(57)【要約】式（ＩＩ）の化合物2014520075.tif 000173の製造方法および、該方法で用いるための中間体化合物。
2014520075.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式ＩＩの化合物
【化１】
2014520075.tif 000147
およびその薬学的に許容される塩の製造方法であって、式ＩＩＩの化合物
【化２】
2014520075.tif 000148
またはその代替となる塩と、式Ｖの化合物
【化３】
2014520075.tif 000149
を、適当な溶媒中で、適当な温度にて、金属触媒の存在下で、水素を含む還元的条件下で反応させて、式ＩＩの化合物を得た後、必要ならばその薬学的に許容される塩に変換することを含む、製造方法。
【請求項２】
式ＩＩの化合物
【化４】
2014520075.tif 000150
の製造方法であって、式ＸＸの化合物
【化５】
2014520075.tif 000151
またはその適当な代替となる他の任意の塩（または中性の親アミン）を、式ＸＩＶの化合物
【化６】
2014520075.tif 000152
と、適当な溶媒中で、塩基の存在下で（中性の親アミンＥＸを用いる場合は必要でない）反応させて、式ＸＩＩＩの化合物
【化７】
2014520075.tif 000153
を得、その後、脱保護により、式ＩＩの化合物を得ることを含む、製造方法。
【請求項３】
式ＩＩの化合物
【化８】
2014520075.tif 000154
およびその薬学的に許容される塩の製造方法であって、式ＸＶＩの化合物
【化９】
2014520075.tif 000155
を、式ＸＸＶＩＩの化合物
【化１０】
2014520075.tif 000156
と、適当な溶媒中で、塩基およびヨウ化物源の存在下で反応させて、式ＸＸＶＩの化合物
【化１１】
2014520075.tif 000157
を得、その後、式ＸＸＶＩの化合物を適当なアルコール溶媒中で、移動水素化条件下にて、ホモキラル遷移金属/配位子錯体を用いて還元し、式ＸＸＶの化合物
【化１２】
2014520075.tif 000158
を得、その後、式ＸＸＶの化合物を、適当な溶媒中で、金属触媒、例えばパラジウム黒の存在下で脱保護することで、式ＩＩの化合物を得た後、必要ならば薬学的に許容される塩に変換することを含む、製造方法。
【請求項４】
式ＩＩの化合物
【化１３】
2014520075.tif 000159
およびその薬学的に許容される塩の製造方法であって、式ＸＸＩＩＩの化合物
【化１４】
2014520075.tif 000160
を適当な溶媒中で、ｔ−ブチルビニルエーテル; 金属触媒または配位子/相遷移触媒/塩基の組合せを添加することで反応させて、式ＸＸＶＩＩＩの化合物
【化１５】
2014520075.tif 000161
を得、その後、式ＸＸＶＩＩＩの化合物を、適当な酸に添加することによって、式Ｖの化合物
【化１６】
2014520075.tif 000162
に変換し、その後、式Ｖの化合物を、式ＩＩＩの化合物
【化１７】
2014520075.tif 000163
またはその代替となる任意の塩と、適当な溶媒中で、金属触媒またはホウ素利用還元剤の存在下にて、水素化条件下で反応させて式ＩＩの化合物を得た後、必要ならば薬学的に許容される塩に変換することを含む、製造方法。
【請求項５】
式ＩＩの化合物
【化１８】
2014520075.tif 000164
およびその薬学的に許容される塩の製造方法であって、式ＸＸの化合物
【化１９】
2014520075.tif 000165
またはその代替となる塩を、式ＸＸＩＸの化合物
【化２０】
2014520075.tif 000166
と、適当な溶媒中で、塩基の存在下で反応させ、式ＸＩＩＩの化合物
【化２１】
2014520075.tif 000167
を得た後、脱保護することにより式ＩＩの化合物を得、その後、必要ならば薬学的に許容される塩に変換することを含む、製造方法。
【請求項６】
式ＩＩの化合物およびその薬学的に許容される塩の製造方法であって、式ＸＸＶＩＩの化合物
【化２２】
2014520075.tif 000168
を、式ＸＩＶの化合物
【化２３】
2014520075.tif 000169
と適当な溶媒および塩基中で反応させて、式ＸＸＶの化合物
【化２４】
2014520075.tif 000170
を得、その後、脱保護により、式ＩＩの化合物を得た後、必要ならば薬学的に許容される塩に変換することを含む、製造方法。
【請求項７】
式ＩＩの化合物およびその薬学的に許容される塩の製造方法であって、式ＩＩＩの化合物
【化２５】
2014520075.tif 000171
またはその適当な代替となる他の任意の塩と、式Ｖの化合物
【化２６】
2014520075.tif 000172
とを反応させることを含む、製造方法。
【請求項８】
本願明細書の表１に記載の新規な中間体化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＭＡＢＡ活性を有する化合物の製造方法およびかかる製造に用いる中間体に関する。
【背景技術】
【０００２】
慢性閉塞性肺疾患 (ＣＯＰＤ) および喘息を含む様々な肺障害について、第一に選択される処置は、気管支拡張剤を使用することによるものである。ムスカリン受容体拮抗剤 (抗コリン剤)は、ＣＯＰＤにおける気道収縮の主な可逆的な構成要素である、迷走神経のコリン作動性活性を低下させることで、その効力を発揮する気管支拡張剤である。β−アドレナリン受容体作動薬もまた、アセチルコリンを含む広範囲の介在物質に対する、気管支収縮応答に機能的に拮抗することができることによる、気管支拡張剤である。
【０００３】
これらの薬剤は、肺機能の改善に加え、呼吸困難 (息切れ)、クオリティ・オブ・ライフ、運動耐性を改善し、ならびに増悪を減少させる。多くの臨床研究によって、抗コリン剤とβ２−受容体作動薬の組合せ投与は、単独でのどちらの要素よりも、より効果的であることが示されている (Van Noord, J.A., Aumann, J−L., Janssens, E., Smeets, J.J., Verhaert, J., Disse, B., Mueller, A. & Cornelissen, P.J.G., 2005. “Comparison of tiotropium once daily, formoterol twice daily and both combined once daily in patients with COPD”, Eur. Respir. J., Vol 26, pp 214−222（非特許文献１）)。ムスカリン受容体およびβ２−受容体で活性を有する（ＭＡＢＡ活性）単独の分子は、その他の単剤よりも、有効性および副作用プロファイルの面で、ＣＯＰＤ患者にさらなる利点を提供しうる。さらに、二重活性を有する分子は、単独の治療の共投与よりも、使いやすさおよび患者のコンプライアンスの面でも利点を提供しうる。単剤はまた、２つの別々の化合物に比べ、製剤の点からも有利であり、また、他の治療剤と組み合わせた場合には、三重作用の治療ができる可能性が提案される。
【０００４】
式ＩＩの化合物およびその薬学的に許容される塩ならびにその製造方法は、国際出願第ＷＯ２００９/０９８４４８号（特許文献１）に記載されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】国際出願第ＷＯ２００９/０９８４４８号
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Van Noord, J.A., Aumann, J−L., Janssens, E., Smeets, J.J., Verhaert, J., Disse, B., Mueller, A. & Cornelissen, P.J.G., 2005. “Comparison of tiotropium once daily, formoterol twice daily and both combined once daily in patients with COPD”, Eur. Respir. J., Vol 26, pp 214−222
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明において、本発明者らは、式ＩＩの化合物
【化１】
2014520075.tif 000003
の新規の製造方法を発明した。
【０００８】
経路１
本発明の第一の局面において、式ＩＩの化合物
【化２】
2014520075.tif 000004
の製造方法であって、式ＩＩＩの化合物
【化３】
2014520075.tif 000005
またはその適当な代替となる他の任意の塩と、式Ｖの化合物
【化４】
2014520075.tif 000006
とを、適当な溶媒、例えばＮ−メチルピロリドンまたはジメチルホルムアミド中で、適当な温度、例えば１０〜７０℃にて、例えばイリジウムのような金属触媒の存在下で、水素のような還元的な条件下にて反応させ、式ＩＩの化合物を得ることを含む、
製造方法を提供する。
【０００９】
本発明者らは、上述のようなイリジウム触媒還元的アミノ化は、式ＩＩの化合物を約７０〜８０%の収量でもたらすことを見出した。これは、標準的な還元的アミノ化条件、例えばナトリウムトリアセトキシボロヒドリドまたはパラジウム炭素を用いた場合の、典型的に３０〜５０%の収量と比較される。さらに、イリジウム触媒還元的アミノ化により得られる物質の品質は、式Ｉの化合物（以下、スキーム１を参照）が、水系後処理(aqueous work−up)後の反応混合物から直接結晶化するのに十分なものである。
【００１０】
式ＩＩＩの化合物は、化合物ＩＶ
【化５】
2014520075.tif 000007
より製造し、ここで、化合物ＩＶを、適当な溶媒、例えばメタノールに、酸、例えば塩酸の存在下で、例えば０〜７０℃の温度で、金属触媒の存在下で、水素のような還元的な条件で溶解させる。式ＩＶの化合物は、ＷＯ−２００９/０９８４４８の５１頁、実施例１に記載の方法で製造しうる。
【００１１】
式Ｖの化合物は、式ＶＩの化合物
【化６】
2014520075.tif 000008
またはその適当な代替となる他の任意の塩より、例えば１０〜７０℃の温度で、適当な塩、例えば塩酸に添加することで都合良く製造する。
【００１２】
式ＶＩの化合物は、式ＶＩＩの化合物
【化７】
2014520075.tif 000009
より、適当な溶媒、例えばメチルテトラヒドロフラン中で、例えば１０〜６０℃の温度にて、シュウ酸を添加することで製造する。
【００１３】
式ＶＩＩの化合物は、式ＶＩＩＩの化合物
【化８】
2014520075.tif 000010
または化合物ＶＩＩＩａ
【化９】
2014520075.tif 000011
を、式ＩＸの化合物
【化１０】
2014520075.tif 000012
またはその適当な代替となる他の任意の塩と反応させることにより製造し、ここで、
化合物ＩＸを、適当な溶媒、例えばメチルテトラヒドロフランまたはジクロロメタン中で、塩基、例えば水酸化ナトリウムまたはトリエチルアミンの存在下で、還元剤、例えばナトリウムトリアセトキシボロヒドリドの存在下で、（塩基、例えば炭酸水素ナトリウムの処理によって親アルデヒドＶＩＩＩを遊離させた後に）ＶＩＩＩまたはＶＩＩＩａと反応させる。
【００１４】
式ＶＩＩＩａの化合物は、式ＶＩＩＩの化合物
【化１１】
2014520075.tif 000013
より、適当な溶媒、例えばエタノール中で、二亜硫酸ナトリウムと、０〜７０℃の温度で反応させることにより製造する。
【００１５】
式ＶＩＩＩの化合物は、ＷＯ ２００９/０９８４４８の２０２頁、実施例４７Ｅに記載の方法を用いて都合良く製造する。
【００１６】
式ＩＸの化合物は、適当な溶媒、例えばイソプロピルアルコール中で、式Ｘの化合物
【化１２】
2014520075.tif 000014
に、適当な酸、例えばイソプロピルアルコール中の塩酸を添加することによる反応により、製造する。
【００１７】
式Ｘの化合物は、適当な溶媒、例えばメチルテトラヒドロフラン中の、式ＸＩの化合物
【化１３】
2014520075.tif 000015
と、式ＸＩＩの化合物
【化１４】
2014520075.tif 000016
またはその適当な代替となる他の任意の塩とを、塩基、例えばトリエチルアミンの存在下で、カップリング剤、例えば２−プロパンホスホン酸無水物(Ｔ３Ｐ)を添加することにより反応させて、製造する。
【００１８】
式ＸＩの化合物は、ＷＯ−１９９９/０３８８６２(３７頁、製法４)に記載の方法を用いて入手しうる。
【００１９】
式ＸＩＩの化合物は、WuXi Pharma Techより入手しうる。
【００２０】
上述の経路は、都合良くスキーム１に示す。
【００２１】
経路２
さらなる局面において、式ＩＩの化合物
