(57)【要約】  本発明は（１）モンテルカストまたはその医薬上許容される塩を含むモンテルカスト層；および（２）レボセチリジンまたはその医薬上許容される塩を含むレボセチリジン層の独立した２層を含む、アレルギー性鼻炎および喘息の予防または治療用のカプセル製剤；およびその製造方法を開示する。本発明に係るカプセル製剤は２種の活性成分を完全に分離することができ、それにより両者間の反応を最小とし、製品の経時作用に対する安定性を改善し、かくしてその治療作用を最適化しうる。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
（１）モンテルカストまたはその医薬上許容される塩を含むモンテルカスト層；および
（２）レボセチリジンまたはその医薬上許容される塩を含むレボセチリジン層
の独立した２層を含む、アレルギー性鼻炎および喘息の予防または治療用のカプセル製剤。
【請求項２】
モンテルカスト層またはリボセチリジン層が顆粒または錠剤の形態である、請求項１記載のカプセル製剤。
【請求項３】
モンテルカスト層およびリボセチリジン層の少なくとも一方が錠剤の形態である、請求項２記載のカプセル製剤。
【請求項４】
モンテルカスト層およびリボセチリジン層が、希釈剤、崩壊剤、結合剤、安定化剤、滑沢剤、着色剤およびそれらの混合物からなる群より選択される医薬上許容される添加物をさらに含む、請求項１記載のカプセル製剤。
【請求項５】
モンテルカスト層およびリボセチリジン層が、水または有機溶媒を用いることなく調製されるか、あるいは水または有機溶媒を実質的に含有しない条件下にて調製される、請求項１記載のカプセル製剤。
【請求項６】
モンテルカスト層およびリボセチリジン層が水を５％以下の量で含有する請求項１記載のカプセル製剤。
【請求項７】
錠剤がコーティング層をさらに含む、請求項３記載のカプセル製剤。
【請求項８】
コーティング層が、水または有機溶媒を用いることなく調製されるか、あるいは水または有機溶媒を実質的に含有しない水性コーティングとして調製される、請求項７記載のカプセル製剤。
【請求項９】
コーティング層が、メチルセルロース、エチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシエチルセルロース、ヒプロメロースおよびそれらの混合物からなる群より選択されるコーティング物質を含む、請求項７記載のカプセル製剤。
【請求項１０】
コーティング物質が錠剤の総重量に基づいて１〜２０重量％の範囲の量にて存在する、請求項９記載のカプセル製剤。
【請求項１１】
カプセルがハードカプセルである、請求項１記載のカプセル製剤。
【請求項１２】
カプセルがヒプロメロース、プルラン、ゼラチンおよびポリビニルアルコールからなる群より選択される材料で製造される、請求項１１記載のカプセル製剤。
【請求項１３】
カプセルがヒプロメロースまたはプルランで製造される、請求項１１記載のカプセル製剤。
【請求項１４】
モンテルカストまたはその医薬上許容される塩が単位剤形に付き２．５〜２０ｍｇの量で含有される、請求項１記載のカプセル製剤。
【請求項１５】
レボセチリジンまたはその医薬上許容される塩が単位剤形に付き２．５〜２０ｍｇの量で含有される、請求項１記載のカプセル製剤。
【請求項１６】
モンテルカストの医薬上許容される塩がモンテルカストナトリウムである、請求項１記載のカプセル製剤。
【請求項１７】
リボセチリジンの医薬上許容される塩がリボセチリジン二塩酸塩である、請求項１記載のカプセル製剤。
【請求項１８】
アレルギー性鼻炎が鼻漏、鼻閉塞、鼻のかゆみ、くしゃみ、眼のかゆみを含む、請求項１記載のカプセル製剤。
【請求項１９】
（ｉ）モンテルカストまたはその医薬上許容される塩と、医薬上許容される添加剤とを混合し、その混合物を造粒して顆粒を得るか、またはその顆粒で錠剤を形成する工程；
（ｉｉ）レボセチリジンまたはその医薬上許容される塩と、医薬上許容される添加剤とを混合し、その混合物を造粒して顆粒を得るか、またはその顆粒で錠剤を形成する工程；および
（ｉｉｉ）工程（ｉ）にて調製されたモンテルカストの錠剤または顆粒、および工程（ｉｉ）にて調製されたレボセチリジンの錠剤または顆粒をハードカプセルに充填し、そのカプセルにて別個の層を形成する工程
を含む、請求項１に記載のカプセル製剤を製造する方法。
【請求項２０】
工程（ｉ）または（ｉｉ）にて調製される錠剤をコーティングする工程をさらに含む、請求項１９記載の方法。
【請求項２１】
