(57)【要約】  本発明は、エポキシタッカロノリド微小管安定剤、及び抗増殖微小管安定剤としてのそれらの使用を提供する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化１】
2014516078.tif 000047
（式中、R1は、水素、アミノ、シアノ、アジド、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、アルキル(C≦12)、アルケニル(C≦12)、アルコキシ(C≦12)、アシル(C≦12)、アシルオキシ(C≦12)、アルキルアミノ(C≦3f12)、ジアルキルアミノ(C≦12)、アミド(C≦12)、アルキルチオ(C≦12)、アリール(C≦12)、アラルキル(C≦12)、ヘテロシクロアルキル(C≦12)、又はそれらの置換型であり；
R2は、水素、アミノ、シアノ、アジド、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、アルキル(C≦12)、アルケニル(C≦12)、アルコキシ(C≦12)、アシル(C≦12)、アシルオキシ(C≦12)、アルキルアミノ(C≦12)、ジアルキルアミノ(C≦12)、アミド(C≦12)、アルキルチオ(C≦12)、アリール(C≦12)、アラルキル（C≦12）、ヘテロシクロアルキル（C≦12）、もしくはそれらの置換型であるか、又はR2はR3と一緒になってC-2/C-3でエポキシドを形成し；
R3は、水素、アミノ、シアノ、アジド、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、アルキル(C≦12)、アルケニル(C≦12)、アルコキシ(C≦12)、アシル(C≦12)、アシルオキシ(C≦12)、アルキルアミノ(C≦3f12)、ジアルキルアミノ(C≦12)、アミド(C≦12)、アルキルチオ(C≦12)、アリール(C≦12)、アラルキル(C≦12)、ヘテロシクロアルキル(C≦12)、及びそれらの置換型であるか、又はR3は前記に定義したようにR2と一緒になり；
R5は、存在しないか、水素、アミノ、シアノ、アジド、ハロ、ヒドロキシ、アルキル(C≦12)、アルケニル(C≦12)、アルコキシ(C≦12)、アシル(C≦12)、アシルオキシ(C≦12)、アルキルアミノ(C≦12)、ジアルキルアミノ(C≦12)、アミド(C≦12)、アルキルチオ(C≦12)、アリール(C≦12)、アラルキル(C≦12)、ヘテロシクロアルキル(C≦12)、又はそれらの置換型であり；
R6は、水素、アミノ、シアノ、アジド、ハロ、ヒドロキシ、アルキル(C≦12)、アルケニル（C≦12）、アルコキシ（C≦12）、アシル（C≦12）、アシルオキシ（C≦12）、アルキルアミノ（C≦12）、ジアルキルアミノ（C≦12）、アミド（C≦12）、アルキルチオ（C≦12）、アリール（C≦12）、アラルキル（C≦12）、ヘテロシクロアルキル（C≦12）、もしくはそれらの置換型であるか、R6’が存在しない場合はオキソであり、又はR6はR7と一緒になってC−6／C−7でエポキシドを形成し；
R6’は存在する場合には、水素、アミノ、シアノ、アジド、ハロ、ヒドロキシ、アルキル（C≦12）、アルケニル（C≦12）、アルコキシ（C≦12）、アシル（C≦12）、アシルオキシ（C≦12）、アルキルアミノ（C≦12）、ジアルキルアミノ（C≦12）、アミド（C≦12）、アルキルチオ（C≦12）、アリール（C≦12）、アラルキル（C≦12）、ヘテロシクロアルキル（C≦12）、又はそれらの置換型であり；
R7は、水素、アミノ、シアノ、アジド、ハロ、ヒドロキシ、アルキル（C≦12）、アルケニル（C≦12）、アルコキシ（C≦12）、アシル（C≦12）、アシルオキシ（C≦12）、アルキルアミノ（C≦12）、ジアルキルアミノ（C≦12）、アミド（C≦12）、アルキルチオ（C≦12）、アリール（C≦12）、アラルキル（C≦12）、ヘテロシクロアルキル（C≦12）、又はそれらの置換型であるか、R7’が存在しない場合はオキソであり、又はR7は前記に定義したようにR6と一緒になり；
R7’は存在する場合には、水素、アミノ、シアノ、アジド、ハロ、ヒドロキシ、アルキル（C≦12）、アルケニル（C≦12）、アルコキシ（C≦12）、アシル（C≦12）、アシルオキシ（C≦12）、アルキルアミノ（C≦12）、ジアルキルアミノ（C≦12）、アミド（C≦12）、アルキルチオ（C≦12）、アリール（C≦12）、アラルキル（C≦12）、ヘテロシクロアルキル（C≦12）、又はそれらの置換型であり；
R11は、水素、アミノ、シアノ、アジド、ハロ、ヒドロキシ、アルキル（C≦12）、アルケニル（C≦12）、アルコキシ（C≦12）、アシル（C≦12）、アシルオキシ（C≦12）、アルキルアミノ（C≦12）、ジアルキルアミノ（C≦12）、アミド（C≦12）、アルキルチオ（C≦12）、アリール（C≦12）、アラルキル（C≦12）、ヘテロシクロアルキル（C≦12）、又はそれらの置換型であり；
R12は、水素、アミノ、シアノ、アジド、ハロ、ヒドロキシ、アルキル（C≦12）、アルケニル（C≦12）、アルコキシ（C≦12）、アシル（C≦12）、アシルオキシ（C≦12）、アルキルアミノ（C≦12）、ジアルキルアミノ（C≦12）、アミド（C≦12）、アルキルチオ（C≦12）、アリール（C≦12）、アラルキル（C≦12）、ヘテロシクロアルキル（C≦12）、又はそれらの置換型であり；
R15は、水素、アミノ、シアノ、アジド、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、アルキル（C≦12）、アルケニル（C≦12）、アルコキシ（C≦12）、アシル（C≦12）、アシルオキシ（C≦12）、アルキルアミノ（C≦12）、ジアルキルアミノ（C≦12）、アミド（C≦12）、アルキルチオ（C≦12）、アリール（C≦12）、アラルキル（C≦12）、ヘテロシクロアルキル（C≦12）、又はそれらの置換型であり；
R20は、水素、アミノ、シアノ、アジド、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロペルオキシ、アルキル（C≦12）、アルケニル（C≦12）、アルコキシ（C≦12）、アシル（C≦12）、アシルオキシ（C≦12）、アルキルアミノ（C≦12）、ジアルキルアミノ（C≦12）、アミド（C≦12）、アルキルチオ（C≦12）、アリール（C≦12）、アラルキル（C≦12）、ヘテロシクロアルキル（C≦12）、又はそれらの置換型であり；
R21は、水素、アミノ、シアノ、アジド、ハロ、ヒドロキシ、アルキル（C≦12）、アルケニル（C≦12）、アルコキシ（C≦12）、アシル（C≦12）、アシルオキシ（C≦12）、アルキルアミノ（C≦12）、ジアルキルアミノ（C≦12）、アミド（C≦12）、アルキルチオ（C≦12）、アリール（C≦12）、アラルキル（C≦12）、ヘテロシクロアルキル（C≦12）、又はそれらの置換型であり；
R25は、水素、アミノ、シアノ、アジド、ハロ、ヒドロキシ、アルキル（C≦12）、アルケニル（C≦12）、アルコキシ（C≦12）、アシル（C≦12）、アシルオキシ（C≦12）、アルキルアミノ（C≦12）、ジアルキルアミノ（C≦12）、アミド（C≦12）、アルキルチオ（C≦12）、アリール（C≦12）、アラルキル（C≦12）、ヘテロシクロアルキル（C≦12）、又はそれらの置換型であり；
R26は、水素、アミノ、シアノ、アジド、ハロ、ヒドロキシ、アルキル（C≦12）、アルケニル（C≦12）、アルコキシ（C≦12）、アシル（C≦12）、アシルオキシ（C≦12）、アルキルアミノ（C≦12）、ジアルキルアミノ（C≦12）、アミド（C≦12）、アルキルチオ（C≦12）、アリール（C≦12）、アラルキル（C≦12）、ヘテロシクロアルキル（C≦12）、又はそれらの置換型であるか、R26’が存在しない場合はオキソであり；
R26’は存在する場合には、水素、アミノ、シアノ、アジド、ハロ、ヒドロキシ、アルキル（C≦12）、アルケニル（C≦12）、アルコキシ（C≦12）、アシル（C≦12）、アシルオキシ（C≦12）、アルキルアミノ（C≦12）、ジアルキルアミノ（C≦12）、アミド（C≦12）、アルキルチオ（C≦12）、アリール（C≦12）、アラルキル（C≦12）、ヘテロシクロアルキル（C≦12）、又はそれらの置換型であり；
R27は、水素、アミノ、シアノ、アジド、ハロ、ヒドロキシ、アルキル（C≦12）、アルケニル（C≦12）、アルコキシ（C≦12）、アシル（C≦12）、アシルオキシ（C≦12）、アルキルアミノ（C≦12）、ジアルキルアミノ（C≦12）、アミド（C≦12）、アルキルチオ（C≦12）、アリール（C≦12）、アラルキル（C≦12）、ヘテロシクロアルキル（C≦12）、又はそれらの置換型であり；
Xは、O、NR'又はCR'2であり、各R'は独立して水素又はアルキル（C≦6）である）の化合物、又はその医薬として許容し得る塩。
【請求項２】
R1が、ヒドロキシ、アルコキシ（C≦12）又はアシルオキシ（C≦12）であり；
R2が、ヒドロキシ、ハロゲンであるか、又はR2はR3と一緒になってC−2／C−3でエポキシドを形成し；
R3が、ヒドロキシ、ハロであるか、又はR2は前記に定義したようにR3と一緒になり；
R5が、水素、ヒドロキシ、アミノ、アルコキシ（C≦9）、アルキルアミノ（C≦6）、又はジアルキルアミノ（C≦12）であり；
R6が、水素、ヒドロキシ、アルコキシ（C≦8）、アシルオキシ（C≦8）、又はオキソであり；
R6’が存在する場合には、水素又はヒドロキシ、アルコキシ（C≦8）又はアシルオキシ（C≦8）であり；
R7が、水素、ヒドロキシ、アルコキシ（C≦8）、アシルオキシ（C≦8）であるか、R7’が存在しない場合はオキソであり；
R7’が存在する場合には、水素、ヒドロキシ、アルコキシ（C≦8）、又はアシルオキシ（C≦8）であり；
R11が、水素、ヒドロキシ、アルキル（C≦6）、アルコキシ（C≦8）、又はアシルオキシ（C≦8）であり；
R12が、水素、ヒドロキシ、アルキル（C≦6）、アルコキシ（C≦8）、又はアシルオキシ（C≦8）であり；
R15が、水素、ヒドロキシ、アルキル（C≦6）、アルコキシ（C≦8）、又はアシルオキシ（C≦8）であり；
R20が、水素、ヒドロキシ、ヒドロペルオキシ、アルコキシ（C≦8）、又はアシルオキシ（C≦8）であり；
R21が、水素又はアルキル（C≦6）であり；
R25が、水素、ヒドロキシ、アルコキシ（C≦8）、又はアシルオキシ（C≦8）であり；
R26が、水素、ヒドロキシ、アルコキシ（C≦8）であるか、R26’が存在しない場合はオキソであり；
R26’が存在する場合には、水素、ヒドロキシ、又はアルコキシ（C≦8）であり；
R27が、水素、又はアルキル（C≦6）であり；
Xが、O、NR'又はCR'2であり、各R'は独立して水素又はアルキル（C≦6）である、請求項1記載の化合物、又はその医薬として許容し得る塩。
【請求項３】
R1がアシルオキシ（C≦12）である、請求項1又は2記載の化合物。
【請求項４】
R1がアセチルオキシである、請求項3記載の化合物。
【請求項５】
R1がアシルオキシ（C3−12）である、請求項3記載の化合物。
【請求項６】
R1がヒドロキシである、請求項1又は2記載の化合物。
【請求項７】
R2がアシルオキシ（C≦12）である、請求項1〜6のいずれか1項記載の化合物。
【請求項８】
R2がアセチルオキシである、請求項7記載の化合物。
【請求項９】
R2及びR3が一緒になってC−2／C−3でエポキシドを形成する、請求項1〜6のいずれか1項記載の化合物。
【請求項１０】
R3がクロロである、請求項1〜8のいずれか1項記載の化合物。
【請求項１１】
R5が水素である、請求項1〜8のいずれか1項記載の化合物。
【請求項１２】
R5がヒドロキシである、請求項1〜8のいずれか1項記載の化合物。
【請求項１３】
R5が存在しない、請求項1〜8のいずれか1項記載の化合物。
【請求項１４】
R6がオキソである、請求項1〜13のいずれか1項記載の化合物。
【請求項１５】
R6がヒドロキシである、請求項1〜13のいずれか1項記載の化合物。
【請求項１６】
R6がアシルオキシ（C≦12）である、請求項1〜13のいずれか1項記載の化合物。
【請求項１７】
R6がアセチルオキシである、請求項16記載の化合物。
【請求項１８】
R6及びR7が一緒になってC−6／C−7でエポキシドを形成する、請求項1〜13のいずれか1項記載の化合物。
【請求項１９】
R6’が存在しない、請求項1〜13のいずれか1項記載の化合物。
【請求項２０】
R6’が水素である、請求項1〜13及び15〜18のいずれか1項記載の化合物。
【請求項２１】
R7がアシルオキシ（C≦12）である、請求項1〜17及び19〜20のいずれか1項記載の化合物。
【請求項２２】
R7がアセチルオキシである、請求項21記載の化合物。
【請求項２３】
R7がヒドロキシである、請求項1〜17及び19〜20のいずれか1項記載の化合物。
【請求項２４】
R7がオキソである、請求項1〜17及び19〜20のいずれか1項記載の化合物。
【請求項２５】
R7’が水素である、請求項1〜24のいずれか1項記載の化合物。
【請求項２６】
R7’がヒドロキシである、請求項1〜24のいずれか1項記載の化合物。
【請求項２７】
R11がアシルオキシ（C≦12）である、請求項1〜26のいずれか1項記載の化合物。
【請求項２８】
R11がアセチルオキシである、請求項27記載の化合物。
【請求項２９】
R11が水素である、請求項1〜26のいずれか1項記載の化合物。
【請求項３０】
R11が置換アシルオキシ（C≦12）である、請求項1〜26のいずれか1項記載の化合物。
【請求項３１】
R11がヒドロキシである、請求項1〜26のいずれか1項記載の化合物。
【請求項３２】
R12がアシルオキシ（C≦12）である、請求項1〜31のいずれか1項記載の化合物。
【請求項３３】
R12がアセチルオキシである、請求項32記載の化合物。
【請求項３４】
R12がヒドロキシである、請求項1〜31のいずれか1項記載の化合物。
【請求項３５】
R15がヒドロキシである、請求項1〜34のいずれか1項記載の化合物。
【請求項３６】
R15が水素である、請求項1〜34のいずれか1項記載の化合物。
【請求項３７】
R15がオキソである、請求項1〜34のいずれか1項記載の化合物。
【請求項３８】
R15がアシルオキシ（C≦12）である、請求項1〜34のいずれか1項記載の化合物。
【請求項３９】
R15がアセチルオキシである、請求項38記載の化合物。
【請求項４０】
R20がメチルである、請求項1〜39のいずれか1項記載の化合物。
【請求項４１】
R20がヒドロキシである請求項1〜39のいずれか1項記載の化合物。
【請求項４２】
R20がヒドロペルオキシである、請求項1〜39のいずれか1項記載の化合物。
【請求項４３】
R21が水素である、請求項1〜42のいずれか1項記載の化合物。
【請求項４４】
XがOである、請求項1〜43のいずれか1項記載の化合物。
【請求項４５】
R25がヒドロキシである、請求項1〜44のいずれか1項記載の化合物。
【請求項４６】
R25がアセチルオキシである請求項1〜44のいずれか1項記載の化合物。
【請求項４７】
R26がオキソである請求項1〜46のいずれか1項記載の化合物。
【請求項４８】
R26’が存在しない、請求項1〜46のいずれか1項記載の化合物。
【請求項４９】
R27がメチルである、請求項1〜48のいずれか1項記載の化合物。
【請求項５０】
C7／C8が二重結合で結合している、請求項2記載の化合物。
【請求項５１】
R5が、ヒドロキシ又はアルキル（C≦6）である、請求項2記載の化合物。
【請求項５２】
更に
【化２】
2014516078.tif 000048
として定義される、請求項1記載の化合物、又はその医薬として許容し得る塩。
【請求項５３】
更に
【化３】
2014516078.tif 000049
として定義される、請求項1記載の化合物、又はその医薬として許容し得る塩。
【請求項５４】
更に
【化４】
2014516078.tif 000050
として定義される、請求項1記載の化合物、又はその医薬として許容し得る塩。
【請求項５５】
更に
【化５】
2014516078.tif 000051
として定義される、請求項1記載の化合物、又はその医薬として許容し得る塩。
【請求項５６】
式：
【化６】
2014516078.tif 000052
2014516078.tif 000053
2014516078.tif 000054
の化合物、又はその医薬として許容し得る塩。
【請求項５７】
式：
【化７】
2014516078.tif 000055
の化合物、又はその医薬として許容し得る塩。
【請求項５８】
式：
【化８】
2014516078.tif 000056
の化合物、又はその医薬として許容し得る塩。
【請求項５９】
前記化合物が少なくとも90重量％純粋である、請求項1〜58のいずれか1項記載の化合物。
【請求項６０】
前記化合物が少なくとも95重量％純粋である、請求項1〜58のいずれか1項記載の化合物。
【請求項６１】
前記化合物が細胞組織から単離された、請求項1〜58のいずれか1項記載の化合物。
【請求項６２】
前記化合物が植物細胞組織から単離された、請求項61記載の化合物。
【請求項６３】
前記化合物が細胞組織から単離されていない、請求項1〜58のいずれか1項記載の化合物。
【請求項６４】
請求項1〜58のいずれか1項記載の化合物と、医薬として許容し得る担体とを含む医薬組成物。
【請求項６５】
前記組成物が経口投与用に製剤されている、請求項64記載の医薬組成物。
【請求項６６】
更に1種以上の医薬として許容し得る賦形剤を含む、請求項64記載の医薬組成物。
【請求項６７】
前記組成物が放出制御用に製剤されている、請求項64記載の医薬組成物。
【請求項６８】
患者の過剰増殖性疾患の治療方法であって、有効量の請求項1〜58のいずれか1項記載の化合物を、治療を必要とする患者に投与することを含む、前記方法。
【請求項６９】
前記過剰増殖性疾患が癌である、請求項68記載の方法。
【請求項７０】
前記癌が、肺癌、脳腫瘍、頭頸部癌、乳癌、皮膚癌、肝癌、膵臓癌、前立腺癌、胃癌、大腸癌、直腸癌、子宮癌、子宮頸癌、卵巣癌、精巣癌、皮膚癌、口腔癌、又は食道癌である、請求項69記載の方法。
【請求項７１】
前記過剰増殖性疾患が、白血病、リンパ腫又は骨髄腫である、請求項69記載の方法。
【請求項７２】
前記過剰増殖性疾患が、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病又は多発性骨髄腫である、請求項69記載の方法。
【請求項７３】
前記患者がヒトである、請求項68〜72のいずれか1項記載の方法。
【請求項７４】
下記工程を含む、エポキシタッカロノリド類混合物の製造方法：
（a）タシロイモ科植物の根及び／又は根茎の、タッカロニド含有粗抽出物を有機溶媒に溶解する工程；及び
（b）（a）の溶液をエポキシ化に供する工程。
【請求項７５】
前記タシロイモ科植物が、タッカ・シャントリエリ、タッカ・インテグリフォリア、タッカ・プランタギネア、タッカ・ピナンティフィダ  レオントペタロイデス又はタッカ・クリスタタ  アスペラである、請求項74記載の方法。
【請求項７６】
前記有機溶媒が、CH2Cl2、CH3Cl、酢酸エチル、ジメチルエーテル、アセトン、メタノール、エタノール又はイソプロパノールである、請求項74記載の方法。
【請求項７７】
工程（a）の前記溶液を、約−70〜約40℃に維持する、請求項74記載の方法。
【請求項７８】
工程（b）が、工程（a）の前記溶液を、完了するまで約−70〜約70℃でジメチルジオキシラン、過酸又はヒドロペルオキシドと接触させることを含む、請求項74記載の方法。
【請求項７９】
工程（b）が、工程（a）の前記溶液を、約1〜約10当量の0．01〜0．2Mジメチルジオキシランと接触させることを含む、請求項78記載の方法。
【請求項８０】
工程（b）の前記溶媒及び試薬を蒸発させて前記エポキシタッカロノリド類を分離することを更に含む、請求項74記載の方法。
【請求項８１】
タッカロノリド類及びエポキシタッカロノリド類の構造が、
【化９】
2014516078.tif 000057
（式中、R1は、水素、アミノ、シアノ、アジド、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、アルキル(C≦12)、アルケニル(C≦12)、アルコキシ(C≦12)、アシル(C≦12)、アシルオキシ(C≦12)、アルキルアミノ(C≦12)、ジアルキルアミノ(C≦12)、アミド(C≦12)、アルキルチオ(C≦12)、アリール(C≦12)、アラルキル(C≦12)、ヘテロシクロアルキル(C≦12)、又はそれらの置換型であり；
R2は、水素、アミノ、シアノ、アジド、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、アルキル(C≦12)、アルケニル(C≦12)、アルコキシ(C≦12)、アシル(C≦12)、アシルオキシ(C≦12)、アルキルアミノ(C≦12)、ジアルキルアミノ(C≦12)、アミド(C≦12)、アルキルチオ(C≦12)、アリール(C≦12)、アラルキル(C≦12)、ヘテロシクロアルキル(C≦12)、もしくはそれらの置換型であるか、又はR2はR3と一緒になってC-2/C-3でエポキシドを形成し；
R3は、水素、アミノ、シアノ、アジド、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、アルキル(C≦12)、アルケニル(C≦12)、アルコキシ(C≦12)、アシル(C≦12)、アシルオキシ(C≦12)、アルキルアミノ(C≦12)、ジアルキルアミノ(C≦12)、アミド(C≦12)、アルキルチオ(C≦12)、アリール(C≦12)、アラルキル(C≦12)、ヘテロシクロアルキル(C≦12)、及びそれらの置換型であるか、又はR3は前記に定義したようにR2と一緒になり；
R5は、存在しないか、水素、アミノ、シアノ、アジド、ハロ、ヒドロキシ、アルキル(C≦12)、アルケニル(C≦12)、アルコキシ(C≦12)、アシル(C≦12)、アシルオキシ(C≦12)、アルキルアミノ(C≦12)、ジアルキルアミノ(C≦12)、アミド(C≦12)、アルキルチオ(C≦12)、アリール(C≦12)、アラルキル(C≦12)、ヘテロシクロアルキル(C≦12)、又はそれらの置換型であり；
R6は、水素、アミノ、シアノ、アジド、ハロ、ヒドロキシ、アルキル(C≦12)、アルケニル(C≦12)、アルコキシ(C≦12)、アシル(C≦12)、アシルオキシ(C≦12)、アルキルアミノ(C≦12)、ジアルキルアミノ(C≦12)、アミド(C≦12)、アルキルチオ(C≦12)、アリール(C≦12)、アラルキル(C≦12)、ヘテロシクロアルキル(C≦12)、もしくはそれらの置換型であるか、R6'が存在しない場合はオキソであり、又はR6はR7と一緒になってC-6/C-7でエポキシドを形成し；
R6'は存在する場合には、水素、アミノ、シアノ、アジド、ハロ、ヒドロキシ、アルキル（C≦12）、アルケニル（C≦12）、アルコキシ（C≦12）、アシル（C≦12）、アシルオキシ（C≦12）、アルキルアミノ（C≦12）、ジアルキルアミノ（C≦12）、アミド（C≦12）、アルキルチオ（C≦12）、アリール（C≦12）、アラルキル（C≦12）、ヘテロシクロアルキル（C≦12）、又はそれらの置換型であり；
R7は、水素、アミノ、シアノ、アジド、ハロ、ヒドロキシ、アルキル（C≦12）、アルケニル（C≦12）、アルコキシ（C≦12）、アシル（C≦12）、アシルオキシ（C≦12）、アルキルアミノ（C≦12）、ジアルキルアミノ（C≦12）、アミド（C≦12）、アルキルチオ（C≦12）、アリール（C≦12）、アラルキル（C≦12）、ヘテロシクロアルキル（C≦12）、又はそれらの置換型であるか、R7’が存在しない場合はオキソであり、又はR7は前記に定義したようにR6と一緒になり；
R7'は存在する場合には、水素、アミノ、シアノ、アジド、ハロ、ヒドロキシ、アルキル(C≦12)、アルケニル(C≦12)、アルコキシ(C≦12)、アシル(C≦12)、アシルオキシ(C≦12)、アルキルアミノ(C≦12)、ジアルキルアミノ(C≦12)、アミド(C≦12)、アルキルチオ(C≦12)、アリール(C≦12)、アラルキル(C≦12)、ヘテロシクロアルキル(C≦12)、又はそれらの置換型であり；
R11は、水素、アミノ、シアノ、アジド、ハロ、ヒドロキシ、アルキル(C≦12)、アルケニル(C≦12)、アルコキシ(C≦12)、アシル(C≦12)、アシルオキシ(C≦12)、アルキルアミノ(C≦12)、ジアルキルアミノ(C≦12)、アミド(C≦12)、アルキルチオ(C≦12)、アリール(C≦12)、アラルキル(C≦12)、ヘテロシクロアルキル(C≦12)、又はそれらの置換型であり；
R12は、水素、アミノ、シアノ、アジド、ハロ、ヒドロキシ、アルキル(C≦12)、アルケニル(C≦12)、アルコキシ(C≦12)、アシル(C≦12)、アシルオキシ(C≦12)、アルキルアミノ(C≦3f12)、ジアルキルアミノ(C≦12)、アミド(C≦12)、アルキルチオ(C≦12)、アリール(C≦12)、アラルキル(C≦12)、ヘテロシクロアルキル(C≦12)、又はそれらの置換型であり；
R15は、水素、アミノ、シアノ、アジド、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、アルキル(C≦12)、アルケニル(C≦12)、アルコキシ(C≦12)、アシル(C≦12)、アシルオキシ(C≦12)、アルキルアミノ(C≦3f12)、ジアルキルアミノ(C≦12)、アミド(C≦12)、アルキルチオ(C≦12)、アリール(C≦12)、アラルキル(C≦12)、ヘテロシクロアルキル(C≦12)、又はそれらの置換型であり；
