(57)【要約】  本発明は栄養の分野に関する。特に、栄養失調の予防及び／又は治療に関する。本発明の一実施形態は、栄養失調及びそれに関連する障害の治療及び／又は予防における使用のためのシステインに富む栄養組成物に関する。そのような組成物は特に高齢個体に有用である（ただし、高齢個体に限られない）。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
栄養失調及び／又はそれに関連する障害の治療及び／又は予防における使用のためのシステイン。
【請求項２】
タンパク質若しくはペプチド加水分解物若しくはペプチド（例えばγ−グルタミル−システイン）若しくは他の形態のペプチド（例えばγ−グルタミル−システインエステル）に結合したシステイン、混合ジスルフィド（例えばＬ−システイン−グルタチオンシステインプロドラッグ）、Ｎ−アセチル−システイン（遊離型、アミド若しくはエステル型）、Ｓ−アリル−システイン、Ｓ−メチル−システイン、Ｓ−エチル−システイン、Ｓ−プロピル−システイン、ＴＣＡ（チアゾリジン−Ｓ−カルボン酸）、ＯＴＣ（Ｌ−２−オキソチアゾリジン−４−カルボン酸）、及びＳ−ヒドロキシ−メチルメルカプト−Ｌ−システインからなる群から選択されるシステイン前駆体の形態で提供される、請求項１に記載の使用のためのシステイン。
【請求項３】
食物摂取の増加における使用のため及び／又は満腹感及び／又は飽満感の低下のための、請求項１又は２に記載の使用のためのシステイン。
【請求項４】
食欲増加のための、請求項１〜３のいずれか一項に記載の使用のためのシステイン。
【請求項５】
前記栄養失調に関連する障害は、食欲不振、神経性食欲不振症、悪液質、食物摂取の低下を伴う炎症性疾患、又はそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項１に記載の使用のためのシステイン。
【請求項６】
高齢の個体に投与される、請求項１〜５のいずれか一項に記載の使用のためのシステイン。
【請求項７】
年齢に関連する食物摂取の低下を治療及び／又は予防するための、請求項１〜６のいずれか一項に記載の使用のためのシステイン。
【請求項８】
栄養組成物の形態で提供される、請求項１〜７のいずれか一項に記載の使用のためのシステイン。
【請求項９】
前記栄養組成物は、少なくとも３．０重量％のシステインを含むタンパク質画分を含有し、及び／又は該システインは、約０．０３〜０．１５ｇ／ｋｇ体重の一日量で投与される、請求項１〜８のいずれか一項に記載の使用のためのシステイン。
【請求項１０】
前記栄養組成物は経口的、経腸的又は非経口的に投与され、かつ食前１時間以内に、食事中に又は食事の代わりに投与される、請求項１〜９のいずれか一項に記載の使用のためのシステイン。
【請求項１１】
少なくとも３．０重量％のシステイン、好ましくは少なくとも４．０重量％のシステイン、より好ましくは少なくとも５．０重量％のシステインを含む栄養組成物。
【請求項１２】
少なくとも０．５ｋｃａｌ／ｇのカロリー密度を有する、請求項１１に記載の栄養組成物。
【請求項１３】
組成物のカロリーの約１０〜４０％がタンパク質由来である、請求項１１又は１２に記載の栄養組成物。
【請求項１４】
組成物のカロリーの約１５〜４５％が脂質由来であり、及び／又は組成物のカロリーの約２０〜７０％が炭水化物由来である、請求項１１〜１３のいずれか一項に記載の栄養組成物。
【請求項１５】
食品、ペットフード製品、飲料、医薬品、栄養フォーミュラ、臨床栄養用組成物、水の添加により再構成される栄養粉末、ジュース若しくは乳、機能性食品、食品添加物、栄養補助食品、乳製品、又はゲルからなる群から選択される、請求項１１〜１４のいずれか一項に記載の栄養組成物。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は栄養の分野に関する。特に、栄養失調の予防及び／又は治療に関する。本発明の一実施形態は、栄養失調及びそれに関連する障害の治療又は予防における使用のためのシステインに富む栄養組成物に関する。そのような組成物は特に高齢個体に有用である（ただし、高齢個体に限られない）。
【０００２】
食欲不振とは、食欲の感覚が低下した状態である。食欲低下の原因と考えられるものは多く存在するが、中には、重篤な臨床状態を示す可能性があるもの又は重大なリスクをもたらす可能性があるものもある。しばしば、食欲不振は他の疾病の結果として生じる。そのような状況下では、栄養失調は、回復プロセスを遅延させるものであり、完全な回復を妨げることさえあるので、重大な問題となる。
