(57)【要約】  本発明は、液体充填組成物として適切な親水性溶媒系中にケトプロフェンナトリウム塩を含めた医薬製剤に関する。また、別の態様において、本発明は、前記医薬製剤の調製方法および炎症性疼痛を処置するための医薬を調製するための前記製剤の使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
１から１５％（ｗ／ｗ）のケトプロフェンナトリウム塩；
８０から９５％（ｗ／ｗ）の１種類以上の液状の親水性担体
を含み；
ｐＨ値が７．５から１０である、
経口投与のための医薬組成物。
【請求項２】
ｐＨ値が９．５である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
液状の親水性担体の総量が８５から９５％（ｗ／ｗ）の範囲である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項４】
液状の親水性担体媒体が、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール、ＰＥＧ  ４０水添ヒマシ油、ポリソルベート、ヤシ脂肪酸グリセリル、ＰＥＧ  ６カプリル／カプリルグリセリド、ポロキサマー、ラブラフィル、カプリロカプロイルマクロゴール−８グリセリド、ポリエトキシル化ヒマシ油、グリセロール−ポリエチレングリコールオキシステアレートまたはＰＥＧ−４０水添ヒマシ油、エトキシル化脂肪族アルコールおよびソルビタンエステルからなる群より選択される、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項５】
液状の親水性担体媒体がポリエチレングリコール６００である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項６】
必要に応じてｐＨをクエン酸（ｃｉｄ）で調整する、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項７】
必要に応じてｐＨを水酸化カリウムで調整する、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項８】
液状の親水性担体に対するケトプロフェンナトリウム塩の重量比が１：１２から１：１５である、請求項１から７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項９】
軟質カプセル剤の形態の請求項１から８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
以下の連続工程：ケトプロフェンナトリウム塩を液状の親水性担体に、均一な混合物を得るために撹拌しながら溶解させる工程；次いで、必要に応じて充分な量の塩基性化剤を用いてｐＨを調整する工程を含む、請求項１から９のいずれか一項に記載の医薬調製物の調製方法。
【請求項１１】
炎症性疼痛の処置のための薬物の調製のための請求項１から１０のいずれか一項に記載の組成物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、経口投与のためのケトプロフェンナトリウム塩の安定な液状医薬組成物に関する。
【０００２】
特に、本発明は、ケトプロフェンナトリウム塩および医薬として許容される賦形剤を含み、場合によりカプセル内にカプセル封入された改善された組成物に関する。
【０００３】
さらにまた、本発明は、かかる医薬組成物の調製方法および炎症性疼痛を処置するための医薬を調製するための前記組成物の使用に関する。
【背景技術】
【０００４】
ケトプロフェン［２−（３−ベンゾイルフェニル）プロピオン酸］は非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）であり、鎮痛性、解熱性および抗炎症性の特性により、１９７２年以降、長い間、発熱、痛みおよび炎症の処置に有用であると認識されている。この分子式はＣ１６Ｈ１４Ｏ３であり、分子量は２５４．２９である。ケトプロフェンの作用機序は、主に、身体のプロスタグランジン合成能の阻害に関連している。ケトプロフェンは、通常、重量基準で同等であるＲ体およびＳ体のエナンチオマーのラセミ混合物として製剤化および投与される。
【０００５】
ケトプロフェンは、アスピリン、アセトアミノフェンおよびイブプロフェンと比べて、はるかにより有効な鎮痛薬であることで一定の利点を有し、極めて重要な役割を果たすものであることは広く認識されている。ケトプロフェンは、一般的に、通常の錠剤もしくは胃液に耐性のコーティングで被覆された錠剤の形態で経口摂取されるか、または直腸内もしくは注射もしくは局所的に摂取される。ケトプロフェンは、錠剤形態で商標名Ｏｒｕｄｉｓ  ＫＴ（登録商標）で市販されている。この薬物の慣用的な投薬形態は、経口投与され、胃腸管から速やかにほぼ完全に吸収され、ピーク血漿濃度１から３時間以内に生じる。
【０００６】
