(57)【要約】本発明は、オリゴペプチド、好ましくは環状オリゴペプチドの医薬組成物に関し、該組成物は、さらに、１種または２種以上の親油性および／または両親媒性の化合物を、水の存在下または不在下において、主要成分として含む。本発明は、前記オリゴペプチドの医薬組成物を製造するための、親油性および／または両親媒性の化合物の使用、ならびに、前記医薬組成物を製造する方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
障害を処置するための方法であって、該方法は、対象に組成物を投与することを含み、該組成物が、
ａ）７〜８０％または１２〜９０％の、１ｍｇ／ｍｌ〜２０ｍｇ／ｍｌである２０℃の水への溶解度を有する、少なくとも１種のオリゴペプチド、
ｂ）０．０１〜６０％の、２００ｇ／ｍｏｌ〜２０００ｇ／ｍｏｌの範囲のモル重量を有する、１種または２種以上の親油性および／または両親媒性の化合物、ならびに、任意に、ｃ）０〜８９％の水
を含む、
ただし、ａ）、ｂ）およびｃ）の合計が、組成物全体の４０％までか、またはそれより多くなる、
前記方法。
【請求項２】
組成物が医薬組成物である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
対象が哺乳動物対象またはヒト対象である、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
組成物において、ｂ）による親油性および／または両親媒性の化合物の少なくとも１種が、
α）グリセロール部分、
β）１種もしくは２種以上の脂肪酸部分、および／または
γ）１種または２種以上の脂肪アルコール部分
を含む、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
組成物において、ｂ）による両親媒性化合物の少なくとも１種が親水性部分を含む、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
組成物において、親水性部分が、エタノールアミン部分、コリン部分、ホスファチジル部分および／またはスルファチジル部分、ならびに／あるいは、それらの塩を含む、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
組成物において、親水性部分が、ホスホエタノールアミン部分、ホスファチジルコリン部分、ホスファチジルグリセロール部分および／またはスルファチジルグリセロール部分、ならびに／あるいは、それらの塩を含む、請求項５または６に記載の方法。
【請求項８】
組成物において、ｂ）による少なくとも１種の親油性化合物が、天然油および合成油ならびにそれらの混合物から選択される１種または２種以上の化合物を含み、ならびに／または、ｂ）による少なくとも１種の両親媒性化合物が、ホスファチジル−ポリオール基またはスルファチジル−ポリオール基を親水性部として有する両親媒性脂質ならびにその誘導体、塩および／またはアルコラートから選択される１種または２種以上の化合物を含む、請求項１〜７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
組成物が、
ａ）７〜７９．９９％の少なくとも１種のオリゴペプチド、
ｂ）０．０１〜２０％の１種または２種以上の両親媒性化合物、
ｃ）２０〜９２．９％の水、
を含む、ただし、ａ）、ｂ）およびｃ）の合計が、組成物全体の９０％までか、またはそれより多くなる、
請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
障害を処置するための方法であって、該方法は、対象に医薬組成物を投与することを含み、該組成物が、
ａ）１２〜７９．９９％の少なくとも１種のオリゴペプチド、
ｂ）０．０１〜６０％の１種または２種以上の両親媒性化合物であって、
ｂ１）ホスファチジル−またはスルファチジル−ポリオールの脂肪酸モノ−、ジ−またはポリエステル、ならびに、その誘導体、塩および／またはアルコラート、ならびに
ｂ２）ホスファチジル−またはスルファチジル−ポリオールの脂肪アルコールモノ−、ジ−またはポリエーテル、ならびに、その誘導体、塩および／またはアルコラート
から選択される、
ｃ）２０〜８９．９％の水、
を含む、ただし、ａ）、ｂ）およびｃ）の合計が、組成物の全重量の４０％までか、またはそれより多くなる、
前記方法。
【請求項１１】
組成物において、ホスファチジル−またはスルファチジル−ポリオールが、
ａ）ポリホスファチジルグリセロール、トリホスファチジルグリセロール、ジホスファチジルグリセロール、モノホスファチジルグリセロール、ならびに／あるいは、
ｂ）ポリスルファチジルグリセロール、トリスルファチジルグリセロール、ジスルファチジルグリセロールおよびモノスルファチジルグリセロール
から選択される、請求項８または１０に記載の方法。
【請求項１２】
組成物において、
ｉ）脂肪酸が、独立して、オレイン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、マルガリン酸、アラキン酸、ベヘン酸、エルカ酸、リノール酸およびリノレン酸からなる群より選択される、ならびに、
ｉｉ）脂肪アルコールが、独立して、オレイン酸アルコール、ミリスチン酸アルコール、パルミチン酸アルコール、ステアリン酸アルコール、マルガリン酸アルコール、アラキン酸アルコール、ベヘン酸アルコール、エルカ酸アルコール、リノール酸アルコールおよびリノレン酸アルコールからなる群より選択される、
ｉｉｉ）脂肪酸部分が、独立して、前記ｉ）に記載の脂肪酸のアシル残基から選択される、ならびに／または、
ｉｖ）脂肪アルコール部分が、独立して、前記ｉｉ）に記載の脂肪アルコールのアルキル残基から選択される、
請求項１〜１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
組成物において、両親媒性化合物および／またはポリホスファチジル−ポリオールの脂肪酸ジ−またはポリエステルが、ジオレオイルホスファチジルグリセロール、ジミリストイルホスファチジルグリセロール、ジミリストイルホスファチジルコリン、ジステアロイルホスファチジルグリセロール、ジオレオイルグリセロホスホコリン、ジパルミトイルグリセロホスホグリセロール、ジステアロイルグリセロホスホエタノールアミン、卵ホスファチジルコリンおよび大豆ホスファチジルコリン、ならびに薬学的に許容し得るその誘導体、塩および／またはアルコラートからなる群より選択される、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
組成物において、両親媒性化合物および／またはポリホスファチジル−ポリオールの脂肪酸ジ−もしくはポリエステルが、ジオレオイルホスファチジルグリセロールおよびジミリストイルホスファチジルグリセロール、ならびに薬学的に許容し得るその誘導体、塩および／またはアルコラートからなる群より選択される、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
組成物が、
ｄ）０〜５０％の、ａ）、ｂ）およびｃ）以外の１種または２種以上の化合物であって、
ｄ１）医薬活性成分、
ｄ２）薬学的に許容し得る賦形剤
から選択される前記化合物
をさらに含む、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６】
組成物が、ｄ）０〜１０％の、ａ）、ｂ）およびｃ）以外の１種または２種以上の化合物であって、薬学的に許容し得る賦形剤（ｄ２）から選択される前記化合物を含む、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７】
組成物において、ａ）に記載の含有オリゴペプチドの少なくとも１０％は、２０℃の温度において、懸濁形態または懸濁可能な固体形態で、組成物中に存在する、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８】
組成物において、オリゴペプチドが、Arg−Gly−Asp−部分配列を含む環状オリゴペプチドおよび／またはオリゴペプチドである、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９】
組成物中のオリゴペプチドまたは環状オリゴペプチドが、シクロ−（Arg−Gly−Asp−DPhe−NMeVal）、シクロ−（Arg−Gly−Asp−DPhe−Val）、ならびに、その薬学的に許容し得る誘導体、溶媒和物および／または塩からなる群より選択される、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２０】
組成物において、オリゴペプチドまたは環状オリゴペプチドが、シクロ−（Arg−Gly−Asp−DPhe−NMeVal）ならびにその薬学的に許容し得る誘導体、溶媒和物および／または塩からなる群より選択され、１ｍｇ／ｍｌ〜１５ｍｇ／ｍｌである２０℃の水への溶解度を有する、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２１】
組成物中に含有されるオリゴペプチドまたは環状オリゴペプチドが、固体のシクロ−（Arg−Gly−Asp−DPhe−NMeVal）を、
ａ＝９．８±０．１Å、ｂ＝１９．５±０．５Å、およびｃ＝１５．４±０．１Å
の格子パラメーターを有する結晶学的単位胞を有する多形形態で含む、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２２】
障害を処置するための方法であって、該方法は、対象に組成物を投与することを含み、ここで、該組成物は、
ａ）２０〜４０％のシクロ−（Arg−Gly−Asp−DPhe−NMeVal）、その薬学的に許容し得る誘導体、溶媒和物および／または塩、
ｂ）０．０１〜１０％の、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の１種または２種以上の両親媒性化合物であって、好ましくは、ジミリストイルホスファチジルグリセロール、ジオレオイルホスファチジルグリセロール、ジステアロイルホスファチジルグリセロール、ジパルミトイルグリセロホスホグリセロール、およびそれらの混合物、およびそのアルカリ塩から選択される、前記化合物、
ｃ）水、ならびに、任意に
ｄ１）０〜２０％の、前記ａ）に記載の化合物以外の１種または２種以上の医薬活性成分、ならびに／あるいは
ｄ２）０〜２０％の、前記ｂ）およびｃ）に記載の化合物以外の１種または２種以上の薬学的に許容し得る賦形剤
を含む、ただし、前記のａ）、ｂ）、ｃ）、ｄ１）およびｄ２）の合計が、前記組成物の１００％までとなる、
前記方法。
【請求項２３】
障害を処置するための方法であって、該方法は、対象に組成物を投与することを含み、ここで、該組成物は、
ａ）２０〜４０％の、シクロ−（Arg−Gly−Asp−DPhe−NMeVal）、その薬学的に許容し得る誘導体、溶媒和物および／または塩、
ｂ）０．０１〜１０％の、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の１種または２種以上の両親媒性化合物、好ましくは、ジオレオイルホスファチジルグリセロールおよびジミリストイルホスファチジルグリセロール、およびそれらの混合物、およびそれらのアルカリ塩から選択される、前記化合物、
ｃ）水、ならびに、任意任意に
ｄ１）０〜２０％の、前記ａ）に記載の化合物以外の１種または２種以上の医薬活性成分、ならびに／あるいは、
ｄ２）０〜２０％の、前記のｂ）およびｃ）に記載の化合物以外の１種または２種以上の薬学的に許容し得る賦形剤、
を含む、ただし、前記のａ）、ｂ）、ｃ）、ｄ１）およびｄ２）の合計が、前記組成物の１００％までとなる、好ましくは、ただし、シクロ−（Arg−Gly−Asp−DPhe−NMeVal）、その薬学的に許容し得る誘導体、溶媒和物および／または塩の５０〜１００％が、固体形態Ａ１の固体粒子として前記組成物中に存在する、
前記方法。
【請求項２４】
障害を処置するための方法であって、該方法は、対象に組成物を投与することを含み、該組成物は、
ａ）８〜６０％の、懸濁されているか、または懸濁可能な形態における、固体のシクロ−（Arg−Gly−Asp−DPhe−NMeVal）、その薬学的に許容し得る誘導体、溶媒和物および／または塩、
ｂ）０．０１〜６０％の、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の１種または２種以上の親油性および／または両親媒性の化合物、ならびに
ｃ）０〜８９．９９％の水、
を含む、ただし、前記のａ）、ｂ）およびｃ）の合計が、組成物全体の８０％までか、またはそれより多くなる、
前記方法。
【請求項２５】
１種または２種以上の両親媒性化合物と１種もしくは２種以上のオリゴペプチドまたは環状オリゴペプチドとのモル比が、０．０１〜０．５の範囲であるか、または０．００１〜０．０５の範囲である、請求項１〜２４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２６】
請求項１〜２４のいずれか一項に記載の処置の方法のための組成物の製造のためのプロセスであって、以下のステップ：
ｉ）１種または２種以上の両親媒性化合物を水に可溶化すること、
ｉｉ）１種または２種以上のオリゴペプチドを、前記ｉ）により得られる混合物または溶液に、添加または好ましくは懸濁すること、ならびに、任意に
ｉｉｉ）前記ａ）に記載の化合物以外の１種または２種以上の医薬活性成分、ならびに／あるいは、水および前記１種または２種以上の前記両親媒性化合物以外の１種または２種以上の薬学的に許容し得る賦形剤を添加すること
の１つまたは２つ以上を含む、前記方法。
【請求項２７】
請求項２６に記載のプロセスにより入手可能な、請求項１〜２５のいずれか一項に記載の方法における対象への投与のための組成物。
【請求項２８】
障害の処置のための方法であって、残りの含水量が０〜２０％、０．００１〜１０％または０．００１〜２％の範囲に達するまで含水量を減少させることにより請求項１〜２５および２７のいずれか一項に記載の組成物から入手可能な、自由の粉末または再構成可能な粉末の形態における固体組成物を、対象に投与することを含む、前記方法。
【請求項２９】
障害を処置するための方法であって、請求項１〜２５および２７のいずれか一項に記載の組成物または請求項２８に記載の固体組成物を対象に投与することを含み、ここで、該組成物は、含有される１種もしくは２種以上のオリゴペプチド、環状オリゴペプチドまたはシクロ−（Arg−Gly−Asp−DPhe−NMeVal）の１０％以上を、固体粒子および／または固体結晶粒子の形態で含み、好ましくはこれが２０℃の温度において決定される、前記方法。
【請求項３０】
障害を処置するための方法であって、請求項１〜２５、２７、２９および３０のいずれか一項に記載の組成物または請求項２８に記載の固体組成物を対象に投与することを含み、ここで、１種もしくは２種以上のオリゴペプチド、環状オリゴペプチドまたはシクロ−（Arg−Gly−Asp−DPhe−NMeVal）は、少なくとも部分的に固体粒子および／または固体結晶粒子の形態で存在し、該粒子は、５μｍ〜２５０μｍの範囲の平均粒子サイズを有し、好ましくはこれが２０℃の温度において決定される、前記方法。
【請求項３１】
請求項１〜２５、２７、２８、２９および３０のいずれか一項に記載の障害を処置するための方法において対象に投与される組成物の製造のための、シクロ−（Arg−Gly−Asp−DPhe−NMeVal）、その薬学的に許容し得る誘導体、溶媒和物および／または塩の使用。
【請求項３２】
請求項１〜２６、２８、３０および３１のいずれか一項に記載の組成物または請求項２９に記載の固体組成物の、医薬としての使用。
【請求項３３】
処置されるべき障害が癌およびその転移から選択される、請求項１〜３２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３４】
転移が、骨転移、肺転移、肝臓転移および脳転移から選択される、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
癌が、乳癌、肺癌、頭頸部癌、前立腺癌、脳癌、結腸直腸癌、肝臓癌および悪性黒色腫から選択される、請求項３３または３４に記載の方法。
【請求項３６】
処置される障害が、乳癌の骨転移、肺癌の脳転移、悪性黒色腫の脳転移、結腸直腸癌の骨転移および前立腺癌の骨転移から選択される１種または２種以上の障害である、請求項３３、３４または３５に記載の方法。
【請求項３７】
肺癌が、非小細胞癌（NSCLC）および小細胞癌（SCLC）から選択され、頭頸部癌が頭頸部扁平上皮癌（SCCHN）であり、肝臓癌が肝細胞癌であり、および／または、脳癌が、星状細胞腫、神経膠芽腫および多形神経膠芽腫から選択される、請求項３５または３６に記載の方法。
【請求項３８】
対象がまた放射線療法も受ける、請求項１〜３８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３９】
放射線療法を同時にまたは継続的に対象に施すことを含む、請求項１〜３８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４０】
放射線療法が、放射免疫療法および体外照射療法から選択される、請求項１〜３８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４１】
請求項３４〜４０のいずれか一項に記載の方法であって、
骨転移の処置が、対象において、
ａ）骨吸収の減少、好ましくは破骨細胞媒介性骨吸収の減少、
ｂ）新たな骨形成、好ましくは溶骨性病変における新たな骨形成、
ｃ）破骨細胞活性の制御または正常化、
ｄ）骨形成の再開、
ｅ）骨の再成長または骨の部分的再成長、
を含むか、または誘導する、前記方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、障害を処置する方法に関し、該方法は、オリゴペプチド、好ましくは環状オリゴペプチドの医薬組成物の投与を含み、該組成物は、さらに、１または２以上の親油性および／または両親媒性化合物を、好ましくは主要成分の１つとして水の存在下または不在下において含む。本発明は、前記オリゴペプチドの医薬組成物を製造するための、親油性および／または両親媒性化合物の使用、ならびに前記医薬組成物を製造する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
疾患の処置において活性成分または薬物に主として与えられた高い性能または効力にもかかわらず、それらは、低いバイオアベイラビリティー、短い半減期または複雑もしくは不便な投与経路により妨げられ得る。これは、投与されるべき用量が高い場合、および／またはそれぞれの活性成分の溶解度が低い場合にはなおのことである。
【０００３】
したがって、多くの場合において、活性成分または薬物の臨床的および／または商業的成功は、便利な投与および／または前記活性成分の投与に対する対象の有利な暴露を可能にする、好適な処方物に完全に関連づけられる。例えば、効力、および副作用と効力との間のバランスは、それぞれの処方物中のそれぞれの活性成分または薬物の薬力学的挙動、ならびに／あるいはそれぞれの投与経路により、強力に影響を及ぼされ得る。
【０００４】
活性医薬成分（ＡＰＩ）の溶解度は、処方者にとっての一つの主要な問題を表わす。なぜならば、不適当な水溶性は、ＩＶ、ＩＭまたはＳＣ投与のための非経口剤の開発を妨害し得るからである。多くの新しい治療的化合物は、溶解度が低い。不十分な溶解度を有するかかる化合物は、発見および開発の間の失敗のより高いリスクを生じる。なぜならば、不十分な溶解度は、化合物の薬物動態学的および薬力学的特性の両方を損ない得るからである。
一般的に用いられる賦形剤は、例えばタンパク質結合および血液細胞／血漿分布を変化させることにより、薬物−賦形剤相互作用について相当な効力を有する。結果的に、処方物のビヒクルは、薬物用量の体内動態（disposition）についての重要な決定要因となり得る。したがって、溶解度は、化合物の全体的な商業的開発可能性に影響を及ぼし得る。
【０００５】
ペプチドの溶解度は、少ないマイクログラム／ｍｌ〜数百ミリグラム／ｍｌの範囲であり得、しばしば、ペプチドのそれぞれのクラスについて非常に特異的である。寧ろ小さな構造的差異ですら、ペプチドのそれぞれのクラスの特徴における重要な変化をもたらし得、これは、寧ろ劇的な溶解度の変化を含む。必要とされる用量および投与の経路は、単純な処方物において可能であるよりも高い濃度を要求する場合もあり、これは、臨床的または商業的に実行可能な製品の開発に困難をもたらす。一つの重要な問題は、賦形剤の型および濃度を制限する他の送達による低いバイオアベイラビリティーに起因して、ペプチドおよびタンパク質が、典型的には注射を介して投与されることである。何よりも、皮下および筋肉内の送達経路については、患者のコンプライアンスに応じるためおよび送達の容易性のためには、静脈内投与のセッティングのために知られている容積および濃度制限とは対照的に、小さい容積の投与しか適切でない。皮下送達のために、好ましくは粘度が低い透明な溶液として提示される、約１．５ｍｌが受容可能であると考えられ得る。このことは、数百ｍｇ／ｍＬまでのペプチドまたはタンパク質を含む処方物を必要とする。さらに、毒性学的研究は、セーフティ・ウィンドウを確立するために、臨床学的研究のために計画されるものよりも約１０倍高い用量を評価する。このことは、非臨床的処方物のために、臨床的処方物のためのものよりさらに高い濃度を必要とする。
【０００６】
処方物の開発の間に、賦形剤は、ＡＰＩの溶解度（可溶化剤）および／または安定性（緩衝化剤、抗酸化剤およびキレート剤）を増強するため、ならびに、安全性を確実にするために（抗菌性保存剤）、注射の際の痛みおよび刺激を最少化するため（等張化剤）、薬物送達を制御または延長するために（ポリマー）、添加される。欠点としては、界面活性剤などの賦形剤の組み込みは、溶解度を増強することができるが、薬品の規制認可、毒性および／または全体的安定性に対して、負の影響を有する場合もある。
【０００７】
ペプチド化合物のクラスに属する活性医薬成分は、一般に、さらに、多くの型の処方物において安定性の問題に直面する。ほぼ中性のｐＨ値を有する処方物において、ペプチドは、満足できる安定性を示すが、多くの溶媒および／または賦形剤（ある程度高い極性を有する溶媒および／または賦形剤、例えば水ですら）の存在下において、ある程度低いまたは非常に低い溶解度を示す。しかし、中性よりも低いまたは高いｐＨ値を示す処方物においては、前記ペプチド化合物の溶解度は、しばしば劇的に増大するが、殆どの場合においてはまた、ペプチド構造の分解が劇的に増大する。
【０００８】
代替物として、活性成分またはＡＰＩの少なくとも一部を固体粒子として含有する液体医薬調製物（一般に懸濁液として言及される）が、首尾よく開発され、商品化されてきた（例えば活性成分またはＡＰＩの制御／持続放出を有する懸濁液）。かかる懸濁液の形態における医薬調製物の顕著な例は、液体のインシュリンまたはホルモン調製物である。一般に、かかる懸濁液により、皮下、皮下、筋肉内、関節内、硝子体内などの注射が可能となる。典型的には、これらの医薬懸濁液は、油または水ベースの（液体）システムである。
【０００９】
懸濁液の物理化学的安定性のために、多様なサイズの粒子の溶解度の差異の結果としての、より小さな粒子を消費しての大きな粒子の成長として定義される、文献においてオストワルト熟成として知られる貯蔵期間の間の粒子の成長が、全くまたは殆どないことが必須である。直接的な結果として、溶解度が低い薬物のみが物理的に安定な懸濁液として処方することができる（すなわち、それぞれの水または油ベースの（液体）システムにおいて１ｍｇ／ｍＬよりもずっと低い溶解度を有する薬物を用いる）ということが一般的な知識である。
【００１０】
医薬活性オリゴペプチドは、大部分は低い再吸収、短い半減期、および／または代謝による分解に対する安定性の欠如に起因して、一般に経口投与のためには好適ではない。かかるオリゴペプチドは、一般に、水中で１ｍｇ／ｍＬよりもはるかに高い（殆どは１０ｍｇ／ｍＬよりもはるかに高いが、通常は１００ｍｇ／ｍＬよりはるかに低い）溶解度を有し、それらは一般に、水溶液、例えば（局所）眼用の溶液および全身投与のための静脈内（ｉ．ｖ．）注入溶液として、処方され、患者に投与される。しかし、患者の処置において、全身投与のための前記オリゴペプチドに関して、高い薬物負荷または高い投与量が必要とされるかまたは望ましい場合、前記オリゴペプチドについて唯一の可能な投与の方法は、ある程度大きな容積の前記水溶液のｉ．ｖ．注入である。
【００１１】
それぞれの処方物中の医薬活性オリゴペプチドの溶解度を改善するか、または一般に濃度を上昇させる手段は、殆ど知られておらず、および／または深刻な不利益を有する。例えば、処方物のｐＨ値を、生理学的条件よりも高いまたは低いｐＨに調整することは、医薬活性オリゴペプチドの溶解度を一般に改善するが、化学分解の加速および低い浸透圧などの深刻な不利益をもたらす。
【００１２】
医薬活性オリゴペプチドの処方物が、１週間あたり数回または１日あたり数回も投与されることが意図される場合、高い耐容性、高い化学的安定性、高い物理的安定性、使用の容易性および／または高い信頼性などの、さらなる機能的要件が満たされなければならない。さらに、かかる医薬活性オリゴペプチドの処方物を製造する便利な方法は、要求が高い。
【００１３】
新たな医薬を開発するための高まりつつある必要性が、当該分野においてなお存在し、これは、癌および／またはその転移を処置するための新たな化合物および非化合物（non-compound）の有利な処方を含む。好ましくは、前記の新たな医薬は、便利および／または効果的な全身適用または投与を可能にするものであるべきである。
【００１４】
したがって、本発明の目的は、新たな医薬、好ましくは新たかつ有利な処方物を開発することであった。それは、好ましくは全身処置に適用可能であるべきであり、好ましくは用量をより低くするものであるべきであり、ならびに／あるいは、好ましくは適用されるべき医薬の効率を増大するものであるべきであり、ならびに／あるいは、より便利な投与および／または処置レジメンを可能にするものであるべきである。
【００１５】
したがって、多様な癌および／またはその転移を罹患していてもよい対象、好ましくは哺乳動物対象、より好ましくはヒト対象、および特にヒト癌患者の処置のための、より効果的な、より良好に耐容される、したがって好ましくはまた無増悪生存期間（PFS）の延長、クオリティー・オブ・ライフ（ＱＯＬ）の改善、および／または生存期間中央値の増大をもたらす方法を提供する、高い医学的必要性が存在する。
【００１６】
最近の結果は、多様な癌性細胞において一般的に発現されるインテグリン、特にανβ３および／またはανβ５の阻害が、さもなくば化学療法または放射線耐性の癌性細胞の化学療法剤および／または電離放射線への耐性を有意に低下させることができ、ならびに／あるいは、癌性細胞の化学療法剤および／または電離放射線に対する感受性の増大を誘導することができることを示す。
【００１７】
したがって、特異的なインテグリンリガンド、特に本発明によるανβ３および／またはανβ５インテグリンに特異的なインテグリンリガンドは、多様な癌の共治療剤（cotherapeutic agent）の効力を改善するために首尾よく適用され得る。
【００１８】
例えば、多様な脳腫瘍（NABT 9911）に対する第Ｉ相臨床研究は、段階的用量増大研究（dose escalation study）において、シレンギチド処置を用いた。この研究におけるＧＢＭ患者の一部において、応答の徴候が観察された。シレンギチド（＝シクロ−（Arg−Gly−Asp−DPhe−NMe−Val）は、現在使用されている殆どの癌治療薬と非常に対照的に、非常に侵害性の低い副作用プロフィールを有し、ヒトにおける既知のＭＴＤを有さず、非常に良好に耐容される。
ＧＢＭ患者（２年生存率：約２５％）における基本的に１００％の死亡率に加えて、神経学的合併症の罹患率もまた、クオリティー・オブ・ライフ（ＱＯＬ）を急速に低下させる。
【００１９】
例えば、放射線療法およびテモゾロミドを伴う多形神経膠芽腫の処置の標準は、放射線療法単独と比較して、摘除患者の生存期間中央値を２．５か月間増大させるだけである（１２．１−＞１４．６か月）（Stuppら、2005年）。しかし、シクロ−（Arg−Gly−Asp−DPhe-NMe-Val）と組み合わせると、この標準的処置は、生存期間中央値およびクオリティー・オブ・ライフの増大に関して著しく改善された効力を示す。この段落において引用される文献は、参照により本願の開示中に明示的に組み込まれる。
【００２０】
頭頸部の扁平細胞癌（または頭頸部扁平上皮癌：いずれもまたSCCHNとして言及される）の年間の世界での発生率は、患者５００，０００人と概算される。米国および欧州において、１１８，０００人の新たな患者が毎年診断される。SCCHNは、男性においてより多く、２：１〜４：１の男女比を有する。喫煙の習慣、アルコール摂取、および頭頸部癌との間の正の関係性が存在する。全ての頭頸部悪性腫瘍のうちの約９０％は、扁平細胞組織学（SCCHN）のものである。殆どの患者は、５０〜７０歳においてSCCHNを診断される。
患者の大部分（７５％）は、診断時において局所的に進行した疾患を有する。それらの患者は、主に放射線療法により、一部の場合においては手術により処置される。導入化学療法または化学放射線療法などのより新しい戦略により、より優れた生存率を提供することができる：しかし、５年生存率は、３０％付近であり続け、対象の６０％は、初期の処置の２年以内に局所領域または遠位における再発を経験する。
再発性疾患を有する、および／または新たに診断された遠位転移を有する対象の群は、非常に不均一な疾患の特徴を有する。彼らの生存期間時間の中央値は、しかし、６〜８か月間付近であり続け、クオリティー・オブ・ライフは低い。この憂鬱な予後は、過去３０年間において変化していない。
【００２１】
肺癌は、世界中で、癌による死亡の主要な原因である。米国単独において、毎年約１７０，０００の肺癌の新規症例およびこの疾患に起因する１６０，０００の死亡が生じる。NSCLCは、全ての肺癌の約８０％を占める。
診断時において、NSCLC患者のうち約３０％は、局所進行型を示し、４０％は転移性疾患を示す。より早期のステージにおける手術の成績は、他の腫瘍型と比較して低い（ステージＩ〜ＩＩにおいて、約４０％の再発）、転移性疾患において、選択される処置は化学療法であるが、生存率に対する利益は中程度であり、４０％の1年生存率、および１５％未満の５年生存率をもたらす。
一般に、進行性疾患（ステージＩＶおよびＩＩＩｂであって悪性の胸水貯留を伴うもの）のための標準的な処置は、プラチン（platin）ベースの（シスプラチンまたはカルボプラチン）化学療法からなる。しかし、これらの患者の管理において、２つより多くの薬物を含む併用治療レジメンの役割、白金に基づかない治療、および新たな標的化治療によるアプローチなどの、多くの未解決の問題が存在する。
現在、転移性NSCLCの処置において、約２０％〜３０％の応答率および６〜１１か月の生存期間中央値が観察されている。用いられる幾つかの化学療法の組み合わせが、匹敵する効力を有する。したがって、またこの分野におけるのは、改善された処置の方法についての、まだ満たされていない高い医学的必要性である。
【００２２】
小細胞肺癌（SCLC）は、世界における全ての肺癌の原因の１５〜２０％を占め、これは、毎年約８０，０００人の新たな患者と等しい。Surveillance, Epidemiology and End Resultsデータベースは、米国において、小細胞肺癌患者の割合は、１９９８年において約２０％から１３．８％に減少したことを確認し、このことは、おそらくは禁煙プログラムの実施に起因している。この成功は、しかし、世界の他の地域における高いおよび増大している喫煙の普及によりある程度凌駕される。
SCLCは、典型的には、顕れた時点において播種性であり、患者の約６０％〜７０％は、顕れた時点において播種性（進展期）疾患を有する。したがって、手術は殆ど選択されず、局所性の（限局性）疾患を有する患者のみに適用される。SCLCの再発およびこれからの死亡は、外科的摘出により処置される患者においてすら、切迫している。手術の他の治療なしでは、生存は、進展期SCLCを有する患者については２か月、限局期SCLCを有する患者については３カ月であった（Green, Am J Med 1969）。
全身的な併用化学療法は、疾患の限局期および拡張期の両方において、SCLC処置の主力であり続ける。２０年間より長きにわたり、エトポシドおよびシス−／カルボプラチンは、西側世界において、SCLCを有する患者の第一選択処置のために組み合わせて用いられる、現在の標準的な薬剤であると考えられている。臨床試験における２つより多くの薬物による併用治療は、より高い応答率をもたらしてきたが、また、より高い毒性をももたらし、臨床的に関連する全体的な生存における利益をもたらさなかった。進行までの時間は短く、患者の大部分は、化学療法を完了する３か月以内に進行する。生存期間中央値は、７〜１１か月である。２年間より長く生存するのは、患者の５％未満である。
【００２３】
用語、乳癌または悪性胸部新生物は、胸部組織から、最も一般的には乳管の裏打ち組織、または管に乳汁を供給する小葉から生じる癌についての一般名として、一般に用いられる。管から生じる癌は、しばしば、乳管癌として言及され、小葉から生じる者は、しばしば、小葉癌として言及される。しかし、異なるステージ（広がり（spread））、攻撃性および遺伝子構造を有する、多くの異なる型の乳癌が存在し、生存率は、それらの要因に依存して、大きく異なる。乳癌は、女性において、男性においてよりも約１００倍一般的であるが、男性は、診断の遅延に起因して、より悪い転帰を有する傾向がある。
【００２４】
乳癌（BRCA）は、世界中で最も一般的な女性における癌であり、全ての女性の癌の約３０％を占める。それは、主にその発生率、超過死亡および治療の困難性のために、主要な公衆衛生問題を代表する。毎年世界中で１１０万人を超える女性が、BRCAを診断され、４００，０００人を超える女性が個の疾患に屈する。全ての新たに診断された患者の７５％は、初期BRCAを有する女性である。
【００２５】
一般に、処置の選択肢として、手術、限定されないがホルモン療法および／または化学療法を含む薬物に基づく治療、ならびに放射線照射が挙げられる。一部の乳癌は、増殖のためにエストロゲンおよび／またはプロゲステロンなどのホルモンを必要とし、これらのホルモンに対する受容体を有する。手術の後で、これらの癌は、これらのホルモンを妨害し、および／または卵巣もしくは他所における前記ホルモンの産生を遮断する薬物で処置される。かかる薬物は、一般に、ホルモンアンタゴニストまたはホルモン遮断薬として言及される。
【００２６】
しかし、手術、ならびに化学療法、ホルモン療法、放射線療法および標的化薬物などのアジュバント処置にもかかわらず、これらの患者の多くは、局所または遠位再発の結果として死亡する。転移性乳癌についての５年生存率は、２５％の範囲である。
【００２７】
上から示され得るとおり、BRCAの管理は困難であり続け、未だ困難である。
したがって、近年になって達成された結果を考慮しても、殆どの癌性疾患に関して、患者の予後は未だ非常に厳しい。したがって、改善された医薬、治療方法および処置レジメンの必要性が存在する。
【発明の概要】
【００２８】
本発明によれば、この医学的必要性は、障害を処置する新規方法を提供することにより満たされ、該方法は、新規かつ有利な処方物を対象に投与することを含む。前記処方物は、ペプチド性化合物、好ましくはオリゴペプチド、より好ましくは環状オリゴペプチド、および特に本明細書において記載されるような環状オリゴペプチドのために有利な処方物であって、所望の前記ペプチドの処方物に対して有利な効果を有する処方のパートナーとしての化合物を含む。
【００２９】
好ましくは、前記処方物は、前記ペプチドのより安定な処方物、処方物中のペプチドのより高い濃度、前記処方物の投与の経路または形態の改善、前記処方物の薬理学的プロフィールの改善、それぞれの対象に投与された場合に匹敵する用量においてもしくはより低い用量においてすら改善された効力および／または最適化された効力を提供する。
【００３０】
この文脈において、オリゴペプチドを含むRGDのクラスから、および特にシクロ−（Arg−Gly−Asp−DPhe−NMeVal）などの環状オリゴペプチドを含むRGDのクラスからのオリゴペプチドのための好適な処方物が、特に医薬組成物または調製物としての使用のために、開発されるべきである。この処方物または医薬調製物は、多様な要件を満たすべきである。例えば、それは、ｉ．ｖ．注入、例えば皮下投与、筋肉内投与などよりも便利な投与を可能にするべきである。したがって、この処方物についての標的製品のプロフィールとして、それは、好ましくは他のものの中でも以下のクライテリアの１または２以上を満たすべきである。
−筋肉内、皮下などの便利な投与を可能にすること、
−自己投与を可能にすること、
−慢性または半慢性投与を可能にすること、
−好ましくは複数の日用量（好ましくは３回までまたはそれより多く）における、毎日の投与を可能にすること、
−好ましくは５０ｍｇ／ｍＬを超える、より好ましくは１００ｍｇ／ｍＬを超える、高い薬物濃度を可能にすること、
−薬物の制御放出および好ましくは持続放出を可能にすること、ならびに
−医薬調製物の好適な保存有効期間を可能にすること。
−望ましい場合は、持続放出の特徴を可能にすること。
【００３１】
さらに、適用される原材料、賦形剤、および／または薬物送達技術は、好ましくは、意図される慢性および／または複数回の毎日の投与により予め決定されるそれぞれの毒性学的および臨床的要件に適合すべきである。
【００３２】
オリゴペプチド、シレンギチド（EMD121974）について、水性調製物中で約８ｍｇ／ｍＬ〜約２０ｍｇ／ｍＬの範囲で可溶性である多様な塩および／または多形形態が単離されてきた。かかる塩および／または多形形態、ならびにこれらを得るための方法の多くは、2009年5月20日に出願されたEP 0 770 622 A1、US 6,001,961 B1、WO 2000/053627 A1、EP 09006790.1、および／またはPCT/EP2010/003100において記載され、これらの開示は、本明細書においてその全体において参考として援用される。一般的に、かかる上記の水溶解度は、粒子の成長（上を参照）に起因して、物理学的に安定な医薬懸濁液の開発を可能にしない。
【００３３】
処方実験の間に、油中または油性の系（ダイズ油、ゴマ油またはMiglyol（登録商標）812など）におけるEMD 121974の多形形態Ａ１の無水物を用いた溶解度スクリーニング試験が行われてきた。これらの油または油性の系は、本明細書中以下においてまた親油性化合物として言及され、驚くべきことに、合成および精製により得られた典型的な粗Ａ１−無水物結晶（ｄ（１０）＝１３μｍ、ｄ（５０）＝６１μｍ、およびｄ（９０）＝２４１μｍの典型的な粒子サイズ分布）が、丁度前記の油性の系に接触した場合に、さらなるサイズ減少および微粒子化に供されることを示す。例えば、かかる粗い、粉末化されていないまたは微粒子化されていないＡ１無水物結晶の、マグネティックスタラーにおける室温における中程度の撹拌により、時間と共に大きな薬物粒子は姿を消し、代わりに、完全に均質な乳白色の微細粒子の懸濁液が生じる。使用される粒子のサイズまたはサイズ分布および撹拌速度に依存して、このプロセスは、一般に、２４〜３６時間以内に完了し、上記の乳白色の微細粒子の懸濁液が得られる。典型的には、このようにして得られた均質な乳白色の懸濁液は、最初に添加された粗い薬物粒子のいずれも含まないが、これらの粗い薬物粒子は、液相中で、ボール製粉（ball milling）またはジェット製粉（jet milling）から知られるような如何なる関連する機械的エネルギーも導入することなく、「粉砕される」および／または「微粒子化される」。それぞれの油性の系に基づいて、典型的には、薬物粒子サイズは、自然発生的に（すなわち、粉砕および／または製粉プロセスなしで）、ｄ（１０）＝１〜５μｍ、ｄ（５０）＝５〜１０μｍおよびｄ（９０）＝２０〜３０μｍまで経時的に減少する。数週間にわたる室温における貯蔵の後ですら、この粒子サイズ分布は、いかなる顕著な粒子の再成長もなく維持され、したがって、物理学的に安定な懸濁液の形成を示す。この液相の存在下における肉眼で見える薬物粒子の自然発生的な微粒子化の基礎となる機序は、完全には理解されていないが、薬物粒子サイズは、別々の好ましい粒子サイズ分布に収束する。
【００３４】
油性の系における「自然発生的な」薬物粒子サイズの減少に起因する、上記のオリゴペプチドの安定な懸濁液の形成に基づいて、脂質様賦形剤を含む水ベースの系を試験した。結果として、本明細書中以下においてまた両親媒性化合物として言及されるかかる脂質様賦形剤は、驚くべきことに、水ベースの系において「自然発生的な」薬物粒子サイズの減少を示し、したがってまた、前記脂質様賦形剤の存在下において、水または水ベースの系においてオリゴペプチドの安定な懸濁液を可能にする。したがって、かかる両親媒性化合物は、かかる親油性化合物または油において見出される基、部分または構造単位に類似するかまたはこれに類似の特性および特徴を有する基、部分または構造単位を有するかまたはこれらからなることに起因して、前記親油性化合物と同様の様式において、オリゴペプチドと相互作用すると考えられる。より具体的には、特に好ましい脂質様賦形剤または両親媒性化合物として、前記親油性化合物または油においても見出される多様な脂肪酸を含むために、リン脂質が選択された。さらにより具体的には、ヒトの体内においてユビキタスであり、かつ生体膜の主要な成分であるため、DOPG、DMPC、DMPG、DPPG、DSPG、DSPEおよび大豆レシチンなどのグリセロリン脂質およびその誘導体を試験した。グリセロリン脂質を含む水性の系もまた、合成および精製により得られた典型的な粗Ａ１無水物結晶（ｄ（１０）＝１３μｍ、ｄ（５０）＝６１μｍ、およびｄ（９０）＝２４１μｍの典型的な粒子サイズ分布）が、丁度前記グリセロリン脂質を含む水性の系と接触した場合に、さらなるサイズ減少および微粒子化に供されることを示す。またここで、マグネティックスタラーにおける室温における中程度の撹拌により、時間と共に粗い、微粒子化されていない薬物粒子は姿を消し（一般に２４〜３６時間以内に完了する）、代わりに、完全に均質な乳白色の微細粒子の懸濁液が生じる。典型的には、得られた均質な乳白色の懸濁液は、最初に添加された粗い薬物粒子のいずれも含まないが、これらの粗い薬物粒子は、ボール製粉またはジェット製粉から知られるような如何なる関連する機械的エネルギーも導入することなく、液相において粉砕され微粒子化された。適用された水性の系およびリン脂質に潜在的に依存して、薬物粒子サイズは、「自然発生的に（spontaneously）」（すなわち、粉砕および／または製粉プロセスなしで）、ｄ（１０）＝１〜５μｍ、ｄ（５０）＝５〜１０μｍ、およびｄ（９０）＝２０〜０μｍ）まで、またはｄ（１０）＝１〜１０μｍ、ｄ（５０）＝１０〜２５μｍおよびｄ（９０）＝２５〜６０μｍまで、時間と共に（２４時間より長く）減少する。数週間にわたる室温における貯蔵の後ですら、この粒子サイズ分布は、いかなる顕著な粒子の再成長もなく維持され、したがって、また１または２以上の両親媒性化合物の存在下における水ベースの系における物理学的に安定なオリゴペプチドの懸濁液の形成を示す。この液相の存在下における肉眼で見える薬物粒子の自然発生的な微粒子化の基礎となる機序は、未だ完全には理解されていないが、本明細書において記載されるように、好適な賦形剤、すなわち脂質様賦形剤または両親媒性化合物が添加された場合、先に記載された油性の��においてのみならず、水性の系においてもまた、薬物粒子サイズは、別々の好ましい粒子サイズ分布に収束すると考えられる。さらに、上記の安定な懸濁液の形成は、好ましくは、それぞれのオリゴペプチドの粒子を、それらが、親油性化合物および／または両親媒性化合物からなるかまたはこれらを含む液相と接触する前に、粉砕または好ましくは微粒子化することにより、促進および／または加速させることができる。
【００３５】
このようにして得られた懸濁液は、それらを非常に好適な医薬組成物または少なくとも医薬組成物のための非常に好適な基剤にする、有利な特性を示す。このことは、以下においてより詳細に議論される。
【００３６】
したがって、１または２以上のペプチドおよび特に１または２以上のオリゴペプチドを、１または２以上の親油性および／または両親媒性化合物と接触させることにより、ペプチドの有利な処方物または組成物が達成され得る。有利なことに、好ましくは懸濁液として特徴づけられる新規組成物が形成され得る。一般に、これらの組成物は、多量の前記の１または２以上の親油性および／または両親媒性化合物を含む連続的な液相、ならびに、多量の前記の１または２以上のペプチドを含む不連続の相を含む。これらの有利な処方物は、とりわけ前記処方物において使用される親油性および／または両親媒性化合物の量に依存して、水ベースであっても本質的に水を含まないものであってもよい。
【００３７】
本発明の主題は、したがって、以下に記載されるような、新規処方物、組成物または医薬組成物である。以下に記載されるような新規処方物、組成物または医薬組成物は、好ましくは、本明細書において記載される有利な特性の１または２以上を示す。
【図面の簡単な説明】
【００３８】
【図１】図１は、形態Ａ１のＤＳＣスキャンを示す（Mettler -Toledo DSC 821、5K／分、窒素パージガス５０ｍｌ／分）。
【図２】図２は、形態Ａ１のスキャンを示す（Mettler-Toledo TGA 851、5K／分、窒素パージガス５０ｍｌ／分）。
【図３】図３は、結晶形態Ａ１の粉末Ｘ線回析を示す。
【図４】図４は、形態Ａ１の単一結晶構造を示す。
【図５】図５は、形態Ａ１のFTIRスペクトルを示す。
【図６】図６は、形態Ａ１のFTラマンスペクトルを示す。
【図７】図７は、形態Ａ１の水蒸気吸着等温線（２５℃）（SMS DVS Intrinsic）を示す。
【００３９】
【図８】図８は、図１Ａ〜Ｄからなり、in vitro（Ａ〜Ｃ）での、および骨転移（Ｄ）におけるMDA-231細胞のインテグリンの発現を示す。MDA-MB-231細胞を、αｖ鎖（17E6；Ａ）、ανβ３（LM609；Ｂ）またはανβ５（P1F6；Ｃ）インテグリン複合体を認識する抗体で染色し、フローサイトメトリーにより発現を評価し（開曲線）、第２層試薬に起因する染色は最少であった（閉曲線）。生データの曲線は、プレゼンテーションのために平滑化した。ανβ３（赤色）、νβ５（緑色）およびＤＡＰＩ（青色）について染色された対照動物からの軟組織成分の免疫組織学切片（Ｄ）。マージされた画像（ανβ３、ανβ５、ＤＡＰＩ）ならびにανβ３およびανβ５についての単チャネルを示す。バー、１００μｍ。５３９×３９６ｍｍ（７２×７２ＤＰＩ）。（例１９を参照）。
【００４０】
【図９】図９は、図２Ａ、Ｂからなり、実験的骨転移からの、溶骨性病変および軟組織腫瘍の容積測定分析（Ａ）、ならびに平均相対パラメーターＡおよびkepの定量（Ｂ）を示す：未処置ラットとシレンギチド処置ラットとの間の比較。値は、パーセントにおいて示され、癌細胞の播種後３０日目（この時点においてシレンギチド治療を開始した）において決定される、初期値に対して相対的な平均値として表わされる。Ｙ軸、パーセントにおける平均相対値（×１００）；Ｘ軸、癌細胞の播種後の日数；エラーバー、ＳＥＭ；*、ｐ＜０．０５；**、Ｐ＜０．０１。４５２×１７３ｍｍ（７２×７２ＤＰＩ）。（例１９を参照）。
【００４１】
【図１０】図１０は、図３Ａ〜Ｃからなり、ビヒクル処置およびシレンギチド処置された実験的骨転移の形態学的特徴を示す。溶骨性病変（Ａ、Ｃ）および軟組織腫瘍（Ｂ）の容積を、癌細胞注射の３０、３５、４５および５５日後においてそれぞれＶＣＴおよびＭＲＩにより得られた画像の分析により決定した。第３０日におけるイメージングの後で、シレンギチドによる治療を開始した。骨溶解の阻害および骨形成（Ａ、Ｂ：上列；Ｃ）をもたらす、ビヒクル処置動物（Ａ、Ｂ：上列）とシレンギチド処置動物との間の骨量減少および軟組織負荷の差異を比較する。代表的なＶＣＴ画像：３Ｄ骨表面再構成、およびＭＲＩ：Ｔ２強調画像からの軸方向スライス。矢印、後肢の近位脛骨。３２３×４０２ｍｍ（７２×７２ＤＰＩ）。（例１９を参照）。
【００４２】
【図１１】図１１は、図４Ａ、Ｂからなり、骨転移の機能的パラメーターである振幅Ａ（Ａ）および交換速度定数kep（Ｂ）を表わすＤＣＥ−ＭＲＩにより得られたカラーマップを示す：癌細胞の播種の３０、３５、４５および５５日後における未処置ラットとシレンギチド処置ラットとの間の比較。第３０日におけるイメージングの後で、シレンギチド処置を開始した。MDA-MBE-231骨転移を有するラットに対して、第３０日にイメージングを行い、次いでその後の対照（上列）またはシレンギチド（下列）処置を行った。これらのカラーマップは、DynaLabソフトウェアの使用により計算し、示されたパラメーターについて、赤色は高い（ｈ）値を表わし、青色は低い（Ｉ）値を表わす。実験動物および対照動物についての画像を提供するために、同じスケール範囲を用いた。４４０×３５１ｍｍ（７２×７２ＤＰＩ）。（例１９を参照）。
【００４３】
【図１２】図１２は、図５Ａ〜Ｄからなり、未処置およびシレンギチド処置ラットの実験的な乳癌の骨転移の組織学的分析を示す。対照ラットにおける溶骨性病変のヘマトキシリン／エオジン染色切片（Ａ；ｔ、腫瘍細胞；ｂ、骨；矢印、破骨細胞）および処置ラットにおける新たな骨形成（Ｂ；ｂ、矢印、破骨細胞）。対照動物（Ｃ）およびシレンギチド処置ラット（Ｄ）からの軟組織成分の免疫組織学切片。緑色はコラーゲンＩＶ染色を表わし、一方赤色は、平滑筋アクチンについて染色された構造を表わす；青色、細胞核。矢印は、平滑筋アクチンおよびコラーゲンＩＶの部分的共局在を有するより大きな血管を指摘し、二重矢印は、緑色および赤色の染色の明らかな共局在を有さないより小さな血管を示す。強調された構造の拡大画像を、以下に示す（Α’、Β’、Ｃ’、Ｃ’’、Ｄ’、Ｄ’’）。Ａ〜Ｄ、バー、１００μｍ；Ａ’〜Ｄ’’、バー、５０μｍ。４７８×３７ｍｍ（７２×７２ＤＰＩ）。（例１９を参照）。
【００４４】
【図１３】図１３は、図６Ａ、Ｂからなり、組織学的分析の定量を示す。平滑筋アクチン（SMA）およびコラーゲンＩＶ（Col.IV）について染色された画分の平均面積の値を、試験された全面積のパーセント（Ａ）として表わし、一方、血管の直径を、μｍにおける平均値（Ｂ）として表わす。エラーバー、ＳＥＭ；*、ｐ＜０．０５；**、ｐ＜０．０１。５４８×１５２ｍｍ（７２×７２ＤＰＩ）。（例１９を参照）。
【００４５】
【図１４−１５】図１４および１５は、研究００３：4T1同所性モデルの結果を示す（例２０を参照）。
【図１６】図１６は、研究００６：4T1 生存モデルの結果を示す（例２１を参照）。
【図１７】図１７は、ヌードラットにおけるU251 MG脳同所性異種移植モデルにおけるシレンギチドと放射線照射との組合せの相乗効果を示す：放射線療法の存在下においてシレンギチドにより増幅された細胞死応答（例２３を参照）。
【００４６】
【図１８】図１８は、U251を移植され、処置されたラット脳の代表的なＭＲＩ切片を示す。Ａから：対照、ｄ４９、Ｔ１＋Ｇｄ、Ｂ：シレンギチド単独、ｄ１７、Ｃ：ＲＴ単独、ｄ１８、Ｄ：シレンギチド＋ＲＴ、ｄ６８（Ｔ２）。安楽死時の対照（Ａ）は、著しい腫瘤効果および不規則な造影効果を示す。シレンギチド単独動物（Ｂ）は、生存のエンドポイントにおいてではなく、１７ｄにおいてイメージングするが、造影により腫瘍が観察されることに留意する。ＲＴ単独動物もまた、早くにイメージングするが（Ｃ）、シレンギチド＋ＲＴ動物（Ｄ）は、第６８日においてイメージングし、Ｔ２−ＭＲＩによってすら（注射管（injection tract）が観察されるにもかかわらず）腫瘍は観察されない。
