(57)【要約】  本発明は、新規ピリジン化合物及びその医薬的に許容される塩を提供する。それらの化合物を調製するための方法もまた、提供する。それらの化合物は、治療有効量の１又は２以上の化合物を、患者に投与することによるＣＹＰ１７活性の阻害において有用である。そのようにすることにより、それらの化合物は、ＣＰＹ１７活性に関連する状態の処置において効果的である。種々の状態が、それらの化合物を用いて治療され得、そして異常な細胞増殖により特徴づけられる疾病を包含する。一実施態様によれば、疾病は、癌、例えば前立腺癌である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造式（Ｉ）の化合物：
【化１】
2014531459.tif 000148
（式中、
Ａは、任意に置換されたフェニル又は任意に置換されたヘテロアリールであり；
Ｂは、任意に置換されたヘテロアリールであり；
Ｒ1は、Ｈ又は任意に置換されたＣ1〜Ｃ6アルキルであり；及び
Ｒ2は、任意に置換されたＣ1〜Ｃ6アルキルである）
又はその医薬的に許容される塩。
【請求項２】
Ａが、下記構造：
【化２】
2014531459.tif 000149
（式中、
Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6及びＲ7は、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、任意に置換されたＣ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、アミノ、(Ｃ1〜Ｃ4アルキル)-ＮＨ−、（Ｃ1〜Ｃ4アルキル)2Ｎ−、ＨＣ Ｈ2ＮＣ（Ｏ）−、(Ｃ1〜Ｃ4アルキル)−ＮＨＣ（Ｏ）−、(Ｃ1〜Ｃ4アルキル)2ＮＣ（Ｏ）−、ＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、(Ｃ1〜Ｃ4アルキル)−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、ＣＯＯＨ、Ｃ1〜Ｃ6アルキルスルホニル及び−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ1〜Ｃ4アルキル)から成る群から独立して選択され；
但し、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6及びＲ7の３、４又は５個は水素である）
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6及びＲ7が、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、Ｈ2ＮＣ（Ｏ）−、ＣＨ3ＮＨＣ（Ｏ）−、(ＣＨ3)2ＮＣ（Ｏ）−、ＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、ＣＨ3Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、ＣＯＯＨ、メチル−スルホニル及び−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ1〜Ｃ4アルキル)から成る群から独立して選択され；
但し、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6及びＲ7の３、４又は５個は水素である、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ1が、Ｈ又はＣ1〜Ｃ4アルキルであり；及びＲ2が、Ｃ1〜Ｃ4アルキルである、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ1が、Ｈ又はＣ1〜Ｃ4アルキルであり；Ｒ2が、Ｃ1〜Ｃ4アルキルであり；及びＢが、下記：
【化３】
2014531459.tif 000150
である、請求項３に記載の化合物。
【請求項６】
Ａが、ＣＨ3、ＣＨ3Ｏ、ＣＦ3、Ｆ、Ｃｌ及びＣＮから独立して選択された０〜２個の基により環炭素原子上で置換された、ピリジン、２−ピリドン、フラン又はピラゾールであり；そしてＨ又はＣ1〜Ｃ4アルキルにより、２−ピリドン及びピラゾールの窒素原子上で置換される、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ａが、下記：
【化４】
2014531459.tif 000151
である、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ａが、２−ピリドン又はピラゾールであり、及びＨ又はＣ1〜Ｃ4アルキルにより窒素原子上で置換される、請求項６に記載の化合物。
【請求項９】
Ａが、下記：
【化５】
2014531459.tif 000152
である、請求項６に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｂが、チアゾール、チオフェン、ピリジン、フラン又はチアジアゾールである、請求項６に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ1が、Ｈ又はＣ1〜Ｃ4アルキルであり；
Ｒ2が、Ｃ1〜Ｃ4アルキルであり；及び
Ｂが、
【化６】
2014531459.tif 000153
である、請求項６〜９の何れか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｂが、下記：
【化７】
2014531459.tif 000154
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｂが、下記：
【化８】
2014531459.tif 000155
である、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ1が、Ｈ又はＣ1〜Ｃ4アルキルであり；及びＲ2が、Ｃ1〜Ｃ4アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
２−（３−フルオロ−フェニル)−５−(1−イミダゾール−１−イル−プロピル)−チアゾール;
５−（１−イミダゾール−１−イル−プロピル)−２−(1−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−チアゾール;
１−｛１−［５−（４−メトキシ−フェニル)−チオフェン−２−イル]−プロピル｝−１Ｈ−イミダゾール;
４−［５−（１−イミダゾール−１−イル−プロピル)−チオフェン−２−イル]−フェノール;
４−［６−（１−イミダゾール−１−イル−プロピル)−ピリジン−３−イル]−安息香酸 エチルエステル;
４−［６−（１−イミダゾール−１−イル−プロピル)−ピリジン−３−イル]−安息香酸;
２−（１−イミダゾール−１−イル−プロピル)−５−（３−メトキシ−フェニル)−ピリジン;
３−［６−（１−イミダゾール−１−イル−プロピル)−ピリジン−３−イル]−フェノール;
４−［６−（１−イミダゾール−１−イル−プロピル)−ピリジン−３−イル]−Ｎ−メチル−ベンズアミド;
４−［６−（１−イミダゾール−１−イル−プロピル)−ピリジン−３−イル]−ベンズアミド;
２−（１−イミダゾール−１−イル−プロピル)−５−（４−メトキシメトキシメチル−フェニル)−ピリジン;
５−（４−フルオロ−フェニル)−２−(1−イミダゾール−１−イル−エチル)−ピリジン;
２−［１−（２，３−ジヒドロ−イミダゾール−１−イル)−エチル]−５−フラン−３−イル−ピリジン;
４−［６−（１−イミダゾール−１−イル−エチル)−ピリジン−３−イル]−フェニルアミン;
２−（１−イミダゾール−１−イル−エチル)−５−（４−メトキシ−フェニル)−ピリジン;
４−［６−（１−イミダゾール−１−イル−エチル)−ピリジン−３−イル]−フェノール;
４−［６−（１−イミダゾール−１−イル−プロピル)−ピリジン−３−イル]−ベンゾニトリル;
２−［６−（１−イミダゾール−１−イル−プロピル)−ピリジン−３−イル]−ベンゾニトリル;
２−（４−フルオロ−フェニル)−５−(1−イミダゾール−１−イル−プロピル)−［１，３，４］チアジアゾール;
５−［５−（１−イミダゾール−１−イル−エチル)−チオフェン−２−イル]−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン;
５−［５−（１−イミダゾール−１−イル−エチル)−チオフェン−２−イル]−１−イソプロピル１Ｈ−ピリジン−２−オン;
４−（５−（１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル)エチル)チアゾール−２−イル)ベンゾニトリル;
４−（５−（１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル)−３−メチルブチル)−チオフェン−２−イル)フェノール;
１−（２−（５−（４−メトキシフェニル)−チオフェン−２−イル)−プロパン−２−イル)−１Ｈ−イミダゾール;
５−［５−（１−イミダゾール−１−イル−エチル)−チオフェン−２−イル]−２−メトキシ−ピリジン;
４−［５−（１−イミダゾール−１−イル−１−メチル−エチル)−チオフェン−２−イル]−フェノール;
１−｛１−［５−（４−メトキシ−フェニル)−フラン−２−イル]−プロピル｝−１Ｈ−イミダゾール;
２−（２，４−ジフルオロフェニル)−５−（１−イミダゾール−１−イル−エチル)−チアゾール;
５−（４−フルオロ−フェニル)−２−(1−イミダゾール−１−イル−プロピル)−ピリジン;
４−［５−（１−イミダゾール−1−イル−プロピル)−フラン−２−イル]−フェノール;
｛４−［５−（１−イミダゾール−１−イル−プロピル)−チアゾール−２−イル]−フェニル｝−カルバミン酸 tert−ブチルエステル;
２−（２，４−ジフルオロ−フェニル)−５−(１−イミダゾール−１−イル−プロピル)−チアゾール;
２−（４−フルオロ−フェニル)−５−（１−イミダゾール−１−イル−プロピル)−チアゾール;
５−（４−フルオロ−フェニル)−２−（１−イミダゾール−１−イル−エチル)−ピリジン;
５−（１−イミダゾール−１−イル−プロピル)−２−（４−メトキシ−フェニル)−チアゾール;
１−｛１−［５−（４−メトキシ−フェニル)−チオフェン−２−イル]−エチル｝−１Ｈ−イミダゾール;
２−［６−（１−イミダゾール−１−イル−プロピル)−ピリジン−３−イル]−フェノール;
２−（１−イミダゾール−１−イル−プロピル)−６−（４−メトキシ−フェニル)−ピリジン
１−｛１−［５−（４−メトキシ−フェニル)−チオフェン−２−イル]−３−メチルブチル｝−１Ｈ−イミダゾール;
５−（２−フルオロ−フェニル)−２−（１−イミダゾール−１−イル−エチル)−ピリジン;
｛４−［６−（１−イミダゾール−１−イル−プロピル)−ピリジン−３−イル]−フェニル｝−メタノール;
２−（１−イミダゾール−１−イル−エチル)−６−（４−メトキシ−フェニル)−ピリジン;
Ｎ−｛４−［６−（１−イミダゾール−１−イル−プロピル)−ピリジン−３−イル]−フェニル｝−アセトアミド;
５−（１−イミダゾール−１−イル−プロピル)−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−チアゾール;
５−（３−フルオロ−フェニル)−２−(1−イミダゾール−１−イル−プロピル)−ピリジン;
２−（２−エチル−４−フルオロ−フェニル)−５−（１−イミダゾール−１−イル−プロピル)−チアゾール;
２−（１−イミダゾール−１−イル−プロピル)−５−（４−メトキシ−フェニル)−ピリジン;
５−（２−フルオロ−フェニル)−２−(1−イミダゾール−１−イル−プロピル)−ピリジン;
４−［５−（１−イミダゾール−１−イル−エチル)−チオフェン−2−イル]−フェノール;
４−［６−（１−イミダゾール−１−イル−プロピル)−ピリジン−３−イル]−フェノール;
５−［５−（１−イミダゾール−１−イル−プロピル)−チアゾール−２−イル]−２−メトキシ−ピリジン;
４−［６−（１−イミダゾール−１−イル−１−メチル−エチル)−ピリジン−３−イル]−フェノール;
３−［６−（１−イミダゾール−１−イル−プロピル)−ピリジン−３−イル]−ベンゾニトリル;
２−（４−フルオロ−フェニル)−５−（１−イミダゾール−１−イル−エチル)−ピリジン;
４−［５−（１−イミダゾール−１−イル−エチル)−チアゾール−２−イル]−安息香酸 エチルエステル;
２−（１−イミダゾール−１−イル−プロピル)−５−（２−メトキシ−フェニル)−ピリジン;
５−（３−フルオロ−フェニル)−２−（１−イミダゾール−１−イル−エチル)−ピリジン;
５−［５−（１−イミダゾール−１−イル−エチル)−チアゾール−２−イル]−２−メトキシ−ピリジン;
５−［５−（１−イミダゾール−１−イル−プロピル)−チアゾール−２−イル]−１Ｈ−ピリジン−２−オン;
４−［５−（１−イミダゾール−１−イル−プロピル)−チアゾール−２−イル]−フェノール;
２−（1−イミダゾール−１−イル−１−メチル−エチル)−５−（４−メトキシ−フェニル)−ピリジン;
２−（１−イミダゾール−１−イル−３−メチル−ブチル)−５−（４−メトキシ−フェニル)−ピリジン;
５−［５−（１−イミダゾール−１−イル−エチル)−チアゾール−２−イル]−１Ｈ−ピリジン−２−オン;
Ｎ−｛４−［６−（１−イミダゾール−１−イル−エチル)−ピリジン−３−イル]−フェニル｝−アセトアミド; 
４−［５−（１−イミダゾール−１−イル−エチル)−チアゾール−２−イル]−安息香酸;
４−（５−（１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル)エチル)チアゾール−２−イル)−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル;
４−（５−（１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル)プロピル)チアゾール−2−イル)−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル;
４−（５−（１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル)エチル)−１，３，４−チアジアゾール−２−イル)−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル;
４−（５−（１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル)プロピル)−１，３，４−チアジアゾール−２−イル)−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル；又は
２−（１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル)エチル)−３−（４−メトキシフェニル)ピリジン
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
請求項１〜１５の何れか一項に記載の化合物、及び医薬的に許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項１７】
請求項１〜１５の何れか一項に記載の化合物を含むキット。
【請求項１８】
ＣＹＰ１７の制御方法であって、前記方法が、治療有効量の請求項１〜１５の何れか一項に記載の化合物を、それを必要とする患者に投与することを含む、方法。
【請求項１９】
前記制御がＣＹＰ１７活性の阻害を含む、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
ＣＹＰ１７活性の阻害により治療可能な状態の処置方法であって、前記方法が、治療有効量の請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物を、それを必要とする患者に投与することを含む、方法。
【請求項２１】
患者の癌の処置方法であって、前記方法が、請求項１〜１５の何れか一項に記載の化合物を前記患者に投与することを含む、方法。
【請求項２２】
前記癌が前立腺癌である、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
患者のテストステロン産生の低減方法であって、請求項１〜１５の何れか一項に記載の化合物を前記患者に投与することを含む、方法。
【請求項２４】
ＣＹＰ１７を、それを必要とする患者において制御するための薬剤の調製における請求項１〜１５の何れか一項に記載の化合物の使用。
【請求項２５】
前記制御が、ＣＹＰ１７活性の阻害を含む、請求項２４に記載の使用。
【請求項２６】
ＣＹＰ１７活性を、それを必要とする患者において阻害することにより治療可能な状態を処置するための薬剤の調製における請求項１〜１５の何れか一項に記載の化合物の使用。
【請求項２７】
患者における癌の処置のための薬剤の調製における請求項１〜１５の何れか一項に記載の化合物の使用。
【請求項２８】
前記癌が前立腺癌である、請求項２７に記載の使用。
【請求項２９】
患者におけるテストステロン産生を低減するための薬剤の調製における請求項１〜１５の何れか一項に記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
背景
前立腺癌は、高齢男性に関して最も一般的な悪性腫瘍であり、そしてその集団の死亡の主要原因である。最近までは、テストステロンの減少が、前立腺癌と診断された患者の治療において重要な要素であると考えられていた。しかしながら、前立腺癌を有する大多数の患者は、黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）アゴンストにより引き起こされるテストステロンレベルの低下に応答せず、そして「ホルモン耐性」（hormone resistant）癌と呼ばれている。「ホルモン耐性」前立腺癌を有するそれらの患者のわずか半分が、ホルモン治療に対して応答する。
【０００２】
ＬＨＲＨアゴニスト又はアンタゴニストは、テストステロンを合成できる精巣以外の起源、例えば副腎及び前立腺腫瘍自体のせいで循環テストステロンレベルを完全には低めないことが最近、認識されている。チトクロームＰ４５０（ＣＹＰ）酵素は、コレステロール及び他の生物活性ステロイドの合成に関与する多くの高度に保存された酵素、例えばＣＹＰ１７を包含する。それらの酵素がステロイドホルモン生合成に関与しているという事実が、男性における去勢抵抗性前立腺癌及び女性における特定の乳癌がＣＹＰ１７阻害に対して応答性である最近の発見をもたらした。
【０００３】
ＣＹＰ１７は、多くの組織、例えば前立腺腫瘍におけるアンドロゲンステロイドの生成において重要な酵素であり、そしてプロゲステロン及びプレグネノロンの両方の１７α−ヒドロキシラーゼ反応及び１７，２０−リアーゼ反応を触媒する。ＣＹＰ１７の阻害は、他の酵素によりテストステロン及びジヒドロテストステロンに続いて転換される、弱アンドロゲン及び前駆体である、デヒドロエピアンドロステンジオン（ＤＨＥＡ）及びアンドロステンジオンのレベルの低下をもたらす。
【０００４】
ＣＹＰ１７の阻害剤の設計は、いくつかの理由で問題がある。第一に、この酵素の構造に関して情報が制限されている。第ニに、ヒトＣＹＰ１７は、天然源から入手できず、それによりその組換え生成を必要とする。ケトコナゾールがＣＹＰ１７を阻害するために使用されて来たが、しかしそれは他のＣＹＰ酵素を阻害するので、非常に強力なものではなく、且つ非選択的である。他のＣＹＰ１７阻害剤が報告されており、そしてステロイドＣＹＰ１７阻害剤Ｚｙｔｉｇａ（商標）（酢酸アビラテロン）が、ドセタキセル含有の従来の化学療法を受けた転移性去勢耐性前立腺癌（ＣＲＰＣ）を有する患者の治療のためにプレドニソンと組合しての使用のために米国食品医薬品局（ＦＤＡ）により最近、承認された。しかしながら、ステロイド化合物、例えばアビラテロン及び非ステロイド化合物の両方を包含するほとんどのＣＹＰ１７阻害剤は、ＣＹＰ１７に対して制限された選択性、短いインビボ半減期、及び／又は低い生物学的利用能を有する。
【０００５】
必要とされるものは、ＣＹＰ１７を阻害することにより機能する前立腺及び他の癌を治療するための代替薬である。
【発明の概要】
【０００６】
一態様によれば、本発明は、式（Ｉ）の化合物：
【０００７】
【化１】
2014531459.tif 000002
【０００８】
（式中、Ａ、Ｂ、Ｒ1及びＲ2は本明細書に定義される）
を提供する。
【０００９】
別の態様によれば、本発明は、式（Ｉ）の化合物及び医薬的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。
【００１０】
さらなる態様によれば、本発明は、治療有効量の式（Ｉ）の化合物を、それを必要とする患者に投与することにより、ＣＹＰ１７を制御するための方法を提供する。
【００１１】
別の態様によれば、本発明は、治療有効量の式（Ｉ）の化合物を、それを必要とする患者に投与することにより、ＣＹＰ１７活性を阻害するための方法を提供する。
【００１２】
さらに別の態様によれば、ＣＹＰ１７活性を阻害することにより治療可能な状態を処置するための方法が提供され、そして式（Ｉ）の化合物を、それを必要とする患者に投与することを包含する。
【００１３】
さらなる態様によれば、癌、例えば前立腺癌を処置するための方法が提供され、そして、式（Ｉ）の化合物を、それを必要とする患者に投与することを包含する。
【００１４】
さらなる態様によれば、治療有効量の式（Ｉ）の化合物を、それを必要とする患者に投与することにより、患者におけるテストステロン生成を低めるための方法が提供される。
【００１５】
本発明の他の態様及び利点が、本発明の次の詳細な説明から容易に明らかになるであろう。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
発明の詳細な説明
本発明は、ＣＹＰ１７活性を制御するために有用であり、そして従って、異常細胞増殖に関連する状態を処置できる、化合物及びその医薬組成物を提供する。特に、本発明者は、メチレン断片を通してのフェニル−ヘテロアリール又はビヘテロアリール基へのイミダゾール環の連結が、ＣＹＰ１７を選択的に阻害する化合物を提供することを見出した。
【００１７】
本明細書において論じられる化合物は、下記構造式（Ｉ）により包含される：
【００１８】
【化２】
2014531459.tif 000003
【００１９】
この構造式において、Ａは任意に置換されたフェニル又は任意に置換されたヘテロアリールである。
【００２０】
ｉ．一実施態様によれば、Ａは、下記構造：
【００２１】
【化３】
2014531459.tif 000004
【００２２】
（式中、
Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6及びＲ7は、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、任意に置換されたＣ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、アミノ、(Ｃ1〜Ｃ4アルキル)-ＮＨ−、（Ｃ1〜Ｃ4アルキル)2Ｎ−、 ＨＣ Ｈ2ＮＣ（Ｏ）−、(Ｃ1〜Ｃ4アルキル)−ＮＨＣ（Ｏ）−、(Ｃ1〜Ｃ4アルキル)2ＮＣ（Ｏ）−、ＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、(Ｃ1〜Ｃ4アルキル)−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、 ＣＯＯＨ、Ｃ1〜Ｃ6アルキルスルホニル 及び −Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ1〜Ｃ4アルキル)から成る群から独立して選択され、但し、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6及びＲ7の３、４又は５個は水素である）
である。
【００２３】
ｉｉ．さらなる実施態様によれば、Ａは、ｉに示される構造であり、そしてＲ3〜Ｒ7は、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、Ｈ2ＮＣ（Ｏ）−、ＣＨ3ＮＨＣ（Ｏ）−、(ＣＨ3)2ＮＣ（Ｏ）−、ＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、ＣＨ3Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、ＣＯＯＨ、メチル−スルホニル及び−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ1〜Ｃ4アルキル)から成る群から独立して選択され；但し、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6及びＲ7の３、４又は５個は水素である。
【００２４】
ｉｉｉ．別の実施態様によれば、Ａは、下記構造：
【００２５】
【化４】
2014531459.tif 000005
【００２６】
であり、そしてＲ5は上記に定義される。
【００２７】
ｉｖ．さらなる実施態様によれば、Ａは、下記構造：
【００２８】
【化５】
2014531459.tif 000006
【００２９】
であり、そしてＲ3、Ｒ4及びＲ5は上記に定義される。
【００３０】
ｖ．さらなる別の実施態様によれば、Ａは、任意に置換されたピリジンである。
【００３１】
ｖｉ．さらなる別の実施態様によれば、Ａは、下記構造：
【００３２】
【化６】
2014531459.tif 000007
【００３３】
である。
【００３４】
これらの構造において、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ11、Ｒ10及びＲ12は、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、任意に置換されたＣ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｈ2ＮＣ（Ｏ）−、(Ｃ1〜Ｃ4アルキル)−ＮＨＣ（Ｏ）−、(Ｃ1〜Ｃ4アルキル)2ＮＣ（Ｏ）−、ＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、(Ｃ1〜Ｃ4アルキル)−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、ＣＯＯＨ、Ｃ1〜Ｃ6アルキルスルホニル及び−Ｃ（Ｏ）Ｏ(Ｃ1〜Ｃ4アルキル)から成る群から独立して選択される。Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11及びＲ12の２、３又は４個は水素である。
【００３５】
ｖｉｉ．別の実施態様によれば、Ａは、下記構造：
【００３６】
【化７】
2014531459.tif 000008
【００３７】
であり、そしてＲ10はｖに定義される。
【００３８】
ｖｉｉｉ．さらに別の実施態様によれば、Ａは、任意に置換されたピリドンである。
【００３９】
ｉｘ．さらなる別の実施態様によれば、Ａは、下記構造：
【００４０】
【化８】
2014531459.tif 000009
【００４１】
である。
【００４２】
この構造体において、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ11及びＲ12は、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、任意に置換されたＣ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｈ2ＮＣ（Ｏ）−、(Ｃ1〜Ｃ4アルキル)−ＮＨＣ（Ｏ）−、(Ｃ1〜Ｃ4アルキル)2ＮＣ（Ｏ）−、ＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、(Ｃ1〜Ｃ4アルキル)−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、ＣＯＯＨ、Ｃ1〜Ｃ6アルキルスルホニル及び−Ｃ（Ｏ）Ｏ(Ｃ1〜Ｃ4アルキル)から成る群から独立して選択される。
【００４３】
ｘ．さらに別の実施態様によれば、Ａは、下記構造：
【００４４】
【化９】
2014531459.tif 000010
【００４５】
である。
【００４６】
ｘｉ．さらなる別の実施態様によれば、Ａは、xの構造のものであり、そしてＲ11はＣ1〜Ｃ6 アルキルである。
ｘｉｉ．別の実施態様によれば、Ａは、下記構造：
【００４７】
【化１０】
2014531459.tif 000011
【００４８】
である。
【００４９】
この構造において、Ｒ13及びＲ14は、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、任意に置換されたＣ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｈ2ＮＣ（Ｏ）−、(Ｃ1〜Ｃ4アルキル)−ＮＨＣ（Ｏ）−、(Ｃ1〜Ｃ4アルキル)2ＮＣ（Ｏ）−、ＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、(Ｃ1〜Ｃ4アルキル)−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、ＣＯＯＨ、Ｃ1〜Ｃ6アルキルスルホニル及び−Ｃ（Ｏ）Ｏ(Ｃ1〜Ｃ4アルキル)から成る群から独立して選択され；そしてＲ15は、Ｈ又はＣ1〜Ｃ6アルキルである。
【００５０】
ｘｉｉｉ．さらなる別の実施態様によれば、Ａは、下記構造：
【００５１】
【化１１】
2014531459.tif 000012
【００５２】
であり、そして、Ｒ15は上記に定義される。
【００５３】
ｘｉｖ．さらなる実施態様によれば、Ａは、ｘｉｉにおける構造のものであり、そしてＲ15はＨである。
【００５４】
ｘｖ．さらなる別の実施態様によれば、Ａは、ＣＨ3、ＣＨ3Ｏ、ＣＦ3、Ｆ、Ｃｌ及びＣＮから独立して選択された０〜２個の基により環炭素原子上で置換された、ピリジン、２−ピリドン、フラン又はピラゾールであり；そしてＨ又はＣ1〜Ｃ4アルキルにより、２−ピリドン及びピラゾールの窒素原子上で置換される。
【００５５】
ｘｖｉ．さらに別の実施態様によれば、Ａは、
【００５６】
【化１２】
2014531459.tif 000013
【００５７】
である。
【００５８】
ｘｖｉｉ．別の実施態様によれば、Ａは、２−ピリドン又はピラゾールであり、そしてＨ又はＣ1〜Ｃ4アルキルにより窒素原子上で置換されている。
【００５９】
ｘｖｉｉｉ．さらに別の実施態様によれば、Ａは、
【００６０】
【化１３】
2014531459.tif 000014
【００６１】
である。
【００６２】
