(57)【要約】  対象の胃腸管内に経時的にカロテノイドを逐次的に放出する放出制御ビーズレット、並びに該カロテノイドを投与する方法が提供される。ビーズレットは、胃腸管を通じて、通過中の予め選択された時間でビーズレットから放出する特定の比率のカロテノイドを提供する。該方法は、胃腸管において特定の時間間隔で予め選択された比率でカロテノイドを放出することを含み、それにより、カロテノイドの取込みに対して、カロテノイド間で競合を軽減し、及び/又は潜在的に、混合されたカロテノイド製剤内に個々のカロテノイドの取込みを最大にする。
2014520556.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヒトの飲食物（ｄｉｅｔ）を補足する方法であって、以下の工程：
各々１２：６：４：２：１の比率で存在するβ−カロチン、ルテイン、リコピン、α−カロチン、及びゼアキサンチンであるカロテノイドを含むビーズレット（ｂｅａｄｌｅｔ）を提供し、ここで、ビーズレットはコア及び外部を含み、ここで、β−カロチンは、１つの層に配置され、該層は、ルテイン及びゼアキサンチンの少なくとも１つを含む別の層よりもコアに近く、それにより、β−カロチンは、ルテイン及びゼアキサンチンの少なくとも１つがヒトの胃腸管に放出された後に胃腸管に放出され；
場合により、前記ビーズレットはヒトに投与され、
続いて、ヒトの胃腸管内に前記カロテノイドを放出し、
ここで、前記投与工程の４〜６時間後に、β−カロチンがヒトの胃腸管に放出し、
ここで、前記投与工程の２〜３時間後に、ルテインがヒトの胃腸管に放出し、
ここで、前記投与工程の３〜４時間後に、リコピンがヒトの胃腸管に放出し、
ここで、前記投与工程の４〜６時間後に、α−カロチンがヒトの消化管に放出し、及び
ここで、前記投与工程の２〜３時間後に、ゼアキサンチンがヒトの消化管に放出し、
ここで、ビーズレットからのカロテノイドの逐次放出に起因して、胃腸管における吸収に対して互いに実質的に競合することなしに、カロテノイドはヒトの飲食物を補足する方法。
【請求項２】
カロテノイドがアスタキサンチンを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
β−カロチン、ルテイン、リコピン、β−カロチン、ゼアキサンチン、及びアスタキサンチンが各々１２：６：４：２：１：１の比率で存在する、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
β−カロチンが胃腸管に曝露され、ビーズレットから胃腸管に最初に放出される前に、ルテイン及びゼアキサンチンが胃腸管に曝露され、ビーズレットから胃腸管に最初に放出されるように、カロテノイドがコアから外部に積層される、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
α−カロチンが胃腸管に曝露され、ビーズレットから胃腸管に最初に放出される前に、ルテイン及びゼアキサンチンが胃腸管に暴露され、ビーズレットから最初に胃腸管に放出される、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
β−カロチンが胃腸管に曝露され、ビーズレットから胃腸管に最初に放出される前に、リコピンが胃腸管に暴露され、ビーズレットから最初に胃腸管に放出され、ルテイン及びゼアキサンチンが胃腸管に曝露され、ビーズレットから胃腸管に最初に放出された後に、リコピンが胃腸管に暴露され、ビーズレットから最初に胃腸管に放出される、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
カロテノイドがアスタキサンチンを含み、ここで、前記投与工程の１〜２時間後に、アスタキサンチンがヒトの消化管から放出する、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記投与工程前にカロテノイドを欠損しているヒトの飲食物を同定することを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
ヒトの飲食物を補足する方法であって、以下の工程：
β−カロチン、ルテイン、リコピン、α−カロチン及びゼアキサンチンのカロテノイドを含む製剤を提供し、
ヒトに該製剤を投与し、
続いて、ヒトの胃腸管内にカロテノイドを放出し、それにより、ルテイン及びゼアキサンチンがヒトの胃腸管に放出された後に、β−カロチン及びα−カロチンの少なくとも１つがヒトの胃腸管に放出される前記方法。
【請求項１０】
ビーズレットが、コアと外部を含み、ここで、β−カロチン及びα−カロチンの少なくとも１つは、１つの層に配置され、該層は、ルテイン及びゼアキサンチンの少なくとも１つを含む、分離され、区別される別の層よりもコアに近い、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
β−カロチン、ルテイン、リコピン、α−カロチン及びゼアキサンチンが各々１２：６：４：２：１の比率で存在する、請求項９に記載の方法。
【請求項１２】
カロテノイドがアスタキサンチンを含む、請求項９に記載の方法。
【請求項１３】
β−カロチン、ルテイン、リコピン、α−カロチン、ゼアキサンチン、及びアスタキサンチンが各々１２：６：４：２：１：１の比率で存在する、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記カロテノイドがアスタキサンチンを含み、ここで、アスタキサンチンは、投与工程の１〜２時間後にヒトの消化管にビーズレットから放出する、請求項９に記載の方法。
【請求項１５】
β−カロチン及びα−カロチンが、投与工程の４〜６時間後にヒトの消化管にビーズレットから放出する、請求項９に記載の方法。
【請求項１６】
ルテイン及びゼアキサンチンが、投与工程の２〜３時間後にヒトの消化管にビーズレットから放出する、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
リコピンが、投与工程の３〜４時間後にヒトの消化管にビーズレットから放出する、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
β−カロチン、
ルテイン、
リコピン、
