(57)【要約】  再発性又は難治性の固形腫瘍などの癌を有する対象を治療する方法であって、対象にシチジンアナログを投与することを含む方法が本明細書に提供される。方法のいくつかでは、シチジンアナログは、単独又は1種以上の抗癌剤と組み合わせて投与される。シチジンアナログを使用して、とりわけ、異常な細胞増殖に関連する障害、血液疾患、及び免疫障害を含む疾患及び障害を治療する方法も提供される。方法のいくつかでは、シチジンアナログは経口剤形で製剤化され、経口投与される。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
癌を有する対象を治療する方法であって、該対象に、シチジンアナログ、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくは水和物を含む医薬組成物を経口投与することを含み;任意に、少なくとも1種の追加の治療剤を投与することをさらに含む、前記方法。
【請求項２】
前記癌が、再発性又は難治性の固形腫瘍である、請求項1記載の方法。
【請求項３】
前記癌が、膀胱癌、卵巣癌、肺癌、膵臓癌、又は結腸直腸癌である、請求項1又は2記載の方法。
【請求項４】
前記追加の治療剤が抗癌剤である、請求項１〜３のいずれか一項記載の方法。
【請求項５】
前記追加の治療剤が白金剤である、請求項４記載の方法。
【請求項６】
前記追加の治療剤がカルボプラチンである、請求項５記載の方法。
【請求項７】
前記追加の治療剤がタキサンである、請求項４記載の方法。
【請求項８】
前記追加の治療剤がパクリタキセルである、請求項７記載の方法。
【請求項９】
前記追加の治療剤がパクリタキセルタンパク質結合粒子である、請求項７記載の方法。
【請求項１０】
前記追加の治療剤がAbraxaneである、請求項７記載の方法。
【請求項１１】
下記の連続工程を含む、請求項１〜１０のいずれか一項記載の方法:
(i)前記シチジンアナログを、前記対象に、1、2、3、4、5、6、又は7日間投与すること;及び
(ii)前記追加の治療剤を該対象に1日以上投与すること。
【請求項１２】
前記追加の治療剤が非経口投与される、請求項１１記載の方法。
【請求項１３】
前記追加の治療剤が経口投与される、請求項１１記載の方法。
【請求項１４】
工程(ii)が、前記シチジンアナログを、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、又は14日間経口投与することをさらに含む、請求項１１〜１３のいずれか一項記載の方法
【請求項１５】
下記の連続工程を含む、請求項１１〜１３のいずれか一項記載の方法:
(i)前記シチジンアナログを前記対象に7日間投与すること;
(ii)前記追加の治療剤を該対象に1日投与すること;
(iii)該シチジンアナログを該対象に6日間投与すること;及び
(iv)7日間の休薬期間の後、工程(i)〜(iii)を繰り返す。
【請求項１６】
下記の連続工程を含む、請求項１１〜１３のいずれか一項記載の方法:
(i)前記シチジンアナログを前記対象に7日間投与すること;
(ii)該シチジンアナログ及び前記追加の治療剤を該対象に1日投与すること;
(iii)該シチジンアナログを該対象に6日間投与すること;及び
(iv)7日間の休薬期間の後、工程(i)〜(iii)を繰り返す。
【請求項１７】
下記の連続工程を含む、請求項１１〜１３のいずれか一項記載の方法:
(i)前記シチジンアナログを前記対象に7日間投与すること;
(ii)該シチジンアナログ及び前記追加の治療剤を該対象に1日投与すること;
(iii)該シチジンアナログを該対象に6日間投与すること;
(iv)該追加の治療剤を該対象に1日投与すること;及び
(v)6日間の休薬期間の後、工程(i)〜(iv)を繰り返す。
【請求項１８】
下記の連続工程を含む、請求項１１〜１３のいずれか一項記載の方法:
(i)前記シチジンアナログを前記対象に7日間投与すること;
(ii)該シチジンアナログ及び前記追加の治療剤を該対象に1日投与すること;
(iii)該シチジンアナログを該対象に6日間投与すること;
(iv)該追加の治療剤を該対象に1日投与すること;
(v)6日間の休薬期間の後、該シチジンアナログ及び該追加の治療剤を該対象に1日投与すること;
(vi)該シチジンアナログを該対象に6日間投与すること;及び
(vii)工程(ii)〜(vi)を繰り返す。
【請求項１９】
前記追加の治療剤を前記対象に投与する前に、前記シチジンアナログを、該対象に、少なくとも1日、少なくとも2日、少なくとも3日、少なくとも4日、少なくとも5日、少なくとも6日、又は少なくとも7日間投与することを含む、請求項１〜１０のいずれか一項記載の方法。
【請求項２０】
前記追加の治療剤が、1日以上非経口投与される、請求項１９記載の方法。
【請求項２１】
前記追加の治療剤が、1日以上経口投与される、請求項１９記載の方法。
【請求項２２】
前記シチジンアナログを含む前記医薬組成物が錠剤である、請求項１〜２１のいずれか一項記載の方法。
【請求項２３】
前記シチジンアナログを含む前記医薬組成物がカプセルである、請求項１〜２１のいずれか一項記載の方法。
【請求項２４】
前記医薬組成物が、約100mg、約200mg、約300mg、約400mg、約500mg、又は約600mgの前記シチジンアナログを含む、請求項１〜２３のいずれか一項記載の方法。
【請求項２５】
前記医薬組成物が約200mgの前記シチジンアナログを含む、請求項２４記載の方法。
【請求項２６】
前記医薬組成物が約300mgの前記シチジンアナログを含む、請求項２４記載の方法。
【請求項２７】
前記対象がヒトである、請求項１〜２６のいずれか一項記載の方法。
【請求項２８】
前記シチジンアナログが5-アザシチジンである、請求項１〜２７のいずれか一項記載の方法。
【請求項２９】
前記シチジンアナログがデシタビンである、請求項１〜２７のいずれか一項記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願は、引用により本明細書に全体として組み込まれている2011年11月1日に出願された米国仮特許出願第61/554,344号の優先権を主張する。
【０００２】
（I.分野）
シチジンアナログ、又はその塩、溶媒和物、若しくは水和物を使用して、癌を治療、予防、又は管理する方法が本明細書に提供される。シチジンアナログ、又はその塩、溶媒和物、若しくは水和物を使用して、とりわけ、異常な細胞増殖に関連する障害、血液疾患、及び免疫障害を含む疾患及び障害を治療、予防、又は管理する方法も提供される。該方法のいくつかで、シチジンアナログは、経口剤形に製剤化され、経口投与される。該方法のいくつかにおいて、シチジンアナログは、単独又は1種以上の抗癌剤と組み合わせて投与される。
【背景技術】
【０００３】
（II.背景）
癌は、世界の公衆衛生における重要な問題であり；米国のみにおいても、2005年の癌に関連した死亡例はおよそ570,000件と予想された。例えば、Jemalらの論文、CA Cancer J. Clin. 55(1):10-30 (2005)を参照されたい。多くの種類の癌が、医学文献において説明されている。例として、血液、骨、リンパ系、肺(例えば、非小細胞肺癌及び小細胞肺癌)、結腸、乳房、前立腺、卵巣、脳、及び腸の癌が挙げられる。癌の罹患率は、一般集団の年齢、及び癌発症の新規形態と共に上昇し続けている。癌の対象を治療するための効果的療法の必要性が、依然存在している。
【０００４】
ヌクレオシドアナログは、ウイルス感染症及び特定の癌の治療に臨床使用されている。ほとんどのヌクレオシドアナログは、代謝拮抗薬として分類される。これらが細胞へ侵入した後、ヌクレオシドアナログは、ヌクレオシド5'-一リン酸、二リン酸、及び三リン酸へうまくリン酸化される。
【０００５】
