(57)【要約】  本発明は、バニロイド受容体リガンドとしての、ＣＯ含有基で置換されたフェニル部分を担持する置換ピラゾリルをベースとするカルボキサミドおよび尿素誘導体、これらの化合物を含有する医薬組成物、また、疼痛ならびにさらなる疾患および／または障害の治療および／または予防に使用するためのこれらの化合物に関する。
2014532746.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
場合によって単一の立体異性体または立体異性体の混合物の形態にあり、遊離化合物および／または生理学的に許容可能なその塩の形態にある、一般式（Ｕ）の置換化合物
【化１】
2014532746.tif 000038
［式中、
Ｒ１０１、Ｒ１０２およびＲ１０３は、互いに独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦＨ２、ＣＦ２Ｈ、ＣＦ３、ＣＮ、ＣＨ２−ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２−ＯＨ、ＣＨ２−ＯＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２−ＯＣＨ３、ＯＣＦＨ２、ＯＣＦ２Ｈ、ＯＣＦ３、ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１〜４アルキル、Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、ＮＨ−Ｃ１〜４アルキルおよびＮ（Ｃ１〜４アルキル）２からなる群から選択され（ここで、Ｃ１〜４アルキルはそれぞれの場合に、非置換である）、
Ｒ２は、ＣＦ３、非置換のＣ１〜４アルキルまたは非置換のＣ３〜６シクロアルキルを表し、
Ｒ７およびＲ９は、互いに独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦＨ２、ＣＦ２Ｈ、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣＦ３、Ｃ１〜４アルキルおよびＯ−Ｃ１〜４アルキルからなる群から選択され（ここで、Ｃ１〜４アルキルはそれぞれの場合に、非置換である）、
Ａは、Ｎ、ＣＨまたはＣ（ＣＨ３）を示し、
Ｒ１０４は、
Ｈ、Ｃ１〜４アルキル（非置換か、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＨ２、ＮＨ（ＣＨ３）、Ｎ（ＣＨ３）２、＝Ｏ、ＯＨおよびＯＣＨ３からなる群から互いに独立に選択される１、２もしくは３個の置換基で一置換、二置換もしくは三置換されている）、
ＯＲ１０５（ここで、
Ｒ１０５は、Ｈ、あるいは非置換かまたはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＨ２、ＮＨ（ＣＨ３）、Ｎ（ＣＨ３）２、＝Ｏ、ＯＨおよびＯＣＨ３からなる群から互いに独立に選択される１、２もしくは３個の置換基で一置換、二置換もしくは三置換されているＣ１〜４アルキルを表す）、または
ＮＲ１０６Ｒ１０７（ここで、
Ｒ１０６は、Ｈ、あるいは非置換かまたはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＨ２、ＮＨ（ＣＨ３）、Ｎ（ＣＨ３）２、＝Ｏ、ＯＨおよびＯＣＨ３からなる群から互いに独立に選択される１、２もしくは３個の置換基で一置換、二置換もしくは三置換されているＣ１〜４アルキルを表し、
Ｒ１０７は、
Ｈ、Ｃ１〜４アルキル（非置換か、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＨ２、ＮＨ（ＣＨ３）、Ｎ（ＣＨ３）２、＝Ｏ、ＯＨおよびＯＣＨ３からなる群から互いに独立に選択される１、２もしくは３個の置換基で一置換、二置換もしくは三置換されている）、
Ｃ３〜６シクロアルキルまたは３〜６員のヘテロシクリル（それぞれの場合に、非置換かまたはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ｔｅｒｔ．−ブチル、シクロプロピル、ＯＨ、＝Ｏ、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨ（ＣＨ３）およびＮ（ＣＨ３）２からなる群から互いに独立に選択される１、２もしくは３個の置換基で一置換、二置換もしくは三置換されており、ヘテロシクリルの少なくとも１個の環員はＯ、Ｓ、Ｎ、ＮＨおよびＮ（Ｃ１〜４アルキル）からなる群から選択される）、
フェニル（非置換か、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ｔｅｒｔ．−ブチル、シクロプロピル、ＮＨ２、ＮＨ（ＣＨ３）、Ｎ（ＣＨ３）２、ＯＨ、ＯＣＦ３およびＯＣＨ３からなる群から互いに独立に選択される１、２もしくは３個の置換基で一置換、二置換もしくは三置換されている）、または
ヘテロアリール（非置換か、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ｔｅｒｔ．−ブチル、シクロプロピル、ＮＨ２、ＮＨ（ＣＨ３）、Ｎ（ＣＨ３）２、ＯＨ、ＯＣＦ３およびＯＣＨ３からなる群から互いに独立に選択される１、２もしくは３個の置換基で一置換、二置換もしくは三置換されている）からなる群から選択されるか、
または、Ｒ１０６およびＲ１０７は、それらを連結している窒素原子と一緒に、非置換かまたはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ｔｅｒｔ．−ブチル、シクロプロピル、ＯＨ、＝Ｏ、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨ（ＣＨ３）およびＮ（ＣＨ３）２からなる群から互いに独立に選択される１、２もしくは３個の置換基で一置換、二置換もしくは三置換されている３員〜６員のヘテロシクリルを形成している）を表す］。
【請求項２】
Ｒ２がＣＦ３、ｔｅｒｔ．−ブチルまたはシクロプロピルを表すことを特徴とする、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１０１、Ｒ１０２およびＲ１０３が互いに独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦＨ２、ＣＦ２Ｈ、ＣＦ３、ＣＮ、ＣＨ２−ＯＨ、ＣＨ２−ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ＯＨ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、Ｏ−ＣＨ３、Ｏ−ＣＨ２ＣＨ３、ＮＨ２、ＮＨ（ＣＨ３）およびＮ（ＣＨ３）２からなる群から選択されることを特徴とする、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１０１、Ｒ１０２およびＲ１０３のうちの少なくとも１個が≠Ｈであることを特徴とする、請求項１〜３のいずれか一つに記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ７およびＲ９が互いに独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣＦ３、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、Ｏ−ＣＨ３およびＯ−ＣＨ２ＣＨ３からなる群から選択されることを特徴とする、請求項１〜４のいずれか一つに記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ７およびＲ９のうちの少なくとも１個が≠Ｈであることを特徴とする、請求項１〜５のいずれか一つに記載の化合物。
【請求項７】
Ａが、ＮまたはＣ（ＣＨ３）を示すことを特徴とする、請求項１〜６のいずれか一つに記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１０４が、
Ｈ、Ｃ１〜４アルキル（非置換か、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＨ２、ＮＨ（ＣＨ３）、Ｎ（ＣＨ３）２、＝Ｏ、ＯＨおよびＯＣＨ３からなる群から互いに独立に選択される１、２もしくは３個の置換基で一置換、二置換もしくは三置換されている）、
ＯＲ１０５（ここで、
Ｒ１０５は、Ｈ、あるいは非置換かまたはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＨ２、ＮＨ（ＣＨ３）、Ｎ（ＣＨ３）２、＝Ｏ、ＯＨおよびＯＣＨ３からなる群から互いに独立に選択される１、２もしくは３個の置換基で一置換、二置換もしくは三置換されているＣ１〜４アルキルを表す）または
ＮＲ１０６Ｒ１０７（ここで、
Ｒ１０６は、Ｈ、あるいは非置換かまたはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＨ２、ＮＨ（ＣＨ３）、Ｎ（ＣＨ３）２、＝Ｏ、ＯＨ、およびＯＣＨ３からなる群から互いに独立に選択される１、２もしくは３個の置換基で一置換、二置換もしくは三置換されているＣ１〜４アルキルを表し、
Ｒ１０７は、
Ｈ、Ｃ１〜４アルキル（非置換か、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＨ２、ＮＨ（ＣＨ３）、Ｎ（ＣＨ３）２、＝Ｏ、ＯＨおよびＯＣＨ３からなる群から互いに独立に選択される１、２もしくは３個の置換基で一置換、二置換もしくは三置換されている）、
Ｃ３〜６シクロアルキルまたは３員〜６員のヘテロシクリル（それぞれの場合に、非置換かまたはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ｔｅｒｔ．−ブチル、シクロプロピル、ＯＨ、＝Ｏ、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨ（ＣＨ３）およびＮ（ＣＨ３）２からなる群から互いに独立に選択される１、２もしくは３個の置換基で一置換、二置換もしくは三置換されている）、
フェニル（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ｔｅｒｔ．−ブチル、シクロプロピル、ＮＨ２、ＮＨ（ＣＨ３）、Ｎ（ＣＨ３）２、ＯＨ、ＯＣＦ３およびＯＣＨ３からなる群から互いに独立に選択される１、２もしくは３個の置換基で一置換、二置換もしくは三置換されている）、または
ヘテロアリール（非置換か、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ｔｅｒｔ．−ブチル、シクロプロピル、ＮＨ２、ＮＨ（ＣＨ３）、Ｎ（ＣＨ３）２、ＯＨ、ＯＣＦ３およびＯＣＨ３からなる群から互いに独立に選択される１、２もしくは３個の置換基で一置換、二置換もしくは三置換されている）からなる群から選択されるが、
ただし、ＡがＣＨまたはＣ（ＣＨ３）を表す場合に、Ｒ１０７がＨを示し得ないことを条件とし、
または、Ｒ１０６およびＲ１０７が、それらを連結している窒素原子と一緒に、非置換かまたはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ｔｅｒｔ．−ブチル、シクロプロピル、ＯＨ、＝Ｏ、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨ（ＣＨ３）およびＮ（ＣＨ３）２からなる群から互いに独立に選択される１、２もしくは３個の置換基で一置換、二置換もしくは三置換されている３員〜６員のヘテロシクリルを形成している）、
を表すことを特徴とする、請求項１〜７のいずれか一つに記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１０４が、
Ｈ、Ｃ１〜４アルキル（非置換か、またはＮＨ２、ＮＨ（ＣＨ３）、Ｎ（ＣＨ３）２、＝Ｏ、ＯＨおよびＯＣＨ３からなる群から互いに独立に選択される１、２もしくは３個の置換基で一置換、二置換もしくは三置換されている）、
ＯＲ１０５（ここで、
Ｒ１０５は、Ｈ、あるいは非置換かまたはＮＨ２、ＯＨおよびＯＣＨ３からなる群から互いに独立に選択される１、２もしくは３個の置換基で一置換、二置換もしくは三置換されているＣ１〜４アルキルを表す）または
ＮＲ１０６Ｒ１０７（ここで、
Ｒ１０６は、Ｈ、あるいは非置換かまたはＮＨ２、ＮＨ（ＣＨ３）、Ｎ（ＣＨ３）２、＝Ｏ、ＯＨおよびＯＣＨ３からなる群から互いに独立に選択される１、２もしくは３個の置換基で一置換、二置換もしくは三置換されているＣ１〜４アルキルを表し、
Ｒ１０７は、
Ｈ、Ｃ１〜４アルキル（非置換か、またはＮＨ２、ＮＨ（ＣＨ３）、Ｎ（ＣＨ３）２、＝Ｏ、ＯＨおよびＯＣＨ３からなる群から互いに独立に選択される１、２もしくは３個の置換基で一置換、二置換もしくは三置換されている）、
Ｃ３〜６シクロアルキルまたは３員〜６員のヘテロシクリル（それぞれの場合に、非置換か、またはＣＦ３、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ｔｅｒｔ．−ブチル、シクロプロピル、ＯＨ、＝Ｏ、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨ（ＣＨ３）およびＮ（ＣＨ３）２からなる群から互いに独立に選択される１、２もしくは３個の置換基で一置換、二置換もしくは三置換されている）、
フェニル（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ｔｅｒｔ．−ブチル、シクロプロピル、ＮＨ２、ＮＨ（ＣＨ３）、Ｎ（ＣＨ３）２、ＯＨ、ＯＣＦ３およびＯＣＨ３からなる群から互いに独立に選択される１、２もしくは３個の置換基で一置換、二置換もしくは三置換されている）、または
ヘテロアリール（非置換か、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ｔｅｒｔ．−ブチル、シクロプロピル、ＮＨ２、ＮＨ（ＣＨ３）、Ｎ（ＣＨ３）２、ＯＨ、ＯＣＦ３およびＯＣＨ３からなる群から互いに独立に選択される１、２もしくは３個の置換基で一置換、二置換もしくは三置換されている）からなる群から選択されるが、
ただし、ＡがＣＨまたはＣ（ＣＨ３）を表す場合に、Ｒ１０７がＨを示し得ないことを条件とし、
または、Ｒ１０６およびＲ１０７は、それらを連結している窒素原子と一緒に、非置換かまたはＣＦ３、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ｔｅｒｔ．−ブチル、シクロプロピル、ＯＨ、＝Ｏ、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨ（ＣＨ３）およびＮ（ＣＨ３）２からなる群から互いに独立に選択される１、２もしくは３個の置換基で一置換、二置換もしくは三置換されている３員〜６員のヘテロシクリルを形成している）、
を表すことを特徴とする、請求項１〜８のいずれか一つに記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１０４が、
Ｈ、Ｃ１〜４アルキル（非置換か、またはＯＨおよびＯＣＨ３からなる群から互いに独立に選択される１、２もしくは３個の置換基で一置換、二置換もしくは三置換されている）、
ＯＲ１０５（ここで、
Ｒ１０５は、Ｈ、あるいは非置換かまたはＯＨおよびＯＣＨ３からなる群から互いに独立に選択される１、２もしくは３個の置換基で一置換、二置換もしくは三置換されているＣ１〜４アルキルを表す）または
ＮＲ１０６Ｒ１０７（ここで、
Ｒ１０６は、Ｈ、あるいは非置換かまたはＯＨおよびＯＣＨ３からなる群から互いに独立に選択される１、２もしくは３個の置換基で一置換、二置換もしくは三置換されているＣ１〜４アルキルを表し、そして
Ｒ１０７は、
Ｈ、Ｃ１〜４アルキル（非置換か、またはＯＨおよびＯＣＨ３からなる群から互いに独立に選択される１、２もしくは３個の置換基で一置換、二置換もしくは三置換されている）、
Ｃ３〜６シクロアルキルまたは３員〜６員のヘテロシクリル（それぞれの場合に、非置換か、またはＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＯＨおよびＯＣＨ３からなる群から互いに独立に選択される１、２もしくは３個の置換基で一置換、二置換もしくは三置換されている）、
フェニル（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＮＨ２、ＮＨ（ＣＨ３）、Ｎ（ＣＨ３）２、ＯＨ、ＯＣＦ３およびＯＣＨ３からなる群から互いに独立に選択される１、２もしくは３個の置換基で一置換、二置換もしくは三置換されている）、または
ヘテロアリール（非置換か、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＮＨ２、ＮＨ（ＣＨ３）、Ｎ（ＣＨ３）２、ＯＨ、ＯＣＦ３およびＯＣＨ３からなる群から互いに独立に選択される１、２もしくは３個の置換基で一置換、二置換もしくは三置換されている）
からなる群から選択されるが、
ただし、ＡがＣＨまたはＣ（ＣＨ３）を表す場合に、Ｒ１０７がＨを示し得ないことを条件とし、
または、Ｒ１０６およびＲ１０７は、それらを連結している窒素原子と一緒に、非置換かまたはＣＦ３、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＯＨ、＝Ｏ、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨ（ＣＨ３）およびＮ（ＣＨ３）２からなる群から互いに独立に選択される１、２もしくは３個の置換基で一置換、二置換もしくは三置換されている３員〜６員のヘテロシクリルを形成している）、
を表すことを特徴とする、請求項１〜９のいずれか一つに記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１０４が、
Ｈ、Ｃ１〜４アルキル（非置換か、またはＯＨおよびＯＣＨ３からなる群から互いに独立に選択される１、２もしくは３個の置換基で一置換、二置換もしくは三置換されている）、
ＯＲ１０５（ここで、
Ｒ１０５は、Ｈ、あるいは非置換かまたはＯＨおよびＯＣＨ３からなる群から互いに独立に選択される１、２もしくは３個の置換基で一置換、二置換もしくは三置換されているＣ１〜４アルキルを表す）または
ＮＲ１０６Ｒ１０７（ここで、
Ｒ１０６は、Ｈ、あるいは非置換かまたはＯＨおよびＯＣＨ３からなる群から互いに独立に選択される１、２もしくは３個の置換基で一置換、二置換もしくは三置換されているＣ１〜４アルキルを表し、
Ｒ１０７は、
Ｃ１〜４アルキル（非置換か、またはＯＨおよびＯＣＨ３からなる群から互いに独立に選択される１、２もしくは３個の置換基で一置換、二置換もしくは三置換されている）、
Ｃ３〜６シクロアルキルまたは３員〜６員のヘテロシクリル（それぞれの場合に、非置換か、またはＣＨ３、ＯＨおよびＯＣＨ３からなる群から互いに独立に選択される１、２もしくは３個の置換基で一置換、二置換もしくは三置換されている）、
フェニル（Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＣＨ３、ＯＨ、ＯＣＦ３およびＯＣＨ３からなる群から互いに独立に選択される１、２もしくは３個の置換基で一置換、二置換もしくは三置換されている）、または
非置換のヘテロアリール、
からなる群から選択され、
または、Ｒ１０６およびＲ１０７が、それらを連結している窒素原子と一緒に、非置換かまたはＣＨ３、ＯＨおよびＯＣＨ３からなる群から互いに独立に選択される１、２もしくは３個の置換基で一置換、二置換もしくは三置換されている３員〜６員のヘテロシクリルを形成している）、
を表すことを特徴とする、請求項１〜１０のいずれか一つに記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ１０１、Ｒ１０２およびＲ１０３が、互いに独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＣＮ、ＣＨ２−ＯＨ、ＣＨ２−ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ＯＨ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、Ｏ−ＣＨ３、Ｏ−ＣＨ２ＣＨ３、ＮＨ２、ＮＨ（ＣＨ３）およびＮ（ＣＨ３）２からなる群から選択され、
Ｒ２が、ＣＦ３、ｔｅｒｔ．−ブチルまたはシクロプロピルを表し、
Ｒ７およびＲ９が、互いに独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣＦ３、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、Ｏ−ＣＨ３およびＯ−ＣＨ２ＣＨ３からなる群から選択され、ここで、Ｒ７およびＲ９のうちの少なくとも１個は≠Ｈであり、
Ａが、Ｎ、ＣＨまたはＣ（ＣＨ３）を示し、
Ｒ１０４が、
Ｈ、Ｃ１〜４アルキル（非置換か、またはＯＨおよびＯＣＨ３からなる群から互いに独立に選択される１、２もしくは３個の置換基で一置換、二置換もしくは三置換されている）、
ＯＲ１０５（ここで、
Ｒ１０５は、Ｈ、あるいは非置換かまたはＯＨおよびＯＣＨ３からなる群から互いに独立に選択される１、２もしくは３個の置換基で一置換、二置換もしくは三置換されているＣ１〜４アルキルを表す）または
ＮＲ１０６Ｒ１０７（ここで、
Ｒ１０６は、Ｈ、あるいは非置換かまたはＯＨおよびＯＣＨ３からなる群から互いに独立に選択される１、２もしくは３個の置換基で一置換、二置換もしくは三置換されているＣ１〜４アルキルを表し、
Ｒ１０７は、
Ｃ１〜４アルキル（非置換か、またはＯＨおよびＯＣＨ３からなる群から互いに独立に選択される１、２もしくは３個の置換基で一置換、二置換もしくは三置換されている）、
Ｃ３〜６シクロアルキルまたは３員〜６員のヘテロシクリル（それぞれの場合に、非置換かまたはＣＨ３、ＯＨおよびＯＣＨ３からなる群から互いに独立に選択される１、２もしくは３個の置換基で一置換、二置換もしくは三置換されている）、
フェニル（Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＣＨ３、ＯＨ、ＯＣＦ３およびＯＣＨ３からなる群から互いに独立に選択される１、２もしくは３個の置換基で一置換、二置換もしくは三置換されている）、または
非置換のヘテロアリール、
からなる群から選択され、
または、Ｒ１０６およびＲ１０７は、それらを連結している窒素原子と一緒に、非置換かまたはＣＨ３、ＯＨおよびＯＣＨ３からなる群から互いに独立に選択される１、２もしくは３個の置換基で一置換、二置換もしくは三置換されている３員〜６員のヘテロシクリルを形成している）
を表すことを特徴とする、請求項１〜６および８〜１１のいずれか一つに記載の化合物。
【請求項１３】
場合によって単一の立体異性体または立体異性体の混合物の形態にあり、遊離化合物および／または生理学的に許容可能なその塩の形態にある、
Ｅ１  Ｎ−［［２−（３−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−２−（３−フルオロ−４−プロパノイル−フェニル）−プロピオンアミド；
Ｅ２  ２−（３−フルオロ−４−プロパノイル−フェニル）−Ｎ−［［２−（３−メトキシフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−プロピオンアミド；
Ｅ３  Ｎ−［［２−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−２−（３−フルオロ−４−プロパノイル−フェニル）−プロピオンアミド；
Ｅ４  ４−［１−［［２−（３−クロロフェニル）−５−（トリフルオルメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル−カルバモイル］−エチル］−２−フルオロ−ベンズアミド；
Ｅ５  ４−［［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−クロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル−カルバモイル］アミノ］−２−フルオロ−ベンズアミド；
Ｅ６  ４−［［［２−（３−クロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル−カルバモイル］アミノ］−２−フルオロ−ベンズアミド；
Ｅ７  ４−［［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−クロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル−カルバモイル］アミノ］−２−メトキシ−ベンズアミド；
Ｅ８  ４−［［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−クロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル−カルバモイル］アミノ］−２−フルオロ−Ｎ−メチル−ベンズアミド；
Ｅ９  ４−［［［２−（３−クロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル−カルバモイル］アミノ］−２−フルオロ−Ｎ−メチル−ベンズアミド；
Ｅ１０  ４−［１−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−クロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル−カルバモイル］−エチル］−２−フルオロ−Ｎ−メチル−ベンズアミド；
Ｅ１１  ４−［１−［［２−（３−クロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル−カルバモイル］−エチル］−２−フルオロ−Ｎ−メチル−ベンズアミド；
Ｅ１２  ４−［［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−クロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル−カルバモイル］アミノ］−２−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド；
Ｅ１３  ４−［［［２−（３−クロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル−カルバモイル］アミノ］−２−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド；
Ｅ１４  １−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−クロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−３−［３−フルオロ−４−（モルホリン−４−カルボニル）−フェニル］−尿素；
Ｅ１６  Ｎ−［［２−（３−クロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−２−［３−フルオロ−４−（モルホリン−４−カルボニル）−フェニル］−プロピオンアミド；
Ｅ１７  Ｎ−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−クロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−２−［３−フルオロ−４−（モルホリン−４−カルボニル）−フェニル］−プロピオンアミド；
Ｅ１８  ４−［［［２−（３−クロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル−カルバモイル］アミノ］−２−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−ベンズアミド；
Ｅ１９  ４−［１−［［２−（３−クロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル−カルバモイル］−エチル］−２−フルオロ−Ｎ−（オキセタン−３−イル）−ベンズアミド；
Ｅ２０  ４−［１−［［２−（３−クロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル−カルバモイル］−エチル］−２−フルオロ−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ベンズアミド；
Ｅ２１  ４−［１−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−クロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル−カルバモイル］−エチル］−２−フルオロ−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ベンズアミド；
