(57)【要約】  本発明は、２−オキソ−ピペリジニル誘導体、それらを調製するための方法、それらを含有する医薬組成物、及び医薬品としてのそれらの使用に関する。
2014528462.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
2014528462.tif 000077
［式中、
Ｘは、ＣＨ又はＮのいずれかであり；Ｙは、−ＮＲ４−又は−ＣＨ＝ＣＨ−のいずれかであり；但し、Ｙが−ＮＲ４−である場合、ＸはＮであり；
ｎは、１、２又は３から選択される整数であり；ｍは、１又は２であり；
Ｒ１は、置換若しくは非置換Ｃ１〜６アルキル、置換若しくは非置換アリール、置換若しくは非置換ヘテロ環、置換若しくは非置換Ｃ３〜８シクロアルキルであるか；又はＲ１は−Ｏ−Ｒ２部分であり；
Ｒ２は、置換若しくは非置換Ｃ１〜６アルキル、置換若しくは非置換アリール又は置換若しくは非置換ヘテロアリールであり；
Ｒ３は、水素、置換若しくは非置換Ｃ１〜４アルキル又はハロゲンであり；且つ
Ｒ４は、水素又はＣ１〜４アルキルである］
による２−オキソ−ピペリジニル誘導体、それらの幾何異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー及び混合物、又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項２】
式Ｉ−Ａ
【化２】
2014528462.tif 000078
［式中、
Ｘは、ＣＨ又はＮのいずれかであり；
ｎは、１、２又は３から選択される整数であり；ｍは、１又は２であり；
Ｒ１は、置換若しくは非置換Ｃ１〜６アルキル、置換若しくは非置換アリール、置換若しくは非置換ヘテロ環、置換若しくは非置換Ｃ３〜８シクロアルキルであるか；又はＲ１は−Ｏ−Ｒ２部分であり、ここで、Ｒ２は、置換若しくは非置換Ｃ１〜６アルキル、置換若しくは非置換アリール又は置換若しくは非置換ヘテロアリールであり；且つ
Ｒ３は、水素、置換若しくは非置換Ｃ１〜４アルキル又はハロゲンである］
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
式Ｉ−Ｂ
【化３】
2014528462.tif 000079
［式中、
ｎは、１、２又は３から選択される整数であり；ｍは、１又は２であり；
Ｒ１は、置換若しくは非置換Ｃ１〜６アルキル、置換若しくは非置換アリール、置換若しくは非置換ヘテロ環、置換若しくは非置換Ｃ３〜８シクロアルキルであるか；又はＲ１は−Ｏ−Ｒ２部分であり；ここで、Ｒ２は、置換若しくは非置換Ｃ１〜６アルキル、置換若しくは非置換アリール又は置換若しくは非置換ヘテロアリールであり；且つ
Ｒ４は、水素又はＣ１〜４アルキルである］
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が、ベンジル、２−ブロモベンジル、ｔｅｒｔ−ブチル、２−メチルプロピル、２−フルオロ−２−メチルプロピル、２−クロロ−２，２−ジフルオロエチル、２−オキソ−２−（ピロリジン−１−イル）エチル、２，２，２−トリフルオロエチル、プロピル、フェニル、２−カルバモイルフェニル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、２−シアノフェニル、３−シアノフェニル、４−シアノフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２−ヒドロキシフェニル、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシ−フェニル、２−（メチルカルバモイル）フェニル、２−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル、２−（ピロリジン−１−イルカルボニル）フェニル、２−（トリフルオロメチル）フェニル、３−（トリフルオロメチル）フェニル、４−（トリフルオロメチル）フェニル、シクロヘキシル、４，４−ジフルオロシクロヘキシル、ピリジン−２−イル、６−シアノピリジン−２−イル、３−フルオロピリジン−２−イル、５−フルオロピリジン−２−イル、６−メトキシピリジン−２−イル、６−メチルピリジン−２−イル、６−（４−フルオロフェニル）ピリジン−２−イル、６−（プロパン−２−イルオキシ）ピリジン−２−イル、６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−２−イル、６−トリフルオロメチルピリジン−２−イル、６−（シクロブチルオキシ）−ピリジン−２−イル、６−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル、６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、２−フルオロピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、４−メトキシピリミジン−２−イル、４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル、４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル、１−アセチルピペリジン−２−イル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、テトラヒドロフラン−２−イルである、請求項１から３までのいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
式Ｉ−Ｃ
【化４】
2014528462.tif 000080
［式中、
Ｘは、ＣＨ又はＮのいずれかであり；
Ｒ１は、置換若しくは非置換Ｃ１〜４アルキル、置換若しくは非置換アリール、置換若しくは非置換ヘテロアリール、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換Ｃ３〜６シクロアルキルであるか；又はＲ１は−Ｏ−Ｒ２部分であり；
Ｒ２は、置換若しくは非置換Ｃ１〜４−アルキルアリール、置換若しくは非置換アリール又は置換若しくは非置換ヘテロアリールであり；且つ
Ｒ３は、水素、置換若しくは非置換Ｃ１〜４アルキル又はハロゲンである］
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
式Ｉ−Ｄ
【化５】
2014528462.tif 000081
［式中、
Ｘは、ＣＨ又はＮのいずれかであり；
Ｒ１は、置換若しくは非置換Ｃ１〜４アルキル、置換若しくは非置換アリール、置換若しくは非置換ヘテロアリール、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換Ｃ３〜６シクロアルキルであるか；又はＲ１は−Ｏ−Ｒ２部分であり；且つ
Ｒ２は、置換若しくは非置換Ｃ１〜４−アルキルアリール、置換若しくは非置換アリール又は置換若しくは非置換ヘテロアリールである］
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
式Ｉ−Ｅ
【化６】
2014528462.tif 000082
［式中、
Ｘは、ＣＨ又はＮのいずれかであり；
Ｒ１は、置換若しくは非置換Ｃ１〜４アルキル、置換若しくは非置換フェニル、置換若しくは非置換ピリジニル、置換若しくは非置換ピリミジニル、置換若しくは非置換チアゾリル、置換若しくは非置換ピペリジニル、置換若しくは非置換テトラヒドロピラニル、置換若しくは非置換テトラヒドロフラニル、置換若しくは非置換シクロヘキシルであるか；又はＲ１は−Ｏ−Ｒ２部分であり；且つ
Ｒ２は、置換若しくは非置換ベンジル、置換若しくは非置換フェニル又は置換若しくは非置換ピリジニル；好ましくは、ベンジル又は置換若しくは非置換フェニルである］
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
（＋）−２−（１−｛２−［２−（２−オキソピペリジン−１−イル）フェニル］エチル｝ピロリジン−３−イル）ベンズアミドオキサラート；
Ｎ−メチル−２−（１−｛２−［２−（２−オキソピペリジン−１−イル）フェニル］エチル｝ピロリジン−３−イル）ベンズアミドオキサラート；
２−（１−｛２−［２−（２−オキソピペリジン−１−イル）フェニル］エチル｝ピロリジン−３−イル）ベンゾニトリルオキサラート；
２−（１−｛２−［２−（２−オキソピペリジン−１−イル）フェニル］エチル｝ピペリジン−３−イル）ベンズアミドオキサラート；
１−［２−（２−｛３−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］ピロリジン−１−イル｝エチル）フェニル］ピペリジン−２−オンオキサラート；
１−（２−｛２−［３−（２−メトキシフェニル）ピロリジン−１−イル］エチル｝フェニル）ピペリジン−２−オンオキサラート；
１−（２−｛２−［３−（３−メトキシフェニル）ピロリジン−１−イル］エチル｝フェニル）ピペリジン−２−オンオキサラート；
１−（２−｛２−［３−（４−メトキシフェニル）ピロリジン−１−イル］エチル｝フェニル）ピペリジン−２−オンオキサラート；
１−（２−｛２−［３−（２−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］エチル｝フェニル）ピペリジン−２−オンオキサラート；
１−（２−｛２−［３−（２−クロロフェニル）ピロリジン−１−イル］エチル｝フェニル）ピペリジン−２−オンオキサラート；
１−［２−（２−｛３−［２−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル］ピロリジン−１−イル｝エチル）フェニル］ピペリジン−２−オン；
（＋）−２−（１−｛２−［２−（２−オキソピペリジン−１−イル）フェニル］エチル｝ピロリジン−３−イル）ベンゾニトリルオキサラート；
（−）−２−（１−｛２−［２−（２−オキソピペリジン−１−イル）フェニル］エチル｝ピロリジン−３−イル）ベンゾニトリルオキサラート；
１−｛２−［２−（３−フェニルピロリジン−１−イル）エチル］フェニル｝ピペリジン−２−オン；
３−（１−｛２−［２−（２−オキソピペリジン−１−イル）フェニル］エチル｝ピロリジン−３−イル）ベンゾニトリルオキサラート；
４−（１−｛２−［２−（２−オキソピペリジン−１−イル）フェニル］エチル｝ピロリジン−３−イル）ベンゾニトリルオキサラート；
（−）−１−［２−（２−｛３−［２−（ピロリジン−１−イルカルボニル）フェニル］ピロリジン−１−イル｝エチル）フェニル］ピペリジン−２−オン；
１−（２−｛２−［３−（２−メトキシフェニル）ピペリジン−１−イル］エチル｝フェニル）ピペリジン−２−オンオキサラート；
（＋）−１−（２−｛２−［３−（２−メトキシフェニル）ピロリジン−１−イル］エチル｝フェニル）ピペリジン−２−オンオキサラート；
（−）−１−（２−｛２−［３−（２−メトキシフェニル）ピロリジン−１−イル］エチル｝フェニル）ピペリジン−２−オンオキサラート；
１−［２−（２−｛３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピロリジン−１−イル｝エチル）フェニル］ピペリジン−２−オンオキサラート；
１−（２−｛２−［３−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］エチル｝フェニル）ピペリジン−２−オンオキサラート；
１−｛２−［２−（３−フェニルアゼチジン−１−イル）エチル］フェニル｝ピペリジン−２−オンオキサラート；
１−（２−｛２−［３−（３−フルオロフェニル）ピペリジン−１−イル］エチル｝フェニル）ピペリジン−２−オンオキサラート；
１−（２−｛２−［３−（３−メトキシフェニル）ピペリジン−１−イル］エチル｝フェニル）ピペリジン−２−オンオキサラート；
１−｛２−［２−（３−フェニルピペリジン−１−イル）エチル］フェニル｝ピペリジン−２−オンオキサラート；
１−（２−｛２−［３−（４−クロロフェニル）ピロリジン−１−イル］エチル｝フェニル）ピペリジン−２−オンオキサラート；
１−（２−｛２−［３−（３−クロロフェニル）ピロリジン−１−イル］エチル｝フェニル）ピペリジン−２−オンオキサラート；
１−（２−｛２−［３−（ベンジルオキシ）ピロリジン−１−イル］エチル｝フェニル）ピペリジン−２−オンオキサラート；
１−（２−｛２−［３−（４−フルオロフェニル）アゼチジン−１−イル］エチル｝フェニル）ピペリジン−２−オンオキサラート；
３−（１−｛２−［２−（２−オキソピペリジン−１−イル）フェニル］エチル｝アゼチジン−３−イル）ベンゾニトリルオキサラート；
１−（２−｛２−［３−（２−フルオロフェニル）アゼチジン−１−イル］エチル｝フェニル）ピペリジン−２−オンオキサラート；
１−｛２−［２−（３−シクロヘキシルピロリジン−１−イル）エチル］フェニル｝ピペリジン−２−オンオキサラート；
１−（２−｛２−［３−（２−ヒドロキシフェニル）ピロリジン−１−イル］エチル｝フェニル）ピペリジン−２−オンオキサラート；
１−（２−｛２−［３−（ピリジン−２−イル）ピロリジン−１−イル］エチル｝フェニル）ピペリジン−２−オンジオキサラート；
１−（２−｛２−［３−（ピリジン−２−イル）ピロリジン−１−イル］エチル｝フェニル）ピペリジン−２−オン；
１−（２−｛２−［３−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］エチル｝フェニル）ピペリジン−２−オンオキサラート；
１−（２−｛２−［（３Ｒ）−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−１−イル］エチル｝フェニル）ピペリジン−２−オンオキサラート；
１−（２−｛２−［（３Ｓ）−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−１−イル］エチル｝フェニル）ピペリジン−２−オントリフルオロアセタート；
１−（２−｛２−［（３Ｓ）−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−１−イル］エチル｝フェニル）ピペリジン−２−オンオキサラート；
４−（１−｛２−［２−（２−オキソピペリジン−１−イル）フェニル］エチル｝ピペリジン−３−イル）ベンゾニトリルオキサラート；
（−）−４−（１−｛２−［２−（２−オキソピペリジン−１−イル）フェニル］エチル｝ピロリジン−３−イル）ベンゾニトリルオキサラート；
（＋）−４−（１−｛２−［２−（２−オキソピペリジン−１−イル）フェニル］エチル｝ピロリジン−３−イル）ベンゾニトリルオキサラート；
１−（２−｛２−［３−（２−メトキシフェニル）アゼチジン−１−イル］エチル｝フェニル）ピペリジン−２−オンオキサラート；
１−（２−｛２−［３−（３−フルオロフェニル）アゼチジン−１−イル］エチル｝フェニル）ピペリジン−２−オンオキサラート；
１−（２−｛２−［３−（３，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］エチル｝フェニル）ピペリジン−２−オンオキサラート；
１−（２−｛２−［３−（３−メトキシフェニル）アゼチジン−１−イル］エチル｝フェニル）ピペリジン−２−オンオキサラート；
１−｛２−［２−（３−ベンジルピロリジン−１−イル）エチル］フェニル｝ピペリジン−２−オンオキサラート；
１−（２−｛２−［３−（２−メトキシフェノキシ）ピロリジン−１−イル］エチル｝フェニル）ピペリジン−２−オンオキサラート；
４−［（１−｛２−［２−（２−オキソピペリジン−１−イル）フェニル］エチル｝ピロリジン−３−イル）オキシ］ベンゾニトリル；
１−（２−｛２−［３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピロリジン−１−イル］エチル｝フェニル）ピペリジン−２−オンオキサラート；
１−｛２−［２−（３−ベンジルアゼチジン−１−イル）エチル］フェニル｝ピペリジン−２−オン；
１−（２−｛２−［３−（ピリジン−３−イル）ピロリジン−１−イル］エチル｝フェニル）ピペリジン−２−オン；
１−（２−｛２−［３−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）ピロリジン−１−イル］エチル｝フェニル）ピペリジン−２−オントリフルオロアセタート；
４−［（１−｛２−［２−（２−オキソピペリジン−１−イル）フェニル］エチル｝アゼチジン−３−イル）オキシ］ベンゾニトリルオキサラート；
１−（２−｛２−［３−（２−メチルプロピル）ピロリジン−１−イル］エチル｝フェニル）ピペリジン−２−オントリフルオロアセタート；
１−｛２−［２−（３−プロピルピロリジン−１−イル）エチル］フェニル｝ピペリジン−２−オントリフルオロアセタート；
３−［（１−｛２−［２−（２−オキソピペリジン−１−イル）フェニル］エチル｝アゼチジン−３−イル）オキシ］ベンゾニトリル；
２−［（１−｛２−［２−（２−オキソピペリジン−１−イル）フェニル］エチル｝アゼチジン−３−イル）オキシ］ベンゾニトリル；
１−（２−｛２−［３−（４−フルオロフェノキシ）アゼチジン−１−イル］エチル｝フェニル）ピペリジン−２−オン；
１−（２−｛２−［３−（３−メトキシフェノキシ）アゼチジン−１−イル］エチル｝フェニル）ピペリジン−２−オン；
１−（２−｛２−［３−（２−ブロモベンジル）アゼチジン−１−イル］エチル｝フェニル）ピペリジン−２−オン；
４−（１−｛２−［２−（２−オキソピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル］エチル｝ピロリジン−３−イル）ベンゾニトリル；
１−（２−｛２−［３−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）ピロリジン−１−イル］エチル｝フェニル）ピペリジン−２−オン；
１−（２−｛２−［３−（５−ブロモ−２−メトキシフェノキシ）アゼチジン−１−イル］エチル｝フェニル）ピペリジン−２−オンオキサラート；
１−｛２−［２−（３−フェノキシアゼチジン−１−イル）エチル］フェニル｝ピペリジン−２−オンオキサラート；
１−｛２−［２−（３−ｔｅｒｔ−ブチルピロリジン−１−イル）エチル］フェニル｝ピペリジン−２−オン；
１−（２−｛２−［３−（２−メトキシフェノキシ）アゼチジン−１−イル］エチル｝フェニル）ピペリジン−２−オンオキサラート；
１−（２−｛２−［３−（２−クロロ−２，２−ジフルオロエチル）ピロリジン−１−イル］エチル｝フェニル）ピペリジン−２−オン；
１−（３−｛２−［３−（ピリジン−２−イル）ピロリジン−１−イル］エチル｝ピリジン−２−イル）ピペリジン−２−オン；
１−（３−｛２−［３−（ピリジン−２−イル）ピロリジン−１−イル］エチル｝ピリジン−２−イル）ピペリジン−２−オンオキサラート；
１−（２−｛２−［３−（１−アセチルピペリジン−２−イル）ピロリジン−１−イル］エチル｝フェニル）ピペリジン−２−オン；
１−（２−｛２−［３−（ピリジン−４−イル）ピロリジン−１−イル］エチル｝フェニル）ピペリジン−２−オン；
１−（２−｛２−［３−（２−フルオロピリジン−３−イル）ピロリジン−１−イル］エチル｝フェニル）ピペリジン−２−オン；
１−（２−｛２−［３−（テトラヒドロフラン−２−イル）ピロリジン−１−イル］エチル｝フェニル）ピペリジン−２−オン；
１−（２−｛２−［３−（テトラヒドロフラン−２−イル）ピロリジン−１−イル］エチル｝フェニル）ピペリジン−２−オンオキサラート；
（＋）−１−（２−｛２−［３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピロリジン−１−イル］エチル｝フェニル）ピペリジン−２−オントリフルオロアセタート；
（＋）−１−（２−｛２−［３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピロリジン−１−イル］エチル｝フェニル）ピペリジン−２−オンオキサラート；
１−（３−｛２−［（３Ｓ）−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−１−イル］エチル｝ピリジン−２−イル）ピペリジン−２−オンオキサラート；
１−（３−｛２−［（３Ｓ）−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−１−イル］エチル｝ピリジン−２−イル）ピペリジン−２−オン；
１−（２−｛２−［３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）ピロリジン−１−イル］エチル｝フェニル）ピペリジン−２−オントリフルオロアセタート；
１−（２−｛２−［３−（６−メトキシピリジン−２−イル）ピロリジン−１−イル］エチル｝フェニル）ピペリジン−２−オン；
１−（２−｛２−［３−（５−フルオロピリジン−２−イル）ピロリジン−１−イル］エチル｝フェニル）ピペリジン−２−オン；
１−（２−｛２−［３−（３−フルオロピリジン−２−イル）ピロリジン−１−イル］エチル｝フェニル）ピペリジン−２−オン；
１−（２−｛２−［３−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）ピロリジン−１−イル］エチル｝フェニル）ピペリジン−２−オン；
１−［２−（２−｛３−［２−オキソ−２−（ピロリジン−１−イル）エチル］ピロリジン−１−イル｝エチル）フェニル］ピペリジン−２−オン；
１−（２−｛２−［３−（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）ピロリジン−１−イル］エチル｝フェニル）ピペリジン−２−オンオキサラート；
１−（３−｛２−［３−（５−フルオロピリジン−２−イル）ピロリジン−１−イル］エチル｝ピリジン−２−イル）ピペリジン−２−オン；
１−（３−｛２−［３−（ピリジン−２−イル）ピロリジン−１−イル］エチル｝ピリジン−２−イル）ピペリジン−２−オンオキサラート、異性体Ａ；
（＋）−１−（３−｛２−［３−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）ピロリジン−１−イル］エチル｝ピリジン−２−イル）ピペリジン−２−オンオキサラート；
（−）−１−（３−｛２−［３−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）ピロリジン−１−イル］エチル｝ピリジン−２−イル）ピペリジン−２−オンオキサラート；
１−（３−｛２−［３−（６−メトキシピリジン−２−イル）ピロリジン−１−イル］エチル｝ピリジン−２−イル）ピペリジン−２−オン；
１−（３−｛２−［３−（６−メトキシピリジン−２−イル）ピロリジン−１−イル］エチル｝ピリジン−２−イル）ピペリジン−２−オンオキサラート；
１−［３−（２−｛３−［６−（プロパン−２−イルオキシ）ピリジン−２−イル］ピロリジン−１−イル｝エチル）ピリジン−２−イル］ピペリジン−２−オンオキサラート；
１−（３−｛２−［（３Ｒ）−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−１−イル］エチル｝ピリジン−２−イル）ピペリジン−２−オンオキサラート；
６−（１−｛２−［２−（２−オキソピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル］エチル｝ピロリジン−３−イル）ピリジン−２−カルボニトリルオキサラート；
１−（３−｛２−［３−（３−フルオロピリジン−２−イル）ピロリジン−１−イル］エチル｝ピリジン−２−イル）ピペリジン−２−オンオキサラート；
１−［３−（２−｛３−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピロリジン−１−イル｝エチル）ピリジン−２−イル］ピペリジン−２−オン；
１−［３−（２−｛３−［（５−フルオロピリジン−２−イル）オキシ］アゼチジン−１−イル｝エチル）ピリジン−２−イル］ピペリジン−２−オン；
１−（３−｛２−［３−（４−フルオロフェノキシ）アゼチジン−１−イル］エチル｝ピリジン−２−イル）ピペリジン−２−オンオキサラート；
１−（３−｛２−［３−（２−フルオロフェノキシ）アゼチジン−１−イル］エチル｝ピリジン−２−イル）ピペリジン−２−オンオキサラート；
（−）−１−（３−｛２−［３−（ピリジン−２−イル）ピロリジン−１−イル］エチル｝ピリジン−２−イル）ピペリジン−２−オンオキサラート；
１−（３−｛２−［３−（６−メチルピリジン−２−イル）ピロリジン−１−イル］エチル｝ピリジン−２−イル）ピペリジン−２−オン；
１−［３−（２−｛３−［６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］ピロリジン−１−イル｝エチル）ピリジン−２−イル］ピペリジン−２−オンオキサラート；
１−（３−｛２−［３−（４−メトキシピリミジン−２−イル）ピロリジン−１−イル］エチル｝ピリジン−２−イル）ピペリジン−２−オン；
１−［３−（２−｛３−［６−（４−フルオロフェニル）ピリジン−２−イル］ピロリジン−１−イル｝エチル）ピリジン−２−イル］ピペリジン−２−オン；
１−［３−（２−｛３−［６−（シクロブチルオキシ）ピリジン−２−イル］ピロリジン−１−イル｝エチル）ピリジン−２−イル］ピペリジン−２−オンオキサラート；
１−［３−（２−｛３−［６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−イル］ピロリジン−１−イル｝エチル）ピリジン−２−イル］ピペリジン−２−オン；  
１−［３−（２−｛３−［６−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル］ピロリジン−１−イル｝エチル）ピリジン−２−イル］ピペリジン−２−オン；１−［３−｛２−［３−（ピリジン−２−イル）ピロリジン−１−イル］エチル｝−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペリジン−２−オン：
１−［３−｛２−［３−（ピリジン−２−イル）ピロリジン−１−イル］エチル｝−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペリジン−２−オンオキサラート；
１−（５−フルオロ−３−｛２−［３−（ピリジン−２−イル）ピロリジン−１−イル］エチル｝ピリジン−２−イル）ピペリジン−２−オン
を含む群から選択される、請求項１から７までのいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
医薬として使用するための、請求項１から８までのいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
有効量の請求項１から８までに記載の化合物を、薬学的に許容される賦形剤又は担体と組み合わせて含む、医薬組成物。
【請求項１１】
片頭痛の治療において使用するための、請求項１から８までのいずれか一項に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、２−オキソ−ピペリジニル誘導体、それらの調製、及び片頭痛の治療におけるそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
片頭痛は、一般集団における有病率が±１０％であって、ＷＨＯにより最も衰弱性の疾患の１つとして位置付けられており、歳入損失により間接費用の観点から社会の著しい負担となっている。欧州共同体においては、６００，０００労働日／日が片頭痛罹患者によって失われている。片頭痛は、極めて過小診断され、完全に治療されていない。治療には２種類ある：急性治療は、継続中の片頭痛性頭痛を止めることを求めるものであり、防止的又は予防的治療は、片頭痛エピソードの頻度及び重症度を軽減することを目標とするものである。急性及び予防的治療は、通常、それぞれ一般開業医及び専門医によって指示される。急性及び防止的治療のベンチマークは、それぞれトリプタン及びトピラマートである。いずれのアプローチにも、効能（全体で患者の５０から６５％のみがこれらの治療によって緩和される）及び副作用（患者の４０〜５０％が経験する）の観点から、明確な、対処されていない医療ニーズがある。
【０００３】
片頭痛性頭痛は、三叉神経複合体のニューロンの活動低下に関連する頭蓋血管拡張に起因し、末梢性感作（強力な血管拡張剤であるＣＧＲＰの放出を伴う神経性炎症）及びその後中枢性感作（疼痛信号の伝達増加につながる三叉神経脊髄路核尾側亜核におけるニューロンの過敏症）につながる。現在の急性治療の作用機序は、主として血管拡張に対抗することに焦点を合わせている（例えば、すべてのトリプタンは、血管収縮を誘発する５−ＨＴ１Ｂ／Ｄ／Ｅ／Ｆアゴニストであり、トリプタンに匹敵する効能を示したＣＧＲＰアンタゴニストも急性期療法に承認されているが、臨床試験において評価されている阻害剤はない）。一般的な鎮痛薬は、片頭痛において効能が乏しい。防止的治療のための作用機序は、片頭痛活性化の閾値を上昇させること、痛覚抑制を強化すること、皮質拡延性抑圧（頭痛に先行し、神経系の活動亢進の波、続いて神経系の抑圧からなる現象；この波は、約２〜３ｍｍ／分の速度で脳を横断し、片頭痛患者の３０％が経験する前兆の基礎をなすと推測される）を阻害すること、末梢性及び中枢性感作を阻害すること、神経性炎症をブロックすること、並びに交感神経、副交感神経又はセロトニン作動性傾向を変調することを包含する。トピラマート、バルプロアート及びベータ−アドレナリンアンタゴニストは、片頭痛の予防的治療のための、ＦＤＡによって承認されている経口薬である。これらは、オナボツリヌムトキシンＡ（Ｂｏｔｏｘ（登録商標））の頭蓋筋肉内注射により過去１年間にわたって加わったものである。ＦＤＡ認可外の他の薬物が使用され、５−ＨＴアンタゴニスト（５−ＨＴ２、選択性に乏しい）、カルシウムアンタゴニスト及び抗鬱薬（いずれも急性片頭痛治療において活性ではない）を包含する。