モンテルカスト層およびリボセチリジン層の少なくとも一方が錠剤の形態である、請求項１９記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、（１）モンテルカストまたはその医薬上許容される塩を含むモンテルカスト層、および（２）レボセチリジンまたはその医薬上許容される塩を含むレボセチリジン層の独立した２層からなる、アレルギー性鼻炎および喘息の予防または治療用のカプセル製剤；およびその調製方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
「アレルギー性鼻炎」とは、鼻の粘膜がアレルゲンに曝されると、ＩｇＥ介在性炎症作用により誘発される鼻の症候性障害をいう。アレルギー性鼻炎は、鼻漏、鼻閉塞、鼻のかゆみ、くしゃみ、眼のかゆみなどのようなかかる症候を誘発する。
【０００３】
「喘息」とは、気道での炎症が気管支粘膜を膨脹させ、気管支にて筋肉のけいれんを生じさせ、かくして肺への空気の出入りを制限する障害をいう。喘息は、息切れ、激しい咳のようなかかる症候を、重度の場合には、死に至る可能性もある喘息重積状態を惹起するかもしれない。
【０００４】
アレルギー性鼻炎と喘息は、別々に発症するかもしれないが、アレルギー性鼻炎の患者の約６０％が喘息に罹っており、同様にまた喘息患者の８５〜９５％がアレルギー性鼻炎を患っており、この２種の患者群の間には高確率で合併症の存在を示す研究データがある。かくして、この２種の症状を治療するのに安定性および効能を改善した複合組成物を開発する必要がある。
【０００５】
なお、モンテルカストは、システイニルロイコトリエン受容体（ＣｙｓＬＴ１）を阻害するアンタゴニストであり、ロイコトリエン介在性疾患の予防および治療に使用される。特に、モンテルカストは、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、慢性蕁麻疹、副鼻腔炎、鼻ポリープ、慢性閉塞性肺疾患、鼻結膜炎を含む結膜炎、片頭痛、嚢胞性線維症、ウイルス性細気管支炎等の治療において効果的であると報告されている［例えば、S. E. Dahlen、Eur. J. Pharmacol., 533（1-3）, 40-56（2006）を参照のこと]。さらには、モンテルカストナトリウムを含むシングレア（ＭＳＤ）は、成人および２歳以上の小児患者の喘息を治療するものとして承認されており、市販されている。
【０００６】
セチリジンは、その左旋性および右旋性鏡像エナンチオマーが、各々、「リボセチリジン」および「デキストロセチリジン」として開示された、（２−（４−（（４−クロロフェニル）フェニルメチル）−１−ピペラジニル）エトキシ酢酸である。
【０００７】
リボセチリジンは、セチリジンのラセミ混合物を分解または不斉合成に付すことにより、例えば英国特許第２２５３２１号に開示される一般的方法に供するか、または米国特許第４８００１６２号および第５０５７４２７号に開示の酵素的生体触媒による加水分解に供することにより得ることができる。リボセチリジンは抗ヒスタミン特性を有し、かくして抗アレルギー剤、抗ヒスタミン剤ならびに抗けいれん剤および気管支拡張剤として有用である。
【０００８】
ＷＯ９４／０６４２９はレボセチリジンを用いる季節性および通年性アレルギー性鼻炎の治療方法を開示する。また、韓国特許第９２６４１０号は、活性成分として、セチリジンを含む部分と、プソイドエフェドリンを含む部分とからなる、アレルギー疾患の治療用医薬組成物を開示する。しかし、該活性成分である、セチリジンとプソイドエフェドリンの、アレルギー疾患である、喘息に対する効能は未だに証明されていない。その他に、鼻充血抑制剤であるプソイドエフェドリンの恒常的な使用は、そのリバウンド反応のために鼻づまりを悪化させる可能性があり、薬物誘発の難治性鼻炎を引き起こすかも知れない。したがって、その２週間以上の使用は推奨されない。
【０００９】
さらには、塩基性の状況にて安定しているモンテルカストナトリウムおよび酸性の状況にて安定している二塩酸リボセチリジンを含む二相錠剤形態の医薬組成物に関する報告もある［R. T. Rathod、J. Indian Med. Assoc., 107（8）, 562-564（2009）］。該組成物を錠剤形態にて調製するにおいて、モンテルカストおよびレボセチリジンを相互に完全に分離することは極めて困難である。二層錠剤が形成される場合であってさえ、各活性成分を機械的に完全に分離することは不可能である。さらには、かかる錠剤の製造には、二層錠の製造装置が必要とされる。
【００１０】