ヌクレオシドアナログの5-アザシチジン(4-アミノ-1-β-D-リボフラノシル-1,3,5-トリアジン-2(1H)-オン;National Service Center名称NSC-102816;CASレジストリーナンバー320-67-2;アザシチジン;Aza及びAZAとしても知られ;現在VIDAZA(登録商標)として販売されている)及び2'-デオキシ-5-アザシチジン(5-アザ-2'-デオキシシチジン、デシタビン、5-アザ-CdR、Dac、及びDACとしても知られ、現在DACOGEN(登録商標)として販売されている)は、米国食品医薬品局により骨髄異形成症候群(MDS)の治療に認可されたDNAメチルトランスフェラーゼ(DNMT)阻害剤である。アザシチジン及びデシタビンはシチジンアナログであり;これらのシチジンアナログとその関連する天然のヌクレオシドとの構造的な違いは、シトシン環の5位に炭素の代りに窒素があることである。アザシチジンは、分子式C8H12N4O5、分子量モルあたり244.21グラム、及び以下に示す構造を持つものと定義することができる。デシタビンは、分子式C8H12N4O4、分子量モルあたり228.21グラム、及び以下の構造を持つものと定義することができる。
【化１】
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【０００６】
複製しているDNAへのその取込み後、5-アザシチジン又は5-アザ-2'-デオキシシチジンは、DNAメチルトランスフェラーゼと共有結合複合体を形成することができる。DNAメチルトランスフェラーゼは、デノボDNAメチル化、及び複製しているDNAの娘DNA鎖における確立されたメチル化パターンの再現に係わっている。DNAメチルトランスフェラーゼの阻害は、DNA低メチル化につながり得るので、これにより正常な細胞周期の調節、分化、及び死滅に関連した遺伝子の再度の発現により、形態学的に異形成性の未熟な細胞に正常な機能を回復する。シチジンアナログの細胞傷害性作用は、最早正常な細胞増殖制御機構に応答しない、迅速に分裂している細胞の死滅を引き起こし得る。5-アザ-2'-デオキシシチジンとは異なり、5-アザシチジンはRNAへも組み込まれる。アザシチジンの細胞傷害性作用は、DNA、RNA、及びタンパク質合成の阻害、RNA及びDNAへの取込み、並びにDNA損傷経路の活性化を含む、複数の機構から生じ得る。
【０００７】
5-アザシチジン及び5-アザ-2'-デオキシシチジンは、臨床試験において試験されており、且つ例えば、骨髄異形成症候群(MDS)、急性骨髄性白血病(AML)、慢性骨髄性白血病(CML)、急性リンパ性白血病(ALL)、及び非ホジキンリンパ腫(NHL)の治療などにおいて、著しい活性を示した。例えば、Aparicioらの論文、Curr. Opin. Invest. Drugs 3(4): 627-33 (2002)を参照されたい。5-アザシチジンは、MDSの治療に関してNCI-後援の治験が行われており、且つMDSの全てのFAB亜型を治療することが承認されている。例えば、Kornblithらの論文、J. Clin. Oncol. 20(10): 2441-2452 (2002); Silvermanらの論文、J. Clin. Oncol. 20(10): 2429-2440 (2002)を参照されたい。5-アザシチジンは、その細胞傷害性活性及びそのDNAメチルトランスフェラーゼの阻害を介して、AMLへの移行を減少することにより、MDSの自然な経過を変更することができる。第III相臨床試験において、皮下投与された5-アザシチジンは、比較的高リスクMDSの対象において、生存及びAML移行又は死亡までの時間を有意に延長した。例えば、P. Fenauxらの論文、Lancet Oncol., 2009, 10(3):223-32; Silvermanらの論文、Blood 106(11): Abstract 2526 (2005)を参照されたい。
【０００８】
シチジンアナログのクラスの他のメンバーには、例えば、l-β-D-アラビノフラノシルシトシン(シタラビン又はara-C);プソイドイソシチジン(psi ICR);5-フルオロ-2'-デオキシシチジン(FCdR);2'-デオキシ-2',2'-ジフルオロシチジン(ゲムシタビン);5-アザ-2'-デオキシ-2',2'-ジフルオロシチジン;5-アザ-2'-デオキシ-2'-フルオロシチジン;l-β-D-リボフラノシル-2(1H)-ピリミジノン(ゼブラリン);2',3'-ジデオキシ-5-フルオロ-3'-チアシチジン(エムトリバ);2'-シクロシチジン(アンシタビン);l-β-D-アラビノフラノシル-5-アザシトシン(ファザラビン又はara-AC);6-アザシチジン(6-aza-CR);5,6-ジヒドロ-5-アザシチジン(dH-aza-CR);N4-ペンチルオキシカルボニル-5'-デオキシ-5-フルオロシチジン(カペシタビン);N4-オクタデシル-シタラビン;及びエライジン酸シタラビンがある。
【０００９】
5-アザシチジン及び特定の他のシチジンアナログは、特定の増殖性疾患の治療のために皮下(SC)又は静脈内(IV)投与が認可されている。シチジンアナログを経口投薬すれば、例えば、SC投与と共に起こり得る注射部位の反応をなくし、且つ/又は患者のコンプライアンスを高めることにより、患者及び医師にとってより望ましく簡便であろう。しかし、シチジンアナログの経口送達は、化学的な不安定性、酵素的な不安定性、及び/又は低い透過性の組み合わせにより困難であることが分かっている。例えば、シチジンアナログは、酸性の胃の環境中で変わりやすく不安定な酸であると考えられてきた。シチジンアナログの経口剤形を開発する以前の試みは、薬物が、好ましくは小腸中の空腸などの下部消化管の特定の領域で吸収されるように、治療上許容できない胃内の加水分解であると理解され認められているものから医薬品有効成分(API)を保護する薬物コアの腸溶性コーティングを必要としてきた。例えば、Sandsらの文献、米国特許公開第2004/0162263号(出願番号第10/698,983号)を参照されたい。さらに、当分野で一般的に認められている考えは、水が、製剤化の間に、シチジンアナログの有害な加水分解劣化につながり、その後剤形中のAPIの安定性に影響するというものであった。結果として、シチジンアナログの期待の持てる経口送達のための薬物コアに適用されるコーティングは、水へのAPIの曝露を最低限にするため以前は有機溶媒系に限定されてきた。
【発明の概要】
【００１０】
（III.概要）
シチジンアナログ、又はその塩、溶媒和物、若しくは水和物を使用して、癌を治療、予防、又は管理する方法が本明細書に提供される。シチジンアナログ、又はその塩、溶媒和物、若しくは水和物を使用して、とりわけ、異常な細胞増殖に関連する障害、血液疾患、及び免疫障害を含む疾患又は障害を治療、予防、又は管理する方法も提供される。一実施態様において、癌は固形腫瘍である。一実施態様において、癌は、再発性又は難治性である。一実施態様において、癌は、とりわけ、乳房、肺、頭頚部、卵巣、精巣、前立腺、消化管系、胃、膵臓、肝臓、結腸、腎臓、膀胱、脳、皮膚、又は骨の癌である。一実施態様において、癌は、血液又はリンパの癌である。特別な実施態様において、癌は、再発性又は難治性の固形腫瘍である。特別な実施態様において、癌は、膀胱、卵巣、膵臓、肺、結腸、頭頚部、乳房、又は皮膚の癌である。特別な実施態様において、癌は、膀胱、卵巣、膵臓、肺、又は結腸の癌である。
【００１１】
一実施態様において、シチジンアナログは、本明細書に提供される経口剤形(例えば、錠剤又はカプセル)に製剤化される。一実施態様において、シチジンアナログは、その必要のある対象に経口投与される。一実施態様において、シチジンアナログは、その必要のある対象に、長期間投与される。一実施態様において、シチジンアナログは、その必要のある対象に、周期的に(例えば、1日以上の投薬、それに続いて休薬期間)投与される。一実施態様において、シチジンアナログは、その必要のある対象に、複数の投薬サイクルにわたって投与される。
