(57)【要約】本願は脳の光感受性部位に非侵襲的に光照射を行う装置および方法に関する。特に本発明は、ユーザの大脳より下の少なくとも一つの頭蓋外位置から、前記ユーザの神経解剖学的脳構造の一つ以上に光を照射するように構成される一つ以上の光照射ユニットを備える非侵襲／経頭蓋光療法用装置であって、前記ユーザの一つ以上の神経解剖学的脳構造の少なくとも一つ、および／または前記ユーザの体内にあるセロトニンの産生，放出，再取り込みおよび／または代謝を変更および／または制御するために使用される、装置に向けられている。【選択図】図５
2014513614.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ユーザの大脳より下の少なくとも一つの頭蓋外位置から、前記ユーザの神経解剖学的脳構造の一つ以上に光を照射するように構成される一つ以上の光照射ユニットを備える非侵襲／経頭蓋光療法用装置であって、前記ユーザの一つ以上の神経解剖学的脳構造の少なくとも一つ、および／または前記ユーザの体内にあるセロトニンの産生，放出，再取り込みおよび／または代謝を変更および／または制御するために使用される、装置。
【請求項２】
前記少なくとも一つの頭蓋外位置は視覚に関連しない、請求項１に記載の装置。
【請求項３】
前記少なくとも一つの頭蓋外位置は耳道である、請求項１または２に記載の装置。
【請求項４】
前記一つ以上の照射ユニットおよび一つ以上の光源に光および／または電気的に接続するハウジングを更に備え、前記光源は前記光照射を発するＬＥＤ等である、請求項１から３の何れか１項に記載の装置。
【請求項５】
前記一つ以上の照射ユニットから発する光照射の強度，放射束，光束またはスペクトル出力を適合させる手段を更に備える、請求項１から４の何れか１項に記載の装置。
【請求項６】
前記一つ以上の照射ユニットから発する光照射のスペクトル組成を適合させる手段を更に備える、請求項１から５の何れか１項に記載の装置。
【請求項７】
前記照射ユニットから発する光照射が所定のスペクトル組成を伴って使用される、請求項１から６の何れか１項に記載の装置。
【請求項８】
前記照射ユニットから発する光照射は、複数の所定の波長区間に対する所定のパラメータ：照射時間，強度，全出力，放射束，光束，スペクトル出力およびスペクトル組成の一つ以上を伴って利用される、請求項１から７の何れか１項に記載の装置。
【請求項９】
前記照射ユニットから発する光照射は、
第１波長区間で積分した第１スペクトル出力と；
第２波長区間で積分した第２スペクトル出力との所定の比率を伴って利用される、請求項１から８の何れか１項に記載の装置。
【請求項１０】
前記照射ユニットから発する光照射は、
第１波長区間で積分した第１スペクトル出力，
第２波長区間で積分した第２スペクトル出力，および第３波長区間で積分した第３スペクトル出力の所定の比率を伴って利用される、請求項１から９の何れか１項に記載の装置。
【請求項１１】
前記光照射は異なるスペクトル特性を有する複数の光源から発せられ、前記光源はＬＥＤ等である、請求項１から１０の何れか１項に記載の装置。
【請求項１２】
前記光照射のスペクトル組成は、前記神経解剖学的構造の少なくとも一つにおける一つ以上の光感受性オプシンの吸収スペクトルに適合する、請求項１から１１の何れか１項に記載の装置。
【請求項１３】
前記光照射は、第1波長区間の第1スペクトル出力と第2波長区間の第2スペクトル出力との所定の比率を伴う光を含む、請求項１から１２の何れか１項に記載の装置。
【請求項１４】
前記所定の比率は、0.1から1の間、すなわち、0.1から0.15の間，0.15から0.2の間，0.2から0.25の間，0.25から0.3の間，0.3から0.35の間，0.35から0.4の間，0.4から0.45の間，0.45から0.5の間，0.5から0.35の間，0.55から0.6の間，0.6から0.65の間，0.65から0.7の間，0.7から0.75の間，0.75から0.8の間，0.8から0.85の間，0.85から0.9の間，0.9から0.95の間，0.95から1の間等である、請求項１から１３の何れか１項に記載の装置。
【請求項１５】
前記光照射は光束が少なくとも５ルーメンまたは３から９ルーメンの間で、各頭蓋外位置で照射される高輝度光である、請求項１から１４の何れか１項に記載の装置。
【請求項１６】
前記光照射は所定の光束で各頭蓋外位置に照射される高輝度光であって、前記所定の光束は、0.1から12ルーメンの間，0.1から1ルーメンの間，1から2ルーメンの間，2から3ルーメンの間，3から4ルーメンの間，4から5ルーメンの間，5から6ルーメンの間，6から7ルーメンの間，7から8ルーメンの間，8から9ルーメンの間，9から10ルーメンの間，10から1ルーメンの間，または11から12ルーメンの間である、請求項１から１５の何れか１項に記載の装置。
【請求項１７】
前記光照射は６から１３分の照射時間で利用される、請求項１から１６の何れか１項に記載の装置。
【請求項１８】
前記光照射は所定の照射時間で利用され、前記所定の照射時間は、1から15分の間，1から2分の間，2から3分の間，3から4分の間，4から5分の間，5から6分の間，6から7分の間，7から8分の間，8から9分の間，9から10分の間，10から11分の間，11から12分の間，12から13分の間，13から14分の間，または14から15分の間である、請求項１から１７の何れか１項に記載の装置。
【請求項１９】
前記少なくとも一つの照射ユニットは装着されて、前記光照射の少なくとも一部が頭蓋骨の少なくとも一つを経由して経頭蓋的に導かれるように構成され、前記頭蓋骨は、側頭骨，側頭骨側頭鱗，側頭骨乳突部，側頭骨錐体部，側頭骨鼓室部，頬骨，蝶形骨，前頭骨，頭頂骨である、請求項１から１８の何れか１項に記載の装置。
【請求項２０】
前記一つ以上の神経解剖学的構造は、中脳黒質，青斑核，淡蒼球，線条体から選択される、請求項１から１９の何れか１項に記載の装置。
【請求項２１】
不安神経症，鬱病，狂乱状態，アルツハイマー病，注意欠陥・多動性障害（ADHD），不妊症，偏頭痛，季節性情動障害（SAD），癌・悪性腫瘍，肥満，サーカディアンリズム睡眠障害，時差呆け，交代勤務障害，パーキンソン病，口腔灼熱症候群，線維筋痛，下肢静止不能症候群，対人不安，高血圧（HTN），認識機能障害，偏頭痛，頭痛，対人恐怖症，全般性不安障害（GAD），慢性痛および／または認識機能障害を治療するために使用される、請求項１から２０の何れか１項に記載の装置。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は脳の光感受性部位に非侵襲的に光照射を行う装置および方法に関する。
【背景】
【０００２】
光は人間の概日（サーカディアン）リズムに影響を与えるため、健康に直接的な影響を与えることが知られている。そして人間（および動物）の脳には、光照射の影響を受ける領域が含まれている。光照射は代謝または神経反応の刺激となり、一部のホルモン・脳内伝達物質の濃度の変化として現われる。光は自然の太陽光でよいが、人工光源でも効果があることが知られている。光に反応すると、ホルモンメラトニンが松果腺から分泌され、サーカディアンリズムの制御を助ける。メラトニンの分泌は夜に極大となり、昼は減少する。メラトニンの存在は夜の長さに関する情報をもたらす。日照不足や時差を越えた移動等のサーカディアンリズムの断絶は通常、悪影響をもたらし、時差呆けや双極性障害，季節性情動障害（SAD），遅延睡眠期症候群（DSPS）等のサーカディアンリズム睡眠障害を引き起こす可能性がある。加えて、多くの気分障害や神経障害は年間リズムにおける症状の変化について何らかのパターンがある。
【０００３】
したがって、望ましい生理的影響をもたらすほど自然光が十分ではない場合、人工光照射を使用することが求められる。人工光照射は、患者、特にその顔面に高輝度光を照射する既知の高輝度ランプを使用する形態の高輝度光療法装置によって行われてもよい。こうした光は視覚経路で、つまり患者の目から脳に伝送されるものと考えられている。従来の光療法の欠点は、必要な光量が非常に多く、こうした光を視覚経路で伝えることで、視神経の損傷や頭痛，他の有害な副作用を引き起こしうることである。別の欠点は、推奨される治療時間が少なくとも30分、好ましくは1時間を必要とし、患者の日常生活を制限することである。患者は治療効果を上げるために光装置に接近していなくてはならない。好ましくは10から20インチ（30から50cm）程近づいていなくてはならず、取り扱いを煩わしくさせる。従来の光療法ランプは2,500から10,000ルクスの光を放出し、この光ユニットのエネルギー消費も激しい。
【０００４】
そのため、光療法の代替伝道路も提案されている。しかし、その効用に関する知識は非常に限定的であり、照射等の治療方法に関する臨床的証拠や、効果的治療に必要な臨床上の光強度については研究されていない。国際公開公報第98/51372号には、15から150,000ルクス、好ましくは10,000から13,000ルクスの非太陽光閃光刺激を人体の非視覚領域に15分から約半日、好ましくは3時間当てることによって概日時計（体内時計）をリセットする方法が開示されている。こうした治療は、日常活動に影響を及ぼさずに実行するのは困難である。近年、より洗練された解決方法がヴァルケー脳刺激ヘッドセット（Valkee Brain Stimulation Headset）として商品化されている。これは、高輝度LED（発光ダイオード）光を耳道を経由して脳に当てるもので、国際公開公報第2008/029001号に記述されている。本願は、国際公開公報第2008/029001号を参照することにより、その全体を組み込んでいる。
【発明の概要】
【０００５】
概して、本発明は装置、すなわち：ユーザの少なくとも一つの頭蓋外位置から、一つ以上の神経解剖学的脳構造に光を照射するように構成される一つ以上の光照射ユニットを備える、非侵襲／経頭蓋光療法用装置に関する。特に、本発明に従う装置は、ユーザの一つ以上の神経解剖学的脳構造の少なくとも一つ、および／またはユーザの体内にあるセロトニンの産生，放出，再取り込みおよび／または代謝を変更および／または制御するために使用される。
【０００６】
大脳での吸収を防ぐために、装置および／または照射ユニット（複数でもよい）は、ユーザの大脳より下の少なくとも一つの頭蓋外位置から光照射を行うように利用されてもよい。少なくとも一つの頭蓋外位置は、視覚に関連しないことが好ましい。つまり、光照射はユーザの目を通して行われないことが好ましい。装置はまた、一つ以上の照射ユニットに光および／または電気的に接続するハウジングを備えてもよい。さらに装置は、光照射を発するLED等の光源を一つ以上備えてもよい。装置は光照射の強度を適合させる手段を備えてもよい。そうした手段は電子制御手段等であって、光源の電源を調節するためにハウジングに位置していてもよい。装置は光照射のスペクトル組成を適合させる手段を更に備えてもよい。ある種の光源では、発光スペクトル組成は、異なる種類のフィルタを適用する温度や出力を変えたり、光路中にある要素を蛍光させたりして変えられる。スペクトル組成はまた、異なるスペクトル組成を持つ複数の光源を組み合わせたり、複数の光源を独立して制御したりしても変えられる。前記照射ユニットから発する光照射は、所定の設定を伴って利用されてもよい。例えば、（連続波（CW）やパルス状の）光照射は、次の所定のパラメータ：照射時間，強度，パルス周波数，全出力およびスペクトル組成の一つ以上を伴って利用されてもよい。
【０００７】
正確な光照射量を管理することは困難であったため、光療法における問題は、有害な副作用がなく治療効果を得るのに必要な光量について殆ど知られていないことである。正確な管理ができないために、治験結果に違いが生じ、例えばFDAが光療法装置の承認に懐疑的になっていた。別の問題は、どの経路での光治療が効果的であるかについて殆ど分かっていないことである。したがって、本発明の更なる側面は、被験者の耳道経由で光を照射する照射手段を備える光療法用医療装置であって、光療法は光束0.7から12ルーメンの高輝度光を用いて1から15分間、非侵襲で経頭蓋照射することを含む、医療装置に向けられている。本発明はまた、光療法を必要とする患者を治療する方法であって、以下のステップ：患者の耳道経由で光を照射する照射手段を備える医療装置を提供することと、装置を患者に適用することと、光束0.7から12ルーメンの高輝度光を1から15分間の治療時間で患者の耳道経由で非侵襲的に経頭蓋照射することを含む、方法に向けられている。
【図面の簡単な説明】
【０００８】
【図１ａ】人間の脳の垂直断面図であり、種々の神経解剖学的脳構造とセロトニンの分布経路を示す。
【図１ｂ】人間の脳の断面模式図であり、特定の神経解剖学的領域とセロトニンの分布経路を示す。
【図２】様々なオプシンの規格化吸収スペクトルを示す。
【図３】人間の脳内における異なる領域でのOPN3とOPN4の相対測定量を示す。
【図４】ドーパミンの分布経路を示す人間の脳の垂直断面図である。
【図５】光がどのように耳道を経由して脳の光感受性領域に伝達されるかを示す図である。
【図６】大脳の大きさを示す人間の頭部の正面図および垂直断面図である。
【図７】本発明に従う装置の可能な装着位置と種々の実施形態を示す。
【図８ａ】白色LEDの例示的スペクトル組成を示す。
【図８ｂ】図8aのLEDスペクトル組成で、三つも異なる波長領域におけるスペクトル出力を示す。
【図８ｃ】四つの異なるLEDのスペクトル組成とそれらの合成スペクトル組成を示す。
【図９】四つの異なる光源を備える照射ユニット（の一部）の実施例に関する上面および側面模式図である。
【図１０】本発明に従う装置を備えるネットワークシステムのハイレベル・アーキテクチャの模式図である。
【図１１】三つの異なるスペクトル組成を示し、各々には二つの強度ピークがあり、各ピークの周りで積分したスペクトル出力の異なる比率を有する。
【図１２】例1に記述する経頭蓋光療法で制御された照射反応試験の手順を示す。
【図１３】光療法照射反応試験におけるSIGH-SAD，HAMA，BDIで測定した反応率を治療群別に示す。
【図１４】光療法照射反応試験における4週間の治療期間によるBDI合計スコアを治療群別に示す。
【図１５ａ】特定種のLEDの様々なスペクトル組成を示す。
【図１５ｂ】特定種のLEDの様々なスペクトル組成を示す。
【図１５ｃ】特定種のLEDの様々なスペクトル組成を示す。
【図１５ｄ】特定種のLEDの様々なスペクトル組成を示す。
【図１５ｅ】特定種のLEDの様々なスペクトル組成を示す。
【図１６】経頭蓋光療法を受ける被験者に行うA型およびB型試験の測定の進捗を示す（例6および7を参照）。
【図１７】二つの被験者群に関する聴覚および視覚刺激に対する反応測定時間を示す（例8を参照）。
【図１８ａ】2群の反応時間の向上を示す（例8を参照）。
【図１８ｂ】2群の反応時間の向上を示す（例8を参照）。
【図１９】耳道を経由して経頭蓋で脳に高輝度光を照射する治療を受ける被験者のハミルトン鬱病尺度（HAMD-17）およびベック鬱病質問票（BDI-21）のスコアを示す（例12を参照）。
【図２０ａ】fMRI（機能的磁気共鳴画像法）スキャン中の光療法と擬似制御のセットアップを示す（例10を参照）。
【図２０ｂ】メイン光錐ビームが照射されていると推定される脳内領域を示すMNI152 T1標準空間脳テンプレートの一部を示す（例10を参照）。
【図２１ａ】光刺激群では対照群よりも大きな機能的結合があることを示す（例10を参照）。
【図２１ｂ】光刺激群（最も暗い上曲線）および対応する対照群（下曲線）の側部視覚成分の時間特性を示す（例10を参照）。
【図２１ｃ】図21bに対応する周波数と群平均，標準偏差を光刺激群（最も暗い上曲線）および対応する対照群（下曲線）について示す（例10を参照）。
【図２２ａ】光刺激群では対照群よりも大きな機能的結合があることを示す（例10を参照）。
【図２２ｂ】光刺激群（最も暗い曲線）および対応する対照群の感覚運動の独立成分の時間特性を示す（例10を参照）。
【図２２ｃ】図22bに対応する周波数と群平均，標準偏差を光刺激群（最も暗い上曲線）および対応する対照群（下曲線）について示す（例10を参照）。［定義］
【０００９】
本願において「疾病（disease）」は、特定の症状や兆候に関連して身体的機能を損ない、主に不快感および／または機能障害を引き起こす、生体の異常状態のことである。「疾患（disorder）」も同様の意味で使われる。
【００１０】
本願において「疾患」は、機能の異常や障害のことである。「疾病」も同様の意味で使われる。
【００１１】
「オプシン（OPN）」はG蛋白質共役受容体スーパーファミリーに属する光感受性蛋白質である。オプシンは、膜貫通受容体蛋白質として視覚系と非視覚系の間の光シグナル伝達を媒介することで知られている。この受容体に関する作用の主要原理は、グアニン・ヌクレオチド結合蛋白質（Ｇ蛋白質）とエフェクター酵素を活性化して付着細胞で反応することである。配列相同性に基づいて、オプシンは、脊椎動物型オプシン／エンセファロプシン（encephalopsin），Go，Gs，Gq，フォトイソメラーゼ（photoisomerase），ニューロプシン（neuropsin）の6サブファミリーに区分される。細胞の発現／機能と系統発生に基づくと、繊毛型オプシン，感桿型オプシン，フォトイソメラーゼの3カテゴリーの分類を有する。名前の通り、繊毛型オプシンは繊毛型光受容細胞に、感桿型オプシンは感桿型光受容細胞に存在すると考えられる。一方、フォトイソメラーゼは同じ系統発生とイントロン蛋白質を共有するオプシン群である。
【００１２】
図4は、人間の脳内における異なる神経解剖学的構造／領域でのOPN3（左列）とOPN4（右列）の相対測定量を示す。
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【００１３】
光シグナル伝達は、目の網膜にある桿体細胞，錐体細胞，光感受性神経節細胞で光が電気信号に変換されるプロセスである。一般に、既知の脊椎動物型光受容体は全て、光色素であるビタミンA由来の発色団に結合するオプシン蛋白質を使っている。光シグナル伝達の原理は、生物種とオプシンの違いを超えて常に同一である：光子がレチナール発色団に吸収されると、この分子は11-シス-レチナールからオールトランス-レチナールへ異性化する。この立体配座の変化により、オプシン蛋白質の細胞内末端がG蛋白質を活性化させてカスケードを引き起こし、受容体の膜電位を上昇させる。
【００１４】
光エネルギーを神経反応に変換するこのカスケードが光シグナル伝達である。加えて、受容体が光照射によってアロステリック効果を持つ場合は、グルタミン酸受容体等の受容体興奮性アミノ酸と呼ばれる受容体と化合物に関する反応も光シグナル伝達に含まれる。この現象はオプシン媒介光シグナル伝達と少なくとも部分的に重複・一致していて、CNS（中枢神経系）において脳や他の部位のシグナル伝達に影響を及ぼす神経伝達物質やモノアミン，心因性アミン，GABA，NMDA，その他の伝達物質にも関与しうる。概念的には、オプシンが光子を吸収する際、眼球内で起きるのと同様のカスケードが脳の神経細胞においても生じる。加えて本願では、光シグナル伝達という場合の殆どは、膜電位が比較的ゆっくりと調整されながら変化することを言及している。
