(57)【要約】  本発明は、深部静脈血栓症を有するかまたは有していない患者における肺塞栓症の治療および前記患者における静脈血栓塞栓イベントの二次予防に使用するためのイドラバイオタパリヌクスであって、前記使用の有効性および安全性が、第ＩＩＩ相臨床試験によって臨床的に証明されている、イドラバイオタパリヌクスに関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
深部静脈血栓症を有するかまたは有していない患者における肺塞栓症の治療、および患者における静脈血栓塞栓イベントの二次予防に使用するためのイドラバイオタパリヌクスであって、使用の有効性および安全性が、第ＩＩＩ相臨床試験によって臨床的に証明されている、イドラバイオタパリヌクス。
【請求項２】
臨床試験に３２０２名の患者が登録された、請求項１に記載の使用のためのイドラバイオタパリヌクス。
【請求項３】
臨床試験が、下肢に深部静脈血栓症を有するかまたは有していない、急性症候性肺塞栓症が確認された患者を含んでいた、請求項１または請求項２に記載の使用のためのイドラバイオタパリヌクス。
【請求項４】
イドラバイオタパリヌクスが、３ヶ月間または６ヶ月間投与される、請求項１から３のいずれか一項に記載の使用のためのイドラバイオタパリヌクス。
【請求項５】
イドラバイオタパリヌクスが、重症腎不全を有していない患者について、用量３．０ｍｇで週１回投与される、または重症腎不全を有する患者について、最初に用量３．０ｍｇで投与され、続いて用量１．８ｍｇで週１回投与される、請求項１から４のいずれか一項に記載の使用のためのイドラバイオタパリヌクス。
【請求項６】
使用の有効性および安全性が、標準的抗血栓治療としてのビタミンＫ拮抗薬と比較して評価される、請求項１から５のいずれか一項に記載の使用のためのイドラバイオタパリヌクス。
【請求項７】
静脈血栓塞栓イベントが、致死性または非致死性の肺塞栓症、および深部静脈血栓症から選択される、請求項１から６のいずれか一項に記載の使用のためのイドラバイオタパリヌクス。
【請求項８】
イドラバイオタパリヌクスが、標準的抗血栓治療としてのビタミンＫ拮抗薬と比較して、出血に関して改善した安全性を示す、請求項１から７のいずれか一項に記載の使用のためのイドラバイオタパリヌクス。
【請求項９】
イドラバイオタパリヌクスが、大出血に関して改善した安全性を示す、請求項８に記載の使用のためのイドラバイオタパリヌクス。
【請求項１０】
イドラバイオタパリヌクスが、標準的抗血栓治療としてのビタミンＫ拮抗薬と比較して、改善した有益性−危険性の比を示す、請求項１から９のいずれか一項に記載の使用のためのイドラバイオタパリヌクス。
【請求項１１】
ビタミンＫ拮抗薬が、ワルファリンである、請求項６、８または１０のいずれか一項に記載の使用のためのイドラバイオタパリヌクス。
【請求項１２】
イドラバイオタパリヌクス使用の有効性およびその改善した有益性−危険性の比が治療停止後も存続し、イドラバイオタパリヌクスによる治療開始後最大で１２ヶ月間まで存続する、請求項１から１１のいずれか一項に記載の使用のためのイドラバイオタパリヌクス。
【請求項１３】
３ヶ月から６ヶ月のイドラバイオタパリヌクスによる治療後１２ヶ月時点で評価すると、ＶＫＡと比較して、イドラバイオタパリヌクスが症候性肺塞栓症および深部静脈血栓症の発生に関して危険性を５１％低下させることを含む、請求項１２に記載の使用のためのイドラバイオタパリヌクス。
【請求項１４】
深部静脈血栓症を有するかまたは有していない患者において、イドラバイオタパリヌクスによる最初の６ヶ月間の治療を停止後、さらに６ヶ月間、延長された静脈血栓塞栓イベントの予防に使用するためのイドラバイオタパリヌクス。
【請求項１５】
−包装用材料、
−イドラバイオタパリヌクスまたは医薬として許容されるその塩から選択される化合物と、
−深部静脈血栓症を有するかまたは有していない患者における肺塞栓症の治療および患者における静脈血栓塞栓イベントの二次予防のための抗血栓治療として、化合物が有効であることを示す、包装用材料内に含有されているラベルまたは添付文書
を含む製品。
【請求項１６】
−包装用材料、
−イドラバイオタパリヌクスまたは医薬として許容されるその塩から選択される化合物と、
−深部静脈血栓症を有するかまたは有していない患者における肺塞栓症の治療および患者における静脈血栓塞栓イベントの二次予防のための抗血栓治療として、化合物が安全であることを示す、包装用材料内に含有されているラベルまたは添付文書
を含む製造物品。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、深部静脈血栓症を有するかまたは有していない患者における肺塞栓症の治療のため、および患者における静脈血栓塞栓イベントの二次予防のためのイドラバイオタパリヌクス（Ｉｄｒａｂｉｏｔａｐａｒｉｎｕｘ）の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
イドラバイオタパリヌクス（国際一般名）、すなわちＳＳＲ１２６５１７（機関コード）は、皮下経路によって週に１回投与される、初めての長時間作用型の抗凝固薬として、ｓａｎｏｆｉ−ａｖｅｎｔｉｓ社によって開発されており、アビジンの静脈内投与によって、ほぼ即座に特異的に中和することができるという特有の性質がある。イドラバイオタパリヌクスは、ビタミンＫ拮抗薬（ＶＫＡ）の代替品として開発されている。
【０００３】
イドラバイオタパリヌクスは、以下に示された構造に相当するビオチン化五糖である。
【０００４】
【化１】
2014504625.tif 000002
イドラバイオタパリヌクスの五糖構造は、ｓａｎｏｆｉ−ａｖｅｎｔｉｓ社によって開発された他の抗血栓剤である、イドラパリヌクス（以下の構造を参照）と同じである。しかし、国際特許出願ＷＯ０２／２４７５４に記載されているように、イドラバイオタパリヌクスでは、第１の糖単位に共有結合するビオチンフック（ｈｏｏｋ）の存在により、この化合物をアビジンまたはストレプトアビジンによって無効にすることができる。
【０００５】
【化２】
2014504625.tif 000003