R20は、水素、アミノ、シアノ、アジド、ハロ、ヒドロキシ、アルキル(C≦12)、アルケニル(C≦12)、アルコキシ(C≦12)、アシル(C≦12)、アシルオキシ(C≦12)、アルキルアミノ(C≦3f12)、ジアルキルアミノ(C≦12)、アミド(C≦12)、アルキルチオ(C≦12)、アリール(C≦12)、アラルキル(C≦12)、ヘテロシクロアルキル(C≦12)、又はそれらの置換型であり；
R21は、水素、アミノ、シアノ、アジド、ハロ、ヒドロキシ、アルキル(C≦12)、アルケニル(C≦12)、アルコキシ(C≦12)、アシル(C≦12)、アシルオキシ(C≦12)、アルキルアミノ(C≦12)、ジアルキルアミノ(C≦12)、アミド(C≦12)、アルキルチオ(C≦12)、アリール(C≦12)、アラルキル(C≦12)、ヘテロシクロアルキル(C≦12)、又はそれらの置換型であり；
R25は、水素、アミノ、シアノ、アジド、ハロ、ヒドロキシ、アルキル(C≦12)、アルケニル(C≦12)、アルコキシ(C≦12)、アシル(C≦12)、アシルオキシ(C≦12)、アルキルアミノ(C≦3f12)、ジアルキルアミノ(C≦12)、アミド(C≦12)、アルキルチオ(C≦12)、アリール(C≦3f12)、アラルキル(C≦12)、ヘテロシクロアルキル(C≦12)、又はそれらの置換型であり；
R26は、水素、アミノ、シアノ、アジド、ハロ、ヒドロキシ、アルキル(C≦12)、アルケニル(C≦12)、アルコキシ(C≦12)、アシル(C≦12)、アシルオキシ(C≦12)、アルキルアミノ(C≦3f12)、ジアルキルアミノ(C≦12)、アミド(C≦12)、アルキルチオ(C≦12)、アリール(C≦12)、アラルキル(C≦12)、ヘテロシクロアルキル(C≦12)、又はそれらの置換型であるか、R26'が存在しない場合はオキソであり；
R26'は存在する場合には、水素、アミノ、シアノ、アジド、ハロ、ヒドロキシ、アルキル(C≦12)、アルケニル(C≦12)、アルコキシ(C≦12)、アシル(C≦12)、アシルオキシ(C≦12)、アルキルアミノ(C≦12)、ジアルキルアミノ(C≦12)、アミド(C≦12)、アルキルチオ(C≦12)、アリール(C≦12)、アラルキル(C≦12)、ヘテロシクロアルキル(C≦12)、又はそれらの置換型であり；
R27は、水素、アミノ、シアノ、アジド、ハロ、ヒドロキシ、アルキル(C≦12)、アルケニル(C≦12)、アルコキシ(C≦12)、アシル(C≦12)、アシルオキシ(C≦12)、アルキルアミノ(C≦3f12)、ジアルキルアミノ(C≦12)、アミド(C≦12)、アルキルチオ(C≦12)、アリール(C≦12)、アラルキル(C≦12)、ヘテロシクロアルキル(C≦12)、又はそれらの置換型であり；
Xは、O、NR'又はCR'2であり、各R'は独立して水素又はアルキル(C≦6)である）により示される、請求項74記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（本発明の背景）
本出願は、2011年6月6日に出願された米国仮出願第61/493,653号及び2011年9月15日に出願された米国仮出願第61/535,202号の利益を主張し、その内容全体を引用により本明細書に組み込む。
本発明は、米国立衛生研究所により与えられた認可番号CA121138の下で政府の支援によって行われた。米国政府は本発明において一定の権利を有する。
(１．技術分野) 
本発明は、医薬及び薬剤の分野に関する。具体的には、本発明は、細胞増殖を阻害し、細胞死をもたらす正常な細胞質微小管作用を破壊するのに使用される、タッカロノリド微小管安定剤の同定に関する。
【背景技術】
【０００２】
（２．関連技術）
微小管は、正常な細胞代謝、細胞輸送及び細胞分裂のために重要な細胞組織である。微小管依存性過程を阻害すると、細胞死の経路の開始をもたらす、増殖及び細胞輸送の阻害を含む細胞欠陥を起こす。今日では、微小管安定剤を含む微小管破壊剤は、診療所で用いられる抗癌治療法の最も重要なクラスの1つである。更に、微小管安定剤は、心疾患を含む、他のヒトの過剰増殖性疾患において用いられ、ここで微小管安定剤はステントを被覆するために用いられる。タキソイド系微小管安定剤、パクリタキセル（Taxol（商標））は、単一の薬剤として、また標的療法と併用して、10年間にわたり、乳癌、卵巣癌及び肺癌を含む固形腫瘍の治療に広く用いられてきた。それらの臨床的有用性にもかかわらず、パクリタキセル及び第二世代半合成タキソイド、ドセタキセル（Taxotere（商標））の欠点としては、先天性及び後天性の薬剤耐性、並びに用量制限毒性がある(Fojo及びMenefeeの文献,2007)。この数年間に、2種類の新規な微小管安定剤：エポチロンイクサベピロン(Ixempra)及びタキソイド系カバチタキセル(Jevtana)が臨床用途として認可され：これらは第一及び第二世代の微小管安定剤の欠点の全てではないが、一部の欠点を解消する(Morris及びFornierの文献,2008;Galskyらの文献,2010,Shenらの文献,2011)。これらの微小管安定剤は全て、タキソイド結合部位で損傷を受けていない微小管の内部管腔に結合し、微小管のプロトフィラメント相互作用を安定化させ、その結果、微小管の動的性質を低下させる(Nogalesらの文献,1995)。
【０００３】
更に2種類の微小管安定剤：ラウリマリド／ペロルシドA及びタッカロノリドが天然から単離された。ラウリマリド及びペロルシドAは、タキソイド結合部位とは異なる部位で微小管の外側に結合するが、タキソイド類とほとんど同一の微小管安定効果をもたらすことが最近わかった(Bennettらの文献,2010)。薬剤耐性についての臨床的に関連する複数のメカニズムを克服する能力を伴う、タッカロノリドA、E、B及びNの微小管安定化特性(Risingerらの文献,2008)は、新規なタッカロノリド類を同定しようという更なる興味を駆り立てた。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
過去30年間にわたる情熱的な努力により、タッカロノリドA〜Yとして示される、25種類のタッカロノリド類を含む、様々な興味深い化合物が、タシロイモ科植物（Tacca species）の根及び根茎から同定されてきた(Chenらの文献,1987;Chenらの文献,1988;Shenらの文献,1991;Shenらの文献,1996;Chenらの文献,1997;WO/2001/040256;Huang及びLiuの文献,2002;Muhlbauerらの文献,2003;Yangらの文献,2008)。しかし、タッカロノリド類についての生物学的研究には限界があった。2003年に、タッカロノリドA及びEの微小管安定化作用が報告された(Tinleyらの文献,2003)。追跡研究によれば、タッカロノリドA、E、B及びNの抗増殖活性の予備的な構造活性相関(SAR)が示された。これら4種のタッカロノリド類のHeLa細胞中における抗増殖能は、中程度のナノモルの範囲(190nM〜644nM)で最大であり(Risingerらの文献,2008)、さらなる研究によれば、タッカロノリドA、E及びNがインビボで抗腫瘍活性を有することが示された（Pengらの文献,2011）。しかし、タッカロノリド類の構造活性相関を十分に理解するには、解明すべきことが残っている。既知のタッカロノリド類の生物学的活性プロフィールが変化すること、及び強力な微小管安定化作用を有する化合物で治療又は予防することのできる疾患の多様性、この疾患の多様性に示される高度に満たされていない医学的必要性を考慮すると、1以上の兆候の治療のための生物学的活性プロフィールを向上させる可能性のある、様々な構造を有する新規化合物を合成することが好ましい。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
（本発明の要旨）
したがって、本発明によれば、微小管安定特性を有する新規なタッカロノリド誘導体、その医薬組成物、それらの製造方法、並びに哺乳動物細胞過剰増殖及び細胞死の開始の予防及び治療を含む、それらの使用方法が提供される。
【０００６】
本発明の一態様では、式：
【化１】
2014516078.tif 000002
（式中、R1は、水素、アミノ、シアノ、アジド、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、アルキル(C≦12)、アルケニル(C≦12)、アルコキシ(C≦12)、アシル(C≦12)、アシルオキシ(C≦12)、アルキルアミノ(C≦12)、ジアルキルアミノ(C≦12)、アミド(C≦12)、アルキルチオ(C≦12)、アリール(C≦12)、アラルキル(C≦12)、ヘテロシクロアルキル(C≦12)、又はそれらの置換型であり；
R2は、水素、アミノ、シアノ、アジド、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、アルキル(C≦12)、アルケニル(C≦12)、アルコキシ(C≦12)、アシル(C≦12)、アシルオキシ(C≦12)、アルキルアミノ(C≦3f12)、ジアルキルアミノ(C≦12)、アミド(C≦12)、アルキルチオ(C≦12)、アリール(C≦3f12)、アラルキル(C≦12)、ヘテロシクロアルキル(C≦12)、もしくはそれらの置換型であるか、又はR2はR3と一緒になってC-2／C-3でエポキシドを形成し； 
R3は、水素、アミノ、シアノ、アジド、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、アルキル(C≦12)、アルケニル(C≦12)、アルコキシ(C≦12)、アシル(C≦12)、アシルオキシ(C≦12)、アルキルアミノ(C≦3f12)、ジアルキルアミノ(C≦12)、アミド(C≦12)、アルキルチオ(C≦12)、アリール(C≦12)、アラルキル(C≦12)、ヘテロシクロアルキル(C≦12)、及びそれらの置換型であるか、又はR3は前記に定義したようにR2と一緒になり；
R5は、存在しないか、水素、アミノ、シアノ、アジド、ハロ、ヒドロキシ、アルキル（C≦12）、アルケニル（C≦12）、アルコキシ（C≦12）、アシル（C≦12）、アシルオキシ（C≦12）、アルキルアミノ（C≦12）、ジアルキルアミノ（C≦12）、アミド（C≦12）、アルキルチオ（C≦12）、アリール（C≦12）、アラルキル（C≦12）、ヘテロシクロアルキル（C≦12）、又はそれらの置換型であり；
R6は、水素、アミノ、シアノ、アジド、ハロ、ヒドロキシ、アルキル(C≦12)、アルケニル(C≦12)、アルコキシ(C≦12)、アシル(C≦12)、アシルオキシ(C≦12)、アルキルアミノ(C≦12)、ジアルキルアミノ(C≦12)、アミド(C≦12)、アルキルチオ(C≦12)、アリール(C≦12)、アラルキル(C≦12)、ヘテロシクロアルキル(C≦12)、もしくはそれらの置換型であるか、R6'が存在しない場合はオキソであり、又はR6はR7と一緒になってC-6／C-7でエポキシドを形成し；
R6'は存在する場合には、水素、アミノ、シアノ、アジド、ハロ、ヒドロキシ、アルキル(C≦12)、アルケニル(C≦12)、アルコキシ(C≦12)、アシル(C≦12)、アシルオキシ(C≦12)、アルキルアミノ(C≦12)、ジアルキルアミノ(C≦12)、アミド(C≦12)、アルキルチオ(C≦12)、アリール(C≦12)、アラルキル(C≦12)、ヘテロシクロアルキル(C≦12)、又はそれらの置換型であり；
R7は、水素、アミノ、シアノ、アジド、ハロ、ヒドロキシ、アルキル(C≦12)、アルケニル(C≦12)、アルコキシ(C≦12)、アシル(C≦12)、アシルオキシ(C≦12)、アルキルアミノ(C≦3f12)、ジアルキルアミノ(C≦12)、アミド(C≦12)、アルキルチオ(C≦3f12)、アリール(C≦12)、アラルキル(C≦12)、ヘテロシクロアルキル(C≦12)、又はそれらの置換型であるか、R7'が存在しない場合はオキソであり、又はR7は前記に定義したようにR6と一緒になり；
R7'は存在する場合には、水素、アミノ、シアノ、アジド、ハロ、ヒドロキシ、アルキル(C≦12)、アルケニル(C≦12)、アルコキシ(C≦12)、アシル(C≦12)、アシルオキシ(C≦12)、アルキルアミノ(C≦12)、ジアルキルアミノ(C≦12)、アミド(C≦12)、アルキルチオ(C≦12)、アリール(C≦3f12)、アラルキル(C≦12)、ヘテロシクロアルキル(C≦12)、又はそれらの置換型であり；
R11は、水素、アミノ、シアノ、アジド、ハロ、ヒドロキシ、アルキル(C≦12)、アルケニル(C≦12)、アルコキシ(C≦12)、アシル(C≦12)、アシルオキシ(C≦12)、アルキルアミノ(C≦3f12)、ジアルキルアミノ(C≦12)、アミド(C≦12)、アルキルチオ(C≦12)、アリール(C≦12)、アラルキル(C≦12)、ヘテロシクロアルキル(C≦12)、又はそれらの置換型であり；
R12は、水素、アミノ、シアノ、アジド、ハロ、ヒドロキシ、アルキル(C≦12)、アルケニル(C≦12)、アルコキシ(C≦12)、アシル(C≦12)、アシルオキシ(C≦12)、アルキルアミノ(C≦3f12)、ジアルキルアミノ(C≦12)、アミド(C≦12)、アルキルチオ(C≦12)、アリール(C≦12)、アラルキル(C≦12)、ヘテロシクロアルキル(C≦12)、又はそれらの置換型であり；
R15は、水素、アミノ、シアノ、アジド、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、アルキル(C≦12)、アルケニル(C≦12)、アルコキシ(C≦12)、アシル(C≦12)、アシルオキシ(C≦12)、アルキルアミノ(C≦12)、ジアルキルアミノ(C≦12)、アミド(C≦12)、アルキルチオ(C≦12)、アリール(C≦12)、アラルキル(C≦12)、ヘテロシクロアルキル(C≦12)、又はそれらの置換型であり；
R20は、水素、アミノ、シアノ、アジド、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロペルオキシ、アルキル(C≦12)、アルケニル(C≦12)、アルコキシ(C≦12)、アシル(C≦12)、アシルオキシ(C≦12)、アルキルアミノ(C≦12)、ジアルキルアミノ(C≦12)、アミド(C≦12)、アルキルチオ(C≦12)、アリール(C≦12)、アラルキル(C≦12)、ヘテロシクロアルキル(C≦12)、又はそれらの置換型であり；
R21は、水素、アミノ、シアノ、アジド、ハロ、ヒドロキシ、アルキル(C≦12)、アルケニル(C≦12)、アルコキシ(C≦12)、アシル(C≦12)、アシルオキシ(C≦12)、アルキルアミノ(C≦3f12)、ジアルキルアミノ(C≦12)、アミド(C≦12)、アルキルチオ(C≦12)、アリール(C≦12)、アラルキル(C≦12)、ヘテロシクロアルキル(C≦12)、又はそれらの置換型であり；
R25は、水素、アミノ、シアノ、アジド、ハロ、ヒドロキシ、アルキル(C≦12)、アルケニル(C≦12)、アルコキシ(C≦12)、アシル(C≦12)、アシルオキシ(C≦12)、アルキルアミノ(C≦3f12)、ジアルキルアミノ(C≦12)、アミド(C≦12)、アルキルチオ(C≦12)、アリール(C≦12)、アラルキル(C≦12)、ヘテロシクロアルキル(C≦12)、又はそれらの置換型であり；
R26は、水素、アミノ、シアノ、アジド、ハロ、ヒドロキシ、アルキル(C≦12)、アルケニル(C≦12)、アルコキシ(C≦12)、アシル(C≦12)、アシルオキシ(C≦12)、アルキルアミノ(C≦3f12)、ジアルキルアミノ(C≦12)、アミド(C≦12)、アルキルチオ(C≦12)、アリール(C≦12)、アラルキル(C≦12)、ヘテロシクロアルキル(C≦12)、又はそれらの置換型であるか、R26'が存在しない場合はオキソであり；
R26'は存在する場合には、水素、アミノ、シアノ、アジド、ハロ、ヒドロキシ、アルキル(C≦12)、アルケニル(C≦12)、アルコキシ(C≦12)、アシル(C≦12)、アシルオキシ(C≦12)、アルキルアミノ(C≦12)、ジアルキルアミノ(C≦12)、アミド(C≦12)、アルキルチオ(C≦12)、アリール(C≦12)、アラルキル(C≦12)、ヘテロシクロアルキル(C≦12)、又はそれらの置換型であり；
R27は、水素、アミノ、シアノ、アジド、ハロ、ヒドロキシ、アルキル(C≦12)、アルケニル(C≦12)、アルコキシ(C≦12)、アシル(C≦12)、アシルオキシ(C≦12)、アルキルアミノ(C≦3f12)、ジアルキルアミノ(C≦12)、アミド(C≦12)、アルキルチオ(C≦12)、アリール(C≦12)、アラルキル(C≦12)、ヘテロシクロアルキル(C≦12)、又はそれらの置換型であり；
Xは、O、NR'又はCR'2であり、各R'は独立して水素又はアルキル(C≦6)である）の化合物、又はその医薬として許容し得る塩が提供される。
【０００７】
ある実施態様では、
R1は、ヒドロキシ、アルコキシ(C≦12)又はアシルオキシ(C≦12)であり；
R2は、ヒドロキシ、ハロゲンであるか、又はR2はR3と一緒になってC-2/C-3でエポキシドを形成し；
R3は、ヒドロキシ、ハロであるか、又はR2は前記に定義したようにR3と一緒になり；
R5は、水素、ヒドロキシ、アミノ、アルコキシ(C≦9)、アルキルアミノ(C≦3f6)、又はジアルキルアミノ(C≦12)であり；
R6は、水素、ヒドロキシ、アルコキシ(C≦8)、アシルオキシ(C≦8)、又はオキソであり；
R6'が存在する場合には、水素又はヒドロキシ、アルコキシ(C≦8)又はアシルオキシ(C≦8)であり；
R7は、水素、ヒドロキシ、アルコキシ(C≦8)、アシルオキシ(C≦8)であるか、R7'が存在しない場合はオキソであり；
R7'が存在する場合には、水素、ヒドロキシ、アルコキシ(C≦8)、又はアシルオキシ(C≦8)であり；
R11は、水素、ヒドロキシ、アルキル(C≦6)、アルコキシ(C≦8)、又はアシルオキシ(C≦8)であり；
R12は、水素、ヒドロキシ、アルキル(C≦6)、アルコキシ(C≦8)、又はアシルオキシ(C≦8)であり；
R15は、水素、ヒドロキシ、アルキル(C≦6)、アルコキシ(C≦8)、又はアシルオキシ(C≦8)であり；
R20は、水素、ヒドロキシ、ヒドロペルオキシ、アルコキシ(C≦8)、又はアシルオキシ(C≦8)であり；
R21は、水素又はアルキル(C≦3f6)であり；
R25は、水素、ヒドロキシ、アルコキシ(C≦8)、又はアシルオキシ(C≦8)であり；
R26は、水素、ヒドロキシ、アルコキシ(C≦8)であるか、R26'が存在しない場合はオキソであり；
R26'が存在する場合には、水素、ヒドロキシ、又はアルコキシ(C≦8)であり；
R27は、水素、又はアルキル(C≦6)であり；
Xは、O、NR'又はCR'2であり、各R'は独立して水素又はアルキル(C≦6)であり、又はその医薬として許容し得る塩である。
【０００８】
ある実施態様では、R1はアシルオキシ(C≦12)である。ある実施態様では、R1はアセチルオキシである。ある実施態様では、R1はアシルオキシ(C3-12)である。ある実施態様では、R1はヒドロキシである。ある実施態様では、R2はアシルオキシ(C≦12)である。ある実施態様では、R2はアセチルオキシである。ある実施態様では、R2及びR3は一緒になって、C-2/C-3でエポキシドを形成する。ある実施態様では、R3はクロロである。ある実施態様では、R5は水素である。ある実施態様では、R5はヒドロキシである。ある実施態様では、R5は存在しない。ある実施態様では、R6はオキソである。ある実施態様では、R6はヒドロキシである。ある実施態様では、R6はアシルオキシ(C≦12)である。ある実施態様では、R6はアセチルオキシである。ある実施態様では、R6及びR7は一緒になって、C-6/C-7でエポキシドを形成する。ある実施態様では、R6′は存在しない。ある実施態様では、R6′は水素である。ある実施態様では、R7はアシルオキシ(C≦12)である。ある実施態様では、R7はアセチルオキシである。ある実施態様では、R7はヒドロキシである。ある実施態様では、R7はオキソである。ある実施態様では、R7′は水素である。ある実施態様では、R7′はヒドロキシである。ある実施態様では、R11はアシルオキシ(C≦12)である。ある実施態様では、R11はアセチルオキシである。ある実施態様では、R11は水素である。ある実施態様では、R11は置換アシルオキシ(C≦12)である。ある実施態様では、R11はヒドロキシである。ある実施態様では、R12はアシルオキシ(C≦12)である。ある実施態様では、R12はアセチルオキシである。ある実施態様では、R12はヒドロキシである。ある実施態様では、R15はヒドロキシである。ある実施態様では、R15は水素である。ある実施態様では、R15はオキソである。ある実施態様では、R15はアシルオキシ(C≦12)である。ある実施態様では、R15はアセチルオキシである。ある実施態様では、R20はメチルである。ある実施態様では、R20はヒドロキシである。ある実施態様では、R20はヒドロペルオキシである。ある実施態様では、R21は水素である。ある実施態様では、XはOである。ある実施態様では、R25はヒドロキシである。ある実施態様では、R25はアセチルオキシである。ある実施態様では、R26はオキソである。ある実施態様では、R26′は存在しない。ある実施態様では、R27はメチルである。ある実施態様では、C7/C8は二重結合で結合している。ある実施態様では、R5はヒドロキシ又はアルキル(C≦6)である。
【０００９】
ある実施態様では、前記化合物は、更に
【化２】
2014516078.tif 000003
【化３】
2014516078.tif 000004
として定義される化合物、又はその医薬として許容し得る塩である。
【００１０】
他の態様では、
【化４】
2014516078.tif 000005
2014516078.tif 000006
2014516078.tif 000007
2014516078.tif 000008
からなる群から選択される化合物、又はその医薬として許容し得る塩が提供される。
【００１１】
ある実施態様では、前記化合物は少なくとも90重量％純粋である。ある実施態様では、前記化合物は少なくとも95重量％純粋である。ある実施態様では、前記化合物は植物細胞組織から単離された。ある実施態様では、前記化合物は細胞組織から単離されていない。
他の態様では、本明細書に開示される化合物と、医薬として許容し得る担体とを含む医薬組成物が提供される。ある実施態様では、前記組成物は経口投与用に製剤されている。ある実施態様では、前記組成物は、更に1種以上の医薬として許容し得る賦形剤を含む。ある実施態様では、前記組成物は放出制御用に製剤されている。
【００１２】
他の態様では、患者の過剰増殖性疾患の治療方法であって、有効量の本明細書に開示される化合物を、治療を必要とする患者に投与することを含む、前記方法が提供される。ある実施態様では、前記過剰増殖性疾患は癌である。ある実施態様では、前記癌は、肺癌、脳腫瘍、頭頸部癌、乳癌、皮膚癌、肝癌、膵臓癌、前立腺癌、胃癌、大腸癌、直腸癌、子宮癌、子宮頸癌、卵巣癌、精巣癌、皮膚癌、口腔癌、又は食道癌である。ある実施態様では、前記過剰増殖性疾患は、白血病、リンパ腫又は骨髄腫である。ある実施態様では、前記過剰増殖性疾患は、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病又は多発性骨髄腫である。ある実施態様では、前記患者はヒトである。
【００１３】
他の態様では、(a)タシロイモ科植物の根及び／又は根茎の、タッカロニド含有粗抽出物を有機溶媒に溶解する工程；及び(b)(a)の溶液をエポキシ化に供する工程を含むエポキシタッカロノリド類混合物の製造方法が提供される。ある実施態様では、前記タシロイモ科植物は、T.chantrieri（タッカ・シャントリエリ）、T.integrifolia（タッカ・インテグリフォリア）、T.plantaginea（タッカ・プランタギネア）、T.pinnatifida leontopetaloides（タッカ・ピナンティフィダ  レオントペタロイデス）又はT.cristata aspera（タッカ・クリスタタ  アスペラ）である。ある実施態様では、前記有機溶媒は、CH2Cl2、CH3Cl、酢酸エチル、ジメチルエーテル、アセトン、メタノール、エタノール又はイソプロパノールである。ある実施態様では、工程(a)の前記溶液を、約-70〜約40℃に維持する。ある実施態様では、工程(b)は、工程(a)の前記溶液を、完了するまで約-70〜約70℃でジメチルジオキシラン、過酸又はヒドロペルオキシドと接触させることを含む。ある実施態様では、工程(b)は、工程(a)の前記溶液を、約1〜約10当量の0.01〜0.2Mジメチルジオキシランと接触させることを含む。ある実施態様では、工程(b)の前記溶媒及び試薬を蒸発させて前記エポキシタッカロノリド類を分離することを更に含む。
【００１４】
ある実施態様では、タッカロノリド類及びエポキシタッカロノリド類の構造は、
【化５】
2014516078.tif 000009
（式中、R1は、水素、アミノ、シアノ、アジド、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、アルキル(C≦12)、アルケニル(C≦12)、アルコキシ(C≦12)、アシル(C≦12)、アシルオキシ(C≦12)、アルキルアミノ(C≦12)、ジアルキルアミノ(C≦12)、アミド(C≦12)、アルキルチオ(C≦12)、アリール(C≦12)、アラルキル(C≦12)、ヘテロシクロアルキル(C≦12)、又はそれらの置換型であり；
