる。もう一つの実施形態において、前記潤滑剤は前記組成物の中に固体粒子として存在する。もう一つの実施形態において、前記潤滑剤はステアリルフマル酸ナトリウム、またはステアリン酸マグネシウムである。
【００８２】
一実施形態において、前記医薬組成物は更に充填剤を含有する。もう一つの実施形態において、前記充填剤は固体粒子として前記組成物中に存在する。もう一つの実施形態において、前記充填剤はラクトース、ラクトースモノ水和物、澱粉、イソマルト、マンニトール、澱粉グリコール酸ナトリウム、ソルビトール、噴霧乾燥したラクトース、無水ラクトース、またはそれらの組み合わせである。もう一つの実施形態において、前記充填剤はマンニトールまたはラクトースモノ水和物である。
【００８３】
一実施形態において、前記組成物中のラキニモドの量は０．６ｍｇ未満である。もう一つの実施形態において、前記組成物中のラキニモドの量は０．１〜４０．０ｍｇである。もう一つの実施形態において、前記組成物中のラキニモドの量は０．１〜２．５ｍｇである。もう一つの実施形態において、前記組成物中のラキニモドの量は０．２５〜２．０ｍｇである。もう一つの実施形態において、前記組成物中のラキニモドの量は０．５〜１．２ｍｇである。もう一つの実施形態において、前記組成物中のラキニモドの量は０．２５ｍｇである。もう一つの実施形態において、前記組成物中のラキニモドの量は０．３ｍｇである。もう一つの実施形態において、前記組成物中のラキニモドの量は０．５ｍｇである。もう一つの実施形態において、前記組成物中のラキニモドの量は０．６ｍｇである。もう一つの実施形態において、前記組成物中のラキニモドの量は１．０ｍｇである。もう一つの実施形態において、前記組成物中のラキニモドの量は１．２ｍｇである。もう一つの実施形態において、前記組成物中のラキニモドの量は１．５ｍｇである。更にもう一つの実施形態において、前記組成物中のラキニモドの量は２．０ｍｇである。
【００８４】
本発明は更に、多発性硬化症に罹患したヒト患者または臨床的に摘出された症候群を呈するヒト患者の治療を治療するための併合剤の調製における、ある量のラキニモドおよびある量のインターフェロンβの使用であって、前記ラキニモドおよび前記インターフェロンβは同時に、または同時存在的に投与される使用を提供する。
【００８５】
本発明はまた、インターフェロンβとの付加療法または併用療法として、多発性硬化症に罹患したヒト患者または臨床的に摘出された症候群を呈するヒト患者の治療において使用するためのある量のラキニモドを含有する医薬組成物であって、前記使用は、前記医薬組成物およびインターフェロンβを前記患者に定期的に投与することによるものである医薬組成物を提供する。
【００８６】
本発明は更に、ラキニモドとの付加療法または併用療法として、多発性硬化症に罹患したヒト患者または臨床的に摘出された症候群を呈するヒト患者の治療において使用するためのある量のインターフェロンβを含有する医薬組成物であって、前記使用は、前記医薬組成物およびラキニモドを前記患者に定期的に投与することによるものである医薬組成物を提供する。
【００８７】
上記の実施形態について、ここに開示した各実施形態は、他の開示された実施形態の各々に適用可能であると思われる。加えて、前記パッケージおよび医薬組成物の実施形態に記載した要素は、ここに記載した方法の実施形態でも使用できるものである。
【００８８】
＜ラキニモド＞
ラキニモドの混合物、組成物、およびそれらの製造のための方法は、例えば米国特許第６，０７７，８５１号、米国特許第７，８８４，２０８号、米国特許第７，９８９，４７３号、米国特許第８，１７８，１２７号、米国特許出願第２０１０−００５５０７２号、米国特許出願第２０１２−００１０２３８号、および米国特許出願第２０１２−００１０２３９号に記載されており、これらの各々の全体を本願明細書の一部として援用する。
【００８９】
種々の状態の治療のためのラキニモドの使用、および対応する投与量および療法が、米国特許第６，０７７，８５１号（多発性硬化症、インスリン依存性糖尿病、全身性紅斑性狼瘡、リウマチ性関節炎、炎症性腸疾患、乾癬、炎症性呼吸器疾患、アテローム硬化症、発作、およびアルツハイマー病）、米国特許出願公開第２０１１−００２７２１９号（クローン病）、米国特許出願公開第２０１０−０３２２９００号（再発−寛解性多発性硬化症）、米国特許出願公開第２０１１−００３４５０８号（脳由来の神経栄養性因子（BDNF）関連疾患）、米国特許出願公開第２０１１−０２１８１７９号（活性ループス腎炎）、米国特許出願公開第２０１１−０２１８２０３号（リウマチ性関節炎）、米国特許出願公開第２０１１−０２１７２９５号（活性ループス関節炎）、および米国出願公開第２０１２−０１４２７３０号（ＭＳ患者における疲労軽減、生活の質改善、および神経保護の提供）に記載されており、これらの各々の全体を本願明細書の一部として援用する。
【００９０】
＜商業的に入手可能なインターフェロンβ（ＩＦＮ−β）＞
商業的に入手可能なＩＦＮ−βには、アボネックス（Avonex；登録商標）、ベスタセロン（Betaseron；登録商標）、エクスタビア（extavia；登録商標）およびレビフ（Rebif；登録商標）が含まれる。ＭＳを治療するために推奨されるアボネックス（登録商標）の投与量は、週に１回筋肉内に注射される３０ｍｇである。ＭＳを治療するために推奨されるエクスタビア（登録商標）の投与量は、一日おきに皮下注射される０．２５ｍｇである。ＭＳを治療するために推奨されるレビフ（登録商標）の投与量は、週に３回皮下注射される０．２２ｍｃｇでまたは４４ｍｃｇある。
【００９１】
本願において使用されるラキニモドの医薬的に許容可能な塩は、リチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、マンガン、銅、亜鉛、アルミニウムおよび鉄を含んでいる。ラキニモドの塩形成およびその調製法が、例えば米国特許第７，５８９，２０８号およびＰＣＴ国際出願公開ＷＯ2005/074899に記載されており、これらを本明細書の一部として援用する。
【００９２】
ラキニモドは、意図した投与形態に関して適切に、また従来の医薬プラクティスに一致して選択された、適切な医薬希釈剤、増量剤、賦形剤、または担体（ここでは、一括して医薬的に許容可能なキャリアと称する）との混合物として投与することができる。この単位は、経口投与に適した形態であろう。ラキニモドは単独で投与できるが、一般的には医薬的に許容可能なキャリアと混合され、また錠剤もしくはカプセル、リポソームの形態で、または凝集された粉末として同時投与される。適切な固体キャリアの例には、ラクトース、蔗糖、ゼラチン、および観点が含まれる。呑み込みまたは咀嚼を容易にするように、カプセルまたは錠剤を処方および製造することができる；他の固体形態には、顆粒およびバルク粉末が含まれる。
【００９３】
錠剤は、適切なバインダ、潤滑剤、崩壊剤（ディスインテグレータ）、着色剤、風味剤、流動性誘起剤、および溶融剤を含有してよい。例えば、投与量単位形態の錠剤またはカプセルでの経口投与のためには、活性薬物成分は、経口で無毒の医薬的に許容可能な不活性キャリア、例えばラクトース、ゼラチン、寒天、澱粉、スクロース、グルコース、メチルセルロース、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、マンニトール、ソルビトール、微結晶セルロース等と組み合わせることができる。適切なバインダには、澱粉、ゼラチン、グルコースまたはβラクトースのような天然糖、コーンスターチ、天然および合成のガム（例えばアカシア、トラガカンスまたはアルギン酸ナトリウム）、ポビドン、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、およびワックス等が含まれる。これらの投与量形態に用いられる潤滑剤には、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ステアリン酸、ステアリルフマル酸ナトリウム、およびタルク等が含まれる。崩壊剤（ディスインテグレータ）には、澱粉、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガム、クロスカルメロースナトリウム、および澱粉グリコール酸ナトリウム等が含まれる。
【００９４】
本発明の経口投与量形態を処方するために使用してよい技術、医薬的に許容可能なキャリアおよび賦形剤の特別な例は、例えば、米国特許第７，５８９，２０８号、ＰＣＴ国際出願公開ＷＯ  ２００５／０７４８９９、ＷＯ  ２００７／０４７８６３、および２００７／１４６２４８に記載されている。
【００９５】