【００４７】
【図１９】図１９：カプラン・メイヤー生存プロット。U251対照（ｎ＝１０）、シレンギチド単独（ｎ＝４）、ＲＴ単独（ｎ＝８）、シレンギチド＋ＲＴ（ｎ＝９）；縦軸は生存の確率を示し、横軸は日数における時間を示す（例２３を参照）。
【図２０】図２０：Her2＋乳癌モデルBT474におけるハーセプチンとの組合せにおけるシレンギチド：処置スケジュールの図示。結果の表形式の表示（例２４を参照）。
【発明を実施するための形態】
【００４８】
したがって、本発明の主題は、以下である：
［１］障害を処置するための方法であって、該方法は、対象に、組成物、好ましくは医薬組成物を投与することを含み、ここで、前記組成物は、以下を含む組成物を含む：
ａ）８〜８０％、および好ましくは１２〜９０％の、少なくとも１のオリゴペプチド、好ましくは少なくとも１の環状オリゴペプチドであって、１ｍｇ／ｍｌ〜２５ｍｇ／ｍｌ、好ましくは２ｍｇ／ｍｌ〜２０ｍｇ／ｍｌ、より好ましくは５ｍｇ／ｍｌ〜２０ｍｇ／ｍｌ、より好ましくは２ｍｇ／ｍｌ〜１５ｍｇ／ｍｌ、より好ましくは５ｍｇ／ｍｌ〜１５ｍｇ／ｍｌ、さらにより好ましくは３ｍｇ／ｍｌ〜１０ｍｇ／ｍｌ、さらにより好ましくは６ｍｇ／ｍｌ〜１０ｍｇ／ｍｌ、さらにより好ましくは６ｍｇ／ｍｌ〜１０ｍｇ／ｍｌ、および特に５ｍｇ／ｍｌ〜９ｍｇ／ｍｌの、２０℃における水中での溶解度を有する、前記オリゴペプチドまたは環状オリゴペプチド、
ｂ）０．０１〜９０％、好ましくは０．０１〜８０％、より好ましくは、０．０１〜７０％、および特に０．１〜６０％の、１または２以上の親油性および／または両親媒性化合物であって、２００ｇ／ｍｏｌ〜２０００ｇ／ｍｏｌ、好ましくは３００ｇ／ｍｏｌ〜１５００ｇ／ｍｏｌ、より好ましくは５００ｇ／ｍｏｌ〜１０００ｇ／ｍｏｌ、および特に７００ｇ／ｍｏｌ〜９００ｇ／ｍｏｌの範囲のモル重量を有するもの、
ならびに任意に
ｃ）０〜８９％の水、
ただし、ａ）、ｂ）およびｃ）の合計は、全組成物の４０％以上、好ましくは５０％以上、より好ましくは７０％以上、さらにより好ましくは９０％以上、および特に９５％以上までとなる。
【００４９】
［２］好ましいのは、本明細書において記載されるような、および特に段落［１］および／またはそれらに関連する段落において記載されるような障害を処置するための方法であって、該方法は、対象に、本明細書において記載されるような、および特に段落［１］において記載されるような組成物、好ましくは医薬組成物を投与することを含む。
【００５０】
［３］特に好ましいのは、本明細書において記載されるような、および特に段落［１］、［２］および／またはそれらに関連する段落において記載されるような障害を処置するための方法であって、該方法は、哺乳動物対象に、より好ましくはヒト対象に、および特にヒト患者に、本明細書において記載されるような、および特に段落［１］において記載されるような組成物、好ましくは医薬組成物を投与することを含む。
前記環状オリゴペプチドの溶解度は、本明細書において記載されるように決定される。
【００５１】
本発明による両親媒性化合物は、最も広い意味において、好ましくは、極性（親水性）部分または基および無極性（疎水性または親油性）部分または基の両方を含む分子である。好ましくは、本発明による両親媒性化合物は、界面活性（interfacial activity）および／または表面活性（surface activity）を示す。例えば、それらは好ましくは、表面活性剤（surface active agents）および／または界面活性剤（surfactants）であるか、好ましくは、表面活性剤および／または界面活性剤として作用することができる。
【００５２】
本発明による親油性化合物は、最も広い意味において、好ましくは以下のいずれかである分子である：
ｉ）専ら１または２以上の無極性（疎水性または親油性）部分または基からなるが、極性（疎水性または親油性）部分または基を含まない；または
ｉｉ）主に１または２以上の無極性（疎水性または親油性）部分または基からなり、僅かな程度しか極性(疎水性または親油性）部分または基を含まず、水中で全くまたは殆ど溶解しないが、油中においては非常に溶解性が高い；好ましくは、本発明による親油性化合物は、界面活性および／または表面活性を示さない。
【００５３】
［４］本明細書において記載されるような、および特に［１］、［２］、［３］の番号の段落において記載されるような、および／または好ましくはまたそれらに関連する段落において記載されるような、障害を処置するための方法における使用のための組成物、好ましくは医薬組成物であって、ここで、ｂ）による親油性および／または両親媒性化合物の少なくとも１つは、以下を含む：
α）グリセロール部分、
β）１または２以上の脂肪酸部分、および／または
γ）１または２以上の脂肪アルコール部分；およびより好ましくは
α）グリセロール部分、および／または
β）１または２以上の脂肪酸部分。
【００５４】
より好ましくは、ｂ）による両親媒性化合物は、以下を含む：
α）グリセロール部分、
ならびに、以下から選択される少なくとも１の部分：
β）１または２以上の脂肪酸部分、および
γ）１または２以上の脂肪アルコール部分。
さらにより好ましくは、ｂ）による両親媒性化合物は、以下を含む：
α）グリセロール部分、および
β）１または２以上の脂肪酸部分。
【００５５】
本発明によるグリセロール部分は、好ましくは、グリセロールから誘導されるかまたはグリセロールから誘導することができる部分である。より具体的には、グリセロール部分は、好ましくは、以下の四角形の中の構造から選択される：
【化１】
2014516996.tif 000002
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、互いに独立して、Ｈ、メチル、エチルおよび親水性部分から、より好ましくはＨおよび親水性部分から選択される；
好ましくは、ただし、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５のうちの１つまたは２つのみが、親水性部分、より好ましくはＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５のうちの１つのみが親水性部分である；
ならびにその全ての塩および／または立体異性体。
【００５６】
グリセロール部分は、好ましくは、以下の四角形の中の構造から選択される：
【化２】
2014516996.tif 000003
式中、Ｒ６は、メチル、エチルおよび親水性部分から、好ましくはメチルおよび親水性部分から選択される；
ならびにその全ての塩および／または立体異性体。
【００５７】
親水性部分は、この点において、好ましくは、以下からなる群より選択される：
α）−ＯＨ、−ＯＮａ、−ＯＫ、−Ｏ−、−ＮＨ２、−ＮＨ３＋、−Ｎ（ＣＨ３）３＋、−ＰＯ３Ｈ、−ＰＯ３Ｎａ、−ＰＯ３Ｋ、−ＰＯ３−、−Ｏ−ＰＯ３Ｈ、−Ｏ−ＰＯ３Ｎａ、−Ｏ−ＰＯ３Ｋ、−Ｏ−ＰＯ３−；
β）−（ＣＨ２）ｎ−ＯＨ、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＮａ、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＫ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ２、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ３＋、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（ＣＨ３）３＋、−（ＣＨ２）ｎ−ＰＯ３Ｈ、−（ＣＨ２）ｎ−ＰＯ３Ｎａ、−（ＣＨ２）ｎ−ＰＯ３Ｋ、−（ＣＨ２）ｎ−ＰＯ３−、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−ＰＯ３Ｈ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−ＰＯ３Ｎａ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−ＰＯ３Ｋ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−ＰＯ３−、
式中、ｎは、１、２、３または４、好ましくは１、２または３、および特に１または２であり；ならびに／あるいは、
γ）エタノールアミン部分、コリン部分、ホスファチジル部分、ホスファチジルコリン部分、スルファチジルおよびスルファチジルコリン部分；
ならびにその塩または他の塩。
【００５８】
親油性化合物中のグリセロール部分は、好ましくは、上記のような（グリセロール部分の炭素骨格に結合する）親水性残基を含まない。
【００５９】
本発明に関連する脂肪酸部分は、好ましくは脂肪酸から誘導されるかまたは脂肪酸から誘導することができる部分である。より好ましくは、脂肪酸部分は、脂肪酸、好ましくは以下に定義される脂肪酸の部分であって、前記親油性および／または両親媒性化合物の部分である別の部分に化学結合している、例えば別の部分にエステル化しているものである。
【００６０】
用語、脂肪酸の意味は、当該分野において周知であり、好ましくは、その最も広い文脈においてここで理解されるべきである。より好ましくは、本発明に関連する脂肪酸は、脂肪族の飽和または（エチレン的に（ethylenically））不飽和の、分枝状または非分枝状カルボン酸であって、４〜３５個の炭素原子、より好ましくは６〜３０個の炭素原子および特に８〜２５個の炭素原子を有するものである。さらにより好ましくは、本発明に関連する脂肪酸は、脂肪族の、飽和、または１倍、２倍、３倍または４倍（エチレン性）不飽和の、分枝状または非分枝状、好ましくは非分枝状の、カルボン酸であって、４〜３５個の炭素原子、より好ましくは６〜３０個の炭素原子および特に８〜２５個の炭素原子を有するものである。さらにより好ましくは、本発明に関連する脂肪酸は、脂肪族の、飽和、または１倍または２倍（エチレン性）不飽和の、分枝状または非分枝状、好ましくは非分枝状の、カルボン酸であって、４〜３５個の炭素原子、より好ましくは６〜３０個の炭素原子および特に８〜２５個の炭素原子を有するものである。
【００６１】
したがって、本発明による脂肪酸部分は、好ましくは、以下の四角において示す構造の１つであるが、円の中の構造は、全体として脂肪酸を構成する：
【化３】
2014516996.tif 000004
したがって、特に好ましくは、本発明による脂肪酸部分は、対応する脂肪酸のアシル部分またはアシル残基である。
【００６２】
さらにより好ましい脂肪酸部分は、以下の式から選択される：
【化４】
2014516996.tif 000005
式中、ｍは２〜３３、より好ましくは４〜２８、さらにより好ましくは６〜２３である；
【００６３】
【化５】
2014516996.tif 000006
式中、
ｐは、１〜２０、より好ましくは３〜１８、さらにより好ましくは４〜１５、および特に６〜１３であり、
ｑは、０〜６、より好ましくは１〜５、より好ましくは１、２、３または４、および特に１、２または３であり、
ｒは、１〜２０、より好ましくは３〜１５、さらにより好ましくは６〜１２、および特に６、７または８であり、
好ましくは、ただし、ｐおよびｒの合計は、４〜３０、より好ましくは５〜２５、さらにより好ましくは８〜２２、および特に１０〜２０であり、ならびに／あるいは、ただし、ｐ、ｑおよびｒの合計は、５〜３０、より好ましくは６〜２５、さらにより好ましくは９〜２３、および特に１１〜２１である；
【００６４】
【化６】
2014516996.tif 000007
式中、
ｐは、１〜２０、より好ましくは３〜１８、さらにより好ましくは４〜１５、および特に６〜１３であり、
ｑは、０〜６、より好ましくは１〜５、より好ましくは１、２、３または４、および特に１、２または３であり、
ｒは、１〜２０、より好ましくは３〜１５、さらにより好ましくは６〜１２、および特に６、７または８であり、ならびに
ｓは、１〜２０、より好ましくは１〜１５、さらにより好ましくは１〜１０、および特に１〜５であり、
好ましくは、ただし、ｐ、ｒおよびｓの合計は、４〜３０、より好ましくは５〜２５、さらにより好ましくは８〜２２、および特に１０〜２０であり、ならびに／あるいは、ただし、ｐ、ｑ、ｒおよびｓの合計は、５〜３０、より好ましくは６〜２５、さらにより好ましくは９〜２３、および特に１１〜２１である；
ならびに／あるいは
【００６５】
【化７】
2014516996.tif 000008
式中、
ｐは、１〜２０、より好ましくは３〜１５、さらにより好ましくは６〜１２、および特に６、７または８であり、
ｑは、０〜６、より好ましくは１〜５、より好ましくは１、２、３または４、および特に１、２または３であり、
ｒは、１〜２０、より好ましくは３〜１８、さらにより好ましくは４〜１５、および特に６〜１２であり、ならびに
ｓは、０〜６、より好ましくは１〜５、より好ましくは１、２、３または４、および特に１、２または３であり、
ｔは、１〜２０、より好ましくは１〜１５、さらにより好ましくは１〜１０、さらにより好ましくは３〜８、および特に４、５、６、７または８であり、
好ましくは、ただし、ｐ、ｒおよびｔの合計は、４〜３０、より好ましくは６〜２５、さらにより好ましくは８〜２２、および特に１０〜２０であり、ならびに／あるいは、ただし、ｐ、ｑ、ｒ、ｓおよびｔの合計は、５〜３０、より好ましくは７〜２５、さらにより好ましくは９〜２３、および特に１１〜２１である。
【００６６】
さらにより好ましくは、脂肪酸部分は、以下の基：
【化８】
2014516996.tif 000009
ならびに、不飽和脂肪酸部分の場合は、その全ての立体異性体から選択される。
【００６７】
さらにより好ましくは、脂肪酸部分が、ミリストイル（ミリスチン酸に対応する）、オレオイル（オレイン酸に対応する）、パルミトイル（パルミチン酸に対応する）、ステアロイル（ステアリン酸に対応する）、マルガロイル（マルガリン酸に対応する）、アラキドイル（アラキン酸またはアラキジン酸に対応する）、ベヘノイル（ベヘン酸に対応する）、エルコイル（エルカ酸に対応する）、リノレオイル（リノール酸に対応する）およびリノレノイル（リノレン酸に対応する）からなる群より選択される。
【００６８】
さらにより好ましくは、脂肪酸部分は、ミリストイル、オレオイル、パルミトイルおよびステアロイルからなる群より選択される。
さらにより好ましくは、脂肪酸部分は、ミリストイル、パルミトイルおよびステアロイルからなる群より選択される。
特に好ましくは、脂肪酸部分はミリストイルである。
【００６９】
脂肪アルコール部分は、本発明に関して、好ましくは、脂肪アルコールから誘導されるかまたは脂肪アルコールから誘導することができる部分である。より好ましくは、脂肪アルコール部分は、脂肪アルコール、好ましくは以下に定義されるような脂肪アルコールであって、前記親油性および／または両親媒性化合物の部分である別の部分に化学結合している、例えば別の部分にエステル化されたものである。
【００７０】
用語、脂肪アルコールの意味は、当該分野において周知であり、好ましくはその最も広い文脈においてここで理解されるべきである。より好ましくは、本発明に関連する脂肪アルコールは、脂肪族の飽和または（エチレン的に）不飽和の、分枝状または非分枝状カルボン酸であって、４〜３５個の炭素原子、より好ましくは６〜３０個の炭素原子、および特に８〜２５個の炭素原子を有するものである。さらにより好ましくは、本発明に関連する脂肪アルコールは、脂肪族の、飽和、または１倍、２倍、３倍または４倍（エチレン性）不飽和の、分枝状または非分枝状、好ましくは非分枝状の、カルボン酸であって、４〜３５個の炭素原子、より好ましくは６〜３０個の炭素原子、および特に８〜２５個の炭素原子を有するものである。さらにより好ましくは、本発明に関連する脂肪アルコールは、脂肪族の、飽和、または１倍または２倍（エチレン性）不飽和の、分枝状または非分枝状、好ましくは非分枝状の、アルコールであって、４〜３５個の炭素原子、より好ましくは６〜３０個の炭素原子、および特に８〜２５個の炭素原子を有するものである。典型的には、かかる脂肪アルコールは、例えば対応する脂肪酸の還元により、対応するアルコールから誘導されるか、これから誘導することができるか、またはこれから得ることができる。
【００７１】
したがって、本発明による脂肪アルコール部分は、好ましくは、以下の四角形において示す構造であるが、円の中の構造が、全体として脂肪アルコールを構成する：
【化９】
2014516996.tif 000010
したがって、特に好ましくは、本発明による脂肪アルコール部分は、対応する脂肪アルコールのアルキル部分またはアルキル残基である。
【００７２】
さらにより好ましい脂肪アルコール部分は、以下の式から選択される：
【化１０】
2014516996.tif 000011
式中、ｍは、２〜３３、より好ましくは４〜２８、さらにより好ましくは６〜２３である；
【００７３】
【化１１】
2014516996.tif 000012
式中、
ｐは、１〜２０、より好ましくは３〜１８、さらにより好ましくは４〜１５、および特に６〜１３であり、
ｑは、０〜６、より好ましくは１〜５、より好ましくは１、２、３または４、および特に１、２または３であり、
ｒは、１〜２０、より好ましくは３〜１５、さらにより好ましくは６〜１２、および特に６、７または８であり、
好ましくは、ただし、ｐおよびｒの合計は、４〜３０、より好ましくは５〜２５、さらにより好ましくは８〜２２、および特に１０〜２０であり、ならびに／あるいは、ただし、ｐ、ｑおよびｒの合計は、５〜３０、より好ましくは６〜２５、さらにより好ましくは９〜２３、および特に１１〜２１である；
【００７４】
【化１２】
2014516996.tif 000013
式中、
ｐは、１〜２０、より好ましくは３〜１８、さらにより好ましくは４〜１５、および特に６〜１３であり、
ｑは、０〜６、より好ましくは１〜５、より好ましくは１、２、３または４、および特に１、２または３であり、
ｒは、１〜２０、より好ましくは３〜１５、さらにより好ましくは６〜１２、および特に６、７または８であり、ならびに
ｓは、１〜２０、より好ましくは１〜１５、さらにより好ましくは１〜１０、および特に１〜５であり、
好ましくは、ただし、ｐ、ｒおよびｓの合計は、４〜３０、より好ましくは５〜２５、さらにより好ましくは８〜２２、および特に１０〜２０であり、ならびに／あるいは、ただし、ｐ、ｑ、ｒおよびｓの合計は、５〜３０、より好ましくは６〜２５、さらにより好ましくは９〜２３、および特に１１〜２１である；
ならびに／あるいは
【００７５】
【化１３】
2014516996.tif 000014
式中、
ｐは、１〜２０、より好ましくは３〜１５、さらにより好ましくは６〜１２、および特に６、７または８であり、
ｑは、０〜６、より好ましくは１〜５、より好ましくは１、２、３または４、および特に１、２または３であり、
ｒは、１〜２０、より好ましくは３〜１８、さらにより好ましくは４〜１５、および特に６〜１２であり、ならびに
ｓは、０〜６、より好ましくは１〜５、より好ましくは１、２、３または４、および特に１、２または３であり、
ｔは、１〜２０、より好ましくは１〜１５、さらにより好ましくは１〜１０、さらにより好ましくは３〜８、および特に４、５、６、７または８であり、
好ましくは、ただし、ｐ、ｒおよびｔの合計は、４〜３０、より好ましくは６〜２５、さらにより好ましくは８〜２２、および特に１０〜２０であり、ならびに／あるいは、ただし、ｐ、ｑ、ｒ、ｓおよびｔの合計は、５〜３０、より好ましくは７〜２５、さらにより好ましくは９〜２３、および特に１１〜２１である。
【００７６】
さらにより好ましくは、脂肪アルコール部分は、以下からなる群より選択される：
【化１４】
2014516996.tif 000015
【００７７】
さらにより好ましくは、脂肪アルコール部分は、独立して、オレイン酸アルコール、ミリスチン酸アルコール、パルミチン酸アルコール、ステアリン酸アルコール、マルガリン酸アルコール、アラキン酸アルコール、ベヘン酸アルコール、エルカ酸アルコール、リノール酸アルコールおよびリノレン酸アルコールからなる群の脂肪アルコールのアルキル残基から選択される。
【００７８】
［５］本発明による方法における使用のために好ましいのは、本明細書において記載されるような、および特に［１］、［２］、［３］、［４］の番号の段落の１または２以上および／またはそれらに関連する段落において記載されるような組成物であって、ここで、
ｂ）による親油性および／または両親媒性化合物の少なくとも１つは、親水性部分を含み、および特にここで、
ｂ）による両親媒性化合物の少なくとも１つは、親水性部分を含む。好適な親水性部分は、当業者に公知である。
【００７９】
［６］本発明による方法における使用のために好ましいのは、本明細書において記載されるような、および特に［５］の番号の段落において記載されるような組成物であって、ここで、親水性部分は、エタノールアミン部分、コリン部分、ホスファチジル部分および／またはスルファチジル部分、および／またはそれらの塩を含み、あるいは、より好ましくは、エタノールアミン部分、コリン部分、ホスファチジル部分および／またはスルファチジル部分、および／またはそれらの塩である。
【００８０】
［７］本発明による方法における使用のために好ましいのは、本明細書において記載されるような、および特に［５］および／または［６］の番号の段落において記載されるような組成物であって、ここで、親水性部分は、ホスホエタノールアミン部分、ホスファチジルコリン部分、ホスファチジルグリセロール部分および／またはスルファチジルグリセロール部分、および／またはそれらの塩を含み、あるいは、より好ましくは、ホスホエタノールアミン部分、ホスファチジルコリン部分、ホスファチジルグリセロール部分および／またはスルファチジルグリセロール部分、および特にホスファチジルグリセロール部分、および／またはそれらの塩である。
【００８１】
塩に関して、塩基性親水性部分は、酸付加塩などの塩として存在しても、または、例えば、等価の塩基性親水性部分を含む化合物と酸とをエタノールなどの不活性溶媒中で反応させて、次いで蒸発により濃縮することにより、酸により関連する酸付加塩などの塩に変換されてもよい。かかる塩のための好適な酸は、特に、生理学的に無害な塩を生じるものである。したがって、無機酸、例えば硫酸、硝酸、塩酸または臭化水素酸などのハロゲン化水素酸、オルトリン酸などのリン酸、およびスルファミン酸、ならびに、さらに、有機酸、特に脂肪族、脂環式、芳香脂肪族（araliphatic）、芳香族または複素環式の、一塩基性または多塩基性のカルボン酸、スルホン酸または硫酸、例えばギ酸、酢酸、プロピオン酸、ピバル酸、ジエチル酢酸、マロン酸、コハク酸、ピメリン酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、ニコチン酸、イソニコチン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、２ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐトルエンスルホン酸、ナフタレンモノスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸およびラウリル硫酸を使用することができる。あるいは、酸性の親水性部分は、塩基付加塩などの塩として存在しても、または、例えば、塩基を用いて、塩、例えば関連する塩基付加塩に変換してもよい。この点に関して、酸性の親水性部分のナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウムおよびアンモニウムの塩が、特に好ましい。また好ましいのは、置換されたアンモニウム塩、例えばジメチル−、ジエチル−またはジイソプロピルアンモニウム塩、モノエタノール−、ジエタノール−またはジイソプロピルアンモニウム塩、シクロヘキシル−およびジシクロヘキシルアンモニウム塩、ならびにジベンジルエチレンジアンモニウム塩、ならびにまた、例えばアルギニンまたはリジンとの塩である。
【００８２】
この点において特に好ましいのは、ナトリウム塩、カリウム塩、アンモニウム塩および塩酸塩である。この点において特に好ましいのは、ナトリウム塩である。
【００８３】
親油性化合物、および特に天然および／または合成油は、当業者に公知である。好ましいのは、天然および／または合成油であって、２００ｇ／ｍｏｌ〜２０００ｇ／ｍｏｌ、好ましくは３００ｇ／ｍｏｌ〜１５００ｇ／ｍｏｌ、より好ましくは５００ｇ／ｍｏｌ〜１０００ｇ／ｍｏｌ、および特に７００ｇ／ｍｏｌ〜９００ｇ／ｍｏｌの範囲のモル重量を有するものである。好ましくは、天然および／または合成油は、室温付近（約２５℃）において液体であり、および特に、生理学的条件および／または生理学的温度（約３７℃）において液体である。したがって、前記天然および／または合成油の融点、および好ましくはまたそれらの混合物の融点は、＋２０℃以下、好ましくは＋１０℃以下であり、さらにより好ましくは０℃以下である。しかし、典型的には、上に記載される値より低いが、−５０℃より高い、−４０℃より高い、−３０℃より高い、−２０℃より高い、またはなお−１０℃より高い融点が、十分である。
【００８４】
天然および／または合成油である好ましい親油性化合物として、限定されないが以下が挙げられる：
ｉ）モノ−、ジ−、トリ−およびポリオールの脂肪酸モノ−、ジ−、トリ−またはポリエステル、
ｉｉ）ジ−、トリ−またはポリオールの脂肪酸ジエステル、
ｉｉｉ）トリ−またはポリオールの脂肪酸トリエステル、ならびに／あるいは
ｉｖ）モノ−、ジ−、トリ−およびポリオールの脂肪アルコールモノ−、ジ−、トリ−またはポリエステル、
ｖ）ジ−、トリ−またはポリオールの脂肪アルコールジエーテル、
ｖｉ）トリ−またはポリオールの脂肪アルコールトリエーテル、
および好ましくはまたそれらの混合物。
【００８５】
この点において特に好ましいのは、ジオールの脂肪酸ジエステルおよび／またはトリオールの脂肪酸トリエステルであって、ここで、脂肪酸または脂肪酸部分は、好ましくは、本明細書において定義されるとおりであり、および／または、ここで、ジオールおよびトリオールは、好ましくは、本明細書において定義されるとおりである。
さらにより好ましいのは、トリオールの脂肪酸トリエステルである天然および／または合成油であって、ここで、脂肪酸部分は、本明細書において記載されるとおりであり、および／または、トリオール部分は、本明細書において記載されるようなグリセロール部分である。
【００８６】
好ましくは、前記天然および／または合成油、および特にトリオールの脂肪酸トリエステルは、本明細書において記載されるような親水性部分を含まない。
天然油の好ましい例は、植物油から選択され、およびより好ましくは、ゴマ油、ナタネ油、ダイズ油、ヒマワリ油およびオリーブ油,ならびにそれらの混合物から選択される。
【００８７】
合成油の好ましい例は、薬学的に許容し得る油脂、例えば薬局方において記載される薬学的に許容し得る油脂から選択され、より好ましくは薬学的に許容し得るトリグリセリド、好ましくは中サイズの鎖のトリグリセリド（Miglyols（登録商標）など、好ましくはMiglyol（登録商標）810、Miglyol（登録商標）812、Miglyol（登録商標）818、Miglyol（登録商標）829およびMiglyol（登録商標）840、および特にMiglyol（登録商標）812）ならびにそれらの混合物から選択される。
【００８８】
前記Miglyol類は、好ましくは、カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド（Miglyol（登録商標）810、Miglyol（登録商標）812）、カプリル酸／カプリン酸／リノール酸トリグリセリド（Miglyol（登録商標）818）、カプリル酸／カプリン酸／コハク酸トリグリセリド（Miglyol（登録商標）829）およびプロピレングリコールジカプリル酸／ジカプリン酸（Miglyol（登録商標）840）からなる群より選択され、より好ましくは、カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド（Miglyol（登録商標）810、Miglyol（登録商標）812）、カプリル酸／カプリン酸／リノール酸トリグリセリド（Miglyol（登録商標）818）、カプリル酸／カプリン酸／コハク酸トリグリセリド（Miglyol（登録商標）829）から選択される。
【００８９】
しかし、薬学的に受容可能である全てのトリアシルグリセリドまたはトリオールの脂肪酸トリエステルは、本明細書において記載される範囲において融点を有し、本発明により好適な親油性化合物とみなされる。
【００９０】
したがって、好ましいのは、本発明による方法における使用のための、本明細書において記載されるような、および特に［１］〜［４］の番号の段落の１または２以上において記載されるような、および好ましくはまたそれらに関連する段落において記載されるような組成物、好ましくは医薬組成物であって、以下を含むものである：
ａ）１２〜９０％、好ましくは２０〜８０％、より好ましくは２０〜６０％、および特に２０〜４０％の、少なくとも１のオリゴペプチド、好ましくは少なくとも１の環状オリゴペプチド、より好ましくは少なくとも１の本明細書において記載されるようなオリゴペプチドまたは環状オリゴペプチドであって、１ｍｇ／ｍｌ〜２５ｍｇ／ｍｌ、好ましくは２ｍｇ／ｍｌ〜２０ｍｇ／ｍｌ、より好ましくは５ｍｇ／ｍｌ〜２０ｍｇ／ｍｌ、より好ましくは２ｍｇ／ｍｌ〜１５ｍｇ／ｍｌ、より好ましくは５ｍｇ／ｍｌ〜１５ｍｇ／ｍｌ、さらにより好ましくは３ｍｇ／ｍｌ〜１０ｍｇ／ｍｌ、さらにより好ましくは６ｍｇ／ｍｌ〜１０ｍｇ／ｍｌ、および特に５ｍｇ／ｍｌ〜９ｍｇ／ｍｌの、２０℃における水中での溶解度を有するもの、
ｂ）１０〜９０％、好ましくは２０〜８０％、より好ましくは４０〜８０％、および特に６０〜８０％の、天然油および合成油ならびにそれらの混合物、好ましくは薬学的に許容し得る天然油および／または合成油ならびにそれらの混合物、および特にトリオールの脂肪酸トリエステルから選択される、少なくとも１の親油性化合物であって、ここで、脂肪酸部分は、本明細書において記載されるとおりであり、トリオール部分は、本明細書において記載されるようなグリセロール部分である、ならびに任意に
ｃ）０〜３０％、好ましくは０〜２０％、より好ましくは０〜１０％、および特に０．０１〜５％の水、
ただし、ａ）、ｂ）およびｃ）の合計が、全組成物の７０％以上、好ましくは８０％以上、より好ましくは９０％以上、さらにより好ましくは９５％以上、さらにより好ましくは９５〜９９．９％、および特に９８〜９９．９％までとなる。
この点において好ましいのは、Arg−Gly−Asp−部分配列を含むオリゴペプチドまたは環状オリゴペプチドである。
【００９１】
本発明による方法における使用のための、本明細書において記載されるような、および特に［１］〜［４］の番号の段落の１または２以上において記載されるような、および好ましくはまたそれらに関連する段落において記載されるような組成物であって、以下を含むもの：
ａ）７〜８０％または１２〜９０％、好ましくは２０〜８０％、より好ましくは２０〜６０％、および特に２０〜４０％の、シクロ−（Arg−Gly−Asp−DPhe−NMeVal）、シクロ−（Arg−Gly−Asp−DPhe−Val）ならびにその薬学的に許容し得る誘導体、溶媒和物および／または塩から選択される環状オリゴペプチド、好ましくはシクロ−（Arg−Gly−Asp−DPhe−NMeVal）およびその薬学的に許容し得る溶媒和物および／または塩から選択される前記環状オリゴペプチドであって、好ましくは、２０℃における水中での溶解度が、１ｍｇ／ｍｌ〜２５ｍｇ／ｍｌ、好ましくは２ｍｇ／ｍｌ〜２０ｍｇ／ｍｌ、より好ましくは５ｍｇ／ｍｌ〜２０ｍｇ／ｍｌ、より好ましくは２ｍｇ／ｍｌ〜１５ｍｇ／ｍｌ、より好ましくは５ｍｇ／ｍｌ〜１５ｍｇ／ｍｌ、さらにより好ましくは３ｍｇ／ｍｌ〜１０ｍｇ／ｍｌ、さらにより好ましくは６ｍｇ／ｍｌ〜１０ｍｇ／ｍｌ、および特に５ｍｇ／ｍｌ〜９ｍｇ／ｍｌであるもの、
ｂ）１０〜９０％、好ましくは２０〜８０％、より好ましくは４０〜８０％、および特に６０〜８０％の、天然油および合成油ならびにそれらの混合物、好ましくは薬学的に許容し得る天然油および／または合成油ならびにそれらの混合物、および特にトリオールの脂肪酸トリエステルから選択される、少なくとも１の親油性化合物であって、ここで、脂肪酸部分は、本明細書において記載されるとおりであり、トリオール部分は、本明細書において記載されるようなグリセロール部分である、ならびに任意に
ｃ）０〜３０％、好ましくは０〜２０％、より好ましくは０〜１０％、および特に０．０１〜５％の水、
ただし、ａ）、ｂ）およびｃ）の合計が、全組成物の７０％以上、好ましくは８０％以上、より好ましくは９０％以上、さらにより好ましくは９５％以上、さらにより好ましくは９５〜９９．９％、および特に９８〜９９．９％までとなる。
【００９２】
本発明による方法における使用のための、本明細書において記載されるような、および特に［１］〜［４］の番号の段落の１または２以上において記載されるような、および好ましくはまたそれらに関連する段落において記載されるような組成物であって、以下を含むもの：
ａ）１２〜９０％、好ましくは２０〜８０％、より好ましくは２０〜６０％、および特に２０〜４０％の、シクロ−（Arg−Gly−Asp−DPhe−NMeVal）、より好ましくはシクロ−（Arg−Gly−Asp−DPhe−NMeVal）の分子内塩（inner salt）の無水物、および特にシクロ−（Arg−Gly−Asp−DPhe−NMeVal）の分子内塩の結晶形態Ａ１、
ｂ）１０〜９０％、好ましくは２０〜８０％、より好ましくは４０〜８０％、および特に６０〜８０％の、天然油および合成油ならびにそれらの混合物、好ましくは薬学的に許容し得る天然油および／または合成油ならびにそれらの混合物、および特にトリオールの脂肪酸トリエステルから選択される少なくとも１の親油性化合物であって、ここで、脂肪酸部分は、本明細書において記載されるとおりであり、トリオール部分は、本明細書において記載されるようなグリセロール部分である、ならびに任意に
ｃ）０〜３０％、好ましくは０〜２０％、より好ましくは０〜１０％、および特に０．０１〜５％の水、
ただし、ａ）、ｂ）およびｃ）の合計が、全組成物の７０％以上、好ましくは８０％以上、より好ましくは９０％以上、さらにより好ましくは９５％以上、さらにより好ましくは９５〜９９．９％、および特に９８〜９９．９％までとなる。
【００９３】
本発明による方法における使用のための、本明細書において記載されるような、および特に［１］〜［４］の番号の段落の１または２以上において記載されるような、および好ましくはまたそれらに関連する段落において記載されるような組成物であって、以下を含むもの：
ａ）１２〜９０％、好ましくは２０〜８０％、より好ましくは２０〜６０％、および特に２０〜４０％の、シクロ−（Arg−Gly−Asp−DPhe−NMeVal）、より好ましくはシクロ−（Arg−Gly−Asp−DPhe−NMeVal）の分子内塩の無水物、および特にシクロ−（Arg−Gly−Asp−DPhe−NMeVal）の分子内塩の結晶形態Ａ１であって、好ましくは、２０℃における水中での溶解度が、１ｍｇ／ｍｌ〜２５ｍｇ／ｍｌ、好ましくは２ｍｇ／ｍｌ〜２０ｍｇ／ｍｌ、より好ましくは５ｍｇ／ｍｌ〜２０ｍｇ／ｍｌ、より好ましくは２ｍｇ／ｍｌ〜１５ｍｇ／ｍｌ、より好ましくは５ｍｇ／ｍｌ〜１５ｍｇ／ｍｌ、さらにより好ましくは３ｍｇ／ｍｌ〜１０ｍｇ／ｍｌ、さらにより好ましくは６ｍｇ／ｍｌ〜１０ｍｇ／ｍｌ、および特に５ｍｇ／ｍｌ〜９ｍｇ／ｍｌであるもの、
ｂ）１０〜９０％、好ましくは２０〜８０％、より好ましくは４０〜８０％、および特に６０〜８０％の、天然油および合成油ならびにそれらの混合物、好ましくは薬学的に許容し得る天然油および／または合成油ならびにそれらの混合物、および特にトリオールの脂肪酸トリエステルから選択される少なくとも１の親油性化合物であって、ここで、脂肪酸部分は、本明細書において記載されるとおりであり、トリオール部分は、本明細書において記載されるようなグリセロール部分である、ならびに任意に
ｃ）０〜３０％、好ましくは０〜２０％、より好ましくは０〜１０％、および特に０．０１〜５％の水、
ただし、ａ）、ｂ）およびｃ）の合計が、全組成物の７０％以上、好ましくは８０％以上、より好ましくは９０％以上、さらにより好ましくは９５％以上、さらにより好ましくは９５〜９９．９％、および特に９８〜９９．９％までとなる。
【００９４】
本発明による方法における使用のための、本明細書において記載されるような、および特に［１］〜［４］の番号の段落の１または２以上において記載されるような、および好ましくはまたそれらに関連する段落において記載されるような、組成物であって、以下を含むもの：
ａ）１２〜９０％、好ましくは１５〜８０％、好ましくは１５〜６０％、より好ましくは１５〜５０％、および特に２０〜４０％の、少なくとも１のオリゴペプチド、好ましくは少なくとも１の環状オリゴペプチド、より好ましくは少なくとも１の本明細書において記載されるようなオリゴペプチドまたは環状オリゴペプチドであって、２０℃における水中での溶解度が１ｍｇ／ｍｌ〜２５ｍｇ／ｍｌ、好ましくは２ｍｇ／ｍｌ〜２０ｍｇ／ｍｌ、より好ましくは５ｍｇ／ｍｌ〜２０ｍｇ／ｍｌ、より好ましくは２ｍｇ／ｍｌ〜１５ｍｇ／ｍｌ、より好ましくは５ｍｇ／ｍｌ〜１５ｍｇ／ｍｌ、さらにより好ましくは３ｍｇ／ｍｌ〜１０ｍｇ／ｍｌ、さらにより好ましくは６ｍｇ／ｍｌ〜１０ｍｇ／ｍｌ、および特に５ｍｇ／ｍｌ〜９ｍｇ／ｍｌであるもの、
ｂ）０．０１〜６０％、好ましくは０．０１〜３０％、より好ましくは０．０１〜１５％、さらにより好ましくは０．０５〜１０％、さらにより好ましくは０．０５〜５％、および特に０．１〜５％の、１または２以上の両親媒性化合物、
ｃ）１０〜８９．９９％、好ましくは２０〜８９．９９％、より好ましくは３０〜８４．９９％、さらにより好ましくは４０〜８４．９９％、さらにより好ましくは５０〜８４．９５％、および特に６０〜７９．９５％の水、
ただし、ａ）、ｂ）およびｃ）の合計が、全組成物の７０％以上、好ましくは８０％以上、より好ましくは９０％以上、さらにより好ましくは９５％以上、および特に９５〜９９．９％までとなる。
【００９５】
両親媒性化合物、および特に両親媒性脂質は、当業者に公知である。本発明に関連する両親媒性化合物は、好ましくは、１または２以上の親油性部および１または２以上の親水性部を含む。好ましいのは、両親媒性化合物、および特に、２００ｇ／ｍｏｌ〜２０００ｇ／ｍｏｌ、好ましくは３００ｇ／ｍｏｌ〜１５００ｇ／ｍｏｌ、より好ましくは５００ｇ／ｍｏｌ〜１０００ｇ／ｍｏｌ、および特に７００ｇ／ｍｏｌ〜９００ｇ／ｍｏｌの範囲のモル重量を有する両親媒性脂質である。好ましくは、本発明に関連する両親媒性脂質は、好ましくは親油性部の部分として、少なくとも１の脂肪酸部分もしくは少なくとも１の脂肪アルコール部分、および／または、好ましくは親水性部の部分として、モノ−、ジ−、トリ−もしくはポリオール、好ましくはジオールもしくはトリオールを含む。好ましくは、前記モノ−、ジ−、トリ−もしくはポリオール、好ましくはジオールもしくはトリオールは、さらに、本明細書において記載されるような親水性部分を含む。
【００９６】
［８］より好ましくは、本発明に関連する両親媒性脂質は、好ましくは親油性部の部分として、少なくとも１または２の脂肪酸部分、および／または、好ましくは親水性部の部分として、トリオール、好ましくはグリセロールを含む。したがって、好ましいのは、親水性部として、ホスファチジル−ポリオールまたはスルファチジル−ポリオール部分、ならびにその誘導体、塩および／またはアルコラート、より好ましくはその塩を有する、両親媒性脂質である。さらにより好ましいのは、親水性部として、ホスファチジル−グリセロールまたはスルファチジル−グリセロール部分ならびにその誘導体、塩および／またはアルコラート、より好ましくはその塩を有する、両親媒性脂質である。
【００９７】
したがって、さらにより好ましいのは、以下を有する両親媒性脂質である：
α）好ましくは親水性部として、ホスファチジル−グリセロールまたはスルファチジル−グリセロール部分、および
β）好ましくは親油性部として、１または２の、好ましくは２の、脂肪酸部分、
ならびにその誘導体、塩および／またはアルコラート、より好ましくはその塩。
【００９８】
好ましくは、ｂ）による両親媒性化合物は、以下からなる群より選択することができる：
ホスファチジルポリオールの脂肪酸モノエステル、ならびにその誘導体、塩およびアルコラート；
ホスファチジルポリオールの脂肪酸ジエステル、ならびにその誘導体、塩およびアルコラート；
ならびにその塩およびアルコラート；
ホスファチジルポリオールの脂肪酸トリエステル、ならびにその誘導体、塩およびアルコラート；
ホスファチジルポリオールの脂肪酸ポリエステル、ならびにその誘導体、塩およびアルコラート；
スルファチジルポリオールの脂肪酸モノエステル、ならびにその誘導体、塩およびアルコラート；
スルファチジルポリオールの脂肪酸ジエステル、ならびにその誘導体、塩およびアルコラート；
ならびにその塩およびアルコラート；
スルファチジルポリオールの脂肪酸トリエステル、ならびにその誘導体、塩およびアルコラート；
スルファチジルポリオールの脂肪酸ポリエステル、ならびにその誘導体、塩およびアルコラート。
【００９９】
あるいは好ましくは、ｂ）による両親媒性化合物は、以下からなる群より選択することができる：
ホスファチジルポリオールの脂肪アルコールモノエーテル、ならびにその誘導体、塩およびアルコラート；
ホスファチジルポリオールの脂肪アルコールジエーテル、ならびにその誘導体、塩およびアルコラート；
ならびにその塩およびアルコラート；
ホスファチジルポリオールの脂肪アルコールトリエーテル、ならびにその誘導体、塩およびアルコラート；
ホスファチジルポリオールの脂肪アルコールポリエーテル、ならびにその誘導体、塩およびアルコラート；
スルファチジルポリオールの脂肪アルコールモノエーテル、ならびにその誘導体、塩およびアルコラート；
スルファチジルポリオールの脂肪アルコールジエーテル、ならびにその誘導体、塩およびアルコラート；
ならびにその塩およびアルコラート；
スルファチジルポリオールの脂肪アルコールトリエーテル、ならびにその誘導体、塩およびアルコラート；
スルファチジルポリオールの脂肪アルコールポリエーテル、ならびにその誘導体、塩およびアルコラート。
【０１００】
本発明によるホスファチジルポリオールは、好ましくはモノ−またはピロホスファチジルポリオールを含み、これは限定されないが、モノホスファチジルポリオール、ジホスファチジルポリオール、トリホスファチジルポリオール、テトラホスファチジルポリオール、および高級ポリホスファチジルポリオールを含む。好ましくは、本発明によるホスファチジルポリオールは、モノホスファチジルポリオール、ジホスファチジルポリオールおよびトリホスファチジルポリオール、ならびに／またはその塩から選択される。
【０１０１】
本発明によるスルファチジルポリオールは、好ましくはモノ−またはピロスルファチジルポリオールを含み、これは限定されないが、モノスルファチジルポリオール、ジスルファチジルポリオール、トリスルファチジルポリオール、テトラスルファチジルポリオール、および高級ポリスルファチジルポリオールを含む。好ましくは、本発明によるスルファチジルポリオールは、モノスルファチジルポリオール、ジスルファチジルポリオールおよびトリスルファチジルポリオール、ならびに／またはその塩から選択される。
【０１０２】
本発明による方法における使用のための組成物における使用のために好ましいのは、ホスファチジルポリオールおよび／またはスルファチジルポリオールであり、ここで、その中のポリオール構造は、好ましくは、限定されないが、以下を含むジオール、トリオール、テトラオール、ペントールおよびヘキソールから誘導されるかまたはこれらから選択される：グリコール、限定されないがプロパン−１，３−ジオールおよびプロパン−１，２−ジオールを含むプロパンジオール、ジエチレングリコール、グリセロール、限定されないがブタン−１，２−ジオール、ブタン−１，３−ジオール、ブタン−１，４−ジオール、ブタン−２，２−ジオール、ブタン−２，３−ジオールを含むブタンジオール、限定されないが２−ヒドロキシメチル−プロパン−１，３−ジオール、２−メチル−プロパン−１，２，３−トリオール、ブタン−１，２，３−トリオールおよびブタン−１，２，４−トリオールを含むブタントリオール、ならびに、限定されないが、エリトリトールおよびトレイトールを含む１，２，３，４−ブタン１，２，３，４−テトラオール。
【０１０３】
本発明による方法における使用のための組成物における使用のためにより好ましいのは、ホスファチジルポリオールおよび／またはスルファチジルポリオールであり、ここで、その中のポリオール構造は、好ましくは、ジオール、トリオールおよびテトラオールから誘導されるかまたはこれらから選択され、および特に、トリオール、好ましくは上記のトリオールから選択される。
一般に、ポリオールの脂肪酸エステルが、ポリオールの脂肪アルコールエーテルよりも好ましい。
【０１０４】
［１１］好ましくは、ホスファチジル−またはスルファチジル−ポリオールは、以下から選択される：
ａ）ポリホスファチジルグリセロール、トリホスファチジルグリセロール、ジホスファチジルグリセロールおよびモノホスファチジルグリセロール、
ならびに／または
ｂ）ポリスルファチジルグリセロール、トリスルファチジルグリセロール、ジスルファチジルグリセロールおよびモノスルファチジルグリセロール、
ならびに／またはその塩。
【０１０５】
より好ましくは、ホスファチジル−またはスルファチジル−ポリオールは、以下から選択される：
ａ）トリホスファチジルグリセロール、ジホスファチジルグリセロール、モノホスファチジルグリセロール、特にモノホスファチジルグリセロール、ならびに／あるいは
ｂ）ポリスルファチジルグリセロール、トリスルファチジルグリセロール、ジスルファチジルグリセロールおよびモノスルファチジルグリセロール、特にモノスルファチジルグリセロール、
ならびに／またはその塩。
他に明示的に言及されない場合、モノホスファチジルグリセロールおよびモノスルファチジルグリセロールは、好ましくはまた、それぞれ、ホスファチジルグリセロールおよびスルファチジルグリセロールとして言及される。
【０１０６】
特に好ましくは、脂肪酸は、各々の場合において、独立して、ミリスチン酸、オレイン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、マルガリン酸、アラキン酸またはアラキジン酸、ベヘン酸、エルカ酸、リノール酸およびリノレン酸からなる群より選択される。さらにより好ましくは、脂肪酸は、各々の場合において、独立して、ミリスチン酸、オレイン酸、パルミチン酸およびステアリン酸からなる群より選択される。
【０１０７】
したがって、１より多くの脂肪酸を含む脂肪酸エステルにおいて、脂肪酸は、全て同じであっても、異なっていてもよい。例えば、脂肪酸ジエステルにおいて、両方の脂肪酸部分が、同じ、例えば両方がオレオイルであっても両方がパルミトイルであってもよく、または、異なっていても、例えば一方がオレオイルであり一方がパルミトイルであってもよい。あるいは、脂肪酸ジエステルまたはトリエステルは、混合物、例えば統計学的混合物において、２または３以上の異なる脂肪酸部分を含んでもよい。
【０１０８】
したがって、本発明による好ましい両親媒性化合物は、好ましくは、以下の式の１または２以上から選択される：
【化１５】
2014516996.tif 000016
式中、
α）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、互いに独立して、Ｈ、メチル、エチルおよび親水性部分、より好ましくはＨ、メチルおよびエチルから選択される；
好ましくは、ただし、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５のうち１つのみが、Ｈ以外であり、より好ましくは、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５のうち１つのみがＨ以外である；
β）Ｒａ、ＲｂおよびＲｃは、互いに独立して、ＨおよびＲ６から選択され、
ここで各Ｒ６は、独立して、以下からなる群より選択される：
ｉ）脂肪酸部分および脂肪アルコール部分、好ましくは本明細書において記載されるような脂肪酸部分および脂肪アルコール部分、および特に本明細書において記載されるような脂肪酸部分、ならびに
ｉｉ）親水性部分、好ましくは本明細書において記載されるような親水性部分；
ただし、Ｒａ、ＲｂおよびＲｃの１または２以上、好ましくは、Ｒａ、ＲｂおよびＲｃの２または３以上、および特にＲａ、ＲｂおよびＲｃの全ては、Ｒ６である、
ならびにさらに、ただし、Ｒ６のうちの１または２のみ、好ましくは１のみが、親水性部分である；
ならびにその塩および／または立体異性体、ならびに好ましくはその塩。
【０１０９】
したがって、より本発明による好ましい両親媒性化合物は、好ましくは以下の式から選択される：
【化１６】
2014516996.tif 000017
式中、
Ｒａ、ＲｂおよびＲｃは、互いに独立して、ＨおよびＲ６から選択され、
ここで各Ｒ６は、独立して、以下からなる群より選択される：
ｉ）脂肪酸部分および脂肪アルコール部分、好ましくは本明細書において記載されるような脂肪酸部分および脂肪アルコール部分、および特に本明細書において記載されるような脂肪酸部分、ならびに
ｉｉ）親水性部分、好ましくは本明細書において記載されるような親水性部分；
ただし、Ｒａ、ＲｂおよびＲｃの１または２以上、好ましくは、Ｒａ、ＲｂおよびＲｃの２または３以上、および特にＲａ、ＲｂおよびＲｃの全ては、Ｒ６である、
ならびにさらに、ただし、Ｒ６のうちの１または２のみ、好ましくは１のみが、親水性部分である、
ならびにその塩および／または立体異性体、ならびに好ましくはその塩。
【０１１０】
したがって、さらにより本発明による好ましい両親媒性化合物は、好ましくは以下の式から選択される：
【化１７】
2014516996.tif 000018
式中、
ａ）ＲａおよびＲｂの両方は、互いに独立して、酸部分および脂肪アルコール部分、好ましくは本明細書において記載されるような脂肪酸部分および脂肪アルコール部分、および特に本明細書において記載されるような脂肪酸部分から選択され、Ｒｃは、親水性部分、好ましくは本明細書において記載されるような親水性部分であり、
ｂ）ＲａおよびＲｃの両方は、互いに独立して、酸部分および脂肪アルコール部分、好ましくは本明細書において記載されるような脂肪酸部分および脂肪アルコール部分、および特に本明細書において記載されるような脂肪酸部分から選択され、Ｒｂは、親水性部分、好ましくは本明細書において記載されるような親水性部分であり、または
ｃ）ＲｂおよびＲｃの両方は、互いに独立して、酸部分および脂肪アルコール部分、好ましくは本明細書において記載されるような脂肪酸部分および脂肪アルコール部分、および特に本明細書において記載されるような脂肪酸部分から選択され、Ｒａは、親水性部分、好ましくは本明細書において記載されるような親水性部分である、
ならびにその塩および／または立体異性体、ならびに好ましくはその塩。
【０１１１】
Ｒａ、Ｒｂおよび／またはＲｃに関して、親水性部分は、好ましくは、以下からなる群より選択される：
ｉ）      −ＰＯ３Ｈ、−ＰＯ３Ｎａ、−ＰＯ３Ｋ、−ＰＯ３−；
ｉｉ）    −（ＰＯ２−Ｏ）ｖ−ＰＯ３Ｈ、−（ＰＯ２−Ｏ）ｖ−ＰＯ３Ｎａ、−（ＰＯ２−Ｏ）ｖ−ＰＯ３Ｋ、−（ＰＯ２−Ｏ）ｖ−ＰＯ３−；
ｉｉｉ）  −ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ３Ｎａ、−ＳＯ３Ｋ、−ＳＯ３−；