α−カロチン、及び
ゼアキサンチン
を含む逐次的持続放出マルチカロテノイドビーズレットであって、
ここで、β−カロチン、ルテイン、リコピン、α−カロチン、及びゼアキサンチンはビーズレットに１２：６：４：２：１の比率で存在し、
ここで、ビーズレットはコア及び外部を含み、β−カロチン及びα−カロチンの少なくとも１つは、１つの層に配置され、該層は、ルテイン及びゼアキサンチンの少なくとも１つを含む、分離され、区別される別の層よりもコアに近く、それにより、β−カロチン及びα−カロチンの少なくとも１つは、胃腸管にビーズレットを投与後、ルテイン及びゼアキサンチンの少なくとも１つがヒトの胃腸管に放出された後に胃腸管に放出される前記ビーズレット。
【請求項１９】
β−カロチン、ルテイン、リコピン、α−カロチン、ゼアキサンチン、及びアスタキサンチンが各々１２：６：４：２：１の比率でビーズレットに存在する、アスタキサンチンを含む、請求項１８に記載の逐次的持続放出マルチカロテノイドビーズレット。
【請求項２０】
β−カロチン、ルテイン、リコピン、α−カロチン及びゼアキサンチンがビーズレットに積層され、それにより、ビーズレットが投与された胃腸管に、各々４〜６時間、２〜３時間、４〜６時間及び２〜３時間で放出する、請求項１８に記載の逐次的持続放出マルチカロテノイドビーズレット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本開示は、栄養補助食品及び投与方法に関し、より具体的には、逐次的な持続放出様式で、胃腸管に放出する特定の比率のカロテノイドを有するビーズレットに関する。
【０００２】
カロテノイドは、植物のクロロプラスト及びクロモプラストにおいて天然に存在するテトラテルペノイド有機色素である。様々な種類のカロテノイドは、ここに、皮膚の健康、目の健康、及び前立腺の健康を促進し、とりわけフリーラジカルによる損傷を防止することが知られている。例えば、過去３０年間の疫学研究では、一貫して、カロテノイドが豊富な果物や野菜の消費と慢性疾患、例えば心臓病、脳卒中及び癌のいくつかの種類の癌の危険性との間に逆関係を示している。Ｍａｙｎｅ  ＳＴ．Ｂｅｔａ−Ｃａｒｏｔｅｎｅ，ｃａｒｏｔｅｎｏｉｄｓ  ａｎｄ  ｄｉｓｅｗａｓｅ  ｐｅｒｖｅｎｔｉｏｎ  ｉｎ  ｈｕｍａｎｓ．ＦＡＳＥＢ  Ｊ．１０：６９０−７０１（１９９６）。
【０００３】
しかしながら、果物及び野菜のヒト飲食物摂取は、最適な健康には不十分であることが繰り返し見出されている。ダイエット、栄養と慢性疾患の予防、合同のＷＨＯ／ＦＡＱ専門家会議の報告書を参照されたい。Ｊｏｉｎｔ  ＷＨＯ／ＦＡＱ  Ｅｘｐｅｒｔ  Ｃｏｎｓｕｌｔａｔｉｏｎの報告書；Ｄｉｅｔ，Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｔｈｅ  Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｃｈｒｏｎｉｃ  Ｄｉｓｅａｓｅ．ＷＨＯ  Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ  Ｒｅｐｏｒｔ  Ｓｅｒｉｅｓ，９１６．Ｇｅｎｅｖａ，Ｊａｎ  ２８−Ｆｅｂ  １（２００２）；Ｂｌａｎｃｋ  ＨＭ，ｅｔ  ａｌ．Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  ｆｒｕｉｔ  ａｎｄ  ｖｅｇｅｔａｂｌｅ  ｃｏｎｓｕｍｐｔｉｏｎ  ａｍｏｎｇ  Ｕ．Ｓ．ｍｅｎ  ａｎｄ  ｗｏｍｅｎ，１９９４−２００５．Ｐｒｅｖ  Ｃｈｒｏｎｉｃ  Ｄｉｓ．５：２（２００８）参照されたい。
【０００４】
したがって、カロテノイドの用量を提供する市場に様々なサプリメントがある。これらのサプリメントはいくつかの問題を抱えている。例えば、個々のカロテノイドの超生理学的用量は、β−カロチンの場合のように、過去に予期しない気になる結果を示している。さらに、混合されたカロテノイドサプリメントの有効性は、実際に吸収され、その標的部位に到達する摂取量の画分によって決定され、「生物学的利用能」としても知られている。多くの証拠は、一緒に投与した場合、個々のカロテノイドが、生物学的利用能について、具体的には、取込み、結果として生じる腸内吸収を支援するミセル形成及び胆汁塩について、互いに競合することを示唆し、よって、現在のマルチカロテノイドの補足を制限する。ｖａｎ  ｈｅｔ  Ｈｏｆ  ＫＨ，ｅｔ  ａｌ．Ｄｉｅｔａｒｙ  ｆａｃｔｏｒｓ  ｔｈａｔ  ａｆｆｅｃｔ  ｔｈｅ  ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ  ｏｆ  ｃａｒｏｔｅｎｏｉｄｓ．Ｊ  Ｎｕｔｒ．１３０：５０３−０６（２０００）；Ｍａｉａｎｉ  Ｇ，ｅｔ  ａｌ．Ｃａｒｏｔｅｎｏｉｄｓ：Ａｃｔｕａｌ  ｋｎｏｗｌｅｄｇｅ  ｏｆ  ｆｏｏｄ  ｓｏｕｒｃｅｓ，ｉｎｔａｋｅｓ，ｓｔａｂｉｌｉｔｙ  ａｎｄ  ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ  ａｎｄ  ｔｈｅｉｒ  ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  ｒｏｌｅ  ｉｎ  ｈｕｍａｎｓ．Ｍｏｌ  Ｎｕｔｒ  Ｆｏｏｄ  Ｒｅｓ．５３：Ｓ１９４−Ｓ２１８（２００９）。例えば、β−カロチンは積極的に胆汁酸塩を消費するため、より迅速に胃腸管に吸収され、ルテインなどの他のカロチンの吸収を減少させる。他のカロテノイドは、従来の組み合わせ又は混合カロテノイド補足の有効性を損なう類似の競合問題を被る。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
ミセル及び腸内取込みに関する競合を抑制することによって、個々のカロテノイドの生物学的利用能を最大にするために、均衡がとれた、予め選択された比率で存在し、逐次的な持続放出様式で胃腸管に放出する天然のカロテノイドの組み合わせを提供するカロテノイド製剤及び関連方法を提供する。
【０００６】
一実施形態では、カロテノイド製剤は、逐次的な持続放出のマルチカロテノイドビーズレットの形態である。ビーズレットは、β−カロチン、ルテイン、リコピン、α−カロチン、ゼアキサンチン、及び場合によりアスタキサンチンを含むことができる。
