(57)【要約】  本発明は、マグヘマイト又はマグヘマイト/マグネタイトに基づくリン酸塩吸着剤に関するものであり、このリン酸塩吸着剤は、(i)逆スピネル酸化鉄の結晶構造を含む酸化鉄コア、(ii)モノマー糖質、特に単糖又は二糖、アルジトール又はそれらの混合物、より選択されるコーティング、及び/又は(iii)ポリマー糖質から選択される医薬賦形剤、上記リン酸塩吸着剤は、酸化鉄コア(i)の粒子径が20nm未満のナノ粒子の形態を有する。本発明は、更に、マグヘマイト又はマグヘマイト/マグネタイトに基づくリン酸塩吸着剤の製造方法と、上記リン酸塩吸着剤を含む医薬組成物と、その医学的使用であって、特に高リン酸血症の予防及び/又は治療での使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
リン酸塩吸着剤であって、
(i)  逆スピネル酸化鉄の結晶構造を含む酸化鉄コア、
(ii)  (a)単糖若しくは二糖又は(b)アルジトール又はそれらの混合物より選択されるコーティング、
及び/又は、
(iii)  ポリマー糖質から選択される医薬賦形剤、を含み、
前記リン酸塩吸着剤は、前記酸化鉄コアの粒子径が20nm未満、好ましくは2から20nmのナノ粒子の形態を有し、
前記鉄の含有量は、前記リン酸塩吸着剤の合計重量の約3から50重量%である、リン酸塩吸着剤。
【請求項２】
前記リン酸塩吸着剤は、単結晶及び/又は単核であり、及び/又は、
前記酸化鉄コア(i)は、10nm未満のサイズを有する結晶子を90%以上有する逆スピネル酸化鉄を含み、及び/又は、
前記酸化鉄コア(i)は、全鉄(モル比)の20%未満の割合の第一鉄イオンを有する逆スピネル酸化鉄を含み、及び/又は、
前記酸化鉄コア(i)は、ヘマタイト、針鉄鉱、鱗繊石、赤金鉱及び/又はフェリハイドライトを更に含む、請求項1に記載のリン酸塩吸着剤。
【請求項３】
前記コーティング(ii)は、脂肪族及び/又は芳香族ヘキソース又はペントースの単糖又は二糖より選択される、好ましくはマンノース、サッカロース、フルクトース、フコース、トレハロース、グルコース、ラムノース、ガラクトース、マルトース及びアラビノースより選択される単糖又は二糖(a)、を含み、
前記コーティング(ii)は、好ましくはマンノース、マルトース及び/又はサッカロースである、請求項1又は2に記載のリン酸塩吸着剤。
【請求項４】
前記コーティング(ii)は、マンニトール、ソルビトール、イソマルト、トレイトール、ラクチトール、キシリトール、アラビトール、エリスリトール及びグリセリンより選択されるアルジトール(b)を含む、請求項1から3のいずれかに記載のリン酸塩吸着剤。
【請求項５】
前記コーティング(ii)は、前記酸化鉄コア(i)の前記酸化鉄結晶の表面上で利用可能な結合部位に対してモル過剰に存在する、請求項1から4のいずれかに記載のリン酸塩吸着剤。
【請求項６】
前記医薬賦形剤(iii)は、
グルカン、例えばデキストラン、スターチ、セルロース、ポリマルトース、デキストリン、グリコーゲン、プルラン、CM-セルロース、
フルクタン、例えばイヌリン、及び、
アラビアゴム、又は、
それらの混合物より選択され、
前記医薬賦形剤(iii)は、好ましくはフルクタン、特にイヌリン及びアラビアゴムの混合物である、請求項1から5のいずれかに記載のリン酸塩吸着剤。
【請求項７】
アスコルビン酸を更に含む、請求項1から6のいずれかに記載のリン酸塩吸着剤。
【請求項８】
前記リン酸塩吸着剤は、鉄グラム当たり少なくとも300mgの吸着リン酸塩となるリン酸塩結合能を有し、及び/又は
前記リン酸塩吸着剤は、全鉄投与量の10%未満の鉄を放出する、請求項1から7のいずれかに記載のリン酸塩吸着剤。
【請求項９】
リン酸塩吸着剤の製造のための方法であって、(a)単糖若しくは二糖又は(b)アルジトール又はそれらの混合物より選択される化合物の存在下で、塩基と鉄(II)及び鉄(III)塩溶液とのアルカリ沈殿を含み、前記塩基は、NaOH、KOH又は水酸化アンモニウム若しくはそれらの混合物より選択される、方法。
【請求項１０】
アルカリ沈殿は、0から20℃、好ましくは4から12℃の温度で実施され、及び/又は、
前記鉄(II)のイオン及び鉄(III)のイオンは、0.4から0.7のモル比で存在し、及び/又は、
前記化合物は、鉄に対してモル過剰で存在する、請求項9に記載の方法。
【請求項１１】
単糖又は二糖(a)は、脂肪族及び/又は芳香族ヘキソース又はペントースの単糖又は二糖より、好ましくは、マンノース、サッカロース、フルクトース、フコース、トレハロース、グルコース、ラムノース、ガラクトース、マルトース及びアラビノースより選択され、及び/又は、
アルジトール(b)は、マンニトール、ソルビトール、イソマルト、トレイトール、ラクチトール、キシリトール、アラビトール、エリスリトール及びグリセリンより選択される、請求項9又は10に記載の方法。
【請求項１２】
(1)  鉄(II)及び鉄(III)塩の水溶液を調製するステップ、
(2)
(a)  単糖又は二糖、特に、脂肪族及び/又は芳香族ヘキソース又はペントース(例えばマンノース、サッカロース、フルクトース、フコース、トレハロース、グルコース、ラムノース、ガラクトース、マルトース及びアラビノースの単糖又は二糖より選択されるもの)より選択される化合物の水溶液、又は、
(b)  アルジトール、特に、マンニトール、ソルビトール、イソマルト、トレイトール、ラクチトール、キシリトール、アラビトール、エリスリトール及びグリセリンより選択されるもの、又は、
それらの混合物、を調製するステップ、
(3)  溶液(1)及び(2)を１つにして、NaOH、KOH若しくは水酸化アンモニウム又はそれらの混合物より選択される塩基を加えて、pH7から13の懸濁液を得るステップ、を有し、
前記温度は、0から20℃である、請求項9から11のいずれかに記載の方法。
【請求項１３】
ステップ(2)の前記化合物は、マンノース、マルトース、サッカロース及び/又はマンニトールより選択され、及び/又は、
ステップ(2)の前記化合物は、鉄に対してモル過剰で存在する、請求項12に記載の方法。
【請求項１４】
(4)  25℃から90℃、好ましくは40℃から65℃の温度での酸化剤の追加及び/又は空気若しくは純酸素ガスの導入によって酸化させるステップ、及び/又は、
(5)  遠心、透析、磁気分離及び/又は限外濾過によって未結合鉄(II)及び/又は鉄(III)イオンを取り除くステップ、及び/又は、
(6)  ポリマー糖質より選択される医薬賦形剤を加えるステップ、及び/又は、
(7)  凍結乾燥及び/又は加熱乾燥を用いて、得られた懸濁液を乾燥させるステップを、更に有する、請求項12又は13に記載の方法。
【請求項１５】
ステップ(6)の前記医薬賦形剤は、
グルカン、例えばデキストラン、スターチ、セルロース、ポリマルトース、デキストリン、グリコーゲン、プルラン、CM-セルロース、
フルクタン、例えばイヌリン、及び、
アラビアゴム、又は、
それらの混合物より選択される、請求項14に記載の方法。
【請求項１６】
ステップ(6)において、ステップ(2)の前記化合物は、賦形剤と同時に、又は、別々に加えられ、及び/又は、
ステップ(6)において、ステップ(2)の前記化合物の水溶液による洗浄が実施される、請求項14に記載の方法。
【請求項１７】
リン酸塩吸着剤を調製する方法であって、NaOH、KOH又は水酸化アンモニウム又はそれらの混合物より選択される塩基と鉄(II)及び鉄(III)塩溶液とのアルカリ沈殿を含み、
アルカリ沈殿は、0から20℃、より好ましくは4から12℃の温度で好ましくは実施され、及び/又は、
前記鉄(II)のイオン及び鉄(III)のイオンは、0.4から0.7のモル比で好ましくは存在する、方法。
【請求項１８】
(1)  鉄(II)及び鉄(III)塩の水溶液を調製するステップ、
(3)  NaOH、KOH若しくは水酸化アンモニウム又はそれらの混合物より選択される塩基を溶液(1)に加えて、pH7から13の懸濁液を得るステップ、を有し、
前記温度が0から20℃である、請求項17に記載の方法。
【請求項１９】
(4)  25℃から90℃、好ましくは40℃から65℃の温度での酸化剤の追加及び/又は空気若しくは純酸素ガスの導入によって酸化させるステップ、及び/又は、
(5)  遠心、透析、磁気分離及び/又は限外濾過によって未結合鉄(II)及び/又は鉄(III)イオンを取り除くステップ、及び/又は、
(6)  ポリマー糖質より選択される、好ましくは、
グルカン、例えば、デキストラン、スターチ、セルロース、ポリマルトース、デキストリン、グリコーゲン、プルラン、CM-セルロース、
フルクタン、例えばイヌリン、及び、
アラビアゴム、又は、
それらの混合物より選択される医薬賦形剤を加えるステップ、及び/又は、
(7)  凍結乾燥及び/又は加熱乾燥を用いて、得られた懸濁液を乾燥させるステップを、更に有する、請求項18に記載の方法。
【請求項２０】
請求項9から16又は17から19のいずれかに記載の方法によって得られた、好ましくは請求項1から8のいずれかに記載のリン酸塩吸着剤。
【請求項２１】
請求項1から8又は20のいずれかに記載のリン酸塩吸着剤、
任意に、更なる医薬的活性賦形剤、
任意に、1又は複数の更なる活性成分、
任意に、賦形薬、を含み、
前記リン酸塩吸着剤の前記医薬賦形剤(iii)は、フルクタン、例えばイヌリン、又は、フルクタン、特にイヌリン、及びアラビアゴムの混合物より好ましくは選択される、医薬組成物。
【請求項２２】
更なる活性成分としてアスコルビン酸を含む、請求項21に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
賦形薬としてのゼラチン、好ましくは、賦形薬としての10から300のブルームゲル強度ユニットのゲル強度を有するゼラチンを含み、
前記組成物は、好ましくは経口投与形態である、請求項21又は22に記載の医薬組成物。
【請求項２４】
顆粒、タブレット、カプセル、丸剤、トローチ剤、咀嚼錠、チューインガム、果実ガム、溶液のための粉末、溶液、分散液、懸濁液、乳濁液及びゲルより選択される(経口)投与形態にある、請求項21から23のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項２５】
医薬として使用するための、請求項1から8又は20のいずれかに記載のリン酸塩吸着剤、又は、請求項21又は24のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項２６】
高リン酸血症の予防及び/又は治療において、好ましくは経口及び/又は非経口的投与のための投与形態/製剤として使用するための、請求項1から8又は20のいずれかに記載のリン酸塩吸着剤、又は、請求項21又は24のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項２７】
-流体、例えば、血液透析液、全血若しくは原形質、又は食品からの無機リン酸塩の選択的な除去又は排除、
-血清リン酸塩レベルの低下、
-唾液からのリン酸塩の除去、
-生理的(血清)リン酸塩レベルを維持するためであって、かかる治療を必要とする対象のための、及び/又は、
特に非経口投与、とりわけ静脈内投与を介して、血清リン酸塩レベルの短期低下のための、請求項1から8又は20のいずれかに記載のリン酸塩吸着剤、又は、請求項21又は24のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項２８】
治療対象は、ヒト又は動物である、請求項26又は27に記載の、リン酸塩吸着剤又は医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、(i)逆スピネル酸化鉄の結晶構造を含む酸化鉄コア、(ii)モノマー糖質、特に単糖又は二糖、アルジトール又はそれらの混合物から選択されるコーティング、及び/又は、(iii)ポリマー糖質から選択される医薬賦形剤、を含む、マグヘマイト又はマグヘマイト/マグネタイトに基づくリン酸塩吸着剤に関するものであり、上記リン酸塩吸着剤は、酸化鉄コア(i)の粒子径が20nm未満のナノ粒子の形態を有する。本発明は、更に、マグヘマイト又はマグヘマイト/マグネタイトに基づくリン酸塩吸着剤の製造方法と、リン酸塩吸着剤を含む医薬組成物と、その医学的使用であって、特に高リン酸血症の予防及び/又は治療での使用に関する。
【０００２】
発明の背景
腎機能障害患者は、異常なリン酸代謝を発症する。腎機能が低下した患者における高リン酸血症の病理学的メカニズムは、ホルモンのアンバランスによって引き起こされる骨からの放出、尿細管再吸収、及び糸球体濾過の複合的な調節不全である。カルシウムアンバランスに関連して、高リン酸血症は、腎機能障害患者における循環器疾患の危険性を高める。高リン酸血症は、動脈のカルシウム沈着を促進するため、これらの患者における心筋梗塞及び脳卒中の危険性を高める(Hruska et al.、2008)。
【０００３】
初期の腎臓機能不全において、高リン酸血症は、食事によるリン酸塩摂取を減らすことによって対処することができる。しかしながら、この方法には、基礎的な栄養成分が摂取されないという不利な点が存在する。従って、食品からのリン酸塩吸収を減らすことによって高リン酸血症を治療する薬が利用されている。これらの薬は、経口的に摂取することができ、消化管における遊離リン酸塩と結合して、排泄物と共に排出される不溶性複合体又は凝集体を形成することができる(Coladonato、2005)。
【０００４】
腎機能障害患者は高リン酸血症を制御するための薬物を一生涯必要とするため、リン酸塩結合剤が満たさなければならない基本的な要件は3つのある:
1)  上記薬は、安全でなければならず、理想的には副作用がない。
2)  リン酸塩に対する結合性は、投与量に比べて高くなければならない。
3)  コストは、薬を必要とする全ての患者が利用可能となるように低くなければならない。
【０００５】
消化管中のリン酸塩と結合する最も一般的な薬は、カルシウム塩(例えば酢酸カルシウム及び炭酸カルシウム)に基づくものである。カルシウムを主成分とするリン酸塩結合剤は、安価であるが、相当な副作用があり、最も顕著なものはカルシウム血清レベルの増加であり、これは脈管カルシウム沈着を加速する。進行した腎不全において、カルシウムを主成分とするリン酸塩結合剤を使用して高リン酸血症を十分に制御することは、相当な副作用を払った場合にのみ達成することができる。
【０００６】
(ポリアリルアミンに基づく)セベラマーは、より効果的であり、より良好な許容性がある。しかしながら、保健医療部門における現在の払戻実務では、この薬を使用する全ての患者の生涯治療を対象から外している。
【０００７】
血清リン酸塩レベルは、水酸化アルミニウムによって最も効果的に低下させることができる。この薬剤は、非常に高い血清リン酸塩レベルを低下させるための短期使用のためだけに承認されている。アルミニウムは消化管で吸収される。この吸収は、脳症及び骨の脱塩と関連していることが示されている(Wills and Savory, 1989)。
【０００８】
炭酸ランタンは、効果的な経口リン酸塩結合剤であり、適正な価格で利用可能である。しかしながら、この薬は、主に胃腸管系の副作用(便秘を含む)に関連しており、ランタン炭酸塩の中止と、代替リン酸塩結合剤への切替が要求されている。さらに、少量のランタンイオンが消化管で吸収され、ランタン関連性腎性全身性線維症の誘導に関与すると考えられている。この新しい病態は、磁気共鳴画像用のガドリニウムを主成分とするコントラスト剤を導入された、腎機能が低下した患者において観察されるだけであった。これらの患者の身体において、コントラスト剤の滞留時間がより長いと、コントラスト剤複合物からのランタニドガドリニウム放出が誘導され、全身にわたって難治性の結合組織炎症構造が引き起こされる。腎性全身性線維症は、ランタンを主成分とするリン酸塩結合剤であるホスレノールが承認されている国だけにおいて従来から観察されるものであり、これは、両ランタニドの相乗効果を示唆している(Brambilla et al., 2008)。