【化１５】
2014520075.tif 000017
の製造方法であって、式ＸＸの化合物
【化１６】
2014520075.tif 000018
またはその適当な代替となる他の任意の塩（または中性の、親アミン）を、
式ＸＩＶの化合物
【化１７】
2014520075.tif 000019
と、適当な溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシドまたは４−メチル−２−ペンタノール中で、塩基、例えば、ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミドまたは炭酸カリウムの存在下（中性の、親アミンＸＸを用いる場合は必要でない）にて、例えば２０〜１５０℃の温度で、反応させて、式ＸＩＩＩの化合物
【化１８】
2014520075.tif 000020
を得、その後、脱保護して式ＩＩの化合物を得ることを含む、
製造方法を提供する。
【００２２】
本発明者らは、タイプＸＩＶの単純なベンゾチアゾロンは、安定性を増加させて、単離およびそれに続く化学的操作を可能にするために、保護基(Ｏ，Ｏ’またはＯ，Ｎ) が必要であることを見出した。予期しないことに、本発明者らは、示されているように、ｔ−ブチルおよびイソプロピル基の特定の組合せが、親のベンゾチアゾロンおよびエポキシド誘導体の形成に用いる化学反応を可能にするのに十分な程度に安定であること、続くエポキシドの開環を達成しうること、ならびにこれらの特定の保護基は、容易に除去でき、式ＩＩの化合物またはその塩Ｉを形成しうることを見出した。
【００２３】
式ＸＩＶの化合物は、適当な溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシドまたは４−メチル−２−ペンタノール中で、例えば２０〜９０℃の温度にて、塩基、例えばナトリウムヘキサメチルジシラジドまたは炭酸カリウムの添加によって、式ＸＶの化合物
【化１９】
2014520075.tif 000021
より都合よく製造し、その場で用いる。
【００２４】
式ＸＩＶの化合物は、ＷＯ−２００４/０１６６０１ (２８頁、製法３０)に記載の方法にしたがい、式ＸＶの化合物
【化２０】
2014520075.tif 000022
より製造および単離しうる。
【００２５】
式ＸＶの化合物は、ＷＯ−２００４/０１６６０１(２７頁、製法２９)に記載の方法を用いて、式ＸＶＩの化合物
【化２１】
2014520075.tif 000023
より製造しうる。
【００２６】
式ＸＶの化合物は、また、適当な溶媒、例えば、アセトニトリルまたはジクロロメタン中で、適当な金属/ホモキラル配位子錯体、例えば、[(S,S)−TsDpen−Ru(p−シメン)Cl]の存在下で、０〜１００℃の温度にて、水素源、例えばＨ２またはトリエチルアミン/ギ酸で処理することにより、式ＸＶＩの化合物
【化２２】
2014520075.tif 000024
より製造しうる。
【００２７】
式ＸＶＩの化合物は、適当な溶媒、例えばメチルｔ−ブチルエーテル中で、例えば−８０〜０℃の温度にて、塩基、例えば、ｎ−ブチルリチウムを添加し、その後、適当なクロロアセチル化合物、例えば２−クロロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアセトアミドまたはクロロアセチルクロリドを添加することにより、式ＸＶＩＩの化合物
【化２３】
2014520075.tif 000025
より製造しうるか、または、（ＷＯ−２００４/０１６６０１、２７頁、製法２８に記載の通り）式ＸＩＸの化合物
【化２４】
2014520075.tif 000026
より、直接得られる。
【００２８】
式ＸＶＩＩの化合物は、適当な溶媒、例えば、２−メチルテトラヒドロフラン中で、例えば０〜９０℃の温度にて、求電子的臭素化試薬、例えば、Ｎ−ブロモスクシンイミドを添加することにより、式ＸＶＩＩＩの化合物
【化２５】
2014520075.tif 000027
より都合良く製造する。
【００２９】
式ＸＶＩＩＩの化合物は、適当な溶媒、例えば２−メチル−テトラヒドロフラン中で、例えば−８０〜０℃の温度にて、塩基、例えばｎ−ブチルリチウムとジイソプロピルアミン (リチウムジイソプロピルアミド)またはｔ−ブチルリチウムとの組合せに添加することによって、式ＸＩＸの化合物
【化２６】
2014520075.tif 000028
より都合良く製造する。
【００３０】
式ＸＩＸの化合物は、ＷＯ ２００４/０１６６０１ (２３頁、製法９)に記載の方法を用いて、都合良く製造する。
【００３１】
式ＸＸの化合物は、式ＸＸＩの化合物
【化２７】
2014520075.tif 000029
より、適当な溶媒、例えば、アセトニトリル中で、例えば２０〜９０℃の温度にて、超原子価ヨウ素化合物、例えば、[ビス(トリフルオロアセトキシ)ヨード]ベンゼンまたは類似の酸化剤を添加して、ホフマン転移として知られているものを起こし、生じた混合物を、酸、例えば硫酸で処理することにより、都合良く製造する。ジヒドロクロリド塩は、ある形態の塩酸、例えばイソプロピルアルコール中の１５% 塩酸を添加することにより製造する。
【００３２】
式ＸＸＩの化合物は、適当な溶媒、例えばメタノール中で、金属触媒、例えば１０% Ｐｄ/Ｃを添加し、水素雰囲気にさらすことによって、式ＸＸＩＩの化合物
【化２８】
2014520075.tif 000030
より都合良く製造する。
【００３３】
式ＸＸＩＩの化合物は、式ＸＸＩＩＩの化合物
【化２９】
2014520075.tif 000031
より、適当な溶媒、例えばアセトニトリル中で、金属触媒、例えばジクロロビス(トリ−オルト−トリルホスフィン) パラジウム(ＩＩ) [Ｐｄ−１１５] および塩基、例えばジイソプロピルエチルアミンの存在下で、アクリルアミドを添加することによって、ヘック反応として知られているものを起こすことにより、都合良く製造する。式ＸＸＩＩＩの化合物は、式ＸＸＩＶの化合物
【化３０】
2014520075.tif 000032
を、式ＩＸの化合物
【化３１】
2014520075.tif 000033
またはその適当な代替となる他の任意の塩と、適当な溶媒、例えばジクロロメタン中で、塩基、例えばジイソプロピルエチルアミンの存在下で、還元剤、例えばナトリウムトリアセトキシボロヒドリドを添加することにより反応させることで製造する。
【００３４】
式ＩＸの化合物は、式Ｘの化合物
【化３２】
2014520075.tif 000034
より都合良く製造し、ここで、都合の良い反応条件は本明細書中で上述のとおりである。
【００３５】
式Ｘの化合物は、式ＸＩの化合物
【化３３】
2014520075.tif 000035
の、式ＸＩＩの化合物
【化３４】
2014520075.tif 000036
との反応より都合良く製造し、ここで、都合の良い反応条件は本明細書中で上述のとおりである。
【００３６】
式ＸＩの化合物は、ＷＯ−１９９９/０３８８６２ (３７頁、製法４)に記載の方法を用いて入手しうる。
【００３７】
式ＸＩＩの化合物は、WuXi Pharma Techより入手しうる。
【００３８】
式ＸＸＩＶの化合物は、Sigma Aldrichより入手しうる。
【００３９】
上述の経路は、都合良くスキーム２に示す。
【００４０】
経路３
本発明のさらなる局面において、式ＩＩの化合物
【化３５】
2014520075.tif 000037
の製造方法であって、式ＸＶＩの化合物
【化３６】
2014520075.tif 000038
を、式ＸＸＶＩＩの化合物
【化３７】
2014520075.tif 000039
と、適当な溶媒、例えば、Ｎ−メチルピロリドン中で、塩基、例えばジイソプロピルアミンおよび、ヨウ化物源、例えばヨウ化ナトリウムの存在下で反応させて、式ＸＸＶＩの化合物
【化３８】
2014520075.tif 000040
を得、その後、式ＸＸＶＩの化合物は、適当なアルコール溶媒、例えばイソプロピルアルコール中で、例えば１〜１０時間にわたって、移動水素化条件、例えば、ギ酸とトリエチルアミンの混合物の下で、ホモキラル遷移金属/配位子錯体、例えば[(S,S)−teth−TsDpen−RuCl]を用いて還元し、式ＸＸＶの化合物
【化３９】
2014520075.tif 000041
を得、次に、式ＸＸＶの化合物を、適当な溶媒、例えばギ酸中で、金属触媒、例えばパラジウム黒の存在下で脱保護し、式ＩＩの化合物を得ることを含む、
製造方法を提供する。
【００４１】
本発明者らは、式ＸＸＩの化合物におけるベンジル保護が、式ＸＸＶＩの化合物の製造において不純物が形成されるのを防ぐ上で重要であることを見出した。理論考察に縛られることを望むわけではないが、ベンジル、ｔ−ブチルおよびイソプロピル基は、ベンゾチアゾールの近接に位置するカルボニル基の周辺に必要なかさを提供し、続いて、錯体キラル還元触媒を添加することで、式ＸＩＶの化合物への還元を、立体選択的にすすめるのを可能にする上で重要である。本発明者らは、ベンジル、ｔ−ブチルおよびイソプロピル基の保護基を選択することが、還元だけでなく、ベンゾチアゾロン環の構築および、脱保護が簡単におこり、式ＩＩの化合物またはその塩Ｉを形成するのに重要であると考えている。
【００４２】
式ＸＶＩの化合物は、式ＸＶＩＩの化合物
【化４０】
2014520075.tif 000042
より製造し、ここで、都合の良い反応条件は本明細書中に上述したとおりである。
【００４３】
式ＸＶＩＩの化合物は、式ＸＶＩＩＩの化合物
【化４１】
2014520075.tif 000043
より製造し、ここで、都合の良い反応条件は本明細書中で上述のとおりである。
【００４４】
式ＸＶＩＩＩの化合物は、式ＸＩＸの化合物
【化４２】
2014520075.tif 000044
より製造し、ここで、都合の良い反応条件は本明細書中で上述のとおりである。
【００４５】
式ＸＩＸの化合物は、ＷＯ ２００４/０１６６０１ (２３頁、製法９)に記載の方法を用いて都合良く製造する。
【００４６】
式ＸＸＶＩＩの化合物は、式ＸＸの化合物
【化４３】
2014520075.tif 000045
またはその適当な代替となる他の任意の塩(または中性の親アミン)より、適当な溶媒、例えばエタノール中で、例えば１０〜６０℃の温度にて、ベンジルアミン、金属触媒、例えばイリジウム−炭酸カルシウム（iridium on calcium carbonate）を添加し、その後、例えば１〜１０barの水素雰囲気下で水素化させることで、都合良く製造する。
【００４７】
式ＸＸの化合物は、式ＸＸＩの化合物
【化４４】
2014520075.tif 000046
より都合良く製造し、ここで、都合の良い反応条件は本明細書中で上述のとおりである。
【００４８】
式ＸＸＩの化合物は、式ＸＸＩＩの化合物
【化４５】
2014520075.tif 000047
より都合良く製造し、ここで、都合の良い反応条件は本明細書中で上述のとおりである。
【００４９】
式ＸＸＩＩの化合物は、式ＸＸＩＩＩの化合物
【化４６】
2014520075.tif 000048
より都合良く製造し、ここで、都合の良い反応条件は本明細書中で上述のとおりである。
【００５０】
式ＸＸＩＩＩの化合物は、式ＩＸの化合物
【化４７】
2014520075.tif 000049
を、式ＸＸＩＶの化合物
【化４８】
2014520075.tif 000050
と反応させることで都合良く製造し、ここで、都合の良い反応条件は本明細書中で上述のとおりである。
【００５１】
式ＩＸの化合物は、式Ｘの化合物
【化４９】
2014520075.tif 000051
より都合良く製造し、ここで、都合の良い反応条件は本明細書中で上述のとおりである。
【００５２】
式Ｘの化合物は、式ＸＩの化合物
【化５０】
2014520075.tif 000052
を、式ＸＩＩの化合物
【化５１】
2014520075.tif 000053
またはその適当な代替となる他の任意の塩と反応させることにより、都合良く製造し、ここで、都合の良い反応条件は本明細書中で上述のとおりである。
【００５３】
式ＸＩの化合物は、ＷＯ−１９９９/０３８８６２ (３７頁、製法４)に記載の方法を用いて入手しうる。
【００５４】
式ＸＩＩの化合物は、WuXi Pharma Techより入手しうる。
【００５５】
式ＸＸＩＶの化合物は、Sigma Aldrichより入手しうる。
【００５６】
上述の経路は、都合良くスキーム３に示す。
【００５７】
経路４
本発明のさらなる局面において、式ＩＩの化合物の製造方法であって、適当な溶媒、例えば２−メチルテトラヒドロフラン、Ｎ−メチルピロリドン中で、ｔ−ブチルビニルエーテル；金属触媒、例えば酢酸パラジウム(ＩＩ)；および配位子/相遷移触媒/塩基の組合せ、例えばジシクロヘキシルメチルアミン、テトラブチルアンモニウムブロミドまたは酢酸テトラブチルアンモニウムを添加することによる、式ＸＸＩＩＩの化合物