【０００７】
別の実施形態では、カロテノイド製剤は、β−カロチン、ルテイン、リコピン、α−カロチン、ゼアキサンチン、及び場合によりアスタキサンチンが、各々、１２：６：４：２：１：１の比率となるように処方される。
【０００８】
さらに別の実施形態では、β−カロチン、ルテイン、リコピン、α−カロチン、ゼアキサンチン、及び場合によりアスタキサンチンは投与ビヒクル内に処方され、それにより、これらのカロテノイドは、例えば、それぞれ、４〜６時間、２〜３時間、３〜４時間、４〜６時間、２〜３時間、及び１〜２時間でヒト対象の胃腸管にビーズレット又は他の投与ビヒクルから放出する。
【０００９】
さらに別の態様では、β−カロチン、ルテイン、リコピン、α−カロチン、ゼアキサンチン、及び場合によりアスタキサンチンは、多層ビーズレット形態で処方される。ビーズレットは、中心部と外部とを含んでいる。中心部から外部に向かって、カロテノイドは積層されているか又はそうでなければ物理的に以下の順で層状に配置されている：β−カロチン、α−カロチン、リコピン、ルテイン、ゼアキサンチン、場合によりアスタキサンチン。さらに場合により、β−カロチン及びα−カロチンは、単層で組み合わせてもよく、ルテイン及びゼアキサンチンは、単層で組み合わせてもよい。
【００１０】
さらに別の実施形態では、ヒトの飲食物を補足する方法が提供され、該方法は、ヒトの飲食物を補足するように、各々１２：６：４：２：１：１の比率で存在するβ−カロチン、ルテイン、リコピン、α−カロチン、ゼアキサンチン、及び場合によりアスタキサンチンを含む逐次的持続放出のマルチカロテノイドビーズレットを提供し；該ビーズレットをヒトに投与することを含む。場合により、ヒトは、カロテノイドを欠損し得て、このようなカロテノイド補足を必要とすることができる。
【００１１】
さらなる実施形態では、本方法は、マルチカロテノイドビーズレットをヒトに投与後、それぞれ４〜６時間、４〜６時間、３〜４時間、２〜３時間、２〜３時間、及び１〜２時間で、ヒト対象の血流にビーズレットのβ−カロチン、α−カロチン、リコピン、ルテイン、ゼアキサンチン、及び場合によりアスタキサンチンを放出することを含むことができる。
【００１２】
本発明は、カロテノイド取り込み競合を最小限にし、生物学的利用能を改善し、カロテノイドの有効性を最大にするために、腸管内の個々のカロテノイドを分離する均衡のとれたカロテノイドの組合せ又は混合物を提供することを意図する。特定の比率でカロテノイド成分を含む混合カロテノイドサプリメントは、健康的な飲食物に推奨される成分と合致するように、カロテノイド摂取量の均衡化及び上昇に優れていると考えられる。さらに、このような逐次的な持続放出カロテノイド製剤は、カロテノイドの用量を合致させる従来の混合カロテノイドサプリメントと比較して、腸壁を通過した吸収を潜在的に改善することができる。
【００１３】
本発明のこれら及び他の目的、利点、及び特徴は、現在の実施形態の記載及び図面を参照することによって、より十分に理解され、承認される。
【００１４】
実施形態を詳細に説明する前に、本発明は、以下の説明に記載され、又は図面に例証されている動作の詳細、又は構成の詳細及び成分の配置に限定されないことは理解されるべきである。本発明は、種々の他の実施形態で実施されてもよく、本明細書に明示的に開示されていない別の方法で実施又は実行されてもよい。また、本明細書で使用される表現及び用語は説明のためのものであり、限定とみなされるべきではないことを理解すべきである。「含むこと（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」及び「含むこと（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」並びにその変形の使用は、それらの後に続いて列挙される項目及びその均等物、並びに追加の項目及び均等物を包含することを意味する。さらに、列挙は、様々な実施形態の記載で使用することができる。特に明確に断らない限り、列挙の使用は、成分の任意の特定の順序又数に、本発明を限定するものとして解釈されるべきではない。列挙の使用は、本発明の範囲から、列挙された工程又は成分とともに又はその中に組み合わせてもよい任意の追加の工程及び成分を排除するものとして構成されるべきではない。
【図面の簡単な説明】
【００１５】
【図１】図１は、現在の実施形態の放出制御ビーズレットの第１実施形態の断面図である。
【図２】図２は、放出制御ビーズレットの第１実施形態の代表的なクロマトグラムである。
【図３】図３は、即時放出ビーズレット設計の溶解プロフィールを示すチャートである。
【図４】図４は、放出制御ビーズレット（プロトタイプＩ）の第２実施形態の溶出プロフィールを示すチャートである。
【図５】図５は、放出制御ビードル（ｂｅａｄｌｅ）（プロトタイプＩＩ）の第３実施形態の溶出プロフィールを示すチャートである。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
上述したように、カロテノイドは、吸収について互いに競合し、したがって、マルチカロテノイド補足の有効性を制限する。現在の実施形態は、均等のとれた所望の比率で天然カロテノイドの混合物を提供し、胆汁酸塩、ミセル、及び結果としての腸取込みについて競合を抑制することによって、個々のカロテノイドの生物学的利用能を最大にするために、逐次的持続放出製剤を組み込む組み合わせカロテノイド製剤を提供する。
【００１７】
カロテノイド製剤の現在の実施形態では、様々な果実及び野菜の摂取と関連しているヒト血漿中に見出されるカロテノイドが含まれる。具体的には、β−カロチン、α−カロチン、ルテイン、リコピン、ゼアキサンチン、及び場合によりアスタキサンチンがカロテノイド製剤に含まれている。これらのカロテノイドの各々は、広く受け入れられた飲食物ガイドラインの側面を取り入れ、広範囲に広がる飲食物不備及び不均衡を考慮することによって導出される、予め選択された比率で含まれる。具体的には、米国国民健康栄養調査（ＮＨＡＮＥＳ）の一部として回収された食物消費記録を利用したＭｕｒｐｈｙ，ＭＭ，ｅｔ  ａｌ，Ｐｈｙｔｏｎｕｔｒｉｅｎｔ  ｉｎｔａｋｅ  ｂｙ  ａｄｕｌｔｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  ｉｎ  ｒｅｌａｔｉｏｎ  ｔｏ  ｆｒｕｉｔ  ａｎｄ  ｖｅｇｅｔａｂｌｅ  ｃｏｎｓｕｍｐｔｉｏｎ．Ｊ  Ａｃａｄ  Ｎｕｔｒ  Ｄｉｅｔ  １１２：２２２−９（２０１２）の結果を用いて、１日あたりの果実及び野菜の約５回の給仕の基本的な「慎重な食事」における特定のカロテノイド摂取（ミリグラム）を体系的に決定した。１日あたりの果実及び野菜の少なくとも５回の給仕を含む飲食物に見られるカロテノイドの均衡は、各カロテノイドについて用量の目標量として役立った。β−カロチン、α−カロチン、ルテイン、リコピン、ゼアキサンチン、及び場合によりアスタキサンチンの用量の目標量、又は予め決定された毎日の摂取量を以下の表１に示す。