【０００９】
経口的に投与することができる酸化鉄結晶に基づく新規なリン酸塩結合剤は、効果についての臨床試験を現在受けている。これらには、フェリハイドライト、水酸化鉄及び鉄オキシ水酸化物(例えば針鉄鉱(アルファ鉄オキシ水酸化物)、赤金鉱(ベータ-オキシ水酸化物)及び鱗繊石(ガンマ鉄オキシ水酸化物))が含まれる。
【００１０】
WO 92/01458には、血清リン酸塩レベルを制御するため、並び、高リン酸血症を治療及び予防するための方法が記載されている。上記方法は、食品からのリン酸塩の取り込みを阻害するために、リン酸塩-結合オキシ鉄化合物(酸化鉄及び鉄オキシ水酸化物)、特に合成フェリハイドライト(Fe5O7(OH))の経口投与からなる。
【００１１】
WO2006/000547A2には、硫酸鉄(III)及び/又は硝酸鉄(II)から調製された、水酸化鉄を主成分とするリン酸塩吸着剤が記載されている。
【００１２】
WO 2008/071747 A1には、高リン酸血症の治療を目的とする、多核性水酸化鉄(III)と上記多核性水酸化鉄(III)に部分的に組み込まれている可溶性糖質に基づくリン酸塩吸着剤であって、更に吸着基材(好ましくは不溶性糖質)を更に含む吸着剤が開示されている。
【００１３】
鉄(III)イオンは、金属を主成分とするリン酸塩吸着体の更なる主成分である。実験的研究において、クエン酸鉄(III)、塩化鉄(III)又はクエン酸鉄(III)アンモニウムは、高いリン結合能を有することがわかった(Hsu et al, 1999)。高レベルの血清リン酸塩を治療するリン酸塩結合経口薬としての医薬グレードのクエン酸鉄(III)の製造及び使用は、Kwok外のUS 7,767,851 B2に記載されている。しかしながら、高可溶性鉄塩又はキレートの主要な不利益は、遊離鉄イオンの放出である。これが、鉄毒性の高い危険性を有する酸化的ストレスを生化学的に引き起こす(Somers, 1947)。加えて、ほとんど一生涯、高リン酸血症に対する治療を受けた患者では、遊離鉄イオンの腸での鉄再吸収による全身鉄過剰負荷の危険性がある。これは、クエン酸鉄(III)で示された(Heinrich, 1987)。このため、これらのタイプの(リン酸塩吸着体としての)鉄化合物に関してリスクに対する効果の割合が制限されることとなっている。
【００１４】
地質調査及び汚水処理から、酸化鉄、水酸化鉄及び鉄オキシ水酸化物のリン酸塩-結合能は、従来技術として知られている(Daou et al., 2007)。
【００１５】
US 2009/0309597 A1は、単糖、二糖若しくは多糖、アミノ酸若しくはポリ(アミノ酸)又は(メタ)アクリル酸及びそれらの誘導体を主成分とした合成ポリマーでコーティグされた改良表面を有する、酸化鉄(例えばマグネタイト又はマグヘマイト)に基づく超常磁性ナノ粒子プローブを開示する。この粒子プローブは、平均サイズが0.5-30nm、鉄含有量が70-99.9重量%、好ましくは90重量%、そして、含有量が改良薬剤の0.1-30重量%、好ましくは10重量%である、粒子からなるコロイドを形成する。ナノ粒子プローブは、診断用プローブ(例えば、細胞のインビトロマーカー)に適している。
【００１６】
EP 0 525 199 A1には、磁性金属酸化物の超微粒子を含む組成物であって、超微粒子並びに多糖、その誘導体及び/又はタンパク質、並びに有機モノカルボン酸からなる複合物の含水ゾルを含む組成物が開示されている。上記組成物は、MRIコントラスト剤に適している。
【００１７】
先行技術に対して改良されたリン酸塩結合薬剤及び投与方法が求められている。
【００１８】
従って、本発明は、効果的で、製造が容易で、許容性が良好な経口リン酸塩結合剤であって、とりわけ、高リン酸血症の治療を向上されることができる経口リン酸塩結合剤を提供することを目的とする。
【００１９】
本発明を以下で更に詳細に記載する前に、本発明は、本願明細書に記載の特定の手順、プロトコール及び試薬に限定されず、これらを変更させることができることを理解すべきである。本願明細書において用いられる用語は、特定の態様だけを記載するためにあって、本発明の範囲を制限することを目的とするものではなく、添付の特許請求の範囲よってのみ限定されることはよく理解すべきである。別途規定しない限り、本願明細書において用いられる全ての技術的及び科学的な用語は、一般的に当業者が理解しているものと同じ意味を有する。本発明の目的のために、本願明細書における全ての引例は、完全に引用したものとする。
【００２０】
数又は他の数量データは、本願明細書において、範囲のある形態として表現又は表示することができる。かかる範囲のある形態は、単に便宜及び簡潔さのためにだけ使用する。このため、範囲を制限するものとして明確に記述した数値だけでなく、あたかも各数値及び部分的な範囲が明確に記載されているかのように、全ての個々数値又はその範囲中に含まれる部分的な範囲を含むと柔軟に解釈されなければならないと理解すべきである。実例として、「2から20nmの数値範囲」は、2から20の明確に記載された値だけでなく、明示の範囲内の個々の値及び部分的な範囲も含むと解釈されなければならない。従って、この数値範囲には、個々の値(例えば、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20nm)及び部分的な範囲(例えば、2から5nm、2から10nm、2から8nm等)が含まれる。実例として、「約3から50重量%」の数値範囲は、3から50の明確に記載された値だけでなく、明示の範囲内の個々の値及び部分的な範囲も含むと解釈されなければならない。従って、この数値範囲には個々の値(例えば、3、4、5、6、7、… 48、49、50)及び部分的な範囲(例えば、3から45、5から45、10から45、15から45、3から40、5から40、10から40、15から40、3から35、5から35、10から35、15から35等)が含まれる。これと同じ原則が、たった1つの数値だけを記載している範囲に適用される。更に、記載されている範囲の幅又は特性に関係なく、かかる解釈を適用すべきである。
【００２１】
逆スピネル酸化鉄コア及びコーティングを有するリン酸塩吸着剤
本発明によれば、(i)逆スピネル酸化鉄結晶構造を含む酸化鉄コア、(ii)(a)単糖若しくは二糖、又は、(b)アルジトール若しくはそれらの混合物より選択されるコーティング、及び/又は、(iii)ポリマー糖質より選択される医薬賦形剤、を含むリン酸塩吸着剤を提供することによって上記課題は解決される。
【００２２】
本発明によるリン酸塩吸着剤は、ナノ粒子の形態を有する。
【００２３】
ナノ粒子は、粒子径が20nm未満、好ましくは10mm未満の酸化鉄コア(i)を有する。ナノ粒子は、粒子径が好ましくは2から20nm、より好ましくは、2から5nmの鉄コア(i)を有する。
【００２４】
本発明によれば、リン酸塩吸着剤は、マグヘマイト又はマグヘマイト及びマグネタイトの混合物に基づくものである。
【００２５】
本発明によるリン酸塩吸着剤は、クエン酸鉄又はクエン酸第二鉄に基づくものではない。
【００２６】
酸化鉄結晶に基づくリン酸塩結合剤の使用には、腎機能障害患者に対していくつかの効果がある。高リン酸血症(hyperphospatemia)を治療するための鉄を主成分とする医薬品を、低コストで製造することができ、有害事象は発生する可能性が低い。相当な量の鉄が血液透析治療によって失われるため、血液透析の患者は一般には鉄置換療法を必要とする。それ故、少量の鉄の潜在的胃腸管系吸収は、望まない副作用ではない。それどころか、それは、他のリン酸塩結合剤由来のアルミニウム、カルシウム又はランタニドと関連した望まない危険性と比較して、この患者の集団に治療的利益が更にある。
【００２７】
酸化鉄結晶に基づくリン酸塩結合剤に関する基礎的要件は：
1)  使用する酸化鉄結晶のタイプは、最適なリン酸塩吸着を確実に行なう必要がある。
2)  結晶子のサイズは、広い吸着表面積を提供するために、可能な限り小さくする必要がある。
3)  個々の結晶は、リン酸塩による置換が可能なコーティングを好ましくは有すべきである一方で、消化管での充分に長い安定性を提供する。
4)  方鉛鉱の製剤及び投与形態が、消化管の体液及び食物成分と酸化鉄結晶を主成分とするリン酸塩吸着剤との最適な混合を確実にすることが好ましい。
【００２８】
本発明によるリン酸塩吸着剤は、好ましくは、リン酸塩吸着剤の合計重量の約3から50重量%、リン酸塩吸着剤の合計重量の約3から45重量%、リン酸塩吸着剤の合計重量の約5から45重量%、リン酸塩吸着剤の合計重量の約10から45重量%、リン酸塩吸着剤の合計重量の約15から45重量%、リン酸塩吸着剤の合計重量の約3から40重量%、リン酸塩吸着剤の合計重量の約5から40重量%、リン酸塩吸着剤の合計重量の約10から40重量%、リン酸塩吸着剤の合計重量の約15から40重量%、リン酸塩吸着剤の合計重量の約3から35重量%、リン酸塩吸着剤の合計重量の約5から35重量%、リン酸塩吸着剤の合計重量の約10から35重量%、リン酸塩吸着剤の合計重量の約15から35重量%の鉄含有量を有する。
【００２９】
-(i) 酸化鉄コア
本発明のリン酸塩吸着剤の酸化鉄コアには、逆スピネル酸化鉄結晶構築が含まれる。
【００３０】
逆スピネル型の酸化鉄結晶は、結晶表面積に関連して全ての酸化鉄の中で最も高いリン酸塩結合能を有する(Daou et al., 2007, Barber 2002)。逆スピネル酸化鉄は、2つだけが存在する。一つはマグネタイト(Fe3O4)であり、もう一つはその酸化型(マグヘマイト(ガンマ-Fe2O3))である。マグヘマイトは、吸着に利用可能な表面積に関連してマグネタイトよりも高いリン酸塩結合能を有することが知られている。
【００３１】
消化管における食品又は流体からのリン酸塩吸着に対する逆スピネル型の酸化鉄の使用は、調査されなかったか、考えすらされなかった。逆スピネル酸化鉄に基づく適切な粒子分散液は、知られてはおらずて、製造されておらず、及び/又は、この目的のために試験されてこなかった。
【００３２】
逆スピネル酸化鉄は、他の全ての酸化鉄とは異なる結晶構造を有する。この構造は、結晶学的命名法によれば、鉄イオンに関する四面体及び八面体位置を有する立方最密酸素原子によって特徴づけられる。1つの単位格子は、64個の四面体サイトと32個の八面体サイトを有する32個の酸化物イオンからなる。逆スピネル酸化鉄マグネタイトにおいて、第ニ鉄イオンは、四面体サイトの1/8及び八面体サイトの1/4を占める。マグヘマイト(酸化型マグネタイト)における酸化物イオンの配置は、マグネタイトと同じである。しかしながら、マグネタイトとは対照的に、四面体サイトの1/8及び八面体サイトの1/2は、21 1/3の第ニ鉄イオンと2 1/3が空のままになっているサイトによって占められる。それ故、マグヘマイトは、マグネタイトについての欠損型の逆スピネル酸化鉄である。
【００３３】
好ましい実施形態において、本発明のリン酸塩吸着剤は、単結晶である。単結晶又は単一の結晶は、その成分(原子、イオン又は分子)の完全に規則的な配置によって特徴づけられる巨視的な結晶である。この配置によって、単結晶と多結晶凝集体、双晶又はアモルファス物質が区別される。
【００３４】
好ましい実施形態において、本発明のリン酸塩吸着剤は、単核性である。本発明において、「単核」とは、単結晶が凝集体化していないという意味で使用している。これは、必要又は所望の表面積をリン酸塩吸着で利用できることを確実にするために重要である。
【００３５】
好ましい実施形態において、本発明のリン酸塩吸着剤は、単分散である。これは、ナノ粒子サイズが所定のサイズ(特に、20nm未満、好ましくは10nm未満の酸化鉄コア(i)の粒子径；特に、好ましくは2から20nm、より好ましくは2から5nmの酸化鉄コア(i)の粒子径)にあることを意味する。
【００３６】
好ましい実施形態において、本発明のリン酸塩吸着剤の酸化鉄コア(i)は、(ナノスケールで)90%超が同じ結晶子サイズ(すなわち、10nm未満、好ましくは5nm未満、より好ましくは2から5nmの酸化鉄コア(i)の粒子径)である逆スピネル酸化鉄を含む。好ましい実施形態において、本発明のリン酸塩吸着剤の酸化鉄コア(i)は、(ナノスケールで)90%超が同じ結晶子サイズ(すなわち、10nm未満、好ましくは5nm未満、より好ましくは、2から5nmの酸化鉄コア(i)の粒子径)である逆スピネル酸化鉄からなる。
【００３７】
好ましい実施形態において、酸化鉄コア(i)は、20重量パーセント未満のマグネタイトを有する単結晶マグヘマイトを含む、又は、20重量パーセント未満のマグネタイトを有する単結晶マグヘマイトからなる。
【００３８】
純粋なマグネタイトは、全鉄当たりで表すと第一鉄イオンを30%有する(モル比)。モル比として全鉄に対する割合で第一鉄イオンを表すことは、重量パーセントを与えることに等しい。理由は、第一鉄は、第二鉄よりも1つ多く電子を有しているが、総数と比べればごく僅かなためである。
【００３９】
本発明の酸化鉄コア(i)は、全鉄(モル比)に対して20%未満、好ましくは15%未満、より好ましくは10%未満、更に好ましくは5%未満又は3%未満(モル比)の第一鉄イオンを有する逆スピネル酸化鉄を含むことが好ましい。好ましい実施形態において、第一鉄の割合は、5%未満、より好ましく3%未満(モル比)である。
【００４０】
一実施形態として、酸化鉄コア(i)は、全鉄に対して20%未満の重量割合のヘマタイト、針鉄鉱、鱗繊石、赤金鉱及び/又はフェリハイドライトを更に含む。
【００４１】
本発明のリン酸塩吸着剤は、以下の実施形態として利用可能である：
-コーティング(ii)を有する酸化鉄コア(i)；
-医薬賦形剤(iii)を有する酸化鉄コア(i)；
-コーティング(ii)と医薬賦形剤(iii)を有する酸化鉄コア(i)。
【００４２】
-(ii) 一次コーティング
本発明によるリン酸塩吸着剤は、
(a)単糖又は二糖、
(b)アルジトール、又は
それらの混合物、を有するコーティング(ii)を含む。
【００４３】
コーティング(ii)は、酸化鉄コア(i)の一次コーティングである。
【００４４】
個々の結晶(すなわち、酸化鉄コア(i))は、消化管において十分長い安定性を提供すると共に、リン酸塩による置換が可能な被覆/コーティングを必要としている。
【００４５】
逆スピネル型の酸化鉄の表面は、吸着性が高く、適切なコーティングを欠く場合は水性分散液において粒子が凝集する。このような理由で、個々の結晶は、消化管でリン酸塩結合剤として使用するためにはコーティングが必要である。主な仮定的必要条件は、理想的には、コーティングがリン酸塩だけと置換が可能であり、消化管の流体に存在する他の物質及び分子とほとんど相互作用しないということである。
【００４６】