Ｅ２２  ４−［［［２−（３−クロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル−カルバモイル］アミノ］−２−フルオロ−Ｎ−テトラヒドロ−ピラン−４−イル−ベンズアミド；
Ｅ２３  ４−［１−［［２−（３−クロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル−カルバモイル］−エチル］−２−フルオロ−Ｎ−テトラヒドロ−ピラン−４−イル−ベンズアミド；
Ｅ２４  ４−［１−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−クロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル−カルバモイル］−エチル］−２−フルオロ−Ｎ−テトラヒドロ−ピラン−４−イル−ベンズアミド；
Ｅ２５  ４−［［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−クロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル−カルバモイル］−メチル］−Ｎ−フェニル−ベンズアミド；
Ｅ２６  ４−［［［２−（３−クロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル−カルバモイル］−メチル］−Ｎ−フェニル−ベンズアミド；
Ｅ２７  ４−［１−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−クロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル−カルバモイル］−エチル］−Ｎ−フェニル−ベンズアミド；
Ｅ２８  ４−［１−［［２−（３−クロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル−カルバモイル］−エチル］−Ｎ−フェニル−ベンズアミド；
Ｅ２９  ４−［１−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−クロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル−カルバモイル］−エチル］−２−フルオロ−Ｎ−フェニル−ベンズアミド；
Ｅ３０  ４−［［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−クロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル−カルバモイル］−メチル］−Ｎ−（４−クロロフェニル）−ベンズアミド；
Ｅ３１  ４−［１−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−クロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル−カルバモイル］−エチル］−Ｎ−（３−クロロフェニル）−ベンズアミド；
Ｅ３２  Ｎ−（３−クロロフェニル）−４−［１−［［２−（３−クロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル−カルバモイル］−エチル］−ベンズアミド；
Ｅ３３  Ｎ−（４−クロロフェニル）−４−［１−［［２−（３−クロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル−カルバモイル］−エチル］−ベンズアミド；
Ｅ３４  ４−［１−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−クロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル−カルバモイル］−エチル］−Ｎ−（４−クロロフェニル）−ベンズアミド；
Ｅ３５  ４−［１−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−クロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル−カルバモイル］−エチル］−Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−フルオロ−ベンズアミド；
Ｅ３６  ４−［［［２−（３−クロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル−カルバモイル］−メチル］−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−ベンズアミド；
Ｅ３７  ４−［［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−クロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル−カルバモイル］−メチル］−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−ベンズアミド；
Ｅ３８  ４−［［［２−（３−クロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル−カルバモイル］−メチル］−２−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−ベンズアミド；
Ｅ３９  ４−［［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−クロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル−カルバモイル］−メチル］−２−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−ベンズアミド；
Ｅ４０  ４−［１−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−クロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル−カルバモイル］−エチル］−Ｎ−（３−フルオロフェニル）−ベンズアミド；
Ｅ４１  ４−［１−［［２−（３−クロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル−カルバモイル］−エチル］−Ｎ−（３−フルオロフェニル）−ベンズアミド；
Ｅ４２  ４−［１−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−クロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル−カルバモイル］−エチル］−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−ベンズアミド；
Ｅ４３  ４−［１−［［２−（３−クロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル−カルバモイル］−エチル］−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−ベンズアミド；
Ｅ４４  ４−［１−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−クロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル−カルバモイル］−エチル］−２−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−ベンズアミド；
Ｅ４５  ４−［１−［［２−（３−クロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル−カルバモイル］−エチル］−２−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−ベンズアミド；
Ｅ４６  Ｎ−（４−クロロフェニル）−４−［１−［［２−（３−クロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル−カルバモイル］−エチル］−２−フルオロ−ベンズアミド；
Ｅ４７  ４−［１−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−クロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル−カルバモイル］−エチル］−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）−フェニル］−ベンズアミド；
Ｅ４８  ４−［１−［［２−（３−クロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル−カルバモイル］−エチル］−２−フルオロ−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）−フェニル］−ベンズアミド；
Ｅ４９  ４−［１−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−クロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル−カルバモイル］−エチル］−２−フルオロ−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）−フェニル］−ベンズアミド；
Ｅ５０  ４−［［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−クロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル−カルバモイル］−メチル］−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）−フェニル］−ベンズアミド；
Ｅ５１  ４−［［［２−（３−クロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル−カルバモイル］−メチル］−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）−フェニル］−ベンズアミド；
Ｅ５２  ４−［１−［［２−（３−クロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル−カルバモイル］−エチル］−２−フルオロ−Ｎ−チアゾール−２−イル−ベンズアミド；
Ｅ５３  ４−［１−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−クロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル−カルバモイル］−エチル］−２−フルオロ−Ｎ−チアゾール−２−イル−ベンズアミド；
Ｅ５４  ２−クロロ−４−［［［２−（３−クロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル−カルバモイル］アミノ］−安息香酸；
Ｅ５５  ４−［［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−クロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル−カルバモイル］アミノ］−２−クロロ−安息香酸；
Ｅ５６  ４−［［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−クロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル−カルバモイル］アミノ］−２−メトキシ−安息香酸；
Ｅ５７  ４−［［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−クロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル−カルバモイル］アミノ］−２−メトキシ−安息香酸メチルエステル；
Ｅ５８  ４−［［［２−（３−クロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル−カルバモイル］アミノ］−２−メトキシ−安息香酸メチルエステル；
Ｅ５９  ２−クロロ−４−［［［２−（３−クロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル−カルバモイル］アミノ］−安息香酸メチルエステル；
Ｅ６０  ４−［［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−クロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル−カルバモイル］アミノ］−２−クロロ−安息香酸メチルエステル；および
Ｅ６１  １−［［２−（３−クロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−３−（３−フルオロ−４−ホルミル−フェニル）−尿素
からなる群から選択される、請求項１〜１２のいずれか一つに記載の化合物。
【請求項１４】
請求項１〜１３のいずれか一つに記載の置換化合物を少なくとも１種含む医薬組成物。
【請求項１５】
疼痛、好ましくは、急性疼痛、慢性疼痛、神経障害性疼痛、内臓疼痛および関節痛からなる群から選択される疼痛；痛覚過敏；異痛症；灼熱痛；片頭痛；うつ病；神経性疾患；軸索傷害；好ましくは、多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病およびハンチントン病からなる群から選択される神経変性疾患；認知機能障害、好ましくは認知不全状態、特に好ましくは記憶障害；てんかん；好ましくは、喘息、気管支炎および肺炎症からなる群から選択される呼吸器疾患；咳；尿失禁；過活動膀胱（ＯＡＢ）；胃腸管の障害および／もしくは傷害；十二指腸潰瘍；胃潰瘍；過敏性腸症候群；卒中；眼刺激；皮膚刺激；神経性皮膚疾患；アレルギー性皮膚疾患；乾癬；白斑；単純ヘルペス；炎症、好ましくは小腸、眼、膀胱、皮膚もしくは鼻粘膜の炎症；下痢；そう痒症；骨粗鬆症；関節炎；変形性関節症；リウマチ性疾患；好ましくは過食症、悪液質、食欲減退および肥満からなる群から選択される摂食障害；投薬依存；投薬乱用；投薬依存の禁断症状；投薬、好ましくは天然もしくは合成オピオイドに対する耐性の発生；薬物依存；薬物乱用；薬物依存の禁断症状；アルコール依存；アルコール乱用およびアルコール依存の禁断症状からなる群から選択される１種もしくは複数の疾患および／もしくは障害の治療および／もしくは予防に使用するための；利尿のための；抗ナトリウム利尿のための；心臓血管系に影響を及ぼすための；覚醒を増大させるための；創傷および／もしくは熱傷を治療するための；切断された神経を治療するための；性欲を増大させるための；運動活性をモジュレートするための；不安緩解のための；局所麻酔のための、および／または好ましくは、カプサイシン、レシニフェラトキシン、オルバニル、アルバニル、ＳＤＺ−２４９６６５、ＳＤＺ−２４９４８２、ヌバニルおよびカプサバニルからなる群から選択されるバニロイド受容体１（ＶＲ１／ＴＲＰＶ１受容体）アゴニストを投与することによって惹起される、好ましくは高体温、高血圧および気管支収縮からなる群から選択される望ましくない副作用を阻害するための、請求項１〜１３のいずれか一つに記載の置換化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、バニロイド受容体リガンドとしての、ＣＯ含有基で置換されたフェニル部分を担持する置換ピラゾリルをベースとするカルボキサミドおよび尿素誘導体に、これらの化合物を含有する医薬組成物に、また疼痛、さらには疾患および／または障害を治療および／または予防する際に使用するためのこれらの化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
疼痛、特に神経障害性疼痛の治療は、医学において非常に重要である。有効な疼痛療法が、世界中で必要とされている。慢性および非慢性状態の疼痛の、患者に焦点を当てた標的志向型の治療（これは、患者の疼痛の成功裏かつ十分な治療を意味すると理解されたい）のための活動が緊急に必要とされていることが、適用されている鎮痛薬または侵害受容に関する基本的な研究の分野で最近現れた数多くの科学研究に記載されている。
【０００３】
カプサイシン受容体と称されることも多いバニロイド受容体サブタイプ１（ＶＲ１／ＴＲＰＶ１）は、疼痛、特に急性疼痛、慢性疼痛、神経障害性疼痛、および内臓疼痛からなる群から選択される疼痛を治療するための適切な開始点である。この受容体は、とりわけカプサイシンなどのバニロイド、熱、およびプロトンによって刺激され、疼痛の生成において中心的な役割を果たす。加えて、これは、多数のさらなる生理学的および病態生理学的プロセスにとっても重要であり、例えば、片頭痛、うつ病、神経変性疾患、認知障害、不安状態、てんかん、咳、下痢、そう痒症、炎症、心臓血管系の障害、摂食障害、投薬依存症、投薬誤用、および尿失禁などの多数のさらなる障害を治療するための適切な標的である。
【０００４】
バニロイド受容体サブタイプ１（ＶＲ１／ＴＲＰＶ１）に対して親和性を有する化合物は例えば、ＷＯ２０１０／１２７８５５（Ａ２）（特許文献１）およびＷＯ２０１０／１２７８５６（Ａ２）（特許文献２）から知られている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】ＷＯ２０１０／１２７８５５（Ａ２）号
【特許文献２】ＷＯ２０１０／１２７８５６（Ａ２）号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
バニロイド受容体１（ＶＲ１／ＴＲＰＶ１受容体）に対する親和性についてだけでなく、それ自体について（効力、有効性）、匹敵するか、またはより良好な特性を有するさらなる化合物が必要とされている。
【０００７】
したがって、化合物の代謝安定性、水性媒体への溶解性、または透過性を改善することが、有利であり得る。これらの因子は、経口生物学的利用能において有益効果を有し得るか、またはＰＫ／ＰＤ（薬物動態／薬力学的）プロファイルを変え得；このことによって例えば、より有益な有効期間がもたらされ得る。
【０００８】
医薬組成物の摂取および排出に関与するトランスポーター分子との相互作用が弱いか、または存在しないことも、医薬組成物の生物学的利用能の改善および最大でも僅かな相互作用の現れとみなし得る。さらに、そのような試験結果によって、医薬組成物の相互作用が最大でも僅かであるか、または全くないことが予測され得ることも示唆されるように、医薬組成物の分解および排出に関与する酵素との相互作用も、可能な限り僅かであるべきである。
【０００９】
したがって、本発明の目的は、好ましくは先行技術の化合物を超える利点を有する新規な化合物を提供することであった。化合物は、医薬組成物において、好ましくはバニロイド受容体１（ＶＲ１／ＴＲＰＶ１受容体）によって少なくとも部分的に媒介される障害または疾患を治療および／または予防するための医薬組成物において、薬理学的活性成分として特に適しているべきである。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
この目的は、本明細書に記載されている主題によって達成される。
【００１１】
下記に示されているとおりの一般式（Ｕ）の置換化合物は、バニロイド受容体サブタイプ１（ＶＲ１／ＴＲＰＶ１受容体）に対して抜群の親和性を示し、したがって、バニロイド受容体１（ＶＲ１／ＴＲＰＶ１）によって少なくとも部分的に媒介される障害または疾患を予防および／または治療するために特に適していることが意外にも見出された。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
ＶＲ１−受容体に関するその活性に加えて、１つまたは複数の追加の有利な特性、例えば、適切な効力、適切な有効性、体温および／または熱疼痛閾値の上昇がないこと；水性媒体などの生物学的関連媒体における、特に、緩衝液系においてなどの生理学的に許容可能なｐＨ値の水性媒体における、例えば、リン酸塩緩衝液系における適切な溶解性；適切な代謝安定性および多様性（例えば、シトクロムＰ４５０（ＣＹＰ）酵素などの肝酵素の酸化能力に対する十分な安定性、およびこれらの酵素を介しての代謝による排泄に関する十分な多様性）などを示す、下記で示すとおりの一般式（Ｕ）の置換化合物が特に適している。
【００１３】
したがって、本発明は、場合によって単一の立体異性体または立体異性体の混合物の形態、遊離化合物および／または生理学的に許容可能なその塩の形態である、一般式（Ｕ）の置換化合物に関する
【００１４】
【化１】
2014532746.tif 000003
【００１５】
［式中、
Ｒ１０１、Ｒ１０２、およびＲ１０３は互いに独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦＨ２、ＣＦ２Ｈ、ＣＦ３、ＣＮ、ＣＨ２−ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２−ＯＨ、ＣＨ２−ＯＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２−ＯＣＨ３、ＯＣＦＨ２、ＯＣＦ２Ｈ、ＯＣＦ３、ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１〜４アルキル、Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、ＮＨ−Ｃ１〜４アルキル、およびＮ（Ｃ１〜４アルキル）２からなる群から選択され（ここで、Ｃ１〜４アルキルは、それぞれの場合に非置換である）、
Ｒ２は、ＣＦ３、非置換のＣ１〜４アルキル、または非置換のＣ３〜６シクロアルキルを表し、
Ｒ７およびＲ９は互いに独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦＨ２、ＣＦ２Ｈ、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣＦ３、Ｃ１〜４アルキル、およびＯ−Ｃ１〜４アルキルからなる群から選択され（ここで、Ｃ１〜４アルキルは、それぞれの場合に非置換である）、
Ａは、Ｎ、ＣＨ、またはＣ（ＣＨ３）を示し、
Ｒ１０４は、
Ｈ、Ｃ１〜４アルキル（非置換か、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＨ２、ＮＨ（ＣＨ３）、Ｎ（ＣＨ３）２、＝Ｏ、ＯＨ、およびＯＣＨ３からなる群から互いに独立に選択される１、２、もしくは３個の置換基で一置換、二置換、もしくは三置換されている）、
ＯＲ１０５（ここで、
Ｒ１０５は、Ｈ、あるいは非置換か、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＨ２、ＮＨ（ＣＨ３）、Ｎ（ＣＨ３）２、＝Ｏ、ＯＨ、およびＯＣＨ３からなる群から互いに独立に選択される１、２、もしくは３個の置換基で一置換、二置換、もしくは三置換されているＣ１〜４アルキルを表す）、または
ＮＲ１０６Ｒ１０７（ここで、
Ｒ１０６は、Ｈ、あるいは非置換か、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＨ２、ＮＨ（ＣＨ３）、Ｎ（ＣＨ３）２、＝Ｏ、ＯＨ、およびＯＣＨ３からなる群から互いに独立に選択される１、２、もしくは３個の置換基で一置換、二置換、もしくは三置換されているＣ１〜４アルキルを表し、
Ｒ１０７は、
Ｈ、Ｃ１〜４アルキル（非置換か、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＨ２、ＮＨ（ＣＨ３）、Ｎ（ＣＨ３）２、＝Ｏ、ＯＨ、およびＯＣＨ３からなる群から互いに独立に選択される１、２、もしくは３個の置換基で一置換、二置換、もしくは三置換されている）、
Ｃ３〜６シクロアルキルまたは３員〜６員のヘテロシクリル（それぞれの場合に、非置換か、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ｔｅｒｔ．−ブチル、シクロプロピル、ＯＨ、＝Ｏ、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨ（ＣＨ３）、およびＮ（ＣＨ３）２からなる群から互いに独立に選択される１、２、もしくは３個の置換基で一置換、二置換、もしくは三置換されており、ヘテロシクリルの少なくとも１個の環員はＯ、Ｓ、Ｎ、ＮＨ、およびＮ（Ｃ１〜４アルキル）からなる群から選択される）、
フェニル（非置換か、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ｔｅｒｔ．−ブチル、シクロプロピル、ＮＨ２、ＮＨ（ＣＨ３）、Ｎ（ＣＨ３）２、ＯＨ、ＯＣＦ３、およびＯＣＨ３からなる群から互いに独立に選択される１、２、もしくは３個の置換基、好ましくはＲ２０１、Ｒ２０２および／またはＲ２０２で、一置換、二置換、もしくは三置換されている）、または
ヘテロアリール（非置換か、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ｔｅｒｔ．−ブチル、シクロプロピル、ＮＨ２、ＮＨ（ＣＨ３）、Ｎ（ＣＨ３）２、ＯＨ、ＯＣＦ３、およびＯＣＨ３からなる群から互いに独立に選択される１、２、もしくは３個の置換基で一置換、二置換、もしくは三置換されている）からなる群から選択されるか、または
Ｒ１０６およびＲ１０７は、それらを連結している窒素原子と一緒に、非置換か、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ｔｅｒｔ．−ブチル、シクロプロピル、ＯＨ、＝Ｏ、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨ（ＣＨ３）、およびＮ（ＣＨ３）２からなる群から互いに独立に選択される１、２、もしくは３個の置換基で一置換、二置換、もしくは三置換されている３員〜６員のヘテロシクリルを形成している）を表す］。
【００１６】
用語「単一の立体異性体」は好ましくは、本発明の意味では、個々の鏡像異性体またはジアステレオ異性体を意味する。用語「立体異性体の混合物」は、本発明の意味では、ラセミ化合物ならびに任意の混合比での鏡像異性体および／またはジアステレオ異性体の混合物を意味する。
【００１７】
用語「生理学的に許容可能な塩」は好ましくは、本発明の意味では、少なくとも１種の本発明による化合物と、少なくとも１種の生理学的に許容可能な酸または塩基との塩を含む。
【００１８】
少なくとも１個の本発明による化合物と、少なくとも１個の生理学的に許容可能な酸との生理学的に許容可能な塩は好ましくは、本発明の意味では、少なくとも１個の本発明による化合物と、特にヒトおよび／または他の哺乳動物において使用した場合に生理学的に許容可能な少なくとも１個の無機酸または有機酸との塩を指す。生理学的に許容可能な酸の例は：塩酸、臭化水素酸、硫酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、炭酸、ギ酸、酢酸、シュウ酸、コハク酸、酒石酸、マンデル酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、クエン酸、グルタミン酸、サッカリン酸、モノメチルセバシン酸、５−オキソプロリン、ヘキサン−１−スルホン酸、ニコチン酸、２−、３−、または４−アミノ安息香酸、２，４，６−トリメチル安息香酸、α−リポ酸、アセチルグリシン、馬尿酸、リン酸、アスパラギン酸である。クエン酸および塩酸が特に好ましい。したがって、塩酸塩およびクエン酸塩が、特に好ましい塩である。
【００１９】
少なくとも１個の本発明による化合物と、少なくとも１個の生理学的に許容可能な塩基との生理学的に許容可能な塩は好ましくは、本発明の意味では、アニオンとしての少なくとも１個の本発明による化合物と、特にヒトおよび／または他の哺乳動物において使用した場合に生理学的に許容可能な少なくとも１個の好ましくは無機カチオンとの塩を指す。アルカリ金属およびアルカリ土類金属の塩が特に好ましいが、ｘ＝０、１、２、３、または４であり、Ｒが分枝または非分枝Ｃ１〜４アルキル残基を表すアンモニウム塩［ＮＨｘＲ４−ｘ］＋も好ましく、特に（一）もしくは（二）ナトリウム、（一）もしくは（二）カリウム、マグネシウム、またはカルシウム塩が好ましい。
【００２０】
用語「アルキル」および「Ｃ１〜４アルキル」は好ましくは、本発明の意味では、個々に分枝または非分枝であってよく、かつ非置換であってよいか、または一置換もしくは多置換、例えば一置換、二置換、もしくは三置換されていてよく、かつ１〜４個、すなわち、１、２、３、もしくは４個の炭素原子を含有してよい非環式飽和の脂肪族炭化水素残基を含む、すなわち、Ｃ１〜４脂肪族残基、すなわち、Ｃ１〜４アルカニルを含む。好ましいＣ１〜４アルカニル残基は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、２−プロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ．−ブチル、およびｔｅｒｔ．−ブチルからなる群から選択される。