【化５２】
2014520075.tif 000054
の反応より、式ＸＸＶＩＩＩの化合物
【化５３】
2014520075.tif 000055
を得、その後、式ＸＸＶＩＩＩの化合物を、適当な酸、例えば塩酸に、例えば１０〜７０℃の温度で添加することにより、式Ｖの化合物
【化５４】
2014520075.tif 000056
に変換し、その後、式Ｖの化合物を、式ＩＩＩの化合物
【化５５】
2014520075.tif 000057
またはその代替となる任意の塩と、適当な溶媒、例えば２−メチルテトラヒドロフランおよび/またはＮ−メチルピロリドン中で、水素化条件、例えば１〜１０barの水素下で、金属触媒またはホウ素利用還元剤、例えばナトリウムトリアセトキシボロヒドリドの存在下で反応させて、式ＩＩの化合物を得ることを含む、
製造方法を提供する。
【００５８】
本発明者らは、上述の経路において、式ＸＸＩＩＩの化合物が、固体として単離されうるという点において、制御点として作用することを見出した。続くHeck反応について、ほとんどの文献において、使用に適さない分枝位置異性体が優位を占めるか、最善でも、好ましくない混合物が得られることが指摘されている。しかしながら、いくつかの文献において、ビニルエーテルにより、直鎖の生成物が得られることが指摘されている。理論考察に縛られることを望むわけではないが、続く化合物ＸＸＶＩＩＩの加水分解が容易であることから、不安定なアルデヒドＶを以前より容易に得ることができる。
【００５９】
式ＩＩＩの化合物は、式ＩＶの化合物
【化５６】
2014520075.tif 000058
より都合良く製造し、ここで、都合の良い反応条件は本明細書中で上述のとおりである。
【００６０】
式ＩＩＩの化合物はまた、ＷＯ２００７０２７１３４の４７頁の実施例１に記載の方法を用いても製造しうる。
【００６１】
式ＸＸＩＩＩの化合物は、式ＩＸの化合物
【化５７】
2014520075.tif 000059
またはその適当な代替となる他の任意の塩を、式ＸＸＩＶの化合物
【化５８】
2014520075.tif 000060
と反応させることにより都合良く製造し、ここで、都合の良い反応条件は本明細書中で上述のとおりである。
【００６２】
式ＩＸの化合物は、式Ｘの化合物
【化５９】
2014520075.tif 000061
より都合良く製造し、ここで、都合の良い反応条件は本明細書中で上述のとおりである。
【００６３】
式Ｘの化合物は、式ＸＩの化合物
【化６０】
2014520075.tif 000062
を、式ＸＩＩの化合物
【化６１】
2014520075.tif 000063
またはその適当な代替となる他の任意の塩と反応させることにより都合良く製造し、ここで、都合の良い反応条件は本明細書中で上述のとおりである。
【００６４】
式ＸＩの化合物は、ＷＯ−１９９９/０３８８６２ (３７頁、製法４)に記載の方法を用いて入手しうる。
【００６５】
式ＸＩＩの化合物は、WuXi Pharma Techより入手しうる。
【００６６】
式ＸＸＩＶの化合物は、Sigma Aldrichより入手しうる。
【００６７】
上述の経路は、都合良くスキーム４に示す。
【００６８】
経路５
本発明のさらなる局面において、式ＩＩの化合物の製造方法であって、式ＸＸの化合物
【化６２】
2014520075.tif 000064
またはその適当な代替となる他の任意の塩（または中性の、親アミン）を、式ＸＸＩＸの化合物
【化６３】
2014520075.tif 000065
と、適当な溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシドまたは４−メチル−２−ペンタノール中で、塩基、例えばナトリウムビス(トリメチルシリル)アミドの存在下で、例えば２０〜１５０℃の温度で反応させて、式ＸＩＩＩの化合物
【化６４】
2014520075.tif 000066
を得、その後、都合の良い反応条件を本明細書中で上述したように、脱保護することにより、式ＩＩの化合物を得ることを含む、
製造方法を提供する。
【００６９】
本発明者らは、タイプＸＩＶの単純なベンゾチアゾロンは、安定性を増加させて、単離およびそれに続く化学操作を可能にするために、保護基(Ｏ，Ｏ’またはＯ，Ｎ) を必要とすることを見出した。予期しないことに、本発明者らは、示されているように、ｔ−ブチルとイソプロピル基の特定の組合せは、親ベンゾチアゾロンおよびエポキシド誘導体の形成に用いる化学反応を可能にするのに十分な程度に安定であること、続くエポキシドの開環が達成されうること、ならびにこれらの特定の保護基は、簡単に除去でき、式ＩＩの化合物またはその塩Ｉを形成しうることを見出した。
【００７０】
式ＸＸの化合物は、式ＸＸＩの化合物
【化６５】
2014520075.tif 000067
より都合良く製造し、ここで、都合の良い反応条件は本明細書中で上述のとおりである。
【００７１】
式ＸＸＩの化合物は、式ＸＸＩＩの化合物
【化６６】
2014520075.tif 000068
より好都合に製造し、ここで、都合の良い反応条件は本明細書中で上述のとおりである。
【００７２】
式ＸＸＩＩの化合物は、式ＸＸＩＩＩの化合物
【化６７】
2014520075.tif 000069
より都合良く製造し、ここで、都合の良い反応条件は本明細書中で上述のとおりである。
【００７３】
式ＸＸＩＩＩの化合物は、式ＩＸの化合物
【化６８】
2014520075.tif 000070
を、式ＸＸＩＶの化合物
【化６９】
2014520075.tif 000071
と反応させることにより都合良く製造し、ここで、都合の良い反応条件は本明細書中で上述のとおりである。
【００７４】
式ＩＸの化合物は、式Ｘの化合物
【化７０】
2014520075.tif 000072
より都合良く製造し、ここで、都合の良い反応条件は本明細書中で上述のとおりである。
【００７５】
式Ｘの化合物は、式ＸＩの化合物
【化７１】
2014520075.tif 000073
を、式ＸＩＩの化合物
【化７２】
2014520075.tif 000074
またはその適当な代替となる他の任意の塩と反応させることにより都合良く製造し、ここで、都合の良い反応条件は本明細書中で上述のとおりである。
【００７６】
式ＸＩの化合物は、ＷＯ−１９９９/０３８８６２ (３７頁、製法４)に記載の方法を用いて入手しうる。
【００７７】
式ＸＩＩの化合物は、WuXi Pharma Techより入手しうる。
【００７８】
式ＸＸＩＶの化合物は、Sigma Aldrichより入手しうる。
【００７９】
式ＸＸＩＸの化合物は、適当な溶媒、例えばジクロロメタン中で、適当な塩基、例えばトリエチルアミンの存在下で、例えば−１０〜３０℃の適当な反応温度で、トシル化剤、例えば塩化トシルまたはトシルトリフラートを添加することにより、式ＸＸＸの化合物
【化７３】
2014520075.tif 000075
より都合良く製造する。
【００８０】
式ＸＸＸの化合物は、適当な溶媒、例えばｔｅｒｔ−ブタノール中で、適当な反応温度、例えば−１０〜３０℃で、AD−mix−βおよびメタンスルホンアミドの水溶液に添加することによって、式ＸＸＸＩの化合物
【化７４】
2014520075.tif 000076
より都合良く製造する。
【００８１】
式ＸＸＸＩの化合物は、式ＸＶＩＩの化合物
【化７５】
2014520075.tif 000077
より、適当な溶媒、例えばアセトニトリル中で、パラジウム触媒、塩基およびビニルシントンの混合物を、当業者に公知な方法で添加することで、所望のＨｅｃｋカップリング、例えばジクロロ[１，１’ビス(ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフォスフィノ)]フェロセンパラジウム(ＩＩ) [Ｐｄ−１１８]、炭酸カリウムおよび４，４，５，５，−テトラメチル−２−ビニル−１，３，２−ジオキサボロランを製造することにより、都合良く製造する。
【００８２】
式ＸＶＩＩの化合物は、式ＸＶＩＩＩの化合物
【化７６】
2014520075.tif 000078
より都合良く製造し、ここで、都合の良い反応条件は本明細書中で上述のとおりである。
【００８３】
式ＸＶＩＩＩの化合物は、式ＸＩＸの化合物
【化７７】
2014520075.tif 000079
より都合良く製造し、ここで、都合の良い反応条件は本明細書中で上述のとおりである。
【００８４】
式ＸＩＸの化合物は、ＷＯ ２００４/０１６６０１ (２３頁、製法９)に記載の方法を用いて都合良く製造する。
【００８５】
上述の経路は、都合良くスキーム５に示す。
【００８６】
経路６
本発明のさらなる局面において、式ＩＩの化合物の製造方法であって、式ＸＸＶＩＩの化合物
【化７８】
2014520075.tif 000080
を、式ＸＩＶの化合物
【化７９】
2014520075.tif 000081
と、適当な溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシドまたは４−メチル−２−ペンタノール中で、例えば２０〜１５０℃の温度で反応させて、式ＸＸＶの化合物
【化８０】
2014520075.tif 000082
を得、その後、都合の良い反応条件を本明細書中で上述したように、脱保護することにより、式ＩＩの化合物を得ることを含む、製造方法を提供する。
【００８７】
本発明者らは、タイプＸＩＶの単純なベンゾチアゾロンは、安定性を高めて単離およびそれに続く化学操作を可能にするために保護基(Ｏ，Ｏ’またはＯ，Ｎ) を必要とすることを見出した。予期しないことに、本発明者らは、示されているように、ｔ−ブチルおよびイソプロピル基の特定の組合せが、親ベンゾチアゾロンおよびエポキシド誘導体の形成に用いる化学反応を可能にする程度に十分安定であること、続くエポキシドの開環が達成しうること、ならびにこれらの特定の保護基は容易に除去でき、式ＩＩの化合物またはその塩Ｉを形成しうることを見出した。
【００８８】
さらに本発明者らは、式ＸＸのアミン上にベンジル保護基を用いることによって、カップリング反応がより純粋な状態で起こり、式ＸＸＶの生成物が、より高い収率および/またはより高い純度で得られることを見出した。ベンジル化および脱ベンジル化の工程を加えているにもかかわらず、全体の収率および式ＩＩの化合物またはその塩の単離しやすさは、本明細書中のスキーム２で上述した方法に比べて有利でありうる。
【００８９】
式ＸＸＶＩＩの化合物は、式ＸＸの化合物
【化８１】
2014520075.tif 000083
またはその適当な代替となる他の任意の塩（または中性の親アミン）より都合良く製造し、ここで、都合の良い反応条件は本明細書中で上述のとおりである。
【００９０】
式ＸＸの化合物は、式ＸＸＩの化合物
【化８２】
2014520075.tif 000084
より都合良く製造し、ここで、都合の良い反応条件は本明細書中で上述のとおりである。
【００９１】
式ＸＸＩの化合物は、式ＸＸＩＩの化合物
【化８３】
2014520075.tif 000085
より、都合良く製造し、ここで、都合の良い反応条件は本明細書中で上述のとおりである。
【００９２】
式ＸＸＩＩの化合物は、式ＸＸＩＩＩの化合物
【化８４】
2014520075.tif 000086
より都合良く製造し、ここで、都合の良い反応条件は本明細書中で上述のとおりである。
【００９３】
式ＸＸＩＩＩの化合物は、式ＩＸの化合物
【化８５】
2014520075.tif 000087
を、式ＸＸＩＶの化合物
【化８６】
2014520075.tif 000088
と反応させることより、都合良く製造し、ここで、都合の良い反応条件は本明細書中で上述のとおりである。
【００９４】
式ＩＸの化合物は、式Ｘの化合物
【化８７】
2014520075.tif 000089
の反応より都合良く製造し、ここで、都合の良い反応条件は本明細書中で上述のとおりである。
【００９５】
式Ｘの化合物は、式ＸＩの化合物
【化８８】
2014520075.tif 000090
と、式ＸＩＩの化合物
【化８９】
2014520075.tif 000091
またはその適当な代替となる他の任意の塩との反応より製造し、ここで、都合の良い反応条件は本明細書中で上述のとおりである。
【００９６】
式ＸＩの化合物は、ＷＯ−１９９９/０３８８６２ (３７頁、製法４)に記載の方法を用いて入手しうる。
【００９７】
式ＸＩＩの化合物は、WuXi Pharma Techより入手しうる。
【００９８】
式ＸＸＩＶの化合物は、Sigma Aldrichより入手しうる。
【００９９】
式ＸＩＶの化合物は、式ＸＶの化合物
【化９０】
2014520075.tif 000092
より都合良くその場で製造するか、または単離し、ここで、都合の良い反応条件は本明細書中で上述のとおりである。
【０１００】
式ＸＶの化合物は、式ＸＶＩの化合物
【化９１】
2014520075.tif 000093