［化学的不均衡に関連する疾病および疾患］
〔精神疾患（精神障害）〕
【００１５】
精神疾患または精神障害は患者に起きる心理的・行動的パターンであって、通常の発達や文化の一部とは見做せない苦痛や障害を引き起こすと考えられる。例えば、憂鬱感はしばしば悲しみや無力感，失望感として訴えられる。
〔パーキンソン病〕
【００１６】
（パーキンソンズ病や突発性パーキンソン症候群，原発性パーキンソン症候，PD，振戦麻痺等とも）中枢神経系における変性疾患である。パーキンソン病の運動症状は中脳黒質のドーパミン分泌細胞の死のよって起きる。その原因は黒質の細胞損傷による様々なメカニズムによると考えられる。細胞の損傷は炎症による細胞死に関連することもある。炎症および細胞死は自己免疫作用により起きることもある。また、様々な重金属中毒が、このメカニズムにおける免疫反応の中核である黒質領域の自己分解の原因となることもある。
【００１７】
パーキンソン病による運動回路とその変化に関する特定の概念モデルには大きな影響力がある。このモデルでは、大脳基底核は通常、運動系の広い領域において一定の抑制を働かせ、そこが不適切なタイミングで活性するのを防止している。特定の動作を実行すると決定されると、要求された運動系に対する抑制が減らされ、そこが活性化する。ドーパミンはこの抑制の開放に作用する。ドーパミンの機能が高い水準であれば運動系を活性化しやすい傾向にある。一方、パーキンソン病で生じるようなドーパミン機能の低下により、如何なる運動を行うにあたっても相当な努力を要することになる。こうして、ドーパミン総量の減少が運動機能低下を引き起こし、運動出力の全体的な減少をもたらす。現在、パーキンソン病の治療法はないが、投薬や手術，総合的治療によって症状を緩和することができる。
【００１８】
運動症状の治療に有効な医薬品のファミリーはレボドパ，ドーパミン作動薬，MAO-B阻害薬である。レボドパは30年以上に亘って最も広く使用されている治療薬である。運動症状は黒質でのドーパミン不足によって起きるため、レボドパの投与によって運動症状を一時的に減少させられる。レボドパはドーパ脱炭酸酵素により黒質でドーパミンになるが、実際には、レボドパの5-10％しか血液脳関門を通過しない。その残りは他の場所で代謝されてドーパミンになる。これは、過剰なドーパミン活性を引き起こし、運動系が不必要に活性化され、その結果、不随意ライジング運動を特徴とする運動障害（ジスキネジア）や吐き気・関節硬直を含む他の副作用を生じる。投薬治療は発病して初期の運動症状を管理するのに効果的である。病状が進行してドーパミン性ニューロンが喪失され続けると、最終的にはこうした投薬による症状の治療効果がなくなる時点に到達し、同時にジスキネジアを生じる。
【００１９】
喫煙者がパーキンソン病に罹るリスクは非喫煙者と比べて3分の1まで低下するという報告もある。この影響の根拠は分かっていないが、ニコチンがドーパミン刺激として影響している可能性もある。
〔強迫性障害（OCD）〕
【００２０】
脳裏に侵入する不快感や不安感，恐怖感，心配を生じさせる観念（強迫観念）や、そうした不安感を振り払うために繰り返す行為（脅迫行為）、またはこれら強迫観念と強迫行為の組み合わせを特徴とする不安障害である。脳内化学物質、特にセロトニンとドーパミンの不均衡がOCDに関与している。独立した複数の研究から、OCD患者の脳の様々な領域にドーパミンとセロトニンの異常活性があることが一致して得られている。これは、前頭葉皮質におけるドーパミン作用機能亢進と基底核におけるセロトニン作用機能亢進として定義できる。
〔アルコール依存症〕
【００２１】
アルコール依存症はアルコールに係る問題に関する広義の用語であり、通常、アルコール飲料の強迫的および制御不能な摂取を意味するのに用いられる。医学的には神経障害の一種と考えられる。アルコールによって身体はエンドルフィンを放出し、それに伴ってドーパミンを放出して報酬系を活性化する。
〔タバコおよびニコチン依存症〕
【００２２】
タバコを吸うと、ニコチンを含む血液が数秒以内に肺から脳へ流れ、直後に、アセチルコリンやノルエピネフリン，エピネフリン，バソプレッシン，アルギニン，ドーパミン，自己分泌物質，βエンドルフィンを含む多くの化学伝達物質の放出を刺激する。この神経伝達物質とホルモンの放出はニコチンの影響の大部分による。ニコチンはまた、ドーパミンのプラス効果の持続時間を延し、脳の報酬系の感度を高める。最近の研究から、ニコチンは脳に多くの作用をもたらすことが分かっている。具体的には、ニコチンの中毒性を調べる研究において、ニコチンが、中脳辺縁系神経経路、つまり、満足感と陶酔感の感覚を調整する脳内神経回路（「報酬系」）を活性化することが示されている。脳内報酬系でのドーパミンのレベルを上げることで、ニコチンは激しい中毒性を有する化学物質として作用する。他の身体中毒を起こす薬物と同様に、ニコチンからの離脱は、脳がこうした人工的刺激を補償しようとするために、ドーパミンや他の刺激性神経伝達物質の産生調節機能の低下を引き起こす。
〔季節性情動障害（SAD）〕
【００２３】
SADは、再発性MDDの亜種、鬱状態が規則的にある季節で始まり別の季節で治る双極性情動障害の亜種、または、気分反応性を特徴とし、プラスとなる出来事に反応して気分が改善される非定型鬱病の亜種と考えられる。冬型のSADは、憂鬱感や快感消失，気力低下，性欲減退，過食症，睡眠過剰，炭水化物渇望，倦怠感，体重増加等の症状で秋から冬に治る非定型鬱症状として発現する。当初はSAD患者の代謝の変化によると報告されていたが、現在では脳内領域にSADに関連する機能的結合の変化が存在する可能性があると考えられている。疫学的研究では、北緯30度より北側または南緯30度より南側に住む全ての人には季節性症状があること、そして米国では有病率が緯度と相関があることと結論を出している。SAD患者の治療には前述の光療法が適している。SADの症状がある場合は通常、その季節の間、最低でも毎週5日間、最低1日1回、1回につき6-12分間光束3-9分の光を照射する。
〔偏頭痛〕
【００２４】
偏頭痛は通常、片側だけの（頭部の半分に及ぶ）痛みで、実際には脈打つような痛みが4時間から72時間持続する。吐き気や嘔吐，羞明（光過敏），音声恐怖（音声過敏）を含む症状があり、日常活動によても悪化する。偏頭痛患者の約3分の1には、偏頭痛が発症することを示す視覚異常や嗅覚，他の知覚の変化といった前兆を伴う。偏頭痛患者は、本発明に従う光療法が奏功する別の患者群を構成する。非視覚経路で頭部内に照射する高輝度光により、偏頭痛発作を防ぐ、または既に発症した偏頭痛発作を止めることが可能であることは、非常に注目すべきことである。それは、強い光が目に入ることが偏頭痛を発症させる主な要因であると考えられるからである。通常1回につき6-12分間、光束3-9ルーメンの光を、偏頭痛予防には1日1回、偏頭痛発作の軽減には毎日1-6回照射する。
［発明の詳細説明］
〔装置〕
【００２５】
本願の発明者は、脳の光感受性領域への刺激が耳道を経由して与えられてこなかったことに気付いた。発明者はまた、脳の光感受性領域への刺激が目を通って与えられる必要もないこと、すなわち、非視覚的方法で刺激を与えられることにも気付いた。光は極めて容易に頭蓋内に侵入できる。しかし、脳の重要な構造の大半は頭部の中央付近にある脳幹に、またはその付近に位置しており、外部から光をそこへ運ぶためには、放出された光の入射に関する本質が重要である。大脳が形成する頭部の「赤道」より上の位置から頭蓋に当てられた光は、脳の重要領域に到達することがない。光は大脳で吸収され、その大半は、大脳の最外部神経組織を形成する大脳皮質の「灰白質」で吸収されるものと考えられるからである。こうしたことが実験によって明らかにされてきた。吸収されたことの根拠の一つは、光を最も良く吸収する血液である。大脳の頭頂部および側頭部の大脳皮質野における豊富な微少血管系により、大脳深部に侵入しようとする光の量が減らされることが理由の一つである。こうした脳領域を照射するために、大脳が形成するより低い線上、またはその線より低い位置で光を入射することも可能である。図6に示すように、大脳の下部に続くこの線は直線ではないことに留意されたい。本発明の別の実施形態では、ライド基準線（Reid's base line）付近またはそれより低い位置で光が頭部に入射されなくてはならない。
【００２６】
故人から提供された保存脳に関する実験を行うことで、発明者は脳の異なる部位にある様々な光感受性オプシンの存在とその量を測定できた。そして発明者は次のことが分かった：特定の光感受性オプシンの相対量および絶対量が脳の神経解剖学的構造によって異なるために、
光照射時における特定の神経解剖学的構造の反応およびその中での反応は、照射特性、すなわち、光が脳の反応／刺激パターンに顕著な影響を及ぼすという特性に依存する。特に、光のスペクトル組成は重要であると考えられる。その理由は、図3で例示するように、OPT3とOPT4の絶対量および相対量は脳の構造によって異なること、そして、OPT3とOPT4は吸収波長が異なるため、脳の特定部位での反応が光の波長組成に依存すると考えられるためである。したがって、本発明の第1側面は、ユーザの大脳より下にある少なくとも一つの頭蓋外位置からユーザの神経解剖学的脳構造の一つ以上に光を照射するように構成される一つ以上の光照射ユニットを備える装置であって、照射ユニットから発する光照射は、複数の所定の波長区間に対する次の所定パラメータ：照射時間，強度，全出力，スペクトル出力，スペクトル組成の一つ以上を伴って利用され、照射ユニットから発する光照射は、第1波長区間で積分した第1スペクトル出力と第2波長区間で積分した第2スペクトル出力との所定の比率を伴って利用される、非侵襲／経頭蓋光療法用装置に関する。
【００２７】
正午における自然の強い太陽光（約80，000-150，000ルクス）は、従来の高輝度光ランプから通常放出される光量（2，500-10，000ルクス）を遙かに超える。こうした従来の光デバイスが出す比較的低い照光は主として視覚的に脳の深部構造に到達する。しかし、他の経路を通る場合、ある程度までしか光が届かない。本発明に従う装置の有利な点は、頭部を通る光エネルギーが、通常の可視範囲で従来の高輝度光ランプが出す光量を遙かに超えることである。
【００２８】
本発明のさらなる実施形態では、照射ユニットから発する光照射は、所定の比率である第1波長区間で積分した第1スペクトル出力，第2波長区間で積分した第2スペクトル出力，および第3波長区間で積分した第3スペクトル出力との比率を伴って利用される。
【００２９】
本発明のある実施形態では、光照射のスペクトル組成が一つ以上の光感受性オプシンの吸収スペクトルに適合している。好ましくは、そうしたオプシンの少なくとも一つが神経解剖学的構造の少なくとも一つに存在している。
【００３０】
本発明のある実施形態では、光照射は複数の波長区間からの光を含む。例えば、照射ユニットから発する光は異なる波長特性を有する様々な光源からの光で構成されている。それにより、各波長区間における光照射の強度やタイミング，全出力および／または全エネルギーを適合させる好ましい手段が提供される。そして好ましくは、各波長区間における光照射の強度やタイミング，全出力および／または全エネルギーの比率を適合させる更なる手段が提供される。
【００３１】
本発明のある実施形態では、光照射は第1波長区間の光を含み、波長区間の始端は380 nmから440 nmの間、すなわち、385 nm，390 nm，395 nm，400 nm，405 nm，410 nm，415 nm，420 nm，425 nm，430 nm，435 nm等であり、終端は445 nmから530 nmの間、すなわち、450 nm，455 nm，460 nm，465 nm，470 nm，475 nm，480 nm，485 nm，495 nm，500 nm，505 nm，510 nm，515 nm，520 nm，525 nm等である。
【００３２】
本発明のある実施形態では、光照射は第2波長区間の光を含み、波長区間の始端は460 nmから520 nmの間、すなわち、465 nm，470 nm，475 nm，480 nm，485 nm，490 nm，500 nm，505 nm，510 nm，515 nm等であり、終端は590 nmから800 nmの間、すなわち、600 nm，610 nm，620 nm，630 nm，640 nm，650 nm，660 nm，670 nm，680 nm，690 nm，700 nm，710 nm，720 nm，730 nm，740 nm，750 nm，760 nm，770 nm，780 nm，790 nm等である。
【００３３】
本発明のある実施形態では、光照射は所定の比率である第1波長区間で積分した第1スペクトル出力と第2波長区間で積分した第2スペクトル出力との比率を含む。所定の比率は0.1から1の間でよく、0.1から0.15の間，0.15から0.2の間，0.2から0.25の間，0.25から0.3の間，0.3から0.35の間，0.35から0.4の間，0.4から0.45の間，0.45から0.5の間，0.5から0.35の間，0.55から0.6の間，0.6から0.65の間，0.65から0.7の間，0.7から0.75の間，0.75から0.8の間，0.8から0.85の間，0.85から0.9の間，0.9から0.95の間，0.95から1の間等である。
【００３４】
本発明のある実施形態では、光照射は異なる波長特性を有する複数の光源等、様々な光源からの光で生成される。そのため、照射ユニットから発する光照射のスペクトル組成は複数の光源を独立して制御することで構成してもよい。
【００３５】
本発明のさらなる実施形態では、照射ユニットは、一つ以上の燐光発光性化合物の要素および／または層を一つ以上備える。白色LEDの原理が様々なスペクトル特性を生成するために使用されてもよい。例えば、一つ以上のLEDは様々な燐光発光層の背後に配置され、結果として得られるスペクトルは特定の燐光発光層の特性（例えば、組成や厚み等）に依存してもよい。
【００３６】
光照射を生成する光源は装置のハウジングに収容されてもよい。照射ユニットへの光学的接続によって、光がユーザを照射するために分配されてもよい。
【００３７】
本発明の別の実施形態では、光源は各照射ユニットに収容される。本発明のさらに別の実施形態では、各照射ユニットは単一光源を備える。複数の照射ユニットがあり、その各々が単一光源を備える場合、こうした光源は、異なる波長特性を有する複数の様々な光源でもよい。一つ以上の特定の内科療に適したスペクトル特性を有するように、特定の単一光源を選択することが好ましい。そして、照射ユニットは「ペア」、すなわち、同種の光源を有する複数の対の照射ユニットでもよい。様々な用途向けの照射ユニットペアもありうる。
【００３８】
本発明のある実施形態では、少なくとも一つの照射ユニットは、光照射の少なくとも一部を導く導光体を備える。LED等の光源は光をあらゆる方向に出す。こうした光の一部を導光体は集め、特定の方向に向けるようにしてもよい。
【００３９】
本発明のある実施形態では、少なくとも一つの照射ユニットは、ユーザの頭蓋外位置における皮膚に装着されるように構成される。本出願人が知る装置では、外耳道経由で脳に光を当てていた。しかし前述したように、光は頭部を貫通できるため、外耳道を使う必要がない。照射ユニットを粘着質または他の装着手段等でユーザの頭部の何処にでも装着可能であることは重用される。特に、少なくとも一つの照射ユニットは、光照射の少なくとも一部が頭蓋骨の少なくとも一つを経由して経頭蓋的に導かれるように構成されてもよい。そうした頭蓋骨は、側頭骨，側頭骨側頭鱗，側頭骨乳突部，側頭骨錐体部，側頭骨鼓室部，頬骨，蝶形骨，前頭骨，頭頂骨である。
【００４０】
本発明の別の実施形態では、少なくとも一つの照射ユニットは、ユーザの外耳を装着「ペグ」のように使って外耳に装着されるように構成される。耳たぶを使ってもよく、照射ユニットはユーザの耳たぶに、またはそこを介して装着されるように構成されてもよい。
【００４１】
先行技術の装置から既知であるように、少なくとも一つの照射ユニットはユーザの外耳道内に少なくとも一部装着されるように構成されてもよい。少なくとも一つの照射ユニットは、光照射の少なくとも一部がユーザの外耳道内に導かれるように装着されるように構成されてもよい。
【００４２】
本発明のさらなる実施形態では、照射ユニットは、それを収容ヘッドバンド構造を介して構成されてもよい。
【００４３】
本発明のある実施形態では、頭蓋外位置は、以下の群：外耳道，耳介の裏側，耳たぶの裏側，リード基線，側頭骨，側頭骨側頭鱗，側頭骨乳突部，側頭骨錐体部，側頭骨鼓室部，頬骨，蝶形骨，前頭骨から選択される。
【００４４】
本発明のある実施形態では、一つ以上の神経解剖学的脳構造は以下の群：脳幹，延髄，橋，中脳，黒質，縫線核，不確縫線核，大縫線核，橋縫線核，淡蒼球縫線核，上中心核，背側縫線核，中間縫線核，吻側縫線核から選択される。
【００４５】
発明者はオプシン（OPT3，OPT4，最新のロドプシン）を脳全体に亘って測定した。それらは少なくとも次の部位で豊富に存在する：
・  前頭皮質
・  側頭葉
・  帯状皮質
・  頭頂葉
・  中心領域
・  後頭葉
・  海馬
・  視床下部
・  線条体
・  視床
・  黒質を含む中脳
・  縫線核を含む橋
・  髄質
・  小脳（小脳虫部）
・  小脳皮質
・  脊髄
・  下垂体
・  松果腺
【００４６】
加えて、精巣も少なくともOPT3とOPT4を介して光感受性がある。
【００４７】
これらの領域が関わる可能性のある疾病および症状の数は非常に多く、全ての主要な気分障害や神経，ホルモン，認知，運動，記憶・学習，言語，技能，または他の脳に関するあらゆる疾病／症状を含む。また、多種多様の異なる波長は、脳の様々な領域における各オプシンの濃度差による様々な反応があると考えられる。
【００４８】
前述のように、本発明の更なる側面は、被験者の耳道経由で光を照射する照射手段を備える光療法用医療装置であって、光療法は光束0.7から12ルーメンの高輝度光で1から15分間、非侵襲で経頭蓋照射することを含む、医療装置に関する。
【００４９】
本発明は、外耳道経由で高輝度光を脳に向けて経頭蓋照射する光照射の照射量を第一に、第二にそのスケジュールをそれぞれ提供する。治療を受ける被験者は哺乳動物、好ましくは人間である。高輝度光は被験者の外耳道経由で脳組織に非侵襲的に照射され、被験者の脳組織を刺激する。光は両耳道経由で照射されるのが好ましい。耳道経由によって光の照射量が高度に制御されるため、高輝度光を正確に照射し、有害事象を起こさずに所望の治癒効果を引き出すことができる。
【００５０】