R2は、水素、アミノ、シアノ、アジド、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、アルキル(C≦12)、アルケニル(C≦12)、アルコキシ(C≦12)、アシル(C≦12)、アシルオキシ(C≦12)、アルキルアミノ(C≦12)、ジアルキルアミノ(C≦12)、アミド(C≦12)、アルキルチオ(C≦12)、アリール(C≦12)、アラルキル(C≦12)、ヘテロシクロアルキル(C≦12)、もしくはそれらの置換型であるか、又はR2はR3と一緒になってC-2/C-3でエポキシドを形成し；
R3は、水素、アミノ、シアノ、アジド、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、アルキル(C≦12)、アルケニル(C≦12)、アルコキシ(C≦12)、アシル(C≦12)、アシルオキシ(C≦12)、アルキルアミノ(C≦12)、ジアルキルアミノ(C≦12)、アミド(C≦12)、アルキルチオ(C≦12)、アリール(C≦12)、アラルキル(C≦12)、ヘテロシクロアルキル(C≦12)、及びそれらの置換型であるか、又はR3は前記に定義したようにR2と一緒になり；
R5は、存在しないか、水素、アミノ、シアノ、アジド、ハロ、ヒドロキシ、アルキル(C≦12)、アルケニル(C≦12)、アルコキシ(C≦12)、アシル(C≦12)、アシルオキシ(C≦12)、アルキルアミノ(C≦12)、ジアルキルアミノ(C≦12)、アミド(C≦12)、アルキルチオ(C≦12)、アリール(C≦12)、アラルキル(C≦12)、ヘテロシクロアルキル(C≦12)、又はそれらの置換型であり；
R6は、水素、アミノ、シアノ、アジド、ハロ、ヒドロキシ、アルキル（C≦12）、アルケニル（C≦12）、アルコキシ（C≦12）、アシル（C≦12）、アシルオキシ（C≦12）、アルキルアミノ（C≦12）、ジアルキルアミノ（C≦12）、アミド（C≦12）、アルキルチオ（C≦12）、アリール（C≦12）、アラルキル（C≦12）、ヘテロシクロアルキル（C≦12）、もしくはそれらの置換型であるか、R6’が存在しない場合はオキソであり、又はR6はR7と一緒になってC−6／C−7でエポキシドを形成し；
R6’は存在する場合には、水素、アミノ、シアノ、アジド、ハロ、ヒドロキシ、アルキル（C≦12）、アルケニル（C≦12）、アルコキシ（C≦12）、アシル（C≦12）、アシルオキシ（C≦12）、アルキルアミノ（C≦12）、ジアルキルアミノ（C≦12）、アミド（C≦12）、アルキルチオ（C≦12）、アリール（C≦12）、アラルキル（C≦12）、ヘテロシクロアルキル（C≦12）、又はそれらの置換型であり；
R7は、水素、アミノ、シアノ、アジド、ハロ、ヒドロキシ、アルキル（C≦12）、アルケニル（C≦12）、アルコキシ（C≦12）、アシル（C≦12）、アシルオキシ（C≦12）、アルキルアミノ（C≦12）、ジアルキルアミノ（C≦12）、アミド（C≦12）、アルキルチオ（C≦12）、アリール（C≦12）、アラルキル（C≦12）、ヘテロシクロアルキル（C≦12）、又はそれらの置換型であるか、R7’が存在しない場合はオキソであり、又はR7は前記に定義したようにR6と一緒になり；
R7’は存在する場合には、水素、アミノ、シアノ、アジド、ハロ、ヒドロキシ、アルキル（C≦12）、アルケニル（C≦12）、アルコキシ（C≦12）、アシル（C≦12）、アシルオキシ（C≦12）、アルキルアミノ（C≦12）、ジアルキルアミノ（C≦12）、アミド（C≦12）、アルキルチオ（C≦12）、アリール（C≦12）、アラルキル（C≦12）、ヘテロシクロアルキル（C≦12）、又はそれらの置換型であり；
R11は、水素、アミノ、シアノ、アジド、ハロ、ヒドロキシ、アルキル（C≦12）、アルケニル（C≦12）、アルコキシ（C≦12）、アシル（C≦12）、アシルオキシ（C≦12）、アルキルアミノ（C≦12）、ジアルキルアミノ（C≦12）、アミド（C≦12）、アルキルチオ（C≦12）、アリール（C≦12）、アラルキル（C≦12）、ヘテロシクロアルキル（C≦12）、又はそれらの置換型であり；
R12は、水素、アミノ、シアノ、アジド、ハロ、ヒドロキシ、アルキル（C≦12）、アルケニル（C≦12）、アルコキシ（C≦12）、アシル（C≦12）、アシルオキシ（C≦12）、アルキルアミノ（C≦12）、ジアルキルアミノ（C≦12）、アミド（C≦12）、アルキルチオ（C≦12）、アリール（C≦12）、アラルキル（C≦12）、ヘテロシクロアルキル（C≦12）、又はそれらの置換型であり；
R15は、水素、アミノ、シアノ、アジド、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、アルキル（C≦12）、アルケニル（C≦12）、アルコキシ（C≦12）、アシル（C≦12）、アシルオキシ（C≦12）、アルキルアミノ（C≦12）、ジアルキルアミノ（C≦12）、アミド（C≦12）、アルキルチオ（C≦12）、アリール（C≦12）、アラルキル（C≦12）、ヘテロシクロアルキル（C≦12）、又はそれらの置換型であり；
R20は、水素、アミノ、シアノ、アジド、ハロ、ヒドロキシ、アルキル（C≦12）、アルケニル（C≦12）、アルコキシ（C≦12）、アシル（C≦12）、アシルオキシ（C≦12）、アルキルアミノ（C≦12）、ジアルキルアミノ（C≦12）、アミド（C≦12）、アルキルチオ（C≦12）、アリール（C≦12）、アラルキル（C≦12）、ヘテロシクロアルキル（C≦12）、又はそれらの置換型であり；
R21は、水素、アミノ、シアノ、アジド、ハロ、ヒドロキシ、アルキル（C≦12）、アルケニル（C≦12）、アルコキシ（C≦12）、アシル（C≦12）、アシルオキシ（C≦12）、アルキルアミノ（C≦12）、ジアルキルアミノ（C≦12）、アミド（C≦12）、アルキルチオ（C≦12）、アリール（C≦12）、アラルキル（C≦12）、ヘテロシクロアルキル（C≦12）、又はそれらの置換型であり；
R25は、水素、アミノ、シアノ、アジド、ハロ、ヒドロキシ、アルキル（C≦12）、アルケニル（C≦12）、アルコキシ（C≦12）、アシル（C≦12）、アシルオキシ（C≦12）、アルキルアミノ（C≦12）、ジアルキルアミノ（C≦12）、アミド（C≦12）、アルキルチオ（C≦12）、アリール（C≦12）、アラルキル（C≦12）、ヘテロシクロアルキル（C≦12）、又はそれらの置換型であり；
R26は、水素、アミノ、シアノ、アジド、ハロ、ヒドロキシ、アルキル（C≦12）、アルケニル（C≦12）、アルコキシ（C≦12）、アシル（C≦12）、アシルオキシ（C≦12）、アルキルアミノ（C≦12）、ジアルキルアミノ（C≦12）、アミド（C≦12）、アルキルチオ（C≦12）、アリール（C≦12）、アラルキル（C≦12）、ヘテロシクロアルキル（C≦12）、又はそれらの置換型であるか、R26’が存在しない場合はオキソであり；
R26’は存在する場合には、水素、アミノ、シアノ、アジド、ハロ、ヒドロキシ、アルキル（C≦12）、アルケニル（C≦12）、アルコキシ（C≦12）、アシル（C≦12）、アシルオキシ（C≦12）、アルキルアミノ（C≦12）、ジアルキルアミノ（C≦12）、アミド（C≦12）、アルキルチオ（C≦12）、アリール（C≦12）、アラルキル（C≦12）、ヘテロシクロアルキル（C≦12）、又はそれらの置換型であり；
R27は、水素、アミノ、シアノ、アジド、ハロ、ヒドロキシ、アルキル（C≦12）、アルケニル（C≦12）、アルコキシ（C≦12）、アシル（C≦12）、アシルオキシ（C≦12）、アルキルアミノ（C≦12）、ジアルキルアミノ（C≦12）、アミド（C≦12）、アルキルチオ（C≦12）、アリール（C≦12）、アラルキル（C≦12）、ヘテロシクロアルキル（C≦12）、又はそれらの置換型であり；
Xは、O、NR'又はCR'2であり、各R'は独立して水素又はアルキル（C≦6）である）により示される。
【００１５】
本明細書に開示される、任意の方法又は組成物は、本明細書に開示される、他の任意の方法又は組成物に関して実施し得ることが意図される。
請求項及び／又は明細書中で、用語「含む」と同時に用いる場合、用語「a」又は「an」の使用は「1」を意味するが、「1以上」「少なくとも1」及び「2以上」の意味とも一致する。用語「約」は、規定された数のプラスマイナス5％を意味する。
【００１６】
本発明の他の課題、特徴及び利点は、以下の詳細な説明から明らかになるであろう。しかし、本発明の精神及び範囲内でのさまざまな変形及び改良は、以下の詳細な説明から当業者には明らかになるので、本発明の特定の実施態様を示しながら、詳細な説明及び具体例は説明の目的でのみ提供されるであろう。
【００１７】
以下の図面は、本明細書の一部を形成し、本発明の特定の態様を更に明らかにするために含まれる。本発明は、詳細な説明と組み合わせてこれらの図面の1以上を参照して理解することができる。
【図面の簡単な説明】
【００１８】
【図１】タッカロノリドAF、AJ及びAIの構造。
【図２Ａ−Ｄ】間期細胞におけるタッカロノリド類の影響。HeLa細胞を、媒体（図2A）、200nMタッカロノリドAF（図2B）、200nMタッカロノリドAI（図2C）又は70nMタッカロノリドAJ（図2D）で18時間処理した。間期微小管構造を、β−チューブリン抗体を用いて間接免疫蛍光法により可視化した。
【図３Ａ−Ｄ】細胞周期分布におけるタッカロノリド類の影響。HeLa細胞を、媒体（図3A）、125nMタッカロノリドAF（図3B）、200nMタッカロノリドAI（図3C）又は35nMタッカロノリドAJ（図3C）で18時間処理し、Krishan's試薬を用いて染色した。細胞周期プロファイルをフローサイトメトリーにより解析した。
【図４Ａ−Ｄ】有糸分裂紡錘体におけるタッカロノリド類の影響。HeLa細胞を、媒体（図4A）、125nMタッカロノリドAF（図4B）、200nMタッカロノリドAI（図4C）又は35nMタッカロノリドAJ（図4D）で18時間処理した。有糸分裂細胞の微小管構造を、β−チューブリン抗体を用いて間接免疫蛍光法により可視化した。
【図５】精製した豚の脳チューブリンにおけるタッカロノリド類の影響。10％グリセロール及び1mM  GTP中の2mg／mLの豚の脳チューブリンを、媒体、10μMパクリタキセル、タッカロノリドAF又はタッカロノリドAJの存在下に37℃でインキュベートした。チューブリンの重合を、OD340における濁度測定により測定した。
【図６】タッカロノリドAFの抗腫瘍活性。両側性MDA−MB−231ヒト乳癌を有するヌードマウスを、1、3及び5日目に、媒体、10mg／kgのパクリタキセルで、又は1及び3日目に2．5mg／kgのタッカロノリドAFで処理した。キャリパーを用いて腫瘍の大きさを測定し、以下の式により容積を計算し、0〜8日目の腫瘍の大きさの中央値をグラフに描いた。：  腫瘍容積（mm3）＝幅（mm）×長さ（mm）×高さ（mm）
【図７】薬剤耐性及び感受性細胞内でのタッカロノリド類の影響。タッカロノリドAF及びAJに対する細胞増殖阻害に対するIC50を、薬剤感受性及び薬剤耐性細胞中で測定した。HeLa細胞対により、細胞の感受性におけるβIIIチューブリン発現の影響、及びβIIIチューブリン発現により媒介される薬剤耐性を克服する化合物の能力を評価した。細胞感受性におけるP−糖タンパク質（Pgp）の影響、及びPgpが媒介する薬剤耐性を克服する化合物の能力を評価するために、SK−OV−3細胞系対を用いた。また、薬剤感受性前立腺癌細胞系PC−3におけるタッカロノリド類の効果を示す。3〜4回の独立した実験からIC50値を算出し、それぞれを3回実施した。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
（例証的実施態様の説明）
タッカロノリド類は、インビトロ及びインビボで薬剤耐性細胞に対する活性を有する、他に類を見ない種類の微小管安定剤である。後述する研究で、本発明者らは、タッカロノリドAF、AJ及びAI−エポを含む、新規なタッカロノリド類を単離及び半合成により生成した。
タッカロノリド構造は、1D及び2D  NMR法により決定した。各タッカロノリド類は、細胞微小管を安定化し、微小管束の形成及び複数の異常な有糸分裂紡錘体を有する癌細胞の有糸分裂の集積を起こす。IC50値は、タッカロノリドAI−エポ（0．73nM）及びタッカロノリドAJ（4．3nM）に対する低いナノモルの範囲から、タッカロノリドR（13μM）に対する低いマイクロモルまで変動する。これらの研究により、種々のタッカロノリド類が微小管安定特性を有し、重要な構造−活性の関係が存在することが明らかになる。本発明のこれら及び他の態様を以下で更に議論する。
【００２０】
I．タッカロノリド類
A．背景
タッカロノリド類は、タッカ・シャントリエリから単離された、構造的及び機構的に異なる種類の微小管安定剤である。微小管安定剤のタキサンファミリーの重要な特徴は、P−糖タンパク質（Pgp）、多剤耐性タンパク質7（MRP7）及びチューブリンのβIIIアイソタイプの過剰発現を含む、細胞耐性機構に対する影響を受けやすいことである。本発明者らは以前に、それらの多剤耐性機構を回避する4種のタッカロノリドA、E、B及びNの能力を調査した。
【００２１】
タッカロノリドA、E、B及びNは、Pgp及びMRP7を過剰発現する細胞系に対し、インビトロで効果的であることがわかった（Risingerらの文献，2008）。更に、タッカロノリドA及びEは、ドキソルビシン及びパクリタキセルに耐性のPgp−発現腫瘍Mam17／ADRに対してインビボで非常に効果的であった（Risingerらの文献，2008）。薬剤感受性におけるβIII−チューブリンの影響を評価するために、チューブリンのβIIIアイソタイプを発現する、同系のHeLa由来細胞系が用いられた。親のHeLa細胞と比較した場合、βIII−チューブリン過剰発現細胞系は、パクリタキセル、ドセタキセル、エポチロンB及びビンブラスチンに対して感受性が低かった（Risingerらの文献，2008）。それに対し、βIII−チューブリン過剰発現細胞系は、4種全てのタッカロノリド類に対し、高い感受性を示した（Risingerらの文献，2008）。これらのデータによれば、タッカロノリド類が、複数の薬剤耐性機構を回避する能力において、タキサン類よりも優れる利点を有することが示唆される。インビボ及びインビトロでの薬剤耐性の臨床的に関連する機構を克服する、タッカロノリド類の能力により、タッカロノリド類が、臨床的可能性を有する微小管安定化合物のファミリーに追加されることが有益であることを意味することが確認された（Risingerらの文献，2008）。
タッカロノリド類は、タッカ・プランタギネア、タッカ・インテグリフォリア、Tacca  subflaellata（タッカ・スブフラエラッタ）及びTacca  paxiana（タッカ・パクシアナ）からも同定された。
【００２２】
B．新規なタッカロノリド類
本明細書により提供される化合物は、本発明の要旨の項において前述し、以下の請求項に示される。それらは、実施例の項に概要を示す方法を用いて製造することができる。これらの方法は、当業者により適用されるように、有機化学の原理及び方法を用いて、更に修飾及び最適化することができる。このような原理及び方法は、例えば、March's  Advanced  Organic  Chemistry：Reactions，Mechanisms，and  Structure（2007）において教示され、これは引用により本明細書中に組み込まれている。
【００２３】
本発明の方法で使用される化合物は、1個以上の非対称に置換された炭素又は窒素原子を含んでいてもよく、光学活性又はラセミ体で単離することができる。したがって、特定の立体化学又は立体異性形態を明確に示さない限り、構造の全てのキラル、ジアステレオマー、ラセミ形態、エピマー形態、及び全ての幾何異性形態が意図される。化合物は、ラセミ体及びラセミ混合物、単一のエナンチオマー、ジアステレオマー混合物、並びに個々のジアステレオマーとして存在する場合がある。ある実施態様では、単一のジアステレオマーが得られる。本発明の化合物の不斉中心は、IUPAC  1974推奨により定義された、S又はR配置を有していてもよい。例えば、立体異性体の混合物は、後述する実施例の項に教示される方法、並びにその変形を用いて分離することができる。
【００２４】
本発明の化合物を構成する原子は、該原子の全ての同位体形態を含むことが意図される。本発明の化合物には、同位体的に修飾又は濃縮された1個以上の原子、具体的には、医薬として許容し得る同位体又は薬学研究にとって有用な同位体を有するものが含まれる。本明細書で用いられる場合、異性体には、同じ原子番号を有するが、異なる質量数を有するものが含まれる。限定されない一般的な例として、水素の異性体には、重水素及び三重水素が含まれ、炭素の異性体には、13C及び14Cが含まれる。同様に、本発明の化合物の1個以上の炭素原子をケイ素原子に置換し得ることが意図される。更に、本発明の化合物の1個以上の酸素原子をイオウ又はセレン原子に置換し得ることが意図される。
【００２５】
本発明の化合物はプロドラッグの形態で存在してもよい。プロドラッグは、薬剤の多くの好ましい性質（例えば、溶解度、バイオアベイラビリティ、生産性等）を向上させることが知られているので、必要に応じ、本発明の一部の方法で使用する化合物は、プロドラッグの形態で送達することができる。したがって、本発明は、本発明の化合物のプロドラッグ、並びにプロドラッグの送達方法をも意図する。本発明で使用される化合物のプロドラッグは、修飾が、ルーチン操作で、又はインビボで親化合物まで開裂される方法で、該化合物に存在する官能基を修飾することにより製造することができる。したがって、プロドラッグには、例えば、プロドラッグが被験者に投与されたときに、それぞれヒドロキシ、アミノ又はカルボン酸を形成するように開裂する、ヒドロキシ、アミノ又はカルボキシ基が任意の基に結合した本明細書に開示される化合物が含まれる。
【００２６】
本発明の任意の塩の部分を形成する特定のアニオン又はカチオンは、全体として医薬として許容される限りは、重要でないことを認識すべきである。医薬として許容し得る塩、及びその製造方法の追加例は、「医薬塩のハンドブック：性質及び使用(Handbook  of  Pharmaceutical  Salts：Properties，and  Use)（2002）」に開示されており、これは引用により本明細書中に組み込まれている。
【００２７】
更に、本発明の化合物には、インビボで水素に変換し得る置換基を含むように更に修飾されたものが含まれることを認識すべきである。これには、限定されないが、加水分解及び水素化分解を含む、酵素的又は化学的方法により水素原子に変換し得る基が含まれる。例には、アシル基、オキシカルボニル基を有する基、アミノ酸残基、ペプチド残基、o−ニトロフェニルスルフェニル、トリメチルシリル、テトラヒドロピラニル、ジフェニルホスフィニル等の加水分解性の基が含まれる。アシル基の例には、ホルミル、アセチル、トリフルオロアセチル等が含まれる。オキシカルボニル基を有する基の例には、エトキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル（-C（O）OC（CH3）3）、ベンジルオキシカルボニル、p-メトキシベンジルオキシカルボニル、ビニルオキシカルボニル、β−（p−トルエンスルホニル）エトキシカルボニル等が含まれる。適切なアミノ酸残基には、限定されないが、Gly（グリシン）、Ala（アラニン）、Arg（アルギニン）、Asn（アスパラギン）、Asp（アスパラギン酸）、Cys（システイン）、Glu（グルタミン酸）、His（ヒスチジン）、Ile（イソロイシン）、Leu（ロイシン）、Lys（リジン）、Met（メチオニン）、Phe（フェニルアラニン）、Pro（プロリン）、Ser（セリン）、Thr（スレオニン）、Trp（トリプトファン）、Tyr（チロシン）、Val（バリン）、Nva（ノルバリン）、Hse（ホモセリン）、4−Hyp（4−ヒドロキシプロリン）、5-Hyl（5−ヒドロキシリジン）、Orn（オルニチン）及びβ−Alaの残基が含まれる。また、適切なアミノ酸残基の例には、保護基により保護されるアミノ酸残基が含まれる。適切な保護基の例には、アシル基（例えば、ホルミル及びアセチル）、アリールメトキシカルボニル基（例えば、ベンジルオキシカルボニル及びp−ニトロベンジルオキシカルボニル）、tert-ブトキシカルボニル基（-C（O）OC（CH3）3）等を含むペプチド合成に通常に使用されるものが含まれる。適切なペプチド残基には、2〜5個のアミノ酸残基を含むペプチド残基が含まれる。これらのアミノ酸又はペプチドの残基は、D−型、L−型、又はそれらの混合物の立体配置で存在してもよい。更に、アミノ酸又はペプチド残基は不斉炭素原子を有してもよい。不斉炭素原子を有する適切なアミノ酸残基の例には、Ala、Leu、Phe、Trp、Nva、Val、Met、Ser、Lys、Thr及びTyrの残基が含まれる。不斉炭素原子を有するペプチド残基には、不斉炭素原子を有する、1個以上の構成要素であるアミノ酸残基を有するペプチド残基が含まれる。適切なアミノ酸保護基の例には、アシル基（例えば、ホルミル及びアセチル）、アリールメトキシカルボニル基（例えば、ベンジルオキシカルボニル及びp−ニトロベンジルオキシカルボニル）、tert−ブトキシカルボニル基（-C（O）OC（CH3）3）等を含むペプチド合成に通常に使用されるものが含まれる。「インビボで水素に変換し得る」置換基の他の例には、還元的に除去可能な水素化分解可能な基が含まれる。適切な還元的に除去可能な水素化分解可能な基の例には、限定されないが、アリールスルホニル基（例えば、o−トルエンスルホニル）；フェニル又はベンジルオキシで置換されたメチル基（例えば、ベンジル、トリチル及びベンジルオキシメチル）；アリールメトキシカルボニル基（例えば、ベンジルオキシ��ルボニル及びo−メトキシ−ベンジルオキシカルボニル）；及びハロエトキシカルボニル基（例えば、β，β，β−トリクロロエトキシカルボニル及びβ-ヨードエトキシカルボニル）が含まれる。
【００２８】
本発明の化合物は、本明細書に記載の適応症又は他の方法で使用するかにかかわらず、先行技術で公知の化合物よりも有効であり、毒性が低く、長期間作用し、より強力であり、副作用が少なく、より容易に吸収され、及び／又は改善された薬物動態プロファイル（例えば、より高い経口アベイラビリティ及び／又はより低いクリアランス）を有し、及び／又は他の有用な薬理学的、物理学的、又は化学的性質を有し得るという利点をも有する可能性がある。
【００２９】
本発明により提供される化合物の例には：
【化６】
2014516078.tif 000010
2014516078.tif 000011
2014516078.tif 000012
2014516078.tif 000013
又はその薬学的に許容し得る塩が含まれる。
【００３０】
前記化合物は、前記式で示される構造を任意の割合で含む2種以上の複数の化合物を含む、エポキシタッカロノリド類（C22，23−エポキシ基を有するタッカロノリド類として特徴づけられる）の混合物であってもよい。エポキシタッカロノリド類の混合物は、限定されないが、タッカ・シャントリエリ、タッカ・インテグリフォリア、タッカ・プランタギネア、タッカ・ピナンティフィダ  レオントペタロイデス又はタッカ・クリスタタ  アスペラを含むタシロイモ植物の根及び／又は根茎の粗抽出物のエポキシ化により製造することができる。
前記過剰増殖細胞は、固形腫瘍癌細胞、例えば、肺癌細胞、脳腫瘍細胞、頭頸部癌細胞、乳癌細胞、皮膚癌細胞、肝癌細胞、膵臓癌細胞、胃癌細胞、大腸癌細胞、直腸癌細胞、子宮癌細胞、子宮頸癌細胞、卵巣癌細胞、精巣癌細胞、前立腺癌細胞、皮膚癌細胞、口腔癌細胞、又は食道癌細胞であってもよい。また、癌細胞は、白血病、リンパ腫又は骨髄腫細胞、例えば、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病又は多発性骨髄腫であってもよい。前記過剰増殖性哺乳動物細胞は、血管又は皮膚細胞（例えば、上皮細胞又はメラニン細胞）の内側を覆う内皮細胞又は平滑筋細胞であってもよい。
【００３１】
前記過剰増殖細胞は、ヒト被験者等の被験者に確認される場合がある。その結果、前記方法は、前記被験者に、第二の治療、例えば化学療法、放射線治療、免疫療法、毒素療法、ホルモン療法、遺伝子治療、又は手術を更に施すことを含んでもよい。該第二の治療は、前記化合物と同時に、又は前記化合物の投与の前もしくは後に施すことができる。
また、本発明は、前記式で示される構造を任意の割合で含む2種以上の化合物を含む、エポキシタッカロノリド類（C22，23−エポキシ基を有するタッカロノリド類として定義される）の混合物を提供する。エポキシタッカロノリド類の混合物は、限定されないが、タッカ・シャントリエリ、タッカ・インテグリフォリア、タッカ・プランタギネア、タッカ・ピナンティフィダ  レオントペタロイデス及びタッカ・クリスタタ  アスペラを含むタシロイモ植物の根及び／又は根茎の粗抽出物のエポキシ化により製造することができる。
【００３２】
C．化学基の定義
