(57)【要約】  本明細書は、概して、ヒドロゲル組成物、およびそのようなヒドロゲル組成物を用いて軟部組織状態を治療する方法に関する。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
架橋ヒアルロン酸系ポリマーおよび約３００ｐｐｍ〜約４００ｐｐｍの濃度で存在するフェニレフリンを含む、注射用皮膚充填組成物。
【請求項２】
少なくとも１００℃の熱処理を含むプロセスで滅菌されている、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
室温で少なくとも１２ヶ月間、実質的に安定である、請求項２に記載の組成物。
【請求項４】
前記架橋ヒアルロン酸系ポリマーおよびフェニレフリンと混合されたリドカインをさらに含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項５】
前記リドカインが、約０．１％（ｗ／ｗ）〜約１．０％（ｗ／ｗ）の量で存在する、請求項１に記載の組成物。
【請求項６】
前記リドカインが、約０．３％（ｗ／ｗ）の量で存在する、請求項１に記載の組成物。
【請求項７】
架橋ヒアルロン酸系ポリマー、約３００ｐｐｍ〜約４００ｐｐｍの濃度で存在するフェニレフリン、および約０．１％（ｗ／ｗ）〜約１．０％（ｗ／ｗ）の量で存在するリドカインを含む、注射用皮膚充填組成物。
【請求項８】
架橋ヒアルロン酸系ポリマー、約４００ｐｐｍの濃度で存在するフェニレフリン、および約０．３％の量で存在するリドカインを含む、注射用皮膚充填組成物。
【請求項９】
架橋ヒアルロン酸系ポリマーおよび約３００ｐｐｍ〜約４００ｐｐｍの濃度で存在するフェニレフリンを含む注射用皮膚充填組成物であって、皮膚に注射されるとき、皮膚に同様に注射され、かつフェニレフリンを含まないこと以外は同一である皮膚充填組成物よりも、皮下出血が顕著に少ない、組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（相互参照）
本特許出願は、２０１０年１月１３日出願の米国特許出願第１２／６８７，０４８号の一部継続出願である、２０１０年２月２６日出願の米国特許出願第１２／７１４，３７７号の一部継続出願である、２０１０年１１月３０日出願の米国特許出願第１２／９５６，５４２号の一部継続出願である、２０１１年１月１３日出願の米国特許出願第１３／００５，８６０号の一部継続出願であり、これら３つの出願のそれぞれの開示は、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。
【背景技術】
【０００２】
皮膚の老化は進行性の現象であり、長期間にわたって起こり、生活要因、例えば、アルコール消費、タバコ、および日光への曝露により影響を受け得る。顔面皮膚の老化は、萎縮、緩み、および肥満により特徴付けることができる。萎縮は、皮膚組織の厚みの大幅な低減に相当する。皮下組織の緩みは、過剰な皮膚そして下垂につながり、頬および眼瞼が垂れ下がった外観を生じる。肥満とは、顔面および首の底部の膨張による超過体重の増大を指す。これらの変化は、典型的には、乾燥、弾性の喪失、および肌理の粗さを伴う。
【０００３】
ヒアルロン酸（ＨＡ）としても知られているヒアルロナンは、結合組織、上皮組織、および神経組織中でヒトの身体全体に広範に分布する非硫酸化グリコサミノグリカンである。ヒアルロナンは、皮膚の異なる層中に豊富に存在し、例えば、良好な水和を保証すること、細胞外マトリックスの組織化を助けること、充填物質として作用すること、および組織修復機序に関与すること等の多重機能を有する。しかしながら、年齢に伴って、皮膚中に存在するヒアルロナン、コラーゲン、エラスチン、および他のマトリックスポリマーの量が減少する。例えば、日光からの紫外線への反復曝露により、皮膚細胞はヒアルロナンの産生を減少し、その分解速度が増大することの両方が起こる。このヒアルロナン損失は、種々の皮膚状態、例えば、不完全、欠損、疾患、および／または障害等を生じる。例えば、皮膚中の含水量と皮膚組織中のヒアルロナンレベルとの間には強力な相関関係がある。皮膚が老化すると、皮膚中のヒアルロナンの量および質が低減する。これらの変化により、皮膚が乾燥し、皺が生じる。
【０００４】
皮膚充填剤は、これらの皮膚状態を治療するために、失われた内因性マトリックスポリマーに取って代わり得るため、あるいは存在するマトリックスポリマーの機能を増強／助長するため、軟部組織状態の治療および他の皮膚療法において有用である。従来、このような組成物は、皺、皮膚線、襞、瘢痕を充填するため、そして皮膚組織を増強するために、例えば薄唇をふっくらとさせる、またはくぼんだ眼もしくは浅い頬に充填するために、美容用途に用いられてきた。皮膚充填剤組成物中に用いられるある一般的なマトリックスポリマーが、ヒアルロナンである。ヒアルロナンは、ヒト身体に対して自然であるため、一般的に良好な耐容性を示し、広範な種々の皮膚状態のためのかなり危険性の低い治療である。
【０００５】
元来、ヒアルロナンを含む組成物は、天然ポリマーから作製され、非架橋状態で存在する。天然ヒアルロナンは優れた生体的合成および水分子に対する親和性を示すが、皮膚充填剤としては不十分な生体力学的特性を示す。Ｔｅｚｅｌ  ａｎｄ  Ｆｒｅｄｒｉｃｋｓｏｎ，Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ｏｆ  Ｈｙａｌｕｒｏｎｉｃ  Ａｃｉｄ  Ｄｅｒｍａｌ  Ｆｉｌｌｅｒｓ，Ｊ．Ｃｏｓｍｅｔ．Ｌａｓｅｒ  Ｔｈｅｒ．１０（１）：３５−４２（２００８）、Ｋａｂｌｉｋ，ｅｔ  ａｌ．，Ｃｏｍｐａｒａｔｉｖｅ  Ｐｈｙｓｉｃａｌ  Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ  ｏｆ  Ｈｙａｌｕｒｏｎｉｃ  Ａｃｉｄ  Ｄｅｒｍａｌ  Ｆｉｌｌｅｒｓ，Ｄｅｒｍａｔｏｌ．Ｓｕｒｇ．３５  Ｓｕｐｐｌ  １：３０２−３１２（２００９）、Ｂｅａｓｌｅｙ，ｅｔ  ａｌ．，Ｈｙａｌｕｒｏｎｉｃ  Ａｃｉｄ  Ｆｉｌｌｅｒｓ：Ａ  Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｒｅｖｉｅｗ，Ｆａｃｉａｌ  Ｐｌａｓｔ．Ｓｕｒｇ．２５（２）：８６−９４（２００９）、これらのそれぞれは、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。主な１つの理由は、このポリマーが非架橋であるため、高度に溶解性であり、したがって、皮膚領域に投与される場合に、迅速に掃去される、ということである。Ｔｅｚｅｌ、上記参照、２００８、Ｋａｂｌｉｋ、上記参照、２００９、Ｂｅａｓｌｅｙ、上記参照、２００９。このインビボクリアランスは、主に、ポリマーの迅速分解、主にヒアルロニダーゼによる酵素的分解、ならびにフリーラジカルによる化学的分解により達成される。したがって、非架橋ヒアルロナンポリマーを含む組成物は依然として商業的に用いられるが、投与後２〜３日以内に分解する傾向があり、したがって、皮膚改善作用を保持するためにかなり頻繁な再注射を必要とする。
【０００６】
これらのインビボ分解経路の作用を最小限にするために、マトリックスポリマーは互いに架橋されて、安定化ヒドロゲルを形成する。架橋マトリックスポリマーを含むヒドロゲルは、より堅い物質であるため、このようなヒドロゲルを含む皮膚充填剤は、注入部位にそのまま長く残存する。Ｔｅｚｅｌ、上記参照、２００８、Ｋａｂｌｉｋ、上記参照、２００９、Ｂｅａｓｌｅｙ、上記参照、２００９。さらに、これらのヒドロゲルは、そのより堅い性質が充填剤の機械的特性を改善し、充填剤が皮膚領域をより良好に持ち上げ、充填させることを可能にするため、皮膚充填剤としてより適している。Ｔｅｚｅｌ、上記参照、２００８、Ｋａｂｌｉｋ、上記参照、２００９、Ｂｅａｓｌｅｙ、上記参照、２００９。ヒアルロナンポリマーは、典型的には、架橋剤で架橋されて、ヒアルロナンポリマー間に共有結合を形成する。このような架橋ポリマーは、非架橋ヒアルロナン組成物よりも分解に対して耐性で、したがって、頻繁な再注射をあまり必要としない低水溶性ヒドロゲルネットワークを形成する。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
現在の皮膚充填剤は、種々の副作用を伴い得る。例えば、個人への皮膚充填剤の投与は、典型的には、注射器または針を用いて実施される。このような投与は、１つ以上の望ましくない副作用、例えば個人に対する疼痛および不快感、投与部位の中および下の出血、ならびに皮膚充填剤の投与中および投与後の投与部位の周辺の掻痒、炎症、および刺激を生じ得る。本明細書中に開示される皮膚充填剤は、これらの副作用のうちの１つ以上を低減、停止、または防止する作用物質を含むヒドロゲル組成物を提供することにより、これらのおよび他の望ましくない副作用に対処する。
【０００８】
さらに、皮膚充填製剤は、製品が販売され得る前に厳しい要件である滅菌に耐えることができなければならない（製品は、滅菌性でなければならない）。滅菌は、蒸気滅菌、濾過、精密濾過、ガンマ線照射、ＥＴＯ光により、またはこれらの方法の組み合わせにより実行され得る。皮膚充填剤は、物理的特性の実質的分解を伴わずに蒸気滅菌（オートクレーブ処理）され得ることが知られているが、皮膚充填製剤がさらなる不安定成分（例えば、酸化防止剤、抗掻痒剤、抗セルライト剤、抗瘢痕形成剤、抗炎症剤、麻酔剤、抗刺激剤、血管収縮剤、血管拡張剤、止血剤もしくは抗線維素溶解剤等の抗出血剤、剥離剤、張り付与剤、抗座瘡剤、色素沈着剤、抗色素沈着剤または保湿剤）を含有するとき、全皮膚充填製剤または少なくともさらなる（熱不安定性）作用物質は、伝統的に、例えば濾過滅菌法等による非熱処理により滅菌される。したがって、既知の皮膚充填剤製品（ＲＥＶＩＴＡＣＡＲＥ（登録商標）Ｂｉｏ−Ｒｅｖｉｔａｌｉｓａｔｉｏｎ、ＲＥＶＩＴＡＣＡＲＥ（登録商標）Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ，Ｓａｉｎｔ−Ｏｕｅｎ−Ｉ’Ａｕｍｏｅｎｅ，Ｆｒａｎｃｅ）は、２つの別個のバイアルまたは容器中で販売されており、その一方のバイアルはＨＡ（オートクレーブ滅菌される））を含有し、第２のバイアルは任意のさらなる成分を含有する（第２のバイアル内容物は濾過により滅菌される）。別の既知の皮膚充填剤製品ＮＣＴＦ（登録商標）１３５ＨＡ（Ｌａｂｏｒａｔｏｉｒｅｓ  Ｆｉｌｏｒｇａ，Ｐａｒｉｓ，Ｆｒａｎｃｅ）は、ヒアルロナンおよび任意のさらなる成分の両方を保持する単一容器中で販売されており、全て、精密濾過により滅菌されている。本明細書中に開示される皮膚充填剤は、熱処理により完全に滅菌される皮膚充填剤を開発することにより、この問題に対処し、即ち、本発明のいくつかの実施形態では、単に非熱処理、例えば濾過を用いて滅菌される構成成分はない。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本明細書は、組成物を滅菌するために用いられる熱処理後に依然として安定である皮膚状態を治療するのに有用な新規の皮膚充填剤を提供する。開示される皮膚充填剤の一態様、ならびに既知の皮膚充填剤を上回る有意な特質は、本明細書中に開示される皮膚充填剤が、１）グリコサミノグリカンポリマーおよび本明細書中に開示されるさらなる作用物質（単数または複数）を混合すること、（２）少なくとも１００℃まで皮膚充填剤組成物を熱処理すること（いかなる成分の濾過滅菌もなし）によって調製され、（３）このような処理が、ヒドロゲル組成物の所望の特性を保持するというものである。開示されるヒドロゲル組成物は、オートクレーブ処理試験前および後によって示されるように、いかなる有意な分解も示さない。開示されるヒドロゲル組成物は、滅菌後の以下の特徴のうちの１つ以上の保持によって判定されるように実質的に熱安定性である：透明度（透明性および半透明性）、均質性、押出力、凝集力、ヒアルロナン濃度、作用物質（単数または複数）濃
度、浸透性、ｐＨ、または熱処理前にヒドロゲルに望まれる他の流動学的特徴。
【発明の効果】
【００１０】
本明細書中に開示されるヒドロゲル組成物はまた、さらなる構成成分を含まないヒドロゲル組成物より大きい安定性を示し得る。理論によって束縛されることを望まないが、我々の製剤金属イオン封鎖剤に用いられる架橋グリコサミノグリカンポリマーのヒドロゲルマトリックスは、非反応性にさせ、それによりさらなる成分（以下の実施例に記載）が分解するのを防止して、蒸気滅菌中に皮膚充填製剤の分解を引き起こす。さらに、さらなる成分は、親水性であり得、蒸気滅菌中および／または患者への皮膚充填製剤の投与後にグリコサミノグリカンポリマーが分解するのを防止する。理論によって束縛されることを望まないが、皮膚充填製剤中のさらなる成分の組み込みは、注射／埋め込み部位でのフリーラジカル捕捉が抑制され得、それにより、患者投与後の皮膚充填剤持続期間が延長され得る。蒸気滅菌後、さらなる成分は、（例えば皮下注射による）投与時に、美容的または治療的作用のために皮膚充填製剤から放出され得る。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
したがって、本明細書の態様は、グリコサミノグリカンポリマー、ならびに酸化防止剤、抗掻痒剤、抗セルライト剤、抗瘢痕形成剤、抗炎症剤、麻酔剤、抗刺激剤、血管収縮剤、血管拡張剤、止血剤もしくは抗線維素溶解剤等の抗出血剤、剥離剤、張り付与剤、抗座瘡剤、色素沈着剤、抗色素沈着剤、または保湿剤から選択される少なくとも１つの作用物質を含むヒドロゲル組成物を提供する。このような組成物を作製するために有用なグリコサミノグリカンポリマーとしては、コンドロイチン硫酸塩ポリマー、デルマタン硫酸塩ポリマー、ケラタン硫酸塩ポリマー、およびヒアルロナンポリマーが挙げられるが、これらに限定されない。
【００１２】
本明細書の他の態様は、本明細書中に開示されるヒドロゲル組成物を調製する方法を提供し、本方法は、ａ）グリコサミノグリカンポリマーおよび少なくとも１つの作用物質を混合することと、ｂ）混合物を熱処理することと、を含み、この熱処理は、本明細書中に開示される所望のヒドロゲル特性を保持する。
【００１３】
本明細書のさらに他の態様は、皮膚状態の治療を必要とする個人に、皮膚状態の治療方法を提供し、本方法は、本明細書中に開示されるヒドロゲル組成物を個人の皮膚領域に投与するステップを含み、この投与は、皮膚状態を改善する。開示される組成物によって治療される皮膚状態としては、身体の部分、領域、または区域の増大、再構築、疾患、障害、欠損、または不完全が挙げられるが、これらに限定されない。一態様では、開示される組成物によって治療される皮膚状態としては、顔面増大、顔面再建、顔面疾患、顔面障害、顔面欠損、または顔面不完全が挙げられるが、これらに限定されない。一態様では、開示される組成物によって治療される皮膚状態としては、脱水症、皮膚弾性の欠如、皮膚の肌理の粗さ、皮膚の張りの欠如、皮膚のストレッチラインもしくはマーク、皮膚蒼白、皮膚のくぼみ、こけた頬、薄唇、後眼窩欠損（ｒｅｔｒｏ−ｏｒｂｉｔａｌ  ｄｅｆｅｃｔ）、顔面の襞、または皺が挙げられるが、これらに限定されない。
【００１４】
本発明の他の態様では、ヒアルロン酸系ポリマー、ならびに抗出血剤および血管収縮剤からなる群から選択される少なくとも１つのさらなる作用物質を含むヒドロゲル組成物が提供され、ヒドロゲル組成物は、熱処理および／または圧力処理により、例えばオートクレーブ処理により滅菌され、少なくとも１００℃の熱処理を含むプロセスで滅菌される。有利にも、熱滅菌組成物は、室温で少なくとも約３ヶ月間、例えば、少なくとも約１２ヶ月間、少なくとも約２４ヶ月間、または少なくとも約３６ヶ月間、実質的に安定である。
【００１５】
いくつかの実施形態では、抗出血剤は、ε−アミノカプロン酸、トラネキサム酸、およびセルピンの群から選択される抗線維素溶解剤である。いくつかの実施形態では、抗線維素溶解剤は、全組成物の約０．１％（ｗ／ｗ）〜約１．０％（ｗ／ｗ）の量で存在するトラネキサム酸である。
【００１６】
いくつかの実施形態では、血管収縮剤は、ナファゾリン、エピネフリン、メトキサミン、メチルノルエピネフリン、ノルエピネフリン、オキシメタゾリン、フェニレフリン、シュードエフェドリン、シネフリン、シラゾリン、キシロメタゾリン、その類似体もしくは誘導体、またはその任意の組み合わせである。いくつかの実施形態では、フェニレフリンは、約０．００１％（ｗ／ｗ）〜約０．１％（ｗ／ｗ）の濃度で存在する。いくつかの実施形態では、フェニレフリンは、約１００ｐｐｍ〜約５００ｐｐｍ、例えば、約３００ｐｐｍ〜約４００ｐｐｍの量で存在する。いくつかの実施形態では、フェニレフリンは、約４００ｐｐｍの量で存在する。いくつかの実施形態では、組成物は、全組成物の約０．１％（ｗ／ｗ）〜約１．０％（ｗ／ｗ）の量で存在する麻酔剤、例えば、リドカインまたは類似の作用物質をさらに含む。いくつかの実施形態では、リドカインは、約０．３％（ｗ／ｗ）の量で存在する。いくつかの実施形態では、組成物は、全組成物の約０．０１％（ｗ／ｗ）〜約５％（ｗ／ｗ）の量で存在する抗酸化剤、例えば、マンニトールをさらに含む。
【００１７】
一実施形態では、架橋ヒアルロン酸系ポリマーおよび約３００ｐｐｍ〜約４００ｐｐｍの濃度で存在するフェニレフリンを含む、注射用皮膚充填組成物が、提供される。いくつかの実施形態では、組成物は、滅菌される、例えば、少なくとも１００℃の熱処理を含むプロセスで、加熱滅菌されており、室温で少なくとも６ヶ月間以上、例えば、少なくとも１２ヶ月間、実質的に安定である。組成物は、架橋ヒアルロン酸系ポリマーおよびフェニレフリンと混合されたリドカインをさらに含み得る。リドカインは、約０．１％（ｗ／ｗ）〜約１．０％（ｗ／ｗ）の量で存在し得る。例えば、リドカインは、約０．３％（ｗ／ｗ）の量で存在し得る。
【００１８】
いくつかの実施形態では、ヒアルロン酸系ポリマーは、約５ｍｇ／ｇ〜約４０ｍｇ／ｇの濃度で存在し、３００，０００Ｄａより大きく、約８００，０００Ｄａ未満の平均分子量、例えば、２，０００，０００Ｄａより大きく、約５，０００，０００Ｄａ未満の平均分子量を有する低分子量ヒアルロナンポリマーを含む。いくつかの実施形態では、ヒアルロン酸系ポリマーは、高分子量ヒアルロナンおよび低分子量ヒアルロナンの両方を含み、高分子量ヒアルロナンは、２，０００，０００Ｄａより大きい分子量を有し、低分子量ヒアルロナンは、１，０００，０００Ｄａ未満の分子量を有する。
【図面の簡単な説明】
【００１９】
【図１】ＡＡ２Ｇ（商標）（Ｈａｙａｓｈｉｂａｒａ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，Ｏｋａｙａｍａ，Ｊａｐａｎ）としても知られている、アスコルビル−２−グルコシドの化学構造を示す。
【図２】対照、ＨＡ系ヒドロゲル＋０．３％（ｗ／ｗ）のリドカインおよびリン酸塩緩衝液中の０．６％（ｗ／ｗ）のアスコルビル−２−グルコシド（ＡＡ２Ｇ（商標））、ならびにＨＡ系ヒドロゲル＋０．６％（ｗ／ｗ）のアスコルビル−２−グルコシド（ＡＡ２Ｇ（商標））および０．３％（ｗ／ｗ）のリドカインについての、プロコラーゲンの合成（対照に対する％）を示すグラフである。
【図３】組成物：対照、ＨＡ系ヒドロゲル＋アスコルビル−２−グルコシド（ＡＡ２Ｇ（商標））およびリドカイン、ならびにＨＡ系ヒドロゲル＋アスコルビル−２−グルコシド（ＡＡ２Ｇ（商標））、リドカイン、およびＴＰＧＳ中の経時的（２５℃で３年間に相当）な押出し力を示すグラフである。
【図４】組成物：対照、ＨＡ系ヒドロゲル＋アスコルビル−２−グルコシド（ＡＡ２Ｇ（商標））およびリドカイン、ならびにＨＡ系ヒドロゲル＋アスコルビル−２−グルコシド（ＡＡ２Ｇ（商標））、リドカイン、およびＴＰＧＳ中の経時的（２５℃で３年間に相当）なｐＨを示すグラフである。
【図５】組成物：対照、ＨＡ系ヒドロゲル＋アスコルビル−２−グルコシド（ＡＡ２Ｇ（商標））、ＨＡ系ヒドロゲル＋アスコルビル−２−グルコシド（ＡＡ２Ｇ（商標））およびリドカイン、ならびにＨＡ系ヒドロゲル＋アスコルビル−２−グルコシド（ＡＡ２Ｇ（商標））、リドカイン、およびＴＰＧＳ中の経時的（２５℃で３年間に相当）なｔａｎδ１Ｈｚのグラフである。
【図６】オートクレーブ処理（２５℃で３年間に相当）後のアスコルビル−２−グルコシド（ＡＡ２Ｇ（商標））、リドカイン、およびＩＰＡ（共溶離液）のＨＰＬＣ分析（Ｃ１８カラム、溶離液：リン酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ＝２．２）／２−プロパノール  １０％、０．７ｍＬ／分；２６０ｎｍで検出）である。
【図７】組成物：対照対ＪＵＶＥＤＥＲＭ（登録商標）Ｕｌｔｒａ＋リドカイン、アスコルビル−２−グルコシド（ＡＡ２Ｇ（商標））、ならびにＪＵＶＥＤＥＲＭ（登録商標）Ｕｌｔｒａ＋リドカインにおける抗酸化剤の特性を比較するグラフである。
【発明の詳細な説明】
【００２０】
本明細書の態様は、一部は、グリコサミノグリカンポリマーを含むヒドロゲル組成物を提供する。本明細書中に開示されるヒドロゲル組成物は、２つ以上の異なるグリコサミノグリカンポリマーをさらに含むことができる。本明細書で使用される「グリコサミノグリカン」という用語は、「ＧＡＧ」および「ムコ多糖」と同義であり、反復二糖単位からなる長い非分枝鎖多糖を指す。この反復単位は、ヘキソサミン（窒素を含有する六炭糖）と連結されるヘキソース（六炭糖）またはヘキスロン酸、およびその薬学的に許容される塩からなる。ＧＡＧファミリーのメンバーは、それらが含有するヘキソサミン、ヘキソース、またはヘキスロン酸単位の型、例えば、グルクロン酸、イズロン酸、ガラクトース、ガラクトサミン、グルコサミン）によって変化し、グリコシド結合の形状においても変化し得る。任意のグリコサミノグリカンポリマーは、本明細書中に開示されるヒドロゲル組成物において有用であるが、但し、このグリコサミノグリカンポリマーが、皮膚の状態を改善することを条件とする。グリコサミノグリカンの非限定例としては、コンドロイチン硫酸塩、デルマタン硫酸塩、ケラタン硫酸塩、ヒアルロナンが挙げられる。グリコサミノグリカンの許容される塩の非限定例としては、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、カルシウム塩、およびそれらの組み合わせが挙げられる。本明細書中に開示されるヒドロゲル組成物および方法に有用なグリコサミノグリカンおよびそれらの結果的に生じるポリマーは、例えば、Ｐｉｒｏｎ  ａｎｄ  Ｔｈｏｌｉｎ、Ｐｏｌｙｓａｃｃｈａｒｉｄｅ  Ｃｒｏｓｓｌｉｎｋｉｎｇ，Ｈｙｄｒｏｇｅｌ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ，Ｒｅｓｕｌｔｉｎｇ  Ｐｏｌｙｓａｃｃｈａｒｉｄｅｓ（ｓ）  ａｎｄ  Ｈｙｄｒｏｇｅｌ（ｓ），ｕｓｅｓ  Ｔｈｅｒｅｏｆ、米国特許公開第２００３／０１４８９９５号；Ｌｅｂｒｅｔｏｎ、Ｃｒｏｓｓ−Ｌｉｎｋｉｎｇ  ｏｆ  Ｌｏｗ  ａｎｄ  Ｈｉｇｈ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｗｅｉｇｈｔ  Ｐｏｌｙｓａｃｃｈａｒｉｄｅｓ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｉｎｊｅｃｔａｂｌｅ  Ｍｏｎｏｐｈａｓｅ  Ｈｙｄｒｏｇｅｌｓ；Ｌｅｂｒｅｔｏｎ、Ｖｉｓｃｏｅｌａｓｔｉｃ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ  Ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ  Ｓｏｄｉｕｍ  Ｈｙａｌｕｒｏｎａｔｅ  ａｎｄ  Ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｐｙｌ  Ｍｅｔｈｙｌ  Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ，Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｕｓｅｓ、米国特許公開第２００８／００８９９１８号；Ｌｅｂｒｅｔｏｎ、Ｈｙａｌｕｒｏｎｉｃ  Ａｃｉｄ−Ｂａｓｅｄ  Ｇｅｌｓ  Ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ  Ｌｉｄｏｃａｉｎｅ、米国特許公開第２０１０／００２８４３８号；およびＰｏｌｙｓａｃｃｈａｒｉｄｅｓ  ａｎｄ  Ｈｙｄｒｏｇｅｌｓ  ｔｈｕｓ  Ｏｂｔａｉｎｅｄ、米国特許公開第２００６／０１９４７５８号；ならびにＤｉ  Ｎａｐｏｌｉ、Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｍｅｔｈｏｄ  ｆｏｒ  Ｉｎｔｒａｄｅｒｍａｌ  Ｓｏｆｔ  Ｔｉｓｓｕｅ  Ａｕｇｍｅｎｔａｔｉｏｎ、国際特許公開第ＷＯ２００４／０７３７５９号に記載されており、これらのそれぞれは、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。本明細書中に開示されるヒドロゲル組成物および方法に有用なＧＡＧは、市販されており、例え���、ヒアルロナン系皮膚充填剤であるＪＵＶＥＤＥＲＭ（登録商標）、ＪＵＶＥＤＥＲＭ（登録商標）３０、ＪＵＶＥＤＥＲＭ（登録商標）Ｕｌｔｒａ、ＪＵＶＥＤＥＲＭ（登録商標）Ｕｌｔｒａ  Ｐｌｕｓ、ＪＵＶＥＤＥＲＭ（登録商標）Ｕｌｔｒａ  ＸＣ、およびＪＵＶＥＤＥＲＭ（登録商標）Ｕｌｔｒａ  Ｐｌｕｓ  ＸＣ（Ａｌｌｅｒｇａｎ  Ｉｎｃ，Ｉｒｖｉｎｅ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）等である。表１は、代表的なＧＡＧを列挙する。
【表１】
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【００２１】
本明細書の態様は、一部は、コンドロイチン硫酸塩ポリマーを含むヒドロゲル組成物を提供する。本明細書で使用される「コンドロイチン硫酸塩ポリマー」という用語は、Ｄ−グルクロン酸（ＧｌｃＡ）およびＮ−アセチル−Ｄ−ガラクトサミン（ＧａｌＮＡｃ）の２つの単糖が交互する二糖類ならびにその薬学的に許容される塩を含む、可変長の非分枝鎖硫酸化ポリマーを指す。コンドロイチン硫酸塩ポリマーはまた、Ｌ−イズロン酸（ＩｄｏＡ）にエピ化されるＤ−グルクロン酸残基も含み得るが、この場合、その結果生じる二糖類は、デルマタン硫酸塩と称される。コンドロイチン硫酸塩ポリマーは、１００を上回る個々の糖の鎖を有し得、これらのそれぞれは、可変の位置および量で硫酸化され得る。コンドロイチン硫酸塩ポリマーは、軟骨の重要な一つの構造的な構成成分であり、圧迫に対するその抵抗力の多くを提供する。任意のコンドロイチン硫酸塩ポリマーは、本明細書中に開示される組成物において有用であるが、但し、このコンドロイチン硫酸塩ポリマーが、皮膚の状態を改善することを条件とする。コンドロイチン硫酸塩の薬学的に許容される塩の非限定例としては、コンドロイチン硫酸ナトリウム、コンドロイチン硫酸カリウム、コンドロイチン硫酸マグネシウム、コンドロイチン硫酸カルシウム、およびそれらの組み合わせが挙げられる。
