(57)【要約】  本発明は、リガンドとのガリウムの錯体、錯体の作成方法、錯体の使用方法および錯体を含む医薬品のガリウム組成物、特に、治療のための経口投与に適した組成物、を提供する。【選択図】図３
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヒスチジン、カルノシン、コウジ酸、ピコリン酸マンデル酸、ヒドロキシメチル保護コウジ酸、イソマルトール、メチオニン、および２、３−ジヒドロ−３、５−ジヒドロキシ−６−メチル−４ｈ−ピラン−４−オン、からなる群より選択されるリガンドとの錯体中にイオン性ガリウムを含む化合物であって、錯体中のイオン性ガリウムに対するリガンドの比率が３：１である化合物。
【請求項２】
ガリウムピコリン酸塩、ガリウムコウジ酸塩、ガリウム（＋）−マンデル酸塩、ガリウム（−）−マンデル酸塩、ガリウムヒスチジン酸塩またはガリウムカルノシン酸塩である請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
中性の錯体である請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
イオン性ガリウムヒスチジン酸塩、ガリウム（−）−マンデル酸塩、ガリウム（＋）−マンデル酸またはガリウムカルノシン酸塩である請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
硝酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、および硫酸塩、からなる群より選択される対イオンをさらに含む請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
ヒドロキシメチル基がアミノ酸アシル基、ヒドロキシ酸アシル基、ＧＲＡＳ試薬、またはエステルまたはエーテル等のヒドロキシル保護基で保護されているヒドロキシメチル保護コウジ酸である請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物および少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項８】
経口投与用に処方された請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項９】
錠剤、カプセルもしくはカプレット、粉末、溶液または懸濁液の形態である請求項７または８のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
薬物として使用するための請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
細菌性感染症、癌、高カルシウム血症、骨粗鬆症、骨減少症、関節炎、自己免疫疾患、またはパジェット病の治療のための請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
抗生物質または抗菌化合物と組み合わせて細菌性感染症の治療を行うための請求項１０または１１に記載の化合物。
【請求項１３】
最小容量の水を使って２０〜１００℃で、リガンドのナトリウム塩のアルコール中溶液を調製し、その溶液にガリウム塩を少しずつ加え、化合物を回収することを含む請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物を作る方法。
【請求項１４】
ガリウム塩が固形物として添加される請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
ガリウム塩が塩化物、硝酸塩、臭化物、ヨウ化物または硫酸塩であり、アルコールがエタノールまたはメタノールである請求項１３または１４のいずれか１項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般的には、ガリウムのリガンドとの錯体およびその錯体を含むガリウム医薬組成物、特に治療のための経口投与に適するこれらの組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
ガリウムは、高カルシウム血症、癌、転移性骨疾患、および特に特定の広範囲にわたる変性または代謝性骨疾患、例えば、骨粗鬆症およびパジェット病、関節炎ならびに自己免疫疾患、等の多くのヒトおよび動物の障害の治療に対し、薬学的価値が立証されている。例えば、多くの臨床試験により、ガリウムが、抗悪性腫瘍活性、ならびにパジェット病における異常に早い骨代謝回転を遅らせる能力を有することが示されている（「金属療法剤および金属ベース診断薬：医薬における金属の使用（Ｍｅｔａｌｌｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｄｒｕｇｓ  ａｎｄ  Ｍｅｔａ−Ｂａｓｅｄ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  Ａｇｅｎｔｓ：Ｔｈｅ  Ｕｓｅ  ｏｆ  Ｍｅｔａｌｓ  ｉｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ）」２５９−２７７（Ｇｉｅｌｅｎ  ａｎｄ  Ｔｉｅｋｉｎｋ  ｅｄｓ．、２００５）中の、Ｂｅｒｎｓｔｅｉｎ、「治療用ガリウム化合物（Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｇａｌｌｉｕｍ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ）」にレビューがある）。共同発明者の１人による最初の発見に基づいて、ガリウムは、現在、米国で、静脈内注入用硝酸ガリウム（Ｇａ（ＮＯ３）３・９Ｈ２Ｏ）溶液（Ｇａｎｉｔｅ（登録商標））として、悪性高カルシウム血症の治療への使用が認可されている（Ｗａｒｒｅｌｌ  ＲＰ  Ｊｒ．、ｅｔ  ａｌ．、「硝酸ガリウムは、骨からのカルシウム再吸収を抑制し、癌関連高カルシウム血症の治療に有効な治療薬である（Ｇａｌｌｉｕｍ  ｎｉｔｒａｔｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｓ  ｃａｌｃｉｕｍ  ｒｅｓｏｒｐｔｉｏｎ  ｆｒｏｍ  ｂｏｎｅ  ａｎｄ  ｉｓ  ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｆｏｒ  ｃａｎｃｅｒ−ｒｅｌａｔｅｄ  ｈｙｐｅｒｃａｌｃｅｍｉａ）。」Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．７３：１４８７−１４９０、１９８４）。
【０００３】
