(57)【要約】本発明は、増殖性障害の治療のための方法に関する。特に、本発明は、ＭＥＫ阻害剤を、オーロラＡキナーゼの選択的阻害剤と組み合わせて投与することによる、増殖性障害の治療のための方法を提供する。本発明は、増殖性障害の治療のための新たな併用療法を提供する。特に、本発明は、増殖性障害を患う患者を治療する方法を提供し、該患者に、ＭＥＫ阻害剤を、オーロラＡキナーゼの選択的阻害剤と組み合わせて投与することを含み、各阻害剤の量は、併用されるときに治療上有効である。本発明はまた、増殖性障害の治療のための薬の製造において使用するための、オーロラＡキナーゼの選択的阻害剤と組み合わせたＭＥＫ阻害剤も提供し、各阻害剤の量は、併用されるときに治療上有効である。本発明はまた、オーロラＡキナーゼの選択的阻害剤と組み合わせたＭＥＫ阻害剤を含む、薬学的組成物およびキットも提供する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
増殖性障害を患う患者を治療する方法であって、前記患者に、ＭＥＫ阻害剤を、オーロラＡキナーゼの選択的阻害剤と組み合わせて投与することを含み、各阻害剤の量は、併用されるときに治療上有効である、方法。
【請求項２】
前記増殖性障害は、癌である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記癌は、胃癌、頭頚部扁平上皮癌、小細胞肺癌、黒色腫、および結腸直腸癌からなる群から選択される、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記ＭＥＫ阻害剤は、式（ＩＡ）：
【化１】
2014516992.tif 000050
によって表されるか、またはその互変異性体、鏡像異性体、もしくは薬学的に許容される塩であり、式中、
Ｘ１は、ＣＲ６であり、
Ｘ５は、ＣＲ６であり、
Ｒ１は、置換されていないか、または利用可能な原子価を通じて、ハロ；ニトロ；シアノ；水素および（Ｃ１−１０）アルキルからなる群から選択される置換基を有するチオ；ヒドロキシ；任意にハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、アミノ、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、および（Ｃ４−１２）アリールからなる群から選択される置換基を有する（Ｃ１−１０）アルコキシ自体；（Ｃ４−１２）アリールオキシ；水素および（Ｃ１−１０）アルキルからなる群から選択される置換基を有するオキシカルボニル；任意に（Ｃ１−１０）アルキルを有するアミノカルボニル自体；任意に（Ｃ１−１０）アルキルを有するアミノ自体；任意に（Ｃ１−１０）アルキルを有する（Ｃ１−１０）アルキルアミノ自体；（Ｃ１−１０）アルキルおよび（Ｃ３−１２）シクロアルキルからなる群から選択される置換基を有するスルホニル；（Ｃ１−１０）アルキルおよび（Ｃ３−１２）シクロアルキルからなる群から選択される置換基を有するスルフィニル；任意にハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、アミノ、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、および（Ｃ４−１２）アリールからなる群から選択される置換基を有する（Ｃ１−１０）アルキル自体；任意にニトロ、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、アミノ、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、および（Ｃ４−１２）アリールからなる群から選択される置換基を有するハロ（Ｃ１−１０）アルキル自体；任意にハロ、ニトロ、シアノ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、アミノ、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、および（Ｃ４−１２）アリールからなる群から選択される置換基を有するヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル自体；（Ｃ３−１２）シクロアルキル；ならびに任意にハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、アミノ、および（Ｃ３−１２）シクロアルキルからなる群から選択される置換基を有する（Ｃ４−１２）アリール自体；からなる群から選択される１つ以上の置換基で置換される、（Ｃ４−１２）アリールであり、
Ｒ３は、水素；ヒドロキシ；置換されていないか、または利用可能な原子価を通じて、ハロ；ニトロ；シアノ；水素および（Ｃ１−１０）アルキルからなる群から選択される置換基を有するチオ；ヒドロキシ；任意にハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、アミノ、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、および（Ｃ４−１２）アリールからなる群から選択される置換基を有する（Ｃ１−１０）アルコキシ自体；（Ｃ４−１２）アリールオキシ；水素および（Ｃ１−１０）アルキルからなる群から選択される置換基を有するオキシカルボニル；任意に（Ｃ１−１０）アルキルを有するアミノカルボニル自体；任意に（Ｃ１−１０）アルキルを有するアミノ自体；任意に（Ｃ１−１０）アルキルを有する（Ｃ１−１０）アルキルアミノ自体；（Ｃ３−１２）シクロアルキル；ならびに任意にハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、アミノ、および（Ｃ３−１２）シクロアルキルからなる群から選択される置換基を有する（Ｃ４−１２）アリール自体からなる群から選択される１つ以上の置換基で置換される、（Ｃ１−１０）アルコキシ；置換されていないか、または利用可能な原子価を通じて、ハロ；ニトロ；シアノ；水素および（Ｃ１−１０）アルキルからなる群から選択される置換基を有するチオ；任意にハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、アミノ、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、および（Ｃ４−１２）アリールからなる群から選択される置換基を有する（Ｃ１−１０）アルコキシ自体；（Ｃ４−１２）アリールオキシ；水素および（Ｃ１−１０）アルキルからなる群から選択される置換基を有するオキシカルボニル；任意に（Ｃ１−１０）アルキルを有するアミノカルボニル自体；任意に（Ｃ１−１０）アルキルを有するアミノ自体；任意に（Ｃ１−１０）アルキルを有する（Ｃ１−１０）アルキルアミノ自体；（Ｃ３−１２）シクロアルキル；ならびに任意にハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、アミノ、および（Ｃ３−１２）シクロアルキルからなる群から選択される置換基を有する（Ｃ４−１２）アリール自体からなる群から選択される１つ以上の置換基で置換される、ヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルコキシ；置換されていないか、または利用可能な原子価を通じて、ハロ；ニトロ；シアノ；水素および（Ｃ１−１０）アルキルからなる群から選択される置換基を有するチオ；ヒドロキシ；任意にハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、アミノ、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、および（Ｃ４−１２）アリールからなる群から選択される置換基を有する（Ｃ１−１０）アルコキシ自体；（Ｃ４−１２）アリールオキシ；水素および（Ｃ１−１０）アルキルからなる群から選択される置換基を有するオキシカルボニル自体；任意に（Ｃ１−１０）アルキルを有するアミノカルボニル自体；任意に（Ｃ１−１０）アルキルを有するアミノ自体；任意に（Ｃ１−１０）アルキルを有する（Ｃ１−１０）アルキルアミノ自体；（Ｃ３−１２）シクロアルキル；ならびに任意にハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、アミノ、および（Ｃ３−１２）シクロアルキルからなる群から選択される置換基を有する（Ｃ４−１２）アリール自体からなる群から選択される１つ以上の置換基で置換される、（Ｃ１−１０）アルキル；置換されていないか、または利用可能な原子価を通じて、ニトロ；シアノ；水素および（Ｃ１−１０）アルキルからなる群から選択される置換基を有するチオ；ヒドロキシ；任意にハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、アミノ、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、および（Ｃ４−１２）アリールからなる群から選択される置換基を有する（Ｃ１−１０）アルコキシ自体；（Ｃ４−１２）アリールオキシ；水素および（Ｃ１−１０）アルキルからなる群から選択される置換基を有するオキシカルボニル；任意に（Ｃ１−１０）アルキルを有するアミノカルボニル自体；任意に（Ｃ１−１０）アルキルを有するアミノ自体；任意に（Ｃ１−１０）アルキルを有する（Ｃ１−１０）アルキルアミノ自体；（Ｃ３−１２）シクロアルキル；ならびに任意にハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、アミノ、および（Ｃ３−１２）シクロアルキルからなる群から選択される置換基を有する（Ｃ４−１２）アリール自体からなる群から選択される１つ以上の置換基で置換される、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル；置換されていないか、または利用可能な原子価を通じて、ハロ；ニトロ；シアノ；水素および（Ｃ１−１０）アルキルからなる群から選択される置換基を有するチオ；任意にハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、アミノ、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、および（Ｃ４−１２）アリールからなる群から選択される置換基を有する（Ｃ１−１０）アルコキシ自体；（Ｃ４−１２）アリールオキシ；水素および（Ｃ１−１０）アルキルからなる群から選択される置換基を有するオキシカルボニル；任意に（Ｃ１−１０）アルキルを有するアミノカルボニル自体；任意に（Ｃ１−１０）アルキルを有するアミノ自体；任意に（Ｃ１−１０）アルキルを有する（Ｃ１−１０）アルキルアミノ自体；（Ｃ３−１２）シクロアルキル；ならびに任意にハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、アミノ、および（Ｃ３−１２）シクロアルキルからなる群から選択される置換基を有する（Ｃ４−１２）アリール自体からなる群から選択される１つ以上の置換基で置換される、ヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル；置換されていないか、または利用可能な原子価を通じて、ハロ；ニトロ；シアノ；水素および（Ｃ１−１０）アルキルからなる群から選択される置換基を有するチオ；ヒドロキシ；任意にハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、アミノ、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、および（Ｃ４−１２）アリールからなる群から選択される置換基を有する（Ｃ１−１０）アルコキシ自体；（Ｃ４−１２）アリールオキシ；水素および（Ｃ１−１０）アルキルからなる群から選択される置換基を有するオキシカルボニル；任意に（Ｃ１−１０）アルキルを有するアミノカルボニル自体；（Ｃ３−１２）シクロアルキル；ならびに任意にハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、アミノ、および（Ｃ３−１２）シクロアルキルからなる群から選択される置換基を有する（Ｃ４−１２）アリール自体からなる群から選択される１つ以上の置換基で置換される、アミノ（Ｃ１−１０）アルキル；置換されていないか、または利用可能な原子価を通じて、ハロ；ニトロ；シアノ；水素および（Ｃ１−１０）アルキルからなる群から選択される置換基を有するチオ；ヒドロキシ；任意にハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、アミノ、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、および（Ｃ４−１２）アリールからなる群から選択される置換基を有する（Ｃ１−１０）アルコキシ自体；（Ｃ４−１２）アリールオキシ；水素および（Ｃ１−１０）アルキルからなる群から選択される置換基を有するオキシカルボニル；任意に（Ｃ１−１０）アルキルを有するアミノカルボニル自体；任意に（Ｃ１−１０）アルキルを有するアミノ自体；任意に（Ｃ１−１０）アルキルを有する（Ｃ１−１０）アルキルアミノ自体；ならびに任意にハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、アミノ、および（Ｃ３−１２）シクロアルキルからなる群から選択される置換基を有する（Ｃ４−１２）アリール自体からなる群から選択される１つ以上の置換基で置換される、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル；ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキルであって、前記ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキルが、ピペリジル、４−モルホリニル、４−ピペラジニル、ピロリジニル、ｌ，３−ジオキサニル、および１，４−ジオキサニルからなる群から選択され、かつ、置換されていないか、または利用可能な原子価を通じて、ハロ；ニトロ；シアノ；水素および（Ｃ１−１０）アルキルからなる群から選択される置換基を有するチオ；ヒドロキシ；任意にハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、アミノ、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、および（Ｃ４−１２）アリールからなる群から選択される置換基を有する（Ｃ１−１０）アルコキシ自体；（Ｃ４−１２）アリールオキシ；水素および（Ｃ１−１０）アルキルからなる群から選択される置換基を有するオキシカルボニル；任意に（Ｃ１−１０）アルキルを有するアミノカルボニル自体；任意に（Ｃ１−１０）アルキルを有するアミノ自体；任意に（Ｃ１−１０）アルキルを有する（Ｃ１−１０）アルキルアミノ自体；（Ｃ３−１２）シクロアルキル；ならびに任意にハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、アミノ、および（Ｃ３−１２）シクロアルキルからなる群から選択される置換基を有する（Ｃ４−１２）アリール自体からなる群から選択される１つ以上の置換基で置換される、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル；置換されていないか、または利用可能な原子価を通じて、ハロ；ニトロ；シアノ；水素および（Ｃ１−１０）アルキルからなる群から選択される置換基を有するチオ；ヒドロキシ；任意にハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、アミノ、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、および（Ｃ４−１２）アリールからなる群から選択される置換基を有する（Ｃ１−１０）アルコキシ自体；（Ｃ４−１２）アリールオキシ；水素および（Ｃ１−１０）アルキルからなる群から選択される置換基を有するオキシカルボニル；任意に（Ｃ１−１０）アルキルを有するアミノカルボニル自体；
任意に（Ｃ１−１０）アルキルを有するアミノ自体；任意に（Ｃ１−１０）アルキルを有する（Ｃ１−１０）アルキルアミノ自体；（Ｃ３−１２）シクロアルキル；ならびに任意にハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、アミノ、および（Ｃ３−１２）シクロアルキルからなる群から選択される置換基を有する（Ｃ４−１２）アリール自体からなる群から選択される１つ以上の置換基で置換される、アリール（Ｃ１−１０）アルキル；ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキルであって、前記ヘテロアリールが、フリル、イミダゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリニル、チアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、トリアゾリル、およびテトラゾリルからなる群から選択され、かつ、置換されていないか、または利用可能な原子価を通じて、ハロ；ニトロ；シアノ；水素および（Ｃ１−１０）アルキルからなる群から選択される置換基を有するチオ；ヒドロキシ；任意にハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、アミノ、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、および（Ｃ４−１２）アリールからなる群から選択される置換基を有する（Ｃ１−１０）アルコキシ自体；（Ｃ４−１２）アリールオキシ；水素および（Ｃ１−１０）アルキルからなる群から選択される置換基を有するオキシカルボニル；任意に（Ｃ１−１０）アルキルを有するアミノカルボニル自体；任意に（Ｃ１−１０）アルキルを有するアミノ自体；任意に（Ｃ１−１０）アルキルを有する（Ｃ１−１０）アルキルアミノ自体；（Ｃ３−１２）シクロアルキル；ならびに任意にハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、アミノ、および（Ｃ３−１２）シクロアルキルからなる群から選択される置換基を有する（Ｃ４−１２）アリール自体からなる群から選択される１つ以上の置換基で置換される、ヘテロアリール；置換されていないか、または利用可能な原子価を通じて、ハロ；ニトロ；シアノ；任意にハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、アミノ、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、および（Ｃ４−１２）アリールからなる群から選択される置換基を有する（Ｃ１−１０）アルコキシ自体；ならびに（Ｃ１−１０）アルキルからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換される、（Ｃ３−１２）シクロアルキル；置換されていないか、または利用可能な原子価を通じて、ハロ；ニトロ；シアノ；水素および（Ｃ１−１０）アルキルからなる群から選択される置換基を有するチオ；任意にハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、アミノ、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、および（Ｃ４−１２）アリールからなる群から選択される置換基を有する（Ｃ１−１０）アルコキシ自体；（Ｃ４−１２）アリールオキシ；水素および（Ｃ１−１０）アルキルからなる群から選択される置換基を有するオキシカルボニル；任意に（Ｃ１−１０）アルキルを有するアミノカルボニル自体；任意に（Ｃ１−１０）アルキルを有するアミノ自体；任意に（Ｃ１−１０）アルキルを有する（Ｃ１−１０）アルキルアミノ自体；（Ｃ１−１０）アルキルおよび（Ｃ３−１２）シクロアルキルからなる群から選択される置換基を有するスルホニル；（Ｃ１−１０）アルキルおよび（Ｃ３−１２）シクロアルキルからなる群から選択される置換基を有するスルフィニル；任意にハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、アミノ、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、および（Ｃ４−１２）アリールからなる群から選択される置換基を有する（Ｃ１−１０）アルキル自体；任意にニトロ、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、アミノ、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、および（Ｃ４−１２）アリールからなる群から選択される置換基を有するハロ（Ｃ１−１０）アルキル自体；任意にハロ、ニトロ、シアノ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、アミノ、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、および（Ｃ４−１２）アリールからなる群から選択される置換基を有するヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル自体；ならびに任意にハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、アミノ、および（Ｃ３−１２）シクロアルキルからなる群から選択される置換基を有する（Ｃ４−１２）アリール自体からなる群から選択される１つ以上の置換基で置換される、（Ｃ４−１２）アリール；ヘテロ（Ｃｌ−１０）アリールであって、前記ヘテロアリールが、フリル、イミダゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリニル、チアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、トリアゾリル、およびテトラゾリルからなる群から選択され、かつ、置換されていないか、または利用可能な原子価を通じて、ハロ；ニトロ；シアノ；水素および（Ｃ１−１０）アルキルからなる群から選択される置換基を有するチオ；ヒドロキシ；任意にハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、アミノ、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、および（Ｃ４−１２）アリールからなる群から選択される置換基を有する（Ｃ１−１０）アルコキシ自体；（Ｃ４−１２）アリールオキシ；水素および（Ｃ１−１０）アルキルからなる群から選択される置換基を有するオキシカルボニル；任意に（Ｃ１−１０）アルキルを有するアミノカルボニル自体；任意に（Ｃ１−１０）アルキルを有するアミノ自体；任意に（Ｃ１−１０）アルキルを有する（Ｃ１−１０）アルキルアミノ自体；（Ｃ３−１２）シクロアルキル；ならびに任意にハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、アミノ、および（Ｃ３−１２）シクロアルキルからなる群から選択される置換基を有する（Ｃ４−１２）アリール自体からなる群から選択される１つ以上の置換基で置換される、ヘテロアリール；からなる群から選択され、
Ｒ５は、置換されていないか、または利用可能な原子価を通じて、ハロ；ニトロ；シアノ；水素および（Ｃ１−１０）アルキルからなる群から選択される置換基を有するチオ；ヒドロキシ；任意にハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、アミノ、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、および（Ｃ４−１２）アリールからなる群から選択される置換基を有する（Ｃ１−１０）アルコキシ自体；（Ｃ４−１２）アリールオキシ；水素および（Ｃ１−１０）アルキルからなる群から選択される置換基を有するオキシカルボニル；任意に（Ｃ１−１０）アルキルを有するアミノカルボニル自体；任意に（Ｃ１−１０）アルキルを有するアミノ自体；任意に（Ｃ１−１０）アルキルを有する（Ｃ１−１０）アルキルアミノ自体；ならびに任意にハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、アミノ、および（Ｃ３−１２）シクロアルキルからなる群から選択される置換基を有する（Ｃ４−１２）アリール自体；からなる群から選択される１つ以上の置換基で置換される、（Ｃ１−６）アルキルであり、
Ｒ６は、各々独立して、水素；ハロ；置換されていないか、または１つ以上の（Ｃ１−１０）アルキルで置換されるアミノ；ならびに置換されていないか、または利用可能な原子価を通じて、ハロ；ニトロ；シアノ；水素および（Ｃ１−１０）アルキルからなる群から選択される置換基を有するチオ；ヒドロキシ；任意にハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、アミノ、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、および（Ｃ４−１２）アリールからなる群から選択される置換基を有する（Ｃ１−１０）アルコキシ自体；（Ｃ４−１２）アリールオキシ；水素および（Ｃ１−１０）アルキルからなる群から選択される置換基を有するオキシカルボニル；任意に（Ｃ１−１０）アルキルを有するアミノカルボニル自体；任意に（Ｃ１−１０）アルキルを有するアミノ自体；任意に（Ｃ１−１０）アルキルを有する（Ｃ１−１０）アルキルアミノ自体；ならびに任意にハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、アミノ、および（Ｃ３−１２）シクロアルキルからなる群から選択される置換基を有する（Ｃ４−１２）アリール自体からなる群から選択される１つ以上の置換基で置換される、（Ｃ１−５）アルキル；からなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
Ｒ１は、
【化２】
2014516992.tif 000051
を含み、式中、
Ｒ１４ａ、Ｒ１４ｂ、Ｒ１４ｃ、Ｒ１４ｄ、およびＲ１４ｅは、各々独立して、水素、ハロ、シアノ、任意にハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、アミノ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、および（Ｃ４−１２）アリールからなる群から選択される置換基を有する（Ｃ１−１０）アルコキシ自体；任意にハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、アミノ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、および（Ｃ４−１２）アリールからなる群から選択される置換基を有する（Ｃ１−３）アルキル自体；ならびに任意にハロ、ニトロ、シアノ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、アミノ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、および（Ｃ４−１２）アリールからなる群から選択される置換基を有するヒドロキシ（Ｃ１−３）アルキル自体からなる群から選択される、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記ＭＥＫ阻害剤は、式（ＩＩ）：
【化３】
2014516992.tif 000052
（ＩＩ）
によって表されるか、またはその薬学的に許容される塩であり、
式中、
ｍは、０、１、２、３、４、および５からなる群から選択され、
ｎは、１、２、３、４、５、および６からなる群から選択され、Ｒ１１は、水素、各々が置換されているか、または置換されていない、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、アミノ（Ｃ１−１０）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、およびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択され、
各Ｒ１２およびＲ１３は、独立して、水素、各々が置換されているか、または置換されていない、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、アミノ（Ｃ１−１０）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、およびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択され、
各Ｒ１４は、独立して、水素、各々が置換されているか、または置換されていない、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、アミノ（Ｃ１−１０）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、およびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択されるか、または２つのＲ１４が、一緒になって、置換もしくは非置換の環を形成する、請求項４に記載の方法。
【請求項７】
前記ＭＥＫ阻害剤は、３−［（２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］−６−フルオロ−５−［（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ］−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４，７（３Ｈ，８Ｈ）−ジオン（ＴＡＫ−７３３）、またはその薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
オーロラＡキナーゼの前記選択的阻害剤は、式（ＩＩＩ）：
【化４】
2014516992.tif 000053
（ＩＩＩ）
によって表されるか、またはその薬学的に許容される塩であり、
式中、
環Ａは、置換もしくは非置換の５員もしくは６員のアリール、ヘテロアリール、脂環式、またはヘテロシクリル環であり、
環Ｂは、置換もしくは非置換のアリール、ヘテロアリール、脂環式、またはヘテロシクリル環であり、
環Ｃは、置換もしくは非置換のアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、または脂環式環であり、
Ｒｅは、水素、−ＯＲ５、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＳＲ５、またはＲ３もしくはＲ７で任意に置換されるＣ１−３脂肪族であり、
ＲｘおよびＲｙの各々は、独立して、水素、フルオロ、もしくは任意に置換されるＣ１−６脂肪族であるか、またはＲｘおよびＲｙは、それらが結合する炭素原子と一緒になって、任意に置換される３〜６員の脂環式環を形成し、
各Ｒ３は、独立して、−ハロ、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−３アルキル）、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−３アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−３アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、および−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−３アルキル）からなる群から選択され、
各Ｒ４は、独立して、水素であるか、または任意に置換される脂肪族基、アリール基、ヘテロアリール基、もしくはヘテロシクリル基であるか、あるいは同じ窒素原子上の２つのＲ４が、窒素原子と一緒になって、窒素原子に加えて、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される０〜２個の環ヘテロ原子を有する、任意に置換される５〜６員のヘテロアリール、または４〜８員のヘテロシクリル環を形成し、
各Ｒ５は、独立して、水素であるか、または任意に置換される脂肪族基、アリール基、ヘテロアリール基、もしくはヘテロシクリル基であり、
各Ｒ７は、独立して、任意に置換されるアリール基、ヘテロシクリル基、またはヘテロアリール基である、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
オーロラＡキナーゼの前記選択的阻害剤は、式（ＩＶ）：
【化５】
2014516992.tif 000054
（ＩＶ）
によって表されるか、またはその薬学的に許容される塩であり、
式中、
Ｒｅは、水素であるか、またはＲ３もしくはＲ７で任意に置換されるＣ１−３脂肪族であり、
環Ａは、０〜３つのＲｂで置換され、
各Ｒｂは、独立して、Ｃ１−６脂肪族、Ｒ２ｂ、Ｒ７ｂ、−Ｔ１−Ｒ２ｂ、および−Ｔ１−Ｒ７ｂからなる群から選択され、
各Ｒ２ｂは、独立して、−ハロ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｒ５）＝Ｃ（Ｒ５）２、−Ｃ≡Ｃ−Ｒ５、−ＯＲ５、−ＳＲ６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ６、−ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−ＮＲ４ＣＯ２Ｒ６、−Ｏ−ＣＯ２Ｒ５、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＣＯ２Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（＝ＮＲ４）−ＯＲ５、−Ｎ（Ｒ４）−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ６、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ５）２、または−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）２であり、
各Ｒ７ｂは、独立して、任意に置換されるアリール基、ヘテロシクリル基、またはヘテロアリール基であり、
環Ｂは、０〜２つの独立して選択されるＲｃ、および０〜２つの独立して選択されるＲ２ｃまたはＣ１−６脂肪族基で置換され、
各Ｒｃは、独立して、Ｃ１−６脂肪族、Ｒ２ｃ、Ｒ７ｃ、−Ｔ１−Ｒ２ｃ、および−Ｔ１−Ｒ７ｃからなる群から選択され、
各Ｒ２ｃは、独立して、−ハロ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｒ５）＝Ｃ（Ｒ５）２、−Ｃ≡Ｃ−Ｒ５、−ＯＲ５、−ＳＲ６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ６、−ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−ＮＲ４ＣＯ２Ｒ６、−Ｏ−ＣＯ２Ｒ５、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＣＯ２Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（＝ＮＲ４）−ＯＲ５、−Ｎ（Ｒ４）−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ６、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ５）２、または−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）２であり、
各Ｒ７ｃは、独立して、任意に置換されるアリール基、ヘテロシクリル基、またはヘテロアリール基であり、
Ｔ１は、Ｒ３またはＲ３ｂで任意に置換されるＣ１−６アルキレン鎖であり、Ｔ１またはその一部分は、任意に、３〜７員環の一部を形成し、
環Ｃは、０〜２つの独立して選択されるＲｄ、および０〜３つの独立して選択されるＲ２ｄまたはＣ１−６脂肪族基で置換され、
各Ｒｄは、独立して、Ｃ１−６脂肪族、Ｒ２ｄ、Ｒ７ｄ、−Ｔ２−Ｒ２ｄ、−Ｔ２−Ｒ７ｄ、−Ｖ−Ｔ３−Ｒ２ｄ、および−Ｖ−Ｔ３−Ｒ７ｄからなる群から選択され、
Ｔ２は、Ｒ３またはＲ３ｂで任意に置換されるＣ１−６アルキレン鎖であり、前記アルキレン鎖は、任意に、−Ｃ（Ｒ５）＝Ｃ（Ｒ５）−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）−、−Ｎ（Ｒ４）−、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）−、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯ２−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＯ２−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）−、−Ｎ（Ｒ４）−Ｎ（Ｒ４）−、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２−、または−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）−によって中断され、Ｔ２またはその一部分は、任意に、３〜７員環の一部を形成し、
Ｔ３は、Ｒ３またはＲ３ｂで任意に置換されるＣ１−６アルキレン鎖であり、前記アルキレン鎖は、任意に、−Ｃ（Ｒ５）＝Ｃ（Ｒ５）−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）−、−Ｎ（Ｒ４）−、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）−、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯ２−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＯ２−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）−、−Ｎ（Ｒ４）−Ｎ（Ｒ４）−、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２−、または−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）−によって中断され、Ｔ３またはその一部分は、任意に、３〜７員環の一部を形成し、