【０００４】
片頭痛、鬱病及び睡眠障害は、セロトニンレベル及び伝達における機能不全を特徴とする。これらは、その発生における周期性のパターンを共有し、多くの場合、共存症として関連し、部分的に共通の発症機序を示唆している。文献証拠は、５−ＨＴ７アンタゴニストが、鬱病（Ｗｅｓｏｌｏｗｓｋａら、不安神経症及び鬱病の動物モデルにおける選択的５−ＨＴ７受容体アンタゴニストＳＢ２６９９７０の効果（Ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ５−ＨＴ７  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ  ＳＢ  ２６９９７０  ｉｎ  ａｎｉｍａｌ  ｍｏｄｅｌｓ  ｏｆ  ａｎｘｉｅｔｙ  ａｎｄ  ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ）、Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、２００６、５１  ５７８〜５８６）及び睡眠障害（Ｓｈｅｌｔｏｎら、「５−ＨＴ７受容体欠失は、５−ＨＴ１Ａ受容体の直接刺激によってではなく、選択的セロトニン再取り込み阻害剤によって誘発されたレム睡眠抑制を強化する（５−ＨＴ７  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｄｅｌｅｔｉｏｎ  ｅｎｈａｎｃｅｓ  ＲＥＭ  ｓｌｅｅｐ  ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｉｎｄｕｃｅｄ  ｂｙ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ  ｒｅｕｐｔａｋｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ，ｂｕｔ  ｎｏｔ  ｂｙ  ｄｉｒｅｃｔ  ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ５−ＨＴ１Ａ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ）」、Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ２００９、５６、４４８〜４５４）の前臨床モデルにおいて有望な効能を有することを実証している。
【０００５】
５−ＨＴ７受容体は、１４のメンバーで構成されるセロトニン受容体の大きなファミリーに属する。５−ＨＴ７受容体は、中枢神経系内に分布しており、ここで、脳幹、視床下部、視床及び海馬において高度に発現される。末梢では、腸及び動脈においては高レベルが検出されるのに対し、心臓においてははるかに低いレベルが測定される。ＳＢ−２６９９７０、おそらく５−ＨＴ７アンタゴニスト及びノックアウトデータを用いる前臨床実験は、気分、睡眠及び概日リズム調節における５−ＨＴ７受容体の関与の説得力のある証拠を示す（Ｓｈｅｌｔｏｎら、「５−ＨＴ７受容体欠失は、５−ＨＴ１Ａ受容体の直接刺激によってではなく、選択的セロトニン再取り込み阻害剤によって誘発されたレム睡眠抑制を強化する（５−ＨＴ７  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｄｅｌｅｔｉｏｎ  ｅｎｈａｎｃｅｓ  ＲＥＭ  ｓｌｅｅｐ  ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｉｎｄｕｃｅｄ  ｂｙ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ  ｒｅｕｐｔａｋｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ，ｂｕｔ  ｎｏｔ  ｂｙ  ｄｉｒｅｃｔ  ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ５−ＨＴ１Ａ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ）」、Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ２００９、５６  ４４８〜４５４）。５−ＨＴ７受容体は、大脳動脈を包含する血管の拡張を誘発することも明らかに実証された（Ｔｅｒｒｏｎ，Ｊ．Ａ．、Ｂｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、１９９７、１２１：５６３〜５７１「ラットにおいて５−ヒドロキシトリプタミンによって誘発された長期にわたる降圧反応における５−ＨＴ７受容体の役割（Ｒｏｌｅ  ｏｆ  ５−ＨＴ７  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｌｏｎｇ  ｌａｓｔｉｎｇ  ｈｙｐｏｔｅｎｓｉｖｅ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ  ｉｎｄｕｃｅｄ  ｂｙ  ５−ｈｙｄｒｏｘｙｔｒｙｐｔａｍｉｎｅ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｒａｔ）」）。脳血管の拡張は、片頭痛性頭痛につながるカスケードにおける初期事象である。したがって、５−ＨＴ７アンタゴニストによるセロトニン誘発性血管拡張の阻害は、片頭痛において疼痛を和らげることが予測される。これらの観察により、Ｔｅｒｒｏｎは、片頭痛における５−ＨＴ７受容体の潜在的な役割についての独創的な仮説を考案するに至った（（Ｔｅｒｒｏｎ，Ｊ．Ａ．、２００２、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、４３９：１〜１１「５−ＨＴ７受容体は片頭痛の発病及び予防的治療に関与するか？（Ｉｓ  ｔｈｅ  ５−ＨＴ７  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｉｎｖｏｌｖｅｄ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ  ａｎｄ  ｐｒｏｐｈｙｌａｃｔｉｃ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｍｉｇｒａｉｎｅ？）」）。
【０００６】
５−ＨＴ７アンタゴニストは、以下のことによって、片頭痛の予防的（及び潜在的に急性）治療において効能を有することが予測される：
１）頭蓋血管のセロトニン誘発性血管拡張を防止することによって（Ｍａｔｔｈｙｓ，Ａ．ら、中枢神経系における５−ＨＴ７受容体の役割：現状から将来展望まで（Ｒｏｌｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  ５−ＨＴ７  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｃｅｎｔｒａｌ  ｎｅｒｖｏｕｓ  ｓｙｓｔｅｍ：ｆｒｏｍ  ｃｕｒｒｅｎｔ  ｓｔａｔｕｓ  ｔｏ  ｆｕｔｕｒｅ  ｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅｓ）、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｙ、２０１１；Ｌｅｏｐｏｌｄｏ，Ｍ．ら、セロトニン５−ＨＴ７受容体剤：中枢神経系障害における構造活性相関及び潜在的な治療用途（Ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ  ５−ＨＴ７  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｇｅｎｔｓ：Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ−ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｓ  ａｎｄ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｉｎ  ｃｅｎｔｒａｌ  ｎｅｒｖｏｕｓ  ｓｙｓｔｅｍ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）、Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ＆Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、２０１１、１２９、１２０〜１４８；Ｈｅｄｌｕｎｄ，Ｐ．Ｂ．、５−ＨＴ７受容体及び神経系の障害：概要（Ｔｈｅ  ５−ＨＴ７  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｎｄ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｎｅｒｖｏｕｓ  ｓｙｓｔｅｍ：ａｎ  ｏｖｅｒｖｉｅｗ）、Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、２００９、２０６、３４５〜３５４）。トリプタンとは違い、５−ＨＴ７アンタゴニストは、それ自体で血管収縮を生成することなく、既存の血管拡張を逆転させるのみであろう。これは、トリプタンとは違い、５−ＨＴ７アンタゴニストを慢性使用に、したがって予防的治療に適合するようにするであろう。
２）末梢性及び中枢性感作を阻害することによって。ＳＢ−２６９９７０、基準５−ＨＴ７受容体アンタゴニストによる、及び本発明人らの最先端化合物による神経性炎症の阻害は、片頭痛の血漿タンパク質溢出（ＰＰＥ）モデルにおいて観察されている。この片頭痛のラットモデルにおいて、硬膜タンパク質溢出は、三叉神経節の電気刺激によって誘発される。５−ＨＴ７アンタゴニストは、タンパク質溢出を低減させる上でスマトリプタン及びトピラマートと同じくらい効果的であった。加えて、最近の研究は、ＳＢ−２６９９７０が三叉神経節の電気刺激後にＣＧＲＰの放出を阻害することを示し（Ｗａｎｇら、「５−ＨＴ７受容体の選択的阻害は、片頭痛の実験モデルにおいてＣＧＲＰ放出を低減させる（Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ５−ＨＴ７  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ｒｅｄｕｃｅｓ  ＣＧＲＰ  Ｒｅｌｅａｓｅ  ｉｎ  ａｎ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｍｏｄｅｌ  ｆｏｒ  Ｍｉｇｒａｉｎｅ）」、Ｈｅａｄａｃｈｅ、２０１０、５０、５７９〜５８７）、片頭痛を治療する上での５−ＨＴ７アンタゴニストの潜在的な効能をさらに支持している。
【０００７】
トリプタンは、末梢性及び中枢性感作を低減させること並びに血管拡張に対抗することを示したが、それらの予防的治療への慢性使用は、主に活発な血管収縮による心臓血管への副作用によって妨げられている。５−ＨＴ７アンタゴニストは、血管収縮を活発に招くことはないが血管拡張を防止し、慢性投与中にトリプタンと同じ制限を被ることはないはずである（内部研究では、ＳＢ−２６９９７０はヒト冠動脈収縮を誘発しないが、コンパレーターとして使用されたスマトリプタンは誘発したことを示した）。現在の標準ケアであるトピラマート、及び予防治療に使用される他の薬物は、副作用及び効能の制限を被る。トピラマートによる副作用は、臨床試験において高い中断率（２５〜３０％）を招くほど重症である。加えて、トピラマートは、急性片頭痛に対して有効ではない。現在の前臨床データから、選択的５−ＨＴ７アンタゴニストが現在の予防薬のほとんどに見られる副作用を有することは予測されていない。本発明人らは、該アンタゴニストがより効果的となり得るか現段階では分からないが、片頭痛の急性治療においても活性となり得ると予想している。加えて、鬱病モデルにおける、及び睡眠パターン変調における５−ＨＴ７アンタゴニストの活性を示す前臨床データは、２つの一般的な片頭痛共存症を治療する潜在性があることを指示している。
【０００８】
特に片頭痛の治療における５−ＨＴ７受容体のアンタゴニストは、ＷＯ２００９／０２９４３９及びＷＯ２００９／０４８７６５において開示されている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明の目的は、５−ＨＴ７受容体アンタゴニスト、好ましくは選択的５−ＨＴ７受容体アンタゴニストを提供することであった。さらなる目的は、片頭痛の治療のための新たな形態を提供することであった。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明は、新たな２−オキソ−ピペリジニル誘導体、それらの調製及び片頭痛の治療におけるそれらの使用を提供する。本発明のさらなる態様は、詳細な説明から明らかとなるであろう。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
本発明は、式Ｉ
【化１】
2014528462.tif 000003
［式中、
Ｘは、ＣＨ又はＮのいずれかであり；
Ｙは、−ＮＲ４−又は−ＣＨ＝ＣＨ−のいずれかであるが、但し、Ｙが−ＮＲ４−である場合、ＸはＮであるものとし；ここで、Ｒ４は、水素又はＣ１〜４アルキルのいずれかであり；
ｎは、１、２又は３から選択される整数であり；ｍは、１又は２であり；
Ｒ１は、置換若しくは非置換Ｃ１〜６アルキル、置換若しくは非置換アリール、置換若しくは非置換ヘテロ環、置換若しくは非置換Ｃ３〜８シクロアルキルを含む又はこれらからなる群から選択されるか；又はＲ１は−Ｏ−Ｒ２部分であり、ここで、Ｒ２は、置換若しくは非置換Ｃ１〜６アルキル、置換若しくは非置換アリール又は置換若しくは非置換ヘテロアリールを含む又はこれらからなる群から選択され；
Ｒ３は、水素、置換若しくは非置換Ｃ１〜４アルキル又はハロゲンである］
による２−オキソ−ピペリジニル誘導体に関する。
【００１２】
本発明は、特に、式Ｉ−Ａ
【化２】
2014528462.tif 000004
［式中、
Ｘは、ＣＨ又はＮのいずれかであり；
ｎは、１、２又は３から選択される整数であり；ｍは、１又は２であり；
Ｒ１は、置換若しくは非置換Ｃ１〜６アルキル、置換若しくは非置換アリール、置換若しくは非置換ヘテロ環、置換若しくは非置換Ｃ３〜８シクロアルキルを含む又はこれらからなる群から選択されるか；又はＲ１は−Ｏ−Ｒ２部分であり、ここで、Ｒ２は、置換若しくは非置換Ｃ１〜６アルキル、置換若しくは非置換アリール又は置換若しくは非置換ヘテロ−アリールを含む又はこれらからなる群から選択され；且つ
Ｒ３は、水素、置換若しくは非置換Ｃ１〜４アルキル又はハロゲンである］
による２−オキソ−ピペリジニル誘導体に関する。
【００１３】
式Ｉ−Ａの一実施形態において、ＸはＣＨである。さらなる実施形態において、ＸはＮである。
【００１４】
本発明は、式Ｉ−Ｂ
【化３】
2014528462.tif 000005
［式中、
ｎは、１、２又は３から選択される整数であり；ｍは、１又は２であり；
Ｒ１は、置換若しくは非置換Ｃ１〜６アルキル、置換若しくは非置換アリール、置換若しくは非置換ヘテロ環、置換若しくは非置換Ｃ３〜８シクロアルキルを含む又はこれらからなる群から選択されるか；又はＲ１は−Ｏ−Ｒ２部分であり、ここで、Ｒ２は、置換若しくは非置換Ｃ１〜６アルキル、置換若しくは非置換アリール又は置換若しくは非置換ヘテロ−アリールを含む又はこれらからなる群から選択され；且つ
Ｒ４は、水素又はＣ１〜４アルキル、好ましくはメチルである］
による２−オキソ−ピペリジニル誘導体にも関する。
【００１５】
一実施形態において、ｍは１である。さらなる実施形態において、ｎは１であり、別のものにおいてｎは２であり、別のものにおいてｎは３である。
【００１６】
式Ｉ、Ｉ−Ａ又はＩ−Ｂのいずれかの一実施形態において、Ｒ１又はＲ２は、１、２つ又はそれ以上のハロゲン、又はＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、シアノ、アミド、アシル、ヒドロキシ、又はアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルによって置換されていてよく、これらが今度は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アミノ、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミドからなる群から選択される１から５個までの置換基で場合により置換されていてよい。
【００１７】
さらなる具体的な実施形態において、式Ｉ、Ｉ−Ａ又はＩ−ＢのＲ１は、置換又は非置換Ｃ１〜４アルキルである。
【００１８】
さらなる具体的な実施形態において、Ｒ１は、置換若しくは非置換Ｃ１〜４アルキル、置換若しくは非置換フェニル、置換若しくは非置換ピリジニル、置換若しくは非置換ピリミジニル、置換若しくは非置換チアゾリル、置換若しくは非置換ピペリジニル、置換若しくは非置換テトラヒドロピラニル、置換若しくは非置換テトラヒドロフラニル、置換若しくは非置換シクロヘキシルを含む又はこれらからなる群から選択されるか；又はＲ１は−Ｏ−Ｒ２部分である。
【００１９】
別の具体的な実施形態において、Ｒ１は、ベンジル、２−ブロモベンジル、ｔｅｒｔ−ブチル、２−メチルプロピル、２−フルオロ−２−メチルプロピル、２−クロロ−２，２−ジフルオロエチル、２−オキソ−２−（ピロリジン−１−イル）エチル、２，２，２−トリフルオロエチル、プロピル、フェニル、２−カルバモイルフェニル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、２−シアノフェニル、３−シアノフェニル、４−シアノフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２−ヒドロキシフェニル、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、２−（メチルカルバモイル）フェニル、２−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル、２−（ピロリジン−１−イルカルボニル）フェニル、２−（トリフルオロメチル）フェニル、３−（トリフルオロメチル）フェニル、４−（トリフルオロメチル）フェニル、シクロヘキシル、４，４−ジフルオロシクロヘキシル、ピリジン−２−イル、６−シアノピリジン−２−イル、３−フルオロピリジン−２−イル、５−フルオロピリジン−２−イル、６−メトキシ−ピリジン−２−イル、６−メチルピリジン−２−イル、６−（４−フルオロフェニル）ピリジン−２−イル、６−（プロパン−２−イルオキシ）ピリジン−２−イル、６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−２−イル、６−トリフルオロメチルピリジン−２−イル、６−（シクロ−ブチルオキシ）ピリジン−２−イル、６−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル、６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、２−フルオロピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、４−メトキシピリミジン−２−イル、４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル、４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル、１−アセチルピペリジン−２−イル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、テトラヒドロフラン−２−イルであるか；又はＲ１は−Ｏ−Ｒ２部分である。
【００２０】
一実施形態において、式Ｉ、Ｉ−Ａ又はＩ−ＢのＲ２は、置換若しくは非置換Ｃ１〜４−アルキル、又は置換若しくは非置換アリール、又は置換若しくは非置換ヘテロアリールを含む又はこれらからなる群から選択される。
【００２１】
式Ｉ、Ｉ−Ａ又はＩ−Ｂの別の具体的な実施形態において、Ｒ２は、置換若しくは非置換ベンジル、置換若しくは非置換フェニル、又は置換若しくは非置換ピリジニル；好ましくはベンジル又は置換若しくは非置換フェニルを含む又はこれらからなる群から選択される。
【００２２】
式Ｉ、Ｉ−Ａ又はＩ−Ｂのさらなる具体的な実施形態において、Ｒ２は、ベンジル、フェニル、５−ブロモ−２−メトキシフェニル、２−シアノフェニル、３−シアノフェニル、４−シアノフェニル、２−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２−メトキシ−フェニル、３−メトキシフェニル又は５−フルオロピリジン−２−イルである。
【００２３】
１つの具体的な実施形態において、Ｒ３は、水素、フッ素又はトリフルオロメチルである。
【００２４】
１つの具体的な実施形態において、Ｒ４はメチルである。
【００２５】
さらなる具体的な実施形態において、本発明は、式Ｉ−Ｃ
【化４】
2014528462.tif 000006
［式中、
Ｘは、ＣＨ又はＮのいずれかであり；
Ｒ１は、置換若しくは非置換Ｃ１〜４アルキル、置換若しくは非置換アリール、置換若しくは非置換ヘテロアリール、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換Ｃ３〜６シクロアルキルを含む又はこれらからなる群から選択されるか；又はＲ１は−Ｏ−Ｒ２部分であり、ここで、Ｒ２は、置換若しくは非置換Ｃ１〜４−アルキルアリール、置換若しくは非置換アリール、又は置換若しくは非置換ヘテロアリールを含む又はこれらからなる群から選択され；且つ
Ｒ３は、水素、置換若しくは非置換Ｃ１〜４アルキル又はハロゲンである］
による２−オキソ−ピペリジニル誘導体に関する。
【００２６】
別の特定の実施形態において、式Ｉ−Ｃの化合物中のＲ１は、ベンジル、２−メチルプロピル、２，２，２−トリフルオロエチル、プロピル、フェニル、２−カルバモイルフェニル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、２−シアノフェニル、３−シアノフェニル、４−シアノフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２−ヒドロキシフェニル、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、２−（メチルカルバモイル）フェニル、２−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル、２−（ピロリジン−１−イルカルボニル）フェニル、２−（トリフルオロメチル）−フェニル、３−（トリフルオロメチル）フェニル、４−（トリフルオロメチル）フェニル、シクロヘキシル、４，４−ジフルオロ−シクロヘキシル、ピリジン−２−イル、６−シアノピリジン−２−イル、３−フルオロピリジン−２−イル、６−メトキシピリジン−２−イル、６−メチルピリジン−２−イル、６−（４−フルオロフェニル）ピリジン−２−イル、６−（プロパン−２−イルオキシ）ピリジン−２−イル、６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−２−イル、６−トリフルオロメチルピリジン−２−イル、６−（シクロブチルオキシ）ピリジン−２−イル、６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−イル、６−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル、ピリジン−４−イル、４−メトキシピリミジン−２−イル、４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル、４−メチル−１，３−チアゾール−５−イルであるか；又はＲ１は式−ＯＲ２の基であり、ここで、Ｒ２は４−シアノフェニルである。
【００２７】
好ましい実施形態において、式Ｉ−Ｃの化合物中のＲ１は、フェニル、２−カルバモイルフェニル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、２−シアノフェニル、４−シアノフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２−ヒドロキシフェニル、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、２−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル、２−（トリフルオロメチル）フェニル、シクロヘキシル、６−シアノピリジン−２−イル、３−フルオロピリジン−２−イル、６−メトキシピリジン−２−イル、６−（プロパン−２−イルオキシ）ピリジン−２−イル、６−（シクロブチル−オキシ）ピリジン−２−イル、６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−イル、６−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル、４−メチル−１，３−チアゾール−２−イルである。
【００２８】
別の好ましい実施形態において、式Ｉ−Ｃの化合物中のＲ１は、フェニル、４−シアノフェニル、２−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２−ヒドロキシフェニル、シクロヘキシル、６−メトキシピリジン−２−イル、６−（プロパン−２−イルオキシ）ピリジン−２−イル又は６−（シクロブチルオキシ）ピリジン−２−イルである。
【００２９】
好ましい実施形態において、式Ｉ−Ｃの化合物中のＲ３は、水素、フッ素又はトリフルオロメチルである。より好ましくは、式Ｉ−Ｃの化合物中のＲ３は、水素又はトリフルオロメチル、最も好ましくは水素である。
【００３０】
またさらなる具体的な実施形態において、本発明は、式Ｉ−Ｄ
【化５】
2014528462.tif 000007
［式中、
Ｘは、ＣＨ又はＮのいずれかであり；
Ｒ１は、置換若しくは非置換Ｃ１〜４アルキル、置換若しくは非置換アリール、置換若しくは非置換ヘテロアリール、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換Ｃ３〜６シクロアルキルを含む又はこれらからなる群から選択されるか；又はＲ１は−Ｏ−Ｒ２部分であり、ここで、Ｒ２は、置換若しくは非置換Ｃ１〜４−アルキルアリール、置換若しくは非置換アリール、又は置換若しくは非置換ヘテロアリールを含む又はこれらからなる群から選択される］
による２−オキソ−ピペリジニル誘導体に関する。
【００３１】
別の特定の実施形態において、式Ｉ−Ｄの化合物中のＲ１は、ベンジル、２−ブロモベンジル、３−シアノフェニル、２−フルオロフェニル、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニルであるか；又はＲ１は式−ＯＲ２の基であり、ここで、Ｒ２は、フェニル、５−ブロモ−２−メトキシフェニル、２−シアノフェニル、２−フルオロフェニル又は４−フルオロフェニルである。
【００３２】
好ましい実施形態において、式Ｉ−Ｄの化合物中のＲ１は、２−ブロモベンジル、２−メトキシフェニルであるか；又はＲ１は式−ＯＲ２の基であり、ここで、Ｒ２は、５−ブロモ−２−メトキシ−フェニル又は４−フルオロフェニルである。
【００３３】
別の好ましい実施形態において、式Ｉ−Ｄの化合物中のＲ１は、２−ブロモベンジル又は式−ＯＲ２の基であり、ここで、Ｒ２は５−ブロモ−２−メトキシフェニルである。
【００３４】
また別の特定の実施形態において、本発明は、式Ｉ−Ｅ
【化６】
2014528462.tif 000008
［式中、
Ｘは、ＣＨ又はＮのいずれかであり；
Ｒ１は、置換若しくは非置換Ｃ１〜４アルキル、置換若しくは非置換フェニル、置換若しくは非置換ピリジニル、置換若しくは非置換ピリミジニル、置換若しくは非置換チアゾリル、置換若しくは非置換ピペリジニル、置換若しくは非置換テトラヒドロピラニル、置換若しくは非置換テトラヒドロフラニル、置換若しくは非置換シクロヘキシルを含む又はこれらからなる群から選択されるか；又はＲ１は−Ｏ−Ｒ２部分であり、ここで、Ｒ２は、置換若しくは非置換ベンジル、置換若しくは非置換フェニル又は置換若しくは非置換ピリジニル；好ましくは、ベンジル又は置換若しくは非置換フェニルである］
による２−オキソ−ピペリジニル誘導体に関する。
【００３５】
別の特定の実施形態において、式Ｉ−Ｅの化合物中のＲ１は、フェニル、２−カルバモイルフェニル、４−シアノフェニル又は２−メトキシフェニル、好ましくは２−メトキシフェニルである。
【００３６】
式Ｉ、Ｉ−Ａ、Ｉ−Ｂ、Ｉ−Ｃ、Ｉ−Ｄ及びＩ−Ｅの化合物の互変異性体、幾何異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー及び混合物、又は薬学的に許容される塩、並びに任意の位置で重水素化された任意の変異体も含まれる。式Ｉ、Ｉ−Ａ、Ｉ−Ｂ、Ｉ−Ｃ、Ｉ−Ｄ及びＩ−Ｅ中の任意の部分「Ｈ」は、同位体水素（ｈｙｒｄｏｇｅｎ）、重水素又は三重水素であってよい。