ケトプロフェンなどのＮＳＡＩＤのカテゴリーに分類される薬物およびこの医薬として許容される塩は、薬物が胃に達したら、溶液段階またはコロイド状の粒径範囲のいずれかで維持されていることが重要である。このことにより、より速い薬物の吸収が補助され、より早期の作用の発現がもたらされるが、慣用的な錠剤投薬形態では、錠剤が胃に達したら崩壊して顆粒になり、この顆粒がさらに崩壊して薬物が胃内の酸性条件に曝露されるため、そうはならない。その後の一連の活性により、薬物の早期吸収を遅滞させる遅延時間が生じる。吸収の遅滞または長い吸収遅延時間は、より速い鎮痛作用の発現が患者に有益であることが期待される病気には好ましくない。
【０００７】
ＦＲ２６６０５５５には、脂肪ベース担体中に分散状態のケトプロフェンナトリウム塩を含む経口投与のための軟質ゼラチンカプセル剤が記載されている。このような脂肪ベース担体の使用の不都合点は、組成物が透明な真溶液ではないので、消化器内での薬物の液相にはケトプロフェンの作用の発現の増大が必要であるということである。
【０００８】
ＵＳ５６２４６８２には、中和性有機アミンを含有するポリエチレングリコール（ｐｏｌｙｅｔｈｙｅｌｅｇｌｙｃｏｌ）に溶解させたケトプロフェン酸を、この溶液のｐＨが５から７で含む軟質カプセル中のケトプロフェン液剤が開示されている。しかしながら、この医薬組成物は経時的に安定でなく、高レベルのケトプロフェン由来不純物の形成がもたらされる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】仏国特許第２６６０５５５号明細書
【特許文献２】米国特許第５６２４６８２号明細書
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
従って、本発明の目的は、既存の先行技術と比べて作用の発現がより早いかまたは同等である安定な組成物が得られるケトプロフェンナトリウム塩の医薬組成物を開発することである。
【００１１】
本出願人らは、この目的が、ケトプロフェンナトリウム塩および医薬として許容される液状の親水性担体媒体を含む改善された組成物を提供することにより達成され得ることを見出した。
【００１２】
かかる液状担体媒体を設計する際、活性薬剤を含む担体媒体は、系を不可逆的に乱すこと、およびこの有益な特性を破壊することなく合理的に設計し、厳密に調製しなければならず、組成のわずかなばらつきさえも許容され得ない。例えば、担体媒体にわずかなばらつきがある場合、組成物の可溶化特性が変化し、活性物質が析出する。本出願人らは、かかる液状製剤を軟質ゼラチンカプセル内にカプセル封入することにより、担体媒体のばらつきなく、かかる薬理活性物質の簡便な投与様式がもたらされる可能性があることを見出した。
【００１３】
さらには、特に、長期使用後、ケトプロフェンの経口投与では深刻な副作用、最も顕著には胃腸障害、例えば、消化不良、胃十二指腸出血、胃潰瘍形成および胃炎が引き起こされることがあり得る。これは、錠剤投薬形態中の薬物が胃内で微粉状態のままであり、これがＡＴ−ｐａｓｅプロトンポンプを活性化させ、これにより胃の障害が誘発されるためである。従って、薬物を溶液状態で溶存したままにする特定の担体系が使用された製剤の設計により、胃液酸度の相殺が補助される。ケトプロフェンが苦味を有するので、市場で入手可能なケトプロフェンのシロップ剤形態は、患者の服薬順守という観点から好ましくない。
【００１４】
本発明者らはこの必要性を認識し、鋭意検討してケトプロフェンナトリウム塩の即時放出のための合理的に設計された製剤を開発することにより、このような問題を回避した。また、カプセル剤形態のケトプロフェンは、上記の利点とは別に、該医薬の残留物が嚥下される際に味がマスクされているため、より良好な患者の服薬順守も示す。従って、ケトプロフェンのゼラチン質カプセル剤形態は、以前の送達方法よりもはるかに広い商業的許容性を有する。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
従って、本発明は、医薬有効量のケトプロフェンナトリウム塩、１種類以上の親水性担体、場合により、速やかな治療作用を有する口当たりがよく安定な製剤を得るために１種類以上のバッファーおよび／または酸性化剤もしくはアルカリ化剤を含む経口投与可能な安定な医薬組成物に関する。
【００１６】
本発明のまた別の目的は、本発明の製剤を含む医薬製剤、例えば、軟質カプセル剤、硬質カプセル剤、ツーピースカプセル剤または錠剤を提供することである。
【００１７】
本発明の別の態様は、薬物を適切な量の液状の親水性担体に溶解させること、およびｐＨを製剤の保存安定性および貯蔵寿命が向上する許容範囲にすることを含む、本発明の経口医薬組成物の調製方法を提供することである。
【００１８】
また、本発明は、炎症性疼痛を処置するための医薬の調製のための本発明による組成物の使用に関する。
【図面の簡単な説明】
【００１９】
【図１】Ｔｏｐｒｅｃ（登録商標），２５ｍｇ市販錠剤、および２５ｍｇのケトプロフェンナトリウム塩を含む本発明による医薬組成物の食後状態でのインビボバイオアベイラビリティをシミュレーションするためのモデルの使用の結果を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