コーティングすることに関するこれらの要件に加えて、全鉄含有量に対して吸着表面積を可能な限り最大となるように、個々の結晶は小さくしなければならない。逆スピネル酸化鉄(例えばリゾビスト(登録商標)(活性薬剤はフェルカルボトラン)、及びフェラヘム(登録商標)(活性薬剤はフェルモキシトール))に基づく公知及び市販の薬は、高分子カルボキシデキストランのコーティングを有するマグヘマイト結晶に基づくものであり、安定性が高い分散液の形態として磁気共鳴画像のための造影剤(リゾビスト(登録商標))又は鉄欠乏性貧血を治療するための治療薬(フェラヘム(登録商標))として静脈内投与が承認されている。加えて、20nm未満の結晶子サイズを有する逆スピネル酸化鉄の多量生産方法及び製剤が知られている。これらを、クエン酸塩、酒石酸塩、グルクロン酸又はグルタミン酸からなる高安定性のコーティングによって、安定して水性分散液に維持され、静脈内に投与することもできる。比較例3及び4において、これらの安定性が高い分散液は、リン酸塩によっては殆ど変化せず、コーティングと酸化鉄コアとの間に非常に強い相互作用が示される。このような理由で、非常に安定したコーティングを有するこれらの逆スピネル酸化鉄は、ヒトの薬として、又は、ヒトに用いるための臨床調査下で既に使用中であり、消化管におけるリン酸塩の吸着による高リン酸血症を制御することに殆ど適していないように思われる。
【００４７】
本発明によるコーティング(ii)の脂肪族又は環状単糖又は二糖(a)は、脂肪族及び/又は芳香族ヘキソース又はペントースの単糖又は二糖より好ましくは選択される。これらは、マンノース、サッカロース、フルクトース、フコース、トレハロース、グルコース、ラムノース、ガラクトース、マルトース及びアラビノースより更に好ましくは選択される。
【００４８】
(一次)コーティング(ii)の好適な実施形態は、マンノース、マルトース及び/若しくはサッカロースを含む、又は、マンノース、マルトース及び/若しくはサッカロースからなる。
【００４９】
本発明のコーティング(ii)のアルジトール(b)又は糖アルコールは、好ましくは、マンニトール、ソルビトール、イソモルト、トレイトール、ラクチトール、キシリトール、アラビトール、エリスリトール及びグリセリンから、より好ましくは、マンニトールから選択される。
【００５０】
好ましい実施形態において、(一次)コーティング(ii)は、クエン酸塩、酒石酸塩、グルクロン酸又はグルタミン酸からなることはなく、含むこともない。これらの化合物/物質はカルボキシル基を有することで、酸化鉄コアの表面に非常に強く結合し、リン酸塩による充分な置換を不可能にする。
【００５１】
好ましい実施形態において、(一次)コーティング(ii)は、飽和若しくは不飽和脂肪酸又は界面活性剤からなることはなく、含むこともない。
【００５２】
また、アルジトール(b)を有する脂肪族又は環状単糖又は二糖類(a)の混合物が好ましい。
【００５３】
マンニトールを有する脂肪族又は環状単糖又は二糖の混合物は、特に静脈内投与に好ましい。
【００５４】
好ましい実施形態において、コーティング(ii)は、(酸化鉄コア(i)の)酸化鉄結晶表面の結合部位に対して過剰に存在する。
【００５５】
コーティング(ii)は、酸化鉄結晶の相互凝集並びに消化管における生理液の成分及び消化管の食物成分との望ましくない相互作用を防止するのと同時に無機リン酸塩による置換が可能である。コーティング(ii)は、ファンデルワールス力、静電引力、塩形態又は錯体形態で酸化鉄表面と相互作用する。コーティング(ii)による充分なカバーを確実にするために、上記相互作用の熱力学的挙動に従う酸化鉄結晶表面上の結合部位に対してモル過剰のコーティング(ii)は、本発明による鉄を主成分とするリン酸塩吸着剤の製造中に、及び、薬として使用するための再懸濁後に、使用可能でなければならない。
【００５６】
これは、
(1)結晶化プロセスの間、コーティング(ii)を、全鉄(第一鉄及び第二鉄イオンの合計)に対する比率で少なくとも1.2倍のモル過剰(最高10倍の過剰)、好ましくは2倍から5倍のモル過剰、例えば3倍過剰加えるステップ(実施例1を参照)；
(2)精製ステップ(透析、限外濾過、遠心、ダイアフィルトレーション)後、初期反応混合物で最初に使用した量の5から20%に対応する量のコーティング(ii)を任意に加えるステップ、によって、
本発明によるリン酸塩吸着剤の製造の間に確実に達成される。
【００５７】
-(iii) 医薬賦形剤
本発明のリン酸塩吸着剤には、好ましくは医薬賦形剤(iii)が含まれる。
【００５８】
本発明による賦形剤(iii)は、本発明のリン酸塩吸着の医薬製剤のための、(二次)コーティングとしての役割を担う。賦形剤は、消化管の生理液及び消化管の食品中での最適な分散のためのガレヌス製剤を得るために加えられる。
【００５９】
ガレヌス製剤及び投与形態は、酸化鉄結晶を主成分とするリン酸塩吸着剤の最適な混合を確実にするのに役立つ。
【００６０】
本発明による賦形剤(iii)は、ポリマー糖質より選択される。
【００６１】
医薬賦形剤(iii)は、
-グルカン(例えばデキストラン、スターチ、セルロース、ポリマルトース、デキストリン、グリコーゲン、プルラン、CM-セルロース)、
-フルクタン(例えばイヌリン)
-及び、アラビアゴム
-又は、それらの混合物より好ましくは選択される。
【００６２】
より好ましくは、医薬賦形剤(iii)は、フルクタン(特にイヌリン)より選択される。
【００６３】
好ましい混合物は、フルクタン(例えばイヌリン)とグルカン(例えばスターチ及び/又はCM-セルロース)との混合物である。
【００６４】
他の好ましい混合物は、フルクタン(例えばイヌリン)とアラビアゴム、特にイヌリンとアラビアゴムとの混合物である。
【００６５】
実施例1から5は、イヌリン及びアラビアゴムの組合せを有する医薬製剤が特に高いリン酸塩吸着性を達成することを示している(実施例1、1b、5a及び5gに見られる)。実施例1及び2のリン酸塩吸着性の比較は、医薬賦形剤として使用されるイヌリン及びアラビアゴムの組合せが特に効果的であることを明確に示している。理由は、イヌリンを単独で用いた場合、実施例2と比較して、より高いリン酸塩吸着が実施例1で明らかになったためである。
【００６６】
-更なる成分
本発明によるリン酸塩吸着剤には、好ましくは更なる成分を、好ましくはリン酸塩結合能を増加させるために含ませることができる。
【００６７】
一実施形態として、更なる成分は、アスコルビン酸である。
【００６８】
一実施形態として、pHを調節して総リン酸塩吸着能特性を高めるために、最終的な剤形にあるリン酸塩吸着剤にアスコルビン酸を加える(例えば、実施例7に示す通りに)。アスコルビン酸の追加によるリン酸塩結合能の増加は、pH低下のみに関係するものではない。理由は、実施例7cに示すように塩酸だけを使用したpH低下は、実施例7bと比較して、リン酸塩吸着性はわずかな差しかないためである。
【００６９】
一実施形態として、更なる成分は、ゼラチンである。例えば、ゼラチン(好ましくは、水性ゼラチン製剤(例：10から300のブルームゲル強度ユニットのゲル強度を有するゼラチン))を含む、本発明のリン酸塩吸着剤の最終的な薬の使用形態は、経口投与形態、好ましくはゲル、ゲルカプセル又はジェリービーンズの形態である。本発明のリン酸塩吸着剤に関する上記の最終的な薬の使用形態は、例えば実施例7dに示す通り、患者コンプライアンス、薬剤耐性及びリン酸塩結合能の強化を更に高める。
【００７０】
-リン酸塩結合能
本発明のリン酸塩吸着剤は、好ましくは、鉄グラム当たり少なくとも300mgのリン酸塩、好ましくは500mg/g(鉄)超のリン酸塩結合能を有する。
【００７１】
先行技術に記載のリン酸塩吸着剤は、例えば図2に示される通り、非常に低いリン酸塩結合能を有する。
【００７２】
実施例を参照。実施例1は、人工消化器内容物であるニュートリコンプ(nutricomp) MCT中における鉄グラム当たり640mgのリン酸塩の吸着を示している。比較例1(WO 2006/000547 A2、実施例3によるもの)は、ニュートリコンプMCT中における鉄グラム当たり240mgのリン酸塩の吸着を示している。比較例2(WO 2008/071747、実施例2によるもの)は、鉄グラム当たり225mgのリン酸塩の吸着を示した。更に実施例7aは、ニュートリコンプ MCT中における鉄グラム当たり480mgの吸着を示すものであり、これは、アスコルビン酸の追加によって、鉄グラム当たり最高1310mgのリン酸塩結合に更に高めらることになる。製薬媒体としてゼラチンを用いた最終的な薬の使用形態であるゲル形態は、鉄グラム当たり1140mgのリン酸塩の吸着を有する。
【００７３】
-鉄の放出の減少
本発明のリン酸塩吸着剤は、全鉄投与量の10%未満の鉄が好ましくは放出される。
【００７４】
一実施形態として、本発明のリン酸塩吸着剤は、全鉄投与量の8%未満、より好ましくは5%未満(例えば全鉄投与量の2%未満又は1%未満、例えば約1.5%又は約1%又は約0.5%)の鉄を好ましくは放出させる。
【００７５】
ニュートリコンプ MCT中において鉄グラム当たり500mg超のリン酸塩となるリン酸塩吸着に関する先行技術に記載のリン酸塩吸着剤は、例えば比較例8(US 7,767,851 B2によるもの)及び9に記載の通り、全鉄投与量に対して、それぞれ30.6%及び17%の鉄イオンが放出されることが記載されている。この実施例1と対照的に、7a-dは、それぞれ2及び1%未満の鉄イオン放出を示している。
【００７６】
リン酸塩吸着剤の製造方法
本目的は、本発明による、リン酸塩吸着剤の製造方法によって解決される。
【００７７】
-(一次)コーティング(ii)を有するリン酸塩吸着剤の製造
本発明による方法には、糖質マトリクス(本発明によれば、(a)単糖若しくは二糖又は(b)アルジトール又はそれらの混合物から選択される化合物)の存在下における、鉄(II)及び鉄(III)塩溶液と塩基とのアルカリ沈殿(上記糖質マトリックス又は化合物による酸化鉄コア(i)のコーティング(ii)形成)が含まれる。
【００７８】
上記塩基は、NaOH、KOH又は水酸化アンモニウム又はそれらの混合物から好ましくは選択される。
【００７９】
本発明によって調製されるリン酸塩吸着剤は、マグヘマイト又はマグヘマイトとマグネタイトとの混合物に基づくものである。
【００８０】
好ましくは、鉄(II)及び鉄(III)塩溶液は、塩化鉄(II)及び塩化鉄(IIII)溶液である。
【００８１】
アルカリ沈殿は、温度が0から25℃、好ましくは0から20℃、より好ましくは4から12℃で実施される。
【００８２】
鉄(II)及び鉄(III)イオンは、好ましくは0.4から0.7のモル比、より好ましくは、0.5から0.66のモル比で存在する。
【００８３】
アルカリ沈殿は、(a)単糖若しくは二糖又は(b)アルジトール又はそれらの混合物から選択される化合物の存在下で実施される。
【００８４】
脂肪族又は環状単糖又は二糖(a)は、好ましくは脂肪族及び/又は芳香族ヘキソース又はペントースの単糖又は二糖、より好ましくは、マンノース、サッカロース、フルクトース、フコース、トレハロース、グルコース、ラムノース、ガラクトース、マルトース及びアラビノース、さらに好ましくはマンノース、マルトース及び/又はサッカロースから選択される。
【００８５】
アルジトール(b)又は糖アルコールは、好ましくはマンニトール、ソルビトール、イソモルト、トレイトール、ラクチトール、キシリトール、アラビトール、エリスリトール及びグリセリン、より好ましくはマンニトールから選択される。
【００８６】
好ましい実施形態において、上記化合物は、過剰に(鉄に対するモル過剰で)存在する。ここでいう「過剰」とは、(酸化鉄コア(i)の)酸化鉄結晶表面上の利用可能な結合部位に対する化合物のモル比を指す。
酸化鉄コア(i)及びコーティング(ii)は、熱力学的平衡(すなわち、複合体、及び、溶液/分散液における固定)状態にある。過剰な化合物(ii)は、酸化鉄コア表面がコーティングされる可能性を高める。これは、不飽和の酸化鉄粒子の望ましくない会合体形成を予防するために有利である。上で述べた要点の通り、コーティング(ii)(本発明の製造中に存在する化合物から形成されるもの)は、酸化鉄結晶の相互凝集並びに消化管における生理液の成分及び消化管の食品内容物との望ましくない相互作用を予防しつつ無機リン酸塩による置換が可能である。
【００８７】
上でも述べた要点の通り、酸化鉄表面と化合物(ii)との相互作用は、塩形態、ファンデルワールス力、錯体形態及び他の静電的相互作用に基づいてもよく、そして、共有結合に基づいてもよい。化合物(ii)と酸化鉄表面との相互作用は、化学及び物理法則に従って、溶液中の遊離化合物と酸化鉄表面に結合した化合物との間に熱力学的平衡となる。化合物(ii)による酸化鉄の充分なコーティングを確実にする、並びに、製造及び取扱い中における酸化鉄結晶の分散液に対する信頼性のある安定化を確実にするために、コーティングを形成する化合物が酸化鉄表面上にある潜在的に利用可能な結合部位に対してモル過剰にあることは必須である。これは、製造プロセスにおいて、化合物(ii)が、一次結晶化反応の間に、全鉄に対する一次コーティング分子との比が少なくとも1:1.2(最高で約10倍過剰、好ましくは2倍から5倍のモル過剰)で存在する場合に、確実に達成される。リン酸塩結合に関するより良好な結果は、実施例1に示すように、製造プロセスにおける一次結晶化の間に、全鉄に対する一次コーティングのモル比が3倍過剰である場合に達成される。
【００８８】
上でも述べた要点の通り、化合物(ii)の上記モル過剰は、(1)結晶化プロセスの間、化合物/コーティング(ii)を、全鉄(第一鉄及び第二鉄イオンの合計)に対する比率で少なくとも1.2倍のモル過剰(最高で10倍過剰)、好ましくは2倍から5倍のモル過剰、例えば3倍過剰で加えるステップ(実施例1を参照)；(2)精製ステップ(透析、限外濾過、遠心、ダイアフィルトレーション)後、初期反応混合物で最初に使用した量の5から20%に対応する量の更なる化合物/コーティング(ii)を任意に加えるステップ、によって、本発明によるリン酸塩吸着剤の製造中に達成される。
【００８９】
-プロセスのステップ
本発明による方法は、好ましくは以下のステップを含む:
(1)  鉄(II)及び鉄(III)塩、特に塩化鉄(II)及び塩化鉄(III)の水溶液の調製、
(2)
(a)  (脂肪族又は環状)単糖又は二糖(好ましくは、脂肪族及び/又は芳香族ヘキソース又はペントースの単糖又は二糖)、例えばマンノース、サッカロース、フルクトース、フコース、トレハロース、グルコース、ラムノース、ガラクトース、マルトース及びアラビノースから選択される、又は
(b)  アルジトール(好ましくはマンニトール、ソルビトール、イソマルト、トレイトール、ラクチトール、キシリトール、アラビトール、エリスリトール及びグリセリン、より好ましくはマンニトールから選択されるもの)又はそれらの混合物
から選択される化合物の水溶液の調製。
(3)  溶液(1)及び(2)を一つにして塩基を加え、pH7から13の懸濁液を得ること。
【００９０】
上記塩基は、NaOH、KOH若しくは水酸化アンモニウム又はそれらの混合物から好ましくは選択される。
【００９１】
温度は、0から25℃、好ましくは0から20℃、より好ましくは4から12℃である。
【００９２】
ステップ(2)の化合物は、マンノース、マルトース、サッカロース及び/又はマンニトールから好ましくは選択される。
【００９３】
ステップ(2)の化合物は、上記の通り、好ましくは過剰量で利用可能である。ステップ(2)の化合物は、全鉄(第一鉄及び第二鉄イオンの合計)に対して少なくとも1.2倍のモル過剰(最高で10倍過剰)、好ましくは2倍から5倍のモル過剰、例えば3倍過剰で、好ましくは利用可能である。
【００９４】
本発明による方法は、
(4)  25℃から90℃、好ましくは40℃から65℃の温度で酸化剤を加え、及び/又は、空気若しくは純酸素ガスを導入することによって酸化させる、ステップ(4)を好ましくは更に含む。
【００９５】
好ましい酸化剤は、硝酸鉄と結合した硝酸又は過酸化水素である。
【００９６】
ステップ(4)において、マグネタイトは酸化されて、マグヘマイトを形成する。これは重要なステップである。理由は、この手段がないと、酸化は、数週間かけて自発的に発生し、有毒又は不安定な分散液となり得る、反応性がある鉄の放出が行われる。
