(57)【要約】  少なくとも１つの疎水性活性物質および１つ以上のプレポリマーを含む、連続水相および分散油相を有する高内相比エマルションを調製する工程、水相流を用いてその高内相比エマルションの容積分率を０．７４未満に低下させる工程、および次いで、ｉ）そのプレポリマーがイソシアネートであるとき、低下した容積分率のエマルションを１２時間静置することによって、またはｉｉ）低下した容積分率のエマルションを、架橋剤を含む第３の水性流と接触させることによって、疎水性活性物質を含むコア−シェルメソカプセルの分散液を形成する工程を包含する、疎水性活性物質をコア−シェルメソカプセルにカプセル封入するためのプロセスが記載される。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
疎水性活性物質をコア−シェルメソカプセルにカプセル封入するためのプロセスであって：
少なくとも１つの疎水性活性物質および１つ以上のプレポリマーを含む、連続水相および分散油相を有する高内相比エマルションを調製する工程；
水相流を用いて該高内相比エマルションの容積分率を０．７４未満に低下させる工程、および次いで、
ｉ）該プレポリマーがイソシアネートであるとき、該低下した容積分率のエマルションを１２時間静置することによって；または
ｉｉ）該低下した容積分率のエマルションを、架橋剤を含む第３の水性流と接触させることによって、
疎水性活性物質を含むコア−シェルメソカプセルの分散液を形成する工程
を包含する、プロセス。
【請求項２】
水相流を用いて前記高内相比エマルションの容積分率を０．７４未満に低下させる前記工程が、該高内相比エマルションの調製の２時間以内に行われる、請求項１記載のプロセス。
【請求項３】
前記分散液が、４０％〜５５％固体、好ましくは、４５％〜５０％固体である、請求項１記載のプロセス。
【請求項４】
前記高内相比エマルションが、０．７４より高い分散油相容積分率を有する、請求項１記載のプロセス。
【請求項５】
前記高内相比エマルションが、８０％〜９５％固体、好ましくは、８５％〜９０％固体である、請求項１記載のプロセス。
【請求項６】
高内相比エマルションを調製する前記工程が、乳化かつ安定化量の界面活性剤の存在下において水相流および油相流を連続的に溶け込ませる工程を包含する、請求項１記載のプロセス。
【請求項７】
前記１つ以上のプレポリマーが、４，４’−ジイソシアナトジフェニルメタン、２，４’−ジイソシアナトジフェニルメタン、ｐ−フェニレンジイソシアネート、２，６−トルエンジイソシアネート、ポリフェニルポリメチレンポリイソシアネート、１，３−ビス（イソシアナトメチル）シクロヘキサン、１，４−ジイソシアナトシクロヘキサン、ヘキサメチレンジイソシアネート、１，５−ナフタレンジイソシアネート、３，３’−ジメチル−４，４’−ビフェニルジイソシアネート、４，４’−ジイソシアナトジシクロヘキシルメタン、２，４’−ジイソシアナトジシクロヘキシルメタン、イソホロンジイソシアネートもしくは２，４−トルエンジイソシアネートまたはそれらの組み合わせの群から選択されるポリイソシアネートを含む、請求項１記載のプロセス。
【請求項８】
前記１つ以上のプレポリマーが、２０体積％以下で前記油相中に存在する、請求項１記載のプロセス。
【請求項９】
パーソナルケア剤が、パラアミノ安息香酸、アボベンゾン、シノキセート、ジオキシベンゾン、ホモサレート、アントラニル酸メンチル、オクトクリレン、メトキシケイ皮酸オクチル、サリチル酸オクチル、オキシベンゾン、パジメートＯ、フェニルベンズイミダゾールスルホン酸、スリソベンゾン、サリチル酸トロラミン、二酸化チタンおよび酸化亜鉛、メトキシケイ皮酸ジエタノールアミン、トリオレイン酸ジガロイル、エチルジヒドロキシプロピルＰＡＢＡ、アミノ安息香酸グリセリル、ジヒドロキシアセトンを含むローソン、赤色ワセリン、ならびにそれらの任意の組み合わせの群から選択される日焼け止め剤である、請求項１記載のプロセス。
【請求項１０】
前記架橋剤が、ヒドロキシル含有またはアミン含有化合物を含む、請求項１記載のプロセス。
【請求項１１】
前記ポリマーシェルが、ポリ尿素を含む、請求項１記載のプロセス。
【請求項１２】
前記コア−シェルメソカプセルの体積平均直径が、５００ナノメートル〜１５００ナノメートルである、請求項１記載のプロセス。