高輝度光療法は、治療を受ける被験者の外耳道経由で脳組織に光を非侵襲的に当てる照射手段を備える医療装置を用いて行われる。医療装置は、照射手段が光照射を生成する光照射源と、光照射源からの光照射を外耳道に導く導光体を備える、携帯型電子機器でもよい。光照射はLED等の複数の光ユニットを用いて行われてもよい。装置はさらに、容易に使えてユーザの耳道経由で光を正確に照射できるように、照射手段を耳道に装着するアダプタ手段を備えてもよい。ある実施形態に従って、照射手段とアダプタ手段は耳たぶに付けるイヤーピースを形成する。アダプタ手段は従来、外耳道に少なくとも一部差し込むように構成されている。装置はさらに、高輝度光照射と光照射に関する強度，時間，スペクトル分布，脳内空間分布等を調節するコントローラを備える。こうした装置は国際公開公報第2008/029001号に開示されており、これを参照することで本願に組み込んでいる。他の装置が使用されてもよい。
【００５１】
伝送する光の質は光の脳内空間分布に影響を及ぼす。本発明のある実施形態に従って、0.7から12ルーメン、通常1から10ルーメンの強度を用いる。殆どの場合、3から9ルーメンが悪影響なく臨床効果を得られる安全で十分な強度である。ある実施形態に従って、4から9ルーメンまたは6から9ルーメンの強度を用いる。1から12ルーメンの強度の光療法で1から15分間、殆どの場合6から12分間の時間は適当かつ適切であり、例えば、8から12分間の治療時間は十分に適切である。本発明のある実施形態では、最適な光照射量は例えば、3から9ルーメンの強度で6から12分間の光照射量である。ある実施形態に従って、光照射量は6から9ルーメンの強度で8から12分間の光照射量である。通常、光の強度が高いほど照射時間は短くてよく、その逆も同様である。
【００５２】
本発明のある実施形態では高輝度光が使用され、本願では、約380 nmから約780 nmの可視光スペクトル領域の光照射を言及する。また、人間の目には見えない赤外線と紫外線の隣接領域も言及する。通常、光は可視光であり、特に自然の太陽光に似せた光である。耳道経由で照射する光は、スペクトルの450から475 nmの青領域に一次ピーク、495から570 nmの緑領域に二次ピークを持つ場合に非常に効果的である。分布全体、または、約465nmで1.5E-04 W/nmや550 nmで1.0E-04 W/nm等のピークを持つようなスペクトルパワー分布によって、治療効果が引き出されうる。光照射の波長分布は通常、組織での吸収により変化する。
［セロトニン］
【００５３】
発明者は、経頭蓋光療法を非侵襲的に適用することで、人間の脳の様々な部位でセロトニンの産生，放出，再取り込み，代謝，作用を促せることに気付いた。加えて、血小板内セロトニンは血小板から放出されるが、特にある特定の波長で顕著になりうる。したがって、本発明の目的の一つは、人のセロトニンの自然な産生，放出，再取り込みおよび／または代謝を制御できる装置を提供することである。こうして、本発明の更なる側面は、ユーザの大脳より下にある少なくとも一つの頭蓋外位置からユーザの神経解剖学的脳構造の一つ以上に光を照射するように構成される一つ以上の光照射ユニットを備える装置であって、ユーザの一つ以上の神経解剖学的脳構造の少なくとも一つ、および／またはユーザの体内にあるセロトニンの（自然な）産生，放出，再取り込みおよび／または代謝を変更および／または制御するために使用される、非侵襲／経頭蓋光療法用装置の新しい適用に関する。特に発明者は、縫線核のセロトニンのレベルが経頭蓋的に当てた光によって影響されうることに気付いた。
【００５４】
セロトニンまたは5-ヒドロキシトリプタミン（5-HT）はモノアミン神経伝達物質である。セロトニンは満足感に寄与する因子として知られ、幸福感にも寄与している。人体の全セロトニンの約90％は腸の腸クロム親和性細胞に存在し、腸管運動を調節するために使われる。残りはCNSのセロトニン性神経細胞内で合成され、様々な機能を持つ。こうした機能には気分や欲求，睡眠の調節を含む。セロトニンは記憶・学習を含む認識機能も担う。セロトニントランスポーター遺伝子5-HTTに関する最近の研究では、この遺伝子の短い対立遺伝子がシナプスセロトニンのレベルを上げることが示されている。こうした遺伝子研究は、セロトニンがマイナス環境に関連する鬱病と強い関連があることを証明している。セロトニンレベルが上昇すると欲求が減退させると考えられる。
【００５５】
青斑核はセロトニン産生の主要な場所で、縫線核の神経細胞がセロトニンを脳内に放出する主要供給源である。縫線核は約9対にまとめられる神経細胞で、脳幹全長に亘って分布し、網様体付近に集まっている。縫線核における神経細胞の軸索は神経伝達物質を形成し、中枢神経系のほぼ全部分に及んでいる。下部縫線核における神経細胞の軸索は小脳と脊髄で終結する。一方、上部核の軸索は脳全体に拡がっている。世界の多くの地域で処方される薬の殆どは、何らかの方法でセロトニンレベルを変える薬である。しかし、経口投与されたセロトニンは血液脳関門を通過しないため、中枢神経系のセロトニン作動性の神経経路に入らない。一方、トリプトファンとその代謝物である5-ヒドロキシトリプトファン（5-HTP）は、それらからセロトニンが合成されるが、血液脳関門を通過可能で実際に通過する。こうした物質は健康補助食品として利用可能であり、効果的なセロトニン作動薬となりうる。セロトニン関連薬の他の例としてモノアミン酸化酵素阻害薬（MAOI）がある。MAOIは（セロトニンを含む）モノアミン神経伝達物質の分解を阻害し、結果的に脳内の神経伝達物質の濃度を上げる。また、選択的セロトニン再取り込み阻害薬（SSRIまたはSRI）は体内のセロトニン再取り込みを刺激する。
【００５６】
しかし、患者に対する有効性とは別に、有害な副作用のリスクも伴うことでも知られ、事実上の薬品治療はない。患者への一般試験では、5-HTP単剤療法は胃腸への副作用（吐き気，嘔吐，下痢）や精神病理的副作用（急性不安状態，軽躁病）に関連している。こうした副作用のリスク管理を行う手段の一つは、5-HTPの投与量を下げることである。SRIに関しては、SRIの既知の有効性に見合う程度の、かつ管理可能な副作用は、性機能障害と睡眠障害を含みうる。多くの患者がSRI単剤療法において治療効果の発現の遅れを経験する。鬱病および不安障害に関する更なる臨床研究は、SRI単剤療法患者群の30％超が無反応であると指摘している。
【００５７】
したがって、全ての薬品治療は、セロトニンのレベルおよび産生を制御するという最終目的に対して事実上回り道をしている。セロトニンが血液脳関門を通過しないことがその理由である。本発明では、セロトニン産生の主要かつ自然の供給源を直接の対象とすることができる。このことは、経頭蓋的に光照射を行う装置に適用可能である。こうして、本発明の更なる側面は、ユーザの大脳より下にある少なくとも一つの頭蓋外位置からユーザの縫線核等の神経解剖学的脳構造の一つ以上に光を照射するように構成される一つ以上の光照射ユニットを備える装置であって、不安神経症，偏頭痛，鬱病，肥満，対人恐怖症の治療用で使用される、非侵襲／経頭蓋光療法用装置に関する。セロトニン系（システム）は少なくとも17の異なるセロトニン受容体と反応経路を伴って非常に複雑である。薬物療法は、この複雑なシステムを微調整することのない強引な方法であり、システムの一部でオーバーシューティングを引き起こして薬物療法における既知の望まない作用に繋がる可能性がある。したがって発明者は、光誘導によってセロトニンが生理学的に、そして日照リズムを伴う日中におけるセロトニンの役割の観点からも、正しい方法で放出されるべき点に留意した。光誘導によるセロトニンの制御は、セロトニン系の望ましい「副神経経路」が互いに最適となるように機能する同調調節である。これはまた、EAA受容体の光誘導性アロステリック効果も関連し、動作の排出や他の動き光で誘導されるときにセロトニン神経経路を最適に動作させる。
【００５８】
本発明のさらなる実施形態は、縫線核等の神経解剖学的脳構造に光照射の形態で物理的刺激を非侵襲的に与えるステップを含む、疾患治療方法であって、物理的刺激は神経解剖学的脳構造内のセロトニンのレベルを上昇させる等の変化を誘発するのに十分であり、疾患は次の群：不安神経症，鬱病，狂乱状態，アルツハイマー病，注意欠陥・多動性障害（ADHD），不妊症，偏頭痛，季節性情動障害（SAD），癌・悪性腫瘍，肥満，サーカディアンリズム睡眠障害，時差呆け，交代勤務障害，パーキンソン病，口腔灼熱症候群，線維筋痛，下肢静止不能症候群，対人不安，高血圧（HTN），認識機能障害，偏頭痛，頭痛，対人恐怖症，全般性不安障害（GAD），慢性痛および／または認識機能障害から選択される、疾患治療方法に関する。
【００５９】
発明者が行った実験に基づくと、縫線核は意外にも光感受性オプシン（少なくともOPX3およびメラノプシン／OPX4）を含有することを発見した。測定に基づくと、OPXは図2で示される波長において光吸収が極大になる。さらに、ニューロプシンは少なくとも紫外線波長領域、すなわち図2の最左曲線で光を吸収することが最近になって分かった。ニューロプシン／OPN5は化学的双安定状態にあり、実際に360 nmと474 nmの二つの吸収ピークを持つ。
【００６０】
したがって、これらのオプシンはそれぞれの最大吸収に合った対応する波長の光に対する感受性が高い。実施された試験に基づくと、光の形態で縫線核に照射する経頭蓋的刺激は、オプシンに影響を及ぼし、セロトニン産生作用を高めるおよび／または最適化する等、セロトニン産生にも影響を与えることが分かる。加えて、光は、小胞や血液の血小板に蓄積したセロトニン量に関連する様々なメカニズムに影響を及ぼしうる。したがって、本発明に従う装置手段によって、脳の縫線核群は薬剤を使わずに光で非侵襲的に刺激される。光は例えば、例示的なLEDライトで耳道経由で大脳の下部に経頭蓋的に与えられてもよく、好ましくは、縫線核で発見されたOPXの吸収波長と同じ波長の光である。以下のフローチャートは例示的手順を示す：
【００６１】
縫線核はセロトニンを十分に産生していない
→  縫線核に光を照射
→  OPX5，OPX3，…を刺激
→  セロトニンを加速的に産生
→  修正されたセロトニンの相対量が脳の他の部位に拡散
【００６２】
光療法でセロトニン系に影響を与えることで、セロトニン系に関連する原因または根本のメカニズムを有するあらゆる既知の疾病／疾患／症状に対して効果をもたらす可能性がある。今後も益々解明されるであろうが、現在分かっているものは少なくとも次の通りである：
・  鬱病
・  不安神経症
・  全般性不安障害（GAD）
・  SAD
・  慢性痛
・  偏頭痛
・  認識機能障害
［ドーパミン］
【００６３】
発明者は、経頭蓋光療法を非侵襲的に適用することで、人間の脳の様々な部位でドーパミンの産生を促せることに気付いた。こうして、本発明の更なる側面は、ユーザの大脳より下にある少なくとも一つの頭蓋外位置からユーザの黒質等の神経解剖学的脳構造の一つ以上に光を照射するように構成される一つ以上の光照射ユニットを備える装置であって、一つ以上の神経解剖学的脳構造の少なくとも一つにあるドーパミンレベルを変更するために使用される、非侵襲／経頭蓋光療法用装置の新しい適用に関する。特に発明者は、黒質や黒質緻密部，腹側被蓋領域のドーパミンの（産生）レベルが経頭蓋的に当てた光によって影響されうることに気付いた。黒質はドーパミン産生の主要な場所と考えられ、ドーパミン作動性経路の言わばグランドセントラル駅のようなものと考えられる。
【００６４】
ドーパミンは、脊椎動物と無脊椎動物の両方を含む多種多様な動物に存在するカテコールアミン神経伝達物質である。脳では、この置換フェネチルアミンが神経伝達物質として作用し、ドーパミン受容体を活性化する。ドーパミン受容体はD1，D2，D3，D4，D5の5種類とそれらの異型が知られている。ドーパミンは黒質と腹側被蓋領域を含む脳の複数の領域で産生される。ドーパミンは脳内で様々な機能を有する。そうした機能には、行動と認知，随意運動，意欲，賞罰，（授乳・性欲に関連する）プロラクチン産生の抑制，睡眠，気分，注意力，作業記憶，学習において重要な役割を含む。
【００６５】
ドーパミンは交感神経系に作用する静脈内投薬として利用でき、心拍数と血圧を上げる等の効果をもたらす。しかし、ドーパミンは血液脳関門を通過できないため、中枢神経系に直接作用しない薬として投与される。パーキンソン病やドーパ反応性ジストニア等を患う患者の脳内ドーパミン量を増加するために、血液脳関門を比較的容易に通過できるL-DOPA（ドーパミンの前駆体）がしばしば投与される。
【００６６】
本発明では、ドーパミン産生の主要供給源を直接の対象とすることができる。このことは、経頭蓋的に光照射を行う装置に適用可能である。こうして、本発明の更なる実施形態は、ユーザの大脳より下にある少なくとも一つの頭蓋外位置からユーザの黒質等の神経解剖学的脳構造の一つ以上に光を照射するように構成される一つ以上の光照射ユニットを備える装置であって、パーキンソン病，口腔灼熱症候群，線維筋痛，下肢静止不能症候群，対人不安，注意欠陥・多動性障害（ADHD）および／または高血圧（HTN）の治療用で利用される、非侵襲／経頭蓋光療法用装置に関する。装置はさらに、中枢神経系の複数のレベルでの痛覚処理機構に使用されてもよい。
【００６７】
本発明のさらなる実施形態は、黒質等の神経解剖学的脳構造に光照射の形態で物理的刺激を非侵襲的に与えるステップを含む、疾患治療方法であって、物理的刺激は神経解剖学的脳構造内のドーパミンのレベルを上昇させる等の変化を誘発するのに十分であり、疾患はパーキンソン病および高血圧（HTN）の群から選択される、疾患治療方法に関する。これはまた、EAA受容体の光誘導性アロステリック効果も関連し、動作の排出や他の動き光で誘導されるときにドーパミン伝達経路を最適に動作させる。
【００６８】
光療法でドーパミン系に影響を与えることで、ドーパミン系に関連する原因または根本のメカニズムを有するあらゆる既知の疾病／疾患／症状に対して効果をもたらす可能性がある。今後も益々解明されるであろうが、現在分かっているものは少なくとも次の通りである：
・  パーキンソン病
・  不安神経症
・  鬱病
・  認識機能障害
［治療］
【００６９】
本発明は、人体の化学的不均衡、特に脳内の、取り分け人間の脳内の化学的不均衡に関連する疾病および／または疾患の予防，治療および／または改善を行う手段および方法を提供する。こうした方法は、治療が必要なユーザの脳への物理的刺激を与え、その結果、脳内の一つ以上の化合物のレベルおよび／または産生の変化を誘発することを含む。
【００７０】
本発明は特に、中枢神経系（CNS）の状態や気分障害，サーカディアンリズム睡眠障害，炎症性疾患の疾病群の代替療法を提供する。本願が対象とする、光療法に反応するCNS状態は、季節性情動障害（SAD）や大鬱病性障害（MDD），双極性情動障害，強迫性障害（OCD），偏頭痛，心的外傷後ストレス，産後鬱病，アルツハイマー病，パーキンソン病，不安神経症を含むが、これらに限定されない。サーカディアンリズム睡眠障害は時差呆けや交代勤務睡眠障害，不眠症を含むが、これらに限定されない。炎症性疾患は乾癬やアトピー性皮膚，皮膚疾患等の自己免疫疾患を含むが、これらに限定されない。さらに、月経前症候群（PMS）や受胎障害も光療法で治療できる。
【００７１】
説明した光療法の効果は、安静時における人間脳の機能的結合を分析してモニターできる。被験者の大脳皮質全体をカバーする安静時脳ネットワーク（RSN）内の変化を特定するために、安静時の機能的磁気共鳴画像法（fMRI）データに機能的空間領域独立成分分析法（ICA）を適用してもよい。脳の皮質全体は複数のRSNに機能的分割できる。影響を受けるRSNの脳機能的結合が統計的に有意に増加することは、光療法に対する反応を示している。磁気感受性の変化は、その領域における血中酸素濃度（BOLD）差の変化に対応する。
【００７２】
光照射時に脳内で起きる過程の輪郭は、まだ完全には分かっていない。G蛋白質共役受容体（GPCR）として作用する膜内輸送蛋白質により、オプシンが視覚系と非視覚系の両方で光シグナル伝達を媒介することが知られている。現在までの複数の試験それ自体は、非視覚型オプシンの遺伝子もmRNAのレベルで哺乳動物の脳内に発現することを示している。さらに現在では、OPN3とも記述するエンセファロプシンやパノプシンが人間の脳内蛋白質レベルに存在することを示す最初の証拠も提示されている。パノプシン蛋白質発現はWhite等によって最近、黒質神経細胞内で観測されている（「染色体1qterにおける新規喘息感受性遺伝子の特定およびその機能評価（Identification of a novel asthma susceptibility gene on chromosome 1qter and its functional evaluation）」，Human Molecular Genetics，17，1890-1903（2008年））。エンセファロプシンの正確な機能については殆ど分かっていないとしても、サーカディアンリズムの同調や松果体のメラトニン分泌の調整等の非視覚的光シグナルプロセスにOPN3が関わっていることが示唆されている。しかし、OPN3の役割は、過剰レチナール繊毛型光シグナル伝達膜蛋白質として、ほぼ系統発生学的背景に関連している。OPN3は脳内での神経再生機構と幹細胞の神経細胞および／またはグリア細胞への分化にも作用しうる。OPN3は脳内での免疫反応と炎症にも作用しうる。
【００７３】
本発明では、内因性オプシンが非視覚的光シグナル伝達の一部として機能的役割を維持することが分かった。結果として発明者は、光療法を目を経由して行う必要がないことに気付いた。
【００７４】
本発明の目的は、非侵襲的に光を経頭蓋照射する手段により、脳の特定の神経解剖学的領域にある特定のオプシンを対象とすることである。本発明の更なる目的は、そのようにして、神経解剖学的脳領域におけるホルモンや神経伝達物質，他の化合物の一つ以上の量，レベルおよび／または産生を変更すること、その結果、疾患の原因と推測される人体および／または脳の化学的不均衡を修正することである。
〔方法〕
【００７５】
こうして、本願は、人体の化学的不均衡に関連する疾病および／または疾患の予防，治療および／または改善を行う方法であって、神経解剖学的脳構造に物理的刺激を与えるステップを含み、物理的刺激は神経解剖学的脳構造の少なくとも一つの化合物のレベルを上昇または下降させる等の変化を誘発するのに十分である、方法を提供する。
【００７６】
本発明の好ましい実施形態では、物理的刺激は非侵襲的に与えられる。そして好ましくは、物理的刺激は頭蓋外位置から、好ましくは大脳の下部で与えられる。
【００７７】
本発明の好ましい実施形態では、物理的刺激は所定の設定で与えられる。物理的刺激は好ましくは、可視光や紫外光，赤外光等の光照射である。物理的刺激のスペクトル組成が一つ以上の光感受性オプシンの吸収スペクトルに適合していてもよい。
【００７８】
本発明の好ましい実施形態では、物理的刺激は次の所定のパラメータ：時間，強度，全出力，スペクトル組成の一つ以上を伴う光照射である。
【００７９】
本発明の好ましい実施形態では、物理的刺激は複数の所定の波長区間に対する次の所定のパラメータ：時間，強度，全出力，スペクトル出力，スペクトル組成の一つ以上を伴う光照射でもある。
【００８０】
本発明の好ましい実施形態では、物理的刺激は光照射であって、
第1波長区間で積分した第1スペクトル出力と；