【００３７】
本発明の特定化合物は、
（＋）−２−（１−｛２−［２−（２−オキソピペリジン−１−イル）フェニル］エチル｝ピロリジン−３−イル）ベンズアミドオキサラート；
Ｎ−メチル−２−（１−｛２−［２−（２−オキソピペリジン−１−イル）フェニル］エチル｝ピロリジン−３−イル）ベンズアミドオキサラート；
２−（１−｛２−［２−（２−オキソピペリジン−１−イル）フェニル］エチル｝ピロリジン−３−イル）ベンゾニトリルオキサラート；
２−（１−｛２−［２−（２−オキソピペリジン−１−イル）フェニル］エチル｝ピペリジン−３−イル）ベンズアミドオキサラート；
１−［２−（２−｛３−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］ピロリジン−１−イル｝エチル）フェニル］ピペリジン−２−オンオキサラート；
１−（２−｛２−［３−（２−メトキシフェニル）ピロリジン−１−イル］エチル｝フェニル）ピペリジン−２−オンオキサラート；
１−（２−｛２−［３−（３−メトキシフェニル）ピロリジン−１−イル］エチル｝フェニル）ピペリジン−２−オンオキサラート；
１−（２−｛２−［３−（４−メトキシフェニル）ピロリジン−１−イル］エチル｝フェニル）ピペリジン−２−オンオキサラート；
１−（２−｛２−［３−（２−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］エチル｝フェニル）ピペリジン−２−オンオキサラート；
１−（２−｛２−［３−（２−クロロフェニル）ピロリジン−１−イル］エチル｝フェニル）ピペリジン−２−オンオキサラート；
１−［２−（２−｛３−［２−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル］ピロリジン−１−イル｝エチル）フェニル］ピペリジン−２−オン；
（＋）−２−（１−｛２−［２−（２−オキソピペリジン−１−イル）フェニル］エチル｝ピロリジン−３−イル）ベンゾニトリルオキサラート；
（−）−２−（１−｛２−［２−（２−オキソピペリジン−１−イル）フェニル］エチル｝ピロリジン−３−イル）ベンゾニトリルオキサラート；
１−｛２−［２−（３−フェニルピロリジン−１−イル）エチル］フェニル｝ピペリジン−２−オン；
３−（１−｛２−［２−（２−オキソピペリジン−１−イル）フェニル］エチル｝ピロリジン−３−イル）ベンゾニトリルオキサラート；
４−（１−｛２−［２−（２−オキソピペリジン−１−イル）フェニル］エチル｝ピロリジン−３−イル）ベンゾニトリルオキサラート；
（−）−１−［２−（２−｛３−［２−（ピロリジン−１−イルカルボニル）フェニル］ピロリジン−１−イル｝エチル）フェニル］ピペリジン−２−オン；
１−（２−｛２−［３−（２−メトキシフェニル）ピペリジン−１−イル］エチル｝フェニル）ピペリジン−２−オンオキサラート；
（＋）−１−（２−｛２−［３−（２−メトキシフェニル）ピロリジン−１−イル］エチル｝フェニル）ピペリジン−２−オンオキサラート；
（−）−１−（２−｛２−［３−（２−メトキシフェニル）ピロリジン−１−イル］エチル｝フェニル）ピペリジン−２−オンオキサラート；
１−［２−（２−｛３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピロリジン−１−イル｝エチル）フェニル］ピペリジン−２−オンオキサラート；
１−（２−｛２−［３−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］エチル｝フェニル）ピペリジン−２−オンオキサラート；
１−｛２−［２−（３−フェニルアゼチジン−１−イル）エチル］フェニル｝ピペリジン−２−オンオキサラート；
１−（２−｛２−［３−（３−フルオロフェニル）ピペリジン−１−イル］エチル｝フェニル）ピペリジン−２−オンオキサラート；
１−（２−｛２−［３−（３−メトキシフェニル）ピペリジン−１−イル］エチル｝フェニル）ピペリジン−２−オンオキサラート；
１−｛２−［２−（３−フェニルピペリジン−１−イル）エチル］フェニル｝ピペリジン−２−オンオキサラート；
１−（２−｛２−［３−（４−クロロフェニル）ピロリジン−１−イル］エチル｝フェニル）ピペリジン−２−オンオキサラート；
１−（２−｛２−［３−（３−クロロフェニル）ピロリジン−１−イル］エチル｝フェニル）ピペリジン−２−オンオキサラート；
１−（２−｛２−［３−（ベンジルオキシ）ピロリジン−１−イル］エチル｝フェニル）ピペリジン−２−オンオキサラート；
１−（２−｛２−［３−（４−フルオロフェニル）アゼチジン−１−イル］エチル｝フェニル）ピペリジン−２−オンオキサラート；
３−（１−｛２−［２−（２−オキソピペリジン−１−イル）フェニル］エチル｝アゼチジン−３−イル）ベンゾニトリルオキサラート；
１−（２−｛２−［３−（２−フルオロフェニル）アゼチジン−１−イル］エチル｝フェニル）ピペリジン−２−オンオキサラート；
１−｛２−［２−（３−シクロヘキシルピロリジン−１−イル）エチル］フェニル｝ピペリジン−２−オンオキサラート；
１−（２−｛２−［３−（２−ヒドロキシフェニル）ピロリジン−１−イル］エチル｝フェニル）ピペリジン−２−オンオキサラート；
１−（２−｛２−［３−（ピリジン−２−イル）ピロリジン−１−イル］エチル｝フェニル）ピペリジン−２−オンジオキサラート；
１−（２−｛２−［３−（ピリジン−２−イル）ピロリジン−１−イル］エチル｝フェニル）ピペリジン−２−オン；
１−（２−｛２−［３−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］エチル｝フェニル）ピペリジン−２−オンオキサラート；
１−（２−｛２−［（３Ｒ）−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−１−イル］エチル｝フェニル）ピペリジン−２−オンオキサラート；
１−（２−｛２−［（３Ｓ）−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−１−イル］エチル｝フェニル）ピペリジン−２−オントリフルオロアセタート；
１−（２−｛２−［（３Ｓ）−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−１−イル］エチル｝フェニル）ピペリジン−２−オンオキサラート；
４−（１−｛２−［２−（２−オキソピペリジン−１−イル）フェニル］エチル｝ピペリジン−３−イル）ベンゾニトリルオキサラート；
（−）−４−（１−｛２−［２−（２−オキソピペリジン−１−イル）フェニル］エチル｝ピロリジン−３−イル）ベンゾニトリルオキサラート；
（＋）−４−（１−｛２−［２−（２−オキソピペリジン−１−イル）フェニル］エチル｝ピロリジン−３−イル）ベンゾニトリルオキサラート；
１−（２−｛２−［３−（２−メトキシフェニル）アゼチジン−１−イル］エチル｝フェニル）ピペリジン−２−オンオキサラート；
１−（２−｛２−［３−（３−フルオロフェニル）アゼチジン−１−イル］エチル｝フェニル）ピペリジン−２−オンオキサラート；
１−（２−｛２−［３−（３，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］エチル｝フェニル）ピペリジン−２−オンオキサラート；
１−（２−｛２−［３−（３−メトキシフェニル）アゼチジン−１−イル］エチル｝フェニル）ピペリジン−２−オンオキサラート；
１−｛２−［２−（３−ベンジルピロリジン−１−イル）エチル］フェニル｝ピペリジン−２−オンオキサラート；
１−（２−｛２−［３−（２−メトキシフェノキシ）ピロリジン−１−イル］エチル｝フェニル）ピペリジン−２−オンオキサラート；
４−［（１−｛２−［２−（２−オキソピペリジン−１−イル）フェニル］エチル｝ピロリジン−３−イル）オキシ］ベンゾニトリル；
１−（２−｛２−［３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピロリジン−１−イル］エチル｝フェニル）ピペリジン−２−オンオキサラート；
１−｛２−［２−（３−ベンジルアゼチジン−１−イル）エチル］フェニル｝ピペリジン−２−オン；
１−（２−｛２−［３−（ピリジン−３−イル）ピロリジン−１−イル］エチル｝フェニル）ピペリジン−２−オン；
１−（２−｛２−［３−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）ピロリジン−１−イル］エチル｝フェニル）ピペリジン−２−オントリフルオロアセタート；
４−［（１−｛２−［２−（２−オキソピペリジン−１−イル）フェニル］エチル｝アゼチジン−３−イル）オキシ］ベンゾニトリルオキサラート；
１−（２−｛２−［３−（２−メチルプロピル）ピロリジン−１−イル］エチル｝フェニル）ピペリジン−２−オントリフルオロアセタート；
１−｛２−［２−（３−プロピルピロリジン−１−イル）エチル］フェニル｝ピペリジン−２−オントリフルオロアセタート；
３−［（１−｛２−［２−（２−オキソピペリジン−１−イル）フェニル］エチル｝アゼチジン−３−イル）オキシ］ベンゾニトリル；
２−［（１−｛２−［２−（２−オキソピペリジン−１−イル）フェニル］エチル｝アゼチジン−３−イル）オキシ］ベンゾニトリル；
１−（２−｛２−［３−（４−フルオロフェノキシ）アゼチジン−１−イル］エチル｝フェニル）ピペリジン−２−オン；
１−（２−｛２−［３−（３−メトキシフェノキシ）アゼチジン−１−イル］エチル｝フェニル）ピペリジン−２−オン；
１−（２−｛２−［３−（２−ブロモベンジル）アゼチジン−１−イル］エチル｝フェニル）ピペリジン−２−オン；
４−（１−｛２−［２−（２−オキソピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル］エチル｝ピロリジン−３−イル）ベンゾニトリル；
１−（２−｛２−［３−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）ピロリジン−１−イル］エチル｝フェニル）ピペリジン−２−オン；
１−（２−｛２−［３−（５−ブロモ−２−メトキシフェノキシ）アゼチジン−１−イル］エチル｝フェニル）ピペリジン−２−オンオキサラート；
１−｛２−［２−（３−フェノキシアゼチジン−１−イル）エチル］フェニル｝ピペリジン−２−オンオキサラート；
１−｛２−［２−（３−ｔｅｒｔ−ブチルピロリジン−１−イル）エチル］フェニル｝ピペリジン−２−オン；
１−（２−｛２−［３−（２−メトキシフェノキシ）アゼチジン−１−イル］エチル｝フェニル）ピペリジン−２−オンオキサラート；
１−（２−｛２−［３−（２−クロロ−２，２−ジフルオロエチル）ピロリジン−１−イル］エチル｝フェニル）ピペリジン−２−オン；
１−（３−｛２−［３−（ピリジン−２−イル）ピロリジン−１−イル］エチル｝ピリジン−２−イル）ピペリジン−２−オン；
１−（３−｛２−［３−（ピリジン−２−イル）ピロリジン−１−イル］エチル｝ピリジン−２−イル）ピペリジン−２−オンオキサラート；
１−（２−｛２−［３−（１−アセチルピペリジン−２−イル）ピロリジン−１−イル］エチル｝フェニル）ピペリジン−２−オン；
１−（２−｛２−［３−（ピリジン−４−イル）ピロリジン−１−イル］エチル｝フェニル）ピペリジン−２−オン；
１−（２−｛２−［３−（２−フルオロピリジン−３−イル）ピロリジン−１−イル］エチル｝フェニル）ピペリジン−２−オン；
１−（２−｛２−［３−（テトラヒドロフラン−２−イル）ピロリジン−１−イル］エチル｝フェニル）ピペリジン−２−オン；
１−（２−｛２−［３−（テトラヒドロフラン−２−イル）ピロリジン−１−イル］エチル｝フェニル）ピペリジン−２−オンオキサラート；
（＋）−１−（２−｛２−［３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピロリジン−１−イル］エチル｝フェニル）ピペリジン−２−オントリフルオロアセタート；
（＋）−１−（２−｛２−［３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピロリジン−１−イル］エチル｝フェニル）ピペリジン−２−オンオキサラート；
１−（３−｛２−［（３Ｓ）−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−１−イル］エチル｝ピリジン−２−イル）ピペリジン−２−オンオキサラート；
１−（３−｛２−［（３Ｓ）−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−１−イル］エチル｝ピリジン−２−イル）ピペリジン−２−オン；
１−（２−｛２−［３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）ピロリジン−１−イル］エチル｝フェニル）ピペリジン−２−オントリフルオロアセタート；
１−（２−｛２−［３−（６−メトキシピリジン−２−イル）ピロリジン−１−イル］エチル｝フェニル）ピペリジン−２−オン；
１−（２−｛２−［３−（５−フルオロピリジン−２−イル）ピロリジン−１−イル］エチル｝フェニル）ピペリジン−２−オン；
１−（２−｛２−［３−（３−フルオロピリジン−２−イル）ピロリジン−１−イル］エチル｝フェニル）ピペリジン−２−オン；
１−（２−｛２−［３−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）ピロリジン−１−イル］エチル｝フェニル）ピペリジン−２−オン；
１−［２−（２−｛３−［２−オキソ−２−（ピロリジン−１−イル）エチル］ピロリジン−１−イル｝エチル）フェニル］ピペリジン−２−オン；
１−（２−｛２−［３−（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）ピロリジン−１−イル］エチル｝フェニル）ピペリジン−２−オンオキサラート；
１−（３−｛２−［３−（５−フルオロピリジン−２−イル）ピロリジン−１−イル］エチル｝ピリジン−２−イル）ピペリジン−２−オン；
１−（３−｛２−［３−（ピリジン−２−イル）ピロリジン−１−イル］エチル｝ピリジン−２−イル）ピペリジン−２−オンオキサラート、異性体Ａ；
（＋）−１−（３−｛２−［３−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）ピロリジン−１−イル］エチル｝ピリジン−２−イル）ピペリジン−２−オンオキサラート；
（−）−１−（３−｛２−［３−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）ピロリジン−１−イル］エチル｝ピリジン−２−イル）ピペリジン−２−オンオキサラート；
１−（３−｛２−［３−（６−メトキシピリジン−２−イル）ピロリジン−１−イル］エチル｝ピリジン−２−イル）ピペリジン−２−オン；
１−（３−｛２−［３−（６−メトキシピリジン−２−イル）ピロリジン−１−イル］エチル｝ピリジン−２−イル）ピペリジン−２−オンオキサラート；
１−［３−（２−｛３−［６−（プロパン−２−イルオキシ）ピリジン−２−イル］ピロリジン−１−イル｝エチル）ピリジン−２−イル］ピペリジン−２−オンオキサラート；
１−（３−｛２−［（３Ｒ）−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−１−イル］エチル｝ピリジン−２−イル）ピペリジン−２−オンオキサラート；
６−（１−｛２−［２−（２−オキソピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル］エチル｝ピロリジン−３−イル）ピリジン−２−カルボニトリルオキサラート；
１−（３−｛２−［３−（３−フルオロピリジン−２−イル）ピロリジン−１−イル］エチル｝ピリジン−２−イル）ピペリジン−２−オンオキサラート；
１−［３−（２−｛３−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピロリジン−１−イル｝エチル）ピリジン−２−イル］ピペリジン−２−オン；
１−［３−（２−｛３−［（５−フルオロピリジン−２−イル）オキシ］アゼチジン−１−イル｝エチル）ピリジン−２−イル］ピペリジン−２−オン；
１−（３−｛２−［３−（４−フルオロフェノキシ）アゼチジン−１−イル］エチル｝ピリジン−２−イル）ピペリジン−２−オンオキサラート；
１−（３−｛２−［３−（２−フルオロフェノキシ）アゼチジン−１−イル］エチル｝ピリジン−２−イル）ピペリジン−２−オンオキサラート；
（−）−１−（３−｛２−［３−（ピリジン−２−イル）ピロリジン−１−イル］エチル｝ピリジン−２−イル）ピペリジン−２−オンオキサラート；
１−（３−｛２−［３−（６−メチルピリジン−２−イル）ピロリジン−１−イル］エチル｝ピリジン−２−イル）ピペリジン−２−オン；
１−［３−（２−｛３−［６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−２−イル］ピロリジン−１−イル｝エチル）ピリジン−２−イル］ピペリジン−２−オンオキサラート；
１−（３−｛２−［３−（４−メトキシピリミジン−２−イル）ピロリジン−１−イル］エチル｝ピリジン−２−イル）ピペリジン−２−オン；
１−［３−（２−｛３−［６−（４−フルオロフェニル）ピリジン−２−イル］ピロリジン−１−イル｝エチル）ピリジン−２−イル］ピペリジン−２−オン；
１−［３−（２−｛３−［６−（シクロブチルオキシ）ピリジン−２−イル］ピロリジン−１−イル｝エチル）ピリジン−２−イル］ピペリジン−２−オンオキサラート；
１−［３−（２−｛３−［６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−イル］ピロリジン−１−イル｝エチル）ピリジン−２−イル］ピペリジン−２−オン；  
１−［３−（２−｛３−［６−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル］ピロリジン−１−イル｝エチル）ピリジン−２−イル］ピペリジン−２−オン；１−［３−｛２−［３−（ピリジン−２−イル）ピロリジン−１−イル］エチル｝−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペリジン−２−オン：
１−［３−｛２−［３−（ピリジン−２−イル）ピロリジン−１−イル］エチル｝−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペリジン−２−オンオキサラート；
（＋）−１−（５−フルオロ−３−｛２−［３−（ピリジン−２−イル）ピロリジン−１−イル］エチル｝ピリジン−２−イル）ピペリジン−２−オン及び（−）−１−（５−フルオロ−３−｛２−［３−（ピリジン−２−イル）ピロリジン−１−イル］エチル｝ピリジン−２−イル）ピペリジン−２−オンの混合物としての１−（５−フルオロ−３−｛２−［３−（ピリジン−２−イル）ピロリジン−１−イル］エチル｝ピリジン−２−イル）ピペリジン−２−オン
からなる群から選択されるものである。
【００３８】
下記の項は、本発明による化合物を構成する種々の化学的部分の定義を提供し、別段の明確に述べられた定義がより広い定義を提供しているのでない限り、明細書及び請求項の全体を通して一様に当てはまるよう意図されている。
【００３９】
「Ｃ１〜６アルキル」又は「Ｃ１〜４アルキル」は、直鎖状（非分枝鎖状）若しくは分枝鎖状部分又はそれらの組合せを有し、１から６個の炭素原子又は１から４個の炭素原子を含有する飽和一価炭化水素ラジカルを表す基を指す。Ｃ１〜４アルキル基の例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチルである。「Ｃ１〜４アルキル」又は「Ｃ１〜６アルキル」基は、ハロゲン、アミド、アリール又はアルコキシから選択される１つ又は複数の置換基によって置換されていてよい。本発明による特定のアルキル基は、メチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２−クロロ−２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、プロピル、２−メチルプロピル、２−フルオロ−２−メチルプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、２−オキソ−２−（ピロリジン−１−イル）エチル、ベンジル及び２−ブロモベンジルである。
【００４０】
「アルコキシ」は、基−Ｏ−Ｒを指し、ここで、Ｒは「Ｃ１〜４アルキル」を包含する。本発明によるアルコキシ基の例は、メトキシ、ジフルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、プロパン−２−イルオキシ及びシクロブトキシである。
【００４１】
「Ｃ３〜８シクロアルキル」は、単環（例えば、シクロヘキシル）又は多重縮合環（例えば、ノルボルニル）を有する３から８個までの炭素原子の飽和炭素環式基を指す。シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等を包含する。本発明によるアリール基の例は、シクロブチル、シクロヘキシル及び４，４−ジフルオロシクロヘキシルである。
【００４２】
「アリール」は、単環（例えば、フェニル）又は多重縮合環（例えば、ナフチル）を有する６から１４個までの炭素原子の不飽和芳香族炭素環式基を指す。「アリール」基は、非置換であってもよいし、又はＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、ハロゲン、シアノ、アミド、ヒドロキシ若しくはヘテロ環から独立に選択される１から３個の置換基で置換されていてもよい。アリールは、フェニル等を包含する。本発明によるアリール基の例は、フェニル、２−ブロモフェニル、５−ブロモ−２−メトキシフェニル、２−カルバモイルフェニル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、２−シアノフェニル、３−シアノフェニル、４−シアノフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２−ヒドロキシフェニル、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、２−（メチルカルバモイル）フェニル、２−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル、２−（ピロリジン−１−イルカルボニル）フェニル、２−（トリフルオロメチル）フェニル及び３−（トリフルオロメチル）フェニルである。
【００４３】
Ｃ１〜４−アルキルアリールは、上記で定義した通りのアリール置換基を有するＣ１〜４アルキルを指す。本発明によるＣ１〜４−アルキルアリール基の例は、ベンジル及び２−ブロモベンジルである。
【００４４】
「ヘテロ環」は、炭素原子に加えて、窒素、酸素及び／又は硫黄等の少なくとも１個のヘテロ原子を含有する、飽和又は不飽和環系を指す。「ヘテロ環」は、「ヘテロアリール」及び「ヘテロシクロアルキル」の両方を包含する。
【００４５】
「ヘテロアリール」は、単環式ヘテロ芳香族、又は二環式若しくは三環式縮合環ヘテロ芳香族基を指す。ヘテロ芳香族基の特定の例は、場合により置換されているピリジル、ピリミジニル、ピロリル、フリル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル，１，３，４−トリアジニル、１，２，３−トリアジニル、ベンゾフリル、［２，３−ジヒドロ］ベンゾフリル、イソベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾリル、イソベンゾチエニル、インドリル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、ベンゾイミダゾリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キノリジニル、キナゾリニル、プタラジニル、キノキサリニル、シンノリニル、ナプチリジニル、ピリド［３，４−ｂ］ピリジル、ピリド［３，２−ｂ］ピリジル、ピリド［４，３−ｂ］ピリジル、キノリル、イソキノリル、テトラゾリル、５，６，７，８−テトラヒドロキノリル、５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリル、プリニル、プテリジニル、カルバゾリル、キサンテニル又はベンゾキノリル、イミダゾピリミジン、イミダゾピリダジン、イミダゾチアゾール、イミダゾチアジアゾール、好ましくはピリジル、ピリミジニル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル及び１，２，４−オキサジアゾリルを包含する。本発明によるヘテロアリール基の例は、
ピリジン−２−イル、１−アセチルピペリジン−２−イル、３−フルオロピリジン−２−イル、５−フルオロピリジン−２−イル、６−シアノピリジン−２−イル、６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル、６−メチルピリジン−２−イル、６−メトキシピリジン−２−イル、６−（プロパン−２−イルオキシ）ピリジン−２−イル、６−（４−フルオロフェニル）ピリジン−２−イル、６−（シクロブトキシ）ピリジン−２−イル、６−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル、６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−イル、６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、２−フルオロピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル、４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル、１Ｈ−ピラゾール−１−イル及び４−メトキシピリミジン−２−イルである。
【００４６】
「ヘテロシクロアルキル」は、１から３個の炭素原子が、Ｏ、Ｓ、ＮＲからなる群から選択されるヘテロ原子によって置きかえられており、Ｒは、水素、アシル又はＣ１〜６アルキルとして定義されている、上記の定義によるＣ３〜８シクロアルキル基を指す。好ましいヘテロシクロアルキルは、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、１−アセチルピペラジニル、１−メチルピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル等を包含する。本発明によるヘテロシクロアルキル基の例は、ピロリジン−１−イル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル及びテトラヒドロフラン−２−イルである。
【００４７】
「Ｃ２〜６アルケニル」は、好ましくは２から６個までの炭素原子を有し、且つ少なくとも１又は２部位のアルケニル不飽和を有するアルケニル基を指す。好ましいアルケニル基は、エテニル（ビニル、−ＣＨ＝ＣＨ２）、ｎ−２−プロペニル（アリル、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）等を包含する。
【００４８】
「Ｃ２〜６アルキニル」は、好ましくは２から６個までの炭素原子を有し、且つ少なくとも１〜２部位のアルキニル不飽和を有するアルキニル基を指し、好ましいアルキニル基は、エチニル（−Ｃ≡ＣＨ）、プロパルギル（−ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ）等を包含する。
【００４９】
「アミド」は、基−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＲ’を指し、ここで、各Ｒ、Ｒ’は、独立に、水素、「Ｃ１〜６アルキル」、「Ｃ２〜６アルケニル」、「Ｃ２〜６アルキニル」、「Ｃ３〜８シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」であり、且つＲ及びＲ’は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、３〜８員のヘテロシクロアルキル環を場合により形成していてよい。本発明によるアミド基の例は、カルバモイル、メチルカルバモイル及びピロリジン−１−イルカルボニルである。
【００５０】
「アミノ」は、基−ＮＲＲ’を指し、ここで、各Ｒ、Ｒ’は、独立に、水素、「Ｃ１〜６アルキル」、「Ｃ２〜６アルケニル」、「Ｃ２〜６アルキニル」、「Ｃ３〜８シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」であり、且つＲ及びＲ’は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、３〜８員のヘテロシクロアルキル環を場合により形成していてよい。
【００５１】
「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨード原子を指す。
【００５２】
「シアノ」は、−ＣＮを指す。
【００５３】