【請求項１３】
疎水性活性物質をコア−シェルメソカプセルにカプセル封入するためのプロセスであって：
少なくとも１つの日焼け止め活性物質および１つ以上のイソシアネートを含む、連続水相および分散油相を有する高内相比エマルションを調製する工程；
水相流を用いて該高内相比エマルションの容積分率を０．７４未満に低下させる工程、および次いで、
該低下した容積分率のエマルションを、アミンを含む第３の水性流と接触させることによって、日焼け止め活性物質を含むポリ尿素メソカプセルの分散液を形成する工程
を包含する、プロセス。
【請求項１４】
さらなる処理無しでの、パーソナルケア組成物における請求項１または１３記載のコア−シェルメソカプセルの分散液の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、概して、疎水性活性物質をカプセル封入するためのプロセス、特に、コア−シェルメソカプセル（ｍｅｓｏｃａｐｓｕｌｅ）にカプセル封入された疎水性活性物質に関する。
【背景技術】
【０００２】
高内相比（ＨＩＰＲ）エマルションは、疎水性活性物質（例えば、日焼け止め）を化粧品製剤に効率的に組み込むために有用であると知られている。予想され得るように、そのようなエマルションは、比較的多い固体、少量の溶媒を有することまたは外相が存在すること（高内相）を特徴とする。
【０００３】
一部の疎水性活性物質は、例えば、皮膚過敏、感作を防ぐため、または製剤へのそれらの物質の放出を管理するために、カプセル封入された形態で利用されることがより望ましい。疎水性活性物質をカプセル封入する１つの方法は、界面重合、すなわち、２つの不混和性液体（一方の不混和性の液体は他方の不混和性液体に分散している）の間の界面において起こる２つの有機中間体の間の反応を介したものである。「コア−シェル」カプセルは、分散相の周囲に形成される。しかしながら、より高い濃度で生じ得る凝集とは対照的に、界面重合では、カプセル封入された不連続の粒子の形成を促進するために非常に希薄な反応媒質が必要とされる。したがって、化粧品エマルションを生成する必要性および疎水性活性物質をカプセル封入する必要性に直面した当業者は、論理的には界面重合およびＨＩＰＲが相互排他的であると考えるだろう。
【０００４】
ゆえに、疎水性活性物質をカプセル封入するための改善されたプロセス、特に、コア−シェルメソカプセルにカプセル封入された疎水性活性物質が必要とされている。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
１つの実施形態において、本発明は、疎水性活性物質をコア−シェルメソカプセルにカプセル封入するためのプロセスを提供し、そのプロセスは、少なくとも１つの疎水性活性物質および１つ以上のプレポリマーを含む、連続水相および分散油相を有する高内相比エマルションを調製する工程、水相流を用いてその高内相比エマルションの容積分率を０．７４未満に低下させる工程、および次いで、ｉ）プレポリマーがイソシアネートであるとき、低下した容積分率のエマルションを１２時間静置することによって；またはｉｉ）低下した容積分率のエマルションを、架橋剤を含む第３の水性流（ａｑｕｅｏｕｓ  ｓｔｒｅａｍ）と接触させることによって、疎水性活性物質を含むコア−シェルメソカプセルの分散液（ｄｉｓｐｅｒｓｉｏｎ）を形成する工程を包含する。
【０００６】
理論に拘束されるものではないが、１つ以上のプレポリマーが関わる界面重合反応が水相と油相との間の界面で起きて、ポリマーシェルが形成され、それによって少なくとも１つの疎水性活性物質がコア−シェルメソカプセルにカプセル封入されると考えられる。
【０００７】
本明細書中で使用されるとき、用語「プレポリマー」は、界面重合反応を起こしてポリマーシェルを形成し得る化合物、モノマー、ポリマーまたはそれらの任意の組み合わせを含む。１つの実施形態において、プレポリマーは、水相の成分、特に、水相の水とさらに反応してポリ尿素シェルを形成し得るイソシアネートなどの反応種を含む。１つの実施形態において、１つ以上のプレポリマーは、２０体積％以下で油相中に存在する。
【０００８】