化学基との関連で用いられる場合、「水素」は-Hを意味し、；「ヒドロキシ」は−OHを意味し；「ヒドロペルオキシ」は−OOHを意味し；「オキソ」は＝Oを意味し；「ハロ」は独立して、-F、-Cl、-Br又は-Iを意味し；「アミノ」は−NH2を意味し；「ヒドロキシアミノ」は-NHOHを意味し；「ニトロ」は−NO2を意味し；イミノは＝NHを意味し；「シアノ」は−CNを意味し；「イソシアネート」は-N＝C＝Oを意味し；「アジド」は−N3を意味し；一価の文脈で「ホスフェート」は−OP（O）（OH）2又はその脱プロトン化体を意味し；二価の文脈で「ホスフェート」は−OP（O）（OH）O−又はその脱プロトン化体を意味し；「メルカプト」は−SHを意味し；「チオ」は＝Sを意味し；「スルホニル」は-S（O）2−を意味し；「スルフィニル」は-S（O）−を意味する。
【００３３】
化学式との関連で、「−」という記号は単結合を意味し、「＝」は二重結合を意味し、「」は三重結合を意味する。
【化７】
2014516078.tif 000014
という記号は任意の結合を表わし、存在する場合には単結合又は二重結合である。
【化８】
2014516078.tif 000015
という記号は単結合又は二重結合を表す。したがって、例えば、構造
【化９】
2014516078.tif 000016
には、
【化１０】
2014516078.tif 000017
が含まれる。当業者によって理解されるように、2個以上の二重結合の部分を形成する環原子はない。結合を垂直に横切って記載される際の
【化１１】
2014516078.tif 000018
という記号は、基の結合点を示す。読者が結合点を迅速かつ一義的に識別することを支援するために、大きい基について結合点が通常このようにのみ認識されることに留意されたい。
【化１２】
2014516078.tif 000019
という記号は、くさび型の太い端部に結合した基が「頁の外側に向かう」単結合を意味する。
【化１３】
2014516078.tif 000020
という記号は、くさび型の太い端部に結合した基が「頁の内側に向かう」単結合を意味する。
【化１４】
2014516078.tif 000021
という記号は、立体構造（例えば、R又はS）又は形状が不明である（例えば、E又はZ）、単結合を意味する。
【００３４】
本明細書に示される構造の原子の不明確な原子価は、原子に結合している水素を黙示的に表している。「R」基が、例えば式：
【化１５】
2014516078.tif 000022
中の環系の「浮いている基」として記載されている場合、安定な構造が形成される限り、Rはいずれかの環原子に結合した任意の水素を置換することができ、該水素としては、図示され、暗示され、又は明確に規定される水素が含まれる。「R」基が、例えば、式：
【化１６】
2014516078.tif 000023
におけるように、縮合環上の「浮いている基」として記載されている場合、特に指定しない限り、Rは、いずれかの縮合環の任意の環原子に結合した任意の水素を置換することができる。置換可能な水素には、安定な構造が形成される限り、図示される水素（例えば、前記式中の窒素に結合した水素）、暗示される水素（例えば、示されていないが存在していると理解される前記式の水素）、明確に規定される水素、及びその存在が環原子の独自性に依存する任意的な水素（例えば、Xが−CH−と等しい場合の、X基に結合した水素）が含まれる。図示される例では、Rは、縮合環系の5−員環又は6−員環のいずれに存在してもよい。前記式で、括弧に囲まれる「R」基に直ちに続く「y」という下付文字は変数を表す。特に指定しない限り、この変数は0、1、2又は2を超える任意の整数であってもよく、環又は環系の置換可能な水素原子の最大数によってのみ限定される。
【００３５】
以下の基及び類について、以下の括孤付きの下付文字は以下のように基／類を更に定義する：「（Cn）」は基／類中の炭素原子の正確な数（n）を定義する。「（C≦n）」は基／類に存在し得る炭素原子の最大数（n）を定義し、式中の可能な限りの最小数であり、例えば、「アルケニル（C≦8）」基又は「アルケン（C≦8）」類の炭素原子の最小数は2であると理解される。例えば、「アルコキシ（C≦10）」  は、1〜10個の炭素原子（例えば1、2、3、4、5、6、7、8、9もしくは10個、又はそこから導き出される任意の範囲（例えば3〜10個の炭素原子））を有するアルコキシ基を意味する。（Cn−n'）は、基の炭素原子の最小数（n）と最大数（n'）との両方を定義する。同様に、「アルキル（C2−10）」は、2〜10個の炭素原子（例えば2、3、4、5、6、7、8、9もしくは10個、又はそこから導き出される任意の範囲（例えば3〜10個の炭素原子））を有するアルキル基を意味する。
【００３６】
本明細書で用いられる場合、「飽和」という用語は、以下に言及する場合を除き、炭素−炭素二重結合及び炭素−炭素三重結合を有しないように修飾された化合物又は基を意味する。該用語は、炭素−ヘテロ原子多重結合、例えば、炭素酸素二重結合又は炭素窒素二重結合を除外しない。更に、該用語は、ケト−エノール互変異性又はイミン／エナミン互変異性の一部として生ずる炭素−炭素二重結合を除外しない。
【００３７】
「置換」という修飾語なしで用いられる場合、「脂肪族」という用語は、そのように修飾された化合物／基は、非環式又は環式であるが、非芳香族炭化水素化合物又は基であることを意味する。脂肪族化合物／基では、炭素原子は、直鎖、分岐鎖又は非芳香環（脂環式）と結合することができる。脂肪族化合物／基は、単結合により結合する飽和であってもよく（アルカン／アルキル）、1個以上の二重結合（アルケン／アルケニル）又は1個以上の三重結合（アルキン／アルキニル）を有する不飽和であってもよい。「置換」という修飾語なしで「脂肪族」という用語を用いる場合、炭素及び水素原子のみが存在する。「置換」という修飾語とともに該用語を用いる場合、1個以上の水素原子は、独立して-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2、-NO2、-CO2H、-CO2CH3、-CN、-SH、-OCH3、-OCH2CH3、−C（O）CH3、−N（CH3）2、−C（O）NH2、−OC（O）CH3、又は−S（O）2NH2で置換されている。
【００３８】
「置換」という修飾語なしで用いられる場合、「アルキル」という用語は、結合点としての炭素原子を有し、直鎖もしくは分岐、シクロ、環式又は非環式構造を有し、炭素及び水素以外の原子を有さない、一価の脂肪族基を意味する。したがって、本明細書で用いられる場合、シクロアルキルはアルキルのサブセットである。-CH3（Me）、-CH2CH3（Et）、-CH2CH2CH3（n−Pr）、-CH（CH3）2（イソ−Pr）、-CH（CH2）2（シクロプロピル）、-CH2CH2CH2CH3（n−Bu）、-CH（CH3）CH2CH3（sec−ブチル）、-CH2CH（CH3）2（イソ−ブチル）、-C（CH3）3（tert−ブチル）、-CH2C（CH3）3（ネオ−ペンチル）、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、及びシクロヘキシルメチルといった基は、アルキル基の非限定的な例である。「置換」という修飾語なしで用いられる場合、「アルカンジイル」という用語は、結合点としての1個又は2個の飽和炭素原子を有し、直鎖もしくは分岐、シクロ、環式又は非環式構造を有し、炭素-炭素二重結合又は三重結合を有さず、炭素及び水素以外の原子を有さない、二価の飽和脂肪族基を意味する。−CH2−（メチレン）、−CH2CH2−、−CH2C（CH3）2CH2−、−CH2CH2CH2−、及び
【化１７】
2014516078.tif 000024
といった基が、アルカンジイル基の非限定的な例である。「置換」という修飾語なしで用いられる場合、「アルキリデン」という用語は、R及びR'が独立して水素、アルキルであるか、又はR及びR'が一緒になって、少なくとも2個の炭素原子を有するアルカンジイルを表す、二価の基＝CRR'を意味する。アルキリデン基の非限定的な例には、＝CH2、＝CH（CH2CH3）及び＝C（CH3）2が含まれる。前記用語のいずれかが「置換」という修飾語と共に用いられる場合、1個以上の水素原子が、独立して-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2、-NO2、-CO2H、-CO2CH3、-CN、-SH、-OCH3、-OCH2CH3、−C（O）CH3、-N（CH3）2、−C（O）NH2、-OC（O）CH3、又は−S（O）2NH2で置換されている。以下の基、-CH2OH、-CH2Cl、-CF3、-CH2CN、-CH2C（O）OH、-CH2C（O）OCH3、-CH2C（O）NH2、-CH2C（O）CH3、-CH2OCH3、-CH2OC（O）CH3、-CH2NH2、-CH2N（CH3）2、及び-CH2CH2Clは置換アルキル基の非限定的な例である。「ハロアルキル」という用語は、1個以上の水素原子がハロ基で置換され、炭素、水素及びハロゲン以外の原子が存在しない、置換アルキルのサブセットである。−CH2Clという基は、ハロアルキルの非限定的な例である。「アルカン」は、Rがアルキルである、化合物H−Rを意味する。「フルオロアルキル」という用語は、1個以上の水素がフルオロ基で置換され、炭素、水素及びフッ素原子以外の原子が存在しない、置換アルキルのサブセットである。−CH2F、−CF3及び−CH2CF3といった基が、フルオロアルキル基の非限定的な例である。「アルカン」は、Rがアルキルである、化合物H−Rを意味する。
【００３９】
「置換」という修飾語なしで用いられる場合、「アルケニル」という用語は、結合点としての炭素原子を有し、直鎖もしくは分岐、シクロ、環式又は非環式構造を有し、少なくとも1個の非芳香族炭素−炭素二重結合を有し、炭素−炭素三重結合を有さず、炭素及び水素以外の原子を有さない、一価の不飽和脂肪族基を意味する。アルケニル基の非限定的な例とには−CH＝CH2（ビニル）、−CH＝CHCH3、−CH＝CHCH2CH3、−CH2CH＝CH2（アリル）、−CH2CH＝CHCH3及び−CH＝CH−C6H5が含まれる。「置換」という修飾語なしで用いられる場合、「アルケンジイル」という用語は、結合点としての2個の炭素原子を有し、直鎖もしくは分岐、シクロ、環式又は非環式構造を有し、少なくとも1個の非芳香族炭素−炭素二重結合を有し、炭素−炭素三重結合を有さず、炭素及び水素以外の原子を有さない、二価の不飽和脂肪族基を意味する。−CH＝CH−、−CH＝C（CH3）CH2−、−CH＝CHCH2−及び
【化１８】
2014516078.tif 000025
といった基が、アルケンジイル基の非限定的な例である。前記用語が、「置換」という修飾語と共に用いられる場合、1個以上の水素原子が、独立して-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2、-NO2、-CO2H、-CO2CH3、-CN、-SH、-OCH3、-OCH2CH3、−C（O）CH3、-N（CH3）2、−C（O）NH2、-OC（O）CH3、又は−S（O）2NH2で置換されている。-CH＝CHF、-CH＝CHCl及び-CH＝CHBrといった基は、置換アルケニル基の非限定的な例である。「アルケン」は、Rがアルケニルである、化合物H−Rを意味する。
【００４０】
「置換」という修飾語なしで用いられる場合、「アルキニル」という用語は、結合点としての炭素原子を有し、直鎖もしくは分岐、シクロ、環式又は非 環式構造を有し、少なくとも1個の炭素-炭素三重結合を有し、炭素及び水素以外の原子を有さない、一価の不飽和脂肪族基を意味する。本明細書で用いられる場合、用語アルキニルは、1個以上の非芳香族炭素−炭素二重結合の存在を除外しない。−C≡CH、−C≡CCH3、及び−CH2C≡CCH3といった基がアルキニル基の非限定的な例である。アルキニルが、「置換」という修飾語と共に用いられる場合、1個以上の水素原子が、独立して-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2、-NO2、-CO2H、-CO2CH3、-CN、-SH、-OCH3、-OCH2CH3、−C（O）CH3、-N（CH3）2、−C（O）NH2、-OC（O）CH3、又は−S（O）2NH2で置換されている。「アルキン」は、Rがアルキニルである、化合物H−Rを意味する。
【００４１】
「置換」という修飾語なしで用いられる場合、「アリール」という用語は、環原子が全て炭素原子である1個以上の6員の芳香環の一部を形成する結合点としての芳香族炭素原子を有し、基が炭素及び水素以外の原子からなるものではない、一価の不飽和芳香族基を意味する。2個以上の環が存在する場合、該環は縮合しているか、又は縮合していない。本明細書で用いられる場合、該用語は、第一の芳香環又は存在する追加の任意の芳香環に結合する、1個以上のアルキル基（許容される炭素数を限定）の存在を除外しない。アリール基の非限定的な例には、フェニル（Ph）、メチルフェニル、（ジメチル）フェニル、−C6H4CH2CH3（エチルフェニル）、ナフチル、及びビフェニルから誘導される一価の基が含まれる。「置換」という修飾語なしで用いられる場合、「アレーンジイル」という用語は、環原子がすべて炭素である1個以上の6員の芳香環構造の一部を形成する結合点としての2個の芳香族炭素原子を有し、一価の基が炭素及び水素以外の原子からなるものではない、二価の芳香族基を意味する。本明細書で用いられる場合、該用語は、第一の芳香環又は存在する追加の任意の芳香環に結合する、1個以上のアルキル基（許容される炭素数を限定）の存在を除外しない。2個以上の環が存在する場合、該環は縮合しているか、又は縮合していない。アレーンジイル基の非限定的な例には、
【化１９】
2014516078.tif 000026
が含まれる。前記用語が、「置換」という修飾語と共に用いられる場合、1個以上の水素原子が、独立して-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2、-NO2、-CO2H、-CO2CH3、-CN、-SH、-OCH3、-OCH2CH3、−C（O）CH3、-N（CH3）2、−C（O）NH2、-OC（O）CH3、又は−S（O）2NH2で置換されている。「アレーン」は、Rがアリールである、化合物H−Rを意味する。
【００４２】
「置換」という修飾語なしで用いられる場合、「アラルキル」という用語は、用語アルカンジイル及びアリールが、前記で示した定義と一致した様式でそれぞれ用いられる、一価の基、−アルカンジイル−アリールを意味する。アラルキルの非限定的な例には、フェニルメチル（ベンジル、Bn）及び2−フェニル−エチルが含まれる。該用語が、「置換」という修飾語と共に用いられる場合、アルカンジイル及び／又はアリール由来の1個以上の水素原子が、独立して-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2、-NO2、-CO2H、-CO2CH3、-CN、-SH、-OCH3、-OCH2CH3、−C（O）CH3、-N（CH3）2、−C（O）NH2、-OC（O）CH3、又は−S（O）2NH2で置換されている。置換アラルキルの非限定的な例は、（3−クロロフェニル）−メチル、及び2−クロロ−2−フェニル−エタ−1−イルである。
【００４３】
「置換」という修飾語なしで用いられる場合、「ヘテロアリール」という用語は、結合点としての芳香族炭素原子又は窒素原子を有し、前記炭素原子又は窒素原子が１個以上の芳香環構造の一部を形成し、環原子の少なくとも1個が窒素、酸素又は硫黄であり、ヘテロアリール基が炭素、水素、芳香族窒素、芳香族酸素及び芳香族硫黄以外の原子からなるものではない、一価の芳香族基を意味する。本明細書で用いられる場合、該用語は、芳香環又は芳香環系に結合した1個以上のアルキル、アリール、及び／又はアラルキル基（許容される炭素数を限定）の存在を除外しない。2個以上の環が存在する場合、該環は縮合しているか、又は縮合していない。ヘテロアリール基の非限定的な例には、フラニル、イミダゾリル、インドリル、インダゾリル（Im）、イソキサゾリル、メチルピリジニル、オキサゾリル、フェニルピリジニル、ピリジニル、ピロリル、ピリミジニル、ピラジニル、キノリル、キナゾリル、キノキサリニル、トリアジニル、テトラゾリル、チアゾリル、チエニル、及びトリアゾリルが含まれる。「置換」という修飾語なしで用いられる場合、「ヘテロアレーンジイル」という用語は、2個の結合点として、2個の芳香族炭素原子、2個の芳香族窒素原子、又は1個の芳香族炭素原子と1個の芳香族窒素原子を有し、前記原子が１個以上の芳香環構造の一部を形成し、少なくとも1個の環原子が窒素、酸素又は硫黄であり、二価の基が炭素、水素、芳香族窒素、芳香族酸素及び芳香族硫黄以外の原子からなるものではない、二価の芳香族基を意味する。本明細書で用いられる場合、該用語は、芳香環又は芳香環系に結合する1個以上のアルキル、アリール、及び／又はアラルキル基（許容される炭素数を限定）の存在を除外しない。2個以上の環が存在する場合、該環は縮合しているか、又は縮合していない。ヘテロアレーンジイルの非限定的な例には：
【化２０】
2014516078.tif 000027
が含まれる。前記用語が、「置換」という修飾語と共に用いられる場合、1個以上の水素原子が、独立して-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2、-NO2、-CO2H、-CO2CH3、-CN、-SH、-OCH3、-OCH2CH3、−C（O）CH3、-N（CH3）2、−C（O）NH2、-OC（O）CH3、又は−S（O）2NH2で置換されている。
【００４４】
「置換」という修飾語なしで用いられる場合、「ヘテロシクロアルキル」という用語は、
結合点としての炭素原子又は窒素原子を有し、前記炭素原子又は窒素原子は、１個以上の非芳香環構造の一部を形成し、環原子の少なくとも1個が窒素、酸素、又は硫黄であり、ヘテロシクロアルキル基が炭素、水素、窒素、酸素及び硫黄以外の原子からなるものではない、一価の非芳香族基を意味する。本明細書で用いられる場合、該用語は、環又は環系に結合した1個以上のアルキル基（許容される炭素数を限定）の存在を除外しない。2個以上の環が存在する場合、該環は縮合しているか、又は縮合していない。ヘテロシクロアルキル基の非限定的な例には、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフラニル、テトラヒドロピラニル、及びピラニルが含まれる。「ヘテロシクロアルキル」という用語が、「置換」という修飾語と共に用いられる場合、1個以上の水素原子が、独立して-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2、-NO2、-CO2H、-CO2CH3、-CN、-SH、-OCH3、-OCH2CH3、−C（O）CH3、-N（CH3）2、−C（O）NH2、-OC（O）CH3、又は−S（O）2NH2で置換されている。
【００４５】
「置換」という修飾語なしで用いられる場合、「アシル」という用語は−C（O）Rを意味し、ここで、Rは、水素、アルキル、アリール、アラルキル又はヘテロアリールであり、これらの用語は前記に定義した通りである。−CHO、−C（O）CH3（アセチル、Ac）、−C（O）CH2CH3、−C（O）CH2CH2CH3、−C（O）CH（CH3）2、−C（O）CH（CH2）2、−C（O）C6H5、−C（O）C6H4CH3、−C（O）CH2C6H5、−C（O）（イミダゾリル）といった基がアシル基の非限定的な例である。「チオアシル」は、−C（O）R基の酸素原子が硫黄原子で置換された（−C（S）R）以外は、類似の方法で定義される。前記用語のいずれかが、「置換」という修飾語と共に用いられる場合、1個以上の水素原子（カルボニル又はチオカルボニル基に直接結合する水素原子を含む）が、独立して-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2、-NO2、-CO2H、-CO2CH3、-CN、-SH、-OCH3、-OCH2CH3、−C（O）CH3、-N（CH3）2、−C（O）NH2、-OC（O）CH3、又は−S（O）2NH2で置換されている。−C（O）CH2CF3、−CO2H（カルボキシル）、−CO2CH3（メチルカルボキシル）、−CO2CH2CH3、−C（O）NH2（カルバモイル）、及び−CON（CH3）2といった基が、置換アシル基の非限定的な例である。
【００４６】
「置換」という修飾語なしで用いられる場合、「アルコキシ」という用語は−OR基を意味し、ここでRはアルキルであり、その用語は前記に定義した通りである。アルコキシ基の非限定的な例には、−OCH3（メトキシ）、−OCH2CH3（エトキシ）、−OCH2CH2CH3、−OCH（CH3）2（イソプロポキシ）、−OCH（CH2）2、−O−シクロペンチル、及び−O−シクロヘキシルが含まれる。「置換」という修飾語なしで用いられる場合、「アルケニルオキシ」、「アルキニルオキシ」、「アリールオキシ」、「アラルコキシ」、「ヘテロアリールオキシ」、及び「アシルオキシ」という用語は、−ORとして定義される基を意味し、ここでRはそれぞれアルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール及びアシルである。「アルコキシジイル」という用語は、二価の基、−O−アルカンジイル−、−O−アルカンジイル−O−、又は−アルカンジイル−O−アルカンジイル−を意味する。「置換」という修飾語なしで用いられる場合、「アルキルチオ」及び「アシルチオ」という用語は−SR基を意味し、ここで、Rは、それぞれアルキル及びアシルである。前記用語のいずれかが、「置換」という修飾語と共に用いられる場合、1個以上の水素原子が、独立して-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2、-NO2、-CO2H、-CO2CH3、-CN、-SH、-OCH3、-OCH2CH3、−C（O）CH3、-N（CH3）2、−C（O）NH2、-OC（O）CH3、又は−S（O）2NH2で置換されている。「アルコール」という用語は、前記に定義したようなアルカンに相当し、ここで、少なくとも1個の水素原子はヒドロキシ基で置換されている。
【００４７】
「置換」という修飾語なしで用いられる場合、「アルキルアミノ」という用語は−NHR基を意味し、ここでRはアルキルであり、その用語は前記に定義した通りである。アルキルアミノ基の非限定的な例には、−NHCH3及び−NHCH2CH3が含まれる。「置換」という修飾語なしで用いられる場合、「ジアルキルアミノ」という用語は、−NHRR'基を意味し、ここでR及びR'は同一であっても異なっていてもよいアルキル基であり、R及びR'が一緒になってアルカンジイルを表してもよい。ジアルキルアミノ基の非限定的な例には、-N（CH3）2、-N（CH3）（CH2CH3）、及びN−ピロリジニルが含まれる。「置換」という修飾語なしで用いられる場合、「アルコキシアミノ」、「アルケニルアミノ」、「アルキニルアミノ」、「アリールアミノ」、「アラルキルアミノ」、「ヘテロアリールアミノ」、及び「アルキルスルホニルアミノ」という用語は、−NHRで定義される基を意味し、ここでRはそれぞれアルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、及びアルキルスルホニルである。アリールアミノ基の非限定的な例は−NHC6H5である。「置換」という修飾語なしで用いられる場合、「アミド」（アシルアミノ）という用語は−NHR基を意味し、ここでRはアシルであり、その用語は前記に定義した通りである。アミド基の非限定的な例は−NHC（O）CH3である。「置換」という修飾語なしで用いられる場合、「アルキルイミノ」という用語は、二価の基、＝NRを意味し、ここでRはアルキルであり、その用語は前記に定義した通りである。「アルキルアミノジイル」という用語は、二価の基、-NH-アルカンジイル-、-NH-アルカンジイル-NH-、又は-アルカンジイル-NH-アルカンジイルを意味する。前記用語のいずれかが「置換」という修飾語と共に用いられる場合、1個以上の水素原子が、独立して-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2、-NO2、-CO2H、-CO2CH3、-CN、-SH、-OCH3、-OCH2CH3、−C（O）CH3、-N（CH3）2、−C（O）NH2、-OC（O）CH3、又は−S（O）2NH2で置換されている。-NHC（O）OCH3及び-NHC（O）NHCH3といった基は、置換アミド基の非限定的な例である。
【００４８】
本明細書で用いられる場合、「キラル補助基」とは、反応の立体選択性に影響を与えることが可能である除去可能なキラル基を意味する。当業者はそのような化合物に精通しており、多くは市販されている。
「含む（comprise）」、「有する（have）」及び「含む（include）」という用語はオープンエンドの連結動詞である。「含む  （comprises）」、「含む（comprising）」、「有する（has）」、「有する（having）」、「含む（includes）」及び「含む（including）」等のこれらの動詞のうち1以上の任意の形態又は時制もオープンエンドである。例えば、1以上の段階を「含む（comprises）」か、「有する（has）」か又は「含む（includes）」任意の方法は、それらの1以上の段階のみを有することに限定されず、他の列挙されていない段階もカバーする。