【００１８】
基準及び目標量として上記データを用い、次に、３つの因子：最適な健康のための飲食物ガイドライン、基本ガイドラインを満たさない集団の比率；典型的な飲食物の顕著な不均衡、すなわち、より高いリコピンについてのトマト系ソースの多用を組み込んで、所定比率のカロテノイドは、赤色、黄色、及び緑色の着色された果物及び野菜からの典型的な消費者のカロテノイド摂取量を増やすために推定された。いくつかの実施形態では、アスタキサンチンは、非常に少数の飲食物がアスタキサンチンに富んだ食物源からなるという事実に加えて、その健康上の利益のために選択された。
【００１９】
上記の推定された所定比率のカロテノイドは、マルチカロテノイド製剤に組み込まれ、消費されるときに、慎重な飲食物におけるより均等のとれた理想的な量で「典型的な」飲食物の不均衡であり不十分なカロチン摂取を変化すると考えられる。よって、このサプリメントの典型的なユーザは、以下の表１に示される、「目標」比率のカロテノイドに合致する効果において、１日あたり赤色、黄色、緑色に着色された果実及び野菜の少なくとも５回の給仕を含む推奨された飲食物において見出されるように推定されたカロテノイドの比率を受け入れることができる。
【００２０】
【表１】
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【００２１】
同期カロテノイドを用いた補足は、腸内系における取り込みについて、互いに競合のチャレンジを示す。ミセル形成中、おそらく、重ね重ねの取込みの阻害をもたらす受容体媒介性の取込み中に、種々の個々のカロテノイド間に多数の相互作用がある。ｖａｎ  ｈｅｔ  Ｈｏｆ  ＫＨ，ｅｔ  ａｌ．Ｄｉｅｔａｒｙ  ｆａｃｔｏｒｓ  ｔｈａｔ  ａｆｆｅｃｔ  ｔｈｅ  ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ  ｏｆ  ｃａｒｏｔｅｎｏｉｄｓ．  Ｊ  Ｎｕｔｒ．１３０：５０３−０６（２０００）；Ｍａｉａｎｉ  Ｇ，ｅｔ  ａｌ．Ｃａｒｏｔｅｎｏｉｄｓ：Ａｃｔｕａｌ  ｋｎｏｗｌｅｄｇｅ  ｏｆ  ｆｏｏｄ  ｓｏｕｒｃｅｓ，ｉｎｔａｋｅｓ，ｓｔａｂｉｌｉｔｙ  ａｎｄ  ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ  ａｎｄ  ｔｈｅｉｒ  ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  ｒｏｌｅ  ｉｎ  ｈｕｍａｎｓ．Ｍｏｌ  Ｎｕｔｒ  Ｆｏｏｄ  Ｒｅｓ．５３：Ｓ１９４−Ｓ２１８（２００９）参照されたい。このような競争を緩和し、マルチカロテノイド製剤からの個々のカロテノイドの取り込みを潜在的に最大化するために、組み合わせカロテノイド製剤の現在の実施形態は、ヒト消化管の上部腸管系内で、約６時間の経過時間全体で、個々のカロテノイドを逐次的に放出する積層されたマルチカロテノイドビーズレットにおいて実施される。個々のカロテノイドの放出の順番は、各カロテノイドが経口投与後の血漿のトリアシルグリセロールに富んだ画分に最初に出現することによって順番と合致するように設計された。
【００２２】
ところで、順番設計はまた、一般的に、カロテノイド製剤を試みた他人とは反対であり、それらの教示と矛盾する。例えば、特定の製造業者は、胆汁酸塩に対する親和性に基づいて、カロテノイドを放出するマルチカロテノイド製剤を設計した。２００７年１月１１日に出願された、「Ｎｏｖｅｌ  Ｔｉｍｅｄ−Ｒｅｌｅａｓｅ  Ｍｕｌｔｉｃａｒｏｔｅｎｏｉｄ  Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ  ａｎｄ  ａ  Ｐｒｏｃｅｓｓ  ｆｏｒ  Ｉｔｓ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ」と題するインド特許出願公開第２１８１／ＭＵＭ／２００７号は、参照により本明細書に組み込まれ、例えば、β−カロチンなどの胆汁塩により高い親和性を有するカロテノイドは、投与時に即座に放出され、一方、ルテインなどの胆汁塩に小さい親和性を有するカロテノイドは、投与後、十分に経ってから放出され、胆汁塩との競合を減少させ、それらの個々のカロテノイドの吸収を促進する。
【００２３】
場合により、現在の実施形態のマルチカロテノイドビーズレットは、カロテノイドを欠損しているものとして同定されるヒト又は他の対象に投与することができる。例えば、対象は、対象が、上述の投与量の特定の目標量を満たすカロテノイドのレベルを消費しているかどうかを評価する従来の試験を受けることができる。そうでない場合、マルチカロテノイドビーズレットは、欠陥を修正するために投与することができる。
【００２４】
投与用のビヒクルに戻って、図１は、現在の実施形態の逐次的な持続放出又は放出制御のマルチカロテノイドビーズレット設計を示す。このビーズレットに含まれるカロテノイドの選択された摂取及び用量比の値を上記表１に示す；しかしながら、これらの値は、カロテノイドの１つ以上について、記載された値から最大約±５％、±１０％、又は２０％変化してもよい。さらに、上述したように、アスタキサンチンは任意である。このため、いくつかの実施形態では、アスタキサンチンを含まなくてもよい。さらに、上記の表１は、現在の実施形態のマルチカロテノイドビーズレットの逐次放出スケジュールを提供している；しかしながら、用途、ビーズレットの設計及び用量に応じて、カロテノイドの１つ以上の時間放出においていくらかの変動があってもよい。
