(57)【要約】式（Ｉ）：2014525457.tif 000055の構造を有する新規イソフラボン誘導体が開示される。これらは、ＡＬＤＨ−２インヒビターであり、嗜癖性のある薬物に対する依存、例えば、コカイン、モルヒネ、アンフェタミン、ニコチン、およびアルコールなどのドパミン産生因子に対する嗜癖の処置を必要とする患者を処置するために有用である。治療有効量の式（Ｉ）のＡＬＤＨ−２インヒビターおよび少なくとも１種の薬学的に受容可能なキャリアを含有する薬学的処方物が提供される。
2014525457.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式I:
【化４４】
2014525457.tif 000050
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって、式Iにおいて:
R1は、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換されたヘテロシクリル、必要に応じて置換されたヘテロアリール、または必要に応じて置換されたフェニルであり;
R2は、水素、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたシクロアルキル、または必要に応じて置換されたフェニルであり;
R3は、水素、シアノ、必要に応じて置換されたアミノ、アルキル、アルコキシ、またはハロであり;そして
X、YおよびZは、-CR4-および-N-から選択され、ここでR4は、水素、アルキル、低級アルコキシ、またはハロである、
化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項２】
R1は、必要に応じて置換されたアルキルであり、そしてR2は、必要に応じて置換されたアルキルまたは必要に応じて置換されたシクロアルキルである、請求項1に記載の化合物。
【請求項３】
R1は、1個〜6個の炭素原子のアルキルであり、該アルキルは、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、1個〜6個の炭素原子の必要に応じて置換されたアルコキシ、必要に応じて置換されたアシル、必要に応じて置換されたアミノ、必要に応じて置換されたカルボキシルアルキル、必要に応じて置換されたカルボキシルシクロアルキル、または必要に応じて置換されたアルコキシカルボニルアミノによって必要に応じて置換されている、請求項2に記載の化合物。
【請求項４】
X、YおよびZは-CR4-であり、そしてR3は水素である、請求項3に記載の化合物、
N-(4-(7-(3-メトキシプロパ-1-イニル)-4-オキソ-4H-クロメン-3-イル)フェニル)メタンスルホンアミド;
N-(4-(7-(3-ヒドロキシ-3-メチルブタ-1-イニル)-4-オキソ-4H-クロメン-3-イル)フェニル)-メタンスルホンアミド;および
N-(4-(7-(3-メトキシプロパ-1-イニル)-4-オキソ-4H-クロメン-3-イル)フェニル)シクロプロパン-スルホンアミド
からなる群より選択される、請求項4に記載の化合物。
【請求項５】
R1は、必要に応じて置換されたシクロアルキルであり、そしてR2は、必要に応じて置換されたアルキルまたは必要に応じて置換されたシクロアルキルである、請求項1に記載の化合物。
【請求項６】
R1はシクロアルキルであり、該シクロアルキルは、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、アルコキシ、必要に応じて置換されたアシル、必要に応じて置換されたアミノ、必要に応じて置換されたカルボキシルアルキル、必要に応じて置換されたカルボキシルシクロアルキル、または必要に応じて置換されたアルコキシカルボニルアミノによって必要に応じて置換されている、請求項5に記載の化合物。
【請求項７】
X、YおよびZは-CR4-であり、そしてR3は水素である、請求項6に記載の化合物。
【請求項８】
N-(4-(7-(シクロプロピルエチニル)-4-オキソ-4H-クロメン-3-イル)フェニル)メタンスルホンアミド;
N-(4-(7-(((1S,2R)-2-ヒドロキシシクロペンチル)エチニル)-4-オキソ-4H-クロメン-3-イル)フェニル)メタンスルホンアミド;
N-(4-(7-((1-ヒドロキシシクロペンチル)エチニル)-4-オキソ-4H-クロメン-3-イル)フェニル)メタンスルホンアミド;
N-(4-(7-((1-アミノシクロヘキシル)エチニル)-4-オキソ-4H-クロメン-3-イル)フェニル)メタンスルホンアミド;および
N-(4-(7-((1-ヒドロキシシクロヘキシル)エチニル)-4-オキソ-4H-クロメン-3-イル)フェニル)メタンスルホンアミド
からなる群より選択される、請求項1に記載の化合物。
【請求項９】
R1は、必要に応じて置換されたヘテロアリールであり、そしてR2は、必要に応じて置換されたアルキルまたは必要に応じて置換されたシクロアルキルである、請求項1に記載の化合物。
【請求項１０】
R1は、ヘテロアリールであり、該ヘテロアリールは、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、アルコキシ、必要に応じて置換されたアシル、必要に応じて置換されたアミノ、必要に応じて置換されたカルボキシルアルキル、必要に応じて置換されたカルボキシルシクロアルキル、または必要に応じて置換されたアルコキシカルボニルアミノによって必要に応じて置換されている、請求項9に記載の化合物。
【請求項１１】
X、YおよびZは-CR4-であり、そしてR3は水素である、請求項10に記載の化合物。
【請求項１２】
N-(4-(4-オキソ-7-(ピリミジン-5-イルエチニル)-4H-クロメン-3-イル)フェニル)メタンスルホンアミド;
N-(4-(4-オキソ-7-(ピリジン-2-イルエチニル)-4H-クロメン-3-イル)フェニル)メタンスルホンアミド;
N-(4-(4-オキソ-7-(ピリジン-3-イルエチニル)-4H-クロメン-3-イル)フェニル)メタンスルホンアミド;
N-(4-(7-((1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)エチニル)-4-オキソ-4H-クロメン-3-イル)フェニル)メタンスルホンアミド.
N-(4-(7-((1,2-ジメチル-1H-イミダゾール-5-イル)エチニル)-4-オキソ-4H-クロメン-3-イル)フェニル)メタンスルホンアミド;
N-(4-(7-((1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)エチニル)-4-オキソ-4H-クロメン-3-イル)フェニル)メタンスルホンアミド;および
N-(4-(7-((1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)エチニル)-4-オキソ-4H-クロメン-3-イル)フェニル)メタンスルホンアミド
からなる群より選択される、請求項11に記載の化合物。
【請求項１３】
R1は、必要に応じて置換されたフェニルであり、R2は、必要に応じて置換されたアルキルまたは必要に応じて置換されたシクロアルキルであり、そしてR3は水素である、請求項1に記載の化合物。
【請求項１４】
R1はフェニルであり、そしてR2はメチルである、すなわち、N-(4-(4-オキソ-7-(フェニルエチニル)-4H-クロメン-3-イル)フェニル)メタンスルホンアミドである、請求項13に記載の化合物。
【請求項１５】
R1は、必要に応じて置換されたヘテロシクリルであり、そしてR2は、必要に応じて置換されたアルキルまたは必要に応じて置換されたシクロアルキルである、請求項13に記載の化合物。
【請求項１６】
X、YおよびZは-CR4-であり、そしてR3は水素である、請求項15に記載の化合物。
【請求項１７】
R1は、必要に応じて置換されたピペリジンまたは必要に応じて置換されたテトラヒドロピランである、請求項13に記載の化合物。
【請求項１８】
4-((3-(4-(メチルスルホンアミド)フェニル)-4-オキソ-4H-クロメン-7-イル)エチニル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル;
N-(4-(4-オキソ-7-(ピペリジン-4-イルエチニル)-4H-クロメン-3-イル)フェニル)メタンスルホンアミド;
N-(4-(7-((1-(シクロプロパンカルボニル)ピペリジン-4-イル)エチニル)-4-オキソ-4H-クロメン-3-イル)フェニル)メタンスルホンアミド;および
N-(4-(4-オキソ-7-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチニル)-4H-クロメン-3-イル)フェニル)メタンスルホンアミド
からなる群より選択される、請求項17に記載の化合物。
【請求項１９】
R1はアゼチジンである、請求項17に記載の化合物。
【請求項２０】
R2はメチルである、すなわち、N-(4-(7-(アゼチジン-3-イルエチニル)-4-オキソ-4H-クロメン-3-イル)フェニル)メタンスルホンアミドである、請求項19に記載の化合物。
【請求項２１】
R1はN置換アゼチジンであり、ここで該N置換は、必要に応じて置換された1個〜6個の炭素原子のアルキル、必要に応じて置換されたアシル、必要に応じて置換されたアミノ、必要に応じて置換されたカルボキシルアルキル、必要に応じて置換されたカルボキシルシクロアルキル、および必要に応じて置換されたアルコキシカルボニルアミノから選択される、請求項17に記載の化合物。
【請求項２２】
3-((3-(4-(メチルスルホンアミド)フェニル)-4-オキソ-4H-クロメン-7-イル)エチニル)アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル;
N-(4-(7-((1-(シクロプロパンカルボニル)アゼチジン-3-イル)エチニル)-4-オキソ-4H-クロメン-3-イル)フェニル)メタンスルホンアミド;
N-(4-(7-(アゼチジン-3-イルエチニル)-4-オキソ-4H-クロメン-3-イル)フェニル)メタンスルホンアミド;
3-((3-(4-(メチルスルホンアミド)フェニル)-4-オキソ-4H-クロメン-7-イル)エチニル)アゼチジン-1-カルボン酸シクロペンチル;
N-(4-(7-((1-イソブチルアゼチジン-3-イル)エチニル)-4-オキソ-4H-クロメン-3-イル)フェニル)メタンスルホンアミド;
N-(4-(7-((1-(3-メトキシプロパノイル)アゼチジン-3-イル)エチニル)-4-オキソ-4H-クロメン-3-イル)フェニル)メタンスルホンアミド;
N-(4-(7-((1-(3,3-ジフルオロシクロブタンカルボニル)-アゼチジン-3-イル)エチニル)-4-オキソ-4H-クロメン-3-イル)フェニル)メタンスルホンアミド;
N-(4-(7-((1-(3-(ジメチルアミノ)プロパノイル)-アゼチジン-3-イル)エチニル)-4-オキソ-4H-クロメン-3-イル)フェニル)メタンスルホンアミド;
N-(4-(7-((1-(2-ヒドロキシアセチル)アゼチジン-3-イル)エチニル)-4-オキソ-4H-クロメン-3-イル)フェニル)メタンスルホンアミド;
N-(4-(7-((1-(3-ヒドロキシ-3-メチルシクロブタン-カルボニル)アゼチジン-3-イル)エチニル)-4-オキソ-4H-クロメン-3-イル)フェニル)メタンスルホンアミド;
N-(4-(7-((1-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロパノイル)-アゼチジン-3-イル)エチニル)-4-オキソ-4H-クロメン-3-イル)フェニル)メタンスルホンアミド;
N-(4-(7-((1-(3-メチルオキセタン-3-カルボニル)アゼチジン-3-イル)エチニル)-4-オキソ-4H-クロメン-3-イル)フェニル)メタンスルホンアミド;
N-(4-(7-((1-(2-ヒドロキシプロパノイル)アゼチジン-3-イル)エチニル)-4-オキソ-4H-クロメン-3-イル)フェニル)メタンスルホンアミド;
N-(4-(7-((1-(1-メチルピペリジン-4-カルボニル)アゼチジン-3-イル)エチニル)-4-オキソ-4H-クロメン-3-イル)フェニル)メタンスルホンアミド;
N-(4-(7-((1-(2,2-ジフルオロシクロプロパン-カルボニル)アゼチジン-3-イル)エチニル)-4-オキソ-4H-クロメン-3-イル)フェニル)メタンスルホンアミド;
N-(4-(7-((1-(シクロブタンカルボニル)アゼチジン-3-イル)エチニル)-4-オキソ-4H-クロメン-3-イル)フェニル)メタンスルホンアミド;
N-(4-(7-((1-(1-メチルシクロプロパンカルボニル)-アゼチジン-3-イル)エチニル)-4-オキソ-4H-クロメン-3-イル)フェニル)メタンスルホンアミド;
1-(3-((3-(4-(メチルスルホンアミド)-フェニル)-4-オキソ-4H-クロメン-7-イル)エチニル)アゼチジン-1-カルボニル)-シクロブチルカルバミン酸tert-ブチル;
N-(4-(4-オキソ-7-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチニル)-4H-クロメン-3-イル)フェニル)メタンスルホンアミド;
1-(3-((3-(4-(メチルスルホンアミド)フェニル)-4-オキソ-4H-クロメン-7-イル)エチニル)アゼチジン-1-カルボニル)シクロプロピルカルバミン酸tert-ブチル;および
(1-(3-((3-(4-(メチルスルホンアミド)-フェニル)-4-オキソ-4H-クロメン-7-イル)エチニル)アゼチジン-1-カルボニル)シクロプロピル)-メチルカルバミン酸tert-ブチル
からなる群より選択される化合物。
【請求項２３】
N-(4-(7-((1-(シクロプロパンカルボニル)アゼチジン-3-イル)エチニル)-4-オキソ-4H-クロメン-3-イル)フェニル)メタンスルホンアミドとしても公知である、式:
【化４５】
2014525457.tif 000051
の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項２４】
N-(4-(7-((1-(シクロプロパンカルボニル)ピペリジン-4-イル)エチニル)-4-オキソ-4H-クロメン-3-イル)フェニル)メタンスルホンアミドとしても公知である、式:
【化４６】
2014525457.tif 000052
の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項２５】
(1-(3-((3-(4-(メチルスルホンアミド)-フェニル)-4-オキソ-4H-クロメン-7-イル)エチニル)アゼチジン-1-カルボニル)シクロプロピル)-メチルカルバミン酸tert-ブチルとしても公知である、式:
【化４７】
2014525457.tif 000053
の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項２６】
N-(4-(7-((1-イソプロピル-1H-イミダゾール-5-イル)エチニル)-4-オキソ-4H-クロメン-3-イル)フェニル)メタンスルホンアミドとしても公知である、式
【化４８】
2014525457.tif 000054
の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項２７】
治療有効量の請求項1〜26のいずれか１項に記載の化合物、および１種または１種より多くの薬学的に受容可能なキャリアを含有する、薬学的組成物。
【請求項２８】
ドパミン産生因子に対する化学的依存を処置する方法であって、治療有効量の請求項1〜26のいずれか１項に記載の化合物を、その必要がある患者に投与する工程を包含する、方法。
【請求項２９】
前記ドパミン産生因子は、コカイン、アヘン製剤、アンフェタミン、ニコチン、食品およびアルコールからなる群より選択される、請求項28に記載の方法。
【請求項３０】
前記ドパミン産生因子はコカインである、請求項28に記載の方法。
【請求項３１】
前記ドパミン産生因子はニコチンである、請求項28に記載の方法。
【請求項３２】
化学的依存を処置するための医薬の製造のための、請求項1〜26のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の引用
本願は、米国特許法第119条第(e)項のもとで、米国仮出願第61/529164号（2011年８月30日出願）に対する利益を主張する。この仮出願の全体は、本明細書中に参考として援用される。
【０００２】
発明の分野
本発明は、新規なALDH-2インヒビター、ならびに嗜癖性の薬物または物質に対する依存、例えば、コカイン、アヘン製剤、アンフェタミン、ニコチン、およびアルコールなどのドパミン産生因子に対する嗜癖の処置の必要がある患者を処置する際のこれらのインヒビターの使用に関する。ALDH-2インヒビターはまた、肥満症を処置する際に有効であることが示されている。本発明はまた、本発明の化合物を含有する薬学的組成物に関する。
【背景技術】
【０００３】
背景
今日、嗜癖性の薬物に対する依存は、世界中の主要な健康問題を引き起こしている。例えば、アルコール乱用およびアルコール依存は、肝臓、膵臓および腎臓の疾患、心臓病（拡張型心筋症が挙げられる）、多発性神経障害、内出血、脳の劣化、アルコール中毒、多くの型のがんの発生数の増大、不眠症、うつ病、不安、ならびに自殺さえも引き起こし得る。妊婦による多量のアルコール消費はまた、胎児アルコール症候群をもたらし得、これは、不治の状態である。さらに、アルコール乱用およびアルコール依存は、頭部損傷、自動車事故、暴力および暴行、ならびに他の神経学的問題および他の医学的問題に主に寄与する要因である。
【０００４】
ニコチンの嗜癖は、国立薬物乱用研究所によって、毎年約５００，０００人の米国人が死亡していると推定されている。この合計は、米国において何らかの理由により引き起こされる全ての死亡の約６のうちの１を占め、そしてアルコール、コカイン、ヘロインの使用、自殺、自動車事故、火災およびＡＩＤＳにより引き起こされた死亡を合わせたものの合計より多い。シガレットの喫煙が、ニコチンを使用する最も一般的な方法であるが、無煙タバコ製品（例えば、嗅ぎタバコ、噛みタバコ）もまた存在する。
【０００５】
ニコチン嗜癖は、白血病、白内障、および肺炎などの疾患状態に結び付けられており、全てのがんによる死亡の約３分の１の原因であり、その最たるものは、肺がんである。がんに加えて、シガレットの喫煙はまた、気管支炎および気腫などの肺疾患を引き起こし、ぜんそくの症状を増悪させ、そして一般に、慢性閉塞性肺疾患の原因である。シガレットの喫煙は、心臓血管疾患（脳卒中、心臓発作、血管疾患、および動脈瘤などが挙げられる）の危険性を増大させることもまた周知である。
【０００６】
別の主要な健康問題は、コカイン乱用により引き起こされる。コカインの使用の身体的影響としては、収縮した血管、拡大した瞳孔、ならびに上昇した体温、心拍数、および血圧が挙げられる。コカインの使用者は、潜在的に突然死をもたらす、急性の心臓血管緊急事態または脳血管緊急事態（例えば、心臓発作または脳卒中）を経験し得る。コカインの使用に付随する他の合併症としては、心臓の律動の障害、胸部の疼痛および呼吸不全、発作および頭痛、ならびに胃腸の合併症（例えば、腹痛および悪心）が挙げられる。コカインは、欲求を低下させる傾向を有するので、多くの慢性使用者は、栄養不良になり得る。コカインの繰り返しの使用は、増大する被刺激性、動揺、およびパラノイアの状態をもたらし得る。これは、ある期間の全面的な妄想性精神病をもたらし得、この期間中に、その使用者は、現実の事情に疎くなり、そして幻聴を経験する。
【０００７】
さらに、ニコチンと、コカインと、アルコールとの同時の乱用が一般的であることが周知である。コカインとアルコールとの組み合わせは、いずれかの薬物単独でよりも大きい心臓血管毒性を、ヒトに与えることが見出されている。
【０００８】
従来、化学的依存の処置は大部分が、患者が物質（単数または複数）の使用を自発的にやめるように勧める試みを包含した（行動治療）。しかし、コカイン、モルヒネ、アンフェタミン、ニコチン、アルコール、および他の型のドパミン産生因子は、嗜癖性が高い物質であるので、このような薬物への依存は、絶つことがより困難であり得、そして他のほとんどの嗜癖性物質に対する依存よりもかなり不利である。具体的には、アルコール、コカイン、およびヘロインの依存は代表的に、慢性再発性障害であるようである。
ニコチン代償療法（例えば、ニコチンガムまたはニコチン経皮パッチ）の使用による、タバコ嗜癖の有効な処置を提供するにあたり、いくらかの中度の成功が存在している。さらに、抗うつ薬および抗高血圧症薬物が試みられており、中度に成功している。試みはまた、タバコ嗜癖を処置するためにも、患者がタバコの使用を自発的にやめるように勧めることによりなされているが（行動治療）、この方法は、さほど成功しているとは示されていない。従って、ニコチンの渇望を減少させるかまたは防止し、ニコチン代償療法も抗うつ薬および抗高血圧症薬物の使用も包含しない、タバコ嗜癖の処置を見出すことが、明らかに望まれている。