加えて、モンテルカストは、光、熱または水分に曝された場合に、安定していないことが知られており、式（Ｉ）のモンテルカストスルホキシドおよび式（ＩＩ）のモンテルカストシス−異性体としてそのような分解生成物を生成する。M. M. Al Omariらによれば、日光に曝されると、市販のシングレア咀嚼錠でモンテルカストスルホキシドの量が３週間後に２．４％増加し；ナトリウムに曝されると、０．１Ｍ塩酸溶液中のモンテルカストで、モンテルカストシス−異性体の量が１４．６％増加した[M. M. Al Omariら、J. Pharm. And Biomed., 45, 465-471（2007）を参照のこと］。該報告にて示されるように、経時的に安定したモンテルカストを調製することは容易ではない。
【００１１】
【化１】
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【化２】
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【００１２】
リボセチリジンも生理化学的性質の点から不安定であり、経時的に安定した製品を調製することは困難である。リボセチリジンには、式（ＩＩＩ）で示される関連する化合物Ａ、式（ＩＶ）で示される関連する化合物Ｂおよび式（Ｖ）で示される関連する化合物Ｄを含め、３種の主たる分解生成物がある。関連する化合物ＡおよびＢはリボセチリジンの加水分解を介して生成され、関連する化合物Ｄはリボセチリジンのエチルエステル付加を介して生成される。実際、リボセチリジンは、加速化された安定性条件下で、高確率での関連する化合物Ａ、ＢおよびＤの形成を示し、かくして処方に安定性を提供することは容易ではない。
【００１３】
【化３】
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【化４】
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【化５】
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【００１４】
そこで、本発明者らは、有害作用を示すことなく優れた安定性を有するロイコトリエン拮抗剤としてのモンテルカスト、および初期アレルギー反応に対して効果的である抗ヒスタミン剤としてのリボセチリジンを含む、アレルギー性鼻炎および喘息を含むアレルギー障害の治療用の、長期使用で安定性を有する、医薬組成物を開発した。
【発明の概要】
【００１５】
したがって、モンテルカストまたはその医薬上許容される塩；およびレボセチリジンまたはその医薬上許容される塩を含む、アレルギー性鼻炎および喘息を予防または治療するためのカプセル製剤を提供することが本発明の目的である。
【００１６】
本発明のもう一つ別の目的は、医薬製剤を調製する方法を提供することである。
【００１７】
本発明の目的によれば、
（１）モンテルカストまたはその医薬上許容される塩を含むモンテルカスト層；および
（２）レボセチリジンまたはその医薬上許容される塩を含むレボセチリジン層
の独立した２層を含む、アレルギー性鼻炎と喘息を予防または治療するためのカプセル製剤が提供される。
【００１８】
本発明のもう一つ別の目的によれば、
（ｉ）モンテルカストまたはその医薬上許容される塩と、医薬上許容される添加剤とを混合し、その混合物を造粒して顆粒を得るか、またはその顆粒から錠剤を形成させる工程；
（ｉｉ）レボセチリジンまたはその医薬上と、医薬上許容される添加剤とを混合し、その混合物を造粒して顆粒を得るか、またはその顆粒から錠剤を形成させる工程；および
（ｉｉｉ）工程（ｉ）にて調製されたモンテルカストの錠剤または顆粒、および工程（ｉｉ）にて調製されたレボセチリジンの錠剤または顆粒をハードカプセルに充填し、そのカプセルにて独立した別個の層を形成する工程を含む、カプセル製剤を製造する方法が提供される。
【図面の簡単な説明】
【００１９】
本発明の上記した目的および特徴、ならびに他の目的および特徴は、本発明のカプセル製剤の模式図を示す添付した図１と合わせて考慮された場合に、以下の記載より明らかになるであろう。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
次に、本発明を詳細に説明する。
【００２１】
本発明は、（１）モンテルカストまたはその医薬上許容される塩を含むモンテルカスト層；および（２）レボセチリジンまたはその医薬上許容される塩を含むレボセチリジン層の独立した２層を含む、アレルギー性鼻炎と喘息を予防または治療するためのカプセル製剤を提供する。
【００２２】
本発明において、モンテルカスト層およびリボセチリジン層は、独立して、顆粒または錠剤の形態であってもよい。具体的には、本発明のカプセル製剤は、（１）モンテルカストまたはその医薬上許容される塩を含むモンテルカストの錠剤または顆粒；および（２）レボセチリジンまたはその医薬上許容される塩を含むレボセチリジンの錠剤または顆粒をハードカプセルに充填し、そのカプセルにて独立した２層を形成することにより調製されるカプセル製剤である。ここで、モンテルカスト層およびリボセチリジン層のうち少なくとも一方は錠剤の形態とすることができる。