【００１２】
一実施態様において、シチジンアナログは、単剤として単独でその必要のある対象に投与される。一実施態様において、シチジンアナログは、とりわけ、カルボプラチン、パクリタキセル、又はAbraxane(登録商標)(パクリタキセルタンパク質結合粒子)を含むがこれらに限定されない1種以上の追加の抗癌剤(類)と組み合わせて投与される。一実施態様において、該追加の抗癌剤は、アルキル化剤、細胞毒性剤、抗血管新生剤、抗チューブリン剤、代謝拮抗物質、キナーゼ阻害剤、生物製剤、又は他の公知の抗癌剤(例えば、本明細書で別な場所に提供される抗癌剤)である。特定の実施態様において、シチジンアナログ又は1種以上の追加の抗癌剤(類)に加えて、鎮吐剤がその必要のある対象に投与される。
【００１３】
一実施態様において、シチジンアナログは、経口投与又は非経口投与される。一実施態様において、シチジンアナログは経口投与される。特別な実施態様において、5-アザシチジンは経口投与される。一実施態様において、追加の抗癌剤は、経口投与又は非経口投与される。一実施態様において、シチジンアナログは、1種以上の追加の抗癌剤(類)と同じ経路を経て投与される。一実施態様において、シチジンアナログは、1種以上の追加の抗癌剤(類)とは異なる経路で投与される(例えば、一方は経口投与され、他方は非経口投与される)。
【００１４】
一実施態様において、シチジンアナログは、特別な投薬サイクルで投与される。一実施態様において、シチジンアナログと1種以上の追加の抗癌剤(類)(カルボプラチン、パクリタキセル、又はAbraxane(登録商標)を含むがこれらに限定されない)は、特別な投薬サイクルで同時投与される。特別な実施態様において、シチジンアナログは、最初に、その必要のある対象に1日以上(例えば、7日以上)投与され、1種以上の追加の抗癌剤(類)が対象に投与される(例えば、治療サイクルの第8日以降に開始)。特別な実施態様において、1種以上の追加の抗癌剤(類)が対象に投与される場合、シチジンアナログも対象に投与される。特別な実施態様において、1種以上の追加の抗癌剤(類)が対象に投与される場合、シチジンアナログは同時には対象に投与されない。
【００１５】
一実施態様において、シチジンアナログを含む医薬組成物であって、経口投与によりAPIを実質的に胃の中に放出する医薬組成物が本明細書に提供される。一実施態様において、シチジンアナログを含む医薬組成物であって、経口投与により、APIを実質的に胃及び小腸の中に放出する医薬組成物が本明細書に提供される。該組成物を製造する方法及び該組成物を使用して、癌、異常な細胞増殖に関連する障害、固形腫瘍、及び血液疾患を含む疾患及び障害を治療、予防、又は管理する方法が提供される。
【００１６】
いくつかの実施態様において、シチジンアナログは、5-アザシチジンである。他の実施態様において、シチジンアナログは、5-アザ-2'-デオキシシチジン(デシタビン又は5-アザ-CdR)である。さらに別の実施態様において、シチジンアナログは、例えば:1-β-D-アラビノフラノシルシトシン(シタラビン又はara-C)；プソイドイソシチジン(psi ICR)；5-フルオロ-2'-デオキシシチジン(FCdR)；2'-デオキシ-2',2'-ジフルオロシチジン(ゲムシタビン)；5-アザ-2'-デオキシ-2',2'-ジフルオロシチジン；5-アザ-2'-デオキシ-2'-フルオロシチジン；1-β-D-リボフラノシル-2(1H)-ピリミジノン(ゼブラリン)；2',3'-ジデオキシ-5-フルオロ-3'-チアシチジン(エムトリバ)；2'-サイクロシチジン(アンシタビン)；1-β-D-アラビノフラノシル-5-アザシトシン(ファザラビン又はara-AC)；6-アザシチジン(6-アザ-CR)；5,6-ジヒドロ-5-アザシチジン(dH-アザ-CR)；N4-ペンチルオキシカルボニル-5'-デオキシ-5-フルオロシチジン(カペシタビン)；N4-オクタデシル-シタラビン；エライジン酸シタラビン；又はそれらの誘導体若しくは関連したアナログである。
【００１７】
本明細書の特定の実施態様は、シチジンアナログを含む単一単位剤形である組成物を提供する。本明細書の特定の実施態様は、腸溶性コーティングされていない組成物を提供する。本明細書の特定の実施態様は、シチジンアナログを含む錠剤である組成物を提供する。本明細書の特定の実施態様は、シチジンアナログを含むカプセルである組成物を提供する。特定の実施態様において、単一単位剤形は、任意に1種以上の賦形剤をさらに含む。特定の実施態様において、錠剤は、任意に1種以上の賦形剤をさらに含む。他の実施態様において、カプセルは、任意に1種以上の賦形剤をさらに含む。特定の実施態様において、組成物は、経口投与により、APIの即時放出をもたらす錠剤である。他の実施態様において、組成物は、実質的に胃の中でAPIの制御放出をもたらす錠剤である。他の実施態様において、組成物は、実質的に胃及び小腸の中でAPIの制御放出をもたらす錠剤である。特定の実施態様において、組成物は、経口投与により、APIの即時放出をもたらすカプセルである。他の実施態様において、組成物は、実質的に胃の中でAPIの制御放出をもたらすカプセルである。他の実施態様において、組成物は、実質的に胃及び小腸の中でAPIの制御放出をもたらすカプセルである。特別な実施態様において、錠剤は、シチジンアナログを含む薬物コアを含み、薬物コアのコーティングを任意にさらに含むが、該コーティングは、例えば水などの水性溶媒又は例えばエタノールなどの非水性溶媒を使用して薬物コアに適用される。
【００１８】
本明細書の特定の実施態様は、経口送達用のシチジンアナログの製剤を製造する方法を提供する。包装材、シチジンアナログの経口製剤、及び該製剤が、例えば、癌、異常な細胞増殖に関連する障害、固形腫瘍、血液疾患、又は免疫障害を含む特定の疾患又は障害の治療、予防、又は管理用であることを示すラベルを含む製造品がさらに提供される。
【００１９】
本明細書の特定の実施態様は、本明細書に提供される製剤を使用して、例えば、癌、異常な細胞増殖に関連する障害、固形腫瘍、血液疾患、又は免疫障害を含む疾患又は障害を治療、予防、又は管理する方法を提供する。特定の実施態様において、該シチジンアナログの製剤は、その必要のある対象に経口投与されて、癌;又は血液疾患、例えば、MDS、AML、ALL、CML、NHL、白血病、リンパ腫、若しくは多発性骨髄腫;若しくは固形腫瘍、例えば、肉腫、メラノーマ、癌腫、若しくは結腸、乳房、卵巣、消化管系、腎臓、膀胱、肺(例えば、非小細胞肺癌及び小細胞肺癌)、精巣、前立腺、胃、膵臓、肝臓、頭頚部、脳、皮膚、若しくは骨の癌が治療、予防、又は管理される。特別な実施態様において、該癌は、膀胱、卵巣、膵臓、肺、結腸、頭頚部、乳房、又は皮膚の癌である。特別な実施態様において、該癌は、膀胱、卵巣、膵臓、肺、又は結腸の癌である。特定の実施態様において、該癌は難治性である。特定の実施態様において、該癌は再発性である。特定の実施態様において、該癌は転移性である。特定の実施態様において、シチジンアナログの製剤は、その必要のある対象に経口投与されて、免疫障害が治療、予防、又は管理される。特定の実施態様において、本明細書に提供される経口製剤は、1種以上の治療剤と同時投与されて、その必要のある対象に相乗的な治療効果が与えられる。特定の実施態様において、本明細書に提供される経口製剤は、1種以上の治療剤と同時投与されて、その必要のある対象に再感作効果が与えられる。同時投与される薬剤は、本明細書に記載される癌治療剤でよい。特定の実施態様において、同時投与される薬剤(類)は、例えば、経口的に、又は注射により投薬され得る。特定の実施態様において、シチジン及び/又は同時投与される薬剤(類)は周期的に投薬され得る。
【００２０】