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】国際公開第０２／２４７５４号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
等モル用量のイドラバイオタパリヌクスまたはイドラパリヌクスのいずれか一方によって６ヶ月間治療した、ＤＶＴを有する７５７名の患者を登録したエキノックス（ＥＱＵＩＮＯＸ）試験で、イドラバイオタパリヌクスの投与は、薬物動態および薬力学の点から、症候性深部静脈血栓症を有する患者において、イドラパリヌクスと生物学的に同等の（ｂｉｏｅｑｕｉｐｏｔｅｎｔ）結果をもたらすことが実証された（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ  ａｎｄ  Ｈａｅｍｏｓｔａｓｉｓ、２０１０年、９巻、９２−９９頁）。この生物学的同等性試験の結果は、イドラバイオタパリヌクスが深部静脈血栓症を有する患者に適した治療となり得ることを示した。しかし、肺塞栓症を有する患者におけるイドラパリヌクスの明らかな失敗は、この患者群におけるイドラバイオタパリヌクスの正式な評価が必要であることを示した（Ｎ．Ｅｎｇ．Ｊ．Ｍｅｄ．、２００７年、３５７巻、１０９４−１０４頁）。
【０００８】
イドラバイオタパリヌクスは、深部静脈血栓症を有するかまたは有していない患者の肺塞栓症の治療、および患者における静脈血栓塞栓イベントの二次予防において、安全で有効な薬物であることが、肺塞栓症を有する３２０２名の患者を含む第ＩＩＩ相試験で、いまや実証された。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
したがって、本発明は、深部静脈血栓症を有するかまたは有していない患者における肺塞栓症の治療、および患者における静脈血栓塞栓イベントの二次予防に使用するためのイドラバイオタパリヌクスであって、使用の有効性および安全性が、第ＩＩＩ相臨床試験によって臨床的に証明されている、イドラバイオタパリヌクスに関する。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
本発明によれば、以下の用語は、以下の意味を有する。
【００１１】
−「イドラバイオタパリヌクス」とは、上記で定義した本化合物のナトリウム塩、または任意の他の医薬として許容されるその塩を意味する。
【００１２】
−「第ＩＩＩ相臨床試験」とは、現在の標準的治療と比較して、その薬物がいかに有効で安全かを明確に評価することを目的とする、大きな患者群（本発明では３２０２名の患者）を含む、国際的な多施設、無作為化された、二重盲検、ダブルダミー、並行群間試験のことを言う。
【００１３】
−「深部静脈血栓症」とは、下肢の深部静脈中の血栓を言う。
【００１４】
−「患者」とは、急性症候性肺塞栓症が確認された患者、または下肢に症候性深部静脈血栓症を有するかまたは有していない、肺塞栓症の症状を以前に発症している、患者のことを言う。
【００１５】
−「治療」とは、疾患もしくは状態の少なくとも１つの症状（本発明の場合、肺塞栓症）を既に発症している個体、またはこうした疾患もしくは状態の少なくとも１つの症状を以前に発症した個体に対する、治療剤（ｔｈｅｒａｐｙ）の投与のことを言う。したがって、本発明の枠組みにおける用語「治療」とは、肺塞栓症の治癒的治療、およびその再発を予防するための治療の両方を包含する。
【００１６】
−「二次予防」とは、深部静脈血栓症を伴う（または、伴わない）肺塞栓症後、血栓塞栓イベント（肺塞栓症および深部静脈血栓症を含む。）の再発を予防するための治療を指す。
【００１７】
本明細書で使用する場合、用語「において使用するためのイドラバイオタパリヌクス」とは、「のためのイドラバイオタパリヌクスの使用」または「に使用する医薬調製のためのイドラバイオタパリヌクスの使用」という用語と同意義として理解されるものとする。
【００１８】
本発明では、第ＩＩＩ相臨床試験は、３２０２名の患者を登録した。本臨床試験に含まれた患者は、以後に詳述するように、下肢の深部静脈血栓症を伴うかまたは伴わない、急性症候性肺塞栓症を確認した。
【００１９】
本発明の一実施形態では、イドラバイオタパリヌクスは３ヶ月間投与される。
【００２０】
本発明の別の実施形態では、イドラバイオタパリヌクスは６ヶ月間投与される。
【００２１】
本発明の別の実施形態では、イドラバイオタパリヌクスは、重症腎不全（クレアチニンクリアランス≧３０ｍＬ／分）のない患者について、用量３．０ｍｇで週１回投与される。
【００２２】
本発明の別の実施形態では、イドラバイオタパリヌクスは、重症腎不全（クレアチニンクリアランス＜３０ｍＬ／分）の患者について、最初に用量３．０ｍｇで投与され、続いて用量１．８ｍｇで週１回投与される。
【００２３】
本発明によれば、深部静脈血栓症を有するかまたは有していない患者における肺塞栓症を治療する、および患者における静脈血栓塞栓イベントの二次予防のためのイドラバイオタパリヌクスの有効性および安全性は、標準的抗血栓治療としてのビタミンＫ拮抗薬、すなわちワルファリンと比較して評価される。
【００２４】
本発明によれば、静脈血栓塞栓イベントは、肺塞栓症（致死性または非致死性）および深部静脈血栓症から選択される。
【００２５】
本発明の別の実施形態では、イドラバイオタパリヌクスは、大出血を含む出血（臨床的に重要な任意の出血として定義される。）に関して、標準的抗血栓治療としてのビタミンＫ拮抗薬（すなわちワルファリン）と比較して、改善した安全性を示す。この効果は、イドラバイオタパリヌクスによる治療の開始後３ヶ月間、一層具体的に観察される。
【００２６】
本発明によれば、用語「出血」とは、臨床的に重要な任意の出血（すなわち、大出血または臨床的に重要な非大出血）を意味する。
【００２７】
本発明によれば、用語「大出血」とは、以下の臨床状況のいずれかを意味する。
【００２８】
−２ｇ／デシリットル以上のヘモグロビンの減少を伴う出血
−２単位以上の濃縮赤血球（赤血球単位は、約５００ｍｌの全血から得られる、またはこれに相当する量の赤血球として定義される。）または全血の輸血につながる出血
−重要臓器（頭蓋内、眼内、髄腔内、後腹膜または心膜）が関与する出血