さらに最近では、ガリウムは、例えば、米国特許第６，２０３，８２２号および５，９９７，９１２号に記載のような細胞内細菌性感染症、例えば、結核および緑膿菌が原因の慢性肺感染症の治療に関して調査されている。最近では、従来の抗生物質に耐性の細菌性感染症に対し、バイオフィルム破壊（これに限定されない）等の機序による治療用のガリウムの開発に関心が持たれている。共同発明者の１人は、嚢胞性線維症および重度感染性肺炎の患者に対する静脈内ガリウムの最初のヒトへの使用を報告したが、これは、非常に好ましい薬物動態学的結果および感染痰中の高い濃度を示した（Ｎｏｖｉｃｋ  Ｓ、Ｄｕｐｏｎｔ  ＬＪ、Ｂａｅｒｔ  Ｙ、Ｗａｒｒｅｌｌ  ＲＰ、Ｊｒ．「全身性硝酸ガリウム療法は、持続性痰濃度をもたらし、これは、バイオフィルム関連肺性細菌感染に治療効果を生ずる可能性がある（Ｓｙｓｔｅｍｉｃ  ｇａｌｌｉｕｍ  ｎｉｔｒａｔｅ  ｔｈｅｒａｐｙ  ｒｅｓｕｌｔｓ  ｉｎ  ｓｕｓｔａｉｎｅｄ  ｓｐｕｔｕｍ  ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｓ  ｔｈａｔ  ｍａｙ  ｂｅ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｆｏｒ  ｂｉｏｆｉｌｍ−ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｐｕｌｍｏｎａｒｙ  ｂａｃｔｅｒｉａｌ  ｉｎｆｅｃｔｉｏｎｓ）。」：Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  １０１ｓｔ  Ａｎｎｕａｌ  Ｍｅｅｔｉｎｇ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ｆｏｒ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ；２０１０  Ａｐｒ  １７−２１；Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ、ＤＣ．Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ（ＰＡ）：ＡＡＣＲ；２０１０．Ａｂｓｔｒａｃｔ）。
【０００４】
しかし、その有用性が認められているにもかかわらず、このような疾患の治療でのガリウムの経口投与による使用は、ガリウム塩、等の単純な形のガリウムが高いバイオアベイラビリティに欠けるという事実により制限されている。これらのガリウム形態の低経口バイオアベイラビリティのために、非現実的に多くの用量の経口送達による患者へのガリウムの投与、または非経口手段を介したガリウムの投与（例えば、静脈内、筋肉内または皮下送達）が必要となる。現時点では、これらの低いバイオアベイラビリティ、医薬品としての許容性の欠如または両方の理由から、このようなガリウム塩、特に、塩化物（ハロゲン化物）、硝酸塩、硫酸塩、等の塩の経口経路による反復または長期投与は、骨粗鬆症、転移性骨疾患、関節炎、自己免疫疾患、種々の感染症、およびパジェット病、等の慢性状態に対し実用的であるとは考えられていない。治療効果を得るためには大用量のガリウムの吸収の必要性（慢性疾患の治療用には２５〜５０ｍｇ／日もの用量が必要）があるという理由から、ガリウム塩の低経口バイオアベイラビリティは実用的ではない。
【０００５】
経口投与ガリウムのバイオアベイラビリティを高めための、特に、化学的錯体形成による努力、がなされてきた。いくつかのガリウム錯体が、経口バイオアベイラビリティを高めることが確認された。これらには、例えば、ガリウムマルトラート（例えば、Ｂｅｒｎｓｔｅｉｎ  ｅｔ  ａｌ．、Ｍｅｔａｌ−Ｂａｓｅｄ  Ｄｒｕｇｓ  ７：３３−４７（２０００）；米国特許第５，２５８，３７６号；５，５７４，０２７号；５，８８３，０８８号；５，９６８，９２２号；５，９９８，３９７号；６，００４，９５１号；６，０４８，８５１号；６，０８７，３５４号、参照）およびガリウム８−キノリノラート（例えば、Ｃｏｌｌｅｒｙ  ｅｔ  ａｌ．、Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．１６：６８７−６９２（１９９６）；米国特許第５，５２５，５９８号；欧州特許第ＥＰ０５９９８８１号；国際出願第ＰＣＴ／ＥＰ９２／０１６８７号）、が含まれる。他の治療用ガリウム錯体は、例えば、Ａｒｉｏｎ  ｅｔ  ａｌ．、Ｊ．Ｉｎｏｒｇ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．９１：２９８−３０５（２００２）；Ｃｈｉｔａｍｂａｒ  ｅｔ  ａｌ．、Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．２：１００９−１０１５（１９９６）；Ｓｔｏｊｉｌｋｏｖｉｃ  ｅｔ  ａｌ．、Ｍｏｌ．Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．３１：４２９−４４２（１９９９）；米国特許第５，１９６，４１２号；５，２８１，５７８号；および国際出願第ＰＣＴ／ＵＳ９１／０３５９９号、に記載されている。
【０００６】
この関連で、最近の硝酸ガリウム錠剤の第１相試験結果では、ヒト被験者への経口投与後に、限定的な吸収が認められた。しかし、口腔および消化管内細菌は、硝酸塩を亜硝酸塩に還元でき、この亜硝酸塩は、これまで癌を含む特定の疾患に関連していたので、硝酸塩は好ましくない。さらに、硝酸塩は、特に、特定の薬剤（例えば、シルデナフィル）と組み合わせると、重大な血圧の低下（すなわち、低血圧症）を誘導する可能性がある。
【０００７】
従って、新規ガリウム錯体および医薬組成物、特に、高い経口バイオアベイラビリティおよび低分子量錯体中のリガンドに対する高比率のガリウムを有するものの開発に対するニーズが引き続き存在する。さらに、毒性を下げるために、錯体および組成物中で、硝酸塩、等の潜在的毒性対イオンが低いレベルであることが望ましい。大きな毒性の懸念のない対イオン、例えば、塩化物、酸化物、水酸化物、ヨウ化物、臭化物、硫酸塩、クエン酸塩または混合塩は、錯体中に組み込むことができる。
【発明の概要】
【０００８】
１つまたは複数の実施形態では、本発明は、イオン性ガリウム塩のリガンドとの錯体に関し、その錯体は、ガリウム塩の経口バイオアベイラビリティに比較して、増加した経口バイオアベイラビリティを示す。しかし、多くの実験調査を行って、それぞれの錯体のインビトロおよびインビボ特性を注意深く合成し、特徴付けを行い、また分析したにもかかわらず、これらの錯体のバイオアベイラビリティまたは生物活性を予測することは不可能であることが明らかになった。これらの実施形態におけるリガンドは、天然および非天然アミノ酸およびそれらの誘導体；モノおよびポリカルボン酸ならびにそれらの誘導体；ピペリジン酸およびＮ−アシルピペリジン酸；チオ化合物；芳香族、脂肪族およびヘテロ環式α−ヒドロキシ酸；α−ヒドロキシピロン；フェノールおよびフェノール酸、ならびに；ケト酸、からなる群より選択される。
【０００９】
ガリウム−リガンド錯体の一具体的実施形態では、リガンドは、アミノ酸である。アミノ酸リガンドは、αまたはβアミノ酸の天然および非天然類似体を含むαまたはβアミノ酸であってもよい。例えば、ガリウム−リガンド錯体中のアミノ酸リガンドは、ヒスチジン、カルノシンまたはメチオニンであってもよい。
【００１０】
ガリウム−リガンド錯体の別の具体的実施形態では、リガンドは、モノおよびポリ、脂肪族、芳香族およびヘテロ環式カルボン酸、等のカルボン酸またはカルボン酸誘導体であり、ピリジン化合物、例えば、ピコリン酸（Ｃ６Ｈ５ＮＯ２、ピリジン−２−カルボン酸）を含む。
【００１１】
ガリウム−リガンド錯体の別の具体的実施形態では、リガンドは、芳香族、脂肪族またはヘテロ環式α−ヒドロキシ酸であり、マンデル酸（Ｃ６Ｈ５ＣＨ（ＯＨ）ＣＯ２Ｈ、２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸）を含む。
【００１２】
ガリウム−リガンド錯体の別の具体的実施形態では、リガンドは、α−ヒドロキシピロンであり、コウジ酸（Ｃ６Ｈ６Ｏ４；５−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−４−ピロン）、ヒドロキシメチル保護コウジ酸およびイソマルトールを含む。
【００１３】
さらなる具体的実施形態では、ガリウム−リガンド錯体のリガンドは、ヒスチジン、メチオニン、ピコリン酸、マンデル酸、コウジ酸、ヒドロキシメチル保護コウジ酸、イソマルトールおよびカルノシン、からなる群より選択される。
【００１４】