【００２２】
本明細書の態様は、一部は、ケラタン硫酸塩ポリマーを含むヒドロゲル組成物を提供する。本明細書で使用される「ケラタン硫酸塩ポリマー」という用語は、それ自体がβ−Ｄ−ガラクトースおよびＮ−アセチル−Ｄ−ガラクトサミン（ＧａｌＮＡｃ）、ならびにその薬学的に許容される塩を含む二糖類単位を含む可変長のポリマーを指す。ケラタン硫酸塩の反復領域内の二糖類は、フコシル化され得、Ｎ−アセチルノイラミン酸は、鎖の末端にキャップを形成する。任意のケラタン硫酸塩ポリマーは、本明細書中に開示される組成物において有用であるが、但し、このケラタン硫酸塩ポリマーが、皮膚の状態を改善することを条件とする。ケラタン硫酸塩の薬学的に許容される塩の非限定例としては、ケラタン硫酸ナトリウム、ケラタン硫酸カリウム、ケラタン硫酸マグネシウム、ケラタン硫酸カルシウム、およびそれらの組み合わせが挙げられる。
【００２３】
本明細書の態様は、一部は、ヒアルロナンポリマーを含むヒドロゲル組成物を提供する。本明細書で使用される「ヒアルロン酸ポリマー」という用語は、「ＨＡポリマー」、「ヒアルロン酸ポリマー」と同義であり、および「ヒアルロン酸塩ポリマー」は、それ自体が、交互のβ−１，４およびβ−１，３グリコシド結合を介して一緒に連結されるＤ−グルクロン酸およびＤ−Ｎ−アセチルグルコサミンモノマーならびにその薬学的に許容される塩を含む、二糖類を含む陰イオン性非硫酸化グリコサミノグリカンポリマーを指す。ヒアルロナンポリマーは、動物および非動物源から精製され得る。ヒアルロナンのポリマーは、約５，０００Ｄａ〜約２０，０００，０００Ｄａのサイズの範囲であり得る。任意のヒアルロナンポリマーは、本明細書中に開示される組成物において有用であるが、但し、このヒアルロナンが、皮膚の状態を改善することを条件とする。ヒアルロナンの薬学的に許容される塩の非限定例としては、ヒアルロナンナトリウム、ヒアルロナンカリウム、ヒアルロナンマグネシウム、ヒアルロナンカルシウム、およびそれらの組み合わせが挙げられる。
【００２４】
本明細書の態様は、一部は、架橋グリコサミノグリカンポリマーを含むヒドロゲル組成物を提供する。本明細書で使用される「架橋」という用語は、個々のポリマー分子またはモノマー鎖をゲルのようなより安定な構造、例えば、ゲルに連結する分子間結合を指す。したがって、架橋グリコサミノグリカンポリマーは、少なくとも１つの個々のポリマー分子を別の分子に連結する少なくとも１つの分子間結合を有する。グリコサミノグリカンポリマーの架橋は、典型的には、ヒドロゲルの形成をもたらす。このようなヒドロゲルは、高い粘性を有し、微細針を通して押し出すのにかなりの力を要する。本明細書中に開示されるグリコサミノグリカンポリマーは、多官能性ＰＥＧ系架橋剤、ジビニルスルホン、ジグリシジルエーテル、およびビス−エポキシド、ビスカルボジイミドが挙げられるが、これらに限定されない、ジアルデヒドおよびジスルフィド架橋剤を用いて架橋され得る。ヒアルロナン架橋剤の非限定例としては、多官能性ＰＥＧ系架橋剤、例えば、ペンタエリトリトールテトラグリシジルエーテル（ＰＥＴＧＥ）、ジビニルスルホン（ＤＶＳ）、１，４−ブタンジオールジグリシジルエーテル（ＢＤＤＥ）、１，２−ビス（２，３−エポキシプロポキシ）エチレン（ＥＧＤＧＥ）、１，２，７，８−ジエポキシオクタン（ＤＥＯ）、（フェニレンビス−（エチル）−カルボジイミドおよび１，６ヘキサメチレンビス（エチルカルボジイミド）、アジピン酸ジヒドラジド（ＡＤＨ）、ビス（スルホスクシンイミジル）スベラート（ＢＳ）、ヘキサメチレンジアミン（ＨＭＤＡ）、１−（２，３−エポキシプロピル）−２，３−エポキシシクロヘキサン、またはそれらの組み合わせが挙げられる。他の有用な架橋剤は、Ｓｔｒｏｕｍｐｏｕｌｉｓ  ａｎｄ  Ｔｅｚｅｌ，Ｔｕｎａｂｌｙ  Ｃｒｏｓｓｌｉｎｋｅｄ  Ｐｏｌｙｓａｃｃｈａｒｉｄｅ  Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ、２０１０年１０月２２日出願の米国特許出願第１２／９１０，４６６号に開示されており、これは、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。グリコサミノグリカンポリマーを架橋する方法の非限定例は、例えば、本明細書中に開示される組成物および方法に有用なグリコサミノグリカンポリマーに記載されており、例えば、Ｐｉｒｏｎ  ａｎｄ  Ｔｈｏｌｉｎ、Ｐｏｌｙｓａｃｃｈａｒｉｄｅ  Ｃｒｏｓｓｌｉｎｋｉｎｇ，Ｈｙｄｒｏｇｅｌ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ，Ｒｅｓｕｌｔｉｎｇ  Ｐｏｌｙｓａｃｃｈａｒｉｄｅｓ（ｓ）  ａｎｄ  Ｈｙｄｒｏｇｅｌ（ｓ），ｕｓｅｓ  Ｔｈｅｒｅｏｆ、米国特許公開第２００３／０１４８９９５号；Ｌｅｂｒｅｔｏｎ、Ｃｒｏｓｓ−Ｌｉｎｋｉｎｇ  ｏｆ  Ｌｏｗ  ａｎｄ  Ｈｉｇｈ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｗｅｉｇｈｔ  Ｐｏｌｙｓａｃｃｈａｒｉｄｅｓ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｉｎｊｅｃｔａｂｌｅ  Ｍｏｎｏｐｈａｓｅ  Ｈｙｄｒｏｇｅｌｓ；Ｌｅｂｒｅｔｏｎ、Ｖｉｓｃｏｅｌａｓｔｉｃ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ  Ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ  Ｓｏｄｉｕｍ  Ｈｙａｌｕｒｏｎａｔｅ  ａｎｄ  Ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｐｙｌ  Ｍｅｔｈｙｌ  Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ，Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｕｓｅｓ、米国特許公開第２００８／００８９９１８号；Ｌｅｂｒｅｔｏｎ、Ｈｙａｌｕｒｏｎｉｃ  Ａｃｉｄ−Ｂａｓｅｄ  Ｇｅｌｓ  Ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ  Ｌｉｄｏｃａｉｎｅ、米国特許公開第２０１０／００２８４３８号；およびＰｏｌｙｓａｃｃｈａｒｉｄｅｓ  ａｎｄ  Ｈｙｄｒｏｇｅｌｓ  ｔｈｕｓ  Ｏｂｔａｉｎｅｄ、米国特許公開第２００６／０１９４７５８号；ならびにＤｉ  Ｎａｐｏｌｉ、Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｍｅｔｈｏｄ  ｆｏｒ  Ｉｎｔｒａｄｅｒｍａｌ  Ｓｏｆｔ  Ｔｉｓｓｕｅ  Ａｕｇｍｅｎｔａｔｉｏｎ、国際特許公開第ＷＯ２００４／０７３７５９号に記載されており、これらのそれぞれは、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【００２５】
本明細書に従って、製剤中の「％」は、重量単位の重量（即ち、ｗ／ｗ）パーセンテージと定義される。一例として、１％（ｗ／ｗ）は、１０ｍｇ／ｇの濃度を意味する。
【００２６】
一実施形態では、ヒドロゲル組成物は、架橋グリコサミノグリカンポリマーを含み、この架橋グリコサミノグリカンポリマーが、本明細書中に開示される皮膚状態を改善するのに十分な量で存在する。本実施形態の態様では、組成物は、架橋コンドロイチン硫酸塩ポリマー、架橋デルマタン硫酸塩ポリマー、架橋ケラタン硫酸塩ポリマー、架橋ヘパランポリマー、架橋ヘパラン硫酸塩ポリマー、または架橋ヒアルロナンポリマーを含む。本実施形態の他の態様では、組成物は、架橋グリコサミノグリカンを含み、この架橋グリコサミノグリカンは、組成物中に存在する全グリコサミノグリカンの、例えば、約１重量％、約２重量％、約３重量％、約４重量％、約５重量％、約６重量％、約７重量％、約８重量％、または約９重量％、または約１０重量％に相当する。本実施形態のさらに他の態様では、組成物は、架橋グリコサミノグリカンを含み、この架橋グリコサミノグリカンは、組成物中に存在する全グリコサミノグリカンの、例えば、最大で１重量％、最大で２重量％、最大で３重量％、最大で４重量％、最大で５重量％、最大で６重量％、最大で７重量％、最大で８重量％、最大で９重量％、または最大で１０重量％に相当する。本実施形態のさらに他の態様では、組成物は、架橋グリコサミノグリカンを含み、この架橋グリコサミノグリカンは、組成物中に存在する全グリコサミノグリカンの、例えば、約０重量％〜約２０重量％、約１重量％〜約１７重量％、約３重量％〜約１５重量％、または約５重量％〜約１０重量％、例えば、約１１重量％、約１５重量％、または約１７重量％に相当する。
【００２７】
本実施形態の態様では、ヒドロゲル組成物は、架橋グリコサミノグリカンを含み、この架橋グリコサミノグリカンは、例えば、約２ｍｇ／ｇ、約３ｍｇ／ｇ、約４ｍｇ／ｇ、約５ｍｇ／ｇ、約６ｍｇ／ｇ、約７ｍｇ／ｇ、約８ｍｇ／ｇ、約９ｍｇ／ｇ、約１０ｍｇ／ｇ、約１１ｍｇ／ｇ、約１２ｍｇ／ｇ、約１３ｍｇ／ｇ、約１３．５ｍｇ／ｇ、約１４ｍｇ／ｇ、約１５ｍｇ／ｇ、約１６ｍｇ／ｇ、約１７ｍｇ／ｇ、約１８ｍｇ／ｇ、約１９ｍｇ／ｇ、または約２０ｍｇ／ｇの濃度で存在する。本実施形態の他の態様では、組成物は、架橋グリコサミノグリカンを含み、この架橋グリコサミノグリカンは、例えば、少なくとも１ｍｇ／ｇ、少なくとも２ｍｇ／ｇ、少なくとも３ｍｇ／ｇ、少なくとも４ｍｇ／ｇ、少なくとも５ｍｇ／ｇ、少なくとも１０ｍｇ／ｇ、少なくとも１５ｍｇ／ｇ、少なくとも２０ｍｇ／ｇ、少なくとも２５ｍｇ／ｇ、または約４０ｍｇ／ｇの濃度で存在する。本実施形態のさらに他の態様では、組成物は、架橋グリコサミノグリカンを含み、この架橋グリコサミノグリカンは、例えば、最大で１ｍｇ／ｇ、最大で２ｍｇ／ｇ、最大で３ｍｇ／ｇ、最大で４ｍｇ／ｇ、最大で５ｍｇ／ｇ、最大で１０ｍｇ／ｇ、最大で１５ｍｇ／ｇ、最大で２０ｍｇ／ｇ、最大で２５ｍｇ／ｇ、または最大で４０ｍｇ／ｇの濃度で存在する。本実施形態の他の態様では、組成物は、架橋グリコサミノグリカンを含み、この架橋グリコサミノグリカンは、例えば、約７．５ｍｇ／ｇ〜約１９．５ｍｇ／ｇ、約８．５ｍｇ／ｇ〜約１８．５ｍｇ／ｇ、約９．５ｍｇ／ｇ〜約１７．５ｍｇ／ｇ、約１０．５ｍｇ／ｇ〜約１６．５ｍｇ／ｇ、約１１．５ｍｇ／ｇ〜約１５．５ｍｇ／ｇ、または約１２．５ｍｇ／ｇ〜約１４．５ｍｇ／ｇ、最大で約４０ｍｇ／ｇの濃度で存在する。
【００２８】
本明細書の態様は、一部は、低分子量のヒアルロナンポリマー、高分子量のヒアルロナンポリマー、または低分子量および高分子量の両方のヒアルロナンポリマーを含むヒドロゲル組成物を提供する。本明細書で使用される「高分子量」という用語は、「ヒアルロナン」に言及する場合、１，０００，０００Ｄａまたはそれより大きい平均分子量を有するヒアルロナンポリマーを指す。高分子量ヒアルロナンポリマーの非限定例には、約１，５００，０００Ｄａ、約２，０００，０００Ｄａ、約２，５００，０００Ｄａ、約３，０００，０００Ｄａ、約３，５００，０００Ｄａ、約４，０００，０００Ｄａ、約４，５００，０００Ｄａ、および約５，０００，０００Ｄａのヒアルロナンポリマーが含まれる。本明細書で使用される「低分子量」という用語は、「ヒアルロナン」に言及する場合、１，０００，０００Ｄａ未満の平均分子量を有するヒアルロナンポリマーを指す。低分子量ヒアルロナンポリマーの非限定例には、約２００，０００Ｄａ、約３００，０００Ｄａ、約４００，０００Ｄａ、約５００，０００Ｄａ、約６００，０００Ｄａ、約７００，０００Ｄａ、約８００，０００Ｄａ、および約９００，０００Ｄａのヒアルロナンポリマーが含まれる。
【００２９】
一実施形態では、組成物は、低分子量の架橋ヒアルロナンポリマーを含む。本実施形態の態様では、組成物は、例えば、約１００，０００Ｄａ、約２００，０００Ｄａ、約３００，０００Ｄａ、約４００，０００Ｄａ、約５００，０００Ｄａ、約６００，０００Ｄａ、約７００，０００Ｄａ、約８００，０００Ｄａ、または約９００，０００Ｄａの平均分子量を有する架橋ヒアルロナンポリマーを含む。本実施形態のさらに他の態様では、組成物は、例えば、最大で１００，０００Ｄａ、最大で２００，０００Ｄａ、最大で３００，０００Ｄａ、最大で４００，０００Ｄａ、最大で５００，０００Ｄａ、最大で６００，０００Ｄａ、最大で７００，０００Ｄａ、最大で８００，０００Ｄａ、最大で９００，０００Ｄａ、または最大で９５０，０００の平均分子量を有する架橋ヒアルロナンポリマーを含む。本実施形態のさらに他の態様では、組成物は、例えば、約１００，０００Ｄａ〜約５００，０００Ｄａ、約２００，０００Ｄａ〜約５００，０００Ｄａ、約３００，０００Ｄａ〜約５００，０００Ｄａ、約４００，０００Ｄａ〜約５００，０００Ｄａ、約５００，０００Ｄａ〜約９５０，０００Ｄａ、約６００，０００Ｄａ〜約９５０，０００Ｄａ、約７００，０００Ｄａ〜約９５０，０００Ｄａ、約８００，０００Ｄａ〜約９５０，０００Ｄａ、約３００，０００Ｄａ〜約６００，０００Ｄａ、約３００，０００Ｄａ〜約７００，０００Ｄａ、約３００，０００Ｄａ〜約８００，０００Ｄａ、または約４００，０００Ｄａ〜約７００，０００Ｄａの平均分子量を有する架橋ヒアルロナンポリマーを含む。
【００３０】
別の実施形態では、組成物は、高分子量の架橋ヒアルロナンポリマーを含む。本実施形態の態様では、組成物は、例えば、約１，０００，０００Ｄａ、約１，５００，０００Ｄａ、約２，０００，０００Ｄａ、約２，５００，０００Ｄａ、約３，０００，０００Ｄａ、約３，５００，０００Ｄａ、約４，０００，０００Ｄａ、約４，５００，０００Ｄａ、または約５，０００，０００Ｄａの平均分子量を有する架橋ヒアルロナンポリマーを含む。本実施形態のさらに他の態様では、組成物は、例えば、少なくとも１，０００，０００Ｄａ、少なくとも１，５００，０００Ｄａ、少なくとも２，０００，０００Ｄａ、少なくとも２，５００，０００Ｄａ、少なくとも３，０００，０００Ｄａ、少なくとも３，５００，０００Ｄａ、少なくとも４，０００，０００Ｄａ、少なくとも４，５００，０００Ｄａ、または少なくとも５，０００，０００Ｄａの平均分子量を有する架橋ヒアルロナンポリマーを含む。本実施形態のさらに他の態様では、組成物は、例えば、約１，０００，０００Ｄａ〜約５，０００，０００Ｄａ、約１，５００，０００Ｄａ〜約５，０００，０００Ｄａ、約２，０００，０００Ｄａ〜約５，０００，０００Ｄａ、約２，５００，０００Ｄａ〜約５，０００，０００Ｄａ、約２，０００，０００Ｄａ〜約３，０００，０００Ｄａ、約２，５００，０００Ｄａ〜約３，５００，０００Ｄａ、または約２，０００，０００Ｄａ〜約４，０００，０００Ｄａの平均分子量を有する架橋ヒアルロナンポリマーを含む。
【００３１】
また別の実施形態では、組成物は、架橋ヒアルロナンポリマーを含み、この架橋ヒアルロナンポリマーは、高分子量ヒアルロナンポリマーおよび低分子量ヒアルロナンポリマーの両方の種々の割合での組み合わせを含む。本実施形態の態様では、組成物は、架橋ヒアルロナンポリマーを含み、この架橋ヒアルロナンポリマーは、高分子量ヒアルロナンポリマーおよび低分子量ヒアルロナンポリマーの両方の約２０：１、約１５：１、約１０：１、約５：１、約１：１、約１：５  約１：１０、約１：１５、または約１：２０の割合での組み合わせを含む。
【００３２】
本明細書の態様は、一部は、ある程度の架橋を有する架橋グリコサミノグリカンポリマーを含むヒドロゲル組成物を提供する。本明細書で使用される「架橋の程度」という用語は、グリコサミノグリカンポリマー単量体単位、例えば、架橋剤と結合されるヒアルロナンの二糖類単量体単位のパーセンテージを指す。架橋の程度は、架橋剤のグリコサミノグリカンに対する重量パーセント比として表される。
【００３３】
本明細書の態様は、一部は、非架橋グリコサミノグリカンポリマーを含むヒドロゲル組成物を提供する。本明細書で使用される「非架橋」という用語は、個々のグリコサミノグリカンポリマー分子またはモノマー鎖を連結する分子間結合の欠如を指す。したがって、非架橋グリコサミノグリカンポリマーは、分子間結合によりいかなる他のグリコサミノグリカンポリマーにも連結されない。本実施形態の態様では、組成物は、非架橋コンドロイチン硫酸塩ポリマー、非架橋デルマタン硫酸塩ポリマー、非架橋ケラタン硫酸塩ポリマー、非架橋ヘパランポリマー、非架橋ヘパラン硫酸塩ポリマー、または非架橋ヒアルロナンポリマーを含む。非架橋グリコサミノグリカンポリマーは、水溶性であり、一般的に、自然では流体のままである。したがって、非架橋グリコサミノグリカンポリマーは、しばしば、滑剤としてグリコサミノグリカンポリマー系ヒドロゲル組成物と混合されて、微細針を通した組成物の押出しプロセスを助長する。
【００３４】
一実施形態では、組成物は、非架橋グリコサミノグリカンポリマーを含み、この非架橋グリコサミノグリカンポリマーは、本明細書中に開示される皮膚状態を改善するのに十分な量で存在する。本実施形態の態様では、組成物は、非架橋グリコサミノグリカンを含み、この非架橋グリコサミノグリカンは、例えば、約２ｍｇ／ｇ、約３ｍｇ／ｇ、約４ｍｇ／ｇ、約５ｍｇ／ｇ、約６ｍｇ／ｇ、約７ｍｇ／ｇ、約８ｍｇ／ｇ、約９ｍｇ／ｇ、約１０ｍｇ／ｇ、約１１ｍｇ／ｇ、約１２ｍｇ／ｇ、約１３ｍｇ／ｇ、約１３．５ｍｇ／ｇ、約１４ｍｇ／ｇ、約１５ｍｇ／ｇ、約１６ｍｇ／ｇ、約１７ｍｇ／ｇ、約１８ｍｇ／ｇ、約１９ｍｇ／ｇ、約２０ｍｇ／ｇ、約４０ｍｇ／ｇ、または約６０ｍｇ／ｇの濃度で存在する。本実施形態の他の態様では、組成物は、非架橋グリコサミノグリカンを含み、この非架橋グリコサミノグリカンは、少なくとも１ｍｇ／ｇ、少なくとも２ｍｇ／ｇ、少なくとも３ｍｇ／ｇ、少なくとも４ｍｇ／ｇ、少なくとも５ｍｇ／ｇ、少なくとも１０ｍｇ／ｇ、少なくとも１５ｍｇ／ｇ、少なくとも２０ｍｇ／ｇ、少なくとも２５ｍｇ／ｇ、少なくとも３５ｍｇ／ｇ、または少なくとも４０ｍｇ／ｇの濃度で存在する。本実施形態のさらに他の態様では、組成物は、非架橋グリコサミノグリカンを含み、この非架橋グリコサミノグリカンは、例えば、最大で１ｍｇ／ｇ、最大で２ｍｇ／ｇ、最大で３ｍｇ／ｇ、最大で４ｍｇ／ｇ、最大で５ｍｇ／ｇ、最大で１０ｍｇ／ｇ、最大で１５ｍｇ／ｇ、最大で２０ｍｇ／ｇ、または最大で２５ｍｇ／ｇの濃度で存在する。本実施形態のさらに他の態様では、組成物は、非架橋グリコサミノグリカンを含み、この非架橋グリコサミノグリカンは、例えば、約１ｍｇ／ｇ〜約６０ｍｇ／ｇ、約１０ｍｇ／ｇ〜約４０ｍｇ／ｇ、約７．５ｍｇ／ｇ〜約１９．５ｍｇ／ｇ、約８．５ｍｇ／ｇ〜約１８．５ｍｇ／ｇ、約９．５ｍｇ／ｇ〜約１７．５ｍｇ／ｇ、約１０．５ｍｇ／ｇ〜約１６．５ｍｇ／ｇ、約１１．５ｍｇ／ｇ〜約１５．５ｍｇ／ｇ、または約１２．５ｍｇ／ｇ〜約１４．５ｍｇ／ｇの濃度で存在する。
【００３５】
一実施形態では、組成物は、低分子量の非架橋ヒアルロナンポリマーを含む。本実施形態の態様では、組成物は、例えば、約１００，０００Ｄａ、約２００，０００Ｄａ、約３００，０００Ｄａ、約４００，０００Ｄａ、約５００，０００Ｄａ、約６００，０００Ｄａ、約７００，０００Ｄａ、約８００，０００Ｄａ、または約９００，０００Ｄａの平均分子量を有する非架橋ヒアルロナンを含む。本実施形態のさらに他の態様では、組成物は、例えば、最大で１００，０００Ｄａ、最大で２００，０００Ｄａ、最大で３００，０００Ｄａ、最大で４００，０００Ｄａ、最大で５００，０００Ｄａ、最大で６００，０００Ｄａ、最大で７００，０００Ｄａ、最大で８００，０００Ｄａ、最大で９００，０００Ｄａ、または最大で９５０，０００の平均分子量を有する非架橋ヒアルロナンポリマーを含む。本実施形態のさらに他の態様では、組成物は、例えば、約１００，０００Ｄａ〜約５００，０００Ｄａ、約２００，０００Ｄａ〜約５００，０００Ｄａ、約３００，０００Ｄａ〜約５００，０００Ｄａ、約４００，０００Ｄａ〜約５００，０００Ｄａ、約５００，０００Ｄａ〜約９５０，０００Ｄａ、約６００，０００Ｄａ〜約９５０，０００Ｄａ、約７００，０００Ｄａ〜約９５０，０００Ｄａ、約８００，０００Ｄａ〜約９５０，０００Ｄａ、約３００，０００Ｄａ〜約６００，０００Ｄａ、約３００，０００Ｄａ〜約７００，０００Ｄａ、約３００，０００Ｄａ〜約８００，０００Ｄａ、または約４００，０００Ｄａ〜約７００，０００Ｄａの平均分子量を有する非架橋ヒアルロナンポリマーを含む。
【００３６】
別の実施形態では、組成物は、高分子量の非架橋ヒアルロナンポリマーを含む。本実施形態の態様では、組成物は、例えば、約１，０００，０００Ｄａ、約１，５００，０００Ｄａ、約２，０００，０００Ｄａ、約２，５００，０００Ｄａ、約３，０００，０００Ｄａ、約３，５００，０００Ｄａ、約４，０００，０００Ｄａ、約４，５００，０００Ｄａ、または約５，０００，０００Ｄａの平均分子量を有する非架橋ヒアルロナンを含む。本実施形態の他の態様では、組成物は、例えば、少なくとも１，０００，０００Ｄａ、少なくとも１，５００，０００Ｄａ、少なくとも２，０００，０００Ｄａ、少なくとも２，５００，０００Ｄａ、少なくとも３，０００，０００Ｄａ、少なくとも３，５００，０００Ｄａ、少なくとも４，０００，０００Ｄａ、少なくとも４，５００，０００Ｄａ、または少なくとも５，０００，０００Ｄａの平均分子量を有する非架橋ヒアルロナンポリマーを含む。本実施形態のさらに他の態様では、組成物は、例えば、約１，０００，０００Ｄａ〜約５，０００，０００Ｄａ、約１，５００，０００Ｄａ〜約５，０００，０００Ｄａ、約２，０００，０００Ｄａ〜約５，０００，０００Ｄａ、約２，５００，０００Ｄａ〜約５，０００，０００Ｄａ、約２，０００，０００Ｄａ〜約３，０００，０００Ｄａ、約２，５００，０００Ｄａ〜約３，５００，０００Ｄａ、または約２，０００，０００Ｄａ〜約４，０００，０００Ｄａの平均分子量を有する非架橋ヒアルロナンポリマーを含む。さらに他の態様では、組成物は、例えば、２，０００，０００Ｄａより大きく約３，０００，０００Ｄａ未満、２，０００，０００Ｄａより大きく約３，５００，０００Ｄａ未満、２，０００，０００Ｄａより大きく約４，０００，０００Ｄａ未満、２，０００，０００Ｄａより大きく約４，５００，０００Ｄａ未満、２，０００，０００Ｄａより大きく約５，０００，０００Ｄａ未満の平均分子量を有する非架橋ヒアルロナンを含む。
【００３７】
別の実施形態では、組成物は、非架橋ヒアルロナンポリマーを含み、この非架橋ヒアルロナンは、高分子量ヒアルロナンポリマーおよび低分子量ヒアルロナンポリマーの両方の種々の割合での組み合わせを含む。本実施形態の態様では、組成物は、非架橋ヒアルロナンポリマーを含み、この非架橋ヒアルロナンポリマーは、高分子量ヒアルロナンポリマーおよび低分子量ヒアルロナンポリマーの両方の約２０：１、約１５：１、約１０：１、約５：１、約１：１、約１：５  約１：１０、約１：１５、または約１：２０の割合での組み合わせを含む。
【００３８】
本明細書の態様は、一部は、実質的非架橋グリコサミノグリカンポリマーを含むヒドロゲル組成物を提供する。本明細書で使用される「実質的非架橋」という用語は、組成物の少なくとも９０重量％のレベルでの本明細書中に開示される組成物中の非架橋グリコサミノグリカンポリマーの存在を指し、組成物の多くても１０重量％の残りのものは、架橋グリコサミノグリカンポリマーを含む他の構成成分からなる。本実施形態の態様では、組成物は、実質的非架橋コンドロイチン硫酸塩ポリマー、実質的非架橋デルマタン硫酸塩ポリマー、実質的非架橋ケラタン硫酸塩ポリマー、実質的非架橋ヘパランポリマー、実質的非架橋ヘパラン硫酸塩ポリマー、または実質的非架橋ヒアルロナンポリマーを含む。本実施形態の他の態様では、組成物は、非架橋グリコサミノグリカンを含み、この非架橋グリコサミノグリカンは、組成物中に存在する全グリコサミノグリカンの、例えば、約９０重量％以上、約９１重量％以上、約９２重量％以上、約９３重量％以上、約９４重量％以上、約９５重量％以上、約９６重量％以上、約９７重量％以上、約９８重量％以上、約９９％重量％以上、または約１００重量％に相当する。本実施形態のさらに他の態様では、組成物は、非架橋グリコサミノグリカンを含み、この非架橋グリコサミノグリカンは、組成物中に存在する全グリコサミノグリカンの、例えば、約９０重量％〜約１００重量％、約９３重量％〜約１００重量％、約９５重量％〜約１００重量％、または約９７重量％〜約１００重量％に相当する。
【００３９】
本明細書の態様は、一部は、架橋グリコサミノグリカンポリマーを本質的に含有しないヒドロゲル組成物を提供する。本明細書で使用される「本質的に含有しない（または「本質的に〜からなる」）」という用語は、微量の架橋マトリックスポリマーのみが検出され得る組成物を指す。本実施形態の一態様では、組成物は、架橋コンドロイチン硫酸塩ポリマーを本質的に含有しないコンドロイチン硫酸塩、架橋デルマタン硫酸塩ポリマーを本質的に含有しないデルマタン硫酸塩、架橋ケラタン硫酸塩ポリマーを本質的に含有しないケラタン硫酸塩、架橋ヘパランポリマーを本質的に含有しないヘパラン、架橋ヘパラン硫酸塩ポリマーを本質的に含有しないヘパラン硫酸塩、または架橋ヒアルロナンポリマーを本質的に含有しないヒアルロナン硫酸塩を含む。
【００４０】
本明細書の態様は、一部は、架橋グリコサミノグリカンポリマーを全く含有しないヒドロゲル組成物を提供する。本明細書で使用される「全く含有しない」という用語は、用いられている機器またはプロセスの検出範囲内で架橋グリコサミノグリカンポリマーが検出され得ないか、またはその存在が確認され得ない組成物を指す。本実施形態の一態様では、組成物は、架橋コンドロイチン硫酸塩ポリマーを全く含有しないコンドロイチン硫酸塩、架橋デルマタン硫酸塩ポリマーを全く含有しないデルマタン硫酸塩、架橋ケラタン硫酸塩ポリマーを全く含有しないケラタン硫酸塩、架橋ヘパランポリマーを全く含有しないヘパラン、架橋ヘパラン硫酸塩ポリマーを全く含有しないヘパラン硫酸塩、または架橋ヒアルロナンポリマーを全く含有しないヒアルロナン硫酸塩を含む。
【００４１】
本明細書の態様は、一部は、ある比率の架橋グリコサミノグリカンポリマーおよび非架橋グリコサミノグリカンポリマーを含むヒドロゲル組成物を提供する。架橋および非架橋グリコサミノグリカンポリマーのこの比率はまた、ゲル：流体比としても知られている。任意のゲル：流体比は、本明細書中に開示される組成物を作製する際に有用であるが、但し、このような比率は、本明細書中に開示される皮膚状態を改善する本明細書中に開示される組成物を生成することを条件とする。ゲル：流体比の非限定例には、１００：０、９８：２、９０：１０、７５：２５、７０：３０、６０：４０、５０：５０、４０：６０、３０：７０、２５：７５、１０：９０、２：９８、および０：１００が含まれる。
【００４２】