本明細書において特に定義していない限り、本発明との関連において用いている科学技術用語は、当業者に一般的に理解されている意味を有するものとする。用語の意味および範囲は明確なはずである；しかしながら、潜在的不明瞭性がある場合、本明細書に示した定義が辞書の定義または非本質的な定義よりも優先される。文脈より必要とされない限り、単数形の用語は複数形を包含しているものとし、複数形の用語は単数形を包含しているものとする。
【００２１】
本発明によれば、安定な製剤は、特に、ケトプロフェンナトリウム塩の再結晶または分解に対して高い抵抗性を示す製剤を意味する。従って、４０℃および７５％湿度で１ヶ月または２ヶ月間保存したとき、本発明による医薬組成物は、なんら結晶化の兆候を示さず、ケトプロフェン基剤の透明な溶液のままである。さらに、本発明による医薬組成物は、４０℃および７５％湿度で１ヶ月または２ヶ月間保存したとき、少なくとも９９％（ｗ／ｗ）の最初のケトプロフェンナトリウム塩が含まれており、なんら高レベルの分解の兆候を示さない、即ち、総不純物レベルがケトプロフェンナトリウム塩に対して１重量％未満である（ＨＰＬＣ解析によって示される。）ものであることを意味する。
【００２２】
本発明は、投薬形態内の薬物の保存安定性および貯蔵寿命を向上させるための最適な条件、例えば、該薬物と付随の成分間の相関、それぞれの成分の最適な混合比の選択ならびに特定の担体媒体、含水量およびｐＨ調節剤の選択を総合的に確立することにより医薬有効量のケトプロフェンナトリウム塩を含む経口投与可能な安定な医薬組成物に関する。
【００２３】
従って、本発明の第１の態様は、ケトプロフェンナトリウム塩を含む液状医薬組成物に関する。
【００２４】
本発明の組成物中、ケトプロフェンナトリウム塩は該組成物の１％から１５重量％の範囲の量で存在させる。より好ましくは、ケトプロフェンナトリウム塩は該組成物の６％から１５重量％の範囲の量で存在させる。
【００２５】
本発明において使用される担体は液状の親水性担体である。用語「親水性担体」は、ｐＨ７．５から１０でケトプロフェンと混合したとき、該担体中でのケトプロフェンの水溶解度を増大させ、１０から１８、好ましくは１１から１６の親水性親油性バランス（ＨＬＢ）値を有する１種類以上の医薬用賦形剤をいう。本発明によれば、親水性担体としては、限定されないが、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ２００、ＰＥＧ３００、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ６００、ＰＥＧ１０００、ＰＥＧ２０００、ＰＥＧ３０００、ＰＥＧ４０００、ＰＥＧ６０００、もしくはＰＥＧ８０００など）、グリセリン、プロピレングリコール、ＰＥＧ  ４０水添ヒマシ油、ポリソルベート、ヤシ脂肪酸グリセリル、ＰＥＧ  ６カプリル／カプリルグリセリド、ポロキサマー、ラブラフィル、カプリロカプロイルマクロゴール−８グリセリド（Ｌａｂｒａｓｏｌ（商標））、ポリエトキシル化ヒマシ油（Ｃｒｅｍａｐｈｏｒ（商標）ＥＬ）、グリセロール−ポリエチレングリコールオキシステアレートまたはＰＥＧ−４０水添ヒマシ油（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（商標）ＲＨ）、エトキシル化脂肪族アルコール（Ｂｒｉｊ）およびソルビタンエステル（Ｓｐａｎ）が挙げられる。上記の任意の親水性担体が、単独で、または１種類以上の親水性担体の組合せで使用され得る。本発明の好ましい一実施形態では、液状の親水性担体媒体はポリエチレングリコール６００である。本発明の別の好ましい実施形態では、液状の親水性担体媒体は、ポリエチレングリコール６００とカプリロカプロイルマクロゴール−８グリセリドの組合せである。
【００２６】
本発明の組成物中、液状の親水性担体は、該組成物の８０％から９５重量％の範囲の量で、より好ましくは８５％から９５重量％の範囲の量で存在させる。
【００２７】
さらなる態様において、本発明は、活性薬剤としてケトプロフェンおよび担体を含み、液状の親水性担体に対するケトプロフェンナトリウム塩の重量比が好ましくは１：６から１：１５である経口投与可能な製剤に関する。本発明の最も好ましい一実施形態では、この重量比は１：１２から１：１５である。
【００２８】
本発明における別の基準は、医薬製剤の適切な保存安定性および貯蔵寿命を保証するため、ならびにこの安定性および貯蔵寿命を改善するため、適切な医薬用ビヒクル中でのケトプロフェンナトリウム塩のｐＨである。該組成物のｐＨは７．５から１０、より好ましくは９．２から１０．０の範囲である。最も好ましい実施形態では、該組成物のｐＨは９．５である。
【００２９】
本発明によれば、必要に応じて、このようなｐＨ値を、臨機応変に酸性化剤および塩基性化剤または適切なバッファーの組合せを添加することによって得てもよい。