Ｖは、−Ｃ（Ｒ５）＝Ｃ（Ｒ５）−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）−、−Ｎ（Ｒ４）−、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）−、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯ２−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＯ２−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）−、−Ｃ（ＮＲ４）＝Ｎ−、−Ｃ（ＯＲ５）＝Ｎ−、−Ｎ（Ｒ４）−Ｎ（Ｒ４）−、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）−、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ５）−、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）−Ｏ−、−Ｐ（Ｏ）−Ｏ−、または−Ｐ（Ｏ）（ＮＲ５）−Ｎ（Ｒ５）−であり、
Ｒ２ｄは、−ハロ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｒ５）＝Ｃ（Ｒ５）２、−Ｃ≡Ｃ−Ｒ５、−ＯＲ５、−ＳＲ６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ６、−ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−ＮＲ４ＣＯ２Ｒ６、−Ｏ−ＣＯ２Ｒ５、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＣＯ２Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（＝ＮＲ４）−ＯＲ５、−Ｎ（Ｒ４）−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ６、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ５）２、または−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）２であり、
各Ｒ７ｄは、独立して、任意に置換されるアリール基、ヘテロシクリル基、またはヘテロアリール基であり、
各Ｒ３は、独立して、−ハロ、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−３アルキル）、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−３アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−３アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、および−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−３アルキル）からなる群から選択され、
各Ｒ３ｂは、独立して、Ｒ３もしくはＲ７で任意に置換されるＣ１−３脂肪族であるか、または同じ炭素原子上の２つの置換基であるＲ３ｂは、それらが結合する炭素原子と一緒になって、３〜６員の炭素環式環を形成し、
各Ｒ４は、独立して、水素であるか、または任意に置換される脂肪族基、アリール基、ヘテロアリール基、もしくはヘテロシクリル基であるか、あるいは同じ窒素原子上の２つのＲ４が、窒素原子と一緒になって、窒素原子に加えて、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される０〜２個の環ヘテロ原子を有する、任意に置換される５〜８員のヘテロアリール環もしくはヘテロシクリル環を形成し、
各Ｒ５は、独立して、水素であるか、または任意に置換される脂肪族基、アリール基、ヘテロアリール基、もしくはヘテロシクリル基であり、
各Ｒ６は、独立して、任意に置換される脂肪族基またはアリール基であり、
各Ｒ７は、独立して、任意に置換されるアリール基、ヘテロシクリル基、またはヘテロアリール基である、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
オーロラＡキナーゼの前記選択的阻害剤は、４−｛［９−クロロ−７−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−５Ｈ−ピリミド［５，４−ｄ］［２］ベンズアゼピン−２−イル］アミノ｝−２−メトキシ安息香酸（アリセルチブ（ＭＬＮ８２３７））、またはその薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
前記薬学的に許容される塩は、ナトリウム４−｛［９−クロロ−７−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−５Ｈ−ピリミド［５，４−ｄ］［２］ベンズアゼピン−２−イル］アミノ｝−２−メトキシ安息香酸塩である、請求項１０に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
優先権の主張
本出願は、２０１１年６月３日に出願された米国仮特許出願第６１，４９３，２１７号、および２０１２年３月２０日に出願された米国仮特許出願第６１，６１３，２０７号からの優先権を主張し、それらの各々は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本発明は、種々の細胞増殖性障害の治療のための方法に関する。特に、本発明は、ＭＥＫ阻害剤を、オーロラＡキナーゼの選択的阻害剤と組み合わせて投与することによる、種々の細胞増殖性障害の治療のための方法を提供する。本発明はまた、選択的オーロラＡキナーゼ阻害剤と組み合わせたＭＥＫ阻害剤を含む、薬学的組成物およびキットも提供する。
【背景技術】
【０００３】
癌は、米国において２番目に一般的な死因であり、世界中で８件につき１件の死亡を占める。２０１０年中に、アメリカ癌協会は、米国のみでおよそ１，５２９，５６０件の新たな癌症例が診断され、推定５６９，４９０人のアメリカ人が癌により死亡すると推定した。２００８年に、世界中で推定１２４０万件の新たな癌症例が診断され、７６０万人の人々が癌により死亡した。医療の前進は、癌生存率を改善してきたが、新たなかつより有効な治療に対する継続的な必要性が存在する。
【０００４】
癌は、無制御な細胞再生を特徴とする。静止状態から細胞増殖への移行を調節する、細胞分裂周期は、４つの期、すなわち、Ｇ１、Ｓ期（ＤＮＡ合成）、Ｇ２、およびＭ期（有糸分裂）を含む。非分裂細胞は、静止期であるＧ０に留まる。細胞分裂周期はまた、細胞周期を停止し、細胞損傷の修復を促進する遺伝子の転写を誘導する、複数のチェックポイント機構を有する。細胞周期チェックポイントは、細胞周期移行の順序およびタイミングを制御する調節経路である。主要な細胞周期チェックポイントには、Ｇ１期およびＧ２期中のＤＮＡ損傷チェックポイント、ならびにＭ期中の紡錘体形成チェックポイントが含まれる。これらのチェックポイントは、ＤＮＡ複製および染色体分離等の必要不可欠な事象が、高い忠実度で完了することを確実にする。
【０００５】
細胞周期チェックポイントの調節は、腫瘍細胞が多くの化学療法および放射線に反応する様態の、必要不可欠な決定因子である。多くの有効な癌療法は、ＤＮＡ損傷を引き起こすことによって功を奏するが、これらの薬剤への耐性は、癌の治療におけるかなりの制約に留まる。薬物耐性につながる１つの重要な機構は、細胞周期を停止して、修復のための時間を提供する、チェックポイント経路の活性化である。この機構を通じて、細胞周期進行が阻止され、損傷した細胞の即時の細胞死が回避され得る。
【０００６】
細胞分裂周期には、癌細胞において頻繁に過剰発現される、種々のタンパク質キナーゼが関与する。かかる細胞周期キナーゼの例としては、（１）Ｇ１／Ｓ期キナーゼ：サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ２、ＣＤＫ３、ＣＤＫ４、ＣＤＫ６、ＣＤＫ７、およびＣＤＫ９）、および細胞分裂周期７キナーゼ（ＣＤＣ７）；（２）ＤＮＡ損傷チェックポイントキナーゼ：毛細血管拡張性運動失調症突然変異キナーゼ（ＡＴＭ）、ＡＴＭおよびＲａｄ  ３関連キナーゼ（ＡＴＲ）、チェックポイントキナーゼ（ＣＨＫ１およびＣＨＫ２）、ＷＥＥ１、およびミエリン転写因子１（ＭＹＴ１）；ならびに（３）有糸分裂キナーゼ：ＣＤＫ１、ＮＩＭＡ関連キナーゼ２（ＮＥＫ２）、ポロ様キナーゼ１（ＰＬＫ１）、オーロラＡキナーゼ、オーロラＢキナーゼ、オーロラＣキナーゼ、ベノミルによって阻害されない出芽（Ｂｕｄｄｉｎｇ  Ｕｎｉｎｈｉｂｉｔｅｄ  ｂｙ  Ｂｅｎｏｍｙｌ）キナーゼ（ＢＵＢ１、ＢＵＢＲ１としても知られるＢＵＢ１Ｂ、およびＢＵＢ３）、および動原体キナーゼＴＴＫ（ＭＰＳ１としても知られる）が挙げられる。（非特許文献１）。細胞分裂周期におけるそれらの重要な役割のため、これらの細胞周期キナーゼは、癌療法のための標的として探索されてきた。
【０００７】
酵母（Ｉｐｌ１）、ツメガエル（Ｅｇ２）、およびショウジョウバエ（オーロラ）において最初に特定された、オーロラキナーゼは、有糸分裂の必要不可欠な調節因子である。（非特許文献２、非特許文献３、非特許文献４、非特許文献５）。ヒトにおいては、オーロラＡ、オーロラＢ、およびオーロラＣを含む、オーロラキナーゼの３つのアイソフォームが存在する。オーロラＡおよびオーロラＢは、有糸分裂を通じた細胞の正常な進行において必要不可欠な役割を果たすが、一方でオーロラＣ活性は、大部分が減数分裂細胞に制限される。オーロラＡおよびオーロラＢは、構造的に密接に関連する。それらの触媒ドメインは、Ｃ末端にあり、そこでそれらは、ほんの少数のアミノ酸において異なる。より大きな多様性が、それらの非触媒性Ｎ末端ドメインにおいて存在する。明確に異なるタンパク質パートナーとのそれらの相互作用を決定付けるのは、オーロラＡおよびオーロラＢのこの領域における配列多様性であり、それはこれらのキナーゼが、有糸分裂細胞内での固有の細胞内局在および機能を有することを可能にする。
【０００８】
オーロラＢキナーゼの過剰発現は、幾つかの癌において報告されており、幾つかの癌における悪化した予後に相関付けられてきた。（非特許文献６）。オーロラＢキナーゼは、後期前（ｐｒｅａｎａｐｈａｓｅ）細胞中のセントロメアに局在する。そこで、それは、紡錘体双極性、ならびに紡錘体形成チェックポイントの確立および維持において必要不可欠な役割を果たす。（非特許文献７、非特許文献８、非特許文献９、非特許文献１０）。オーロラＢキナーゼ機能を欠く細胞は、有糸分裂紡錘体チェックポイントの速効性の強力な無効化に起因して、有糸分裂中に正常な染色体整列の喪失を示す。終期中に、オーロラＢキナーゼは、それぞれ、紡錘体の中央帯および中央体に局在する。そこで、オーロラＢキナーゼは、細胞質分裂において機能する。（非特許文献１１、非特許文献１２）。遺伝子突然変異の使用、ＲＮＡ干渉またはＡＴＰ競合性選択的小分子阻害剤によるオーロラＢキナーゼの阻害は、紡錘体微小官の動原体への付着、染色体分離、および分裂溝の形成における欠陥につながる。（非特許文献７、非特許文献８、非特許文献１１、非特許文献１３、非特許文献１０、非特許文献１２）。オーロラＢキナーゼ阻害はまた、紡錘体形成チェックポイントの適切な形成を阻止して、細胞が、有糸分裂停止を伴わずに、およびしばしば細胞質分裂を完了することなく、有糸分裂を未熟に終了することを引き起こす。（非特許文献８、非特許文献９）。これらの細胞は、核内倍加として知られるプロセスにおいて、ＤＮＡの量の倍増により細胞周期のＧ１部分を開始する。文献における報告は、この核内倍加事象が、オーロラＢ阻害の抗増殖効果および抗生存効果の必要条件であることを示唆する。この効果は、オーロラＢによるＲｂ腫瘍抑制因子タンパク質のリン酸化に関連し得、それは有糸分裂の不定期の終了時の有糸分裂後Ｇ１期における細胞周期停止に寄与し得る。これと一致して、ＺＭ４４７４３９によるオーロラＢ阻害後の核内倍加、したがってアポトーシスが、ｐ５３に依存しないことが見出された。（非特許文献１４）。
【０００９】
オーロラＢキナーゼおよびオーロラＡキナーゼは、共にオーロラキナーゼファミリーのメンバーであるが、それらは、有糸分裂のプロセス中に明確に異なる役割を有する。正常な細胞有糸分裂の過程で、細胞は、双極紡錘体を形成し、このうち微小官の２つの放射状配列は各々、一方の端で紡錘体極へと集中し、他方の端で染色体に接続する。姉妹染色分体が娘細胞へと分離する間際に、染色体は、一直線に整列される（「中期板」）。完全に整列した染色体を有する双極有糸分裂紡錘体を形成するこのプロセスは、有糸分裂中に細胞の染色体組の完全性を確実にする役目を果たす。
【００１０】
オーロラＡ遺伝子（ＡＵＲＫＡ）は、染色体２０ｑ１３．２に局在し、それは一般的に、多種多様な腫瘍型において高発生率で増幅または過剰発現される。（非特許文献１５、非特許文献１６、非特許文献８、非特許文献６、非特許文献１７）。増加したオーロラＡ遺伝子発現は、癌の病因および悪化した予後に相関付けられてきた。（非特許文献１８、非特許文献１９、非特許文献２０、非特許文献２１、非特許文献２２、非特許文献２３、非特許文献１７）。この概念は、オーロラＡ過剰発現が発癌性形質転換につながることを実証する実験モデルにおいて支持されてきた。（非特許文献２４、非特許文献２５、非特許文献２６、非特許文献２７、非特許文献２８、非特許文献２９）。オーロラＡキナーゼの過剰発現は、染色体不安定性およびその後の形質転換事象につながる、オーロラＡとその調節パートナーとの間の化学量論的不均衡をもたらすことが疑われている。オーロラＡの発癌性の役割の可能性は、癌の治療のためにこのキナーゼを標的とすることにおける相当な興味をもたらしてきた。
【００１１】
有糸分裂の主要な調節因子として、オーロラＡは、有糸分裂開始および有糸分裂を通じた細胞の正常な進行において必須の役割を果たす。（非特許文献３０、非特許文献３１、非特許文献３２）。正常な細胞周期中に、オーロラＡキナーゼは、Ｇ２期において最初に発現され、そこでそれは、中心体に局在し、中心体成熟および分離において、ならびに細胞の有糸分裂の開始において機能する。有糸分裂細胞中で、オーロラＡキナーゼは主に、中心体、および初期の有糸分裂紡錘体の近位部分に局在する。そこでそれは、有糸分裂紡錘体極および紡錘体の形成、動原体における姉妹染色分体への紡錘体の付着、染色体のその後の整列および分離、紡錘体形成チェックポイントおよび細胞質分裂において集合的に機能する、タンパク質の多様な組と相互作用し、それらをリン酸化する。（非特許文献３３、非特許文献３４、非特許文献３０、非特許文献３５）。
【００１２】
オーロラＡキナーゼの選択的阻害は、遅延した有糸分裂開始をもたらすが（非特許文献３６）、細胞は一般的に、不活性なオーロラＡキナーゼを有するにもかかわらず有糸分裂を開始する。オーロラＡキナーゼが選択的に阻害された細胞は、異常な有糸分裂紡錘体（単極紡錘体または多極紡錘体）および染色体整列のプロセスにおける欠陥を含む、多様な有糸分裂欠陥を示す。時間と共に、単極紡錘体および多極紡錘体は、２つの対向する紡錘体極を形成することを決定し得るが、これらの欠陥のうちの幾つかは、欠陥のある減数分裂を介して細胞死に即座につながり得る。オーロラＡキナーゼ阻害からもたらされる紡錘体欠陥は、恐らくは紡錘体形成チェックポイントの活性化を通じて、有糸分裂遅延を誘導するが、細胞は最終的に、無処理の細胞のそれに近い頻度で分裂する。（非特許文献３７、非特許文献３８、非特許文献１４）。この不適切な細胞分裂は、オーロラＡキナーゼ機能の喪失に起因する紡錘体形成チェックポイントの遅効性の抑制の後に生じる。（非特許文献３９）。オーロラＡキナーゼ機能の不在下で形成される双極紡錘体は、頻繁に、中期における染色体集合欠陥、後期における遅滞染色体、および終期架橋を含む、染色体整列および分離の欠陥を示す。染色体分離欠陥と一致して、オーロラＡキナーゼの選択的阻害剤であるＭＬＮ８０５４で処理された細胞は、経時的に増加する異数性を発達する。欠陥のある有糸分裂を通じた反復継代の後に、ＭＬＮ８０５４で処理された細胞は、しばしば、独特の形態的特性を有する不可逆的な成長停止である、老化を経るであろう。（非特許文献４０）。幾つかの細胞株において、ＭＬＮ８０５４処理細胞は、有糸分裂を終了し、ｐ５３依存性有糸分裂後Ｇ１チェックポイントを活性化し、それがその後ｐ２１およびＢａｘを誘導して、Ｇ１停止、続いてアポトーシスの誘導につながる。（非特許文献１４）。幾つかの細胞はまた、細胞質分裂なしに有糸分裂を終了することがある。これらの細胞は、正常なＤＮＡ量の倍増により細胞周期のＧ１期を開始し、したがってＧ１四倍体細胞と称される。最後に、幾つかの細胞は、重大な染色体分離欠陥を有するにもかからわず分裂することがある（非特許文献３７）。後者の２つの結果において、異常な有糸分裂は、細胞死または停止につながる有害な異数性をもたらす。代替的に、異数性は、腫瘍細胞成長の抑制因子および促進因子の両方であることが実証されているため、これらの細胞の一部分が、これらの最終結果に耐性であり得、細胞周期を再開できる可能性がある。
【００１３】
癌療法のための他の標的には、正常な細胞増殖、生存、および分化の調節に関与する主要なシグナル伝達経路である、分裂促進因子活性化タンパク質キナーゼ（ＭＡＰＫ）カスケードが含まれる。既知のＭＡＰＫシグナル伝達経路のうち、ＲＡＦ−ＭＥＫ−ＥＲＫ経路は、成長因子、ならびに腫瘍成長、進行、および転移を促進するＲａｓおよびＲａｆ変異表現型等の発癌因子からの、増殖性および抗アポトーシス性シグナル伝達を媒介する。刺激および細胞型に応じて、この経路は、アポトーシスまたは細胞周期進行の阻止または誘導をもたらすシグナルを伝達することができる。
【００１４】
細胞外シグナル調節キナーゼ（ＥＲＫ）は、Ｒａｆセリン／スレオニンキナーゼによって活性化される、進化上保存されたシグナル伝達モジュールの下流構成要素である。Ｒａｆは、ＭＡＰキナーゼＥＲＫキナーゼ（ＭＥＫ）１／２二重特異性タンパク質キナーゼを活性化し、それが次いでＥＲＫ１／２を活性化する。更に、Ｒａｆ−ＭＥＫ−ＥＲＫ経路は、Ｒａｓ低分子量ＧＴＰａｓｅの主要な下流エフェクターである。Ｒａｓは、表皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）の主要な下流エフェクターである。ＥＲＫ活性化はまた、腫瘍成長に必要不可欠な自己分泌成長ループを促進する、ＥＧＦＲリガンドの上方制御された発現も促進する。ＰＩ３Ｋ／ＰＴＥＮ／Ａｋｔ経路等の他のシグナル伝達経路は、Ｒａｆ／ＭＥＫ／ＥＲＫ経路と相互作用して、その活性を正もしくは負に調節するか、または下流標的のリン酸化状態を変化させる。
【００１５】
ヒト癌におけるこの経路の頻繁な突然変異活性化は、ヒト腫瘍形成におけるこの経路の重要な役割を指摘する。ヒト癌において最も頻繁に突然変異させられる発癌遺伝子である、Ｒａｓ低分子量ＧＴＰａｓｅは、多種多様なヒト癌において突然変異により活性化および／または過剰発現される。この経路の異常な活性化は、白血病において、Ｒａｓ、ならびにその活性を調節する役目を果たす他の経路における遺伝子における、突然変異のため生じる。ＲａｆおよびＥｒｋもまた、幾つかの異なる腫瘍型において頻繁に突然変異させられる。
【００１６】
ＭＡＰＫの構成的作用は、結腸、肺、乳、膵臓、卵巣、および腎臓に由来する細胞株を含む、３０％超の原発性腫瘍細胞株において報告されている。（非特許文献４１）。正常な隣接組織と比較して、より高い濃度の活性ＭＡＰＫ／ＥＲＫ（ｐＭＡＰＫ／ｐＥＲＫ）が、腫瘍組織において検出されている。（非特許文献４２）。
【００１７】
Ｒａｓ／Ｒａｆ／ＭＥＫ活性の阻害には、Ｇ０〜Ｇ１境界における細胞周期停止、ならびに場合によっては、Ｂｃｌ２抗アポトーシスタンパク質の下方制御によって媒介されるアポトーシスが伴うことが示されており、それらの両方は、細胞増殖を遮断するように作用する。ｐ２１Ｗａｆ１、ｐ２７Ｋｉｐ１の上方制御、サイクリン／サイクリン依存性キナーゼ２（ｃｄｋ２）活性の阻害、低リン酸化ｐＲｂの蓄積、およびＥ２Ｆ活性の阻害を含む、幾つかの生化学マーカーが、この停止に関連付けられてきた。（非特許文献４３）。
【００１８】
細胞周期を駆動することに関与するタンパク質キナーゼの重要性を考慮すると、これらのキナーゼを標的とする、より有効な治療レジメンが開発され得る場合が有益であろう。特に、併用治療レジメンは、細胞増殖性障害を患う患者に有用であり得、更には再発率を減少させるか、またはこれらの患者に時折見られる、特定の抗癌剤への耐性を克服する可能性がある。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００１９】
【非特許文献１】Ｃｕｒｒ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（２００７）１４、９６９−９８５
【非特許文献２】Ｅｍｂｏ  Ｊ（１９９８）１７，５６２７−５６３７
【非特許文献３】Ｇｅｎｅｔｉｃｓ（１９９３）１３５，６７７−６９１
【非特許文献４】Ｃｅｌｌ（１９９５）８１，９５−１０５
【非特許文献５】Ｊ  Ｃｅｌｌ  Ｓｃｉ（１９９８）１１１（Ｐｔ  ５），５５７−５７２
【非特許文献６】Ｍｏｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒ（２００７）６，１８５１−１８５７
【非特許文献７】Ｊ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ（２００１）１５３，８６５−８８０
【非特許文献８】Ｊ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ（２００３）１６１，２６７−２８０
【非特許文献９】Ｊ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ（２００３）１６１，２８１−２９４
【非特許文献１０】Ｃｕｒｒ  Ｂｉｏｌ（２００２）１２，８９４−８９９
【非特許文献１１】Ｊ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ（２００１）１５２，６６９−６８２
【非特許文献１２】Ｇｅｎｅｓ  Ｃｅｌｌｓ（２００５）１０，１２７−１３７
【非特許文献１３】Ｍｏｌ  Ｂｉｏｌ  Ｃｅｌｌ（２００３）１４，３３２５−３３４１
【非特許文献１４】Ｍｏｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒ（２００９）８（７），２０４６−５６
【非特許文献１５】Ｅｍｂｏ  Ｊ（１９９８）１７，３０５２−３０６５
【非特許文献１６】Ｉｎｔ  Ｊ  Ｃａｎｃｅｒ（２００６）１１８，３５７−３６３
【非特許文献１７】Ｊ  Ｎａｔｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ（２００２）９４，１３２０−１３２９
【非特許文献１８】Ｉｎｔ  Ｊ  Ｏｎｃｏｌ（２００４）２５，１６３１−１６３９
【非特許文献１９】Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ（２００７）６７，１０４３６−１０４４４
【非特許文献２０】Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ（２００４）１０，２０６５−２０７１
【非特許文献２１】Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ（２００７）１３，４０９８−４１０４
【非特許文献２２】Ｉｎｔ  Ｊ  Ｃａｎｃｅｒ（２００１）９２，３７０−３７３
【非特許文献２３】Ｂｒ  Ｊ  Ｃａｎｃｅｒ（２００１）８４，８２４−８３１
【非特許文献２４】Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ（２００２）６２，４１１５−４１２２
【非特許文献２５】Ｍｏｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ（２００９）７，６７８−６８８
【非特許文献２６】Ｏｎｃｏｇｅｎｅ（２００６）２５，７１４８−７１５８
【非特許文献２７】Ｃｅｌｌ  Ｒｅｓ（２００６）１６，３５６−３６６
【非特許文献２８】Ｏｎｃｏｇｅｎｅ（２００８）２７，４３０５−４３１４
【非特許文献２９】Ｎａｔ  Ｇｅｎｅｔ（１９９８）２０，１８９−１９３
【非特許文献３０】Ｎａｔ  Ｒｅｖ  Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ（２００３）４，８４２−８５４
【非特許文献３１】Ｃｕｒｒ  Ｔｏｐ  Ｄｅｖ  Ｂｉｏｌ（２０００）４９，３３１−４２
【非特許文献３２】Ｎａｔ  Ｒｅｖ  Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ（２００１）２（１），２１−３２
【非特許文献３３】Ｊ  Ｃｅｌｌ  Ｓｃｉ（２００７）１２０，２９８７−２９９６
【非特許文献３４】Ｔｒｅｎｄｓ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ（１９９９）９，４５４−４５９
【非特許文献３５】Ｔｒｅｎｄｓ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ（２００５）１５，２４１−２５０
【非特許文献３６】Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（２００３）２７８，５１７８６−５１７９５
【非特許文献３７】Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ（２００７）２７（１２），４５１３−２５
【非特許文献３８】Ｃｅｌｌ  Ｃｙｃｌｅ（２００８）７（１７），２６９１−７０４．
【非特許文献３９】Ｃｅｌｌ  Ｃｙｃｌｅ（２００９）８（６），８７６−８８
【非特許文献４０】Ｍｏｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ（２０１０）８（３），３７３−８４
【非特許文献４１】Ｏｎｃｏｇｅｎｅ（１９９９）１８，８１３−８２２
【非特許文献４２】Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．（１９９７）９９，１４７８−１４８３
【非特許文献４３】Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ（２００５）６５（１１），４８７０−８０
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００２０】
したがって、併用療法を含む、新たな癌治療レジメンに対する必要性が存在する。
【図面の簡単な説明】
【００２１】
【図１】ＤＭＳＯ（黒色棒）、２００ｎＭ  ＴＡＫ−７３３（白色棒）、５０ｎＭ  ＭＬＮ８２３７（灰色棒）、または２００ｎＭ  ＴＡＫ−７３３および５０ｎＭ  ＭＬＮ８２３７（斜線棒）で、１２０時間にわたって継続的に処理されたＡ２７８０細胞における、有糸分裂の頻度。低速度撮影ビデオを、５分間隔で１２０時間にわたって撮られた細胞画像から生成し、有糸分裂開始の時間を、接着（間期）細胞がプレートの底から円形化して浮上した（ｒｏｕｎｄｅｄ  ｕｐ）ときに記録した。この段落において、ＭＬＮ８２３７は、ナトリウム塩である、ナトリウム４−｛［９−クロロ−７−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−５Ｈ−ピリミド［５，４−ｄ］［２］ベンズアゼピン−２−イル］アミノ｝−２−メトキシ安息香酸塩一水和物を指し、ＴＡＫ−７３３は、３−［（２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］−６−フルオロ−５−［（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ］−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４，７（３Ｈ，８Ｈ）−ジオンを指す。
【図２】ＴＡＫ−７３３およびＭＬＮ８２３７の組み合わせは、単一薬剤のみと比較して、細胞死の中程度の増加につながる。Ａ２７８０細胞を、２×１０４細胞／ｍＬで播種し、６ウェル細胞培養皿上で、３７℃で一晩、５％ＣＯ２と共に成長させた。細胞を、ＤＭＳＯ（０．０５ｖ／ｖ％）、ＴＡＫ−７３３（５０ｎＭまたは２００ｎＭ）、ＭＬＮ８２３７（２０ｎＭまたは５０ｎＭ）、または同時にＴＡＫ−７３３およびＭＬＮ８２３７で処理し、３７℃で５％ＣＯ２と共に、９６（Ａ）または１２０（Ｂ）時間にわたってインキュベートした。細胞周期プロフィールを、方法に記載されるように生成した。二倍体未満（ｓｕｂ−ｄｉｐｌｏｉｄ）の細胞を、２Ｎ  ＤＮＡ量を有する細胞よりも低いレベルのヨウ化プロピジウム蛍光を有するものとしてゲートをかけた。この段落において、ＭＬＮ８２３７は、ナトリウム塩である、ナトリウム４−｛［９−クロロ−７−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−５Ｈ−ピリミド［５，４−ｄ］［２］ベンズアゼピン−２−イル］アミノ｝−２−メトキシ安息香酸塩一水和物を指し、ＴＡＫ−７３３は、３−［（２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］−６−フルオロ−５−［（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ］−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４，７（３Ｈ，８Ｈ）−ジオンを指す。
【発明を実施するための形態】
【００２２】
本発明は、増殖性障害の治療のための新たな併用療法を提供する。特に、本発明は、増殖性障害を患う患者を治療する方法を提供し、該患者に、ＭＥＫ阻害剤を、オーロラＡキナーゼの選択的阻害剤と組み合わせて投与することを含み、各阻害剤の量は、併用されるときに治療上有効である。本発明はまた、増殖性障害の治療のための薬の製造において使用するための、オーロラＡキナーゼの選択的阻害剤と組み合わせたＭＥＫ阻害剤も提供し、各阻害剤の量は、併用されるときに治療上有効である。本発明はまた、オーロラＡキナーゼの選択的阻害剤と組み合わせたＭＥＫ阻害剤を含む、薬学的組成物およびキットも提供する。
【００２３】
単一薬剤のＭＥＫ阻害剤および単一薬剤のオーロラＡキナーゼの選択的阻害剤は、ある特定の数の患者およびある特定の癌型を治療することにおいて有効であることが判明する場合があるが、本発明者らは、驚くべきことに、ＭＥＫ阻害剤およびオーロラＡキナーゼの選択的阻害剤による併用療法が、いずれかの薬剤で個々に達成されない利益を提示することを発見した。
【００２４】
上述のように、ＭＥＫ阻害の規準的な理解は、細胞増殖を遮断する、細胞周期のＧ０〜Ｇ１境界における完全な停止である。この理解に反して、本発明者らは、ＭＥＫ阻害剤で処理された細胞が１回以上の細胞周期事象を通じて循環し続けることを発見した。ＭＥＫの阻害にもかからわず継続されるこの細胞周期分裂は、異常な細胞周期進行時間、ならびにＧ１、Ｓ、およびＧ２／Ｍ期を通じる変化した継代速度により生じる。本発明者らはまた、ＤＮＡ損傷マーカーの上方制御、および幾つかの細胞型における異常な有糸分裂表現型を観察した。
【００２５】
これらの観察は、ＤＮＡ修復およびＤＮＡ損傷チェックポイント機能におけるＭＥＫ機能についての報告される役割と一致する。理論に拘束されることを望むものではないが、本発明者らは、ＭＥＫ阻害が、ＤＮＡ損傷応答および細胞周期チェックポイント機能の支障に関連する細胞病変の誘導に起因して、細胞生存性の低減を引き起こすと考える。これらの細胞病変は、細胞周期進行の減速、および細胞死または最終的な成長停止の誘導を誘導する。ＭＥＫ阻害剤処理の直後において、本発明者らは、細胞が複数回の細胞分裂にわたって循環し続けることを報告している。単一薬剤のＭＥＫ阻害剤処理のこの継続して循環する表現型は、文献に照らして直観にそぐわず、選択的オーロラＡ阻害剤と組み合わせた、ＭＥＫ阻害剤処理は、即座の細胞周期遮断の誘導に起因していずれかの薬剤の活性が他方の薬剤の活性を排除することなく、正常な細胞周期進行が複数の時点で撹乱されるであろうことから、追加の治療利益を提供するであろうことを示唆する。対照的に、規準的な見解では、ＭＥＫ阻害によって誘導されると考えられる、完全な、かつ即座の細胞周期遮断は、有糸分裂欠陥の誘導を介して細胞生存性を低減するオーロラＡキナーゼ阻害の能力に干渉するであろうため、ＭＥＫ阻害剤は、オーロラＡキナーゼ阻害剤とよく結びつかないことが予想されるであろう。
【００２６】
定義：
【００２７】
本明細書で使用される用語は、特に記載のない限り、下に定義される意味に従うものとする。
【００２８】
本明細書で使用されるとき、「ＭＥＫ」という用語は、それらのＭＡＰＫキナーゼ基質の活性化ループ内のスレオニン残基およびチロシン残基をリン酸化する二重特異性酵素である、ＭＡＰＫキナーゼファミリーのメンバーを指す。このファミリーにおける酵素には、ＭＥＫ１、ＭＥＫ２、ＭＥＫ３、ＭＥＫ４、ＭＥＫ５、ＭＥＫ６、およびＭＥＫ７が含まれる。
【００２９】
「ＭＥＫ阻害剤」または「ＭＥＫの阻害剤」という用語は、ＭＥＫと相互作用し、その酵素活性を阻害することができる化合物を表すように使用される。ＭＥＫ酵素活性を阻害することは、基質ペプチドまたはタンパク質をリン酸化するＭＥＫの能力を低減することを意味する。種々の実施形態において、ＭＥＫ活性のかかる低減は、少なくとも約５０％、少なくとも約７５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または少なくとも約９９％である。種々の実施形態において、ＭＥＫ酵素活性を低減するために必要とされるＭＥＫ阻害剤の濃度は、約１μＭ未満、約５００ｎＭ未満、約１００ｎＭ未満、または約５０ｎＭ未満である。
【００３０】
幾つかの実施形態において、かかる阻害は、選択的であり、すなわち、ＭＥＫ阻害剤は、別の無関係な生物学的作用、例えば、異なるキナーゼの酵素活性の低減をもたらすために必要とされる阻害剤の濃度よりも低い濃度で、基質ペプチドまたはタンパク質をリン酸化するＭＥＫの能力を低減する。幾つかの実施形態において、ＭＥＫ阻害剤はまた、別のキナーゼ、好ましくは、癌に関連付けられるキナーゼの酵素活性も低減する。
【００３１】
本明細書で使用されるとき、「オーロラＡキナーゼ」という用語は、有糸分裂進行に関与するセリン／スレオニンキナーゼを指す。オーロラＡキナーゼは、ＡＩＫ、ＡＲＫ１、ＡＵＲＡ、ＢＴＡＫ、ＳＴＫ６、ＳＴＫ７、ＳＴＫ１５、ＡＵＲＯＲＡ２、ＭＧＣ３４５３８、およびＡＵＲＫＡとしても知られる。細胞分裂において役割を果たす多様な細胞タンパク質は、限定なしに、ｐ５３、ＴＰＸ−２、ＸＩＥｇ５（ツメガエルにおける）、およびＤ−ＴＡＣＣ（ショウジョウバエにおける）を含む、オーロラＡキナーゼ酵素によるリン酸化のための基質である。オーロラＡキナーゼ酵素はそれ自体もまた、例えば、Ｔｈｒ２８８における、自己リン酸化のための基質である。好ましくは、オーロラＡキナーゼは、ヒトオーロラＡキナーゼである。
【００３２】
「オーロラＡキナーゼの阻害剤」または「オーロラＡキナーゼ阻害剤」という用語は、オーロラＡキナーゼと相互作用し、その酵素活性を阻害することができる化合物を表すように使用される。オーロラＡキナーゼ酵素活性を阻害することは、基質ペプチドまたはタンパク質をリン酸化するオーロラＡキナーゼの能力を低減することを意味する。種々の実施形態において、オーロラＡキナーゼ活性のかかる低減は、少なくとも約７５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または少なくとも約９９％である。種々の実施形態において、オーロラＡキナーゼ酵素活性を低減するために必要とされるオーロラＡキナーゼ阻害剤の濃度は、約１μＭ未満、約５００ｎＭ未満、約１００ｎＭ未満、または約５０ｎＭ未満である。好ましくは、オーロラＡキナーゼの酵素活性を阻害するために必要とされる濃度は、オーロラＢキナーゼの酵素活性を阻害するために必要とされる阻害剤の濃度よりも低い。種々の実施形態において、オーロラＡキナーゼ酵素活性を低減するために必要とされるオーロラＡキナーゼ阻害剤の濃度は、オーロラＢキナーゼ酵素活性を低減するために必要とされる阻害剤の濃度よりも、少なくとも約２倍、少なくとも約５倍、少なくとも約１０倍、少なくとも約２０倍、少なくとも約５０倍、少なくとも約１００倍、少なくとも約５００倍、または少なくとも約１０００倍低い。
【００３３】
オーロラＡの阻害およびオーロラＢの阻害は、顕著に異なる細胞表現型をもたらす。（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．（２００７）１０４：４１０６、Ｍｏｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒ（２００９）８（７），２０４６−５６、Ｃｈｅｍ  Ｂｉｏｌ．（２００８）１５（６）５５２−６２）。例えば、オーロラＢ阻害の不在下でのオーロラＡの阻害は、セリン１０上のリン酸化されたヒストンＨ３（ｐＨｉｓＨ３）を定量化することによって測定される、増加した有糸分裂指数をもたらす。ｐＨｉｓＨ３は、生理系（例えば、無傷の細胞）におけるオーロラＢの固有の基質である。対照的に、オーロラＢの阻害またはオーロラＡおよびオーロラＢの二重阻害は、ｐＨｉｓＨ３の減少をもたらす。したがって、本明細書で使用されるとき、「オーロラＡキナーゼの選択的阻害剤」または「選択的オーロラＡキナーゼ阻害剤」という用語は、有効な抗腫瘍濃度で、オーロラＡキナーゼ阻害剤の表現型を示す阻害剤を指す。幾つかの実施形態において、選択的オーロラＡキナーゼ阻害剤は、血漿中の遊離画分調整濃度（Ｃａｖｅ）が、最大耐用量（ＭＴＤ）でのヒトにおける血漿中で達成される遊離画分調整濃度と同等である用量でマウスに投与されるときに、ｐＨｉｓＨ３の定量化によって測定される、一過性の有糸分裂遅延を引き起こす。本明細書で使用されるとき、「遊離画分調整濃度」は、遊離薬物（タンパク質結合でない）の血漿濃度を指す。