特別な実施態様において、5-アザシチジンを含む錠剤並びに該錠剤を製造する方法及び該錠剤を使用して癌、異常な細胞増殖に関連する障害、固形腫瘍、又は血液疾患を治療、予防、管理する方法が本明細書に提供される。特定の実施態様において、該錠剤は、任意に、例えば、滑剤、希釈剤、滑沢剤、着色剤、崩壊剤、顆粒化剤、結合剤、ポリマー、及び/又はコーティング剤などの1種以上の賦形剤をさらに含む。本明細書に提供される特定の製剤を製造するのに有用な成分の例は、例えば、両方とも引用により全体として本明細書に組み込まれているEtterらの文献、米国特許公開第2008/0057086号(出願番号第11/849,958号)、及びEtterらの文献、米国特許公開第2009/0286752号(出願番号第12/466,213号)に記載されている。
【００２１】
本明細書の具体的な実施態様は、とりわけ治療上有効な量の5-アザシチジンを含む医薬組成物を提供する。本明細書の具体的な実施態様は、とりわけ、治療上有効な量の5-アザシチジンを含む医薬組成物であって、対象への経口投与の後に実質的に胃の中に5-アザシチジンを放出する医薬組成物を提供する。さらなる実施態様は、即時放出組成物であり;腸溶性コーティングを有さず(すなわち腸溶性コーティングされていない);錠剤であり;カプセルであり;本明細書に開示される賦形剤から選択される賦形剤をさらに含み;浸透促進剤(permeation enhancer)をさらに含み;d-アルファ-トコフェリルポリエチレングリコール1000スクシナートをさらに含み;製剤の総重量に対して約2重量%で浸透促進剤を製剤中にさらに含み;シチジンデアミナーゼ阻害剤を基本的に含まず;テトラヒドロウリジンを基本的に含まず;少なくとも約40mgの5-アザシチジンの量を有し;少なくとも約50mgの5-アザシチジンの量を有し;少なくとも約60mgの5-アザシチジンの量を有し;少なくとも約80mgの5-アザシチジンの量を有し;少なくとも約100mgの5-アザシチジンの量を有し;少なくとも約120mgの5-アザシチジンの量を有し;少なくとも約150mgの5-アザシチジンの量を有し;少なくとも約200mgの5-アザシチジンの量を有し;少なくとも約250mgの5-アザシチジンの量を有し;少なくとも約300mgの5-アザシチジンの量を有し;少なくとも約350mgの5-アザシチジンの量を有し;少なくとも約400mgの5-アザシチジンの量を有し;少なくとも約450mgの5-アザシチジンの量を有し;少なくとも約500mgの5-アザシチジンの量を有し;少なくとも約600mgの5-アザシチジンの量を有し;少なくとも約1000mgの5-アザシチジンの量を有し;約40mgの5-アザシチジンの量を有し;約50mgの5-アザシチジンの量を有し;約60mgの5-アザシチジンの量を有し;約80mgの5-アザシチジンの量を有し;約100mgの5-アザシチジンの量を有し;約120mgの5-アザシチジンの量を有し;約150mgの5-アザシチジンの量を有し;約200mgの5-アザシチジンの量を有し;約250mgの5-アザシチジンの量を有し;約300mgの5-アザシチジンの量を有し;約350mgの5-アザシチジンの量を有し;約400mgの5-アザシチジンの量を有し;約450mgの5-アザシチジンの量を有し;約500mgの5-アザシチジンの量を有し;約600mgの5-アザシチジンの量を有し;約1000mgの5-アザシチジンの量を有し;対象への経口投与後に少なくとも約200ng-時/mLの曲線下面積値を達成し;対象への経口投与後に少なくとも約400ng-時/mLの曲線下面積値を達成し;対象への経口投与後に、少なくとも約100ng/mLの最大血漿中濃度を達成し;対象への経口投与後に、少なくとも約200ng/mLの最大血漿中濃度を達成し;対象への経口投与後に、約90分未満の最大血漿中濃度到達時間を達成し;且つ/又は、対象への経口投与後に、約60分未満の最大血漿中濃度到達時間を達成する上述の組成物を提供する。
【００２２】
本明細書の具体的な実施態様は、とりわけ、癌又は異常な細胞増殖を伴う障害を有する対象を治療する方法であって、該対象に治療上有効な量の5-アザシチジンを含む医薬組成物を経口投与することを含む方法を提供する。本明細書の具体的な実施態様は、とりわけ、癌又は異常な細胞増殖を伴う障害を有する対象を治療する方法であって、該対象に、治療上有効な量の5-アザシチジンを含む医薬組成物を経口投与することを含む方法であって、該組成物が、該対象への経口投与の後に、実質的に胃の中に5-アザシチジンを放出する方法を提供する。本明細書のさらなる実施態様は、該疾患が骨髄異形成症候群であり;該疾患が急性骨髄性白血病であり;該疾患が癌であり;該疾患が固形腫瘍であり;該疾患が、膀胱、卵巣、膵臓、肺、結腸、頭頚部、乳房、又は皮膚の癌であり;該疾患が、膀胱、卵巣、膵臓、肺、又は結腸の癌であり;該疾患が、再発性又は難治性の固形腫瘍であり;該方法が、本明細書に開示される任意の追加の治療剤から選択される追加の治療剤を、その必要のある対象に同時投与することをさらに含み;該組成物が即時放出組成物であり;該組成物が腸溶性コーティングを有さず;該組成物が浸透促進剤をさらに含み;該組成物が、浸透促進剤d-アルファ-トコフェリルポリエチレングリコール1000スクシナートをさらに含み;該組成物が、製剤の総重量に対して約2重量%で、製剤中にd-アルファ-トコフェリルポリエチレングリコール1000スクシナートをさらに含み;該方法が、シチジンデアミナーゼ阻害剤を、シチジンアナログと同時投与しないことをさらに含み;該組成物が単一単位剤形であり;該組成物が錠剤であり;該組成物がカプセルであり;該組成物が、本明細書に開示される賦形剤から選択される賦形剤をさらに含み;5-アザシチジンの量が少なくとも約40mgであり;5-アザシチジンの量が少なくとも約50mgであり;5-アザシチジンの量が少なくとも約60mgであり;5-アザシチジンの量が少なくとも約80mgであり;5-アザシチジンの量が少なくとも約100mgであり;5-アザシチジンの量が少なくとも約120mgであり;5-アザシチジンの量が少なくとも約150mgであり;5-アザシチジンの量が少なくとも約200mgであり;5-アザシチジンの量が少なくとも約250mgであり;5-アザシチジンの量が少なくとも約300mgであり;5-アザシチジンの量が少なくとも約350mgであり;5-アザシチジンの量が少なくとも約400mgであり;5-アザシチジンの量が少なくとも約450mgであり;5-アザシチジンの量が少なくとも約500mgであり;5-アザシチジンの量が少なくとも約600mgであり;5-アザシチジンの量が少なくとも約1000mgであり;5-アザシチジンの量が約40mgであり;5-アザシチジンの量が約50mgであり;5-アザシチジンの量が約60mgであり;5-アザシチジンの量が約80mgであり;5-アザシチジンの量が約100mgであり;5-アザシチジンの量が約120mgであり;5-アザシチジンの量が約150mgであり;5-アザシチジンの量が約200mgであり;5-アザシチジンの量が約250mgであり;5-アザシチジンの量が約300mgであり;5-アザシチジンの量が約350mgであり;5-アザシチジンの量が約400mgであり;5-アザシチジンの量が約450mgであり;5-アザシチジンの量が約500mgであり;5-アザシチジンの量が約600mgであり;5-アザシチジンの量が約1000mgであり;該方法が、対象への経口投与後に少なくとも約200ng-時/mLの曲線下面積値を達成し;該方法が、対象への経口投与後に、少なくとも約400ng-時/mLの曲線下面積値を達成し;該方法が、対象への経口投与後に、少なくとも約100ng/mLの最大血漿中濃度を達成し;該方法が、対象への経口投与後に、少なくとも約200ng/mLの最大血漿中濃度を達成し;該方法が、対象への経口投与後に、約90分未満の最大血漿中濃度到達時間を達成し;且つ/又は、該方法が、対象への経口投与後に、約60分未満の最大血漿中濃度到達時間を達成する、上述の方法を提供する。