【０００９】
従って、嗜癖因子に対する依存を改善するために使用され得る物質を見出す試みにおいて、科学界に大きな興味が持たれている。アルコール乱用の処置のために以前に使用されていた２つの化合物は、ジスルフィラム（ＡｎｔａｂｕｓｅＴＭ）およびシアナミドとして公知である。さらに、ジスルフィラムは、コカイン依存の処置のために使用され得ることが、最近提唱された（例えば、非特許文献１を参照のこと）。
【００１０】
ダイゼインとして公知である化合物が、エタノール取り込みを抑制する際に有効であることが、より最近示された。ダイゼインは、Ｒａｄｉｘ  ｐｕｅｒａｒｉａｅの抽出物から得られる主要な活性成分であり、シリアゴールデンハムスターにおけるエタノール取り込みを抑制する、従来の中国の医薬である。非特許文献２、非特許文献３、特許文献１および特許文献２を参照のこと。
【００１１】
ダイジンは、式:
【００１２】
【化１】
2014525457.tif 000003
【００１３】
のイソフラボンであることが示されている。
【００１４】
糖を除去すると、ダイゼインとして公知である化合物が得られ、これもまた、エタノール取り込みを抑制する際に有効であることが示されている。
【００１５】
【化２】
2014525457.tif 000004
【００１６】
特許文献１および特許文献２は、ダイジンのエーテル誘導体を開示し、これらの誘導体は、エタノール依存を処置する際に有効であることが示された。ダイゼインおよびそのアナログは、ヒトミトコンドリアアルデヒドデヒドロゲナーゼ（ＡＬＤＨ−２）（これは、ヒトにおけるエタノール代謝を担う主要な酵素的経路に関与する酵素である）の強力かつ選択的なインヒビターであることが示されている。ALDH-2を阻害するのみでなくモノアミンオキシダーゼ(MOA)経路をも阻害するダイジンアナログはまた、抗利尿活性の効果が最低であることもまた見出された。
米国特許出願第60/834,083号において、MOA経路に対してほとんど効果を有さないALDH-2インヒビターであり、アルコール依存の処置のために有用である、新規イソフラボン誘導体が開示されている。驚くべきことに、現在、ALDH-2インヒビターはまた、他の嗜癖性因子（例えば、コカイン、ヘロイン、およびニコチン）の処置のために、特に、乱用者が再発する傾向を軽減するために、有用であることが見出されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１７】
【特許文献１】米国特許第5,624,910号明細書
【特許文献２】米国特許第6,121,010号明細書
【非特許文献】
【００１８】
【非特許文献１】Bonetら,Journal  of  Substance  Abuse  Treatment,26(2004),225-232
【非特許文献２】Keung,W.M.およびVallee,B.L.(1993)Proc.Natl.Acad.Sci.USA  90,10008-10012
【非特許文献３】Keung,W.M.,Klyosov,A.A.,およびVallee,B.L.(1997)Proc.Natl.Acad.Sci.USA  94,1675-1679
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１９】
発明の要旨
従って、第一の局面において、本発明は、式I:
【００２０】
【化３】
2014525457.tif 000005
【００２１】
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩に関し、式Iにおいて:
R1は、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換されたヘテロシクリル、必要に応じて置換されたヘテロアリール、または必要に応じて置換されたフェニルであり;
R2は、水素、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたシクロアルキル、または必要に応じて置換されたフェニルであり;
R3は、水素、シアノ、必要に応じて置換されたアミノ、アルキル、アルコキシ、またはハロであり;そして
X、YおよびZは、-CR4-および-N-から選択され、ここでR4は、水素、アルキル、低級アルコキシ、またはハロである。
【００２２】
本発明の第二の局面において、治療有効量の式IのALDH-2インヒビターおよび少なくとも１種の薬学的に受容可能なキャリアを含有する薬学的処方物が提供される。
【００２３】
本発明の第三の局面において、式Iの化合物をドパミン産生因子に対する嗜癖の処置において使用する方法が提供される。この方法は、その必要がある患者に、治療有効用量の式Iの化合物を投与する工程を包含する。このような疾患としては、コカイン、アヘン製剤、アンフェタミン、ニコチン、アルコールおよび過剰な食品の取り込みに対する依存の処置が挙げられるが、これらに限定されない。
【００２４】
従って、１つの実施形態において、本発明は、式I:
【００２５】
【化４】
2014525457.tif 000006
【００２６】
の化合物およびその薬学的に受容可能な塩に関し、式Iにおいて:
R1は、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換されたヘテロシクリル、必要に応じて置換されたヘテロアリール、または必要に応じて置換されたフェニルであり;
R2は、水素、必要に応じて置換された低級アルキル、必要に応じて置換されたシクロアルキル、または必要に応じて置換されたフェニルであり;
R3は、水素、シアノ、必要に応じて置換されたアミノ、低級アルキル、低級アルコキシ、またはハロであり;そして
X、YおよびZは、-CR4-および-N-から選択され、ここでR4は、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、またはハロである。
【００２７】
１つの実施形態において、本発明は、R1が必要に応じて置換されたアルキルであり、そしてR2が必要に応じて置換されたアルキルまたは必要に応じて置換されたシクロアルキルであり、特に、R1が1個〜6個の炭素原子のアルキルであり、このアルキルが、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、1個〜6個の炭素原子の必要に応じて置換されたアルコキシ、必要に応じて置換されたアシル、必要に応じて置換されたアミノ、必要に応じて置換されたカルボキシルアルキル、必要に応じて置換されたカルボキシルシクロアルキル、または必要に応じて置換されたアルコキシカルボニルアミノによって必要に応じて置換されており、そしてX、YおよびZが-CR4-であり、そしてR3が水素である、式Iの化合物に関する。
【００２８】
別の実施形態において、本発明は、R1が必要に応じて置換されたシクロアルキルであり、そしてR2が必要に応じて置換されたアルキルまたは必要に応じて置換されたシクロアルキルであり、特に、R1が3個〜6個の炭素原子のシクロアルキルであり、このシクロアルキルが、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、1個〜6個の炭素原子のアルコキシ、必要に応じて置換されたアシル、必要に応じて置換されたアミノ、必要に応じて置換されたカルボキシルアルキル、必要に応じて置換されたカルボキシルシクロアルキル、または必要に応じて置換されたアルコキシカルボニルアミノによって必要に応じて置換されており、そしてX、YおよびZが-CR4-であり、そしてR3が水素である、式Iの化合物に関する。
【００２９】
別の実施形態において、本発明は、R1が必要に応じて置換されたヘテロアリールであり、そしてR2が必要に応じて置換されたアルキルまたは必要に応じて置換されたシクロアルキルであり、特に、R1がヘテロアリールであり、このヘテロアリールが、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、1個〜6個の炭素原子のアルコキシ、必要に応じて置換されたアシル、必要に応じて置換されたアミノ、必要に応じて置換されたカルボキシルアルキル、必要に応じて置換されたカルボキシルシクロアルキル、または必要に応じて置換されたアルコキシカルボニルアミノによって必要に応じて置換されており、そしてX、YおよびZが-CR4-であり、そしてR3が水素である、式Iの化合物に関する。
【００３０】
別の実施形態において、本発明は、R1が必要に応じて置換されたフェニルであり、R2が必要に応じて置換されたアルキルまたは必要に応じて置換されたシクロアルキルであり、そしてR3が水素である、式Iの化合物に関する。
【００３１】
なお別の実施形態において、本発明は、化学的依存を処置するための医薬の製造の方法に関し、この方法は、治療有効用量の本発明の化合物をその必要がある患者に投与する工程を包含する。
【００３２】
なお別の実施形態において、本発明は、R1が必要に応じて置換されたヘテロシクリルであり、そしてR2が必要に応じて置換されたアルキルまたは必要に応じて置換されたシクロアルキルであり、特に、X、YおよびZが-CR4-であり、そしてR3が水素である、式Iの化合物に関する。１つのクラスにおいて、R1は、必要に応じて置換されたピペリジンまたは必要に応じて置換されたテトラヒドロピランである。第二のクラスにおいて、R1は、必要に応じて置換されたアゼチジンであり、特に、N置換アゼチジンであり、ここでこのN置換は、必要に応じて置換された1個〜6個の炭素原子のアルキル、必要に応じて置換されたアシル、必要に応じて置換されたアミノ、必要に応じて置換されたカルボキシルアルキル、必要に応じて置換されたカルボキシルシクロアルキル、および必要に応じて置換されたアルコキシカルボニルアミノから選択される。
【００３３】
なお別の実施形態において、本発明は、ドパミン産生因子に対する化学的依存を処置する方法に関し、この方法は、治療有効用量の本発明の化合物をその必要がある患者に投与する工程を包含する。
【００３４】
なお別の実施形態において、本発明は、ドパミン産生因子に対する化学的依存を処置する方法に関し、ここでこのドパミン産生因子は、コカイン、アヘン製剤、アンフェタミン、ニコチン、およびアルコールからなる群より選択される。
【００３５】
なお別の実施形態において、本発明は、治療有効量の本発明の化合物および１種または１種より多くの薬学的に受容可能なキャリアまたは希釈剤を含有する薬学的組成物を提供する。
【００３６】
なお別の実施形態において、本発明は、治療において使用するための、本発明による化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供する。
【００３７】
なお別の実施形態において、本発明は、化学的依存を処置するための医薬の製造のための、本発明による化合物またはその薬学的に受容可能な塩の使用を提供する。
【００３８】
なお別の実施形態において、本発明は、式I:
【００３９】
【化５】
2014525457.tif 000007
【００４０】
の化合物およびその薬学的に受容可能な塩に関し、式Iにおいて:
R1は、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換されたヘテロシクリル、必要に応じて置換されたヘテロアリール、または必要に応じて置換されたフェニルであり;
R2は、水素、必要に応じて置換された低級アルキル、必要に応じて置換されたシクロアルキル、または必要に応じて置換されたフェニルであり;
R3は、水素、シアノ、必要に応じて置換されたアミノ、低級アルキル、低級アルコキシ、またはハロであり;そして
X、YおよびZは、-CR4-および-N-から選択され、ここでR4は、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、またはハロである。
【００４１】
本発明において使用するための化合物としては:
N-(4-(7-(3-ヒドロキシ-3-メチルブタ-1-イニル)-4-オキソ-4H-クロメン-3-イル)フェニル)メタンスルホンアミド;
N-(4-(4-オキソ-7-(フェニルエチニル)-4H-クロメン-3-イル)フェニル)メタンスルホンアミド;
N-(4-(7-(シクロプロピルエチニル)-4-オキソ-4H-クロメン-3-イル)フェニル)メタンスルホンアミド;
N-(4-(7-(((1S,2R)-2-ヒドロキシシクロペンチル)エチニル)-4-オキソ-4H-クロメン-3-イル)フェニル)メタンスルホンアミド;
N-(4-(7-(3-メトキシプロパ-1-イニル)-4-オキソ-4H-クロメン-3-イル)フェニル)シクロプロパンスルホンアミド;
4-((3-(4-(メチルスルホンアミド)フェニル)-4-オキソ-4H-クロメン-7-イル)エチニル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル;
3-((3-(4-(メチルスルホンアミド)フェニル)-4-オキソ-4H-クロメン-7-イル)エチニル)アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル;
N-(4-(4-オキソ-7-((2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-イル)エチニル)-4H-クロメン-3-イル)フェニル)メタンスルホンアミド;
N-(4-(7-((1-(シクロプロパンカルボニル)アゼチジン-3-イル)エチニル)-4-オキソ-4H-クロメン-3-イル)フェニル)メタンスルホンアミド;
N-(4-(4-オキソ-7-(ピペリジン-4-イルエチニル)-4H-クロメン-3-イル)フェニル)メタンスルホンアミド;
N-(4-(7-((1-(シクロプロパンカルボニル)ピペリジン-4-イル)エチニル)-4-オキソ-4H-クロメン-3-イル)フェニル)メタンスルホンアミド;
N-(4-(7-((1,2-ジメチル-1H-イミダゾール-5-イル)エチニル)-4-オキソ-4H-クロメン-3-イル)フェニル)メタンスルホンアミド;
N-(4-(7-((1-イソプロピル-1H-イミダゾール-5-イル)エチニル)-4-オキソ-4H-クロメン-3-イル)フェニル)メタンスルホンアミド;
N-(4-(7-((1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)エチニル)-4-オキソ-4H-クロメン-3-イル)フェニル)メタンスルホンアミド;
N-(4-(7-(アゼチジン-3-イルエチニル)-4-オキソ-4H-クロメン-3-イル)フェニル)メタンスルホンアミド;
3-((3-(4-(メチルスルホンアミド)フェニル)-4-オキソ-4H-クロメン-7-イル)エチニル)アゼチジン-1-カルボン酸シクロペンチル;
N-(4-(4-オキソ-7-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチニル)-4H-クロメン-3-イル)フェニル)メタンスルホンアミド;
N-(4-(7-((1-イソブチルアゼチジン-3-イル)エチニル)-4-オキソ-4H-クロメン-3-イル)フェニル)メタンスルホンアミド;
N-(4-(7-((1-(3-メトキシプロパノイル)アゼチジン-3-イル)エチニル)-4-オキソ-4H-クロメン-3-イル)フェニル)メタンスルホンアミド;
N-(4-(7-((1-(3,3-ジフルオロシクロブタンカルボニル)-アゼチジン-3-イル)エチニル)-4-オキソ-4H-クロメン-3-イル)フェニル)メタンスルホンアミド;
N-(4-(7-((1-(3-(ジメチルアミノ)プロパノイル)-アゼチジン-3-イル)エチニル)-4-オキソ-4H-クロメン-3-イル)フェニル)メタンスルホンアミド;
N-(4-(7-((1-(2-ヒドロキシアセチル)アゼチジン-3-イル)エチニル)-4-オキソ-4H-クロメン-3-イル)フェニル)メタンスルホンアミド;
N-(4-(7-((1-(3-ヒドロキシ-3-メチルシクロブタン-カルボニル)アゼチジン-3-イル)エチニル)-4-オキソ-4H-クロメン-3-イル)フェニル)メタンスルホンアミド;
N-(4-(7-((1-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロパノイル)-アゼチジン-3-イル)エチニル)-4-オキソ-4H-クロメン-3-イル)フェニル)メタンスルホンアミド;
N-(4-(7-((1-(3-メチルオキセタン-3-カルボニル)アゼチジン-3-イル)エチニル)-4-オキソ-4H-クロメン-3-イル)フェニル)メタンスルホンアミド;
N-(4-(7-((1-(2-ヒドロキシプロパノイル)アゼチジン-3-イル)エチニル)-4-オキソ-4H-クロメン-3-イル)フェニル)メタンスルホンアミド;
N-(4-(7-((1-(1-メチルピペリジン-4-カルボニル)アゼチジン-3-イル)エチニル)-4-オキソ-4H-クロメン-3-イル)フェニル)メタンスルホンアミド;
N-(4-(7-((1-(2,2-ジフルオロシクロプロパン-カルボニル)アゼチジン-3-イル)エチニル)-4-オキソ-4H-クロメン-3-イル)フェニル)メタンスルホンアミド;
N-(4-(7-((1-(シクロブタンカルボニル)アゼチジン-3-イル)エチニル)-4-オキソ-4H-クロメン-3-イル)フェニル)メタンスルホンアミド;
N-(4-(7-((1-(1-メチルシクロプロパンカルボニル)-アゼチジン-3-イル)エチニル)-4-オキソ-4H-クロメン-3-イル)フェニル)メタンスルホンアミド;
1-(3-((3-(4-(メチルスルホンアミド)-フェニル)-4-オキソ-4H-クロメン-7-イル)エチニル)アゼチジン-1-カルボニル)-シクロブチルカルバミン酸tert-ブチル;
1-(3-((3-(4-(メチルスルホンアミド)フェニル)-4-オキソ-4H-クロメン-7-イル)エチニル)アゼチジン-1-カルボニル)シクロプロピルカルバミン酸tert-ブチル;
(1-(3-((3-(4-(メチルスルホンアミド)-フェニル)-4-オキソ-4H-クロメン-7-イル)エチニル)アゼチジン-1-カルボニル)シクロプロピル)-メチルカルバミン酸tert-ブチル;
N-(4-(4-オキソ-7-(ピリジン-3-イルエチニル)-4H-クロメン-3-イル)フェニル)メタンスルホンアミド;
N-(4-(4-オキソ-7-(ピリミジン-5-イルエチニル)-4H-クロメン-3-イル)フェニル)メタンスルホンアミド;
N-(4-(7-((1-ヒドロキシシクロペンチル)エチニル)-4-オキソ-4H-クロメン-3-イル)フェニル)メタンスルホンアミド;
N-(4-(4-オキソ-7-(ピリジン-2-イルエチニル)-4H-クロメン-3-イル)フェニル)メタンスルホンアミド;
N-(4-(7-((1-アミノシクロヘキシル)エチニル)-4-オキソ-4H-クロメン-3-イル)フェニル)メタンスルホンアミド;
N-(4-(7-((1-ヒドロキシシクロヘキシル)エチニル)-4-オキソ-4H-クロメン-3-イル)フェニル)メタンスルホンアミド;
N-(4-(7-(3-メトキシプロパ-1-イニル)-4-オキソ-4H-クロメン-3-イル)フェニル)メタンスルホンアミド;および
N-(4-(7-((1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)エチニル)-4-オキソ-4H-クロメン-3-イル)フェニル)メタンスルホンアミド;
またはその薬学的に受容可能な塩が挙げられるが、これらに限定されない。
【００４２】
発明の詳細な説明
詳細な説明
本発明の組成物および方法が記載される前に、本開示は、記載される特定の化合物、組成物、方法論、プロトコル、細胞株、アッセイ、および試薬に限定されないことが理解されるべきである。なぜなら、これらは変わり得るからである。本明細書中で使用される用語は、特定の実施形態を記載することを意図されており、いずれの方法においても添付の特許請求の範囲に記載されているような範囲を限定することを意図されないこともまた、理解されるべきである。
【図面の簡単な説明】
【００４３】
【図１】図１は、コカイン合図代用物研究設計のグラフ表現である。
【図２】図２Ａ、図２Ｂ、および図２Ｃはまとめて、ビヒクルと比較した、本発明の化合物を経口投与されたラットにおける、コカイン合図復活の有意な阻害を示す。
【発明を実施するための形態】
【００４４】
定義および一般パラメータ
本明細書中で使用される場合、以下の用語および語句は、それらが使用される文脈がそうではないことを示す範囲を除いて、一般に以下に記載されるような意味を有することが意図される。
【００４５】
用語「アルキル」とは、一価の、分枝鎖または非分枝鎖の、１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個、または８個の炭素原子を有する飽和炭化水素鎖をいう。この用語は、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｔ−ブチル、およびｎ−ヘキシルなどの基によって例示される。
【００４６】
用語「置換アルキル」とは、以下のものをいう：