【００３４】
本明細書で使用されるとき、「組み合わせて」という用語は、同じ患者における同じ疾患または病態の治療における、ＭＥＫ阻害剤および選択的オーロラＡキナーゼ阻害剤の両方の使用を指す。下に更に記載されるように、明示的に指定されない限り、「組み合わせて」という用語は、ＭＥＫ阻害剤および選択的オーロラＡキナーゼ阻害剤の投与のタイミングを制限しない。
【００３５】
「約」という用語は、本明細書において、およそ（ａｐｐｒｏｘｉｍａｔｅｌｙ）、〜の範囲（ｉｎ  ｔｈｅ  ｒｅｇｉｏｎ  ｏｆ）、ほぼ（ｒｏｕｇｈｌｙ）、または前後（ａｒｏｕｎｄ）を意味するように使用される。「約」という用語が数値範囲と併用されるとき、記載される数値の上下の境界を越えて、その範囲を修飾する。一般に、「約」という用語は、本明細書において、示される値の上下の数値を１０％の差異で修飾するように使用される。
【００３６】
本明細書で使用される「含む」という用語は、「含むが、限定されない」という意味である。
【００３７】
本明細書で使用される「脂肪族」または「脂肪族基」という用語は、置換または非置換の直鎖、分枝鎖、または環式Ｃ１−１２炭化水素を意味し、それは、完全に飽和されるか、または不飽和の１つ以上の単位を含有するが、芳香族ではない。例えば、好適な脂肪族基には、置換または非置換の直鎖、分枝鎖、または環式アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、および（シクロアルキル）アルキル、（シクロアルケニル）アルキル、または（シクロアルキル）アルケニル等の、それらの複合型が含まれる。
【００３８】
単独で、またはより大きな部分の一部として使用される、「アルキル」、「アルケニル」、および「アルキニル」という用語は、１〜１２個の炭素原子を有する、直鎖および分枝鎖脂肪族基を指す。本発明の目的において、「アルキル」という用語は、脂肪族基を残りの分子に結合する炭素原子が、飽和炭素原子であるときに使用される。しかしながら、アルキル基は、他の炭素原子における不飽和を含み得る。したがって、アルキル基は、メチル、エチル、プロピル、アリル、プロパルギル、ブチル、ペンチル、およびヘキシルを含むが、これらに限定されない。
【００３９】
本発明の目的において、「アルケニル」という用語は、脂肪族基を残りの分子に結合する炭素原子が、炭素−炭素二重結合の一部を形成するときに使用される。アルケニル基は、ビニル、１−プロペニル、１−ブテニル、１−ペンテニル、および１−ヘキセニルを含むが、これらに限定されない。
【００４０】
本発明の目的において、「アルキニル」という用語は、脂肪族基を残りの分子に結合する炭素原子が、炭素−炭素三重結合の一部を形成するときに使用される。アルキニル基は、エチニル、１−プロピニル、１−ブチニル、１−ペンチニル、および１−ヘキシニルを含むが、これらに限定されない。
【００４１】
単独で、またはより大きな部分の一部として使用される、「脂環式」という用語は、３〜約１４員を有する飽和または部分的に不飽和の環式の脂肪族環系を指し、その脂肪族環系は、任意に置換される。幾つかの実施形態において、脂環式は、３〜８個または３〜６個の環炭素原子を有する、単環式炭化水素である。例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、シクロヘプテニル、シクロオクチル、シクロオクテニル、およびシクロオクタジエニルが挙げられるが、これらに限定されない。幾つかの実施形態において、脂環式は、６〜１２個、６〜１０個、または６〜８個の環炭素原子を有する架橋または縮合の二環式炭化水素であり、二環式環系におけるあらゆる個々の環は、３〜８員である。
【００４２】
幾つかの実施形態において、脂環式環上の２つの隣接する置換基は、介在環原子と一緒になって、Ｏ、Ｎ、およびＳからなる群から選択される０〜３個の環ヘテロ原子を有する、任意に置換される縮合の５〜６員の芳香族、または３〜８員の非芳香族環を形成する。したがって、「脂環式」という用語は、１つ以上のアリール環、ヘテロアリール環、またはヘテロシクリル環と縮合する脂肪族環を含む。非限定的例としては、ラジカルまたは結合点が脂肪族環上にある、インダニル、５，６，７，８−テトラヒドロキノキサリニル、デカヒドロナフチル、またはテトラヒドロナフチルが挙げられる。「脂環式」という用語は、「炭素環」、「カルボシクリル」、「カルボシクロ」、または「炭素環式」という用語と交換可能に使用され得る。
【００４３】
「シクロアルキル」は、非芳香族の、飽和または部分的に不飽和の単環式、二環式または多環式環集合を意味する。（ＣＸ）シクロアルキルおよび（ＣＸ−Ｙ）シクロアルキルは、典型的に、ＸおよびＹが、環集合における炭素原子の数を示す場合に使用される。例えば、（Ｃ３−１０）シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、２，５−シクロヘキサジエニル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、アダマンタン−１−イル、デカヒドロナフチル、オキソシクロヘキシル、ジオキソシクロヘキシル、チオシクロヘキシル、２−オキソビシクロ［２．２．１］ヘプタ−１−イル等を含む。特定の実施形態において、単独の、または別のラジカルと共に表される「シクロアルキル」は、（Ｃ３−１４）シクロアルキル、（Ｃ３−１０）シクロアルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキル、（Ｃ８−１０）シクロアルキル、または（Ｃ５−７）シクロアルキルであり得る。代替的に、単独の、または別のラジカルと共に表される「シクロアルキル」は、（Ｃ５）シクロアルキル、（Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ９）シクロアルキル、または（Ｃ１０）シクロアルキルであり得る。
【００４４】
「ビシクロアルキル」は、飽和または部分的に不飽和の、縮合、スピロ、または架橋の二環式環集合を意味する。特定の実施形態において、単独の、または別のラジカルと共に表される「ビシクロアルキル」は、（Ｃ４−１５）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１０）ビシクロアルキル、（Ｃ６−１０）ビシクロアルキル、または（Ｃ８−１０）ビシクロアルキルであり得る。代替的に、単独の、または別のラジカルと共に表される「ビシクロアルキル」は、（Ｃ８）ビシクロアルキル、（Ｃ９）ビシクロアルキル、または（Ｃ１０）ビシクロアルキルであり得る。
【００４５】
「ビシクロアリール」は、集合を含む環のうちの少なくとも１つが芳香族である、縮合、スピロ、または架橋の二環式環集合を意味する。（ＣＸ）ビシクロアリールおよび（ＣＸ−Ｙ）ビシクロアリールは、典型的に、ＸおよびＹが、環に直接結合する二環式環集合における炭素原子の数を示す場合に使用される。特定の実施形態において、単独の、または別のラジカルと共に表される「ビシクロアリール」は、（ａ（Ｃ４−１５）ビシクロアリール、（Ｃ４−１０）ビシクロアリール、（Ｃ６−１０）ビシクロアリール、または（Ｃ８−１０）ビシクロアリールであり得る。代替的に、単独の、または別のラジカルと共に表される「ビシクロアルキル」は、（Ｃ８）ビシクロアリール、（Ｃ９）ビシクロアリール、または（Ｃ１０）ビシクロアリールであり得る。
【００４６】
例えば、「アラルキル」、「アラルコキシ」、または「アリールオキシアルキル」等、単独で、またはより大きな部分の一部として使用される、「アリール」および「アル−」という用語は、Ｃ６〜Ｃ１４芳香族炭化水素を指し、１〜３つの環を含み、それらの各々は、任意に置換される。好ましくは、アリール基は、Ｃ６−１０アリール基である。アリール基は、限定なしに、フェニル、ナフチル、およびアントラセニルを含む。幾つかの実施形態において、アリール環上の２つの隣接する置換基は、介在環原子と一緒になって、Ｏ、Ｎ、およびＳからなる群から選択される０〜３個の環ヘテロ原子を有する、任意に置換される縮合の５〜６員の芳香族、または４〜８員の非芳香族環を形成する。したがって、本明細書で使用される「アリール」という用語は、芳香族環が、ラジカルまたは結合点が芳香族環上にある、１つ以上のヘテロアリール環、脂環式環、またはヘテロシクリル環と縮合する基を含む。かかる縮合環系の非限定的例としては、インドリル、イソインドリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、フルオレニル、インダニル、フェナントリジニル、テトラヒドロナフチル、インドリニル、フェノキサジニル、ベンゾジオキサニル、およびベンゾジオキソリルが挙げられる。アリール基は、単環式、二環式、三環式、または多環式、好ましくは、単環式、二環式、または三環式、より好ましくは、単環式または二環式であり得る。「アリール」という用語は、「アリール基」、「アリール部分」、および「アリール環」という用語と交換可能に使用され得る。
【００４７】
「アラルキル」または「アリールアルキル」基は、アルキル基に共有結合するアリール基を含み、それらのいずれかが、独立して、任意に置換される。好ましくは、アラルキル基は、Ｃ６−１０アリール（Ｃ１−６）アルキル、Ｃ６−１０アリール（Ｃ１−４）アルキル、またはＣ６−１０アリール（Ｃ１−３）アルキルであり、限定なしに、ベンジル、フェネチル、およびナフチルメチルを含む。
【００４８】
単独で、またはより大きな部分の一部として使用される、「ヘテロアリール」および「ヘテロアル−」という用語、例えば、ヘテロアラルキル、または「ヘテロアラルコキシ」は、５〜１４個の環原子、好ましくは５、６、９、または１０個の環原子を有する基、環状配列で共有される６、１０、または１４π電子を有する基、および炭素原子に加えて、１〜４個のヘテロ原子を有する基を指す。「ヘテロ原子」という用語は、窒素、酸素、または硫黄を指し、あらゆる酸化形態の窒素または硫黄、およびあらゆる四級化形態の塩基性窒素を含む。ヘテロアリール基は、限定なしに、チエニル、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリジニル、プリニル、ナフチリジニル、およびプテリジニルを含む。幾つかの実施形態において、ヘテロアリール上の２つの隣接する置換基は、介在環原子と一緒になって、Ｏ、Ｎ、およびＳからなる群から選択される０〜３個の環ヘテロ原子を有する、任意に置換される縮合の５〜６員の芳香族、または４〜８員の非芳香族環を形成する。したがって、本明細書で使用される「ヘテロアリール」および「ヘテロアル−」という用語はまた、ヘテロ芳香族環が、ラジカルまたは結合点がヘテロ芳香族環上にある、１つ以上のアリール環、脂環式環、またはヘテロシクリル環と縮合する基も含む。非限定的例としては、インドリル、イソインドリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、４Ｈ−キノリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、およびピリド［２，３−ｂ］−１，４−オキサジン−３（４Ｈ）−オンが挙げられる。ヘテロアリール基は、単環式、二環式、三環式、または多環式、好ましくは、単環式、二環式、または三環式、より好ましくは、単環式または二環式であり得る。「ヘテロアリール」という用語は、「ヘテロアリール環」、「ヘテロアリール基」、または「ヘテロ芳香族」という用語と交換可能に使用され得、いずれの用語も、任意に置換される環を含む。「ヘテロアラルキル」という用語は、ヘテロアリールによって置換されるアルキル基を指し、そのアルキルおよびヘテロアリール部分は、独立して、任意に置換される。
【００４９】
本明細書で使用される「複素環」、「ヘテロシクリル」、「複素環式ラジカル」、および「複素環式環」という用語は、交換可能に使用され、飽和または部分的に不飽和のいずれかであり、上に定義されるように、炭素原子に加えて、１個以上、好ましくは、１〜４個のヘテロ原子を有する、安定した３〜７員の単環式部分、または縮合７〜１０員もしくは架橋６〜１０員の二環式複素環式部分を指す。複素環の環原子に関して使用される時、「窒素」という用語は、置換された窒素を含む。例として、酸素、硫黄、または窒素から選択される１〜３個のヘテロ原子を有するヘテロシクリル環において、窒素は、Ｎ（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロリルなどで）、ＮＨ（ピロリジニルなどで）、または＋ＮＲ（Ｎ−置換ピロリジニルなどで）であり得る。複素環式環は、安定した構造をもたらすあらゆるヘテロ原子または炭素原子で、そのペンダント基に結合され得、環原子のいずれかは、任意に置換され得る。かかる飽和または部分的に不飽和の複素環式ラジカルの例としては、限定なしに、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ピロリジニル、ピロリドニル、ピペリジニル、ピロリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロキノリニル、オキサゾリジニル、ピペラジニル、ジオキサニル、ジオキソラニル、ジアゼピニル、オキサゼピニル、チアゼピニル、モルホリニル、およびキヌクリジニルが挙げられる。
【００５０】
幾つかの実施形態において、複素環式環上の２つの隣接する置換基は、介在環原子と一緒になって、Ｏ、Ｎ、およびＳからなる群から選択される０〜３個の環ヘテロ原子を有する、任意に置換される縮合の５〜６員の芳香族、または３〜８員の非芳香族環を形成する。したがって、「ヘテロシクル」、「ヘテロシクリル」、「ヘテロシクリル環」、「複素環式基」、「複素環式部分」、および「複素環式ラジカル」という用語は、本明細書において交換可能に使用され、ヘテロシクリル環が、ラジカルまたは結合点がヘテロシクリル環上にある、インドリニル、３Ｈ−インドリル、クロマニル、フェナントリジニル、またはテトラヒドロキノリニル等の、１つ以上のアリール環、ヘテロアリール環、または脂環式環と縮合する基を含む。ヘテロシクリル基は、単環式、二環式、三環式、または多環式、好ましくは、単環式、二環式、または三環式、より好ましくは、単環式または二環式であり得る。「ヘテロシクリルアルキル」という用語は、ヘテロシクリルによって置換されるアルキル基を指し、そのアルキルおよびヘテロシクリル部分は、独立して、任意に置換される。
【００５１】
本明細書で使用される「部分的に不飽和」という用語は、環原子間に少なくとも１つの二重結合または三重結合を含む、環部分を指す。「部分的に不飽和」という用語は、複数の不飽和の箇所を有する環を包含することが意図されるが、本明細書で定義されるように、アリールまたはヘテロアリール部分を含むことは意図されない。
【００５２】
「ハロ脂肪族」、「ハロアルキル」、「ハロアルケニル」、および「ハロアルコキシ」という用語は、場合により、１個以上のハロゲン原子で置換される、脂肪族基、アルキル基、アルケニル基、またはアルコキシ基を指す。本明細書で使用されるとき、「ハロゲン」または「ハロ」という用語は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩを意味する。「フルオロ脂肪族」という用語は、ハロ脂肪族を指し、そのハロゲンは、フルオロである。
【００５３】
「アルキレン」という用語は、二価のアルキル基を指す。「アルキレン鎖」は、ポリメチレン基、すなわち、−（ＣＨ２）ｎ−であり、ｎは、正の整数、好ましくは、１〜６、１〜４、１〜３、１〜２、または２〜３である。置換されたアルキレン鎖は、１個以上のメチレン水素原子が、置換基で置換される、ポリメチレン基である。好適な置換基は、置換された脂肪族基について下に記載されるものを含む。アルキレン鎖はまた、１つ以上の位置で、脂肪族基または置換された脂肪族基で置換され得る。
【００５４】
「アミノ」は、例えば、水素または炭素原子が窒素に結合する、２つの更なる置換基を有する窒素部分を意味する。例えば、代表的なアミノ基には、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨ（（Ｃ１−１０）アルキル）、−Ｎ（（Ｃ１−１０）アルキル）２、−ＮＨ（アリール）、−ＮＨ（ヘテロアリール）、−Ｎ（アリール）２、−Ｎ（ヘテロアリール）２等が含まれる。任意に、窒素と一緒に２つの置換基がまた、環を形成し得る。別途指定されない限り、アミノ部分を含有する本発明の化合物は、それらの保護された誘導体を含み得る。アミノ部分のための好適な保護基には、アセチル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル等が含まれる。
【００５５】
「カルボニル」は、ラジカル−Ｃ（＝Ｏ）−および／または−Ｃ（＝Ｏ）Ｒを意味し、式中、Ｒは、水素または更なる置換基である。カルボニルラジカルは、多様な置換基で更に置換されて、酸、酸ハロゲン化物、アルデヒド、アミド、エステル、およびケトンを含む、異なるカルボニル基を形成し得ることに留意する。
【００５６】
「カルボキシ」は、ラジカル−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−および／または−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲを意味し、式中、Ｒは、水素または更なる置換基である。カルボキシ部分を含有する本発明の化合物は、それらの保護された、すなわち、酸素が保護基で置換される、誘導体を含み得ることに留意する。カルボキシ部分のための好適な保護基には、ベンジル、ｔｅｒｔ−ブチル等が含まれる。
【００５７】
「シアノ」は、ラジカル−ＣＮを意味する。
【００５８】
「ニトロ」は、ラジカル−ＮＯ２を意味する。
【００５９】
「ヒドロキシ」は、ラジカル−ＯＨを意味する。
【００６０】
「イミノ」は、ラジカル−ＣＲ（＝ＮＲ’）および／または−Ｃ（＝ＮＲ’）−を意味し、式中、ＲおよびＲ’は、各々独立して、水素または更なる置換基である。
【００６１】
「オキシ」は、ラジカル−Ｏ−または−ＯＲを意味し、式中、Ｒは、水素または更なる置換基である。したがって、オキシラジカルは、多様な置換基で更に置換されて、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシまたはカルボニルオキシを含む、異なるオキシ基を形成し得ることに留意する。
【００６２】
「スルフィニル」は、ラジカル−ＳＯ−および／または−ＳＯ−Ｒを意味し、式中、Ｒは、水素または更なる置換基である。スルフィニルラジカルは、多様な置換基で更に置換されて、スルフィン酸、スルフィンアミド、スルフィニルエステル、およびスルホキシドを含む、異なるスルフィニル基を形成し得ることに留意する。
【００６３】
「スルホニル」は、ラジカル−ＳＯ２−および／または−ＳＯ２−Ｒを意味し、式中、Ｒは、水素または更なる置換基である。スルホニルラジカルは、多様な置換基で更に置換されて、スルホン酸、スルホンアミド、スルホン酸エステル、およびスルホンを含む、異なるスルホニル基を形成し得ることに留意する。
【００６４】
「チオ」は、硫黄による酸素の置換を表し、−ＳＲ、−Ｓ−、および＝Ｓ含有基を含むが、これらに限定されない。
【００６５】
「チオアルキル」は、アルキル鎖を形成する炭素原子のうちの１個以上が硫黄原子で置換される場所（−Ｓ−または−Ｓ−Ｒ、式中、Ｒは、水素または更なる置換基である）を除いて、上に定義される、アルキルを意味する。例えば、チオ（Ｃ１−１０）アルキルは、鎖を含む１〜１０個の炭素および１個以上の硫黄原子を含む鎖を指す。
【００６６】
「チオカルボニル」は、ラジカル−Ｃ（＝Ｓ）−および／または−Ｃ（＝Ｓ）−Ｒを意味し、式中、Ｒは、水素または更なる置換基である。チオカルボニルラジカルは、多様な置換基で更に置換されて、チオ酸、チオアミド、チオエステル、およびチオケトンを含む、異なるチオカルボニル基を形成し得ることに留意する。
【００６７】
「体内で水素に変換可能な置換基」は、加水分解および水素化分解を含むが、これらに限定されない酵素学的または化学的手段によって水素原子に変換可能である、任意の基を意味する。例としては、アシル基、オキシカルボニル基を有する基、アミノ酸残基、ペプチド残基、ｏ−ニトロフェニルスルフェニル、トリメチルシリル、テトラヒドロ−ピラニル、ジフェニルホスフィニル等の加水分解性基が挙げられる。アシル基の例としては、ホルミル、アセチル、トリフルオロアセチル等が挙げられる。オキシカルボニル基を有する基の例としては、エトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル［（ＣＨ３）３Ｃ−ＯＣＯ−］、ベンジルオキシカルボニル、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、ビニルオキシカルボニル、β−（ｐ−トルエンスルホニル）エトキシカルボニル等が挙げられる。好適なアミノ酸残基の例としては、アミノ酸残基それ自体、および保護基で保護されるアミノ酸残基が挙げられる。好適なアミノ酸残基には、Ｇｌｙ（グリシン）、Ａｌａ（アラニン、ＣＨ３ＣＨ（ＮＨ２）ＣＯ−）、Ａｒｇ（アルギニン）、Ａｓｎ（アスパラギン）、Ａｓｐ（アスパラギン酸）、Ｃｙｓ（システイン）、Ｇｌｕ（グルタミン酸）、Ｈｉｓ（ヒスチジン）、Ｉｌｅ（イソロイシン）、Ｌｅｕ（ロイシン、（ＣＨ３）２ＣＨＣＨ２ＣＨ（ＮＨ２）ＣＯ−）、Ｌｙｓ（リジン）、Ｍｅｔ（メチオニン）、Ｐｈｅ（フェニルアラニン）、Ｐｒｏ（プロリン）、Ｓｅｒ（セリン）、Ｔｈｒ（スレオニン）、Ｔｒｐ（トリプトファン）、Ｔｙｒ（チロシン）、Ｖａｌ（バリン）、Ｎｖａ（ノルバリン）、Ｈｓｅ（ホモセリン）、４−Ｈｙｐ（４−ヒドロキシプロリン）、５−Ｈｙｌ（５−ヒドロキシリジン）、Ｏｒｎ（オルニチン）、およびβ−Ａｌａの残基が含まれるが、これらに限定されない。好適な保護基の例としては、アシル基（ホルミルおよびアセチル等）、アリールメチルオキシカルボニル基（ベンジルオキシカルボニルおよびｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル等）、ｔ−ブトキシカルボニル基［（ＣＨ３）３Ｃ−ＯＣＯ−］等を含む、ペプチド合成において典型的に用いられる基が挙げられる。好適なペプチド残基には、上述のアミノ酸残基のうちの２〜５つ、および任意に２〜３つを含むペプチド残基が含まれる。かかるペプチド残基の例としては、Ａｌａ−Ａｌａ［ＣＨ３ＣＨ（ＮＨ２）ＣＯ−ＮＨＣＨ（ＣＨ３）ＣＯ−］、Ｇｌｙ−Ｐｈｅ、Ｎｖａ−Ｎｖａ、Ａｌａ−Ｐｈｅ、Ｇｌｙ−Ｇｌｙ、Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ、Ａｌａ−Ｍｅｔ、Ｍｅｔ−Ｍｅｔ、Ｌｅｕ−Ｍｅｔ、およびＡｌａ−Ｌｅｕ等のペプチドの残基が挙げられるが、これらに限定されない。これらのアミノ酸またはペプチドの残基は、Ｄ型、Ｌ型、またはそれらの混合の立体科学的配置で存在し得る。加えて、アミノ酸またはペプチド残基は、不斉炭素原子を有してもよい。不斉炭素原子を有する好適なアミノ酸残基の例としては、Ａｌａ、Ｌｅｕ、Ｐｈｅ、Ｔｒｐ、Ｎｖａ、Ｖａｌ、Ｍｅｔ、Ｓｅｒ、Ｌｙｓ、Ｔｈｒ、およびＴｙｒの残基が挙げられる。不斉炭素原子を有するペプチド残基には、不斉炭素原子を有する１つ以上の構成アミノ酸残基を有するペプチド残基が含まれる。好適なアミノ酸保護基の例としては、アシル基（��ルミルおよびアセチル等）、アリールメチルオキシカルボニル基（ベンジルオキシカルボニルおよびｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル等）、ｔ−ブトキシカルボニル基［（ＣＨ３）３Ｃ−ＯＣＯ−］等を含む、ペプチド合成において典型的に用いられる基が挙げられる。「体内で水素に変換可能な」置換基の他の例としては、還元的に排除可能な水素化分解性基が挙げられる。好適な還元的に排除可能な水素化分解性基の例としては、アリールスルホニル基（ｏ−トルエンスルホニル等）；フェニルまたはベンジルオキシで置換されるメチル基（ベンジル、トリチル、およびベンジルオキシメチル等）；アリールメトキシカルボニル基（ベンジルオキシカルボニルおよびｏ−メトキシ−ベンジルオキシカルボニル等）；ならびにハロゲノ  エトキシカルボニル基（β，β，β−トリクロロエトキシカルボニルおよびβ−ヨードエトキシカルボニル等）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００６８】
破線の結合により表される式を有する化合物は、下に例証され、示されるように、任意に０、１つ、またはそれを超える二重結合を有する、式を含むことが意図される：
【化２】
2014516992.tif 000002
【００６９】
本明細書で使用される「置換される」という用語は、示される部分の水素ラジカルが、指定される置換基のラジカルで置換されることを意味するが、但し、置換が、安定した、または化学的に実現可能である化合物をもたらすことを条件とする。本明細書で使用される「１つ以上の置換基」という句は、利用可能な結合部位の数に基づく、１から可能な置換基の最大数と等しい多くの置換基を指すが、但し、上記の安定性および化学的実現可能性の条件が満たされることを条件とする。特に記載のない限り、任意に置換される基は、基の各々置換可能な位置で置換基を有し得、置換基は、同一か、または異なるかのいずれかであり得る。
【００７０】
アリール（アラルキル、アラルコキシ、アリールオキシアルキル等のアリール部分を含む）基、またはヘテロアリール（ヘテロアラルキルおよびヘテロアラルコキシ等のヘテロアリール部分を含む）基は、１つ以上の置換基を含有し得る。アリール基またはヘテロアリール基の不飽和炭素原子上の好適な置換基の例としては、−ハロ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｒ＊、−Ｃ（Ｒ＊）＝Ｃ（Ｒ＊）２、−Ｃ≡Ｃ−Ｒ＊、−ＯＲ＊、−ＳＲ゜、−Ｓ（Ｏ）Ｒ゜、−ＳＯ２Ｒ゜、−ＳＯ３Ｒ゜、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｎ（Ｒ＋）２、−ＮＲ＋Ｃ（Ｏ）Ｒ＊、−ＮＲ＋Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ＋）２、−ＮＲ＋ＣＯ２Ｒ゜、−Ｏ−ＣＯ２Ｒ＊、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ＊、−ＣＯ２Ｒ＊、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ＊、−Ｃ（Ｏ）Ｒ＊、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ＋）Ｃ（＝ＮＲ＋）−Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｎ（Ｒ＋）Ｃ（＝ＮＲ＋）−Ｎ（Ｒ＋）−Ｃ（Ｏ）Ｒ＊、−Ｃ（＝ＮＲ＋）−Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｃ（＝ＮＲ＋）−ＯＲ＊、−Ｎ（Ｒ＋）−Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｎ（Ｒ＋）Ｃ（＝ＮＲ＋）−Ｎ（Ｒ＋）２、−ＮＲ＋ＳＯ２Ｒ゜、−ＮＲ＋ＳＯ２Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ＊）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ＊）２、−Ｏ−Ｐ（Ｏ）−ＯＲ＊、および−Ｐ（Ｏ）（ＮＲ＋）−Ｎ（Ｒ＋）２が挙げられるか、または２つの隣接する置換基は、それらの介在原子と一緒になって、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群から選択される０〜３個の環原子を有する、５〜６員の不飽和または部分的に不飽和の環を形成する。
【００７１】
アリール（アラルキル、アラルコキシ、アリールオキシアルキル等のアリール部分を含む）基、またはヘテロアリール（ヘテロアラルキルおよびヘテロアラルコキシ等のヘテロアリール部分を含む）基は、１つ以上の置換基を含有し得る。アリール基またはヘテロアリール基の不飽和炭素原子上の好適な置換基の例としては、−ハロ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｒ＊、−Ｃ（Ｒ＊）＝Ｃ（Ｒ＊）２、−Ｃ≡Ｃ−Ｒ＊、−ＯＲ＊、−ＳＲ゜、−Ｓ（Ｏ）Ｒ゜、−ＳＯ２Ｒ゜、−ＳＯ３Ｒ゜、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｎ（Ｒ＋）２、−ＮＲ＋Ｃ（Ｏ）Ｒ＊、−ＮＲ＋Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ＋）２、−ＮＲ＋ＣＯ２Ｒ゜、−Ｏ−ＣＯ２Ｒ＊、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ＊、−ＣＯ２Ｒ＊、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ＊、−Ｃ（Ｏ）Ｒ＊、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ＋）Ｃ（＝ＮＲ＋）−Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｎ（Ｒ＋）Ｃ（＝ＮＲ＋）−Ｎ（Ｒ＋）−Ｃ（Ｏ）Ｒ＊、−Ｃ（＝ＮＲ＋）−Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｃ（＝ＮＲ＋）−ＯＲ＊、−Ｎ（Ｒ＋）−Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｎ（Ｒ＋）Ｃ（＝ＮＲ＋）−Ｎ（Ｒ＋）２、−ＮＲ＋ＳＯ２Ｒ゜、−ＮＲ＋ＳＯ２Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ＊）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ＊）２、−Ｏ−Ｐ（Ｏ）−ＯＲ＊、および−Ｐ（Ｏ）（ＮＲ＋）−Ｎ（Ｒ＋）２が挙げられるか、または２つの隣接する置換基は、それらの介在原子と一緒になって、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群から選択される０〜３個の環原子を有する、５〜６員の不飽和または部分的に不飽和の環を形成する。
【００７２】
各Ｒ＋は、独立して、水素であるか、または任意に置換される脂肪族基、アリール基、ヘテロアリール基、もしくはヘテロシクリル基であるか、あるいは同じ窒素原子上の２つのＲ＋は、窒素原子と一緒になって、窒素原子に加えて、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される０〜２個の環ヘテロ原子を有する、５〜８員の芳香族または非芳香族の環を形成する。各Ｒ＊は、独立して、水素であるか、または任意に置換される脂肪族基、アリール基、ヘテロアリール基、もしくはヘテロシクリル基である。各Ｒ゜は、任意に置換される脂肪族基またはアリール基である。
【００７３】
脂肪族基または非芳香族複素環式環は、１つ以上の置換基で置換され得る。脂肪族基のまたは非芳香族複素環式環の飽和炭素上の好適な置換基の例としては、限定なしに、アリール基またはヘテロアリール基の不飽和炭素について上に列挙される基、および次の基が挙げられる：＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｃ（Ｒ＊）２、＝Ｎ−Ｎ（Ｒ＊）２、＝Ｎ−ＯＲ＊、＝Ｎ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ＊、＝Ｎ−ＮＨＣＯ２Ｒ゜、＝Ｎ−ＮＨＳＯ２Ｒ゜、または＝Ｎ−Ｒ＊（式中、各Ｒ＊およびＲ゜は、上に定義される通りである）。
【００７４】
非芳香族複素環式環の窒素原子上の適切な置換基は、−Ｒ＊、−Ｎ（Ｒ＊）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ＊、−ＣＯ２Ｒ＊、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ＊−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ＊、−ＳＯ２Ｒ＊、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ＊）２、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ＊）２、−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（Ｒ＊）２、および−ＮＲ＊ＳＯ２Ｒ＊を含み、各Ｒ＊は、上に定義される通りである。
【００７５】
特に記載のない限り、本明細書に示される構造は、１つ以上の同位体的に濃縮された原子の存在下でのみ異なる化合物を含むものとする。例えば、重水素もしくはトリチウムによる水素原子の置換、または１３Ｃ−もしくは１４Ｃ濃縮炭素による炭素原子の置換を除いて本構造を有する化合物は、本発明の範囲内である。
【００７６】
本明細書に記載される特定の化合物は、互変異性形態で存在し得、化合物の全てのかかる互変異性形態は、本発明の範囲内であることを当業者は理解するであろう。特に記載のない限り、本明細書に示される構造は、構造の全ての立体化学形態、すなわち、各不斉中心のＲ配置およびＳ配置を含むものとする。したがって、本発明の化合物の単一の立体化学異性体ならびにエナンチオマーおよびジアステオロマー混合物は、本発明の範囲内である。
【００７７】
ＭＥＫの酵素活性を阻害することができる任意の分子が、本発明の方法、薬学的組成物、およびキットにおいて使用され得る。幾つかの実施形態において、ＭＥＫ阻害剤は、低分子量化合物である。かかる化合物の例としては、全て参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる、２０１１年４月２０日に出願された国際公開第０８／０７９８１４号、国際公開第１０／０５９５０３号、および米国出願第６１／４７７，１９６号に開示される化合物、３−［（２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］−６−フルオロ−５−［（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ］−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４，７（３Ｈ，８Ｈ）−ジオン（ＴＡＫ−７３３）、ＰＤ９８０５９、Ｕ０１２６、Ｒｏ  ０９−２２１０、ＣＩ−１０４０（Ｐｆｉｚｅｒ−かつてはＰＤ１８４３５２）、ＰＤ０３２５９０１（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＡＺＤ６２４４（Ａｒｒａｙ  ＢｉｏＰｈａｒｍａ／ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ−かつてはＡＲＲＹ−１４２８８６）、ＧＤＣ−０９７３（Ｅｘｅｌｉｘｉｓ／Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ−かつてはＸＬ５１８）、ＡＲ−１１９／ＲＤＥＡ１１９（Ａｒｄｅａ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ／Ｂａｙｅｒ−かつてはＢＡＹ  ８６９７６６）、ＧＳＫ１１２０２１２（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、ＡＺＤ８３３０（Ａｒｒａｙ  ＢｉｏＰｈａｒｍａ／ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ＲＯ５１２６７６６、ＲＯ４９８７６５５、ＲＯ４９２７３５０、ＲＯ５０６８７６０（Ｈｏｆｆｍａｎｎ  Ｌａ  Ｒｏｃｈｅ）、ＡＳ７０３０２６、ＡＳ−７０１１７３、およびＡＳ−７０１２５５（ＥＭＤ  Ｓｅｒｏｎｏ）が挙げられるが、これらに限定されない。また、これらの化合物のいずれかの溶媒和および水和形態も、本発明の方法、薬学的組成物、およびキットにおいて使用するのに好適である。また、この化合物のいずれかの薬学的に許容される塩、ならびにかかる塩の溶媒和および水和形態も、本発明の方法、薬学的組成物、およびキットにおいて使用するのに好適である。これらのＭＥＫ阻害剤は、本明細書で参照される参考文献に詳述される合成方法を含むが、これらに限定されない、有機合成の分野の専門家に周知の多くの方式で調製することができる。
【００７８】
幾つかの実施形態において、本発明のＭＥＫ阻害剤は、ＡＴＰ競合性ＭＥＫ阻害剤、非ＡＴＰ競合性ＭＥＫ阻害剤、またはＡＴＰ不競合性ＭＥＫ阻害剤である。ある種の実施形態において、ＭＥＫ阻害剤は、非ＡＴＰ競合性アロステリック阻害剤である。他の実施形態において、ＭＥＫ阻害剤は、例えば、ｍＲＮＡ安定性または翻訳に干渉することによって、遺伝子発現を阻害する。幾つかの他の実施形態において、ＭＥＫ阻害剤は、短干渉ＲＮＡとしても知られる低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）、サイレンシングＲＮＡ、短ヘアピンＲＮＡ（ｓｈＲＮＡ）、または低分子ヘアピンＲＮＡである。
【００７９】
ＭＥＫ阻害剤は、ＭＥＫに選択的に結合する、かつ／またはそれを選択的に阻害するそれらの能力について、体外または体内でアッセイすることができる。体外アッセイは、基質タンパク質またはペプチドをリン酸化するＭＥＫの能力の選択的阻害を決定するためのアッセイを含む。代替的な体外アッセイは、ＭＥＫに選択的に結合する化合物の能力を定量化する。選択的阻害剤結合は、結合前に阻害剤を放射性標識し、阻害剤／ＭＥＫ複合体を単離し、放射性標識結合量を決定することによって測定され得る。代替的に、選択的阻害剤結合は、新たな阻害剤が既知の放射性リガンドに結合するＭＥＫと共にインキュベートされる、競合実験を実行することによって決定され得る。化合物はまた、ＭＥＫ活性によって媒介される細胞または生理学的機能に影響を及ぼすそれらの能力についてもアッセイすることができる。それらの活性の各々についてのアッセイは、当該技術分野において既知である。
【００８０】
幾つかの実施形態において、ＭＥＫ阻害剤は、式（Ｉ）：