ｉｖ）      −（ＳＯ２−Ｏ）ｗ−ＳＯ３Ｈ、−（ＳＯ２−Ｏ）ｗ−ＳＯ３Ｎａ、−（ＳＯ２−Ｏ）ｗ−ＳＯ３Ｋ、−（ＳＯ２−Ｏ）ｗ−ＳＯ３−；
ｖ）      −（ＣＨ２）ｎ−ＯＨ、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＮａ、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＫ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ２、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ３＋、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（ＣＨ３）３＋、−（ＣＨ２）ｎ−ＰＯ３Ｈ、−（ＣＨ２）ｎ−ＰＯ３Ｎａ、−（ＣＨ２）ｎ−ＰＯ３Ｋ、−（ＣＨ２）ｎ−ＰＯ３−、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−ＰＯ３Ｈ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−ＰＯ３Ｎａ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−ＰＯ３Ｋ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−ＰＯ３−；
ｖｉ）    −（ＣＨ２）ｎ−（ＰＯ２−Ｏ）ｘ−ＰＯ３Ｈ、−（ＣＨ２）ｎ−（ＰＯ２−Ｏ）ｘ−ＰＯ３Ｎａ、−（ＣＨ２）ｎ−（ＰＯ２−Ｏ）ｘ−ＰＯ３Ｋ、−（ＣＨ２）ｎ−（ＰＯ２−Ｏ）ｘ−ＰＯ３−；
ｖｉｉ）  −（ＣＨ２）ｎ−（ＳＯ２−Ｏ）ｙ−ＳＯ３Ｈ、−（ＣＨ２）ｎ−（ＳＯ２−Ｏ）ｙ−ＳＯ３Ｎａ、−（ＣＨ２）ｎ−（ＳＯ２−Ｏ）ｙ−ＳＯ３Ｋ、−（ＣＨ２）ｎ−（ＳＯ２−Ｏ）ｙ−ＳＯ３−；
ｉ）式中、
ｎは、１、２、３または４、好ましくは１、２または３および特に１または２であり、
ｖは、１、２、３または４、好ましくは１、２または３および特に１または２であり、
ｗは、１、２、３または４、好ましくは１、２または３および特に１または２であり、
ｘは、１、２、３または４、好ましくは１、２または３および特に１または２であり、
ｙは、１、２、３または４、好ましくは１、２または３および特に１または２である；
ならびに／あるいは
γ）エタノールアミン部分、コリン部分、ホスファチジル部分、ホスファチジルコリン部分、スルファチジルおよびスルファチジルコリン部分；
ならびにその塩または他の塩。
【０１１２】
Ｒａ、Ｒｂおよび／またはＲｃに関して、親水性部分は、さらにより好ましくは以下からなる群より選択される：
ｉ）      −ＰＯ３Ｈ、−ＰＯ３Ｎａ、−ＰＯ３Ｋ、−ＰＯ３−；
ｉｉ）    −（ＰＯ２−Ｏ）ｖ−ＰＯ３Ｈ、−（ＰＯ２−Ｏ）ｖ−ＰＯ３Ｎａ、−（ＰＯ２−Ｏ）ｖ−ＰＯ３Ｋ、−（ＰＯ２−Ｏ）ｖ−ＰＯ３−；
ｉｉｉ）  −（ＣＨ２）ｎ−ＯＨ、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＮａ、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＫ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ２、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ３＋、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（ＣＨ３）３＋、−（ＣＨ２）ｎ−ＰＯ３Ｈ、−（ＣＨ２）ｎ−ＰＯ３Ｎａ、−（ＣＨ２）ｎ−ＰＯ３Ｋ、−（ＣＨ２）ｎ−ＰＯ３−、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−ＰＯ３Ｈ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−ＰＯ３Ｎａ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−ＰＯ３Ｋ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−ＰＯ３−；
式中、
ｎは、１、２、３または４、好ましくは１、２または３、および特に１または２であり、ならびに
ｖは、１、２、３または４、好ましくは１、２または３、および特に１または２である、
ならびに／あるいは
ｉｖ）    エタノールアミン部分、コリン部分、ホスファチジル部分、ホスファチジルコリン部分、スルファチジルおよびスルファチジルコリン部分；
ならびにその塩または他の塩。
【０１１３】
Ｒａ、Ｒｂおよび／またはＲｃに関して、脂肪酸部分は、好ましくは以下の群より選択される：
【化１８】
2014516996.tif 000019
式中、ｍは、２〜３３、より好ましくは４〜２８、さらにより好ましくは６〜２３である；
【０１１４】
【化１９】
2014516996.tif 000020
式中、
ｐは、１〜２０、より好ましくは３〜１８、さらにより好ましくは４〜１５、および特に６〜１３であり、
ｑは、０〜６、より好ましくは１〜５、より好ましくは１、２、３または４、および特に１、２または３であり、
ｒは、１〜２０、より好ましくは３〜１５、さらにより好ましくは６〜１２、および特に６、７または８であり、
好ましくは、ただし、ｐおよびｒの合計は、４〜３０、より好ましくは５〜２５、さらにより好ましくは８〜２２、および特に１０〜２０であり、および／または、ただし、ｐ、ｑおよびｒの合計は、５〜３０、より好ましくは６〜２５、さらにより好ましくは９〜２３、および特に１１〜２１である；
【０１１５】
【化２０】
2014516996.tif 000021
式中、
ｐは、１〜２０、より好ましくは３〜１８、さらにより好ましくは４〜１５、および特に６〜１３であり、
ｑは、０〜６、より好ましくは１〜５、より好ましくは１、２、３または４、および特に１、２または３であり、
ｒは、１〜２０、より好ましくは３〜１５、さらにより好ましくは６〜１２、および特に６、７または８であり、ならびに
ｓは、１〜２０、より好ましくは１〜１５、さらにより好ましくは１〜１０、および特に１〜５であり、
好ましくは、ただし、ｐ、ｒおよびｓの合計は、４〜３０、より好ましくは５〜２５、さらにより好ましくは８〜２２、および特に１０〜２０である、ならびに／あるいは、ただし、ｐ、ｑ、ｒおよびｓの合計は、５〜３０、より好ましくは６〜２５、さらにより好ましくは９〜２３、および特に１１〜２１である；
ならびに／あるいは
【０１１６】
【化２１】
2014516996.tif 000022
式中、
ｐは、１〜２０、より好ましくは３〜１５、さらにより好ましくは６〜１２および特に６、７または８であり、
ｑは、０〜６、より好ましくは１〜５、より好ましくは１、２、３または４および特に１、２または３であり、
ｒは、１〜２０、より好ましくは３〜１８、さらにより好ましくは４〜１５および特に６〜１２であり、ならびに
ｓは、０〜６、より好ましくは１〜５、より好ましくは１、２、３または４および特に１、２または３であり、
ｔは、１〜２０、より好ましくは１〜１５、さらにより好ましくは１〜１０、さらにより好ましくは３〜８および特に４、５、６、７または８であり、
好ましくは、ただし、ｐ、ｒおよびｔの合計は、４〜３０、より好ましくは６〜２５、さらにより好ましくは８〜２２および特に１０〜２０である、ならびに／あるいは、ただし、ｐ、ｑ、ｒ、ｓおよびｔの合計は、５〜３０、より好ましくは７〜２５、さらにより好ましくは９〜２３および特に１１〜２１である。
【０１１７】
Ｒａ、Ｒｂおよび／またはＲｃに関して、脂肪酸部分は、さらにより好ましくは以下の群より選択される：
【化２２】
2014516996.tif 000023
および、不飽和脂肪酸部分の場合、その全ての立体異性体。
【０１１８】
Ｒａ、Ｒｂおよび／またはＲｃに関して、脂肪酸部分は、さらにより好ましくは以下の群より選択される：
脂肪酸部分は、ミリストイル、オレオイル、パルミトイル（パルミチン酸に対応する）、ステアロイル、マルガロイル、アラキドイル、ベヘノイル、エルコイル、リノレオイルおよびリノレノイルからなる群より選択される。
Ｒａ、Ｒｂおよび／またはＲｃに関して、脂肪酸部分は、ミリストイル、オレオイル、パルミトイルおよびステアロイルからなる群より選択される。
【０１１９】
特に本発明による好ましい両親媒性化合物は、好ましくは以下から選択される：ジオレオイルホスファチジルグリセロール（DOPG）、ジミリストイルホスファチジルコリン（DMPC）、ジステアロイルホスファチジルグリセロール（DSPG）、ジオレオイルグリセロホスホコリン（DOPC）、ジパルミトイルグリセロホスホグリセロール（DPPG）、ジステアロイルグリセロホスホエタノールアミン（DSPE）、卵ホスファチジルコリン（EPC）および大豆ホスファチジルコリン（SPC）、より好ましくはジオレオイルホスファチジルグリセロール（DOPG）、ジミリストイルホスファチジルグリセロール（DMPG）、ジステアロイルホスファチジルグリセロール（DSPG）、ジオレオイルグリセロホスホコリン（DOPC）、ジパルミトイルグリセロホスホグリセロール（DPPG）、さらにより好ましくはジオレオイルホスファチジルグリセロール（DOPG）、ジミリストイルホスファチジルグリセロール（DMPG）、ジステアロイルホスファチジルグリセロール（DSPG）、ジパルミトイルグリセロホスホグリセロール（DPPG）、さらにより好ましくはジオレオイルホスファチジルグリセロール（DOPG）およびジミリストイルホスファチジルグリセロール（DMPG）、および特にジミリストイルホスファチジルグリセロール（DMPG）；および／またはその塩、好ましくは本明細書において記載される塩、および特にそのアルカリおよび／またはアンモニウム塩。また好ましいのは、前記両親媒性化合物および／またはその塩の混合物であり、好ましくは、同じ化合物の異なる塩の混合物および異なる化合物の異なる塩の混合物を含む。
【０１２０】
あるいは、本発明による好ましい両親媒性化合物は、２つの異なる脂肪酸、本明細書において記載されるような脂肪酸を含む、両親媒性化合物である。より好ましくは、これらの両親媒性化合物は、以下から選択される：
ミリストイルステアロイルホスファチジルコリン（MSPC）、ミリストイルパルミトイルホスファチジルコリン（MPPC）、ミリストイルオレオイルホスファチジルコリン（MOPC）、
パルミトイルステアロイルホスファチジルコリン（PSPC）、
パルミトイルオレオイルホスファチジルコリン（POPC）、
ステアロイルオレオイルホスファチジルコリン（SOPC）、
ミリストイルステアロイルホスファチジルグリセロール（MSPG）、
ミリストイルオレオイルホスファチジルグリセロール（MOPG）、
ミリストイルパルミトイルホスファチジルグリセロール（MPPG）、
パルミトイルステアロイルホスファチジルグリセロール（PSPG）、
パルミトイルオレオイルホスファチジルグリセロール（POPG）、
ステアロイルオレオイルホスファチジルグリセロール（SOPG）、
ミリストイルステアロイルグリセロホスホコリン（MSPC）、
ミリストイルオレオイルグリセロホスホコリン（MOPC）、
ミリストイルパルミトイルグリセロホスホコリン（MPPC）、
パルミトイルステアロイルグリセロホスホコリン（PSPC）、
パルミトイルオレオイルグリセロホスホコリン（POPC）、
ステアロイルオレオイルグリセロホスホコリン（SOPC）、
ミリストイルステアロイルグリセロホスホエタノールアミン（MSPE）、
ミリストイルオレオイルグリセロホスホエタノールアミン（MOPE）、
ミリストイルパルミトイルグリセロホスホエタノールアミン（MPPE）、
パルミトイルステアロイルグリセロホスホエタノールアミン（PSPE）、
パルミトイルオレオイルグリセロホスホエタノールアミン（POPE）、および
ステアロイルオレオイルグリセロホスホエタノールアミン（SOPE）；
および／またはその塩、好ましくは本明細書において記載される塩、および特にそのアルカリおよび／またはアンモニウム塩。また好ましいのは、前記両親媒性化合物および／またはその塩の混合物であり、好ましくは、同じ化合物の異なる塩の混合物および異なる化合物の異なる塩の混合物を含む。
【０１２１】
本発明による特に好ましい両親媒性化合物および／またはその塩は、好ましくはまた、それらのChemical Abstracts Number（CAS-Number）により定義することができる：
DOPG（ナトリウム塩）：67254-28-8
DMPC：18194-24-6
DMPG（ナトリウム塩）：67232-80-8
DSPG（ナトリウム塩）：108347-80-4
DOPC: 4235-95-4
DPPG（ナトリウム塩）：42367232-81-9
DSPE：1069-79-0
SPC：97281-47-5。
【０１２２】
本発明による特に好ましい両親媒性化合物および／またはその塩は、好ましくはまた、それらのChemical Abstracts Number（CAS-Number）により定義することができる：
DOPG（ナトリウム塩）：67254-28-8、および／または
DMPG（ナトリウム塩）：67232-80-8。
【０１２３】
毒性学の観点から、負に荷電されたまたは非荷電の両親媒性化合物が、正に荷電された両親媒性化合物よりも好ましい場合がある。（Recent advances in tumor vasculature targeting using liposomal drug delivery systems Amr S Abu Lila, Tatsuhiro Ishida, Hiroshi Kiwada, Expert Opinion on Drug Delivery, DOI 10.1517/17425240903289928）。
【０１２４】
負に荷電された両親媒性化合物の例として、限定されないが、以下が挙げられる：
ジオレオイルホスファチジルグリセロール（DOPG）
ジミリストイルホスファチジルグリセロール（DMPG）
ジステアロイルホスファチジルグリセロール（DSPG）
ジパルミトイルグリセロホスホグリセロール（DPPG）。
【０１２５】
中性の両親媒性化合物の例として、限定されないが、以下が挙げられる：
ジステアロイルグリセロホスホエタノールアミン（DSPE）。
正に荷電された両親媒性化合物の例として、限定されないが、以下が挙げられる：
ジミリストイルホスファチジルコリン（DMPC）
ジオレオイルグリセロホスホコリン（DOPC）
大豆ホスファチジルコリン（SPC）。
【０１２６】
本発明による、および／または本発明による使用のための、好ましい両親媒性化合物は、好ましくはCAS-Number 67254-28-8により定義されるような、ジオレオイルホスファチジルグリセロール（DOPG）および／またはそのナトリウム塩である。
本発明による、および／または本発明による使用のための、特に好ましい両親媒性化合物は、好ましくはCAS-Number 67232-80-8により定義されるような、ジミリストイルホスファチジルグリセロール（DMPG）および／またはそのナトリウム塩である。
【０１２７】
［９ａ］本明細書において記載されるような、および特に［１］〜［８］の番号の段落の１または２以上において記載されるような、および好ましくはまたそれらに関連する段落において記載されるような組成物であって、以下を含むもの：
ａ）７〜８０％または１２〜９０％、好ましくは１２〜６０％、より好ましくは１５〜４０％、および特に２０〜４０％の、少なくとも１のオリゴペプチド、好ましくは少なくとも１の環状オリゴペプチド、より好ましくは少なくとも１の本明細書において記載されるようなオリゴペプチドまたは環状オリゴペプチドであって、２０℃における水中での溶解度が、１ｍｇ／ｍｌ〜２５ｍｇ／ｍｌ、好ましくは２ｍｇ／ｍｌ〜２０ｍｇ／ｍｌ、より好ましくは５ｍｇ／ｍｌ〜２０ｍｇ／ｍｌ、より好ましくは２ｍｇ／ｍｌ〜１５ｍｇ／ｍｌ、より好ましくは５ｍｇ／ｍｌ〜１５ｍｇ／ｍｌ、さらにより好ましくは３ｍｇ／ｍｌ〜１０ｍｇ／ｍｌ、さらにより好ましくは６ｍｇ／ｍｌ〜１０ｍｇ／ｍｌ、および特に５ｍｇ／ｍｌ〜９ｍｇ／ｍｌであるもの、
ｂ）０．０１〜６０％、好ましくは０．０１〜４０％、より好ましくは０．０１〜２０％、さらにより好ましくは０．０１〜１０％、さらにより好ましくは０．０５〜１０％、さらにより好ましくは０．０５〜５％、および特に０．１〜１０％または０．１〜５％の、１または２以上の両親媒性化合物、好ましくは１または２以上の本明細書において記載されるような両親媒性化合物、ならびに
ｃ）１０〜９４．９９％、好ましくは３０〜８９．９９％、より好ましくは４０〜８４．９９％、さらにより好ましくは６０〜７９．９９％、および特に６０〜７９．９の水、
ただし、ａ）、ｂ）およびｃ）の合計が、全組成物の７０％以上、好ましくは８０％以上、より好ましくは９０％以上、さらにより好ましくは９５％以上、さらにより好ましくは９５〜９９．９％、および特に９８〜９９．９％までとなる。
【０１２８】
［９ｂ］本明細書において記載されるような、および特に［１］〜［８］の番号の段落の１または２以上において記載されるような、および好ましくはまたそれらに関連する段落において記載されるような組成物であって、以下を含むもの：
ａ）７〜７９．９９％、好ましくは７〜４９．９９％、さらにより好ましくは７〜３９．９９％、および特に７〜３０．９９％の、少なくとも１のオリゴペプチド、
ｂ）０．０１〜２０％、好ましくは０．０１〜１５％、より好ましくは０．０１〜１０％、および特に０．０１〜５％の、１または２以上の両親媒性化合物、
ｃ）２０〜９２．９％、好ましくは５０〜９２．９％、より好ましくは６０〜９２．９％、および特に６９〜９２．９％の水、
ただし、ａ）、ｂ）およびｃ）の合計が、全組成物の９０％以上まで、より好ましくは全組成物の９５％以上まで、および特に全組成物の９５〜１００％までとなる。前記組成物において、少なくとも１のオリゴペプチドは、好ましくは、シクロ−（Arg−Gly−Asp−DPhe−NMeVal）ならびにその薬学的に許容し得る誘導体、溶媒和物および／または塩、好ましくはシクロ−（Arg−Gly−Asp−DPhe−NMeVal）ならびにその薬学的に許容し得る誘導体、溶媒和物および／または塩からなる群より選択されるものであって、２０℃における水中での溶解度が１ｍｇ／ｍｌ〜１５ｍｇ／ｍｌであるもの、および特に多形形態Ａ１におけるシクロ−（Arg−Gly−Asp−DPhe−NMeVal）である。前記組成物において、１または２以上の両親媒性化合物は、ジオレオイルホスファチジルグリセロールおよびジミリストイルホスファチジルグリセロールおよび／またはその塩を含むかまたはこれらから本質的になる群より選択される１または２以上の化合物である。該方法は、ヒト対象の処置において、特に好ましい。
【０１２９】
本明細書において記載されるような、および特に［１］〜［９］の番号の段落の１または２以上において記載されるような、および好ましくはまたそれらに関連する段落において記載されるような組成物であって、以下を含むもの：
ａ）１２〜９０％、好ましくは１５〜８０％、好ましくは１５〜６０％、より好ましくは１５〜５０％、および特に２０〜４０％の、少なくとも１のオリゴペプチド、好ましくは少なくとも１の環状オリゴペプチド、より好ましくは少なくとも１の本明細書において記載されるようなオリゴペプチドまたは環状オリゴペプチドであって、２０℃における水中での溶解度が、１ｍｇ／ｍｌ〜２５ｍｇ／ｍｌ、好ましくは２ｍｇ／ｍｌ〜２０ｍｇ／ｍｌ、より好ましくは５ｍｇ／ｍｌ〜２０ｍｇ／ｍｌ、より好ましくは２ｍｇ／ｍｌ〜１５ｍｇ／ｍｌ、より好ましくは５ｍｇ／ｍｌ〜１５ｍｇ／ｍｌ、さらにより好ましくは３ｍｇ／ｍｌ〜１０ｍｇ／ｍｌ、さらにより好ましくは６ｍｇ／ｍｌ〜１０ｍｇ／ｍｌ、および特に５ｍｇ／ｍｌ〜９ｍｇ／ｍｌであるもの、
ｂ）０．０１〜６０％、好ましくは０．０１〜３０％、より好ましくは０．０１〜１５％、さらにより好ましくは０．０５〜１０％、さらにより好ましくは０．０５〜５％、および特に０．１〜５％の、１または２以上の両親媒性化合物、
ｃ）１０〜８９．９９％、好ましくは２０〜８９．９９％、より好ましくは３０〜８４．９９％、さらにより好ましくは４０〜８４．９９％、さらにより好ましくは５０〜８４．９５％、および特に６０〜７９．９５％の水、
ただし、ａ）、ｂ）およびｃ）の合計が、全組成物の７０％以上、好ましくは８０％以上、より好ましくは９０％以上、さらにより好ましくは９５％以上、および特に９５〜９９．９％までとなる。
この点において好ましいのは、Arg−Gly−Asp−部分配列を含む、オリゴペプチドまたは環状オリゴペプチドである。
【０１３０】
本発明による方法における使用のための、本明細書において記載されるような、および特に［１］〜［９］の番号の段落の１または２以上において記載されるような、および好ましくはまたそれらに関連する段落において記載されるような組成物であって、以下を含むもの：
ａ）１２〜９０％、好ましくは１２〜６０％、より好ましくは１５〜４０％、および特に２０〜４０％の、シクロ−（Arg−Gly−Asp−DPhe−NMeVal）、シクロ−（Arg−Gly−Asp−DPhe−Val）ならびにその薬学的に許容し得る誘導体、溶媒和物および／または塩から選択される環状オリゴペプチド、および好ましくはシクロ−（Arg−Gly−Asp−DPhe−NMeVal）およびその薬学的に許容し得る溶媒和物および／または塩から選択される環状オリゴペプチドであって、好ましくは、２０℃における水中での溶解度が、１ｍｇ／ｍｌ〜２５ｍｇ／ｍｌ、好ましくは２ｍｇ／ｍｌ〜２０ｍｇ／ｍｌ、より好ましくは５ｍｇ／ｍｌ〜２０ｍｇ／ｍｌ、より好ましくは２ｍｇ／ｍｌ〜１５ｍｇ／ｍｌ、より好ましくは５ｍｇ／ｍｌ〜１５ｍｇ／ｍｌ、さらにより好ましくは３ｍｇ／ｍｌ〜１０ｍｇ／ｍｌ、さらにより好ましくは６ｍｇ／ｍｌ〜１０ｍｇ／ｍｌ、および特に５ｍｇ／ｍｌ〜９ｍｇ／ｍｌであるもの、
ｂ）０．０１〜６０％、好ましくは０．０１〜４０％、より好ましくは０．０１〜２０％、さらにより好ましくは０．０１〜１０％、さらにより好ましくは０．０５〜１０％、さらにより好ましくは０．０５〜５％、および特に０．１〜１０％または０．１〜５％の、１または２以上の両親媒性化合物、好ましくは１または２以上の本明細書において記載されるような両親媒性化合物、ならびに
ｃ）１０〜９４．９９％、好ましくは３０〜８９．９９％、より好ましくは４０〜８４．９９％、さらにより好ましくは６０〜７９．９９％、および特に６０〜７９．９の水、
ただし、ａ）、ｂ）およびｃ）の合計が、全組成物の７０％以上、好ましくは８０％以上、より好ましくは９０％以上、さらにより好ましくは９５％以上、さらにより好ましくは９５〜９９．９％、および特に９８〜９９．９％までとなる。
【０１３１】
本発明による方法における使用のための、本明細書において記載されるような、および特に［１］〜［９］の番号の段落の１または２以上において記載されるような、および好ましくはまたそれらに関連する段落において記載されるような組成物であって、以下を含むもの：
ａ）１２〜９０％、好ましくは１２〜６０％、より好ましくは１５〜４０％、および特に２０〜４０％の、シクロ−（Arg−Gly−Asp−DPhe−NMeVal）、より好ましくはシクロ−（Arg−Gly−Asp−DPhe−NMeVal）の分子内塩の無水物、および特にシクロ−（Arg−Gly−Asp−DPhe−NMeVal）の分子内塩の結晶形態Ａ１であって、好ましくは、２０℃における水中での溶解度が、１ｍｇ／ｍｌ〜２５ｍｇ／ｍｌ、好ましくは２ｍｇ／ｍｌ〜２０ｍｇ／ｍｌ、より好ましくは５ｍｇ／ｍｌ〜２０ｍｇ／ｍｌ、より好ましくは２ｍｇ／ｍｌ〜１５ｍｇ／ｍｌ、より好ましくは５ｍｇ／ｍｌ〜１５ｍｇ／ｍｌ、さらにより好ましくは３ｍｇ／ｍｌ〜１０ｍｇ／ｍｌ、さらにより好ましくは６ｍｇ／ｍｌ〜１０ｍｇ／ｍｌ、および特に５ｍｇ／ｍｌ〜９ｍｇ／ｍｌであるもの、
ｂ）０．０１〜６０％、好ましくは０．０１〜４０％、より好ましくは０．０１〜２０％、さらにより好ましくは０．０１〜１０％、さらにより好ましくは０．０５〜１０％、さらにより好ましくは０．０５〜５％、および特に０．１〜１０％または０．１〜５％の、１または２以上の両親媒性化合物、好ましくは１または２以上の本明細書において記載されるような両親媒性化合物、ならびに
ｃ）１０〜９４．９９％、好ましくは３０〜８９．９９％、より好ましくは４０〜８４．９９％、さらにより好ましくは６０〜７９．９９％、および特に６０〜７９．９の水、
ただし、ａ）、ｂ）およびｃ）の合計が、全組成物の７０％以上、好ましくは８０％以上、より好ましくは９０％以上、さらにより好ましくは９５％以上、さらにより好ましくは９５〜９９．９％、および特に９８〜９９．９％となる。
【０１３２】
［１０］代替的に好ましいのは、本明細書において記載されるような本発明による方法における使用のための組成物、好ましくは医薬組成物であって、以下を含むものである:
ａ）１２〜９０％、好ましくは１２〜６０％、より好ましくは１５〜４０％、および特に２０〜４０％の、少なくとも１のオリゴペプチド、好ましくは少なくとも１の環状オリゴペプチド、より好ましくは少なくとも１の本明細書において記載されるようなオリゴペプチドまたは環状オリゴペプチドであって、２０℃における水中での溶解度が、１ｍｇ／ｍｌ〜２５ｍｇ／ｍｌ、好ましくは２ｍｇ／ｍｌ〜２０ｍｇ／ｍｌ、より好ましくは５ｍｇ／ｍｌ〜２０ｍｇ／ｍｌ、より好ましくは２ｍｇ／ｍｌ〜１５ｍｇ／ｍｌ、より好ましくは５ｍｇ／ｍｌ〜１５ｍｇ／ｍｌ、さらにより好ましくは３ｍｇ／ｍｌ〜１０ｍｇ／ｍｌ、さらにより好ましくは６ｍｇ／ｍｌ〜１０ｍｇ／ｍｌ、および特に５ｍｇ／ｍｌ〜９ｍｇ／ｍｌであるもの、
ｂ）０．０１〜６０％、好ましくは０．０１〜４０％、より好ましくは０．０１〜２０％、さらにより好ましくは０．０１〜１０％、さらにより好ましくは０．０５〜１０％、さらにより好ましくは０．０５〜５％、および特に０．１〜１０％または０．１〜５％の、１または２以上の両親媒性化合物であって、以下：
ｂ１）ホスファチジル−またはスルファチジル−ポリオールの脂肪酸モノ−、ジ−またはポリエステル、ならびにその誘導体、塩および／またはアルコラート、ならびに
ｂ２）ホスファチジル−またはスルファチジル−ポリオールの脂肪アルコールモノ−、ジ−またはポリエーテル、ならびにその誘導体、塩および／またはアルコラート、
から選択されるもの、
ｃ）１０〜９４．９９％、好ましくは３０〜８９．９９％、より好ましくは４０〜８４．９９％、さらにより好ましくは６０〜７９．９９％、および特に６０〜７９．９の水、
好ましくは、ただし、ａ）、ｂ）およびｃ）の合計が、全組成物の７０％以上、好ましくは８０％以上、より好ましくは９０％以上、さらにより好ましくは９５％以上、さらにより好ましくは９５〜９９．９％、および特に９８〜９９．９％までとなる。
【０１３３】
好ましくは、前記の本明細書において記載されるようなオリゴペプチドまたは環状オリゴペプチド は、シクロ−（Arg−Gly−Asp−DPhe−NMeVal）、シクロ−（Arg−Gly−Asp−DPhe−NMeVal）の分子内塩の無水物およびシクロ−（Arg−Gly−Asp−DPhe−NMeVal）の分子内塩の結晶形態Ａ１から選択され、前記オリゴペプチドまたは環状オリゴペプチドは、好ましくは、２０℃における水中での溶解度が、１ｍｇ／ｍｌ〜２５ｍｇ／ｍｌ、好ましくは２ｍｇ／ｍｌ〜２０ｍｇ／ｍｌ、より好ましくは２ｍｇ／ｍｌ〜１５ｍｇ／ｍｌ、さらにより好ましくは３ｍｇ／ｍｌ〜１０ｍｇ／ｍｌ、および特に５ｍｇ／ｍｌ〜９ｍｇ／ｍｌである。
【０１３４】
さらにより好ましくは、前記の本明細書において記載されるようなオリゴペプチドまたは環状オリゴペプチドは、シクロ−（Arg−Gly−Asp−DPhe−NMeVal）、シクロ−（Arg−Gly−Asp−DPhe−NMeVal）の分子内塩の無水物およびシクロ−（Arg−Gly−Asp−DPhe−NMeVal）の分子内塩の結晶形態Ａ１から選択され、前記オリゴペプチドまたは環状オリゴペプチドは、好ましくは、２０℃における水中での溶解度が、５ｍｇ／ｍｌ〜２０ｍｇ／ｍｌ、より好ましくは５ｍｇ／ｍｌ〜１５ｍｇ／ｍｌ、さらにより好ましくは６ｍｇ／ｍｌ〜１０ｍｇ／ｍｌ、および特に５ｍｇ／ｍｌ〜９ｍｇ／ｍｌである。
【０１３５】
［１１］本明細書において記載されるような本発明による方法における使用のための、本明細書において記載されるような、および特に［８］および／または［１０］の番号の段落において記載されるような、および好ましくはまたそれらに関連する段落において記載されるような組成物であって、ここで、ホスファチジル−またはスルファチジル−ポリオールは、以下から選択される：
ａ）ポリホスファチジルグリセロール、トリホスファチジルグリセロール、ジホスファチジルグリセロール、モノホスファチジルグリセロール、および／または
ｂ）ポリスルファチジルグリセロール、トリスルファチジルグリセロール、ジスルファチジルグリセロールおよびモノスルファチジルグリセロール、
および／またはその塩。
【０１３６】
［１２］本明細書において記載されるような本発明による方法における使用のための、本明細書において記載されるような、および特に［１］〜［１１］の番号の段落の１または２以上において記載されるような、および好ましくはまたそれらに関連する段落において記載されるような組成物であって、ここで、
ｉ）脂肪酸は、独立して、オレイン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、マルガリン酸、アラキン酸、ベヘン酸、エルカ酸、リノール酸およびリノレン酸からなる群より選択され、ならびに
ｉｉ）脂肪アルコールは、独立して、オレイン酸アルコール、ミリスチン酸アルコール、パルミチン酸アルコール、ステアリン酸アルコール、マルガリン酸アルコール、アラキン酸アルコール、ベヘン酸アルコール、エルカ酸アルコール、リノール酸アルコールおよびリノレン酸アルコールからなる群より選択され、
ｉｉｉ）脂肪酸部分は、独立して、ａ）による脂肪酸のアシル残基から選択される、ならびに／あるいは
ｉｖ）脂肪アルコール部分は、独立して、ｉｉ）による脂肪アルコールのアルキル残基から選択される。
【０１３７】
［１３］本明細書において記載されるような本発明による方法における使用のための、本明細書において記載されるような、および特に［１］〜［１１］の番号の段落の１または２以上において記載されるような、および／または好ましくはまたそれらに関連する段落において記載されるような組成物であって、ここで、両親媒性化合物および／またはポリホスファチジル−ポリオールの脂肪酸ジ−またはポリエステルは、ジオレオイルホスファチジルグリセロール、ジミリストイルホスファチジルコリン、ジステアロイルホスファチジルグリセロール、ジオレオイルグリセロホスホコリン、ジパルミトイルグリセロホスホグリセロール、ジステアロイルグリセロホスホエタノールアミン、卵ホスファチジルコリンおよび大豆ホスファチジルコリン、ならびに薬学的に許容し得るその誘導体、塩および／またはアルコラートからなる群より選択される。
【０１３８】
本明細書において記載されるような本発明による方法における使用のための、本明細書において記載されるような、および特に［１］〜［１３］の番号の段落の１または２以上において記載されるような、および／または好ましくはまたそれらに関連する段落において記載されるような組成物であって、ここで、両親媒性化合物および／またはポリホスファチジル−ポリオールの脂肪酸ジ−またはポリエステルは、ジオレオイルホスファチジルグリセロール、ジミリストイルホスファチジルグリセロール、ジミリストイルホスファチジルコリン、ジステアロイルホスファチジルグリセロール、ジオレオイルグリセロホスホコリン、ジパルミトイルグリセロホスホグリセロール、ジステアロイルグリセロホスホエタノールアミン、卵ホスファチジルコリンおよび大豆ホスファチジルコリン、より好ましくはジオレオイルホスファチジルグリセロールおよび／またはジミリストイルホスファチジルグリセロール、および特にジミリストイルホスファチジルグリセロール、ならびに薬学的に許容し得るその誘導体、塩および／またはアルコラートからなる群より選択される。
【０１３９】
［１４］本明細書において記載されるような、および特に［１］〜［１３］の番号の段落の１または２以上において記載されるような、および／または好ましくはまたそれらに関連する段落において記載されるような方法であって、前記組成物において、両親媒性化合物および／またはポリホスファチジル−ポリオールの脂肪酸ジ−またはポリエステルは、ジオレオイルホスファチジルグリセロールおよびジミリストイルホスファチジルグリセロール、ならびに薬学的に許容し得るその誘導体、塩および／またはアルコラートからなる群より選択される。
【０１４０】
本明細書において記載されるような本発明による方法における使用のための組成物が、ａ）、ｂ）およびｃ）以外の化合物および／または賦形剤を含む場合、前記化合物および／または賦形剤は、好ましくは、さらなる活性成分、好ましくはさらなる医薬活性成分、およびさらなる賦形剤および／または助剤、好ましくは薬学的に許容し得る賦形剤および／または助剤から選択される。賦形剤および／または助剤、ならびに特に薬学的に許容し得る賦形剤および／または助剤は、例えばEuropaeisches Arzneibuch, 6. Ausgabe、CD-ROM公式ドイツ語版、US Pharmacopeia 29、European Pharmacopeiaおよび／またはDeutsches Arzneimittelbuchから（好ましくはそれぞれの現在のバージョンまたはより新しいものにおいて）当該分野において公知である。
【０１４１】
好ましくは、本明細書において記載されるような本発明による方法における使用のための組成物は、本明細書において定義されるようなオリゴペプチド以外の活性成分を含まない。
より好ましくは、記載されるような本発明による方法における使用のための組成物は、本明細書において定義されるようなオリゴペプチド以外のさらなる医薬活性成分を含まない。
【０１４２】
好ましい賦形剤として、限定されないが、等張化剤および／または保存剤が挙げられる。保存剤は、この点において、好ましくは抗菌性保存剤である。
保存剤、好ましくは薬学的に許容し得る保存剤の例は、例えばSwarbrick, Pharmaceutical Technologyから当該分野において公知である。
【０１４３】
薬学的に許容し得る保存剤の例を、以下の表において示す：
【表１】
2014516996.tif 000024
【０１４４】
好ましい保存剤、特にｓ．ｃ．処方物のための好ましい保存剤は、ベンジルアルコール、フェノール、クレゾールおよびクレゾール誘導体、例えばクロロクレゾールからなる群より選択され、好ましくは、フェノール、クレゾールおよびクロロクレゾールからなる群より選択される。特に好ましいのはフェノールである。
【０１４５】
等張化剤、好ましくは薬学的に許容し得る等張化剤の例は、例えばSwarbrick, Pharmaceutical Technologyから当該分野において公知である。
好ましい等張化剤は、アルカリ塩、好ましくは塩化ナトリウムおよび／または塩化カリウム、塩化アンモニウム、グリセロール、糖、好ましくはブドウ糖および／またはショ糖、ならびに尿素からなる群より選択される。
しかし、上記の等張化剤に対する好適な代替物は、当業者に公知である。
等張化剤として特に好ましいものは、塩化ナトリウム（ＮａＣｌ）である。
【０１４６】
したがって、本発明に関連して、組成物のｃ）による水は、任意に、等張食塩水または生理食塩水、例えば注入のための食塩水により、部分的にまたは全体的に置換することができる。本発明に関連して、等張食塩水、生理食塩水または注入のための食塩水は、好ましくは、約０．９重量％の水中のＮａＣｌの溶液である。より好ましくは、組成物は、水（ｃ））を用いて製造し、適用可能である場合は、ａ）および／またはｂ）による化合物が添加した後で、好ましい賦形剤としてのＮａＣｌの添加により浸透圧を調整する。
したがって、等張化剤および／または保存剤は、ｄ）による、および特にｄ２）による好ましい賦形剤である。
【０１４７】
［１５］本明細書において記載されるような、および特に［１］〜［１４］の番号の段落の１または２以上において記載されるような、および／または好ましくはまたそれらに関連する段落において記載されるような組成物であって、
ｄ）以下：
ｄ１）医薬活性成分、
ｄ２）薬学的に許容し得る賦形剤；
から選択される、０〜５０％のａ）、ｂ）およびｃ）以外の１または２以上の化合物、
を含み、
好ましくは、ただし、ａ）、ｂ）、ｃ）およびｄ）の合計が、全組成物の８０％以上、好ましくは９０％以上、より好ましくは９５％以上、および特に９５〜９９．９％または９５〜１００％となる、
前記組成物である。
【０１４８】
［１６］本明細書において記載されるような、および特に［１］〜［１５］の番号の段落の１または２以上において記載されるような、および／または好ましくはまたそれらに関連する段落において記載されるような組成物であって、
ｄ）０〜１０％の、薬学的に許容し得る賦形剤（ｄ２）から選択される、ａ）、ｂ）およびｃ）以外の１または２以上の化合物；
を含み、
好ましくは、ただし、ａ）、ｂ）、ｃ）およびｄ２）、ならびに好ましくはａ）、ｂ）、ｃ）およびｄ）の合計が、全組成物の８０％以上、好ましくは９０％以上、より好ましくは９５％以上、および特に９５〜９９．９％または９５〜１００％となる、
前記組成物である。
【０１４９】
したがって、特に好ましいのは、本明細書において記載される組成物であって、以下：
ａ）本明細書において記載されるような量における、本明細書において記載されるような１または２以上のオリゴペプチド、
ｂ）本明細書において記載されるような量における、１または２以上の本明細書において記載されるような両親媒性化合物、
ｃ）本明細書において記載されるような量における、水、および
ｄ）以下：
ｄ１）０〜２０％、好ましくは０〜１０％のａ）によるオリゴペプチド以外の医薬活性成分、および特に、これを含まないか、または本質的にこれを含まない、ならびに
ｄ２）０〜２０％、好ましくは０．０１〜１０％、より好ましくは０．０５〜１０％、さらにより好ましくは０．１〜１０％、および特に０．１〜５％の、１または２以上、好ましくは２または３以上、および特に１、２または３の、薬学的に許容し得る賦形剤、
から選択される１または２以上の化合物
を含み、
好ましくは、ただし、ａ）、ｂ）、ｃ）およびｄ）の合計が、全組成物の８０％以上、好ましくは９０％以上、より好ましくは９５％以上、さらにより好ましくは９５〜９９．９％、さらにより好ましくは９８〜９９．９％、および特に９９〜１００％となる、
前記組成物である。
特に好ましくは、上記の組成物は、ａ）、ｂ）、ｃ）およびｄ）からなるか、これらから本質的になる。
【０１５０】
したがって、また、本発明による方法における使用のために好ましいのは、以下を含む、好ましくは以下から本質的になる、および特に以下からなる組成物である：
ａ）７〜５０％または１２〜６０％の、少なくとも１の本明細書において記載されるようなオリゴペプチド、より好ましくは少なくとも１の本明細書において記載されるような環状オリゴペプチド、特には、シクロ−（Arg−Gly−Asp−DPhe−NMeVal）、シクロ−（Arg−Gly−Asp−DPhe−Val）、ならびにその薬学的に許容し得る誘導体、溶媒和物および／または塩からなる群より選択される少なくとも１の環状オリゴペプチド、
ｂ）０．０１〜３０％、好ましくは０．０１〜１０％、および特に０．０５〜５％の、１または２以上の両親媒性化合物、好ましくは本明細書において記載されるような、より好ましくは、以下：
ｂ１）ホスファチジル−またはスルファチジル−ポリオールの脂肪酸ジ−またはポリエステル、ならびに
ｂ２）ホスファチジル−またはスルファチジル−ポリオールの脂肪酸ジ−またはポリエーテル、ならびにその誘導体、塩および／またはアルコラート
から選択される、両親媒性化合物、
ｃ）２０〜８９．９９％の水、ならびに任意に
ｄ）以下：
ｄ１）医薬活性成分、
ｄ２）より好ましくはｄ２）薬学的に許容し得る賦形剤から選択される、薬学的に許容し得る賦形剤
から選択される、０〜５０％、好ましくは０〜２０％、より好ましくは０．００１〜２０％、さらにより好ましくは０．０１〜１０％、および特に０．１〜５％の、ａ）、ｂ）およびｃ）以外の１または２以上の化合物。
【０１５１】
好ましくは、本発明による方法における使用のための組成物は、１または２以上のオリゴペプチドの少なくとも一部または部分を、固体粒子、好ましくは懸濁されているかまたは懸濁可能な固体粒子として含む。
より好ましくは、本発明による方法における使用のための組成物は、１または２以上のオリゴペプチドの少なくとも一部または部分を、固体微粒子、好ましくは懸濁されているかまたは懸濁可能な固体微粒子として含む。
【０１５２】
さらにより好ましくは、本発明による方法における使用のための組成物は、１または２以上のオリゴペプチドの少なくとも一部または部分を、２５０μｍ未満、好ましくは１５０μｍ未満、より好ましくは１００μｍ未満、さらにより好ましくは５０μｍ未満の粒子サイズを有する固体粒子として含む。
さらにより好ましくは、本発明による方法における使用のための組成物は、１または２以上のオリゴペプチドの少なくとも一部または部分を、２５０μｍ未満、好ましくは１５０μｍ未満、より好ましくは１００μｍ未満、さらにより好ましくは５０μｍ未満の粒子サイズを有する懸濁されているかまたは懸濁可能な固体微粒子として含む。
【０１５３】
典型的には、前記組成物中に含有される１または２以上のオリゴペプチドの懸濁されているかまたは懸濁可能な固体微粒子は、０．００１μｍより大きい、好ましくは０．０１μｍより大きい、および特に０．１μｍより大きい粒子サイズを有する。しかし、より小さな粒子サイズは、好ましくは、本発明による組成物のために重要ではない。好ましくは、本明細書において記載される組成物は、好ましくは、微量な量のみの、０．０１μｍ以下、好ましくは０．１μｍ以下、および特に１μｍ以下の粒子サイズを有する１または２以上のオリゴペプチドの懸濁されているかまたは懸濁可能な固体微粒子を含む。この点における微量とは、前記組成物中に含有される本明細書において記載されるような１または２以上のオリゴペプチドの全量に基づいて、好ましくは１０％以下、５％以下、１％以下、０．１％以下または０．０１％以下である。この点におけるパーセンテージは、好ましくは％ｗ／ｗである。
好ましくは、前記組成物中に含有される１または２以上のオリゴペプチドの懸濁されているかまたは懸濁可能な固体微粒子の粒子サイズ分布は、ｄ（１０）＝１〜１０μｍ、ｄ（５０）＝１０〜２５μｍおよび／またはｄ（９０）＝２５〜６０μｍにより、より好ましくは、ｄ（１０）＝１〜１０μｍ、ｄ（５０）＝１０〜２５μｍおよびｄ（９０）＝２５−６０μｍにより、特徴づけられる。
【０１５４】
あるいは好ましくは、前記組成物中に含有される１または２以上のオリゴペプチドの懸濁されているかまたは懸濁可能な固体微粒子の粒子サイズ分布は、ｄ（１０）＝１〜５μｍ、ｄ（５０）＝５〜１０μｍおよび／またはｄ（９０）＝２０〜３０μｍにより、より好ましくはｄ（１０）＝１〜５μｍ、ｄ（５０）＝５〜１０μｍおよびｄ（９０）＝２０〜３０μｍにより、特徴づけられる。
【０１５５】
したがって、特に好ましいのは、本発明による方法における使用のための本明細書において記載される組成物であって、ここで、前記組成物中に含有される１または２以上のオリゴペプチドの有効平均粒子サイズは、５μｍ〜２５０μｍ、好ましくは５μｍ〜１５０μｍ、より好ましくは１０μｍ〜２５０μｍ、さらにより好ましくは１０μｍ〜１５０μｍ、さらにより好ましくは１０μｍ〜１００μｍ、およびさらにより好ましくは１５μｍ〜１００μｍ、および特に２０μｍ〜１００μｍの範囲にある。
【０１５６】
したがって、特に好ましいのは、本発明による方法における使用のための本明細書において記載される組成物であって、好ましくは、前記組成物中に含有される１または２以上のオリゴペプチドの粒子サイズが、５μｍ〜１５０μｍ、好ましくは５μｍ〜１００μｍ、より好ましくは１０μｍ〜１００μｍ、さらにより好ましくは１５μｍ〜１００μｍ、さらにより好ましくは２５μｍ〜１００μｍ、およびさらにより好ましくは２０μｍ〜５０μｍの範囲のｄ（９０）値、例えば約１５μｍのｄ（９０）、約２０μｍのｄ（９０）、約２５μｍのｄ（９０）、約３０μｍのｄ（９０）、約３５μｍのｄ（９０）、約４０μｍのｄ（９０）または約５０μｍのｄ（９０）を有することにより、特徴づけられるか、または付加的に特徴づけられる、前記組成物である。
【０１５７】
［１７］したがって、本発明による方法における使用のために好ましいのは、本明細書において記載されるような、または［１］〜［１６］および／またはそれらに関連する段落の番号の段落の１または２以上において記載されるような組成物であって、ここで、含有されるａ）によるオリゴペプチドの１０％以上、好ましくは２０％以上、より好ましくは４０％、さらにより好ましくは６０％以上、さらにより好ましくは８０％以上、および特に９０％以上は、２０℃の温度において、または２５℃の温度において、好ましくは２０℃の温度において、懸濁されているかまたは懸濁可能な固体形態において、組成物中に存在する。好ましくは、懸濁されているかまたは懸濁可能な固体形態において組成物中に存在するａ）によるオリゴペプチドは、上に記載されるような粒子サイズ、および好ましくは０．１〜１５０μｍの範囲の粒子サイズ、および特に１〜１００μｍの範囲の粒子サイズを有する。
【０１５８】
したがって、本発明による方法における使用のために好ましいのは、本明細書において記載される組成物であって、ここで、含有されるａ）によるオリゴペプチドの２０〜９９．９％、好ましくは４０〜９９．９％、より好ましくは６０〜９９．９％、さらにより好ましくは８０〜９９．９％、および特に８５〜９９％は、２０℃の温度において、または２５℃の温度において、好ましくは２０℃の温度において、懸濁されているかまたは懸濁可能な固体形態において、組成物中に存在する。好ましくは、懸濁されているかまたは懸濁可能な固体形態において組成物中に存在するａ）によるオリゴペプチドは、上に記載されるような粒子サイズを、および好ましくは０．１〜１５０μｍの範囲の粒子サイズ、および特に１〜１００μｍの範囲の粒子サイズを有する。
【０１５９】
したがって、本発明による方法における使用のために好ましいのは、本明細書において記載される組成物であって、ここで、含有されるａ）によるオリゴペプチドの７０〜９９％、好ましくは８０〜９８％、より好ましくは８５〜９７％、さらにより好ましくは９０〜９８％、および特に９５〜９８％は、２０℃の温度において、または２５℃の温度において、好ましくは２０℃の温度において、懸濁されているかまたは懸濁可能な固体形態において、組成物中に存在する。好ましくは、懸濁されているかまたは懸濁可能な固体形態において組成物中に存在するａ）によるオリゴペプチドは、上に記載されるような粒子サイズ、および好ましくは０．１〜１５０μｍの範囲の粒子サイズ、および特に１〜１００μｍの範囲の粒子サイズを有する。
【０１６０】
したがって、本発明の好ましい側面は、本発明による方法における使用のための本明細書において記載される組成物であって、懸濁液の形態であるものに関する。
【０１６１】
本発明に関する懸濁液は、好ましくは分散系であって、これは、好ましくは不連続の相として分散または分散相を含み、これは、好ましくは、固体粒子、および分散剤として作用する液体の連続する相からなる。典型的には、かかる懸濁液は、０．５〜９０％、より好ましくは０．５〜６０％、さらにより好ましくは１〜４０％の固体粒子を含み、典型的には、前記懸濁液中の固体粒子の粒子サイズは、０．１〜２００μｍ、より好ましくは０．１〜１５０μｍおよび特に１〜１００μｍの範囲である。本発明による懸濁液において、分散剤として作用する連続する相は、好ましくは約２０℃または約２５℃における、好ましくは約２０℃における液体である。さらにより好ましくは、分散剤として作用する前記の連続する相は、好ましくは１０℃の温度における、より好ましくは０℃の温度における液体である。したがって、本発明による懸濁液は、好ましくは２０℃〜４０℃の範囲の温度、より好ましくは１０℃〜４０℃、および特に０℃〜４０℃の範囲における液体である。
【０１６２】
好ましくは、懸濁されているかまたは懸濁可能な固体形態におけるオリゴペプチドは：
ａ）部分的に、本質的に全体的に、または全体的に、無定形固体の形態において、好ましくは部分的に、本質的に全体的に、または全体的に、無定形固体粒子の形態において、
ｂ）部分的に、本質的に全体的に、または全体的に、結晶性固体の形態において、好ましくは部分的に、本質的に全体的に、または全体的に、結晶粒子の形態において、
ｃ）部分的に、本質的に全体的に、または全体的に、１固体中での無定形形態と結晶形態との混合物の形態において、好ましくは部分的に、本質的に全体的に、または全体的に、１粒子中での無定形固体と結晶性固体との混合物の形態において、
ならびにそれらの混合物において、
存在する。
【０１６３】
好ましくは、オリゴペプチドの（固体）粒子は：
ａ）部分的に、本質的に全体的に、または全体的に、無定形固体粒子の形態において、
ｂ）部分的に、本質的に全体的に、または全体的に、結晶粒子の形態において、
ｃ）部分的に、本質的に全体的に、または全体的に、１集団中での無定形固体と結晶性固体との混合物の形態において、
ならびにそれらの混合物において、
存在する。
【０１６４】
さらにより好ましくは、好ましくは本発明による組成物中に存在する、懸濁されているかまたは懸濁可能な固体形態におけるオリゴペプチド、および／またはオリゴペプチドの（固体）粒子、好ましくは本明細書において記載されるようなオリゴペプチド、および特にシクロ−（Arg−Gly−Asp−DPhe−NMeVal）は：
ａ）部分的に、本質的に全体的に、または全体的に、１粒子中での無定形固体と結晶性固体との混合物の形態において、
ｂ）部分的に、本質的に全体的に、または全体的に、結晶粒子の形態において、
ならびにそれらの混合物において存在し、
特に好ましくは、部分的に、本質的に全体的に、または全体的に、結晶粒子の形態において
存在する。
【０１６５】
特に好ましくは、好ましくは、本発明による組成物において、懸濁されているかまたは懸濁可能な固体形態および／または（固体）粒子、好ましくは懸濁されているかまたは懸濁可能な（固体）粒子において存在する、シクロ−（Arg−Gly−Asp−DPhe−NMeVal）は、部分的に、本質的に全体的に、または全体的に、結晶粒子の形態において存在する。
【０１６６】
したがって、特に好ましくは、好ましくは本発明による組成物において、懸濁されているかまたは懸濁可能な固体形態および／または（固体）粒子において、好ましくは、懸濁されているかまたは懸濁可能な（固体）粒子の形態において存在する、シクロ−（Arg−Gly−Asp−DPhe−NMeVal）は、部分的に、本質的に全体的に、または全体的に、本明細書において記載されるような固体材料、さらにより好ましくは、本明細書において記載されるような固体形態Ａ１を含むまたは含有する固体材料の形態において存在する。
【０１６７】
したがって、本発明による方法における使用のために特に好ましいのは、懸濁されているかまたは懸濁可能な（固体）粒子の形態における、シクロ−（Arg−Gly−Asp−DPhe−NMeVal）を含む組成物であって、前記シクロ−（Arg−Gly−Asp−DPhe−NMeVal）は、本明細書において記載されるような固体材料、さらにより好ましくは本明細書において記載されるような固体形態Ａ１を含むかまたはこれらから本質的になる固体材料を含むかまたはこれらから本質的になる。
【０１６８】
したがって、本発明による方法における使用のために特に好ましいのは、２５０℃より高い融解／分解温度を有し、および／または、好ましくは本明細書において記載されるように決定される水中での溶解度が６〜１２ｍｇ／ｍｌの範囲である、固体材料を含むかまたはこれらから本質的になる、懸濁されているかまたは懸濁可能な（固体）粒子の形態における、シクロ−（Arg−Gly−Asp−DPhe−NMeVal）を含む組成物である。