本発明において有用な投与量形態を作製するための一般技術および組成は、以下の文献の中に記載されている：現代の薬学、第９および１０章（Banker & Rhodes, Editors, 1979）；医薬投与量形態：錠剤（Lieberman et al., 1981）；アンセル（Ansel）、医薬投与量形態への序文第二版（１９７６）；レミングトンの薬学、第１７版（Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985）；薬学における進歩（David Ganderton, Trevor Jones, Eds., 1992）；薬学における進歩第７巻（David Ganderton, Trevor Jones, James McGinity, Eds., 1995）；医薬投与量形態のための水性ポリマーコーティング（薬物および薬学シリーズ３６ (James McGinity, Ed., 1989)）；薬学的粒子キャリア：治療的応用：薬物および薬学、第６１巻（Alain Rolland, Ed., 1993）；胃腸管への薬物デリバリー（Ellis Horwood Books in the Biological Sciences. Series in Pharmaceutical Technology; J. G. Hardy, S. S. Davis, Clive G. Wilson, Eds）；現代の薬学薬物および薬学第４０巻（Gilbert S. Banker, Christopher T. Rhodes, Eds）。これらの文献の全体を、本明細書の一部として本願に援用する。
【００９６】
インターフェロンβと共にラキニモドを使用して再発性多発性硬化症に罹患したヒト患者を治療するための方法であって、各薬剤単独であるよりも、より有効な治療を提供する方法が開示される。再発性多発性硬化症のためのラキニモドの使用は、例えば、米国特許第６，０７７，８５１号において先に示唆されている。しかし、驚くべきことに、本発明者等は、ラキニモドおよびインターフェロンβ（ＩＦＮ−β）の併用が、各薬剤単独と比較したときに、再発性多発性硬化症の治療のために特に有効であることを発見した。
【００９７】
＜用語＞
ここで使用するとき、別途述べない限り、次の各用語は以下の定義を有するものとする。
【００９８】
ここで使用するとき、「ラキニモド」とはは、ラキニモド酸またはその医薬的に許容可能な塩を意味する。
【００９９】
ここで使用するとき、ミリグラムで測定したときのラキニモドの「量」または「投与量」は、製剤の形態にかかわらず、該製剤中に存在するラキニモド酸のミリグラム数を意味する。「０．６ｍｇのラキニモドの投与量」は、製剤の形態にかかわらず、該製剤中のラキニモド酸の量が０．６ｍｇであることを意味する。従って、塩（例えばラキニモドナトリウム塩）の形態では、０．６ｍｇのラキニモドの投与量を与えるために必要な塩形態の重量は、追加の塩イオンの存在に起因して、０．６ｍｇよりも大きいであろう（例えば０．６４ｍｇ）。
【０１００】
ここで使用するとき、数値または範囲の関係での「約」は、明細書に記載し、または請求項に記載した数値または範囲の±１０％を意味する。
【０１０１】
ここで使用するとき、化学的実体を「含まない」組成物とは、該化学的実体が当該処方の一部ではなく、また製造プロセスの何れかの部分において積極的に添加されなかったにも拘わらず、当該組成物が不可避的量の化学的実体を含むことを意味する。
【０１０２】
例えば、アルカリ化剤を「含まない」組成物とは、アルカリ化剤は、もし存在していたとしても、重量で当該組成物の微少成分であることを意味する。好ましくは、ある組成物がある成分を「含まない」とき、該組成物は０．１重量％、０．０５重量％、０．０２重量％、または０．０１重量％未満の当該成分を含んでいる。
【０１０３】
ここで使用するとき、「アルカリ化剤」は、「アルカリ性反応成分」または「アルカリ試薬」と互換的に使用されるものであり、それが存在している医薬組成物中のプロトンを中和し、且つ該医薬組成物のｐＨを上昇させるような、何れかの医薬的に許容可能な賦形剤を意味する。
【０１０４】
ここで使用するとき、「酸化還元剤」とは、「抗酸化剤」、「還元剤」および「キレート化剤」を含んでなる一群の化学物質を意味する。
【０１０５】
ここで使用するとき、「抗酸化剤」とは、トコフェロール、メチオニン、グルタチオン、トコトリエノール、ジメチルグリシン、ベタイン、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、ツルメリン（turmerin）、ビタミンＥ、パルミチン酸アスコルビル、トコフェロール、メシル酸デテロキシム（deteroxime mesylate）、メチルパラベン、エチルパラベン、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、没食子酸プロピル、メタ重亜硫酸ナトリウムもしくはカリウム、亜硫酸ナトリウムもしくはカリウム、αトコフェロールもしくはその誘導体、アスコルビン酸ナトリウム、エデト酸二ナトリウム、ＢＨＡ（ブチル化ヒドロキシアニソール）、上記化合物の医薬的に許容可能な塩もしくはエステル、およびそれらの混合物を意味する。
【０１０６】
ここで使用するとき、「抗酸化剤」の用語はまたフラボノイド類、例えばケルセチン、モリン（morin）、ナリンゲニンおよびヘスペレチン、タキシホリン（taxifolin）、アフゼリン、ケルシトリン、ミリシトリン、ゲニステイン、アピゲニン、およびビオカニンＡ、フラボン、フラボピリドール；イソフラボノイド類、例えば大豆イソフラボノイド、ゲニスタイン；カテキン類、例えば茶カテキン、没食子酸エピガロカテキン、フラボノール、エピカテキン、ヘスペレチン、クリシン（chrysin）、ジオスミン、ヘスペリジン、ルテオリン、およびルチンを意味する。
【０１０７】
ここで使用する「還元剤」とは、チオール含有化合物、チオグリセロール、メルカプトエタノール、チオグリコール、チオジグリコール、システイン、チオグルコース、ジチオトレイトール（ＤＴＴ）、ジチオ−ビス−マレイミドエタン（ＤＴＭＥ）、２，６−ジ−tert−ブチル−４−メチルフェノール（ＢＨＴ）、亜ジチオン酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、メタ亜硫酸水素ホルムアミジンナトリウム（formamidine sodium metabisulphite）、および亜硫酸水素アンモニウムからなる群から選択される化合物を言う。
【０１０８】
ここで使用するとき、「キレート化剤」とは、ペニシラミン（penicillamine）、トリエンチン（trientine）、Ｎ，Ｎ’−ジエチルジチオカルバメート（ＤＤＣ）、２，３，２’−テトラアミン（２，３，２’−ｔｅｔ）、ネオキュプロイン、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラキス（２−ピリジルメチル）エチレンジアミン（ＴＰＥＮ）、１，１０−フェナントロリン（ＰＨＥ）、テトラエチレンペンタミン、トリエチレンテトラミン、およびトリス（２−カルボキシエチル）ホスフィン（ＴＣＥＰ）、フェリオキサミン、ＣＰ９４、ＥＤＴＡ、メタンスルホネート塩としてのデフェロキサミンＢ（ＤＦＯ）［デスフェリオキミンメシレート（ＤＦＯＭ）としても知られる］、ノバルチス社（以前のチバ−ガイギー社）から得られるデスフェラール、およびアポフェリチンからなる群から選択される化合物を言う。
【０１０９】
ここで使用するとき、医薬組成物が、その保存の間に、活性医薬成分の物理的安定性／一体性および／または化学的安定性／一体性を保存するときに、該医薬組成物は「安定」である。更に、「安定な医薬組成物」は、時間ゼロにおける分解生成物のレベルと比較したとき、４０℃／７５％ＲＨにおいて６月後に５％を越えない、または５５℃／７５％ＲＨにおいて２週後に３％を超えないレベルの分解生成物によって特徴づけられる。
【０１１０】
ここで使用するとき、「組み合わせ（併用）」とは、同時投与または同時存在的投与の何れかによる治療において使用するための、薬剤の集合体を意味する。同時投与とは、ラキニモドおよびＩＦＮ−βの混合物（真の混合物、懸濁液、エマルジョン、または他の物理的組み合わせの何れか）の投与を意味する。この場合、当該組み合わせは、ラキニモドおよびＩＦＮ−βの混合物、または投与の直前に合体される別々の容器中のこれら薬剤であってよい。当時存在的投与とは、ラキニモドまたはＩＦＮ−βの単独の活性と比較したときに相乗的な活性が観察される、ラキニモドおよびＩＦＮ−βの同時または十分に近接した時点での別々の投与を言う。
【０１１１】
ここで使用するとき、「付加」または「付加療法」とは、治療に使用するための薬剤の集合体を意味し、ここで治療を受ける患者は、一以上の薬剤の第一の療法を開始した後、この第一の療法に加えて、一以上の異なる薬剤の第二の療法を開始する結果として、該治療に使用される全部ではない薬剤が同時に開始されるようになっている。例えば、既にＩＦＮ−β療法を受けている患者に対してラキニモド療法を加える。
【０１１２】
ここで使用するとき、ラキニモドおよび／またはインターフェロンβのある量を参照して「有効な」とは、本発明の様式で使用したときに、過度の副作用（例えば毒性、刺激性またはアレルギー性の反応）を伴わずに、合理的な利益／リスク比に見合った望ましい治療的反応を生じるために十分な、ラキニモドおよび／またはインターフェロンβの量を言う。
【０１１３】
