(57)【要約】  本発明は、バニロイド受容体リガンドとしての式（Ｉ）のアリールまたはＮ−ヘテロアリール置換メタンスルホンアミド誘導体に、これらの化合物を含有する医薬組成物に、また疼痛、さらには疾患および／または障害を治療および／または予防する際に使用するためのこれらの化合物に関する。2014531451.tif 000042
2014531451.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
場合によって単一の立体異性体または立体異性体の混合物の形態、遊離化合物および／または生理学的に許容されるその塩の形態である、一般式（Ｉ）の置換化合物
【化１】
2014531451.tif 000039
［式中、
残基Ｒ１およびＲ２のうちの１個は、ＣＨ２−Ｎ（Ｒ７）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ８を示し、
Ｒ７は、Ｈ、ＣＨ３またはＣ２Ｈ５を表し、
Ｒ８は、ＮＨ２、ＣＨ３またはＣ２Ｈ５を表し、
Ｒ１およびＲ２のうちのそれぞれの残りの残基は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ３、ＣＨ２−ＯＨ、ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨ、ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＨ、Ｏ−ＣＨ３、Ｏ−ＣＨ２−ＯＨ、Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、Ｏ−Ｃ２Ｈ５、Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨ、Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３およびＮＨ２からなる群から選択され、
Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＨ、Ｏ−ＣＨ３、Ｏ−ＣＦ３およびＮＨ２からなる群から選択され、
Ｚは、ＮまたはＣ−Ｒ４ｂを表し、
Ｒ４ｂは、ＨまたはＣＨ３を表し、
Ｒ４ａは、ＨまたはＣＨ３を表し、
Ｒ５は、ＨまたはＣＨ３を表し、
Ｘは、ＮまたはＣＨを表し、
Ｒ６は、ＣＦ３、非置換の飽和Ｃ１〜４脂肪族残基または非置換の飽和Ｃ３〜６脂環式残基を表し、
Ａ１は、ＮまたはＣＲ９を表し、
Ａ２は、ＮまたはＣＲ１０を表し、
Ａ３は、ＮまたはＣＲ１１を表し、
Ａ４は、ＮまたはＣＲ１２を表し、
Ａ５は、ＮまたはＣＲ１３を表すが、
ただし、変数記号Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４およびＡ５のうちの０、１、２、または３個は、窒素原子を表し、
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３は、互いにそれぞれ独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＦＨ２、ＯＨ、ＯＣＦ３、ＮＨ２；Ｃ１〜４脂肪族残基、Ｏ−Ｃ１〜４脂肪族残基、ＮＨ−Ｃ１〜４脂肪族残基およびＮ（Ｃ１〜４脂肪族残基）２を表し、ここで、Ｃ１〜４脂肪族残基は、それぞれの場合に、非置換であってよく、またはＯＨ、Ｏ−ＣＨ３、Ｏ−ＣＨ２−ＯＨ、Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、Ｏ−Ｃ２Ｈ５、Ｏ−Ｃ２Ｈ４−ＯＨ、Ｏ−Ｃ２Ｈ４−Ｏ−ＣＨ３、Ｏ−ＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨ（ＣＨ３）およびＮ（ＣＨ３）２からなる群から互いに独立に選択される１、２、もしくは３個の置換基で一、二もしくは三置換されていてもよく、
ここで「脂肪族残基」は、別段に示されていなければ、分枝または非分枝、飽和または不飽和であってよい］。
【請求項２】
残基Ｒ１およびＲ２のうちの１個が、ＣＨ２−Ｎ（Ｒ７）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ８を示し、
Ｒ７が、Ｈ、ＣＨ３またはＣ２Ｈ５を表し、
Ｒ８が、ＮＨ２、ＣＨ３またはＣ２Ｈ５を表し、
Ｒ１およびＲ２のうちのそれぞれの残りの残基が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ３、ＣＨ２−ＯＨ、ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＨおよびＯ−ＣＨ３からなる群から選択されることを特徴とする、請求項１に記載の置換化合物。
【請求項３】
Ｒ２が、ＣＨ２−Ｎ（Ｒ７）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ８を示し、
Ｒ７が、Ｈ、ＣＨ３またはＣ２Ｈ５を表し、
Ｒ８が、ＮＨ２、ＣＨ３またはＣ２Ｈ５を表し、
Ｒ１が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ３、ＣＨ２−ＯＨ、ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＨおよびＯ−ＣＨ３からなる群から選択されることを特徴とする、請求項１または２に記載の置換化合物。
【請求項４】
Ｒ３が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＨおよびＯ−ＣＨ３からなる群から選択されることを特徴とする、請求項１〜３のいずれか一つに記載の置換化合物。
【請求項５】
Ｚが、Ｎを表し、
Ｒ４ａが、Ｈを表し、
あるいは
Ｚが、Ｃ−Ｒ４ｂを表し、
Ｒ４ｂが、ＨまたはＣＨ３を表し、
Ｒ４ａが、Ｈを表すことを特徴とする、請求項１〜４のいずれか一つに記載の置換化合物。
【請求項６】
Ｘが、Ｎを表すことを特徴とする、請求項１〜５のいずれか一つに記載の置換化合物。
【請求項７】
Ｒ６が、ＣＦ３、ｔｅｒｔ−ブチルまたはシクロプロピルを表すことを特徴とする、請求項１〜６のいずれか一つに記載の置換化合物。
【請求項８】
一般式（Ｉ）のサブ構造（Ｔ１）
【化２】
2014531451.tif 000040
が、サブ構造（Ｔ１−ａ）、（Ｔ１−ｂ）、（Ｔ１−ｃ）、（Ｔ１−ｄ）、（Ｔ１−ｅ）、（Ｔ１−ｆ）、（Ｔ１−ｇ）、（Ｔ１−ｈ）、（Ｔ１−ｉ）、（Ｔ１−ｊ）、（Ｔ１−ｋ）、（Ｔ１−ｍ）、（Ｔ１−ｎ）、（Ｔ１−ｏ）、（Ｔ１−ｐ）および／または（Ｔ１−ｑ）、
【化３】
2014531451.tif 000041
の１つまたは複数を表すことを特徴とする、請求項１〜７のいずれか一つに記載の置換化合物。
【請求項９】
Ａ１が、ＣＲ９を表し、
Ａ２が、ＣＲ１０を表し、
Ａ３が、ＣＲ１１を表し、
Ａ４が、ＣＲ１２を表し、
Ａ５が、ＣＲ１３を表すことを特徴とする、請求項１〜８のいずれか一つに記載の置換化合物。
【請求項１０】
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３が、それぞれ互いに独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＦＨ２、ＯＨ、ＯＣＦ３、ＮＨ２、またはＣ１〜４脂肪族残基、Ｏ−Ｃ１〜４脂肪族残基、ＮＨ−Ｃ１〜４脂肪族残基、またはＮ（Ｃ１〜４脂肪族残基）２を表し、ここで、Ｃ１〜４脂肪族残基が、それぞれの場合に、非置換であってよく、またはＯＨ、Ｏ−ＣＨ３およびＯ−Ｃ２Ｈ５からなる群から互いに独立に選択される１、２、もしくは３個の置換基で一、二もしくは三置換されていてもよいことを特徴とする、請求項１〜９のいずれか一つに記載の置換化合物。
【請求項１１】
残基Ｒ１およびＲ２のうちの１個が、ＣＨ２−Ｎ（Ｒ７）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ８を示し、
Ｒ７が、Ｈ、ＣＨ３またはＣ２Ｈ５を表し、
Ｒ８が、ＮＨ２、ＣＨ３またはＣ２Ｈ５を表し、
Ｒ１およびＲ２のうちのそれぞれの残りの残基が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ３、ＣＨ２−ＯＨ、ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＨおよびＯ−ＣＨ３からなる群から選択され、
Ｒ３が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３およびＯ−ＣＨ３からなる群から選択され、
Ｚが、Ｎを表し、
Ｒ４ａが、Ｈを表し、
あるいは
Ｚが、Ｃ−Ｒ４ｂを表し、
Ｒ４ｂが、ＨまたはＣＨ３を表し、
Ｒ５が、Ｈを表し、
Ｘが、ＮまたはＣＨを表し、
Ｒ６が、ＣＦ３、ｔｅｒｔ−ブチルまたはシクロプロピルを表し、
Ａ１が、ＮまたはＣＲ９を表し、
Ａ２が、ＮまたはＣＲ１０を表し、
Ａ３が、ＮまたはＣＲ１１を表し、
Ａ４が、ＮまたはＣＲ１２を表し、
Ａ５が、ＮまたはＣＲ１３を表すが、
ただし、変数記号Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４およびＡ５のうちの０、１、または２個は、窒素原子を表し、
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３が互いにそれぞれ独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＦＨ２、ＯＨ、ＯＣＦ３、ＮＨ２、メチル、エチル、ｎ−プロピル、２−プロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ＣＨ２−ＯＨ、Ｃ２Ｈ４−ＯＨ、ＣＨ２−ＯＣＨ３、Ｃ２Ｈ４−ＯＣＨ３、ＯＣＨ３、Ｏ−Ｃ２Ｈ５、ＮＨ（ＣＨ３）またはＮ（ＣＨ３）２を表すことを特徴とする、請求項１〜１０のいずれか一つに記載の置換化合物。
【請求項１２】
場合によって単一の立体異性体または立体異性体の混合物の形態、遊離化合物および／または生理学的に許容されるその塩の形態である、
１  ２−（３−（メチルスルホンアミドメチル）フェニル）−Ｎ−（（２−ｍ−トリル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）プロパンアミド；
２  Ｎ−（４−（３−（（２−ｍ−トリル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）ウレイド）ベンジル）メタンスルホンアミド；
３  ２−（４−（メチルスルホンアミドメチル）フェニル）−Ｎ−（（２−ｍ−トリル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）アセトアミド；
４  ２−（４−（メチルスルホンアミドメチル）フェニル）−Ｎ−（（２−ｍ−トリル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）プロパンアミド；
５  ２−（３−フルオロ−４−（メチルスルホンアミドメチル）フェニル）−Ｎ−（（２−フェニル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）プロパンアミド；
６  ２−（３−フルオロ−４−（メチルスルホンアミドメチル）フェニル）−Ｎ−（（２−（２−フルオロフェニル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）プロパンアミド；
７  ２−（３−フルオロ−４−（メチルスルホンアミドメチル）フェニル）−Ｎ−（（２−（３−フルオロフェニル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）プロパンアミド；
８  ２−（３−フルオロ−４−（メチルスルホンアミドメチル）フェニル）−Ｎ−（（２−（４−フルオロフェニル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）プロパンアミド；
９  Ｎ−（（２−（２，３−ジフルオロフェニル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−２−（３−フルオロ−４−（メチルスルホンアミドメチル）フェニル）プロパンアミド；
１０  Ｎ−（（２−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−２−（３−フルオロ−４−（メチルスルホンアミドメチル）フェニル）プロパンアミド；
１１  Ｎ−（（２−（３，５−ジフルオロフェニル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−２−（３−フルオロ−４−（メチルスルホンアミドメチル）フェニル）プロパンアミド；
１２  Ｎ−（（２−（２，５−ジフルオロフェニル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−２−（３−フルオロ−４−（メチルスルホンアミドメチル）フェニル）プロパンアミド；
１３  ２−（３−フルオロ−４−（メチルスルホンアミドメチル）フェニル）−Ｎ−（（２−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）プロパンアミド；
１４  ２−（３−フルオロ−４−（メチルスルホンアミドメチル）フェニル）−Ｎ−（（２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）プロパンアミド；
１５  Ｎ−（（２−（３−クロロフェニル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−２−（３−フルオロ−４−（メチルスルホンアミドメチル）フェニル）プロパンアミド；
１６  Ｎ−（（２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−２−（３−フルオロ−４−（メチルスルホンアミドメチル）フェニル）プロパンアミド；
１７  （Ｓ）−Ｎ−（（２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−２−（３−フルオロ−４−（メチルスルホンアミドメチル）フェニル）プロパンアミド；
１８  （Ｒ）−Ｎ−（（２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−２−（３−フルオロ−４−（メチルスルホンアミドメチル）フェニル）プロパンアミド；
１９  ２−（３−フルオロ−４−（メチルスルホンアミドメチル）フェニル）−Ｎ−（（２−ｏ−トリル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）プロパンアミド；
２０  Ｎ−（（６−シクロプロピル−２−ｍ−トリルピリジン−３−イル）メチル）−２−（３−フルオロ−４−（メチルスルホンアミドメチル）フェニル）プロパンアミド；
２１  Ｎ−（（５−ｔｅｒｔ−ブチル３’−メチルビフェニル−２−イル）メチル）−２−（３−フルオロ−４−（メチルスルホンアミドメチル）フェニル）プロパンアミド；
２２  ２−（３−フルオロ−４−（メチルスルホンアミドメチル）フェニル）−Ｎ−（（３’−メチル−５−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル）メチル）プロパンアミド；
２３  Ｎ−（（６−ｔｅｒｔ−ブチル２−ｍ−トリルピリジン−３−イル）メチル）−２−（３−フルオロ−４−（メチルスルホンアミドメチル）フェニル）プロパンアミド；
２４  ２−（３−フルオロ−４−（メチルスルホンアミドメチル）フェニル）−Ｎ−（（２−ｍ−トリル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）プロパンアミド；
２５  （Ｓ）−２−（３−フルオロ−４−（メチルスルホンアミドメチル）フェニル）−Ｎ−（（２−ｍ−トリル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）プロパンアミド；
２６  （Ｒ）−２−（３−フルオロ−４−（メチルスルホンアミドメチル）フェニル）−Ｎ−（（２−ｍ−トリル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）プロパンアミド；
２７  Ｎ−（２−フルオロ−４−（３−（（２−ｍ−トリル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）ウレイド）ベンジル）メタンスルホンアミド；
２８  ２−（３−フルオロ−４−（メチルスルホンアミドメチル）フェニル）−Ｎ−（（２−ｍ−トリル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）アセトアミド；
２９  ２−（３−フルオロ−４−（メチルスルホンアミドメチル）フェニル）−Ｎ−（（２−ｐ−トリル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）プロパンアミド；
３０  Ｎ−（（２−（２，３−ジメチルフェニル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−２−（３−フルオロ−４−（メチルスルホンアミドメチル）フェニル）プロパンアミド；
３１  Ｎ−（（２−（３，４−ジメチルフェニル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−２−（３−フルオロ−４−（メチルスルホンアミドメチル）フェニル）プロパンアミド；
３２  Ｎ−（（２−（３，５−ジメチルフェニル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−２−（３−フルオロ−４−（メチルスルホンアミドメチル）フェニル）プロパンアミド；
３３  Ｎ−（（２−（２，５−ジメチルフェニル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−２−（３−フルオロ−４−（メチルスルホンアミドメチル）フェニル）プロパンアミド；
３４  Ｎ−（（２−（２−フルオロ−３−メチルフェニル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−２−（３−フルオロ−４−（メチルスルホンアミドメチル）フェニル）プロパンアミド；
３５  Ｎ−（（２−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−２−（３−フルオロ−４−（メチルスルホンアミドメチル）フェニル）プロパンアミド；
３６  ２−（３−フルオロ−４−（メチルスルホンアミドメチル）フェニル）−Ｎ−（（２−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）プロパンアミド；
３７  ２−（３−フルオロ−４−（メチルスルホンアミドメチル）フェニル）−Ｎ−（（２−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）プロパンアミド；
３８  Ｎ−（（２−（２−シアノ−３−メチルフェニル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−２−（３−フルオロ−４−（メチルスルホンアミドメチル）フェニル）プロパンアミド；
３９  Ｎ−（（２−（４−シアノ−３−メチルフェニル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−２−（３−フルオロ−４−（メチルスルホンアミドメチル）フェニル）プロパンアミド；
４０  Ｎ−（（２−（３−シアノ−５−メチルフェニル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−２−（３−フルオロ−４−（メチルスルホンアミドメチル）フェニル）プロパンアミド；
４１  Ｎ−（（２−（２−シアノ−５−メチルフェニル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−２−（３−フルオロ−４−（メチルスルホンアミドメチル）フェニル）プロパンアミド；
４２  ２−（３−フルオロ−４−（メチルスルホンアミドメチル）フェニル）−Ｎ−（（２−（２−メトキシ−３−メチルフェニル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）プロパンアミド；
４３  ２−（３−フルオロ−４−（メチルスルホンアミドメチル）フェニル）−Ｎ−（（２−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）プロパンアミド；
４４  ２−（３−フルオロ−４−（メチルスルホンアミドメチル）フェニル）−Ｎ−（（２−（３−メトキシ−５−メチルフェニル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）プロパンアミド；
４５  ２−（３−フルオロ−４−（メチルスルホンアミドメチル）フェニル）−Ｎ−（（２−（２−メトキシ−５−メチルフェニル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）プロパンアミド；
４６  Ｎ−（（２−（４−エトキシ−３−メチルフェニル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−２−（３−フルオロ−４−（メチルスルホンアミドメチル）フェニル）プロパンアミド；
４７  Ｎ−（（２−（３−エトキシ−５−メチルフェニル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−２−（３−フルオロ−４−（メチルスルホンアミドメチル）フェニル）プロパンアミド；
４８  Ｎ−（（２−（２−エトキシ−５−メチルフェニル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−２−（３−フルオロ−４−（メチルスルホンアミドメチル）フェニル）プロパンアミド；
４９  ２−（３−フルオロ−４−（メチルスルホンアミドメチル）フェニル）−Ｎ−（（２−（３−（メトキシメチル）フェニル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）プロパンアミド；
５０  ２−（３−フルオロ−４−（メチルスルホンアミドメチル）フェニル）−Ｎ−（（２−（３−イソプロピルフェニル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）プロパンアミド；
５１  Ｎ−（（２−（３−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−２−（３−フルオロ−４−（メチルスルホンアミドメチル）フェニル）プロパンアミド；
５２  Ｎ−（（２−（３−（ジフルオロメチル）フェニル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−２−（３−フルオロ−４−（メチルスルホンアミドメチル）フェニル）プロパンアミド；
５３  ２−（３−フルオロ−４−（メチルスルホンアミドメチル）フェニル）−Ｎ−（（６−（トリフルオロメチル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−３−イル）メチル）プロパンアミド；
５４  ２−（３−フルオロ−４−（メチルスルホンアミドメチル）フェニル）−Ｎ−（（２−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）プロパンアミド；
５５  Ｎ−（（２−（３−（ジメチルアミノ）フェニル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−２−（３−フルオロ−４−（メチルスルホンアミドメチル）フェニル）プロパンアミド；
５６  Ｎ−（（２−（２−シアノフェニル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−２−（３−フルオロ−４−（メチルスルホンアミドメチル）フェニル）プロパンアミド；
５７  Ｎ−（（２−（３−シアノフェニル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−２−（３−フルオロ−４−（メチルスルホンアミドメチル）フェニル）プロパンアミド；
５８  Ｎ−（（２−（４−シアノフェニル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−２−（３−フルオロ−４−（メチルスルホンアミドメチル）フェニル）プロパンアミド；
５９  ２−（３−フルオロ−４−（メチルスルホンアミドメチル）フェニル）−Ｎ−（（２−（３−ヒドロキシフェニル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）プロパンアミド；
６０  ２−（３−フルオロ−４−（メチルスルホンアミドメチル）フェニル）−Ｎ−（（２−（２−メトキシフェニル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）プロパンアミド；
６１  ２−（３−フルオロ−４−（メチルスルホンアミドメチル）フェニル）−Ｎ−（（２−（３−メトキシフェニル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）プロパンアミド；
６２  ２−（３−フルオロ−４−（メチルスルホンアミドメチル）フェニル）−Ｎ−（（２−（４−メトキシフェニル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）プロパンアミド；
６３  Ｎ−（（２−（２−エトキシフェニル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−２−（３−フルオロ−４−（メチルスルホンアミドメチル）フェニル）プロパンアミド；
６４  Ｎ−（（２−（３−エトキシフェニル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−２−（３−フルオロ−４−（メチルスルホンアミドメチル）フェニル）プロパンアミド；
６５  Ｎ−（（２−（４−エトキシフェニル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−２−（３−フルオロ−４−（メチルスルホンアミドメチル）フェニル）プロパンアミド；
６６  ２−（３−フルオロ−４−（メチルスルホンアミドメチル）フェニル）−Ｎ−（（６−（トリフルオロメチル）−２，２’−ビピリジン−３−イル）メチル）プロパンアミド；
６７  ２−（３−フルオロ−４−（メチルスルホンアミドメチル）フェニル）−Ｎ−（（６−（トリフルオロメチル）−２，３’−ビピリジン−３−イル）メチル）プロパンアミド；
６８  ２−（３−フルオロ−４−（メチルスルホンアミドメチル）フェニル）−Ｎ−（（６’−メトキシ−６−（トリフルオロメチル）−２，３’−ビピリジン−３−イル）メチル）プロパンアミド；
６９  ２−（３−フルオロ−４−（メチルスルホンアミドメチル）フェニル）−Ｎ−（（５’−メトキシ−６−（トリフルオロメチル）−２，３’−ビピリジン−３−イル）メチル）プロパンアミド；
７０  ２−（３−フルオロ−４−（メチルスルホンアミドメチル）フェニル）−Ｎ−（（４’−メトキシ−６−（トリフルオロメチル）−２，３’−ビピリジン−３−イル）メチル）プロパンアミド；
７１  ２−（３−フルオロ−４−（メチルスルホンアミドメチル）フェニル）−Ｎ−（（２’−メチル−６−（トリフルオロメチル）−２，３’−ビピリジン−３−イル）メチル）プロパンアミド；
７２  ２−（３−フルオロ−４−（メチルスルホンアミドメチル）フェニル）−Ｎ−（（６’−メチル−６−（トリフルオロメチル）−２，３’−ビピリジン−３−イル）メチル）プロパンアミド；
７３  Ｎ−（（５’−クロロ−６−（トリフルオロメチル）−２，３’−ビピリジン−３−イル）メチル）−２−（３−フルオロ−４−（メチルスルホンアミドメチル）フェニル）プロパンアミド；
７４  Ｎ−（（４’−クロロ−６−（トリフルオロメチル）−２，３’−ビピリジン−３−イル）メチル）−２−（３−フルオロ−４−（メチルスルホンアミドメチル）フェニル）プロパンアミド；
７５  ２−（３−フルオロ−４−（メチルスルホンアミドメチル）フェニル）−Ｎ−（（２−（５−メチルピラジン−２−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）プロパンアミド；
７６  Ｎ−（２，６−ジフルオロ−４−（３−（（２−ｍ−トリル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）ウレイド）ベンジル）メタンスルホンアミド；
７７  ２−（３−クロロ−４−（メチルスルホンアミドメチル）フェニル）−Ｎ−（（２−ｍ−トリル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）プロパンアミド；
７８  ２−（３−メトキシ−４−（メチルスルホンアミドメチル）フェニル）−Ｎ−（（２−ｍ−トリル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）プロパンアミド；
７９  Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−（３−（（２−ｍ−トリル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）ウレイド）ベンジル）メタンスルホンアミド；
８０  Ｎ−（２−メトキシ−４−（３−（（２−ｍ−トリル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）ウレイド）ベンジル）メタンスルホンアミド；
８１  Ｎ−（２−メチル−４−（３−（（２−ｍ−トリル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）ウレイド）ベンジル）メタンスルホンアミド；
８２  Ｎ−（４−（３−（（２−ｍ−トリル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）ウレイド）ベンジル）エタンスルホンアミド；
８３  ２−（４−（エチルスルホンアミドメチル）−３−フルオロフェニル）−Ｎ−（（２−ｍ−トリル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）プロパンアミド；
８４  １−｛［２−ｍ−トリル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］メチル｝−３−｛４−［（スルファモイルアミノ）メチル］フェニル｝尿素；
８５  ２−（３−フルオロ−４−（（スルファモイルアミノ）メチル）フェニル）−Ｎ−（（２−ｍ−トリル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）プロパンアミド；
８６  １−｛３−フルオロ−４−［（スルファモイルアミノ）メチル］フェニル｝−３−｛［２−ｍ−トリル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］メチル｝尿素；
８７  ２−（３−フルオロ−４−（（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）メチル）フェニル）−Ｎ−（（２−ｍ−トリル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）プロパンアミド；
８８  ２−（４−（（スルファモイルアミノ）メチル）フェニル）−Ｎ−（（２−ｍ−トリル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）プロパンアミド；
８９  （Ｓ）−２−（４−（（スルファモイルアミノ）メチル）フェニル）−Ｎ−（（２−ｍ−トリル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）プロパンアミド；
９０  （Ｒ）−２−（４−（（スルファモイルアミノ）メチル）フェニル）−Ｎ−（（２−ｍ−トリル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）プロパンアミド；
９１  （Ｓ）−２−（３−フルオロ−４−（（スルファモイルアミノ）メチル）フェニル）−Ｎ−（（２−ｍ−トリル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）プロパンアミド；
９２  （Ｒ）−２−（３−フルオロ−４−（（スルファモイルアミノ）メチル）フェニル）−Ｎ−（（２−ｍ−トリル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）プロパンアミド；
９３  （Ｓ）−Ｎ−（（２−（３−クロロフェニル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−２−（３−フルオロ−４−（メチルスルホンアミドメチル）フェニル）プロパンアミド；
９４  （Ｒ）−Ｎ−（（２−（３−クロロフェニル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−２−（３−フルオロ−４−（メチルスルホンアミドメチル）フェニル）プロパンアミド；
９５  （Ｓ）−２−（３−フルオロ−４−（メチルスルホンアミドメチル）フェニル）−Ｎ−（（２−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）プロパンアミド；
９６  （Ｒ）−２−（３−フルオロ−４−（メチルスルホンアミドメチル）フェニル）−Ｎ−（（２−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）プロパンアミド；
９７  ２−（３−メチル−４−（メチルスルホンアミドメチル）フェニル）−Ｎ−（（２−ｍ−トリル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）プロパンアミド；
９８  Ｎ−（（２−（３−クロロフェニル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−２−（４−（（スルファモイルアミノ）メチル）フェニル）プロパンアミド；
９９  Ｎ−（（２−（３−メトキシフェニル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−２−（４−（（スルファモイルアミノ）メチル）フェニル）プロパンアミド；
１００  Ｎ−（（２−（３−フルオロフェニル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−２−（４−（（スルファモイルアミノ）メチル）フェニル）プロパンアミド；
１０１  Ｎ−（（２−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−２−（４−（（スルファモイルアミノ）メチル）フェニル）プロパンアミド；
１０２  Ｎ−（（２−（３−クロロフェニル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−２−（３−フルオロ−４−（（スルファモイルアミノ）メチル）フェニル）プロパンアミド；
１０３  ２−（３−フルオロ−４−（（スルファモイルアミノ）メチル）フェニル）−Ｎ−（（２−（３−メトキシフェニル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）プロパンアミド；
１０４  ２−（３−フルオロ−４−（（スルファモイルアミノ）メチル）フェニル）−Ｎ−（（２−（３−フルオロフェニル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）プロパンアミド；および
１０５  ２−（３−フルオロ−４−（（スルファモイルアミノ）メチル）フェニル）−Ｎ−（（２−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）プロパンアミド；
１０６
の群から選択される、請求項１〜１１のいずれか一つに記載の置換化合物。
【請求項１３】
少なくとも１種の、請求項１〜１２のいずれか一つに記載の置換化合物を含む医薬組成物。
【請求項１４】
疼痛、好ましくは、急性疼痛、慢性疼痛、神経障害性疼痛、内臓疼痛、および関節痛からなる群から選択される疼痛；痛覚過敏；異痛症；灼熱痛；片頭痛；うつ病；神経性疾患；軸索傷害；好ましくは、多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、およびハンチントン病からなる群から選択される神経変性疾患；認知機能障害、好ましくは認知不全状態、特に好ましくは記憶障害；てんかん；好ましくは、喘息、気管支炎、および肺炎症からなる群から選択される呼吸器疾患；咳；尿失禁；過活動膀胱（ＯＡＢ）；胃腸管の障害および／もしくは傷害；十二指腸潰瘍；胃潰瘍；過敏性腸症候群；卒中；眼刺激；皮膚刺激；神経性皮膚疾患；アレルギー性皮膚疾患；乾癬；白斑；単純ヘルペス；炎症、好ましくは小腸、眼、膀胱、皮膚、もしくは鼻粘膜の炎症；下痢；そう痒症；骨粗鬆症；関節炎；変形性関節症；リウマチ性疾患；好ましくは大食症、悪液質、食欲減退、および肥満からなる群から選択される摂食障害；投薬依存；投薬乱用；投薬依存の禁断症状；投薬、好ましくは天然もしくは合成オピオイドに対する耐性の発生；薬物依存；薬物乱用；薬物依存の禁断症状；アルコール依存；アルコール乱用およびアルコール依存の禁断症状からなる群から選択される１種もしくは複数の疾患および／もしくは障害を治療および／もしくは予防する際に使用するための；利尿のための；抗ナトリウム利尿のための；心臓血管系に影響を及ぼすための；覚醒を増大させるための；創傷および／もしくは熱傷を治療するための；切断された神経を治療するための；性欲を増大させるための；運動活性をモジュレートするための；不安緩解のための；局所麻酔のための、かつ／または好ましくは、カプサイシン、レシニフェラトキシン、オルバニル、アルバニル、ＳＤＺ−２４９６６５、ＳＤＺ−２４９４８２、ヌバニル、およびカプサバニルからなる群から選択されるバニロイド受容体１（ＶＲ１／ＴＲＰＶ１受容体）アゴニストを投与することによって惹起される、好ましくは高体温、高血圧、および気管支収縮からなる群から選択される望ましくない副作用を阻害するための請求項１〜１２のいずれか一つに記載の置換化合物。
【請求項１５】
哺乳動物において、疼痛、好ましくは、急性疼痛、慢性疼痛、神経障害性疼痛、内臓疼痛、および関節痛からなる群から選択される疼痛；痛覚過敏；異痛症；灼熱痛；片頭痛；うつ病；神経性疾患；軸索傷害；好ましくは、多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、およびハンチントン病からなる群から選択される神経変性疾患；認知機能障害、好ましくは認知不全状態、特に好ましくは記憶障害；てんかん；好ましくは、喘息、気管支炎、および肺炎症からなる群から選択される呼吸器疾患；咳；尿失禁；過活動膀胱（ＯＡＢ）；胃腸管の障害および／もしくは傷害；十二指腸潰瘍；胃潰瘍；過敏性腸症候群；卒中；眼刺激；皮膚刺激；神経性皮膚疾患；アレルギー性皮膚疾患；乾癬；白斑；単純ヘルペス；炎症、好ましくは小腸、眼、膀胱、皮膚、もしくは鼻粘膜の炎症；下痢；そう痒症；骨粗鬆症；関節炎；変形性関節症；リウマチ性疾患；好ましくは大食症、悪液質、食欲減退、および肥満からなる群から選択される摂食障害；投薬依存；投薬乱用；投薬依存の禁断症状；投薬、好ましくは天然もしくは合成オピオイドに対する耐性の発生；薬物依存；薬物乱用；薬物依存の禁断症状；アルコール依存；アルコール乱用およびアルコール依存の禁断症状からなる群から選択される障害および／もしくは疾患を治療および／もしくは予防するための；利尿のための；抗ナトリウム利尿のための；心臓血管系に影響を及ぼすための；覚醒を増大させるための；創傷および／もしくは熱傷を治療するための；切断された神経を治療するための；性欲を増大させるための；運動活性をモジュレートするための；不安緩解のための；局所麻酔のための、かつ／または好ましくは、カプサイシン、レシニフェラトキシン、オルバニル、アルバニル、ＳＤＺ−２４９６６５、ＳＤＺ−２４９４８２、ヌバニル、およびカプサバニルからなる群から選択されるバニロイド受容体１（ＶＲ１／ＴＲＰＶ１受容体）アゴニストを投与することによって惹起される、好ましくは高体温、高血圧、および気管支収縮からなる群から選択される望ましくない副作用を阻害するための方法であって、有効量の少なくとも１種の、請求項１〜１２のいずれか一つに記載の化合物を哺乳動物に投与することを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、バニロイド受容体リガンドとしてのアリールまたはＮ−ヘテロアリール置換メタンスルホンアミド誘導体に、これらの化合物を含有する医薬組成物に、また疼痛、さらには疾患および／または障害を治療および／または予防する際に使用するためのこれらの化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