１つの実施形態において、プレポリマーは、イソシアネートまたはイソシアネートの混合物である。例示的なイソシアネートとしては、トルエンジイソシアネート（ＴＤＩ）、ジイソシアナト−ジフェニルメタン（ＭＤＩ）、ＭＤＩの誘導体（例えば、ＭＤＩを含むポリメチレンポリフェニルイソシアネート（その例は、ＰＡＰＩ２７ＴＭポリメリックＭＤＩ（Ｔｈｅ  Ｄｏｗ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ）である））、イソホロンジイソシアネート、１，４−ジイソシアナトブタン、フェニレンジイソシアネート、ヘキサメチレンジイソシアネート、１，３−ビス（イソシアナトメチル）ベンゼン、１，８−ジイソシアナトオクタン（ｄｉｓｏｃｙａｎａｔｏｏｃｔａｎｅ）、４，４’−メチレンビス（フェニルイソシアネート）、４，４’−メチレンビス（シクロヘキシルイソシアネート）およびそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。好ましい実施形態において、イソシアネートは、４，４’−ジイソシアナトジフェニルメタン、２，４’−ジイソシアナトジフェニルメタン、ｐ−フェニレンジイソシアネート、２，６−トルエンジイソシアネート、ポリフェニルポリメチレンポリイソシアネート、１，３−ビス（イソシアナトメチル）シクロヘキサン、１，４−ジイソシアナトシクロヘキサン、ヘキサメチレンジイソシアネート、１，５−ナフタレンジイソシアネート、３，３’−ジメチル−４，４’−ビフェニルジイソシアネート、４，４’−ジイソシアナトジシクロヘキシルメタン、２，４’−ジイソシアナトジシクロヘキシルメタン、イソホロンジイソシアネートもしくは２，４−トルエンジイソシアネートまたはそれらの組み合わせの群から選択されるポリイソシアネートである。いくつかの実施形態において、１つ以上のプレポリマーは、二酸塩化物、ポリ酸塩化物、塩化スルホニル、クロロホルメートまたはそれらの任意の混合物を含む。
【０００９】
用語「疎水性活性物質」とは、１００ｐｐｍ未満、より好ましくは、１０ｐｐｍ未満の水溶解度を有する、パーソナルケア、ファブリックケアもしくは表面ケア（ｓｕｒｆａｃｅ  ｃａｒｅ）または農業用の活性成分のことを指す。あるいは、香料がカプセル封入される場合、水溶解度は、１０００ｐｐｍ未満であり得、それは、なおも本開示の範囲内である。
【００１０】
パーソナルケア疎水性活性物質には、認められた規制限度内に含まれる量でパーソナルケア組成物において典型的に使用される、軟化薬、保湿剤、香料、ビタミン、アンチエイジング活性物質および日焼け止めが含まれる。好ましい実施形態において、パーソナルケア剤は、日焼け止め剤である。日焼け止め剤の例としては、ｐ−アミノ安息香酸ならびにその塩およびエステル；ｏ−アミノ安息香酸およびｏ−アミノベンゾエート（そのメチル、メンチル、フェニル、ベンジル、フェニルエチル、リナリル、テルピニルおよびシクロヘキセニルエステルを含む）；サリチル酸およびサリチレート（そのオクチル、アミル、フェニル、ベンジル、メンチル、グリセリルおよびジプロピレングリコールエステルを含む）；ケイ皮酸およびその誘導体（メチルおよびベンジルエステル、アルキルアルコキシシンナメート（例えば、オクチルメトキシシンナメート（２−エチルヘキシル−４−メトキシシンナメートとしても知られる）、アルファ−フェニルシンナモニトリルおよびブチルシンナモイルピルベート）を含む）；ジヒドロキシケイ皮酸およびその誘導体；トリヒドロキシケイ皮酸およびその誘導体；ジフェニルブタジエンおよびスチルベン；ジベンザルアセトンおよびベンザルアセトフェノン；Ｉナフトスルホネート（例えば、２−ナフトール−３，６−ジスルホン酸および２−ナフトノール６，８−ジスルホン酸のナトリウム塩）；ジヒドロキシナフトエ酸およびその塩；ｏ−およびｐ−ヒドロキシジフェニルジスルホネート；クマリンおよびその誘導体（例えば、７−ヒドロキシ、７−メチルおよび３−フェニルクマリン）；ジアゾール；キニン塩；キノリンおよびその誘導体；ヒドロキシ−またはアルコキシベンゾフェノン；尿酸およびビロ尿酸（ｖｉｌｏｕｒｉｃ  