「患者に投与する」または「（ヒト）患者に投与する」とは、状態（例えば病的状態）に伴う症状を緩和、治癒または軽減するために、対象／患者に対して医療、薬物、または治療を与え、施し、または適用することを意味する。
【０１１４】
ここで使用する「治療する」の用語は、例えば、疾患または障害、例えばＲＭＳの阻害、後退または静止を誘導すること、或いは、疾患または障害の重篤度を低下させ、抑制し、阻止し、軽減すること、または除去し、もしくは実質的に除去し、もしくは寛解させることを包含する。ＣＩＳを呈する患者に適用されるときの「治療する」とは、臨床的に明確な多発性硬化症（ＣＤＭＳ）の発症を遅延させること、ＣＤＭＳへの進行を遅延させること、ＣＤＭＳへの転換リスクを低減すること、または多発性硬化症に合致する最初の臨床的発症を経験し、ＣＤＭＳに発展する高いリスクをもった患者における再発の頻度を低減することを意味することができる。
【０１１５】
患者における疾患の進行または疾患の合併症の「阻止」とは、当該患者における疾患の進行および／または疾患の合併症を防止または低減することを意味する。
【０１１６】
ＲＭＳに付随する「症状」とは、ＲＭＳに付随する何らかの臨床的または研究室的な徴候を含むものであり、患者が感じ取ることができ、または観察できるものに限定されない。
【０１１７】
ここで使用するとき、「再発性多発性硬化症に罹患した患者」とは、再発性多発性硬化症（ＲＭＳ）を有すると臨床的に診断された患者を意味し、ここでのＲＭＳには再発−寛解性多発性硬化症（ＲＲＭＳ）および二次的進行性多発性硬化症（Secondary Progressive multiple sclerosis；ＳＰＭＳ）を含むものである。
【０１１８】
ここで使用するとき、「ベースライン」にいる患者とは、ラキニモドの投与前の患者である。
【０１１９】
ここで使用する「ＭＳを発症するリスクにある患者」（即ち、臨床的に明確なＭＳ）とは、ＭＳについての何れか既知のリスク因子を呈示する患者である。ＭＳについての既知のリスク因子には、臨床的に摘出された症候群（ＣＩＳ）、病巣を伴わないＭＳを示唆する一回の発作、臨床的発作を伴わない病巣の存在（ＣＮＳ、ＰＮＳ、またはミエリン鞘の何れかにおけるもの）、環境因子（地理学的位置、気候、食事、毒素、日光）、遺伝的性質（ＨＬＡ−ＤＲＢ１、ＩＬ７Ｒ−α、およびＩＬ２Ｒ−αをコードする遺伝子の変化）、および免疫学的成分（エプスタイン・バーウイルスのようなウイルス感染、高アビディーのＣＤ４＋Ｔ細胞、ＣＤ８＋Ｔ細胞、抗ＮＦ−Ｌ、抗ＣＳＦ・１１４（Ｇｌｃ））の何れか一つが含まれる。
【０１２０】
ここで使用する「臨床的に摘出された症候群（ＣＩＳ）」とは、１）例えば下記症状の発作として現れる、ＭＳを示唆する一回の臨床的発作（ここでは「最初の臨床的事象」および「最初の脱髄事象」と互換的に使用される）：視神経炎、視野のぶれ、複視、不随意急速眼球運動、失明、平衡感覚喪失（loss of balance）、震顫、運動失調、眩暈、手足不器用症（clumsiness of a limb）、協調運動障害（lack of co-ordination）、一以上の四肢の虚弱（weakness of one or more extremity）、筋緊張変化、筋硬直、痙攣、刺痛、感覚異常、灼熱感、筋肉痛（muscle pains）、顔面痛、三叉神経痛、穿刺痛（stabbing sharp pains）、灼熱性刺痛（burning tingling pain）、口重（slowing of speech）、言葉の不明瞭化、発声リズムの変化（changes in rhythm of speech）、嚥下障害、疲労、膀胱トラブル（尿意逼迫、頻尿、残尿および失禁を含む）、腸トラブル（便秘、腸制御の喪失を含む）、性交不能、性的覚醒減退、感覚喪失、熱過敏症（sensitivity to heat）、短期記憶の喪失（loss of short term memory）、集中力の喪失、または判断力または推理力の喪失；および２）ＭＳを示唆する少なくとも一つの病巣を意味する。特別な例において、ＣＩＳ診断は一回の臨床的発作、およびＭＳを示唆する直径６ｍｍ以上の少なくとも二つの病巣に基づくであろう。
【０１２１】
「再発率」とは、単位時間当たりの確認された再発の回数である。
【０１２２】
「年間再発率」とは、各患者の確認された再発回数を、該患者が薬物研究の対象とされた日数で除し且つ３６５を乗じた平均値である。
【０１２３】
「拡大された能力障害状態スケール」または「ＥＤＳＳ」は、多発性硬化症の状態を分類および標準化するために屡々使用される評価システムである。このスコアは正常な神経学的検査を表す０．０から、ＭＳによる死亡を表す１０．０に亘る。このスコアは、身体的機能を制御する中枢神経系の領域である機能的システム（ＦＳ）の、神経学的試験および検査に基づいている。これらの機能的システムは：錘体路（歩行する能力）、小脳（協調）、脳幹（言語能力および嚥下）、感覚（接触および痛み）、腸および膀胱機能、視覚、精神、その他（ＭＳによる何れか他の神経学的所見）である（Kurtzke JF, 1983）。
【０１２４】
ＥＤＳＳの「確認される進行」、またはＥＤＳＳスコアにより測定された「確認される疾患進行」は、少なくとも３月間持続するベースラインＥＤＳＳから１ポイントの増加として定義される。加えて、再発の間は進行の確認はできない。
【０１２５】
「有害事象」または「ＡＥ」とは、医薬製品を投与された臨床試験患者における、治療との因果関係を持たない何らかの有害な医学的出来事を意味する。従って、有害事象とは、調査対象である医薬製品に関連すると看做されるものであっても、そうでなくとも、調査対象である医薬製品の使用と一時的に関連した異常な実験室的所見、症状、または疾患を含む、何らかの好ましくない且つ意図しない徴候であり得る。
【０１２６】
「Ｇｄ-増強病巣」とは、血液−脳関門の破壊から生じる病巣を言うものであり、ガドリニウム造影剤を使用する造影研究において現れる。ガドリニウム増強病巣は典型的には病巣形成の６週間以内に生じるので、ガドリニウム増強は病巣の年齢に関する情報を提供する。
【０１２７】
「磁化移動撮像」または「ＭＴＩ」は、バルク水プロトンとマクロ分子プロトンとの間の磁化相互作用（双極子および／または化学交換を介した）に基づいている。オフ共鳴放射線周波数（off resonance radio frequency pulse）パルスをマクロ分子プロトンに印加することによって、これらプロトンの飽和が、次いでバルク水プロトンへと移動される。その結果は、組織マクロ分子とバルク水の間でのＭＴの大きさに依存した、信号における減少である（可視プロトンの正味の磁化が低下される）。「ＭＴ」または「磁化移動」とは、拘束された運動を有する水の水素核から多くの自由度で移動する水の水素核への、縦方向磁化の移動を言う。ＭＴＩでは、マクロ分子の存在または不存在（例えば膜または脳組織における）を見ることができる（Mehta, 1996; Grossman, 1994）。
【０１２８】
「磁化共鳴スペクトロスコピー」または「ＭＲＳ」とは、磁気共鳴撮像（ＭＲＩ）に関連した特殊な技術である。ＲＭＳは、身体組織における異なる代謝物のレベルを測定するために使用される。このＭＲ信号は、「励起される」アイソトープの異なる分子配列に対応した共鳴スペクトルを生じる。このサインは、一定の代謝障害、特に脳を冒す疾患を診断するため（Rosen, 2007）、並びに腫瘍代謝に関する情報を与えるため（Golder, 2007）に使用される。
【０１２９】
ここで使用するとき、「可動性」とは、歩行、歩行速度、歩調、脚筋肉の強さ、脚機能、および補助有りまたは補助無しで移動する能力に関する何れかの能力を言う。可動性は、一以上の幾つかの試験によって評価することができ、これら試験には異所運動指数、 時限２５フィート歩行（Time 25 foot walk）、６分間歩行（６MW）、下肢マニュアル筋肉試験（Lower Extremity Manual Muscle Test ）（ＬＥＭＭＴ）およびＥＤＳＳが含まれる。運動性はまた、例えばアンケートによって患者に報告させることもでき、該アンケートには１２項目の多発性硬化症歩行スケール（ＭＳＷＳ−１２）が含まれるが、これらに限定されない。可動性障害とは、可動性に関する何らかの機能障害、困難性または能力障害を言う。
【０１３０】
「Ｔ１重み付けＭＲＩ画像」とは、病巣を可視化させるＴ１コントラストを強調したＭＲ画像を言う。Ｔ１重み付け画像における異常領域は「低信号」であり、暗いスポットとして見える。これらのスポットは、一般に古い病巣である。
【０１３１】
「Ｔ２重み付けＭＲＩ画像」とは、病巣を可視化させるＴ２コントラストを強調したＭＲ画像を言う。Ｔ２病巣は、新しい炎症活動を表す。
【０１３２】
「６分間歩行（６ＭＷ）試験」とは、ＣＯＰＤのもつ患者において運動能力を評価するために開発された、通常使用される試験である（Guyatt, 1985）。それはまた、多発性硬化症感謝における可動性を測定するためにも使用されてきた（Clinical Trials Website）。
【０１３３】