別の実施形態では、本発明は、前出のイオン性ガリウムのリガンドとの錯体および少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物に関する。具体的実施形態では、医薬組成物は、ガリウムで治療可能な疾患または状態の治療を必要としている哺乳類対象、特に、ヒトの患者の、経口投与用に処方できる。医薬組成物は、カプセル剤、錠剤、カプレット、等の経口剤形に処方してもよい。医薬組成物のガリウム−リガンド錯体は、選択剤形の処方の前に調製してもよく、またはガリウム−錯体は、製剤マトリックスへガリウム塩およびリガンドを別々に投入後、処方プロセスの間にその場で形成させることもできる。
【００１５】
さらに別の実施形態では、本発明は、前出のガリウム−リガンド錯体の薬物としての使用、および哺乳類対象、例えば、ヒト患者または哺乳類動物へのガリウム−リガンド錯体の投与を含む、ガリウムで治療可能な疾患または状態の治療方法に関する。ガリウムで治療可能な疾患または状態の１例は、骨粗鬆症、パジェット病および特定の癌で発生するような過剰骨吸収である。具体的実施形態では、薬物の使用は、細菌性感染症の治療のためであり、または使用方法は、単独、もしくは、さらなる抗生物質の投与を含む細菌性感染症の治療のためである。
【００１６】
またさらなる実施形態では、本発明は、イオン性ガリウムおよびリガンドの錯体を作る方法に関し、リガンドは、ピコリン酸、マンデル酸（Ｒ（−）およびＳ（＋）型の両方を含む）、コウジ酸、ヒドロキシメチル保護コウジ酸、イソマルトール、ヒスチジン、メチオニンおよびカルノシン、からなる群より選択される。このような方法は、適切な温度（約−２０℃〜１００℃）のリガンドの水、アルコールまたは最小量の水を含む他の適切なメタノール等の有機溶剤、クロロホルム、ＤＭＦ、等、中の溶液を用意すること、ガリウム塩の固体、または水または他の適切な溶剤中のガリウム塩の溶液をリガンド溶液に少しずつ添加すること、イオン性ガリウムおよびリガンドの間で反応を起こして錯体を形成させること、および錯体を単離することを含む。これらの反応を行うのは、塩基性試薬、例えば、アルカリおよびアルカリ土類金属の炭酸塩、重炭酸塩、ならびに水酸化物の存在下であっても、そうでなくてもよい。時には、反応を完結するために塩基性試薬、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、等が必要である場合がある。任意選択で、単離錯体を、水で洗浄して残余遊離ガリウムおよびガリウム対イオンを除去しても、および／または適切な有機溶媒で抽出し、水で洗浄後、溶媒を蒸発してもよい。ガリウム錯体は、適切な溶媒、例えば、水、アルコールおよび／またはそれらの混合物からの結晶化によりさらに精製してもよい。
【００１７】
本発明のガリウム有機化合物は、有機リガンド：ガリウムの比率が約３：１である。それらは、塩、配位錯体または塩および配位錯体の組み合わせであってもよい。それらは、典型的な例では、中性の化合物であるが、イオン性化合物も作られており、本発明に含まれる。
【図面の簡単な説明】
【００１８】
【図１】は、ガリウム錯体調製のために一般的スキームを示す。
【図２】は、イヌにおける好ましいガリウム錯体の経口バイオアベイラビリティを、血液（血漿）中のガリウムの濃度の経時変化で示したものである。
【図３】は、ガリウムコウジ酸錯体の調製のための２つの代替経路を示す。この場合、コウジ酸のヒドロキシメチル基は、Ｒ基で誘導体化されている。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
発明の詳細な説明
いくつかの本発明の代表的実施形態の説明の前に、本発明は、次の記載で述べられた構成の詳細またはプロセスステップに限定されないことを理解されたい。本発明は、他の実施形態も可能であり、様々な方法で実施または実行できる。
【００２０】
「患者」は、ヒトおよび他の哺乳動物の両方を含む。
【００２１】
本明細書で使われる用語の状態、障害、疾患または容態の「治療（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」または「治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」は、（１）状態、障害、疾患または容態に苦しんでいるか、またはその傾向があるが、状態、障害または疾患の臨床的または無症候性症状を未だ経験していないかまたは示していない、哺乳動物で発生している状態、障害、疾患または容態の臨床的症状の出現の防止または遅延、（２）状態、障害、疾患または容態の抑制、すなわち、疾患または少なくとも１つのその臨床的または無症候性症状の発生の停止または低減、または（３）疾患の軽減、すなわち、状態、障害もしくは容態、または少なくとも１つのその臨床的または無症候性症状の退行を起こさせること、を意味する。治療される対象にとっての利益は、統計的に有意であるか、または少なくとも患者および／または医師に感じ取れるほどのものである。
【００２２】
「有効量」および「治療有効量」は、状態、障害、疾患または容態の治療のために哺乳動物に投与される場合に、このような治療の効果をもたらすのに充分な化合物の量を意味する。有効量または治療有効量は、化合物、疾患およびその重症度、ならびに年齢、重量、身体的条件および治療される個体の反応性に応じて変化するであろう。
【００２３】
「送達（Ｄｅｌｉｖｅｒｉｎｇ）」および「投与（ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｉｎｇ）」は、治療有効量の有効成分を宿主中の特定の部位または複数部位に提供し、特定の部位または複数部位で治療的に有効な有効成分の血中濃度を生じせしめることを意味する。これは、有効成分の宿主への全身投与により、または、高い全身性の暴露の要求を回避できる高い局所濃度を得ることにより（例えば、特定の体腔への導入により、局所的外用により）実現できる。
【００２４】
「薬学的に許容可能な」は、健全な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、等がなく、合理的な利益／リスク比率と釣り合った、また、それらの目的の使用に有効な、ヒトおよび下等動物の組織と接触した使用に適する活性な薬剤、塩およびエステル、ならびに賦形剤を意味する。
【００２５】
本明細書で使われる「アミノ酸」は、その最も広い意味合いで使用され、アミン基、カルボン酸基および側鎖を含む化学薬品の種類を意味する。この種類は、天然アミノ酸（すなわち、自然にポリペプチド中に組み込まれたアミノ酸）および非標準アミノ酸（すなわち、タンパク質中には認められない、または細胞機構により産生されないアミノ酸）の両方を含む。
【００２６】
１つまたは複数の実施形態では、本発明は、イオン性ガリウム塩のリガンドとの錯体に関し、錯体は、ガリウム塩に比べて、増加した経口バイオアベイラビリティを示す。１つまたは複数の具体的実施形態では、リガンドは、天然もしくは非天然アミノ酸またはアミノ酸誘導体、カルボン酸またはカルボン酸誘導体、ピペリジン酸またはＮ−アシルピペリジン酸、チオ化合物、芳香族、脂肪族またはヘテロ環式α−ヒドロキシ酸、α−ヒドロキシピロン、フェノールまたはフェノール酸、またはケト酸であり、上記で確認されたこれらの化合物の具体的実施形態を含む。ガリウム−リガンド錯体は、理想的には、約３：１のガリウムに対するリガンドの分子比率を特徴とし、二座配位の配位錯塩の形成を示す。
【００２７】