疼痛、特に神経障害性疼痛の治療は、医学において非常に重要である。有効な疼痛療法が、世界中で必要とされている。慢性および非慢性状態の疼痛の、患者に焦点を当てた標的志向型の治療（これは、患者の疼痛の成功裏かつ十分な治療を意味すると理解されたい）のための活動が緊急に必要とされていることが、適用されている鎮痛薬または侵害受容に関する基本的な研究の分野で最近現れた数多くの科学研究に記載されている。
【０００３】
カプサイシン受容体と称されることも多いバニロイド受容体サブタイプ１（ＶＲ１／ＴＲＰＶ１）は、疼痛、特に急性疼痛、慢性疼痛、神経障害性疼痛、および内臓疼痛からなる群から選択される疼痛を治療するための適切な開始点である。この受容体は、とりわけカプサイシンなどのバニロイド、熱、およびプロトンによって刺激され、疼痛の生成において中心的な役割を果たす。加えて、これは、多数のさらなる生理学的および病態生理学的プロセスにとっても重要であり、例えば、片頭痛、うつ病、神経変性疾患、認知障害、不安状態、てんかん、咳、下痢、そう痒症、炎症、心臓血管系の障害、摂食障害、投薬依存症、投薬誤用、および尿失禁などの多数のさらなる障害を治療するための適切な標的である。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００４】
【非特許文献１】「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」、Ａ．Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ（編者）、第１７版、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ，１９８５、特にＰａｒｔ  ８、Ｃｈａｐｔｅｒｓ  ７６〜９３
【非特許文献２】Ｂｅｎｎｅｔｔ，Ｇ．Ｊ．およびＸｉｅ，Ｙ．Ｋ．、Ａ  ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ  ｍｏｎｏｎｅｕｒｏｐａｔｈｙ  ｉｎ  ｒａｔ  ｔｈａｔ  ｐｒｏｄｕｃｅｓ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ  ｏｆ  ｐａｉｎ  ｓｅｎｓａｔｉｏｎ  ｌｉｋｅ  ｔｈｏｓｅ  ｓｅｅｎ  ｉｎ  ｍａｎ、Ｐａｉｎ  １９８８、３３（１）、８７〜１０７
【非特許文献３】Ｋｉｍ，Ｓ．Ｈ．およびＣｈｕｎｇ，Ｊ．Ｍ．、Ａｎ  ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  ｍｏｄｅｌ  ｆｏｒ  ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ  ｎｅｕｒｏｐａｔｈｙ  ｐｒｏｄｕｃｅｄ  ｂｙ  ｓｅｇｍｅｎｔａｌ  ｓｐｉｎａｌ  ｎｅｒｖｅ  ｌｉｇａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｒａｔ、Ｐａｉｎ  １９９２、５０（３）、３５５〜３６３
【非特許文献４】Ｄ’ＡｍｏｕｒおよびＳｍｉｔｈ（Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．７２、７４  ７９（１９４１））
【非特許文献５】Ｄ．Ｄｕｂｕｉｓｓｏｎら、Ｐａｉｎ  １９７７、４、１６１〜１７４
【非特許文献６】Ｊ．Ｍａｒｃｈ、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、第６版、２００７
【非特許文献７】Ｆ．Ａ．Ｃａｒｅｙ、Ｒ．Ｊ．Ｓｕｎｄｂｅｒｇ、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｐａｒｔｓ  Ａ  ａｎｄ  Ｂ、Ｓｐｒｉｎｇｅｒ、第５版、２００７
【非特許文献８】著者複数、Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｍｅｔｈｏｄｓ、Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ
【非特許文献９】Ｃｈｅｎｇ、Ｐｒｕｓｏｆｆ；Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２２、３０９９〜３１０８、１９７３
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
バニロイド受容体１（ＶＲ１／ＴＲＰＶ１受容体）に対する親和性についてだけでなく、それ自体について（効力、有効性）、匹敵するか、またはより良好な特性を有するさらなる化合物が必要とされている。
【０００６】
したがって、化合物の代謝安定性、水性媒体への溶解性、または透過性を改善することが、有利であり得る。これらの因子は、経口生物学的利用能において有益効果を有し得るか、またはＰＫ／ＰＤ（薬物動態／薬力学的）プロファイルを変え得；このことによって例えば、より有益な有効期間がもたらされ得る。
【０００７】
したがって、本発明の目的は、好ましくは先行技術の化合物を超える利点を有する新規な化合物を提供することであった。化合物は、医薬組成物において、好ましくはバニロイド受容体１（ＶＲ１／ＴＲＰＶ１受容体）によって少なくとも部分的に媒介される障害または疾患を治療および／または予防するための医薬組成物において、薬理学的活性成分として特に適しているべきである。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
この目的は、本明細書に記載されている主題によって達成される。
【０００９】
下記に示されているとおりの一般式（Ｉ）の置換化合物は、バニロイド受容体サブタイプ１（ＶＲ１／ＴＲＰＶ１受容体）に対して抜群の親和性を示し、したがって、バニロイド受容体１（ＶＲ１／ＴＲＰＶ１）によって少なくとも部分的に媒介される障害または疾患を予防および／または治療するために特に適していることが意外にも見出された。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
したがって本発明は、場合によって単一の立体異性体または立体異性体の混合物の形態、遊離化合物および／または生理学的に許容されるその塩の形態もしくは溶媒和物、特に水和物の形態である、一般式（Ｉ）の置換化合物に関する
【００１１】
【化１】
2014531451.tif 000003
［式中、
残基Ｒ１およびＲ２のうちの１個は、ＣＨ２−Ｎ（Ｒ７）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ８を示し、
Ｒ７は、Ｈ、ＣＨ３またはＣ２Ｈ５を表し、
Ｒ８は、ＮＨ２、ＣＨ３またはＣ２Ｈ５を表し、
Ｒ１およびＲ２のうちのそれぞれの残りの残基は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ３、ＣＨ２−ＯＨ、ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨ、ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＨ、Ｏ−ＣＨ３、Ｏ−ＣＨ２−ＯＨ、Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、Ｏ−Ｃ２Ｈ５、Ｏ−Ｃ２Ｈ４−ＯＨ、Ｏ−Ｃ２Ｈ４−Ｏ−ＣＨ３およびＮＨ２からなる群から選択され、
Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＨ、Ｏ−ＣＨ３、Ｏ−ＣＦ３およびＮＨ２からなる群から選択され、
Ｚは、ＮまたはＣ−Ｒ４ｂを表し、
Ｒ４ｂは、ＨまたはＣＨ３を表し、
Ｒ４ａは、ＨまたはＣＨ３を表し、
Ｒ５は、ＨまたはＣＨ３を表し、
Ｘは、ＮまたはＣＨを表し、
Ｒ６は、ＣＦ３、非置換の飽和Ｃ１〜４脂肪族残基または非置換の飽和Ｃ３〜６脂環式残基を表し、
Ａ１は、ＮまたはＣＲ９を表し、
Ａ２は、ＮまたはＣＲ１０を表し、
Ａ３は、ＮまたはＣＲ１１を表し、
Ａ４は、ＮまたはＣＲ１２を表し、
Ａ５は、ＮまたはＣＲ１３を表すが、
ただし、変数記号Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４およびＡ５のうちの０、１、２、または３個は、窒素原子を表し、
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３は、互いにそれぞれ独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＦＨ２、ＯＨ、ＯＣＦ３、ＮＨ２；Ｃ１〜４脂肪族残基、Ｏ−Ｃ１〜４脂肪族残基、ＮＨ−Ｃ１〜４脂肪族残基およびＮ（Ｃ１〜４脂肪族残基）２を表し、ここで、Ｃ１〜４脂肪族残基は、それぞれの場合に、非置換であってよく、またはＯＨ、Ｏ−ＣＨ３、Ｏ−ＣＨ２−ＯＨ、Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、Ｏ−Ｃ２Ｈ５、Ｏ−Ｃ２Ｈ４−ＯＨ、Ｏ−Ｃ２Ｈ４−Ｏ−ＣＨ３、Ｏ−ＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨ（ＣＨ３）およびＮ（ＣＨ３）２からなる群から互いに独立に選択される１、２、もしくは３個の置換基で一、二もしくは三置換されていてもよく、
ここで「脂肪族残基」は、別段に示されていなければ、分枝または非分枝、飽和または不飽和であってよい］。
【００１２】
用語「単一の立体異性体」は、本発明の意味では、個々の鏡像異性体またはジアステレオ異性体を含む。用語「立体異性体の混合物」は、本発明の意味では、ラセミ化合物ならびに任意の混合比での鏡像異性体および／またはジアステレオ異性体の混合物を含む。
【００１３】
用語「生理学的に許容される塩」は、本発明の意味では、少なくとも１種の本発明による化合物と、少なくとも１種の生理学的に許容される酸または塩基との塩を含む。
【００１４】
用語「Ｃ１〜４脂肪族残基」は、本発明の意味では、非環式の飽和または不飽和の脂肪族炭化水素残基を含み、この残基は、分枝または非分枝であってよく、さらに非置換であってよく、または別段に示されていなければ、一置換もしくは多置換されていてよく、各々１〜４個の炭素原子（すなわち１、２、３、または４個の炭素原子）を含有していてもよく、すなわち各々Ｃ１〜４アルカニル（Ｃ１〜４アルキル）、Ｃ２〜４アルケニルおよびＣ２〜４アルキニルであり得る。アルケニルは、少なくとも１個のＣ−Ｃ二重結合（Ｃ＝Ｃ結合）を含み、アルキニルは、少なくとも１個のＣ−Ｃ三重結合（Ｃ≡Ｃ結合）を含む。好ましくは、脂肪族残基は、アルカニル（アルキル）およびアルケニル残基からなる群から選択され、より好ましくは、アルカニル（アルキル）残基である。好ましいＣ１〜４アルカニル残基は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、２−プロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ．−ブチル、およびｔｅｒｔ−ブチルからなる群から選択される。好ましいＣ２〜４アルケニル残基は、エテニル（ビニル）、プロペニル（−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ３、−Ｃ（＝ＣＨ２）−ＣＨ３）、およびブテニルからなる群から選択される。好ましいＣ２〜４アルキニル残基は、エチニル、プロピニル（−ＣＨ２−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ３）、およびブチニルからなる群から選択される。
【００１５】
用語「Ｃ３〜６脂環式残基」は、本発明の目的では、それぞれの場合に、飽和しており非置換である、３、４、５または６個の炭素原子を含有する環式脂肪族炭化水素を意味する。脂環式残基は、その脂環式残基の任意の所望の可能な環員を介して、それぞれの上位一般構造に結合することができる。好ましいＣ３〜６脂環式残基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルからなる群から選択される。特に好ましいＣ３〜６脂環式残基は、シクロプロピルおよびシクロブチルであり、最も好ましいのは、シクロプロピルである。
【００１６】
用語「脂肪族残基」に関して、前記残基に対する用語「置換」は、本発明の意味では、それぞれ互いに独立に、少なくとも１個の置換基によって１個または複数の水素原子が１個だけ置換されているか（一置換）、または複数置換されている（多置換）、例えば二置換または三置換されていることを指す。複数の置換の場合、すなわち二置換または三置換残基などの多置換残基の場合、これらの残基は、異なるまたは同じ原子上で多置換されていてもよく、例えばＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３の場合のように同じ炭素原子上で、またはＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨＣｌ２の場合のように様々な点で三置換されていてもよい。複数の置換は、同じまたは異なる置換基を使用して実施することができる。
【００１７】
本発明の範囲内では、式中で使用される記号
【００１８】
【化２】
2014531451.tif 000004
は、個々の上位一般構造への、対応する残基の連結を示している。
【００１９】
残基が分子内に複数回生じている場合、この残基は、様々な置換基について各々異なる意味を有してよく：例えば、Ｒ９およびＲ１０の両方がＣ１〜４脂肪族残基を示している場合、Ｃ１〜４脂肪族残基は例えば、Ｒ９についてはメチルを表してよく、Ｒ１０についてはエチルを表してよい。
【００２０】
用語「生理学的に相容性の酸と共に形成される塩」または「生理学的に許容される酸の塩」は、本発明の意味では、個々の活性成分と、特にヒトおよび／または他の哺乳動物において使用した場合に生理学的に相容性の無機酸または有機酸との塩を指す。生理学的に許容される酸の例は：塩酸、臭化水素酸、硫酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、炭酸、ギ酸、酢酸、シュウ酸、コハク酸、酒石酸、マンデル酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、クエン酸、グルタミン酸、サッカリン酸、モノメチルセバシン酸、５−オキソプロリン、ヘキサン−１−スルホン酸、ニコチン酸、２−、３−、または４−アミノ安息香酸、２，４，６−トリメチル安息香酸、α−リポ酸、アセチルグリシン、馬尿酸、リン酸、アスパラギン酸である。クエン酸および塩酸が特に好ましい。
【００２１】
用語「生理学的に相容性の塩基と共に形成される塩」または「生理学的に許容される塩基の塩」は、本発明の意味では、個々の本発明による化合物（例えば適切な官能基が脱プロトン化して、アニオンとして）と少なくとも１個のカチオンまたは塩基との、好ましくは特にヒトおよび／または他の哺乳動物において使用した場合に生理学的に許容される少なくとも１個の無機カチオンとの塩を指す。アルカリ金属およびアルカリ土類金属の塩、特に（一）もしくは（二）ナトリウム、（一）もしくは（二）カリウム、マグネシウム、またはカルシウム塩が特に好ましいが、ｘ＝０、１、２、３、または４であり、Ｒが分枝または非分枝Ｃ１〜４脂肪族残基を表すアンモニウム塩［ＮＨｘＲ４−ｘ］＋も好ましい。
【００２２】
本発明による一般式（Ｉ）の化合物のさらに好ましい実施形態は、一般式（Ｉ−ａ）および／または（Ｉ−ｂ）を有する。
【００２３】
【化３】
2014531451.tif 000005
ここで、特定のラジカルおよび変数記号は、本発明による化合物およびその好ましい実施形態に関係して本明細書に記載している意味を有する。より好ましいのは、本発明による式（Ｉ−ａ）の化合物である。
【００２４】
各々一般式（Ｉ−ａ）および（Ｉ−ｂ）の化合物の特に好ましい実施形態は、各々一般式（Ｉ−ａ−１）および／または（Ｉ−ｂ−１）を有する。
【００２５】
【化４】
2014531451.tif 000006
ここで、特定のラジカルおよび変数記号は、本発明による化合物およびその好ましい実施形態に関係して本明細書に記載している意味を有する。さらにより好ましいのは、本発明による式（Ｉ−ａ−１）の化合物である。
【００２６】
各々一般式（Ｉ−ａ−１）および（Ｉ−ｂ−１）の化合物の特に好ましい実施形態は、各々一般式（Ｉ−ａ−１−ａ）、（Ｉ−ａ−１−ｂ）、（Ｉ−ｂ−１−ａ）および／または（Ｉ−ｂ−１−ｂ）を有する。
【００２７】
【化５】
2014531451.tif 000007
ここで、特定のラジカルおよび変数記号は、本発明による化合物およびその好ましい実施形態に関係して本明細書に記載している意味を有する。特に好ましいのは、本発明による式（Ｉ−ａ−１−ａ）および／または（Ｉ−ａ−１−ｂ）の化合物であり、最も好ましいのは、本発明による式（Ｉ−ａ−１−ｂ）の化合物である。
【００２８】
各々一般式（Ｉ−ａ−１−ａ）および（Ｉ−ａ−１−ｂ）の化合物の別の特に好ましい実施形態は、各々一般式（Ｉ−ａ−２−ａ）および／または（Ｉ−ａ−２−ｂ）を有する。
【００２９】
【化６】
2014531451.tif 000008
ここで、特定のラジカルおよび変数記号は、本発明による化合物およびその好ましい実施形態に関係して本明細書に記載している意味を有する。
【００３０】
本発明による一般式（Ｉ）の化合物のさらに別の好ましい実施形態は、一般式（Ｉ−ｃ）、（Ｉ−ｄ）、（Ｉ−ｃ−１）、（Ｉ−ｄ−１）、（Ｉ−ｃ−２）および／または（Ｉ−ｃ−３）を有する。
【００３１】
【化７】
2014531451.tif 000009
ここで、特定のラジカルおよび変数記号は、本発明による化合物およびその好ましい実施形態に関係して本明細書に記載している意味を有する。好ましいのは、本発明による式（Ｉ−ｃ）、（Ｉ−ｃ−１）、（Ｉ−ｃ−２）および／または（Ｉ−ｃ−３）の化合物であり、特に好ましいのは、式（Ｉ−ｃ−２）および／または（Ｉ−ｃ−３）の化合物、最も好ましいのは式（Ｉ−ｃ−３）の化合物である。
【００３２】
本発明による一般式（Ｉ）の化合物のさらに別の好ましい実施形態は、以下の一般式の１つを有する。
【００３３】
【化８】
2014531451.tif 000010
ここで、特定のラジカルおよび変数記号は、本発明による化合物およびその好ましい実施形態に関係して本明細書に記載している意味を有する。
【００３４】
本発明による一般式（Ｉ）の化合物のさらに好ましい一実施形態では、
残基Ｒ１およびＲ２のうちの１個は、ＣＨ２−Ｎ（Ｒ７）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ８を示し、
Ｒ７は、Ｈ、ＣＨ３またはＣ２Ｈ５を表し、
Ｒ８は、ＮＨ２、ＣＨ３またはＣ２Ｈ５を表し、
Ｒ１およびＲ２のうちのそれぞれの残りの残基は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ３、ＣＨ２−ＯＨ、ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＨおよびＯ−ＣＨ３からなる群から選択される。
【００３５】
好ましくは、
残基Ｒ１およびＲ２のうちの１個は、ＣＨ２−Ｎ（Ｒ７）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ８を示し、
Ｒ７は、Ｈ、ＣＨ３またはＣ２Ｈ５を表し、
Ｒ８は、ＮＨ２、ＣＨ３またはＣ２Ｈ５を表し、
Ｒ１およびＲ２のうちのそれぞれの残りの残基は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＨおよびＯ−ＣＨ３からなる群から選択される。
【００３６】
より好ましくは、
残基Ｒ１およびＲ２のうちの１個は、ＣＨ２−Ｎ（Ｒ７）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ８を示し、
Ｒ７は、Ｈ、ＣＨ３またはＣ２Ｈ５を表し、
Ｒ８は、ＮＨ２、ＣＨ３またはＣ２Ｈ５を表し、
Ｒ１およびＲ２のうちのそれぞれの残りの残基は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３、ＯＨおよびＯ−ＣＨ３からなる群から選択される。
【００３７】
本発明による一般式（Ｉ）の化合物の他の好ましい実施形態では、
Ｒ２は、ＣＨ２−Ｎ（Ｒ７）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ８を示し、
Ｒ７は、Ｈ、ＣＨ３またはＣ２Ｈ５を表し、
Ｒ８は、ＮＨ２、ＣＨ３またはＣ２Ｈ５を表し、
Ｒ１は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ３、ＣＨ２−ＯＨ、ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＨおよびＯ−ＣＨ３からなる群から選択される。
【００３８】
好ましくは、
Ｒ２は、ＣＨ２−Ｎ（Ｒ７）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ８を示し、
Ｒ７は、Ｈ、ＣＨ３またはＣ２Ｈ５を表し、
Ｒ８は、ＮＨ２、ＣＨ３またはＣ２Ｈ５を表し、
Ｒ１は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＨおよびＯ−ＣＨ３からなる群から選択される。
【００３９】
より好ましくは、
Ｒ２は、ＣＨ２−Ｎ（Ｒ７）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ８を示し、
Ｒ７は、Ｈ、ＣＨ３またはＣ２Ｈ５を表し、
Ｒ８は、ＮＨ２、ＣＨ３またはＣ２Ｈ５を表し、
Ｒ１は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３、ＯＨおよびＯ−ＣＨ３からなる群から選択される。
【００４０】
本発明による一般式（Ｉ）の化合物のまだ他の好ましい実施形態では、
Ｒ１は、ＣＨ２−Ｎ（Ｒ７）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ８を示し、
Ｒ７は、Ｈ、ＣＨ３またはＣ２Ｈ５を表し、
Ｒ８は、ＮＨ２、ＣＨ３またはＣ２Ｈ５を表し、
Ｒ２は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ３、ＣＨ２−ＯＨ、ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＨおよびＯ−ＣＨ３からなる群から選択される。
【００４１】
好ましくは、
Ｒ１は、ＣＨ２−Ｎ（Ｒ７）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ８を示し、
Ｒ７は、Ｈ、ＣＨ３またはＣ２Ｈ５を表し、
Ｒ８は、ＮＨ２、ＣＨ３またはＣ２Ｈ５を表し、
Ｒ２は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＨおよびＯ−ＣＨ３からなる群から選択される。
【００４２】
より好ましくは、
Ｒ１は、ＣＨ２−Ｎ（Ｒ７）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ８を示し、
Ｒ７は、Ｈ、ＣＨ３またはＣ２Ｈ５を表し、
Ｒ８は、ＮＨ２、ＣＨ３またはＣ２Ｈ５を表し、
Ｒ２は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３、ＯＨおよびＯ−ＣＨ３からなる群から選択される。
【００４３】
本発明による一般式（Ｉ）の化合物のさらに好ましい一実施形態では、Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＨおよびＯ−ＣＨ３からなる群から選択される。
【００４４】
好ましくは、Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３およびＯ−ＣＨ３からなる群から選択される。
【００４５】
より好ましくは、Ｒ３は、Ｈ、ＦおよびＣｌからなる群から選択され、さらにより好ましくは、ＨまたはＦを示し、特にＨを示す。
【００４６】
本発明による一般式（Ｉ）の化合物の別の好ましい一実施形態では、
Ｚは、Ｎを表し、
Ｒ４ａは、Ｈを表し、
あるいは
Ｚは、Ｃ−Ｒ４ｂを表し、
Ｒ４ｂは、ＨまたはＣＨ３を表し、
Ｒ４ａは、Ｈを表す。
【００４７】
本発明による一般式（Ｉ）の化合物のさらに別の好ましい一実施形態では、
Ｚは、Ｎを表し、
Ｒ４ａは、Ｈを表し、
あるいは
Ｚは、Ｃ−Ｒ４ｂを表し、
Ｒ４ｂは、Ｈを表し、
Ｒ４ａは、ＨまたはＣＨ３を表す。
【００４８】
本発明による一般式（Ｉ）の化合物のさらに好ましい一実施形態では、
Ｚは、Ｎを表し、Ｒ４ａは、Ｈを表すか、または
Ｚは、ＣＲ４ｂを表し、Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、それぞれＨを表すか、または
Ｚは、ＣＲ４ｂを表し、Ｒ４ａは、メチルを表し、Ｒ４ｂは、Ｈを表すか、または
Ｚは、ＣＲ４ｂを表し、Ｒ４ａは、Ｈを表し、Ｒ４ｂは、メチルを表す。
【００４９】
本発明による一般式（Ｉ）の化合物の別の好ましい一実施形態では、Ｒ５は、Ｈを表す。
【００５０】
本発明による一般式（Ｉ）の化合物のさらに好ましい一実施形態では、Ｘは、Ｎを表す。
【００５１】
本発明による一般式（Ｉ）の化合物の別の好ましい一実施形態では、Ｘは、ＣＨを表す。
【００５２】
本発明による一般式（Ｉ）の化合物のさらに好ましい一実施形態では、Ｒ６は、ＣＦ３、メチル、エチル、２−プロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチルまたはシクロペンチルを表す。
【００５３】
好ましくは、Ｒ６は、ＣＦ３、メチル、エチル、２−プロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピルまたはシクロブチルを表す。
【００５４】
より好ましくは、Ｒ６は、ＣＦ３、ｔｅｒｔ−ブチルまたはシクロプロピルを表す。
【００５５】
本発明による一般式（Ｉ）の化合物の別の好ましい実施形態では、変数記号Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４およびＡ５のうちの０、１、または２個は、窒素原子を表し、好ましくは変数記号Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４およびＡ５のうちの０または１個は、窒素原子を表し、さらにより好ましくは変数記号Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４およびＡ５は、どれも窒素原子を表さず、すなわちＡ１は、Ｃ−Ｒ９を示し、Ａ２は、Ｃ−Ｒ１０を示し、Ａ３は、Ｃ−Ｒ１１を示し、Ａ４は、Ｃ−Ｒ１２を示し、Ａ５は、Ｃ−Ｒ１３を示す。
【００５６】
本発明による一般式（Ｉ）の化合物の別の好ましい実施形態では、一般式（Ｉ）のサブ構造（Ｔ１）
【００５７】
【化９】
2014531451.tif 000011
は、サブ構造（Ｔ１−ａ）、（Ｔ１−ｂ）、（Ｔ１−ｃ）、（Ｔ１−ｄ）、（Ｔ１−ｅ）、（Ｔ１−ｆ）、（Ｔ１−ｇ）、（Ｔ１−ｈ）、（Ｔ１−ｉ）、（Ｔ１−ｊ）、（Ｔ１−ｋ）、（Ｔ１−ｍ）、（Ｔ１−ｎ）、（Ｔ１−ｏ）、（Ｔ１−ｐ）および／または（Ｔ１−ｑ）、
【００５８】
【化１０】
2014531451.tif 000012
の１つまたは複数を表し、ここで、特定のラジカルＲ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３は、本発明の化合物およびその好ましい実施形態に関係して本明細書に記載した意味を有する。特に好ましいのは、サブ構造（Ｔ１）が、（Ｔ１−ａ）、（Ｔ１−ｂ）、（Ｔ１−ｃ）、（Ｔ１−ｄ）、（Ｔ１−ｅ）、（Ｔ１−ｆ）、（Ｔ１−ｇ）、（Ｔ１−ｈ）、（Ｔ１−ｉ）および／または（Ｔ１−ｊ）を表す本発明による一般式（Ｉ）の化合物であり、またさらに特に好ましいのは、サブ構造（Ｔ１）が、（Ｔ１−ａ）、（Ｔ１−ｂ）、（Ｔ１−ｃ）および／または（Ｔ１−ｊ）を表す本発明による一般式（Ｉ）の化合物である。最も好ましいのは、（Ｔ１）が（Ｔ１−ｊ）を表す化合物である。
【００５９】
本発明による一般式（Ｉ）の化合物の別の好ましい実施形態では、ラジカルＲ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３のうちの少なくとも１個は、Ｈではなく、好ましくは２個のラジカルＲ１０およびＲ１２のうちの少なくとも１個は、Ｈではなく、より好ましくは２個のラジカルＲ１０およびＲ１２のうちの１個だけが、Ｈではない。
【００６０】
本発明による一般式（Ｉ）の化合物の別の好ましい実施形態では、２個のラジカルＲ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３のうちの少なくとも１個、好ましくは少なくとも２個は、Ｈである。
【００６１】
好ましくは、２個のラジカルＲ９、Ｒ１１およびＲ１３のうちの少なくとも１個、好ましくは１個だけが、Ｈである。
【００６２】
本発明による一般式（Ｉ）の化合物のさらに別の好ましい実施形態では、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３は、互いにそれぞれ独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＦＨ２、ＯＨ、ＯＣＦ３、ＮＨ２；Ｃ１〜４脂肪族残基、Ｏ−Ｃ１〜４脂肪族残基、ＮＨ−Ｃ１〜４脂肪族残基およびＮ（Ｃ１〜４脂肪族残基）２を表し、ここで、Ｃ１〜４脂肪族残基は、それぞれの場合に、非置換であってよく、またはＯＨ、Ｏ−ＣＨ３、Ｏ−ＣＨ２−ＯＨ、Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、Ｏ−Ｃ２Ｈ５、Ｏ−Ｃ２Ｈ４−ＯＨおよびＯ−Ｃ２Ｈ４−Ｏ−ＣＨ３からなる群から互いに独立に選択される１、２、もしくは３個の置換基で一、二もしくは三置換されていてもよい。
【００６３】
好ましくは、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３は、互いにそれぞれ独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＦＨ２、ＯＨ、ＯＣＦ３、ＮＨ２またはＣ１〜４脂肪族残基、Ｏ−Ｃ１〜４脂肪族残基、ＮＨ−Ｃ１〜４脂肪族残基またはＮ（Ｃ１〜４脂肪族残基）２を表し、ここで、Ｃ１〜４脂肪族残基は、それぞれの場合に、非置換であってよく、またはＯＨ、Ｏ−ＣＨ３およびＯ−Ｃ２Ｈ５からなる群から互いに独立に選択される１、２、もしくは３個の置換基で一、二もしくは三置換されていてもよい。
【００６４】
より好ましくは、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３は、互いにそれぞれ独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＦＨ２、ＯＨ、ＯＣＦ３、ＮＨ２またはＣ１〜４脂肪族残基、Ｏ−Ｃ１〜４脂肪族残基、ＮＨ−Ｃ１〜４脂肪族残基またはＮ（Ｃ１〜４脂肪族残基）２を表し、ここで、Ｃ１〜４脂肪族残基は、それぞれの場合に、非置換であってよく、またはＯＨおよびＯ−ＣＨ３からなる群から互いに独立に選択される１、２、もしくは３個の置換基で一、二もしくは三置換されていてもよい。
【００６５】
さらにより好ましくは、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３は、互いにそれぞれ独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＦＨ２、ＯＨ、ＯＣＦ３、ＮＨ２またはメチル、エチル、ｎ−プロピル、２−プロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ＣＨ２−ＯＨ、Ｃ２Ｈ４−ＯＨ、ＣＨ２−ＯＣＨ３、Ｃ２Ｈ４−ＯＣＨ３、ＯＣＨ３、Ｏ−Ｃ２Ｈ５、ＮＨ（ＣＨ３）またはＮ（ＣＨ３）２を表す。
【００６６】
またさらにより好ましくは、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３は、それぞれ互いに独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＦＨ２、ＯＨ、ＯＣＦ３、ＮＨ２またはメチル、エチル、２−プロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ＣＨ２−ＯＨ、ＣＨ２−ＯＣＨ３、Ｃ２Ｈ４−ＯＣＨ３、ＯＣＨ３、Ｏ−Ｃ２Ｈ５、ＮＨ（ＣＨ３）またはＮ（ＣＨ３）２からなる群から選択される。
【００６７】
本発明による一般式（Ｉ）の化合物の別の好ましい実施形態では、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３のうちの少なくとも１個、好ましくは少なくとも２個は、Ｈを表し、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３のうちの残りのそれぞれの残基は、互いにそれぞれ独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＦＨ２、ＯＨ、ＯＣＦ３、ＮＨ２、メチル、エチル、ｎ−プロピル、２−プロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ＣＨ２−ＯＨ、Ｃ２Ｈ４−ＯＨ、ＣＨ２−ＯＣＨ３、Ｃ２Ｈ４−ＯＣＨ３、ＯＣＨ３、Ｏ−Ｃ２Ｈ５、ＮＨ（ＣＨ３）またはＮ（ＣＨ３）２を表し、好ましくはそれぞれ互いに独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＦＨ２、ＯＨ、ＯＣＦ３、ＮＨ２、メチル、エチル、２−プロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ＣＨ２−ＯＨ、ＣＨ２−ＯＣＨ３、Ｃ２Ｈ４−ＯＣＨ３、ＯＣＨ３、Ｏ−Ｃ２Ｈ５、ＮＨ（ＣＨ３）またはＮ（ＣＨ３）２を表す。
【００６８】
本発明による一般式（Ｉ）の化合物のさらに別の好ましい実施形態では、
Ｒ９、Ｒ１１およびＲ１３のうちの少なくとも１個は、Ｈを表し、
Ｒ９、Ｒ１１およびＲ１３のうちの残りのそれぞれの残基は、互いにそれぞれ独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＦＨ２、ＯＨ、ＯＣＦ３、ＮＨ２、メチル、エチル、ｎ−プロピル、２−プロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ＣＨ２−ＯＨ、Ｃ２Ｈ４−ＯＨ、ＣＨ２−ＯＣＨ３、Ｃ２Ｈ４−ＯＣＨ３、ＯＣＨ３、Ｏ−Ｃ２Ｈ５、ＮＨ（ＣＨ３）またはＮ（ＣＨ３）２を表し、好ましくはそれぞれ互いに独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＦＨ２、ＯＨ、ＯＣＦ３、ＮＨ２、メチル、エチル、２−プロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ＣＨ２−ＯＨ、ＣＨ２−ＯＣＨ３、Ｃ２Ｈ４−ＯＣＨ３、ＯＣＨ３、Ｏ−Ｃ２Ｈ５、ＮＨ（ＣＨ３）またはＮ（ＣＨ３）２を表し、
ラジカルＲ１０およびＲ１２のうちの少なくとも１個は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＦＨ２、ＯＨ、ＯＣＦ３、ＮＨ２、メチル、エチル、ｎ−プロピル、２−プロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ＣＨ２−ＯＨ、Ｃ２Ｈ４−ＯＨ、ＣＨ２−ＯＣＨ３、Ｃ２Ｈ４−ＯＣＨ３、ＯＣＨ３、Ｏ−Ｃ２Ｈ５、ＮＨ（ＣＨ３）またはＮ（ＣＨ３）２を表し、好ましくはそれぞれ互いに独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＦＨ２、ＯＨ、ＯＣＦ３、ＮＨ２、メチル、エチル、２−プロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ＣＨ２−ＯＨ、ＣＨ２−ＯＣＨ３、Ｃ２Ｈ４−ＯＣＨ３、ＯＣＨ３、Ｏ−Ｃ２Ｈ５、ＮＨ（ＣＨ３）またはＮ（ＣＨ３）２を表し、
Ｒ１０およびＲ１２のうちの残りのそれぞれの残基は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＦＨ２、ＯＨ、ＯＣＦ３、ＮＨ２、メチル、エチル、ｎ−プロピル、２−プロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ＣＨ２−ＯＨ、Ｃ２Ｈ４−ＯＨ、ＣＨ２−ＯＣＨ３、Ｃ２Ｈ４−ＯＣＨ３、ＯＣＨ３、Ｏ−Ｃ２Ｈ５、ＮＨ（ＣＨ３）またはＮ（ＣＨ３）２を表し、好ましくはそれぞれ互いに独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＦＨ２、ＯＨ、ＯＣＦ３、ＮＨ２、メチル、エチル、２−プロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ＣＨ２−ＯＨ、ＣＨ２−ＯＣＨ３、Ｃ２Ｈ４−ＯＣＨ３、ＯＣＨ３、Ｏ−Ｃ２Ｈ５、ＮＨ（ＣＨ３）またはＮ（ＣＨ３）２を表す。
【００６９】
本発明による一般式（Ｉ）の化合物のさらに好ましい一実施形態では、
Ｒ９は、Ｈ、ＦまたはＣｌを表し、
Ｒ１０は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮまたはＣＨ３を表し、
Ｒ１１は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＨ３、Ｏ−ＣＨ３またはＯ−Ｃ２Ｈ５を表し、
Ｒ１２は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＦＨ２、ＯＨ、ＯＣＦ３、ＮＨ２、メチル、エチル、２−プロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ＣＨ２−ＯＨ、ＣＨ２−ＯＣＨ３、ＯＣＨ３、Ｏ−Ｃ２Ｈ５、ＮＨ（ＣＨ３）またはＮ（ＣＨ３）２を表し、
Ｒ１３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＨ３、Ｏ−ＣＨ３またはＯ−Ｃ２Ｈ５を表すが、
ただし好ましくは、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３のうちの少なくとも１個は、Ｈではない。
【００７０】
特に好ましいのは、
残基Ｒ１およびＲ２のうちの１個が、ＣＨ２−Ｎ（Ｒ７）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ８を示し、
Ｒ７が、Ｈ、ＣＨ３またはＣ２Ｈ５を表し、
Ｒ８が、ＮＨ２、ＣＨ３またはＣ２Ｈ５を表し、