本実施形態の態様では、組成物は、架橋グリコサミノグリカンポリマーおよび非架橋グリコサミノグリカンポリマーを含み、このゲル：流体比は、例えば、約０：１００、約１：９９、約２：９８、約３：９７、約４：９６、約５：９５、約６：９４、約７：９３、約８：９２、約９：９１、または約１０：９０である。本実施形態の他の態様では、組成物は、架橋グリコサミノグリカンポリマーおよび非架橋グリコサミノグリカンポリマーを含み、このゲル：流体比は、例えば、最大で１：９９、最大で２：９８、最大で３：９７、最大で４：９６、最大で５：９５、最大で６：９４、最大で７：９３、最大で８：９２、最大で９：９１、または最大で１０：９０である。本実施形態のさらに他の態様では、組成物は、架橋グリコサミノグリカンポリマーおよび非架橋グリコサミノグリカンポリマーを含み、このゲル：流体比は、例えば、約０：１００〜約３：９７、約０：１００〜約５：９５、または約０：１００〜約１０：９０である。
【００４３】
本実施形態の他の態様では、組成物は、架橋グリコサミノグリカンポリマーおよび非架橋グリコサミノグリカンポリマーを含み、このゲル：流体比は、例えば、約１５：８５、約２０：８０、約２５：７５、約３０：７０、約３５：６５、約４０：６０、約４５：５５、約５０：５０、約５５：４５、約６０：４０、約６５：３５、約７０：３０、約７５：２５、約８０：２０、約８５：１５、約９０：１０、約９５：５、約９８：２、または約１００：０である。本実施形態のさらに他の態様では、組成物は、架橋グリコサミノグリカンポリマーおよび非架橋グリコサミノグリカンポリマーを含み、このゲル：流体比は、例えば、最大で１５：８５、最大で２０：８０、最大で２５：７５、最大で３０：７０、最大で３５：６５、最大で４０：６０、最大で４５：５５、最大で５０：５０、最大で５５：４５、最大で６０：４０、最大で６５：３５、最大で７０：３０、最大で７５：２５、最大で８０：２０、最大で８５：１５、最大で９０：１０、最大で９５：５、最大で９８：２、または最大で１００：０である。本実施形態のさらに他の態様では、組成物は、架橋グリコサミノグリカンポリマーおよび非架橋グリコサミノグリカンポリマーを含み、このゲル：流体比は、例えば、約１０：９０〜約７０：３０、約１５：８５〜約７０：３０、約１０：９０〜約５５：４５、約８０：２０〜約９５：５、約９０：１０〜約１００：０、約７５：２５〜約１００：０、または約６０：４０〜約１００：０である。
【００４４】
本明細書の態様は、一部は、組成物が個人に投与される場合に有益な作用を与える別の作用物質または作用物質の組み合わせをさらにまたは任意に含み得る本明細書中に開示されるヒドロゲル組成物を提供する。このような有益な作用物質としては、酸化防止剤、抗掻痒剤、抗セルライト剤、抗瘢痕形成剤、抗炎症剤、麻酔剤、抗刺激剤、血管収縮剤、血管拡張剤、止血剤もしくは抗線維素溶解剤等の抗出血剤、剥離剤、張り付与剤、抗座瘡剤、色素沈着剤、抗色素沈着剤、または保湿剤が挙げられるが、これらに限定されない。
【００４５】
本明細書の態様は、一部は、麻酔剤を任意に含み得る本明細書中に開示されるヒドロゲル組成物を提供する。麻酔剤は、好ましくは、局所麻酔剤、即ち、可逆的局所知覚麻痺および痛覚の喪失を引き起こす麻酔剤、例えば、アミノアミド局所麻酔剤およびアミノエステル局所麻酔剤等である。本明細書中に開示される組成物中に含まれる麻酔剤の量は、組成物の投与時に個人が経験する疼痛を緩和するのに有効な量である。したがって、本明細書中に開示される組成物中に含まれる麻酔剤の量は、全組成物の約０．１重量％〜約５重量％である。麻酔剤の非限定例としては、リドカイン、アンブカイン、アモラノン、アミロカイン、ベノキシネート、ベンゾカイン、ベトキシカイン、ビフェンアミン、ブピバカイン、ブタカイン、ブタンベン、ブタニリカイン、ブテタミン、ブトキシカイン、カルチカイン、クロロプロカイン、コカエチレン、コカイン、シクロメチカイン、ジブカイン、ジメチソキン、ジメトカイン、ジペロドン、ジサイクロミン、エクゴニジン、エクゴニン、塩化エチル、エチドカイン、ベータ−オイカイン、オイプロシン、フェナルコミン、フォルモカイン、ヘキシルカイン、ヒドロキシテトラカイン、イソブチルｐ−アミノベンゾエート、ロイシノカインメシラート、レボキサドロール、リドカイン、メピバカイン、メプリルカイン、メタブトキシカイン、塩化メチル、ミルテカイン、ナエパイン、オクタカイン、オルトカイン、オキセタザイン、パレトキシカイン、フェナカイン、フェノール、ピペロカイン、ピリドカイン、ポリドカノール、プラモキシン、プリロカイン、プロカイン、プロパノカイン、プロパラカイン、プロピポカイン、プロポキシカイン、シュードコカイン、ピロカイン、ロピバカイン、サリチルアルコール、テトラカイン、トリカイン、トリメカイン、ゾラミン、それらの組み合わせ、およびその塩が挙げられる。アミノエステル局所麻酔剤の非限定例としては、プロカイン、クロロプロカイン、コカイン、シクロメチカイン、ジメトカイン（ラロカイン）、プロポキシカイン、プロカイン（ノボカイン）、プロパラカイン、テトラカイン（アメトカイン）が挙げられる。アミノアミド局所麻酔剤の非限定例としては、アルチカイン、ブピバカイン、シンコカイン（ジブカイン）、エチドカイン、レボブピバカイン、リドカイン（リグノカイン）、メピバカイン、ピペロカイン、プリロカイン、ロピバカイン、およびトリメカインが挙げられる。本明細書中に開示される組成物は、単一の麻酔剤または複数の麻酔剤を含み得る。組み合わせ局所麻酔剤の非限定例は、リドカイン／プリロカイン（ＥＭＬＡ）である。
【００４６】
したがって、一実施形態では、本明細書中に開示される組成物は、麻酔剤およびその塩を含む。本実施形態の態様では、本明細書中に開示される組成物は、アミノアミド局所麻酔剤およびその塩、またはアミノエステル局所麻酔剤およびその塩を含む。本実施形態の他の態様では、本明細書中に開示される組成物は、プロカイン、クロロプロカイン、コカイン、シクロメチカイン、ジメトカイン、プロポキシカイン、プロカイン、プロパラカイン、テトラカイン、またはその塩、またはそれらの任意の組み合わせを含む。本実施形態のさらに他の態様では、本明細書中に開示される組成物は、アルチカイン、ブピバカイン、シンコカイン、エチドカイン、レボブピバカイン、リドカイン、メピバカイン、ピペロカイン、プリロカイン、ロピバカイン、トリメカイン、またはその塩、またはそれらの任意の組み合わせを含む。本実施形態のさらに他の態様では、本明細書中に開示される組成物は、リドカイン／プリロカインの組み合わせを含む。
【００４７】
本実施形態の他の態様では、本明細書中に開示される組成物は、全組成物の、例えば、約０．１重量％、約０．２重量％、約０．３重量％、約０．４重量％、約０．５重量％、約０．６重量％、約０．７重量％、約０．８％  約０．９重量％、約１．０重量％、約２．０重量％、約３．０重量％、約４．０重量％、約５．０重量％、約６．０重量％、約７．０重量％、約８．０重量％、約９．０重量％、または約１０重量％の量で麻酔剤を含む。さらに他の態様では、本明細書中に開示される組成物は、全組成物の、例えば、少なくとも０．１重量％、少なくとも０．２重量％、少なくとも０．３重量％、少なくとも０．４重量％、少なくとも０．５重量％、少なくとも０．６重量％、少なくとも０．７重量％、少なくとも０．８重量％  少なくとも０．９重量％、少なくとも１．０重量％、少なくとも２．０重量％、少なくとも３．０重量％、少なくとも４．０重量％、少なくとも５．０重量％、少なくとも６．０重量％、少なくとも７．０重量％、少なくとも８．０重量％、少なくとも９．０重量％、または少なくとも１０重量％の量で麻酔剤を含む。さらに他の態様では、本明細書中に開示される組成物は、全組成物の、例えば、最大で０．１重量％、最大で０．２重量％、最大で０．３重量％、最大で０．４重量％、最大で０．５重量％、最大で０．６重量％、最大で０．７重量％、最大で０．８重量％  最大で０．９重量％、最大で１．０重量％、最大で２．０重量％、最大で３．０重量％、最大で４．０重量％、最大で５．０重量％、最大で６．０重量％、最大で７．０重量％、最大で８．０重量％、最大で９．０重量％、または最大で１０重量％の量で麻酔剤を含む。さらなる態様では、本明細書中に開示される組成物は、全組成物の、例えば、約０．１重量％〜約０．５重量％、約０．１重量％〜約１．０重量％、約０．１重量％〜約２．０重量％、約０．１重量％〜約３．０重量％、約０．１重量％〜約４．０重量％、約０．１重量％〜約５．０重量％、約０．２重量％〜約０．９重量％、約０．２重量％〜約１．０重量％、約０．２重量％〜約２．０重量％、約０．５重量％〜約１．０重量％、または約０．５重量％〜約２．０重量％の量で麻酔剤を含む。
【００４８】
別の実施形態では、本明細書中に開示される組成物は、麻酔剤を含まない。
【００４９】
本明細書の態様は、一部は、酸化防止剤を任意に含み得る本明細書中に開示されるヒドロゲル組成物を提供する。本明細書中に開示される組成物中に含まれる酸化防止剤の量は、本明細書中に開示される組成物の分解、例えば、組成物の酵素的分解および／または化学分解を低減または防止するのに有効な量である。したがって、本明細書中に開示される組成物中に含まれる酸化防止剤の量は、全組成物の約０．１重量％〜約１０重量％である。酸化防止剤の非限定例としては、ポリオール、フラボノイド、ファイトアレキシン、アスコルビン酸剤、トコフェロール、トコトリエノール、リポ酸、メラトニン、カロテノイド、その類似体または誘導体、およびそれらの任意の組み合わせが挙げられる。本明細書中に開示される組成物は、単一の酸化防止剤または複数の酸化防止剤、レチノール、補酵素、イデベノン、アロプリノール、グルタチオン、亜セレン酸ナトリウムを含む。
【００５０】
本明細書の態様は、一部は、ポリオールを任意に含み得る本明細書中に開示されるヒドロゲル組成物を提供する。本明細書で使用される「ポリオール」という用語は、「糖アルコール」、「多価アルコール」および「ポリアルコール」と同義であり、水素化された形態の炭水化物を指し、そのカルボニル基（アルデヒドまたはケトン、還元糖）が第一または第二ヒドロキシル基（それゆえアルコール）に還元されており、例えば、マンノースからマンニトールに、キシロースからキシリトールに、そしてラクツロースからラクチトールに還元されている。ポリオールは、一般式Ｈ（ＨＣＨＯ）ｎ＋１Ｈを有する。単糖類および二糖類の両方は、ポリオールを形成し得る；しかしながら、二糖類由来のポリオールは、１つのアルデヒド基のみが還元に利用可能であるため、完全に水素化されない。ポリオールの非限定例としては、グリセロール、エリトリトール、トレイトール、アラビトール、エリトリトール、リビトール、キシリトール、ガラクチトール（またはズルシトール）、グルクチオール（またはソルビトール）、イディトール、イノシトール、マンニトール、イソマルト、ラクチトール、マルチトール、およびポリグリシトールが挙げられる。ポリオールの他の非限定例は、例えば、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ（Ｈｏｗａｒｄ  Ｃ．Ａｎｓｅｌ  ｅｔ  ａｌ．，ｅｄｓ．，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，７ｔｈ  ｅｄ．１９９９）、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ（Ａｌｆｏｎｓｏ  Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ  ｅｄ．，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ，２０ｔｈ  ｅｄ．２０００）、Ｇｏｏｄｍａｎ  ＆  Ｇｉｌｍａｎ’ｓ  Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（Ｊｏｅｌ  Ｇ．Ｈａｒｄｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，ｅｄｓ．，ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ  Ｐｒｏｆｅｓｓｉｏｎａｌ，１０ｔｈ  ｅｄ．２００１）、およびＨａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ（Ｒａｙｍｏｎｄ  Ｃ．Ｒｏｗｅ  ｅｔ  ａｌ．，ＡＰｈＡ  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓ，４ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ  ２００３）に見出され得、これらのそれぞれは、参照によってその全体が本明細書に組み込まれる。
【００５１】
本明細書の態様は、一部は、フラボノイドを任意に含み得る本明細書中に開示されるヒドロゲル組成物を提供する（表２）。フラボノイド（またはバイオフラボノイド）は、多様な有益な生化学的作用および酸化防止剤作用を有することが周知である植物中に見出されるポリフェノール系ケトン含有および非ケトン含有二次代謝産物のクラスを指す。フラボノイドの非限定例としては、Ｃ−メチル化フラボノイド、Ｏ−メチル化フラボノイド、イソフラボノイド、ネオフラボノイド、フラボノリグナン、フラノフラボノイド、ピラノフラボノイド、メチレンジオキシフラボノイド、プレニル化フラボノイド、オーロン、フラボン、フラボノール、フラボノン、フラバノノール、フラバン−３−オール、フラバン−４−オール、ロイコアントシアニジン（フラバン−３，４−ジオール）、アントシアニジン、およびタンニンが挙げられる。製薬業界で既知のこれらのおよび他の物質は、本明細書中に開示される組成物中に含まれ得ると理解される。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｍａｃ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ  １６ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ  １９８０を参照のこと。
【００５２】
オーロンは、２−ベンジリデン−１−ベンゾフラン−３−オン由来の化合物である。オーロンの非限定例としては、４，５，６−トリヒドロキシ−オーロン、オーロイシジン、ヒスピドール、レプトシジン、マリチメチン、およびスルフレチンが挙げられる。
【００５３】
ケトン含有フラボノイドの３つの主なクラスは、２−フェニルクロメン−４−オン（２−フェニル−１，４−ベンゾピロン）由来の化合物であるフラボン；３−フェニルクロメン−４−オン（３−フェニル−１，４−ベンゾピロン）由来の化合物であるイソフラボン；および４−フェニルクマリン（４−フェニル−１，２−ベンゾピロン）由来の化合物であるネオフラボンである（表２）。フラボンは、それ自体、３−ヒドロキシ２，３−ジヒドロ官能基の存在または不在に基づいて４つの群に分けられる：両方の官能基を欠いている２−フェニルクロメン−４−オン由来の化合物であるフラボン；３−ヒドロキシル基を有するが、２，３−ジヒドロ基を欠いている３−ヒドロキシ−２−フェニルクロメン−４−オン由来の化合物であるフラボノール（３−ヒドロキシフラボン）；２，３−ジヒドロ基を有するが、３−ヒドロキシル基を欠いている２，３−ジヒドロ−２−フェニルクロメン−４−オン由来の化合物であるフラバノン；および両方の官能基を有する３−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−２−フェニルクロメン−４−オン由来の化合物であるフラバノノール（３−ヒドロキシフラバノンまたは２，３−ジヒドロフラボノール）である。
【００５４】
フラボンの非限定例としては、アカセチン、アピイン、アピゲニン、アピゲトリン、アルトインドネシアニンＰ、バイカレイン、バイカリン、クリシン、シナロシド、ジオスメチン、ジオスミン、オイパチリン、フラボキサート、６−ヒドロキシフラボン、ゲンクワニン、ヒドロスミン、ルテオリン、ネペチン、ネピトリン（ネペチン７−グルコシド）、ノビレチン、オリエンチン（イソオリエンチン）、オロキシンジン、オロキシリンＡ、ロイフォリン、スクテラレイン、スクテラリン、タンゲリチン、テクトクリシン、テツイン、トリシン、ベロニカストロシド、ビテキシン（イソビテキシン）、およびウォゴニンが挙げられる。フラボノールの非限定例としては、３−ヒドロキシフラボン、アザレアチン、フィセチン、ガランギン、ゴシペチン、ケンフェリド、ケンフェロール、イソラムネチン、モリン、ミリセチン、ナツダイダイン、パチポドール、クエルセチン、ラムナジン、ラムネチン、およびソフォリンが挙げられる。フラバノンの非限定例としては、ブチン、エリオジクチオール、ヘスペレチン、ヘスペリジン、ホモエリオジクチオール、イソサクラネチン、ナリンゲニン、ナリンギン、ピノセムブリン、ポンシリン、サクラネチン、サクラニン、およびステルビンが挙げられる。フラバノノールの非限定例としては、タキシフォリン（ジヒドロクエルセチン）およびアロマデドリン（ジヒドロケンフェロール）が挙げられる。
【００５５】
イソフラボノイドとしては、イソフラボンおよびイソフラバンが挙げられる（表２）。イソフラボノイドの非限定例としては、アルピヌミソフラボン、アナギロイジソフラボンＡおよびＢ、カリコシン、ダイドゼイン、ダイジン、デルルボン、ジ−Ｏ−メチルアルピヌミソフラボン、フォルモノネチン、ゲニステイン、ゲニスチン、グリシテイン、イプリフラボン、イリゲニン、イリジン、イリロン、４’−メチル−アルピヌミソフラボン、５−Ｏ−メチルゲニステイン、ルテオン、オノニン、オロボール、プラテンセイン、プルネチン、シュードバプチゲニン、プサイ−テクトリゲニン、プエラリン、レツシン、テクトリジン、テクトリゲニン、およびウィテオンが挙げられる。
【００５６】
ネオフラボノイドとしては、４−アリールクマリン（ネオフラボン）、４−アリールクロマン、ダルベルギオン、およびダルベルギキノールが挙げられる（表２）。ネオフラボンは、４−フェニルクマリン（または４−アリール−クマリン）由来の化合物であり、ネオフラベンは、４−フェニルクロメン由来の化合物である。ネオフラボノイドの非限定例としては、カロフィロリド、クタレアゲニン、ダルベルギクロメン、ダルベルギン、およびニベチンが挙げられる。
【００５７】
非ケトン含有フラボノイドとしては、フラバン−３−オールおよびカテキンが挙げられる。フラバン−３−オール（フラバノール）は、２−フェニル３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−３−オール骨格由来の一種のフラボノイドである。カテキンは、２つのベンゼン環（ＡおよびＢ環と呼ばれる）ならびにジヒドロピラン複素環（Ｃ環）を、炭素３上のヒドロキシル基とともに保有する。Ａ環はレゾルシノール部分と似ているが、一方、Ｂ環はカテコール部分に似ている。炭素２および３上の分子上には、２つのキラル中心が存在する。したがって、それは、４つのジアステレオ異性体を有する。異性体のうちの２つは、トランス立体配置で存在し、カテキンと呼ばれ、他の２つは、シス立体配置で存在して、エピカテキンと呼ばれる。非ケトン含有フラボノイドの非限定例としては、アフゼレキン、アルトロメリンＡ、アルトロメリンＢ、カテキン、エピカテキン、エピガロカテキン、エピカテキンガレート、エピガロカテキンガレート、エピガロカテキンガレート、エピアフゼレキン、フィセチニドール、ガロカテキン、ガロカテキンガレート、グイブルチニドール、メシアダノール（３−Ｏ−メチルカテキン）、メスキトール、プロピルガレート、ロビネチニドール、およびテアルビギンが挙げられる。
【００５８】
フラバン−４−オール（３−デオキシフラボノイド）は、２−フェニルクロマン−４−オール由来のフラボン誘導アルコールである。フラバン−４−オールの非限定例としては、アピフォロールおよびルテオフォロールが挙げられる。
【００５９】
ロイコアントシアニジン（フラバン−３，４−ジオール）は、２−フェニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−３，４−ジオール由来の化合物である。フラバン−３，４−ジオールの非限定例としては、ロイコシアニジン、ロイコデルフィニジン、ロイコマルビジン、ロイコペラルゴニジン、ロイコペオニジン、ロイコロビネチニジン、およびメラカシジンが挙げられる。
【００６０】
アントシアニジンは、２−フェニルクロメニリウム由来の化合物である。アントシアニジンの非限定例としては、アンチリニン、アピゲニニジン、アウランチニジン、カペンシニジン、クリサンテニン、コルムニジン、コメリニン、シアニジン、６−ヒドロキシシアニジン、シアニジン−３−（ジ−ｐ−クマリルグルコシド）−５−グルコシド、シアノサルビアニン、デルフィニジン、ジオスメチニジン、エウロピニジン、フィセチニジン、ゲスネリジン、グイブルチニジン、ヒルスチジン、ルテオリニジン、マルビジン、５−デソキシ−マルビジン、マルビジン、ミルチリン、オエニン、ペオニジン、５−デソキシ−ペオニジン、ペラルゴニジン、ペツニジン、プリムリン、プロトシアニン、プロトデルフィン、プルケリジン、プルケリジン  ３−グルコシド、プルケリジン  ３−ラムノシド、ロビネチニジン、ロシニジン、トリセチニジン、ツリパニン、およびビオルデルフィンが挙げられる。
【００６１】
タンニンは、２−フェニルクロメニリウム由来の化合物である。タンニンには以下の３つの主なクラスが存在する：加水分解型タンニン、非加水分解型タンニン（縮合タンニン、プロアントシアニジン）、およびシュードタンニン。
【００６２】
加水分解型タンニンは、それ自体、以下の４つの群に分けられる：アグリコンタンニンおよびグリコシドタンニンを含むオリゴマータンニン、エラジタンニン、ガロタンニン、ならびに非分類型タンニン。アグリコンタンニンの非限定例としては、エラグ酸、ガラギン酸、および没食子酸が挙げられる。グリコシドタンニンの非限定例としては、グルコース、キニン酸、およびシキミ酸が挙げられる。エラジタンニンの非限定例としては、カスタラギン（ベスカラギン）、カスタリン、カスアリクチン、カスアリイン、カスアリニン、コルヌシインＥ、グランジニン、ペドゥンクラジン、プニカコルテインＣ、プニグルコニン、プニカラギン、プニカラギンアルファ、プニカリン、２−Ｏ−ガロイル−プニカリン、スタキウリン、ストリクチニン、およびテリマグランジンＩＩが挙げられる。ガロタンニンの非限定例としては、コリラギン、ガロイルグルコース、ジガロイルグルコース、トリガロイルグルコース、テトラガロイルグルコース、ペンタガロイルグルコース、ヘキサガロイルグルコース、ヘプタガロイルグルコース、オクタガロイルグルコース、およびタンニン酸が挙げられる。非分類型タンニンの非限定例としては、アクチシミンＡ、アクチシミンＢ、ケブラギン酸、ケブリン酸、シンナムタンニンＢ１、コムブレグルチニン、ゲラニイン、グラナチンＢ、ロブリンＡ、ロブリンＢ、ロブリンＣ、ロブリンＤ、ロブリンＥ、スタキウリン、テルカチン、テルフラビンＡ、テルフラビンＢ、テルガラギン、ベスカリン、１，３，４−トリ−Ｏ−ガロイルキニン酸、３，５−ジ−Ｏ−ガロイル−シキミ酸、および３，４，５−トリ−Ｏ−ガロイルシキミ酸が挙げられる。
【００６３】
縮合タンニン（プロアントシアニジン）は、本質的に、カテキン等のフラボノイドのポリマー鎖である。縮合タンニンの非限定例としては、プロアントシアニジン、プロデルフィニジン、プロフィセチニジン、プログイブルチニジン、およびプロロビネチジンが挙げられる。
【表２−１】
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【表２−２】
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【００６４】
本明細書の態様は、一部は、ファイトアレキシンを任意に含み得る本明細書中に開示されるヒドロゲル組成物を提供する。ファイトアレキシンとは、不適合病原体感染に応答する植物によって新たに合成される酸化防止剤作用を有する抗菌性分子のクラスを指す。ファイトアレキシンの非限定例としては、レスベラトロール（３，５，４’−トリヒドロキシ−トランス−スチルベン）、アリキシン（３−ヒドロキシ−５−メトキシ−６−メチル−２−ペンチル−４Ｈ−ピラン−４−オン）、グリセオリン、ファセオリン、およびメジカルピンが挙げられる。
【００６５】
本明細書の態様は、一部は、アスコルビン酸剤を任意に含み得る本明細書中に開示されるヒドロゲル組成物を提供する。アスコルビン（ビタミンＣ）、（５Ｒ）−［（１Ｓ）−１，２−ジヒドロキシエチル］−３，４−ジヒドロキシフラン−２（５Ｈ）−オンは、過酸化水素等の活性酸素種を還元し、それにより中和する、動物および植物の両方に見出される単糖酸化還元（レドックス）触媒である。アスコルビン酸はまた、プロトン移動により２つの不安定なケトン互変異性体に相互変換もするが、それはエノール型で最も安定である。エノールのヒドロキシルのプロトンは除去される。次いで、その結果生じた酸化物陰イオンからの一対の電子が押し下げて、２または３位にケトンを形成し、二重結合からの電子が３または２位にそれぞれ移動して、カルボアニオンを形成し、これがプロトンを拾い集めて、２つの考え得る形態、即ち、１−カルボキシル−２−ケトンおよび１−カルボキシル−３−ケトンを生じる。アスコルビン酸剤の非限定例としては、アスコルビン酸ならびにアスコルビン酸のナトリウム、カリウム、およびカルシウム塩、長鎖脂肪酸を伴うアスコルビン酸の脂溶性エステル（アスコルビルパルミテートまたはアスコルビルステアレート）、マグネシウムアスコルビルホスフェート（ＭＡＰ）、ナトリウムアスコルビルホスフェート（ＳＡＰ）、およびアスコルビン酸２−グルコシド（ＡＡ２Ｇ（商標））、二ナトリウムアスコルビルスルフェート、ビタゲンが挙げられる。
【００６６】
本明細書の態様は、一部は、トコフェロールおよび／またはトコトリエノールを任意に含み得る本明細書中に開示されるヒドロゲル組成物を提供する。トコフェロールおよびトコトリエノールは、ビタミンＥと集合的に呼ばれる酸化防止剤の一群を含む。全てがクロマノール環を特徴とし、水素原子を付与してフリーラジカルを低減し得るヒドロキシル基、ならびに生物学的膜中への透過を可能にする疎水性側鎖を伴う。トコフェロールおよびトコトリエノールはともに、アルファ、ベータ、ガンマ、およびデルタ型で生じ、クロマノール環上のメチル基の数および位置により決定される。トコトリエノールは、環で同一のメチル構造を有するが、疎水性側鎖中の３つの二重結合の存在により類似のトコフェノールと異なる。尾部の不飽和は、トコトリエノールに単一立体異性体炭素のみ（したがって、構造式当たり２つの考え得る異性体で、このうち１つは天然に生じる）を提供するが、一方、トコフェロールは３つの中心（構造式当たり８つの考え得る立体異性体で、その１つは天然に生じる）を有する。概して、トコトリエノールの非天然Ｉ−異性体は、ほぼ全てのビタミン活性を欠き、トコフェロールの考え得る８つの異性体のうちの半数（環−尾部接合部に２Ｓキラリティを有するもの）も、ビタミン活性を欠く。活性を保持する立体異性体のうち、メチル化増大、特にアルファ型への完全メチル化は、ビタミン活性を増大する。ビタミンＥの非限定例としては、トコフェロール（例えば、α−トコフェロール、β−トコフェロール、γ−トコフェロール、およびδ−トコフェロール）、トコフェロール類似体および誘導体（例えば、トコフェリルアセテート、ナトリウムトコフェリルホスフェート（ＳＴＰ）、ポリオキシエタニル−α−トコフェリルセバケート、およびトコフェロールポリエチレングリコール１０００スクシネート（ＴＰＧＳ））、トコトリエノール（例えば、α−トコトリエノール、β−トコトリエノール、γ−トコトリエノール、およびδ−トコトリエノール）、トコトリエノール類似体および誘導体が挙げられる。
