(57)【要約】本発明は、がんおよび炎症性疾患を処置するための新規治療戦略に関する方法を提供する。詳細には、前記方法は、式Ｉの化合物、または薬学的に許容されるその塩、または少なくとも一つの薬学的に許容される添加剤と混合されたかかる化合物を含む医薬組成物を投与するステップを含む。上記がんは、血液悪性腫瘍であり、前記血液悪性腫瘍としては、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、多発性骨髄腫（ＭＭ）、および非ホジキン性リンパ腫（ＮＨＬ）が挙げられる。2014528451.tif 000035
2014528451.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩
【化２２】
2014528451.tif 000029
［式中、Ａは、少なくとも二つの窒素原子を含む単環式または二環式環系であり、前記系の少なくとも一つの環は、芳香族であり、
Ａは、任意選択で、１〜３個の置換基で置換されており、
Ｘは、Ｃ（Ｒｂ）２、ＣＨ２ＣＨＲｂ、およびＣＨ＝Ｃ（Ｒｂ）からなる群から選択され、
Ｙは、無（ｎｕｌｌ）、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｄ、Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）、ＯＣ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、およびＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｓからなる群から選択され、
Ｒ１およびＲ２は、独立に、水素、ハロ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、およびＣＮからなる群、またはそれぞれが任意選択で置換されているＣ１〜６アルキル、アリール、ヘテロアリール、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ１〜３アルキレンＮ（Ｒａ）２、ＯＲａ、Ｎ（Ｒａ）２、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、アリールＯＲａ、Ｈｅｔ、ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｃ１〜３アルキレンＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、アリールＯＣ１〜３アルキレンＮ（Ｒａ）２、アリールＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ１〜４アルキレンＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ１〜４アルキレンＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、Ｃ１〜４アルキレンＯＣ１〜４アルキレンＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＳＯ２Ｒａ、Ｃ１〜４アルキレンＮ（Ｒａ）２、Ｃ２〜６アルケニレンＮ（Ｒａ）２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＣ１〜４アルキレンＯＲａ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＣ１〜４アルキレンＨｅｔ、ＯＣ２〜４アルキレンＮ（Ｒａ）２、ＯＣ１〜４アルキレンＣＨ（ＯＲａ）ＣＨ２Ｎ（Ｒａ）２、ＯＣ１〜４アルキレンＨｅｔ、ＯＣ２〜４アルキレンＯＲａ、ＯＣ２〜４アルキレンＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、ＮＲａＣ１〜４アルキレンＮ（Ｒａ）２、ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒａ、ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、Ｎ（ＳＯ２Ｃ１〜４アルキル）２、ＮＲａ（ＳＯ２Ｃ１〜４アルキル）、ＳＯ２Ｎ（Ｒａ）２、ＯＳＯ２ＣＦ３、Ｃ１〜３アルキレンアリール、Ｃ１〜４アルキレンＨｅｔ、Ｃ１〜６アルキレンＯＲａ、Ｃ１〜３アルキレンＮ（Ｒａ）２、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ１〜３アルキレンアリール、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８ヘテロシクロアルキル、アリールＯＣ１〜３アルキレンＮ（Ｒａ）２、アリールＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ１〜３アルキレンＣ３〜８ヘテロシクロアルキル、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ１〜３アルキレンＨｅｔ、ＯＣ１〜４アルキレンＯＣ１〜４アルキレンＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜４アルキレンＨｅｔ、およびＮＨＣ（＝Ｏ）ハロＣ１〜６アルキルからなる群から選択されるか、
あるいはＲ１およびＲ２は、一緒になって、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群から選択される少なくとも一つのヘテロ原子を任意選択で含む、５もしくは６員環の３もしくは４員アルキレンまたはアルケニレン鎖成分を形成し、
Ｒ３は、水素であるか、またはそれぞれが任意選択で１〜３個の置換基で置換されているＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８ヘテロシクロアルキル、Ｃ１〜４アルキレンシクロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜３アルキレンアリール、アリールＣ１〜３アルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒａ）２、ＳＯ２Ｒａ、ＳＯ２Ｎ（Ｒａ）２、Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｓ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＣ１〜４アルキレンＯＲａ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＣ１〜４アルキレンＨｅｔ、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜４アルキレンアリール、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜４アルキレンヘテロアリール、およびＣ１〜４アルキレンアリールからなる群から選択されるメンバーであり、
Ｒａは、それぞれ独立に、水素から選択されるか、またはそれぞれが任意選択で置換されているＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８ヘテロシクロアルキル、Ｃ１〜３アルキレンＮ（Ｒｃ）２、アリール、アリールＣ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルキレンアリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１〜３アルキル、およびＣ１〜３アルキレンヘテロアリールからなる群から選択されるか、
あるいは同じ原子上もしくは隣接原子上の二つのＲａ基は、一緒になって、少なくとも一つのヘテロ原子を任意選択で含む５もしくは６員環を形成し、
Ｒｂは、それぞれ独立に、水素、ハロおよびＣＮからなる群、またはそれぞれが任意選択で置換されているＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、ヘテロＣ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルキレンヘテロＣ１〜３アルキル、アリールヘテロＣ１〜３アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールＣ１〜３アルキル、ヘテロアリールＣ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルキレンアリール、およびＣ１〜３アルキレンヘテロアリールからなる群から選択されるか、あるいはＲｂおよびＲｄは、一緒になって、５〜７員の任意選択で置換されている環を形成することができ、
Ｒｃは、それぞれ独立に、水素から選択されるか、またはそれぞれが任意選択で置換されているＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｒｄは、ＨもしくはＣ１〜１０アシルであるか、またはＲｄおよびＲｂは、ＸがＲｂを含む場合、一緒になって５〜７員の任意選択で置換されている環を形成することができ、
各Ｈｅｔは、５もしくは６員の複素環式環であり、前記複素環式環は、飽和、部分不飽和または芳香族であり、前記複素環式環は、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群から選択される少なくとも一つのヘテロ原子を含み、Ｈｅｔは、任意選択で、１〜３個の置換基で置換されている］。
【請求項２】
Ｘが、Ｃ（Ｒｂ）２またはＣＨ２ＣＨＲｂであり、Ｘが、キラル中心を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
前記キラル中心が、Ｓエナンチオマーである、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ａが、
【化２３】
2014528451.tif 000030
からなる群から選択され、これらのそれぞれは任意選択で置換されている、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ａが、プリニル環である、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ａが、任意選択で、Ｎ（Ｒａ）２、ハロ、ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキルＣ（＝Ｏ）Ｒａ、およびＣ（＝Ｏ）ＯＲａからなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されている、請求項４に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ３が、任意選択で置換されているアリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ３が、Ｎ（Ｒａ）２、ハロ、ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、ＯＲａ、Ｃ１〜６ハロアルキルＣ（＝Ｏ）Ｒａ、およびＣ（＝Ｏ）ＯＲａからなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で、任意選択で置換されているフェニルである、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｘが、ＣＨ（Ｒｂ）である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｘが、それぞれが任意選択で置換されているＣＨ２、ＣＨ（ＣＨ２）０〜２ＣＨ３、ＣＨＣＨ（ＣＨ３）２、Ｃ（ＣＨ３）２、およびＣＨＣＨ（（ＣＨ２）０〜１ＣＨ３）２からなる群から選択される、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｙが、ＮＨまたはＳである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
式ＩＩ
【化２４】
2014528451.tif 000031
［式中、Ｒ４は、それぞれ独立に、水素、ハロ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、およびＣＮからなる群、またはそれぞれが任意選択で置換されているＣ１〜６アルキル、アリール、ヘテロアリール、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ１〜３アルキレンＮ（Ｒａ）２、ＯＲａ、Ｎ（Ｒａ）２、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、アリールＯＲａ、Ｈｅｔ、ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｃ１〜３アルキレンＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、アリールＯＣ１〜３アルキレンＮ（Ｒａ）２、アリールＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ１〜４アルキレンＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ１〜４アルキレンＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、Ｃ１〜４アルキレンＯＣ１〜４アルキレンＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＳＯ２Ｒａ、Ｃ１〜４アルキレンＮ（Ｒａ）２、Ｃ２〜６アルケニレンＮ（Ｒａ）２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＣ１〜４アルキレンＯＲａ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＣ１〜４アルキレンＨｅｔ、ＯＣ２〜４アルキレンＮ（Ｒａ）２、ＯＣ１〜４アルキレンＣＨ（ＯＲａ）ＣＨ２Ｎ（Ｒａ）２、ＯＣ１〜４アルキレンＨｅｔ、ＯＣ２〜４アルキレンＯＲａ、ＯＣ２〜４アルキレンＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、ＮＲａＣ１〜４アルキレンＮ（Ｒａ）２、ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒａ、ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、Ｎ（ＳＯ２Ｃ１〜４アルキル）２、ＮＲａ（ＳＯ２Ｃ１〜４アルキル）、ＳＯ２Ｎ（Ｒａ）２、ＯＳＯ２ＣＦ３、Ｃ１〜３アルキレンアリール、Ｃ１〜４アルキレンＨｅｔ、Ｃ１〜６アルキレンＯＲａ、Ｃ１〜３アルキレンＮ（Ｒａ）２、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ１〜３アルキレンアリール、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８ヘテロシクロアルキル、アリールＯＣ１〜３アルキレンＮ（Ｒａ）２、アリールＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ１〜３アルキレンＣ３〜８ヘテロシクロアルキル、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ１〜３アルキレンＨｅｔ、ＯＣ１〜４アルキレンＯＣ１〜４アルキレンＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜４アルキレンＨｅｔ、およびＮＨＣ（＝Ｏ）ハロＣ１〜６アルキルからなる群から選択されるか、
あるいは二つのＲ４基は、一緒になって、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群から選択される少なくとも一つのヘテロ原子を任意選択で含む、５もしくは６員環の３もしくは４員アルキレンまたはアルケニレン鎖成分を形成し、
ｎは、０〜３であり、
Ｒ５は、水素、ハロ、ＮＨ２、ＮＯ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、およびＣＮからなる群、またはそれぞれが任意選択で置換されているＣ１〜６アルキル、アリール、ヘテロアリール、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ１〜３アルキレンＮ（Ｒａ）２、ＯＲａ、Ｎ（Ｒａ）２、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、アリールＯＲａ、Ｈｅｔ、ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｃ１〜３アルキレンＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、アリールＯＣ１〜３アルキレンＮ（Ｒａ）２、アリールＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ１〜４アルキレンＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ１〜４アルキレンＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、Ｃ１〜４アルキレンＯＣ１〜４アルキレンＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＳＯ２Ｒａ、Ｃ１〜４アルキレンＮ（Ｒａ）２、Ｃ２〜６アルケニレンＮ（Ｒａ）２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＣ１〜４アルキレンＯＲａ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＣ１〜４アルキレンＨｅｔ、ＯＣ２〜４アルキレンＮ（Ｒａ）２、ＯＣ１〜４アルキレンＣＨ（ＯＲａ）ＣＨ２Ｎ（Ｒａ）２、ＯＣ１〜４アルキレンＨｅｔ、ＯＣ２〜４アルキレンＯＲａ、ＯＣ２〜４アルキレンＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、ＮＲａＣ１〜４アルキレンＮ（Ｒａ）２、ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒａ、ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、Ｎ（ＳＯ２Ｃ１〜４アルキル）２、ＮＲａ（ＳＯ２Ｃ１〜４アルキル）、ＳＯ２Ｎ（Ｒａ）２、ＯＳＯ２ＣＦ３、Ｃ１〜３アルキレンアリール、Ｃ１〜４アルキレンＨｅｔ、Ｃ１〜６アルキレンＯＲａ、Ｃ１〜３アルキレンＮ（Ｒａ）２、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ１〜３アルキレンアリール、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８ヘテロシクロアルキル、アリールＯＣ１〜３アルキレンＮ（Ｒａ）２、アリールＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ１〜３アルキレンＣ３〜８ヘテロシクロアルキル、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ１〜３アルキレンＨｅｔ、ＯＣ１〜４アルキレンＯＣ１〜４アルキレンＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜４アルキレンＨｅｔ、およびＮＨＣ（＝Ｏ）ハロＣ１〜６アルキルからなる群から選択される］によって表される、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１３】
Ｒ１およびＲ２は、独立に、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、およびＣＮからなる群、またはそれぞれが任意選択で置換されているメチル、エチル、プロピル、ブチル、フェニル、ヘテロアリール、ＯＲａ、Ｎ（Ｒａ）２、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａからなる群から選択され、
Ｒｂは、水素、ハロ、およびＣＮからなる群、またはそれぞれが任意選択で置換されていてもよいメチル、エチル、プロピル、ブチル、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、およびＣ（＝Ｏ）ＯＲａからなる群から選択され、
Ｒ４は、それぞれ独立に、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＦ３、およびＯＣＦ３からなる群、またはそれぞれが任意選択で置換されているメチル、エチル、プロピル、ブチル、フェニル、ヘテロアリール、ＯＲａ、Ｎ（Ｒａ）２、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、Ｈｅｔからなる群から選択され、
ｎは、０〜２であり、
Ｒ５は、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＨ２、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＦ３、およびＯＣＦ３からなる群、またはそれぞれが任意選択で置換されているメチル、エチル、プロピル、ブチル、フェニル、ヘテロアリール、ＯＲａ、Ｎ（Ｒａ）２、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、Ｈｅｔからなる群から選択される、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
式ＩＩＩ
【化２５】
2014528451.tif 000032
［式中、Ｒｂは、水素、ハロ、およびＣＮからなる群、またはそれぞれが任意選択で置換されていてもよいＣ１〜６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、およびＣ（＝Ｏ）ＯＲａからなる群から選択され、