Ｒ１およびＲ２のうちのそれぞれの残りの残基が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ３、ＣＨ２−ＯＨ、ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＨおよびＯ−ＣＨ３からなる群から選択され、
Ｒ３が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３およびＯ−ＣＨ３からなる群から選択され、
Ｚが、Ｎを表し、
Ｒ４ａが、Ｈを表し、
あるいは
Ｚが、Ｃ−Ｒ４ｂを表し、
Ｒ４ｂが、ＨまたはＣＨ３を表し、
Ｒ４ａが、Ｈを表し、
Ｒ５が、Ｈを表し、
Ｘが、ＮまたはＣＨを表し、
Ｒ６が、ＣＦ３、ｔｅｒｔ−ブチルまたはシクロプロピルを表し、
Ａ１が、ＮまたはＣＲ９を表し、
Ａ２が、ＮまたはＣＲ１０を表し、
Ａ３が、ＮまたはＣＲ１１を表し、
Ａ４が、ＮまたはＣＲ１２を表し、
Ａ５が、ＮまたはＣＲ１３を表すが、
ただし、変数記号Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４およびＡ５のうちの０、１、または２個は、窒素原子を表し、
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３が互いにそれぞれ独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＦＨ２、ＯＨ、ＯＣＦ３、ＮＨ２、メチル、エチル、ｎ−プロピル、２−プロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ＣＨ２−ＯＨ、Ｃ２Ｈ４−ＯＨ、ＣＨ２−ＯＣＨ３、Ｃ２Ｈ４−ＯＣＨ３、ＯＣＨ３、Ｏ−Ｃ２Ｈ５、ＮＨ（ＣＨ３）またはＮ（ＣＨ３）２を表す、一般式（Ｉ）の化合物である。
【００７１】
またさらにより特に好ましいのは、
残基Ｒ１およびＲ２のうちの１個が、ＣＨ２−Ｎ（Ｒ７）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ８を示し、
Ｒ７が、Ｈ、ＣＨ３またはＣ２Ｈ５を表し、
Ｒ８が、ＮＨ２、ＣＨ３またはＣ２Ｈ５を表し、
Ｒ１およびＲ２のうちのそれぞれの残りの残基が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ３、ＣＨ２−ＯＨ、ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＨおよびＯ−ＣＨ３からなる群から選択され、
Ｒ３が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３およびＯ−ＣＨ３からなる群から選択され、
Ｚが、Ｎを表し、
Ｒ４ａが、Ｈを表し、
あるいは
Ｚが、Ｃ−Ｒ４ｂを表し、
Ｒ４ｂが、ＨまたはＣＨ３を表し、
Ｒ４ａが、Ｈを表し、
Ｒ５が、Ｈを表し、
Ｘが、ＮまたはＣＨを表し、
Ｒ６が、ＣＦ３、ｔｅｒｔ−ブチルまたはシクロプロピルを表し、
Ａ１が、ＮまたはＣＲ９を表し、
Ａ２が、ＮまたはＣＲ１０を表し、
Ａ３が、ＮまたはＣＲ１１を表し、
Ａ４が、ＮまたはＣＲ１２を表し、
Ａ５が、ＮまたはＣＲ１３を表すが、
ただし、変数記号Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４およびＡ５のうちの０、１、または２個は、窒素原子を表し、
Ｒ９が、Ｈ、ＦまたはＣｌを表し、
Ｒ１０が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮまたはＣＨ３を表し、
Ｒ１１が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＨ３、Ｏ−ＣＨ３またはＯ−Ｃ２Ｈ５を表し、
Ｒ１２が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＦＨ２、ＯＨ、ＯＣＦ３、ＮＨ２、メチル、エチル、２−プロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ＣＨ２−ＯＨ、ＣＨ２−ＯＣＨ３、ＯＣＨ３、Ｏ−Ｃ２Ｈ５、ＮＨ（ＣＨ３）またはＮ（ＣＨ３）２を表し、
Ｒ１３が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＨ３、Ｏ−ＣＨ３またはＯ−Ｃ２Ｈ５を表すが、
ただし好ましくは、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３のうちの少なくとも１個がＨではない、一般式（Ｉ）の化合物である。
【００７２】
特に好ましいのは、場合によって単一の立体異性体または立体異性体の混合物の形態、遊離化合物および／または生理学的に許容されるその塩の形態である、
１  ２−（３−（メチルスルホンアミドメチル）フェニル）−Ｎ−（（２−ｍ−トリル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）プロパンアミド；
２  Ｎ−（４−（３−（（２−ｍ−トリル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）ウレイド）ベンジル）メタンスルホンアミド；
３  ２−（４−（メチルスルホンアミドメチル）フェニル）−Ｎ−（（２−ｍ−トリル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）アセトアミド；
４  ２−（４−（メチルスルホンアミドメチル）フェニル）−Ｎ−（（２−ｍ−トリル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）プロパンアミド；
５  ２−（３−フルオロ−４−（メチルスルホンアミドメチル）フェニル）−Ｎ−（（２−フェニル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）プロパンアミド；
６  ２−（３−フルオロ−４−（メチルスルホンアミドメチル）フェニル）−Ｎ−（（２−（２−フルオロフェニル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）プロパンアミド；
７  ２−（３−フルオロ−４−（メチルスルホンアミドメチル）フェニル）−Ｎ−（（２−（３−フルオロフェニル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）プロパンアミド；
８  ２−（３−フルオロ−４−（メチルスルホンアミドメチル）フェニル）−Ｎ−（（２−（４−フルオロフェニル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）プロパンアミド；
９  Ｎ−（（２−（２，３−ジフルオロフェニル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−２−（３−フルオロ−４−（メチルスルホンアミドメチル）フェニル）プロパンアミド；
１０  Ｎ−（（２−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−２−（３−フルオロ−４−（メチルスルホンアミドメチル）フェニル）プロパンアミド；
１１  Ｎ−（（２−（３，５−ジフルオロフェニル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−２−（３−フルオロ−４−（メチルスルホンアミドメチル）フェニル）プロパンアミド；
１２  Ｎ−（（２−（２，５−ジフルオロフェニル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−２−（３−フルオロ−４−（メチルスルホンアミドメチル）フェニル）プロパンアミド；
１３  ２−（３−フルオロ−４−（メチルスルホンアミドメチル）フェニル）−Ｎ−（（２−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）プロパンアミド；
１４  ２−（３−フルオロ−４−（メチルスルホンアミドメチル）フェニル）−Ｎ−（（２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）プロパンアミド；
１５  Ｎ−（（２−（３−クロロフェニル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−２−（３−フルオロ−４−（メチルスルホンアミドメチル）フェニル）プロパンアミド；
１６  Ｎ−（（２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−２−（３−フルオロ−４−（メチルスルホンアミドメチル）フェニル）プロパンアミド；
１７  （Ｓ）−Ｎ−（（２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−２−（３−フルオロ−４−（メチルスルホンアミドメチル）フェニル）プロパンアミド；
１８  （Ｒ）−Ｎ−（（２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−２−（３−フルオロ−４−（メチルスルホンアミドメチル）フェニル）プロパンアミド；
１９  ２−（３−フルオロ−４−（メチルスルホンアミドメチル）フェニル）−Ｎ−（（２−ｏ−トリル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）プロパンアミド；
２０  Ｎ−（（６−シクロプロピル−２−ｍ−トリルピリジン−３−イル）メチル）−２−（３−フルオロ−４−（メチルスルホンアミドメチル）フェニル）プロパンアミド；
２１  Ｎ−（（５−ｔｅｒｔ−ブチル３’−メチルビフェニル−２−イル）メチル）−２−（３−フルオロ−４−（メチルスルホンアミドメチル）フェニル）プロパンアミド；
２２  ２−（３−フルオロ−４−（メチルスルホンアミドメチル）フェニル）−Ｎ−（（３’−メチル−５−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル）メチル）プロパンアミド；
２３  Ｎ−（（６−ｔｅｒｔ−ブチル２−ｍ−トリルピリジン−３−イル）メチル）−２−（３−フルオロ−４−（メチルスルホンアミドメチル）フェニル）プロパンアミド；
２４  ２−（３−フルオロ−４−（メチルスルホンアミドメチル）フェニル）−Ｎ−（（２−ｍ−トリル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）プロパンアミド；
２５  （Ｓ）−２−（３−フルオロ−４−（メチルスルホンアミドメチル）フェニル）−Ｎ−（（２−ｍ−トリル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）プロパンアミド；
２６  （Ｒ）−２−（３−フルオロ−４−（メチルスルホンアミドメチル）フェニル）−Ｎ−（（２−ｍ−トリル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）プロパンアミド；
２７  Ｎ−（２−フルオロ−４−（３−（（２−ｍ−トリル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）ウレイド）ベンジル）メタンスルホンアミド；
２８  ２−（３−フルオロ−４−（メチルスルホンアミドメチル）フェニル）−Ｎ−（（２−ｍ−トリル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）アセトアミド；
２９  ２−（３−フルオロ−４−（メチルスルホンアミドメチル）フェニル）−Ｎ−（（２−ｐ−トリル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）プロパンアミド；
３０  Ｎ−（（２−（２，３−ジメチルフェニル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−２−（３−フルオロ−４−（メチルスルホンアミドメチル）フェニル）プロパンアミド；
３１  Ｎ−（（２−（３，４−ジメチルフェニル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−２−（３−フルオロ−４−（メチルスルホンアミドメチル）フェニル）プロパンアミド；
３２  Ｎ−（（２−（３，５−ジメチルフェニル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−２−（３−フルオロ−４−（メチルスルホンアミドメチル）フェニル）プロパンアミド；
３３  Ｎ−（（２−（２，５−ジメチルフェニル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−２−（３−フルオロ−４−（メチルスルホンアミドメチル）フェニル）プロパンアミド；
３４  Ｎ−（（２−（２−フルオロ−３−メチルフェニル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−２−（３−フルオロ−４−（メチルスルホンアミドメチル）フェニル）プロパンアミド；
３５  Ｎ−（（２−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−２−（３−フルオロ−４−（メチルスルホンアミドメチル）フェニル）プロパンアミド；
３６  ２−（３−フルオロ−４−（メチルスルホンアミドメチル）フェニル）−Ｎ−（（２−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）プロパンアミド；
３７  ２−（３−フルオロ−４−（メチルスルホンアミドメチル）フェニル）−Ｎ−（（２−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）プロパンアミド；
３８  Ｎ−（（２−（２−シアノ−３−メチルフェニル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−２−（３−フルオロ−４−（メチルスルホンアミドメチル）フェニル）プロパンアミド；
３９  Ｎ−（（２−（４−シアノ−３−メチルフェニル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−２−（３−フルオロ−４−（メチルスルホンアミドメチル）フェニル）プロパンアミド；
４０  Ｎ−（（２−（３−シアノ−５−メチルフェニル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−２−（３−フルオロ−４−（メチルスルホンアミドメチル）フェニル）プロパンアミド；
４１  Ｎ−（（２−（２−シアノ−５−メチルフェニル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−２−（３−フルオロ−４−（メチルスルホンアミドメチル）フェニル）プロパンアミド；
４２  ２−（３−フルオロ−４−（メチルスルホンアミドメチル）フェニル）−Ｎ−（（２−（２−メトキシ−３−メチルフェニル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）プロパンアミド；
４３  ２−（３−フルオロ−４−（メチルスルホンアミドメチル）フェニル）−Ｎ−（（２−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）プロパンアミド；
４４  ２−（３−フルオロ−４−（メチルスルホンアミドメチル）フェニル）−Ｎ−（（２−（３−メトキシ−５−メチルフェニル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）プロパンアミド；
４５  ２−（３−フルオロ−４−（メチルスルホンアミドメチル）フェニル）−Ｎ−（（２−（２−メトキシ−５−メチルフェニル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）プロパンアミド；
４６  Ｎ−（（２−（４−エトキシ−３−メチルフェニル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−２−（３−フルオロ−４−（メチルスルホンアミドメチル）フェニル）プロパンアミド；
４７  Ｎ−（（２−（３−エトキシ−５−メチルフェニル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−２−（３−フルオロ−４−（メチルスルホンアミドメチル）フェニル）プロパンアミド；
４８  Ｎ−（（２−（２−エトキシ−５−メチルフェニル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−２−（３−フルオロ−４−（メチルスルホンアミドメチル）フェニル）プロパンアミド；
４９  ２−（３−フルオロ−４−（メチルスルホンアミドメチル）フェニル）−Ｎ−（（２−（３−（メトキシメチル）フェニル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）プロパンアミド；
５０  ２−（３−フルオロ−４−（メチルスルホンアミドメチル）フェニル）−Ｎ−（（２−（３−イソプロピルフェニル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）プロパンアミド；
５１  Ｎ−（（２−（３−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−２−（３−フルオロ−４−（メチルスルホンアミドメチル）フェニル）プロパンアミド；
５２  Ｎ−（（２−（３−（ジフルオロメチル）フェニル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−２−（３−フルオロ−４−（メチルスルホンアミドメチル）フェニル）プロパンアミド；
５３  ２−（３−フルオロ−４−（メチルスルホンアミドメチル）フェニル）−Ｎ−（（６−（トリフルオロメチル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−３−イル）メチル）プロパンアミド；
５４  ２−（３−フルオロ−４−（メチルスルホンアミドメチル）フェニル）−Ｎ−（（２−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）プロパンアミド；
５５  Ｎ−（（２−（３−（ジメチルアミノ）フェニル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−２−（３−フルオロ−４−（メチルスルホンアミドメチル）フェニル）プロパンアミド；
５６  Ｎ−（（２−（２−シアノフェニル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−２−（３−フルオロ−４−（メチルスルホンアミドメチル）フェニル）プロパンアミド；
５７  Ｎ−（（２−（３−シアノフェニル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−２−（３−フルオロ−４−（メチルスルホンアミドメチル）フェニル）プロパンアミド；
５８  Ｎ−（（２−（４−シアノフェニル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−２−（３−フルオロ−４−（メチルスルホンアミドメチル）フェニル）プロパンアミド；
５９  ２−（３−フルオロ−４−（メチルスルホンアミドメチル）フェニル）−Ｎ−（（２−（３−ヒドロキシフェニル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）プロパンアミド；
６０  ２−（３−フルオロ−４−（メチルスルホンアミドメチル）フェニル）−Ｎ−（（２−（２−メトキシフェニル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）プロパンアミド；
６１  ２−（３−フルオロ−４−（メチルスルホンアミドメチル）フェニル）−Ｎ−（（２−（３−メトキシフェニル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）プロパンアミド；
６２  ２−（３−フルオロ−４−（メチルスルホンアミドメチル）フェニル）−Ｎ−（（２−（４−メトキシフェニル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）プロパンアミド；
６３  Ｎ−（（２−（２−エトキシフェニル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−２−（３−フルオロ−４−（メチルスルホンアミドメチル）フェニル）プロパンアミド；
６４  Ｎ−（（２−（３−エトキシフェニル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−２−（３−フルオロ−４−（メチルスルホンアミドメチル）フェニル）プロパンアミド；
６５  Ｎ−（（２−（４−エトキシフェニル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−２−（３−フルオロ−４−（メチルスルホンアミドメチル）フェニル）プロパンアミド；
６６  ２−（３−フルオロ−４−（メチルスルホンアミドメチル）フェニル）−Ｎ−（（６−（トリフルオロメチル）−２，２’−ビピリジン−３−イル）メチル）プロパンアミド；
６７  ２−（３−フルオロ−４−（メチルスルホンアミドメチル）フェニル）−Ｎ−（（６−（トリフルオロメチル）−２，３’−ビピリジン−３−イル）メチル）プロパンアミド；
６８  ２−（３−フルオロ−４−（メチルスルホンアミドメチル）フェニル）−Ｎ−（（６’−メトキシ−６−（トリフルオロメチル）−２，３’−ビピリジン−３−イル）メチル）プロパンアミド；
６９  ２−（３−フルオロ−４−（メチルスルホンアミドメチル）フェニル）−Ｎ−（（５’−メトキシ−６−（トリフルオロメチル）−２，３’−ビピリジン−３−イル）メチル）プロパンアミド；
７０  ２−（３−フルオロ−４−（メチルスルホンアミドメチル）フェニル）−Ｎ−（（４’−メトキシ−６−（トリフルオロメチル）−２，３’−ビピリジン−３−イル）メチル）プロパンアミド；
７１  ２−（３−フルオロ−４−（メチルスルホンアミドメチル）フェニル）−Ｎ−（（２’−メチル−６−（トリフルオロメチル）−２，３’−ビピリジン−３−イル）メチル）プロパンアミド；
７２  ２−（３−フルオロ−４−（メチルスルホンアミドメチル）フェニル）−Ｎ−（（６’−メチル−６−（トリフルオロメチル）−２，３’−ビピリジン−３−イル）メチル）プロパンアミド；
７３  Ｎ−（（５’−クロロ−６−（トリフルオロメチル）−２，３’−ビピリジン−３−イル）メチル）−２−（３−フルオロ−４−（メチルスルホンアミドメチル）フェニル）プロパンアミド；
７４  Ｎ−（（４’−クロロ−６−（トリフルオロメチル）−２，３’−ビピリジン−３−イル）メチル）−２−（３−フルオロ−４−（メチルスルホンアミドメチル）フェニル）プロパンアミド；
７５  ２−（３−フルオロ−４−（メチルスルホンアミドメチル）フェニル）−Ｎ−（（２−（５−メチルピラジン−２−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）プロパンアミド；
７６  Ｎ−（２，６−ジフルオロ−４−（３−（（２−ｍ−トリル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）ウレイド）ベンジル）メタンスルホンアミド；
７７  ２−（３−クロロ−４−（メチルスルホンアミドメチル）フェニル）−Ｎ−（（２−ｍ−トリル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）プロパンアミド；
７８  ２−（３−メトキシ−４−（メチルスルホンアミドメチル）フェニル）−Ｎ−（（２−ｍ−トリル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）プロパンアミド；
７９  Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−（３−（（２−ｍ−トリル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）ウレイド）ベンジル）メタンスルホンアミド；
８０  Ｎ−（２−メトキシ−４−（３−（（２−ｍ−トリル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）ウレイド）ベンジル）メタンスルホンアミド；
８１  Ｎ−（２−メチル−４−（３−（（２−ｍ−トリル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）ウレイド）ベンジル）メタンスルホンアミド；
８２  Ｎ−（４−（３−（（２−ｍ−トリル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）ウレイド）ベンジル）エタンスルホンアミド；
８３  ２−（４−（エチルスルホンアミドメチル）−３−フルオロフェニル）−Ｎ−（（２−ｍ−トリル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）プロパンアミド；
８４  １−｛［２−ｍ−トリル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］メチル｝−３−｛４−［（スルファモイルアミノ）メチル］フェニル｝尿素；
８５  ２−（３−フルオロ−４−（（スルファモイルアミノ）メチル）フェニル）−Ｎ−（（２−ｍ−トリル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）プロパンアミド；
８６  １−｛３−フルオロ−４−［（スルファモイルアミノ）メチル］フェニル｝−３−｛［２−ｍ−トリル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］メチル｝尿素；
８７  ２−（３−フルオロ−４−（（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）メチル）フェニル）−Ｎ−（（２−ｍ−トリル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）プロパンアミド；
８８  ２−（４−（（スルファモイルアミノ）メチル）フェニル）−Ｎ−（（２−ｍ−トリル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）プロパンアミド；
８９  （Ｓ）−２−（４−（（スルファモイルアミノ）メチル）フェニル）−Ｎ−（（２−ｍ−トリル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）プロパンアミド；
９０  （Ｒ）−２−（４−（（スルファモイルアミノ）メチル）フェニル）−Ｎ−（（２−ｍ−トリル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）プロパンアミド；
９１  （Ｓ）−２−（３−フルオロ−４−（（スルファモイルアミノ）メチル）フェニル）−Ｎ−（（２−ｍ−トリル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）プロパンアミド；
９２  （Ｒ）−２−（３−フルオロ−４−（（スルファモイルアミノ）メチル）フェニル）−Ｎ−（（２−ｍ−トリル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）プロパンアミド；
９３  （Ｓ）−Ｎ−（（２−（３−クロロフェニル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−２−（３−フルオロ−４−（メチルスルホンアミドメチル）フェニル）プロパンアミド；
９４  （Ｒ）−Ｎ−（（２−（３−クロロフェニル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−２−（３−フルオロ−４−（メチルスルホンアミドメチル）フェニル）プロパンアミド；
９５  （Ｓ）−２−（３−フルオロ−４−（メチルスルホンアミドメチル）フェニル）−Ｎ−（（２−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）プロパンアミド；
９６  （Ｒ）−２−（３−フルオロ−４−（メチルスルホンアミドメチル）フェニル）−Ｎ−（（２−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）プロパンアミド；
９７  ２−（３−メチル−４−（メチルスルホンアミドメチル）フェニル）−Ｎ−（（２−ｍ−トリル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）プロパンアミド；
９８  Ｎ−（（２−（３−クロロフェニル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−２−（４−（（スルファモイルアミノ）メチル）フェニル）プロパンアミド；
９９  Ｎ−（（２−（３−メトキシフェニル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−２−（４−（（スルファモイルアミノ）メチル）フェニル）プロパンアミド；
１００  Ｎ−（（２−（３−フルオロフェニル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−２−（４−（（スルファモイルアミノ）メチル）フェニル）プロパンアミド；
１０１  Ｎ−（（２−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−２−（４−（（スルファモイルアミノ）メチル）フェニル）プロパンアミド；
１０２  Ｎ−（（２−（３−クロロフェニル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−２−（３−フルオロ−４−（（スルファモイルアミノ）メチル）フェニル）プロパンアミド；
１０３  ２−（３−フルオロ−４−（（スルファモイルアミノ）メチル）フェニル）−Ｎ−（（２−（３−メトキシフェニル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）プロパンアミド；
１０４  ２−（３−フルオロ−４−（（スルファモイルアミノ）メチル）フェニル）−Ｎ−（（２−（３−フルオロフェニル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）プロパンアミド；および
１０５  ２−（３−フルオロ−４−（（スルファモイルアミノ）メチル）フェニル）−Ｎ−（（２−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）プロパンアミド
の群から選択される本発明の化合物である。
【００７３】
さらに、ヒトＶＲ１遺伝子でトランスフェクトされたＣＨＯ  Ｋ１細胞を用いるＦＬＩＰＲアッセイにおいて、２，０００ｎＭ未満、好ましくは１，０００ｎＭ未満、特に好ましくは３００ｎＭ未満、最も特に好ましくは１００ｎＭ未満、なおより好ましくは７５ｎＭ未満、加えて好ましくは５０ｎＭ未満、最も好ましくは１０ｎＭ未満の濃度で、１００ｎＭの濃度で存在するカプサイシンの５０パーセントの置き換えを惹起する本発明による化合物を好ましいとすることができる。
【００７４】
プロセスにおいて、Ｃａ２＋流入を、Ｃａ２＋感受性色素（Ｆｌｕｏ−４タイプ、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ  Ｅｕｒｏｐｅ  ＢＶ、Ｌｅｉｄｅｎ、オランダ）を用いるＦＬＩＰＲアッセイにおいて、蛍光イメージングプレートリーダー（ＦＬＩＰＲ、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ、Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ、ＵＳＡ）で、本明細書に後記されているとおりに定量化する。
【００７５】
前述の一般式（Ｉ）の本発明による置換化合物ならびに対応する立体異性体ならびにまた個々の対応する酸、塩基、塩、および溶媒和物は、毒物学的に安全であり、したがって、医薬組成物中において医薬活性成分として適している。
【００７６】
したがって本発明は、それぞれの場合に、適切ならば、その純粋な立体異性体、特に鏡像異性体もしくはジアステレオ異性体、そのラセミ化合物のうちの１つの形態か、または任意の所望の混合比での立体異性体、特に鏡像異性体および／もしくはジアステレオ異性体の混合物の形態か、または各々、対応する塩の形態か、または各々、対応する溶媒和物の形態である少なくとも１種の上記で示した式（Ｉ）の本発明による化合物と、また適切ならば場合によって１種または複数の薬学的に相容性の補助剤とを含有する医薬組成物にさらに関する。
【００７７】
これらの本発明による医薬組成物は、特にバニロイド受容体１−（ＶＲ１／ＴＲＰＶ１）を調節するために、好ましくはバニロイド受容体１−（ＶＲ１／ＴＲＰＶ１）を阻害するために、かつ／またはバニロイド受容体１−（ＶＲ１／ＴＲＰＶ１）を刺激するために適しており、すなわちこれらは、アゴニスト効果またはアンタゴニスト効果を発揮する。
【００７８】
同様に、本発明による医薬組成物は好ましくは、バニロイド受容体１によって少なくとも部分的に媒介される障害または疾患を予防および／または治療するために適している。
【００７９】
本発明による医薬組成物は、成人ならびに幼児および乳児を包含する子供に投与するために適している。
【００８０】
本発明による医薬組成物は、液体、半固体、または固体医薬形態として、例えば、注射用液剤、滴剤、ジュース剤、シロップ剤、噴霧剤、懸濁剤、錠剤、パッチ剤、カプセル剤、プラスター剤、坐剤、軟膏剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、乳剤、エアゾール剤の形態で、または多粒子形態で、例えばペレット剤もしくは顆粒剤の形態で存在してよく、適切ならば、錠剤に圧縮するか、カプセル剤にデカントするか、または液体に懸濁することができ、また、その量で投与することができる。
【００８１】
適切ならば、その純粋な立体異性体、特に鏡像異性体もしくはジアステレオ異性体、そのラセミ化合物のうちの１つの形態か、または任意の所望の混合比での立体異性体、特に鏡像異性体もしくはジアステレオ異性体の混合物の形態か、または適切ならば、対応する塩の形態か、または各々、対応する溶媒和物の形態である少なくとも１種の上記で示した式（Ｉ）の置換化合物に加えて、本発明による医薬組成物は従来どおり、例えば、賦形剤、増量剤、溶媒、希釈剤、界面活性物質、染料、保存剤、発泡剤（ｂｌａｓｔｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）、スリップ剤、滑沢剤、香料、および結合剤からなる群から選択され得るさらなる生理学的に相容性の医薬補助剤を含有する。
【００８２】
使用される生理学的に相容性の補助剤、またその量の選択は、その医薬組成物が、経口、皮下、非経口、静脈内、腹腔内、皮内、筋肉内、鼻腔内、頬側、直腸で、または例えば皮膚、粘膜、および眼の感染症に局所で適用されることが予定されているかに左右される。錠剤、糖剤、カプセル剤、顆粒剤、ペレット剤、滴剤、ジュース剤、およびシロップ剤の形態の製剤は好ましくは、経口適用に適しており、液剤、懸濁剤、容易に再構成可能な乾燥製剤、また噴霧剤は好ましくは、非経口、局所、および吸入適用に適している。皮膚浸透を促進する作用物質が適切ならば加えられている、リポジトリ中に溶解された形態か、またはプラスター剤での本発明による医薬組成物中で使用される本発明による置換化合物は、適切な経皮適用製剤である。経口または経皮適用可能な製剤形態は、個々の本発明による置換化合物を、遅延手法でも放出し得る。
【００８３】
例えば「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」、Ａ．Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ（編者）、第１７版、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ，１９８５、特にＰａｒｔ  ８、Ｃｈａｐｔｅｒｓ  ７６〜９３（非特許文献１）に記載されているような当技術分野で知られている従来の手段、デバイス、方法、およびプロセスを用いて、本発明による医薬組成物を調製する。対応する記載は、参照によって本明細書に組み込まれ、本開示の一部を形成する。個々の上記で示した一般式Ｉの本発明による置換化合物の、患者に投与される量は様々であり得、例えば、患者の体重または年齢、また適用の種類、適応症、および障害の重症度に左右される。通常、患者の体重１ｋｇ当たり、少なくとも１種のそのような本発明による化合物０．００１〜１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．０５〜７５ｍｇ／ｋｇ、特に好ましくは０．０５〜５０ｍｇを適用する。
【００８４】
本発明による医薬組成物は好ましくは、疼痛、好ましくは、急性疼痛、慢性疼痛、神経障害性疼痛、内臓疼痛、および関節痛からなる群から選択される疼痛；痛覚過敏；異痛症；灼熱痛；片頭痛；うつ病；神経性疾患；軸索傷害；好ましくは、多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、およびハンチントン病からなる群から選択される神経変性疾患；認知機能障害、好ましくは認知不全状態、特に好ましくは記憶障害；てんかん；好ましくは、喘息、気管支炎、および肺炎症からなる群から選択される呼吸器疾患；咳；尿失禁；過活動膀胱（ＯＡＢ）；胃腸管の障害および／もしくは傷害；十二指腸潰瘍；胃潰瘍；過敏性腸症候群；卒中；眼刺激；皮膚刺激；神経性皮膚疾患；アレルギー性皮膚疾患；乾癬；白斑；単純ヘルペス；炎症、好ましくは小腸、眼、膀胱、皮膚、もしくは鼻粘膜の炎症；下痢；そう痒症；骨粗鬆症；関節炎；変形性関節症；リウマチ性疾患；好ましくは大食症、悪液質、食欲減退、および肥満からなる群から選択される摂食障害；投薬依存；投薬乱用；投薬依存の禁断症状；投薬、好ましくは天然もしくは合成オピオイドに対する耐性の発生；薬物依存；薬物乱用；薬物依存の禁断症状；アルコール依存；アルコール乱用およびアルコール依存の禁断症状からなる群から選択される障害および／もしくは疾患を治療および／もしくは予防するために；利尿のために；抗ナトリウム利尿のための；心臓血管系に影響を及ぼすために；覚醒を増大させるために；創傷および／もしくは熱傷を治療するために；切断された神経を治療するための；性欲を増大させるために；運動活性をモジュレートするために；不安緩解のための；局所麻酔のために、かつ／または好ましくは、カプサイシン、レシニフェラトキシン、オルバニル、アルバニル、ＳＤＺ−２４９６６５、ＳＤＺ−２４９４８２、ヌバニル、およびカプサバニルからなる群から選択されるバニロイド受容体１（ＶＲ１／ＴＲＰＶ１受容体）アゴニストを投与することによって惹起される、好ましくは高体温、高血圧、および気管支収縮からなる群から選択される望ましくない副作用を阻害するために適している。
【００８５】
特に好ましくは、本発明による医薬組成物は、疼痛、好ましくは、急性疼痛、慢性疼痛、神経障害性疼痛、内臓疼痛、および関節痛からなる群から選択される疼痛；片頭痛；うつ病；好ましくは、多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、およびハンチントン病からなる群から選択される神経変性疾患；認知機能障害、好ましくは認知不全状態、特に好ましくは記憶障害；炎症、好ましくは小腸、眼、膀胱、皮膚、もしくは鼻粘膜の炎症；尿失禁；過活動膀胱（ＯＡＢ）；投薬依存；投薬乱用；投薬依存の禁断症状；投薬に対する耐性の発生、好ましくは天然もしくは合成オピオイドに対する耐性の発生；薬物依存；薬物乱用；薬物依存の禁断症状；アルコール依存；アルコール乱用およびアルコール依存の禁断症状からなる群から選択される１種または複数の障害および／または疾患を治療および／または予防するために適している。