第2波長区間で積分した第2スペクトル出力と；
の比率が予め定義済みである。
【００８１】
本発明のさらなる実施形態では、物理的刺激は光照射であって、
第1波長区間で積分した第1スペクトル出力と；
第2波長区間で積分した第2スペクトル出力と；
第3波長区間で積分した第3スペクトル出力と；
の比率が予め定義済みである。
【００８２】
頭蓋外位置は、以下の群：外耳道，耳介の裏側，耳たぶの裏側，リード基線，側頭骨，側頭骨側頭鱗，側頭骨乳突部，側頭骨錐体部，側頭骨鼓室部，頬骨，蝶形骨，前頭骨から選択されてもよい。
【００８３】
神経解剖学的脳構造は以下の群：脳幹，延髄，橋，中脳，黒質，縫線核，不確縫線核，大縫線核，橋縫線核，淡蒼球縫線核，上中心核，背側縫線核，中間縫線核，吻側縫線核，また前頭皮質，側頭葉，帯状皮質，頭頂葉，中心領域，後頭葉，海馬，視床下部，線条体，視床，黒質を含む中脳，縫線核を含む橋，髄質，小脳（小脳虫部），小脳皮質，脊髄，下垂体，松果腺から選択されてもよい。
【００８４】
化合物は以下の群：内因性化学物質，ホルモン，アドレナリン，神経伝達物質，モノアミン，ノルエピネフリン（NE）／ノルアドレナリン（NA），エピネフリン（アドレナリン），ヒスタミンから選択されてもよい。
【００８５】
疾患は次の群：不安神経症，鬱病，狂乱状態，アルツハイマー病，注意欠陥・多動性障害（ADHD），不妊症，偏頭痛，季節性情動障害（SAD），癌・悪性腫瘍，肥満，サーカディアンリズム睡眠障害，時差呆け，交代勤務障害，パーキンソン病，口腔灼熱症候群，線維筋痛，下肢静止不能症候群，対人不安，高血圧（HTN），認識機能障害，偏頭痛，頭痛，対人恐怖症，全般性不安障害（GAD），慢性痛および／または認識機能障害から選択される精神的疾患でもよい。
【００８６】
装置はさらに、中枢神経系の複数のレベルでの痛覚処理機構に使用されてもよい。
【００８７】
本発明の好ましい実施形態では、物理的刺激は前述の装置を用いて与えられる。
【００８８】
光療法は前述した医療装置を提供することで行われ、そうした治療を要する被験者に装置を使用して、被験者の外耳道経由で光を脳組織に非侵襲的に経頭蓋照射する。ここで光束は0.7から12ルーメン、通常3から9ルーメンで、1から15分、通常6から12分の間被験者の脳組織を刺激する。
【００８９】
本願で開示する光強度と照射時間を用いた光療法による1日1回の治療でも、場合によっては臨床効果に十分に達成する。こうした一日一回の治療は、1から3日間もしくは1から5日間，1から4週間もしくは1から6週間，1から3か月間もしくは1から6か月間，それ以上または治療する疾患に応じて必要な期間だけ行われてもよい。酷い偏頭痛発作や受胎障害，自己免疫疾患，パーキンソン病，アルツハイマー病，双極性情動障害，OCD，産後鬱病の治療に対して、毎日の照射を何日か、通常3日間の照射が行われてもよい。数週間続けておよび／または健康状態を維持しながら治療する場合、1ルーメンから開始する低い光強度を用いてもよい。
〔治療の対象〕
【００９０】
本発明に従う装置の「ユーザ」はあらゆる動物または人間でもよい。関連する方法は通常、動物または人間の頭部に対して実行される。好ましくは、治療を受ける患者は犬や猫，霊長類，馬，牛、人間等の哺乳動物であるが、これらに限定されない。
［図面の詳細な説明］
【００９１】
調合薬は血液系を通じて全身に分布される。よって薬物は、血液系が行き渡っているあらゆる場所に分布される可能性がある。このことはまた、体内の化合物／ホルモン／神経伝達物質の「基準レベル」濃度の上昇と実質的に等価である状態となる可能性もある。化合物／ホルモン／神経伝達物質の通常濃度分布と比べて不均衡を生ずる可能性のあるこうした基準レベルの全般的な上昇により、医薬品の有害な副作用が起きる可能性がある。本願の装置を用いて、化合物／ホルモン／神経伝達物質の自然な産生が対象とされ、対象領域に正確に分布させる自然な分布経路を維持する。
【００９２】
図1aは人間の脳の垂直断面図である。神経解剖学的構造である尾側縫線核群と吻側縫線核群は共に脳幹に位置する縫線核の一部である。縫線核は脳内セロトニン産生の源で、矢印は尾側縫線核群と吻側縫線核群で産生されたセロトニンの分布経路をそれぞれ示す。
【００９３】
図1bは人間の脳の断面模式図であり、特定の神経解剖学的領域とセロトニンの縫線核からの分布経路を示す。図1bの脳の向きは図1aのそれを鉛直線周りで反転させたもので、例えば小脳は、図1aでは左側にあり、図1bでは右側にある。
【００９４】
図4は人間の脳の垂直断面図である。黒質と腹側被蓋野（VTA）は脳内ドーパミン産生の源で、矢印は黒質とVTAで産生されたドーパミンの分布経路をそれぞれ示す。図から分かる様に、黒質は線条体に向けてドーパミンを提供し、VTAは海馬や側坐核，前頭皮質にドーパミンを提供する。図8aは白色LEDベースの蛍光体の波長スペクトルの例を示す。このLEDは単色LED（多くは窒化インジウムガリウム（InGaN）の青色LED）に異なる色の蛍光物質をコーティングして提供される。元のLEDの色に応じて、異なる色の蛍光物質が使用される。複数の明確に異なる色の蛍光物質層を用いる場合、発光スペクトルは拡がり、所定のLEDの演色評価数（CRI）値を効果的に上げる。図8aのグラフのX軸は光の波長をナノメートル（nm）単位で示し、Y軸はスペクトル出力をワット／nm単位で示している。グラフから、LEDは約450 nmと約560 nmで二つの極大出力を伴う光を発する。
【００９５】
図8bは、特定の波長間での発光スペクトル出力の計算方法の例を示す。示されたスペクトルは図8aと同一である。425 nmから475 nmまでを積分すると出力は約P425-475- 3.9 mW（図の参照番号20で示す領域）が得られ、570 nmから620 nmまでを積分すると約P570-620- 4.5 mW（図の参照番号22で示す領域），700 nmから750 nmまでを積分すると約P700-750- 0.37 mWが得られる。
【００９６】
臨床試験に基づくと、二つ以上の周波数領域の全出力および／またはエネルギーの相対比率は患者への医学的影響に関して重要である。換言すれば、P425-475 / P700-750および／またはP700-750 / P570-620等の出力比率や、各波長区間における各出力対応する時間t1，t2を掛けたt1 X P700-750 / t2 X P570-620 等の照射エネルギー比率が使用されてきた。波長区間はP400-500 / P450-600の様に重なってもよい。
【００９７】
発明者が行った試験に基づけば、脳内の異なる神経解剖学的領域では光感受性オプシン（オプシン1，2，3等）の存在，濃度および／または量が異なっている。各オプシンは通常、固有の吸収スペクトルを有する。つまり、光吸収の殆どは図2で示すような特定の波長で起きる。したがって、光照射の本質（スペクトル組成等）は、産生される物質の種類（神経伝達物質やホルモン等）や誘発された化学平衡に影響を及ぼす。よって、本発明のある実施形態では、異なる波長区間におけるエネルギーバランス／比率とその結果生じる様々な医学的影響に関する。加えて、オプシンの無い神経シナプスが光によって活性化されてもよい。
【００９８】
また、ニューロプシンOPN5等のオプシンのように、双安定構造を持ち、二つ以上の吸収ピークを有することもある。さらに、遺伝子読み取り時の変化により、同一蛋白質とよく似ていて適切な機能を有する変異体が生じる可能性がある。このメカニズムは、同一の遺伝子でありながら別の吸収ピークを持つオプシン変異体を生じさせることもある。
【００９９】
基本プロセスは原則的には次の通りである：a）特定波長の光が当たる；b）脳内で反応が起きる；c）これにより、神経伝達特性を変える；d）これにより、ホルモンや神経伝達物質等の産生を促す；e）ホルモンや神経伝達物質が患者に影響を及ぼす。
【０１００】
例えば、異なる波長区間からのスペクトル出力の比率が短波長へ向かう傾向がある場合、第1の神経伝達物質／ホルモンの産生は第2の神経伝達物質／ホルモンの産生よりも低い。一方、長波長エネルギー量が短波長エネルギー量より相対的に高い場合、第2の神経伝達物質／ホルモンの産生は、第1の神経伝達物質／ホルモンの産生よりも低い、すなわち、その光の性質で化学的平衡が影響を受けた可能性がある。
【０１０１】
本発明は二つ以上のLEDを使用することに限定するものではない。本発明に従う光療法装置の照射ユニットは、既知の固定スペクトルを有する単体LEDであって、この固定スペクトルが一つ以上の疾患の特定の症状に影響を及ぼすことが分かっている、単体LEDを備えてもよい。例えば、「青色を出す白色LED」のスペクトルは「赤色を出す白色LED」とは異なるスペクトルを有する。
【０１０２】
複数のLEDを用いて異なるスペクトル出力関数を生成する例を図8cに示す。この例では、各々が固有の波長スペクトルを有する四つのLED30，34，36，38がある。36は白色LEDであり、34は490 nmに主要ピークを有し、30は520 nmに主要ピークを有し、38は730 nmに主要ピークを有する。全LEDを同時にオンにすると、可能な実行出力スペクトル32が形成される（図では明確に示すためにグラフにはオフセットがある）。
【０１０３】
四つのLEDの各々に供給する電力は独立に制御可能であれば、出力スペクトル32のピークの出力とエネルギーは調節可能である。例として、38の電源を切ると、近赤外領域のエネルギーと出力量は、電源を切る前と比べて非常に低くなる。
【０１０４】
一般的に、本発明に従う装置ではLED等の光源の数は任意であり、各光源は固有で既知のスペクトルを持つ光を出すことができる。出力と出力時間の変更により、合成スペクトル出力を変えて、光療法による治療効果を変えることができる。
【０１０５】
図9は、プリント基板40に実装された、四つのLED（発光ダイオード）44を備える照射ユニット（の一部）の実施例を示す。LEDはその上部に一つ以上のリン層46も有する。LEDの出力とタイミングはデジタルシグナルプロセッサ（DSP）42等で制御できる。
【０１０６】
本発明に従う発光装置はテーブルに置いたり天井に設置したりするランプのように、他のフォームファクターを有してもよい。
【０１０７】
異なる波長区間におけるエネルギーを制御するために、本発明に従う装置は特定の波長区間での出力／エネルギーレベル／比率を調節するユーザインタフェースを備えることもできる。発光装置は、光療法治療を行うべき医学的条件を選択するユーザインタフェースを更に備えてもよい。
【０１０８】
発光装置は、スペクトル出力のエネルギーレベル，波長区間および／または比率を変更するためにラップトップコンピュータ等の外部装置に接続するインタフェースを更に備えてもよい。装置は、新しいプログラム／エネルギーレベルのフォームファクター／光療法プログラムをダウンロードするために（直接またはPC（パーソナルコンピュータ）／ラップトップコンピュータやスマートフォンを介して）インターネットに接続するインタフェースを更に備えてもよい。
【０１０９】
図10は、ハイレベル・アーキテクチャを示す。本発明のある実施形態に従う光療法装置50は、パーソナルコンピュータ54およびインターネット52経由でサーバシステム58に接続される。装置50はブルートゥース（登録商標）やWLAN（Wi-Fi）接続等を用いてPC54に無線接続されてもよい。装置50はユニバーサルシリアルバス（USB）接続等でPC54に有線接続してもよい。装置50がWLAN（無線ローカルエリアネットワーク）や統合セルラー方式モデム等の接続手段を備える場合、装置はインターネット52経由でサーバシステム58に直接接続されてもよい。装置はスマートフォンや携帯電話等を介してインターネットに接続されてもよい。装置は携帯電話／スマートフォンの一部でもよく、携帯電話／スマートフォンに接続する付属装置でもよい。
【０１１０】
サーバシステム58は、ローカルに集約して設置されているか、クラウドサービスとして分散されたサーバのセット582を備える。サーバは例えば、Apache（登録商標）上で実行されていてもよい。サーバシステム58は、MySQLや他の関連型，非関連型等のデータベース584を備えてもよい。サーバシステムの目的は、光療法装置50に関連する設定を格納することである。サーバシステムは患者に関連する性別や年齢，症状，適用した光療法，治療結果等のデータをホストしてもよい。システムは、それぞれ実行可能な光の波長領域に関する照射エネルギーと照射時間を変える異なる種類の光療法プログラムを複数ホストしてもよい。
【０１１１】
本発明の実施形態に基づいて、光療法プログラムのハイレベルな種類として少なくとも以下がある：
1）殆どの患者に実行可能な一般プログラム。このプログラムは通常、医師または他の医療関係者によって作成される。
2）治療に対する患者の反応に基づく専用プログラム。このプログラムも医療関係者によって作成されるが、患者に合わせて修正できるようにフィードバックが可能である。プログラムは、患者がウェブインタフェースとラップトップコンピュータ54を用いて作成してもよい。例えば、使用した薬や他の疾病に関する情報が提供されてもよい。ウェブインタフェースは可能性のある副作用についての情報を収集するのにも役立つ。
3）ユーザが作成／修正し、他のユーザと共有する光療法プログラム。共有は、ユーザが経験した最優良事例をPC54・56を介してウェブインタフェースでサーバシステムにアップロードすることによって行われる。加えて実施形態によっては、パーソナルコンピュータ（またはスマートフォン等の）ユーザはプログラムを共有し、フェイスブック（登録商標）や他のソーシャルネットワーキングサービス等のサードパーティーサービス55を介してプログラムにフィードバックできる。
【０１１２】
図11は、光照射における三つの異なるスペクトル組成70，72，74を示し、各々には二つの強度ピークがあり、各ピークの周りで積分したスペクトル出力の異なる比率を有する。各スペクトルを経頭蓋的に脳に照射する場合、それぞれ異なる効果をもたらす可能性がある。三つのスペクトルは例えば、マルチLEDデバイスによって与えられてもよい。
［例1］
【０１１３】
次の例のように、SADや不安神経症，偏頭痛および／または尿失禁の治療で、青色と赤色の光の光量と比率が重要なファクターである可能性がある。図15aから15eは、治療目的で試験された特定種のLEDの様々なスペクトル組成を示す。
【０１１４】
図15aは、患者の治療に使用される二つのタイプ「A」LEDのスペクトル出力（ワット／ナノメートル）の測定例を示す。タイプAスペクトルは、多数の実験からSAD関連症状の治療に効果のあることが分かった。グラフから、青色ピーク波長は約450 nmで約30 nmの半値幅を持つ。ピークは約410 nmから始まり、480 nmまで達している。「赤色」ピークの極大値はより低く、ピーク出力波長は約566 nmである。ピークは約500 nmから始まり、630 nmまで達している。644 nmに小さい追加的なピークもある。加えて、図15aのスペクトルに類似するLEDスペクトルが尿失禁の治療に効果があることが分かった。幾つかの実験から、タイプ「A」は頭痛や偏頭痛等の副作用を起こすことが分かった。この二つのスペクトルに関する380 nmから480 nmの（青色ピーク）スペクトル出力は、それぞれ13.2 mWおよび9 mWである（380から480 nmのスペクトル出力を積分して求められる）。同じく二つのスペクトルに関する481 nmから780 nmの（赤色ピーク）スペクトル出力は、それぞれ21.2 mWおよび16.1 mWである（481から780 nmのスペクトル出力を積分して求められる）。よって、全出力はそれぞれ34.4 mWと25.1 mWである。二つのLEDの青色光と赤色光の比率はそれぞれ、13.2/21.2 = 0.62，9/16.1 = 0.56となる。
【０１１５】
図15bは、患者の治療に使用される五つのタイプ「B」LEDのスペクトル出力（ワット／ナノメートル）の測定例を示す。タイプBスペクトルも、多数の実験からSAD関連症状の治療に効果のあることが分かった。グラフから、青色ピーク波長は約448 nmで約30 nmの半値幅を持つ。ピークは約418 nmから始まり、480 nmまで達している。562 nmに「赤色」ピーク光もある。加えて、タイプ「B」スペクトルも尿失禁の治療に効果があることが分かった。患者によっては、タイプ「B」スペクトルが不安神経症や偏頭痛等の症状の緩和に役立つことが分かった。この五つのスペクトルに関する380 nmから480 nmの（青色ピーク）スペクトル出力は、6.1から7.8 mWの間である。同じくこの五つのスペクトルに関する481 nmから780 nmの（赤色ピーク）スペクトル出力は、8.5から10.9 mWの間である。よって、全出力は14.6から18.8 mWである。五つのタイプ「B」LEDの青色光と赤色光の比率は0.678から0.719となる。
【０１１６】
図15cは、患者の治療に使用される二つのタイプ「C」LEDのスペクトル出力（ワット／ナノメートル）の測定例を示す。タイプCスペクトルも、多数の実験からSAD関連症状の治療に効果のあることが分かった。グラフから、青色ピーク波長は約450 nmで約30 nmの半値幅を持つ。ピークは約420 nmから始まり、480 nmまで達している。562 nmに「赤色」極大ピーク光もある。加えて、タイプ「C」スペクトルも尿失禁の治療に効果があることが分かった。加えて、タイプ「C」スペクトルは不安神経症や偏頭痛の症状の治療に効果があることも分かった。この二つのスペクトルに関する380 nmから480 nmの（青色ピーク）スペクトル出力は、それぞれ3 mWおよび4.1 mWである。同じく二つのスペクトルに関する481 nmから780 nmの（赤色ピーク）スペクトル出力は、それぞれ9.4 mWおよび13.5 mWである。よって、全出力はそれぞれ12.4 mWと17.6 mWである。二つのLEDの青色光と赤色光の比率はそれぞれ、0.323，0.308となる。
【０１１７】
図15dは、患者の治療に使用される四つのタイプ「D」LEDのスペクトル出力（ワット／ナノメートル）の測定例を示す。タイプDスペクトルも、多数の実験からSAD関連症状の治療に効果のあることが分かった。しかし、その効果はタイプ「A」や「B」，「C」のLED程よくない。加えて、タイプ「D」は頭痛等の副作用を起こすことが分かった。グラフから、青色ピーク波長は約450 nmで約30 nmの半値幅を持つ。ピークは約420 nmから始まり、480 nmまで達している。562 nmに「赤色」極大ピーク光もある。この五つのスペクトルに関する380 nmから480 nmの（青色ピーク）スペクトル出力は、2.5から3.2 mWの間である。同じくこの五つのスペクトルに関する481 nmから780 nmの（赤色ピーク）スペクトル出力は、12.2から15.2 mWの間である。よって、全出力は14.7から18.3 mWである。五つのタイプ「B」LEDの青色光と赤色光の比率は0.208から0.22となる。
【０１１８】