【００２５】
図１におけるビーズレットは積層形態で調製される。これらの層は、コアＣから外部表面Ｅまで並べられ、その結果、ビーズレットが胃腸管、例えば上部消化管を通過するとき、層は、胃腸駅によって徐々に浸食され、ビーズレットの浸食を伴って吸収され、外部表面Ｅから内部コアＣまで進行する。この種の浸食及び続く吸収を伴い、層におけるカロテノイドは、所望の時間で所望の順番で胃腸管に曝露され、吸収され得る。
【００２６】
以下の表２に示すように、図１のビーズレットの層１〜８は、外部ＥからコアＣに向けて、例えば、分離され、区別される層内で、順序付けられた場所に位置付けられ又は配置され、その結果、カロテノイドは、以下の順序（最初から最後の放出）で放出される：アスタキサンチン、ルテイン、ゼアキサンチン、リコピン、β−カロチン及びα−カロチン。
【００２７】
【表２】
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【００２８】
場合により、異なった層１〜８は、混合されたカロテノイドを含むことができ、その結果、それらのカロテノイドは、２つ以上の混合されたカロテノイドを含む各層が胃腸管内で消化により曝露されたとき、ほぼ同時に放出される。例えば、層２は、β−カロチン及びα−カロチンを含むことができ、層５は、ルテイン及びゼアキサンチンを含むことができる。これらの異なるサブセットのカロテノイドは、上記表２に示すように、胃腸管内でのそれらの共通の所望の放出プロフィール及び／又は適合性に基づいて組み合わせることができる。
【００２９】
さらに場合により、外部表面Ｅ及び／又はコアＣと関連して、ビーズレット内の特定のカロテノイドの物理的位置を選択することができ、その結果、特定のカロテノイドは、胃腸管に曝露され、最初に放出される。例えば、ルテインとゼアキサンチンは、β−カロチン及び／又はα−カロチンよりも外部表面Ｅに近くに配置させることができ、その結果、胃腸管内の胃腸液は、ビーズレットを溶解し、概して、ビーズレットの一部を取り除き、ルテインとゼアキサンチン及び／又は材料を露出させ、その十分後に、β−カロチン及び／又はα−カロチンがそれらの液体に曝露され、胃腸管内に初期に放出され得る。初期に放出されるとは、特定のカロテノイドは、ビーズレットの様々な層の分解、浸食及び／又は溶解によって十分に曝露され、その結果、カロテノイドが、そこで吸収され得て、最終的に対象の血流に進入することを意味する。
【００３０】
図１に示される実施形態では、例えば、ルテイン及び／又はゼアキサンチンが曝露され、ビーズレットから胃腸管に初期に放出される。その後、β−カロチンが曝露され、ビーズレットから胃腸管に初期に放出される。また、これらの成分のルテイン及び／又はゼアキサンチンは曝露され、胃腸管に放出され、その後、α−カロチンが曝露され、ビーズレットから胃腸管に初期に放出される。同様に、β−カロチン及び／又はα−カロチンの前に、リコピンが曝露され、胃腸管に最初に放出され得る。さらに、ルテイン及び／又はゼアキサンチンが曝露され、ビーズレットから胃腸管に初期に放出せれた後に、リコピンが曝露され、胃腸管に初期に放出される。さらに、任意のアスタキサンチンが曝露され、胃腸管に初期に放出され、その後、ルテイン、ゼアキサンチン、リコピン、β−カロチン及び／又はα−カロチンが曝露され、ビーズレットから初期に放出される。
【００３１】
ビーズレット構築に使用される特定のカロテノイドは、様々な供給源に由来してもよい。例えば、β−カロチンは、ドナリエラ藻、並びに様々な果物及び野菜の抽出物及び／又は粉末、例えば、マンゴー、ニンジン、カボチャ、パパイヤ、ピーチ、プルーン、サツマイモ、アプリコット、ライマメ、インゲン、ブロッコリー、芽キャベツ、ケール、キウイ、レタス、エンドウ、ホウレンソウ、トマト、ピンクグレープフルーツ、ハニーデューメロン、オレンジ及び特定の酵母から得ることができる。α−カロチンは、ヤシ、並びに様々な果物及び野菜の抽出物及び／又は粉末、例えば、サツマイモ、アプリコット、カボチャ、インゲン、リマ豆、ブロッコリー、芽キャベツ、ケール、キウイ、レタス、エンドウ、ホウレンソウ、プルーン、ピーチ、マンゴー、パパイヤ、ニンジンから得ることができる。リコピンは、トマト、並びに、様々な果物及び野菜の抽出物及び／又は粉末、例えば、スイカ、ピンクグレープフルーツ、アプリコット、グアバ及び特定の酵母から得ることができる。ゼアキサンチンは、マリーゴールド、並びに様々な果物及び野菜の抽出物及び／又は粉末、例えば、ピーチ、ホウレンソウ、コラード、オレンジ、パパイヤ、プルーン、カボチャ、マンゴー、ケール、キウイ、レタス、ハネデューメロン、黄色のトウモロコシから得ることができる。ルテインは、マリーゴールド、並びに様々な果物及び野菜の抽出物及び／又は粉末、例えば、マンゴー、パパイヤ、オレンジ、キウイ、ピーチ、エンドウ豆、リマ豆、インゲン、ブロッコリー、芽キャベツ、ケール、レタス、プルーン、カボチャ、サツマイモ及びハネデューメロンから得ることができる。アスタキサンチンは、ヘマトコッカス藻、並びに様々な他の供給源、例えば、オキアミ、プランクトン、サケ科魚類及び特定の酵母から得ることができる。
【００３２】
さらに図１に示されるように、ビーズレットは、概して、マルチカロテノイド製剤に含まれる複数の追加の任意の層及び成分を含むことができる。例えば、外部Ｅに隣接し又は外部Ｅを形成する層８は、機能性コーティングとすることができる。一例は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）コーティングである。層６は、各カロテノイドの吸収を促進することができる機能性コーティングであってもよく、例えば、ドイツのＥｖｏｎｉｋ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ  ＡＧから市販されているＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ３０Ｄ５５を含む腸溶コーティングが挙げられる。層３は別の機能性コーティングであってもよく、例えば、エチルセルロースの層間に挟まれたＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｅ１００を含む層が挙げられる。層１は、概して、ビーズレットの任意の個体中心部を形成し、糖又は他の腸吸収性材料とすることができる。