Ｒ６は、それぞれ独立に、水素、ハロ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、およびＣＮからなる群、またはそれぞれが任意選択で置換されているＣ１〜６アルキル、アリール、ヘテロアリール、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ１〜３アルキレンＮ（Ｒａ）２、ＯＲａ、Ｎ（Ｒａ）２、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、アリールＯＲａ、Ｈｅｔ、ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｃ１〜３アルキレンＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、アリールＯＣ１〜３アルキレンＮ（Ｒａ）２、アリールＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ１〜４アルキレンＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ１〜４アルキレンＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、Ｃ１〜４アルキレンＯＣ１〜４アルキレンＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＳＯ２Ｒａ、Ｃ１〜４アルキレンＮ（Ｒａ）２、Ｃ２〜６アルケニレンＮ（Ｒａ）２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＣ１〜４アルキレンＯＲａ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＣ１〜４アルキレンＨｅｔ、ＯＣ２〜４アルキレンＮ（Ｒａ）２、ＯＣ１〜４アルキレンＣＨ（ＯＲａ）ＣＨ２Ｎ（Ｒａ）２、ＯＣ１〜４アルキレンＨｅｔ、ＯＣ２〜４アルキレンＯＲａ、ＯＣ２〜４アルキレンＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、ＮＲａＣ１〜４アルキレンＮ（Ｒａ）２、ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒａ、ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、Ｎ（ＳＯ２Ｃ１〜４アルキル）２、ＮＲａ（ＳＯ２Ｃ１〜４アルキル）、ＳＯ２Ｎ（Ｒａ）２、ＯＳＯ２ＣＦ３、Ｃ１〜３アルキレンアリール、Ｃ１〜４アルキレンＨｅｔ、Ｃ１〜６アルキレンＯＲａ、Ｃ１〜３アルキレンＮ（Ｒａ）２、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ１〜３アルキレンアリール、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８ヘテロシクロアルキル、アリールＯＣ１〜３アルキレンＮ（Ｒａ）２、アリールＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ１〜３アルキレンＣ３〜８ヘテロシクロアルキル、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ１〜３アルキレンＨｅｔ、ＯＣ１〜４アルキレンＯＣ１〜４アルキレンＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜４アルキレンＨｅｔ、およびＮＨＣ（＝Ｏ）ハロＣ１〜６アルキルからなる群から選択されるか、
あるいは二つのＲ６基は、一緒になって、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群から選択される少なくとも一つのヘテロ原子を任意選択で含む、５もしくは６員環の３もしくは４員アルキレンまたはアルケニレン鎖成分を形成し、
ｎは、０〜３であり、
Ｒ７は、水素、ハロ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、およびＣＮからなる群、またはそれぞれが任意選択で置換されているＣ１〜６アルキル、アリール、ヘテロアリール、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ１〜３アルキレンＮ（Ｒａ）２、ＯＲａ、Ｎ（Ｒａ）２、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、アリールＯＲａ、Ｈｅｔ、ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｃ１〜３アルキレンＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、アリールＯＣ１〜３アルキレンＮ（Ｒａ）２、アリールＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ１〜４アルキレンＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ１〜４アルキレンＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、Ｃ１〜４アルキレンＯＣ１〜４アルキレンＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＳＯ２Ｒａ、Ｃ１〜４アルキレンＮ（Ｒａ）２、Ｃ２〜６アルケニレンＮ（Ｒａ）２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＣ１〜４アルキレンＯＲａ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＣ１〜４アルキレンＨｅｔ、ＯＣ２〜４アルキレンＮ（Ｒａ）２、ＯＣ１〜４アルキレンＣＨ（ＯＲａ）ＣＨ２Ｎ（Ｒａ）２、ＯＣ１〜４アルキレンＨｅｔ、ＯＣ２〜４アルキレンＯＲａ、ＯＣ２〜４アルキレンＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、ＮＲａＣ１〜４アルキレンＮ（Ｒａ）２、ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒａ、ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、Ｎ（ＳＯ２Ｃ１〜４アルキル）２、ＮＲａ（ＳＯ２Ｃ１〜４アルキル）、ＳＯ２Ｎ（Ｒａ）２、ＯＳＯ２ＣＦ３、Ｃ１〜３アルキレンアリール、Ｃ１〜４アルキレンＨｅｔ、Ｃ１〜６アルキレンＯＲａ、Ｃ１〜３アルキレンＮ（Ｒａ）２、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ１〜３アルキレンアリール、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８ヘテロシクロアルキル、アリールＯＣ１〜３アルキレンＮ（Ｒａ）２、アリールＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ１〜３アルキレンＣ３〜８ヘテロシクロアルキル、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ１〜３アルキレンＨｅｔ、ＯＣ１〜４アルキレンＯＣ１〜４アルキレンＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜４アルキレンＨｅｔ、およびＮＨＣ（＝Ｏ）ハロＣ１〜６アルキルからなる群から選択される］を有する、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１５】
Ｒ１およびＲ２は、独立に、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、およびＣＮからなる群、またはそれぞれが任意選択で置換されているメチル、エチル、プロピル、ブチル、フェニル、ヘテロアリール、ＯＲａ、Ｎ（Ｒａ）２、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａからなる群から選択され、
Ｒｂは、水素、ハロ、およびＣＮからなる群、またはそれぞれが任意選択で置換されていてもよいメチル、エチル、プロピル、ブチル、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、およびＣ（＝Ｏ）ＯＲａからなる群から選択され、
Ｒ６は、それぞれ独立に、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＯ２、ＯＭｅ、ＣＮ、ＣＦ３、およびＯＣＦ３からなる群、またはそれぞれが任意選択で置換されているメチル、エチル、プロピル、ブチル、フェニル、ヘテロアリール、ＯＲａ、Ｎ（Ｒａ）２、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、Ｈｅｔからなる群から選択され、
ｎは、０〜２であり、
Ｒ７は、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＦ３、ＮＨ２、およびＯＣＦ３からなる群、またはそれぞれが任意選択で置換されているメチル、エチル、プロピル、ブチル、フェニル、ヘテロアリール、ＯＲａ、Ｎ（Ｒａ）２、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、Ｈｅｔからなる群から選択される、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
前記式Ｉの化合物が、
【化２６−１】
2014528451.tif 000033
【化２６−２】
2014528451.tif 000034
からなる群から選択される請求項１に記載の化合物、および薬学的に許容されるその塩。
【請求項１７】
キノキサリニルとプリニル基の間に位置する連結基中に含まれるキラル中心を含み、前記キラル中心がＳエナンチオマーである、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
必要とする被験体において状態を予防または処置する方法であって、前記状態が、炎症性状態またはがんであり、前記被験体に治療有効量の請求項１に記載の化合物を投与するステップを含む、方法。
【請求項１９】
前記状態が、炎症性状態であり、前記炎症性状態が、関節炎疾患、眼科障害、自己免疫疾患、移植拒絶障害、および炎症性腸疾患からなる群から選択される、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記状態が、炎症性状態であり、前記炎症性状態が、関節リウマチ、乾癬性関節炎、単関節炎、変形性関節炎、痛風性関節炎、脊椎炎、ベーチェット病、敗血症、敗血性ショック、内毒素性ショック、グラム陰性菌敗血症、グラム陽性菌敗血症、および毒素性ショック症候群、敗血症、外傷、または出血に続発する多臓器傷害症候群、アレルギー性結膜炎、春季カタル、ブドウ膜炎、甲状腺関連眼病、好酸球性肉芽腫、ぜんそく、慢性気管支炎、アレルギー性鼻炎、急性呼吸困難症候群（ＡＲＤＳ）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、珪肺、肺サルコイドーシス、胸膜炎、肺胞炎、脈管炎、肺気腫、肺炎、気管支拡張症、肺酸素中毒、心筋、脳または四肢の再かん流傷害、嚢胞性線維症、ケロイド形成、瘢痕組織形成、アテローム性動脈硬化、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、自己免疫甲状腺炎、多発性硬化症、糖尿病、レイノー症候群、移植片対宿主疾患（ＧＶＨＤ）、同種移植片拒絶、慢性糸球体腎炎、慢性炎症性腸疾患（ＣＩＢＤ）、クローン病、潰瘍性大腸炎、壊死性腸炎、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、乾癬、または蕁麻疹、感染による熱病、筋肉痛、髄膜炎、脳炎、軽度の外傷による脳または脊髄傷害、シェーグレン症候群、白血球漏出を伴う疾患、アルコール性肝炎、細菌性肺炎、抗原−抗体複合体媒介疾患、血液量減少性ショック、Ｉ型糖尿病、急性および遅発性過敏症、白血球悪液質および転移に起因する疾患状態、熱傷、顆粒球輸血関連症候群、およびサイトカイン誘導中毒からなる群から選択される、請求項１８に記載の方法。
【請求項２１】
前記状態が、がんであり、前記がんが、血液悪性腫瘍または固形腫瘍である、請求項１８に記載の方法。
【請求項２２】
前記がんが、血液悪性腫瘍であり、前記血液悪性腫瘍が、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、多発性骨髄腫（ＭＭ）、および非ホジキン性リンパ腫（ＮＨＬ）からなる群から選択される、請求項２１に記載の方法。ある種の実施形態では、非ホジキン性リンパ腫は、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＬＤＢＣＬ）、外套細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、ワルデンシュトロームマクログロブリン血症（ＷＭ）、およびリンパ形質細胞性リンパ腫からなる群から選択される。
【請求項２３】
前記がんが、固形腫瘍であり、前記固形腫瘍が、粘液様および円形細胞癌、ヒト軟組織肉腫、がん転移、扁平上皮癌、食道扁平上皮癌、口腔癌、副腎皮質がん、ＡＣＴＨ生成腫瘍、非小細胞肺がん、乳がん、消化管がん、膵臓がん、肝臓がん、泌尿器がん、女性生殖管悪性腫瘍、男性生殖管悪性腫瘍、腎臓がん、脳がん、骨がん、皮膚がん、甲状腺がん、網膜芽腫、神経芽細胞腫、腹膜滲出液、悪性胸膜滲出液、中皮腫、ウィルムス腫瘍、胆嚢がん、栄養膜新生物、血管周囲細胞腫、カポジ肉腫、および神経内分泌がんからなる群から選択される、請求項２１に記載の方法。
【請求項２４】
前記化合物が、請求項３に記載の化合物である、請求項１８に記載の方法。
【請求項２５】
前記化合物が、請求項１６に記載の式から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項２６】
前記化合物が、キノキサリニルとプリニル基の間に位置する連結基中に含まれるキラル中心を含み、前記キラル中心がＳエナンチオマーである、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
請求項１、３、１２、１４、１６または１７に記載の化合物と、少なくとも一つの薬学的に許容される添加剤とを含む、医薬組成物。
【請求項２８】
前記化合物が、キノキサリン部分とプリン部分の間の非環式連結基中にキラル中心を含む、請求項２７に記載の医薬組成物。
【請求項２９】
Ｓエナンチオマーが、少なくとも約９：１の比でＲエナンチオマーより圧倒的に多く存在する、請求項２８に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願）
本願は、２０１１年１０月４日に出願された米国仮特許出願第６１／５４３，１７６号の優先権を主張する。この文献の内容は、参考として本明細書に援用される。
【０００２】
（技術分野）
本発明は、治療学および医薬品化学の分野におけるものである。詳細には、本発明は、ある種のキノキサリン化合物を投与するステップを含む、がんおよび炎症性疾患に対する処置の方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
（背景技術）
３’−リン酸化ホスホイノシチドを介する細胞シグナル伝達は、多様な細胞プロセス、例えば、悪性転換、成長因子シグナル伝達、炎症、および免疫に関与している。こうしたリン酸化シグナル伝達産物を生成する役割を有する酵素、ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（ＰＩ３−キナーゼ；ＰＩ３Ｋ）は、最初は、ウイルス性オンコプロテイン、ならびにイノシトール環の３’−ヒドロキシルでホスファチジルイノシトール（ＰＩ）およびそのリン酸化誘導体をリン酸化する成長因子受容体チロシンキナーゼと会合する活性体として同定された。
【０００４】
ＰＩ３−キナーゼを最初に精製して分子クローニングすることによって、ＰＩ３−キナーゼは、ｐ８５およびｐ１１０サブユニットからなるヘテロ二量体であることが解明された。四つの異なるクラスＩ  ＰＩ３Ｋが同定され、ＰＩ３Ｋα、β、γ、およびδと命名され、それぞれが、異なる１個の１１０ｋＤａ触媒サブユニットおよび１個の調節サブユニットからなる。より詳細には、触媒サブユニットのうちの三つ、すなわち、ｐ１１０α、ｐ１１０βおよびｐ１１０δのそれぞれは、同じ調節サブユニットｐ８５と相互作用する、ｐ１１０γは、異なる調節サブユニットｐ１０１と相互作用する。ヒトの細胞および組織におけるこれらのＰＩ３Ｋのそれぞれの発現パターンもやはり異なる。
【０００５】
ＰＩ３−キナーゼのｐ１１０δアイソフォームの同定は、非特許文献１に記載されている。ヒトｐ１１０δアイソフォームは、組織限定様式で発現されることが観察された。このアイソフォームは、リンパ球およびリンパ組織において高レベルで発現されるので、このことは、タンパク質が、免疫系でＰＩ３−キナーゼ媒介シグナル伝達において役割を果たし得ることを示唆している。
【０００６】
ＰＩ３−キナーゼの活性化は、細胞成長、分化およびアポトーシスを含めて、さまざまな細胞応答と関連すると考えられる。
【０００７】
非選択性ホスホイノシチド３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤、ＬＹ２９４００２およびワートマニンは、照射内皮細胞において腫瘍血管系の破壊を促進することが示された（非特許文献２）。ＬＹ２９４００２およびワートマニンは、クラスＩ  ＰＩ３Ｋの四つのメンバーを識別しない。例えば、種々のクラスＩ  ＰＩ３Ｋのそれぞれに対するワートマニンのＩＣ５０値は、１〜１０ｎＭの範囲である。同様に、これらのＰＩ３Ｋのそれぞれに対するＬＹ２９４００２のＩＣ５０値は、約１μＭである（非特許文献３）。これらの阻害剤は、クラスＩ  ＰＩ３Ｋに関して非選択的であるのみならず、ＤＮＡ依存性タンパク質キナーゼ、ＦＲＡＰ−ｍＴＯＲ、平滑筋ミオシン軽鎖キナーゼ、およびカゼインキナーゼ２の強力な阻害剤でもある（非特許文献４、非特許文献５、非特許文献６）。
【０００８】
ｐｌｌ０α、ｐ１１０β、ｐ１１０γ、およびｐ１１０δは、多様な細胞型によって異なって発現されるので、ＬＹ２９４００２やワートマニンなどの非選択的ＰＩ３Ｋ阻害剤を投与することによって、処置の標的でない可能性のある細胞型にほとんど確実に影響も与える。したがって、かかる非選択的阻害剤の有効治療用量は、非選択的生物学的効果を示すと予想することができる。その理由は、特にかかる非選択的阻害剤が、限定されないが、化学療法、放射線療法、光線力学的療法、高周波アブレーション、および／または抗脈管形成療法を含めて、細胞傷害性療法と組み合わせた場合に、非標的細胞型が影響を受ける可能性が高いからである。
【０００９】
炎症性状態、自己免疫状態および血管形成に関連する適応症を処置および予防する、より安全かつより有効な方法に対する必要性が依然として存在する。ＰＩ３Ｋのある種のアイソフォームを阻害する化合物は、かかる障害を処置することが示されている。したがって、好ましくは、最小のオフターゲット効果でこうした障害を処置するのに適しているアイソフォーム選択性パターンを備えた、ＰＩ３Ｋ阻害剤として作用する新規化合物に対する必要性が依然として存在する。本発明は、以下でさらに説明されるように、かかる化合物を提供する。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００１０】
【非特許文献１】Ｃｈａｎｔｒｙら、Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ（１９９７年）２７２巻：１９２３６〜１９２４１頁
【非特許文献２】Ｅｄｗａｒｄｓら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ（２００２年）６２巻：４６７１〜４６７７頁
【非特許文献３】Ｆｒｕｍａｎら、Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｂｉｏｃｈｅｍ（１９９８年）６７巻：４８１〜５０７頁
【非特許文献４】Ｈａｒｔｌｅｙら、Ｃｅｌｌ（１９９５年）８２巻：８４９頁
【非特許文献５】Ｄａｖｉｅｓら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．（２０００年）３５１巻：９５頁
【非特許文献６】Ｂｒｕｎｎら、ＥＭＢＯＪ．（１９９６年）１５巻：５２５６頁
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１１】
（要旨）
本発明は、新規キノキサリン含有化合物、および前記化合物を用いてがんおよび炎症性疾患を処置するための方法を提供する。一態様では、本発明は、式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩
【化１】
2014528451.tif 000003
［式中、Ａは、少なくとも二つの窒素原子を含む単環式または二環式環系であり、この系の少なくとも一つの環は、芳香族であり、
Ａは、任意選択で、１〜３個の置換基で置換されており、
Ｘは、Ｃ（Ｒｂ）２、ＣＨ２ＣＨＲｂ、およびＣＨ＝Ｃ（Ｒｂ）からなる群から選択され、
Ｙは、無（ｎｕｌｌ）、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｄ、Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）、ＯＣ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、およびＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｓからなる群から選択され、
Ｒ１およびＲ２は、独立に、水素、ハロ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、およびＣＮからなる群、またはそれぞれが任意選択で置換されているＣ１〜６アルキル、アリール、ヘテロアリール、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ１〜３アルキレンＮ（Ｒａ）２、ＯＲａ、Ｎ（Ｒａ）２、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、アリールＯＲａ、Ｈｅｔ、ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｃ１〜３アルキレンＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、アリールＯＣ１〜３アルキレンＮ（Ｒａ）２、アリールＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ１〜４アルキレンＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ１〜４アルキレンＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、Ｃ１〜４アルキレンＯＣ１〜４アルキレンＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＳＯ２Ｒａ、Ｃ１〜４アルキレンＮ（Ｒａ）２、Ｃ２〜６アルケニレンＮ（Ｒａ）２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＣ１〜４アルキレンＯＲａ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＣ１〜４アルキレンＨｅｔ、ＯＣ２〜４アルキレンＮ（Ｒａ）２、ＯＣ１〜４アルキレンＣＨ（ＯＲａ）ＣＨ２Ｎ（Ｒａ）２、ＯＣ１〜４アルキレンＨｅｔ、ＯＣ２〜４アルキレンＯＲａ、ＯＣ２〜４アルキレンＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、ＮＲａＣ１〜４アルキレンＮ（Ｒａ）２、ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒａ、ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、Ｎ（ＳＯ２Ｃ１〜４アルキル）２、ＮＲａ（ＳＯ２Ｃ１〜４アルキル）、ＳＯ２Ｎ（Ｒａ）２、ＯＳＯ２ＣＦ３、Ｃ１〜３アルキレンアリール、Ｃ１〜４アルキレンＨｅｔ、Ｃ１〜６アルキレンＯＲａ、Ｃ１〜３アルキレンＮ（Ｒａ）２、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ１〜３アルキレンアリール、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８ヘテロシクロアルキル、アリールＯＣ１〜３アルキレンＮ（Ｒａ）２、アリールＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ１〜３アルキレンＣ３〜８ヘテロシクロアルキル、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ１〜３アルキレンＨｅｔ、ＯＣ１〜４アルキレンＯＣ１〜４アルキレンＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜４アルキレンＨｅｔ、およびＮＨＣ（＝Ｏ）ハロＣ１〜６アルキルからなる群から選択されるか、