【図面の簡単な説明】
【００２３】
（IV.図面の簡単な説明）
【図１】経口投薬される5-アザシチジンの臨床試験のパート1アームAの投薬及びサンプリング略図。
【００２４】
【図２】経口投薬される5-アザシチジンの臨床試験のパート1アームBの投薬及びサンプリング略図。
【００２５】
【図３】経口投薬される5-アザシチジンの臨床試験のパート1アームCの投薬及びサンプリング略図。
【００２６】
【図４】経口投薬される5-アザシチジンの臨床試験のアームA及びBの用量段階及び用量漸増規則。
【００２７】
【図５】経口投薬される5-アザシチジンの臨床試験のアームCの用量段階投及び用量漸増規則。
【００２８】
【図６】癌細胞の臨床投薬概要のモデリング。
【発明を実施するための形態】
【００２９】
（V.詳細な説明）
別に指定しない限り、本明細書において使用する全ての技術用語及び科学用語は、当業者により通常理解される意味と同じ意味を有する。本明細書に引用された全ての刊行物及び特許は、それらの全体が引用により本明細書中に組み込まれている。
【００３０】
（A.定義）
本明細書及び添付された請求項において使用される不定冠詞「ある(「a」及び「an」)」並びに定冠詞「該(「the」)」は、文脈が別に明確に指摘しない限りは、単数の言及に加え、複数の言及も含む。
【００３１】
用語「約」又は「およそ」は、当業者により決定された特定の値に関する許容誤差を意味し、これはその値が測定又は決定された方式に一部左右される。特定の実施態様において、用語「約」又は「およそ」は、1、2、3、又は4標準偏差以内を意味する。特定の実施態様において、用語「約」又は「およそ」は、所定の値又は範囲の30％、25％、20％、15％、10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％、1％、0.5％、0.1％、又は0.05％以内を意味する。
【００３２】
本明細書では、特記されない限り、用語「治療する」、「治療している」及び「治療」は、疾患又は障害を、又は該疾患若しくは障害に随伴する1つ以上の症状を根絶又は改善することをいう。特定の実施態様において、該用語は、1種以上の予防剤又は治療剤のそのような疾患又は障害を持つ対象への投与の結果として、該疾患又は障害の拡散又は増悪を最小化することをいう。一部の実施態様において、該用語は、特定の疾患の症状発症後に、1種以上の追加の活性物質(類)を伴う又は伴わずに、本明細書に提供される化合物又は剤形を投与することをいう。
【００３３】
本明細書では、特記されない限り、用語「予防する」、「予防している」及び「予防」は、疾患又は障害の、又はそれらの1つ以上の症状の発症、再発又は拡散を防止することをいう。特定の実施態様において、該用語は、特に本明細書に提供される疾患又は障害のリスクのある対象に対し、症状発症前に、1種以上の追加の活性物質(類)を伴う又は伴わずに、本明細書に提供される化合物又は剤形により治療すること又はこれを投与することをいう。該用語は、特定の疾患の症状の阻害又は軽減を包含している。特定の実施態様において、疾患の家族歴のある対象は、予防的レジメンの潜在的候補である。さらに、再発した症状の病歴のある対象も、予防の潜在的候補である。これに関して、用語「予防」は、用語「予防治療」と互換的に使用することができる。
【００３４】
本明細書では、特記されない限り、用語「管理する」、「管理している」又は「管理」は、疾患又は障害、又はそれらの1つ以上の症状の進行、拡散又は増悪の防止又は遅延をいう。対象が予防剤及び／又は治療剤から受ける有益な効果は、該疾患又は障害の治癒を生じないことが多い。これに関して、用語「管理する」は、特定の疾患に罹患した対象を、該疾患の再発を防止又は最小化することを試みて治療することを含む。
【００３５】
本明細書では、特定の医薬組成物の投与による特定の疾患の症状の「改善」は、永久的であろうと一時的であろうと、持続性であろうと一過性であろうと、該組成物の投与に起因するか又は関連し得る何らかの減少を意味する。
【００３６】
本明細書では、特記されない限り、用語化合物の「治療上有効な量」及び「有効量」は、疾患又は障害の治療又は管理において治療上の利益を提供するか、或いは疾患又は障害に随伴する1つ以上の症状を遅延若しくは最小化するのに十分な量を意味する。化合物の「治療上有効な量」及び「有効量」は、単独で又は1種以上の他の薬剤(類）と併用した治療剤の量であって、該疾患又は障害の治療又は管理において治療上の利益を提供する量を意味する。用語「治療上有効な量」及び「有効量」は、療法全体を改善し、疾患又は障害の症状又は原因を軽減又は回避し、或いは他の治療剤の治療効能を増強する量を包含し得る。
【００３７】
本明細書では、特記されない限り、化合物の「予防上有効な量」は、疾患又は障害を防止するか、或いはその再発を防止するのに十分な量をいう。化合物の予防上有効な量は、単独で又は1種以上の他の薬剤(類）と併用した治療剤の量であって、該疾患の予防において予防的利益を提供する量を意味する。用語「予防上有効な量」は、予防全体を改善し、或いは別の予防剤の予防効能を増強する量を包含し得る。
【００３８】
本明細書では、特記されない限り、用語「対象」は、霊長類（例えばヒト）、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウスなどを含むがこれらに限定されない哺乳動物などの動物を含むように本明細書において定義される。具体的な実施態様において、対象はヒトである。用語「対象」及び「患者」は、例えばヒトなどの哺乳動物の対象に関して本明細書で互換的に使用される。
【００３９】
本明細書では、「腫瘍」は、悪性又は良性かに係わらず、全ての新生物形成性細胞成長及び増殖、並びに全ての前癌性及び癌性の細胞及び組織をいう。本明細書で使用する「新生物形成性」は、悪性又は良性かに係わらず、異常な組織成長を生じる調節不全又は無調節の細胞増殖の任意の形態をいう。従って、「新生物形成性細胞」は、調節不全又は無調節の細胞増殖を有する悪性細胞及び良性細胞を含む。
【００４０】
本明細書では、用語「癌」又は「癌性の」は、典型的には無調節の細胞増殖により特徴付けられる哺乳動物における生理的状態をいうか又は説明する。癌の例は、血液由来のもの(例えば、リンパ腫、白血病)及び固形腫瘍を含むが、これらに限定されない。
【００４１】
本明細書では、特記されない限り、用語「増殖性」障害又は疾患は、多細胞生物に害を与える（すなわち、不快感又は平均余命の低下）多細胞生物の１種以上の細胞のサブセットの望ましくない細胞増殖を意味する。例えば、本明細書では、増殖性障害又は疾患には、新生物性障害及び他の増殖性障害がある。
【００４２】
本明細書では、特記されない限り、用語「再発性」は、療法の後に癌が軽快した対象が、癌細胞の再来を有する状況を意味する。
【００４３】
本明細書では、特記されない限り、用語「難治性」又は「抵抗性」は、集中的な治療の後でさえ、対象が体内に残存癌細胞を有する状況を意味する。
【００４４】
本明細書では、特記されない限り、用語「薬剤耐性」は、薬物又は複数の薬物の治療に疾患が応答しない状態を意味する。薬剤耐性は固有性であり得るが、これは疾患が薬物又は複数の薬物に一度も反応を示したことがないことを意味し、又は薬剤耐性は獲得性であり得るが、これは疾患が、以前は反応していた薬物又は複数の薬物に反応することをやめたことを意味する。特定の実施態様において、薬剤耐性は固有性である。特定の実施態様において、薬剤耐性は獲得性である。
【００４５】