【００３３】
示していないが、ビーズレットの各層及び／又は全体としてのビーズレットは、用途に応じて、種々の安定化剤、コーティングポリマー、充填剤、結合剤、賦形剤、生体強化吸収助剤、香味剤及び／又は保存剤を含むことができる。
【００３４】
現在の実施形態のマルチカロテノイド製剤は、以下の実施例において例証されるが、それに限定されることは意図されない。
【実施例】
【００３５】
実施例１
図１に関連して上記した複数層構造を有するマルチカロテノイドビーズレット、表１に示した構造、又は後述する他の構造を調製し、次に溶解について試験した。図２は、このような逐次的な持続放出ビーズレットの代表的なクロマトグラムを示す。このデータを得るためのプロトコールを表３及びさらに以下に記載する。
【００３６】
【表３】
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【００３７】
表３のビーズレット試料の上記アリコートを高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）分析に供した。ＨＰＬＣ分析のための標準は、ミズーリ州セントルイスのＳｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈから市販されているβ−カロチン、タイプＩＩ合成、Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ、カタログ番号Ｃ４５８２−２５ＭＧ、ロット番号１２０Ｍ５１６５Ｖ、純度：９９．８４０％であった。記録された全ての値は、β−カロチン標準に相対的であるが、アスタキサンチンは異なる方法で用いた。
【００３８】
試料を調製するために、各２０ｍｌの溶解アリコートについて、１０ｍＬの抽出溶液及び２ｇの塩化ナトリウムを試料に加えた。次に、試料を１５分間シェーカー上に置き、次いで、５分間、３０００ｒｐｍで遠心分離した。最上層の約１．５ｍＬを分析のためにＨＰＬＣバイアルに移した。
【００３９】
この実施例で使用されたＨＰＬＣ条件は以下の通りであった。カラムは、日本国京都のＹＭＣ  Ｃｏ．Ｌｔｄ．から市販されているＹＭＣカロテノイド（Ｃ−３０）、５．０μｍ、４．６×２５０ｍｍ、Ｐ／Ｎ  ＣＴ９９Ｓ０５２５４６ＷＴ、Ｓ／Ｎ  １３３６３１１４３１３００６であった。移動相は、チャンネルＣ：８０／２０のメタノール／クロロホルム、チャンネルＤ：５０／５０のメタノール／クロロホルムであった。流量は１．５ｍＬ／分、注入量：１０μＬ、駆動時間５０分、３０℃であった。分析波長は４７４及び４５４ｎｍとした。勾配は以下の表４に示した通りであった。
【００４０】
【表４】
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【００４１】
図２は、上記ＨＰＬＣ分析からのβ−カロチン、ルテイン、リコピン、α−カロチン、及びゼアキサンチンを含む逐次的な持続放出ビーズレットの代表的なクロマトグラムを示す。
【００４２】
実施例２
この実施例において、即時放出（ＩＲ）マルチカロテノイド製剤のカロテノイド組成物、すなわち、個々のカロテノイドが積層されず、または逐次的に放出されないが、代わりに、全てを同時に放出する組成物は、逐次的な持続放出の２つの実施形態と比較された。これらは、放出制御（ＣＲ）マルチカロテノイドビーズレットとも呼ばれる。各製剤からの各カロテノイドの正確な量を以下の表５中のミリグラム／グラム（ｍｇ／ｇ）で表す。図３〜５は、即時放出（ＩＲ）ビーズレット（図３）、及びプロトタイプＩ（図４）とプロトタイプＩＩ（図５）と称される放出制御（ＣＲ）ビーズレットの２つの実施形態の溶解プロフィールを示す。図示されるように、プロトタイプＩとＩＩとの間でβ−カロチンとα−カロチンの放出に違いがある。
【００４３】
【表５】
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【００４４】
上記の情報に基づいて、製剤を調整し、逐次的な持続放出プロトタイプＩとＩＩの間の放出パターンを変更し、様々な他のマルチカロテノイド製剤を変更し得ることを結論付けた。さらなる変更もまた、放出制御製剤におけるすべてのカロテノイドを完全に放出する必要がある。これらのインビトロの溶解実験は、カロテノイド放出の有意な時間的分離を示し、例えば、β−カロチン、α−カロチン、リコピン、ルテイン、ゼアキサンチン、及び場合によりアスタキサンチンは、上記した間隔で逐次的に放出されたことを実証した。データはまた、インビボでのカロテノイドの生物学的利用能に対する効果を確認するため、ヒト集団における即時及び放出制御製剤の臨床的比較を支持する。
【００４５】
実施例３
即時放出マルチカロテノイド製剤及び放出制御マルチカロテノイド製剤を比較した臨床試験が行われる。この臨床研究は、以下に基づいて設計される。腸管内では、カロテノイドは、多重膜脂質小胞を形成し、それらの混合脂質ミセルは、胆汁酸塩、遊離脂肪酸、モノグリセリド及びリン脂質で構成される。一旦ミセルに形成されると、カロテノイドは、一般に、受動拡散によって十二指腸粘膜細胞に吸収されると考えられる。拡散速度は、ミセルと腸細胞との間の濃度勾配によって決定される。カロテノイドは、カイロミクロンによって排他的に、腸粘膜から血流に輸送される。これは、消費後のカロテノイドの取り込みを評価するのに便利なコンパートメントタイプのモデルを提供する。
【００４６】
したがって、本研究では、血漿の食後のカイロミクロン画分は、混合カロテノイドカプセルの２つの異なる製剤のビヒクルからの放出後の取り込みを決定するために評価される。さらに、データは、経時的に測定した場合、個体は非常に特異的な、個別化された様式でカロテノイドを吸収することを示唆しているので、本研究は、内部対象の誤差を低減する努力において、無作為化された順番で、各対象が２つの異なるタイプの製造物（すなわち、即時放出マルチカロテノイド製剤及び放出制御マルチカロテノイド製剤）を摂取する反復の測定設計を実施する。
【００４７】
これは、同一の対象において試験したとき、腸管内での逐次的に放出するカロテノイドは、類似して合致した用量の従来からの放出マルチカロテノイド製造物の摂取後に観察された吸収と比較して、競合を減らし、上記の６つの個々のカロテノイドの吸収を増加させると考えられる。