【００６７】
本明細書の態様は、一部は、リポ酸（ＬＡ）を任意に含み得る本明細書中に開示されるヒドロゲル組成物を提供する。リポ酸、（Ｒ）−５−（１，２−ジチオラン−３−イル）ペンタン酸は、ジスルフィド結合を介して結合される（Ｃ６およびＣ８の）２つの隣接イオウ原子を含有し、したがって酸化されていると見なされる（しかしどちらか一方の硫黄原子がより高い酸化状態で存在し得る）オクタン酸由来の有機硫黄化合物である。Ｃ６の炭素原子はキラルであり、分子は２つのエナンチオマーのＲ−（＋）−リポ酸（ＲＬＡ）およびＳ−（−）−リポ酸（ＳＬＡ）として、ならびにラセミ混合物のＲ／Ｓ−リポ酸（Ｒ／Ｓ−ＬＡ）として存在し得る。Ｒ−（＋）−エナンチオマーのみが自然で存在し、４つのミトコンドリア酵素複合体の必須補因子である。
【００６８】
本明細書の態様は、一部は、メラトニンを任意に含み得る本明細書中に開示されるヒドロゲル組成物を提供する。メラトニン、Ｎ−アセチル−５−メトキシトリプタミンは、動物、植物、および微生物中に見出される広播性の強力な酸化防止剤である。
【００６９】
本明細書の態様は、一部は、カロテノイドを任意に含み得る本明細書中に開示されるヒドロゲル組成物を提供する。カロテノイドは、植物、ならびにいくつかの他の光合成生物体、例えば藻類、いくつかの種類の真菌、いくつかの細菌および少なくとも１つの種のアブラムシの葉緑体および有色体中に天然に存在するテトラテルペノイドの有機色素である。構造的に、テトラテルペンは、炭化水素環により終結され得る４０炭素骨格を生じる８つのイソプレン単位から生化学的に合成される。６００を超える既知のカロテノイドが存在する；それらは、キサントフィル（酸素を含有する）およびカロテン（純粋に炭化水素であり、酸素を含有しない）の２つのクラスに分けられる。
【００７０】
化学的には、リコペンを含むカロチンは、分子当たり４０個の炭素原子、可変数の水素原子を含有し、他の元素を含有しない多価不飽和炭化水素である。いくつかのカロチンは、分子の一端または両端で、炭化水素環により終結される。カロチンの非限定例としては、α−カロチン、β−カロチン、γ−カロチン、δ−カロチン、ε−カロチン、ζ−カロチン、リコペンが挙げられる。
【００７１】
分子当たり４０個の炭素原子を含有するキサントフィル炭化水素は、ヒドロキシル基および／または酸素原子により置換される水素原子の対のいずれかを含有する。この理由のため、それらは純炭化水素カロチンより極性がある。いくつかのキサントフィルは、分子の一端または両端で、炭化水素環により終結される。キサントフィルの非限定例としては、ルテイン、ゼアキサチン、ネオキサンチン、ビオラキサンチン、α−クリプトキサンチン、およびβ−クリプトキサンチンが挙げられる。
【００７２】
本明細書の態様は、一部は、ビタミンＡを任意に含み得る本明細書中に開示されるヒドロゲル組成物を提供する。ビタミンＡとしては、レチノール、レチナール、およびレチノイン酸、ならびにポリエン鎖中に見出される５つの二重結合のうちの４つのトランスまたはシス立体配置のいずれかに起因するレチノール［（２Ｅ，４Ｅ，６Ｅ，８Ｅ）−３，７−ジメチル−９−（２，６，６−トリメチルシクロヘキセ−１−エニル）ノナ−２，４，６，８−テトラエン−１−オール］、レチナール、およびレチノイン酸の異なる幾何異性体が挙げられる。ビタミンＡの非限定例としては、レチノール、レチナール、レチノイン酸、レチノールの異性体、レチナールの異性体、レチノイン酸の異性体、トレチノイン、イソトレチノイン、およびレチニルパルミテートが挙げられる。
【００７３】
一実施形態では、本明細書中に開示される組成物は、グリコサミノグリカンポリマーの分解を低減するかまたは防止するのに十分な量で酸化防止剤を含む。本実施形態の態様では、本明細書中に開示される組成物は、ポリオール、フラボノイド、ファイトアレキシン、アスコルビン酸剤、トコフェロール、トコトリエノール、リポ酸、メラトニン、カロテノイド、その類似体もしくは誘導体、またはそれらの任意の組み合わせを含む。
【００７４】
本実施形態の他の態様では、本明細書中に開示される組成物は、全組成物の、例えば、約０．０１重量％  約０．１重量％、約０．２重量％、約０．３重量％、約０．４重量％、約０．５重量％、約０．６重量％、約０．７重量％、約０．８重量％  約０．９重量％、約１．０重量％、約２．０重量％、約３．０重量％、約４．０重量％、約５．０重量％、約６．０重量％、約７．０重量％、約８．０重量％、約９．０重量％、または約１０重量％の量で酸化防止剤を含む。さらに他の態様では、本明細書中に開示される組成物は、全組成物の、例えば、少なくとも０．１重量％、少なくとも０．２重量％、少なくとも０．３重量％、少なくとも０．４重量％、少なくとも０．５重量％、少なくとも０．６重量％、少なくとも０．７重量％、少なくとも０．８重量％  少なくとも０．９重量％、少なくとも１．０重量％、少なくとも２．０重量％、少なくとも３．０重量％、少なくとも４．０重量％、少なくとも５．０重量％、少なくとも６．０重量％、少なくとも７．０重量％、少なくとも８．０重量％、少なくとも９．０重量％、または少なくとも１０重量％の量で酸化防止剤を含む。さらに他の態様では、本明細書中に開示される組成物は、全組成物の、例えば、最大で０．１重量％、最大で０．２重量％、最大で０．３重量％、最大で０．４重量％、最大で０．５重量％、最大で０．６重量％、最大で０．７重量％、最大で０．８重量％  最大で０．９重量％、最大で１．０重量％、最大で２．０重量％、最大で３．０重量％、最大で４．０重量％、最大で５．０重量％、最大で６．０重量％、最大で７．０重量％、最大で８．０重量％、最大で９．０重量％、または最大で１０重量％の量で酸化防止剤を含む。さらなる態様では、本明細書中に開示される組成物は、全組成物の、例えば、約０．１重量％〜約０．５重量％、約０．１重量％〜約１．０重量％、約０．１重量％〜約２．０重量％、約０．１重量％〜約３．０重量％、約０．１重量％〜約４．０重量％、約０．１重量％〜約５．０重量％、約０．２重量％〜約０．９重量％、約０．２重量％〜約１．０重量％、約０．２重量％〜約２．０重量％、約０．５重量％〜約１．０重量％、または約０．５重量％〜約２．０重量％の量で酸化防止剤を含む。
【００７５】
別の実施形態では、本明細書中に開示される組成物は、酸化防止剤を含まない。
【００７６】
本明細書の態様は、一部は、血管収縮剤を任意に含み得る本明細書中に開示されるヒドロゲル組成物を提供する。本明細書中に開示される組成物中に含まれる血管収縮剤の量は、組成物の投与時または投与後に個人が経験する出血を低減、停止、および／または防止するために有効な量である。血管収縮剤の非限定例としては、α１受容体アゴニスト、例えば２−（１−ナフチルメチル）−２−イミダゾリン（ナファゾリン）、（Ｒ）−４−（１−ヒドロキシ−２−（メチルアミノ）エチル）ベンゼン−１，２−ジオール（エピネフリン）、２−アミノ−１−（２，５−ジメトキシフェニル）プロパン−１−オール（メトキサミン）、４−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノ−１−ヒドロキシプロピル］ベンゼン−１，２−ジオール（メチルノルエピネフリン）、４−［（１Ｒ）−２−アミノ−１−ヒドロキシエチル］ベンゼン−１，２−ジオール（ノルエピネフリン）、３−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−２，４−ジメチル−６−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノール（オキシメタゾリン）、（Ｒ）−３−［−１−ヒドロキシ−２−（メチルアミノ）エチル］フェノール（フェニレフリンまたはネオ−シネフリン）、（Ｒ＊，Ｒ＊）−２−メチルアミノ−１−フェニルプロパン−１−オール（シュードエフェドリン）、４−［１−ヒドロキシ−２−（メチルアミノ）エチル］フェノール（シネフリンまたはオキセドリン）、２−［（２−シクロプロピルフェノキシ）メチル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール（シラゾリン）、２−［（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２，６−ジメチルフェニル）メチル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール（キシロメタゾリン）、その類似体または誘導体、およびそれらの任意の組み合わせが挙げられる。本明細書中に開示される組成物は、単一の血管収縮剤または複数の血管収縮剤を含み得る。
【００７７】
したがって、一実施形態では、本明細書中に開示される組成物は、血管収縮剤を含む。本実施形態の態様では、本明細書中に開示される組成物は、α１受容体アゴニストを含む。本実施形態の態様では、本明細書中に開示される組成物は、ナファゾリン、エピネフリン、メトキサミン、メチルノルエピネフリン、ノルエピネフリン、オキシメタゾリン、フェニレフリン、シュードエフェドリン、シネフリン、シラゾリン、キシロメタゾリン、その類似体もしくは誘導体、またはそれらの任意の組み合わせを含む。
【００７８】
本実施形態の他の態様では、本明細書中に開示される組成物は、全組成物の、例えば、約０．００１重量％、約０．０１重量％、約０．０２重量％、約０．０３重量％、約０．０４重量％、約０．１重量％、約０．２重量％、約０．３重量％、約０．４重量％、約０．５重量％、約０．６重量％、約０．７重量％、約０．８重量％  約０．９重量％、約１．０重量％、約２．０重量％、約３．０重量％、約４．０重量％、約５．０重量％の量で血管収縮剤を含む。さらに他の態様では、本明細書中に開示される組成物は、全組成物の、例えば、少なくとも約０．０１重量％、少なくとも約０．０２重量％、少なくとも約０．０３重量％、少なくとも約０．０４重量％、少なくとも約０．１重量％、少なくとも約０．２重量％、少なくとも約０．３重量％、少なくとも約０．４重量％、少なくとも約０．５重量％、少なくとも約０．６重量％、少なくとも約０．７重量％、少なくとも約０．８重量％  少なくとも約０．９重量％、少なくとも約１．０重量％、少なくとも約２．０重量％、少なくとも約３．０重量％、少なくとも約４．０重量％、または少なくとも約５．０重量％の量で血管収縮剤を含む。さらに他の態様では、本明細書中に開示される組成物は、全組成物の、例えば、最大で約０．１重量％、最大で約０．２重量％、最大で約０．３重量％、最大で約０．４重量％、最大で約０．５重量％、最大で約０．６重量％、最大で約０．７重量％、最大で約０．８重量％  最大で約０．９重量％、最大で約１．０重量％、最大で約２．０重量％、最大で約３．０重量％、最大で約４．０重量％、または最大で約５．０重量％の量で血管収縮剤を含む。さらなる態様では、本明細書中に開示される組成物は、全組成物の、例えば、約０．０１重量％〜約０．１重量％、約０．１重量％〜約０．５重量％、約０．１重量％〜約１．０重量％、約０．１重量％〜約２．０重量％、約０．１重量％〜約３．０重量％、約０．１重量％〜約４．０重量％、約０．１重量％〜約５．０重量％、約０．２重量％〜約０．９重量％、約０．２重量％〜約１．０重量％、約０．２重量％〜約２．０重量％、約０．５重量％〜約１．０重量％、または約０．５重量％〜約２．０重量％の量で血管収縮剤を含む。
【００７９】
一実施形態では、架橋ヒアルロン酸系ポリマーおよび約３００ｐｐｍ〜約４００ｐｐｍの濃度で存在するフェニレフリンを含む、注射用皮膚充填組成物が、提供される。いくつかの実施形態では、組成物は、滅菌されている、例えば、少なくとも１００℃の熱処理を含むプロセスで加熱滅菌されており、室温で少なくとも１２ヶ月間、実質的に安定である。組成物は、架橋ヒアルロン酸系ポリマーおよびフェニレフリンと混合されたリドカインをさらに含み得る。リドカインは、約０．１％（ｗ／ｗ）〜約１．０％（ｗ／ｗ）の量で存在し得る。例えば、リドカインは、約０．３％（ｗ／ｗ）の量で存在し得る。
【００８０】
別の実施形態では、本明細書中に開示される組成物は、血管収縮剤を含まない。
【００８１】
本明細書の態様は、一部は、抗出血剤を任意に含み得る本明細書中に開示されるヒドロゲル組成物を提供する。抗出血剤としては、止血剤および抗線維素溶解剤が挙げられる。止血剤は、血管破裂の場合、出血を低減、停止、および／または防止するように作用する分子である。ある種の止血剤は、ビタミンＫおよびその類似体または誘導体である。ビタミンＫおよびその２−メチル−１，４−ナフトキノン誘導体は、ある種のタンパク質の翻訳後修飾に必要とされ、主に血液凝固のために必要とされるが、骨および他の組織における代謝経路にも関与する親油性、疎水性ビタミンの一群である。細胞におけるビタミンＫの機能は、タンパク質中のグルタミン酸塩をガンマ−カルボキシグルタミン酸塩（ｇｌａ）に転化することである。抗線維素溶解剤は、血栓形成を促進するように作用する分子である。抗線維素溶解剤としては、アミノカプロン酸（ε−アミノカプロン酸）およびトラネキサム酸が挙げられる。これらのリシン様薬物は、プラスミノーゲン活性剤（主に、ｔ−ＰＡおよびｕ−ＰＡ）によりその前駆体プラスミノーゲンからの線維素溶解酵素プラスミンの形成を妨げる。これらの薬物は、酵素またはプラスミノーゲンのリシン結合部位を可逆的に遮断し、したがって、プラスミン形成を停止し、それにより線維素溶解および血栓の分解を防止する。本明細書中に開示される組成物中に含まれる抗出血剤の量は、組成物の投与時または投与後に個人が経験する出血を低減、停止、および／または防止するために有効な量である。エタンシラート（ジシネン／ジシノン）は、別の止血剤である。抗出血剤の非限定例としては、止血剤、例えばキトサン、エタンシラート、デスモプレッシン、ビタミンＫまたはビタミンＫ類似体、例えばビタミンＫ１（フィロキノン、フィトメナジオン、もしくはフィトナジオン）、ビタミンＫ２（メナキノンもしくはメナテトレノン）、ビタミンＫ３（メナジオン）、ビタミンＫ４（メナジオール）、ビタミンＫ５（４−アミノ−２−メフィル−１−ナフトール塩酸塩）、ビタミンＫ６、ビタミンＫ７、ビタミンＫ８、ビタミンＫ９、およびビタミンＫ１０、抗線維素溶解剤、例えばアミノカプロン酸（ε−アミノカプロン酸）、トラネキサム酸、セルピン、例えばアプロチニン、α１−アンチトリプシン、Ｃ１−阻害剤、カモスタット、その類似体または誘導体、ならびにそれらの任意の組み合わせが挙げられる。本明細書中に開示される組成物は、単一の抗出血剤または複数の抗出血剤を含み得る。
【００８２】
したがって、一実施形態では、本明細書中に開示される組成物は、抗出血剤を含む。本実施形態の態様では、本明細書中に開示される組成物は、止血剤または抗線維素溶解剤を含む。本実施形態の態様では、本明細書中に開示される組成物は、ビタミンＫまたはビタミンＫ類似体、例えばビタミンＫ１、ビタミンＫ２、ビタミンＫ３、ビタミンＫ４、ビタミンＫ５、ビタミンＫ６、ビタミンＫ７、ビタミンＫ８、ビタミンＫ９、およびビタミンＫ１０、ε−アミノカプロン酸、トラネキサム酸、セルピン、例えばアプロチニン、α１−アンチトリプシン、Ｃ１−阻害剤、カモスタット、その類似体または誘導体、ならびにそれらの任意の組み合わせを含む。
【００８３】
本実施形態の他の態様では、本明細書中に開示される組成物は、全組成物の、例えば、約０．１重量％、約０．２重量％、約０．３重量％、約０．４重量％、約０．５重量％、約０．６重量％、約０．７重量％、約０．８重量％  約０．９重量％、約１．０重量％、約２．０重量％、約３．０重量％、約４．０重量％、約５．０重量％、約６．０重量％、約７．０重量％、約８．０重量％、約９．０重量％、または約１０重量％の量で抗出血剤を含む。さらに他の態様では、本明細書中に開示される組成物は、全組成物の、例えば、少なくとも０．１重量％、少なくとも０．２重量％、少なくとも０．３重量％、少なくとも０．４重量％、少なくとも０．５重量％、少なくとも０．６重量％、少なくとも０．７重量％、少なくとも０．８重量％  少なくとも０．９重量％、少なくとも１．０重量％、少なくとも２．０重量％、少なくとも３．０重量％、少なくとも４．０重量％、少なくとも５．０重量％、少なくとも６．０重量％、少なくとも７．０重量％、少なくとも８．０重量％、少なくとも９．０重量％、または少なくとも１０重量％の量で抗出血剤を含む。さらに他の態様では、本明細書中に開示される組成物は、全組成物の、例えば、最大で０．１重量％、最大で０．２重量％、最大で０．３重量％、最大で０．４重量％、最大で０．５重量％、最大で０．６重量％、最大で０．７重量％、最大で０．８重量％  最大で０．９重量％、最大で１．０重量％、最大で２．０重量％、最大で３．０重量％、最大で４．０重量％、最大で５．０重量％、最大で６．０重量％、最大で７．０重量％、最大で８．０重量％、最大で９．０重量％、または最大で１０重量％の量で抗出血剤を含む。さらなる態様では、本明細書中に開示される組成物は、全組成物の、例えば、約０．１重量％〜約０．５重量％、約０．１重量％〜約１．０重量％、約０．１重量％〜約２．０重量％、約０．１重量％〜約３．０重量％、約０．１重量％〜約４．０重量％、約０．１重量％〜約５．０重量％、約０．２重量％〜約０．９重量％、約０．２重量％〜約１．０重量％、約０．２重量％〜約２．０重量％、約０．５重量％〜約１．０重量％、または約０．５重量％〜約２．０重量％の量で抗出血剤を含む。
【００８４】
別の実施形態では、本明細書中に開示される組成物は、抗出血剤を含まない。
【００８５】
本明細書の態様は、一部は、抗掻痒剤を任意に含み得る本明細書中に開示されるヒドロゲル組成物を提供する。本明細書中に開示される組成物中に含まれる抗掻痒剤の量は、組成物の投与時に個人が経験する掻痒応答を緩和するのに有効な量である。抗掻痒剤の非限定例としては、メチルスルホニルメタン、重炭酸ナトリウム、カラミン、アラントイン、カオリン、ペパーミント、ティーツリー油、樟脳、メントール、ヒドロコルチゾン、その類似体または誘導体、ならびにそれらの任意の組み合わせが挙げられる。本明細書中に開示される組成物は、単一の抗掻痒剤または複数の抗掻痒剤を含み得る。
【００８６】
したがって、一実施形態では、本明細書中に開示される組成物は、抗掻痒剤を含む。本実施形態の態様では、本明細書中に開示される組成物は、メチルスルホニルメタン、重炭酸ナトリウム、カラミン、アラントイン、カオリン、ペパーミント、ティーツリー油、樟脳、メントール、ヒドロコルチゾン、その類似体または誘導体、ならびにそれらの任意の組み合わせを含む。
【００８７】
本実施形態の他の態様では、本明細書中に開示される組成物は、全組成物の、例えば、約０．１重量％、約０．２重量％、約０．３重量％、約０．４重量％、約０．５重量％、約０．６重量％、約０．７重量％、約０．８重量％  約０．９重量％、約１．０重量％、約２．０重量％、約３．０重量％、約４．０重量％、約５．０重量％、約６．０重量％、約７．０重量％、約８．０重量％、約９．０重量％、または約１０重量％の量で抗掻痒剤を含む。さらに他の態様では、本明細書中に開示される組成物は、全組成物の、例えば、少なくとも０．１重量％、少なくとも０．２重量％、少なくとも０．３重量％、少なくとも０．４重量％、少なくとも０．５重量％、少なくとも０．６重量％、少なくとも０．７重量％、少なくとも０．８重量％  少なくとも０．９重量％、少なくとも１．０重量％、少なくとも２．０重量％、少なくとも３．０重量％、少なくとも４．０重量％、少なくとも５．０重量％、少なくとも６．０重量％、少なくとも７．０重量％、少なくとも８．０重量％、少なくとも９．０重量％、または少なくとも１０重量％の量で抗掻痒剤を含む。さらに他の態様では、本明細書中に開示される組成物は、全組成物の、例えば、最大で０．１重量％、最大で０．２重量％、最大で０．３重量％、最大で０．４重量％、最大で０．５重量％、最大で０．６重量％、最大で０．７重量％、最大で０．８重量％  最大で０．９重量％、最大で１．０重量％、最大で２．０重量％、最大で３．０重量％、最大で４．０重量％、最大で５．０重量％、最大で６．０重量％、最大で７．０重量％、最大で８．０重量％、最大で９．０重量％、または最大で１０重量％の量で抗掻痒剤を含む。さらなる態様では、本明細書中に開示される組成物は、全組成物の、例えば、約０．１重量％〜約０．５重量％、約０．１重量％〜約１．０重量％、約０．１重量％〜約２．０重量％、約０．１重量％〜約３．０重量％、約０．１重量％〜約４．０重量％、約０．１重量％〜約５．０重量％、約０．２重量％〜約０．９重量％、約０．２重量％〜約１．０重量％、約０．２重量％〜約２．０重量％、約０．５重量％〜約１．０重量％、または約０．５重量％〜約２．０重量％の量で抗掻痒剤を含む。
【００８８】
別の実施形態では、本明細書中に開示される組成物は、抗掻痒剤を含まない。
【００８９】
本明細書の態様は、一部は、抗セルライト剤を任意に含み得る本明細書中に開示されるヒドロゲル組成物を提供する。本明細書中に開示される組成物中に含まれる抗セルライト剤の量は、組成物の投与時に個人が経験する脂肪沈着を緩和するのに有効な量である。抗セルライト剤の非限定例としては、フォルスコリン、キサンチン化合物（例えば、カフェイン、テオフィリン、テオブロミン、およびアミノフィリン等であるが、これらに限定されない）、その類似体または誘導体、ならびにそれらの任意の組み合わせが挙げられる。本明細書中に開示される組成物は、単一の抗セルライト剤または複数の抗セルライト剤を含み得る。
【００９０】
したがって、一実施形態では、本明細書中に開示される組成物は、抗セルライト剤を含む。本実施形態の態様では、本明細書中に開示される組成物は、フォルスコリン、キサンチン化合物、その類似体または誘導体、あるいはそれらの任意の組み合わせが挙げられる。
【００９１】
本実施形態の他の態様では、本明細書中に開示される組成物は、全組成物の、例えば、約０．１重量％、約０．２重量％、約０．３重量％、約０．４重量％、約０．５重量％、約０．６重量％、約０．７重量％、約０．８重量％  約０．９重量％、約１．０重量％、約２．０重量％、約３．０重量％、約４．０重量％、約５．０重量％、約６．０重量％、約７．０重量％、約８．０重量％、約９．０重量％、または約１０重量％の量で抗セルライト剤を含む。さらに他の態様では、本明細書中に開示される組成物は、全組成物の、例えば、少なくとも０．１重量％、少なくとも０．２重量％、少なくとも０．３重量％、少なくとも０．４重量％、少なくとも０．５重量％、少なくとも０．６重量％、少なくとも０．７重量％、少なくとも０．８重量％  少なくとも０．９重量％、少なくとも１．０重量％、少なくとも２．０重量％、少なくとも３．０重量％、少なくとも４．０重量％、少なくとも５．０重量％、少なくとも６．０重量％、少なくとも７．０重量％、少なくとも８．０重量％、少なくとも９．０重量％、または少なくとも１０重量％の量で抗セルライト剤を含む。さらに他の態様では、本明細書中に開示される組成物は、全組成物の、例えば、最大で０．１重量％、最大で０．２重量％、最大で０．３重量％、最大で０．４重量％、最大で０．５重量％、最大で０．６重量％、最大で０．７重量％、最大で０．８重量％  最大で０．９重量％、最大で１．０重量％、最大で２．０重量％、最大で３．０重量％、最大で４．０重量％、最大で５．０重量％、最大で６．０重量％、最大で７．０重量％、最大で８．０重量％、最大で９．０重量％、または最大で１０重量％の量で抗セルライト剤を含む。さらなる態様では、本明細書中に開示される組成物は、全組成物の、例えば、約０．１重量％〜約０．５重量％、約０．１重量％〜約１．０重量％、約０．１重量％〜約２．０重量％、約０．１重量％〜約３．０重量％、約０．１重量％〜約４．０重量％、約０．１重量％〜約５．０重量％、約０．２重量％〜約０．９重量％、約０．２重量％〜約１．０重量％、約０．２重量％〜約２．０重量％、約０．５重量％〜約１．０重量％、または約０．５重量％〜約２．０重量％の量で抗セルライト剤を含む。
【００９２】
別の実施形態では、本明細書中に開示される組成物は、抗セルライト剤を含まない。
【００９３】
本明細書の態様は、一部は、抗瘢痕形成剤を任意に含み得る本明細書中に開示されるヒドロゲル組成物を提供する。本明細書中に開示される組成物中に含まれる抗瘢痕形成剤の量は、組成物の投与時に個人が経験する瘢痕形成応答を緩和するのに有効な量である。抗瘢痕形成剤の非限定例としては、ＩＦＮ−γ、フルオロウラシル、ポリ（乳酸−コ−グリコール酸）、メチル化ポリエチレングリコール、ポリ乳酸、ポリエチレングリコール、その類似体または誘導体、ならびにそれらの任意の組み合わせが挙げられる。本明細書中に開示される組成物は、単一の抗瘢痕形成剤または複数の抗瘢痕形成剤を含み得る。
【００９４】
したがって、一実施形態では、本明細書中に開示される組成物は、抗瘢痕形成剤を含む。本実施形態の態様では、本明細書中に開示される組成物は、ＩＦＮ−γ、フルオロウラシル、ポリ（乳酸−コ−グリコール酸）、メチル化ポリエチレングリコール、ポリ乳酸、ポリエチレングリコール、その類似体または誘導体、ならびにそれらの任意の組み合わせを含む。
【００９５】
本実施形態の他の態様では、本明細書中に開示される組成物は、全組成物の、例えば、約０．１重量％、約０．２重量％、約０．３重量％、約０．４重量％、約０．５重量％、約０．６重量％、約０．７重量％、約０．８重量％  約０．９重量％、約１．０重量％、約２．０重量％、約３．０重量％、約４．０重量％、約５．０重量％、約６．０重量％、約７．０重量％、約８．０重量％、約９．０重量％、または約１０重量％の量で抗瘢痕形成剤を含む。さらに他の態様では、本明細書中に開示される組成物は、全組成物の、例えば、少なくとも０．１重量％、少なくとも０．２重量％、少なくとも０．３重量％、少なくとも０．４重量％、少なくとも０．５重量％、少なくとも０．６重量％、少なくとも０．７重量％、少なくとも０．８重量％  少なくとも０．９重量％、少なくとも１．０重量％、少なくとも２．０重量％、少なくとも３．０重量％、少なくとも４．０重量％、少なくとも５．０重量％、少なくとも６．０重量％、少なくとも７．０重量％、少なくとも８．０重量％、少なくとも９．０重量％、または少なくとも１０重量％の量で抗瘢痕形成剤を含む。さらに他の態様では、本明細書中に開示される組成物は、全組成物の、例えば、最大で０．１重量％、最大で０．２重量％、最大で０．３重量％、最大で０．４重量％、最大で０．５重量％、最大で０．６重量％、最大で０．７重量％、最大で０．８重量％  最大で０．９重量％、最大で１．０重量％、最大で２．０重量％、最大で３．０重量％、最大で４．０重量％、最大で５．０重量％、最大で６．０重量％、最大で７．０重量％、最大で８．０重量％、最大で９．０重量％、または最大で１０重量％の量で抗瘢痕形成剤を含む。さらなる態様では、本明細書中に開示される組成物は、全組成物の、例えば、約０．１重量％〜約０．５重量％、約０．１重量％〜約１．０重量％、約０．１重量％〜約２．０重量％、約０．１重量％〜約３．０重量％、約０．１重量％〜約４．０重量％、約０．１重量％〜約５．０重量％、約０．２重量％〜約０．９重量％、約０．２重量％〜約１．０重量％、約０．２重量％〜約２．０重量％、約０．５重量％〜約１．０重量％、または約０．５重量％〜約２．０重量％の量で抗瘢痕形成剤を含む。