あるいはＲ１およびＲ２は、一緒になって、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群から選択される少なくとも一つのヘテロ原子を任意選択で含む、５もしくは６員環の３もしくは４員アルキレンまたはアルケニレン鎖成分を形成し、
Ｒ３は、水素であるか、またはそれぞれが任意選択で１〜３個の置換基で置換されているＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８ヘテロシクロアルキル、Ｃ１〜４アルキレンシクロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜３アルキレンアリール、アリールＣ１〜３アルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒａ）２、ＳＯ２Ｒａ、ＳＯ２Ｎ（Ｒａ）２、Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｓ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＣ１〜４アルキレンＯＲａ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＣ１〜４アルキレンＨｅｔ、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜４アルキレンアリール、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜４アルキレンヘテロアリール、およびＣ１〜４アルキレンアリールからなる群から選択されるメンバーであり、
Ｒａは、それぞれ独立に、水素から選択されるか、またはそれぞれが任意選択で置換されているＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８ヘテロシクロアルキル、Ｃ１〜３アルキレンＮ（Ｒｃ）２、アリール、アリールＣ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルキレンアリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１〜３アルキル、およびＣ１〜３アルキレンヘテロアリールからなる群から選択されるか、
あるいは同じ原子上もしくは隣接原子上の二つのＲａ基は、一緒になって、少なくとも一つのヘテロ原子を任意選択で含む５もしくは６員環を形成し、
Ｒｂは、それぞれ独立に、水素、ハロおよびＣＮからなる群、またはそれぞれが任意選択で置換されているＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、ヘテロＣ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルキレンヘテロＣ１〜３アルキル、アリールヘテロＣ１〜３アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールＣ１〜３アルキル、ヘテロアリールＣ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルキレンアリール、およびＣ１〜３アルキレンヘテロアリールからなる群から選択されるか、あるいはＲｂおよびＲｄは、一緒になって、５〜７員の任意選択で置換されている環を形成することができ、
Ｒｃは、それぞれ独立に、水素から選択されるか、またはそれぞれが任意選択で置換されているＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｒｄは、ＨもしくはＣ１〜１０アシルであるか、またはＲｄおよびＲｂは、ＸがＲｂを含む場合、一緒になって５〜７員の任意選択で置換されている環を形成することができ、
各Ｈｅｔは、５もしくは６員の複素環式環であり、前記複素環式環は、飽和、部分不飽和または芳香族であり、前記複素環式環は、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群から選択される少なくとも一つのヘテロ原子を含み、Ｈｅｔは、任意選択で、１〜３個の置換基で置換されている。］を提供する。
【００１２】
特定の実施形態では、プリニル環とキノキサリン環の間の非環式リンカーは、キラル中心を含む。一部の実施形態では、キラル中心は、Ｓエナンチオマーである。
【００１３】
別の態様では、本発明は、必要とする被験体において状態を予防または処置するための方法であって、前記状態が、炎症性状態またはがんであり、被験体に治療有効量の本明細書に記載の化合物を投与するステップを含む、方法を提供する。
【００１４】
さらなる別の態様では、本発明は、本明細書に記載の任意の化合物と、少なくとも一つの薬学的に許容される添加剤とを含む医薬組成物を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
（発明を実施する形態）
本発明は、新規キノキサリン含有化合物、および前記化合物を用いてがんおよび炎症性疾患を処置するための方法を提供する。選択的ＰＩ３Ｋ阻害剤が用いられる本発明の一部の方法では、細胞系アッセイにおいて、化合物が、少なくとも一つの特定のＰＩ３Ｋアイソフォームの阻害性に関して、一つまたは複数の他のＩ型ＰＩ３Ｋアイソフォームと比較して少なくとも１０倍選択的であることが好ましい。一部の実施形態では、細胞系アッセイにおいて、化合物が、少なくとも一つの特定のアイソフォームであるＰＩ３Ｋアイソフォームに対して、一つまたは複数の他のＩ型ＰＩ３Ｋアイソフォームと比較して少なくとも２０倍選択的である。他の実施形態では、細胞系アッセイにおいて、化合物が、少なくとも一つのＰＩ３Ｋアイソフォームの阻害性に関して、一つまたは複数の他のＩ型ＰＩ３Ｋアイソフォームと比較して少なくとも５０倍選択的である。特定の実施形態では、本発明は、ＰＩ３ＫαおよびＰＩ３Ｋβの少なくとも一方と比較してＰＩ３Ｋδに対して選択的である化合物を提供する。他の実施形態では、本発明は、ＰＩ３ＫαおよびＰＩ３Ｋβの少なくとも一方と比較してＰＩ３Ｋδおよびγの選択的阻害剤である化合物を提供する。
【００１６】
一態様では、本発明は、式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩
【化２】
2014528451.tif 000004
［式中、Ａは、少なくとも二つの窒素原子を含む単環式または二環式環系であり、この系の少なくとも一つの環は、芳香族であり、
Ａは、任意選択で、１〜３個の置換基で置換されており、
Ｘは、Ｃ（Ｒｂ）２、ＣＨ２ＣＨＲｂ、およびＣＨ＝Ｃ（Ｒｂ）からなる群から選択され、
Ｙは、無（ｎｕｌｌ）、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｄ、Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）、ＯＣ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、およびＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｓからなる群から選択され、
Ｒ１およびＲ２は、独立に、水素、ハロ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、およびＣＮからなる群、またはそれぞれが任意選択で置換されているＣ１〜６アルキル、アリール、ヘテロアリール、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ１〜３アルキレンＮ（Ｒａ）２、ＯＲａ、Ｎ（Ｒａ）２、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、アリールＯＲａ、Ｈｅｔ、ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｃ１〜３アルキレンＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、アリールＯＣ１〜３アルキレンＮ（Ｒａ）２、アリールＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ１〜４アルキレンＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ１〜４アルキレンＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、Ｃ１〜４アルキレンＯＣ１〜４アルキレンＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＳＯ２Ｒａ、Ｃ１〜４アルキレンＮ（Ｒａ）２、Ｃ２〜６アルケニレンＮ（Ｒａ）２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＣ１〜４アルキレンＯＲａ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＣ１〜４アルキレンＨｅｔ、ＯＣ２〜４アルキレンＮ（Ｒａ）２、ＯＣ１〜４アルキレンＣＨ（ＯＲａ）ＣＨ２Ｎ（Ｒａ）２、ＯＣ１〜４アルキレンＨｅｔ、ＯＣ２〜４アルキレンＯＲａ、ＯＣ２〜４アルキレンＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、ＮＲａＣ１〜４アルキレンＮ（Ｒａ）２、ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒａ、ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、Ｎ（ＳＯ２Ｃ１〜４アルキル）２、ＮＲａ（ＳＯ２Ｃ１〜４アルキル）、ＳＯ２Ｎ（Ｒａ）２、ＯＳＯ２ＣＦ３、Ｃ１〜３アルキレンアリール、Ｃ１〜４アルキレンＨｅｔ、Ｃ１〜６アルキレンＯＲａ、Ｃ１〜３アルキレンＮ（Ｒａ）２、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ１〜３アルキレンアリール、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８ヘテロシクロアルキル、アリールＯＣ１〜３アルキレンＮ（Ｒａ）２、アリールＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ１〜３アルキレンＣ３〜８ヘテロシクロアルキル、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ１〜３アルキレンＨｅｔ、ＯＣ１〜４アルキレンＯＣ１〜４アルキレンＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜４アルキレンＨｅｔ、およびＮＨＣ（＝Ｏ）ハロＣ１〜６アルキルからなる群から選択されるか、
あるいはＲ１およびＲ２は、一緒になって、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群から選択される少なくとも一つのヘテロ原子を任意選択で含む、５もしくは６員環の３もしくは４員アルキレンまたはアルケニレン鎖成分を形成し、
Ｒ３は、水素であるか、またはそれぞれが任意選択で１〜３個の置換基で置換されているＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８ヘテロシクロアルキル、Ｃ１〜４アルキレンシクロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜３アルキレンアリール、アリールＣ１〜３アルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒａ）２、ＳＯ２Ｒａ、ＳＯ２Ｎ（Ｒａ）２、Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｓ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＣ１〜４アルキレンＯＲａ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＣ１〜４アルキレンＨｅｔ、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜４アルキレンアリール、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜４アルキレンヘテロアリール、およびＣ１〜４アルキレンアリールからなる群から選択されるメンバーであり、
Ｒａは、それぞれ独立に、水素から選択されるか、またはそれぞれが任意選択で置換されているＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８ヘテロシクロアルキル、Ｃ１〜３アルキレンＮ（Ｒｃ）２、アリール、アリールＣ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルキレンアリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１〜３アルキル、およびＣ１〜３アルキレンヘテロアリールからなる群から選択されるか、
あるいは同じ原子上もしくは隣接原子上の二つのＲａ基は、一緒になって、少なくとも一つのヘテロ原子を任意選択で含む５もしくは６員環を形成し、
Ｒｂは、それぞれ独立に、水素、ハロおよびＣＮからなる群、またはそれぞれが任意選択で置換されているＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、ヘテロＣ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルキレンヘテロＣ１〜３アルキル、アリールヘテロＣ１〜３アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールＣ１〜３アルキル、ヘテロアリールＣ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルキレンアリール、およびＣ１〜３アルキレンヘテロアリールからなる群から選択されるか、あるいはＲｂおよびＲｄは、一緒になって、５〜７員の任意選択で置換されている環を形成することができ、
Ｒｃは、それぞれ独立に、水素から選択されるか、またはそれぞれが任意選択で置換されているＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｒｄは、ＨもしくはＣ１〜１０アシルであるか、またはＲｄおよびＲｂは、ＸがＲｂを含む場合、一緒になって５〜７員の任意選択で置換されている環を形成することができ、
各Ｈｅｔは、５もしくは６員の複素環式環であり、前記複素環式環は、飽和、部分不飽和または芳香族であり、前記複素環式環は、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群から選択される少なくとも一つのヘテロ原子を含み、Ｈｅｔは、任意選択で、１〜３個の置換基で置換されている。］を提供する。
【００１７】
一部の実施形態では、キノキサリン基は、５位において置換基で置換されている。一部の実施形態では、キノキサリン基は、６位において置換基で置換されている。一部の実施形態では、キノキサリン基は、７位において置換基で置換されている。一部の実施形態では、キノキサリン基は、８位において置換基で置換されている。キノキサリン基の列挙された位置は、以下の
【化３】
2014528451.tif 000005
に示される。
【００１８】
「任意選択で置換されている」とは、本明細書で使用される場合、記載されている特定の基（単数または複数）が、非水素置換基を有していなくてもよく（すなわち、それは非置換であってもよい）、該基（単数または複数）が、一つまたは複数の非水素置換基を有していてもよいことを示す。別段の指示のない限り、存在できるかかる置換基の全数は、記載されている基の非置換形態上に存在するＨ原子の数に等しい。通常、一つの基は、最大３（０〜３）個の置換基を含む。
【００１９】
一部の実施形態では、化合物Ｉは、式Ｉの−Ｘ−Ｙ−として表される、二つの環系の間のリンカー中にキラル中心を含む。かかる実施形態では、化合物は、光学活性であることが好ましい場合もあり、このことは、その化合物が、二つのエナンチオマーのうちの一つから主としてなることを意味している。一部の実施形態では、化合物は、光学活性形態で使用され、それは、そのキラル中心にＳエナンチオマーを主として含む。かかる化合物は、光学活性形態で合成することができるか、または、それらは、ラセミ形態（等量のＲおよびＳ異性体を含む）で調製することもでき、次いで異性体は、分離することができる。
【００２０】
式（Ｉ）の化合物がこのリンカー中にキラル中心を含む場合、式（Ｉ）の化合物からエナンチオマー性Ｒ異性体を実質的に排除することが好ましい場合もあるが、本発明の化合物および方法は、ＲおよびＳ異性体の混合物を用いて実施することもできる。ある種の実施形態では、化合物は、好ましくは、Ｓ異性体が混合物の主要な成分である非ラセミ混合物として使用される。通常、かかる混合物は、約１０％以下のＲ異性体を含み、このことは、Ｓ異性体とＲ異性体の比が少なくとも約９：１であることを意味し、好ましくは、５％未満のＲ異性体を含み、このことは、ＳエナンチオマーとＲエナンチオマーの比が少なくとも約１９：１であることを意味する。一部の実施形態では、使用される化合物は、２％未満のＲエナンチオマーを有し、このことは、鏡像体過剰率が少なくとも約９６％であることを意味する。一部の実施形態では、化合物は、鏡像体過剰率が少なくとも９８％である。一部の実施形態では、化合物は、鏡像体過剰率が少なくとも９９％である。
【００２１】
一部の実施形態では、本発明の組成物および方法は、化合物Ｉが二つの環系の間のリンカー中にキラル中心を含む場合、化合物Ｉ（式Ｉの化合物）の光学活性形態を利用するが、このことは、それぞれの場合、化合物が光学活性であり、Ｓエナンチオマーを主として含むことを意味する。但し、化合物は、微量成分として化合物ＩのＲエナンチオマーを含んでもよい。明確にするために、式Ｉの化合物の投薬量または化合物Ｉの投薬量が本明細書で記載される場合、投薬量は、存在している各エナンチオマーを含めて式Ｉの化合物の重量を指す。したがって、化合物Ｉの１００ｍｇの投薬量とは、本明細書で使用される場合、例えば、具体的にＳエナンチオマーの重量ではなく、エナンチオマーの混合物の重量を指す。それは、例えば、約９０ｍｇのＳエナンチオマーを含むと思われるＳエナンチオマーとＲエナンチオマーの９：１混合物１００ｍｇを指し得るか、または約９５ｍｇのＳエナンチオマーを含むと思われるＳエナンチオマーとＲエナンチオマーの１９：１混合物１００ｍｇを指し得る。
【００２２】
本発明はまた、炭素原子に結合した１〜ｎ個の水素が重水素で置き換えられた式Ｉの化合物を含んでおり、ｎは、分子中の水素の数である。かかる化合物は、代謝作用に対する抵抗性の増加を示し、したがって、哺乳動物に投与された場合、式Ｉの任意の化合物の半減期を増加するのに有用である。例えば、Ｆｏｓｔｅｒ、「Ｄｅｕｔｅｒｉｕｍ  Ｉｓｏｔｏｐｅ  Ｅｆｆｅｃｔｓ  ｉｎ  Ｓｔｕｄｉｅｓ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ」、Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．５巻（１２号）：５２４〜５２７頁（１９８４年）を参照されたい。かかる化合物は、例えば、一つまたは複数の水素が重水素で置き換えられている出発材料を用いることによって、当技術分野で周知の手段によって合成される。
【００２３】
一部の実施形態では、Ｘは、Ｃ（Ｒｂ）２またはＣＨ２ＣＨＲｂであり、式中、Ｘはキラル中心を有する。一部の実施形態では、キラル中心はＳエナンチオマーである。一部の実施形態では、Ｘは、Ｃ（Ｒｂ）２であるか、またはＸは、ＣＨＲｂである。具体的な実施形態では、Ｘは、それぞれが任意選択で置換されているＣＨ２、ＣＨ（ＣＨ２）０〜２ＣＨ３、ＣＨＣＨ（ＣＨ３）２、Ｃ（ＣＨ３）２、およびＣＨＣＨ（（ＣＨ２）０〜１ＣＨ３）２からなる群から選択される。他の具体的な実施形態では、Ｘは、ＣＨ２、ＣＨＣＨ３、およびＣＨＣＨ２ＣＨ３からなる群から選択される。
【００２４】
一部の実施形態では、Ａは、以下の
【化４】
2014528451.tif 000006
からなる群から選択され、これらは各々任意選択で置換されており、そして、Ａは、これらの構造の安定な互変異性体を含む。これらの構造では、Ａは、置換に利用可能であるＡの任意の位置で式Ｉ中のＹと接続することができる。具体的な実施形態では、Ａは、プリニル環である。特定の実施形態では、ＸまたはＹは、プリニル環の６または９位でプリニル環に接続する。特定の実施形態では、ＸまたはＹは、プリニル環の６位でプリニル環に接続する。特定の実施形態では、ＸまたはＹは、プリニル環の９位でプリニル環に接続する。プリン環構造および番号付けは、以下の
【化５】
2014528451.tif 000007
に示される。
【００２５】