【化４】
2014516992.tif 000003
（Ｉ）
によって表される化合物であるか、またはその薬学的に許容される塩であり、
式中、
Ｘ１およびＸ２は、各々独立して、ＣＲ６Ｒ７、ＣＯ、ＣＳおよびＮＲ８からなる群から選択され、
Ｘ３およびＸ４は、各々独立して、ＣＲ７およびＮからなる群から選択され、
Ｘ５は、ＣＲ６Ｒ７、ＣＳおよびＮＲ８からなる群から選択され、
Ｒ１は、各々が置換されているか、または置換されていない、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、およびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択され、
Ｒ２は、水素であるか、または体内で水素に変換可能な置換基であり、
Ｒ３は、水素、各々が置換されているか、または置換されていない、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、アルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル、アミノ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、アミノ（Ｃ１−１０）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、およびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択されるが、但し、Ｒ３が、それが結合する原子が二重結合の一部を形成するときに不在であることを条件とし、
Ｒ４は、水素、各々が置換されているか、または置換されていない、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、（Ｃ４−１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、アミド、（Ｃ１−１０）アルキルアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル、アミド（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ１−１０）アザアルキル、イミノ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、およびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択されるが、但し、Ｒ４が、それが結合する原子が二重結合の一部を形成するときに不在であることを条件とし、
Ｒ５は、水素、各々が置換されているか、または置換されていない、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、アミノ（Ｃ１−１０）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、およびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択されるか、またはＲ５およびＲ４は、一緒になって、置換もしくは非置換の環を形成するが、但し、Ｒ５が、それが結合する原子が二重結合の一部を形成するときに不在であることを条件とし、
Ｒ６およびＲ７は、各々独立して、水素、各々が置換されているか、または置換されていない、ハロ、シアノ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、アミノ（Ｃ１−１０）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、およびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択されるか、またはＲ７およびＲ５は、一緒になって、置換もしくは非置換の環を形成するが、但し、Ｒ７が、それが結合する原子が二重結合の一部を形成するときに不在であることを条件とし、
Ｒ８は、水素、各々が置換されているか、または置換されていない、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、（Ｃ４−１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ１−１０）アザアルキル、イミノ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、およびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択されるが、但し、Ｒ８が、それが結合する原子が二重結合の一部を形成するときに不在であることを条件とする。
【００８１】
幾つかの他の実施形態において、ＭＥＫ阻害剤は、式（ＩＡ）：
【化６】
2014516992.tif 000004
によって表される化合物、またはその互変異性体、鏡像異性体、もしくは薬学的に許容される塩であり、式中、
Ｘ１は、ＣＲ６であり、
Ｘ５は、ＣＲ６であり、
Ｒ１は、置換されていないか、または利用可能な原子価を通じて、ハロ；ニトロ；シアノ；水素および（Ｃ１−１０）アルキルからなる群から選択される置換基を有するチオ；ヒドロキシ；任意にハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、アミノ、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、および（Ｃ４−１２）アリールからなる群から選択される置換基を有する（Ｃ１−１０）アルコキシ自体；（Ｃ４−１２）アリールオキシ；水素および（Ｃ１−１０）アルキルからなる群から選択される置換基を有するオキシカルボニル；任意に（Ｃ１−１０）アルキルを有するアミノカルボニル自体；任意に（Ｃ１−１０）アルキルを有するアミノ自体；任意に（Ｃ１−１０）アルキルを有する（Ｃ１−１０）アルキルアミノ自体；（Ｃ１−１０）アルキルおよび（Ｃ３−１２）シクロアルキルからなる群から選択される置換基を有するスルホニル；（Ｃ１−１０）アルキルおよび（Ｃ３−１２）シクロアルキルからなる群から選択される置換基を有するスルフィニル；任意にハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、アミノ、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、および（Ｃ４−１２）アリールからなる群から選択される置換基を有する（Ｃ１−１０）アルキル自体；任意にニトロ、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、アミノ、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、および（Ｃ４−１２）アリールからなる群から選択される置換基を有するハロ（Ｃ１−１０）アルキル自体；任意にハロ、ニトロ、シアノ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、アミノ、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、および（Ｃ４−１２）アリールからなる群から選択される置換基を有するヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル自体；（Ｃ３−１２）シクロアルキル；ならびに任意にハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、アミノ、および（Ｃ３−１２）シクロアルキルからなる群から選択される置換基を有する（Ｃ４−１２）アリール自体からなる群から選択される１つ以上の置換基で置換される、（Ｃ４−１２）アリールであり、
Ｒ３は、水素；ヒドロキシ；置換されていないか、または利用可能な原子価を通じて、ハロ；ニトロ；シアノ；水素および（Ｃ１−１０）アルキルからなる群から選択される置換基を有するチオ；ヒドロキシ；任意にハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、アミノ、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、および（Ｃ４−１２）アリールからなる群から選択される置換基を有する（Ｃ１−１０）アルコキシ自体；（Ｃ４−１２）アリールオキシ；水素および（Ｃ１−１０）アルキルからなる群から選択される置換基を有するオキシカルボニル；任意に（Ｃ１−１０）アルキルを有するアミノカルボニル自体；任意に（Ｃ１−１０）アルキルを有するアミノ自体；任意に（Ｃ１−１０）アルキルを有する（Ｃ１−１０）アルキルアミノ自体；（Ｃ３−１２）シクロアルキル；ならびに任意にハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、アミノ、および（Ｃ３−１２）シクロアルキルからなる群から選択される置換基を有する（Ｃ４−１２）アリール自体からなる群から選択される１つ以上の置換基で置換される、（Ｃ１−１０）アルコキシ；置換されていないか、または利用可能な原子価を通じて、ハロ；ニトロ；シアノ；水素および（Ｃ１−１０）アルキルからなる群から選択される置換基を有するチオ；任意にハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、アミノ、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、および（Ｃ４−１２）アリールからなる群から選択される置換基を有する（Ｃ１−１０）アルコキシ自体；（Ｃ４−１２）アリールオキシ；水素および（Ｃ１−１０）アルキルからなる群から選択される置換基を有するオキシカルボニル；任意に（Ｃ１−１０）アルキルを有するアミノカルボニル自体；任意に（Ｃ１−１０）アルキルを有するアミノ自体；任意に（Ｃ１−１０）アルキルを有する（Ｃ１−１０）アルキルアミノ自体；（Ｃ３−１２）シクロアルキル；ならびに任意にハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、アミノ、および（Ｃ３−１２）シクロアルキルからなる群から選択される置換基を有する（Ｃ４−１２）アリール自体からなる群から選択される１つ以上の置換基で置換される、ヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルコキシ；置換されていないか、または利用可能な原子価を通じて、ハロ；ニトロ；シアノ；水素および（Ｃ１−１０）アルキルからなる群から選択される置換基を有するチオ；ヒドロキシ；任意にハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、アミノ、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、および（Ｃ４−１２）アリールからなる群から選択される置換基を有する（Ｃ１−１０）アルコキシ自体；（Ｃ４−１２）アリールオキシ；水素および（Ｃ１−１０）アルキルからなる群から選択される置換基を有するオキシカルボニル自体；任意に（Ｃ１−１０）アルキルを有するアミノカルボニル自体；任意に（Ｃ１−１０）アルキルを有するアミノ自体；任意に（Ｃ１−１０）アルキルを有する（Ｃ１−１０）アルキルアミノ自体；（Ｃ３−１２）シクロアルキル；ならびに任意にハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、アミノ、および（Ｃ３−１２）シクロアルキルからなる群から選択される置換基を有する（Ｃ４−１２）アリール自体からなる群から選択される１つ以上の置換基で置換される、（Ｃ１−１０）アルキル；置換されていないか、または利用可能な原子価を通じて、ニトロ；シアノ；水素および（Ｃ１−１０）アルキルからなる群から選択される置換基を有するチオ；ヒドロキシ；任意にハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、アミノ、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、および（Ｃ４−１２）アリールからなる群から選択される置換基を有する（Ｃ１−１０）アルコキシ自体；（Ｃ４−１２）アリールオキシ；水素および（Ｃ１−１０）アルキルからなる群から選択される置換基を有するオキシカルボニル；任意に（Ｃ１−１０）アルキルを有するアミノカルボニル自体；任意に（Ｃ１−１０）アルキルを有するアミノ自体；任意に（Ｃ１−１０）アルキルを有する（Ｃ１−１０）アルキルアミノ自体；（Ｃ３−１２）シクロアルキル；ならびに任意にハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、アミノ、および（Ｃ３−１２）シクロアルキルからなる群から選択される置換基を有する（Ｃ４−１２）アリール自体からなる群から選択される１つ以上の置換基で置換される、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル；置換されていないか、または利用可能な原子価を通じて、ハロ；ニトロ；シアノ；水素および（Ｃ１−１０）アルキルからなる群から選択される置換基を有するチオ；任意にハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、アミノ、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、および（Ｃ４−１２）アリールからなる群から選択される置換基を有する（Ｃ１−１０）アルコキシ自体；（Ｃ４−１２）アリールオキシ；水素および（Ｃ１−１０）アルキルからなる群から選択される置換基を有するオキシカルボニル；任意に（Ｃ１−１０）アルキルを有するアミノカルボニル自体；任意に（Ｃ１−１０）アルキルを有するアミノ自体；任意に（Ｃ１−１０）アルキルを有する（Ｃ１−１０）アルキルアミノ自体；（Ｃ３−１２）シクロアルキル；ならびに任意にハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、アミノ、および（Ｃ３−１２）シクロアルキルからなる群から選択される置換基を有する（Ｃ４−１２）アリール自体からなる群から選択される１つ以上の置換基で置換される、ヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル；置換されていないか、または利用可能な原子価を通じて、ハロ；ニトロ；シアノ；水素および（Ｃ１−１０）アルキルからなる群から選択される置換基を有するチオ；ヒドロキシ；任意にハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、アミノ、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、および（Ｃ４−１２）アリールからなる群から選択される置換基を有する（Ｃ１−１０）アルコキシ自体；（Ｃ４−１２）アリールオキシ；水素および（Ｃ１−１０）アルキルからなる群から選択される置換基を有するオキシカルボニル；任意に（Ｃ１−１０）アルキルを有するアミノカルボニル自体；（Ｃ３−１２）シクロアルキル；ならびに任意にハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、アミノ、および（Ｃ３−１２）シクロアルキルからなる群から選択される置換基を有する（Ｃ４−１２）アリール自体からなる群から選択される１つ以上の置換基で置換される、アミノ（Ｃ１−１０）アルキル；置換されていないか、または利用可能な原子価を通じて、ハロ；ニトロ；シアノ；水素および（Ｃ１−１０）アルキルからなる群から選択される置換基を有するチオ；ヒドロキシ；任意にハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、アミノ、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、および（Ｃ４−１２）アリールからなる群から選択される置換基を有する（Ｃ１−１０）アルコキシ自体；（Ｃ４−１２）アリールオキシ；水素および（Ｃ１−１０）アルキルからなる群から選択される置換基を有するオキシカルボニル；任意に（Ｃ１−１０）アルキルを有するアミノカルボニル自体；任意に（Ｃ１−１０）アルキルを有するアミノ自体；任意に（Ｃ１−１０）アルキルを有する（Ｃ１−１０）アルキルアミノ自体；ならびに任意にハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、アミノ、および（Ｃ３−１２）シクロアルキルからなる群から選択される置換基を有する（Ｃ４−１２）アリール自体からなる群から選択される１つ以上の置換基で置換される、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル；ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキルであって、前記ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキルが、ピペリジル、４−モルホリニル、４−ピペラジニル、ピロリジニル、ｌ，３−ジオキサニル、および１，４−ジオキサニルからなる群から選択され、かつ、置換されていないか、または利用可能な原子価を通じて、ハロ；ニトロ；シアノ；水素および（Ｃ１−１０）アルキルからなる群から選択される置換基を有するチオ；ヒドロキシ；任意にハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、アミノ、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、および（Ｃ４−１２）アリールからなる群から選択される置換基を有する（Ｃ１−１０）アルコキシ自体；（Ｃ４−１２）アリールオキシ；水素および（Ｃ１−１０）アルキルからなる群から選択される置換基を有するオキシカルボニル；任意に（Ｃ１−１０）アルキルを有するアミノカルボニル自体；任意に（Ｃ１−１０）アルキルを有するアミノ自体；任意に（Ｃ１−１０）アルキルを有する（Ｃ１−１０）アルキルアミノ自体；（Ｃ３−１２）シクロアルキル；ならびに任意にハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、アミノ、および（Ｃ３−１２）シクロアルキルからなる群から選択される置換基を有する（Ｃ４−１２）アリール自体からなる群から選択される１つ以上の置換基で置換される、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル；置換されていないか、または利用可能な原子価を通じて、ハロ；ニトロ；シアノ；水素および（Ｃ１−１０）アルキルからなる群から選択される置換基を有するチオ；ヒドロキシ；任意にハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、アミノ、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、および（Ｃ４−１２）アリールからなる群から選択される置換基を有する（Ｃ１−１０）アルコキシ自体；（Ｃ４−１２）アリールオキシ；水素および（Ｃ１−１０）アルキルからなる群から選択される置換基を有するオキシカルボニル；任意に（Ｃ１−１０）アルキルを有するアミノカルボニル自体；任意に（Ｃ１−１０）アルキルを有するアミノ自体；任意に（Ｃ１−１０）アルキルを有する（Ｃ１−１０）アルキルアミノ自体；
（Ｃ３−１２）シクロアルキル；ならびに任意にハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、アミノ、および（Ｃ３−１２）シクロアルキルからなる群から選択される置換基を有する（Ｃ４−１２）アリール自体からなる群から選択される１つ以上の置換基で置換される、アリール（Ｃ１−１０）アルキル；ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキルであって、前記ヘテロアリールが、フリル、イミダゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリニル、チアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、トリアゾリル、およびテトラゾリルからなる群から選択され、かつ、置換されていないか、または利用可能な原子価を通じて、ハロ；ニトロ；シアノ；水素および（Ｃ１−１０）アルキルからなる群から選択される置換基を有するチオ；ヒドロキシ；任意にハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、アミノ、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、および（Ｃ４−１２）アリールからなる群から選択される置換基を有する（Ｃ１−１０）アルコキシ自体；（Ｃ４−１２）アリールオキシ；水素および（Ｃ１−１０）アルキルからなる群から選択される置換基を有するオキシカルボニル；任意に（Ｃ１−１０）アルキルを有するアミノカルボニル自体；任意に（Ｃ１−１０）アルキルを有するアミノ自体；任意に（Ｃ１−１０）アルキルを有する（Ｃ１−１０）アルキルアミノ自体；（Ｃ３−１２）シクロアルキル；ならびに任意にハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、アミノ、および（Ｃ３−１２）シクロアルキルからなる群から選択される置換基を有する（Ｃ４−１２）アリール自体からなる群から選択される１つ以上の置換基で置換される、ヘテロアリール；置換されていないか、または利用可能な原子価を通じて、ハロ；ニトロ；シアノ；任意にハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、アミノ、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、および（Ｃ４−１２）アリールからなる群から選択される置換基を有する（Ｃ１−１０）アルコキシ自体；ならびに（Ｃ１−１０）アルキルからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換される、（Ｃ３−１２）シクロアルキル；置換されていないか、または利用可能な原子価を通じて、ハロ；ニトロ；シアノ；水素および（Ｃ１−１０）アルキルからなる群から選択される置換基を有するチオ；任意にハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、アミノ、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、および（Ｃ４−１２）アリールからなる群から選択される置換基を有する（Ｃ１−１０）アルコキシ自体；（Ｃ４−１２）アリールオキシ；水素および（Ｃ１−１０）アルキルからなる群から選択される置換基を有するオキシカルボニル；任意に（Ｃ１−１０）アルキルを有するアミノカルボニル自体；任意に（Ｃ１−１０）アルキルを有するアミノ自体；任意に（Ｃ１−１０）アルキルを有する（Ｃ１−１０）アルキルアミノ自体；（Ｃ１−１０）アルキルおよび（Ｃ３−１２）シクロアルキルからなる群から選択される置換基を有するスルホニル；（Ｃ１−１０）アルキルおよび（Ｃ３−１２）シクロアルキルからなる群から選択される置換基を有するスルフィニル；任意にハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、アミノ、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、および（Ｃ４−１２）アリールからなる群から選択される置換基を有する（Ｃ１−１０）アルキル自体；任意にニトロ、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、アミノ、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、および（Ｃ４−１２）アリールからなる群から選択される置換基を有するハロ（Ｃ１−１０）アルキル自体；任意にハロ、ニトロ、シアノ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、アミノ、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、および（Ｃ４−１２）アリールからなる群から選択される置換基を有するヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル自体；ならびに任意にハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、アミノ、および（Ｃ３−１２）シクロアルキルからなる群から選択される置換基を有する（Ｃ４−１２）アリール自体からなる群から選択される１つ以上の置換基で置換される、（Ｃ４−１２）アリール；ヘテロ（Ｃｌ−１０）アリールであって、前記ヘテロアリールが、フリル、イミダゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリニル、チアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、トリアゾリル、およびテトラゾリルからなる群から選択され、かつ、置換されていないか、または利用可能な原子価を通じて、ハロ；ニトロ；シアノ；水素および（Ｃ１−１０）アルキルからなる群から選択される置換基を有するチオ；ヒドロキシ；任意にハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、アミノ、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、および（Ｃ４−１２）アリールからなる群から選択される置換基を有する（Ｃ１−１０）アルコキシ自体；（Ｃ４−１２）アリールオキシ；水素および（Ｃ１−１０）アルキルからなる群から選択される置換基を有するオキシカルボニル；任意に（Ｃ１−１０）アルキルを有するアミノカルボニル自体；任意に（Ｃ１−１０）アルキルを有するアミノ自体；任意に（Ｃ１−１０）アルキルを有する（Ｃ１−１０）アルキルアミノ自体；（Ｃ３−１２）シクロアルキル；ならびに任意にハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、アミノ、および（Ｃ３−１２）シクロアルキルからなる群から選択される置換基を有する（Ｃ４−１２）アリール自体からなる群から選択される１つ以上の置換基で置換される、ヘテロアリール；からなる群から選択され、
Ｒ５は、置換されていないか、または利用可能な原子価を通じて、ハロ；ニトロ；シアノ；水素および（Ｃ１−１０）アルキルからなる群から選択される置換基を有するチオ；ヒドロキシ；任意にハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、アミノ、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、および（Ｃ４−１２）アリールからなる群から選択される置換基を有する（Ｃ１−１０）アルコキシ自体；（Ｃ４−１２）アリールオキシ；水素および（Ｃ１−１０）アルキルからなる群から選択される置換基を有するオキシカルボニル；任意に（Ｃ１−１０）アルキルを有するアミノカルボニル自体；任意に（Ｃ１−１０）アルキルを有するアミノ自体；任意に（Ｃ１−１０）アルキルを有する（Ｃ１−１０）アルキルアミノ自体；ならびに任意にハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、アミノ、および（Ｃ３−１２）シクロアルキルからなる群から選択される置換基を有する（Ｃ４−１２）アリール自体からなる群から選択される１つ以上の置換基で置換される、（Ｃ１−６）アルキルであり、
Ｒ６は、各々独立して、水素；ハロ；置換されていないか、または１つ以上の（Ｃ１−１０）アルキルで置換されるアミノ；ならびに置換されていないか、または利用可能な原子価を通じて、ハロ；ニトロ；シアノ；水素および（Ｃ１−１０）アルキルからなる群から選択される置換基を有するチオ；ヒドロキシ；任意にハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、アミノ、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、および（Ｃ４−１２）アリールからなる群から選択される置換基を有する（Ｃ１−１０）アルコキシ自体；（Ｃ４−１２）アリールオキシ；水素および（Ｃ１−１０）アルキルからなる群から選択される置換基を有するオキシカルボニル；任意に（Ｃ１−１０）アルキルを有するアミノカルボニル自体；任意に（Ｃ１−１０）アルキルを有するアミノ自体；任意に（Ｃ１−１０）アルキルを有する（Ｃ１−１０）アルキルアミノ自体；ならびに任意にハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、アミノ、および（Ｃ３−１２）シクロアルキルからなる群から選択される置換基を有する（Ｃ４−１２）アリール自体からなる群から選択される１つ以上の置換基で置換される、（Ｃ１−５）アルキルからなる群から選択される。
【００８２】
幾つかの実施形態において、式（ＩＡ）の化合物について、Ｘ１上のＲ６は、ハロである。
【００８３】
幾つかの他の実施形態において、式（ＩＡ）の化合物について、Ｘ１上のＲ６は、水素である。
【００８４】
なおも他の実施形態において、式（ＩＡ）の化合物について、Ｘ５上のＲ６は、ハロである。
【００８５】
なおも他の実施形態において、式（ＩＡ）の化合物について、Ｘ５上のＲ６は、置換されていないか、または利用可能な原子価を通じて、ハロ；ニトロ；シアノ；水素および（Ｃ１−１０）アルキルからなる群から選択される置換基を有するチオ；ヒドロキシ；任意にハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、アミノ、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、および（Ｃ４−１２）アリールからなる群から選択される置換基を有する（Ｃ１−１０）アルコキシ自体；（Ｃ４−１２）アリールオキシ；水素および（Ｃ１−１０）アルキルからなる群から選択される置換基を有するオキシカルボニル；任意に（Ｃ１−１０）アルキルを有するアミノカルボニル自体；任意に（Ｃ１−１０）アルキルを有するアミノ自体；任意に（Ｃ１−１０）アルキルを有する（Ｃ１−１０）アルキルアミノ自体；ならびに任意にハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、アミノ、および（Ｃ３−１２）シクロアルキルからなる群から選択される置換基を有する（Ｃ４−１２）アリール自体からなる群から選択される１つ以上の置換基で置換される、（Ｃ１−５）アルキルである。
【００８６】
なおも他の実施形態において、式（ＩＡ）の化合物について、Ｘ５上のＲ６は、水素である。
【００８７】
なおも他の実施形態において、式（ＩＡ）の化合物について、Ｒ１は、
【化８】
2014516992.tif 000005
を含み、式中、
Ｒ１４ａ、Ｒ１４ｂ、Ｒ１４ｃ、Ｒ１４ｄ、およびＲ１４ｅは、各々独立して、水素、ハロ、シアノ、任意にハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、アミノ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、および（Ｃ４−１２）アリールからなる群から選択される置換基を有する（Ｃ１−１０）アルコキシ自体；任意にハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、アミノ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、および（Ｃ４−１２）アリールからなる群から選択される置換基を有する（Ｃ１−３）アルキル自体；ならびに任意にハロ、ニトロ、シアノ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、アミノ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、および（Ｃ４−１２）アリールからなる群から選択される置換基を有するヒドロキシ（Ｃ１−３）アルキル自体からなる群から選択される。
【００８８】
幾つかの実施形態において、ＭＥＫ阻害剤は、式（ＩＩ）：
【化１０】
2014516992.tif 000006
（ＩＩ）
によって表される化合物であるか、またはその薬学的に許容される塩であり、
式中、
ｍは、０、１、２、３、４、および５からなる群から選択され、
ｎは、１、２、３、４、５、および６からなる群から選択され、
Ｒ１１は、水素、各々が置換されているか、または置換されていない、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、アミノ（Ｃ１−１０）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、およびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択され、
各Ｒ１２およびＲ１３は、独立して、水素、各々が置換されているか、または置換されていない、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、アミノ（Ｃ１−１０）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、およびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択され、
各Ｒ１４は、独立して、水素、各々が置換されているか、または置換されていない、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、アミノ（Ｃ１−１０）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、およびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択されるか、または２つのＲ１４が、一緒になって、置換もしくは非置換の環を形成する。
【００８９】
表１は、式（Ｉ）の化合物の具体的な例についての化学名を提供する。
【表１−１】
2014516992.tif 000007
【表１−２】
2014516992.tif 000008
【表１−３】
2014516992.tif 000009
【表１−４】
2014516992.tif 000010
【００９０】
式（Ｉ）、（ＩＡ）、および（ＩＩ）の化合物は、当該技術分野で既知であり、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる国際公開第２００８／０７９８１４号の方法によって調製することができる。一実施形態において、式（Ｉ）（ＩＡ）、または（ＩＩ）の化合物は、３−［（２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］−６−フルオロ−５−［（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ］−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４，７（３Ｈ，８Ｈ）−ジオン（ＴＡＫ−７３３）、またはその薬学的に許容される塩である。
【００９１】
オーロラＡキナーゼの酵素活性を選択的に阻害することができる任意の分子が、本発明の方法、薬学的組成物、およびキットにおいて使用され得る。幾つかの実施形態において選択的オーロラＡキナーゼ阻害剤は、低分子量化合物である。特に、オーロラＡキナーゼの選択的阻害剤には、本明細書に記載される化合物、ならびに、例えば、各々、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、米国公開第２００８／００４５５０１号、米国特許第７，５７２，７８４号、国際公開第０５／１１１０３９号、国際公開第０８／０２１０３８号、米国特許第７，７１８，６４８号、国際公開第０８／０６３５２５号、米国公開第２００８／０１６７２９２号、米国特許第８，０２６，２４６号、国際公開第１０／１３４９６５号、米国公開第２０１０／０３１０６５１号、国際公開第１１／０１４２４８号、米国公開第２０１１／００３９８２６号、および米国公開第２０１１／０２４５２３４号に開示される化合物、ならびに化合物ナトリウム４−｛［９−クロロ−７−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−５Ｈ−ピリミド［５，４−ｄ］［２］ベンズアゼピン−２−イル］アミノ｝−２−メトキシ安息香酸塩、ＫＷ−２４４９（Ｋｙｏｗａ）、ＥＮＭＤ−２０７６（ＥｎｔｒｅＭｅｄ）、およびＭＫ−５１０８（Ｖｅｒｔｅｘ／Ｍｅｒｃｋ）が含まれる。また、これらの化合物のいずれかの溶媒和および水和形態も、本発明の方法、薬学的組成物、およびキットにおいて使用するのに好適である。また、この化合物のいずれかの薬学的に許容される塩、ならびにかかる塩の溶媒和および水和形態も、本発明の方法、薬学的組成物、およびキットにおいて使用するのに好適である。これらの選択的オーロラＡキナーゼ阻害剤は、本明細書で参照される参考文献に詳述される合成方法を含むが、これらに限定されない、有機合成の分野の専門家に周知の多くの方式で調製することができる。
【００９２】