さらに、医薬品用途に最も適するガリウム−リガンド錯体は、錯体調製に使われた硝酸塩等のガリウム塩由来の望ましくない残余対イオンを実質的に含まない。特定の実施形態では、ガリウム−リガンド錯体調製での残余対イオン（例えば、硝酸ガリウムが使用された塩の場合の硝酸塩）は、約５％、約０．３〜５％、約０．３〜２％または約０．３〜１％未満である。しかし、ガリウム−リガンド錯体が治療薬として利用される際に、対イオンが相対的に低い毒性である場合には、さらに多い量のガリウム対イオンが許容可能であることは理解されよう。ガリウム−リガンド錯体は、また、使用されたいずれの塩基性試薬由来の対イオンであれ、低レベルの残余対イオンであることが好ましい。この場合、対イオン（例えば、ナトリウム）は、ガリウム−リガンド錯体調製中に、約１０％未満、または０．１〜２％の量で存在してもよい。
【００２８】
本発明の錯体の最初の具体的な例では、ガリウム−リガンド錯体は、イオン性ガリウムのピコリン酸（Ｃ１８Ｈ１２ＧａＮ３Ｏ６）との錯体である。この錯体の提案されている構造は、構造式（Ｉ）：
【化１】
2014516348.tif 000003
で表すことができる。
【００２９】
ガリウムピコリン酸錯体は、分子量：４３６の中性の錯体であり、３：１錯体形成という考えを支持する。ガリウムピコリン酸錯体は、約１０〜２０重量％のガリウム、約１２〜１８％ガリウムまたは約１６％ガリウムを含み、錯体の分子量に対比して特に高いガリウム比率をもたらす。
【００３０】
本発明の錯体の第２の具体的な例では、ガリウム−リガンド錯体は、イオン性ガリウムのコウジ酸（Ｃ１８Ｈ１５ＧａＯ１２）との錯体である。この錯体の提案されている構造は、構造式（ＩＩ）：
【化２】
2014516348.tif 000004
で表すことができる。
【００３１】
ガリウムコウジ酸錯体は、分子量：４９３．０２の中性の錯体であり、３：１錯体形成の考えを支持する。ガリウムコウジ酸錯体は、約１０〜１８％ガリウム、約１２〜１６％ガリウムまたは約１５％ガリウムを含み、錯体の分子量に対比して高いガリウム比率をもたらす。
【００３２】
本発明の錯体の第３の具体的な例では、ガリウム−リガンド錯体は、イオン性ガリウムの（Ｓ）−（＋）マンデル酸（Ｃ２４Ｈ２１ＧａＯ９）との錯体である。この錯体の提案されている構造は、構造式（ＩＩＩ）：
【化３】
2014516348.tif 000005
で表すことができる。
【００３３】
ガリウム（Ｓ）−（＋）マンデル酸錯体は、分子量：５２３の中性の錯体であり、３：１錯体形成の考えを支持する。ガリウム（Ｓ）−（＋）マンデル酸錯体は、約６〜１６％ガリウム、約７〜１４％ガリウム、約１０％ガリウムまたは約８％ガリウムを含み、錯体の分子量に対比して高いガリウム比率をもたらす。
【００３４】
本発明の錯体の第４の具体的な例では、ガリウム−リガンド錯体は、イオン性ガリウムの（Ｒ）−（−）マンデル酸（Ｃ２４Ｈ２１ＧａＯ９）との錯体である。この錯体の提案されている構造は、構造式（ＩＶ）：
【化４】
2014516348.tif 000006
で表すことができる。
【００３５】
ガリウム（Ｒ）−（−）マンデル酸錯体は、分子量：５２３の中性の錯体であり、３：１錯体形成の考えを支持する。ガリウム（Ｒ）−（−）マンデル酸錯体は、約６〜１６％ガリウム、約７〜１４％ガリウム、約１０％ガリウムまたは約８％ガリウムを含み、錯体の分子量に対比して高いガリウム比率をもたらす。
【００３６】
本発明の錯体の第４の具体的な例では、ガリウム−リガンド錯体は、イオン性ガリウムのヒスチジンとの中性の錯体である。この錯体の提案されている構造は、構造式（Ｖ）：
【化５】
2014516348.tif 000007
で表すことができる。
【００３７】
このガリウムのヒスチジンとの中性の錯体は、分子量：５３２を有し、３：１錯体形成の考えを支持する。
【００３８】
本発明の第６の具体的な例では、ガリウム−リガンド錯体は、イオン性ガリウムのヒスチジンとのイオン性錯体である。例えば、硝酸ガリウムを使って錯体を調製する場合は、この実施形態の錯体は、式Ｃ１８Ｈ２７ＧａＮ９Ｏ６（（ＮＯ３）３）；硝酸塩により表すことができる。同様に、異なる塩、例えば、Ｃ１５Ｈ２４ＧａＮ３Ｏ６（Ｘ３）を得ることができるであろう。式中、Ｘは、調製に何のガリウム塩が使用されるに応じてＣｌ、Ｉ、または硫酸塩である。この錯体に対し提案されている構造は、構造式（ＶＩ）：
【化６】
2014516348.tif 000008
または、構造式（ＶＩａ）
【化７】
2014516348.tif 000009
で表すことができる。
【００３９】
ガリウムとヒスチジンのイオン性錯体は、その非塩型で分子量：５３５を有し、３：１錯体形成の考えを支持する。
【００４０】
本発明の錯体の第７の具体的な例では、ガリウム−リガンド錯体は、イオン性ガリウムのカルノシンとの錯体である。この錯体の提案されている構造は、構造式（ＶＩＩ）または、代わりに、構造式（ＶＩＩａ）：
【化８】
2014516348.tif 000010
【化９】
2014516348.tif 000011
で表すことができる。
【００４１】
カルノシンとのガリウム錯体は、分子量：７４５の中性の錯体であり、３：１錯体形成の考えを支持する。この錯体のガリウム含量は、約９．３５％である。
【００４２】
本発明の錯体の第８の具体的な例では、ガリウム−リガンド錯体は、イオン性ガリウムのコウジ酸（Ｃ１８Ｈ１５ＧａＯ１２）との錯体であってもよく、コウジ酸のヒドロキシメチル基が保護されているか、または誘導体化されている。特定の実施形態では、ヒドロキシメチル基は、エーテルにより、または酢酸、アミノ酸もしくはヒドロキシ酸、等の酸を使ったエステル化により保護できる。この錯体の提案されている構造は、構造式（ＶＩＩＩ）：
【化１０】
2014516348.tif 000012
で表すことができる。式中、Ｒは、ヒドロキシル保護基、例えば、アミノ酸アシル基（例えば、グリシニル）、ヒドロキシ酸アシル基、ＧＲＡＳ（安全食品認定（Ｇｅｎｅｒａｌｌｙ  Ｒｅｇａｒｄｅｄ  Ａｓ  Ｓａｆｅ））試薬、ヒドロキシル保護基、例えば、エステルもしくはエーテル、またはキャリア試薬（すなわち、身体に投与される場合に、例えば、吸収を改善するか、またはターゲティング機能を付与することにより、錯体の送達を促進する試薬）である。コウジ酸のヒドロキシメチル基の誘導体化により、錯体の水中溶解度の増加、経口吸収の増加およびバイオアベイラビリティの増加がもたらされることが期待される。構造式（ＸＶ）で表される錯体の調製は、図３に図示されている。錯体は、１）標準的化学反応（例えば、エステル化）とそれに続くガリウム錯体生成を使って、コウジ酸のヒドロキシメチル側鎖のヒドロキシル基を誘導体化するか、または２）錯体のドロキシメチル基のヒドロキシル部位で、例えば、エステル形成等の標準的化学反応を使って、最初に形成したガリウムコウジ酸錯体をＧＲＡＳ試薬で誘導体化する；という２つの方法の内の１つで形成できる。
【００４３】
ヒドロキシメチル保護コウジ酸とのガリウム錯体は、３：１錯体の予測分子式を有する中性の錯体である。
【００４４】
本発明の錯体の第９の具体的な例では、ガリウム−リガンド錯体は、イオン性ガリウムのイソマルトール（Ｃ６Ｈ６Ｏ３）との錯体であってもよい。この錯体の提案されている構造は、構造式（ＩＸ）：
【化１１】
2014516348.tif 000013
で表すことができる。
【００４５】
イソマルトールとのガリウム錯体は、３：１錯体の予測分子構造および３：１錯体の予測分子量：４４５を有する中性の錯体である。
【００４６】
本発明の錯体の第１０の具体的な例では、ガリウム−リガンド錯体は、イオン性ガリウムのメチオニンとの中性の錯体であってもよい。この錯体の提案されている構造は、構造式（Ｘ）：
【化１２】
2014516348.tif 000014
で表すことができる。
【００４７】
ガリウムのメチオニンとの中性の錯体は、Ｃ１５Ｈ３０ＧａＮ３Ｏ６Ｓ３として分子量：５１４であり、３：１錯体形成の考えを支持する。この構造は、Ｃ１０Ｈ２０ＧａＮ２Ｏ４Ｓ２としての分子量：３６６を有する２：１比率断片への質量スペクトル断片化によってもさらに裏付けされている。