本明細書では、特記されない限り、用語「抗癌剤(anti-cancer agent)」、「抗癌剤(anticancer agent)」、又は「癌治療剤」は抗増殖剤及び化学療法剤を含むように意味され、代謝拮抗剤(例えば、5-フルオロウラシル、メトトレキサート、アザシチジン、デシタビン、フルダラビン、シタラビン(シトシンアラビノシド又はAra-Cとしても知られる)、及び高用量シタラビン)、微小管阻害剤(例えば、ビンカアルカロイド、例えば、ビンクリスチン及びビンブラスチン;並びにタキサン、例えば、パクリタキセル及びドセタキセル)、アルキル化剤(例えば、メクロレタミン、クロラムブシル、シクロホスファミド、メルファラン、イホスファミド、カルムスチン、ブスルファン、シクロホスファミド、ダカルバジン、イホスファミド、及びニトロソウレア、例えば、カルムスチン、ロムスチン、ビスクロロエチルニトロソウレア、及びヒドロキシウレア)、白金製剤(例えば、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、サトラプラチン(JM-216)、及びCI-973)、アントラサイクリン(例えば、ドキソルビシン及びダウノルビシン)、抗腫瘍性抗生物質(例えば、マイトマイシン、ブレオマイシン、イダルビシン、アドリアマイシン、ダウノマイシン(ダウノルビシン、ルビドマイシン、又はセルビジンとしても知られる)、及びミトキサントロン)、トポイソメラーゼ阻害剤(例えば、エトポシド及びカンプトテシン)、プリン拮抗剤又はピリミジン拮抗剤(例えば、6-メルカプトプリン、5-フロオロウラシル、シタラビン、クロファラビン、及びゲムシタビン)、細胞成熟剤(例えば、三酸化ヒ素及びトレチノイン)、DNA修復酵素阻害剤(例えば、ポドフィロトキシン、エトポシド、イリノテカン、トポテカン、及びテニポシド)、細胞の生存を妨げる酵素(例えば、アスパラギナーゼ及びペグアスパラガーゼ)、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤(例えば、ボリノスタット)、任意の他の細胞毒性剤(例えば、エストラムスチンリン酸塩、デキサメタゾン、プレドニマスチン、及びプロカルバジン)、ホルモン(例えば、デキサメタゾン、プレドニゾン、メチルプレドニゾロン、タモキシフェン、ロイプロリド、フルタミド、及びメゲストロール)、モノクローナル抗体(例えば、ゲムツズマブオゾガマイシン、アレムツズマブ、リツキシマブ、及びイットリウム-90-イブリツモマブチウキセタン)、免疫調節剤(例えば、サリドマイド及びレナリドミド)、Bcr-Ablキナーゼ阻害剤(例えば、AP23464、AZD0530、CGP76030、PD180970、SKI-606、イマチニブ、BMS354825(ダサチニブ)、AMN107(ニロチニブ)、及びVX-680)、ホルモン作動剤又は拮抗剤、部分作動剤又は部分拮抗剤、キナーゼ阻害剤、手術、放射線療法(例えば、ガンマ線、中性子線放射線療法、電子線放射線療法、陽子線療法、小線源療法、及び全身性放射性同位元素)、内分泌療法、生体応答修飾物質(例えば、インターフェロン、インターロイキン、及び腫瘍壊死因子)、温熱療法及び冷凍療法、並びに有害作用を和らげる任意の薬剤(例えば、鎮吐剤)を含むが、これらに限定されない。
【００４６】
本明細書では、特記されない限り、用語「同時投与」又は「組み合わせて」は、特記されない限り具体的な制限時間がない、同時に、並行して、又は連続する、2種以上の治療剤の投与を含む。一実施態様において、該薬剤は、細胞内又は対象の体内に同時に存在するか、或いはそれらの生物学的又は治療的作用を同時に発揮する。一実施態様において、治療剤は、同じ組成物又は単位剤形内にある。他の実施態様において、治療剤は、別々な組成物又は単位剤形内にある。いくつかの実施態様において、第一の薬剤は、第二の治療剤の投与の前(例えば、5分、15分、30分、45分、1時間、2時間、4時間、6時間、12時間、24時間、48時間、72時間、96時間、1週間、2週間、3週間、4週間、5週間、6週間、8週間、又は12週間前)、投与と基本的に同時に、又は投与に連続して(例えば、5分、15分、30分、45分、1時間、2時間、4時間、6時間、12時間、24時間、48時間、72時間、96時間、1週間、2週間、3週間、4週間、5週間、6週間、8週間、又は12週間後)に、投与され得る。
【００４７】
「組成物」、「製剤」、及び「剤形」は、本明細書では、明示された成分（類）(示される場合、明示される量で）を含む組成物、並びに、直接又は間接的に、明示された量（複数可）の該明示された成分(類)の組み合わせから生じるあらゆる製品(類)を包含するものとする。「医薬として」又は「医薬として許容し得る」とは、組成物、製剤、又は剤形中の希釈剤(類)、賦形剤(類)、又は担体(類）が他の成分(類）と適合性があり、その受容者に有害でないことを意味する。特記されない限り、用語「組成物」、「製剤」、及び「剤形」は本明細書において互換的に使用される。
【００４８】
用語「即時放出」は、本明細書に提供される組成物、製剤、又は剤形に関して本明細書に使用される場合、経口投与の後、該組成物、製剤、又は剤形からのAPIの一部又は全部の空間的及び/又は時間的放出を遅延するように働く成分（例えば、コーティング)を該組成物、製剤、又は剤形が含まないことを意味する。特定の実施態様において、即時放出組成物、製剤、又は剤形は、経口投与の後、実質的に胃の中にAPIを放出するものである。特定の実施態様において、即時放出組成物、製剤、又は剤形は、経口投与の後、実質的に胃又は小腸の中にAPIを放出するものである。具体的な実施態様において、即時放出組成物、製剤、又は剤形は、遅延放出でないものである。具体的な実施態様において、即時放出組成物、製剤、又は剤形は、腸溶性コーティングを含まないものである。
【００４９】
用語「腸溶性コーティングされていない」は、本明細書では、胃を越えて（例えば、腸の中に）有効成分（類）を放出するように意図されたコーティングを含まない医薬組成物、製剤、又は剤形をいう。特定の実施態様において、腸溶性コーティングされていない組成物、製剤、又は剤形は、有効成分(類)を実質的に胃の中に放出するものである。特定の実施態様において、腸溶性コーティングされていない組成物、製剤、又は剤形は、有効成分(類)を実質的に胃及び小腸の中に放出するものである。
【００５０】
用語「実質的に胃の中に」は、本明細書に提供される組成物、製剤、又は剤形に関連して使用される場合、少なくとも約99%、少なくとも約95%、少なくとも約90%、少なくとも約85%、少なくとも約80%、少なくとも約75%、少なくとも約70%、少なくとも約65%、少なくとも約60%、少なくとも約55%、少なくとも約50%、少なくとも約45%、少なくとも約40%、少なくとも約35%、少なくとも約30%、少なくとも約25%、少なくとも約20%、少なくとも約15%、又は少なくとも約10%のシチジンアナログが胃の中に放出されることを意味する。本明細書での用語「胃の中に放出される」及び関連する用語は、シチジンアナログが、胃の内側を覆う細胞による取り込み又は該細胞を超えた輸送に利用可能となるようにされ、次いで体に利用可能にされる過程をいう。
【００５１】
用語「同位体組成」は、所定の原子位置に存在する各同位体の量をいい、「自然の同位体組成」とは、所定の原子位置について天然の同位体組成又は存在度をいう。それらの天然の同位体組成を含む原子位置は、本明細書において「濃縮されていない」とも称される。別に指定しない限りは、本明細書に列挙された化合物の原子位置は、その原子のいずれか安定した同位体を表すことを意味する。例えば、特に指定しない限りは、位置が「H」又は「水素」として具体的に指定された場合、その位置は、その天然の同位体組成で水素を有すると理解される。
【００５２】
用語「同位体濃縮された」は、その原子の天然の同位体組成以外の同位体組成を有する原子位置をいう。「同位体濃縮された」はまた、その原子の天然の同位体組成以外の同位体組成を有する少なくとも1つの原子位置を含む化合物をいう。本明細書では、「アイソトポログ」は、同位体濃縮された化合物である。