「アシル」は、基−Ｃ（＝Ｏ）Ｒを指し、ここで、Ｒは、「Ｃ１〜６アルキル」、「Ｃ２〜６アルケニル」、「Ｃ２〜６アルキニル」、「Ｃ３〜８シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「アリール」又は「ヘテロアリール」である。本発明によるアシル基の例は、アセチルである。
【００５４】
「置換若しくは非置換」：個々の置換基の定義による別段の制約がない限り、「アルキル」、「アルケニル」、「アルキニル」、「アリール」及び「ヘテロアリール」等の基のような上記で述べられた基は、「Ｃ１〜６アルキル」又は「Ｃ１〜４アルキル」、「Ｃ２〜６アルケニル」、「Ｃ２〜６アルキニル」、「シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「アミノ」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「アルコキシ」、「ハロゲン」、シアノ、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、「アミド」、「アシル」等からなる群から選択される１から５個までの置換基で場合により置換されていてよい。
【００５５】
本発明による「薬学的に許容される塩」は、式Ｉの化合物が形成できる、治療的に（ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｃａｌｌｙ）活性な、非毒性の酸又は塩基塩形態を包含する。
【００５６】
塩基としてその遊離形態で発生する式Ｉの化合物の酸付加塩形態は、遊離塩基を、無機酸、例えば、塩酸若しくは臭化水素酸等のハロゲン化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等；又は、例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸、シュウ酸、ヒドロキシ酢酸、プロパン酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸、パモン酸等の有機酸等の適切な酸で処理することによって取得することができる。
【００５７】
酸性プロトンを含有する式Ｉの化合物は、適切な有機及び無機塩基での処理により、それらの治療的に活性な、非毒性の塩基付加塩形態、例えば金属又はアミン塩に変換され得る。適切な塩基塩形態は、例えば、アンモニウム塩、アルカリ及びアルカリ土類金属塩、例えばリチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム塩等、有機塩基との塩、例えばＮ−メチル−Ｄ−グルカミン、ヒドラバミン塩、並びに、例えば、アルギニン、リシン等のアミノ酸との塩を包含する。
【００５８】
逆に、前記塩形態は、適切な塩基又は酸での処理により、遊離形態に変換され得る。
【００５９】
式Ｉの化合物及びそれらの塩は、溶媒和物の形態であってよく、これは、本発明の範囲内に包含される。そのような溶媒和物は、例えば、水和物、アルコラート等を包含する。
【００６０】
式Ｉの化合物及びそれらの中間体のいくつかは、それらの構造内に少なくとも１つの立体中心を有し得る。この立体中心は、Ｒ又はＳ配置で存在し得、前記Ｒ及びＳ表記法は、Ｐｕｒｅ  Ａｐｐｌ．Ｃｈｅｍ．、４５（１９７６）１１〜３０において記述されている法則と対応させて使用される。
【００６１】
本発明は、式Ｉの化合物の鏡像異性及びジアステレオ異性形態等のすべての立体異性形態又はそれらの混合物（立体異性体のすべての考えられる混合物を包含する）にも関する。
【００６２】
本発明に関して、化合物（単数又は複数）への言及は、特定の異性形態が具体的に言及されているのでない限り、その考えられる異性形態のそれぞれの該化合物及びそれらの混合物を包括するよう意図されている。
【００６３】
表現「鏡像異性的に純粋な」は、本明細書において使用される場合、９５％より大きい鏡像体過剰率（ｅｅ）を有する化合物を指す。
【００６４】
本発明による化合物は、様々な多形形態で存在し得る。上記の式においては明示的に指示されていないが、そのような形態は、本発明の範囲内に包含されるよう意図されている。
【００６５】
一実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、５−ＨＴ７受容体に対する良好な親和性を示す。そのような特性は、例２０において述べられているものを包含する当業者に公知の方法を用いて決定することができる。
【００６６】
本発明の一実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、５−ＨＴ７のアンタゴニストである、すなわち、５−ＨＴ７アゴニストの活性を阻害する。そのような特性は、例２１において述べられているものを包含する当業者に公知の方法を用いて決定することができる。
【００６７】
本発明のさらなる実施形態において、式（Ｉ）のいくつかの化合物は、５−ＨＴ７受容体について、他のセロトニン受容体サブタイプと比較して、１０から１０００以上の範囲にわたる高い選択性比率を有する。
【００６８】
本発明による式Ｉの化合物は、有機合成化学の当業者によって理解されている通りの従来の方法と同じようにして調製することができる。
【００６９】
一実施形態によれば、一般式Ｉのいくつかの化合物は、式ＩＩのアミン（又は対応する塩）と式ＩＩＩのアルデヒドとの反応によって、反応式：
【化７】
2014528462.tif 000009
［式中、Ｘ、Ｙ、ｍ、ｎ、Ｒ１及びＲ３は、式Ｉの化合物について上記で定義したのと同じ定義を有する］
に従って調製することができる。
【００７０】
この還元的アミノ化は、メタノール等のアルコール中、酢酸等の酸及びシアノ水素化ホウ素ナトリウム等の弱還元剤の存在下、０℃から室温の間の温度で、又は当業者に公知である任意の他の方法に従って行うことができる。
【００７１】
別の実施形態によれば、式Ｉ−Ａのいくつかの化合物［式中、ＸはＣであり、Ｒ３は水素であり、ｍ＝１且つｎ＝２又は３である］は、式ＩＩのアミン（又は対応する塩）と式ＩＶのトシラート等のアルキル化剤との反応によって、反応式：
【化８】
2014528462.tif 000010
［式中、ＸはＣであり、ｍ＝１、ｎ＝２又は３であり、Ｒ３は水素であり、且つＲ１は式Ｉの化合物について上記で定義したのと同じ定義を有する］
に従って調製することができる。
【００７２】
この反応は、不活性溶媒、例えばアセトニトリル中、Ｋ２ＣＯ３等の塩基の存在下、還流温度で、又は当業者に公知である任意の方法に従って実施することができる。
【００７３】
代替として、式Ｉ−Ａのいくつかの化合物［式中、ＸはＣであり、ｍ＝１、ｎ＝２であり、Ｒ３は水素であり、且つＲ１はヘテロアリールである］は、式Ｖのビニル芳香族と式ＶＩの化合物との反応によって、反応式：
【化９】
2014528462.tif 000011
［式中、ＸはＣであり、ｍ＝１、ｎ＝２であり、Ｒ３は水素であり、且つＲ１はヘテロアリールである］
に従って調製することができる。
【００７４】
この反応は、ジクロロメタン等の極性溶媒中、トリフルオロ酢酸等のブレンステッド酸の存在下、室温で、又は当業者に公知である任意の方法に従って実施することができる。
【００７５】
代替として、式Ｉ−Ａのいくつかの化合物［式中、ＸはＮであり、ｍ＝１、ｎ＝２であり、Ｒ３は置換若しくは非置換Ｃ１〜４アルキル又はハロゲンであり、且つＲ１は式Ｉ−Ａの化合物について上記で定義したのと同じ定義を有する］は、式ＩＩのアミンによる式ＶＩＩのビニルヘテロ芳香族のヒドロアミノ化によって、反応式：
【化１０】
2014528462.tif 000012
［式中、ＸはＮであり、ｍ＝１、ｎ＝２であり、Ｒ３は置換若しくは非置換Ｃ１〜４アルキル又はハロゲンであり、且つＲ１は式Ｉ−Ａの化合物について上記で定義したのと同じ定義を有する］
に従って調製することができる。
【００７６】
この反応は、エタノール等の極性溶媒中、トリエチルアミン等のブレンステッド塩基の存在下、還流で、又は当業者に公知である任意の方法に従って実施することができる。
【００７７】
代替として、一般式Ｉを有するいくつかの化合物は、一般式Ｉを有する化合物の既に構築された類似体上での官能基変換により、文献において記述されている又は当業者に公知である手順を使用して調製することができる。
【００７８】
式ＩＩのアミン［式中、ｍ＝１、ｎ＝２であり、且つＲ１はヘテロアリールである］は、式Ｖのヘテロ芳香族ビニルと式ＶＩＩＩの化合物との反応、続いて式ＩＸの取得された化合物の脱保護によって、反応式：
【化１１】
2014528462.tif 000013
［式中、ｍ＝１、ｎ＝２であり、Ｒ１はヘテロアリールであり、且つＰＧはベンジル又はアリル等の保護基を表す］
に従って調製することができる。この反応は、ジクロロメタン等の極性溶媒中、トリフルオロ酢酸等のブレンステッド酸の存在下、室温で、又は当業者に公知である任意の方法に従って実施することができる。
【００７９】
その後の、式ＩＸの化合物の脱保護は、パラジウムベースの脱保護（ＰＧがアリルである場合）、酢酸アンモニウムを水素源として使用する水素化分解（ＰＧがベンジルである場合）等の文献において記述されている手順を使用して、又は当業者に公知である任意の他の方法に従って実施することができる。
【００８０】
代替として、式ＩＩのアミン［式中、ｍ＝１、ｎ＝２であり、且つＲ１は置換若しくは非置換アルキル又は置換若しくは非置換シクロアルキルである］は、式Ｘの対応するピロリドンの還元によって、反応式：
【化１２】
2014528462.tif 000014
に従って調製することができる。
【００８１】
この反応は、ＴＨＦ中、ＬｉＡｌＨ４の存在下、還流温度で、又は当業者に公知である任意の方法に従って実施することができる。
【００８２】
代替として、式ＩＩのいくつかのアミン［式中、ｍは１であり、且つｎは、１、２又は３である］は、市販のピロリジン若しくはピロリジン−３−オン（ｎ＝２である場合）又は市販のアゼチジン（ｎ＝１である場合）又は市販のピペリジン（ｎ＝３である場合）上での官能基転換（単数又は複数）によって、文献において記述されている又は当業者に公知である手順を使用して調製することができる。
【００８３】
代替として、式ＩＩのいくつかのアミン［式中、ｍ＝１であり、且つｎ＝３である］は、対応する置換ピリジンの水素化によって、文献において記述されている又は当業者に公知である手順を使用して調製することができる。
【００８４】
式ＩＩＩのアルデヒドの合成は、式ＸＩの対応するアルコールのデス・マーチンペルヨージナン酸化（Ｄｅｓｓ，Ｄ．Ｂ．、Ｍａｒｔｉｎ，Ｊ．Ｃ．、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８３、４８、４１５５〜４１５６）、若しくは式ＸＩＩのエノールエーテルの加水分解等の文献において記述されている手順を使用して、又は当業者に公知である任意の他の方法に従って実施することができる。
【化１３】
2014528462.tif 000015
【００８５】
式ＩＶのトシラートは、式ＸＩの対応するアルコール［式中、ＸはＣである］から、当業者に公知である任意の方法に従って調製することができる。
【００８６】
式Ｖの化合物の合成は、ヘテロ芳香族アルデヒドオレフィン化若しくはヘテロ芳香族ハロゲン化物クロスカップリング等の文献において記述されている手順を使用して、又は当業者に公知である任意の他の方法に従って実施することができる。
【００８７】
式ＶＩの化合物は、式ＩＶのトシラートと１−（トリメチルシリル）メタンアミンとの、アセトニトリル等の不活性溶媒中、Ｋ２ＣＯ３等の塩基の存在下、還流温度での反応、続いてホルムアルデヒド水溶液及びメタノールの混合物による、Ｋ２ＣＯ３の存在下、０℃での処理によって、又は当業者に公知である任意の方法に従って調製することができる。
【００８８】
式ＶＩＩのビニルヘテロ芳香族化合物は、ビニルボロン酸ピナコールエステルと式ＸＩＩＩの対応するヘテロ芳香族ハロゲン化物［式中、Ｈａｌは、臭化物、塩化物又はヨウ化物である］との間のクロスカップリング反応によって、又は当業者に公知である任意の方法に従って調製することができる。
【化１４】
2014528462.tif 000016
【００８９】
式ＶＩＩＩの化合物［式中、ＰＧはアリルである］は、ＰＣＴ特許出願第ＷＯ２００９／０８７０５８号において記述されている方法に従って、又は当業者に公知である任意の他の方法に従って調製することができる。
【００９０】
式Ｘの化合物の合成は、文献において記述されている又は当業者に公知である手順を使用して実施することができる。
【００９１】
式ＸＩのアルコールは、当業者に公知である任意の従来の方法に従って調製することができる。
【００９２】
式ＸＩＩのいくつかのエノールエーテルは、式ＸＩＶのアルデヒド上でのウィッティヒ型反応を介して、又は当業者に公知である任意の他の方法に従って予め形成することができる。
【化１５】
2014528462.tif 000017
【００９３】
式ＸＩＩのいくつかのエノールエーテルは、式ＸＶの対応する芳香族アミンのラクタム化を介して、又は当業者に公知である任意の他の方法に従って予め形成することができる。
【化１６】
2014528462.tif 000018
【００９４】
別の実施形態において、本発明は、下記の中間体：
ｔｅｒｔ−ブチル３−［２−（メトキシカルボニル）フェニル］ピロリジン−１−カルボキシラート；
ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−カルバモイルフェニル）ピロリジン−１−カルボキシラート；
ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−カルバモイルフェニル）ピロリジン−１−カルボキシラート、鏡像異性体１；
ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−カルバモイルフェニル）ピロリジン−１−カルボキシラート、鏡像異性体２；
２−（ピロリジン−３−イル）ベンズアミド、鏡像異性体１；
２−（ピロリジン−３−イル）ベンズアミド、鏡像異性体２；
（３Ｒ）−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン；
（３Ｓ）−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン；
３−（２−クロロ−２，２−ジフルオロエチル）ピロリジン；
メチル３−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）プロパ−２−エノアート；
メチル３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）プロパ−２−エノアート；
メチル３−（テトラヒドロフラン−２−イル）プロパ−２−エノアート；
メチル３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）プロパ−２−エノアート；
メチル３−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−４−ニトロブタノアート；
メチル３−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−４−ニトロブタノアート鏡像異性体１；
メチル３−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−４−ニトロブタノアート鏡像異性体２；
メチル４−ニトロ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ブタノアート；
メチル４−ニトロ−３−（テトラヒドロフラン−２−イル）ブタノアート；
メチル４−ニトロ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）ブタノアート；
４−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）ピロリジン−２−オン；
４−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）ピロリジン−２−オン鏡像異性体１；
４−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）ピロリジン−２−オン鏡像異性体２；
４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピロリジン−２−オン；
４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピロリジン−２−オン鏡像異性体１；
４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピロリジン−２−オン鏡像異性体２；
４−（テトラヒドロフラン−２−イル）ピロリジン−２−オン；
４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）ピロリジン−２−オン；
３−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）ピロリジン；
３−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）ピロリジン鏡像異性体１；
３−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）ピロリジン鏡像異性体２；
３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピロリジン鏡像異性体１；
３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピロリジン鏡像異性体２；
３−（テトラヒドロフラン−２−イル）ピロリジン；
３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）ピロリジン；
ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−シアノフェノキシ）アゼチジン−１−カルボキシラート；
ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−ブロモ−２−メトキシフェノキシ）アゼチジン−１−カルボキシラート；
３−（５−ブロモ−２−メトキシフェノキシ）アゼチジン；
ｔｅｒｔ−ブチル３−［（５−フルオロピリジン−２−イル）オキシ］アゼチジン−１−カルボキシラート；
２−（アゼチジン−３−イルオキシ）−５−フルオロピリジン；
２−エテニル−６−（プロパン−２−イルオキシ）ピリジン；
２−エテニル−６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン；
２−メトキシ−６−［１−（プロパ−２−エン−１−イル）ピロリジン−３−イル］ピリジン；
４−メトキシ−２−［１−（プロパ−２−エン−１−イル）ピロリジン−３−イル］ピリミジン；
２−（プロパン−２−イルオキシ）−６−［１−（プロパ−２−エン−１−イル）ピロリジン−３−イル］ピリジン；
２−［１−（プロパ−２−エン−１−イル）ピロリジン−３−イル］−６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン；
４−メトキシ−２−（ピロリジン−３−イル）ピリミジン；
２−（プロパン−２−イルオキシ）−６−（ピロリジン−３−イル）ピリジン；
２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−６−（ピロリジン−３−イル）ピリジン；
２−（１−ベンジルピロリジン−３−イル）ピリジン鏡像異性体１；
２−（１−ベンジルピロリジン−３−イル）ピリジン鏡像異性体２；
２−（ピロリジン−３−イル）ピリジン鏡像異性体１二塩酸塩；
２−（ピロリジン−３−イル）ピリジン鏡像異性体２二塩酸塩；
４−（ピロリジン−３−イル）ベンゾニトリル鏡像異性体２；
４−（ピロリジン−３−イル）ベンゾニトリル鏡像異性体１；
２−（シクロブチルオキシ）−６−（ピロリジン−３−イル）ピリジン；５−ブロモ−Ｎ−［２−（２−ヒドロキシエチル）フェニル］ペンタンアミド；
１−［２−（２−ヒドロキシエチル）フェニル］ピペリジン−２−オン；
２−［２−（２−オキソピペリジン−１−イル）フェニル］エチル４−メチルベンゼンスルホナート；
［２−（２−オキソピペリジン−１−イル）フェニル］アセトアルデヒド；
２−（２−オキソピペリジン−１−イル）ピリジン−３−カルバルデヒド；
１−［３−（２−メトキシエテニル）ピリジン−２−イル］ピペリジン−２−オン；
［２−（２−オキソピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル］アセトアルデヒド；
１−［２−（２−｛［（トリメチルシリル）メチル］アミノ｝エチル）フェニル］ピペリジン−２−オン；
１−［２−（２−｛（メトキシメチル）［（トリメチルシリル）メチル］アミノ｝エチル）フェニル］ピペリジン−２−オン；
３−エテニル−２−フルオロピリジン；
２−エテニル−３−フルオロピリジン；
メチル２−（１−｛２−［２−（２−オキソピペリジン−１−イル）フェニル］エチル｝ピペリジン−３−イル）ベンゾアート；
メチル２−（１−｛２−［２−（２−オキソピペリジン−１−イル）フェニル］エチル｝ピロリジン−３−イル）ベンゾアート；
メチル２−（１−｛２−［２−（２−オキソピペリジン−１−イル）フェニル］エチル｝ピロリジン−３−イル）ベンゾアート鏡像異性体１；
メチル２−（１−｛２−［２−（２−オキソピペリジン−１−イル）フェニル］エチル｝ピロリジン−３−イル）ベンゾアート鏡像異性体２；
２−（１−｛２−［２−（２−オキソピペリジン−１−イル）フェニル］エチル｝ピペリジン−３−イル）安息香酸；
２−（１−｛２−［２−（２−オキソピペリジン−１−イル）フェニル］エチル｝ピロリジン−３−イル）安息香酸；
２−（１−｛２−［２−（２−オキソピペリジン−１−イル）フェニル］エチル｝ピロリジン−３−イル）安息香酸鏡像異性体１；
２−（１−｛２−［２−（２−オキソピペリジン−１−イル）フェニル］エチル｝ピロリジン−３−イル）安息香酸鏡像異性体２；
１−｛２−［２−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エチル］フェニル｝ピペリジン−２−オン；
１−｛２−［２−（２−オキソピペリジン−１−イル）フェニル］エチル｝ピロリジン−３−イルメタンスルホナート；
１−｛２−［２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）エチル］フェニル｝ピペリジン−２−オン；
１−｛２−［２−（２−オキソピペリジン−１−イル）フェニル］エチル｝アゼチジン−３−イルメタンスルホナート；
１−（２−｛２−［３−（ピペリジン−２−イル）ピロリジン−１−イル］エチル｝フェニル）ピペリジン−２−オン；
メチル（１−｛２−［２−（２−オキソピペリジン−１−イル）フェニル］エチル｝ピロリジン−３−イル）アセタート；
１−（２−｛２−［３−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ピロリジン−１−イル］エチル｝フェニル）ピペリジン−２−オン；
（１−｛２−［２−（２−オキソピペリジン−１−イル）フェニル］エチル｝ピロリジン−３−イル）酢酸；
１−（３−｛２−［３−（６−フルオロピリジン−２−イル）ピロリジン−１−イル］エチル｝ピリジン−２−イル）ピペリジン−２−オン；
１−（３−｛２−［３−（６−ヒドロキシピリジン−２−イル）ピロリジン−１−イル］エチル｝ピリジン−２−イル）ピペリジン−２−オン；
４−（２−メトキシビニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン；
１−［４−（２−メトキシビニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ピペリジン−２−オン；
［１−メチル−３−（２−オキソピペリジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］アセトアルデヒド；
１−［３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペリジン−２−オン；
１−［５−（トリフルオロメチル）−３−ビニルピリジン−２−イル］ピペリジン−２−オン；
５−フルオロ−２−（２−オキソピペリジン−１−イル）ニコチンアルデヒド；
１−［５−フルオロ−３−（２−メトキシビニル）ピリジン−２−イル］ピペリジン−２−オン；及び
［５−フルオロ−２−（２−オキソピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル］アセトアルデヒド
の合成を包含する。
【００９５】
本発明の化合物は、片頭痛の急性又は予防的治療において、医薬として使用するためのものである。
【００９６】
本発明の方法は、片頭痛に罹患している哺乳動物（好ましくはヒト）への、本発明の化合物の、障害又は状態を緩和する又は防止するのに十分な量での投与を含む。
【００９７】
化合物は、好都合に、単位剤形当たり０．１から２０００ｍｇ、好ましくは０．１から１０００ｍｇ、より好ましくは０．１から５００ｍｇの活性成分を含有するものを包含するがこれらに限定されない、任意の好適な単位剤形で投与される。
【００９８】
用語「治療」は、本明細書において使用される場合、治癒的治療及び予防的治療を包含する。
【００９９】
「予防的」は、障害又は状態の発生又は再発の防止を意味している。
【０１００】
本発明のさらなる態様は、有効量の式Ｉの化合物を、薬学的に許容される賦形剤又は担体と組み合わせて含む、医薬組成物に関する。
【０１０１】
疾患を治療するために、式Ｉの化合物又はそれらの薬学的に許容される塩を、有効な１日投薬量で用い、医薬組成物の形態で投与してよい。
【０１０２】
したがって、本発明の別の実施形態は、有効量の式Ｉの化合物又は薬学的に許容されるその塩を、薬学的に許容される賦形剤又は担体と組み合わせて含む、医薬組成物に関わる。
【０１０３】
本発明による医薬組成物を調製するために、式Ｉの化合物の１つ若しくは複数又は薬学的に許容されるその塩を、医薬賦形剤又は担体と、当業者に公知である従来の医薬調合技術に従って緊密に混和する。
【０１０４】
好適な賦形剤及び担体は、所望の投与経路、例えば、経口、直腸内、非経口又は鼻腔内に応じて多種多様な形態をとり得る。
【０１０５】
本発明による化合物を含む医薬組成物は、例えば、経口的に、非経口的に、すなわち、静脈内に、筋肉内に若しくは皮下に、くも膜下腔内に、経皮的に（パッチ）、吸入によって又は鼻腔内に投与され得る。
【０１０６】
経口投与に好適な医薬組成物は、固体又は液体であってよく、例えば、錠剤、丸剤、糖衣錠剤、ゼラチンカプセル剤、液剤、シロップ剤、チューインガム剤等の形態であってよい。
【０１０７】
この目的のために、活性成分を、デンプン又はラクトース等の不活性賦形剤又は非毒性の薬学的に許容される担体と混合してよい。場合により、これらの医薬組成物は、微結晶性セルロース、トラガカントガム若しくはゼラチン等の結合剤、アルギン酸等の崩壊剤、ステアリン酸マグネシウム等の滑沢剤、コロイド状二酸化ケイ素等の流動促進剤、スクロース若しくはサッカリン等の甘味料、又はペパーミント若しくはサリチル酸メチル等の着色剤若しくは香味剤を含有していてもよい。
【０１０８】
本発明は、活性物質を制御方式で放出することができる組成物も企図している。
【０１０９】
非経口投与に使用され得る医薬組成物は、概してアンプル、使い捨てシリンジ、ガラス若しくはプラスチックバイアル又は注入容器に含有された、水性又は油性の液剤又は懸濁剤等の従来の形態である。
【０１１０】
活性成分に加えて、これらの液剤又は懸濁剤は、注射用水、生理食塩水、油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール又は他の合成溶媒等の滅菌賦形剤、ベンジルアルコール等の抗菌剤、アスコルビン酸又は重亜硫酸ナトリウム等の酸化防止剤、エチレンジアミン四酢酸等のキレート剤、アセタート、シトラート又はホスファート等の緩衝剤、及び塩化ナトリウム又はデキストロース等のオスモル濃度を調整するための作用物質を場合により含有していてもよい。
【０１１１】
これらの医薬品形態は、薬剤師によって日常的に使用される方法を使用して調製される。
【０１１２】
医薬組成物中における活性成分の量は、幅広い濃度の範囲内にあってよく、患者の性別、年齢、体重及び医学的状態、並びに投与方法等の様々な要因によって決まる。故に、経口投与用の組成物中における式Ｉの化合物の分量は、組成物の総重量に対して、少なくとも０．５重量％であり、最大８０重量％であってよい。
【０１１３】
経口組成物では、１日投薬量は、０．１ｍｇから２０００ｍｇの範囲内の式Ｉの化合物である。経口組成物では、投薬量単位は、０．１ｍｇから１０００ｍｇ、好ましくは０．１ｍｇから５００ｍｇの範囲内の式Ｉの化合物である。
【０１１４】
非経口投与用の組成物において、存在する式Ｉの化合物の分量は、組成物の総重量に対して、少なくとも０．５重量％であり、最大３３重量％であってよい。好ましい非経口組成物では、投薬量単位は、０．１ｍｇから２０００ｍｇの範囲内の式Ｉの化合物である。
【０１１５】
日用量は、式Ｉの化合物の幅広い投薬量単位の範囲内にあってよく、概して、０．１から２０００ｍｇ、好ましくは０．１から１０００ｍｇの範囲内である。しかしながら、特定の用量を、個々の要件に応じて、医師の裁量で特定の症例に適応させてよいことを理解すべきである。
【実施例】
【０１１６】