【００２１】
用語「アルキル」および「Ｃ１〜４アルキル」に関係して、用語「一置換」、または二置換もしくは三置換などの「多置換」は、本発明の意味では、対応する残基または基に関して、少なくとも１個の置換基による１個または複数の水素原子のそれぞれ互いに独立した単一の置換または複数の置換、例えば二置換もしくは三置換を指す。二置換または三置換の残基および基などの多置換の残基および基に関する、二置換または三置換などの用語「多置換」には、異なる原子上または同じ原子でのこれらの残基および基の多置換、例えば、ＣＦ３もしくはＣＨ２ＣＦ３の場合においてのように、同じ炭素原子上での、またはＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２ＣＨ２−ＣＨＣｌ２の場合においてのように、様々な点での三置換が包含される。同じ置換基を使用して、または異なる置換基を使用して、複数の置換を実施することができる。
【００２２】
用語「シクロアルキル」および「Ｃ３〜６シクロアルキル」は好ましくは、本発明のこの目的のためには、３、４、５、または６個の炭素原子を含有する環式脂肪族（脂環式）炭化水素、すなわち、炭化水素が飽和していて、かつ非置換であってよいか、または一置換もしくは多置換、例えば、一置換、二置換、もしくは三置換されていてよいＣ３〜６−脂環式残基を意味する。シクロアルキルは、シクロアルキル残基の任意の望ましく可能な環員を介して、個々の上位一般構造に結合していてよい。好ましくは、シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルからなる群から選択され、より好ましくはシクロプロピルおよびシクロブチルからなる群から選択される。特に好ましいシクロアルキルは、シクロプロピルである。
【００２３】
用語「ヘテロシクリル」および「３員〜６員のヘテロシクリル」は好ましくは、本発明の意味では、少なくとも１個の、適切ならば、さらには２または３個の炭素原子が、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２、Ｎ、ＮＨ、およびＮ（Ｃ１〜８アルキル）からなる群からそれぞれ互いに独立に選択されるヘテロ原子またはヘテロ原子基によって置き換えられていて、その環員が、非置換であってよいか、または一置換もしくは多置換、例えば、一置換、二置換、もしくは三置換されていてよい３〜６環員、すなわち３、４、５、または６環員（すなわち３員〜６員のヘテロシクリル）を有する脂肪族飽和のヘテロシクロアルキルを含む。したがって、ヘテロシクリルは、ヘテロ脂環式残基である。そのようなヘテロシクリルは例えば、基Ｒ１０７から形成され得る。本発明による好ましいヘテロシクリルは、アゼチジニル、アジリジニル、ジチオラニル、ジヒドロピロリル、ジオキサニル、ジオキソラニル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロフラニル、イミダゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、オキシラニル、オキセタニル、ピロリジニル、ピペラジニル、４−メチルピペラジニル、ピペリジニル、ピラゾリジニル、ピラニル、テトラヒドロピロリル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロチオフェニル、チアゾリジニル、およびチオモルホリニルからなる群から選択される。基Ｒ１０６およびＲ１０７と、それらを連結している窒素原子とから形成される本発明によるヘテロシクリルは、少なくとも１個のＮを環員として含有し、さらなるヘテロ原子（複数可）またはヘテロ原子基（複数可）を含有してよい。アゼチジニル、アジリジニル、ジチオラニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロピリジニル、イミダゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニル、４−メチルピペラジニル、ピペリジニル、ピラゾリジニル、テトラヒドロピロリル、テトラヒドロピリジニル、チアゾリジニル、およびチオモルホリニルを含む基からのヘテロシクリル残基が、Ｒ１０６およびＲ１０７と、それらを連結している窒素原子とから形成される好ましい複素環である。
【００２４】
用語「シクロアルキル」、「Ｃ３〜６シクロアルキル」、「ヘテロシクリル」、および「３〜６員のヘテロシクリル」に関係して、用語「一置換」、または二置換もしくは三置換などの「多置換」は、本発明の意味では、対応する残基または基に関して、少なくとも１個の置換基による１個または複数の水素原子のそれぞれ互いに独立した単一の置換または複数の置換、例えば二置換もしくは三置換を指す。二置換または三置換の残基および基などの多置換の残基および基に関する、二置換または三置換などの用語「多置換」には、異なる原子上または同じ原子上でのこれらの残基および基の多置換、例えば、１，１−ジフルオロシクロヘキシルの場合においてのように、同じ炭素原子上での、または１−クロロ−３−フルオロシクロヘキシルの場合においてのように、様々な点での二置換が包含される。同じ置換基を使用して、または異なる置換基を使用して、複数の置換を実施することができる。
【００２５】
本発明の範囲内において、式中で使用される記号：
【００２６】
【化２】
2014532746.tif 000004
【００２７】
は、個々の上位一般構造への、対応する残基の連結を示している。
【００２８】
本発明による化合物の好ましい実施形態では、
Ｒ１０１、Ｒ１０２、およびＲ１０３は互いに独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦＨ２、ＣＦ２Ｈ、ＣＦ３、ＣＮ、ＣＨ２−ＯＨ、ＣＨ２−ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ＯＨ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、Ｏ−ＣＨ３、Ｏ−ＣＨ２ＣＨ３、ＮＨ２、ＮＨ（ＣＨ３）、およびＮ（ＣＨ３）２からなる群から選択される。
【００２９】
好ましくは
Ｒ１０１、Ｒ１０２、およびＲ１０３は互いに独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦＨ２、ＣＦ２Ｈ、ＣＦ３、ＣＮ、ＣＨ２−ＯＨ、ＣＨ２−ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ＯＨ、ＣＨ３、Ｏ−ＣＨ３、Ｏ−ＣＨ２ＣＨ３、ＮＨ２、ＮＨ（ＣＨ３）、およびＮ（ＣＨ３）２からなる群から選択される。
【００３０】
より好ましくは、
Ｒ１０１、Ｒ１０２、およびＲ１０３は互いに独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦＨ２、ＣＦ２Ｈ、ＣＦ３、ＣＮ、ＣＨ２−ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ＣＨ３、Ｏ−ＣＨ３、Ｏ−ＣＨ２ＣＨ３、およびＮ（ＣＨ３）２からなる群から選択される。
【００３１】
なおより好ましくは、
Ｒ１０１、Ｒ１０２、およびＲ１０３は互いに独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦＨ２、ＣＦ２Ｈ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＨ３、Ｏ−ＣＨ３、およびＯ−ＣＨ２ＣＨ３からなる群から選択される。
【００３２】
いっそうより好ましくは、
Ｒ１０１、Ｒ１０２、およびＲ１０３は互いに独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＨ３、およびＯ−ＣＨ３からなる群から選択される。
【００３３】
特に、
Ｒ１０１、Ｒ１０２、およびＲ１０３は互いに独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、およびＯ−ＣＨ３からなる群から選択される。
【００３４】
なおより特に好ましくは、
Ｒ１０１、Ｒ１０２、およびＲ１０３は互いに独立に、Ｈ、Ｆ、ＣｌおよびＯ−ＣＨ３からなる群から選択される。
【００３５】
本発明による化合物の好ましい実施形態では、Ｒ１０１、Ｒ１０２、およびＲ１０３のうちの少なくとも１個は、≠Ｈである。
【００３６】
本発明による化合物の別の好ましい実施形態では、Ｒ１０１、Ｒ１０２、およびＲ１０３のうちの１個または２個、好ましくはＲ１０２および／またはＲ１０３は、Ｈを示す。
【００３７】
本発明による化合物の別の好ましい実施形態では、Ｒ１０１、Ｒ１０２、およびＲ１０３のうちの１個は、Ｈを表し、好ましくはＲ１０３は、Ｈを表す。
【００３８】
本発明による化合物の別の好ましい実施形態では、
Ｒ１０１およびＲ１０２は互いに独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦＨ２、ＣＦ２Ｈ、ＣＦ３、ＣＮ、ＣＨ２−ＯＨ、ＣＨ２−ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ＯＨ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、Ｏ−ＣＨ３、Ｏ−ＣＨ２ＣＨ３、ＮＨ２、ＮＨ（ＣＨ３）、およびＮ（ＣＨ３）２からなる群から選択され、
Ｒ１０３は、Ｈを表す。
【００３９】
好ましくは、
Ｒ１０１およびＲ１０２は互いに独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦＨ２、ＣＦ２Ｈ、ＣＦ３、ＣＮ、ＣＨ２−ＯＨ、ＣＨ２−ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ＯＨ、ＣＨ３、Ｏ−ＣＨ３、Ｏ−ＣＨ２ＣＨ３、ＮＨ２、ＮＨ（ＣＨ３）、およびＮ（ＣＨ３）２からなる群から選択され、より好ましくは、互いに独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦＨ２、ＣＦ２Ｈ、ＣＦ３、ＣＮ、ＣＨ２−ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ＣＨ３、Ｏ−ＣＨ３、Ｏ−ＣＨ２ＣＨ３およびＮ（ＣＨ３）２からなる群から選択され、なおより好ましくは、互いに独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦＨ２、ＣＦ２Ｈ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＨ３、Ｏ−ＣＨ３、およびＯ−ＣＨ２ＣＨ３からなる群から選択され、いっそうより好ましくは、互いに独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＨ３、およびＯ−ＣＨ３からなる群から選択され、特には、互いに独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、およびＯ−ＣＨ３からなる群から選択され、なおより特に好ましくは、互いに独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、およびＯ−ＣＨ３からなる群から選択され、
Ｒ１０３は、Ｈを表す。
【００４０】
本発明による化合物のまだ別の好ましい実施形態では、
Ｒ１０１は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦＨ２、ＣＦ２Ｈ、ＣＦ３、ＣＮ、ＣＨ２−ＯＨ、ＣＨ２−ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ＯＨ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、Ｏ−ＣＨ３、Ｏ−ＣＨ２ＣＨ３、ＮＨ２、ＮＨ（ＣＨ３）、およびＮ（ＣＨ３）２からなる群から選択され、
Ｒ１０２およびＲ１０３は両方とも、Ｈを表す。
【００４１】
好ましくは、
Ｒ１０１は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦＨ２、ＣＦ２Ｈ、ＣＦ３、ＣＮ、ＣＨ２−ＯＨ、ＣＨ２−ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ＯＨ、ＣＨ３、Ｏ−ＣＨ３、Ｏ−ＣＨ２ＣＨ３、ＮＨ２、ＮＨ（ＣＨ３）、およびＮ（ＣＨ３）２からなる群から選択され、より好ましくは、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦＨ２、ＣＦ２Ｈ、ＣＦ３、ＣＮ、ＣＨ２−ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ＣＨ３、Ｏ−ＣＨ３、Ｏ−ＣＨ２ＣＨ３、およびＮ（ＣＨ３）２からなる群から選択され、なおより好ましくは、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦＨ２、ＣＦ２Ｈ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＨ３、Ｏ−ＣＨ３、およびＯ−ＣＨ２ＣＨ３からなる群から選択され、いっそうより好ましくは、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＨ３、およびＯ−ＣＨ３からなる群から選択され、特には、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、およびＯ−ＣＨ３からなる群から選択され、なおより特に好ましくは、Ｆ、Ｃｌ、およびＯ−ＣＨ３からなる群から選択され、
Ｒ１０２およびＲ１０３は両方とも、Ｈを表す。
【００４２】
本発明による化合物のいっそう別の好ましい実施形態では、
Ｒ１０２は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦＨ２、ＣＦ２Ｈ、ＣＦ３、ＣＮ、ＣＨ２−ＯＨ、ＣＨ２−ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ＯＨ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、Ｏ−ＣＨ３、Ｏ−ＣＨ２ＣＨ３、ＮＨ２、ＮＨ（ＣＨ３）、およびＮ（ＣＨ３）２からなる群から選択され、
Ｒ１０１およびＲ１０３は両方とも、Ｈを表す。
【００４３】
好ましくは、
Ｒ１０２は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦＨ２、ＣＦ２Ｈ、ＣＦ３、ＣＮ、ＣＨ２−ＯＨ、ＣＨ２−ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ＯＨ、ＣＨ３、Ｏ−ＣＨ３、Ｏ−ＣＨ２ＣＨ３、ＮＨ２、ＮＨ（ＣＨ３）、およびＮ（ＣＨ３）２からなる群から選択され、より好ましくは、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦＨ２、ＣＦ２Ｈ、ＣＦ３、ＣＮ、ＣＨ２−ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ＣＨ３、Ｏ−ＣＨ３、Ｏ−ＣＨ２ＣＨ３、およびＮ（ＣＨ３）２からなる群から選択され、なおより好ましくは、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦＨ２、ＣＦ２Ｈ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＨ３、Ｏ−ＣＨ３、およびＯ−ＣＨ２ＣＨ３からなる群から選択され、いっそうより好ましくは、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＨ３、およびＯ−ＣＨ３からなる群から選択され、特には、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、およびＯ−ＣＨ３からなる群から選択され、なおより特に好ましくは、Ｆ、Ｃｌ、およびＯ−ＣＨ３からなる群から選択され、
Ｒ１０１およびＲ１０３は両方とも、Ｈを表す。
【００４４】
本発明による化合物のまださらに好ましい実施形態では、
Ｒ１０１は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦＨ２、ＣＦ２Ｈ、ＣＦ３、ＣＮ、ＣＨ２−ＯＨ、ＣＨ２−ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ＯＨ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、Ｏ−ＣＨ３、Ｏ−ＣＨ２ＣＨ３、ＮＨ２、ＮＨ（ＣＨ３）、およびＮ（ＣＨ３）２からなる群から選択され、
Ｒ１０２は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦＨ２、ＣＦ２Ｈ、ＣＦ３、ＣＮ、ＣＨ２−ＯＨ、ＣＨ２−ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ＯＨ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、Ｏ−ＣＨ３、Ｏ−ＣＨ２ＣＨ３、ＮＨ２、ＮＨ（ＣＨ３）、およびＮ（ＣＨ３）２からなる群から選択され、
Ｒ１０３は、Ｈを表す。
【００４５】
好ましくは、
Ｒ１０１は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦＨ２、ＣＦ２Ｈ、ＣＦ３、ＣＮ、ＣＨ２−ＯＨ、ＣＨ２−ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ＯＨ、ＣＨ３、Ｏ−ＣＨ３、Ｏ−ＣＨ２ＣＨ３、ＮＨ２、ＮＨ（ＣＨ３）、およびＮ（ＣＨ３）２からなる群から選択され、より好ましくは、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦＨ２、ＣＦ２Ｈ、ＣＦ３、ＣＮ、ＣＨ２−ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ＣＨ３、Ｏ−ＣＨ３、Ｏ−ＣＨ２ＣＨ３、およびＮ（ＣＨ３）２からなる群から選択され、なおより好ましくは、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦＨ２、ＣＦ２Ｈ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＨ３、Ｏ−ＣＨ３、およびＯ−ＣＨ２ＣＨ３からなる群から選択され、いっそうより好ましくは、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＨ３、およびＯ−ＣＨ３からなる群から選択され、特には、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、およびＯ−ＣＨ３からなる群から選択され、なおより特に好ましくは、Ｆ、Ｃｌ、およびＯ−ＣＨ３からなる群から選択され、
Ｒ１０２は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦＨ２、ＣＦ２Ｈ、ＣＦ３、ＣＮ、ＣＨ２−ＯＨ、ＣＨ２−ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ＯＨ、ＣＨ３、Ｏ−ＣＨ３、Ｏ−ＣＨ２ＣＨ３、ＮＨ２、ＮＨ（ＣＨ３）、およびＮ（ＣＨ３）２からなる群から選択され、より好ましくは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦＨ２、ＣＦ２Ｈ、ＣＦ３、ＣＮ、ＣＨ２−ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ＣＨ３、Ｏ−ＣＨ３、Ｏ−ＣＨ２ＣＨ３、およびＮ（ＣＨ３）２からなる群から選択され、なおより好ましくは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦＨ２、ＣＦ２Ｈ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＨ３、Ｏ−ＣＨ３、およびＯ−ＣＨ２ＣＨ３からなる群から選択され、いっそうより好ましくは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＨ３、およびＯ−ＣＨ３からなる群から選択され、特には、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、およびＯ−ＣＨ３からなる群から選択され、なおより特に好ましくは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、およびＯ−ＣＨ３からなる群から選択され、
Ｒ１０３は、Ｈを表す。
【００４６】
本発明による別の特に好ましい実施形態では、部分構造（ＵＳ２）は：
【００４７】
【化３】
2014532746.tif 000005
【００４８】
以下からなる群から選択される：
【００４９】
【化４】
2014532746.tif 000006
【００５０】
なおより特に好ましくは、部分構造（ＵＳ２）は：
【００５１】
【化５】
2014532746.tif 000007
【００５２】
以下からなる群から選択される：
【００５３】
【化６】
2014532746.tif 000008
【００５４】
最も好ましくは、部分構造（ＵＳ２）は：
【００５５】
【化７】
2014532746.tif 000009
【００５６】
以下からなる群から選択され：
【００５７】
【化８】
2014532746.tif 000010
【００５８】
好ましくは、以下からなる群から選択される。
【００５９】
【化９】
2014532746.tif 000011
【００６０】
本発明による化合物の別の好ましい実施形態では、
Ｒ２は、ＣＦ３、メチル、エチル、ｎ−プロピル、２−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ．−ブチル、ｔｅｒｔ．−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルを表す。
【００６１】
好ましくは、
Ｒ２は、ＣＦ３、２−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ．−ブチル、ｔｅｒｔ．−ブチル、シクロプロピル、またはシクロブチルを表す。
【００６２】
より好ましくは、
Ｒ２は、ＣＦ３、ｔｅｒｔ．−ブチル、またはシクロプロピルを表す。
【００６３】
本発明による化合物の特に好ましい実施形態では、Ｒ２はＣＦ３を表す。
【００６４】
本発明による化合物の別の特に好ましい実施形態では、Ｒ２はｔｅｒｔ．−ブチルを表す。
【００６５】
本発明による化合物の別の特に好ましい実施形態では、Ｒ２はシクロプロピルを表す。
【００６６】
本発明による化合物のさらに好ましい実施形態では、
Ｒ７およびＲ９は互いに独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣＦ３、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、Ｏ−ＣＨ３、およびＯ−ＣＨ２ＣＨ３からなる群から選択される。
【００６７】
好ましくは、
Ｒ７およびＲ９は互いに独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣＦ３、ＣＨ３、Ｏ−ＣＨ３、およびＯ−ＣＨ２ＣＨ３からなる群から選択される。
【００６８】
より好ましくは、
Ｒ７およびＲ９は互いに独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、Ｏ−ＣＨ３、およびＯ−ＣＨ２ＣＨ３からなる群から選択される。
【００６９】
なおより好ましくは、
Ｒ７およびＲ９は互いに独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、およびＯ−ＣＨ３からなる群から選択され、いっそうより好ましくは、互いに独立に、Ｈ、Ｆ、およびＣｌからなる群から選択される。
【００７０】
本発明による化合物のまださらに好ましい実施形態では、Ｒ７およびＲ９のうちの少なくとも１個は、≠Ｈである。
【００７１】
本発明による化合物のさらに好ましい実施形態では、Ｒ９はＨを示す。
【００７２】
本発明による化合物のまだ別の好ましい実施形態では、
Ｒ７は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣＦ３、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、Ｏ−ＣＨ３、およびＯ−ＣＨ２ＣＨ３からなる群から選択され、好ましくは、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣＦ３、ＣＨ３、Ｏ−ＣＨ３、およびＯ−ＣＨ２ＣＨ３からなる群から選択され、より好ましくは、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、Ｏ−ＣＨ３、およびＯ−ＣＨ２ＣＨ３からなる群から選択され、なおより好ましくは、Ｆ、Ｃｌ、およびＯ−ＣＨ３からなる群から選択され、いっそうより好ましくは、ＦおよびＣｌからなる群から選択され、
Ｒ９はＨを表す。
【００７３】
本発明による化合物の別の好ましい実施形態では、
Ａは、ＮまたはＣ（ＣＨ３）を示す。
【００７４】
本発明による化合物の特に好ましい実施形態では、ＡはＮを示す。
【００７５】
本発明による化合物の別の特に好ましい実施形態では、ＡはＣ（ＣＨ３）を示す。
【００７６】
本発明による化合物の別の好ましい実施形態では、
Ｒ１０４が、
Ｈ、Ｃ１〜４アルキル（非置換か、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＨ２、ＮＨ（ＣＨ３）、Ｎ（ＣＨ３）２、＝Ｏ、ＯＨ、およびＯＣＨ３からなる群から互いに独立に選択される１、２、もしくは３個の置換基で一置換、二置換、もしくは三置換されている）、
ＯＲ１０５（ここで、
Ｒ１０５は、Ｈ、あるいは非置換か、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＨ２、ＮＨ（ＣＨ３）、Ｎ（ＣＨ３）２、＝Ｏ、ＯＨ、およびＯＣＨ３からなる群から互いに独立に選択される１、２、もしくは３個の置換基で一置換、二置換、もしくは三置換されているＣ１〜４アルキルを表す）または
ＮＲ１０６Ｒ１０７（ここで、
Ｒ１０６は、Ｈ、あるいは非置換か、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＨ２、ＮＨ（ＣＨ３）、Ｎ（ＣＨ３）２、＝Ｏ、ＯＨ、およびＯＣＨ３からなる群から互いに独立に選択される１、２、もしくは３個の置換基で一置換、二置換、もしくは三置換されているＣ１〜４アルキルを表し、
Ｒ１０７は、
Ｈ、Ｃ１〜４アルキル（非置換か、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＨ２、ＮＨ（ＣＨ３）、Ｎ（ＣＨ３）２、＝Ｏ、ＯＨ、およびＯＣＨ３からなる群から互いに独立に選択される１、２、もしくは３個の置換基で一置換、二置換、もしくは三置換されている）、
Ｃ３〜６シクロアルキルまたは３員〜６員のヘテロシクリル（それぞれの場合に、非置換か、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ｔｅｒｔ．−ブチル、シクロプロピル、ＯＨ、＝Ｏ、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨ（ＣＨ３）、およびＮ（ＣＨ３）２からなる群から互いに独立に選択される１、２、もしくは３個の置換基で一置換、二置換、もしくは三置換されている）、
フェニル（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ｔｅｒｔ．−ブチル、シクロプロピル、ＮＨ２、ＮＨ（ＣＨ３）、Ｎ（ＣＨ３）２、ＯＨ、ＯＣＦ３、およびＯＣＨ３からなる群から互いに独立に選択される１、２、もしくは３個の置換基で、好ましくはＲ２０１、Ｒ２０２および／またはＲ２０３で、一置換、二置換、もしくは三置換されている）、または
ヘテロアリール（非置換か、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ｔｅｒｔ．−ブチル、シクロプロピル、ＮＨ２、ＮＨ（ＣＨ３）、Ｎ（ＣＨ３）２、ＯＨ、ＯＣＦ３、およびＯＣＨ３からなる群から互いに独立に選択される１、２、もしくは３個の置換基で一置換、二置換、もしくは三置換されている）からなる群から選択されるが、