図15eは、患者の治療に使用されるタイプ「E」LEDのセットのスペクトル出力（ワット／ナノメートル）の測定例を示す。タイプEスペクトルも、多数の実験からSAD関連症状の治療に効果のあることが分かった。スペクトル15E1（図中の破線）は不安神経症や偏頭痛に効果があることが分かった。スペクトル15E1に関する青色ピークの積分値と赤色ピークの積分値の比率は0.56である。加えて、LED製造における製造技術のばらつきのため、青色極大ピークの波長は430から480 nmの間で変動する可能性がある。
【０１１９】
さらに、患者によっては、「純粋な」青色、すなわち、赤色ピークが僅かか皆無（比率≫1）のスペクトルが照射されている。こうしたスペクトルが偏頭痛等の副作用を起こすことが分かった。
〔試験の概要〕
【０１２０】
SADおよび／または尿失禁の治療
・  治療はタイプ「A」スペクトルかそれ以下、好ましくは、タイプ「B」に近いLEDスペクトルで行う。
・  好ましくは、スペクトルには「青」色の光量が十分にあること、すなわち、タイプ「D」よりも多くする。
・  望まない副作用を避けるために、青色極大ピークは赤色極大ピークよりも高くする。
・  加えて、全出力が高過ぎる、または赤色極大ピークが高過ぎると、頭痛や偏頭痛に関連する副作用が生じうることも分かった。
・  副作用を防ぐのに好ましいのは、青色ピークと赤色ピークの比率は0.25よりも高くすることである。
・  加えて、（治療回数を重ねた場合の）副作用を防ぐために、全出力（全エネルギー）は34 mWより低くする。
・  好ましくは、スペクトルは全体が青色でない方がよい。
【０１２１】
偏頭痛および／または不安神経症の治療
・  タイプ「B」，「C」，15E1のスペクトルが有用であるが分かったが、好ましくはタイプ「B」またはそれ以下がよい。
・  赤色ピーク出力は好ましくは、0.1 mW/nmを著しく越えないようにする。赤色ピークが高い程、患者によっては偏頭痛が起きることが分かったからである。好ましくは、青色ピーク対赤色ピークの積分値比率は0.3から0.9とする。
・  副作用として偏頭痛が起きることが分かったので、全出力は高過ぎないようにする（好ましくは片側の耳に34 mW未満）。
【０１２２】
通常の治療に要する時間は6から12分の間で異なる。両耳に同時に照射して治療を行うと、タイプ「A」の場合、最大全エネルギーは2×12分×60秒／分×34 mW = 50ジュール（タイプ「A」）、最小エネルギーは2×6分×60秒／分×15.7 mW = 11ジュールである。
［例2］
【０１２３】
マウスの脳への経頭蓋照射による急性効果を測定する試験が行われてきた。この試験の目的は、マウスの脳の神経解剖学的反応をより詳しく測定することである。
【０１２４】
複数のマウスを無作為に二つの群に分ける。一方の群は、本発明に従う装置を使用して、耳道経由の経頭蓋光治療を8分間受ける。第2の群は、同じ光療法装置を装着するが、装置からの照射を受けない。
【０１２５】
光療法の後、全てのマウスは即座に頸椎脱臼させられる。続いて、頭蓋に循環する血液サンプルと神経解剖学的脳構造やPVA，中脳，大脳皮質，延髄，海馬からの組織サンプルが採取される。
【０１２６】
血液および組織サンプルを分析し、様々な神経解剖学的脳構造におけるドーパミン等の多数のホルモン・神経伝達物質の量を決定できる。2群のマウスにおける結果を比較して、統計的有意性の検定することで、マウスに対する経頭蓋光改良法の急性効果を決定できる。すなわち、被験者の頭蓋外位置から非侵襲的に経頭蓋光療法を行うと、被験者の脳内ドーパミンの量，レベル，産生，放出，再取り込み，および／または代謝が変化することが直接確認できる。
［例3］
【０１２７】
患者（男性，70歳）はパーキンソン病と診断されている。本発明に従う装置を使用して、この患者に光療法を行った。患者の両耳に図15eに示すスペクトル15E1の光を毎日12分間照射した。2週間の治療期間の間、患者は顕著な改善、すなわち、パーキンソン病に関連する症状が顕著に軽減していることを報告した。第1フェーズ（使用開始して最初の数日間）では、パーキンソン病関連の神経症状が弱まった。次の週では、運動機能と認知速度の改善が観察され、運動機能の向上（振戦の減少）と全般的な運動速度の向上が認められた。介助者（患者の成人の息子）もまた、会話速度や思考速度の向上と心的状態の向上に気付いた。
【０１２８】
患者自身も、光療法による即効性のある精神安定効果を報告し、パーキンソン病関連の不安症状が和らいできたことを体感した。患者は全般的な生活の質の向上を報告し、光照射を受けながらでも日常生活を問題無く過ごせた。全体として、光療法はパーキンソン病関連症状の治療・軽減に役立った。パーキンソン病が（前述の通り）ドーパミンの欠乏と密接に関連するため、光照射療法は脳内ドーパミン産生に効果があると結論付けられる。このように、本発明に従う装置の例示的実施形態により、光療法を患者の頭蓋外位置から中脳の黒質に対して非侵襲的に、つまり、耳道経由で行い、患者の黒質におけるドーパミンの産生，放出，再取り込み，および／または代謝を変化させられる。
［例4］
【０１２９】
1日8から12分間の光照射を4週間続けて行い、SAD患者の92％が完全寛解したという試験も行われた。寛解診断には、鬱病診断で最もよく用いられる質問項目から成る自己診断テストBDI-21を使用した。この臨床試験で日々の使用時間は被験者毎に異なっている。
［例5］
【０１３０】
経頭蓋光療法を約40歳の男性患者3人に行った。
【０１３１】
最初の患者は毎日相当量のアルコールを摂取しており、アルコール依存症であると考えられる。本発明に従う装置を使用して、1日1回（1日当たりの照射時間は12分間）、耳道経由で経頭蓋光療法を行った。照射光のスペクトルは図15cに示すスペクトルに相当する。光療法による治療後、患者はアルコールまたはアルコール飲料への依存が減ってきたと報告した。光療法を止めた後でも、アルコール摂取量は最初の自虐的な分量と比較して劇的に減少した。
【０１３２】
第2の患者は、全般的に健康な熟練の医療従事者であるが、一連の試験において、（約1杯の標準的な）少量のアルコールを摂取し、飲酒前後における患者の満足感を調べた。ここでは、図15eに示す光スペクトル15E1を用い、耳道経由の光療法を行い、数日分の照射量を合算した。光療法を行うと、患者はアルコール摂取によって感じる主観的満足感が顕著に減少することを報告した。
【０１３３】
第3の患者は全般的に健康状態にある。患者は本発明に従う装置を使用し、図15eに示す光スペクトル15E1を（1回12分間で1日1から3回で）数日間照射を受けた。患者は喫煙欲が完全に無くなるのを体感した。さらに、経頭蓋光照射の1日の照射量がこのように多いことで、あたら句喜びや性的欲求／性欲等の心理的報酬機構が減退する状態を引き起こした。性欲減退は1回につき12分間の光療法を1日数回受ける他の患者でも経験された。
【０１３４】
強迫性障害（OCD）やアルコール依存症，ニコチン依存症は全てドーパミン系に関係している。経頭蓋光療法はこうした障害／依存症に顕著な効果があるため、光療法はドーパミン産生に効果があると結論付けられる。
［例6］
【０１３５】
光療法による人の認知機能への影響を試験するために、光療法を受ける被験者11人に「トレイルメイキングテスト」と呼ばれる一般的な神経心理検査を行った。
【０１３６】
トレイルメイキングテストは視覚的注意力と作業切り換え能力に対する神経心理検査である。この試験では、被験者に1枚の紙またはコンピュータ画面にある複数の（例えば25個の）連続した対象の「点を結ぶ」作業を行わせる。この試験には二つのバージョンがある。A型では対象が全て数字（1，2，3，…）であり、B型では、数字と文字を交互に結ぶ（1，A，2，B，…）。被験者の目標はこの試験を出来るだけ早く完了することであり、試験を完了するまに掛かる時間が主要な能力評価指標として用いられる。トレイルメイキングテストは臨床的設定における共通の診断ツールとなっている。
【０１３７】
この例では、健常被験者11人が本発明に従う装置を用いて経頭蓋光療法を受けた。図15aに示す光スペクトルで1日12分間の照射を毎週5日間（週末を除く）の割合で4週間行った。A型およびB型のトレイルメイキングテストを4週間の治療期間の前と後で行った。
【０１３８】
結果は図16aに示す。縦軸に沿って、11人の被験者に対するA型およびB型のトレイルメイキングテストで測定された向上率が示されている。被験者番号11では、4週間の光療法後のA型およびB型のトレイルメイキングテストにおける向上率がそれぞれ16％および17％であった。一方、被験者番号5はA型で35％の向上率であったが、B型では光療法後に20％遅くなった。11人中9人の被験者で光療法後のA型試験で明確な能力向上が認められた。被験者のうち2人はA型で能力低下が認められた。11人中9人の被験者で光療法後のB型試験で明確な能力向上が認められた。平均より悪いのは1人であった。1人は能力向上の変化が認められなかった。
【０１３９】
ドーパミンは認知能力に関係していることが知られている。このように、光療法は健康被験者の認知能力に明確な影響を及ぼすため、光療法は脳内ドーパミン産生に影響を与えると結論付けられる。
［例7］
【０１４０】
前述の例5の延長として、健常被験者90人が本発明に従う装置を用いて経頭蓋光療法を受けた。図15dに示す光スペクトルで1日12分間の照射を毎週5日間（週末を除く）の割合で4週間行った。A型およびB型のトレイルメイキングテストを4週間の治療期間の前と後で行った。被験者は30人ずつ3群に分けられた。次の異なる強度の光を各被験者群に4週間照射した：群1：1ルーメン，群2：4ルーメン，群3：9ルーメン。結果は図16bに示す。全体として、3群は両方の型の試験で光療法前よりも10から15％の能力向上が認められた。群間に有意な差は無いが、光強度が高い程、能力向上も若干高くなる傾向が認められた。
【０１４１】
ドーパミンは認知能力に関係していることが知られている。このように、光療法は健康被験者の認知能力に明確な影響を及ぼすため、光療法は脳内ドーパミン産生に影響を与えると結論付けられる。
［例8］
【０１４２】
運動反応時間に関するプラセボを対照とした二重盲検法試験を11人の被験者2群（全22人）で行った。被験者は18歳から32歳の男性スポーツ選手（アイスホッケーのナショナルリーグの選手）であった。被験者は本発明に従う装置を用いて経頭蓋光療法を受けた。図15eに示す光スペクトルで1日12分間の照射を毎週7日間続けて4週間行った。
【０１４３】
通常、アイスホッケー選手は競技の性質上、反応時間が非常に短い。それにも拘わらず、光療法はこうしたスポーツ選手の非常に早い反応速度を更に向上させた。試験結果を図17a-dに示す。図17aは聴覚刺激に対する全反応時間、図17bは聴覚刺激に対する運動反応時間、図17cは視覚刺激に対する全反応時間、図17dは視覚刺激に対する運動反応時間をそれぞれ示す。x軸の「1」は光療法前に行った試験結果の平均を示し、「2」は光療法期間後に行った試験結果を示す。図から、プラセボ対照群と光療法群の療法で測定した反応時間の向上が認められる。しかし、光療法群の方がより顕著に向上している。
【０１４４】
視覚刺激に対する運動反応時間の向上は図18に示される。図18aは向上した時間の絶対値をms（ミリ秒）で示し、図18bは相対的な向上率を示す。        図18bから、プラセボ対照群は10％の向上率であるのに対し、経頭蓋光療法を行った群では略25％の向上率を示した。したがって、運動反応時間はプラセボ対照群と光療法群の間で統計的に有意な向上率の差が認められ、年齢差を調整した場合のp値はp=0.023，調整しない場合はp=0.044である。向上した反応時間の差は約3倍であった。
【０１４５】
ドーパミンは運動能力と反応時間に関係していることが知られている。このように、光療法は健康被験者の運動能力に明確な影響を及ぼすため、光療法は脳内ドーパミン産生に影響を与えると結論付けられる。
［例9］
【０１４６】
冬型SADを患う患者の鬱症状を軽減する余剰な可視高輝度光の想定効果に関する、光照射反応対照試験を行った。高輝度光は耳道経由で毎日4週間、経頭蓋照射された。データはフィンランド北部（北緯64度01分）で、一年で最も日照時間の短い時期に収集された。
【０１４７】
鬱症状を繰り返し引き起こす季節的パターンは季節性情動障害（SAD）として知られている。SADの正確な原因は未だ確かではないが、サーカディアンリズムの光周期や位相シフト，神経伝達物質の機能，遺伝的仮説等の幾つかの理論的説明が存在する。冬型SADは夏型SADよりもずっと広く蔓延しているという事実から、SADという病名は通常冬型SADを指し、以降ではそのように用いる。SADの発現は冬にピークとなり、定型および非定型症状、すなわち、気分や活力の低下，歩行困難を伴う過剰睡眠，炭水化物の渇望，体重増加，興奮状態，社会的離脱（ひきこもり）状態，日中疲労，集中力低下等によって特徴付けられる。
【０１４８】
SAD有病率は通常地域では0から約10％である。SAD有病率に影響を与える因子として、気候学的・社会的・文化的要因や遺伝的要因，地理的緯度が報告されている。SADは女性の若年層に多い。女性のSADは通常、軽度の鬱状態の発現を特徴とするが、男性では重度の鬱病を経験することが多い。
【０１４９】
多くの対照試験から、高輝度光療法（BLT）がSAD治療に効果があることが分かった。系統的な検討とメタ分析で、SAD治療におけるBLTの鬱症状軽減効果の大きさは0.84であった。高輝度光の抗鬱作用は、概日時間における早朝、すなわち睡眠時間の中間から約2.5時間後の照射によって促進される。臨床的ガイドラインによれば、SAD治療における高輝度光の推奨照射量は10,000ルクスで1日当たり30分間である。BLTには効果があるが、SAD患者の約70％は高輝度光の前に座り続けるのは不快だと訴える。このため、SAD患者の5人に1人はBLTを止めてしまう。
【０１５０】
SAD治療におけるBLTの作用メカニズムは現在も議論されているところであるが、光の効果は目を通じてもたらされるものと一般的に考えられている。しかし、哺乳動物では十分な量の光であれば頭蓋骨を通って脳に達するという証拠がある。
〔被験者および試験方法〕
【０１５１】
季節性情動障害を患う成人患者は地方紙の広告を通じて募集され、電話インタビューでSAD症状についてプレスクリーニングされた。試験手順は図12に示されている。
【０１５２】
第0週と第4週に2人の専門精神科医によって構造化診断面接が実施された。「精神疾患の診断・統計マニュアル第4版」（DSM-IV）に従って再発性大鬱病（中程度または重症）の診断が「Mini国際神経精神病学面接」（MINI）を用いて行われた。加えて、患者は「季節性パターン」の診断基準を満たしている。
【０１５３】
試験に含まれる被験者は、29項目版季節性情動障害版ハミルトン鬱病評価尺度用構造化面接ガイド（SIGH-SAD）のスコアが少なくとも20点（21項目版ハミルトン鬱病評価尺度（HAMD-21）スコアが10点以上かつ8項目版非定型症状スコアが5点以上）であった。この試験において包括的スコアは、初期の試験におけるSAD患者の治療に対する反応を評価するために用いる基準に類似している。次の被験者はこの試験から除外されている：生涯の精神病性障害や双極性障害，重い人格障害，薬物乱用または依存症，過去1か月間での自殺念慮がある者、向精神剤を服用中の者、現在のSAD状態に対して他の高輝度光療法を受けている者。妊娠中の女性も除外されている。被験者は、第0週に初めて訪れた際に試験の詳細説明を受けた後、書面によるインフォームドコンセントを与えられた。この試験のプロトコルはフィンランドのオウル大学病院（Oulu University Hospital）の倫理委員会で承認された。
〔光療法装置〕
【０１５４】
脳をターゲットにした高輝度光療法はヴァルケー脳刺激ヘッドセット（Valkee Brain Stimulation Headset）を使用して、耳道経由で経頭蓋的に行われた。この装置は2010年3月30日に欧州連合（EU）で医療装置として承認され、フィンランドや他のEU諸国で販売されている。光は発光ダイオード（白色LED）を用いて得られ、白色LEDはイヤープラグに取り付けられている。高輝度光は導光体で耳道に伝達される。BLT（高輝度光療法）を毎日午前中に自宅で行った。1回の治療は12分間であった。
〔被験者のグループ分け〕
【０１５５】
試験の被験者は無作為に三つの群に分けられた：BLT照射量の低い群（群1），中程度の群（群2），高い群（群3）。無作為抽出手順は二重盲検法を用いた。3群が受けた光束はそれぞれ1ルーメン，4ルーメン，9ルーメンであった。ルーメンは光束の単位であり、1点光源が単位立体角内に放出する放出する可視光の全量として定義される。
〔SADの診断〕
【０１５６】
SADの重症度を診断するために、SIGH-SADの合計スコアを使用した。寛解基準は、第4週での29項目SIGH-SADスコアが8以下であることと定義した。より詳細な分析では、治療に対する反応を評価するために、SIGH-SAD，14項目版ハミルトン不安評価尺度用構造化面接ガイド，21項目版ベック鬱病質問票（BDI）が使用された。反応基準は、被験者のSIGH-SAD，HAMA，BDIが基準スコアより50％以上下回ると満たされる。安全性と忍容性も評価するために、高輝度光に関連する有害事象の情報も収集された。
〔統計分析〕
【０１５７】
全てのデータは95％の信頼区間における百分率または平均値として示されている。光治療群内における男女間での基準値を比較するための、スチューデントのt検定を用いた。カテゴリー変数は、カイ二乗検定や適切であればフィッシャーの正確確率検定で比較した。試験における変数の群内および群間変動は、反復測定分散分析（ANOVA）を用いて分析された。結果は、両側p値＜0.05の場合に統計的に有意であると見做した。統計分析はSASバージョン9.2で実行された。
〔結果〕
【０１５８】
この試験では90人のSAD患者が参加した。このうち68人が女性であった。参加した患者のうち女性患者1名は海外旅行のために途中で辞めている。患者の平均年齢は43.0歳（標準偏差10.9歳，22歳から65歳までの範囲）であった。表1は男女の治療群における各層と基準変数を示す。群同士は大部分の変数で共通であるが、特定の変数では異なっている。男女間の統計的有意差は治療群3の年齢とBDI基準合計スコア、治療群1のSIGH-SAD基準合計スコアで認められた。
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【０１５９】
各治療群で年齢と性別を調節した後、基準（第0週）と比較すると、SIGH-SAD総スコアの平均で統計的有意性が小さくなっていることが分かった（表2）。SIGH-SAD総スコアの平均は3治療群（1，4，9ルーメン）でそれぞれ17.6点（47.4％，p< 0001），17.0点 （45.9％，p< 0001），15.9点 （43.7％，p< 0001） 減少した。HAMAの対応する値はそれぞれ12.0 (49.9%, p< 0137), 11.4 (49.5%, p< 0056), 10.1 (46.5%, p< 0001) 、BDIの対応する値はそれぞれ13.7 (67.3%, p< 0158), 13.4 (67.4%, p< 1282), 11.9 (63.2%, p< 0013)であった。各群の被験者は高輝度光による治療後に改善しているが、改善の統計的有意差はなかった。