オーロラＡキナーゼ阻害剤は、オーロラＡキナーゼに選択的に結合する、かつ／またはそれを選択的に阻害するそれらの能力について、体外または体内でアッセイすることができる。体外アッセイは、基質タンパク質またはペプチドをリン酸化するオーロラＡキナーゼの能力の選択的阻害を決定するためのアッセイを含む。代替的な体外アッセイは、オーロラＡキナーゼに選択的に結合する化合物の能力を定量化する。選択的阻害剤結合は、結合前に阻害剤を放射性標識し、阻害剤／オーロラＡキナーゼ複合体を単離し、放射性標識結合量を決定することによって測定され得る。代替的に、選択的阻害剤結合は、新たな阻害剤が既知の放射性リガンドに結合するオーロラＡキナーゼと共にインキュベートされる、競合実験を実行することによって決定され得る。化合物はまた、オーロラＡキナーゼ活性によって媒介される細胞または生理学的機能に影響を及ぼすそれらの能力についてもアッセイすることができる。オーロラＢキナーゼを上回る、オーロラＡキナーゼに対する選択性を評価するために、阻害剤はまた、オーロラＡキナーゼについて上に記載されるアッセイと類似したアッセイを使用して、オーロラＢキナーゼに選択的に結合する、かつ／またはそれを選択的に阻害するそれらの能力について、体外および体内でアッセイすることができる。阻害剤は、ｐＨｉｓＨ３の免疫蛍光検出によって、オーロラＢキナーゼ阻害の不在下でオーロラＡキナーゼを阻害するそれらの能力について、体外および体内でアッセイすることができる。（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．（２００７）１０４，４１０６）。それらの活性の各々についてのアッセイは、当該技術分野において既知である。
【００９３】
幾つかの実施形態において、選択的オーロラＡキナーゼ阻害剤は、式（ＩＩＩ）：
【化１２】
2014516992.tif 000011
（ＩＩＩ）
によって表される化合物であるか、またはその薬学的に許容される塩であり、
式中、
環Ａは、置換もしくは非置換の５員もしくは６員のアリール、ヘテロアリール、脂環式、またはヘテロシクリル環であり、
環Ｂは、置換もしくは非置換のアリール、ヘテロアリール、脂環式、またはヘテロシクリル環であり、
環Ｃは、置換もしくは非置換のアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、または脂環式環であり、
Ｒｅは、水素、−ＯＲ５、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＳＲ５、またはＲ３もしくはＲ７で任意に置換されるＣ１−３脂肪族であり、
ＲｘおよびＲｙの各々は、独立して、水素、フルオロ、または任意に置換されるＣ１−６脂肪族であるか、あるいはＲｘおよびＲｙは、それらが結合する炭素原子と一緒になって、任意に置換される３〜６員の脂環式環を形成し、
各Ｒ３は、独立して、−ハロ、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−３アルキル）、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−３アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−３アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、および−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−３アルキル）からなる群から選択され、
各Ｒ４は、独立して、水素であるか、または任意に置換される脂肪族基、アリール基、ヘテロアリール基、もしくはヘテロシクリル基であるか、あるいは同じ窒素原子上の２つのＲ４が、窒素原子と一緒になって、窒素原子に加えて、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される０〜２個の環ヘテロ原子を有する、任意に置換される５〜６員のヘテロアリール、または４〜８員のヘテロシクリル環を形成し、
各Ｒ５は、独立して、水素であるか、または任意に置換される脂肪族基、アリール基、ヘテロアリール基、もしくはヘテロシクリル基であり、
各Ｒ７は、独立して、任意に置換されるアリール基、ヘテロシクリル基、またはヘテロアリール基である。
【００９４】
環Ａは、置換もしくは非置換の５員もしくは６員のアリール、ヘテロアリール、脂環式、またはヘテロシクリル環である。環Ａの例としては、フラノ、ジヒドロフラノ、チエノ、ジヒドロチエノ、シクロペンテノ、シクロヘキセノ、２Ｈ−ピロロ、ピロロ、ピロリノ、ピロリジノ、オキサゾロ、チアゾロ、イミダゾロ、イミダゾリノ、イミダゾリジノ、ピラゾロ、ピラゾリノ、ピラゾリジノ、イソキサゾロ、イソチアゾロ、オキサジアゾロ、トリアゾロ、チアジアゾロ、２Ｈ−ピラノ、４Ｈ−ピラノ、ベンゾ、ピリジノ、ピペリジノ、ジオキサノ、モルフォリノ、ジチアノ、チオモルフォリノ、ピリダジノ、ピリミジノ、ピラジノ、ピペラジノ、およびトリアジノが挙げられ、それらの基のいずれも、置換されても、置換されなくてもよい。環Ａの好ましい価は、フラノ、チエノ、ピロロ、オキサゾロ、チアゾロ、イミダゾロ、ピラゾロ、イソキサゾロ、イソチアゾロ、トリアゾロ、ベンゾ、ピリジノ、ピリダジノ、ピリミジノ、およびピラジノからなる群から選択される、置換もしくは非置換の環を含むが、これらに限定されない。
【００９５】
環Ａは、置換されても、置換されなくてもよい。幾つかの実施形態において、環Ａの各々置換可能な飽和の環炭素原子は、置換されていないか、または＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｃ（Ｒ５）２、＝Ｎ−Ｎ（Ｒ４）２、＝Ｎ−ＯＲ５、＝Ｎ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ５、＝Ｎ−ＮＨＣＯ２Ｒ６、＝Ｎ−ＮＨＳＯ２Ｒ６、＝Ｎ−Ｒ５、もしくは−Ｒｂで置換され、Ｒｂ、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、下に定義される通りである。環Ａの各々置換可能な不飽和の環炭素原子は、置換されていないか、または−Ｒｂで置換される。環Ａの各々置換可能な環窒素原子は、置換されていないか、または−Ｒ９ｂで置換され、環Ａの１個の環窒素原子は、任意に酸化される。各Ｒ９ｂは、独立して、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−ＣＯ２Ｒ６、−ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、またはＲ３もしくはＲ７で任意に置換されるＣ１−４脂肪族である。
【００９６】
各Ｒｂは、独立して、Ｒ２ｂ、任意に置換される脂肪族、または任意に置換されるアリール基、ヘテロシクリル基、もしくはヘテロアリール基であるか、あるいは２つの隣接するＲｂは、介在環原子と一緒になって、Ｏ、Ｎ、およびＳからなる群から選択される０〜３個の環ヘテロ原子を有する、任意に置換される縮合の４〜８員の芳香族環、または非芳香族環を形成する。
【００９７】
各Ｒ２ｂは、独立して、−ハロ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｒ５）＝Ｃ（Ｒ５）２、−Ｃ（Ｒ５）＝Ｃ（Ｒ５）（Ｒ１０）、−Ｃ≡Ｃ−Ｒ５、−Ｃ≡Ｃ−Ｒ１０、−ＯＲ５、−ＳＲ６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ６、−ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−ＮＲ４ＣＯ２Ｒ６、−Ｏ−ＣＯ２Ｒ５、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＣＯ２Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（＝ＮＲ４）−ＯＲ５、−Ｎ（Ｒ４）−Ｎ（Ｒ４）２、Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ６、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ５）２、または−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）２であり、可変要素のＲ４、Ｒ５、およびＲ７は、上述の価を有し、各Ｒ６は、独立して、任意に置換される脂肪族基またはアリール基であり、各Ｒ１０は、独立して、−ＣＯ２Ｒ５または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２である。
【００９８】
幾つかの実施形態において、環Ａは、０〜２つの置換基Ｒｂによって置換される。幾つかのかかる実施形態において、各Ｒｂは、独立して、Ｃ１−３脂肪族またはＲ２ｂであり、各Ｒ２ｂは、独立して、−ハロ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｒ５）＝Ｃ（Ｒ５）２、−Ｃ≡Ｃ−Ｒ５、−ＯＲ５、および−Ｎ（Ｒ４）２からなる群から選択される。幾つかの実施形態において、各Ｒｂは、独立して、−ハロ、Ｃ１−３脂肪族、Ｃ１−３フルオロ脂肪族、および−ＯＲ５からなる群から選択され、Ｒ５は、水素またはＣ１−３脂肪族である。特定の好ましい実施形態において、環Ａは、独立して、クロロ、フルオロ、ブロモ、メチル、トリフルオロメチル、およびメトキシからなる群から選択される、０、１、または２つの置換基、好ましくは、０または１つの置換基で置換される。
【００９９】
幾つかの実施形態において、環Ｂは、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、フェニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、インドリジニル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾ［ｂ］フラニル、ベンゾ［ｂ］チエニル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズオキサゾリル、プリニル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、およびプテリジニルからなる群から選択される、置換もしくは非置換の単環式もしくは二環式アリール、またはヘテロアリール環である。
【０１００】
環Ｂの各々置換可能な飽和の環炭素原子は、置換されていないか、または＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｃ（Ｒ５）２、＝Ｎ−Ｎ（Ｒ４）２、＝Ｎ−ＯＲ５、＝Ｎ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ５、＝Ｎ−ＮＨＣＯ２Ｒ６、＝Ｎ−ＮＨＳＯ２Ｒ６、＝Ｎ−Ｒ５、もしくは−Ｒｃで置換される。環Ｂの各々置換可能な不飽和の環炭素原子は、置換されていないか、または−Ｒｃで置換される。環Ｂの各々置換可能な環窒素原子は、置換されていないか、または−Ｒ９ｃで置換され、環Ｂの１個つの環窒素原子は、任意に酸化される。各Ｒ９ｃは、独立して、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−ＣＯ２Ｒ６、−ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、またはＲ３またはＲ７で任意に置換されるＣ１−４脂肪族である。環Ｂは、置換されていなくてもよく、またはその構成環のうちのいずれか１つ以上の上で置換されてもよく、その置換基は、同一または異なり得る。幾つかの実施形態において、環Ｂは、０〜２つの独立して選択されるＲｃ、および０〜３つの独立して選択されるＲ２ｃまたはＣ１−６脂肪族基で置換される。可変要素のＲ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は、環Ａについて上に定義される通りであり、ＲｃおよびＲ２ｃは、下に定義される。
【０１０１】
各Ｒｃは、独立して、Ｒ２ｃ、任意に置換されるＣ１−６脂肪族、または任意に置換されるアリール基、ヘテロアリール基、もしくはヘテロシクリル基である。
【０１０２】
各Ｒ２ｃは、独立して、−ハロ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｒ５）＝Ｃ（Ｒ５）２、−Ｃ（Ｒ５）＝Ｃ（Ｒ５）（Ｒ１０）、−Ｃ≡Ｃ−Ｒ５、−Ｃ≡Ｃ−Ｒ１０、−ＯＲ５、−ＳＲ６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ６、−ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−ＮＲ４ＣＯ２Ｒ６、−Ｏ−ＣＯ２Ｒ５、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＣＯ２Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（＝ＮＲ４）−ＯＲ５、−Ｎ（Ｒ４）−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ６、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ５）２、または−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）２である。
【０１０３】
幾つかの実施形態において、環Ｂは、０〜２つの独立して選択されるＲｃ、および０〜２つの独立して選択されるＲ２ｃまたはＣ１−６脂肪族基で置換される、単環式の５員もしくは６員のアリール環またはヘテロアリール環である。ある種のかかる実施形態において、環Ｂは、置換または非置換のフェニル環またはピリジル環である。
【０１０４】
幾つかの実施形態において、環Ｂは、０〜２つの置換基Ｒｃで置換される。幾つかのかかる実施形態において、各Ｒｃは、独立して、Ｃ１−３脂肪族またはＲ２ｃであり、各Ｒ２ｃは、独立して、−ハロ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｒ５）＝Ｃ（Ｒ５）２、−Ｃ≡Ｃ−Ｒ５、−ＯＲ５、および−Ｎ（Ｒ４）２からなる群から選択される。幾つかの実施形態において、各Ｒｃは、独立して、−ハロ、Ｃ１−３脂肪族、Ｃ１−３ハロ脂肪族、および−ＯＲ５からなる群から選択され、Ｒ５は、水素またはＣ１−３脂肪族である。ある種の好ましい実施形態において、環Ｂは、独立して、クロロ、フルオロ、ブロモ、メチル、トリフルオロメチル、およびメトキシからなる群から選択される、０、１、または２つの置換基で置換される。
【０１０５】
環Ｃの各々置換可能な飽和環炭素原子は、置換されていないか、または＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｃ（Ｒ５）２、＝Ｎ−Ｎ（Ｒ４）２、＝Ｎ−ＯＲ５、＝Ｎ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ５、＝Ｎ−ＮＨＣＯ２Ｒ６、＝Ｎ−ＮＨＳＯ２Ｒ６、＝Ｎ−Ｒ５、もしくは−Ｒｄで置換される。環Ｃの各々置換可能な不飽和の環炭素原子は、置換されていないか、または−Ｒｄで置換される。環Ｃの各々置換可能な環窒素原子は、置換されていないか、または−Ｒ９ｄで置換され、環Ｃの１個の環窒素原子は、任意に、酸化される。各Ｒ９ｄは、独立して、Ｒ３またはＲ７で任意に置換される、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−ＣＯ２Ｒ６、−ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、またはＣ１−４脂肪族である。環Ｃは、その構成環のうちのいずれか１つ、またはそれ以上の上で、置換されていなくてもよく、または置換されてもよく、置換基は、同一または異なり得る。幾つかの実施形態において、環Ｃは、０〜２つの独立して選択されるＲｄ、および０〜３つの独立して選択されるＲ２ｄまたはＣ１−６脂肪族基で置換される。可変要素のＲ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は、は、環ＡおよびＢについて上述される通りである。可変要素のＲｄおよびＲ２ｄは、下に記載される。
【０１０６】
各Ｒｄは、独立して、Ｒ２ｄ、任意に置換される脂肪族、または任意に置換されるアリール基、ヘテロアリール基、もしくはヘテロシクリル基である。
【０１０７】
各Ｒ２ｄは、独立して、−ハロ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｒ５）＝Ｃ（Ｒ５）２、−Ｃ（Ｒ５）＝Ｃ（Ｒ５）２（Ｒ１０）、−Ｃ≡Ｃ−Ｒ５、−Ｃ≡Ｃ−Ｒ１０、−ＯＲ５、−ＳＲ６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ６、−ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−ＮＲ４ＣＯ２Ｒ６、−Ｏ−ＣＯ２Ｒ５、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＣＯ２Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（＝ＮＲ４）−ＯＲ５、−Ｎ（Ｒ４）−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ６、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ５）２、または−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）２である。更に、Ｒ２ｄは、−ＳＯ３Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）２または−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）Ｒ５であり得る。
【０１０８】
幾つかの実施形態において、環Ｃは、０〜２つの独立して選択される置換基であるＲｄ、および０〜２つの独立して選択されるＲ２ｄまたはＣ１−６脂肪族基で置換される、単環式の５員もしくは６員のアリール環またはヘテロアリール環である。幾つかのかかる実施形態において、環Ｃは、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、およびオキサゾリルからなる群から選択される、任意に置換されるヘテロアリール環である。幾つかの他の実施形態において、環Ｃは、置換もしくは非置換のフェニル環である。幾つかの実施形態において、環Ｃは、上に定義される、０、１、または２つの置換基Ｒｄで置換される、単環式の５員もしくは６員のアリール環またはヘテロアリール環である。
【０１０９】
幾つかの他の実施形態において、環Ｃは、０〜２つの独立して選択される置換基であるＲｄ、および０〜２つの独立して選択されるＲ２ｄまたはＣ１−６脂肪族基で置換される、単環式の５員もしくは６員のヘテロシクリル環または脂環式環である。
【０１１０】
幾つかの実施形態において、選択的オーロラＡキナーゼ阻害剤は、式（ＩＶ）：
【化１４】
2014516992.tif 000012
（ＩＶ）
によって表される化合物であるか、またはその薬学的に許容される塩であり、
式中、
Ｒｅは、任意に、水素、またはＲ３もしくはＲ７で置換されるＣ１−３脂肪族であり、
環Ａは、０〜３つのＲｂで置換され、
各Ｒｂは、独立して、Ｃ１−６脂肪族、Ｒ２ｂ、Ｒ７ｂ、−Ｔ１−Ｒ２ｂ、および−Ｔ１−Ｒ７ｂからなる群から選択され、
各Ｒ２ｂは、独立して、−ハロ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｒ５）＝Ｃ（Ｒ５）２、−Ｃ≡Ｃ−Ｒ５、−ＯＲ５、−ＳＲ６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ６、−ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−ＮＲ４ＣＯ２Ｒ６、−Ｏ−ＣＯ２Ｒ５、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＣＯ２Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（＝ＮＲ４）−ＯＲ５、−Ｎ（Ｒ４）−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ６、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ５）２、または−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）２であり、
各Ｒ７ｂは、独立して、任意に置換されるアリール基、ヘテロシクリル基、またはヘテロアリール基であり、
環Ｂは、０〜２つの独立して選択されるＲｃ、および０〜２つの独立して選択されるＲ２ｃまたはＣ１−６脂肪族基で置換され、
各Ｒｃは、独立して、Ｃ１−６脂肪族、Ｒ２ｃ、Ｒ７ｃ、−Ｔ１−Ｒ２ｃ、および−Ｔ１−Ｒ７ｃからなる群から選択され、
各Ｒ２ｃは、独立して、−ハロ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｒ５）＝Ｃ（Ｒ５）２、−Ｃ≡Ｃ−Ｒ５、−ＯＲ５、−ＳＲ６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ６、−ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−ＮＲ４ＣＯ２Ｒ６、−Ｏ−ＣＯ２Ｒ５、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＣＯ２Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（＝ＮＲ４）−ＯＲ５、−Ｎ（Ｒ４）−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ６、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ５）２、または−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）２であり、
各Ｒ７ｃは、独立して、任意に置換されるアリール基、ヘテロシクリル基、またはヘテロアリール基であり、
Ｔ１は、任意に、Ｒ３またはＲ３ｂで置換されるＣ１−６アルキレン鎖であり、Ｔ１またはその一部分は、任意に、３〜７員環の一部を形成し、
環Ｃは、０〜２つの独立して選択されるＲｄ、および０〜３つの独立して選択されるＲ２ｄまたはＣ１−６脂肪族基で置換され、
各Ｒｄは、独立して、Ｃ１−６脂肪族、Ｒ２ｄ、Ｒ７ｄ、−Ｔ２−Ｒ２ｄ、−Ｔ２−Ｒ７ｄ、−Ｖ−Ｔ３−Ｒ２ｄ、および−Ｖ−Ｔ３−Ｒ７ｄからなる群から選択され、
Ｔ２は、Ｒ３またはＲ３ｂで任意に置換されるＣ１−６アルキレン鎖であり、そのアルキレン鎖は、任意に、−Ｃ（Ｒ５）＝Ｃ（Ｒ５）−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）−、−Ｎ（Ｒ４）−、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）−、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯ２−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＯ２−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）−、−Ｎ（Ｒ４）−Ｎ（Ｒ４）−、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２−、または−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）−によって中断され、Ｔ２またはその一部分は、任意に、３〜７員環の一部を形成し、
Ｔ３は、Ｒ３またはＲ３ｂで任意に置換されるＣ１−６アルキレン鎖であり、そのアルキレン鎖は、任意に、−Ｃ（Ｒ５）＝Ｃ（Ｒ５）−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）−、−Ｎ（Ｒ４）−、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）−、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯ２−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＯ２−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）−、−Ｎ（Ｒ４）−Ｎ（Ｒ４）−、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２−、または−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）−によって中断され、Ｔ３またはその一部分は、任意に、３〜７員環の一部を形成し、
Ｖは、−Ｃ（Ｒ５）＝Ｃ（Ｒ５）−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）−、−Ｎ（Ｒ４）−、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）−、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯ２−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＯ２−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）−、−Ｃ（ＮＲ４）＝Ｎ−、−Ｃ（ＯＲ５）＝Ｎ−、−Ｎ（Ｒ４）−Ｎ（Ｒ４）−、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）−、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ５）−、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）−Ｏ−、−Ｐ（Ｏ）−Ｏ−、または−Ｐ（Ｏ）（ＮＲ５）−Ｎ（Ｒ５）−であり、
Ｒ２ｄは、−ハロ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｒ５）＝Ｃ（Ｒ５）２、−Ｃ≡Ｃ−Ｒ５、−ＯＲ５、−ＳＲ６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ６、−ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−ＮＲ４ＣＯ２Ｒ６、−Ｏ−ＣＯ２Ｒ５、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＣＯ２Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（＝ＮＲ４）−ＯＲ５、−Ｎ（Ｒ４）−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）Ｃ（＝ＮＲ４）−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ６、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ５）２、または−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）２であり、
各Ｒ７ｄは、独立して、任意に置換されるアリール基、ヘテロシクリル基、またはヘテロアリール基である。
各Ｒ３は、独立して、−ハロ、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−３アルキル）、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−３アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−３アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、および−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−３アルキル）からなる群から選択され、
各Ｒ３ｂは、独立して、Ｒ３もしくはＲ７で任意に置換されるＣ１−３脂肪族であるか、または同じ炭素原子上の２つの置換基であるＲ３ｂは、それらが結合する炭素原子と一緒になって、３〜６員の炭素環式環を形成し、
各Ｒ４は、独立して、水素であるか、または任意に置換される脂肪族基、アリール基、ヘテロアリール基、もしくはヘテロシクリル基であるか、あるいは同じ窒素原子上の２つのＲ４が、窒素原子と一緒になって、窒素原子に加えて、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される０〜２個の環ヘテロ原子を有する、任意に置換される５〜８員のヘテロアリール環もしくはヘテロシクリル環を形成し、
各Ｒ５は、独立して、水素であるか、または任意に置換される脂肪族基、アリール基、ヘテロアリール基、もしくはヘテロシクリル基であり、
各Ｒ６は、独立して、任意に置換される脂肪族基またはアリール基であり、
各Ｒ７は、独立して、任意に置換されるアリール基、ヘテロシクリル基、またはヘテロアリール基である。
【０１１１】
表２は、式（ＩＶ）の化合物の具体的な例についての化学名を提供する。
【表２−０１】
2014516992.tif 000013
【表２−０２】
2014516992.tif 000014
【表２−０３】
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【表２−０４】
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【表２−０５】
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【表２−０６】
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【表２−０７】
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【表２−０８】
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【表２−０９】
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【表２−１０】
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【表２−１１】
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【表２−１２】
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【表２−１３】
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【表２−１４】
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【表２−１５】
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【表２−１６】
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【表２−１７】
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【表２−１８】
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【表２−１９】
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【表２−２０】
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【表２−２１】
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【表２−２２】
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【表２−２３】
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【表２−２４】
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【表２−２５】
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【表２−２６】
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【表２−２７】
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【表２−２８】
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【表２−２９】
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【表２−３０】
2014516992.tif 000042
【０１１２】
幾つかの実施形態において、選択的オーロラＡキナーゼ阻害剤は、式（Ｖ）：
【化１６】
2014516992.tif 000043
（Ｖ）
によって表されるか、またはその薬学的に許容される塩であり、
式中、
Ｒａは、Ｃ１−３脂肪族、Ｃ１−３フルオロ脂肪族、−Ｒ１、−Ｔ−Ｒ１、−Ｒ２、および−Ｔ−Ｒ２からなる群から選択され、
Ｔは、任意にフルオロで置換されるＣ１−３アルキレン鎖であり、
Ｒ１は、任意に置換されるアリール基、ヘテロアリール基、またはヘテロシクリル基であり、
Ｒ２は、ハロ、−Ｃ≡Ｃ−Ｒ３、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ３、−Ｎ（Ｒ４）２、および−ＯＲ５からなる群から選択され、
Ｒ３は、水素であるか、または任意に置換される脂肪族基、アリール基、ヘテロアリール基、もしくはヘテロシクリル基であり、
各Ｒ４は、独立して、水素であるか、または任意に置換される脂肪族基、アリール基、ヘテロアリール基、もしくはヘテロシクリル基であるか、あるいは同じ窒素原子上の２つのＲ４が、窒素原子と一緒になって、窒素原子に加えて、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される０〜２個の環ヘテロ原子を有する、任意に置換される５〜６員のヘテロアリール環、または４〜８員のヘテロシクリル環を形成し、
Ｒ５は、水素であるか、または任意に置換される脂肪族基、アリール基、ヘテロアリール基、もしくはヘテロシクリル基であり、
Ｒｂは、フルオロ、クロロ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、および−ＯＣＨ２ＣＦ３からなる群から選択される。
【０１１３】
幾つかの実施形態において、Ｒ１は、ハロ、Ｃ１−３脂肪族、およびＣ１−３フルオロ脂肪族からなる群から独立して選択される１つまたは２つの置換基で任意に置換される、５員もしくは６員のアリール環、ヘテロアリール環、またはヘテロシクリル環である。ある種の実施形態において、Ｒ１は、ハロ、Ｃ１−３脂肪族、およびＣ１−３フルオロ脂肪族からなる群から独立して選択される１つまたは２つの置換基で任意に置換される、フェニル環、フリル環、ピロリジニル環、またはチエニル環である。
【０１１４】
幾つかの実施形態において、Ｒ３は、水素、Ｃ１−３脂肪族、Ｃ１−３フルオロ脂肪族、または−ＣＨ２−ＯＣＨ３である。
【０１１５】
幾つかの実施形態において、Ｒ５は、水素、Ｃ１−３脂肪族、またはＣ１−３フルオロ脂肪族である。
【０１１６】
ある種の実施形態において、Ｒａは、ハロ、Ｃ１−３脂肪族、Ｃ１−３フルオロ脂肪族、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−３脂肪族）、−Ｏ（Ｃ１−３フルオロ脂肪族）、−Ｃ≡Ｃ−Ｒ３、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ３、または任意に置換されるピロリジニル、チエニル、フリル、もしくはフェニル環であり、式中、Ｒ３は、水素、Ｃ１−３脂肪族、Ｃ１−３フルオロ脂肪族、または−ＣＨ２−ＯＣＨ３である。ある種の特定の実施形態において、Ｒａは、クロロ、フルオロ、Ｃ１−３脂肪族、Ｃ１−３フルオロ脂肪族、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−Ｃ≡Ｃ−Ｈ、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ３、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ３、Ｎ−メチルピロリジニル、チエニル、メチルチエニル、フリル、メチルフリル、フェニル、フルオロフェニル、およびトリルからなる群から選択される。ある種の実施形態において、Ｒａは、ハロ、Ｃ１−３脂肪族、およびＣ１−３フルオロ脂肪族からなる群から独立して選択される１つまたは２つの置換基で任意に置換される、フェニル、フリル、ピロリジニル、またはチエニル環である。
【０１１７】
表３は、式（Ｖ）の化合物の具体的な例についての化学名を提供する。
【表３】
2014516992.tif 000044
【０１１８】
一実施形態において、式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、または（Ｖ）の化合物は、４−｛［９−クロロ−７−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−５Ｈ−ピリミド［５，４−ｄ］［２］ベンズアゼピン−２−イル］アミノ｝−２−メトキシ安息香酸（ａｌｉｓｅｒｔｉｂ（ＭＬＮ８２３７））、またはその薬学的に許容される塩である。特定の実施形態において、式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、または（Ｖ）の化合物は、ナトリウム４−｛［９−クロロ−７−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−５Ｈ−ピリミド［５，４−ｄ］［２］ベンズアゼピン−２−イル］アミノ｝−２−メトキシ安息香酸塩である。別の実施形態において、式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、または（Ｖ）の化合物は、ナトリウム４−｛［９−クロロ−７−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−５Ｈ−ピリミド［５，４−ｄ］［２］ベンズアゼピン−２−イル］アミノ｝−２−メトキシ安息香酸塩一水和物である。別の実施形態において、式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、または（Ｖ）の化合物は、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる、米国公開第２００８／０１６７２９２号、米国特許第８，０２６，２４６号、および米国公開第２０１１／０２４５２３４号に記載される、ナトリウム４−｛［９−クロロ−７−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−５Ｈ−ピリミド［５，４−ｄ］［２］ベンズアゼピン−２−イル］アミノ｝−２−メトキシ安息香酸塩多形型２である。