【００９７】
最適なリン酸塩結合を確実にすることに加えて、鉄を主成分とするリン酸塩吸着剤は、結晶からの鉄放出を最小限にするために、安定性が高くなければならない。逆スピネル酸化鉄のグループからのマグネタイトは容易に酸化するため、安定性が低い。酸化を制御しないと、マグネタイトは、保管中に自発酸化を受けて、第一鉄及び第二鉄イオンを放出する。そして、かかる製剤が患者に用いられると、望ましくない副作用が引き起こされる可能性がある。従って、制御された酸化を実施して、この反応の間に放出された任意の鉄イオンを取り除くことが必要であり、好ましい。酸化は、水溶液中に酸化剤として過酸化水素を加えることによって、又は、大気若しくは純酸素を水溶液に導入することによって誘導することができる。酸化中に放出される鉄イオンは、磁石を用いる磁気分散での沈殿又は遠心分離及び上清の回収を使用する更なるステップ(ステップ(5)を参照)で、好ましくは分離及び除去される。さらに、これらの反応生成物は、透析、限外濾過又はダイアフィルトレーションによって除去することができる。
【００９８】
本発明による方法は、
(5)  放出された鉄(II)イオン及び/又は鉄(III)イオンを遠心、透析、磁気分離及び/又は限外濾過によって除去するステップ(5)を好ましくは更に含む。
【００９９】
本発明による方法は、
(6)  ポリマー糖質から選択される医薬賦形剤を追加する、ステップ(6)を好ましくは更に含む。
【０１００】
医薬賦形剤(iii)は、
-グルカン(例えばデキストラン、スターチ、セルロース、ポリマルトース、デキストリン、グリコーゲン、プルラン、CM-セルロース)、
-フルクタン(例えばイヌリン)、
-アラビアゴム、
-又はそれらの混合物、から好ましくは選択される。
【０１０１】
より好ましくは、医薬賦形剤(iii)は、フルクタン(特にイヌリン)から選択される。
【０１０２】
好ましい混合物は、フルクタン(例えばイヌリン)とグルカン(例えばスターチ及び/又はCM-セルロース)との混合物である。
【０１０３】
更に好ましい混合物は、フルクタン(例えばイヌリン)とアラビアゴム、特にイヌリンとアラビアゴムとの混合物である。
【０１０４】
医薬賦形剤は、二次コーティングをもたらし、本願明細書に記載されているように本発明のリン酸塩吸着剤の医薬製剤を確実にするために加えられる。賦形剤の追加によって、本質的に、乾燥させて微粉末にすることが可能になる。
【０１０５】
加える賦形剤の好ましい量は、得られたリン酸塩吸着剤の全鉄含有量が乾燥状態で100から300mgとなる量である。
【０１０６】
本発明による方法の一実施形態として、ステップ(6)において、ステップ(2)由来の化合物(コーティング(ii))が賦形剤と同時か、別々に再び加えられる。
【０１０７】
このことにより、ステップ(6)では、ステップ(2)由来の加えられる化合物(コーティング(ii))の好ましい量は、ステップ(2)に従って最初に加えられる化合物(ii)の量の2重量%未満である。
【０１０８】
一実施形態として、本発明による方法は、ステップ(2)由来の化合物を用いた、洗浄に関する洗浄ステップ(好ましくはステップ(6)後)を含む。この洗浄は、ステップ(2)由来の化合物の水溶液を、2から5%(重量/体積)の濃度で用いて実施される。この洗浄ステップは、安定化化合物(ii)又は(iii)の割合をあまり大きく除かないようにする目的で、ステップ6後の望ましくない反応生成物を取り除くのに役立つ。これにより、酸化鉄結晶における潜在的な望ましくない凝集が排除される。
【０１０９】
本発明による方法は、
(7)  凍結乾燥及び/又は加熱乾燥を用いて、得られた懸濁液を乾燥させる、ステップ(7)を好ましくは更に含む。
【０１１０】
-(一次)コーティング(ii)のないリン酸塩吸着剤の製造
一実施形態として、本発明のリン酸塩吸着剤には、医薬賦形剤(iii)を有する酸化鉄コア(i)が含まれる。
【０１１１】
本発明によれば、この実施形態を製造する方法は、ステップ(2)が除かれ、その代わりに、
(3)  塩基を溶液(1)に追加して、pH7から13の懸濁液を得る、ステップ(3)を実施する点を除いては、上述した方法に対応する。
【０１１２】
塩基は、NaOH、KOH若しくは水酸化アンモニウム又はそれらの混合物から好ましくは選択される。
【０１１３】
上述の通り、本発明による方法は、
(1)  鉄(II)及び鉄(IIIの)塩の水溶液を調製するステップ、
(2)  このステップを除く、
(3)   0から25℃、好ましくは0から20℃の温度で、NaOH、KOH若しくは水酸化アンモニウム又はそれらの混合物から選択される塩基を溶液(1)に加えて、pH7から13の懸濁液を得るステップ、を含む。
【０１１４】
上述の通り、本発明による方法は、
(4)  25℃から90℃、好ましくは40℃から65℃の温度で、酸化剤を加える、及び/又は、空気若しくは純酸素ガスを導入することによって酸化させるステップ、
及び/又は、
(5)  遠心、透析、磁気分離及び/又は限外濾過によって、放出された鉄(II)及び/又は鉄(III)イオンを除去するステップ、
及び/又は、
(6)  ポリマー糖質から選択される、好ましくはグルカン(例えばデキストラン、スターチ、セルロース、ポリマルトース、デキストリン、グリコーゲン、プルラン、CM-セルロース)、フルクタン(例えばイヌリン)及びアラビアゴム又はそれらの混合物から選択される医薬賦形剤を追加するステップ、
及び/又は、
(7)  凍結乾燥及び/又は加熱乾燥を用いて、得られた懸濁液を乾燥させるステップ、を更に含む。
【０１１５】
本発明によれば、逆スピネル型の酸化鉄コア(i)は、一次コーティング(ii)なしで生産することもでき、リン酸塩吸着剤として使用することもできる。このようにして調製されたリン酸塩吸着剤(実施例6を参照)は、化合物(ii)のコーティングにより生産された同じリン酸塩吸着剤と比較して、リン酸塩吸着性がより低い(実施例1のように)。しかしながら、このコーティングされていない形態のリン酸塩結合能は、公知の水酸化鉄を主成分とするリン酸塩吸着剤よりも高い/良好である(例えば比較例1及び2を参照)。
【０１１６】
-製造方法
本目的は、本願明細書に記載されている、本発明による方法によって得られたリン酸塩吸着剤を提供することにより、本発明によって解決される。
【０１１７】
本目的は、本願明細書に記載されている本発明による方法によって得られた、本願明細書に記載されている本発明によるリン酸塩吸着剤を提供することにより、本発明によって解決される。
【０１１８】
本発明によれば、得られたリン酸塩吸着剤は、ナノ粒子の形態を有する。
【０１１９】
本発明によれば、ナノ粒子は、20nm未満/より小さい、好ましくは10nm未満/より小さい酸化鉄コア(i)の粒子径を有する。本発明によれば、ナノ粒子は、好ましくは2から20nm、より好ましくは2から5nmの酸化鉄コア(i)の粒子径を有する。
【０１２０】
本発明によれば、得られたリン酸塩吸着剤は、リン酸塩吸着剤の総重量の約3から50重量%、例えば、リン酸塩吸着剤の総重量の3から45重量%、リン酸塩吸着剤の総重量の5から45重量%、リン酸塩吸着剤の総重量の10から45重量%、リン酸塩吸着剤の総重量の15から45重量%、リン酸塩吸着剤の総重量の3から40重量%、リン酸塩吸着剤の総重量の5から40重量%、リン酸塩吸着剤の総重量の10から40重量%、リン酸塩吸着剤の総重量の15から40重量%、リン酸塩吸着剤の総重量の3から35重量%、リン酸塩吸着剤の総重量の5から35重量%、リン酸塩吸着剤の総重量の10から35重量%、リン酸塩吸着剤の総重量の15から35重量%の鉄含有量を有する。
【０１２１】
医薬組成物
本目的は、本願明細書に記載されている本発明によるリン酸塩吸着剤を含む医薬組成物を提供することにより、本発明によって解決される。
【０１２２】
本目的は、本願明細書に記載されている本発明による方法によって得られた本発明によるリン酸塩吸着剤を含む医薬組成物を提供することにより、本発明によって解決される。
【０１２３】
本発明の医薬組成物には、任意に、医薬的活性賦形剤(例えば酸化ケイ素、滑石、ゼラチン、ポリエチレングリコール、酸化マグネシウム、炭酸マグネシウム、キトサン)が更に含まれる。
【０１２４】
本発明の医薬組成物には、任意に、1つ又は複数の活性薬剤(例えば水酸化鉄(例：ヘマタイト、針鉄鉱、赤金鉱、鱗繊石)、炭酸ランタン、酢酸カルシウム、炭酸マグネシウム又はセベラマー)が更に含まれる。
【０１２５】
一実施形態として、本発明の医薬組成物には、更なる活性成分としてアスコルビン酸が含まれる。
【０１２６】
リン酸塩吸着剤の医薬賦形剤(iii)は、ガレヌス製剤として、フルクタン(例えばイヌリン)又はフルクタンの混合物、特にイヌリンとアラビアゴムとの混合物から好ましくは選択される。
【０１２７】
本発明の医薬組成物には、任意に、賦形媒体又は担体が含まれる。
【０１２８】
一実施形態として、本発明の医薬組成物には、賦形薬としてゼラチンが含まれる。
ゼラチンは、好ましくは水性ゼラチン製剤、好ましくは約10から約300ブルームゲル強度ユニットのゲル強度を有するゼラチンである。
例えば、約10から約100ブルームゲル強度ユニットのゲル強度を有するゼラチン(例えばゲル投与形態(例：小さい袋)としての提供用)；又は、約100ブルームゲル強度ユニット超のゲル強度(例えば約100から300ブルームゲル強度ユニット)を有するゼラチン(例えば種々の硬さ/強度を有するドロップ用)。
【０１２９】
ゼラチンを含む上記医薬組成物は、好ましくは経口投与形態、好ましくはゲル、ゲルカプセル又はジェリービーンズ形態である。
【０１３０】
賦形薬としてゼラチンを用いることによって、薬物質を最終的な使用形態として予め分散させておき、その後、消化管及び腸内容物において放出される。ゲル、ゲルカプセル又はジェリービーンズとした最終的な薬使用形態は、毎日の薬摂取に関する患者コンプライアンスを高めることができる。更に、薬媒体としてのゼラチンは、例えば実施例7dに示すように、更にリン酸塩吸着を増加させる。
【０１３１】
医薬組成物は、経口的剤形として好ましくは利用可能である。
【０１３２】
本発明の(経口的)剤形には、粒剤、タブレット、カプセル、丸剤、トローチ剤、咀嚼錠、チューインガム、果実ガム、溶液用粉末、溶液、分散液、懸濁液、乳濁液及びゲルから好ましくは選択される。ゲルは、ゲルカプセル又はジェリービーンズとすることができる。
【０１３３】
一実施形態として、医薬組成物は、経口的継続的緩効性組成物(すなわち、持続した遅い放出又は遅れた放出を確実にする経口組成物)として利用可能である。
【０１３４】
本発明によれば、経口的継続的緩効性組成物は、経口環境(経口空隙、唾液)を含む消化管に継続的に活性薬剤を放出する組成物である。
これには、ゆっくりか遅れて継続的に活性薬剤を放出する組成物(例えば、充分に長く口の中に保たれるチューインガム)も含まれる。
充分に長く口の中に保たれる剤形は、唾液からのリン酸塩吸着を可能にする。これは、例えば、活性薬剤をゆっくりと放出する咀嚼錠によって達成することができる。剤形がチューインガムとして与えられると、活性薬剤は、チューインガム内に残ることができ且つ唾液からリン酸塩を吸着することができるため、消化管に到達する前にチューインガムを口から取り出すとリン酸塩が除去され、及び/又は、活性薬剤は、チューインガムから唾液にもゆっくりと放出されるため、リン酸塩が結合し腸内での吸収が防止される。薬又は医薬組成物には、治療作用をもたらす量の活性薬剤(本発明のリン酸塩吸着剤)が含まれている。専門家は、治療対象の疾患及び患者の状態に基づいて、治療に必要な治療作用をもたらす量を決定することが可能である。薬又は医薬組成物の適切な単一用量には、本発明によるリン酸塩吸着剤がおよそ0.1から1000mg、好ましくはおよそ10から500mg含まれる。
【０１３５】
本発明の医薬組成物は、活性薬剤(発明のリン酸塩吸着剤)が、インビボ治療に使用される場合、消化管又は体液に好ましくは0.1から100mM、より好ましくは1から10mMの濃度範囲の量として存在する点に更に特徴づけられる。
【０１３６】
一実施形態として、医薬組成物は、非経口投与(特に静脈内投与)のための剤形として利用可能である。
【０１３７】
前述のように、脂肪族又は環状単糖又は二糖とマンニトールとの混合物は、非経口的(特に静脈内)投与のための医薬組成物を調製する場合において、特にコーティング(ii)に好ましい。
【０１３８】
血清リン酸塩レベルの低下は、貧血の静脈内治療で使用する鉄製剤の公知の副作用である。本発明のリン酸塩吸着剤は、非経口的、特に静脈内投与のための剤形として提供される場合、上記鉄製剤を用いたIV治療後の、重篤なアンバランス下にある血清リン酸塩レベルを短期間で減少させるのに適している。
【０１３９】
実施例7を参照。実施例7は、カルボキシメチルデキストラン(フェラヘム(登録商標))の(強く)安定的なコーティングを有する逆スピネル酸化鉄(本発明の粒子径と比較してより大きな粒子を有するもの)に基づく市販の薬と本発明のリン酸塩吸着剤(実施例1)とを比較して、血清中のリン酸塩吸着を示している。フェラヘム(登録商標)は、本発明のリン酸塩吸着剤(実施例1)よりも非常に低いリン酸塩吸着性(血清中)を示す。ここで、本発明のリン酸塩吸着剤(実施例1)は、非経口的、特に静脈内投与を可能にする安定水性分散液である。
【０１４０】
医学的使用
本目的は、医薬として使用するために、本発明によるリン酸塩吸着剤又は本発明による医薬組成物を提供することにより、本発明によって解決される。
【０１４１】
本目的は、高リン酸血症の予防及び/又は治療に用いるために、本発明によるリン酸塩吸着剤又は本発明による医薬組成物を提供することにより、本発明によって解決される。
【０１４２】
「本発明によるリン酸塩吸着剤」とは、本願明細書に記載されている通りのリン酸塩吸着剤を指し、本願明細書に記載されている通りの本願発明による方法により得られたリン酸塩吸着剤を指す。
【０１４３】
本発明によるリン酸塩吸着剤又は本発明による医薬組成物は、経口及び/又は静脈内投与のための(適切した)用量形態/製剤として利用可能であることが好ましい。
【０１４４】
一実施形態として、本発明によるリン酸塩吸着剤又は本発明による医薬組成物は、かかる治療を必要とする対象において、
-流体(例えば血液透析液、全血又は原形質)又は食品からの無機リン酸塩の選択的な除去又は排除、
-血清リン酸塩レベルの低下、
-唾液からのリン酸塩の除去、
-生理的(血清)リン酸塩レベルを維持するために提供される。これらは、血液透析が必要であったり必要でなかったりする腎機能障害/慢性腎疾患の患者である。
【０１４５】
酸化鉄結晶に基づくリン酸塩結合剤の使用は、腎機能障害患者に対していくつかの効果がある。高リン酸血症(hyperphospatemia)を治療するための鉄に基づく医薬品は、低コストで製造することができ、有害事象が発生しそうにない。血液透析患者は、相当な量の鉄が血液透析治療によって除去されるため、一般的に鉄置換療法を必要とする。それ故、少量の鉄についての潜在的胃腸管系吸収は、望まない副作用ではない。逆に、他のリン酸塩結合剤からのアルミニウム、カルシウム又はランタニドと関連した望ましくない危険性と比較すると、この患者集団においては治療的利益でさえある。
【０１４６】
一実施形態として、本発明によるリン酸塩吸着剤又は本発明による医薬組成物は、特に非経口投与、とりわけ静脈内投与を介して、
-リン酸塩血清レベルを短期間低下させる、ために提供される。
【０１４７】
一実施形態として、本発明によるリン酸塩吸着剤又は本発明による医薬組成物は、ヒト及び/又は動物の治療に提供される。
【０１４８】