式（Ｉ）の化合物において、Ｂは任意に置換されたヘテロアリールである。
【００６３】
ａ．実施態様によれば、Ｂは、チアゾール、チオフェン、ピリジン、フラン又はチアジアゾールである。
ｂ．別の実施態様によれば、Ｂは、
【００６４】
【化１４】
2014531459.tif 000015
【００６５】
である。
【００６６】
ｃ．さらなる実施態様によれば、Ｂは、
【００６７】
【化１５】
2014531459.tif 000016
【００６８】
である。
【００６９】
ｄ．さらに別の実施態様によれば、Ｒ1は、Ｈ又はＣ1〜Ｃ4アルキルであり；Ｒ2は、Ｃ1〜Ｃ4アルキルであり；そしてＢは、
【００７０】
【化１６】
2014531459.tif 000017
【００７１】
である。
【００７２】
Ｒ1は、Ｈ又は任意に置換されたＣ1〜Ｃ6アルキルである。Ｒ2は、任意に置換されたＣ1〜Ｃ6アルキルである。一実施態様によれば、Ｒ1は、Ｈ又はＣ1〜Ｃ4アルキルであり；そしてＲ2は、Ｃ1〜Ｃ4アルキルである。
【００７３】
１つの態様によれば、Ａは、下記構造：
【００７４】
【化１７】
2014531459.tif 000018
【００７５】
（式中、
Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6及びＲ7は、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、Ｈ2ＮＣ（Ｏ）−、ＣＨ3ＮＨＣ（Ｏ）−、(ＣＨ3)2ＮＣ（Ｏ）−、ＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、ＣＨ3Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、ＣＯＯＨ、メチル−スルホニル及び−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ1〜Ｃ4アルキル)から成る群から独立して選択され；Ｒ1は、Ｈ又はＣ1〜Ｃ4アルキルであり；そしてＲ2は、Ｃ1〜Ｃ4アルキルである）
である。
【００７６】
別の態様によれば、Ａは、下記構造：
【００７７】
【化１８】
2014531459.tif 000019
【００７８】
（式中、
Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6及びＲ7は、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、Ｈ2ＮＣ（Ｏ）−、ＣＨ3ＮＨＣ（Ｏ）−、(ＣＨ3)2ＮＣ（Ｏ）−、ＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、ＣＨ3Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、ＣＯＯＨ、メチル−スルホニル及び−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ1〜Ｃ4アルキル)から成る群から独立して選択され；Ｒ1は、Ｈ又はＣ1〜Ｃ4アルキルであり；Ｒ2は、Ｃ1〜Ｃ4アルキルであり；そしてＢは、
【００７９】
【化１９】
2014531459.tif 000020
【００８０】
である）
である。
【００８１】
当業者は、安定した化学結合が形成されるはずである知識を伴って、Ａ、Ｂ、Ｒ1及びＲ2基を容易に選択することができるであろう。特に、当業者は、化学結合が形成され得るか／形成され得ず、そしてその観点から、反応をいかにして調整するかを容易に理解するであろう。用語「安定した」（stable）とは、本明細書において使用される場合、劣化することなく調製され、そして単離され得る、得られる分子を言及する。
【００８２】
本発明内のいくつかの化合物は、１又は２以上のキラル中心を有し、そして本発明はそのような化合物のそれぞれ別個の鏡像異性体、及び鏡像異性体の混合物を包含する。複数のキラル中心が本発明の化合物に存在する場合、本発明は、化合物内のキラル中心の各可能性ある組合せ、及びすべての可能性ある鏡像異性体及びジアステレオマー混合物を包含する。特定の立体化学又は異性体形の具体的に示されない限り、構造体のすべてのキラル、ジアステレオマー及びラセミ形が意図される。ラセミ形の分解により、又は光学的活性の出発材料からの合成により、如何にして光学的活性形を調製するかは、周知である。
【００８３】
次の定義は、特にことわらない限り、本発明の化合物に関連して使用される。一般的に、所定の基に存在する炭素原子の数は、「Ｃｘ〜Ｃｙ」として示され、ここでｘ及びｙは、それぞれ、下限及び上限である。例えば、「Ｃ1〜Ｃ6」として示される基は、１〜６個の炭素原子を含む。本明細書における定義に使用されるような炭素数は、炭素主鎖及び炭素分岐を言及するが、しかし置換基、例えばアルコキシ置換及び同様のものの炭素原子は包含されない。特にことわらない限り、本明細書に明確には定義されていない置換基の命名法は、官能基の末端部分を左から右に、続いて結合点に向かって隣接する官能基を命名することにより到達される。本明細書に表される構造体は、何れの立体化学的表示も伴わないで描かれている。キラル中心が分子に存在する場合、それは両鏡像異性体を表すことが示唆される。本明細書において定義されない用語は、当業者によりそれらの用語に通常帰属する意味を有する。
【００８４】
「アルキル」（alkyl）とは、直鎖又は分岐鎖であり得る炭化水素鎖、又は環状アルキル基から成るか又は含む炭化水素基を言及する。一実施態様によれば、アルキルは、１〜８個（両端を含む）、又はそれらの間の範囲の炭素原子を含む。別の実施態様によれば、アルキルは、１〜７個（両端を含む）又はそれらの間の範囲の炭素原子を含む。さらなる実施態様によれば、アルキルは、１〜６個（両端を含む）の炭素原子を含む。さらなる別の実施態様によれば、アルキルは、１〜５個（両端を含む）の炭素原子を含む。さらに追加の実施態様によれば、アルキルは、１〜４個（両端を含む）の炭素原子を含む。炭化水素鎖であるアルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル及びヘプチルを挙げることができるが、但しそれらだけには限定されず、ここでそれらの例のすべての異性体も考えられる。環状アルキル基から成るか、又は含むアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、３，３−ジメチルシクロブチル、（シクロプロピル）メチル及び（シクロペンチル）メチルを挙げることができるが、但しそれらだけには制限されない。
【００８５】
「任意に置換されたアルキル」（optionally substituted alkyl）とは、置換されていないか、又は１又は２個のＦ、１又は２個のＣｌ、１又は２個のＯＨ、１つのアミノ基、１つの（アルキル）アミノ基（すなわち、アルキル−ＮＨ−）、１つの（ジアルキル）アミノ基（すなわち、（アルキル）2Ｎ−）、１又は２個のアルコキシ基、又は１つのシアノ基、又はそれらの置換基の何れかの組合せにより置換される、上記で定義されたようなアルキル基を言及する。「置換された」（substituted）とは、１又は２以上のアルキル基の水素原子が上記に列挙されるような置換基により置換されることを意味する。
【００８６】
「アルコキシ」（alkoxy）とは、基Ｒ−０−（ここで、Ｒは、上記で定義されたようなアルキル基である）を言及する。典型的なＣ1〜Ｃ6アルコキシ基としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ及びｔ−ブトキシを挙げることができるが、但しそれらだけには限定されない。
【００８７】
「（アルコキシ）カルボニル−」（（alkoxy）carbonyl−）とは、基アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−を言及する。典型的な（Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ）カルボニル基としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ及びｔ−ブトキシを挙げることができるが、但しそれらだけには限定されない。
【００８８】
「（アルキル）アミド−」（（alkyl）amido‐）とは、基−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキルを言及する。（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）アミドの代表的例としては、次のものを挙げることができるが、但しそれらだけには限定されない：−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ2ＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ（ＣＨ3）2、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）2、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ（ＣＨ3）3及び−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ2Ｃ（ＣＨ3）3。
【００８９】
「ジ（アルキル）アミド−」（di（alkyl）amido−）とは、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ基を言及し、ここで前記基の窒素原子は、上記で定義されたようなアルキル基に個々に結合されている。各アルキル基は、独立して選択され得る。（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）2アミドの代表的例としては、次のものを挙げることができるが、但しそれらだけには限定されない：−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ3）2、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）2、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3）2、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3）2、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3）2、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ3）（ＣＨ2ＣＨ3）、及び−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）（ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3）2。
【００９０】
「アルキルスルホニル」（alkylsulfonyl）とは、アルキル−Ｓ（Ｏ）2−基を言及する。（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）スルホニル基の代表的例としては、ＣＨ3Ｓ（Ｏ）2−及びＣＨ3ＣＨ2Ｓ（Ｏ）2−を挙げることができるが、但しそれらだけには限定されない。
【００９１】
「（アルキル）アミノ−」（（alkyl）amino−）とは、アルキル−ＮＨ−基を言及する。（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）アミノ基の代表的例としては、次のものを挙げることができるが、但しそれらだけには限定されない：ＣＨ3ＮＨ−、ＣＨ3ＣＨ2ＮＨ−、ＣＨ3ＣＨ2ＣＨ2ＮＨ−、ＣＨ3ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＮＨ−、（ＣＨ3）2ＣＨＮＨ−、（ＣＨ3）2ＣＨＣＨ2ＮＨ−、ＣＨ3ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）ＮＨ−及び（ＣＨ3）3ＣＮＨ−。
【００９２】
「（ジアルキル）アミノ−」（（dialkyl）amino−）とは、（アルキル）2Ｎ−基を言及し、ここで２つのアルキル基は独立して選択される。ジ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）アミノの代表的例としては、次のものを挙げることができるが、但しそれらだけには限定されない：（ＣＨ3）2Ｎ−、（ＣＨ3ＣＨ2）2Ｎ−、（ＣＨ3ＣＨ2ＣＨ2）2Ｎ−、（ＣＨ3）（ＣＨ2ＣＨ3）Ｎ−、（ＣＨ3）（ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3）Ｎ−、及び（ＣＨ3ＣＨ2）（ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3）Ｎ−。
【００９３】
「アルキルカルボキシ−」（alkylcarboxy−）とは、カルボキシ（Ｃ（Ｏ）−Ｏ−）官能基の炭素原子を通して親構造体に結合される、上記に定義されるアルキル基を言及する。（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）カルボニルの例としては、アセトキシ、プロピオノキシ、プロピルカルボキシ及びイソペンチルカルボキシを挙げることができる。
【００９４】
「（アルキル）カルボキシアミド−」（（alkyl）carboxamido−）とは、−ＮＨＣ（Ｏ）−アルキル−基を言及し、ここで前記基のカルボニル炭素原子はアルキル基に結合される。（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）カルボキシアミドの代表的例としては、次のものを挙げることができるが、但しそれらだけには限定されない：−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ3、Ｎ（ＣＨ3）Ｃ（Ｏ）ＣＨ3、−Ｎ（ＣＨ3）Ｃ（Ｏ）ＣＨ2ＣＨ3、−Ｎ（ＣＨ3）Ｃ（Ｏ）ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3、−Ｎ（ＣＨ3）Ｃ（Ｏ）ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3、−Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）Ｃ（Ｏ）ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3、−Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ3）2、−Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）Ｃ（Ｏ）ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）2、−Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ3、及び−Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）Ｃ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ3）3。
【００９５】
「任意に置換されたフェニル」（Optionally substituted phenyl）とは、置換されていないか、又は１又は２以上の任意に置換されたアルキル、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ2、アルキルアミノ−、ジ（アルキル）アミノ−、シアノ、ＣＯＯＨ、（アルコキシ）カルボニル−、アルキルカルボキシ−、（アルキル）カルボキシアミド−、アルキルスルホニル、-Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、（アルキル）アミド−、ジ（アルキル）アミド−、ＮＯ2又はアルコキシにより置換され得るフェニル基を言及する。
【００９６】
「ハロ」（halo）又は「ハロゲン」（halogen）とは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩを言及する。
【００９７】
「ヘテロアリール」（heteroaryl）とは、ヘテロ原子の酸素、硫黄及び窒素から選択された少なくとも１つの環原子を含む単環式の５員又は６員の芳香族環系を言及する。ヘテロアリール基の例としては、次のものを言及する：フラン、チオフェン、インドール、アザインドール、オキサゾール、チアゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、イミダゾール、N-メチルイミダゾール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピロール、Ｎ-メチルピロール、ピラゾール、Ｎ-メチルピラゾール、１，３，４ − オキサジアゾ−ル、１，２，４ − トリアゾ−ル、１ − メチル−１，２，４ − トリアゾ−ル、１Ｈ−テトラゾ−ル、１ − メチルテトラゾ−ル、及びピリドン、例えば２−ピリドン。
【００９８】
「任意に置換されたヘテロアリール」（optionally substituted heteroaryl）とは、置換されていないか、又は１又は２以上の任意に置換されたアルキル、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、ＮＨ2、アルキルアミノ−、ジ（アルキル）アミノ−、シアノ、ＣＯＯＨ、（アルコキシ）カルボニル−、アルキルカルボキシ−、（アルキル）カルボキシアミド−、アルキルスルホニル、-Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、（アルキル）アミド−、ジ（アルキル）アミド−、ＮＯ2又はアルコキシに置換される、上記で定義されたようなヘテロアリール基を言及する。
【００９９】
「対象」（ｓｕｂｊｅｃｔ）は、哺乳類、例えばヒト、マウス、ラット、モルモット、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ブタ又は非ヒト霊長類、例えばサル、チンパンジー、ヒヒ又はゴリラである。
【０１００】
代表的な「医薬的に許容される塩」（pharmaceutically acceptable salts）とは、例えば水溶性及び水不溶性塩、例えば酸の塩を挙げることができるが、但しそれらだけには限定されない。本明細書において論じられている化合物と塩を形成できる酸の例としては、次のものを挙げることができるが、但しそれらだけには限定されない：酢酸、プロピオン酸、乳酸、クエン酸、酒石酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、マロン酸、マンデル酸、リンゴ酸、フタル酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸、メタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、樟脳スルホン酸。
【０１０１】
さらなる実施態様によれば、本発明の化合物は、溶媒和物であり得る。本明細書において使用される場合、溶媒和物は、化合物の生理学的活性又は毒性を有意に変更せず、そして本発明の非溶媒和化合物に対して薬理学的同等物として機能することができる。用語「溶媒和物」（solvate）とは、本明細書において使用される場合、溶媒分子と本発明の化合物との組合せ、物理的会合及び／又は溶媒和である。この物理的会合は、様々な程度のイオン及び共有結合、例えば水素結合を包含する。特定の場合、溶媒和物は、例えば１又は２以上の溶媒分子が結晶性固体の結晶格子に組込まれる場合、単離され得る。従って、「溶媒和物」は、溶液相及び単離可能な溶媒和物の両方を包含する。
【０１０２】
本発明内のいくつかの化合物は、１又は２以上のキラル中心を有し、そして本発明はそのような化合物のそれぞれ別個の鏡像異性体、及び鏡像異性体の混合物を包含する。複数のキラル中心が本発明の化合物に存在する場合、本発明は、化合物内のキラル中心の各可能性ある組合せ、及びすべての可能性あるその鏡像異性体混合物を包含する。特定の立体化学又は異性体形の具体的に示されない限り、構造体のすべてのキラル、ジアステレオマー及びラセミ形が意図される。ラセミ形の分解により、又は光学的活性の出発材料からの合成により、如何にして光学的活性形を調製するかは、周知である。
【０１０３】
用語「含む」（comprise、comprises、comprising）とは、排他的よりもむしろ包括的に解釈されるべきである。
【０１０４】
本明細書において使用される場合、用語「約」（about）とは、特にことわらない限り、与えられる基準からの１０％の変動性を意味する。
【０１０５】
化合物の調製方法
式（I）の化合物の製造のために有用な方法が、下記実施例に示され、そしてスキームにおいて一般化されている。当業者は、それらのスキームが式（I）の他の化合物及び式（I）の化合物の医薬的に許容される塩を生成するように適合され得ることを認識するであろう。
【０１０６】
本明細書に記載される化合物を調製するために記載される次の反応においては、反応における所望しない沈殿を回避するために、最終生成物において所望される、反応性官能基、例えばＯＨ、アミノ、イミノ、チオ又はカルボキシ基を保護する必要はない。従来の保護基は、標準の実施に従って使用され得る。例えば、T.W. Green and P.G.M. Wuts in "Protective Groups in Organic Chemistry", John Wiley &Sons, 1991を参照のこと。
【０１０７】
次の方法は、式（I）の化合物の合成を概略する。次の例は、本発明の一定の実施態を例示するために提供されるが、但し本発明の範囲を制限するものではない。
【０１０８】
本明細書に記載される化合物を調製するために記載される次の反応において、反応における所望しない沈殿を回避するために、最終生成物において所望される、反応性官能基、例えばヒドロキシル、アミノ、イミノ、チオ又はカルボキシ基を保護する必要はない。従来の保護基は、標準の実施に従って使用され得る。例えば、T.W. Green and P.G.M. Wuts in "Protective Groups in Organic Chemistry", John Wiley &Sons, 1991を参照のこと。
【０１０９】
次の方法は、式（I）の化合物の合成を概略する。次の例は、本発明の一定の実施態様を例示するために提供されるが、但し本発明の範囲を制限するものではない。
【０１１０】
【化２０】
2014531459.tif 000021
【０１１１】
スキーム１は、式（Ｉ）の化合物を調製するための１つの合成法を示す。特に、ボロン酸又はボロン酸エステルが、最初に、ハロゲン化へテロアリールにカップリングされる。一実施態様によれば、ボロン酸は、化合物[Ａ]（Ｒａ＝Ｈ）である。別の実施態様によれば、ボロン酸エステルは、化合物[Ａ]（Ｒａ＝アルキル）である。さらなる別の実施態様によれば、ボロン酸エステルは、ボロン酸ピナコールエステルである。さらなる実施態様によれば、ハロゲン化へテロアリールは、化合物[Ｂ]である。この反応は、溶媒において、弱塩基、及びパラジウム触媒の存在下で実施され得る。当業者は、この反応において使用するための適切な弱塩基、パラジウム触媒及び溶媒を選択することができる。一実施態様によれば、弱塩基はＫＯＡｃ又はＮａ2ＣＯ3である。別の実施態様によれば、パラジウム触媒は、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2.ＤＣＭ、又はＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2である。さらなる実施態様によれば、溶媒は、トルエン／エタノール、１，４−ジオキサン、ＤＭＦ又はそれらの混合物である。反応は、溶媒の還流温度までの高温で行われ得る。次に、中間体[Ｃ]は還元され、その対応するアルコール化合物[Ｅ]が形成される。一実施態様によれば、反応は、アルキル金属試薬又はアルキルリチウム試薬により行われる。一実施態様によれば、アルキル金属試薬は、化合物[Ｄ]である。別の実施態様によれば、アルキル金属試薬は、グリニャール試薬Ｒ2−ＭＸ（ＭはＭｇであり、そしてＸはハロゲン化物、例えばＣｌ又はＢｒである）である。さらなる実施態様によれば、還元は、アルキルリチウム試薬Ｒ2−Ｍ（ＭはＬｉである）を用いて行われる。次に、中間体[Ｅ]は、イミダゾール基により置換される。一実施態様によれば、中間体Ｅは、カルボニルジイミダゾール[Ｆ]と反応され、式（Ｉ）の化合物が生成される。
【０１１２】
【化２１】
2014531459.tif 000022
【０１１３】
スキーム１Ａは式（Ｉ）の化合物を調製するための別の実施態様を記載する。それらのスキームにおいては、ボロン酸Ａ（Ｒａ＝Ｈ）又はボロン酸エステルＡ（Ｒａ＝アルキル）が、溶媒下で、弱塩基、パラジウム触媒の存在下で、ハロゲン化へテロアリール化合物Ｂと反応される。次に、中間体[Ｃ]が、アルキル金属試薬化合物Ｄと反応される。次に、中間体[Ｅ]は、カルボニルイミダゾール[Ｆ]を用いて、イミダゾール基により置換され、式（Ｉ）の化合物が生成される。
【０１１４】
【化２２】
2014531459.tif 000023
【０１１５】
スキーム２は、式（Ｉ）の化合物が、スキーム１に記載のようにして調製されたアルコール中間体を通して調製される方法を提供する。次に、[Ｅ]におけるヒドロキシ官能基が、適切な脱離基（ＬＧ）に転換され、中間体[Ｆ]が提供される。一実施態様によれば、脱離基は、臭化物、塩化物、トシレート又はメシレートである。さらなる実施態様によれば、中間体[Ｅ]は、臭素化剤、例えばＰＢｒ3又はＰＢｒ5と反応され、その対応する臭化物化合物、すなわち中間体[Ｆ]（ＬＧはＢｒである）が得られる。別の実施態様によれば、中間体[Ｅ]は、塩化スルホニル、例えば４−トルエンスルホニルクロリド又は塩化メタンスルホニルと反応され、それぞれ、その対応する４−トルエンスルホネート（トシレート)又はメタンスルホネート（メシレート）、すなわち中間体[Ｆ]（ＬＧはそれぞれ、４−ＣＨ3Ｃ6Ｈ4Ｓ（Ｏ）2−又はＣＨ3Ｓ（Ｏ）2−である）が形成される。次に、中間体[Ｆ]は、イミダゾール[Ｇ]と反応され、式（Ｉ）の化合物が生成される。
【０１１６】
【化２３】
2014531459.tif 000024
【０１１７】
スキーム２Ａは、式（Ｉ）の化合物がスキーム１に記載のようにして調製されたアルコール中間体[Ｅ]を通して調製される方法を提供する。[Ｅ]におけるヒドロキシ官能基が、適切な脱離基（ＬＧ）に転換され、中間体[Ｆ]が提供される。一実施態様によれば、脱離基は、臭化物、塩化物、トシレート又はメシレートである。さらなる実施態様によれば、中間体[Ｅ]は、ＰＢｒ3又はＰＢｒ5、４−トルエンスルホニルクロリド又は塩化メタンスルホニルと反応され、中間体[Ｆ]が形成される。次に中間体[Ｆ]がイミダゾール[Ｇ]と反応され、式（Ｉ）の化合物が提供される。
【０１１８】
【化２４】
2014531459.tif 000025
【０１１９】
スキーム３は、式（Ｉ）の化合物が、スキーム１に記載される方法により、まず、アルキルケトン中間体[Ｃ]を調製することにより調製される方法を提供する。次に、それらの化合物Ｃが還元され、アルコール中間体[Ｄ]（Ｒ1は水素である）が提供される。還元は、種々の適切な還元剤を用いて、当業者により行われる。一実施態様によれば、還元剤は、ＮａＢＨ4又はＬiＡｌＨ4である。次に、アルコール中間体[Ｄ]が、スキーム１に記載される方法により、式（Ｉ）の化合物に転換される。
【０１２０】
【化２５】
2014531459.tif 000026
【０１２１】
スキーム３Ａは、式（Ｉ）の化合物がアルキルケトン中間体[Ｃ]を通して調製される方法を提供する。このスキームによれば、ケトン中間体[Ｃ]がＮａＢＨ4又はＬｉＡｌＨ4を通して還元され、アルコール中間体[Ｄ]（Ｒ1は水素である）が提供される。次に、アルコール中間体[Ｄ]が、スキーム１に記載される方法により、式（Ｉ）の化合物に転換される。
【０１２２】
【化２６】
2014531459.tif 000027
【０１２３】
スキーム４は、式（Ｉ）の化合物を調製するための別の方法を提供する。この経路においては、アルキルケトン中間体[Ｃ]がまず、スキーム１の方法を用いて調製される。次に、アルキルケトン中間体[Ｃ]がスキーム３に提供される方法を用いて還元され、アルコール中間体[Ｄ]（Ｒ1は水素である）が提供される。次に、化合物「Ｄ」におけるヒドロキシ官能基が、スキーム３における経路を用いて、適切な脱離基（ＬＧ）に転換され、中間体[Ｅ]が提供される。最終的に、中間体[Ｅ]は、式（Ｉ）の化合物に転換される。一実施態様によれば、化合物[Ｅ]は、イミダゾールを用いて、式（Ｉ）の化合物に転換される。
【０１２４】
【化２７】
2014531459.tif 000028
【０１２５】
スキーム５は、式（Ｉ）の化合物を調製するための別の方法を示す。この経路においては、ボロン酸（Ｒ1＝Ｈ）又はボロン酸エステル（Ｒａ＝アルキル）誘導体[Ａ]がまず、ハロゲン化へテロアリールにカップリングされる。一実施態様によれば、ハロゲン化へテロアリールは、化合物[Ｂ]である。別の実施態様によれば、ハロゲン化へテロアリール化合物[Ｂ]は、ヒドロキシアルキル置換基を含む。このカップリング反応は、例えば、ボロン酸ピナコールエステル誘導体[Ａ]を用いて、スキーム１に記載のようにして実施され得る。反応は、スキーム１に記載のように、弱塩基、パラジウム触媒又は溶媒の存在下で実施され得る。次に、化合物[Ｃ]におけるヒドロキシ官能基は、スキーム２に記載の方法により適切な脱離基に転換され、中間体[Ｄ]が提供される。次に、中間体[Ｄ]は、スキーム２に記載される方法により、式（Ｉ）の化合物に転換される。
【０１２６】
【化２８】
2014531459.tif 000029
【０１２７】
スキーム６は、式（Ｉ）の化合物の合成のための別の方法を示す。この例においては、アルコール中間体[Ｃ]は、スキーム５に記載のようにして調製される。次に、中間対[Ｃ]が酸化される。一実施態様によれば、酸化は、当業者により選択され得る酸化剤を用いて行われる。別の実施態様によれば、酸化剤は、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナンである。そのようにすることにより、酸化は、ケトン又はアルデヒド中間体[Ｄ]の調製をもたらす。化合物[Ｄ]は、Ｒ2−置換され、化合物[Ｆ]が形成される。Ｒ2−置換は、アルキル化剤を用いて行われる。一実施態様によれば、アルキル化剤は、スキーム１に記載のような、アルキル金属試薬[Ｅ]である。中間体[Ｆ]は、スキーム１に記載される方法により、式（Ｉ）の化合物に転換され得る。