【０１６９】
したがって、本発明による方法における使用のために特に好ましいのは、２５０℃より高い融解／分解温度を有し、および／または、好ましくは本明細書において記載されるように決定される水中での溶解度が６〜１２ｍｇ／ｍｌの範囲である、固体材料を含むかまたはこれらから本質的になる、懸濁されているかまたは懸濁可能な（固体）粒子の形態における、シクロ−（Arg−Gly−Asp−DPhe−NMeVal）の分子内塩を含む組成物である。
【０１７０】
したがって、本発明による方法における使用のために特に好ましいのは、本明細書においてＡ１、形態Ａ１、固体形態Ａ１、結晶形態Ａ１および／または多形形態Ａ１として記載される固体材料を含むかまたはこれらから本質的になる、懸濁されているかまたは懸濁可能な（固体）粒子の形態における、シクロ−（Arg−Gly−Asp−DPhe−NMeVal）の分子内塩を含む組成物である。
かかる懸濁されているかまたは懸濁可能な（固体）粒子を含む組成物は、好ましくは、有利な持続放出プロフィールを示す。
かかる懸濁されているかまたは懸濁可能な（固体）粒子を含む組成物は、好ましくはまた、有利な早発性プロフィールを示す。
【０１７１】
好ましくはオリゴペプチドまたは環状オリゴペプチドの、かかる固体材料またはかかる（固体）粒子を製造するまたは入手するための物理学的原理および方法は、当該分野において公知である。本明細書において記載されるように、かかる粒子は、好ましくは、前記オリゴペプチドまたは環状オリゴペプチドを、好ましくは１または２以上の親油性化合物を含むか、あるいは１または２以上の両親媒性化合物（後者は、好ましくは水の存在下において）を含む、本発明による組成物の他の成分と接触させることにより、自然発生的に形成される。この自然発生的形成は、好ましくは、系を撹拌または振盪などの適度な機械的エネルギーに曝すことにより改善するおよび／または加速させることができる。しかし、複数の代替的方法が、当該分野において公知である。これらの代替的方法として、好ましくは、ジェット製粉、パール製粉（pearl milling）、ボール製粉（ball milling）、ハンマー製粉、流体エネルギー製粉などの製粉（milling）、乾式粉砕（dry grinding）または湿式粉砕（wet grinding）などの粉砕（grinding）、微量沈降、エマルジョン沈降、溶媒／抗溶媒（anti-solvent）沈降、移送反転（phase inversion）沈降、ｐＨシフト沈降、温度シフト沈降、溶媒蒸発沈降などの沈降などからなる群より選択される１または２以上の方法が挙げられる。好適なかかるプロセスは、当該分野において、例えばWO 2004/103348において記載される。
【０１７２】
本発明による方法における使用のための組成物において、本明細書において定義されるようなａ）によるオリゴペプチドと、本明細書において定義されるような親油性化合物ｂ）との間の重量比は、好ましくは１：８〜２：３の範囲、より好ましくは１：８〜１：２の範囲、さらにより好ましくは１：７〜１：２の範囲、および特に１：６〜１：３の範囲であり、特に好ましくは、前記重量比は、約１：５、約１：４または約１：３である。
【０１７３】
本発明による方法における使用のための組成物において、本明細書において定義されるようなａ）によるオリゴペプチドと、本明細書において定義されるような両親媒性化合物ｂ）との間の重量比は、好ましくは３０００：１〜３：１の範囲、より好ましくは１５００：１〜５：１の範囲、さらにより好ましくは１０００：１〜１０：１の範囲、さらにより好ましくは５００：１〜１５：１の範囲、および特に４００：１〜１５：１の範囲であり、特に好ましくは、前記重量比は、約３００：１、約２００：１、約１００：１、約７５：１、約５０：１、約３０：１、約２０：１または約１５：１である。
【０１７４】
本発明による方法における使用のための、本明細書において定義されるような両親媒性化合物ｂ）を含む組成物において、および特に、本明細書において定義されるような両親媒性化合物ｂ）を上の段落において記載される量において含み、またｃ）による水を含む、本発明による組成物において、前記組成物中に含有されるａ）によるオリゴペプチドとｃ）による水との間の重量比は、好ましくは１：８〜２：３の範囲、より好ましくは１：７〜１：２の範囲、および特に１：６〜１：３の範囲である。特に好ましくは、前記重量比は、約１：１、約１：７、約１：６、約１：５、約１：４、約１：３または約３：６である。
【０１７５】
本発明による方法における使用のための組成物、好ましくは、本発明による方法における使用のための医薬組成物は、少なくとも１のオリゴペプチドを、好ましくは前記組成物の主要成分または主要成分の１つとして含む。前記組成物および特に前記医薬組成物において、前記の少なくとも１のオリゴペプチドは、前記組成物の活性成分または活性成分の１つである。好ましくは、前記組成物は、全組成に基づいて、少なくとも１２％、より好ましくは少なくとも２０％の、１または２以上のオリゴペプチドを含む。一般に、前記組成物中の１または２以上のオリゴペプチドの含有量は、全組成に基づいて、８０％以下、より好ましくは５０％以下、および特に好ましくは４０％以下である。
【０１７６】
他に明示的に記述されない場合、本発明に関して示されるパーセンテージ（％）、および特に本発明による組成物に関して示されるパーセンテージ（％）は、好ましくは以下から選択される：
ｉ）重量によるパーセント（重量％または％ｗ／ｗ）、
ｉｉ）体積によるパーセント（体積％または％ｖ／ｖ）、および
ｉｉｉ）重量／体積によるパーセント（％重量／体積または％ｗ／ｖ、例えば％ｍｇ／ｍＬまたは％ｇ／ｍＬ）。
使用の容易性のために、特に本発明による組成物に関して、重量パーセントおよび重量／体積パーセントが好ましく、重量／体積パーセントが特に好ましい。
【０１７７】
本発明による方法における使用のための組成物における使用のためのオリゴペプチドは、好ましくは３〜２０のアミノ酸、より好ましくは４〜１５および特に３〜１０のアミノ酸を含む。アミノ酸は、好ましくは、天然に存在するアミノ酸、合成のアミノ酸および／または合成により修飾された天然に存在するアミノ酸から選択される。天然に存在するアミノ酸、合成のアミノ酸および／または合成により修飾された天然に存在するアミノ酸は、当業者に公知である。好ましくは、前記天然に存在するアミノ酸、合成のアミノ酸および／または合成により修飾された天然に存在するアミノ酸は、本明細書において定義されるとおりである。
【０１７８】
好ましくは、本発明による方法における使用のための組成物における使用のためのオリゴペプチドは、環状オリゴペプチド、より好ましくはホモデティック（homodetic）な環状オリゴペプチドである。
より好ましくは、本発明による方法における使用のための組成物における使用のためのオリゴペプチドは、環状オリゴペプチド、より好ましくは環状のホモデティックオリゴペプチドであって、Arg−Gly−Asp−モチーフ、Arg−Gly−Asp−配列またはArg−Gly−Asp−部分配列を含むものである。Arg−Gly−Asp−モチーフ、Arg−Gly−Asp−配列またはArg−Gly−Asp−部分配列は、好ましくはまたRGDモチーフ、RGD配列またはRGD部分配列としても言及される。本発明に関連して、これらの用語は、好ましくは、等価物としてまたは同義語としてみなされる。
【０１７９】
より好ましくは、方法における使用のための組成物における使用のためのオリゴペプチド、さらにより好ましくは環状オリゴペプチド、および特に好ましくはホモデティック環状オリゴペプチドは、合成のアミノ酸または合成により修飾された天然に存在するアミノ酸から選択される、２〜６個の天然に存在するアミノ酸および０〜４個のアミノ酸からなる。より好ましくは、前記オリゴペプチドは、合成のアミノ酸または合成により修飾された天然に存在するアミノ酸から選択される、３〜６個の天然に存在するアミノ酸および１〜４個のアミノ酸からなる。さらにより好ましくは、前記オリゴペプチドは、合成のアミノ酸または合成により修飾された天然に存在するアミノ酸から選択される、３〜５個の天然に存在するアミノ酸および２〜３個のアミノ酸からなる。特に好ましくは、前記オリゴペプチドは、２〜４個の天然に存在するアミノ酸、１または２個の合成のアミノ酸および１または２個の合成により修飾された天然に存在するアミノ酸からなる。
前記オリゴペプチド、より好ましくは前記環状オリゴペプチドおよび特に前記ホモデティック環状オリゴペプチドは、他に定義されない場合、好ましくはまた「１または２以上の化合物ａ）」、「化合物ａ）」および／または「ａ）」として言及される。
【０１８０】
一般に、用語「天然に存在しないアミノ酸」は、好ましくは、ペプチド結合を形成することができる少なくとも１のカルボキシル基と少なくとも１の一級または二級アミノ基を有する任意の低分子を含むことを意図される。用語「ペプチド」は、好ましくは、少なくとも１のペプチド結合を有する任意の分子を含むことを意図される。用語「ペプチド」は、好ましくはまた、上で定義されるような構造であってアミノ酸ではない１または２以上のリンカー、スペーサー、末端基または側鎖基を有するものを包含する。
【０１８１】
本発明によれば、天然に存在するアミノ酸は、好ましくはGly、Ala、β−Ala、Asn、Asp、Arg、Cys、Gln、Glu、His、Ile、Leu、Lys、Met、Nle、Orn、Phe、Pro、Ser、Thr、Trp、TyrおよびValからなる群より選択され、より好ましくは専らそのＬ形態から選択される。
【０１８２】
本発明によれば、天然に存在しないアミノ酸または合成により修飾された天然に存在するアミノ酸は、好ましくは、以下からなる群より選択される：
ｉ）天然に存在するアミノ酸のＤ形態、すなわち、Gly、Ala、β−Ala、Asn、Asp、Arg、Cys、Gln、Glu、His、Ile、Leu、Lys、Met、Nle、Orn、Phe、Pro、Ser、Thr、Trp、TyrおよびValのＤ形態、
ｉｉ）Gly、Ala、β−Ala、Asn、Asp、Arg、Cys、Gln、Glu、His、Ile、Leu、Lys、Met、Nle、Orn、Phe、Pro、Ser、Thr、Trp、TyrおよびValのＮ−アルキル誘導体であって、好ましくはそのＤおよびＬ形態の両方を含むもの、ならびに
ｉｉｉ）Lys（Ac）、Lys（AcNH2）、Lys（AcSH）、Tic、Asp（OR）、Cha、Nal、4-Hal-Phe、homo-Phe、Phg、Pya、Abu、Acha、Acpa、Aha、Ahds、Aib、Aos、N-Ac-Arg、Dab、Dap、Deg、hPro、Nhdg、homoPhe、4-Hal-Phe、Phg、Sar、Tia、TicおよびTle、好ましくはそのＤおよびＬ形態の両方を含むもの；
ここで、
Ｒは、１〜１８個の炭素原子を有するアルキル、好ましくは１〜６個の炭素原子を有するアルキル、および特に１〜４個の炭素原子を有するアルキルであり、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉであり
Ａｃは、１〜１０個、より好ましくは１〜６個の炭素原子を有するアルカノイル、７〜１１個の炭素原子を有するアロイル、または８〜１２個の炭素原子を有するアラルカノイルである。
【０１８３】
前記アミノ酸のＮ−アルキル誘導体に関して、アルキルは、好ましくは、メチル、エチル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルから選択される。しかし、アルキルはさらにまた、好ましくはｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシルおよびｎ−ヘキサデシルから選択される。
【０１８４】
本発明によれば、天然に存在しないアミノ酸は、好ましくは、天然に存在するアミノ酸のＤ形態、すなわち、Gly、Ala、β-Ala、Asn、Asp、Arg、Cys、Gln、Glu、His、Ile、Leu、Lys、Met、Nle、Orn、Phe、Pro、Ser、Thr、Trp、TyrおよびValのＤ形態からなる群より選択される。
【０１８５】
本発明によれば、合成により修飾された天然に存在するアミノ酸は、好ましくは、Gly、Ala、β-Ala、Asn、Asp、Arg、Cys、Gln、Glu、His、Ile、Leu、Lys、Met、Nle、Orn、Phe、Pro、Ser、Thr、Trp、TyrおよびValのＬ形態のＮ−アルキル誘導体からなる群より選択され、ここで、Ｎ−アルキル残基は、好ましくは、１〜１８個の炭素原子、より好ましくは１〜６個の炭素原子、さらにより好ましくは１〜４個の炭素原子からなる。
【０１８６】
本発明によれば、合成により修飾された天然に存在するアミノ酸は、好ましくは、Gly、Ala、β−Ala、Asn、Asp、Arg、Cys、Gln、Glu、His、Ile、Leu、Lys、Met、Nle、Orn、Phe、Pro、Ser、Thr、Trp、TyrおよびValのＬ形態のＮ−メチル誘導体および／またはＮ−エチル誘導体からなる群より選択される。特に好ましくは、合成により修飾された天然に存在するアミノ酸は、Ｎ−メチル−Gly、Ｎ−メチル−Ala、Ｎ−メチル−β−Ala、Ｎ−メチル−Asn、Ｎ−メチル−Asp、Ｎ−メチル−Arg、Ｎ−メチル−Cys、Ｎ−メチル−Gln、Ｎ−メチル−Glu、Ｎ−メチル−His、Ｎ−メチル−Ile、Ｎ−メチル−Leu、Ｎ−メチル−Lys、Ｎ−メチル−Met、Ｎ−メチル−Nle、Ｎ−メチル−Orn、Ｎ−メチル−Phe、Ｎ−メチル−Pro、Ｎ−メチル−Ser、Ｎ−メチル−Thr、Ｎ−メチル−Trp、Ｎ−メチル−TyrおよびＮ−メチル−ValのＬ形態からなる群より選択され、これらは、好ましくはまた、NMeGly、NMeAla、NMeβ-Ala、NMeAsn、NMeAsp、NMeArg、NMeCys、NMeGln、NMeGlu、NMeHis、NMeIle、NMeLeu、NMeLys、NMeMet、NMeNle、NMeOrn、NMePhe、NMePro、NMeSer、NMeThr、NMeTrp、NMeTyrおよびNMeValとして言及される。
【０１８７】
環状ペプチド、ならびに天然に存在するアミノ酸において専ら非天然のアミノ酸を含む環状ペプチドとして含まれる環状ペプチドを調製することは、十分に当業者の技術の範囲内である。
【０１８８】
本発明によれば、前記環状ペプチドまたは環状オリゴペプチドは、好ましくはホモデティック環状ペプチドまたはホモデティック環状オリゴペプチドである。用語「ホモデティック」、「ホモデティック環状ペプチド」および「ホモデティック環状オリゴペプチド」の意味は、は、当該分野において公知である。本発明によれば、ホモデティック環状ペプチドまたはホモデティック環状オリゴペプチドは、好ましくは、環（または当該環状ペプチドの骨格）が、ペプチド結合における（またはIUPACの命名法に従ったユーペプチド（eupeptide）結合における）アミノ酸残基のみからなる、環状ペプチドである。
【０１８９】
特に好ましくは、前記環状オリゴペプチドは、Arg−Gly−Asp配列（またはアミノ酸についての１文字コードにおいてRGD配列）を含む。本発明によれば、Arg−Gly−Asp配列は、好ましくは、それぞれのＬ−アミノ酸から専らなる、すなわちＬ−Arg、Ｌ−GlyおよびＬ−Aspからなる。
本発明によれば、Arg−Gly−Asp配列を含む環状ペプチドは、好ましくは、Arg、GlyおよびAspを、天然のＬ立体配置において含む。
【０１９０】
本発明に関連して特に好ましいのは、式Ｉｃによる環状ペプチド、
シクロ−（Arg−Gly−Asp−DPhe−Val）              Ｉｃ、
ならびに／またはその誘導体、塩および溶媒和物、好ましくはその薬学的に許容し得る誘導体、塩および／または溶媒和物、および特にその薬学的に許容し得る塩および／または溶媒和物である。
【０１９１】
本発明に関連してさらにより好ましいのは、式Ｉｄによる環状ペプチド、
シクロ−（Arg−Gly−Asp−DPhe−NMeVal）              Ｉｄ、
ならびに／またはその誘導体、塩および溶媒和物、好ましくはその薬学的に許容し得る誘導体、塩および／または溶媒和物、および特にその薬学的に許容し得る塩および／または溶媒和物である。
【０１９２】
本発明による環状ペプチド、および特にＩｃおよび／またはＩｄによる環状ペプチド、ならびにそれらの調製のための出発材料は、好ましくは既知の、好ましくは文献において（例えばHouben-Weyl、Methoden der organischen Chemie［Method of Organic Chemistry］、Georg-Thieme-Verlag、Stuttgartなどの標準的な研究において）記載される方法により、特に、当該反応について知られており適切である反応条件下において、調製する。この文脈において、また、既知のバリアントを使用することができるが、これらは本明細書においてはより詳細には言及しない。
【０１９３】
本発明による環状ペプチドの塩基、および特に式Ｉｃおよび／またはＩｄによる環状ペプチド塩基は、酸を用いて関連する酸付加塩に変換することができる。この反応のために好適な酸は、特に、生理学的に許容し得る塩を生じるものである。したがって、無機酸を用いることができ、例として、硫酸、硝酸、塩酸または臭化水素酸などのハロゲン化水素酸、オルトリン酸などのリン酸、スルファミン酸、およびまた有機酸、特に脂肪族、脂環式、芳香脂肪族、芳香族または複素環式の、一塩基または多塩基性のカルボン酸、スルホ酸または硫酸、例えばギ酸、酢酸、プロピオン酸、ピバル酸、ジエチル−酢酸、マロン酸、コハク酸、ピメリン酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、安息香酸、サリチル酸、２−または３−フェニルプロピオン酸、クエン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、ニコチン酸、イソニコチン酸、メタン−またはエタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ナフタレン−モノ−およびジスルホン酸、ラウリル硫酸がある。生理学的に許容し得る酸による塩、例えばピクリン酸は、式Ｉの化合物を単離および／または精製するために用いることができる。
【０１９４】
あるいは、本発明による環状ペプチドの酸、および特に式Ｉｃおよび／またはＩｄによる環状ペプチドの酸は、塩基との反応により、その生理学的に許容し得る金属またはアンモニウム塩の１つに変換することができる。この文脈において特に好適な塩は、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウムおよびアンモニウムの塩、ならびにまた置換されたアンモニウム塩、例えばジメチル−、ジエチル−またはジイソプロピルアンモニウム塩、モノエタノール−、ジエタノール−またはトリエタノールアンモニウム塩、シクロヘキシルアンモニウム塩、ジシクロヘキシルアンモニウム塩、ジベンジルエチレンジアンモニウム塩、ならびにまた、例えばＮ−メチル−D-グルカミンによる、またはアルギニンまたはリジンによる塩である。
【０１９５】
本発明によれば、少なくとも１のシクロペプチドは、好ましくは、シクロ−（Arg−Gly−Asp−DPhe−NMeVal）および／またはシクロ−（Arg−Gly−Asp−DPhe−Val）、および／またはその塩もしくは溶媒和物を含む。
本発明によれば、少なくとも１のシクロペプチドは、特に好ましくは、シクロ−（Arg−Gly−Asp−DPhe−NMeVal）およびシクロ−（Arg−Gly−Asp−DPhe−Val）、および／またはその塩もしくは溶媒和物から選択される。
特に好ましくは、少なくとも１のシクロペプチドは、好ましくは、シクロ−（Arg−Gly−Asp−DPhe−NMeVal）および／またはその塩もしくは溶媒和物である。
【０１９６】
式、シクロ−（Arg−Gly−Asp−DPhe−NMeVal）のペプチドは、好ましくは薬学的に許容し得る塩、より好ましくは薬理学的に許容し得る塩酸塩として使用され、および特に好ましくは分子内塩（inner salt：internal salt）として適用され、これは、シクロ−（Arg−Gly−Asp−DPhe−NMeVal）のそのような化合物である。
【０１９７】
式、シクロ−（Arg−Gly−Asp−DPhe−NMeVal）のペプチドに関して、以下の種類の名称は、好ましくは等価物としてみなされる：
シクロ−（Arg−Gly−Asp−DPhe−NMeVal）＝シクロ−（Arg−Gly−Asp−DPhe−NMeVal）＝シクロ−（Arg−Gly−Asp−DPhe−［NMe］Val）＝シクロ−（Arg−Gly−Asp−DPhe−［NMe］−Val）＝シクロ−（Arg−Gly−Asp−DPhe−NMeVal）＝シクロ−（Arg−Gly−Asp−DPhe−NMe−Val）＝シクロ（Arg−Gly−Asp−DPhe−NMeVal）＝シクロ（Arg−Gly−Asp−DPhe−NMe−Val）＝cRGDfNMeV＝c（RGDfNMeV）。
【０１９８】
式、シクロ−（Arg−Gly−Asp−DPhe−NMeVal）のペプチドは、好ましくはまたシレンギチドとしても言及され、これは、前記化合物のINN（国際一般名）である。
式、シクロ−（Arg−Gly−Asp−DPhe−NMeVal）のペプチドはまた、同じ出願人のEP 0 770 622 A、US 6,001,961、WO 00/15244およびPCT/US07/01446においても記載され、これらの開示は、参照により本願に明示的に組み込まれる。
【０１９９】
オリゴペプチド、好ましくは本発明による使用のための組成物における使用のための環状オリゴペプチド、および特に式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃおよび／またはＩｄによる環状オリゴペプチドは、非常に有益な特性を有する。特に、それらは、インテグリン阻害剤として作用し、この文脈において、それらは、好ましくは、β３−またはβ５−インテグリン受容体とリガンドとの相互作用を調節し、および特に好ましくはこれを阻害する。化合物は、好ましくはインテグリンａＶβ３および／またはａＶβ５インテグリンａＶβ３、ａＶβ５および／またはａＩＩβ３の場合において特に活性であり、より好ましくはインテグリンａＶβ３および／またはａＶβ５の場合において特に活性であるが、好ましくはまた、ａＶβ１−、ａＶβ６−および／またはａＶβ８受容体に相対的である。これらの作用は、例えばJ.W. SmithらによりJ. Biol. Chem. 265, 12267-12271 (1990)において記載される方法に従って、実証することができる。
【０２００】
［１８］したがって、本発明による方法における使用のために好ましいのは、本明細書において記載されるような、または［１］〜［１７］の番号の段落の１または２以上および／またはそれらに関連する段落において記載されるような組成物であって、オリゴペプチドがArg−Gly−Asp−部分配列を含むものである。
本発明による方法における使用のために好ましいのは、本明細書において記載されるような、または［１］〜［１８］の番号の段落の１または２以上および／またはそれらに関連する段落において記載されるような組成物であって、オリゴペプチドが環状オリゴペプチドであるものである。
【０２０１】
［１９］本発明による方法における使用のために好ましいのは、本明細書において記載されるような、または［１］〜［１８］の番号の段落の１または２以上および／またはそれらに関連する段落において記載されるような組成物であって、オリゴペプチドまたは環状オリゴペプチドが、シクロ−（Arg−Gly−Asp−DPhe−NMeVal）、シクロ−（Arg−Gly−Asp−DPhe−Val）、ならびにその薬学的に許容し得る誘導体、溶媒和物および／または塩からなる群より選択されるものである。
【０２０２】
［２０］本発明による方法における使用のために好ましいのは、本明細書において記載されるような、または［１］〜［１９］の番号の段落の１または２以上および／またはそれらに関連する段落において記載されるような組成物であって、オリゴペプチドまたは環状オリゴペプチドが、シクロ−（Arg−Gly−Asp−DPhe−NMeVal）ならびにその薬学的に許容し得る誘導体、溶媒和物および／または塩からなる群より選択され、その２０℃におけるまたは２５℃における、好ましくは２０℃における水中での溶解度が１ｍｇ／ｍＬ〜１５ｍｇ／ｍＬ、より好ましくは２ｍｇ／ｍＬ〜１２ｍｇ／ｍＬ、さらにより好ましくは３ｍｇ／ｍＬ〜１０ｍｇ／ｍＬ、および特に４ｍｇ／ｍＬ〜９ｍｇ／ｍＬであるものである。
【０２０３】
本発明によれば、少なくとも１のシクロペプチドは、特に好ましくはシクロ−（Arg−Gly−Asp−DPhe−NMeVal）および／またはその塩もしくは溶媒和物から選択される。
【０２０４】
特に好ましいのは、固体形態、より好ましくは固体の無定形および／または結晶形態の、シクロ−（Arg−Gly−Asp−DPhe−NMeVal）、および／またはその塩もしくは溶媒和物を含む、固体材料である。特に好ましいのは、固体形態、より好ましくは無定形および／または結晶性固体形態の、シクロ−（Arg−Gly−Asp−DPhe−NMeVal）および／またはその塩もしくは溶媒和物であって、２０℃における水中での溶解度が１ｍｇ／ｍｌ〜２５ｍｇ／ｍｌであるものを含む、固体材料である。好ましくは、２０℃における水中での溶解度は、２０ｍｇ／ｍｌ以下、より好ましくは１８ｍｇ／ｍｌ以下、さらにより好ましくは１５ｍｇ／ｍｌ以下、さらにより好ましくは１２ｍｇ／ｍｌ、特に１０ｍｇ／ｍｌ以下である。好ましくは、２０℃における水中での溶解度は、１ｍｇ／ｍｌ以上、より好ましくは２ｍｇ／ｍｌ以上、さらにより好ましくは３ｍｇ／ｍｌ以上、さらにより好ましくは４ｍｇ／ｍｌ以上、および特に６ｍｇ／ｍｌ以上であるが、好ましくは溶解度について記載される上記の上限より高くはない。したがって、２０℃における水中での溶解度は、好ましくは２ｍｇ／ｍｌ〜１５ｍｇ／ｍｌ、さらにより好ましくは３ｍｇ／ｍｌ〜１２ｍｇ／ｍｌ、特に４ｍｇ／ｍｌ〜１０ｍｇ／ｍｌの範囲、例えば約４ｍｇ／ｍｌ、約６ｍｇ／ｍｌ、約８ｍｇ／ｍｌ、約１０ｍｇ／ｍｌまたは約１３ｍｇ／ｍｌである。
【０２０５】
水中の前記環状オリゴペプチドの溶解度を決定するための方法は、当該分野において公知である。好ましくは、その２０℃におけるまたは２５℃における、好ましくは２０℃における水中での溶解度は、水中の前記環状オリゴペプチドの溶液の中性付近のｐＨにおいて決定される。さらにより好ましくは、２０℃におけるまたは２５℃における、好ましくは２０℃における水中での溶解度は、水中の前記環状オリゴペプチドの溶液のｐＨ＝７＋／−０．５において決定される。したがって、溶解度は、好ましくは、水中で、２０℃において、または２５℃において、好ましくは２０℃において、６．５〜７．５の範囲、より好ましくは６．５〜７．０の範囲のｐＨにおいて、例えば約６．８、約７．０または約７．４のｐＨ値において、決定される。
【０２０６】
２０℃における、または２５℃における、好ましくは２０℃における、式、シクロ−（Arg−Gly−Asp−DPhe−NMeVal）のペプチドの分子内塩（inner salt：internal salt）の水中での溶解度は、好ましくは等電点において決定され、これは好ましくは約６．８のｐＨ値に対応し、および特に好ましくは６．７〜６．９の範囲ののｐＨ値に対応する。
この点において好ましいのは、シクロ−（Arg−Gly−Asp−DPhe−NMeVal）および／またはその塩の無定形固体形態および結晶性固体形態、より好ましくは結晶性固体形態、および好ましくはそれらを含む固体材料である。この点において特に好ましいのは、シクロ−（Arg−Gly−Asp−DPhe−NMeVal）の分子内塩の無定形固体形態および結晶性固体形態、より好ましくは結晶性固体形態、および好ましくはそれらを含有するかまたはそれらからなる固体材料である。
【０２０７】
この点において好ましいのは、溶媒和物または無水物である、シクロ−（Arg−Gly−Asp−DPhe−NMeVal）および／またはその塩の結晶性固体形態、より好ましくは結晶性固体形態、および好ましくはそれらを含有するかまたはそれらからなる固体材料である。
【０２０８】
塩、および特にシクロ−（Arg−Gly−Asp−DPhe−NMeVal）の分子内塩は、溶媒和物または無水物として存在してもよい。シクロ−（Arg−Gly−Asp−DPhe−NMeVal）の分子内塩の溶媒和物および無水物、より好ましくは無水物、特に無水物の結晶形態、および好ましくはそれらを含むかそれらからなる固体材料が特に好ましい。
【０２０９】
シクロ−（Arg−Gly−Asp−DPhe−NMeVal）の結晶形態を含む、および特にシクロ−（Arg−Gly−Asp−DPhe−NMeVal）の分子内塩の結晶形態を含む好ましい固体材料を、以下に詳細に記載する：
【０２１０】
シクロ−（Arg−Gly−Asp−DPhe−NMe−Val）または｛［（２Ｓ，５Ｒ，８Ｓ，１１Ｓ）−５−ベンジル−１１−（３−グアニジノ−プロピル）−８−イソプロピル−７−メチル−３，６，９，１２，１５−ペンタオキソ−１，４，７，１０，１３−ペンタアザ-シクロペンタデカ−２−イル］−酢酸｝特許／特許出願US 6,001,961およびEP 0 770 622において初めに記載され、これらは、1997年に初めに公開された。前記特許において、前記化合物の多様な塩形態、例えば塩酸塩、酢酸塩およびメタンスルホン酸塩が記載された。後に、シクロ−（Arg−Gly−Asp−DPhe−NMe−Val）の分子内塩をもたらす改良された製造の方法が、WO 00/53627において記載された。しかし、記載される手法により得られる固体は、無定形材料であるように見えた。
【０２１１】
本明細書において以下に記載するのは、シクロ−（Arg−Gly−Asp−DPhe−NMe−Val）を１または２以上の結晶形態において含む、新規の固体材料である。
好ましい固体材料を、以下に記載する：
式Ｉｄ：
シクロ−（Arg−Gly−Asp−DPhe−NMeVal）              （Ｉｄ）
による化合物の固体材料であって、ここで、前記固体材料は、格子パラメーター：
ａ＝９．５±０．５Å、
ｂ＝２３．０±５．０Å、および
ｃ＝１４．７±１．０Å
を有する単位胞により特徴づけられる、式Ｉｄの化合物の１または２以上の結晶形態を含む。
【０２１２】
前記単位胞は、好ましくは、結晶学的単位胞または結晶学的に決定される単位胞である。
前記単位胞において、角度αは、好ましくは９０°±２°であり、角度βは、好ましくは９０°±２°であり、および／または角度γは、好ましくは９０°±２°である。
【０２１３】
好ましくは、前記固体材料は、少なくとも１０重量％、より好ましくは少なくとも３０重量％、さらにより好ましくは６０重量％、および特に少なくとも９０重量％または少なくとも９５重量％の、上および／または下で定義されるような式Ｉｄの化合物の１または２以上の結晶形態を含む。例えば、前記固体材料は、約２５、約５０、約７５、約９５または約９９重量％の、上および／または下で定義されるような式Ｉｄの化合物の１または２以上の結晶形態を含む。
【０２１４】
特に好ましくは、固体材料は、少なくとも１０重量％、より好ましくは少なくとも３０モル％、さらにより好ましくは６０モル％、および特に少なくとも９０モル％または少なくとも９５モル％の、上および／または下で定義されるような式Ｉｄの化合物の１または２以上の結晶形態を含む。例えば、固体材料は、約２５、約５０、約７５、約９５または約９９モル％の、上および／または下で定義されるような式Ｉｄの化合物の１または２以上の結晶形態を含む。
【０２１５】
本明細書において記載されるような固体材料について示される重量によるパーセンテージは、好ましくは、前記固体材料中に含有される上および／または下で定義されるような１または２以上の結晶形態の重量と、前記固体材料中に含有される式Ｉｄの化合物の全重量との間の比に関する。言い換えると、示される重量によるパーセンテージは、好ましくは、式Ｉｄの化合物の全重量に基づく、上および／または下で定義されるような１または２以上の結晶形態の合計の重量パーセンテージである。したがって、本明細書において記載されるような固体材料中の１または２以上の結晶形態の含有量について示される重量パーセンテージは、好ましくは、前記固体材料中に含有される式Ｉｄによる化合物以外の合物または不純物の量または含有量に非依存的である。
【０２１６】
１または２以上の結晶形態とは、前記固体材料に関して、好ましくは、固体材料が、上および／または下で定義されるような格子パラメーターの範囲内の単位胞を有する、少なくとも１または２以上の式Ｉｄの化合物の結晶形態または変態を含むこと、あるいは、固体材料が、各々が上および／または下で定義されるような格子パラメーターの範囲内の単位胞を有する、２または３以上、例えば２または３個の、式Ｉｄの化合物の結晶形態または変態の混合物を含むことを意味する。
好ましくは、固体材料は、上および／または下で定義されるような式Ｉｄの化合物の１、２、３または４個の結晶形態を含む。
【０２１７】
より好ましくは、固体材料は、各々が、以下からなる群より選択される格子パラメーター（ＵＬＰ）を有する単位胞を有する、１または２以上、好ましくは１、２、３または４個、さらにより好ましくは１または２個の、式Ｉｄの化合物の結晶形態を含む：
ＵＬＰ１：ａ１＝９．５±０．５Å、
ｂ１＝２６．０±１．５Å、および
ｃ１＝１４．３±０．７Å、
ならびに
ＵＬＰ２：ａ２＝９．８±０．５Å、
ｂ２＝２０．０±１．５Å、および
ｃ２＝１５．４±０．７Å。
【０２１８】
より好ましくは、固体材料は、各々が、以下からなる群より選択される格子パラメーター（ＵＬＰ）を有する単位胞を有する、１または２以上、好ましくは１、２、３または４個、さらにより好ましくは１または２個の、式Ｉｄの化合物の結晶形態を含む：
ＵＬＰ１：ａ１＝９．５±０．３Å、
ｂ１＝２６．０±１．０Å、および
ｃ１＝１４．３±０．５Å、
ならびに
ＵＬＰ２：ａ２＝９．８±０．３Å、
ｂ２＝２０．０±１．０Å、および
ｃ２＝１５．４±０．５Å。
【０２１９】
格子パラメーターＵＬＰ１および／またはＵＬＰ２を有する単位胞において、角度αは、好ましくは９０°±２°であり、角度βは、好ましくは９０°±２°であり、および／または角度γは、好ましくは９０°±２°である。
好ましくは、格子パラメーターＵＬＰ１を有する単位胞は、代替的にまたは付加的に、好ましくはさらに、前記単位胞中の約４分子の式Ｉｄの化合物の含有量により、特徴づけることができる
【０２２０】
格子パラメーターＵＬＰ２を有する単位胞において、角度αは、好ましくは９０°±０．５°であり、角度βは、好ましくは９０°±０．５°であり、および／または角度γは、好ましくは９０°±０．５°である。格子パラメーターＵＬＰ２を有する単位胞において、角度α、βおよびγは、より好ましくは９０°±０．１°である。
好ましくは、格子パラメーターＵＬＰ２を有する単位胞は、代替的にまたは付加的に、好ましくはさらに、前記単位胞中の約４分子の式Ｉｄの化合物の含有量により、特徴づけることができる。
【０２２１】
より好ましくは、固体材料は、以下から選択される、１または２以上、好ましくは１、２、３または４個、さらにより好ましくは１または２個の、式Ｉｄの化合物の結晶形態を含む：
以下の格子パラメーター：
ａ＝９．８±０．１Å、ｂ＝１９．５±０．５Å、およびｃ＝１５．４±０．１Å
を有する単位胞により特徴づけられる結晶形態Ａ１、
以下の格子パラメーター：
ａ＝９．４±０．１Å、ｂ＝２５．９±０．５Å、およびｃ＝１４．１±０．１Å
を有する単位胞により特徴づけられる結晶形態Ｓ１、
以下の格子パラメーター：
ａ＝９．３±０．１Å、ｂ＝２６．６±０．５Å、およびｃ＝１４．７±０．１Å
を有する単位胞により特徴づけられる結晶形態Ｓ２、ならびに
以下の格子パラメーター：
ａ＝９．６±０．１Å、ｂ＝２５．９±０．５Å、およびｃ＝１３．９±０．１Å
を有する単位胞により特徴づけられる結晶形態Ｓ３。
【０２２２】
より好ましくは、固体材料は、以下から選択される、１または２以上、好ましくは１、２、３または４個、さらにより好ましくは１または２個の、式Ｉｄの化合物の結晶形態を含む：
以下の格子パラメーター：
ａ＝９．８±０．１Å、ｂ＝１９．５±０．５Å、およびｃ＝１５．４±０．１Å、好ましくは、α＝β＝γ＝９０°±１°であり、および特にα＝β＝γ＝９０°である
を有する単位胞により特徴づけられる結晶形態Ａ１；
以下の格子パラメーター：
ａ＝９．４±０．１Å、ｂ＝２５．９±０．５Å、およびｃ＝１４．１±０．１Å、好ましくはα＝β＝γ＝９０°±２°であり、および特にα＝９０°±１°、β＝９１°±１、γ＝９０°±１°であり、および特にα＝９０°、β＝９１．２°、γ＝９０°である
を有する単位胞により特徴づけられる結晶形態Ｓ１；
以下の格子パラメーター：
ａ＝９．３±０．１Å、ｂ＝２６．６±０．５Å、およびｃ＝１４．７±０．１Å、好ましくはα＝β＝γ＝９０°±１°であり、および特にα＝β＝γ＝９０°である
を有する単位胞により特徴づけられる結晶形態Ｓ２；ならびに
以下の格子パラメーター：
ａ＝９．６±０．１Å、ｂ＝２５．９±０．５Å、およびｃ＝１３．９±０．１Å、好ましくはα＝β＝γ＝９０°±１°であり、および特にα＝β＝γ＝９０°である
を有する単位胞により特徴づけられる結晶形態Ｓ３。
【０２２３】
結晶形態Ｓ１、Ｓ２およびＳ３は、好ましくは溶媒和物としてさらに特徴づけられる。
好ましくは、結晶形態Ｓ１、Ｓ２およびＳ３は、代替的にまたは付加的に、好ましくはさらに、前記単位胞中の約４分子の式Ｉｄの化合物の含有量により、特徴づけることができる
結晶形態Ａ１、Ｓ２および／またはＳ３は、好ましくは、斜方晶の単位胞によりさらに特徴づけられる。
結晶形態Ｓ１は、好ましくは、単位胞における単斜によりさらに特徴づけられる。
【０２２４】
限定されないが好ましくはａ、ｂ、ｃ、α、βおよび／またはγを含む単位胞および格子パラメーターは、当業者に公知の結晶学的パラメーターである。したがって、それらは、当該分野において公知の方法に従って決定することができる。単位胞の斜方晶および／または単斜形態についても、好ましくは同じことが言える。
【０２２５】
上記の単位胞およびそれに関する格子パラメーターは、標準的な方法、例えば欧州薬局方第６版第2.9.33章において記載されるような、および／またはRolf Hilfiker、「Polymorphism in the Pharmaceutical Industry」（Wiley-VCH. Weinheim 2006）（第６章：X-Ray Diffraction）、および／またはH.G. Brittain、「Polymorphism in Pharmaceutical Solids、第９５巻（Marcel Dekker Inc., New York 1999）（第６章およびそこにおける参考文献）において記載されるような方法または技術に従って、好ましくはＸ線回析、より好ましくは単結晶Ｘ線回析および／または粉末Ｘ線回析により決定される。
【０２２６】
あるいは好ましくは、上記の単位胞およびそれに関する格子パラメーターは、任意にさらなる構造データと一緒に、単結晶Ｘ線により得ることができ、これは、好ましくは、
Oxford Diffraction製のグラファイトモノクロメータおよびＣＣＤ検出器を備えたXCalibur回析計において、ＭｏＫα照射を用いて、好ましくは２９８Ｋ±５Ｋの温度において；および／または
Nonius製のグラファイトモノクロメータおよびシンチレーションカウンタを備えたCAD4 four circle回析計において、ＭｏＫα照射を用いて、好ましくは２９８Ｋ±５Ｋの温度において
行う。
【０２２７】
上記の単位胞およびそれに関する格子パラメーターは、標準的な方法、例えば欧州薬局方第６版第2.9.33章において記載されるような、および／またはRolf Hilfiker、「Polymorphism in the Pharmaceutical Industry」（Wiley-VCH. Weinheim 2006）（第６章：X-Ray Diffraction）、および／またはH.G. Brittain、「Polymorphism in Pharmaceutical Solids、第９５巻（Marcel Dekker Inc., New York 1999）（第６章およびそこにおける参考文献）において記載されるような方法または技術に従って、Ｘ線回析、より好ましくは粉末Ｘ線回析により決定される。
上および／または下において記載されるような固体材料において、上および／または下において定義されるような１または２以上の結晶形態のより高い含有量が、一般に好ましい。
【０２２８】
本発明による組成物における使用のための好ましい固体材料は、同じ出願人のPCT/EP2010/003100、表題「｛［（２Ｓ，５Ｒ，８Ｓ，１１Ｓ）−５−ベンジル−１１−（３−グアニジノ−プロピル）−８−イソプロピル−７−メチル−３，６，９，１２，１５−ペンタオキソ−１，４，７，１０，１３−ペンタアザ-シクロペンタデカ−２−イル］−酢酸｝の新規固体材料およびそれらを得るための方法（Novel solid materials of {[2s,5r,8s,11s)-5-benzyl-11-(3-guanidino-propyl)-8-isopropyl-7-methyl-3,6,9,12,15-pentaoxo-1,4,7,10,13-pentaaza-cyclopentadec-2-yl]-acetic acid} and methods for obtaining them）」において記載され、その開示は、参照によりその全体において本願に組み込まれる。
【０２２９】
上および／または下において記載されるような、式Ｉｄの化合物の１または２以上の結晶形態から本質的になる固体材料は、以下の格子パラメーター：
ａ＝９．５±０．５Å、
ｂ＝２３．０±５．０Å、および
ｃ＝１４．７±１．０Å、
を有する単位胞により特徴づけられ、および特に上および／または下において記載されるように特徴づけられる。
【０２３０】
式Ｉｄの化合物の１または２以上の結晶形態から本質的になるとは、好ましくは、前記固体材料中に含有される式Ｉｄの化合物が、前記の式Ｉｄの化合物の１または２以上の結晶形態から本質的に選択されること、または、言いかえれば、前記固体形態中の１または２以上の結晶形態が、前記固体形態中の式Ｉｄの化合物の本質的な量を提供することを意味する。より具体的には、本質的にとは、この点において、好ましくは、前記固体形態中の１または２以上の結晶形態が、前記固体形態中の式Ｉｄの化合物の量のうちの９０％以上、好ましくは９５％以上、さらにより好ましくは９９％以上および特に９９．９％以上を提供することを意味する。この点に関して、示されるパーセンテージ（％）は、好ましくはモル％および重量％から選択され、特に好ましくはモル％である。
【０２３１】
前記の量は、単一の本明細書において記載されるような結晶形態により提供されても、２または３以上の本明細書において記載されるような結晶形態により提供されてもよい。
好ましくは、前記の量は、単一の本明細書において記載されるような結晶形態により提供される。より好ましくは、前記の量は、本明細書において記載される結晶形態Ａ１、結晶形態Ｓ１、結晶形態Ｓ２および結晶形態Ｓ３から選択される、単一の結晶形態により提供される。
結晶形態Ａ１、結晶形態Ｓ１、結晶形態Ｓ２および結晶形態Ｓ３は、同じ出願人のPCT/EP2010/003100においてさらに記載され、その開示は、参照によりその全体において本願に組み込まれる。
【０２３２】
固体材料が、本明細書において記載されるような結晶形態の２または３以上を含む場合、これらの結晶形態のうちの１つが、好ましくは主要な結晶形態であり、存在する１または２以上のさらなる結晶形態は、少ない量において存在する。主要な結晶形態は、好ましくは、存在する結晶形態の全量の６０重量％以上、より好ましくは７５％以上、さらにより好ましくは９０％以上、および特に９５または９９％以上を提供する。この点に関して、示されるパーセンテージ（％）は、好ましくはモル％および重量％から選択され、特に好ましくはモル％である。
【０２３３】
他に特定されない場合、本明細書において化合物および／または溶媒について示されるパーセンテージ（または％）は、好ましくは、重量によるパーセンテージまたはモルモルパーセントのいずれか、好ましくはモルパーセントである。本明細書において記載されるような固体材料中の１または２以上の結晶形態の含有量、および、適用可能である場合は、本明細書において記載されるような固体材料中の２または３以上の結晶形態の比は、限定されないが、粉末Ｘ線回析、ラマン分光法および赤外分光法を含む方法を介して有利に決定することができ、より好ましくは、粉末Ｘ線回析、ラマン分光法および／または赤外分光法により決定されるので、それらに関連するパーセントの値は、特に好ましくは、他に明示的に記述されない限り、モルパーセントの値である。
【０２３４】
好ましくは、他に特定されない場合、本明細書において、以下：
ｉ）透過、特にＩＲ透過、ラマン強度などのスペクトルデータ；
ｉｉ）粉末Ｘ線回析強度（ＰＸＲＤ強度）；および／または
ｉｉｉ）相対的湿度（ｒｈもしくはｒ．ｈ．）などの分析パラメーター、など
について示されるパーセンテージ（または％）は、好ましくは相対的パーセンテージ（すなわち、それぞれの最大値のパーセント）である。
【０２３５】
本発明の好ましい主題は、本明細書において記載されるような、および特に上および／または下において記載されるような、式Ｉｄの化合物の１または２以上の結晶形態である。
好ましくは、式Ｉｄの化合物の１または２以上の結晶形態は、上および／または下において記載されるような単斜単位胞または斜方晶の単位胞を有する結晶形態から選択される。
好ましくは、式Ｉｄの化合物の１または２以上の結晶形態は、無水物および溶媒和物から選択される。
好ましくは、本明細書において記載されるような無水物、および特に結晶形態Ａ１は、＞２８２℃、より好ましくは２８８±５℃以上、および特に２８８±５℃の融解／分解温度により、代替的にまたは付加的に特徴づけることができる。
【０２３６】
本明細書において記載される融解／分解温度および／または熱的挙動は、好ましくは、ＤＳＣ（示差走査熱量測定：Differential Scanning Calorimetry）およびTGA（熱重量分析：ThermoGravimetric Analysis）により決定される。ＤＳＣおよび／またはＴＧＡ法、または一般に、熱分析の方法およびそれらをけっていするために好適なデバイスは、例えば好適な標準的技術が記載されている欧州薬局方第６版チャプター2.02.34から当該分野において公知である。より好ましくは、融解／分解温度もしくは挙動および／または熱分析について、一般に、好ましくは欧州薬局方第６版チャプター2.02.34において記載されるように、Mettler Toledo DSC 821および／またはMettler Toledo TGA 851が用いられる。
【０２３７】
熱分析（Mettler-Toledo DSC、８２１．５Ｋ／分、窒素パージガス５０ｍｌ／分；Mettler-Toledo TGA、８５１．５Ｋ／分、窒素パージガス５０ｍｌ／分）および上記の融解／分解温度を示すＤＳＣおよびＴＧＡの測定値を、図１および図２において示す。
【０２３８】
好ましくは、本明細書において記載されるような無水物、および特に結晶形態Ａ１は、代替的にまたは付加的に、以下に示される粉末Ｘ線ピークの１または２以上を含む、より好ましくは以下に示される粉末Ｘ線ピークの６または７以上を含む、さらにより好ましくは以下に示される粉末Ｘ線ピークの８または９以上を含む、および特に以下に示される粉末Ｘ線ピークの全てを含む、粉末Ｘ線回析により、より好ましくは粉末Ｘ線回析パターンにより特徴づけることができる：
ａ）
【表２】
2014516996.tif 000025
【０２３９】
または、より好ましくは、
ｂ）
【表３】
2014516996.tif 000026
【０２４０】
好ましくは、本明細書において記載されるような無水物、および特に結晶形態A1は、代替的にまたは付加的に、以下に示される粉末Ｘ線ピークを含む、粉末Ｘ線回析により、より好ましくは粉末Ｘ線回析パターンにより特徴づけることができる：
ａ）
【表４】
2014516996.tif 000027
【０２４１】
または、より好ましくは、
ｂ）
【表５】
2014516996.tif 000028
【０２４２】
好ましくは、本明細書において記載されるような無水物、および特に結晶形態Ａ１は、代替的にまたは付加的に、、以下に示される粉末Ｘ線ピークの１または２以上を含む、より好ましくは以下に示される粉末Ｘ線ピークの１０または１１以上を含む、さらにより好ましくは以下に示される粉末Ｘ線ピークの１２または１３以上を含む、および特に以下に示される粉末Ｘ線ピークの全てを含む、粉末Ｘ線回析により、より好ましくは粉末Ｘ線回析パターンにより特徴づけることができる：
ａ）
【表６】
2014516996.tif 000029
【０２４３】
または、より好ましくは
ｂ）
【表７】
2014516996.tif 000030
【０２４４】
粉末Ｘ線回析、およびより好ましくは粉末Ｘ線回析パターンは、好ましくは、本明細書において記載されるように行われるかまたは決定され、および特に欧州薬局方第６版第2.9.33章において記載される標準的技術により行われるかまたは決定され、さらにより好ましくは、パラメーター、Ｃｕ−Ｋα１照射および／またはλ＝1.5406Åにより、好ましくはStoe StadiP 611 KL回析計において、得られる。
【０２４５】
図３は、結晶形態Ａ１の粉末Ｘ線回析を示す。
好ましくは、本明細書において記載されるような無水物、および特に結晶形態Ａ１は、代替的にまたは付加的に、単結晶Ｘ線構造データ、例えば、好ましくはグラファイトモノクロメータおよびＣＣＤ検出器を備えた回析計において、好ましくはＭｏＫα照射を用いて、好ましくは２９８Ｋ±５Ｋの温度において、さらにより好ましくはOxford Diffraction製のグラファイトモノクロメータおよびＣＣＤ検出器を備えたXCalibur回析計において、ＭｏＫα照射を用いて約２９８Ｋにおいて得られた単結晶Ｘ線構造データにより、特徴づけることができる。
【０２４６】
得られた単結晶Ｘ線構造データに従って、式Ｉｄの化合物および特に結晶形態Ａ１の無水物は、斜方晶の空間群Ｐ２１２１２１において格子パラメーターａ＝９．８Å、ｂ＝１５．４Å、ｃ＝１９．５Å（±０．１Å）により結晶化し、単位胞容積は、好ましくは２９４０（±１０）Å３である。
単一結晶構造から、形態Ａ１が無水物または非溶媒和物（ansolvate）を表わすことは明らかである。
単結晶Ｘ線構造は、図４において示す。
【０２４７】
好ましくは、本明細書において記載されるような無水物、および特に結晶形態Ａ１は、代替的にまたは付加的に、以下に示すバンド位置（±２ｃｍ−１）の１または２以上を含む、より好ましくは以下に示すバンド位置（±２ｃｍ−１）の６または７以上を含む、さらにより好ましくは以下に示すバンド位置（±２ｃｍ−１）の９または１０以上を含む、および特に以下に示すバンド位置（±２ｃｍ−１）の全てを含む赤外分光データにより、好ましくは括弧内に示される相対的強度と一緒に、特徴づけることができる：
3431 cm-1 (s), 3339 cm-1 (s), 3189 cm-1 (s), 2962 cm-1 (m), 2872 cm-1 (m), 1676 cm-1 (s), 1660 cm-1 (s), 1617 cm-1 (s), 1407 cm-1 (s), 1316 cm-1 (m), 1224 cm-1 (m), 1186 cm-1 (m), 711 cm-1 (m).