【００４８】
別の態様では、本発明は、上述のガリウム−リガンド錯体および少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物、およびこのような医薬組成物を作る方法を提供する。さらに具体的には、本発明の実施形態は、経口投与に適した剤形に処方されたガリウム−リガンド錯体を含む新規医薬組成物を提供する。経口投与用の形の医薬組成物には、錠剤、カプセル剤、カプレット、等が含まれる。このような医薬組成物および経口剤形、ならびに組成物の他の送達形態を作るために選択される特定の医薬品賦形剤は、少なくとも一部は、所望の投与経路に依存するであろう。薬学的に許容可能な賦形剤および種々の組成物の製造方法、ならびに投与量または送達形態の例は、当技術分野でよく知られており、例えば、レミントンの薬学（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）（Ｇｅｎｎａｒｏ  ｅｄ．、２０ｔｈ  ｅｄ．２０００）で見つけることができる。
【００４９】
例えば、経口投与用に使用される場合、本明細書記載のガリウム−リガンド錯体および医薬組成物は、典型的な例では、１つまたは複数の固形賦形剤、例えば、デンプン、ラクトース、デキストラン、ステアリン酸マグネシウム、結晶セルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、クロスカルメロース、クロスポビドン、デンプングリコール酸ナトリウム、二酸化ケイ素、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ショ糖、ブドウ糖、マンニトール、ソルビトール、炭酸カルシウム、シクロデキストリン、等を混合した固形錠剤、カプセルまたはカプレットとして処方される。この関連で、本明細書で開示のガリウム−リガンド錯体は、通常、所望の賦形剤と混合でき、造粒または直接錠剤に圧縮できる粉末またはウエットケーキの形態で作られる。
【００５０】
本発明のガリウム−リガンド錯体を含む錠剤化医薬組成物は、等量のガリウムのＩＶ投与と類似の経口バイオアベイラビリティプロファイル（例えば、ピーク［Ｇａ］ｐｌａｓｍａ；ピーク［Ｇａ］ｐｌａｓｍａ迄の時間；等）を持つのが好ましい。３０ｍｇガリウムを含むガリウム−リガンド錠剤は、約３０〜６０分の時間で、約０．１〜１０μｇ／ｍＬまたは約１，０００〜３，０００ｎｇ／ｍＬのピーク［Ｇａ］ｐｌａｓｍａを与えることができる。錠剤は、また、約３０ｍｇ未満のガリウム、約１５０ｍｇまでのガリウム、または約３００ｍｇまでのガリウムを含むことができる。これらの錠剤は、約１５〜１２０分の時間で、約０．２〜３μｇ／ｍＬのピーク［Ｇａ］ｐｌａｓｍａを与えることができる。
【００５１】
ガリウム−リガンド錯体を含む医薬組成物は、また、液体賦形剤、例えば、水、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ソルビトール、マルチトール、ショ糖または薬学的に許容可能な緩衝液、例えば、リン酸塩、クエン酸塩もしくは炭酸塩緩衝液を混合した溶液、懸濁液または乳剤の形態であってもよい。このような医薬組成物は、全身性または局所投与に適合させることができる。
【００５２】
また別の態様では、本発明は、状態および疾患、例えば、癌、高カルシウム血症、骨粗鬆症、骨減少症、骨折、パジェット病（すなわち、破骨細胞および造骨細胞または腫瘍細胞の作用により媒介されるいずれかの骨障害）、関節炎、舟状関節炎（例えば、ウマの）自己免疫疾患、局所または全身性炎症性疾患、および細菌性感染症の、上述のガリウム−リガンド錯体および医薬組成物を使った予防または治療方法を提供する。この方法は、ガリウムで治療または予防可能な疾患に苦しんでいる対象に、治療有効量の本発明のガリウム−リガンド錯体を含む医薬組成物を投与することを含む。細菌性感染症の治療の場合には、ガリウム−リガンド錯体、医薬組成物および剤形は、任意選択で、従来の抗菌剤および抗生物質と組み合わせて投与できる。用量は、疾患または状態の治療に対し薬学的に活性な血漿ガリウム濃度を与えるように選択され、また、骨からのカルシウムの過剰再吸収（例えば、癌、高カルシウム血症、骨粗鬆症、骨減少症、パジェット病、等から生ずる）の場合には、用量は、約０．１〜２０．０μｇ／ｍｌ、好ましくは、約０．５〜２．０μｇ／ｍｌとなるように設定される。このような血中濃度は、約０．１〜２．０グラムのガリウムを毎日投与することにより実現できる。癌関連高カルシウム血症を含む種々の形態の癌の治療に対しては、ガリウムは、典型的な例では、約０．２５ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ〜約１０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙの範囲、好ましくは、約０．５ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ〜約５ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙの範囲で投与され、この値から、本発明のガリウム−リガンド錯体の投与量が推定できる。このような用量は、単一ユニット用量として、またはいくつかのより小さい用量で投与できる。
【００５３】
他のガリウム投与計画は当業者に既知である（例えば、医師用医薬品便覧（Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ  Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ）、５８ｔｈ  ｅｄ．（２００４）、を参照）。投与量は、患者の要求および治療される状態の重症度に応じて変化してもよい。投与量および頻度は、年齢、状態および患者の身長ならびに治療される症状の重症度、等の因子を考慮して、担当臨床医の判断に従って調節される。
【００５４】
本発明のさらなる態様は、薬物としての、いずれかのガリウム−リガンド錯体の使用、ならびにそれらを含む医薬組成物および剤形を提供する。特定の態様では、ガリウム−リガンド錯体、ならびにそれらを含む医薬組成物および剤形は、癌、高カルシウム血症、骨粗鬆症、骨減少症、パジェット病、破骨細胞および造骨細胞または腫瘍細胞の作用により媒介される骨吸収を特徴とするいずれかの骨障害、または上述の細菌性感染症、の治療に使用される。
【００５５】
さらなる本発明の実施形態は、本明細書記載のガリウム−リガンド錯体の調製方法に関する。リガンドとの錯体形成に使われるガリウム塩は、いずれのガリウム塩でもよく、これらには、限定されないが、ガリウムヨウ化物、ガリウム塩化物、ならびにガリウム硫酸塩およびガリウム硝酸塩が含まれる。ガリウム塩により与えられるイオン性ガリウムとの錯体生成用に選択されるリガンドは、以下のいずれでもよい：
ヒスチジン、カルノシンおよびメチオニン等のαおよびβアミノ酸の天然または非天然類似体を含むアミノ酸またはアミノ酸誘導体；
脂肪族、芳香族およびヘテロ環式カルボン酸、ならびにピコリン酸（Ｃ６Ｈ５ＮＯ２、ピリジン−２−カルボン酸）等のピリジン化合物を含むモノもしくはポリカルボン酸またはカルボン酸誘導体；
マンデル酸（Ｃ６Ｈ５ＣＨ（ＯＨ）ＣＯ２Ｈ、２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸）を含む芳香族、脂肪族またはヘテロ環式α−ヒドロキシ酸；または
コウジ酸（Ｃ６Ｈ６Ｏ４；５−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−４−ピロン）、ヒドロキシメチル保護コウジ酸およびイソマルトールを含むα−ヒドロキシピロン。