【００２３】
水で惹起される望ましくない副反応を防止するために、該モンテルカスト層およびリボセチリジン層は水または有機溶媒を利用することなく調製されてもよく、あるいは水または有機溶媒を実質的に含有しない条件下にて調製されてもよい。モンテルカスト層およびリボセチリジン層中の水含量は、各々、５％以下である。
【００２４】
本発明のカプセル製剤は、初期アレルギー反応を減少させるのに第一活性成分として抗ヒスタミン剤であるリボセチリジンを利用し、ならびに後期アレルギー性鼻炎の主要な症状の一つ、すなわち鼻閉塞および喘息を治療および防止するのに第二活性成分として抗ロイコトリエン剤であるモンテルカストを利用する。
【００２５】
本発明にて第一活性成分として使用されるモンテルカストまたはその医薬上許容される塩は、好ましくは、モンテルカストナトリウムである。モンテルカストまたはその医薬上許容される塩の一日の投与量は０．４〜１００ｍｇ、好ましくは１〜５０ｍｇ、より好ましくは２．５〜２０ｍｇ／単位剤形である。
【００２６】
本発明にて第二活性成分として使用されるリボセチリジンまたはその医薬上許容される塩は、例えば、欧州特許出願第００５８１４６号、第０６０１０２８号および第０８０１０６４号、英国特許第２２２５３２０号および第２２２５３２１号、米国特許第５４７８９４１号、ならびに国際特許公報ＷＯ９７／３７９８２に開示されている。リボセチリジンの医薬上許容される塩は、限定されないが、医薬上許容される非毒性の有機または無機酸の酸付加塩、例えば酢酸、クエン酸、マレイン酸、コハク酸、アスコルビン酸、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸等の塩；金属塩（例、ナトリウム塩またはカルシウム塩）、アンモニウム塩、アミン塩、アミノ酸塩、好ましくはリボセチリジン・二塩酸塩を包含しうる。リボセチリジンまたはその医薬上許容される塩の一日の投与量は０．４〜１００ｍｇ、好ましくは１〜５０ｍｇ、より好ましくは２．５〜２０ｍｇ／単位剤形である。
【００２７】
本発明に係る活性な２成分は、即効性で、投与量が適量であって、有害な副作用が小さく、それで小児患者に適用することができ、長期間使用しても良好な耐性および安全性を示す。
【００２８】
本発明のカプセル製剤にて、モンテルカスト層およびリボセチリジン層、具体的には、該層の各々を形成する錠剤または顆粒は、医薬上許容される希釈剤を含んでもよい。希釈剤の適切な例として、微結晶セルロース、ラクトース、ルジプレス、マンニトール、一塩基性リン酸カルシウム、澱粉、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースおよびそれらの混合物が挙げられる。希釈剤は、錠剤または顆粒の総重量に基づいて、約１〜約９９重量％、好ましくは約５〜約９５重量％の範囲の量で使用されてもよい。
【００２９】
加えて、該各層を形成する錠剤または顆粒は、医薬上許容される添加剤、例えば、崩壊剤、結合剤、安定化剤、滑沢剤、着色剤等をさらに含んでもよい。
【００３０】
崩壊剤の例として、クロスポビドン、澱粉グリコール酸ナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、澱粉、アルギン酸またはそのナトリウム塩およびそれらの混合物からなる群より選択される、液体環境下で安定した崩壊作用を示す材料が挙げられる。好ましくは、崩壊剤はクロスポビドン、澱粉グリコール酸ナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースまたはそれらの混合物であってもよい。崩壊剤は、錠剤または顆粒の総重量に基づいて、１〜３０重量％、好ましくは２〜１５重量％の範囲にある量にて使用されてもよい。
【００３１】
結合剤の例として、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース（ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、ポリビニルピロリドン、コポビドン、マクロゴール、軽質無水ケイ酸、合成ケイ酸アルミニウム、ケイ酸カルシウムまたはメタケイ酸アルミン酸マグネシウムなどのケイ酸塩誘導体、二塩基性リン酸カルシウムなどのリン酸塩、炭酸カルシウムなどの炭酸塩、およびそれらの混合物を挙げることができる。結合剤は、錠剤または顆粒の総重量に基づいて、１〜３０重量％、好ましくは２〜２０重量％の範囲にある量にて使用されてもよい。
【００３２】