【００９６】
別の実施形態では、本明細書中に開示されるものは、抗瘢痕形成剤を含まない。
【００９７】
本明細書の態様は、一部は、抗炎症剤を任意に含み得る本明細書中に開示されるヒドロゲル組成物を提供する。本明細書中に開示される組成物中に含まれる抗炎症剤の量は、組成物の投与時に個人が経験する炎症および／または刺激掻痒応答を緩和するのに有効な量である。抗炎症剤の非限定例としては、デキサメタゾン、プレドニソロン、コルチコステロン、ブデソニド、エストロゲン、スルファサラジン、メサラミン、セチリジン、ジフェンヒドラミン、アンチピリン、メチルサリチレート、ロラタジン、チモール（２−イソプロピル−５−メチルフェノール）、カルバクロール（５−イソプロピル−２−メチルフェノール）、ビサボロール（６−メチル−２−（４−メチルシクロヘキセ−３−エニル）ヘプト−５−エン−２−オール）、アラントイン、オイカリプトール、フェナゾン（アンチピリン）、プロピフェナゾンが挙げられ、そして非ステロイド系抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）としては、イブプロフェン、ナプロキセン、フェノプロフェン、ケトプロフェン、フルルビプロフェン、およびオキサプロジン等のプロピオン酸誘導体；インドメタシン、スリンダク、エトドラク、ケトロラク、ジクロフェナク、およびナブメトン等の酢酸誘導体；ピロキシカム、メロキシカム、テノキシカム、ドロキシカム、ロルノキシカム、イソキシカム等のエノール酸（オキシカム）誘導体；メフェナム酸、メクロフェナム酸、フルフェナム酸、およびトルフェナム酸等のフェナム酸誘導体；ならびにセレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、パレコキシブ、ルミラコキシブ、エトリコキシブ、およびフィロコキシブ等の選択的ＣＯＸ−２阻害剤（コキシブ）、その類似体または誘導体、ならびにそれらの任意の組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。本明細書中に開示される組成物は、単一の抗炎症剤または複数の抗炎症剤を含み得る。
【００９８】
したがって、一実施形態では、本明細書中に開示される組成物は、抗炎症剤を含む。本実施形態の態様では、本明細書中に開示される組成物は、デキサメタゾン、プレドニソロン、コルチコステロン、ブデソニド、エストロゲン、スルファサラジン、メサラミン、セチリジン、ジフェンヒドラミン、アンチピリン、メチルサリチレート、ロラタジン、チモール（２−イソプロピル−５−メチルフェノール）、カルバクロール（５−イソプロピル−２−メチルフェノール）、ビサボロール（６−メチル−２−（４−メチルシクロヘキセ−３−エニル）ヘプト−５−エン−２−オール）、アラントイン、オイカリプトール、フェナゾン（アンチピリン）、プロピフェナゾン、ＮＳＡＩＤ、その類似体または誘導体、あるいはそれらの任意の組み合わせを含む。
【００９９】
本実施形態の他の態様では、本明細書中に開示される組成物は、全組成物の、例えば、少なくとも約０．００１重量％、少なくとも約０．０１重量％、約０．１重量％、約０．２重量％、約０．３重量％、約０．４重量％、約０．５重量％、約０．６重量％、約０．７重量％、約０．８重量％  約０．９重量％、約１．０重量％、約２．０重量％、約３．０重量％、約４．０重量％、約５．０重量％、約６．０重量％、約７．０重量％、約８．０重量％、約９．０重量％、または約１０重量％の量で抗炎症剤を含む。さらに他の態様では、本明細書中に開示される組成物は、全組成物の、例えば、少なくとも０．１重量％、少なくとも０．２重量％、少なくとも０．３重量％、少なくとも０．４重量％、少なくとも０．５重量％、少なくとも０．６重量％、少なくとも０．７重量％、少なくとも０．８重量％  少なくとも０．９重量％、少なくとも１．０重量％、少なくとも２．０重量％、少なくとも３．０重量％、少なくとも４．０重量％、少なくとも５．０重量％、少なくとも６．０重量％、少なくとも７．０重量％、少なくとも８．０重量％、少なくとも９．０重量％、または少なくとも１０重量％の量で抗炎症剤を含む。さらに他の態様では、本明細書中に開示される組成物は、全組成物の、例えば、最大で０．１重量％、最大で０．２重量％、最大で０．３重量％、最大で０．４重量％、最大で０．５重量％、最大で０．６重量％、最大で０．７重量％、最大で０．８重量％  最大で０．９重量％、最大で１．０重量％、最大で２．０重量％、最大で３．０重量％、最大で４．０重量％、最大で５．０重量％、最大で６．０重量％、最大で７．０重量％、最大で８．０重量％、最大で９．０重量％、または最大で１０重量％の量で抗炎症剤を含む。さらなる態様では、本明細書中に開示される組成物は、全組成物の、例えば、約０．１重量％〜約０．５重量％、約０．１重量％〜約１．０重量％、約０．１重量％〜約２．０重量％、約０．１重量％〜約３．０重量％、約０．１重量％〜約４．０重量％、約０．１重量％〜約５．０重量％、約０．２重量％〜約０．９重量％、約０．２重量％〜約１．０重量％、約０．２重量％〜約２．０重量％、約０．５重量％〜約１．０重量％、または約０．５重量％〜約２．０重量％の量で抗炎症剤を含む。
【０１００】
別の実施形態では、本明細書中に開示される組成物は、麻酔剤を含まない。
【０１０１】
本明細書の態様は、一部は、複素弾性率、弾性率、粘性率、および／またはタンジェントデルタ（ｔａｎδ）を示す本明細書中に開示されるヒドロゲル組成物を提供する。本明細書中に開示される組成物は、力が適用される（応力、変形）場合、弾性構成成分（固体様、例えば架橋グリコサミノグリカンポリマー）および粘性構成成分（液体様、例えば非架橋グリコサミノグリカンポリマーまたは担体相）を有するという点で粘弾性である。この特性を説明する流動学的属性は複素弾性率（Ｇ＊）であり、これは、変形に対する組成物の全抵抗を定義する。複素弾性率は、実数および虚数部分を有する複素数である：Ｇ＊＝Ｇ’＋ｉＧ”。Ｇ＊の絶対値は、Ａｂｓ（Ｇ＊）＝Ｓｑｒｔ（Ｇ’２＋Ｇ”２）である。複素弾性率は、弾性率（Ｇ’）および粘性率（Ｇ”）の和であると定義され得る。Ｆａｌｃｏｎｅ，ｅｔ  ａｌ．，Ｔｅｍｐｏｒａｒｙ  Ｐｏｌｙｓａｃｃｈａｒｉｄｅ  Ｄｅｒｍａｌ  Ｆｉｌｌｅｒｓ：Ａ  Ｍｏｄｅｌ  ｆｏｒ  Ｐｅｒｓｉｓｔｅｎｃｅ  Ｂａｓｅｄ  ｏｎ  Ｐｈｙｓｉｃａｌ  Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｄｅｒｍａｔｏｌ  Ｓｕｒｇ．３５（８）：１２３８−１２４３（２００９）、Ｔｅｚｅｌ、上記参照、２００８、Ｋａｂｌｉｋ、上記参照、２００９、Ｂｅａｓｌｅｙ、上記参照、２００９；これらのそれぞれは、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。
【０１０２】
弾性率または弾性係数は、変形に抵抗するヒドロゲル材料の能力、あるいは逆に、力がそれに適用される場合に非恒久的に変形される対象物の傾向を指す。弾性率は、組成物の堅さを特性付け、そしてそれが組成物の動きからのエネルギーの貯蔵を説明するため、貯蔵弾性率としても知られている。弾性率は、弾性および強度間の相互作用を説明し（Ｇ’＝応力／歪み）、したがって、組成物の硬度または柔軟度の定量的測定値を提供する。対象物の弾性率は、弾性変形領域におけるその応力−歪み曲線の勾配と定義される：λ＝応力／歪み（λは弾性率（パスカルの単位）であり；応力は、変形を引き起こす力を力が適用される面積で割った値であり；そして歪みは、応力により引き起こされる変化対対象物の元の状態に対する比である）。力が適用される速度によって異なるが、堅い組成物ほどより高い弾性率を有し、例えば注入のように、材料を所定の距離に変形するためにはより大きな力を要する。方向を含む、応力が測定されるべき方法を具体的に記述することにより、多数の型の弾性率を定義することができる。３つの主な弾性率は、引張弾性率、せん断弾性率、および体積弾性率である。
【０１０３】
粘性率は、粘性消散として失われるエネルギーを説明するため、損失弾性率としても知られている。ｔａｎδは、粘性率と弾性率の比である、ｔａｎδ＝Ｇ”／Ｇ’。Ｆａｌｃｏｎｅ、上記参照、２００９。本明細書中に開示されるｔａｎδ値に関しては、ｔａｎδは、１Ｈｚの周波数での動的弾性率から得られる。ｔａｎδが低いほど、組成物はより堅く、より硬く、またはより弾性である。
【０１０４】
別の実施形態では、本明細書中に開示されるヒドロゲル組成物は、ある弾性率を示す。本実施形態の態様では、ヒドロゲル組成物は、例えば、約２５Ｐａ、約５０Ｐａ、約７５Ｐａ、約１００Ｐａ、約１２５Ｐａ、約１５０Ｐａ、約１７５Ｐａ、約２００Ｐａ、約２５０Ｐａ、約３００Ｐａ、約３５０Ｐａ、約４００Ｐａ、約４５０Ｐａ、約５００Ｐａ、約５５０Ｐａ、約６００Ｐａ、約６５０Ｐａ、約７００Ｐａ、約７５０Ｐａ、約８００Ｐａ、約８５０Ｐａ、約９００Ｐａ、約９５０Ｐａ、約１，０００Ｐａ、約１，２００Ｐａ、約１，３００Ｐａ、約１，４００Ｐａ、約１，５００Ｐａ、約１，６００Ｐａ、約１７００Ｐａ、約１８００Ｐａ、約１９００Ｐａ、約２，０００Ｐａ、約２，１００Ｐａ、約２，２００Ｐａ、約２，３００Ｐａ、約２，４００Ｐａ、または約２，５００Ｐａの弾性率を示す。本実施形態の他の態様では、ヒドロゲル組成物は、例えば、少なくとも２５Ｐａ、少なくとも５０Ｐａ、少なくとも７５Ｐａ、少なくとも１００Ｐａ、少なくとも１２５Ｐａ、少なくとも１５０Ｐａ、少なくとも１７５Ｐａ、少なくとも２００Ｐａ、少なくとも２５０Ｐａ、少なくとも３００Ｐａ、少なくとも３５０Ｐａ、少なくとも４００Ｐａ、少なくとも４５０Ｐａ、少なくとも５００Ｐａ、少なくとも５５０Ｐａ、少なくとも６００Ｐａ、少なくとも６５０Ｐａ、少なくとも７００Ｐａ、少なくとも７５０Ｐａ、少なくとも８００Ｐａ、少なくとも８５０Ｐａ、少なくとも９００Ｐａ、少なくとも９５０Ｐａ、少なくとも１，０００Ｐａ、少なくとも１，２００Ｐａ、少なくとも１，３００Ｐａ、少なくとも１，４００Ｐａ、少なくとも１，５００Ｐａ、少なくとも１，６００Ｐａ、少なくとも１７００Ｐａ、少なくとも１８００Ｐａ、少なくとも１９００Ｐａ、少なくとも２，０００Ｐａ、少なくとも２，１００Ｐａ、少なくとも２，２００Ｐａ、少なくとも２，３００Ｐａ、少なくとも２，４００Ｐａ、または少なくとも２，５００Ｐａの弾性率を示す。本実施形態のさらに他の態様では、ヒドロゲル組成物は、例えば、最大で２５Ｐａ、最大で５０Ｐａ、最大で７５Ｐａ、最大で１００Ｐａ、最大で１２５Ｐａ、最大で１５０Ｐａ、最大で１７５Ｐａ、最大で２００Ｐａ、最大で２５０Ｐａ、最大で３００Ｐａ、最大で３５０Ｐａ、最大で４００Ｐａ、最大で４５０Ｐａ、最大で５００Ｐａ、最大で５５０Ｐａ、最大で６００Ｐａ、最大で６５０Ｐａ、最大で７００Ｐａ、最大で７５０Ｐａ、最大で８００Ｐａ、最大で８５０Ｐａ、最大で９００Ｐａ、最大で９５０Ｐａ、最大で１，０００Ｐａ、最大で１，２００Ｐａ、最大で１，３００Ｐａ、最大で１，４００Ｐａ、最大で１，５００Ｐａ、または最大で１，６００Ｐａの弾性率を示す。本実施形態のさらに他の態様では、ヒドロゲル組成物は、例えば、約２５Ｐａ〜約１５０Ｐａ、約２５Ｐａ〜約３００Ｐａ、約２５Ｐａ〜約５００Ｐａ、約２５Ｐａ〜約８００Ｐａ、約１２５Ｐａ〜約３００Ｐａ、約１２５Ｐａ〜約５００Ｐａ、約１２５Ｐａ〜約８００Ｐａ、約５００Ｐａ〜約１，６００Ｐａ、約６００Ｐａ〜約１，６００Ｐａ、約７００Ｐａ〜約１，６００Ｐａ、約８００Ｐａ〜約１，６００Ｐａ、約９００Ｐａ〜約１，６００Ｐａ、約１，０００Ｐａ〜約１，６００Ｐａ、約１，１００Ｐａ〜約１，６００Ｐａ、約１，２００Ｐａ〜約１，６００Ｐａ、約５００Ｐａ〜約２，５００Ｐａ、約１，０００Ｐａ〜約２，５００Ｐａ、約１，５００Ｐａ〜約２，５００Ｐａ、約２，０００Ｐａ〜約２，５００Ｐａ、約１，３００Ｐａ〜約１，６００Ｐａ、約１，４００Ｐａ〜約１，７００Ｐａ、約１，５００Ｐａ〜約１，８００Ｐａ、約１，６００Ｐａ〜約１，９００Ｐａ、約１，７００Ｐａ〜約２，０００Ｐａ、約１，８００Ｐａ〜約２，１００Ｐａ、約１，９００Ｐａ〜約２，２００Ｐａ、約２，０００Ｐａ〜約２，３００Ｐａ、約２，１００Ｐａ〜約２，４００Ｐａ、または約２，２００Ｐａ〜約２，５００Ｐａの弾性率を示す。
【０１０５】
別の実施形態では、本明細書中に開示されるヒドロゲル組成物は、ある粘性率を示す。本実施形態の態様では、ヒドロゲル組成物は、例えば、約１０Ｐａ、約２０Ｐａ、約３０Ｐａ、約４０Ｐａ、約５０Ｐａ、約６０Ｐａ、約７０Ｐａ、約８０Ｐａ、約９０Ｐａ、約１００Ｐａ、約１５０Ｐａ、約２００Ｐａ、約２５０Ｐａ、約３００Ｐａ、約３５０Ｐａ、約４００Ｐａ、約４５０Ｐａ、約５００Ｐａ、約５５０Ｐａ、約６００Ｐａ、約６５０Ｐａ、または約７００Ｐａの粘性率を示す。本実施形態の他の態様では、ヒドロゲル組成物は、例えば、最大で１０Ｐａ、最大で２０Ｐａ、最大で３０Ｐａ、最大で４０Ｐａ、最大で５０Ｐａ、最大で６０Ｐａ、最大で７０Ｐａ、最大で８０Ｐａ、最大で９０Ｐａ、最大で１００Ｐａ、最大で１５０Ｐａ、最大で２００Ｐａ、最大で２５０Ｐａ、最大で３００Ｐａ、最大で３５０Ｐａ、最大で４００Ｐａ、最大で４５０Ｐａ、最大で５００Ｐａ、最大で５５０Ｐａ、最大で６００Ｐａ、最大で６５０Ｐａ、または最大で７００Ｐａの粘性率を示す。本実施形態のさらに他の態様では、ヒドロゲル組成物は、例えば、約１０Ｐａ〜約３０Ｐａ、約１０Ｐａ〜約５０Ｐａ、約１０Ｐａ〜約１００Ｐａ、約１０Ｐａ〜約１５０Ｐａ、約７０Ｐａ〜約１００Ｐａ、約５０Ｐａ〜約３５０Ｐａ、約１５０Ｐａ〜約４５０Ｐａ、約２５０Ｐａ〜約５５０Ｐａ、約３５０Ｐａ〜約７００Ｐａ、約５０Ｐａ〜約１５０Ｐａ、約１００Ｐａ〜約２００Ｐａ、約１５０Ｐａ〜約２５０Ｐａ、約２００Ｐａ〜約３００Ｐａ、約２５０Ｐａ〜約３５０Ｐａ、約３００Ｐａ〜約４００Ｐａ、約３５０Ｐａ〜約４５０Ｐａ、約４００Ｐａ〜約５００Ｐａ、約４５０Ｐａ〜約５５０Ｐａ、約５００Ｐａ〜約６００Ｐａ、約５５０Ｐａ〜約６５０Ｐａ、または約６００Ｐａ〜約７００Ｐａの粘性率を示す。
【０１０６】
別の実施形態では、本明細書中に開示されるヒドロゲル組成物は、ｔａｎδを示す。本実施形態の態様では、ヒドロゲル組成物は、例えば、約０．１、約０．２、約０．３、約０．４、約０．５、約０．６、約０．７、約０．８、約０．９、約１．０、約１．１、約１．２、約１．３、約１．４、約１．５、約１．６、約１．７、約１．８、約１．９、約２．０、約２．１、約２．２、約２．３、約２．４、または約２．５のｔａｎδを示す。本実施形態の他の態様では、ヒドロゲル組成物は、例えば、最大で０．１、最大で０．２、最大で０．３、最大で０．４、最大で０．５、最大で０．６、最大で０．７、最大で０．８、最大で０．９、最大で１．０、最大で１．１、最大で１．２、最大で１．３、最大で１．４、最大で１．５、最大で１．６、最大で１．７、最大で１．８、最大で１．９、最大で２．０、最大で２．１、最大で２．２、最大で２．３、最大で２．４、または最大で２．５のｔａｎδを示す。本実施形態のさらに他の態様では、ヒドロゲル組成物は、例えば、約０．１〜約０．３、約０．３〜約０．５、約０．５〜約０．８、約１．１〜約１．４、約１．４〜約１．７、約０．３〜約０．６、約０．１〜約０．５、約０．５〜約０．９、約０．１〜約０．６、約０．１〜約１．０、約０．５〜約１．５、約１．０〜約２．０、または約１．５〜約２．５のｔａｎδを示す。
【０１０７】
本明細書の態様は、一部は、透明性および／または半透明性を有する本明細書中に開示されるヒドロゲル組成物を提供する。透明性（明瞭性または透明度とも呼ばれる）は、光が物質を通過することを可能にする物理的特性であるが、一方、半透明性（半透明または半透明の（ｔｒａｎｓｌｕｃｉｄｉｔｙ）とも呼ばれる）は、光が散乱的に通過することのみを可能にする。逆の特性は、不透明性である。透明物質は透き通っているが、一方、半透明物質はそれを通してはっきりと透けて見えない。本明細書中に開示される絹フィブロインヒドロゲルは、透明性および半透明性等の光学的特性を示すことも、示さないこともあり得る。ある場合には、例えば、表面の皮膚線の充填の場合、不透明ヒドロゲルを有することが有益であろう。他の場合、例えば眼を充填するためのレンズまたは「体液」の開発の場合、半透明ヒドロゲルを有することが有益であろう。これらの特性は、ヒドロゲル材料の構造的分布に影響を及ぼすことにより改質され得る。ヒドロゲルの光学的特性を制御するために用いられる因子としては、ポリマー濃度、ゲル結晶性、およびヒドロゲル均質性が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１０８】
光が物質にぶつかると、光は、いくつかの異なる方法で物質と相互作用し得る。これらの相互作用は、光の性質（その波長、周波数、エネルギー等）および物質の性質によって決まる。光波は、反射および透過と屈折を伴う透過との何らかの組み合わせにより、対象物と相互作用する。したがって、光学的に透明な物質は、それに当たる光の多くを透過させ、光はほとんど反射されない。光を透過させない物質は、光学的に不透明または単に不透明と呼ばれる。
【０１０９】
一実施形態では、本明細書中に開示されるヒドロゲル組成物は、光学的に透明である。本実施形態の態様では、ヒドロゲル組成物は、例えば、約７５％の光、約８０％の光、約８５％の光、約９０％の光、約９５％の光、または約１００％の光を透過する。本実施形態の他の態様では、ヒドロゲル組成物は、例えば、少なくとも７５％の光、少なくとも８０％の光、少なくとも８５％の光、少なくとも９０％の光、または少なくとも９５％の光を透過する。本実施形態のさらに他の態様では、ヒドロゲル組成物は、例えば、約７５％〜約１００％の光、約８０％〜約１００％の光、約８５％〜約１００％の光、約９０％〜約１００％の光、または約９５％〜約１００％の光を透過する。
【０１１０】
別の実施形態では、本明細書中に開示されるヒドロゲル組成物は、光学的に不透明である。本実施形態の態様では、ヒドロゲル組成物は、例えば、約５％の光、約１０％の光、約１５％の光、約２０％の光、約２５％の光、約３０％の光、約３５％の光、約４０％の光、約４５％の光、約５０％の光、約５５％の光、約６０％の光、約６５％の光、または約７０％の光を透過する。本実施形態の他の態様では、ヒドロゲル組成物は、例えば、最大で５％の光、最大で１０％の光、最大で１５％の光、最大で２０％の光、最大で２５％の光、最大で３０％の光、最大で３５％の光、最大で４０％の光、最大で４５％の光、最大で５０％の光、最大で５５％の光、最大で６０％の光、最大で６５％の光、最大で７０％の光、または最大で７５％の光を透過する。本実施形態の他の態様では、ヒドロゲル組成物は、例えば、約５％〜約１５％、約５％〜約２０％、約５％〜約２５％、約５％〜約３０％、約５％〜約３５％、約５％〜約４０％、約５％〜約４５％、約５％〜約５０％、約５％〜約５５％、約５％〜約６０％、約５％〜約６５％、約５％〜約７０％、約５％〜約７５％、約１５％〜約２０％、約１５％〜約２５％、約１５％〜約３０％、約１５％〜約３５％、約１５％〜約４０％、約１５％〜約４５％、約１５％〜約５０％、約１５％〜約５５％、約１５％〜約６０％、約１５％〜約６５％、約１５％〜約７０％、約１５％〜約７５％、約２５％〜約３５％、約２５％〜約４０％、約２５％〜約４５％、約２５％〜約５０％、約２５％〜約５５％、約２５％〜約６０％、約２５％〜約６５％、約２５％〜約７０％、または約２５％〜約７５％の光を透過する。
【０１１１】
一実施形態では、本明細書中に開示されるヒドロゲル組成物は、光学的に半透明である。本実施形態の態様では、ヒドロゲル組成物は、例えば、約７５％の光、約８０％の光、約８５％の光、約９０％の光、約９５％の光、または約１００％の光を散乱的に透過する。本実施形態の他の態様では、ヒドロゲル組成物は、例えば、少なくとも７５％の光、少なくとも８０％の光、少なくとも８５％の光、少なくとも９０％の光、または少なくとも９５％の光を散乱的に透過する。本実施形態のさらに他の態様では、ヒドロゲル組成物は、例えば、約７５％〜約１００％の光、約８０％〜約１００％の光、約８５％〜約１００％の光、約９０％〜約１００％の光、または約９５％〜約１００％の光を散乱的に透過する。
【０１１２】
本明細書中に開示されるヒドロゲル組成物は、ヒドロゲルを粒子に粉砕し、任意に、担体相、例えば水または生理食塩溶液と混合して、注射可能なまたは局所的物質、例えば溶液、油、ローション、ゲル、軟膏、クリーム、スラリー、軟膏剤、またはペーストを生成することにより、さらに加工処理され得る。したがって、開示されるヒドロゲル組成物は、単相または多相組成物であり得る。ヒドロゲルは、直径約１０μｍ〜約１０００μｍ、例えば、約１５μｍ〜約３０μｍ、約５０μｍ〜約７５μｍ、約１００μｍ〜約１５０μｍ、約２００μｍ〜約３００μｍ、約４５０μｍ〜約５５０μｍ、約６００μｍ〜約７００μｍ、約７５０μｍ〜約８５０μｍ、または約９００μｍ〜約１，０００μｍの粒径に粉砕され得る。
【０１１３】
本明細書の態様は、一部は、注射可能である本明細書中に開示される組成物を提供する。本明細書で使用される「注射可能な」という用語は、微細な針を有する注射器具を用いて個人の皮膚領域に組成物を投与するために必要な特性を有する物質を指す。本明細で使用される「微細な針」という用語は、２７ゲージまたはそれより小さい針を指す。本明細書中に開示される組成物の注射可能性は、上記のようなヒドロゲル粒子をある大きさに作製することにより成し遂げられ得る。
【０１１４】
本実施形態の態様では、本明細書中に開示されるヒドロゲル組成物は、微細な針を通して注射可能である。本実施形態の他の態様では、本明細書中に開示されるヒドロゲル組成物は、例えば、約２７ゲージ、約３０ゲージ、または約３２ゲージの針を通して注射可能である。本実施形態のさらに他の態様では、本明細書中に開示されるヒドロゲル組成物は、例えば、２２ゲージ以下、２７ゲージ以下、３０ゲージ以下、または３２ゲージ以下の針を通して注射可能である。本実施形態のさらに他の態様では、本明細書中に開示されるヒドロゲル組成物は、例えば、約２２ゲージ〜約３５ゲージ、２２ゲージ〜約３４ゲージ、２２ゲージ〜約３３ゲージ、２２ゲージ〜約３２ゲージ、約２２ゲージ〜約２７ゲージ、または約２７ゲージ〜約３２ゲージの針を通して注射可能である。
【０１１５】
本実施形態の態様では、本明細書中に開示されるヒドロゲル組成物は、１００ｍｍ／分の速度で、約６０Ｎ、約５５Ｎ、約５０Ｎ、約４５Ｎ、約４０Ｎ、約３５Ｎ、約３０Ｎ、約２５Ｎ、約２０Ｎ、または約１５Ｎの押出力で、注射され得る。本実施形態の他の態様では、本明細書中に開示されるヒドロゲル組成物は、約６０Ｎ以下、約５５Ｎ以下、約５０Ｎ以下、約４５Ｎ以下、約４０Ｎ以下、約３５Ｎ以下、約３０Ｎ以下、約２５Ｎ以下、約２０Ｎ以下、約１５Ｎ以下、約１０Ｎ以下、または約５Ｎ以下の押出力で、２７ゲージ針を通して注射され得る。本実施形態のさらに他の態様では、本明細書中に開示されるヒドロゲル組成物は、約６０Ｎ以下、約５５Ｎ以下、約５０Ｎ以下、約４５Ｎ以下、約４０Ｎ以下、約３５Ｎ以下、約３０Ｎ以下、約２５Ｎ以下、約２０Ｎ以下、約１５Ｎ以下、約１０Ｎ以下、または約５Ｎ以下の押出力で、３０ゲージ針を通して注射され得る。本実施形態のさらに他の態様では、本明細書中に開示されるヒドロゲル組成物は、約６０Ｎ以下、約５５Ｎ以下、約５０Ｎ以下、約４５Ｎ以下、約４０Ｎ以下、約３５Ｎ以下、約３０Ｎ以下、約２５Ｎ以下、約２０Ｎ以下、約１５Ｎ以下、約１０Ｎ以下、または約５Ｎ以下の押出力で、３２ゲージ針を通して注射され得る。
【０１１６】
本明細書の態様は、一部は、凝集性（ｃｏｈｅｓｉｖｉｔｙ）を示す本明細書中に開示されるヒドロゲル組成物を提供する。凝集度、凝集吸引力、凝集力、または圧縮力とも呼ばれる凝集性は、分子を結びつけるように作用する物質内の分子様物間の分子間吸引力により引き起こされる物質の物理学的特性である。凝集性は、グラム力（ｇｍｆ）で表される。凝集性は、他の因子の中でも特に、遊離グリコサミノグリカンポリマーの最初の分子量比、グリコサミノグリカンポリマーの架橋の程度、架橋後の残留遊離グリコサミノグリカンポリマーの量、ならびにヒドロゲル組成物のｐＨによる影響を受ける。組成物は、投与の部位に局在化されたままであるのに十分に凝集性であるべきである。さらに、ある特定の用途においては、機械的負荷循環の事象では、組成物が、その形状を、ひいてはその機能を保持するための十分な凝集性が重要である。したがって、一実施形態では、本明細書中に開示されるヒドロゲル組成物は、水と同等の凝集性を示す。さらに別の実施形態では、本明細書中に開示されるヒドロゲル組成物は、投与部位に局在化されたままであるのに十分な凝集性を示す。さらに別の実施形態では、本明細書中に開示されるヒドロゲル組成物は、その形状を保持するのに十分な凝集性を示す。さらなる実施形態では、本明細書中に開示されるヒドロゲル組成物は、その形状および機能性を保持するのに十分な凝集性を示す。
【０１１７】
本明細書の態様は、一部は、生理学的に許容される浸透圧を示す本明細書中に開示されるヒドロゲル組成物を提供する。本明細書で使用される「浸透圧」という用語は、溶液中の浸透活性溶質の濃度を指す。本明細書で使用される「生理学的に許容される浸透圧」という用語は、生きている生物体の正常機能と一致するかまたはその特徴を示す浸透圧を指す。したがって、本明細書中に開示されるヒドロゲル組成物の投与は、哺乳動物に投与される場合、長期または恒久的有害作用を実質的に有さない浸透圧を示す。浸透圧は、溶媒１リットル当たりの浸透活性溶質のオスモル（オスモル／ＬまたはＯｓｍ／Ｌ）で表される。浸透圧は、溶質のモル数ではなく浸透活性溶質粒子のモル数を測定するため、モル濃度とは異なる。溶液中で解離し得る化合物がある一方で、解離し得ない化合物もあり得るため、相違が生じる。溶液の浸透圧は、以下の式から計算することができる：オスモル／Ｌ＝ΣφｉηｉＣｉ（式中、φは浸透係数であり、これは溶液の非理想性の程度を説明する；ηは、分子が解離する粒子（例えばイオン）の数である；ならびにＣは、溶質のモル濃度である；そしてｉは、特定の溶質がどれであるかを表す指数である）。本明細書中に開示されるヒドロゲル組成物の浸透圧は、溶液を測定する従来の方法を用いて測定することができる。