【０１１９】
別の態様において、本発明は、細胞を、オーロラＡキナーゼの選択的阻害剤（本明細書に記載される）と組み合わせたＭＥＫ阻害剤（本明細書に記載される）と接触させることを含む、細胞成長／細胞増殖を阻害するための方法を提供する。一実施形態において、本発明は、細胞を、オーロラＡキナーゼの選択的阻害剤、例えば、ナトリウム４−｛［９−クロロ−７−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−５Ｈ−ピリミド［５，４−ｄ］［２］ベンズアゼピン−２−イル］アミノ｝−２−メトキシ安息香酸塩と組み合わせたＭＥＫ阻害剤と接触させることを含む、細胞成長／細胞増殖を阻害するための方法を提供する。別の実施形態において、本発明は、細胞を、オーロラＡキナーゼの選択的阻害剤と組み合わせたＭＥＫ阻害剤、例えば、３−［（２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］−６−フルオロ−５−［（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ］−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４，７（３Ｈ，８Ｈ）−ジオン、またはその薬学的に許容される塩と接触させることを含む、細胞成長／細胞増殖を阻害するための方法を提供する。
【０１２０】
好ましくは、本発明による方法は、接触細胞の細胞増殖の阻害を引き起こす。「細胞増殖を阻害すること」という語句は、阻害剤と接触していない細胞と比較して、接触細胞における細胞数または細胞成長を阻害する、ＭＥＫ阻害剤および／またはオーロラＡキナーゼの選択的阻害剤の能力を表すように使用される。細胞増殖の評価は、細胞計数器を使用して、または細胞生存能力のアッセイ、例えば、ＢｒｄＵ、ＭＴＴ、ＸＴＴ、またはＷＳＴアッセイによって、細胞を数えることにより行うことができる。細胞が固体成長（例えば、固体腫瘍、または臓器）の場合、かかる細胞増殖の評価は、例えば、カリパスを用いて成長を測定し、接触細胞の成長のサイズを非接触細胞と比較することによって行うことができる。
【０１２１】
好ましくは、ＭＥＫ阻害剤およびオーロラＡキナーゼの選択的阻害剤と接触した細胞の成長は、非接触細胞の成長と比較して、少なくとも約５０％遅延される。種々の実施形態において、接触細胞の細胞増殖は、非接触細胞と比較して、少なくとも約７５％、少なくとも約９０％、または少なくとも約９５％阻害される。幾つかの実施形態において、「細胞増殖の阻害」という句は、非接触細胞と比較した、接触細胞の数の減少を含む。したがって、接触細胞における細胞増殖を阻害する、ＭＥＫ阻害剤および／またはオーロラＡキナーゼの選択的阻害剤は、接触細胞が成長遅延を起こす、成長停止を起こす、プログラム細胞死（すなわち、アポトーシス）を起こす、または壊死性細胞死を起こすように誘導し得る。
【０１２２】
別の態様において、本発明は、ｉ）ＭＥＫ阻害剤（本明細書に記載される）と、ｉｉ）オーロラＡキナーゼの選択的阻害剤（本明細書に記載される）とを含む、薬学的組成物を提供する。幾つかの実施形態において、ＭＥＫ阻害剤は、ａ）式（Ｉ）、（ＩＩ）、および（ＩＩＡ）の化合物、ｂ）例えば、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる、２０１１年４月２０日に出願された国際公開第０８／０７９８１４号、国際公開第１０／０５９５０３号、および米国出願第６１／４７７，１９６号に開示される化合物、３−［（２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］−６−フルオロ−５−［（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ］−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４，７（３Ｈ，８Ｈ）−ジオン、ＰＤ９８０５９、Ｕ０１２６、Ｒｏ  ０９−２２１０、ＣＩ−１０４０（Ｐｆｉｚｅｒ−かつてはＰＤ１８４３５２）、ＰＤ０３２５９０１（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＡＺＤ６２４４（Ａｒｒａｙ  ＢｉｏＰｈａｒｍａ／ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ−かつてはＡＲＲＹ−１４２８８６）、ＧＤＣ−０９７３（Ｅｘｅｌｉｘｉｓ／Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ−かつてはＸＬ５１８）、ＡＲ−１１９／ＲＤＥＡ１１９（Ａｒｄｅａ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ／Ｂａｙｅｒ−かつてはＢＡＹ  ８６９７６６）、ＧＳＫ１１２０２１２（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、ＡＺＤ８３３０（Ａｒｒａｙ  ＢｉｏＰｈａｒｍａ／ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ＲＯ５１２６７６６、ＲＯ４９８７６５５、ＲＯ４９２７３５０、ＲＯ５０６８７６０（Ｈｏｆｆｍａｎｎ  Ｌａ  Ｒｏｃｈｅ）、ＡＳ７０３０２６、ＡＳ−７０１１７３、およびＡＳ−７０１２５５（ＥＭＤ  Ｓｅｒｏｎｏ）、ならびにｃ）それらの薬学的に許容される塩からなる群から選択される。幾つかの実施形態において、オーロラＡキナーゼの選択的阻害剤は、ａ）式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、および（Ｖ）の化合物、ｂ）例えば、米国公開第２００８／００４５５０１号、米国特許第７，５７２，７８４号、国際公開第０５／１１１０３９号、国際公開第０８／０２１０３８号、米国特許第７，７１８，６４８号、国際公開第０８／０６３５２５号、米国公開第２００８／０１６７２９２号、米国特許第８，０２６，２４６号、国際公開第１０／１３４９６５号、米国公開第２０１０／０３１０６５１号、国際公開第１１／０１４２４８号、米国公開第２０１１／００３９８２６号、および米国公開第２０１１／０２４５２３４号に開示される化合物、ｃ）ナトリウム４−｛［９−クロロ−７−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−５Ｈ−ピリミド［５，４−ｄ］［２］ベンズアゼピン−２−イル］アミノ｝−２−メトキシ安息香酸塩、ＫＷ−２４４９（Ｋｙｏｗａ）、ＥＮＭＤ−２０７６（ＥｎｔｒｅＭｅｄ）、およびＭＫ−５１０８（Ｖｅｒｔｅｘ／Ｍｅｒｃｋ）、ならびにｄ）前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩からなる群から選択される。
【０１２３】
ＭＥＫ阻害剤またはオーロラＡキナーゼの選択的阻害剤の薬学的に許容される塩が、これらの組成物において利用される場合、塩は、好ましくは、無機酸もしくは塩基または有機酸もしくは塩基に由来する。好適な塩の概説については、例えば、Ｂｅｒｇｅ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．６６：１−１９（１９７７）およびＲｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，２０ｔｈ  Ｅｄ．，ｅｄ．Ａ．Ｇｅｎｎａｒｏ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ，２０００を参照されたい。
【０１２４】
好適な酸付加塩の非限定的例としては、次のものが挙げられる：酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩（ｌｕｃｏｈｅｐｔａｎｏａｔｅ）、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニル−プロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩、およびウンデカン酸塩。
【０１２５】
好適な塩基付加塩には、限定なしに、アンモニウム塩、ナトリウム塩およびカリウム塩等のアルカリ金属塩、カルシウム塩およびマグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、ｔ−ブチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、およびコリン等の有機塩基を伴う塩、ならびにアルギニン、リジン等のアミノ酸を伴う塩が含まれる。
【０１２６】
また、塩基性窒素含有基は、塩化、臭化、およびヨウ化メチル、エチル、プロピル、およびブチル等の低級アルキルハロゲン化物；硫酸ジメチル、硫酸ジエチル、硫酸ジブチル、および硫酸ジアミル等の硫酸ジアルキル、塩化、臭化、およびヨウ化デシル、ラウリル、ミリスチル、およびステアリル等の長鎖ハロゲン化物、臭化ベンジルおよび臭化フェネチル等のアラルキルハロゲン化物、ならびにその他等の薬剤で四級化され得る。水または油溶性もしくは分散性生成物は、それによって得られる。
【０１２７】
「薬学的に許容される担体」という用語は、本明細書において、受容対象、好ましくは哺乳類、より好ましくはヒトと適合可能であり、薬剤の活性を停止させることなく、活性剤を標的部位に送達するのに適切である材料を指すように使用される。担体に関連する毒性または有害作用は、もしあれば、好ましくは、活性剤の意図される使用について妥当なリスク／利益の比率に相応する。
【０１２８】
「担体」、「アジュバント」、または「ビヒクル」という用語は、本明細書において交換可能に使用され、所望の特定の剤形に適した、ありとあらゆる溶媒、希釈剤、ならびに他の液体ビヒクル、分散剤もしくは懸濁補助剤、界面活性剤、等張剤、増粘剤、または乳化剤、防腐剤、固体結合剤、滑沢剤等を含む。Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，２０ｔｈ  Ｅｄ．，ｅｄ．Ａ．Ｇｅｎｎａｒｏ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ，２０００は、薬学的に許容される組成物を製剤化する際に使用される種々の担体およびそれらの調製のための既知の技法を開示する。あらゆる従来の担体媒体が、あらゆる望ましくない生物学的作用をもたらすこと、あるいは薬学的に許容される組成物のあらゆる他の構成成分と有害な様態で相互作用することによって等の、本発明の化合物と適合性がない場合を除き、その使用は、本発明の範囲内であることが企図される。薬学的に許容される担体としての役目を果たすことができる材料の幾つかの例としては、イオン交換剤、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、ヒト血清アルブミン等の血清タンパク質、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸カリウム、水酸化マグネシウム、および水酸化アルミニウム等の緩衝物質、グリシン、ソルビン酸またはソルビン酸カリウム、飽和植物脂肪酸の部分的グリセリド混合物、水、発熱性物質除去蒸留水、硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、および亜鉛塩等の塩類もしくは電解質類、コロイド状ケイ素、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、羊毛脂、ラクトース、グルコース、スクロース等の糖類、コーンスターチおよびジャガイモ澱粉等の澱粉、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、および酢酸セルロース等のセルロースおよびその誘導体、粉末トラガント；麦芽、ゼラチン、タルク、ココアバターおよび坐剤ワックス等の賦形剤、ピーナッツ油、綿実油、紅花油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油、および大豆油等の油類、プロピレングリコールおよびポリエチレングリコール等のグリコール、オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチル等のエステル類、寒天、アルギン酸、等張食塩水、リンゲル液、エタノール、イソプロピルアルコール、ヘキサデシルアルコール、およびグリセロール等のアルコール類、シクロデキストリン、ラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウム等の滑沢剤、鉱油およびペトロラタム等の石油系炭化水素が挙げられるが、これらに限定されない。着色剤、剥離剤、コーティング剤、甘味剤、香味剤、および芳香剤、防腐剤、ならびに抗酸化剤も、配合者の判断により組成物中に存在し得る。
【０１２９】
本発明の薬学的組成物は、従来の造粒、混合、溶解、カプセル封入、凍結乾燥、または乳化プロセス等の当該技術分野において周知の方法によって製造することができる。組成物は、顆粒、沈殿物、または微粒子、凍結乾燥、回転乾燥もしくはスプレー乾燥粉末を含む粉末、非結晶粉末、錠剤、カプセル、シロップ、坐剤、注入剤、エマルジョン、エリキシル剤、懸濁剤、または溶液を含む、種々の形態で生成され得る。製剤は、任意に、所望の特定の剤形に適切な、溶媒、希釈剤、および他の液体ビヒクル、分散剤もしくは懸濁補助剤、界面活性剤、ｐＨ調節剤、等張剤、増粘剤、または乳化剤、安定剤、および防腐剤、固体結合剤、滑沢剤等を含有し得る。
【０１３０】
好ましい実施形態により、本発明の組成物は、哺乳類、好ましくは、ヒトへの薬学的投与用に製剤化される。本発明のかかる薬学的組成物は、経口的に、非経口的に、吸入スプレーにより、局所的に、直腸的に、経鼻的に、口腔的に、膣的に、または移植リザーバを介して投与され得る。本明細書に使用される「非経口」という用語は、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、滑膜内、胸骨内、くも膜下腔内、肝内、病巣内、および頭蓋内注射もしくは注入技法を含む。好ましくは、組成物は、経口的に、静脈内に、または皮下的に投与される。本発明の製剤は、短時間作用型、高速放出型、または長時間作用型であるように設計され得る。また更に、化合物は、腫瘍部位での投与（例えば、注射により）等の、全身手段よりもむしろ局所手段で投与することができる。
【０１３１】
経口投与用の液体剤形は、薬学的に許容されるエマルジョン、マイクロエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップ、およびエリキシル剤を含むが、これらに限定されない。活性化合物に加えて、液体剤形は、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、シクロデキストリン、ジメチルホルムアミド、油類（特に、綿実油、落花生油、コーン油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール、およびソルビタンの脂肪酸エステル等の、水または他の溶媒、可溶化剤および乳化剤等の、当該技術分野において通常使用される不活性希釈剤を含有し得る。不活性希釈剤に加えて、経口組成物はまた、湿潤剤、乳化剤、および懸濁剤等のアジュバント、甘味剤、香味剤、および芳香剤も含むことができる。
【０１３２】
注入用調製物、例えば、滅菌注入用水性または油性懸濁剤は、好適な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を使用する、既知の技術に従い製剤化され得る。滅菌注入用調製物はまた、例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液として、非毒性の非経口的に許容可能な希釈剤または溶媒中の滅菌注入用溶液、懸濁液、またはエマルジョンでもあり得る。用いられ得る許容されるビヒクルおよび溶媒は、水、リンゲル液、Ｕ．Ｓ．Ｐ．、および等張性塩化ナトリウム溶液である。加えて、滅菌固定油は、溶媒または懸濁媒体として従来用いられる。本目的のため、合成モノまたはジグリセリドを含む、あらゆる無刺激性固定油を用いることができる。加えて、オレイン酸等の脂肪酸は、注射財の調製に使用される。注入用製剤は、例えば、細菌保持フィルタを通した濾過によって、または使用前に、水または他の滅菌注入用媒体に溶解もしくは分散され得る、滅菌の固体組成物の形態で滅菌剤に組み込むことによって、滅菌することができる。非経口投与用に製剤化される組成物は、ボーラス注射によって、または持続押圧によって注入され得るか、または連続点滴によって投与され得る。
【０１３３】
本発明の化合物の効果を延長するために、皮下または筋肉内注射から化合物の吸収を遅らせることがしばしば望ましい。これは、難水溶性の結晶または非結晶材料の懸濁液の使用によって達成され得る。化合物の吸収速度は次いで、その溶解速度に依存し、溶解速度が今度は、結晶のサイズおよび結晶形態に依存する場合がある。代替的に、非経口投与される化合物形態の吸収の遅延は、油性ビヒクルに化合物を溶解または懸濁させることによって遂行される。注入用デポー形態は、化合物のマイクロカプセルマトリックスを、ポリラクチド−ポリグリコシド等の生分解性ポリマー中に形成することによって作製される。ポリマーに対する化合物の比率および利用される特定のポリマーの性質に応じて、化合物放出の速度を制御することができる。他の生分解性ポリマーの例としては、ポリ（オルソエステル）およびポリ（無水物）が挙げられる。デポー注射用製剤はまた、身体組織と適合性のあるリポソームまたはマイクロエマルジョンに化合物を封入することによっても調製される。
【０１３４】
直腸または膣投与用の組成物は、好ましくは、本発明の化合物を、周囲温度で固体であるが、体温で液体となり、したがって、直腸または膣腔で溶け、活性化合物を放出するココアバター、ポリエチレングリコール、もしくは坐剤ワックス等の、適切な非刺激性賦形剤または担体と混合することによって調製され得る坐剤である。
【０１３５】
経口投与用の固形剤形は、カプセル、錠剤、ピル、粉末、および顆粒を含む。かかる固形剤形において、活性化合物は、クエン酸ナトリウムまたはリン酸ジカルシウム等の、少なくとも１つの不活性の薬学的に許容される賦形剤、および／またはａ）澱粉、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、およびケイ酸等の充填剤もしくは増量剤、ｂ）例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、スクロース、およびアカシア等の結合剤、ｃ）グリセロール等の保湿剤、ｄ）寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモ澱粉またはタピオカ澱粉、アルギン酸、特定のケイ酸塩、および炭酸ナトリウム等の崩壊剤、ｅ）パラフィン等の溶液緩染剤、ｆ）四級アンモニウム化合物等の吸収促進剤、ｇ）例えば、セチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセロール等の湿潤剤、ｈ）カオリンおよびベントナイトクレイ等の吸収剤、ならびにｉ）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固形ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム等の滑沢剤、およびそれらの混合物と混合される。カプセル、錠剤、およびピルの場合において、剤形は、リン酸塩または炭酸塩等の緩衝剤も含み得る。
【０１３６】
同様の種類の固形組成物もまた、ラクトースまたは乳糖等の賦形剤、ならびに高分子量ポリエチレングリコール等を使用して、軟質および硬質の充填ゼラチンカプセルの充填剤として用いられ得る。錠剤、糖衣錠剤、カプセル、ピル、および顆粒の固形剤形は、腸溶コーティングおよび薬学的製剤分野において周知の他のコーティング等の、コーティングおよびシェルを用いて調製することができる。これらは、任意に不透明剤を含有し得、また、活性成分（複数可）のみを放出する、または優先的に腸管の特定の部分で、任意に遅延様式で放出される組成物でもあり得る。使用され得る埋封組成物の例としては、ポリマー物質およびワックスが挙げられる。同様の種類の固形組成物もまた、ラクトースまたは乳糖等の賦形剤、ならびに高分子量ポリエチレングリコール等を使用して、軟質および硬質の充填ゼラチンカプセルの充填剤として用いられ得る。
【０１３７】
活性化合物はまた、上述の１つ以上の賦形剤と共にマイクロカプセル封入形態でもあり得る。錠剤、糖衣錠剤、カプセル、ピル、および顆粒の固形剤形は、腸溶コーティング、放出制御コーティング、および薬学的製剤分野において周知の他のコーティング等の、コーティングおよびシェルを用いて調製され得る。かかる固形投与形態において、活性化合物は、スクロース、ラクトース、または澱粉等の、少なくとも１つの不活性希釈剤と混合され得る。かかる剤形はまた、通常の慣行におけるように、不活性希釈剤以外の追加的な物質、例えば、錠剤成形用滑沢剤、ならびにステアリン酸マグネシウムおよび微結晶セルロース等の他の錠剤成形用補助剤も含み得る。カプセル、錠剤、およびピルの場合において、剤形はまた、緩衝剤も含み得る。これらは、任意に不透明剤を含有し得、また、活性成分のみを放出する、または優先的に腸管の特定の部分で、任意に遅延様式で放出される組成物でもあり得る。使用され得る埋封組成物の例としては、ポリマー物質およびワックスが挙げられる。
【０１３８】
本発明の化合物の局所または経皮投与のための剤形は、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、粉末、溶液、スプレー、吸入、またはパッチを含む。活性成分は、滅菌条件下で、薬学的に許容可能な担体、および必要とされ得るあらゆる必要な防腐剤または緩衝液と混和される。眼用製剤、点耳液、および点眼液もまた、本発明の範囲内であることが企図される。更に、本発明は、経皮パッチの使用を企図し、それは、化合物の身体への制御送達を提供する追加的利点を有する。かかる剤形は、化合物を適切な媒体に溶解させる、または分散させることによって作製することができる。吸収増強剤もまた、皮膚全体への化合物の流動を増加させるために使用することができる。速度は、速度制御膜を提供することによって、または化合物をポリマーマトリックスもしくはゲルに分散させることによってのいずれかで制御することができる。
【０１３９】
本発明は、細胞増殖性障害の治療のための新たな併用療法を提供する。本明細書で使用されるとき、「増殖性障害」または「増殖性疾患」という用語は、癌性の過剰増殖性障害（例えば、脳、肺、扁平上皮細胞、膀胱、胃、膵臓、乳、頭頚部、頭頚部の扁平上皮癌、腎（例えば、転移性腎細胞癌）、肝臓、腎臓、卵巣（例えば、進行性上皮または原発性腹膜癌）、前立腺（例えば、アンドロゲン依存性およびアンドロゲン非依存性前立腺癌）、結腸直腸、結腸、肝細胞癌、類表皮、食道、精巣、婦人科系、または甲状腺癌、子宮頚癌、急性骨髄性白血病、多発性骨髄腫、中皮腫、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、細気管支肺胞癌（ＢＡＣ）、および肺の腺癌、神経内分泌（例えば、転移性神経内分泌腫瘍を含む）、神経芽細胞腫、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、加速ＣＭＬおよびＣＭＬ急性期（ＣＭＬ−ＢＰ）を含む慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、ホジキン病（ＨＤ）、濾胞性リンパ腫およびマントル細胞リンパ腫を含む非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、多発性骨髄腫（ＭＭ）、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、不応性貧血（ＲＡ）、環状鉄芽球を伴う不応性貧血（ＲＡＲＳ）、（過剰芽細胞を伴う不応性貧血（ＲＡＥＢ）、および移行期ＲＡＥＢ（ＲＡＥＢ−Ｔ）を含む、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、および骨髄増殖性症候群）；非癌性の過剰増殖性障害（例えば、皮膚の良性肥大症（例えば、乾癬）、再狭窄、および良性前立腺肥大症（ＢＰＨ））；ならびに脈管形成または血管新生に関連する疾患（例えば、腫瘍血管新生、血管腫、神経膠腫、黒色腫、鼻咽頭癌、小児科肉腫、軟組織肉腫、骨癌、カポジ肉腫、ならびに卵巣、乳、肺、膵臓、前立腺、結腸、および類表皮癌）を含むが、これらに限定されない。これらの「増殖性障害」および「増殖性疾患」は、過渡期にある（ｉｎｔｒａｎｓｉｅｎｔ）転移を含む、原発性癌および転移性または進行癌の両方を包含する。一実施形態において、癌は、転移性である。別の実施形態において、オーロラＡキナーゼ選択的阻害剤およびＭＥＫ阻害剤の組み合わせによって治療可能な増殖性障害または疾患には、卵巣、頭頚部、乳、結腸直腸、ＮＳＣＬＣ、ＳＣＬＣ、胃、膵臓、前立腺、濾胞性、マントル細胞、ＤＬＢＣＬ、ＰＴＣＬ、およびバーキットリンパ腫を含む、非ホジキンリンパ腫、神経芽細胞腫（ｎｅｒｕｏｂｌａｓｔｏｍａ）、ＡＭＬ、肝細胞癌、鼻咽頭癌、小児科肉腫、神経膠腫、多発性骨髄腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症（ｍａｃｒｏｇｌｏｂｅｎｅｍｉａ）、および黒色腫が含まれる。更に好ましい実施形態において、オーロラＡキナーゼ選択的阻害剤およびＭＥＫ阻害剤の組み合わせによって治療可能な疾患または障害には、肺癌、卵巣癌、前立腺癌、黒色腫、結腸直腸癌、および膵臓癌が含まれる。更に好ましい実施形態において、オーロラＡキナーゼ選択的阻害剤およびＭＥＫ阻害剤の組み合わせによって治療可能な疾患または障害には、胃癌、頭頚部扁平上皮癌、小細胞肺癌、黒色腫、および結腸直腸癌が含まれる。
【０１４０】
本明細書で使用される「患者」という用語は、動物、好ましくは、哺乳類、より好ましくは、ヒトを意味する。幾つかの実施形態において、患者は、本発明の方法による治療の開始前に、薬剤、例えば、オーロラＡキナーゼ選択的阻害剤またはＭＥＫ阻害剤で治療されている。幾つかの実施形態において、患者は、増殖性障害を発症する、またはその再発を経験する危険性のある患者である。
【０１４１】
「治療上有効」および「治療効果」という表現は、本明細書で考察される増殖性障害の症状の治療または予防または寛解を含むが、これらに限定されない利益を指す。治療上有効量または治療効果を提供するために必要とされる薬剤の量は、意図される適用（体外または体内）、または治療されている対象および病状（例えば、治療対象の病態の重症度の性質、特定の阻害剤、投与経路、ならびに個々の患者の年齢、体重、全体的な健康、および反応）に応じて変動するであろうことが理解され、それは当業者によって容易に決定され得る。例えば、ＭＥＫ阻害剤の量と組み合わせたオーロラＡキナーゼの選択的阻害剤の量は、それが、本明細書で考察される増殖性障害の症状の治療または予防または寛解を達成するのに十分である場合、治療上有効である。
【０１４２】
本発明の方法に使用するための組成物は、投与の簡便性および投薬量の均一性のために単位剤形で製剤化され得る。本明細書で使用される「単位剤形」という表現は、治療対象の患者に適切な薬剤の物理的に個別の単位を指す。しかしながら、本発明の化合物および組成物の１日総使用量は、妥当な医学的判断の範囲内で、担当医によって決定されることが理解されるであろう。非経口投与用の単位投与量は、アンプル中または複数回用量容器中にあり得る。
【０１４３】
ＭＥＫ阻害剤は、単一剤形で、または別個の剤形として、オーロラＡキナーゼの選択的阻害剤と共に投与され得る。一実施形態において、別個の剤形として投与されるとき、ＭＥＫ阻害剤は、本発明のオーロラＡキナーゼの選択的阻害剤の投与の前、それと同時、またはその後に投与され得る。別の実施形態において、別個の剤形として投与されるとき、ＭＥＫ阻害剤の１回以上の用量は、本発明のオーロラＡキナーゼの選択的阻害剤の前に投与され得る。別の実施形態において、別個の剤形として投与されるとき、オーロラＡキナーゼの選択的阻害剤の１回以上の用量は、本発明のＭＥＫ阻害剤の前に投与され得る。
【０１４４】
幾つかの特定の実施形態において、本発明の方法は、増殖性障害を患う患者に、本明細書に定義される式（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＡ）のＭＥＫ阻害剤を、本明細書に定義される式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、または（Ｖ）のオーロラＡキナーゼの選択的阻害剤と組み合わせて投与することを含み、各阻害剤の量は、併用されるときに治療上有効である。
【０１４５】
別の実施形態において、本発明の方法は、増殖性障害を患う患者に、３−［（２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］−６−フルオロ−５−［（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ］−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４，７（３Ｈ，８Ｈ）−ジオンを、本明細書に定義される式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、または（Ｖ）のオーロラＡキナーゼの選択的阻害剤と組み合わせて投与することを含み、各阻害剤の量は、併用されるときに治療上有効である。
【０１４６】
別の実施形態において、本発明の方法は、増殖性障害を患う患者に、本明細書に定義される式（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＡ）のＭＥＫ阻害剤を、ナトリウム４−｛［９−クロロ−７−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−５Ｈ−ピリミド［５，４−ｄ］［２］ベンズアゼピン−２−イル］アミノ｝−２−メトキシ安息香酸塩と組み合わせて投与することを含み、各阻害剤の量は、併用されるときに治療上有効である。
【０１４７】
別の実施形態において、本発明の方法は、増殖性障害を患う患者に、３−［（２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］−６−フルオロ−５−［（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ］−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４，７（３Ｈ，８Ｈ）−ジオンを、ナトリウム４−｛［９−クロロ−７−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−５Ｈ−ピリミド［５，４−ｄ］［２］ベンズアゼピン−２−イル］アミノ｝−２−メトキシ安息香酸塩と組み合わせて投与することを含み、各阻害剤の量は、併用されるときに治療上有効である。
【０１４８】
更に、本発明は、増殖性障害の治療のための、オーロラＡキナーゼの選択的阻害剤との併用療法において使用するための薬の製造における、ＭＥＫ阻害剤の使用に関する。他の特定の実施形態において、本発明は、増殖性障害の治療のための、式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、または（Ｖ）（本明細書に定義される）のオーロラＡキナーゼの選択的阻害剤との併用療法において使用するための薬の製造における、式（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＡ）（本明細書に定義される）のＭＥＫ阻害剤の使用に関する。
【０１４９】
別の実施形態において、本発明は、増殖性障害の治療のための、式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、または（Ｖ）（本明細書に定義される）のオーロラＡキナーゼの選択的阻害剤との併用療法において使用するための薬の製造における、３−［（２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］−６−フルオロ−５−［（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ］−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４，７（３Ｈ，８Ｈ）−ジオンの使用に関する。
【０１５０】
別の実施形態において、本発明は、増殖性障害の治療のための、本明細書に定義されるナトリウム４−｛［９−クロロ−７−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−５Ｈ−ピリミド［５，４−ｄ］［２］ベンズアゼピン−２−イル］アミノ｝−２−メトキシ安息香酸塩との併用療法において使用するための薬の製造における、式（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＡ）（本明細書に定義される）のＭＥＫ阻害剤の使用に関する。
【０１５１】
別の実施形態において、本発明は、増殖性障害の治療のための、ナトリウム４−｛［９−クロロ−７−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−５Ｈ−ピリミド［５，４−ｄ］［２］ベンズアゼピン−２−イル］アミノ｝−２−メトキシ安息香酸塩との併用療法において使用するための薬の製造における、３−［（２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］−６−フルオロ−５−［（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ］−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４，７（３Ｈ，８Ｈ）−ジオンの使用に関する。
【０１５２】
本明細書に具体的に企図されるように、、本発明は、次の方法を含む：
ａ．増殖性障害を患う患者を治療する方法であって、該患者に、本明細書に定義されるＭＥＫ阻害剤を、本明細書に定義されるオーロラＡキナーゼの選択的阻害剤と組み合わせて、投与することを含み、各阻害剤の量は、併用されるときに治療上有効である、方法。幾つかの実施形態において、増殖性障害は、胃癌、頭頚部扁平上皮癌、小細胞肺癌、黒色腫、および結腸直腸癌からなる群から選択される。一実施形態において、増殖性障害は、胃癌である。別の実施形態において、増殖性障害は、頭頚部扁平上皮癌である。別の実施形態において、増殖性障害は、小細胞肺癌である。別の実施形態において、増殖性障害は、結腸直腸癌である。別の実施形態において、増殖性障害は、黒色腫である。別の実施形態において、増殖性障害は、卵巣癌である。
ｂ．増殖性障害を患う患者を治療する方法であって、該患者に、３−［（２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］−６−フルオロ−５−［（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ］−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４，７（３Ｈ，８Ｈ）−ジオン、またはその薬学的に許容される塩を、本明細書に定義されるオーロラＡキナーゼの選択的阻害剤と組み合わせて投与することを含み、各阻害剤の量は、併用されるときに治療上有効である、方法。幾つかの実施形態において、増殖性障害は、胃癌、頭頚部扁平上皮癌、小細胞肺癌、黒色腫、および結腸直腸癌からなる群から選択される。一実施形態において、増殖性障害は、胃癌である。別の実施形態において、増殖性障害は、頭頚部扁平上皮癌である。別の実施形態において、増殖性障害は、小細胞肺癌である。別の実施形態において、増殖性障害は、結腸直腸癌である。別の実施形態において、増殖性障害は、黒色腫である。別の実施形態において、増殖性障害は、卵巣癌である。
ｃ．増殖性障害を患う患者を治療する方法であって、該患者に、本明細書に定義されるＭＥＫ阻害剤を、ナトリウム４−｛［９−クロロ−７−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−５Ｈ−ピリミド［５，４−ｄ］［２］ベンズアゼピン−２−イル］アミノ｝−２−メトキシ安息香酸塩と組み合わせて投与することを含み、各阻害剤の量は、併用されるときに治療上有効である、方法。幾つかの実施形態において、増殖性障害は、胃癌、頭頚部扁平上皮癌、小細胞肺癌、黒色腫、および結腸直腸癌からなる群から選択される。一実施形態において、増殖性障害は、胃癌である。別の実施形態において、増殖性障害は、頭頚部扁平上皮癌である。別の実施形態において、増殖性障害は、小細胞肺癌である。別の実施形態において、増殖性障害は、結腸直腸癌である。別の実施形態において、増殖性障害は、黒色腫である。別の実施形態において、増殖性障害は、卵巣癌である。