一部の実施形態では、Ａは、水素、ハロ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、およびＣＮからなる群、またはそれぞれが任意選択で置換されているＣ１〜６アルキル、アリール、ヘテロアリール、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ１〜３アルキレンＮ（Ｒａ）２、ＯＲａ、Ｎ（Ｒａ）２、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、アリールＯＲａ、Ｈｅｔ、ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｃ１〜３アルキレンＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、アリールＯＣ１〜３アルキレンＮ（Ｒａ）２、アリールＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ１〜４アルキレンＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ１〜４アルキレンＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、Ｃ１〜４アルキレンＯＣ１〜４アルキレンＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＳＯ２Ｒａ、Ｃ１〜４アルキレンＮ（Ｒａ）２、Ｃ２〜６アルケニレンＮ（Ｒａ）２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＣ１〜４アルキレンＯＲａ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＣ１〜４アルキレンＨｅｔ、ＯＣ２〜４アルキレンＮ（Ｒａ）２、ＯＣ１〜４アルキレンＣＨ（ＯＲａ）ＣＨ２Ｎ（Ｒａ）２、ＯＣ１〜４アルキレンＨｅｔ、ＯＣ２〜４アルキレンＯＲａ、ＯＣ２〜４アルキレンＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、ＮＲａＣ１〜４アルキレンＮ（Ｒａ）２、ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒａ、ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、Ｎ（ＳＯ２Ｃ１〜４アルキル）２、ＮＲａ（ＳＯ２Ｃ１〜４アルキル）、ＳＯ２Ｎ（Ｒａ）２、ＯＳＯ２ＣＦ３、Ｃ１〜３アルキレンアリール、Ｃ１〜４アルキレンＨｅｔ、Ｃ１〜６アルキレンＯＲａ、Ｃ１〜３アルキレンＮ（Ｒａ）２、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ１〜３アルキレンアリール、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８ヘテロシクロアルキル、アリールＯＣ１〜３アルキレンＮ（Ｒａ）２、アリールＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ１〜３アルキレンＣ３〜８ヘテロシクロアルキル、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ１〜３アルキレンＨｅｔ、ＯＣ１〜４アルキレンＯＣ１〜４アルキレンＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜４アルキレンＨｅｔ、およびＮＨＣ（＝Ｏ）ハロＣ１〜６アルキルからなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で、任意選択で置換されている。具体的な実施形態では、Ａは、Ｎ（Ｒａ）２、ハロ、ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキルＣ（＝Ｏ）Ｒａ、およびＣ（＝Ｏ）ＯＲａからなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で、任意選択で置換されている。他の実施形態では、Ａは、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＣＮ、ＣＦ３、およびＯＣＦ３からなる群、またはそれぞれが任意選択で置換されているメチル、エチル、プロピル、ブチル、フェニル、ヘテロアリール、ＯＲａ、Ｎ（Ｒａ）２、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、Ｈｅｔからなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で、任意選択で置換されている。より具体的な実施形態では、プリニル環は、任意選択で、２または６位で置換されている。より具体的な実施形態では、プリニル環は、任意選択で、２位で置換されている。代替の実施形態では、プリニル環は、任意選択で、６位で置換されている。代替の実施形態では、プリニル環は、任意選択で、８位で置換されている。
【００２６】
γ能（ｇａｍｍａ  ｐｏｔｅｎｃｙ）が所望される一部の実施形態では、キノキサリン化合物の基Ａは、アミノ置換プリニル環を含む。アミノプリニル環に関連したγ能増加の例として、化合物Ｑ１７およびＱ１５が挙げられる。アミノ置換基を含まない類似体Ｑ１６およびＱ１４とそれぞれ比較して、プリン環上で置換されたアミノを有する化合物は、γ能の増加がそれぞれ、３０倍および８倍である。
【００２７】
具体的な実施形態では、Ａは、任意選択で、ＮＨ２で置換されている。より具体的な実施形態では、Ａは、ＮＨ２で置換されたプリニル環である。さらなる具体的な実施形態では、Ａは、プリニル環の２位で、ＮＨ２で置換されたプリニル環である。他の実施形態では、Ａは、プリニル環の６位で、ＮＨ２で置換されたプリニル環である。
【００２８】
一部の実施形態におけるＲ３は、任意選択で置換されているＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８ヘテロシクロアルキル、Ｃ１〜４アルキレンシクロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜３アルキレンアリール、アリールＣ１〜３アルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、アリール、またはヘテロアリールであってよい。ある種の実施形態では、Ｒ３は、任意選択で置換されているアリールであり、具体的な実施形態では、Ｒ３は、置換されたまたは置換されていないフェニルである。適切に置換されたフェニルとして、式Ｉ中のＮに連結したＲ３の位置に対してオルト位の少なくとも一つの置換基を有するか、または式Ｉ中のＮに連結したＲ３の位置に対してメタ位の少なくとも一つの置換基を有するか、または式Ｉ中のＮに連結したＲ３の位置に対してパラ位の少なくとも一つの置換基を有する一置換フェニル、二置換フェニルおよび三置換フェニルが挙げられる。
【００２９】
一部の実施形態では、Ｒ３は、ハロ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、およびＣＮからなる群、またはそれぞれが任意選択で置換されているＣ１〜６アルキル、アリール、ヘテロアリール、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ１〜３アルキレンＮ（Ｒａ）２、ＯＲａ、Ｎ（Ｒａ）２、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、アリールＯＲａ、Ｈｅｔ、ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｃ１〜３アルキレンＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、アリールＯＣ１〜３アルキレンＮ（Ｒａ）２、アリールＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ１〜４アルキレンＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ１〜４アルキレンＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、Ｃ１〜４アルキレンＯＣ１〜４アルキレンＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＳＯ２Ｒａ、Ｃ１〜４アルキレンＮ（Ｒａ）２、Ｃ２〜６アルケニレンＮ（Ｒａ）２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＣ１〜４アルキレンＯＲａ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＣ１〜４アルキレンＨｅｔ、ＯＣ２〜４アルキレンＮ（Ｒａ）２、ＯＣ１〜４アルキレンＣＨ（ＯＲａ）ＣＨ２Ｎ（Ｒａ）２、ＯＣ１〜４アルキレンＨｅｔ、ＯＣ２〜４アルキレンＯＲａ、ＯＣ２〜４アルキレンＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、ＮＲａＣ１〜４アルキレンＮ（Ｒａ）２、ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒａ、ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、Ｎ（ＳＯ２Ｃ１〜４アルキル）２、ＮＲａ（ＳＯ２Ｃ１〜４アルキル）、ＳＯ２Ｎ（Ｒａ）２、ＯＳＯ２ＣＦ３、Ｃ１〜３アルキレンアリール、Ｃ１〜４アルキレンＨｅｔ、Ｃ１〜６アルキレンＯＲａ、Ｃ１〜３アルキレンＮ（Ｒａ）２、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ１〜３アルキレンアリール、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８ヘテロシクロアルキル、アリールＯＣ１〜３アルキレンＮ（Ｒａ）２、アリールＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ１〜３アルキレンＣ３〜８ヘテロシクロアルキル、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ１〜３アルキレンＨｅｔ、ＯＣ１〜４アルキレンＯＣ１〜４アルキレンＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜４アルキレンＨｅｔ、およびＮＨＣ（＝Ｏ）ハロＣ１〜６アルキルからなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で、任意選択で置換されているか、または二つの置換基は、一緒になって、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群から選択される少なくとも一つのヘテロ原子を任意選択で含む、５もしくは６員環の３もしくは４員アルキレンまたはアルケニレン鎖成分を形成する。
【００３０】
より具体的な実施形態では、Ｒ３は、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＦ３、およびＯＣＦ３からなる群、またはそれぞれが任意選択で置換されているメチル、エチル、プロピル、ブチル、フェニル、ヘテロアリール、ＯＲａ、Ｎ（Ｒａ）２、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、Ｈｅｔからなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で、任意選択で置換されている。
【００３１】
一部の実施形態では、Ｒ３は、任意選択で置換されているアリールである。一部の実施形態では、Ｒ３は、Ｎ（Ｒａ）２、ハロ、ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、ＯＲａ、Ｃ１〜６ハロアルキルＣ（＝Ｏ）Ｒａ、およびＣ（＝Ｏ）ＯＲａからなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で、任意選択で置換されているフェニルである。具体的な実施形態では、Ｒ３は、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＮＨ２、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３およびＮＯ２からなる群、またはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、およびｔｅｒｔ−ブチル（これらのメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、およびｔｅｒｔ−ブチルのそれぞれは、さらに任意選択で置換されている）からなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で、任意選択で置換されているフェニルである。Ｒ３に対して適切である具体的な置換基として、Ｆ、Ｃｌ、Ｍｅ、ＣＦ３、およびＣＮが挙げられる。
【００３２】
一部の実施形態では、Ｒ１およびＲ２は、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、およびＣＮからなる群、またはそれぞれが任意選択で置換されているメチル、エチル、プロピル、ブチル、フェニル、ヘテロアリール、ＯＲａ、Ｎ（Ｒａ）２、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａからなる群から独立に選択される。ある種の実施形態では、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、Ｍｅ、およびＢｒから選択され、一部の実施形態では、Ｒ１およびＲ２のうちの少なくとも一つはＨである。
【００３３】
一部の実施形態では、Ｒｂは、それぞれ、水素、ハロ、およびＣＮからなる群、またはそれぞれが任意選択で置換されていてもよいメチル、エチル、プロピル、ブチル、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、およびＣ（＝Ｏ）ＯＲａからなる群から選択される。Ｒｂに対する好ましい基として、Ｈ、Ｍｅ、およびＥｔが挙げられる。
【００３４】
一部の実施形態では、ＹはＮＨであり、他の実施形態では、ＹはＳである。
【００３５】
一部の実施形態では、式Ｉの化合物は、式ＩＩ
【化６】
2014528451.tif 000008
［式中、Ｒ４は、それぞれ独立に、水素、ハロ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、およびＣＮからなる群、またはそれぞれが任意選択で置換されているＣ１〜６アルキル、アリール、ヘテロアリール、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ１〜３アルキレンＮ（Ｒａ）２、ＯＲａ、Ｎ（Ｒａ）２、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、アリールＯＲａ、Ｈｅｔ、ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｃ１〜３アルキレンＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、アリールＯＣ１〜３アルキレンＮ（Ｒａ）２、アリールＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ１〜４アルキレンＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ１〜４アルキレンＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、Ｃ１〜４アルキレンＯＣ１〜４アルキレンＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＳＯ２Ｒａ、Ｃ１〜４アルキレンＮ（Ｒａ）２、Ｃ２〜６アルケニレンＮ（Ｒａ）２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＣ１〜４アルキレンＯＲａ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＣ１〜４アルキレンＨｅｔ、ＯＣ２〜４アルキレンＮ（Ｒａ）２、ＯＣ１〜４アルキレンＣＨ（ＯＲａ）ＣＨ２Ｎ（Ｒａ）２、ＯＣ１〜４アルキレンＨｅｔ、ＯＣ２〜４アルキレンＯＲａ、ＯＣ２〜４アルキレンＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、ＮＲａＣ１〜４アルキレンＮ（Ｒａ）２、ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒａ、ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、Ｎ（ＳＯ２Ｃ１〜４アルキル）２、ＮＲａ（ＳＯ２Ｃ１〜４アルキル）、ＳＯ２Ｎ（Ｒａ）２、ＯＳＯ２ＣＦ３、Ｃ１〜３アルキレンアリール、Ｃ１〜４アルキレンＨｅｔ、Ｃ１〜６アルキレンＯＲａ、Ｃ１〜３アルキレンＮ（Ｒａ）２、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ１〜３アルキレンアリール、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８ヘテロシクロアルキル、アリールＯＣ１〜３アルキレンＮ（Ｒａ）２、アリールＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ１〜３アルキレンＣ３〜８ヘテロシクロアルキル、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ１〜３アルキレンＨｅｔ、ＯＣ１〜４アルキレンＯＣ１〜４アルキレンＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜４アルキレンＨｅｔ、およびＮＨＣ（＝Ｏ）ハロＣ１〜６アルキルからなる群から選択されるか、
あるいは二つのＲ４基は、一緒になって、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群から選択される少なくとも一つのヘテロ原子を任意選択で含む、５もしくは６員環の３もしくは４員アルキレンまたはアルケニレン鎖成分を形成し、
ｎは、０〜３であり、
Ｒ５は、水素、ハロ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、およびＣＮからなる群、またはそれぞれが任意選択で置換されているＣ１〜６アルキル、アリール、ヘテロアリール、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ１〜３アルキレンＮ（Ｒａ）２、ＯＲａ、Ｎ（Ｒａ）２、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、アリールＯＲａ、Ｈｅｔ、ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｃ１〜３アルキレンＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、アリールＯＣ１〜３アルキレンＮ（Ｒａ）２、アリールＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ１〜４アルキレンＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ１〜４アルキレンＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、Ｃ１〜４アルキレンＯＣ１〜４アルキレンＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＳＯ２Ｒａ、Ｃ１〜４アルキレンＮ（Ｒａ）２、Ｃ２〜６アルケニレンＮ（Ｒａ）２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＣ１〜４アルキレンＯＲａ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＣ１〜４アルキレンＨｅｔ、ＯＣ２〜４アルキレンＮ（Ｒａ）２、ＯＣ１〜４アルキレンＣＨ（ＯＲａ）ＣＨ２Ｎ（Ｒａ）２、ＯＣ１〜４アルキレンＨｅｔ、ＯＣ２〜４アルキレンＯＲａ、ＯＣ２〜４アルキレンＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、ＮＲａＣ１〜４アルキレンＮ（Ｒａ）２、ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒａ、ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、Ｎ（ＳＯ２Ｃ１〜４アルキル）２、ＮＲａ（ＳＯ２Ｃ１〜４アルキル）、ＳＯ２Ｎ（Ｒａ）２、ＯＳＯ２ＣＦ３、Ｃ１〜３アルキレンアリール、Ｃ１〜４アルキレンＨｅｔ、Ｃ１〜６アルキレンＯＲａ、Ｃ１〜３アルキレンＮ（Ｒａ）２、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ１〜３アルキレンアリール、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８ヘテロシクロアルキル、アリールＯＣ１〜３アルキレンＮ（Ｒａ）２、アリールＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ１〜３アルキレンＣ３〜８ヘテロシクロアルキル、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ１〜３アルキレンＨｅｔ、ＯＣ１〜４アルキレンＯＣ１〜４アルキレンＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜４アルキレンＨｅｔ、およびＮＨＣ（＝Ｏ）ハロＣ１〜６アルキルからなる群から選択される。］によって表される。
【００３６】
具体的な実施形態では、Ｒ４は、それぞれ独立に、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＦ３、およびＯＣＦ３からなる群、またはそれぞれが任意選択で置換されているメチル、エチル、プロピル、ブチル、フェニル、ヘテロアリール、ＯＲａ、Ｎ（Ｒａ）２、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、Ｈｅｔからなる群から選択される。
【００３７】
具体的な実施形態では、Ｒ５は、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＨ２、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＦ３、およびＯＣＦ３からなる群、またはそれぞれが任意選択で置換されているメチル、エチル、プロピル、ブチル、フェニル、ヘテロアリール、ＯＲａ、Ｎ（Ｒａ）２、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、Ｈｅｔからなる群から選択される。Ｈ、Ｍｅ、ＣＦ３、Ｆ、またはＮＨ２が好ましい場合があり、多数の実施形態では、Ｒ５は、Ｈである。
【００３８】
式ＩＩの一部の実施形態では、Ｒ１およびＲ２は、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、およびＣＮからなる群、またはそれぞれが任意選択で置換されているメチル、エチル、プロピル、ブチル、フェニル、ヘテロアリール、ＯＲａ、Ｎ（Ｒａ）２、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａからなる群から選択され、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＭｅが好ましい場合がある。
【００３９】
式ＩＩのかかる実施形態では、Ｒｂは、水素、ハロおよびＣＮからなる群、またはそれぞれが任意選択で置換されていてもよいメチル、エチル、プロピル、ブチル、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、およびＣ（＝Ｏ）ＯＲａからなる群から選択され、Ｈ、Ｍｅ、エチル、およびプロピルが好ましい場合がある。
【００４０】
式ＩＩの前述の実施形態では、Ｒ４は、それぞれ独立に、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＦ３、およびＯＣＦ３からなる群、またはそれぞれが任意選択で置換されているメチル、エチル、プロピル、ブチル、フェニル、ヘテロアリール、ＯＲａ、Ｎ（Ｒａ）２、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、Ｈｅｔからなる群から選択され、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＣＦ３、およびＭｅが好ましい場合がある。
【００４１】
式ＩＩのかかる実施形態では、ｎは０〜２である。一部の実施形態では、ｎは０であり、他の実施形態では、ｎは１であり、他の実施形態では、ｎは２である。ｎが１であり、Ｒ４がＨでない場合、フェニル環（このフェニル環上にＲ４が位置する）がキノキサリン環のＮに結合している位置に対してオルト位にＲ４が配置されることが好ましい場合がある。
【００４２】
式ＩＩのかかる実施形態では、Ｒ５は、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＦ３、およびＯＣＦ３からなる群、またはそれぞれが任意選択で置換されているメチル、エチル、プロピル、ブチル、フェニル、ヘテロアリール、ＯＲａ、Ｎ（Ｒａ）２、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、Ｈｅｔからなる群から選択される。これらの実施形態のある種のものでは、Ｒ５は、Ｈ、Ｆ、Ｍｅ、またはＮＨ２である。
【００４３】