ただし、ＡがＣＨまたはＣ（ＣＨ３）を表す場合に、Ｒ１０７がＨを示し得ないことを条件とし、または
Ｒ１０６およびＲ１０７は、それらを連結している窒素原子と一緒に、非置換か、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ｔｅｒｔ．−ブチル、シクロプロピル、ＯＨ、＝Ｏ、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨ（ＣＨ３）、およびＮ（ＣＨ３）２からなる群から互いに独立に選択される１、２、もしくは３個の置換基で一置換、二置換、もしくは三置換されている３員〜６員のヘテロシクリルを形成している）を表す。
【００７７】
好ましくは、
Ｒ１０４が、
Ｈ、Ｃ１〜４アルキル（非置換か、またはＮＨ２、ＮＨ（ＣＨ３）、Ｎ（ＣＨ３）２、＝Ｏ、ＯＨ、およびＯＣＨ３からなる群から互いに独立に選択される１、２、もしくは３個の置換基で一置換、二置換、もしくは三置換されている）、または
ＯＲ１０５（ここで、
Ｒ１０５は、Ｈ、あるいは非置換か、またはＮＨ２、ＯＨ、およびＯＣＨ３からなる群から互いに独立に選択される１、２、もしくは３個の置換基で一置換、二置換、もしくは三置換されているＣ１〜４アルキルを表す）または
ＮＲ１０６Ｒ１０７（ここで、
Ｒ１０６は、Ｈ、あるいは非置換か、またはＮＨ２、ＮＨ（ＣＨ３）、Ｎ（ＣＨ３）２、＝Ｏ、ＯＨ、およびＯＣＨ３からなる群から互いに独立に選択される１、２、もしくは３個の置換基で一置換、二置換、もしくは三置換されているＣ１〜４アルキルを表し、
Ｒ１０７は、
Ｈ、Ｃ１〜４アルキル（非置換か、またはＮＨ２、ＮＨ（ＣＨ３）、Ｎ（ＣＨ３）２、＝Ｏ、ＯＨ、およびＯＣＨ３からなる群から互いに独立に選択される１、２、もしくは３個の置換基で一置換、二置換、もしくは三置換されている）、
Ｃ３〜６シクロアルキルまたは３員〜６員のヘテロシクリル（それぞれの場合に、非置換か、またはＣＦ３、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ｔｅｒｔ．−ブチル、シクロプロピル、ＯＨ、＝Ｏ、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨ（ＣＨ３）、およびＮ（ＣＨ３）２からなる群から互いに独立に選択される１、２、もしくは３個の置換基で一置換、二置換、もしくは三置換されている）、
フェニル（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ｔｅｒｔ．−ブチル、シクロプロピル、ＮＨ２、ＮＨ（ＣＨ３）、Ｎ（ＣＨ３）２、ＯＨ、ＯＣＦ３、およびＯＣＨ３からなる群から互いに独立に選択される１、２、もしくは３個の置換基で、好ましくはＲ２０１、Ｒ２０２および／またはＲ２０３で、一置換、二置換、もしくは三置換されている）、または
ヘテロアリール（非置換か、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ｔｅｒｔ．−ブチル、シクロプロピル、ＮＨ２、ＮＨ（ＣＨ３）、Ｎ（ＣＨ３）２、ＯＨ、ＯＣＦ３、およびＯＣＨ３からなる群から互いに独立に選択される１、２、もしくは３個の置換基で一置換、二置換、もしくは三置換されている）からなる群から選択されるが、
ただし、ＡがＣＨまたはＣ（ＣＨ３）を表す場合に、Ｒ１０７がＨを示し得ないことを条件とし、または
Ｒ１０６およびＲ１０７は、それらを連結している窒素原子と一緒に、非置換か、またはＣＦ３、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ｔｅｒｔ．−ブチル、シクロプロピル、ＯＨ、＝Ｏ、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨ（ＣＨ３）、およびＮ（ＣＨ３）２からなる群から互いに独立に選択される１、２、もしくは３個の置換基で一置換、二置換、もしくは三置換されている３員〜６員のヘテロシクリルを形成している）を表す。
【００７８】
より好ましくは、
Ｒ１０４が、
Ｈ、Ｃ１〜４アルキル（非置換か、またはＯＨおよびＯＣＨ３からなる群から互いに独立に選択される１、２、もしくは３個の置換基で一置換、二置換、もしくは三置換されている）、または
ＯＲ１０５（ここで、
Ｒ１０５は、Ｈ、あるいは非置換か、またはＯＨおよびＯＣＨ３からなる群から互いに独立に選択される１、２、もしくは３個の置換基で一置換、二置換、もしくは三置換されているＣ１〜４アルキルを表す）または
ＮＲ１０６Ｒ１０７（ここで、
Ｒ１０６は、Ｈ、あるいは非置換か、またはＯＨおよびＯＣＨ３からなる群から互いに独立に選択される１、２、もしくは３個の置換基で一置換、二置換、もしくは三置換されているＣ１〜４アルキルを表し、
Ｒ１０７は、
Ｈ、Ｃ１〜４アルキル（非置換か、またはＯＨおよびＯＣＨ３からなる群から互いに独立に選択される１、２、もしくは３個の置換基で一置換、二置換、もしくは三置換されている）、
Ｃ３〜６シクロアルキルまたは３員〜６員のヘテロシクリル（それぞれの場合に、非置換か、またはＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＯＨ、およびＯＣＨ３からなる群から互いに独立に選択される１、２、もしくは３個の置換基で一置換、二置換、もしくは三置換されている）、
フェニル（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＮＨ２、ＮＨ（ＣＨ３）、Ｎ（ＣＨ３）２、ＯＨ、ＯＣＦ３、およびＯＣＨ３からなる群から互いに独立に選択される１、２、もしくは３個の置換基で、好ましくはＲ２０１、Ｒ２０２、および／またはＲ２０３で、一置換、二置換、もしくは三置換されている）、または
ヘテロアリール（非置換か、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＮＨ２、ＮＨ（ＣＨ３）、Ｎ（ＣＨ３）２、ＯＨ、ＯＣＦ３、およびＯＣＨ３からなる群から互いに独立に選択される１、２、もしくは３個の置換基で一置換、二置換、もしくは三置換されている）からなる群から選択されるが、
ただし、ＡがＣＨまたはＣ（ＣＨ３）を表す場合に、Ｒ１０７がＨを示し得ないことを条件とし、または
Ｒ１０６およびＲ１０７は、それらを連結している窒素原子と一緒に、非置換か、またはＣＦ３、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＯＨ、＝Ｏ、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨ（ＣＨ３）、およびＮ（ＣＨ３）２からなる群から互いに独立に選択される１、２、もしくは３個の置換基で一置換、二置換、もしくは三置換されている３員〜６員のヘテロシクリルを形成している）を表す。
【００７９】
なおより好ましくは、
Ｒ１０４は、
Ｈ、Ｃ１〜４アルキル（非置換か、またはＯＨおよびＯＣＨ３からなる群から互いに独立に選択される１、２、もしくは３個の置換基で一置換、二置換、もしくは三置換されている）、
ＯＲ１０５（ここで、
Ｒ１０５は、Ｈ、あるいは非置換か、またはＯＨおよびＯＣＨ３からなる群から互いに独立に選択される１、２、もしくは３個の置換基で一置換、二置換、もしくは三置換されているＣ１〜４アルキルを表す）、または
ＮＲ１０６Ｒ１０７（ここで、
Ｒ１０６は、Ｈ、あるいは非置換か、またはＯＨおよびＯＣＨ３からなる群から互いに独立に選択される１、２、もしくは３個の置換基で一置換、二置換、もしくは三置換されているＣ１〜４アルキルを表し、
Ｒ１０７は、
Ｃ１〜４アルキル（非置換か、またはＯＨおよびＯＣＨ３からなる群から互いに独立に選択される１、２、もしくは３個の置換基で一置換、二置換、もしくは三置換されている）、
Ｃ３〜６シクロアルキルまたは３員〜６員のヘテロシクリル（それぞれの場合に、非置換か、またはＣＨ３、ＯＨ、およびＯＣＨ３からなる群から互いに独立に選択される１、２、もしくは３個の置換基で一置換、二置換、もしくは三置換されている）、
フェニル（Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＣＨ３、ＯＨ、ＯＣＦ３、およびＯＣＨ３からなる群から互いに独立に選択される１、２、もしくは３個の置換基で、好ましくはＲ２０１、Ｒ２０２、および／またはＲ２０３で、一置換、二置換、もしくは三置換されている）、または
非置換のヘテロアリールからなる群から選択され、または
Ｒ１０６およびＲ１０７は、それらを連結している窒素原子と一緒に、非置換か、またはＣＨ３、ＯＨ、およびＯＣＨ３からなる群から互いに独立に選択される１、２、もしくは３個の置換基で一置換、二置換、もしくは三置換されている３員〜６員のヘテロシクリルを形成している）を表す。
【００８０】
本発明の特に好ましい実施形態では、
Ｒ１０１、Ｒ１０２、およびＲ１０３は互いに独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＣＮ、ＣＨ２−ＯＨ、ＣＨ２−ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ＯＨ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、Ｏ−ＣＨ３、Ｏ−ＣＨ２ＣＨ３、ＮＨ２、ＮＨ（ＣＨ３）、およびＮ（ＣＨ３）２からなる群から選択され、
好ましくは、ここで、Ｒ１０１、Ｒ１０２、およびＲ１０３のうちの少なくとも１個は、≠Ｈであり、
Ｒ２は、ＣＦ３、ｔｅｒｔ．−ブチル、またはシクロプロピルを表し、
Ｒ７およびＲ９は互いに独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣＦ３、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、Ｏ−ＣＨ３、およびＯ−ＣＨ２ＣＨ３からなる群から選択され、
ここで、Ｒ７およびＲ９のうちの少なくとも１個は、≠Ｈであり、
Ａは、Ｎ、ＣＨ、またはＣ（ＣＨ３）、好ましくはＮまたはＣ（ＣＨ３）を示し、
Ｒ１０４が、
Ｈ、Ｃ１〜４アルキル（非置換か、またはＯＨおよびＯＣＨ３からなる群から互いに独立に選択される１、２、もしくは３個の置換基で一置換、二置換、もしくは三置換されている）、
ＯＲ１０５（ここで、
Ｒ１０５は、Ｈ、あるいは非置換か、またはＯＨおよびＯＣＨ３からなる群から互いに独立に選択される１、２、もしくは３個の置換基で一置換、二置換、もしくは三置換されているＣ１〜４アルキルを表す）または
ＮＲ１０６Ｒ１０７（ここで、
Ｒ１０６は、Ｈ、あるいは非置換か、またはＯＨおよびＯＣＨ３からなる群から互いに独立に選択される１、２、もしくは３個の置換基で一置換、二置換、もしくは三置換されているＣ１〜４アルキルを表し、
Ｒ１０７は、
Ｃ１〜４アルキル（非置換か、またはＯＨおよびＯＣＨ３からなる群から互いに独立に選択される１、２、もしくは３個の置換基で一置換、二置換、もしくは三置換されている）、
Ｃ３〜６シクロアルキルまたは３員〜６員のヘテロシクリル（それぞれの場合に、非置換か、またはＣＨ３、ＯＨ、およびＯＣＨ３からなる群から互いに独立に選択される１、２、もしくは３個の置換基で一置換、二置換、もしくは三置換されている）、
フェニル（Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＣＨ３、ＯＨ、ＯＣＦ３、およびＯＣＨ３からなる群から互いに独立に選択される１、２、もしくは３個の置換基で、好ましくはＲ２０１、Ｒ２０２、および／またはＲ２０３で、一置換、二置換、もしくは三置換されている）、または
非置換のヘテロアリールからなる群から選択され、または
Ｒ１０６およびＲ１０７は、それらを連結している窒素原子と一緒に、非置換か、またはＣＨ３、ＯＨ、およびＯＣＨ３からなる群から互いに独立に選択される１、２、もしくは３個の置換基で一置換、二置換、もしくは三置換されている３員〜６員のヘテロシクリルを形成している）を表す。
【００８１】
一般式（Ｕ）の本発明による化合物の好ましい実施形態は、一般式（Ｕ０−ａ）および／または（Ｕ０−ｂ）を有する：
【００８２】
【化１０】
2014532746.tif 000012
【００８３】
［式中、個別の基、変数記号、および示数は、本発明による化合物および好ましいその実施形態に関係して本明細書に記載している意味を有する］。
【００８４】
一般式（Ｕ）の本発明による化合物のさらに好ましい実施形態は、一般式（Ｕ１−ａ）、（Ｕ１−ａ−１）および／または（Ｕ１−ａ−２）を有する：
【００８５】
【化１１】
2014532746.tif 000013
【００８６】
［式中、個別の基、変数記号、および示数は、本発明による化合物および好ましいその実施形態に関係して本明細書に記載している意味を有する］。
【００８７】
さらに、一般式（Ｕ）の本発明による化合物の好ましい実施形態は、一般式（Ｕ１−ｂ）、（Ｕ１−ｂ−１）、および／または（Ｕ１−ｂ−２）を有する：
【００８８】
【化１２】
2014532746.tif 000014
【００８９】
［式中、個別の基、変数記号、および示数は、本発明による化合物および好ましいその実施形態に関係して本明細書に記載している意味を有する］。
【００９０】
加えて、一般式（Ｕ）の本発明による化合物の好ましい実施形態は、一般式（Ｕ１−ｃ）、（Ｕ１−ｃ−１）、および／または（Ｕ１−ｃ−２）を有する：
【００９１】
【化１３】
2014532746.tif 000015
【００９２】
［式中、個別の基、変数記号、および示数は、本発明による化合物および好ましいその実施形態に関係して本明細書に記載している意味を有する］。
【００９３】
一般式（Ｕ）の本発明による化合物のまださらに好ましい実施形態は、一般式（Ｕ１−ｄ）、（Ｕ１−ｄ−１）、および／または（Ｕ１−ｄ−２）を有する：
【００９４】
【化１４】
2014532746.tif 000016
【００９５】
［式中、好ましくは、部分構造（Ｕ１−ｄ）、（Ｕ１−ｄ−１）、および（Ｕ１−ｄ−２）のそれぞれにおけるＲ２０１、Ｒ２０２、およびＲ２０３のうちの少なくとも１個は≠Ｈであり、個別の基、変数記号、および示数は、本発明による化合物および好ましいその実施形態に関係して本明細書に記載している意味を有する］。
【００９６】
本発明の特に好ましい実施形態では、一般式（Ｕ）、（Ｕ０−ａ）、（Ｕ０−ｂ）、（Ｕ１−ａ）、（Ｕ１−ａ−１）、（Ｕ１−ａ−２）、（Ｕ１−ｂ）、（Ｕ１−ｂ−１）、（Ｕ１−ｂ−２）、（Ｕ１−ｃ）、（Ｕ１−ｃ−１）、（Ｕ１−ｃ−２）、（Ｕ１−ｄ）、（Ｕ１−ｄ−１）、および／または（Ｕ１−ｄ−２）の化合物中の基Ｒ１０１は、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、またはＯ−ＣＨ３、好ましくはＦまたはＣｌ、最も好ましくはＣｌを表し（好ましくは、Ｒ１０３がＨであり、かつＲ１０２がＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、またはＯＣＨ３を表す場合に、より好ましくは、Ｒ１０３がＨであり、かつＲ１０２がＨ、Ｆ、またはＣｌを表す場合に、なおより好ましくは、Ｒ１０２およびＲ１０３が両方とも、Ｈを表す場合に）、残りの個別の基、変数記号、および示数は、本発明による化合物および好ましいその実施形態に関係して本明細書に記載している意味を有する。
【００９７】
本発明の特に好ましい実施形態では、一般式（Ｕ）、（Ｕ０−ａ）、（Ｕ０−ｂ）、（Ｕ１−ａ）、（Ｕ１−ａ−１）、（Ｕ１−ａ−２）、（Ｕ１−ｂ）、（Ｕ１−ｂ−１）、（Ｕ１−ｂ−２）、（Ｕ１−ｃ）、（Ｕ１−ｃ−１）、（Ｕ１−ｃ−２）、（Ｕ１−ｄ）、（Ｕ１−ｄ−１）、および／または（Ｕ１−ｄ−２）の化合物において、
基Ｒ１０１は、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、またはＯ−ＣＨ３、好ましくはＦまたはＣｌ、最も好ましくはＣｌを表し（好ましくは、Ｒ１０３がＨであり、Ｒ１０２がＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、またはＯＣＨ３を表す場合に、より好ましくはＲ１０３がＨであり、Ｒ１０２がＨ、Ｆ、またはＣｌを表す場合に、なおより好ましくはＲ１０２およびＲ１０３が両方ともＨを示す場合に）、
基Ｒ７およびＲ９のうちの少なくとも１個は≠Ｈであり、
Ｒ７およびＲ９、さらには残りの個別の基、変数記号、および示数は、本発明による化合物および好ましいその実施形態に関係して本明細書に記載している意味を有する。
【００９８】
特に好ましいのは、場合によって、単一の立体異性体または立体異性体の混合物の形態、遊離化合物および／または生理学的に許容可能なその塩の形態である下記の群からの本発明による化合物である：
Ｅ１  Ｎ−［［２−（３−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−２−（３−フルオロ−４−プロパノイル−フェニル）−プロピオンアミド；
Ｅ２  ２−（３−フルオロ−４−プロパノイル−フェニル）−Ｎ−［［２−（３−メトキシフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−プロピオンアミド；
Ｅ３  Ｎ−［［２−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−２−（３−フルオロ−４−プロパノイル−フェニル）−プロピオンアミド；
Ｅ４  ４−［１−［［２−（３−クロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル−カルバモイル］−エチル］−２−フルオロ−ベンズアミド；
Ｅ５  ４−［［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−クロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル−カルバモイル］アミノ］−２−フルオロ−ベンズアミド；
Ｅ６  ４−［［［２−（３−クロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル−カルバモイル］アミノ］−２−フルオロ−ベンズアミド；
Ｅ７  ４−［［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−クロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル−カルバモイル］アミノ］−２−メトキシ−ベンズアミド；
Ｅ８  ４−［［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−クロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル−カルバモイル］アミノ］−２−フルオロ−Ｎ−メチル−ベンズアミド；
Ｅ９  ４−［［［２−（３−クロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル−カルバモイル］アミノ］−２−フルオロ−Ｎ−メチル−ベンズアミド；
Ｅ１０  ４−［１−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−クロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル−カルバモイル］−エチル］−２−フルオロ−Ｎ−メチル−ベンズアミド；
Ｅ１１  ４−［１−［［２−（３−クロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル−カルバモイル］−エチル］−２−フルオロ−Ｎ−メチル−ベンズアミド；
Ｅ１２  ４−［［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−クロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル−カルバモイル］アミノ］−２−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド；
Ｅ１３  ４−［［［２−（３−クロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル−カルバモイル］アミノ］−２−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド；
Ｅ１４  １−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−クロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−３−［３−フルオロ−４−（モルホリン−４−カルボニル）−フェニル］−尿素；
Ｅ１６  Ｎ−［［２−（３−クロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−２−［３−フルオロ−４−（モルホリン−４−カルボニル）−フェニル］−プロピオンアミド；
Ｅ１７  Ｎ−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−クロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−２−［３−フルオロ−４−（モルホリン−４−カルボニル）−フェニル］−プロピオンアミド；
Ｅ１８  ４−［［［２−（３−クロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル−カルバモイル］アミノ］−２−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−ベンズアミド；
Ｅ１９  ４−［１−［［２−（３−クロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル−カルバモイル］−エチル］−２−フルオロ−Ｎ−（オキセタン−３−イル）−ベンズアミド；
Ｅ２０  ４−［１−［［２−（３−クロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル−カルバモイル］−エチル］−２−フルオロ−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ベンズアミド；
Ｅ２１  ４−［１−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−クロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル−カルバモイル］−エチル］−２−フルオロ−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ベンズアミド；
Ｅ２２  ４−［［［２−（３−クロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル−カルバモイル］アミノ］−２−フルオロ−Ｎ−テトラヒドロ−ピラン−４−イル−ベンズアミド；
Ｅ２３  ４−［１−［［２−（３−クロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル−カルバモイル］−エチル］−２−フルオロ−Ｎ−テトラヒドロ−ピラン−４−イル−ベンズアミド；
Ｅ２４  ４−［１−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−クロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル−カルバモイル］−エチル］−２−フルオロ−Ｎ−テトラヒドロ−ピラン−４−イル−ベンズアミド；
Ｅ２５  ４−［［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−クロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル−カルバモイル］−メチル］−Ｎ−フェニル−ベンズアミド；
Ｅ２６  ４−［［［２−（３−クロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル−カルバモイル］−メチル］−Ｎ−フェニル−ベンズアミド；
Ｅ２７  ４−［１−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−クロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル−カルバモイル］−エチル］−Ｎ−フェニル−ベンズアミド；
Ｅ２８  ４−［１−［［２−（３−クロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル−カルバモイル］−エチル］−Ｎ−フェニル−ベンズアミド；
Ｅ２９  ４−［１−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−クロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル−カルバモイル］−エチル］−２−フルオロ−Ｎ−フェニル−ベンズアミド；
Ｅ３０  ４−［［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−クロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル−カルバモイル］−メチル］−Ｎ−（４−クロロフェニル）−ベンズアミド；
Ｅ３１  ４−［１−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−クロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル−カルバモイル］−エチル］−Ｎ−（３−クロロフェニル）−ベンズアミド；
Ｅ３２  Ｎ−（３−クロロフェニル）−４−［１−［［２−（３−クロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル−カルバモイル］−エチル］−ベンズアミド；
Ｅ３３  Ｎ−（４−クロロフェニル）−４−［１−［［２−（３−クロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル−カルバモイル］−エチル］−ベンズアミド；
Ｅ３４  ４−［１−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−クロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル−カルバモイル］−エチル］−Ｎ−（４−クロロフェニル）−ベンズアミド；
Ｅ３５  ４−［１−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−クロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル−カルバモイル］−エチル］−Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−フルオロ−ベンズアミド；
Ｅ３６  ４−［［［２−（３−クロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル−カルバモイル］−メチル］−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−ベンズアミド；
Ｅ３７  ４−［［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−クロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル−カルバモイル］−メチル］−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−ベンズアミド；
Ｅ３８  ４−［［［２−（３−クロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル−カルバモイル］−メチル］−２−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−ベンズアミド；
Ｅ３９  ４−［［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−クロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル−カルバモイル］−メチル］−２−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−ベンズアミド；
Ｅ４０  ４−［１−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−クロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル−カルバモイル］−エチル］−Ｎ−（３−フルオロフェニル）−ベンズアミド；