【０２４８】
より好ましくは、本明細書において記載されるような無水物、および特に結晶形態Ａ１は、代替的にまたは付加的に、以下に示すバンド位置（±２ｃｍ−１）の１または２以上を含む、より好ましくは以下に示すバンド位置（±２ｃｍ−１）の９または１０以上を含む、さらにより好ましくは以下に示すバンド位置（±２ｃｍ−１）の１２または１３以上を含む、および特に以下に示すバンド位置（±２ｃｍ−１）の全てを含む赤外分光データにより、好ましくは括弧内に示される相対的強度と一緒に、特徴づけることができる：
3431 cm-1 (s), 3339 cm-1 (s), 3189 cm-1 (s), 3031 cm-1 (m), 2962 cm-1 (m), 2872 cm-1 (m), 1676 cm-1 (s), 1660 cm-1 (s), 1617 cm-1 (s), 1539 cm-1 (s), 1493 cm-1 (s), 1407 cm-1 (s), 1358 cm-1 (m), 1316 cm-1 (m), 1247 cm-1 (m), 1224 cm-1 (m), 1186 cm-1 (m), 994 cm-1 (w), 921 cm-1 (w), 711 cm-1 (m), 599 cm-1 (m).
【０２４９】
括弧内に示される相対的強度は、好ましくは以下に定義されるとおりである：
*「ｓ」＝強い（透過率は、好ましくは＜５０％）、「ｍ」＝中程度（好ましくは５０％＜透過率＜７０％）、「ｗ」＝弱い（透過率は、好ましくは＞７０％）
【０２５０】
ＩＲまたはＦＴ−ＩＲスペクトルは、好ましくは試料調製技術としてＫＢｒペレットを用いて得られる。
ＩＲ分光データは、好ましくはＦＴ−ＩＲ分光法により得られる。ＩＲ分光データまたはＦＴ−ＩＲ分光データは、好ましくは、欧州薬局方第６版チャプター2.02.24において記載されるような標準的技術により得られる。ＦＴ−ＩＲスペクトルの測定について、好ましくはBruker Vector 22分光計を用いる。ＦＴ−ＩＲスペクトルは、好ましくは、好ましくはBruker OPUSソフトウェアを用いて、基線補正されている。
本明細書において記載されるような無水物、および特に結晶形態Ａ１のＦＴ−ＩＲスペクトルを、図５において示す。
【０２５１】
好ましくは、本明細書において記載されるような無水物、および特に結晶形態Ａ１は、代替的にまたは付加的に、以下に示すバンド位置（±２ｃｍ−１）の１または２以上を含む、より好ましくは以下に示すバンド位置（±２ｃｍ−１）の９または１０以上を含む、さらにより好ましくは以下に示すバンド位置（±２ｃｍ−１）の９または１０以上を含む、および特に以下に示すバンド位置（±２ｃｍ−１）の全てを含む赤外分光データにより、好ましくは括弧内に示される相対的強度と一緒に、特徴づけることができる：
3064 cm-1 (w), 2976 cm-1 (m), 2934 cm-1 (m), 2912 cm-1 (m), 2881 cm-1 (m), 1603 cm-1 (w), 1209 cm-1 (w), 1029 cm-1 (w), 1003 cm-1 (m), 852 cm-1 (w).
【０２５２】
より好ましくは、本明細書において記載されるような無水物、および特に結晶形態Ａ１は、代替的にまたは付加的に、以下に示すバンド位置（±２ｃｍ−１）の１または２以上を含む、より好ましくは以下に示すバンド位置（±２ｃｍ−１）の１２または１３以上を含む、さらにより好ましくは以下に示すバンド位置（±２ｃｍ−１）の１８または１９以上を含む、および特に以下に示すバンド位置（±２ｃｍ−１）の全てを含む赤外分光データにより、好ましくは括弧内に示される相対的強度と一緒に、特徴づけることができる：
3064 cm-1 (w), 2976 cm-1 (m), 2934 cm-1 (m), 2912 cm-1 (m), 2881 cm-1 (m), 1677 cm-1 (w), 1648 cm-1 (w), 1603 cm-1 (w), 1584 cm-1 (w), 1465 cm-1 (w), 1407 cm-1 (w), 1314 cm-1 (w), 1242 cm-1 (w), 1209 cm-1 (w), 1129 cm-1 (w), 1029 cm-1 (w), 1003 cm-1 (m), 943 cm-1 (w), 901 cm-1 (w), 852 cm-1 (w), 623 cm-1 (w), 589 cm-1 (w).
【０２５３】
括弧内に示される相対的強度は、好ましくは以下に定義されるとおりである：
「ｓ」＝強い（相対的ラマン強度は、好ましくは≧０．０４）、「ｍ」＝中程度（好ましくは０．０４＞相対的ラマン強度≧０．０２）、「ｗ」＝弱い（相対的ラマン強度 好ましくは＜０．０２）
【０２５４】
ラマンまたはＦＴ−ラマンスペクトルは、好ましくは、それぞれの固体材料についてのサンプルホルダーとしてアルミニウムカップを用いて得られる。
ラマン分光法データは、好ましくは、ＦＴ−ラマン分光法により得られる。ラマン分光法データまたはＦＴ−ラマン分光法データは、好ましくは、欧州薬局方第６版チャプター2.02.48において記載されるような標準的技術により得られる。ＦＴ−ラマンスペクトルの測定について、好ましくはBruker RFS 100分光計を用いる。ＦＴ−ラマンスペクトルは、好ましくは、好ましくはBruker OPUSソフトウェアを用いて、基線補正されている。
本明細書において記載されるような無水物、および特に結晶形態Ａ１のＦＴ−ラマンスペクトルを、図６において示す。
【０２５５】
好ましくは、本明細書において記載されるような無水物、および特に結晶形態Ａ１は、代替的にまたは付加的に、５〜９ｍｇ／ｍＬの範囲、好ましくは６〜８ｍｇ／ｍＬの範囲の、２０℃または２５℃における、好ましくは２０℃における、水中での溶解度により、および特に、約７ｍｇ／ｍＬの、２０℃または２５℃における、好ましくは２０℃における、水中での溶解度により、特徴づけることができる。
【０２５６】
好ましくは、本明細書において記載されるような無水物、および特に結晶形態Ａ１は、代替的にまたは付加的に、動力学的蒸気実験（dynamic vapour experiment）により特徴づけることができる。結果は、Rolf Hilfiker、「Polymorphism in the Pharmaceutical Industry」（Wiley-VCH. Weinheim 2006）（第９章：Water Vapour Sorption, and references therein）において記載されるような標準的技術により得ることができる。水蒸気吸着挙動は、９８％の相対的湿度（ｒｈまたはｒ．ｈ．）までの少ない水の取り込みレベルを示し、本明細書において記載されるような無水物、および特に結晶形態Ａ１は、Ph. Eur.のクライテリアに従って非吸湿性として分類することができる。水和物の形成またはこれへの変換は観察されなかった。結晶形態Ａ１の水蒸気吸着等温線（２５℃）（SMS DVS Intrinsic）を、図７において示す。
【０２５７】
結晶形態Ａ１は、好ましくは無水物または非溶媒和物として特徴づけることができる。
この点に関して、無水物または非溶媒和物とは、好ましくは、単位胞が、１または２以上の溶媒の溶媒分子のほぼ化学量論的な量を含まないかまたはこれを本質的に含まないことを意味する。この点に関して、無水物または非溶媒和物とは、より好ましくは、単位胞が、水および溶媒分子を本質的に含まないことを意味する。溶媒分子本質的に含まないとは、この点において、好ましくは、単位胞中の溶媒分子の量が、０．５未満、より好ましくは０．１未満、さらにより好ましくは０．０１未満および特に０．００１未満であることを意味する。
【０２５８】
非溶媒和物および無水物の両方は、それぞれの溶媒の不在により特徴づけられ、したがって、任意の溶媒の不在により特徴づけられるので、用語、無水物および非溶媒和物は、好ましくは、本発明に関しては同義語としてみなされるべきである。
単位胞中の分子の量は、好ましくは結晶学的方法により、より好ましくは単結晶Ｘ線回析および／または粉末Ｘ線回析により決定される。
【０２５９】
あるいは、前記結晶形態、前記溶媒和物中、および／またはそれぞれの単位胞中の溶媒の量は、要素分析、ガスクロマトグラフィーまたはカール・フィッシャー滴定により決定または概算することができる。この文脈において、溶媒分子を本質的に含まないとは、好ましくは、５％未満、さらにより好ましくは２％未満、さらにより好ましくは１％未満、および特に０．１％未満、例えば５％〜０．１％または２％〜０．０１％の溶媒含有量を意味する。この点に関して、示されるパーセンテージ（％）は、好ましくはモル％および重量％から選択され、特に好ましくは重量％である。
【０２６０】
本明細書において記載されるような無水物、および特に結晶形態Ａ１は、上記の有利な特性から選択される１または２以上の特性を示す。より具体的には、本明細書において記載されるような無水物、および特に結晶形態Ａ１が、熱力学的に安定な非溶媒和物化形態および／または熱力学的安定形態であること、驚くべきことに、好ましくは限定されないが懸濁液および湿潤化された材料を含む、水性ベースの溶媒の存在下において、および特に水、食塩水などの本質的に水性の系、例えば限定されないが懸濁液および湿潤化された材料などにおいて、および特にメタノールおよび／またはエタノールの不在下におけるかかる水性の系において、熱力学的に安定な形態であることを示すことができる。湿潤化された材料は、この点において、好ましくはそれぞれの無水物と、少なくとも５重量％、より好ましくは少なくとも１０重量％および特に２０重量％の、それぞれの水性の系との混合物である。さらに、本明細書において記載されるような無水物、および特に結晶形態Ａ１は、吸湿挙動に関して優れた特性を示し、全相対的湿度範囲（０〜９８％）を通しての当該結晶形態の物理学的安定性、ならびに／または結晶化度および熱的挙動は、優れている。
【０２６１】
このことは、プロセッシング（例えば濾過による相分離、乾燥、製粉、微粒子化）および貯蔵のための優れた特性をもたらし、したがって、懸濁液の処方物のためにとりわけ優れている。本明細書において記載されるような無水物、および特に結晶形態Ａ１は、構造的に関連する不純物、イオン性化合物および残留溶媒の減少を容易に達成することができるので、式Ｉｄの化合物の精製のために優れた特性を示す。したがって、精製は、１プロセスにおいて達成することができ、ここで、従来の、先に知られているプロセスによる固体形態、例えば無定形形態、および／または他の非無水物多形結晶形態は、ＧＭＰ標準に一致する純度のために、著しくより高い労作、例えば３または４以上のそれに続く精製手法を必要とする。
【０２６２】
式Ｉｄの化合物はまた、多様な量および／または比（好ましくは比）において、異なる溶媒を組み込む、したがって溶媒和物である、偽多形のクラスを形成する。これらの溶媒和物は、例えばこれらの形態の指標付けを含む粉末Ｘ線回析データにより示されるように、構造的に緊密に関連しており、これは類似の単位胞をもたらす。また、選択される構造についての試料は、粉末データに基づく単一結晶構造および構造解に基づいて議論される。最後に、この偽多形のクラスの特定の有益な特性についての議論を記載する。
【０２６３】
前記のクラスの偽多形は、WO 2010/133367において完全に記載され、その開示は、参照によりその全体において本願に組み込まれる。
【０２６４】
低下した吸湿性、良好な溶解度および良好な結晶化度の組み合わせは、無定形相と比較して優れた特性をもたらす。対照的に、無定形材料の精製、取り扱いおよびプロセッシングは、例えば、無定形固体材料の非常に高い吸湿性および低い安定性に起因して、非常に難しい。
【０２６５】
さらに、本発明による偽多形形態および／または無水物は、無定形相と比較して、改善された物理学的および／または化学的安定性を示し、好ましくは、例えば加水分解による、貯蔵の間の製品の分解の形成の低減をもたらす。本明細書において記載されるような固体材料、および特に本明細書において記載されるような結晶形態の、この改善された加水分解安定性は、先行技術の無定形材料において通常存在する微量のイオン性不純物の減少により引き起こされると考えられる。
【０２６６】
結果として、本明細書において議論される全てのこれらの要因が、本明細書において記載されるような固体材料、本明細書において記載されるような結晶形態、および特に本明細書において記載されるような溶媒和物および／または無水物の、有利に改善された固体状態の安定性の原因であると考えられる。
【０２６７】
本明細書において記載されるような固体材料、および特に本明細書において記載されるような１または２以上の結晶形態は、式Ｉｄによる化合物を、溶媒または溶媒混合物、好ましくは極性および／またはプロトン性の溶媒または溶媒混合物と接触させることにより、調製することができる。
【０２６８】
特に好ましい製造のためのプロセス、転換または変換のためのプロセス、およびさらに好ましい温度、溶媒、溶媒混合物、反応時間、出発材料および／またはさらなるプロセスのパラメーターは、例において示される。したがって、例は、本発明および／または請求の範囲の記載と一緒に、本発明をその全容において実施するために十分なガイダンスを提供する。しかし、プロセスおよび特にプロセスのパラメーターを、これらのプロセスおよび／またはパラメーターの１または２以上を個々に、または組み合わせて、例から取り出して、明細書および／または請求の範囲における開示と一緒に用いることができる。
【０２６９】
したがって、好ましいのは、本明細書において記載される組成物であって、オリゴペプチドまたは環状オリゴペプチドが、固体のシクロ−（Arg−Gly−Asp−DPhe−NMeVal）を、以下の格子パラメーター：
ａ＝９．８±０．５Å、ｂ＝１９．５±１．０Å、およびｃ＝１５．４±０．５Å
を有する結晶学的単位胞を有する多形形態において含むか、またはこれに等しいものである。
【０２７０】
［２１］したがって、好ましいのは、本発明による方法における使用のための、本明細書において記載されるか、または［１］〜［２０］の番号の段落および／またはそれらに関連する段落の１または２以上において記載される組成物であって、オリゴペプチドまたは環状オリゴペプチドが、固体のシクロ−（Arg−Gly−Asp−DPhe−NMeVal）を、以下の格子パラメーター：
ａ＝９．８±０．１Å、ｂ＝１９．５±０．５Å、およびｃ＝１５．４±０．１Å
を有する結晶学的単位胞を有する多形形態において含むか、またはこれに等しいものである。
【０２７１】
好ましくは、前記組成物は、含有される固体のシクロ−（Arg−Gly−Asp−DPhe−NMeVal）の５％以上、好ましくは１０％以上、より好ましくは２０％以上、さらにより好ましくは４０％、さらにより好ましくは６０％以上、さらにより好ましくは８０％以上、および特に９０％以上を、以下の格子パラメーター：
ａ＝９．８±０．５Å、ｂ＝１９．５±１．０Å、およびｃ＝１５．４±０．５Å
を有する結晶学的単位胞を有する多形形態において含む。
【０２７２】
好ましくは、前記組成物は、含有される固体のシクロ−（Arg−Gly−Asp−DPhe−NMeVal）の５％以上、好ましくは１０％以上、より好ましくは２０％以上、さらにより好ましくは４０％、さらにより好ましくは６０％以上、さらにより好ましくは８０％以上、および特に９０％以上を、以下の格子パラメーター：
ａ＝９．８±０．１Å、ｂ＝１９．５±０．５Å、およびｃ＝１５．４±０．１Å
を有する結晶学的単位胞を有する多形形態において含む。
【０２７３】
上の４つの段落の１または２以上において記載されるような格子パラメーターを有する結晶学的単位胞を有する多形形態における固体のシクロ−（Arg−Gly−Asp−DPhe−NMeVal）は、好ましくはまた、Ａ１、形態Ａ１、固体形態Ａ１、結晶形態Ａ１および／または多形形態Ａ１としても言及される。
【０２７４】
［２２］好ましいのは、本発明による方法における使用のための、本明細書において記載されるような、または［１］〜［２１］の番号の段落の１または２以上および／またはそれらに関連する段落において記載されるような組成物であって、以下を含むものである：
ａ）２０〜４０％の、シクロ−（Arg−Gly−Asp−DPhe−Val）またはシクロ−（Arg−Gly−Asp−DPhe−NMeVal）、その薬学的に許容し得る誘導体、溶媒和物および／または塩、
ｂ）０．０１〜１０％の、本明細書において記載されるような、および特に［１］〜［１４］の番号の段落の１または２以上において記載されるような、および好ましくはまたそれらに関連する段落において記載されるような、１または２以上の両親媒性化合物、
ｃ）水、ならびに任意に
ｄ１）０〜２０％の、ａ）による化合物以外の１または２以上の医薬活性成分、ならびに／あるいは
ｄ２）０〜２０％の、ｂ）およびｃ）による化合物以外の１または２以上の薬学的に許容し得る賦形剤、
ただし、ａ）、ｂ）、ｃ）、ｄ１）およびｄ２）の合計が、組成物の９９％、９９．９％または１００％までとなる。
【０２７５】
［２３］本発明による方法における使用のためにより好ましいのは、本明細書において記載される組成物であって、以下を含むものである：
ａ）２０〜４０％の、シクロ−（Arg−Gly−Asp−DPhe−Val）またはシクロ−（Arg−Gly−Asp−DPhe−NMeVal）、その薬学的に許容し得る誘導体、溶媒和物および／または塩、
ｂ）０．０１〜１０％の、ジオレオイルホスファチジルグリセロール、ジステアロイルホスファチジルグリセロール、ジパルミトイルグリセロホスホグリセロール、およびそれらの混合物、およびそのアルカリ塩から選択される、１または２以上の両親媒性化合物、
ｃ）水、ならびに任意に
ｄ１）０〜２０％、好ましくは０〜１０％、および特に０．０１〜５％の、ａ）による化合物以外の１または２以上の医薬活性成分、ならびに／あるいは、
ｄ２）０〜２０％、好ましくは０．０１〜２０％、より好ましくは０．１〜１０％、さらにより好ましくは０．１〜５％の、ｂ）およびｃ）による化合物以外の１または２以上の薬学的に許容し得る賦形剤、
ただし、ａ）、ｂ）、ｃ）、ｄ１）およびｄ２）の合計が、組成物の９９％、９９．９％または１００％までとなり、
ならびに好ましくは、さらに、ただし、前記シクロ−（Arg−Gly−Asp−DPhe−NMeVal）、その薬学的に許容し得る誘導体、溶媒和物および／または塩のうちの５０〜１００％は、固体形態Ａ１の固体粒子として組成物中に存在する。
【０２７６】
好ましくは、前記組成物は、ａ）による化合物以外の医薬活性成分を含まないか、またはこれを本質的に含まない。
好ましくは、前記組成物において、ｂ）およびｃ）による化合物以外の薬学的に許容し得る賦形剤は、等張化剤および保存剤、好ましくは本明細書において記載されるような等張化剤および保存剤から選択される。
【０２７７】
［２４］また本発明による方法における使用のために好ましいのは、本明細書において記載されるような、または［１］〜［２３］の番号の段落の１または２以上および／またはそれらに関連する段落において記載されるような組成物であって、以下を含むものである：
ａ）８〜６０％の、懸濁されているかまたは懸濁可能な形態における、固体のシクロ−（Arg−Gly−Asp−DPhe−Val）またはシクロ−（Arg−Gly−Asp−DPhe−NMeVal）、その薬学的に許容し得る誘導体、溶媒和物および／または塩、
ｂ）０．０１〜６０％の、本明細書において記載されるような、および特に［１］〜［１４］の番号の段落の１または２以上において記載されるような、および好ましくはまたそれらに関連する段落において記載されるような、１または２以上の親油性および／または両親媒性化合物、ならびに
ｃ）０〜８９．９９％の水、
ただし、ａ）、ｂ）およびｃ）の合計が、全組成物の８０％以上、好ましくは９０％以上および特に９０〜１００％までとなる。
【０２７８】
［２５］好ましい本発明による方法における使用のために好ましいのは、本明細書において記載されるような、または［１］〜［２４］の番号の段落および／またはそれらに関連する段落の１または２以上において記載されるような組成物であって、ここで、１または２以上の両親媒性化合物と１または２以上のオリゴペプチドとの間のモル比は、０．０００１〜１の範囲、より好ましくは０．００１〜０．５の範囲、および特に０．００２〜０．１の範囲、例えば約０．００１、約０．００２、約０．００２５、約０．００５、約０．０１、約０．０５、約０．１または約０．５である。
【０２７９】
したがって、本発明による方法における使用のために特に好ましいのは、本明細書において記載される組成物であって、ここで、１または２以上の両親媒性化合物と１または２以上のオリゴペプチドとの間のモル比は、０．０００１〜０．０５の範囲、好ましくは０．０００５〜０．０５の範囲、および特に０．００１〜０．０５の範囲である。
【０２８０】
本発明による方法における使用のために特に好ましいのは、シクロ−（Arg−Gly−Asp−DPhe−NMeVal）を含む、好ましくは懸濁液の形態における組成物であって、以下を含むか、または以下から本質的になるものである：
ａ）１５〜４０％、好ましくは２５〜３５％の、シクロ−（Arg−Gly−Asp−DPhe−NMeVal）であって、２０℃における水中での溶解度が６〜１０ｍｇ／ｍｌであるもの、より好ましくは、本明細書において記載されるような多形形態Ａ１におけるシクロ−（Arg−Gly−Asp−DPhe−NMeVal）、
ｂ）０．０１〜３％、好ましくは０．０５〜１％、および特に０．１〜１％の、ジミリストイルホスファチジルグリセロール（DMPG）、より好ましくはジミリストイルホスファチジルグリセロール（DMPG）ナトリウム塩、
ｃ）０．１〜３％、好ましくは０．５〜２％および特に０．５〜１．５％の、本明細書において記載されるような１または２以上の等張化剤、好ましくはＮａＣｌ、
ｄ）０〜５％、好ましくは０〜２％、より好ましくは０〜１％、および特に０．００１〜１％の、１または２以上の本明細書において記載されるような薬学的に許容し得る保存剤、より好ましくは本明細書において記載されるような１つの薬学的に許容し得る保存剤、
ｅ）０〜５％、好ましくは０〜２％、より好ましくは０〜１％、および特に０．００１〜１％の、１または２以上のさらなる薬学的に許容し得る賦形剤、ならびに
ｆ）４４〜８４．８９％の水、より好ましくは１００％まで水を加える、
好ましくは、ただし、ａ）、ｂ）、ｃ）、ｄ）、ｅ）およびｆ）の合計が、９９％までになるか、さらにより好ましくは１００％までになる。
【０２８１】
この点に関するパーセンテージは、好ましくは％ｗ／ｖおよび％ｗ／ｗから選択され、より好ましくは％ｗ／ｗである。この点に関して、１または２以上のさらなる薬学的に許容し得る賦形剤は、好ましくは、本明細書において記載されるような親油性および／または両親媒性化合物以外のものである。この点に関して、１または２以上の薬学的に許容し得る保存剤は、好ましくはベンジルアルコール、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、安息香酸、クロロブタノール、クレゾール、メチルパラベン、フェノール、プロピルパラベン、ブチルパラベン、チメロサール、安息香酸ナトリウムおよび硝酸フェニル水銀から、より好ましくはベンジルアルコール、クロロブタノール、クレゾール、メチルパラベン、フェノール、プロピルパラベン、ブチルパラベンおよびチメロサールから、さらにより好ましくはフェノール、クロロブタノール、クレゾール、メチルパラベン、プロピルパラベンおよびチメロサールから選択される。
【０２８２】
あるいは、本発明による方法における使用のために好ましいのは、以下を含む組成物、好ましくは医薬組成物である：
ａ）５〜１５％の、少なくとも１のオリゴペプチド、好ましくは少なくとも１の環状オリゴペプチド、前記オリゴペプチドまたは環状オリゴペプチドであって、固体粒子の形態において、２０℃における水中での溶解度が、１ｍｇ／ｍｌ〜１５ｍｇ／ｍｌ、好ましくは３ｍｇ／ｍｌ〜１５ｍｇ／ｍｌ、より好ましくは５ｍｇ／ｍｌ〜１５ｍｇ／ｍｌ、より好ましくは２ｍｇ／ｍｌ〜１０ｍｇ／ｍｌ、より好ましくは５ｍｇ／ｍｌ〜１０ｍｇ／ｍｌ、さらにより好ましくは６ｍｇ／ｍｌ〜１０ｍｇ／ｍｌ、および特に５ｍｇ／ｍｌ〜９ｍｇ／ｍｌであるもの、
ｂ）０．００１〜５０％、好ましくは０．００５〜４０％、より好ましくは、０．０１〜３０％、および特に０．０１〜１０％の、１または２以上の親油性および／または両親媒性化合物であって、２００ｇ／ｍｏｌ〜２０００ｇ／ｍｏｌ、好ましくは３００ｇ／ｍｏｌ〜１５００ｇ／ｍｏｌ、より好ましくは５００ｇ／ｍｏｌ〜１０００ｇ／ｍｏｌ、および特に７００ｇ／ｍｏｌ〜９００ｇ／ｍｏｌの範囲のモル重量を有するもの、
ならびに任意に、
ｃ）０〜９４．９９９％の水、
ただし、ａ）、ｂ）およびｃ）の合計が、全組成物の４０％以上まで、好ましくは５０％以上、より好ましくは７０％以上、さらにより好ましくは９０％以上、および特に９５％以上となる。
【０２８３】
本発明による方法における使用のためにより好ましいのは、本明細書において記載されるような、および特に上の段落において記載されるような組成物であって、以下を含むものである：
ａ）５〜１５％、好ましくは６〜１２％、好ましくは８〜１２％、および特に１０〜１２％の、少なくとも１のオリゴペプチド、好ましくは少なくとも１の環状オリゴペプチド、より好ましくは少なくとも１の本明細書において記載されるようなオリゴペプチドまたは環状オリゴペプチドであって、固体粒子の形態において、２０℃における水中での溶解度が、１ｍｇ／ｍｌ〜１５ｍｇ／ｍｌ、好ましくは３ｍｇ／ｍｌ〜１５ｍｇ／ｍｌ、より好ましくは５ｍｇ／ｍｌ〜１５ｍｇ／ｍｌ、より好ましくは２ｍｇ／ｍｌ〜１０ｍｇ／ｍｌ、より好ましくは５ｍｇ／ｍｌ〜１０ｍｇ／ｍｌ、さらにより好ましくは６ｍｇ／ｍｌ〜１０ｍｇ／ｍｌ、および特に５ｍｇ／ｍｌ〜９ｍｇ／ｍｌである、前記オリゴペプチドまたは環状オリゴペプチド、
ｂ）０．００１〜２５％、好ましくは０．００５〜１５％、より好ましくは０．０１〜１０％、および特に０．０１〜５％の、１または２以上の両親媒性化合物、
ｃ）４０〜９４．９９９％、好ましくは５０〜９４．９９９％、より好ましくは６０〜９４．９９％、さらにより好ましくは８４．９９９〜９４．９９９％の水、
ただし、ａ）、ｂ）およびｃ）の合計が、全組成物の７０％以上まで、好ましくは８０％以上、より好ましくは９０％以上、さらにより好ましくは９５％以上、および特に９５〜９９．９％となる。
【０２８４】
本発明による方法における使用のためにさらにより好ましいのは、上の２つの段落の１または２以上において記載されるような組成物であって、ここで、１または２以上の両親媒性化合物は、以下から選択される：
ｂ１）ホスファチジル−またはスルファチジル−ポリオールの脂肪酸モノ−、ジ−またはポリエステル、ならびにその誘導体、塩および／またはアルコラート、ならびに
ｂ２）ホスファチジル−またはスルファチジル−ポリオールの脂肪アルコールモノ−、ジ−またはポリエーテル、ならびにその誘導体、塩および／またはアルコラート。
【０２８５】
本発明による方法における使用のためにさらにより好ましいのは、上の３つの段落の１または２以上において記載されるような組成物であって、ここで、両親媒性化合物および／またはポリホスファチジル−ポリオールの脂肪酸ジ−またはポリエステルは、ジオレオイルホスファチジルグリセロール、ジミリストイルホスファチジルグリセロール、ジミリストイルホスファチジルコリン、ジステアロイルホスファチジルグリセロール、ジオレオイルグリセロホスホコリン、ジパルミトイルグリセロホスホグリセロール、ジステアロイルグリセロホスホエタノールアミン、卵ホスファチジルコリンおよび大豆ホスファチジルコリン、より好ましくはジオレオイルホスファチジルグリセロールおよび／またはジミリストイルホスファチジルグリセロール、特にジミリストイルホスファチジルグリセロール、ならびに薬学的に許容し得るその誘導体、塩および／またはアルコラートからなる群より選択される。
【０２８６】
本発明による方法における使用のためにさらにより好ましいのは、上の４つの段落の１または２以上において記載されるような組成物であって、ここで、前記オリゴペプチドまたは環状オリゴペプチドは、シクロ−（Arg−Gly−Asp−DPhe−NMeVal）、シクロ−（Arg−Gly−Asp−DPhe−NMeVal）の分子内塩の無水物およびシクロ−（Arg−Gly−Asp−DPhe−NMeVal）の分子内塩の結晶形態Ａ１から選択され、前記オリゴペプチドまたは環状オリゴペプチドは、好ましくは、２０℃における水中での溶解度が、１ｍｇ／ｍｌ〜１５ｍｇ／ｍｌ、好ましくは２ｍｇ／ｍｌ〜１５ｍｇ／ｍｌ、より好ましくは５ｍｇ／ｍｌ〜１５ｍｇ／ｍｌ、さらにより好ましくは３ｍｇ／ｍｌ〜１０ｍｇ／ｍｌ、さらにより好ましくは６ｍｇ／ｍｌ〜１０ｍｇ／ｍｌ、特に５ｍｇ／ｍｌ〜９ｍｇ／ｍｌである。
【０２８７】
したがって、２０℃における水中での溶解度が１ｍｇ／ｍｌ〜２５ｍｇ／ｍｌ、好ましくは２ｍｇ／ｍｌ〜２０ｍｇ／ｍｌ、より好ましくは５ｍｇ／ｍｌ〜２０ｍｇ／ｍｌ、より好ましくは２ｍｇ／ｍｌ〜１５ｍｇ／ｍｌ、より好ましくは５ｍｇ／ｍｌ〜１５ｍｇ／ｍｌ、さらにより好ましくは３ｍｇ／ｍｌ〜１０ｍｇ／ｍｌ、さらにより好ましくは６ｍｇ／ｍｌ〜１０ｍｇ／ｍｌ、および特に５ｍｇ／ｍｌ〜９ｍｇ／ｍｌである前記オリゴペプチドまたは環状オリゴペプチドは、好ましくは、シクロ−（Arg−Gly−Asp−DPhe−NMeVal）、シクロ−（Arg−Gly−Asp−DPhe−NMeVal）の分子内塩の無水物、シクロ−（Arg−Gly−Asp−DPhe−NMeVal）の分子内塩の結晶性無水物、およびシクロ−（Arg−Gly−Asp−DPhe−NMeVal）の分子内塩の結晶形態Ａ１から選択される。したがって、前記オリゴペプチドまたは環状オリゴペプチドは、好ましくは結晶形態Ａ１を含むか、これから本質的になるか、またはこれからなる。
【０２８８】
したがって、また、本発明による方法における使用のために好ましいのは、シクロ−（Arg−Gly−Asp−DPhe−NMeVal）を含有する、懸濁液の形態における組成物であって、以下を含むかまたは以下から本質的になるものである：
ａ）５〜１５％、好ましくは６〜１２％、好ましくは８〜１２％、および特に１０〜１２％の、シクロ−（Arg−Gly−Asp−DPhe−NMeVal）であって、２０℃における水中での溶解度が６〜１０ｍｇ／ｍｌであるもの、より好ましくは、本明細書において記載されるような多形形態Ａ１におけるシクロ−（Arg−Gly−Asp−DPhe−NMeVal）、
ｂ）０．００５〜２％、好ましくは０．００１〜１％、特に０．０５〜１％の、ジミリストイルホスファチジルグリセロール（DMPG）、より好ましくはジミリストイルホスファチジルグリセロール（DMPG）ナトリウム塩、
ｃ）０．１〜３％、好ましくは０．５〜２％、特に０．５〜１．５％の、本明細書において記載される１または２以上の等張化剤、好ましくはＮａＣｌ、
ｄ）０〜５％、好ましくは０〜２％、より好ましくは０〜１％、および特に０．００１〜１％の、１または２以上の本明細書において記載されるような薬学的に許容し得る保存剤、およびより好ましくは本明細書において記載されるような１つの薬学的に許容し得る保存剤、
ｅ）０〜５％、好ましくは０〜２％、より好ましくは０〜１％、および特に０．００１〜１％の、１または２以上のさらなる薬学的に許容し得る賦形剤、ならびに
ｆ）７０〜９４．８９５％の水、より好ましくは１００％まで水を加える、
好ましくは、ただし、ａ）、ｂ）、ｃ）、ｄ）、ｅ）およびｆ）の合計が、９９％までになるか、さらにより好ましくは１００％までになる。
【０２８９】
この点に関するパーセンテージは、好ましくは％ｗ／ｖおよび％ｗ／ｗから選択され、より好ましくは％ｗ／ｗである。この点に関して、１または２以上のさらなる薬学的に許容し得る賦形剤は、好ましくは、本明細書において記載されるような親油性および／または両親媒性化合物以外のものである。この点に関して、１または２以上の薬学的に許容し得る保存剤は、好ましくは、ベンジルアルコール、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、安息香酸、クロロブタノール、クレゾール、メチルパラベン、フェノール、プロピルパラベン、ブチルパラベン、チメロサール、安息香酸ナトリウムおよび硝酸フェニル水銀から、より好ましくはベンジルアルコール、クロロブタノール、クレゾール、メチルパラベン、フェノール、プロピルパラベン、ブチルパラベンおよびチメロサールから、さらにより好ましくはフェノール、クロロブタノール、クレゾール、メチルパラベン、プロピルパラベンおよびチメロサールから選択される。
【０２９０】
組成物が、１より多くの両親媒性化合物および／または１もしくは２以上のオリゴペプチドを含む場合、モル比は好ましくはそれぞれ、全ての含有されるオリゴペプチド、および／または、全ての含有される両親媒性化合物のモル量の間のものである。
【０２９１】
組成物が、それぞれのクラスの化合物のうちの１より多くの化合物、例えば１より多くの両親媒性化合物および／または１もしくは２以上のオリゴペプチドを含む場合、本明細書において示されるパーセンテージは、好ましくはそれぞれ、それぞれのクラスの化合物の合計量、すなわち、全ての含有されるオリゴペプチドの合計量、および全ての含有される両親媒性化合物の合計量に関する。同じことが、好ましくは本発明による組成物中に含有される他のクラスの化合物についても言える。
【０２９２】
好ましくは、本発明による方法における使用のための組成物、および特に本発明による方法における使用のための医薬組成物は、皮下（ｓ．ｃ．）投与および／または筋肉内（ｉ．ｍ．）投与のための組成物である。投与は、この点において、好ましくは哺乳動物、好ましくはヒト哺乳動物へ、さらにより好ましくは患者へ、および特にヒト患者への前記組成物の投与に関する。この点に関して、皮下投与または皮下は、好ましくはまた、それぞれｓ．ｃ．投与またはｓ．ｃ.として省略される；また、この点に関して、筋肉内投与または筋肉内は、好ましくは、ｉ．ｍ．投与またはｉ．ｍ．として省略される。
【０２９３】
本発明による方法における使用のための組成物であって、本明細書において定義されるようなｂ）による親油性化合物を含むもの、および特に、主にまたは専ら本明細書において定義されるようなｂ）による親油性化合物を含むが、好ましくは本明細書において定義されるようなｂ）による両親媒性化合物を含有しないかまたは微量のみ含有する組成物が、筋肉内投与のための医薬組成物として、好ましい。
【０２９４】
本発明による方法における使用のためのであって、本明細書において定義されるようなｂ）による両親媒性化合物を含むもの、および特に、主にまたは専ら本明細書において定義されるようなｂ）による両親媒性化合物を含むが、好ましくは本明細書において定義されるようなｂ）による親油性化合物を含有しないかまたは微量のみ含有する組成物が、皮下投与のための医薬組成物として、好ましい。
【０２９５】
本明細書において記載されるような、および特に［１］〜［４１］の番号の段落の１または２以上および／またはそれらに関連する段落において記載されるような、本発明による方法において、および特に［１］〜［４１］の番号の段落の１または２以上および／またはそれらに関連する段落において記載されるような、本明細書において記載される組成物は、好ましくは、対象に、好ましくは哺乳動物対象、および特にヒト対象に、前記対象に投与されるオリゴペプチド、環状オリゴペプチドまたは環状ＲＧＤ含有オリゴペプチドの量が、０．５ｍｇ〜３０００ｍｇ／対象／日、より好ましくは１０〜２５００ｍｇ／対象／日、および特に５０〜１０００ｍｇ／患者／日、または体重１ｋｇあたり、好ましくは投与単位あたり、より好ましくは１日あたり、好ましくは約０．１〜１００ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは１ｍｇ〜５０ｍｇ／ｋｇ、または体表１ｍ２あたり、好ましくは投与単位あたり、より好ましくは１日あたり好ましくは０．５ｍｇ〜２０００ｍｇ／ｍ２、より好ましくは５〜１５００ｍｇ／ｍ２、および特に５０〜１０００ｍｇ／ｍ２となる様式において、投与される。前記の量は、好ましくは、処方物が対象に投与される全ての日に関する。処方物は、好ましくは、対象に、毎日、すなわち１日１回、または１日２回または３回、すなわち、毎日２回ずつまたは毎日３回ずつ、長期間、すなわち数週間〜数年間、より好ましくは１週間〜２または３年間にわたり、投与されるために適している。処方物の有利な薬物動態学的プロフィールに起因して、処方物は、好ましくはまた、より低頻度において、すなわち、週２回、週１回または２週間に１回、対象に投与されるために適している。
【０２９６】
本明細書において記載されるような、および特に［１］〜［４１］の番号の段落の１または２以上および／またはそれらに関連する段落において記載されるような本発明による方法において、本明細書において記載されるような、および特に［１］〜［４１］の番号の段落の１または２以上および／またはそれらに関連する段落において記載されるような組成物は、好ましくは、対象、好ましくは哺乳動物対象に、および特にヒト対象に、対象に投与されるオリゴペプチド、環状オリゴペプチドまたは環状のＲＧＤ含有オリゴペプチドの量が、２ｍｇ〜９０００ｍｇ／対象／週（週用量）、より好ましくは３０〜７５００ｍｇ／対象／週（週用量）、特に１５０〜４５００ｍｇ／対象／週（週用量）、または、体重１ｋｇあたり、好ましくは約０．５〜２００ｍｇ／ｋｇ／対象／週（週用量）、より好ましくは１ｍｇ〜１５０ｍｇ／ｋｇ／対象／週（週用量）、または体表１ｍ２あたり、好ましくは２０ｍｇ〜６０００ｍｇ／ｍ２／対象／週（週用量）、より好ましくは１００〜３０００ｍｇ／ｍ２、特に２００〜２０００ｍｇ／ｍ２／対象／週（週用量）となる様式において、投与される。
【０２９７】
一般に、式、シクロ−（Arg−Gly−Asp−DPhe−NMe−Val）のペプチドおよび／またはその薬学的に許容し得る誘導体、溶媒和物および／または塩、ならびに／あるいは、１もしくは２以上の癌共治療剤またはさらなる癌共治療剤、より好ましくは１もしくは２以上の癌化学療法剤は、各化合物について当該分野において公知である量および／またはレジメンにおいて投与することができる。
【０２９８】
本明細書において記載されるような、および特に［１］〜［４１］の番号の段落の１または２以上および／またはそれらに関連する段落において記載されるような本発明による方法において、本明細書において記載されるような、および特に［１］〜［４１］の番号の段落の１または２以上および／またはそれらに関連する段落において記載されるような組成物は、好ましくは、ヒト対象に、対象に投与されるシクロ−（Arg−Gly−Asp−DPhe−NMeVal）ならびにその薬学的に許容し得る誘導体、溶媒和物および／または塩、好ましくはシクロ−（Arg−Gly−Asp−DPhe−NMeVal）の量が、５０ｍｇ〜３０００ｍｇ／対象／日、より好ましくは１００〜２０００ｍｇ／対象／日、さらにより好ましくは１００〜１０００ｍｇ／対象／日、特に１５０〜７００ｍｇ／患者／日、または、体重１ｋｇあたり、好ましくは投与単位あたり、より好ましくは１日あたり、好ましくは約１〜３０ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは１ｍｇ〜１５ｍｇ／ｋｇ、または、体表１ｍ２あたり、好ましくは投与単位あたり、より好ましくは１日あたり、好ましくは５０ｍｇ〜１０００ｍｇ／ｍ２、より好ましくは５０〜５００ｍｇ／ｍ２、特に７５〜３５０ｍｇ／ｍ２となる様式において、投与される。前記の量は、好ましくは、処方物が対象に投与される全ての日に関する。対象に、毎日、すなわち１日１回、または１日２回または３回、すなわち、毎日２回ずつまたは毎日３回ずつ、長期間、すなわち数週間〜数年間、より好ましくは１週間〜２または３年間にわたり、投与されるために適している。処方物の有利な薬物動態学的プロフィールに起因して、処方物は、好ましくはまた、より低頻度において、すなわち、週２回、週１回または２週間に１回、対象に投与されるために適している。
【０２９９】
本明細書において記載されるような、および特に［１］〜［４１］の番号の段落の１または２以上および／またはそれらに関連する段落において記載されるような本発明による方法において、本明細書において記載されるような、および特に［１］〜［４１］の番号の段落の１または２以上および／またはそれらに関連する段落において記載されるような組成物は、好ましくは、ヒト対象に、対象に投与されるシクロ−（Arg−Gly−Asp−DPhe−NMeVal）ならびにその薬学的に許容し得る誘導体、溶媒和物および／または塩、好ましくはシクロ−（Arg−Gly−Asp−DPhe−NMeVal）の量が、７５ｍｇ〜９０００ｍｇ／対象／週（週用量）、より好ましくは１５０〜５０００ｍｇ／対象／週（週用量）、さらにより好ましくは３００〜４５００ｍｇ／対象／週（週用量）、特に６００〜２５００ｍｇ／対象／週（週用量）となる様式において、投与される。前記週用量は、好ましくは、対象に、少なくとも１週間、好ましくは少なくとも２週間、より好ましくは少なくとも４週間、特に少なくとも８週間にわたり、好ましくは休止期なし、または実質的に休止期なしで、投与される。好ましくは、前記組成物の有利な特性に起因して、１週間あたりの投与の期間は、原則として限定されない。したがって、１週間あたりの用量は、好ましくは、対象に、１〜２０８週間、より好ましくは２〜１５６週間、さらにより好ましくは４〜１５６週間、特に４〜１０４週間または４〜５２週間の期間にわたり、好ましくは休止期なし、または実質的に休止期なしで、投与される。
【０３００】
特に好ましいのは、障害、特に、癌および／またはその転移、好ましくは本明細書において記載される癌および／またはその転移から選択される障害を処置するための方法であって、ここで、７５〜５００ｍｇの量におけるシクロ−（Arg−Gly−Asp−DPhe−NMeVal）ならびにその薬学的に許容し得る誘導体、溶媒和物および／または塩、好ましくはシクロ−（Arg−Gly−Asp−DPhe−NMeVal）（好ましくは、それぞれ約７．５〜５０％のシクロ−（Arg−Gly−Asp−DPhe−NMeValならびにその薬学的に許容し得る誘導体、溶媒和物および／または塩、好ましくはシクロ−（Arg−Gly−Asp−DPhe−NMeVal）に相当する）を含む本明細書において記載される組成物は、ヒト対象に、好ましくは週１回〜１日３回、より好ましくは週２回〜１日２回、および特に週５回〜毎日１回または２回、投与される。
【０３０１】
特に好ましいのは、障害、特に、癌および／またはその転移、好ましくは本明細書において記載される癌および／またはその転移から選択される障害を処置するための方法であって、ここで、１００〜４００ｍｇの量におけるシクロ−（Arg−Gly−Asp−DPhe−NMeVal）ならびにその薬学的に許容し得る誘導体、溶媒和物および／または塩、好ましくはシクロ−（Arg−Gly−Asp−DPhe−NMeVal）（好ましくは、それぞれ約１０〜４０％のシクロ−（Arg−Gly−Asp−DPhe−NMeValならびにその薬学的に許容し得る誘導体、溶媒和物および／または塩、好ましくはシクロ−（Arg−Gly−Asp−DPhe−NMeVal）に相当する）を含む本明細書において記載される組成物は、ヒト対象に、好ましくは週１回〜１日３回、より好ましくは週２回〜１日２回、特に週５回〜毎日１回または２回、投与される。
【０３０２】
特に好ましいのは、障害、特に、癌および／またはその転移、好ましくは本明細書において記載される癌および／またはその転移から選択される障害を処置するための方法であって、ここで、１００〜４００ｍｇの量におけるシクロ−（Arg−Gly−Asp−DPhe−NMeVal）ならびにその薬学的に許容し得る誘導体、溶媒和物および／または塩、好ましくはシクロ−（Arg−Gly−Asp−DPhe−NMeVal）（好ましくは、それぞれ約１０〜４０％のシクロ−（Arg−Gly−Asp−DPhe−NMeValならびにその薬学的に許容し得る誘導体、溶媒和物および／または塩、好ましくはシクロ−（Arg−Gly−Asp−DPhe−NMeVal）に相当する）を含む本明細書において記載される組成物は、ヒト対象に、好ましくは週１回〜１日３回、より好ましくは週２回〜１日２回、および特に週５回〜毎日１回または２回、投与される。
特に好ましいのは、障害、特に、癌および／またはその転移、好ましくは本明細書において記載される癌および／またはその転移から選択される障害を処置するための方法であって、ここで、１５０〜３００ｍｇの量のシクロ−（Arg−Gly−Asp−DPhe−NMeVal）ならびにその薬学的に許容し得る誘導体、溶媒和物および／または塩、好ましくはシクロ−（Arg−Gly−Asp−DPhe−NMeVal）（好ましくは、それぞれ約１５〜３０％のシクロ−（Arg−Gly−Asp−DPhe-NMeValならびにその薬学的に許容し得る誘導体、溶媒和物および／または塩、好ましくはシクロ−（Arg−Gly−Asp−DPhe−NMeVal）に相当する）を含む本明細書において記載される組成物は、ヒト対象に、好ましくは週１回〜１日３回、より好ましくは好ましくは週２回〜１日２回、および特に週５回〜毎日１回または２回、投与される。
【０３０３】
本発明による方法における使用のための組成物を投与するために好適な経路、様式およびデバイスは、当該分野において公知であり、記載されている。
好ましくは、本発明による方法における使用のための組成物は、対象に非経口で投与される。
さらにより好ましくは、本発明による方法における使用のための組成物は、注射を介して対象に投与される。
さらにより好ましくは、本発明による方法における使用のための組成物は、皮下でおよび／または筋肉内で対象に投与される。
特に好ましくは、本発明による方法における使用のための組成物は、皮下および／または筋肉内注射により、さらにより好ましくは皮下注射により対象に投与される。
【０３０４】
前記組成物を対象に投与するために好適なデバイスは、当該分野において公知である。本発明により好ましいのは、対象の体内への液体組成物の注射のためのシリンジおよび／または他のデバイスである。好適なかかるデバイスは、当該分野において公知であり、記載されている。
組成物を対象、好ましくはヒト対象に投与するために特に好ましいシリンジおよびデバイスは、対象による自己投与を可能にするシリンジおよびデバイスである。好適なかかるデバイスは、当該分野において公知であり、記載されている。
【０３０５】
本発明のさらに好ましい主題は、本明細書において記載される組成物の製造のためのプロセスである。
［２６］好ましくは、本明細書において記載されるような、または、［１］〜［２５］の番号の段落の１または２以上および／またはそれらに関連する段落において記載されるような組成物の製造のためのプロセスは、以下の工程の１または２以上、好ましくは２または３以上を含み、より好ましくは示される工程全てを含む：
ｉ）１または２以上の両親媒性化合物を水中で可溶化すること、
ｉｉ）１または２以上のオリゴペプチドを、溶液の混合物、好ましくはｉ）に従って得られた溶液中に添加または好ましくは懸濁すること、ならびに任意に