【００８６】
最も特に好ましくは、本発明による医薬組成物は、疼痛、好ましくは急性疼痛、慢性疼痛、神経障害性疼痛、および内臓疼痛からなる群から選択される疼痛を治療および／または予防するために適している。
【００８７】
本発明はさらに、バニロイド受容体１−（ＶＲ１／ＴＲＰＶ１）を調節する際に使用するための、好ましくはバニロイド受容体１−（ＶＲ１／ＴＲＰＶ１）を阻害し、かつ／またはバニロイド受容体１−（ＶＲ１／ＴＲＰＶ１）を刺激する際に使用するための一般式（Ｉ）による置換化合物に、また適切ならば、一般式（Ｉ）による置換化合物および１種または複数の薬学的に許容される補助剤に関する。
【００８８】
したがって本発明は、バニロイド受容体１によって少なくとも部分的に媒介される障害および／または疾患を予防および／または治療する際に使用するための一般式（Ｉ）による置換化合物に、また適切ならば、一般式（Ｉ）による置換化合物および１種または複数の薬学的に許容される補助剤にさらに関する。
【００８９】
したがって特に、本発明は、疼痛、好ましくは、急性疼痛、慢性疼痛、神経障害性疼痛、内臓疼痛、および関節痛からなる群から選択される疼痛；痛覚過敏；異痛症；灼熱痛；片頭痛；うつ病；神経性疾患；軸索傷害；好ましくは、多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、およびハンチントン病からなる群から選択される神経変性疾患；認知機能障害、好ましくは認知不全状態、特に好ましくは記憶障害；てんかん；好ましくは、喘息、気管支炎、および肺炎症からなる群から選択される呼吸器疾患；咳；尿失禁；過活動膀胱（ＯＡＢ）；胃腸管の障害および／もしくは傷害；十二指腸潰瘍；胃潰瘍；過敏性腸症候群；卒中；眼刺激；皮膚刺激；神経性皮膚疾患；アレルギー性皮膚疾患；乾癬；白斑；単純ヘルペス；炎症、好ましくは小腸、眼、膀胱、皮膚、もしくは鼻粘膜の炎症；下痢；そう痒症；骨粗鬆症；関節炎；変形性関節症；リウマチ性疾患；好ましくは大食症、悪液質、食欲減退、および肥満からなる群から選択される摂食障害；投薬依存；投薬乱用；投薬依存の禁断症状；投薬、好ましくは天然もしくは合成オピオイドに対する耐性の発生；薬物依存；薬物乱用；薬物依存の禁断症状；アルコール依存；アルコール乱用およびアルコール依存の禁断症状からなる群から選択される障害および／もしくは疾患を予防および／もしくは治療する際に使用するための；利尿のための；抗ナトリウム利尿のための；心臓血管系に影響を及ぼすための；覚醒を増大させるための；創傷および／もしくは熱傷を治療するための；切断された神経を治療するための；性欲を増大させるための；運動活性をモジュレートするための；不安緩解のための；局所麻酔のための、かつ／または好ましくは、カプサイシン、レシニフェラトキシン、オルバニル、アルバニル、ＳＤＺ−２４９６６５、ＳＤＺ−２４９４８２、ヌバニル、およびカプサバニルからなる群から選択されるバニロイド受容体１（ＶＲ１／ＴＲＰＶ１受容体）アゴニストを投与することによって惹起される、好ましくは高体温、高血圧、および気管支収縮からなる群から選択される望ましくない副作用を阻害するための一般式（Ｉ）による置換化合物に、また適切ならば、一般式（Ｉ）による置換化合物および１種または複数の薬学的に許容される補助剤にさらに関する。
【００９０】
疼痛、好ましくは急性疼痛、慢性疼痛、神経障害性疼痛、および内臓疼痛からなる群から選択される疼痛を予防および／または治療する際に使用するための一般式（Ｉ）による置換化合物、また適切ならば、一般式（Ｉ）による置換化合物および１種または複数の薬学的に許容される補助剤が、最も特に好ましい。
【００９１】
本発明は、バニロイド受容体１−（ＶＲ１／ＴＲＰＶ１）を調節するための、好ましくはバニロイド受容体１−（ＶＲ１／ＴＲＰＶ１）を阻害するための、および／またはバニロイド受容体１−（ＶＲ１／ＴＲＰＶ１）を刺激するための医薬組成物を調製するための、さらに例えば、疼痛、好ましくは急性疼痛、慢性疼痛、神経障害性疼痛、内臓疼痛、および関節痛からなる群から選択される疼痛；痛覚過敏；異痛症；灼熱痛；片頭痛；うつ病；神経性疾患；軸索傷害；好ましくは、多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、およびハンチントン病からなる群から選択される神経変性疾患；認知機能障害、好ましくは認知不全状態、特に好ましくは記憶障害；てんかん；好ましくは、喘息、気管支炎、および肺炎症からなる群から選択される呼吸器疾患；咳；尿失禁；過活動膀胱（ＯＡＢ）；胃腸管の障害および／もしくは傷害；十二指腸潰瘍；胃潰瘍；過敏性腸症候群；卒中；眼刺激；皮膚刺激；神経性皮膚疾患；アレルギー性皮膚疾患；乾癬；白斑；単純ヘルペス；炎症、好ましくは小腸、眼、膀胱、皮膚、もしくは鼻粘膜の炎症；下痢；そう痒症；骨粗鬆症；関節炎；変形性関節症；リウマチ性疾患；好ましくは大食症、悪液質、食欲減退、および肥満からなる群から選択される摂食障害；投薬依存；投薬乱用；投薬依存の禁断症状；投薬、好ましくは天然もしくは合成オピオイドに対する耐性の発生；薬物依存；薬物乱用；薬物依存の禁断症状；アルコール依存；アルコール乱用およびアルコール依存の禁断症状からなる群から選択される障害および／もしくは疾患などのバニロイド受容体１によって少なくとも部分的に媒介される障害および／もしくは疾患を予防および／もしくは治療するための；利尿のための；抗ナトリウム利尿のための；心臓血管系に影響を及ぼすための；覚醒を増大させるための；創傷および／もしくは熱傷を治療するための；切断された神経を治療するための；性欲を増大させるための；運動活性をモジュレートするための；不安緩解のための；局所麻酔のための、かつ／または好ましくは、カプサイシン、レシニフェラトキシン、オルバニル、アルバニル、ＳＤＺ−２４９６６５、ＳＤＺ−２４９４８２、ヌバニル、およびカプサバニルからなる群から選択されるバニロイド受容体１（ＶＲ１／ＴＲＰＶ１受容体）アゴニストを投与することによって惹起される、好ましくは高体温、高血圧、および気管支収縮からなる群から選択される望ましくない副作用を阻害するための；少なくとも１種の一般式（Ｉ）による化合物、また適切ならば、１種または複数の薬学的に許容される補助剤の使用にさらに関する。
【００９２】
本発明の他の態様は、バニロイド受容体１−（ＶＲ１／ＴＲＰＶ１）を調節するための、好ましくはバニロイド受容体１−（ＶＲ１／ＴＲＰＶ１）を阻害するための、および／またはバニロイド受容体１−（ＶＲ１／ＴＲＰＶ１）を刺激するための方法、ならびにさらに、哺乳動物において、バニロイド受容体１によって少なくとも部分的に媒介される障害および／もしくは疾患、好ましくは、疼痛、好ましくは、急性疼痛、慢性疼痛、神経障害性疼痛、内臓疼痛、および関節痛からなる群から選択される疼痛；痛覚過敏；異痛症；灼熱痛；片頭痛；うつ病；神経性疾患；軸索傷害；好ましくは、多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、およびハンチントン病からなる群から選択される神経変性疾患；認知機能障害、好ましくは認知不全状態、特に好ましくは記憶障害；てんかん；好ましくは、喘息、気管支炎、および肺炎症からなる群から選択される呼吸器疾患；咳；尿失禁；過活動膀胱（ＯＡＢ）；胃腸管の障害および／もしくは傷害；十二指腸潰瘍；胃潰瘍；過敏性腸症候群；卒中；眼刺激；皮膚刺激；神経性皮膚疾患；アレルギー性皮膚疾患；乾癬；白斑；単純ヘルペス；炎症、好ましくは小腸、眼、膀胱、皮膚、もしくは鼻粘膜の炎症；下痢；そう痒症；骨粗鬆症；関節炎；変形性関節症；リウマチ性疾患；好ましくは大食症、悪液質、食欲減退、および肥満からなる群から選択される摂食障害；投薬依存；投薬乱用；投薬依存の禁断症状；投薬、好ましくは天然もしくは合成オピオイドに対する耐性の発生；薬物依存；薬物乱用；薬物依存の禁断症状；アルコール依存；アルコール乱用およびアルコール依存の禁断症状からなる群から選択される障害および／もしくは疾患を治療および／もしくは予防する；利尿のための；抗ナトリウム利尿のための；心臓血管系に影響を及ぼすための；覚醒を増大させるための；創傷および／もしくは熱傷を治療するための；切断された神経を治療するための；性欲を増大させるための；運動活性をモジュレートするための；不安緩解のための；局所麻酔のための、かつ／または好ましくは、カプサイシン、レシニフェラトキシン、オルバニル、アルバニル、ＳＤＺ−２４９６６５、ＳＤＺ−２４９４８２、ヌバニル、およびカプサバニルからなる群から選択されるバニロイド受容体１（ＶＲ１／ＴＲＰＶ１受容体）アゴニストを投与することによって惹起される、好ましくは高体温、高血圧、および気管支収縮からなる群から選択される望ましくない副作用を阻害するための方法であり、この方法は、有効量の少なくとも１種の一般式（Ｉ）の化合物を哺乳動物に投与することを含む。
【００９３】
疼痛に対する有効性は例えば、Ｂｅｎｎｅｔｔ、またはＣｈｕｎｇモデル（Ｂｅｎｎｅｔｔ，Ｇ．Ｊ．およびＸｉｅ，Ｙ．Ｋ．、Ａ  ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ  ｍｏｎｏｎｅｕｒｏｐａｔｈｙ  ｉｎ  ｒａｔ  ｔｈａｔ  ｐｒｏｄｕｃｅｓ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ  ｏｆ  ｐａｉｎ  ｓｅｎｓａｔｉｏｎ  ｌｉｋｅ  ｔｈｏｓｅ  ｓｅｅｎ  ｉｎ  ｍａｎ、Ｐａｉｎ  １９８８、３３（１）、８７〜１０７（非特許文献２）；  Ｋｉｍ，Ｓ．Ｈ．およびＣｈｕｎｇ，Ｊ．Ｍ．、Ａｎ  ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  ｍｏｄｅｌ  ｆｏｒ  ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ  ｎｅｕｒｏｐａｔｈｙ  ｐｒｏｄｕｃｅｄ  ｂｙ  ｓｅｇｍｅｎｔａｌ  ｓｐｉｎａｌ  ｎｅｒｖｅ  ｌｉｇａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｒａｔ、Ｐａｉｎ  １９９２、５０（３）、３５５〜３６３（非特許文献３））において、テールフリック実験（例えば、Ｄ’ＡｍｏｕｒおよびＳｍｉｔｈ（Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．７２、７４  ７９（１９４１））（非特許文献４））によって、またはホルマリン試験（例えば、Ｄ．Ｄｕｂｕｉｓｓｏｎら、Ｐａｉｎ  １９７７、４、１６１〜１７４（非特許文献５）によって）によって示すことができる。
【００９４】
本発明はさらに、本発明による上記で示した一般式（Ｉ）の化合物を調製するプロセスに関する。
【００９５】
本発明による化合物を合成するために適用することができる全ての反応をそれぞれ、例えば圧力または成分を加える順序に関して、当業者が熟知している従来の条件下で実施することができる。適切ならば、当業者は、簡単な先行試験を実施することによって、個々の条件下での最適な手順を決定することができる。本明細書に前記した反応を使用して得られる中間体および最終生成物はそれぞれ、所望の場合には、かつ／または必要な場合には、当業者に知られている従来の方法を使用して、精製および／または単離することができる。適切な精製プロセスは、例えば抽出プロセス、およびカラムクロマトグラフィーまたは分取クロマトグラフィーなどのクロマトグラフィープロセスである。本発明による化合物を合成するために適用することができる反応シークエンス、さらには中間体または最終生成物の個々の精製および／または単離のプロセスステップは全て、部分的に、または完全に不活性ガス雰囲気下、好ましくは窒素雰囲気下で実施することができる。
【００９６】
本発明による置換化合物は、その遊離塩基、その遊離酸の形態の両方で、また対応する塩、特に生理学的に相容性の塩、すなわち生理学的に許容される塩の形態で単離することができる。
【００９７】
例えば無機酸または有機酸と、好ましくは塩酸、臭化水素酸、硫酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、炭酸、ギ酸、酢酸、シュウ酸、コハク酸、酒石酸、マンデル酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、クエン酸、グルタミン酸、サッカリン酸、モノメチルセバシン酸、５−オキソプロリン、ヘキサン−１−スルホン酸、ニコチン酸、２、３、または４−アミノ安息香酸、２，４，６−トリメチル安息香酸、α−リポ酸、アセチルグリシン、馬尿酸、リン酸、および／またはアスパラギン酸と反応させることによって、個々の本発明による置換化合物の遊離塩基を、対応する塩、好ましくは生理学的に相容性の塩に変換することができる。個々の前述の一般式（Ｉ）の置換化合物の遊離塩基および対応する立体異性体の遊離塩基も同様に、遊離酸を使用して、対応する生理学的に相容性の塩に、または例えば、サッカリン、シクラマート、もしくはアセスルファムなどの糖添加剤の塩に変換することができる。
【００９８】
したがって、本発明による置換化合物の遊離酸を、適切な塩基と反応させることによって、対応する生理学的に相容性の塩に変換することができる。例には、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、またはアンモニウム塩［ＮＨｘＲ４−ｘ］＋（ここで、ｘ＝０、１、２、３、または４であり、Ｒは、分枝または非分枝のＣ１〜４脂肪族残基を表す）が包含される。
【００９９】
本発明による置換化合物および対応する立体異性体は適切ならば、対応する酸、対応する塩基、またはこれらの化合物の塩のように、当業者に知られている従来の方法を使用して、その溶媒和物の形態で、好ましくはその水和物の形態でも得ることができる。
【０１００】
その調製の後に、その立体異性体の混合物の形態で、好ましくはそのラセミ化合物の形態で、またはその様々な鏡像異性体および／もしくはジアステレオ異性体の他の混合物の形態で、本発明による置換化合物が得られたら、それらを、当業者に知られている従来のプロセスを使用して、分離し、適切ならば単離することができる。例には、クロマトグラフィー分離プロセス、特に標準圧力下、または高圧下での液体クロマトグラフィープロセス、好ましくはＭＰＬＣおよびＨＰＬＣプロセス、また分別結晶化プロセスが包含される。これらのプロセスによって、キラル固定相ＨＰＬＣによってか、またはキラル酸、例えば（＋）−酒石酸、（−）−酒石酸、または（＋）−１０−カンファスルホン酸を用いる結晶化によって形成された個別の鏡像異性体、例えばジアステレオマー塩を互いに分離することが可能となる。
【０１０１】
下記の反応およびスキームにおいて使用する薬品および反応成分は市販されているか、またはそれぞれの場合に、当業者に知られている従来の方法によって調製することができる。
【０１０２】
本発明による化合物を調製するための反応ステップを実施するために当業者が熟知している方法は、例えば、Ｊ．Ｍａｒｃｈ、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、第６版、２００７（非特許文献６）；  Ｆ．Ａ．Ｃａｒｅｙ、Ｒ．Ｊ．Ｓｕｎｄｂｅｒｇ、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｐａｒｔｓ  Ａ  ａｎｄ  Ｂ、Ｓｐｒｉｎｇｅｒ、第５版、２００７（非特許文献７）；  著者複数、Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｍｅｔｈｏｄｓ、Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ（非特許文献８）などの有機化学についての標準的な研究から推論することができる。加えて、例えば、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、Ａｍｓｔｅｒｄａｍ、ＮＬのＲｅａｘｙｓ（登録商標）データベース、またはＡｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ、ＵＳのＳｃｉＦｉｎｄｅｒ（登録商標）データベースなどの共通データベースによって、さらなる方法、また参照文献が発行され得る。
【０１０３】
いくつかの例を用いて、本発明を本明細書に下記する。この記載は単なる例として意図されており、本発明の全般的な観念を限定するものではない。
【０１０４】
例
表示「当量」（「ｅｑ．」または「ｅｑ」）はモル当量を意味し、「ＲＴ」または「ｒｔ」は室温（２３±７℃）を意味し、「Ｍ」は、ｍｏｌ／ｌでの濃度の表示であり、「ａｑ．」は水性を意味し、「ｓａｔ．」は飽和を意味し、「ｓｏｌ．」は溶液を意味し、「ｃｏｎｃ．」は濃縮を意味する。
【０１０５】
別の略語：
ＡＣＮ  アセトニトリル
ＢＨ３・ＳＭｅ２  ボラン−硫化メチル複合体
ｂｉｐｙ  ２，２’−ビピリジン／２，２’−ビピリジル
Ｂｏｃ  ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル
Ｂｏｃ２Ｏ  二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル
ブライン  飽和塩化ナトリウム水溶液
ｎ−ＢｕＬｉ  ｎ−ブチルリチウム
ｔ−ＢｕＯＨ  ｔ−ブタノール
ＣＣ  シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー
ｄ  日数
ＤＣＭ  ジクロロメタン
ＤＥＴＡ  ジエチレントリアミン
ＤＭＡＰ  ４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＥＤＣ  Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド
エーテル  ジエチルエーテル
ＥｔＯＡｃ  酢酸エチル
ＥｔＯＨ  エタノール
ｈ  時間（複数可）
ＧＣ  ガスクロマトグラフィー
Ｈ２Ｏ  水
Ｈ２ＳＯ４  硫酸
ＨＯＢｔ  １−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ｍ／ｚ  質量電荷比
ＭｅＯＨ  メタノール
ｍｉｎ  分
ＭＳ  質量分析法
ＮａＨ  水素化ナトリウム
ＮＢＳ  Ｎ−ブロモスクシンイミド
ＴＥＡ  トリエチルアミン
ＮｉＢｒ２  ｂｉｐｙ  臭化ニッケル（ＩＩ）および２，２’−ビピリジンの複合体
ＮｉＣｌ２・６Ｈ２Ｏ  塩化ニッケル（ＩＩ）六水和物（ｈｅｘａｈｙｄｒｉｄｅ）
Ｐｄ／Ｃ  パラジウム炭
Ｐｄ（ＰＰｈ３）４  テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）
ＴＢＴＵ  Ｏ−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート
ＴＥＡ  トリエチルアミン
ＴＦＡ  トリフルオロ酢酸
Ｔｆ２Ｏ  無水トリフリン酸
ＴＬＣ  薄層クロマトグラフィー
ＴＨＦ  テトラヒドロフラン
ｖ／ｖ  体積対体積
ｗ／ｗ  重量対重量
【０１０６】
調製した化合物の収量は、最適化しなかった。
【０１０７】
温度は全て、修正されていない。
【０１０８】
明確に説明されていない出発物質は全て、市販されていたか（例えばＡｃｒｏｓ、Ａｖｏｃａｄｏ、Ａｌｄｒｉｃｈ、Ａｐｏｌｌｏ、Ｂａｃｈｅｍ、Ｆｌｕｋａ、ＦｌｕｏｒｏＣｈｅｍ、Ｌａｎｃａｓｔｅｒ、Ｍａｎｃｈｅｓｔｅｒ  Ｏｒｇａｎｉｃｓ、ＭａｔｒｉｘＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ、Ｍｅｒｃｋ、Ｒｏｖａｔｈｉｎ、Ｓｉｇｍａ、ＴＣＩ、Ｏａｋｗｏｏｄなどの供給元の詳細は、例えば各々、ＭＤＬ、Ｓａｎ  Ｒａｍｏｎ、ＵＳのＳｙｍｙｘ（登録商標）  Ａｖａｉｌａｂｌｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ  ＤａｔａｂａｓｅまたはＡＣＳ、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ  ＤＣ、ＵＳのＳｃｉＦｉｎｄｅｒ（登録商標）Ｄａｔａｂａｓｅにおいて見出すことができる）、またはその合成は既に、専門家用文献に正確に記載されているか（実験ガイドラインは、例えば各々、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、Ａｍｓｔｅｒｄａｍ、ＮＬのＲｅａｘｙｓ（登録商標）ＤａｔａｂａｓｅまたはＡＣＳ、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ  ＤＣ、ＵＳのＳｃｉＦｉｎｄｅｒ（登録商標）Ｄａｔａｂａｓｅにおいて見出すことができる）、または当業者に知られている従来の方法を使用して調製することができるかのいずれかであった。
【０１０９】
カラムクロマトグラフィーで使用される固定相は、Ｅ．Ｍｅｒｃｋ、Ｄａｒｍｓｔａｄｔ製のシリカゲル６０（０．０４〜０．０６３ｍｍ）であった。
【０１１０】
クロマトグラフィーのための溶媒または溶離剤の混合比は、ｖ／ｖで規定されている。
【０１１１】
中間体生成物および例示的化合物を全て、１Ｈ−ＮＭＲ分光法によって分析することで特性決定した。加えて、質量分析試験（ＭＳ、［Ｍ＋Ｈ］＋でのｍ／ｚ）を、例示的化合物および選択された中間体生成物の全てについて実施した。
【０１１２】
例示的化合物の合成
例示的化合物１〜２、４〜２７、２９〜３７、３９、４２〜５２、５５、５７〜６２、６４、６７〜６９、７１〜７３、７７〜７８、８０〜８６、８８および９７を、先および後に開示の方法の１つによって得た。例示的化合物３、２８、３８、４０〜４１、５３〜５４、５６、６３、６５〜６６、７０、７４〜７６、７９、８７、８９〜９６および９８〜１０５は、先および後に開示の方法の１つによって得ることができる。当業者は、特定の例示的化合物を得るためにどの方法を使用すべきかを認識されよう。
【０１１３】
選択された例示的化合物の詳細な合成
例１の合成−２−（３−（メチルスルホンアミドメチル）フェニル）−Ｎ−（（２−ｍ−トリル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）プロパンアミド
【０１１４】
【化１１】
2014531451.tif 000013
【０１１５】
ステップ１：２−（３−シアノフェニル）酢酸（７００ｍｇ、４３．４ｍｍｏｌ）のメタノール中の溶液に、硫酸（０．４２ｍＬ、４．３４ｍｍｏｌ）を室温でゆっくり加えた。反応混合物を窒素雰囲気下、７０℃で３時間還流させた。ＴＬＣによって、出発材料の完全な消費が示された。反応混合物を室温に冷却した。溶媒を真空中で除去し、酢酸エチルで抽出した。有機部分をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗製の生成物を得、それをカラムクロマトグラフィーによって精製して、２−（３−シアノフェニル）酢酸メチル（６６０ｍｇ、８４％）を得た。
【０１１６】
ステップ２：水素化ナトリウム（９１ｍｇ、２．２８５ｍｍｏｌ、油中６０％懸濁液）の無水テトラヒドロフラン中の冷却溶液に、２−（３−シアノフェニル）酢酸メチル溶液（４００ｍｇ、２．２８５ｍｍｏｌ）を０℃で滴加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。ＴＬＣによって、出発材料の完全な消費が示された。反応混合物をブラインでクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機部分をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗製の生成物を得、それをカラムクロマトグラフィーによって精製して、２−（３−シアノフェニル）プロパン酸メチル（１８０ｍｇ、４８％）を得た。
【０１１７】
ステップ３：２−（３−シアノフェニル）プロパン酸メチル（１８０ｍｇ、９ｍｍｏｌ）の水／テトラヒドロフラン（１：２、３０ｍＬ）中の溶液を、０℃において水酸化リチウム（２７ｍｍｏｌ）で処理し、室温で２時間撹拌した。混合物を、水およびジクロロメタンで希釈し、１ＮのＨＣｌ溶液で酸性にし、ジクロロメタンで数回抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中で濃縮して、２−（３−シアノフェニル）プロパン酸（１４７ｍｇ、８８％）を得た。
【０１１８】
ステップ４：２−（３−シアノフェニル）プロパン酸（８５ｍｇ、４８．８ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン中の溶液を氷浴中で冷却し、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（１３９ｍｇ、７３．２ｍｍｏｌ）、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（９８ｍｇ、７３．２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１７２μｌ、１７０ｍｍｏｌ）および（２−ｍ−トリル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メタンアミン（１３０ｍｇ、４８．８ｍｍｏｌ）を連続的に加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。水を反応混合物に加え、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機抽出物を、飽和ＮａＨＣＯ３溶液、０．５ＮのＨＣｌ、次に水で逐次的に洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。溶媒を蒸発させた後、カラムクロマトグラフィーによって精製して、２−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（（２−ｍ−トリル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）プロパンアミド（１１０ｍｇ、５３％）を得た。
【０１１９】
ステップ５：０℃に冷却した２−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（（２−ｍ−トリル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）プロパンアミド（２１７ｍｇ、５．１３ｍｍｏｌ）の乾燥エタノール（１５ｍＬ）中の撹拌溶液に、塩化ニッケル（ＩＩ）六水和物（１２１ｍｇ、５．１３ｍｍｏｌ）を加えた。水素化ホウ素ナトリウム（１３６ｍｇ、３５．９ｍｍｏｌ）を１０分かけて少量ずつ加えた。反応混合物を室温に温め、さらに１時間撹拌した。紫色の残渣を酢酸エチル（５０ｍＬ）に溶かし、飽和ＮａＨＣＯ３で抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶媒を真空中で除去して、２−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（（２−ｍ−トリル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）プロパンアミド（１３０ｍｇ、６０％）を得た。
【０１２０】
ステップ６：２−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（（２−ｍ−トリル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）プロパンアミド（９０ｍｇ、２１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン中の冷却溶液に、トリエチルアミン（４５μＬ、４２ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。得られた溶液を、１０分かけてメタンスルホニルクロリド（２４．４μＬ、３１．６ｍｍｏｌ）で滴下しながら処理し、室温で１時間撹拌した。水によって後処理した後、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、２−（３−（メチルスルホンアミドメチル）フェニル）−Ｎ−（（２−ｍ−トリル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）プロパンアミド（例１）（６７ｍｇ、６０％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．８３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ）、７．６９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ）、７．３５〜７．２３（ｍ，８Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、４．４４（ｑ，２Ｈ，Ａｒ−ＣＨ２）、４．２３（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２ＮＨＭｓ）３．７１（ｑ，１Ｈ，ＣＨ−ＣＨ３）、２．８２（ｓ，３Ｈ，ＮＨＳＯ２ＣＨ３）、２．３９（ｓ，３Ｈ，Ａｒ−ＣＨ３）、１．４４（ｄ，３Ｈ，−ＣＨ−ＣＨ３）。
【０１２１】
例２の合成−Ｎ−（４−（３−（（２−ｍ−トリル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）ウレイド）ベンジル）メタンスルホンアミド
【０１２２】
【化１２】
2014531451.tif 000014
【０１２３】
ステップ１：（４−ニトロフェニル）メタノール（２ｇ、１３．０６ｍｍｏｌ）のトルエン（１０ｍＬ）中の溶液に、メタンスルホニルクロリド（１．２１ｍＬ、１５．６７ｍｍｏｌ）を室温でゆっくり加えた。反応混合物を、８０℃にして４時間加熱した。ＴＬＣによって、出発材料の完全な消費が示された。反応混合物を室温に冷却した。混合物を酢酸エチルで抽出し、水およびブラインで洗浄した。抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、メタンスルホン酸４−ニトロベンジル（２．２ｇ、７２％）を得た。
【０１２４】
ステップ２：メタンスルホン酸４−ニトロベンジル（２．２ｇ、９．５１ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の溶液に、カリウムフタルイミド（１．９ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩撹拌した。ＴＬＣによって、出発材料の完全な消費が示された。混合物を酢酸エチルで抽出し、水およびブラインで洗浄した。抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製物を結晶化によって精製して、２−（４−ニトロベンジル）イソインドリン−１，３−ジオン（１．６ｇ、６０％）を得た。
【０１２５】
ステップ３：２−（４−ニトロベンジル）イソインドリン−１，３−ジオン（１．４ｇ、４．９６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（８ｍＬ）に溶かした。この溶液に、ヒドラジン一水和物（１．４８ｍＬ、１９．８４ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸一水和物（９４ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を６時間還流させた。ＴＬＣによって、出発材料の完全な消費が示された。混合物を酢酸エチルで抽出し、水およびブラインで洗浄した。抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、（４−ニトロフェニル）メタンアミン（６５１ｍｇ、８６％）を得た。
【０１２６】
ステップ４：（４−ニトロフェニル）メタンアミン（６５１ｍｇ、４．２８ｍｍｏｌ）を、ピリジン（４ｍＬ）に溶かした。反応混合物に、メタンスルホニルクロリド（０．４３ｍＬ、５．５６ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。ＴＬＣによって、出発材料の完全な消費が示された。混合物を、１ＮのＨＣｌで希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ−（４−ニトロベンジル）メタンスルホンアミド（８８１ｍｇ、８９％）を得た。
【０１２７】
ステップ５：Ｎ−（４−ニトロベンジル）メタンスルホンアミド（８８１ｍｇ、３．８３ｍｍｏｌ）を、メタノール／テトラヒドロフラン（１：１、３５ｍＬ）に溶かした。それに、１０％Ｐｄ／Ｃ（２６４ｍｇ、３当量）を加えた。得られた混合物をＨ２下、室温で一晩撹拌した。ＴＬＣによって、出発材料の完全な消費が示された。混合物をセライト床で濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。粗製物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ−（４−アミノベンジル）メタンスルホンアミド（３５２ｍｇ、４６％）を得た。
【０１２８】
ステップ６：Ｎ−（４−アミノベンジル）メタンスルホンアミド（３５２ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（３ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（４ｍＬ）に溶かした。反応混合物に、ピリジン（０．１７ｍＬ、２．１１ｍｍｏｌ）およびクロロギ酸フェニル（０．２３ｍＬ、１．８５ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、室温で３時間撹拌した。ＴＬＣによって、出発材料の完全な消費が示された。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機部分を水およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、４−（メチルスルホンアミドメチル）フェニルカルバミン酸フェニル（４３８ｍｇ、７８％）を得た。
【０１２９】
ステップ７：４−（メチルスルホンアミドメチル）フェニルカルバミン酸フェニル（５９ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３ｍＬ）中の溶液に、４−ジメチルアミノピリジン（２３ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）および（２−ｍ−トリル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メタンアミン（４９ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を、５０℃にして１６時間加熱した。ＴＬＣによって、出発材料の完全な消費が示された。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機部分を水およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ−（４−（３−（（２−ｍ−トリル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）ウレイド）ベンジル）メタンスルホンアミド（例２）（５７ｍｇ、６３％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．１０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５０Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ）、７．７７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０７Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ）、７．２５〜７．４３（ｍ，８Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、４．４５（ｓ，２Ｈ，Ａｒ−ＣＨ２）、４，１７（ｓ，２Ｈ，Ａｒ−ＣＨ３）、２．８１（ｓ，３Ｈ，Ｍｓ−ＣＨ３）、２．４３（ｓ，４Ｈ，Ａｒ−ＣＨ３。
【０１３０】
同様の手法で、例示的化合物７６、７９および８０を調製し、または例２に従って同様に調製することができる。
【０１３１】
例４の合成−２−（４−（メチルスルホンアミドメチル）フェニル）−Ｎ−（（２−ｍ−トリル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）プロパンアミド
【０１３２】
【化１３】
2014531451.tif 000015
【０１３３】
ステップ１：（４−ブロモフェニル）メタンアミン（５００ｍｇ、２．６８７ｍｍｏｌ）のピリジン中の撹拌溶液に、メタンスルホニルクロリド（０．４ｍＬ、５．１０６ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を１時間撹拌し、次にジクロロメタンで希釈した。混合物を水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で除去した。粗製物をカラムクロマトグラフィーによって精製した。Ｎ−（４−ブロモベンジル）メタンスルホンアミド（６７５ｍｇ）を収率９５％で得た。
【０１３４】
ステップ２：Ｎ−（４−ブロモベンジル）メタンスルホンアミド（６７５ｍｇ、２．５５５ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド中の撹拌溶液に、２−クロロプロピオン酸エチル（０．４２ｍＬ）、マンガン（２８０ｍｇ）および（２，２’−ビピリジン）ニッケル（ＩＩ）二臭化物（６７ｍｇ、０．１７８８５ｍｍｏｌ）を加えた。トリフルオロ酢酸（２滴）を加えた。反応混合物を６０℃で３６時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物を１ＮのＨＣｌによって加水分解し、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で除去した。粗製物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、２−（４−（メチルスルホンアミドメチル）フェニル）プロパン酸エチル（３２５ｍｇ）を得た。
【０１３５】
ステップ３：テトラヒドロフランおよび水（１：１）の共溶媒中、２−（４−（メチルスルホンアミドメチル）フェニル）プロパン酸エチル（３２５ｍｇ、１．１３９ｍｍｏｌ）中の撹拌溶液に、水酸化ナトリウム（１１４ｍｇ、２．８４７５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１６時間還流させ、次に室温に冷却し、酢酸でｐＨ３〜４の酸性にした。残渣を酢酸エチルに溶かし、水およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で除去した。粗製物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、２−（４−（メチルスルホンアミドメチル）フェニル）プロパン酸（７４ｍｇ、２５％）を得た。
【０１３６】