−死亡の一因になる出血
【００２９】
本発明によれば、用語「臨床的に重要な非大出血」とは、以下の臨床状況のいずれかを意味する。
−血行動態に支障をきたす出血
−入院に至る出血
−外傷性原因がある場合、２５ｃｍ２または１００ｃｍ２より広い皮下血腫
−超音波検査によって実証される筋肉内血腫
−５分を超えて持続する、反復的（すなわち、２４時間以内にハンカチの染みよりも広範な出血が２回以上）、または介入（例えば、詰め物または電気凝固法）に至る鼻血
−自然に起こる（すなわち、食事や歯みがきとは無関係）、または５分を超えて持続する歯肉出血、
−肉眼で見える自然発生的な血尿、または尿生殖路への器具使用（例えば、カテーテル配置または外科手術）後の２４時間を超えて持続する血尿
−便潜血検査についての陽性結果から臨床的に明らかである場合、少なくとも１回のメレナまたは吐血を含む、肉眼で見える消化管出血
−トイレットペーパー上に数箇所を超える染みが生じる場合の直腸出血
−痰中において、数点の斑点を超えており肺塞栓症の状況では発症していない場合の喀血
−患者の臨床的帰結と見なされる種類の以下の他の出血
−医学的介入、医師による予定外の連絡（訪問または電話）の必要性、または治験薬の一時的中断
−または日常生活の活動における疼痛もしくは障害と関連するもの、など。
【００３０】
上記の通り、イドラバイオタパリヌクスは、深部静脈血栓症を有するかまたは有していない患者における肺塞栓症の治療、および患者における静脈血栓塞栓イベントの二次予防における、イドラバイオタパリヌクスの有効性および改善して安全性を実証した。結果として、本発明の別の実施形態は、標準的抗血栓治療としてのビタミンＫ拮抗薬（すなわちワルファリン）と比較した、改善されたイドラバイオタパリヌクスの有益性−危険性である。
【００３１】
改善された有益性−危険性の比は、上記の通り、週１回投与されたイドラバイオタパリヌクスによる治療の３ヶ月および６ヶ月後に現れる。
【００３２】
さらに、イドラバイオタパリヌクスは、これが投与された患者の長期保護を可能にする。
【００３３】
したがって、本発明はまた、深部静脈血栓症を有するかまたは有していない患者における肺塞栓症の治療、および患者における静脈血栓塞栓イベントの二次予防に使用するためのイドラバイオタパリヌクスであって、使用によるイドラバイオタパリヌクスの効果およびこの改善された有益性−危険性の比が治療停止後も存続し、イドラバイオタパリヌクスによる治療開始後最大で１２ヶ月間まで存続する、イドラバイオタパリヌクスにも関する。
【００３４】
より詳細には、本発明は、深部静脈血栓症を有するかまたは有していない患者において、イドラバイオタパリヌクスによる最初の６ヶ月間の治療の停止後さらに６ヶ月の期間、静脈血栓塞栓イベントの予防を延長するのに使用するためのイドラバイオタパリヌクスに関する。
【００３５】
本発明の枠組みでは、用語「延長された予防」とは、イドラバイオタパリヌクスによる治療の停止後のある期間における、血栓塞栓イベント（すなわち、肺塞栓症および深部静脈血栓症）に対する保護効果、すなわち保護効果の持続を意味する。用語「停止」とは、患者によるイドラバイオタパリヌクス治療の恒久的な中断を意味する。
【００３６】
したがって、本発明はまた、イドラバイオタパリヌクスによる最初の６ヶ月間の治療の停止後６ヶ月間、深部静脈血栓症を有するかまたは有していない患者において、血栓塞栓イベントの再発の予防に使用するためのイドラバイオタパリヌクスにも関する。
【００３７】
本発明はまた、以下を含む製造物品にも関する。
−包装用材料、
−イドラバイオタパリヌクスまたは医薬として許容されるその塩から選択される化合物、
−深部静脈血栓症を有するかまたは有していない患者における肺塞栓症の治療、および患者における静脈血栓塞栓イベントの二次予防のための抗血栓治療として、化合物が有効であることを示す、包装用材料内に含有されているラベルまたは添付文書。
【００３８】
本発明はまた、以下を含む製造物品にも関する。
−包装用材料、
−イドラバイオタパリヌクスまたは医薬として許容されるその塩から選択される化合物、
−深部静脈血栓症を有するかまたは有していない患者における肺塞栓症の治療、および患者における静脈血栓塞栓イベントの二次予防のための抗血栓治療として、化合物が安全であることを示す、包装用材料内に含有されているラベルまたは添付文書。
【００３９】
別の実施形態では、本発明は、深部静脈血栓症を有するかまたは有していない患者における肺塞栓症の治療、および前記患者における静脈血栓塞栓イベントの二次予防に有用なイドラバイオタパリヌクスを含む医薬組成物に関する。こうした医薬組成物は、例えば、３．０ｍｇまたは１．８ｍｇの用量のイドラバイオタパリヌクス、および医薬として許容されている不活性な添加剤を含むのが有利である。このような添加剤は、所望の医薬製剤および投与形式に従い、当技術分野において公知のものの中から選択される。本発明による有利な医薬組成物は、皮下経路に適合された注射可能な製剤である。
【００４０】
別の実施形態では、本発明は、深部静脈血栓症を有するかまたは有していない患者における肺塞栓症の治療、および前記患者における静脈血栓塞栓イベントの二次予防に有用な医薬製造のためのイドラバイオタパリヌクスの使用であって、前記使用の有効性および安全性が、第ＩＩＩ相臨床試験によって臨床的に証明されている、使用に関する。
【００４１】
本発明は、本明細書に例示目的のためだけに含まれており、本発明を限定するものと意図されてない、本発明の以下の例を参照することによってより明確に理解されよう。
【００４２】
以下の略語が使用される。
ＡＬＡＴ：アラニンアミノ基転移酵素
ａＰＴＴ：活性化部分トロンボプラスチン時間
ＡＳＡＴ：アスパラギン酸アミノ基転移酵素
ＡＴ：抗トロンビン
ｂ．ｉ．ｄ．：ｂｉｓ  ｉｎ  ｄｉｅ（１日２回）
ＣＩ：信頼区間
ＣＩＡＣ：中央独立判定委員会
ＣＴ：コンピュータ断層撮影
ＣＵＳ：圧迫超音波検査
ＤＶＴ：深部静脈血栓症
ＩＮＲ：国際標準化比
ｉ．ｖ．：静脈内
ＩＶＲＳ：音声自動応答装置
ＬＭＷＨ：低分子量ヘパリン
Ｎ：患者数
ＰＥ：肺塞栓症
ＰＫ：薬物動態
ｓ．ｃ．：皮下