１）アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、チオカルボニル、カルボキシル、カルボキシアルキル、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、チオール、アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ２−アルキル、ＳＯ２−アリールおよび−ＳＯ２−ヘテロアリールからなる群より選択される、１個、２個、３個、４個または５個の置換基（好ましくは、１個〜３個の置換基）を有する、上に定義されるようなアルキル基。その定義により他に制限されない限り、全ての置換基は、アルキル、カルボキシル、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノ、および−Ｓ（Ｏ）ｎＲ（ここでＲは、アルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、そしてｎは、０、１または２である）から選択される１個、２個、または３個の置換基によって必要に応じてさらに置換され得る；あるいは
２）酸素、硫黄およびＮＲａ−（ここでＲａは、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから選択される）から独立して選択される１個〜４個の原子によって介在された、上に定義されるようなアルキル基。全ての置換基はさらに、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノ、または−Ｓ（Ｏ）ｎＲ（ここでＲは、アルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、そしてｎは、０、１または２である）によって必要に応じて置換され得る；あるいは
３）上で定義されたような１個、２個、３個、４個または５個の置換基を有し、かつまた、上で定義されたような１個〜４個の原子により介在されている、上に定義されるようなアルキル基。
【００４７】
用語「低級アルキル」とは、一価の、分枝鎖または非分枝鎖の、１個、２個、３個、または４個の炭素原子を有する飽和炭化水素鎖をいう。この用語は、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、およびｎ−ブチルなどの基によって例示される。
【００４８】
用語「置換低級アルキル」とは、置換アルキルについて定義されたような１個〜５個の置換基（好ましくは、１個、２個、または３個の置換基）を有する、上で定義されたような低級アルキル、あるいは置換アルキルについて定義されたような、１個または２個の原子により介在された、上で定義されたような低級アルキル基、あるいは上で定義されたような１個または２個の置換基を有し、かつまた、上で定義されたような１個または２個の原子により介在された、上で定義されたような低級アルキル基をいう。
【００４９】
用語「アルキレン」とは、代表的に１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個、または８個の炭素原子（好ましくは、１個〜６個の炭素原子）を有する、分枝鎖または非分枝鎖の飽和炭化水素鎖のジラジカルをいう。この用語は、例えば、メチレン（−ＣＨ２−）、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）、ならびにプロピレン異性体（例えば、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−および−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−）などの基によって例示される。
【００５０】
用語「低級アルキレン」とは、好ましくは１個から、２個、３個、４個、５個、または６個の炭素原子を有する、分枝鎖または非分枝鎖の飽和炭化水素鎖のジラジカルをいう。
【００５１】
用語「置換アルキレン」とは、以下のものをいう：
（１）アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、チオカルボニル、カルボキシル、カルボキシアルキル、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、チオール、アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ２−アルキル、ＳＯ２−アリールおよび−ＳＯ２−ヘテロアリールからなる群より選択される１個、２個、３個、４個、または５個の置換基を有する、上で定義されたようなアルキレン基。その定義により他に制限されない限り、全ての置換基は、アルキル、カルボキシル、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノ、および−Ｓ（Ｏ）ｎＲ（ここでＲは、アルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、そしてｎは、０、１または２である）から選択される１個、２個、または３個の置換基によって必要に応じてさらに置換され得る；あるいは
（２）酸素、硫黄およびＮＲａ−（ここでＲａは、水素、必要に応じて置換されたアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから選択される）から独立して選択される１個〜２０個の原子、またはカルボニル、カルボキシエステル、カルボキシアミドおよびスルホニルから選択される１個〜２０個の基により介在されている、上で定義されたようなアルキレン基；あるいは
（３）上で定義されたような１個、２個、３個、４個または５個の置換基を有し、かつまた、上で定義されたような１個〜８個の基により介在されている、上で定義されたようなアルキレン基。置換アルキレンの例は、クロロメチレン（−ＣＨ（Ｃｌ）−）、アミノエチレン（−ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ２−）、メチルアミノエチレン（−ＣＨ（ＮＨＭｅ）ＣＨ２−）、２−カルボキシプロピレン異性体（−ＣＨ２ＣＨ（ＣＯ２Ｈ）ＣＨ２−）、エトキシエチル（−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−）、エチルメチルアミノエチル（−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２−）、および１−エトキシ−２−（２−エトキシ−エトキシ）エタン（−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−ＯＣＨ２ＣＨ２−ＯＣＨ２ＣＨ２−）などである。
【００５２】
用語「アラルキル」とは、アルキレン基に共有結合したアリール基をいい、ここでアリールおよびアルキレンは、本明細書中で定義されるとおりである。「必要に応じて置換されたアラルキル」とは、必要に応じて置換されたアルキレン基に共有結合した必要に応じて置換されたアリール基をいう。このようなアラルキル基は、ベンジル、フェニルエチル、および３−（４−メトキシフェニル）プロピルなどにより例示される。
【００５３】
用語「アルコキシ」とは、基Ｒ−Ｏ−をいい、ここでＲは、必要に応じて置換されたアルキルまたは必要に応じて置換されたシクロアルキルであるか、あるいはＲは、基−Ｙ−Ｚであり、ここでＹは、必要に応じて置換されたアルキレンであり、そしてＺは、必要に応じて置換されたアルケニル、必要に応じて置換されたアルキニル、または必要に応じて置換されたシクロアルケニルであり、ここでアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルおよびシクロアルケニルは、本明細書中で定義されるとおりである。好ましいアルコキシ基は、必要に応じて置換されたアルキル−Ｏ−であり、そして例として、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、ｎ−ヘキソキシ、１，２−ジメチルブトキシ、およびトリフルオロメトキシなどが挙げられる。
【００５４】
用語「低級アルコキシ」とは、基Ｒ−Ｏ−をいい、ここでＲは、必要に応じて置換された、上で定義されたようなアルキルである。
【００５５】
用語「アルキルチオ」とは、基Ｒ−Ｓ−をいい、ここでＲは、アルコキシについて定義されたとおりである。
【００５６】
用語「アルケニル」とは、２個〜８個の炭素原子、好ましくは、２個〜６個の炭素原子、なおより好ましくは、２個〜４個の炭素原子を有し、そして１個〜２個、好ましくは１個の二重結合（ビニル）を有する、分枝鎖または非分枝鎖の不飽和炭化水素基のモノラジカルをいう。好ましいアルケニル基としては、エテニルまたはビニル（−ＣＨ＝ＣＨ２）、１−プロピレンまたはアリル（−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）、イソプロピレン（−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２）、およびビシクロ［２．２．１］ヘプテンなどが挙げられる。アルケニルが窒素に結合する場合、その二重結合は、この窒素に対してαではあり得ない。
【００５７】
用語「低級アルケニル」とは、２個〜４個の炭素原子を有する、上で定義されたようなアルケニルをいう。
【００５８】
用語「置換アルケニル」とは、１個、２個、３個、４個または５個の置換基（好ましくは、１個、２個、または３個の置換基）を有する、上で定義されたようなアルケニル基をいい、この置換基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、チオカルボニル、カルボキシル、カルボキシアルキル、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、チオール、アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−アリールおよび−ＳＯ２−ヘテロアリールからなる群より選択される。その定義により他に制限されない限り、全ての置換基は、アルキル、カルボキシル、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノ、および−Ｓ（Ｏ）ｎＲ（ここでＲは、アルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、そしてｎは、０、１または２である）から選択される１個、２個、または３個の置換基によって必要に応じてさらに置換され得る。
【００５９】
用語「アルキニル」とは、好ましくは２個〜８個の炭素原子、より好ましくは、２個〜６個の炭素原子、なおより好ましくは、２個〜４個の炭素原子を有し、そして少なくとも１、好ましくは１個〜２個のアセチレン部位（三重結合）不飽和を有する、不飽和炭化水素のモノラジカルをいう。好ましいアルキニル基としては、エチニル（−Ｃ≡ＣＨ）、およびプロパルギル（またはプロパ−１−イン−３−イル、−ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ）などが挙げられる。アルキニルが窒素に結合する場合、その三重結合は、この窒素に対してαではあり得ない。
【００６０】
用語「置換アルキニル」とは、１個、２個、３個、４個または５個の置換基（好ましくは、１個、２個、または３個の置換基）を有する、上で定義されたようなアルキニル基をいい、この置換基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、チオカルボニル、カルボキシル、カルボキシアルキル、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、チオール、アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ２−アルキル、ＳＯ２−アリールおよび−ＳＯ２−ヘテロアリールからなる群より選択される。その定義により他に制限されない限り、全ての置換基は、アルキル、カルボキシル、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノ、および−Ｓ（Ｏ）ｎＲ（ここでＲは、アルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、そしてｎは、０、１または２である）から選択される１個、２個、または３個の置換基によって必要に応じてさらに置換され得る。
【００６１】
用語「アミノカルボニル」とは、基−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲをいい、ここで各Ｒは独立して、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルであるか、または両方のＲ基が結合して、複素環式基（例えば、モルホリノ）を形成する。その定義により他に制限されない限り、全ての置換基は、アルキル、カルボキシル、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノ、および−Ｓ（Ｏ）ｎＲ（ここでＲは、アルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、そしてｎは、０、１または２である）から選択される１個〜３個の置換基によって必要に応じてさらに置換され得る。
【００６２】
用語「アシルアミノ」とは、基−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒをいい、ここで各Ｒは独立して、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルである。その定義により他に制限されない限り、全ての置換基は、アルキル、カルボキシル、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノ、および−Ｓ（Ｏ）ｎＲ（ここでＲは、アルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、そしてｎは、０、１または２である）から選択される１個〜３個の置換基によって必要に応じてさらに置換され得る。
【００６３】
用語「アシルオキシ」とは、基−Ｏ（Ｏ）Ｃ−アルキル、−Ｏ（Ｏ）Ｃ−シクロアルキル、−Ｏ（Ｏ）Ｃ−アリール、−Ｏ（Ｏ）Ｃ−ヘテロアリール、および−Ｏ（Ｏ）Ｃ−ヘテロシクリルをいう。その定義により他に制限されない限り、全ての置換基は、アルキル、カルボキシル、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノ、または−Ｓ（Ｏ）ｎＲ（ここでＲは、アルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、そしてｎは、０、１または２である）によって必要に応じてさらに置換され得る。
【００６４】
用語「アリール」とは、１個の環（例えば、フェニル）または複数の環（例えば、ビフェニル）、または縮合した複数の環（例えば、ナフチルまたはアントリル）を有する、６個〜１０個の炭素原子の芳香族炭素環式基をいう。好ましいアリールとしては、フェニルおよびナフチルなどが挙げられる。
【００６５】
用語「アリーレン」とは、上で定義されたようなアリール基のジラジカルをいう。この用語は、例えば、１，４−フェニレン、１，３−フェニレン、１，２−フェニレン、および１，４’−ビフェニレンなどの基により例示される。
【００６６】
アリール置換基についての定義により他に制限されない限り、このようなアリール基またはアリーレン基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、チオカルボニル、カルボキシル、カルボキシアルキル、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、チオール、アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ２−アルキル、ＳＯ２−アリールおよび−ＳＯ２−ヘテロアリールからなる群より選択される１個〜５個の置換基（好ましくは、１個〜３個の置換基）で必要に応じて置換され得る。その定義により他に制限されない限り、全ての置換基は、アルキル、カルボキシル、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノ、および−Ｓ（Ｏ）ｎＲ（ここでＲは、アルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、そしてｎは、０、１または２である）から選択される１個〜３個の置換基によって必要に応じてさらに置換され得る。
【００６７】
用語「アリールオキシ」とは、基アリール−Ｏ−をいい、ここでこのアリール基は、上で定義されたとおりであり、そして必要に応じて置換されたアリール基（これもまた上で定義された）を含む。用語「アリールチオ」とは、基Ａｒ−Ｓ−をいい、ここでＡｒは、アリールについて定義されたとおりである。
【００６８】
用語「アミノ」とは、基−ＮＨ２をいう。
【００６９】
用語「置換アミノ」とは、基−ＮＲＲをいい、ここで各Ｒは独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、カルボキシアルキル（例えば、ベンジルオキシカルボニル）、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルからなる群より選択され、ただし、両方のＲ基が水素にはならず、またはＲは基−Ｙ−Ｚであり、ここでＹは、必要に応じて置換されたアルキレンであり、そしてＺは、アルケニル、シクロアルケニル、もしくはアルキニルである。その定義により他に制限されない限り、全ての置換基は、アルキル、カルボキシル、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノ、および−Ｓ（Ｏ）ｎＲ（ここでＲは、アルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、そしてｎは、０、１または２である）から独立して選択される１個〜３個の置換基によって必要に応じてさらに置換され得る。
【００７０】
用語「カルボキシアルキル」とは、基−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルまたは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−シクロアルキルをいい、ここでアルキルおよびシクロアルキルは、本明細書中で定義されるとおりであり、そして必要に応じて、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノ、または−Ｓ（Ｏ）ｎＲ（ここでＲは、アルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、そしてｎは、０、１または２である）によりさらに置換され得る。
【００７１】
用語「シクロアルキル」とは、単環式環または縮合した複数の環を有する、３個〜１０個の炭素原子の炭素環式基をいう。このようなシクロアルキル基としては、例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロオクチルなどのような単環構造が挙げられる。
【００７２】
用語「置換シクロアルキル」とは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、チオカルボニル、カルボキシル、カルボキシアルキル、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、チオール、アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ２−アルキル、ＳＯ２−アリールおよび−ＳＯ２−ヘテロアリールからなる群より選択される１個、２個、３個、４個または５個の置換基（好ましくは、１個、２個、または３個の置換基）を有する、シクロアルキル基をいう。その定義により他に制限されない限り、全ての置換基は、アルキル、カルボキシル、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノ、および−Ｓ（Ｏ）ｎＲ（ここでＲは、アルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、そしてｎは、０、１または２である）から選択される１個、２個、または３個の置換基によって必要に応じてさらに置換され得る。
【００７３】
用語「ハロゲン」または「ハロ」とは、フルオロ、ブロモ、クロロ、およびヨードをいう。
【００７４】
用語「アシル」とは、基−Ｃ（Ｏ）Ｒを表わし、ここでＲは、水素、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアルコキシ、必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換されたヘテロシクリル、必要に応じて置換されたアリール、および必要に応じて置換されたヘテロアリールである。