医薬賦形剤(iii)としてフルクタンを有する製剤
本発明は、更に、フルクタン(例えばイヌリン)及びアラビアゴム又はそれらの混合物から選択される医薬賦形剤及び活性薬剤、並びに任意に1又は複数の更なる医薬賦形剤を含む医薬組成物を提供する。
【０１４９】
医薬組成物には、好ましくはフルクタン(特にイヌリン)とアラビアゴムの混合物が含まれる。
【０１５０】
ガレヌス製剤が好ましい。
【０１５１】
発明の詳細な説明
本発明の本質は、逆スピネル酸化鉄ナノ結晶に基づくリン酸塩吸着剤を利用した高血清リン酸塩レベルの治療のためのリン酸塩吸着剤及びその製造である。これは、消化管のリン酸塩を不可逆的に結合することにより、リン酸塩の安全な除去が確実になる。発明の本質は、適切な医薬製剤及び用量形態として、逆スピネル酸化鉄ナノ結晶からなる活性薬剤を利用する経口投与のための製薬の製造を更に含む。
【０１５２】
本発明の本質は、更に、新規のリン酸塩吸着剤の逆スピネル酸化鉄コアが理想的には20%未満の割合の第一鉄イオンによって規定されるマグネタイト成分(Fe3O4)を有するマグヘマイト(ガンマ-Fe2O3)からなり、且つ、20%未満の非逆スピネル酸化鉄を含むという点にある(モル比として全鉄に対する第一鉄の割合を表すことは、重量パーセンテージを与えていることに等しい。これは、第一鉄が第二鉄よりも1つ多く電子を有しているためであり、合計量に対してごく僅かなためである)。本発明の実施形態は、リン酸塩吸着剤の活性薬剤を20nm未満、好ましくは2から20nm未満、より好ましくは2から5mm未満の結晶子サイズを有する単結晶逆スピネル酸化鉄からなることを更に含む。含水アルカリ性溶液における初期の結晶化は、脂肪族及び/若しくは環状単糖及び/若しくは二糖(例えば、フルクトース、マンノース)並びに/又はアルジトール(例えば、マンニトール、ソルビトール)の存在下で生じる。これは、好ましくは逆スピネル型の単結晶酸化鉄を得るのに必要である。
【０１５３】
本発明の本質は、更に、リン酸塩吸着剤がリン酸塩吸着剤の合計重量の約3から50重量%の鉄含有量を有するという点にある。この鉄含有量は、リン酸塩吸着剤の種々の要件又は要求を満たす。一方、最適な貯蔵安定性、リン酸塩吸着のための鉄の表面の放出、腸管での凝集の予防及び生物系での鉄関連毒の予防となる賦形剤を最低限安定化させる必要がある。その他に、薬剤負荷の低減の必要性があり、合計吸着剤の約3%未満の活性成分(即ち鉄含有量)の含有量を最小限にすることは、この臨床的課題によれば有益でない。
【０１５４】
発明の他の実施形態は、熱を加えながら純酸素ガス若しくは大気を導入する、及び/又は、酸化剤を加えることによって、第一鉄イオンの割合を20%(重量/重量全鉄)未満に保つために、最初に製造したマグネタイトに制御された酸化が必要である。体液又は消化管の流体及び消化管の完全な内容物を由来とするインビボでの体内のリン酸塩吸着の原理は、リン酸塩による、安定化のために必要な一次コーティングの置換に基づくものである。一次コーティングは、吸着表面面積を最大(鉄グラム当たり少なくとも200m2)にするために、上述した流体における逆スピネル酸化鉄結晶の一時的な安定性を確実にする。(5g/cm3の少ないマグネタイト割合を有するマグヘマイトの密度で、全鉄グラム当たり233m2の表面積と、10nmの結晶直径について計算される。それに応じて、鉄グラム当たりの合計表面積は、3nmの結晶直径について、560m2まで増加する)。
【０１５５】
異常に高いリン酸塩血清レベルの治療においてリン酸塩吸着剤として使用するための、本発明による逆スピネル型の非常に小さい酸化鉄結晶は、モノマー又はダイマーのコーティング材料の存在下で、塩基を追加することによって誘導される水性媒体での沈殿反応によって第二鉄の鉄塩及び第一鉄の鉄塩が得られる。この沈殿は、マグネタイト結晶の形成を引き起こす。更なる酸化によって、マグネタイト結晶は、マグヘマイト結晶になる。この手法とは対照的に、WO 2006/000547 A2及びWO 2008/071747A1 及びUS 7,767,851 B2の酸化鉄は、第二鉄の塩化物から排他的に生産される。これは、水酸化鉄又は鉄オキシ水酸化物の形成を引き起こすが、マグネタイト又はマグヘマイトの形成は引き起こさない。
【０１５６】
逆スピネル型の酸化鉄の形成には、第ニ鉄イオンと近い反応において第一鉄イオンが必要とされる。アルカリ化を通じた第一鉄単独での反応は、逆スピネル酸化鉄を生産しない。塩基の追加による第二鉄単独での反応についても同じことが言える。第一鉄に対する第二鉄のモル比が0.4未満又は0.7超の場合、マグネタイト又はマグヘマイトに加えて他の酸化物が形成される。
【０１５７】
本発明の一実施形態は、20nm未満、好ましくは2-20nm、より好ましくは2-5nmの結晶子サイズを得るために、一次コーティング物質及び反応性マトリクスとしてのアルジトール並びに/又は単糖及び二糖の糖質の存在下における含水アルカリ沈殿での逆スピネル酸化鉄由来のナノ粒子分散液の製造である。非常に小さくて安定的な酸化鉄は、腎機能障害患者における高リン酸塩レベルの治療におけるリン酸塩吸着のための高表面積を提供する。驚くべきことに、このようにして生産される逆スピネル酸化鉄結晶は、水酸化鉄に基づく他の公知のリン酸塩結合剤(比較例1及び2)よりも非常に高いリン酸塩吸着性(実施例1、2、3)を有することが判明した。
【０１５８】
ここで示される本発明の一実施形態は、第一鉄及び第二鉄の混合物のアルカリ化によって生産されるスピネル酸化鉄に基づくリン酸塩吸着剤である。初期反応混合物のアルカリ化のための好ましい塩基は、水酸化ナトリウムである。KOHを用いてもよい。水酸化アンモニウムを(比較例3に示すように)この目的のために用いることもできる。しかしながら、これは、哺乳動物には有毒なアンモニウムイオンの慎重な除去を必要とする。
【０１５９】
本発明の他の実施形態は、冷却条件下での逆スピネル酸化鉄に基づくリン酸塩吸着剤の製造である。これは実施例1及び実施例1Bの比較から明白である。これらは、実施例1の冷却条件下で製造されるという点で異なる。実施例1のリン酸塩吸着性は、実施例1Bのものよりも高い。それにもかかわらず、実施例1Bは、依然として、他の公知の(そして、特許を受けている)酸化鉄を主成分とするリン酸塩吸着剤よりも高いリン酸塩吸着性を有している(比較例1及び2)。
【０１６０】
本発明の他の実施形態は、酸化鉄結晶の形成中の糖質マトリクスの存在である。理想的には、糖マトリクスは、単糖及び/若しくは二糖(例えばマンノース、サッカロース、トレハロース、グルコース、ラムノース、ガラクトース)並びに/又はアルジトール(例えばマンニトール又はソルビトール)からなる。この糖マトリクスは、結晶周辺でコーティングを形成する。これは、結晶化の間に形成され、水性分散液においてそれらの凝集を防止する。それにもかかわらず、このコーティングは、リン酸塩による置換が可能である。これは、比較例3及び4での低いリン酸塩吸着性によって明白になる。比較例3において、クエン酸塩分子は、2つの錯体生成カルボキシル基を介して強い結合を酸化鉄表面により形成し、低いリン酸塩結合性によって証明されている通り(比較例3)、クエン酸塩分子は、非常に僅かな量だけリン酸塩と置換される。比較例4においても同様であり、カルボキシデキストランコーティングのカルボキシル基は、酸化鉄コアと強い相互作用を受ける。この実施例は、核とコーティングとの結合性が非常に強い場合、リン酸塩吸着性が非常に低くなることを示している。コーティング材料としてカルボキシデキストランを用いる酸化鉄結晶表面コーティングは、市販のマグネタイト-マグヘマイト物質であるフェラヘム(登録商標)及びリゾビスト(登録商標)を用いる比較例4に示すように、リン酸イオンによる同様のコーティング材料の置換を防止してしまう。
【０１６１】
本発明の他の実施形態は、適切な賦形剤の追加である。これが、微粉末への製品乾燥を可能にし、消化管の流体及び他の内容物との最適な混合を確実にする。実施例1、1b、5a及び5gに示すように、実施例1-5は、イヌリン及びアラビアゴムの組合せを有する医薬製剤が特に高いリン酸塩吸着性を有することを示している。実施例1及び2のリン酸塩吸着性の比較は、リン酸塩吸着が実施例2においてはより低いことが明らかになったことから、医薬賦形剤としてのイヌリン及びアラビアゴムの組合せが特に効果的であることを示している。実施例1と比較して、イヌリンを単独で使用した。
【０１６２】
本発明の他の実施形態は、遊離鉄イオンの放出に対するリン酸塩吸着の比率の増加である。クエン酸鉄(III)又は塩化鉄(III)のような鉄キレート又は鉄塩は、有効性が高いリン酸塩吸着体である。比較例8及び9は、高いリン酸塩吸着性を示すが、同様に鉄投与量の10%超の遊離鉄イオンの放出を証明している。クエン酸鉄キレート由来のこの得られた鉄イオン放出とは対照的に、結晶性水酸化鉄は、最小限度の鉄放出だけを示しているが、非常に低いリン酸塩吸着性を有していることを示している(比較例1及び2)。マグネタイト-マグヘマイト酸化鉄結晶は、高鉄結合能を有しつつ鉄放出に対して充分な安定性がある(実施例1)。
【０１６３】
本発明の他の実施形態は、更なる成分(例えばアスコルビン酸)の追加である。本発明の他の実施形態は、酸化鉄コアに対する還元溶解作用と優れた生体適合性を有するマイルドな酸性化剤(例えば、アスコルビン酸)の追加による、リン酸塩吸着性の増加である。実施例7A、7B及び7Cに比較例を示している。アスコルビン酸の追加は、リン酸塩吸着性を劇的に増加させ、遊離鉄イオン放出を僅かに増加させたがクエン酸鉄(III)キレートよりもはるかに低いものである。一方で、酸性化で使用する塩酸は、遊離鉄イオンの放出に影響を与えないが、リン酸塩吸着性の増加は、アスコルビン酸によって引き起こされる結果ほど高くない。つまり、アスコルビン酸を有する酸化鉄コアのマイルドな還元溶解は、本願明細書で合成されたマグネタイト-マグヘマイトナノ粒子のリン酸塩結合特性の増加を更に効果的にするという結論ほど高くない。
【０１６４】
本発明の他の実施形態は、10から300のブルームゲル強度を有する水性ゼラチンゲルの使用である。媒体としてゼラチンを用いることによって、薬物質を最終的な使用形態に予め分散させておき、その後、消化管及び腸の内容物に放出される。ゲルカプセル又はジェリービーンズとしての最終的な使用形態は、毎日の薬摂取に関する患者コンプライアンスを高める。更に、薬媒体としてのゼラチンゲルは、実施例7dに示すように更にリン酸塩吸着性を高める。
【０１６５】
本発明の他の本質は、一次コーティング(ii)が内逆スピネル型の酸化鉄結晶を製造するオプションである。このようにして調製(実施例6を参照)されたリン酸塩吸着剤は、化合物のコーティング(ii)と共に調製された同じリン酸塩吸着剤と比較して、より低いリン酸塩吸着性を有する。しかしながら、このコーティングされていない形態でのリン酸塩結合能は、公知の水酸化鉄を主成分とするリン酸塩吸着剤よりも高い(比較例1及び2を参照)。
【０１６６】
最適なリン酸塩結合を確実にすることに加えて、鉄を主成分とするリン酸塩吸着剤は、結晶からの鉄放出を最小化するために安定性が高くなければならない。逆スピネル酸化鉄のグループからのマグネタイトは、容易に酸化され、それ故に安定的ではない。制御酸化なしでは、マグネタイトは、保管中に自発酸化を受けて、第一鉄及び第二鉄イオンを放出する。これは、かかる製剤を患者に使用した場合の望ましくない副作用を引き起こす可能性がある。従って、制御酸化を実施して、この反応中に放出された任意の鉄イオンを取り除くことは、必要であり好ましい。酸化は、水溶液中の酸化剤として過酸化水素を加えることによって、又は、大気若しくは純酸素を水溶液に導入することによって誘導可能である。酸化中に放出される鉄イオンは、磁石を用いた磁気分散での沈殿又は遠心分離及び上清の回収を用いて、更なるスッテプ(ステップ(5)を参照)において好ましくは分離除去される。さらに、これらの反応生成物は、透析、限外濾過又はダイアフィルトレーションによって取り除くことができる。
【０１６７】
上記のように、鉄(III)イオンは、金属を主成分とするリン酸塩吸着体の主成分(例えば高いリン結合能を有するクエン酸鉄(III)の形態)となるものである。高血清リン酸塩レベルを治療する経口リン酸塩結合薬としての医薬グレードのクエン酸鉄(III)の製造及び使用は、US7,767,851 B2のKwok外によって築かれている。しかしながら、比較例8及び9に見られる通り、かかる高可溶性鉄塩又はキレート(例えばクエン酸鉄(III))の主な不利益は、遊離鉄イオンの放出であり、これが、高い鉄毒リスクを有する酸化的ストレスを生化学的に引き起こす。加えて、ほぼ生涯にわたって高リン酸血症に対する治療を受ける患者において、遊離鉄イオンの腸内鉄再吸収による全身鉄過剰負荷の危険性がある。これは、クエン酸鉄(III)に関して示された(Heinrich, 1987)。これが、これらのタイプの(リン酸塩吸着体としての)鉄化合物に関するリスク対効果比を制限するものとなっている。それとは対照的に、本発明のリン酸塩吸着剤は、かかる遊離鉄の不都合な放出を示さない(実施例も参照)。これは、長期間にわたっる高リン酸血症治療での使用に適している。
【０１６８】
純粋なマグネタイトは、全鉄(モル比)に対する表現として30%の第一鉄イオンを有する。(モル比として全鉄に対する第一鉄の割合を表現すること、重量パーセンテージを与えることに等しい。理由は、第一鉄が第二鉄よりも1電子多く有しているためであり、総量と比較してもごく僅かである)本発明の他の本質は、20%未満、好ましくは15%未満、より好ましくは10%未満及び更に好ましくは全鉄の5%未満は3%未満の割合の酸化第一鉄を用いた逆スピネル酸化鉄に基づくリン酸塩吸着剤である
【０１６９】
本発明は、以下図及び実施例において更に詳細に図示されているが、本発明はそれに制限されない。引用文献は、本願明細書において、参照により組み込まれる。
【図面の簡単な説明】
【０１７０】
【図１】製造例の透過型電子顕微鏡(TEM)イメージ。(A)及び(C)は実施例1。(B)及び(D)比較例3。実施例1(A)のTEMイメージは、極めて小さい結晶をわずかな高電子密度雲として示している。個々結晶は、ここで使用する分解能に対してあまりにも小さい。わずかに大きな結晶の蓄積が幾分だけみられるが、この製造方法を使用して形成される量では、非常に少量である。比較として、比較例3(B)に従って製造されたサンプルのTEMイメージは、非常に大きな結晶と、雲のないとても小さな結晶を示す。実施例1(C)の電子回折パターンは弱いが、マグネタイト及びマグヘマイトの典型的パターンに明確に対応する。電子回折パターンは、大きな結晶のため比較例3のサンプルについては非常に明確であり、マグネタイト及びマグヘマイトの典型的パターンにも一致する。
【０１７１】
【図２】先行技術のリン酸塩吸着剤と比較した、本発明にかかるリン酸塩吸着剤のリン酸塩吸着及び鉄放出。
【実施例】
【０１７２】
インビトロリン酸塩結合の分析法及び測定
水溶液中のリン酸塩結合能の測定
リン酸塩吸着は、pH3、5.5及び8の含水リン酸ナトリウム溶液において決定した。リン酸二水素ナトリウム(S0751、シグマアルドリッチ、country-regioncountry-regionMunich, country-regionGermany)を使用して、40mMのリン酸塩溶液(溶液A)を調製した。pHは、水酸化ナトリウム又は塩酸を加えることによって調節した。
【０１７３】