【０１２８】
【化２９】
2014531459.tif 000030
【０１２９】
スキーム１〜６に記載のように、断片ＡとＢとの間に結合を形成するために使用されるカップリング方法は、ある場合、スキーム７に記載のようにカップリング反応により置換され得ることは、当業者により認識されるであろう。この場合、ハロゲン化フェニル又はヘテロアリール[Ａ]は、ボロン酸（Ｒａ＝Ｈ）又はボロン酸エステル（Ｒａ＝アルキル）誘導体[Ｂ]と反応される。カップリング反応は、スキーム１に記載のような方法を用いて行われる。形成される中間体[Ｃ]は、スキーム１に記載される方法（また、スキーム７に記載のような）により、又はスキーム２〜４に記載される方法により、式（Ｉ）の化合物に転換され得る。
【０１３０】
ある場合、断片Ａ、Ｂ、Ｒ1及びＲ2上の置換基は、スキーム１〜７に示されるような合成順序の過程で、異なった置換基に転換され得ることもまた、当業者に認識されるであろう。同様に、ある場合、断片Ａ、Ｂ、Ｒ1及びＲ2上の置換基は、式Ｉの本発明の化合物の調製後、修飾され、式（Ｉ）の追加の化合物が生成される。同様に、いくつかの置換基は、水素に転換され、その原子位置で置換されていないその対応する誘導体が得られる。１つの置換基を異なった置換基に転換するそのような反応の例としては、次のものを挙げることができるが、但しそれらだけには限定されない：ヒドロキシ置換基を生成するためにＢＢｒ3による処理によってのメトキシ置換基の脱メチル化；アミノ置換基を生成するためにＰｄ／Ｃ触媒上での水素化によるニトロ置換基の還元；Ｎ−アシル化アミノ置換基を生成するためのアミノ置換基のアシル化；ヨウ化アルキルとの反応によるピリドン又はピラゾール窒素原子のアルキル化；カルボン酸を生成するための水酸化リチウムによる処理によるカルボン酸エステル置換基の加水分解；関連するアルコキシ置換基を生成するためのハロゲン化アルキルによる処理によるヒドロキシ置換基のアルキル化；金属アルコキシドとの反応によるアルコキシ置換基へのハロゲン化物置換基の転換；及び対応する化合物を生成するための窒素原子上のＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基の加水分解（ここで、窒素原子は水素により置換されるか又は置換されていないと思われる）。
【０１３１】
スキーム１〜７に示される断片Ａ及びＢの出発材料誘導体の調製のために使用され得る広範囲の種類の合成法が当業界において知られていることはまた、当業者により理解されるであろう。
【０１３２】
本明細書において有用な医薬組成物は、任意には、他の医薬的不活性成分と共に、医薬的に許容される担体中、式（Ｉ）の化合物を含む。別の実施態様によれば、式（Ｉ）の化合物は、単一組成物中に存在する。さらなる実施態様によれば、式（Ｉ）の化合物は、下記に記載されるような１又は２以上の賦形剤及び／又は他の治療剤と組合される。
【０１３３】
本発明の医薬組成物は、対象におけるＣＹＰ１７活性を制御するのに効果的である量の式（Ｉ）の化合物を含む。特に、治療効果を達成するための式（Ｉ）の化合物の投与量は、製剤、患者の年齢、体重及び性別、及び供給経路に依存するであろう。式（Ｉ）の化合物の治療及び投与量は単位剤形で投与され、そして当業者は、活性の相対的レベルを反映するために、それに応じて単位剤形を調節するであろうこともまた考えられる。使用される特定の用量（及び１日当たりに投与される回数）に関する決定は、通常の技術を有する医師の決定内であり、そして所望する治療効果を得るために、特定の環境への用量の滴定により変えられ得る。一実施態様によれば、治療有効量は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇ体重である。別の実施態様によれば、治療有効量は、約５ ｇ/ｋｇ、約５００ ｍｇ/ｋｇ、約４００ ｍｇ/ｋｇ、約３００ ｍｇ/ｋｇ、約２００ ｍｇ/ｋｇ、約１００ ｍｇ/ｋｇ、約５０ ｍｇ/ｋｇ、約２５ ｍｇ/ｋｇ、約１０ ｍｇ/ｋｇ、約１ ｍｇ/ｋｇ、約０．５ ｍｇ/ｋｇ、約０．２５ ｍｇ/ｋｇ、約０．１ ｍｇ/ｋｇ、約１００ μｇ/ｋｇ、約７５ μｇ/ｋｇ、約５０ μｇ/ｋｇ、約２５ μｇ/ｋｇ、約１０ μｇ/ｋｇ、又は約１ μｇ/ｋｇ以下である。しかしながら、式（Ｉ）の化合物の治療有効量は、主治医により決定され得、そして治療される病状、投与される化合物、供給経路、年齢、体重、患者の症状の重症度、及び患者の応答パターンに依存する。
【０１３４】
治療有効量は、定期的スケジュール、すなわち毎日、毎週、毎月、又は毎年、又は様々な投与日、週、月、等を伴っての不規則なスケジュールで供給され得る。他方では、投与される治療有効量は変更することができる。一実施態様によれば、最初の用量のための治療有効量は、１又は２以上の続く用量に関する治療有効量よりも高い。別の実施態様によれば、最初の用量のための治療有効量は、１又は２以上の続く用量についての治療有効量よりも低い。同等の用量が様々な期間にわたって、例えば約２時間ごとに、約６時間ごとに、約８時間ごとに、約１２時間ごとに、約２４時間ごとに、約３６時間ごとに、約４８時間ごとに、約７２時間ごとに、約１週ごとに、約２週ごとに、約３週ごとに、約１か月ごとに、及び約２か月ごとに投与される。治療の完了期間に対応する投与量の回数及び頻度は、医療従事者の判断に従って決定されるのであろう。本明細書に記載される治療有効量とは、所定の期間にわたって投与される総量を意味し；すなわち、複数の式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩が投与される場合、治療有効量は、投与される総量に対応する。
【０１３５】
式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物は、単独で、又は投与のための１又は２以上の医薬担体と共に配合され得る。医薬担体の量は、式（Ｉ）の化合物の溶解性及び化学的性質、選択される投与経路、及び標準的薬理学的実施により決定される。医薬担体は、固体又は液体であり得、そして固体及び液体担体の両方を組込むことができる。種々の適切な液体担体は知られており、そして当業者により容易に選択され得る。そのような担体としては、例えばＤＭＳＯ、生理食塩水、緩衝生理食塩水、ヒドロキシプロピルシクロデキストリン、及びそれらの混合物を挙げることができる。同様に、種々の固体担体及び賦形剤は周知である。式（Ｉ）の化合物は、選択されている特定条件を考慮して、何れの経路によっても投与され得る。式（Ｉ）の化合物は、中でも経口的に、注射により、吸入（経口、鼻腔内及び気管内）により、眼内、経皮により、血管内、皮下、筋肉内、舌下、頭蓋内、硬膜外、膀胱内、直腸、及び膣内、投与され得る。
【０１３６】
式（Ｉ）の化合物は単独で投与され得るが、それは、生理学的に適合できる１又は２以上の医薬担体の存在下でも投与され得る。担体は、乾燥又は液体形で存在することができ、そして医薬的に許容されるべきである。液体医薬組成物は典型的には、滅菌溶液又は懸濁液である。液体担体が非経口投与のために使用される場合、それらは所望には、滅菌液体である。液体担体は典型的には、溶液、懸濁液、エマルジョン、シロップ及びエリキシルの調製に使用される。別の実施態様によれば、式（Ｉ）の化合物は、液体担体に溶解される。一実施態様によれば、式（Ｉ）の化合物は、液体担体に懸濁される。製剤の当業者は、投与経路に依存して、適切な液体担体を選択することができる。他方では、式（Ｉ）の化合物は、固体担体に配合され得る。一実施態様によれば、組成物は、単位剤形、すなわち錠剤又はカプレットに圧縮され得る。別の実施態様によれば、組成物は単位剤形、すなわちカプセルに添加され得る。さらなる実施態様によれば、組成物は、粉末として投与のために配合され得る。固体担体は様々な機能を実行することができ、例えば下記に記載される複数の賦形剤の機能を実行することができる。例えば、固体担体はまた、風味剤、潤滑剤、可溶化剤、懸濁化剤、充填剤、流動促進剤、圧縮助剤、結合剤、崩壊剤又は封入材料としても作用することができる。
【０１３７】
組成物はまた、適切な量の式（Ｉ）の化合物を含有するよう細分割され得る。例えば、単位剤形は、パッケージされた組成物、例えばパケット化された粉末、バイアル、アンプル、予備充填された注射器又は液体含有サシエットであり得る。
【０１３８】
１又は２以上の式（Ｉ）の化合物と組合され得る賦形剤の例としては、次のものを挙げることができるが、但しそれらだけには限定されない：アジュバント、抗酸化剤、結合剤、緩衝剤、コーティング剤、着色剤、圧縮補助剤、希釈剤、崩壊剤、乳化剤、皮膚軟化剤、封入材料、充填剤、香味剤、流動促進剤、造粒剤、潤滑剤、金属キレート剤、浸透圧調整剤、pH調整剤、保存剤、可溶化剤、吸着剤、安定化剤、甘味料、界面活性剤、懸濁剤、シロップ剤、増粘剤、又は粘度調節剤。例えば、"Handbook of Pharmaceutical Excipients", 5th Edition, Eds.: Rowe, Sheskey, and Owen, APhA Publications (Washington, DC), December 14, 2005（参照により本明細書に組込まれる）に記載される賦形剤を参照のこと。
【０１３９】
一実施態様によれば、組成物は吸入剤として使用され得る。この投与経路のためには、組成物は、噴霧スプレーポンプにより、又は吸入用の乾燥粉末により、式（Ｉ）の化合物及び供給のためのビークルを用いて、液体単位用量として調製され得る。
【０１４０】
別の実施態様によれば、組成物は、エアロゾル、すなわち経口又は鼻腔内エアロゾルとして使用され得る。この投与経路のためには、組成物は、気体又は液化噴射剤、例えばジクロロジフルオロメタン、二酸化炭素、窒素、プロパン及び同様のものと共に、加圧されたエアロゾル容器への使用のために配合される。１又は２以上の作動下で計量された用量の供給がまた提供される。
【０１４１】
別の実施態様によれば、組成物は徐放装置により投与され得る。「徐放性」（sustained delivery）とは、本明細書において使用される場合、遅延されるか、又は他方では、調節される式（I）の化合物の供給を言及する。当業者は、適切な徐放装置を知っている。そのような徐放装置への使用に関しては、式（I）の化合物は、本明細書に記載のようにして配合される。
【０１４２】
組成物及び式（I）の化合物に使用するための上記成分の他に、組成物は固形腫瘍を治療するために使用される１又は２以上の薬剤又は治療剤を含むことができる。一実施態様によれば、薬剤としては、化学療法剤、細胞毒性剤／細胞増殖抑制剤、及び標的薬、例えばＬＨＲＨアゴニスト／アンタゴニスト、アンドロゲン受容体アンタゴニスト、キナーゼ又は他の酵素阻害剤、及び同様のものを挙げることができるが、但しそれらだけには限定されない。化学療法剤の例としては、"Physician's Desk Reference", 64th Edition, Thomson Reuters, 2010（引用により本明細書に組込まれる）に引用されるそれらの剤を挙げることができる。一実施態様によれば、式（Ｉ）の化合物は、ＣＹＰ１７の他の阻害剤、例えば酢酸アビラテロン、又はテストステロン生成を抑制する化合物、例えばＬＨＲＨアゴニスト／アンタゴニストと共に投与され得る。追加の薬剤又は治療剤の治療的有効量は、周知である。しかしながら、供給されるべき他の薬剤の量を決定することは、主治医の範囲内である。
【０１４３】
式（Ｉ）の化合物及び／又は他の薬剤又は治療剤は、単一組成物で投与され得る。しかしながら、本発明はこれに限定されない。他の実施態様によれば、式（Ｉ）の化合物は、所望には、式（Ｉ）の他の化合物、化学療法剤、又は他の剤から１又は２以上の別々の製剤として投与され得る。
【０１４４】
式（I）の化合物又は本明細書に記載される組成物を含む医薬製剤のキット又はパッケージがまた、本明細書に提供される。キットは、各所望時間で摂取される、単一製剤又は組合せ製剤を示すように構成され得る。
【０１４５】
適切には、キットは、所望する供給経路のために配合された式（I）の化合物を含むパッケージ又は容器を含む。適切には、キットは、活性剤についての投与及び挿入についての説明書を含む。任意には、キットはさらに、そのようなアッセイを実施するための生成物及び材料、例えば試薬、ウェルプレート、容器、マーカー又はラベル、及び同様のものの局部又は循環レベルをモニターするための説明書を含むことができる。そのようなキットは、所望する表示の処置のために適切な態様で容易にパッケージングされる。例えば、キットはまた、噴霧ポンプ又は他の供給装置の使用のための説明書の含むことができる。そのようなキットに含まれる他の適切な成分は、所望する指示及び供給経路を考慮して、容易に当業者に明らかであろう。
【０１４６】
本明細書に記載される式（I）の化合物又は組成物は、単回投与であるか、又は連続的又は定期的不連続投与のためであり得る。連続投与に関しては、パッケージ又はキットは、各投薬単位（例えば、上記の又は薬剤供給に使用される、溶液、ローション、錠剤、ピル、又は他の単位）での式（I）の化合物、及び１日１度、毎週１度、又は毎月１度の用量を、予定された期間、又は規定のように、投与するための任意の説明書を含むことができる。式（I）の化合物が不連続態様で定期的に供給される場合、パッケージ又はキットは、式（I）の化合物が供給されない期間のプラセボを含むことができる。種々の濃度の組成物、組成物中の成分、又は時間にわたっての組成物内の式（I）の化合物又は剤の相対的比率が所望される場合、パッケージ又はキットは、所望する変動性を提供する一連の投薬単位を含むことができる。
【０１４７】
定期的経口使用のための医薬剤の分散のためのパッケージ又はキットの数は、周知である。一実施態様によれば、パッケージは、各期間のためのインジケーターを有する。別の実施態様によれば、パッケージは、標識されたブリスターパッケージ、ダイアルディスペンサーパッケージ又はボトルである。
【０１４８】
キットのパッケージング手段は、投与、例えば吸入器、注射器、点眼器又は他のそのような装置とそれ自体連動され得、それらから、製剤が身体、例えば肺の患部に適用されるか、対象中に注入されるか、又はさらに、キットの他の成分と共に混合される。
【０１４９】
それらのキット中の組成物はまた、乾燥又は凍結乾燥形でも提供され得る。試薬又は成分が乾燥形として提供される場合、再構成は一般的に、適切な溶媒の添加による。溶媒はまた、別のパッケージで提供されても良いことが想定される。
【０１５０】
本発明のキットはまた、典型的には、市販のために厳重にバイアルを含むための手段、例えば所望するバイアルが保持される注射又は中空成形プラスチック容器を含むであろう。パッケージの数又はタイプにかかわらず、及び上記で論じられたように、キットはまた、動物の身体内への組成物の注入／投与又は配置を助けるための別個の器具を含むことができるか、又はパッケージされ得る。そのような器具は、吸入器、注射器、ピペット、鉗子、計量スプーン、点眼器、又は何れかのそのような医学的に許容される供給手段であり得る。
【０１５１】
一実施態様によれば、キットが提供され、そしてそれは式（I）の化合物を含む。式（I）の化合物は、上記１又は２以上の担体又は賦形剤の存在又は不在下で存在することができる。キットは任意には、ＣＰＹ１７活性に関連する疾病を有する対象への薬剤及び式（I）の化合物の投与のための説明書を含むことができる。
【０１５２】
さらなる実施態様によれば、キットが提供され、そしてそれは、第二投薬単位に式（I）の化合物、及び第三投薬単位に１又は２以上の上記担体又は賦形剤を含む。キットは任意には、ＣＰＹ１７活性に関連する疾病を有する対象への薬剤及び式（I）の化合物の投与のための説明書に含むことができる。
【０１５３】
本明細書に記載される化合物は、ＣＰＹ１７活性に関連する状態の治療において有用である。一実施態様によれば、そのような疾病は、異常細胞増殖、特にホルモン、例えばテストステロン又はエストロゲンに対して敏感である細胞の異常増殖に関連している。用語「異常細胞増殖」（abnormal cellular proliferation）とは、哺乳類身体に天然において存在する細胞の制御不能な成長を言及する。一実施態様によれば、異常細胞増殖により特徴づけられる疾病は、癌、例えば次の癌を包含するが、但しそれらだけには限定されない：前立腺、頭、首、目、口、喉、食道、気管支、喉頭、咽頭、胸、骨、肺、結腸、直腸、胃、膀胱、子宮、子宮頸部、胸部、卵巣、膣、精巣、皮膚、甲状腺、血液、リンパ節、腎臓、肝臓、腸、膵臓、脳、中枢神経系、副腎、又は皮膚の癌、もしくは白血病。一実施態様によれば、異常細胞増殖により特徴づけられる疾病は、前立腺癌である。
【０１５４】
用語「制御」（regulation）、又はその変形とは、本明細書において使用される場合、生物学的経路中の１又は２以上の成分を阻害する式（Ｉ）の化合物の能力を言及する。一実施態様によれば、「制御」とは、ＣＰＹ１７活性の阻害を言及する。
【０１５５】
一実施態様によれば、治療有効量の式（Ｉ）の化合物を、それを必要とする患者に投与することを含む、ＣＰＹ１７活性を阻害するための方法が提供される。
【０１５６】
別の実施態様によれば、治療有効量の式（Ｉ）の化合物を、それを必要とする患者に投与することを含む、ＣＰＹ１７活性に関連する異常細胞成長により特徴づけられる疾病を治療するための方法が提供される。
【０１５７】
さらなる実施態様によれば、治療有効量の式（Ｉ）の化合物を、それを必要とする患者に投与することを含む、ＣＰＹ１７活性を阻害することによる治療可能な状態の治療方法が提供される。
【０１５８】
さらに別の実施態様によれば、治療有効量の式（Ｉ）の化合物を、それを必要とする患者に投与することを含む、癌の治療方法が提供される。
【０１５９】
さらに別の実施態様によれば、治療有効量の式（Ｉ）の化合物を、それを必要とする患者に投与することを含む、前立腺癌の治療方法が提供される。
【０１６０】
さらなる別の実施態様によれば、治療有効量の式（Ｉ）の化合物を、それを必要とする患者に投与することを含む、患者におけるテストステロン生成を低めるための方法が提供される。
【０１６１】
本明細書において記載される場合、化合物の治療有効量とは、癌細胞の数を低め（細胞毒性）、癌細胞の数を相対的に一定に維持し（細胞増殖抑制）、腫瘍サイズを低め、転移を阻害し、腫瘍増殖を阻害し、及び／又は癌の１又は２以上の症状を改善することができる量である。癌治療に関しては、有効性は例えば、時間に対する疾病進行を評価し、腫瘍サイズを測定し、及び／又は患者の応答率を決定することにより測定され得る。
次の例は単なる例示であって、本発明を制限するものではない。
【実施例】
【０１６２】
すべての反応は、特にことわらない限り、乾燥窒素又はアルゴン雰囲気下で行われる。特にことわらない限り、すべての原料出発材料、溶媒及び試薬を、市販の供給源（例えば、Avocado Research Chemicals, Apollo Scientific Limited, Bepharma Ltd., Combi-Blocks Inc., Sigma Aldrich Chemicals Pvt. Ltd., Ultra Labs, Toronto Research Chemicals Inc., Chemical House, RFCL Limited, Spectro Chem Pvt. Ltd., Leonid Chemicals, Loba Chemie, Changzhou Yangyuan, NeoSynth., Rankem）から購入し、そしてさらなる精製なしで使用するか、又は試薬は、周知方法により合成することができる。
【０１６３】
Biotage Isolera One及びCombi Flash Tele Dyne Isco Automated Flash Purification Systemを、それぞれの方法において言及される溶離液組合せを用いて粗生成物の精製のために使用した。フラッシュクロマトグラフィーを、窒素及び／又は圧縮空気と共に、ＣｈｅｍＬａｂｓからのシリカゲル（６０−１００、１００−２００及び２３０−４００メッシュ）を用いて行った。分取薄層クロマトグラフィーを、シリカゲル（Analtech, Inc. Delaware, USA からのGF 1500 μM 20 × 20 cm 及び GF 2000 μM 20 × 20 cmの分取スコアプレート）を用いて行った。薄層クロマトグラフィーを、プレコーティングされたシリカゲルシート（Ｍｅｒｃｈ ６０ Ｆ254）を用いて行った。視覚的検出を、紫外線、ｐ−アニスアルデヒド染色、ニンヒドリン染色、ジニトロフェニルヒドラジン染色、過マンガン酸カリウム染色、又はヨウ素を用いて行った。低温での反応を、冷浴、例えば０℃での水／氷、及び−７８℃でのアセトン／ドライアイスを用いて行った。１Ｈ ＮＭＲスペクトルを、内部基準としてテトラメチルシランを用いて、周囲温度で、Varian V400分光計、Bruker 400（特にことわらない限り）により、４００ＭＨZで記録した。化学シフト値を、δ（ｐｐｍ）で示した。すべての中間体及び最終化合物の質量スペクトルを、６１５０ＳＱＤ機械を備えた、Waters Acquity UPLC-SQD & Agilent 1290を用いて記録した。高性能液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）スペクトルを、Agilent UHPLC 1290 及び Waters, Allianceを用いて記録した。ＬＣ−ＭＳスペクトルを、BEH C18 カラム 及びZORBAX HD C18カラム(50 mm × 2.1 mm × 1.7μ) & (50 mm × 2.1 mm × 1.8μ)、０．０１％の酢酸及びアセトニトリル、及び０．０１％の酢酸及びメタノールの移動相、０．３ｍｌ／分の流速、７０及び５０℃の温度、及び３．０及び時々、５分の実行時間を用いて、ＤＡＤ検出ＬＣ−ＭＳ装置を備えたAgilent 1200 LC-MS/Agilent 1290 UHPLC-SQDを用いて記録した。各最終化合物の純度を、SQDを備えたWATERS PDA及び6150 SQDを備えたAGILENT DAD装置及び次の条件を用いて検出した：
【０１６４】
条件１：カラム：Waters BEH C18；移動相：０．０１％酢酸及びアセトニトリル＆０．０１％酢酸及びメタノール；勾配：(B/%T): 0/0, 1.2/100, 2.5/100, 2.8/0, 3.0/0；流速：0.3 mL/分；温度：７０℃；実行時間：３．０分。
【０１６５】
条件２：カラム：ZORBAX HD C18；移動相：０．０１％酢酸及びアセトニトリル＆０．０１％酢酸及びメタノール；勾配：(B/%T): 0/0, 2.5/100, 4.5/100, 4.8/0, 5.0/0; 流速：0.3 mL/分；温度：５０℃；実行時間：５．０分。
【０１６６】
次の略語が用いられ、そして示される定義を有する：ＡＮＣはアセトニトリルであり；ＢＣＡはビシンコニン酸であり；ｂｉｄ ｐｏとは、口による１日２度を意味し；ＣＤＩは、１，１−カルボニルジイミダゾールであり；ｃｏｎｃは濃縮を意味し；ＤＭＳＯは、ジメチルスルホキシドであり；ＤＣＣは、ジクロロヘキシルカルボジイミドであり；ＤＣＭはジクロロメタンであり；ＤＩＰＥＧは、ジイソプロピルエチルアミンであり；ＤＭＦはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドであり；ｄｐｐｆは、１、１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセンであり；ＤＴＴはジチオトレイトールであり；ＥＤＣ・ＨＣｌは、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩であり；ＥＤＴＡはエチレンジアミン四酢酸であり；ＥＧＴＡはエチレングリコール四酢酸であり；ＥＬＩＳＡは酵素結合免疫吸着アッセイであり；ＥｔＯＨはエタノールであり；ＥＳＩは、エレクトロスプレーイオン化であり；ＥＩは電子衝撃イオン化であり；ＨＡＴＵは、２−（１Ｈ−７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートメタンアミニウムであり；ＨＥＰＥＳは、（４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸であり；ＨＰＣＤは、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンであり；ＨＰＬＣは高性能液体クロマトグラフィーであり；Ｈｚはヘルツであり；ＨＯＡｔは１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾールであり；ＨＯＢｔは、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールであり；ＫＯＡｃは酢酸カリウムであり；ＬＣは液体クロマトグラフィーであり；ＬＤＡはリチウムジイソプロピルアミンであり；ＭＳは質量分光法であり；ＭｅＯＨはメタノールであり；ＭＨｚはメガヘルツであり；ｍＭはミリモル濃度であり；ｍｌはミリリッターであり；ｍｉｎは分であり；ｍｏｌはモルであり；Ｍ+は分子イオンであり；[Ｍ＋Ｈ]+は、プロトン化分子イオンであり；Ｎは規定度であり；ＮＭＲは核磁気共鳴であり；ＰＢＳはリン酸緩衝生理食塩水であり；ＰＭＳＦはフェニルメタンスルホニルフッ化物であり；ＰＰｈ3はトリフェニルホスフィンであり；ＰＴＳＡはパラ−トルエンスルホン酸であり；ｐｓｉはポンド／インチ2であり；ＰＰＭはパートパーミリオン（１００万分の１）であり；ｑｄ ｐｏは、口により毎日を意味し；ｒｔは室温であり；ＲＴは保持時間であり；ｔｅｔｒａｋｉｓは、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）であり；ＴＬＣは薄層クロマトグラフィーであり；ＴＦＡはトリフルオロ酢酸であり；ＴＥＡはトリエチルアミンであり；ＴＨＦはテトラヒドロフランであり；ＴＭＳはテトラメチルシランであり；そしてＸＴＴは、ナトリウム２，３−ビス（２−メトキシ−４−ニトロ−５−スルホフェニル）−５−[（フェニルアミノ）−カルボニル]−２Ｈ−テトラゾリウム内塩である。
【０１６７】
実施例１：５−（１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピル）−２−（３−フルオロフェニル）チアゾール
【０１６８】
【化３０】
2014531459.tif 000031
【０１６９】
ステップ１：２−（３−フルオロフェニル）チアゾール−５−カルバルデヒド
【０１７０】
【化３１】
2014531459.tif 000032
【０１７１】
トルエン（２ｍｌ）及びエタノール（１ｍｌ）中、２−ブロモチアゾール−５−カルバルデヒド（０．６ｇ、３．１２５ｍｍｏｌ）の溶液に、４−フルオロフェニルボロン酸（０．５２４ｇ、３．７５ｍｍｏｌ）、Ｎａ2ＣＯ3の２Ｍ水溶液を添加した。反応混合物をアルゴンにより脱気し、テトラキス（０．１８０ｇ、０．１５６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をアルゴンにより１０分間、再び脱気し、そして１２０℃に４時間、加熱した。反応混合物を真空下で蒸発し、エタノールを除去し、反応混合物を水（１０ｍｌ）により希釈し、酢酸エチル（５０ｍｌ）により抽出し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発し、粗生成物を得た。粗生成物を、Biotage Isolera（登録商標）Oneクロマトグラフィー（６％酢酸エチル及びヘキサンを用いる）により精製し、２−（３−フルオロフェニル）チアゾール−５−カルバルデヒド（０．３５０ｇ、５４％の収率）を得た；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.78 (s, 1H), 7.90 (dd, 2H), 7.61 (q, 1H); 7.44 (t, 1H); LC-MS m/z （[M+H]+ ＝208.02, 実測＝208.0）。
【０１７２】
ステップ２：１−（２−（３−フルオロフェニル）チアゾール−５−イル）プロパン−１−オール
【０１７３】
【化３２】
2014531459.tif 000033
【０１７４】
ＴＨＦ（１２ｍｌ）中、２−（３−フルオロフェニル）チアゾール−５−カルバルデヒド（０．３２０ｇ、１．５４５ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、ジエチルエーテル中、臭化エチルマグネシウムの３．０Ｍ溶液（１．２８ｍｌ、３．８６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温に加温し、そして３時間、撹拌した。反応混合物を、飽和塩化アンモニウム溶液（１０ｍｌ）及び水（５ｍｌ）によりクエンチし、酢酸エチル（５０ｍｌ）により抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物を、Biotage Isolera（登録商標）Oneクロマトグラフィー（１５％酢酸エチル及びヘキサンを用いる）により精製し、１−（２−（３−フルオロフェニル）チアゾール−５−イル）プロパン−１−オール（０．１８ｇ、４５％の収率）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.68 (d, 3H), 7.40 (q, 1H), 7.11 (t, 1H); 4.93 (t, 1H), 4.11 (q, 1H), 1.90-1.87 (m, 2H), 1.01 (t, 3H); LC-MS m/z （[M+H]+ ＝238.06, 実測＝238.0）。
【０１７５】
ステップ３：５−（１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピル）−２−（３−フルオロフェニル）チアゾール
【０１７６】
【化３３】
2014531459.tif 000034
【０１７７】
アセトニトリル（２．５ｍｌ）中、１−（２−（３−フルオロフェニル）チアゾール−５−イル）プロパン−１−オール（０．９０ｇ、０．３７９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣＤＩ（０．３１９ｇ、１．９７ｍｍｏｌ）を、室温で添加した。溶液を８０℃に２時間、加熱し、反応を氷冷水により希釈し、そして酢酸エチル（５０ｍｌ）により抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして濾過し、そして減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物を、（５％メタノール／ＤＣＭ）を用いることにより、分取ＴＬＣにより精製し、５−（１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピル）−２−（３−フルオロフェニル）チアゾール（０．０１４ｇ、１４％の収率）を得た；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.91 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.70 (t, 2H), 7.52 (q, 1H), 7.31 (t, 1H), 6.93 (s, 1H), 2.31-2.22 (m, 2H), 0.82 (t, 3H); LC-MS m/z （[M+H]+ ＝288.09, 実測＝288.0）。