「有効な」という用語は、その用語が明細書及び／又は特許請求の範囲において用いられる通り、所望の、予期され又は意図される結果を実現するために十分であることを意味する。「有効量」、「治療的有効量」又は「薬学的に有効量」が、化合物による患者又は被験者の治療との関連で用いられる場合、疾患の治療のために被験者又は患者に投与する場合、化合物が該疾患を治療するのに十分であることを意味する。
【００４９】
化合物に対する修飾語として用いられる場合、「水和物」という用語は、化合物が、化合物の固体形態等の、各化合物分子に会合する1個未満(例えば半水和物)、1個(例えば一水和物)又は2個以上(例えば二水和物)の水分子を有することを意味する。
本明細書で用いられる場合、「IC50」という用語は、得られる最大応答の50％である阻害用量を意味する。この定量的測度は、所与の生物学的、生化学的又は化学的過程（又は過程の成分、すなわち酵素、細胞、細胞受容体又は微生物）を半分だけ阻害するのに、特定の薬剤又は他の物質（阻害剤）がどれだけ必要かを示す。
第一の化合物の「異性体」は、各分子が第一の化合物と同一の構成分子を含むが、三次元でのそれらの原子の配置が異なる、別個の化合物である。
【００５０】
本明細書で用いられる場合、「患者」又は「被験者」という用語は、ヒト、サル、雌ウシ、ヒツジ、ヤギ、イヌ、ネコ、マウス、ラット、モルモット、又はそのトランスジェニック種等の生きている哺乳類生物を意味する。特定の実施態様では、患者又は対象は霊長類である。ヒト被験者の非限定的な例は、成人、若年、乳幼児及び胎児である。
本明細書で通常に用いられる場合、「医薬として許容し得る」は、妥当な利益／危険比と同時に、過剰な毒性、刺激、アレルギー反応、又は他の問題もしくは合併症がなく、人間及び動物の組織、器官、及び／又は体液と接触させて用いるのに適している、正常な医学的判断の範囲内である、化合物、物質、組成物、及び／又は剤形を意味する。
【００５１】
「医薬として許容し得る塩」は、前記に定義したように、医薬として許容することができ、所望の薬理活性を有する本発明の化合物の塩を意味する。このような塩には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸；又は1，2−エタンジスルホン酸、2−ヒドロキシエタンスルホン酸、2−ナフタレンスルホン酸、3−フェニルプロピオン酸、4，4'−メチレンビス（3−ヒドロキシ−2−エン−1−カルボン酸）、4−メチルビシクロ［2．2．2］オクタ−2−エン−1−カルボン酸、酢酸、脂肪族モノカルボン酸及びジカルボン酸、脂肪族硫酸、芳香族硫酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、炭酸、桂皮酸、クエン酸、シクロペンタンプロピオン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、ヘプタン酸、ヘキサン酸、ヒドロキシナフトエ酸、乳酸、ラウリル硫酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムコン酸、o−（4−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、シュウ酸、p−クロロベンゼンスルホン酸、フェニル置換アルカン酸、プロピオン酸、p−トルエンスルホン酸、ピルビン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、酒石酸、三級ブチル酢酸、トリメチル酢酸等の有機酸と共に形成される酸付加塩が含まれる。医薬として許容し得る塩には、存在する酸性プロトンが無機塩基又は有機塩基と反応可能な場合に形成可能な塩基付加塩も含まれる。許容し得る無機塩基には、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化アルミニウム及び水酸化カルシウムが含まれる。許容し得る有機塩基には、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、N−メチルグルカミン等が含まれる。本発明の任意の塩の一部を形成する特定のアニオン又はカチオンは、その塩が全体として医薬として許容し得る限り重要ではないということを認識すべきである。医薬として許容し得る塩、並びにその調製方法及び使用方法の更なる例は、薬学的塩：性質及び使用（Handbook  of  Pharmaceutical  Salts：Properties，and  Use）（P．H．Stahl  ＆  C．G．Wermuth  eds．，Verlag  Helvetica  Chimica  Acta，2002）に記載されている。
【００５２】
本明細書で用いられる場合、「医薬として許容し得る担体」は、化学物質を運搬又は輸送するのに関与する、液体又は固体充填材、希釈剤、賦形剤、溶媒又は封入材料等の医薬として許容し得る物質、組成物又は媒体を意味する。
「予防」又は「予防する」には、（1）疾患の危険性があり、かつ／又は疾患に罹患しやすいが、疾患の病理又は総体症状のいずれか又は全てを未だ経験していないか又は示していない被験者又は患者において、疾患の発症を阻害すること、及び／又は（2）疾患の危険性がありかつ／又は疾患に罹患しやすいが、疾患の病理又は総体症状のいずれか又は全てを未だ経験していないか又は示していない被験者又は患者において、疾患の病理又は総体症状の発症を遅延させることが含まれる。
【００５３】
「プロドラッグ」は、インビボで本発明の阻害剤に代謝的に変換可能な化合物を意味する。プロドラッグ自体は、所与の標的タンパク質に対して活性を有していてもよく、有していなくてもよい。例えば、ヒドロキシ基を含む化合物は、インビボで加水分解によりヒドロキシ化合物に変換されるエステルとして投与することができる。インビボでヒドロキシ化合物に変換可能である適切なエステルには、酢酸エステル、クエン酸エステル、乳酸エステル、リン酸エステル、酒石酸エステル、マロン酸エステル、シュウ酸エステル、サリチル酸エステル、プロピオン酸エステル、コハク酸エステル、フマル酸エステル、マレイン酸エステル、メチレン−ビス−β−ヒドロキシナフトエ酸エステル、ゲンチジン酸エステル、イセチオン酸エステル、ジ−p−トルオイル酒石酸エステル、メタンスルホン酸エステル、エタンスルホン酸エステル、ベンゼンスルホン酸エステル、p-トルエンスルホン酸エステル、シクロヘキシルスルファミン酸エステル、キナ酸エステル、アミノ酸のエステル等が含まれる。同様に、アミン基を含む化合物は、インビボでの加水分解によりアミン化合物に変換されるアミドとして投与することができる。
【００５４】
「立体異性体」又は「光学異性体」は、同一の原子が同一の他の原子に結合しているが三次元でのそれらの原子の配置が異なる、所与の化合物の異性体である。「エナンチオマー」は、左手及び右手のように互いの鏡像である所与の化合物の立体異性体である。「ジアステレオマー」は、エナンチオマーではない所与の化合物の立体異性体である。キラル分子は、任意の2個の基の交換が立体異性体をもたらすような基を有する分子内に、必ずしも必要でない原子であるが、任意の点である、立体中心（stereocenter）、立体中心（stereogenic  center）とも呼ばれる不斉中心を含む。有機化合物では、不斉中心は、通常、炭素、リン又は硫黄原子であるが、有機又は無機化合物中で立体中心となる他の原子であってもよい。分子は複数の立体中心を有してもよく、これは多くの立体異性体を与える。その立体異性が四面体立体中心に起因する化合物（例えば、四面体炭素）では、仮定上は可能な立体異性体の総数は2nを超えない（ここで、nは四面体の立体中心の数である）。対称な分子は、しばしば可能な最大数より少ない立体異性体を有する。エナンチオマーの50：50混合物をラセミ混合物と呼ぶ。また、エナンチオマーの混合物は、一方のエナンチオマーが50％を超える量で存在するように、鏡像異性的に濃縮することができる。通常、エナンチオマー及び／又はジアステレオマーは、当該技術分野で公知の方法を用いて分割又は分離することができる。立体化学が定義されていない任意の立体中心又はキラリティー軸について、その立体中心又はキラリティーの軸は、ラセミ体及び非ラセミ混合物を含む、R型、S型、又はR型及びS型の混合物として存在することができる。本明細書で用いられる場合、「他の立体異性体を実質的に含まない」という表現は、15％以下、更に好ましくは10％以下、更に好ましくは5％以下、最も好ましくは1％以下の他の立体異性体を含むことを意味する。
【００５５】
「治療」又は「治療する」には、（1）疾患の病理又は総体症状を経験しているか又は示す被験者又は患者において疾患を阻害すること（例えば、病理及び／又は総体症状のさらなる発生を停止すること）、（2）  疾患の病理又は総体症状を経験しているか又は示す被験者又は患者において疾患を寛解させること（例えば、病理及び／又は総体症状を逆転させること）、及び／又は（3）疾患の病理又は総体症状を経験しているか又は示す被験者又は患者において疾患の任意の測定可能な減退をもたらすことが含まれる。
前記定義は、本明細書に引用により組み込まれるいずれかの文献で矛盾する任意の定義に優先する。しかし、特定の用語が定義されるという事実は、定義されていないあらゆる用語が不確定であることを示すと考えるべきでない。むしろ、用いられる全ての用語は、当業者が本発明の範囲を認識し、本発明を実施することができるように、用語により本発明を説明するものと考えられる。
【００５６】
D．単離及び半合成
本発明により半合成によってタッカロノリド化合物を単離及び生成する方法は、実施例に提供される。当業者は、使用することのできる同様の方法を理解するであろう。
【００５７】
II．治療
A．医薬製剤及び投与経路
臨床への応用が意図される場合、意図される応用に適した製剤の医薬組成物を製造する必要がある。一般に、発熱物質、並びにヒト又は動物に有害である可能性のある他の不純物を基本的に含まない組成物を製造する必要がある。
【００５８】
一般に薬剤を安定にし、標的細胞への取り込みを可能にするために、適切な塩及びバッファーを使用することが好ましい。本発明の水性組成物には、医薬として許容し得る担体又は水性溶媒中に溶解又は分散した、有効量の化合物が含まれる。このような組成物は、接種材料とも呼ばれる。「医薬として、又は薬理学的に許容し得る」という表現は、動物又はヒトに投与したときに、副作用、アレルギー作用、又は他の有害な作用を起こさない、分子実体及び組成物を意味する。本明細書で用いられる場合、「医薬として許容し得る担体」には、ありとあらゆる溶媒、分散媒、コーティング、抗菌及び抗真菌剤、等張剤及び吸収遅延剤等が含まれる。医薬としての活性物質についてのこのような媒体及び物質の使用は当該技術分野で周知である。本発明のベクター又は細胞に不適合な、あらゆる通常の媒体又は物質である場合を除き、治療用組成物におけるその使用が期待される。補助的な活性成分も、組成物に加えることができる。
【００５９】
本発明の活性組成物は、標準的な医薬製剤を含んでもよい。本発明の組成物は、標的組織が経路によって利用できる限りは、あらゆる通常の経路によって投与される。このような経路には、経口、鼻、頬、直腸、膣又は局所経路が含まれる。また、投与は、同所性、経皮、皮内、皮下、筋肉内、腫瘍内、腹腔内、又は静脈注射によるものであってもよい。このような組成物は、通常は、前述した医薬として許容し得る組成物として投与される。
活性化合物は、非経口又は腹腔内に投与してもよい。遊離塩基又は医薬として許容し得る塩としての活性化合物の溶液は、水中でヒドロキシプロピルセルロース等の界面活性剤と適切に混合することにより調製することができる。分散液も、グリセロール、液状ポリエチレングリコール、及びそれらの混合物、並びに油で調製することができる。通常の貯蔵及び使用条件下、前記製剤は、微生物の増殖を防止するために、防腐剤を含む。
【００６０】
注射用途に適した剤形は、無菌注射液又は分散液の即時調製のための無菌水溶液又は分散液、及び無菌粉末を含む。全てのケースで、剤形は無菌でなければならず、容易に注射器使用が可能な範囲で、液体でなければならない。製造及び貯蔵条件下で安定でなければならず、細菌及び真菌等の微生物の汚染の影響に対して安定を維持しなければならない。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリコール、プロピレングリコール、及び液状ポリエチレングリコール等）、それらの適切な混合物、及び植物油を含む溶媒又は分散媒であってもよい。例えば、レシチン等のコーティングを使用することにより、分散液の場合には必要な粒径を維持することにより、また界面活性剤を使用することにより、適切な流動性を維持することができる。微生物による影響は、種々の抗菌及び抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサール等により、防止することができる。多くのケースでは、糖類又は塩化ナトリウム等の等張剤を含有することが好ましい。注射用組成物の持続的吸収は、組成物中で、吸収遅延剤、例えば、モノステアリン酸アルミニウム及びゼラチンを使用することにより、もたらし得る。      
【００６１】
無菌注射液は、活性化合物を、前述した種々の他の成分と共に必要量の適切な溶媒に加え、必要に応じ、ろ過滅菌することにより調製される。一般に、分散液は、種々の無菌活性成分を、基本的な分散媒体と前述した成分中の必要な他の成分とを含む、無菌媒体に加えることにより調製される。無菌注射液の調製のための無菌粉末のケースでは、好ましい調製法は、予め無菌ろ過した溶液中に存在する活性成分及び任意の追加の好ましい成分の粉末が得られる、真空乾燥及び凍結乾燥法である。
本明細書で用いられる場合、「医薬として許容し得る担体」には、ありとあらゆる溶媒、分散媒、コーティング、抗菌及び抗真菌剤、等張剤及び吸収遅延剤等が含まれる。薬学的活性成分のためのこのような媒体及び薬剤の使用は当該技術分野で周知である。あらゆる通常の媒体又は薬剤が活性成分と不適合な場合を除き、治療用組成物におけるその使用が意図される。補助的活性成分も、組成物に含有させることができる。
【００６２】
経口投与のために、本発明の化合物を賦形剤と組み合わせ、接種不可能なマウスウォッシュ及び歯磨剤の形態で使用する。マウスウォッシュは、必要量の活性成分を、ホウ酸ナトリウム溶液（ドーベル溶液）等の適切な溶媒に導入して調製することができる。また、活性成分を、ホウ酸ナトリウム、グリセリン及び重炭酸カリウムを含む殺菌洗浄液に導入することができる。また、活性成分を、ゲル、ペースト、粉末及びスラリーを含む歯磨剤に分散させてもよい。水、バインダー、研磨剤、香味剤、発泡剤及び保湿剤を含んでいてもよいペースト状歯磨剤に、活性成分を治療的有効量で加えてもよい。
本発明の組成物は、中性型又は塩形態で製剤することができる。医薬として許容し得る塩には、例えば塩酸もしくはリン酸等の無機酸、又は酢酸、シュウ酸、酒石酸、マンデル酸等の有機酸により形成される酸付加塩が含まれる。また、遊離のカルボキシル基により形成される塩は、例えば、ナトリウム、カリウム、アンモニウム、カルシウム又は水酸化鉄等の無機塩基、及びイソプロピルアミン、トリメチルアミン、ヒスチジン、プロカイン等の有機塩基に由来し得る。
【００６３】
製剤により、溶液は、治療的に有効である投与製剤に適合する方法で、またそのような量で投与されるであろう。製剤は、注射液、薬物放出カプセル等の、さまざまな剤形で容易に投与される。水溶液での非経口投与のために、例えば、溶液は必要であれば適切に緩衝液で処理し、溶液を、最初に十分量の生理食塩水又はグルコースで希釈して等張化する。前記特定の水溶液は、静脈内、筋肉内、皮下及び腹腔内投与に特に適している。これに関し、使用することのできる無菌水性媒体は、本明細書の開示を考慮し、当業者に公知であろう。例えば、1回の投与量は、1mLのNaCl等張溶液に溶解し、1000mLの皮下注入液に加えるか、又は意図された注入部位に注射することができる（例えば、レミントンの薬学（Remington's  Pharmaceutical  Sciences）第15版、第1035−1038及び1570−1580頁を参照されたい）。治療すべき被験者の病状によって、剤形を多少変形させる必要が発生するであろう。いずれにしても、投与に責任を負う人は、個々の被験者についての適切な投与量を決定するであろう。更に、人への投与については、製剤は、生物製剤規格の米国食品医薬品局（FDA）に要求される無菌、発熱物質、一般的な安全性及び純度規格に適合していなければならない。
【００６４】
B．増殖性疾患
また、本発明は、一実施態様で、癌細胞を含む過剰増殖性哺乳動物細胞の治療に関する。脳腫瘍、肺癌、肝癌、脾臓癌、腎臓案、リンパ節癌、膵臓癌、小腸癌、血液細胞癌、結腸癌、胃癌、乳癌、子宮内膜癌、前立腺癌、精巣癌、卵巣癌、子宮癌、皮膚癌、頭頸部癌、食道癌、骨髄腫、血液癌又は他の組織の癌を含む、多種多様の腫瘍を、タッカロノリド療法を用いて治療することが意図される。血管又は皮膚上皮細胞を含む、過剰増殖表現型を示す他の哺乳動物細胞は、タッカロノリド療法により治療することができる。
細胞が、正常な細胞死又は「アポトーシス」を受けるために、死滅させられたり、誘導される必要はない。むしろ、有意義な治療を実現するために必要な全ては、増殖をある程度遅くすることである。しかし、それは細胞像色が完全に阻止されるか、ある程度の退縮が達成されることであり得る。「寛解」及び「腫瘍量の減少」等の臨床用語は、一定の標準的な用法であると考えられる。また、切除不可能な腫瘍を切除可能にすることも、有用な臨床評価項目である場合がある。患者の延命、患者の不安感の減少（生活の質の向上）でさえ、本発明の目的であり、治療を定義するのに役立つ。
【００６５】
C．治療法
微小管を安定化する化合物は、一般に抗癌化合物として有用であり、血管ステントを留置した血管疾患の治療に有用である。前記化合物は、単独で、又は癌もしくは他の過剰増殖性疾患を治療する他の薬剤と一緒にほ乳類被験者（例えば、ヒト患者）に投与することができる。
必要な投与量は、投与経路の選択；製剤の性質；患者の疾患の性質；患者の大きさ、体重、表面積及び性別；投与している他の薬剤；及び主治医の判断に依存する。適切な投与量は、0．0001〜100mg／kgの範囲である。利用できる化合物の多様性、種々の投与経路による異なる効果を考慮し、必要な投与量は幅広く変化すると予想される。例えば、経口投与は、静脈注射による投与よりも高い投与量を必要とすると予想される。投与量のレベルの変化は、当該技術分野で周知のように、最適化のための標準的な経験による所定の手順を用いて調整することができる。投与は、単回又は複数回であってもよい（例えば、2、3、4、6、8、10、20、50、100、150回又はそれ以上）。適切な送達媒体（例えば、高分子微粒子又は移植可能なデバイス）中にタッカロノリドを封入することにより、送達、特に経口送達の効果が向上する。
【００６６】
D．ステント
本発明の化合物は、ステントへのコーティングとして、又はステントに含浸させて使用することもできる。前記化合物の抗増殖性能力は、ステント留置術を必要とする治療後に発生する血管狭窄症の治療において有利な用途を見出し得る。
特定の種類のステントは冠動脈ステントである。冠動脈ステントは、冠動脈性心疾患の治療において、動脈を開存した状態に維持するために、冠動脈内に留置される効果的なチューブである。冠動脈ステントは、経皮冠動脈インターベンション（PCI）と呼ばれる手術で使用される場合がある。ステントは胸痛を軽減し、急性心筋梗塞事象における生存性を向上させると思われるが、ステント自体が動脈を狭くするためのプラットフォームとしての役目を果たす、再狭窄に苦しむ場合がある。本発明の化合物は、ステント内又はその周囲の細胞増殖を防止するために利用され、その結果、再狭窄を減少し、又は遅延させる。非冠状動脈、例えば、末梢動脈障害における脚で、同様のステント及び手術が使用される。
【００６７】
E．併用療法
「併用療法」と呼ばれる場合がある、複数の治療法と一緒に癌を含む過剰増殖性疾患を治療することは、医学の多くの分野で一般的である。本発明の化合物及び組成物を用いて過剰増殖性疾患を治療するために、標的細胞又は被験者を、通常、本発明のタッカロノリド及び少なくとも1種の他の治療法と接触させる。前記治療法は、1以上の疾患パラメータの減少を達成するのに有効な併用量で提供されるであろう。このプロセスは、例えば、両方の薬剤を含む単一の組成物若しくは薬学的製剤を用い、又は細胞／被験者を、一方の組成物が本発明のタッカロノリドを含み、他方が他の薬剤を含む2種の異なる組成物若しくは製剤と同時に接触させることにより、細胞／被験者を薬剤／治療法の療法と同時に接触させることを含む。
【００６８】
また、本発明のタッカロノリドは、数分から数週間の間隔で、他の治療法の前又は後に行うことができる。一般に、治療が、依然として細胞／被験者に対して有利な併用効果を発揮できるように、各送達の時間の間に有意な期間が終了しないようにする。このような場合には、細胞を、両方の治療法と、お互いに約12〜24時間以内に、お互いに約6〜12時間以内に接触させることが意図され、約12時間だけの遅延時間のみの遅延時間が最も好ましい。しかし、ある状況では、治療のための期間を有意に延長することが好ましい場合があり、その場合、それぞれの投与の間に数日（2、3、4、5、6又は7）〜数週間（1、2、3、4、5、6、7又は8）が経過する。
【００６９】
本発明のタッカロノリド又は他の治療法の2以上の投与が好ましいであろうということも考えられる。以下に例示するような様々な組み合わせを使用することができ、ここで、本発明のタッカロノリドは「A」であり、他の治療法は「B」である。
【化２１】
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他の組合せが意図される。当業者は、レミントンの薬学（Remington's  Pharmaceutical  Sciences）第15版、第33章、特に第624〜652頁に注意を向ける。治療すべき被験者の病状によって、投与量をある程度変える必要がある。いずれにしても、投与に責任を負う人は、個々の被験者について適切な投与量を決定する。更に、人への投与については、製剤は、生物製剤規格の米国食品医薬品局（FDA）に要求される無菌、発熱物質、一般的な安全性及び純度規格に適合していなければならない。
【００７０】
併用療法で使用するのに適した薬剤又は因子には、細胞に適用したときにDNA損傷を誘導するいずれかの化合物又は治療方法が含まれる。このような薬剤及び因子には、放射線照射、及びDNA傷害を誘導する波動、例えば、γ線照射、X線、UV照射、マイクロ波、放射電子等が含まれる。「化学療法剤」又は「遺伝毒性剤」としても記載されている様々な化合物は、本明細書に開示される併用療法で使用されることが意図される。本発明の癌の治療では、発現構築物に加え、腫瘍細胞を薬剤と接触させる。これは、局所的な腫瘍部位を、X線、UV光、γ線又はマイクロ波等の放射線で照射することにより達成することができる。また、治療的有効量の医薬組成物を被験者に投与することにより、腫瘍細胞を薬剤と接触させることができる。
【００７１】
様々な種類の化学療法剤、例えば、タモキシフェン、4−ヒドロキシタモキシフェン（Nolvadex）、フルベストラント（Falsodex）、ラロキシフェン（Evista）等の選択的エストロゲン受容体アンタゴニスト（SERMs）；アナストロゾール（Arimidex）、エキセメスタン（Aromasin）及びレトロゾール（Femara）を含むアロマターゼ阻害剤；フルタミド（Eulexin）及びビカルタミド（Casodex）を含む抗アンドロゲンが、本発明のタッカロノリドと併用することが意図される。
使用が意図される化学療法剤には、例えば、カンプトテシン、アクチノマイシンD、マイトマイシンCが含まれる。また、本発明は、放射線をベースとするか、実際の化合物かどうかにかかわらず、例えば、シスプラチンとX線の併用、又はエトポシドとシスプラチンの併用等の、1種以上のDNA損傷剤の併用をも包含する。前記薬剤は、該薬剤を前述したタッカロノリドと組み合わせることにより、併用治療用組成物又はキットとして調製され、使用される。
【００７２】
熱ショックタンパク質90は、多くの真核細胞で見出される調節タンパク質である。HSP90阻害剤は、癌の治療に有用であることがわかっている。このような阻害剤には、ゲルダナマイシン、17−（アリルアミノ）−17−デメトキシゲルダナマイシン、PU−H71及びリファブチンが含まれる。
直接DNAを架橋し、又は付加物を形成する薬剤も想定される。シスプラチン、カルボプラチン及び他のDNAアルキル化剤等の薬剤を用いることができる。シスプラチンは、3週毎に20mg／m2を5日間の3回の治療単位での臨床用途において使用される有効投与量で、癌を治療するために広く用いられてきた。シスプラチンは経口的には吸収されないので、静脈、皮下、腫瘍内又は腹腔内投与により送達しなければならない。
【００７３】
また、DNAを損傷する薬剤には、DNA複製、有糸分裂及び染色体分離に干渉する化合物が含まれる。このような化学療法化合物には、ドキソルビシン（アドリアマイシン）、エトポシド等が含まれる。新生物の治療についての臨床背景での幅広い使用では、前記化合物は、ドキソルビシンについては25〜75mg／m2が21日間隔で急速静注により静脈に投与され、エトポシドについては35〜50mg／m2が静脈投与され、又は経口投与で静脈投与の2倍量が投与される。タキサン等の微小管阻害剤も意図される。前記分子はタシロイモ科の植物由来の物質の半合成により製造されるジテルペンであり、パクリタキセル、ドセタキセル及びカバジタキセルが含まれる。他の微小管阻害剤には、エポチロン、ビンカ・アルカロイド又はエリブリン（Havalin）が含まれる。