【０１１８】
一実施形態では、本明細書中に開示されるヒドロゲル組成物は、生理学的に許容される浸透圧を示す。本実施形態の態様では、ヒドロゲル組成物は、例えば、約１００ｍＯｓｍ／Ｌ、約１５０ｍＯｓｍ／Ｌ、約２００ｍＯｓｍ／Ｌ、約２５０ｍＯｓｍ／Ｌ、約３００ｍＯｓｍ／Ｌ、約３５０ｍＯｓｍ／Ｌ、約４００ｍＯｓｍ／Ｌ、約４５０ｍＯｓｍ／Ｌ、または約５００ｍＯｓｍ／Ｌの浸透圧を示す。本実施形態の他の態様では、ヒドロゲル組成物は、例えば、少なくとも１００ｍＯｓｍ／Ｌ、少なくとも１５０ｍＯｓｍ／Ｌ、少なくとも２００ｍＯｓｍ／Ｌ、少なくとも２５０ｍＯｓｍ／Ｌ、少なくとも３００ｍＯｓｍ／Ｌ、少なくとも３５０ｍＯｓｍ／Ｌ、少なくとも４００ｍＯｓｍ／Ｌ、少なくとも４５０ｍＯｓｍ／Ｌ、または少なくとも５００ｍＯｓｍ／Ｌの浸透圧を示す。本実施形態のさらに他の態様では、ヒドロゲル組成物は、例えば、最大で１００ｍＯｓｍ／Ｌ、最大で１５０ｍＯｓｍ／Ｌ、最大で２００ｍＯｓｍ／Ｌ、最大で２５０ｍＯｓｍ／Ｌ、最大で３００ｍＯｓｍ／Ｌ、最大で３５０ｍＯｓｍ／Ｌ、最大で４００ｍＯｓｍ／Ｌ、最大で４５０ｍＯｓｍ／Ｌ、または最大で５００ｍＯｓｍ／Ｌの浸透圧を示す。本実施形態のさらに他の態様では、ヒドロゲル組成物は、例えば、約１００ｍＯｓｍ／Ｌ〜約５００ｍＯｓｍ／Ｌ、約２００ｍＯｓｍ／Ｌ〜約５００ｍＯｓｍ／Ｌ、約２００ｍＯｓｍ／Ｌ〜約４００ｍＯｓｍ／Ｌ、約３００ｍＯｓｍ／Ｌ〜約４００ｍＯｓｍ／Ｌ、約２７０ｍＯｓｍ／Ｌ〜約３９０ｍＯｓｍ／Ｌ、約２２５ｍＯｓｍ／Ｌ〜約３５０ｍＯｓｍ／Ｌ、約２５０ｍＯｓｍ／Ｌ〜約３２５ｍＯｓｍ／Ｌ、約２７５ｍＯｓｍ／Ｌ〜約３００ｍＯｓｍ／Ｌ、または約２８５ｍＯｓｍ／Ｌ〜約２９０ｍＯｓｍ／Ｌの浸透圧を示す。
【０１１９】
本明細書の態様は、一部は、生理学的に許容される浸透圧を示す本明細書中に開示されるヒドロゲル組成物を提供する。本明細書で使用される「浸透圧」という用語は、身体中の溶媒の１キロ当たりの浸透活性溶質の濃度を指す。本明細書で使用される「生理学的に許容される浸透圧」という用語は、生きている生物体の正常機能と一致するかまたはその特徴を示す浸透圧を指す。したがって、本明細書中に開示されるヒドロゲル組成物の投与は、哺乳動物に投与される場合、長期または恒久的有害作用を実質的に有さない浸透圧を示す。浸透圧は、溶媒１キログラム当たりの浸透活性溶質のオスモル（オスモル／ｋｇまたはＯｓｍ／ｋｇ）で表され、その溶液中に存在する全溶質のモル数の和と等しい。溶液の浸透圧は、浸透圧計を用いて測定することができる。現代の研究室で最も一般に用いられる計器は、氷点降下型浸透圧計である。この計器は、浸透圧増大に伴って溶液中で起こる氷点の変化（氷点降下型浸透圧計）、または浸透圧増大に伴って溶液中で起こる蒸気圧の変化（蒸気圧降下型浸透圧計）を測定する。
【０１２０】
一実施形態では、本明細書中に開示されるヒドロゲル組成物は、生理学的に許容される浸透圧を示す。本実施形態の態様では、ヒドロゲル組成物は、例えば、約１００ｍＯｓｍ／ｋｇ、約１５０ｍＯｓｍ／ｋｇ、約２００ｍＯｓｍ／ｋｇ、約２５０ｍＯｓｍ／ｋｇ、約３００ｍＯｓｍ／ｋｇ、約３５０ｍＯｓｍ／ｋｇ、約４００ｍＯｓｍ／ｋｇ、約４５０ｍＯｓｍ／ｋｇ、または約５００ｍＯｓｍ／ｋｇの浸透圧を示す。本実施形態の他の態様では、ヒドロゲル組成物は、例えば、少なくとも１００ｍＯｓｍ／ｋｇ、少なくとも１５０ｍＯｓｍ／ｋｇ、少なくとも２００ｍＯｓｍ／ｋｇ、少なくとも２５０ｍＯｓｍ／ｋｇ、少なくとも３００ｍＯｓｍ／ｋｇ、少なくとも３５０ｍＯｓｍ／ｋｇ、少なくとも４００ｍＯｓｍ／ｋｇ、少なくとも４５０ｍＯｓｍ／ｋｇ、または少なくとも５００ｍＯｓｍ／ｋｇの浸透圧を示す。本実施形態のさらに他の態様では、ヒドロゲル組成物は、例えば、最大で１００ｍＯｓｍ／ｋｇ、最大で１５０ｍＯｓｍ／ｋｇ、最大で２００ｍＯｓｍ／ｋｇ、最大で２５０ｍＯｓｍ／ｋｇ、最大で３００ｍＯｓｍ／ｋｇ、最大で３５０ｍＯｓｍ／ｋｇ、最大で４００ｍＯｓｍ／ｋｇ、最大で４５０ｍＯｓｍ／ｋｇ、または最大で５００ｍＯｓｍ／ｋｇの浸透圧を示す。本実施形態のさらに他の態様では、ヒドロゲル組成物は、例えば、約１００ｍＯｓｍ／ｋｇ〜約５００ｍＯｓｍ／ｋｇ、約２００ｍＯｓｍ／ｋｇ〜約５００ｍＯｓｍ／ｋｇ、約２００ｍＯｓｍ／ｋｇ〜約４００ｍＯｓｍ／ｋｇ、約３００ｍＯｓｍ／ｋｇ〜約４００ｍＯｓｍ／ｋｇ、約２７０ｍＯｓｍ／ｋｇ〜約３９０ｍＯｓｍ／ｋｇ、約２２５ｍＯｓｍ／ｋｇ〜約３５０ｍＯｓｍ／ｋｇ、約２５０ｍＯｓｍ／ｋｇ〜約３２５ｍＯｓｍ／ｋｇ、約２７５ｍＯｓｍ／ｋｇ〜約３００ｍＯｓｍ／ｋｇ、または約２８５ｍＯｓｍ／ｋｇ〜約２９０ｍＯｓｍ／ｋｇの浸透圧を示す。
【０１２１】
本明細書の態様は、一部は、実質的安定性を示す本明細書中に開示されるヒドロゲル組成物を提供する。本明細書で使用される「安定性」または「安定な」という用語は、本明細書中に開示されるヒドロゲル組成物に言及する場合、個人への投与前に保存される間、任意の実質的または有意程度に劣化し、分解し、または破壊する傾向がない組成物を指す。本明細書で使用される「実質的熱安定性」、「実質的に熱安定性の」、「オートクレーブ安定性の」、または「蒸気滅菌安定性の」という用語は、本明細書中に開示されるような熱処理に付された場合に実質的に安定である本明細書中に開示されるヒドロゲル組成物を指す。
【０１２２】
本明細書中に開示されるヒドロゲル組成物の安定性は、ヒドロゲル組成物を、正常圧での、または圧力下（例えばオートクレーブ処理）で、熱処理、例えば蒸気滅菌に付すことにより確定され得る。好ましくは、熱処理は、約１分〜約１０分間、少なくとも約１００℃の温度で実行される。本明細書中に開示されるヒドロゲル組成物の実質的安定性は、１）滅菌後の本明細書中に開示されるヒドロゲル組成物の押出力（ΔＦ）の変化を確定することにより（この場合、（特定添加物を有するヒドロゲル組成物の押出力）−（付加添加物を有さないヒドロゲル組成物の押出力）により測定して、２Ｎより低い押出力の変化が、実質的に安定なヒドロゲル組成物を示す）；および／または２）滅菌後の本明細書中に開示されるヒドロゲル組成物の流動学的特性の変化を確定することにより（この場合、（添加剤を有するゲル製剤のｔａｎδ１Ｈｚ）−（添加剤を有さないゲル製剤のｔａｎδ１Ｈｚ）により測定して、０．１未満のｔａｎδ１Ｈｚの変化が、実質的に安定なヒドロゲル組成物を示す）、評価され得る。したがって、本明細書中に開示される実質的安定ヒドロゲル組成物は、滅菌後の以下の特徴のうちの１つ以上を保持する：均質性、押出力、凝集性、ヒアルロナン濃度、作用物質（単数または複数）濃度、浸透圧、ｐＨ、または熱処理前にヒドロゲルにより望まれる他の流動学的特徴。
【０１２３】
一実施形態では、グリコサミノグリカンポリマーおよび本明細書中に開示される少なくとも１つの作用物質を含むヒドロゲル組成物は、本明細書中に開示される所望のヒドロゲル特性を維持する熱処理を用いて加工処理される。本実施形態の態様では、グリコサミノグリカンポリマーおよび本明細書中に開示される少なくとも１つの作用物質を含むヒドロゲル組成物は、例えば、約１００℃、約１０５℃、約１１０℃、約１１５℃、約１２０℃、約１２５℃、または約１３０℃の熱処理を用いて加工処理される。本実施形態の他の態様では、グリコサミノグリカンポリマーおよび本明細書中に開示される少なくとも１つの作用物質を含むヒドロゲル組成物は、例えば、少なくとも１００℃、少なくとも１０５℃、少なくとも１１０℃、少なくとも１１５℃、少なくとも１２０℃、少なくとも１２５℃、または少なくとも１３０℃の熱処理を用いて加工処理される。本実施形態のさらに他の態様では、グリコサミノグリカンポリマーおよび本明細書中に開示される少なくとも１つの作用物質を含むヒドロゲル組成物は、例えば、約１００℃〜約１２０℃、約１００℃〜約１２５℃、約１００℃〜約１３０℃、約１００℃〜約１３５℃、約１１０℃〜約１２０℃、約１１０℃〜約１２５℃、約１１０℃〜約１３０℃、約１１０℃〜約１３５℃、約１２０℃〜約１２５℃、約１２０℃〜約１３０℃、約１２０℃〜約１３５℃、約１２５℃〜約１３０℃、または約１２５℃〜約１３５℃の熱処理を用いて加工処理される。
【０１２４】
本明細書中に開示されるヒドロゲル組成物の長期安定性は、ヒドロゲル組成物を、熱処理、例えば、約４５℃の環境で約６０日間貯蔵に付すことにより確定され得る。本明細書中に開示されるヒドロゲル組成物の長期安定性は、１）４５℃の熱処理後のヒドロゲル組成物の透明度および色を査定することにより（透明および無色ヒドロゲル組成物が実質的に安定なヒドロゲル組成物を示す）、２）４５℃の熱処理後の本明細書中に開示されるヒドロゲル組成物の押出力（ΔＦ）の変化を確定することにより（この場合、（４５℃の熱処理前の特定の添加剤を有するヒドロゲル組成物の押出力）−（４５℃の熱処理後の特定の添加剤を有するヒドロゲル組成物の押出力）により測定して、２Ｎより低い押出力の変化が実質的に安定なヒドロゲル組成物を示す）、ならびに／または３）滅菌後の本明細書中に開示されるヒドロゲル組成物の流動学的特性の変化を確定することにより（この場合、（４５℃の熱処理前の特定の添加剤を有するｔａｎδ１Ｈｚのゲル製剤）−（４５℃の熱処理後の特定の添加剤を有するｔａｎδ１Ｈｚのゲル製剤）により測定して、０．１未満のｔａｎδ１Ｈｚの変化が、実質的に安定なヒドロゲル組成物を示す）、評価することができる。したがって、本明細書中に開示されるヒドロゲル組成物の長期安定性は、４５℃の熱処理後の以下の特徴のうちの１つ以上の保持により評価される：透明度（透明性および半透明性）、均質性、および凝集性。
【０１２５】
本実施形態の態様では、ヒドロゲル組成物は、例えば、約３ヶ月間、約６ヶ月間、約９ヶ月間、約１２ヶ月間、約１５ヶ月間、約１８ヶ月間、約２１ヶ月間、約２４ヶ月間、約２７ヶ月間、約３０ヶ月間、約３３ヶ月間、または約３６ヶ月間、室温で実質的に安定である。本実施形態の他の態様では、ヒドロゲル組成物は、例えば、少なくとも３ヶ月間、少なくとも６ヶ月間、少なくとも９ヶ月間、少なくとも１２ヶ月間、少なくとも１５ヶ月間、少なくとも１８ヶ月間、少なくとも２１ヶ月間、少なくとも２４ヶ月間、少なくとも２７ヶ月間、少なくとも３０ヶ月間、少なくとも３３ヶ月間、または少なくとも３６ヶ月間、室温で実質的に安定である。本実施形態の他の態様では、ヒドロゲル組成物は、例えば、約３ヶ月間〜約１２ヶ月間、約３ヶ月間〜約１８ヶ月間、約３ヶ月間〜約２４ヶ月間、約３ヶ月間〜約３０ヶ月間、約３ヶ月間〜約３６ヶ月間、約６ヶ月間〜約１２ヶ月間、約６ヶ月間〜約１８ヶ月間、約６ヶ月間〜約２４ヶ月間、約６ヶ月間〜約３０ヶ月間、約６ヶ月間〜約３６ヶ月間、約９ヶ月間〜約１２ヶ月間、約９ヶ月間〜約１８ヶ月間、約９ヶ月間〜約２４ヶ月間、約９ヶ月間〜約３０ヶ月間、約９ヶ月間〜約３６ヶ月間、約１２ヶ月間〜約１８ヶ月間、約１２ヶ月間〜約２４ヶ月間、約１２ヶ月間〜約３０ヶ月間、約１２ヶ月間〜約３６ヶ月間、約１８ヶ月間〜約２４ヶ月間、約１８ヶ月間〜約３０ヶ月間、または約１８ヶ月間〜約３６ヶ月間、室温で実質的に安定である。
【０１２６】
本明細書の態様は、一部は、薬学的に許容される組成物である本明細書中に開示されるヒドロゲル組成物を提供する。本明細書で使用される「薬学的に許容される」という用語は、個人に投与された場合に有害な、アレルギー性の、またはその他の厄介なもしくは望ましくない反応を生じない任意の分子実体または組成物を意味する。薬学的に許容されるヒドロゲル組成物は、医学的および獣医学的用途のために有用である。薬学的に許容されるヒドロゲル組成物は、単独で、または他の補足的活性成分、作用物質、薬物、もしくはホルモンと組み合わせて、個人に投与され得る。
【０１２７】
本明細書の態様は、一部は、薬理学的に許容される賦形剤を含む本明細書中に開示されるヒドロゲル組成物を提供する。本明細書で使用される「薬理学的に許容される賦形剤」という用語は、「薬理学的賦形剤」または「賦形剤」と同義であり、哺乳動物に投与される場合に長期または恒久的有害作用を実質的に有さない任意の賦形剤を指し、例えば、安定化剤、増量剤、凍結保護剤、溶解保護剤、添加剤、ビヒクル、担体、希釈剤、または補助剤のような化合物を包含する。賦形剤は、一般的に、活性成分と混合されるか、あるいは活性成分を希釈または封入させ、そして固体、半固体、または液体物質であり得る。本明細書中に開示される薬学的組成物は、薬学的に許容される組成物中への活性成分の加工処理を促す１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含み得ることも想定される。任意の薬理学的に許容される賦形剤が活性成分と不適合性でない限り、薬学的に許容される組成物中でのその使用が企図される。薬理学的に許容される賦形剤の非限定例は、例えば、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ（Ｈｏｗａｒｄ  Ｃ．Ａｎｓｅｌ  ｅｔ  ａｌ．，ｅｄｓ．，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，７ｔｈ  ｅｄ．１９９９）、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ（Ａｌｆｏｎｓｏ  Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ  ｅｄ．，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ，２０ｔｈ  ｅｄ．２０００）、Ｇｏｏｄｍａｎ  ＆  Ｇｉｌｍａｎ’ｓ  Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（Ｊｏｅｌ  Ｇ．Ｈａｒｄｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，ｅｄｓ．，ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ  Ｐｒｏｆｅｓｓｉｏｎａｌ，１０ｔｈ  ｅｄ．２００１）、およびＨａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ（Ｒａｙｍｏｎｄ  Ｃ．Ｒｏｗｅ  ｅｔ  ａｌ．，ＡＰｈＡ  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓ，４ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ  ２００３）で見出すことができ、これらのそれぞれは、参照によってそれらの全体が本明細書に組み込まれる。
【０１２８】
本明細書中に開示されるヒドロゲル組成物は、任意に、例えば、緩衝液、防腐剤、等張化剤、塩、酸化防止剤、浸透圧調節剤、乳化剤、湿潤剤、甘味剤、または風味剤等が挙げられるが、これらに限定されない、他の薬学的に許容される構成成分を含み得るが、これらに限定されないということもさらに想定される。
【０１２９】
薬学的に許容される緩衝液は、本明細書中に開示されるヒドロゲル組成物を調製するために用いることができる緩衝液であるが、但し、その結果生じる調製物は、薬学的に許容されることを条件とする。薬学的に許容される緩衝液の非限定例としては、酢酸塩緩衝液、ホウ酸塩緩衝液、クエン酸塩緩衝液、中性緩衝化生理食塩水、リン酸塩緩衝液、およびリン酸塩緩衝化生理食塩水が挙げられる。任意の濃度の薬学的に許容される緩衝液が本明細書中に開示される薬学的組成物を処方するのに有用であり得るが、但し、治療的有効量の活性成分がこの有効濃度の緩衝液を用いて回収されることを条件とする。生理学的に許容される緩衝液の濃度の非限定例は、約０．ｌｍＭ〜約９００ｍＭの範囲内で起こる。薬学的に許容される緩衝液のｐＨは調整され得るが、但し、その結果生じる調製物は薬学的に許容されることを条件とする。酸または塩基は、必要な場合、薬学的組成物のｐＨを調整するために用いられ得ることが理解される。任意の緩衝化ｐＨレベルが薬学的組成物を処方するのに有用であり得るが、但し、この有効ｐＨレベルを用いて、治療的有効量のマトリックスポリマー活性成分が回収されることを条件とする。生理学的に許容されるｐＨの非限定例は、約ｐＨ５．０〜約ｐＨ８．５の範囲内で起こる。例えば、本明細書中に開示されるヒドロゲル組成物のｐＨは、約５．０〜約８．０、または約６．５〜約７．５、約７．０〜約７．４、または約７．１〜約７．３であり得る。
【０１３０】
薬学的に許容される防腐剤としては、メタ重亜硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、アセチルシステイン、ブチル化ヒドロキシアニソール、およびブチル化ヒドロキシトルエンが挙げられるが、これらに限定されない。薬学的に許容される防腐剤としては、塩化ベンザルコニウム、クロロブタノール、チメロサール、酢酸フェニル水銀、硝酸フェニル水銀、例えばＰＵＲＩＴＥ（登録商標）（Ａｌｌｅｒｇａｎ，Ｉｎｃ．Ｉｒｖｉｎｅ，ＣＡ）等の安定化オキシクロロ組成物、ならびに例えばＤＴＰＡまたはＤＴＰＡ−ビスアミド、カルシウムＤＴＰＡ、およびＣａＮａＤＴＰＡ−ビスアミドのようなキレート化剤が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１３１】
本明細書中に開示されるヒドロゲル組成物に有用な薬学的に許容される等張化剤としては、例えば塩化ナトリウムおよび塩化カリウムのような塩；ならびにグリセリンが挙げられるが、これらに限定されない。組成物は塩として提供され得、塩酸、硫酸、酢酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、コハク酸等が挙げられるが、これらに限定されない、多数の酸を用いて形成され得る。塩は、対応する遊離塩基形態であるより、水性または他のプロトン性溶媒中により可溶性である傾向を有する。製薬業界で既知のこれらのおよび他の物質が、本明細書中に開示される薬学的組成物中に含まれ得ることが理解される。薬理学的に許容される構成成分の他の非限定例は、例えば、Ａｎｓｅｌ、上記参照、（１９９９）、Ｇｅｎｎａｒｏ、上記参照、（２０００）、Ｈａｒｄｍａｎ、上記参照、（２００１）、およびＲｏｗｅ、上記参照、（２００３）に見出され得、これらのそれぞれは、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。
【０１３２】
本明細書の態様は、一部は、本明細書中に開示されるヒドロゲル組成物を投与することにより個人の軟部組織状態を治療する方法を提供する。本明細書で使用される「治療する」という用語は、軟部組織の不完全、欠損、疾患、および／または障害により特徴付けられる軟部組織状態の美容的または臨床的症状を個人において低減するかまたは排除すること、あるいは軟部組織の不完全、欠損、疾患、および／または障害により特徴付けられる状態の美容的または臨床的症状の開始を、個人において遅延するかまたは防止することを指す。例えば、「治療すること」という用語は、軟部組織の欠損、疾患、および／または障害により特徴付けられる状態の症状を、例えば、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、または少なくとも１００％低減することを意味し得る。軟部組織の欠損、疾患、および／または障害により特徴付けられる状態を治療することにおける本明細書中に開示されるヒドロゲル組成物の有効性は、１つ以上の美容的、臨床的症状、および／またはその状態と関連した生理学的指標を観察することにより決定され得る。軟部組織の欠損、疾患、および／または障害の改善はまた、併用療法の必要性の低減によっても示され得る。当業者は、特定の軟部組織の欠損、疾患、および／または障害と関連した適切な症状または指標を知るであろうし、そして個人が本明細書中に開示される化合物または組成物による治療のための候補者であるかどうかを確定する方法が分かるであろう。
【０１３３】
ヒドロゲル組成物は、個人に投与される。個人は、典型的には、任意の年齢、性別、または人種のヒトである。典型的には、軟部組織状態を治療するための従来の処置のための候補者である任意の個人は、本明細書中に開示される方法のための候補者である。老化皮膚の兆候を経験している対象は成人であるが、早発性老化または治療に適している他の皮膚状態（例えば瘢痕）を経験している対象もまた、本明細書中に開示されるヒドロゲル組成物で治療され得る。さらに、現在開示されているヒドロゲル組成物および方法は、現行の軟部組織移植技術では技術的に可能でないかまたは審美的に許容されない可能性がある身体の一部または領域の小／中程度の拡大、形状変化、または輪郭変更を求めている個人に適用し得る。術前評価は、典型的には、当該処置の全ての関連する危険性および利益を開示する十分なインフォームドコンセントに加えて、日常の病歴および身体検査を包含する。
【０１３４】
本明細書中に開示されるヒドロゲル組成物および方法は、軟部組織状態を治療するのに有用である。軟部組織状態としては、軟部組織の不完全、欠損、疾患、および／または障害が挙げられるが、これらに限定されない。軟部組織状態の非限定例としては、乳房の不完全、欠損、疾患、および／または障害、例えば乳房増大、乳房再建、乳房固定、小乳房症、胸郭形成不全、ポーランド症候群、被膜収縮および／もしくは破裂のような移植片合併症のための欠損；顔面不完全、欠損、疾患、および／または障害、例えば顔面増大、顔面再建、メソセラピー、パリーロンベルグ症候群、深在性紅斑性狼瘡、皮膚のくぼみ、瘢痕、こけた頬、薄唇、鼻の不完全もしくは欠損、眼窩後不完全もしくは欠損、眉間線、鼻唇線、口周囲線および／もしくはマリオネット線のような顔面の襞、線、および／または皺、ならびに／または顔面の他の輪郭変形部または不完全部；首の不完全、欠損、疾患、および／または障害；皮膚の不完全、欠損、疾患、および／または障害；他の軟部組織の不完全、欠損、疾患、および／または障害、例えば上腕、前腕、手、肩、背中、胴体（腹部等）、臀部、大腿部、下肢（ふくらはぎ等）、足部（足底脂肪パッド等）、眼、生殖器、あるいは他の身体の部分、領域、もしくは区域、あるいはこれらの身体の部分、領域、もしくは区域に影響を及ぼす疾患または障害；尿失禁、糞便失禁、他の型の失禁；ならびに逆流性食道炎（ＧＥＲＤ）が挙げられる。本明細書で使用される「メソセラピー」という用語は、皮膚の非外科的美容的治療技法、例えば表皮、真皮−表皮接合部、および／または真皮中に小多重液滴として投与される作用物質の表皮内、真皮内、および／または皮下注射を指す。
【０１３５】
本明細書中に開示される方法のいずれかとともに用いられるヒドロゲル組成物の量は、典型的には、個人および／または医師により所望される変更および／または改善、所望される軟部組織状態の症状の低減および／または排除、所望される臨床的および／または美容的効果、ならびに治療されている身体の部分または領域に基づいて決定される。組成物投与の有効性は、以下の臨床的および／または美容的尺度のうちの１つ以上により明示され得る：軟部組織形状の変更および／または改善、軟部組織サイズの変更および／または改善、軟部組織輪郭の変更および／または改善、組織機能の変更および／または改善、組織内部成長の支援および／または新規コラーゲン沈着、組成物の持続する移植性、患者の満足度および／または生活の質の改善、ならびに移植可能な外来物質の使用減少。
【０１３６】
例えば、乳房増大手術に関しては、組成物および方法の有効性は、以下の臨床的および／または美容的尺度のうちの１つ以上により明示され得る：乳房サイズ増大、乳房形状変更、乳房輪郭変更、持続する移植性、被膜収縮の危険の低減、脂肪壊死嚢胞形成率の減少、患者の満足および／または生活の質の改善、ならびに乳房移植の使用減少。
【０１３７】
別の例として、顔面軟部組織を治療することにおける組成物および方法の有効性は、以下の臨床的および／または美容的尺度のうちの１つ以上により明示され得る：口唇、頬、または眼領域のサイズ、形状、および／または輪郭の増大のような顔面特徴のサイズ、形状、および／または輪郭の増大；口唇、頬または眼領域形状のサイズ、形状、および／または輪郭の変更のような顔面特徴のサイズ、形状、および／または輪郭の変更；皮膚の皺、襞、または線の低減または排除；皮膚の皺、襞、または線に対する抵抗性；皮膚の再水分補給；皮膚に対する弾性増大；皮膚の粗さの低減または排除；皮膚の張りの増大および／または改善；ストレッチラインまたはマークの低減または排除；皮膚の色調、つや、光沢、および／または輝きの増大および／または改善；肌色の増大および／または改善、皮膚の血色の悪さの低減または排除；組成物の持続する移植性；副作用の減少；患者の満足および／または生活の質の改善。
【０１３８】
さらに別の例として、尿失禁手術に関しては、括約筋支持のための組成物および方法の有効性は、以下の臨床的尺度のうちの１つ以上により明示され得る：失禁頻度の減少、持続する移植性、患者の満足および／または生活の質の改善、ならびに移植可能な外来充填剤の使用減少。
【０１３９】
本実施形態の態様では、投与されるヒドロゲル組成物の量は、例えば、約０．０１ｇ、約０．０５ｇ、約０．１ｇ、約０．５ｇ、約１ｇ、約５ｇ、約１０ｇ、約２０ｇ、約３０ｇ、約４０ｇ、約５０ｇ、約６０ｇ、約７０ｇ、約８０ｇ、約９０ｇ、約１００ｇ、約１５０ｇ、または約２００ｇである。本実施形態の他の態様では、投与されるヒドロゲル組成物の量は、例えば、約０．０１ｇ〜約０．１ｇ、約０．１ｇ〜約１ｇ、約１ｇ〜約１０ｇ、約１０ｇ〜約１００ｇ、または約５０ｇ〜約２００ｇである。本実施形態のさらに他の態様では、投与されるヒドロゲル組成物の量は、例えば、約０．０１ｍＬ、約０．０５ｍＬ、約０．１ｍＬ、約０．５ｍＬ、約１ｍＬ、約５ｍＬ、約１０ｍＬ、約２０ｍＬ、約３０ｍＬ、約４０ｍＬ、約５０ｍＬ、約６０ｍＬ、約７０ｇ、約８０ｍＬ、約９０ｍＬ、約１００ｍＬ、約１５０ｍＬ、または約２００ｍＬである。本実施形態の他の態様では、投与されるヒドロゲル組成物の量は、例えば、約０．０１ｍＬ〜約０．１ｍＬ、約０．１ｍＬ〜約１ｍＬ、約１ｍＬ〜約１０ｍＬ、約１０ｍＬ〜約１００ｍＬ、または約５０ｍＬ〜約２００ｍＬである。
【０１４０】
治療の持続期間は、典型的には、個人および／または医師により所望される美容的および／または臨床的効果、ならびに治療されている身体の部分または領域に基づいて決定される。本実施形態の態様では、本明細書中に開示されるヒドロゲル組成物の投与は、例えば、約６ヶ月間、約７ヶ月間、約８ヶ月間、約９ヶ月間、約１０ヶ月間、約１１ヶ月間、約１２ヶ月間、約１３ヶ月間、約１４ヶ月間、約１５ヶ月間、約１８ヶ月間、または約２４ヶ月間、軟部組織状態を治療することができる。本実施形態の他の態様では、本明細書中に開示されるヒドロゲル組成物の投与は、例えば、少なくとも６ヶ月間、少なくとも７ヶ月間、少なくとも８ヶ月間、少なくとも９ヶ月間、少なくとも１０ヶ月間、少なくとも１１ヶ月間、少なくとも１２ヶ月間、少なくとも１３ヶ月間、少なくとも１４ヶ月間、少なくとも１５ヶ月間、少なくとも１８ヶ月間、または少なくとも２４ヶ月間、軟部組織状態を治療することができる。本実施形態のさらなる態様では、本明細書中に開示されるヒドロゲル組成物の投与は、例えば、約６ヶ月間〜約１２ヶ月間、約６ヶ月間〜約１５ヶ月間、約６ヶ月間〜約１８ヶ月間、約６ヶ月間〜約２１ヶ月間、約６ヶ月間〜約２４ヶ月間、約９ヶ月間〜約１２ヶ月間、約９ヶ月間〜約１５ヶ月間、約９ヶ月間〜約１８ヶ月間、約９ヶ月間〜約２１ヶ月間、約６ヶ月間〜約２４ヶ月間、約１２ヶ月間〜約１５ヶ月間、約１２ヶ月間〜約１８ヶ月間、約１２ヶ月間〜約２１ヶ月間、約１２ヶ月間〜約２４ヶ月間、約１５ヶ月間〜約１８ヶ月間、約１５ヶ月間〜約２１ヶ月間、約１５ヶ月間〜約２４ヶ月間、約１８ヶ月間〜約２１ヶ月間、約１８ヶ月間〜約２４ヶ月間、または約２１ヶ月間〜約２４ヶ月間、軟部組織状態を治療することができる。