具体的な実施形態では、Ｒ５は、ＮＨ２である。さらなる具体的な実施形態では、Ｒ５は、プリニル環の２位にあるＮＨ２である。さらなる具体的な実施形態では、Ｒ５は、プリニル環の６位にあるＮＨ２である。さらなる具体的な実施形態では、Ｒ５は、プリニル環の８位にあるＮＨ２である。
【００４４】
別の態様では、式Ｉの化合物は、式ＩＩＩの化合物である
【化７】
2014528451.tif 000009
［式中、Ｒｂは、水素、ハロ、およびＣＮからなる群、またはそれぞれが任意選択で置換されていてもよいＣ１〜６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、およびＣ（＝Ｏ）ＯＲａからなる群から選択され、
Ｒ６は、それぞれ独立に、水素、ハロ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、およびＣＮからなる群、またはそれぞれが任意選択で置換されているＣ１〜６アルキル、アリール、ヘテロアリール、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ１〜３アルキレンＮ（Ｒａ）２、ＯＲａ、Ｎ（Ｒａ）２、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、アリールＯＲａ、Ｈｅｔ、ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｃ１〜３アルキレンＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、アリールＯＣ１〜３アルキレンＮ（Ｒａ）２、アリールＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ１〜４アルキレンＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ１〜４アルキレンＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、Ｃ１〜４アルキレンＯＣ１〜４アルキレンＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＳＯ２Ｒａ、Ｃ１〜４アルキレンＮ（Ｒａ）２、Ｃ２〜６アルケニレンＮ（Ｒａ）２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＣ１〜４アルキレンＯＲａ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＣ１〜４アルキレンＨｅｔ、ＯＣ２〜４アルキレンＮ（Ｒａ）２、ＯＣ１〜４アルキレンＣＨ（ＯＲａ）ＣＨ２Ｎ（Ｒａ）２、ＯＣ１〜４アルキレンＨｅｔ、ＯＣ２〜４アルキレンＯＲａ、ＯＣ２〜４アルキレンＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、ＮＲａＣ１〜４アルキレンＮ（Ｒａ）２、ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒａ、ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、Ｎ（ＳＯ２Ｃ１〜４アルキル）２、ＮＲａ（ＳＯ２Ｃ１〜４アルキル）、ＳＯ２Ｎ（Ｒａ）２、ＯＳＯ２ＣＦ３、Ｃ１〜３アルキレンアリール、Ｃ１〜４アルキレンＨｅｔ、Ｃ１〜６アルキレンＯＲａ、Ｃ１〜３アルキレンＮ（Ｒａ）２、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ１〜３アルキレンアリール、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８ヘテロシクロアルキル、アリールＯＣ１〜３アルキレンＮ（Ｒａ）２、アリールＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ１〜３アルキレンＣ３〜８ヘテロシクロアルキル、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ１〜３アルキレンＨｅｔ、ＯＣ１〜４アルキレンＯＣ１〜４アルキレンＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜４アルキレンＨｅｔ、およびＮＨＣ（＝Ｏ）ハロＣ１〜６アルキルからなる群から選択されるか、
あるいは二つのＲ６基は、一緒になって、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群から選択される少なくとも一つのヘテロ原子を任意選択で含む、５もしくは６員環の３もしくは４員アルキレンまたはアルケニレン鎖成分を形成し、
ｎは、０〜３であり、
Ｒ７は、水素、ハロ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、およびＣＮからなる群、またはそれぞれが任意選択で置換されているＣ１〜６アルキル、アリール、ヘテロアリール、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ１〜３アルキレンＮ（Ｒａ）２、ＯＲａ、Ｎ（Ｒａ）２、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、アリールＯＲａ、Ｈｅｔ、ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｃ１〜３アルキレンＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、アリールＯＣ１〜３アルキレンＮ（Ｒａ）２、アリールＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ１〜４アルキレンＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ１〜４アルキレンＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、Ｃ１〜４アルキレンＯＣ１〜４アルキレンＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＳＯ２Ｒａ、Ｃ１〜４アルキレンＮ（Ｒａ）２、Ｃ２〜６アルケニレンＮ（Ｒａ）２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＣ１〜４アルキレンＯＲａ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＣ１〜４アルキレンＨｅｔ、ＯＣ２〜４アルキレンＮ（Ｒａ）２、ＯＣ１〜４アルキレンＣＨ（ＯＲａ）ＣＨ２Ｎ（Ｒａ）２、ＯＣ１〜４アルキレンＨｅｔ、ＯＣ２〜４アルキレンＯＲａ、ＯＣ２〜４アルキレンＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、ＮＲａＣ１〜４アルキレンＮ（Ｒａ）２、ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒａ、ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、Ｎ（ＳＯ２Ｃ１〜４アルキル）２、ＮＲａ（ＳＯ２Ｃ１〜４アルキル）、ＳＯ２Ｎ（Ｒａ）２、ＯＳＯ２ＣＦ３、Ｃ１〜３アルキレンアリール、Ｃ１〜４アルキレンＨｅｔ、Ｃ１〜６アルキレンＯＲａ、Ｃ１〜３アルキレンＮ（Ｒａ）２、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ１〜３アルキレンアリール、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８ヘテロシクロアルキル、アリールＯＣ１〜３アルキレンＮ（Ｒａ）２、アリールＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ１〜３アルキレンＣ３〜８ヘテロシクロアルキル、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｃ１〜３アルキレンＨｅｔ、ＯＣ１〜４アルキレンＯＣ１〜４アルキレンＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜４アルキレンＨｅｔ、およびＮＨＣ（＝Ｏ）ハロＣ１〜６アルキルからなる群から選択される。］。
【００４５】
式ＩＩＩの具体的な実施形態では、Ｒ６は、それぞれ独立に、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＦ３、およびＯＣＦ３からなる群、またはそれぞれが任意選択で置換されているメチル、エチル、プロピル、ブチル、フェニル、ヘテロアリール、ＯＲａ、Ｎ（Ｒａ）２、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、Ｈｅｔからなる群から選択される。一部の実施形態では、Ｒ６は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＣＦ３、およびＭｅから選択される。
【００４６】
式ＩＩＩのかかる実施形態では、ｎは０〜２である。一部の実施形態では、ｎは０であり、他の実施形態では、ｎは１であり、他の実施形態では、ｎは２である。ｎが１であり、Ｒ６がＨでない場合、フェニル環（このフェニル環上にＲ６が位置する）が、キノキサリン環のＮに結合している位置に対してオルト位にＲ６が配置することが好ましい場合がある。
【００４７】
式ＩＩＩのかかる実施形態では、Ｒ７は、しばしば、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＦ３、およびＯＣＦ３からなる群、またはそれぞれが任意選択で置換されているメチル、エチル、プロピル、ブチル、フェニル、ヘテロアリール、ＯＲａ、Ｎ（Ｒａ）２、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、Ｈｅｔからなる群から選択される。これらの実施形態の一部では、Ｒ７は、Ｈ、Ｆ、Ｍｅ、ＣＦ３、またはＮＨ２であり、好ましくは、Ｒ７は、６員環の炭素に結合している。
【００４８】
具体的な実施形態では、Ｒ７は、ＮＨ２である。さらなる具体的な実施形態では、Ｒ７は、プリニル環の２位にあるＮＨ２である。さらなる具体的な実施形態では、Ｒ７は、プリニル環の６位にあるＮＨ２である。さらなる具体的な実施形態では、Ｒ７は、プリニル環の８位にあるＮＨ２である。
【００４９】
式ＩＩＩのかかる実施形態では、Ｒ１およびＲ２は、独立に、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、およびＣＮからなる群、またはそれぞれが任意選択で置換されているメチル、エチル、プロピル、ブチル、フェニル、ヘテロアリール、ＯＲａ、Ｎ（Ｒａ）２、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａからなる群から選択される場合がある。一部の実施形態では、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＣＦ３、およびＭｅが好ましい。
【００５０】
式ＩＩＩのかかる実施形態では、Ｒｂは、水素、ハロ、およびＣＮからなる群、またはそれぞれが任意選択で置換されていてもよいメチル、エチル、プロピル、ブチル、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、およびＣ（＝Ｏ）ＯＲａからなる群から選択される場合があり、Ｈ、Ｍｅ、Ｅｔおよびプロピルが好ましい場合がある。
【００５１】
式ＩＩＩのかかる実施形態では、Ｒ６は、それぞれ、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＦ３、およびＯＣＦ３からなる群、またはそれぞれが任意選択で置換されているメチル、エチル、プロピル、ブチル、フェニル、ヘテロアリール、ＯＲａ、Ｎ（Ｒａ）２、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、Ｈｅｔからなる群から選択される場合があり、特に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、またはＭｅであり、ｎは、０〜２であり、Ｒ７は、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＨ２、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＦ３、およびＯＣＦ３からなる群、またはそれぞれが任意選択で置換されているメチル、エチル、プロピル、ブチル、フェニル、ヘテロアリール、ＯＲａ、Ｎ（Ｒａ）２、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、Ｈｅｔからなる群から選択され、ＨまたはＮＨ２が好ましい場合がある。
【００５２】
具体的な実施形態では、式Ｉの化合物は、
【化８−１】
2014528451.tif 000010
【化８−２】
2014528451.tif 000011
ならびに薬学的に許容されるこれらの塩からなる群から選択される。
【００５３】
化合物Ｑ１〜Ｑ１２は、キノキサリン部分とプリン部分の間の非環式リンカー中に位置するキラル中心を有する。一部の実施形態では、化合物は、Ｒ異性体とＳ異性体の混合物を含む。一部の実施形態では、化合物は、光学活性であり、一部の実施形態では、それは、好ましくは、Ｓエナンチオマーに富む。一部の実施形態では、かかる混合物は、約１０％以下のＲ異性体を含み、このことは、Ｓ異性体とＲ異性体の比が少なくとも約９：１であることを意味し、好ましくは、５％未満のＲ異性体を含み、このことは、ＳエナンチオマーとＲエナンチオマーの比が少なくとも約１９：１であることを意味する。一部の実施形態では、化合物は、２％未満のＲエナンチオマーを有し、このことは、それの鏡像体過剰率が少なくとも約９６％であることを意味する。一部の実施形態では、化合物は、鏡像体過剰率が少なくとも９８％である。一部の実施形態では、化合物は、鏡像体過剰率が少なくとも９９％である。
【００５４】
一部の例では、本発明の化合物は、アトロプ異性を示すことができ、その場合、例えば、式ＩＩまたはＩＩＩ中のキノキサリンＮ上のフェニル環とキノキサリン環の間の回転が制限されている。特に、Ｈより大きいオルト位置換基、例えば、ＣｌまたはＭｅがこのフェニル環上に存在する場合に、このことが生ずる。かかる化合物では、本発明は、キラルクロマトグラフィーなどの従来の手段によって一般に分離できるアトロプ異性体の混合物、および個々のアトロプ異性体を含む。
【００５５】
本発明の化合物の一部は、複数の互変異性形態で存在することができ、本発明の化合物の一部は、式Ｉの二つの環系の間のリンカー上のキラル中心に加えて他のキラル中心を含む。本発明は、それぞれのかかる互変異性体、およびそれぞれの異性体を個別に含み、ならびにその混合物を含む。
【００５６】
多数の場合、本発明の化合物は、好都合には、塩を形成し、本発明は、中性化合物およびその通常の塩を含む。詳細には、薬学的に許容される塩が含まれ、それらは、式Ｉ〜ＩＩＩの任意の化合物の使用が本明細書で記載されている方法または組成物で使用することができる。適切な薬学的に許容される塩は、以下でさらに説明される。
【００５７】
別の態様では、本発明は、必要とする被験体において状態を予防または処置する方法であって、前記状態が、炎症性状態またはがんであり、被験体に治療有効量の本明細書に記載の化合物を投与するステップを含む、方法を提供する。
【００５８】
炎症性状態の例として、関節リウマチ、乾癬性関節炎、単関節炎、変形性関節炎、痛風性関節炎および脊椎炎などの関節性疾患；ベーチェット病；敗血症、敗血性ショック、内毒素性ショック、グラム陰性菌敗血症、グラム陽性菌敗血症、および毒素性ショック症候群；敗血症、外傷または出血に続発する多臓器傷害症候群；アレルギー性結膜炎、春季カタル、ブドウ膜炎および甲状腺関連眼病などの眼科障害；好酸球性肉芽腫；ぜんそく、慢性気管支炎、アレルギー性鼻炎、急性呼吸困難症候群（ＡＲＤＳ）、慢性肺炎症性疾患（例えば、慢性閉塞性肺疾患）、珪肺、肺サルコイドーシス、胸膜炎、肺胞炎、脈管炎、肺気腫、肺炎、気管支拡張症および肺酸素中毒などの肺もしくは呼吸器障害；心筋、脳または四肢の再かん流傷害；嚢胞性線維症などの線維症；ケロイド形成または瘢痕組織形成；アテローム性動脈硬化；全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、自己免疫甲状腺炎、多発性硬化症、一部の形態の糖尿病、およびレイノー症候群などの自己免疫疾患；およびＧＶＨＤおよび同種移植片拒絶などの移植拒絶障害；慢性糸球体腎炎；慢性炎症性腸疾患（ＣＩＢＤ）、クローン病、潰瘍性大腸炎、および壊死性腸炎などの炎症性腸疾患；接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、乾癬、または蕁麻疹などの炎症性皮膚炎；感染による熱病および筋肉痛；髄膜炎、脳炎、および軽度の外傷による脳または脊髄傷害などの中枢もしくは末梢神経系炎症性障害；シェーグレン症候群；白血球漏出を伴う疾患；アルコール性肝炎；細菌性肺炎；抗原−抗体複合体媒介疾患；血液量減少性ショック；Ｉ型糖尿病；急性および遅発性過敏症；白血球悪液質および転移に起因する疾患状態；熱傷；顆粒球輸血関連症候群；およびサイトカイン誘導中毒が挙げられる。
【００５９】
一部の実施形態では、状態は、炎症性状態であり、炎症性状態は、関節炎疾患、眼科障害、自己免疫疾患、移植拒絶障害、および炎症性腸疾患からなる群から選択される。
【００６０】
「自己免疫疾患」とは、本明細書で使用される場合、組織障害が、肉体自体の構成要素に対する体液または細胞媒介性応答に関連している障害の任意の群を指す。
【００６１】
一部の実施形態では、状態は、炎症性状態であり、この炎症性状態は、関節リウマチ、乾癬性関節炎、単関節炎、変形性関節炎、痛風性関節炎、脊椎炎、ベーチェット病、敗血症、敗血性ショック、内毒素性ショック、グラム陰性菌敗血症、グラム陽性菌敗血症、および毒素性ショック症候群、敗血症、外傷、または出血に続発する多臓器傷害症候群、アレルギー性結膜炎、春季カタル、ブドウ膜炎、甲状腺関連眼病、好酸球性肉芽腫、ぜんそく、慢性気管支炎、アレルギー性鼻炎、急性呼吸困難症候群（ＡＲＤＳ）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、珪肺、肺サルコイドーシス、胸膜炎、肺胞炎、脈管炎、肺気腫、肺炎、気管支拡張症、肺酸素中毒、心筋、脳または四肢の再かん流傷害、嚢胞性線維症、ケロイド形成、瘢痕組織形成、アテローム性動脈硬化、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、自己免疫甲状腺炎、多発性硬化症、糖尿病、レイノー症候群、移植片対宿主疾患（ＧＶＨＤ）、同種移植片拒絶、慢性糸球体腎炎、慢性炎症性腸疾患（ＣＩＢＤ）、クローン病、潰瘍性大腸炎、壊死性腸炎、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、乾癬、または蕁麻疹、感染による熱病、筋肉痛、髄膜炎、脳炎、軽度の外傷による脳または脊髄傷害、シェーグレン症候群、白血球漏出を伴う疾患、アルコール性肝炎、細菌性肺炎、抗原−抗体複合体媒介疾患、血液量減少性ショック、Ｉ型糖尿病、急性および遅発性過敏症、白血球悪液質および転移に起因する疾患状態、熱傷、顆粒球輸血関連症候群、およびサイトカイン誘導中毒からなる群から選択される。
【００６２】
本方法は、再かん流傷害、すなわち、組織または器官が一定期間の虚血を経験し、その後に再かん流を経験する状況に由来する傷害を受けやすいかまたは上記傷害を受けやすい可能性がある被験体を処置する際に利用することができる。「虚血」という用語は、動脈血の流入が閉塞したことによる局所組織貧血を指す。一過性虚血、その後の再かん流は、特徴的には、患部における血管の内皮を通して好中球活性化および移行をもたらす。活性化した好中球の蓄積は、同様に、反応性酸素代謝産物の生成をもたらし、それによって関連した組織または器官の構成要素が損傷を受ける。「再かん流傷害」というこの現象は、通常、血管発作（全体および限局性虚血を含めて）、出血性ショック、心筋虚血または梗塞、器官移植、および脳血管けいれんなどの状態と関連している。例示的には、再かん流傷害は、心臓バイパス手順の停止で、または心臓が、いったん血液の受け入れを阻害されて、再かん流を開始した場合の心拍停止中に生ずる。
【００６３】
一部の実施形態では、上記状態はがんである。特定の実施形態では、がんは、血液悪性腫瘍および／または固形腫瘍である。別の特定の実施形態では、血液悪性腫瘍は、白血病またはリンパ腫である。一部の実施形態では、リンパ腫は、成熟（末梢）Ｂ細胞新生物である。具体的な実施形態では、成熟Ｂ細胞新生物は、Ｂ細胞慢性リンパ球性白血病／小リンパ球性リンパ腫；Ｂ細胞前リンパ球性白血病；リンパ形質細胞性リンパ腫；脾性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫（＋／−有毛リンパ球）；結節性辺縁帯リンパ腫（＋／−単球様Ｂ細胞）；粘膜関連リンパ球組織（ＭＡＬＴ）型の節外性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫；毛様細胞白血病；形質細胞性骨髄腫／形質細胞腫；濾胞リンパ腫、濾胞中心（ｆｏｌｌｉｃｌｅ  ｃｅｎｔｅｒ）；外套細胞リンパ腫；びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（縦隔大細胞Ｂ細胞リンパ腫、血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、および原発性滲出液リンパ腫を含めて）；およびブルキットリンパ腫／ブルキット細胞リンパ腫が挙げられる。一部の実施形態では、リンパ腫は、多発性骨髄腫（ＭＭ）および非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、外套細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、濾胞リンパ腫、ワルデンシュトロームマクログロブリン血症（ＷＭ）またはＢ細胞リンパ腫およびびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）からなる群から選択される。
【００６４】
さらなる特定の実施形態では、白血病は、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、および小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）からなる群から選択される。急性リンパ性白血病はまた、急性リンパ芽細胞白血病としても公知であり、本明細書では互換的に使用することができる。両方の用語は、骨髄における白血球、リンパ球から出発するがんの型を説明する。
【００６５】
一部の実施形態では、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）は、二つのカテゴリー、侵攻性ＮＨＬまたは遅発性ＮＨＬのうちの一つに分類される。侵攻性ＮＨＬは速やかに成長し、比較的早く患者の死をもたらす可能性がある。未処置の生存は、月単位または週単位で評価することができる。侵攻性ＮＨＬの例として、Ｂ細胞新生物、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ／ＮＫ細胞新生物、未分化大細胞リンパ腫、末梢Ｔ細胞リンパ腫、前駆Ｂリンパ芽球性白血病／リンパ腫、前駆Ｔリンパ芽球性白血病／リンパ腫、ブルキットリンパ腫、成人Ｔ細胞リンパ腫／白血病（ＨＴＬＶ１＋）、原発性ＣＮＳリンパ腫、外套細胞リンパ腫、多形移植後リンパ球増殖障害（ＰＴＬＤ）、ＡＩＤＳ関連リンパ腫、組織球性リンパ腫、および芽球ＮＫ細胞リンパ腫が挙げられる。最も普通の型の侵攻性ＮＨＬは、びまん性大細胞型リンパ腫である。