【０１６０】
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【０１６１】
各群でSAD症状を50％以上改善した被験者の割合を図13に示す。SIGH-SADで評価した反応率は35％から45％であった。HAMAで対応する変数は47％から62％、BDIでは74％から79％であった。反応率は各評価値で顕著であったが、治療群間では統計的有意差は認められなかった。
【０１６２】
この試験を通じて患者の鬱症状を診断するために、自己診断BDIについても評価された。基準と比較すると、各群で第1週から統計的に有意な減少が発見された。この鬱病スコアは治療群間で差が無いが、試験中ずっと減少し続けた。
【０１６３】
高輝度光に関連する可能性のある有害事象を報告した患者の割合は28.1％（n=25）であった。高輝度光に関連する有害事象の発生に関する治療群間の統計的有意差はなかった。最も多い有害事象は一時的な頭痛や不眠症，吐き気であり、それぞれ患者の10.1％，5.6％，3.4％で認められた。他の報告された症状はめまいや耳痛，上顎部知覚異常，耳鳴，疲労感，不整脈，神経過敏等であった。
〔ディスカッション〕
【０１６４】
この試験から、自己診断および精神科医が診断したSAD患者の鬱・不安症状は、患者の年齢差・性別を考慮すると4週間の検査で有意に減少した。しかし、高輝度光を耳道経由で異なる強度で受ける群の間で、不安または鬱症状の改善における統計的有意差はなかった。
【０１６５】
この試験で使用した評価尺度で測定したように、高輝度光療法は鬱症状を軽減すると報告された。本試験におけるSAD症状の有意な軽減は、従来の高輝度光装置を用いた高輝度光療法を2週間から4週間行う前述の試験と同様である。症状の減少を異なる試験同士で比較することは適切ではないが、そうした比較は有益であろうと考えられる。本試験では、SIGH-SAD-29で測定した場合、生のスコア減少は3治療群で15.9点から17.6点の間であった。一方、同一の評価尺度を使う前述の二つの試験では、スコア減少はそれぞれ10.4点，15.1点であった。改善率を比較すると、本試験では割合が変わり、44％から47％の間である。これは、前述の二つの試験の中間、すなわち、57％と30％超との間にある。本例で測定したSIGH-SAD反応率は、同一の反応基準を用いた先の二つの高輝度光試験の値、すなわち、50％と63％と比べて若干低い。
【０１６６】
研究者は、高輝度光照射が臨床的不安症の成人と冬型鬱病を患う患者に対して抗不安作用もあることが分かった。我々が知る限りでは、不安症状が鬱病患者でかなり共通しているとしても、先の高輝度光試験では不安症については殆ど評価されなかった。本試験では、精神科医がハミルトン不安評価尺度（HAMA）で評価した不安症状は、4週間の試験中に各治療群において中等の不安レベルから正常レベルに減少していた。この不安症状の減少は、全般性不安障害（GAD）を治療する先の製剤試験と比較可能である。本試験における平均HAMAスコアの減少は3治療群で10.1点から12.0点の範囲にある。一方、プレガバリン（1日600mg），デュロキセチン（1日60-120mg），ベンラファキシン（1日75-225mg）を使う先の製剤試験では、平均HAMAスコアの減少はそれぞれ11.6，12.8，12.4点であった。本試験の反応率は47％から62％であったが、先のGAD試験では、プレガバリンを使用した場合は39％から59％、デュロキセチンでは40％から65％、ベンラファキシンでは54％から61％の範囲にあった。より詳細な試験でも、SADに対する高輝度光の効果を評価する場合と同様に、有効な不安症状評価を行うことは有益であろう。
【０１６７】
自己申告されたBDIを使用する場合、我々の結果は、先の試験における高輝度光群と一致していて、中等鬱レベルから最小鬱症状のレベルへ生のスコアの減少を示している。3治療群での鬱症状改善率の大きさ（63％から68％）は、先の高輝度光試験における変化量、すなわち、62％（BDI-25），65％（BDI-21），69％（BDI-II）と同程度であった。本試験のBDI反応率は、先の二つの高輝度光試験における反応率である58%と82%の中間である。
【０１６８】
本試験で寛解基準を満たした被験者の割合は、3治療群で13％から29％であった。そして、同一の寛解基準を用いる先の試験では、この割合はそれぞれ47％，42％，28％であった。一方、高輝度光治療がより重症な患者に対しては十分な効果がなく、最初の基準時の症状の重症度が寛解率に影響を及ぼす。より深刻な症状のあるSAD患者の寛解率は低くなる。加えて、非定型平衡スコアが低い場合、高輝度光療法に対する反応の予後兆候も乏しい可能性がある。本試験におけるSAD患者は先の試験で報告されたものよりも、最初の基準時からより重度の状態であった。本試験における基準SIGH-SAD総スコアは35.7から36.5であった。一方、先の三つのSAD試験では、SIGH-SAD総スコアはそれぞれ26.5から30.6の範囲であった。加えて、本試験では、双極性障害と診断された他に特段の理由がない患者や双極性II型障害と診断された患者を除外したために、自然寛解の可能性は減少していた。
【０１６９】
高輝度光の有害事象は通常、軽度で治療を中断させる程のものではないことで知られている。しかし、少なくとも理由の一部として光照射を利用する長時間の治療コンプライアンスが良好でないために、SAD患者の47％は光療法では治療困難である。従来の光療法では、患者が症状を示す間、何か月にも亘って毎日相当な時間を治療に費やす必要がある。しかし、装置の使用を任意にしてしまうと、患者の58％が光療法を辞めてしまうことが分かった。この試験では、経頭蓋照射BLTにおける可能性のある有害事象の割合（28％）は、従来のBLT試験のそれ（25％）と比較すると、同程度であった。本試験で最も多かった副作用は時折の頭痛，不眠症，吐き気であった。従来のBLTを用いた試験では、頭痛の頻度は若干少なく、不眠症と吐き気を訴える頻度は顕著に多かった。したがって、この新しい高輝度光を使う革新的技術は従来のBLTよりも治療コンプライアンスが良好になると考えられる。治療中でも移動可能であり、目への刺激もなく、毎日の治療時間も比較的短くて済むという利便性があることが理由である。
【０１７０】
この試験の限界は、対照群が無かったことである。我々はメーステルに同意し、可視光を使用した実際のプラセボ対照条件を設定することが不可能であることに関連する。また、SAD治療に用いる高輝度光は、21％から41％という潜在的に大きなプラセボ反応を伴う事実にも気付いた。通常、偽装装置は、鬱病治験で使用されるプラセボ薬よりも高い反応率を示す。しかし、Brunoni等はその大規模な検証とメタ分析で、大鬱病の非薬理学的治療法である反復経頭蓋磁気刺激法（rTMS）は薬理学的療法よりも低いプラセボ反応を示すことを報告した。本試験で使用した装置のプラセボ反応は未だ詳細に調査されていない。本試験の治療期間はrTMS治療期間に近いため、この試験で観察された鬱・不安症状の改善はプラセボ効果のみで説明できるようなものではないと信じられる。より詳細な試験で、プラセボ反応の大きさを注意深く調べるべきであろう。
【０１７１】
方法論的限界についても議論に値する。被験者群の一部では、年齢が女性よりも男性で高く、重症度は男性よりも女性が高かった。加えて、男性の割合（24.7％）はかなり低かった。性別や年齢層が異なればSADの有病率と重症度も違ってくるため、この男性の割合が低いことが結果をバイアスしている。また、男性はSAD症状を実際よりも少なく報告するようであることも分かった。
【０１７２】
日照時間が春に近づいて長くなる点にも留意すべきである。しかし、我々の試験は1年で最も日照時間の短い時期に実施された。全ての患者はフィンランド北部に在住していて、北極圏から南に約170kmだけ離れている。加えて、大部分の患者は、この試験期間中に日光を殆ど見ることのない屋内労働者であった。
【０１７３】
要するに、この試験は、症状のあるSAD患者に対する経頭蓋高輝度光療の抗鬱・抗不安作用を示す、無作為抽出による初めての臨床試験である。したがって、我々の結果をSAD治療に経頭蓋光を用いる従来の試験と比較することは不可能である。しかし、これらの結果は、従来の高輝度光装置でSAD治療を行う高輝度光試験とGAD治療を行う薬事試験で得られた事実にも合致している。将来、経頭蓋照射された高輝度光の作用の効能およびメカニズムをより詳しく評価するために、神経画像法，神経生物学，プラセボ対照試験に関する研究が求められる。
【０１７４】
この無作為抽出による臨床試験の結論はつぎの通りである：重度の季節性情動障害を患う89人の被験者が自宅でヴァルケー照射装置を使用して毎日12分間の光照射を受ける。被験者は無作為に三つの異なる照射量である1，4，9ルーメンの3群に分けられた。第4週における治療群の反応率は季節性鬱症状に対しては74-79％，不安症状に対しては47-62％であり、BDI-21とHAMAスコアで少なくとも50％の軽減効果もあった。毎日の照射時間は起床後午前中に固定していた。
［例10］
【０１７５】
人間の脳への光刺激に対する短期的反応を調査するために、安静時に耳道経由で高輝度光刺激を与えながら、機能的磁気共鳴画像法で脳の機能的結合の変化を調べた。健常ボランティアに対する安静時の全帯域独立成分分析（ICA）の二重回帰分析による結果から、脳組織が本質的に光感受性があることが示している。脳に対する光刺激は、刺激の過程で側部視覚ネットワークの機能的結合が緩やかに増加させられると考えられる。光刺激群は反応が徐々に増加していることが証明されたが、擬似対照群の対応する時間経過ではそうした明確な増加傾向は示されなかった。側部の視覚および感覚運動ネットワークは、光刺激群の方が擬似対照群よりも大きな機能的結合があることを示した。側部視覚ネットワークは機能的結合が平均して徐々に増加していることを証明していて、同様の時間的特徴は小脳の様々な領域によって共有されていた。
【０１７６】
これらは光シグナル伝達のメカニズムであると考えられる。このメカニズムでは興奮信号を生じ、中脳黒質や縫線核，青斑核によってもたらされるドーパミンやセロトニン，ノルアドレナリン等の神経伝達物質を介して広く作用する信号カスケードを導く。
【０１７７】
脳機能は例えば、血中酸素レベル依存性（BOLD）の機能的磁気共鳴画像（fMRI）を用いて調べられる。BOLDコントラストを引き起こす原因は、神経細胞の塊の活動量が局所的に増加することにより生じる血流や血液量，血中酸素化の変化である。脳の離れた領域間でのBOLD信号は、静的および動的の両目的に適うような本質的な機能的結合を示す。静的特性は機能的完全性の保持に関連し、動的目的は心理的表現型に関連する。安静時fMRIが、一定の光刺激が機能的結合にもたらす作用を調べるのに必要な空間精度と時間精度を適切に兼ね備えているものと、我々は結論付けた。fMRIによる自発的機能は通常、0.01Hzより高い周波数で調べられる。しかしこの検査で重要な点は、0.01Hzより低いBOLDドリフトが神経生理学的に意味があることをfMRI検査が示していることと、基準となるドリフトは様々な薬物の投与によっても引き起こされうることである。機能的結合を分析する方法は、二重回帰分析を併用する独立成分分析（ICA）を選択した。これは探索的分析に適した方法として知られている。ICAはfMRIデータを群レベルの成分に分解するのに用いられ、二重回帰分析によって、対応する被験者レベルの時間的・空間的兆候が明らかにされる。
【０１７８】
関連する理論と耳道経由の高輝度光を用いたSAD患者の治療に基づいて、人間の脳に耳道経由で非視覚的に高輝度光刺激を与えることは、fMRIスキャン中に脳活動を変化させるという仮説を立てた。この仮説は、空間的または時間的反応パターンについて何も仮定せずに安静時BOLD fMRIを用いて調べた。したがって、脳全体の機能的結合分析をデータ主導で全帯域に亘って行った。加えて、典型的なｆMRIブロックパラダイムの測定環境で光刺激に対する瞬間的反応が生じるかどうかも調べた。
【０１７９】
29±6歳の健常成人ボランティアは、光刺激試験を受けることを告げられていた。耳道経由の一定の光刺激に対する反応を調べる主要試験は、計51人の被験者から成り、時期を三つに分けてスキャンされる。最初に10人の被験者が12月にスキャンされた（このうち4人はパイロット被験者として検査済み）。次に、27人の被験者が2月にスキャンされ、最後の14人の被験者が5月にスキャンされた。光刺激中の撮像は全て、フィンランドのオウル（北緯65度）では著しく暗い12月と2月に実施された。擬似対照撮像は2月と5月に行われた。パイロットデータと光刺激時間の誤った被験者1人を除外して、24人の光刺激被験者と26人の擬似対照被験者を分析に用いた。加えて、9人の光刺激被験者はｆMRIブロックパラダイムを用いて3月にスキャンされた。
【０１８０】
高輝度光は、BOLD fMRIスキャン中に脳組織を刺激するために、外耳道から照射された。その際、光刺激が目に入らないようにしていた（図20a）。図20bは耳道付近の脳領域を示す。光は二つの3W LED（青色465nmに一次ピーク、550nmに二次ピークを持つ光スペクトル）で与えられ、5メートル長のポリカーボネート無色光ファイバー導光体を経由して伝達された。導光体はスキャナの中で被験者の耳に装着されるイヤープラグに接続されている。この測定によれば、各耳道の出力光束（シリカで7から8ルーメン）は、直射日光のある明るい晴天下における耳道内の太陽光強度と同程度のオーダーであった。スキャナ室の外に設置した12V電源は波状管を経由してLEDに接続されていた。LEDはプリント回路基板上に取り付けられており、スキャナ室内で制御室の壁にある波状管に丁度隣接するアルミニウム製容器内に備えられていた。
〔機能的MRI（functional MRI）データ収集〕
【０１８１】
ここでは2台のfMRI検査装置を使用した。第1装置は撮像中に一定の光刺激を与え、第2装置は基本的なfMRIのオン／オフブロックパラダイムで反応が検出されるかどうかを調べるために使用された。各撮像での最初のスキャンは約3分間のT1強調解剖3次元FSPGRスキャン（有効視野（FOV）24 cm，256×256マトリックス，スライス厚 1 mm，反復時間（TR）12.1 ms，エコー時間（TE）5.2 ms，フリップ角 20度）であった。
【０１８２】
一定刺激を伴うスキャンは、目を適切に覆った安静状態での連続2スキャンで構成された（図20a）。各安静時スキャンの開始時に、被験者は次のスキャンまでずっと留まっているように指示された。1回目のスキャンは光刺激がない状態で行われ、実際の刺激有りスキャンを実行する前にスキャナを安定させるために使用された。エコープラナー撮像中、傾斜磁場コイルが準備され、最初の5分間の撮像中に著しい信号ドリフトを発生した（データは示さず）。このため、1回目と2回目のスキャンを全帯域で有効に比較することはできなかった。1回目のスキャンはまた、横方向の群間比較にための対照基準として使用された。2回目のスキャンは光刺激群には光を当て、対照群には光を当てなかった。この中断せず連続したBOLD fMRIスキャン（各8分24秒）は被験者にそのまま横になっているよう指示して行われた。スキャナはGE社製シグナLXシステムからアップグレードされた1.5TシグナHDｘで、スキャナメーカーが提供する8チャネルヘッドコイルを装備している。パルスシーケンスはGR-EPI，パラレルイメージング（像領域再構成），加速ファクター2，283時間点（最初の3領域は捨てている），TR 1.8 s，TE 40 ms，フリップ角90度， FOV 25.6 cm，64×64マトリックスで面内に4 mmのボクセルを与える，スライス厚 4 mm，スライス間隔 0.4 mm，インターリーブ方式で28スライスが取られた。ブロックデザイン装置のスキャンパラメータは、時間が15分，TR 2 s，間隔無しで31スライスを取る以外は同様であった。安静時データは30秒毎に光の点灯／消灯を変えながら収集された。点灯／消灯の切り換えはストップウォッチで時間を確認しながら手動で行われた。
【０１８３】
機能的結合を分析するための事前の空間マップを得るために、時間連続群のICAが実行された。通常の安静時周波数帯からスキャナドリフトの無い機能的結合ネットワークを調べるために、ICAはハイパスフィルター（カットオフ周期150 s）でフィルターされたデータを用いて計算された。ICA分割の次元は、ｆMRIで通常使用される範囲内の30成分に設定された。詳細な機能的結合分析はICAに二重回帰法（バージョン0.5b）を併用して実行された。この方法は群のICAから、各成分に対応する被験者特有の空間マップを生成する。これは先ず、個別のｆMRIデータセットに対する線型モデルフィットに、得られた群のICA空間マップを使用し、各被験者における独立成分（IC）の各々に固有の経時変化（TC）を得る。次に、このTCを用いて、被験者固有の空間マップがボクセル毎に（時間回帰で）計算される。両方の回帰分析で、データとデザインが落とされ、第2の回帰分析の前にはTCは規格化分散となっている。
〔空間分析〕
【０１８４】
全帯域fMRIデータのICA二重回帰分析を用いて、一定の光刺激群（N=23）と擬似対照群（N=26）を比較し、その有意差が示された。特に、腹側および背側視覚路の組み合わせにほぼ一致する側部視覚ネットワークIC（図21a）は、光刺激群ではより大きな機能的結合があることが分かった。192ボクセル（5.2 cm3）の有意差は線条体外視覚野全体に広がっていた。結果から、小脳（特に前方）と小脳と脳幹の境界の青斑核付近での左右差も示された（青斑核はセロトニン産生の主要部である）。感覚運動ICも光刺激群では、上頭頂小葉と中心後回の境界でより大きな機能的結合（21ボクセル，0.57 cm3）を示した（図22a）。
〔時間分析〕
【０１８５】
側部視覚ネットワークの時間特性の検査（図21b）から、光刺激群は対応する対照群の曲線と比べて明らかに高く、その傾向が徐々に増加していることが示された。また、2回目の安静スキャン中に活動量が若干増加していることも示された。光刺激群の時間変化は線形的ではないが、数分後に機能的結合が最も急上昇し、6分後辺りでプラトーのような状態になることを示している。多項式フィットの係数は有意ではないが光刺激群の方が大きかった。p値は1次の係数で0.12，2次の係数で0.08であった。周波数に関して、光刺激群の平均スペクトルは0.035Hz未満の広い範囲で上昇していて、最も重要な点として、最低周波数でも上昇していた（図21c）。感覚運動IC（図22a）ではその傾向（図22b）に明確な差は認められなかったが、光刺激群では1次の係数が若干大きく（p値0.38）、2次の係数は等しかった（p値0.96）。感覚運動ICでは、低周波出力で僅かな上昇が観測できる。