ステップ４：２−（４−（メチルスルホンアミドメチル）フェニル）プロパン酸（６０ｍｇ、０．２３３ｍｍｏｌ）および（２−ｍ−トリル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メタンアミン（６２ｍｇ、０．２３３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル中の撹拌溶液に、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド（６７ｍｇ、０．３４９ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（４７ｍｇ、０．３４９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０８ｍＬ、０．５８２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１５時間撹拌した。残渣を酢酸エチルに溶かし、水およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で除去した。粗製物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、２−（４−（メチルスルホンアミドメチル）フェニル）−Ｎ−（（２−ｍ−トリル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）プロパンアミド（例４）（８１ｍｇ、６９％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．７５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０７Ｈｚ，Ａｒ）、７．５７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０７Ｈｚ，Ａｒ）、７．２６（ｍ，８Ｈ，Ａｒ）、５．５４（ｔ，１Ｈ，ＮＨ）、４．６３（ｔ，１Ｈ，ＮＨ）、４．４５（ｄ，２Ｈ，ＣＨ２）、４．３０（ｄ，２Ｈ，ＣＨ２）、３．５０（ｑ，１Ｈ，ＣＨ）、２．９１（ｓ，３Ｈ，メシル）、２．３８（ｓ，３Ｈ，メチル）、１．４７（ｄ，３Ｈ，メチル）。
【０１３７】
例５の合成−２−（３−フルオロ−４−（メチルスルホンアミドメチル）フェニル）−Ｎ−（（２−フェニル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）プロパンアミド
【０１３８】
【化１４】
2014531451.tif 000016
【０１３９】
ステップ１：保護ガス雰囲気中、０℃の（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）メタンアミン（２５ｇ、１２２．５ｍｍｏｌ）のピリジン（１００ｍＬ）中の撹拌溶液に、メタンスルホニルクロリド（１４．２２ｍＬ、１８３．８ｍｍｏｌ）を数回に分けてゆっくり加えた。加えた後、懸濁液を０℃で１時間撹拌した。反応混合物を氷冷水（２０ｍＬ）で希釈し、１６％ＨＣｌ水溶液を使用してｐＨを約１に調節した。得られた沈殿物を濾別し、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で洗浄し、一晩乾燥させた。粗製のＮ−（４−ブロモ−２−フルオロベンジル）メタンスルホンアミド（２９．２４ｇ、８５％）を、さらに精製することなくそのまま使用した。
【０１４０】
ステップ２：Ｎ−（４−ブロモ−２−フルオロベンジル）メタンスルホンアミド（２９ｇ、１０２．８ｍｍｏｌ）および２−クロロプロピオン酸エチル（１８．２６ｇ、１３３．６ｍｍｏｌ）を、保護ガス雰囲気中、室温でジメチルホルムアミド（１５５ｍＬ）に溶かした。その後、マンガン（１１．２９ｇ、２０５．６ｍｍｏｌ）、（２，２’−ビピリジン）ニッケル（ＩＩ）二臭化物（２．６９ｇ、７．２ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（１．４８ｍＬ）を加え、混合物を６５℃で３６時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、１ＮのＨＣｌ（５０ｍＬ）を使用して加水分解し、ジエチルエーテルで抽出した（４×１００ｍＬ）。合わせた有機層を、水（４０ｍＬ）およびブライン溶液（４０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ジエチルエーテル／ｎ−ヘキサン９：１）によって精製して、２−（３−フルオロ−４−（メチルスルホンアミドメチル）フェニル）プロパン酸エチル（１２．２７ｇ、３９％）を得た。
【０１４１】
ステップ３：２−（３−フルオロ−４−（メチルスルホンアミドメチル）フェニル）プロパン酸エチル（１２．５ｇ、４０．４ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン−水の混合物（１２０ｍＬ、２：１）に溶かし、水酸化リチウム（２．８ｇ、１２１．１ｍｍｏｌ）を加え、１２時間還流させた。減圧下で有機溶媒を蒸発させた後、反応混合物をジエチルエーテル（２×１００ｍＬ）で抽出した。水層を、１ＮのＨＣｌ溶液を使用してｐＨ＝２の酸性にし、ジクロロメタン（３×２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、２−（３−フルオロ−４−（メチルスルホンアミド−メチル）フェニル）プロパン酸（９．５６ｇ、８６％）を得た。
【０１４２】
ステップ４：（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メタンアミン（２．９ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）および２−（３−フルオロ−４−（メチルスルホンアミドメチル）フェニル）プロパン酸（３．８ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中の撹拌溶液に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１．８９ｍＬ、１３．８ｍｍｏｌ）、Ｏ−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（４．４ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）およびＮ−エチルジイソプロピルアミン（７ｍＬ、４１．４ｍｍｏｌ）を加えて、懸濁液を得た。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）を加えた後、反応混合物を室温で３６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた固体をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：１００〜２００メッシュ、溶離剤：シクロヘキサン／酢酸エチル１：２）によって精製して、Ｎ−（（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−２−（３−フルオロ−４−（メチルスルホンアミドメチル）フェニル）プロパンアミド（３．９６ｇ、６１％）を得た。
【０１４３】
ステップ５：Ｎ−（（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−２−（３−フルオロ−４−（メチルスルホンアミドメチル）フェニル）プロパンアミド（１００ｍｇ、０．２１４ｍｍｏｌ）を、トルエン−エタノール（８：２）１．２ｍＬの混合物に加えた。（フェニルボランジイル）ジメタノール（３９ｍｇ、０．３２４ｍｍｏｌ）、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液０．２ｍＬおよびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２５ｍｇ）を加えた後、その混合物を、マイクロ波中、１００℃で１時間加熱した。反応混合物を窒素でフラッシュすることによって、酸素を排出した。室温に冷却した後、反応混合物を、水１５ｍＬで希釈し、酢酸エチル（２×１５ｍＬ）で抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた固体をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：１００〜２００メッシュ、溶離剤：シクロヘキサン／酢酸エチル２：３）によって精製して、２−（３−フルオロ−４−（メチルスルホンアミドメチル）フェニル）−Ｎ−（（２−フェニル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）プロパンアミド（例５）（９２ｍｇ、８４％）を得た。
【０１４４】
同様の手法で、例示的化合物３、６〜１４、１９、２８、２９〜７５および８７を調製し、または例５に従って同様に調製することができる。
【０１４５】
例１６の合成−Ｎ−（（２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−２−（３−フルオロ−４−（メチルスルホンアミドメチル）フェニル）プロパンアミド
【０１４６】
【化１５】
2014531451.tif 000017
【０１４７】
ステップ１：４−ジメチルアミノピリジン（０．１ｇ、１．０ｍｍｏｌ）および無水トリフルオロ酢酸（２３．２ｇ、１．１ｍｏｌ）のジクロロメタン（７５ｍＬ）中の撹拌溶液に、エチルビニルエーテル（７．５ｇ、１ｍｏｌ）を−１０℃で滴加した。反応混合物を０℃で１６時間撹拌し、次に２５〜３０℃で温めた。ＴＬＣによって、出発材料の完全な消費が示された。次に有機層を、水（２×６０ｍＬ）、飽和重炭酸ナトリウム溶液（２×２５ｍＬ）で洗浄し、最後にブライン（１×３０ｍＬ）で洗浄した。洗浄した有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、暗褐色の油性残渣を得た。最後に、この残渣を蒸留して、無色液体化合物（１４．５ｇ、８２％）を得た。
【０１４８】
ステップ２：１，４−ジオキサン（７０ｍＬ）および２−シアノアセトアミド（７．２５ｇ、０．０８６ｍｏｌ）中の溶液に、水素化ナトリウム（４．１２ｇ、６０％、０．１３ｍｏｌ）を１０〜１５℃で少しずつ加えた。添加が完了した後、周囲温度で３０分間撹拌した。この混合物に、（Ｅ）−４−エトキシ−１，１，１−トリフルオロブタ−３−エン−２−オン（１４．５ｇ、０．０８６ｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（７０ｍＬ）中の溶液を滴下した。添加が完了した後、得られた溶液を２２時間、穏やかに還流させた。その混合物中で固体が分離した。混合物を周囲温度に冷却し、焼結漏斗で濾過した。残渣を１，４−ジオキサン２Ｌで洗浄した。洗浄した固体を水に溶解し、４ＮのＨＣｌ（２００ｍＬ）で酸性にした。混合物を酢酸エチル（３×７５ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層全体をブライン（７５ｍＬ）で洗浄し、最終的に硫酸マグネシウム上で乾燥させた。減圧下で有機溶媒を除去した後、黄色固体を得た（１１ｇ、６８％）。
【０１４９】
ステップ３：２−ヒドロキシ−６−（トリフルオロメチル）ニコチノニトリル（１０ｇ、５３．１９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）中の撹拌溶液を、０〜５℃に冷却した。この溶液に、トリエチルアミン（１１ｍＬ、７９．７８ｍｍｏｌ）を加え、０〜５℃で３０分間撹拌した。この混合物に、無水トリフリン酸（１９ｍＬ、１０６．３８ｍｍｏｌ）を０〜５℃で滴加し、その混合物を室温で１６時間撹拌した。ＴＬＣによって、出発材料の完全な消費が示された。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、有機部分を水（２×２５０ｍＬ）で洗浄した。洗浄した有機層を、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗製の生成物を得、その粗製の生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：１００〜２００；溶離剤：ｎ−ヘキサン中１０％の酢酸エチル）によって精製して、純粋なトリフルオロメタンスルホン酸３−シアノ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル（１２．５ｇ、７３％）を得た。
【０１５０】
ステップ４：５００ｍＬの丸底フラスコ内で、トリフルオロメタンスルホン酸３−シアノ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル（１２ｇ、３７．４８ｍｍｏｌ）をトルエン（７０ｍＬ）に溶かし、それに４−フルオロ−３−クロロボロン酸（７．４８ｇ、４４．９７ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム水溶液（２Ｍ、７５ｍＬ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（２．１６ｇ、１．８７ｍｍｏｌ）を加え、最後にその系を窒素でフラッシュした。反応混合物を１００℃に加熱し、その温度で４時間撹拌した。ＴＬＣによって、出発材料の完全な消費が示された。反応混合物を冷却し、水（３００ｍＬ）で希釈し、ｎ−ヘキサン中２０％の酢酸エチル（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、水（２００ｍＬ）およびブライン（２００ｍＬ）で洗浄した。それを無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。この粗製の化合物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル：１００〜２００メッシュ、溶離剤：ｎ−ヘキサン中５％の酢酸エチル）によって精製して、２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−（トリフルオロメチル）ニコチノニトリル（９．２ｇ、８２％）を得た。
【０１５１】
ステップ５：２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−（トリフルオロメチル）ニコチノニトリル（７．１ｇ、２３．６６ｍｍｏｌ）を、乾燥テトラヒドロフラン（７０ｍＬ）に溶かし、冷却し、それにボラン−ジメチル硫化物（３．４１ｍＬ、３５．４４ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下、０〜５℃で加えた。次に、反応混合物を２０時間還流させた。過剰のボランジメチル硫化物を、冷却条件下、メタノール（６ｍＬ）でクエンチし、次にそれに二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１０．８６ｍＬ、４７．３２ｍｍｏｌ）を加え、周囲温度で１時間撹拌した。ＴＬＣによって、出発材料の完全な変換が示された。有機揮発物を濃縮して粗製の化合物を得、それをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：１００〜２００メッシュ、溶離剤：ｎ−ヘキサン中５％の酢酸エチル）によって精製して、白色固体（５．２７ｇ、５５％）を得た。
【０１５２】
ステップ６：（２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５．２７ｇ、１３．０４ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中の撹拌溶液に、冷却下で１，４−ジオキサン・ＨＣｌ（１０ｍＬ）を加え、反応混合物を１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、メタノールと共に３回蒸留し、得られた固体を、焼結漏斗で濾過し、ｎ−ヘキサン中１０％の酢酸エチルで洗浄して、純粋な（２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メタンアミンヒドロクロリド（４．１４ｇ、９３％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ８．７０（ｓ，３Ｈ）、８．４９（ｄ，１Ｈ）、８．１１（ｄ，１Ｈ）、７．８３（ｄ，１Ｈ）、７．６０（ｔ，２Ｈ）、４．１６（ｓ，２Ｈ）。
【０１５３】
ステップ７：（２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メタンアミンヒドロクロリド（１．１０４ｇ、３．６３２ｍｍｏｌ）および２−（３−フルオロ−４−（メチルスルホンアミドメチル）フェニル）プロパン酸（１ｇ、３．６３２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２８ｍＬ）中の撹拌溶液に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（０．４９ｍＬ、３．６３２ｍｍｏｌ）、Ｏ−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（１．１６６ｇ、３．６３２ｍｍｏｌ）およびＮ−エチルジイソプロピルアミン（１．８５２ｍＬ、１０．８９６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を４８時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた固体をカラムクロマトグラフィー（溶離剤：酢酸エチル／シクロヘキサン２：１）によって精製して、白色固体（例１６）（６０５ｍｇ、３０％）を得た。
【０１５４】
例１７および１８の合成−（Ｓ）−Ｎ−（（２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−２−（３−フルオロ−４−（メチルスルホンアミドメチル）−フェニル）プロパンアミドおよび（Ｒ）−Ｎ−（（２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−２−（３−フルオロ−４−（メチルスルホンアミドメチル）フェニル）プロパンアミド
【０１５５】
【化１６】
2014531451.tif 000018
【０１５６】
エナンチオ分離：Ｎ−（（２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−２−（３−フルオロ−４−（メチルスルホンアミドメチル）フェニル）プロパンアミド（例１６）を、キラル高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって分離した。ＨＰＬＣによるエナンチオ分離を、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ、５μＭ、２５０×２０ｍｍで実施し、ＪＡＳＣＯ  ＵＶ−１５７５波長ＵＶモニターによって検出した。移動相は、ｎ−ヘキサン／エタノール（７：３、ｖ／ｖ）であり、２５℃において流速は１９ｍＬ／分であった。３００ｍｇの例１６を、それぞれラセミ親化合物１５ｍｇを２０回分離することによって分離した。それぞれのクロマトグラフィーによるピークに相当する溶離剤画分を収集し、蒸発させて、鏡像異性的に純粋な画分（Ｓ）−Ｎ−（（２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−２−（３−フルオロ−４−（メチルスルホンアミドメチル）フェニル）プロパンアミド（例１７）（１４３ｍｇ）および（Ｒ）−Ｎ−（（２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−２−（３−フルオロ−４−（メチルスルホンアミドメチル）フェニル）プロパンアミド（例１８）（９６ｍｇ）を得た。
【０１５７】
例２０の合成−Ｎ−（（６−シクロプロピル−２−ｍ−トリルピリジン−３−イル）メチル）−２−（３−フルオロ−４−（メチルスルホンアミドメチル）フェニル）プロパンアミド
【０１５８】
【化１７】
2014531451.tif 000019
【０１５９】
ステップ１：４−ブロモ−２−フルオロフェニル−メタンアミン（５．８３４ｇ、２８．５９２ｍｍｏｌ）のピリジン中の撹拌溶液に、メタンスルホニルクロリド（４．２ｍＬ、５４．３２５ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を１時間撹拌し、次にジクロロメタンで希釈した。混合物を水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で除去した。粗製物をカラムクロマトグラフィーによって精製した。Ｎ−（４−ブロモ−２−フルオロベンジル）メタンスルホンアミド（７．５９７ｇ）を収率９３％で得た。
【０１６０】
ステップ２：Ｎ−（４−ブロモ−２−フルオロベンジル）メタンスルホンアミド（２．９４ｇ、１０．４２１ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド中の撹拌溶液に、２−クロロプロピオン酸エチル（１．７２５ｍＬ）、マンガン（１．１４５ｇ）および（２，２’−ビピリジン）ニッケル（ＩＩ）二臭化物（２７３ｍｇ、ｍｍｏｌ）を加えた。１〜２滴のトリフルオロ酢酸を加えた。反応混合物を６０℃で３６時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物を１ＮのＨＣｌによって加水分解し、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で除去した。粗製物をカラムクロマトグラフィーによって精製した。２−（３−フルオロ−４−（メチルスルホンアミドメチル）フェニル）プロパン酸エチル（２１８ｍｇ）を得た。
【０１６１】
ステップ３：２−（３−フルオロ−４−（メチルスルホンアミドメチル）フェニル）プロパン酸エチル（４５８ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフランおよび水（１：１）の共溶媒中の撹拌溶液に、水酸化リチウム（１９０ｍｇ、４．５２９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１５時間還流し、次に室温に冷却し、酢酸でｐＨ３〜４の酸性にした。残渣を酢酸エチルに溶かし、水およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で除去した。粗製物をカラムクロマトグラフィーによって精製した。２−（３−フルオロ−４−（メチルスルホンアミドメチル）フェニル）プロパン酸（２１８ｍｇ）を収率５２％で得た。
【０１６２】
ステップ４：２−（３−フルオロ−４−（メチルスルホンアミドメチル）フェニル）プロパン酸（４１ｍｇ、０．１４８ｍｍｏｌ）および（６−シクロプロピル−２−ｍ−トリルピリジン−３−イル）メタンアミン（３５ｍｇ、０．１４８ｍｍｏｌ）のジオキサン中の撹拌溶液に、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド（４３ｍｇ、０．２２２ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（３０ｍｇ、０．２２２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０５ｍＬ、０．３７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１５時間撹拌した。残渣を酢酸エチルに溶かし、水およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で除去した。粗製物をカラムクロマトグラフィーによって精製した。Ｎ−（（６−シクロプロピル−２−ｍ−トリルピリジン−３−イル）メチル）−２−（３−フルオロ−４−（メチルスルホンアミドメチル）フェニル）プロパンアミド（例２０）（３８ｍｇ）を収率５２％で得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．４５（ｄ，Ｊ＝８．０７Ｈｚ，１Ｈ）、７．３０〜７．２５（ｍ，２Ｈ）、７．２０〜７．１１（ｍ，３Ｈ）、６．９８〜６．９４（ｍ，３Ｈ）、５．４１（ｔ，１Ｈ）、４．７０（ｔ，１Ｈ）、４．３７（ｄｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ）、４．３４（ｄ，Ｊ＝６．４２Ｈｚ，２Ｈ）、３．４１（ｑ，Ｊ＝７．３５Ｈｚ，１Ｈ）、２．８７（ｓ，３Ｈ）、２．３７（ｓ，３Ｈ）、２．０８（ｍ，１Ｈ）、１．４２（ｄ，Ｊ＝７．１４Ｈｚ，３Ｈ）、０．８８〜０．８３（ｍ，６Ｈ）。
【０１６３】
例２１の合成−Ｎ−（（５−ｔｅｒｔ−ブチル３’−メチルビフェニル−２−イル）メチル）−２−（３−フルオロ−４−（メチルスルホンアミドメチル）フェニル）プロパンアミド
【０１６４】
【化１８】
2014531451.tif 000020
【０１６５】
ステップ１：（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）メタンアミン（５．８３４ｇ、２８．５９２ｍｍｏｌ）のピリジン中の撹拌溶液に、メタンスルホニルクロリド（４．２ｍＬ、５４．３２５ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を１時間撹拌し、次にジクロロメタンで希釈した。混合物を水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で除去した。粗製物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ−（４−ブロモ−２−フルオロベンジル）メタンスルホンアミド（７．５９７ｇ、９３％）を得た。
【０１６６】
ステップ２：Ｎ−（４−ブロモ−２−フルオロベンジル）メタンスルホンアミド（２．９４ｇ、１０．４２１ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド中の撹拌溶液に、２−クロロプロピオン酸エチル（１．７２５ｍＬ）、マンガン（１．１４５ｇ）および（２，２’−ビピリジン）ニッケル（ＩＩ）二臭化物（２７３ｍｇ，ｍｍｏｌ）を加えた。トリフルオロ酢酸（２滴）を加えた。反応混合物を６０℃で３６時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物を１ＮのＨＣｌによって加水分解し、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で除去した。粗製物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、２−（３−フルオロ−４−（メチルスルホンアミドメチル）フェニル）プロパン酸エチル（２１８ｍｇ）を得た。
【０１６７】
ステップ３：２−（３−フルオロ−４−（メチルスルホンアミドメチル）フェニル）プロパン酸エチル（４５８ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフランおよび水（１：１）の共溶媒中の撹拌溶液に、水酸化リチウム（１９０ｍｇ、４．５２９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１５時間還流させ、次に室温に冷却し、酢酸でｐＨ３〜４の酸性にした。残渣を酢酸エチルに溶かし、水およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で除去した。粗製物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、２−（３−フルオロ−４−（メチルスルホンアミドメチル）フェニル）プロパン酸（２１８ｍｇ、５２％）を得た。
【０１６８】
ステップ４：２−（３−フルオロ−４−（メチルスルホンアミドメチル）フェニル）プロパン酸（６６ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）および（５−ｔｅｒｔ−ブチル３’−メチルビフェニル−２−イル）メタンアミン（１１３ｍｇ、０．１１９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル中の撹拌溶液に、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド（５２ｍｇ、０．２７０ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（３６ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０６３ｍＬ、０．４５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１５時間撹拌した。残渣を酢酸エチルに溶かし、水およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で除去した。粗製物をカラムクロマトグラフィーによって精製した。Ｎ−（（５−ｔｅｒｔ−ブチル３’−メチルビフェニル−２−イル）メチル）−２−（３−フルオロ−４−（メチルスルホンアミドメチル）フェニル）プロパンアミド（例２１）（７４ｍｇ）を収率８１％として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）７．３５（ｍ，２Ｈ，Ａｒ）、７．１２（ｍ，８Ｈ，Ａｒ）、４．２８（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２）、４．２０（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２）、３．６１（ｑ，１Ｈ）、２．８５（ｓ，３Ｈ，メシル）、２．３３（ｓ，３Ｈ，メチル）、１．３７（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．１４Ｈｚ，メチル）、１．３０（ｓ，９Ｈ，ｔ−Ｂｕ）。
【０１６９】
例２２の合成−２−（３−フルオロ−４−（メチルスルホンアミドメチル）フェニル）−Ｎ−（（３’−メチル−５−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル）メチル）プロパンアミド
【０１７０】
【化１９】
2014531451.tif 000021
【０１７１】
ステップ１〜３：例２１に従う。
【０１７２】
ステップ４：２−（３−フルオロ−４−（メチルスルホンアミドメチル）フェニル）プロパン酸（５１ｍｇ、０．１８５ｍｍｏｌ）および（３’−メチル−５−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル）メタンアミン（６０ｍｇ、０．２２２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル中の撹拌溶液に、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド（５３ｍｇ、０．２７７５ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（３８ｍｇ、０．２７０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０６ｍＬ、０．４６２５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１５時間撹拌した。残渣を酢酸エチルに溶かし、水およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で除去した。粗製物をカラムクロマトグラフィーによって精製した。２−（３−フルオロ−４−（メチルスルホンアミドメチル）フェニル）−Ｎ−（（３’−メチル−５−（トリフルオロメチル）ビフェニル−２−イル）メチル）プロパンアミド（例２２）（８１ｍｇ）を収率８４％で得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）７．５５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８６Ｈｚ，Ａｒ）、７．３８（ｍ，３Ｈ，Ａｒ）、７．２９（ｔ，１Ｈ，Ａｒ）、７．２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．１４Ｈｚ，Ａｒ）、７．１（ｍ，４Ｈ，Ａｒ）、４．２９（ｄ，４Ｈ）、３．６４（ｑ，１Ｈ，ＣＨ）、２．８５（ｓ，３Ｈ，メシル）、２．３６（ｓ，３Ｈ，メチル）、１．３９（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．９６Ｈｚ）。
【０１７３】
例２３の合成−Ｎ−（（６−ｔｅｒｔ−ブチル２−ｍ−トリルピリジン−３−イル）メチル）−２−（３−フルオロ−４−（メチルスルホンアミドメチル）フェニル）プロパンアミド
【０１７４】
【化２０】
2014531451.tif 000022
【０１７５】
ステップ１〜３：例２１に従う。
【０１７６】
ステップ４：２−（３−フルオロ−４−（メチルスルホンアミドメチル）フェニル）プロパン酸（８２ｍｇ、０．２９７ｍｍｏｌ）および（６−ｔｅｒｔ−ブチル２−ｍ−トリルピリジン−３−イル）メタンアミン（７６ｍｇ、０．２９７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル中の撹拌溶液に、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド（８５ｍｇ、０．４４５ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（６０ｍｇ、０．４４５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１ｍＬ、０．７４２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１５時間撹拌した。残渣を酢酸エチルに溶かし、水およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で除去した。粗製物をカラムクロマトグラフィーによって精製した。Ｎ−（（６−ｔｅｒｔ−ブチル２−ｍ−トリルピリジン−３−イル）メチル）−２−（３−フルオロ−４−（メチルスルホンアミドメチル）フェニル）プロパンアミド（例２３）（１２２ｍｇ）を収率８０％で得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０４Ｈｚ，Ａｒ）、７．２６（ｍ，６Ｈ，Ａｒ）、６．９７（ｍ，２Ｈ，Ａｒ）、５．４３（ｔ，１Ｈ，ＮＨ）、４．６２（ｔ，１Ｈ，ＮＨ）、４．４４（ｔ，２Ｈ，ＣＨ２）、４．３４（ｄ，２Ｈ，ＣＨ２）、３．４２（ｑ，１Ｈ，ＣＨ）、２．８７（ｓ，３Ｈ，メシル）、２．３８（ｓ，３Ｈ，メチル）、１．４３（ｄ，３Ｈ，ＣＨ３）、１．３６（ｓ，９Ｈ，ｔ−Ｂｕ）。
【０１７７】
例２４の合成−２−（３−フルオロ−４−（メチルスルホンアミドメチル）フェニル）−Ｎ−（（２−ｍ−トリル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）プロパンアミド
【０１７８】
【化２１】
2014531451.tif 000023
【０１７９】
ステップ１：２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ニコチノニトリル（３ｇ、１４．５６ｍｍｏｌ）を、トルエン（７０ｍＬ）およびエタノール（１４ｍＬ）に溶かした。ｍ−トリルボロン酸（２．９６９ｇ、２１．８１４ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム水溶液（２Ｍ、１４ｍＬ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（１．６８４ｇ、１．４５６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を窒素でフラッシュし、マイクロ波条件（７バール）下で１００℃において２時間撹拌した。濃縮した反応混合物を冷却し、酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、セライト（シクロヘキサン／酢酸エチル９：１、２×１Ｌ）を通過させ、真空中で濃縮して、２−ｍ−トリル−６−（トリフルオロメチル）ニコチノニトリル（１．８７ｇ、４９％）を得た。
【０１８０】
ステップ２：２−ｍ−トリル−６−（トリフルオロメチル）ニコチノニトリル（１．８７ｇ、７．１５９ｍｍｏｌ）を、２Ｍメタノールアンモニア溶液（２８６ｍＬ、０．０２５ｍｍｏｌ／ｍＬ）に溶かし、Ｈキューブ装置（１０バール、８０℃、１ｍＬ／分、０．２５ｍｏｌ／Ｌ）で水素化した。溶媒を真空下で除去した後、（２−ｍ−トリル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メタンアミン（１．７８７ｇ、９４％）を白色固体として得た。反応ステップを繰り返して、まとめて３．６１ｇの（２−ｍ−トリル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メタンアミンを得た。
【０１８１】
ステップ３：（２−ｍ−トリル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メタンアミン（３．５ｇ、１３．１４３ｍｍｏｌ）および２−（３−フルオロ−４−（メチルスルホンアミドメチル）フェニル）プロパン酸（５．４１５ｇ、１９．７１５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０２ｍＬ）中の撹拌溶液に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（１．８３４ｍＬ、１３．１４３ｍｍｏｌ）、Ｏ−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（４．２１３ｇ、１３．１４３ｍｍｏｌ）およびＮ−エチルジイソプロピルアミン（６．６７６ｍＬ、３９．４２９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を４８時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた固体をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：１００〜２００メッシュ、溶離剤：酢酸エチル／シクロヘキサン２：１）によって精製して、白色固体（２．６５ｍｇ、３２％）を得た。
【０１８２】
例２４と同様の手法で、例示的化合物１５を調製した。
【０１８３】
例２５および２６の合成−（Ｓ）−２−（３−フルオロ−４−（メチルスルホンアミドメチル）フェニル）−Ｎ−（（２−ｍ−トリル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）プロパンアミドおよび（Ｒ）−２−（３−フルオロ−４−（メチルスルホンアミドメチル）フェニル）−Ｎ−（（２−ｍ−トリル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）プロパンアミド
【０１８４】
【化２２】
2014531451.tif 000024
【０１８５】