「時限２５フィート歩行」または「Ｔ２５−ＦＷ」は、時限２５フィート歩行に基づく定量的可動性および脚機能特性試験である。患者は、明瞭にマークされた２５フィート経路の一端に向けられ、できるだけ迅速に且つ安全に２５フィート歩くように指示される。時間は、出発すべき旨の指示の開始から計算され、患者が２５フィートの標識に到達したときに終了する。この作業は、患者に同じ距離を歩いて戻らせることにより、直ちに再度執行される。患者は、この作業を行うときに補助器具を使用してもよい。Ｔ２５−ＦＷのスコアは、２回の完全なトライアルの平均である。このスコアは個別に使用することができ、或いはＭＳＦＣ複合スコア（国立ＭＳ協会ウエブサイト）の一部として使用することができる。
【０１３４】
多発性硬化症の中心的症状の一つは疲労である。疲労は、幾つかの試験により測定することができ、それにはフランス語批准版の疲労衝撃スケール（ＥＭＩＦ−ＳＥＰ）スコアの減少、およびヨーロッパ生活の質（ＥｕｒｏＱｏＬ）アンケート（ＥＱ５Ｄ）が含まれるが、これらに限定されない。ＭＳ患者の一般的健康状態および生活の質を評価するためには、臨床医による変化の全般的印象（ＣＧＩＣ）および患者の全般的印象（ＳＧＩ）、並びにＥＱ−５Ｄを含む他の試験を使用できるが、これらに限定されるものではない。
【０１３５】
「歩行運動指数」または「ＡＩ」は、２５フィートを歩くために必要とされる時間および補助の程度を評価することによって可動性を査定するために、Ｈａｕｓｅｒ等により開発された評価スケールである。スコアは０（無症候および十分活動的）〜１０（寝たきり）に亘る。患者は、できるだけ迅速かつ安全に標識された２５フィートコースを歩くことを要請される。審査官は、必要とされた時間および補助のタイプ（例えば犬、歩行補助器、松葉杖）を記録する（Hauser, 1983）。
【０１３６】
「ＥＱ−５Ｄ」は、健康状態および治療の範囲に対して適用可能な健康成果の尺度として使用するための、標準化されたアンケート器具である。それは、ヘルスケアの臨床的および経済的評価、並びに集団健康調査に使用できる、健康状態のための簡単な説明的プロファイルおよび単一の指数値を提供する。ＥＱ−５Ｄは、当初は英国、フィンランド、オランダ、ノルウェーおよびスエーデンにおける７つのセンターの国際的、多言語的、学際的研究者のネットワークを含んでなる「ＥｕｒｏＱｏＬ」グループによって開発された。このＥＱ−５Ｄアンケートは公衆ドメインの中にあり、ＥｕｒｏＱｏＬから得ることができる。
【０１３７】
「ＳＦ−３６」は、３６項目の質問を備えた多目的かつ短縮形の健康調査であり、機能的健康および福祉スコア、並びに心理学に基づく身体的および精神的健康の要約尺度、および好みに基づく健康ユーティリティー指数の８スケールのプロファイルを生じる。それは、特定の年齢群、疾患群または治療群をターゲットにするものとは対照的に、一般的な尺度である。この調査は、ロードアイランド州プロヴィデンスのクオリティーメトリック社（QualityMetric, Inc）によって開発されたものであり、同社から入手することができる。
【０１３８】
「医薬的に許容可能なキャリア」とは、合理的な利益／リスク比に釣り合って、過大な副作用（例えば毒性、刺激性およびアレルギー反応）を伴わずに、ヒトおよび／または動物に使用するために適したキャリアまたは賦形剤を言う。それは、患者に問題の化合物を送達するための、医薬的に許容可能な溶媒、懸濁剤、または担体であることができる。
【０１３９】
パラメータ範囲が与えられる場合は、当該範囲内の全ての整数、およびその十分の一の倍数値もまた、本発明によって提供されるものである。例えば、「０．１〜２．５ｍｇ／日」には、０．１ｍｇ／日、０．２ｍｇ／日、０．３ｍｇ／日…２．５ｍｇ／日が含まれる。
【０１４０】
本発明は、以下の実験の詳細を参照することによって更に良く理解されるであろうが、当業者は、詳述された測定の実験が、後述の特許請求の範囲においてより完全に記載された本発明の単なる例示であることを容易に理解するであろう。
【実験の詳細】
【０１４１】
実施例１：  酢酸グラチラマー（ＧＡ）またはインターフェロンβ（ＩＦＮ−β）で治療されたマウスにおける、ラキニモド付加による効果の評価
最適投与量未満のラキニモド（１０ｍｇ／ｋｇ）を単独で、または酢酸グラチラマー（１２．５ｍｇ／ｋｇ）またはＩＦＮ−β（５００，０００ＩＵ／マウス）に付加して用いることにより、マウスを治療した。両方の場合に、この併用療法は、各々の単独療法に比較して改善された効果をもたらした。
【０１４２】
実施例２：  慢性ＥＡＥのＣ５７ＢＩマウスにおいて、単独で、またはラキニモドとの併用で、皮下（ｓ．ｃ．）に毎日投与されたインターフェロンβの活性
実験的な自己免疫性の脳脊髄炎（ＥＡＥ）は、ＭＳを含むヒトＣＮＳ脱髄性疾患の動物モデル（殆どは齧歯類で用いられる）である。
【０１４３】
Ｃ５７Ｂ１株のマウスにおいてＭＯＧ誘導されたＥＡＥが選択されたが、その理由は、これがＭＳ治療のための候補分子の薬効を試験するために確立されたＥＡＥモデルだからである。
【０１４４】
この実験では、インターフェロンβは、Ｃ５７Ｂ１株のマウスにおいてＭＯＧ誘導されたＥＡＥに対して、単独で、またはラキニモドと併用して、皮下に（ｓ．ｃ．）毎日投与する。両方とも、Ｃ５７Ｂ１株のマウスでＭＯＧ誘導されたＥＡＥにおける研究の開始時から投与された。
【０１４５】
＜一般的設計＞
第一日および４８時間後に、脳炎惹起性エマルジョン（ＭＯＧ／ＣＦＡ）の注射および百日咳毒素の腹腔内注射によって、全てのマウスに疾患を誘導させた。５０，０００および５０００，０００ＩＵ／マウスの投与レベルでのＩＦＮ−βを、皮下経路により毎日１回投与した（ＱＤ）。ラキニモドは、１０および２５ｍｇ／マウスの投与レベルで、毎日１回、経口で投与した（ＱＤ）。ＩＦＮ−βおよびラキニモドの両者を、疾患誘導ないし第１日から研究の終了まで、予防的に投与した。５００，０００の投与レベルのＩＦＮ−βの二つの追加群を、予防的に（第１日〜第７日）または発症（第８日〜第１８日）から治療して、予防的および治療的措置におけるＩＦＮ−βの活性を研究した。
【０１４６】
＜材料＞
インターフェロンβ−１ａ（ＩＦＮ−β）［レビフ（Rebif：登録商標）、 ４４μｇ／０．５ｍｌ／シリンジ、１．２×１０７単位（ＩＵ）／０．５ｍｌ／シリンジに等しい］、ラキニモド、ＰＢＳ（シグマ社）、百日咳毒素（シグマ社）、ＭＯＧ３５−５５（Mnf Novatide）、完全フロント・アジュバント（ＣＦＡ）（シグマ社）、塩水（Mnf-DEMO S.A）
健康で未経産の妊娠していない雌のマウスＣ５７ＢＬ／６株を研究に用いた。これらの動物は体重が１８〜２２グラムであり、受け入れ時にはほぼ８週齢であった。明らかに健康な動物を、治療を開始する前に任意に研究群に割り当てた。
【０１４７】
＜手順＞
ＥＡＥは、ＭＯＧ（１５０．０μｇ／マウス）および結核菌（M. tuberculosis）を含有するＣＦＡ（１ｍｇ・ＭＧ／ｍｌＣＦＡ）からなる脳炎誘発性混合物（エマルジョン）を注射することにより誘導された。容積０．２ｍＬの脳炎誘発性エマルジョンを、各マウスの脇腹に皮下注射した（投与量＝０．１５ｍｇ・ＭＯＧおよび０．２ｍｇ・ＭＴ／マウス）。０．２ｍL投与量容積の百日咳毒素を、誘導日および４８時間後に腹腔内に注射する（合計量は０．２μｇ／マウス；  １００．０ｎｇ／０．２ｍL／マウス）。これらのマウスを、各々が１３匹のマウスからなる以下の治療群に割り当てた。
【表１】
2014521659.tif 000002
【０１４８】
マウスに、種々の濃度のＩＦＮ−β（２．５×１０６および２．５×１０５ＩＵ／ｍＬ）を、皮下経路により、２００μＬ／マウスの容積投与量レベルで、それぞれ５０，０００および５００，０００ＩＵ／マウスに相当するように投与した。このラキニモド製剤は、第１日から毎日１回（ＱＤ）投与された。ラキニモドの投与とＩＦＮ−βの投与の間には４時間の間隔を維持した。
【０１４９】
＜実験所見＞
死にかけた動物がどの程度いるかを見るために、全ての動物を毎日１回試験した。また、マウスの体重を毎週１回測定した。更に、ＥＡＥ誘導後の第８日からマウスを毎日観察し、ＥＡＥの臨床的徴候をスコアリングした。このスコアを、下記の表２に記載した等級に従って観察カードに記録した。
【表２】
2014521659.tif 000003
【０１５０】
スコア１以上の全てのマウスが病気と看做される。最初の臨床的徴候が現れたときには、全てのマウスに対して、水に浸した食物を檻の中にあるベッド上の異なる場所に広げて与えた。計算目的で、屠殺されまたは死亡した動物のスコア（６）を繰り越した。
【０１５１】
＜結果の解釈＞
疾患の発生率の計算（疾患率）
・各群における病気の動物の数を合計した。
【０１５２】
・疾患の発生を、次式のようにして計算した：
病気の発生＝（治療群での病気のマウス数／対照群での病気のマウス数）
・発生に従うパーセント阻害は、次式のようにして計算した：
発生の阻害（％）
＝［１−（治療群での病気のマウス数／対照群での病気のマウス数）］×１００
＜死亡／死にかけ率（死亡率）の計算＞
・各群における死亡したまたは死にかけの動物の数を合計した。