Ｅ４１  ４−［１−［［２−（３−クロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル−カルバモイル］−エチル］−Ｎ−（３−フルオロフェニル）−ベンズアミド；
Ｅ４２  ４−［１−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−クロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル−カルバモイル］−エチル］−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−ベンズアミド；
Ｅ４３  ４−［１−［［２−（３−クロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル−カルバモイル］−エチル］−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−ベンズアミド；
Ｅ４４  ４−［１−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−クロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル−カルバモイル］−エチル］−２−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−ベンズアミド；
Ｅ４５  ４−［１−［［２−（３−クロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル−カルバモイル］−エチル］−２−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−ベンズアミド；
Ｅ４６  Ｎ−（４−クロロフェニル）−４−［１−［［２−（３−クロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル−カルバモイル］−エチル］−２−フルオロ−ベンズアミド；
Ｅ４７  ４−［１−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−クロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル−カルバモイル］−エチル］−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）−フェニル］−ベンズアミド；
Ｅ４８  ４−［１−［［２−（３−クロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル−カルバモイル］−エチル］−２−フルオロ−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）−フェニル］−ベンズアミド；
Ｅ４９  ４−［１−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−クロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル−カルバモイル］−エチル］−２−フルオロ−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）−フェニル］−ベンズアミド；
Ｅ５０  ４−［［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−クロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル−カルバモイル］−メチル］−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）−フェニル］−ベンズアミド；
Ｅ５１  ４−［［［２−（３−クロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル−カルバモイル］−メチル］−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）−フェニル］−ベンズアミド；
Ｅ５２  ４−［１−［［２−（３−クロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル−カルバモイル］−エチル］−２−フルオロ−Ｎ−チアゾール−２−イル−ベンズアミド；
Ｅ５３  ４−［１−［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−クロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル−カルバモイル］−エチル］−２−フルオロ−Ｎ−チアゾール−２−イル−ベンズアミド；
Ｅ５４  ２−クロロ−４−［［［２−（３−クロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル−カルバモイル］アミノ］  −安息香酸；
Ｅ５５  ４−［［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−クロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル−カルバモイル］アミノ］−２−クロロ−安息香酸；
Ｅ５６  ４−［［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−クロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル−カルバモイル］アミノ］−２−メトキシ−安息香酸；
Ｅ５７  ４−［［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−クロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル−カルバモイル］アミノ］−２−メトキシ−安息香酸メチルエステル；
Ｅ５８  ４−［［［２−（３−クロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル−カルバモイル］アミノ］−２−メトキシ−安息香酸メチルエステル；
Ｅ５９  ２−クロロ−４−［［［２−（３−クロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル−カルバモイル］アミノ］−安息香酸メチルエステル；
Ｅ６０  ４−［［［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−クロロフェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル−カルバモイル］アミノ］−２−クロロ−安息香酸メチルエステル；および
Ｅ６１  １−［［２−（３−クロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル］−３−（３−フルオロ−４−ホルミル−フェニル）−尿素。
【００９９】
さらに、ヒトＶＲ１遺伝子でトランスフェクトされたＣＨＯ  Ｋ１細胞を用いるＦＬＩＰＲアッセイにおいて、２，０００ｎＭ未満、好ましくは１，０００ｎＭ未満、特に好ましくは３００ｎＭ未満、最も特に好ましくは１００ｎＭ未満、なおより好ましくは７５ｎＭ未満、加えて好ましくは５０ｎＭ未満、最も好ましくは１０ｎＭ未満の濃度で、１００ｎＭの濃度で存在するカプサイシンの５０％の置き換えを惹起する本発明による化合物を好ましいとすることができる。
【０１００】
プロセスにおいて、Ｃａ２＋流入を、Ｃａ２＋感受性色素（Ｆｌｕｏ−４タイプ、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ  Ｅｕｒｏｐｅ  ＢＶ、Ｌｅｉｄｅｎ、オランダ）を用いるＦＬＩＰＲアッセイにおいて、蛍光イメージングプレートリーダー（ＦＬＩＰＲ、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ、Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ、ＵＳＡ）で、本明細書に後記されているとおりに定量化する。
【０１０１】
本発明による置換化合物ならびに対応する立体異性体ならびにまた個々の対応する酸、塩基、塩、および溶媒和物は、毒物学的に安全であり、したがって、医薬組成物中において医薬活性成分として適している。
【０１０２】
したがって本発明は、それぞれの場合に、適切ならば、その純粋な立体異性体、特に鏡像異性体もしくはジアステレオ異性体、そのラセミ化合物のうちの１つの形態か、または任意の所望の混合比での立体異性体、特に鏡像異性体および／もしくはジアステレオ異性体の混合物の形態か、または各々、対応する塩の形態か、または各々、対応する溶媒和物の形態である少なくとも１種の本発明による化合物と、また適切ならば１種または複数の薬学的に相容性の補助剤とを含有する医薬組成物にさらに関する。
【０１０３】
これらの本発明による医薬組成物は、特にバニロイド受容体１−（ＶＲ１／ＴＲＰＶ１）を調節するために、好ましくはバニロイド受容体１−（ＶＲ１／ＴＲＰＶ１）を阻害するために、かつ／またはバニロイド受容体１−（ＶＲ１／ＴＲＰＶ１）を刺激するために適しており、すなわちこれらは、アゴニスト効果またはアンタゴニスト効果を発揮する。
【０１０４】
同様に、本発明による医薬組成物は好ましくは、バニロイド受容体１によって少なくとも部分的に媒介される障害または疾患を予防および／または治療するために適している。
【０１０５】
本発明による医薬組成物は、成人ならびに幼児および乳児を包含する子供に投与するために適している。
【０１０６】
本発明による医薬組成物は、液体、半固体、または固体医薬形態として、例えば、注射用液剤、滴剤、ジュース剤、シロップ剤、噴霧剤、懸濁剤、錠剤、パッチ剤、カプセル剤、プラスター剤、坐剤、軟膏剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、乳剤、エアゾール剤の形態で、または多粒子形態で、例えばペレット剤もしくは顆粒剤の形態で存在してよく、適切ならば、錠剤に圧縮するか、カプセル剤にデカントするか、または液体に懸濁することができ、また、その量で投与することができる。
【０１０７】
適切ならば、その純粋な立体異性体、特に鏡像異性体もしくはジアステレオ異性体、そのラセミ化合物のうちの１つの形態か、または任意の所望の混合比での立体異性体、特に鏡像異性体もしくはジアステレオ異性体の混合物の形態か、または適切ならば、対応する塩の形態か、または各々、対応する溶媒和物の形態である少なくとも１種の本発明による置換化合物に加えて、本発明による医薬組成物は従来どおり、例えば、賦形剤、増量剤、溶媒、希釈剤、界面活性物質、染料、保存剤、発泡剤（ｂｌａｓｔｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）、スリップ剤、滑沢剤、香料、および結合剤からなる群から選択され得るさらなる生理学的に相容性の医薬補助剤を含有する。
【０１０８】
使用される生理学的に相容性の補助剤、またその量の選択は、その医薬組成物が、経口、皮下、非経口、静脈内、腹腔内、皮内、筋肉内、鼻腔内、頬側、直腸で、または例えば皮膚、粘膜、および眼の感染症に局所で適用されることが予定されているかに左右される。錠剤、糖剤、カプセル剤、顆粒剤、ペレット剤、滴剤、ジュース剤、およびシロップ剤の形態の製剤は好ましくは、経口適用に適しており、液剤、懸濁剤、容易に再構成可能な乾燥製剤、また噴霧剤は好ましくは、非経口、局所、および吸入適用に適している。皮膚浸透を促進する作用物質が適切ならば加えられている、リポジトリ中に溶解された形態か、またはプラスター剤での本発明による医薬組成物中で使用される本発明による置換化合物は、適切な経皮適用製剤である。経口または経皮適用可能な製剤形態は、個々の本発明による置換化合物を、遅延手法でも放出し得る。
【０１０９】
例えば「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」、Ａ．Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ（編者）、第１７版、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ，１９８５、特にＰａｒｔ  ８、Ｃｈａｐｔｅｒｓ  ７６〜９３に記載されているような当技術分野で知られている従来の手段、デバイス、方法、およびプロセスを用いて、本発明による医薬組成物を調製する。対応する記載は、参照によって本明細書に組み込まれ、本開示の一部を形成する。個々の上記で示した一般式Ｉの本発明による置換化合物の、患者に投与される量は様々であり得、例えば、患者の体重または年齢、また適用の種類、適応症、および障害の重症度に左右される。通常、患者の体重１ｋｇ当たり、少なくとも１種のそのような本発明による化合物０．００１〜１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．０５〜７５ｍｇ／ｋｇ、特に好ましくは０．０５〜５０ｍｇを適用する。
【０１１０】
本発明による医薬組成物は好ましくは、疼痛、好ましくは、急性疼痛、慢性疼痛、神経障害性疼痛、内臓疼痛、および関節痛からなる群から選択される疼痛；痛覚過敏；異痛症；灼熱痛；片頭痛；うつ病；神経性疾患；軸索傷害；好ましくは、多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、およびハンチントン病からなる群から選択される神経変性疾患；認知機能障害、好ましくは認知不全状態、特に好ましくは記憶障害；てんかん；好ましくは、喘息、気管支炎、および肺炎症からなる群から選択される呼吸器疾患；咳；尿失禁；過活動膀胱（ＯＡＢ）；胃腸管の障害および／もしくは傷害；十二指腸潰瘍；胃潰瘍；過敏性腸症候群；卒中；眼刺激；皮膚刺激；神経性皮膚疾患；アレルギー性皮膚疾患；乾癬；白斑；単純ヘルペス；炎症、好ましくは小腸、眼、膀胱、皮膚、もしくは鼻粘膜の炎症；下痢；そう痒症；骨粗鬆症；関節炎；変形性関節症；リウマチ性疾患；好ましくは過食症、悪液質、食欲減退、および肥満からなる群から選択される摂食障害；投薬依存；投薬乱用；投薬依存の禁断症状；投薬、好ましくは天然もしくは合成オピオイドに対する耐性の発生；薬物依存；薬物乱用；薬物依存の禁断症状；アルコール依存；アルコール乱用およびアルコール依存の禁断症状からなる群から選択される障害および／もしくは疾患を治療および／もしくは予防するために；利尿のために；抗ナトリウム利尿のための；心臓血管系に影響を及ぼすために；覚醒を増大させるために；創傷および／もしくは熱傷を治療するために；切断された神経を治療するための；性欲を増大させるために；運動活性をモジュレートするために；不安緩解のための；局所麻酔のために、かつ／または好ましくは、カプサイシン、レシニフェラトキシン、オルバニル、アルバニル、ＳＤＺ−２４９６６５、ＳＤＺ−２４９４８２、ヌバニル、およびカプサバニルからなる群から選択されるバニロイド受容体１（ＶＲ１／ＴＲＰＶ１受容体）アゴニストを投与することによって惹起される、好ましくは高体温、高血圧、および気管支収縮からなる群から選択される望ましくない副作用を阻害するために適している。
【０１１１】
特に好ましくは、本発明による医薬組成物は、疼痛、好ましくは、急性疼痛、慢性疼痛、神経障害性疼痛、内臓疼痛、および関節痛からなる群から選択される疼痛；片頭痛；うつ病；好ましくは、多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、およびハンチントン病からなる群から選択される神経変性疾患；認知機能障害、好ましくは認知不全状態、特に好ましくは記憶障害；炎症、好ましくは小腸、眼、膀胱、皮膚、もしくは鼻粘膜の炎症；尿失禁；過活動膀胱（ＯＡＢ）；投薬依存；投薬乱用；投薬依存の禁断症状；投薬に対する耐性の発生、好ましくは天然もしくは合成オピオイドに対する耐性の発生；薬物依存；薬物乱用；薬物依存の禁断症状；アルコール依存；アルコール乱用およびアルコール依存の禁断症状からなる群から選択される１種または複数の障害および／または疾患を治療および／または予防するために適している。
【０１１２】
最も特に好ましくは、本発明による医薬組成物は、疼痛、好ましくは急性疼痛、慢性疼痛、神経障害性疼痛、および内臓疼痛からなる群から選択される疼痛を治療および／または予防するために適している。
【０１１３】
本発明はさらに、バニロイド受容体１−（ＶＲ１／ＴＲＰＶ１）を調節する際に使用するための、好ましくはバニロイド受容体１−（ＶＲ１／ＴＲＰＶ１）を阻害し、かつ／またはバニロイド受容体１−（ＶＲ１／ＴＲＰＶ１）を刺激する際に使用するための本発明による置換化合物に、また適切ならば、本発明による置換化合物および１種または複数の薬学的に許容可能な補助剤に関する。
【０１１４】
したがって本発明は、バニロイド受容体１によって少なくとも部分的に媒介される障害および／または疾患を予防および／または治療する際に使用するための本発明による置換化合物に、また適切ならば、本発明による置換化合物および１種または複数の薬学的に許容可能な補助剤にさらに関する。
【０１１５】
したがって特に、本発明は、疼痛、好ましくは、急性疼痛、慢性疼痛、神経障害性疼痛、内臓疼痛、および関節痛からなる群から選択される疼痛；痛覚過敏；異痛症；灼熱痛；片頭痛；うつ病；神経性疾患；軸索傷害；好ましくは、多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、およびハンチントン病からなる群から選択される神経変性疾患；認知機能障害、好ましくは認知不全状態、特に好ましくは記憶障害；てんかん；好ましくは、喘息、気管支炎、および肺炎症からなる群から選択される呼吸器疾患；咳；尿失禁；過活動膀胱（ＯＡＢ）；胃腸管の障害および／もしくは傷害；十二指腸潰瘍；胃潰瘍；過敏性腸症候群；卒中；眼刺激；皮膚刺激；神経性皮膚疾患；アレルギー性皮膚疾患；乾癬；白斑；単純ヘルペス；炎症、好ましくは小腸、眼、膀胱、皮膚、もしくは鼻粘膜の炎症；下痢；そう痒症；骨粗鬆症；関節炎；変形性関節症；リウマチ性疾患；好ましくは過食症、悪液質、食欲減退、および肥満からなる群から選択される摂食障害；投薬依存；投薬乱用；投薬依存の禁断症状；投薬、好ましくは天然もしくは合成オピオイドに対する耐性の発生；薬物依存；薬物乱用；薬物依存の禁断症状；アルコール依存；アルコール乱用およびアルコール依存の禁断症状からなる群から選択される障害および／もしくは疾患を予防および／もしくは治療する際に使用するための；利尿のための；抗ナトリウム利尿のための；心臓血管系に影響を及ぼすための；覚醒を増大させるための；創傷および／もしくは熱傷を治療するための；切断された神経を治療するための；性欲を増大させるための；運動活性をモジュレートするための；不安緩解のための；局所麻酔のための、かつ／または好ましくは、カプサイシン、レシニフェラトキシン、オルバニル、アルバニル、ＳＤＺ−２４９６６５、ＳＤＺ−２４９４８２、ヌバニル、およびカプサバニルからなる群から選択されるバニロイド受容体１（ＶＲ１／ＴＲＰＶ１受容体）アゴニストを投与することによって惹起される、好ましくは高体温、高血圧、および気管支収縮からなる群から選択される望ましくない副作用を阻害するための本発明による置換化合物に、また適切ならば、本発明による置換化合物および１種または複数の薬学的に許容可能な補助剤にさらに関する。
【０１１６】
疼痛、好ましくは急性疼痛、慢性疼痛、神経障害性疼痛、および内臓疼痛からなる群から選択される疼痛を予防および／または治療する際に使用するための本発明による置換化合物、また適切ならば、本発明による置換化合物および１種または複数の薬学的に許容可能な補助剤が、最も特に好ましい。
【０１１７】
本発明は、バニロイド受容体１−（ＶＲ１／ＴＲＰＶ１）を調節するための、好ましくはバニロイド受容体１−（ＶＲ１／ＴＲＰＶ１）を阻害するための、および／またはバニロイド受容体１−（ＶＲ１／ＴＲＰＶ１）を刺激するための医薬組成物を調製するための、さらに例えば、疼痛、好ましくは急性疼痛、慢性疼痛、神経障害性疼痛、内臓疼痛、および関節痛からなる群から選択される疼痛；痛覚過敏；異痛症；灼熱痛；片頭痛；うつ病；神経性疾患；軸索傷害；好ましくは、多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、およびハンチントン病からなる群から選択される神経変性疾患；認知機能障害、好ましくは認知不全状態、特に好ましくは記憶障害；てんかん；好ましくは、喘息、気管支炎、および肺炎症からなる群から選択される呼吸器疾患；咳；尿失禁；過活動膀胱（ＯＡＢ）；胃腸管の障害および／もしくは傷害；十二指腸潰瘍；胃潰瘍；過敏性腸症候群；卒中；眼刺激；皮膚刺激；神経性皮膚疾患；アレルギー性皮膚疾患；乾癬；白斑；単純ヘルペス；炎症、好ましくは小腸、眼、膀胱、皮膚、もしくは鼻粘膜の炎症；下痢；そう痒症；骨粗鬆症；関節炎；変形性関節症；リウマチ性疾患；好ましくは過食症、悪液質、食欲減退、および肥満からなる群から選択される摂食障害；投薬依存；投薬乱用；投薬依存の禁断症状；投薬、好ましくは天然もしくは合成オピオイドに対する耐性の発生；薬物依存；薬物乱用；薬物依存の禁断症状；アルコール依存；アルコール乱用およびアルコール依存の禁断症状からなる群から選択される障害および／もしくは疾患などのバニロイド受容体１によって少なくとも部分的に媒介される障害および／もしくは疾患を予防および／もしくは治療するための；利尿のための；抗ナトリウム利尿のための；心臓血管系に影響を及ぼすための；覚醒を増大させるための；創傷および／もしくは熱傷を治療するための；切断された神経を治療するための；性欲を増大させるための；運動活性をモジュレートするための；不安緩解のための；局所麻酔のための、かつ／または好ましくは、カプサイシン、レシニフェラトキシン、オルバニル、アルバニル、ＳＤＺ−２４９６６５、ＳＤＺ−２４９４８２、ヌバニル、およびカプサバニルからなる群から選択されるバニロイド受容体１（ＶＲ１／ＴＲＰＶ１受容体）アゴニストを投与することによって惹起される、好ましくは高体温、高血圧、および気管支収縮からなる群から選択される望ましくない副作用を阻害するための；少なくとも１種の本発明による置換化合物、また適切ならば、１種または複数の薬学的に許容可能な補助剤の少なくとも１種の本発明による置換化合物の使用にさらに関する。
【０１１８】
本発明の他の態様は、バニロイド受容体１−（ＶＲ１／ＴＲＰＶ１）を調節するための、好ましくはバニロイド受容体１−（ＶＲ１／ＴＲＰＶ１）を阻害するための、および／またはバニロイド受容体１−（ＶＲ１／ＴＲＰＶ１）を刺激するための方法、ならびにさらに、哺乳動物において、バニロイド受容体１によって少なくとも部分的に媒介される障害および／もしくは疾患、好ましくは、疼痛、好ましくは、急性疼痛、慢性疼痛、神経障害性疼痛、内臓疼痛、および関節痛からなる群から選択される疼痛；痛覚過敏；異痛症；灼熱痛；片頭痛；うつ病；神経性疾患；軸索傷害；好ましくは、多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、およびハンチントン病からなる群から選択される神経変性疾患；認知機能障害、好ましくは認知不全状態、特に好ましくは記憶障害；てんかん；好ましくは、喘息、気管支炎、および肺炎症からなる群から選択される呼吸器疾患；咳；尿失禁；過活動膀胱（ＯＡＢ）；胃腸管の障害および／もしくは傷害；十二指腸潰瘍；胃潰瘍；過敏性腸症候群；卒中；眼刺激；皮膚刺激；神経性皮膚疾患；アレルギー性皮膚疾患；乾癬；白斑；単純ヘルペス；炎症、好ましくは小腸、眼、膀胱、皮膚、もしくは鼻粘膜の炎症；下痢；そう痒症；骨粗鬆症；関節炎；変形性関節症；リウマチ性疾患；好ましくは過食症、悪液質、食欲減退、および肥満からなる群から選択される摂食障害；投薬依存；投薬乱用；投薬依存の禁断症状；投薬、好ましくは天然もしくは合成オピオイドに対する耐性の発生；薬物依存；薬物乱用；薬物依存の禁断症状；アルコール依存；アルコール乱用およびアルコール依存の禁断症状からなる群から選択される障害および／もしくは疾患を治療および／もしくは予防する；利尿のための；抗ナトリウム利尿のための；心臓血管系に影響を及ぼすための；覚醒を増大させるための；創傷および／もしくは熱傷を治療するための；切断された神経を治療するための；性欲を増大させるための；運動活性をモジュレートするための；不安緩解のための；局所麻酔のための、かつ／または好ましくは、カプサイシン、レシニフェラトキシン、オルバニル、アルバニル、ＳＤＺ−２４９６６５、ＳＤＺ−２４９４８２、ヌバニル、およびカプサバニルからなる群から選択されるバニロイド受容体１（ＶＲ１／ＴＲＰＶ１受容体）アゴニストを投与することによって惹起される、好ましくは高体温、高血圧、および気管支収縮からなる群から選択される望ましくない副作用を阻害するための方法であり、この方法は、有効量の少なくとも１種の本発明による置換化合物を哺乳動物に投与することを含む。
【０１１９】
疼痛に対する有効性は例えば、Ｂｅｎｎｅｔｔ、またはＣｈｕｎｇモデル（Ｂｅｎｎｅｔｔ，Ｇ．Ｊ．およびＸｉｅ，Ｙ．Ｋ．、Ａ  ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ  ｍｏｎｏｎｅｕｒｏｐａｔｈｙ  ｉｎ  ｒａｔ  ｔｈａｔ  ｐｒｏｄｕｃｅｓ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ  ｏｆ  ｐａｉｎ  ｓｅｎｓａｔｉｏｎ  ｌｉｋｅ  ｔｈｏｓｅ  ｓｅｅｎ  ｉｎ  ｍａｎ、Ｐａｉｎ  １９８８、３３（１）、８７〜１０７；  Ｋｉｍ，Ｓ．Ｈ．およびＣｈｕｎｇ，Ｊ．Ｍ．、Ａｎ  ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  ｍｏｄｅｌ  ｆｏｒ  ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ  ｎｅｕｒｏｐａｔｈｙ  ｐｒｏｄｕｃｅｄ  ｂｙ  ｓｅｇｍｅｎｔａｌ  ｓｐｉｎａｌ  ｎｅｒｖｅ  ｌｉｇａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｒａｔ、Ｐａｉｎ  １９９２、５０（３）、３５５〜３６３）において、テールフリック実験（例えば、Ｄ’ＡｍｏｕｒおよびＳｍｉｔｈ（Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．７２、７４  ７９（１９４１）））によって、またはホルマリン試験（例えば、Ｄ．Ｄｕｂｕｉｓｓｏｎら、Ｐａｉｎ  １９７７、４、１６１〜１７４によって）によって示すことができる。
【０１２０】
本発明はさらに、本発明による置換化合物を調製するプロセスに関する。
【０１２１】
特に、反応媒体中、適切ならば少なくとも１種の適切なカップリング試薬の存在下、適切ならば少なくとも１種の塩基の存在下で、少なくとも１種の一般式（Ｕ−ＩＩ）の化合物を
【０１２２】
【化１５】
2014532746.tif 000017
【０１２３】
［式中、Ｒ１０１、Ｒ１０２、Ｒ１０３、Ｒ２、およびｎは、前述の意味のうちの１つを有する］、Ｄ＝ＯＨまたはＨａｌである一般式（Ｕ−ＩＩＩ）の化合物と
【０１２４】
【化１６】
2014532746.tif 000018
【０１２５】
［式中、Ｈａｌはハロゲン、好ましくはＢｒまたはＣｌを表し、Ｒ７、Ｒ９およびＲ１０４はそれぞれ、前述の意味のうちの１つを有し、ＡはＣＨまたはＣ（ＣＨ３）を示し、反応媒体中、適切ならば少なくとも１種の適切なカップリング試薬の存在下、適切ならば少なくとも１種の塩基の存在下で反応させて、一般式（Ｕ）の化合物を形成するか
【０１２６】
【化１７】
2014532746.tif 000019
【０１２７】
［式中、ＡはＣＨまたはＣ（ＣＨ３）を表し、Ｒ１０１、Ｒ１０２、Ｒ１０３、およびＲ２ならびにＲ７、Ｒ９およびＲ１０４は、前述の意味のうちの１つを有する］；または
反応媒体中、クロロギ酸フェニルの存在下、適切ならば少なくとも１種の塩基および／または少なくとも１種のカップリング試薬の存在下で、少なくとも１種の一般式（Ｕ−ＩＩ）の化合物を
【０１２８】
【化１８】
2014532746.tif 000020
【０１２９】
［式中、Ｒ１０１、Ｒ１０２、Ｒ１０３、およびＲ２は、前述の意味のうちの１つを有する］反応させて、一般式（Ｕ−ＩＶ）の化合物を形成し
【０１３０】
【化１９】
2014532746.tif 000021
【０１３１】
［式中、Ｒ１０１、Ｒ１０２、Ｒ１０３、およびＲ２は、前述の意味のうちの１つを有する］、前記化合物を適切ならば精製および／または単離し、反応媒体中、適切ならば少なくとも１種の適切なカップリング試薬の存在下、適切ならば少なくとも１種の塩基の存在下で、一般式（Ｕ−ＩＶ）の化合物を一般式（Ｕ−Ｖ）の化合物と反応させて
【０１３２】
【化２０】
2014532746.tif 000022
【０１３３】
［式中、Ｒ７、Ｒ９およびＲ１０４は、前述の意味のうちの１つを有し、Ａは、Ｎを示す］、一般式（Ｕ）の化合物を形成する
【０１３４】