【０１４１】
本明細書の態様は、一部は、本明細書中に開示されるヒドロゲル組成物を投与することを提供する。本明細書で使用される「投与すること」という用語は、臨床的、療法的、または実験的に有益な結果を生じる可能性がある、本明細書中に開示される組成物を個人に提供する任意の送達機序を意味する。組成物を個人に投与するために用いられる実際の送達機序は、例えば皮膚状態の型、皮膚状態の位置、皮膚状態の原因、皮膚状態の重症度、所望の軽減の程度、所望の軽減の持続期間、用いられる特定組成物、用いられる特定組成物の排出速度、用いられる特定組成物の薬動力学、用いられる特定組成物中に含まれる他の化合物の性質、特定投与経路、個人の特定の特徴、病歴、および危険因子、例えば年齢、体重、全身健康状態等、またはそれらの任意の組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない、因子を考慮にすることによって、当業者により決定され得る。本実施形態の一態様では、本明細書中に開示される組成物は、注射により個人の皮膚領域に投与される。
【０１４２】
個人患者へのヒドロゲル組成物の投与経路は、典型的には、個人および／または医師により所望される美容的および／または臨床的効果、ならびに治療されている身体の部分または領域に基づいて決定される。本明細書中に開示される組成物は、針付き注射器、ピストル（例えば、ハイドロニューマチック圧縮ピストル）、カテーテル、局所的に、または直接外科的埋込みによる等が挙げられるが、これらに限定されない、当業者に既知の任意の手段により投与され得る。本明細書中に開示されるヒドロゲル組成物は、皮膚領域、例えば真皮領域または皮下組織領域に投与され得る。例えば、本明細書中に開示されるヒドロゲル組成物は、直径約０．２６ｍｍ〜約０．４ｍｍ、長さ約４ｍｍ〜約１４ｍｍの針を用いて注射され得る。代替的には、この針は、２１〜３２Ｇであり、長さ約４ｍｍ〜約７０ｍｍを有し得る。好ましくは、この針は使い捨て針である。この針は、注射器、カテーテル、および／またはピストルと組み合わせられ得る。
【０１４３】
さらに、本明細書中に開示される組成物は、１回、または複数回にわたって投与され得る。結局、用いられるタイミングは、品質管理標準に従う。例えば、本明細書中に開示されるヒドロゲル組成物は、１回、または数日もしくは数週間の間隔を置いた期間で数回にわたって投与され得る。例えば、個人は、１、２、３、４、５、６、もしくは７日毎に、または１、２、３、もしく４週間毎に、本明細書中に開示されるヒドロゲル組成物を投与され得る。個人への本明細書中に開示されるヒドロゲル組成物の投与は、月に１回または隔月ベースであり得るし、または３、６、９、もしくは１２ヶ月間毎に投与され得る。
【０１４４】
乳房軟部組織置換手術に関しては、投与経路としては、腋窩、乳輪周囲、および／または乳房下部経路が挙げられる。代替的には、またはさらに、組成物は、経腋窩的内視鏡胸筋下アプローチを通して送達され得る。顔面軟部組織置換手術に関しては、投与経路は、前頭、側頭、頬骨、眼周囲、下顎骨、口腔周囲、または顎経路であり得る。尿失禁手術では、投与経路は、経尿道または尿道周囲経路を含み得る。代替的にはまたはさらに、投与は、順行性経路を介して送達され得る。本明細書中に開示される経路は、所望の臨床的効果を達成するための多重経路の使用を除外しない。
【０１４５】
本明細書の態様は、一部は、真皮領域を提供する。本明細書で使用される「真皮領域」という用語は、表皮−真皮接合部と、表在性真皮（真皮乳頭領域）および深部真皮（網様領域）を含む真皮と、を含む皮膚の領域を指す。皮膚は、３つの主要層：表皮（防水を提供し、感染に対するバリアとして役立つ）、真皮（皮膚の付属物のための場所として役立つ）、ならびに皮下組織（皮下脂肪層）で構成される。表皮は、血管を含有せず、真皮からの拡散により栄養が提供される。表皮を構成する主な種類の細胞は、ケラチノサイト、メラノサイト、ランゲルハンス細胞、およびメルケル細胞である。
【０１４６】
真皮は、結合組織からなり、応力および歪みから身体を守る表皮の下の皮膚の層である。真皮は、基底膜により表皮にしっかりと結合される。それはまた、触覚および温覚を提供する多数の機械的受容器／神経終末も保有する。それは、毛包、汗腺、皮脂腺、アポクリン腺、リンパ管、および血管を含有する。真皮中の血管は栄養を提供し、それ自体の細胞から、ならびに表皮の基底層からの老廃物除去を提供する。真皮は、構造的に以下の２つの区域に分けられる：表皮に隣接する表在性区域（乳頭領域と呼ばれる）、および網様領域として知られている深部のより厚い区域。
【０１４７】
乳頭領域は、疎性輪紋状結合組織からなる。それは、表皮の方向に伸びる乳頭と呼ばれるその指様突起にちなんで命名されている。乳頭は、表皮と嵌合して、皮膚の２つの層の間の結合を強くする「でこぼこの」表面を真皮に提供する。網様領域は、乳頭状領域の深部に存在し、通常は乳頭領域よりもさらに厚い。それは、密な不規則結合組織からなり、その全体を作り上げる密な濃度のコラーゲン繊維、弾性繊維、および網様繊維からその名を得ている。これらのタンパク質繊維は、強さ、伸展性、および弾性というその特性を真皮に与える。毛根、皮脂腺、汗腺、受容器、爪、および血管も、網様領域内に存在する。入れ墨のインクは真皮に保持される。また、妊娠線も真皮に位置する。
【０１４８】
皮下組織は、真皮の下に存在する。その目的は、皮膚の真皮領域をその下にある骨および筋肉に付着し、ならびにそれに血管および神経を供給することである。それは、疎性結合組織およびエラスチンからなる。主な細胞型は、繊維芽細胞、マクロファージ、および脂肪細胞である（皮下組織は、体脂肪の５０％を含有する）。脂肪は、身体のための詰め物および絶縁体として役立つ。
【０１４９】
本実施形態の一態様では、本明細書中に開示されるヒドロゲル組成物は、真皮領域または皮下組織領域への注射により、個人の皮膚領域に投与される。本実施形態の態様では、本明細書中に開示されるヒドロゲル組成物は、例えば表皮−真皮接合部領域、乳頭領域、網様領域、またはそれらの任意の組み合わせへの注射により、個人の真皮領域に投与される。
【０１５０】
本明細書の態様は、一部は、個人の軟部組織状態を治療する方法を開示し、本方法は、本明細書中に開示されるヒドロゲル組成物を個人の軟部組織状態の部位に投与するステップを含み、組成物の投与は、軟部組織状態を改善し、それにより、軟部組織状態を治療する。本実施形態の態様では、軟部組織状態は、乳房組織状態、顔面組織状態、首状態、皮膚状態、上腕状態、前腕状態、手状態、肩状態、背中状態、胴体（腹部状態等）、臀部状態、大腿状態、下肢状態（ふくらはぎ状態等）、足状態（足底脂肪パッド状態等）、眼状態、生殖器状態、または別の身体の部分、領域、もしくは区域に作用する状態である。
【０１５１】
本明細書の他の態様は、一部は、皮膚状態を治療する方法を開示し、本方法は、本明細書中に開示されるヒドロゲル組成物を皮膚状態に罹患している個人に投与するステップを含み、組成物の投与は、皮膚状態を改善し、それにより、皮膚状態を治療する。本実施形態の一態様では、皮膚状態は、皮膚脱水症であり、それを治療する方法であり、皮膚脱水症に罹患している個人に本明細書中に開示されるヒドロゲル組成物を投与するステップを含み、組成物の投与は、皮膚に水分補給し、それにより、皮膚脱水症を治療する。本実施形態の別の態様では、皮膚弾性の欠如の治療方法は、皮膚弾性の欠如に苦しんでいる個人に本明細書中に開示されるヒドロゲル組成物を投与するステップを含み、組成物の投与は、皮膚の弾性を増大し、それにより、皮膚弾性の欠如を治療する。本実施形態のさらに別の態様では、皮膚の肌理の粗さの治療方法は、皮膚の肌理の粗さに苦しんでいる個人に本明細書中に開示されるヒドロゲル組成物を投与するステップを含み、組成物の投与は、皮膚の肌理の粗さを低減し、それにより、皮膚の肌理の粗さを治療する。本実施形態のさらに別の態様では、皮膚の張りの欠如の治療方法は、皮膚の張りの欠如に苦しんでいる個人に本明細書中に開示されるヒドロゲル組成物を投与するステップを含み、組成物の投与は、皮膚に張りを持たせ、それにより、皮膚の張りの欠如を治療する。
【０１５２】
本実施形態のさらなる態様では、皮膚のストレッチラインまたはマークの治療方法は、皮膚のストレッチラインまたはマークに苦しんでいる個人に本明細書中に開示されるヒドロゲル組成物を投与するステップを含み、組成物の投与は、皮膚のストレッチラインまたはマークを低減するかまたは排除し、それにより、皮膚のストレッチラインまたはマークを治療する。本実施形態の別の態様では、皮膚蒼白の治療方法は、皮膚蒼白に苦しんでいる個人に本明細書中に開示されるヒドロゲル組成物を投与するステップを含み、組成物の投与は、皮膚の色調または輝きを増大し、それにより、皮膚蒼白を治療する。本実施形態の別の態様では、皮膚の皺の治療方法は、皮膚の皺に苦しんでいる個人に本明細書中に開示されるヒドロゲル組成物を投与するステップを含み、組成物の投与は、皮膚の皺を低減するかまたは排除し、それにより、皮膚の皺を治療する。本実施形態のさらに別の態様では、皮膚の皺の治療方法は、個人に本明細書中に開示されるヒドロゲル組成物を投与するステップを含み、組成物の投与は、皮膚の皺に耐性を示す皮膚を形成し、それにより、皮膚の皺を治療する。
実施例
【０１５３】
以下の実施例は、現在、企図されている代表的な実施形態を説明するが、開示されるヒドロゲル組成物、およびこのようなヒドロゲル組成物を用いて軟部組織増大の方法を限定するものとして解釈されるべきではない。
【実施例】
【０１５４】
実施例１
ゲル凝集性を確定するための方法
本実施例は、ＨＡ系ゲル組成物の凝集性を立証または定量化するために実施され得る。
【０１５５】
第１に、試験されるべき０．２ｇまたは０．４ｇのゲル組成物をガラス製注射器に入れる。次に、０．２ｇ以上のリン酸塩緩衝液を注射器に入れ、混合物を約１時間、十分に混合して、均質混合物を得る。次いで、均質化混合物を、２０００ｔｒ／分で５分間遠心分離して、気泡を除去し、任意の粒子のデカンテーションを行う。次いで、注射器を垂直位置に保持して、注射器と１８Ｇ針を用いて一滴のエオシン着色剤をゲルの表面に沈着させる。１０分後、染料はゲル全体に徐々に拡散した。
【０１５６】
ゲルの希釈、均質化、およびデカンテーション後、相対的に低い凝集性のゲルは、相分離を示す（粒子を有さない上部希釈低粘性相と、裸眼または顕微鏡下で見えるデカント化粒子からなる下部相）。同一条件下で、高凝集性ゲルは実質的に相分離を示さず、染料は凝集性製剤中に分散するのを防止される。一方、相対的低凝集性ゲルは、明瞭な相分離を示す。
【０１５７】
実施例２
ＨＡ系ゲル製剤の押出性における水溶性分子の作用
活性成分をＨＡ系ゲルマトリックス中に組み込んで、約１３０℃〜約１３５℃の温度で、約１分間〜約１０分間、蒸気滅菌によりオートクレーブ処理した。オートクレーブ処理後および室温で３年に相当する期間後に、ヒドロゲル特性、外観（即ち、色／透明度／均質性）、および押出力を分析した。製剤は全て、透明、均質、無色であって、オートクレーブ処理後および３年に相当する時点で、許容される押出力特性を有した（表３）。これらの結果は、試験ゲルが分解を示さず、ゲルが安定で、当該成分の取り込みがヒドロゲル特性および構造に影響を及ぼさなかったことを示している。
【表３】
2014513988.tif 000006
【０１５８】
実施例３
ＨＡ系ゲル製剤の押出性および安定性へのビタミンＣ誘導体の作用
アスコルビン酸を、１％（ｗ／ｗ）の濃度で、ＨＡ系ゲルマトリックス中に組み込み、ゲルのｐＨを約７に調整して、約１３０℃〜約１３５℃の温度で、約１分間〜約１０分間、蒸気滅菌によりオートクレーブ処理した。オートクレーブ処理前は、透明で無色あったが、オートクレーブ処理後は、ゲルは、透明であるが黄色になり、試験ゲルが分解されたことを示している。
【０１５９】
実施例４
ＨＡ系ゲル製剤の押出性および安定性へのビタミンＣ誘導体の作用
マグネシウムアスコルビルホスフェート（ＭＡＰ）を、０．６％（ｗ／ｗ）、１％（ｗ／ｗ）、または２％（ｗ／ｗ）の濃度で、ＨＡ系ゲルマトリックス中に組み込み、ゲルのｐＨを約７に調整して、実施例３と同様にオートクレーブ処理した。オートクレーブ処理前および処理後の両方で、ゲルは透明で無色であった。押出力および分解の両方を用いて、ゲルの流動学的特性を査定した。以下の方法に従って、制御応力流量計を用いて、時間の一関数として分解を測定した：０．８％（ｗ／ｗ）制御歪みでの０．０５Ｈｚ〜１０Ｈｚの周波数掃引。
【０１６０】
ΔＴａｎδ１Ｈｚ＝（Ｔａｎδ１Ｈｚ試験ゲル）−（Ｔａｎδ１Ｈｚ対照ゲル）（式中、Ｔａｎδ１Ｈｚは、粘性率対弾性率の比である）。０．１未満のΔＴａｎδ１Ｈｚは、検出可能な分解が存在しないことを実証しており、ゲルが安定であったことを示している。流動学的分析は、試験ゲルが許容される押出力特性を有するが、試験ゲルはオートクレーブ処理後に分解を示し、ゲルが不安定であったことを示している（表４）。
【表４】
2014513988.tif 000007
【０１６１】
実施例５
ＨＡ系ゲル製剤の押出性および安定性へのビタミンＣ誘導体の作用
ナトリウムアスコビルホスフェート（ＳＡＰ）を、０．６％（ｗ／ｗ）、１％（ｗ／ｗ）、または２％（ｗ／ｗ）の濃度で、ＨＡ系ゲルマトリックス中に組み込み、ゲルのｐＨを約７に調整して、実施例３と同様にオートクレーブ処理した。オートクレーブ処理前および処理後の両方で、ゲルは透明で無色であった。流動学的分析は、試験ゲルが許容される押出力特性を有し、かつ試験ゲルが対照に比して分解を示さないことを示し、ゲルが安定であったことを示している（表５）。
【表５】
2014513988.tif 000008
【０１６２】
実施例６
ＨＡ系ゲル製剤の押出性および安定性へのビタミンＣ誘導体の作用
アスコルビン酸２−グルコシド（ＡＡ２Ｇ（商標））を、０．６％（ｗ／ｗ）、１％（ｗ／ｗ）、または２％（ｗ／ｗ）の濃度で、ＨＡ系ゲルマトリックス中に組み込み、ゲルのｐＨを約７に調整して、実施例３と同様にオートクレーブ処理した。オートクレーブ処理前および処理後の両方で、ゲルは透明で無色であった。流動学的分析は、試験ゲルが許容される押出力特性を有し、かつ試験ゲルが対照に比して分解を示さないことを示し、ゲルが安定であったことを示している（表６）。試験ゲルの分解は、アスコルビン酸２−グルコシドの濃度が増大すると、減少し、アスコルビン酸２−グルコシドの濃度が高いほどゲル安定性が増大したことを示している。
【表６】
2014513988.tif 000009
【０１６３】
実施例７
ＨＡ系ゲル製剤の長期間安定性へのビタミンＣ誘導体の作用
実施例６において調製された製剤は、４５℃で３２日間の保存期間について試験し、いかなる添加剤をも有さないＨＡ系ゲルマトリックスと比較した。試験期間後、ゲルは透明で無色であった。驚くべきことに、流動学的分析は、アスコルビン酸２−グルコシド（ＡＡ２Ｇ（商標））を有する試験ゲルは全て、試験期間中、分解を示さないだけでなく、これらのゲルは、経時的安定性の増大を示す、ということを示した（表４からのΔＴａｎδ１Ｈｚ値を、表７からのΔＴａｎδ１Ｈｚ値と比較）。
【表７】
2014513988.tif 000010
【０１６４】
実施例８
ＨＡ系ゲル製剤の押出性および安定性へのビタミンＥ誘導体の作用
酢酸トコフェロールを、０．５％（ｗ／ｗ）または１．２％（ｗ／ｗ）の濃度で、ＨＡ系ゲルマトリックス中に組み込み、ゲルを実施例３と同様にオートクレーブ処理した。オートクレーブ処理後、ゲルは不透明で白色であった。
【０１６５】
実施例９
ＨＡ系ゲル製剤の押出性および安定性へのビタミンＥ誘導体の作用
ナトリウムトコフェリルホスフェート（ＳＴＰ）を、０．４％（ｗ／ｗ）または１．２％（ｗ／ｗ）の濃度で、ＨＡ系ゲルマトリックス中に組み込み、ゲルを実施例３と同様にオートクレーブ処理した。オートクレーブ処理後、ゲルは不透明で白色であった。
【０１６６】
実施例１０
ＨＡ系ゲル製剤の押出性および安定性へのビタミンＥ誘導体の作用
ポリオキシエタニル−α−トコフェロールセバシン酸塩０．７％（ｗ／ｗ）を、ＨＡ系ゲルマトリックス中に組み込み、ゲルを実施例３と同様にオートクレーブ処理した。オートクレーブ処理後、ゲルは透明であったが、不均質であった。
【０１６７】
実施例１１
ＨＡ系ゲル製剤の押出性および安定性へのビタミンＥ誘導体の作用
トコフェロールポリエチレングリコール１０００スクシネート（ＴＰＧＳ）を、１％（ｗ／ｗ）、３．５％（ｗ／ｗ）、または７％（ｗ／ｗ）の濃度で、ＨＡ系ゲルマトリックス中に組み込み、ゲルを実施例３と同様にオートクレーブ処理した。オートクレーブ処理前および処理後の両方で、ゲルは透明で無色あった。流動学的分析は、試験ゲルが許容される押出力特性を有し、かつ試験ゲルが対照に比して分解を示さないことを示し、ゲルが安定であったことを示している（表８）。
【表８】
2014513988.tif 000011
【０１６８】
実施例１２
ＨＡ系ゲル製剤の押出性および安定性へのビタミンＣ誘導体、ビタミンＥ誘導体、および麻酔剤の作用
リドカインを、０．３％（ｗ／ｗ）の濃度で、０．６％（ｗ／ｗ）アスコルビン酸２−グルコシド（ＡＡ２Ｇ（商標））または０．６％（ｗ／ｗ）アスコルビン酸２−グルコシド（ＡＡ２Ｇ（商標））および１．５％（ｗ／ｗ）ＴＰＧＳのいずれかを含むＨＡ系ゲルマトリックス中に組み込み、ゲルを実施例３と同様にオートクレーブ処理した。オートクレーブ処理前および処理後の両方で、ゲルは透明で無色あった。流動学的分析は、試験ゲルが許容される押出力特性を有し、かつ試験ゲルが対照に比して分解を示さないことを示し、ゲルが安定であったことを示している（表９）。
【表９】
2014513988.tif 000012
【０１６９】
実施例１３
ＨＡ系ゲル製剤の長期間安定性へのビタミンＣ誘導体、ビタミンＥ誘導体、および麻酔剤の作用
実施例１２において調製された製剤は、４５℃で４８日間の保存期間について試験し、いかなる添加剤をも有さないＨＡ系ゲルマトリックスと比較した。試験期間後、ゲルは透明で無色であった。驚くべきことに、流動学的分析は、０．３％（ｗ／ｗ）のリドカイン、ならびに０．６％（ｗ／ｗ）のアスコルビン酸２−グルコシド（ＡＡ２Ｇ（商標））または０．６％（ｗ／ｗ）のアスコルビン酸２−グルコシド（ＡＡ２Ｇ（商標））および１．５％（ｗ／ｗ）のＴＰＧＳのいずれかを含む試験ゲルが、試験期間中に分解を示さないだけでない、ということを示した（表１０）。
【表１０】
2014513988.tif 000013
【０１７０】
押出力、ｐＨ、および分解の安定性を、それぞれ図３、４、および５に経時的に示す。ＨＰＬＣ分析（Ｃ１８カラム、溶離液：リン酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ２．２）、２−プロパノール１０％、０．７ｍＬ／分、２６０ｎｍで検出）は、オートクレーブ処理後および３年の保存期間後の成分を確証し、図６に示す。
【０１７１】
実施例１４
ビタミンＣ誘導体はコラーゲン合成を促進する
ヒト皮膚線維芽細胞を、１２ウェルプレート中で培養した。集密時に、１００μＬのそれぞれの化合物ＨＡ系ゲルマトリックス＋０．３％（ｗ／ｗ）リドカイン；ＨＡ系ゲルマトリックス＋０．３％（ｗ／ｗ）リドカインおよび０．６％（ｗ／ｗ）アスコルビン酸２−グルコシド（ＡＡ２Ｇ（商標））；ならびにリン酸塩緩衝液＋０．６％（ｗ／ｗ）アスコルビン酸２−グルコシド（ＡＡ２Ｇ（商標））を培養挿入物（０．４μｍの多孔性）中に沈着させて、これをそれ自体、線維芽細胞単層上に載せた。同時に、処理を伴わない対照を実施した。培養を７２時間インキュベートして、各実験条件を三重で実行した。インキュベーションの終了時に、顕微鏡観察およびＭＴＴ還元検定により、細胞の生存を立証した。ＥＬＩＳＡキットを用いて、プロコラーゲンＩ分泌を測定した。０．３％（ｗ／ｗ）リドカインを含有するヒアルロン酸ゲル中の０．６％（ｗ／ｗ）のアスコルビン酸２−グルコシド（ＡＡ２Ｇ（商標））の存在は、第３因子によるプロコラーゲン合成を増大し（＋２９２％）、一方、０．３％（ｗ／ｗ）のリドカインを有するゲルは、プロコラーゲン分泌の４０％の増大を示した（図２を参照）。
【０１７２】
実施例１５
ビタミンＣ誘導体は、ＨＡ系ゲル製剤を酸化的分解から保護する
ＨＡ系ゲルマトリックスの酸化的分解におけるアスコルビン酸２−グルコシド（ＡＡ２Ｇ（商標））の作用を試験した。フリーラジカルに対するＨＡ系ゲルマトリックス耐性の試験を可能にするため、酸化試験を用いた。以下の方法に従って制御応力流量計で測定される拡散ゲルの表面の１／７比のＨ２Ｏ２  ３０％の付加により、フリーラジカルによる分解を、流動計（Ｈａａｋｅ  Ｒｈｅｏｓｔｒｅｓｓ  ６００）でシミュレートした：３５℃で３６００ｓ中の、０．８％制御歪みで１Ｈｚの周波数。時間値は５Ｐａ／ｓで得る。
【０１７３】
さらに、ＨＡ系ゲルマトリックス＋０．３％（ｗ／ｗ）のリドカインおよび０．０６％（ｗ／ｗ）のアスコルビン酸２−グルコシド（ＡＡ２Ｇ（商標））（１５  ８００ｓ）対ＨＡ系ゲルマトリックス＋０．３％（ｗ／ｗ）のリドカイン（４  ９４２ｓ）に関する酸化防止特性の比較は、アスコルビン酸２−グルコシド（ＡＡ２Ｇ（商標））およびリドカインを含有するゲルが、フリーラジカル活性に関して、より安定である、ということを示した（図７）。アスコルビン酸２−グルコシド（ＡＡ２Ｇ（商標））は、第３因子による酸化的分解に対して保護した。
【０１７４】
実施例１６
埋込み試験
０．６％（ｗ／ｗ）のアスコルビン酸２−グルコシド（ＡＡ２Ｇ（商標））を含有するゲルを、ラットの深部真皮および皮下組織中に埋め込んだ。１週間目の組織学的評価は、全ての埋込み部位（試験および対照）における埋込み物周囲のいくつかの単核細胞（リンパ球および形質細胞）を示した。それらはまた、マクロファージも伴っていた。アスコルビン酸２−グルコシド（ＡＡ２Ｇ（商標））を含有するゲルは、低炎症性であるようであった。試験試料（ＡＡ２Ｇ（商標）を有するナトリウムＨＡ）における刺激指数は、９．９であり、これに比して、対照（ナトリウムＨＡのみ）では１２．３であった。表１１は、１週間目、１ヶ月目、および３ヶ月目の組織学的結果を示す。それぞれの埋込み時間に関する試験ゲルの刺激スコアは、対照より低い。
【表１１】
2014513988.tif 000014
【０１７５】
実施例１７
ＨＡ系ゲル製剤の押出性および安定性への保湿剤の作用
デクスパンテノールを、１％（ｗ／ｗ）の濃度で、０．３％（ｗ／ｗ）のリドカインを含むＨＡ系ゲルマトリックス中に組み込み、ゲルを実施例３と同様にオートクレーブ処理した。オートクレーブ処理前および処理後の両方で、ゲルは透明で無色であった。流動学的分析は、試験ゲルが許容される押出力特性を有し、かつ試験ゲルが対照に比して分解を示さないことを示し、試験ゲルが安定であったことを示している（表１２）。
【表１２】
2014513988.tif 000015
【０１７６】
実施例１８
ＨＡ系ゲル製剤の長期間安定性への保湿剤の作用
実施例１７において調製された製剤は、４５℃で３０日間の保存期間について試験し、いかなる添加剤をも有さないＨＡ系ゲルマトリックスと比較した。試験期間後、ゲルは透明で無色であった。驚くべきことに、流動学的分析は、デクスパンテノールを有する試験ゲルは、試験期間中、分解を示さないだけでなく、これらのゲルは、経時的安定性の増大を示す、ということを示した（表１２からのΔＴａｎδ１Ｈｚ値を、表１３からのΔＴａｎδ１Ｈｚ値と比較）。
【表１３】
2014513988.tif 000016
【０１７７】
実施例１９
ＨＡ系ゲル製剤の押出性および安定性への血管収縮剤の作用
酒石酸水素エピネフリンを、１０ｐｐｍ（１ｐｐｍは約０．１ｍｇ／ｇ）の濃度で、ＨＡ系ゲルマトリックス）中に組み込み、ゲルを実施例３と同様にオートクレーブ処理した。オートクレーブ処理前および処理後の両方で得られたゲルは透明で無色であった。流動学的分析は、１０ｐｐｍの酒石酸水素エピネフリンを含む試験ゲルが許容される押出力特性を有したが、試験ゲルはオートクレーブ処理後に分解を示し、ゲルが不安定であったことを示している（表１４）。
【表１４】
2014513988.tif 000017
【０１７８】
実施例２０
ＨＡ系ゲル製剤の押出性および安定性への血管収縮剤および麻酔剤の作用
酒石酸水素エピネフリンを、１０ｐｐｍの濃度で、０．３％（ｗ／ｗ）のリドカインを含むＨＡ系ゲルマトリックス中に組み込み、ゲルを実施例３と同様にオートクレーブ処理した。オートクレーブ処理前に得られたゲルは透明で無色であったが、オートクレーブ処理後に得られたゲルは透明であるが有色であった。流動学的分析は、試験ゲルが許容される押出力特性を有することを示した（表１５）。
【表１５】
2014513988.tif 000018
【０１７９】
実施例２１
ＨＡ系ゲル製剤の長期間安定性への血管収縮剤および麻酔剤の作用
実施例２０において調製された製剤は、４５℃で６０日間の保存期間について試験し、いかなる添加剤をも有さないＨＡ系ゲルマトリックスと比較した。試験期間後、ゲルは透明でわずかに有色であった。流動学的分析は、０．３％（ｗ／ｗ）のリドカインおよび１０ｐｐｍの酒石酸水素エピネフリンを有するゲルが、試験期間中、試験ゲルの分解を示し、ゲルが経時的に不安定であったことを示している（表１３からのΔＴａｎδ１Ｈｚ値を、表１６からのΔＴａｎδ１Ｈｚ値と比較）。
【表１６】
2014513988.tif 000019
【０１８０】
実施例２２
ＨＡ系ゲル製剤の押出性および安定性への血管収縮剤および酸化防止剤の作用
エピネフリンを、１０ｐｐｍの濃度で、０．９（ｗ／ｗ）または４．５％（ｗ／ｗ）のマンニトールを含むＨＡ系ゲルマトリックス中に組み込み、ゲルを実施例３と同様にオートクレーブ処理した。４．５％（ｗ／ｗ）のマンニトールを有するゲルは、オートクレーブ処理前および処理後に透明で無色であったが、一方、０．９％（ｗ／ｗ）のマンニトールを有するゲルはわずかに有色であった。流動学的分析は、０．３％（ｗ／ｗ）のリドカイン、１０ｐｐｍの酒石酸水素エピネフリン、ならびに０．９（ｗ／ｗ）または４．５％（ｗ／ｗ）のマンニトールを有する試験ゲルが、許容される押出力特性を有し、かつ試験ゲルが対照に比して分解を示さないことを示し、ゲルが安定であったことを示している（表１７）。
【表１７】