【００７５】
用語「ヘテロアリール」とは、１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、１０個、または１２個の炭素原子を有し、そして酸素、窒素および硫黄から独立して選択される１個、２個、３個または４ヘテロ原子を少なくとも１個の環内に有する、芳香族環式基（すなわち、完全不飽和）から誘導される基をいう。このようなヘテロアリール基は、単環（例えば、ピリジルもしくはフリル）または縮合した複数の環（例えば、インドリジニル、ベンゾチアゾリル、もしくはベンゾチエニル）を有し得る。ヘテロアリールの例としては、［１，２，４］オキサジアゾール、［１，３，４］オキサジアゾール、［１，２，４］チアジアゾール、［１，３，４］チアジアゾール、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドリジン、イソインドール、インドール、インダゾール、プリン、キノリジン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチルピリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、プテリジン、カルバゾール、カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、フェナントロリン、チアゾール、イソチアゾール、フェナジン、オキサゾール、イソオキサゾール、フェノキサジン、フェノチアジン、イミダゾリジン、およびイミダゾリンなど、ならびに窒素含有ヘテロアリール化合物のＮ−オキシド誘導体およびＮ−アルコキシ誘導体（例えば、ピリジン−Ｎ−オキシド誘導体）が挙げられるが、これらに限定されない。
ヘテロアリール置換基またはヘテロアリーレン置換基についての定義により他に制限されない限り、このようなヘテロアリール基またはヘテロアリーレン基は、１個〜５個の置換基（好ましくは、１個〜３個の置換基）で必要に応じて置換され得、この置換基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、チオール、アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ２−アルキル、ＳＯ２−アリールおよび−ＳＯ２−ヘテロアリールからなる群より選択される。その定義により他に制限されない限り、全ての置換基は、アルキル、カルボキシル、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノ、および−Ｓ（Ｏ）ｎＲ（ここでＲは、アルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、そしてｎは、０、１または２である）から独立して選択される１個〜３個の置換基によって必要に応じてさらに置換され得る。
【００７６】
用語「ヘテロアラルキル」とは、アルキレン基に共有結合したヘテロアリール基をいい、ここでヘテロアリールおよびアルキレンは、本明細書中で定義される。「必要に応じて置換されたヘテロアラルキル」とは、必要に応じて置換されたアルキレン基に共有結合した、必要に応じて置換されたヘテロアリール基をいう。このようなヘテロアラルキル基は、３−ピリジルメチル、キノリン−８−イルエチル、および４−メトキシチアゾール−２−イルプロピルなどにより例示される。
【００７７】
用語「ヘテロアリールオキシ」とは、基ヘテロアリール−Ｏ−をいう。
【００７８】
用語「ヘテロシクリル」とは、単環または縮合した複数の環を有し、１個〜１０個の炭素原子、ならびに窒素、硫黄、リン、および／または酸素から独立して選択される１個〜５個のヘテロ原子、好ましくは１個、２個または３個のヘテロ原子をその環内に有する、モノラジカルの飽和または部分不飽和の基をいう。複素環式基は、単一ン環を有しても複数の縮合した環を有してもよく、そしてテトラヒドロフラニル、モルホリノ、オキサチアン、チオモルホリノ、テトラヒドロチオフェニル（ｔｅｔｒａｙｄｒｏｐｔｈｉｏｐｈｅｎｙｌ）、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジニル、トリアゾリジノ、ピペラジニル、ジヒドロピリジノ、ピロリジニル、イミダゾリジノ、ヘキサヒドロピリミジン、ヘキサヒドロピリダジン、およびイミダゾリンなどが挙げられる。
【００７９】
複素環式置換基についての定義により他に制限されない限り、このような複素環式基は、１個、２個、３個、４個または５個の置換基（好ましくは、１個、２個、または３個の置換基）で必要に応じて置換され得、この置換基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、チオカルボニル、カルボキシル、カルボキシアルキル、カルボキシシクロアルキル、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、チオール、アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ２−アルキル、ＳＯ２−アリールおよび−ＳＯ２−ヘテロアリールからなる群より選択される。その定義により他に制限されない限り、全ての置換基は、アルキル、カルボキシル、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノ、および−Ｓ（Ｏ）ｎＲ（ここでＲは、アルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、そしてｎは、０、１または２である）から選択される１個〜３個の置換基によって必要に応じてさらに置換され得る。
【００８０】
用語「チオール」とは、基−ＳＨをいう。
【００８１】
用語「置換アルキルチオ」とは、基−Ｓ−置換アルキルをいう。
【００８２】
用語「ヘテロアリールチオール」とは、基−Ｓ−ヘテロアリールをいい、ここでこのヘテロアリール基は、上で定義されたとおりであり、必要に応じて置換されたヘテロアリール基（これもまた上で定義された）が挙げられる。
【００８３】
用語「スルホキシド」とは、基−Ｓ（Ｏ）Ｒをいい、ここでＲは、アルキル、アリール、またはヘテロアリールである。「置換スルホキシド」とは、基−Ｓ（Ｏ）Ｒをいい、ここでＲは、本明細書中で定義されるような、置換アルキル、置換アリール、または置換ヘテロアリールである。
用語「スルホン」とは、基−Ｓ（Ｏ）２Ｒをいい、ここでＲは、アルキル、アリール、またはヘテロアリールである。「置換スルホン」とは、基−Ｓ（Ｏ）２Ｒをいい、ここでＲは、本明細書中で定義されるような、置換アルキル、置換アリール、または置換ヘテロアリールである。
【００８４】
用語「ケト」とは、基−Ｃ（Ｏ）−をいう。
【００８５】
用語「チオカルボニル」とは、基−Ｃ（Ｓ）−をいう。
【００８６】
用語「カルボキシル」とは、基−Ｃ（Ｏ）−ＯＨをいう。
【００８７】
「任意の」または「必要に応じて」とは、その後に記載される事象または状況が起っても起こらなくてもよいことを意味し、そしてこの記載は、その事象または状況が起こる状況および起こらない状況を包含することを意味する。
【００８８】
用語「式Ｉの化合物」とは、開示されるような本発明の化合物、ならびにこのような化合物の薬学的に受容可能な塩、薬学的に受容可能なエステル、プロドラッグ、水和物、および多形を包含することを意図される。さらに、本発明の化合物は、１つ以上の不斉中心を有し得、そしてラセミ混合物として、または個々のエナンチオマーもしくはジアステレオ異性体として、生成され得る。所定の任意の式の化合物Ｉに存在する立体異性体の数は、存在する不斉中心の数に依存する（ｎを不斉中心の数とすると、２ｎ個の立体異性体が可能である）。個々の立体異性体は、中間体のラセミ混合物または非ラセミ混合物を、合成のいずれかの適切な段階で分割することによって、あるいは従来の手段により式Ｉの化合物を分割することによって、得られ得る。
【００８９】
個々の立体異性体（個々のエナンチオマーおよびジアステレオ異性体が挙げられる）ならびに立体異性体のラセミ混合物および非ラセミ混合物は、本発明の範囲に包含され、これらの全ては、他に明示的に示されない限り、本明細書の構造によって記載されることが意図される。
【００９０】
「異性体」とは、同じ分子式を有する異なる化合物である。
【００９１】
「立体異性体」とは、原子が空間中で配置される方法のみが異なる異性体である。
【００９２】
「エナンチオマー」とは、互いに重なり合わない鏡像である１対の立体異性体である。１対のエナンチオマーの１：１の混合物は、「ラセミ」混合物である。用語「（±）」が、適切である場合、ラセミ混合物を示すために使用される。
【００９３】
「ジアステレオ異性体」とは、少なくとも２個の不斉原子を有するが、互いに鏡像ではない、立体異性体である。
【００９４】
絶対立体化学は、カーン−インゴールド−プレローグのＲ−Ｓ系に従って特定される。ある化合物が純粋なエナンチオマーである場合、各キラル炭素における立体化学は、ＲまたはＳのいずれかによって特定され得る。絶対配置が未知である分割された化合物は、ナトリウムＤ線の波長の偏光面を回転させる方向（右旋性または左旋性）に依存して、（＋）または（−）で表わされる。
【００９５】
「非経口投与」とは、患者への注射を介する、治療剤の全身投与である。
【００９６】
用語「患者」とは、ヒトをいう。
【００９７】
用語「治療有効量」とは、以下に定義されるような処置を必要とする患者に投与される場合に、そのような処置を行うために充分な式Ｉの化合物の量をいう。治療有効量は、使用される治療剤の特定の活性、ならびに患者の年齢、身体状態、他の疾患状態の存在、および栄養状態に依存して変わる。さらに、その患者が受け得る他の薬物適用が、投与のための治療剤の治療有効量の決定に影響を与える。
【００９８】
用語「処置」または「処置する」とは、以下のものが挙げられる目的のための、本発明の化合物の、疾患を有する患者または疾患を罹患しやすい患者への投与を意味する：
（ｉ）疾患を予防すること、すなわち、その疾患の臨床症状が発症しないようにすること；
（ｉｉ）疾患を阻害すること、すなわち、臨床症状の発症を止めること；および／または
（ｉｉｉ）疾患を軽減すること、すなわち、その疾患の症状を緩和すること、もしくは臨床症状の後退を引き起こすこと。
多くの場合、本発明の化合物は、アミノ基および／またはカルボキシル基、あるいはこれらに類似の基の存在によって、酸塩および／または塩基塩を形成し得る。
【００９９】
用語「薬学的に受容可能な塩」とは、式Ｉの化合物の生物学的有効性および特性を保持し、そして生物学的にもその他の点でも望ましくないことがない、塩をいう。薬学的に受容可能な塩基付加塩は、無機塩基および有機塩基から調製され得る。無機塩基から誘導される塩としては、例のみとして、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、およびマグネシウム塩が挙げられる。有機塩基から誘導される塩としては、第一級アミン、第二級アミンおよび第三級アミン（例えば、アルキルアミン、ジアルキルアミン、トリアルキルアミン、置換アルキルアミン、ジ（置換アルキル）アミン、トリ（置換アルキル）アミン、アルケニルアミン、ジアルケニルアミン、トリアルケニルアミン、置換アルケニルアミン、ジ（置換アルケニル）アミン、トリ（置換アルケニル）アミン、シクロアルキルアミン、ジ（シクロアルキル）アミン、トリ（シクロアルキル）アミン、置換シクロアルキルアミン、ジ置換シクロアルキルアミン、トリ置換シクロアルキルアミン、シクロアルケニルアミン、ジ（シクロアルケニル）アミン、トリ（シクロアルケニル）アミン、置換シクロアルケニルアミン、ジ置換シクロアルケニルアミン、トリ置換シクロアルケニルアミン、アリールアミン、ジアリールアミン、トリアリールアミン、ヘテロアリールアミン、ジヘテロアリールアミン、トリヘテロアリールアミン、複素環式アミン、ジ複素環式アミン、トリ複素環式アミン、混合ジアミンおよびトリアミン（ここでこのアミンの置換基のうちの少なくとも２つは異なり、そしてアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、複素環式などからなる群より選択される））の塩が挙げられるが、これらに限定されない。２個または３個の置換基が、アミノ窒素と一緒になって、複素環式基またはヘテロアリール基を形成しているアミンもまた、含まれる。
【０１００】
適切なアミンの具体例としては、例のみとして、イソプロピルアミン、ジエチルアミン、トリ（イソ−プロピル）アミン、トリ（ｎ−プロピル）アミン、エタノールアミン、２−ジメチルアミノエタノール、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、クロリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、Ｎ−アルキルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、モルホリン、およびＮ−エチルピペリジンなどが挙げられる。
【０１０１】
薬学的に受容可能な酸付加塩は、無機酸および有機酸から調製され得る。無機酸から誘導される塩としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、およびリン酸などが挙げられる。有機酸から誘導される塩としては、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエン−スルホン酸、およびサリチル酸などが挙げられる。
【０１０２】
本明細書中で使用される場合、「薬学的に受容可能なキャリア」は、任意の全ての溶媒、分散媒、コーティング、抗菌剤および抗真菌剤、等張剤および吸収遅延剤などを包含する。薬学的に活性な物質のためのこのような媒体および剤の使用は、当該分野において周知である。いずれかの従来の媒体または剤が活性成分と非適合性である場合を除いて、治療用組成物におけるその使用が想定される。補助的な活性成分もまた、これらの組成物に組み込まれ得る。
【０１０３】
命名法
本発明の化合物の命名および番号付けを、Ｒ１がプロパン−２−オールであり、Ｒ２がメチルであり、そしてＲ３が水素である、例示的な式Ｉの化合物を用いて説明する：
【０１０４】
【化６】
2014525457.tif 000008
【０１０５】
すなわち：Ｎ−（４−（７−（３−ヒドロキシ−３−メチルブタ−１−イニル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−３−イル）フェニル）メタンスルホンアミド。
【０１０６】
合成反応パラメータ
用語「溶媒」、「不活性有機溶媒」または「不活性溶媒」は、関連して記載される反応条件下で不活性である溶媒を意味する。例としては、例えば、ベンゼン、トルエン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン（「ＴＨＦ」）、ジメチルホルムアミド（「ＤＭＦ」）、クロロホルム、塩化メチレン（すなわちジクロロメタン）、ジエチルエーテル、メタノール、およびピリジンなどが挙げられる。そうではないことが特定されない限り、本発明の反応において使用される溶媒は、不活性有機溶媒である。
【０１０７】
用語「ｑ．ｓ．」とは、記載される機能を達成するため（例えば、溶液を所望の体積（すなわち、１００％）にするため）に充分な量を添加することを意味する。
【０１０８】
式Iの化合物の合成
X、YおよびZが全て-CR4-であり、ここでR4は水素である、式Iの化合物は、反応スキームIに示されるように調製され得る。
【０１０９】
反応スキームI
【０１１０】
【化７】
2014525457.tif 000009
【０１１１】
工程1  -  式(2)の化合物の調製
式(1)の化合物は市販で入手可能であるか、または当該分野において周知である手段によって調製される。一般に、式(1)の化合物を、不活性溶媒（例えば、ジクロロメタン）に約0℃の温度で溶解させ、そして第三級塩基（例えば、ピリジン）を添加し、その後、トリフルオロメタンスルホン酸無水物を添加する。この混合物を室温まで温め、そしてこの反応が完了するまで（一般に、約1時間）撹拌する。この反応が実質的に完了したら、式(2)の生成物を従来の手段により単離する。
【０１１２】
工程2  -  式(3)の化合物の調製
式(2)の化合物の不活性溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）中の懸濁物に、新たに調製した亜ジチオン酸ナトリウム水溶液を添加する。この混合物を室温で約2時間撹拌し、次いでさらなる亜ジチオン酸ナトリウムを添加する。この反応混合物を室温で、この反応が完了するまで（代表的に、約24時間）撹拌する。この反応が実質的に完了したら、式(3)の生成物を従来の手段により単離し、そして必要に応じて、さらに精製せずに次の反応で使用する。
【０１１３】
工程3  -  式(4)の化合物の調製
式(3)の化合物の第三級塩基（例えば、ピリジン）中の懸濁物に、約0℃で、メタンスルホニルクロリドをゆっくりと添加し、そしてこの混合物をおよそ室温まで温める。この反応が完了したら（代表的に、約2時間）、激しく撹拌しながら水を少しずつ添加する。この反応が実質的に完了したら、式(4)の粗製生成物を従来の手段により単離し、そして従来のように（例えば、不活性溶媒（例えば、アセトニトリル）中で加熱し、冷却し、そして濾別することによって）精製する。
【０１１４】
工程4  -  式Iの化合物の調製
一般に、式(4)の化合物を室温で、不活性溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）に溶解させ、そして式(5)の置換アルキンを、PdCl2(PPh3)2、ヨウ化銅、トリフェニルホスフィン、および有機塩基（例えば、トリエチルアミン）と一緒に添加する。この混合物をマイクロ波中約10〜60分間、約60〜100℃で加熱する。この反応が実質的に完了したら、式Iの生成物を単離し、そして従来の手段により精製する。
【０１１５】
式Iの化合物を調製するための代替の方法が、反応スキームIIに示される。
【０１１６】
反応スキームII
【０１１７】
【化８】
2014525457.tif 000010
【０１１８】
工程1  -  式(7)の化合物の調製
不活性溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）中の式(4)の化合物(例えば、反応スキームIに示されるように調製される)を、トリメチルシリルアセチレン、PdCl2(PPh3)2、ヨウ化銅、トリフェニルホスフィン、および第三級アミン（例えば、トリエチルアミン(3.12ml,4.0当量)）と接触させる。この混合物をマイクロ波中約30分間、約85℃で加熱する。この反応が実質的に完了したら、その生成物を単離し、そして従来の手段により精製する。
【０１１９】
次いで、この生成物を不活性溶媒、または不活性溶媒混合物（例えば、メタノール／テトラヒドロフランの混合物）に溶解させ、そしてマイルドな塩基（例えば）を添加し、そしてこの混合物を室温で約1時間撹拌する。この反応が実質的に完了したら、式(7)の生成物を単離し、そして従来の手段により精製する。
【０１２０】
工程3  -  式(I)の化合物の調製
式(7)の化合物を、式R1-ハロの適切な化合物（例えば、4-ブロモ-2-tert-ブトキシピリジン）と合わせる。不活性溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）中のPdCl2(PPh3)2、ヨウ化銅、トリフェニルホスフィン、および第三級塩基（例えば、トリエチルアミン）を、マイクロ波中約30分間、約85℃で加熱する。この反応が実質的に完了したら、その生成物を従来の手段により単離および精製し、次いで不活性溶媒（例えば、ジクロロメタン）中の酸（例えば、トリフルオロ酢酸）での、約1時間室温での処理により脱保護し、そして式(I)の生成物を従来のように単離する。
【０１２１】
有用性、試験および投与
一般的な有用性
式Ｉの化合物は一般に、ＡＬＤＨ−２インヒビターの投与に応答する状態の処置において、有効である。具体的には、式Ｉの化合物は、ドパミン産生因子の乱用、または例えば、コカイン、アヘン製剤、アンフェタミン、ニコチン、過剰な食品摂取（過食）およびアルコールの乱用の処置において有用である。
【０１２２】