【０００３】
食欲不振は、老齢者において見られることが多い。加齢と共に体脂肪及び肥満が増加するにもかかわらず、食物摂取は生涯にわたって直線的に低下する。このことは、加齢に伴う身体活動の低下及び代謝の変化により説明可能である。加齢に伴う食欲不振は相当な有害事象を引き起こす可能性がある。加齢に伴う食欲及び食物摂取の生理的減少は「加齢性の食欲不振」と命名されている。加齢性の「生理的」食欲不振及び体重減少は病的な体重減少及び栄養失調の素因となる。この生理的食欲不振は、例えば、食物摂取のホルモン及び神経伝達物質による調節が変化することによって引き起こされる。高齢個体の顕著な体重減少は疾病率及び死亡率の増加をもたらし、生活の質に負の影響を及ぼし、虚弱を引き起こす。
【０００４】
今日、食欲不振は種々の薬剤の投与により治療されることが多いが、それらの薬剤の中には、好ましくない副作用を有する可能性のあるものもある。
【０００５】
したがって、当分野では、特に高齢個体において、好ましくない副作用なしに栄養失調及びそれに関連する障害を治療及び／又は予防する方法が求められている。理想的には、これは、誰にでも利用可能であり、消費者に好まれ、日常的に使用できる組成物により達成されるべきである。
【０００６】
この課題に取り組んだのが本発明者らである。
【０００７】
すなわち、本発明の目的は、当分野の技術水準を改善すること、本発明の目的を達成する組成物を当分野に提供することにある。
【０００８】
本発明者らは、驚くべきことに、独立クレームに記載の発明によりこの目的を達成できることを見出した。従属クレームは、本発明の思想をさらに発展させたものである。
【０００９】
とりわけ、本発明者らは、例えば高齢個体において食物摂取を維持又は改善するために、システインを、例えば経腸栄養用組成物又は食品の一部として使用できることを見出した。
【００１０】
本発明者らは、システインが抗食欲不振作用（例えば抗加齢性食欲不振作用）を示すことを見出した。そのような効果はアラニン補充食（対照食）では観察されなかった。本発明者らの知る限り、本明細書は、食物摂取に対するシステインの有益な効果に関して初めて記述するものである。システインに富む食餌を提供することによって、又はシステインを例えば通常の必要量より多い量で食品に添加することによって、例えば高齢個体において生じる食物消費の低下を抑制することが可能となる。また、食欲不振を伴う健康状態は多く、例えば、化学療法、感染、神経性食欲不振症又は緊張状態が挙げられる。この場合も、システインを用いて食欲不振及びそれに関連する状態を治療又は予防することができる。それ故、システインは、例えば食物摂取を制御するために臨床用製品において使用することもできる。
【００１１】
すなわち、本発明の一実施形態は、システインに富む栄養組成物である。
【００１２】
システインに「富む」とは、システインが栄養組成物に添加されていること、あるいはグラム当たりの天然のシステイン含量が増加するように食品組成物が処理されていることを意味する。また、ある組成物は、推奨一日摂取量（ＲＤＩ）を上回る量でシステインを含有する場合、システインに「富む」ものと見なされる。システインの推奨一日摂取量は、乳児（０〜１２カ月）については４５ｍｇ／ｋｇ体重、小児（１〜１７歳）については２２ｍｇ／ｋｇ体重、成人（１８歳以上）については１０ｍｇ／ｋｇ体重である。
【００１３】
システインは、タンパク質若しくはペプチド加水分解物若しくはペプチド（例えばγ−グルタミル−システイン）若しくは他の形態のペプチド（例えばγ−グルタミル−システインエステル）に結合したシステイン、混合ジスルフィド（例えばＬ−システイン−グルタチオンシステインプロドラッグ）、Ｎ−アセチル−システイン（遊離型、アミド若しくはエステル型）、Ｓ−アリル−システイン、Ｓ−メチル−システイン、Ｓ−エチル−システイン、Ｓ−プロピル−システイン、ＴＣＡ（チアゾリジン−Ｓ−カルボン酸）、ＯＴＣ（Ｌ−２−オキソチアゾリジン−４−カルボン酸）、ブシラミングルタチオン及びグルタチオンエステル（モノメチル、モノエチル、ジエチル、イソプロピル）、グルタチオンプロドラッグ、Ｓ−アセチル−グルタチオン、Ｓ−フェニル酢酸−グルタチオン、並びにＳ−ヒドロキシ−メチルメルカプト−Ｌ−システインからなる群から選択されるシステイン前駆体の形態で提供することもできる。