【０１５３】
・疾患の死亡率を、次式のようにして計算した：
疾患の死亡率
＝（治療群での死亡または死にかけたマウスの数／対照群での死亡または死にか
けたマウスの数）
・死亡率に従う阻害パーセントを下記のようにして計算した：
死亡の阻害（％）
＝［１−（治療群での死亡または死にかけたマウスの数／対照群での死亡または
死にかけたマウスの数）］×１００
＜疾患の継続の計算＞
・日数で表した疾患の平均持続期間を、次のようにして計算した：
平均持続期間＝（Σ各マウスの疾患持続期間／該群におけるマウスの数）
＜疾患発生における平均遅延の計算＞
・日数で表した疾患の平均発生を、次のようにして計算した：
平均発生＝（Σ各マウスの疾患の発生／該群におけるマウスの数）
・日数で表された疾患発生における平均遅延は、被験群における疾患の平均発生から、対照群における疾患の平均発生を差し引くことにより計算した。
【０１５４】
＜平均最大スコアおよびパーセント阻害の計算＞
・各群の平均最大スコア（ＭＭＳ）を次のようにして計算した：
ＭＭＳ＝（Σ各マウスの最大スコア／該群におけるマウスの数）
・ＭＭＳによるパーセント阻害は次のようにして計算した：
ＭＭＳの阻害（％）＝［１−（治療群のＭＭＳ／対照群のＭＭＳ）］×１００
＜当該群の平均スコアおよびパーセント阻害の計算＞
・被験群における各マウスの１日のスコアを合計し、個々の平均１日スコア（ＩＭＳ）を次のようにして計算した：
ＩＭＳ＝（Σマウスの１日スコア／観察期間（日数））
・平均群スコア（ＧＭＳ）を次のようにして計算した：
ＧＭＳ＝（Σ各マウスのＩＭＳ／当該群のマウスの数）
・パーセント阻害は次のようにして計算した：
ＧＭＳの阻害（％）＝［１−（治療群のＧＭＳ／対照群のＧＭＳ）］×１００
＜結果／考察＞
賦形剤で治療された対照群に比較したときの、各群の発生率、死亡率、平均最大スコア（ＭＭＳ）、群平均スコア（ＧＭＳ）、疾患の持続、疾患の発症、および活動性が下記の表３に示されている。
【表３】
2014521659.tif 000004
【０１５５】
ラキニモド（１０ｍｇ／ｋｇ）での治療群と比較したときの、ラキニモド（１０ｍｇ／ｋｇ）と併用したＩＦＮ−β投与群の活動性が、下記の表４に示されている。
【表４】
2014521659.tif 000005
【０１５６】
賦形剤およびラキニモドに比較したときの活動性を、下記の表５および表６に示す。
【表５】
2014521659.tif 000006
【表６】
2014521659.tif 000007
【表７】
2014521659.tif 000008
【０１５７】
試験の条件下において、５０，０００ＩＵ／マウスおよび５００，０００ＩＵ／マウスの投与量レベルでのＩＦＮ−βは、１０ｍｇ／ｋｇの投与量レベルでのラキニモドとの併用で試験したときに、ＥＡＥの懸濁液中での追加の活性を示した。
【０１５８】
賦形剤を投与した対照群に比較したときに、５０，０００ＩＵ／マウスおよび５００，０００ＩＵ／マウスの投与量レベルのＩＦＮ−β、並びに１０ｍｇ／ｋｇの投与量レベルのラキニモドを用いた治療群における１５％、５５％および６０％の活動性と比較して、ラキニモド（１０ｍｇ／ｋｇ）との併用において５０，０００ＩＵ／マウスおよび５００，０００ＩＵ／マウスの投与量レベルでＩＦＮ−βを用いた治療群は、それぞれ７５％および９０％の活動性を示した。
【０１５９】
ラキニモド（１０ｍｇ／ｋｇ）との併用において５０，０００ＩＵ／マウスおよび５００，０００ＩＵ／マウスの投与量レベルでＩＦＮ−βを用いた治療群は、１０ｍｇ／ｋｇの投与量レベルのラキニモドを用いた治療群と比較したときに、ＧＭＳに従って、それぞれ３７．５％および７５％の活動度を示した。
【０１６０】
１ｇのマウス組織は１ｇのヒト組織と均等ではないから、ここに提示したマウス投与量は、単に体重について調節するだけではヒト投与量を決定するために使用できない点に留意することが重要である。この理由から、国立衛生研究所（ＮＩＨ）は、種間での表面積：体重比を考慮した変換因子を与える下記の表面積投与量等価変換因子（Equivalent Surface Area Dosage Conversion Factors）の表（表８）を提供している。
【表８】
2014521659.tif 000009
【０１６１】
実施例３：臨床試験（第II相） - 酢酸グラチラマー（ＧＡ）またはインターフェロンβ（ＩＦＮ−β）で治療された再発性多発性硬化症（ＲＭＳ）におけるラキニモドの追加効果
再発性多発性硬化症（ＲＭＳ）に罹患した患者において、酢酸グラチラマー（ＧＡ）またはインターフェロンβ（ＩＦＮ−β）１ａ／１ｂ製剤に加えた毎日２回の経口ラキニモド（０．６ｍｇまたは１．２ｍｇ）の安全性、耐容性および薬効を評価するために、多国籍多センターの無作為二重盲検平行群プラセボ対照研究の後に、二重盲検活動性延長相を行なう。
【０１６２】
＜研究の期間＞
各適格患者についての合計の研究期間は、１９月以下であろう：
・スクリーニング相：約１月以下
・二重盲検プラセボ対照（ＤＢＰＣ）治療相：  現行の治療［即ち、皮下でＧＡ２０ｍｇまたは次の何れかのＩＦＮ−β製剤：Avonex（登録商標）、 Betaseron（登録商標）/Betaferon（登録商標）、 Rebif（登録商標）またはExtavia（登録商標）］に加えて、ラキニモド０．６ｍｇ／日、１．２ｍｇ／日またはプラセボを毎日１回経口投与で約９月。
【０１６３】
・二重盲検活性薬延長（ＤＢＡＥ）相：  ９月のＤＢＰＣ治療相の全てを完了した全患者に、ＤＢＡＥ相を続ける機会が与えられる。この相の間に、全ての患者は、彼らがＤＢＰＣ相で用いたのと同じバックグラウンド注射治療を継続する。
【０１６４】
・活性な経口治療アーム（ラキニモド０．６ｍｇまたは１．２  ｍｇ）の何れかに最初に割り当てられた患者は、彼らの元の経口治療割り当てを継続される。最初にプラセボに割り当てられた患者は、等しく、ラキニモド０．６ｍｇまたは１．２ｍｇに無作為割り当てされる。この相の期間は９月である。
【０１６５】
＜研究集団＞
再発性多発性硬化症（ＲＭＳ）
＜研究設計＞
適格な患者を、等しく（１：１：１）、以下の治療アームの一つに無作為に割り当てた。
【０１６６】
（１）ＧＡ２０ｍｇ、または何れかのＩＦＮ−β製剤＋ラキニモドカプセル０．６ｍｇの経口での毎日投与。
【０１６７】
（２）ＧＡ２０ｍｇ、または何れかのＩＦＮ−β製剤＋ラキニモドカプセル１．２ｍｇの経口での毎日投与。
【０１６８】
（３）ＧＡ２０ｍｇ、または何れかのＩＦＮ−β製剤＋経口で毎日のプラセボ。
【０１６９】
０．６ｍｇのラキニモドカプセルは、２００７年１２月２１日に発行されたＰＣＴ国際出願公開番号ＷＯ／２００７／１４６２４８（第１０頁第５行から第１１頁第３行）に記載された方法に従って製造することができる。
【０１７０】
無作為割当ては、各アームにおいて、ＧＡにより治療される患者の数がＩＦＮ−β製剤（Avonex（登録商標）、 Betaseron（登録商標）/Betaferon（登録商標）、 Rebif（登録商標）またはExtavia（登録商標））により治療される患者の数に等しくなる方法で階層化される。
【０１７１】
ＤＢＡＥ相の間、患者は、ＤＢＰＣ相で用いたのと同じバックグラウンド注射治療を継続する。最初に活性な経口アーム［ラキニモド０．６ｍｇ（アーム１）または１．２ｇ（アーム２）］の何れかに割り当てられた患者は、彼らの元の経口治療割り当てを継続する。最初にプラセボ（アーム３）に割り当てられた患者は、ラキニモド０．６ｍｇまたは１．２ｍｇに等しく無作為に割り当てられる。
【０１７２】
ＤＢＰＣ相の際に、患者は、各月［第−１月（スクリーニング）、第０月（基底ライン）およびその後は第９月（終了、早期終了）まで毎月］の１１回の計画された訪問について、研究サイトにおいて評価される。
【０１７３】
ＤＢＡＥ相の際に、患者は、第９月［基底ラインＥＸＴ；ＤＢＰＣ相の最終の訪問］において計画された６回の訪問、即ち、１０／１ＡＥ、１１／２ＡＥ、１２／３ＡＥ、１５／４ＡＥ、および１８／５ＡＥ（ＤＢＡＥ相の終了／早期終了訪問）について、研究サイトにおいて評価される。
【０１７４】
前記特定された時点において、以下の評価が行われる：
（１）ＤＢＰＣ相およびＤＢＡＥ相の両者において、各研究訪問時にバイタルサインを測定する。
【０１７５】
（２）ＤＢＰＣ相の際には、第−１月（スクリーニング）および第０月（基底ライン）、第１、２、６、および９月（ＤＢＰＣ相の終了／早期終了訪問）に身体検査を行う。
【０１７６】
（３）以下の安全性臨床検査が行われる：
ａ．ＤＢＰＣ相およびＤＢＡＥ相での全ての計画された訪問時に、示差を伴う完全な血球計算（ＣＢＣ）
ｂ．血清化学分析（電解質、肝臓酵素、クレアチニン、直接および合計のビリルビンおよび膵臓アミラーゼ）、および尿検査を、ＤＢＰＣ相およびＤＢＡＥ相の両者における全ての計画された訪問において行う。異常な膵臓アミラーゼの結果が出た場合には、リパーゼを試験する。第−１月において、また各ＭＲＩスキャンの前に、糸球体濾過速度を計算する。
【０１７７】