理論により束縛されることを望まないが、ＡＬＤＨ−２インヒビターは、これらの化合物が、種々の嗜癖挙動に関連して上昇したドパミンレベルを標準化する能力の結果として、嗜癖を処置する際に有効であると考えられる。Ｎ．Ｄ．Ｖｏｌｋｏｗら，Ｄｏｐａｍｉｎｅ  ｉｎ  ｄｒｕｇ  ａｂｕｓｅ  ａｎｄ  ａｄｄｉｃｔｉｏｎ：ｒｅｓｕｌｔｓ  ｆｒｏｍ  ｉｍａｇｉｎｇ  ｓｔｕｄｉｅｓ  ａｎｄ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ，Ｍｏｌ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  ９（２００４），ｐｐ．５５７−５６９；ならびにＢ．Ｊ．ＥｖｅｒｉｔｔおよびＭ．Ｅ．Ｗｏｌｆ，Ｐｓｙｃｈｏｍｏｔｏｒ  ｓｔｉｍｕｌａｎｔ  ａｄｄｉｃｔｉｏｎ：ａ  ｎｅｕｒａｌ  ｓｙｓｔｅｍｓ  ｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅ，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２２（２００２），ｐｐ．３３１２−３３２０を参照のこと。
【０１２３】
この提唱された作用機構を考慮すると、式Ｉの化合物などのＡＬＤＨ−２インヒビターは、上昇したドパミンレベルに関連する嗜癖挙動および脅迫挙動、ならびに神経学的状態の処置において、有用である。このような挙動および状態としては、脅迫的な賭博、過食、買い物、強迫性障害（ＯＣＤ）、精神分裂病、および注意欠陥過活動性障害などが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１２４】
試験
活性試験を、上で参照した特許および特許出願、ならびに以下の実施例に記載されるように、当業者に明らかである方法に従って、実施する。例えば、「Ｔｈｅ  Ｍｉｔｒｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ  Ｍｏｎｏａｍｉｎｅ  Ｏｘｉｄａｓｅ−Ａｌｄｅｈｙｄｅ  Ｄｅｈｙｄｒｏｇｅｎａｓｅ  Ｐａｔｈｗａｙ：Ａ  Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  Ｓｉｔｅ  ｏｆ  Ａｃｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｄａｉｄｚｉｎ」，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０００，４３，４１６９−４１７９に記載されるとおりである。一般に、式Ｉの化合物は、それらのＭＡＯに対する影響とＡＬＤＨ−２に対する影響とを独立して決定するために、密度勾配精製されたミトコンドリア調製物の膜および溶解物をそれぞれの酵素供給源として使用して、アッセイされる。これらの結果は、ＩＣ５０値として表される。
【０１２５】
薬学的組成物
式Ｉの化合物は通常、薬学的組成物の形態で投与される。従って、本発明は、活性成分として、式Ｉの化合物のうちの１つもしくは１つより多く、またはその薬学的に受容可能な塩もしくはエステル、および１種または１種より多くの薬学的に受容可能な賦形剤、キャリア（不活性固体希釈剤および充填剤、希釈剤（滅菌水溶液および種々の有機溶媒が挙げられる）、浸透増進剤、可溶化剤ならびにアジュバントが挙げられる）を含有する薬学的組成物を提供する。式Ｉの化合物は、単独で投与されても、他の治療剤と組み合わせて投与されてもよい。このような組成物は、製薬分野において周知である様式で調製される（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡ第１７版（１９８５）およびＭｏｄｅｒｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ，Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．第３版（Ｇ．Ｓ．Ｂａｎｋｅｒ  ＆  Ｃ．Ｔ．Ｒｈｏｄｅｓ編者）を参照のこと）。
【０１２６】
投与
式Ｉの化合物は、単一用量または複数用量のいずれかで、類似の有用性を有する剤の認容された投与様式（例えば、参考として援用される特許および特許出願に記載されるような様式であり、直腸、頬、鼻内および経皮経路、動脈内注射によるもの、静脈内、腹腔内、非経口、筋肉内、皮下、経口、局所、吸入剤として、あるいは浸透またはコーティングされたデバイス（例えば、ステント、または動脈に挿入される円柱形ポリマー）を介してが挙げられる）のいずれかによって、投与され得る。
【０１２７】
１つの投与様式は、特に注射による、非経口の様式である。本発明の新規組成物が注射による投与のために組み込まれ得る形態としては、水性または油性の懸濁物、あるいはエマルジョンが挙げられ、ゴマ油、トウモロコシ油、綿実油、または落花生油、およびエリキシル、マンニトール、デキストロース、または滅菌水溶液、および類似の薬学的ビヒクルを用いる。生理食塩水中の水溶液もまた、注射のために従来使用されるが、本発明の観点ではさほど好ましくない。エタノール、グリセロール、プロピレングリコール、および液体ポリエチレングリコールなど（ならびにこれらの適切な混合物）、シクロデキストリン誘導体、および植物油もまた、使用され得る。適切な流動性は、例えば、レシチンなどのコーティングの使用によって、分散物の場合には必要な粒径を維持することによって、そして界面活性剤の使用によって、維持され得る。微生物の作用の防止は、種々の抗菌剤および抗真菌剤（例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、およびチメロサールなど）によって、もたらされ得る。
【０１２８】
滅菌注射可能溶液は、式Ｉの化合物を、必要量で、適切な溶媒中に、必要であれば上に列挙されたような種々の他の成分と一緒に組み込み、続いて滅菌濾過することによって、調製される。一般に、分散物は、種々の滅菌した活性成分を、基本的な分散媒および上に列挙されたものからの必要な他の成分を含む滅菌ビヒクルに組み込むことによって、調製される。滅菌注射可能溶液の調製のための滅菌粉末の場合、好ましい調製方法は、真空乾燥または凍結乾燥の技術であり、これらの技術は、予め滅菌濾過された溶液から、活性成分および任意のさらなる所望の成分の粉末を与える。
【０１２９】
経口投与は、式Ｉの化合物の別の投与経路である。投与は、カプセル剤または腸溶コーティングされた錠剤などを介し得る。少なくとも１種の式Ｉの化合物を含有する薬学的組成物を作製する際に、この活性成分は通常、賦形剤により希釈され、そして／またはカプセル、サシェ、紙もしくは他の容器の形態であり得るようなキャリアに封入される。賦形剤が希釈剤として働く場合、この賦形剤は、固体、半固体、または液体物質（上記のような）であり得、これは、活性成分のためのビヒクル、キャリアまたは媒体として働く。従って、これらの組成物は、錠剤、丸剤、散剤、ロゼンジ、サシェ剤、カシェ剤、エリキシル剤、懸濁剤、乳剤、液剤、シロップ、エアロゾル（固体または液体媒体として）、例えば１０重量％までの活性化合物を含有する軟膏剤、軟ゼラチンカプセルおよび硬ゼラチンカプセル、滅菌注射可能溶液、ならびに滅菌包装された粉末の形態であり得る。
【０１３０】
適切な賦形剤のいくつかの例としては、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アカシアゴム、リン酸カルシウム、アルギネート、トラガカント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微結晶性セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、滅菌水、シロップ、およびメチルセルロースが挙げられる。これらの処方物は、以下のものをさらに含有し得る：滑沢剤（例えば、滑石、炭酸マグネシウム、および鉱油）；湿潤剤；乳化剤および懸濁化剤；防腐剤（例えば、メチル−ベンゾエートおよびプロピルヒドロキシ−ベンゾエート；甘味剤；ならびに矯味矯臭剤。
【０１３１】
本発明の組成物は、当該分野において公知である手順を使用することによって、患者への投与後に、活性成分の即時放出、徐放または遅延放出を提供するように、処方され得る。経口投与のための制御放出薬物送達系としては、ポリマーでコーティングされたレザバまたは薬物−ポリマーマトリックス処方物を含む、浸透圧ポンプ系および溶解系が挙げられる。制御放出系の例は、米国特許第３，８４５，７７０号；同第４，３２６，５２５号；同第４，９０２５１４号；および同第５，６１６，３４５号に与えられている。本発明の方法において使用するための別の処方物は、経皮送達デバイス（「パッチ」）を使用する。このような経皮パッチは、本発明の化合物の連続的または不連続な注入を、制御された量で提供するために使用され得る。薬剤の送達のための経皮パッチの構築および使用は、当該分野において周知である。例えば、米国特許第５，０２３，２５２号、同第４，９９２，４４５号および同第５，００１，１３９号を参照のこと。このようなパッチは、薬剤の連続的送達、拍出送達または要求に応じた送達のために、構築され得る。
【０１３２】
これらの組成物は、好ましくは、単位剤形に処方される。用語「単位剤形」とは、患者のためのユニタリ投薬量として適切な、物理的に不連続な単位であって、各単位が、所望の治療効果を生じるように計算された所定量の活性物質を、適切な薬学的賦形剤と一緒に含有するもの（例えば、錠剤、カプセル剤、またはアンプル）をいう。式Ｉの化合物は、広い投薬範囲にわたって有効であり、そして一般に、薬学的に有効な量で投与される。好ましくは、経口投与のために、各投薬単位は、１０ｍｇ〜２ｇの式Ｉの化合物、より好ましくは１０ｍｇ〜７００ｍｇを含有し、そして非経口投与のために、好ましくは１０ｍｇ〜７００ｍｇの式Ｉの化合物、より好ましくは約５０ｍｇ〜２００ｍｇを含有する。しかし、実際に投与される式Ｉの化合物の量は、医師によって、関連する状況（処置されるべき状態、選択された投与経路、投与される実際の化合物およびその相対的な活性、個々の患者の年齢、体重および応答、ならびに患者の症状の重篤度などが挙げられる）を考慮して決定されることが理解される。
【０１３３】
錠剤などの固体組成物を調製するために、主要な活性成分は、薬学的賦形剤と混合されて、本発明の化合物の均質な混合物を含む固体予備処方組成物を形成する。これらの予備処方組成物が均質であるという場合、この活性成分がこの組成物全体にわたって等しく分布し、その結果、この組成物が等しく有効な単位剤形（例えば、錠剤、丸剤およびカプセル剤）に容易に部分分割され得ることを意味する。
【０１３４】
本発明の錠剤または丸剤は、延長した作用という利点を与える剤形を与えるように、または胃の酸条件から保護するように、コーティングされ得るかまたは他の方法で配合され得る。例えば、錠剤または丸剤は、内部投薬成分および外部投薬成分を含み得、この外部投薬成分は、この内部投薬成分を覆うエンベロープの形態である。これらの２つの成分は、腸溶層によって分離され得、この腸溶層は、胃内での崩壊に抵抗し、そして内部成分が十二指腸内に無傷で入るように、または放出が遅くされるように働く。種々の物質が、このような腸溶層または腸溶コーティングのために使用され得、このような物質としては、多数のポリマー酸、ならびにポリマー酸と、シェラック、セチルアルコール、および酢酸セルロースなどの物質との混合物が挙げられる。
【０１３５】
吸入または注入のための組成物としては、薬学的に受容可能な水性または有機性の溶媒、あるいはこれらの混合物中の、溶液および懸濁物、ならびに粉末が挙げられる。液体または固体の組成物は、上記のような適切な薬学的に受容可能な賦形剤を含有し得る。好ましくは、これらの組成物は、局所効果または全身効果のために、口腔または鼻腔の呼吸経路によって投与される。好ましくは薬学的に受容可能な溶媒中の組成物は、不活性ガスの使用により噴霧され得る。噴霧された溶液は、噴霧デバイスから直接吸入され得るか、またはこの噴霧デバイスは、顔面マスクテントもしくは間欠的陽圧呼吸機に取り付けられ得る。溶液、懸濁物、または粉末の組成物は、好ましくは、適切な様式で処方物を送達するデバイスから経口投与または経鼻投与され得る。
【０１３６】
以下の実施例は、本発明の好ましい実施形態を実証するために含まれる。以下の実施例に記載される技術は、本発明の実施において良好に働き、従って本発明の実施のための好ましい形態を構成するとみなされ得ることが本発明者により発見された技術を代表することが、当業者により理解されるべきである。しかし、本開示を考慮して、開示される特定の実施形態において多くの変更がなされ得、そして依然として、本発明の趣旨および範囲から逸脱することなく、同様または類似の結果を得ることができることを、当業者は理解するべきである。
【実施例】
【０１３７】
実施例1
式(2)の化合物の調製
A.  R3が水素である式(2)の化合物の調製
【０１３８】
【化９】
2014525457.tif 000011
【０１３９】
7-ヒドロキシ-3-(4-ニトロフェニル)-4H-クロメン-4-オン(市販、(10g,48.3mmol)のジクロロメタン(100mL)中の懸濁物に、ピリジン(15.6mL,193.2mmol)を添加し、次いで、この混合物を氷浴中で冷却した。この溶液に0℃で、トリフルオロメタンスルホン酸無水物(16.3mL,96.6mmol)をゆっくりと添加し、次いでこの溶液を室温まで温め、そしてこの反応が完了するまで1時間撹拌した。この反応混合物を酢酸エチルと水との間で分配した。その有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして溶媒を減圧下で除去した。その残渣をアセトニトリル中で加熱し、そしてその固体を濾別して、トリフルオロメタンスルホン酸3-(4-ニトロフェニル)-4-オキソ-4H-クロメン-7-イルを得た。
【０１４０】
実施例2
式(3)の化合物の調製
A.  R3が水素である式(3)の化合物の調製
【０１４１】
【化１０】
2014525457.tif 000012
【０１４２】
トリフルオロメタンスルホン酸3-(4-ニトロフェニル)-4-オキソ-4H-クロメン-7-イル(5.0g,14.75mmol)のテトラヒドロフラン(20mL)中の懸濁物に、新たに調製した亜ジチオン酸ナトリウムの溶液(20mL中5.13g)を添加した。この混合物を室温で2時間撹拌し、次いでさらなる亜ジチオン酸ナトリウム(2.57g)を２回に分けて添加した。この反応混合物を室温で24時間撹拌し、この時間の後に、この反応が完了した。その有機溶媒を減圧下でエバポレートし、次いで水(10mL)をこの懸濁物に添加した。懸濁物中の固体を濾別し、そして高真空下で乾燥させた。その生成物をアセトニトリルと一緒に加熱し、そして室温に達するまで撹拌した。その固体を濾別して、トリフルオロメタンスルホン酸3-(4-アミノフェニル)-4-オキソ-4H-クロメン-7-イル(4.1g)を得、これをさらに精製せずに次の工程で使用した。
【０１４３】
実施例3
式(4)の化合物の調製
A.  R2がメチルでありR3が水素である式(4)の化合物の調製
【０１４４】
【化１１】
2014525457.tif 000013
【０１４５】
トリフルオロメタンスルホン酸3-(4-アミノフェニル)-4-オキソ-4H-クロメン-7-イル(2.2g,7.12mmol)のピリジン(10mL)中の懸濁物に、0℃でメタンスルホニルクロリド(1.1mL,14.24mmol)を5分間かけて添加し、次いで撹拌条件下で室温まで温めた。2時間後、この反応が完了し、激しく撹拌しながら水を少しずつ添加した。次いで、その有機相を分離し、そして濃縮し、そして得られた固体を濾過し、そして高真空下で乾燥させた。その固体をアセトニトリル中で加熱し、室温に達するまで撹拌し、次いで濾別して、トリフルオロメタンスルホン酸3-(4-(メチルスルホンアミド)フェニル)-4-オキソ-4H-クロメン-7-イル(2.49g)を得た。1H  NMR  (DMSO,  400  MHz)  δ  9.87  (s,  1H);  8.60  (s,  1H);  8.31  (d,  J  =  8.0  Hz,  1H);  8.09  (s,  1H);  7.65  (d,  J  =  8.0  Hz,  1H);  7.57  (d,  J  =  8.4  Hz,  2H);  7.27  (d,  J  =  8.4Hz,  2H);  3.01  (s,  3  H)。
【０１４６】
実施例4
式Iの化合物の調製
A.  R1が2-メチルプロパン-2-オールであり、R2がメチルであり、そしてR3が水素である、式Iの化合物の調製
【０１４７】
【化１２】
2014525457.tif 000014
【０１４８】
トリフルオロメタンスルホン酸3-(4-(メチルスルホンアミド)フェニル)-4-オキソ-4H-クロメン-7-イル(2.0g,4.32mmol)、2-メチルブタ-3-イン-2-オール(0.48ml,1.2当量)、PdCl2(PPh3)2(140mg,0.05当量)、ヨウ化銅(23mg  0.002当量)、トリフェニルホスフィン(32mg  0.03当量)およびトリエチルアミン(2.5ml,4.0当量)を乾燥テトラヒドロフラン(10ml)中で合わせ、そしてこの混合物をマイクロ波中85℃で30分間加熱した。この反応混合物を酢酸エチルと水との間で分配し、その有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、そしてその溶媒を減圧下で除去した。その粗製生成物をアセトニトリル中で加熱し、冷却し、そしてその固体を濾別した。この手順を２回繰り返して、N-(4-(7-(3-ヒドロキシ-3-メチルブタ-1-イニル)-4-オキソ-4H-クロメン-3-イル)フェニル)メタンスルホンアミドを得た。
MS  found  for  C21H19NO5S  as  (M+H)+    398.06  1H  NMR  (400MHz,  dmso-d6):  δ:  9.85  (s,  1H),    8.53  (s,  1H),  8.08  (d,  J=8.0Hz,  1H),  7.69  (s,  1H),  7.55  (d,  J=8.0Hz,  2H),  7.46  (d,  J=8.0Hz,  1H),  7.25  (d,  J=8.0Hz,  2H),  5.59  (s,  1H),  3.01  (s,  3H),  1.48  (s,6H)。
【０１４９】
B.  他の式Iの化合物の調製
同様に、実施例4Aの手順に従って、ただし、トリフルオロメタンスルホン酸3-(4-(メチルスルホンアミド)フェニル)-4-オキソ-4H-クロメン-7-イルの代わりに他の式(4)の化合物を用いて、そして必要に応じて、2-メチルブタ-3-イン-2-オールの代わりに他の式(5)のアルキンを用いて、以下の式Iの化合物を調製した:
N-(4-(7-(3-メトキシプロパ-1-イニル)-4-オキソ-4H-クロメン-3-イル)フェニル)メタンスルホンアミド;
【０１５０】
【化１３】
2014525457.tif 000015
【０１５１】
MS  found  for  C20H17NO5S  as  (M+H)+    384.08  1H  NMR  (400MHz,  dmso-d6):  1H-NMR  (DMSO)  δ:  9.92  (s,  1H),    8.55  (s,  1H),  8.11  (d,  J=8.8Hz,  1H),  7.61  (s,  1H),  7.61-7.55  (m,  3H),  7.25  (d,  J=6.4Hz,  2H),    4.39  (s,  2H),  3.35  (s,  3H),  3.00  (s,  3H)。
【０１５２】
N-(4-(7-((1-ヒドロキシシクロペンチル)エチニル)-4-オキソ-4H-クロメン-3-イル)フェニル)メタンスルホンアミド;
【０１５３】
【化１４】
2014525457.tif 000016
【０１５４】
MS  found  for  C23H21NO5S  as  (M+H)+    424.16  1H  NMR  (400MHz,  dmso-d6):  1H-NMR  (DMSO)  δ:  9.85  (s,  1H),    8.53  (s,  1H),  8.09  (s,  1H),  7.70  (s,  1H),    7.55  (s,  2H),  7.47  (s,  1H),  7.26  (s,  2H),  5.45  (s,  1H),  3.01  (s,  3H),  1.93-1.70  (m,  8H)。
【０１５５】
N-(4-(4-オキソ-7-(ピリジン-2-イルエチニル)-4H-クロメン-3-イル)フェニル)メタンスルホンアミド;
【０１５６】
【化１５】
2014525457.tif 000017
【０１５７】
MS  found  for  C23H16N2O4S  as  (M+H)+    417.12  1H  NMR  (400MHz,  dmso-d6):  1H-NMR  (DMSO)  δ:  9.86  (s,  1H),  8.65  (s,  1H),  8.57  (s,  1H),  8.17  (d,  J=6.8Hz,  1H),  7.98-7.89  (m,  2H),  7.73-7.46  (m,  5H),  7.27-7.26  (m,  2H),  3.01  (s,  3H)。
【０１５８】
N-(4-(7-((1-アミノシクロヘキシル)エチニル)-4-オキソ-4H-クロメン-3-イル)フェニル)メタンスルホンアミド;
【０１５９】