【００１４】
本発明の組成物は、栄養失調及び／又はそれに関連する障害の治療及び／又は予防における使用のためのものとすることができる。
【００１５】
本発明は、栄養失調及び／又はそれに関連する障害を治療及び／又は予防するための組成物の調製のための、システインの使用にも関する。
【００１６】
本発明の組成物は、さらに又はあるいは、食物摂取の増加における使用のためのものとすることができる。
【００１７】
本発明の組成物は、満腹感及び／又は飽満感の低下のためにも使用できる。
【００１８】
とりわけ、本発明者らは、本発明の組成物の投与により食物摂取を有意に増加させることが可能となることを見出した。それ故、本発明の組成物は食欲増加のためにも使用できる。
【００１９】
本発明の組成物は、食物の総摂取量のみならず食べる意欲を増加させることを可能とする。
【００２０】
それ故、例えば、栄養失調に関連する任意の障害を本発明の組成物の投与により治療することができる。栄養失調に関連する障害は、例えば、食欲不振、神経性食欲不振症、悪液質、食物摂取の低下を伴う炎症性疾患、又はそれらの組み合わせからなる群から選択される。
【００２１】
軽度の炎症は、例えば加齢に伴うホメオステニー（ｈｏｍｅｏｓｔｅｎｙ）の発現における重要なパラメーターと思われる。加齢に伴う軽度の炎症は、体重減少のように死亡率及び疾病率を増加させる可能性がある。本発明は、例えば高齢個体において生じ得る軽度の炎症のそのような負の効果を相殺するための新たな栄養戦略を提供する。
【００２２】
一実施形態において、本発明の組成物は高齢の個体に投与することができる。
【００２３】
個体は、その出生国における平均寿命の半分を超えている場合、好ましくはその出生国における平均寿命の３分の２を超えている場合、より好ましくはその出生国における平均寿命の４分の３を超えている場合、最も好ましくはその出生国における平均寿命の５分の４を超えている場合、「高齢」又は「老齢」であるものとする。
【００２４】
本発明の組成物は、例えば、５０歳以上、６０歳以上、７０歳以上又は８０歳以上の人に投与できる。
【００２５】
また、本発明の組成物は、ペット（例えば老齢ペット）に投与できる。
【００２６】
本発明の組成物は、年齢に関連する食物摂取の低下の治療又は予防における使用のためのものとすることができる。
【００２７】
本発明の組成物は、一般に、タンパク質画分、脂質画分及び炭水化物画分を含有する。
【００２８】
タンパク質画分は、少なくとも３．０重量％、少なくとも４重量％、少なくとも５重量％、少なくとも７重量％又は少なくとも１０重量％のシステインを含み得る。
【００２９】
個体の胃腸管の機能が低下している場合、例えば、タンパク質源として少なくとも一部は予め加水分解されたものを使用するのが好ましい。
【００３０】
同様の理由から、場合により、ＭＣＴ（中鎖トリグリセリド）を含有する脂質源を使用するのが好ましい。ＭＣＴは、身体に吸収されやすいという利点を有する。
【００３１】
本発明の枠組みにおいて、システインは、一般に約０．０３〜０．１５ｇ／ｋｇ体重、例えば０．０５〜０．１２ｇ／ｋｇ体重の一日量で投与することができる。
【００３２】
そのような一日量を達成するために、組成物は、少なくとも２ｇ／ｋｇ乾燥重量、少なくとも４ｇ／ｋｇ乾燥重量、少なくとも６ｇ／ｋｇ乾燥重量、少なくとも８ｇ／ｋｇ乾燥重量、又は少なくとも１０ｇ／ｋｇ乾燥重量のシステインを含有し得る。
【００３３】
任意の供給源からのシステインが本発明の枠組みにおいて使用可能である。化学的に純粋なシステインは、高い純度及び濃度で利用でき、極めて正確な投薬が可能となるという利点を有する。
【００３４】
しかし、システインは天然の供給源から得ることもできる。例えば、システインは、動物源（例えば、豚肉、ソーセージ、鶏肉、七面鳥、鴨、ランチョンミート、卵、乳、乳タンパク質、乳清タンパク質、リコッタ、カッテージチーズ及び／又はヨーグルト）から、及び／又は植物源（例えば、トウガラシ、ニンニク、タマネギ、ブロッコリー、芽キャベツ、オートムギ、グラノーラ及び／又はコムギ胚芽）から得ることができる。
【００３５】
これらの天然の供給源により、人工の化合物を添加することなく天然の効果的な食品組成物を製造することが可能となる。また、特定の食餌に関する要求（例えば、菜食主義者又は完全菜食主義者の要求）を満たすことが可能である。
【００３６】