ｃ．脂質プロファイリング（全コレステロール、ＨＤＬ、ＬＤＬおよびトリグリセリド）を、ＤＢＰＣ相の第−１月（スクリーニング）または第０月（基底ライン）において、絶食条件下で行う。
【０１７８】
ｄ．ＤＢＰＣ相の際に、チロイド機能試験（ＴＳＨ、Ｔ３、および遊離Ｔ４）を、第０月（基底ライン）、第６月および第９月（ＤＢＰＣ相の終了／早期終了訪問）において行う。ＤＢＡＥ相の際に、チロイド機能試験（チロイド機能試験（ＴＳＨ、Ｔ３、および遊離Ｔ４）を、第９月（基底ラインＥＸＴ；ＤＢＰＣ相の最終訪問）、第１５／４ＡＥ月、および第１８／５ＡＥ月（ＤＢＡＥ相の終了／早期終了訪問）に行う。
【０１７９】
ｅ．尿検査は、スクリーニング訪問時に行う。
【０１８０】
ｆ．血清β−ｈＣＧ（ヒト絨毛性ゴナドトロピンβ）は、ＤＢＰＣ相およびＤＢＡＥ相の両者の全ての計画された訪問において、子供を持つ能力のある女性において行う。
【０１８１】
（４）ＤＢＰＣ相およびＤＢＡＥ相の両者に際し、スクリーニング後の全ての研究訪問時および早期終了訪問時に、子供を持つ能力のある女性において、尿試験紙β-ＣＧ試験。加えて、ＲＤＢＡＥ相に際し、計画された訪問の間に、尿試験紙β-ＣＧ試験が家庭で２回行われる。
【０１８２】
ａ．第１３ＡＥ月および第１４ＡＥ月（それぞれ第１２ＡＥ月の訪問後の３０±４日および６０±４日）の時点で
ｂ．第１６ＡＥ月および第１７ＡＥ月（それぞれ第１５ＡＥ月の訪問後の３０±４日および６０±４日）の時点で
患者は、試験が行われるべく計画された後の７２時間以内に、研究サイトのスタッフにより電話によるコンタクトを受け、該試験に関して特定の質問を受ける。妊娠が疑われる場合（陽性の尿β-ｈＣＧ試験結果）に、招集者は、研究薬物の摂取を停止し、全ての研究薬物をもってできるだけ速やかに（１０日以内）研究サイトに来るように、患者に指示する。
【０１８３】
（５）ＤＢＰＣの際に、心電図（ＥＣＧ）は第−１月（スクリーニング）、第０月（基底ライン；最初の投与の前に１０分間隔で３回記録）、第１、第２、第３、第６および第９月（ＤＢＰＣ相の終了／早期終了訪問）の時点で行う。ＤＢＡＥ相の際に、心電図（ＥＣＧ）は第９月（基底ラインＥＸＴ；ＤＢＰＣ相の終了訪問）、第１０／１ＡＥ、第１１／２ＡＥ、第１２／３ＡＥ、第１５／４ＡＥ、および第１８／５ＡＥ（ＤＢＡＥ相の終了／早期終了訪問）の時点で行う。
【０１８４】
（６）胸部Ｘ線は、スクリーニング訪問の前６月以内に行われていないときに、第−１月（スクリーニング）の時点で行う。
【０１８５】
（７）この研究を通して副作用（ＡＥ）をモニターする。
【０１８６】
（８）この研究を通して（両方の相）、併用医薬をモニターする。
【０１８７】
（９）ＤＢＰＣ相の際、第−１月（スクリーニング）、第０月（基底ライン；最初の投与の前に１０分間隔で３回記録）、第１、第２、第３、第６および第９月（ＤＢＰＣ相の終了／早期終了訪問）の時点で拡大不能状態スケール（ＥＤＳＳ）、歩行運動指数（ＡＩ）、および機能的システムスコア（ＦＳ）を含む神経学的評価を、第−１月、第０月（基底ライン）、第３月、第６月および第９月（ＤＢＰＣ相の終了／早期終了）において行う。ＤＢＡＥ相の際には、ＥＤＳＳ、ＡＩおよびＦＳスコアを含む神経学的評価を、第９月（基底ラインＥＸＴ；ＤＢＰＣ相の終了訪問）、第１０／１ＡＥ、第１１／２ＡＥ、第１２／３ＡＥ、第１５／４ＡＥ、および第１８／５ＡＥ（ＤＢＡＥ相の終了／早期終了）の時点で行う。
【０１８８】
（１０）ＤＢＰＣ相の際、記号数字モダリティー試験（ＳＤＭＴ）を、第０月（基底ライン）、第６月および第９月（ＤＢＰＣ相の終了／早期終了訪問）において行う。ＤＢＡＥ相の際には、ＳＤＭＴを、第９月（基底ラインＥＸＴ；ＤＢＰＣ相の終了訪問）、第１５／４ＡＥ月、および第１８／５ＡＥ月（ＤＢＡＥ相の終了／早期終了訪問）の時点で行う。
【０１８９】
（１１）ＤＢＰＣ相の際、各患者は、第０月（基底ライン）、第６月および第９月（ＤＢＰＣ相の終了／早期終了訪問）の時点で、３回のＭＲＩスキャンを受ける。ＤＢＡＥ相の際、各患者は、第９月（基底ラインＥＸＴ；ＤＢＰＣ相の終了訪問スキャン）および第１８／５ＡＥ（ＤＢＡＥ相の終了／早期終了訪問）の時点で、２回のＭＲＩスキャンを受ける。
【０１９０】
（１２）ＤＢＰＣ相での薬物動態学（ＰＫ）研究：ラキニモド血漿濃度の分析のための血液サンプルを、第１月、第３月および第６月の時点で全ての患者から採集する。
【０１９１】
（１３）ＤＢＰＣ相の際、第０月（基底ライン）、第３月および第９月（終了／早期終了）の時点で、リンパ球免疫フェノタイプの決定のために全血サンプルを採集する。
【０１９２】
（１４）健康経済および生活の質（Quality of Life）：ＤＢＰＣの際に、仕事の生産性および活動障害アンケート -- 健康全般（ＷＰＡＩ−ＧＨ）（ＵＳサイトのみ）およびヨーロッパの生活の質（ＥｕｒｏＱｏＬ）アンケート（ＥＱ５Ｄ）を、第０月（基底ライン）、および第９月（終了／早期終了）の時点で記入する。ＤＢＰＣの際には、ＷＰＡＩ−ＧＨ（ＵＳサイトのみ）およびＥＱ５Ｄアンケートを、第９月（基底ラインＥＸＴ；ＤＢＰＣ相の終了訪問）および１８／５ＡＥ（ＤＢＡＥ相の終了／早期終了訪問）の時点で記入する。
【０１９３】
研究（両方の相）の全体を通して、再発を確認／モニターする。
【０１９４】
＜再発治療＞
再発について許容された治療は、連続５日以下のメチルプレドジゾロン１ｇ／日の静脈注射である。
【０１９５】
＜モニタリング＞
患者は、外部の独立したデータ監視委員会（ＤＭＣ）による研究コースを通して密接にモニターされる。
【０１９６】
＜ＭＲＩ活性警告基準＞
５以上のＧｄＥ−Ｔ１病巣がＭＲＩスキャン上に示される場合に、ＭＲＩ読取りセンターはスポンサー、研究者およびＤＭＣに注意レターを出す。活性のＭＲＩパラメータは、停止規定とはみなされず、臨床試験における個々の患者の関与は治療する医師の裁量である。
【０１９７】
＜補助的研究＞
遺伝薬理学的（ＰＧｘ）評価：ＰＧｘパラメータのための血液サンプルは、ＤＢＰＣ相の間に、好ましくは第０月（基底ライン）または第０月後の何れか他の訪問時に、インフォームドコンセントの様式書類（中心的研究のものとは別途に）、係属中の倫理委員会承認にサインした全ての患者から採取した。
【０１９８】
＜患者の数＞
約６００人の患者
＜算入／除外の基準＞
算入基準：  
（１）患者は、再発性の疾患コースと共に、改訂版マクドナルド基準（Ann Neurol 2011: 69:292-302）により定義された、記録されたＭＳ診断を有していなければならない。
【０１９９】
（２）患者は、無作為に分類する前の６０日間に、安定な精神的状態において記録された再発があってはならず、また、副腎皮質ステロイド治療［静脈注射（ＩＶ）、筋肉注射（ＩＭ）および／または経口］があってはならない。
【０２００】
（３）患者は、安定した投与量で且つ無作為に分類する前の少なくとも６月に亘って、ＧＡ（Copaxone：登録商標）またはＩＦＮ−β製剤（Avonex：登録商標、Betaseron：登録商標/Betaferon：登録商標、Rebif：登録商標、またはExtavia：登録商標）で治療されてはならない。無作為割当てに先立つ６月間はＩＦＮ−β製剤の間での切替えは許容される。何れかのＩＦＮ−β製剤とＧＡの間（またはその逆）での切換えは排除される。また、研究コースの間に、患者の注射可能な治療（Copaxone：登録商標、またはＩＦＮ−β製剤の何れか）を変更する計画はない。
【０２０１】
（４）患者は、無作為割当ての時点で１．５〜４．５（両端を含む）のＥＤＳＳスコアを有していなければならない。
【０２０２】
（５）患者の年齢は、１８歳〜５５歳（両端を含む）でなければならない。
【０２０３】
（６）子供を妊娠する能力のある女性は、許容可能な出産コントロール法を実施しなければならない。この研究における許容可能な出産コントロール法には次のものが含まれる：即ち、外科的不妊法、子宮内避妊器具、経口避妊薬、避妊パッチ、長期作用性注射避妊薬、パートナーの精管切除、または二重バリア法（殺精子剤を伴うコンドームまたはペッサリー）である。
【０２０４】
（７）患者は、研究に入る前に、記載されたインフォームドコンセントに署名および日付を入れることができなければならない。
【０２０５】
（８）患者は、当該研究の継続のためのプロトコール要件に従う意思があり、且つそのための能力がなければならない。
【０２０６】
除外基準：
（１）非再発性で進行形態のＭＳ（例えばＰＰＭＳ）（Lublin and Reingold, 1996により定義されたもの）を有するもの。
【０２０７】
（２）再発性の不安定な神経学的状態、または無作為割当て前の６０日間の副腎皮質ステロイド［静脈内（ｉｖ）、筋肉内（ｉｍ）および／または経口（ｐｏ）］または副腎皮質刺激ホルモンを用いた何らかの治療（ステロイド治療の最後の日が、無作為割当てよりも６０日以上前であるべきである）。
【０２０８】
（３）無作為割当て前の６月以内における、実験的または研究的薬物の使用、および／または薬物の臨床研究への参加。
【０２０９】
（４）無作為割当ての６月以内での、免疫抑制剤の使用。
【０２１０】