【化２１】
2014532746.tif 000023
【０１３５】
［式中、ＡはＮを表し、Ｒ１０１、Ｒ１０２、Ｒ１０３、およびＲ２ならびにＲ７、Ｒ９およびＲ１０４は、前述の意味のいずれかを有する］
プロセスによって、本発明による化合物を調製することができる。
【０１３６】
上記で示した一般式（Ｕ）の化合物を形成するための、上記で示した一般式（Ｕ−ＩＩ）の化合物と、特にＤ＝ＯＨである上記で示した一般式（Ｕ−ＩＩＩ）のカルボン酸との反応を、好ましくは、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、メタノール、エタノール、（１，２）−ジクロロエタン、ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、および対応する混合物からなる群から選択される反応媒体中、適切ならば、好ましくは１−ベンゾトリアゾリルオキシ−トリス−（ジメチルアミノ）−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ−エチルカルボジイミド（ＥＤＣＩ）、ジイソプロピルカルボジイミド、１，１’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、Ｎ−［（ジメチルアミノ）−１Ｈ−１、２、３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジノ−１−イル−メチレン］−Ｎ−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェートＮ−オキシド（ＨＡＴＵ）、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、および１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ）からなる群から選択される少なくとも１種のカップリング試薬の存在下、適切ならば、好ましくはトリエチルアミン、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、Ｎ−メチルモルホリン、およびジイソプロピルエチルアミンからなる群から選択される少なくとも１種の有機塩基の存在下、好ましくは−７０℃〜１００℃の温度で実施する。
【０１３７】
別法では、上記で示した一般式（Ｕ）の化合物を形成するための、上記で示した一般式（Ｕ−ＩＩ）の化合物と、Ｄ＝Ｈａｌ（ここで、Ｈａｌは、脱離基としてのハロゲン、好ましくは、塩素または臭素原子を表す）である上記で示した一般式（Ｕ−ＩＩＩ）のカルボン酸ハロゲン化物との反応は、好ましくはジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、メタノール、エタノール、ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、および対応する混合物からなる群から選択される反応媒体中、適切ならば好ましくはトリエチルアミン、ジメチルアミノピリジン、ピリジン、およびジイソプロピルアミンからなる群から選択される有機塩基または無機塩基の存在下、−７０℃〜１００℃の温度で実施する。
【０１３８】
上記で示した式（Ｕ−ＩＩ）、（Ｕ−ＩＩＩ）、（Ｕ−ＩＶ）、および（Ｕ−Ｖ）の化合物はそれぞれ、市販されていて、かつ／または当業者に知られている従来のプロセスを使用して調製することができる。特に、これらの化合物を調製するプロセスは例えば、ＷＯ２０１０／１２７８５５（Ａ２）号（特許文献１）およびＷＯ２０１０／１２７８５６（Ａ２）号（特許文献２）に開示されている。これらの参照文献の対応する部分は、本明細書により本開示の一部であると考えられる。
【０１３９】
本発明による化合物を合成するために適用することができる全ての反応をそれぞれ、例えば圧力または成分を加える順序に関して、当業者が熟知している従来の条件下で実施することができる。適切ならば、当業者は、簡単な先行試験を実施することによって、個々の条件下での最適な手順を決定することができる。本明細書に前記した反応を使用して得られる中間体および最終生成物はそれぞれ、所望の場合には、かつ／または必要な場合には、当業者に知られている従来の方法を使用して、精製および／または単離することができる。適切な精製プロセスは、例えば抽出プロセス、およびカラムクロマトグラフィーまたは分取クロマトグラフィーなどのクロマトグラフィープロセスである。本発明による化合物を合成するために適用することができる反応シークエンス、さらには中間体または最終生成物の個々の精製および／または単離のプロセスステップは全て、部分的に、または完全に不活性ガス雰囲気下、好ましくは窒素雰囲気下で実施することができる。
【０１４０】
本発明による置換化合物は、その遊離塩基の形態の両方で、また対応する塩、特に生理学的に許容可能な塩の形態で、さらに水和物などの溶媒和物の形態で単離することができる。
【０１４１】
例えば無機酸または有機酸と、好ましくは塩酸、臭化水素酸、硫酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、炭酸、ギ酸、酢酸、シュウ酸、コハク酸、酒石酸、マンデル酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、クエン酸、グルタミン酸、サッカリン酸、モノメチルセバシン酸、５−オキソプロリン、ヘキサン−１−スルホン酸、ニコチン酸、２、３、または４−アミノ安息香酸、２，４，６−トリメチル安息香酸、α−リポ酸、アセチルグリシン、馬尿酸、リン酸、および／またはアスパラギン酸と反応させることによって、個々の本発明による置換化合物の遊離塩基を、対応する塩、好ましくは生理学的に許容可能な塩に変換することができる。個々の本発明による置換化合物の遊離塩基および対応する立体異性体の遊離塩基も同様に、遊離酸を使用して、対応する生理学的に許容可能な塩に、または例えば、サッカリン、シクラマート、もしくはアセスルファムなどの糖添加剤の塩に変換することができる。
【０１４２】
したがって、本発明による置換化合物の遊離酸のような本発明による置換化合物を、適切な塩基と反応させることによって、対応する生理学的に許容可能な塩に変換することができる。例には、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、またはアンモニウム塩［ＮＨｘＲ４−ｘ］＋（ここで、ｘ＝０、１、２、３、または４であり、Ｒは、分枝または非分枝のＣ１〜４アルキル残基を表す）が包含される。
【０１４３】
本発明による置換化合物および対応する立体異性体は適切ならば、対応する酸、対応する塩基、またはこれらの化合物の塩のように、当業者に知られている従来の方法を使用して、その溶媒和物の形態で、好ましくはその水和物の形態でも得ることができる。
【０１４４】
その調製の後に、その立体異性体の混合物の形態で、好ましくはそのラセミ化合物の形態で、またはその様々な鏡像異性体および／もしくはジアステレオ異性体の他の混合物の形態で、本発明による置換化合物が得られたら、それらを、当業者に知られている従来のプロセスを使用して、分離し、適切ならば単離することができる。例には、クロマトグラフィー分離プロセス、特に標準圧力下、または高圧下での液体クロマトグラフィープロセス、好ましくはＭＰＬＣおよびＨＰＬＣプロセス、また分別結晶化プロセスが包含される。これらのプロセスによって、キラル固定相ＨＰＬＣによってか、またはキラル酸、例えば（＋）−酒石酸、（−）−酒石酸、または（＋）−１０−カンファスルホン酸を用いる結晶化によって形成された個別の鏡像異性体、例えばジアステレオマー塩を互いに分離することが可能となる。
【０１４５】
下記の反応およびスキームにおいて使用する薬品および反応成分は市販されているか、またはそれぞれの場合に、当業者に知られている従来の方法によって調製することができる。
【０１４６】
【化２２】
2014532746.tif 000024
【０１４７】
ステップｊ０１で、当業者が熟知している方法によって、メタノールを使用して、Ｈａｌが好ましくはＣｌまたはＢｒを表す酸ハロゲン化物Ｊ−０をエステル化して、化合物Ｊ−Ｉを形成することができる。
【０１４８】
ステップｊ０２で、例えばアセトニトリルＣＨ３−ＣＮを適切ならば塩基の存在下で使用するなどの当業者に知られている方法によって、ピバル酸メチルＪ−ＩをオキソアルキルニトリルＪ−ＩＩに変換することができる。
【０１４９】
ステップｊ０３で、例えばヒドラジン水和物を使用するなどの当業者に知られている方法によって、環化で、化合物Ｊ−ＩＩをアミノ置換ピラゾリル誘導体Ｊ−ＩＩＩに変換することができる。
【０１５０】
ステップｊ０４で、例えば亜硝酸塩を使用するなどの当業者に知られている方法によって、初めにアミノ化合物Ｊ−ＩＩＩをジアゾニウム塩に変換することができ、シアン化物を適切ならばカップリング試薬の存在下で使用して、窒素を除去することで、そのジアゾニウム塩をシアノ置換ピラゾリル誘導体Ｊ−ＩＶに変換することができる。
【０１５１】
ステップｊ０５で、例えば部分構造（ＵＳ２）のハロゲン化物、すなわち、Ｈａｌ−（ＵＳ２）を適切ならば塩基および／またはカップリング試薬の存在下で使用するか（ここで、Ｈａｌは好ましくは、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩである）、またはボロン酸Ｂ（ＯＨ）２（ＵＳ２）または対応するボロン酸エステルを適切ならばカップリング試薬および／または塩基の存在下で使用する当業者に知られている方法によって、化合物Ｊ−ＩＶをＮ位で置換させると、そうして、化合物Ｊ−Ｖを得ることができる。
【０１５２】
別法では、ステップｋ０１で、例えば、金属水素化物などの適切な水素化試薬を使用する当業者に知られている方法によって、初めにエステルＫ−０を還元してアルデヒドＫ−Ｉを形成する第２の合成経路が、化合物Ｊ−Ｖを調製するために適している。
【０１５３】
次いで、ステップｋ０２で、当業者に知られている方法によって、アルデヒドＫ−Ｉを、第一級アミンＫ−ＩＶから出発してステップｋ０５で得ることができるヒドラジンＫ−Ｖと反応させて、当業者に知られている方法によって水を除去することで、ヒドラジンＫ−ＩＩを形成することができる。
【０１５４】
ステップｋ０３で、例えばＮＣＳなどの塩素化試薬を使用するなどの、二重結合を損なわない当業者に知られている方法によって、ヒドラジンＫ−ＩＩをハロゲン化、好ましくは塩素化することができ、こうして、化合物Ｋ−ＩＩＩを得ることができる。
【０１５５】
ステップｋ０４で、例えばハロゲン置換ニトリルを使用するなどの当業者に知られている方法によって、環化で、ヒドラゾノイルハロゲン化物Ｋ−ＩＩＩをシアノ置換化合物Ｊ−Ｖに変換することができる。
【０１５６】
ステップｊ０６で、例えば、パラジウム／活性炭などの適切な触媒を使用するか、または適切な水素化試薬を使用する当業者に知られている方法によって、化合物Ｊ−Ｖを水素化することができ、こうして、化合物（Ｕ−ＩＩ）を得ることができる。
【０１５７】
ステップｊ０７で、例えばクロロギ酸フェニルを適切ならばカップリング試薬および／または塩基の存在下で使用するなどの当業者に知られている方法によって、化合物（Ｕ−ＩＩ）を化合物（Ｕ−ＩＶ）に変換することができる。クロロギ酸フェニルを使用して不斉尿素を調製するための本文献に開示されている方法に加えて、適切ならば、活性化炭酸誘導体またはイソシアナートの使用に基づく、当業者が熟知しているさらなるプロセスが存在する。
【０１５８】
ステップｊ０８で、アミン（Ｕ−Ｖ）を尿素化合物（Ｕ）（式中、Ａ＝Ｎ）に変換することができる。当業者が熟知している方法によって、適切ならば塩基の存在下で、（Ｕ−ＩＶ）と反応させることによって、これを達成することができる。
【０１５９】
ステップｊ０９で、アミン（Ｕ−ＩＩ）をアミド（Ｕ）（式中、Ａ＝ＣＨまたはＣ（ＣＨ３））に変換することができる。例えば、当業者が熟知している方法によって、適切ならば塩基の存在下で、酸ハロゲン化物、好ましくはＤ＝Ｈａｌである式（Ｕ−ＩＩＩ）の塩化物と反応させることによって、または適切ならば適切なカップリング試薬、例えば、ＨＡＴＵまたはＣＤＩの存在下、適切ならば塩基を加えて、Ｄ＝ＯＨである式（Ｕ−ＩＩＩ）の酸と反応させることによって、これを達成することができる。さらに、当業者が熟知している方法によって、適切ならば塩基の存在下で、化合物（Ｕ−ＩＩＩａ）を反応させることによって、アミン（Ｕ−ＩＩ）をアミド（Ｕ）（式中、Ａ＝ＣＨまたはＣ（ＣＨ３））に変換することができる。
【０１６０】
Ａ＝Ｎである一般式（Ｕ）による化合物はさらに、一般反応スキーム２による反応シークエンスによって調製することができる。
【０１６１】
【化２３】
2014532746.tif 000025
【０１６２】
ステップｖ１で、例えば、適切ならばカップリング試薬および／または塩基の存在下でクロロギ酸フェニルを使用するなどの当業者に知られている方法によって、化合物（Ｕ−Ｖ）を化合物（Ｕ−Ｖａ）に変換することができる。クロロギ酸フェニルを使用して不斉尿素を調製するための本文献に開示されている方法に加えて、適切ならば、活性化炭酸誘導体またはイソシアナートの使用に基づく、当業者が熟知しているさらなるプロセスが存在する。
【０１６３】
ステップｖ２で、アミン（Ｕ−ＩＩ）を尿素化合物（Ｕ）（式中、Ａ＝Ｎ）に変換することができる。当業者が熟知している方法によって、適切ならば塩基の存在下で、（Ｕ−Ｖａ）と反応させることによって、これを達成することができる。
【０１６４】
反応ステップｊ０１からｊ０９、またｋ０１からｋ０５、さらにはｖ１およびｖ２を実施するために当業者が熟知している方法は、例えば、Ｊ．Ｍａｒｃｈ、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、第６版、２００７；  Ｆ．Ａ．Ｃａｒｅｙ、Ｒ．Ｊ．Ｓｕｎｄｂｅｒｇ、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｐａｒｔｓ  Ａ  ａｎｄ  Ｂ、Ｓｐｒｉｎｇｅｒ、第５版、２００７；  著者複数、Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｍｅｔｈｏｄｓ、Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓなどの有機化学についての標準的な研究から推論することができる。加えて、例えば、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、Ａｍｓｔｅｒｄａｍ、ＮＬのＲｅａｘｙｓ（登録商標）データベース、またはＡｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ、ＵＳのＳｃｉＦｉｎｄｅｒ（登録商標）データベースなどの共通データベースによって、さらなる方法、また参照文献が発行され得る。
【実施例】
【０１６５】
以下の例で、本発明をさらに説明するが、それらは、本発明の範囲を限定するものと解釈されるべきではない。
【０１６６】
表示「当量」（「ｅｑ．」または「ｅｑ」または「ｅｑｕｉｖ．」または「ｅｑｕｉｖ」）はモル当量を意味し、「ＲＴ」または「ｒｔ」は室温（２３±７℃）を意味し、「Ｍ」は、ｍｏｌ／ｌでの濃度の表示であり、「ａｑ．」は水性を意味し、「ｓａｔ．」は飽和を意味し、「ｓｏｌ．」は溶液を意味し、「ｃｏｎｃ．」は濃縮を意味する。
【０１６７】
他の略語：
ｄ                      日数
ＡｃＯＨ                酢酸
ＢＨ３・Ｓ（ＣＨ３）２  ボラン−硫化メチル複合体（ＢＨ３−ＤＭＳ）
ＢＩＮＡＰ              ２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル
ブライン                飽和塩化ナトリウム水溶液
ＣＣ                    シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー
ＤＢＵ                  １，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン
ＤＣＭ                  ジクロロメタン
ＤＩＰＥＡ              ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ                ４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ                  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＥＤＣ                  Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド
ＥＤＣＩ                Ｎ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドヒドロクロリド
エーテル                ジエチルエーテル
ＥｔＯＡｃ              酢酸エチル
ＥｔＯＨ                エタノール
ｈ                      時間（複数可）
ＧＣ                    ガスクロマトグラフィー
ＨＢＴＵ                Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ‘，Ｎ‘−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＨＯＢｔ                Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール
Ｈ２Ｏ                  水
ｍ／ｚ                  質量電荷比
ＭｅＯＨ                メタノール
ｍｉｎまたはｍｉｎ．    分
ＭＳ                    質量分析法
Ｐｄ／Ｃ                パラジウム炭
Ｐｄ（ＰＰｈ３）４      テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）
ＰＥ                    ペトロロイムエーテル
ＴＢＴＵ                Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ‘，Ｎ‘−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート
ＴＬＣ                  薄層クロマトグラフィー
ＴＦＡ                  トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ                  テトラヒドロフラン
ｖ／ｖ                  体積対体積
ｗ／ｗ                  重量対重量
【０１６８】
調製された化合物の収率を最適化しなかった。
【０１６９】
温度は全て、修正されていない。
【０１７０】
明確に説明されていない出発物質は全て、市販されていたか（例えばＡｃｒｏｓ、Ａｖｏｃａｄｏ、Ａｌｄｒｉｃｈ、Ａｐｏｌｌｏ、Ｂａｃｈｅｍ、Ｆｌｕｋａ、ＦｌｕｏｒｏＣｈｅｍ、Ｌａｎｃａｓｔｅｒ、Ｍａｎｃｈｅｓｔｅｒ  Ｏｒｇａｎｉｃｓ、ＭａｔｒｉｘＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ、Ｍｅｒｃｋ、Ｒｏｖａｔｈｉｎ、Ｓｉｇｍａ、ＴＣＩ、Ｏａｋｗｏｏｄなどの供給元の詳細は、例えば各々、ＭＤＬ、Ｓａｎ  Ｒａｍｏｎ、ＵＳのＳｙｍｙｘ（登録商標）  Ａｖａｉｌａｂｌｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ  ＤａｔａｂａｓｅまたはＡＣＳ、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ  ＤＣ、ＵＳのＳｃｉＦｉｎｄｅｒ（登録商標）Ｄａｔａｂａｓｅにおいて見出すことができる）、またはその合成は既に、専門家用文献に正確に記載されているか（実験ガイドラインは、例えば各々、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、Ａｍｓｔｅｒｄａｍ、ＮＬのＲｅａｘｙｓ（登録商標）ＤａｔａｂａｓｅまたはＡＣＳ、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ  ＤＣ、ＵＳのＳｃｉＦｉｎｄｅｒ（登録商標）Ｄａｔａｂａｓｅにおいて見出すことができる）、または当業者に知られている従来の方法を使用して調製することができるかのいずれかであった。
【０１７１】
カラムクロマトグラフィーで使用される固定相は、Ｅ．Ｍｅｒｃｋ、Ｄａｒｍｓｔａｄｔ製のシリカゲル６０（０．０４〜０．０６３ｍｍ）であった。
【０１７２】
クロマトグラフィーのための溶媒または溶離剤の混合比は、ｖ／ｖで規定されている。
【０１７３】
中間体生成物および例示的化合物を全て、１Ｈ−ＮＭＲ分光法によって分析することで特性決定した。加えて、質量分析試験（ＭＳ、［Ｍ＋Ｈ］＋でのｍ／ｚ）を、例示的化合物および選択された中間体生成物の全てについて実施した。
【０１７４】
選択された中間体生成物の合成：
１．（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタンアミンの合成（ステップｊ０１〜ｊ０６）
ステップｊ０１：塩化ピバロイル（Ｊ−０）（１当量、６０ｇ）を、メタノール（１２０ｍＬ）の溶液に３０分以内、０℃で滴加し、混合物を室温で１時間撹拌した。水（１２０ｍＬ）を加えた後に、分離した有機相を水（１２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ジクロロメタン（１５０ｍＬ）と共に共蒸留した。液体生成物Ｊ−Ｉを、純度９９％（５７ｇ）で得ることができた。
【０１７５】
ステップｊ０２：ＮａＨ（パラフィン油中５０％）（１．２当量、４．６ｇ）を１，４−ジオキサン（１２０ｍＬ）に溶かし、混合物を数分間撹拌した。アセトニトリル（１．２当量、４．２ｇ）を１５分以内で滴加し、混合物をさらに３０分間撹拌した。ピバル酸メチル（Ｊ−Ｉ）（１当量、１０ｇ）を１５分以内で滴加し、反応混合物を３時間還流させた。反応が完了した後に、反応混合物を氷冷水（２００ｇ）中に入れ、ｐＨ４．５まで酸性化し、ジクロロメタン（１２×２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸留し、ｎ−ヘキサン（１００ｍＬ）から再結晶化させた後に、生成物（Ｊ−ＩＩ）５ｇ（収率５１％）を固体の茶色の物質として得ることができた。
【０１７６】
ステップｊ０３：室温で、４，４−ジメチル−３−オキソペンタンニトリル（Ｊ−ＩＩ）（１当量、５ｇ）をエタノール（１００ｍＬ）に入れ、ヒドラジン水和物（２当量、４．４２ｇ）と混合し、３時間還流させた。蒸留によってエタノールを除去した後に得られた残渣を水（１００ｍＬ）に入れ、酢酸エチル（３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を真空下で除去し、ｎ−ヘキサン（２００ｍＬ）から再結晶化させた後に、生成物（Ｊ−ＩＩＩ）（５ｇ、収率８９％）を薄赤色の固体として得た。
【０１７７】
ステップｊ０４：３−Ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（Ｊ−ＩＩＩ）（１当量、４０ｇ）を希ＨＣｌ（水１２０ｍＬ中にＨＣｌ１２０ｍＬ）に溶かし、ＮａＮＯ２（１．０３当量、１００ｍＬ中に２５ｇ）と０〜５℃で、３０分間にわたって滴下混合した。３０分間撹拌した後に、反応混合物をＮａ２ＣＯ３で中和した。ＫＣＮ（２．４当量、４８ｇ）、水（１２０ｍＬ）、およびＣｕＣＮ（１．１２当量、３１ｇ）の反応によって得られたジアゾニウム塩を、反応混合物に３０分以内で滴加し、混合物をさらに３０分間、７５℃で撹拌した。反応が完了した後に、反応混合物を酢酸エチル（３×５００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を真空下で除去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：１００〜２００メッシュ、溶離剤：２０％酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）によって精製して、白色の固体（Ｊ−ＩＶ）（６．５ｇ、１５％）を生成した。
【０１７８】
ステップｊ０５（方法１）：
３−ｔｅｒｔ．−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボニトリル（Ｊ−ＩＶ）（１０ｍｍｏｌ）を、ＮａＨ（６０％）（１２．５ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中の懸濁液に室温で、撹拌しながら加えた。１５分間撹拌した後に、１−ヨード−３−クロロベンゼン（３７．５ｍｍｏｌ）をこの反応混合物に室温で滴加した。１００℃で３０分間撹拌した後に、反応混合物を水（１５０ｍＬ）と混合し、ジクロロメタン（３×７５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（１００ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。真空下で溶媒を除去した後に、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：１００〜２００メッシュ、溶離剤：移動溶媒として、酢酸エチルおよびシクロヘキサンの様々な混合物）によって精製して、生成物Ｊ−Ｖを得た。
【０１７９】
ステップｊ０５（方法２）：
３−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボニトリル（Ｊ−ＩＶ）（１０ｍｍｏｌ）、ボロン酸Ｂ（ＯＨ）２（３−クロロフェニル）または対応するボロン酸エステル（２０ｍｍｏｌ）、および酢酸銅（ＩＩ）（１５ｍｍｏｌ）の混合物をジクロロメタン（２００ｍＬ）に入れ、室温で撹拌しながらピリジン（２０ｍｍｏｌ）と混合し、混合物を１６時間撹拌する。真空下で溶媒を除去した後に、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：１００〜２００メッシュ、溶離剤：移動溶媒として、酢酸エチルおよびシクロヘキサンの様々な混合物）によって精製し、こうして、生成物Ｊ−Ｖを得る。
【０１８０】
ステップｊ０６：（方法１）：
Ｊ−Ｖをパラジウム炭素（１０％、５００ｍｇ）および濃ＨＣｌ（３ｍＬ）と共に、メタノール（３０ｍＬ）に溶かし、水素雰囲気に室温で６時間曝露した。反応混合物をセライトで濾過し、濾液を真空下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル：１００〜２００メッシュ、溶離剤：酢酸エチル）によって精製し、こうして、生成物（Ｕ−ＩＩ）を得た。
【０１８１】
ステップｊ０６：（方法２）：
Ｊ−Ｖをテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶かし、ＢＨ３・Ｓ（ＣＨ３）２（テトラヒドロフラン中２．０Ｍ、３ｍＬ、３当量）をそれに加えた。反応混合物を８時間還流加熱し、それに２ＮのＨＣｌ水溶液（２Ｎ）を加え、反応混合物をさらに３０分間還流させた。反応混合物をＮａＯＨ水溶液（２Ｎ）と混合し、酢酸エチルで洗浄した。合わせた有機相を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。溶媒を真空下で除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：１００〜２００メッシュ、溶離剤：移動溶媒としての、ジクロロメタンおよびメタノールの様々な混合物）によって精製し、こうして、生成物（Ｕ−ＩＩ）を得る。
【０１８２】
２．１−（３−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル−メタンアミンの合成（ステップｋ０１〜ｋ０５およびｊ０６）
ステップｋ０１：保護ガス雰囲気下で、ＬＡｌＨ（水素化アルミニウムリチウム）（０．２５当量、０．７ｇ）を無水ジエチルエーテル（３０ｍＬ）に溶かし、室温で２時間撹拌した。得られた懸濁液をジエチルエーテル（２０ｍＬ）に入れた。エチル−２，２，２−トリフルオロアセタート（Ｋ−０）（１当量、１０ｇ）を無水ジエチルエーテル（２０ｍＬ）に入れ、懸濁液に−７８℃で、１時間にわたって滴加した。次いで、混合物を−７８℃でさらに２時間撹拌した。次いで、エタノール（９５％）（２．５ｍＬ）を滴加し、反応混合物を室温に加熱し、氷冷水（３０ｍＬ）に濃Ｈ２ＳＯ４（７．５ｍＬ）と共に入れた。有機相を分離し、真空下で濃縮し、反応生成物Ｋ−Ｉをすぐに、次の反応ステップｋ０２に導入した。