【化１６】
2014525457.tif 000018
【０１６０】
MS  found  for  C24H24N2O4S  as  (M+H)+    437.20  1H  NMR  (400MHz,  dmso-d6):  1H-NMR  (DMSO)  δ:  8.52  (s,  1H),  8.07  (d,  J=8.8Hz,  1H),  7.65  (s,  1H),  7.54-7.24  (m,  5H),  2.99  (s,  3H),  1.80-1.18  (m,  10H)。
【０１６１】
N-(4-(7-((1-ヒドロキシシクロヘキシル)エチニル)-4-オキソ-4H-クロメン-3-イル)フェニル)メタンスルホンアミド;
【０１６２】
【化１７】
2014525457.tif 000019
【０１６３】
MS  found  for  C24H23NO5S  as  (M+H)+    438.22  1H  NMR  (400MHz,  dmso-d6):  1H-NMR  (DMSO)  δ:  9.87  (s,  1H),    8.53  (s,  1H),  8.09  (d,  J=8.4Hz,  1H),  7.71  (s,  1H),  7.56-7.47  (m,  3H),  7.24  (d,  J=8.4Hz,  2H),    5.56  (s,  1H),  3.00  (s,  3H),  1.87-1.25  (m,  10H)。
【０１６４】
N-(4-(4-オキソ-7-(ピリミジン-5-イルエチニル)-4H-クロメン-3-イル)フェニル)メタンスルホンアミド;
【０１６５】
【化１８】
2014525457.tif 000020
【０１６６】
MS  found  for  C22H15N3O4S  as  (M+H)+    418-12  1H  NMR  (400MHz,  dmso-d6):  1H-NMR  (DMSO)  δ:  9.85  (s,  1H),    9.23  (s,  1H),  9.07  (s,  2H),  8.56  (s,  1H),  8.17  (d,  J=8.0Hz,  1H),  7.97  (s,  1H),  7.69-7.66  (m,  1H),  7.55  (d,  J=8.4Hz,  2H),    7.25  (d,  J=8.4Hz,  2H),  3.00  (s,  3H)。
【０１６７】
N-(4-(4-オキソ-7-(ピリジン-3-イルエチニル)-4H-クロメン-3-イル)フェニル)メタンスルホンアミド;
【０１６８】
【化１９】
2014525457.tif 000021
【０１６９】
MS  found  for  C23H16N2O4S  as  (M+H)+    417.15  1H  NMR  (400MHz,  dmso-d6):  1H-NMR  (DMSO)  δ:  9.86  (s,  1H),  8.84  (s,  1H),  8.64  (d,  J=4.4Hz,  1H),  8.56  (s,  1H),  8.15  (s,  1H),  8.08  (s,  1H),  7.95  (s,  1H),  7.66  (d,  J=  9.6Hz,  1H),  7.56-7.54  (m,  3H),  7.25  (d,  J=8.8Hz,  2H),  3.00  (s,  3H)。
【０１７０】
N-(4-(7-(((1S,2R)-2-ヒドロキシシクロペンチル)エチニル)-4-オキソ-4H-クロメン-3-イル)フェニル)メタンスルホンアミド;
【０１７１】
【化２０】
2014525457.tif 000022
【０１７２】
MS  found  for  C23H21NO5S  as  (M+H)+    424.16  1H  NMR  (400MHz,  dmso-d6):  1H-NMR  (DMSO)  δ:  9.83  (s,  1H),    8.50  (s,  1H),  8.04  (d,  J=8.4Hz,  1H),  7.66  (d,  J=1.2Hz,  1H),  7.54  (d,  J=8.4Hz,  2H),  7.44-7.42  (m,  1H),  7.23  (d,  J=8.8Hz,  2H),  5.05  (d,  J=4.8Hz,  1H),  4.11-4.08  (m,  1H),  2.99  (s,  3H),  2.99-2.72  (m,  1H),  2.08-2.07  (m,  1H),  1.91-1.86  (m,  1H),  1.69-1.64  (m,  2H),  1.51-1.46  (m,  1H)。
【０１７３】
N-(4-(7-(シクロプロピルエチニル)-4-オキソ-4H-クロメン-3-イル)フェニル)メタンスルホンアミド;
【０１７４】
【化２１】
2014525457.tif 000023
【０１７５】
MS  found  for  C21H17NO4S  as  (M+H)+    380.06  1H  NMR  (400MHz,  dmso-d6):  1H-NMR  (DMSO)  δ:  9.84  (s,  1H),    8.51  (s,  1H),  8.04  (d,  J=8.0Hz,  1H),  7.67  (s,  1H),  7.55  (d,  J=8.4Hz,  1H),  7.43  (d,  J=8.0Hz,  2H),  7.25  (d,  J=8.4Hz,  2H),  3.00  (s,  3H),  1.63-1.59  (m,  1H),  0.96-0.92  (m,  2H),  0.83-0.78  (m,  2H)。
【０１７６】
N-(4-(4-オキソ-7-(フェニルエチニル)-4H-クロメン-3-イル)フェニル)メタンスルホンアミド;
【０１７７】
【化２２】
2014525457.tif 000024
【０１７８】
MS  found  for  C24H17NO4S  as  (M+H)+    416.07  1H  NMR  (400MHz,  dmso-d6):  1H-NMR  (DMSO)  δ:  9.86  (s,  1H),  8.56  (s,  1H),  8.14  (d,  J=8.4Hz,  1H),  7.91  (s,  1H),  7.65-7.46  (m,  8H),  7.26  (d,  J=  8.4Hz,  1H),  3.01  (s,  3H)。
【０１７９】
N-(4-(7-((1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)エチニル)-4-オキソ-4H-クロメン-3-イル)フェニル)メタンスルホンアミド;
【０１８０】
【化２３】
2014525457.tif 000025
【０１８１】
MS  found  for  C22H17N3O4S  as  (M+H)+    420.12  1H  NMR  (400MHz,  dmso-d6):  1H-NMR  (DMSO)  δ:  9.88  (s,  1H),  9.28-9.01  (m,  2H),  9.59  (s,  1H),  8.19  (d,  J=8.4Hz,  1H),  8.03  (s,  1H),  7.70  (d,  J=  8.0Hz,  1H),  7.57  (d,  J=  7.6Hz,  2H),  7.26  (d,  J=6.8Hz,  2H),  3.91  (s,  3H),  3.01  (s,  3H)。
【０１８２】
N-(4-(7-(3-メトキシプロパ-1-イニル)-4-オキソ-4H-クロメン-3-イル)フェニル)シクロプロパンスルホンアミド;
【０１８３】
【化２４】
2014525457.tif 000026
【０１８４】
MS  found  for  C22H19NO5S  as  (M+H)+    410.15  1H  NMR  (400MHz,  dmso-d6):  1H-NMR  (DMSO)  δ:  9.82  (s,  1H),  8.53  (s,  1H),  8.08  (d,  J=8.0Hz,  1H),  7.8  (s,  1H),  7.55-7.51  (m,  2H),  7.41  (d,  J=5.2Hz,  1H),    7.27  (d,  J=8.8Hz,  2H),  4.37  (s,  2H),  3.34  (s,  3H),  2.7-2.62  (m,  1H),  0.94-0.91  (m,  4H)。
【０１８５】
4-((3-(4-(メチルスルホンアミド)フェニル)-4-オキソ-4H-クロメン-7-イル)エチニル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル;
【０１８６】
【化２５】
2014525457.tif 000027
【０１８７】
MS  found  for  C28H30N2O6S  as  (M+H)+    523.01    1H  NMR  (400MHz,  dmso-d6):  δ:  9.86  (s,  1H);  8.58  (s,  1H);  8.09  (d,  J  =  8.4  Hz,  1H);  7.74  (s,  1H);  7.57-7.48  (m,  3H);  7.27  (d,  J  =  8.4  Hz,  2H),  3.68-3.36  (m,  2H);  3.17-3.01  (m,  2H);  2.95  (s,  3H),  2.94-2.91  (m,  1H);  1.86-1.83  (m,  2H);  1.58-1.54  (m,  2H);  1.50  (s,  9H)。
【０１８８】
3-((3-(4-(メチルスルホンアミド)フェニル)-4-オキソ-4H-クロメン-7-イル)エチニル)アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル;
【０１８９】
【化２６】
2014525457.tif 000028
【０１９０】
MS  found  for  C26H26N2O6S  as  (M+H)+    495.03    1H  NMR  (400MHz,  dmso-d6):  δ:  9.86  (s,  1H);  8.54  (s,  1H);  8.11  (d,  J  =  8.4  Hz,  1H);  7.80  (s,  1H);  7.57-7.52  (m,  3H);  7.27  (d,  J  =  8.4  Hz,  2H),  4.21  (m,  2H);  3.90  (m,  2H);  3.76-3.72  (m,  1H);  3.01  (s,  3H),  1.44  (s,  9H)。
【０１９１】
N-(4-(4-オキソ-7-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチニル)-4H-クロメン-3-イル)フェニル)メタンスルホンアミド;
【０１９２】
【化２７】
2014525457.tif 000029
【０１９３】
MS  found  for  C23H21NO5S  as  (M+H)+    424.10    1H  NMR  (400MHz,  dmso-d6):  δ:  9.85  (s,  1H);  8.52  (s,  1H);  8.08  (d,  J  =  8.4  Hz,  1H);  7.72  (s,  1H);  7.56-7.47  (m,  3H);  7.26  (d,  J  =  8.4  Hz,  2H),  3.83-3.81  (m,  2H);  3.47-3.42  (m,  2H);  2.97  (s,  3H),  2.96-2.93  (m,  1H);    1.87-1.84  (m,  2H);  1.67-1.61  (m,  2H)。
【０１９４】
C.  他の式Iの化合物の調製
同様に、実施例4Aの手順に従って、ただし、トリフルオロメタンスルホン酸3-(4-(メチルスルホンアミド)フェニル)-4-オキソ-4H-クロメン-7-イルの代わりに他の式(4)の化合物を用いて、そして必要に応じて、2-メチルブタ-3-イン-2-オールの代わりに他の式(5)のアルキンを用いて、他の式Iの化合物を調製する。
【０１９５】
実施例5
式Iの化合物の代替の調製
A.  R1が2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-イルであり、R2がメチルであり、そしてR3が水素である、式Iの化合物の調製
【０１９６】
【化２８】
2014525457.tif 000030
【０１９７】
工程1  -  N-(4-(4-オキソ-7-((トリメチルシリル)エチニル)-4H-クロメン-3-イル)フェニル)メタンスルホンアミドの調製
【０１９８】
【化２９】
2014525457.tif 000031
【０１９９】
トリフルオロメタンスルホン酸3-(4-(メチルスルホンアミド)フェニル)-4-オキソ-4H-クロメン-7-イル(2.5g,5.39mmol)、トリメチルシリルアセチレン(0.92ml,1.2当量)、PdCl2(PPh3)2(175mg,0.05当量)、ヨウ化銅(28.8mg  0.03当量)、トリフェニルホスフィン(40mg  0.03当量)およびトリエチルアミン(3.12ml,4.0当量)を乾燥テトラヒドロフラン(10ml)中で合わせ、そしてマイクロ波中85℃で30分間加熱した。この反応混合物を酢酸エチルと水との間で分配し、その有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして溶媒を減圧下で除去した。その粗製生成物をアセトニトリル中で加熱し、冷却し、そしてその固体を濾別した。この手順を２回繰り返して、N-(4-(4-オキソ-7-((トリメチルシリル)エチニル)-4H-クロメン-3-イル)フェニル)メタンスルホンアミドを得た。
【０２００】
工程2  -  N-(4-(7-エチニル-4-オキソ-4H-クロメン-3-イル)フェニル)-メタンスルホンアミドの調製
【０２０１】
【化３０】
2014525457.tif 000032
【０２０２】
N-(4-(4-オキソ-7-((トリメチルシリル)エチニル)-4H-クロメン-3-イル)フェニル)メタンスルホンアミド(1.8g,4.37mmol)を、メタノール/テトラヒドロフランの1:1の混合物(6ml)に溶解させ、炭酸カリウム(121mg,0.2当量)を添加し、そしてこの混合物を室温で1時間撹拌した。この反応が完了した後に、その溶媒を減圧下で除去し、そしてその残渣を、水の存在下で酢酸エチルで抽出した。その有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして溶媒を減圧下で除去して、N-(4-(7-エチニル-4-オキソ-4H-クロメン-3-イル)フェニル)メタンスルホンアミドを得た。
【０２０３】
工程3  -  N-(4-(4-オキソ-7-((2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-イル)エチニル)-4H-クロメン-3-イル)フェニル)メタンスルホンアミドの調製
【０２０４】
【化３１】
2014525457.tif 000033
【０２０５】
N-(4-(7-エチニル-4-オキソ-4H-クロメン-3-イル)フェニル)メタンスルホンアミド(100mg,0.29mmol)を、4-ブロモ-2-tert-ブトキシピリジン(0.074mg,1.1当量)、PdCl2(PPh3)2(10mg,0.05当量)、ヨウ化銅(4mg  0.002当量)、トリフェニルホスフィン(6mg  0.03当量)およびトリエチルアミン(0.12ml,4.0当量)と乾燥テトラヒドロフラン(10ml)中で合わせ、そしてマイクロ波中85℃で30分間加熱した。溶媒をその生成物から減圧下で除去し、そしてその残渣を、水の存在下で酢酸エチルで抽出した。その有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、N-(4-(7-((2-tert-ブトキシピリジン-4-イル)エチニル)-4-オキソ-4H-クロメン-3-イル)フェニル)メタンスルホンアミドを得た。この粗製生成物をジクロロメタン/トリフルオロ酢酸1:1(4ml)に溶解させ、そして室温で1時間撹拌した。その溶媒を減圧下で除去し、そしてその残渣を水の存在下で酢酸エチルで抽出した。その有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。その生成物をアセトニトリル中で加熱し、冷却し、そしてその固体を濾別した。この手順を２回繰り返して、N-(4-(4-オキソ-7-((2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-イル)エチニル)-4H-クロメン-3-イル)フェニル)メタンスルホンアミドを得た。
MS  found  for  C23H16N2O5S  as  (M+H)+    433.04  1H  NMR  (400MHz,  dmso-d6):  1H-NMR  (DMSO)  δ:  11.80  (s,  1H),    9.87  (s,  1H),  8.58  (s,  1H),  8.17  (d,  J=8.0Hz,  1H),  7.98  (s,  1H),  7.67  (d,  J=8.0Hz,  1H),    7.58  (d,  J=8.8Hz,  2H),  7.45  (d,  J=6.0Hz,  1H),  7.27  (d,  J=8.8Hz,  2H),  6.58  (s,  1H),  6.30  (d,  J=6.8Hz,  1H),  3.03  (s,  3H)。
【０２０６】
B.  他の式Iの化合物の調製
同様に、実施例5Aの工程1、2および3の手順に従って、ただし、必要に応じて、4-ブロモ-2-tert-ブトキシピリジンの代わりに式R1-X（ここでXはハロである）の他の化合物を用いて、他の式Iの化合物を調製する。
【０２０７】
実施例6
式Iの化合物の代替の調製
A.  R1が1-(シクロプロパンカルボニル)アゼチジン-3-イルであり、R2がメチルであり、そしてR3が水素である、式Iの化合物の調製
【０２０８】
【化３２】
2014525457.tif 000034
【０２０９】
3-((3-(4-(メチルスルホンアミド)フェニル)-4-オキソ-4H-クロメン-7-イル)エチニル)アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル(103mg,0.209mmol)のジクロロメタン(2mL)中の溶液に、トリフルオロ酢酸(0.2mL,2.08mmol)を添加し、そして室温で撹拌した。2時間後、この反応混合物を濃縮し、そしてその残渣を減圧下で乾燥させた。その粗製物質をジクロロメタン(3mL)に溶解させ、そしてジイソプロピルエチルアミン(0.2mL)およびシクロプロパンカルボニルクロリド(0.1mL)を添加し、そしてこの混合物を室温で撹拌した。16時間後、この反応混合物を減圧下で濃縮し、そしてその残渣をテトラヒドロフラン(2mL)に溶解させ、そしてメタノール中7Nのアンモニア(4mL)を添加し、そしてこの混合物を14時間撹拌した。次いで、この反応混合物を濃縮し、そしてクロマトグラフィー(SiO2,5%のメタノール/酢酸エチル)で分離して、N-(4-(7-((1-(シクロプロパンカルボニル)アゼチジン-3-イル)エチニル)-4-オキソ-4H-クロメン-3-イル)フェニル)メタンスルホンアミドを得た:
MS  found  for  C25H22N2O5S  as  (M+H)+    463.03    1H  NMR  (400MHz,  dmso-d6):  δ:  9.84  (s,  1H);  8.54  (s,  1H);  8.11  (d,  J  =  8.4  Hz,  1H);  7.80  (s,  1H);  7.57-7.52  (m,  3H);  7.27  (d,  J  =  8.4  Hz,  2H),  4.62  (m,  1H);  4.32-4.20  (m,  2H);  3.90-3.80  (m,  2H);  2.95  (s,  3H),  1.52-1.48  (m,  1H);  0.72-0.68  (m,  4H)。
【０２１０】
B.  他の式Iの化合物の調製
同様に、実施例6Aの手順に従って、ただし、3-((3-(4-(メチルスルホンアミド)フェニル)-4-オキソ-4H-クロメン-7-イル)エチニル)アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチルの代わりにN-(4-(4-オキソ-7-(ピペリジン-4-イルエチニル)-4H-クロメン-3-イル)フェニル)メタンスルホンアミドを用いて、以下の式Iの化合物を調製した:
【０２１１】
【化３３】
2014525457.tif 000035