【００４８】
具体的には、研究の主な目的は、逐次的な持続放出混合カロテノイドカプセルの生物学的利用能と用量を合致させた従来型の混合カロテノイドカプセルお比較することである。実施の標準として、混合カロテノイド製造物の一般的な安全性もまた評価される。本研究に含まれるカロテノイドの全ての用量は、補足の通常の健康的な範囲内に十分にある。
【００４９】
有効性は、血液中のカイロミクロン及びトリアシルグリセロールに富む画分から抽出されたそれぞれの個々のカロテノイドについて分析される食後の連続的血漿試料を介して評価される。カロテノイド濃度は増加分応答で表され、空腹時ベースライン値をゼロに設定される。各カロテノイドの曲線下面積（ＡＵＣ）は、台形法則を用いて計算される。２つの対象群（ＳＲＣとＣＲＣ）において得られたカロテノイドＡＵＣは、分散の反復測定分析（ＡＮＯＶＡ）を用いて比較される。
【００５０】
安全性及び忍容性はまた、以下：血清化学、血液学、血清、尿検査、バイタルサイン、体重、及び対象報告の有害事象の各々におけるベースラインからの変化を測定することによって研究を通じて評価する。
【００５１】
設計された研究は、研究設計と実験室分析の感度を試験するための４人のヒト対象のパイロット試験である。これらの４人の対象は、無作為の交差パターンで１４日あけて、逐次放出カプセル（ＳＲＣ  用量Ａ）又は用量が合致させた従来型の放出カプセル（ＣＲＣ  用量Ａ）の１回投薬で提供される。研究が完了したことに伴い、各対象の血漿試料は、食後のカロテノイド状態について分析される。
【００５２】
カロテノイドは、これらの血漿試料において検出されることが予期され、この場合において、研究フェーズＩは、フェーズＩＩ−Ａを続ける；しかしながら、カロテノイドがこれらの血漿試料において検出されない場合、研究フェーズＩはフェーズＩＩ−Ｂを続ける。両方の結果は、以下により詳細に記載される。
【００５３】
フェーズＩＩ−Ａ：カロテノイドがフェーズＩからの血漿試料において検出され、十分な試験感受性を指示する場合、本研究は、フェーズＩＩ−Ａを続ける。これが決定された研究方向であるという事象において、８人の追加対象が動員され、フェーズＩと同じ研究手法に従う。これらの８人の対象は、無作為の交差パターンで１４日あけて、ＳＲＣ  用量Ａ又はＣＲＣ  用量Ａが提供される。
【００５４】
フェーズＩＩ−Ｂ：カロテノイドがフェーズＩからの血漿試料において検出されない事象において、これは、おそらくは用量Ａが非常に低すぎ、血液のトリアシルグリセロールに富んだ画分内で測定できないことを指示し、本研究はフェーズＩＩ−Ｂを続ける。これが決定された研究方向である事象においては、１２人の追加対象を動員し、フェーズＩと同じ研究手法に従うが、血漿分析の感度を高めるために少し高いサプリメント用量が与えられる。これらの１２人の対象は、無作為の交差パターンで１４日あけて、ＳＲＣ  用量Ｂ又はＣＲＣ  用量Ｂが提供される。用量Ａ及びＢについての特定の用量仕様を以下の表６に示す。
【００５５】
研究であることに同意した後、各対象は、研究開始の約３日前に、最小２５ｍｌの血液及び最小７ｍｌの尿試料の提出後、バイタルサイン、脂質パネル、血清化学、血液学、及び尿検査における異常についてスクリーニングされる（訪問１）。対象は、研究期間を通じて、彼らの通常の飲食物及び運動習慣を維持するように指示され、ただい、各訪問の３日前以降はいずれの高いカロテノイド果実及び野菜を消費することを避けるように伝えられることは除く。対象は、各アポイント日前の１２時間絶食するよう指示される。
【００５６】
試験当日（訪問２を）に、各資格のある対象は、カロテノイドを含む食品の消費の経歴を評価するための簡単な飲食物リコールアンケートが与えられる。１２時間の絶食の要件に準拠に関する評価後、ベースライン空腹時の血液試料を採取取し、標準化されたカロテノイドなしの研究の食事及び飲み込み可能な混合カロテノイドカプセル（用量Ａ又は用量Ｂ（研究フェーズに依存し、以下参照されたい））の消費について２０分が割り当てられる。連続的な採血は、ベースライン時、並びに製造物を消費した時間後の１、２、４、６、及び８時間で行われる。
【００５７】
１４日後（訪問３）、対象は、繰り返される測定交差設計で本手法を繰り返し、そのため、各対象は、先の実験と反対の合致した投薬製剤を受け入れた。最終の食後採血後、本研究の終了時に、各対象は、再度、安全性測定のために、血清化学、血液学、及び尿検査における異常についてスクリーニングされる。
【００５８】
すべての有効成分は、天然源由来であり、カロテノイドビーズレットを形成するために賦形剤及び充填剤と組み合わせられる。標準的な賦形剤は、盲検化を維持するために、重さ、色、サイズが一致しているＣＲＣ及びＳＲＣカプセルを作製するために使用される。ＣＲＣ及びＳＲＣカプセルの両方に使用される有効成分は以下の通りである：β−カロチン（ドナリエラ藻及びヤシの果実）、α−カロチン（ヤシの果実）、ルテイン（マリーゴールド）、ゼアキサンチン（マリーゴールド）、リコピン（トマト）、及びアスタキサンチン（ヘマトコッカス藻）。不活性な成分は以下の通りである：ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、ショ糖、メタクリル酸、タルク（精製）、混合天然トコフェロール、パルミチン酸アスコルビル、シリカ、デンプングリコール酸ナトリウム、微結晶性セルロース。
【００５９】
【表６】
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【００６０】
上記の表６に記載されているように、フェーズＩ／ＩＩ：用量Ａにおいて、合致した非逐次放出プラセボカプセル（ＣＲＣ）は、３カプセルの単回投薬において、全重量が１３９４．４ｍｇであり、１３１０ｍｇの逐次放出マルチカロテノイドビーズレット＋８４．４ｍｇのアスタキサンチンビーズレットで構成される。フェーズＩＩ：用量Ｂにおいて、ＳＲマルチカロテノイドカプセル（ＳＲＣ）は、４カプセルの回投薬において、全重量が２０９１．６ｍｇであり、１９６５ｍｇのマルチカロテノイドビーズレット＋１２６．６ｍｇのアスタキサンチンビーズレットで構成される。また、用量Ａ及び用量Ｂの各々における各カロテノイド用量を上記の表６に示す。