【００７４】
FK−506結合タンパク質12−ラパマイシン関連タンパク質1（FRAP1）としても知られている、ラパマイシンのほ乳類標的、mTORは、細胞成長、細胞増殖、細胞運動性、細胞生存、タンパク質合成、及び転写を調節するセリン／スレオニンプロテインキナーゼである。したがって、ラパマイシン及びその類似体（ラパログ）は、本発明の癌併用療法で使用されることが意図される。
他の考えられる併用療法は、TNF−α（腫瘍壊死因子−アルファ）、全身性炎症に関与するサイトカイン、及び急性期反応を活性化するサイトカイン群の一部を用いる。TNFの主な役割は、免疫細胞の調節である。また、TNFは、アポトーシス細胞死を誘発し、炎症を誘発し、腫瘍形成及びウイルス複製を阻害することができる。
【００７５】
核酸前駆体及びサブユニットの合成及び忠実性を阻害する薬剤は、DNA損傷も引き起こす。そういうものとして、多数の核酸前駆体が開発されてきた。特に有用なものは、広範な試験を実施でき、容易に入手できる薬剤である。そういうものとして、5−フルオロウラシル（5−FU）等の薬剤が新生物組織により優先的に使用され、これらの薬剤は、新生物細胞への標的として特に有用となる。5−FUはかなり毒性があるが、局所を含む広範囲のキャリアで適用可能である。しかし、3〜15mg／kg／日の範囲の投与量の静脈投与が通常に用いられる。他の代謝拮抗剤には、メトトレキセート、プレメトレキセド、6−メルカプトプリン、ダカルバジン、フルダラビン、カペシタビン、ゲムシタビン及びデシタビンが含まれる。
【００７６】
DNA損傷を引き起こし、広範囲に使用されている他の因子には、γ線、X線、及び／又は腫瘍細胞への放射性同位体の直接送達として一般に知られているものが含まれる。DNAを損傷する因子の他の形態としては、マイクロ波及びUV照射等も意図される。前記因子の全てが、DNA前駆体、DNAの複製及び修復、並びに染色体の集合及び維持において広範囲のDNA損傷をもたらす可能性が最も高い。X線の照射量の範囲は、長期間（3〜4週間）について、1日量が50〜200レントゲンの範囲であり、1回の照射量は2000〜6000レントゲンの範囲である。放射性同位体の投与量は広範囲に変化し、同位体の半減期、照射する放射線の強度及び種類、並びに新生物細胞による取り込みに依存する。
【００７７】
当業者は、レミントンの薬学（Remington's  Pharmaceutical  Sciences）第15版、第33章、特に第624〜652頁に注意を向ける。治療すべき被験者の病状によって、投与量をある程度変える必要がある。いずれにしても、投与に責任を負う人は、個々の被験者について適切な投与量を決定する。更に、人への投与については、製剤は、生物製剤規格の米国食品医薬品局（FDA）に要求される無菌、発熱物質、一般的な安全性及び純度規格に適合していなければならない。
本発明者らは、本発明のタッカロノリドの癌患者への局部的又は局所的送達が、臨床疾患の非常に有効な治療法であると提案する。同様に、被験者の身体の特に影響のある部位に、化学又は放射線治療を実施してもよい。また、特定の環境、例えば、広範囲の転移が起こっている場合には、発現構築物及び／又は薬剤の局所的又は全身への送達が適切である。
【００７８】
本発明のタッカロノリドへの化学及び放射線療法の併用に加え、免疫療法、ホルモン療法、毒素療法及び手術の併用も意図される。具体的には、ベバシズマブ（Avastin）、セツキシマブ（Erbitux）、イマチニブ（Gleevec）、トランスツズマブ（Herceptin）及びリツキシマブ（Rituxan）等の標的療法を使用することができる。
前記治療法のいずれかが癌の治療において、それら自体で有用であることが証明されている場合があることに注目すべきである。
【実施例】
【００７９】
III．実施例
以下の実施例は、本発明の好ましい実施態様を示すために含まれる。以下の実施例で開示される技術が、本発明の実践において十分に機能することを本発明者が発見した技術を代表するものであり、したがってその実践の好ましい様式を構成すると考えることができることを、当業者は認識すべきである。しかし、当業者は、本開示を考慮し、本発明の精神および範囲から逸脱することなく、開示されている具体的な態様に多くの変更を行い、なお類似又は同様の結果を得ることが できることを認識するはずである。
【００８０】
装置類
NMRスペクトルは、低温冷却プローブを備えた、Bruker  Avance  600又は700MHz装置に記録した。全てのスペクトルは、内部標準として残留溶媒（CDCl3）を用い、ppmで測定し、報告した。HRMSは、Thermo  Scientific  LTQ  Orbitrap  mass  spectrometer質量分析計を用いて測定した。IRデータは、Specac  Golden  Gate  ATRサンプラーを備えたBruker  Vector  22により得た。UVスペクトルは、Varian  Cary  5000  UV−Vis  NIR分光光度計により測定した。TLCは、アルミニウム板（シリカゲルF254，Merck  KGaA，Germany）で実施した。HPLCは、Waters  Breeze  HPLCシステムにより実施した。LC／MSは、Waters  Alliance  2695  HPLCモジュール、996個のフォトダイオードアレイ検出器、及びESIを備えたMicromass  Quattroトリプル四重極質量分析計により実施した。全ての化合物の純度は、LC／MS及びNMRにより95％を超えていると測定された。
【００８１】
植物材料
タッカ・シャントリエリ、及びタッカ・インテグリフォリア植物を栽培業者から購入した。生きた植物から根及び根茎を集め、凍結乾燥するまで−20℃に保存した。
【００８２】
タッカロノリドZの抽出及び単離
タッカ・インテグリフォリアの根及び根茎（1445g）を、メタノールを用いた超臨界CO2を用いて抽出し、非極性脂質をヘキサン抽出により除去した。材料を、更にCH2Cl2で抽出し、11．7gの抽出物を得た。CH2Cl2抽出物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー、次い順相HPLCを繰り返し、13．1mgのタッカロノリドZを得た。タッカロノリドZは白色粉末として得られた。プロトンNMRスペクトルにより、δ 2.16, 2.13, 2.00, 1.97に4個のアセチルシグナル、δ 1.64 (s), 1.34 (s), 0.98 (s), 0.89 (d, J = 7.2 Hz), 0.73 (s)に5個のメチルシグナル、δ 5.53 (t, J = 10.2 Hz), 5.23 (br), 5.22 (dd, J = 9.6, 2.4 Hz), 4.85 (d, J = 5.4 Hz), 4.73 (dd, J = 10.2, 5.4 Hz)に5個の酸化メチンシグナル、δ 3.74 (t, J = 4.5 Hz)及び3.61 (dt, J = 4.2, 1.8 Hz)に2個のエポキシルメチンシグナル、δ 5.06 (d, J = 1.2 Hz)にオレフィンのシグナルが示された。これら全てのNMRデータはタッカロノリドAのものと類似しており、これは、タッカロノリドZはタッカロノリド型のステロイドであることを示す。C36H46O15の分子式は、719．2934のHRMS（計算値：719．2915）により決定し、これは、タッカロノリドZがタッカロノリドAより1個多い酸素を有することを示す。更に、ヒドロキシル基についての3個のシグナルが、タッカロノリドAより1個多く、δ 3.64 (s), 3.45 (d, J = 5.4 Hz),及び2.58 (s)に観察された。炭素−13NMRにより、δ 79.08, 78.74, 74.13, 74.06, 71.20, 71.17, 71.14に、7個の酸化された炭素のシグナルが示され、タッカロノリドAと比較し、タッカロノリドZについては1個多いヒドロキシル基が確認された。δ 3.64のヒドロキシルプロトンシグナルとδ 208.34(C-6)のカルボニル炭素の3JHMBC相関により、ヒドロキシル基がC−5に位置することが示された。このヒドロキシル基の配置は、5-OH/H-7,9,4α間のNOE相関により、αとして決定された。タッカロノリドZの他の1H及び13Cは、タッカロノリドのものと同様であり、したがって、タッカロノリドZは、5α−ヒドロキシタッカロノリドAであると決定され、これは2D  NMRデータにより確認された。この化合物に、慣用名タッカロノリドZを与えた。
【００８３】
タッカロノリドZ：白色粉末；ESIMS: m/z 719.4 [M+H]+, 736.4 [M+NH4]+, 731.5 [M+Na]+;
【化２２】
2014516078.tif 000029
【００８４】
タッカロノリドA、E、AA、T及びRの抽出及び単離
乾燥し、粉砕したタッカ・シャントリエリの根茎（2．3kg）をメタノールを用いた超臨界CO2を用いて数バッチで抽出した。粗抽出物をヘキサンで洗浄し、CH2Cl2で抽出した。CH2Cl2抽出物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーに供し、ヘキサン:イソプロパノール（82：18）で溶出し、タッカロノリドが濃縮された画分を得た。この画分（1．4g）を、更にシリカゲルHPLCカラムにより、イソオクタン：イソプロパノール（81：19）で溶出して精製し、画分1〜8を得た。画分2及び4から、それぞれタッカロノリドA及びEが得られた。画分1（33mg）をC−18  HPLCカラムにより、アセトニトリル−H2Oの30％〜80％勾配を用いて溶出し、40分間かけて分離し、1．2mgのタッカロノリドAA及び0．8mgのタッカロノリドTを得た。画分3を、シリカゲルフラッシュカラムにより、CH2Cl2：アセトン（85：15）で溶出して精製し、タッカロノリドRを得た。
【００８５】
タッカロノリドAAは白色粉末として単離された。タッカロノリドAAのプロトンNMRスペクトルによれば、タッカロノリドZとほとんど同一の特徴が示され、これは類似のタッカロノリド構造であることを示す。δ 2.20, 2.15, 2.14, 2.00, 1.98に5個のアセチルシグナル、δ 1.64 (s), 1.34 (s), 1.04 (s), 0.91 (d, J = 7.0 Hz), 0.72 (s)に5個のメチルシグナル、δ 5.72(d, J = 11.0 Hz), 5.55 (d, J = 9.5 Hz), 5.25 (br), 5.23 (brd, J = 11.0 Hz), 4.91 (d, J = 5.0 Hz)に5個のアセトキシル化されたメチンのシグナル、δ 3.72 (t, J = 4.5 Hz)及び3.59 (br)に2個のエポキシルメチンシグナル、δ 5.09 (br)に1個のオレフィンのシグナル。タッカロノリドAAは、タッカロノリドZよりも1個多くアセチルシグナルを有する。δ 5.72 (d, J = 11.0 Hz)でのH−7の化学シフトは、タッカロノリドZより約0．99ppm低磁場であり、これは、この追加のアセチル基が7−OHに位置することを示す。H−7とδ 170.8のカルボニル炭素のHMBC相関により、この割り当てが確認された、他の1H、13C及び2D  NMRスペクトルは5と同様であり、タッカロノリドAAの構造が決定され、慣用名タッカロノリドAAが割り当てられた。
【００８６】
タッカロノリドAA：白色粉末; ESIMS: m/z 761.4 [M+H]+, 778.4 [M+NH4]+, 783.5 [M+Na]+, 701.3 [M-OAc]+;
【化２３】
2014516078.tif 000030
【００８７】
タッカロノリドA、B、AC、AD、AE、AFの抽出及び単離
タッカ・プランタギネアの根及び根茎をエタノールで抽出した。抽出物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに供し、タッカロノリドA画分を生成した。この画分（372．02mg）を、HPシリカを用いたカラムクロマトグラフィー（Biotage）により、CHCl3：アセトンの勾配により溶出し、10個の画分を得た。タッカロノリドB（5．95mg）は画分4から得られた。画分5（252．92mg）をHPLC精製に供し、アセトニトリル：H2Oの勾配で溶出し、タッカロノリドA、B及びAEを得た。画分7（20．51mg）を、同じ方法を用いて精製し、タッカロノリドA（12．21mg）、B（0．33mg）、AE（1．39mg）、AD（2．29gm）及びAF（0．69mg）を得た。画分9（5．25mg）をHPLC精製し、タッカロノリドH1（0．89mg）、AD（0．92mg）、AE（1．02mg）及びAF（0．28mg）を得た。
【００８８】
タッカロノリドAC：
【化２４】
2014516078.tif 000031
【００８９】
タッカロノリドAD：
【化２５】
2014516078.tif 000032
【００９０】
タッカロノリドAE：
【化２６】
2014516078.tif 000033
【００９１】
タッカロノリドAF：
【化２７】
2014516078.tif 000034
【００９２】
タッカロノリドB及びAIの抽出及び単離
乾燥し、粉砕したタッカ・シャントリエリの根茎を、MeOHを用いた超臨界CO2を用いて数バッチで抽出した。粗抽出物をヘキサンで洗浄し、CH2Cl2で抽出した。CH2Cl2抽出物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーに供し、ヘキサン：イソプロパノール（82：18）で溶出し、タッカロノリドが濃縮された画分を得た。この画分を、シリカゲルHPLCカラムにより、イソオクタン：イソプロパノール（81：19）で溶出して更に精製し、画分1〜8を得た。画分2を、0．05M重炭酸ナトリウムを用い室温で40時間加水分解した。溶液を室温で44時間撹拌した。反応溶液をEtOAcで抽出し、HPLCにより精製し、主要な生成物としてタッカロノリドBを、微量の生成物としてタッカロノリドAIを得た。
【００９３】
タッカロノリドAIは白色粉末として得られた。ESI−MSにより、m／z  645．4  ［M＋H］＋にプロトン化された分子が示された。プロトンNMRスペクトルにより、δ  2．08にたった1個のアセチルシグナルが示された。このアセチル基は、4．99  （t，  J  ＝ 2.7 Hz) のH−12の化学シフト、及びこのプロトンとアセチル炭素のHMBC相関により、C−12に割り当てられた。4.38(dt, J = 11.2, 2.8 Hz)のH−15の化学シフトにより、C−15のヒドロキシル基が示された。3−メチルブタノエートは、1.01 (d, J = 6.1 Hz)及び1.00 (d, J = 6.1 Hz)の2個のメチル基のシグナルにより示され、COSY及びHSQCスペクトルにより確認された。4．59のH−1と171．8のカルボニル炭素の相関により、C−1の3−メチルブタノエートが示された。タッカロノリドAIの他のシグナルは、タッカロノリドNと類似していた。したがって、タッカロノリドAIの構造は図示するように決定された（図1）。
【００９４】
タッカロノリドAI：白色粉末
【化２８】
2014516078.tif 000035
【００９５】
タッカロノリドAG及びAHの抽出及び単離
タッカロノリドAG及びAHを、タッカ・シャントリエリの根から単離した。凍結乾燥した材料を微粉に粉砕し、超臨界流体抽出装置を用い、CO2及びメタノールで抽出した。非極性脂質をヘキサン抽出で除去した。ジクロロメタン及び水で抽出し、得られた画分を蒸発により乾燥することにより、タッカロノリド類を更に濃縮した。粗タッカロノリド抽出物を、ヘキサン及びイソプロパノールで溶出するシリカカラムによるフラッシュクロマトグラフィーで分画した。高速液体クロマトグラフィー（HPLC）を用い、タッカロノリドA及びEを分離した。A及びEの間で溶出したHPLC画分を一緒にし、塩化メチレン：アセトンの混合物を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより更に分画し、87個の画分を得た。画分29を、水：アセトンの混合物及びC18  Phenomenexラージカラムを用いるHPLCにより更に分離した。画分18は、タッカロノリドAG及びAHの分割できない混合物を含んでいた。
【００９６】
タッカロノリドAG：
【化２９】
2014516078.tif 000036
【００９７】
タッカロノリドAP、AQ及びARの単離
文献に記載されている全てのタッカロノリド類を、タシロイモ科植物の根及び根茎から単離した。新規タッカロノリド類の同定しようとする試みにおいて、タッカ・シャントリエリの葉柄を調査した。葉柄を、メタノールで3回抽出し、塩化メチレンで沈殿させた。溶媒として塩化メチレン及びメタノールを用い、シリカフラッシュクロマトグラフィーを用いて上清を分画した。190個の画分を集め、その薄層クロマトグラフィープロフィールに基づいて混合した。画分85〜89を混合し、溶媒として塩化メチレン及びアセトンを用いるBiotageカートリッジによるクロマトグラフィーの再実施に供した。2個の画分を、溶媒として水及びアセトニトリルを用いるPhenomenexカラムを用いるHPLCによって更に精製し、画分27及び32に、それぞれ純粋なタッカロノリドAP及びAQを得た。最初のフラッシュ精製からの画分90〜91、及びHPLC画分26に見出された画分を用いるHPLCによりARを精製した。
【００９８】
それぞれ、タッカロノリドB、N及びABを得るための、タッカロノリドA、E及びZの加水分解
タッカロノリドA（40mg）を4mLのメタノールに溶解し、この溶液に、0．05M重炭酸ナトリウム8mLを加えた。この溶液を室温で44時間撹拌した。反応溶液をEtOAcで抽出し、HPLCで精製し、25．8mgのタッカロノリドBを得た。同じ方法を用いてタッカロノリドE及びZを加水分解することにより、それぞれタッカロノリドN及びABを生成した。タッカロノリドABは白色粉末として得られた。LC／MSにより、677 [M+H]+, 694 [M+NH4]+,及び699 [M+Na]+に擬分子イオンが示され、これは、タッカロノリドZからアセチル基が失われたことを示す。プロトンNMRにより、δ 4.75 (ddd, J = 3.5, 9.0, 11.6 Hz)に、タッカロノリドZの化学シフトよりも0．78ppm高磁場のタッカロノリドABのH−15の化学シフトが示され、これは、15−OHでアセチル基が失われたことを示す。15-OH(δ 4.94)及びC-15(δ 71.5)のHMBC相関により、この割り当てが確認された。
【００９９】
タッカロノリドAB：白色粉末
【化３０】
2014516078.tif 000037
【０１００】
タッカロノリドN画分の加水分解、並びにタッカロノリドAK、AL、AM及びANの単離
タッカ・シャントリエリの根及び根茎から得られたタッカロノリドE画分を、穏やかな塩基加水分解で加水分解し、優先的にタッカロノリドNを生成した。このタッカロノリドNが濃縮された試料を、C18  Phenomenexカラム、並びに水及びアセトニトリル溶媒混合物を用いてHPLCにより更に生成した。タッカロノリドANは画分9に、タッカロノリドAKは画分10に、タッカロノリドALは画分24に、タッカロノリドAMは画分22に見出された。
【０１０１】
タッカロノリドAの水素化
6mgのタッカロノリドAをMeOHに溶解し、0．5mgのPd−Cを加えた。バルーンを用いて、H2を泡立てながら溶液に吹き込んだ。反応物を室温に6時間維持した。溶液をろ過し、乾燥し、ジヒドロタッカロノリドAを得た。
タッカロノリドAの還元
6mgのタッカロノリドAを1mLのMeOHに溶解し、溶液を氷上で冷却した。NaBH4（3mg）を加え、10分間撹拌した。miVacを用いて溶液を乾燥し、残渣をCH2Cl2で抽出した。抽出物を乾燥し、HPLCで分離し、TA−NaBH4−10及びTA−NaBH4−12を得た。
【０１０２】
タッカロノリドBのアセチル化
タッカロノリドB（3mg）を0．3mLの無水酢酸に溶解した。この溶液に、0．3mLの無水ピリジンを加え、室温に48時間維持した。miVac中で溶液を乾燥し、C18  HPLCを用いて分離し、タッカロノリドA及びTB−Ac−16を得た。
タッカロノリド類のエポキシ化
タッカロノリドA（3．5mg）を0．5mLの塩化メチレンに溶解し、氷塩浴を用いて−20℃まで冷却した。ジメチルジオキシラン（0．1M、75μL）を前記溶液に加えた。反応温度を室温まで上昇させ、反応が完了するまで維持した（約4時間）。減圧下に溶媒を除去し、純粋なタッカロノリドAFを白色粉末として収率100％で得た。同じ方法を用いて、他のエポキシタッカロノリド類を生成した。出発材料としてタッカロノリドBを用い、前記反応を用いてタッカロノリドAJを生成した。この方法は、タシロイモ科植物の粗タッカロノリド抽出物／画分をエポキシ化して粗エポキシタッカロノリド混合物を製造するのにも適用可能である。
【０１０３】
タッカロノリドAJは白色粉末として分離された。ESI−MSにより、m/z 677.2 [M+H]+にプロトン化された分子イオンが示され、これは、タッカロノリドBよりも1個酸素が多いことを示す。プロトンNMRスペクトルは、タッカロノリドBでは、H−22が5．00ppmから3．26ppmにシフトしたことが示され、これは、C−22、23のエポキシ基を示す。このシグナルの分裂は、H−22の赤道軸配向（equatorial  orientation）を必要とせず、したがって、エポキシ基はα配向である（図1）。
タッカロノリドAJ：白色粉末
【化３１】
2014516078.tif 000038
【０１０４】
細胞培養
HeLa子宮頸癌細胞系、SK−OV−3卵巣癌細胞系、及びPC−3前立腺癌細胞系を、米国培養細胞系統保存機関(American Type Tissue Culture Collection)（Manassas，VA）から得、10％ウシ胎児血清（Hyclone；Logan，UT）及び50μg／mLの硫酸ゲンタマイシン（Invitrogen）を追加したBasal  Media  Eagle（BME）又はRPMI  1640培地（Invitrogen；Carlsbad，CA）で増殖させた。P−糖タンパク質発現SK−OV−3／MDR−1−6／6細胞系及びβIII−チューブリン発現WTβIII細胞系は既に開示されている（Risingerらの文献，2008）。
細胞増殖の阻害及び細胞毒性の開始
タッカロノリド類の抗増殖及び細胞毒性効果を、既に開示された（Tinleyらの文献，2003）、SRBアッセイ（Skehanらの文献，1990，Boyd及びPaullの文献，1995）を用いて評価した。細胞増殖の50％阻害を起こす薬剤の濃度（IC50）を、対数用量反応曲線の直線部分から計算した。細胞毒性を起こす化合物の能力を測定した。参考化合物として、パクリタキセルが含まれる。IC50値の決定は、NMR解析及びその後の凍結乾燥後のタッカロノリド物質で実施した。全ての細胞の研究では、媒体としてエタノール又はDMSOを用いた。
【０１０５】
免疫蛍光法
既に開示されている、間接免疫蛍光法（Tinleyらの文献，2003）を用い、間期の細胞の微小管及びHela細胞を可視化した。細胞を、媒体、タッカロノリド類又は陽性コントロールのパクリタキセルで18時間処理し、メタノールで固定し、β−チューブリン抗体を用いて微小管を可視化した。間期及び有糸分裂細胞の代表的な画像は、Nikon  Eclipse  80i蛍光顕微鏡を用いて取得し、NIS  Elements  AR  3．0ソフトウェアを用いて蓄積した。
フローサイトメトリー
HeLa細胞を、媒体、各タッカロノリド類、又は陽性コントロールとしてのパクリタキセルで、18時間インキュベートした。細胞を集め、Krishan's試薬（Krishanの文献，1975）を用い、ヨウ化プロピジウムでDNAを染色した。FACS  Caliburフローサイトメトリー（BD  Biosciences）を用いて、細胞DNA含有量を分析した。ModFit  LT  3．0ソフトウェア（Verity  Software，Topsham，ME）を用い、事象数に対するヨウ化プロピジウムの強度としてデータをプロットした。
【０１０６】
微小管安定化及び有糸分裂停止
新規に単離したタッカロノリド類の、間期微小管の束化を起こす能力をHeLa細胞で評価した。以前の研究（Tinleyらの文献,2003）で間期微小管束化を発揮することが示されたタッカロノリドA及びEの効果と一致し、タッカロノリドAF、AI、及びAJは、それぞれパクリタキセルを含む微小管安定剤に典型的な厚い束ねられた微小管房飾細胞を形成した（図2A〜D）。微小管安定剤は間期微小管の密度の上昇をもたらすが、前記薬剤がインビトロで癌細胞の増殖を阻害する機構は、有糸分裂における微小管動態を阻害し、有糸分裂を停止する、前記薬剤の能力によると広く認められている。有糸分裂進行におけるタッカロノリド類の効果をフローサイトメトリーで分析した。全てのタッカロノリド類は、4N DNA含有量で、細胞周期のG2/M期に細胞増殖の蓄積を起こした（図3A〜D）。この蓄積は、パクリタキセルでHeLa細胞を処理した後に観察される有糸分裂停止と一致している（図3A〜D）。最近のデータによれば、間期細胞の細胞輸送及び代謝を阻害する微小管安定剤の能力が、細胞死の開始をも引き起こすことが示された（Komlodi-Pasztor の再調査,2011). 