【００５６】
ガリウム−リガンド錯体の調製のための具体的実施形態では、ガリウム塩により与えられるイオン性ガリウムとの錯体形成用リガンドは、ヒスチジン、メチオニン、ピコリン酸、マンデル酸、コウジ酸、ヒドロキシメチル保護コウジ酸、イソマルトール、カルノシン、および２、３−ジヒドロ−３、５−ジヒドロキシ−６−メチル−４ｈ−ピラン−４−オン、からなる群より選択できる。
【００５７】
例として示すが、図１に示すように、３つのタイプの一般的プロセスを採用して、ガリウム−リガンド錯体を作ることができる。図１からわかるように、ＲＸ−Ｌ−ＯＨは、ガリウムと環式、塩／配位錯体を形成可能な多座（例えば、二座、三座または四座）分子である。Ｒ、Ｘ、およびＬは、リガンドの一部で、Ｌは、ＲＸまたはＯＨではないリガンド分子の一部である。ＯＨは、ヒドロキシル、フェノール、またはカルボン酸の一部であってもよい。Ｘは、電子に配位できるいずれかの原子であり、Ｏ、Ｎ、Ｓ、等の元素を含む。Ｒは、水素、アルキル、アリールおよびアシルであってもよい。Ｙは、ガリウムの対イオン（例えば、塩化物、硝酸塩、硫酸塩、等）である。
【００５８】
方法−１は、無機のガリウム塩ＧａＹ３（例えば、Ｙ＝臭化物、塩化物、または硝酸塩）の有機酸性リガンド（ＲＸ−Ｌ−ＯＨ）との、アルコール、水、またはこれらの混合溶液中での数時間の加熱、および形成されたガリウム−有機リガンド錯体の単離を含む。有機リガンドが塩基性窒素を含む場合は、生成物は、通常、塩３ＨＹ（ＨＮＯ３、ＨＣｌ、ＨＢｒ等）として形成される。最終生成物は、適切な方法、例えば、結晶化、凍結乾燥、蒸発、抽出、等により単離される。生成物は、環式構造でも、非環式構造でもよい。
【００５９】
方法−２は、無機のガリウム塩ＧａＹ３（例えば、Ｙ＝臭化物、塩化物、または硝酸塩）の有機酸性リガンドＲＸ−Ｌ−ＯＨとの、アルコール、水、またはこれらの混合溶液中、塩基、例えば、ナトリウム炭酸塩、重炭酸塩、等の存在下で数時間の加熱、および形成されたガリウム−有機リガンド錯体の単離を含む。この場合、生成物は、通常、中性の錯体として単離される。生成物は、環式構造でも、非環式構造でもよい。最終生成物は、適切な方法、例えば、結晶化、凍結乾燥、蒸発、抽出、等により単離される。
【００６０】
方法−３は、塩基、例えば、ナトリウム炭酸塩、重炭酸塩、等を使った有機酸性リガンドＲＸ−Ｌ−ＯＨの無機塩の事前作成、および続けて、無機のガリウム塩ＧａＹ３（例えば、Ｙ＝臭化物、塩化物、または硝酸塩）との、アルコール、水、またはこれらの混合溶液中の加熱、および形成されたガリウム−有機リガンド錯体の単離を含む。塩基、例えば、ナトリウム炭酸塩、重炭酸塩、等の追加は、あってもなくてもよい。この場合、生成物は、通常、中性の錯体として単離される。生成物は、環式構造でも、非環式構造でもよい。最終生成物は、適切な方法、例えば、結晶化、凍結乾燥、蒸発、抽出、等により単離される。
【００６１】
さらなる例として、ガリウム−リガンド錯体は、米国特許第７，１１９，２１７号で開示の方法の変更を行って調製される。このプロセスでは、選択されたナトリウムカルボン酸塩リガンドの溶液が、アルコール、例えば、エタノール中、最小容量の水を使って５０〜１００℃で調製される。選択ガリウム塩、例えば、Ｇａ（ＮＯ３）３、が少しずつ分けて陰イオン溶液に添加される。所望のガリウム−リガンド錯体が形成されるのに充分な時間反応を進行させる。調製される錯体によっては、ガリウム−リガンド錯体は、アルコール／水溶液から自然に沈殿する場合もある。その他の錯体は、真空下でアルコールを除去し、濾過して錯体を取り出すことが必要となる可能性がある。集めた固形物は、通常、水で洗浄してガリウム塩およびカルボン酸由来の残余対イオンを除去し、続けて、有機溶剤で洗浄して全ての遊離リガンドを除去する。
【００６２】
あるいは、本発明のイオン性ガリウム−リガンド錯体は、Ｏｋｉ、Ｈ．Ｂｕｌｌｅｔｉｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｏｆ  Ｊａｐａｎ．１９７７．５０（３）、６８０−６８４、に記載のように、クロム硝酸塩錯体の調製に基づいた方法により調製できる。この方法は、ガリウム塩の対イオンが薬学的に許容可能な、例えば、ＧａＣｌ３を使う場合に、イオン性錯体の調製に最も有用であると期待される。
【００６３】
実施例
実施例１．中性のガリウム錯体（ピコリン酸錯体がその例）の調製。
ピコリン酸（６．１８ｇ、５０．２０ｍｍｏｌ、３．０７ｅｑ）をエタノール（無水、１２５ｍＬ）中に懸濁させた。混合物を７０℃に加熱し、均質の溶液を得た。加熱溶液に、水（１ｍＬ）、次に、Ｎａ２ＣＯ３（２．６６ｇ、２５．１０ｍｍｏｌ、１．５４ｅｑ）を少しずつ分けて添加した（ＣＯ２放出）。混合物を７０℃で１時間加熱した。ナトリウムカルボン酸塩が形成されるにつれ、溶液は、粘性混合物になった。１時間の加熱後、水（５ｍＬ）を加えて均質溶液を得た。水の添加後、Ｇａ（ＮＯ３）３（４．１８ｇ、１６．３５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）を少しずつ分けて加熱混合物に添加した。均質の溶液を２時間加熱した後、熱源を取り除いた（混合物を冷却するにつれ、固形物が析出した）。混合物を室温で１２時間攪拌した。その後、不均質混合物を濾過し、集めた固形物を水（２５ｍＬｘ２）で洗浄した。次に、固形物を真空オーブン（５０℃）中で１６時間乾燥した。この結果、３．５ｇのガリウム錯体を得た。
【００６４】
ピコリン酸錯体は、以下のように特性分析を行った：
a.       １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．７４−８．６３（ｍ、１Ｈ）、８．４５（ｍ、３Ｈ）、８．００−７．６１（ｍ２Ｈ）
b.      ＦＴＩＲ：３５２６、３４４９、３０７９、１６８３、１６６８、１６０７、１５６９、１４７２、１４５２、１３６３、１３３３、１２９０、１２４０、１１６２、１０９９、１０４９、１０２９、９１８、８５６、８３３、７６６、７１２、６９３、６５２、５４０．
c.       ＭＳデータ（Ｍ＋Ｈ）：４３６．０
d.      ガリウム分析：１４．５１％
e.       Ｃ、Ｈ、Ｎ分析：
実測値：Ｃ  ４８．２０％、Ｈ  ２．７０％、Ｎ  ９．３３％
f.       Ｋａｒｌ  Ｆｉｓｃｈｅｒ（Ｈ２Ｏｗｔ％）：１．６９％
g.       硝酸塩分析：
実測値：０．３６％
【００６５】
ピコリン酸錯体の分析データは、１：３（Ｇａ：リガンド錯体）の計算／予測特性に厳密に一致した。残余ナトリウム硝酸塩混入物は、最小限（０．３６％硝酸塩）であり、錯体中のガリウムの比率は、錯体の分子量に対比して特に高かった（溶剤抜きで１５．９９％）。
【００６６】
実施例２．追加の中性のガリウム−リガンド錯体の調製。
基本的に、上記（１）で記載のようにして、Ｎ−アシルピペリジン酸、（＋）−マンデル酸、（−）−マンデル酸、コウジ酸およびトリプトファンとのガリウム錯体を調製し、以下のように特性分析を行った：
【００６７】
Ｎ−アセチルピペリジン酸錯体のキャラクタリゼーション：
a.       １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：４．９３（ｍ、１Ｈ）、４．２４（ｍ、１Ｈ）、３．６３（ｄ、１Ｈ）、３．２５（ｔ、１Ｈ）、２．５９（ｔ、１Ｈ）、２．１５（ｄｄ、１Ｈ）、１．９９（ｓ、３Ｈ）、１．９０（ｓ、３Ｈ）、１．６０−１．２２（ｍ、９Ｈ）
b.      ＦＴＩＲ：２９３４、２８６１、１７１６、１６１６、１４２５、１２６０、１２２０、１１６７、１１４３、１０３５、９９６、９６７、９３５、９１４、８６６、８１４、７８０、７１９