【０１７８】
実施例２：５−（１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピル）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）チアゾール
【０１７９】
【化３４】
2014531459.tif 000035
【０１８０】
ステップ１：２−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）チアゾール−５−カルバルデヒド
【０１８１】
【化３５】
2014531459.tif 000036
【０１８２】
トルエン（６ｍｌ）及びエタノール（５ｍｌ）中、２−ブロモチアゾール−５−カルバルデヒド（０．８ｇ、４．１６ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレート（１．８ｇ、６．２ｍｍｏｌ）、２Ｍの炭酸ナトリウム（６．２ｍｌ、１２．４ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ3）4（０．４５ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を、アルゴン下で添加した。混合物を、脱気し、１００℃に加熱し、１時間、撹拌した。ＴＬＣ（５％メタノール／ＤＣＭ）によるモニターリングによる、反応完了後、得られる混合物をCelite（登録商標）試薬により濾過し、そして濾液を分離した。この濾液を濃縮し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍｌ）により抽出し、水（１００ｍｌ）により洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして真空下で濃縮した。得られる残渣を、ジクロロメタン中、３％メタノールを用いて、Biotage Isolera（登録商標）Oneカラム精製器（シリカゲル１００−２００ミクロン）により精製し、そして黄色の固形物（０．２５ｇ、３３％の収率）として単離した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.49 (brs, 1H), 10.03 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.09(s, 1H); LC-MS m/z （[M+H]+ ＝180.02, 実測＝180.1）。
【０１８３】
ステップ２：２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）チアゾール−５−カルバルデヒド
【０１８４】
【化３６】
2014531459.tif 000037
【０１８５】
２−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）チアゾール−５−カルバルデヒド（０．２５ｇ、１．３ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５ｍｌ）に溶解し、そしてヨードメタン（０．２６ｍｌ、４．１ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（０．６ｇ、４．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応を、ＴＬＣ（８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により完了と見なされるまで、室温で３時間、撹拌した。反応を氷水（５０ｍｌ）中に注ぎ、そして水性層を、酢酸エチル（３×５０ｍｌ）により抽出した。有機層を組合し、ブラインにより洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして真空下で濃縮し、そして真空下で濃縮し、２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）チアゾール−５−カルバルデヒドを、黄色の固形物（０．１ｇ、３８％の収率）として得た。1H-NMR (DMSO-d6): δ 10.0 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 3.89 (s, 3H); LC-MS m/z （[M+H]+ ＝194.03, 実測＝194.1）。
【０１８６】
ステップ３：１−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）チアゾール−５−イル）プロパン−１−オール
【０１８７】
【化３７】
2014531459.tif 000038
【０１８８】
０℃でのＴＨＦ（１０ｍｌ）中、２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）チアゾール−５−カルバルデヒド（０．１ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）の溶液に、ジエチルエーテル中、３．０Ｍの臭化エチルマグネシウム（０．５ｍｌ、０．１５ｍｍｏｌ）を添加し、そして反応混合物を０℃で３時間、撹拌した。ＴＬＣ（５％メタノール／ＤＣＭ）によるモニターリングによる反応完了後、反応混合物を、飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液（５０ｍｌ）によりクエンチした。次に、反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍｌ）により抽出し、水（２×５０ｍｌ）により洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして真空下で濃縮し、黄色の固形物（０．０９ｇ、８１％の収率）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.21 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.50(s, 1H), 5.60 (d, 1H), 4.70 (q, 1H), 3.86 (s, 3H),1.69 (m, 2H), 0.844 (t, 3H)。
【０１８９】
ステップ４：５−（１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピル）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）チアゾール
【０１９０】
【化３８】
2014531459.tif 000039
【０１９１】
アセトニトリル（１０．０ｍｌ）中、１−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）チアゾール−５−イル）プロパン−１−オール（０．０９ｇ、０．４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣＤＩ（０．３４ｇ、２．１ｍｍｏｌ）を添加し、そして反応を１００℃に加熱し、そして１時間、撹拌した。反応完了を、ＴＬＣ（１０％メタノール／ＤＣＭ）によりモニターした。反応混合物を真空下で濃縮し、酢酸エチル（２×１００ｍｌ）により希釈し、水（１００ｍｌ）により洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして真空下で濃縮した。得られる残渣を、ジクロロメタン中、５％メタノールを用いて、分取ＴＬＣにより精製した。淡黄色の粘性液体（０．０１５ｇ、１３％の収率）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.25 (s, 1H), 7.82 (d, 2H), 7.70 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 5.63 (t, 1H), 3.86 (s, 3H), 2.22 (m, 2H), 0.82 (t, 3H); LC-MS m/z （[M+H]+ ＝274.10, 実測＝274.1）。
【０１９２】
実施例３：１−（１−（５−（４−メトキシフェニル）チオフェン−２−イル）プロピル）−１Ｈ−イミダゾール
【０１９３】
【化３９】
2014531459.tif 000040
【０１９４】
ステップ１：５−（４−メトキシフェニル）チオフェン−２−カルバルデヒド
【０１９５】
【化４０】
2014531459.tif 000041
【０１９６】
トルエン（４０ｍｌ）及びエタノール（２０ｍｌ）中、５−ブロモチオフェン−２−カルバルデヒド（１ｇ、５．２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、（４−メトキシフェニル）ボロン酸（１．５９ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）、２Ｍの炭酸ナトリウム（１４．７ｍｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ3）4（６０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を添加した。反応をアルゴンによりパージし、そして６０℃で約５時間、加熱した。反応混合物を濃縮し、水（１００ｍｌ）により希釈し、そして酢酸エチル（２×２００ｍｌ）により抽出した。組合された有機抽出物を、ブライン溶液（２０ｍｌ）により洗浄し、有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして真空下で濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物を、ヘキサン中、１０％酢酸エチル溶離液を用いてフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、６０−１２０μ）により精製し、５−（４−メトキシフェニル）チオフェン−２−カルバルデヒドを、オフホワイト色の固形物（１ｇ、８７．７％の収率）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.85 (s, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.73 (d, 2H), 7.61 (d, 1H), 7.02 (d, 2H), 3.98 (s, 3H); LC-MS m/z （[M+H]+ ＝219.04, 実測＝219.3）。
【０１９７】
ステップ２：１−（５−（４−メトキシフェニル）チオフェン−２−イル）プロパン−１−オール
【０１９８】
【化４１】
2014531459.tif 000042
【０１９９】
ＴＨＦ（６ｍｌ）中、５−（４−メトキシフェニル）チオフェン−２−カルバルデヒド（３００ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を、０℃に冷却した。次に、ジエチルエーテル（０．８ｍｌ、２．７ｍｍｏｌ）中、３Ｍの臭化エチルマグネシウムを０℃でゆっくり添加し、そして反応混合物を０℃で３時間、撹拌した（反応の進行を、ＴＬＣによりモニターした）。反応混合物を、飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液（１０ｍｌ）によりクエンチし、そして酢酸エチル（２×２００ｍｌ）により抽出した。組合された有機抽出物を、ブライン溶液（１０ｍｌ）により洗浄し、粗生成物を、ヘキサン中、１０％酢酸エチル溶離液を用いて、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、６０−１２０μ）により精製し、１−（５−（４−メトキシフェニル）チオフェン−２−イル）プロパン−１−オールを、淡黄色の液体（１５０ｍｇ、４３．９％の収率）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.51 (d, 2H), 7.15 (d, 1H), 6.94 (d, 2H), 6.84 (d, 1H), 5.45 (d, 1H), 4.64-4.60 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 1.72-1.65 (m, 2H), 0.88 (s, 3H); LC-MS m/z （[M+H]+ ＝249.09, 実測＝249.4）。
【０２００】
ステップ３：１−（１−（５−（４−メトキシフェニル）チオフェン−２−イル）プロピル）−１Ｈ−イミダゾール
【０２０１】
【化４２】
2014531459.tif 000043
【０２０２】
ＮＭＰ（４ｍｌ）中、１−（５−（４−メトキシフェニル）チオフェン−２−イル）プロパン−１−オール（９５ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に１，１−カルボニルジイミダゾール（４９５ｍｇ、３ｍｍｏｌ）を添加した。反応を１６０℃で約６時間、還流した。反応混合物を濃縮し、水（１００ｍｌ）により希釈し、そして酢酸エチル（２×１００ｍｌ）により抽出した。組合された有機抽出物を、ブライン溶液（１０ｍｌ）により洗浄し、有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして次に、真空下で濃縮し、粗生成物を得た。ＤＣＭ中、２％メタノールを、溶離液として用いて、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、６０−１２０μ）により精製し、１−（１−（５−（４−メトキシフェニル）チオフェン−２−イル）プロピル）−１Ｈ−イミダゾールを、オフホワイト色の固形物（３０ｍｇ、２６．３％の収率）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):  δ 7.78 (s, 1H), 7.49 (d, 2H), 7.26 (s, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.92 (t, 3H), 5.49 (t, 1H), 3.75 (s, 3H), 2.24-2.17 (m, 2H), 0.81 (t, 3H), LC-MS m/z （[M+H]+ ＝299.11, 実測＝231.3）[M-iイミダゾール]+。
【０２０３】
実施例４：４−（５−（１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピル）チオフェン−２−イル）フェノール
【０２０４】
【化４３】
2014531459.tif 000044
【０２０５】
ＤＣＭ（４ｍｌ）中、１−（１−（５−（４−メトキシフェニル）チオフェン−２−イル）プロピル）−１Ｈ−イミダゾール（４５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ；実施例３に記載のようにして調製された）の撹拌溶液に、０℃でＢＢｒ3（０．０２ｍｌ、０．２２ｍｍｏｌ）を添加した。反応を０℃で約２時間、撹拌し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１０ｍｌ）によりクエンチし、そしてＤＣＭ（２×１００ｍｌ）により抽出した。組合された有機抽出物を、ブライン溶液（１０ｍｌにより洗浄し、有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして真空下で濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物を、ペンタン（１０ｍｌ）により洗浄し、４−（５−（１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピル）チオフェン−２−イル）フェノールを、オフホワイト色の固形物（４２ｍｇ、８１．３％の収率）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.59 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.37 (d, 2H), 7.25 (s, 1H), 7.14 (d, 1H), 7.01 (d, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.75 (d, 2H), 5.47 (t, 1H),  2.31-2.16 (m, 2H), 0.80 (t, 3H), LC-MS m/z （[M+H]+ ＝285.10 実測＝217.2）[M-イミダゾール]+。
【０２０６】
実施例５：エチル４−（６−（１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピル）ピリジン−３−イル）ベンゾエート
【０２０７】
【化４４】
2014531459.tif 000045
【０２０８】
ステップ１：エチル４−（６−ホルミルピリジン−３−イル）ベンゾエート
【０２０９】
【化４５】
2014531459.tif 000046
【０２１０】
トルエン（８０ｍｌ）及びイソプロパノール（４０ｍｌ)中、５−ブロモピコリンアルデヒド（２ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、（４−（エトキシカルボニル）フェニル）ボロン酸（４．１７ｇ、２１．５ｍｍｏｌ）、２Ｍの炭素ナトリウム（３０ｍｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ3）4（１２４ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応をアルゴンによりパージし、そして７０℃で約５時間、加熱した。反応混合物を濃縮し、そして水（２００ｍｌ）により希釈し、酢酸エチル（２×５００ｍｌ）により抽出した。組合された有機抽出物を、ブライン溶液（５０ｍｌ）により洗浄し、有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして真空下で濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物を、ヘキサン中、１０％酢酸エチル溶離液を用いて、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、６０−１２０μ）により精製し、エチル４−（６−ホルミルピリジン−３−イル）ベンゾエートを、オフホワイト色の固形物（１．７ｇ、６２％の収率）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.03 (s, 1H), 9.20 (d, 1H), 8.39 (dd, 1H), 8.08 (d, 2H), 8.02 (d, 1H), 7.99 (d, 2H), 4.36-4.31 (m, 2H), 1.33 (t, 3H), LC-MS m/z （[M+H]+ ＝256.09, 実測＝256.2）。
【０２１１】
ステップ２：エチル４−（６−（１−ヒドロキシプロピル）ピリジン−３−イル）ペンゾエート
【０２１２】
【化４６】
2014531459.tif 000047
【０２１３】
ＴＨＦ（１５ｍｌ）中、エチル４−（６−ホルミルピリジン−３−イル）ベンゾエート（５００ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）を、０℃に冷却し、ジエチルエーテル中、３Ｍの臭化エチルマグネシウム（１．３ｍｌ、３．９ｍｍｏｌ）を、０℃でゆっくり添加し、そして反応混合物を０℃で２時間、撹拌し、同時にＴＬＣにより反応の進行をモニターした。反応混合物を、飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液（２０ｍｌ）によりクエンチし、そして酢酸エチル（２×２００ｍｌ）により抽出した。組合された有機抽出物を、ブライン溶液（１０ｍｌ）により洗浄し、有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして真空下で濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物を、ヘキサン中、１５％酢酸エチル溶離液を用いて、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、６０−１２０μ）により精製し、エチル４−（６−（１−ヒドロキシプロピル）ピリジン−３−イル）ペンゾエートを、褐色の液体（２５０ｍｇ、４４．８％の収率）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.84 (s, 1H), 8.13-8.11 (d, 1H), 8.04 (d, 2H), 7.87 (d, 2H), 7.57 (d, 1H), 5.33 (d, 1H), 4.57-4.53 (m, 1H), 4.35-4.30 (m, 2H), 1.89-1.76 (m, 1H), 1.68-1.34 (m, 1H), 1.24 (t, 3H), 0.86 (t, 3H), LC-MS m/z （[M+H]+ ＝286.14, 実測＝286.2）。
【０２１４】
ステップ３：エチル４−（６−（１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピル）ピリジン−３−イル）ベンゾエート
【０２１５】
【化４７】
2014531459.tif 000048
【０２１６】
ＮＭＰ（３ｍｌ）中、エチル４−（６−（１−ヒドロキシプロピル）ピリジン−３−イル）ペンゾエート（３００ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１，１−カルボニルジイミダゾール（１．３６ｇ、８．４ｍｍｏｌ）を添加し、そして反応を１６０℃で約１０時間、還流した。反応混合物を濃縮し、水（２００ｍｌ）により希釈し、そして酢酸エチル（２×２００ｍｌ）により抽出した。組合された有機抽出物を、ブライン溶液（１０ｍｌ）により洗浄し、有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして真空下で濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物を、ＤＣＭ中、５％メタノールを用いて、分取ＴＬＣ方法により精製し、エチル４−（６−（１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピル）ピリジン−３−イル）ベンゾエートを、褐色の液体（６５ｍｇ、２２．７％の収率）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.93 (d, 1H), 8.13 (dd, 1H), 8.03 (d, 2H), 7.87 (d, 2H), 7.81 (s, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.31 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 5.41-5.37 (m, 1H), 4.35-4.29 (m, 2H),  2.34-2.19 (m, 2H), 1.32 (t, 3H), 0.81 (t, 3H), LC-MS m/z （[M+H]+ ＝336.16, 実測＝336.2）。
【０２１７】
実施例６：４−（６−（１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピル）ピリジン−３−イル）安息香酸
【０２１８】
【化４８】
2014531459.tif 000049
【０２１９】
ＴＨＦ（２ｍｌ）及び水（１ｍｌ）中、エチル４−（６−（１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピル）ピリジン−３−イル）ベンゾエート（２５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ；実施例５に記載のようにして調製された）の撹拌溶液に、ＬｉＯＨ（６ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を室温で添加し、そして反応を室温で４時間、撹拌した。反応混合物を、１ＮのＨＣｌ（ｐＨ＝６）により中和し、そして酢酸エチル（２×１００ｍｌ）により抽出した。組合された有機抽出物を、ブライン溶液（１０ｍｌ）により洗浄し、有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして真空下で濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物を、ＤＣＭ中、５％メタノールを用いて、分取ＴＬＣにより精製し、４−（６−（１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピル）ピリジン−３−イル）安息香酸を、オフホワイト色の固形物（１２ｍｇ、５４．５％の収率）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.92 (s, 1H), 8.14 (dd, 1H), 8.01 (d, 2H), 7.83 (d, 3H), 7.40 (d, 1H), 7.31 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 5.39 (s, 1H),  2.34-2.19 (m, 2H), 0.81 (t, 3H), LC-MS m/z （[M+H]+ ＝308.13, 実測＝308.1）。
【０２２０】
実施例７：２−（１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピル）−５−（３−メトキシフェニル）ピリジン
【０２２１】
【化４９】
2014531459.tif 000050
【０２２２】
ステップ１：５−（３−メトキシフェニル）ピコリンアルデヒド
【０２２３】
【化５０】
2014531459.tif 000051
【０２２４】
トルエン（１０ｍｌ）及びエタノール（８ｍｌ）中、５−ブロモピコリンアルデヒド（１．０ｇ、５．４３ｍｍｏｌ）の溶液に、（３−メトキシフェニル）ボロン酸（１．２ｇ、８．１ｍｍｏｌ）、２Ｍの炭酸ナトリウム（３．４ｇ、３２．６ｍｍｏｌ、８ｍｌの水）、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（０．２２８ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を、アルゴン下で添加した。得られる混合物を、７５−８０℃で４時間、加熱した。内容物を室温に冷却し、酢酸エチル（１５０ｍｌ）により希釈し、そして炭酸水素溶液（２×１００ｍｌ）及びブライン溶液（２×１００ｍｌ）により洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸留し、粗生成物を得た。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（１００−２００μ；ヘキサン中、１５％酢酸エチル）により精製し、５−（３−メトキシフェニル）ピコリンアルデヒド（０．７５ｇ、６５％の収率）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.02 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.33 (d, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.45 (t, 1H), 7.38 (d, 2H), 7.03 (d, 1H), 3.84 (s, 3H); LC-MS m/z （[M+H]+ ＝214.08, 実測＝214.3）。
【０２２５】
ステップ２：１−（５−（３−メトキシフェニル）ピリジン−２−イル）プロパン−１−オール
【０２２６】
【化５１】
2014531459.tif 000052
【０２２７】
ＴＨＦ（７ｍｌ）中、５−（３−メトキシフェニル）ピコリンアルデヒド（０．７５ｇ、３．５ｍｍｏｌ）の溶液に、臭化メチルマグネシウム（０．１７ｇ、８．８ｍｍｏｌ）を、窒素下で、−４０℃で添加した。反応を室温にし、そして次に、室温で２時間、撹拌した。内容物を、酢酸エチル（１５０ｍｌ）により希釈し、塩化アンモニウム溶液（１００ｍｌ）によりクエンチし、有機層をブライン溶液（２×１００ｍｌ）により洗浄し、層を分離し、有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして蒸留し、粗生成物を得た。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（１００−２００μ；ヘキサン中、１５％酢酸エチル）により精製し、１−（５−（３−メトキシフェニル）ピリジン−２−イル）プロパン−１−オール（４５０ｍｇ、５３％の収率）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.73 (s, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.38 (t, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.23 (d, 1H), 6.95 (d, 1H), 5.28 (d, 1H), 4.54 (q, 1H), 3.81 (s, 3H), 1.7 (m, 1H), 1.8 (m, 1H), 0.86 (t, 3H); LC-MS m/z （[M+H]+ ＝244.13, 実測＝244.0）。
【０２２８】
ステップ３：２−（１−ブロモプロピル）−５−（３−メトキシフェニル）ピリジン
【０２２９】
【化５２】
2014531459.tif 000053
【０２３０】