【００３０】
本発明の組成物において、酸性化剤および塩基性化剤は該組成物の０％から１．５重量％の範囲の量で存在させることが好ましい。
【００３１】
本発明において使用される塩基性化剤は、炭酸カルシウム、水酸化マグネシウム、アカシアガム、リン酸二カルシウム、水酸化カリウム、酢酸ナトリウム、リン酸カリウム、炭酸ナトリウムなどおよび／またはこの組合せから選択され得る。本発明者らは、エタノールアミンからなる群などの（ｓｕｃｈ  ｈａｓ）中和性有機アミンを使用すると経時的な安定な製剤が得られないという観察結果を得た（実施例参照）。好ましくは、この塩基性化剤は水酸化カリウムである。
【００３２】
本発明において使用される酸性化剤は、酢酸、乳酸、アスコルビン酸、クエン酸、リン酸、シュウ酸、塩化カルシウム、水酸化アンモニウムなどおよび／またはこの組合せから選択され得る。好ましくは、この酸性化剤はクエン酸である。
【００３３】
また、本発明では投薬および簡便な投与方法に関して種々の利点が示される。本発明は、測定成分量の他の賦形剤を有する請求項に記載のケトプロフェンの合理的に設計された経口製剤および該経口投与可能な錠剤の製造方法が容易に大規模に実現可能であるという点で、先行技術の組成物と比べてまた別の利点を構成する。さらに、このような合理的に設計された経口製剤およびこの作製方法により、この大規模に実現する可能性の要素は、インビボ薬物の奏功性またはこのインビボ放出プロフィールに影響を及ぼさない。
【００３４】
活性薬剤の厳密な用量および投与すべき具体的な製剤は、幾つかの要素、例えば、処置対象の病状、所望の処置期間および活性薬剤の放出速度に依存する。例えば、必要とされる活性薬剤の量およびこの放出速度は、血漿中で具体的な活性薬剤の濃度が治療効果のための許容レベルでどれだけ長く維持されるかを調べる既知のインビトロまたはインビボ手法に基づいて決定され得る。
【００３５】
本発明の別の態様は、以下の連続工程：ケトプロフェンナトリウム塩を液状の親水性担体に、均一な混合物を得るために撹拌しながら溶解させる工程；次いで、必要に応じて充分な量の塩基性化剤を用いてｐＨを調整する工程を含む、本発明による医薬調製物の調製方法に関する。
【００３６】
本発明の別の態様は、炎症性疼痛の処置のための本発明による組成物の使用に関する。具体的には、本発明による組成物は、例えば、処置に感受性である種類の痛み、例えば（ｉｎｃｌｕｄｅ）限定されないが、歯痛、頭痛（ｈｅａｄａｃｈｅ／ｃｅｐｈａｌａｌｇｉａ）、偏頭痛、腹痛および骨盤痛、リウマチ痛、強直性脊椎炎、急性の関節および関節周囲の障害（滑液包炎、被膜炎、滑膜炎、腱炎）、結合組織炎  神経痛、発熱性疼痛（ｆｅｖｅｒ  ｐａｉｎ）、インフルエンザおよび風邪の症状、のどの痛み、腰痛（ｌｕｍｂａｌｇｉａ）、筋肉痛（ｍｕｓｃｕｌａｒ  ｐａｉｎ／ｍｙａｌｇｉａ）、斜頚（ｗｒｙｎｅｃｋ／ｔｏｒｔｉｃｏｌｌｉｓ）、関節の痛み、下肢痛、打撲傷、捻挫、腱炎、テニス肘、腰痛、関節痛、外傷後疼痛、坐骨神経痛、滑液包炎、結合組織炎、筋骨格の有痛状態、月経困難症、膨張、軽微な静脈炎、脊柱の有痛状態（脊椎痛）、スポーツでの軽微なけが、静脈瘤性疼痛、静脈瘤性炎症、打ち身（血腫）、急性、亜急性および慢性の性質の激痛（術後、腫瘍、心筋梗塞、受傷、骨折）ならびに診断手段および治療手段による急性疼痛を構成する痛みおよび炎症を軽減するために使用され得る。
【００３７】
さらなる態様において、本発明は、ゼラチン、可塑剤および、所望により、または必要に応じてさらなる補助物質で構成されたカプセル殻を含む軟質ゼラチンカプセル剤を提供する。
【００３８】
本発明によるケトプロフェン製剤の軟質ゼラチンカプセル剤の開発において、カプセル剤は、ケトプロフェン製剤およびこのケトプロフェン製剤をカプセル封入するために使用されるゼラチン殻で構成された系であることを認識すべきである。このため、充填されるケトプロフェン製剤が所望の薬理作用をもたらすのに好ましいものであるだけでなく、ゼラチン殻配合物も、ケトプロフェン製剤と適合性でなければならないため好ましいものである。当業者であれば、物理的および化学的のどちらにおいてもカプセル剤の不安定性をもたらし得る潜在的な充填物−殻間の相互作用が認識されよう。従って、ケトプロフェン製剤のカプセル剤を形成するために使用されるゼラチン殻配合物も好ましいものであり、本発明にとって重要である。
【００３９】
一般に、軟質ゼラチンカプセル剤のためのゼラチン殻用カプセル配合物は、原料ゼラチンと、ゼラチンを可塑化させ、設計または好みによって必要とされる適切な硬度のカプセルを得るために添加される１種類以上の成分とからなる。典型的な可塑剤としては、グリセリン、ソルビトール、ソルビタンおよびグリセリン、ソルビタン無水物との混合物が挙げられ、マンニトールも使用され得る。さらに、従来のものでない他の成分を使用してゼラチンを可塑化させてもよい。
【００４０】
このため、本発明のケトプロフェン製剤での使用に適したゼラチン配合物は、求められる必要な物理的および化学的安定性をもたらすものである。