【００６６】
他方、遅発性ＮＨＬは、成長が遅く、疾患が進行期に進むまで大抵の患者では明白な症状を示さない。遅発性ＮＨＬを有する患者の未処置生存は、年単位で評価することができる。非限定的な例として、濾胞リンパ腫、小リンパ球性リンパ腫、節外性辺縁帯リンパ腫（また粘膜関連リンパ球組織−ＭＡＬＴリンパ腫とも呼ばれる）、結節性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫（単球様Ｂ細胞リンパ腫）、脾性辺縁帯リンパ腫、およびリンパ形質細胞リンパ腫（ワルデンシュトロームマクログロブリン血症）が挙げられる。
【００６７】
一部の場合、組織学的な転換が生ずる場合があり、例えば、患者の遅発性ＮＨＬが侵攻性ＮＨＬに変わる場合がある。
【００６８】
一部の実施形態では、本発明は、侵攻性ＮＨＬまたは遅発性ＮＨＬを有する患者を処置する方法を提供する。
【００６９】
一部の実施形態では、本発明は、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、多発性骨髄腫（ＭＭ）、および非ホジキン性リンパ腫（ＮＨＬ）からなる群から選択される血液悪性腫瘍を有する患者を処置する方法を提供する。ある種の実施形態では、非ホジキン性リンパ腫は、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＬＤＢＣＬ）、外套細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、ワルデンシュトロームマクログロブリン血症（ＷＭ）、およびリンパ形質細胞性リンパ腫からなる群から選択される。
【００７０】
他の実施形態では、がんは固形腫瘍である。固形腫瘍の例として、粘液様および円形細胞癌、ヒト軟組織肉腫、がん転移、扁平上皮癌、食道扁平上皮癌、口腔癌、副腎皮質がん、ＡＣＴＨ生成腫瘍、非小細胞肺がん、乳がん、消化管がん、膵臓がん、肝臓がん、泌尿器がん、女性生殖管悪性腫瘍、卵巣がん、子宮頚がん、男性生殖管悪性腫瘍、前立腺がん、腎臓がん；神経膠腫、退形成希突起神経膠腫、多形性神経膠芽細胞腫、および成人未分化星細胞腫などの脳がん；骨がん、皮膚がん、メラノーマ、甲状腺がん、網膜芽腫、神経芽細胞腫、腹膜滲出液、悪性胸膜滲出液、中皮腫、ウィルムス腫瘍、胆嚢がん、栄養膜新生物、血管周囲細胞腫、カポジ肉腫、および神経内分泌がんが挙げられる。
【００７１】
本発明の方法は、式Ｉ、ＩＩ、もしくはＩＩＩまたは化合物Ｑ１〜Ｑ１９のうちのいずれかなど、本明細書に記載の化合物のいずれかを投与するステップを含む。具体的な実施形態では、化合物は、主としてＳエナンチオマーである。
【００７２】
さらなる別の態様では、本発明は、本明細書に記載の任意の化合物と少なくとも一つの薬学的に許容される添加剤とを含む医薬組成物を提供する。具体的な実施形態では、医薬組成物は、キノキサリン部分とプリン部分の間の非環式連結基中にキラル中心を含む。さらなる具体的な実施形態では、化合物のＳエナンチオマーは、少なくとも約９：１の比で、Ｒエナンチオマーより圧倒的に多く存在する。
【００７３】
「アルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、指定された数の炭素原子を含む直鎖もしくは分枝鎖状炭化水素基または環式炭化水素基と定義される。非限定的な例として、メチル、エチル、ならびに直鎖および分枝鎖状のプロピルおよびブチル基が挙げられる。環式炭化水素基の例として、シクロプロピル、シクロペンチルおよびシクロヘキシル基が挙げられる。アルキルとしてまた、直鎖、分枝鎖および環式基の組合せ、例えば、シクロプロピルメチルおよびノルボルニルが挙げられる。炭化水素基は、最大１６個までの炭素原子、好ましくは、１〜８個の炭素原子を含むことができる。「アルキル」という用語には、環式、二環式、および「橋かけアルキル」、すなわち、Ｃ６〜Ｃ１６二環式または多環式炭化水素基、例えば、ノルボルニル、アダマンチル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［３．２．１］オクチル、またはデカヒドロナフチルが含まれる。「シクロアルキル」という用語は、環式Ｃ３〜Ｃ８炭化水素基、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシル、およびシクロペンチルと定義される。
【００７４】
「アルケニル」という用語は、炭化水素基が少なくとも二つの炭素と少なくとも一つの炭素−炭素二重結合とを含むことを除いて、「アルキル」と同一に定義される。「アルキニル」という用語は、炭化水素基が少なくとも二つの炭素と少なくとも一つの炭素−炭素三重結合とを含むことを除いて、「アルキル」と同一に定義される。「シクロアルケニル」は、少なくとも一つの炭素−炭素二重結合が環中に存在することを除いて、シクロアルキルと同様に定義される。
【００７５】
「ペルフルオロアルキル」という用語は、各水素原子がフッ素で置き換えられているアルキル基と定義される。
【００７６】
「アルキレン」という用語は、置換基を有するアルキルと定義され、例えば、「Ｃ１〜３アルキレンアリール」という用語は、１〜３個の炭素原子を含み、アリール基で置換されたアルキル基を指す。同様に、「アルキレン」は、別の基の記載なしで使用される場合、二つの他の構造的特徴部を一緒に連結できる２価のアルキル基を指すことができ、例えば、ＣＨ２および（ＣＨ２）３は、一炭素および三炭素アルキレン基である。
【００７７】
「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、フッ素、臭素、塩素、およびヨウ素を含むものと、本明細書で定義される。しばしば、フルオロまたはクロロが好ましい。
【００７８】
「ハロアルキル」という用語は、一つまたは複数のハロ置換基、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨードまたはその組合せのいずれかで置換されたアルキル基と、本明細書で定義される。同様に、「ハロシクロアルキル」は、一つまたは複数のハロ置換基を有するシクロアルキルと定義される。
【００７９】
単独または組合せで「アリール」という用語は、単環式または多環式芳香族基、好ましくは、単環式または二環式芳香族基、例えば、フェニルまたはナフチルと、本明細書で定義される。別段の指示のない限り、「アリール」基は、非置換であり得るか、または、例えば、一つまたは複数の、詳細には、１個〜３個のハロ、アルキル、フェニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルキル、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、およびアルキルスルホニルで置換され得る。一部の実施形態では、具体的な置換基として、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、およびＮＨ２が挙げられる。例示的なアリール基として、フェニル、ナフチル、ビフェニル、テトラヒドロナフチル、クロロフェニル、フルオロフェニル、アミノフェニル、メチルフェニル、メトキシフェニル、トリフルオロメチルフェニル、ニトロフェニル、およびカルボキシフェニルなどが挙げられる。
【００８０】
「ヘテロアリール」という用語は、一つまたは複数の芳香環を含み、芳香環中に少なくとも一つの窒素、酸素またはイオウ原子および１つの環当たり最大３個までのかかるヘテロ原子を含む単環式または二環式環系と、本明細書で定義され、この単環式または二環式環系は、非置換であり得るか、または、例えば、一つまたは複数の、詳細には、１〜３個のハロ、アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルキル、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、およびアルキルスルホニルなどの置換基で置換され得る。ヘテロアリール基の例として、プリニル、チエニル、フリル、ピリジル、オキサゾリル、キノリル、イソキノリル、インドリル、トリアゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、チアゾリル、およびチアジアゾリルが挙げられる。
【００８１】
「Ｃ３〜８ヘテロシクロアルキル」という用語は、酸素、窒素、およびイオウからなる群から選択される一つまたは複数のヘテロ原子を含む単環式環系と定義される。「Ｃ３〜８ヘテロシクロアルキル」基はまた、環に結合したオキソ基（＝Ｏ）を含むことができる。「Ｃ３〜８ヘテロシクロアルキル」基の非限定的な例として、１，３−ジオキソラン、２−ピラゾリン、ピラゾリジン、ピロリジン、ピペラジン、ピロリン、２Ｈ−ピラン、４Ｈ−ピラン、モルホリン、チオホリン、ピペリジン、１，４−ジチアン、および１，４−ジオキサンが挙げられる。
【００８２】
「ヒドロキシ」という用語は、−ＯＨと定義される。
【００８３】
「アルコキシ」という用語は、−ＯＲと定義され、Ｒは、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニルまたはＣ２〜Ｃ８アルキニルであり、それぞれのアルキル、アルケニルおよびアルキニル基は、任意選択で、置換されている。
【００８４】
「アルコキシアルキル」という用語は、水素がアルコキシ基によって置き換えられているアルキル基と定義される。「（アルキルチオ）アルキル」という用語は、酸素原子ではなくてイオウ原子が存在することを除いて、アルコキシアルキルと同様に定義される。
【００８５】
「ヒドロキシアルキル」という用語は、アルキル基に付加したヒドロキシ基と定義される。
【００８６】
「アルキルチオ」という用語は、Ｒがアルキルである−ＳＲと定義される。
【００８７】
「アルキルスルフィニル」という用語は、ＲがアルキルであるＲ−ＳＯと定義される。
【００８８】
「アルキルスルホニル」という用語は、ＲがアルキルであるＲ−ＳＯ２と定義される。
【００８９】
「アミノ」という用語は、−ＮＨ２と定義され、「アルキルアミノ」という用語は、−ＮＲ２と定義され、少なくとも一つのＲは、アルキル、アルケニルまたはアルキニルであり、第２のＲは、アルキル、アルケニル、アルキニルまたは水素である。
【００９０】
「アシルアミノ」という用語は、ＲＣ（＝Ｏ）Ｎと定義され、Ｒは、アルキル、アルケニル、アルキニルまたはアリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルである。
【００９１】
「ニトロ」という用語は、−ＮＯ２と定義される。
【００９２】
「トリフルオロメチル」という用語は、−ＣＦ３と定義される。
【００９３】
「トリフルオロメトキシ」という用語は、−ＯＣＦ３と定義される。
【００９４】
「シアノ」という用語は、−ＣＮと定義される。
【００９５】
アルキル、アルケニルおよびアルキニル基は、しばしば、その置換が化学的に意味のある範囲で置換されている。典型的な置換基として、限定されないが、ハロ、＝Ｏ、＝Ｎ−ＣＮ、＝Ｎ−ＯＲ、＝ＮＲ、ＯＲ、ＮＲ２、ＳＲ、ＳＯ２Ｒ、ＳＯ２ＮＲ２、ＮＲＳＯ２Ｒ、ＮＲＣＯＮＲ２、ＮＲＣＯＯＲ、ＮＲＣＯＲ、ＣＮ、ＣＯＯＲ、ＣＯＮＲ２、ＯＯＣＲ、ＣＯＲ、およびＮＯ２が挙げられ、Ｒは、それぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ８アシル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアシル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルキニル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、またはＣ５〜Ｃ１０ヘテロアリールであり、Ｒは、それぞれ任意選択で、ハロ、＝Ｏ、＝Ｎ−ＣＮ、＝Ｎ−ＯＲ’、＝ＮＲ’、ＯＲ’、ＮＲ’２、ＳＲ’、ＳＯ２Ｒ’、ＳＯ２ＮＲ’２、ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’、ＮＲ’ＣＯＮＲ’２、ＮＲ’ＣＯＯＲ’、ＮＲ’ＣＯＲ’、ＣＮ、ＣＯＯＲ’、ＣＯＮＲ’２、ＯＯＣＲ’、ＣＯＲ’、およびＮＯ２で置換されており、Ｒ’は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ８アシル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアシル、Ｃ６〜Ｃ１０アリールまたはＣ５〜Ｃ１０ヘテロアリールである。アルキル、アルケニルおよびアルキニル基はまた、Ｃ１〜Ｃ８アシル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアシル、Ｃ６〜Ｃ１０アリールまたはＣ５〜Ｃ１０ヘテロアリールによって置換されてよく、上記Ｃ１〜Ｃ８アシル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアシル、Ｃ６〜Ｃ１０アリールまたはＣ５〜Ｃ１０ヘテロアリールはそれぞれ、特定の基に対して適切である置換基によって置換されてよい。
【００９６】
アリールおよびヘテロアリール部分は、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ５〜Ｃ１２アリール、Ｃ１〜Ｃ８アシル、およびこれらのヘテロ形態（これらのそれぞれは、それ自体が、さらに置換され得る）を含めて、多様な置換基で置換され得、アリールおよびヘテロアリール部分に対する他の置換基として、ハロ、ＯＲ、ＮＲ２、ＳＲ、ＳＯ２Ｒ、ＳＯ２ＮＲ２、ＮＲＳＯ２Ｒ、ＮＲＣＯＮＲ２、ＮＲＣＯＯＲ、ＮＲＣＯＲ、ＣＮ、ＣＯＯＲ、ＣＯＮＲ２、ＯＯＣＲ、ＣＯＲ、およびＮＯ２が挙げられ、Ｒは、それぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ２〜Ｃ８ヘテロアルキニル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロアリール、Ｃ７〜Ｃ１２アリールアルキル、またはＣ６〜Ｃ１２ヘテロアリールアルキルであり、Ｒは、それぞれ任意選択で、アルキル基に対して上記の通りに置換されている。当然のことながら、アリールまたはヘテロアリール基上の置換基は、かかる置換基の各型に対して、または置換基の各成分に対して適切であると本明細書で記載された基でさらに置換され得る。したがって、例えば、アリールアルキル置換基は、アリール基に対して通常であると本明細書で記載された基で、アリール部分上で置換することができ、それは、アルキル基に対して通常または適切であると本明細書で記載された基で、アルキル部分上でさらに置換され得る。
【００９７】
「ヘテロ形態」とは、本明細書で使用される場合、修飾されたアルキル、アルケニル、アリールなどを指し、Ｎ、ＯおよびＳから選択された少なくとも一つのヘテロ原子が、記載された炭化水素基中の少なくとも一つの炭素原子と置き換わる。通常、ヘテロ形態は、１個の炭素原子と置き換わっている唯一のかかるヘテロ原子を有する。
【００９８】
特定の実施形態では、被験体はヒト被験体である。特定の実施形態では、被験体は、化学療法の処置に対して難治性であるか、または化学療法による処置後に再発している。代替の実施形態では、被験体は、デノボ患者である。
【００９９】
本発明の化合物を、当技術分野で周知である、通常理解されている製剤技法を使用して動物被験体に投与するために製剤することができる。投与の特定モードおよび式Ｉの化合物に対して適切である製剤は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、最新版、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｏｎ、ＰＡで知ることができる。
【０１００】
本発明の化合物は、混ざりもののない化学品として投与することができるが、医薬組成物または製剤の形態で化合物を投与することが通常好ましい。したがって、本発明はまた、式Ｉの化合物と、生体適合性の医薬担体、アジュバントまたはビヒクルとを含む医薬組成物を提供する。組成物は、上記剤を唯一の活性部分として、あるいは他の剤（例えば、添加剤（複数可）もしくは他の薬学的に許容される担体と混合されたオリゴヌクレオチドもしくはポリヌクレオチド、オリゴペプチドもしくはポリペプチド、薬物、またはホルモンなど）と組み合わせて含むことができる。担体および他の成分は、それらが製剤の他の成分と適合性であり、その受容者にとって有害でない限り、薬学的に許容されるとみなすことができる。
【０１０１】
医薬組成物は、適切な薬学的に許容される担体を含むように製剤され、任意選択で、活性化合物の、医薬として使用できる調製物への加工を促進する添加剤および補助剤を含むことができる。投与のモダリティーが、一般に、担体の性質を決定する。例えば、非経口投与用の製剤は、水溶性の形態の活性化合物の水溶液を含むことができる。非経口投与用として適切である担体は、とりわけ、生理食塩水、緩衝生理食塩水、デキストロース、水、および他の生理学的適合性溶液から選択することができる。非経口投与用の好ましい担体は、ハンク液、リンゲル液、または生理学的緩衝生理食塩水などの生理学的適合性緩衝液である。組織または細胞投与用として、浸透される特定のバリアに適切な浸透剤が、製剤で使用される。かかる浸透剤は、一般に、当技術分野で公知である。タンパク質を含む調製物では、製剤は、ポリオール（例えば、スクロース）および／または界面活性剤（例えば、非イオン性界面活性剤）などの安定化物質を含むことができる。
【０１０２】
あるいは、非経口で使用するための製剤は、適切な油性注射懸濁液として調製される活性化合物の懸濁液または分散液を含むことができる。適切な親油性溶媒またはビヒクルとして、ゴマ油などの脂肪油、およびオレイン酸エチルやトリグリセリドなどの合成脂肪酸エステル、またはリポソームが挙げられる。水性注射懸濁液は、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトール、またはデキストランなど、懸濁液の粘度を増加させる物質を含むことができる。任意選択で、懸濁液はまた、適切な安定剤、または化合物の溶解度を増加させて高濃度の溶液の調製を可能にする剤を含むことができる。また、活性剤の、ｐＨ感受性可溶化および／または持続的放出を提供する水性ポリマーは、例えば、Ｒｏｈｍ  Ａｍｅｒｉｃａ  Ｉｎｃ．（Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ、Ｎ．Ｊ．）から市販のＥｕｄｒａｇｉｔ（商標）などのメタクリルポリマーを、コーティングまたはマトリックス構造体として使用することができる。また、乳化液、例えば、水中油型および油中水型分散液を、任意選択で乳化剤または分散剤（界面活性材料；界面活性剤）によって安定化させて、使用することができる。懸濁液は、エトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶セルロース、アルミニウムメタヒドロキシド、ベントナイト、寒天、トラガントガム、およびその混合物などの懸濁剤を含むことができる。
【０１０３】
また、活性剤を含むリポソームを非経口投与のために用いることができる。リポソームは、一般に、リン脂質または他の脂質物質から誘導される。リポソーム形態の組成物はまた、安定剤、保存剤、および添加剤など他の成分を含むことができる。好ましい脂質として、リン脂質およびホスファチジルコリン（レシチン）が挙げられ、天然および合成の両方が含まれる。リポソームを形成する方法は、当技術分野で公知である。例えば、Ｐｒｅｓｃｏｔｔ（編）、Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ、１４巻：３３頁、Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ、ＮｅｗＹｏｒｋ（１９７６年）を参照されたい。
【０１０４】
経口投与に適切である投薬量の剤を含む医薬組成物は、当技術分野で周知である薬学的に許容される担体を使用して製剤することができる。経口投与用として製剤される調製物は、錠剤、丸剤、カプセル剤、カシェ剤、糖剤、ロゼンジ剤、液剤、ゲル剤、シロップ剤、スラリー剤、エリキシル剤、懸濁剤、または散剤の形態であってよい。例示するために、経口で使用するための医薬調製物は、所望であれば適切な補助剤を添加した後に、活性化合物を固体添加剤と組み合わせ、任意選択でその結果生じる混合物を粉砕し、そして、顆粒の混合物を加工して錠剤または糖剤コアを得ることによって、得ることができる。経口製剤は、非経口使用で記載されたものの型に類似の液体担体、例えば、緩衝水溶液および懸濁液などを用いることができる。
【０１０５】
好ましい経口製剤として、錠剤、糖剤、およびゼラチンカプセルが挙げられる。これらの調製物は、一つまたは複数の添加剤を含むことができ、それとしては、限定されないが、
ａ）ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、またはソルビトールを含めた糖類などの賦形剤、
ｂ）ケイ酸アルミニウムマグネシウム、トウモロコシ、小麦、米、ジャガイモなどに由来するデンプンなどの結合剤、
ｃ）メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびカルボキシメチルセルロースナトリウムなどのセルロース材料、ポリビニルピロリドン、アラビアガムおよびトラガントガムなどのガム、ならびにゼラチンおよびコラーゲンなどのタンパク質、
ｄ）架橋ポリビニルピロリドン、デンプン、寒天、アルギン酸もしくはアルギン酸ナトリウムなどのその塩、または発泡性組成物などの崩壊または可溶化剤、
ｅ）シリカ、タルク、ステアリン酸またはそのマグネシウムもしくはカルシウム塩、およびポリエチレングリコールなどの滑沢剤、
ｆ）香味剤および甘味剤、
ｇ）例えば、製品を識別するためのまたは活性化合物の量（投薬量）を特徴づけるための着色剤または顔料、および
ｈ）保存剤、安定剤、膨張剤、乳化剤、溶解促進剤、浸透圧を調節するための塩、および緩衝剤など他の成分
が挙げられる。
【０１０６】
一部の好ましい経口製剤では、医薬組成物は、上記の群（ａ）からの材料の少なくとも一つ、または上記の群（ｂ）からの少なくとも一つの材料、または上記の群（ｃ）からの少なくとも一つの材料、または上記の群（ｄ）からの少なくとも一つの材料、または上記の群（ｅ）からの少なくとも一つの材料を含む。好ましくは、組成物は、上記の群（ａ）〜（ｅ）から選択される二つの群のそれぞれからの少なくとも一つの材料を含む。
【０１０７】
ゼラチンカプセルとして、ゼラチンから作製された押し込み型カプセル、およびゼラチンとグリセロールまたはソルビトールなどのコーティングとから作製された軟密封カプセルが挙げられる。押し込み型カプセルは、充填剤、結合剤、滑沢剤、および／または安定剤などと混合された活性成分（複数可）を含むことができる。軟カプセルでは、活性化合物を、安定剤と共にまたは安定剤を伴わずに、脂肪油、液体パラフィンまたは液体ポリエチレングリコールなどの適切な流体中に溶解または懸濁させることができる。
【０１０８】
糖剤コアは、濃縮糖溶液などの適切なコーティングを備えることができ、適切なコーティングはまた、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、カルボポルゲル、ポリエチレングリコール、および／または二酸化チタン、ラッカー溶液、および適切な有機溶媒または溶媒混合物を含むことができる。
【０１０９】
医薬組成物は、活性剤の塩として提供することができる。塩は、対応する遊離酸または塩基形態より、水性または他のプロトン性溶媒中に溶解しやすい傾向がある。薬学的に許容される塩は、当技術分野で周知である。酸性部分を含む化合物は、適切なカチオンと薬学的に許容される塩を形成することができる。適切な薬学的に許容されるカチオンとして、例えば、アルカリ金属（例えば、ナトリウムまたはカリウム）およびアルカリ土類（例えば、カルシウムまたはマグネシウム）カチオンが挙げられる。