ａｃｉｄｓ）；タンニン酸およびその誘導体；ヒドロキノン；ベンゾフェノン（例えば、オキシベンゾン、スリソベンゾン、ジオキシベンゾン、ベンゾレソルシノール、２，２’，４，４’−テトラヒドロキシベンゾフェノン、２，２’−ジヒドロキシ−４，４’ジメトキシベンゾフェノン、オクタベンゾン、４−イソプロピルジベンゾイルメタン，−４−ブチルメトキシジベンゾイルメタン、エトクリレンおよび４−イソプロピル−ジベンゾイルメタン）、ならびにそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、日焼け止め剤には、エチルヘキシルサリチレート、ホモサレート、ブチルメトキシジベンゾイルメタン、オクトクリレン、フェニルベンズイミダゾールスルホン酸、ベンゾフェノン−３、ベンゾフェノン−４、ベンゾフェノン−５、ｎ−ヘキシル２−（４−ジエチルアミノ−２−ヒドロキシベンゾイル）ベンゾエート、４−メチルベンジリデンカンファー、テレフタリリデンジカンファースルホン酸、二ナトリウムフェニルジベンズイミダゾールテトラスルホネート、メチレンビス−ベンゾトリアゾリルテトラメチルブチルフェノール、ビス−エチルヘキシルオキシフェノールメトキシフェニルトリアジン、エチルヘキシルトリアゾン、ジエチルヘキシルブタミドトリアゾン、２，４，６−トリス（ジネオペンチル４’−アミノベンザルマロネート）−ｓ−トリアジン、２，４，６−トリス（ジイソブ���ル４’−アミノベンザルマロネート）−ｓ−トリアジン、２，４−ビス（ｎ−ブチル４’−アミノベンゾエート）−６−（アミノプロピルトリシロキサン）−ｓ−トリアジン、２，４−ビス（ジネオペンチル４’−アミノベンザルマロネート）−６−（ｎ−ブチル４’−アミノベンゾエート）−ｓ−トリアジン、２，４，６−トリス（ビフェニル−４−イル）−１，３，５−トリアジン、２，４，６−トリス（テルフェニル）−１，３，５−トリアジン、ドロメトリゾールトリシロキサン、ポリシリコーン−１５、１，１−ジカルボキシ（２，２’−ジメチルプロピル）−４，４−ジフェニルブタジエン、２，４−ビス［５−１−（ジメチルプロピル（ｄｉｒａｅｔｈｙｌｐｒｏｐｙｌ））ベンゾキサゾール−２−イル（４−フェニル）イミノ］−６−（２−エチルヘキシル）−イミノ−１，３，５−トリアジン、およびそれらの任意の混合物が含まれる。１つの実施形態において、日焼け止め剤は、パラアミノ安息香酸（ｐａｒａｍｉｎｏｂｅｎｚｏｉｃ  ａｃｉｄ）、アボベンゾン、シノキセート、ジオキシベンゾン、ホモサレート、アントラニル酸メンチル、オクトクリレン、メトキシケイ皮酸オクチル、サリチル酸オクチル、オキシベンゾン、パジメートＯ、フェニルベンズイミダゾールスルホン酸、スリソベンゾン、サリチル酸トロラミン、二酸化チタンおよび酸化亜鉛、メトキシケイ皮酸ジエタノールアミン、トリオレイン酸ジガロイル（ｄｉｇａｌｌｏｙ  ｔｒｉｏｌｅａｔｅ）、エチルジヒドロキシプロピルＰＡＢＡ、アミノ安息香酸グリセリル、ジヒドロキシアセトンを含むローソン、赤色ワセリン（ｒｅｄ  ｐｅｔｒｏｌａｔｕｍ）およびそれらの任意の組み合わせである。１つの好ましい実施形態において、日焼け止め剤は、メトキシケイ皮酸オクチルであり、別の好ましい実施形態において、日焼け止め剤は、アボベンゾンである。
【００１１】
他の活性物質としては、トリクロサン、ポリフェノール、フラボノイドおよびイソフラボノイド、コエンザイムＱ１０（ＣｏＱ１０）およびその誘導体、カロテンおよびその誘導体、サリチル酸およびその誘導体、デヒドロエピアンドロステロン（ＤＨＥＡ）、疎水性多糖、タンパク質（酵素およびペプチドを含む）ならびに植物性物質が挙げられる。例示的なビタミンとしては、ビタミンＡおよびそのエステル、ビタミンＤおよびその誘導体、ビタミンＢ３およびＢ５ならびにそれらの誘導体、ビタミンＥおよびそのエステル、ビタミンＦおよびその誘導体、ならびにビタミンＫが挙げられる。
【００１２】
１つの実施形態において、疎水性活性物質は、香料オイルである。例としては、花、琥珀（ａｍｂｅｒｙ）、木、革、ビャクダン、シダ（ｆｏｕｇｅｒｅ）、麝香、ミント、バニラ、果実および／または柑橘類である芳香物質が挙げられる。香料オイルは、天然物質の抽出によって得られるか、または合成的に生成される。１つの実施形態において、香料オイルは、１つ以上の精油である。
【００１３】