ＳＲＩ：重症腎不全
ＳＳＲ１２６５１７Ｅ：ナトリウム塩形態のイドラバイオタパリヌクス
ＳＳＲ２９２６１：アビジン
ＵＦＨ：未分画ヘパリン
ＵＬＮ：正常範囲の上限値
ＶＫＡ：ビタミンＫ拮抗薬
ＶＰＬＳ：肺換気／血流シンチグラフィー
ＶＴＥ：静脈血栓塞栓イベント
【図面の簡単な説明】
【００４３】
【図１】３ヶ月および６ヶ月の期間を一緒にした、ＰＥ／ＤＶＴ（致死性または非致死性）のカプラン−マイヤー累積発生率を示すグラフである（無作為化した母集団）。
【図２】試験の終わりまでのＰＥ／ＤＶＴ（致死性または非致死性）のカプラン−マイヤー累積発生率を示すグラフである（無作為化した母集団）。
【図３】３ヶ月および６ヶ月の期間を一緒にした、臨床的に重要な出血のカプラン−マイヤー累積発生率を示すグラフである（無作為化した母集団）。
【図４】試験の終わりまでの臨床的に重要な出血のカプラン−マイヤー累積発生率を示すグラフである（無作為化した母集団）。
【００４４】
ＣＡＳＳＩＯＰＥＡ（ＥＦＣ６０３４）臨床試験
症候性深部静脈血栓症を伴うかまたは伴わない症候性肺塞栓症を有する患者の治療における、ＳＳＲ１２６５１７Ｅ（３．０ｍｇの皮下経路で週１回）対ＩＮＲ調整した経口ワルファリンによる３ヶ月または６ヶ月の治療の、国際的多施設共同無作為化二重盲検ダブルダミー並行群間試験。
【００４５】
１）目的
一次的な有効性目的：症候性深部静脈血栓症（ＤＶＴ）を伴うかまたは伴わない症候性肺塞栓症（ＰＥ）を有する患者における、３ヶ月時点での静脈血栓塞栓イベント（ＶＴＥ）の再発の治療および予防において、ＳＳＲ１２６５１７Ｅの週１回のｓ．ｃ．注射による３ヶ月または６ヶ月の治療が、ＩＮＲ調整したワルファリンによる３ヶ月または６ヶ月の治療と少なくとも同程度に有効であるかどうか評価すること。
【００４６】
主要な二次的な有効性目的：症候性ＤＶＴを伴うかまたは伴わない症候性ＰＥを有する患者における６ヶ月時点でのＶＴＥ再発の治療および予防において、ＳＳＲ１２６５１７Ｅの週１回のｓ．ｃ．注射による６ヶ月の治療が、ＩＮＲ調整したワルファリンによる６ヶ月の治療と少なくとも同程度に有効であるかどうか評価すること。
【００４７】
２）試験デザイン
急性症候性ＤＶＴを伴うかまたは伴わない症候性ＰＥが確認された患者は、本試験に参加する資格がある。任意のＬＭＷＨもしくはＵＦＨまたはフォンダパリヌクスの治療用量による治療は、無作為化の直前３６時間以内にのみ可能である。ＰＥ（および、症候性ＤＶＴが同時に疑われる場合はＤＶＴ）の診断が確定されると直ちに、無作為化が行われる。
【００４８】
治療継続期間は、無作為化前に治験責任医師（ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｏｒ）によって決定されたＤＶＴ／ＰＥ再発のベースラインリスクに応じて、ＳＳＲ１２６５１７Ｅ（または、そのプラセボ）、またはＩＮＲ調整したワルファリンを、３ヶ月または６ヶ月である。
【００４９】
中央独立判定委員会（ＣＩＡＣ）が、ＰＥ（および、適用可能な場合ＤＶＴ）、ＰＥ／ＤＶＴの再発が局所的に確認されるまたはそれが疑われるすべてのエピソード、臨床的に重要な出血および死亡を盲検で評価する。判定結果は、最終的な解析に対する基準である。
【００５０】
３ヶ月層の患者には、治療試験の停止後、さらに１３週の観察期間を持たせる。６ヶ月層の患者には、１３週から２６週までの観察期間を持たせる。
【００５１】
３）試験母集団
３−１：選択基準
以下の患者が本試験に含まれた。
下肢の症候性ＤＶＴを伴うかまたは伴わない、症候性急性ＰＥが確認された患者。
【００５２】
３−２：除外基準
以下の患者が、本試験の登録から除外された。
−試験方法に関係する基準：
１．法的な年齢の下限（国に固有）
２．適切な避妊手段のない、妊娠可能な女性
３．書面によるインフォームドコンセントが得られない
４．抗血液凝固に関して、現在のＰＥのエピソード以外の他の適応症がある
５．現在のＰＥのエピソードを治療するため、血栓摘出、大静脈フィルターの装入または線維素溶解剤を使用している
６．無作為化の直前に、３６時間を超えて治療用量のＬＭＷＨもしくはＵＦＨまたはフォンダパリヌクスのいずれかによる治療をしている
７．平均余命＜６ヶ月
８．非登録の治験製品による別の薬物療法試験に、３０日前以内に参加
−ワルファリンまたはエノキサパリンに関係する基準：
９．妊娠
１０．切迫流産
１１．激しい大出血
１２．出血傾向または血液疾患
１３．中枢神経系、目を最近手術したまたは計画している。表面を大きく開く外科手術
１４．制御不能な出血可能性を伴う、脊椎穿刺、および他の診断的または治療的手技（ｐｒｏｃｅｄｕｒｅ）
１５．悪性高血圧症
１６．老化、アルコール症もしくは精神障害を有している無管理の患者、またはその他の患者の協力不足
１７．ワルファリンまたはこの製品の他の任意の成分に対する既知の過敏性
１８．エノキサパリンナトリウム、ヘパリンまたは豚肉製品に対する過敏性を有する患者
１９．ワルファリンまたはエノキサパリンの国内表示ラベルに列挙されている他のいずれかの禁忌
−ＳＳＲ１２６５１７Ｅに関係する基準：
２０．授乳
２１．クレアチニンクリアランス＜１０ｍＬ／分または末期腎不全
２２．イドラパリヌクスまたはＳＳＲ１２６５１７Ｅに対する過敏性
−アビジンに関係する基準：
２３．アビジンまたは卵たんぱく質に対する既知のアレルギー
【００５３】
４）治験薬
４−１：製剤
−ＳＳＲ１２６５１７Ｅ：塩化ナトリウムおよび皮下注射用の水を含む、発熱性物質を含有していない無菌等張溶液。この溶液１ミリリットルは、ＳＳＲ１２６５１７Ｅを６ｍｇ含有している。
ＳＳＲ１２６５１７Ｅは、プレフィルドシリンジで提供される。
・重症腎不全（ＳＲＩ）（クレアチニンクリアランス＞３０ｍＬ／分）のない患者用、およびＳＲＩ（クレアチニンクリアランス≦３０ｍＬ／分）を有する患者の最初の注射用に、投与量３．０ｍｇのためにこの溶液を０．５ｍＬ含有している。
・ＳＲＩを有する患者用（最初に３．０ｍｇを注射した後の注射）に、この溶液０．３ｍＬ（１．８ｍｇ）を含有している。
【００５４】
−ＳＳＲ１２６５１７Ｅのプラセボは、塩化ナトリウムおよび注射（皮下）用の水を含む、発熱性物質を含有していない無菌等張溶液である。ＳＳＲ１２６５１７Ｅのプラセボは、プレフィルドシリンジで提供される。