ｉｉｉ）ａ）による化合物以外の１または２以上の医薬活性成分、ならびに／あるいは、水および前記１または２以上の両親媒性化合物以外の１または２以上の薬学的に許容し得る賦形剤を添加すること。
【０３０６】
さらにより好ましくは、本明細書において記載される組成物の製造のためのプロセスは、以下の工程の１または２以上、好ましくは２または３以上を含み、より好ましくは示される工程全てを含む：
ｉ）１または２以上の両親媒性化合物を水中で可溶化すること、
ｉｉ）１または２以上のオリゴペプチドを、溶液、好ましくはｉ）に従って得られた溶液の混合物中に添加または好ましくは懸濁すること、ならびに任意に
ｉｉｉ）等張化剤および保存剤からなる群より選択される１または２以上の薬学的に許容し得る賦形剤を添加すること、任意に、その後、
ｉｖ）ａ）による化合物以外の１または２以上の医薬活性成分を添加すること。
【０３０７】
好ましくは、工程ｉｉ）、ｉｉｉ）および／またはｉｖ）に従って得られた混合物を、安定な粒子サイズおよび／または粒子サイズ分布が得られるまで、混合し、撹拌（stir）および／または撹拌（agitate）する。
好ましくは、上記のプロセスの工程の２または３以上を、上記の順において行う。
【０３０８】
好ましくは、本明細書において記載される組成物の製造のための代替的なプロセスは、以下の工程の１または２以上、好ましくは２または３以上を含み、より好ましくは示される工程全てを含む：
ｉ）１または２以上のオリゴペプチドを、１または２以上の親油性化合物と接触させること；ならびに任意に
ｉｉ）工程ｉ）による混合物を、好ましくは安定な粒子サイズおよび／または粒子サイズ分布が得られるまで、混合、撹拌（stir）および／または撹拌（agitate）すること、ならびに／あるいは
ｉｉｉ）ａ）による化合物以外の１または２以上の医薬活性成分、ならびに／あるいは、水および前記１または２以上の両親媒性化合物以外の１または２以上の薬学的に許容し得る賦形剤を添加すること。
【０３０９】
さらにより好ましくは、本明細書において記載される組成物の製造のためのプロセスは、以下の工程の１または２以上、好ましくは２または３以上を含み、より好ましくは示される工程全てを含む：
ｉ）１または２以上のオリゴペプチドを、１または２以上の親油性化合物と接触させること；ならびに任意に
ｉｉ）工程ｉ）による混合物を、好ましくは安定な粒子サイズおよび／または粒子サイズ分布が得られるまで、混合、撹拌（stir）および／または撹拌（agitate）すること、ならびに任意に
ｉｉｉ）等張化剤および保存剤からなる群より選択される１または２以上の薬学的に許容し得る賦形剤を添加すること、任意に、その後、
ｉｖ）ａ）による化合物以外の１または２以上の医薬活性成分を添加すること。
好ましくは、上記のプロセスの工程の２または３以上を、上記の順において行う。
【０３１０】
有利に、オリゴペプチド、好ましくは固体オリゴペプチド、特に粒子状固体オリゴペプチドは、それを親油性化合物または両親媒性化合物と接触させることにより（後者は好ましくは水の存在下において）、懸濁されているかまたは懸濁可能な粒子を生じるために、好ましくは分解（好ましくは自然発生的分解または自己分解）、さらに好ましくは微粒子化（好ましくは自然発生的微粒子化または自己微粒子化）を経験する。一般に、混合、撹拌（stirring）および／または撹拌（agitating）は、このプロセスを促進する。
【０３１１】
工程ｉ）において１または２以上の両親媒性化合物を水中で可溶化するための手段、工程ｉｉ）において１または２以上のオリゴペプチドを添加または好ましくは懸濁するための手段、ならびに／あるいは、工程ｉｉｉ）においてさらなる化合物を添加するための手段は、それぞれの工程において、各化合物を混合、撹拌（stir）および／または撹拌（agitate）することにより、有利に行うことができる。
【０３１２】
好ましくは、混合、撹拌（stirring）および／または撹拌（agitating）は、１または２以上の反応工程の完了後、好ましくは全ての反応工程の完了後に、継続される。一般に、混合、撹拌（stirring）および／または撹拌（agitating）は、安定な懸濁液および／または懸濁液中の安定な粒子サイズ分布が得られるまで継続される。混合、撹拌（stirring）および／または撹拌（agitating）時間は、主に、固体オリゴペプチドのそれぞれの粒子サイズに依存的である。したがって、粗い粒子のオリゴペプチドにより開始することにより、一般に、より長い処理時間および／または混合、撹拌（stirring）および／または撹拌（agitating）時間がもたらされるが、細かい粒子のオリゴペプチドまたは微粒子化オリゴペプチドにより開始することにより、より短い処理時間および／またはより短い混合、撹拌（stirring）および／または撹拌（agitating）時間、または一般に、混合、撹拌（stirring）および／または撹拌（agitating）についてのより低い必要性をもたらす。
【０３１３】
したがって、混合、撹拌（stirring）および／または撹拌（agitating）は、次いで、１〜９６時間、好ましくは１〜７２時間、より好ましくは１〜４８時間、さらにより好ましくは２〜７２時間、特に２〜４８時間、継続される。さらにより好ましくは、混合、撹拌（stirring）および／または撹拌（agitating）は、次いで、２〜９６時間、好ましくは２〜７２時間、より好ましくは２〜４８時間、さらにより好ましくは３〜７２時間、特に３〜４８時間、継続される。
【０３１４】
一般に、１または２以上の反応工程の完了後の、好ましくは混合、撹拌（stirring）および／または撹拌（agitating）時間を含む、本発明による組成物の製造のためのプロセスは、１〜１００時間、好ましくは１〜８０時間、より好ましくは１〜５６時間、さらにより好ましくは２〜７８時間、特に２〜５６時間の処理時間を要する。
【０３１５】
したがって、既に微粒子化されたオリゴペプチドにより開始した場合、処理時間、特に混合、撹拌（stirring）および／または撹拌（agitating）時間は、１〜２４時間、より好ましくは１〜１２時間、より好ましくは２〜１２時間、さらにより好ましくは２〜８時間、特に３〜６時間、例えば約３時間、約４時間、約５時間または約６時間の範囲である。
【０３１６】
したがって、粗い粒子のオリゴペプチドにより開始した場合、処理時間、特に混合、撹拌（stirring）および／または撹拌（agitating）時間は、３〜９６時間、より好ましくは４〜７２時間、より好ましくは６〜４８時間、さらにより好ましくは８〜４８時間、特に１０〜４８時間、例えば約３時間、約４時間、約５時間または約６時間の範囲である。
【０３１７】
したがって、好ましいのは、本明細書において記載されるような、および特に［２４］の番号の段落および好ましくはまたそれらに関連する段落において記載されるようなプロセスであって、これらの工程の１または２以上、好ましくは２または３以上、特に３または４が、それぞれの工程において、各化合物を混合、撹拌（stir）および／または撹拌（agitate）することを含む。
【０３１８】
好ましくは、オリゴペプチドは、前記プロセスにおいて、固体形態において、好ましくは固体粒子形態、さらにより好ましくは固体結晶粒子形態において使用される。さらにより好ましくはオリゴペプチドは、前記プロセスにおいて、製粉された形態において、さらにより好ましくは微粒子化形態において使用される。
【０３１９】
一般に、本発明によるプロセスは、室温（２０℃または２５℃、好ましくは２０℃）などの常温において、または上昇した温度において、好ましくは常温または適度に上昇した温度において行われる。本発明による適度に上昇した温度は、好ましくは２５℃〜８０℃、より好ましくは３０℃〜６０℃、特に３０℃〜５０℃の範囲、例えば約３０℃、約４０℃または約５０℃におけるものである。
好ましくは、プロセスの工程のうち１つのみ、または１または２以上のみを、上昇した温度、およびさらにより好ましくは適度に上昇した温度において行う。
【０３２０】
本発明のプロセスにおいて用いられる両親媒性化合物の物理学的特性に依存して、１または２以上の両親媒性化合物の水中での可溶化を、上昇した温度における、より好ましくは本明細書において記載されるような適度に上昇した温度において行うことが、有利であり得る。さらにより好ましくは、この工程のみを、適度に上昇した温度において行う。
【０３２１】
［２７］本発明の好ましい主題は、本明細書において記載されるような処置の方法における使用のための組成物であって、本明細書において記載されるような、および特に［２６］の番号の段落および好ましくはまたそれらに関連する段落において記載されるような、および特に例１〜９または１〜１５の１または２以上において記載されるようなプロセスにより得ることができる、前記組成物である。
【０３２２】
したがって、本発明の好ましい主題は、本明細書において記載されるような処置の方法における使用のための、例１〜９または１〜１５の１または２以上において記載されるプロセスにより得ることができる組成物である。
それぞれの工程において化合物を添加、混合、撹拌（stir）および／または撹拌（agitate）することについての意味は、当該分野において公知である。
本発明による製造のためのプロセスは、例においてより詳細に記載される。
【０３２３】
本発明の別の好ましい主題は、本明細書において記載されるような処置の方法における使用のための、粉末、好ましくは自由流動性のおよび／または再構成可能な粉末であって、本明細書において記載される組成物に対応するが、水または他の溶媒を含まないかまたはこれを本質的に含まないものである。好ましくは、かかる粉末は、本明細書において記載される水を含む組成物から得ることができ、および／または、本明細書において記載される組成物の製造のためのプロセスにより、前記組成物水からおよび／または他の溶媒の量を減少させるための当該分野において公知の好適な工程、あるいは水からおよび／または他の溶媒を除去するための当該分野において公知の工程により、得ることができる。好ましい好適な工程は、乾燥、真空乾燥、液体乾燥（fluid-drying）、スプレー乾燥、蒸発および／または凍結乾燥、ならびにこれらの組み合わせから選択される。これらの工程は、乾燥工程および／または注射可能な処方物または組成物への前記粉末の再構成もしくは再懸濁を容易にする好適な薬学的に許容し得る賦形剤の存在下において、任意に行うことができる。この目的のための好適な薬学的に許容し得る賦形剤は、当該分野において公知である。好ましくは、この目的のための薬学的に許容し得る賦形剤は、好ましくは、炭水化物または糖、例えばマンニトール、分散助剤、結合剤などを含む。
【０３２４】
したがって、本発明の好ましい主題は、本明細書において記載されるような処置の方法における使用のための、好ましくは粉末、より好ましくは自由流動性のおよび／または再構成可能な粉末の形態における組成物であって、以下を含むものである：
ａ）８０〜９９．９９％の、少なくとも１のオリゴペプチドであって、２０℃における水中での溶解度が５ｍｇ／ｍｌ〜２０ｍｇ／ｍｌであるもの、
ｂ）０．０１〜２０％の、１または２以上の親油性および／または両親媒性化合物であって、２００ｇ／ｍｏｌ〜２０００ｇ／ｍｏｌの範囲のモル重量を有するもの、ならびに
ｃ）０〜２０％の水、
ただし、ａ）、ｂ）およびｃ）の合計が、全組成物の８０％以上まで、好ましくは９０％以上まで、より好ましくは９５％以上まで、および特に９９〜１００％までとなる。
【０３２５】
したがって、本発明のより好ましい主題は、本明細書において記載されるような処置の方法における使用のための、好ましくは粉末、より好ましくは自由流動性のおよび／または再構成可能な粉末の形態における組成物であって、以下を含むものである：
ａ）８０〜９９．９９％の、シクロ−（Arg−Gly−Asp−DPhe−NMeVal）、その薬学的に許容し得る誘導体、溶媒和物および／または塩であって、好ましくは２０℃における水中での溶解度が５ｍｇ／ｍｌ〜２０ｍｇ／ｍｌであるもの、
ｂ）０．０１〜２０％の、１または２以上の本明細書において記載されるような親油性および／または両親媒性化合物、より好ましくはジオレオイルホスファチジルグリセロールおよびジミリストイルホスファチジルグリセロールから選択されるもの、ならびに
ｃ）０〜２０％の水、
ただし、ａ）、ｂ）およびｃ）の合計が、全組成物の８０％以上まで、より好ましくは９０％以上まで、および特に９５〜１００％までとなる。
【０３２６】
したがって、および本発明のさらにより好ましい主題は、本発明による処置の方法における使用のための、好ましくは粉末、より好ましくは自由流動性のおよび／または再構成可能な粉末の形態における組成物であって、以下を含むものである：
ａ）８０〜９９．９９％の、シクロ−（Arg−Gly−Asp−DPhe−NMeVal）、その薬学的に許容し得る誘導体、溶媒和物および／または塩であって、好ましくは２０℃における水中での溶解度が５ｍｇ／ｍｌ〜２０ｍｇ／ｍｌであるもの、
ｂ）０．０１〜２０％の、１または２以上の本明細書において記載されるような親油性および／または両親媒性化合物、より好ましくはジオレオイルホスファチジルグリセロールおよびジミリストイルホスファチジルグリセロールから選択されるもの、ならびに任意に
ｃ）０〜２０％の１または２以上の薬学的に許容し得る賦形剤、
ただし、ａ）、ｂ）およびｃ）の合計が、全組成物の９０％以上、好ましくは９５％以上および特に９９〜１００％までとなり、
ならびに、さらに、ただし、前記組成物の含水量が、０．００１〜１０％、より好ましくは０．０１〜５％および特に０．０１〜１％の範囲である。
【０３２７】
［２８ａ］したがって、好ましいのは、本発明による処置の方法における使用のための、本明細書において記載される組成物、より好ましくは本明細書において記載される水ベースの組成物に対応する、自由流動性または再構成可能な粉末の形態における組成物であって、ここで、含水量は、好ましくは全（乾燥）組成物または（乾燥）粉末に基づいて、より好ましくは（乾燥）組成物または（乾燥）粉末の合計重量に基づいて、０〜２０％または０．００１〜１０％の範囲の残りの含水量まで減少させられる。この点における水ベースの組成物は、好ましくは、好ましくは全組成に基づいて、２０％以上、好ましくは３０％以上、より好ましくは４０％以上、および特に６０％以上の水を含む組成物である。好ましくは、かかる水ベースの組成物は、好ましくは全組成に基づいて、３０〜９０％、より好ましくは４０〜８０％、および特に５０〜７５％の水を含む。
【０３２８】
［２８ｂ］したがって、好ましいのは、本明細書において記載される組成物、より好ましくは本明細書において記載される水ベースの組成物から、含水量を、好ましくは全（乾燥）組成物または（乾燥）粉末に基づいて、より好ましくは（乾燥）組成物または（乾燥）粉末の合計重量に基づいて、０〜２０％または０．００１〜１０パーセントの残りの含水量に達するまで減少させることにより得ることができる、自由流動性または再構成可能な粉末の形態の組成物である。
【０３２９】
したがって、本発明による処置の方法における使用のための組成物は、好ましくは以下のいずれかである：
ａ）懸濁液の形態におけるもの、好ましくは、水、注射用水、緩衝化水、リン酸緩衝化食塩水または他の薬学的に許容し得る水性溶媒などの水性溶媒中の、含有されるオリゴペプチドの懸濁液、あるいは、
ｂ）乾燥粉末の形態におけるもの、好ましくは水を実質的に含まないまたはこれを含まない粉末であって、本明細書において記載される（水性の）組成物から得ることができ、好ましくは、前記のような水性溶媒などの中で再懸濁することができるもの。
【０３３０】
好ましくは、（水性の）懸濁液の形態における組成物、ならびに（乾燥）粉末の形態における組成物の両方が、患者または対象への注射のために好適であり、好ましくは、患者または対象への皮下注射のために好適であり、懸濁液は、好ましくは直接的、粉末は、前記のような水性溶媒中での再懸濁または再構成の明らかに後である。
【０３３１】
［２９ａ］好ましくは、本発明による処置の方法における使用のための組成物は、含有される１または２以上のオリゴペプチド、環状オリゴペプチドまたはシクロ−（Arg−Gly−Asp−DPhe−NMeVal）の１０％以上、好ましくは３０％以上、より好ましくは５０％以上、さらにより好ましくは７０％以上および特に７０〜９９％、７０〜９９．９％または８０〜９９．９９％を、固体粒子および／または固体結晶粒子の形態において含む。
【０３３２】
［２９ｂ］好ましくは、本発明による処置の方法における使用のための固体組成物は、含有される１または２以上のオリゴペプチド、環状オリゴペプチドまたはシクロ−（Arg−Gly−Asp−DPhe−NMeVal）の５０％以上、好ましくは７０％以上、より好ましくは９０％以上、さらにより好ましくは９５％以上および特に８０〜９９％、８０〜９９．９％または９０〜９９．９９％を、固体粒子および／または固体結晶粒子の形態において含む。
【０３３３】
［３０］したがって、好ましいのは、本発明による処置の方法における使用のための本明細書において記載される組成物であって、ここで、１または２以上のオリゴペプチド、環状オリゴペプチドまたはシクロ−（Arg−Gly−Asp−DPhe−NMeVal）は、少なくとも部分的に固体粒子および／または固体結晶粒子の形態において存在し、前記粒子は、５μｍ〜２５０μｍ、８μｍ〜１５０μｍ、１０μｍ〜１００μｍ、１０μｍ〜８０μｍ、および特に１５μｍ〜６０μｍの範囲の平均粒子サイズまたは有効平均粒子サイズを有する。この点において、平均粒子サイズまたは有効平均粒子サイズは、容積−加重または数−加重、好ましくは容積−加重である。好ましくは、それは、本明細書において記載されるように決定される。少なくとも部分的に存在するとは、この点において、好ましくは、１０％以上、好ましくは３０％以上、より好ましくは５０％以上、さらにより好ましくは７０％以上、および特に７０〜９９％、７０〜９９．９％または８０〜９９．９９％を意味する。パーセンテージは、この点において、好ましくは本明細書において記載されるように示され、より好ましくは％ｗ／ｗである。
【０３３４】
好ましくは、前記シクロ−（Arg−Gly−Asp−DPhe−NMeVal）固体粒子および／または固体結晶粒子の形態において、好ましくは、シクロ−（Arg−Gly−Asp−DPhe−NMeVal）の分子内塩の無水物、シクロ−（Arg−Gly−Asp−DPhe−NMeVal）の分子内塩の結晶性無水物、およびシクロ−（Arg−Gly−Asp−DPhe−NMeVal）の分子内塩の結晶形態Ａ１から選択される。したがって、前記固体粒子および／または固体結晶粒子は、好ましくは結晶形態Ａ１を含み、より好ましくは結晶形態Ａ１から本質的になるか、または結晶形態Ａ１からなる。
【０３３５】
本発明の好ましい主題は、本明細書において記載される組成物、および特に本発明による方法における使用のための本明細書において記載されるような医薬組成物の製造のための、シクロ−（Arg−Gly−Asp−DPhe−NMeVal）、その薬学的に許容し得る誘導体、溶媒和物および／または塩の使用、および特にシクロ−（Arg−Gly−Asp−DPhe−NMeVal）の分子内塩、シクロ−（Arg−Gly−Asp−DPhe−NMeVal）の分子内塩の結晶性無水物、ならびに／あるいはシクロ−（Arg−Gly−Asp−DPhe−NMeVal）の分子内塩の結晶形態Ａ１の使用である。したがって、本発明の好ましい主題は、本明細書において記載される組成物、および特に本発明による方法における使用のための本明細書において記載されるような医薬組成物の製造のための、結晶形態Ａ１の使用である。
【０３３６】
したがって、本発明の好ましい主題は、本発明による方法における使用のための、組成物、好ましくは医薬組成物、および特に本明細書において記載されるような組成物または医薬組成物であって、結晶形態Ａ１を含むものである。好ましくは、前記組成物は、５〜１００％、より好ましくは５〜９９％、さらにより好ましくは１０〜７０％、さらにより好ましくは１２〜６０％、さらにより好ましくは１５〜５０％、および特に２０〜４０％の、結晶形態Ａ１、例えば約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％または約３５％の、結晶形態Ａ１を含む。前記パーセンテージは、好ましくは全組成に基づく、パーセンテージは、この点において、好ましくは本明細書において記載されるように示され、より好ましくは％ｗ／ｗまたは％ｗ／ｖであり、および特に％ｗ／ｗである。
【０３３７】
本発明の好ましい主題は、医薬としての、好ましくは本明細書において記載される障害の処置における医薬としての本明細書において記載される組成物の使用および／または本明細書において記載される固体組成物の使用である。本発明の好ましい主題は、本明細書において記載される組成物の、請求の範囲において記載されるような、および／または例において記載されるかもしくは本質的に記載されるような、医薬として、好ましくは本明細書において記載される障害の処置における医薬としての使用である。好ましい例は、この点において、例１〜１７および／または例１８の１または２以上である。
【０３３８】
他に明示的に記述されない場合、用語「本明細書において記載される固体材料」、「本明細書において記載される固体形態」、「本明細書において記載される結晶形態」、「本明細書において記載される溶媒和物」、「本明細書において記載される水和物」、「本明細書において記載される四溶媒和物（tetrasolvate）」、「本明細書において記載される四水和物」、「本明細書において記載される無水物」、「本明細書において記載されるアルコラート」、「本明細書において記載されるメタノラート（methanolate）」、「本明細書において記載されるエタノラート（ethanolate）」、「本明細書において記載されるテトラアルコラート」、「本明細書において記載されるテトラメタノラート」および／または「本明細書において記載されるテトラエタノラート」は、好ましくは、式Ｉｄの化合物の「固体材料」、「固体形態」、「結晶形態」、「溶媒和物」、「水和物」、「四溶媒和物」、「四水和物」、「無水物」、「アルコラート」、「メタノラート」、「エタノラート」、「テトラアルコラート」、「テトラメタノラート」および／または「テトラエタノラート」を指す。
【０３３９】
本明細書において記載される化合物の溶解度を決定するための方法および手段は、当該分野において公知である。好ましくは、本明細書において記載される化合物の溶解度は、ＦＤＡおよび／またはＥＭＥＡにより受容された方法および手段により決定される。
【０３４０】
溶解度は、この点において、好ましくは飽和溶解度を指し、これは、好ましくは、それぞれの温度において特定の圧力（好ましくは気圧）において、溶媒中に可溶化または溶解することができる各化合物の最大質量である。
【０３４１】
本発明に関して、本明細書において各化合物について示される水中での溶解度は、好ましくは、各化合物の水中における飽和溶解度を指し、これは、好ましくは、それぞれ示される温度においてそれぞれの圧力（好ましくは気圧）において、水中に可溶化または溶解することができる各化合物の最大質量であり、さらにより好ましくは、本明細書において示されるそれぞれの温度、すなわち２０℃および／または２５℃、好ましくは２０℃において、それぞれの圧力、好ましくは気圧（これはここで、好ましくは通常気圧、特に標準化された「通常気圧」、すなわち、１ａｔｍ＝１，０１３２５バールである）において、水中に可溶化または溶解することができる各化合物の最大質量である。
【０３４２】
さらにより好ましくは、それらは、以下に記載する方法により決定することができる：
１０ｍＬの溶媒をアンバーの（amber）のガラスアンプル中に入れ、よく混合した後で底に残る明確な沈降物を生じるために十分な物質を添加する。１５分間静置し、再度混合した後で、アンプルを密封し、サーモスタット制御された水槽中で振盪する（２０℃／１６時間または２５℃／１６時間、好ましくは２０℃／１６時間）。その後、アンプルを開けて、上清溶液を、濾過液が透明になるまで濾過する。物質の含有量を、分光法によりアリコートにおいて特異的な吸光係数により決定する。物質を含まない溶媒のそれぞれの希釈物を、ブランクとして用いる。溶解度を、１００ｍＬ中のｇの物質または１ｍＬ中のｍｇの物質、好ましくは１ｍＬ中のｍｇの物質の次元において表わす。好ましくは、この方法は、通常気圧において、特に標準化された「通常気圧」、すなわち、１ａｔｍ＝１，０１３２５バールにおいて、行われる。
【０３４３】
用語「粒子サイズ」は、本明細書において用いられる場合、当該分野において公知であり、理解される。好ましくは、粒子サイズは、好ましくは当業者に周知の従来の粒子サイズ測定技術により測定されるような重量平均粒子サイズに基づいて、決定される。かかる技術として、好ましくは、例えば沈降場流動分画、光子相関分光法、光散乱およびディスク遠心法が挙げられる。
【０３４４】
用語「平均粒子サイズ」は、本明細書において用いられる場合、当該分野において公知であり、理解される。好ましくは、平均粒子サイズは、重量平均粒子サイズ、容積−加重平均粒子サイズおよび数−加重平均粒子サイズから選択される。
【０３４５】
好ましくは、粒子サイズおよび／または平均粒子サイズは、光散乱法、顕微鏡法または当該分野において公知の他の適切な方法により測定される。適切な方法として、この点において、好ましくは、限定されないが、沈降場流動分画、光子相関分光法、光散乱、レーザーダイナミック光散乱およびディスク遠心法が挙げられる。さらに、ダイナミック光散乱法（例えば、光相関分光法（photocorrelation spectroscopy）、レーザー回析、低角レーザー光散乱（LALLS）、中角（medium-angle）レーザー光散乱（MALLS）、光掩蔽（light obscuration）法（例えばCourter法）、レオロジーまたは顕微鏡法（光学または電子）を用いることができる。
【０３４６】
粒子サイズ分布の決定は、特に好ましくは、レーザー回析により、好ましくはMalvern Mastersizer 2000において、好ましくは湿式Hydro 2000 SMを用いて行う。評価モデルは、好ましくはUniversal（通常の感度）であり、分散媒は、好ましくは飽和プラセボ溶液であり、スタラーの速度は、好ましくは約２０００ｒｐｍであり、掩蔽は、好ましくは１０〜１５％であり、バックグラウンド測定時間は、好ましくは約７５００ｍｓ（ミリ秒）であり、および／または測定時間は、好ましくは好ましくは約７５００ｍｓである。
【０３４７】
［３１］本発明の好ましい主題は、本明細書において記載される組成物、および特に［１］〜［３２］の番号の段落の１または２以上および／またはそれらに関連する段落において記載される組成物であって、障害、好ましくは本明細書において記載される障害、および特に［１］〜［３］、［３３］〜［４１］の番号の段落の１または２以上および／またはそれらに関連する段落において記載される障害を処置するための方法において対象に投与される前記組成物の製造のための、シクロ−（Arg−Gly−Asp−DPhe−NMeVal）、その薬学的に許容し得る誘導体、溶媒和物および／または塩、好ましくはシクロ−（Arg−Gly−Asp−DPhe−NMeVal）の使用である。
【０３４８】
本発明の特に好ましい主題は、障害の処置のための組成物の製造のための、シクロ−（Arg−Gly−Asp−DPhe−NMeVal）、その薬学的に許容し得る誘導体、溶媒和物および／または塩、好ましくはシクロ−（Arg−Gly−Asp−DPhe−NMeVal）の使用であって、ここで、組成物は、本明細書において記載され、および特に［１］〜［３２］の番号の段落の１または２以上および／またはそれらに関連する段落において記載され、好ましくはここで処置されるべき障害は、本明細書において記載され、特に好ましくは［１］〜［３］、［３３］〜［４１］の番号の段落の１または２以上および／またはそれらに関連する段落において記載される。
【０３４９】
［３２］本発明の別の好ましい主題は、
ｉ）本明細書において記載される、および特に［１］〜［３２］の番号の段落の１または２以上および／またはそれらに関連する段落において記載される組成物
ならびに／あるいは
ｉｉ）障害、好ましくは本明細書において記載される障害、および特に［１］〜［３］、［３３］〜［４１］の番号の段落の１または２以上および／またはそれらに関連する段落において記載される障害を処置するための医薬としての、本明細書において記載される、特に［１］〜［２９］の番号の段落の１または２以上およびおよび／またはそれらに関連する段落において記載される、特に［１］および［２９］の番号の段落において記載される固体組成物
の使用に関する。
【０３５０】
用語「障害」は、当該分野において公知であり、理解される。好ましくは、本発明による組成物により処置されるべき障害は、過剰増殖性障害、より好ましくは腫瘍学的障害、特に癌性障害である。
【０３５１】
［３３］好ましくは、処置されるべき障害は、癌およびその転移から選択される。
好ましくは、処置されるべき癌は、固形腫瘍および／またはその転移から選択される。
用語「過剰増殖性障害」、「腫瘍学的障害」、「癌」、「固形腫瘍」および「転移」は、当該分野において公知であり、理解される。
【０３５２】
用語「癌」および／または「腫瘍」は、好ましくは、対象、好ましくは哺乳動物対象、およびさらにより好ましくはヒトにおける、典型的には、上方調節された、または好ましくは制御されない細胞増殖、さらにより好ましくは良性および／または悪性の細胞増殖、特に悪性の細胞増殖により特徴づけられる生理学的状態を指すか、またはこれを記載する。特に好ましくは、用語「癌」は、本明細書において用いられる場合、悪性新生物を含むか、または悪性新生物からなる。
典型的には、用語「癌」または「悪性新生物」は、細胞の群が、制御されない増殖、隣接する組織に対して侵入してこれを破壊する浸潤、およびときにはリンパまたは血液を介する体内の他の場所への転移または拡散を示す、疾患のクラスを記載する。
【０３５３】
用語「転移（metastases）」（単数形：metastasis）は、当該分野において公知であり理解される。
本発明に関連して、転移または転移性疾患（ときにmetsと省略される）は、好ましくは、１つの臓器または部分から別の臓器または部分、好ましくは隣接しない臓器または部分への癌性疾患の拡散を指す。単語、転移（metastasis）は、ギリシャ語における「転置（displacement）」を意味する。複数形はmetastasesである。
【０３５４】
確立した理論によれば、癌は、組織中の単一の細胞が進行的に遺伝子的に損傷を受けて、悪性腫瘍の形質を有する癌幹細胞を産生した後で生じる。これらの癌幹細胞は、制御されない異常な有糸分裂を経験することができると考えられ、これは次いで、その位置における癌細胞の合計数を増大させるために役立つ。元の部位における癌細胞の面積が臨床的に検出可能になった場合、これは、好ましくは原発腫瘍と称される。一部の癌細胞はまた、局所領域において周囲の正常組織に浸透して浸潤する能力を獲得して、新たな腫瘍を形成すると考えられる。組織内の隣接する部位において新たに形成された「娘」腫瘍は、好ましくは、局所転移と称される。
【０３５５】
一部の癌細胞は、リンパ管および／または血管の壁に浸透する能力を獲得することができ、その後、それらは次いで、血流を通して体内の他の部位および組織へと循環することができる（循環腫瘍細胞）と考えられる。このプロセスは、好ましくは、それぞれリンパまたは血行性拡散として知られている。
【０３５６】
腫瘍細胞が別の部位に来て静止した後、それらは、血管または壁を通して再浸透し、増殖し続けることができると考えられ、そして最終的に別の臨床的に検出可能な腫瘍が形成される。この新たな腫瘍が、転移性（または続発性）腫瘍として知られている。転移は、悪性腫瘍（良性腫瘍と対比して）の３つの特徴の１つである。殆どの腫瘍または悪性新生物は、程度は変わるが、転移することができる。
【０３５７】
腫瘍細胞が転移する場合、新たな腫瘍は、好ましくは、続発性または転移性腫瘍と称され、その細胞は、元の腫瘍におけるものと類似する。このことは、例えば、乳癌が肺に転移する場合、続発性腫瘍は、異常な肺細胞ではなく、異常な胸部細胞から構成されている。肺における腫瘍は、次いで、肺癌ではなく、転移性乳癌と称される。
【０３５８】
癌細胞は、原発腫瘍の近傍のリンパ節（局所リンパ節（regional lymph nodes））に拡散し得る。このことは、リンパ節の関与（nodal involvement）、陽性リンパ節（positive nodes）、または局所疾患（regional disease）と称される（「陽性リンパ節（positive nodes）」は、医学専門家により、患者の状態を説明するために用いられるであろう用語であり、患者の原発腫瘍の近傍のリンパ節が検査により悪性腫瘍について陽性であったことを意味する。腫瘍を検査または除去するために手術を行う場合に、腫瘍部位の近傍の少なくとも２つのリンパ節を生検により試験することが、一般的な医療行為である）。原発腫瘍の近傍の局所リンパ節への限局的な拡散は、好ましくは転移としてはカウントされないが、これは、より悪い予後の兆候である。リンパ管を通しての輸送は、癌または癌腫の初期播種のための最も一般的な経路である。
【０３５９】
特定の腫瘍について、特定の臓器において播種する傾向が存在する。例えば、前立腺癌は、通常は骨に転移する。同様に、結腸癌は、肝臓に転移する傾向を有する。癌細胞にとってそれらの元の領域の外で生存することは困難であり、したがって、転移するために、それらは類似の特徴を有する場所を見出さなければならないと考えられている。例えば、母乳からカルシウムイオンを集める乳癌細胞は、骨からカルシウムイオンを集めることができる骨組織に転移する。悪性黒色腫は、恐らくは神経組織とメラノサイトとが胚において同じ細胞系統から生じることから、脳に転移する。
【０３６０】
転移は常に原発癌と同時発生し、したがって、癌細胞または体内の別の部分における細胞から始まるということは、定説である。しかし、腫瘍学ユニットに来院する患者の１０％は、見出される原発腫瘍なしで転移を有する。これらの場合においては、医師は、原発腫瘍を「不明（unknown）」または「潜在的（occult）」として言及し、患者は、原発不明癌（unknown primary origin：CUP）または原発不明腫瘍（Unknown Primary Tumors：UPT）を有すると言われる。しかし、免疫組織化学の使用により、病理学者が、これらの転移の多くにアイデンティティーを与えることが可能となった。しかし、指示された領域のイメージングは、たまにしか原発を明らかにしない。稀な（例えば黒色腫の）症例においては、剖検によってすら、原発腫瘍が見出されない。したがって、一部の原発腫瘍は、それらの転移を後に残して完全に退縮し得ると考えられている。多様な技術のしようにも関わらず、一部の症例においては、原発腫瘍は同定されないままである。
【０３６１】
転移の形成（転移プロセスを介したもの）は、多段階のイベントであると考えられ、癌の最も恐ろしい側面を表わす。診断の時点において、癌は、しばしば、それらの自然経過において遥かに進行しており、転移の存在は、一般的なイベントである。実際に、患者の３０％は、臨床診断の時点において検出可能な転移を有し、患者のさらなる３０％は、潜在的な転移を有する。転移は、播種性であり得、それらは、同時に異なる臓器に外寄生する場合も、特定の臓器に限局する場合もある。限局性疾患の場合において、手術が最適な処置である。しかし、再発および予後は、切除可能性、患者の臨床的状況および転移の数などの、多くのクライテリアに依存する。
切除の後で、再発は一般的であり、このことは、診断の時点において微小転移性病巣が存在することを示唆する。全身性化学療法は、理想的なセッティングであるが、それにより治癒する患者はごく僅かであり、大多数の全身性化学療法は失敗する。多くの生理学的障壁および薬物動態学的パラメーターが、その効力を低下させる原因となる。
肝臓、肺およびリンパ節は、濾過性臓器であり、したがって、転移に対する傾向がある。転移、特に大腸に由来するものの低い化学感受性は、多くの研究者に、薬物の時間および濃度を増大させるための方法を使用させてきた。この重要かつデリケートな臓器のために副作用を減少または限定させる必要性は、抗新生物剤の灌流のための肝臓の分離の技術の開発をもたらした（K. R. Aigner、Isolated liver perfusion.（Morris DL, McArdle CS, Onik GM編、Hepatic Metastases（Oxford: Butterworth Heinemann、1996年、101-107）中）。1981年以来、改変および技術的改善が、継続的に導入されてきた。肝臓の転移は、異なる起源のものであり得、それらの化学感受性は、組織学的な型および熱の存在下におけるそれらの応答に依存して変化し得る。
【０３６２】
用語、癌、乳癌、肺癌、頭頸部癌、前立腺癌、脳癌、結腸直腸癌、肝臓癌および悪性黒色腫は、当該分野において公知であり、理解される。
前立腺癌は、男性の生殖系における腺である前立腺において発達する癌の形態である。殆どの前立腺癌は、ゆっくりと増殖する。しかし、悪性度の高い前立腺癌の症例が存在する。癌細胞は、前立腺から体内の他の部分、特に骨およびリンパ節へと転移し得る。用語、前立腺癌は、好ましくは非転移性または転移性の前立腺癌を含む。さらにより好ましくは、用語、前立腺癌は、非アンドロゲン依存性前立腺癌（AIPCa）、アンドロゲン依存性前立腺癌（ADPCa）、転移性非アンドロゲン依存性前立腺癌および／または転移性アンドロゲン依存性前立腺癌を含む。
【０３６３】
結腸直腸癌（colorectal cancer）は、より形式的には腸癌（bowel cancer）として知られ、結腸、直腸、または中垂における新形成により特徴づけられる。
【０３６４】
肝臓癌（liver cancer）または肝癌（hepatic cancer）は、厳密には、肝臓転移として知られる別の臓器において始まり肝臓に移動した癌と対照的に、肝臓において開始する癌であると考えられる。多くの形態の肝臓癌が存在するが、肝臓において見出される多くの癌は、他の腫瘍からの転移であり、これは頻繁に胃腸管のもの（結腸癌、主に中垂などのカルチノイド腫瘍など）であるが、また乳癌、卵巣癌、肺癌、腎臓がん、前立腺癌からのものもある。最も頻繁な肝臓癌は、肝細胞癌（HCC）である。この腫瘍はまた、HCCおよび胆管細胞癌の両方の成分からなるバリアントタイプを有する。胆管の細胞は、肝臓の肝細胞により産生された胆汁を排出する胆管に隣接して共在する。肝臓における血管細胞から生じる癌はまた、血管内皮腫として知られる。
悪性黒色腫は、メラノサイトの悪性腫である。メラノサイトは、皮膚の色の原因である暗色の色素であるメラニンを産生する細胞である。それらは、主に皮膚において生じるが、また腸および眼を含む身体の他の部分においても見出される（ブドウ膜黒色腫を参照）。黒色腫は、身体のメラノサイトを含む任意の部分において生じ得る。黒色腫は、他の皮膚癌より一般的ではない。しかし、それははるかにより危険であり、皮膚癌に関連する死亡の大多数（７５％）を引き起こす。世界的には、医師は毎年約１６０，０００の新たな黒色腫の症例を診断する。
【０３６５】
本発明の好ましい主題は、本明細書において記載される障害を処置する方法であって、ここで障害は、癌および／または転移性癌から選択される。好ましくは、転移性癌は、転移性乳癌、転移性肺癌、転移性頭頸部癌、転移性前立腺癌、転移性結腸直腸癌、転移性肝臓癌および転移性悪性黒色腫からなる群より選択される。
本発明に関連して、転移は、好ましくは、それらが転移する先の臓器により認定または命名される。
【０３６６】
［３４］本発明によれば、転移は、好ましくは骨転移、肺転移、肝臓転移および脳転移からなる群より選択され、より好ましくは骨転移、肺転移および脳転移からなる群より選択され、特に好ましくは骨転移および脳転移からなる群より選択される。
【０３６７】
本発明によれば、転移は、好ましくは、リンパ節転移、さらにより好ましくは遠位リンパ節転移を含む。したがって、本発明の好ましい主題は、上および／または下において記載されるような、および特に段落［１］〜［３４］の１または２以上および／またはそれらに関連する段落において記載されるような障害を処置する方法であって、処置されるべき障害がリンパ節転移である、前記方法に関する。
【０３６８】
［３５］本発明によれば、癌は、好ましくは乳癌、肺癌、頭頸部癌、前立腺癌、脳癌、結腸直腸癌、肝臓癌および悪性黒色腫からなる群より選択され、より好ましくは乳癌、肺癌、頭頸部癌、前立腺癌、脳癌および結腸直腸癌からなる群より選択され、さらにより好ましくは乳癌、肺癌、頭頸部癌、前立腺癌および結腸直腸癌からなる群より選択され、特に好ましくは乳癌、肺癌、頭頸部癌からなる群より選択される。あるいは好ましくは、癌は、前立腺癌、結腸直腸癌および肝臓癌からなる群より選択され、あるいは好ましくは、癌は、脳癌、肝臓癌および悪性黒色腫からなる群より選択される。
【０３６９】
用語「乳癌」は、本発明に関連して使用される場合、好ましくは以下を含む：
ホルモン受容体陰性乳癌、
ホルモン受容体陽性乳癌、
HER2陰性乳癌、
HER2陽性乳癌、
ホルモン受容体陰性、HER2陰性乳癌、
ホルモン受容体陽性、HER2陰性乳癌、
ホルモン受容体陰性、HER2陽性乳癌、および／または
ホルモン受容体陽性、HER2陽性乳癌。
【０３７０】
用語「乳癌」は、本発明に関連して使用される場合、好ましくは「通常の（normal）」「乳癌」または「非転移性乳癌」、および／または「転移性乳癌」を含む。
用語「非転移性乳癌」は、好ましくは以下を含む：
非転移性ホルモン受容体陰性乳癌、
非転移性ホルモン受容体陽性乳癌、
非転移性HER2陰性乳癌、
非転移性HER2陽性乳癌、
非転移性ホルモン受容体陰性、HER2陰性乳癌、
非転移性ホルモン受容体陽性、HER2陰性乳癌、
非転移性ホルモン受容体陰性、HER2陽性乳癌、および／または
非転移性ホルモン受容体陽性、HER2陽性乳癌。
【０３７１】
用語「転移性乳癌」は、好ましくは以下から選択される：
転移性ホルモン受容体陰性乳癌、
転移性ホルモン受容体陽性乳癌、
転移性HER2陰性乳癌、
転移性HER2陽性乳癌、
転移性ホルモン受容体陰性、HER2陰性乳癌、
転移性ホルモン受容体陽性、HER2陰性乳癌、
転移性ホルモン受容体陰性、HER2陽性乳癌、および／または
転移性ホルモン受容体陽性、HER2陽性乳癌。
これらの用語は、当該分野において公知であり、理解される。
【０３７２】
［３６］したがって、本発明の好ましい主題は、本明細書において記載される、および特に［１］〜［３５］の番号の段落の１または２以上および／またはそれらに関連する段落において記載される処置の方法に関し、ここで処置されるべき障害は、以下からなる群より選択される１または２以上の障害である：
ｉ）乳癌の骨、脳、肺および／または肝臓転移、
ｉｉ）肺癌の脳、骨、肺および／または肝臓転移、
ｉｉｉ）悪性黒色腫の脳転移、
ｉｖ）結腸直腸癌の骨および／または肝臓転移、
ｖ）前立腺癌の骨転移、ならびに
ｖｉ）頭頸部癌の肺、肝臓および／または骨転移。より好ましくは、処置されるべき障害は、肺癌の脳転移、悪性黒色腫の脳転移、乳癌の脳転移、乳癌の骨転移、前立腺癌の骨転移、結腸直腸癌の骨転移および結腸直腸癌の肝臓転移からなる群より選択される１または２以上の障害である。さらにより好ましくは、処置されるべき障害乳癌の骨転移、結腸直腸癌の骨転移および／または前立腺癌の骨転移からなる群より選択される１または２以上の障害である。あるいは好ましくは、処置されるべき障害は、脳転移、好ましくは乳癌の脳転移、肺癌の脳転移および／または悪性黒色腫の脳転移、特に好ましくは肺癌の脳転移からなる群より選択される。
【０３７３】
［３７］したがって、本発明の好ましい主題は、本明細書において記載される、および特に［１］〜［３６］の番号の段落の１または２以上および／またはそれらに関連する段落において記載される処置の方法に関し、ここで、肺癌は非小細胞癌（NSCLC）および小細胞癌（NSCLC）から選択され、頭頸部癌は頭頸部扁平上皮癌（SCCHN）であり、肝臓癌は肝細胞癌（HCC）であり、および／または脳癌は、星状細胞腫、神経膠芽腫および多形神経膠芽腫から選択される。
【０３７４】
したがって、本発明の好ましい主題は、本明細書において記載される、および特に［１］〜［３７］の番号の段落の１または２以上および／またはそれらに関連する段落において記載される処置の方法に関し、ここで、処置されるべき障害は、非小細胞癌（NSCLC）および／またはその転移から選択され、特に好ましくは非小細胞癌（NSCLC）および／またはその脳転移から選択される。
【０３７５】
したがって、本発明の好ましい主題は、本明細書において記載される、および特に［１］〜［３７］の番号の段落の１または２以上および／またはそれらに関連する段落において記載される処置の方法に関し、ここで、処置されるべき障害は、非小細胞癌（NSCLC）の脳転移から選択される。
【０３７６】
したがって、本発明の好ましい主題は、本明細書において記載される、および特に［１］〜［３７］の番号の段落の１または２以上および／またはそれらに関連する段落において記載される処置の方法に関し、ここで、処置されるべき障害は、小細胞癌（SCLC）および／またはその転移から選択され、特に好ましくは小細胞癌（SCLC）および／またはその脳転移から選択される。
【０３７７】
したがって、本発明の好ましい主題は、本明細書において記載される、および特に［１］〜［３７］の番号の段落の１または２以上および／またはそれらに関連する段落において記載される処置の方法に関し、ここで、処置されるべき障害は、小細胞癌（SCLC）の脳転移から選択される。
【０３７８】
したがって、本発明の好ましい主題は、本明細書において記載される、および特に［１］〜［３７］の番号の段落の１または２以上および／またはそれらに関連する段落において記載される処置の方法に関し、ここで、処置されるべき障害は、頭頸部扁平上皮癌（SCCHN）および／またはその転移から選択され、特に好ましくは頭頸部扁平上皮癌（SCCHN）ならびに／または肺、肝臓および／もしくは骨におけるその転移から選択される。
【０３７９】
したがって、本発明の好ましい主題は、本明細書において記載される、および特に［１］〜［３７］の番号の段落の１または２以上および／またはそれらに関連する段落において記載される処置の方法に関し、ここで、処置されるべき障害は、頭頸部扁平上皮癌（SCCHN）の肺、肝臓および／または骨転移から選択される。
【０３８０】
したがって、本発明の好ましい主題は、本明細書において記載される、および特に［１］〜［３７］の番号の段落の１または２以上および／またはそれらに関連する段落において記載される処置の方法に関し、ここで、処置されるべき障害は、肝細胞癌（HCC）および／またはその転移から選択され、特に好ましくは肝細胞癌（HCC）から選択される。
【０３８１】
したがって、本発明の好ましい主題は、本明細書において記載される、および特に［１］〜［３７］の番号の段落の１または２以上および／またはそれらに関連する段落において記載される処置の方法に関し、ここで、処置されるべき障害は、結腸直腸癌および／またはその転移、特に好ましくは結腸直腸癌および／またはその肝臓または骨転移から選択される。