水性媒体として溶液Aを用いて、我々は、以下に示す製造例及び比較例(溶液B)に従って得られた、鉄の濃度が0.1Mである、鉄を主成分とするリン酸塩吸着剤の溶液を作成した。10mlアリコートの溶液Bを、37℃、2時間、ウォーターバスにおいて穏やかに振盪させた。インキュベーション後、10分間、サンプルを遠心分離した(RCF: 2700)。30kD超遠心機フィルターを用いて、上清を再度濾過した。濾液のリン酸塩内容物は、溶離液として8mM炭酸ナトリウム/1mM炭酸水素ナトリウムを用いて、流速1ml/分、インジェクト量0.02mlで、IonPac AS14A 4x250 mmカラムを使用したHPLC(ICS-3000、Dionex)によって測定した。
【０１７４】
人工消化器内容物におけるリン酸塩結合能の測定
ニュートリコンプMCT(B. Braun, Melsungen, Germany)を、胃内容物を真似た標準食品懸濁液として使用した。製造業者によると、この食品懸濁液100ml中には、86.6mgのリンが含まれている。正常な消化中では、食品から摂取される大部分のリン酸塩は、アルカリホスファターゼによって有機リン酸塩化合物から放出され、経腸的に十二指腸で吸収される。従って、pH7以上で放出されたリン酸塩に十分結合する適切なリン酸塩吸着剤が最も重要である。この消化管環境を真似するために、これらの実験において使用するニュートリコンプMCT懸濁液は、炭酸ナトリウムによってアルカリ化した。ニュートリコンプMCTは、1Mの炭酸ナトリウム溶液(炭酸ナトリウム十水和物、シグマアルドリッチNo.71538)を添加してpH7.54に合わせた。ニュートリコンプ MCTは、有機リン酸塩化合物の形態でリンを含んでいる。以下に記載されている実験について、我々は、これらの化合物からリン酸塩を放出させるアルカリ性ホスファターゼを加えず、代わりにリン酸塩を含むニュートリコンプ MCTを追加した。ニュートリコンプ MCT溶液の400mlサンプルに、6mlの0.9%塩化ナトリウム溶液に溶解した1.62gのリン酸二水素ナトリウムを追加した(S0751、シグマアルドリッチ、Munich, Germany)。pH調節のために、14mlの1M炭酸ナトリウム溶液を加えた(シグマアルドリッチ、No.71538)。得られた混合物は、以後、食品懸濁液Aと記載する。鉄を主成分とするリン酸塩吸着剤を、以下に示す製造及び比較例に従って、15mlアリコートの食品懸濁液Aに加えた。加えた量は、0.1M鉄濃度となった(インキュベーション混合物B)。10mlアリコートの上記インキュベーション混合物Bを、37℃、2時間、ウォーターバスにおいて振盪した。このインキュベーション後、インキュベーション混合物Bを遠心分離した(RCF 2700)。30kD分離膜を有する超遠心機フィルターを用いて、上清を再度濾過した。濾液のリン酸塩内容物は、溶離液として8mM炭酸ナトリウム/1mM炭酸水素ナトリウムを用いて、流速1ml/分、インジェクト量0.02mlで、IonPac AS14A 4x250 mmカラムを使用したHPLC(ICS-3000、Dionex)によって測定した。
【０１７５】
リン酸塩吸着試験中の遊離鉄イオンの測定
リン酸塩吸着試験濾液の全鉄含有量は、塩酸ヒドロキシルアミン試薬を用いた、第一鉄についての全鉄イオンの減少によって測定した。呈色した第一鉄オルトフェナントロリン錯体を、Thermoscientific Genesys 6分光光度計を用いて吸光度510nmで測定した。
【０１７６】
比較例1
水酸化鉄を主成分とするリン酸塩吸着剤を、WO 2006/000547 A2の製造例３に従って作成した。この方法には、最適化されたリン酸塩結合性を有する、鉄を主成分とするリン酸塩吸着剤の製造が記載されている。
【０１７７】
78gの再蒸留水中に52gの炭酸ナトリウム十水和物(シグマアルドリッチ、No.71538)が含まれている溶液を作成した(溶液1)。16gの再蒸留水中に38gの硝酸鉄(III)九水和物(シグマアルドリッチ、No.31233)が含まれている第二溶液を作成した(溶液2)。強撹拌しながら溶液2を30分かけて溶液1に滴下した。得られた溶液(溶液3)に対して、室温で、さらに60分間の撹拌を続け、透析チューブ(Spectra Por透析チューブ、RCメンブレン、12-14kD分離)内で水を用いた透析を行った。水を繰り返し交換した後、フィルター処理した溶液の伝導率が< 0.5mS/cmとなるまで、この方法を続けた。濃縮液から100mlアリコートをとり、6gのコーンスターチ(シグマアルドリッチ、No. S 4126)と6gのスクロース(シグマアルドリッチ、No. S 7903)を加えた。赤褐色の濁った分散液を、60℃の回転気化器で60mlまで減らし、60℃のキャビネット乾燥機で一晩乾燥させた。得られた赤褐色粉末は、乳鉢と乳棒で挽いて微粉末にした。最終的な粉末は、276mg/gの鉄含有量である。
【０１７８】
【表１】
2014528929.tif 000002
【０１７９】
【表２】
2014528929.tif 000003
【０１８０】
比較例2
水酸化鉄を主成分とするリン酸塩吸着剤は、WO 2008/071747の製造例２に従って作成された。
【０１８１】
50gの再蒸留水中に15gの炭酸ナトリウム十水化物(シグマアルドリッチ、No.71538)が含まれている溶液を作成した(溶液1)。22.5gの再蒸留水中に13.5gの塩化鉄(III)六水和物(シグマアルドリッチ、No.31232)が含まれている第二溶液を作成した(溶液2)。懸濁液3は、20gの再蒸留水に3.68gのジャガイモスターチ(シグマアルドリッチ、No. S 5241)を加えることによって作成した。溶液1及び2は、室温、流速2ml/分で、強撹拌しつつ反応槽に2つの溶液を継続的且つ同時に移すことによって一つにした。得られた赤褐色の濁った懸濁液は、25℃で更に撹拌し、グレード595の紙フィルター(Schleicher-Schull)を通して濾過した。フィルター残留物は、90gの再蒸留水でフィルターを洗浄することによって再懸濁した。この濾過及び再懸濁を二回繰り返した。そして、もう一度懸濁液を濾過し、赤褐色の乾燥残留物をフィルターから分離して、7.5gの再蒸留水、3.7gのスクロース及び12gのエタノール(高純度品質)に再懸濁して、1時間、室温で撹拌した。得られた懸濁液を、回転気化器で10mlまで減らし、60℃のキャビネット乾燥機で一晩乾燥させた。乳鉢及び乳棒で挽くことによって得られた微粉末は、186mg/g(乾燥物質)の鉄含有量を有する。
【０１８２】
【表３】
2014528929.tif 000004
【０１８３】
【表４】
2014528929.tif 000005
【０１８４】
比較例3
クエン酸の錯体コーティングを有する逆スピネル酸化鉄の分散液は、刊行物Sahoo(Sahoo et al. 2005)に従って作成した。
【０１８５】
40mlの脱酸素再蒸留水中の1.72gの塩化鉄(II)四水和物(シグマアルドリッチ、No.44939)が含まれている溶液を作成した(溶液A)。40mlの脱酸素再蒸留水中に4.7gの塩化鉄(III)六水和物(シグマアルドリッチ、No.31232)が含まれている第二溶液を作成した(溶液B)。溶液A及びBを、アルゴン(argone)雰囲気下、80℃の加熱条件下で、撹拌しながら一つにした(溶液C)。この温度とアルゴン(argone)雰囲気下で、溶液Cに10mlの28%水酸化アンモニウム溶液を急速に添加した(溶液D)。溶液Dは、80℃、アルゴン雰囲気下で、30分間撹拌して、次に、4mlの再蒸留水に溶解した2gのクエン酸(シグマアルドリッチ、No.251275)を急速に添加した。得られた黒茶色の懸濁液を、さらに90分間、95℃で大気と自由にアクセスできる開放容器において撹拌した。室温に冷却後、分散物を磁石(1テスラ)に分離し、透析チューブ(Spectra Por透析チューブ、RCメンブレン、12-14kD分離)内で3lの再蒸留水を用いて上清の透析を行った。濾液の伝導率が< 0.5mS/cmとなるまで、水を交換した。得られた分散物を、回転気化器で30mlまで減らし、3gのイヌリンを加えて、室温で、さらに30分間撹拌した。得られた懸濁液を、60℃で一晩乾燥させた。乾燥物質は、乳鉢及び乳棒で挽いて微粉末にした。最終的な粉末は、376mg/g(乾燥物質)の鉄含有量及び全鉄に対して3.76%の割合で第一鉄を有する。
【０１８６】
【表５】
2014528929.tif 000006
【０１８７】
比較例4
改良型デキストランコーティングを有するナノスケールマグネタイト-マグヘマイト酸化鉄結晶の市販のコロイド分散液(リゾビスト(登録商標)、フェラヘム(登録商標))は、pH 8のリン酸塩溶液でそれらのリン酸塩結合能を試験した。フェラヘム(登録商標)は、カルボキシメチルデキストランコーティングを有し、鉄について0.54Mの溶液として利用可能である。リゾビスト(登録商標)は、カルボキシデキストランコーティングを有し、鉄について0.5Mの溶液として利用可能である。結合実験は、上述の実験のインキュベーション濃度に対応するインキュベーション濃度を使用して実行した。
【０１８８】
【表６】
2014528929.tif 000007
【０１８９】
【表７】
2014528929.tif 000008
2014528929.tif 000009
【０１９０】
比較例5
水酸化鉄を主成分とするリン酸塩吸着剤は、WO 2006/000547 A2の製造例３に従って作成した。この方法には、最適化されたリン酸塩結合性を有する、鉄を主成分とするリン酸塩吸着剤の製造が記載されている。しかしながら、WO 2006/000547 A2に開示の方法とは対照的に、我々は、スターチの代わりにイヌリン及びアラビアゴムを使用した。
【０１９１】
78gの再蒸留水中に52gの炭酸ナトリウム十水和物(シグマアルドリッチ、No.71538)が含まれている溶液を作成した(溶液1)。16gの再蒸留水中に38gの硝酸鉄(III)九水和物(シグマアルドリッチ、No.31233)が含まれている第二溶液を作成した(溶液2)。強撹拌しながら溶液2を30分かけて溶液1に滴下した。得られた溶液(溶液3)に対して、室温で、さらに60分間の撹拌を続け、透析チューブ(Spectra Por透析チューブ、RCメンブレン、12-14kD分離)内で水を用いた透析を行った。水を繰り返し交換した後、濾液の伝導率が< 0.5mS/cmとなるまで、この方法を続けた。濃縮液から100mlアリコートをとり、続いて、3gのイヌリン(シグマアルドリッチI2255、Chicory)、3gのアラビアゴム(Acaciabaum Reagent Grade, Sigma G9752)及び6gのスクロース(シグマアルドリッチ、No. S 7903)を添加した。赤褐色の濁った分散液を、60℃の回転気化器で60mlまで減らし、60℃のキャビネット乾燥機で一晩乾燥させた。得られた赤褐色粉末は、乳鉢及び乳棒で挽いて、263.5mg/gの鉄含有量を有する微粉末を生産した。
【０１９２】
【表８】
2014528929.tif 000010
【０１９３】
比較例6
マグネタイト-マグヘマイト酸化鉄ナノ粒子の沈殿は、WO 2007/095871 A2(Horak)の実施例5に従って、マンノース溶液のワンステップ合成にて作成した。
【０１９４】
10mlの50重量%D-マンノース(シグマアルドリッチ、No.63582)は、撹拌下で、1.51gの塩化鉄(III)六水和物(シグマアルドリッチ、No.31232)及び0.64gの塩化鉄(II)四水和物(シグマアルドリッチ、No.44939)を含んでいる水溶液10mlと混合した。pH 12に達するまで、7.5%含水水酸化アンモニウム溶液を穏やかに撹拌しながらゆっくりと加えた(2ml/分)。これは、16mlの水酸化アンモニウムを追加した後に達成された。混合物を60℃まで加熱し、15分間維持した。室温に冷却した後に、混合物を2分間、860Wで音波破砕した(Sonorex Typ RK 156 BH, Bandelin GmbH, Berlin)。こうして得られた分散液を、24時間(そのうち、水(2l)の交換を5回行った)、チューブ(12-14kD分離、再生セルロース、Spectra Por)内で水を用いて透析した。容量は、60℃一晩での最終的な乾燥を、蒸発によって減らした。こうして粉末は、乾燥物質グラム当たり470mgの鉄含有量を有し、全鉄に対して1.7%の割合の第一鉄を有する。
【０１９５】
【表９】
2014528929.tif 000011
【０１９６】
【表１０】
2014528929.tif 000012
【０１９７】
比較例7
活性薬物質としてのセベラマー炭酸塩を有する、承認された薬であるレンベラ(Renvela)(登録商標)のリン酸塩結合性を、鉄を主成分とするリン酸塩吸着体と同じ設定のニュートリコンプにおいて試験した。セベラマー炭酸塩の投与重量は、絶対値で197mgであった。これによって、1:0.16 アリル-アミンユニット : PO4のモル比となる。
【０１９８】
【表１１】
2014528929.tif 000013
【０１９９】
比較例8
リン酸塩結合性経口薬ゼレネクス(現在治験第三相にある)の活性薬物質としてのクエン酸第二鉄の可溶性(solube)形態を、US7,767,851 B2(Kwot外)の実施例1に従って調製した。
【０２００】
5Mの水酸化ナトリウム溶液を、pHが7に達するまで、室温で、1.85Mの塩化鉄(III)六水和物(シグマアルドリッチ、No.31232)溶液27.3mlにゆっくりと(1分につき10ml)加えた(11mlの5M水酸化ナトリウムが必要であった)。この混合物を、2分間、860Wで音波破砕(Sonorex Typ RK 156 BH, Bandelin GmbH, Berlin)し、凝集体を崩壊させた。この混合物は、折り畳まれたセルロース濾紙(ロチラボ(Rotilabo)(登録商標)-折り畳み濾紙(セルロース))を使用して濾過した。濾液を、1500rcf、10分で遠心分離し、水で再分散し、再び遠心分離した。再分散及び遠心を更に3回繰り返した。上清を捨て、残留沈殿物の鉄含有量を分析した。5%クエン酸(重量/体積)を加えて、鉄イオン関する1:1のモル比を得た。クエン酸塩及び混合物を、穏やかな撹拌下で、80℃まで加熱した。続いて、pHが0.8低下した状態のクリアな暗褐色の溶液が得られるまで、クエン酸を更に加えた。このステップは、1日につき、8時間、80℃で撹拌し、室温で一晩そのままにしておくことで、48時間かかる。この分散を、15分間、1500rcfで遠心分離した。上清に5倍の体積量のエタノールを混合させて、軽く撹拌する状態で薄いベージュの沈殿物が形成された。この懸濁液を、10分間、1500rcfで遠心分離した。上清を捨て、沈殿物を再懸濁し、２倍のエタノール量を用いて再び遠心分離した。沈殿物を60℃で一晩乾燥させて、得られた乾燥物質を乳鉢及び乳棒で挽いて微粉末にした。特許7,767,851 B2(Kwok外)の実施例1に記載の通り、更なる篩にはかけなかった。このようにして得られた最終的な粉末は、226mg/gの鉄含有量と、全鉄に対して3.79%の割合の第一鉄を有する。
【０２０１】
【表１２】
2014528929.tif 000014
【０２０２】
【表１３】
2014528929.tif 000015
【０２０３】
比較例9
市販のクエン酸鉄の良好な可溶性形態を得るために、30gのクエン酸鉄(III)一水和物(Fluka 44941)を、200mlの再蒸留水において90℃で溶解した。室温に冷却した後、150mlの純粋なエタノールを加えた。得られた懸濁液を、10分間、1500rcfで遠心分離した。上清を取り除き、沈殿物を100mlのエタノールに再懸濁、5分間撹拌し、再び遠心分離した。沈殿物を空気で乾燥させた。このようにして得られた最終的な粉末は、218mg/gの鉄含有量と、全鉄に対して5.3%の割合の第一鉄を有する。
【０２０４】
【表１４】
2014528929.tif 000016
【０２０５】
【表１５】