・ＳＲＩのない患者用に、この溶液０．５ｍＬを含有している。
・ＳＲＩを有する患者用に、この溶液０．３ｍＬを含有している。
【００５５】
−ワルファリン：カプセル中にマスクされた５ｍｇおよび１ｍｇ含量の錠剤および対応するワルファリンのプラセボ。
【００５６】
−ＳＳＲ２９２６１（アビジン）：投与前に注射用の水または生理食塩水５．５ｍＬによって再構成するために栓をした透明のガラス製バイアルで供給される、アビジン５５ｍｇを含有している、発熱性物質を含有していない無菌凍結乾燥粉末であり、こうして１０ｍｇ／ｍＬの静脈注射用溶液となる。１０ｍＬを最大１１０ｍＬまで希釈し、１００ｍｇの静脈点滴が可能になる。
【００５７】
−ＳＳＲ２９２６１（アビジン）のプラセボ：アジビンについて上記と同じ方法で再構成および投与するために、発熱性物質を含有していない無菌凍結乾燥添加剤粉末（アビジン粉末と同じ外観をしている。）５５ｍｇを含有しており、栓をした透明のガラス製バイアルで供給される。
【００５８】
−エノキサパリン：静脈血栓塞栓疾患のｂ．ｉ．ｄ．治療用（１２時間ごとに１．０ｍｇ／ｋｇ）に国内登録されている、国内販売されている事前充填されたシリンジ。
【００５９】
４−２：投与経路
−エノキサパリン、ＳＳＲ１２６５１７ＥおよびＳＳＲ１２６５１７Ｅのプラセボ：皮下（ｓ．ｃ）。
−ワルファリンおよびワルファリンのプラセボ：経口。
−ＳＳＲ２９２６１またはＳＳＲ２９２６１のプラセボ：３０分にわたる静脈内（ｉ．ｖ．）点滴。
【００６０】
５）投与レジメン
治療用量のＬＭＷＨもしくはＵＦＨまたはフォンダパリヌクスのいずれかによる治療は、無作為化の直前３６時間以内にしか許されない。
【００６１】
エノキサパリンの無作為化後の皮下注射は、用量１．０ｍｇ／ｋｇ（ｂ．ｉ．ｄ．）で投与される。ＰＥの治療用のエノキサパリンの国内ラベル表示に入院が指定されている場合は常に、この入院は本治療のこの初期相に行うべきである。血小板数は、エノキサパリンによる治療中、定期的にモニターされる。
【００６２】
エノキサパリンによる治療の最短継続期間は、５日である（ＶＴＥの治療のための無作為化の前に、適用可能なエノキサパリンを用量１．０ｍｇ／ｋｇ（ｂ．ｉ．ｄ．）で投与した時を含む。）。４日間から５日間の勧告された継続期間中、ワルファリン（または、ワルファリンのプラセボ）と重なるエノキサパリンは、ＩＮＲの２つの連続した中央値（ワルファリン群の真の値、ＳＳＲ１２６５１７Ｅ群の偽値）が、少なくとも２４時間空いて≧２．０となった後に停止する。
【００６３】
ワルファリン（または、そのプラセボ）は、無作為化後の２４時間以内に始めて、ＶＴＥ再発のベースラインリスク因子に応じて、３ヶ月または６ヶ月の期間、投与されるべきである。ワルファリン（または、そのプラセボ）の投与量は、治療域（目標２．５で２．０−３．０の範囲）内に、ＩＮＲの中央値（真または偽）を維持するように調節する。ＩＮＲは、少なくとも毎月１回、確認すべきである。ビタミンＫの投与のきっかけとなるＩＮＲ値が通常の閾値に到達する場合、この確認は、（ｉ）患者が、投与を受けた抗凝固薬についての完全な理解を必要とする関連性出血を有していない場合にのみ、さらに（ｉｉ）ビタミンＫが経口投与される、または経口投与が不可能な場合、皮下経路によってのみ投与されるのであれば、盲検を解除することなく行うことができる。患者が症候性であり、その患者の状態が、投与を受けた抗凝固薬についての完全な理解を必要とする場合、または、ビタミンＫを静脈経路によって投与しなければならない場合、この盲検は解除すべきである。
【００６４】
ＳＳＲ１２６５１７Ｅ（または、そのプラセボ）の注射は、無作為化後エノキサパリンの最後の投与の１２時間後に開始される。ＳＳＲ１２６５１７Ｅ（または、そのプラセボ）は、３ヶ月間または６ヶ月間、週１回投与（ｓ．ｃ．）される。全員の患者が、最初に０．５ｍｌの注射（ＳＳＲ１２６５１７Ｅ群では３．０ｍｇ）を受ける。重症腎不全（クレアチニンクリアランス＜３０ｍＬ／分として定義）を有する患者を除いて、その後の注射も０．５ｍｌであり、前記の除外患者は投与量０．３ｍｌに低減する（ＳＳＲ１２６５１７Ｅ群では１．８ｍｇ）。
【００６５】
重症の出血、もしくは制御されない出血可能性を伴う緊急の侵襲性手技、または過剰投与の場合、可能で適切な場合はいつでも、盲検解除後、１１０ｍｌのアビジン溶液（すなわち、抽出アビジン１００ｍｇ）の点滴液が１回、非盲検でＳＳＲ１２６５１７Ｅ患者にｉ．ｖ．投与され得る。
【００６６】
制御されない出血可能性を伴う計画した侵襲性手技の場合、その手技前で試験用カプセルを４日間中断した後、盲検解除の必要性なく、アビジンまたはアビジンのプラセボ１１０ｍｌを１回、ｉ．ｖ．点滴投与することができる。
【００６７】
アビジン（非盲検または二重盲検）は、週１回の注射による治療中、および最後の週１回の注射後２週間以内に投与することができる。
【００６８】
６）一次的な転帰および主要な二次的な転帰
６−１：有効性
両方の層（３ヶ月および６ヶ月の治療）からの患者について、９９日以内にＣＩＡＣによって有効とされる通り、一次的な有効性転帰は、症候性再発性ＰＥ／ＤＶＴ（致死性または非致死性）である。
【００６９】
６ヶ月層の患者に対する二次的な有効性転帰は、１９０日以内にＣＩＡＣによって有効とされる通り、症候性再発性ＰＥ／ＤＶＴである。
【００７０】
２つの追加的な有効性転帰が存在する：
−患者の治療期間内の第１の症候性再発性ＰＥ／ＤＶＴ（致死性または非致死性）までの時間、すなわち３ヶ月また６ヶ月層の患者の組合せ解析；
−９９日以内（患者すべて）、および１９０日以内（６ヶ月層の患者のみ）以内の有効性転帰の個別の要素
【００７１】
再発性ＰＥ／ＤＶＴが疑われる症候性エピソードを確認するための定義は、以下の通りである：
１−ＰＥ：以下の所見の１つ：
・スパイラルＣＴスキャン上での（部分）区域またはより近位の分枝における、新しい腔内陰影欠損。
・肺血管造影上で、新しい腔内陰影欠損、もしくは既存の欠損の拡張、または直径２．５ｍｍより大きい血管の新しい突然の遮断。