より都合良く製造し得、ここで、都合のよい反応条件は本明細書中で上述のとおりである。
【０１０１】
式ＸＶＩの化合物は、式ＸＶＩＩの化合物
【化９２】
2014520075.tif 000094
より都合よく製造し得、ここで、都合の良い反応条件は本明細書中で上述のとおりであるか、または、
式ＸＩＸの化合物
【化９３】
2014520075.tif 000095
より直接入手し得、ここで、都合の良い反応条件は本明細書中で上述のとおりである。
【０１０２】
式ＸＶＩＩの化合物は、式ＸＶＩＩＩの化合物
【化９４】
2014520075.tif 000096
より都合良く製造し得、ここで、都合の良い反応条件は本明細書中で上述のとおりである。
【０１０３】
式ＸＶＩＩＩの化合物は、式ＸＩＸの化合物
【化９５】
2014520075.tif 000097
より都合良く製造し、ここで、都合の良い反応条件は本明細書中で上述のとおりである。
【０１０４】
式ＸＩＸの化合物は、ＷＯ ２００４/０１６６０１ (２３頁、製法９)に記載の方法を用いて都合良く製造する。
【０１０５】
上述の経路は、都合良くスキーム６に示す。
【０１０６】
経路７
本発明のさらなる局面において、式ＩＩの化合物
【化９６】
2014520075.tif 000098
の製造方法であって、
式ＩＩＩの化合物
【化９７】
2014520075.tif 000099
またはその適当な代替となる他の任意の塩と、式Ｖの化合物
【化９８】
2014520075.tif 000100
の反応を含む、製造方法を提供し、ここで、都合の良い反応条件は本明細書中で上述のとおりである。
【０１０７】
化合物ＩＩＩは、化合物ＸＶ
【化９９】
2014520075.tif 000101
より、適当な溶媒、例えばテトラヒドロフランまたは２−メチルテトラヒドロフラン中で、例えば５〜７５℃の温度で、アミン化剤、例えばナトリウムビス(トリメチルシリル)アミドで処理を行い、その後、適当な溶媒、例えばイソプロピルアルコール中で、５〜７５℃の温度で、塩酸で処理することにより、都合良く製造しうる。
【０１０８】
式ＸＶの化合物は、式ＸＶＩの化合物
【化１００】
2014520075.tif 000102
より都合良く製造し得、ここで、都合の良い反応条件は本明細書中で上述のとおりである。
【０１０９】
式ＸＶＩの化合物は、式ＸＶＩＩの化合物
【化１０１】
2014520075.tif 000103
より都合良く製造し得、ここで、都合の良い反応条件は本明細書中で上述のとおりであるか、または、
式ＸＩＸの化合物
【化１０２】
2014520075.tif 000104
より直接入手し得、ここで、都合の良い反応条件は本明細書中で上述のとおりである。
【０１１０】
式ＸＶＩＩの化合物は、式ＸＶＩＩＩの化合物
【化１０３】
2014520075.tif 000105
より都合良く製造し得、ここで、都合の良い反応条件は本明細書中で上述のとおりである。
【０１１１】
式ＸＶＩＩＩの化合物は、式ＸＩＸの化合物
【化１０４】
2014520075.tif 000106
より都合良く製造し、ここで都合の良い反応条件は本明細書中で上述のとおりである。
【０１１２】
式ＸＩＸの化合物は、ＷＯ ２００４/０１６６０１ (２３頁、製法９)に記載の製造方法を用いて都合良く製造する。
【０１１３】
式Ｖの化合物は、式ＶＩの化合物
【化１０５】
2014520075.tif 000107
またはその適当な代替となる他の任意の塩より都合良く製造し、ここで、都合の良い反応条件は本明細書中で上述のとおりである。
【０１１４】
式ＶＩの化合物は、式ＶＩＩの化合物
【化１０６】
2014520075.tif 000108
より都合良く製造し、ここで、都合の良い反応条件は本明細書中で上述のとおりである。
【０１１５】
式ＶＩＩの化合物は、式ＶＩＩＩの化合物
【化１０７】
2014520075.tif 000109
または、化合物ＶＩＩＩａ
【化１０８】
2014520075.tif 000110
を、式ＩＸの化合物
【化１０９】
2014520075.tif 000111
またはその適当な代替となる他の任意の塩と反応させることにより製造し、ここで、都合の良い反応条件は本明細書中で上述のとおりである。
【０１１６】
式ＶＩＩＩの化合物は、ＷＯ ２００９/０９８４４８、２０２頁の実施例４７Ｅに記載の方法を用いて都合良く製造する。
【０１１７】
式ＩＸの化合物は、式Ｘの化合物
【化１１０】
2014520075.tif 000112
の反応より都合良く製造し、ここで、都合の良い反応条件は本明細書中で上述のとおりである。
【０１１８】
式Ｘの化合物は、式ＸＩの化合物
【化１１１】
2014520075.tif 000113
と、式ＸＩＩの化合物
【化１１２】
2014520075.tif 000114
またはその適当な代替となる他の任意の塩との反応より製造し、ここで、都合の良い反応条件は本明細書中で上述のとおりである。
【０１１９】
式ＸＩの化合物は、ＷＯ−１９９９/０３８８６２ (３７頁、製法４)に記載の方法を用いて入手しうる。
【０１２０】
式ＸＩＩの化合物は、WuXi Pharma Techより入手しうる。
【０１２１】
上述の経路は都合良くスキーム７に示す。
【０１２２】
本発明の第一の局面によって、以下に記載する式ＩＩａまたはＩＩｂの化合物
【化１１３】
2014520075.tif 000115
［式中、
Ｒ１は、適当な保護基、例えばベンジル、トシル、ノシル、ＢＯＣ、ＴＭＳ、ＦＭＯＣを表し；
Ｒ２は、適当な保護基、例えば、ベンジル、ＢＯＣ、トリメチルシリル、トリイソプロピルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルまたはｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルを表し；
Ｒ３およびＲ４は、適当な保護基、例えば、エチル、イソプロピル、ｔ−ブチル、アリル、プレニル、ベンジル、トリイソプロピルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルまたはｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルを表す。］
およびその薬学的に許容される塩の製造方法であって、
上述の経路１〜６のいずれか１つを用い、ならびにＲ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の基を、適切に含む中間体生成物を用いる、製造方法を提供する。
【０１２３】
さらなる局面において、式ＩＩの化合物を、適当な酸の添加により、例えば先に記載されているように、化合物ＩＩのメチルテトラヒドロフラン溶液を用い、カンファースルホン酸で処理することにより、該化合物を形成した溶媒中より直接、薬学的に許容される塩、例えば、そのジカンシラートまたはフマレートに変換する。
【０１２４】
中間体
以下の中間体化合物は新規なものであり、それぞれが、本発明の別々の独立した局面を表す。
【表１−１】
2014520075.tif 000116
【表１−２】
2014520075.tif 000117
【表１−３】
2014520075.tif 000118
【実施例】
【０１２５】
本発明は、以下の具体的な記載および実施例で説明するが、これによって限定されるものではない。
【０１２６】
実施例１
７−[(１Ｒ)−２−[２−[２−フルオロ−５−[[４−(２−イソプロピルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ[５．５]ウンデカン−９−イル]メチル]フェニル]エチルアミノ]−１−ヒドロキシ−エチル]−４−ヒドロキシ−３Ｈ−１，３−ベンゾチアゾール−２−オン−ジ[[(１Ｓ，４Ｒ)−７，７−ジメチル−２−オキソ−ノルボルナン−１−イル]メタンスルホン酸]塩
【化１１４】
2014520075.tif 000119
[(１Ｓ，４Ｒ)−７，７−ジメチル−２−オキソ−ノルボルナン−１−イル]メタンスルホン酸 (７.８０g; ３３.１０mmol)の、脱イオン水(１.５mL)およびイソプロパノール(１１.４mL)中の溶液を、室温で３０分間撹拌した。その後、７−[(１Ｒ)−２−[２−[２−フルオロ−５−[[４−(２−イソプロピルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ[５．５]ウンデカン−９−イル]メチル]フェニル]エチルアミノ]−１−ヒドロキシ−エチル]−４−ヒドロキシ−３Ｈ−１，３−ベンゾチアゾール−２−オンＩＩの、２−メチルテトラヒドロフラン中の粗製溶液(１３１.２０g ＠４.３%w = ５.６９g; ８.５０mmol)を添加し、該混合物を３０分間撹拌した。表題化合物Ｉのシード(７mg) を添加し、該混合物を室温で少なくとも２４時間撹拌した。その後、生じた固体を濾過により回収し、濾過ケーキをイソプロパノール(１７mL)で洗浄し、その後４０℃で真空乾燥し、表題化合物Ｉを白色固体 (８.５８g ＠８９.９%w=７.７１g; ２６.４８mmol)として得た。
m/z 670.20 [M+H]+
1H NMR (500MHz, CD3OD) δ8.01−7.84 (m, 1H)、7.84−7.67 (m, 1H)、7.57−7.40 (m, 1H)、7.28−7.13 (m, 1H)、7.08−6.93 (m, 1H)、6.82−6.69 (m, 1H)、5.07 (dt, J = 7.9, 15.8 Hz, 1H)、4.54−4.22 (m, 2H)、4.01−3.55 (m, 6H)、3.55−3.02 (m, 13H)、2.77 (d, J = 14.8 Hz, 2H)、2.67−2.52 (m, 2H)、2.39−2.27 (m, 2H)、2.27−2.10 (m, 2H)、2.09−1.69 (m, 8H)、1.62 (ddd, J = 4.7, 9.3, 14.0 Hz, 2H)、1.54−1.23 (m, 8H)、1.08 (s, 6H)、0.83 (s, 6H)。
【０１２７】
実施例２
７−[(１Ｒ)−２−[２−[２−フルオロ−５−[[４−(２−イソプロピルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ[５．５]ウンデカン−９−イル]メチル]フェニル]エチルアミノ]−１−ヒドロキシ−エチル]−４−ヒドロキシ−３Ｈ−１，３−ベンゾチアゾール−２−オン
【化１１５】
2014520075.tif 000120
ａ) [３−[[４−フルオロ−３−[２−メトキシビニル]フェニル]メチル]−７−オキサ−３，１０−ジアザスピロ[５．５]ウンデカン−１０−イル]−(２−イソプロピルチアゾール−４−イル)メタノンＶＩＩより
容器１を塩酸 (２M; ５.５L)で充てんし、３０分間撹拌しながら５０℃に加熱した。ここに、[３−[[４−フルオロ−３−[２−メトキシビニル]フェニル]メチル]−７−オキサ−３，１０−ジアザスピロ[５．５]ウンデカン−１０−イル]−(２−イソプロピルチアゾール−４−イル)メタノンＶＩＩの２−メチルテトラヒドロフラン中溶液(１０.４７kg＠１６.１%w = ３.５６mol)を添加した。該混合物を５０℃で２時間撹拌し、その後、０℃に冷却し、相を分離した。下側の水相を炭酸水素ナトリウム水溶液(８.０%w; ７.９L)で塩基性化し、２−メチルテトラヒドロフラン (６.６L)中に抽出した。上相を回収し、乾燥させ (硫酸ナトリウム)、−１８℃で保存した。分離水素化容器 (容器２) を７−[(１Ｒ)−２−アミノ−１−ヒドロキシ−エチル]−４−ヒドロキシ−３Ｈ−１，３−ベンゾチアゾール−２−オン ヒドロクロリドＩＩＩ (０.６５Kg; ２.８７mol)、５% イリジウム−炭酸カルシウム (０.５９Kg)、硫酸ナトリウム(１.０５Kg) およびＮ−メチルピロリドン (８.９L)で充てんした。該混合物を２０分間室温で撹拌し、その後、先に作製した溶液(容器１)を添加した。生じた混合物を、４.５bargの水素雰囲気下で、撹拌しながら２１時間、５０℃に加熱した。その後、該混合物を、室温に冷却し、濾過した。生じた濾液に、２−メチルテトラヒドロフラン (９.８L)、続いてクエン酸水溶液 (０.５%w; ４７.２L)を充てんした。該混合物を５℃に冷却し、２０分間撹拌した後、濾過した。該濾液に、さらに、２−メチルテトラヒドロフラン (９.８L)を添加し、混合物を炭酸カリウム水溶液 (１８%w; ２.８L) で塩基性化し、その後、上側の有機相を回収した。その後、下側の水相を２−メチルテトラヒドロフラン (９.９Lおよび４.９L)で２回抽出した。全ての有機相を合わせ、塩化ナトリウム水溶液 (２０%w; ２.３L)で洗浄し、表題化合物ＩＩの２−メチルテトラヒドロフラン中の溶液(８.５６kg ＠１２.５ %w = １.０７kg; １.５９mol)を得た。
【０１２８】