【００４１】
ゼラチンベース製剤に伴う大きな問題は、老化すると溶解性が明白に低下することであり、これはゼラチン含有生成物の架橋が原因である。この架橋により、ペリクル（ｐｅｌｌｉｃｌｅ）としても知られている膨潤した非常に薄くて頑強なゴム状の水不溶性膜の形成が引き起こされる。ペリクルはバリアとしての機能を果たし、薬物の放出が制限される。ケトプロフェンナトリウム塩のような薬物は、安定性試験時に溶解性が低下する可能性が高いため、ゼラチンと反応して架橋を誘導する傾向を有する。本発明者らは、驚くべきことに、かかるゼラチンの架橋が特定の弱酸をグリセリンと組み合わせて添加することによって解決されることを見出した。本発明の特定の一実施形態では、本発明に使用される弱酸は酒石酸、クエン酸またはこの組合せである。弱酸は、ゼラチン殻（ｓｈａｌｌ）配合物に対して０．１から１．０％（ｗ／ｗ）の量で存在させ得る。
【００４２】
本発明のケトプロフェン製剤を含む軟質ゼラチンカプセル剤の構築における使用のための好ましいゼラチン配合物は、およそ３０％（ｗ／ｗ）からおよそ５８％（ｗ／ｗ）、好ましくは限定されないが４０％から４５％の範囲のゼラチン、およびおよそ１０％からおよそ３５％、好ましくは限定されないが１５％から２５％の範囲の量の可塑剤を含むものである。好ましいカプセル配合物での使用に好適な可塑剤としては、ソルビトール（Ｓｐｅｃｉａｌ  ＭＤＦ  ８５グレード，ヨーロッパ薬局方）が挙げられる。ソルビトールを単独で可塑剤として使用する場合、この量は、およそ１５％からおよそ４０％の範囲であり得る。
【００４３】
また、カプセル配合物に他の適切な添加剤、例えば、カプセル剤を安定化させるため、および／またはカプセル剤に色もしくは外観などの特定の特性を付与するために使用される保存料および／または着色剤を含めてもよい。医薬として許容される保存料としては、例えば、メチルおよびプロピルパラベンが挙げられ得る。色はゼラチン殻にＦＤ＆Ｃおよび／またはＤ＆Ｃ色素を用いて付与され得る。例示的な色素としては、限定されないが、タートラジンイエロー、アズラレッド（Ａｚｕｒａ  ｒｅｄ）などが挙げられる。不透明化剤、例えば、二酸化チタンおよび／または酸化鉄をカプセル剤の着色および／または不透明化に使用してもよい。
【００４４】
本発明ではコーティング剤の使用を想定しており、コーティング剤としては、セルロースベースポリマーなどの非機能性または腸溶性の両方のコーティング剤、フィルムコーティング剤または当業者に知られた他のコーティング剤が挙げられ得る。
【００４５】
また、本発明では、当業者に知られた他の医薬用賦形剤、例えば、結合剤、崩壊剤、希釈剤、滑沢剤、可塑剤、浸透促進剤および可溶化剤の使用を想定している。かかる他の添加剤としては、酸化防止剤、保存料、キレート剤、錯化剤、粘度調整剤、等張化剤、フレーバー、着色料  香料、乳濁剤、懸濁化剤、結合剤、およびこの混合物が挙げられる。かかる添加剤の量は、所望される具体的な特性に従って当業者により容易に決定され得る。
【００４６】
本発明の医薬組成物は、当業者によく知られた慣用的な方法によって調製され得る。しかしながら、具体的な調製方法は最終の投薬形態に依存する。疎水性の治療用薬剤を１種類以上の担体で可溶化させてもよい。該組成物を、諸成分の単純な混合または撹拌器によって濃縮物を形成することにより調製してもよい。撹拌過程を、所望により加熱によって補助してもよい。疎水性の治療用薬剤を第１の量で担体に可溶化させた状態で存在させ、所望により第２の量を該担体中に存在させてもよい。種々の成分の添加順序は一般的には重要でなく、都合よく変更してもよいことを強調しておく。
【００４７】
本発明によれば、ケトプロフェンナトリウム塩を主成分とする軟質ゼラチンカプセル剤の医薬製剤の調製は２段階で行う（ｉｎ  ｃａｒｒｉｅｄ  ｏｕｔ）。
【００４８】
その後、治療活性量のケトプロフェンナトリウム塩を適切な量の適切な医薬用ビヒクルに溶解させ、ｐＨを安定性がより大きくなる許容範囲にし、混合物を透明な真溶液が得られるまで振盪する。有益であるとみなされる場合は、軟質カプセル剤の形態の医薬組成物の製剤に一般的に使用されているものなどのような少量の滅菌水、プロピレングリコール、グリセロール、保存料または他の添加剤をこの溶液に添加してもよい。
【００４９】
軟質ゼラチンカプセル剤の形態の本発明による医薬製剤の実現の基本原理が理解されたらすぐに、医薬製剤の当業者は、本方法の基準を具体的な必要性に適合させることに全く困難を有しないであろう。
【００５０】
本発明のさらに別の目的は、ケトプロフェンのバイオアベイラビリティが増大するように医薬活性成分を宿主に投与する方法であって、工程：ａ）経口投与のための本発明の安定なゼラチン組成物を準備する工程；およびｂ）前記組成物を前記宿主に摂取のために投与する工程を含み、ここで、前記組成物は体内の生体液と接触し、より速い作用の発現をもたらす方法を提供することである。
【００５１】
本発明による典型的な製剤のコア成分は：
１から１５％（ｗ／ｗ）のケトプロフェンナトリウム塩；