エナンチオ分離：２−（３−フルオロ−４−（メチルスルホンアミドメチル）フェニル）−Ｎ−（（２−ｍ−トリル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）プロパンアミド（例２４）を、キラル高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって分離した。ＨＰＬＣエナンチオ分離を、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ、５μＭ、２５０×２０ｍｍで実施し、ＪＡＳＣＯ  ＵＶ−１５７５波長ＵＶモニターによって検出した。移動相は、ｎ−ヘキサン／エタノール（７：３、ｖ／ｖ）であり、２５℃において流速は１９ｍＬ／分であった。２．６５ｇの例２４を、それぞれラセミ親化合物４０ｍｇを７０回分離することによって分離した。それぞれのクロマトグラフィーによるピークに相当する溶離剤画分を収集し、蒸発させて、鏡像異性的に純粋な画分（Ｓ）−２−（３−フルオロ−４−（メチルスルホンアミドメチル）フェニル）−Ｎ−（（２−ｍ−トリル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）プロパンアミド（例２５）（９７２ｍｇ）および（（Ｒ）−２−（３−フルオロ−４−（メチルスルホンアミドメチル）フェニル）−Ｎ−（（２−ｍ−トリル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）プロパンアミド（例２６）（１．０７ｇ）を得た。
【０１８６】
例２７の合成−Ｎ−（２−フルオロ−４−（３−（（２−ｍ−トリル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）ウレイド）ベンジル）メタンスルホンアミド
【０１８７】
【化２３】
2014531451.tif 000025
【０１８８】
ステップ１：２−フルオロ−１−メチル−４−ニトロベンゼン（１ｇ、６．４４６ｍｍｏｌ）の四塩化炭素中の撹拌溶液に、過酸化ベンゾイル（４９７ｍｇ、１．２８４７ｍｍｏｌ）およびＮ−ブロモスクシンイミド（１．３７７ｇ、７．７３６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１８時間還流させ、次に室温に冷却した。混合物を酢酸エチルに溶かし、次に水およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で除去して、１−（ブロモメチル）−２−フルオロ−４−ニトロベンゼン（１．３３５ｇ）を粗製物として得た。
【０１８９】
ステップ２：粗製の１−（ブロモメチル）−２−フルオロ−４−ニトロベンゼン（１．３３５ｇ、５．７０５ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド中の撹拌溶液に、カリウムフタルイミド（２．３２４ｇ、１２．５５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１８時間撹拌した。混合物を酢酸エチルに溶かし、水およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で除去した。粗製物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、２−（２−フルオロ−４−ニトロベンジル）イソインドリン−１，３−ジオン（１．２２９ｇ、８８％）を得た。
【０１９０】
ステップ３：２−（２−フルオロ−４−ニトロベンジル）イソインドリン−１，３−ジオン（５００ｍｇ、１．６６５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン中の撹拌溶液に、ヒドラジン一水和物（３３３ｍｇ、６．６６１ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸一水和物（２９ｍｇ、０．１６７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６時間還流させ、次に室温に冷却し、酢酸エチルで希釈した。混合物を水およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で除去した。粗製物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、（２−フルオロ−４−ニトロフェニル）メタンアミン（１９４ｍｇ、６８％）を得た。
【０１９１】
ステップ４：０℃に冷却した（２−フルオロ−４−ニトロフェニル）メタンアミン（１９４ｍｇ、１．１４０ｍｍｏｌ）のピリジン中の撹拌溶液に、メタンスルホニルクロリド（２４８ｍｇ、２．１６６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を、室温で１時間撹拌した。混合物をジクロロメタンに溶かし、１ＮのＨＣｌで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で除去した。粗製物をカラムクロマトグラフィーによって精製した。Ｎ−（２−フルオロ−４−ニトロベンジル）メタンスルホンアミド（２５０ｍｇ）を収率８８％で得た。
【０１９２】
ステップ５：Ｎ−（２−フルオロ−４−ニトロベンジル）メタンスルホンアミド（２５０ｍｇ、１．００７ｍｍｏｌ）の、共溶媒としてのテトラヒドロフランおよびエタノール中の撹拌溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（２５ｍｇ）を加えた。混合物にＨ２（ガス）バルーンを装入した。得られた混合物を１５時間撹拌し、次にセライトを使用して濾過した。濾液を真空中で除去した。粗製物をカラムクロマトグラフィーによって精製した。Ｎ−（４−アミノ−２−フルオロベンジル）メタンスルホンアミド（１９０ｍｇ）を収率８６％で得た。
【０１９３】
ステップ６：Ｎ−（４−アミノ−２−フルオロベンジル）メタンスルホンアミド（１９０ｍｇ、０．８７１ｍｍｏｌ）の、共溶媒としてのテトラヒドロフランおよびアセトニトリル中の撹拌溶液に、クロロギ酸フェニル（０．１１５ｍｌ、０．９１４ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．０８４ｍｌ、１．０４５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を酢酸エチルに溶かし、水およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で除去した。粗製物をカラムクロマトグラフィーによって精製した。３−フルオロ−４−（メチルスルホンアミドメチル）フェニルカルバミン酸フェニル（２５０ｍｇ）を収率８５％で得た。
【０１９４】
ステップ７：３−フルオロ−４−（メチルスルホンアミドメチル）フェニルカルバミン酸フェニル（６７ｍｇ、０．１９８ｍｍｏｌ）および（２−ｍ−トリル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メタンアミン（５３ｍｇ、０．１９８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル中の撹拌溶液に、４−ジメチルアミノピリジン（２４ｍｇ、０．１９８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５０℃で１５時間撹拌した。混合物を酢酸エチルに溶かし、水およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で除去した。粗製物をカラムクロマトグラフィーによって精製した。Ｎ−（２−フルオロ−４−（３−（（２−ｍ−トリル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）ウレイド）ベンジル）メタンスルホンアミド（例２７）（７２ｍｇ）を収率７２％で得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）８．０８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，Ａｒ）、７．７７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０４Ｈｚ，Ａｒ）、７．３４（ｍ，６Ｈ，Ａｒ）７．００（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２５Ｈｚ，Ａｒ）、４．４５（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２）、４．２２（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２）、２．８４（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）、２．４３（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）。
【０１９５】
例７７の合成−２−（３−クロロ−４−（メチルスルホンアミドメチル）フェニル）−Ｎ−（（２−ｍ−トリル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）プロパンアミド
【０１９６】
【化２４】
2014531451.tif 000026
【０１９７】
ステップ１：２−（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）酢酸（３ｇ、１６．０７８ｍｍｏｌ）のメタノール（３５ｍＬ）中の撹拌溶液に、硫酸（０．３ｍＬ）を加えた。反応混合物を１５時間還流させ、室温に冷却した。溶媒を蒸発させた。残渣を酢酸エチルに溶かし、ＮａＨＣＯ３で抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で除去した。粗製物をカラムクロマトグラフィーによって精製した。２−（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）酢酸メチル（３．５５７ｇ）を収率９９％で得た。
【０１９８】
ステップ２：２−（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）酢酸メチル（３．５５７ｇ、１７．７３ｍｍｏｌ）およびトリメチルアミン（２．５ｍＬ、１７．７３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン中の撹拌溶液に、無水トリフリン酸（３ｍＬ、１７．７３ｍｍｏｌ）を０℃で滴加する。反応混合物を２時間撹拌した。残渣をジクロロメタン中で抽出し、水およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で除去した。粗製物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、２−（３−クロロ−４−（トリフルオロメチルスルホニル−オキシ）フェニル）酢酸メチル（５．１５ｇ、８７％）を得た。
【０１９９】
ステップ３：２−（３−クロロ−４−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）フェニル）酢酸メチル（４．４１９ｇ、１３．２８３ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド中の撹拌溶液に、シアン化亜鉛（１．６ｇ、１３．６８１ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１．５ｇ、１．３２８３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃で３４時間撹拌し、次に室温に冷却し、酢酸エチルで希釈した。混合物を、セライトパッドを使用して濾過した。濾液を酢酸エチルに溶かし、ＮａＨＣＯ３で抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で除去した。粗製物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、２−（３−クロロ−４−シアノフェニル）酢酸メチル（１．０４４ｇ、３７％）を得た。
【０２００】
ステップ４：２−（３−クロロ−４−シアノフェニル）酢酸メチル（９３１ｍｇ、４．４４１ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド中の撹拌溶液に、６０％水素化ナトリウム（１７８ｍｇ、４．４４１ｍｍｏｌ）およびヨードメタン（０．３ｍＬ、４．４４１ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、次に水で希釈した。残渣を酢酸エチルに溶かし、水およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で除去した。粗製物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、２−（３−クロロ−４−シアノフェニル）プロパン酸メチル（６４２ｍｇ、６５％）を得た。
【０２０１】
ステップ５：２−（３−クロロ−４−シアノフェニル）プロパン酸メチル（６４２ｍｇ、２．８７ｍｍｏｌ）の、テトラヒドロフランおよび水（１：１）の共溶媒中の撹拌溶液に、水酸化ナトリウム（２８７ｍｇ、７．１７５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１５時間撹拌し、次に酢酸でｐＨ３〜４の酸性にした。残渣を酢酸エチルに溶かし、水およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で除去した。粗製物をカラムクロマトグラフィーによって精製した。２−（３−クロロ−４−シアノフェニル）プロパン酸（６６５ｍｇ）を収率９９％で得た。
【０２０２】
ステップ６：２−（３−クロロ−４−シアノフェニル）プロパン酸（９５ｍｇ、０．４５４ｍｍｏｌ）および（２−ｍ−トリル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メタンアミン（１２１ｍｇ、０．４５４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル中の撹拌溶液に、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド（１３１ｍｇ、０．６８１ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（９２ｍｇ、０．６８１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１６ｍＬ、１．１３５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１５時間撹拌した。残渣を酢酸エチルに溶かし、水およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で除去した。粗製物をカラムクロマトグラフィーによって精製した。２−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−Ｎ−（（２−ｍ−トリル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）プロパンアミド（１８２ｍｇ）を収率８８％で得た。
【０２０３】
ステップ７：０℃に冷却した２−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−Ｎ−（（２−ｍ−トリル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）プロパンアミド（１８２ｍｇ、０．３９７ｍｍｏｌ）のメタノール中の撹拌溶液に、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１７３ｍｇ、０．７９４ｍｍｏｌ）およびＮｉＣｌ２・６Ｈ２Ｏ（９ｍｇ、０．０３９７ｍｍｏｌ）を加えた。次に、水素化ホウ素（ｂｏｒｈｙｄｒｉｄｅ）ナトリウム（１０５ｍｇ、２．７７９ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。得られた反応混合物を室温に温め、１時間撹拌した。その混合物に、ジエチレントリアミン（０．０４ｍＬ、０．３９７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。残渣を酢酸エチルに溶かし、ＮａＨＣＯ３で抽出した。有機層をマグネシウム上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で除去した。粗製物をカラムクロマトグラフィーによって精製した。２−クロロ−４−（１−オキソ−１−（（２−ｍ−トリル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチルアミノ）プロパン−２−イル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１３２ｍｇ）を収率５９％で得た。
【０２０４】
ステップ８：０℃に冷却した２−クロロ−４−（１−オキソ−１−（（２−ｍ−トリル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチルアミノ）プロパン−２−イル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１３２ｍｇ、０．２３４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４ｍＬ）中の撹拌溶液に、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を加えた。得られた反応混合物を０℃で１時間、室温で１時間撹拌し、次にＮａＨＣＯ３水溶液でｐＨ８〜９の塩基性にした。混合物を、セライトパッドを使用して濾過した。濾液をジクロロメタンに溶かし、ＮａＨＣＯ３で抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で除去した。粗製物をカラムクロマトグラフィーによって精製した。２−（４−（アミノメチル）−３−クロロフェニル）−Ｎ−（（２−ｍ−トリル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）プロパンアミド（９０ｍｇ）を収率８３％で得た。
【０２０５】
ステップ９：０℃に冷却した２−（４−（アミノメチル）−３−クロロフェニル）−Ｎ−（（２−ｍ−トリル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）プロパンアミド（９０ｍｇ、０．１９５ｍｍｏｌ）のピリジン中の撹拌溶液に、メタンスルホニルクロリド（９０ｍｇ）を加えた。得られた反応混合物を、室温で１５時間撹拌した。混合物をジクロロメタンに溶かし、１ＮのＨＣｌで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で除去した。粗製物をカラムクロマトグラフィーによって精製した。２−（３−クロロ−４−（メチルスルホンアミドメチル）フェニル）−Ｎ−（（２−ｍ−トリル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）プロパンアミド（例７７）（８７ｍｇ）を収率８３％で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．７７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０４Ｈｚ，Ａｒ）、７．５８（ｄ，１Ｈ  Ｊ＝８．０７Ｈｚ，Ａｒ）、７．３９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８６Ｈｚ，Ａｒ）、７．２８（ｍ，４Ｈ，Ａｒ）、７．１３（ｍ，２Ｈ，Ａｒ）、５．５９（ｔ，１Ｈ，ＮＨ）、４．８２（ｔ，１Ｈ，ＮＨ）、４．４７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．０３Ｈｚ，ＣＨ２）、４．３７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．３９，ＣＨ２）、３．４４（ｑ，１Ｈ，ＣＨ）、２．８８（ｓ，３Ｈ，メシル）、２．３８（ｓ，３Ｈ，メチル）、１．４４（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．１４Ｈｚ，ＣＨ３）
【０２０６】
例７８の合成−２−（３−メトキシ−４−（メチルスルホンアミドメチル）フェニル）−Ｎ−（（２−ｍ−トリル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）プロパンアミド
【０２０７】
【化２５】
2014531451.tif 000027
【０２０８】
ステップ１：温度を−３０℃未満に維持しながら、１−メトキシ−２−ニトロベンゼン（３ｇ、１９．５９ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド中の撹拌溶液に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（８．７９２ｇ、７８．３６ｍｍｏｌ）および２−クロロプロピオン酸エチル（２．５ｍｌ、１９．５９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を−３０℃で５分間撹拌し、次にその混合物に、２−クロロプロピオン酸エチル（０．２５ｍＬ、１．９５９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１０分間撹拌した。残渣を酢酸エチルに溶かし、水およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で除去した。粗製物をカラムクロマトグラフィーによって精製した。２−（３−メトキシ−４−ニトロフェニル）プロパン酸エチル（６８３ｍｇ）を収率１４％で得た。
【０２０９】
ステップ２：２−（３−メトキシ−４−ニトロフェニル）プロパン酸エチル（６８３ｍｇ、２．６９７ｍｍｏｌ）の、共溶媒としてのテトラヒドロフランおよびエタノール中の撹拌溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（７０ｍｇ）を加えた。混合物にＨ２（ガス）バルーンを装入した。得られた混合物を１５時間撹拌し、次にセライトを使用して濾過した。濾液を真空中で除去した。粗製物をカラムクロマトグラフィーによって精製した。２−（４−アミノ−３−メトキシフェニル）プロパン酸エチル（４４７ｍｇ）を収率７４％で得た。
【０２１０】
ステップ３：２−（４−アミノ−３−メトキシフェニル）プロパン酸エチル（４４７ｍｇ、２．００２ｍｍｏｌ）のアセトニトリルおよび水中の撹拌溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（１．１４２ｇ、６．００６ｍｍｏｌ）、亜硝酸ナトリウム（２７６ｍｇ、４．００４ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（８３１ｍｇ、５．００５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で４時間撹拌した。混合物を酢酸エチルに溶かし、水およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で除去した。粗製物をカラムクロマトグラフィーによって精製した。２−（４−ヨード−３−メトキシフェニル）プロパン酸エチル（４６８ｍｇ）を収率７０％で得た。
【０２１１】
ステップ４：２−（４−ヨード−３−メトキシフェニル）プロパン酸エチル（６２６ｍｇ、１．８７３ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド中の撹拌溶液に、シアン化亜鉛（２２７ｍｇ、１．９２９ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２１６ｍｇ、０．１８７３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１２０℃で３６時間撹拌し、次に室温に冷却し、酢酸エチルで希釈した。混合物を、セライトパッドを使用して濾過した。濾液を酢酸エチルに溶かし、ＮａＨＣＯ３で抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で除去した。粗製物をカラムクロマトグラフィーによって精製した。２−（４−シアノ−３−メトキシフェニル）プロパン酸エチル（２２２ｍｇ）を収率５１％で得た。
【０２１２】
ステップ５：２−（４−シアノ−３−メトキシフェニル）プロパン酸エチル（２２２ｍｇ、０．９５２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフランおよび水（１：１）の共溶媒中の撹拌溶液に、水酸化ナトリウム（９５ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１５時間撹拌し、次に酢酸でｐＨ３〜４の酸性にした。残渣を酢酸エチルに溶かし、水およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で除去した。粗製物をカラムクロマトグラフィーによって精製した。２−（４−シアノ−３−メトキシフェニル）プロパン酸（１８８ｍｇ）を収率９６％で得た。
【０２１３】
ステップ６：２−（４−シアノ−３−メトキシフェニル）プロパン酸（１１２ｍｇ、０．５４５ｍｍｏｌ）および（２−ｍ−トリル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メタンアミン（１４５ｍｇ、０．５４６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル中の撹拌溶液に、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド（１５７ｍｇ、０．８１９ｍｍｏｌ）、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１１１ｍｇ、０．８１９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１９ｍＬ、１．３６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１５時間撹拌した。残渣を酢酸（ａｃｅａｔｅ）エチルに溶かし、水およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で除去した。粗製物をカラムクロマトグラフィーによって精製した。２−（４−シアノ−３−メトキシフェニル）−Ｎ−（（２−ｍ−トリル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）プロパンアミド（２２２ｍｇ）を収率９０％で得た。
【０２１４】
ステップ７：０℃に冷却した２−（４−シアノ−３−メトキシフェニル）−Ｎ−（（２−ｍ−トリル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）プロパンアミド（２２２ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）のメタノール中の撹拌溶液に、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２２０ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）およびＮｉＣｌ２・６Ｈ２Ｏ（１２ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を加えた。次に、水素化ホウ素ナトリウム（１３０ｍｇ、３．４３ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。得られた反応混合物を室温に温め、１時間撹拌した。その混合物にジエチレントリアミン（０．０５ｍＬ、０．４９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。残渣を酢酸エチルに溶かし、ＮａＨＣＯ３で抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で除去した。粗製物をカラムクロマトグラフィーによって精製した。２−メトキシ−４−（１−オキソ−１−（（２−ｍ−トリル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチルアミノ）プロパン−２−イル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１６１ｍｇ）を収率５９％で得た。
【０２１５】
ステップ８：０℃に冷却した２−メトキシ−４−（１−オキソ−１−（（２−ｍ−トリル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチルアミノ）プロパン−２−イル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１６１ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４ｍＬ）中の撹拌溶液に、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を加えた。得られた反応混合物を、０℃で２時間、室温で２時間撹拌し、次にＮａＨＣＯ３水溶液でｐＨ８〜９の塩基性にした。混合物を、セライトパッドを使用して濾過した。濾液をジクロロメタンに溶かし、ＮａＨＣＯ３で抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で除去した。粗製物をカラムクロマトグラフィーによって精製した。２−（４−（アミノメチル）−３−メトキシフェニル）−Ｎ−（（２−ｍ−トリル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）プロパンアミド（１５１ｍｇ）を収率９９％で得た。
【０２１６】
ステップ９：０℃に冷却した２−（４−（アミノメチル）−３−メトキシフェニル）−Ｎ−（（２−ｍ−トリル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）プロパンアミド（１５１ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）のピリジン中の撹拌溶液に、メタンスルホニルクロリド（１５１ｍｇ）を加えた。得られた反応混合物を、室温で１５時間撹拌した。混合物をジクロロメタンに溶かし、１ＮのＨＣｌで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で除去した。粗製物をカラムクロマトグラフィーによって精製した。２−（３−メトキシ−４−（メチルスルホンアミドメチル）フェニル）−Ｎ−（（２−ｍ−トリル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）プロパンアミド（例７８）（３８ｍｇ）を収率２２％で得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．７６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０４Ｈｚ，Ａｒ）、７．５７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０４Ｈｚ，Ａｒ）、７．２４（ｍ，５Ｈ，Ａｒ）、６．７６（ｄ，２Ｈ，Ａｒ）、５．５７（ｔ，１Ｈ，ＮＨ）、４．８５（ｔ，１Ｈ，ＮＨ）、４．４５（ｄ，２Ｈ，ＣＨ２）、４．２６（ｄ，２Ｈ，ＣＨ２）、３．８１（ｓ，３Ｈ，メトキシ）、３．４９（ｑ，１Ｈ，ＣＨ）、２．８１（ｓ，３Ｈ，メシル）、２．３７（ｓ，３Ｈ，メチル）、１．４７（ｄ，３Ｈ，ＣＨ３）。
【０２１７】
例８１の合成−Ｎ−（２−メチル−４−（３−（（２−ｍ−トリル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）ウレイド）ベンジル）メタンスルホンアミド
【０２１８】
【化２６】
2014531451.tif 000028
【０２１９】
ステップ１：２−メチル−４−ニトロアニリン（５００ｍｇ、３．２８６ｍｍｏｌ）のアセトニトリルおよび水中の撹拌溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（１．８７５ｇ、９．８５８ｍｍｏｌ）、亜硝酸ナトリウム（４５３ｍｇ、６．５７２ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（１．３６３ｇ、８．２１５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で４時間撹拌した。混合物を酢酸エチルに溶かし、水およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で除去した。粗製物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、１−ヨード−２−メチル−４−ニトロベンゼン（８１２ｍｇ、９４％）を得た。
【０２２０】
ステップ２：１−ヨード−２−メチル−４−ニトロベンゼン（８１２ｍｇ、３．０８７ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド中の撹拌溶液に、シアン化亜鉛（５４４ｍｇ、４．６３ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（７１３ｍｇ、０．６１７４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１２０℃で２４時間撹拌し、次に室温に冷却し、酢酸エチルで希釈した。混合物を、セライトパッドを使用して濾過した。濾液を酢酸エチルに溶かし、ＮａＨＣＯ３で抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で除去した。粗製物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、２−メチル−４−ニトロベンゾニトリル（４０７ｍｇ、８１％）を得た。
【０２２１】
ステップ３：２−メチル−４−ニトロベンゾニトリル（４０７ｍｇ、２．５１０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン中の撹拌溶液に、テトラヒドロフラン（２．１ｍＬ）中の２ＭのＢＨ３・ＳＭｅ２を加えた。反応混合物を７０℃で１５時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、次に水でクエンチした。混合物を酢酸エチルに溶かし、水およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で除去した。粗製物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、（２−メチル−４−ニトロフェニル）メタンアミン（１７８ｍｇ、４３％）を得た。
【０２２２】
ステップ４：０℃に冷却した（２−メチル−４−ニトロフェニル）メタンアミン（１７８ｍｇ、１．０７１ｍｍｏｌ）のピリジン中の撹拌溶液に、メタンスルホニルクロリド（０．１６ｍＬ、２．０３４９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を２時間撹拌した。混合物をジクロロメタンに溶かし、１ＮのＨＣｌで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で除去した。粗製物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ−（２−メチル−４−ニトロベンジル）メタンスルホンアミド（１００ｍｇ、３８％）を得た。
【０２２３】
ステップ５：Ｎ−（２−メチル−４−ニトロベンジル）メタンスルホンアミド（１００ｍｇ、０．４０９ｍｍｏｌ）の、共溶媒としてのテトラヒドロフランおよびエタノール中の撹拌溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（４０ｍｇ）を加えた。混合物にＨ２（ガス）バルーンを装入した。得られた混合物を２４時間撹拌し、次にセライトを使用して濾過した。濾液を真空中で除去した。粗製物をカラムクロマトグラフィーによって精製した。Ｎ−（４−アミノ−２−メチルベンジル）メタンスルホンアミド（６１ｍｇ）を収率７０％で得た。
【０２２４】
ステップ６：Ｎ−（４−アミノ−２−メチルベンジル）メタンスルホンアミド（６１ｍｇ、０．２８５ｍｍｏｌ）の、共溶媒としてのテトラヒドロフランおよびアセトニトリル中の撹拌溶液に、クロロギ酸フェニル（０．０４ｍＬ、０．２９９ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．０３ｍＬ、０．３４２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌した。混合物を酢酸エチルに溶かし、水およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で除去した。粗製物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、３−メチル−４−（メチルスルホンアミドメチル）フェニルカルバミン酸フェニル（９３ｍｇ、９８％）を得た。
【０２２５】
ステップ７：３−メチル−４−（メチルスルホンアミドメチル）フェニルカルバミン酸フェニル（４６ｍｇ、０．１３７ｍｍｏｌ）および（２−ｍ−トリル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メタンアミン（３６ｍｇ、０．１３７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル中の撹拌溶液に、４−ジメチルアミノピリジン（１７ｍｇ、０．１３７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５０℃で１５時間撹拌した。混合物を酢酸エチルに溶かし、水およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で除去した。粗製物をカラムクロマトグラフィーによって精製した。Ｎ−（２−メチル−４−（３−（（２−ｍ−トリル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）ウレイド）ベンジル）メタンスルホンアミド（例８１）（６１ｍｇ）を収率８８％で得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）８．６６（ｓ，１Ｈ）、８．０７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４３Ｈｚ，Ａｒ）、７．９１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０７Ｈｚ，Ａｒ）、７．２７（ｍ，８Ｈ，Ａｒ）、６．７５（ｔ，１Ｈ，ＮＨ）、４．３７（ｄ，２Ｈ，ＣＨ２）、４．０３（ｄ，２Ｈ，ＣＨ２）、２．８３（ｓ，３Ｈ，メシル）、２．４０（ｓ，３Ｈ，メチル）、２．２３（ｓ，３Ｈ，メチル）。
【０２２６】
例８２の合成−Ｎ−（４−（３−（（２−ｍ−トリル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）ウレイド）ベンジル）エタンスルホンアミド
【０２２７】
【化２７】
2014531451.tif 000029
【０２２８】
ステップ１：（４−ニトロフェニル）メタノール（２ｇ、１３．０６ｍｍｏｌ）のトルエン（１０ｍＬ）中の溶液に、メタンスルホニルクロリド（１．２１ｍＬ、１５．６７ｍｍｏｌ）を室温でゆっくり加えた。反応混合物を８０℃にして４時間加熱した。ＴＬＣによって、出発材料の完全な消費が示された。反応混合物を室温に冷却した。混合物を酢酸エチルで抽出し、水およびブラインで洗浄した。抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、メタンスルホン酸４−ニトロベンジル（２．２ｇ、７２％）を得た。