・肺換気／血流シンチグラフィー（ＶＰＬＳ）上の肺換気欠損と一致しない（可能性が高い）、ある区域の少なくとも７５％の新しい血流欠損。
・圧迫超音波検査または静脈造影法による下肢のＤＶＴの実証を伴う、不確定なスパイラルＣＴ、肺血管造影または肺シンチグラフィー。
【００７２】
または、
２−下肢のＤＶＴ：以下の所見の１つ：
以前にＤＶＴの検査がなかった場合：
・圧迫超音波検査（ＣＵＳ）の異常
・静脈造影法上の腔内陰影欠損
スクリーニングでＤＶＴ臨床検査があった場合：
・圧迫が正常な場合である異常なＣＵＳ、またはスクリーニング中には非圧迫性であった場合、圧迫が十分な時に血栓の直径が実質的に増加（４ｍｍ以上）する
・静脈造影法上の、腔内陰影欠損の拡張、もしくは新しい腔内陰影欠損、または突然の遮断がある状態における静脈の非可視化の拡張。
【００７３】
または、
３−客観的に立証済みの致死性ＰＥ
【００７４】
または、
４−立証済みの原因に帰することができず、このためにＤＶＴ／ＰＥを除外することができない死亡。
【００７５】
ＰＥ再発の診断は、血流／換気肺スキャン、スパイラルコンピュータ断層撮影（ＣＴ）スキャン、肺血管造影を単独または組み合わせて、肺スキャンまたはスパイラルＣＴスキャンが不確定の場合、圧迫超音波検査（ＣＵＳ）を用いてもっぱら行われる。
【００７６】
ＤＶＴの診断は、下肢の両側静脈造影またはＣＵＳ（圧迫前後の回腸静脈、総大腿静脈、膝窩静脈および三分枝静脈（ｔｒｉｆｕｒｃａｔｉｏｎ  ｖｅｉｎ）の直径の測定を含む。）によって、好ましくは行われる。無作為化時における併発性の急性症候性ＤＶＴ、または初期ＰＥの診断を確定するために肢の深部静脈を検査する場合、無作為化の際に使用されるものと同じタイプの試験が行われ、ＤＶＴ再発と確定するまたはこれが除外される。
【００７７】
６−２：安全性
主な安全性転帰は、ＣＩＡＣによって分類される通り、任意の臨床的に重要な出血（すなわち大出血および他の臨床的に重要な非大出血）である。
【００７８】
７）評価スケジュール
７−１：スクリーニング相
スクリーニング相は、無作為化前４８時間以内に行う。
以下の臨床検査を無作為化前に行う場合のみ、急性症候性ＰＥを有する患者は、潜在的に試験に参加する資格を有する：血流／換気肺スキャン、スパイラルＣＴスキャン、肺血管造影、および必要に応じて深部静脈直径の測定を伴う下肢の両側静脈造影または圧迫超音波検査。
【００７９】
ＰＥの診断は、以下のいずれか１つに基づく：
・スパイラルＣＴスキャン上での（部分）区域またはより近位の分枝における、腔内陰影欠損
・腔内陰影欠損、または肺血管造影上の直径２．５ｍｍより大きい血管の突然の遮断
・ＶＰＬＳ上の肺換気欠損と一致しない（可能性が高い。）、ある区域の少なくとも７５％の血流欠損
・圧迫超音波検査または静脈造影法による下肢のＤＶＴの実証を伴う不確定なスパイラルＣＴ、肺血管造影または肺シンチグラフィー
併発性の急性症候性ＤＶＴが疑われる場合、その診断は、無作為化の前に、下肢の両側静脈造影またはＣＵＳ（下肢の圧迫前後の回腸静脈、総大腿静脈、膝窩静脈および三分枝静脈の直径の測定を含む。）によって、確定される。
ＤＶＴの診断は、以下のいずれか１つに基づく：
・腓腹静脈（ｃａｌｆ  ｖｅｉｎ）および／またはより近位の静脈ＣＵＳの三分枝における非圧迫性静脈
・静脈造影法における、腓腹静脈および／またはより近位の静脈の三分枝における腔内陰影欠損
【００８０】
７−２：無作為化後
無作為化後、第２週目（８日±１日の期間）、第３週目（１５日±１日の期間）、第４週目（２２日±１日の期間）の始めに接触（病院／クリニックの訪問または電話）する。ワルファリンまたはそのプラセボを再供給するため、第７週目（４３日±３日の期間）に訪問を義務づける。ＳＲＩ患者について、ＳＳＲ１２６５１７Ｅまたはそのプラセボを最初に注射した直後、および１５日±１日の期間に病院／クリニックの訪問を義務づける。
【００８１】
無作為化から３ヶ月目（９９日［＋７日間の期間］）および６ヶ月目（１９０日［＋７日間の期間］）には、すべての患者は病院／クリニックを訪問する。
【００８２】
すべての患者で、血小板数、ＡＳＡＴ、ＡＬＡＴ、クレアチニン血症および妊娠テストを、治療試験の終わりに測定する。
・血小板数は、エノキサパリンによる治療中に定期的にモニターする。
・クレアチン血症は、腎機能に影響する見込みのある腎疾患または腎外状態の場合、系統的に確認をする。
【００８３】
ＡＬＡＴおよび総ビリルビン（および、総ビリルビン＞×２ＵＬＮ、抱合型ビリルビンの場合）を測定する：
・３ヶ月層における９９日目［＋７日の期間］で系統的；および６ヶ月層における９９日目［＋７日の期間］および１９０日目［＋７日の期間］、または恒久的な治験薬停止後２週間以内のどちらか最初に来る日；
・肝障害の臨床的疑いがある場合は常に行う
ＡＬＡＴが×３ＵＬＮおよび総ビリルビン（主要抱合型ビリルビンを含む。）が×２ＵＬＮとなる同時上昇が観察され、さらにこれが４８時間以内に行われる２回目の検査で確認される場合、恒久的な治験薬停止を行う。これらの検査は、遅くとも７日後に再確認し、正常または安定状態に戻るまで追跡する。
【００８４】
上で挙げた臨床検査により、試験の終わりまで、ＶＴＥ再発を評価する。
【００８５】
非盲検のアビジン（ＳＳＲ２９２６１）は必要性があると考えられる場合いつでも、抗血液凝固を無効にするために利用可能である：生命に危険のある出血、制御されない出血可能性を伴う緊急の侵襲性手技、または過剰投与の場合である。アビジンまたはそのプラセボの二重盲検投与は、制御されない出血可能性を伴う計画的な侵襲性手技の前および試験用カプセルを４日間中断した後に行われる。イドラバイオタパリヌクス／イドラバイオタパリヌクスのプラセボの投与が、先に行われたアビジンまたはそのプラセボの二重盲検投与後に再開される場合、同じ状態が繰り返され得る。
【００８６】
８）統計的考察
−解析母集団
解析有効性は、≪全無作為化≫母集団（ＩＶＲＳデータベースに記録されている患者番号および治療番号割当を有する患者）について行う。
【００８７】
一次的な有効性の転帰はまた、≪パープロトコル≫母集団（二次的な有効性の解析）についても解析される。
【００８８】