本明細書中で使用される用語「農業用の活性成分」とは、作物、植物、構造物、ヒトおよび動物を望まれない生物（例えば、真菌および細菌の植物病原体、雑草、昆虫、ダニ、藻類、線虫など）から保護するために農業、園芸および有害生物管理において使用される活性物質のことを指す。詳細には、これらの目的で使用される活性成分としては、殺真菌剤、殺菌剤、除草剤、殺虫剤、殺ダニ剤、殺藻剤、殺線虫剤（ｎｅｍｔｏｃｉｄｅ）および燻蒸剤が挙げられる。用語「農業用の活性成分」は、昆虫誘引剤、忌避剤およびフェロモン、植物の生理または構造の改変剤、ならびに除草剤解毒剤も含む。
【００１４】
本発明の１つの実施形態において、ＨＩＰＲエマルションを調製するためのプロセスは、第１のミキサーにおいて、乳化かつ安定化量（ｅｍｕｌｓｉｆｙｉｎｇ  ａｎｄ  ｓｔａｂｉｌｉｚｉｎｇ  ａｍｏｕｎｔ）の界面活性剤の存在下で、少なくとも１つの疎水性活性物質および１つ以上のプレポリマーを含む、第１の水相流および油相流を混合する工程を包含する。その界面活性剤は、いずれかの相に存在し得、好適な界面活性剤としては、非イオン性、陰イオン性、陽イオン性、または非イオン性と陰イオン性もしくは非イオン性と陽イオン性の組み合わせが挙げられる。好適な界面活性剤の例としては、アルカリ金属ラウリルスルフェート（例えば、ドデシル硫酸ナトリウム）、アルカリ金属脂肪酸塩（例えば、オレイン酸ナトリウムおよびステアリン酸ナトリウム）、アルカリ金属アルキルベンゼンスルホネート（例えば、ドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウム）、ポリオキシエチレン非イオン性および四級アンモニウム界面活性剤が挙げられる。
【００１５】
高内相比（ＨＩＰＲ）エマルションは、一般に、０．７４より高く０．９９までの容積分率を有することを特徴とする。水相流は、Ｒ１の流速で入口を通過し得、油相流は、Ｒ２の流速で別の入口を通って導入され得、それらは、意図される用途の所望の粒径および多分散性を有するＨＩＰＲエマルションが形成されるように調整される。１つの実施形態において、Ｒ１とＲ２との比は、２０：８０〜５：９５である。別の好ましい実施形態において、Ｒ１とＲ２との比は、１０：９０である。
【００１６】
メソカプセルの「粒径」という用語は、メソカプセルの体積平均直径（Ｄｖ）と定義される。１つの実施形態において、コア−シェルメソカプセルの体積平均直径は、１５００ナノメートル未満である。別の実施形態において、メソカプセルの体積平均直径は、５００〜１５００ナノメートルである。なおも別の実施形態において、メソカプセルの体積平均直径は、３０〜５００ナノメートルである。本明細書中で使用される用語「多分散性」は、粒子の体積平均直径（Ｄｖ）と数平均直径（Ｄｎ）との比、すなわちＤｖ／Ｄｎと定義される。
【００１７】
第１の水相流は、水を含む。ある特定の実施形態において、第１の水相流は、水溶性成分（例えば、レオロジー改変剤、保存剤、吸湿剤、ｐＨ改変剤、界面活性剤およびそれらの混合物）をさらに含み得る。成分の例としては、カルボマー、アクリル共重合体、ポリアクリルアミド、多糖、天然ゴム、粘土、ｐ−ヒドロキシ安息香酸のアルキルエステル、グリセロール、およびそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
【００１８】
ある特定の実施形態において、疎水性活性物質は、室温において固体であり、油相流に提供する前に好適な溶媒に溶解されなければならない。１つの実施形態において、水難溶性の疎水性活性物質は、その活性物質を容易に溶解する溶媒に溶解される。好適な溶媒は、低水溶解度を有する有機溶媒の１つまたは混合物であり得、そのような溶媒としては、石油留分または炭化水素（例えば、鉱油、芳香族溶媒、キシレン、トルエン、パラフィン系オイルなど）；植物油（例えば、ダイズ油、ナタネ油、オリーブ油、ひまし油、ヒマワリ種子油、やし油、トウモロコシ油、綿実油、アマニ油、パーム油、落花生油、ベニバナ油、ゴマ油、桐油など）；上記の植物油のエステル；モノアルコールまたは二価、三価または他の低級多価アルコール（４〜６ヒドロキシ含有）のエステル（例えば、ステアリン酸２−エチルヘキシル、安息香酸エチルヘキシル、安息香酸イソプロピル、オレイン酸ｎ−ブチル、ミリスチン酸イソプロピル、二オレイン酸プロピレングリコール、コハク酸ジオクチル、アジピン酸ジブチル、フタル酸ジオクチル、クエン酸アセチルトリブチル、クエン酸トリエチル、リン酸トリエチルなど）；モノ、ジおよびポリカルボン酸のエステル（例えば、酢酸ベンジル、酢酸エチルなど）；ケトン（例えば、シクロヘキサノン、アセトフェノン、２−ヘプタノン、ガンマ−ブチロラクトン、イソホロン、Ｎ−エチルピロリドン、Ｎ−オクチルピロリドンなど）；アルキルジメチルアミド（例えば、Ｃ８およびＣ１０のジメチルアミド、ジメチルアセトアミドなど）；低水溶解度（すなわち１０ｇ／１００ｍｌまたはそれ以下）のアルコール（例えば、ベンジルアルコール、クレゾール、テルピネオール、テトラヒドロフルフリルアルコール、２−イソプロピルフェノール、シクロヘキサノール、ｎ−ヘキサノールなど）が挙げられるが、これらに限定されない。場合によっては、表向きは、油相が水相と混合されるプロセスの後で生成されるエマルションの安定性を保つために、添加物が油相に加えられる。この添加物は、１）無視しても構わない拡散係数および連続水相への無視しても構わない溶解度を有し、かつ２）分散相と混合可能である、高度に水不溶性の材料である。添加物の例としては、長鎖パラフィン（例えば、ヘキサデカン）、ポリマー（例えば、ポリイソブテン、例えば、ＩｎｄｏｐｏｌＴＭＨｌ  ５（ＩＮＥＳＯ  Ｏｌｉｇｏｍｅｒｓ）、ポリスチレン、ポリメチルメタクリレート）、天然油（例えば、種子油）およびシリコーン（例えば、シリコーン油またはジメチコン）が挙げられる。好ましくは、添加物は、分散相の重量に基づいて１０重量パーセント以下の量で使用される。
【００１９】
第１のミキサーにおいて形成されたＨＩＰＲエマルションは、第２のミキサーに投入される。第２のミキサーにおいて、そのＨＩＰＲエマルションは、第２の水相流を提供することによって希釈され、それにより、０．７４未満の分散油相容積分率を有する希釈されたエマルションが形成される。ある特定の実施形態において、第２の水性流は、界面活性剤および水溶性成分のうちの１つ以上をさらに含み得る。成分の例としては、従来のレオロジー改変剤、増粘剤および保存剤が挙げられるが、これらに限定されない。１つの実施形態において、第２の水相流は、Ｒ３の流速で第２のミキサーに投入され、第３の流は、Ｒ４の流速で投入される。１つの実施形態において、Ｒ３とＲ４との比は、６０：２０である。
【００２０】
希釈されたエマルションは、架橋剤を含む第３の流と接触することにより、水相と油相との界面において１つ以上のプレポリマーと架橋剤との間で界面重合反応を起こしてポリマーシェルを形成し、それによって、少なくとも１つの疎水性活性物質がコア−シェルメソカプセルにカプセル封入される。本明細書中で使用される用語「架橋剤」は、プレポリマーの反応を開始し、促進して、コア−シェルカプセルを形成する物質のことを意味する。
【００２１】
架橋剤は、コアシェルメソカプセルを構成するポリマー構造の一部になる。１つの実施形態において、架橋剤は、ヒドロキシル含有またはアミン含有化合物を含む。１つの実施形態において、ヒドロキシル含有化合物は、水を含む。例示的なアミン含有化合物としては、水溶性ジアミン、エチレンジアミン、水溶性ポリアミン、ジエチレントリアミン、トリエチレンテトラミン、テトラエチレンペンタミン、ペンタエチレンヘキサミン、水溶性ポリアミノ酸、Ｌ−リジン、アルギニン、ヒスチジン、セリン、トレオニン、アミノ酸のポリマーまたはオリゴマー、水溶性ジオール、エチレングリコール、プロピレングリコール、ポリエチレンオキシドジオール、レソルシノール、水溶性ポリオール、２−アミノエタノール、グアニジン、グアニジン化合物、ポリアミジン、ならびにそれらの誘導体および任意の混合物が挙げられる。１つの実施形態において、相流に存在するイソシアネートは、架橋剤流におけるアミンと反応して、ポリ尿素シェルを形成し、ゆえに、メソカプセルを形成する。ある特定の実施形態において、架橋剤は、ポリマーシェルに構築され得るおよびポリマーシェルの表面上に少なくとも部分的に露出され得る他の官能基をさらに含み得る。１つの実施形態において、架橋剤は、メソカプセルの表面にカルボキシレート官能基を含むポリ尿素シェルを形成するように反応する、カルボキシレート官能基を有するジアミン（例えば、Ｌ−リジン）を含む。このカルボキシレート官能基は、中和されなくてもよいし、または部分的にもしくは完全に中和されてカルボン酸塩を形成してもよい。他の官能基のいくつかとしては、カルボキシレートの塩、ホスホネート、ホスホネートの塩、ホスフェート、ホスフェートの塩、スルホネート、スルホネートの塩、四級アンモニウム、ベタイン、オキシエチレンまたはオキシエチレン含有ポリマーが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２２】