2014528929.tif 000017
【０２０６】
実施例1
マグネタイト-マグヘマイトに基づくリン酸塩吸着剤は、塩基の存在下での第一鉄及び第二鉄の溶液からの沈殿によって作成した。
【０２０７】
溶液は、4℃に冷却された50mlの再蒸留水中に7.55gの塩化鉄(III)六水和物(シグマアルドリッチ、No.31232)を溶解することによって作成した(溶液A)。第二溶液は、溶液A中にの3.2gの塩化鉄(II)四水和物(シグマアルドリッチ、No.44939)を溶解することによって作成した(溶液B)。第三溶液は、4℃に冷却された再蒸留水中に25gのD-マンノース(シグマアルドリッチ、No.63582)を溶解することによって作成した(溶液C)。溶液B及びCを一つにし、2分間撹拌した(溶液D)。溶液Dに(4℃に冷却した)100mlの1.5MNaOHを添加し、得られた混合物が均一なコロイドになるまで(約5分)、4℃で5分間撹拌した。次に、コロイドを60℃まで加熱し、60℃で15分間撹拌した。その後、溶液を、15分以上を撹拌させながら室温にまで冷却し、限外濾過(10kD、Spectrum、Hollow Fiber、PES)を使用して100mlまで減らした。溶液は、鉄又は塩化物がもはや濾液中で検出できなくなるまで、透析チューブ(12-14kD分離、再生セルロース、Spectra Por)内での2リットルの再蒸留水を用いて5回透析した。透析の後に得られた合計量200mlのコロイド溶液と、25mlの再蒸留水(0.1gのマンノース、3gのアラビアゴム(Acaciabaum Reagent Grade, Sigma G9752)、そして、3gのイヌリン(シグマアルドリッチI2255, Chicory)を25mlの再蒸留水で共に溶解したもの)と混合させた。この分散液を3分間撹拌して、100%エタノールを添加して1lにした。このステップで、ナノ粒子を沈殿させ、800rcfの遠心によって取り除いた。沈殿物を60℃で一晩乾燥させた。得られた乾燥物質は、乳鉢及び乳棒で挽いて微粉末にした。最終的な粉末は、157mg/g(乾燥物質)の鉄含有量と、全鉄に対して2.04%の割合の第一鉄を有する。
【０２０８】
【表１６】
2014528929.tif 000018
【０２０９】
【表１７】
2014528929.tif 000019
【０２１０】
実施例1B
実施例1Bでの生産は、個々ステップが冷却された溶液を用いて実施されていないことを除いては、実施例1による生産と同一である。実施例1Bによるリン酸塩吸着剤を調製する全てのステップは、室温で実施された。実施例1Bに従って調製された酸化鉄粉末は、全鉄(重量/重量)に対して5.28%の割合の第一鉄であり、250mgの全鉄含有量を有する。
【０２１１】
【表１８】
2014528929.tif 000020
【０２１２】
実施例2
マグネタイト-マグヘマイトに基づくリン酸塩吸着剤は、塩基の存在下での第一鉄及び第二鉄の溶液からの沈殿によって作成した。溶液は、温度が4℃の25mlの0.4M塩酸中に7.2gの塩化鉄(III)六水和物(シグマアルドリッチ、No.31232)及び10gのD-マンノース(シグマアルドリッチ、No.63582)を溶解することによって作成した(溶液A)。溶液Bは、3.5gの塩化鉄(II)四水和物(シグマアルドリッチ、No.44939)を溶液Aに加えることによって作成した。溶液Bを、5分間、4℃で撹拌した。溶液Bを、80mlの1.5M塩酸に急速に加えた(溶液C)。黒茶色の懸濁液が得られるまで、溶液Cを4℃で撹拌した。次に、溶液Cを60℃まで加熱し、さらに30分間、この温度で撹拌した。この分散液に、3gのイヌリン(シグマアルドリッチI2255、Chicory)を加えて、さらに3分間撹拌した。分散液をホットプレートから取り除き、それが室温に冷却されるまで、室温で撹拌した。この分散液を、10分間、1500rcfで遠心分離した。沈殿物を、その5倍の容量の3%イヌリン溶液を用いて分散し、上記条件の下で遠心分離した。このステップを5回繰り返した。遠心完了後に得られた最終的な沈殿物を、60℃で一晩乾燥させた。得られた粒子状質物は、乳鉢及び乳棒で挽いて微粉末にした。
【０２１３】
このようにして得られた最終的な粉末は、307mg/gの鉄含有量と、全鉄に対して9.57%の割合の第一鉄を有する。
【０２１４】
【表１９】
2014528929.tif 000021
2014528929.tif 000022
【０２１５】
【表２０】
2014528929.tif 000023
【０２１６】
実施例3
マグネタイト-マグヘマイトに基づくリン酸塩吸着剤は、塩基の存在下での第一鉄及び第二鉄の溶液からの沈殿によって作成された。溶液は、温度が4℃の25mlの0.4M塩酸中に7.2gの塩化鉄(III)六水和物(シグマアルドリッチ、No.31232)を溶解することによって作成した(溶液A)。溶液Bは、3.5gの塩化鉄(II)四水和物(シグマアルドリッチ、No.44939)を溶液Aに加えることによって作成した。10グラムのマンニトール(シグマアルドリッチ、No. M 4125)を、80mlの1.5M水酸化ナトリウム溶液に溶解した(溶液C)。溶液Bを、溶液Cに急速に加え、黒茶色の懸濁液が得られるまで、混合物を4℃で撹拌した。この懸濁液に3gのジャガイモスターチ(シグマアルドリッチ、No. S4251)を加えて、撹拌しつつ60℃まで加熱した。この懸濁液に、1mlづつ5mlの30%過酸化水素を加え、各追加の後に60℃で1分間の撹拌を行った。最後の追加の5分後に、ペルオキシダーゼが含まれていないことを、Quantofix Peroxid 100試験(メルクKdA)を使用して証明した。このようにして得られる懸濁液に、3gのイヌリン(シグマアルドリッチI2255、Chicory)を加え、得られた懸濁液を更なる加熱なしに、室温(約20分)に冷却されるまで撹拌し続けた。冷却後、3gのCM-セルロースを加えた(シグマアルドリッチ、No. C9481、USPグレード)。得られた懸濁液を遠心分離した(1500rcf、10分)。沈殿物を、その5倍の容量の2%サッカロース溶液を用いて再懸濁して、遠心分離した。このステップを4回繰り返した。得られた沈殿物は、60℃のオーブンの中で一晩乾燥させた。得られた粒子状質物を乳鉢及び乳棒で挽いて微粉末にした。最終的な酸化鉄粉末は、298.03mg/gの鉄含有量と、全鉄含有量(重量/重量)に対して11.18%の割合の第一鉄を有する。
【０２１７】
【表２１】
2014528929.tif 000024
2014528929.tif 000025
【０２１８】
【表２２】
2014528929.tif 000026
【０２１９】
実施例4
マグネタイト-マグヘマイトに基づくリン酸塩吸着剤は、塩基の存在下での第一鉄及び第二鉄の溶液からの沈殿によって作成した。溶液は、温度が4℃の25mlの0.4M塩酸中に7.2gの塩化鉄(III)六水和物(シグマアルドリッチ、No.31232)を溶解することによって作成した(溶液A)。溶液Bは、3.5gの塩化鉄(II)四水和物(シグマアルドリッチ、No.44939)を溶液Aに加えることによって作成した。10グラムのサッカロース(シグマアルドリッチ、No. S0389)を、80mlの1.5M水酸化ナトリウム溶液に溶解した(溶液C)。溶液Bを、溶液Cに急速に加え、黒茶色の懸濁液が得られるまで、混合物を4℃で撹拌した。この懸濁液に3gのジャガイモスターチ(シグマアルドリッチ、No. S4251)を加えて、撹拌しつつ60℃まで加熱した。この懸濁液に、1mlづつ5mlの30%過酸化水素を加え、各追加の後に60℃で1分間の撹拌を行った。最後の追加の5分後に、ペルオキシダーゼが含まれていないことを、Quantofix Peroxid 100試験(メルクKdA)を使用して証明した。このようにして得られる懸濁液に、3gのイヌリン(シグマアルドリッチI2255、Chicory)を加え、得られた懸濁液を更なる加熱なしに、室温(約20分)に冷やされるまで撹拌し続けた。冷却後、3gのCM-セルロースを加えた(シグマアルドリッチ、No. C9481、USPグレード)。得られた懸濁液を遠心分離した(1500rcf、10分)。沈殿物を、その5倍の容量の2%サッカロース溶液を用いて再懸濁して、遠心分離した。このステップを4回繰り返した。得られた沈殿物は、60℃のオーブンの中で一晩乾燥させた。得られた粒子状質物を乳鉢及び乳棒を用いて挽いて微粉末にした。得られた酸化鉄粉末は、353.51mg/gの鉄含有量と、全鉄(重量/重量)に対して4.73%の割合の第一鉄を有する。
【０２２０】
【表２３】
2014528929.tif 000027
【０２２１】
【表２４】
2014528929.tif 000028
【０２２２】
実施例5
実施例1の製造方法を用いて、我々は、リン酸塩吸着に対する、一次コーティングと第２の賦形剤との種々の組合せを試験した。全てのケースにおいて、溶液は、50mlの0.4M塩酸を使用して作成し、 14.4gの塩化鉄(III)六水和物(シグマアルドリッチNo.31232)及び7gの塩化鉄(II)四水和物(シグマアルドリッチNo.44939)は、下表の「一次コーティング」の欄にリストされている一次コーティング材料と共に溶解した(溶液A)。溶液Aを、80mlの氷冷1.5M水酸化ナトリウム溶液に急速に加え、5分間撹拌した。得られた懸濁液に、下表の「賦形剤」の欄ににリストされている各賦形剤を加えた。得られた懸濁液は、氷冷ウォーターバス中にて30分間撹拌した。その後、2mlの15%過酸化水素を懸濁液に加えた。得られた分散液を65℃まで加熱し、この温度で15分間撹拌した。室温に冷却後、このようにして得られた懸濁液を遠心分離し(1500rcfで10分間)、上清を捨て、沈殿物を60℃で一晩乾燥させた。
【０２２３】
【表２５】
2014528929.tif 000029
【０２２４】
実施例6
マグネタイト-マグヘマイトに基づくリン酸塩吸着剤は、塩基の存在下での第一鉄及び第二鉄の溶液からの沈殿によって作成した。溶液は、温度が4℃の25mlの0.4M塩酸中に7.2gの塩化鉄(III)六水和物(シグマアルドリッチ、No.31232)を溶解することによって作成した(溶液A)。溶液Bは、3.5gの塩化鉄(II)四水和物(シグマアルドリッチ、No.44939)を溶液Aに加えることによって作成した。溶液Bに、(4℃に冷却した)70mlの1.5M水酸化ナトリウム溶液を加えて、混合物を、黒茶色の懸濁液が得られるまで、4℃で撹拌した。この黒茶色の懸濁液に、2mlの30%過酸化水素を加え、懸濁液を75℃まで加熱し、この温度のまま、懸濁液を10分間、外気に自由曝露の状態に維持した。室温に冷却後、懸濁液は、ペルオキシドが含まれていないことをQuantofix Peroxid 100試験(メルクKdA)を使用して試験した。このようにして得られた懸濁液に、3gのジャガイモスターチ(シグマアルドリッチ、No.S4251)及び3gのアラビアゴム(アカシアの木、Reagent Grade、Sigma G9752)(それぞれは、15mlの1.5MNaOHに溶解している)を連続して加え、各追加の後に5分間待った。さらに、4gのイヌリン及び3gのイヌリン(シグマアルドリッチI2255、Chicory)及び0.1gのCM-セルロースナトリウムを、粉末として連続して加え、各追加の後に5分間撹拌した。この懸濁液を、15分間、700rcfで遠心、上清を捨てた。得られた沈殿物を、30mlの2%スクロース溶液を用いて再懸濁し遠心した。このステップを5回繰り返した。沈殿物を60℃のオーブンで一晩乾燥させた。得られた粒子状物質を、乳鉢及び乳棒で挽いて微粉末にした。最終的な酸化鉄粉末は、全鉄含有量(重量/重量)に対して3.13%の割合の第一鉄を有する、207mg/gの鉄含有量を有する。
【０２２５】
【表２６】
2014528929.tif 000030
【０２２６】
実施例7
溶液は、4℃の25ml再蒸留水中に7.55gの塩化鉄(III)六水和物(シグマアルドリッチ、No.31232)を溶解することによって作成した(溶液A)。溶液Bは、3.2gの塩化鉄(II)四水和物(シグマアルドリッチ、No.44939)を溶液Aに加えることによって作成した。溶液Cを、4℃まで冷却した100mlの1.5MNaOH中に含まれる15gのD-マンニトール(シグマアルドリッチ No. M 4125)に溶解することによって作成した。溶液Bを撹拌しながら溶液Cに移した。黒茶色の沈殿物が形成されるまで、この混合物を4℃で撹拌した。7.5gのイヌリン(シグマアルドリッチ I2255、Chicory)を加えて、この混合物を4℃で更に15分間撹拌した。3mlの30%過酸化水素を追加した後、混合物を60℃まで加熱し、この温度で更に15分間撹拌した。室温に冷却後、懸濁液は、ペルオキシドが含まれていないことをQuantofix Peroxid 100試験(メルクKdA)を使用して試験した。こうして得られたコロイドは、セルロースチューブ(3.5kD分離、Spectra Por透析チューブ、RCメンブレン)を用いて水に透析した。この温度のまま、懸濁液を10分間、外気に自由曝露の状態に維持した。残留物を遠心分離した(1500rcf、10分)。沈殿物を取り除き、上清に3gのアラビアゴムを加えた。こうして得られた分散液を凍結乾燥した。最終的な酸化鉄粉末は、全鉄含有量(重量/重量)に対して0.89%の割合の第一鉄を有し、211mg/gの鉄含有量を有する。2つのリン酸塩結合性実験を実施した。1つは実施例7Aであり、上記の得られた粉末に関するものであり、もう一つは実施例7Bであり、実施例7Bによる最終的な粉末にアスコルビン酸を追加したものである。ニュートリコンプでのリン酸塩吸着の有効性に対するアスコルビン酸の影響を試験するために、200mgの物質をアスコルビン酸と共に挽いた。結合実験は、ニュートリコンプ MCT中で実施した(実施例7b)。実施例7cにおいては、ニュートリコンプ MCT中の物質のインキュベーション中に、アスコルビン酸を含まないHClを使用してpHを調節した。実施例7dにおいて、リン酸塩吸着能に対するゼラチンゲルの混合物に関する影響を試験した。
【０２２７】
【表２７】
2014528929.tif 000031
【０２２８】
【表２８】
2014528929.tif 000032
【０２２９】
【表２９】
2014528929.tif 000033
2014528929.tif 000034
【０２３０】
【表３０】
2014528929.tif 000035
【０２３１】
実施例8
ウシ胎児血清中でのリン酸塩吸着
鉄に対して0.06mmol量の実施例1のものを、10mlのウシ胎児血清に溶解した。比較するために、フェラヘム(すなわち、カルボキシメチルデキストランによって安定化した酸化鉄)を用いて同一の実験を実施した。これらのサンプルを、2時間、37℃でインキュベートし、30kD分離を有する遠心フィルターを使用して遠心分離した。濾液中のリン酸塩内容物を上記実施例に従って測定した。
【０２３２】
【表３１】
2014528929.tif 000036
【０２３３】
引用文献
Theresa M. Barber. 2002. Phosphate adsorption by mixed and reduced iron phases in static and dynamic systems. Department of Geology. Stanford University. Stanford, California, USA)
Brambilla et al. Gadolinium and Lanthanum: A iatrogenic transmetallation; Clinical Biochemistry; 2008; 41: 1029-1033.