【０１８３】
ステップｋ０５：３−クロロアニリン（Ｋ−ＩＶ）（１当量、５０ｇ）を−５〜０℃で濃ＨＣｌ（３００ｍＬ）に溶かし、１０分間撹拌した。温度を維持しながら、ＮａＮＯ２（１．２当量、３２．４ｇ）、水（３０ｍＬ）、ＳｎＣｌ２・２Ｈ２Ｏ（２．２当量、７０．６ｇ）、および濃ＨＣｌ（１００ｍＬ）の混合物を３時間にわたって滴加した。−５〜０℃でさらに２時間撹拌した後に、ＮａＯＨ溶液を使用して、反応混合物をｐＨ９に調節し、酢酸エチル（２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶媒を真空下で除去した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル：１００〜２００メッシュ、溶離剤：８％酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）によって精製して、（３−クロロフェニル）ヒドラジン（Ｋ−ＩＶ）４０ｇ（７２％）を茶色のオイルとして生成した。
【０１８４】
ステップｋ０２：ｋ０１から得られたアルデヒド（Ｋ−Ｉ）（２当量、３００ｍＬ）および（３−クロロフェニル）ヒドラジン（Ｋ−ＩＶ）（１当量、２０ｇ）をエタノール（２００ｍＬ）に入れ、５時間還流させた。溶媒を真空下で除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：１００〜２００メッシュ、溶離剤：ｎ−ヘキサン）によって精製して、生成物（２５ｇ、７２％）Ｋ−ＩＩを茶色のオイルとして得た。
【０１８５】
ステップｋ０３：ヒドラジンＫ−ＩＩ（１当量、２５ｇ）をジメチルホルムアミド（１２５ｍＬ）に溶かした。Ｎ−クロロスクシンイミド（１．３当量、１９．５ｇ）を室温で１５分以内で少量ずつ加え、混合物を３時間撹拌した。ジメチルホルムアミドを蒸留によって除去し、残渣を酢酸エチルに入れた。酢酸エチルを真空下で除去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：１００〜２００メッシュ、溶離剤：ｎ−ヘキサン）によって精製し、生成物Ｋ−ＩＩＩ（２６．５ｇ、９２％）をピンク色に着色したオイルとして得た。
【０１８６】
ステップｋ０４：室温で、塩化ヒドラゾノイルＫ−ＩＩＩ（１当量、１０ｇ）をトルエン（１５０ｍＬ）に入れ、２−クロロアクリロニトリル（２当量、６．１ｍＬ）およびトリエチルアミン（２当量、１０．７ｍＬ）と混合した。この反応混合物を８０℃で２０時間撹拌した。次いで、混合物を水（２００ｍＬ）で希釈し、相を分離した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶媒を真空下で除去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：１００〜２００メッシュ、溶離剤：５％酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）によって精製し、生成物（５．５ｇ、５２％）を白色の固体Ｊ−Ｖとして得た。
【０１８７】
ステップｊ０６（方法３）：
カルボニトリルＪ−Ｖ（１当量、１ｇ）をアンモニアのメタノール溶液（１５０ｍＬ、１：１）に溶かし、Ｈ−キューブ内で水素化した（１０バール、８０℃、１ｍＬ／分、０．２５ｍｏｌ／Ｌ）。真空下で溶媒を除去した後に、（１−（３−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタンアミン（ＩＩ）を白色の固体（０．９２ｇ、９１％）として得ることができた。
【０１８８】
同様の手法で、２で本明細書に前記したプロセスを使用して、次のさらなる中間体生成物を合成した（し得る）。：
【０１８９】
【表１】
2014532746.tif 000026
【０１９０】
３．メチルフェニル（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチルカルバマートの調製
【０１９１】
【化２４】
2014532746.tif 000027
【０１９２】
ステップａ：（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタンアミン（５ｇ、１８ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（２５ｍＬ）中の溶液に、炭酸カリウム（９．１６ｇ、６６ｍｍｏｌ、３．５当量）を加え、内容物を０℃に冷却した。次いで、クロロギ酸フェニル（３．２８ｇ（２．６５ｍＬ）、２０ｍｍｏｌ、１．１当量）を１５分間滴加し、反応混合物全体を０℃でさらに１５分間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ（２０％酢酸エチル−ｎ−ヘキサン）によってモニタリングした。反応が完了したら、反応内容物を濾過し、濾液を冷水（１００ｍＬ）で希釈し、生成物を酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた粗製物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：１００〜２００メッシュ、溶離剤：ｎ−ヘキサン中１０％の酢酸エチル）によって精製して、必要な生成物を白色の固体（３．２ｇ、４５％）として得た。
【０１９３】
例示的化合物の合成：
１．アミド（Ａ＝ＣＨまたはＣ（ＣＨ３））の調製
スキーム１（ステップｊ０９）においてのとおり、一般式（Ｕ−ＩＩ）のアミンを一般式のカルボン酸または一般式（Ｕ−ＩＩＩ）のカルボン酸誘導体と反応させて、一般式（Ｕ）の化合物［式中、Ａ＝ＣＨまたはＣ（ＣＨ３）（アミド）］を形成するための一般的な指示
【０１９４】
１．１  方法Ａ：
一般式（Ｕ−ＩＩＩ）の酸（１当量）、一般式（Ｕ−ＩＩ）のアミン（１．２当量）、およびＥＤＣＩ（１．２当量）をＤＭＦ（酸１０ｍｍｏｌ／２０ｍＬ）中、室温で１２時間撹拌し、その後、そこに水を加える。反応混合物をＥｔＯＡｃで繰り返し抽出し、水性相をＮａＣｌで飽和させ、続いて、ＥｔＯＡｃで再抽出する。合わせた有機相を１ＮのＨＣｌおよびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶媒を真空下で除去する。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（１：２などの種々の比でのＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製し、こうして、生成物（Ｕ）を得る。
【０１９５】
１．２  方法Ｂ：
一般式（Ｕ−ＩＩＩ）の酸（１当量）および一般式（Ｕ−ＩＩ）のアミン（１．１当量）をジクロロメタン（６ｍＬ中に酸１ｍｍｏｌ）に溶かし、ＥＤＣＩ（１．５当量）、ＨＯＢｔ（１．４当量）、およびトリエチルアミン（３当量）と０℃で混合する。反応混合物を室温で２０時間撹拌し、粗製の生成物をカラムクロマトグラフィー（２：１などの種々の比でのＳｉＯ２、ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製し、こうして（Ｕ）を得る。
【０１９６】
１．３  方法Ｃ：
一般式（Ｕ−ＩＩＩ）の酸（１当量）を初めに、塩素化剤と、好ましくは塩化チオニルと混合し、こうして得られた混合物を還流下で沸騰させ、こうして、酸（Ｕ−ＩＩＩ）を、対応する酸塩化物に変換する。一般式（Ｕ−ＩＩ）のアミン（１．１当量）をジクロロメタン（６ｍＬ中に酸１ｍｍｏｌ）に溶かし、トリエチルアミン（３当量）と０℃で混合する。反応混合物を室温で２０時間撹拌し、粗製の生成物をカラムクロマトグラフィー（２：１などの種々の比でのＳｉＯ２、ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製し、こうして、（Ｕ）を得る。
【０１９７】
１．４  方法Ｄ：
フェニルエステル（Ｕ−ＩＩＩａ）（１当量）および対応するアミン（Ｕ−ＩＩ）（１．１当量）をＴＨＦ（１２０ｍＬ中に反応混合物１０ｍｍｏｌ）に溶かし、ＤＢＵ（１．５当量）を加えた後に、室温で１６時間撹拌する。真空下で溶媒を除去した後に、得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（１：１などの種々の比でのＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製し、こうして（Ｕ）を得る。
【０１９８】
例示的化合物Ｅ１〜Ｅ４、Ｅ１０、Ｅ１１、Ｅ１６、Ｅ１７、Ｅ１９〜Ｅ２１、およびＥ２３〜Ｅ５３を、本明細書で上記した方法のうちのいずれかを使用して得た。
【０１９９】
２．尿素（Ａ＝Ｎ）の調製
一般式（Ｕ−ＩＩ）または（Ｕ−Ｖ）のアミンをクロロギ酸フェニルと反応させて、式（Ｕ−ＩＶ）または（Ｕ−Ｖａ）の化合物を形成し（スキーム１、ステップｊ０７およびスキーム２、ステップｖ１）、続いて、式（Ｕ−ＩＶ）の化合物を一般式（Ｕ−Ｖ）のアミンと（スキーム１、ステップｊ０８）、または式（Ｕ−Ｖａ）の化合物を一般式（Ｕ−ＩＩ）のアミンと（スキーム２、ステップｖ２）反応させて、一般式（Ｕ）の化合物［式中、Ａ＝Ｎ］を形成するための一般的な指示：
【０２００】
ステップｊ０７／ステップｖ１：一般式（Ｕ−ＩＩ）または（Ｕ−Ｖ）のアミン（１当量）をジクロロメタン（７０ｍＬ中にアミン１０ｍｍｏｌ）に入れ、これにクロロギ酸フェニル（１．１当量）を室温で加え、混合物を３０分間撹拌する。真空下で溶媒を除去した後に、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（１：２などの種々の比でのＳｉＯ２、ジエチルエーテル／ヘキサン）によって精製し、こうして（Ｕ−ＩＶ）または（Ｕ−Ｖａ）を得る。
【０２０１】
ステップｊ０８／ステップｖ２：得られたカルバミン酸フェニルエステル（Ｕ−ＩＶ）または（Ｕ−Ｖａ）（１当量）および対応するアミン（Ｕ−Ｖ）または（Ｕ−ＩＩ）（１．１当量）をＴＨＦ（１２０ｍＬ中に反応混合物１０ｍｍｏｌ）に溶かし、ＤＢＵ（１．５当量）を加えた後に、室温で１６時間撹拌する。真空下で溶媒を除去した後に、得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（１：１などの種々の比でのＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製し、こうして（Ｕ）を得る。
【０２０２】
例示的化合物Ｅ５〜Ｅ９、Ｅ１２〜Ｅ１４、Ｅ１８、Ｅ２２、およびＥ５４〜Ｅ６２を、本明細書で上記した方法のうちのいずれかを使用して得た。
【０２０３】
選択された例示的化合物の詳細な合成
例Ｅ４：４−［１−［［２−（３−クロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル−カルバモイル］−エチル］−２−フルオロ−ベンズアミドの合成
【０２０４】
【化２５】
2014532746.tif 000028
【０２０５】
ステップ１：２−（４−アミノ−３−フルオロフェニル）プロピオン酸（１）（１ｇ、５．４５９ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ中の溶液に、ＳＯＣｌ２（０．６ｍｌ、８．１８９ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、次いで、ＳＯＣｌ２を減圧下で除去した。残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄した。生じた混合物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、純粋な化合物２（１ｇ、８７％）を得た。
【０２０６】
ステップ２：化合物２（１ｇ、４．７３４ｍｍｏｌ）の水およびＨ２ＳＯ４（０．５ｍｌ）中の溶液に、ＮａＮＯ２（４９０ｍｇ、７．１０１ｍｍｏｌ）、ＫＩ（２３５８ｍｇ、１４．２０２ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次いで、飽和ＮａＨＳＯ３溶液で処理し、ＥｔＯＡｃで溶離した。有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、純粋な化合物３（１．１５ｇ、７５％）を得た。
【０２０７】
ステップ３：出発物質３（１．１５ｇ、３．５７０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ中の溶液に、Ｚｎ（ＣＮ）２（６２９ｍｇ、５．３５５ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（８２５ｍｇ、０．７１４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８時間還流させ、次いで、室温に冷却した。混合物をセライトプラグで濾過し、濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、１０％ＨＣｌ溶液で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、純粋な化合物４（５２０ｍｇ、６６％）を得た。
【０２０８】
ステップ４：化合物４（５２０ｍｇ、２．３５１ｍｍｏｌ）のＴＨＦおよび水中の溶液に、ＬｉＯＨ一水和物（１４８ｍｇ、３．５２６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を４０℃で２時間撹拌し、次いで、１０％ＨＣｌ溶液で酸性化した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、所望の化合物５（４４０ｍｇ、９７％）を得た。
【０２０９】
ステップ５：化合物５（４４０ｍｇ、２．２７８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル中の溶液に、ＨＯＢｔ（４６２ｍｇ、３．４１７ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（６５５ｍｇ、３．４１７ｍｍｏｌ）、および（１−（３−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタンアミン（６５９ｍｇ、２．３９２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を水に加え、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、純粋な化合物６（８７０ｍｇ、８５％）を得た。
【０２１０】
ステップ６：化合物６（８７０ｍｇ、１．９３０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ中の溶液に、２ＮのＮａＯＨ（９．７ｍｌ、１９．３００ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１００℃で一晩撹拌し、次いで、室温に冷却した。混合物を１０％ＨＣｌ溶液で酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、純粋な化合物７（５５０ｍｇ、６１％）を得た。
【０２１１】
ステップ７：ＤＣＭ中の７（１５０ｍｇ、０．３１９ｍｍｏｌ）に、ＳＯＣｌ２（０．１２ｍｌ、１．５９７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２時間還流させ、次いで、ＳＯＣｌ２を減圧下で除去した。残渣を１，４−ジオキサンに溶かし、ＮＨ３（０．５Ｍ）の１，４−ジオキサン（３．２ｍｌ、１．５９５ｍｍｏｌ）中の溶液を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いで、ＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、純粋な化合物８（７０ｍｇ、４７％）を得た。
【０２１２】
例Ｅ６：４−［［［２−（３−クロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル−カルバモイル］アミノ］−２−フルオロ−ベンズアミドの合成
【０２１３】
【化２６】
2014532746.tif 000029
【０２１４】
ステップ１：２−フルオロ−４−ニトロ安息香酸（１ｇ、５．４０２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ中の溶液に、Ｈ２ＳＯ４（２．９ｍｌ）を加えた。反応混合物を一晩還流させ、次いで、室温に冷却し、濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。粗製物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、純粋な化合物メチル２−フルオロ−４−ニトロベンゾアート（１．０５ｇ、９８％）を得た。
【０２１５】
ステップ２：メチル２−フルオロ−４−ニトロベンゾアート（１．０５ｇ、５．２７３ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨに溶かした。Ｐｄ／Ｃ（１０５ｍｇ）を、生じた混合物に加えた。反応混合物を室温、Ｈ２下で２時間撹拌した。混合物をセライトで濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。粗製物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、純粋な化合物メチル４−アミノ−２−フルオロベンゾアート（８７０ｍｇ、９８％）を得た。
【０２１６】
ステップ３：メチル４−アミノ−２−フルオロベンゾアート（８７０ｍｇ、５．１４３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル中の溶液に、ＤＭＡＰ（６９１ｍｇ、５．６５７ｍｍｏｌ）およびフェニル（１−（３−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチルカルバマート（２０３６ｍｇ、５．１４３ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を一晩還流させ、次いで、室温に冷却した。混合物を水に加え、ＥｔＯＡＣで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。粗製物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、純粋なメチル４−（３−（（１−（３−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）ウレイド）−２−フルオロベンゾアート（１．３ｇ、５４％）を得た。
【０２１７】
ステップ４：メチル４−（３−（（１−（３−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）ウレイド）−２−フルオロベンゾアート（１．３ｇ、２．７６１ｍｍｏｌ）のＴＨＦおよび水中の溶液に、ＬｉＯＨ一水和物（１７４ｍｇ、４．１４２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を４０℃で２時間撹拌し、次いで、１０％ＨＣｌ溶液で酸性化した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、所望の化合物４−（３−（（１−（３−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）ウレイド）−２−フルオロ安息香酸（１．１ｇ、８７％）を得た。
【０２１８】
ステップ５：化合物４−（３−（（１−（３−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）ウレイド）−２−フルオロ安息香酸（１００ｍｇ、０．２１９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ中の溶液に、ＨＢＴＵ（１２５ｍｇ、０．３２９ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．１１ｍｌ、０．６５７ｍｍｏｌ）、およびＮＨ３（１，４−ジオキサン中０．５Ｍの溶液；１．３ｍｌ、０．６５７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。混合物に水を加え、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、純粋な例化合物Ｅ６（６０ｍｇ、６０％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ９．１３（ｂｒ．ｓ，ＮＨ）、７．７６（ｍ，１Ｈ，Ａｒ）、７．６１（ｍ，４Ｈ，Ａｒ）、７．４７（ｍ，２Ｈ，Ａｒ，ＮＨ）、７．３９（ｂｒ．ｓ，ＮＨ）、７．０７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６１，２．０４Ｈｚ，Ａｒ）、６．９１（ｔ，ＮＨ，Ｊ＝５．４９Ｈｚ，Ａｒ−ＣＨ２ＮＨ）、６．８５（ｓ，１Ｈ，ピラゾール−Ｈ）、４．４４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．４９Ｈｚ，Ａｒ−ＣＨ２）。
【０２１９】
例Ｅ９：４−［［［２−（３−クロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル−カルバモイル］アミノ］−２−フルオロ−Ｎ−メチル−ベンズアミドの合成
【０２２０】
【化２７】
2014532746.tif 000030
【０２２１】
ステップ１〜４：例化合物Ｅ６について記載したとおり。
【０２２２】
ステップ５：化合物４−（３−（（１−（３−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）ウレイド）−２−フルオロ安息香酸（１５０ｍｇ、０．３２８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ中の溶液に、ＨＢＴＵ（１８７ｍｇ、０．４９２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．１１ｍｌ、０．６５７ｍｍｏｌ）、およびメチルアミン（ＴＨＦ中２Ｍの溶液；０．３３ｍｌ、０．６５７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を水に加え、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、純粋な化合物である例化合物Ｅ９（１３０ｍｇ、８４％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ９．１０（ｂｒ．ｓ，ＮＨ）、７．９３（ｍ，ＮＨ）、７．７５（ｍ，１Ｈ，Ａｒ）、７．５２（ｍ，５Ｈ，Ａｒ）、７．０６（ｍ，１Ｈ，Ａｒ）、６．８９（ｍ，ＮＨ）、６．８３（ｓ，１Ｈ，ピラゾール−Ｈ）、４．４２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．６７Ｈｚ，Ａｒ−ＣＨ２）、２．７３（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝４．５６Ｈｚ，ＣＯＮＨＣＨ３）。
【０２２３】
例Ｅ１３：４−［［［２−（３−クロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル−カルバモイル］アミノ］−２−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミドの合成
【０２２４】
【化２８】
2014532746.tif 000031
【０２２５】
ステップ１〜４：例化合物Ｅ６について記載したとおり。
【０２２６】
ステップ５：化合物４−（３−（（１−（３−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）ウレイド）−２−フルオロ安息香酸（１５０ｍｇ、０．３２８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ中の溶液に、ＨＢＴＵ（１８７ｍｇ、０．４９２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．１１ｍｌ、０．６５７ｍｍｏｌ）、およびジメチルアミン（ＴＨＦ中２Ｍの溶液；０．３３ｍｌ、０．６５７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を水に加え、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、純粋な例化合物Ｅ１３（１１０ｍｇ、６９％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  ７．６４（ｍ，１Ｈ，Ａｒ）、７．５５（ｍ，３Ｈ，Ａｒ）、７．４５（ｍ，１Ｈ，Ａｒ）、７．２５（ｍ，１Ｈ，Ａｒ）、７．０８（ｍ，１Ｈ，Ａｒ）、６．７６（ｓ，１Ｈ，ピラゾール−Ｈ）、４．４８（ｍ，２Ｈ，Ａｒ−ＣＨ２）、３．０９（ｓ，３Ｈ，ＣＯＮ（ＣＨ３）２）、２．９６（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝１．５０Ｈｚ，ＣＯＮ（ＣＨ３）２）。
【０２２７】
例Ｅ１８：４−［［［２−（３−クロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル−カルバモイル］アミノ］−２−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−ベンズアミドの合成
【０２２８】
【化２９】
2014532746.tif 000032
【０２２９】
ステップ１〜４：例化合物Ｅ６について記載したとおり。
【０２３０】
ステップ５：４−（３−（（１−（３−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）ウレイド）−２−フルオロ安息香酸（１５０ｍｇ、０．３２８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ中の溶液に、ＨＢＴＵ（１８７ｍｇ、０．４９２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．１１ｍｌ、０．６５７ｍｍｏｌ）、およびエタノールアミン（０．０２１ｍｌ、０．３４４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を水に加え、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、純粋な化合物である例化合物Ｅ１８（１１５ｍｇ、７０％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ９．１２（ｂｒ．ｓ，ＮＨ）、７．８６（ｍ，ＮＨ）、７．７５（ｍ，１Ｈ，Ａｒ）、７．５３（ｍ，５Ｈ，Ａｒ）、７．０７（ｍ，１Ｈ，Ａｒ）、６．９０（ｍ，ＮＨ）、６．８４（ｓ，１Ｈ，ピラゾール−Ｈ）、４．７３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．７０Ｈｚ，エタノール−ＯＨ）、４．４２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．７０Ｈｚ，Ａｒ−ＣＨ２）、３．４３（ｍ，２Ｈ，エタノール−ＣＨ２）、３．３３（ｍ，２Ｈ，エタノール−ＣＨ２）。
【０２３１】
例Ｅ４５：４−［１−［［２−（３−クロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル−カルバモイル］−エチル］−２−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−ベンズアミドの合成
【０２３２】
【化３０】
2014532746.tif 000033
【０２３３】
ステップ１：２−（４−アミノ−３−フルオロフェニル）プロピオン酸（１ｇ、５．４５９ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ中の溶液に、ＳＯＣｌ２（０．６ｍｌ、８．１８９ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、次いで、ＳＯＣｌ２を減圧下で除去した。残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄した。生じた混合物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、エチル２−（４−アミノ−３−フルオロフェニル）プロパノアート（１ｇ、８７％）を得た。
【０２３４】