本発明の組成物は、少なくとも０．５ｋｃａｌ／ｇ乾燥重量のカロリー密度を有し得る。総摂食量が低い人の中には、高カロリー食品の消化に問題のある人もいる。そのような人にとっては低カロリーの組成物が好ましい。そうでない限り、食物摂取の増加は、高いカロリー密度を有する食品を摂取した場合に顕著な効果を生じる。それ故、本発明の組成物はまた、少なくとも０．８ｋｃａｌ／ｇ乾燥重量、少なくとも１．０ｋｃａｌ／ｇ乾燥重量、少なくとも１．５ｋｃａｌ／ｇ乾燥重量、又は少なくとも２．０ｋｃａｌ／ｇ乾燥重量のカロリー密度を有し得る。
【００３７】
一般に、組成物のカロリーの約１０〜４０％はタンパク質由来とすることができる。特に、高齢の人々は、タンパク質摂取が不十分であることが多いので、組成物のカロリーの約２０〜４０％がタンパク質由来であることが好ましい。
【００３８】
また、組成物のカロリーの約１５〜４５％は脂質由来とすることができ、及び／又は組成物のカロリーの約２０〜７０％は炭水化物由来とすることができる。
【００３９】
本発明の組成物は、ヒト又は動物による摂取に適した任意のタイプの組成物とすることができる。本発明の組成物は、例えば、食品、ペットフード製品、飲料、医薬品、栄養フォーミュラ、臨床栄養用組成物、水の添加により再構成される栄養粉末、ジュース若しくは乳、機能性食品、食品添加物、栄養補助食品、乳製品、又はゲルからなる群から選択される。
【００４０】
食品添加物又は薬剤は、例えば、錠剤、カプセル剤、トローチ剤又は液体の形態とすることができる。
【００４１】
本発明の組成物は、保護親水コロイド（例えば、ガム、タンパク質、加工デンプン）、結合剤、膜形成剤、カプセル化剤／材料、壁／シェル材、マトリックス化合物、コーティング、乳化剤、界面活性剤、可溶化剤（油、脂肪、蝋、レシチン等）、吸着剤、担体、充填剤、共化合物、分散剤、湿潤剤、加工助剤（溶媒）、流動化剤、矯味剤、増量剤、ゼリー化剤、ゲル形成剤、抗酸化剤及び抗菌剤をさらに含有してもよい。
【００４２】
本発明の組成物はまた、公知の医薬品添加物、アジュバント、賦形剤及び希釈剤（例えば、水、ゼラチン、植物性ガム、リグニンスルホン酸塩、タルク、糖、デンプン、アラビアゴム、植物油、ポリアルキレングリコール、香味料、保存料、安定剤、乳化剤、緩衝液、滑沢剤、着色料、湿潤剤、充填剤。これらに限定されるわけではない。）をさらに含有してもよい。
【００４３】
本発明の組成物は経口的、経腸的又は非経口的に投与することができる。
【００４４】
一般に、家庭で容易に実施可能で、それ故、本発明の目的物を私的な環境で使用することが可能となることから、経口投与が好ましい。適宜医療関係者と相談後、誰でも本発明の組成物を容易に入手・使用できる。
【００４５】
入院している状態では、栄養失調及び食欲欠如は、回復プロセスの遅延を引き起こし得る重大な問題となることが多い。食品を経口で摂取する意思がないか経口での摂取が不可能な人々については、本発明の組成物を例えば経管栄養製剤として経腸投与することが好ましい選択肢となり得る。
【００４６】
経口及び／又は経腸投与が不可能であるか推奨されていない場合、非経口投与を使用してもよい。すなわち、本発明の組成物は非経口投与に適した形態であってもよい。そのような組成物は例えば炭水化物源を含有していないことが多い。
【００４７】
本発明の組成物は、食事として又は食事の枠組み内で投与することができる。
【００４８】
また、本発明の組成物は、例えば食前１時間以内又は食事中に投与することができる。それ故、本発明の組成物は、例えば機能性食欲増進剤として機能し得る。
【００４９】
当業者は、開示されている本発明の範囲から逸脱することなく、本明細書に記載の全ての本発明の特徴を自由に組み合わせることができることを理解できるであろう。特に、本発明の使用に関して記載されている特徴は本発明の組成物に適用可能であり、逆もまた同様である。
【００５０】
本発明のさらなる利点及び特徴は以下の実施例及び添付の図面から明らかである。
【図面の簡単な説明】
【００５１】
【図１】実験計画の概要を示す。
【図２】アラニン食（Ａ）及びシステイン食（Ｃ）を与えた老齢ラットのＫａｐｌａｎ−Ｍｅｉｅｒ生存曲線である。ログランク検定＝０．０５４，Ｐ＝０．８１６。
【図３】体重に対するシステイン補給の効果を示す。反復測定二元配置Ａｎｏｖａ：時間（Ｔ）：Ｐ＜０．０００１；食餌（Ｄ）：Ｐ＝０．９１５；Ｔ×Ｄ：Ｐ＝０．１３７。共通の文字を共有していない時点（ａ〜ｈ）間には有意差がある（ＦｉｓｈｅｒのＰＬＳＤ，Ｐ＜０．０５）。