ｂ) [３−[[４−フルオロ−３−[２−メトキシビニル]フェニル]メチル]−７−オキサ−３，１０−ジアザスピロ[５．５]ウンデカン−１０−イル]−(２−イソプロピルチアゾール−４−イル)メタノン; シュウ酸ＶＩより
容器１を、[３−[[４−フルオロ−３−[２−メトキシビニル]フェニル]メチル]−７−オキサ−３，１０−ジアザスピロ[５．５]ウンデカン−１０−イル]−(２−イソプロピルチアゾール−４−イル)メタノン; シュウ酸ＶＩ (２８.７０g; ４５.４４mmol)および塩酸 (２M; ７３ml)で充てんした。該混合物を、４０℃に加熱し、２時間撹拌した。混合物を、１０℃に冷却し、炭酸カリウム水溶液(３０%w; ７０mL)で塩基性化した後、２−メチルテトラヒドロフラン (１０９ml)で抽出した。下側の水相を分離し、２−メチルテトラヒドロフラン (１０９ml)で再び抽出した。有機相を合わせて保存した。容器２ (水素化容器) を、７−[(１Ｒ)−２−アミノ−１−ヒドロキシ−エチル]−４−ヒドロキシ−３Ｈ−１，３−ベンゾチアゾール−２−オン ヒドロクロリドＩＩＩ (１０.００g; ３６.３５mmol); ５%イリジウム−炭酸カルシウム(７.００g)およびＮ−メチルピロリドン (１２９ml)で充てんした。この混合物を、２０分間室温で撹拌した後、容器１から溶液を添加した。該混合物を６５℃にて、３.９bargで、２２〜３６時間撹拌しながら加熱した。該反応物を室温に冷却して濾過し; 濾過ケーキを２−メチルテトラヒドロフランとＮ−メチルピロリドンとの混合物(体積４:１; ５３mL)で洗浄した。生じた濾液をクエン酸水溶液 (０.８５%w; ６６９mL)で、１５〜２０℃で処理し、３０分間撹拌した。生じたスラリーを濾過し、濾過ケーキを２−メチルテトラヒドロフラン (１９mL)で洗浄した。その後、生じた濾液を２−メチルテトラヒドロフラン (１４３mL) と炭酸カリウム水溶液 (２M; ３３４mL)で分配し、室温で１０分間撹拌した。下側の水相を取り、２−メチルテトラヒドロフラン (２x１４３mL)で２回抽出した。合わせた有機相を水性ブライン (２０%w; ７２mL)で洗浄し、その後、３０〜３５℃で真空濃縮して、表題化合物ＩＩの２−メチルテトラヒドロフラン中溶液(２９８.０g ＠５.４１%w = １６.１２g; ２４.０７mmol)を得た。
m/z C33H41FN5O5S2 [M+H]+ 算出値670.2528、実測値670.2540。
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ7.92−7.67 (m, 1H)、7.25−7.01 (m, 2H)、7.01−6.87 (m, 1H)、6.82 (d, J = 8.3Hz, 1H)、6.62 (d, J = 8.3Hz, 1H)、4.71 (dd, J = 4.1, 8.5Hz, 1H)、3.97−3.32 (m, 8H)、3.32−3.20 (m, 1H)、3.02−2.62 (m, 6H)、2.61−2.17 (m, 4H)、1.89−1.40 (m, 4H)、1.33 (d, J = 6.8 Hz, 6H)。
【０１２９】
実施例３
[３−[[４−フルオロ−３−[２−メトキシビニル]フェニル]メチル]−７−オキサ−３，１０−ジアザスピロ[５．５]ウンデカン−１０−イル]−(２−イソプロピルチアゾール−４−イル)メタノン; シュウ酸
【化１１６】
2014520075.tif 000121
[３−[[４−フルオロ−３−[２−メトキシビニル]フェニル]メチル]−７−オキサ−３，１０−ジアザスピロ[５．５]ウンデカン−１０−イル]−(２−イソプロピルチアゾール−４−イル)メタノンＶＩＩ (４１２g; ０.８７mol)の２−メチルテトラヒドロフラン (２.５L)中の溶液を撹拌し、５０℃に加熱した。ここに、シュウ酸(９４.３g; １.０５mol) の２−メチルテトラヒドロフラン (１.５L) 中の溶液を、温度を５０℃に保って、混合物を撹拌しながら添加した。その後、表題化合物ＶＩのシード(０.０４g)を、該混合物に添加し、かかる溶液を２時間にわたって５℃に冷却した。一晩５℃で撹拌した後、固体を濾過し、２−メチルテトラヒドロフラン (０.８L)で洗浄した。その後、固体を一定の重量になるまで５０℃で真空乾燥させ、表題化合物ＶＩ (ＥおよびＺ異性体の混合物)を白色固体 (５０３g; ０.８１mol)として得た。
m/z 474 [M+H]+ 
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.18＊ (s, 1H)、7.89 (s, 1H)、7.51† (d, J = 5.9 Hz, 1H)、7.25 (d, J = 13.1 Hz, 2H)、7.14−6.98 (m, 1H)、6.37＊ (d, J = 7.2 Hz, 1H)、6.25† (s, 1H)、5.84† (d, J = 13.0 Hz, 1H)、5.38＊ (d, J = 7.1 Hz, 1H)、4.05−3.47 (m, 11H)、3.47−3.01 (m, 9H)、2.34−2.00 (m, 3H)、1.99−1.64 (m, 3H)、1.37 (d, J = 6.8 Hz, 8H)、1.19＊ (t, J = 8.1Hz, 1H)。
† 主要な異性体; ＊少数の異性体
【０１３０】
実施例４
[３−[[４−フルオロ−３−[２−メトキシビニル]フェニル]メチル]−７−オキサ−３，１０−ジアザスピロ[５．５]ウンデカン−１０−イル]−(２−イソプロピルチアゾール−４−イル)メタノン
【化１１７】
2014520075.tif 000122
ａ)４−フルオロ−３−[２−メトキシビニル]ベンズアルデヒドＶＩＩＩより
(２−イソプロピルチアゾール−４−イル)−(１−オキサ−４，９−ジアザスピロ[５．５]ウンデカン−４−イル)メタノン ジヒドロクロリドＩＸ (２.５０Kg、６.４６mol) を２−メチルテトラヒドロフラン (１５.１L)中で、室温にてスラリー化し、水酸化ナトリウム水溶液 (５M; ５.０L)で処理した。かかる二相の混合物を、２０分間撹拌し、水層および有機層の両方を分離し、保持した。かかる水層を、２−メチルテトラヒドロフラン (１７.５L)とともに２０分間撹拌し、水層を分離し、捨てた。有機抽出物を合わせ、大気圧下で蒸留し、体積を減らして、定量的な収量の (２−イソプロピルチアゾール−４−イル)−(１−オキサ−４，９−ジアザスピロ[５．５]ウンデカン−４−イル)メタノンを、２−メチルテトラヒドロフラン中溶液 (１.９９kg; ６.４６mol)として得た。これを、４−フルオロ−３−[２−メトキシビニル]ベンズアルデヒドＶＩＩＩのトルエン中の混合物(１.２８kg; ７.１１mol)に合わせ、少なくとも２０分間撹拌した後、３〜４時間かけて、トルエン(２２.２L)中のナトリウムトリアセトキシボロヒドリド (４.２３Kg; １９.９７mol)のスラリーに室温で添加した。生じた混合物を室温で１２時間撹拌した。
【０１３１】
該混合物を室温で、酢酸水溶液(５０%w; １２.５L)を用いて、注意深くクエンチし、希釈した。かかる二相の混合物を２０分間撹拌し、水層を分離し、保持した(＜５℃)。該反応混合物をさらに酢酸水溶液(５０%w; ３x１２.５L)で洗浄し、酸性水性抽出物を毎回保持し、合わせた。その後、合わせた酸性水性抽出物を２−メチルテトラヒドロフラン (１２.１L)で希釈し、該混合物を、室温にて水酸化ナトリウム水溶液 (１０M; ３９.０L) を用いて、ｐＨ＞８.５に到達するまで塩基性化した。生じた二相の混合物を３３℃に加温し、１５分間撹拌した後、下側の水相を分離し、捨てた。残存している有機層は、表題化合物ＶＩＩのｃｉｓおよびｔｒａｎｓ異性体を、２−メチルテトラヒドロフラン中の溶液(１５.１９kg ＠１８.０%w = ２.７３kg; ５.７６mol)として、２：３の混合で含んでいた。
【０１３２】
ｂ) [[４−フルオロ−３−[(Ｅ)−２−メトキシビニル]フェニル]−ヒドロキシ−メチル]スルホニルオキシナトリウムＶＩＩＩａより
容器１の中で、２−メチルテトラヒドロフラン (９７.０kg)中の(２−イソプロピルチアゾール−４−イル)−(１−オキサ−４，９−ジアザスピロ[５．５]ウンデカン−４−イル)メタノン ジヒドロクロリドＩＸ (１６.３kg; ４２.６mol)のスラリーを、＜３０℃で３０分間撹拌した後、水酸化ナトリウム水溶液 (５M、３５.９kg)で処理し、さらに３０分間撹拌した。生じた二相の混合物を分離し、下側の水相を、２−メチルテトラヒドロフラン (４３.０kg)で抽出した。その後、合わせた有機相を、スチルヘッドの温度が７７〜７８℃に達し、濃縮溶液の水分含有量が１.０%w未満（カールフィッシャー法）になるまで真空濃縮した。容器２を、[[４−フルオロ−３−[(Ｅ)−２−メトキシビニル]フェニル]−ヒドロキシ−メチル]スルホニルオキシナトリウムＶＩＩＩａ (１３.３kg; ４７.０mol) およびトルエン(１２７.１kg)、続いて炭酸水素ナトリウム水溶液(１１%w; ３０８.１kg)で充てんした。生じた二相を、全ての物質が溶解するまで、１５〜２０℃で３０分間撹拌した。その後、相を分離し、トルエン(６０.１kg)を用いて下側の水相を抽出した。その後、有機相を合わせ、水性ブライン(２９%w; ８４.４kg)で洗浄した。その後、容器２の内容物を、容器１に添加し、温度を１５〜２０℃に保ちながら３０分間、撹拌した。容器３を、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド (２７.１kg; １２８.０mol)およびトルエン(１２７.１kg)で充てんし、＜２０℃にて３０分間撹拌した。その後、容器１の内容物を、容器３に添加し、温度を１５〜２０℃に保ちながら少なくとも１時間撹拌した。その後、生じた混合物を、１５〜２０℃で１６時間撹拌した。その後、該混合物を０〜５℃に冷却し、酢酸水溶液(５０%w; ８６.９kg)を用いて、温度を＜２５℃に保ちながら、少なくとも４５分間撹拌して、クエンチした。下側の水相を取り除き、有機相を酢酸水溶液 (５０%w; ５x８６.９kg)で抽出した。その後、合わせた水相を脱イオン水(８６.４kg)および２−メチルテトラヒドロフラン(７０.１kg)とともに、３０分間、１５〜２０℃で撹拌した。水相のｐＨを、水酸化ナトリウム水溶液 (４０%w; ７８.２kg) を用いて７.８〜８.５に調整し、該混合物を３０〜３５℃に加熱し、３０分間撹拌した。下側の水相を取り除き、有機層を表題化合物ＶＩＩについてアッセイした(ＨＰＬＣ) (１８.７kg ＠１００ %w; ３９.５mol)。
1H NMR (400MHz, DMSO) δ 8.00 (s, 2H)、7.83 (s, 1H)、7.47−6.90 (m, 7H)、6.42＊ (d, J = 7.1 Hz, 1H)、5.81† (d, J = 13.1 Hz, 1H)、5.31＊ (d, J = 6.9 Hz, 1H)、4.05−2.99 (m, 27H)、2.82−2.02 (m, 31H)、2.00−0.95 (m, 24H)。
† 主要な異性体; ＊ 小数の異性体
【０１３３】
実施例５
(２−イソプロピルチアゾール−４−イル)−(１−オキサ−４，９−ジアザスピロ[５．５]ウンデカン−４−イル)メタノン ジヒドロクロリド
【化１１８】
2014520075.tif 000123
容器を、ｔｅｒｔ−ブチル−７−オキサ−３，１０−ジアザスピロ[５．５]ウンデカン−３−カルボキシレート ヒドロクロリドＸＩＩ (４.００Kg、１３.６６mol)、２−イソプロピルチアゾール−４−カルボン酸(２.４１Kg、１４.０８mol)および２−メチルテトラヒドロフラン (２８.０L)で充てんした。該混合物を５℃で撹拌し、トリエチルアミン (６.９L、６８.１９mol)を添加した。次に、テトラヒドロフラン中の２−プロパンホスホン酸無水物(Ｔ３Ｐ) (１.６２M; １０.９L、１７.６６mol)を添加し、該反応物を室温に加温し、１時間撹拌した。水 (２８.０L)を添加し、層を分離した。有機層を保持し、水(１６.０L) で洗浄した。その後、該有機層を３０℃にて、約２０Lになるまで真空濃縮し、イソプロピルアルコール (１６.０L)で希釈した。その後、この濃縮／希釈サイクルを繰り返し、最終的に３０℃にて、真空下で蒸留し、ｔｅｒｔ−ブチル−４−(２−イソプロピルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ[５．５]ウンデカン−９−カルボキシレートＸのイソプロピルアルコールおよび２−メチルテトラヒドロフラン (約２０:１)中の溶液を得た。その後、ＨＣｌのイソプロピルアルコール中溶液(５〜６Ｎ; １６.２L; ８９.００mol) を添加し、該反応物を４０℃で３時間加熱した。その後、該反応物を室温に冷却し、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル (８.０L) を、１時間かけて容器に添加し; 生じた混合物を２４時間撹拌した。沈殿した固体を濾過により回収し、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル (８.０L)で洗浄した。その後、かかる固体を５０℃にて、一定の重量になるまで真空乾燥させ、表題化合物ＩＸを白色固体 (４.６１Kg; １２.０５mol)として得た。