８０から９５％（ｗ／ｗ）の１種類以上の液状の親水性担体
を含み；
該組成物のｐＨ値を７．５から１０にするものである。
【００５２】
本発明による典型的な製剤のゼラチン殻成分は：
３５から５０％（ｗ／ｗ）、より好ましくは４０から４４％のゼラチン；
１５から３０％（ｗ／ｗ）、より好ましくは１５から２５％のソルビトール；
０．１から１０％（ｗ／ｗ）の着色剤；
０．１から１０％（ｗ／ｗ）の酒石酸；
１０から５０％（ｗ／ｗ）の精製水
を含むものである。
【００５３】
好ましくは、ゼラチンカプセル内に充填された本発明の組成物の薬物放出速度は、ｐＨ７．４のリン酸バッファー（酵素なし）（９００ｍｌ）中、１００ＲＰＭおよび３７℃で試験した場合、１０分間で８５％より多くのケトプロフェンナトリウム塩の放出である。
【００５４】
使用時、本発明の方法および組成物では、以下の幾つかの重要な利点が想定される：
堅牢性および標的部位への送達の改善：本発明の組成物は予期せずして堅牢であり、本発明の組成物は、予期せずして、析出が最小限であることにより吸収部位への治療用薬剤の改善された送達をもたらすものである。この改善された送達によって、治療用薬剤のより速い作用の発現がもたらされると考えられる。
多目的性：本発明の組成物は注意深くオーダーメードされ得、可溶性、送達の改善および上記の他の利点を損なうことなく、治療用薬剤の極性および機能性に対して規模を大規模に実現することができる。
調製の容易さ：本発明の方法により、疎水性の治療用薬剤が容易に可溶化され、これにより高価な製造資源および人材が節約される組成物が得られる。
【００５５】
本発明のさらなる態様では、医薬組成物の調製方法を提供する。該方法は、活性成分ケトプロフェンを担体中に組み込むことを含む。さらに、適切な場合は、適切な医薬用賦形剤を添加し、薬物の乳剤を製剤化する。好ましい一実施形態では、適切な担体を活性成分と継続的に撹拌する。続いて賦形剤を混合した。
【００５６】
軟質ゼラチンカプセル剤は、回転式ダイ法を使用し、慣用的な方法でゼラチンを用いて製造される。乾燥ゼラチン顆粒を水および適切な可塑剤と合わせ、次いで合わせたものを混合し、真空下で加熱し、溶融ゼラチン塊を形成する。このゼラチン塊を溶融段階で保持し、この間に、流延ホイールまたはドラム上でフィルムまたはリボンに形成または成型する。このフィルムまたはリボンを、ウェッジ下の回転式カプセル封入ダイ間に供給する。カプセル封入ダイ内では、カプセル剤が該フィルムまたはリボンから、ダイのポケット内で同時に形成される。ケトプロフェン含有組成物は軟質ゼラチンカプセル剤内に、任意の慣用的な方法を用いて充填される。次いでカプセルをカットし、密封する。密封部は、圧力と熱の組合せにより、カプセル剤が充填されてカットされる際に形成される。
【００５７】
本発明を以下の実施例においてさらに規定する。本実施例は、本発明の好ましい実施形態を示したものであるが、例示の目的で示しているにすぎないことを理解されたい。上記の論考および本実施例から、当業者は、本発明の本質的な特徴を確認することができ、この精神および範囲から逸脱することなく、種々の用途および条件に適合するように本発明の種々の変更および修正を行うことができよう。
【実施例】
【００５８】
本発明を特定の実施形態に関して説明したが、前述の説明に鑑みると、当業者には多くの択一例および変形例が自明となるであろうことは明らかである。従って、本発明には、本発明の精神および範囲に含まれるすべての択一例および変形例が包含されることを意図する。
【００５９】
以下の実施例において、組成比は重量比を示す。
【００６０】
［実施例１］
ケトプロフェンの軟質カプセル剤の配合
【００６１】
【表１】
2014513710.tif 000002
【００６２】
活性薬剤のケトプロフェン基剤はＰＥＧグリコール４００で、継続的な撹拌下、撹拌器内で透明な溶液が形成されるまで溶解させる。必要とされる場合は、水酸化カリウムをｐＨ調整のために、ｐＨ７．５から１０．０が得られるまで使用する。本発明の医薬製剤の構成成分はカプセル封入に適切な形態を有する。製剤は軟質ゼラチンカプセル内に、これ自体は当業者に既知の方法のうちの１つに従ってカプセル封入した。
【００６３】
［実施例２］
ケトプロフェンの軟質カプセル剤の配合
【００６４】
【表２】
2014513710.tif 000003
【００６５】
活性薬剤のケトプロフェン基剤はＰＥＧグリコール６００で、継続的な撹拌下、撹拌器内で透明な溶液が形成されるまで溶解させる。製剤は軟質ゼラチンカプセル内に、これ自体は当業者に既知の方法のうちの１つに従ってカプセル封入した。
【００６６】
［実施例３］
ケトプロフェンの軟質カプセル剤の配合
【００６７】
【表３】
2014513710.tif 000004
【００６８】
活性薬剤のケトプロフェン基剤はＰＥＧグリコール４００で、継続的な撹拌下、撹拌器内で透明な溶液が形成されるまで溶解させる。必要とされる場合は、水酸化カリウムをｐＨ調整のために、ｐＨ７．５から１０．０が得られるまで使用する。本発明の医薬製剤の構成成分はカプセル封入に適切な形態を有する。製剤は軟質ゼラチンカプセル内に、これ自体は当業者に既知の方法のうちの１つに従ってカプセル封入した。