クロロホルム（５ｍｌ）中、１−（５−（３−メトキシフェニル）ピリジン−２−イル）プロパン−１−オール（０．４５ｇ、１．８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＰＢｒ3（１．５ｇ、５．５５ｍｍｏｌ）を０−５℃で添加し、反応を同じ温度で１時間、維持し、そして次に、反応を室温にゆっくり加温し、そしてこの温度で１時間、保持した。内容物を、水（７５ｍｌ）及びクロロホルム（１００ｍｌ）により希釈し、そして層を分離した。有機層を、炭酸水素溶液（２×３０ｍｌ）により洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして蒸留し、粗生成物を得た。非極性不純物を、ペンタン洗浄液（２×７ｍｌ）により除き、２−（１−ブロモプロピル）−５−（３−メトキシフェニル）ピリジン（０．４５ｇ、粗）を得た。LC-MS m/z （[M+H]+ ＝306.04, 実測＝306.0）。
【０２３１】
ステップ４：２−（１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピル）−５−（３−メトキシフェニル）ピリジン
【０２３２】
【化５３】
2014531459.tif 000054
【０２３３】
ＤＭＦ（５ｍｌ）中、イミダゾール（０．２ｇ、２．９ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（０．４ｇ、２９ｍｍｏｌ）及び２−（１−ブロモプロピル）−５−（３−メトキシフェニル）ピリジンを、窒素下で添加し、そして反応を５０℃にて３時間、加熱した。内容物を室温に冷却し、水（１００ｍｌ）により希釈し、そして酢酸エチル（２×１００ｍｌ）により抽出した。層を分離し、有機層をブライン溶液（２×３ｍｌ）により洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして蒸留し、粗生成物を得た。粗生成物を、分取ＴＬＣ（２０００μ；純粋酢酸エチル）により精製し、２−（１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピル）−５−（３−メトキシフェニル）ピリジン（５０ｍｇ、１２％の収率）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.86 (s, 1H), 8.09 (d, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.40 (m, 2H), 7.36 (s, 1H), 7.25 (d, 2H), 6.97 (d, 1H), 6.89 (s, 1H), 5.37 (q, 1H), 3.80 (s, 3H), 2.25 (m, 2H), 0.82 (t, 3H); LC-MS m/z （[M+H]+ ＝294.15, 実測＝294.2）。
【０２３４】
実施例８：３−（６−（１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピル）ピリジン−３−イル）フェノール
【０２３５】
【化５４】
2014531459.tif 000055
【０２３６】
ジクロロメタン（１ｍｌ）中、２−（１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピル）−５−（３−メトキシフェニル）ピリジン（０．０５ｇ、０．１７ｍｍｏｌ；実施例７に記載のようにして調製された）の溶液に、ＢＢｒ3（０．０６４ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を、窒素下で、０℃で添加した。反応を、この温度で１時間、撹拌し、室温に加温し、そして次に、室温で、さらに１時間、保持した。内容物を、ジクロロメタン（１００ｍｌ）により希釈し、そして次に、蒸留し、粗生成物を得た。次に、氷冷水（１００ｍｌ）及びジクロロメタン（５０ｍｌ）を、粗生成物に添加し、混合物を振盪し、そして生成物が水性層に存在するので、ＤＣＭ層を捨てた。この水性層に、酢酸エチル（１００ｍｌ）及び飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１５０ｍｌ）を添加した。有機相をブライン溶液（２×５０ｍｌ）により洗浄し、層を分離し、そして有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして蒸留し、粗生成物を得た。生成物を、ジクロロメタン及びヘキサンにより再結晶化し、３−（６−（１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピル）ピリジン−３−イル）フェノール（２０ｍｇ、４２％の収率）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.59 (s, 1H),  8.78 (d, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.36 (d, 2H), 7.26 (t, 1H), 7.09 (d, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.81 (d, 1H), 5.38 (q, 1H), 2.33 (m, 2H), 0.81 (t, 3H); LC-MS m/z （[M+H]+ ＝280.14, 実測＝280.0）。
【０２３７】
実施例９：４−（６−（１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−メチルベンズアミド
【０２３８】
【化５５】
2014531459.tif 000056
【０２３９】
ステップ１：４−（６−ホルミルピリジン−３−イル）−Ｎ−メチルベンズアミド
【０２４０】
【化５６】
2014531459.tif 000057
【０２４１】
トルエン（６ｍｌ）及びエタノール（５ｍｌ）中、５−ブロモピコリンアルデヒド（０．２５ｇ、１．３４ｍｍｏｌ）の溶液に、（４−（メチルカルバモイル）フェニル）ボロン酸（０．３６ｇ、２．０ｍｍｏｌ）、２ＭのＮａ2ＣＯ3（２．５ｍｌ、４．０３ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ3）4（０．２４ｇ、０．２ｍｍｏｌ）を、アルゴン下で添加した。混合物を脱気し、１００℃に加熱し、そして１時間、撹拌した。ＴＬＣ（８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によるモニターリングにより反応完了後、得られる混合物を、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）試薬を用いて濾過した。濾液を分離し、濃縮し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍｌ）により抽出し、水（１００ｍｌ）により洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして真空下で濃縮した。得られる残渣を、ヘキサン中、６０％酢酸エチルを用いて、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル１００−２００μ）により精製し、そして黄色の固形物（０．２２ｇ、６２％の収率）として単離した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.0 (s, 1H), 9.20 (s, 1H), 8.53 (s, 2H), 8.39 (d, 2H), 7.9 (m, 3H); LC-MS: m/z 241.4 [M+H]+。
【０２４２】
ステップ２：４−（６−（１−ヒドロキシプロピル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−メチルベンズアミド
【０２４３】
【化５７】
2014531459.tif 000058
【０２４４】
−３０℃でのＴＨＦ（１５ｍｌ）中、４−（６−ホルミルピリジン−３−イル）−Ｎ−メチルベンズアミド（０．２ｇ、０．８ｍｍｏｌ）の溶液に、ジエチルエーテル中、３．０Ｍの臭化エチルマグネシウム（０．９ｍｌ、２．４ｍｍｏｌ）を、ゆっくり添加し、そして反応混合物を室温で３時間、撹拌した。ＴＬＣ（５％メタノール／ｌＤＣＭ）によるモニターリングにより、反応完了後、反応混合物を、飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液（５０ｍｌ）によりクエンチした。反応混合物をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍｌ）により抽出し、水（２×５０ｍｌ）により洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして真空下で濃縮した。得られる残渣を、ジクロロメタン中、２％メタノールを用いて、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル２３０−４００μ）により精製した。生成物を、黄色の固形物（０．１ｇ、４５％の収率）として単離した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.82 (d, 1H), 8.46 (d, 1H), 8.11 (dd, 1H), 7.92 (d, 2H), 7.80 (d, 2H), 7.51 (d, 1H), 5.30 (d, 1H), 4.54 (q, 1H), 2.78 (d, 3H), 1.79 (m, 1H), 1.63 (m, 1H), 0.85 (t, 3H)。
【０２４５】
ステップ３：１−（５−（４−（メチルカルバモイル）フェニル)ピリジン−２−イル）プロピルメタンスルホネート
【０２４６】
【化５８】
2014531459.tif 000059
【０２４７】
４−（６−（１−ヒドロキシプロピル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−メチルベンズアミド（０．０２ｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．０１ｍｌ、０．１４ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（５ｍｌ）に溶解し、そして０℃に冷却した。この溶液に、塩化メタンスルホニルの溶液（０．０２ｍｌ、０．１４ｍｍｏｌ）を、１時間にわたって滴下し、そして反応がＴＬＣ（５％メタノール／ＤＣＭ）により完了したと見なされるまで、混合物を室温で撹拌した。反応物を水（５０ｍｌ）中に注ぎ、そして水性層をジクロロメタン（２×５０ｍｌ）により抽出した。組合された有機抽出物を、ブラインにより洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして真空下で濃縮し、メシレート生成物を、黄色の粘性液体（０．０２ｇ、８０％の収率）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.94 (d, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.19 (dd, 1H), 7.94 (d, 2H), 7.84 (d, 2H), 7.59 (d, 1H), 5.59 (t, 1H), 3.14 (s, 3H), 2.79 (d, 3H), 2.05 (d, 3H), 0.89 (t, 3H). LC-MS: m/z 349.5 [M+H]+。
【０２４８】
ステップ４：４−（６−（１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−メチルベンズアミド
【０２４９】
【化５９】
2014531459.tif 000060
【０２５０】
ＤＣＭ（１０ｍｌ）中、１−（５−（４−（メチルカルバモイル）フェニル)ピリジン−２−イル）プロピルメタンスルホネート（０．０２ｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）、１Ｈ−イミダゾール（０．００８ｇ、０．１１４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．０３ｍｌ、０．１１４ｍｍｏｌ）の混合物を撹拌し、そして５０℃で３時間、還流した。次に、混合物を室温に冷却し、氷水（５０ｍｌ）中に注ぎ、そしてＤＣＭ（２×５０ｍｌ）により抽出した。有機層を分離し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、そして溶媒を真空下で蒸発した。得られる残渣を、ジクロロメタン中、５％メタノールを用いて、分取ＴＬＣにより精製し、そして生成物をオフホワイト色の固形物（０．００７ｇ、３９％の収率）として単離した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.91 (d, 1H), 8.46 (d, 1H), 8.12 (d, 1H), 7.91 (d, 2H), 7.80 (d, 3H), 7.39 (d, 1H), 7.31 (s, 1H), 6.89(s, 1H), 5.37 (t, 1H), 2.78 (d, 3H), 2.27 (m, 2H), 0.89 (t, 3H). LC-MS: m/z 321.5 [M+H]+。
【０２５１】
実施例１０：４−（６−（１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピル）ピリジン−３−イル）ベンズアミド
【０２５２】
【化６０】
2014531459.tif 000061
【０２５３】
ステップ１：４−（６−ホルミルピリジン−３−イル）ベンズアミド
【０２５４】
【化６１】
2014531459.tif 000062
【０２５５】
トルエン（１００ｍｌ）及びエタノール（７５ｍｌ）中、５−ブロモピコリンアルデヒド（０．７ｇ、３．７６ｍｍｏｌ）の溶液に、（４−カルバモイルフェニル)ボロン酸（１．２４ｇ、７．５２ｍｍｏｌ）、２Ｍの炭酸ナトリウム（２．８ｇ、２６．３２ｍｍｏｌ、６ｍｌの水）、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（０．２１７ｇ、０．１８８ｍｍｏｌ）を、アルゴン下で添加した。得られる混合物を、７５−８０℃で６時間、加熱した。内容物を室温に冷却し、酢酸エチル（１５０ｍｌ）により希釈し、そして炭酸水素溶液（２×１００ｍｌ）及びブライン溶液（２×１００ｍｌ）により洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして蒸留し、粗生成物を得た。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（１００−２００μ；ヘキサン中、３５％酢酸エチル）により精製し、４−（６−ホルミルピリジン−３−イル）ベンズアミド（０．５３ｇ、６２％の収率）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.03 (s, 1H), 9.20 (s, 1H), 8.39 (d, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.03 (d, 3H), 7.93 (d, 2H), 7.44 (s, 1H)。
【０２５６】
ステップ２：４−（６−（１−ヒドロキシプロピル）ピリジン−３−イル）ベンズアミド
【０２５７】
【化６２】
2014531459.tif 000063
【０２５８】
ＴＨＦ（３０ｍｌ）中、４−（６−ホルミルピリジン−３−イル）ベンズアミド（０．３０ｇ、１．３２ｍｍｏｌ）の溶液に、臭化エチルマグネシウム（０．５３ｇ、３．９７ｍｍｏｌ、ジエチルエーテル中、３Ｍ）を、窒素下で、０℃で添加し、そして内容物を、同じ温度で３時間、撹拌した。内容物を、酢酸エチル（１５０ｍｌ）により希釈し、塩化アンモニウム溶液（１００ｍｌ）によりクエンチし、有機層をブライン溶液（２×１００ｍｌ）により洗浄し、層を分離し、有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして蒸留し、粗生成物を得た。生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（１００−２００μ；ヘキサン中、６０％酢酸エチル）により精製し、４−（６−（１−ヒドロキシプロピル）ピリジン−３−イル）ベンズアミド（０．１７ｇ、５１％の収率）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.83 (s, 1H), 8.10 (dd, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.97 (d, 2H), 7.79 (d, 2H), 7.55 (d, 1H), 7.36 (s, 1H), 5.30 (d, 1H), 4.53 (q, 1H), 1.17 (m, 1H), 1.65 (m, 1H), 0.86 (t, 3H); LC-MS m/z （[M+H]+ ＝257.31, 実測＝257.4）。
【０２５９】
ステップ３：４−（６−（１−ブロモプロピル）ピリジン−３−イル）ベンズアミド
【０２６０】
【化６３】
2014531459.tif 000064
【０２６１】
クロロホルム（１５０ｍｌ）中、４−（６−（１−ヒドロキシプロピル）ピリジン−３−イル）ベンズアミド（０．１ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＰＢｒ3（０．３１６ｇ、１．１７ｍｍｏｌ）を０−５℃で添加した。溶液を同じ温度で１時間、保持し、室温に加温し、そして室温で、さらに２時間、保持した。内容物を、水（７５ｍｌ）及びクロロホルム（１００ｍｌ）により希釈し、層を分離し、有機層を炭酸水素溶液（２×３０ｍｌ）により洗浄し、そして有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして蒸留し、粗生成物を得た。非極性不純物を、ペンタン洗浄液（２×７ｍｌ）により除去し、４−（６−（１−ブロモプロピル）ピリジン−３−イル）ベンズアミド（０．１２ｇ、粗）を得た。LC-MS m/z （[M+H]+ ＝321.03, 実測＝321.0）。
【０２６２】
ステップ４：４−（６−（１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピル）ピリジン−３−イル）ベンズアミド
【０２６３】
【化６４】
2014531459.tif 000065
【０２６４】
ＤＭＦ（１５ｍｌ）中、イミダゾール（０．０７７ｇ、１．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、室温下で、炭酸カリウム（０．２６ｇ、１．８７ｍｍｏｌ）及び４−（６−（１−ブロモプロピル）ピリジン−３−イル）ベンズアミドを添加し、そして溶液を５５−６０℃に６時間、加熱した。内容物を室温に冷却し、水（１００ｍｌ）により希釈し、酢酸エチル（２×１００ｍｌ）により抽出し、層を分離し、有機層をブライン溶液（２×３０ｍｌ）により洗浄し、有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして蒸留し、粗生成物を得た。生成物を、分取ＴＬＣ（２０００μ；酢酸エチル中、５％メタノールｋ）により精製し、４−（６−（１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピル）ピリジン−３−イル）ベンズアミド（１５ｍｇ、１３％の収率）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.92 (s, 1H), 8.13 (d, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.97 (d, 2H), 7.80 (t, 3H), 7.40 (d, 2H), 7.31 (s, 1H), 6.89 (s, 1H), 5.38 (q, 1H), 2.27 (m, 2H), 0.82 (t, 3H); LC-MS m/z （[M+H]+ ＝307.37, 実測＝307.3）。
【０２６５】
実施例１１：２−（１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピル）−５−（４−（（メトキシメトキシ）メチル）−フェニル）ピリジン
【０２６６】
【化６５】
2014531459.tif 000066
【０２６７】
ステップ１：５−（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）ピコリンアルデヒド
【０２６８】
【化６６】
2014531459.tif 000067
【０２６９】
トルエン（８ｍｌ）及びエタノール（６ｍｌ）中、５−ブロモピコリンアルデヒド（０．７ｇ、３．７６ｍｍｏｌ）の溶液に、（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）ボロン酸（０．６８ｇ、４．５１６ｍｍｏｌ）、２ＭのＮａ2ＣＯ3（５．６ｍｌ、１１．３ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰＨ3）4（０．２ｍｇ、０．１８８ｍｍｏｌ）を、アルゴン下で添加した。混合物を脱気し、そして１００℃に加熱し、そして２時間、撹拌した。ＴＬＣ（６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によるモニターリングによる反応完了後、得られる混合物を、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）試薬により濾過し、そして濾液を分離した。濾液を濃縮し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍｌ）により抽出し、水（１００ｍｌ）により洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして真空下で濃縮した。得られる残渣を、ヘキサン中、３８％酢酸エチルを用いて、Biotage Isokera（登録商標）Oneカラム精製器（シリカゲル１００−２００μ）により精製し、黄色の固形物（０．６ｇ、７５％の収率）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.01 (s, 1H), 9.14 (d, 1H), 8.306 (dd, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.80 (d, 2H), 7.47 (d, 2H), 5.25 (s, 1H), 4.56 (d, 2H); LC-MS: m/z 214.3 [M+H]+。
【０２７０】
ステップ２：５−（４−（（メトキシメトキシ）メチル）フェニル）ピコリンアルデヒド
【０２７１】
【化６７】
2014531459.tif 000068
【０２７２】
０℃でのＤＣＭ（１５ｍｌ）中、５−（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）ピコリンアルデヒド（０．６ｇ、２．８１ｍｍｏｌ）の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（１．５ｍｌ、８．４ｍｍｏｌ）、続いてクロロ（メトキシ）メタン（１．０ｍｌ、１４．０８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、０℃で３時間、撹拌した。ＴＬＣ（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によるモニターリングによる反応完了後、反応混合物を、ジクロロメタン（２×１００ｍｌ）により抽出し、水（１００ｍｌ）により洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして真空下で濃縮した。得られる残渣を、ヘキサン中、１３％酢酸エチルを用いて、Biotage Isolera（登録商標）Oneカラム精製器（シリカゲル１００−２００μ）により精製し、そして生成物を、黄色の粘性液体（０．３６ｇ、５０％の収率）として単離した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.01 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.32 (dd, 1H), 7.996 (d, 1H), 7.83 (d, 2H), 7.50 (d, 2H), 4.67 (s, 2H), 4.60 (s, 2H), 3.28 (s, 3H); LC-MS: m/z 258.1 [M+H]+。
【０２７３】
ステップ３：１−（５−（４−（（メトキシメトキシ）メチル）フェニル）ピリジン−２−イル）プロパン−１−オール
【０２７４】
【化６８】
2014531459.tif 000069
【０２７５】
０℃でのＴＨＦ（１５ｍｌ）中、５−（４−（（メトキシメトキシ）メチル）フェニル）ピコリンアルデヒド（０．３６ｇ、１．４ｍｍｏｌ）の溶液に、ジエチルエーテル中、３．０Ｍの臭化エチルマグネシウム（１．４ｍｌ、４．２ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。反応混合物を０℃で３時間、撹拌した。ＴＬＣ（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によるモニターリングによる反応完了後、反応混合物を飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液（５０ｍｌ）によりクエンチした。反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍｌ）により抽出し、水（２×５０ｍｌ）により洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして真空下で濃縮した。得られる残渣を、ヘキサン中、３３％酢酸エチルを用いて、Biotage Isolera（登録商標）Oneカラム精製器（シリカゲル２３０−４００μ）により精製し、そして生成物を、黄色の固形物（０．１５ｇ、３７％の収率）として単離した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.76 (d, 1H), 8.04 (dd, 1H), 7.69(d, 2H), 7.53 (d, 1H), 7.44(d, 2H), 4.66 (s, 2H), 4.57 (s, 2H), 3.30 (s, 3H), 1.79 (m, 1H), 1.65 (m, 1H), 0.862 (t, 3H); LC-MS: m/z 288.5 [M+H]+。
【０２７６】
ステップ４：１−（５−（４−（（メトキシメトキシ）メチル）フェニル）ピリジン−２−イル）プロピルメタンスルホネート
【０２７７】
【化６９】
2014531459.tif 000070
【０２７８】
１−（５−（４−（（メトキシメトキシ）メチル）フェニル）ピリジン−２−イル）プロパン−１−オール（０．１ｇ、０．３４８ｍｍｏｌ）及びトルエチルアミン（０．１ｍｌ、１．３９ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１５ｍｌ）に溶解し、そして０℃に冷却した。この溶液に、塩化メタンスルホニルの溶液（０．１ｍｌ、１．３９ｍｍｏｌ）を、４時間にわたって滴下した。次に、反応がＴＬＣ（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により完全であると見なされるまで、反応を室温で撹拌した。次に、反応物を、水（５０ｍｌ）中に注ぎ、そして水性層を酢酸エチル（２×５０ｍｌ）により抽出した。組合された有機抽出物を、ブラインにより洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして真空下で濃縮し、メシレート生成物を、黄色の粘性液体（０．１ｇ、８３％の収率）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.998 (s, 1H), 8.4 (d, 1H), 7.79 (q, 3H),7.48 (d, 2H), 5.73 (t, 1H), 4.66 (s, 2H), 4.58 (s, 2H), 3.32 (s, 3H), 3.20 (s, 3H), 2.02 (m, 2H), 0.91 (t, 3H).  LC-MS: m/z 366.1 [M+H]+。
【０２７９】
ステップ５：２−（１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピル）−５−（４−（（メトキシメトキシ）メチル）−フェニル）ピリジン
【０２８０】
【化７０】
2014531459.tif 000071
【０２８１】
ＴＨＦ（１５ｍｌ）中、１−（５−（４−（（メトキシメトキシ）メチル）フェニル）ピリジン−２−イル）プロピルメタンスルホネート（０．１ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、１Ｈ−イミダゾール（０．０３７ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．０７ｍｌ、０．５４ｍｍｏｌ）の混合物を撹拌し、そして６５℃で１２時間、還流し、室温に冷却し、氷水（５０ｍｌ）中に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃ（２×５０ｍｌ）により抽出した。有機層を分離し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、そして溶媒を真空下で蒸発した。得られる残渣を、ジクロロメタン中、５％メタノールを用いて、分取ＴＬＣにより精製し、そして薄緑色の粘性液体（０．０４ｇ、４４％の収率）として単離した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.86 (s, 1H), 8.06 (dd, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.69 (d, 2H), 7.44 (d, 2H), 7.37 (d, 1H), 7.30 (s, 1H), 5.36 (q, 1H), 4.65 (s, 2H), 4.56 (s, 2H), 3.30 (s, 3H), 2.25 (m, 2H), 0.81 (t, 3H). LC-MS: m/z 338.2 [M+H]+。
【０２８２】
実施例１２：２−（１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチル）−５−（４−フルオロフェニル）ピリジン
【０２８３】
【化７１】
2014531459.tif 000072