ステップ２：エチル２−（４−アミノ−３−フルオロフェニル）プロパノアート（１ｇ、４．７３４ｍｍｏｌ）の水およびＨ２ＳＯ４（０．５ｍｌ）中の溶液に、ＮａＮＯ２（４９０ｍｇ、７．１０１ｍｍｏｌ）、ＫＩ（２３５８ｍｇ、１４．２０２ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次いで、飽和ＮａＨＳＯ３溶液で処理し、ＥｔＯＡｃで溶離した。有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、エチル２−（３−フルオロ−４−ヨードフェニル）プロパノアート（１．１５ｇ、７５％）を得た。
【０２３５】
ステップ３：エチル２−（３−フルオロ−４−ヨードフェニル）プロパノアート（１．１５ｇ、３．５７０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ中の溶液に、Ｚｎ（ＣＮ）２（６２９ｍｇ、５．３５５ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（８２５ｍｇ、０．７１４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８時間還流させ、次いで、室温に冷却した。混合物をセライトプラグで濾過し、濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、１０％ＨＣｌ溶液で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、純粋な化合物エチル２−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）プロパノアート（５２０ｍｇ、６６％）を得た。
【０２３６】
ステップ４：エチル２−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）プロパノアート（５２０ｍｇ、２．３５１ｍｍｏｌ）のＴＨＦおよび水中の溶液に、ＬｉＯＨ一水和物（１４８ｍｇ、３．５２６ｍｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を４０℃で２時間撹拌し、次いで、１０％ＨＣｌ溶液で酸性化した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、所望の化合物２−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）プロパン酸（４４０ｍｇ、９７％）を得た。
【０２３７】
ステップ５：２−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）プロパン酸（４４０ｍｇ、２．２７８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル中の溶液に、ＨＯＢｔ（４６２ｍｇ、３．４１７ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（６５５ｍｇ、３．４１７ｍｍｏｌ）、および（１−（３−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタンアミン（６５９ｍｇ、２．３９２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を水に加え、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、純粋な化合物Ｎ−（（１−（３−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）−２−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）プロパンアミド（８７０ｍｇ、８５％）を得た。
【０２３８】
ステップ６：化合物Ｎ−（（１−（３−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）−２−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）プロパンアミド（８７０ｍｇ、１．９３０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ中の溶液に、２ＮのＮａＯＨ（９．７ｍｌ、１９．３００ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１００℃で一晩撹拌し、次いで、室温に冷却した。混合物を１０％ＨＣｌ溶液で酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、純粋な化合物４−（１−（（１−（３−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−２−フルオロ安息香酸（５５０ｍｇ、６１％）を得た。
【０２３９】
ステップ７：アセトニトリル中の４−（１−（（１−（３−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−２−フルオロ安息香酸（１５０ｍｇ、０．３１９ｍｍｏｌ）に、ＳＯＣｌ２（０．１２ｍｌ、１．５９７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２時間還流させ、次いで、ＳＯＣｌ２を減圧下で除去した。残渣をアセトニトリルに溶かし、これを、４−フルオロアニリン（０．０３２ｍｌ、０．３３５ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．０６７ｍｌ、０．４７９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル中の溶液に加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いで、アセトニトリルで希釈し、水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、次いで、濃縮した。粗製物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、例化合物Ｅ４１（８０ｍｇ、４５％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ  ９．４１（ｂｒ．ｓ，ＮＨ）、７．７２（ｍ，８Ｈ，Ａｒ）、７．１９（ｍ，４Ｈ，Ａｒ）、６．７１（ｓ，１Ｈ，ピラゾール−Ｈ）、４．５７（ｍ，２Ｈ，Ａｒ−ＣＨ２）、３．７８（四重線，１Ｈ，Ｊ＝６．９３Ｈｚ，アミド−ＣＨ）、１．４２（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．１４Ｈｚ，アミド−ＣＨ３）。
【０２４０】
例Ｅ５９：２−クロロ−４−［［［２−（３−クロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−メチル−カルバモイル］アミノ］−安息香酸メチルエステルの合成
【０２４１】
【化３１】
2014532746.tif 000034
【０２４２】
ステップ１：２−クロロ−４−ニトロ安息香酸（５００ｍｇ、２．４８ｍｍｏｌ）のメタノール中の撹拌溶液に、硫酸を触媒量で加えた。混合物を一晩還流加熱した。ＴＬＣによって、出発物質の完全な消費が示された。反応混合物を徐々に室温に冷却し、炭酸水素ナトリウムで中和した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、水およびブラインで洗浄した。抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、純粋な化合物メチル２−クロロ−４−ニトロベンゾアート４６８ｍｇ）を得た。
【０２４３】
ステップ２：メチル２−クロロ−４−ニトロベンゾアート（４６８ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ）のエタノール中の撹拌溶液に、塩化Ｓｎ（ＩＩ）を加え、１．５時間還流加熱した。ＴＬＣによって、出発物質の完全な消費が示された。反応混合物を室温に冷却した。溶媒を真空中で除去し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄した。抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、所望の生成物メチル４−アミノ−２−クロロベンゾアート（４０７ｍｇ）を得た。
【０２４４】
ステップ３：メチル４−アミノ−２−クロロベンゾアート（４０７ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）をアセトニトリルに溶かした。反応混合物に、ピリジン（０．３ｍｌ、２．４ｍｍｏｌ）およびクロロギ酸フェニル（０．２１ｍｌ、２．６ｍｍｏｌ）を加え、混合物をＮ２下、室温で１時間撹拌した。ＴＬＣによって、出発物質の完全な消費が示された。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、純粋な化合物メチル２−クロロ−４−（フェノキシカルボニルアミノ）ベンゾアート（７１３ｍｇ）を得た。
【０２４５】
ステップ４：メチル２−クロロ−４−（フェノキシカルボニルアミノ）ベンゾアート（８０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ中の溶液に、ＤＭＡＰ（３２ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）および（１−（３−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタンアミン（７４ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を５０℃に一晩加熱した。ＴＬＣによって、出発物質の完全な消費が示された。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、純粋な化合物である例化合物Ｅ５９（７７ｍｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．８４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６１Ｈｚ，Ａｒ）、７．５２（ｓ，１Ｈ，Ａｒ）、７．４７−７．４５（ｍ，３Ｈ，Ａｒ）、７．４０−７．３８（ｍ，１Ｈ，Ａｒ）、７．３０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．１９Ｈｚ，Ａｒ）、６．６８（ｓ，１Ｈ，ピラゾール）、６．５７（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）、５．０６（ｂｓ，ｓ，１Ｈ）、４．５５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．３１Ｈｚ，−ＣＨ２）、３．９０（ｓ，３Ｈ，メトキシ）。
【０２４６】
例Ｅ６１：１−（（１−（３−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）−３−（３−フルオロ−４−ホルミルフェニル）尿素の合成
【０２４７】
【化３２】
2014532746.tif 000035
【０２４８】
ステップ１：メチル２−フルオロ−４−ニトロベンゾアート（１０．０ｇ、４９．７ｍｍｏｌ、１当量）のメタノール（１００ｍＬ）中の撹拌溶液に、ホウ水素化ナトリウム（９．４０ｇ、２４８．７ｍｍｏｌ、５当量）を室温で加え、４時間撹拌した。メタノールを蒸発させ、残渣を酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で希釈し、水（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。酢酸エチル層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空下で蒸発させて、（２−フルオロ−４−ニトロフェニル）メタノール（８ｇ、９４％、オフホワイト色の固体；ＴＬＣ系：ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（３：７）、Ｒｆ：０．３０）を得た。
【０２４９】
ステップ２：（２−フルオロ−４−ニトロフェニル）メタノール（３．０ｇ、１．０当量）のＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）中の撹拌溶液に、１０％Ｐｄ−Ｃを加え、反応混合物をＨ２ガスバルーン下、室温で、６時間撹拌した。反応混合物をセライトパッドに通し、溶媒を蒸発させた。残渣を、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（３：２）を溶離剤として使用する中性アルミナカラムによって精製して、（４−アミノ−２−フルオロフェニル）メタノール（１．１ｇ、４８％）を固体として得た；ＴＬＣ系：ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（１：１）、Ｒｆ：０．３）。
【０２５０】
ステップ３：（４−アミノ−２−フルオロフェニル）メタノール（１００ｍｇ、０．７０９ｍｍｏｌ、１当量）のアセトン（１．０ｍＬ）中の撹拌溶液に、ピリジン（０．１７ｍＬ、２．１２ｍｍｏｌ、３当量）を、続いてクロロギ酸フェニル（０．０９２ｍＬ、０．７０９ｍｍｏｌ、１当量）を０℃で加え、室温で１時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、得られた残渣を、酢酸エチル／ＰＥ（７：１３）を溶離剤として使用するＣＣによって精製して、フェニル３−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）フェニルカルバマート（１１０ｍｇ、６０％、オフホワイト色の固体；ＴＬＣ系：ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（１：１）、Ｒｆ：０．４）を得た。
【０２５１】
ステップ４：（１−（３−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタンアミン（１００ｍｇ、０．３１６ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（２．０ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＴＥＡ（０．０７ｍＬ、０．６３２ｍｍｏｌ、３．０当量）を、続いてフェニル３−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）フェニルカルバマート（８２．４ｍｇ、０．３１６ｍｍｏｌ、１．０当量）を室温で加え、１６時間撹拌した。反応が完了した後に、固体沈殿物を濾過し、ＤＣＭ（２ｍＬ）で、続いてｎ−ペンタン（５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて、１−（（１−（３−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）−３−（３−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）フェニル）尿素（化合物Ａ５９）（８０ｍｇ；４７％、白色の固体；ＴＬＣ系：ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（３：２）；Ｒｆ：０．２）を得た。
【０２５２】
ステップ５：０℃に冷却した１−（（１−（３−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）−３−（３−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）フェニル）尿素（２４０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の撹拌溶液に、デス−マーチンペルヨージナン（３４５ｍｇ、０．８１３ｍｍｏｌ、１．５当量）を少量ずつ徐々に０℃で加え、０℃で１時間撹拌し、次いで、室温で３０分間撹拌した。ＤＣＭを蒸発させ、ＥｔＯＡＣ（５０ｍＬ）を加えた。混合物を水（２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空下で蒸発させた。粗製物を、ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（２：３）を使用するＣＣによって精製して、化合物１−（（１−（３−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）−３−（３−フルオロ−４−ホルミルフェニル）尿素（１２０ｍｇ；４８％）を黄色の固体として得た（ＴＬＣ：ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（１：１）；Ｒｆ：０．５）。
【０２５３】
質量分光分析データを本明細書に下記で、次の例示的化合物を例として列挙する（表１）：
【０２５４】
【表２】
2014532746.tif 000036
【０２５５】
薬理学的方法
Ｉ．  バニロイド受容体１（ＶＲＩ／ＴＲＰＶ１受容体）で実施する機能試験
ラット種のバニロイド受容体１（ＶＲ１／ＴＲＰＶ１）で試験される物質のアゴニスト効果またはアンタゴニスト効果を、次のアッセイを使用して決定することができる。このアッセイでは、Ｃａ２＋感受性色素（Ｆｌｕｏ−４タイプ、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ  Ｅｕｒｏｐｅ  ＢＶ、Ｌｅｉｄｅｎ、オランダ）を用いて、蛍光イメージングプレートリーダー（ＦＬＩＰＲ、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ、Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ、米国）内で、受容体チャネルを介してのＣａ２＋の流入を定量化する。
【０２５６】
方法：
完全培地：１０体積％のＦＣＳ（ウシ胎児血清、Ｇｉｂｃｏ  Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  ＧｍｂＨ、Ｋａｒｌｓｒｕｈｅ、ドイツ、熱不活化）；２ｍＭのＬ−グルタミン（Ｓｉｇｍａ、Ｍｕｎｉｃｈ、ドイツ）；１重量％のＡＡ溶液（抗生／抗真菌溶液、ＰＡＡ、Ｐａｓｃｈｉｎｇ、オーストリア）、および２５ｎｇ／ｍＬのＮＧＦ培地（２．５Ｓ、Ｇｉｂｃｏ  Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  ＧｍｂＨ、Ｋａｒｌｓｒｕｈｅ、ドイツ）を含むＨＡＭＳ  Ｆ１２  栄養素混合物５０ｍＬ（Ｇｉｂｃｏ  Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  ＧｍｂＨ、Ｋａｒｌｓｒｕｈｅ、ドイツ）。
【０２５７】
細胞培養プレート：透明底を有し、ポリ−Ｄ−リシン−コーティングされている黒色９６ウェルプレート（９６ウェル黒色／透明プレート、ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｈｅｉｄｅｌｂｅｒｇ、ドイツ）を追加的に、ラミニン（Ｇｉｂｃｏ  Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  ＧｍｂＨ、Ｋａｒｌｓｒｕｈｅ、ドイツ）でコーティングするが、その際、ラミニンをＰＢＳ（Ｃａ−Ｍｇ不含のＰＢＳ、Ｇｉｂｃｏ  Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  ＧｍｂＨ、Ｋａｒｌｓｒｕｈｅ、ドイツ）で希釈して、１００μｇ／ｍＬの濃度にする。１００μｇ／ｍＬのラミニン濃度を有するアリコートを取り出し、−２０℃で貯蔵する。アリコートをＰＢＳで、１：１０の比で希釈して１０μｇ／ｍＬのラミニンにし、５０μＬの溶液を各々、細胞培養プレートの窪みにピペットで移した。細胞培養プレートを３７℃で少なくとも２時間インキュベートし、過剰の溶液を吸引によって除去し、窪みをＰＢＳでそれぞれ２回洗浄する。コーティングされた細胞培養プレートを過剰のＰＢＳと共に貯蔵し、このＰＢＳを、細胞を供給する直前まで除去しない。
【０２５８】
細胞の調製：
断頭されたラットから、脊柱を除去し、すぐに、１体積％（体積パーセント）のＡＡ溶液（抗生／抗真菌溶液、ＰＡＡ、Ｐａｓｃｈｉｎｇ、オーストリア）と混合されている冷ＨＢＳＳ緩衝液（ハンクス緩衝食塩水溶液、Ｇｉｂｃｏ  Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  ＧｍｂＨ、Ｋａｒｌｓｒｕｈｅ、ドイツ）、すなわち、氷浴内に置かれている緩衝液中に入れる。脊柱を縦方向に切り、筋膜と共に脊柱管から除去する。続いて、背根神経節（ＤＲＧ）を除去し、再び、１体積％のＡＡ溶液と混合されている冷ＨＢＳＳ緩衝液中で貯蔵する。血液残遺物および脊髄神経を全て除去したＤＲＧをそれぞれの場合に、冷たい２型コラゲナーゼ（ＰＡＡ、Ｐａｓｃｈｉｎｇ、オーストリア）５００μＬに移し、３７℃で３５分間インキュベートする。２．５体積％のトリプシン（ＰＡＡ、Ｐａｓｃｈｉｎｇ、オーストリア）を加えた後に、インキュベーションを３７℃で１０分間継続する。インキュベーションが完了した後に、酵素溶液をピペットで慎重に除去し、完全培地５００μＬを残りのＤＲＧそれぞれに加える。ＤＲＧを各々、複数回懸濁させ、カニューレＮｏ．１、Ｎｏ．１２、およびＮｏ．１６を介して、シリンジを使用して吸引し、５０ｍＬ  Ｆａｌｃｏｎ管に移し、これに１５ｍＬまで、完全培地を充填する。各Ｆａｌｃｏｎ管の内容物を各々、７０μｍ  Ｆａｌｃｏｎフィルター素子を介して濾過し、１，２００ｒｐｍおよび室温で１０分間遠心分離する。生じたペレットを各々、完全培地２５０μＬに入れ、細胞数を決定する。
【０２５９】
懸濁液中の細胞数を１ｍＬ当たり３×１０５に設定し、この懸濁液１５０μＬをそれぞれの場合に、本明細書に前記されているとおりにコーティングされている細胞培養プレート内の窪みに導入する。インキュベーター内に、プレートを３７℃、ＣＯ２５体積％、および９５％相対湿度で、２〜３日間放置する。続いて、細胞に、ＨＢＳＳ緩衝液（ハンクス緩衝食塩水溶液、Ｇｉｂｃｏ  Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  ＧｍｂＨ、Ｋａｒｌｓｒｕｈｅ、ドイツ）中２μＭのＦｌｕｏ−４および０．０１体積％のＰｌｕｒｏｎｉｃ  Ｆ１２７（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ  Ｅｕｒｏｐｅ  ＢＶ、Ｌｅｉｄｅｎ、オランダ）を３７℃で３０分間負荷し、ＨＢＳＳ緩衝液で３回洗浄し、室温で１５分間さらにインキュベートした後に、ＦＬＩＰＲアッセイでのＣａ２＋測定のために使用する。この場合、Ｃａ２＋依存性蛍光を、物質を加える前、および加えた後に測定する（λｅｘ＝４８８ｎｍ、λｅｍ＝５４０ｎｍ）。最も高い蛍光強度（ＦＣ、蛍光カウント）を経時的に測定することによって、定量化を実施する。
【０２６０】
ＦＬＩＰＲアッセイ：
ＦＬＩＰＲプロトコルは、２種の物質を加えることからなる。初めに、試験すべき化合物（１０μＭ）をピペットで細胞に加え、Ｃａ２＋流入を対照（１０μＭのカプサイシン）と比較する。これによって、１０μＭのカプサイシン（ＣＰ）を加えた後のＣａ２＋シグナルに対する活性化％で結果が得られる。５分間のインキュベーションの後に、１００ｎＭのカプサイシンを適用し、Ｃａ２＋流入も決定する。
【０２６１】
脱感作アゴニストおよびアンタゴニストは、Ｃａ２＋流入の抑制をもたらす。１０μＭのカプサゼピンで達成可能な最大阻害と比較して、阻害％を算出する。
【０２６２】
３回の分析（ｎ＝３）を実施し、かつ少なくとも３つの独立した実験（Ｎ＝４）で繰り返す。
【０２６３】
種々の濃度の、一般式Ｉの試験されるべき化合物がもたらす置換百分率から出発して、カプサイシンの５０％置換をもたらすＩＣ５０阻害濃度を算出した。Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆ式（Ｃｈｅｎｇ、Ｐｒｕｓｏｆｆ；Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２２、３０９９〜３１０８、１９７３）で変換することによって、被験物質でのＫｉ値を得た。
【０２６４】
ＩＩ．  バニロイド受容体１（ＶＲＩ／ＴＲＰＶ１受容体）で実施する機能試験
バニロイド受容体１（ＶＲ１）で試験される物質のアゴニスト効果またはアンタゴニスト効果を、以下のアッセイを使用して決定することもできる。このアッセイでは、Ｃａ２＋感受性色素（Ｆｌｕｏ−４タイプ、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ  Ｅｕｒｏｐｅ  ＢＶ、Ｌｅｉｄｅｎ、オランダ）を用いて、蛍光イメージングプレートリーダー（ＦＬＩＰＲ、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ、Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ、米国）内で、チャネルを介してのＣａ２＋の流入を定量化する。
【０２６５】
方法：
チャイニーズハムスター卵巣細胞（ＣＨＯ  Ｋ１細胞、Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｃｅｌｌ  Ｃｕｌｔｕｒｅｓ（ＥＣＡＣＣ）、英国）に、ＶＲ１遺伝子を安定的にトランスフェクトする。機能試験のために、これらの細胞を、透明底を有し、ポリ−Ｄ−リシン−コーティングされた黒色９６ウェルプレート（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｈｅｉｄｅｌｂｅｒｇ、ドイツ）上に、密度２５，０００細胞／ウェルの密度で播種する。細胞を３７℃および５％ＣＯ２で、培地（Ｈａｍ  Ｆ１２  栄養素混合物、１０体積％のＦＣＳ（ウシ胎児血清）、１８μｇ／ｍｌのＬ−プロリン）中で一晩インキュベートする。翌日、細胞をＦｌｕｏ−４（Ｆｌｕｏ−４  ２μＭ、ＨＢＳＳ（ハンクス緩衝食塩水、Ｇｉｂｃｏ  Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  ＧｍｂＨ、Ｋａｒｌｓｒｕｈｅ、ドイツ）中０．０１体積％のＰｌｕｒｏｎｉｃ  Ｆ１２７（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ））と共に、３７℃で３０分間インキュベートする。その後、プレートをＨＢＳＳ緩衝液で３回洗浄し、室温で１５分間さらにインキュベーションした後に、ＦＬＩＰＲアッセイにおいてＣａ２＋測定のために使用する。Ｃａ２＋依存性蛍光を、試験すべき物質の添加前後に測定する（λｅｘ波長＝４８８ｎｍ、λｅｍ＝５４０ｎｍ）。最も高い蛍光強度（ＦＣ、蛍光カウント）を経時的に測定することによって、定量化を実施する。
【０２６６】
ＦＬＩＰＲアッセイ：
ＦＬＩＰＲプロトコルは、２種の物質を加えることからなる。初めに、試験すべき化合物（１０μＭ）をピペットで細胞に加え、Ｃａ２＋流入を対照（１０μＭのカプサイシン）と比較する（１０μＭのカプサイシンを加えた後のＣａ２＋シグナルに対する活性化％）。５分間のインキュベーションの後に、１００ｎＭのカプサイシンを適用し、Ｃａ２＋流入も決定する。
【０２６７】
脱感作アゴニストおよびアンタゴニストは、Ｃａ２＋流入の抑制をもたらした。１０μＭのカプサゼピンで達成可能な最大阻害と比較して、阻害％を算出する。
【０２６８】
種々の濃度の、一般式Ｉの試験すべき化合物がもたらす置換百分率から出発して、カプサイシンの５０パーセント置換をもたらすＩＣ５０阻害濃度を算出した。Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆ式（Ｃｈｅｎｇ、Ｐｒｕｓｏｆｆ；Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２２、３０９９〜３１０８、１９７３）で変換することによって、被験物質でのＫｉ値を得た。
【０２６９】
薬理学的データ
本明細書に前記したとおり（薬理学的方法ＩまたはＩＩ）、バニロイド受容体１（ＶＲ１／ＴＲＰＶ１受容体）についての本発明による化合物の親和性を決定した。
【０２７０】
本発明による化合物は、ＶＲ１／ＴＲＰＶ１受容体に対して抜群の親和性を示す（表２）。
【０２７１】
表２において、下記の略語は次の意味を有する：
Ｃａｐ＝カプサイシン
ＡＧ＝アゴニスト
「＠」記号の後の値は、当該阻害（百分率として）が各々決定された濃度を示している。
【０２７２】
【表３】
2014532746.tif 000037
【国際調査報告】
2014532746.tif 000039
2014532746.tif 000040