（５）無作為割当ての２年以内での、ナタリズマブ（natalizumab）（Tysabri［登録商標］）、フィンゴリモド（fingolimod）（Gilenya［登録商標］）または抗Ｂ細胞療法の使用。
【０２１１】
（６）以前における下記の何れかの使用：細胞障害剤、ミトキサントロン（Novantrone［登録商標］）、クラドリビン（cladribine）、ラキニモド、全身放射線照射、全身リンパ系放射線照射、幹細胞治療、自家骨髄移植または同種間骨髄移植。
【０２１２】
（７）無作為割当て前２月以内での、静脈内免疫グロブリン（ＩＶＩＧ）または血漿交換療法での治療。
【０２１３】
（８）無作為割当て２週間以内での、ＣＹＰ３Ａ４の中程度／強力な阻害剤の使用。
【０２１４】
（９）無作為割当て２週間以内での、ＣＹＰ３Ａ４の誘導剤の使用。
【０２１５】
（１０）妊娠または授乳。
【０２１６】
（１１）スクリーニング時における、アラントイントランスアミナーゼ（ＡＬＴ）またはアスパラギン酸トランスアミナーゼ（ＡＳＴ）の何れかの、Ａ≧２ｘＵＬＮ血清上昇。
【０２１７】
（１２）スクリーニング時に≧２ｘＵＬＮである、血清直接ビリルビン。
【０２１８】
（１３）医学的経歴、身体検査、ＥＣＧ、検査室での試験または胸部Ｘ線により決定された、安全性および完全な研究参加を妨げる臨床的に顕著または不安定な医学的または外科的状態を潜在的に持っている患者。このような状態には次のものが含まれる：
ａ．研究プロトコールにより許された標準の治療によっては十分にコントロールできない心臓血管障害または肺障害
ｂ．腎疾患
ｃ．急性または慢性の何れかの形態の肝疾患
ｄ．既知のヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）陽性の状態
ｅ．薬物および／またはアルコールの乱用履歴
ｆ．不安定な精神疾患
ｇ．少なくとも最近５年間における、基底細胞癌（ＢＣＣ）を除く何らかの悪性疾患
（１４）スクリーニング訪問の時点での、６０ｍＬ／分未満の糸球体濾過率（ＧＦＲ）。
【０２１９】
（１５）ガドリニウム（Ｇｄ）に対する感受性の既往履歴。
【０２２０】
（１６）成功裏にＭＲＩスキャンニングを受けることができない。
【０２２１】
（１７）慢性脳脊髄静脈不全（ＣＣＳＶＩ）のための以前の血管内治療。
【０２２２】
（１８）ラキニモドの投与を妨げる既知の薬物過敏性、例えば、マンニトール、メグルミンまたはステアリルフマル酸ナトリウムに対する過敏性。
【０２２３】
＜経路および投与形態＞
（１）ＧＡ２０ｍｇまたはインターフェロンβ（ＩＦＮ−β）＋ラキニモドカプセル（１つのラキニモドカプセル０．６ｍｇと、１つのラキニモド用プラセボカプセル）を毎日経口投与する（ＤＢＰＣ相およびＤＢＡＥ相の両方に適用可能）。
【０２２４】
（２）ＧＡ２０ｍｇ／１ｍＬまたはインターフェロンβ（ＩＦＮ−β）製剤＋ラキニモドカプセル１．２ｍｍｇ（２つのラキニモド０．６ｍｇカプセル）を毎日経口投与（ＤＢＰＣ相およびＤＢＡＥ相の両方に適用可能）。
【０２２５】
（３）ＧＡ２０ｍｇまたはインターフェロンβ（ＩＦＮ−β）＋プラセボ（ラキニモドのための１つのプラセボカプセル）を毎日投与（ＤＢＰＣ相のみに適用可能）。
【０２２６】
＜結果測定＞
この研究の主要な目的は、ＲＭＳの患者において、ＧＡまたはＩＦＮ−β製剤［Avonex（登録商標）、 Betaseron（登録商標）/Betaferon（登録商標）、 Rebif（登録商標）またはExtavia（登録商標）］に付加された、経口でのラキニモドの二つの毎日投与量（０．６ｍｇまたは１．２ｍｇ）安全性、耐容性、および薬効を評価することである。
【０２２７】
（１）ＤＢＰＣ相のための主要な薬効指標：
・第０月（基底ライン）〜第９月（ＤＢＰＣ相の第６月後の終了／早期終了）の間のパーセント脳容積変化（ＰＢＶＣ）
（２）ＤＢＰＣ相についての重要な探索薬効指標：
・第０月（基底ライン）〜第９月（ＤＢＰＣ相の第６月後の終了／早期終了訪問）の間での、全体の脳磁気転写率（ＭＴＲ；Magnetic Transfer Ratio）ヒストグラムの変化
・確認される疾患進行（ＣＤＰ）までの時間：ＣＤＰは、少なくとも３月に亘る基底ラインから１ポイント以上のＥＤＳＳの持続的増加として定義される。
【０２２８】
（３）ＤＢＰＣ相のための探索指数：
・第０月と第９月（第６月後の終了／早期終了訪問）の間での皮質厚さのパーセント変化
・第３月および第９月（第６月後の終了／早期終了訪問）の時点での、新たなＴ１低強度病巣（T1 hypointense lesions）の累積数
・第９月（第６月後の終了／早期終了訪問）にはブラックホールへと進化する、第３月時点での活性な（新たなＴ２またはＧｄＥ−Ｔ１）病巣の数
・第３月および第９月（第６月後の終了／早期終了訪問）の時点での、ＧｄＥ−Ｔ１病巣の累積数
・第０月（基底ライン）から第９月（ＤＢＰＣ相の第６月後の終了／早期終了訪問）までの、Ｔ２病巣容積における変化
・第０月（基底ライン）から第９月（ＤＢＰＣ相の第６月後の終了／早期終了訪問）までの、ＧｄＥ−Ｔ１病巣容積における変化
・ＳＤＭＴスコアにおける、ベースラインから第９月（ＤＢＰＣ相の第６月後の終了／早期終了訪問）までの変化
・ＥｕｒｏＱｏＬ（ＥＱ５Ｄ）アンケートにより評価される一般健康状態
・作業生産性および活動障害一般健康（ＷＰＡＩ−ＧＨ）アンケートを用いた、作業に対する一般健康および症状重篤度の影響の評価
・年間再発率（ＡＲＲ）
・最初の確認された再発までの時間
・ラキニモドの薬物動態学
（４）ＤＢＡＥ相のための探索指数：
ＤＢＡＥ相についても、一組の同様の指数を分析した。
【０２２９】
（５）ＤＢＰＣ相についての安全性および耐容性指数：
・第３月および第９月におけるＧｄＥ−Ｔ１１病巣の累積数
・第３月および第９月における組合わされた独特な活性（ＣＵＡ）病巣の累積数
・有害事象を伴う患者の数
・研究の際に、臨床検査およびバイタル信号およびＥＣＤに基づいて潜在的に臨床上顕著な異常を伴った患者の数
・研究からその完了前に中断された患者の比率（％）、中断の理由および離脱の時期
・有害事象（ＡＤ）のために研究から中断された患者の比率および離脱の時期
＜結果および考察＞
この研究は、再発性多発性硬化症（ＲＭＳ）患者における酢酸グラチラマー（ＧＡ）またはインターフェロンβ（ＩＦＮ−β）に対する補助剤としてのラキニモドの安全性、耐容性および薬効を評価する。ラキニモドおよびＲＦＮ-βの作用機序は十分には解明されていないので、この併用療法の効果は予測することができず、経験的に評価されなければならない。
【０２３０】
既にインターフェロンβ（ＩＦＮ−β）療法を受けている患者のための、付加療法としてのラキニモドの毎日投与（経口、０．６ｍｇ／日および１．２ｍｇ／日）は、再発性多発性硬化症（ＲＭＳ）患者において、副作用を課題に増大させることなく、または治療の安全性に過度に影響することなく、増大した薬効を提供する（一つの付加的効果または２以上の付加的効果を提供する）。ＩＦＮ−βに対する付加療法としてのラキニモドの毎日投与（経口、０．６ｍｇ／日および１．２ｍｇ／日）はまた、再発性の多発性硬化症（ＲＭＳ）患者を治療することに使用するためにも安全である。
【０２３１】
ＩＦＮ−βに対する付加療法としてのラキニモドの毎日投与（経口、０．６ｍｇ／日および１．２ｍｇ／日）はまた、臨床的に意味のある利点を提供し、以下で述べる方法で、再発性多発性硬化症（ＲＭＳ）患者を治療することにおいてＩＦＮ−βを単独で投与（同じ投与量で）するときよりも更に効果的である（一つの付加的効果または２以上の付加的効果を提供する）。
【０２３２】
（１）この付加療法は、再発性多発性硬化症（ＲＭＳ）の患者において、脳容積の減少（パーセント脳容積変化（ＰＢＶＣ）によって決定される）を小さくする上で、より効果的である（付加的効果または付加的効果より多くを提供する）。
【０２３３】
（２）この付加療法は、確認される疾患進行（ＣＤＰ）までの時間を増大することにおいてより効果的であり（付加的効果またはそれを超える効果を提供する）、ここでのＣＤＰは、少なくとも３月に亘って、ＥＤＳＳが基底ラインから１ポイント以上持続的に増加することとして定義される。進行は、再発の間は確認することができない。
【０２３４】
（３）この付加療法は、再発性多発性硬化症（ＲＭＳ）の患者において、全脳ＭＴＲヒストグラムで観察される異常を減少させる上でより効果的である（付加的効果またはそれを超える効果を提供する）。
【０２３５】
（４）この付加療法は、再発性多発性硬化症（ＲＭＳ）の患者において、確認される再発の数、従って再発率を減少させる上でより効果的である（付加的効果またはそれを超える効果を提供する）。
【０２３６】
（５）この付加療法はまた、再発性多発性硬化症（ＲＭＳ）の患者において、ＥＤＳＳの確認される進行までの時間により測定されるような、身体的能力障害を減少させる上でもより効果的である（付加的効果またはそれを超える効果を提供する）。
【０２３７】