本発明にて使用される安定化剤は酸化防止剤であることが好ましい。酸化防止剤の利用は，温度および水分により惹起される望ましくない副反応を減少させ、すなわち、経時的作用に対する安定性を強化する。酸化防止剤の具体例として、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、アスコルビン酸、パルミチン酸アスコルビル、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、ピロ亜硫酸ナトリウムおよびそれらの混合物、好ましくはブチル化ヒドロキシトルエンが挙げられる。安定化剤は、錠剤または顆粒の総重量に基づいて、０．０１〜１０重量％、好ましくは０．１〜５重量％の範囲にある量にて使用されてもよい。
【００３３】
滑沢剤の例として、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウムまたはステアリン酸マグネシウムなどのステアリン酸の金属塩、タルク、コロイド状シリカ、ショ糖脂肪酸エステル、硬化植物油、高融点ワックス、グリセリル脂肪酸エステル、グリセロールジベヘレートおよびそれらの混合物が挙げられてもよい。滑沢剤は、錠剤または顆粒の総重量に基づいて、０．３〜５重量％、好ましくは０．５〜３重量％の範囲にある量にて使用されてもよい。
【００３４】
さらには、モンテルカストまたはリボセチリジン層を含む各錠剤は、コーティング層をさらに含んでもよい。モンテルカストおよびレボセチリジンが完全に分けられるように、該錠剤より選択される少なくとも一つの表面にコーティング層を形成してもよい。この時点で、モンテルカストおよびレボセチリジンの安定性を改善するために、コーティング層は水または有機溶媒を用いることなく調製されてもよく、あるいは実質的に水または有機溶媒を含有しない水性コーティングとして調製されてもよい。
【００３５】
本発明において、コーティング層に使用されるコーティング物質（coating substrate）は一般的な高分子化合物であってもよい。コーティング物質の例として、メチルセルロース、エチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシエチルセルロース、ヒプロメロースが挙げられるが、それらに限定されるものではない。コーティング物質の量は、生産効率を改善し、投与に最適な大きさを製剤に提供するために、最低限に抑えることが好ましい。従って、コーティング物質は、錠剤または顆粒の総重量に基づいて、１〜２０重量％、好ましくは２〜１０重量％の範囲にある量にて使用されてもよい。
【００３６】
本発明のカプセル製剤において、カプセルは医薬の調製に一般に使用される通常のハードカプセルであってもよい。本発明にて使用されるハードカプセル物質は、例えば、ゼラチン、ヒプロメロース、プルラン（エヌ・ピー・キャップス（登録商標）等；カプスゲル）またはポリビニルアルコールを包含してもよい。本発明において、水により惹起される活性成分の分解を最小とするために水含量の低いヒプロメロースまたはプルランが好ましい。
【００３７】
本発明において、ハードカプセルは医薬の調製に使用される通常のカプセルの大きさを有してもよい。内部容量はハードカプセルの大きさ：番号００（０．９５ｍＬ）、番号０（０．６８ｍＬ）、番号１（０．４７ｍＬ）、番号２（０．３７ｍＬ）、番号３（０．２７ｍＬ）および番号４（０．２０ｍＬ）で変化する。カプセルの大きさは患者の利便性を考慮して小さいことが好ましいが、カプセルに充填される内容物の重量制限のため、本発明にて使用されるカプセルの大きさは、番号０、番号１、番号２、番号３および番号４を、好ましくは番号１、番号２および番号３を包含してもよい。
【００３８】
本発明の一の実施態様において、カプセル製剤は、（ａ）モンテルカストまたはその医薬上許容される塩を含むモンテルカスト錠；および（ｂ）レボセチリジンまたはその医薬上許容される塩を含むレボセチリジン錠を含み、ここでそれらの錠剤がハードカプセルに充填されている。
【００３９】
本発明のもう一つ別の実施態様において、カプセル製剤は、（ａ）モンテルカストまたはその医薬上許容される塩を含むモンテルカスト顆粒；および（ｂ）レボセチリジンまたはその医薬上許容される塩を含むレボセチリジン錠を含み、ここでそれらの顆粒および錠剤がハードカプセルに充填されている。
【００４０】
本発明のさらなる実施態様において、本発明のカプセル製剤は、（ａ）モンテルカストまたはその医薬上許容される塩を含むモンテルカスト錠；および（ｂ）レボセチリジンまたはその医薬上許容される塩を含むレボセチリジン顆粒を含み、ここでそれらの錠剤および顆粒がハードカプセルに充填されている。
【００４１】