【００６９】
［実施例４］
本発明による組成物の比較安定性試験
種々の充填組成物（ＡからＦまで）を試験した。各充填組成物の１つのバッチにおいて、促進試験のための温度（４０℃）および湿度（７５％ＲＨ）の影響を含めたストレス試験を行った。この試験により、加水分解、特にケトプロフェンの環状エステル不純物の形成に対するケトプロフェンナトリウム塩の感受性を評価することが可能である。
【００７０】
ガラスバイアル内に充填した液状製剤充填物において安定性試験を行い、１ヶ月（１Ｍ）後およびかかる促進条件において行った２ヶ月（２Ｍ）後に測定を行った。
【００７１】
得られた結果は以下である：
【００７２】
【表４】
2014513710.tif 000005
【００７３】
上記の表中、不純物レベルは、ケトプロフェンナトリウム塩に対する重量基準で示している。
【００７４】
安定性試験の結果は、４０℃±２℃／７５％ＲＨ±５％ＲＨで実施した２ヶ月間の試験後、組成物Ａ、Ｂ、ＣおよびＤでは、促進保存条件においてアッセイでの不純物レベルの初期値に有意な（０．１％ｗ／ｗ未満から０．２％ｗ／ｗより大きいレベルへの）変化が起こることを示す。これらの分解生成物は許容基準を超えている。
【００７５】
他方、本発明による組成物ＥおよびＦが有する総不純物レベルは、０．１％（ｗ／ｗ）未満で安定なままであり、従って許容される。
【００７６】
［実施例５］
比較インビトロ溶解試験および本発明による組成物のインビボバイオアベイラビリティ
実施例３の組成物の溶解プロフィールを、Ｔｏｐｒｅｃ（登録商標）製剤品２５ｍｇ錠剤の溶解プロフィールと比較する。
【００７７】
方法論：
ａ）溶解条件：
装置：シンカーを有するパドル
速度：１００ＲＰＭ
溶解媒体：９００ｍｌ
温度：３７℃±０．５
時間点：１０、１５、３０、４５および６０分または必要とされた時間点。
【００７８】
ｂ）溶解媒体の組成：ｐＨ７．４のリン酸バッファー（酵素なし）
【００７９】
ｃ）試験手順：
１個のカプセル剤を重量測定し、溶解媒体の入った６つの溶解槽の各々に落とし入れる。指定された時間点の後、１０ｍｌのアリコートを、溶解媒体表面と回転ブレード上面の間および槽壁から１０ｍｍ以内である中間ゾーンから採取する。この溶液を０．４５μｍナイロン６６濾紙に通して濾過する。
【００８０】
ｄ）クロマトグラフィー条件：
機器：ＵＶ検出器を備えた液体クロマトグラフ
カラム：Ｘ’ｔｅｒｒａ，Ｃ１８，１５０ｍｍ×４．６ｍｍ，５μｍまたは同等のもの
カラム温度：３５℃
流速：１．２ｍｌ／分
検出ＵＶ波長：２６０ｎｍ
【００８１】
ｅ）機器類
ａ．有効な自動溶解システム。
ｂ．ポンプ、自動注入装置、ＵＶ検出器で構成されたＨＰＬＣシステム
【００８２】
結果：
インビトロ溶解プロフィール：
実施例２の組成物の溶解プロフィールを試験した。
【００８３】
【表５】
2014513710.tif 000006
【００８４】
上記の実験結果により、本発明による組成物では、溶解させたケトプロフェンナトリウム塩の９２％（ｗ／ｗ）が１５分後に放出されることが明らかである。
【００８５】
薬物動態シミュレーション：
本発明の医薬組成物の薬物動態学的血中プロフィールを、シミュレーションプログラムを用いて計算した。
【００８６】
数学的モデル（Ｇａｓｔｒｏｐｌｕｓ（商標）シミュレータソフトウェア，Ｓｉｍｕｌａｔｉｏｎｓ  Ｐｌｕｓ，Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ製）は、一定のインビボ放出目的を満たし得るケトプロフェン投薬形態の入力レートを調べるために開発されたものである。Ｇａｓｔｒｏｐｌｕｓ（登録商標）は、経口投与された薬物の吸収および薬物動態をシミュレーションするコンピュータプログラムである。基礎となるモデルはＡｄｖａｎｃｅｄ  Ｃｏｍｐａｒｔｍｅｎｔａｌ  Ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｔｒａｎｓｉｔ（ＡＣＡＴ）モデル（最初にＧｏｒｄｏｎ  ＡｍｉｄｏｎおよびＬａｗｒｅｎｃｅ  Ｙｕによって行われた仕事の拡張）である。Ｌ．Ｘ．Ｙｕ，「Ａｎ  Ｉｎｔｅｇｒａｔｅｄ  Ｍｏｄｅｌ  ｆｏｒ  Ｄｅｔｅｒｍｉｎｉｎｇ  Ｃａｕｓｅｓ  ｏｆ  Ｐｏｏｒ  Ｏｒａｌ  Ｄｒｕｇ  Ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ」Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｓ．１６：１８８３−７（１９９９）およびＢ．Ａｇｏｒａｍ，Ｗ．Ｓ．Ｗｏｌｔｏｓｚ，ａｎｄ  Ｍ．Ｂ．Ｂｏｌｇｅｒ，「Ｐｒｅｄｉｃｔｉｎｇ  ｔｈｅ  ｉｍｐａｃｔ  ｏｆ  ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ  ａｎｄ  ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  ｐｒｏｃｅｓｓｅｓ  ｏｎ  ｏｒａｌ  ｄｒｕｇ  ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ」，Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，５０：Ｓ４１−Ｓ６７（２００１）を参照されたい。