ｄ．増殖性障害を患う患者を治療する方法であって、該患者に、ナトリウム４−｛［９−クロロ−７−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−５Ｈ−ピリミド［５，４−ｄ］［２］ベンズアゼピン−２−イル］アミノ｝−２−メトキシ安息香酸塩を、３−［（２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］−６−フルオロ−５−［（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ］−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４，７（３Ｈ，８Ｈ）−ジオン、またはその薬学的に許容される塩と組み合わせて投与することを含み、各阻害剤の量は、併用されるときに治療上有効である、方法。幾つかの実施形態において、増殖性障害は、胃癌、頭頚部扁平上皮癌、小細胞肺癌、黒色腫、および結腸直腸癌からなる群から選択される。一実施形態において、増殖性障害は、胃癌である。別の実施形態において、増殖性障害は、頭頚部扁平上皮癌である。別の実施形態において、増殖性障害は、小細胞肺癌である。別の実施形態において、増殖性障害は、結腸直腸癌である。別の実施形態において、増殖性障害は、黒色腫である。別の実施形態において、増殖性障害は、卵巣癌である。
【０１５３】
本発明の方法において、ＭＥＫ阻害剤は、細胞増殖性障害を有する患者への選択的オーロラＡキナーゼ阻害剤の投与の前（例えば、５分、１５分、３０分、４５分、１時間、２時間、４時間、６時間、１２時間、２４時間、４８時間、７２時間、９６時間、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、８週間、または１２週間前）、それと併用で、またはその後（例えば、５分、１５分、３０分、４５分、１時間、２時間、４時間、６時間、１２時間、２４時間、４８時間、７２時間、９６時間、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、８週間、または１２週間後）に投与することができる。幾つかの実施形態において、ＭＥＫ阻害剤および選択的オーロラＡキナーゼ阻害剤は、同じ患者の来院内で投与される。幾つかの実施形態において、ＭＥＫ阻害剤および選択的オーロラＡキナーゼ阻害剤は、患者によって自宅で、患者の来院とおよそ同じ持続期間である一定期間にかけて投与される。
【０１５４】
幾つかの実施形態において、ＭＥＫ阻害剤および選択的オーロラＡキナーゼ阻害剤は、患者、例えば、ヒト等の哺乳動物に、最初に投与される阻害剤が、２番目に投与される阻害剤と一緒に作用して、各阻害剤が他の方法で投与された場合よりも大きい利益を提供するような順序および時間間隔内で投与される。例えば、ＭＥＫ阻害剤および選択的オーロラＡキナーゼ阻害剤は、同時に、または異なる時点の任意の順序で順次に投与することができるが、同時に投与されない場合、ＭＥＫ阻害剤および選択的オーロラＡキナーゼ阻害剤は、２つの阻害剤の組み合わせの所望の治療効果または予防効果を提供するように、時間上十分に近接して投与される。一実施形態において、ＭＥＫ阻害剤および選択的オーロラＡキナーゼ阻害剤は、重複する時間でそれらの効果を発揮する。幾つかの実施形態において、ＭＥＫ阻害剤およびオーロラＡキナーゼ阻害剤は各々、別個の剤形として、任意の適切な形態で、任意の好適な経路によって投与される。他の実施形態において、ＭＥＫ阻害剤および選択的オーロラＡキナーゼ阻害剤は、単一剤形で同時に投与される。
【０１５５】
これらの治療剤のうちのいずれかが投与され得る頻度は、約２日間、約３日間、約４日間、約５日間、約６日間、約７日間、約８日間、約９日間、約１０日間、約１１日間、約１２日間、約１３日間、約１４日間、約２０日間、約２８日間、約１週間、約２週間、約３週間、約４週間、約１ヶ月毎の期間にかけて１回もしくは１回を超える、約２ヶ月毎、約３ヶ月毎、約４ヶ月毎、約５ヶ月毎、約６ヶ月毎、約７ヶ月毎、約８ヶ月毎、約９ヶ月毎、約１０ヶ月毎、約１１ヶ月、約毎年、約２年毎、約３年毎、約４年毎、または約５年毎であり得ることが理解されるであろう。
【０１５６】
例えば、薬剤は、特定の一定期間にわたって、毎日、毎週、２週間毎、または毎月投与され得る。薬剤は、１４日間の時間枠にかけて毎日、または７日間の時間枠にかけて１日２回、投薬され得る。幾つかの実施形態において、ある種のＭＥＫ阻害剤の量は、１４日間の期間にかけて毎日投与することができる。幾つかの実施形態において、選択的オーロラＡキナーゼのある量は、７日間にわたって毎日投与することができる。代替的に、薬剤は、特定の一定期間にわたって、毎日、毎週、２週間毎、または毎月投与され得、続いて特定期間の無治療がある。幾つかの実施形態において、ある種のＭＥＫ阻害剤の量は、１４日間にわたって毎日投与することができ、続いて７日間の無治療あり、また１４日間にわたる毎日の投与が更に２周期反復され、続いて７日間の無治療がある。幾つかの実施形態において、選択的オーロラＡキナーゼ阻害剤のある量は、７日間にわたって１日２回投与することができ、続いて１４日間の無治療があり、７日間にわたる１日２回の投与が更に１周期または２周期反復され得、続いて１４日間の無治療がある。
【０１５７】
一実施形態において、ある種のＭＥＫ阻害剤の量は、１４日間の期間にかけて毎日投与される。別の実施形態において、ある種のＭＥＫ阻害剤の量は、１２日間、または１１日間、または１０日間、または９日間、または８日間の期間にかけて毎日投与される。別の実施形態において、ある種のＭＥＫ阻害剤の量は、７日間の期間にかけて毎日投与される。
【０１５８】
一実施形態において、選択的オーロラＡキナーゼ阻害剤のある量は、７日間の期間にかけて毎日投与される。別の実施形態において、オーロラＡ阻害剤のある量は、６日間、または５日間、または４日間、または３日間の期間にかけて毎日投与される。
【０１５９】
幾つかの実施形態において、治療クールは、患者に併用投与され、すなわち、ＭＥＫ阻害剤および選択的オーロラＡキナーゼ阻害剤の個々の用量は、別個の剤形としてであるが、なおも２つの阻害剤が一緒に奏功し得るような時間間隔内（例えば、１時間、２時間、４時間、６時間、１２時間、２４時間、４８時間、７２時間、９６時間、５日間、６日間、１週間、または２週間以内）で投与される。例えば、ＭＥＫ阻害剤、例えば、３−［（２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］−６−フルオロ−５−［（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ］−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４，７（３Ｈ，８Ｈ）−ジオン、またはその薬学的に許容される塩は、２８日周期で２１日間にわたって１日１回投与することができ、２１日周期で７日間にわたって１日２回投与される選択的オーロラＡキナーゼ阻害剤、例えば、ナトリウム４−｛［９−クロロ−７−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−５Ｈ−ピリミド［５，４−ｄ］［２］ベンズアゼピン−２−イル］アミノ｝−２−メトキシ安息香酸塩と組み合わされる。換言すると、投薬レジメンは、周期の毎日の間、治療剤が同時にまたは同日中に投与されない場合であっても、各周期の１日目が同日に開始するため、併用で行われる。
【０１６０】
一実施形態において、投与は、２１日間用量スケジュールであり、ここでＭＥＫ阻害剤は、１４日間にわたって１日１回投与され、続いて７日間の無治療があり、オーロラＡキナーゼの選択的阻害剤の７日間にわたって１日２回、続いて１４日間の無治療がある投与と組み合わされる（例えば、ＭＥＫ阻害剤は、２１日間スケジュールの１〜１４日目に１日１回投与され、オーロラＡキナーゼの選択的阻害剤は、１〜７日目に１日２回投与される）。
【０１６１】
幾つかの実施形態において、治療剤が投与される治療期間には次いで、特定の時間分の無治療期間が続き、その間、治療剤は患者に投与されない。この無治療期間には次いで、同じまたは異なる時間の長さにわたって同じまたは異なる頻度の、一連のその後の治療および無治療期間が続くことができる。幾つかの実施形態において、治療および無治療期間は、交互にされる。サイクリング療法における治療期間は、患者が完全反応または部分反応を達成するまで継続し得、その反応時点で治療は停止され得ることが理解されるであろう。代替的に、サイクリング療法における治療期間は、患者が完全反応または部分反応を達成するまで継続し得、その反応時点で治療期間は、特定の数の周期にわたって継続し得る。幾つかの実施形態において、治療期間の長さは、患者の反応に関わらず、特定の数の周期であり得る。幾つかの他の実施形態において、治療期間の長さは、患者が再発するまで継続し得る。
【０１６２】
幾つかの実施形態において、ＭＥＫ阻害剤および選択的オーロラＡキナーゼ阻害剤は、患者に周期的に投与される。サイクリング療法は、第１の薬剤（例えば、第１の予防剤または治療剤）の一定期間にわたる投与、続いて第２の薬剤および／または第３の薬剤（例えば、第２のおよび／または第３の予防剤または治療剤）の一定期間にわたる投与、ならびにこの順次の投与を反復することを伴う。サイクリング療法は、療法のうちの１つ以上への耐性の発現を低減する、療法のうちの１つの副作用を回避するもしくはそれを低減する、および／または治療の有効性を改善することができる。
【０１６３】
幾つかの実施形態において、ＭＥＫ阻害剤は、選択的オーロラＡキナーゼ阻害剤の投与前に、特定の時間の長さにわたって投与される。例えば、２１日周期において、ＭＥＫ阻害剤は、１〜５日目、１〜７日目、１〜１０日目、または１〜１４日目に投与され得、選択的オーロラＡキナーゼ阻害剤は、６〜２１日目、８〜２１日目、１１〜２１日目、または１４〜２１日目に投与され得る。他の実施形態において、選択的オーロラＡキナーゼ阻害剤は、ＭＥＫ阻害剤の投与前に、特定の時間の長さにわたって投与される。例えば、２１日周期において、選択的オーロラＡキナーゼ阻害剤は、１〜５日目、１〜７日目、１〜１０日目、または１〜１４日目に投与され得、ＭＥＫ阻害剤は、６〜２１日目、８〜２１日目、１１〜２１日目、または１４〜２１日目に投与され得る。
【０１６４】
別の実施形態において、投与は、２１日間用量スケジュールであり、ここでＭＥＫ阻害剤の１日１回用量は、８日目に開始して７日間にわたって投与され、続いて７日間の無治療があり、オーロラＡキナーゼの選択的阻害剤の７日間にわたる１日２回の投与、続いて１４日間の無治療と組み合わされる（例えば、ＭＥＫ阻害剤は、２１日間スケジュールの８〜１４日目に投与され、オーロラＡキナーゼの選択的阻害剤は、１〜７日目に投与される）。
【０１６５】
幾つかの実施形態において、ＭＥＫ阻害剤および選択的オーロラＡキナーゼ阻害剤各々は、単一薬剤として使用されるときのその薬剤に対して典型的に使用される、用量およびスケジュールで投与される。幾つかの他の実施形態において、ＭＥＫ阻害剤および選択的オーロラＡキナーゼ阻害剤が併用投与されとき、薬剤の一方または療法は、用量が、有害な副作用が引き出される閾値を下回るように、薬剤が単一薬剤として使用されるときに典型的に投与される用量よりも低い用量で有利に投与することができる。
【０１６６】
組み合わせたＭＥＫ阻害剤およびオーロラＡキナーゼの選択的阻害剤の治療上有効量または好適な投薬量は、治療対象の病態の重症度の性質、特定の阻害剤、投与経路、ならびに個々の患者の年齢、体重、全体的な健康、および反応を含む、幾つかの因子に依存する。ある種の実施形態において、好適な用量レベルは、細胞増殖性障害を有する患者における、増加した皮膚有糸分裂指数、もしくは腫瘍有糸分裂細胞中の減少した染色体整列および紡錘体双極性、または有効な曝露量の他の標準的測定値によって測定される、有効な曝露量を達成するものである。ある種の実施形態において、好適な用量レベルは、腫瘍退縮、または疾患進行、無増悪生存、もしくは全体的な生存の他の標準測定値によって測定される治療反応を達成するものである。他の実施形態において、好適な用量レベルは、この治療反応を達成するものであり、また、治療剤の投与に関連するいずれの副作用も最小化する。
【０１６７】
ＭＥＫ阻害剤キナーゼの好適な１日投薬量は、一般に、１回用量または分割もしくは複数回用量で、単一薬剤としての最大耐用量の約１０％〜約１２０％の範囲であり得る。ある種の実施形態において、好適な投薬量は、単一薬剤としての最大耐用量の約２０％〜約１００％である。幾つかの他の実施形態において、好適な投薬量は、単一薬剤としての最大耐用量の約２５％〜約９０％である。幾つかの他の実施形態において、好適な投薬量は、単一薬剤としての最大耐用量の約３０％〜約８０％である。幾つかの他の実施形態において、好適な投薬量は、単一薬剤としての最大耐用量の約４０％〜約７５％である。幾つかの他の実施形態において、好適な投薬量は、単一薬剤としての最大耐用量の約４５％〜約６０％である。他の実施形態において、好適な投薬量は、単一薬剤としての最大耐用量の約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、約１００％、約１０５％、約１１０％、約１１５％、または約１２０％である。
【０１６８】
ＴＡＫ−７３３の好適な１日投薬量は、一般に、１回用量または分割もしくは複数回用量で、１日当たり約１ｍｇ〜約４０ｍｇの範囲であり得る。他の好適な１日投薬量ＴＡＫ−７３３は、一般に、１回用量または分割もしくは複数回用量で、１日当たり約１０ｍｇ〜約３０ｍｇの範囲であり得る。他の好適な１日投薬量ＴＡＫ−７３３は、一般に、１回用量または分割もしくは複数回用量で、１日当たり約１５ｍｇ〜約２５ｍｇの範囲であり得る。ある種の実施形態において、好適な投薬量は、１日１回約５ｍｇ〜１日１回約４０ｍｇである。幾つかの他の実施形態において、好適な投薬量は、１日１回約１０ｍｇ〜１日１回約３０ｍｇである。幾つかの他の実施形態において、好適な投薬量は、１日１回約１５ｍｇ〜１日１回約２５ｍｇである。他の実施形態において、好適な投薬量は、１日当たり約６ｍｇ、約７ｍｇ、約８ｍｇ、約９ｍｇ、約１０ｍｇ、約１１ｍｇ、約１２ｍｇ、約１３ｍｇ、約１４ｍｇ、約１５ｍｇ、約１６ｍｇ、約１７ｍｇ、約１８ｍｇ、約１９ｍｇ、または約２０ｍｇである。ある種の他の実施形態において、好適な投薬量は、１日１回約６．２ｍｇ、約６．４ｍｇ、約６．６ｍｇ、約６．８ｍｇ、約７ｍｇ、７．２ｍｇ、約７．４ｍｇ、約７．６ｍｇ、約７．８ｍｇ、約８ｍｇ，約８．２ｍｇ、８．４ｍｇ、約８．６ｍｇ、約８．８ｍｇ、約９ｍｇ、９．２ｍｇ、約９．４ｍｇ、約９．６ｍｇ、約９．８ｍｇ、約１０ｍｇ、１０．２ｍｇ、約１０．４ｍｇ、約１０．６ｍｇ、約１０．８ｍｇ、約１１ｍｇ、１１．２ｍｇ、約１１．４ｍｇ、約１１．６ｍｇ、約１１．８ｍｇ、約１２、約１２．２ｍｇ、約１２．４ｍｇ、約１２．６ｍｇ、約１２．８ｍｇ、約１３ｍｇ、１３．２ｍｇ、約１３．４ｍｇ、約１３．６ｍｇ、約１３．８ｍｇ、約１４ｍｇ、約１４．２ｍｇ、１４．４ｍｇ、約１４．６ｍｇ、約１４．８ｍｇ、約１５ｍｇ、１５．２ｍｇ、約１５．４ｍｇ、約１５．６ｍｇ、約１５．８ｍｇ、約１６ｍｇ、１６．２ｍｇ、約１６．４ｍｇ、約１６．６ｍｇ、約１６．８ｍｇ、または約１７ｍｇである。
【０１６９】
ＭＥＫ阻害剤の好適な投薬量は、昼夜のいずれの時間にも摂取され得ることが理解されるであろう。幾つかの実施形態において、ＭＥＫ阻害剤の好適な投薬量は、朝に摂取される。幾つかの他の実施形態において、ＭＥＫ阻害剤の好適な投薬量は、夕方に摂取される。ＭＥＫ阻害剤の好適な投薬量は、食物と共にまたは食物なしに摂取され得ることが理解されるであろう。幾つかの実施形態において、ＭＥＫ阻害剤の好適な投薬量は、食事と共に摂取される。幾つかの実施形態において、ＭＥＫ阻害剤の好適な投薬量は、絶食の間に摂取される。
【０１７０】
オーロラＡキナーゼの選択的阻害剤の好適な１日投薬量は、一般に、１回用量または分割もしくは複数回用量で、単一薬剤としての最大耐用量の約１０％〜約１２０％の範囲であり得る。ある種の実施形態において、好適な投薬量は、単一薬剤としての最大耐用量の約２０％〜約１００％である。幾つかの他の実施形態において、好適な投薬量は、単一薬剤としての最大耐用量の約２５％〜約９０％である。幾つかの他の実施形態において、好適な投薬量は、単一薬剤としての最大耐用量の約３０％〜約８０％である。幾つかの他の実施形態において、好適な投薬量は、単一薬剤としての最大耐用量の約４０％〜約７５％である。幾つかの他の実施形態において、好適な投薬量は、単一薬剤としての最大耐用量の約４５％〜約６０％である。他の実施形態において、好適な投薬量は、単一薬剤としての最大耐用量の約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、約１００％、約１０５％、約１１０％、約１１５％、または約１２０％である。
【０１７１】
アリセルチブの好適な１日投薬量は、一般に、１回用量または分割もしくは複数回用量で、１日当たり約２０ｍｇ〜約１００ｍｇの範囲であり得る。他のアリセルチブの好適な１日投薬量は、一般に、１回用量または分割もしくは複数回用量で、１日当たり約３０ｍｇ〜約９０ｍｇの範囲であり得る。他のアリセルチブの好適な１日投薬量は、一般に、１回用量または分割もしくは複数回用量で、１日当たり約４０ｍｇ〜約８０ｍｇの範囲であり得る。ある種の実施形態において、好適な投薬量は、１日２回約１０ｍｇ〜１日２回約５０ｍｇである。幾つかの他の実施形態において、好適な投薬量は、１日２回約１５ｍｇ〜１日２回約４５ｍｇである。幾つかの他の実施形態において、好適な投薬量は、１日２回約２０ｍｇ〜１日２回約４０ｍｇである。幾つかの他の実施形態において、好適な投薬量は、１日２回約２５ｍｇ〜１日２回約４０ｍｇである。幾つかの他の実施形態において、好適な投薬量は、１日２回約３０ｍｇ〜１日２回約４０ｍｇである。他の実施形態において、好適な投薬量は、１日当たり約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約３５ｍｇ、約４０ｍｇ、約４５ｍｇ、約５０ｍｇ、約５５ｍｇ、約６０ｍｇ、約６５ｍｇ、約７０ｍｇ、約７５ｍｇ、約８０ｍｇ、約８５ｍｇ、約９０ｍｇ、約９５ｍｇ、または約１００ｍｇである。ある種の他の実施形態において、好適な投薬量は、１日２回約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約３５ｍｇ、約４０ｍｇ、約４５ｍｇ、または約５０ｍｇである。
【０１７２】
オーロラＡキナーゼの選択的阻害剤の好適な投薬量は、昼夜のいずれの時間にも摂取され得ることが理解されるであろう。幾つかの実施形態において、オーロラＡキナーゼの選択的阻害剤の好適な投薬量は、朝に摂取される。幾つかの他の実施形態において、オーロラＡキナーゼの選択的阻害剤の好適な投薬量は、夕方に摂取される。幾つかの他の実施形態において、オーロラＡキナーゼの選択的阻害剤の好適な投薬量は、朝および夕方の両方に摂取される。オーロラＡキナーゼの選択的阻害剤の好適な投薬量は、食物と共にまたは食物なしに摂取され得ることが理解されるであろう。幾つかの実施形態において、オーロラＡキナーゼの選択的阻害剤の好適な投薬量は、食事と共に摂取される。幾つかの実施形態において、オーロラＡキナーゼの選択的阻害剤の好適な投薬量は、絶食の間に摂取される。
【０１７３】
幾つかの実施形態において、オーロラＡキナーゼの選択的阻害剤の第１の量が投与される、第１の治療期間には、同じまたは異なるオーロラＡキナーゼの選択的阻害剤の同じまたは異なる量が投与される、別の治療期間が続くことができる。多種多様な治療剤は、本発明のＭＥＫ阻害剤およびオーロラＡキナーゼの選択的阻害剤の組み合わせと組み合わせて、治療的に関連性のある追加利益を有し得る。１つ以上の他の治療剤と共に、本発明のＭＥＫ阻害剤およびオーロラＡキナーゼの選択的阻害剤を含む、併用療法を使用して、例えば、１）本発明の方法および／もしくは１つ以上の他の治療剤の治療効果（複数可）を増大する、２）本発明の方法および／もしくは１つ以上の他の治療剤によって示される副作用を低減する、ならびに／または３）本発明のＭＥＫ阻害剤およびオーロラＡキナーゼの選択的阻害剤および／もしくは１つ以上の他の治療剤の有効な用量を低減することができる。例えば、かかる治療剤を、本発明のＭＥＫ阻害剤およびオーロラＡキナーゼの選択的阻害剤と組み合わせて、望ましくない良性病態または腫瘍成長をもたらす不適切な細胞成長等の望ましくない細胞成長を阻害してもよい。
【０１７４】
本発明のＭＥＫ阻害剤およびオーロラＡキナーゼの選択的阻害剤の組み合わせと組み合わせて使用され得る治療剤の例としては、抗増殖剤、抗癌剤、アルキル化剤、抗生剤、代謝拮抗剤、ホルモン剤、植物由来薬剤、および生物学的薬剤が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１７５】
アルキル化剤は、アルキル基で水素イオンを置換する能力を有する多機能性化合物である。アルキル化剤の例としては、ビスクロロエチルアミン（窒素マスタード、例えば、クロランブシル、シクロホスファミド、イホスファミド、メクロレタミン、メルファラン、ウラシルマスタード）、アジリジン（例えば、チオテパ）、アルキルアルコン（ａｌｋｏｎｅ）スルホン酸塩（例えば、ブスルファン）、ニトロソ尿素（例えば、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン）、非古典的なアルキル化剤（アルトレタミン、デカルバジン、およびプロカルバジン）、白金化合物（カルボプラスチン（ｃａｒｂｏｐｌａｓｔｉｎ）およびシスプラチン）が挙げられるが、これらに限定されない。これらの化合物は、リン酸塩、アミノ、ヒドロキシル、スルフヒドリル（ｓｕｌｆｉｈｙｄｒｙｌ）、カルボキシル、およびイミダゾール基と反応する。生理的条件下で、これらの薬物はイオン化し、感受性がある核酸およびタンパク質に結合する正電荷性イオンを生成して、細胞周期停止および／または細胞死をもたらす。本発明の阻害剤およびアルキル化剤を含む、併用療法は、癌に対して治療的相乗効果を有し、これらの化学療法剤に関連する副作用を低減し得る。
【０１７６】
抗生剤は、天然物の修飾として、抗生物質と同様の様態で生成される、薬物の群である。抗生剤の例としては、アントラサイクリン（例えば、ドキソルビシン、ダウノルビシン、エピルビシン、イダルビシン、およびアントラセンジオン）、マイトマイシンＣ、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、プリカトマイシン（ｐｌｉｃａｔｏｍｙｃｉｎ）が挙げられるが、これらに限定されない。これらの抗生剤は、異なる細胞構成要素を標的とすることによって、細胞成長に干渉する。例えば、アントラサイクリンは、一般に、転写的に活性なＤＮＡの領域におけるＤＮＡトポイソメラーゼＩＩの作用に干渉すると考えられており、それはＤＮＡ鎖切断をもたらす。ブレオマイシンは、一般に、鉄をキレート化し、活性錯体を形成すると考えられており、それは次いでＤＮＡの塩基に結合して、鎖切断および細胞死を引き起こす。本発明の阻害剤および抗生剤を含む、併用療法は、癌に対して治療的相乗効果を有し、これらの化学療法剤に関連する副作用を低減し得る。
【０１７７】
代謝拮抗剤は、癌細胞の生理機能および増殖にとって不可欠な代謝プロセスに干渉する、薬物の群である。活発に増殖している癌細胞は、大量の核酸、タンパク質、脂質、および他の不可欠な細胞構成物の継続的な合成を必要とする。代謝拮抗物質の多くは、プリンまたはピリミジンヌクレオシドの合成を阻害するか、またはＤＮＡ複製の酵素を阻害する。幾つかの代謝拮抗物質はまた、リボヌクレオシドおよびＲＮＡの合成ならびに／またはアミノ酸代謝およびタンパク質合成にも同様に干渉する。不可欠な細胞構成物の合成に干渉することによって、代謝拮抗物質は、癌細胞の成長を遅延または停止することができる。代謝拮抗剤の例としては、フルオロウラシル（５−ＦＵ）、フロクスウリジン（５−ＦＵｄＲ）、メトトレキサート、ロイコボリン、ヒドロキシ尿素、チオグアニン（６−ＴＧ）、メルカプトプリン（６−ＭＰ）、シタラビン、ペントスタチン、リン酸フルダラビン、クラドリビン（２−ＣＤＡ）、アスパラギナーゼ、およびゲムシタビンが挙げられるが、これらに限定されない。本発明の阻害剤および代謝拮抗剤を含む、併用療法は、癌に対して治療的相乗効果を有し、これらの化学療法剤に関連する副作用を低減し得る。
【０１７８】
ホルモン剤は、それらの標的臓器の成長および発達を調節する、薬物の群である。ホルモン剤のほとんどは、エストロゲン、アンドロゲン、およびプロゲスチン等の、性ステロイドならびにそれらの誘導体およびそれらの類似体である。これらのホルモン剤は、受容体発現および不可欠な遺伝子の転写を下方制御するための、性ステロイドに対する受容体のアンタゴニストとしての役目を果たし得る。かかるホルモン剤の例としては、合成エストロゲン（例えば、ジエチルスチベストロール（ｄｉｅｔｈｙｌｓｔｉｂｅｓｔｒｏｌ））、抗エストロゲン（例えば、タモキシフェン、トレミフェン、フルオキシメステロール（ｆｌｕｏｘｙｍｅｓｔｅｒｏｌ）およびラロキシフェン）、抗アンドロゲン（ビカルタミド、ニルタミド、およびフルタミド）、アロマターゼ阻害剤（例えば、アミノグルテチミド、アナストロゾール、およびテトラゾール）、ケトコナゾール、酢酸ゴセレリン、ロイプロリド、酢酸メゲストロール、およびミフェプリストンがある。本発明の阻害剤およびホルモン剤を含む、併用療法は、癌に対して治療的相乗効果を有し、これらの化学療法剤に関連する副作用を低減し得る。
【０１７９】
植物由来薬剤は、植物に由来するか、または薬剤の分子構造に基づいて修飾された、薬物の群である。植物由来薬剤の例としては、ビンカアルカロイド（例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、ビンゾリジン、およびビノレルビン）、ポドフィロトキシン（例えば、エトポシド（ＶＰ−１６）およびテニポシド（ＶＭ−２６））、およびタキサン（例えば、パクリタキセルおよびドセタキセル）が挙げられるが、これらに限定されない。これらの植物由来薬剤は、一般に、チューブリンに結合し、有糸分裂を阻害する、抗有糸分裂剤として作用する。エトポシド等のポドフィロトキシンは、トポイソメラーゼＩＩと相互作用することによって、ＤＮＡ合成に干渉すると考えられており、それがＤＮＡ鎖切断をもたらす。本発明の阻害剤および植物由来薬剤を含む、併用療法は、癌に対して治療的相乗効果を有し、これらの化学療法剤に関連する副作用を低減し得る。
【０１８０】
生物学的薬剤は、単独でまたは化学療法および／もしくは放射線療法と組み合わせて使用されるときに癌／腫瘍退縮を引き出す、生体分子の群である。生物学的薬剤の例としては、サイトカイン等の免疫調節タンパク質、腫瘍抗原に対するモノクローナル抗体、腫瘍抑制遺伝子、および癌ワクチンが挙げられるが、これらに限定されない。本発明の阻害剤および生物学的薬剤を含む、併用療法は、癌に対して治療的相乗効果を有し、腫瘍形成シグナルへの患者の免疫応答を増大し、この化学療法剤に関連する副作用の可能性を低減し得る。
【０１８１】
サイトカインは、絶大な免疫調節活性を保有する。インターロイキン−２（ＩＬ−２、アルデスロイキン）およびインターフェロン等の幾つかのサイトカインは、抗腫瘍活性を示しており、転移性腎細胞癌および転移性悪性黒色腫を有する患者の治療のために認可されている。ＩＬ−２は、Ｔ細胞媒介性免疫応答の中核である、Ｔ細胞成長因子である。幾つかの患者に対するＩＬ−２の選択的抗腫瘍効果は、自己と非自己とを識別する細胞媒介性免疫応答の結果であると考えられている。本発明の阻害剤と併用され得るインターロイキンの例としては、インターロイキン２（ＩＬ−２）、およびインターロイキン４（ＩＬ−４）、インターロイキン１２（ＩＬ−１２）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１８２】
インターフェロンは、重複する活性を有する２３を超える関連のサブタイプを含み、そのＩＦＮサブタイプの全てが本発明の範囲内にある。ＩＦＮは、多くの固形および血液悪性腫瘍に対する活性を示しており、このうち後者は、特に感受性が高いと思われる。
【０１８３】
本発明の阻害剤と併用され得る他のサイトカインには、造血および免疫機能に対して絶大な効果を発揮するサイトカインが含まれる。かかるサイトカインの例としては、エリスロポエチン、顆粒球−ＣＳＦ（フィルグラスチン（ｆｉｌｇｒａｓｔｉｎ））、および顆粒球、マクロファージ−ＣＳＦ（サルグラモスチム）が挙げられるが、これらに限定されない。これらのサイトカインを本発明の阻害剤と併用して、化学療法誘発性骨髄造血毒性を低減してもよい。
【０１８４】
サイトカイン以外の免疫調節薬剤もまた、本発明の阻害剤と併用して、異常な細胞成長を阻害してもよい。かかる免疫調節薬剤の例としては、カルメット−ゲラン桿菌、レバミゾール、および天然に生じるホルモンのソマトスタチンの効果を模倣する長時間作用性オクタペプチドである、オクトレオチドが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１８５】
腫瘍抗原に対するモノクローナル抗体は、腫瘍によって発現される抗原、好ましくは腫瘍特異的抗原に対して引き出される、抗体である。例えば、モノクローナル抗体ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標）（トラスツズマブ（Ｔｒａｓｔｒｕｚｕｍａｂ））は、転移性乳癌を含む幾つかの乳腫瘍において過剰発現される、ヒト表皮成長因子受容体２（ＨＥＲ２）に対して産生される。ＨＥＲ２タンパク質の過剰発現は、より侵攻性の疾患および診療所におけるより良好でない予後に関連する。ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標）は、腫瘍がＨＥＲ２タンパク質を過剰発現する転移性乳癌を有する患者の治療のために、単一薬剤として使用される。本発明の阻害剤およびＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標）を含む、併用療法は、腫瘍に対して、とりわけ転移性癌に対して、治療的相乗効果を有し得る。
【０１８６】
腫瘍抗原に対するモノクローナル抗体の別の例は、リンパ腫細胞上のＣＤ２０に対して産生され、正常および悪性ＣＤ２０＋プレＢ細胞および成熟Ｂ細胞を選択的に枯渇させる、ＲＩＴＵＸＡＮ（登録商標）（Ｒｉｔｕｘｉｍａｂ）である。ＲＩＴＵＸＡＮ（登録商標）は、再発性または難治性の低悪性度または濾胞性ＣＤ２０＋、Ｂ細胞非ホジキンリンパ腫を有する患者の治療のための単一薬剤として使用される。本発明の阻害剤およびＲＩＴＵＸＡＮ（登録商標）を含む、併用療法は、リンパ腫に対してだけでなく、悪性腫瘍の他の形態または型に対しても治療的相乗効果を有し得る。
【０１８７】
腫瘍抑制遺伝子は、細胞成長および分裂周期を阻害するように機能し、したがって新生物の発達を阻止する、遺伝子である。腫瘍抑制遺伝子における突然変異は、細胞が、阻害シグナルのネットワークの構成要素のうちの１つ以上を無視する原因となり、細胞周期チェックポイントに打ち勝ち、より高速の制御される細胞成長、すなわち癌をもたらす。腫瘍抑制遺伝子の例としては、ＤＰＣ−４、ＮＦ−１、ＮＦ−２、ＲＢ、ｐ５３、ＷＴ１、ＢＲＣＡ１、およびＢＲＣＡ２が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１８８】
ＤＰＣ−４は、膵臓癌に関与し、細胞分裂を阻害する細胞質経路に関わる。ＮＦ−１は、細胞質阻害タンパク質であるＲａｓを阻害するタンパク質をコードする。ＮＦ−１は、神経系の神経線維腫および褐色細胞腫、ならびに骨髄性白血病に関与する。ＮＦ−２は、神経系の髄膜腫、シュワン細胞腫、および上衣腫に関与する、核タンパク質をコードする。ＲＢは、細胞周期の主要な阻害因子である核タンパク質である、ｐＲＢタンパク質をコードする。ＲＢは、網膜芽細胞腫、ならびに骨、膀胱、小細胞肺、および乳癌に関与する。Ｐ５３は、細胞分裂を調節し、アポトーシスを誘導し得る、ｐ５３タンパク質をコードする。ｐ５３の突然変異および／または不活動は、広範な癌において見出される。ＷＴ１は、腎臓のウィルムス腫瘍に関与する。ＢＲＣＡ１は、乳癌および卵巣癌に関与し、ＢＲＣＡ２は、乳癌に関与する。腫瘍抑制遺伝子は、腫瘍細胞中に移入することができ、そこでそれは、その腫瘍抑制機能を発揮する。本発明の阻害剤および腫瘍抑制因子を含む、併用療法は、癌の種々の形態を患う患者に対して治療的相乗効果を有し得る。
【０１８９】
癌ワクチンは、腫瘍に対する身体の特異的免疫応答を誘導する、薬剤の群である。研究開発および臨床治験中の癌ワクチンのほとんどは、腫瘍関連抗原（ＴＡＡ）である。ＴＡＡは、腫瘍細胞上に存在し、正常な細胞上で比較的不在であるかまたは減少した、構造（すなわち、タンパク質、酵素、または炭水化物）である。腫瘍細胞に相当に固有である理由で、ＴＡＡは、免疫系が認識し、それらの破壊を引き起こすための標的を提供する。ＴＡＡの例としては、ガングリオシド（ＧＭ２）、前立腺特異的抗原（ＰＳＡ）、アルファ−フェトプロテイン（ＡＦＰ）、癌胎児性抗原（ＣＥＡ）（結腸癌ならびに他の腺癌、例えば、乳、肺、胃、および膵臓癌によって産生される）、黒色腫関連抗原（ＭＡＲＴ−１、ｇｐ１００、ＭＡＧＥ  １，３チロシナーゼ）、パピローマウイルスＥ６およびＥ７断片、全細胞、または自己（ａｎｔｏｌｏｇｏｕｓ）腫瘍細胞および同種異系腫瘍細胞の部分／ライセートが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１９０】
アジュバントを使用して、ＴＡＡに対する免疫応答を増強してもよい。アジュバントの例としては、カルメット−ゲラン桿菌（ＢＣＧ）、内毒素リポ多糖、キーホールリンペットヘモシニアン（ＧＫＬＨ）、インターロイキン−２（ＩＬ−２）、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）、および低用量で与えられるときに腫瘍誘発性抑制を低減すると考えられている化学療法剤である、シトキサンが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１９１】
本発明はまた、増殖性疾患を治療するためのキットおよび他の製品にも向けられる。一実施形態において、本明細書に記載されるＭＥＫ阻害剤、またはその薬学的に許容される塩と、本明細書に記載されるオーロラＡキナーゼの選択的阻害剤、またはその薬学的に許容される塩と、指示書とを含む、キットが提供される。キットは、任意に、１つ以上の追加の治療剤を更に含んでもよい。指示書は、キットが使用されるべき病状、保管情報、投薬情報、ならびに／またはＭＥＫ阻害剤、オーロラＡキナーゼの選択的阻害剤、および／もしくは追加の治療剤（単数または複数）をどのように投与するかに関する指示を指定し得る。キットはまた、パッケージ材料を含んでもよい。パッケージ材料は、キットの内容物を収容するための容器を含んでもよい。キットはまた、任意に、キットの内容物を投与するためのシリンジ等の追加の構成要素を含んでもよい。キットは、単回用量または複数回用量形態でＭＥＫ阻害剤、選択的阻害剤オーロラＡキナーゼ、および／または追加の治療剤（単数または複数）を含んでもよい。
【０１９２】
別の実施形態において、ＭＥＫ阻害剤、またはその薬学的に許容される塩と、オーロラＡキナーゼの選択的阻害剤、またはその薬学的に許容される塩と、パッケージ材料とを含む、製品が提供される。製品は、任意に、１つ以上の追加の治療剤を更に含んでもよい。パッケージ材料は、製品の内容物を収容するための容器を含んでもよい。容器は、任意に、製品が使用されるべき病状、保管情報、投薬情報、ならびに／またはＭＥＫ阻害剤、オーロラＡキナーゼの選択的阻害剤、および／もしくは追加の治療剤（単数または複数）をどのように投与するかに関する指示を指定するラベルを含んでもよい。製品はまた、任意に、組成物を投与するためのシリンジ等の追加の構成要素を含んでもよい。品目は、単回用量または複数回用量形態でＭＥＫ阻害剤、オーロラＡキナーゼの選択的阻害剤、および／または追加の治療剤（単数または複数）を含んでもよい。
【０１９３】
別途規定されない限り、本明細書で使用される全ての専門用語および科学用語は、本発明が属する技術分野の専門家によって通常理解される意味と同じ意味を有する。本明細書に記載されるものと同様または均等のいずれの方法および材料も、本発明の実施または試験に使用することができるが、好ましい方法、デバイス、および材料が、本明細書に記載される。本明細書に記載される全ての刊行物は、本発明に関連して使用される場合がある刊行物に報告される材料および手法を説明し、開示する目的のために、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。
【実施例】
【０１９４】
下に記載される実施例において、ＭＬＮ８２３７（アリセルチブ）は、ナトリウム塩である、ナトリウム４−｛［９−クロロ−７−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−５Ｈ−ピリミド［５，４−ｄ］［２］ベンズアゼピン−２−イル］アミノ｝−２−メトキシ安息香酸塩一水和物を指し、ＴＡＫ−７３３は、３−［（２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］−６−フルオロ−５−［（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ］−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４，７（３Ｈ，８Ｈ）−ジオンを指す。
細胞培養および化合物処理
【０１９５】
Ａ３７５、Ｃｏｌｏ２０５、ＰＣ−３、およびＳＫ−Ｍｅｌ−２ヒト腫瘍細胞株を、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＡＴＣＣ  ［Ｍａｎａｓｓａｓ，ＶＡ］）から得、ＡＴＣＣの推奨により維持した。Ａ２７８０ヒト腫瘍細胞株を、Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｃｅｌｌ  Ｃｕｌｔｕｒｅｓ（ＥＣＡＣＣ）（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ  ［Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ，ＵＳＡ］）から得、これもまた、ＥＣＡＣＣの推奨に従って維持した。次の試験対象品を、これらの研究において使用した：ＭＬＮ８２３７−００４−ＨおよびＴＡＫ−７３３−００１−Ｂ、内部の薬物源から得、ＤＭＳＯ中に１０ｍＭ濃度で溶解させ、凍結融解サイクルの数を低減するために小瓶中にアリコートした。アリコートを−２０℃で保管した。ＤＭＳＯをビヒクルとして使用した。全ての化合物は、各々特定の細胞株のために成長培地内で事前に希釈した後に、細胞に添加した。
統計的分析
【０１９６】
種々の実験に対する統計的有意性（ｐ値）を、ボンフェローニの補正を用いた対応のない両側ｔ検定、または一元配置ＡＮＯＶＡ分散分析のいずれかを使用して、続いてダネットの多重比較事後検定、または不等分散を評価するために使用されるｆ検定によって評価した。