本発明のカプセル製剤は、アレルギー性鼻炎および喘息の予防または治療に使用されてもよく、そのアレルギー性鼻炎は鼻漏、鼻閉塞、鼻のかゆみ、くしゃみ、眼のかゆみ等などの徴候を含んでもよい。
【００４２】
さらには、本発明は、カプセル製剤の製造方法であって、（ｉ）モンテルカストまたはその医薬上許容される塩と、医薬上許容される添加剤とを混合し、その混合物を造粒して顆粒を得るか、またはその顆粒で錠剤を形成する工程；（ｉｉ）レボセチリジンまたはその医薬上許容される塩と、医薬上許容される添加剤とを混合し、その混合物を造粒して顆粒を得るか、またはその顆粒で錠剤を形成する工程；および（ｉｉｉ）工程（ｉ）にて調製されたモンテルカストの錠剤または顆粒、および工程（ｉｉ）にて調製されたレボセチリジンの錠剤または顆粒をハードカプセルに充填し、そのカプセルにて独立した別個の層を形成する工程を含む、方法を提供する。
【００４３】
工程（ｉ）および（ｉｉ）にて、顆粒の錠剤化工程は、錠剤機を用いる通常の錠剤化法に従ってなされてもよい。調製される錠剤は、例えば、平均硬度が１〜３０ｋｐの範囲にある適切な硬度を有してもよい。平均硬度は錠剤にフィルムコーティング層を形成する前に測定されてもよい。また、錠剤が工程（ｉ）または（ｉｉ）にて生成される場合には、該工程は錠剤をコーティングする工程をさらに含んでもよい。
【００４４】
工程（ｉｉｉ）にて、モンテルカストの錠剤または顆粒、およびレボセチリジンの錠剤または顆粒はハードカプセルに充填され、別個の層を形成してもよく、ここでモンテルカスト層およびリボセチリジン層より選択される少なくとも一つは錠剤の形態であってもよい。
【００４５】
本発明にて調製されるカプセル製剤は経口、舌側または舌下経路で投与されてもよい。
【００４６】
本発明のカプセル製剤はハードカプセル中に別個独立してモンテルカストおよびレボセチリジンを含み、かくしてこの活性な２成分を完全に分離する。したがって、活性な２成分の反応性は最小限に抑えられ、該製剤の安定性は強化され、それで治療効能は最適となる。また、新規な解析方法を開発する代わりに、単一製剤の時間依存性安定性を評価する従前の解析方法も本発明の製剤に使用することが可能であるため、そのこともまた有利である。
【００４７】
以下の実施例は、発明の範囲を限定することなく、本発明をさらに説明することを意図とする。
【００４８】
実施例１：カプセル製剤Ｉの調製
【表１】
2014520842.tif 000008
【表２】
2014520842.tif 000009
【００４９】
モンテルカスト層に記載の成分を混合し、５．５ｍｍ径の丸型ポンチを用いて打錠し、モンテルカスト錠を得た。
【００５０】
その一方で、レボセチリジン層に記載の成分を用いることを除いて、上記した操作を繰り返し、レボセチリジン錠を得た。次に、オパドライ（登録商標）ホワイト（Ｙ−１−７０００、Colorcon）を蒸留水に溶かすことで調製したコーティング溶液を用いて該レボセチリジン錠をコーティングした。最後に、こうして得られた２種の錠剤を、主にヒプロメロースでできているＮｏ．１ハードカプセルに充填し、１０ｍｇのモンテルカストおよび５ｍｇのレボセチリジンを含むカプセル製剤を得た。
【００５１】
実施例２：カプセル製剤ＩＩの調製
【表３】
2014520842.tif 000010
【表４】
2014520842.tif 000011
【００５２】
上記のモンテルカスト層に記載される成分および組成を用いることを除いて、実施例１の操作を繰り返し、５ｍｇのモンテルカストおよび５ｍｇのリボセチリジンを含むカプセル製剤を得た。
【００５３】
実施例３：カプセル製剤ＩＩＩの調製
【表５】
2014520842.tif 000012
【表６】
2014520842.tif 000013
【００５４】
上記のモンテルカスト層に記載される成分および組成を用い、レボセチリジンの実際の含量はレボセチリジン層中に２．５ｍｇであることを除いて、実施例１の操作を繰り返し、５ｍｇのモンテルカストおよび２．５ｍｇのリボセチリジンを含むカプセル製剤を得た。
【００５５】
実施例４：カプセル製剤ＩＶの調製
【表７】
2014520842.tif 000014
【表８】
2014520842.tif 000015
【００５６】
上記のモンテルカスト層に記載される成分および組成を用いることを除いて、実施例１の操作を繰り返し、４ｍｇのモンテルカストおよび５ｍｇのリボセチリジンを含むカプセル製剤を得た。
【００５７】
実施例５：カプセル製剤Ｖの調製
【表９】
2014520842.tif 000016
【表１０】
2014520842.tif 000017
【００５８】