2014513988.tif 000020
【０１８１】
実施例２３
ＨＡ系ゲル製剤の長期間安定性への血管収縮剤および酸化防止剤の作用
実施例２２において調製された製剤は、４５℃で６０日間の保存期間について試験し、いかなる添加剤をも有さないＨＡ系ゲルマトリックスと比較した。試験期間後、ゲルは透明でわずかに有色であった。流動学的分析は、０．３％（ｗ／ｗ）のリドカイン、１０ｐｐｍの酒石酸水素エピネフリン、ならびに０．９（ｗ／ｗ）または４．５％（ｗ／ｗ）のマンニトールを有するゲルは、試験期間中、分解を示さないことを示し、試験ゲルが経時的に安定であったことを示している（表１８）。４．５％（ｗ／ｗ）のマンニトールを有するゲルは、経時的により安定であった（表１７からのΔＴａｎδ１Ｈｚ値を表１８からのΔＴａｎδ１Ｈｚ値と比較）。
【表１８】
2014513988.tif 000021
【０１８２】
実施例２４
ＨＡ系ゲル製剤の押出性および安定性への血管収縮剤、酸化防止剤、および麻酔剤の作用
酒石酸水素エピネフリンを、２０ｐｐｍの濃度で、０．３％（ｗ／ｗ）のリドカインおよび４．５％（ｗ／ｗ）のマンニトールを含むＨＡ系ゲルマトリックス中に組み込み、ゲルを実施例３と同様にオートクレーブ処理した。ゲルはオートクレーブ処理前には透明で無色であったが、オートクレーブ処理後にわずかに有色であった。流動学的分析は、２０ｐｐｍの酒石酸水素エピネフリン、０．３％（ｗ／ｗ）のリドカイン、および４．５％（ｗ／ｗ）のマンニトールを有する試験ゲルは、許容される押出力特性を有し、かつ試験ゲルが対照に比して分解を示さないことを示し、ゲルが安定であったことを示している（表１９）。
【表１９】
2014513988.tif 000022
【０１８３】
実施例２５
ＨＡ系ゲル製剤の長期間安定性への血管収縮剤、酸化防止剤、および麻酔剤の作用
実施例２４において調製された製剤は、４５℃で６０日間の保存期間について試験し、いかなる添加剤をも有さないＨＡ系ゲルマトリックスと比較した。試験期間後、ゲルは透明でわずかに有色であった。流動学的分析は、２０ｐｐｍの酒石酸水素エピネフリン、０．３％（ｗ／ｗ）のリドカイン、および４．５％（ｗ／ｗ）のマンニトールを有する試験ゲルが、試験期間中、分解を示さないことを示した。
【表２０】
2014513988.tif 000023
【０１８４】
実施例２６
ＨＡ系ゲル製剤の押出性および安定性への血管収縮剤および麻酔剤の作用
シネフリンを、１００ｐｐｍの濃度で、０．３％（ｗ／ｗ）のリドカインを含むＨＡ系ゲルマトリックス中に組み込み、ゲルを実施例３と同様にオートクレーブ処理した。ゲルは、オートクレーブ処理前および処理後の両方で透明で無色であった。流動学的分析は、１００ｐｐｍのシネフリンおよび０．３％（ｗ／ｗ）のリドカインを有する試験ゲルが許容される押出力特性を有し、かつ試験ゲルが対照に比して分解を示さないことを示し、ゲルが安定であったことを示している（表２１）。
【表２１】
2014513988.tif 000024
【０１８５】
実施例２７
ＨＡ系ゲル製剤の長期間安定性への血管収縮剤および麻酔剤の作用
実施例２６において調製された製剤は、４５℃で６０日間の保存期間について試験し、０．３％（ｗ／ｗ）のリドカインを有するＨＡ系ゲルマトリックスと比較した。試験期間後、ゲルは透明で無色であった。流動学的分析は、１００ｐｐｍのシネフリンおよび０．３％（ｗ／ｗ）のリドカインを有する試験ゲルが、試験期間中、分析を示さないことを示した。
【表２２】
2014513988.tif 000025
【０１８６】
実施例２８
オートクレーブ処理におけるＨＡ系ゲル製剤の押出性および安定性への血管収縮剤および麻酔剤の作用
フェニレフリンを、１００ｐｐｍまたは４００ｐｐｍの濃度で、０．３％（ｗ／ｗ）のリドカインを含むＨＡ系ゲルマトリックス中に組み込み、ゲルを実施例３と同様にオートクレーブ処理した。ゲルは、オートクレーブ処理前および処理後の両方で透明で無色であった。流動学的分析は、１００ｐｐｍまたは４００ｐｐｍのフェニレフリンおよび０．３％（ｗ／ｗ）のリドカインを有する試験ゲルが許容される押出力特性を有し、かつ試験ゲルが対照に比して分解を示さないことを示し、ゲルが安定であったことを示している（表２３）。
【表２３】
2014513988.tif 000026
【０１８７】
実施例２８Ａ
フェニレフリンを有する製剤の生体適合性
実施例２８において調製された製剤は、埋め込み型医療機器の生体適合性を試験するために、ＩＳＯ１０９９３規格によって必要とされる４つの基礎試験を行った。それは、細胞傷害性試験（細胞アッセイ）、刺激試験（動物における皮膚観察）、感作性試験（アレルギー反応のための動物試験）、および急性／全身毒性試験（動物への腹腔内注射）を含む。両製剤は、フェニレフリンを有さない類似の製剤と比較した場合、有意な差異もなく、４つ全ての試験に合格した。
【表２４Ａ】
2014513988.tif 000027
【０１８８】
実施例２９
ＨＡ系ゲル製剤の長期間安定性への血管収縮剤および麻酔剤の作用
実施例２８において調製された製剤は、４５℃で６０日間の保存期間について試験し、０．３％（ｗ／ｗ）のリドカインを有するＨＡ系ゲルマトリックスと比較した。試験期間後、ゲルは透明で無色であった。流動学的分析は、１００ｐｐｍまたは４００ｐｐｍのフェニレフリンおよび０．３％（ｗ／ｗ）のリドカインを有する試験ゲルは、試験期間中、分解を示さないことを示している。
【表２５】
2014513988.tif 000028
【０１８９】
実施例３０
ＨＡ系ゲル製剤の押出性および安定性への血管収縮剤および麻酔剤の作用
ナファゾリンを、１００ｐｐｍの濃度で、０．３％（ｗ／ｗ）のリドカインを含むＨＡ系ゲルマトリックス中に組み込み、ゲルを実施例３と同様にオートクレーブ処理した。ゲルは、オートクレーブ処理前および処理後の両方で透明で無色であった。流動学的分析は、１００ｐｐｍのナファゾリンおよび０．３％（ｗ／ｗ）のリドカインを有する試験ゲルが許容される押出力特性を有し、かつ試験ゲルが対照に比して分解を示さないことを示し、ゲルが安定であったことを示している（表２５）。
【表２６】
2014513988.tif 000029
【０１９０】
実施例３１
ＨＡ系ゲル製剤の長期間安定性への血管収縮剤および麻酔剤の作用
実施例３０において調製された製剤は、４５℃で６０日間の保存期間について試験し、０．３％（ｗ／ｗ）のリドカインを有するＨＡ系ゲルマトリックスと比較した。試験期間後、ゲルは透明で無色であった。流動学的分析は、１００ｐｐｍのナファゾリンおよび０．３％（ｗ／ｗ）のリドカインを有する試験ゲルが、試験期間中、分解を示さないことを示した。
【表２７】
2014513988.tif 000030
【０１９１】
実施例３２
ＨＡ系ゲル製剤の押出性および安定性への抗出血剤および麻酔剤の作用
トラネキサム酸を、０．４％（ｗ／ｗ）の濃度で、０．３％（ｗ／ｗ）のリドカインを含むＨＡ系ゲルマトリックス中に組み込み、ゲルを実施例３と同様にオートクレーブ処理した。ゲルは、オートクレーブ処理前および処理後の両方で透明で無色であった。流動学的分析は、０．４％（ｗ／ｗ）のトラネキサム酸および０．３％（ｗ／ｗ）のリドカインを有する試験ゲルが、許容される押出力特性を有し、かつ試験ゲルが対照に比して分解を示さないことを示し、ゲルが安定であったことを示している（表２７）。
【表２８】
2014513988.tif 000031
【０１９２】
実施例３３
ＨＡ系ゲル製剤の長期間安定性への抗出血剤および麻酔剤の作用
実施例３２において調製された製剤は、４５℃で６０日間の保存期間について試験し、０．３％（ｗ／ｗ）のリドカインを有するＨＡ系ゲルマトリックスと比較した。試験期間後、ゲルは透明で無色であった。流動学的分析は、ゲルが、試験期間中、安定であることを示した。
【表２９】
2014513988.tif 000032
【０１９３】
実施例３４
皺の治療のための皮膚充填剤組成物の使用
この実施例は、皺を治療するための本明細書中に開示される組成物および方法の使用を説明する。
【０１９４】
３７歳女性は、眼の周囲の微細な線ならびに口の側面に深い皺を呈する。当該人物の術前評価には、当該手術に関連する危険および利益の全てを開示する十分なインフォームドコンセントに加えて、日常の病歴および身体検査を包含する。個人を評価する医師は、彼女が本明細書中に開示される組成物および方法を用いて軟部組織治療のための候補者であることを決定する。本明細書中に開示されるヒドロゲル組成物、例えば、実施例１１、１２、１７、２２、１４、２６、２８、３０、および３２の組成物のうちの１つを、患部領域の皮下および表在筋系下に、週１回、３週間；約１．０ｍＬ〜約２．０ｍＬの組成物を患部頬領域に投与する。次いで、個人を約７日間モニタリングする。医師は、顔面領域を評価し、治療が成功したことを決定する。当該女性およびその医師はともに、彼女がより若く見えるようになったため、手術の結果に満足している。手術から約１ヶ月後に、女性は、生活の質が改善したことを示す。
実施例３５
皺の治療のための皮膚充填剤組成物の使用
【０１９５】
この実施例は、皺を治療するための本明細書中に開示される組成物および方法の使用を説明する。
【０１９６】
５９歳男性は、その眉毛の間ならびに鼻唇襞に皺を呈する。当該人物の術前評価には、当該手術に関連する危険および利益の全てを開示する十分なインフォームドコンセントに加えて、日常の病歴および身体検査を包含する。個人を評価する医師は、彼が本明細書中に開示される組成物および方法を用いて軟部組織治療のための候補者であることを決定する。本明細書中に開示されるヒドロゲル組成物、例えば、実施例１１、１２、１７、２２、２４、２６、２８、３０、および３２の組成物のうちの１つを、患部領域の皮下および表在筋系下に、３ヶ月毎に１回；約１．５ｍＬ〜約３．０ｍＬの組成物をそれぞれの患部領域に投与する。次いで、個人を約７日間モニタリングする。医師は、顔面領域を評価し、治療が成功したことを決定する。当該男性およびその医師はともに、彼がより若く見えるようになったため、手術の結果に満足している。手術から約１ヶ月後に、男性は、生活の質が改善したことを示す。
実施例３６
皺の治療のための皮膚充填剤組成物の使用
【０１９７】
この実施例は、皺を治療するための本明細書中に開示される組成物および方法の使用を説明する。
【０１９８】
３５歳女性は、額を横断する微細な線を呈する。当該人物の術前評価には、当該手術に関連する危険および利益の全てを開示する十分なインフォームドコンセントに加えて、日常の病歴および身体検査を包含する。個人を評価する医師は、彼女が本明細書中に開示される組成物および方法を用いて軟部組織治療のための候補者であることを決定する。本明細書中に開示されるヒドロゲル組成物、例えば、実施例１１、１２、１７、２２、２４、２６、２８、３０、および３２の組成物を、患部領域の皮下および表在筋系下に、週１回、２週間；約１．０ｍＬ〜約２．０ｍＬの組成物を患部頬領域に投与する。次いで、個人を約７日間モニタリングする。医師は、顔面領域を評価し、治療が成功したことを決定する。当該女性およびその医師はともに、彼女がより若く見えるようになったため、手術の結果に満足している。手術から約１ヶ月後に、女性は、生活の質が改善したことを示す。
【０１９９】
実施例３７
皺の治療のための皮膚充填剤組成物の使用
この実施例は、皺を治療するための本明細書中に開示される組成物および方法の使用を説明する。
【０２００】
４４歳女性は、老化によるコラーゲンの損失に起因する右頬上に凸凹のある肌理を呈する。当該人物の術前評価には、当該手術に関連する危険および利益の全てを開示する十分なインフォームドコンセントに加えて、日常の病歴および身体検査を包含する。個人を評価する医師は、彼女が本明細書中に開示される組成物および方法を用いて軟部組織治療のための候補者であることを決定する。本明細書中に開示されるヒドロゲル組成物、例えば、実施例１１、１２、１７、２２、２４、２６、２８、３０、および３２の組成物を、患部領域の皮下および表在筋系下に、週１回、３週間；約３．０ｍＬ〜約４．０ｍＬの組成物を患部頬領域に投与する。次いで、個人を約７日間モニタリングする。医師は、顔面領域を評価し、治療が成功したことを決定する。当該女性およびその医師はともに、彼女がより若く見えるようになったため、手術の結果に満足している。手術から約１ヶ月後に、女性は、生活の質が改善したことを示す。
【０２０１】
実施例３８
皺の治療のための皮膚充填剤組成物の使用
この実施例は、皺を治療するための本明細書中に開示される組成物および方法の使用を説明する。
【０２０２】
６２歳女性は、額を横断する、眼の両側面、そして鼻唇襞の皺を呈する。当該人物の術前評価には、当該手術に関連する危険および利益の全てを開示する十分なインフォームドコンセントに加えて、日常の病歴および身体検査を包含する。個人を評価する医師は、彼女が本明細書中に開示される組成物および方法を用いて軟部組織治療のための候補者であることを決定する。本明細書中に開示されるヒドロゲル組成物、例えば、実施例１１、１２、１７、２２、２４、２６、２８、３０、および３２の組成物を、患部領域の皮下および表在筋系下に；約１．５ｍＬ〜約２．５ｍＬの組成物をそれぞれの患部領域に投与する。次いで、個人を約７日間モニタリングする。医師は、顔面領域を評価し、治療が成功したことを決定する。当該女性およびその医師はともに、彼女がより若く見えるようになったため、手術の結果に満足している。手術から約１ヶ月後に、女性は、生活の質が改善したことを示す。
【０２０３】
実施例３９
瘢痕の治療のための皮膚充填剤組成物の使用
この実施例は、瘢痕を治療するための本明細書中に開示される組成物および方法の使用を説明する。
【０２０４】
３５歳男性は、顎を横断する深い瘢痕を呈する。当該人物の術前評価には、当該手術に関連する危険および利益の全てを開示する十分なインフォームドコンセントに加えて、日常の病歴および身体検査を包含する。個人を評価する医師は、彼が本明細書中に開示される組成物および方法を用いて軟部組織治療のための候補者であることを決定する。本明細書中に開示されるヒドロゲル組成物、例えば、実施例１１、１２、１７、２２、２４、２６、２８、３０、および３２の組成物を、患部領域の皮下および表在筋系下に；約１．０ｍＬ〜約２．０ｍＬの組成物を患部領域に投与する。次いで、個人を約７日間モニタリングする。医師は、顔面領域を評価し、治療が成功したことを決定する。当該男性およびその医師はともに、彼がより若く見えるようになったため、手術の結果に満足している。手術から約１ヶ月後に、男性は、生活の質が改善したことを示す。
【０２０５】
実施例４０
頬の顔面欠損の治療のための皮膚充填剤組成物の使用
この実施例は、頬の顔面欠損を治療するための本明細書中に開示される組成物および方法の使用を説明する。
【０２０６】
２８歳女性は、痩せた顔面を呈する。彼女は、頬の輪郭があまりふくよかでないため、顔が老けて、悲しげで、不機嫌に見えると感じた。当該人物の術前評価には、当該手術に関連する危険および利益の全てを開示する十分なインフォームドコンセントに加えて、日常の病歴および身体検査を包含する。個人を評価する医師は、彼女が本明細書中に開示される組成物および方法を用いて軟部組織治療のための候補者であることを決定する。本明細書中に開示されるヒドロゲル組成物、例えば、実施例１１、１２、１７、２２、２４、２６、２８、３０、および３２の組成物を、頬領域の皮下および表在筋系下に；約１５ｍＬの組成物を左および右頬に投与する。次いで、個人を約７日間モニタリングする。医師は、頬組織を評価し、治療が成功したことを決定する。当該女性およびその医師はともに、彼女がより若く見えるようになったため、手術の結果に満足している。手術から約１ヶ月後に、女性は、生活の質が改善したことを示す。
【０２０７】
実施例４１
眼瞼の顔面不完全の治療のための皮膚充填剤組成物の使用
この実施例は、眼瞼の顔面不完全を治療するための本明細書中に開示される組成物および方法の使用を説明する。
【０２０８】
３７歳女性は、眼の落ちくぼみを呈し、この外観は、彼女を老けさせ、険しい顔つきにした。当該人物の術前評価には、当該手術に関連する危険および利益の全てを開示する十分なインフォームドコンセントに加えて、日常の病歴および身体検査を包含する。個人を評価する医師は、彼女が本明細書中に開示される組成物および方法を用いて軟部組織治療のための候補者であることを決定する。本明細書中に開示されるヒドロゲル組成物、例えば、実施例１１、１２、１７、２２、２４、２６、２８、３０、および３２の組成物を、上眼瞼領域の皮下および表在筋系下に；約２．５ｍＬの組成物を左および右眼瞼領域に投与する。次いで、個人を約７日間モニタリングする。医師は、眼瞼領域を評価し、治療が成功したことを決定する。当該女性およびその医師はともに、彼女がより若く見えるようになったため、手術の結果に満足している。手術から約１ヶ月後に、女性は、生活の質が改善したことを示す。
【０２０９】
実施例４２
皺の治療のための皮膚充填剤組成物の使用
この実施例は、皺を治療するための本明細書中に開示される組成物および方法の使用を説明する。
【０２１０】
５５歳女性は、眼および頬領域周囲の皺を呈する。当該人物の術前評価には、当該手術に関連する危険および利益の全てを開示する十分なインフォームドコンセントに加えて、日常の病歴および身体検査を包含する。個人を評価する医師は、彼女が本明細書中に開示される組成物および方法を用いて軟部組織治療のための候補者であることを決定する。本明細書中に開示されるヒドロゲル組成物、例えば、実施例１１、１２、１７、２２、２４、２６、２８、３０、および３２の組成物を、上眼瞼および頬領域の皮下および表在筋系下に；約１．５ｍＬの組成物を左および右眼瞼および頬領域に投与する。次いで、個人を約７日間モニタリングする。医師は、顔面領域を評価し、治療が成功したことを決定する。当該女性およびその医師はともに、彼女がより若く見えるようになったため、手術の結果に満足している。手術から約１ヶ月後に、女性は、生活の質が改善したことを示す。
【０２１１】
実施例４３
乳房欠損の治療のための皮膚充填剤組成物の使用
この実施例は、乳房欠損を治療するための本明細書中に開示される組成物および方法の使用を説明する。
【０２１２】
３２歳女性は、乳房移植の内側部が可視であり、これが胸骨の「やせた（ｂｏｎｙ）」外観を目立たせたという不満を呈する。さらに、彼女は、乳房が離れすぎていると感じた。当該人物の術前評価には、当該手術に関連する危険および利益の全てを開示する十分なインフォームドコンセントに加えて、日常の病歴および身体検査を包含する。個人を評価する医師は、彼女が本明細書中に開示される組成物および方法を用いて軟部組織治療のための候補者であることを決定する。本明細書中に開示されるヒドロゲル組成物、例えば、実施例１１、１２、１７、２２、２４、２６、２８、３０、および３２の組成物を、外側胸骨および内側乳房全体を覆うように両側に、右に１５ｍＬ、左に１０ｍＬ皮下投与する。組成物を涙様方式で投与して、表面積対容積比を増大する。次いで、個人を約７日間モニタリングする。医師は、乳房を評価し、治療が成功したことを決定する。当該女性およびその医師はともに、手術の結果に満足している。手術から約１ヶ月後に、女性は、生活の質が改善したことを示す。
【０２１３】
実施例４４
乳房増大のための皮膚充填剤組成物の使用
この実施例は、乳房増大のための本明細書中に開示される組成物および方法の使用を説明する。
【０２１４】
２８歳女性は、小乳房症または乳房発育不全を呈する。当該人物の術前評価には、当該手術に関連する危険および利益の全てを開示する十分なインフォームドコンセントに加えて、日常の病歴および身体検査を包含する。個人を評価する医師は、彼女が本明細書中に開示される組成物および方法を用いて軟部組織治療のための候補者であることを決定する。本明細書中に開示されるヒドロゲル組成物、例えば、実施例１１、１２、１７、２２、２４、２６、２８、３０、および３２の組成物を、腋窩、乳輪周囲、および乳房下経路を用いて両側に、右に９０ｍＬ、左に１４５ｍＬ皮下投与する。組成物を涙様方式で投与して、表面積対容積比を増大する。次いで、個人を約７日間モニタリングする。医師は、乳房を評価し、治療が成功したことを決定する。当該女性およびその医師はともに、手術の結果に満足している。手術から約１ヶ月後に、女性は、生活の質が改善したことを示す。
【０２１５】
結びに際して、本明細書の態様を、種々の実施形態に関して記載してきたが、当業者は、開示された具体例が本明細書中に開示される主題の原理を単に説明するものであることを容易に理解されよう。したがって、開示された主題は、本明細書中に開示される、特定の方法、プロトコル、および／または試薬等に決して限定されないことを理解されるべきである。したがって、当業者は、本明細書中の教示に従って、本明細書の精神を逸脱することなく、多数のおよび種々の修正または変更をなし得るか、または開示された主題の代替形状を作製することができる。添付の特許請求の範囲に定義される本発明の精神を逸脱することなく、詳細な変更がなされ得る。最後に、本明細書に用いられる用語は、特定の実施形態のみを説明するためのものであって、本発明の範囲を限定するものではなく、本発明は、特許請求の範囲によってのみ限定される。さらに、上の説明に含入されるか、または添付の図面に示される全ての内容は、例証として解釈されるに過ぎず、限定されるものではない。したがって、本発明は、明確に、示され、記載されるようなものに限定されない。
【０２１６】
本発明のある特定の実施形態は、本発明を実行するために本発明人等に知られている最良の方式を含めて、本明細書に記載される。当然、これらの記載された実施形態に関する変形例は、前述の説明を読めば、当業者には明らかであろう。本発明人は、当業者が適切な場合はこのような変形例を用いることを予期するし、本発明人は、本発明が本明細書中に具体的に記載されたものとは別の方法で実行されることを意図する。したがって、本発明は、適用可能な規則により許される場合、これに添付される特許請求の範囲に列挙される主題の全ての修正物および等価物を包含する。さらに、本明細書中に別記しない限り、あるいはそうでない場合は、文脈により明らかに矛盾しない限り、その全ての可能な変形例における上記の要素の任意の組み合わせが本発明に包含される。
【０２１７】
本明細書中に開示される本発明の代替的要素または実施形態の群分けは、限定的であると解釈されるべきでない。それぞれの群の成員は、個別に、あるいはその群の他の成員または本明細書中に見出される他の要素との任意の組み合わせで、言及され、特許請求され得る。便宜上および／または特許性という理由のために、ある群の１つ以上の成員が、ある群に含まれるか、または削除され得ることが予測される。任意のこのような含入または削除が生じる場合、本明細書は、修正されたものとして群を含み、したがって、添付の特許請求の範囲において使用されている全てのマルクーシュ群の記載要件が満たされる。
【０２１８】
別途指示されていない限り、本明細書および特許請求の範囲で用いられる成分、特性、例えば、分子量、反応条件等の量を表す数値は全て、「約」という用語により全ての場合に修飾されていると理解されるべきである。本明細書で使用される「約」という用語は、そのように限定される項目、パラメータ、または用語が、記述された項目、パラメータ、または用語の値をプラスまたはマイナス１０％上回るかまたは下回る範囲を包含することを意味する。したがって、その反対に指示されていない限り、本明細書および添付の特許請求の範囲で説明される数値パラメータは、本発明によって得られるよう求められる所望の特性により異なり得る、近似値である。最低限でも、および特許請求の範囲への均等論の適用を限定する試みとしてではなく、それぞれの数値パラメータは、報告される有効数字の数を考慮しておよび通常の丸め技術を適用することによって少なくとも解釈されるべきである。本発明の広範囲を示す数値の範囲および数値パラメータは、近似値であることにもかかわらず、特定の実施例で示される数値は、可能な限り正確に報告されている。しかしながら、任意の数値は、これらのそれぞれの試験測定で見出される標準偏差から必然的に生じるある特定の誤差を本来的に含有する。
【０２１９】
本発明を記載する文脈で（特に、以下の特許請求の範囲の文脈で）用いられる「ａ」、「ａｎ」、「ｔｈｅ」という用語、ならびに類似の指示用語は、本明細書中で別途指示されていない限り、または文脈により明らかに矛盾しない限り、単数および複数の両方を包含すると解釈されるべきである。本明細書中の値の範囲の列挙は、単に、その範囲内にあるそれぞれの別個の値に個別に言及することの略記法として役立つよう意図される。本明細書中で別途指示されていない限り、それぞれの個々の値は、それが本明細書中で個別に列挙されるかのように、本明細書中に組入れられる。本明細書中で記載される方法は全て、本明細書中で別途指示されていない限り、または文脈により明らかに矛盾しない限り、任意の適切な順序で実施され得る。本明細書に提供される任意のおよび全ての例、または例示的言語（例えば「等」）の使用は、別途特許請求されない限り、単に、本発明をより明らかにすることを意図し、特許請求される本発明の範囲に制限を課すものではない。本明細書中のいかなる言語も、非特許請求要素を本発明の実践に不可欠であるとして示すものとは解釈されるべきでない。
【０２２０】
本明細書中に開示される特定の実施形態は、〜からなる、または本質的に〜からなるという言語を用いて、特許請求の範囲でさらに限定され得る。特許請求の範囲で用いられる場合、出願された場合でも、補正により付加された場合でも、「〜からなる」という移行用語は、特許請求の範囲に明記されない任意の要素、ステップ、または成分を除外する。「本質的に〜からなる」という移行用語は、特許請求の範囲を特定物質またはステップに、そして基本的および新規の特質（単数または複数）に実質的に影響を及ぼさないものに限定する。そのように特許請求される本発明の実施形態は、本明細書中に本質的にまたは明白に記載され、可能にされる。
【０２２１】
本明細書中で言及され、特定される特許、特許公開、およびその他の出版物は全て、例えば、本発明と結びつけて用いられ得るこのような出版物中に記載される組成物および方法を記載し、開示する目的のために参照によりそれらの全体が本明細書に個別におよび明示的に組み込まれる。これらの出版物は、本出願の出願日前に、それらの開示のために専ら提供される。この点で、従来の発明に基づいて、あるいは任意の他の理由のために、このような開示に先行する資格を本発明人等が与えられないという認められた事実と解釈されるべきものは何もない。日付に関する陳述、またはこれらの文献の内容に関する表現は全て、出願人等に利用可能な情報に基づいており、これらの文献の日付または内容の正確さに関していかなる容認も与えない。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【国際調査報告】
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