m/z C15H24N3O2S [M+H]+ 算出値310.1589、実測値310.1583。
1H NMR (400 MHz, d6−DMSO) δ9.2−8.95 (m, 2H)、8.05 (s, 1H)、3.85−3.5 (m, 6H)、3.32 (m, 1H)、3.15−3.0 (m, 2H)、3.0−2.85 (m, 2H)、2.0−1.90 (m, 2H)、1.85−1.60 (m, 2H)、1.34 (d, J = 6.4 Hz, 6H)。
【０１３４】
実施例６
７−[(１Ｒ)−２−[２−[２−フルオロ−５−[[４−(２−イソプロピルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ[５．５]ウンデカン−９−イル]メチル]フェニル]エチルアミノ]−１−ヒドロキシ−エチル]−４−ヒドロキシ−３Ｈ−１，３−ベンゾチアゾール−２−オン
【化１１９】
2014520075.tif 000124
ａ) [９−[[３−[２−[[(２Ｒ)−２−(４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−イソプロポキシ−１，３−ベンゾチアゾール−７−イル)−２−ヒドロキシ−エチル]アミノ]エチル]−４−フルオロ−フェニル]メチル]−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ[５．５]ウンデカン−４−イル]−(２−イソプロピルチアゾール−４−イル)メタノンＸＩＩＩより
[９−[[３−[２−[[(２Ｒ)−２−(４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−イソプロポキシ−１,３−ベンゾチアゾール−７−イル)−２−ヒドロキシ−エチル]アミノ]エチル]−４−フルオロ−フェニル]メチル]−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ[５．５]ウンデカン−４−イル]−(２−イソプロピルチアゾール−４−イル)メタノンＸＩＩＩ (７.００g; ９.１１mmol)の２−メチルテトラヒドロフラン (１２mL) 中の溶液を、塩酸(５M; ４０mL; ２００.００mmol)で処理し、生じた混合物を室温で１６時間撹拌した。さらに２−メチルテトラヒドロフラン (２５mL)を添加した後、該混合物を、ＮａＯＨ水溶液(１０M)を用いて、ｐＨ約１４に塩基性化した。生じた二相を分離し、下側の水相を、２−メチルテトラヒドロフラン (２５mL)で洗浄した。該水相を、塩酸(５M)を用いて、ｐＨ〜８に酸性化し、２−メチルテトラヒドロフラン (２x２５mL)で抽出した。その後、合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮して、表題化合物ＩＩの２−メチルテトラヒドロフラン中溶液(２１.１７g ＠１８.０９%w = ３.８３g; ５.７１mmol)を得た。
【０１３５】
ｂ) [９−[[３−[２−[ベンジル−[(２Ｒ)−２−(４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−イソプロポキシ−１，３−ベンゾチアゾール−７−イル)−２−ヒドロキシ−エチル]アミノ]エチル]−４−フルオロ−フェニル]メチル]−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ[５．５]ウンデカン−４−イル]−(２−イソプロピルチアゾール−４−イル)メタノンＸＸＶより
[９−[[３−[２−[ベンジル−[(２Ｒ)−２−(４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−イソプロポキシ−１，３−ベンゾチアゾール−７−イル)−２−ヒドロキシ−エチル]アミノ]エチル]−４−フルオロ−フェニル]メチル]−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ[５．５]ウンデカン−４−イル]−(２−イソプロピルチアゾール−４−イル)メタノンＸＸＶ (１００mg、０.１２mmol) のギ酸 (２mL)中の溶液を、パラジウム黒 (１００mg、１００%w) で処理し、生じた懸濁液を、撹拌しながら１６時間静置した。その後、該懸濁液を濾過し、蒸発させて、粗製生成物をガラス／樹脂状物として得た。フラッシュクロマトグラフィー(ＤＣＭ/ＭｅＯＨ/ＮＨ３、９０/９/１) により精製し、表題化合物ＩＩを白色固体 (６０mg、９０μM)として得た。
分析データは、実施例２に示す。
【０１３６】
実施例７
[９−[[３−[２−[[(２Ｒ)−２−(４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−イソプロポキシ−１，３−ベンゾチアゾール−７−イル)−２−ヒドロキシ−エチル]アミノ]エチル]−４−フルオロ−フェニル]メチル]−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ[５．５]ウンデカン−４−イル]−(２−イソプロピルチアゾール−４−イル)メタノン
【化１２０】
2014520075.tif 000125
容器１中で、(１Ｒ)−１−(４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−イソプロポキシ−１，３−ベンゾチアゾール−７−イル)−２−クロロ−エタノールＸＶ (４０.０g; １０５.９mmol)および炭酸カリウム (２９.６g; ２１１.７mmol)の混合物を、ジメチルアセトアミド (１９０mL)および水 (１０mL)中に、５５℃で溶解し、４時間撹拌した。容器２中で、[９−[[３−(２−アミノエチル)−４−フルオロ−フェニル]メチル]−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ[５．５]ウンデカン−４−イル]−(２−イソプロピルチアゾール−４−イル)メタノン ジヒドロクロリド塩ＸＸ (６２.３２g; １１６.５mmol)、ＮａＯＨ水溶液(２M; ３００mL)および２−メチルテトラヒドロフラン (３００mL) の混合物を、３０分間撹拌した。生じた二相の混合物を分離し、水相を、２−メチルテトラヒドロフラン (３００mL)で抽出した。合わせた有機相を真空で蒸発堅固させ、その後、ジメチルアセトアミド (１９０mL)および水 (１０mL)中に再び溶解させた。生じた溶液を、容器１の内容物に添加し、８０℃に加熱して１６時間撹拌した。冷却後、該混合物をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル (６００mL) と水 (６００mL)で分配し; その後、下側の水相をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル (２x４００mL)で２回抽出した。合わせた有機相を、クエン酸溶液(１０%w、４００mL) およびメタノール(１００mL)とともに撹拌し、二相の混合物を得た。その後、有機層を、クエン酸水溶液(１０%w、４００mL)で２回抽出した。合わせたクエン酸相を、ＮａＯＨ水溶液(１０M)を用いて、ｐＨ＞１３〜１４に塩基性化し、２−メチルテトラヒドロフラン (３x４００mL)で抽出し、表題化合物ＸＩＩＩの、２−メチルテトラヒドロフラン中の溶液(１１７７.５g ＠４.４%w = ５２.０g; ６７.７mmol)を得た。
1H NMR (400MHz, d6−DMSO, 90℃) δ7.89 (s, 1H)、7.20−7.13 (m, 1H)、7.13−7.07 (m, 1H)、7.01 (dd, J = 9.1, 14.1 Hz, 2H)、6.91 (d, J = 8.2 Hz, 1H)、5.29 (s, 1H)、4.71 (s, 1H)、3.64 (d, J = 10.9Hz, 6H)、3.39 (s, 2H)、3.30 (s, 1H)、2.80 (d, J = 5.8 Hz, 4H)、2.72 (d, J = 7.0 Hz, 2H)、2.34 (d, J = 21.9 Hz, 4H)、1.76−1.64 (m, 2H)、1.60−1.48 (m, 2H)、1.42 (d, J = 6.2 Hz, 6H)、1.39−1.29 (m, 15H)。
【０１３７】
実施例８
[９−[[３−[２−[ベンジル−[(２Ｒ)−２−(４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−イソプロポキシ−１，３−ベンゾチアゾール−７−イル)−２−ヒドロキシ−エチル]アミノ]エチル]−４−フルオロ−フェニル]メチル]−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ[５．５]ウンデカン−４−イル]−(２−イソプロピルチアゾール−４−イル)メタノン
【化１２１】
2014520075.tif 000126
(１Ｒ)−１−(４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−イソプロポキシ−１，３−ベンゾチアゾール−７−イル)−２−クロロ−エタノールＸＶ (３００mg、０.８７mmol)とナトリウムヘキサメチルジシラジド (２２４mg、１.２２mmol)との混合物を、メチルイソブチルカルビノール(４.５mL)中に溶解させ、窒素下、６０℃で１時間撹拌した。[９−[[３−[２−(ベンジルアミノ)エチル]−４−フルオロ−フェニル]メチル]−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ[５．５]ウンデカン−４−イル]−(２−イソプロピルチアゾール−４−イル)−メタノンＸＸ (５０５mg、０.９２mmol)の溶液を添加し、該溶液を、１２０℃に加熱し、窒素下で撹拌しながら１６時間静置した。該混合物を室温に冷却し、水 (１５mL)を添加し、生じた二相をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル (２x３０mL)で抽出した。合わせた有機相を、飽和ブライン溶液(１５mL) で洗浄し、その後蒸発堅固させて、オレンジ色の油状物を得た。この物質をフラッシュクロマトグラフィー (２〜３% ＥｔＯＡｃ中ＭｅＯＨ) により精製し、表題化合物ＸＸＶを白色固体 (４３０mg、０.５０mmol)として得た。
1H NMR (400MHz, d6−DMSO、90℃) δ7.90 (s, 1H)、7.27−6.80 (m, 10H)、5.27 (dt, J = 6.2, 12.4 Hz, 1H)、5.08 (s, 1H)、4.74 (t, J = 6.2 Hz, 1H)、3.81−3.47 (m, 8H)、3.46−3.17 (m, 3H)、2.89−2.55 (m, 6H)、2.43−2.07 (m, 4H)、1.78−1.59 (m, 2H)、1.60−1.45 (m, 2H)、1.41 (d, J = 6.2 Hz, 6H)、1.37−1.27 (m, 15H)。
【０１３８】
実施例９
(１Ｒ)−１−(４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−イソプロポキシ−１，３−ベンゾチアゾール−７−イル)−２−クロロ−エタノール
【化１２２】
2014520075.tif 000127
容器に、１−(４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−イソプロポキシ−１，３−ベンゾチアゾール−７−イル)−２−クロロ−エタノンＸＶＩ (２.００g、５.４４mmol) およびアセトニトリル (２０mL)を充てんした。その後、予め混ぜたギ酸 (１.５４mL; ４０.８１mmol)とトリエチルアミン (３.７９mL; ２７.２０mmol)の複合物を、ゆっくりと反応混合物に添加し、生じた溶液を、室温で５分間撹拌した。触媒 [(S,S)−TsDpen−Ru(p−シメン)Cl] (６９mg、０.１１mmol)を一度に添加し、混合物を２０〜２５℃で撹拌しながら、２時間静置した。水 (２０mL) を、１５分間かけてゆっくりと添加することにより、明色の固体が沈殿した。さらに撹拌した後、該固体を濾過により回収し、濾過ケーキを水とアセトニトリルとの混合物(体積で２:１; ２x５mL)で洗浄した。かかる固体を、４０℃で真空乾燥させ、表題化合物ＸＶ を、淡黄色固体 (１.７８g; ５.１７mmol)として得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ= 7.03 (d, J = 8.2 Hz, 1 H)、6.94 (d, J = 8.2 Hz, 1 H)、5.43 (セプテット, J = 6.2 Hz, 1 H)、4.97−4.94 (m, 1 H)、3.77−3.71 (m, 2 H)、2.92 (d, J = 1.6 Hz, 1 H)、1.43 (d, J = 6.2 Hz, 6 H)、1.39 (s, 9 H)。