【０１１０】
塩基性部分を含む構造式（Ｉ）の化合物は、適切な酸と薬学的に許容される酸付加塩を形成することができる。例えば、Ｂｅｒｇｅらは、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．（１９７７年）６６巻：１頁において薬学的に許容される塩を詳細に記載している。塩は、本発明の化合物の最終的な単離精製中に、または別個に遊離塩基官能基を適切な酸と反応させることによってｉｎ  ｓｉｔｕで調製することができる。
【０１１１】
代表的な酸付加塩として、限定されないが、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、カンホロールスルホン酸塩（ｃａｍｐｈｏｒｏｌｓｕｌｆｏｎａｔｅ）、ジグルコン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩（イソチオン酸塩）、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩または硫酸塩、ニコチン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、リン酸塩またはリン酸水素塩、グルタミン酸塩、重炭酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、およびウンデカン酸塩が挙げられる。薬学的に許容される酸付加塩を形成するのに用いることができる酸の例として、限定されないが、塩酸、臭化水素酸、硫酸、およびリン酸などの無機酸、およびシュウ酸、マレイン酸、コハク酸、およびクエン酸などの有機酸が挙げられる。
【０１１２】
塩基性窒素含有基を、塩化メチル、塩化エチル、塩化プロピル、塩化ブチル、臭化メチル、臭化エチル、臭化プロピル、臭化ブチル、ヨウ化メチル、ヨウ化エチル、ヨウ化プロピル、およびヨウ化ブチルなどの低級ハロゲン化アルキル；硫酸ジメチル、硫酸ジエチル、硫酸ジブチル、および硫酸ジアミルなどの硫酸ジアルキル；塩化デシル、塩化ラウリル、塩化ミリスチル、塩化ステアリル、臭化デシル、臭化ラウリル、臭化ミリスチル、臭化ステアリル、ヨウ化デシル、ヨウ化ラウリル、ヨウ化ミリスチル、およびヨウ化ステアリルなどの長鎖ハロゲン化アルキル；臭化ベンジルおよび臭化フェネチルなどのハロゲン化アリールアルキル；およびその他の剤を用いて四級化することができる。それによって、改変された溶解度または分散性を有する生成物が得られる。
【０１１３】
薬学的に許容される担体中に製剤された本発明の化合物を含む組成物は、調製され、適切な容器に入れられ、適応状態を処置するためのラベルが貼られ得る。したがって、本発明の化合物の剤形を含む容器および化合物を使用するための説明を含むラベルなどの製造品も企図される。キットも本発明下に企図される。例えば、キットは、医薬組成物の剤形および病状の処置において組成物を使用するための説明書を含むパッケージ挿入物を含むことができる。いずれの場合でも、ラベルに示された状態は、炎症性障害、がんなどの処置を含むことができる。
【０１１４】
投与法
式Ｉの化合物を含む医薬組成物は、非経口および腸内技法を含めた任意の従来法によって被験体に投与することができる。非経口投与のモダリティーとして、組成物が消化管通過以外の経路、例えば、静脈内、動脈内、腹腔内、髄内（ｉｎｔｒａｍｅｄｕｌｌａｒｌｙ）、筋肉内、関節内、髄腔内、および心室内注射によって投与されるものが挙げられる。腸内投与モダリティーとして、例えば、経口（口腔内および舌下を含む）および直腸投与が挙げられる。経上皮投与モダリティーとして、例えば、経粘膜投与および経皮投与が挙げられる。経粘膜投与として、例えば、腸内投与、および経鼻、吸入、および肺深部投与；膣内投与；および直腸投与が挙げられる。経皮投与として、例えば、パッチ剤およびイオントフォレーゼ装置、ならびにペースト剤、軟質膏剤、または軟膏剤の局所施用を含めた受動または能動の経皮または筋肉内モダリティーが挙げられる。非経口投与はまた、高圧技法、例えば、Ｐｏｗｄｅｒｊｅｃｔ（商標）を使用して実施することができる。
【０１１５】
外科技法として、デポー（貯槽）組成物および浸透圧ポンプなどのインプラントが挙げられる。炎症を処置するための投与の好ましい経路は、関節炎などの局部障害のための局所もしくは局部送達、または分布障害用の全身送達、例えば、再かん流傷害用または敗血症などの全身状態用の静脈内送達であってよい。気道が関与するもの、例えば、慢性閉塞性肺疾患、ぜんそく、肺気腫を含めた他の疾患では、投与は、スプレー剤、エアゾール剤、粉末剤などの吸入または深肺投与によって達成することができる。
【０１１６】
式Ｉの化合物は、化学療法、放射療法、および／または外科手術の施用の前、最中、または後に投与することができる。製剤および選ばれた投与経路は、個々の被験体、被験体における処置すべき状態の性質、および一般には担当開業医の判断に沿うように調整される。
【０１１７】
式Ｉの化合物の治療指数は、細胞をがん細胞と識別するマーカーを発現するがん細胞を標的として送達するように化合物を改変または誘導体化することによって増進させることができる。例えば、化合物は、既に記載されたように、化合物が細胞の近傍に運ばれてその効果を局所的に発揮するように、がん細胞に対して選択的または特異的であるマーカーを認識する抗体に連結され得る（例えば、Ｐｉｅｔｅｒｓｚら、Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｒｅｖ．（１９９２年）１２９巻：５７頁；Ｔｒａｉｌら、Ｓｃｉｅｎｃｅ（１９９３年）２６１巻：２１２頁；およびＲｏｗｌｉｎｓｏｎ−Ｂｕｓｚａら、Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．（１９９２年）４巻：１１４２頁を参照されたい）。これらの化合物の腫瘍指向送達は、とりわけ、放射処置または化学療法に由来する可能性がある潜在的な非特異的毒性を最小化することによって治療の利益を増進する。別の態様では、式Ｉの化合物および放射性同位体または化学療法剤は、同じ抗腫瘍抗体とコンジュゲートすることができる。
【０１１８】
剤それ自体および剤の製剤の特徴は、ｉｎ  ｖｉｖｏ放出の物理状態、安定性、速度、および投与された剤のｉｎ  ｖｉｖｏクリアランスの速度に影響を与えることができる。かかる薬物動態および薬力学情報は、臨床前のｉｎ  ｖｉｔｒｏおよびｉｎ  ｖｉｖｏ研究によって収集され得、後に臨床試験の過程中にヒトで確認され得る。したがって、本発明の方法で使用される任意の化合物では、治療有効用量は、当初、生化学および／または細胞系アッセイから見積もられ得る。
【０１１９】
かかる化合物の毒性および治療有効性は、例えば、ＬＤ５０（個体群の５０％が致死である用量）およびＥＤ５０（個体群の５０％で治療有効である用量）を決定するための細胞培地または実験用動物における標準的な医薬手順によって決定することができる。毒性効果と治療効果の間の用量比は、「治療指数」であり、これは、通常、ＬＤ５０／ＥＤ５０の比として表される。大きな治療指数を示す、すなわち、毒性用量が有効用量より顕著に大きい化合物が好ましい。かかる細胞培地アッセイおよび追加の動物研究から得られるデータは、ヒトで使用するためのある範囲の投薬量を製剤する際に使用することができる。かかる化合物の投薬量は、好ましくは、毒性がほとんどないまたはまったくないＥＤ５０を含む血中濃度の範囲内に在る。
【０１２０】
本発明の方法では、用量の時期および順序を調節する任意の有効投与レジメンを使用することができる。剤の用量は、好ましくは、有効量の剤を含む医薬投薬量単位を含む。「有効量」とは、本明細書で使用される場合、ＰＩ３Ｋδなどの特定のＰＩ３−キナーゼの発現または活性をモジュレートし、そして／または医薬投薬量単位の一つまたは複数を投与することによって被験体の生理学的パラメータの測定可能な変化を導くのに十分な量を指す。「有効量」とはまた、被験体の疾患または障害を改善するのに必要な量を指すこともできる。
【０１２１】
式Ｉの化合物に対する適切な投薬量範囲は、これらの考察にしたがって変わるが、一般には、化合物は、１０．０μｇ／ｋｇ〜１５ｍｇ／ｋｇ体重、１．０μｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇ体重または０．５ｍｇ／ｋｇ〜５ｍｇ／ｋｇ体重の範囲で投与される。したがって、典型的な７０ｋｇのヒト被験体では、投薬量範囲は、一用量当たり７００μｇ〜１０５０ｍｇ、７０μｇ〜７００ｍｇ、または３５ｍｇ〜３５０ｍｇの範囲であり、１日当たり２以上の用量を投与することができる。化合物が経口または経皮で投与される場合、投薬量は、例えば、ｉ．ｖ．投与と比較して、大きくすることができる。ある種の実施形態では、がんの処置は、化合物Ｉの最大７５０ｍｇ／日の経口投与を含む。この化合物の毒性が低減されているので、比較的高い用量での治療投与が可能である。多数の固形腫瘍の処置では、１日当たり一回、好ましくは少なくとも２回の経口投与で一用量当たり約５０〜１００ｍｇの投薬量が適している場合が多い。一部の実施形態では、化合物Ｉは、１日の全用量が約６０〜７５０ｍｇで一用量当たり２０〜１５０ｍｇを使用して、１日当たり３〜５の用量で経口投与される。一部の実施形態では、１日の全用量が１００〜５００ｍｇであり、一部の実施形態では、規格化された１日の投薬量（被験体の体重で調整された）は、処置被験体の体重１ｋｇ当たり最大約６０ｍｇである。
【０１２２】
化合物は、単回ボーラス用量として、ｉ．ｖ．もしくは経皮投与の場合と同様に経時的用量として、または複数回投薬で投与することができる。ｉ．ｖ．または経皮送達では、投薬量は、長期間で送達することができ、活性化合物の所望の血漿中レベルが得られるように選択または調整することができる。一部の実施形態では、所望のレベルは、少なくとも約１μＭ、または少なくとも約１０μＭである。
【０１２３】
化合物が経口投与される場合、好ましくは、１日当たり２以上の用量で投与される。一部の実施形態では、１日当たり３用量が投与される。一部の実施形態では、１日当たり４用量が投与される。
【０１２４】
投薬は、１日間、または複数日、例えば、約７日間続けることができる。一部の実施形態では、１日の投薬が、約１４日間または約２８日間続けられる。一部の実施形態では、投薬は、約２８日間続けられ、次いで、約７日間停止され、化合物Ｉによる処置が停止している休止期間中に、処置の有効性が評価され得、評価が、処置が所望の効果を達成していることを示している場合、化合物Ｉによる処置をさらなる７〜２８日サイクルで開始することができる。
【０１２５】
投与の経路に応じて、体重、体表面積、または器官サイズにしたがって適切な用量を計算することができる。最終的な投与レジメンは、薬物の作用を改変する多様な因子、例えば、剤の特異的な活性、疾患状態の同定および重症度、患者の応答性、患者の年齢、状態、体重、性別、および食事量、ならびに任意の感染の重症度を考慮しつつ、良好な医療業務に照らして担当医によって決定される。考慮に入れることができる追加の因子として、投与の時間および頻度、薬物の組合せ、反応感受性、および治療に対する耐性／応答が挙げられる。本明細書に記載の製剤の任意のものを必要とする処置に対する適切な投薬量のさらなる改良は、特に開示された投薬量情報およびアッセイ、ならびにヒトの臨床試験で観察された薬物動態データに照らして、過度の実験をしないで練達の開業医によって日常的に実施される。適切な投薬量は、用量反応データと一緒に、体液または他の試料中の剤濃度を決定するための確立されたアッセイを使用することによって確認することができる。
【０１２６】
投薬の頻度は、剤の薬物動態パラメータおよび投与の経路によって決まる。投薬量および投与は、活性部分の十分なレベルを提供するか、または所望の効果を維持するように調整される。したがって、医薬組成物は、剤の所望の最小レベルを維持するのに必要とされる、単回用量、複数の個別用量、連続注入、持続放出性デポー、またはその組合せで投与することができる。短時間作用の医薬組成物（すなわち、短い半減期）は、１日１回または１日１回超（例えば、１日２回、３回、または４回）で投与することができる。長時間作用の医薬組成物は、３〜４日毎、１週間毎、または２週間に１回で投与することができる。皮下の、腹腔内の、または硬膜下のポンプなどのポンプが、連続注入では好ましい場合がある。
【０１２７】
本発明の方法に対して好ましく反応する被験体として、ヒトの患者を含めて、医療および獣医学被験体が、全般的に挙げられる。本発明の方法が有用である他の被験体の中では、ネコ、イヌ、大型動物、および、ニワトリなどの鳥類が挙げられる。一般に、式Ｉの化合物から恩恵を受ける任意の被験体は、本発明の方法による投与が適切である。
【０１２８】
本発明の化合物は、当業者に馴染みのある多数の方法を使用して調製することができる。以下の議論は、本発明の化合物をアセンブルする際に使用が可能である多様な方法のある種のものを例示するために提供される。しかし、議論は、本発明の化合物を調製する際に有用である反応の順序または反応の範囲を規定することを意図するものではない。以下は、本発明の化合物を調製するのに使用できる合成法の代表的な実施例である。本発明は、以下の実施例を参照することによってより容易に理解されるが、以下の実施例は、例示のために提供されるものであり、本発明を限定することを意図するものではない。
【実施例】
【０１２９】
（実施例１）
化合物Ｑ２：Ｎ−｛１−［３−（３，５−ジフルオロフェニル）キノキサリン−２−イル］エチル｝−９Ｈ−プリン−６−アミンの調製
【０１３０】
この代表的な実施例は、化合物Ｑ２、Ｎ−｛１−［３−（３，５−ジフルオロフェニル）キノキサリン−２−イル］エチル｝−９Ｈ−プリン−６−アミンの合成を説明する。この化合物のキノキサリン基は、メチル置換アルキレン−ＮＨリンカーを介してプリニル基の６位に連結され、結合している。以下に示すのは、合成スキーム、およびそれに続くそれぞれのステップの詳細な説明である。
【化９】
2014528451.tif 000012
ステップ１：１−（３−クロロキノキサリン−２−イル）エタノンの合成
【化１０】
2014528451.tif 000013
【０１３１】
火炎で乾燥した１００ｍＬの丸底フラスコに乾燥ＴＨＦ（４０ｍＬ）に溶解させた２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）プロパンニトリル（３．１２ｇ、２０．１ｍｍｏｌ）（Ｏｒｇ．Ｒｅａｃｔ．、１９８４年、３１巻より）および２，３−ジクロロキノキサリン（２．０ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を窒素下で撹拌し、−７８℃まで冷却した。この混合物に、ＴＨＦ中のＬＤＡの２．０Ｍ溶液（１０ｍＬ）を添加し、反応物を−７８℃で１時間撹拌し、０℃まで温め、さらに１時間撹拌した。次いで、飽和１Ｎ  ＨＣｌ溶液（５０ｍＬ）を添加し、反応物を２１℃まで温め、次いで１８時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をメタノール（５０ｍＬ）に溶解させた。５％硫酸（５％、１０ｍＬ）を添加し、反応物を５時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をエーテル（１００ｍＬ）に溶解させ、溶液が塩基性になるまで１Ｎ  ＫＯＨを添加した。反応物を２１℃で２時間撹拌した。層を分離し、残渣をクロマトグラフィーにかけて（シリカゲル９０ｇ、ヘキサン中１〜３％のＥｔＯＡｃ）１−（３−クロロキノキサリン−２−イル）エタノンを得た。Ｃ１０Ｈ７ＣｌＮ２Ｏに対するＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ２０７．２（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ  ８．１７（ｄ，  Ｊ＝８Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０７（ｄ，  Ｊ＝８Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９１７（ｍ，  ２Ｈ），  ２．８４６（ｓ，  ３Ｈ）。
ステップ２：１−［３−（３，５−ジフルオロフェニル）キノキサリン−２−イル］エタノンの合成
【化１１】
2014528451.tif 000014
【０１３２】
２−プロパノール（１５ｍＬ）に溶解させた１−（３−クロロキノキサリン−２−イル）エタノン（０．１００ｇ、０．４８４ｍｍｏｌ）および３，５−ジフェニルボロン酸（０．０８４１ｇ、０．５３２ｍｍｏｌ）に、炭酸ナトリウム（０．０６１５５ｇ、０．５８０８ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（０．０７６２ｇ、０．２９０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を脱気し、窒素下に置き、次いで、酢酸パラジウム（０．０６５２ｇ、０．２９０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を温めて還流し、２時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に溶解させ、水（１×２０ｍＬ）およびブライン（１×２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、脱色炭素で処理し、ろ過し、濃縮して淡黄色油として粗標的物０．２４５ｇを得たが、これはゆっくりと結晶化した。これをクロマトグラフィーにかけて（シリカゲル４０ｇ、ヘキサン中１０％のＥｔＯＡｃ）、ロウ状の白色固体として１−［３−（３，５−ジフルオロフェニル）キノキサリン−２−イル］エタノンを得た。Ｃ１６Ｈ１０Ｆ２Ｎ２Ｏに対するＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ２８５．２（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ  ８．２１（ｍ，  ２Ｈ），  ７．９２（ｍ，  ２Ｈ），  ７．１６（ｍ，  ２Ｈ），  ６．９５（ｍ，  １Ｈ），  ２．８７（ｓ，  ３Ｈ）。
ステップ３：１−［３−（３，５−ジフルオロフェニル）キノキサリン−２−イル］エタンアミンの合成
【化１２】
2014528451.tif 000015
【０１３３】
ＭｅＯＨ（４０ｍＬ）に溶解させた１−［３−（３，５−ジフルオロフェニル）キノキサリン−２−イル］エタノン（０．２０ｇ、０．７０４ｍｍｏｌ）および酢酸アンモニウム（０．５４２ｇ、７．０４ｍｍｏｌ）にシアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．０６１ｇ、０．９８５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を４０℃で１８時間撹拌し、次いで、還流しながら９日間撹拌した。その後、溶媒を蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に溶解させ、水（１×３０ｍＬ）およびブライン（１×３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をクロマトグラフィーにかけて（クロロホルム中１０％ＮＨ４ＯＨを含む１〜５％のＭｅＯＨ）、１−［３−（３，５−ジフルオロフェニル）キノキサリン−２−イル］エタンアミンを得た。Ｃ１６Ｈ１３Ｆ２Ｎ３に対するＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ２８６．２（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．１９８（ｄ，  Ｊ＝２Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１２（ｄ，  Ｊ＝２Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８８（ｍ，  ２Ｈ），  ７．３６５（ｍ，  ２Ｈ），  ７．２１（ｍ，  １Ｈ），  ４．９２（ｓ，  ２Ｈ），  ４．４８（ｑ，  Ｊ＝６Ｈｚ，  １Ｈ），  １．３９（ｄ，  Ｊ＝６Ｈｚ，  ３Ｈ）。
ステップ４：Ｎ−｛１−［３−（３，５−ジフルオロフェニル）キノキサリン−２−イル］エチル｝−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミンの合成
【化１３】
2014528451.tif 000016
【０１３４】
１−［３−（３，５−ジフルオロフェニル）キノキサリン−２−イル］エタンアミン（０．０７８ｇ、０．２７３ｍｍｏｌ）、６−クロロ−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン（０．０７８３ｇ、０．３２８ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（５７．１μＬ、０．３２８ｍｍｏｌ）を２−プロパノール（１０ｍＬ）に溶解させ、８０℃まで温めた。反応物を４８時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をクロマトグラフィーにかけて（シリカゲル４０ｇ、１Ｌに亘るジクロロメタン中１〜３％ＭｅＯＨの勾配）Ｎ−｛１−［３−（３，５−ジフルオロフェニル）キノキサリン−２−イル］エチル｝−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミンを得た。Ｃ２６Ｈ２３Ｆ２Ｎ７Ｏに対するＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ４８８．２（Ｍ＋Ｈ）＋。複雑なＮＭＲは、ジアステレオマーの混合物を示した。
ステップ５：Ｎ−｛１−［３−（３，５−ジフルオロフェニル）キノキサリン−２−イル］エチル｝−９Ｈ−プリン−６−アミンの合成
【化１４】
2014528451.tif 000017
【０１３５】
Ｎ−｛１−［３−（３，５−ジフルオロフェニル）キノキサリン−２−イル］エチル｝−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミン（０．２３３ｇ、０．４７８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解させた溶液に、ＴＦＡ（２００μＬ、２ｍｍｏｌ）を添加し、反応物は、淡黄色になった。反応混合物を２１℃で２時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に溶解させ、飽和重炭酸ナトリウム（１×３０ｍＬ）およびブライン（１×３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をクロマトグラフィーにかけて（シリカゲル４０ｇ、ジクロロメタン中１０％ＭｅＯＨ）Ｎ−｛１−［３−（３，５−ジフルオロフェニル）キノキサリン−２−イル］エチル｝−９Ｈ−プリン−６−アミンを得た。Ｃ２１Ｈ１５Ｆ２Ｎ７に対するＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ４０４．１（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．１５（ｍ，  ４Ｈ），  ７．９２８（ｓ，  １Ｈ），  ７．８７（ｍ，  ２Ｈ），  ７．４５（ｄ，  Ｊ＝６Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．１０８（ｍ，  １Ｈ），  ５．９５７（ｍ，  １Ｈ），  １．６４７（ｄ，  Ｊ＝６Ｈｚ，  ３Ｈ）。
【０１３６】