c.       ＭＳデータ（Ｍ＋Ｈ）：５８０．２
d.      ガリウム分析：７．７９％
e.       Ｃ、Ｈ、Ｎ分析：
実測値：Ｃ  ４４．３７、Ｈ  ５．６８％、Ｎ  ６．３３％
f.       Ｋａｒｌ  Ｆｉｓｃｈｅｒ（Ｈ２Ｏｗｔ％）：１．１０％
【００６８】
アセチルピペリジン酸錯体の分析データは、１：３（Ｇａ：リガンド錯体）の計算／予測特性に厳密に一致した。錯体中のガリウムの比率は、錯体の分子量に対比して高かった（溶剤抜きで１２．０１％）。
【００６９】
（＋）−マンデル酸錯体のキャラクタリゼーション：
a.       １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．４０（ｍ、２Ｈ）、７．３１（ｍ、２Ｈ）、７．２６（ｍ、１Ｈ）、７．１５−７．０６（ｍ２Ｈ）、７．００（ｍ、３Ｈ）、４．９０（ｓ、１Ｈ）、４．３９（ｓ、２Ｈ）
b.      ＦＴＩＲ：３０３４、１７３９、１６９４、１６４４、１４９６、１４５５、１３３１、１１８５、１０９４、１０７５、１０２０、９３４、８１７、７２６、６９４、６１９、６０５．
c.       ＭＳデータ（Ｍ＋Ｎａ）：５４５．０
d.      ガリウム分析：８．０２％
e.       Ｃ、Ｈ、Ｎ分析：
実測値：Ｃ  ５３．５５、Ｈ  ４．２１％
f.       Ｋａｒｌ  Ｆｉｓｃｈｅｒ（Ｈ２Ｏｗｔ％）：２．９３％
g.       硝酸塩分析：
実測値：０．７２％
【００７０】
（＋）−マンデル酸錯体の分析データは、１：３（Ｇａ：リガンド錯体）の計算／予測特性に厳密に一致した。残余ナトリウム硝酸塩混入物は、最小限（０．７２％硝酸塩）であり、錯体中のガリウムの比率は、錯体の分子量に対比して高かった（溶剤抜きで１３．３３％）。
【００７１】
（−）−マンデル酸錯体のキャラクタリゼーション：
a.  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．４０（ｍ、２Ｈ）、７．３１（ｍ、２Ｈ）、７．２６（ｍ、１Ｈ）、７．１５−７．０６（ｍ２Ｈ）、７．００（ｍ、３Ｈ）、４．９０（ｓ、１Ｈ）、４．３９（ｓ、２Ｈ）
b.      ＦＴＩＲ：３０３４、１７３９、１６９３、１６４４、１４９６、１４５５、１３３３、１１８５、１０９４、１０７５、１０２２、９４５、８１７、７２７、６１９、６０５．
c.       ＭＳデータ（Ｍ＋Ｎａ）：５４５．０
d.      ガリウム分析：８．０２％
e.       Ｃ、Ｈ、Ｎ分析：
実測値：Ｃ  ５３．４３、Ｈ  ３．８２％
f.       Ｋａｒｌ  Ｆｉｓｃｈｅｒ（Ｈ２Ｏｗｔ％）：３．１０％
g.       硝酸塩分析：
実測値：０．５２％
【００７２】
（−）−マンデル酸錯体の分析データは、１：３（Ｇａ：リガンド錯体）の計算／予測特性に厳密に一致した。残余ナトリウム硝酸塩混入物は、最小限（０．５２％硝酸塩）であり、錯体中のガリウムの比率は、錯体の分子量に対比して高かった（溶剤抜きで１３．３３％）。
【００７３】
コウジ酸錯体のキャラクタリゼーション：
a.       １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．１５（ｓ、１Ｈ）、６．７６（ｍ、１Ｈ）、４．４３（ｓ、４Ｈ）、１．７１（ｓ、１Ｈ）
b.      ＦＴＩＲ：３３２１、１６１５、１５５９、１５１５、１４６４、１２７４、１２５１、１２０３、１１８５、１１５２、１０７９、１０３８、９８１、９４５、９２１、８７１、８１６、７９５、７６０、６３５、６０７、５６８、５３９
c.       ＭＳデータ（Ｍ＋Ｎａ）：５１５．８
d.      ガリウム分析：１１．１３％
e.       Ｃ、Ｈ、Ｎ分析：
実測値：Ｃ  ３７．０９、Ｈ  ２．４２％
f.       Ｋａｒｌ  Ｆｉｓｃｈｅｒ（Ｈ２Ｏｗｔ％）：０．２６％
g.       硝酸塩分析：
実測値：４．７２％
【００７４】
コウジ酸錯体の分析データは、１：３（Ｇａ：リガンド錯体）の計算／予測特性に厳密に一致した。残余ナトリウム硝酸塩混入物は、最小限（４．７２％硝酸塩）であり、錯体中のガリウムの比率は、錯体の分子量に対比して高かった（溶剤抜きで１４．１４％）。
【００７５】
中性プロリン錯体のキャラクタリゼーション：
a.       １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：：３．６０−３．００（ｍ、５Ｈ）、１．９５（ｍ、１Ｈ）、１．６６（ｍ、１Ｈ）
b.      ＦＴＩＲ：３２０８、２９８０、２８７５、１６５６、１４５６、１３５５、１３２４、１２９６、１２６７、１１９１、１１７１、１１０３、１０７２、１０４８、９８７、９６６、９３３、９２０、８８７、８４７、８１１、７８７、７０５、６２０、５７４
c.       ＭＳデータ（Ｍ＋）：４１２
d.      ガリウム分析：８．９７％
e.       Ｃ、Ｈ、Ｎ分析：
実測値：Ｃ  ２６．１２％、Ｈ  ３．００％、Ｎ  １１．６４％
f.       Ｋａｒｌ  Ｆｉｓｃｈｅｒ（Ｈ２Ｏｗｔ％）：０．１９％
g.       硝酸塩分析
実測値：２８．４３％
【００７６】
中性プロリン錯体の分析データは、１：３（Ｇａ：リガンド錯体）の計算／予測特性に厳密に一致した。残余ナトリウム硝酸塩混入物は、他の錯体よい多かったが、受け入れられないほどではなく（２８．４３％硝酸塩）、錯体中のガリウムの比率は、錯体の分子量に対比して特に高かった（溶剤抜きで１６．９２％）。
【００７７】
トリプトファン錯体のキャラクタリゼーション：
a.       １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：：１０．９７−１０．８６（ｍ、１Ｈ）、７．５４−７．３９（ｍ、２Ｈ）、７．３６−６．９７（ｍ、３Ｈ）、５．０４−４．１８（ｍ、１Ｈ）、３．７０−３．２０（ｍ、３Ｈ）、３．１０−２．７１（ｍ、１Ｈ）
b.      ＦＴＩＲ：３２１０、２９８１、２８７１、１６４７、１４５０、１３５５、１３２２、１２９１、１２６４、１１８１、１１５７、１１０３、１０７２、１０４８、９８７、９６８、９１６、８８１、８４７、８１１、７８７、７０５、
c.       ＭＳデータ（Ｍ＋）：６７９．４
d.      ガリウム分析：７．８６％
e.       Ｃ、Ｈ、Ｎ分析：
実測値：Ｃ  ５４．２５％、Ｈ  ４．４％、Ｎ  １１．７３％
f.       Ｋａｒｌ  Ｆｉｓｃｈｅｒ（Ｈ２Ｏｗｔ％）：４．０９％
g.       硝酸塩分析
実測値：１．４２％
【００７８】
トリプトファン錯体の分析データは、１：３（Ｇａ：リガンド錯体）の計算／予測特性に厳密に一致した。残余ナトリウム硝酸塩混入物は、最小限（１．４２％硝酸塩）であり、錯体中のガリウムの比率は、錯体の分子量に対比して高かった（溶剤抜きで１０．２６％）。
【００７９】
実施例３．イオン性ガリウム錯体（プロリン錯体がその例）の調製。
Ｇａ（ＮＯ３）３（５００ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）およびＬ−プロリン（６７６ｍｇ、５．８７ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）を水（５ｍＬ）中で混合した。混合物を攪拌しながら、１８時間加熱した。次に、均質混合物を凍結乾燥してＧａ（Ｌ−プロリン）−（ＨＮＯ３）３（１．１３ｇ）を得た。
【００８０】
イオン性プロリン錯体のキャラクタリゼーション：
ａ  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）：：４．１７（ｍ、１Ｈ）、３．４２−３．２８（ｍ、２Ｈ）、２．３３（ｍ、１Ｈ）、２．０９−１．９２（ｍ３Ｈ）