下記の例は、式（Ｉ）によって網羅される化合物がどのようにして合成され得るかを例証するものである。例は例証のみを目的として提供され、本発明をいかようにも限定するものとして意図されておらず、解釈されるべきでもない。当業者であれば、下記の例の日常的な変形及び修正が本発明の趣旨又は範囲を超えることなく為され得ることが分かるであろう。
【０１１７】
ＮＭＲスペクトルは、ＬｉｎｕｘワークステーションランニングＸＷＩＮ  ＮＭＲ３．５ソフト及び５ｍｍインバース１Ｈ／ＢＢプローブヘッドが装着されたＢＲＵＫＥＲ  ＡＶＡＮＣＥ４００ＮＭＲ分光計、又はＳＧ燃料ランニングＸＷＩＮ  ＮＭＲ２．６ソフト及び５ｍｍインバースジオメトリー１Ｈ／１３Ｃ／１９Ｆ三重プローブヘッドが装着されたＢＲＵＫＥＲ  ＤＲＸ４００ＮＭＲで記録する。化合物は、ｄ６−ジメチルスルホキシド（又はｄ３−クロロホルム）溶液中、３００Ｋのプローブ温度及び１０ｍｇ／ｍｌの濃度で研究する。機器は、ｄ６−ジメチルスルホキシド（又はｄ３−クロロホルム）の重水素信号にロックオンする。化学シフトは、内部標準とみなされるＴＭＳ（テトラメチルシラン）から低磁場のｐｐｍで記される。
【０１１８】
ＨＰＬＣ分析は、Ｗａｔｅｒｓクロスブリッジ（ＸＢｒｉｄｇｅ）ＭＳ  Ｃ１８、５μｍ、１５０×４．６ｍｍカラムを取り付けたＡｇｉｌｅｎｔ１１００シリーズＨＰＬＣシステムを使用して実施する。勾配は、１００％溶媒Ａ（水／アセトニトリル／ギ酸アンモニウム溶液  ８５／５／１０（ｖ／ｖ／ｖ））から１００％溶媒Ｂ（水／アセトニトリル／ギ酸アンモニウム溶液  ５／８５／１０（ｖ／ｖ／ｖ）まで６分間で実行し、１００％Ｂで５分間保持する。流速は、６分間１．８ｍｌ／分に設定し、次いで、２分間２．３ｍｌ／分に増大させ、３分間２．３ｍｌ／分で保持する。１／２５のスプリットをＡＰＩ源の直前に使用する。クロマトグラフィーは４５℃で行う。ギ酸アンモニウム溶液（ｐＨ約８．５）は、水（１ｌ）へのギ酸アンモニウム（６３０ｍｇ）の溶解及び水酸化アンモニウム３０％（５００μｌ）の添加によって調製する。
【０１１９】
ＬＣ／ＭＳモードでの質量分光測定は、次の通りに実施する：
ＨＰＬＣ条件
−  塩基性溶離では、分析は以下を使用して実施する：
・  ＷＡＴＥＲＳクロスブリッジＭＳ  Ｃ１８、５μｍ、１５０×４．６ｍｍカラムを取り付けたダイオードアレイ検出器付きのＷＡＴＥＲＳアライアンス（Ａｌｌｉａｎｃｅ）ＨＰＬＣシステム。勾配は、１００％溶媒Ａ（水／アセトニトリル／ギ酸アンモニウム溶液  ８５／５／１０（ｖ／ｖ／ｖ））から１００％溶媒Ｂ（水／アセトニトリル／ギ酸アンモニウム溶液  ５／８５／１０（ｖ／ｖ／ｖ））まで６分間で実行し、１００％Ｂで５分間保持する。流速は、６分間１．８ｍｌ／分に設定し、次いで、２分間２．３ｍｌ／分に増大させ、３分間２．３ｍｌ／分で保持する。１／２５のスプリットをＡＰＩ源の直前に使用する。クロマトグラフィーは４５℃で行う。ギ酸アンモニウム溶液（ｐＨ約８．５）は、水（１ｌ）へのギ酸アンモニウム（６３０ｍｇ）の溶解及び水酸化アンモニウム３０％（５００μｌ）の添加によって調製する。
・  アクイティ（Ａｃｑｕｉｔｙ）ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８、１．７μｍ、１００×２．１ｍｍカラムを取り付けたダイオードアレイ検出器付きのＷＡＴＥＲＳアクイティＵＰＬＣシステム。勾配は、溶媒Ａ／溶媒Ｂ  ９９／１（ｖ／ｖ）の混合物から溶媒Ａ／溶媒Ｂ  ５／９５（ｖ／ｖ）まで４．５分間で実行し、２分間保持する。流速は、４．５分間０．４ｍｌ／分に設定し、次いで、０．５ｍｌ／分に増大させ、２分間０．５ｍｌ／分で保持し、ＡＰＩ源の前にはスプリットなしとする。クロマトグラフィーは５５℃で行う。溶媒Ａ（ｐＨ約８．５）は、水（１ｌ）へのギ酸アンモニウム（６３ｍｇ）の溶解及び水酸化アンモニウム３０％（５０μｌ）の添加によって調製し、溶媒Ｂはアセトニトリルである。
−  酸性溶離では、分析は、Ｗａｔｅｒｓサンファイア（Ｓｕｎｆｉｒｅ）ＭＳ  Ｃ１８、５μｍ、１５０×４．６ｍｍカラムを取り付けたダイオードアレイ検出器付きのＷＡＴＥＲＳアライアンスＨＰＬＣシステムを使用して実施する。勾配は、１００％溶媒Ａ（水／アセトニトリル／トリフルオロ酢酸溶液  ８５／５／１０（ｖ／ｖ／ｖ））から１００％溶媒Ｂ（水／アセトニトリル／トリフルオロ酢酸溶液  ５／８５／１０（ｖ／ｖ／ｖ）まで６分間で実行し、１００％Ｂで５分間保持する。流速は、６分間１．８ｍｌ／分に設定し、次いで、２分間２．３ｍｌ／分に増大させ、３分間２．３ｍｌ／分で保持する。１／２５のスプリットをＡＰＩ源の直前に使用する。クロマトグラフィーは４５℃で行う。トリフルオロ酢酸溶液は、水、アセトニトリル及びトリフルオロ酢酸（ｔｒｉｆｕｏｒｏａｃｅｔｉｃ  ａｃｉｄ）（４９．７５／４９．７５／０．５、ｖ／ｖ／ｖ）を用いて調製され、２前後のｐＨを有する。
ＭＳ条件
試料を、アセトニトリル／水  ７０／３０（ｖ／ｖ）に約２５０μｇ／ｍｌの濃度で溶解する。ＡＰＩスペクトル（＋又は−）は、以下を使用して実施する：
・  ＦＩＮＮＩＧＡＮ  ＬＣＱイオントラップ質量分析計。ＡＰＣＩ源は４５０℃で、毛細管ヒーターは１６０℃で動作する。ＥＳＩ源は３．５ｋＶで、毛細管ヒーターは２１０℃で動作する。
・  ＥＳＩ源付きのＳＱＤ  Ｗａｔｅｒｓ単一四重極質量分析計。ソースパラメーターは次の通りである：ＥＳＩ毛細管電圧３．０ｋＶ、コーン及び抽出器電圧それぞれ２５及び２Ｖ、ソースブロック温度１３０℃、脱溶媒和（Ｄｅｓｏｌｖａｔａｔｉｏｎ）温度３７０℃、コーンガス（ｇａｚ）流量１２０Ｌ／時（窒素）、脱溶媒和ガス流量８００Ｌ／時。
・  ＥＳＩ源付きのクアトロマイクロ（Ｑｕａｔｔｒｏ  Ｍｉｃｒｏ）Ｗａｔｅｒｓ三連四重極質量分析計。ソースパラメーターは次の通りである：ＥＳＩ毛細管電圧２．８ｋＶ、コーン及び抽出器電圧それぞれ３０及び２Ｖ、ソースブロック温度１２０℃、脱溶媒和温度３２０℃、コーンガス流量１２０Ｌ／時（窒素）、脱溶媒和ガス流量５５０Ｌ／時。
−  ＤＩＰ／ＥＩモードでの質量分光測定は、次の通りに実施する：試料は、プローブを５０℃から２５０℃までで５分間加熱することによって気化させる。ＥＩ（電子衝撃）スペクトルは、ＦＩＮＮＩＧＡＮ  ＴＳＱ７００タンデム四重極質量分析計を使用して記録する。ソース温度は１５０℃に設定する。
−  ＧＣ／ＭＳモードでのＴＳＱ７００タンデム四重極質量分析計（Ｆｉｎｎｉｇａｎ  ＭＡＴ）における質量分光測定は、Ｊ＆Ｗ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ製のスプリット／スプリットレス注入器及びＤＢ−５ＭＳ溶融シリカカラム（１５ｍ×０．２５ｍｍＩ．Ｄ．、１μｍ）が装着されたガスクロマトグラフモデル３４００（Ｖａｒｉａｎ）で実施する。ヘリウム（純度９９．９９９％）を担体ガスとして使用する。注入器（ＣＴＣ  Ａ２００Ｓオートサンプラー）及び移送ラインは、それぞれ２９０及び２５０℃で動作する。試料（１μｌ）をスプリットレスモードで注入し、オーブン温度を次の通りにプログラムする：５０℃で５分間、２８０℃に増大させ（２３℃／分）、１０分間保持する。ＴＳＱ７００分光計は、電子衝撃（ＥＩ）又は化学イオン化（ＣＩ／ＣＨ４）モード（質量範囲３３〜８００、走査時間１．００秒）で動作する。ソース温度は１５０℃に設定する。
−  高分解能質量分析測定は、ＥＳＩ源を備えたＷａｔｅｒｓ  ＬＣＴ飛行時間型質量分析計で実行する。ソースパラメーターは次の通りである：ＥＳＩ毛細管電圧２．５ｋＶ、コーン電圧１３５Ｖ、ソースブロック温度１３５℃、脱溶媒和温度３５０℃、コーンガス流量２０Ｌ／時（窒素）、脱溶媒和ガス流量８００Ｌ／時。検出器に飛行管を７．２ＫＶで固定し、ＭＣＰ検出器を２，５００Ｖに設定する。
【０１２０】
比旋光度は、Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ３４１偏光計で記録する。回転角は、２５℃、メタノール中溶液で、５８９ｎｍ又は３６５ｎｍにおいて記録する。
【０１２１】
融点は、Ｂｕｃｈｉ５３５若しくは５４５Ｔｏｔｔｏｌｉ型フュージョンメーター（ｆｕｓｉｏｎｏｍｅｔｒｅ）で決定し、補正しないか、又はＰｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  ＤＳＣ７において開始温度によって補正する。
【０１２２】
分取クロマトグラフ分離は、クロマシル（Ｋｒｏｍａｓｉｌ）球状シリカ、粒径１０〜１３μｍ  １００Åにおいて、Ｎｏｖａｓｅｐ動的軸圧縮カラム（８０ｍｍＩＤ）を使用し、流速１４０ｍｌ／分で実施する。溶媒混合物は、個々の手順において記述されている。逆相分離は、８０ｍｍＩＤカラム中、クロマシルＣ１８  １０μｍ（酸性又は中性条件）又はＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘジェミニ（Ｇｅｍｉｎｉ）Ｃ１８  １０μＭ（塩基性条件）のいずれかを５００ｇ使用し、流速１５０ｍｌ／分で行う。生成物は、別段の指定がない限り、２１５ｎｍで検出する。
【０１２３】
分取キラルクロマトグラフ分離は、液相クロマトグラフィー機器を、低級アルコール及びＣ５からＣ８の線状、分枝鎖状又は環状アルカンの種々の混合物とともに使用し、±３５０ｍｌ／分で実施する。溶媒混合物及びカラムは、個々の手順において記述されている。
【０１２４】
マイクロ波照射を必要とする実験は、オペレーティングソフトのバージョン２．０でアップグレードしたＢｉｏｔａｇｅイニシエーター・シクスティ（Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ  Ｓｉｘｔｙ）マイクロ波オーブンで実施する。実験は、必要とされる温度にできる限り早く到達するように実行する（最大照射出力：４００Ｗ、外部冷却なし）。
【０１２５】
（例１）
式ＩＩのアミンの合成
１．１  ２−（ピロリジン−３−イル）ベンズアミド、鏡像異性体１  ａ８の合成
【化１７】
2014528462.tif 000019
１．１．１  ｔｅｒｔ−ブチル３−［２−（メトキシカルボニル）フェニル］ピロリジン−１−カルボキシラートａ１−２の合成
室温のジクロロメタン（１００ｍｌ）中のメチル２−（ピロリジン−３−イル）ベンゾアート塩酸塩ａ１−１（４．８３ｇ、２０ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、４−ジメチルアミノピリジン（２４４ｍｇ、２ｍｍｏｌ、０．１当量）及びトリエチルアミン（８．４３ｍｌ、６０ｍｍｏｌ、３当量）を添加する。溶液を室温で５分間撹拌し、ジクロロメタン中の（Ｂｏｃ）２Ｏ（４．５８ｇ、２１ｍｍｏｌ、１．０５当量）の溶液を添加する。反応混合物を室温で終夜撹拌し、１Ｍ  ＨＣｌ（１００ｍｌ）でクエンチする。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾去し、真空下で蒸発させて、６．１ｇの純粋なｔｅｒｔ−ブチル３−［２−（メトキシカルボニル）フェニル］ピロリジン−１−カルボキシラートａ１−２を得る。
収率：１００％。
【０１２６】
１．１．２  ２−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−３−イル］安息香酸ａ１−３の合成
ＮａＯＨ  ５Ｍ（７．７ｍｌ、３８．６ｍｍｏｌ、２当量）を、６５℃のＭｅＯＨ（５０ｍｌ）中の３−［２−（メトキシカルボニル）フェニル］ピロリジン−１−カルボキシラートａ１−２（５．９ｇ、１９．３ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に添加する。反応混合物を６５℃で終夜撹拌し、次いで真空下で蒸発させ、水（４０ｍｌ）を添加する。得られた混合物を、酢酸エチル／エタノール（１００ｍｌ／１０ｍｌ）で、及び再度酢酸エチル（１００ｍｌ）で抽出する。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾去し、真空下で蒸発させて、５．５ｇの純粋な２−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−３−イル］安息香酸ａ１−３を生じさせる。
収率：９８％。
【０１２７】
１．１．３  ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−カルバモイルフェニル）ピロリジン−１−カルボキシラートａ１−４並びに鏡像異性体ａ１−５及びａ１−６の合成
ジクロロメタン（１５０ｍｌ）中の２−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−３−イル］安息香酸ａ１−３（５．５ｇ、１９ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液を、０℃で、気体アンモニアＮＨ３により１時間飽和させる。ＢＯＰ試薬（８．８２ｇ、１９．９ｍｍｏｌ、１．０５当量）を小分けにしてこの溶液に添加する。反応混合物を室温に加温し、終夜撹拌する。反応混合物を濾去し、固体をジクロロメタン（１００ｍｌ）で洗浄する。有機層を真空下で蒸発させ、取得された残留物をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９８．５／１．５）によって精製して、５．４ｇのｔｅｒｔ−ブチル３−（２−カルバモイルフェニル）ピロリジン−１−カルボキシラートａ１−４を得る。
収率：１００％。
ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：２９１。
２つの鏡像異性体をキラルクロマトグラフィー（相：ＬＵＸ−ＣＥＬＬ−２；７６×３７０ｍｍカラム；２００ｍｌ／分；溶離液：ｉＰｒＯＨ／ヘプタン  ３０／７０）によって分離して、２．５ｇの鏡像異性体１  ａ１−５（最初に溶離した）及び２．３５ｇの鏡像異性体２  ａ１−６（２番目に溶離した）を生じさせる。
ａ１−５の収率：４５％。
ａ１−６の収率：４２％。
ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：２９１。
【０１２８】
１．１．４  ２−（ピロリジン−３−イル）ベンズアミド、鏡像異性体１  ａ１−８の合成
ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−カルバモイルフェニル）ピロリジン−１−カルボキシラート、鏡像異性体１  ａ１−５（２．５ｇ、８．６１ｍｍｏｌ、１当量）を、エタノール（１００ｍｌ）に溶解する。ＥｔＯＨ中ＨＣｌの飽和溶液を添加する（１０ｍｌ）。反応混合物を２０時間撹拌し、蒸発乾固して、１．６４ｇの２−（ピロリジン−３−イル）ベンズアミド、鏡像異性体１  ａ１−８を生じさせ、これを、それ以上精製することなく次のステップにおいて使用する。
収率：推定定量的（ａｓｓｕｍｅｄ  ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ）。
ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：１９１。２−（ピロリジン−３−イル）ベンズアミドａ１−７及び２−（ピロリジン−３−イル）ベンズアミド、鏡像異性体２  ａ１−９は、同じ方法に従って調製することができる。
【０１２９】
１．２  ３−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジンａ１−１１の合成
【化１８】
2014528462.tif 000020
新たに蒸留したＴＨＦ中の４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−２−オンａ１−１０（４．０ｇ、２３．９ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＬｉＡｌＨ４（２．２７ｇ、６０ｍｍｏｌ、２．５当量）を０℃で慎重に添加する。添加の完了後、−１０℃に冷却した冷却器を備えたフラスコ中、混合物を１．５時間加熱還流する。次いで、反応混合物を０℃の水で慎重にクエンチし、セライト／ＭｇＳＯ４のパッド上で濾過する。濾液を減圧下室温で濃縮して、２．８２ｇの３−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジンａ１−１１を生じさせる。
収率：７７％。
ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：１５４。
下記の中間体は、同じ方法に従って合成することができる。
【表１】
2014528462.tif 000021
【０１３０】
１．３  ３−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）ピロリジンａ１−３４の合成
【化１９】
2014528462.tif 000022
１．３．１  メチル３−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）プロパ−２−エノアートａ１−１６の合成
メチル（トリフェニルホスホラニリデン）アセタート（８．８２７ｇ、２６ｍｍｏｌ、１．１当量）を、乾燥ＴＨＦ（６０ｍｌ）中の４，４−ジフルオロシクロヘキサンカルバルデヒド（３．５５ｇ、２４ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に室温で添加する。混合物を６時間撹拌し、溶媒を蒸発させる。ヘキサン（５０ｍｌ）を粗製物に添加し、混合物を超音波浴に数分間入れ、１時間撹拌し、濾過する。濾液を減圧下で濃縮して、４．０５ｇのメチル３−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）プロパ−２−エノアートａ１−１６を生じさせる。
収率：８３％。
【化２０】
2014528462.tif 000023
下記の中間体は、同じ方法に従って合成することができる。
【表２】
2014528462.tif 000024
【０１３１】
１．３．２  メチル３−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−４−ニトロブタノアートａ１−２０の合成
メチル３−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）プロパ−２−エノアート（４．０５４ｇ、０．１９８ｍｏｌ、１当量）をニトロメタン（２３Ｌ、０．４２３ｍｏｌ、２１．３当量）に溶解し、１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデカ−７−エン（３．０２５ｇ、０．１９８ｍｏｌ、１当量）を室温で添加する。溶液を室温で終夜撹拌し、次いで蒸発させる。残留物を酢酸エチルに溶解し、溶液を１Ｍ  ＨＣｌ及び水で洗浄する。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で蒸発させる。残留物をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２  １００％）によって精製して、メチル３−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−４−ニトロブタノアートａ１−２０を生じさせる。
収率：６８％。
ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：２６６。
下記の中間体は、同じ方法に従って合成することができる。
【表３】
2014528462.tif 000025
【０１３２】
メチル３−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−４−ニトロブタノアート鏡像異性体１  ａ１−２１（最初に溶離した）及び鏡像異性体２  ａ１−２２（２番目に溶離した）は、ａ１−２０のキラルクロマトグラフィー（相：キラルパック（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ）ＡＳＶ；５０×４９０ｍｍカラム；８０ｍｌ／分；溶離液：ｉ−ＰｒＯＨ／ヘプタン  ５０／５０）によって取得することができる。ａ１−２１の収率：７０％。
ａ１−２２の収率：７０％。
ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：２６６。
【０１３３】
１．３．３  ４−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）ピロリジン−２−オンａ１−２６の合成
メチル３−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−４−ニトロブタノアートａ１−２０（１．３９０ｇ、５．２４ｍｍｏｌ、１当量）をメタノール（３５ｍｌ）に溶解し、ラネーニッケル（水中５０％、２００ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ、０．３当量）をメタノールで３回すすぎ、溶液に添加する。混合物を、Ｈ２雰囲気（２０バール）下、５０℃で終夜加熱する。次いで、混合物を濾過し、濾液を減圧下で蒸発させて、４−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）ピロリジン−２−オンａ１−２６を生じさせる。
収率：推定定量的。
ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：２０４。
下記の中間体は、同じ方法に従って合成することができる。
【表４】
2014528462.tif 000026
【０１３４】
４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピロリジン−２−オン鏡像異性体１  ａ１−３０（最初に溶離した）及び鏡像異性体２  ａ１−３１（２番目に溶離した）は、ａ１−２９のキラルクロマトグラフィー（Ｃｈｉｒａｃｅｌ  ＯＪ相；溶媒：ｉＰｒＯＨ／ヘプタン  ３０／７０）によって取得することができる。
ａ１−３０及びａ１−３１の収率：キラル分離前の全収率（４ステップにわたる、対応するアルデヒドから出発）：５５％。
ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：１６９。
【０１３５】
１．３．４  ３−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）ピロリジンａ１−３４の合成
水素化アルミニウムリチウム（３９７．６ｍｇ、１０．４９ｍｍｏｌ、２当量）を、小分けにして０℃で、乾燥ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の４−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）ピロリジン−２−オンａ１−２６（前ステップから推定定量的、５．２４ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に添加する。反応混合物を室温に加温させ、終夜撹拌し、次いで０℃の水によってクエンチし、セライト上で濾過する。溶媒を減圧下で蒸発させて、３−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）ピロリジンａ１−３４を生じさせる。
収率：推定定量的。
ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：１９０。
下記の中間体は、同じ方法に従って合成することができる。
【表５】
2014528462.tif 000027
【０１３６】
１．４  ３−（アゼチジン−３−イルオキシ）ベンゾニトリルａ１−４５の合成
【化２１】
2014528462.tif 000028
１．４．１  ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−シアノフェノキシ）アゼチジン−１−カルボキシラートａ１−４３の合成
３−シアノフェノール（２８４ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ、１．２当量）を、ＤＭＦ（２０ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−［（メチルスルホニル）オキシ］アゼチジン−１−カルボキシラート（５００ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ、１当量）及びＣｓ２ＣＯ３（２．２７ｇ、６．９６ｍｍｏｌ、３．５当量）の混合物に添加する。反応物を８０℃で終夜加熱し、次いで室温に冷却する。ブライン（１００ｍｌ）を添加し、混合物をジエチルエーテルで２回抽出する。合わせた有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させる。残留物を塩基性逆相クロマトグラフィー（勾配：アセトニトリル／Ｈ２Ｏ／ＮＨ４ＯＨ  ５０／５０／０．１から８０／２０／０．１まで）によって精製して、２６２．４ｍｇのｔｅｒｔ−ブチル３−（３−シアノフェノキシ）アゼチジン−１−カルボキシラートａ１−４３を生じさせる。
収率：４８％。
ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：２７５。
ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−ブロモ−２−メトキシフェノキシ）アゼチジン−１−カルボキシラートａ１−４４は、同じ方法に従って合成することができる。
【０１３７】
１．４．２  ３−（アゼチジン−３−イルオキシ）ベンゾニトリルａ１−４５の合成
トリフルオロ酢酸（１０ｍｌ）を、ジクロロメタン（１０ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−（３−シアノフェノキシ）アゼチジン−１−カルボキシラートａ１−４３（２６０ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に添加する。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いで濃縮乾固して、２６２．３ｍｇの粗製の３−（アゼチジン−３−イルオキシ）ベンゾニトリルａ１−４５を油として生じさせる。この油を、それ以上精製することなく次のステップにおいて使用する。
収率：１００％。
ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：１７５。
３−（５−ブロモ−２−メトキシフェノキシ）アゼチジンａ１−４６は、同じ方法に従って合成することができる。
【０１３８】
１．５  ２−（アゼチジン−３−イルオキシ）−５−フルオロピリジンａ１−４９の合成
【化２２】
2014528462.tif 000029
１．５．１  ｔｅｒｔ−ブチル３−［（５−フルオロピリジン−２−イル）オキシ］アゼチジン−１−カルボキシラートａ１−４８の合成
カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（ＴＨＦ中１Ｍ、１４．４ｍｌ、１４．４ｍｍｏｌ、５当量）及び２，５−ジフルオロピリジン（４９８．３ｍｇ、４．３３ｍｍｏｌ、１．５当量）を、ＤＭＳＯ（５０ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボキシラートａ１−４７（５００ｍｇ、２．８９ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に添加する。反応物を室温で４時間撹拌する。ブライン（７０ｍｌ）及び水（１０ｍｌ）を添加する。得られた混合物を酢酸エチル（３×５０ｍｌ）で抽出する。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮する。蒸発の残留物を、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：ＥｔＯＡｃ／ヘプタン  １０／９０）によって精製して、２４０ｍｇのｔｅｒｔ−ブチル３−［（５−フルオロピリジン−２−イル）オキシ］アゼチジン−１−カルボキシラートａ１−４８を生じさせる。
収率：３１％。
ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：２６９。
【０１３９】
１．５．２  ２−（アゼチジン−３−イルオキシ）−５−フルオロピリジンａ１−４９の合成
２−（アゼチジン−３−イルオキシ）−５−フルオロピリジンａ１−４９は、例１．４．２において記述されている通りのｔｅｒｔ−ブチル３−［（５−フルオロピリジン−２−イル）オキシ］アゼチジン−１−カルボキシラートａ１−４８の脱保護によって調製することができる。
ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：１６９。
【０１４０】
１．６  ２−メトキシ−６−（ピロリジン−３−イル）ピリジンａ１−５９の合成
【化２３】
2014528462.tif 000030
１．６．１  ２−エテニル−６−メトキシピリジンａ１−５１の合成