【０２８４】
ステップ１：１−（５−（４−フルオロフェニル）ピリジン−２−イル）エタノン
【０２８５】
【化７２】
2014531459.tif 000073
【０２８６】
トルエン（１００ｍｌ）及びエタノール（５０ｍｌ）中、１−（５−ブロモピリジン−２−イル）エタノン（１．０ｇ、４．９９ｍｍｏｌ）の溶液に、４−フルオロフェニル−ボロン酸（１．４ｇ、９．９９ｍｍｏｌ）、２Ｍの炭酸ナトリウム（３．７ｇ、３４．９９ｍｍｏｌ、１２ｍｌの水）、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（０．２２８ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を、アルゴン下で添加した。得られる混合物を、７５−８０℃で６時間、加熱した。内容物を室温に冷却し、酢酸エチル（１５ｍｌ）により希釈し、そして炭酸水素溶液（２×１００ｍｌ）及びブライン溶液（２×１００ｍｌ）により洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして蒸留し、粗生成物を得た。生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（１００−２００μ；ヘキサン中、３５％酢酸エチル）により精製し、１−（５−（４−フルオロフェニル）ピリジン−２−イル）エタノン（０．７５ｇ、６６％の収率）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.12 (s, 1H), 8.25 (dd, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.86 (m, 2H), 7.36 (t, 2H), 2.65 (s, 3H); LC-MS m/z （[M+H]+ ＝216.23, 実測＝216.0）。
【０２８７】
ステップ２：１−（５−（４−フルオロフェニル）ピリジン−２−イル）エタノール
【０２８８】
【化７３】
2014531459.tif 000074
【０２８９】
メタノール（２０ｍｌ）中、１−（５−（４−フルオロフェニル）ピリジン−２−イル）エタノン（０．７５ｇ、３．４８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ4（０．２６４ｇ、６．９７ｍｍｏｌ）を添加し、そして内容物を０−５℃で２時間、撹拌した。混合物を、酢酸エチル（１５０ｍｌ）により希釈し、そして次に、塩化アンモニウム溶液（２×５０ｍｌ）及びブライン溶液（２×１００ｍｌ）により洗浄した。有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして蒸留し、粗生成物を得た。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（２３０−４００μ；ヘキサン中、３５％酢酸エチル）により精製し、１−（５−（４−フルオロフェニル）ピリジン−２−イル）エタノール（０．４５ｇ、６０％の収率）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.74 (s, 1H), 8.03 (dd, 1H), 7.74 (t, 2H), 7.56 (d, 1H), 7.30 (t, 2H), 5.35 (d, 1H), 4.74 (q, 1H), 1.38 (d, 3H); LC-MS m/z （[M+H]+ ＝218.25, 実測＝218.0）。
【０２９０】
ステップ３：２−（１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチル）−５−（４−フルオロフェニル）ピリジン
【０２９１】
【化７４】
2014531459.tif 000075
【０２９２】
ＮＭＰ（１０ｍｌ）中、１−（５−（４−フルオロフェニル）ピリジン−２−イル）エタノール（０．３５０ｇ、１．６１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣＤＩ（１．３５ｇ、８．３７ｍｍｏｌ）を窒素下で添加し、そして混合物を１６０℃に４時間、加熱した。内容物を室温に冷却し、酢酸エチル（１００ｍｌ）により希釈し、氷冷水（２×１００ｍｌ）、炭酸水素（２×５０ｍｌ）及びブライン溶液（２×５０ｍｌ）により洗浄し、層を分離し、有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして蒸留し、粗生成物を得た。粗生成物を、分取ＴＬＣ（２０００μ；酢酸エチル中、５％メタノール）により精製し、２−（１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチル）−５−（４−フルオロフェニル）ピリジン（８０ｍｇ、１９％の収率）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.83 (s, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.74 (t, 2H), 7.28 (m, 4H), 6.90 (s, 1H), 5.64 (q, 1H), 1.81 (d, 3H); LC-MS m/z （[M+H]+ ＝268.31, 実測＝268.2）。
【０２９３】
ステップ４：２−（１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチル）−５−（４−フルオロフェニル）ピリジン塩酸塩
【０２９４】
【化７５】
2014531459.tif 000076
【０２９５】
ジエチルエーテル（１５ｍｌ）中、２−（１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチル）−５−（４−フルオロフェニル）ピリジン（０．１３ｇ、０．４８６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ（０．３ｍｌ、ジエチルエーテル中、３Ｍ溶液）を、窒素下で、０℃で添加した。混合物を、同じ温度で１時間、撹拌し、室温に加温し、そして室温で、さらに２時間、保持した。固体材料を濾過し、ペンタン洗浄し（２×７ｍｌ）、そして乾燥し、２−（１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチル）−５−（４−フルオロフェニル）ピリジン塩酸塩を、オフホワイトの固形物（０．１２ｇ、８２％の収率）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 14.7 (brs, 1H), 9.38 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.14 (d, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.77 (t, 2H), 7.64 (s, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.32 (t, 2H), 5.95 (q, 1H), 1.91 (d, 3H); LC-MS m/z （[M+H]+ ＝268.31, 実測＝268.4）。
【０２９６】
実施例１３：２−（１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチル）−５−（フラン−３−イル）ピリジン
【０２９７】
【化７６】
2014531459.tif 000077
【０２９８】
ステップ１：１−（５−（フラン−３−イル）ピリジン−２−イル）エタノン
【０２９９】
【化７７】
2014531459.tif 000078
【０３００】
トルエン（１０ｍｌ）及びエタノール（５ｍｌ）中、１−（５−ブロモピリジン−２−イル）エタノン（０．５ｇ、２．５ｍｍｏｌ）の溶液に、フラン−３−イルボロン酸（０．３３５ｇ、３．０ｍｍｏｌ）及びＮａ2ＣＯ3の２Ｍ水溶液を添加した。反応混合物をアルゴンにより脱気し、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（０．１４４ｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をアルゴンにより１０分間、脱気し、そして反応を１００℃に４時間、加熱した。反応混合物を真空下で蒸発し、エタノールを除去し、水（３０ｍｌ）により希釈し、酢酸エチル（１００ｍｌ）により抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして減圧下で蒸発し、粗生成物を得た。粗生成物を、Biotage Isolera One（登録商標）（１０％酢酸エチル及びヘキサンを用いる）により精製し、１−（５−（フラン−３−イル）ピリジン−２−イル）エタノン（０．３５ｇ、７４％の収率）を得た；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.00 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.20-8.17 (m, 1H); 7.95 (d, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.13 (s, 1H), 2.57 (s, 3H): LC-MS m/z （[M+H]+ ＝187.06, 実測＝188.0）。
【０３０１】
ステップ２：１−（５−（フラン−３−イル）ピリジン−２−イル）エタノール
【０３０２】
【化７８】
2014531459.tif 000079
【０３０３】
メタノール（１０ｍｌ）中、１−（５−（フラン−３−イル）ピリジン−２−イル）エタノン（０．２ｇ、１．０７５２ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で水素化ホウ素ナトリウム（０．０７９５ｇ、２．１５０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を、室温に加温し、そして２時間、撹拌した。反応混合物を減圧下で蒸発し、メタノールを除去し、水（１５ｍｌ）により希釈し、酢酸エチル（２００ｍｌ）により抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物を、Biotage Isolera One（登録商標）（２０％酢酸エチル及びヘキサンを用いる）により精製し、１−（５−（フラン−３−イル）ピリジン−２−イル）エタノールを、無色の液体（０．１５０ｇ、７３％の収率）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.68 (s, 1H), 7.76 (t, 2H), 7.52 (s, 1H); 7.28 (t, 1H), 6.71 (s, 1H), 4.91 (d, 1H), 4.14-4.07 (m, 1H), 1.52 (d, 3H): LC-MS m/z （[M+H]+ ＝189.08, 実測＝190.0）。
【０３０４】
ステップ３：２−（１−ブロモエチル）−５−（フラン−３−イル）ピリジン
【０３０５】
【化７９】
2014531459.tif 000080
【０３０６】
クロロホルム（５ｍｌ）中、１−（５−（フラン−３−イル）ピリジン−２−イル）エタノール（０．０７５ｇ、０．４０３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＰＢｒ3（０．３２１ｇ、１．２０９ｍｍｏｌ）を、０−５℃で添加し、反応を同じ温度で１５分間、保持し、反応を室温に、ゆっくり加温し、そして室温で、さらに２時間、保持した。内容物を、酢酸エチル（１００ｍｌ）により希釈し、炭酸水素溶液（１０ｍｌ）を添加し、有機層を分離し、有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして蒸留し、２−（１−ブロモエチル）−５−（フラン−３−イル）ピリジン（０．０７５ｇ、７５％の収率）を得た。LC-MS m/z （[M+H]+ ＝253.99, 実測＝254.0）。
【０３０７】
ステップ４：２−（１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチル）−５−（フラン−３−イル）ピリジン
【０３０８】
【化８０】
2014531459.tif 000081
【０３０９】
ＤＨＦ（４ｍｌ）中、イミダゾール（０．０４０４ｇ、０．５９５ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素下で炭酸カリウム（０．１２３ｇ、０．８９２ｍｍｏｌ）及び２−（１−ブロモエチル）−５−（フラン−３−イル）ピリジン（０．０７５ｇ、０．２９７ｍｍｏｌ）を添加し、そして混合物を、７０℃に３時間、加熱した。内容物を室温に冷却し、炭酸水素ナトリウムを添加し、生成物を酢酸エチル（１００ｍｌ）により抽出し、有機層を分離し、有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物を、５％メタノール／ＤＣＭを用いて、分取ＨＬＣにより精製し、２−（１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチル）−５−（フラン−３−イル）ピリジンを、黄色の液体（０．０２０ｇ、２８％の収率）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.81 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 6.88 (d, 2H), 5.25 (t, 1H), 3.87 (s, 3H), 2.25-2.12 (m, 2H), 0.82 (t, 3H): LC-MS m/z （[M+H]+ ＝240.11, 実測＝240.4）。
【０３１０】
実施例１４：４−（６−（１−（１Ｈ−イミダゾール−1−イル）エチル）ピリジン−３−イル）アニリン
【０３１１】
【化８１】
2014531459.tif 000082
【０３１２】
ステップ１：１−（５−（４−ニトロフェニル）ピリジン−２−イル）エタノン
【０３１３】
【化８２】
2014531459.tif 000083
【０３１４】
トルエン（４ｍｌ）及びエタノール（２ｍｌ）中、１−（５−ブロモピリジン−２−イル）エタノン（１００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、（４−ニトロフェニル）ボロン酸（１６０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、２ＭのＮａ2ＣＯ3（１．４ｍｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（６ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）を添加し、反応をアルゴンによりパージし、そして次に、８０℃で約６時間、加熱した。反応混合物を濃縮し、水（５０ｍｌ）により希釈し、そして酢酸エチル（２×１００ｍｌ）により抽出した。組合された有機抽出物を、ブライン溶液（１０ｍｌ）に洗浄し、有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして真空下で濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物を、ヘキサン中、１０％酢酸エチル溶離液を用いて、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、６０−１２０μ）により精製し、１−（５−（４−ニトロフェニル）ピリジン−２−イル）エタノンを、オフホワイト色の固形物（１０５ｍｇ、８６％の収率）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.14 (s, 1H), 8.40-8.34 (m, 3H), 8.08 (dd, 3H), 2.67 (s, 3H), LC-MS m/z （[M+H]+ ＝234.07, 実測＝234.2）。
【０３１５】
ステップ２：１−（５−４−ニトロフェニル）ピリジン−２−イル）エタノール
【０３１６】
【化８３】
2014531459.tif 000084
【０３１７】
ＴＨＦ（２ｍｌ）及びメタノール（２ｍｌ）中、１−（５−（４−ニトロフェニル）ピリジン−２−イル）エタノン（１００ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＢＨ4（３ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）を室温で添加し、そして反応を室温で約５分間、撹拌した。反応混合物を、水（１０ｍｌ）により希釈し、そして酢酸エチル（２×１００ｍｌ）により抽出した。組合された有機抽出物を、ブライン溶液（１０ｍｌ）により洗浄し、有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして真空下で濃縮し、１−（５−４−ニトロフェニル）ピリジン−２−イル）エタノールを、オフホワイト色の固形物（１００ｍｇ、１００％の収率）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.88 (d, 1H), 8.31 (d, 2H), 8.19 (dd, 1H), 8.01 (d, 2H), 7.64 (d, 1H), 5.43 (d, 1H), 4.78 (t, 1H), 及び 1.38 (t, 3H)。
【０３１８】
ステップ３：２−（１−ブロモエチル）−５−（４−ニトロフェニル）ピリジン
【０３１９】
【化８４】
2014531459.tif 000085
【０３２０】
クロロホルム（３ｍｌ）中、１−（５−４−ニトロフェニル）ピリジン−２−イル）エタノール（９５ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃でＰＢｒ（０．１ｍｌ、１．１ｍｍｏｌ）を添加し、そして反応を０℃で約３時間、撹拌した。反応混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１０ｍｌ）によりクエンチし、そしてＤＣＭ（２×１００ｍｌ）により抽出した。組合された有機抽出物を、ブライン溶液（１０ｍｌ）により洗浄し、有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして真空下で濃縮し、粗２−（１−ブロモエチル）−５−（４−ニトロフェニル）ピリジンを、オフブラウン色の液体（９５ｍｇ、７９％の収率）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.98 (d, 1H), 8.31 (d, 2H), 8.22 (dd, 1H), 8.01 (d, 2H), 7.70 (d, 1H), 5.55 (dd, 1H), 2.04 (d, 3H), LC-MS m/z （[M+H]+ ＝309.00, 実測＝309.3）。
【０３２１】
ステップ４：２−（１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチル）−５−（４−ニトロフェニル）ピリジン
【０３２２】
【化８５】
2014531459.tif 000086
【０３２３】
ＤＭＦ（２ｍｌ）中、１Ｈ−イミダゾール（１３ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、２−（１−ブロモエチル）−５−（４−ニトロフェニル）ピリジン（５０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）及びＫ2ＣＯ3を添加した。反応を５０℃で約１時間、加熱した。反応混合物を、水（２０ｍｌ）により希釈し、そして酢酸エチル（２×１００ｍｌ）により抽出した。組合された有機抽出物を、ブライン溶液（１０ｍｌ）により洗浄し、有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物を、ＤＣＭ中、２％メタノール溶離液を用いて、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１００−２００μ）により精製し、２−（１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチル）−５−（４−ニトロフェニル）ピリジンを、オフホワイト色の固形物（５０ｍｇ、５８％の収率）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.98 (d, 1H), 8.31 (d, 2H), 8.22 (dd, 1H), 8.01 (d, 2H), 7.70 (d, 1H), 5.55 (dd, 1H), 2.04 (d, 3H), LC-MS m/z （[M+H]+ ＝295.11, 実測＝295.4）。
【０３２４】
ステップ５：４−（６−（１−（１Ｈ−イミダゾール−1−イル）エチル）ピリジン−３−イル）アニリン
【０３２５】
【化８６】
2014531459.tif 000087
【０３２６】
酢酸エチル（１０ｍｌ）中、２−（１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチル）−５−（４−ニトロフェニル）ピリジン（２５５ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（約５０ｍｇ）を窒素下で添加した。反応を室温で約６時間、水素下で撹拌した。反応混合物を、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）層を通して濾過し、そして濾液を真空下で濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物を、ＤＣＭ中、３％メタノールを用いて、分取ＴＬＣ法により精製し、４−（６−（１−（１Ｈ−イミダゾール−1−イル）エチル）ピリジン−３−イル）アニリンを、オフホワイト色の固形物（１６０ｍｇ、７０％収率）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.97 (s, 1H), 8.31 (d, 2H), 8.22 (dd, 1H), 8.01 (d, 2H), 7.82 (s, 1H), 7.30 (t, 2H), 6.91 (s, 1H), 5.71-5.65 (m, 1H), 1.84 (d, 3H), LC-MS m/z （[M+H]+ ＝265.14, 実測＝265.4）。
【０３２７】
実施例１５：２−（１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチル）−５−（４−メトキシフェニル）ピリジン
【０３２８】
【化８７】
2014531459.tif 000088
【０３２９】
ステップ１：１−（５−（４−メトキシフェニル）ピリジン−２−イル）エタノン
【０３３０】
【化８８】
2014531459.tif 000089
【０３３１】
トルエン（３０ｍｌ）及びエタノール（２０ｍｌ）中、１−（５−ブロモピリジン−２−イル）エタノン（１．０ｇ、５．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、（４−メトキシフェニル）ボロン酸（１．５２ｇ、１０ｍｍｏｌ）、２ＭのＮａ2ＣＯ3（１４ｍｌ）、及びＰｄ（ＰＰｈ3）4（０．０５７ｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を添加し、反応をアルゴンによりパージし、そして８０℃で約６時間、加熱した。反応混合物を濃縮し、水（１００ｍｌ）により希釈し、そして酢酸エチル（２×３００ｍｌ）により抽出した。組合された有機抽出物を、ブライン溶液（２０ｍｌ）により洗浄し、有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして真空下で濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物を、ヘキサン中、１０％酢酸エチル溶離液を用いて、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、６０−１２０μ）により精製し、１−（５−（４−メトキシフェニル）ピリジン−２−イル）エタノンを、オフホワイト色の固形物（１ｇ、８８％の収率）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.99 (s, 1H), 8.20 (d, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.76 (d, 2H), 7.027 (d, 2H), 3.80 (s, 3H), 2.63 (s, 3H).  LC-MS m/z （[M+H]+ ＝228.09, 実測＝228.2）。
【０３３２】
ステップ２：１−（５−（４−メトキシフェニル）ピリジン−２−イル）エタノール
【０３３３】
【化８９】
2014531459.tif 000090
【０３３４】
ＴＨＦ（８ｍｌ）及びメタノール（８ｍｌ）中、１−（５−（４−メトキシフェニル）ピリジン−２−イル）エタノン（１．５ｇ、６．６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＢＨ4（０．４ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）を、０℃で添加し、そして反応を室温で約１時間、撹拌した。反応混合物を、水（１００ｍｌ）により希釈し、酢酸エチル（２×１００ｍｌ）により抽出した。組合された抽出物を、ブライン溶液（１０ｍｌ）により洗浄し、有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして真空下で濃縮し、１−（５−（４−メトキシフェニル）ピリジン−２−イル）エタノールを、オフホワイト色の固形物（１．０ｇ、６６％の収率）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.72 (d, 1H), 7.84 (dd, 1H), 7.51 (d, 2H), 7.32 (d, 1H), 7.01(d, 2H), 4.93 (s, 1H), 4.11 (d, 1H), 3.86 (s, 3H), 1.54 (d, 3H), LC-MS m/z （[M+H]+ ＝230.1, 実測＝230.3）。
【０３３５】
ステップ３：２−（１−ブロモエチル）−５−（４−メトキシフェニル）ピリジン
【０３３６】
【化９０】
2014531459.tif 000091
【０３３７】
クロロホルム（４ｍｌ）中、１−（５−（４−メトキシフェニル）ピリジン−２−イル）エタノール（０．２ｇ、０．８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＰＢｒ3（０．３ｍｌ、１．３ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、そして反応を０℃〜室温で約１時間、撹拌した。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ3溶液（１０ｍｌ）によりクエンチし、そして酢酸エチル（２×１００ｍｌ）により抽出した。組合された有機抽出物を、ブライン溶液（１０ｍｌ）により洗浄し、有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして真空下で濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物を、ヘキサン中、１０％酢酸エチル溶離液を用いて、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、６０−１２０μ）により精製し、２−（１−ブロモエチル）−５−（４−メトキシフェニル）ピリジン（０．１５ｇ、５８％の収率）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.76 (d, 1H), 7.84 (dd, 1H), 7.51 (dd, 3H), 7.01 (d, 2H), 5.32-5.26 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 2.11 (d, 3H), LC-MS m/z （[M+H]+ ＝292.0, 実測＝292.3）。
【０３３８】
ステップ４：２−（１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチル）−５−（４−メトキシフェニル）ピリジン
【０３３９】
【化９１】
2014531459.tif 000092
【０３４０】
ＤＭＦ（７ｍｌ）中、１Ｈ−イミダゾール（０．０６９ｇ、１．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、２−（１−ブロモエチル）−５−（４−メトキシフェニル）ピリジン（０．１５０ｇ、０．５ｍｍｏｌ）及びＫ2ＣＯ3（３５４ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応を５０℃で約３時間、加熱した。反応混合物を、水（１００ｍｌ）により希釈し、そして酢酸エチル（２×１００ｍｌ）により抽出した。組合された有機抽出物を、ブライン溶液（１０ｍｌ）により洗浄し、有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして真空下で濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物を、ＤＣＭ中、２％メタノール溶離液を用いて、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１００−２００μ）により精製し、２−（１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチル）−５−（４−メトキシフェニル）ピリジンを、オフホワイト色の固形物（０．１ｇ、６９％の収率）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.80 (d, 1H), 7.99 (dd, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.63 (d, 2H), 7.26 (s, 1H), 7.03 (d, 1H), 7.21 (d, 2H), 6.89 (s, 1H), 5.64-5.59 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 1.81 (d, 3H), LC-MS m/z （[M+H]+ ＝280.14, 実測＝280.2）。