ｂ         ＦＴＩＲ：２９８４、１７３３、１６２２、１３０２、１０９０、１０３７、９８８、９３７、８５７、８２５、６６６、５７４、５４２
ｃ  ＭＳデータ（Ｍ＋Ｈ）：４１５
ｄ  ガリウム分析：７．６６％
ｅ  Ｃ、Ｈ、Ｎ分析：
実測値：Ｃ  ３４．０２％、Ｈ  ５．４８％、Ｎ  １２．７０％
ｆ  Ｋａｒｌ  Ｆｉｓｃｈｅｒ（Ｈ２Ｏｗｔ％）：５．８９％
ｇ  硝酸塩分析
実測値：２３．３５％
【００８１】
イオン性プロリン錯体の分析データは、１：３（Ｇａ：リガンド錯体）の計算／予測特性に厳密に一致した。残余ナトリウム硝酸塩イオンは、硝酸塩として２３．３５％硝酸塩のレベルで存在し、錯体中のガリウムの比率は、錯体の有効分子量に対比して高かった（溶剤抜きで１１．６％）。
【００８２】
実施例４．ガリウム錯体の経口バイオアベイラビリティ
絶食雄ビーグル犬に２．５ｍｇ／（ｋｇイヌの体重）の水中懸濁液／溶液として化合物の単回経口経管栄養投与後、または３０ｍｇの単回合計用量のカプセル製剤の投与後（ヒスチジンおよびカルノシンに対してのみ）、イヌの、本発明によるガリウム−リガンド錯体の薬物動態学、経口バイオアベイラビリティおよび生体内利用率等価性を測定した。次の錯体を試験用に選択した：ガリウムピコリン酸塩、ガリウムコウジ酸塩、ガリウム（＋）−マンデル酸塩、ガリウム（−）−マンデル酸塩、ガリウムトリプトファン酸塩、ガリウムアセチルピペリジン酸塩、中性およびイオン性両方のガリウムプロリン酸塩；ならびにヒスチジンおよびカルノシンから調製されたカプセル剤。それぞれの化合物を３匹の絶食動物の群で調査した。９つの系列血液サンプルをそれぞれの動物から頸静脈の静脈穿刺により投与後の次の時点で集めた：投与後０（投与前）、０．２５、０．５、０．７５、１、２、４、８、および１６時間。血液サンプルを抗凝固剤としてヘパリンを含む冷却チューブ中に集めた。これらの血液サンプル由来の結晶のガリウム濃度をＩＣＰ−ＭＳで分析し、ガリウムの静脈内投与に匹敵する経口バイオアベイラビリティおよび薬物動態学を立証した。試験ガリウム錯体の結果をガリウムマルトラート（陽性対照）の経口バイオアベイラビリティと比較した。
【００８３】
試験ガリウム錯体の経口バイオアベイラビリティをそれぞれの試験群中の３匹の動物のそれぞれで評価した。ガリウムマルトラート陽性対照は、群中の３匹のイヌのすべてで、１，０００ｎｇ／ｍｌを越える血中濃度に到達した。硝酸ガリウム経口陰性対照は、血液中で、７００ｎｇ／ｍｌのガリウムの濃度を超えなかった（１匹の動物）。従って、試験ガリウム錯体の許容基準は、その錯体の試験群中の少なくとも２匹の動物で、少なくとも約１，０００ｎｇ／ｍｌのガリウムピーク血液濃度であった。
【００８４】
評価したガリウム試験錯体の内で、ガリウムピコリン酸塩、ガリウムコウジ酸塩、ガリウム（＋）−マンデル酸塩、ガリウム（−）−マンデル酸塩、およびヒスチジンおよびカルノシンから調製されたカプセル剤は、試験群中の３匹の動物の内の２匹で少なくとも約１，０００ｎｇ／ｍｌの血中濃度に到達した。結果を図２に示すが、この図は、これらの試験群のそれぞれにおける異常値（すなわち、少なくとも約１，０００ｎｇ／ｍｌに達しなかった３番目の動物）のデータを除いた後の、ガリウムの平均血液濃度のグラフである。従って、これらの錯体は、ガリウムマルトラートに匹敵する、生物学的に利用能なガリウムの経口送達用の有望な錯体として特定された。
【００８５】
対照的に、ガリウムプロリン酸塩硝酸塩を使って達成された最大血液濃度は、約２００ｎｇ／ｍｌ、ガリウムプロリン酸塩中性錯体を使って達成された最大血液濃度は、約３００ｎｇ／ｍｌ、ガリウムトリプトファン酸塩錯体を使って達成された最大血液濃度は、約５００ｎｇ／ｍｌ、およびガリウムアセチルピペリジン酸塩錯体を使って達成された最大血液濃度は、約２００ｎｇ／ｍｌであり、これ等の値は低すぎて、経口投与用として実用的ではないと考えられた。
【００８６】
これらの結果は、高経口バイオアベイラビリティを示した錯体および容認しがたい低い経口バイオアベイラビリティを示した錯体の間の実質的な類似性から考えて、予想外であった。すなわち、高度に生物学的に利用能な錯体のリガンド（ヒスチジン、コウジ酸、カルノシン、マンデル酸およびピコリン酸）と顕著な構造的類似性を有するプロリン、トリプトファンおよびＮ−アセチルピペリジン酸は、ガリウムと同じ３：１錯体を形成し、また、錯体の分子量と対比して高い比率のガリウムも含むことが示された。この点を説明するために、トリプトファン酸塩、プロリン酸塩およびアセチルピペリジン酸塩ガリウム錯体について下記で考察する。
【００８７】
イオン性ガリウムのトリプトファン（Ｃ３３Ｈ３３ＧａＮ６Ｏ６）との錯体は、下記：
【化１３】
2014516348.tif 000015
で表すことができる提案されている構造を有する。
【００８８】
ガリウム−トリプトファン錯体は、計算有効分子量：６７９の中性の錯体であり、３：１錯体形成の考えを支持し、錯体の分子量に対比して高比率のガリウムを含んでいた。
【００８９】
イオン性ガリウムのプロリンとの錯体は、硝酸塩（Ｃ１５Ｈ２４ＧａＮ３Ｏ６（（ＮＯ３）３）として形成され、下記：
【化１４】
2014516348.tif 000016
または、
【化１５】
2014516348.tif 000017
で表すことができる提案されている構造を有する。
【００９０】
イオン性ガリウムプロリン酸塩錯体は、その非塩型で分子量：４１２を有し、３：１錯体形成の考えを支持し、錯体の分子量に対比して高い比率のガリウムを含んでいた。
【００９１】
イオン性ガリウムのＮ−アセチルピペリジン酸（Ｃ２４Ｈ３６ＧａＮ３Ｏ９）との錯体は、下記：
【化１６】
2014516348.tif 000018
で表すことができる提案されている構造を有する。
【００９２】
ガリウムアセチルピペリジン酸塩錯体は、分子量：５８０の中性の錯体であり、３：１錯体形成の考えを支持し、錯体の分子量に対比して高い比率のガリウムを含んでいた。
【００９３】
これらの実験結果に基づいて、リガンド中の酸素および／または窒素成分の有効性、およびガリウムとの３：１錯体形成能力は、ガリウムの経口送達のための薬剤としての有用性またはガリウム経口バイオアベイラビリティを予測させるものではないということが結論できる。
【００９４】
本明細書全体を通して、「一実施形態」、「特定の実施形態」、「１つまたは複数の実施形態」、または「ある実施形態」への参照は、実施形態に関連して記載される特定の特徴、構造、材料、または特性が本発明の少なくとも１つの実施形態中に含まれることを意味する。従って、本明細書全体の種々の場所での「１つまたは複数の実施形態で」、「特定の実施形態では」、「一実施形態では」、または「ある実施形態では」等の語句の出現に際し、必ずしも、本発明の同じ実施形態を参照する必要はない。さらに、特定の特徴、構造、材料、または特性は、１つまたは複数の実施形態中で、どのような適切な方法で組み合わせることも可能である。
【００９５】
本明細書の本発明を特定の実施形態を参照して説明してきたが、これらの実施形態は、単に、本発明の原理および適用の例示に過ぎないことは理解されよう。本発明の趣旨および範囲を逸脱することなく、本発明の方法および装置に対し種々の修正と変形が可能であることは当業者には自明であろう。従って、本発明は、添付請求項およびそれらの等価物の範囲内にある修正および変形を含むことが意図されている。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【国際調査報告】
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