０℃の乾燥ＴＨＦ（５０ｍｌ）中のメチル（トリフェニル）ホスホニウムブロミド（７．０７ｇ、１９．８ｍｍｏｌ、１．１当量）の懸濁液に、ｎ−ブチルリチウム（シクロヘキサン中１．６Ｍ、１２．５ｍｌ、１９．８ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加する。０℃で２０分間撹拌した後、乾燥ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の６−メトキシピリジン−２−カルバルデヒドａ１−５０（２．５ｇ、１８ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を混合物に滴下添加する。反応混合物を室温に３０分間加温する。反応混合物を３滴の水でクエンチし、ロッシェル塩を添加する（１０ｇ）。混合物をセライト及びＭｇＳＯ４上で濾過する。粗残留物を蒸留して、４００ｍｇの純粋な２−エテニル−６−メトキシピリジンａ１−５１を生じさせる。
収率：１６％。
【化２４】
2014528462.tif 000031
【０１４１】
代替として、２−エテニル−４−メトキシピリミジンａ１−５２及び２−エテニル−６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジンａ１−５４は、２−ブロモ−４−メトキシピリミジンとカリウムエテニル（トリフルオロ）ボラートとの反応によって調製することができる。
ａ１−５２、ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：１３７。
ａ１−５４、ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：１７２。
【０１４２】
代替として、２−エテニル−６−（プロパン−２−イルオキシ）ピリジンａ１−５３は、２−ブロモ−６−（プロパン−２−イルオキシ）ピリジンとトリブチル（エテニル）スタンナンとの反応によって調製することができる。
ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：４００。
【０１４３】
１．６．２  ２−メトキシ−６−［１−（プロパ−２−エン−１−イル）ピロリジン−３−イル］ピリジンａ１−５５の合成
トリフルオロ酢酸／ジクロロメタン（２００μｌ／２ｍｌ）中の２−エテニル−６−メトキシピリジンａ１−５１（４００ｍｇ、３ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｎ−（メトキシメチル）−Ｎ−［（トリメチルシリル）メチル］プロパ−２−エン−１−アミンを、すべてのスチレンａ１−５１が消費されるまで添加する。溶媒を真空下で除去し、粗残留物をシリカゲル上での塩基性逆相クロマトグラフィー（勾配：ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／ＮＨ４ＯＨ  ５０／５０／０．１から８０／２０／０．１まで）によって精製して、２１０ｍｇの純粋な２−メトキシ−６−［１−（プロパ−２−エン−１−イル）ピロリジン−３−イル］ピリジンａ１−５５を生じさせる。
収率：３０％。
ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：２１９。
下記の中間体は、同じ方法に従って合成することができる。
【表６】
2014528462.tif 000032
【０１４４】
１．６．３  ２−メトキシ−６−（ピロリジン−３−イル）ピリジンａ１−５９の合成
ジクロロメタン（３ｍｌ）中の２−メトキシ−６−［１−（プロパ−２−エン−１−イル）ピロリジン−３−イル］ピリジンａ１−５５（２１８ｍｇ、１ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、１，３−ジメチルバルビツール酸（４７０ｍｇ、３ｍｍｏｌ、３当量）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（２０ｍｇ）を添加し、混合物を４０℃で終夜加温する。反応混合物をイオン交換酸性樹脂カートリッジに装填し、メタノール（２×５０ｍｌ）で洗浄し、次いでメタノール中アンモニアの１Ｍ溶液（２０ｍｌ）とともに放出して、１５０ｍｇの粗製の２−メトキシ−６−（ピロリジン−３−イル）ピリジンａ１−５９を生じさせ、これを、それ以上精製することなく次のステップにおいて使用する。
収率：８４％。
下記の中間体は、同じ方法に従って合成することができる。
【表７】
2014528462.tif 000033
【０１４５】
１．７  ２−（ピロリジン−３−イル）ピリジン鏡像異性体ａ１−６６及びａ１−６７の合成
【化２５】
2014528462.tif 000034
【０１４６】
１．７．１  ２−（１−ベンジルピロリジン−３−イル）ピリジン鏡像異性体ａ１−６４及びａ１−６５の合成
２−（１−ベンジルピロリジン−３−イル）ピリジン鏡像異性体ａ１−６４及びａ１−６５は、ラセミ混合物ａ１−６３のキラルクロマトグラフィー（相：キラルパックＡＤ；８０＊４７５ｍｍカラム；２００ｍｌ／分；溶離液：ＣＨ３ＣＮ）によって取得される。
２−（１−ベンジルピロリジン−３−イル）ピリジン鏡像異性体１  ａ１−６４：
【化２６】
2014528462.tif 000035
２−（１−ベンジルピロリジン−３−イル）ピリジン鏡像異性体２  ａ１−６５：
【化２７】
2014528462.tif 000036
【０１４７】
１．７．２  ２−（ピロリジン−３−イル）ピリジン鏡像異性体１二塩酸塩ａ１−６６の合成
メタノール（３４０ｍｌ）中の２−（１−ベンジルピロリジン−３−イル）ピリジン鏡像異性体１  ａ１−６４（１０．０１ｇ、４１．９６ｍｍｏｌ、１当量）に、Ｐｄ／Ｃ（５％、１．９８ｇ）を添加する。次いで、水（５５ｍｌ）中のギ酸アンモニウム（１０．６９ｇ、１６７．８３ｍｍｏｌ、４当量）の溶液を、１０分間かけて滴下添加する。反応混合物を６８℃で４５分間加熱し、次いで室温に冷却する。セライトを使用して触媒を濾去し、メタノール（６０ｍｌ）で洗浄し、プールした濾液を蒸発乾固する。残留物をメタノール（５０ｍｌ）に再び溶かし、再度蒸発させる。ジクロロメタン（１００ｍｌ）を残留物に添加し、取得された固体を濾過し、ジクロロメタン（３０ｍｌ）で洗浄し、プールした濾液を蒸発乾固して、黄色油を得る。この油をイソプロパノール（６０ｍｌ）に溶解し、イソプロパノール（２１ｍｌ）／ＨＣｌ  ６Ｎ水溶液（２１ｍｌ、３当量）の混合物を１５分間かけてゆっくり溶液に添加する。混合物を室温で終夜撹拌し、取得された沈殿物を濾過し、イソプロパノール（１０ｍｌ）で洗浄し、真空下、４０℃で４時間乾燥させて、７．９０ｇの２−（ピロリジン−３−イル）ピリジン鏡像異性体１二塩酸塩ａ１−６６を生じさせる。収率：８５％。
ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：１４９。
２−（ピロリジン−３−イル）ピリジン鏡像異性体２二塩酸塩ａ１−６７は、同じ方法に従って調製することができる。収率：８５％。
ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：１４９。
【０１４８】
１．８  ４−（ピロリジン−３−イル）ベンゾニトリルａ１−６８のキラル分離
４−（ピロリジン−３−イル）ベンゾニトリル鏡像異性体１  ａ１−７０及び４−（ピロリジン−３−イル）ベンゾニトリル鏡像異性体２  ａ１−６９は、４−（ピロリジン−３−イル）ベンゾニトリルａ１−６８のキラルクロマトグラフィーによって調製することができる。
【０１４９】
１．９  ２−（シクロブチルオキシ）−６−（ピロリジン−３−イル）ピリジンａ１−７２の合成
【化２８】
2014528462.tif 000037
カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３３７ｍｇ、３ｍｍｏｌ、３当量）を、小分けにして室温で、ＤＭＳＯ（２ｍｌ）中のシクロブタノール（１４４ｍｇ、２ｍｍｏｌ、２当量）の溶液に添加し、混合物を２日間撹拌する。ＤＭＳＯ（２ｍｌ）中の２−フルオロ−６−（ピロリジン−３−イル）ピリジン塩酸塩（２０２ｍｇ、１ｍｍｏｌ、１当量）を添加し、混合物を４８時間撹拌する。次いで、ジクロロメタン及び水を反応混合物に添加し、激しく振とうした後、２つの層を分離する。水層をジクロロメタンで再抽出する。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で凝結して、粗製の２−（シクロブチルオキシ）−６−（ピロリジン−３−イル）ピリジンａ１−７２を生じさせ、これを、それ以上精製することなく次のステップにおいて使用する。
収率：推定定量的。
ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：２１９。
【０１５０】
（例２）
１−（２−｛２−［３−（３−フルオロフェニル）ピペリジン−１−イル］エチル｝フェニル）ピペリジン−２−オンオキサラート２４の合成
【化２９】
2014528462.tif 000038
２．１  ５−ブロモ−Ｎ−［２−（２−ヒドロキシエチル）フェニル］ペンタンアミドａ２−１の合成
ジクロロメタン（２ｌ）中の２−（２−アミノフェニル）エタノールａ２−０（４５０ｇ、３．２８ｍｏｌ、１当量）及びトリエチルアミン（３３２ｇ、３．２８ｍｏｌ、１当量）の溶液を−５℃に冷却し、ジクロロメタン（２ｌ）中のブロモバレリルクロリド（６５４ｇ、３．２８ｍｏｌ、１当量）を、０℃を超えないように滴下添加する。有機相をＨＣｌ  １Ｎ（４×２ｌ）及びブライン（１×２ｌ）で洗浄する。水層をジクロロメタン（１×２ｌ）で抽出する。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させて、１００８ｇの５−ブロモ−Ｎ−［２−（２−ヒドロキシエチル）フェニル］ペンタンアミドａ２−１を生じさせる。
収率：１００％。
ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：３０１。
【０１５１】
２．２  １−［２−（２−ヒドロキシエチル）フェニル］ピペリジン−２−オンａ２−２の合成
ＴＨＦ（６ｌ）中の５−ブロモ−Ｎ−［２−（２−ヒドロキシエチル）フェニル］ペンタンアミドａ２−１（９３８ｇ、３．２８ｍｏｌ、１当量）の溶液を、−５℃に冷却する。カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（５５２ｇ、４．９２ｍｏｌ、１．５当量）を、０℃を超えないように小分けにして添加し、次いで、混合物を室温まで加温する。反応混合物をＮａＣｌの飽和水溶液（３×２ｌ）で洗浄する。水層をジクロロメタン（２×２ｌ）で抽出し、合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で凝結する。残留物をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルから再結晶させて、５１０ｇの１−［２−（２−ヒドロキシエチル）フェニル］ピペリジン−２−オンａ２−２を生じさせる。
収率：７１％。
ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：２２０。
【０１５２】
２．３  ２−［２−（２−オキソピペリジン−１−イル）フェニル］エチル４−メチルベンゼンスルホナートａ２−３の合成
ジメチルアミノピリジン（１．８３ｇ、１５ｍｍｏｌ、０．０５当量）及びトリエチルアミン（６３．５ｍｌ、４５０ｍｍｏｌ、１．５当量）を、０℃のジクロロメタン（２５０ｍｌ）中の１−［２−（２−ヒドロキシエチル）フェニル］ピペリジン−２−オンａ２−２（６５．７ｇ、３００ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に添加する。混合物を０℃で１５分間撹拌し、次いで、ジクロロメタン（２５０ｍｌ）中の４−トルエンスルホニルクロリド（６３ｇ、３３０ｍｍｏｌ、１．１当量）の溶液を滴下添加する。次いで、反応混合物を室温まで加温し、終夜撹拌する。反応混合物を、水、１Ｎ  ＨＣｌで洗浄し、次いでＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させる。残留物をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（勾配：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  １００／０から９８／２まで）によって精製して、９９ｇの２−［２−（２−オキソピペリジン−１−イル）フェニル］エチル４−メチルベンゼンスルホナートａ２−３を生じさせる。
収率：８８％。
ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：３７４。
【０１５３】
２．４  １−（２−｛２−［３−（３−フルオロフェニル）ピペリジン−１−イル］エチル｝フェニル）ピペリジン−２−オンオキサラート２４の合成
３−（３−フルオロフェニル）ピペリジン塩酸塩ａ２−４（４３２ｍｇ、２ｍｍｏｌ、１当量）及びＫ２ＣＯ３（８２９ｍｇ、６ｍｍｏｌ、３当量）を、アセトニトリル（１０ｍｌ）中の２−［２−（２−オキソピペリジン−１−イル）フェニル］エチル４−メチルベンゼンスルホナートａ２−３（７４７ｍｇ、２ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に添加する。反応混合物を８５℃で終夜撹拌し、次いで濾過し、濾液を減圧下で凝結する。残留物をシリカゲル上での塩基性逆相クロマトグラフィー（勾配ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／ＮＨ４ＯＨ  ５０／５０／０．１から８０／２０／０．１まで）によって精製して、４７２ｍｇ（１．２４ｍｍｏｌ）の１−（２−｛２−［３−（３−フルオロフェニル）ピペリジン−１−イル］エチル｝フェニル）ピペリジン−２−オンを遊離塩基として生じさせる。シュウ酸（１１１ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ、１当量）を、ジエチルエーテルに溶解した残留物に添加する。取得された沈殿物を濾過し、真空下で乾燥させて、５１７ｍｇの１−（２−｛２−［３−（３−フルオロフェニル）ピペリジン−１−イル］エチル｝フェニル）ピペリジン−２−オンオキサラート２４を生じさせる。
収率：５５％。
ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：３８１。
【０１５４】
化合物１、３、５、６、７、８、９、１０、１４、１５、１６、１８、２１、２２、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４６、４８、４９、５１、５３、５４、５６、５７、６７、６９、７３、７５、７６、７７、７８及び８１は、同じ方法に従って合成することができる。
化合物１２及び１３は、３のキラルクロマトグラフィーによって取得することができる。
化合物１９及び２０は、６のキラルクロマトグラフィーによって取得することができる。
【０１５５】
（例３）
３−（１−｛２−［２−（２−オキソピペリジン−１−イル）フェニル］エチル｝アゼチジン−３−イル）ベンゾニトリルオキサラート３１の合成
【化３０】
2014528462.tif 000039
３．１  ［２−（２−オキソピペリジン−１−イル）フェニル］アセトアルデヒドａ３−１の合成
デス・マーチンペルヨージナン（３．３６ｇ、７．９１ｍｍｏｌ、１．３当量）を、小分けにして撹拌しながら、ジクロロメタン（４０ｍｌ）中の１−［２−（２−ヒドロキシエチル）フェニル］ピペリジン−２−オンａ２−２（１．３３ｇ、６．０９ｍｍｏｌ、１当量）に添加する。数時間後、追加のデス・マーチンペルヨージナン（１．２９ｇ、３．０４ｍｍｏｌ、０．５当量）を添加し、反応混合物を室温で終夜撹拌し、次いで濾過し、蒸発乾固して、粗製の［２−（２−オキソピペリジン−１−イル）フェニル］アセトアルデヒドａ３−１を生じさせ、これを、それ以上精製することなく次のステップにおいて使用する。
収率：推定定量的。
【０１５６】
３．２  ３−（１−｛２−［２−（２−オキソピペリジン−１−イル）フェニル］エチル｝アゼチジン−３−イル）ベンゾニトリルオキサラート３１の合成
メタノール（４ｍｌ）中の［２−（２−オキソピペリジン−１−イル）フェニル］アセトアルデヒドａ３−１（１０８．６ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、１当量）及び３−（アゼチジン−３−イル）ベンゾニトリルａ３−２（９７．３３ｍｇ、０．５ｍｍｏｌｅ、１当量）に、酢酸（４２．９μｌ、０．７５ｍｍｏｌ、１．５当量）、次いでＮａＢＨ３ＣＮ（９４．３ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ、３当量）を添加する。反応混合物を室温で終夜撹拌する。次いで、粗反応混合物を、メタノールで予め洗浄したイオン交換酸性樹脂カートリッジ（２ｇ）に装填する。カートリッジをおよそ３カラム体積のメタノールで２回洗浄し、次いで３カラム体積のメタノール中１Ｍ  ＮＨ３で溶離する。この溶離物を蒸発乾固して１４１ｍｇの粗材料を得、これを逆相クロマトグラフィー（塩基性モード；勾配：Ｈ２Ｏ／アセトニトリル／ＮＨ４ＯＨ  ６０／４０／０．１から３０／７０／０．１まで１０分間で）によって精製する。取得された残留物をアセトン（およそ３ｍｌ）に再溶解し、シュウ酸（２２．７ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、１当量）の添加後、沈殿物がゆっくり出現する。この沈殿物を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空下、４０℃で終夜乾燥させて、６９．６ｍｇの３−（１−｛２−［２−（２−オキソピペリジン−１−イル）フェニル］エチル｝アゼチジン−３−イル）ベンゾニトリルオキサラート３１を生じさせる。
収率：３１％。
ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：３６０。
【０１５７】
化合物２３、３０、３２、４４、４５、４７、５２、５８、５９、６０、６１、６２、６５、６６及び６８は、同じ方法に従って合成することができる。
【０１５８】
（例４）
１−［３−（２−｛３−［６−（プロパン−２−イルオキシ）ピリジン−２−イル］ピロリジン−１−イル｝エチル）ピリジン−２−イル］ピペリジン−２−オンオキサラート９４の合成
【化３１】
2014528462.tif 000040
４．１  ２−（２−オキソピペリジン−１−イル）ピリジン−３−カルバルデヒドａ４−１の合成
２−ブロモピリジン−３−カルバルデヒドａ４−０（０．５ｇ、２．７ｍｍｏｌ、１当量）を、乾燥及び脱気した１，４−ジオキサン（１５ｍｌ）に溶解する。ピペリジン−２−オン（０．４ｇ、４．０３ｍｍｏｌ、１．５当量）、９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン（０．３１ｇ、０．５３８ｍｍｏｌ、０．２当量）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．１２３ｇ、０．１３４ｍｍｏｌ、０．０５当量）及び炭酸セシウム（１．７５２ｇ、５．３７６ｍｍｏｌ、２当量）を添加する。混合物を密封管中、マイクロ波オーブン内、１２０℃で４５分間加熱する。得られた懸濁液をセライト上で濾過し、セライトを１，４−ジオキサンで洗浄する。濾液を減圧下で蒸発させる。次いで、残留物を酢酸エチルに分散させ、音波処理し、濾過し、濾液を減圧下で蒸発させて、１．１ｇの粗製の２−（２−オキソピペリジン−１−イル）ピリジン−３−カルバルデヒドａ４−１を生じさせ、これを、それ以上精製することなく次のステップにおいて使用する。
収率：５０％。
ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：２０４。
【０１５９】
４．２  １−［３−（２−メトキシエテニル）ピリジン−２−イル］ピペリジン−２−オンａ４−２の合成
メトキシメチル−トリフェニルホスホニウムクロリド（３．５９ｇ、１０．４８ｍｍｏｌ、１．３当量）を、窒素下、乾燥テトラヒドロフラン（１５０ｍｌ）に溶解する。この溶液を０℃で冷却し、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．０８５ｇ、９．６７ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加する。反応混合物を０℃で３０分間撹拌する。乾燥ＴＨＦ（５０ｍｌ）中の粗製の２−（２−オキソピペリジン−１−イル）ピリジン−３−カルバルデヒドａ４−１（４．２ｇ、８．０６ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を添加し、次いで、反応混合物を室温まで加温し、１時間撹拌する。溶媒を減圧下で除去し、残留物を酢酸エチルで溶かし、撹拌し、濾過し、固体ケーキを酢酸エチル（２回）で洗浄する。濾液を減圧下で蒸発させる。残留物をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（勾配：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  １００／０／０から９７／３／０．３）によって精製する。取得された生成物をメタノールに再溶解し、酸性カラムで捕捉し、メタノールで洗浄し、次いでメタノール中のアンモニア１Ｍとともに放出する。溶媒を減圧下で蒸発させて、５４０ｍｇの１−［３−（２−メトキシエテニル）ピリジン−２−イル］ピペリジン−２−オンａ４−２を生じさせる。
収率：１１％。
ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：２３３。
【０１６０】
４．３  ［２−（２−オキソピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル］アセトアルデヒドａ４−３の合成
１−［３−（２−メトキシエテニル）ピリジン−２−イル］ピペリジン−２−オンａ４−２（０．３４０ｇ、１．４６４ｍｍｏｌ、１当量）を、ギ酸及び水（１０ｍｌ／０．５ｍｌ）の混合物に溶解する。反応混合物を５０℃で終夜加熱する。溶媒を減圧下で除去して、粗製の［２−（２−オキソピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル］アセトアルデヒドａ４−３を生じさせ、これを、それ以上精製することなく次のステップにおいて使用する。
ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：２１９。
【０１６１】
４．４  １−［３−（２−｛３−［６−（プロパン−２−イルオキシ）ピリジン−２−イル］ピロリジン−１−イル｝エチル）ピリジン−２−イル］ピペリジン−２−オンオキサラート９４の合成
２−（プロパン−２−イルオキシ）−６−（ピロリジン−３−イル）ピリジンａ１−６１（０．３０２ｇ、１．４６４ｍｍｏｌ、１当量）をメタノール（１５ｍｌ）に溶解し、溶液を０℃で冷却する。酢酸（０．５２７ｇ、８．７８４ｍｍｏｌ、６当量）、Ｎ，Ｎ，−ジイソプロピルエチルアミン（０．３７８ｇ、２．９２８ｍｍｏｌ、２当量）及びシアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．５５２ｇ、８．７８４ｍｍｏｌ、６当量）を添加する。反応混合物を５分間撹拌し、次いで、０℃に冷却した粗製の［２−（２−オキソピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル］アセトアルデヒドａ４−３（１．４６ｍｍｏｌ、１当量）上に注ぐ。０℃で１０分後、反応混合物を室温まで加温する。塩酸１Ｎを、酸性ｐＨになるまで添加する。溶液を酸性カラムで捕捉し、メタノールで洗浄し、次いでメタノール中のアンモニア１Ｍとともに放出する。溶媒を減圧下で蒸発させる。残留物をＬＣ−ＭＳ塩基性逆相（勾配ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／ＮａＨＣＯ３  ５／９５／０．５から９５／５／０．５まで）によって精製する。蒸発の残留物を最少のアセトンに溶解し、シュウ酸（１当量）を添加して塩を形成する。溶媒を減圧下で除去する。残留物をジエチルエーテルに溶かし、混合物を撹拌し、音波処理し、濾過する。沈殿物をジエチルエーテル（２回）で洗浄して、７５ｍｇの１−［３−（２−｛３−［６−（プロパン−２−イルオキシ）ピリジン−２−イル］ピロリジン−１−イル｝エチル）ピリジン−２−イル］ピペリジン−２−オンオキサラート９４を生じさせる。
収率：１２．５％。
ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：４０９。
【０１６２】
化合物６３、７０、７１、７９、８０、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９５、９６、９７、９８、９９、１００、１０１、１０２、１０３、１０４、１０５及び１０６は、同じ方法に従って合成することができる。
【０１６３】
（例５）
１−（２−｛２−［３−（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）ピロリジン−１−イル］エチル｝フェニル）ピペリジン−２−オンオキサラート８７の合成
【化３２】
2014528462.tif 000041
５．１  １−［２−（２−｛［（トリメチルシリル）メチル］アミノ｝エチル）フェニル］ピペリジン−２−オンａ５−１の合成
アセトニトリル（１００ｍｌ）中の２−［２−（２−オキソピペリジン−１−イル）フェニル］エチル４−メチルベンゼンスルホナートａ２−３（２２．４ｇ、０．０６０ｍｏｌ、１当量）に、１−（トリメチルシリル）メタンアミン（６．８ｇ、０．０６６ｍｏｌ、１．１当量）及びＫ２ＣＯ３（１６．６ｇ、０．１２０ｍｏｌ、２当量）を添加する。反応混合物を、窒素下、８５℃で２時間加熱する。濾過後、溶媒を減圧下で除去し、取得された残留物を塩基性逆相クロマトグラフィー（勾配ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／ＮａＨＣＯ３  ５０／５０／０．１から８０／２０／０．１まで）によって精製して、７．６６ｇの１−［２−（２−｛［（トリメチルシリル）メチル］アミノ｝エチル）フェニル］ピペリジン−２−オンａ５−１を生じさせる。
収率：４２％。
ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：３０５。
【０１６４】
５．２  １−［２−（２−｛（メトキシメチル）［（トリメチルシリル）メチル］アミノ｝エチル）フェニル］ピペリジン−２−オンａ５−２の合成
１−［２−（２−｛［（トリメチルシリル）メチル］アミノ｝エチル）フェニル］ピペリジン−２−オンａ５−１（９１２ｍｇ、３ｍｍｏｌ、１当量）を、−１０℃で、メタノールの溶液（２２０μｌ、５．４ｍｍｏｌ、１．８当量）及びホルムアルデヒド水溶液（３７％、６００μｌ）にゆっくり添加する。反応混合物を０℃で１時間撹拌する。炭酸カリウム（２ｇ）を添加し、混合物を０℃で１時間撹拌する。ジクロロメタン（１５ｍｌ）を添加し、取得された混合物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を真空下で濃縮して、２．３４ｇの１−［２−（２−｛（メトキシメチル）［（トリメチルシリル）メチル］アミノ｝エチル）フェニル］ピペリジン−２−オンａ５−２を生じさせる。
収率：９９％。
【化３３】
2014528462.tif 000042
【０１６５】
５．３  ２−エテニル−４−メチル−１，３−チアゾールａ５−３の合成
アルゴン下、三つ口丸底フラスコ中、ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．６Ｍ溶液、３．４３ｍｌ、５．５ｍｍｏｌ、１．１当量）を、ＴＨＦ（１５ｍｌ）中のメチル（トリフェニル）ホスホニウムブロミド（１．７９ｇ、５ｍｍｏｌ、１当量）に、５℃を超えないようにゆっくり添加する。０℃で撹拌して１時間後、４−メチル−１，３−チアゾール−２−カルバルデヒド（６３５ｍｇ、５ｍｍｏｌ、１当量）を添加する。反応混合物を周囲温度に戻させ、終夜撹拌する。反応物を、ロッシェル塩（酒石酸カリウムナトリウム）（２ｇ）及び３滴の水でクエンチする。混合物をジエチルエーテルで希釈し、硫酸マグネシウムで乾燥させる。溶媒を真空下で除去し、粗生成物を蒸留（±６０℃；１０−２バール）して、３３５ｍｇの２−エテニル−４−メチル−１，３−チアゾールａ５−３を透明油として生じさせる。
収率：５４％。
【化３４】
2014528462.tif 000043
下記の中間体は、同じ方法に従って合成することができる。
【表８】
2014528462.tif 000044
【０１６６】
５．４  １−（２−｛２−［３−（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）ピロリジン−１−イル］エチル｝フェニル）ピペリジン−２−オンオキサラート８７の合成
０℃で、１−［２−（２−｛（メトキシメチル）［（トリメチルシリル）メチル］アミノ｝エチル）フェニル］ピペリジン−２−オンａ５−２（６９６ｍｇ、２ｍｍｏｌ、２当量）を、ジクロロメタン／ＴＦＡ（９０μｌ／１０μｌ）中に希釈した２−エテニル−４−メチル−１，３−チアゾールａ５−３（１２５ｍｇ、１ｍｍｏｌ、１当量）にゆっくり添加する。混合物を室温で終夜撹拌する。溶媒を減圧下で除去し、残留物をシリカゲル上での塩基性逆相クロマトグラフィー（勾配：アセトニトリル／Ｈ２Ｏ／ＮＨ４ＯＨ  ３０／７０／０．１から６０／４０／０．１まで１０分間で）によって精製する。生成物を最少のアセトンに溶解し、シュウ酸（１当量）を添加して塩を形成し、これを濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥させて、２１５ｍｇの１−（２−｛２−［３−（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）ピロリジン−１−イル］エチル｝フェニル）ピペリジン−２−オンオキサラート８７を生じさせる。