【０２２９】
ステップ２：メタンスルホン酸４−ニトロベンジル（２．２ｇ、９．５１ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の溶液に、カリウムフタルイミド（１．９ｇ、１０．５０ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩撹拌した。ＴＬＣによって、出発材料の完全な消費が示された。混合物を酢酸エチルで抽出し、水およびブラインで洗浄した。抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製物を結晶化によって精製して、２−（４−ニトロベンジル）イソインドリン−１，３−ジオン（１．６ｇ、６０％）を得た。
【０２３０】
ステップ３：２−（４−ニトロベンジル）イソインドリン−１，３−ジオン（１．６ｇ、５．６７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（８ｍＬ）に溶かした。この溶液に、ヒドラジン一水和物（１．７ｍＬ、２２．６７５ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸一水和物（１０８ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を加えた。これを６時間還流させた。ＴＬＣによって、出発材料の完全な消費が示された。混合物を酢酸エチルで抽出し、水およびブラインで洗浄した。抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、（４−ニトロフェニル）メタンアミン（７１５ｍｇ、８３％）を得た。
【０２３１】
ステップ４：（４−ニトロフェニル）メタンアミン（７１５ｍｇ、４．７ｍｍｏｌ）をピリジン（４ｍＬ）に溶かした。反応混合物にエタンスルホニルクロリド（０．５８ｍＬ、６．１１ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。ＴＬＣによって、出発材料の完全な消費が示された。混合物を１ＮのＨＣｌで希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ−（４−ニトロベンジル）エタンスルホンアミド（７７６ｍｇ、６８％）を得た。
【０２３２】
ステップ５：Ｎ−（４−ニトロベンジル）エタンスルホンアミド（７７６ｍｇ、３．１８ｍｍｏｌ）を、メタノールおよびテトラヒドロフラン（１：１、３５ｍＬ）に溶かした。それに、１０％Ｐｄ／Ｃ（２６４ｍｇ、３当量）を加えた。得られた混合物をＨ２下、室温で一晩撹拌した。ＴＬＣによって、出発材料の完全な消費が示された。混合物をセライト床で濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。粗製物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ−（４−アミノベンジル）エタンスルホンアミド（５０４ｍｇ、７４％）を得た。
【０２３３】
ステップ６：Ｎ−（４−アミノベンジル）エタンスルホンアミド（５０４ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（３ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（４ｍＬ）に溶かした。反応混合物に、ピリジン（０．２３ｍＬ、２．７８ｍｍｏｌ）およびクロロギ酸フェニル（０．３１ｍＬ、２．４３ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、室温で３時間撹拌した。ＴＬＣによって、出発材料の完全な消費が示された。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機部分を水およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、４−（エチルスルホンアミドメチル）フェニルカルバミン酸フェニル（６９７ｍｇ、８７％）を得た。
【０２３４】
ステップ７：４−（エチルスルホンアミドメチル）フェニルカルバミン酸フェニル（７４ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３ｍＬ）中の溶液に、４−ジメチルアミノピリジン（２７ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）および（２−ｍ−トリル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メタンアミン（５９ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を５０℃にして１５時間加熱した。ＴＬＣによって、出発材料の完全な消費が示された。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機部分を水およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ−（４−（３−（（２−ｍ−トリル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）ウレイド）ベンジル）エタンスルホンアミド（例８２）（５０ｍｇ、４５％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．１０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０７Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ）、７．７８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２２Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ）、７．２４〜７．４３（ｍ，８Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、４．４５（ｓ，２Ｈ，Ａｒ−ＣＨ２）、４，１５（ｓ，２Ｈ，ＣＨ３）、２．８７〜２．９４（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ，ＣＨ２）、２．４３（ｓ，３Ｈ，Ａｒ−ＣＨ３）、２．２３（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ，ＣＨ３）。
【０２３５】
例８３の合成−２−（４−（エチルスルホンアミドメチル）−３−フルオロフェニル）−Ｎ−（（２−ｍ−トリル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）プロパンアミド
【０２３６】
【化２８】
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【０２３７】
ステップ１：（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）メタンアミン（９２４ｍｇ、４．５３ｍｍｏｌ）をピリジンに溶かし、その溶液にエタンスルホニルクロリド（０．８２ｍＬ、８．６０ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を０℃で１時間撹拌した。次に、混合物を１ＮのＨＣｌでクエンチし、酢酸エチルで抽出した。硫酸マグネシウム上で乾燥させ、酢酸エチルを蒸発させ、カラムクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ−（４−ブロモ−２−フルオロベンジル）エタンスルホンアミドを純粋形態で得た（１．０６ｇ、７９％）。
【０２３８】
ステップ２：Ｎ−（４−ブロモ−２−フルオロベンジル）エタンスルホンアミド（３０５ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド中の溶液に、マンガン（１１３ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）、（２，２’−ビピリジン）ニッケル（ＩＩ）二臭化物（２７ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、２−クロロプロパン酸エチル（０．１７ｍＬ、１．３４ｍｍｏｌ）を加えた。その後、トリフルオロ酢酸（０．００２ｍＬ、０．０２８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６５℃で２４時間撹拌した。反応混合物を濃ＨＣｌ（７滴）によってクエンチした。次に、それをジエチルエーテルで抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶媒を真空中で蒸発させた。それをカラムクロマトグラフィーによって精製して、２−（４−（エチルスルホンアミドメチル）−３−フルオロフェニル）プロパン酸エチルを純粋形態で得た（６５ｍｇ、２０％）。
【０２３９】
ステップ３：２−（４−（エチルスルホンアミドメチル）−３−フルオロフェニル）プロパン酸エチル（６０ｍｇ、０．１８９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフランおよび水の共溶媒中の溶液に、水酸化ナトリウム（１９ｍｇ）を室温で加えた。混合物を一晩撹拌し、酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶媒を真空中で蒸発させた。それをカラムクロマトグラフィーによって精製して、２−（４−（エチルスルホンアミドメチル）−３−フルオロフェニル）プロパン酸（５５ｍｇ）を得た。
【０２４０】
ステップ４：２−（４−（エチルスルホンアミドメチル）−３−フルオロフェニル）プロパン酸（６０ｍｇ、０．２０７ｍｍｏｌ）および（２−ｍ−トリル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メタンアミン（６１ｍｇ、０．２２８ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサンに溶かし、混合し、その後Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（４２ｍｇ、０．３１１ｍｍｏｌ）およびＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド（６０ｍｇ、０．３１１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０７ｍＬ、０．５１８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を一晩撹拌し、次に水によってクエンチし、酢酸エチルで抽出した。硫酸マグネシウム上で乾燥させ、酢酸エチルを蒸発させ、カラムクロマトグラフィーによって精製して、２−（４−（エチルスルホンアミドメチル）−３−フルオロフェニル）−Ｎ−（（２−ｍ−トリル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）プロパンアミド（例８３）を純粋形態で得た（５２ｍｇ、４７％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．４０Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ）、７．５７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．３６Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ）、７．３１（ｍ，２Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、７．２１（ｍ，２Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、７．１５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．９２Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ）、６．９５（ｍ，２Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、５．５０（ｍ，１Ｈ，アミドＮＨ）、４．４６（ｍ，３Ｈ，アミドＮＨ，Ａｒ−ＣＨ２）、４．３０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．０４Ｈｚ，Ａｒ−ＣＨ２）、３．４５（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝５．６８Ｈｚ，アミドα−Ｈ）、２．９７（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝５．９２Ｈｚ，エタンスルホニル２Ｈ）、２．３７（ｓ，１Ｈ，Ａｒ−ＣＨ３）、１．４３（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝５．６８Ｈｚ，アミド３Ｈ）、１．３０（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝５．８８Ｈｚ  エタンスルホニル３Ｈ）。
【０２４１】
例８４の合成−１−｛［２−ｍ−トリル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］メチル｝−３−｛４−［（スルファモイルアミノ）メチル］フェニル｝尿素
【０２４２】
【化２９】
2014531451.tif 000031
【０２４３】
ステップ１：Ｎ−ブロモスクシンイミド（１．５１ｇ、８．５０９ｍｍｏｌ）を、１−メチル−４−ニトロベンゼン（１．２ｇ、７．７３５ｍｍｏｌ）の四塩化炭素中の溶液に加えた。その混合物に、７０％過酸化ベンゾイル（触媒１２０ｍｇ）を室温で加えた。混合物を還流させた。２４時間後、混合物を酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。酢酸エチルを蒸発させ、カラムクロマトグラフィーによって精製して、１−（ブロモメチル）−４−ニトロベンゼンを得た。
【０２４４】
ステップ２：１−（ブロモメチル）−４−ニトロベンゼン（１．１ｇ、４．６９ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド中の溶液に、カリウムフタルイミド（１．９ｇ、１０．３１４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を一晩反応させ、酢酸エチルで抽出し、ブライン（３×２０ｍＬ）で洗浄した。硫酸マグネシウム上で乾燥させ、酢酸エチルを蒸発させ、カラムクロマトグラフィーによって精製して、２−（４−ニトロベンジル）イソインドリン−１，３−ジオン（１．６ｇ、９９％）を得た。
【０２４５】
ステップ３：２−（４−ニトロベンジル）イソインドリン−１，３−ジオン（１．６ｇ、５．３３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン中の溶液に、ヒドラジン一水和物（４当量）を加えた。混合物を６時間還流させた。室温に冷却した後、混合物を重炭酸カリウムで処理してｐＨ１２〜１３にし、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄した。硫酸マグネシウム上で乾燥させ、酢酸エチルを蒸発させ、カラムクロマトグラフィーによって精製して、（４−ニトロフェニル）メタンアミン（５９２ｍｇ、６５％）を得た。
【０２４６】
ステップ４：イソシアン酸クロロスルホニル（０．０６３ｍＬ）およびｔ−ブタノール（０．０７ｍＬ）を、ジクロロメタンに混ぜ入れた。１０分後に、（４−ニトロフェニル）メタンアミン（１００ｍｇ、０．６５７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン中の溶液を、５０℃で加えた。３０分間撹拌した後、混合物を室温に冷却し、トリエチルアミン（０．１１ｍＬ）を加えた。混合物を３時間撹拌し、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄した。硫酸マグネシウム上で乾燥させ、酢酸エチルを蒸発させ、カラムクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ−（４−ニトロベンジル）スルファモイルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１１２ｍｇ、５１％）を得た。
【０２４７】
ステップ５：１０％Ｐｄ／Ｃ（７ｍｇ）を、Ｎ−（４−ニトロベンジル）スルファモイルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６５ｍｇ）のエタノールおよびテトラヒドロフラン中の溶液に加え、Ｈ２を装入した。反応混合物を６時間撹拌した後、セライトを使用して混合物を濾過し、真空中で蒸発させて、Ｎ−（４−アミノベンジル）スルファモイルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５８ｍｇ、９８％）を得た。
【０２４８】
ステップ６：Ｎ−（４−アミノベンジル）スルファモイルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８６ｍｇ、０．２８５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン／アセトニトリル（１：１混合物）に溶かした。ピリジン（０．０３ｍＬ、０．３４２ｍｍｏｌ）を加え、その後クロロギ酸フェニル（０．０４ｍＬ、０．３ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を０℃で３０分間撹拌し、室温でさらに３０分間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄した。硫酸マグネシウム上で乾燥させ、酢酸エチルを蒸発させ、カラムクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ−［４−［［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−スルファモイル）アミノ］−メチル］−フェニル］−カルバミン酸フェニルエステル（５９ｍｇ、４９％）を得た。
【０２４９】
ステップ７：Ｎ−［４−［［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−スルファモイル）アミノ］−メチル］−フェニル］−カルバミン酸フェニルエステル（１００ｍｇ、０．２３７ｍｍｏｌ）をアセトニトリルに溶かし、その溶液に（２−ｍ−トリル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メタンアミン（６３ｍｇ、０．２３７ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（２９ｍｇ）を加えた。反応混合物を５０℃で一晩撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。酢酸エチルを蒸発させ、カラムクロマトグラフィーによって精製した後、Ｎ−（４−（３−（（２−ｍ−トリル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）ウレイド）ベンジル）スルファモイルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５０ｍｇ、６０％）を得た。
【０２５０】
ステップ８：Ｎ−（４−（３−（（２−ｍ−トリル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）ウレイド）ベンジル）スルファモイルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６０ｍｇ、０．１０１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（６ｍＬ）中の溶液に、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を０℃で加える。混合物を０℃で３０分間撹拌し、室温でさらに２時間撹拌した。重炭酸ナトリウムによってｐＨ７〜８に中和した後、混合物を酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄した。硫酸マグネシウム上で乾燥させ、酢酸エチルを蒸発させ、カラムクロマトグラフィーによって精製して、１−｛［２−ｍ−トリル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］メチル｝−３−｛４−［（スルファモイルアミノ）メチル］フェニル｝尿素（例８４）（３５ｍｇ、７０％）を純粋形態で得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．０９（ｄ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ，Ｊ＝７．６８Ｈｚ）、７．７８（ｄ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ，Ｊ＝８．０４Ｈｚ）、７．３５（ｍ，８Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、４．４４（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２ＮＨ）、４．１２（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２ＮＨ）、２．４３（ｓ，３Ｈ，Ａｒ−ＣＨ３）。
【０２５１】
例８５の合成−２−（３−フルオロ−４−（（スルファモイルアミノ）メチル）フェニル）−Ｎ−（（２−ｍ−トリル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）プロパンアミド
【０２５２】
【化３０】
2014531451.tif 000032
【０２５３】
ステップ０（中間体Ａ）：１当量のイソシアン酸クロロスルホニルを、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール（１当量）の無水ジクロロメタン中の冷却溶液に滴加する。次に、ジメチルアミノピリジン（２当量）を加える。混合物を室温で３時間撹拌する。有機層をジクロロメタンで抽出し、水で洗浄する。カラムクロマトグラフィー処理した後、Ｎ−（１−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）スルファモイル）ピリジン−４（１Ｈ）−イリデン）−Ｎ−メチルメタンアミニウム（Ａ）を無色粉末として得る。
【０２５４】
ステップ１：２−（３−フルオロ−４−ニトロフェニル）プロパン酸のメタノール中の溶液に、塩化チオニル（２．５当量）を０℃で加え、氷浴を除去した。反応混合物を室温で撹拌した。２時間後、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶媒を蒸発させ、カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘキサン）によって精製して、２−（３−フルオロ−４−ニトロフェニル）プロパン酸メチルを得た。
【０２５５】
ステップ２：１０％パラジウム炭を、２−（３−フルオロ−４−ニトロフェニル）プロパン酸メチルのメタノール中の溶液に加え、混合物にＨ２（ｇ）を装入する。反応混合物を６時間撹拌した後、混合物を、セライトを充填したフィルターを使用して濾過し、カラムクロマトグラフィーによって精製して、２−（４−アミノ−３−フルオロフェニル）プロパン酸メチルを得た。
【０２５６】
ステップ３：ｐ−ＴｓＯＨ  Ｈ２Ｏ（３当量）のアセトニトリル中の溶液を、２−（４−アミノ−３−フルオロフェニル）プロパン酸メチル（１当量）のアセトニトリル中の溶液に加える。得られたアミン塩の懸濁液を１０〜１５℃に冷却し、これに、ＮａＮＯ２（２当量）およびＫＩ（２．５当量）の水溶液を徐々に加える。反応混合物を１０分間撹拌し、次に２０℃にし、出発材料が消費されるまで撹拌する。４時間後、水、ＮａＨＣＯ３（ｐＨ＝９〜１０になるまで）を加え、酢酸エチルで抽出する。有機層を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中で濃縮する。残渣を、シリカゲルカラムで酢酸エチル−ヘキサンを溶媒系として使用して精製して、２−（３−フルオロ−４−ヨードフェニル）プロパン酸メチルを得た。
【０２５７】
ステップ４：２−（３−フルオロ−４−ヨードフェニル）プロパン酸メチル、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）およびシアン化亜鉛を、ジメチルホルムアミドに入れ、Ｎ２を装入する。反応混合物を１２０℃で１５時間撹拌し、室温に冷却した。反応混合物を、セライトを充填したフィルターによって濾過し、酢酸エチルで洗浄する。溶媒を濃縮した後、残渣を、シリカゲルカラムで酢酸エチル−ヘキサンを溶媒系として使用して精製して、２−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）プロパン酸メチルを得る。
【０２５８】
ステップ５：２−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）プロパン酸メチルのテトラヒドロフランおよび水（１：１）中の溶液に、ＮａＯＨ（２．５当量）を加え、室温で撹拌する。１５時間後、反応混合物を酢酸によってｐＨ＝２〜３の酸性にする。酸をジクロロメタンおよび水で抽出する。有機層を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中で濃縮する。生成物を、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）によって精製し、２−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）プロパン酸を得る。
【０２５９】
ステップ６：Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド（１．５当量）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１．５当量）および（２−ｍ−トリル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メタンアミン（１当量）を、２−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）プロパン酸（５当量）のトリエチルアミン（２．５当量）中の溶液に滴加する。反応混合物を室温で一晩撹拌する。反応物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出する。抽出した有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させる。溶媒を蒸発させた後、カラムクロマトグラフィーによって精製して（酢酸エチル：ヘキサン）、２−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）−Ｎ−（（２−ｍ−トリル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）プロパンアミドを得た。
【０２６０】
ステップ７：塩化ニッケル（ＩＩ）六水和物（１当量）および２−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）−Ｎ−（（２−ｍ−トリル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）プロパンアミドを、活性化するために無水エタノール中で１５分間撹拌する。その上に水素化ホウ素ナトリウム（７当量）を加え、混合物を２時間撹拌する。セライトを反応物に加え、それを、セライトを充填したフィルターを使用して濾過し、エタノールで洗浄する。反応混合物を濃縮した後に精製して、２−（４−（アミノメチル）−３−フルオロフェニル）−Ｎ−（（２−ｍ−トリル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）プロパンアミドを得る。
【０２６１】
ステップ９：２−（４−（アミノメチル）−３−フルオロフェニル）−Ｎ−（（２−ｍ−トリル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）プロパンアミドおよび中間体（Ａ）をジクロロメタンに溶かし、トリエチルアミン（０．１当量）を滴加する。反応物を室温で１５時間撹拌し、水でクエンチする。有機層をジクロロメタンで抽出し、濃縮する。精製した後、Ｎ−（２−フルオロ−４−（１−オキソ−１−（（２−ｍ−トリル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチルアミノ）プロパン−２−イル）ベンジル）スルファモイルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得る。
【０２６２】
ステップ１０：トリフルオロ酢酸（１２ｍＬ）を、Ｎ−（２−フルオロ−４−（１−オキソ−１−（（２−ｍ−トリル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチルアミノ）プロパン−２−イル）ベンジル）スルファモイルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルのジクロロメタン中の溶液に加え、反応物を室温で４時間撹拌する。水を混合物に滴下し、有機化合物をジクロロメタンで抽出する。混合物を濃縮した後に精製し、２−（３−フルオロ−４−（（スルファモイルアミノ）メチル）フェニル）−Ｎ−（（２−ｍ−トリル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）プロパンアミド（例８５）を得る。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．００Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ）、７．５９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．００Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ）、７．３６〜７．２９（ｍ，２Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、７．２６〜７．１６（ｍ，３Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、５．５５（ｂｓ，１Ｈ，α−ＮＨ）、４．６７（ｂｓ，１Ｈ，Ａｒ−α−ＮＨ）、４．４７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．００Ｈｚ，Ａｒ−α−ＣＨ２）、４．３２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．００Ｈｚ，α−ＣＨ２）、３．４７（ｍ，１Ｈ）、２．３８（ｓ，３Ｈ，Ａｒ−ＣＨ３）、１．４４（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．００Ｈｚ，α−ＣＨ３）
【０２６３】
例８６の合成−１−｛３−フルオロ−４−［（スルファモイルアミノ）メチル］フェニル｝−３−｛［２−ｍ−トリル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］メチル｝尿素
【０２６４】
【化３１】
2014531451.tif 000033
【０２６５】
ステップ１：Ｎ−ブロモスクシンイミド（１．２７ｇ、７．０９ｍｍｏｌ）を、２−フルオロ−１−メチル−４−ニトロベンゼン（１ｇ、６．４４６ｍｍｏｌ）の四塩化炭素中の溶液に加えた。その混合物に、７０％過酸化ベンゾイル（触媒１５０ｍｇ）を室温で加えた。混合物を２４時間還流させ、酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。酢酸エチルを蒸発させた後、粗製の化合物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、１−（ブロモメチル）−２−フルオロ−４−ニトロベンゼン（１．０５ｇ、６９％）を得た。
【０２６６】
ステップ２：１−（ブロモメチル）−２−フルオロ−４−ニトロベンゼン（１．０５ｇ、４．４８ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド中の溶液に、カリウムフタルイミド（１．８ｇ、９．８５２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を一晩反応させた。次に、それを酢酸エチルで抽出し、ブライン（３×２０ｍＬ）で洗浄した。硫酸マグネシウム上で乾燥させた後、酢酸エチルを蒸発させ、カラムクロマトグラフィーによって精製して、２−（２−フルオロ−４−ニトロベンジル）イソインドリン−１，３−ジオン（１．３５ｇ、９９％）を得た。
【０２６７】
ステップ３：２−（２−フルオロ−４−ニトロベンジル）イソインドリン−１，３−ジオン（１．３５ｇ、４．４８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン中の溶液に、６５％ヒドラジン一水和物（１．３ｍＬ、４当量）を加えた。混合物を６時間還流させた。出発材料が消費された後、混合物を室温に冷却し、重炭酸カリウムで処理してｐＨ１２〜１３にした。次に、それを酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄した。硫酸マグネシウム上で乾燥させ、酢酸エチルを蒸発させ、カラムクロマトグラフィーによって精製して、（２−フルオロ−４−ニトロフェニル）メタンアミン（３１６ｍｇ、４１％）を得た。
【０２６８】
ステップ４：イソシアン酸クロロスルホニル（０．１ｍＬ）およびｔ−ブタノール（０．１２ｍＬ）を、ジクロロメタンに混ぜ入れた。１０分後、（２−フルオロ−４−ニトロフェニル）メタンアミン（２００ｍｇ、１．１７６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン中の溶液を５０℃で加えた。３０分間撹拌した後、混合物を室温に冷却し、トリエチルアミン（０．１１ｍＬ）を加えた。室温で３時間撹拌した後、混合物を酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄した。硫酸マグネシウム上で乾燥させ、酢酸エチルを蒸発させ、カラムクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ−（２−フルオロ−４−ニトロベンジル）スルファモイルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１３９ｍｇ、３４％）を得た。
【０２６９】
ステップ５：１０％Ｐｄ／Ｃ（４２ｍｇ）を、Ｎ−（２−フルオロ−４−ニトロベンジル）スルファモイルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１３５ｍｇ）のエタノールおよびテトラヒドロフラン中の溶液に加えた。混合物にＨ２を装入し、６時間撹拌した。反応混合物を、セライトを使用して濾過し、真空中で蒸発させて、Ｎ−（４−アミノ−２−フルオロベンジル）スルファモイルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１２７ｍｇ、９９％）を得た。
【０２７０】
ステップ６：Ｎ−（４−アミノ−２−フルオロベンジル）スルファモイルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１２７ｍｇ、０．３９８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン／アセトニトリルに溶かした。ピリジン（０．０４ｍＬ、０．４７８ｍｍｏｌ）を加え、その後クロロギ酸フェニル（０．０５ｍＬ、０．４１８ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を０℃で３０分間撹拌し、室温まで加熱し、３０分間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄した。硫酸マグネシウム上で乾燥させ、酢酸エチルを蒸発させ、カラムクロマトグラフィーによって精製して、２−（Ｎ−（２−フルオロ−４−（フェノキシカルボニルアミノ）ベンジル）スルファモイル−カルバモイルオキシ）−２−メチルプロパン−１−イリウム（１６０ｍｇ、９１％）を得た。
【０２７１】
ステップ７：２−（Ｎ−（２−フルオロ−４−（フェノキシカルボニルアミノ）ベンジル）スルファモイルカルバモイルオキシ）−２−メチルプロパン−１−イリウム（１００ｍｇ、０．２２５ｍｍｏｌ）をアセトニトリルに溶かした。その溶液に、（２−ｍ−トリル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メタンアミン（６０ｍｇ、０．２２５ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（２７ｍｇ）を加えた。反応混合物を５０℃で一晩撹拌した。混合物を酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄した。硫酸マグネシウム上で乾燥させ、酢酸エチルを蒸発させ、カラムクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ−（２−フルオロ−４−（３−（（２−ｍ−トリル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）ウレイド）ベンジル）スルファモイルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７０ｍｇ、５１％）を得た。
【０２７２】
ステップ８：Ｎ−（２−フルオロ−４−（３−（（２−ｍ−トリル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）ウレイド）ベンジル）スルファモイルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１００ｍｇ、０．１６４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（６ｍＬ）中の溶液に、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を０℃で加えた。混合物を０℃で３０分間撹拌し、室温でさらに２時間撹拌した。混合物を重炭酸ナトリウムで中和してｐＨ７〜８にし、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄した。硫酸マグネシウム上で乾燥させ、酢酸エチルを蒸発させ、カラムクロマトグラフィーによって精製して、１−｛３−フルオロ−４−［（スルファモイルアミノ）メチル］フェニル｝−３−｛［２−ｍ−トリル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］メチル｝尿素（例８６）（７２ｍｇ、８６％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ８．３４（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）、８．１９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０７Ｈｚ）、７．８１（ｄ，１Ｈ，Ａｒ，Ｊ＝８．０７Ｈｚ）、７．５６（ｄｄ，１Ｈ，Ａｒ，Ｊ１＝１２．９９Ｈｚ，Ｊ２＝２．０１Ｈｚ）、７．４０（ｍ，５Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、７．０４（ｄｄ，１Ｈ，Ａｒ，Ｊ１＝８．２５Ｈｚ，Ｊ２＝１．８３Ｈｚ）、６．４４（ｍ，１Ｈ，ＮＨ）、５．９５（ｍ，２Ｈ，ＮＨ）、４．５５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．３１Ｈｚ）、４．２２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．６７Ｈｚ）、２．４３（ｓ，３Ｈ，Ａｒ−ＣＨ３）。