（６）この付加療法はまた、Ｔ１重み付け画像上でのＴ１Ｇｄ増強病巣の累積数、新たなＴ１低強度病巣（T1 hypointense lesions）の累積数、新たなＴ２病巣の累積数、Ｔ１重み付け画像上での新たなＴ１低強度病巣（ブラックホール）の累積数、活性な（新たなＴ２またはＧｄＥ−Ｔ１）病巣の数、ＧｄＥ１病巣の存在または不存在、Ｔ１／Ｇｄ増強病巣の合計容積の変化、Ｔ２病巣の合計容積の変化、および／または皮質厚さによって測定されるような、再発性多発性硬化症（ＲＭＳ）の患者においてＭＲＩでモニターされる疾患活性を低減する上でより効果的である（付加的効果またはそれを超える効果を提供する）。
【０２３８】
（７）この付加療法は、再発性多発性硬化症（ＲＭＳ）患者において、脳萎縮を低減する上でより効果的である（付加的効果またはそれを超える効果を提供する）。
【０２３９】
（８）この付加療法は、再発性多発性硬化症（ＲＭＳ）患者において、再発の頻度、臨床的悪化の頻度、および確認される進行のリスクを低減する上で、より効果的である（付加的効果またはそれを超える効果を提供する）。
【０２４０】
（９）この付加療法は、再発性多発性硬化症（ＲＭＳ）患者において、確認される再発までの時間を増大させる上でより効果的である（付加的効果またはそれを超える効果を提供する）。
【０２４１】
（１０）この付加療法は、再発性多発性硬化症（ＲＭＳ）患者において、一般的健康状態（ＥｕｒｏＱｏＬ（ＥＱ５Ｄ）アンケートにより評価されるもの）、作業時の症状の重篤度（作業の生産性および活動障害一般的健康［ＷＰＡＩ−ＧＨ］アンケートにより評価される）、および生活の質を改善する上でより効果的である（付加的効果またはそれを超える効果を提供する）。
【０２４２】
（１１）この付加療法は、二重盲検試験期間内の再発性多発性硬化症（ＲＭＳ）患者において、脳機能不全／認識障害（記号数字モダリティー試験（Digit Modalities Test；SDMT）によって評価される）を減少させる上でより効果的である（付加的効果またはそれを超える効果を提供する）。
【０２４３】
ＩＦＮ−βに対する付加療法としてのラキニモドの投与（経口、０．６ｍｇ／日および１．２ｍｇ／日）は、臨床的に意味のある利点を提供するものであり、またＩＦＮ−βが単独で投与される（同じ投与量で）ときよりも、ＭＳを示唆するＣＩＳを呈する患者の臨床的に明確なＭＳへの変換を遅延させる上でより効果的である（付加的効果またはそれを超える効果を提供する）。
【０２４４】
ＩＦＮ−βに対する付加療法としてのラキニモドの投与（経口、０．６ｍｇ／日および１．２ｍｇ／日）は、臨床的に意味のある利点を提供するものであり、またＩＦＮ−βが単独で投与される（同じ投与量で）ときよりも、臨床的に明確なＭＳの発症率、脳において新たにＭＲＩ検出される病巣の発生、ＭＳ発症の高いリスクを持った人々における脳における病巣エリアの累積および脳萎縮を低減する上でより効果的であり（付加的効果またはそれを超える効果を提供する）、また臨床的に明確なＭＳの発生を減少させ、これら人々における不可逆的な脳損傷を予防する上でより有効である。
【０２４５】
上記に基づけば、ＩＦＮ−βと組み合わせてラキニモド（経口、０．６ｍｇ／日および１．２ｍｇ／日）を使用する療法については、類似の結果が期待される。即ち、再発性多発性硬化症（ＲＭＳ）患者において、ＩＦＮ−βと組み合わせてラキニモド（経口、０．６ｍｇ／日および１．２ｍｇ／日）を毎日投与することは、過度に増大する副作用を伴うことなく、または治療の安全性に悪影響を及ぼすことなく、各薬剤の単独投与を凌駕する増大した薬効を提供する（付加的効果またはそれを超える効果を提供する）。ＩＦＮ−βと組み合わせたラキニモド（経口、０．６ｍｇ／日）の毎日の投与はまた、再発性多発性硬化症（ＲＭＳ）患者の治療に使用するためにも安全である。
【０２４６】
ＩＦＮ−βと併用したラキニモドの毎日投与（経口、０．６ｍｇ／日および１．２ｍｇ／日）はまた、臨床的に意味のある利点を提供し、以下で述べる方法で、再発性多発性硬化症（ＲＭＳ）患者を治療することにおいてＩＦＮ−βを単独で投与（同じ投与量で）するときよりも更に効果的である（一つの付加的効果または２以上の付加的効果を提供する）。
【０２４７】
（１２）この併用療法は、再発性多発性硬化症（ＲＭＳ）の患者において、脳容積の減少（パーセント脳容積変化（ＰＢＶＣ）によって決定される）を小さくする上で、より効果的である（付加的効果または付加的効果より多くを提供する）。
【０２４８】
（１３）この併用療法は、確認される疾患進行（ＣＤＰ）までの時間を増大することにおいてより効果的であり（付加的効果またはそれを超える効果を提供する）、ここでのＣＤＰは、少なくとも３月に亘って、ＥＤＳＳが基底ラインから１ポイント以上持続的に増加することとして定義される。進行は、再発の間は確認することができない。
【０２４９】
（１４）この併用療法は、再発性多発性硬化症（ＲＭＳ）の患者において、全脳ＭＴＲヒストグラムで観察される異常を減少させる上でより効果的である（付加的効果またはそれを超える効果を提供する）。
【０２５０】
（１５）この併用療法は、再発性多発性硬化症（ＲＭＳ）の患者において、確認される再発の数、従って再発率を減少させる上でより効果的である（付加的効果またはそれを超える効果を提供する）。
【０２５１】
（１６）この併用療法はまた、再発性多発性硬化症（ＲＭＳ）の患者において、ＥＤＳＳの確認される進行までの時間により測定されるような、身体的能力障害を減少させる上でもより効果的である（付加的効果またはそれを超える効果を提供する）。
【０２５２】
（１７）この併用療法はまた、Ｔ１重み付け画像上でのＴ１Ｇｄ増強病巣の累積数、新たなＴ１低強度病巣（T1 hypointense lesions）の累積数、新たなＴ２病巣の累積数、Ｔ１重み付け画像上での新たなＴ１低強度病巣（ブラックホール）の累積数、活性な（新たなＴ２またはＧｄＥ−Ｔ１）病巣の数、ＧｄＥ１病巣の存在または不存在、Ｔ１／Ｇｄ増強病巣の合計容積の変化、Ｔ２病巣の合計容積の変化、および／または皮質厚さによって測定されるような、再発性多発性硬化症（ＲＭＳ）の患者においてＭＲＩでモニターされる疾患活性を低減する上でより効果的である（付加的効果またはそれを超える効果を提供する）。
【０２５３】
（１８）この併用療法は、再発性多発性硬化症（ＲＭＳ）患者において、脳萎縮を低減する上でより効果的である（付加的効果またはそれを超える効果を提供する）。
【０２５４】
（１９）この併用療法は、再発性多発性硬化症（ＲＭＳ）患者において、再発の頻度、臨床的悪化の頻度、および確認される進行のリスクを低減する上で、より効果的である（付加的効果またはそれを超える効果を提供する）。
【０２５５】
（２０）この併用療法は、再発性多発性硬化症（ＲＭＳ）患者において、確認される再発までの時間を増大させる上でより効果的である（付加的効果またはそれを超える効果を提供する）。
【０２５６】
（２１）この併用療法は、再発性多発性硬化症（ＲＭＳ）患者において、一般的健康状態（ＥｕｒｏＱｏＬ（ＥＱ５Ｄ）アンケートにより評価されるもの）、作業時の症状の重篤度（作業の生産性および活動障害一般的健康［ＷＰＡＩ−ＧＨ］アンケートにより評価される）、および生活の質を改善する上でより効果的である（付加的効果またはそれを超える効果を提供する）。
【０２５７】
（２２）この併用療法は、二重盲検試験期間内の再発性多発性硬化症（ＲＭＳ）患者において、脳機能不全／認識障害（記号数字モダリティー試験（Digit Modalities Test；SDMT）によって評価される）を減少させる上でより効果的である（付加的効果またはそれを超える効果を提供する）。
【０２５８】
ＩＦＮ−βに対する併用療法としてのラキニモドの投与（経口、０．６ｍｇ／日および１．２ｍｇ／日）は、臨床的に意味のある利点を提供するものであり、またＩＦＮ−βが単独で投与される（同じ投与量で）ときよりも、ＭＳを示唆するＣＩＳを呈する患者の臨床的に明確なＭＳへの変換を遅延させる上でより効果的である（付加的効果またはそれを超える効果を提供する）。
【０２５９】
ＩＦＮ−βに対する併用療法としてのラキニモドの投与（経口、０．６ｍｇ／日および１．２ｍｇ／日）は、臨床的に意味のある利点を提供するものであり、またＩＦＮ−βが単独で投与される（同じ投与量で）ときよりも、臨床的に明確なＭＳの発症率、脳において新たにＭＲＩ検出される病巣の発生、ＭＳ発症の高いリスクを持った人々における脳における病巣エリアの累積および脳萎縮を低減する上でより効果的であり（付加的効果またはそれを超える効果を提供する）、また臨床的に明確なＭＳの発生を減少させ、これら人々における不可逆的な脳損傷を予防する上でより有効である。
【参照文献】
【０２６０】
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2014521659.tif 000016
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【図１】
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【国際調査報告】
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2014521659.tif 000020