【０３４１】
実施例１６：４−（６−（１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチル）ピリジン−３−イル）フェノール
【０３４２】
【化９２】
2014531459.tif 000093
【０３４３】
ＤＣＭ（３ｍｌ）中、２−（１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチル）−５−（４−メトキシフェニル）ピリジン（０．０７５ｇ、０．２６ｍｍｏｌ；実施例１５に記載のようにして調製された）の撹拌溶液に、ＢＢｒ3（０．１ｍｌ、０．４ｍｍｏｌ）を、０℃で添加した。反応を室温での約１時間、撹拌した。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ3溶液（５ｍｌ）によりクエンチし、水（１００ｍｌ）により希釈し、そしてＤＣＭ（２×１００ｍｌ）により抽出した。組合された有機抽出物を、ブライン溶液（１００ｍｌ）により洗浄し、有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして真空下で濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物を、ＤＣＭ中、４％メタノール溶離液を用いて、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、６０−１２０μ）により精製し、４−（６−（１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチル）ピリジン−３−イル）フェノールを、オフホワイト色の固形物（３５ｍｇ、４９％の収率）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.62 (s, 1H), 8.74 (d, 1H), 7.99 (dd, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.50 (d, 2H), 7.28 (s, 1H), 7.20 (d, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.84 (d, 2H), 5.64-5.59 (m, 1H), 1.80 (d, 3H), LC-MS m/z （[M+H]+ ＝266.12, 実測＝266.2）。
【０３４４】
実施例１７：４−（６−（１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピル）ピリジン−３−イル）シクロヘキサ−１，３−ジエンカルボニトリル
【０３４５】
【化９３】
2014531459.tif 000094
【０３４６】
ステップ１：１−（５−ブロモピリジン−２−イル）プロパン−１−オール
【０３４７】
【化９４】
2014531459.tif 000095
【０３４８】
ＴＨＦ（２０ｍｌ）中、５−ブロモピコリンアルデヒド（２．０ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）の溶液に、ジエチルエーテル中、臭化エチルマグネシウムの３．０Ｍ溶液（７．１ｍｌ、２１．５ｍｍｏｌ）を、０℃で添加した。反応混合物を、室温に加温し、そして６時間、撹拌した。反応混合物を、飽和塩化アンモニウム溶液（２０ｍｌ）及び水（１５ｍｌ）によりクエンチし、酢酸エチル（２００ｍｌ）により抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物を、Biotage Isokera（登録商標）Oneカラム（１０％酢酸エチル及びヘキサを用いる）により精製した（０．７２ｇ、４５％の収率）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.57 (d, 1H), 8.01-7.98 (dd, 1H), 7.445 (d, 1H), 5.36 (d, 1H), 4.49-4.45 (dd, 1H), 1.65-1.61 (m, 2H), 0.815 (t, 3H)。
【０３４９】
ステップ２：４−（６−（１−ヒドロキシプロピル）ピリジン−３−イル）ベンゾニトリル
【０３５０】
【化９５】
2014531459.tif 000096
【０３５１】
トルエン（８ｍｌ）及びエタノール（４ｍｌ）中、１−（５−ブロモピリジン−２−イル）プロパン−１−オール（０．３ｇ、１．３８ｍｍｏｌ）の溶液に、４−シアノフェニルボロン酸（０．２４４ｇ、１．６ｍｍｏｌ）及びＮａ2ＣＯ3の２Ｍ水溶液を添加した。反応混合物をアルゴンにより脱気し、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（０．９８ｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を、アルゴンにより、１０分間、再び脱気した。反応混合物を真空下で蒸発し、エタノールを除去し、反応混合物を水（１０ｍｌ）により希釈し、酢酸エチル（１００ｍｌ）により抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして減圧下で蒸発し、粗生成物を得た。粗生成物を、Biotage Isokera（登録商標）Oneカラム（１５％酢酸エチル及びヘキサを用いる）により精製し、４−（６−（１−ヒドロキシプロピル）ピリジン−３−イル）ベンゾニトリル（０．１５ｇ、４５．４５％の収率）を得た。1H NMR (400 MHz DMSO-d6): δ 8.78 (s, 1H), 7.89 (dd, 1H), 7.78 (d, 2H); 7.69 (d, 2H), 7.39 (d, 1H), 4.77 (t, 1H), 3.90 (s, 1H), 1.91-1.81 (m, 2 H), 0.99 (t, 3H)。
【０３５２】
ステップ３：４−（６−（１−ブロモプロピル）ピリジン−３−イル）ベンゾニトリル
【０３５３】
【化９６】
2014531459.tif 000097
【０３５４】
クロロホルム（４ｍｌ）中、４−（６−（１−ヒドロキシプロピル）ピリジン−３−イル）ベンゾニトリル（０．１０ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＰＢｒ2（０．３４ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を、０−５℃で添加した。この温度を１５分間、保持し、ゆっくりと室温にし、そして次に、室温で、さらに９０分間、保持した。内容物を、クロロホルム（１００ｍｌ）により希釈し、そして炭酸水素溶液（２×３０ｍｌ）により洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして蒸発し、４−（６−（１−ブロモプロピル）ピリジン−３−イル）ベンゾニトリル（９２ｍｇ、７３％の収率）を得た。
【０３５５】
ステップ４：４−（６−（１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピル）ピリジン−３−イル）シクロヘキサ−１，３−ジエンカルボニトリル
【０３５６】
【化９７】
2014531459.tif 000098
【０３５７】
ＤＭＦ（３ｍｌ）中、イミダゾール（０．０３４ｇ、０．３３２ｍｍｏｌ）の溶液に、リン酸カリウム（０．１１ｇ、０．８３ｍｍｏｌ）及び４−（６−（１−ブロモプロピル）ピリジン−３−イル）ベンゾニトリル（０．０９０ｇ）を、窒素下で添加し、そして溶液を７０℃に３時間、加熱した。内容物を室温に冷却した後、炭酸水素ナトリウムを添加し、酢酸エチル（１５０ｍｌ）により抽出し、有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして蒸留し、粗生成物を得た。粗生成物を、（２０００μ；５％メタノール／ＤＣＭ）を用いて、分取ＴＬＣにより精製し、４−（６−（１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピル）ピリジン−３−イル）シクロヘキサ−１，３−ジエンカルボニトリル（０．０１２ｇ、１３．９％の収率）を得た。1H NMR (400 MHz DMSO-d6): δ 8.96 (d, 1H), 8.19 (dd, 1H), 7.96 (d, 5H); 7.47 (d, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 5.45 (t, 1H), 2.26-2.23 (m, 2H), 0.84 (t, 3H): LC-MS m/z （[M+H]+ ＝289.14, 実測＝289.0）。
【０３５８】
実施例１８：２−（６−（１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピル）ピリジン−３−イル）ベンゾニトリル
【０３５９】
【化９８】
2014531459.tif 000099
【０３６０】
ステップ１：２−（６−（１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピル）ピリジン−３−イル）ベンゾニトリル
【０３６１】
【化９９】
2014531459.tif 000100
【０３６２】
ＴＨＦ（２０ｍｌ）中、５−ブロモピコリンアルデヒド（２．０ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、ジエチルエーテル中、臭化エチルマグネシウムの３．０Ｍ溶液（７．１ｍｌ、２１．５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温に加温し、そして６時間、撹拌した。反応混合物を、飽和塩化アンモニウム溶液（２０ｍｌ）及び水（１５ｍｌ）によりクエンチし、酢酸エチル（２００ｍｌ）により抽出、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物を、Biotage Isolera（登録商標）Oneカラム（１０％酢酸エチル及びヘキサンを用いる）により精製し、所望する生成物（０．７２ｇ、４５％の収率）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.57 (d, 1H), 8.01-7.98 (dd, 1H), 7.44 (d, 1H); 5.36 (d, 1H), 4.49-4.44 (dd, 1H), 1.65-1.61 (m, 2H), 0.82 (t, 3H)。
【０３６３】
ステップ２：２−（６−（１−ヒドロキシプロピル）ピリジン−３−イル）ベンゾニトリル
【０３６４】
【化１００】
2014531459.tif 000101
【０３６５】
トルエン（１５ｍｌ）及びエタノール（８ｍｌ）中、１−（５−ブロモピリジン−２−イル）プロパン−１−オール（０．７ｇ、３．２ｍｍｏｌ）の溶液に、２−シアノフェニルボロン酸（０．５７ｇ、３．８ｍｍｏｌ）及びＮａ2ＣＯ3の２Ｍ水溶液を添加した。反応混合物を、アルゴンにより脱気し、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（０．１８７ｇ、０．１６２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をアルゴンにより１０分間、再び脱気し、そして反応を１００℃に３時間、加熱した。反応混合物を真空下で蒸発し、エタノールを除去し、水（４０ｍｌ）により希釈し、酢酸エチル（２００ｍｌ）により抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして減圧下で蒸発し、粗生成物を得た。粗生成物を、Biotage Isolera（登録商標）Oneカラム（２０％酢酸エチル及びヘキサンを用いる）により精製し、２−（６−（１−ヒドロキシプロピル）ピリジン−３−イル）ベンゾニトリル（０．１５０ｇ、１９．４％の収率）を得た。1H NMR (400 MHz DMSO-d6): δ 8.67 (s, 1H), 8.02-7.97 (m, 2H), 7.82 (t, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.63-7.60 (m, 2H), 1.83-1.68 (m, 2H), 0.89 (t, 3H): LC-MS m/z （[M+H]+ ＝239.11, 実測＝239.0）。
【０３６６】
ステップ３：２−（６−（１−ブロモプロピル）ピリジン−３−イル）ベンゾニトリル
【０３６７】
【化１０１】
2014531459.tif 000102
【０３６８】
ＴＨＦ（３ｍｌ）中、２−（６−（１−ヒドロキシプロピル）ピリジン−３−イル）ベンゾニトリル（０．０５ｇ）の溶液に、トリエチルアミン（０．０４２ｇ）を添加し、混合物を５分間、撹拌し、そして次に、塩化メタンスルホニル（０．４７ｇ）を添加した。混合物を、室温で９０分間、撹拌した。反応混合物を、炭酸水素ナトリウムによりクエンチし、そして酢酸エチルにより抽出した。有機抽出物を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして濃縮し、１−（５−（２−シアノフェニル）ピリジン−２−イル）プロピルメタンスルホネート（０．０５０ｇ、７１％の収率）を得、これを次のステップに直接使用した。
【０３６９】
ステップ４：２−（６−（１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピル）ピリジン−３−イル）ベンゾニトリル
【０３７０】
【化１０２】
2014531459.tif 000103
【０３７１】
ＤＣＭ中、１−（５−（２−シアノフェニル）ピリジン−２−イル）プロピルメタンスルホネート（０．０５ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（０．０３０ｍｍｏｌ）、続いてイミダゾール（０．２０ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を、室温で添加した。反応混合物を、室温で１２時間、撹拌した。反応混合物を、水（２０ｍｌ）により希釈し、そして酢酸エチル（５０ｍｌ）により抽出した。有機抽出物を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして濃縮し、粗生成物を得、これを、５％メタノール／ＤＣＭを用いて、分取ＴＬＣにより精製し、２−（６−（１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピル）ピリジン−３−イル）ベンゾニトリル（１０ｍｇ、２４％）を得た。1H NMR (400 MHz DMSO-d6): δ 8.77 (s, 1H), 8.04 (dd, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.63 (t, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.34 (s, 1H), 6.92 (s, 1H), 5.43 (dd, 1H), 2.31-2.20 (m, 2H), 0.83 (t, 3H); LC-MS m/z （[M+H]+ ＝289.14, 実測＝289.5）。
【０３７２】
実施例１９：２−（１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピル−５−（４−フルオロフェニル）−１，３，４−チアジアゾール
【０３７３】
【化１０３】
2014531459.tif 000104
【０３７４】
ステップ１：エチル５−アミノ−１，３，４−チアジアゾール−２−カルボキシレート
【０３７５】
【化１０４】
2014531459.tif 000105
【０３７６】
ＰＯＣｌ3（２５ｍｌ）中、ヒドラジンカルボチオアミドの溶液に、エチル２−クロロ−２−オキソアセテート（６．１ｍｌ、５４．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応を７０℃に加熱し、そして５時間、撹拌した。ＰＯＣｌ3を反応混合物から真空下で完全に除去した。残渣を、氷冷水（１５０ｍｌ）により希釈し、そして飽和炭酸水素ナトリウム溶液によりｐＨ８に塩基化し、そして次に、酢酸エチル（２００ｍｌ）により抽出した。有機層を分離し、そしてＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、そして溶媒を蒸発し、粗生成物を得た。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル＝１００−２００μ、２％メタノール及びジクロロメタン）により精製し、エチル５−アミノ−１，３，４−チアジアゾール−２−カルボキシレートを、黄色の固形物（３．１ｇ、２４％の収率）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.94 (s, 2H), 4.29 (q, 2H), 1.27 (t, 3H); LC-MS m/z （[M+H]+ ＝174.03, 実測＝174.1）。
【０３７７】
ステップ２：エチル５−ブロモ−１，３，４−チアジアゾール−２−カルボキシレート
【化１０５】
2014531459.tif 000106
【０３７８】
室温でアセトニトリル（５０ｍｌ）中、エチル５−アミノ−１，３，４−チアジアゾール−２−カルボキシレート（３．１ｇ、１７．８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、臭化銅（II）（７．９５ｇ、３５．６ｍｍｏｌ）を添加し、そして混合物を２０分間、撹拌した。次に、ｔｅｒｔ−亜硝酸ブチル（３．６７ｇ、３５．６３ｍｍｏｌ）を１０分間にわたって滴下し、そして反応混合物を６０℃に３０分間、加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、水（３００ｍｌ）により希釈し、そして次に、酢酸エチル（５００ｍｌ）により抽出した。有機層を分離し、そして無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして蒸発し、エチル５−ブロモ−１，３，４−チアジアゾール−２−カルボキシレートを、褐色の固形物（３．０ｇ、７４％の収率）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 4.53-4.51 (m, 2H), 1.45-1.43 (m, 3H); LC-MS m/z （[M+H]+ ＝283.92, 実測＝283.9）。
【０３７９】
ステップ３：（５−ブロモ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）メタノール
【０３８０】
【化１０６】
2014531459.tif 000107
【０３８１】
メタノール（５０ｍｌ）中、エチル５−ブロモ−１，３，４−チアジアゾール−２−カルボキシレート（３．０ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃に冷却し、そして水素化ホウ素ナトリウム（１．４ｇ、３８．０ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。反応混合物を、室温で１６時間、撹拌した。反応混合物を酢酸（３ｍｌ）によりクエンチし、酢酸エチル（２００ｍｌ）により抽出し、有機層を炭酸水素ナトリウム溶液（２０ｍｌ）、続いてブライン溶液（１０ｍｌ）により洗浄し、有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして減圧下で蒸発し、粗生成物を得た。粗生成物を、Biotage Isolera（登録商標）Oneカラム（２５％酢酸エチル及びヘキサンを用いる）により精製し、（５−ブロモ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）メタノールを、白色の固形物（１．８ｇ、７３％の収率）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 6.31 (t, 3H), 4.85 (d, 2H); LC-MS m/z （[M+H]+ ＝194.91, 実測＝195.0）。
【０３８２】
ステップ４：（５−（４−フルオロフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）メタノール
【０３８３】
【化１０７】
2014531459.tif 000108
【０３８４】
トルエン（４０ｍｌ）及びエタノール（４０ｍｌ）中、（５−ブロモ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）メタノール（１．２ｇ、６．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、４−フルオロフェニルボロン酸（１．０３ｇ、７．３８ｍｍｏｌ）及びＮａ2ＣＯ3の２Ｍ水溶液を添加した。反応混合物を、アルゴンにより脱気し、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（０．３５４ｇ、０．３５５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を、アルゴンにより１０分間、再び脱気し、そして次に、１００℃に２時間、加熱した。反応混合物を真空下で蒸発し、エタノールを除去し、反応混合物を水（５０ｍｌ）により希釈し、そして酢酸エチル（２００ｍｌ）により抽出した。有機抽出物を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして減圧下で蒸発し、粗生成物を得た。粗生成物を、Biotage Isolera（登録商標）Oneカラム（３０％酢酸エチル及びヘキサンを用いる）により精製し、（５−（４−フルオロフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）メタノールを、淡黄色の固形物（０．８５ｇ、６５％の収率）として得た。LC-MS m/z （[M+H]+ ＝211.03, 実測＝211.1）。
【０３８５】
ステップ５：５−（４−フルオロフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−カルバルデヒド
【０３８６】
【化１０８】
2014531459.tif 000109
【０３８７】
０℃でのジクロロメタン（３０ｍｌ）中、（５−（４−フルオロフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）メタノール（０．８５ｇ、４．１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（３．４ｇ、８．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、室温に３時間、加温した。次に、その混合物に、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２０ｍｌ）及びチオ硫酸ナトリウム（２ｇ）を添加した。反応混合物を、酢酸エチル（２００ｍｌ）により抽出した。有機抽出物を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして減圧下で蒸発し、粗生成物を得た。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中、２０％酢酸エチルを用いる）により精製し、５−（４−フルオロフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−カルバルデヒドを、白色固形物（０．４５ｇ、５３％の収率）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.17 (s, 1H), 8.19 (q, 2H), 7.45 (t, 2H); LC-MS m/z （[M+H]+ ＝209.21, 実測＝209.1）。
【０３８８】
ステップ６：１−（５−（４−フルオロフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）プロパン−１−オール
【０３８９】
【化１０９】
2014531459.tif 000110
【０３９０】
ＴＨＦ（８ｍｌ）中、５−（４−フルオロフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−カルバルデヒド（０．２ｇ、０．９６ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、ジエチルエーテル中、臭化エチルマグネシウムの３．０Ｍ溶液（０．９６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、室温に加温し、そして２時間、撹拌した。反応混合物を、飽和塩化アンモニウム溶液（１５ｍｌ）及び水（１５ｍｌ）によりクエンチし、そして酢酸エチル（１００ｍｌ）により抽出した。有機抽出物を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして減圧下で濃縮し、１−（５−（４−フルオロフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）プロパン−１−オールを、黄色の固形物（０．１０ｇ、４５％の収率）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.0-8.03 (m, 1H), 7.39-7.35 (m, 2H), 6.36 (d, 1H), 4.92-4.89 (m, 1H), 1.89-1.78 (m, 2H), 0.95 (t, 3H); LC-MS m/z （[M+H]+ ＝239.06, 実測＝239.1）。
【０３９１】
ステップ７：２−（１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピル−５−（４−フルオロフェニル）−１，３，４−チアジアゾール
【０３９２】
【化１１０】
2014531459.tif 000111
【０３９３】
ＮＭＰ（４ｍｌ）中、１−（５−（４−フルオロフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）プロパン−１−オール（０．１ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣＤＩ（０．３５３ｇ、２．１８ｍｍｏｌ）を、室温で添加した。混合物を、１４０℃に２２時間、加熱した。反応を、氷冷水（２００ｍｌ）により希釈し、そして酢酸エチル（１５０ｍｌ）により抽出した。有機抽出物を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物を、分取ＴＬＣ（５％メタノール／ＤＣＭを用いる）により精製し、２−（１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピル−５−（４−フルオロフェニル）−１，３，４−チアジアゾールを、褐色の固形物（１０ｍｇ、８．３％の収率）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.01 (q, 2H), 7.40 (m, 1H), 7.40-7.35 (m, 3H), 6.98 (s, 1H), 5.96 (q, 1H), 2.42-2.37 (m, 2H); 0.85 (t, 3H). LC-MS m/z （[M+H]+ ＝289.08, 実測＝289.1）。
【０３９４】
実施例２０：５−（５−（１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチル）チオフェン−２−イル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン
【０３９５】
【化１１１】
2014531459.tif 000112
【０３９６】
ステップ１：５−ブロモ−２−メトキシピリジン
【０３９７】
【化１１２】
2014531459.tif 000113
【０３９８】
メタノール（１００ｍｌ）中、２，５−ジブロモピリジン（１０ｇ、４２．３７ｍｍｏｌ）及びＮａＯＭｅ（６，８６ｇ、１２７．１ｍｍｏｌ）の混合物を、７０℃で加熱し、そして１０時間、還流した。混合物を室温に冷却し、水（１００ｍｌ）に処理し、そしてＥｔＯＡｃ（２×１５０ｍｌ）により抽出した。組合された有機抽出物を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして減圧下で濃縮し、５−ブロモ−２−メトキシピリジンの淡黄色の揮発性油状物（６．７ｇ、８４％の収率）を得、これを、精製しないで次のステップに使用した。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.19 (s, 1H), 7.62 (dd, 1H), 6.65 (d, 1H), 3.90 (s, 3H); LC-MS m/z （[M+H]+ ＝189.96, 実測＝190.0）。
【０３９９】
ステップ２：５−ブロモピリジン−２（１Ｈ）−オン
【０４００】
【化１１３】
2014531459.tif 000114
【０４０１】
５−ブロモ−２−メトキシピリジン（６．７ｇ、３５．８ｍｍｏｌ）を、６ＮのＨＣｌ（４０ｍｌ）に溶解した。溶液を１００℃で１５時間、加熱した。混合物を５℃に冷却し、そして混合物のｐＨを、１０％水性ＮａＯＨによりｐＨ６．５に調節した。結晶性沈殿物を、濾過により集め、そして水（１００ｍｌ）により洗浄し、そして真空下で乾燥し、５−ブロモピリジン−２（１Ｈ）−オン（３．０ｇ、４８％の収率）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.67 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 3.77 (d, 1H), 6.33 (d, 1H); LC-MS m/z （[M+H]+ ＝175.95, 実測＝176.0）。
【０４０２】
ステップ３：５−ブロモ−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン
【０４０３】
【化１１４】
2014531459.tif 000115
【０４０４】