【０１０７】
有糸分裂紡錘体構造に関するタッカロノリドの効果について、タッカロノリド類が細胞周期停止をもたらす有糸分裂紡錘体の欠損を起こすかどうかを試験して評価した。HeLa細胞中のβ−チューブリン及びDNAを、それぞれ間接免疫蛍光法及びDAPI染色により可視化した。G2/M期蓄積を起こす濃度で各タッカロノリド類で処理したほとんどの細胞が、「集合した」細胞形態及びDNAの凝縮によって示される有糸分裂をしていることがわかった。これらの有糸分裂細胞は、微小体安定剤の他の共通の効果である、複数の異常な有糸分裂紡錘体を含んでいた（図4A〜D）。これらの発見により、AF、AI及びAJを含む全てのタッカロノリド類が、複数の異常な有糸分裂紡錘体を有する細胞の有糸分裂停止を起こす微小管安定剤であることが証明された。
【０１０８】
タッカロノリド類の増殖抑制効果
タッカロノリド類の増殖抑制能力を、SRBアッセイを用いてHeLa細胞内で評価した。低ナノモルで能力を有する数種の新規タッカロノリド類を特定した（表1）。最も高い能力を有するタッカロノリドは、0.73nMのIC50値を有する、新規に合成されたタッカロノリドAI-エポである（表1）。これにより、タッカロノリドAI-エポは、今まで確認された最も能力の高いタッカロノリドであるとされた。試験を行った各タッカロノリド類も細胞毒性を起こした。新規タッカロノリド類の一部の低ナノモルでの能力は、タッカロノリドA及びEと比較し、パクリタキセル、エポチロン、ラウリマリド及びペロルシドAを含む他の天然の微小管安定剤と同一であるか、又は優れている（Risingerらの文献,2008）。
【０１０９】
タッカロノリド類のチューブリン結合活性
前記新規な有力なタッカロノリド類の、チューブリンと直接相互作用する能力を、10％グリセロール及び1mM GTPの存在下に、2mg/mlの濃度で精製した豚の脳チューブリンとインキュベートすることにより評価し、これは濁度測定に続き得るチューブリン重合の基準値レベルが考慮される（図5）。チューブリン重合の速度及び程度は、チューブリン重合反応に10μMのタッカロノリドAF又はAFを加えたときに劇的に上昇し、これは、このアッセイにおける、公知の微小管相互作用薬剤パクリタキセルの効果に類似している（図5）。この結果により、前記有力なタッカロノリド類が精製チューブリン及び／又は微小管と相互作用し、それらの重合を増進し得ることが示された。
【０１１０】
タッカロノリドAFの抗腫瘍活性
マウス宿主内での侵襲性のヒト乳房腫瘍MDA-MB-231の増殖を阻害する、タッカロノリドAFの能力を測定した。1日目及び3日目に、2.5mg/kgの投与量で、タッカロノリドAFを投与した。タッカロノリドAFのこの投与量は、媒体で処理したコントロールと比較し、抗腫瘍活性が観察されるのに十分であった（図6）。AFのこの投与量及びスケジュールにより、治療の最初の週にわたり1日目、3日目及び5日目に10mg/kgのパクリタキセルを投与する陽性コントロールよりも高い抗腫瘍活性が示された（図6）。この予備的な結果によれば、タッカロノリドAFが抗腫瘍活性を有することが証明される。
【０１１１】
薬剤耐性及び感受性細胞におけるタッカロノリド類の効果
卵巣癌細胞(SK-OV-3)、子宮頸癌細胞(HeLa)及び前立腺癌細胞(PC-3)を含む薬剤感受性細胞、P-糖タンパク質発現SK-OV-3細胞系(SK-OV-3/MDR-1-6/6)及びβIII−チューブリン発現HeLa細胞系(WTβIII)を含む薬剤耐性細胞の両方の増殖を阻害する、タッカロノリドAF及びAJの能力を測定した。IC50値を各細胞系について計算し、AF、AJ及びパクリタキセル（両方の耐性様式に対して影響を受けやすい薬剤）に対する、前記細胞系の相対的耐性を、薬剤耐性細胞系のIC50を親系等のIC50で割って計算した。両方の細胞系でのタッカロノリドAF及びAJの相対的な耐性はパクリタキセルよりもずっと低く（図7）、これは以前に特定されたタッカロノリド類のように、有力なタッカロノリドAF及びAJが、P-糖タンパク質又はβIII−チューブリンのいずれかの発現と関連する臨床的に異議のある薬剤耐性を回避することができることを示す。更に、卵巣癌、子宮頸癌、及び前立腺癌系を含む、種々の癌細胞系の増殖を強く阻害する、タッカロノリドAF及びAJの能力は、タッカロノリドAF及びAJが、多くの種類の癌に広く効果的であることを示す。
【０１１２】
タッカロノリドAF及びAJは正常細胞には細胞毒性を有しない
HeLa癌細胞系中でのIC50値の5〜100倍の濃度で、タッカロノリドAF及びAJをヒト乳房上皮細胞に加えた。試験を行ったいずれの濃度でも前記正常細胞の細胞毒性は観察されず、これは、前記の新規な有用なタッカロノリド類が、癌細胞で有意な抗増殖効果をもたらす濃度よりも2桁高い濃度で正常上皮細胞を死滅させないことを示す。
【０１１３】
タッカロノリド類の構造−活性
タッカロノリド類の予備的SARは開示されている（Liらの文献,2011,Pengらの文献,2010,Risingerらの文献,2008）。C22-C23の二重結合がエポキシド基に変換されたことのみタッカロノリドAと異なるタッカロノリドAFは、23nMのIC50値を有しており（表1）、これはタッカロノリドAと比べ、234倍効力が上昇している。同じ部位でエポキシ化によってタッカロノリドBをタッカロノリドAJに変換すると、効力は743倍上昇した。生物学的効果に対するC22-C23エポキシド部分の重要性は、更に23種のタッカロノリド類のエポキシ化を誘導した。C22-C23にエポキシド基を有する、各々のタッカロノリド類は、親タッカロノリドよりも著しく強力であった（表1）。タッカロノリドAIのエポキシド生成物、AI-エポは、0.73nMのIC50値をもたらす、最も強力なタッカロノリドであった。これらの結果によれば、C22-C23のエポキシド部分が生物学的効果における大きな影響を有していることが示される。C20に追加のヒドロペルオキシを有することによってタッカロノリドAとは異なるタッカロノリドACは50,000nMの高濃度で活性を示さなかった。両者とも他のタッカロノリド類の5員環ラクトン環に代え、6員環ラクトン環及びC23のカルボニル基を含む、タッカロノリドAK及びAOは、30,000nMの高濃度で活性を示さなかった。総合すれば、前記結果によれば、タッカロノリド分子のC20-C22-C23領域の重要性が強調され、この領域がチューブリン／微小管との相互作用に中心的役割を果たしていることが示唆される。
【０１１４】
全てC1にイソブチレート又はイソペンチレート基を含む、タッカロノリドS、T、AG、AH AI及びAMは、C1にアシルオキシ基を有するタッカロノリドE、R、AP、N及びALよりも強力である。これらの結果により、C1のかさばった置換基が生物学的効果にとって最適であることが示される。C2-C3のエポキシド環が開環し、塩素基で置換されているタッカロノリドAQ、AR及びASは、30,000nMの高濃度で活性を示さないか、わずかに示し、これは、このエポキシドが最適な効果にも重要であることを示す。C11のアシルオキシを欠くタッカロノリドE、N及びAIのC5にOH基を導入して、それぞれタッカロノリドAP、AL及びAMを生成すると効果の低下が観察された。
【０１１５】
C11にアシルオキシ基を有するタッカロノリドA及びBのC5にOH基を導入してタッカロノリドZ及びABを生成すると、効果が向上した。これらの結果により、効果に対する5-OHの重要性が11-アシルオキシ部分の有無と関連することが示された。C11のOH部分のアセチル化も、タッカロノリドAA及びRをタッカロノリドZ及びAPと比較することによって示されるように、活性を上昇させた（表1）。より強力なタッカロノリドA、B、AA、Z及びABと比べ、11-アシルオキシ基を欠く、効果が低いタッカロノリドE、N、R、AP及びALにより、11-アシルオキシ基がタッカロノリドの効果に最適であることが更に示される。
【０１１６】
タッカロノリドA、E、AF, AH 及び APのC15のアセテートを加水分解し、タッカロノリドB、N、AJ、AI及びALを得ると、より強力なタッカロノリド類がもたらされる。C15基の加水分解により、著しく効果の低いタッカロノリドABが得られたので、タッカロノリドZはこの発見の例外である。タッカロノリドH2は、タッカロノリドH2のC7-C8における追加の二重結合の存在によってのみ異なるタッカロノリドAよりも7.4倍効果が強力である。C5-C6の二重結合（タッカロノリドADに見られるように）が効果の向上をもたらさなかったので、この二重結合の位置は重要である。タッカロノリドAのC7にヒドロキシル基を追加し、タッカロノリドAE中に珍しいジェミナルジオールを生成すると、効果も変わらなかった。
各タッカロノリドの微小管安定活性は、その抗増殖及び細胞毒性効果と相関しており、タッカロノリド類のこれらの性質がお互いに直接関連していることを示す。
【０１１７】
表1.  対応するエポキシドと比較した、タッカロノリド類の抗増殖効果
【表１】
2014516078.tif 000039
2014516078.tif 000040
細胞増殖の50％阻害をもたらす薬剤の濃度（(IC50）は、SRBアッセイを用い、HeLa細胞中で測定した。N/Aは結果が得られない。
表2. タッカロノリド対照化合物の化学式
【表２】
2014516078.tif 000041
2014516078.tif 000042
2014516078.tif 000043
2014516078.tif 000044
2014516078.tif 000045
【０１１８】
本明細書に開示され、請求の範囲に記載された全ての組成物及び／又は方法は、本明細書の開示を考慮し、過度の実験なしで製造し、実施することができる。本発明の組成物及び方法は好ましい実施態様に関して開示したが、当業者には、本発明の概念、精神及び範囲から逸脱することなく、前記組成物及び／又は方法、並びに本明細書に開示された方法の工程又は方法の工程の順序に変更を適用することが明らかである。更に具体的に言うと、同一又は類似の結果が得られるであろう、化学的及び生理学的の双方に関連する特定の試薬を、本明細書に開示された試薬と置換することができることは明らかであろう。当業者に明らかな、このような全ての置換及び改変は、添付の特許請求の範囲に規定される精神、範囲及び概念の範囲内であるとみなされる。
【０１１９】
IV.参考文献
以下の参考文献は、本明細書に開示する内容に補足する例示的な手続き又は他の詳細を提供する程度に、引用により本明細書に組み込まれる。
【０１２０】
【化３２】
2014516078.tif 000046
【図１】
2014516078.tif 000058
【図２Ａ−Ｄ】
2014516078.tif 000059
【図３Ａ−Ｄ】
2014516078.tif 000060
【図４Ａ−Ｄ】
2014516078.tif 000061
【図５】
2014516078.tif 000062
【図６】
2014516078.tif 000063
【図７】
2014516078.tif 000064
【手続補正書】
【提出日】平成26年3月7日(2014.3.7)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化１】
2014516078.tif 000065
（式中、R1は、水素、アミノ、シアノ、アジド、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、アルキル(C≦12)、アルケニル(C≦12)、アルコキシ(C≦12)、アシル(C≦12)、アシルオキシ(C≦12)、アルキルアミノ(C≦12)、ジアルキルアミノ(C≦12)、アミド(C≦12)、アルキルチオ(C≦12)、アリール(C≦12)、アラルキル(C≦12)、ヘテロシクロアルキル(C≦12)、又はそれらの置換型であり；
R2は、水素、アミノ、シアノ、アジド、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、アルキル(C≦12)、アルケニル(C≦12)、アルコキシ(C≦12)、アシル(C≦12)、アシルオキシ(C≦12)、アルキルアミノ(C≦12)、ジアルキルアミノ(C≦12)、アミド(C≦12)、アルキルチオ(C≦12)、アリール(C≦12)、アラルキル（C≦12）、ヘテロシクロアルキル（C≦12）、もしくはそれらの置換型であるか、又はR2はR3と一緒になってC-2/C-3でエポキシドを形成し；
R3は、水素、アミノ、シアノ、アジド、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、アルキル(C≦12)、アルケニル(C≦12)、アルコキシ(C≦12)、アシル(C≦12)、アシルオキシ(C≦12)、アルキルアミノ(C≦12)、ジアルキルアミノ(C≦12)、アミド(C≦12)、アルキルチオ(C≦12)、アリール(C≦12)、アラルキル(C≦12)、ヘテロシクロアルキル(C≦12)、及びそれらの置換型であるか、又はR3は前記に定義したようにR2と一緒になり；
R5は、存在しないか、水素、アミノ、シアノ、アジド、ハロ、ヒドロキシ、アルキル(C≦12)、アルケニル(C≦12)、アルコキシ(C≦12)、アシル(C≦12)、アシルオキシ(C≦12)、アルキルアミノ(C≦12)、ジアルキルアミノ(C≦12)、アミド(C≦12)、アルキルチオ(C≦12)、アリール(C≦12)、アラルキル(C≦12)、ヘテロシクロアルキル(C≦12)、又はそれらの置換型であり；
R6は、水素、アミノ、シアノ、アジド、ハロ、ヒドロキシ、アルキル(C≦12)、アルケニル（C≦12）、アルコキシ（C≦12）、アシル（C≦12）、アシルオキシ（C≦12）、アルキルアミノ（C≦12）、ジアルキルアミノ（C≦12）、アミド（C≦12）、アルキルチオ（C≦12）、アリール（C≦12）、アラルキル（C≦12）、ヘテロシクロアルキル（C≦12）、もしくはそれらの置換型であるか、R6’が存在しない場合はオキソであり、又はR6はR7と一緒になってC−6／C−7でエポキシドを形成し；
R6’は存在する場合には、水素、アミノ、シアノ、アジド、ハロ、ヒドロキシ、アルキル（C≦12）、アルケニル（C≦12）、アルコキシ（C≦12）、アシル（C≦12）、アシルオキシ（C≦12）、アルキルアミノ（C≦12）、ジアルキルアミノ（C≦12）、アミド（C≦12）、アルキルチオ（C≦12）、アリール（C≦12）、アラルキル（C≦12）、ヘテロシクロアルキル（C≦12）、又はそれらの置換型であり；
R7は、水素、アミノ、シアノ、アジド、ハロ、ヒドロキシ、アルキル（C≦12）、アルケニル（C≦12）、アルコキシ（C≦12）、アシル（C≦12）、アシルオキシ（C≦12）、アルキルアミノ（C≦12）、ジアルキルアミノ（C≦12）、アミド（C≦12）、アルキルチオ（C≦12）、アリール（C≦12）、アラルキル（C≦12）、ヘテロシクロアルキル（C≦12）、又はそれらの置換型であるか、R7’が存在しない場合はオキソであり、又はR7は前記に定義したようにR6と一緒になり；
R7’は存在する場合には、水素、アミノ、シアノ、アジド、ハロ、ヒドロキシ、アルキル（C≦12）、アルケニル（C≦12）、アルコキシ（C≦12）、アシル（C≦12）、アシルオキシ（C≦12）、アルキルアミノ（C≦12）、ジアルキルアミノ（C≦12）、アミド（C≦12）、アルキルチオ（C≦12）、アリール（C≦12）、アラルキル（C≦12）、ヘテロシクロアルキル（C≦12）、又はそれらの置換型であり；
R11は、水素、アミノ、シアノ、アジド、ハロ、ヒドロキシ、アルキル（C≦12）、アルケニル（C≦12）、アルコキシ（C≦12）、アシル（C≦12）、アシルオキシ（C≦12）、アルキルアミノ（C≦12）、ジアルキルアミノ（C≦12）、アミド（C≦12）、アルキルチオ（C≦12）、アリール（C≦12）、アラルキル（C≦12）、ヘテロシクロアルキル（C≦12）、又はそれらの置換型であり；
R12は、水素、アミノ、シアノ、アジド、ハロ、ヒドロキシ、アルキル（C≦12）、アルケニル（C≦12）、アルコキシ（C≦12）、アシル（C≦12）、アシルオキシ（C≦12）、アルキルアミノ（C≦12）、ジアルキルアミノ（C≦12）、アミド（C≦12）、アルキルチオ（C≦12）、アリール（C≦12）、アラルキル（C≦12）、ヘテロシクロアルキル（C≦12）、又はそれらの置換型であり；
R15は、水素、アミノ、シアノ、アジド、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、アルキル（C≦12）、アルケニル（C≦12）、アルコキシ（C≦12）、アシル（C≦12）、アシルオキシ（C≦12）、アルキルアミノ（C≦12）、ジアルキルアミノ（C≦12）、アミド（C≦12）、アルキルチオ（C≦12）、アリール（C≦12）、アラルキル（C≦12）、ヘテロシクロアルキル（C≦12）、又はそれらの置換型であり；
R20は、水素、アミノ、シアノ、アジド、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロペルオキシ、アルキル（C≦12）、アルケニル（C≦12）、アルコキシ（C≦12）、アシル（C≦12）、アシルオキシ（C≦12）、アルキルアミノ（C≦12）、ジアルキルアミノ（C≦12）、アミド（C≦12）、アルキルチオ（C≦12）、アリール（C≦12）、アラルキル（C≦12）、ヘテロシクロアルキル（C≦12）、又はそれらの置換型であり；
R21は、水素、アミノ、シアノ、アジド、ハロ、ヒドロキシ、アルキル（C≦12）、アルケニル（C≦12）、アルコキシ（C≦12）、アシル（C≦12）、アシルオキシ（C≦12）、アルキルアミノ（C≦12）、ジアルキルアミノ（C≦12）、アミド（C≦12）、アルキルチオ（C≦12）、アリール（C≦12）、アラルキル（C≦12）、ヘテロシクロアルキル（C≦12）、又はそれらの置換型であり；
R25は、水素、アミノ、シアノ、アジド、ハロ、ヒドロキシ、アルキル（C≦12）、アルケニル（C≦12）、アルコキシ（C≦12）、アシル（C≦12）、アシルオキシ（C≦12）、アルキルアミノ（C≦12）、ジアルキルアミノ（C≦12）、アミド（C≦12）、アルキルチオ（C≦12）、アリール（C≦12）、アラルキル（C≦12）、ヘテロシクロアルキル（C≦12）、又はそれらの置換型であり；
R26は、水素、アミノ、シアノ、アジド、ハロ、ヒドロキシ、アルキル（C≦12）、アルケニル（C≦12）、アルコキシ（C≦12）、アシル（C≦12）、アシルオキシ（C≦12）、アルキルアミノ（C≦12）、ジアルキルアミノ（C≦12）、アミド（C≦12）、アルキルチオ（C≦12）、アリール（C≦12）、アラルキル（C≦12）、ヘテロシクロアルキル（C≦12）、又はそれらの置換型であるか、R26’が存在しない場合はオキソであり；
R26’は存在する場合には、水素、アミノ、シアノ、アジド、ハロ、ヒドロキシ、アルキル（C≦12）、アルケニル（C≦12）、アルコキシ（C≦12）、アシル（C≦12）、アシルオキシ（C≦12）、アルキルアミノ（C≦12）、ジアルキルアミノ（C≦12）、アミド（C≦12）、アルキルチオ（C≦12）、アリール（C≦12）、アラルキル（C≦12）、ヘテロシクロアルキル（C≦12）、又はそれらの置換型であり；
R27は、水素、アミノ、シアノ、アジド、ハロ、ヒドロキシ、アルキル（C≦12）、アルケニル（C≦12）、アルコキシ（C≦12）、アシル（C≦12）、アシルオキシ（C≦12）、アルキルアミノ（C≦12）、ジアルキルアミノ（C≦12）、アミド（C≦12）、アルキルチオ（C≦12）、アリール（C≦12）、アラルキル（C≦12）、ヘテロシクロアルキル（C≦12）、又はそれらの置換型であり；
Xは、O、NR'又はCR'2であり、各R'は独立して水素又はアルキル（C≦6）であり、
ここで、C-22及びC-23を架橋する-O-は、C-22及びC-23の間の二重結合に任意に置き換えられ；
但し、式Iは、R1がアセトキシであり、R2がR3と一緒になってC-2/C-3でエポキシドを形成し、R5が水素であり、R6がオキソであり、かつR6'が存在せず、R7がヒドロキシであり、かつR7'が水素であり、R11、R12及びR15の各々がアセトキシであり、R20又はR21の一方がメチルであり、かつ他方が水素であり、R25がOHであり、R26がオキソであり、かつR26'が存在せず、R27がメチルであり、かつXがOである、化合物を含まないことを条件とする。）の化合物、又はその医薬として許容し得る塩。
【請求項２】
R1が、ヒドロキシ、アルコキシ（C≦12）又はアシルオキシ（C≦12）であり；
R2が、ヒドロキシ、ハロゲン、アルコキシ（C≦12）又はアシルオキシ（C≦12）であるか、又はR2はR3と一緒になってC−2／C−3でエポキシドを形成し；
R3が、ヒドロキシ、ハロゲン、アルコキシ（C≦12）又はアシルオキシ（C≦12）であるか、又はR2は前記に定義したようにR3と一緒になり；
R5が、水素、ヒドロキシ、アミノ、アルコキシ（C≦9）、アルキルアミノ（C≦6）、又はジアルキルアミノ（C≦12）であり；
R6が、水素、ヒドロキシ、アルコキシ（C≦8）、アシルオキシ（C≦8）、アミド（C≦12）、アルキルアミノ（C≦12）、ジアルキルアミノ（C≦12）又はオキソであり；
R6’が存在する場合には、水素、ヒドロキシ、アルコキシ（C≦8）、アシルオキシ（C≦8）、アミド（C≦12）、アルキルアミノ（C≦12）、又はジアルキルアミノ（C≦12）であり；
R7が、水素、ヒドロキシ、アルコキシ（C≦8）、アシルオキシ（C≦8）であるか、R7’が存在しない場合はオキソであり；
R7’が存在する場合には、水素、ヒドロキシ、アルコキシ（C≦8）、又はアシルオキシ（C≦8）であり；
R11が、水素、ヒドロキシ、アルコキシ（C≦8）、又はアシルオキシ（C≦8）であり；
R12が、水素、ヒドロキシ、アルコキシ（C≦8）、又はアシルオキシ（C≦8）であり；
R15が、水素、ヒドロキシ、アルコキシ（C≦8）、又はアシルオキシ（C≦8）であり；
R20が、水素、メチル、ヒドロキシ、ヒドロペルオキシ、アルコキシ（C≦8）、又はアシルオキシ（C≦8）であり；