【０２７３】
例８８の合成−２−（４−（（スルファモイルアミノ）メチル）フェニル）−Ｎ−（（２−ｍ−トリル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）プロパンアミド
【０２７４】
【化３２】
2014531451.tif 000034
【０２７５】
ステップ０（中間体Ａ）：例８５を参照されたい。
【０２７６】
ステップ１：２−（４−ブロモフェニル）酢酸（２ｇ、９．３ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍＬ）中の撹拌溶液に、硫酸（０．３ｍＬ）を加えた。反応混合物を一晩還流させ、室温に冷却した。溶媒を蒸発させた。残渣を酢酸エチルに溶かし、ＮａＨＣＯ３で中和した。有機層を水で２回洗浄し、次に硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で除去した。粗製物をカラムクロマトグラフィーによって精製した。２−（４−ブロモフェニル）酢酸エチル（２．１ｇ）を収率９１％で得た。
【０２７７】
ステップ２：２−（４−ブロモフェニル）酢酸エチル（２．１ｇ、８．４４５ｍｍｏｌ）の無水ジメチルホルムアミド中の撹拌溶液に、シアン化亜鉛（１．５ｇ、１２．６６８ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１．０ｇ、０．８４５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を一晩還流させ、次に室温に冷却した。混合物を、セライトパッドを使用して濾過し、濾液を蒸発させた。残渣を酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、粗製物を得た。粗製物をカラムクロマトグラフィーによって精製した。２−（４−シアノフェニル）酢酸エチル（０．８ｇ）を収率４９％で得た。
【０２７８】
ステップ３：２−（４−シアノフェニル）酢酸エチル（０．８ｇ、４．１０１ｍｍｏｌ）の無水ジメチルホルムアミド中の撹拌溶液に、６０％水素化ナトリウム（１８０ｍｇ、４．５１１ｍｏｌ）を加え、氷浴で１０分間冷却した後にヨードメタンを加えた。反応混合物を１時間撹拌し、水でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、それを水およびブラインで洗浄する。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製した。２−（４−シアノフェニル）プロパン酸エチル（４５３ｍｇ）を４８％で得た。
【０２７９】
ステップ４：２−（４−シアノフェニル）プロパン酸エチル（４５３ｍｇ、１．９６８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフランおよび水（１：１）の共溶媒中の撹拌溶液に、水酸化ナトリウム（１９７ｍｇ、４．９１９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次に酢酸でｐＨ３〜４の酸性にした。残渣を酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で除去した。粗製の２−（４−シアノフェニル）プロパン酸（４２２ｍｇ）を収率９９％で得た。
【０２８０】
ステップ５：２−（４−シアノフェニル）プロパン酸（１４８ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル中の撹拌溶液に、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド（２４３ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１７１ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）、（２−ｍ−トリル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メタンアミン（２４７ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．２９ｍＬ、２．１１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で除去した。粗製物をカラムクロマトグラフィーによって精製した。２−（４−シアノフェニル）−Ｎ−（（２−ｍ−トリル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）プロパンアミド（３１１ｍｇ）を収率８７％で得た。
【０２８１】
ステップ６：０℃に冷却した２−（４−シアノフェニル）−Ｎ−（（２−ｍ−トリル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）プロパンアミド（３０５ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）のエタノール中の撹拌溶液に、ＮｉＣｌ２・６Ｈ２Ｏ（１７ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）を加え、次にさらに１５分間撹拌した。次に、水素化ホウ素ナトリウム（１９１ｍｇ、５．０４ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。反応物は発熱性かつ発泡性であった。得られた反応混合物を室温に温め、２時間撹拌した。混合物を、セライトパッドを使用して濾過した。濾液を濃縮し、蒸発させた。残渣を酢酸エチルに溶かし、水およびブラインで洗浄したが、容易に分離しない場合には、少量の１ＮのＨＣｌおよび飽和ＮａＨＣＯ３を使用した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で除去した。粗製物をカラムクロマトグラフィーによって精製した。２−（４−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（（２−ｍ−トリル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）プロパンアミド（１６７ｍｇ）を収率６４％で得た。
【０２８２】
ステップ７：２−（４−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（（２−ｍ−トリル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）プロパンアミド（１６７ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン中の撹拌溶液に、中間体（Ａ）（１１７ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．２０ｍＬ、０．５６ｍｍｏｌ）を加え、一晩撹拌した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をジクロロメタンで希釈し、水、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過した。濾液を蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製した。Ｎ−（４−（１−オキソ−１−（（２−ｍ−トリル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチルアミノ）プロパン−２−イル）ベンジル）スルファモイルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１１８ｍｇ）を収率５０％で得た。
【０２８３】
ステップ８：氷浴で冷却したＮ−（４−（１−オキソ−１−（（２−ｍ−トリル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチルアミノ）プロパン−２−イル）ベンジル）スルファモイルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１１８ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）中の撹拌溶液に、トリフルオロ酢酸（４．０ｍＬ）を加えた。反応混合物を一晩撹拌した。混合物をジクロロメタンで希釈し、次にＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過した。濾液を蒸発させ、カラムクロマトグラフィーによって精製した。２−（４−（（スルファモイルアミノ）メチル）フェニル）−Ｎ−（（２−ｍ−トリル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）プロパンアミド（例８８）（７９ｍｇ）を収率７９％で得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８６Ｈｚ）、７．５８（ｓ，１Ｈ，Ｊ＝７．８６Ｈｚ）、７．２７〜７．３２（ｍ，３Ｈ）、７．１０〜７．２４（ｍ，５Ｈ）、５．５９（ｂｓ，１Ｈ）、４．６９（ｂｓ，１Ｈ）、４．５８（ｓ，２Ｈ）、４．４４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．０３Ｈｚ）、４．２６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．２１Ｈｚ）、３．５０（ｍ，１Ｈ）、２．３８（ｓ，３Ｈ）、１．４６（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．１４Ｈｚ）。
【０２８４】
例８８の合成−２−（４−（（スルファモイルアミノ）メチル）フェニル）−Ｎ−（（２−ｍ−トリル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）プロパンアミド（キラル分離のための大規模合成）
【０２８５】
【化３３】
2014531451.tif 000035
【０２８６】
ステップ０（中間体Ａ）：イソシアン酸クロロスルホニル（１０ｇ、７０．６５ｍｍｏｌ）を、ｔ−ブタノール（６．７４ｍＬ、７０．６５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）中の溶液に０℃で加え、１５分間撹拌した。ジメチルアミノピリジン（８．６３ｇ、７０．６３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を水（２００ｍＬ）とジクロロメタン（１００ｍＬ）に分けた。有機層を分離し、水層をジクロロメタン（１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、水（４×２００ｍＬ）およびブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮する。粗製の化合物をアセトニトリル（１３０ｍＬ）で再結晶させて、Ｎ−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）スルファモイル）ピリジン−４（１Ｈ）−イリデン）−Ｎ−メチルメタンアミニウム（Ａ）（９．５ｇ、４５％）を白色固体として得た。
【０２８７】
ステップ１：テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の２−（４−シアノフェニル）酢酸エチル（４．０ｇ、２１．１４ｍｍｏｌ）を、６０％水素化ナトリウム（８５０ｍｇ、２１．１４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の懸濁液に０℃で加え、３０分間撹拌した。ヨウ化メチル（１．３６ｍＬ、２１．１４ｍｍｏｌ）を０℃で加え、次に反応混合物を室温で４時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、水（２００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×７５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、水（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させて粗製物を得、それをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；６０〜１２０メッシュ）によって精製した。生成物を石油エーテル中１０％の酢酸エチルで溶離して、２−（４−シアノフェニル）プロパン酸エチル（３．２ｇ、７５％）を無色液体として得た。
【０２８８】
ステップ２：２０％Ｐｄ／Ｃ（１．２ｇ）および二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１２．８９ｍＬ、５７．９７ｍｍｏｌ）を、２−（４−シアノフェニル）プロパン酸エチル（６．０ｇ、２８．９８ｍｍｏｌ）のエタノール（６０ｍＬ）中の溶液に加え、６０ｐｓｉにおいて室温で１８時間水素化した。反応混合物をセライトで濾過し、メタノール（１００ｍＬ）で洗浄し、濃縮して、２−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル）フェニル）プロパン酸エチル（６．０ｇ、６７％）をオフホワイト色の固体として得た。
【０２８９】
ステップ３：トリフルオロ酢酸（６ｍＬ）を、２−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル）フェニル）プロパン酸エチル（６．０ｇ、１９．５４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３０ｍＬ）中の溶液に０℃で加え、室温で４時間撹拌した。揮発物を減圧下で蒸発させ、飽和ＮａＨＣＯ３で塩基性にし、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（１００ｍＬ）、ブライン溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して、２−（４−（アミノメチル）フェニル）プロパン酸エチル（３．５ｇ、８６％）を無色液体として得た。
【０２９０】
ステップ４：Ｎ−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）スルファモイル）ピリジン−４（１Ｈ）−イリデン）−Ｎ−メチルメタンアミニウム（Ａ）（５．８１ｇ、１９．３２ｍｍｏｌ）を、２−（４−（アミノメチル）フェニル）プロパン酸エチル（４．０ｇ、１９．３２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４０ｍＬ）中の懸濁液に室温で加え、１６時間撹拌した。反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×７５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して、粗製の化合物を得、それをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；１００〜２００メッシュ）によって精製した。生成物を石油エーテル中２０％の酢酸エチルで溶離して、２−（４−（（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）スルファモイルアミノ）メチル）フェニル）プロパン酸エチル（３．８ｇ、５１％）を薄黄色固体として得た。
【０２９１】
ステップ５：水（１０ｍＬ）中、水酸化リチウム一水和物（８２６ｍｇ、１９．６８ｍｍｏｌ）を、２−（４−（（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）スルファモイルアミノ）メチル）フェニル）プロパン酸エチル（３．８ｇ、９．８４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中の溶液に０℃で加え、室温で１８時間撹拌した。揮発物を蒸発させ、残渣を水（５０ｍＬ）で希釈し、ジエチルエーテル（２×２０ｍＬ）で抽出した。水層を０℃において酢酸で酸性にし（ｐＨ約５）、沈殿した固体を濾過し、減圧下で乾燥させて、２−（４−（（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）スルファモイルアミノ）メチル）フェニル）プロパン酸（２．３ｇ、５６％）を白色固体として得た。
【０２９２】
ステップ６：２−（４−（（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）スルファモイルアミノ）メチル）フェニル）プロパン酸（２６９ｍｇ、０．７５１ｍｍｏｌ）および（２−ｍ−トリル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メタンアミン（２００ｍｇ、０．７５１ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（５．８ｍＬ）に溶かし、混合し、その後Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１０３ｍｇ、０．７５１ｍｍｏｌ）およびＯ−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（ｔｅｔｒａｆｌｕｏｒｂｏｒａｔ）（２３８ｍｇ、０．７５１ｍｍｏｌ）およびＮ−エチルジイソプロピルアミン（０．３３８ｍＬ、２．２５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次に水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。硫酸マグネシウム上で乾燥させ、酢酸エチルを蒸発させ、カラムクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ−（４−（１−オキソ−１−（（２−ｍ−トリル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチルアミノ）プロパン−２−イル）ベンジル）スルファモイルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを純粋形態で得た（２５８ｍｇ、５７％）。
【０２９３】
ステップ７：Ｎ−（４−（１−オキソ−１−（（２−ｍ−トリル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチルアミノ）プロパン−２−イル）ベンジル）スルファモイルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２５０ｍｇ、０．４１２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）中の溶液に、トリフルオロ酢酸（０．２ｍＬ）を室温で加えた。混合物を室温で１２時間撹拌した。混合物を重炭酸ナトリウムでｐＨ７〜８に中和し、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄した。硫酸マグネシウム上で乾燥させ、酢酸エチルを蒸発させ、カラムクロマトグラフィーによって精製して、２−（４−（（スルファモイルアミノ）メチル）フェニル）−Ｎ−（（２−ｍ−トリル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）プロパンアミド（例８８）（１３８ｍｇ、６６％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８６Ｈｚ）、７．５８（ｓ，１Ｈ，Ｊ＝７．８６Ｈｚ）、７．２７〜７．３２（ｍ，３Ｈ）、７．１０〜７．２４（ｍ，５Ｈ）、５．５９（ｂｓ，１Ｈ）、４．６９（ｂｓ，１Ｈ）、４．５８（ｓ，２Ｈ）、４．４４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．０３Ｈｚ）、４．２６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．２１Ｈｚ）、３．５０（ｍ，１Ｈ）、２．３８（ｓ，３Ｈ）、１．４６（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．１４Ｈｚ）。
【０２９４】
例示的化合物８９〜９６を、例１８、１９、２５および２６で記載したキラル分離に従って、同様の手法で調製することができる。
【０２９５】
例９７の合成−２−（３−メチル−４−（メチルスルホンアミドメチル）フェニル）−Ｎ−（（２−ｍ−トリル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）プロパンアミド
【０２９６】
【化３４】
2014531451.tif 000036
【０２９７】
ステップ１：カリウムｔｅｒｔブトキシド（２．０５ｇ、１８．３ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の撹拌溶液に、１−メチル−２−ニトロベンゼン（１ｇ、７．２９ｍｍｏｌ）および２−クロロプロピオン酸エチル（０．９８ｍＬ、７．７０ｍｍｏｌ）の混合物を−３０℃でゆっくり加えた。反応混合物を１０分間撹拌し、室温に温めた。残渣を酢酸エチルに溶かし、ＮａＨＣＯ３で中和した。有機層を水で２回洗浄し、次に硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で除去した。粗製物をカラムクロマトグラフィーによって精製した。２−（３−メチル−４−ニトロフェニル）プロパン酸エチル（１．２０ｇ）を収率７０％で得た。
【０２９８】
ステップ２：２−（３−メチル−４−ニトロフェニル）プロパン酸エチル（１．２ｇ、５．０５ｍｍｏｌ）を、メタノールおよびテトラヒドロフラン（１：１、１５ｍＬ）に溶かした。それに１０％Ｐｄ／Ｃ（１８０ｍｇ、１０％）を加えた。得られた混合物をＨ２下、室温で３時間撹拌した。ＴＬＣによって、出発材料の完全な消費が示された。混合物をセライト床で濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。粗製物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、２−（４−アミノ−３−メチルフェニル）プロパン酸エチル（９４４ｍｇ、９０％）を得た。
【０２９９】
ステップ３：２−（４−アミノ−３−メチルフェニル）プロパン酸エチル（９４４ｍｇ、４．５５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル中の撹拌溶液に、ｐ−ＴｓＯＨ・Ｈ２Ｏ（２．６２ｇ、１３．６６ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下した。反応混合物を１０分間活性化した。次に、水中ＮａＮＯ２（６２９ｍｇ、９．１１ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を１０分間撹拌した。次に、水中ヨウ化カリウム（１．８９ｇ、１１．３９ｍｍｏｌ）をゆっくり滴加した。反応混合物を室温で４時間撹拌した。反応が終了した後、１ＭのＮａＯＨ溶液を加えて反応物を中性にし、次に後処理のために酢酸エチルおよび水を使用した。有機層を水で２回洗浄し、次に硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で除去した。粗製物をカラムクロマトグラフィーによって精製した。２−（４−ヨード−３−メチルフェニル）プロパン酸エチル（１．２２ｇ）を収率８４％で得た。
【０３００】
ステップ４：２−（４−ヨード−３−メチルフェニル）プロパン酸エチル（１．２２ｇ、５．３４ｍｍｏｌ）の無水ジメチルホルムアミド中の撹拌溶液に、シアン化亜鉛（６４５ｍｇ、５．５０ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（６１７ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を一晩還流させ、次に室温に冷却した。混合物を、セライトパッドを使用して濾過し、濾液を蒸発させた。残渣を酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、粗製物を得た。粗製物をカラムクロマトグラフィーによって精製した。２−（４−シアノ−３−メチルフェニル）プロパン酸エチル（１．０５ｇ）を収率９０％で得た。
【０３０１】
ステップ５：２−（４−シアノ−３−メチルフェニル）プロパン酸エチル（１．０５ｇ、４．８２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフランおよび水（１：１）の共溶媒中の撹拌溶液に、水酸化ナトリウム（４８２ｍｇ、１２．０６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次に酢酸でｐＨ３〜４の酸性にした。残渣を酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で除去した。粗製の２−（４−シアノ−３−メチルフェニル）プロパン酸（１．１ｇ）を収率９９％で得た。
【０３０２】
ステップ６：２−（４−シアノ−３−メチルフェニル）プロパン酸（１００ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル中の撹拌溶液に、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド（１５２ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１０７ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）、（２−ｍ−トリル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メタンアミン（１５５ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１８ｍＬ、１．３３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で除去した。粗製物をカラムクロマトグラフィーによって精製した。２−（４−シアノ−３−メチルフェニル）−Ｎ−（（２−ｍ−トリル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）プロパンアミド（１５２ｍｇ）を収率８６％で得た。
【０３０３】
ステップ７：０℃に冷却した２−（４−シアノ−３−メチルフェニル）−Ｎ−（（２−ｍ−トリル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）プロパンアミド（１４７ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）のエタノール中の撹拌溶液に、ＮｉＣｌ２・６Ｈ２Ｏ（８０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を加え、１５分間を超えて撹拌した。次に、水素化ホウ素ナトリウム（８１ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。反応物は、発熱性かつ発泡性であった。得られた反応混合物を室温に温め、２時間撹拌した。混合物を、セライトパッドを使用して濾過した。濾液を濃縮し、蒸発させた。残渣を酢酸エチルに溶かし、水およびブラインで洗浄したが、容易に分離しない場合には、少量の１ＮのＨＣｌおよび飽和ＮａＨＣＯ３を使用した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で除去した。粗製物をカラムクロマトグラフィーによって精製した。２−（４−（アミノメチル）−３−メチルフェニル）−Ｎ−（（２−ｍ−トリル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）プロパンアミド（８３ｍｇ）を収率５６％で得た。
【０３０４】
ステップ８：２−（４−（アミノメチル）−３−メチルフェニル）−Ｎ−（（２−ｍ−トリル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）プロパンアミド（８３ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）のピリジン中の撹拌溶液に、メタンスルホニルクロリド（０．０２ｍＬ、０．２４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、１ＮのＨＣｌおよびブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で除去した。粗製物をカラムクロマトグラフィーによって精製した。２−（３−メチル−４−（メチルスルホンアミドメチル）フェニル）−Ｎ−（（２−ｍ−トリル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）プロパンアミド（例９７）（６０ｍｇ）を収率６１％で得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）８．３９（ｂｓ，１Ｈ，ＮＨ）、７．４３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，Ａｒ）、７．３５（ｂｓ，１Ｈ，ＮＨ）、７．２４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，Ａｒ）、７．１２（ｍ，２Ｈ，Ａｒ）、７．００（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，Ａｒ）、４．３０（ｂｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，ＣＨ２）、４．１０（ｓ，２Ｈ，ＣＨ）、３．６３（ｍ，１Ｈ，ＣＨ）、２．８９（ｓ，３Ｈ，Ｍｓ）、２．２８（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）、１．７９（ｍ，４Ｈ，ピロリジン）、１．３２（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，ＣＨ３）。
【０３０５】
同様の手法で、例８８に記載した手順に従って、例示的化合物９８〜１０１を調製することができる。
【０３０６】
同様の手法で、例８５に記載した手順に従って、例示的化合物１０２〜１０５を調製することができる。
【０３０７】
質量分光分析データを本明細書に下記で、次の例示的化合物を例として列挙する（表１）：
【０３０８】
【表１】
2014531451.tif 000037
【０３０９】
薬理学的方法
Ｉ．バニロイド受容体１（ＶＲＩ／ＴＲＰＶ１受容体）で実施する機能試験
ラット種のバニロイド受容体１（ＶＲ１／ＴＲＰＶ１）で試験される物質のアゴニスト効果またはアンタゴニスト効果を、次のアッセイを使用して決定することができる。このアッセイでは、Ｃａ２＋感受性色素（Ｆｌｕｏ−４タイプ、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ  Ｅｕｒｏｐｅ  ＢＶ、Ｌｅｉｄｅｎ、オランダ）を用いて、蛍光イメージングプレートリーダー（ＦＬＩＰＲ、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ、Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ、米国）内で、受容体チャネルを介してのＣａ２＋の流入を定量化する。
【０３１０】
方法：
完全培地：１０体積％のＦＣＳ（ウシ胎児血清、Ｇｉｂｃｏ  Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  ＧｍｂＨ、Ｋａｒｌｓｒｕｈｅ、ドイツ、熱不活化）；２ｍＭのＬ−グルタミン（Ｓｉｇｍａ、Ｍｕｎｉｃｈ、ドイツ）；１重量％のＡＡ溶液（抗生／抗真菌溶液、ＰＡＡ、Ｐａｓｃｈｉｎｇ、オーストリア）、および２５ｎｇ／ｍＬのＮＧＦ培地（２．５Ｓ、Ｇｉｂｃｏ  Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  ＧｍｂＨ、Ｋａｒｌｓｒｕｈｅ、ドイツ）を含むＨＡＭＳ  Ｆ１２  栄養素混合物５０ｍＬ（Ｇｉｂｃｏ  Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  ＧｍｂＨ、Ｋａｒｌｓｒｕｈｅ、ドイツ）。
【０３１１】
細胞培養プレート：透明底を有し、ポリ−Ｄ−リシン−コーティングされている黒色９６ウェルプレート（９６ウェル黒色／透明プレート、ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｈｅｉｄｅｌｂｅｒｇ、ドイツ）を追加的に、ラミニン（Ｇｉｂｃｏ  Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  ＧｍｂＨ、Ｋａｒｌｓｒｕｈｅ、ドイツ）でコーティングするが、その際、ラミニンをＰＢＳ（Ｃａ−Ｍｇ不含のＰＢＳ、Ｇｉｂｃｏ  Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  ＧｍｂＨ、Ｋａｒｌｓｒｕｈｅ、ドイツ）で希釈して、１００μｇ／ｍＬの濃度にする。１００μｇ／ｍＬのラミニン濃度を有するアリコートを取り出し、−２０℃で貯蔵する。アリコートをＰＢＳで、１：１０の比で希釈して１０μｇ／ｍＬのラミニンにし、５０μＬの溶液を各々、細胞培養プレートの窪みにピペットで移した。細胞培養プレートを３７℃で少なくとも２時間インキュベートし、過剰の溶液を吸引によって除去し、窪みをＰＢＳでそれぞれ２回洗浄する。コーティングされた細胞培養プレートを過剰のＰＢＳと共に貯蔵し、このＰＢＳを、細胞を供給する直前まで除去しない。
【０３１２】
細胞の調製：
断頭されたラットから、脊柱を除去し、すぐに、１体積％（体積パーセント）のＡＡ溶液（抗生／抗真菌溶液、ＰＡＡ、Ｐａｓｃｈｉｎｇ、オーストリア）と混合されている冷ＨＢＳＳ緩衝液（ハンクス緩衝食塩水溶液、Ｇｉｂｃｏ  Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  ＧｍｂＨ、Ｋａｒｌｓｒｕｈｅ、ドイツ）、すなわち、氷浴内に置かれている緩衝液中に入れる。脊柱を縦方向に切り、筋膜と共に脊柱管から除去する。続いて、背根神経節（ＤＲＧ）を除去し、再び、１体積％のＡＡ溶液と混合されている冷ＨＢＳＳ緩衝液中で貯蔵する。血液残遺物および脊髄神経を全て除去したＤＲＧをそれぞれの場合に、冷たい２型コラゲナーゼ（ＰＡＡ、Ｐａｓｃｈｉｎｇ、オーストリア）５００μＬに移し、３７℃で３５分間インキュベートする。２．５体積％のトリプシン（ＰＡＡ、Ｐａｓｃｈｉｎｇ、オーストリア）を加えた後に、インキュベーションを３７℃で１０分間継続する。インキュベーションが完了した後に、酵素溶液をピペットで慎重に除去し、完全培地５００μＬを残りのＤＲＧそれぞれに加える。ＤＲＧを各々、複数回懸濁させ、カニューレＮｏ．１、Ｎｏ．１２、およびＮｏ．１６を介して、シリンジを使用して吸引し、５０ｍＬ  Ｆａｌｃｏｎ管に移し、これに１５ｍＬまで、完全培地を充填する。各Ｆａｌｃｏｎ管の内容物を各々、７０μｍ  Ｆａｌｃｏｎフィルター素子を介して濾過し、１，２００ｒｐｍおよび室温で１０分間遠心分離する。生じたペレットを各々、完全培地２５０μＬに入れ、細胞数を決定する。
【０３１３】
懸濁液中の細胞数を１ｍＬ当たり３×１０５に設定し、この懸濁液１５０μＬをそれぞれの場合に、本明細書に前記されているとおりにコーティングされている細胞培養プレート内の窪みに導入する。インキュベーター内に、プレートを３７℃、ＣＯ２５体積％、および９５％相対湿度で、２〜３日間放置する。続いて、細胞に、ＨＢＳＳ緩衝液（ハンクス緩衝食塩水溶液、Ｇｉｂｃｏ  Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  ＧｍｂＨ、Ｋａｒｌｓｒｕｈｅ、ドイツ）中２μＭのＦｌｕｏ−４および０．０１体積％のＰｌｕｒｏｎｉｃ  Ｆ１２７（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ  Ｅｕｒｏｐｅ  ＢＶ、Ｌｅｉｄｅｎ、オランダ）を３７℃で３０分間負荷し、ＨＢＳＳ緩衝液で３回洗浄し、室温で１５分間さらにインキュベートした後に、ＦＬＩＰＲアッセイでのＣａ２＋測定のために使用する。この場合、Ｃａ２＋依存性蛍光を、物質を加える前、および加えた後に測定する（λｅｘ＝４８８ｎｍ、λｅｍ＝５４０ｎｍ）。最も高い蛍光強度（ＦＣ、蛍光カウント）を経時的に測定することによって、定量化を実施する。
【０３１４】
ＦＬＩＰＲアッセイ：
ＦＬＩＰＲプロトコルは、２種の物質を加えることからなる。初めに、試験すべき化合物（１０μＭ）をピペットで細胞に加え、Ｃａ２＋流入を対照（１０μＭのカプサイシン）と比較する。これによって、１０μＭのカプサイシン（ＣＰ）を加えた後のＣａ２＋シグナルに対する活性化％で結果が得られる。５分間のインキュベーションの後に、１００ｎＭのカプサイシンを適用し、Ｃａ２＋流入も決定する。
【０３１５】
脱感作アゴニストおよびアンタゴニストは、Ｃａ２＋流入の抑制をもたらす。１０μＭのカプサゼピンで達成可能な最大阻害と比較して、阻害％を算出する。
【０３１６】
３回の分析（ｎ＝３）を実施し、かつ少なくとも３つの独立した実験（Ｎ＝４）で繰り返す。
【０３１７】
種々の濃度の、一般式Ｉの試験されるべき化合物がもたらす置換百分率から出発して、カプサイシンの５０パーセント置換をもたらすＩＣ５０阻害濃度を算出した。Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆ式（Ｃｈｅｎｇ、Ｐｒｕｓｏｆｆ；Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２２、３０９９〜３１０８、１９７３（非特許文献９））で変換することによって、被験物質でのＫｉ値を得た。
【０３１８】
薬理学的データ
本明細書に前記したとおり（薬理学的方法Ｉ）、バニロイド受容体１（ＶＲ１／ＴＲＰＶ１受容体）についての本発明による化合物の親和性を決定した。
【０３１９】
本発明による化合物は、ＶＲ１／ＴＲＰＶ１受容体に対して抜群の親和性を示す（表２）。
【０３２０】
表２において、下記の略語は次の意味を有する：
Ｃａｐ＝カプサイシン
【０３２１】
「＠」記号の後の値は、当該阻害（百分率として）が各々決定された濃度を示している。
【０３２２】
【表２】
2014531451.tif 000038
【国際調査報告】
2014531451.tif 000043
2014531451.tif 000044