【０２１２】
N-(4-(7-((1-(シクロプロパンカルボニル)ピペリジン-4-イル)エチニル)-4-オキソ-4H-クロメン-3-イル)フェニル)メタンスルホンアミド;
MS  found  for  C27H26N2O5S  as  (M+H)+    491.1    1H  NMR  (400MHz,  dmso-d6):  δ:  9.84  (s,  1H);  8.52  (s,  1H);  8.08  (d,  J  =  8.4  Hz,  1H);  7.74  (s,  1H);  7.56-7.48  (m,  3H);  7.26  (d,  J  =  8.4  Hz,  2H),  3.93-3.89  (m,  2H);  3.49-3.40  (m,  2H);  3.24-3.15  (m,  1H);  3.03  (s,  3H),  2.00-1.95  (m,  2H);  1.64-1.44  (m,  3H);  0.71-0.68  (m,  4H)。
【０２１３】
C.  他の式Iの化合物の調製
同様に、実施例6Aの手順に従って、ただし必要に応じて、3-((3-(4-(メチルスルホンアミド)フェニル)-4-オキソ-4H-クロメン-7-イル)エチニル)アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチルの代わりに他の類似の化合物を用いて、他の式Iの化合物を調製する。
【０２１４】
実施例7
式Iの化合物の代替の調製
A.  R1がピペリジン-4-イルであり、R2がメチルであり、そしてR3が水素である、式Iの化合物の調製
【０２１５】
【化３４】
2014525457.tif 000036
【０２１６】
4-((3-(4-(メチルスルホンアミド)フェニル)-4-オキソ-4H-クロメン-7-イル)エチニル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(32mg,0.06mmol)のジクロロメタン(1mL)中の溶液に、トリフルオロ酢酸(0.05mL)を添加し、そして室温で撹拌した。2時間後、この反応混合物を減圧下で濃縮し、そしてその残渣を乾燥させた。このトリフルオロ酢酸塩を、ジクロロメタン中のMP-カーボネート(4当量)を使用して遊離アミンに転換し、そして得られた遊離アミンを、対応するN-(4-(4-オキソ-7-(ピペリジン-4-イルエチニル)-4H-クロメン-3-イル)フェニル)メタンスルホンアミドの塩酸塩に転換した。
MS  found  for  C23H22N2O4S.HCl  as  (M+H)+    423.10    1H  NMR  (400MHz,  dmso-d6):  δ:  11.90  (s,  1H);  9.88  (s,  1H);  8.94  (brs,  1H);  8.54  (s,  1H);  8.09  (d,  J  =  8.4  Hz,  1H);  7.76  (s,  1H);  7.56-7.49  (m,  3H);  7.27  (d,  J  =  8.4  Hz,  2H),  3.56-3.36  (m,  4H);  2.96  (s,  3H),  2.94-2.91  (m,  1H);  2.08-2.06  (m,  2H);  1.86-1.83  (m,  2H)。
【０２１７】
B.  他の式Iの化合物の調製
同様に、実施例7Aの手順に従って、ただし、-((3-(4-(メチルスルホンアミド)フェニル)-4-オキソ-4H-クロメン-7-イル)エチニル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルの代わりに類似の化合物を用いて、他の式Iの化合物を調製する。
【０２１８】
実施例8
式Iの化合物の代替の調製
A.  R1が1,2-ジメチル-1H-イミダゾールであり、R2がメチルであり、そしてR3が水素である、式Iの化合物の調製
【０２１９】
【化３５】
2014525457.tif 000037
【０２２０】
1,2-ジメチル-1H-イミダゾール-5-カルバルデヒド(645mg,5.2mmol)および炭酸カリウム(1.4g,10.4mmol)のメタノール(10mL)中の撹拌混合物に、0℃で、(1-ジアゾ-2-オキソ-プロピル)-ホスホン酸ジメチルエステル(1g,5.2mmol)のメタノール(5ml)中の溶液を滴下により添加した。得られた混合物をゆっくりと室温まで温め、そして一晩撹拌した。次いで、得られた混合物を濃縮し、そしてクロマトグラフィー(SiO2,5%のメタノール/酢酸エチル)で分離して、N-(4-(7-((1,2-ジメチル-1H-イミダゾール-5-イル)エチニル)-4-オキソ-4H-クロメン-3-イル)フェニル)メタンスルホンアミドを得た。MS  found  for  C23H19N3O4S  as  (M+H)+    434.1    1H  NMR  (400MHz,  dmso-d6):  δ:  9.86  (s,  1H);  8.55  (s,  1H);  8.14  (d,  J  =  8.4  Hz,  1H);  7.90  (s,  1H);  7.63-7.56  (m,  3H);  7.29-7.25  (m,  3H),  3.65  (s,  3H);  3.02  (s,  3H);  2.35  (s,  3H)。
【０２２１】
B.  他の式Iの化合物の調製
同様に、実施例8Aの手順に従って、ただし、1,2-ジメチル-1H-イミダゾール-5-カルバルデヒドの代わりに1-イソプロピル-1H-イミダゾール-5-カルバルデヒド・塩酸塩を用いて、以下の式Iの化合物を調製した:
N-(4-(7-((1-イソプロピル-1H-イミダゾール-5-イル)エチニル)-4-オキソ-4H-クロメン-3-イル)フェニル)メタンスルホンアミド;
【０２２２】
【化３６】
2014525457.tif 000038
【０２２３】
MS  found  for  C24H21N3O4S  as  (M+H)+    448.08    1H  NMR  (400MHz,  dmso-d6):  δ:  9.86  (s,  1H);  8.56  (s,  1H);  8.14  (d,  J  =  8.4  Hz,  1H);  7.97  (s,  1H);  7.91  (s,  1H);  7.63-7.53  (m,  3H);  7.42  (s,  1H);  7.26  (d,  J  =  8.4  Hz,  2H);  4.65  (m,  1H);  3.02  (s,  3H);  1.51  (d,  J  =  6.4  Hz,  6H)。
【０２２４】
同様に、1,2-ジメチル-1H-イミダゾール-5-カルバルデヒドの代わりに1-メチル-1H-イミダゾール-4-カルバルデヒドを用いて、以下の式Iの化合物を調製した:
N-(4-(7-((1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)エチニル)-4-オキソ-4H-クロメン-3-イル)フェニル)メタンスルホンアミド;
【０２２５】
【化３７】
2014525457.tif 000039
【０２２６】
N-(4-(7-((1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)エチニル)-4-オキソ-4H-クロメン-3-イル)フェニル)メタンスルホンアミド;
MS  found  for  C22H17N3O4S  as  (M+H)+    420.08    1H  NMR  (400MHz,  dmso-d6):  δ:  9.86  (s,  1H);  8.56  (s,  1H);  8.14  (d,  J  =  8.4  Hz,  1H);  7.91  (s,  1H);  7.63-7.53  (m,  5H);  7.26  (d,  J  =  8.4  Hz,  2H);  3.70  (s,  3H);  3.02  (s,  3H)。
【０２２７】
C.  他の式Iの化合物の調製
同様に、実施例8Aの手順に従って、ただし、1,2-ジメチル-1H-イミダゾール-5-カルバルデヒドの代わりに類似の化合物を用いて、他の式Iの化合物を調製する。
【０２２８】
実施例9
式Iの化合物の代替の調製
A.  R1が1-アゼチジン-3-イルであり、R2がメチルであり、そしてR3が水素である、式Iの化合物の調製
【０２２９】
【化３８】
2014525457.tif 000040
【０２３０】
3-((3-(4-(メチルスルホンアミド)フェニル)-4-オキソ-4H-クロメン-7-イル)エチニル)アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル(237mg,0.48mmol)のジクロロメタン(8mL)中の溶液に、トリフルオロ酢酸(0.8mL)を添加し、そしてこの混合物を室温で撹拌した。2時間後、この反応混合物を減圧下で濃縮し、そしてその残渣をジエチルエーテルで粉砕し、濾過し、そして乾燥させて、N-(4-(7-(アゼチジン-3-イルエチニル)-4-オキソ-4H-クロメン-3-イル)フェニル)メタンスルホンアミドをそのトリフルオロ酢酸塩として得た。MS  found  for  C21H18N2O4S  as  (M+H)+    395.06    1H  NMR  (400MHz,  dmso-d6):  δ:  9.86  (s,  1H);  8.82  (s,  1H);  8.55  (s,  1H);  8.14  (d,  J  =  8.4  Hz,  1H);  7.78  (s,  1H);  7.56-7.52  (m,  3H);  7.27  (d,  J  =  8.4  Hz,  2H),  4.27-4.24  (m,  2H);  4.09-3.98  (m,  3H);  3.01  (s,  3H)。
【０２３１】
実施例10
式Iの化合物の代替の調製
A.  R1がシクロペンチルアゼチジン-1-カルボキシレートであり、R2がメチルであり、そしてR3が水素である、式Iの化合物の調製
【０２３２】
【化３９】
2014525457.tif 000041
【０２３３】
N-(4-(7-(アゼチジン-3-イルエチニル)-4-オキソ-4H-クロメン-3-イル)フェニル)メタンスルホンアミド・トリフルオロ酢酸塩(55mg,0.140mmol)のジクロロメタン(3mL)中の混合物に、炭酸シクロペンチル2,5-ジオキソピロリジン-1-イル(95mg,0.42mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(0.2mL,1.4mmol)を添加し、そしてこの混合物を室温で16時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮し、そしてクロマトグラフィー(SiO2,25%の酢酸エチル/ジクロロメタン)で分離して、シクロペンチル-3-((3-(4-(メチルスルホンアミド)フェニル)-4-オキソ-4H-クロメン-7-イル)エチニル)アゼチジン-1-カルボキシレートを得た:
MS  found  for  C27H26N2O6S  as  (M+H)+    507.07    1H  NMR  (400MHz,  dmso-d6):  δ:  9.85  (s,  1H);  8.53  (s,  1H);  8.11  (d,  J  =  8.4  Hz,  1H);  7.56  (s,  1H);  7.54-7.51  (m,  3H);  7.26  (d,  J  =  8.4  Hz,  2H),  4.96  (m,  1H);  4.23-4.19  (m,  2H);  3.94-3.90  (m,  2H);  3.79-3.74  (m,  1H);  3.01  (s,  3H),  1.78-1.50  (m,  8H)。
【０２３４】
B.  他の式Iの化合物の調製
同様に、実施例10Aの手順に従って、ただし、炭酸シクロペンチル2,5-ジオキソピロリジン-1-イルの代わりにイソブチルアルデヒドを用いて、他の式(I)の化合物を調製する。
【０２３５】
C.  他の式Iの化合物の調製
同様に、実施例10Aの手順に従って、ただし、炭酸シクロペンチル2,5-ジオキソピロリジン-1-イルの代わりに類似の化合物を用いて、式(I)の他の化合物を調製する。
【０２３６】
実施例11
式Iの化合物の代替の調製
A.  R1が1-イソブチルアゼチジン-3-イルであり、R2がメチルであり、そしてR3が水素である、式Iの化合物の調製
【０２３７】
【化４０】
2014525457.tif 000042
【０２３８】
N-(4-(7-(アゼチジン-3-イルエチニル)-4-オキソ-4H-クロメン-3-イル)フェニル)メタンスルホンアミド・トリフルオロ酢酸塩(75mg,0.190mmol)の1,2-ジクロロエタン/テトラヒドロフラン(3mL/0.5mL)中の混合物に、イソブチルアルデヒド(0.03mL,0.285mmol)、トリエチルアミン(0.05mL,0.38mmol)およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(60mg,0.285mmol)を添加した。この混合物を室温で16時間撹拌し、次いでこの反応混合物を、水性1N水酸化ナトリウムの添加によりクエンチし、そしてこの混合物を酢酸エチルで抽出した。その抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、そしてその溶媒を減圧下でエバポレートした。その残渣を粉砕し、そしてジエチルエーテルで洗浄して、N-(4-(7-((1-イソブチルアゼチジン-3-イル)エチニル)-4-オキソ-4H-クロメン-3-イル)フェニル)メタンスルホンアミドを得た:
MS  found  for  C25H26N2O4S  as  (M+H)+    451.12  1H  NMR  (400MHz,  dmso-d6):  δ:  8.50  (s,  1H);  8.08  (d,  J  =  8.4  Hz,  1H);  7.72  (s,  1H);  7.52-7.46  (m,  3H);  7.21  (d,  J  =  8.4  Hz,  2H),  3.58-3.55  (m,  2H);  3.49-3.46  (m,  1H);  3.04-3.01  (m,  2H);  2.96  (s,  3H);  2.18  (d,  J  =  6.8  Hz,  2H);  1.52  (m,  1H);  0.83  (d,  J  =  6.8  Hz,  6H)。
【０２３９】
実施例12
式Iの化合物の代替の調製
A.  R1が3-メトキシプロパノイル)アゼチジン-3-イルであり、R2がメチルであり、そしてR3が水素である、式Iの化合物の調製
【０２４０】
【化４１】
2014525457.tif 000043
【０２４１】
N-(4-(7-(アゼチジン-3-イルエチニル)-4-オキソ-4H-クロメン-3-イル)フェニル)メタンスルホンアミド・トリフルオロ酢酸塩(80mg,0.16mmol)、3-メトキシプロパン酸(0.03mL,0.24mmol)、HATU(91mg,0.24mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(1mL)中の混合物に、ジイソプロピルエチルアミン(0.1mL,0.41mmol)を添加し、そしてこの混合物を室温で16時間撹拌した。この反応混合物を水およびアセトニトリルで希釈し、そして得られた固体を濾過し、そしてアセトニトリルおよびエーテルで洗浄し、そして乾燥させて、N-(4-(7-((1-(3-メトキシプロパノイル)アゼチジン-3-イル)エチニル)-4-オキソ-4H-クロメン-3-イル)フェニル)メタンスルホンアミドを得た:
MS  found  for  C25H24N2O6S  as  (M+H)+    481.00  1H  NMR  (400MHz,  dmso-d6):  δ:  9.85  (s,  1H);  8.53  (s,  1H);  8.10  (d,  J  =  8.4  Hz,  1H);  7.79  (s,  1H);  7.56-7.51  (m,  3H);  7.27  (d,  J  =  8.4  Hz,  2H),  4.46  (m,  1H);  4.21-4.16  (m,  2H);  3.88-3.78  (m,  2H);  3.52-3.49  (m,  2H);  3.20  (s,  3H);  3.01  (s,  3H);  2.30-3.27  (m,  2H)。
【０２４２】
B.  他の式Iの化合物の調製
同様に、実施例12Aの手順に従って、ただし、3-メトキシプロパン酸の代わりに3,3-ジフルオロシクロブタンカルボン酸を用いて、以下の式(I)の化合物を調製した:
【０２４３】
【化４２】
2014525457.tif 000044
【０２４４】
N-(4-(7-((1-(3,3-ジフルオロシクロブタンカルボニル)アゼチジン-3-イル)エチニル)-4-オキソ-4H-クロメン-3-イル)フェニル)メタンスルホンアミド:
MS  found  for  C26H22N2O5F2S  as  (M+H)+    513.03  1H  NMR  (400MHz,  dmso-d6):  δ:  9.85  (s,  1H);  8.53  (s,  1H);  8.10  (d,  J  =  8.4  Hz,  1H);  7.79  (s,  1H);  7.56-7.51  (m,  3H);  7.27  (d,  J  =  8.4  Hz,  2H),  4.48-4.43  (m,  1H);  4.25-4.18  (m,  2H);  3.94-3.79  (m,  2H);  3.01  (s,  3H);  2.98-2.95  (m.  1H);  2.75-2.65  (m,  4H)。
【０２４５】
同様に、実施例12Aの手順に従って、ただし、3-メトキシプロパン酸の代わりに3-(ジメチルアミノ)プロパン酸を用いて、以下の式(I)の化合物を調製した:
【０２４６】
【化４３】
2014525457.tif 000045
【０２４７】
N-(4-(7-((1-(3-(ジメチルアミノ)プロパノイル)アゼチジン-3-イル)エチニル)-4-オキソ-4H-クロメン-3-イル)フェニル)メタンスルホンアミド:
MS  found  for  C26H27N3O5S.TFA  as  (M+H)+    494.01  1H  NMR  (400MHz,  dmso-d6):  δ:  9.86  (s,  1H);  9.34  (brs,  8.54  (s,  1H);  8.12  (d,  J  =  8.4  Hz,  1H);  7.77  (s,  1H);  7.56-7.51  (m,  3H);  7.25  (d,  J  =  8.4  Hz,  2H),  4.51-4.47  (m,  1H);  4.27-4.22  (m,  2H);  3.94-3.79  (m,  2H);  3.28-3.23  (m,  2H);  3.01  (s,  3H);  2.76  (s.  6H);  2.62-2.2.56  (m,  2H)。
【０２４８】
同様に、実施例12Aの手順に従って、以下の式(I)の化合物を調製した:
N-(4-(7-((1-(2-ヒドロキシプロパノイル)アゼチジン-3-イル)エチニル)-4-オキソ-4H-クロメン-3-イル)フェニル)メタンスルホンアミド;
N-(4-(7-((1-(1-メチルピペリジン-4-カルボニル)アゼチジン-3-イル)エチニル)-4-オキソ-4H-クロメン-3-イル)フェニル)メタンスルホンアミド;
N-(4-(7-((1-(2,2-ジフルオロシクロプロパン-カルボニル)アゼチジン-3-イル)エチニル)-4-オキソ-4H-クロメン-3-イル)フェニル)メタンスルホンアミド;
N-(4-(7-((1-(シクロブタンカルボニル)アゼチジン-3-イル)エチニル)-4-オキソ-4H-クロメン-3-イル)フェニル)メタンスルホンアミド;
N-(4-(7-((1-(1-メチルシクロプロパンカルボニル)-アゼチジン-3-イル)エチニル)-4-オキソ-4H-クロメン-3-イル)フェニル)メタンスルホンアミド;
1-(3-((3-(4-(メチルスルホンアミド)-フェニル)-4-オキソ-4H-クロメン-7-イル)エチニル)アゼチジン-1-カルボニル)-シクロブチルカルバミン酸tert-ブチル;
1-(3-((3-(4-(メチルスルホンアミド)フェニル)-4-オキソ-4H-クロメン-7-イル)エチニル)アゼチジン-1-カルボニル)シクロプロピルカルバミン酸tert-ブチルtert-ブチル;
(1-(3-((3-(4-(メチルスルホンアミド)-フェニル)-4-オキソ-4H-クロメン-7-イル)エチニル)アゼチジン-1-カルボニル)シクロプロピル)-メチルカルバミン酸tert-ブチル.