R21が、水素又はメチルであり；
R25が、水素、ヒドロキシ、アルコキシ（C≦8）、又はアシルオキシ（C≦8）であり；
R26が、水素、ヒドロキシ、アルコキシ（C≦8）であるか、R26’が存在しない場合はオキソであり；
R26’が存在する場合には、水素、ヒドロキシ、又はアルコキシ（C≦8）であり；
R27が、水素、又はアルキル（C≦6）であり；
Xが、O、NR'又はCR'2であり、各R'は独立して水素又はアルキル（C≦6）である、請求項1記載の化合物、又はその医薬として許容し得る塩。
【請求項３】
R1がアシルオキシ（C≦12）、アセチルオキシ、イソブチレート、イソバレレート、アルコキシ、又はヒドロキシである、請求項1記載の化合物。
【請求項４】
R2及び/又はR3の一方又は両方が、アシルオキシ(C≦12)であるか、又はR2とR3とが一緒になってC-2/C-3でエポキシドを形成する、請求項1記載の化合物。
【請求項５】
R5が、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、アシルオキシであるか、又はR5が、存在しない、請求項1記載の化合物。
【請求項６】
R6が、オキソ、ヒドロキシ、アシルオキシ（C≦12）、アルキルアミノ（C≦12）、又はジアルキルアミノ（C≦12）であるか、又はR6とR7とが一緒になってC−6／C−7でエポキシドを形成する、請求項1記載の化合物。
【請求項７】
R7が、アシルオキシ（C≦12）、アセチルオキシ、ヒドロキシ、アルコキシ、又はオキソである、請求項1記載の化合物。
【請求項８】
R15が、ヒドロキシ、アルコキシ、水素、オキソ、アシルオキシ（C≦12）、又はアセチルオキシである、請求項1記載の化合物。
【請求項９】
XがO又はNR'である、請求項1記載の化合物。
【請求項１０】
前記化合物が下記構造を有する、請求項1記載の化合物：
【化２】
2014516078.tif 000066
（式中、下記表に他に示されない限り：R2とR3とが一緒になってエポキシドを形成し；
R6がオキソであり、かつR6’が存在せず；
R12が-OAcであり；
R20がメチルであり；
R21が水素であり；
R25がヒドロキシであり；
R26がオキソ、かつR26'が存在せず；
R27がメチルであり；
XがOであり、かつ
【表１】
2014516078.tif 000067
2014516078.tif 000068
である。）。
【請求項１１】
少なくとも90重量％の式Iの化合物又はその医薬として許容し得る塩を含む、組成物であって、式Iが下記構造を有する、前記組成物：
【化３】
2014516078.tif 000069
（式中、R1は、水素、アミノ、シアノ、アジド、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、アルキル(C≦12)、アルケニル(C≦12)、アルコキシ(C≦12)、アシル(C≦12)、アシルオキシ(C≦12)、アルキルアミノ(C≦12)、ジアルキルアミノ(C≦12)、アミド(C≦12)、アルキルチオ(C≦12)、アリール(C≦12)、アラルキル(C≦12)、ヘテロシクロアルキル(C≦12)、又はそれらの置換型であり；
R2は、水素、アミノ、シアノ、アジド、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、アルキル(C≦12)、アルケニル(C≦12)、アルコキシ(C≦12)、アシル(C≦12)、アシルオキシ(C≦12)、アルキルアミノ(C≦12)、ジアルキルアミノ(C≦12)、アミド(C≦12)、アルキルチオ(C≦12)、アリール(C≦12)、アラルキル（C≦12）、ヘテロシクロアルキル（C≦12）、もしくはそれらの置換型であるか、又はR2はR3と一緒になってC-2/C-3でエポキシドを形成し；
R3は、水素、アミノ、シアノ、アジド、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、アルキル(C≦12)、アルケニル(C≦12)、アルコキシ(C≦12)、アシル(C≦12)、アシルオキシ(C≦12)、アルキルアミノ(C≦12)、ジアルキルアミノ(C≦12)、アミド(C≦12)、アルキルチオ(C≦12)、アリール(C≦12)、アラルキル(C≦12)、ヘテロシクロアルキル(C≦12)、及びそれらの置換型であるか、又はR3は前記に定義したようにR2と一緒になり；
R5は、存在しないか、水素、アミノ、シアノ、アジド、ハロ、ヒドロキシ、アルキル(C≦12)、アルケニル(C≦12)、アルコキシ(C≦12)、アシル(C≦12)、アシルオキシ(C≦12)、アルキルアミノ(C≦12)、ジアルキルアミノ(C≦12)、アミド(C≦12)、アルキルチオ(C≦12)、アリール(C≦12)、アラルキル(C≦12)、ヘテロシクロアルキル(C≦12)、又はそれらの置換型であり；
R6は、水素、アミノ、シアノ、アジド、ハロ、ヒドロキシ、アルキル(C≦12)、アルケニル（C≦12）、アルコキシ（C≦12）、アシル（C≦12）、アシルオキシ（C≦12）、アルキルアミノ（C≦12）、ジアルキルアミノ（C≦12）、アミド（C≦12）、アルキルチオ（C≦12）、アリール（C≦12）、アラルキル（C≦12）、ヘテロシクロアルキル（C≦12）、もしくはそれらの置換型であるか、R6’が存在しない場合はオキソであり、又はR6はR7と一緒になってC−6／C−7でエポキシドを形成し；
R6’は存在する場合には、水素、アミノ、シアノ、アジド、ハロ、ヒドロキシ、アルキル（C≦12）、アルケニル（C≦12）、アルコキシ（C≦12）、アシル（C≦12）、アシルオキシ（C≦12）、アルキルアミノ（C≦12）、ジアルキルアミノ（C≦12）、アミド（C≦12）、アルキルチオ（C≦12）、アリール（C≦12）、アラルキル（C≦12）、ヘテロシクロアルキル（C≦12）、又はそれらの置換型であり；
R7は、水素、アミノ、シアノ、アジド、ハロ、ヒドロキシ、アルキル（C≦12）、アルケニル（C≦12）、アルコキシ（C≦12）、アシル（C≦12）、アシルオキシ（C≦12）、アルキルアミノ（C≦12）、ジアルキルアミノ（C≦12）、アミド（C≦12）、アルキルチオ（C≦12）、アリール（C≦12）、アラルキル（C≦12）、ヘテロシクロアルキル（C≦12）、又はそれらの置換型であるか、R7’が存在しない場合はオキソであり、又はR7は前記に定義したようにR6と一緒になり；
R7’は存在する場合には、水素、アミノ、シアノ、アジド、ハロ、ヒドロキシ、アルキル（C≦12）、アルケニル（C≦12）、アルコキシ（C≦12）、アシル（C≦12）、アシルオキシ（C≦12）、アルキルアミノ（C≦12）、ジアルキルアミノ（C≦12）、アミド（C≦12）、アルキルチオ（C≦12）、アリール（C≦12）、アラルキル（C≦12）、ヘテロシクロアルキル（C≦12）、又はそれらの置換型であり；
R11は、水素、アミノ、シアノ、アジド、ハロ、ヒドロキシ、アルキル（C≦12）、アルケニル（C≦12）、アルコキシ（C≦12）、アシル（C≦12）、アシルオキシ（C≦12）、アルキルアミノ（C≦12）、ジアルキルアミノ（C≦12）、アミド（C≦12）、アルキルチオ（C≦12）、アリール（C≦12）、アラルキル（C≦12）、ヘテロシクロアルキル（C≦12）、又はそれらの置換型であり；
R12は、水素、アミノ、シアノ、アジド、ハロ、ヒドロキシ、アルキル（C≦12）、アルケニル（C≦12）、アルコキシ（C≦12）、アシル（C≦12）、アシルオキシ（C≦12）、アルキルアミノ（C≦12）、ジアルキルアミノ（C≦12）、アミド（C≦12）、アルキルチオ（C≦12）、アリール（C≦12）、アラルキル（C≦12）、ヘテロシクロアルキル（C≦12）、又はそれらの置換型であり；
R15は、水素、アミノ、シアノ、アジド、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、アルキル（C≦12）、アルケニル（C≦12）、アルコキシ（C≦12）、アシル（C≦12）、アシルオキシ（C≦12）、アルキルアミノ（C≦12）、ジアルキルアミノ（C≦12）、アミド（C≦12）、アルキルチオ（C≦12）、アリール（C≦12）、アラルキル（C≦12）、ヘテロシクロアルキル（C≦12）、又はそれらの置換型であり；
R20は、水素、アミノ、シアノ、アジド、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロペルオキシ、アルキル（C≦12）、アルケニル（C≦12）、アルコキシ（C≦12）、アシル（C≦12）、アシルオキシ（C≦12）、アルキルアミノ（C≦12）、ジアルキルアミノ（C≦12）、アミド（C≦12）、アルキルチオ（C≦12）、アリール（C≦12）、アラルキル（C≦12）、ヘテロシクロアルキル（C≦12）、又はそれらの置換型であり；
R21は、水素、アミノ、シアノ、アジド、ハロ、ヒドロキシ、アルキル（C≦12）、アルケニル（C≦12）、アルコキシ（C≦12）、アシル（C≦12）、アシルオキシ（C≦12）、アルキルアミノ（C≦12）、ジアルキルアミノ（C≦12）、アミド（C≦12）、アルキルチオ（C≦12）、アリール（C≦12）、アラルキル（C≦12）、ヘテロシクロアルキル（C≦12）、又はそれらの置換型であり；
R25は、水素、アミノ、シアノ、アジド、ハロ、ヒドロキシ、アルキル（C≦12）、アルケニル（C≦12）、アルコキシ（C≦12）、アシル（C≦12）、アシルオキシ（C≦12）、アルキルアミノ（C≦12）、ジアルキルアミノ（C≦12）、アミド（C≦12）、アルキルチオ（C≦12）、アリール（C≦12）、アラルキル（C≦12）、ヘテロシクロアルキル（C≦12）、又はそれらの置換型であり；
R26は、水素、アミノ、シアノ、アジド、ハロ、ヒドロキシ、アルキル（C≦12）、アルケニル（C≦12）、アルコキシ（C≦12）、アシル（C≦12）、アシルオキシ（C≦12）、アルキルアミノ（C≦12）、ジアルキルアミノ（C≦12）、アミド（C≦12）、アルキルチオ（C≦12）、アリール（C≦12）、アラルキル（C≦12）、ヘテロシクロアルキル（C≦12）、又はそれらの置換型であるか、R26’が存在しない場合はオキソであり；
R26’は存在する場合には、水素、アミノ、シアノ、アジド、ハロ、ヒドロキシ、アルキル（C≦12）、アルケニル（C≦12）、アルコキシ（C≦12）、アシル（C≦12）、アシルオキシ（C≦12）、アルキルアミノ（C≦12）、ジアルキルアミノ（C≦12）、アミド（C≦12）、アルキルチオ（C≦12）、アリール（C≦12）、アラルキル（C≦12）、ヘテロシクロアルキル（C≦12）、又はそれらの置換型であり；
R27は、水素、アミノ、シアノ、アジド、ハロ、ヒドロキシ、アルキル（C≦12）、アルケニル（C≦12）、アルコキシ（C≦12）、アシル（C≦12）、アシルオキシ（C≦12）、アルキルアミノ（C≦12）、ジアルキルアミノ（C≦12）、アミド（C≦12）、アルキルチオ（C≦12）、アリール（C≦12）、アラルキル（C≦12）、ヘテロシクロアルキル（C≦12）、又はそれらの置換型であり；
Xは、O、NR'又はCR'2であり、各R'は独立して水素又はアルキル（C≦6）であり、
ここで、C-22及びC-23を架橋する-O-は、C-22及びC-23の間の二重結合に任意に置き換えられる。）。
【請求項１２】
式Iの化合物又はその医薬として許容し得る塩、及びそのための医薬として許容し得る担体を含む組成物であって、式Iが下記構造を有する、前記組成物：
【化４】
2014516078.tif 000070
（式中、R1は、水素、アミノ、シアノ、アジド、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、アルキル(C≦12)、アルケニル(C≦12)、アルコキシ(C≦12)、アシル(C≦12)、アシルオキシ(C≦12)、アルキルアミノ(C≦12)、ジアルキルアミノ(C≦12)、アミド(C≦12)、アルキルチオ(C≦12)、アリール(C≦12)、アラルキル(C≦12)、ヘテロシクロアルキル(C≦12)、又はそれらの置換型であり；
R2は、水素、アミノ、シアノ、アジド、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、アルキル(C≦12)、アルケニル(C≦12)、アルコキシ(C≦12)、アシル(C≦12)、アシルオキシ(C≦12)、アルキルアミノ(C≦12)、ジアルキルアミノ(C≦12)、アミド(C≦12)、アルキルチオ(C≦12)、アリール(C≦12)、アラルキル（C≦12）、ヘテロシクロアルキル（C≦12）、もしくはそれらの置換型であるか、又はR2はR3と一緒になってC-2/C-3でエポキシドを形成し；
R3は、水素、アミノ、シアノ、アジド、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、アルキル(C≦12)、アルケニル(C≦12)、アルコキシ(C≦12)、アシル(C≦12)、アシルオキシ(C≦12)、アルキルアミノ(C≦12)、ジアルキルアミノ(C≦12)、アミド(C≦12)、アルキルチオ(C≦12)、アリール(C≦12)、アラルキル(C≦12)、ヘテロシクロアルキル(C≦12)、及びそれらの置換型であるか、又はR3は前記に定義したようにR2と一緒になり；
R5は、存在しないか、水素、アミノ、シアノ、アジド、ハロ、ヒドロキシ、アルキル(C≦12)、アルケニル(C≦12)、アルコキシ(C≦12)、アシル(C≦12)、アシルオキシ(C≦12)、アルキルアミノ(C≦12)、ジアルキルアミノ(C≦12)、アミド(C≦12)、アルキルチオ(C≦12)、アリール(C≦12)、アラルキル(C≦12)、ヘテロシクロアルキル(C≦12)、又はそれらの置換型であり；
R6は、水素、アミノ、シアノ、アジド、ハロ、ヒドロキシ、アルキル(C≦12)、アルケニル（C≦12）、アルコキシ（C≦12）、アシル（C≦12）、アシルオキシ（C≦12）、アルキルアミノ（C≦12）、ジアルキルアミノ（C≦12）、アミド（C≦12）、アルキルチオ（C≦12）、アリール（C≦12）、アラルキル（C≦12）、ヘテロシクロアルキル（C≦12）、もしくはそれらの置換型であるか、R6’が存在しない場合はオキソであり、又はR6はR7と一緒になってC−6／C−7でエポキシドを形成し；
R6’は存在する場合には、水素、アミノ、シアノ、アジド、ハロ、ヒドロキシ、アルキル（C≦12）、アルケニル（C≦12）、アルコキシ（C≦12）、アシル（C≦12）、アシルオキシ（C≦12）、アルキルアミノ（C≦12）、ジアルキルアミノ（C≦12）、アミド（C≦12）、アルキルチオ（C≦12）、アリール（C≦12）、アラルキル（C≦12）、ヘテロシクロアルキル（C≦12）、又はそれらの置換型であり；
R7は、水素、アミノ、シアノ、アジド、ハロ、ヒドロキシ、アルキル（C≦12）、アルケニル（C≦12）、アルコキシ（C≦12）、アシル（C≦12）、アシルオキシ（C≦12）、アルキルアミノ（C≦12）、ジアルキルアミノ（C≦12）、アミド（C≦12）、アルキルチオ（C≦12）、アリール（C≦12）、アラルキル（C≦12）、ヘテロシクロアルキル（C≦12）、又はそれらの置換型であるか、R7’が存在しない場合はオキソであり、又はR7は前記に定義したようにR6と一緒になり；
R7’は存在する場合には、水素、アミノ、シアノ、アジド、ハロ、ヒドロキシ、アルキル（C≦12）、アルケニル（C≦12）、アルコキシ（C≦12）、アシル（C≦12）、アシルオキシ（C≦12）、アルキルアミノ（C≦12）、ジアルキルアミノ（C≦12）、アミド（C≦12）、アルキルチオ（C≦12）、アリール（C≦12）、アラルキル（C≦12）、ヘテロシクロアルキル（C≦12）、又はそれらの置換型であり；
R11は、水素、アミノ、シアノ、アジド、ハロ、ヒドロキシ、アルキル（C≦12）、アルケニル（C≦12）、アルコキシ（C≦12）、アシル（C≦12）、アシルオキシ（C≦12）、アルキルアミノ（C≦12）、ジアルキルアミノ（C≦12）、アミド（C≦12）、アルキルチオ（C≦12）、アリール（C≦12）、アラルキル（C≦12）、ヘテロシクロアルキル（C≦12）、又はそれらの置換型であり；
R12は、水素、アミノ、シアノ、アジド、ハロ、ヒドロキシ、アルキル（C≦12）、アルケニル（C≦12）、アルコキシ（C≦12）、アシル（C≦12）、アシルオキシ（C≦12）、アルキルアミノ（C≦12）、ジアルキルアミノ（C≦12）、アミド（C≦12）、アルキルチオ（C≦12）、アリール（C≦12）、アラルキル（C≦12）、ヘテロシクロアルキル（C≦12）、又はそれらの置換型であり；
R15は、水素、アミノ、シアノ、アジド、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、アルキル（C≦12）、アルケニル（C≦12）、アルコキシ（C≦12）、アシル（C≦12）、アシルオキシ（C≦12）、アルキルアミノ（C≦12）、ジアルキルアミノ（C≦12）、アミド（C≦12）、アルキルチオ（C≦12）、アリール（C≦12）、アラルキル（C≦12）、ヘテロシクロアルキル（C≦12）、又はそれらの置換型であり；
R20は、水素、アミノ、シアノ、アジド、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロペルオキシ、アルキル（C≦12）、アルケニル（C≦12）、アルコキシ（C≦12）、アシル（C≦12）、アシルオキシ（C≦12）、アルキルアミノ（C≦12）、ジアルキルアミノ（C≦12）、アミド（C≦12）、アルキルチオ（C≦12）、アリール（C≦12）、アラルキル（C≦12）、ヘテロシクロアルキル（C≦12）、又はそれらの置換型であり；
R21は、水素、アミノ、シアノ、アジド、ハロ、ヒドロキシ、アルキル（C≦12）、アルケニル（C≦12）、アルコキシ（C≦12）、アシル（C≦12）、アシルオキシ（C≦12）、アルキルアミノ（C≦12）、ジアルキルアミノ（C≦12）、アミド（C≦12）、アルキルチオ（C≦12）、アリール（C≦12）、アラルキル（C≦12）、ヘテロシクロアルキル（C≦12）、又はそれらの置換型であり；
R25は、水素、アミノ、シアノ、アジド、ハロ、ヒドロキシ、アルキル（C≦12）、アルケニル（C≦12）、アルコキシ（C≦12）、アシル（C≦12）、アシルオキシ（C≦12）、アルキルアミノ（C≦12）、ジアルキルアミノ（C≦12）、アミド（C≦12）、アルキルチオ（C≦12）、アリール（C≦12）、アラルキル（C≦12）、ヘテロシクロアルキル（C≦12）、又はそれらの置換型であり；
R26は、水素、アミノ、シアノ、アジド、ハロ、ヒドロキシ、アルキル（C≦12）、アルケニル（C≦12）、アルコキシ（C≦12）、アシル（C≦12）、アシルオキシ（C≦12）、アルキルアミノ（C≦12）、ジアルキルアミノ（C≦12）、アミド（C≦12）、アルキルチオ（C≦12）、アリール（C≦12）、アラルキル（C≦12）、ヘテロシクロアルキル（C≦12）、又はそれらの置換型であるか、R26’が存在しない場合はオキソであり；
R26’は存在する場合には、水素、アミノ、シアノ、アジド、ハロ、ヒドロキシ、アルキル（C≦12）、アルケニル（C≦12）、アルコキシ（C≦12）、アシル（C≦12）、アシルオキシ（C≦12）、アルキルアミノ（C≦12）、ジアルキルアミノ（C≦12）、アミド（C≦12）、アルキルチオ（C≦12）、アリール（C≦12）、アラルキル（C≦12）、ヘテロシクロアルキル（C≦12）、又はそれらの置換型であり；
R27は、水素、アミノ、シアノ、アジド、ハロ、ヒドロキシ、アルキル（C≦12）、アルケニル（C≦12）、アルコキシ（C≦12）、アシル（C≦12）、アシルオキシ（C≦12）、アルキルアミノ（C≦12）、ジアルキルアミノ（C≦12）、アミド（C≦12）、アルキルチオ（C≦12）、アリール（C≦12）、アラルキル（C≦12）、ヘテロシクロアルキル（C≦12）、又はそれらの置換型であり；
Xは、O、NR'又はCR'2であり、各R'は独立して水素又はアルキル（C≦6）であり、
ここで、C-22及びC-23を架橋する-O-は、C-22及びC-23の間の二重結合に任意に置き換えられる。）。
【請求項１３】
下記表に他に示されない限り、前記化合物が下記構造を有する化合物からなる群から選択される請求項12記載の化合物；
C-22及びC-23を架橋する-O-は、C-22及びC-23の間の二重結合に任意に置き換えられ； 
R2とR3とが一緒になってエポキシドを形成し；
R6がオキソであり、かつR6’が存在せず；
R12が-OAcであり；
R20がメチルであり；
R21が水素であり；
R25がヒドロキシであり；
R26がオキソ、かつR26'が存在せず；
R27がメチルであり；
XがOであり、かつ
【表２】
2014516078.tif 000071
。
【請求項１４】
前記化合物が下記からなる群から選択される、請求項12記載の組成物：
【化５】
2014516078.tif 000072
2014516078.tif 000073
又はそれらの医薬として許容し得る塩。
【請求項１５】
患者の過剰増殖性疾患の治療方法であって、有効量の請求項1記載の化合物を、その必要がある患者に投与することを含む、前記方法。
【請求項１６】
患者の過剰増殖性疾患の治療方法であって、有効量の請求項13記載の組成物を、その必要がある患者に投与することを含む、前記方法。
【請求項１７】
患者の過剰増殖性疾患の治療のための薬剤の製造における、請求項1記載の化合物の使用。
【請求項１８】
患者の過剰増殖性疾患の治療のための薬剤の製造における、請求項13記載の組成物の使用。
【請求項１９】
患者の過剰増殖性疾患の治療のための、請求項1記載の化合物。
【請求項２０】
エポキシタッカロノリド類混合物の製造方法であって、有機溶媒中の、タシロイモ科植物の根及び／又は根茎のタッカロニド含有粗抽出物の溶液をエポキシ化に供する工程を含む、前記方法。
【国際調査報告】
2014516078.tif 000074
2014516078.tif 000075
2014516078.tif 000076
2014516078.tif 000077