（実施例２）
化合物Ｑ６：９−［１−（５−メチル−３−フェニルキノキサリン−２−イル）エチル］−９Ｈ−プリン−６−アミンの調製
この代表的な実施例は、化合物Ｑ６、９−［１−（５−メチル−３−フェニルキノキサリン−２−イル）エチル］−９Ｈ−プリン−６−アミンの合成を説明する。この化合物のキノキサリン基は、メチル置換アルキレンリンカーを介してプリニル基の９位に連結され、結合している。以下に示すのは、合成スキーム、およびそれに続くそれぞれのステップの詳細な説明である。
【化１５】
2014528451.tif 000018
ステップ１：５−メチル−３−フェニルキノキサリン−２（１Ｈ）−オンの合成
【化１６】
2014528451.tif 000019
【０１３７】
乾燥ジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解させた３−メチルベンゼン−１，２−ジアミン（１．２ｇ、９．８２ｍｍｏｌ）に、ピリジン（１．１９ｍＬ、１４．７ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２．０４ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）を添加した。これを２１℃で撹拌した後に、乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）中のベンゾイルホルミルクロリド（０．８２８ｇ、４．９１ｍｍｏｌ）を滴下した。溶液を２１℃で７２時間撹拌し、次いで、ジクロロメタン（１００ｍＬ）で希釈し、水（１×５０ｍＬ）およびブライン（１×５０ｍＬ）で洗浄した。混合物を硫酸ナトリウムで乾燥し、次いでろ過し、蒸発させて粗材料を得た。この粗材料をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル９０ｇ、ヘキサン中１０〜３０％ＥｔＯＡｃ）にかけて主たる画分および白色結晶としての極性がより低い少量画分０．１５２ｇを得た。主たる異性体画分材料を濃縮し、再度クロマトグラフィー（シリカゲル９０ｇ、ジクロロメタン中５％アセトン）にかけて所望の精製生成物を得た。Ｃ１５Ｈ１２Ｎ２Ｏに対するＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ２３８．３（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ  １１．４６（ｓ，  １Ｈ），  ８．４６（ｍ，  ２Ｈ），  ７．４５（ｍ，  ３Ｈ），  ７．３５（ｔ，  Ｊ＝８Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１３（ｍ，  ２Ｈ），  ２．７０（ｓ，  ３Ｈ）。
ステップ２：２−クロロ−５−メチル−３−フェニルキノキサリンの合成
【化１７】
2014528451.tif 000020
【０１３８】
５−メチル−３−フェニルキノキサリン−２（１Ｈ）−オン（０．９ｇ、０．４ｍｍｏｌ）を塩化ホスホリル（３．０ｍＬ、３２ｍｍｏｌ）に溶解させ、ゆるやかに１００℃まで温めた。ＨＰＬＣによって観察しながら反応が完了するまで溶液を１時間撹拌した。混合物を冷却し、濃縮した。残渣を結晶化して白色結晶を形成し、これをエーテル（１００ｍＬ）に溶解させ、飽和重炭酸ナトリウム（１×２５ｍＬ）および水（１×２５ｍＬ）で洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、蒸発させて所望の生成物、２−クロロ−５−メチル−３−フェニルキノキサリンを形成した。さらに精製することなくこれを使用した。Ｃ１５Ｈ１１ＣｌＮ２に対するＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ２５５．２（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ  ８．１１（ｍ，  １Ｈ），  ７．９３（ｍ，  ３Ｈ），  ７．８３（ｍ，  １Ｈ），  ７．６３（ｍ，  ３Ｈ），  ２．９１（ｓ，  ３Ｈ）。
ステップ３：１−（５−メチル−３−フェニルキノキサリン−２−イル）エタノンの合成
【化１８】
2014528451.tif 000021
【０１３９】
１００ｍＬの火炎で乾燥した丸底フラスコに乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解させた２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）プロパンニトリル（０．１１ｇ、０．７０７ｍｍｏｌ）および２−クロロ−５−メチル−３−フェニルキノキサリン（０．０９０ｇ、０．３５３ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を−７８℃まで冷却し、次いでＬＤＡ（ＴＨＦ中２．０Ｍ溶液、３５０μＬ）を添加し、反応物を、出発物質すべてが無くなるまで（ＴＬＣ／ＨＰＬＣによって検証しながら）１時間撹拌した。反応混合物を０℃まで温め、次いで氷酢酸（４０．２μＬ、０．７０７ｍｍｏｌ）でクエンチした。反応物を２１℃まで温め、次いで溶媒を蒸発させた。残渣をメタノール（１０ｍＬ）に溶解させ、次いで５％硫酸（３ｍＬ）を添加し、溶液を２１℃で１８時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をエーテル（２０ｍＬ）中に溶解させ、これに、ｐＨが塩基性になるまで１Ｎ  ＫＯＨを添加した。これを２１℃で２時間撹拌した。残渣をエーテル（５０ｍＬ）で希釈し、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、蒸発させ、クロマトグラフィー（シリカゲル４０ｇ、ヘキサン中１〜３％のＥｔＯＡｃ）にかけて１−（５−メチル−３−フェニルキノキサリン−２−イル）エタノンを得た。Ｃ１７Ｈ１４Ｎ２Ｏに対するＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ２６３．２（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ  ７．９３（ｍ，  １Ｈ），  ７．６３（ｍ，  ４Ｈ），  ７．４２（ｍ，  ３Ｈ），  ２．７７（ｓ，  ３Ｈ），  ２．６９（ｓ，  ３Ｈ）。
ステップ４：１−（５−メチル−３−フェニルキノキサリン−２−イル）エタノールの合成
【化１９】
2014528451.tif 000022
【０１４０】
メタノール（５ｍＬ）に溶解させ、０℃まで冷却した１−（５−メチル−３−フェニルキノキサリン−２−イル）エタノン（０．１８０ｇ、０．６９ｍｍｏｌ）に水素化ホウ素ナトリウム（０．０２８６ｇ、０．７５５ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を０℃で１時間撹拌し、次いで２１℃まで温め、さらに１時間撹拌した。ガスを発生しつつ、出発材料がすべてゆっくりと溶液になる。溶媒を蒸発させ、残渣をエーテル（１００ｍＬ）中に溶解させた後に水（１×２０ｍＬ）およびブライン（１×２０ｍＬ）で洗浄した。この混合物を硫酸ナトリウムで乾燥し、セライトでろ過し、回転式蒸発によって濃縮して粗製の１−（５−メチル−３−フェニルキノキサリン−２−イル）エタノールを得た。これをさらなる精製なしで次の反応で使用した。Ｃ１７Ｈ１６Ｎ２Ｏに対するＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ２６５．３（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ  ７．９７（ｄ，  Ｊ＝８Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７０（ｍ，  ３Ｈ），  ７．６３（ｍ，  １Ｈ），  ７．５６（ｍ，  ３Ｈ），  ５．４５（ｓ，  １Ｈ），  ４．７８（ｓ，  １Ｈ），  ２．８３（ｓ，  ３Ｈ），  １．２５（ｄ，  Ｊ＝６Ｈｚ，  ３Ｈ）。
ステップ５：２−（１−クロロエチル）−５−メチル−３−フェニルキノキサリンの合成
【化２０】
2014528451.tif 000023
【０１４１】
クロロホルム（１０ｍＬ）に溶解させた粗製１−（５−メチル−３−フェニルキノキサリン−２−イル）エタノール（０．１５ｇ、０．５６７ｍｍｏｌ）に塩化チオニル（８２．８μＬ、１．１３ｍｍｏｌ）を２１℃で添加した。１時間後、ピリジン（１１９μＬ、１．４８ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を５０℃まで温め、２時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）中に溶解させ、水（１×２５ｍＬ）、飽和重炭酸ナトリウム（１×２５ｍＬ）およびブライン（１×２５ｍＬ）で洗浄した。これを硫酸ナトリウムで乾燥し、脱色炭素で処理し、ろ過し、次いで回転式蒸発で濃縮して淡赤色油として粗生成物（０．１６０ｇ）を得たが、これはゆっくりと結晶化した。粗製塩化物をクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中５％ＥｔＯＡｃ）にかけて白色固体として２−（１−クロロエチル）−５−メチル−３−フェニルキノキサリンを得た。Ｃ１７Ｈ１５ＣｌＮ２に対するＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ２８３．２（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ  ８．０４（ｄ，  Ｊ＝８Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８１（ｍ，  ２Ｈ），  ７．７０（ｍ，  １Ｈ），  ７．６４（ｍ，  １Ｈ），  ７．５８（ｍ，  ３Ｈ），  ５．５２（ｑ，  Ｊ＝６Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．８２（ｓ，  ３Ｈ），  ２．０１（ｄ，  Ｊ＝６Ｈｚ，  ３Ｈ）。
ステップ６：９−［１−（５−メチル−３−フェニルキノキサリン−２−イル）エチル］−９Ｈ−プリン−６−アミンの合成
【化２１】
2014528451.tif 000024
【０１４２】
窒素下２５ｍＬの火炎で乾燥した丸底フラスコに、ＤＭＦに溶解させたアデニン（０．０５９ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を添加した。これに水素化ナトリウム（鉱物油中６０％）（０．０２７６ｇ、０．６９０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、ガスの発生が停止し、混合物がペースト状で青灰色になるまで油浴中で７５℃まで温めた（約３０分間）。２−（１−クロロエチル）−５−メチル−３−フェニルキノキサリンを乾燥ＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解させた溶液を７５℃で混合物に添加し、撹拌を１時間続けた。ＤＭＦを乾燥窒素流下で蒸発させ、得られた残渣をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）に溶解させた。これを飽和塩化アンモニウム（１５ｍＬ）でクエンチし、水（２０ｍＬ）で希釈し、抽出した。有機層を水（１×２０ｍＬ）およびブライン（１×２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、回転式蒸発で濃縮して粗生成物を得た。粗製物をクロマトグラフィー（シリカゲル４０ｇ、ＥｔＯＡｃ中１〜５％メタノール）にかけてオフホワイト色の固体（ＨＰＬＣによる純度９４％）０．０５８ｇを得た。この残渣をエーテルと一緒に摩砕し、高真空で１８時間乾燥して清澄白色固体として標題生成物９−［１−（５−メチル−３−フェニルキノキサリン−２−イル）エチル］−９Ｈ−プリン−６−アミンを得た。Ｃ２２Ｈ１９Ｎ７に対するＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ  ３８２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ  ８．３１（ｄ，  Ｊ＝２０Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．９４（ｄ，  Ｊ＝１０Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７４（ｍ，  ２Ｈ），  ７．６８（ｍ，  １Ｈ），  ７．６３（ｍ，  １Ｈ），  ７．５５（ｍ，  ３Ｈ），  ６．５８（ｑ，  Ｊ＝７Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．５０（ｓ，  ２Ｈ），  ２．８０（ｓ，  ３Ｈ），  １．８８（ｄ，  Ｊ＝７Ｈｚ，  ３Ｈ）。
【０１４３】
（実施例３）
ＰＩ３Ｋ生化学酵素アッセイ
この実施例は、多様なＰＩ３Ｋアイソフォームに対する化合物の効果に関するｉｎ  ｖｉｔｒｏ活性データを取得する方法を説明するものである。クラスＩ  ＰＩ３Ｋのキナーゼ活性に対する化合物の効果をＡｄａｐｔａ（登録商標）ユニバーサルキナーゼアッセイを使用することによってＩｎｖｉｔｒｏｇｅｎで測定した。それは、キナーゼ反応によって生成するＡＤＰを検出するための均一系蛍光イムノアッセイであった。このアッセイは、二つの段階：キナーゼ反応段階およびＡＤＰ検出段階に分割することができる。キナーゼ反応段階では、キナーゼ反応に必要であるすべての成分をウエルに添加し、反応物を６０分間インキュベートした。反応後、ユウロピウム標識抗ＡＤＰ抗体、Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ（登録商標）６４７標識ＡＤＰトレーサ、およびＥＤＴＡ（キナーゼ反応を停止させるために）からなる検出溶液をアッセイウエルに添加した。キナーゼ反応（阻害剤がない場合）によって形成されたＡＤＰは、抗体からＡｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ（登録商標）６４７標識ＡＤＰトレーサを置き換え、ＴＲ−ＦＲＥＴシグナルの減少をもたらした。阻害剤が存在する場合、キナーゼ反応によって形成されるＡＤＰの量は減少し、得られた無傷抗体−トレーサ相互作用は、高いＴＲ−ＦＲＥＴシグナルをもたらした。
【０１４４】
アッセイウエルから発光比を計算することによってＡＤＰの形成を測定した。発光比を以下の式に示すように、トレーサ（アクセプタ）発光の強度を、６１５ｎｍにおけるＥｕ（ドナー）発光の強度で除することによって計算した。
【数１】
2014528451.tif 000025
【０１４５】
試験化合物をウエル中の１％ＤＭＳＯ（最終の）でスクリーニングした。すべての基質／キナーゼ混合物を個々のキナーゼについて以下で説明するように適切なキナーゼ緩衝液中の２×作業濃度まで希釈した。
【０１４６】
ｐ１１０α／ｐ８５α
２×ｐ１１０α／ｐ８５α／ＰＩＰ２：ＰＳ混合物を５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．５、１００ｍＭ  ＮａＣｌ、０．０３％ＣＨＡＰＳ、３ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＥＧＴＡ中で調製した。最終の１０μＬキナーゼ反応は、３２．５ｍＭ  ＨＥＰＥＳｐＨ７．５、５０ｍＭ  ＮａＣｌ、０．０１５％ＣＨＡＰＳ、１．５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．５ｍＭ  ＥＧＴＡ中の０．３〜１．５ｎｇ  ｐ１１０α／ｐ８５αおよび５０μＭ  ＰＩＰ２：ＰＳからなっていた。１時間のキナーゼ反応インキュベーション後、検出ミックス５μＬを添加した。
【０１４７】
ｐ１１０β／ｐ８５α
２×ｐ１１０β／ｐ８５α／ＰＩＰ２：ＰＳ混合物を５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．５、１００ｍＭ  ＮａＣｌ、０．０３％  ＣＨＡＰＳ、１ｍＭ  ＥＧＴＡ、３ｍＭ  ＭｇＣｌ２、および２ｍＭ  ＤＴＴ中で調製した。最終の１０μＬキナーゼ反応は、３５．４ｎｇ  ｐ１１０β／ｐ８５αおよび５０μＭ  ＰＩＰ２：ＰＳからなっていた。１時間のキナーゼ反応インキュベーション後、検出ミックス５μＬを添加した。
【０１４８】
ｐ１１０δ／ｐ８５α
２×ｐ１１０δ／ｐ８５α／ＰＩＰ２：ＰＳ混合物を５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．５、１００ｍＭ  ＮａＣｌ、０．０３％ＣＨＡＰＳ、３ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＥＧＴＡ中で調製した。最終の１０μＬキナーゼ反応は、３２．５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．５、５０ｍＭ  ＮａＣｌ、０．０１５％ＣＨＡＰＳ、１．５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．５ｍＭ  ＥＧＴＡ中の０．３５〜２．６ｎｇ  ｐ１１０δ／ｐ８５αおよび５０μＭ  ＰＩＰ２：ＰＳからなっていた。１時間のキナーゼ反応インキュベーション後、検出ミックス５μＬを添加した。
【０１４９】
ｐ１１０γ
２×ｐ１１０γ／ＰＩＰ２：ＰＳ混合物を５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．５、１ｍＭ  ＥＧＴＡ、３ｍＭ  ＭｇＣｌ２中で調製した。最終の１０μＬキナーゼ反応は、３２．５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．５、０．５ｍＭ  ＥＧＴＡ、１．５ｍＭ  ＭｇＣｌ２中の３．５〜２６ｎｇ  ｐ１１０γおよび５０μＭ  ＰＩＰ２：ＰＳからなっていた。１時間のキナーゼ反応インキュベーション後、検出ミックス５μＬを添加した。
【０１５０】
検出ミックスは、ＥＤＴＡ（３０ｍＭ）、Ｅｕ−抗ＡＤＰ抗体（３０ｎＭ）およびＡＤＰトレーサからなっていた。すべてのＡＴＰ溶液を水中４×作業濃度まで希釈し、それぞれの個別キナーゼに対してＫｍ見かけ濃度で使用した。
【０１５１】
（実施例４）
化合物のＰＩ３Ｋアイソフォーム活性
この実施例は、多様なＰＩ３Ｋアイソフォームに対する化合物Ｑ１〜Ｑ１７のｉｎ  ｖｉｔｒｏ活性データを提供する。化合物Ｑ１〜Ｑ１７の構造を本明細書の既出の章に示す。表１に集めたデータは、既出の実施例に記載した方法を使用して取得することができ、ある種の濃度での（すなわち、１０、１、０．１μＭでの）阻害パーセントを反映している。表は、ＰＩ３Ｋα、β、γおよびδの活性の阻害における化合物の活性への考察を与えるものである。化合物は、全体として、ＰＩ３Ｋδに対して選択的であり、ＰＩ３Ｋγに対してある程度選択的であり、ＰＩ３ＫαおよびＰＩ３Ｋβ対して比較的選択的である。以下の表２は、キノキサリン誘導体、およびＰＩ３Ｋ生化学アッセイにおけるそのＩＣ５０値の例を要約している。
【表１−１】
2014528451.tif 000026
【表２】
2014528451.tif 000027
【０１５２】
（実施例５）
ＰＩ３Ｋアイソフォーム特異的細胞系アッセイ
スイス−３Ｔ３線維芽細胞におけるＰＤＧＦ−ＢＢ誘導ＡＫＴリン酸化反応は、ｐ１１０αによって媒介される。ＲＡＷ−２６４マウスマクロファージにおけるＣ５ａ誘導ＡＫＴリン酸化反応は、ｐ１１０γによってもっぱら媒介される。細胞におけるこれらのアイソフォームの阻害に対する化合物の活性をアッセイするために、本発明者らは、アゴニスト処理の前にビヒクルまたは化合物の段階希釈液いずれかによってスイス３Ｔ３またはＲＡＷ−２６４細胞を処理し、以下に説明するようにＡＫＴリン酸化反応のレベルを測定した。
【０１５３】
ＰＩ３Ｋα依存性細胞系アッセイ：スイス３Ｔ３細胞におけるＰＤＧＦ−ＢＢ  媒介ＡＫＴリン酸化反応
スイス−３Ｔ３線維芽細胞（アメリカ型培地コレクション）を１０％ウシ胎児血清ならびに抗生剤ペニシリンおよびストレプトマイシンを含むＤＭＥＭを用いて培養した。２５，０００細胞／ウエルで９６ウエル組織培養プレート上に細胞を播種し、少なくとも９０％のコンフルエンシーに到達させた。媒地を含む０．１％ＦＢＳ中で２〜１２時間細胞を飢餓状態に置き、次いで、２時間阻害剤またはＤＭＳＯによって予備処理した。５％ＣＯ２中３７℃で、１０ｎｇ／ｍｌ  ＰＤＧＦ−ＢＢ（Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）を用いて１５分間細胞を刺激した。培養培地を除去し、それぞれのウエルに４％細胞固定緩衝液１００μｌを添加することによって室温で２０分間細胞を固定した。ＡＫＴリン酸化反応および全ＡＫＴをＥＬＩＳＡによって検出した。
【０１５４】
ＰＩ３Ｋγ依存性細胞系アッセイ：ＲＡＷ−２６４細胞におけるＣ５ａ媒介Ａ  ＫＴリン酸化反応
ＲＡＷ−２６４マクロファージ細胞（アメリカ型培地コレクション）を１０％ウシ胎児血清ならびに抗生剤ペニシリンおよびストレプトマイシンを含むダルベッコ改変イーグル媒地（ＤＭＥＭ）を用いて培養した。実験の前に１００，０００〜２００，０００細胞／ウエルで９６ウエル組織培養プレート上に細胞に播種した。翌日、媒地を含む０．１％ＦＢＳ中で２時間細胞を飢餓状態に置いた。２時間阻害剤またはＤＭＳＯによって細胞を予備処理し、５％ＣＯ２中３７℃で、７５ｎｇ／ｍｌ  Ｃ５ａ（Ｒ＆Ｄ）を用いて５分間細胞を刺激した。培養培地を除去し、それぞれのウエルに４％細胞固定緩衝液１００μｌを添加することによって室温で２０分間細胞を固定した。ＡＫＴリン酸化反応および全ＡＫＴをＥＬＩＳＡによって検出した。
【０１５５】
ＥＬＩＳＡによるホスホ−Ｓｅｒ−４７３ＡＫＴおよび全ＡＫＴの検出
固定細胞を洗浄緩衝液（ＷＢ）１５０μｌで２回洗浄し、室温で２０分間クエンチング緩衝液１００μｌを用いてインキュベートすることによってクエンチした。細胞を、ＷＢ１５０μｌを用いて１回洗浄し、ブロッキング緩衝液１００μｌを用いて室温で１時間インキュベートすることによってブロックした。それぞれの特定ウエルに対して、ホスホ−Ｓｅｒ−４７３ＡＫＴ特異的（１：１５０希釈）または全ＡＫＴ抗体（１：２００希釈）のいずれかのブロッキング緩衝液で希釈した一次抗体５０μｌを用いて、細胞をインキュベートした。陰性対照ウエルはブロッキング緩衝液５０μｌを含んだ。プレート密封フィルムを用いてプレートを密封し、４℃で終夜インキュベートした。ＷＢ１５０μｌを用いて細胞を２回洗浄した後、ウエル当たりＤＥＬＦＩＡ二次抗体（５０ｎｇ／ウエル、ＤＥＬＦＩＡアッセイ緩衝液で希釈した）５０μｌを添加した。室温で２時間インキュベートした後に、ユウロピウム洗浄溶液１５０μｌを用いて細胞を４回洗浄した後、それぞれのウエルに対してＤＥＬＦＩＡ促進溶液１００μｌを添加した。暗所で５分間プレートをインキュベートし、ＳｐｅｃｔｒａＭａｘ  Ｍ５（商標）（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）を使用して蛍光シグナルを読み取った。全ＡＫＴレベルを測定してウエル当たりの等しい細胞の数を確認した。実験条件下のすべての値から、ＰＤＧＦ−ＢＢまたはＣ５ａなしでビヒクル対照を受けたウエルからの平均バックグランド蛍光値を差し引いた。ＰＤＧＦ−ＢＢまたはＣ５ａを受けたウエルからのリン酸化ＡＫＴに対応する蛍光値を１００％に対して規格化し、ビヒクル対照に対する変化％として化合物の効果をプロットした。
【表１−２】
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【国際調査報告】
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