【０３８２】
したがって、本発明の好ましい主題は、本明細書において記載される、および特に［１］〜［３７］の番号の段落の１または２以上および／またはそれらに関連する段落において記載される処置の方法に関し、ここで、処置されるべき障害は、結腸直腸癌の肝臓転移から選択される。
【０３８３】
したがって、本発明の好ましい主題は、本明細書において記載される、および特に［１］〜［３７］の番号の段落の１または２以上および／またはそれらに関連する段落において記載される処置の方法に関し、ここで、処置されるべき障害は、悪性黒色腫および／またはその転移から選択され、特に好ましくは悪性黒色腫および／またはその脳転移から選択される。
【０３８４】
したがって、本発明の好ましい主題は、本明細書において記載される、および特に［１］〜［３７］の番号の段落の１または２以上および／またはそれらに関連する段落において記載される処置の方法に関し、ここで、処置されるべき障害は、悪性黒色腫の脳転移から選択される。
【０３８５】
したがって、本発明の好ましい主題は、本明細書において記載される、および特に［１］〜［３７］の番号の段落の１または２以上および／またはそれらに関連する段落において記載される処置の方法に関し、ここで、処置されるべき障害は、乳癌および／またはその転移から選択され、特に好ましくは乳癌および／またはその骨もしくは脳転移から選択される。
【０３８６】
したがって、本発明の好ましい主題は、本明細書において記載される、および特に［１］〜［３７］の番号の段落の１または２以上および／またはそれらに関連する段落において記載される処置の方法に関し、ここで、処置されるべき障害は、乳癌の骨転移から選択される。
【０３８７】
したがって、本発明の好ましい主題は、本明細書において記載される、および特に［１］〜［３７］の番号の段落の１または２以上および／またはそれらに関連する段落において記載される処置の方法に関し、ここで、処置されるべき障害は、前立腺癌および／またはその転移から選択され、特に好ましくは前立腺癌および／またはその骨転移から選択される。
【０３８８】
したがって、本発明の好ましい主題は、本明細書において記載される、および特に［１］〜［３７］の番号の段落の１または２以上および／またはそれらに関連する段落において記載される処置の方法に関し、ここで、処置されるべき障害は、前立腺癌の骨転移から選択される。
【０３８９】
好ましくは、本明細書において記載されるような、および好ましくは［１］〜［３７］および／またはそれらに関連する段落の番号の段落の１または２以上において記載されるような障害を処置する方法は、放射線療法と有利に組み合わせることができる。さらにより好ましくは、本明細書において記載されるような、および好ましくは［１］〜［３７］および／またはそれらに関連する段落の番号の段落の１または２以上において記載されるような、癌および／またはその転移から選択される障害を処置する方法は、放射線療法と有利に組み合わせることができる。該方法は、さらにより好ましくは、同時にまたは継続的に投与される放射線療法と組み合わせることができる。放射線療法は、この点において、好ましくは放射免疫療法および体外照射療法から選択され、より好ましくは体外照射療法である。
【０３９０】
したがって、本発明の好ましい主題は、本明細書において記載されるような、および特に［１］〜［３７］および／またはそれらに関連する段落の番号の段落の１または２以上において記載されるような対象を処置する方法に関し、ここで前記対象はまた、放射線療法、好ましくは本明細書において記載されるような放射線療法を受けるかまたは過去に受けており、好ましくは受ける。
【０３９１】
したがって、さらにより好ましいのは、本明細書において記載されるような、および特に［１］〜［３７］の番号の段落の１または２以上および／またはそれらに関連する段落において記載されるような対象を処置する方法であって、ここで、該方法は（さらに）、前記対象に放射線療法を投与することを含む。特に好ましいのは、本明細書において記載されるような、および特に［１］〜［３７］の番号の段落の１または２以上および／またはそれらに関連する段落において記載されるような、対象を処置する方法であって、ここで、該方法は（さらに）、前記対象に、同時にまたは継続的に放射線療法を投与することを含む。放射線療法は、この点において、好ましくは体外照射療法である。
【０３９２】
本発明によれば、放射線療法は、好ましくは体外照射療法である。用語「放射線療法」および「体外照射療法」は、この点において、当該分野において公知であり、理解される。好ましくは、体外照射療法は、限定されないが、単一用量体外照射療法または単一用量放射線照射、分割体外照射療法または分割照射、限局放射線照射（focal radiation）、および全脳放射線照射などの全臓器照射を含む。放射線照射（radiation）は、この点において、好ましくはまた照射（irradiation）としても言及される。
典型的には、体外照射療法は、光子照射および／またはガンマ照射である。
【０３９３】
体外照射療法および／または光子照射療法において用いられる放射線照射の量は、グレイ（Ｇｙ）において測定され、処置される癌のタイプおよびステージに依存して変化する。治癒的（curative）な症例について、固形腫瘍のための典型的な用量は、６０〜８０Ｇｙの範囲である。予防的（preventative）および／またはアジュバント的な用量は、典型的には、１．８〜２Ｇｙのフラクションにおいて、４５〜６０Ｇｙ付近である（例えば、乳癌、頭頸部癌のために）。好適な用量および投与スケジュールは、当業者に公知である。
【０３９４】
請求項３４〜４０の１または２以上による方法であって、
ここで、骨転移の処置は、前記対象において、以下を含むかまたはこれらを誘導する：
ａ）骨吸収の減少、好ましくは破骨細胞媒介性骨吸収の減少、
ｂ）新たな骨形成、好ましくは溶骨性病変における新たな骨形成、
ｃ）破骨細胞活性の制御または正常化、
ｄ）骨形成の再開、
ｅ）骨の再成長または骨の部分的再成長。
【０３９５】
用語「少なくとも１」は、好ましくは用語「少なくとも２」および／または「少なくとも３」、および好ましくは類似の用語を含む。用語「少なくとも１」は、したがって好ましくは、「１」、「２」、「３」および好ましくはまたより大きな数を含む。
用語「１または２以上」は、好ましくは「少なくとも１」と同じ意味を有し、したがって好ましくはまた、「２または３以上」および／または「３または４以上」の意味、および好ましくは類似の意味を含む。用語「１または２以上」は、したがって好ましくはまた「１」、「２」、「３」および好ましくはまたより大きな数を含む。
【０３９６】
他に明示的に記述されない場合、用語「固体組成物」または「固体組成物」は、好ましくは専ら、水を含まないか本質的に水を含まない組成物を指す。前記固体組成物に関して本質的に水を含まないとは、好ましくは（乾燥）組成物の合計重量に基づいて、残りの含水量が、１０％未満、より好ましくは５％未満、さらにより好ましくは２％未満、特に好ましくは１％未満、例えば０．００１〜５％または０．０１〜２％であることを意味する。
【０３９７】
他に明示的に記述されない場合、用語「固体」の不在下における用語「組成物」または「組成物」は、好ましくは、以下の両方を指す：
ａ）「非固体組成物」、すなわち、好ましくはそれぞれの組成物の合計重量に基づいて、好ましくは１％より多い含水量、より好ましくは２％より多い含水量、さらにより好ましくは５％より多い含水量、特に１０％より多い含水量を有する組成物、ならびに
ｂ）好ましくは上で定義されるような「固体組成物」。
【０３９８】
しかし、他に明示的に記述されない場合、用語「固体」の不在下において、組成物中のそれぞれの成分について本明細書において示される量は、好ましくは「非固体組成物」、好ましくは水ベースの本明細書において記載される組成物、さらにより好ましくは、本明細書において記載されるような懸濁液、特に好ましくは水性懸濁液中の量を指す。
【０３９９】
好ましくは、本発明の組成物は、驚くべきことに、貯蔵に対して安定であり、好ましくは、成分の化学的安定性、および特に環状オリゴペプチドの化学的安定性および／または物理学的安定性の両方を含み、好ましくはその固体粒子の物理学的安定性を含む。特に、本発明の溶液は、一般に室温（例えば２５℃／６０％相対湿度）における、４週間以上（例えば４週間〜３年間）、好ましくは３か月以上、より好ましくは６か月以上の期間にわたる貯蔵に対して安定である。
【０４００】
化学的安定性は、この点において、好ましくは、含有される成分の１または２以上の顕著な分解の不在を指し、および特に含有される環状オリゴペプチドの顕著な分解の不在を指す。
【０４０１】
物理学的安定性は、この点において、好ましくは以下を指す：
ａ）元々溶解されていたた成分の顕著な沈澱、分離および／または離溶の不在、ならびに／あるいは
ｂ）元々含有される固体（粒子）成分の粒子サイズ、平均粒子サイズおよび／または粒子サイズ分布の顕著な変化の不在。
物理学的安定性は、この点において、より好ましくは、元々含有される環状オリゴペプチドの固体粒子の粒子サイズ、平均粒子サイズおよび／または粒子サイズ分布の顕著な変化の不在を指す。
物理学的安定性は、この点において、さらにより好ましくは、含有される環状オリゴペプチドの固体粒子の顕著な「オストワルト熟成」の不在を指す。
【０４０２】
本明細書において記載される組成物の前記化学的および／または物理学的安定性は、好ましくは、医薬品についての典型的な貯蔵条件における長期の貯蔵においてすら見出される。
医薬品についての典型的な貯蔵条件は、好ましくは、２〜８℃における貯蔵および２５℃／６０％相対湿度における貯蔵から選択される。液体の医薬品について、２〜８℃における貯蔵が特に好ましい。
【０４０３】
好ましくは、本発明による組成物は、少なくとも好適な、または好ましくは良好な注射針通過性（syringeability）を示す。好ましくは、組成物中の粒子サイズおよび／または組成物の粘度は、２３ゲージまでの針、２４ゲージの針、２５ゲージまでの針、２６ゲージまでの針、２７ゲージまでの針、または２８ゲージまでの針を備えたシリンジまたは他のデバイスを使用しての、患者に対する便利な投与を可能にする。
【０４０４】
好ましくは、本発明による組成物は、含有される環状オリゴペプチドについて、早発および持続放出の両方の特徴を示す。用語「早発（fast onset）」は、当該分野において公知であり、理解される。早発とは、この点において、より好ましくは、前記組成物中に含有される環状オリゴペプチドのうちの、一般に３〜１５％、および好ましくは５〜１５％が、患者または対象への注射、好ましくは皮下注射の後の初めの１〜５時間、およびより好ましくは初めの１〜３時間以内に放出されることを意味する。用語「持続放出」当該分野において公知であり、理解される。持続放出は、この点において、より好ましくは、前記組成物中に含有される環状オリゴペプチドのうちの一般に８５〜９５％が、患者または対象への注射、好ましくは皮下注射の後、８時間以上、好ましくは１６時間以上、さらにより好ましくは２４時間以上、さらにより好ましくは３６時間以上、さらにより好ましくは４８時間以上および特に好ましくは７２時間以上の期間にわたり、放出されることを意味する。
【０４０５】
好ましくは、本発明による組成物は、患者または対象への投与後、好ましくは患者または対象への皮下投与後、１または２以上の長時間の期間にわたり、ほぼ直線的な放出特性を示す。長時間の期間は、この点において、好ましくは、８時間以上、好ましくは１６時間以上、より好ましくは３２時間以上、特に４８時間以上を意味する。したがって、患者または対象に投与される場合、本発明による組成物は、好ましくは、少なくとも１の長時間の期間、好ましくは８〜４８時間の範囲、特に１６〜３２時間の範囲の、少なくとも１の長時間の期間を示し、ここで、含有される環状オリゴペプチドは、前記組成物から、ほぼ直線的な放出特性および／または濃度において放出される。したがって、患者または対象に投与される場合、本発明による組成物は、好ましくは、含有される環状オリゴペプチドについて、好ましくは前記患者または対象における前記環状オリゴペプチドの血漿レベルに基づいて、上記のような少なくとも１の長時間の期間にわたり、ほぼ直線的な薬物動態学的プロフィールを示す。
【０４０６】
好ましくは、本発明による組成物は、非水溶性の化合物を含まないか、またはこれを本質的に含まない。好ましくは、本発明による組成物は、非水溶性の医薬活性成分を含まないか、またはこれを本質的に含まない。好ましくは、本発明による組成物は、非水溶性のオリゴペプチドまたは環状オリゴペプチドを含まないか、またはこれを本質的に含まない。非水溶性とは、この点において、好ましくは、水中での溶解度が、０．１ｍｇ／ｍｌ以下、より好ましくは１ｍｇ／ｍｌ以下、および特に５ｍｇ／ｍｌ以下である、化合物および／または医薬活性成分を意味する。好ましくは、水中での溶解度は、この点において、当該分野において公知であるか、または本明細書において記載されるように、決定することができる。より好ましくは、水中での溶解度は、この点において、生理学的ｐＨ（６．５〜７．４）において、好ましくは、当該分野において公知の方法に従って、または本明細書において記載されるような方法に従って、決定される。
【０４０７】
好ましくは、本発明による組成物は、１または２以上の抗原を含まない。より好ましくは、本発明による組成物は、抗原または抗原として作用する化合物を含まないか、またはこれを本質的に含まない。
【０４０８】
好ましくは、本発明による組成物は、全組成に基づいて、高い薬物負荷または高い濃度のＡＰＩを可能にする、投与形態、特に、注射、およびより好ましくは皮下注射のための投与形態を提供する。例えば、含有されるオリゴペプチド薬またはＡＰＩの濃度は、全組成に基づいて、好ましくは、２０％以上、より好ましくは３０％以上、および特に４０％以上であってよい。パーセンテージは、この点において、好ましくは％ｖ／ｖ、％ｗ／ｖまたは％ｗ／ｗである。好ましくは、高い濃度を有する本発明による組成物は、それにもかかわらず、少なくとも好適なまたは好ましくは良好な注射針通過性を有する。
【０４０９】
好ましくは、本発明による組成物中に含有されるオリゴペプチドは、抗原として作用しない。
好ましくは、本発明による組成物は、１または２以上の抗痙攣剤を含まない。より好ましくは、本発明による組成物は、抗原または抗痙攣剤として作用する化合物を含まないか、またはこれを本質的に含まない。
好ましくは、本発明による組成物中に含有されるオリゴペプチドは、抗痙攣剤として作用しない。
【０４１０】
好ましくは、本発明による組成物は、１または２以上の抗レトロウイルス剤を含まない。より好ましくは、本発明による組成物は、抗レトロウイルス剤または抗レトロウイルス剤として作用する化合物を含まないか、またはこれを本質的に含まない。
【０４１１】
好ましくは、本発明による組成物は、１または２以上の本明細書において記載されるような親油性および／または両親媒性化合物を含有する。
より好ましくは、本発明による組成物は、以下のいずれかを含有する：
ａ）１または２以上の本明細書において記載されるような親油性化合物、または
ｂ）１または２以上の本明細書において記載されるような両親媒性化合物。
【０４１２】
さらにより好ましくは、本発明による組成物は、１または２以上の本明細書において記載されるような両親媒性化合物を含むが、本明細書において記載されるような親油性化合物を微量のみ含むか、または、本明細書において記載されるような親油性化合物を含まないか、またはこれを本質的に含まない。微量とは、この点において、前記組成物中に含有される１または２以上の本明細書において記載されるような両親媒性化合物の量に基づいて、１０％以下、５％以下、１％以下、０．１％以下または０．０１％以下である。パーセンテージは、この点において、好ましくはモル％または％ｗ／ｗ、より好ましくは％ｗ／ｗである。
【０４１３】
好ましくは、１または２以上の本明細書において記載されるような両親媒性化合物は、以下から選択される：
ａ）本明細書において記載されるようなアニオン性両親媒性化合物、
ｂ）本明細書において記載されるような非イオン性両親媒性化合物、
ｃ）本明細書において記載されるようなカチオン性両親媒性化合物、および／または
ｄ）本明細書において記載されるような両性または双性イオン性両親媒性化合物。
好ましくは、１または２以上の本明細書において記載されるような両親媒性化合物は、以下から選択される：
ａ）本明細書において記載されるようなアニオン性両親媒性化合物、および／または
ｂ）本明細書において記載されるような非イオン性両親媒性化合物。
【０４１４】
したがって、本明細書において記載されるような１または２以上のアニオン性両親媒性化合物を含む、本発明による組成物は、好ましくは、非イオン性両親媒性化合物、カチオン性両親媒性化合物および両性（または双性イオン性）両親媒性化合物を微量のみ含むか、またはこれを含まないか、またはこれを本質的に含まない。微量とは、この点において、前記組成物中に含有される本明細書において記載されるような１または２以上のアニオン性両親媒性化合物の量に基づいて、１０％以下、５％以下、１％以下、０．１％以下または０．０１％以下である。パーセンテージは、この点において、好ましくはモル％または％ｗ／ｗ、より好ましくは％ｗ／ｗである。
好ましくは、１または２以上の本明細書において記載されるような両親媒性化合物は、専ら、本明細書において記載されるようなアニオン性両親媒性化合物から選択される。
【０４１５】
一般に、例えば、組成物中の異なる化合物の間の望まれない化学的または物理学的相互作用を回避するために、しかしまた、組成物が適用または投与される患者または対象における望まれない生理学的または毒性学的相互作用を回避するために、医薬組成物としての使用のために好適である組成物中に、少ない数の異なる成分を有することが好ましい。さらに、可能な限り少ない数の成分を含有する医薬組成物は、より低い望まれない有害効果のリスクを有し、したがってまた、保健機関による承認に関する規制の観点から好ましい。
【０４１６】
したがって、本発明による組成物は、好ましくは、本明細書において記載されるような１つのみの両親媒性化合物、好ましくは本明細書において記載されるような１つのアニオン性両親媒性化合物を含む。好ましくは、それらは、さらなる両親媒性化合物、好ましくは本明細書において記載されるような両親媒性化合物を微量のみ含むか、または特に好ましくはこれを含まないか、本質的にこれを含まない。したがって、それらは、好ましくは、第２または第３の両親媒性化合物を含まず、特に、非イオン性両親媒性化合物、カチオン性両親媒性化合物および両性（または双性イオン性）両親媒性化合物から選択される第２または第３の両親媒性化合物を含まない。微量とは、この点において、前記組成物中に含有される本明細書において記載されるような１つのアニオン性両親媒性化合物の量に基づいて、１０％以下、５％以下、１％以下、０．１％以下または０．０１％以下である。パーセンテージは、この点において、は、好ましくはモル％または％ｗ／ｗ、より好ましくは％ｗ／ｗである。
【０４１７】
好ましくは、本発明による組成物における使用のための両親媒性化合物は、天然の両親媒性化合物および天然に由来する両親媒性化合物、好ましくは精製された天然に由来する両親媒性化合物および合成の両親媒性化合物、より好ましくは合成により誘導される両親媒性化合物から選択される。本発明による組成物における使用のために特に好ましいのは、合成の両親媒性化合物および／または合成により誘導される両親媒性化合物である。
【０４１８】
したがって、本発明による組成物は、好ましくは、天然の両親媒性化合物および／または天然に由来する両親媒性化合物を微量のみ含むか、特に好ましくはこれを含まないか、本質的にこれを含まない。かかる天然の両親媒性化合物または天然に由来する両親媒性化合物として、好ましくは限定されないが、卵ホスファチジルコリン、大豆ホスファチジルコリン、レシチンなどの天然のコリンが挙げられる。微量とは、この点において、好ましくは、前記組成物中に含有される１または２以上の本明細書において記載されるようなオリゴペプチドまたは環状オリゴペプチドの量に基づいて、０．５％以下、０．１％以下、０．０１％以下、０．００１％以下または０．０００１％以下である。パーセンテージは、この点において、は、好ましくはモル％または％ｗ／ｗ、より好ましくは％ｗ／ｗである。
【０４１９】
組成物の成分に関して、用語「１００％まで加える（ad. 100%）」、「１００％まで加える（add 100%）」および／または「１００％まで加える（add. 100％）」は、当該分野において公知である。好ましくは、それは、この成分が、他の所与の成分に、１００％の組成物または全組成物に達するまで添加されることを意味する。したがって、用語「１００ｖ％まで加える（ad. 100 v%）」は、好ましくは、この成分が、所与の他の成分に、１００ｖ％の組成物または全組成物に達するまで添加されることなどを意味する。
【０４２０】
本発明の好ましい主題は、本明細書において記載されるような方法または使用であって、ここで、医薬は、再発癌の処置において、例えば第二選択またはその後の処置のセッティングにおいて、用いられるべきである。
本発明のより好ましい主題は、本明細書において記載されるような方法または使用であって、ここで、医薬は、再発癌の処置において、例えば第二選択またはその後の処置のセッティングにおいて、用いられるべきであり、ここで癌は、本明細書において定義されるとおりである。
先行する請求項のいずれか一項において記載される方法または使用であって、ここで、医薬は、新たに診断された癌の処置において、好ましくは第一選択の化学療法のセッティングにおいて、用いられるべきである。
【０４２１】
本発明の別の好ましい主題は、本明細書において記載されるような方法または使用であって、ここで、医薬は、新たに診断された癌の処置において、好ましくは第一選択処置のセッティングにおいて、用いられるべきであり、ここで癌は、星状細胞腫、より好ましくは星状細胞腫グレードＩＩ、ＩＩおよび／またはＩＶからなる、および特に神経膠芽腫または多形神経膠芽腫からなる群より選択される。
【０４２２】
さらなる本発明の主題は、式、シクロ−（Arg−Gly−Asp−DPhe−NMeVal）によるペプチドおよび／またはその薬学的に許容し得る塩、好ましくはシクロ−（Arg−Gly−Asp−DPhe−NMeVal）に関する、本明細書において記載されるような、対象、好ましくはヒト対象の処置の方法、または使用であって、処置または使用は、好ましくは第一選択の化学療法のセッティングにおいて、新たに診断された癌に関する。
好ましくは、「式、シクロ−（Arg−Gly−Asp−DPhe−NMe−Val）のペプチド」についての言及または「シクロ−（Arg−Gly−Asp−DPhe−NMe−Val）」についての言及はまた、その薬学的に許容し得る誘導体、溶媒和物および／または塩を含む。
好ましくは、「ペプチド」または「前記ペプチド」についての言及は、好ましくは、「式、シクロ−（Arg−Gly−Asp−DPhe−NMe−Val）のペプチド」を意味し、好ましくははまた、その薬学的に許容し得る誘導体、溶媒和物および／または塩を含む。
【０４２３】
したがって、「ペプチド、ならびに／またはその薬学的に許容し得る誘導体、溶媒和物および／もしくは塩」または「前記ペプチド、ならびに／またはその薬学的に許容し得る誘導体、溶媒和物および／もしくは塩」についての言及は、好ましくは、「式、シクロ−（Arg−Gly−Asp−DPhe−NMe−Val）のペプチド、ならびに／またはその薬学的に許容し得る誘導体、溶媒和物および／もしくは塩」を指す。
【０４２４】
用語「休止期なし」は、本明細書において用いられる場合、特に処置レジメンまたは処置期間に関して用いられる場合、好ましくは、前記処置レジメンまたは期間が、継続する順序において行われるまたは適用されることを意味すると理解される。例えば「２〜８週間、および特に６週間、好ましくは休止期なし」とは、好ましくは、「２〜８週間、および特に６週間、好ましくは継続する順序において」を意味することを意図される。
【０４２５】
他に特定されない場合、「ｍｇ」において（例えば５００ｍｇ、１０００ｍｇ、２０００ｍｇなどにおいて）示される患者に投与される量は、好ましくは、それぞれの量が「フラットに」、すなわち、それぞれの患者の体重および／または体表に対して調整されない固定された用量として、投与されることを意味することを意図される。
【０４２６】
本発明により特に好ましいのは、本明細書において記載されるような主題であって、ここで、２または３以上の好ましい、より好ましいおよび／または特に好ましい態様、側面および／または主題の特徴が、１つの態様、側面および／または主題中に組み込まれる。好ましくは、本発明により、好ましい主題または態様は、他の好ましい主題または態様と組み合わせてもよく；より好ましい主題または態様は、他のより好ましくはない、またはさらにより好ましいものと組み合わせてもよく；特に好ましい主題または態様は、他のちょうど好ましい、またはちょうどさらにより好ましい主題または態様と組み合わせるなどしてもよい。
【０４２７】
好ましくは、［９］の番号の段落への言及は、好ましくは、［９ａ］の番号の段落および／または［９ｂ］の番号の段落への言及を含む。好ましくは、［２８］の番号の段落への言及は、好ましくは、［２８ａ］の番号の段および／または［２８ｂ］の番号の段落への言及を含む。好ましくは、［２９］の番号の段落への言及は、好ましくは、［２９ａ］の番号の段落および／または［２９ｂ］の番号の段落への言及を含む。
【０４２８】
用語「約（about）」は、本明細書において数、形、範囲および／または量に関して用いられる場合、好ましくは、「約（circa）」および／または「約（approximately）」を意味することを意図される。これらの用語の意味は、当該分野において周知であり、好ましくは、それぞれの数、形、範囲および／または量の、プラス／マイナス１５％、特にプラス／マイナス１０％の、分散、偏差および／または可変性を含む。
【０４２９】
先行する請求項のいずれか一項に記載される方法または使用であって、ここで医薬は、新たに診断された癌の処置において、好ましくは第一選択の化学療法のセッティングにおいて、用いられるべきである。
本発明の別の好ましい主題は、本明細書において記載されるような方法または使用であって、ここで医薬は、新たに診断された癌の処置において、好ましくは第一選択処置のセッティングにおいて用いられるべきであり、ここで癌は、星状細胞腫、より好ましくは星状細胞腫グレードＩＩ、ＩＩおよび／またはＩＶからなる、および特に神経膠芽腫または多形神経膠芽腫からなる群より選択される。
【０４３０】
用語「休止期なし（without a pause）」は、本明細書において用いられる場合、特に処置レジメンまたは処置期間に関して用いられる場合、好ましくは、前記処置レジメンまたは期間が、継続する順序において行われるかまたは適用されることを意味するものと理解される。例えば「２〜８週間および特に６週間、好ましくは休止期なしで」とは、好ましくは、「２〜８週間および特に６週間、好ましくは継続する順序において」を意味することが意図される。
【０４３１】
本明細書において用いられる場合、用語「約（about）」は、数、量、用量、時間、回数、タイミング、期間などに関して、好ましくは、前記の数、量、用量、時間、回数、タイミング、期間などに関して「約（approximately）」を意味するものと理解される。
【０４３２】
さらに、以下の例は、当業者が例証により本発明をよりよく理解することを助けるために示される。例は、請求の範囲により与えられる保護の範囲を限定することを意図されない。例において定義される化合物、組成物、方法および／または使用について例証される特徴、特性および利点は、例において特に記載および／または定義されないが、請求の範囲において定義される範囲に該当する、他の化合物、組成物、方法および／または使用について該当し得る。
【０４３３】
好ましくは、例および／または請求の範囲において定義される化合物、組成物、方法および／または使用について例証される特徴、特性および利点は、例および／または請求の範囲において特に記載および／または定義されないが、明細書および／または請求の範囲において定義される範囲に該当する、化合物、組成物、方法および／または使用について該当し得る。
【０４３４】
本発明は、以下において例によりより詳細に説明される。本発明は、好ましくは、請求される範囲を通して実施することができ、ここに示される例に限定されない。
【０４３５】
実験セクション
以下の例は、当業者が例証により本発明をよりよく理解することを助けるために示される。例は、請求の範囲により与えられる保護の範囲を限定することを意図されない。例および／またはそれに関連する図面において定義される化合物および使用について例証される特徴、特性および利点は、例および／またはそれに関連する図面において特に記載および／または定義されないが、請求の範囲において定義される範囲に該当する、他の化合物および使用について該当し得る。
【０４３６】
例１
親油性化合物を含み、好ましくは水を含まない、懸濁液の形態における典型的な組成物のこの例は、１ｍＬあたり、以下を含む：
−  １５０〜３００ｍｇ／ｍＬの、好ましくは無定形または結晶形態における、固体のシレンギチド、より好ましくは結晶形態Ａ１−シレンギチド
−  任意に、９ｍｇ／ｍＬの塩化ナトリウム
−  任意に、５ｍｇ／ｍＬのフェノール
−  ゴマ油（１００％まで加える）
例１の組成物は、好ましくは、固体のシレンギチドおよび特に固体Ａ１−シレンギチドを、それを撹拌しながら油に添加することにより油中で懸濁することにより、調製される。好ましくは、撹拌は、４〜２０時間継続される。所望される場合、次いで、組成物の浸透圧を調整するために塩化ナトリウムを添加してもよく、および／または、組成物の保存のためにフェノールを添加してもよい。必要である場合、組成物の全容積、すなわち１ｍＬを達成するために、さらなる量の油を添加してもよい（１００％まで加える）。
【０４３７】
例２
親油性化合物を含み、好ましくは水を含まない、懸濁液の形態における典型的な組成物のこの例は、１ｍＬあたり、以下を含む：
−  ２００ｍｇ／ｍＬの結晶形態Ａ１におけるシレンギチド
−  任意に、９ｍｇ／ｍＬの塩化ナトリウム
−  任意に、５ｍｇ／ｍＬのフェノール
−  Miglyol 812（１００％まで加える）
例２の組成物は、好ましくは、固体の結晶形態Ａ１におけるシレンギチドを、油（Miglyol 812）中で、それを撹拌しながら油に添加することにより懸濁することにより、調製される。好ましくは、撹拌は、４〜４８時間継続される。所望される場合、次いで、組成物の浸透圧を調整するために塩化ナトリウムを添加してもよく、および／または、組成物の保存のためにフェノールを添加してもよい。必要である場合、組成物の全容積、すなわち１ｍＬを達成するために、さらなる量の油を添加してもよい（１００％まで加える）。
【０４３８】
例３
親油性化合物を含み、好ましくは水を含まない、懸濁液の形態における典型的な組成物（５ｍＬ）のこの例は、１ｍＬあたり、以下を含む：
−  ２００ｍｇ／ｍＬの微粒子化Ａ１−シレンギチド、例えば、ｄ（１０）＝１〜５μｍ、ｄ（５０）＝５〜１０μｍおよびｄ（９０）＝２０〜３０μｍの典型的な粒子サイズ分布を有する微粒子化Ａ１−シレンギチド
−  任意に、９ｍｇ／ｍＬの塩化ナトリウム
−  任意に、５ｍｇ／ｍＬのフェノール
−  ゴマ油（１００％まで加える）
例３の組成物は、好ましくは、固体微粒子化Ａ１−シレンギチド（１０００ｍｇ）を、ゴマ油のアリコート（３ｍＬ）中で、それを撹拌しながら油に添加することにより懸濁することにより、調整される。好ましくは、撹拌は、４〜４８時間継続される。所望される場合、次いで、組成物の浸透圧を調整するために塩化ナトリウムを添加してもよく、および／または、組成物の保存のためにフェノールを添加してもよい。必要である場合、組成物の全容積、すなわち５ｍＬを達成するために、さらなる量の油を添加してもよい（１００％まで加える）。
【０４３９】
例４
両親媒性化合物および水を含む懸濁液の形態における典型的な組成物（５ｍＬ）のこの例は、１ｍＬあたり、以下を含む：
−  ２００ｍｇ／ｍＬの微粒子化Ａ１−シレンギチド、例えば、ｄ（１０）＝１〜５μｍ、ｄ（５０）＝５〜１０μｍおよびｄ（９０）＝２０〜３０μｍの典型的な粒子サイズ分布を有する微粒子化Ａ１−シレンギチド
−  １〜２０ｍｇ／ｍＬのDOPG
−  任意に、９ｍｇ／ｍＬの塩化ナトリウム
−  任意に、５ｍｇ／ｍＬのフェノール
−  注射用水（１００％まで加える）
例４の組成物は、好ましくは、水、好ましくは注射用水中での、室温付近における、または好ましくはわずかに高い温度における、例えば約３０℃における、または約４０℃におけるDOPGの可溶化により、調製される。可溶化の後で、微粒子化Ａ１−シレンギチド（１０００ｍｇ）を、引き続き撹拌しながら添加する。好ましくは、撹拌は、４〜２０時間継続される。所望される場合、次いで、組成物の浸透圧を調整するために塩化ナトリウムを添加してもよく、および／または、組成物の保存のためにフェノールを添加してもよい。必要である場合、組成物の全容積、すなわち５ｍＬを達成するために、さらなる量の水を添加してもよい（１００％まで加える）。
【０４４０】
例５
典型的な懸濁液のこの例は、１ｍＬあたり、以下を含む：
−  ２００〜３００ｍｇ／ｍＬの微粒子化Ａ１−シレンギチド、例えばｄ（１０）＝１〜５μｍ、ｄ（５０）＝５〜１０μｍおよびｄ（９０）＝２０〜３０μｍの典型的な粒子サイズ分布を有する微粒子化Ａ１−シレンギチド、または任意にさらにより狭い粒子サイズ分布を有する微粒子化Ａ１−シレンギチド
−  １〜２０ｍｇ／ｍＬのDOPG
−  任意に、９ｍｇ／ｍＬの塩化ナトリウム
−  任意に、５ｍｇ／ｍＬのフェノール
−  注射用水（１００％まで加える）
例５の組成物は、好ましくは、水、好ましくは注射用水中での、室温付近における、または好ましくはわずかに高い温度における、例えば約30℃における、または約40℃における、DOPGの可溶化により、調製される。可溶化の後で、固体Ａ１−シレンギチドを、引き続き撹拌しながら添加する。好ましくは、撹拌は、２〜６時間継続される。所望される場合、次いで、組成物の浸透圧を調整するために塩化ナトリウムを添加してもよく、および／または、組成物の保存のためにフェノールを添加してもよい。次いで水を添加する（１００％まで加える）、すなわち、１ｍＬの全容積の組成物が得られるまで添加する。
【０４４１】
例６
好ましい製造の方法は、以下の工程を、好ましくは示される順序において含む：
１．２０℃〜４０℃の温度において撹拌しながらの、水中での固体DOPGの溶解または可溶化
２．固体のシレンギチド、好ましくは結晶性シレンギチド、より好ましくは結晶性シレンギチド無水物、および特に形態Ａ１の結晶性シレンギチドの添加
３．得られた懸濁液の、安定な粒子分布が得られるまでの、一般に２４時間以上および特に２４〜４８時間の、撹拌
４．一般に約９ｍｇ／ｍＬのＮａＣｌの、懸濁液への、撹拌を継続しながらの添加、ならびに任意に
５．懸濁液がそれぞれの容器、バイアルなどの中に充填されるまでの、撹拌プロセスの継続（シレンギチドの沈降を防止するため）。
【０４４２】
例７
好ましい代替的な製造の方法は、以下の工程を、好ましくは示される順序において含む：
１．２０℃〜４０℃の温度において撹拌しながらの、水中での固体DOPGの溶解
２．一般に約９ｍｇ／ｍＬの、ＮａＣｌの、懸濁液への添加撹拌を継続しながらの、
３．固体のシレンギチド、好ましくは結晶性シレンギチド、より好ましくは結晶性シレンギチド無水物、および特に形態Ａ１の結晶性シレンギチドの添加
４．得られた懸濁液の、安定な粒子分布が得られるまでの、一般に２４時間以上および特に２４〜４８時間の、撹拌、ならびに任意に
５．懸濁液がそれぞれの容器、バイアルなどの中に充填されるまでの、撹拌プロセスの継続（シレンギチドの沈降を防止するため）。
【０４４３】
例８
特に好ましい製造の方法は、以下の工程を、好ましくは示される順序において含む：
１．２０℃〜４０℃の温度において撹拌しながらの、水中での固体DOPGの溶解
２．微粒子化シレンギチド、好ましくは微粒子化シレンギチド無水物、および特に形態Ａ１の微粒子化シレンギチドの添加
３．得られた懸濁液の、安定な粒子分布が得られるまで、一般に４時間以上、および特に６〜１２時間の、撹拌
４．一般に約９ｍｇ／ｍＬのＮａＣｌの、懸濁液への、撹拌を継続しながらの添加、ならびに任意に
５．懸濁液がそれぞれの容器、バイアルなどの中に充填されるまでの、撹拌プロセスの継続（シレンギチドの沈降を防止するため）。
【０４４４】
例９
特に好ましい代替的な製造の方法は、以下の工程を、好ましくは示される順序において含む：
１．２０℃〜４０℃の温度において撹拌しながらの、水中での固体DOPGの溶解
２．一般に約９ｍｇ／ｍＬの、ＮａＣｌの、懸濁液への添加撹拌を継続しながらの、
３．微粒子化シレンギチド、好ましくは微粒子化シレンギチド無水物、および特に形態Ａ１の微粒子化シレンギチドの添加
４．得られた懸濁液の、安定な粒子分布が得られるまで、一般に４時間以上、および特に６〜１２時間の、撹拌、ならびに任意に
５．懸濁液がそれぞれの容器、バイアルなどの中に充填されるまでの、撹拌プロセスの継続（シレンギチドの沈降を防止するため）
【０４４５】
例１０
両親媒性化合物および水を含む懸濁液の形態における典型的な組成物（５ｍＬ）のこの例は、１ｍＬあたり、以下を含む：
−  ２００ｍｇ／ｍＬの微粒子化Ａ１−シレンギチド、例えばｄ（１０）＝１〜５μｍ、ｄ（５０）＝５〜１０μｍおよびｄ（９０）＝２０〜３０μｍの典型的な粒子サイズ分布を有する微粒子化Ａ１−シレンギチド
−  １〜２０ｍｇ／ｍＬのＤＭＰＧ
−  任意に、９ｍｇ／ｍＬの塩化ナトリウム
−  任意に、５ｍｇ／ｍＬのフェノール
−  注射用水（１００％まで加える）
例１０の組成物は、好ましくは、室温付近における、または好ましくはわずかに高い温度における、例えば約３０℃における、または約４０℃における、水、好ましくは注射用水中でのDMPGの可溶化により、調製される。可溶化の後で、微粒子化Ａ１−シレンギチド（１０００ｍｇ）を、引き続き撹拌しながら添加する。好ましくは、撹拌は、４〜２０時間継続される。所望される場合、次いで、組成物の浸透圧を調整するために塩化ナトリウムを添加してもよく、および／または、組成物の保存のためにフェノールを添加してもよい。必要である場合、さらなる量の水を、組成物の全容積、すなわち５ｍＬに達するように添加してもよい（１００％まで加える）。
【０４４６】
例１１
典型的な懸濁液のこの例は、１ｍＬあたり、以下を含む：
−  ２００〜３００ｍｇ／ｍＬの微粒子化Ａ１−シレンギチド、例えばｄ（１０）＝１〜５μｍ、ｄ（５０）＝５〜１０μｍおよびｄ（９０）＝２０〜３０μｍの典型的な粒子サイズ分布を有する微粒子化Ａ１−シレンギチド、または任意にさらにより狭い粒子サイズ分布を有する微粒子化Ａ１−シレンギチド
−  １〜２０ｍｇ／ｍＬのDMPG
−  任意に、９ｍｇ／ｍＬの塩化ナトリウム
−  任意に、５ｍｇ／ｍＬのフェノール
−  注射用水（１００％まで加える）
例１１の組成物は、好ましくは、好ましくは注射用水, 室温付近における、または好ましくはわずかに高い温度における、例えば約３０℃における、または約４０℃における、水中でのDMPGの可溶化により、調製される。可溶化の後で、固体Ａ１−シレンギチドを、引き続き撹拌しながら添加する。好ましくは、撹拌は、２〜６時間継続される。所望される場合、次いで、組成物の浸透圧を調整するために塩化ナトリウムを添加してもよく、および／または、組成物の保存のためにフェノールを添加してもよい。次いで水を添加する（１００％まで加える）、すなわち、１ｍＬの全容積の組成物が得られるまで添加する。
【０４４７】
例１２
好ましい製造の方法は、以下の工程を、好ましくは示される順序において含む：
１．２０℃〜４０℃の温度において撹拌しながらの、水中での固体DMPGの溶解または可溶化
２．固体のシレンギチド、好ましくは結晶性シレンギチド、より好ましくは結晶性シレンギチド無水物、および特に形態Ａ１の結晶性シレンギチドの添加
３．得られた懸濁液の、安定な粒子分布が得られるまでの、一般に２４時間以上および特に２４〜４８時間の、撹拌
４．一般に約９ｍｇ／ｍＬのＮａＣｌの、懸濁液への、撹拌を継続しながらの添加、ならびに任意に
５．懸濁液がそれぞれの容器、バイアルなどの中に充填されるまでの、撹拌プロセスの継続（シレンギチドの沈降を防止するため）。
【０４４８】
例１３
好ましい代替的な製造の方法は、以下の工程を、好ましくは示される順序において含む：
１．２０℃〜４０℃の温度において撹拌しながらの、水中での固体DMPGの溶解
２．一般に約９ｍｇ／ｍＬの、ＮａＣｌの、懸濁液への、撹拌を継続しながらの添加
３．固体のシレンギチド、好ましくは結晶性シレンギチド、より好ましくは結晶性シレンギチド無水物、および特に形態Ａ１の結晶性シレンギチドの添加
４．得られた懸濁液の、安定な粒子分布が得られるまでの、一般に２４時間以上および特に２４〜４８時間の、撹拌、ならびに任意に
５．懸濁液がそれぞれの容器、バイアルなどの中に充填されるまでの、撹拌プロセスの継続（シレンギチドの沈降を防止するため）
【０４４９】
例１４
特に好ましい製造の方法は、以下の工程を、好ましくは示される順序において含む：
１．２０℃〜４０℃の温度において撹拌しながらの、水中での固体DMPGの溶解
２．微粒子化シレンギチド、好ましくは微粒子化シレンギチド無水物、および特に形態Ａ１の微粒子化シレンギチドの添加
３．得られた懸濁液の、安定な粒子分布が得られるまで、一般に４時間以上、および特に６〜１２時間の、撹拌
４．一般に約９ｍｇ／ｍＬのＮａＣｌの、懸濁液への、撹拌を継続しながらの添加、ならびに任意に
５．懸濁液がそれぞれの容器、バイアルなどの中に充填されるまでの、撹拌プロセスの継続（シレンギチドの沈降を防止するため）。
【０４５０】
例１５
特に好ましい代替的な製造の方法は、以下の工程を、好ましくは示される順序において含む：
１．２０℃〜４０℃の温度において撹拌しながらの、水中での固体DMPGの溶解
２．一般に約９ｍｇ／ｍＬの、ＮａＣｌの、懸濁液への、撹拌を継続しながらの添加
３．微粒子化シレンギチド、好ましくは微粒子化シレンギチド無水物、および特に形態Ａ１の微粒子化シレンギチドの添加
４．得られた懸濁液の、安定な粒子分布が得られるまで、一般に４時間以上、および特に６〜１２時間の、撹拌、ならびに任意に
５．懸濁液がそれぞれの容器、バイアルなどの中に充填されるまでの、撹拌プロセスの継続（シレンギチドの沈降を防止するため）
【０４５１】
例１６
マウスにおける薬物動態学的研究
以下を含む組成物／処方物：
−  ２００ｍｇ／ｍＬの、ｄ（１０）＝１〜５μｍ、ｄ（５０）＝５〜１０μｍおよびｄ（９０）＝２０〜３０μｍの典型的な粒子サイズ分布を有する微粒子化Ａ１−シレンギチド
−  １ｍｇ／ｍＬのDOPG
−  ９ｍｇ／ｍＬの塩化ナトリウム
−  注射用水、
を、マウスにおける薬物動態学的研究（群Ａ）において皮下投与し、２つの対照群（群ＢおよびＣ）と対比した：
−  群Ａ（四角形／ｓｃ−DOPG−５０ｍｇ／ｋｇ）：ＳＣ投与による、５０ｍｇ／ｋｇの用量における、Ａ１−DOPG−シレンギチド懸濁液（注射用水中、２００ｍｇ／ｍＬのＡ１−シレンギチド、１ｍｇ／ｍＬのDOPG、９ｍｇ／ｍＬのDOPG）
−  群Ｂ（菱形／ｉｖ−ＮａＣｌ−５ｍｇ／ｋｇ）：ＩＶ投与による、５ｍｇ／ｋｇの用量における、シレンギチド注入溶液（等張塩化ナトリウム溶液中、８ｍｇ／ｍＬのＳ３−シレンギチド）
−  群Ｃ（三角形／ｓｃ−ＮａＣｌ−１０ｍｇ／ｋｇ）：ＳＣ投与による、１０ｍｇ／ｋｇの用量における、シレンギチド注入溶液（等張塩化ナトリウム溶液中、８ｍｇ／ｍＬのＳ３−シレンギチド）
【０４５２】
【表８】
2014516996.tif 000031
【０４５３】
Ａ１−DOPG−シレンギチド懸濁液を投与された群Ａは、等張シレンギチド溶液（８ｍｇ／ｍＬ）のＩ．ｖ．注入と比較して、持続放出プロフィールを有する完全に近い（＞９８％）バイオアベイラビリティーを示す。Ａ１−DOPG懸濁液の観察されたｔ（ｍａｘ）は、等張シレンギチド溶液（８ｍｇ／ｍＬ）に匹敵し、これは、いずれの処方物も、即座に吸着のために利用可能な容易に溶解する薬物を含有するためであり、これらはまた、匹敵するｃ（ｍａｘ）値を生じる。Ａ１−DOPG−シレンギチド懸濁液は、１０００ｎｇ／ｍＬより高いin-vivoでの薬物濃度を８時間を超える時間まで生じる制御／持続性薬物放出を真に提供し、これは、Ｉ．ｖ．注入のために意図されるいかなる等張シレンギチド溶液（８ｍｇ／ｍＬ）に対して明らかな利点である。
さらに、Ａ１−DOPG懸濁液を、in-vitroでのαＶβ３／５受容体アッセイにおいて試験し、これは、これらの懸濁液中でシレンギチドの特異的活性が維持されることを示す。
【０４５４】
例１７
サルにおける薬物動態学的研究
・投与された組成物（懸濁液）
−  シレンギチド：３００ｍｇ／ｍＬ
−  DMPG：２ｍｇ／ｍＬ
−  フェノール：０．５％
−  ＮａＣｌ：０．９％
・動物の種／株および数
−  サル、カニクイザル
・用量：１２ｍｇ／ｋｇ（４０μＬ懸濁液／ｋｇ）
サンプリングのタイムポイント：投与後０．２５、０．５、２、４、８時間：
【表９】
2014516996.tif 000032
【０４５５】
例１８：前臨床または臨床的目的のための投与形態（組成物）
最終生成物は、皮下注入のために意図された無菌懸濁液である。それは、以下の濃度：１００ｍｇ／ｍＬ、１５０ｍｇ／ｍｌおよび３００ｍｇ／ｍｌにおいて、好ましくは、１ｍｌ、２ｍｌまたは５ｍｌの呼び容積を有するバイアルにおいて提示される。
【０４５６】
組成物
例えば動物毒性学、前臨床動物モデルおよび／または臨床的使用のための、シレンギチド薬品１００ｍｇ／ｍｌの組成物
【表１０】
2014516996.tif 000033
【０４５７】
例えば動物毒性学、前臨床動物モデルおよび／または臨床的使用のための、シレンギチド薬品３００ｍｇ／ｍｌの組成物
【表１１】
2014516996.tif 000034
【０４５８】
例えば動物毒性学、前臨床動物モデルおよび／または臨床的使用のための、シレンギチド薬品１５０ｍｇ／ｍｌの代替的組成物
【表１２】
2014516996.tif 000035
【０４５９】
例えば動物毒性学、前臨床動物モデルおよび／または臨床的使用のための、シレンギチド薬品３００ｍｇ／ｍｌの代替的組成物
【表１３】
2014516996.tif 000036
【０４６０】
例１９
シレンギチドは、縦断的in vivo研究においてＶＣＴ、ＭＲＩおよびＤＣＥ−ＭＲＩを用いて非侵襲的にイメージングされるように、実験的な乳癌の骨転移の進行を阻害する。