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Wills MR, Savory J. Aluminum and chronic renal failure: sources, absorption, transport, and toxicity. Crit Rev Clin Lab Sci 1989; 27: 59-107
【図１】
2014528929.tif 000037
【図２】
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【手続補正書】
【提出日】平成26年6月6日(2014.6.6)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
リン酸塩吸着剤であって、
(i)  逆スピネル酸化鉄の結晶構造を含む酸化鉄コア、
(ii)  (a)単糖若しくは二糖又は(b)アルジトール又はそれらの混合物より選択されるコーティング、
及び/又は、
(iii)  ポリマー糖質から選択される医薬賦形剤、を含み、
前記リン酸塩吸着剤は、前記酸化鉄コアの粒子径が20nm未満、好ましくは2から20nmのナノ粒子の形態を有し、
前記鉄の含有量は、前記リン酸塩吸着剤の合計重量の約3から50重量%であり、
前記リン酸塩吸着剤は、鉄グラム当たり少なくとも300mgのリン酸塩を吸着するリン酸塩結合能を有する、リン酸塩吸着剤。
【請求項２】
前記リン酸塩吸着剤は、単結晶及び/又は単核であり、及び/又は、
前記酸化鉄コア(i)は、10nm未満のサイズを有する結晶子を90%以上有する逆スピネル酸化鉄を含み、及び/又は、
前記酸化鉄コア(i)は、全鉄(モル比)の20%未満の割合の第一鉄イオンを有する逆スピネル酸化鉄を含み、及び/又は、
前記酸化鉄コア(i)は、ヘマタイト、針鉄鉱、鱗繊石、赤金鉱及び/又はフェリハイドライトを更に含む、請求項1に記載のリン酸塩吸着剤。
【請求項３】
前記コーティング(ii)は、脂肪族及び/又は芳香族ヘキソース又はペントースの単糖又は二糖より選択される、好ましくはマンノース、サッカロース、フルクトース、フコース、トレハロース、グルコース、ラムノース、ガラクトース、マルトース及びアラビノースより選択される単糖又は二糖(a)、を含み、
前記コーティング(ii)は、好ましくはマンノース、マルトース及び/又はサッカロースである、請求項1又は2に記載のリン酸塩吸着剤。
【請求項４】
前記コーティング(ii)は、マンニトール、ソルビトール、イソマルト、トレイトール、ラクチトール、キシリトール、アラビトール、エリスリトール及びグリセリンより選択されるアルジトール(b)を含む、請求項1から3のいずれかに記載のリン酸塩吸着剤。
【請求項５】
前記コーティング(ii)は、前記酸化鉄コア(i)の前記酸化鉄結晶の表面上で利用可能な結合部位に対してモル過剰に存在する、請求項1から4のいずれかに記載のリン酸塩吸着剤。
【請求項６】
前記医薬賦形剤(iii)は、
グルカン、例えばデキストラン、スターチ、セルロース、ポリマルトース、デキストリン、グリコーゲン、プルラン、CM-セルロース、
フルクタン、例えばイヌリン、及び、
アラビアゴム、又は、
それらの混合物より選択され、
前記医薬賦形剤(iii)は、好ましくはフルクタン、特にイヌリン及びアラビアゴムの混合物である、請求項1から5のいずれかに記載のリン酸塩吸着剤。
【請求項７】
アスコルビン酸を更に含む、請求項1から6のいずれかに記載のリン酸塩吸着剤。
【請求項８】
前記リン酸塩吸着剤は、全鉄投与量の10%未満の鉄を放出する、請求項1から7のいずれかに記載のリン酸塩吸着剤。
【請求項９】
リン酸塩吸着剤の製造のための方法であって、(a)単糖若しくは二糖又は(b)アルジトール又はそれらの混合物より選択される化合物の存在下で、塩基と鉄(II)及び鉄(III)塩溶液とのアルカリ沈殿を含み、前記塩基は、NaOH、KOH又は水酸化アンモニウム若しくはそれらの混合物より選択され、
アルカリ沈殿は、0から20℃の温度で実施される、方法。
【請求項１０】
アルカリ沈殿は、4から12℃の温度で実施され、及び/又は、
前記鉄(II)のイオン及び鉄(III)のイオンは、0.4から0.7のモル比で存在し、及び/又は、
前記化合物は、鉄に対してモル過剰で存在する、請求項9に記載の方法。
【請求項１１】
単糖又は二糖(a)は、脂肪族及び/又は芳香族ヘキソース又はペントースの単糖又は二糖より、好ましくは、マンノース、サッカロース、フルクトース、フコース、トレハロース、グルコース、ラムノース、ガラクトース、マルトース及びアラビノースより選択され、及び/又は、
アルジトール(b)は、マンニトール、ソルビトール、イソマルト、トレイトール、ラクチトール、キシリトール、アラビトール、エリスリトール及びグリセリンより選択される、請求項9又は10に記載の方法。
【請求項１２】
(1)  鉄(II)及び鉄(III)塩の水溶液を調製するステップ、
(2)
(a)  単糖又は二糖、特に、脂肪族及び/又は芳香族ヘキソース又はペントース(例えばマンノース、サッカロース、フルクトース、フコース、トレハロース、グルコース、ラムノース、ガラクトース、マルトース及びアラビノースの単糖又は二糖より選択されるもの)より選択される化合物の水溶液、又は、
(b)  アルジトール、特に、マンニトール、ソルビトール、イソマルト、トレイトール、ラクチトール、キシリトール、アラビトール、エリスリトール及びグリセリンより選択されるもの、又は、
それらの混合物、を調製するステップ、
(3)  溶液(1)及び(2)を１つにして、NaOH、KOH若しくは水酸化アンモニウム又はそれらの混合物より選択される塩基を加えて、pH7から13の懸濁液を得るステップ、を有し、
前記温度は、0から20℃である、請求項9から11のいずれかに記載の方法。
【請求項１３】
ステップ(2)の前記化合物は、マンノース、マルトース、サッカロース及び/又はマンニトールより選択され、及び/又は、
ステップ(2)の前記化合物は、鉄に対してモル過剰で存在する、請求項12に記載の方法。
【請求項１４】
(4)  25℃から90℃、好ましくは40℃から65℃の温度での酸化剤の追加及び/又は空気若しくは純酸素ガスの導入によって酸化させるステップ、及び/又は、
(5)  遠心、透析、磁気分離及び/又は限外濾過によって未結合鉄(II)及び/又は鉄(III)イオンを取り除くステップ、及び/又は、
(6)  ポリマー糖質より選択される医薬賦形剤を加えるステップ、及び/又は、
(7)  凍結乾燥及び/又は加熱乾燥を用いて、得られた懸濁液を乾燥させるステップを、更に有する、請求項12又は13に記載の方法。
【請求項１５】
ステップ(6)の前記医薬賦形剤は、
グルカン、例えばデキストラン、スターチ、セルロース、ポリマルトース、デキストリン、グリコーゲン、プルラン、CM-セルロース、
フルクタン、例えばイヌリン、及び、
アラビアゴム、又は、
それらの混合物より選択される、請求項14に記載の方法。
【請求項１６】
ステップ(6)において、ステップ(2)の前記化合物は、賦形剤と同時に、又は、別々に加えられ、及び/又は、
ステップ(6)において、ステップ(2)の前記化合物の水溶液による洗浄が実施される、請求項14に記載の方法。
【請求項１７】
リン酸塩吸着剤を調製する方法であって、NaOH、KOH又は水酸化アンモニウム又はそれらの混合物より選択される塩基と鉄(II)及び鉄(III)塩溶液とのアルカリ沈殿を含み、
アルカリ沈殿は、0から20℃、より好ましくは4から12℃の温度で好ましくは実施され、及び、
前記鉄(II)のイオン及び鉄(III)のイオンは、0.4から0.7のモル比で好ましくは存在する、方法。
【請求項１８】
(1)  鉄(II)及び鉄(III)塩の水溶液を調製するステップ、
(3)  NaOH、KOH若しくは水酸化アンモニウム又はそれらの混合物より選択される塩基を溶液(1)に加えて、pH7から13の懸濁液を得るステップ、を有し、
前記温度が0から20℃である、請求項17に記載の方法。
【請求項１９】
(4)  25℃から90℃、好ましくは40℃から65℃の温度での酸化剤の追加及び/又は空気若しくは純酸素ガスの導入によって酸化させるステップ、及び/又は、
(5)  遠心、透析、磁気分離及び/又は限外濾過によって未結合鉄(II)及び/又は鉄(III)イオンを取り除くステップ、及び/又は、
(6)  ポリマー糖質より選択される、好ましくは、
グルカン、例えば、デキストラン、スターチ、セルロース、ポリマルトース、デキストリン、グリコーゲン、プルラン、CM-セルロース、
フルクタン、例えばイヌリン、及び、
アラビアゴム、又は、
それらの混合物より選択される医薬賦形剤を加えるステップ、及び/又は、
(7)  凍結乾燥及び/又は加熱乾燥を用いて、得られた懸濁液を乾燥させるステップを、更に有する、請求項18に記載の方法。
【請求項２０】
請求項9から16又は17から19のいずれかに記載の方法によって得られた、好ましくは請求項1から8のいずれかに記載のリン酸塩吸着剤。
【請求項２１】
請求項1から8又は20のいずれかに記載のリン酸塩吸着剤、
任意に、更なる医薬的活性賦形剤、
任意に、1又は複数の更なる活性成分、
任意に、賦形薬、を含み、
前記リン酸塩吸着剤の前記医薬賦形剤(iii)は、フルクタン、例えばイヌリン、又は、フルクタン、特にイヌリン、及びアラビアゴムの混合物より好ましくは選択される、医薬組成物。
【請求項２２】
更なる活性成分としてアスコルビン酸を含む、請求項21に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
賦形薬としてのゼラチン、好ましくは、賦形薬としての10から300のブルームゲル強度ユニットのゲル強度を有するゼラチンを含み、
前記組成物は、好ましくは経口投与形態である、請求項21又は22に記載の医薬組成物。
【請求項２４】
顆粒、タブレット、カプセル、丸剤、トローチ剤、咀嚼錠、チューインガム、果実ガム、溶液のための粉末、溶液、分散液、懸濁液、乳濁液及びゲルより選択される(経口)投与形態にある、請求項21から23のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項２５】
医薬として使用するための、請求項1から8又は20のいずれかに記載のリン酸塩吸着剤、又は、請求項21から24のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項２６】
高リン酸血症の予防及び/又は治療において、好ましくは経口及び/又は非経口的投与のための投与形態/製剤として使用するための、請求項1から8又は20のいずれかに記載のリン酸塩吸着剤、又は、請求項21から24のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項２７】
-流体、例えば、血液透析液、全血若しくは原形質、又は食品からの無機リン酸塩の選択的な除去又は排除、
-血清リン酸塩レベルの低下、
-唾液からのリン酸塩の除去、
-生理的(血清)リン酸塩レベルを維持するためであって、かかる治療を必要とする対象のための、及び/又は、
特に非経口投与、とりわけ静脈内投与を介して、血清リン酸塩レベルの短期低下のための、請求項1から8又は20のいずれかに記載のリン酸塩吸着剤、又は、請求項21から24のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項２８】
治療対象は、ヒト又は動物である、請求項26又は27に記載のリン酸塩吸着剤又は医薬組成物。
【国際調査報告】
2014528929.tif 000039
2014528929.tif 000040
2014528929.tif 000041
2014528929.tif 000042