【０１３９】
実施例１０
１−(４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−イソプロポキシ−１，３−ベンゾチアゾール−７−イル)−２−クロロ−エタノン
【化１２３】
2014520075.tif 000128
ｎ−ブチルリチウムのヘキサン中の溶液(１.６M、０.４１mL、０.６５mmol)を、予め冷却した (−５０℃)、７−ブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−イソプロポキシ−１，３−ベンゾチアゾールＸＶＩＩ (２２５mg、０.５９mmol)のメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル (２.５mL)中の溶液に、温度が−４５℃未満になるように維持しながら滴下した。該混合物を、−２０℃まで加温し、撹拌しながら３０分間静置した。その後、２−クロロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアセトアミド (１２２mg、０.８９mmol) のメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル (２.５mL)中の溶液を、温度を−１５℃未満に維持しながら滴下し、該混合物を２０分間撹拌した。その後、飽和塩化アンモニウム溶液(２.０mL)および水(１０.０mL)を添加することにより、かかる反応をクエンチした。水相をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル (２x１０mL) で抽出し、合わせた有機相を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、蒸発させて淡いオレンジ色の固体を得た。フラッシュクロマトグラフィー (イソヘキサン/ＥｔＯＡｃ、９５/５〜９０/１０)により精製し、表題化合物ＸＶＩを淡褐色の固体(１２０mg、０.３５mmol)として得た。
1H NMR (500MHz, CDCl3) δ7.75 (d, J = 8.5 Hz, 1H)、7.11 (d, J = 8.5 Hz, 1H)、5.46 (ヘプテット, J = 6.2 Hz, 1H)、4.79 (s, 2H)、1.50 (s, 9H)、1.47 (d, J = 6.2 Hz, 6H)。
【０１４０】
実施例１１
７−ブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−イソプロポキシ−１，３−ベンゾチアゾール
【化１２４】
2014520075.tif 000129
４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−イソプロポキシ−１，３−ベンゾチアゾールＸＶＩＩＩ (１３.６g、５１.２mmol)の２−メチルテトラヒドロフラン (３００mL)中の溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド (１１.０g、６１.４mmol)を添加した。生じた褐色の溶液を、室温で１６時間撹拌した。飽和ブライン溶液 (１００mL) を添加し、該混合物を室温で１０分間撹拌した。水相を分離し、２−メチルテトラヒドロフラン (１００mL) で洗浄し、合わせた有機相を乾燥させ (ＭｇＳＯ４)、濾過して真空蒸発させ、粗製表題化合物ＸＶＩＩを、褐色の油状物質として得た。かかる物質をカラムクロマトグラフィー (イソヘキサン/ジクロロメタン、２:１)で精製し、表題化合物ＸＶＩＩを、オレンジ色の油状物(１１.２g、３２.６mmol)として得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ7.33−7.14 (m, 2H)、6.97−6.82 (m, 1H)、5.55−5.28 (m, 1H)、1.57−1.25 (m, 15H)。
この化合物はまた、同一の条件下で、１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントインを、臭素化剤として用いても合成された。
【０１４１】
実施例１２
４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−イソプロポキシ−１，３−ベンゾチアゾール
【化１２５】
2014520075.tif 000130
ジイソプロピルアミン (２.９６mL、２１.０mmol)の２−メチルテトラヒドロフラン (１０mL)中の溶液、窒素下で撹拌し、−３０℃に冷却した。その後、ｎ−ヘキシルリチウムのヘキサン中溶液(２.３M、９.１４mL、２１.０mmol)を、温度を−２５〜−３０℃に維持しながら、滴下した。生じた混合物を、−３０℃で３０分間撹拌した。その後、Ｏ−イソプロピル Ｎ−(２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−５−フルオロ−フェニル)カルバモチアートＸＩＸ (２.００g、７.０mmol) の２−メチルテトラヒドロフラン (１０mL)中の溶液を、温度を−２５〜−３０℃に維持しながら、６０分間かけて添加した。ひとたび添加が完了すると、該混合物を３０分間かけて室温に加温し、注意深く塩酸(１M; ２５mL)でクエンチし、室温で１０分間撹拌した。その後、有機相を飽和ブライン溶液 (２５mL)で洗浄し、乾燥させ (ＭｇＳＯ４)、真空で蒸発させ、粗製表題化合物ＸＶＩＩＩを、黄色〜オレンジ色の油状物 (１.８１g ＠７９%w = １.４３g; ５.３mmol)として得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ7.35 (dd, J = 0.9, 7.9 Hz, 1H)、7.10 (t, J = 7.9 Hz, 1H)、7.04−6.93 (m, 1H)、5.46 (へプテット, J = 6.2 Hz, 1H)、1.52−1.26 (m, 17H)。
【０１４２】
実施例１３
[９−[[３−[２−(ベンジルアミノ)エチル]−４−フルオロ−フェニル]メチル]−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ[５．５]ウンデカン−４−イル]−(２−イソプロピルチアゾール−４−イル)メタノン
【化１２６】
2014520075.tif 000131
２−[２−フルオロ−５−[[４−(２−イソプロピルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ[５．５]ウンデカン−９−イル]メチル]フェニル]アセトアルデヒドＶ (１１.５１g; ２５.０mmol)、ベンジルアミン (５.４７mL; ５０.０mmol)、５% イリジウム−炭酸カルシウム (３.４５g)およびエタノールエタノール (２００mL)の混合物を、水素化容器に充てんし、内容物を４０℃に加熱した。該混合物を、水素雰囲気下(４barg)で１６時間撹拌した。その後、触媒を濾去し、濾過ケーキをエタノール(５０mL)で洗浄した。かかる濾液を減圧下で濃縮し、粗製混合物を、カラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン中 ２〜５%メタノールおよび１%アンモニア)により精製し、表題化合物ＸＸＶＩＩを黄色油状物質(１３.７９g、１９.０mmol)として得た。
m/z 551 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, d6−DMSO, 90℃): δ7.90 (s, 1H)、7.27 (m, 4H)、7.17 (m, 2H)、7.09 (m, 1H)、6.99 (m, 1H)、3.72 (s, 2H)、3.64 (ブロード m, 6H)、3.39 (s, 2H)、3.31 (セプテット, 1H, J = 6.8 Hz)、2.76 (ブロード m, 4H)、2.31 (ブロード m, 5H)、1.67 (ブロード m, 2H)、1.52 (ブロード m, 2H)、1.35 (d, J = 6.8 Hz, 6H)。
【０１４３】
実施例１４
[９−[(３−ブロモ−４−フルオロ−フェニル)メチル]−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ[５．５]ウンデカン−４−イル]−(２−イソプロピルチアゾール−４−イル)メタノン
【化１２７】
2014520075.tif 000132
(２−イソプロピルチアゾール−４−イル)−(１−オキサ−４，９−ジアザスピロ[５．５]ウンデカン−４−イル)メタノン ジヒドロクロリドＩＸ (１４０g、３６６.２mmol)のジクロロメタン (１.６８L)中の懸濁液に、２０℃にて、窒素雰囲気下で、トリエチルアミン (１７６mL、１２６３.４mmol)を添加した。該混合物を１時間撹拌し、その後、３−ブロモ−４−フルオロ−ベンズアルデヒド (７８.８８g、３８０.８mmol)、続いてナトリウムトリアセトキシボロヒドリド (１７９.７g、８０５.５mmol)を添加した。その後、該反応物を２０℃で１８時間撹拌した。その後、該反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液(３x６３０mL)で洗浄した。有機層を分離し、乾燥させ(硫酸ナトリウム)、濾過し、真空濃縮して表題化合物ＸＸＩＩＩ (２１１.３g ＠８０%w = １６９.０g; ３４０.５mmol)を得た。この物質をさらなる精製はせずに、次の工程で用いた。
1H NMR (400MHz, d6−DMSO) δ8.0 (s, 1H)、7.70−7.61 (m, 1H)、7.40−7.28 (m, 2H)、3.75−3.45 (m, 6H)、3.31−3.24 (m, 1H)、2.70−2.43 (m, 6H)、1.83−1.75 (m, 2H)、1.66−1.55 (m, 2H) 1.34−1.31 (d, J= 6.9 Hz, 6H)。
【０１４４】
実施例１５
３−[２−フルオロ−５−[[４−(２−イソプロピルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ[５．５]ウンデカン−９−イル]メチル]フェニル]プロパ−２−エナミド
【化１２８】
2014520075.tif 000133
[９−[(３−ブロモ−４−フルオロ−フェニル)メチル]−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ[５．５]ウンデカン−４−イル]−(２−イソプロピルチアゾール−４−イル)メタノンＸＸＩＩＩ (２１１.０g、３３７.５mmol)のアセトニトリル (１.４２L)中溶液に、アクリルアミド (２８.８g、４０５.０mmol)、Ｐｄ−１１５ (１２.１g、１６.９mmol)およびジイソプロピルエチルアミン (１４６.２mL、８４３.８mmol)を添加した。生じた混合物を加熱して還流させ、１６時間撹拌した。該反応混合物を濃縮し(約４００mL)、２−メチルテトラヒドロフラン (５００mL) を添加した。該溶液を、塩酸(２M; ３x５００mL)で抽出した。合わせた水相を２−メチルテトラヒドロフラン (２０５mL)で洗浄した。該水相を、２−メチルテトラヒドロフラン (５００mL) で分配し、水酸化ナトリウム水溶液 (１０M、１５２mL)で塩基性化した。該有機相を分離し、水相を２−メチルテトラヒドロフラン (２００mL)で抽出した。合わせた有機相を真空濃縮し、表題化合物ＸＸＩＩ (２１１.５g＠７３% =１５４.４g; ３１７.３mmol)を得た。この物質をさらなる精製はせずに次の工程で用いた。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.76 (s, 1H)、7.67−7.59 (m, 1H)、7.53−7.49 (m, 1H)、7.45−7.36 (bs, 1H)、6.99−6.94 (t, J = 9.84 Hz, 1H)、6.57−6.52 (d, J = 15.9 Hz, 1H)、5.90−5.70 (m, 2H)、3.91−3.21 (m, 9H)、2.67−2.45 (m, 4H)、1.98−1.94 (m, 2H)、1.92−1.55 (m, 2H) 1.34−1.31 (d, J = 6.9 Hz, 6H)。
【０１４５】
実施例１６