モンテルカスト層に記載の成分を混合し、該混合物を５．５ｍｍ径の丸型ポンチを用いて打錠し、モンテルカスト錠を得た。次に、ヒプロメロース、ヒドロキシプロピルセルロース、二酸化チタンおよび赤色酸化鉄を蒸留水に溶かすことで調製されたコーティング溶液で、このモンテルカスト錠をコーティングした。
【００５９】
その一方で、実施例１の操作を繰り返してレボセチリジン錠を得た。最後に、こうして得られた２種の錠剤を、主にヒプロメロースでできているＮｏ．１ハードカプセルに充填し、１０ｍｇのモンテルカストおよび５ｍｇのレボセチリジンを含むカプセル製剤を得た。
【００６０】
実施例６：カプセル製剤ＶＩの調製
主にプルランでできているハードカプセルを用いることを除いて、実施例５の操作を繰り返し、１０ｍｇのモンテルカストおよび５ｍｇのレボセチリジンを含むカプセル製剤を得た。
【００６１】
実施例７：カプセル製剤ＶＩＩの調製
主にゼラチンでできているハードカプセルを用いることを除いて、実施例５の操作を繰り返し、１０ｍｇのモンテルカストおよび５ｍｇのレボセチリジンを含むカプセル製剤を得た。
【００６２】
実施例８：カプセル製剤ＶＩＩＩの調製
【表１１】
2014520842.tif 000018
【表１２】
2014520842.tif 000019
【００６３】
上記のモンテルカスト層に記載の成分および組成に従って、該成分を混合し、モンテルカストおよびヒドロキシプロピルセルロースを蒸留水に溶かすことで調製された結合溶液と共に混練し、湿式造粒に付し、２０メッシュのシーブに通し、乾燥させてモンテルカスト顆粒を得た。
【００６４】
その一方で、実施例１に記載の操作を繰り返し、レボセチリジン錠を得た。最後に、モンテルカスト顆粒およびレボセチリジン錠を、主にヒプロメロースでできているＮｏ．１ハードカプセルに充填し、１０ｍｇのモンテルカストおよび５ｍｇのレボセチリジンを含むカプセル製剤を得た。
【００６５】
実施例９：カプセル製剤ＩＸの調製
【表１３】
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【表１４】
2014520842.tif 000021
【００６６】
モンテルカスト層に記載の成分を混合し、該混合物を５．５ｍｍ径の丸型ポンチを用いて打錠し、モンテルカスト錠を得た。次に、ヒプロメロース、ヒドロキシプロピルセルロース、二酸化チタンおよび赤色酸化鉄を蒸留水に溶かすことで調製されたコーティング溶液で、このモンテルカスト錠をコーティングした。
【００６７】
その一方で、上記のリボセチリジン層に記載の成分および組成に従って、該成分を混合し、リボセチリジンおよびヒドロキシプロピルセルロースを蒸留水に溶かすことで調製された結合溶液と共に混練し、湿式造粒に付し、２０メッシュのシーブに通し、乾燥させてリボセチリジン顆粒を得た。最後に、モンテルカスト錠およびレボセチリジン顆粒を、主にヒプロメロースでできているＮｏ．１ハードカプセルに充填し、１０ｍｇのモンテルカストおよび５ｍｇのレボセチリジンを含むカプセル製剤を得た。
【００６８】
比較例１：複合錠の調製
【表１５】
2014520842.tif 000022
【００６９】
上記される成分および組成に従って、モンテルカストナトリウムおよびリボセチリジン二塩酸塩を混合し、該混合物をヒドロキシプロピルセルロースをエタノールに溶かすことで調製された結合溶液と共に混練し、湿式造粒に付し、２０メッシュのシーブに通し、乾燥させた。その後で、軽質無水ケイ酸およびステアリン酸マグネシウムをその中に加え、混合し、打錠機を用いて錠剤に圧縮した。次に、得られたモンテルカストとレボセチリジンの錠剤を、ヒプロメロース、ヒドロキシプロピルセルロース、二酸化チタンおよび赤色酸化鉄を蒸留水に溶かすことで調製されたコーティング溶液でコーティングし、１０ｍｇのモンテルカストおよび５ｍｇのリボセチリジンからなる複合錠を得た。
【００７０】
比較例２：カプセル製剤の調製
比較例１にて調製された複合錠を、主にゼラチンでできているハードカプセルに充填し、１０ｍｇのモンテルカストおよび５ｍｇのリボセチリジンを含む、カプセル製剤を得た。
【００７１】
比較例３：二層錠の調製
【表１６】
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【００７２】
上記される成分および組成に従って、該成分を混合し、次に該混合物を、モンテルカストおよびヒドロキシプロピルセルロースを蒸留水に溶かすことで調製された結合溶液と共に混練し、湿式造粒に付し、２０メッシュのシーブに通し、乾燥させた。その後で、軽質無水ケイ酸およびステアリン酸マグネシウムをその中に加え、混合し、打錠機を用いて錠剤に圧縮した。
【００７３】