本発明の実施形態によると、所望の粒径および多分散性のメソカプセルは、希釈されたエマルションの成分と架橋剤を含む第３の流との界面重合反応によって達成される。１つの実施形態において、希釈されたエマルションは、第１のミキサーにおいて、架橋剤を含む第３の流と比べてより大きな体積または流速の第２の水相流を維持することによって得られる。別の実施形態において、希釈されたエマルションの成分と架橋剤を含む第３の流との界面重合反応は、第２のミキサーにおける第２の水相流の投入と第３の流の投入との間に時間差を提供することにより、ＨＩＰＲエマルションの成分と第３の流との早すぎる界面重合反応を最小限にするまたは防ぐことによって、達成される。１つの実施形態において、その時間差は、第２の水相流の投入に続く時間間隔の後に架橋剤を含む第３の流を投入することによって達成される。別の実施形態において、時間差は、第３の流および第２の水相流を、第２のミキサー内の、空間的に隔てられているがゆえに時間差が生じる異なる区画または位置に投入することによって達成される。時間差は、好都合にも、ＨＩＰＲエマルションが第２の水相流と完全に混合するのを可能にする。
【００２３】
反応パラメータは、界面重合の反応速度を上昇させるまたは低下させるように最適化され、それにより、メソカプセルの特性が最適化され得る。これらのパラメータとしては、例えば、温度、ｐＨ、上記の流の流速、混合速度、反応時間、浸透圧、ならびに第２のミキサーにおけるプレポリマー、架橋剤および溶媒のレベルまたは量およびタイプの変更
が挙げられる。
【００２４】
メソカプセルの例示的な特性としては、ポリマーシェルの厚さが挙げられる。１つの実施形態において、シェルの厚さは、１０ナノメートル〜４０ナノメートルである。１つの実施形態において、４マイクロメートル未満の体積平均直径を有するメソカプセルの場合、１０ｎｍを超えるシェルの厚さを有することが望ましい。
【００２５】
本開示のメソカプセルは、多くの従来の製剤成分（例えば、その製剤に関して０．１％〜３０％の疎水性活性物質の濃度でメソカプセルが懸濁されるまたはスラリー化される、水性または非水性の溶媒媒質または希釈剤）とともに使用され得る。従来の不活性な（ｉｎａｃｔｉｖｅ）または不活性な（ｉｎｅｒｔ）成分（例えば、分散剤、増粘剤、展着剤、フィルム形成剤、緩衝剤、乳化剤、凍結防止剤（ａｎｔｉ−ｆｒｅｅｅｚｉｎｇ  ａｇｅｎｔｓ）、色素、安定化剤（ｓｔａｂｌｉｚｅｒｓ）、固体担体など）もまた、メソカプセルを含む製剤に組み込まれ得る。
【実施例】
【００２６】
実施例１
コア−シェルメソカプセルの分散液を、以下のとおり、本発明の１つの実施形態に従って形成する。８１．３％オクチノキサート、１１．８％ポリマーイソシアネート（ＰＡＰＩ２７）、３．０％ラウレス−４、３．０％ラウレス−２３、０．９％トリメリト酸トリデシルを含む油相を混和し、６５℃に加熱し、均一になるまで混合する。その油相流を、Ｚｅｎｉｔｈギアポンプによって加圧タンクから、１２００ｒｐｍで回転している直径２インチのＯａｋｅｓローターステーターミキサーに供給する。そのミキサーにおいて、油相流を、脱イオン水を含む水相流と混和することにより、ＨＩＰＲエマルションを形成する。その第１の水相流は、５００Ｄ  Ｉｓｃｏ  Ｓｙｒｉｎｇｅ  Ｐｕｍｐで送り込む。
【００２７】
そのＨＩＰＲエマルションを、９００ｒｐｍで回転している第２の直径２インチのＯａｋｅｓミキサーに運び、そこで、５００Ｄ  Ｉｓｃｏシリンジポンプを使用して送り込まれる脱イオン水を含む第２の水性流で希釈されることにより、低下した容積分率のエマルションが形成される（もはやＨＩＰＲではない）。
【００２８】
次に、低下した容積分率のエマルションを、５００Ｄ  Ｉｓｃｏシリンジポンプを使用して、エチレンジアミンの１０％重量溶液を架橋剤として含む第３の水性流と混和する。完全な消費を保証するために、その架橋剤を化学量論量よりわずかに少ない量で加える。
【００２９】