ＤＭＦ（３０ｍｌ）中、５−ブロモピリジン−２（１Ｈ）−オン（３．０ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ヨードメタン（７．３４ｇ、５．１７ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１４．２４ｇ、１０３．２ｍｍｏｌ）を、アルゴン下で添加した。反応混合物を、室温で１６時間、撹拌し、そして次に、真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル（２×１００ｍｌ）に溶解し、そして次に、水（２×５０ｍｌ）及びブライン溶液（２×５０ｍｌ）により洗浄した。有機相を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下で濃縮し、５−ブロモ−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オンを、黄色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.40 (s, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.25 (s, 1H), 6.48 (d, 1H), 3.51 (s, 3H); LC-MS m/z （[M+H]+ ＝189.96, 実測＝190.0）。
【０４０５】
ステップ４：５−（５−アセチルチオフェン−２−イル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン
【０４０６】
【化１１５】
2014531459.tif 000116
【０４０７】
１，４−ジオキサン（１０ｍｌ）／水（５ｍｌ）中、５−ブロモ−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（１．０ｇ、５．３１ｍｍｏｌ）の溶液に、５−アセチルチオフェン−２−イルボロン酸（１．３５ｇ、７．９７ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルアンモニウム臭化物（１７ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）、Ｋ2ＣＯ3（２．１９ｇ、１５．９３ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ3）2Ｃｌ2（３７ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）を、アルゴン下で添加した。混合物を脱気し、そして１００℃に３時間、加熱した。ＴＬＣ（８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によるモニターリングに基づいて、反応完了後、混合物を、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）試薬により濾過し、そして濾液を分離した。濾液を濃縮し、そしてＥｔＯＡｃ（２×１００ｍｌ）により抽出し、水（１００ｍｌ）及びアライン溶液（１００ｍｌ）により洗浄した。有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして真空下で濃縮した。残渣を、Combiflash（登録商標）カラム精製器（ヘキサン中、８０％酢酸エチル）により精製し、５−（５−アセチルチオフェン−２−イル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オンを、黄色の粘性液体（０．６５ｇ、４３％の収率）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.31 (d, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.80 (dd, 1H), 7.41(d, 1H), 6.46 (d, 1H), 3.48 (s, 3H), 2.48 (s, 3H); LC-MS m/z （[M+H]+ ＝234.05, 実測＝234.1）。
【０４０８】
ステップ５：５−（５−（１−ヒドロキシエチル）チオフェン−２−イル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン
【０４０９】
【化１１６】
2014531459.tif 000117
【０４１０】
ＴＨＦ（８ｍｌ）及びメタノール（８ｍｌ）中、５−（５−アセチルチオフェン−２−イル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（０．６５ｇ、２．７８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ4（０．２６ｇ、６．９７ｍｍｏｌ）を窒素下で添加した。混合物を室温で１０分間、撹拌し、塩化アンモニウム溶液（１５ｍｌ）によりクエンチし、そして酢酸エチル（２×１００ｍｌ）により抽出した。有機抽出物を、ブライン溶液（２×５０ｍｌ）により洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして蒸発し、粗化合物を得た。フラッシュクロマトグラフィー（１００−２００μ；１００％酢酸エチル）による精製により、５−（５−（１−ヒドロキシエチル）チオフェン−２−イル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（０．５ｇ、７６％の収率）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.00 (s, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.07 (d, 1H), 6.83 (d, 1H), 6.43 (d, 1H), 5.51 (bs, 1H), 4.88 (q, 1H), 3.45 (s, 3H), 1.38 (d, 3H); LC-MS m/z （[M+H]+ ＝236.07, 実測＝236.3）。
【０４１１】
ステップ６：５−（５−（１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチル）チオフェン−２−イル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン
【０４１２】
【化１１７】
2014531459.tif 000118
【０４１３】
アセトニトリル（１０ｍｌ）中、５−（５−（１−ヒドロキシエチル）チオフェン−２−イル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（０．３ｇ、１．２７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣＤＩ（２．０７ｇ、３．３５ｍｍｏｌ）を、窒素下で添加し、そして混合物を８０℃に２時間、加熱した。内容物を室温に冷却し、酢酸エチル（１００ｍｌ）により希釈し、氷冷水（２×１００ｍｌ）、ブライン溶液（２×５０ｍｌ）により洗浄し、層を分離し、有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして蒸留し、粗生成物を得た。生成物を、フラッシュカラム（１００−２００μ；ジクロロメタン中、７％メタノール）により精製し、５−（５−（１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチル）チオフェン−２−イル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（０．１６ｇ、４３％の収率）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.00 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.13 (d, 1H), 7.00 (d, 1H), 6.92 (d, 1H), 6.41 (d, 1H), 5.77 (q, 1H), 3.43 (s, 3H), 1.82 (d, 3H); LC-MS m/z （[M+H]+ ＝286.09, 実測＝218.3） [M-イミダゾール]+。
【０４１４】
実施例２１：５−（５−（１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチル）チオフェン−２−イル）−１−イソプロピルピリジン−２（１Ｈ）−オン
【０４１５】
【化１１８】
2014531459.tif 000119
【０４１６】
ステップ１：５−ヨード−１−イソプロピルピリジン−２（１Ｈ）−オン
【０４１７】
【化１１９】
2014531459.tif 000120
【０４１８】
ＤＭＥ（１０ｍｌ）中、５−ヨードピリジン−２−オール（０．４ｇ、１．８０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ｔ−ＢｕＯＫ（０．６０４ｇ、５．４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で３０分間、撹拌し、Ｋ2ＣＯ3（０．６２１ｇ、４．５ｍｍｏｌ）及び２−ヨードプロパン（０．３５ｍｌ、３．６ｍｍｏｌ）を添加し、そして反応を、約３時間、加熱還流した。反応混合物を、水（３０ｍｌ）により希釈し、そして酢酸エチル（２×１００ｍｌ）により抽出した。組合された有機抽出物を、ブライン溶液（１０ｍｌ）により洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして真空下で濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物を、ヘキサン中、１０％酢酸エチル溶離液を用いて、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、６０−１２０μ）により精製し、５−ヨード−１−イソプロピルピリジン−２（１Ｈ）−オンを、オフホワイト色の固形物（０．４１ｇ、６７％の収率）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.90 (s, 1H), 7.49 (dd, 1H), 6.21 (d, 1H), 4.94 (t, 1H), 1.25 (t, 6H), LC-MS m/z （[M+H]+ ＝263.98, 実測＝264.0）。
【０４１９】
ステップ２：５−（１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）チオフェン−２−カルバルデヒド
【０４２０】
【化１２０】
2014531459.tif 000121
【０４２１】
トルエン（５ｍｌ）及びエタノール（２ｍｌ）中、５−ヨード−１−イソプロピルピリジン−２（１Ｈ）−オン（０．１４ｇ、１．５５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、５−ホルミルチオフェン−２−イルボロン酸０．２８９ｇ、１．８７ｍｍｏｌ）、２ＭのＮａ2ＣＯ3（０．４９５ｇ、４．６７ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ＰＰｈ3）4（０．０９ｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をアルゴンによりパージし、そして１００℃で約２時間、加熱した。混合物を濃縮し、水（５０ｍｌ）により希釈し、そして酢酸エチル（２×２００ｍｌ）により抽出した。組合された有機抽出物を、ブライン溶液（２０ｍｌ）により洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして真空下で濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物を、ヘキサン中、２０％酢酸エチル溶離液を用いて、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、６０−１２０μ）により精製し、５−（１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）チオフェン−２−カルバルデヒドを、オフホワイト色の固形物（０．２０５ｇ、５３．３％の収率）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.18 (s, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.53 (d, 1H), 5.08-5.01 (m, 1H), 1.21 (t, 6H), LC-MS m/z （[M+H]+ ＝248.07, 実測＝248.1）。
【０４２２】
ステップ３：５−（５−（１−ヒドロキシエチル）チオフェン−２−イル）−１−イソプロピルピリジン−２（１Ｈ）−オン
【０４２３】
【化１２１】
2014531459.tif 000122
【０４２４】
ＴＨＦ（１０ｍｌ）中、５−（１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）チオフェン−２−カルバルデヒド（０．２０５ｇ、０．８２９ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃に冷却した。ジエチルエーテル中、臭化メチルマグネシウムの１．５Ｍ溶液（１．６４ｍｌ、２．４８ｍｍｏｌ）を、０℃でゆっくり添加し、そして混合物を室温で２時間、撹拌した。反応混合物を、飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液によりクエンチし、そして酢酸エチル（２×１００ｍｌ）により抽出した。組合された有機抽出物を、ブライン溶液（１０ｍｌ）により洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして真空下で濃縮し、粗５−（５−（１−ヒドロキシエチル）チオフェン−２−イル）−１−イソプロピルピリジン−２（１Ｈ）−オンを、オフホワイト色の固形物（０．１５０ｇ、７１％の収率）として得た。LC-MS m/z （[M+H]+ ＝264.1, 実測＝264.1）。
【０４２５】
ステップ４：５−（５−（１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチル）チオフェン−２−イル）−１−イソプロピルピリジン−２（１Ｈ）−オン
【０４２６】
【化１２２】
2014531459.tif 000123
【０４２７】
ＡＣＮ（５ｍｌ）中、５−（５−（１−ヒドロキシエチル）チオフェン−２−イル）−１−イソプロピルピリジン−２（１Ｈ）−オン（０．０７５ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１，１−カルボニルジイミダゾール（０．２４０ｇ、１．４８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、５０℃で約１時間、加熱した。混合物を濃縮し、水（２５ｍｌ）により希釈し、そして酢酸エチル（２×１００ｍｌ）により抽出した。組合された有機抽出物を、ブライン溶液（１０ｍｌ）により洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして真空下で濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物を、ＤＣＭ中、２％メタノール溶離液を用いて分取ＴＬＣにより精製し、５−（５−（１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチル）チオフェン−２−イル）−１−イソプロピルピリジン−２（１Ｈ）−オンを、オフホワイト色の固形物（０．０１６ｇ、１３．４％の収率）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.83 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.60 (dd, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.42 (d, 1H), 5.80-5.75 (m, 1H), 5.05-4.98 (m, 1H), 1.82 (d, 3H), 1.31 (d, 6H), LC-MS m/z （[M+H]+ ＝314.12, 実測＝314.1）。
【０４２８】
次の表に、実施例１−２１の化合物を調製するために使用される、化合物及び合成法を要約する。この表はまた、実施例２２−６６としての追加の化合物及びそれらの化合物が調製される合成経路も提供する。
【０４２９】
【表１】
2014531459.tif 000124
【０４３０】
【表２】
2014531459.tif 000125
【０４３１】
【表３】
2014531459.tif 000126
【０４３２】
【表４】
2014531459.tif 000127
【０４３３】
【表５】
2014531459.tif 000128
【０４３４】
【表６】
2014531459.tif 000129
【０４３５】
【表７】
2014531459.tif 000130
【０４３６】
【表８】
2014531459.tif 000131
【０４３７】
次の表２は、実施例１−６６に従って調製された化合物についてのＬＣ−ＭＳデータの要約である。
【０４３８】
【表９】
2014531459.tif 000132
【０４３９】
【表１０】
2014531459.tif 000133
【０４４０】
【表１１】
2014531459.tif 000134
【０４４１】
【表１２】
2014531459.tif 000135
【０４４２】
【表１３】
2014531459.tif 000136
【０４４３】
【表１４】
2014531459.tif 000137
【０４４４】
【表１５】
2014531459.tif 000138
【０４４５】
【表１６】
2014531459.tif 000139
【０４４６】
【表１７】
2014531459.tif 000140
【０４４７】
実施例６７−７０
次の化合物は、上記スキーム１−７及び実施例１−６６に論じられる手順を用いて調製される。
【０４４８】
ａ）４−（５−（１−(１Ｈ−イミダゾール−１−イル)エチル)チアゾール−２−イル)−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル
【０４４９】
【化１２３】
2014531459.tif 000141
【０４５０】
ｂ）４−（５−（１−(１Ｈ−イミダゾール−１−イル)プロピル)チアゾール−２−イル)−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル
【０４５１】
【化１２４】
2014531459.tif 000142
【０４５２】
ｃ）４−（５−（１−(１Ｈ−イミダゾール−１−イル)エチル)−１，３，４−チアジアゾール−２−イル)−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル
【０４５３】
【化１２５】
2014531459.tif 000143
【０４５４】
ｄ）４−（５−（１−(１Ｈ−イミダゾール−１−イル)プロピル)−１，３，４−チアジアゾール−２−イル)−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル
【０４５５】
【化１２６】
2014531459.tif 000144
【０４５６】
実施例７１−ラット精巣ミクロソーム（ラットＣＹＰ１７）、又はヒトＣＹＰ１７を過剰発現する酵母ミクロソームにおけるＣＹＰ１７阻害アッセイ
Ａ．材料
１．ＮＡＤＰＨ（Ｓｉｇｍａ）：作業用ストックを、各管において６．５ｍＭのＮＡＤＰＨ２５μを添加することにより調製した。アッセイに使用されるＮＡＤＰＨの最終濃度は、３２５μＭであった。
【０４５７】
２．リン酸カリウム緩衝液：Ｋ2ＨＰＯ4及びＫＨ2ＰＯ4の１Ｍの溶液を調製した。８ｍｌの１ＭのＫＨ2ＰＯ4及び１．９８ｍｌの１ＭのＫ2ＨＰＯ4を組合し、そしてＰＨを７．４に調節した。
【０４５８】
３．3Ｈ3―１７α−ヒドロキシプレグネノロン（American Radiolabeled Chemicals, Inc.、ストック１μＣｉ／μＬ）：エタノール中、3Ｈ3−１７α−ヒドロキシプレグネノロンの１：１希釈溶液を、１００μｌの3Ｈ3−１７α−ヒドロキシプレグネノロン＋１００μｌのエタノールを、１つの完全９６ウェルプレートに関して、組合すことにより調製した。反応に関しては、２μｌの希釈された3Ｈ3−１７α−ヒドロキシプレグネノロン、すなわち１μＣｉ／反応を、各管に添加した。
【０４５９】
４．ミクロソーム単離緩衝液：ミクロソーム単離緩衝液を、２５０ｍＭのスクロース、５ｍＭのＥＤＴＡ、１０ｍＭのトリスＨＣｌ、４ｍＭのＤＴＴを組合し、そしてｐＨ７．４に調節することにより調製した。
【０４６０】
５．ＴＥＧ緩衝液：ＴＥＧ緩衝液を、５０ｍＭのトリスＨＣｌ、１ｍＭのＥＤＴＡ及び２０％グリセロールを組合すことにより調製した。
【０４６１】
６．ラット精巣ミクロソーム：ラット精巣組織を集め、そして２５０μｌのミクロソーム単離緩衝液と共に、氷上でガラスホモジナイザーの３０ストロークにより破壊し、続いて４℃で１０分間、１０，０００ｇで遠心分離した。上清液を集め、そして４℃で４５分間、１００，０００ｇで遠心分離した。ペレットをＴＥＧ緩衝液に溶解し、そしてタンパク質を定量化した。次に、均質化されたミクロソームサンプルを−８０℃で凍結した。
【０４６２】
７．ヒトＣＹＰ１７酵素を過剰発現する酵母ミクロソームを、Premas Biotech, Indiaから入出した。
Ｂ．手順
【０４６３】
リン酸カリウム緩衝液（４７０μｌ）を、上記のようにして調製し、そしてディープウェルプレートの各ウェルに添加した。試験化合物を、ＴＥＣＡＮ溶液ハンドラーを用いて希釈し、そして５μｌの希釈された化合物を各ウェルに移した（９６ディープウェル／１ｍｌ）。６．４ｍＭのＮＡＤＰＨの溶液（２５μｌ）を添加した（アッセイにおいては、３２５μＭの最終濃度）。3Ｈ3−１７α−ヒドロキシプレグネノロン（２μｌの作業ストップ）を、各管に添加した。次に、プレートを、３７℃で１５分間、プレインキュベートした。プレインキュベーションに続いて、５μｌのラット精巣ミクロソーム（１５０−１６０μｇ）又はヒトＣＹＯＰ１７（１．７Ｐモル）を発現する酵母ミクロソーム５μｌの何れかを添加した。インキュベーションは、酵素の存在下で、３７℃で６０分であった。次に、プレートを氷に置き、そしてクロロホルム（５００μｌ）を添加し、十分に混合し、そして４℃での２０分間インキュベートした。次に、プレートを、４℃で１５分間、１０００ｒｐｍで遠心分離した。
【０４６４】
前記水溶液の一部（３００μｌ）を集め、そして活性炭の５％水性懸濁液（３００μｌ）と共に混合した。次に、プレートを４℃で３０分間インキュベートし、この後、プレートを４℃で１５分間、１０００ｒｐｍで遠心分離した。これから、１２５μｌの水溶液を集め、そして９６ウェルプレートにプレートした。Microscint（登録商標）４０[１２５μｌ、Perkin−Elmer；アルキルフェノールエトキシレートに基づくポリマー（２０−４０％）、ジエタノールアミン−リン酸エステルアンモニウム塩（１０−２０％）、ジオクチルスルホコハク酸ナトリウム（２．５−１０％）、リン酸トリエチル（２．５−１０％）、３，６−ジメチル−４−オクチン−３，６−ジオール（２．５％以下）、ノニルフェノールエトキシレートに基づくポリマー（２．５％以下）、ジイソプロピルナフタレン異性体（４０−６０％）、２，５−ジフェニルオキサレート（２．５％以下）及び９、１０−ジメチルアントラセンの混合物を含む]を添加し、そして十分に混合した。３０分のインキュベーションの後、サンプルを、Microbeta（登録商標）Triluxマイクロプレート液体シンチレーションカウンター及びルミノメーター（Pertin−Elmer）により分析した。
【０４６５】
式（Ｉ）の化合物は、それらのアッセイにおいて決定されるように、ミクロソームＣＹＰ１７及び組換えヒトＣＹＰ１７酵素活性の阻害を引き起こした。データを表３に列挙する。
【０４６６】
実施例７２−細胞に基づくヒトＣＹＰ１７阻害アッセイ
Ａ．材料
１．Ｈ２９５Ｒ副腎皮質癌細胞及び増殖培地：Ｈ２９５Ｒ副腎皮質癌細胞のための培地「NCI-H295A, ATCC Number CRL-2128, American Type Culture Collection, Manassas, VA, US」（５００ｍｌ）は、５％（２ｍｌ）のＢＤ Ｎｕ血清；１％（５ｍｌ）のＩＴＳ＋Ｐｒｅｍｉ×[ＢＤ Biosciences]及び１％Penstrepを含む、ＤＭＥＭ：Ｆ１２の１：１混合物であった。
【０４６７】
２．ＬＮＣａｐ−ＣＹＰ１７細胞及び増殖培地：完全長ｈＣＹＰ１７ａｌ遺伝子（ＮＣＢＩ参照配列：ＮＭ＿０００１０２．３）を、ｐＣＤＮＡ３．１（＋）ベクターのＨｉｎｄIII 及びＸｈｏＩ部位にクローン化した。ｐＣＤＮＡ３．１（＋）ベクターは、ネオマイシン耐性遺伝子を含み、そして安定細胞系の選択のために使用した。ｈＣＹＰ１７ａｌ含有ｐＣＤＮＡ３．１（＋）を、ＬＮＣａｐ細胞中にトランスフェクトし、ＬＮＣａｐ−ＣＹＰ１７細胞系を作製した。ＬＮＣａＰ−ＣＹＰ１７細胞のための培地は、ＲＰＭＩ １６４０、１０％ ＦＢＳ、１％ ＰｅｎＳｔｒｅｐ、Ｇｅｎｅｔｉｃｉｎ 400 μｇ/ｍＬであった。
【０４６８】
Ｂ．手順
Ｈ２９５Ｒ細胞又はＬＮＣａＰ−ｈＣＹＰ１７細胞を、継代培養し、そしてウェル当たり３０，０００個の細胞を、ポリ−ｄリシンプレートに播種し、そして３７℃で一晩インキュベートした。次の日、培地を除き、そして3Ｈ3−１７α−ヒドロキシプレグネノロンを含む新鮮な培地（１：１０００）を添加した。５×プレート（５×最終の所望する濃度）からの段階希釈された化合物５０μｌを添加した。活性、新規化合物についての作業濃度範囲は、１０μＭの高濃度から出発し、そして３倍連続希釈を１０の濃度まで生成した。１００×プレート（ＤＭＳＯ）における連続希釈、及び１００×プレートからの５×プレート（培地における）のスタンピングを、ＴＥＣＡＮ溶液ハンドリング装置を用いて行った。
【０４６９】
プレートを３７℃で一晩（１６時間）インキュベートした。１６時間後、培地を除き（約２２０μｌ）、そして等量のクロロホルムを添加し、混合し、そして４℃で３０分間インキュベートした。プレートを、４℃で１５分間、４０００ｒｐｍで遠心分離し、これに続いて、上部水性層を注意して除き、そして新しいディープウェルプレートに添加した。等体積の５％活性炭を添加し、混合し、そして４℃で３０分間、インキュベートした。次に、プレートを、４℃で１５分間、４０００ｒｐｍで遠心分離し、そして何れの炭の汚染をも回避しながら、上部層を注意して分離し、そして白色透明な底のプレート（プレートカタログ番号３６１０、Corning Life Sciences）に配置した。等体積のMicroscint（登録商標）４０を添加し、そして十分に混合した。３０分間のインキュベーションに続いて、放射性トレーサーの読み取りを、Microbeta（登録商標）triluxを用いて行った。
【０４７０】
式（I）の化合物は、それらの細胞アッセイにより決定されるように、ヒトＣＹＰ１７酵素活性の阻害を引き起こした。
【０４７１】
実施例７３−テストステロン生成についての細胞に基づく機能的アッセイ
Ｈ２９５Ｒ細胞（ＡＴＣＣ番号ＣＲＬ−２１２８）を、継代培養し、播種し（ポリ−ｄリシンプレートのウェル当たり３０，０００個の細胞）、そして３７℃で一晩、放置した。次の日（約２４時間後）、培地を除き、そして２００μｌの新鮮な培地を添加した。次に、５０μｌの段階希釈された化合物を、５×プレートから添加した。１００×プレート（ＤＭＳＯ）における連続希釈、及び１００×プレートからの５×プレート（培地における）のスタンピングを、ＴＥＣＡＮ液体ハンドリング装置を用いて行った。プレートを３７℃で７２時間インキュベートした。インキュベーションの後、培地を除き、キャリブレーション希釈剤ＲＤ５−４８を用いて５〜１０倍に希釈し、そしてアッセイを、製造業者のプロトコル（パラメータテストステロンアッセイ, カタログ番号ＫＧＥ０１０、 Ｒ＆Ｄシステム; http://www.rndsystems.com/pdf/KGE010.pdf）に従って実施した。
【０４７２】
式（Ｉ）の化合物は、このアッセイにより決定されるように、Ｈ２９５Ｒ細胞におけるテストステロン生成の阻害を引き起こした。データを、表３に列挙する。
【０４７３】
実施例７４−テストステロン生成のインビボ阻害
生後８〜１０週の雄ラットに、１０又は３０ｍｇ／ｋｇで化合物を経口投与した。血液サンプルを、０．５、３、８及び２４時で採血し、そして血漿サンプルを処理した。サンプルを、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ法により、化合物レベルについて分析し、そしてＥＬＩＳＡでテストステロンレベルを、製造業者のプロトコル（パラメータテストステロンアッセイ、カタログ番号ＫＧＥ０１０、Ｒ＆Ｄシステム; http://www.rndsystems.com/pdf/KGE010.pdf）に従って実施した。血清テストステロンレベルを、GraphPad（登録商標）Prismソフトウェアを用いて、スタンダードから計算し、そして所定の時間での％阻害率を、日の同じ時間で、ビヒクル対照におけるテストステロンレベルを比較することにより計算した。
【０４７４】
式（Ｉ）の化合物は、このアッセイプロトコルにより決定されるように、血清テストステロンレベルを低めた。
【０４７５】
実施例７５−前立腺及び精嚢の重量のインビボ低下
生後８〜１０週の雄ラット（グループ当たり５匹の動物）に１４日間、１２時間の間隔で、１日当たり１又は２度、化合物を経口投与した。１４日目、動物を安楽死させ、そして器官を外科的に取り出し、前立腺、精嚢及び精巣について湿重量測定した。式（Ｉ）の化合物は、このアッセイプロトコルにより決定されるように、前立腺及び精嚢重量を低めた。
【０４７６】
【表１８】
2014531459.tif 000145
【０４７７】
【表１９】
2014531459.tif 000146
【０４７８】
【表２０】
2014531459.tif 000147
活性 (nM): A: IC50 < 50; B: IC50 = 50 - 200; C: IC50 = 201 - 10000。
【０４７９】
本明細書に引用されるすべての文献は、参照により本明細書に組込まれる。本発明は、特定の実施態様により記載されて来たが、修飾が本発明の趣旨から逸脱することなく行われ得ることが理解されるであろう。そのような修飾は、本発明の範囲内に含まれるものとする。
【国際調査報告】
2014531459.tif 000156
2014531459.tif 000157
2014531459.tif 000158
2014531459.tif 000159
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