【００８７】
Ｇａｓｔｒｏｐｌｕｓソフトウェア中の幾つかの異なるスクリーニングを改良し、最適な投与曲線を作成した。
【００８８】
化合物のスクリーニングは以下のパラメータ（変更してもよい。）を有する：
投薬形態：ＩＰ液剤
初期用量（ｍｇ）：２５（例）
その後の用量（ｍｇ）：０
投薬期間（時間）：０
投薬容量（ｍＬ）：２５０
参照溶解度でのｐＨ：２
溶解度（ｍｇ／ｍＬ  ＠ｐＨ＝２）：０．１１８
平均析出時間（秒）：９０
拡散係数（ｃｍ２×１０５）＝０．４３２
薬物の粒子密度（ｇ／ｍＬ）：１．２５３
Ｐｅｆｆ−−有効透過率（ｃｍ／ｓ×１０４）：８．７
Ｓｉｍ  Ｐｅｆｆ×１０４（ヒト）：８．７
分子量＝２５４．２９
参照Ｌｏｇ  Ｄ＝３．１６  ＠ｐＨ＝１
粒径：Ｒ＝２５．００，Ｄ＝５０．００
ｐＫａ：４．６／ＳｏｌＦａｃｔｏｒ：３５３／官能基：カルボン（Ｃａｂｏｘｉｌｉｃ）酸
【００８９】
生理学スクリーニングは以下のパラメータ（変更してもよい。）を有する：
胃：Ｐｅｆｆ＝０；ＡＳＦ＝０；ｐＨ＝１．３０；通過時間（時間）＝０．２５；容積（ｍＬ）＝５０；長さ（ｃｍ）＝１５．０；半径（ｃｍ）＝１０．００
十二指腸：Ｐｅｆｆ＝０；ＡＳＦ＝１．３０５；ｐＨ＝６．００；通過時間（時間）＝０．２６；容積（ｍＬ）＝４８．２５；長さ（ｃｍ）＝３０．０；半径（ｃｍ）＝１．６０
空腸１：Ｐｅｆｆ＝０；ＡＳＦ＝１．３６６；ｐＨ＝６．２０；通過時間（時間）＝０．９５；容積（ｍＬ）＝１７５．３；長さ（ｃｍ）＝６２．００；半径（ｃｍ）＝１．５０
空腸２：Ｐｅｆｆ＝０；ＡＳＦ＝１．５０２；ｐＨ＝６．４０；通過時間（時間）＝０．７６；容積（ｍＬ）＝１３９．９；長さ（ｃｍ）＝６２．００；半径（ｃｍ）＝１．３４
回腸（Ｉｌｌｅｕｍ）１：Ｐｅｆｆ＝０；ＡＳＦ＝１．６７５；ｐＨ＝６．６０；通過時間（時間）＝０．５９；容積（ｍＬ）＝１０８．５；長さ（ｃｍ）＝６２．００；半径（ｃｍ）＝１．１８
回腸２：Ｐｅｆｆ＝０；ＡＳＦ＝１．９０６；ｐＨ＝６．９０；通過時間（時間）＝０．４３；容積（ｍＬ）＝７９．４８；長さ（ｃｍ）＝６２．００；半径（ｃｍ）＝１．０１
回腸３：Ｐｅｆｆ＝０；ＡＳＦ＝２．１７７；ｐＨ＝７．４０；通過時間（時間）＝０．３１；容積（ｍＬ）＝５６．２９；長さ（ｃｍ）＝６２．００；半径（ｃｍ）＝０．８５
盲腸：Ｐｅｆｆ＝０；ＡＳＦ＝０．２２９；ｐＨ＝６．４０；通過時間（時間）＝４．５０；容積（ｍＬ）＝５２．９２；長さ（ｃｍ）＝１３．７５；半径（ｃｍ）＝３．５０
上行結腸：Ｐｅｆｆ＝０；ＡＳＦ＝０．２４３；ｐＨ＝６．８０；通過時間（時間）＝１３．５０；容積（ｍＬ）＝５６．９８；長さ（ｃｍ）＝２９．０２；半径（ｃｍ）＝２．５０
Ｃ１−Ｃ４：０．１８１４８／１．０９４４／０．０７３４／０．３１８３６
ＡＳＦモデル：Ｏｐｔ  ｌｏｇＤ  Ｍｏｄｅｌ
Ｑｈ（Ｌ／分）＝１．５
ＳＩ中の液の割合：４０．結腸：１０。
【００９０】
薬物動態スクリーニングは以下のパラメータ（変更してもよい。）を有する：
ＰＫモデル：コンパートメント
体重（ｋｇ）：８２
血中／血漿中濃度比：１
Ｕｓｅ  Ｅｘｐ  Ｐｌａｓｍａ  Ｆｕｐ（％）：０．７５
腎クリアランス（Ｌ／時）：５．０４
Ｖｃ（Ｌ／ｋｇ）：０．１５
Ｔ１／２（時間）：１．６９
【００９１】
Ｇａｓｔｒｏｐｌｕｓ（登録商標）を使用し、参照および試験製剤の吸収および薬物動態をシミュレーションした。塩酸ケトプロフェン製剤のインビトロ溶解プロフィールを入力関数として使用し、参照（Ｔｏｐｒｅｃ（登録商標），２５ｍｇの市販の錠剤）および試験製剤の吸収および薬物動態をシミュレーションした。
【００９２】
図１は、Ｔｏｐｒｅｃ（登録商標），２５ｍｇ市販錠剤、および２５ｍｇのケトプロフェンナトリウム塩を含む本発明による医薬組成物の食後状態でのインビボバイオアベイラビリティをシミュレーションするためのモデルの使用の結果を示す。
【００９３】
このモデルを使用し、本発明の投薬形態の奏功性を評価した。このデータは、本発明の投薬形態が有効であることを示す。ＡＵＣ比（食後状態では１、絶食状態では１）およびＣｍａｘ比（食後状態では１、絶食状態では１．０３５）は、Ｇａｓｔｒｏ  Ｐｌｕｓソフトウェアを使用すると、２５ｍｇにおいてケトプロフェンナトリウム塩の軟質ゲル剤と錠剤製剤は同等であることがわかった。
【００９４】
前述の論考および説明は本発明の一部の実施形態の例示であり、この実施に対する限定を意図するものではない。
【図１】
2014513710.tif 000007
【国際調査報告】
2014513710.tif 000008
2014513710.tif 000009