【００５３】
用語「同位体濃縮」は、その原子の天然の同位体組成の代わりに、分子内の所定の原子位置での特定の同位体の量の取込み率をいう。例えば、所定の位置での重水素濃縮1％とは、所定の試料内のその分子の1％が、その特定された位置に重水素を含むことを意味する。重水素の自然の分布は約0.0156％であるので、濃縮されていない出発材料を使用し合成された化合物内の任意の位置での重水素濃縮は、約0.0156％である。
【００５４】
用語「同位体濃縮係数」は、特定された同位体のその同位体組成と天然の同位体組成の間の比をいう。
【００５５】
本明細書に提供される化合物に関して、特定の原子位置が重水素又は「D」を有すると指定された場合、その位置での重水素の存在度は、約0.015％である自然の重水素の存在度よりも著しく高いことが理解される。重水素を有するとして指定される位置は、典型的には、特定の実施態様において、各指定された重水素位置で少なくとも1000(15％重水素取込み)、少なくとも2000(30％重水素取込み)、少なくとも3000(45％重水素取込み)、少なくとも3500(52.5％重水素取込み)、少なくとも4000(60％重水素取込み)、少なくとも4500(67.5％重水素取込み)、少なくとも5000(75％重水素取込み)、少なくとも5500(82.5％重水素取込み)、少なくとも6000(90％重水素取込み)、少なくとも6333.3(95％重水素取込み)、少なくとも6466.7(97％重水素取込み)、少なくとも6600(99％重水素取込み)、又は少なくとも6633.3(99.5％重水素取込み)の最小同位体濃縮係数を有する。
【００５６】
本明細書に提供される化合物の同位体濃縮及び同位体濃縮係数は、例えば、質量分析法、核磁気共鳴分光法、及び結晶解析を含む、当業者に公知の従来の分析方法を用いて決定することができる。
【００５７】
本明細書では、特記されない限り、用語「医薬として許容し得る担体」、「医薬として許容し得る賦形剤」、「生理的に許容し得る担体」、又は「生理的に許容し得る賦形剤」は、医薬として許容し得る材料、組成物、又はビヒクル、例えば、液体若しくは固体の充填剤、希釈剤、賦形剤、溶媒、又はカプセル化材料などを意味する。一実施態様において、各成分は、医薬製剤の他の成分と適合性があり、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、免疫原性、又は他の問題若しくは合併症なしにヒト及び動物の組織又は臓器と接触して使用するのに好適で、妥当なベネフィット/リスク比につりあっている点で「医薬として許容し得る」ものである。一実施態様において、「医薬として」又は「医薬として許容し得る」とは、組成物、製剤、又は剤形中の希釈剤(類)、賦形剤(類)、又は担体(類）が他の成分(類）と適合性があり、その受容者に有害でないことを意味する。例えば、Remingtonの文献、「製薬の科学及び実践(The Science and Practice of Pharmacy)）」、第21版; Lippincott Williams & Wilkins: Philadelphia, PA, 2005; Roweら編集の文献、「医薬品賦形剤ハンドブック(Handbook of Pharmaceutical Excipients）」、第5版; The Pharmaceutical Press and the American Pharmaceutical Association: 2005; 並びにAsh及びAsh編集の文献、「医薬品添加剤ハンドブック(Handbook of Pharmaceutical Additives)」、第3版、Gower Publishing Company: 2007; Gibson編集の文献、「医薬の予備製剤及び製剤(Pharmaceutical Preformulation and Formulation)」、CRC Press LLC: Boca Raton, FL, 2004を参照されたい。
【００５８】
本明細書では、特記されない限り、用語「水和物」は、非共有結合性の分子間力により結合した化学量論的又は非化学量論的な量の水をさらに含む、本明細書に提供される化合物又はその塩を意味する。
【００５９】
本明細書では、特記されない限り、用語「溶媒和物」は、本明細書に提供される化合物への1つ以上の溶媒分子の会合から形成される溶媒和物を意味する。用語「溶媒和物」は、水和物(例えば、一水和物、二水和物、三水和物、四水和物など)を含む。
【００６０】
本明細書では、特記されない限り、本明細書に記載される化合物は、特定の立体化学が明示されていない限り、可能な立体異性体を全て包含するものとする。化合物の構造異性体が低いエネルギー障壁により相互変換可能な場合、該化合物は単一の互変異性体又は互変異性体の混合物として存在し得る。これは、プロトン互変異性;又は、例えば芳香族部分を含む化合物におけるいわゆる原子価異性の形態をとり得る。
【００６１】
（B.シチジンアナログ）
(1.概要)
経口投与により実質的に胃の中にAPIを放出する、シチジンアナログを含有する剤形、医薬製剤、及び組成物が本明細書に提供される。特定の実施態様において、シチジンアナログは、5-アザシチジンである。特定の実施態様において、シチジンアナログは、5-アザ-2'-デオキシシチジン(デシタビン又は5-アザ-CdR)である。特定の実施態様において、シチジンアナログは、例えば：1-β-D-アラビノフラノシルシトシン(シタラビン又はara-C)；プソイドイソシチジン(psi ICR)；5-フルオロ-2'-デオキシシチジン(FCdR)；2'-デオキシ-2',2'-ジフルオロシチジン(ゲムシタビン)；5-アザ-2'-デオキシ-2',2'-ジフルオロシチジン；5-アザ-2'-デオキシ-2'-フルオロシチジン；1-β-D-リボフラノシル-2(1H)-ピリミジノン(ゼブラリン)；2',3'-ジデオキシ-5-フルオロ-3'-チアシチジン(エムトリバ)；2'-サイクロシチジン(アンシタビン)；1-β-D-アラビノフラノシル-5-アザシトシン(ファザラビン又はara-AC)；6-アザシチジン(6-アザ-CR)；5,6-ジヒドロ-5-アザシチジン(dH-アザ-CR)；N4-ペンチルオキシ-カルボニル-5'-デオキシ-5-フルオロシチジン(カペシタビン)；N4-オクタデシル-シタラビン；エライジン酸シタラビン；又は、シチジンアナログと脂肪酸を含有する複合化合物(例えば、非限定的に、CP-4200(Clavis Pharma ASA社)を含む、アザシチジン-脂肪酸複合体、又はWO 2009/042767に開示された化合物、例えば、アザ-C-5'-ペトロセリン酸エステル又はアザ-C-5'-ペトロセライジン酸エステルなど)である。
【００６２】
特定の実施態様において、本明細書に提供されるシチジンアナログは、シチジンアナログのエステル化された誘導体、例えば5-アザシチジンのエステル化された誘導体を含む。特別な実施態様において、エステル化された誘導体は、シチジンアナログ分子上の1つ以上の位置にエステル部分(例えばアセチル基)を含むシチジンアナログである。エステル化された誘導体は、当該技術分野において公知のいずれかの方法により調製することができる。特定の実施態様において、シチジンアナログのエステル化された誘導体は、シチジンアナログのプロドラッグとして働き、その結果例えば、エステル化された誘導体の投与後、該誘導体がインビボにおいて脱アセチル化され、シチジンアナログを生じる。本明細書の特定の実施態様は、好ましい物理化学特性及び治療特性を持つ、2',3',5'-トリアセチル-5-アザシチジン(TAC)を提供する。例えば、国際公開公報WO 2008/092127(国際出願PCT/US2008/052124)；Ziemba, A.J.らの文献、「骨髄異形成症候群治療のための経口脱メチル化剤の開発(Development of Oral Demethylating Agents for the Treatment of Myelodysplastic Syndrome)」(Abstract番号3369)、「米国癌研究会議(AACR)第100回年次総会会報(Proceedings of the 100th Annual Meeting of the American Association for Cancer Research)」；2009年4月、18-22；Denver, Co. Philadelphia (PA):AACR；2009(両方共それらの全体が引用により本明細書中に組み込まれている)を参照されたい。