この研究の目的は、実験的に誘導された乳癌骨転移において、非侵襲的イメージング技術を用いて、シレンギチドによるαｖβ３／αｖβ５インテグリンを阻害する効果を検討することである。この目的のために、確立された乳癌骨転移を担持するヌードラットを、αｖβ３およびαｖβ５インテグリンの低分子阻害剤であるシレンギチド（７５ｍｇ／ｋｇ、１週間当たり５日間；ｎ＝１２ラット）で処置し、ビヒクル処置された対照ラット（ｎ＝１２）と比較した。縦断的研究において、従来の磁気共鳴イメージング（ＭＲＩ）およびフラットパネル容積測定コンピューター断層撮影（ＶＣＴ）を用いて、それぞれ、軟組織腫瘍および骨溶解の容積を評価し、血液容積および血管透過性を反映する腫瘍の脈管構造の機能的パラメーターを決定するために、動的造影（dynamic contrastenhanced：ＤＣＥ−）ＭＲＩを行った。シレンギチドにより処置されたラットにおいて、ＶＣＴおよびＭＲＩは、溶骨性病変およびそれぞれの骨転移性軟組織腫瘍は、ビヒクル処置された対照よりもゆっくりと進行することを示す。ＤＣＥ−ＭＲＩは、血液の容積の減少および血管の透過性の増大を示し、免疫組織学は、ビヒクル対照と比較して、シレンギチド処置ラットにおける未熟な血管の数の増加を明らかにする。結論として、実験的な乳癌の骨転移のシレンギチドによる処置は、明らかな骨吸収抑制性および抗腫瘍効果をもたらし、このことは、達成されたαｖβ３／αｖβ５の阻害が、骨転移の処置のための有望な治療的アプローチであることを示唆する。
【０４６１】
１．序文
骨転移は、乳癌、前立腺癌および肺癌を含む多くのヒト悪性腫瘍において頻繁に起こる。骨髄中で増殖する腫瘍細胞による破骨細胞の刺激は、骨転移の病変形成の特徴であり、骨転移の治療のための戦略を開発する場合には、腫瘍および骨の微小環境の両方を考慮しなければならない１。ビスホスホナートは、破骨細胞の機能の強力な阻害剤であり、過去数十年間にわたり骨転移を有する患者を処置するために用いられてきた。しかし、これらは、骨転移の退縮を誘導しない。これは、ビスホスホナート治療に付随する顎の骨壊死および腎毒性などの有害効果と一緒に、代替的に適用することができる、および骨転移をより効果的に標的化するための組み合わせのパートナーとしての新規の治療の開発についての至急の必要性を強調する。
【０４６２】
インテグリンは、細胞外活性と細胞内活性とを統合する、２４膜貫通型タンパク質のファミリーである。物理的接着を促進することにおけるそれらの役割の他に、インテグリンのシグナル伝達は、細胞の拡散、遊走、生存、増殖および分化を誘導することができる２。αｖβ３インテグリンは、ビトロネクチン、フィブロネクチン、オステオポンチン、骨シアロタンパク質（BSP）およびフィブリノーゲン３、４を含む幾つかの細胞外マトリックス（ECM）タンパク質と相互作用する。それは、活性化された腫瘍内皮細胞において強く発現するが、非疾患組織における休止中の内皮細胞においては、その発現は一般に低い５〜７。骨転移の病変形成において、破骨細胞もまたαｖβ３インテグリンを発現し、選択的αｖβ３阻害剤は、実験的前立腺癌骨転移において破骨細胞により媒介される骨吸収を阻害することが示されている８。さらに、腫瘍細胞におけるαｖβ３インテグリンの過剰発現は、実験モデルにおいて骨への転移を刺激した９、１０。緊密に関連するインテグリンαｖβ５はまた、乳癌細胞の遊走および浸潤に関与するビトロネクチン受容体であるが、破骨細胞および広範な癌細胞において過剰発現されているにもかかわらず、骨転移の病変形成においてはより研究されていない１１、１２。αｖβ５と一緒に、αｖβ３インテグリンは、細胞外リガンドのアルギニン−グリシン−アスパラギン酸（RGD）ペプチド配列を認識する１３。シレンギチド（EMD 121974）は、配列ＲＧＤｆ（Ｎ−Ｍｅ）Ｖを含有し、αｖβ３およびαｖβ５について高いアフィニティーを有する環状のペンタペプチドであり、αｖβ３／αｖβ５依存的細胞プロセスを阻害する１４〜１７。シレンギチドは、ヒト、ウシおよびラット由来のαｖβ３およびαｖβ５インテグリンを阻害するので、それは、実験的および臨床的研究の両方において適切に用いることができる１５、１６。多形神経膠芽腫の処置のための最近の第ＩＩ相試験において、シレンギチドは、抗腫瘍活性の指標および良好な安全性プロフィールを含む、有望な結果を示した１３、１９。シレンギチドは、モデル系において、その付着、遊走、出芽、分化の阻害と相関する抗血管新生活性を有し、および、その接着および生存がαｖβ３／αｖβ５に依存する内皮血管新生細胞におけるアノイキスの誘導において、抗血管新生活性を有する１５、１８、２０。しかし、αｖインテグリンを治療のために標的化することには未だ議論の余地があり、一部の腫瘍については、αｖβ３およびαｖβ５を欠失するマウスにおいて増殖は促進され、一方、他においては、腫瘍増殖および血管新生はシレンギチドにより促進される２１、２２。本研究において、本発明者らは、非侵襲的なイメージング技術を用いて、シレンギチドによる治療下における転移性病変の発達の動態を検討した。コンピューター断層撮影（ＣＴ）および磁気共鳴イメージング（ＭＲＩ）は、現在、骨転移の骨溶解の程度およびそれぞれの軟組織成分を決定するために用いられている。骨転移における血管新生のin vivoイメージングのために、動的造影ＭＲＩ（ＤＣＥ−ＭＲＩ）により、これらの骨格病変における血液の容積および血管の透過性に関連する機能的パラメーターの評価が可能となる２３。本発明者らは、最近、実験的な乳癌の骨転移のin vivoモデルを導入した。ここでは、血管新生、軟組織病変サイズおよび骨溶解の程度を、容積測定ＣＴ（ＶＣＴ）、形態学的ＭＲＩおよびＤＣＥ−ＭＲＩにより同時におよび縦断的にモニタリングすることができる２３、２４。ここで、本発明者らは、このモデルを用いて、乳癌骨転移においてαｖβ３およびαｖβ５インテグリを阻害するシレンギチドの処置の効果を非侵襲的に評価する。
【０４６３】
２．材料および方法
２．１  細胞株および培養条件
ヒトエストロゲン非依存的乳癌細胞株MDA-MB-231を、American Type Culture Collectionから購入する。細胞を、10%FCS（Sigma, Taufkirchen, Germany）を添加したRPMI-1640（Invitrogen, Karlsruhe, Germany）中で慣用的に培養する。全ての培養を、制御された条件下に保ち（加湿した大気、５％ＣＯ２、３７℃）、週２〜３回継代して、対数増殖期に保つ。
【０４６４】
２．２  フローサイトメトリー
MDA-MB-231ヒト乳癌細胞のインテグリン発現プロフィールを、フローサイトメトリーを用いて特徴づける。生細胞における表面インテグリン染色を、微細な変更を加えて記載されるとおりに行う２５。簡単に述べると、細胞を収集し、リンスし、PBS-BSA（二価のカチオンを含有する）中に懸濁し、その後マウス抗αｖβ３（LM609２６）マウス抗αｖβ５（P1F6２７；Millipore, Schwalbach, Germany）、またはマウス抗αｖ（17E6２５）と共にインキュベートし、その後、蛍光標識されたヤギ抗マウスＩｇＧおよびヨウ化プロピジウム（５μｇ／ｍｌ）により染色する。インキュベーションは、１０μｇ／ｍｌの濃度の一次抗体を用いて、４５分間氷上で行う。フローサイトメトリーは、FACScan機器（Becton-Dickinson, Heidelberg, Germany）において、生細胞についてゲーティングし、１染色あたり１００００イベントを収集する。インテグリン染色の平均蛍光強度を、第２層試薬（second layer reagent）の染色強度をバックグラウンドとして用いて正規化する。
【０４６５】
２．３  動物モデルおよび治療適用
ヌードラット（RNU系統）を、Harlan-Winkelmann GmbH（Borchen, Germany）から、６週齢において入手し、中央動物施設のミニバリアシステム中の特別な病原体フリー環境において収容する。動物を、制御された条件（２１±２℃の室温、６０％の湿度、１２時間の明暗リズム）下に保ち、オートクレーブした食餌および水を自由に提供する。０．０５％トリプシン−EDTA（Gibco（登録商標）；Invitrogen, Karlsruhe, Germany）を用いてコンフルエンシー未満のMDAMB-231細胞を収集し、Neubauerチャンバーにおいて計数し、RPMI-1640中に再懸濁して、最終濃度を２００μｌ中１０５細胞とする。ラットを、亜酸化窒素（１ｌ／分）、酸素（０．５ｌ／分）およびイソフルラン（１．５容積％）の混合物を用いて麻酔する。先に記載されるとおり、右後肢の動脈の枝を解剖し、１０５細胞を副壁動脈表面に注入する２８。骨転移が確立され、専ら右後肢の大腿、脛骨および腓骨において観察される。癌細胞移植の３０日後、ラット（ｎ＝２４）を、無作為に２群に分け、１群にはαｖβ３／αｖβ５インテグリンの環状のＲＧＤ−ペプチド阻害剤（シレンギチド、EMD 121974１４、１７、２９；Merck, Darmstadt, Germany）を、週５回腹腔で投与し（７５ｍｇ／ｋｇ；ｎ＝１２ラット）、他方の偽処置群は、対照として役立てた（ｎ＝１２ラット）。全ての動物の観察期間は、５５日間であり、研究中にスケジュールに先立って死亡したラットはいない。
【０４６６】
２．４  In vivoイメージング
癌細胞の播種の後で、各々のラットを、第３０、３５、４５および５５日において、（ｉ）フラットパネルを備えた容積測定コンピューター断層撮影機（Volume CT, Siemens, Germany）および（ｉｉ）自作の受信−伝達（receive-transmit）コイル（内径が８３ｍｍおよび使用可能な長さが１２０ｍｍである円筒容積共鳴装置）を備えた１．５Ｔの臨床用磁気共鳴スキャナー（Symphony, Siemens, Erlangen, Germany）を用いて、イメージングする。ＶＣＴおよびＭＲＩによるin vivoイメージングに先立ち、ラットは、記載されるとおり亜酸化窒素、酸素およびイソフルランで麻酔する。
【０４６７】
２．４．１  容積測定コンピューター断層撮影
以下のパラメーターを用いてＶＣＴイメージングを得る：チューブ電圧８０ｋＶ、チューブ電流５０ｍＡ、スキャン時間５１ｓ、回転速度１０ｓ、１秒あたりのフレーム１２０、マトリックス５１２×５１２、およびスライスの厚み０．２ｍｍ。改変されたＦＤＫ（Feldkamp Davis Kress）円錐ビーム再構成アルゴリズム（kernel H80a; Afra, Erlangen, Germany）を用いて、イメージ再構築を行う。
【０４６８】
２．４．２  磁気共鳴イメージング
Ｔ２強調画像は、ターボスピンエコーシーケンス（方向軸、TR 3240 ms、TE 81 ms、マトリックス１５２×２５６、FOV９０×５３．４ｍｍ２、スライス厚１．５ｍｍ、３平均、スキャン時間３分４０秒）を用いて行った。動的造影ＭＲＩについては、腫瘍の最大直径を通した飽和回復（saturation recovery）ターボFLASHシーケンス（方向軸、TR 373 ms、TE 1.86 ms、マトリックス192×144、FOV １３０×９７．５ｍｍ、スライス厚５ｍｍ、測定５１２、平均１、スキャン時間６分５５秒）を用いる。２０秒間のベースラインの後で、０．１ｍｍｏｌ／ｋｇのGd-DTPA（Magnevist; Bayer Schering Pharma, Berlin、Germany）を、１０秒間にわたり静脈内注入した。
【０４６９】
２．５  後処理
非強調ＶＣＴ画像およびＭＲＩにより得られたＴ２強調画像を、Medical Imaging Interaction Toolkit（MITK, Heidelberg, Germany）を用いて分析し、それぞれ、溶骨性病変および軟組織成分の容積を決定する。ＤＣＥ−ＭＲＩにより得られたデータを、Dynalabワークステーション（Mevis Research, Bremen, Germany）を用いて、Brixの２コンパートメントモデルに従って分析し、記載されるとおりに振幅Ａおよび交換速度定数ｋｅｐのパラメーターを決定する２３、３０。簡単に述べると、注射された造影剤を、両方のコンパートメント（血管内空間および血管外の間質空間）に分配する。これらのコンパートメントにおける経時的な造影剤の蓄積を振幅Ａ（血液容積に関連する）により特徴づけ、一方、血管内空間と間質空間との間の造影剤の交換を、交換速度定数ｋｅｐ（血管の透過性に関連する）により特徴づける。本発明者らの研究における骨転移の振幅Ａおよびｋｅｐのそれぞれの値の決定のために、Dynalab ワークステーション（Mevis Research, Bremen, Germany）を用いて、目的の領域を、軟組織成分の周辺においてカラーマップ上でそれぞれＡおよびｋｅｐについて配置した。
【０４７０】
２．６  組織学
観察期間の終了時に、各動物の下肢を切断し、筋肉組織を除去する。軟組織腫瘍に囲まれた骨を、７０％エタノール中に保存し、メチルメタクリレートベースコンパウンド（Technovit（登録商標）9100 NEU, Heraeus Kulzer, Hanau, Germany）中、製造者の説明に従って包埋する。５μｍ厚の切片を作製し（Microm HM340eミクロトーム；Thermo Scientific, Waltham, MA）、SuperFrost Plus顕微鏡スライド上にマウントし、一晩６０℃で乾燥させる。さらなる新たに取り除かれた軟組織腫瘍を、Ｏ．Ｃ．Ｔ．コンパウンド（OCT, TissueTec, Sakura, Japan）中に包埋し、−８０℃で保存する。７μｍ厚の凍結切片（Leica CM 3050Sにおいて得られたもの）を解凍マウントし、メタノールおよびアセトン中で固定し、ＰＢＳ中で洗浄する。免疫染色のために、Technovit（登録商標）包埋セクションを、１２％ウシ血清アルブミンを含有するＰＢＳ中で一次抗体と共に一晩４℃でインキュベートする。以下の一次抗体を用いた：ウサギ抗コラーゲンＩＶポリクローナル抗体（１：５０；Progen Biotechnik GmbH, Heidelberg, Germany）およびマウス抗平滑筋アクチン（SMA）ポリクローナル抗体（１：４００；Sigma Aldrich, Saint Louis, MO）。ＰＢＳ中で洗浄した後、切片を以下のとおり二次抗体と共に１時間室温においてインキュベートする：Texas Red（登録商標）色素共役ロバ抗ウサギＩｇＧ（１：１００；Jackson Immunoresearch, Suffolk, UK）およびCy（商標）2共役ヤギ抗マウスＩｇＧ（１：５０、Jackson Immunoresearch, Suffolk, UK）。凍結切片を、以下の抗体と共に一晩４℃でインキュベートする：マウス抗ヒトインテグリンαｖβ３Alexa Fluor（登録商標）488共役モノクローナル［LM609］抗体（１：１００；Millipore GmbH, Schwalbach, Germany）およびインテグリンαｖβ５に対するマウスモノクローナル［P1F6］抗体（Phycoerythrin）（１：１００；Abcam, Cambridge, UK）。ＤＡＰＩ（4’,6-ジアミジノ-2-フェニルインドール、Serva, Heidelberg, Germany）による核染色の工程の後で、切片をFluoromount G（Southern Biotech, USA）中にマウントする。デジタルカメラ（F-view XS；Soft Imaging System, Munster, Germany）を備えたLeica顕微鏡（DMRE Bensheim, Germany）を用いて切片を精査する。SMAおよびコラーゲンＩＶの平均の陽性面積画分（％において）ならびに平均の血管直径（μｍにおいて）を、各群の４個体の代表的な動物から、各ラットから無作為に選択される１０視野を分析ソフトウェア（cellF；Olympus Soft Imaging Solutions, Munster, Germany）を用いて分析することにより、決定する。腫瘍血管におけるCD31（内皮細胞）およびコラーゲンＩＶ（基底層）についての免疫染色は、骨転移の軟組織成分において強く相関することが観察される（データは示さず）。
【０４７１】
光学顕微鏡分析について、切片を、Mayerのヘマトキシリン（Carl Roth, Karlsruhe, Germany）およびエオジン（Merck, Darmstadt, Germany）で染色し、Eukitt封入剤（O. Kindler, Freiburg, Germany）を用いてマウントし、デジタルカメラ（DFC 320；Leica, Wetzlar, Germany）を備えた顕微鏡（DM LB；Leica, Wetzlar, Germany）を用いて分析する。
【０４７２】
２．７  統計学的分析
各動物について、骨溶解および軟組織成分の容積、振幅Ａおよび交換速度定数ｋｅｐを、腫瘍細胞播種後の時間に対してプロットする（技術的理由に起因して、対照群の１個体の動物は、振幅Ａおよびｋｅｐについて評価することができない）。第３０日における各動物についての対応する初期値に対するデータの正規化を行い、変化をパーセントにおいて表わす。非侵襲的イメージングおよび組織学的分析からのデータの統計学的比較のために、それぞれの値を、対照と処置群との間で両側Wilcoxon検定を用いて比較する；Ｐ値＜０．０５を有意であるとみなす。
【０４７３】
３．  結果
MDA-MB-231ヒト乳癌細胞は、in vitroでαｖβ５を発現するが、αｖβ３インテグリンは低レベルのみ発現する。MDA-MB-231細胞の全集団は、in vitroで、汎用アルファ−ｖ試薬17E6により検出されるものとして、αｖインテグリンを発現する（図１Ａ）。それらは、文献における標準的な特徴づけ抗体を用いるフローサイトメトリーにより、低いαｖβ３インテグリンの細胞表面発現を示す（３６％の細胞がゲーティングされる；強度の中央値がバックグラウンドの３倍である）が、一方、αｖβ５インテグリンについては強い染色を示す（１００％細胞がゲーティングされる；強度の中央値がバックグラウンドの１０倍である）（図１Ｂ、Ｃ）。MDA-MB-231はまた、α２、α３、α５、α６、およびβ１、β４を発現するが、α４またはβ６鎖は発現しない（データは示さず）。In situ免疫組織化学は、軟組織腫瘍は、強力に、かつ極めて不均一に、αｖβ５について染色されるが、αｖβ３については弱い染色のパッチのみを有することを示す（図１Ｄ、Ｅ）。図１Ａ〜Ｄによる結果を、図８（８／１９）において図示し、以下にコメントする：
図１Ａ〜Ｄ。MDA-MB-231細胞におけるin vitro（Ａ〜Ｃ）での、および骨髄転移における（Ｄ）インテグリンの発現。MDA-MB-231細胞を、αｖ鎖（17E6；Ａ）、αｖβ３（LM609；Ｂ）またはαｖβ５（P1F6；Ｃ）インテグリン複合体を認識する抗体により染色し、フローサイトメトリー（開曲線）により発現を評価し、第２層試薬による染色は最小限であった（閉曲線）。生データの曲線は、プレゼンテーションのために平滑化されている。αｖβ３（赤色）、αｖβ５（緑色）およびＤＡＰＩ（青色）について染色された、対照動物からの軟組織成分の免疫組織学切片（Ｄ）。マージされた画像（αｖβ３、αｖβ５、ＤＡＰＩ）、ならびに、αｖβ３およびαｖβ５についての単一チャネルを示す。バー、１００μｍ。５３９×３９６ｍｍ（７２×７２DPI）。
【０４７４】
シレンギチドによる処置は、実験的骨転移においてin vivoでＶＣＴおよびＭＲＩにより評価される溶骨性病変（ＯＬ）および軟組織成分（ＳＴＣ）の容積を減少させる。腫瘍担持動物を、第３０日において治療を開始する前に、無作為に２群に割り当てる。溶骨性病変（ＯＬ）および骨転移の軟組織成分（ＳＴＣ）の平均相対容積は、未処置のラットにおいて、観察時間の終了（腫瘍細胞注射の５５日後）まで、癌細胞注射の３０日後における初期値と比較して、持続的に増大した（図２Ａ）。ＯＬ容積の平均相対値は、第３０日における初期値と比較して、対照群において１．９、４．５および９．７倍、処置群において１．５、２．４および３．５倍（それぞれ第３５、４５および５５日において）増大した（図２Ａ、図３Ａ）。第４５日（ｐ＜０．０５）および第５５日（ｐ＜０．０１）において、ＯＬについて、群間に有意差が見出された（図２Ａ）。ＳＴＣの平均容積は、対照において、それぞれ第３５、４５および５５日において２．３、１０．４および２２．５倍増大した（図２Ａ）。処置群における骨転移における平均相対ＳＴＣ値の増大は、しかし、ＳＴＣの容積について初期値と比較して２．２、４．９および６．３倍のみ増大した（図２Ａ、図３Ｂ）。第４５日（ｐ＜０．０５）および第５５日（ｐ＜０．０１；図２Ａ）において、ＳＴＣについて、対照群と治療中の群との間の有意差を記録する。処置群において、３個体のラット（２５％）が、シレンギチドによる治療下において新たな骨形成を示すことが、ＶＣＴによりイメージングされる（図３Ｃ）。この骨形成は、溶骨性病変に限局され、骨溶解を超える骨量の過剰な増大は観察されない。さらに組織学により確認されるかかる新規の骨形成は、対照動物においては起こらない。
【０４７５】
シレンギチドにより処置される実験的な乳癌の骨転移は、相対的血液容積および血管の透過性の両方について、ＤＣＥ−ＭＲＩにより誘導されるパラメーターの変化を明らかにする。ＤＣＥ−ＭＲＩのパラメーターである振幅Ａの平均相対値について、αｖβ３／αｖβ５阻害剤により処置された動物において、第４５日（初期値の１０２％；ｐ＜０．０５）および第５５日（初期値の９３％；ｐ＜０．０５）において、対照（第４５日、初期値の１２５％、および第５５日、初期値の１０５％）と比較して、有意な減少が見出されるが、播種の３５日後においては有意な減少は見出されない（対照における１０６％に対して、処置ラットにおける９７％；ｐ＞０．０５）（図２Ｂ、図４Ａ）。ＤＣＥ−ＭＲＩのパラメーターである交換速度定数ｋｅｐもまた、播種の５５日後において有意差を明らかにし、処置された動物（初期値の７２％；ｐ＜０．０５）において対照（初期値の４０％）と比較して増大した値を有するが、第３５日（対照、８６％、および処置された動物、６９％；ｐ＞０．０５）または第４５日（対照、６３％、および処置された動物、８８％；ｐ＞０．０５）においては有意差を明らかにしない（図２Ｂ、図４Ｂ）。
【０４７６】
組織学的分析は、シレンギチドによる処置の後で、未処置の対照と比較して、新たな骨形成を明らかにし、血管直径を減少させ、動物の血管における平滑筋アクチンとコラーゲンＩＶとの共局在を減少させる。対照ラットにおいて、骨転移は、ＶＣＴおよびＭＲＩイメージングに対応する骨吸収の面積内に腫瘍細胞を含有する（軟組織腫瘍を表わす）（図５Ａ）。シレンギチドによる処置の後で、新たに形成された骨を、図３Ｃにおいて示される動物の近位脛骨から採取されたヘマトキシリン／エオジン染色切片において確認する（図５Ｂ）。対照動物における免疫蛍光分析は、血管の基底層における平滑筋アクチン（SMA）と共局在しないコラーゲンＩＶ染色により示される、直径が小さい不規則な血管、ならびに、コラーゲンＩＶ／SMA共局在を示すより大きな血管を明らかにする（図５Ｃ）。４週間のシレンギチドによる処置の後で、本質的に小さいメッシュ様の血管のみが観察され、SMAとコラーゲンＩＶとの明らかな共局在は観察されなかった（図５Ｄ）。免疫蛍光分析の定量は、処置された動物において、対照と比較して、SMAの平均陽性面積画分の有意な減少（ｐ＜０．０５）、およびコラーゲンＩＶの有意に増加した面積の画分（ｐ＜０．０１）をもたらす（図６Ａ）。SMAとコラーゲンＩＶとの比（処置ラット：０．６０／３．３２；対照ラット：０．８３／２．３７）は、４週間のシレンギチドによる処置の後で有意に減少し（ｐ＜０．０１）、シレンギチド処置された骨転移における平均血管直径（６．６μｍ）は、対照ラット（８．８μｍ、ｐ＜０．０１；図６Ｂ）と比較して有意に小さい。
【０４７７】
４．  考察
本研究の目的は、ヒトMDA-MB-231乳癌細胞を移植されたヌードラットにおける乳癌骨転移に対する、αｖβ３／αｖβ５インテグリン阻害剤であるシレンギチドの効果を評価することである。本発明者らは、非侵襲的イメージング技術であるＶＣＴ、形態学的ＭＲＩおよびＤＣＥ−ＭＲＩを用いて、縦断的進行を追跡する。本発明者らの主要な知見は、腫瘍を骨中に移植させた後３５日後に開始されたシレンギチド処置が、ヌードラットにおける乳癌転移の骨溶解、および軟組織腫瘍成分の容積を減少させることである。シレンギチドは、腫瘍内血管の透過性を増大させ、成熟した腫瘍内血管の見かけの数を減少させ、そして予測外に、治療を受けている動物の４分の１において骨形成の再開を引き起こす。本発明者らは、ヌードラットにおけるシレンギチドによる治療の間に、ＶＣＴを用いて、骨溶解の有意な減少を見出した。幾つかの研究が、インテグリンαｖβ３の阻害の後での乳癌骨転移における骨吸収の減少を報告している９、３１、３２。しかし、これらのグループは、αｖβ３を過剰発現するように操作されてクローニングされたMDA-MB-231細胞、またはこのインテグリンを強く発現するMDA-MB-435などの乳癌細胞株を用いている。本発明者らが用いるMDA-MB-231細胞は、低いレベルのαｖβ３しか発現しないので、ここで観察される骨吸収抑制効果は、腫瘍細胞におけるこのインテグリンの阻害に第１に起因するものではなく、また破骨細胞におけるおよび腫瘍内脈管構造におけるαｖβ３の阻害、ならびに３つ全てのコンパートメントにおけるαｖβ５インテグリンに起因する可能性がある１２、３３。先の研究において、高レベルのαｖβ３インテグリンを発現する破骨細胞は、ビトロネクチン、オステオポンチンおよびBSPを含む幾つかのRGD含有ECMタンパク質に結合する３４。これらの相互作用により、αｖβ３は破骨細胞活性の制御に関与し、このインテグリンの阻害は、破骨細胞により媒介される骨吸収を減少させることが見出される３５。さらに、破骨細胞による骨吸収の開始および維持のためには血管新生が必要とされるため、シレンギチドによるその阻害が、シレンギチド処置の後で本発明者らが観察する骨溶解の観察される現象に寄与する可能性がある３６。シレンギチドは、ヒトおよびラットのαｖインテグリンと交差反応するので、本発明者らの研究において観察される効果は、MDA-MB-231ならびに宿主細胞（特に血管および骨のコンパートメント）の両方における、αｖβ３およびαｖβ５インテグリンの阻害に起因する。本発明者らがここで報告する効果を生成するためにどのコンパートメントを標的にするかは、検討中である。
【０４７８】
興味深いことに、ここでシレンギチドにより処置された３個体の動物（２５％）は、骨マトリックスの増加、すなわち、溶骨性病変における新たな骨形成を示し、これは、対照動物においては観察されない。骨転移を罹患する患者のための、かかる効果が観察される今日使用される既知の治療は存在しない。ビスホスホナートによる処置の後で、溶骨性病変周囲の縁部の硬化は、局所的な骨のミネラル化を示す処置応答についての一般的な徴候であるが、この治療の後で新たな骨形成は観察されない３７。αｖβ３およびαｖβ５の両方のインテグリンは、骨芽細胞により発現され、骨芽細胞の遊走、接着および活性に関与する３８。本発明者らは、先に、この乳癌骨転移のモデルにおいて、BSPの阻害がまた、骨吸収の減少および新たな骨形成をもたらすことを示した２８、３９。BSPはαｖβ３インテグリンに結合するので、BSPまたはαｖβ３のいずれかの要因が、同じ経路を介して骨芽細胞による骨形成をもたらす可能性がある４０。しかし、骨の再成長を含む正確な機序は、なお明らかにされなければならない。
【０４７９】
骨吸収抑制効果が存在するのみならず、それぞれの軟組織成分が、対照動物よりも低い容積を有することは、シレンギチドの抗腫瘍効果を示している。シレンギチドは、黒色腫および神経膠芽腫を含むいくつかの実験的腫瘍の増殖を阻害する４１、４２。MDA-MB-231細胞のαｖβ５の高発現およびαｖβ３の低発現に起因して、本発明者らがここで報告する抗腫瘍効果は、乳癌細胞の表面におけるαｖβ５を直接的に阻害することと、腫瘍血管の内皮上のαｖβ３およびαｖβ５を阻害することの抗血管新生効果との組合せの結果であり得る１５。この仮説は、しかし、本発明者らの研究において観察されるMDAMB-231細胞のインテグリン発現にのみ基づき、さらなる研究において実験的に検証されなければならない。Chenらは、先に、MDA-MB-231細胞がαｖβ３およびαｖβ５インテグリンを同様のレベルにおいて発現することを観察し、このことは、シレンギチドの処置効果が、用いられたそれぞれの細胞クローンの発現パターンに依存して変化し得ることを示唆している４３。
【０４８０】
シレンギチドの抗血管新生効果は、in vitroおよびin vivoで先に記載されている１５、１８、４１、４４。本発明者らの研究において、実験的な乳癌の骨転移におけるシレンギチド処置は、振幅Ａの低下および交換速度定数ｋｅｐの増大をもたらすことが、ＤＣＥ−ＭＲＩにより評価される。これらの結果は、これらの骨格病変における、「抗血管新生」効果と匹敵する、血液の容積の減少および血管の透過性の増大を示す。実験的神経膠芽腫および黒色腫において、腫瘍血管新生および腫瘍増殖は、シレンギチドによる処置の後で低下した２１、２９。一般に、シレンギチドおよび関連する阻害剤の抗血管新生活性は、接着および生存のためにαｖβ３およびαｖβ５に依存的な血管新生内皮細胞の、実験的に観察可能な出芽および分化の阻害、ならびにアノイキスの誘導に起因すると推測される１５、４５。本発明者らの免疫組織学分析において、本発明者らは、シレンギチド処置後の、有意に減少した平均血管直径およびSMA／コラーゲンＩＶ比を含む、血管リモデリングを観察し、このことは、これらの動物において、未処置の対照におけるものと比較して、周皮細胞および平滑筋細胞を欠失するより小さな血管が、より頻繁に生じることを示している。シレンギチド処置による腫瘍血管の完全な退縮ではなく、むしろこれらの血管リモデリングの結果は、ＤＣＥ−ＭＲＩパラメーターであるＡおよびｋｅｐの中程度の変化と良好に一致する。まとめると、本発明者らは、シレンギチドが、より小さい、および部分的に非機能的な血管に起因して、血液容積（振幅Ａにより評価される）の減少を惹起すること、ならびに、シレンギチドによる処置の後で生じた未熟な血管の数の増加に起因して、血管の透過性（交換速度定数ｋｅｐにより評価される）の増大が観察されることを結論付ける。本発明者らの研究において観察されるような血管の透過性の増大は、Alghisiらにより先に報告されており、彼らは、シレンギチド処置による細胞−細胞の接触部位からのＶＥカドヘリンの非局在化が、脂肪の接触の喪失および内皮単層透過性の増大をもたらすことを報告した４６。骨転移において、この効果は、シレンギチドをビスホスホナートまたは化学療法などの標準的な処置と組み合わせた場合に、これらの病変への局所薬物送達を改善し得る。骨転移において主に抗破骨細胞を示すビスホスホナート、および細胞傷害性効果を示す化学療法と比較して、シレンギチドは、本発明者らの研究において、骨吸収抑制性、抗腫瘍および抗血管新生効力を示す。現在用いられている処置と比較して、この薬物の有利な安全性のプロフィール、および代替的な作用の機序に起因して、シレンギチドは、骨への乳癌転移のための有望な新規の治療剤として登場し、単剤として、またはビスホスホナートおよび化学療法と組み合わせて、さらなる実験的および臨床的研究において検証され得る。シレンギチドはまた、先に報告された乳癌を含む多様な腫瘍におけるその放射線感受性化効果に起因して、骨格病変の処置における電離放射線のための好適な組み合わせパートナーであり得る４７〜４９。幾つかのげっ歯類腫瘍モデルにおいて、αｖβ３およびαｖβ５インテグリンの欠失、または低濃度のシレンギチドによる阻害は、腫瘍の増殖を刺激する５０���５１。このことは本発明者らがここで報告する乳癌から腫瘍へのモデルにおける場合ではないと考えられる。これらの実験的文脈の１つまたは他のものは、αｖインテグリン阻害剤に対するヒトの病態の応答をより良好に反映するが、なお臨床試験により証明されなければならない１９。結論として、シレンギチドによるよく確立された実験的な乳癌の骨転移の処置は、これらの骨病変における骨吸収および軟組織腫瘍増殖の阻害、ならびに骨の部分的再成長をもたらす。さらなる実験的および臨床的研究が必要ではあるが、シレンギチドは、骨への転移を罹患する乳癌患者のための可能な選択肢である。
【０４８１】
謝辞
本発明者らは、Karin Leotta、Renate Bangert、Lisa SeylerおよびCatherine Eichhornに、優れた技術的支援について感謝する。本発明者らはさらに、Deutsche Forschungsgemeinschaft（SFBTR23）およびMerck-Seronoに、経済的支援について感謝する。
【０４８２】
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上記の文書の開示は、参照によりその全体において本願に組み込まれる。
【０４８３】
６．図のレジェンド
図８（図１Ａ〜Ｄ）。in vitro（Ａ〜Ｃ）での、および骨転移（Ｄ）におけるMDA-231細胞のインテグリンの発現。MDA-MB-231細胞を、αｖ鎖（17E6；Ａ）、ανβ３（LM609；Ｂ）；またはανβ５（P1F6；Ｃ）インテグリン複合体を認識する抗体で染色し、フローサイトメトリーにより発現を評価し（開曲線）、第２層試薬に起因する染色は最少である（閉曲線）。生データの曲線は、プレゼンテーションのために平滑化した。ανβ３（赤色）、νβ５（緑色）およびＤＡＰＩ（青色）について染色された対照動物からの軟組織成分の免疫組織学切片（Ｄ）。マージされた画像（ανβ３、ανβ５、ＤＡＰＩ）ならびにανβ３およびανβ５についての単チャネルを示す。バー、１００μｍ。
【０４８４】
図９（図２Ａ〜Ｂ）。実験的骨転移からの、溶骨性病変および軟組織腫瘍の容積測定分析（Ａ）、ならびに平均相対パラメーターＡ（血液容積に関連する）およびkep（血管の透過性に関連する）の定量（Ｂ）：未処置ラットとシレンギチド処置ラットとの間の比較。値は、パーセントにおいて示され、癌細胞の播種後３０日目（この時点においてシレンギチド治療を開始した）において決定される、初期値に対して相対的な平均値として表わされる。Ｙ軸、パーセントにおける平均相対値（×１００）；Ｘ軸、癌細胞の播種後の日数（ｄ３５、ｄ４５、ｄ５５）；エラーバー、ＳＥＭ；*、ｐ＜０．０５；**、ｐ＜０．０１。
【０４８５】
図１０（図３Ａ〜Ｃ）。ビヒクル処置およびシレンギチド処置された実験的骨転移の形態学的特徴。溶骨性病変（Ａ、Ｃ）および軟組織腫瘍（Ｂ）の容積は、癌細胞注射の３０、３５、４５および５５日後においてそれぞれＶＣＴおよびＭＲＩにより得られた画像の分析により決定される。第３０日におけるイメージングの後で、シレンギチドによる治療を開始した。骨溶解の阻害および骨形成（Ａ、Ｂ：下列：Ｃ）をもたらす、ビヒクル処置動物（Ａ、Ｂ：上列）とシレンギチド処置動物との間の骨量減少および軟組織負荷の差異を比較する。代表的なＶＣＴ画像：３Ｄ骨表面再構成、およびＭＲＩ：Ｔ２強調画像からの軸方向スライス。矢印、後肢の近位脛骨。
【０４８６】
図１１（図４Ａ〜Ｂ）。骨転移の機能的パラメーターである振幅Ａ（血液の容積に関連する）（Ａ）および交換速度定数ｋｅｐ（血管の透過性に関連する）（Ｂ）を表わすＤＣＥ−ＭＲＩにより得られたカラーマップ：癌細胞の播種の３０、３５、４５および５５日後における未処置ラットとシレンギチド処置ラットとの間の比較。第３０日におけるイメージングの後で、シレンギチド処置を開始した。MDA-MBE-231骨転移を有するラットに対して、第３０日にイメージングを行い、次いでその後の対照（上列）またはシレンギチド（下列）処置を行った。これらのカラーマップは、DynaLabソフトウェアの使用により計算し、示されたパラメーターについて、赤色は高い（ｈ）値を表わし、青色は低い（Ｉ）値を表わす。実験動物および対照動物についての画像を提供するために、同じスケール範囲を用いた。
【０４８７】
図１２（図５Ａ〜Ｄ）。未処置およびシレンギチド処置ラットの実験的な乳癌の骨転移の組織学的分析。対照ラットにおける溶骨性病変のヘマトキシリン／エオジン染色切片（Ａ；ｔ、腫瘍細胞ｂ、骨；矢印、破骨細胞）および処置ラットにおける新たな骨形成（Ｂ；ｂ、骨；矢印、骨芽細胞）。対照動物（Ｃ）およびシレンギチド処置ラット（Ｄ）からの軟組織成分の免疫組織学切片。緑色はコラーゲンＩＶ染色を表わし、一方赤色は、平滑筋アクチンについて染色された構造を表わす；青色、細胞核。矢印は、平滑筋アクチンおよびコラーゲンＩＶの部分的共局在を有するより大きな血管を指摘し、二重矢印は、緑色および赤色の染色の明らかな共局在を有さないより小さな血管を示す。強調された構造の拡大画像を、以下に示す（Ａ’、Ｂ’、Ｃ’、Ｃ’’、Ｄ’、Ｄ’’）。Ａ〜Ｄ、バー、１００μｍ；Ａ’〜Ｄ’’、バー、５０μｍ。
【０４８８】
図１３（図６Ａ〜Ｂ）。組織学的分析の定量。平滑筋アクチン（SMA）およびコラーゲンＩＶ（Col.IV）について染色された画分の平均面積の値を、試験された全面積のパーセント（Ａ）として表わし、一方、血管の直径を、μｍにおける平均値（Ｂ）として表わす。エラーバー、ＳＥＭ；*、ｐ＜０．０５；**、ｐ＜０．０１。
【０４８９】
例２０
研究００３：4T1同所性モデル
4T1マウス乳癌細胞を、メスBALB/cマウスの第３乳房脂肪パッド中に同所的に播種した。腫瘍が約４０ｍｍ３のサイズに達した場合、マウスを群に無作為化した。
各群中のマウスは、ビヒクル対照（プラセボ）、EMD 121974（例１８による組成物として、７５、１５０または３００ｍｇ／ｋｇ）またはTaxol（登録商標）（８ｍｇ／ｋｇ）のいずれかによる処置を受けた。ビヒクル対照およびEMD 121974を、皮下注射により毎日投与した；Taxol（登録商標）を、静脈内注射により、週３回投与した。
全てのマウスについて、週３回、体重および腫瘍容積の測定を行った。肺および肝臓を、全てのマウスから終了時に切除した。肺転移の評価のために肺の表面転移をカウントし、肝臓転移の評価にのために、肝臓のＨ＆Ｅ染色切片を、微小転移の存在および数について評価した。
結果：EMD 121974による毎日の処置は、自然発生的な肝臓転移の形成をTaxolと比較して阻害し（全ての用量について有意）、自然発生的な肺転移の形成をTaxolに匹敵して阻害した（３００ｍｇ／ｋｇ／日について有意）。結果を図１４および１５において示す。
【０４９０】
例２１
研究００６：4T1生存率モデル
4T1マウス乳癌細胞を、メスBALB/cマウスの第４乳房脂肪パッド中に同所的に播種した。処置は、播種の７日後に開始し（第０日）、この時点においてマウスを腫瘍容積に基づいて無作為化した。
動物は、ビヒクル対照（プラセボ）、EMD 121974（例１８による組成物として７５、１５０または３００ｍｇ／ｋｇ）、またはTaxol（登録商標）（８ｍｇ／ｋｇ）のいずれかによる処置を受けた。ビヒクル対照およびEMD 121974を、毎日、皮下注射により投与した。Taxol（登録商標）を、週３回、静脈内注射により投与した。腫瘍を担持する動物の生存率を評価するために、播種後１１日（処置の開始の７日後）において乳房切除術を行った。動物を、毎日臨床的症状についてモニタリングし、任意の動物における体重減少が初期体重の１５％を超えた場合、または、疾患の進行（例えば、重篤な呼吸困難）が観察された場合、選別した。体重測定は、週３回行った。
結果：３００ｍｇ／ｋｇのEMD 121974による毎日の処置は、Taxolと匹敵する生存率をもたらした。結果を図１６において示す。
【０４９１】
例２２
研究００７：MDA-MB-468原発腫瘍増殖
MDA-MB468ヒト乳癌細胞を、メスBALB/c nu/nuマウスの第３乳房脂肪パッド中に同所的に播種した。腫瘍が約４０ｍｍ３のサイズに達した場合、マウスを群に無作為化した
各群中のマウスは、ビヒクル対照（プラセボ）またはEMD 121974（例１８による組成物として７５、１５０または３００ｍｇ／ｋｇ）のいずれかによる処置を、毎日皮下注射により受けた。全てのマウスについて、体重および腫瘍容積の測定を週３回行った。
結果：本発明による組成物としてのEMD 121974による毎日の処置は、MDA-MB-468腫瘍の腫瘍増殖を阻害した（全ての３回投与群（７５、１５０または３００ｍｇ／ｋｇ）についての腫瘍容積が、第６０日において２００ｍｍ３未満であり、ビヒクル対照についての腫瘍容積は、第６０日において３５０ｍｍ３より高い）。結果を、以下に詳細に示す：
【０４９２】
例２３
ヌードラットにおけるU251 MG脳同所性異種移植モデルにおけるシレンギチドと放射線照射との組合せの相乗効果
カスパーゼ３染色（図１７において示す）
Ａ．対照４０×、Ｂ．シレンギチド単独４０×、Ｃ）ＲＴ単独４０×Ｄ）シレンギチド±ＲＴ４０×
ラットの染色は、U251 MGを移植され示されるとおりに処置されたラット脳の組織学的切片における、アポトーシスの原因であるタンパク質であるカスパーゼ３の程度を示す。
【０４９３】
【表１４】
2014516996.tif 000037
【０４９４】
図１８：U251を移植され、処置されたラット脳の代表的なＭＲＩ切片。Ａから：対照、ｄ４９、Ｔ１＋Ｇｄ、Ｂ：シレンギチド単独、ｄ１７、Ｃ：ＲＴ単独、ｄ１８、Ｄ：シレンギチド＋ＲＴ、ｄ６８（Ｔ２）。安楽死時の対照（Ａ）は、著しい腫瘤効果および不規則な造影効果を示す。シレンギチド単独動物（Ｂ）は、生存のエンドポイントにおいてではなく、１７ｄにおいてイメージングするが、造影により腫瘍が観察されることに留意する。ＲＴ単独動物もまた、早くにイメージングするが（Ｃ）、シレンギチド＋ＲＴ動物（Ｄ）は、第６８日においてイメージングし、Ｔ２−ＭＲＩによってすら（注射管（injection tract）が観察されるにもかかわらず）腫瘍は観察されない。
【０４９５】
図１９：カプラン・メイヤー生存プロット。U251対照（ｎ＝１０）、シレンギチド単独（ｎ＝４）、ＲＴ単独（ｎ＝８）、シレンギチド＋ＲＴ（ｎ＝９）
縦軸は生存の確率を示す。
横軸は日数における時間を示す。
【０４９６】
【表１５】
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【０４９７】
例２３
シレンギチドによるαＶβ３およびαＶβ５インテグリンの阻害は、ヒト頭頸部扁平上皮癌および非小細胞肺癌モデルにおいて、放射線照射に対する腫瘍応答を改善した。
目的：インテグリンは、放射線療法を含む固形腫瘍の治療に対する耐性に関与すると考えられており、このことは、それらの阻害が腫瘍治療の効力を増大するであろうことを示唆する。環状のArg−Gly−Asp（RGD）誘導性ペプチドであるシレンギチドはαＶβ３およびαＶβ５インテグリンを阻害するので、本発明者らは、in vitroでの癌細胞の放射線感受性およびin vivoでの癌異種移植片の放射線応答を増大させることにおけるシレンギチドの効力を検討した。
【０４９８】
方法：３つの非小細胞肺癌株（NSCLC）（H460、A549およびH1299）ならびに３つの頭頸部扁平上皮癌株（HNSCC）（FaDu、SCC-15およびSCC-25）細胞株をin vitro実験のために用いた。それらのうち、H460およびFaDuを、in vivoでの試験のために、ヌードマウスにおける異種移植片として増殖させて用いた。in vitroでの細胞バイアビリティーに対するシレンギチド（１〜５０μｇ／ｍｌ、２４時間）の効果を、MTSアッセイにより決定し、細胞の放射線感受性に対する効果を、細胞を、シレンギチドの存在下または不在下において（照射の１時間前に投与され、照射の２３時間にわたり継続される）γ放射線の段階的単一用量に暴露した後で、クローン原性細胞生存アッセイにより決定した。in vivoでの異種移植片の放射線応答に対するシレンギチドの効果を、腫瘍増殖の遅延により評価した。腫瘍異種移植片が直径７ｍｍに達した場合、シレンギチド処置（３０または６０ｍｇ／ｄ／５または１０日）を開始し、その後、腫瘍が８ｍｍに達した場合、単一用量の１５Ｇｙの局所放射線照射（１３７Ｃｓγ線ソースを用いる）を行った。
【０４９９】
結果：シレンギチド（５μｇ／ｍｌ、２４時間）は、８つの細胞株のうちの７つのin vitroでのバイアビリティーを低下させ、これは、７１．４±２．２％（SCC-15）および２７．８±４．２％（H1299）の範囲であった。一般に、NSCLCは、HNSCCよりもシレンギチドに対してより感受性であった。放射線照射と組み合わせた場合、シレンギチドは、３つ全てのNSCLCの放射線感受性を有意に増強し、増強はH460については１．３５倍、A549については１．５６倍、H1299については１．３倍であった。対照的に、シレンギチドは、HNSCC株の放射線感受性に対しては相加的効果のみを発揮した。しかし、in vivoでの腫瘍増殖遅延研究は、単剤としてのシレンギチドは何らの抗腫瘍活性も有さないが、放射線照射との併用において、H460（NSCLC）およびFaDu（HNSCC）の両方の腫瘍異種移植片の応答を有意に増強したことを示した。増強は、H460については１．７倍、FaDuについては２．０倍であった。
【０５００】
結論：結果は、シレンギチドが、肺および頭頸部癌細胞肺および頭頸部癌細胞の細胞バイアビリティーを低下させたことを示した。放射線照射と組み合わされた場合、当該薬物は、肺癌細胞の放射線感受性を増強した。シレンギチドは、肺（H460）および頭頸部（FaDu）の両方の腫瘍異種移植片の放射線照射応答を増強することにおいて有効であった。これらの結果は、シレンギチドが、放射線療法と組み合わされた場合に、NSCLCおよびHNSCCを有する患者の処置成績を改善する可能性を有することを示唆する。
【０５０１】
例２４
ハーセプチンと組み合わされたシレンギチドは、Her2＋乳癌モデルBT474における効力を増強する。
BT474ヒト乳癌細胞を、Balbc nu/nuマウス中に皮下注射した。腫瘍が約１２５ｍｍ３の平均腫瘍容積に達した場合、マウスを異なる処置群へと無作為化した。マウスに、ビヒクルもしくは３００ｍｇ／ｋｇのシレンギチドｓ．ｃ．処方物を、毎日皮下注射により、または、２ｍｇ／ｋｇのハーセプチンを週２回ｉｖ注射により、投与し、体重および腫瘍容積の測定を、週２回行った。
【０５０２】
図２０において示される処置スケジュールの図示：
BT474*, sc
*必要とされるエストロゲンの継続的補給
【０５０３】
【表１６】
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【０５０４】
結果：３００ｍｇ／ｋｇのシレンギチドによる単剤治療処置は、Her2＋BT474腫瘍の腫瘍増殖を阻害しなかった。しかし、ハーセプチンによる処置を停止した後でのシレンギチドによる連続的処置は、抗腫瘍応答の増大をもたらした。ハーセプチン群において、腫瘍は再増殖を開始したか、または安定化した。１個体の動物においてのみ、腫瘍は完全に退縮した。対照的に、併用群においては、腫瘍は６０％の動物において完全に退縮した。
したがって、ハーセプチン（６週間の処置）と連続的なシレンギチドの処置との組合せは、抗腫瘍応答の増大をもたらし、これは、処置された動物の６０％において、ハーセプチン処置された動物における１０％と比較して、完全な退縮をもたらす（図２０を参照）。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【配列表】
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【国際調査報告】
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