油相流の速度：１０ｇ／分；第１の水性流の速度：１．２ｇ／分；第２の水性流の速度：６．３１ｇ／分；および架橋剤の速度：２．４９ｇ／分。
【００３０】
実施例２
コア−シェルメソカプセルの分散液を、以下のとおり、本発明の別の実施形態に従って形成する。４１．０％アボベンゾン、２０．５％オクトクリレン、２０．５％ホモサレート、１２％ポリマーイソシアネート（ＰＡＰＩ２７）、３．０％ラウレス−２３および３．０％セテス−２０を含む油相を６０℃に加熱し、相が均一になるまで混合する。その油相流を、Ｚｅｎｉｔｈギアポンプによって加圧タンクから、６２０ｒｐｍで回転している直径４インチのＯａｋｅｓローターステーターミキサーに供給する。そのミキサーにおいて、油相流を、Ａｌｌｔｅｃｈ液体クロマトグラフィーポンプで送り込まれる脱イオン水を含む第１の水相流と混和し、液体界面活性剤（２８％ラウレス硫酸ナトリウム）を、５００Ｄ  Ｉｓｃｏシリンジポンプで送り込むことにより、ＨＩＰＲエマルションを形成する。
【００３１】
そのＨＩＰＲエマルションを、５４０ｒｐｍで回転している第２の直径４インチのＯａｋｅｓミキサーに運び、Ａｌｌｔｅｃｈ液体クロマトグラフィーポンプで送り込まれる脱イオン水を含む第２の水性流で希釈する。次に、低下した容積分率のエマルションを、５００Ｄ  Ｉｓｃｏシリンジポンプで送り込まれるエチレンジアミン（ＥＤＡ）の１０％重量水溶液の架橋剤流と混和する。
【００３２】
油相流の速度：３４．４ｇ／分；第１の水性流の速度：４．０ｇ／分；界面活性剤流の速度：１．８ｇ／分；第２の水性流の速度：２６ｇ／分；および架橋剤の速度：８．６ｇ／分。
【００３３】
実施例３
コア−シェルメソカプセルの分散液を、本発明のなおも別の実施形態に従って形成し、それは、架橋剤が５．６ｇ／分の速度で送り込まれるリジンの２５％重量水溶液であることを除いては、実施例２と実質的に同じく調製される。
【００３４】
実施例４
コア−シェルメソカプセルの分散液を、本発明のなおも別の実施形態に従って形成し、それは、さらなる架橋剤を使用せず、低下した容積分率のエマルションを一晩静置させることを除いては、実施例２と実質的に同じく調製される。イソシアネートが、水の存在下において重合する。油相流の速度：３３．２ｇ／分；第１の水性流の速度：３．０ｇ／分；界面活性剤流の速度：１．８ｇ／分；および第２の水性流の速度：２７ｇ／分。
【００３５】
実施例５
実施例１〜４に係る組成物を、実質的に上に記載されたように調製し、それらの粒径を、Ｃｏｕｌｔｅｒ  ＬＳ２３０レーザー光散乱粒径分析計を使用して従来の方法によって測定した。粒径は、体積平均直径によって定義され、表１に報告する：
【表１】
2014532547.tif 000002
【００３６】
メソカプセルの粒径は、実施例２および３の場合、架橋剤よりも流の流速に影響された。
【００３７】
実施例６（比較）
従来のコア−シェル粒子を、界面重合によって調製する。１０．０ｇのアボベンゾン、５．０ｇのホモサレート、５．０ｇのオクトクリレン、２．０ｇのポリマーイソシアネート（ＰＡＰＩ２７）、０．６ｇのラウレス−２３、０．６ｇのセテス−２０を、６０℃に加熱し、均一になるまで混合する。これに、１．２ｇの２８％ラウレス硫酸ナトリウム水溶液および１３．８ｇの脱イオン水を加える。すべての成分を、１０，０００回転／分（ｒｐｍ）でＰｏｗｅｒＧｅｎ  ７００Ｄホモジナイザー（Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を用いて６０秒間混合することにより、メソカプセルを形成する。メソカプセルの粒径を、Ｃｏｕｌｔｅｒ  ＬＳ２３０レーザー光散乱粒径分析計を使用して測定し、体積平均直径によって定義する。従来のものは、２．４８μｍの粒径を有した。
【００３８】
理論に拘束されるものではないが、より小さい粒径は、散乱を増加させ、ＵＶ吸収体の有効性を改善し、他の活性物質の取り込みも促進する。したがって、本発明のプロセスの１つの利点は、より小さい粒子を生成することができる点である。好都合にも、本発明のプロセスは、制御された粒径のカプセル封入材料を合理的なコストで提供する。
【国際調査報告】
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