別個に、リボセチリジン、ルジプレス、微結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム、軽質無水ケイ酸およびステアリン酸マグネシウムを混合し、該混合物をその調製したモンテルカスト錠と一緒に錠剤に圧縮して二層錠を形成した。ついで、該二層錠を、ヒプロメロース、ヒドロキシプロピルセルロース、二酸化チタンおよび赤色酸化鉄を蒸留水に溶かすことで調製された結合溶液でコーティングし、その結果として１０ｍｇのモンテルカストおよび５ｍｇのリボセチリジンを含む二層錠を得た。
【００７４】
実験例１：加速化条件下での安定性試験
実施例１、５、６および７、ならびに比較例１および２で調製されたモンテルカストおよびレボセチリジンを含むカプセル製剤を、以下の条件に従う貯蔵性の加速化条件下で貯えた。モンテルカストおよびレボセチリジンの含量変化および関連物質（不純物）の量を測定した。結果を表３〜５に示す。
【００７５】
＜貯蔵性の加速化条件＞
貯蔵条件：ＨＤＰＥのボトルに４０℃、７５％ＲＨで収容
貯蔵期間：最初、１、２、４および６ヶ月
解析標的：モンテルカストおよびリボセチリジン
【００７６】
＜モンテルカストおよびその関連する物質の解析条件＞
カラム：ジイソプロピルフェネチルシリカゲル（粒径：５μｍ）を充填したステンレス製パイプ（内径４．６ｍｍ  ｘ  長さ２５ｃｍ）を有する、ＨＰＬＣ用のゾルバックス・エス・ビーフェニルカラム（Agilent Zorbax）
溶出液：Ａ−０．１％トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）含有の水
Ｂ−０．１％ＴＦＡ含有のアセトニトリル
【００７７】
【表１７】
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【００７８】
＜レボセチリジンおよびその関連する物質の解析条件＞
カラム：オクタデシルシリルシリカゲル（粒径：５μｍ）を充填したステンレス製パイプ（内径４．６ｍｍ  ｘ  長さ２５ｃｍ）を有する、ＨＰＬＣ用のシンメトリー・シールドＲＰ１８カラム（Waters）
溶出液：Ａ−ＤＷ：アセトニトリル：１０％ＴＦＡ＝６９：３０：１（ｖ／ｖ）
Ｂ−ＤＷ：アセトニトリル：１０％ＴＦＡ＝２９：７０：１（ｖ／ｖ）
【００７９】
【表１８】
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【００８０】
モンテルカストおよびリボセチリジンの含量変化を表３に示す。また、モンテルカスト関連の物質、すなわちモンテルカストスルホキシドおよびモンテルカストシス−異性体の変化、ならびにリボセチリジン関連の物質Ａ、ＢおよびＤの変化を、各々、表４および５に示す。
【００８１】
【表１９】
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【００８２】
表３に示されるように、実施例１、５、６および７のカプセル製剤は、加速化試験条件下、６ヶ月後に有意でない含量の減少を示し、例外的に良好な貯蔵安定性を示した。反対に、モンテルカストおよびレボセチリジンを単に混合するだけで調製された比較例１の複合錠、ならびに比較例１の複合錠をハードカプセルに充填することで調製された比較例２のカプセル製剤は、貯蔵性の加速化条件下で６ヶ月にわたって含量の約５％またはそれ以上の減少を示した。
【００８３】
【表２０】
2014520842.tif 000027
【００８４】
【表２１】
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【００８５】
表４および５に示されるように、実施例１、５、６および７のカプセル製剤は、試験の加速化条件下で、６ヶ月後に関連する物質の有意でない増加を示し、かくして例外的に良好な貯蔵安定性を示した。反対に、モンテルカストおよびレボセチリジンを単に混合するだけで調製された比較例１の複合錠、ならびに比較例１の複合錠をハードカプセルに充填して調製された比較例２のカプセル製剤は、試験の加速化条件下で６ヶ月後に約１０倍以上の関連する物質の増加を示した。したがって、モンテルカストおよびレボセチリジンを単に混合しただけで調製された複合錠は、活性成分の物理化学的特性のせいで、その貯蔵安定性を低下させることが見出された。
【００８６】
本発明が上記した特定の実施態様について記載されるが、当業者であれば、添付した特許請求の範囲により限定される発明の範囲内にもある、種々の修飾および変形が本発明に対してなされ得ることを理解されよう。
【図１】
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【国際調査報告】
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