実験１：ビデオ顕微鏡法  
【０１９７】
実験設計：Ａ２７８０およびＡ３７５細胞を、それぞれ１．３×１０４または０．６×１０４細胞／ｍＬで播種し、１２ウェル細胞培養皿上で、３７℃で一晩、５％ＣＯ２と共に成長させた。細胞を、ＤＭＳＯ、ＴＡＫ−７３３、ＭＬＮ８２３７、または同時にＴＡＫ−７３３およびＭＬＮ８２３７と共にインキュベートした。薬物添加の直後に、細胞を、ライブ細胞低速度撮影環境筺体（Ｓｏｌｅｎｔ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ［Ｓｅｇｅｎｓｗｏｒｔｈ，ＵＫ］）中に配置し、３７℃で５％ＣＯ２と共に維持した。細胞のライブ画像を、明視野照明（Ｈｏｆｆｍａｎ  ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ）によって、１２０時間にわたって５分毎に、２０倍対物レンズおよび自動ＸＹＺステージ（Ｐｒｉｏｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  ［Ｒｏｃｋｌａｎｄ，ＭＡ，ＵＳＡ］）を装着した倒立型落射蛍光顕微鏡（Ｅｃｌｉｐｓｅ  ＴＥ２０００−Ｕ，Ｎｉｋｏｎ  ［Ｍｅｌｖｉｌｌｅ，ＮＹ］）を使用して獲得した。画像を、冷却ＣＣＤカメラ（Ｏｒｃａ−ＥＲ，Ｈａｍａｍａｔｓｕ  ［Ｂｒｉｄｇｅｗａｔｅｒ，ＮＪ，ＵＳＡ］）を使用して捕捉し、Ｍｅｔａｍｏｒｐｈソフトウェア（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ  ［Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ，ＣＡ，ＵＳＡ］）を使用して、画像をスタックし、ＡＶＩファイルを生成した。細胞周期事象のタイミングを、細胞が円形になるために（有糸分裂細胞）、円形細胞が分裂するために、および最近分裂した細胞が扁平化し、プレート表面に再接着するために必要とされた、平均経過時間を測定することによって決定した。
【０１９８】
結果：Ｍｅｋ阻害剤ＴＡＫ−７３３（２００ｎＭで）で処理された培養Ａ２７８０細胞は、５日間の実験にわたって分裂し続けた。細胞周期進行の低速度撮影ビデオ顕微鏡法観察において、ＴＡＫ−７３３で処理された細胞は、対照細胞とほぼ同じ頻度で（約９０％）１回および２回の分裂を経た。。最大４回の分裂の間、細胞は、対照と比べてほぼ４０％の頻度で分裂した（図１）。ＴＡＫ−７３３細胞は、５日間の実験全体にわたって分裂し続けたが、有糸分裂事象間の時間は、２００ｎＭ  ＴＡＫ−７３３で処理されたＡ２７８０において２９時間対、ＤＭＳＯ処理対照において１７時間（表４）と、ＤＭＳＯ処理細胞と比べて遅延し、ＴＡＫ−７３３処理が、正常な細胞周期進行を撹乱したことを示している。
【表４】
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【０１９９】
上述のビデオ顕微鏡法アッセイにおいて、２００ｎＭのＴＡＫ−７３３で処理されたＡ２７８０細胞を使用して観察された結果を、フローサイトメトリーにより、ＣＦＤＡ−ＳＥ（カルボキシフルオレセイン二酢酸サクシニミジルエステル）を使用して確証した。ＣＦＤＡ−ＳＥは、細胞に進入する細胞透過性小分子であり、それによりそれは、細胞内エステラーゼによって、細胞細胞質内で保持される蛍光標識である、ＣＦＳＥにプロセスされる。シグナルは分裂中にのみ低下し得るため、ＣＦＳＥシグナルの減衰速度は、細胞分裂速度の測定基準である。
実験２：カルボキシフルオレセインスクシンイミジルエステル（ＣＦＳＥ）アッセイ
【０２００】
実験設計：５×１０６  Ａ３７５またはＣｏｌｏ２０５細胞を、３７℃まで１０分間事前に加温されたＰＢＳ中、１μＭカルボキシフルオレセイン二酢酸サクシニミジルエステル（ＣＦＤＡ−ＳＥ、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ／Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ［Ｅｕｇｅｎｅ，ＯＲ，ＵＳＡ］）で標識した。染色を、５体積の氷冷培地の細胞への添加によって反応停止処理し、続いて氷上で５分間のインキュベーションを行った。細胞を、新鮮な加温培地中で３回洗浄し、２×１０４細胞／ｍＬで、６ウェルプレート中にプレートした。細胞を、適切なＩＣ５０またはＩＣ９０濃度のＤＭＳＯ（０．０５ｖ／ｖ％）またはＴＡＫ−７３３で、２４時間および４８時間処理した。細胞を、適切な時点で、トリプシンエチレンジアミンテトラ酢酸（ＥＤＴＡ）（Ｇｉｂｃｏ／Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ［Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ，ＵＳＡ］）により１回採取し、リン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）で１回洗浄し、次いで１％ＢＳＡを含有するＰＢＳ中に再懸濁させた。試料を、細胞ストレーナーに通して、単細胞懸濁液を確保し、ＣＦＳＥ蛍光を、フローサイトメトリー（ＦＡＣＳ  Ｃａｎｔｏ  ＩＩ，Ｂｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ  ［Ｓａｎ  Ｊｏｓｅ，ＣＡ，ＵＳＡ］）によって評価し、試料を、ＦＡＣＳＤＩＶＡソフトウェア（Ｂｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ［Ｓａｎ  Ｊｏｓｅ，ＣＡ，ＵＳＡ］）を使用して分析した。
【０２０１】
結果：ＴＡＫ−７３３処理に反応したＣＦＳＥシグナルの減弱は、Ｍｅｋ阻害後に循環し続ける細胞と一致して、対照と同等の速度で生じた。ＴＡＫ−７３３の存在下での、この継続される細胞周期分裂は、Ｓ期およびＧ２／Ｍ期を通じて変化した継代速度と一致して、フローサイトメトリーを使用して決定された異常なＤＮＡ量プロフィールにより生じることが実証された。
実験３：ＢｒｄＵ増殖アッセイ
【０２０２】
Ａ２７８０、Ａ３７５、ＰＣ−３、およびＳＫ−Ｍｅｌ−２ヒト腫瘍細胞株を、８０μＬの適切な細胞培養成長培地中、それぞれ、１ウェル当たり２．０×１０３、１．０×１０３、４．０×１０３、および２．０×１０３細胞で播種した。プレート密度は、１２０時間にわたって最適な線形成長を確保するように選定した。２０時間後、１０μＬの各化合物を、両方の薬剤の用量反応によりマトリックス中の細胞に添加した。ＭＬＮ８２３７を、５〜０．００１２２μＭの範囲の最終濃度を達成するように成長培地で希釈したＤＭＳＯ中４倍段階希釈で、全ての細胞株に添加した。ＴＡＫ−７３３を、１０〜１．０×１０−７μＭの範囲の最終濃度を達成するように成長培地で希釈したＤＭＳＯ中１０倍段階希釈で、Ａ３７５およびＳＫ−Ｍｅｌ−２細胞株に添加した。Ａ２７８０およびＰＣ−３細胞株については、最終濃度が５０μＭおよび２５μＭで出発し、１０〜０．０００６４μＭで、成長培地で希釈されたＤＭＳＯ中５倍段階希釈により継続するように、ＴＡＫ−７３３を添加した。各マトリックスを三重で生成し、このうち各々は別個のプレート上で複製した。成長培地で希釈されたＤＭＳＯで処理された細胞（ｎ＝１（１プレート当たり）、Ａ３７５およびＳＫ−Ｍｅｌ−２細胞株について０．６５％最終濃度、ならびにＡ２７８０およびＰＣ−３細胞株について０．７５％最終濃度）は、無処理の対照としての役目を果たした。細胞を、ＭＬＮ８２３７およびＴＡＫ−７３３により３７℃で９６時間、加湿した細胞培養チャンバ中で処理した。
【０２０３】
各細胞株の細胞増殖を、製造業者（Ｒｏｃｈｅ  ［Ｍａｎｎｈｅｉｍ，Ｇｅｒｍａｎｙ］）の指示に従って細胞増殖酵素結合免疫吸着測定法（ＥＬＩＳＡ）、５−ブロモ−２−デオキシウリジン（ＢｒｄＵ）比色キットを使用して、測定した。このアッセイは、複製するデオキシリボ核酸（ＤＮＡ）へのＢｒｄＵ取り込みを定量化することによって、細胞増殖を測定する。簡潔に述べると、各ウェルを、１０μＬのＢｒｄＵ標識試薬と共に３７℃で２時間、加湿した細胞培養チャンバ中でインキュベートした。標識培地の吸引後、将来アッセイするために、プレートをホイルに包み、４℃で維持した。細胞を固定し、１００μＬのエタノールを各ウェルに添加することによって変性させ、室温で３０分間インキュベートした。エタノールを吸引し、５０μＬのブロッキング試薬（Ｒｏｃｈｅ［Ｍａｎｎｈｅｉｍ，Ｇｅｒｍａｎｙ］）を細胞に添加し、３０分間インキュベートした。１００μＬのペルオキシダーゼ結合抗ＢｒｄＵ抗体（［抗−ＢｒｄＵ−ＰＯＤ］、抗体希釈緩衝液中１：１００）を、細胞に添加した。細胞を、抗体と共に室温で１２０分間インキュベートした。細胞を次いで、１ウェル当たり１５０μＬの洗浄緩衝液で２回洗浄し、１００μＬのテトラメチルベンジジンを次いで添加した。細胞を、室温で１５〜３０分間インキュベートしてから、分光光度分析を行った。ＳｐｅｃｔｒａＭａｘ  Ｐｌｕｓ  ３８４プレートリーダー（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ［Ｓｕｎｎｙ  Ｖａｌｅ  ＣＡ，ＵＳＡ］）またはＷＡＬＬＡＣ  １４２０  Ｗｏｒｋｓｔａｔｉｏｎ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ［Ｔｕｒｋｕ，Ｆｉｎｌａｎｄ］）を使用して、各ウェルの吸光度を、使用された機械に応じて、それぞれ３９５ｎｍまたは４０５ｎｍで測定した。Ａ２７８０およびＡ３７５細胞株は、ＳｐｅｃｔｒａＭａｘ  Ｐｌｕｓを使用して３９５ｎｍで測定したが、ＰＣ−３およびＳＫ−Ｍｅｌ−２細胞株は、ＷＡＬＬＡＣ  １４２０  Ｗｏｒｋｓｔａｔｉｏｎを使用して４０５ｎｍで測定した。データの分析を、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ  ５．０を使用して行った。
【０２０４】
結果：Ａ２７８０、Ａ３７５、ＳＫＭＥＬ−２、およびＰＣ−３細胞を、種々の濃度のＭＬＮ８２３７またはＴＡＫ−７３３のいずれかで９６時間処理し、濃度反応曲線を、単一薬剤として各分子につき生成した。種々の濃度のＴＡＫ−７３３に反応したＭＬＮ８２３７のＩＣ５０およびＩＣ９０に対する効果を次いで、表５に示されるように決定した。ＴＡＫ−７３３の添加は、Ａ２７８０、ＳＫＭＥＬ−２、およびＰＣ−３細胞株におけるＭＬＮ８２３７のＩＣ５０およびＩＣ９０を、濃度依存的様態で推移させた（表５）。追加的利益は、Ａ３７５細胞株において何ら観察されなかった。
【表５】
2014516992.tif 000046
実験４：フローサイトメトリーによる二倍体未満（ｓｕｂ−ｄｉｐｌｏｉｄ）の細胞の定量化
【０２０５】
Ａ２７８０、Ａ３７５、ＰＣ−３、およびＳＫ−ＭＥＬ−２細胞を、２×１０４細胞／ｍＬで播種し、６ウェル細胞培養皿上で、３７℃で一晩、５％ＣＯ２と共に成長させた。細胞を、ＤＭＳＯ、ＴＡＫ−７３３、ＭＬＮ８２３７、または同時にＴＡＫ−７３３およびＭＬＮ８２３７で処理し、３７℃で５％ＣＯ２と共に、適切な時間にわたってインキュベートした。関連時点で、細胞を、トリプシンエチレンジアミンテトラ酢酸（ＥＤＴＡ）（Ｇｉｂｃｏ／Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ［Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ，ＵＳＡ］）により１回採取し、リン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）で１回洗浄し、７０％エタノール中に固定し、−２０℃で少なくとも２４時間保管した。細胞を、ＰＢＳ中で更に１回洗浄し、次いでＰＢＳ中の５０μｇ／ｍＬヨウ化プロピジウム（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，［Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ，ＵＳＡ］）および３０μｇ／ｍＬリボヌクレアーゼ（ＲＮＡｓｅ）Ａ（Ｓｉｇｍａ  ［Ｓｔ  Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ，ＵＳＡ］）中に再懸濁させ、室温で３０分間、光から保護してインキュベートした。細胞周期分布を、ＦＡＣＳ  Ｃａｎｔｏ  ＩＩフローサイトメータ（Ｂｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ［Ｓａｎ  Ｊｏｓｅ，ＣＡ，ＵＳＡ］）上でのフローサイトメトリーを使用して、デオキシリボ核酸（ＤＮＡ）量を測定することによって決定し、試料を、ＦＡＣＳＤＩＶＡソフトウェア（Ｂｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ［Ｓａｎ  Ｊｏｓｅ，ＣＡ，ＵＳＡ］）を使用して分析した。
【０２０６】
結果：ＤＭＳＯ、ＴＡＫ−７３３、ＭＬＮ８２３７、またはＴＡＫ−７３３およびＭＬＮ８２３７の組み合わせで９６時間および１２０時間処理した後、培養Ａ２７８０細胞の二倍体未満のＤＮＡ量を、フローサイトメトリープロフィールを使用して定量化した（それぞれ図２Ａおよび２Ｂ）。図２Ａで見ることができるように、ＴＡＫ−７３３またはＭＬＮ８２３７のいずれも、５０ｎＭ  ＭＬＮ８２３７処理試料を例外として、ＤＭＳＯと比べて、試験された濃度で二倍体未満の細胞の百分率における特記すべき増加を引き起こさなかった。しかしながら、組み合わせて、ＴＡＫ−７３３およびＭＬＮ８２３７は、試験された濃度のうちの複数、つまり２００ｎＭ  ＴＡＫ−７３３／２０ｎＭ  ＭＬＮ８２３７、５０ｎＭ  ＴＡＫ−７３３／５０ｎＭ  ＭＬＮ８２３７、および２００ｎＭ  ＴＡＫ−７３３／５０ｎＭ  ＭＬＮ８２３７で、二倍体未満の細胞の百分率における増加を引き起こした。１２０時間の細胞培養を表す、図２Ｂで見ることができるように、より高い濃度のＭＬＮ８２３７でのＴＡＫ−７３３およびＭＬＮ８２３７の組み合わせは、二倍体未満の細胞の百分率における増加を引き起こした。
【０２０７】
図１で見ることができるように、ＴＡＫ−７３３およびＭＬＮ８２３７の両方で処理されたＡ２７８０細胞における、５日間の期間にわたって生じる有糸分裂事象の頻度は、いずれかの薬剤単独で処理された細胞と比べて有意に低減された。これは、単一薬剤と比べて、組み合わされたＴＡＫ−７３３およびＭＬＮ８２３７で処理された細胞における、有糸分裂事象間の平均時間における増加と一致する（表４）。これらのデータは集合的に、ＴＡＫ−７３３およびＭＬＮ８２３７の組み合わせが、いずれかの薬剤単独よりも大きな程度に、細胞周期進行を撹乱することを実証する。４Ｎ超のＤＮＡを有する培養Ａ２７８０細胞の百分率を、９６時間時点でのフローサイトメトリープロフィールから定量化した（表６）。結果は、単一薬剤のＭＬＮ８２３７が、２４時間および４８時間時点で４Ｎ超のＤＮＡ量を有する細胞の百分率における実質的な増加を引き起こしたことを実証する。ＴＡＫ−７３３をＭＬＮ８２３７と組み合わせて添加したとき（対照レベルに匹敵するレベルに戻り）、ＰＣ−３細胞を例外として、試験された細胞株の全てにおいて、４Ｎ超のＤＮＡ量を有する細胞の百分率における劇的な低減が存在した。対照的に、試験された唯一のＴＡＫ−７３３非感受性細胞株であった、ＰＣ−３細胞株においては、４Ｎ超のＤＮＡ量を有する細胞の百分率におけるこの低減は観察されなかった。これらのデータは、ＴＡＫ−７３３が、ＭＬＮ８２３７によって誘導された異常な減数分裂の後に細胞周期進行を抑制するという見解を支持する。この知見は、細胞周期チェックポイント機能におけるＭＥＫ経路の役割を記載する、公開文献と一致する（（Ｏｎｃｏｇｅｎｅ（２００７）２６：４６８９−９８；Ｍｏｌ  Ｂｉｏｌ  Ｃｅｌｌ．（２００６）１７：５２２７−４０、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  ．（２００８）６８：５１１３−２１、Ｃｅｌｌ  Ｃｙｃｌｅ（２０１１）１０：４８１−９１、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ（２００６）２５：１１５３−６４）。
【表６】
2014516992.tif 000047
実験５：ＮＣＩ−Ｈ２３非小細胞肺癌異種移植片を担持するメスヌードマウスに経口投与された、単一薬剤としての、または組み合わせた、またはスケジュールで投薬された、ＴＡＫ−７３３およびＭＬＮ８２３７の抗腫瘍活性
【０２０８】
本研究の目的は、マウスに経口投与されたときの、腫瘍成長および体重減少における処置誘導性遅延の測定によって、腫瘍反応活性を評価し、単一薬剤としてのまたは組み合わせたＴＡＫ−７３３およびＭＬＮ８２３７の複数回用量へのＮＣＩ−Ｈ２３異種移植片の反応率を確立することである。
【０２０９】
試験および対照品目：ＴＡＫ−７３３を、０．５％メチルセルロース４００（ＭＣ）（Ｗａｋｏ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  ＵＳＡ，Ｒｉｃｈｍｏｎｄ，ＶＡ，ＵＳＡ）中で５日毎に調整し、およそ２５℃で、暗所で保管した。
【０２１０】
ＭＬＮ８２３７を、１０％ヒドロキシプロピル−ベータ−シクロデキストリン（ＨＰ−β−ＣＤ）（Ｓｉｇｍａ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ，ＵＳＡ）＋１％ＮａＨＣＯ３（Ｓｉｇｍａ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ，ＵＳＡ）中で５日毎に調製し、およそ２５℃で、暗所で保管した。
【０２１１】
試験系：本研究に使用された動物が、表７に記載される。低継代ＮＣＩ−Ｈ２３細胞を、ＲＰＭＩ（Ｒｏｓｗｅｌｌ  Ｐａｒｋ  Ｍｅｍｏｒｉａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）−１６４０（ＡＴＣＣ，Ｍａｎａｓｓａｓ，ＶＡ，ＵＳＡ）１０％ウシ胎児血清（ＰＡＡ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ  ＰＴＹ  ＬＴＤ，Ｍｏｒｎｉｎｇｓｉｄｅ，ＱＬＤ，Ａｕｓｔｒａｌｉａ）中で成長させ、５．０×１０７細胞／ｍＬマトリゲルサポート（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｂｅｄｆｏｒｄ，ＭＡ，ＵＳＡ）の濃度で供給した。５．０×１０６  ＮＣＩ−Ｈ２３細胞／動物（０．１ｍＬ注射量）を、Ｂａｌｂ／ｃヌードマウスの右脇腹中に皮下移植した。
【表７】
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【０２１２】
実験設計：７〜９週齢のメスＢａｌｂ／ｃヌードマウスの脇腹に、（細胞懸濁）５．０×１０６  ＮＣＩ−Ｈ２３細胞を皮下接種した。腫瘍成長を、副尺カリパスで監視した。平均腫瘍体積を、式Ｖ＝Ｗ２×Ｌ／２を使用して計算した。平均腫瘍体積（ＭＴＶ）がおよそ１０５ｍｍ３に達したとき、動物を８つの処置群に無作為化した（ｎ＝８／群）。マウスに次いで、組み合わせたビヒクル（１０％ＨＰ−β−ＣＤ＋１％ＮａＨＣＯ３および０．５％ＭＣ）、ＴＡＫ−７３３、ＭＬＮ８２３７、ＴＡＫ−７３３およびＭＬＮ８２３７の組み合わせ、または個々に投与されるＴＡＫ−７３３およびＭＬＮ８２３７を各々１０日間、合間に１日休止をおきながら、２１日間の期間にわたって投薬した。腫瘍成長および体重を、週２回測定した。腫瘍成長阻害および体重変化を、処置の９９日目に計算した。
【０２１３】
抗腫瘍活性を、９９日目のＴＧＩパーセント（［対照群の平均腫瘍体積−処置群の平均腫瘍体積］／対照群の平均腫瘍体積）を計算することによって決定した。治療を２１日間の１日目に開始した。多くの腫瘍／処置組み合わせについて、療法の終了時の腫瘍体積は、腫瘍反応の不正確な測定を提供する。多くの療法は、腫瘍細胞を即座に死滅させないが、増殖の複数の世代をかけて細胞を死滅させ、療法の終了時の治療効果の即座の評価は、限定された正確性を有する。したがって、腫瘍再成長を含めるために研究を延長することにより、群間の腫瘍細胞反応における差異の評価が可能となる。９９日目の使用により、我々が、腫瘍反応を評価し、再成長期間にわたる各群についてのΔＡＵＣを統計的に比較するすることが可能となる。
【０２１４】
有効性を評価するために使用された追加のエンドポイントは、研究の終了時の、完全腫瘍反応および部分腫瘍反応ＣＲおよびＰＲ）、ならびに腫瘍のない生存対象（ＴＦＳ）の数であった。ＣＲを、検出不可能なサイズ（＜５０ｍｍ３）までの腫瘍量における減少として定義し、ＰＲを、最初の処置からの腫瘍量における５０％超の減少として定義した。研究終了時（１３５日目）に測定可能な腫瘍が何ら観察されない場合、動物をＴＦＳと見なし、ＰＲは、ＣＲを除いたものとして見なされた一方で、ＴＦＳは、ＣＲ数に含まれた。
【０２１５】
統計的分析：統計的分析を、線形混合効果回帰モデルにより行った。本モデルは、対照試料と処置試料との間の腫瘍成長の傾向における差異を考慮する。マウスの間の差異を、無作為効果として扱い、複合対称性共分散構造を使用して、各マウスに関する反復される腫瘍測定値間のばらつきをモデル化した。処置比較を、モデルからの近似曲線を使用して、腫瘍体積−対−時間曲線下面積（ΔＡＵＣ）における変化を計算することによって行った。ΔＡＵＣの有意性を、並べ替え検定を使用して評価した。Ｐ値＜０．０５を、有意と見なした。
【０２１６】
薬物組み合わせを、相乗作用について、観察されたＡＵＣ値を使用して評価した。対照と比べたＡＵＣにおける変化を、単一薬剤処置群ならびに組み合わせ群の両方について計算した。２つの化合物間の相互作用を次いで、組み合わせ群において観察されたＡＵＣにおける変化を、両方の単一薬剤において観察された変化の合計と比較することによって評価した。統計的に有意なｐ値（ｐ＜０．０５）は、２つの化合物間の相互作用が、相反的または相乗的のいずれかであることを示唆する。
結果および考察
【０２１７】
ビヒクル対照群における腫瘍は、全ての生存マウスにおいて進行性で成長し、７１．６日間で４２２ｍｍ３のＭＴＶサイズ（最初のサイズからの２倍の腫瘍体積倍増）に達した。腫瘍成長は、０日目〜２８日目の間でおよそ対数線形であり、３５日間の腫瘍体積倍増時間を示した。
【０２１８】
２１日間にわたる１０ｍｇ／ｋｇ  ＴＡＫ−７３３または２０ｍｇ／ｋｇ  ＭＬＮ８２３７の毎日の経口投与は、対照から統計的に有意でなかった（ｐ＞０．０５）、ＮＣＩ−Ｈ２３異種移植マウスにおける３１．９％および４３．４％のＴＧＩをもたらした。ＴＡＫ−７３３  １０ｍｇ／ｋｇ（経口、１日１回）は、８つのうち１つのＰＲ、および８つのうち１つのＴＦＳを含む、８つのうち１つのＣＲをもたらした。ＭＬＮ８２３７  ２０ｍｇ／ｋｇ（経口、１日１回）は、８つのうち２つのＣＲおよび２つのＴＦＳをもたらした。３０ｍｇ／ｋｇのＭＬＮ８２３７経口での処置は、７３．３％のＴＧＩと、８つのうち４つのＰＲ、ならびに８つのうち４つのＣＲおよび２つのＴＦＳを有して、ビヒクル対照から統計的に有意であった（ｐ＜０．０５）抗腫瘍活性をもたらした。１０ｍｇ／ｋｇのＴＡＫ−７３３および２０ｍｇ／ｋｇのＭＬＮ８２３７の並行した併用処置（２１日間にわたって１日１回）は、研究の終了時の総腫瘍負荷における２４．５％減少、ならびに８つのうち８つのＣＲおよび２つのＴＦＳを有して、ビヒクル対照から有意に異なる（ｐ＜０．０５）抗腫瘍活性をもたらした。１０ｍｇ／ｋｇのＴＡＫ−７３３および３０ｍｇ／ｋｇのＭＬＮ８２３７は、１００％ＴＧＩ、ならびに８つのうち８つのＣＲおよび８つのうち７つのＴＦＳを有し、統計的に有意（ｐ＜０．０５）な抗腫瘍活性をもたらし、効果は、相乗的であることが示された。高用量の併用処置もまた、単一薬剤療法を上回る、ＴＧＩにおける有意な（ｐ＜０．０５）増加をもたらした。
【０２１９】
ＴＡＫ−７３３／ＭＬＮ８２３７の間欠投薬（交互）の組み合わせは、並行した併用療法を上回るいかなる治療的利点ももたらさなかった。１０ｍｇ／ｋｇ  ＴＡＫ−７３３（１０日間の処置、１日の投薬休日）続いて２０ｍｇ／ｋｇ  ＭＬＮ８２３７（１０日間の処置）、またはその反対である、２０ｍｇ／ｋｇ  ＭＬＮ８２３７（１０日間の処置、および１日の投薬休日）続いて１０ｍｇ／ｋｇ  ＴＡＫ−７３３（１０日間の処置）の経口投与は、ＮＣＩ−Ｈ２３細胞移植マウスにおける、それぞれ１２．５％および１８．１％の有意な（ｐ＜０．０５）ＴＧＩをもたらした。ＴＡＫ−７３３続いてＭＬＮ８２３７処置は、８つのうち７つのＰＲ、８つのうち１つのＣＲ、および８つのうち１つのＴＦＳをもたらした。ＭＬＮ８２３７続いてＴＡＫ−７３３は、８つのうち２つにおけるＰＲ、８つのうち２つにおけるＣＲ、および８つのうち２つのＴＦＳをもたらした。自然退縮（ＰＲまたはＣＲ）は、ビヒクル対照群において何ら見られなかった。
【０２２０】
ビヒクル群、ＴＡＫ−７３３（１０ｍｇ／ｋｇ）群、ＭＬＮ８２３７（２０または３０ｍｇ／ｋｇ）群、ＴＡＫ−７３３／ＭＬＮ８２３７（２０ｍｇ／ｋｇ）組み合わせ群、またはＴＡＫ−７３３（１０日間）続いてＭＬＮ８２３７  ２０ｍｇ／ｋｇ（１０日間）群において、体重減少は、何ら存在しなかった。ＴＡＫ−７３３を１０日間投薬され、続いて処置なしで１日、次いでＭＬＮ８２３７（２０ｍｇ／ｋｇ）を１０日間投薬されたマウスにおける、平均最大パーセント体重変化（ＢＷＣ）は、処置の１４日目に８．９％であった。ＭＬＮ８２３７（２０ｍｇ／ｋｇ）を１０日間、続いて処置なしで１日、次いでＴＡＫ−７３３を１０日間とする平均最大ＢＷＣは、処置の１４日目に０．９％であった。
【０２２１】
相乗作用分析は、ＴＡＫ−７３３（１０ｍｇ／ｋｇ）およびＭＬＮ８２３７（３０ｍｇ／ｋｇ）が並行して投与されたときの相乗効果を明らかにした（ｐ＜０．０５）。ＴＡＫ−７３３（１０ｍｇ／ｋｇ）と２０ｍｇ／ｋｇのＭＬＮ８２３７との並行した組み合わせ投薬およびスケジュールされた投薬は、相加的であることが示された（ｐ＞０．０５）。
【０２２２】
投薬期間中、どのマウスも研究から取り除かれなかった。１匹のマウスを、腫瘍サイズに起因して、９９日間の研究期間の終了前にビヒクル群から取り除いた。２つのマウスを、腫瘍サイズに起因して、ＭＬＮ８２３７  ２０ｍｇ／ｋｇ（経口、１日１回）群から取り除いた。ＴＡＫ−７３３（１０ｍｇ／ｋｇ）とＭＬＮ８２３７（３０ｍｇ／ｋｇ）との組み合わせ群からの１匹のマウスは、死亡したことが見出され、投薬期間後（２９日目）に研究から取り除いた。どのマウスも、体重減少のためには研究から取り除かれなかった。
結論
【０２２３】
経口投与されたＴＡＫ−７３３（１０ｍｇ／ｋｇ）およびＭＬＮ８２３７（３０ｍｇ／ｋｇ）の並行した併用療法は、ＮＣＩ−Ｈ２３ヒト非小細胞肺癌腫瘍異種移植モデルにおけるいずれかの薬物単独と比較して、有意な（ｐ＜０．０５）増大した抗腫瘍活性を有し、このうち１０ｍｇ／ｋｇ／日のＴＡＫ７３３および３０ｍｇ／ｋｇ／日のＭＬＮ８２３７が最も高い有効性を有し、その効果は、相乗的であることが示された（ｐ＜０．０５）。組み合わせの間欠療法は、相乗作用分析から明らかなように、単一薬剤療法を上回るいかなる治療的利点もをもたらさなかった（ｐ＞０．０５）。
実験６：Ｐａｎｃ−１ヒト膵臓癌異種移植片を担持するメスヌードマウスに、単一薬剤としてまたは組み合わせて経口投与されたＴＡＫ−７３３またはＭＬＮ８２３７の抗腫瘍活性
【０２２４】
本研究の目的は、処置誘導性腫瘍成長阻害および体重減少を測定することによって、Ｐａｎｃ−１異種移植片を担持するメスヌードマウスにおける、単一薬剤としてまたは組み合わせて経口で与えられたＴＡＫ−７３３またはＭＬＮ８２３７の腫瘍反応活性を評価することである。
【０２２５】
試験および対照品目：ＴＡＫ−７３３を、０．５％メチルセルロース４００（ＭＣ）（Ｗａｋｏ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  ＵＳＡ，Ｒｉｃｈｍｏｎｄ，ＶＡ，ＵＳＡ）中で５日毎に調整し、およそ２５℃で、暗所で保管した。ＭＬＮ８２３７を、１０％ヒドロキシプロピル−ベータ−シクロデキストリン（ＨＰ−β−ＣＤ）（Ｓｉｇｍａ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ，ＵＳＡ）＋１％ＮａＨＣＯ３（Ｓｉｇｍａ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ，ＵＳＡ）中で５日毎に調製し、およそ２５℃で、暗所で保管した。
【０２２６】
試験系：本研究に使用された動物が、表８に記載される。
【表８】
2014516992.tif 000049
【０２２７】
実験設計：低継代（継代ＴＣ０８）Ｐａｎｃ−１細胞（ＡＴＣＣ，Ｍａｎａｓｓａｓ，ＶＡ，ＵＳＡ）を、Ｒｏｓｗｅｌｌ  Ｐａｒｋ  Ｍｅｍｏｒｉａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ（ＲＰＭＩ）−１６４０（ＡＴＣＣ，Ｍａｎａｓｓａｓ，ＶＡ，ＵＳＡ）１０％ウシ胎児血清（ＰＡＡ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ  ＰＴＹ  ＬＴＤ，Ｍｏｒｎｉｎｇｓｉｄｅ，ＱＬＤ，Ａｕｓｔｒａｌｉａ）中で成長させ、ダルベッコリン酸緩衝食塩水（ＤＰＢＳ）（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ−Ｇｉｂｃｏ，Ｇｒａｎｄ  Ｉｓｌａｎｄ，ＮＹ，ＵＳＡ）中、５．０×１０７細胞／ｍＬｌの濃度で供給した。細胞を、マトリゲルサポート（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｂｅｄｆｏｒｄ，ＭＡ，ＵＳＡ）と１：１混合し、５．０×１０６  Ｐａｎｃ−１細胞／動物（０．２ｍＬ注射量）を、メスＢａｌｂ／ｃヌードマウスの右脇腹中に皮下移植した。
【０２２８】
腫瘍成長を、カリパスを使用して週２回監視し、平均腫瘍体積を、式（０．５×［長さ×幅２］）を使用して計算した。平均腫瘍体積がおよそ２０８ｍｍ３に達したとき、動物を、処置群（ｎ＝８／群）に無作為化し、ビヒクル（ＨＰ−β−ＣＤ）と１％ＮａＨＣＯ３および０．５％メチルセルロース）、１０ｍｇ／ｋｇのＴＡＫ−７３３または３０ｍｇ／ｋｇのＭＬＮ８２３７を２１日間投薬した（１日１回、皮下）。腫瘍サイズおよび体重を、週２回測定し、研究を、対照群における腫瘍がおよそ１１２７．８ｍｍ３に達したときの６３日目に終了した。併用処置群における腫瘍体積および動物の体重を、最大１１１日間監視した。
【０２２９】
抗腫瘍活性を、６３日目のＴＧＩパーセント（［対照群の平均腫瘍体積−処置群の平均腫瘍体積］／対照群の平均腫瘍体積）を計算することによって決定した。処置を１日目に開始し、２１日目まで続けた。最大ＢＷＬパーセントを、処置期間中（１日目〜２１日目）に評価した。抗腫瘍効果を、研究の終了時の、完全退縮（ＣＲ）、部分退縮（ＰＲ）の発生率、腫瘍のない生存対象（ＴＦＳ）の数、および腫瘍成長阻害（ＴＧＩ）として測定した。ＣＲを、触診の限度を下回るまで低減された腫瘍として定義する。部分退縮（ＰＲ）を、それらの最初のサイズの５０％超であるが１００％未満だけ低減された腫瘍として定義する。ＣＲまたはＰＲが恒久的であると見なされるには、７日間の最低持続期間が必要とされる。研究終了時（１１１日目）に測定可能な腫瘍が何ら観察されない場合、動物をＴＦＳと見なし、ＰＲは、ＣＲを除いたものとして見なされた一方で、ＴＦＳは、ＣＲ数に含まれた。
【０２３０】
薬物組み合わせを、相乗作用について、観察されたＡＵＣ値を使用して、組み合わせ群において観察されたΔＡＵＣを、両方の単一薬剤において観察された変化の合計と比較することによって評価した。
【０２３１】
統計的分析：
【０２３２】
腫瘍成長阻害：処置の最終日に、最初の処置日からの腫瘍体積値における変化間を、処置群にわたって比較して、これらの差異が統計的に有意であったかどうかを評価した。ｐ値＜０．０５を、統計的に有意と見なした。
【０２３３】
曲線下面積における変化（ΔＡＵＣ）：統計的分析を、線形混合効果回帰モデルにより行った。本モデルは、対照試料と処置試料との間の腫瘍成長の傾向における差異を考慮する。マウスの間の差異を、無作為効果として扱い、複合対称性共分散構造を使用して、各マウスに関する反復される腫瘍測定値間のばらつきをモデル化した。処置比較を、モデルからの近似曲線を使用して、ΔＡＵＣを計算することによって行った。ΔＡＵＣの有意性を、並べ替え検定を使用して評価した。Ｐ値＜０．０５を、有意と見なした。
【０２３４】
併用処置効果：組み合わせスコア計算を使用して、併用処置の効果が、個々の処置と比べて、相加的（相乗的）を超える、相加的、または相加的未満（相反的）であったかという質問に取り組んだ。併用処置の効果を、併用スコアが０未満であった場合には相加的を超える、併用スコアが０と等しかった場合には相加的、併用スコアが０を超えた場合には相加的未満と見なした。標準誤差および９５％信頼区間（２＊標準誤差として計算）を使用して、併用スコアが０から有意に異なるかどうかを決定した。Ｐ値＜０．０５を、有意と見なした。
結果および考察
【０２３５】
ビヒクル対照群における腫瘍は、全ての生存マウスにおいて進行性で成長し、５７．８日間で８３２ｍｍ３の中央値腫瘍体積（ＭＴＶ）サイズ（最初のサイズからの２倍腫瘍体積倍増）に達した。
【０２３６】
腫瘍成長は、Ｐａｎｃ−１細胞移植マウスにおいて、ビヒクル処置と比較したとき、１０ｍｇ／ｋｇ  ＴＡＫ−７３３（ＴＧＩ＝４１．７％、ｐ＜０．００１）、３０ｍｇ／ｋｇ  ＭＬＮ８２３７（ＴＧＩ＝−６．４％、ｐ＜０．００１）、および併用処置群（ＴＧＩ＝７９．１％、ｐ＜０．００１）において有意に阻害された。併用処置は、単一薬剤療法と比較して、統計的に有意な抗腫瘍活性（ｐ＝０．０２２）をもたらした。部分腫瘍退縮は、併用処置群における２匹の動物において観察された。
【０２３７】
本研究において、試験品目処置関連の死亡は、何ら存在しなかった。ＴＡＫ−７３３（１０ｍｇ／ｋｇ）およびＭＬＮ８２７３（３０ｍｇ／ｋｇ）は、それぞれ２．０％（５日目）および０．２％（５日目）の平均最大体重減少を有して、単一薬剤として良好な忍容性を示した。ＴＡＫ−７３３およびＭＬＮ８２３７の併用療法もまた、９日目に８．７％の観察された処置関連の体重減少を有して、忍容性を示した。
【０２３８】
本研究中に、処置関連の死亡は、何ら存在しなかった。
結論
【０２３９】
経口投与ＴＡＫ−７３３（１０ｍｇ／ｋｇ）およびＭＬＮ８２３７（３０ｍｇ／ｋｇ）で併用療法は、忍容性を示し、Ｐａｎｃ−１ヒト膵臓癌腫瘍異種移植モデルにおけるいずれかの薬物単独と比較して、有意に増加した抗腫瘍活性（ｐ＝０．０２２）を示した。
【０２４０】
培養中のＡ２７８０およびＡ３７５細胞による反応機構研究は、いずれかの薬剤単独と比べた、ＴＡＫ−７３３およびＭＬＮ８２３７の組み合わせによる、細胞周期進行の減速および細胞死の増加したレベルを実証する。組み合わせからもたらされる増加した遅延および細胞死は、ＭＬＮ８２３７の抗増殖効果のＩＣ５０およびＩＣ９０濃度における移行をもたらす。併用処置はまた、ＭＬＮ８２３７単独と比べた、異常なレベルのＤＮＡ量を有する細胞の低減ももたらす。これらの知見は、ＭＥＫ阻害が、細胞生存性に対するその独自の有害作用に加えて、異常なＤＮＡ量を有する細胞の増大した致死を介して細胞生存性に対するＭＬＮ８２３７の有害作用も増大する、機構と一致する。
【０２４１】
実験１〜６は、オーロラＡキナーゼの選択的阻害剤とＭＥＫ阻害剤との組み合わせが、増大した抗腫瘍活性をもたらすことを実証する。実験７に記載される臨床研究を行って、細胞増殖性障害を有する患者の治療における、オーロラＡキナーゼの選択的阻害剤とＭＥＫ阻害剤との組み合わせの有効性を確認することができる。
【０２４２】
実験７：臨床研究
【０２４３】
ＴＡＫ−７３３およびアリセルチブを、空腹時に投与する。患者に、各用量の２時間前および１時間後は飲食を控えるよう指示する（水および処方薬を除く）。ＴＡＫ−７３３および／またはアリセルチブの各用量を、８オンス（２４０ｍＬ）の水と共に、経口で与える。制酸剤およびカルシウム含有栄養補助食品は、各アリセルチブ用量の２時間前から２時間後まで摂取できない。
【０２４４】
ＴＡＫ−７３３を、２１日周期の１〜１４日目に、１日１回経口投与する。アリセルチブは、２１日周期の１〜７日目に、１日２回経口投与する。患者に、１〜７日目の朝にＴＡＫ−７３３およびアリセルチブを同時に摂取するよう指示する。アリセルチブの第２の用量は、朝の用量のおよそ１２時間後の、１〜７日目の夕方に摂取する。８〜１４日目の朝に、患者は、ＴＡＫ−７３３のみを摂取する。各１４日間の投薬期間には、７日間の無治療回復期間が続く。
【０２４５】
上の投与スケジュールの例外は、２周期目において、ＰＫ拡大コホートにおける患者について生じる。２周期目中、ＰＫ拡大コホートにおける患者に、１〜７日目の朝にアリセルチブのみを摂取するよう指示する。アリセルチブの第２の用量は、朝の用量のおよそ１２時間後の、１〜７日目の夕方に摂取する。８〜１４日目の朝に、患者は、ＴＡＫ−７３３のみを摂取する。他の周期について、各１４日間の投薬期間には、７日間の無治療回復期間が続く。この交互スケジュールは、併用投与されるＴＡＫ−７３３の不在下でのアリセルチブの、および併用投与されるアリセルチブの不在下でのＴＡＫ−７３３の、血漿ＰＫ特性評価を可能にする。
【０２４６】
患者に、毎日およそ同時にそれらの研究薬を摂取し、いかなる時も処方用量を超えて摂取しないよう指示する。ＴＡＫ−７３３は、アリセルチブの朝の用量と共に摂取する。万一、患者が、指定される時間枠内でそれらのＴＡＫ−７３３および／またはアリセルチブ用量を摂取し損なう場合には、その用量は、飛ばされ、見逃された用量と見なされる。患者は、いずれの見逃された用量も投薬日記に記録し、次のスケジュールされた時間に、処方された投薬量により投薬を再開する。いかなる状況下でも、患者は、アリセルチブの用量を６時間未満の間隔で摂取すべきでない。
【０２４７】
重度の嘔吐または粘膜炎により、患者がスケジュールされた用量を摂取することを阻止される場合、その用量は飛ばされる。嘔吐が研究薬摂取後に生じる場合、その用量は、再投与されず、患者は、次のスケジュールされた時間に、処方された投薬量により投薬を再開する。患者は、彼らの投薬日記に、嘔吐の時間を記録する。いかなる状況下でも、患者は、用量を反復または倍加すべきでない。
【図１】
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【図２】
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【国際調査報告】
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