３−[２−フルオロ−５−[[４−(２−イソプロピルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ[５．５]ウンデカン−９−イル]メチル]フェニル]プロパンアミド
【化１２９】
2014520075.tif 000134
３−[２−フルオロ−５−[[４−(２−イソプロピルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ[５．５]ウンデカン−９−イル]メチル]フェニル]プロパ−２−エナミドＸＸＩＩ (２１１.５g ＠７３%w = １５４.４g; ３１７.３mmol)のメタノール (１.５４L)中の溶液に、１０% Ｐｄ/Ｃ (３１.７２g、２９.８mmol)を添加した。その後、該混合物を水素下(４.５barg) で１２時間、室温で撹拌した。該反応混合物を濾過し、真空濃縮して表題化合物 ＸＸＩ (１７１.０g＠８７%w = １４８.８g; ３０４.５mmol)を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ7.75 (s, 1H)、7.45−7.29 (m, 1H)、7.06−6.98 (m, 1H)、6.91−6.85 (t, J = 9.2 Hz, 1H)、5.35−5.22 (m, 1H)、3.95−3.20 (m, 10H)、2.96−2.85 (m, 2H)、2.62−2.31 (m, 6H)、1.86−1.65 (m, 4H)、1.34−1.31 (d, J = 6.9 Hz, 6H)。
【０１４６】
実施例１７
[９−[[３−(２−アミノエチル)−４−フルオロ−フェニル]メチル]−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ[５．５]ウンデカン−４−イル]−(２−イソプロピルチアゾール−４−イル)メタノン ジヒドロクロリド塩
【化１３０】
2014520075.tif 000135
３−[２−フルオロ−５−[[４−(２−イソプロピルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ[５．５]ウンデカン−９−イル]メチル]フェニル]プロパンアミドＸＸＩ (１７１.０g ＠８７%w = １４８.８g; ３０４.４mmol) のアセトニトリル (８５６mL)中の溶液に、ＰｈＩ(ＯＯＣＣＦ３)２ (２０２.５g、４５７.０mmol)のアセトニトリル (５１３mL) 中の溶液を、２０分間かけて１０℃で滴下した。生じた混合物を室温に加温し、２時間撹拌した。その後、予め混合した、濃硫酸(１１９.４g)の水(７４４mL)中溶液を、該反応混合物に添加し、さらに１時間撹拌した。その後、反応混合物を濃縮し（約９００mLまで)、２−メチルテトラヒドロフラン (７４４mL、次いで３７２mL)で抽出した。水層を回収し、水酸化ナトリウム水溶液(１０M; ２０２mL)で塩基性化した。生じた混合物を、２−メチルテトラヒドロフラン (それぞれ４０２mLおよび３４２mL)で２回抽出した。水層をさらに水酸化ナトリウム水溶液 (１０M; ６０mL)で塩基性化し、その後、さらに２−メチルテトラヒドロフラン (２x３４２mL)で抽出した。その後、合わせた有機層を回収し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。生じた有機溶液をイソプロパノール (８６７mL)で希釈し、ＨＣｌのイソプロパノール中溶液(５〜６M; １８４mL)を添加した。その後、該混合物を室温で１６時間撹拌した。生じた固体を濾過により回収し、５０℃で、一定の重量になるまで真空乾燥させ、表題化合物ＸＸを白色固体 (９７.０g ＠９２%w = ８９.２g; １６７.０mmol)として得た。
1H NMR (400 MHz, D2O) δ7.67 (s, 0.7H)、7.64 (s, 0.3H)、7.37−7.27 (m, 2H)、7.17−7.11 (m, 1H)、4.81−4.48 (m, 2H)、4.20−4.16 (m, 2H)、3.77−3.42 (m, 7H)、3.29−2.85 (m, 10H)、2.12−2.02 (m, 2H)、1.80−1.75 (bs, 1H)、1.28−1.24 (d, J = 6.9 Hz, 6H)。
【０１４７】
実施例１８
[９−[[３−[２−[ベンジル−[(２Ｒ)−２−(４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−イソプロポキシ−１，３−ベンゾチアゾール−７−イル)−２−ヒドロキシ−エチル]アミノ]エチル]−４−フルオロ−フェニル]メチル]−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ[５．５]ウンデカン−４−イル]−(２−イソプロピルチアゾール−４−イル)メタノン
【化１３１】
2014520075.tif 000136
は、以下のように製造しうる。
２−[ベンジル−[２−[２−フルオロ−５−[[４−(２−イソプロピルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ[５．５]ウンデカン−９−イル]メチル]フェニル]エチル]アミノ]−１−(４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−イソプロポキシ−１，３−ベンゾチアゾール−７−イル)エタノンＸＸＶＩの、適当なアルコール溶媒中の混合物を、ホモキラル遷移金属/配位子錯体を用いて水素化する。濾過および蒸発により、表題化合物ＸＸＶを、高エナンチオマー純度で得る。
【０１４８】
実施例１９
２−[ベンジル−[２−[２−フルオロ−５−[[４−(２−イソプロピルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ[５．５]ウンデカン−９−イル]メチル]フェニル]エチル]アミノ]−１−(４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−イソプロポキシ−１，３−ベンゾチアゾール−７−イル)エタノン
【化１３２】
2014520075.tif 000137
[９−[[３−[２−(ベンジルアミノ)エチル]−４−フルオロ−フェニル]メチル]−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ[５．５]ウンデカン−４−イル]−(２−イソプロピルチアゾール−４−イル)メタノンＸＸＶＩＩ (２.１８g、３.９５mmol)の溶液を、Ｎ−メチルピロリドン (１２.３mL)に溶解させ、窒素下で、室温にて１０分間撹拌した。生じた溶液に、１−(４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−イソプロポキシ−１，３−ベンゾチアゾール−７−イル)−２−クロロ−エタノンＸＶＩ (１.２３g、３.６０mmol)のＮ−メチルピロリドン (６.１mL)中の溶液、次いでジイソプロピルアミン (２.５１mL、１４.４mmol)およびヨウ化ナトリウム(０.０６g、０.４mmol)を添加した。該混合物を、撹拌しながら室温で７２時間静置し、黄色〜オレンジ色の溶液を得た。該混合物を水 (３０mL)および２−メチルテトラヒドロフラン (７５mL)で分配した。有機相を分離し、水相を２−メチルテトラヒドロフラン (２x７５mL)で抽出した。その後、合わせた有機相を飽和ブライン水溶液 (７５mL)で洗浄し、真空蒸発させ、暗褐色の油状物を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー (０〜２% 酢酸エチル中メタノール)により精製し、蒸発させ、表題化合物ＸＸＶＩを白色固体 (１.９０g; ２.２１mmol)として得た。
1H NMR (500MHz、d6−DMSO) δ8.06−7.87 (m, 2H)、7.37−6.87 (m, 9H)、5.33 (dt, J = 6.2, 12.2 Hz, 1H)、4.12 (s, 7H)、3.86−3.41 (m, 4H)、3.40−3.19 (m, 3H)、2.75 (d, J = 48.1 Hz, 3H)、2.43−2.01 (m, 4H)、1.75−1.06 (m, 25H)。
【０１４９】
実施例２０
[９−[[３−[２−ｔｅｒｔ−ブトキシビニル]−４−フルオロ−フェニル]メチル]−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ[５．５]ウンデカン−４−イル]−(２−イソプロピルチアゾール−４−イル)メタノン
【化１３３】
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方法１
[９−[(３−ブロモ−４−フルオロ−フェニル)メチル]−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ[５．５]ウンデカン−４−イル]−(２−イソプロピルチアゾール−４−イル)メタノンＸＸＩＩＩ (５０mg; ９４μmol) を、Ｎ−メチルピロリドン (１.０mL)中でスラリー化した。かかるスラリーに、ジシクロヘキシルメチルアミン (６０μL; ２８２μmol)、ｔｅｒｔ−ブチルビニルエーテル (４９μL; ３７５μmol)およびＰｄ−１１６ (６.２mg; ９.４μmol)を添加した。該混合物を、室温で３日間撹拌した。この期間の後、該反応物を水で希釈し、有機溶媒で抽出して、生成物のZ−異性体およびα−位置異性体をともに含む溶液を得た。
【０１５０】
方法２
[９−[(３−ブロモ−４−フルオロ−フェニル)メチル]−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ[５．５]ウンデカン−４−イル]−(２−イソプロピルチアゾール−４−イル)メタノンＸＸＩＩＩ (５０mg; ９４μmol)をテトラブチルアンモニウムブロミド (５００mg; １５５０μmol)に添加した。該固体混合物に、酢酸テトラブチルアンモニウム (８５mg; ２８２μmol)、ｔｅｒｔ−ブチルビニルエーテル (４９μL; ３７５μmol)および酢酸パラジウム(１.１mg; ４.７μmol)を添加した。該反応物を密封容器内で、激しく撹拌しながら９０℃で加熱した。該反応物は、この温度で移動溶液であった。１８時間後、該反応物を水で希釈し、有機溶媒で抽出した。有機相を水で数回逆抽出し、生成物のＺ−異性体およびα−位置異性体をともに含む溶液を得た。
【０１５１】
実施例２１
２−[２−フルオロ−５−[[４−(２−イソプロピルチアゾール−４−カルボニル)−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ[５．５]ウンデカン−９−イル]メチル]フェニル]アセトアルデヒドは以下のように製造されうる。
【化１３４】
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[９−[[３−[２−ｔｅｒｔ−ブトキシビニル]−４−フルオロ−フェニル]メチル]−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ[５．５]ウンデカン−４−イル]−(２−イソプロピルチアゾール−４−イル)メタノンの溶液を、そのメチル類似体である、[３−[[４−フルオロ−３−[２−メトキシビニル]フェニル]メチル]−７−オキサ−３，１０−ジアザスピロ[５．５]ウンデカン−１０−イル]−(２−イソプロピルチアゾール−４−イル)メタノンＶＩＩと同様の方法で処理し、下流の化学反応で用いるための、表題化合物の溶液を得る。
【０１５２】
スキーム１
【化１３５】
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【０１５３】
スキーム２
【化１３６】
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【０１５４】
スキーム３
【化１３７】
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【０１５５】
スキーム４
【化１３８】
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【０１５６】
スキーム５
【化１３９】
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【０１５７】
スキーム６
【化１４０】
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【０１５８】
スキーム７
【化１４１】
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【国際調査報告】
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