【図４】食物摂取に対するシステイン補給の効果を示す。反復測定二元配置Ａｎｏｖａ：時間（Ｔ）：Ｐ＜０．０００１；食餌（Ｄ）：Ｐ＝０．０００２；Ｔ×Ｄ：Ｐ＜０．０００１。共通の文字を共有していない時点（ａ〜ｉ）間には有意差がある（ＦｉｓｈｅｒのＰＬＳＤ，Ｐ＜０．０５）。
【実施例】
【００５２】
特定の病原菌が存在しないこと（ＳＰＦ）が保証されていない動物施設（Ｕｎｉｔｅ  ｄｅ  Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ  Ｃｏｍｐａｒｅｅ，ＩＮＲＡ  Ｔｈｅｉｘ）で生まれ育った雄のＷｉｓｔａｒラットのコホートを実験に使用した。ラットが１８カ月齢になった後、１カ月ごとにラットの体重を測定して体重変化を評価し、また、血液を採取して炎症マーカー（急性期タンパク質：α２−マクログロブリン及びフィブリノーゲン）を定量化した。２１カ月齢で、体重、体重減少量及び炎症状態に関して釣り合いが取れた２つの群にラットを分けた。２１カ月齢で補充食の供給を開始し、１４週間行った。システイン食は、市販のペレット状食餌Ａ０４（ＳＡＦＥ／ＵＡＲ，Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ａｎｉｍａｌ  Ｆｏｏｄ  ａｎｄ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ，Ｖｉｌｌｅｍｏｉｓｓｏｎ−ｓｕｒ−Ｏｒｇｅ，Ｆｒａｎｃｅ）に１ｋｇ当たり４．０ｇのＬ−システイン（Ｓｉｇｍａ）を補充したものであり、対照食には、１ｋｇ当たり２．９ｇのＬ−アラニン（Ｊｅｒａｆｒａｎｃｅ）を補充した（両食餌の窒素含有量は同じ）。実験用の食餌は、Ｕｎｉｔｅ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ  Ａｌｉｍｅｎｔｓ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｕｘ，ＩＮＲＡ  Ｊｏｕｙ−ｅｎ−Ｊｏｓａｓ製であった。市販の（補充されていない）食餌のアミノ酸組成を表１に示す。
【００５３】
【表１】
2014504261.tif 000002
【００５４】
１．死亡率
Ｋａｐｌａｎ−Ｍｅｉｅｒ法により生存曲線（図２）を作成した。死亡率に対するシステイン補給の効果を分析するためにログランク検定により比較した。
【００５５】
システイン補給により死亡率は変化しなかった。
【００５６】
２．体重
体重（図３）は時間とともに減少し、補給７週目で初期値に対して有意差が生じた。最後の２週間の体重は各々前週とは異なっており、体重減少は実験の最後に加速した。
【００５７】
３．食物摂取
摂食量（図４）は時間とともに減少し、アラニン食の方が低かった。時間と食餌の間の有意な相互作用は、システインにより加齢に伴う食物摂取の低下を抑制できたことを示す。実際、摂食量はアラニン群では有意に（１週間当たり０．９６％）低下した（有意な線形回帰ｒ＝０．８８，Ｐ＜０．０００１）が、システイン群では変化がなかった（ｒ＝０．２０，Ｐ＝０．５０）。
【００５８】
４ｇのシステインを補充した食餌を摂取させると、２２．５カ月齢で見られた食物摂取の低下が抑制された。このことは、システインが抗加齢性食欲不振作用を示すことを示唆している。
【００５９】
４．体重、骨格筋重量及び臓器重量
表３に示されるように、システインを補給したラットは対照ラットより高い肝臓重量を示した。
【００６０】
【表２】
2014504261.tif 000003
【図１】
2014504261.tif 000004
【図２】
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【図３】
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【図４】
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【国際調査報告】
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2014504261.tif 000009
2014504261.tif 000010
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