〔基準スキャンの群間比較〕
【０１８６】
1回目の安静時スキャンは、実際に測定したいスキャンの前に群同士の間で系統的差が存在するか否かを調べる対照基準として利用された。2回目のスキャンで顕著な差を示した側部視覚ICは、1回目のものとの差を観測せず、群平均TCは同様の傾向を示していた（データは示さず）。1回目の安静時スキャンでの群同士の顕著な差は存在せず、対照群はデフォルト状態のネットワークでも0.6 cm3領域に大きな結合を示した。
〔ディスカッション〕
【０１８７】
標準空間での平均脳（MNI 152）から解釈すると（図20b）、耳道からの光の大部分が当たる領域は小脳前部，側頭葉下部，脳幹の橋である。特に長波長の場合、脳幹の中脳，間脳後部，後頭葉前部も光子の範囲内にある可能性がある。
【０１８８】
側部視覚ICから検出された差の大部分は、そのIC内に位置しているが、他の領域でも側部視覚成分の時間特性を共有している。これらは、小脳と脳幹の境界である小脳前部と両側部分を含む。後者の差は青斑核付近に位置するが、この撮像分解能ではそうした微妙な構造の検出は実現不可能である。小脳は運動機能だけでなく、注意力や実行調整能力，言語，視空間能力，作業記憶等の非常に幅広い役割を担っていることで知られる。我々の小脳に関する研究（図21a）の中心は、体性感覚野への機能的結合を伴う小葉付近に位置している。
［例11：光の経路および照射量の臨床効果］
【０１８９】
様々な光照射経路についても調べられた。SAD患者10人の脳組織に対し、暗い部屋で視覚刺激を遮断するように目を覆った状態で、様々な光経路で照射が行われた。光照射は（瞼，耳，口蓋，こめかみに対して）高輝度光を正確に照射できるように高精度で照準を合わせたLED、または（口蓋，こめかみ，後頭部等の）頭部の広い範囲に高輝度光を照射できるLEDアレイを用いて行われた。反応はEEGや心拍数，心拍数変動，体温等の複数の生理学的パラメータと観察できる生理的変化で測定した。被験者は治療に対する自身の反応を評価するように求められた。結果を表3に示す。
2014513614.tif 000006
【０１９０】
より詳細な試験のために、国際公開公報第2008/029001号に開示される装置を用いた両耳道経由の光照射が選択された。照射試験は、15人の健常ボランティアと5人のSAD患者に対し、耳道経由で照射時間や照射量を変えられる装置を用いて行われた。被験者は静かなくらい部屋で、視覚または聴覚刺激を遮断するよう目を覆いながら眠らずに横になっていた。試験は被験者には不明にして行われた。被験者は自分に高輝度光が当てられているか否かやそのパラメータについて何も分からない状態だった。毎日最大1週間の治療後、高輝度光への反応は構造化面接と心拍数やしなく数変動，EEG等の生理学的刺激のリアルタイム監視によって評価された。
【０１９１】
光強度を1から12ルーメン、照射時間を3から15分以上変化させて得られた結果はそれぞれ表4および5に示される。6から12分の照射時間における様々な光強度と、3から9ルーメンでの様々な照射時間による試験が実施された。
2014513614.tif 000007
2014513614.tif 000008
【０１９２】
前述の実験から、最適な光照射量は3から9ルーメンで6から12分間であった。
【０１９３】
SADに対する照射反応は、3治療群による照射反応試験でさらに詳しく調べられた。ここで患者は0.7ルーメン，4ルーメン，9ルーメンの光強度の群に分けられた。各群には30人の患者が含まれていた。各患者はそれぞれの装置を使用して自宅で1日1回、6-12分間の照射を4週間行った。試験の最初と最後で、有資格神経科医がハミルトン鬱病評価尺度用構造化面接ガイドSIGH-SADで患者の季節性鬱のレベルを評価し、患者は自宅でBDI21自己診断を完成させた。その結果、各検査群の約80％近くで症状が有意に減少していることが示された。4週間で寛解した0.7ルーメンの群と比べると、9ルーメンと4ルーメンの群の患者は、概ね1から3週間という有意に早い期間で寛解した。
［例12：SAD患者の臨床試験］
【０１９４】
後になって、SAD患者13人の臨床試験に対して、最適な照射量が選択された。冬型SAD治療における経頭蓋高輝度光の想定効果に関するプロスペクティブパイロット試験が実施された。
【０１９５】
光照射は、3WパワーのLEDを2個備えるメインユニットからの蛍光白色光で行った。蛍光白色光は550 nmに2次ピークがある（465 nm青色でバイアスされる）光スペクトルから得られる。メインユニットは欧州連合で承認済みの医療装置である。光エネルギー量は両耳道で6.0から8.5ルーメンであり、治療時間は1回につき8から12分間、1週間につき5回で4週間の試験期間であった。患者は試験期間中に他の治療を受けなかった。
【０１９６】
被験者はフィンランドのオウル市内（北緯65度01分）の広告を通じて募集された。最終患者群は、身体的には健康であるがDSM-IV-TR基準で季節パターンのある大鬱病性障害を患う屋内労働者13人（年齢37.1±7.2歳）であった。鬱症状の重症度はHAMD-17とBDI-21で診断された。オウル大学病院の倫理委員会はこの試験のプロトコルを承認した。
【０１９７】
スクリーニングでのHAMD-17平均総スコアは23.1±1.6であった。「第4週」で、SAD患者13人中10人（76.9％）が完全寛解（HAMD-17総スコア≦7）、92.3％（13人中12人）がＨＡＭＤ−１７総スコアで50％以上寛解であった。年齢，性別，スクリーニング時HAMD-17平均総スコアを調整した反復測定の混合回帰モデル（AR-1）によって、「第0週」と「第3週」および「第4週」との間で対応するHAMD-17平均総スコアの有意差が確認された。t値およびp値は「第3週」で（t = -2.05, p= 0.045）であり、「第4週」では（t = -2.77, p= 0.008）であった（図19）。対応して、「第0週」と「第3週」および「第4週」との間で対応するBDI-21平均総スコアの有意差も確認され、「第3週」で（t = -2.37, p= 0.021）であり、「第4週」では（t = -3.65, p < 0.001）であった。この結果も図19に示されている。
［例13：光療法中のSAD患者の脳のｆMRI分析］
【０１９８】
選択された最適照射量による光治療で生じる人間の脳の変調を示すために、ｆMRI試験が実施された。SAD検出に適用可能な参照情報を提供するためにfMRIを使用し、一般母集団から選ばれた服薬していないSAD被験者45人と、対照群として民族性の合う健康な（同時服薬もない）被験者45人（年齢39.78±10.64歳，男性30人，女性15人）から試験データを収集した。試験群は、冬の1シーズンの間に同一プロトコルでｆMRIによって撮像された。全てのSAD被験者は診断後1週間以内にスキャンされた。
【０１９９】
8チャネル受信コイル全身ｆMRIシステムで測定中、安静時BOLDデータが収集された。ｆMRIの規定シーケンスはつぎの通りである：EPI GREシーケンス：TR 1800 ms，TE 40 ms，280時間点，28斜軸スライス，スライス厚4 mm，スライス間隔0.4，全脳領域，FOV 25.6 cm×25.6 cm，64×64マトリックス，平行撮像ファクター2，フリップ角90°。ｆMRIデータを標準空間座標に共レジストレーション（coresistration）する解剖学的画像を得るために、T1強調スキャンが3次元FSPGR BRAVOシーケンス（TR 12.1 ms，TE 5.2 ms，スライス厚1.0 mm，FOV 24.0 cm，マトリックス256×256，フリップ角20°，NEX 1）を用いて撮像された。安静状態で被験者は、スキャナー内で目を閉じて横になり、特に何も考えずそして眠らない様にすることを指示された。ソフトパッドを使用して動きは最小限に抑えられた。
【０２００】
fMRIで生成されたボクセルデータを処理するデータ主導分析ツールとして、ICAが用いられた。ICAで推定されるソース数を増やすことで、非常に詳細なサブネットワークを伴う脳皮質全体を精査できることが分かった。ICAは脳内信号の発生源を前もって知らなくても、様々な発生源からの関連機能信号を区別できる。また、検出データからノイズ源を分け、機能的に独立した脳内ネットワークの空間マップを提供できる。
【０２０１】
例示的試験での結果から、SAD患者は年齢・性別・人種を合わせた健康対照被験者と比べ、複数のRSNを含む機能的結合に統計的に有意な増加が認められることが判明した。SADの関連する機能的結合の増加分は、二つの異なる機能レベルで認められたが、以降では主に、より詳細なRSNレベル（70IC）の方に注目した。大規模な機能的脳ネットワークは20成分の低次モデルICAを用いて限定された。機能的結合の有意な増加は、SAD患者で特定された11のRSN中4ネットワークで検出された。70成分の高次モデルICAを用いて脳機能を詳細なサブネットワークに分割し、47のRSNを得た。機能的結合の有意な増加は、特定した47のRSN中25ネットワークで検出された。こうして、検出したRNSおよび／または変化した機能的結合のRNSに関する空間マップのデータベースが、特定の生理的障害、この例ではSADに関する参照情報として適用できる。
［例14：偏頭痛に対する光療法の効果］
【０２０２】
試験治療方法は次の（a）予防的治療と（b）発作治療であった：
【０２０３】
（a）予防的治療
・  1日間の光照射
・  照射時間6−12分
・  光源から視覚経路ではなく耳道経由で両耳に3−10ルーメンの光を経頭蓋照射
・  自然太陽光を模した可視光スペクトル
・  治療反応に関する患者の自己評価が最良となる時間帯に光療法を実施
【０２０４】
最も典型的なフィードバックは毎日の光照射によって発作を完全に抑えられたことであった。前述の使用法に対する患者のフィードバックの例は以下の通りである：
【０２０５】
女性患者P1は2010年春に光療法を開始し、偏頭痛発作がほぼ完全になくなった。光療法を止めて2，3か月経つと、発作が再発した。光治療は予防薬のように機能したが、治癒まではできない。光治療を定期的に行うことで、発作を予防したり、少なくとも軽減できる。
【０２０６】
患者P2は、光療法で偏頭痛発作がなくなったことが認められた。しかし光療法を止めて5日後、発作が再発した。
【０２０７】
患者P3は偏頭痛発作に繰り返し悩まされていたが、光治療中は発作が全くなかった。
【０２０８】
（b）治療進行中の偏頭痛発作
・  個々人の経過に応じて、偏頭痛発作の起き始めや進行中、または発作間欠時に、予防的治療で記述した治療を1−3回行う。
【０２０９】
最も典型的なフィードバックは、発作の起き始めや進行中に1から3回治療を行うことで、発作を止めたり進行を遅らせられることである。前述の使用法に対する患者のフィードバックの例は以下の通りである：
【０２１０】
男性患者P4は、偏頭痛発作の始めに光療法を行うと、発作の進行を遅らせられることが認められた。
【０２１１】
女性患者P5は偏頭痛発作時に服薬し、さらに光療法を行った。そして患者は、光療法が発作中の鎮痛作用を向上させることを認めた。
【０２１２】
患者P6は、光療法で進行中の発作が緩和したことを認めた。
［例15:時差呆けの光治療］
【０２１３】
時差呆けになると、体内時計が習慣付けられたリズムとは反対の昼夜を経験し、時間調整できない状態にある。多数のボランティアが国際公開公報第2008/029001号に開示される光照射イヤープラグを試用し、渡航地で目覚めたい時刻に、3から9ルーメンの強度で8から12分間の光照射を行った。フィードバックは非常に肯定的なものであった。ここでは二つの例を挙げる：
【０２１４】
女性被験者P7は、出発地と9時間の時差のある渡航先で1週間、目覚めたい時刻の1.5時間後に8分間の光療法を実施した。その正に初日から、被験者は、いつもは経験する時差呆けの症状を全く感じず、特に午後のめまいを感じることはなかった。この被験者は帰路に就く際にも光療法を続け、良好な結果を得られた。リズムを元に戻す際にも全く問題はなかった。
【０２１５】
男性被験者P8も欧州から米国西海岸へ渡航する際に同様の光療法を行った。被験者は時差呆けを経験せず、午後の会議中に被験者が疲れを感じなかったことに被験者の同僚は不思議がっていた。
［例16:治療法］
【０２１６】
光治療方法は、二つのLEDで強度3−9ルーメン（lm）で6−12分間耳道経由で両耳に高輝度光を経頭蓋照射する次の治療法が効果的であると分かった：
1．SADには、症状を示す季節や時期に1日1回；
2．PMSには、月経周期中，月経の5日前まで，または個別の症状が起き始めたときに、1日1回；
3．偏頭痛には、予防的治療として1日1回；
4．偏頭痛の発病／発作の治療には、1日1から数回；
5．時差呆けには、渡航先での希望する起床時刻に、また任意の交代勤務変更のために、1日1回；
6．心的外傷後ストレス障害には1日1回；
7．MDDには1日1回；
8．OCDには1日1から3回；
9．不安症または不安障害（AD）の急性治療には1回（必要により繰り返してもよい）；
10．急性または慢性の炎症の治療には1日1回以上；
11．交代勤務睡眠障害には、希望する起床時刻の2時間前から1時間後の間。エントレインメントによりこうした方法で目覚めが早過ぎてしまう場合は、希望時刻を「正午」に設定する。青色スペクトルとより短波長を有する全波長が効果を高める。
【０２１７】
低輝度の光は次の症状に対して使用される。
2014513614.tif 000009
［発明の更なる詳細］
【０２１８】
本発明を以下の項目を参照してより詳細に説明する：
【０２１９】
項目1．少なくとも一つの頭蓋外位置からユーザの神経解剖学的脳構造の一つ以上に光を照射するように構成される一つ以上の光照射ユニットを備える非侵襲／経頭蓋光療法用装置であって、前記ユーザの一つ以上の神経解剖学的脳構造の少なくとも一つ、および／または前記ユーザの体内にあるドーパミン，セロトニンまたはノルアドレナリンの（自然な）産生，放出，再取り込みおよび／または代謝を変更および／または制御するために使用される、装置。
【０２２０】
項目2．前記少なくとも一つの頭蓋外位置は前記ユーザの大脳より下である、項目1に記載の装置。
【０２２１】
項目3．前記少なくとも一つの頭蓋外位置は視覚に関連しない、先行する項目の何れかに記載の装置。
【０２２２】
項目4．前記一つ以上の照射ユニットに光および／または電気的に接続するハウジングを更に備える、先行する項目の何れかに記載の装置。
【０２２３】
項目5．前記光照射を生成する一つ以上の光源を更に備える、先行する項目の何れかに記載の装置。
【０２２４】
項目6．前記光照射の強度を適合させる手段を更に備える、先行する項目の何れかに記載の装置。
【０２２５】
項目7．前記光照射のスペクトル組成を適合させる手段を更に備える、先行する項目の何れかに記載の装置。
【０２２６】
項目8．前記照射ユニットから発する光照射は所定のセッティングを伴って利用される、先行する項目の何れかに記載の装置。
【０２２７】
項目9．前記照射ユニットから発する光照射は、所定のパラメータ：照射時間，強度，全出力およびスペクトル組成の一つ以上を伴って利用される、先行する項目の何れかに記載の装置。
【０２２８】
項目10．前記照射ユニットから発する光照射は、複数の所定の波長区間に対する所定のパラメータ：照射時間，強度，全出力，スペクトル出力およびスペクトル組成の一つ以上を伴って利用される、先行する項目の何れかに記載の装置。
【０２２９】
項目11．前記照射ユニットから発する光照射は、
第1波長区間で積分した第1スペクトル出力と；
第2波長区間で積分した第2スペクトル出力との所定の比率を伴って利用される、先行する項目の何れかに記載の装置。
【０２３０】
項目12．前記照射ユニットから発する光照射は、
第1波長区間で積分した第1スペクトル出力，
第2波長区間で積分した第2スペクトル出力，および第3波長区間で積分した第3スペクトル出力の所定の比率を伴って利用される、先行する項目の何れかに記載の装置。
【０２３１】
項目13．前記光照射は所定の光束で各頭蓋外位置に照射される高輝度光であって、前記所定の光束は、0.1から12ルーメンの間，0.1から1ルーメンの間，1から2ルーメンの間，2から3ルーメンの間，3から4ルーメンの間，4から5ルーメンの間，5から6ルーメンの間，6から7ルーメンの間，7から8ルーメンの間，8から9ルーメンの間，9から10ルーメンの間，10から11ルーメンの間，または11から12ルーメンの間である、先行する項目の何れかに記載の装置。
【０２３２】
項目14．前記光照射は所定の光束で各頭蓋外位置に照射される高輝度光であって、前記所定の光束は、少なくとも3ルーメン，少なくとも4ルーメン，少なくとも5ルーメン，少なくとも6ルーメン，少なくとも7ルーメン，少なくとも8ルーメン，少なくとも9ルーメン，少なくとも10ルーメン，少なくとも11ルーメン，または少なくとも12ルーメンである、先行する項目の何れかに記載の装置。
【０２３３】
項目15．前記光照射は所定の照射時間で利用され、前記所定の照射時間は、1から15分の間，1から2分の間，2から3分の間，3から4分の間，4から5分の間，5から6分の間，6から7分の間，7から8分の間，8から9分の間，9から10分の間，10から11分の間，11から12分の間，12から13分の間，13から14分の間，または14から15分の間である、先行する項目の何れかに記載の装置。
【０２３４】
項目16．前記光照射のスペクトル組成は一つ以上の光感受性オプシンの吸収スペクトルに適合する、先行する項目の何れかに記載の装置。
【０２３５】
項目17．前記オプシンの少なくとも一つは前記神経解剖学的構造の少なくとも一つに存在する、項目16に記載の装置。
【０２３６】
項目18．前記光照射は複数の波長区間からの光を含む、先行する項目の何れかに記載の装置。
【０２３７】
項目19．各波長区間における光照射の強度，時間，全出力および／または全エネルギーを適合させる手段を更に備える、項目18に記載の装置。
【０２３８】
項目20．前記波長区間における光照射の強度，時間，全出力および／または全エネルギーの比率を適合させる手段を更に備える、項目18または19に記載の装置。
【０２３９】
項目21．前記光照射は第1波長区間の光を含み、前記第1波長区間の始端は380 nmから440 nmの間、すなわち、385 nm，390 nm，395 nm，400 nm，405 nm，410 nm，415 nm，420 nm，425 nm，430 nm，435 nm等であり、終端は445 nmから530 nmの間、すなわち、450 nm，455 nm，460 nm，465 nm，470 nm，475 nm，480 nm，485 nm，495 nm，500 nm，505 nm，510 nm，515 nm，520 nm，525 nm等である、先行する項目の何れかに記載の装置。
【０２４０】