収率：４７％。
ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：３７０。
化合物６４、７４、８２、８３及び８４は、同じ方法に従って合成することができる。
【０１６７】
（例６）
２−（１−｛２−［２−（２−オキソピペリジン−１−イル）フェニル］エチル｝ピペリジン−３−イル）ベンズアミドオキサラート４の合成
【化３５】
2014528462.tif 000045
６．１  メチル２−（１−｛２−［２−（２−オキソピペリジン−１−イル）フェニル］エチル｝ピペリジン−３−イル）ベンゾアートａ６−１の合成
メチル２−（１−｛２−［２−（２−オキソピペリジン−１−イル）フェニル］エチル｝ピペリジン−３−イル）ベンゾアートａ６−１は、例２．４において記述されている手順に従って調製することができる。
ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：４２１。
これは、下記の化合物にも当てはまる：
【表９】
2014528462.tif 000046
【０１６８】
６．２  ２−（１−｛２−［２−（２−オキソピペリジン−１−イル）フェニル］エチル｝ピペリジン−３−イル）安息香酸ａ６−５の合成
メチル２−（１−｛２−［２−（２−オキソピペリジン−１−イル）フェニル］エチル｝ピペリジン−３−イル）ベンゾアートａ６−１（０．３５ｇ、０．８４ｍｍｏｌ、１当量）をメタノール（５ｍｌ）に溶解する。ＮａＯＨ  ５Ｎ（０．８４ｍｌ、４．２０ｍｍｏｌ、５当量）を添加し、混合物を８０℃で１６時間加熱する。反応混合物を減圧下で濃縮し、取得された残留物をＭｅＯＨに溶かし、濾過し、蒸発させて、０．３４ｇの粗製の２−（１−｛２−［２−（２−オキソピペリジン−１−イル）フェニル］エチル｝ピペリジン−３−イル）安息香酸ａ６−５を生じさせ、これをさらに精製することなく次のステップにおいて使用する。
収率：推定定量的。
ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：４０７。
下記の中間体は、同じ方法に従って合成することができる。
【表１０】
2014528462.tif 000047
【０１６９】
６．３  ２−（１−｛２−［２−（２−オキソピペリジン−１−イル）フェニル］エチル｝ピペリジン−３−イル）ベンズアミドオキサラート４の合成
２−（１−｛２−［２−（２−オキソピペリジン−１−イル）フェニル］エチル｝ピペリジン−３−イル）安息香酸ａ６−５（０．３４ｇ、０．８４ｍｍｏｌ、１当量）を乾燥ジクロロメタンに溶解する。気体アンモニアを溶液に１５分間０℃で吹き込んで発泡させる。ＢＯＰ（０．５６ｇ、１．２７ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加し、混合物を室温に終夜加温させ、その間、アンモニア流を維持する。混合物を蒸発乾固し、ジクロロメタンに再溶解する。有機層を１０％ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮する。残留物を逆相ＨＰＬＣ（勾配：アセトニトリル／Ｈ２Ｏ／ＴＦＡ  ２０／８０／０．１から５０／５０／０．１まで）によって精製する。溶液を酸性カラムで捕捉し、メタノールで洗浄し、次いでメタノール中のアンモニア１Ｍとともに放出する。溶媒を減圧下で蒸発させる。残留物を酢酸エチルからシュウ酸塩として再結晶させて、６２ｍｇの２−（１−｛２−［２−（２−オキソピペリジン−１−イル）フェニル］エチル｝ピペリジン−３−イル）ベンズアミドオキサラート４を生じさせる。
収率：１５％。
ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：４０６。
【０１７０】
（例７）
Ｎ−メチル−２−（１−｛２−［２−（２−オキソピペリジン−１−イル）フェニル］エチル｝ピロリジン−３−イル）ベンズアミドオキサラート２の合成
【化３６】
2014528462.tif 000048
２−（１−｛２−［２−（２−オキソピペリジン−１−イル）フェニル］エチル｝ピロリジン−３−イル）安息香酸ａ６−６（０．６７ｇ、１．７１ｍｍｏｌ、１当量）をジクロロメタン（１３ｍｌ）に溶解する。気体ＭｅＮＨ２を溶液に５分間０℃で吹き込んで発泡させる。ＢＯＰ（１．１３ｇ、２．５６ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加し、ＭｅＮＨ２流を５分間維持する。混合物を室温まで加温させ、終夜撹拌し、次いで真空下で濃縮する。残留物をジクロロメタンに再溶解し、有機層を１０％ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮する。取得された残留物を、シリカゲル上でのクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  ９４／６／０．６）、続いて逆相ＨＰＬＣ（勾配：アセトニトリル／Ｈ２Ｏ／ＮＨ４ＯＨ（水溶液、０．１％）  ３０／６０／１０から６０／３０／１０まで１５分間で）によって精製する。残留物を酢酸エチルからシュウ酸塩として再結晶させて、２５０ｍｇのＮ−メチル−２−（１−｛２−［２−（２−オキソピペリジン−１−イル）フェニル］エチル｝ピロリジン−３−イル）ベンズアミドオキサラート２を生じさせる。
収率：３６％。
ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：４０６。
【０１７１】
（例８）
１−［２−（２−｛３−［２−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル］ピロリジン−１−イル｝エチル）フェニル］ピペリジン−２−オン１１の合成
【化３７】
2014528462.tif 000049
２−（１−｛２−［２−（２−オキソピペリジン−１−イル）フェニル］エチル｝ピロリジン−３−イル）安息香酸ａ６−６（０．３１ｇ、０．７９ｍｍｏｌ、１当量）をＤＭＦに溶解し、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（１４０ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加する。混合物を室温で３０分間撹拌し、Ｎ−ヒドロキシアセトアミジン塩酸塩（９５ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加し、撹拌を４時間続行する。もう１．１当量のＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール及び１．１当量のＮ−ヒドロキシアセトアミジン塩酸塩を添加し、反応混合物を終夜撹拌還流する。ジクロロメタン及び水を添加し、その後、有機層を、水、ＨＣｌ  １Ｎ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及びブラインで洗浄する。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させ、分取塩基性ＬＣ／ＭＳ（勾配：Ｈ２Ｏ／アセトニトリル／ＮＨ４ＨＣＯ３  ０．５％ｗ／ｖ  ８５／５／１０から５／９５／０まで６．５分間で）によって精製して、１９ｍｇの１−［２−（２−｛３−［２−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル］ピロリジン−１−イル｝エチル）フェニル］ピペリジン−２−オン１１を生じさせる。
収率：６％。
ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：４３１。
【０１７２】
（例９）
（−）−１−［２−（２−｛３−［２−（ピロリジン−１−イルカルボニル）フェニル］ピロリジン−１−イル｝エチル）フェニル］ピペリジン−２−オン１７の合成
【化３８】
2014528462.tif 000050
２−（１−｛２−［２−（２−オキソピペリジン−１−イル）フェニル］エチル｝ピロリジン−３−イル）安息香酸鏡像異性体２  ａ６−８（２．７２ｇ、６．９７ｍｍｏｌ、１当量）をジクロロメタン（１００ｍｌ）に溶解する。ピロリジン（０．６９ｍｌ、８．３６ｍｍｏｌ、１．２当量）、続いてＢＯＰ試薬（ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス−（ジメチルアミノ）−ホスホニウムヘキサフルオロホスファート；４．６２ｇ、１０．４５ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加し、反応混合物を室温で４時間撹拌する。混合物を蒸発乾固し、ジクロロメタンに再溶解し、有機層をＨＣｌ  １Ｎ及び水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させる。残留物を逆相ＨＰＬＣ（勾配：アセトニトリル／Ｈ２Ｏ／ギ酸アンモニウム  ５％から９５％までのアセトニトリル８分間で）によって精製して、３８５ｍｇの（−）−１−［２−（２−｛３−［２−（ピロリジン−１−イルカルボニル）フェニル］ピロリジン−１−イル｝エチル）フェニル］ピペリジン−２−オン１７を生じさせる。
収率：１２％。
ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：４４６。
【０１７３】
（例１０）
４−［（１−｛２−［２−（２−オキソピペリジン−１−イル）フェニル］エチル｝ピロリジン−３−イル）オキシ］ベンゾニトリル５０の合成
【化３９】
2014528462.tif 000051
１０．１  １−｛２−［２−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エチル］フェニル｝ピペリジン−２−オンａ１０−１の合成
アセトニトリル（７０ｍｌ）中の２−［２−（２−オキソピペリジン−１−イル）フェニル］エチル４−メチルベンゼンスルホナートａ２−３（１１．９５ｇ、３２ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（９．９５ｇ、４８ｍｍｏｌ、１．５当量）、次いでピロリジン−３−オールａ１０−０（２．７８ｇ、３２ｍｍｏｌ、１当量）を添加する。反応混合物を８５℃で終夜撹拌する。セライト上での濾過及び溶媒除去後、残留物をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９３／７）によって精製して、６．６８ｇの１−｛２−［２−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エチル］フェニル｝ピペリジン−２−オンａ１０−１を生じさせる。
収率：７２％。
ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：２８９。
【０１７４】
１０．２  １−｛２−［２−（２−オキソピペリジン−１−イル）フェニル］エチル｝ピロリジン−３−イルメタンスルホナートａ１０−２の合成
室温のアセトニトリル（５０ｍｌ）中の１−｛２−［２−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）エチル］フェニル｝ピペリジン−２−オンａ１０−１（５．６ｇ、１９．５ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、ジメチルアミノピリジン（０．２３８ｇ、１ｍｍｏｌ、０．１当量）及びトリエチルアミン（１０．９ｍｌ、７８ｍｍｏｌ、４当量）を添加する。溶液を室温で３０分間撹拌する。塩化メシル（４．５ｍｌ、５９．５ｍｍｏｌ、３当量）をこの溶液に添加する。反応混合物を室温で終夜撹拌する。溶媒除去後、残留物をジクロロメタン（２５０ｍｌ）に再溶解し、有機層を、水（１００ｍｌ）、１Ｍ  ＨＣｌ（１２０ｍｌ）及び水（２５０ｍｌ）で洗浄する。合わせた水相をＮａＯＨの水溶液の添加によって中和し、ジクロロメタン（３×２００ｍｌ）で抽出する。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で蒸発させる。シリカゲル上でのクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ３  ９７／２．７／０．３）による、取得された残留物の精製により、５．０７ｇの純粋な１−｛２−［２−（２−オキソピペリジン−１−イル）フェニル］エチル｝ピロリジン−３−イルメタンスルホナートａ１０−２を生じさせる。
収率：７１％。
ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：３６７。
【０１７５】
１０．３  ４−［（１−｛２−［２−（２−オキソピペリジン−１−イル）フェニル］エチル｝ピロリジン−３−イル）オキシ］ベンゾニトリル５０の合成
アセトニトリル（４ｍｌ）中の１−｛２−［２−（２−オキソピペリジン−１−イル）フェニル］エチル｝ピロリジン−３−イルメタンスルホナートａ１０−２（０．１８３ｇ、０．５ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（０．１３８ｇ、１ｍｍｏｌ、２当量）及び４−ヒドロキシベンゾニトリル（０．０６０ｇ、０．５ｍｍｏｌ、１当量）を添加する。溶液を８５℃で終夜撹拌する。濾過及び溶媒除去後、残留物をシリカゲル上での塩基性逆相クロマトグラフィー（勾配：ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／ＮＨ４ＯＨ  ４０／６０／０．１から７０／３０／０．１まで）によって精製して、８５ｍｇの純粋な４−［（１−｛２−［２−（２−オキソピペリジン−１−イル）フェニル］エチル｝ピロリジン−３−イル）オキシ］ベンゾニトリル５０を得る。
収率：４３％。
ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：３９０。
【０１７６】
（例１１）
４−［（１−｛２−［２−（２−オキソピペリジン−１−イル）フェニル］エチル｝アゼチジン−３−イル）オキシ］ベンゾニトリルオキサラート５５の合成
【化４０】
2014528462.tif 000052
１１．１  １−｛２−［２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）エチル］フェニル｝ピペリジン−２−オンａ１１−１の合成
メタノール（５０ｍｌ）中の［２−（２−オキソピペリジン−１−イル）フェニル］アセトアルデヒドａ３−１（１．３２ｇ、６．０９ｍｍｏｌ、１当量）に、アゼチジン−３−オール塩酸塩ａ１１−０（０．７６ｇ、６．９６ｍｍｏｌ、１．１４当量）を添加する。室温でおよそ３０分間撹拌した後、酢酸（５２２μｌ、９．１３ｍｍｏｌ、１．５当量）、次いでＮａＢＨ３ＣＮ（１．１５ｇ、１８．２６ｍｍｏｌ、３当量）を添加する。反応混合物を室温で終夜撹拌し、次いで濾過し、メタノールで予め洗浄したイオン交換酸性樹脂カートリッジに装填する。次いで、カートリッジをおよそ３カラム体積のメタノールで洗浄し、その後、３カラム体積のメタノール中１Ｍアンモニアで溶離する。この溶離物を蒸発乾固する。取得された残留物に、水（５０ｍｌ）及びジクロロメタン（５０ｍｌ）を添加する。激しい撹拌及びブラインの添加後、２つの相を分離する。有機相を水（５０ｍｌ）で洗浄する。水相をプールし、ｉＰｒＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍｌ／５０ｍｌ）で３回洗浄する。有機相を合わせ、蒸発乾固して、２１２．６ｍｇの１−｛２−［２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）エチル］フェニル｝ピペリジン−２−オンａ１１−１（２１２．６ｍｇ、純粋と推定すれば０．７７５ｍｍｏｌｅ、１２．７％収率）を得、これを、それ以上精製することなく次のステップにおいて使用する。
収率：１３％。
ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：２７５。
【０１７７】
１１．２  １−｛２−［２−（２−オキソピペリジン−１−イル）フェニル］エチル｝アゼチジン−３−イルメタンスルホナートａ１１−２の合成
窒素下、ジクロロメタン（１５ｍｌ）中の１−｛２−［２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）エチル］フェニル｝ピペリジン−２−オンａ１１−１（２１２ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ、１当量）に、トリエチルアミン（２１６．０４μｌ、１．５５ｍｍｏｌ、２当量）を添加する。塩化メタンスルホニル（１０６．５３ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ、１．２当量）を０℃で添加し、反応混合物を室温に到達させ、その間、窒素雰囲気下で２時間撹拌する。追加のトリエチルアミン（２１６μｌ、１．５５ｍｍｏｌ、２当量）及び塩化メタンスルホニル（１０６．５３ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加し、反応混合物を、窒素下室温でさらに１時間撹拌する。次いで、水（５０ｍｌ）を添加し、２つの相を激しく振とうし、分離する。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固して、１−｛２−［２−（２−オキソピペリジン−１−イル）フェニル］エチル｝アゼチジン−３−イルメタンスルホナートａ１１−２を得、これを、それ以上精製することなく次のステップにおいて使用する。
収率：推定定量的。
ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：３５３。
【０１７８】
１１．３  ４−［（１−｛２−［２−（２−オキソピペリジン−１−イル）フェニル］エチル｝アゼチジン−３−イル）オキシ］ベンゾニトリルオキサラート５５の合成
アセトニトリル（５ｍｌ）中の１−｛２−［２−（２−オキソピペリジン−１−イル）フェニル］エチル｝アゼチジン−３−イルメタンスルホナートａ１１−２（２７３ｍｇ、０．７７５ｍｍｏｌ、１当量）及び４−ヒドロキシベンゾニトリル（１１０．８ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ、１．２当量）に、撹拌しながら、Ｋ２ＣＯ３（３７４．９ｍｇ、２．７１ｍｍｏｌ、３．５当量）を添加する。反応混合物を、マイクロ波条件下、１００℃で１０分間加熱する。反応混合物を冷却し、アセトニトリル／ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＤＭＦ（１／１／１／１）の混合物（およそ１０ｍｌ）で希釈して、予測される生成物の可溶化を確実にする。取得された懸濁液を、メタノールで予め洗浄したイオン交換酸性樹脂カートリッジ（２ｇ）に装填する。カートリッジをおよそ３カラム体積のメタノールで洗浄し、次いで、３カラム体積のメタノール中１Ｍアンモニアで溶離する。溶離物を蒸発乾固し、粗材料を逆相クロマトグラフィー（勾配：アセトニトリル／Ｈ２Ｏ／ＮＨ４ＯＨ  ４０／６０／０．１から７０／３０／０．１まで１０分間で）によって精製する。取得された残留物をアセトン（およそ２ｍｌ）に溶解し、アセトン（２ｍｌ）中のシュウ酸（４．４ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌｅ、１当量）を添加する。この溶液をゆっくり蒸発させると、いくつかの結晶が出現する。アセトン（およそ２ｍｌ）、次いでジエチルエーテル（およそ１０ｍｌ）を添加して白色沈殿物を得、これを濾過し、ジエチルエーテルで広範囲に洗浄し、真空下、４０℃で終夜乾燥させて、１５．５ｍｇの４−［（１−｛２−［２−（２−オキソピペリジン−１−イル）フェニル］エチル｝アゼチジン−３−イル）オキシ］ベンゾニトリルオキサラート５５を生じさせる。
収率：２ステップにわたり４．３％。
ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：３７６。
【０１７９】
（例１２）
１−（２−｛２−［３−（１−アセチルピリジン−２−イル）ピロリジン−１−イル］エチル｝フェニル）ピペリジン−２−オン７２の合成
【化４１】
2014528462.tif 000053
１２．１  １−（２−｛２−［３−（ピペリジン−２−イル）ピロリジン−１−イル］エチル｝フェニル）ピペリジン−２−オンａ１２−１の合成
氷酢酸中の１−（２−｛２−［３−（ピリジン−２−イル）ピロリジン−１−イル］エチル｝フェニル）ピペリジン−２−オン３６（３０ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ、１当量）を、ＰｔＯ２上、４０℃及び４０Ｐｓｉで０．５時間、Ｈ−キューブ（Ｈ−ｃｕｂｅ）反応器内で水素化する。溶媒を真空下で除去して、２８ｍｇの粗製の１−（２−｛２−［３−（ピペリジン−２−イル）ピロリジン−１−イル］エチル｝フェニル）ピペリジン−２−オンａ１２−１を黄色油として生じさせ、これを、それ以上精製することなく次のステップにおいて使用する。
収率：９３％。
ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：３５６。
【０１８０】
１２．２  １−（２−｛２−［３−（１−アセチルピペリジン−２−イル）ピロリジン−１−イル］エチル｝フェニル）ピペリジン−２−オン７２の合成
０℃のジエチルエーテル（２ｍｌ）中の１−（２−｛２−［３−（ピペリジン−２−イル）ピロリジン−１−イル］エチル｝フェニル）ピペリジン−２−オンａ１２−１（２５ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、トリエチルアミン及び無水酢酸（７μｌ、０．０７７ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加する。混合物を室温で１時間撹拌する。溶媒を真空下で除去する。取得された残留物を塩基性逆相クロマトグラフィー（勾配：アセトニトリル／Ｈ２Ｏ／ギ酸アンモニウム  ５％から９５％までのアセトニトリル８分間で）によって精製して、１４．５ｍｇの１−（２−｛２−［３−（１−アセチルピリジン−２−イル）ピロリジン−１−イル］エチル｝フェニル）ピペリジン−２−オン７２を黄色油として生じさせる。
収率：５０％。
ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：３９８。
【０１８１】
（例１３）
１−（２−｛２−［３−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）ピロリジン−１−イル］エチル｝フェニル）ピペリジン−２−オン８５の合成
【化４２】
2014528462.tif 000054
１３．１  メチル（１−｛２−［２−（２−オキソピペリジン−１−イル）フェニル］エチル｝ピロリジン−３−イル）アセタートａ１３−１の合成
室温のＤＭＦ（１０ｍｌ）中の２−［２−（２−オキソピペリジン−１−イル）フェニル］エチル４−メチルベンゼンスルホナートａ２−３（２．８５ｇ、７．６５ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（２．６５ｍｌ、１５．３０ｍｍｏｌ、２当量）及びメチルピロリジン−３−イルアセタートａ１３−０（１．０８ｇ、７．６５ｍｍｏｌ、１当量）を添加する。混合物を８０℃で終夜撹拌する。溶媒を真空下で除去する。取得された残留物をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＨ  ９５／５）によって精製して、１．０５ｇのメチル（１−｛２−［２−（２−オキソピペリジン−１−イル）フェニル］エチル｝ピロリジン−３−イル）アセタートａ１３−１を黄色油として生じさせる。
収率：４２％。
ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：３４５。
【０１８２】
１３．２  １−（２−｛２−［３−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ピロリジン−１−イル］エチル｝フェニル）ピペリジン−２−オンａ１３−２の合成
メチル（１−｛２−［２−（２−オキソピペリジン−１−イル）フェニル］エチル｝ピロリジン−３−イル）アセタートａ１３−１（０．１５ｇ、０．４３５ｍｍｏｌ、１当量）をＴＨＦ（５ｍｌ）に溶解する。ＭｅＭｇＢｒ（ジエチルエーテル中３Ｍ、４３５ｍｌ、１．３ｍｍｏｌ、３当量）を０℃で滴下添加する。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチする。２つの層を分離し、水層をＡｃＯＥｔ（３×２０ｍｌ）でさらに抽出し、次いで、プールした有機相をブライン（２０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、５４ｍｇの１−（２−｛２−［３−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ピロリジン−１−イル］エチル｝フェニル）ピペリジン−２−オンａ１３−２を黄色油として生じさせ、これを、それ以上精製することなく次のステップにおいて使用する。
収率：３６％。
ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：３４５。
【０１８３】
１３．３  １−（２−｛２−［３−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）ピロリジン−１−イル］エチル｝フェニル）ピペリジン−２−オン８５の合成
三フッ化ジエチルアミノ硫黄（３１μｌ、０．２３５ｍｍｏｌ、１．５当量）を、ジクロロメタン（５ｍｌ）中の１−（２−｛２−［３−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ピロリジン−１−イル］エチル｝フェニル）ピペリジン−２−オンａ１３−２（５４ｍｇ、０．１５７ｍｍｏｌ、１当量）に滴下添加し、反応混合物を室温で終夜撹拌する。反応混合物を水に注ぎ入れ、撹拌を１時間続行する。相分離後、水相をジクロロメタン（３回）でさらに抽出する。合わせた有機相をブライン（１回）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。残留物を塩基性逆相クロマトグラフィー（勾配：アセトニトリル／Ｈ２Ｏ／アンモニウムホルミアート（ｆｏｒｍｉａｔｅ）５％から４０％のアセトニトリル８分間で）によって精製して、６ｍｇの１−（２−｛２−［３−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）ピロリジン−１−イル］エチル｝フェニル）ピペリジン−２−オン８５を黄色油として生じさせる。
収率：６５％。
ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：３４７。
【０１８４】
（例１４）
１−［２−（２−｛３−［２−オキソ−２−（ピロリジン−１−イル）エチル］ピロリジン−１−イル｝エチル）フェニル］ピペリジン−２−オン８６の合成
【化４３】
2014528462.tif 000055
１４．１  （１−｛２−［２−（２−オキソピペリジン−１−イル）フェニル］エチル｝ピロリジン−３−イル）酢酸ａ１４−１の合成
メチル（１−｛２−［２−（２−オキソピペリジン−１−イル）フェニル］エチル｝ピロリジン−３−イル）アセタートａ１３−１（５００ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ、１当量）をＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（４ｍｌ／１ｍｌ）に溶解し、ＬｉＯＨ（４７ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ、２当量）を添加する。反応混合物を３０℃で１時間撹拌し、次いでＨＣｌ  １Ｍ（１００μｌ）でクエンチする。得られた混合物をｎ−ブタノール（１５ｍｌ）で希釈し、室温で終夜撹拌する。相分離後、有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、２２９ｍｇの（１−｛２−［２−（２−オキソピペリジン−１−イル）フェニル］エチル｝ピロリジン−３−イル）酢酸ａ１４−１を無色油として生じさせ、これを、それ以上精製することなく次のステップにおいて使用する。
収率：８０％。
ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：３３１。
【０１８５】
１４．２  １−［２−（２−｛３−［２−オキソ−２−（ピロリジン−１−イル）エチル］ピロリジン−１−イル｝エチル）フェニル］ピペリジン−２−オン８６の合成