出血の解析も≪全無作為化≫母集団について行う。他の安全性の解析は、≪全治療≫母集団について行う。
【００８９】
−標本数
３ヶ月時点における標準的治療群のＶＴＥが２．４％の発生率であり、またオッズ比が２．０という事前指定した非劣性マージンであることを仮定すると、イドラバイオタパリヌクスが、８５％の濃度および片側検定での第１種過誤率０．０２５において、少なくともワルファリンと同程度に有効であることを示すために、１群あたり１６００名の患者標本数が必要であった。
【００９０】
−有効性の解析
一次的な有効性転帰（９９日以内のＶＴＥ再発）について、予定された治療継続期間（マンテル−ヘンツェルカイ２乗解析）について層化したワルファリンのオッズ比に対するＳＳＲ１２６５１７Ｅの９５％信頼区間の上限値が２．０未満である場合、イドラバイオタパリヌクスはワルファリンと少なくとも同程度に有効であると見なされる。
【００９１】
６ヶ月層の患者についての二次的な有効性転帰（１９０日以内のＶＴＥ再発）は、同一方法を使用して、同じ非劣性マージンを適用して解析する。
【００９２】
全患者に対する患者の治療試験期間内の最初の症候性再発性ＰＥ／ＤＶＴに至る時間は、予定された治療継続期間について層化した、コックスの比例ハザードモデルを使用して解析する。
【００９３】
−安全性解析
臨床的に重要な出血の率は、３ヶ月（９９日）および６ヶ月（１９０日）における各治療群において算出し、予定された治療継続期間において層化したマンテル−ヘンツェルカイ２乗を使用して、治療群間で比較する。３ヶ月および６ヶ月を一緒にした期間中および試験の終わりまでの臨床的に重要な出血の累積発生率を、カプラン−マイヤー法を使用する治療群によって記述する。
【００９４】
９）試験期間（患者１名あたり）の継続期間
治験責任医師によって事前指定した治療継続期間は、３ヶ月または６ヶ月（再発性ＰＥ／ＤＶＴに対する危険因子（複数可）の評価に依存）とし、次に、１３週間（３ヶ月層）または１３週間から２６週間（６ヶ月層）を追加の観察期間とする。
【００９５】
１０）結果
合計３２０２名の患者を無作為化し、１５９９名はイドラバイオタパリヌクス群とし、１６０３名はワルファリン群とした。
【００９６】
無作為化患者の人口統計的特性は、両治療群において類似していた。
【００９７】
患者の７９％は、イドラバイオタパリヌクス群およびワルファリン群において、６ヶ月層に含まれた。
【００９８】
１０−１：有効性結果
−一次解析
イドラバイオタパリヌクスは、無作為化したすべての母集団中、９９日目（非劣性検定についてｐ＜０．０００１）までの症候性再発性ＰＥ／ＤＶＴの危険性が低減する点で、ワルファリンと少なくとも同程度に有効であった。９５％ＣＩの上限は１．２５であり、事前指定した非劣性マージン２．０よりも低かった。
【００９９】
【表１】
2014504625.tif 000004
【０１００】
−３ヶ月以内の症候性再発性ＰＥ／ＤＶＴの個別の要素
９９日までの致死性または非致死性の症候性再発性ＰＥの発生率は、２つの治療群間で類似している一方、ワルファリン群（１．１％）中よりもイドラバイオタパリヌクス群（０．３％）中の方が、ＤＶＴを経験した患者数は少なかった。
【０１０１】
【表２】
2014504625.tif 000005
【０１０２】
−６ヶ月以内の症候性再発性ＰＥ／ＤＶＴ
イドラバイオタパリヌクスもまた、６ヶ月層において無作為化した患者中、１９０日目（非劣性検定についてｐ＝０．０００１）までの症候性再発性ＰＥ／ＤＶＴの危険性が低減する点で、ワルファリンと少なくとも同程度に有効であった。９５％ＣＩの上限は１．３１であり、事前指定した非劣性マージン２．０よりも低かった。
【０１０３】
【表３】
2014504625.tif 000006
【０１０４】
６ヶ月層中において無作為化した患者内において、１９０日までの致死性または非致死性の症候性再発性ＰＥの発生率は、２つの治療群間で類似している一方、ワルファリン群（１．３％）中よりもイドラバイオタパリヌクス群（０．６％）中の方が、ＤＶＴを経験した患者数は少なかった。
【０１０５】
【表４】
2014504625.tif 000007
【０１０６】
−３ヶ月および６ヶ月を一緒にした期間中の症候性再発性ＰＥ／ＤＶＴ
３ヶ月および６ヶ月の期間を一緒にして、時間イベント分析を使用する打ち切りデータを考慮に入れると、９９日目における症候性再発性ＰＥ／ＤＶＴの累積発生率は、イドラバイオタパリヌクス群では２．２％であり、ワルファリン群では２．７％であった。１９０日目では、これらの累積発生率は、それぞれ２．６％および３．４％であった。ハザード比は０．７７であった（９５％ＣＩ：０．５１から１．１７）。
【０１０７】
カプラン−マイヤー累積発生率曲線（図１）は、ＰＥ／ＤＶＴの発生率は、およそ５０日目まで２つの群の間で類似しており、その後は、相違点が現れ始めてイドラバイオタパリヌクス群の方がイベントは少なくなることを示した。
【０１０８】
−試験の終わりまでの症候性再発性ＰＥ／ＤＶＴ
治療期間中または３ヶ月から６ヶ月の投与後追跡期間中のどちらかで起こったすべてのイベントを考慮すると、症候性再発性ＰＥ／ＤＶＴの３６０日目の累積発生率は、イドラバイオタパリヌクス群では３．１％であり、ワルファリン群では７．２％であった。ハザード比は、０．４９であり、９５％ＣＩ（０．３５から０．７０）は症候性再発性ＰＥ／ＤＶＴの発生に関して危険性が５１％低下することに相当し、ワルファリンと比較すると、イドラバイオタパリヌクスに関して１２ヶ月間、有効であるという優位性を実証した。
【０１０９】
カプラン−マイヤー累積発生率曲線（図２）は、１９０日後、ＰＥ／ＤＶＴの発生率はワルファリン群において増加する傾向にある一方、イドラバイオタパリヌクス群では、依然として安定していることを示した。
【０１１０】
試験の終わりまでの致死性ＰＥの発生率は、２つの治療群間で類似していた一方、イドラバイオタパリヌクス群では、非致死性のＰＥ（１．０％対２．６％）またはＤＶＴ（０．６％対１．９％）を経験した患者数は少なかった。
【０１１１】
【表５】
2014504625.tif 000008
【０１１２】
−ＶＫＡに変更することによる試験の終わりまでの症候性再発性ＰＥ／ＤＶＴ
最初の３ヶ月間（９９日）または６ヶ月間（１９０日）をイドラバイオタパリヌクスによって治療した後に、ワルファリンによって治療した患者または治療しなかった患者間で、無作為化した母集団について、さらなる有効性解析を行った。
【０１１３】
表６に示されるように、イドラバイオタパリヌクスによる治療の後にワルファリンを投与されなかった患者の再発性の血栓塞栓イベントの発生率は、１２ヶ月時点（試験の終わり）において、イドラバイオタパリヌクスによる最初の治療の後にワルファリンによって治療した患者の発生率と類似しており、イドラバイオタパリヌクス治療の停止後でもイドラバイオタパリヌクスの保護効果があることを実証している。
【０１１４】
表７は、イドラバイオタパリヌクス停止（１００日目／１９１日目から試験の終わりまで）後の期間における、血栓塞栓イベントの発生率を示している。
【０１１５】
【表６】
2014504625.tif 000009
【０１１６】
【表７】
2014504625.tif 000010
【０１１７】
表８は、最初にイドラバイオタパリヌクスによって６ヶ月間治療した患者、すなわち無作為化した大部分の患者（約８０％）の結果を示している。
【０１１８】
【表８】
2014504625.tif 000011
【０１１９】
１０−２：安全性の結果
−３ヶ月以内の出血
イドラバイオタパリヌクス群において、９９日目まで、臨床的に重要な出血（すなわち、大出血または臨床的に重要な非大出血）の発生率が統計的に有意に低下した。臨床的に重要な出血の発生率は、ワルファリン群では６．６％であるのに対し、イドラバイオタパリヌクス群では４．５％であった（優位性検定についてｐ＝０．００９８）。
【０１２０】
【表９】
2014504625.tif 000012
【０１２１】
９９日目までに大出血した患者数は、ワルファリン群（２．４％）中よりも、イドラバイオタパリヌクス群（１．３％）中の方が少なく、オッズ比は０．５１であった（９５％ＣＩは、０．３０から０．８８）。頭蓋内出血および致死性出血の発生率は、２つの群間で類似していた。
【０１２２】
【表１０】
2014504625.tif 000013
【０１２３】
−６ヶ月以内の出血
６ヶ月層において無作為化した患者内では、ワルファリン群と比較して、イドラバイオタパリヌクス群では１９０日目まで臨床的に重要な出血はそれほどなかった（６．６％対８．１％）。この差異は統計的に有意ではない（ｐ＝０．１６７５）が、イドラバイオタパリヌクスに優位性がある傾向を示した。
【０１２４】
【表１１】
2014504625.tif 000014
【０１２５】
１９０日目までに大出血した患者数は、ワルファリン群（２．８％）中よりも、イドラバイオタパリヌクス群（１．９％）中の方が少なかった。頭蓋内出血および致死性出血の発生率は、２群間で類似していた。
【０１２６】
【表１２】
2014504625.tif 000015
【０１２７】
−３ヶ月および６ヶ月を一緒にした期間の出血
３ヶ月および６ヶ月の期間を一緒にして、時間イベント分析を使用する打ち切りデータを考慮に入れると、臨床的に重要な出血の９９日目の累積発生率は、イドラバイオタパリヌクス群では４．６％であり、ワルファリン群では６．７％であった。１９０日目では、これらの累積発生率は、それぞれ６．６％および９．１％であった。ハザード比は０．７０であった（９５％ＣＩ：０．５４から０．９１）。
【０１２８】
カプラン−マイヤー累積発生率曲線（図３）は、出血の発生率は、８日目まで２つの群の間で類似しており、その後は、相違点が現れ始めてイドラバイオタパリヌクス群の方がイベントは少なくなることを示している。
【０１２９】
−試験の終わりまでの出血
治療期間中または３ヶ月から６ヶ月の投与後追跡期間中のどちらかで起こったすべての出血を考慮すると、臨床的に重要な出血の３６０日目の累積発生率は、イドラバイオタパリヌクス群では８．３％であり、ワルファリン群では１０．０％であった（図４を参照）。ハザード比は０．７９であった（９５％ＣＩは０．６２から１．００）。
【０１３０】
−死亡
全体として、試験中に死亡した患者数は、両方の治療群（イドラバイオタパリヌクス群５．９％対ワルファリン群５．３％）で類似していた。
【０１３１】
１０−３：
有益性−危険性の評価
表１３および表１４は、治療相（イドラバイオタパリヌクスによる３ヶ月または６ヶ月の治療）中および試験の終わり（１２ヶ月時の評価）までの無作為化した母集団中における、肺塞栓症、深部静脈血栓症または大出血の発生率を示している（複合エンドポイント）。これらの結果は、治療継続期間内およびその後（最大１２ヶ月）の、イドラバイオタパリヌクス対ワルファリンの有益性−危険性比が改善されたことを実証している。
【０１３２】
【表１３】
2014504625.tif 000016
【０１３３】
【表１４】
2014504625.tif 000017
【０１３４】
１１）結論
この臨床試験では、イドラバイオタパリヌクスは、ＰＥを有しており、ＤＶＴを有するかまたは有していない患者において、ＰＥの治療および静脈血栓塞栓イベントの再発を予防するためのワルファリンよりも非劣性なものであると実証された。さらに、イドラバイオタパリヌクスは、安全性エンドポイント（具体的には、臨床的に重要な出血）について、ワルファリンよりも優れていることが実証された。
【０１３５】
イドラバイオタパリヌクスは、最大１２ヶ月間の保護効果を伴い、出血の危険性の増加を伴わず、治療開始後３ヶ月および６ヶ月時点において、より優れた、顕著な正味の臨床的有益性を有している。
【０１３６】
１２ヶ月時点の解析は、ワルファリンと比較して、イドラバイオタパリヌクスは、より優れた有効性（症候性再発性ＤＶＴ／ＰＥの危険性はより低い。）およびより高い安全性（出血する危険性がより低い。）があることを示した。
【図１】
2014504625.tif 000018
【図２】
2014504625.tif 000019
【図３】
2014504625.tif 000020
【図４】
2014504625.tif 000021
【国際調査報告】
2014504625.tif 000022
2014504625.tif 000023
2014504625.tif 000024