項目22．前記光照射は第2波長区間の光を含み、前記第2波長区間の始端は460 nmから520 nmの間、すなわち、465 nm，470 nm，475 nm，480 nm，485 nm，490 nm，500 nm，505 nm，510 nm，515 nm等であり、終端は590 nmから800 nmの間、すなわち、600 nm，610 nm，620 nm，630 nm，640 nm，650 nm，660 nm，670 nm，680 nm，690 nm，700 nm，710 nm，720 nm，730 nm，740 nm，750 nm，760 nm，770 nm，780 nm，790 nm等である、先行する項目の何れかに記載の装置。
【０２４１】
項目23．前記光照射は、第1波長区間の第1スペクトル出力と第2波長区間の第2スペクトル出力との所定の比率を伴う光を含む、先行する項目の何れかに記載の装置。
【０２４２】
項目24．前記所定の比率は、0.1から1の間、すなわち、0.1から0.15の間，0.15から0.2の間，0.2から0.25の間，0.25から0.3の間，0.3から0.35の間，0.35から0.4の間，0.4から0.45の間，0.45から0.5の間，0.5から0.35の間，0.55から0.6の間，0.6から0.65の間，0.65から0.7の間，0.7から0.75の間，0.75から0.8の間，0.8から0.85の間，0.85から0.9の間，0.9から0.95の間，0.95から1の間等である、先行する項目の何れかに記載の装置。
【０２４３】
項目25．前記光照射は第3波長区間からの光を含む、先行する項目の何れかに記載の装置。
【０２４４】
項目26．前記光照射は第4波長区間からの光を含む、先行する項目の何れかに記載の装置。
【０２４５】
項目27．前記光照射は複数の異なる光源から発せられる、先行する項目の何れかに記載の装置。
【０２４６】
項目28．前記光照射は異なるスペクトル特性を有する複数の光源から発せられる、先行する項目の何れかに記載の装置。
【０２４７】
項目29．前記照射ユニットから発する光照射のスペクトル組成は、複数の光源を独立して制御することで構成される、項目27または28に記載の装置。
【０２４８】
項目30．前記一つ以上の光源は前記ハウジングに収容されている、先行する項目の何れかに記載の装置。
【０２４９】
項目31．前記一つ以上の光源は各照射ユニットにそれぞれ収容されている、先行する項目の何れかに記載の装置。
【０２５０】
項目32．前記照射ユニットの各々は単一光源を備える、先行する項目の何れかに記載の装置。
【０２５１】
項目33．前記少なくとも一つの照射ユニットは、前記光照射の少なくとも一部を導く導光体を備える、先行する項目の何れかに記載の装置。
【０２５２】
項目34．前記少なくとも一つの照射ユニットは、前記ユーザの頭蓋外位置における皮膚に装着されるように構成される、先行する項目の何れかに記載の装置。
【０２５３】
項目35．前記少なくとも一つの照射ユニットは、前記ユーザの外耳に装着されるように構成される、先行する項目の何れかに記載の装置。
【０２５４】
項目36．前記少なくとも一つの照射ユニットは、前記ユーザの耳たぶに装着されるように構成される、先行する項目の何れかに記載の装置。
【０２５５】
項目37．前記少なくとも一つの照射ユニットは、前記ユーザの外耳道内に少なくとも一部装着されるように構成される、先行する項目の何れかに記載の装置。
【０２５６】
項目38．前記少なくとも一つの照射ユニットは装着されて、前記光照射の少なくとも一部が前記ユーザの外耳道内に導かれるように構成される、先行する項目の何れかに記載の装置。
【０２５７】
項目39．前記少なくとも一つの照射ユニットは装着されて、前記光照射の少なくとも一部が頭蓋骨の少なくとも一つを経由して経頭蓋的に導かれるように構成され、前記頭蓋骨は、側頭骨，側頭骨側頭鱗，側頭骨乳突部，側頭骨錐体部，側頭骨鼓室部，頬骨，蝶形骨，前頭骨，頭頂骨である、先行する項目の何れかに記載の装置。
【０２５８】
項目40．前記光照射を収容するヘッドバンド構造を更に備える、先行する項目の何れかに記載の装置。
【０２５９】
項目41．前記頭蓋外位置は以下の群：外耳道，耳介の裏側，耳たぶの裏側，リード基線，側頭骨，側頭骨側頭鱗，側頭骨乳突部，側頭骨錐体部，側頭骨鼓室部，頬骨，蝶形骨，前頭骨から選択される、先行する項目の何れかに記載の装置。
【０２６０】
項目42．前記一つ以上の神経解剖学的脳構造は以下の群：脳幹，延髄，橋，中脳，黒質，縫線核，不確縫線核，大縫線核，橋縫線核，淡蒼球縫線核，上中心核，背側縫線核，中間縫線核，吻側縫線核から選択される、先行する項目の何れかに記載の装置。
【０２６１】
項目43．不安神経症，鬱病，狂乱状態，アルツハイマー病，注意欠陥・多動性障害（ADHD），不妊症，偏頭痛，季節性情動障害（SAD），癌・悪性腫瘍，肥満，サーカディアンリズム睡眠障害，時差呆け，交代勤務障害，パーキンソン病，口腔灼熱症候群，線維筋痛，下肢静止不能症候群，対人不安，高血圧（HTN），認識機能障害，偏頭痛，頭痛，対人恐怖症，全般性不安障害（GAD），慢性痛および／または認識機能障害を治療するために使用される、先行する項目の何れかに記載の装置。
【０２６２】
項目44．神経解剖学的脳構造に物理的刺激を与えることを含む疾患治療方法であって、前記物理的刺激は、前記神経解剖学的脳構造内のドーパミン，セロトニンまたはノルアドレナリンのレベルを上昇または下降させる等の変化を誘発する、および／またはそれらの（自然な）産生，放出，再取り込みおよび／または代謝を制御するのに十分である、方法。
【０２６３】
項目45．前記物理的刺激は非侵襲的に与えられる、項目44に記載の方法。
【０２６４】
項目46．前記物理的刺激は頭蓋外位置から与えられる、項目44または45に記載の方法。
【０２６５】
項目47．前記物理的刺激は大脳より下の頭蓋外位置から与えられる、項目44から46の何れかに記載の方法。
【０２６６】
項目48．前記物理的刺激は所定のセッティングを伴って与えられる、項目44または47に記載の方法。
【０２６７】
項目49．前記物理的刺激は、可視光，紫外線または赤外線等の光照射である、項目44から48の何れかに記載の方法。
【０２６８】
項目50．前記物理的刺激のスペクトル組成は、一つ以上の光感受性オプシンの吸収スペクトルに適合する、項目44から49の何れかに記載の方法。
【０２６９】
項目51．前記物理的刺激は、次の所定のパラメータ：照射時間，強度，全出力，スペクトル組成の一つ以上を伴う光照射である、項目44から50の何れかに記載の方法。
【０２７０】
項目52．前記物理的刺激は、複数の所定の波長区間に対する次の所定のパラメータ：照射時間，強度，全出力，スペクトル組成の一つ以上を伴う光照射である、項目44から51の何れかに記載の方法。
【０２７１】
項目53．前記物理的刺激は、
第1波長区間で積分した第1スペクトル出力と；
第2波長区間で積分した第2スペクトル出力との所定の比率を伴う光照射である、項目44から52の何れかに記載の方法。
【０２７２】
項目54．前記物理的刺激は光照射であって、
第1波長区間で積分した第1スペクトル出力，
第2波長区間で積分した第2スペクトル出力と；
第3波長区間で積分した第3スペクトル出力と；
の比率が予め定義済みである、項目44から53の何れかに記載の方法。
【０２７３】
項目55．前記光照射は
第1波長区間の光を含み、前記第1波長区間の始端は380 nmから440 nmの間、すなわち、385 nm，390 nm，395 nm，400 nm，405 nm，410 nm，415 nm，420 nm，425 nm，430 nm，435 nm等であり、終端は445 nmから530 nmの間、すなわち、450 nm，455 nm，460 nm，465 nm，470 nm，475 nm，480 nm，485 nm，495 nm，500 nm，505 nm，510 nm，515 nm，520 nm，525 nm等である、項目44から54の何れかに記載の方法。
【０２７４】
項目56．前記光照射は第2波長区間の光を含み、前記第2波長区間の始端は460 nmから520 nmの間、すなわち、465 nm，470 nm，475 nm，480 nm，485 nm，490 nm，500 nm，505 nm，510 nm，515 nm等であり、終端は590 nmから800 nmの間、すなわち、600 nm，610 nm，620 nm，630 nm，640 nm，650 nm，660 nm，670 nm，680 nm，690 nm，700 nm，710 nm，720 nm，730 nm，740 nm，750 nm，760 nm，770 nm，780 nm，790 nm等である、項目44から55の何れかに記載の方法。
【０２７５】
項目57．前記光照射は、第1波長区間の第1スペクトル出力と第2波長区間の第2スペクトル出力との所定の比率を伴う光を含む、項目44から56の何れかに記載の方法。
【０２７６】
項目58．前記所定の比率は、0.1から1の間、すなわち、0.1から0.15の間，0.15から0.2の間，0.2から0.25の間，0.25から0.3の間，0.3から0.35の間，0.35から0.4の間，0.4から0.45の間，0.45から0.5の間，0.5から0.35の間，0.55から0.6の間，0.6から0.65の間，0.65から0.7の間，0.7から0.75の間，0.75から0.8の間，0.8から0.85の間，0.85から0.9の間，0.9から0.95の間，0.95から1の間等である、項目44から57の何れかに記載の方法。
【０２７７】
項目59．前記頭蓋外位置は以下の群：外耳道，耳介の裏側，耳たぶの裏側，リード基線，側頭骨，側頭骨側頭鱗，側頭骨乳突部，側頭骨錐体部，側頭骨鼓室部，頬骨，蝶形骨，前頭骨から選択される、項目44から58の何れかに記載の方法。
【０２７８】
項目60．前記神経解剖学的脳構造は以下の群：脳幹，延髄，橋，中脳，黒質，縫線核，不確縫線核，大縫線核，橋縫線核，淡蒼球縫線核，上中心核，背側縫線核，中間縫線核，吻側縫線核から選択される、項目44から59の何れかに記載の方法。
【０２７９】
項目61．前記化合物は以下の群：内因性化学物質，ホルモン，アドレナリン，神経伝達物質，モノアミン，ノルエピネフリン（NE）／ノルアドレナリン（NA），エピネフリン（アドレナリン），ヒスタミンから選択される、項目44から60の何れかに記載の方法。
【０２８０】
項目62．前記疾患は以下の群：不安神経症，鬱病，狂乱状態，アルツハイマー病，注意欠陥・多動性障害（ADHD），不妊症，偏頭痛，季節性情動障害（SAD），癌・悪性腫瘍，肥満，サーカディアンリズム睡眠障害，時差呆け，交代勤務障害，パーキンソン病，口腔灼熱症候群，線維筋痛，下肢静止不能症候群，対人不安，高血圧（HTN），認識機能障害，偏頭痛，頭痛，対人恐怖症，全般性不安障害（GAD），慢性痛および／または認識機能障害から選択される、項目44から61の何れかに記載の方法。
【０２８１】
項目63．前記物理的刺激は、項目1から41の何れかに記載の装置を用いて与えられる、項目44から62の何れかに記載の方法。
【０２８２】
項目64．患者の耳道経由で光を照射する照射手段を備える光療法用医療装置であって、前記光療法は光強度0.7から12ルーメンの高輝度光を用いて1から15分間非侵襲的に経頭蓋照射することを含む、装置。
【０２８３】
項目65．光強度3から9ルーメンの光を6から12分間の治療時間で照射することを含む光療法に使用する、項目64に記載の装置。
【０２８４】
項目66．光強度4から9ルーメンの光を8から12分間の治療時間で照射することを含む光療法に使用する、項目64または65に記載の装置。
【０２８５】
項目67．中枢神経系（CNS）の状態，気分障害，サーカディアンリズム睡眠障害または炎症性疾患の治療に使用する、先行する項目の何れかに記載の装置。
【０２８６】
項目68．季節性情動障害（SAD）患者の治療に使用する、先行する項目の何れかに記載の装置。
【０２８７】
項目69．SAD患者にSAD症状がある季節の間、1週間に少なくとも5日間、1日に少なくとも1回、1回につき6-12分間の治療時間で、強度3-9ルーメンの光で治療するために使用する、先行する項目の何れかに記載の装置。
【０２８８】
項目70．偏頭痛患者の治療に使用する、先行する項目の何れかに記載の装置。
【０２８９】
項目71．偏頭痛の予防のために1日1回、または偏頭痛発作を緩和するために、1日1−3回、1回につき6-12分間の治療時間で強度3-9ルーメンの光を照射する光治療に使用する、先行する項目の何れかに記載の装置。
【０２９０】
項目72．時差呆けの人の治療に使用する、先行する項目の何れかに記載の装置。
【０２９１】
項目73．所望する起床時刻に光強度3から9ルーメンの光を6から12分間の治療時間で照射することを含む光療法に使用する、項目72に記載の装置。
【０２９２】
項目74．季節性情動障害（SAD）や大鬱病性障害（MDD），双極性情動障害，強迫性障害（OCD），偏頭痛，心的外傷後ストレス，産後鬱病，アルツハイマー病，パーキンソン病，不安神経症，時差呆け，交代勤務睡眠障害，不眠症，自己免疫疾患，乾癬，アトピー性皮膚，皮膚疾患，月経前症候群（PMS）および受胎障害から選択される状態の治療に使用する、項目64から73の何れかに記載の装置。
【０２９３】
項目75．光療法を必要とする患者を治療する方法であって、前記患者の耳道経由で光を照射する照射手段を備える医療装置を提供することと、前記装置を前記患者に適用することと、強度0.7から12ルーメンの高輝度光を1から15分間の治療時間で前記患者の耳道経由で非侵襲的に経頭蓋照射することを含む、方法。
【０２９４】
項目76．強度3から9ルーメンの光を6から12分間の治療時間で照射することを含む、項目75に記載の方法。
【０２９５】
項目77．強度4から9ルーメンの光を8から12分間の治療時間で照射することを含む、項目75に記載の方法。
【０２９６】
項目78．中枢神経系（CNS）の状態，気分障害，サーカディアンリズム睡眠障害または炎症性疾患を治療することを含む、項目75から77の何れかに記載の方法。
【０２９７】
項目79．季節性情動障害（SAD）患者を治療することを含む、項目75から78の何れかに記載の方法。
【０２９８】
項目80．SAD患者にSAD症状がある季節の間、1週間に少なくとも5日間、1日に少なくとも1回、1回につき6-12分間の治療時間で、強度3-9ルーメンの光で治療することを含む、項目79に記載の方法。
【０２９９】
項目81．偏頭痛患者を治療することを含む、項目75から80の何れかに記載の方法。
【０３００】
項目82．偏頭痛の予防のために1日1回、または偏頭痛発作を緩和するために、1日1−3回、1回につき6-12分間の治療時間で強度3-9ルーメンの光を照射することを含む、項目81に記載の方法。
【０３０１】
項目83．時差呆けの人の治療することを含む、項目75から82の何れかに記載の方法。
【０３０２】
項目84．所望する起床時刻に強度3から9ルーメンの光を6から12分間の治療時間で照射することを含む、項目83に記載の方法。
【０３０３】
項目85．季節性情動障害（SAD）や大鬱病性障害（MDD），双極性情動障害，強迫性障害（OCD），偏頭痛，心的外傷後ストレス，産後鬱病，アルツハイマー病，パーキンソン病，不安神経症，時差呆け，交代勤務睡眠障害，不眠症，自己免疫疾患，乾癬，アトピー性皮膚，皮膚疾患，月経前症候群（PMS）および受胎障害から選択される状態を治療することを含む、項目75から84の何れかに記載の方法。
【図１ｂ】
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【図８ａ】
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【図８ｂ】
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【図８ｃ】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
2014513614.tif 000017
【図１３】
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【図１４】
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【図１５ａ】
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【図１５ｂ】
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【図１５ｃ】
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【図１５ｄ】
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【図１５ｅ】
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【図１６】
2014513614.tif 000025
【図１７】
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【図１８ａ】
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【図１８ｂ】
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【図１９】
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【図１ａ】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
2014513614.tif 000034
【図６】
2014513614.tif 000035
【図７】
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【図２０ａ】
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【図２０ｂ】
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【図２１ａ】
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【図２１ｂ】
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【図２１ｃ】
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【図２２ａ】
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【図２２ｂ】
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【図２２ｃ】
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【国際調査報告】
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