ジクロロメタン（５ｍｌ）中の（１−｛２−［２−（２−オキソピペリジン−１−イル）フェニル］エチル｝ピロリジン−３−イル）酢酸ａ１４−１（１１５ｍｇ、０．３４８ｍｍｏｌ、１当量）及びピロリジン（３２μｌ、０．３８２ｍｍｏｌ  １．１当量）に、ジシクロヘキシルカルボジイミド（７９ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ、１．１当量）、ヒドロキシベンゾトリアゾール（５２ｍｇ、０．３８２ｍｍｏｌ、１．１当量）及びジイソプロピルエチルアミン（１３１μｌ、０．７３１ｍｍｏｌ、２．１当量）を添加する。反応混合物を室温で終夜撹拌し、次いで濾過し、減圧下で濃縮する。残留物を逆相クロマトグラフィー（勾配：ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／ＮＨ４ＯＨ  ３０／７０／０．１から６０／４０／０．１まで）によって精製して、９ｍｇの１−［２−（２−｛３−［２−オキソ−２−（ピロリジン−１−イル）エチル］ピロリジン−１−イル｝エチル）フェニル］ピペリジン−２−オン８６を黄色油として生じさせる。
収率：７％。
ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：３８４。
【０１８６】
（例１５）
１−［３−（２−｛３−［６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−イル］ピロリジン−１−イル｝エチル）ピリジン−２−イル］ピペリジン−２−オン１０８の合成
【化４４】
2014528462.tif 000056
１５．１  １−（３−｛２−［３−（６−フルオロピリジン−２−イル）ピロリジン−１−イル］エチル｝ピリジン−２−イル）ピペリジン−２−オンａ１５−１の合成
１−（３−｛２−［３−（６−フルオロピリジン−２−イル）ピロリジン−１−イル］エチル｝ピリジン−２−イル）ピペリジン−２−オンａ１５−１は、例４．４において記述されている手順に従って調製することができる。
ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：３６９。
【０１８７】
１５．２  １−［３−（２−｛３−［６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−イル］ピロリジン−１−イル｝エチル）ピリジン−２−イル］ピペリジン−２−オン１０８の合成
１−（３−｛２−［３−（６−フルオロピリジン−２−イル）ピロリジン−１−イル］エチル｝ピリジン−２−イル）ピペリジン−２−オンａ１５−１（３２ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ、１当量）、２，２，２−トリフルオロエタノール（１３ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、１．５当量）及びｔ−ＢｕＯＫ（４８．８ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ、５当量）をＤＭＳＯに溶解する。反応混合物を室温で撹拌する。２時間後、２，２，２−トリフルオロエタノール（８．７ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ、１当量）を添加し、反応混合物を終夜撹拌する。次いで、酢酸エチル及び飽和ＮａＣｌ水溶液を添加し、２つの相を分離し、水層を酢酸エチル（３回）で再抽出する。有機層をプールし、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で凝結する。残留物を塩基性逆相クロマトグラフィー（勾配：水／アセトニトリル／溶媒Ｃ  ９０／０／１０から５／８５／１０まで１０分間で；溶媒Ｃ：アセトニトリル／水  １／１＋ＮＨ４ＣＯ３  ０．４％ｗ／ｖ及びＮＨ４ＯＨ  ０．０５％ｖ／ｖ）によって精製して、１１．７ｍｇの１−［３−（２−｛３−［６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−イル］ピロリジン−１−イル｝エチル）ピリジン−２−イル］ピペリジン−２−オン１０８を生じさせる。
収率：３０％。
ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：４４９。
【０１８８】
（例１６）
１−［３−（２−｛３−［６−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル］ピロリジン−１−イル｝エチル）ピリジン−２−イル］ピペリジン−２−オン１０９の合成
【化４５】
2014528462.tif 000057
１６．１  １−（３−｛２−［３−（６−ヒドロキシピリジン−２−イル）ピロリジン−１−イル］エチル｝ピリジン−２−イル）ピペリジン−２−オンａ１６−１の合成
１−（３−｛２−［３−（６−ヒドロキシピリジン−２−イル）ピロリジン−１−イル］エチル｝ピリジン−２−イル）ピペリジン−２−オンａ１６−１は、６−（ピロリジン−３−イル）ピリジン−２−オールａ１６−０から、例４．４において記述されている方法に従って調製することができる。
収率：４６％。
ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：３６７。
【０１８９】
１６．２  １−［３−（２−｛３−［６−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル］ピロリジン−１−イル｝エチル）ピリジン−２−イル］ピペリジン−２−オン１０９の合成
２，２−ジフルオロ−２−（フルオロスルホニル）酢酸（９．７２ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ、１当量）を、撹拌しながら、乾燥アセトニトリル（４００μｌ）中の１−（３−｛２−［３−（６−ヒドロキシピリジン−２−イル）ピロリジン−１−イル］エチル｝ピリジン−２−イル）ピペリジン−２−オンａ１６−１（２０ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ、１当量）及び乾燥硫酸ナトリウム（０．７８ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ、０．１当量）の混合物にゆっくり添加する。反応物を室温で２時間撹拌し、次いで水（１００μｌ）を添加する。得られた溶液を真空で濃縮する。残留物を塩基性逆相クロマトグラフィー（勾配：Ｈ２Ｏ／アセトニトリル／ＮＨ４ＯＨ  ５０／５０／０．１から２０／８０／０．１まで）によって精製して、９．４ｍｇの１−［３−（２−｛３−［６−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル］ピロリジン−１−イル｝エチル）ピリジン−２−イル］ピペリジン−２−オン１０９を生じさせる。
収率：４１％。
ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：４１７。
【０１９０】
（例１７）
１−［１−メチル−４−（２−｛３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピロリジン−１−イル｝エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ピペリジン−２−オンオキサラート１１１の合成
【化４６】
2014528462.tif 000058
１７．１  ４−（２−メトキシビニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミンａ１７−１の合成
４−（２−メトキシビニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミンａ１７−１は、３−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒドａ１７−０から、例４．２において記述されている手順に従って調製することができる。
収率：推定定量的。
ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：１５４。
【０１９１】
１７．２  １−［４−（２−メトキシビニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ピペリジン−２−オンａ１７−２の合成
トルエン（１５ｍｌ）中の４−（２−メトキシビニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミンａ１７−１（５００ｍｇ、３．２７ｍｍｏｌ、１当量）、５−ブロモバレリルクロリド（６５１．９ｍｇ、３．２７ｍｍｏｌ、１当量）、水酸化カリウム（５５０．１ｍｇ、９．８０ｍｍｏｌ、３当量）、４−ジメチアミノピリジン（ｄｉｍｅｔｈｙｍａｍｉｎｏｐｙｒｉｄｉｎｅ）（３９．９ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌｅ、０．１当量）及びＮ，Ｎ，Ｎ−トリブチルブタン−１−アミニウムブロミド（１０５．３ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌｅ、０．１当量）の混合物を、終夜加熱還流する。濾過及び蒸発後、残留物を逆相クロマトグラフィー（塩基性モード、勾配：Ｈ２Ｏ／アセトニトリル／ＮＨ４ＯＨ  ８０／２０／０．１から５０／５０／０．１まで１０分間で）によって精製して、１−［４−（２−メトキシビニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ピペリジン−２−オンａ１７−２を生じさせる。
ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：２３６。
【０１９２】
１７．３  ［１−メチル−３−（２−オキソピペリジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］アセトアルデヒドａ１７−３の合成
［１−メチル−３−（２−オキソピペリジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］アセトアルデヒドａ１７−３は、１−［４−（２−メトキシビニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ピペリジン−２−オンａ１７−２から、例４．３において記述されている手順に従って調製することができる。
【０１９３】
１７．４  １−［１−メチル−４−（２−｛３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピロリジン−１−イル｝エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ピペリジン−２−オンオキサラート１１１の合成
１−［１−メチル−４−（２−｛３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピロリジン−１−イル｝エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ピペリジン−２−オンオキサラート１１１は、［１−メチル−３−（２−オキソピペリジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］アセトアルデヒドａ１７−３から、例４．４において記述されている手順に従って調製することができる。
収率：ａ１７−２から３９％（２ステップにわたる）。
ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：４２１。
【０１９４】
（例１８）
１−［３−｛２−［３−（ピリジン−２−イル）ピロリジン−１−イル］エチル｝−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペリジン−２−オン１１０の合成
【化４７】
2014528462.tif 000059
１８．１  １−［３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペリジン−２−オンａ１８−１の合成
０℃に冷却した乾燥ＴＨＦ（１５ｍｌ）中の３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミンａ１８−０（７００ｍｇ、３．５４ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、鉱油中ＮａＨ６０％（２８３ｍｇ、７．０８ｍｍｏｌ、２当量）を添加する。反応混合物を、０℃で１０分間、次いで室温で２０分間撹拌する。次いで、反応混合物を０℃まで冷却し、５−ブロモバレリルクロリド（７０７ｍｇ、３．５４３ｍｍｏｌ、１当量）を添加する。反応混合物を７０℃で３時間撹拌し、次いで蒸発乾固する。取得された残留物をジクロロメタンに再び溶かし、ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１回）で洗浄し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１回）で洗浄する。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固する。取得された残留物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（２４ｇ、勾配：ジクロロメタン／ＭｅＯＨ  １００／０から９４／６まで）によって精製して、４８０ｍｇの１−［３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペリジン−２−オンａ１８−１を生じさせる。
収率：４９％。
ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：２７９／２８１。
【０１９５】
１８．２  １−［５−（トリフルオロメチル）−３−ビニルピリジン−２−イル］ピペリジン−２−オンａ１８−２の合成
アセトニトリル／水（３／２）の混合物中の１−［３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペリジン−２−オンａ１８−１（２６０ｍｇ、０．９３３ｍｍｏｌ、１当量）及びビニルボロン酸ピナコールエステル（２８７ｍｇ、１．８６６ｍｍｏｌ、２当量）の溶液に、リン酸三カリウム（７９３ｍｇ、３．７３２ｍｍｏｌ、２当量）、（２，６−ジメトキシ−１，１’−ビフェニル−２−イル）ジシクロヘキシルホスフィン（７７ｍｇ、０．１８７ｍｍｏｌ、０．２当量）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（２１ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ、０．１当量）を添加し、反応混合物を１２０℃で４０分間加熱する。蒸発後、残留物をジクロロメタンに再び溶かし、この有機相を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２回）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固する。取得された残留物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（１２ｇ；勾配：ジクロロメタン／ＭｅＯＨ  １００／０から９４／６まで）によって精製して、３８０ｍｇの１−［５−（トリフルオロメチル）−３−ビニルピリジン−２−イル］ピペリジン−２−オンａ１８−２を生じさせる。
収率：推定定量的。
ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：２７１。
【０１９６】
１８．３  １−［３−｛２−［３−（ピリジン−２−イル）ピロリジン−１−イル］エチル｝−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペリジン−２−オン１１０の合成
エタノール（１０ｍｌ）中の１−［５−（トリフルオロメチル）−３−ビニルピリジン−２−イル］ピペリジン−２−オンａ１８−２（３１０ｍｇ、１．１４７ｍｍｏｌ、１当量）及び２−ピロリジン−３−イルピリジン（２２１ｍｇ、１．４９１ｍｍｏｌ、１．３当量）の溶液に、トリエチルアミン（３４８ｍｇ、４７９μｌ、３．４４１ｍｍｏｌ、３当量）を添加する。反応混合物を９０℃で７時間撹拌し、次いで８５℃で終夜加熱する。反応混合物を蒸発乾固し、ジクロロメタンに再び溶かす。この有機相を、ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１回）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２回）で洗浄し、次いでＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固する。取得された残留物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（１２ｇ；勾配：ジクロロメタン／ＭｅＯＨ  １００／０から９４／６まで）によって精製し、真空下で乾燥させて、９１．４ｍｇの１−［３−｛２−［３−（ピリジン−２−イル）ピロリジン−１−イル］エチル｝−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペリジン−２−オン１１０を生じさせる。
収率：１９％。
ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：４１９。
【０１９７】
（例１９）
１−（５−フルオロ−３−｛２−［３−（ピリジン−２−イル）ピロリジン−１−イル］エチル｝ピリジン−２−イル）ピペリジン−２−オン（鏡像異性体の８０／２０混合物）１１２の合成
【化４８】
2014528462.tif 000060
１９．１  ５−フルオロ−２−（２−オキソピペリジン−１−イル）ニコチンアルデヒドａ１９−１の合成
５−フルオロ−２−（２−オキソピペリジン−１−イル）ニコチンアルデヒドａ１９−１は、２−ブロモ−５−フルオロニコチンアルデヒドａ１９−０から、例４．１において記述されている手順に従って調製することができる。
収率：推定定量的。
ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：２２３。
【０１９８】
１９．２  １−［５−フルオロ−３−（２−メトキシビニル）ピリジン−２−イル］ピペリジン−２−オンａ１９−２の合成
１−［５−フルオロ−３−（２−メトキシビニル）ピリジン−２−イル］ピペリジン−２−オンａ１９−２は、５−フルオロ−２−（２−オキソピペリジン−１−イル）ニコチンアルデヒドａ１９−１から、例４．２において記述されている手順に従って調製することができる。
収率：８０％。
ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：２５１。
【０１９９】
１９．３  １−（５−フルオロ−３−｛２−［３−（ピリジン−２−イル）ピロリジン−１−イル］エチル｝ピリジン−２−イル）ピペリジン−２−オン（鏡像異性体の８０／２０混合物）１１２の合成
アセトニトリル（２５ｍｌ）中の１−［５−フルオロ−３−（２−メトキシビニル）ピリジン−２−イル］ピペリジン−２−オンａ１９−２（６２０ｍｇ、２．４７７ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、０℃でヨウ化ナトリウム（５５７ｍｇ、３．７１６ｍｍｏｌ、１．５当量）及び塩化トリメチルシリル（４０４ｍｇ、３．７１６ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加し、反応混合物を室温で１６時間撹拌して、インサイチュで［５−フルオロ−２−（２−オキソピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル］アセトアルデヒドａ１９−３を形成する。並行して、２−（ピロリジン−３−イル）ピリジン鏡像異性体２二塩酸塩ａ１−６７（６５４ｍｇ、２．９７３ｍｍｏｌ、１．２当量）をアセトニトリルに溶解し、カーボナート樹脂に装填し、樹脂をジクロロメタンで洗浄し、プールした濾液を蒸発乾固して、２−（ピロリジン−３−イル）ピリジン鏡像異性体２を遊離塩基として生じさせる。取得された残留物を中間体ａ１９−３に添加する。ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１０５０ｍｇ、４．９５４ｍｍｏｌ、２当量）を添加し、反応混合物を終夜撹拌するが、依然として不完全である。ラセミ２−（ピロリジン−３−イル）ピリジン（０．４当量）を添加し、反応混合物を９０℃で終夜加熱し、蒸発乾固する。蒸発の残留物をジクロロメタンに再び溶かす。この有機（ｏｒｇａｎｉｓ）相を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２回）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固する。取得された残留物をアセトニトリル（１２ｍｌ）に溶解し、ＨＣｌ  ５Ｍ（およそ４ｍｌ）を添加し、混合物を４０℃で３時間撹拌する。次いで、ジクロロメタンを添加し、有機相を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２回）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固する。この残留物を、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（１２ｇ；勾配：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  １００／０から９４／６まで）によって、次いで逆相クロマトグラフィー（塩基性条件：勾配：アセトニトリル／Ｈ２Ｏ／ＮＨ４ＯＨ  ２０／８０／０．１から５０／５０／０．１まで）によって精製して、３８ｍｇの１−（５−フルオロ−３−｛２−［３−（ピリジン−２−イル）ピロリジン−１−イル］エチル｝ピリジン−２−イル）ピペリジン−２−オン１１２を鏡像異性体の８０／２０混合物として生じさせる。
収率：４．２％。
ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：３６９。
【０２００】
表（Ｉ）は、化合物のＩＵＰＡＣ名、質量分析において観察されるイオンピーク、１Ｈ  ＮＭＲ記述、ＤＳＣにおける融点又は開始点、及びアルファＤを指示する。
【表１１−１】
2014528462.tif 000061
【表１１−２】
2014528462.tif 000062
【表１１−３】
2014528462.tif 000063
【表１１−４】
2014528462.tif 000064
【表１１−５】
2014528462.tif 000065
【表１１−６】
2014528462.tif 000066
【表１１−７】
2014528462.tif 000067
【表１１−８】
2014528462.tif 000068
【表１１−９】
2014528462.tif 000069
【表１１−１０】
2014528462.tif 000070
【表１１−１１】
2014528462.tif 000071
【表１１−１２】
2014528462.tif 000072
【表１１−１３】
2014528462.tif 000073
【表１１−１４】
2014528462.tif 000074
【表１１−１５】
2014528462.tif 000075
【表１１−１６】
2014528462.tif 000076
【０２０１】
（例２０）
［３Ｈ］−５−カルボキシトリプタミン（５−ＣＴ）結合アッセイ
細胞培養条件及び膜調製：
ヒト５−ＨＴ７Ｄ受容体を安定発現しているＨＥＫ２９３  Ｆｌｐ−Ｉｎ細胞を、自家発生させた。細胞を、１０％透析ＦＢＳ、１００ＩＵ／ｍｌペニシリン、１００μｇ／ｍｌストレプトマイシン及び２００μｇ／ｍｌハイグロマイシンを補充したＤＭＥＭ中で継代培養した。細胞を、３７℃、５％ＣＯ２を含有する加湿雰囲気中で成長させた。膜調製は、Ｇｉｌｌａｒｄら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．（２００６）５３６、１０２〜１０８において記述されている通りに実施した。
【０２０２】
［３Ｈ］−５−カルボキシトリプタミン（５−ＣＴ）結合アッセイ：
ヒト５−ＨＴ７Ｄ受容体に対する化合物の親和性は、［３Ｈ］５−ＣＴとの競合アッセイにおいて測定した。この結合アッセイは、Ｐｌａｓｓａｔら（１９９３）から適応させた。簡潔に述べると、ヒト５−ＨＴ７Ｄ受容体（アッセイ当たり１〜５μｇのタンパク質）を発現しているＨＥＫ２９３  Ｆｌｐ−Ｉｎ細胞の膜を、２５℃で１８０分間、２ｍＭのＭｇＣｌ２、０．３〜０．４ｎＭの［３Ｈ］５−ＣＴ及び漸増濃度の試験化合物を含有する０．２ｍｌの５０ｍＭトリス−ＨＣｌ緩衝剤（ｐＨ７．４）中でインキュベートした。非特異的結合（ＮＳＢ）は、１０μＭのセロトニン（５−ＨＴ）の存在下で観察される残余結合として定義した。膜結合及び遊離放射性リガンドを、０．１％ポリエチレンイミンに予め浸したガラス繊維フィルターを通す急速濾過によって分離した。試料及びフィルターを、氷冷５０ｍＭトリス−ＨＣｌ緩衝剤（ｐＨ７．４）ですすいだ。フィルターに捕捉された放射能は、β−カウンター中における液体シンチレーションによってカウントした。
【０２０３】
本発明による式Ｉの化合物は、少なくとも７．０のｐＫｉ値を示す。
【０２０４】
（例２１）
細胞内ｃＡＭＰ濃度の測定
ヒト５−ＨＴ７Ｄに対する試験化合物のアンタゴニズムは、ｃＡＭＰアッセイにおいて、５−ＣＴの濃度−応答曲線の右方向のシフト及び５−ＣＴ最大効果の減少を測定することによって評価した。簡潔に述べると、ヒト５−ＨＴ７Ｄ  ＨＥＫ２９３  Ｆｌｐ−Ｉｎ細胞を、ウェル当たり７５０個の細胞で、２５℃で６０分間、２０ｎＭのＨＥＰＥＳ、０．１ｍＭのＩＢＭＸ及び試験化合物を含有する４０μｌのＨＢＳＳ緩衝剤（ｐＨ７．４）中でプレインキュベートした。５−ＣＴを漸増濃度で添加し、試料をもう６０分間インキュベートした。インキュベーションの終了及びＨＴＲＦによるｃＡＭＰレベルの測定は、キット（ＨＴＲＦ  ｃＡＭＰ動的キット−６２ＡＭ２ＰＥＣ、ＣｉｓＢｉｏ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ、Ｆｒａｎｃｅ）に付属するガイドラインに従って実施した。基準５−ＨＴ７アンタゴニスト化合物はミアンセリンであった。
【０２０５】
本発明による式Ｉの最良化合物は、乗り越えられない（ｕｎｓｕｒｍｏｎｔａｂｌｅ）効果を有する、すなわち、５−ＣＴによって誘発される最大効果を阻害する。
【０２０６】
（例２２）
片頭痛の硬膜溢出モデル
硬膜溢出の確立されたモデルにおいて、硬膜への血漿タンパク質溢出の化合物誘発性低減は、片頭痛において観察される硬膜の炎症における活性の前兆であると考えられている（Ｊｏｈｎｓｏｎ、Ｎｅｕｒｏｒｅｐｏｒｔ、１９９７、８、２２３７〜２２４０）。スプラーグドーリーラット（２８０〜３５０ｇ）に麻酔をし（ペントバルビタール６０ｍｇ／ｋｇ腹腔内注射）、次いでフルオレセインイソチオシアナート−ウシ血清アルブミン（ＦＩＴＣ−ＢＳＡ）注入及び薬物注射のために大腿静脈にカテーテルを挿入し（ＰＥ５０  ＩＤ０．５８ｍｍ、ＯＤ０．９６５ｍｍ）、気管切開を実施して呼吸を容易にする。ラットの体温を３７℃に維持する。
【０２０７】
次いで、ラットを定位固定フレーム（Ｋｏｐｆ  ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）に載せ、前部−後部（ｐｒｏｓｔｅｒｉｏｒｉｔｙ）基準（０）を内側の（ｉｎｔｅｒｅａｒ）バーにとる。正中線矢状（ｓａｇｉｔａｌ）頭皮切開後、２回の開頭術を手動で実施する（２．２ｍｍのイチゴ形状の手動プローブを用いる；位置：内側の線から＋５．４ｍｍ、中央の縫合線から＋３．８ｍｍ）。次いで、２つの刺激電極（Ａ−Ｍ  Ｓｙｓｔｅｍｓステンレス鋼絶縁体電極０．１０直径、１２ＭΩ、傾角８°、電極間幅：１．６ｍｍ）を左三叉神経節に導入する（頭蓋骨表面から９．１ｍｍ深さ）。位置は、刺激（１パルス６０μＡ）後の左目のまばたきによって確認する。
【０２０８】
試験化合物を静脈内に投与し（１ｍｌ／ｋｇ）、注射のおよそ５分後、大腿静脈カテーテルを介してＦＩＴＣ−ＢＳＡ（リン酸緩衝液Ｓｉｇｍａ  Ｐ４４１７中５０ｍｇ／ｋｇで調製されたＳｉｇｍａ  Ａ９７７１）を灌流する（０．３ｍｌ／２分）。
【０２０９】
灌流の終わりに、三叉神経節を電気的に（６０μＡ、２００ｍｓ、４Ｈｚ）３分間刺激する。
【０２１０】
代替として、上述した通りの電気刺激のおよそ４５分前に、化合物を経口的に投薬した後、麻酔する。
【０２１１】
刺激の直後に、ラットを放血によって死亡させ、頭蓋骨の頂部を取り出し、左（刺激と同側）及び右（刺激の反対側）の硬膜を収集し、濾過した水に入れ、次いで顕微鏡スライドに載せ、乾燥させておく（３０°、光から保護、最低３時間）。
【０２１２】
三叉神経節における電極位置（前部−後部及び背／腹部）を、顕微鏡（×１６）下で検証する。
【０２１３】
三叉神経節刺激と同側及びその反対側の硬膜における蛍光のレベルを、デジタルカメラ（ＦＩＴＣ対物レンズＮｉｋｏｎ２．８Ｘ用の浜松ホトニクスＣ４７４２−９８フィルター）及び分析ソフト（ＷＩＴ５．３、Ｌｏｇｉｃａｌ  ｖｉｓｉｏｎ）で定量化する。
【０２１４】
好ましい化合物は、三叉神経節刺激と同側の蛍光を有効に防止し、したがって溢出を防止するものである。
【国際調査報告】
2014528462.tif 000083
2014528462.tif 000084