【００６１】
フェーズＩ／ＩＩ：用量Ａにおいて、逐次放出マルチカロテノイド（ＳＲＣ）は、全重量が１００７．４ｍｇであり、９２３ｍｇのマルチカロテノイドビーズレット＋８４．４ｍｇのアスタキサンチンビーズレットで構成される。盲検化を維持するために、サプリメントに使用される標準的な結合剤である２４０ｍｇの微結晶性セルロースを製剤に添加し、合致した３つのカプセル用量を達成する。
【００６２】
フェーズＩＩ：用量Ｂにおいて、合致した非逐次放出制御カプセル（ＣＲＣ）は、全重量が１５１１．６ｍｇであり、１３８５ｍｇのマルチカロテノイドビーズレット＋１２６．６ｍｇのアスタキサンチンビーズレットで構成される。盲検化を維持するために、合致した４つのカプセル用量は、サプリメントに使用される標準的な結合剤である２４０ｍｇの微結晶性セルロースを添加することによって達成される。
【００６３】
本実施例の研究は、反復型測定交差試験である。各対象は、無作為な順序で、実験的な逐次放出（ＳＲＣ）と合致した用量の従来型（制御ＣＲＣ）カプセルの両方を受ける。製造物の順番は、対象及び研究者に盲目にされている。
【００６４】
試験中に対象はかれらの通常飲食物に従い、ただし、各訪問前の３日間、高いカロテノイド食物を避け、一晩の絶食後の実験当日、試験センターに到着したことを除く。各訪問の開始時に、実験又は対照カプセルは、標準化されたカロテノイド不含の研究用食事と一緒に摂取するように各対象に割りあてられる。研究のフェーズＩは、用量Ａ（下記）にカロテノイドプロフィールを伴う。フェーズＩＩは、対象が、フェーズＩの血漿カイロミクロンの感受性評価の結果に応じて、用量Ａ（フェーズＩＩ−Ａ）又は用量Ｂ（フェーズＩＩ−Ｂ）のいずれかが与えられることを必要とする。
【００６５】
吸収は、血液中のカイロミクロン及びトリアシルグリセロールに富む画分から抽出されたそれぞれの個々のカロテノイドについて分析された食後の連続血漿試料を介して評価される。いくつかの異なる統計的方法は、データを分析するために使用される。カロテノイド濃度は増分応答で表され、空腹時ベースライン値がゼロに設定される。各カロテノイドの最大デルタスコアが計算され、それぞれのカロテノイドデルタスコア（デルタのＺスコア）の合計は、２つの製剤間で比較される。各カロテノイドの曲線下面積（ＡＵＣ）は、台形法則を用いて計算される。２つの実験群（ＳＲＣ及びＣＲＣ）で得られたカロテノイドのＡＵＣは、一対のＴ−検定を用いて比較される。ＡＮＯＶＡ法は、血漿カロテノイドレベルの結果変数の時間と製剤型の相互作用効果を評価するために利用される。
【００６６】
なお、上記の研究はいくつかの結論を支持すると考えられる。第一に、食後の８時間にわたって計算された曲線下面積は、６つ個々のカロテノイドのうち少なくとも３つにおける従来型の同時発売マルチカロテノイド製造物の同様に合致した投与後よりも、逐次放出されたマルチカロテノイドの消費後に大きくなる。さらに、ベースラインからの最大の変化（デルタスコア）は、６つ個々のカロテノイドのうち少なくとも３つにおける従来型の同時発売マルチカロテノイド製造物の同様に合致した投与後よりも、逐次放出されたマルチカロテノイドの消費後に大きくなる。さらに、すべてのデルタスコアの合計（デルタのＺスコア）は、従来型の同時発売の製造物の同様の合致した用量後よりも逐次放出されたマルチカロテノイドの消費後において大きくなる。また、統計的な評価後に、特定のカロテノイドの血漿カイロミクロン測定の結果変数における時間と製剤の間に有意な相互作用効果があるべきである。上記の項目は、さらに、同時放出のマルチカロテノイド製造物の同様に合致した用量全体で、逐次放出されたマルチカロテノイド製造物の改善された生物学的利用能を支持すると考えられる。
【００６７】
「垂直」、「水平」、「上部」、「下部」、「上」、「下」、「内側」、「内向き」、「外側」及び「外向き」などの方向を示す用語は、図に示される実施形態の配向に基づいて、本発明の説明を支援するために使用される。方向を示す用語の使用は、任意の特定の配向（単数又は複数）の包括に本発明を限定するものとして解釈されるべきではない。
【００６８】
本明細書で引用した全ての特許、特許出願、及び参考文献は、その全体が本明細書中に参照により本明細書に組み込まれる。矛盾する場合、定義を含む本明細書が支配する。
【００６９】
上記の説明は、本発明の現在の実施形態のものである。種々の改変及び変更は、均等論を含む特許法の原理に従って解釈されるべきである、添付の特許請求の範囲で定義される本発明の精神及びより広い態様から逸脱することなく行うことができる。本開示は、例示の目的で提示され、本発明又はこれらの実施形態に関連して例示又は説明した特定の要素への請求項の範囲を制限するすべての実施形態の網羅的な説明として解釈されるべきではない。例えば、限定することなく、記載された本発明の任意の個々の要素（単数又は複数）は、実質的に同様の機能を提供する別の元素で置換又は他の方法で適切な動作を提供することができる。これには、例えば、現に知られている代替の要素、例えば、現在、当業者に知られていてもよいもの、及び、将来、開発されてもよい代替の要素、例えば、当業者が開発時に代替物として認識され得るものが挙げられる。さらに、開示された実施形態は、同時に記載され、利点の回収を協調的に提供し得る複数の特徴を含む。本発明は、又は他に特許請求の範囲に明示的に記載された場合を除いて、これらの特徴の全てを含み、又は上述の利点の全てを提供する実施形態だけに限定されるものではない。例えば、「１つ（ａ）」、「１つ（ａｎ）」、「その（ｔｈｅ）」、「前記（ｓａｉｄ）」を用いた単数形の構成要件へのいずれの参照もこの要件を単数形に限定するべきではない。「少なくとも１つのＸ、Ｙ及びＺ」としての構成要件へのいずれの参照も、個々のＸ、Ｙ又はＺのいずれか１つ、及びＸ、Ｙ及びＺのいずれかの組み合わせ、例えば、Ｘ、Ｙ、Ｚ；Ｘ、Ｚ；及びＹ、Ｚを含むことが意図される。
【００７０】
排他的な権利又は特権が主張される本発明の実施形態が添付のように定義される。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【国際調査報告】
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