N-(4-(7-((1-(2-ヒドロキシアセチル)アゼチジン-3-イル)エチニル)-4-オキソ-4H-クロメン-3-イル)フェニル)メタンスルホンアミド;
N-(4-(7-((1-(3-ヒドロキシ-3-メチルシクロブタン-カルボニル)アゼチジン-3-イル)エチニル)-4-オキソ-4H-クロメン-3-イル)フェニル)メタンスルホンアミド;
N-(4-(7-((1-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロパノイル)-アゼチジン-3-イル)エチニル)-4-オキソ-4H-クロメン-3-イル)フェニル)メタンスルホンアミド;および
N-(4-(7-((1-(3-メチルオキセタン-3-カルボニル)アゼチジン-3-イル)エチニル)-4-オキソ-4H-クロメン-3-イル)フェニル)メタンスルホンアミド。
【０２４９】
C.  他の式Iの化合物の調製
同様に、実施例12Aの手順に従って、ただし、3-メトキシプロパン酸の代わりに他のカルボン酸を用いて、他の式(I)の化合物を調製する。
【０２５０】
処方物実施例
以下のサンプル処方物は説明であり、活性成分の量または賦形剤の量の全範囲を反映しているわけではない。これらは、具体的な錠剤、カプセル剤、吸入剤、または他の薬物提示物を提供するために組み合わせられ得る。
【０２５１】
実施例13
以下の成分を含有する硬ゼラチンカプセルを調製する：
量
成分 （ｍｇ／カプセル）
活性成分                  ３０．０
デンプン                  ３０５．０
ステアリン酸マグネシウム  ５．０
上記成分を混合し、そして硬ゼラチンカプセルに充填する。
【０２５２】
実施例14
錠剤処方物を、以下の成分を使用して調製する：
量
成分 （ｍｇ／錠剤）
活性成分                    ２５．０
セルロース（微結晶性）    ２００．０
コロイド状二酸化ケイ素      １０．０
ステアリン酸                  ５．０
これらの成分をブレンドし、そして圧縮して錠剤を形成する。
【０２５３】
実施例15
以下の成分を含有する乾燥粉末吸入器処方物を調製する：
成分 重量％
活性成分            ５
ラクトース        ９５
活性成分をラクトースと混合し、そしてこの混合物を乾燥粉末吸入器具に添加する。
【０２５４】
実施例16
各々が３０ｍｇの活性成分を含有する錠剤を、以下のように調製する：
量
成分 （ｍｇ／錠剤）
活性成分                              ３０．０  ｍｇ
デンプン                              ４５．０  ｍｇ
微結晶性セルロース                    ３５．０  ｍｇ
ポリビニルピロリドン
（滅菌水中１０％の溶液として）        ４．０  ｍｇ
カルボキシメチルデンプンナトリウム    ４．５  ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム              ０．５  ｍｇ
滑石                                  １．０  ｍｇ
合計                                  １２０  ｍｇ。
【０２５５】
活性成分、デンプンおよびセルロースを、Ｎｏ．２０メッシュＵ．Ｓ．シーブに通し、そして徹底的に混合する。ポリビニルピロリドンの溶液を得られた粉末と混合し、次いでこれを、１６メッシュＵ．Ｓ．シーブに通す。このように生成した顆粒を５０℃〜６０℃で乾燥させ、そして１６メッシュＵ．Ｓ．シーブに通す。Ｎｏ．３０メッシュＵ．Ｓ．シーブに予め通したカルボキシメチルデンプンナトリウム、炭酸マグネシウム、および滑石を、次いでこの顆粒に添加し、これを混合後、打錠機で圧縮して各々が１２０ｍｇの重量の錠剤を得る。
【０２５６】
実施例17
各々が２５ｍｇの活性成分を含む坐剤を以下のように作製する：
成分 量
活性成分                  ２５ｍｇ
飽和脂肪酸グリセリド      ２，０００  ｍｇになるまで。
【０２５７】
活性成分をＮｏ．  ６０メッシュＵ．Ｓ．シーブに通し、そして必要最小量の熱を使用して予め融解させた飽和脂肪酸グリセリド中に懸濁させる。次いで、この混合物を公称２．０ｇの用量の坐剤型に注ぎ、そして冷却する。
【０２５８】
実施例18
各々が５．０ｍＬの用量あたり５０ｍｇの活性成分を含む坐剤を、以下のように作製する：
成分 量
活性成分                                    ５０．０  ｍｇ
キサンタンガム                                ４．０  ｍｇ
カルボキシメチルセルロースナトリウム（１１％）
微結晶性セルロース（８９％）                ５０．０  ｍｇ
スクロース                                    １．７５  ｇ
安息香酸ナトリウム                          １０．０  ｍｇ
矯味矯臭剤および着色剤                        ｑ．ｖ．
精製水                                        ５．０ｍＬになるまで。
【０２５９】
活性成分、スクロースおよびキサンタンガムをブレンドし、Ｎｏ．  １０メッシュＵ．Ｓ．シーブに通し、次いで予め作製した微結晶性セルロースおよびカルボキシメチルセルロースナトリウムの水中の溶液と混合する。安息香酸ナトリウム、矯味矯臭剤、および着色剤をいくらかの水で希釈し、そして撹拌しながら添加する。次いで、充分な水を添加して、必要な体積を生成する。
【０２６０】
実施例19
皮下処方物を以下のように調製し得る：
成分 量
活性成分            ５．０  ｍｇ
トウモロコシ油      １．０  ｍＬ。
【０２６１】
実施例20
以下の組成を有する注射可能な調製物を調製する：
成分 量
活性成分                ２．０ｍｇ／ｍｌ
マンニトール，ＵＳＰ    ５０ｍｇ／ｍｌ
グルコン酸，ＵＳＰ      ｑ．ｓ．（ｐＨ５−６）
水（蒸留、滅菌）        １．０ｍＬになるために充分な量
窒素ガス，ＮＦ          ｑ．ｓ．。
【０２６２】
実施例21
以下の組成を有する局所調製物を調製する：
成分 グラム数
活性成分                                ０．０１−１
Ｓｐａｎ  ６０                          ２．０
Ｔｗｅｅｎ  ６０                        ２．０
鉱油                                    ５．０
ペトロラタム                            ０．１０
メチルパラベン                          ０．１５
プロピルパラベン                        ０．０５
ＢＨＡ（ブチル化ヒドロキシアニソール）  ０．０１
水                                      １００になるために充分な量。
【０２６３】
水以外の上記成分の全てを合わせ、そして撹拌しながら６０℃まで加熱する。次いで、充分な量の水を６０℃で激しく撹拌しながら添加して、これらの成分を乳化させ、次いで１００ｇになるために充分な量の水を添加する。
【０２６４】
実施例22
徐放組成物
成分 重量範囲（％）    好ましい範囲（％）最も好ましい
活性成分                            ５０−９５      ７０−９０      ７５
微結晶性セルロース（充填剤）        １−３５        ５−１５        １０．６
メタクリル酸コポリマー              １−３５        ５−１２．５    １０．０
水酸化ナトリウム                    ０．１−１．０  ０．２−０．６  ０．４
ヒドロキシプロピルメチルセルロース  ０．５−５．０  １−３          ２．０
ステアリン酸マグネシウム            ０．５−５．０  １−３          ２．０。
【０２６５】
本発明の徐放処方物を、以下のように調製する。化合物およびｐＨ依存性結合剤および任意の賦形剤を、よく混合する（乾式ブレンド）。次いで、この乾式ブレンドした混合物を、強塩基の水溶液の存在下（ブレンドした粉末中に噴霧する）で顆粒化する。この顆粒を乾燥させ、篩い分けし、任意の滑沢剤（例えば、滑石または炭酸マグネシウム）と混合し、そして圧縮して錠剤にする。好ましい強塩基の水溶液は、アルカリ金属水酸化物（例えば、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムであり、好ましくは水酸化ナトリウム）の、水中の溶液である（必要に応じて、２５％までの水混和性溶媒（例えば、低級アルコール）を含有する）。
【０２６６】
得られた錠剤を、識別のため、味をマスクする目的、および塩化の容易さを改善するために、任意のフィルム形成剤でコーティングし得る。このフィルム形成剤は代表的に、錠剤の重量の２％〜４％の範囲の量で存在する。適切なフィルム形成剤は当該分野において周知であり、そしてヒドロキシプロピル，メチルセルロース、および陽イオン性メタクリレートコポリマー（メタクリル酸ジメチルアミノエチル／メチル−ブチルメタクリレートコポリマー−Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｅ−Ｒｏｅｈｍ．Ｐｈａｒｍａ）などが挙げられる。これらのフィルム形成剤は、着色剤、可塑剤、および他の補助成分を必要に応じて含有し得る。
【０２６７】
圧縮された錠剤は、好ましくは、８Ｋｐの圧縮に耐えるために充分な硬度を有する。錠剤のサイズは、その錠剤中の化合物の量に主として依存する。これらの錠剤は、３００ｍｇ〜１１００ｍｇの化合物遊離塩基を含む。好ましくは、これらの錠剤は、400ｍｇ〜600ｍｇ、650ｍｇ〜850ｍｇ、および900ｍｇ〜1100ｍｇの範囲の化合物遊離塩基の量を含む。
【０２６８】
溶解速度に影響を与える目的で、化合物含有粉末が湿式混合される時間が制御される。好ましくは、全粉末混合時間（すなわち、粉末が水酸化ナトリウム溶液に曝露される時間）は、１分間〜１０分間の範囲であり、そして好ましくは、２分間〜５分間の範囲である。顆粒化後、これらの粒子は、顆粒化機から除去され、そして約６０℃での乾燥のために、流動床乾燥機に入れられる。
【０２６９】
実施例23
ＡＬＤＨ２アッセイ
標準的なＡＬＤＨ２反応混合物は、３８４ウェルプレートを用い、５０ｕｌの最終容積中、５０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓバッファー、ｐＨ７．４、０．０１％Ｔｗｅｅｎ  ２０中に、１５０ｕＭ  ホルムアルデヒド、２．５ｍＭ  ＮＡＤ＋、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２および１０ｎＭ  組換えヒトＡＬＤＨ２を含んだ。化合物とＡＬＤＨ２およびホルムアルデヒドとの６０分間のプレインキュベーションの後、ＮＡＤ＋を添加することによって反応を開始させ、そして、反応混合物を９０分間進行させた。酵素の活性は、励起波長および発光波長をそれぞれ３４０ｎｍおよび４６０ｎｍに設定したＰｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ  Ｅｎｖｉｓｉｏｎ  Ｒｅａｄｅｒを用いてＮＡＤＨの形成をモニターすることによって決定した。
【０２７０】
ＭＡＯ−ＡおよびＭＡＯ−Ｂアッセイ
ＭＡＯアッセイは、発光原ＭＡＯ基質、反応バッファー、Ｌｕｃｉｆｅｒｉｎ  Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ、および、エステラーゼを含む再構成バッファーを含んだ。標準的なＭＡＯ反応混合物は、３０ｕｌの最終容積中、ＭＡＯ−Ａ（２ｕｇ）またはＭＡＯ−Ｂ（１０ｕｇ）含有ミクロソームと、１６０ｕＭのＭＡＯ−Ａ用基質または１６ｕＭのＭＡＯ−Ｂ用基質と、ＭＡＯ−Ａバッファー（１００ｍＭ  Ｈｅｐｅｓバッファー、ｐＨ７．５、５％  グリセロール）またはＭＡＯ−Ｂバッファー（１００ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ、ｐＨ７．５、５％  グリセロール、１０％  ジメチルスルホキシド）とを含んだ。酵素と化合物との２０分間のプレインキュベーションの後、酵素基質を添加することによって反応を開始させ、そして、反応を６０分間進行させた。次いで、再構成したＬｕｃｉｆｅｒｉｎ  Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ試薬（３０ｕｌ）を添加して、ＭＡＯ反応を同時に停止させ、そして、メチルエステル誘導体をルシフェリンに変換し、発光させた。生成した光の量は、ＭＡＯの活性と直接比例する。この混合物をさらに２０分間インキュベートし、酵素の活性をＰｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ  Ｅｎｖｉｓｉｏｎ  Ｒｅａｄｅｒを用いて決定した。
注記：ＩＣ５０は、反応を５０％だけ阻害する化合物の濃度を指す。競合阻害の場合には、以下の関係：
Ｋｉ＝ＩＣ５０／［１＋（基質濃度／Ｋｍ）］
により、基質がＫｍ濃度で存在する場合、ＩＣ５０＝２Ｋｉである。
【０２７１】
いくつかの本発明の化合物についての代表的なデータを以下の表１に示す。
【０２７２】
【表１−１】
2014525457.tif 000046
【０２７３】
【表１−２】
2014525457.tif 000047
【０２７４】
【表１−３】
2014525457.tif 000048
【０２７５】
【表１−４】
2014525457.tif 000049
【０２７６】
上記のデータは、本発明の化合物が一般に、１ｕＭ未満のＩＣ５０でＡＬＤＨ２酵素を阻害することを示唆する。
【０２７７】
実施例24
コカインの依存および再発の減少
ラットにおけるオペラント自己投与および復活モデルにおいて、静脈内コカイン（０．３５ｍｇ／ｋｇ／ｉｎｊ）を用いる。このモデルでは、コカイン中毒のラットは、コカインの静脈内用量（ｉｖ）を得るためにレバーを繰り返し押し下げる。コカインが除去されると、ラットはレバー押下を停止した。しかしながら、ラットは、ナイーブな動物において通常は効果のない少量の腹腔内（ｉｐ）用量（１０ｍｇ／ｋｇ）のコカインに供した場合、コカインのためのレバー押下を再開する（復活）。これは、コカイン中毒のヒトにおける再発の有効な動物モデルであり、式（Ｉ）の化合物がコカインの渇望と再発をブロックする能力を調べる。
【０２７８】
頸静脈にカテーテル挿入した雄性Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットを用いる。ラットに、試験／訓練チャンバー内で２つのレバーの選択権を与える。作動レバーの押下は、コカイン強化因子の送達をもたらし、他方で、非作動レバーの押下は、強化をもたらさない。最初の１５時間の固定比（ＦＲ）１訓練セッション（ＦＲ１は、１回のレバー押下＝１回の強化因子の送達を意味する）の間、食餌ペレットを作動レバーにテープ付けし、レバー押下を促進し、そして、各作動レバー押下は、１個の４５ｍｇの食餌ペレット（Ｎｏｙｅｓ，Ｌａｎｃａｓｔｅｒ，ＮＨ）の送達をもたらす。翌日、強化因子を、コカイン（０．３５ｍｇ／ｋｇ／ｉｎｊ、０．２７秒で送達される）のためのＦＲ１レバー押下に切り替える。コカイン強化因子は、各薬物注入は、作動レバー上の刺激のイルミネーションと、作動レバー押下はカウントされるが、強化因子の送達をもたらさない２０秒間の中断を伴うように修正したＦＲ１スケジュールで送達する。２０秒後、刺激光が消え、第一のレバー押下が再度薬物の送達をもたらす。非作動レバーの押下は、何の結果ももたらさない。各群についての毎日の訓練セッションは２時間、あるいは、被験体が２００回の薬物注入を獲得するまでのいずれか早く到達する方まで続く。被験体は、獲得基準（３日の連続訓練日にわたり作動レバーの平均押下が＜１０％だけ変動する）に合うまで、薬物自己投与訓練モードに留まる。これは代表的には１０〜１４日間かかる。
【０２７９】
消失および復活
消失および復活実験のために、ラットは、強化のＦＲ１スケジュールにおいて安定した応答（２連続セッションにおいて、１５％を超えない変動性）を示すことを必要とされる。この基準を達成した後、レバー押下がもはや強化因子の送達をもたらさなかったような消失手順を開始する。３連続消失セッションにわたる平均応答が維持中の応答の１５％まで減ると、被験体を復活について試験する。コカインを経験した動物では、復活は、復活セッションの直前の、コカインの非偶発的注射（１０ｍｇ／ｋｇ  ｉｐ）により刺激する。統計的検出力を高め、それゆえ、動物の使用を減らすために、第２の消失期間は、第１の期間から３〜４日後に開始する。これにより、被験体内でのさらなる比較が可能となった。実験は、動物を薬物を自己投与するように訓練する、セッション間訓練および試験の方法を用いる。次いで、その行動を静めさせ、次いで、別の日に復活を刺激する。
【０２８０】
化合物の調製
実施例６Ａの化合物をビヒクルに懸濁させ（処方物２Ｂ：２５％  ＰＥＧ４００／５％  Ｖｉｔ  Ｅ  ＴＰＧＳ／１％  ＳＬＳ，０．５％  Ｍｅｔｈｏｃｅｌ，６９％水）、そして経口（ｐ．ｏ．）経路を介して４ｍｌ／ｋｇの体積でラットに投与した。塩酸コカインをＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）から購入した。コカインを、静脈内（ｉ．ｖ．）経路を介して０．０５ｍｌ／注入の体積で自己投与した。
【０２８１】
結果
式（Ｉ）の化合物の効果
式（Ｉ）の化合物は、コカインの依存および乱用を減少させると考えられる。例えば、実施例６Ａの化合物は、コカイン依存を、それぞれ２．５ｍｇ／Ｋｇ（２時間前処置）、５．０ｍｇ／Ｋｇ（２時間前処置）および１０．０ｍｇ／ｋｇ（１時間前処置）の用量で、作動レバーの平均押下数の減少により測定される場合に、それぞれ７０％、６０％および８７％だけ低下させた。
【図１】
2014525457.tif 000056
【図２】
2014525457.tif 000057
【国際調査報告】
2014525457.tif 000058
2014525457.tif 000059