【００６３】
特定の実施態様において、本明細書に提供されるシチジンアナログは、シチジン又はデオキシシチジンに構造上関連し、且つシチジン又はデオキシシチジンの作用を機能上模倣し、且つ／又は拮抗する任意の化合物を含む。本明細書の特定の実施態様は、本明細書に提供されるシチジンアナログの塩、共結晶、溶媒和物(例えば水和物)、錯体、プロドラッグ、前駆体、代謝産物、及び／又は他の誘導体を提供する。例えば、特定の実施態様は、5-アザシチジンの塩、共結晶、溶媒和物(例えば水和物)、錯体、前駆体、代謝産物、及び／又は他の誘導体を提供する。特定の実施態様は、本明細書に提供されるシチジンアナログの塩、共結晶、溶媒和物(例えば水和物)、又は錯体でないシチジンアナログを提供する。例えば、特定の実施態様は、非イオン化型、非溶媒和(例えば無水)型、非錯体型で5-アザシチジンを提供する。本明細書の特定の実施態様は、2種以上の本明細書に提供されるシチジンアナログの混合物を提供する。
【００６４】
本明細書に提供されるシチジンアナログは、本明細書において言及された、又は文献において他に利用可能な合成方法及び手順を用いて調製することができる。例えば5-アザシチジン合成の特定の方法は、例えば、米国特許第7,038,038号及びそこで考察された参考文献に開示されており、これらは各々引用により本明細書中に組み込まれている。5-アザシチジンはまた、Celgene社(Warren、NJ)から入手することもできる。本明細書に提供される他のシチジンアナログは、当業者に利用可能な先に開示された合成手順を使用して調製することができる。
【００６５】
描かれた構造とその構造に与えられた化学名の間に矛盾がある場合、描かれた構造により重みが置かれるべきであることに留意されたい。さらに、ある構造又はある構造の一部の立体化学が、例えば、太線又は破線で示されていない場合、その構造又はその構造の一部は、全ての立体異性体を包含すると解釈されるものとする。本明細書に提供される化合物がアルケニル基又はアルケニレン基を含む場合、該化合物は、1つの幾何(すなわち、シス/トランス又はE/Z)異性体又は幾何(すなわち、シス/トランス又はE/Z)異性体の混合物として存在し得る。特記されない限り、本明細書に提供される化合物は、幾何異性体を全て包含するものとする。
【００６６】
構造異性体が相互変換可能な場合、該化合物は単一の互変異性体又は互変異性体の混合物として存在し得る。これは、例えば、イミノ、ケト、若しくはオキシム基を含む化合物におけるプロトン互変異性;又は、例えば、芳香族部分を含む化合物におけるいわゆる原子価異性の形態をとり得る。当然、単一の化合物が2種以上の異性を示し得ることになる。特記されない限り、本明細書に提供される化合物が、可能性のある互変異性体を全て包含するものとすることが理解されるだろう。同様に、特記されない限り、本明細書に提供される化合物は、可能性のある立体異性体を全て包含するものとする。
【００６７】
本明細書に提供される化合物は、単一のエナンチオマー若しくは単一のジアステレオマーなどエナンチオマー的に純粋であり得るか、又は、エナンチオマーの混合物、例えば、2つのエナンチオマーのラセミ混合物;若しくは2つ以上のジアステレオマーの混合物など立体異性体の混合物であり得る。個別のエナンチオマーの製造/単離のための従来の技術には、好適な光学的に純粋な前駆体からの合成、アキラルな出発物質からの不斉合成、又はエナンチオマー混合物の分割、例えば、キラルクロマトグラフィー、再結晶化、分割、ジアステレオマー塩形成、又はジアステレオマー付加物への誘導体化とそれに続く分離によるものがある。いくつかの場合において、インビボでエピマー化を受ける化合物では、当業者は、(R)形態の化合物の投与が、その(S)形態の化合物の投与に等しく、その逆も同じであることを認識するだろう。
【００６８】
本明細書に提供される化合物が酸性又は塩基性部分及びを含む場合、それを医薬として許容し得る塩としても提供できる(Bergeらの文献、J. Pharm. Sci. 1977, 66, 1-19; 及びStahl及びWermuth編集の文献、「薬剤塩、性質、及び使用のハンドブック(Handbook of Pharmaceutical Salts, Properties, and Use)」; Wiley-VCH and VHCA, Zurich, 2002を参照されたい)。
【００６９】
医薬として許容し得る塩の製造に使用される好適な酸には、酢酸、2,2-ジクロロ酢酸、アセチル化アミノ酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、L-アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、4-アセトアミド安息香酸、ホウ酸、(+)-ショウノウ酸、カンファースルホン酸、(+)-(1S)-カンファー-10-スルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、ケイ皮酸、クエン酸、シクラミン酸、シクロヘキサンスルファミン酸、ドデシル硫酸、エタン-1,2-ジスルホン酸、エタンスルホン酸、2-ヒドロキシ-エタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチジン酸、グルコヘプトン酸、D-グルコン酸、D-グルクロン酸、L-グルタミン酸、α-オキソグルタル酸、グリコール酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩化水素酸、ヨウ化水素酸、(+)-L-乳酸、(±)-DL-乳酸、ラクトビオン酸、ラウリン酸、マレイン酸、(-)-L-リンゴ酸、マロン酸、(±)-DL-マンデル酸、メタンスルホン酸、ナフタレン-2-スルホン酸、ナフタレン-1,5-ジスルホン酸、1-ヒドロキシ-2-ナフトエ酸、ニコチン酸、硝酸、オレイン酸、オロチン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、過塩素酸、リン酸、L-ピログルタミン酸、糖酸、サリチル酸、4-アミノ-サリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、タンニン酸、(+)-L-酒石酸、チオシアン酸、p-トルエンスルホン酸、ウンデシレン酸、及び吉草酸があるが、これらに限定されない。
【００７０】
医薬として許容し得る塩の製造に使用される好適な塩基には、無機塩基、例えば、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、水酸化亜鉛、又は水酸化ナトリウムなど;及び有機塩基、例えば、一級、二級、三級、及び四級の脂肪族及び芳香族アミン、例えば、L-アルギニン、ベネタミン、ベンザチン、コリン、デアノール、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、ジメチルアミン、ジプロピルアミン、ジイソプロピルアミン、2-(ジエチルアミノ)-エタノール、エタノールアミン、エチルアミン、エチレンジアミン、イソプロピルアミン、N-メチル-グルカミン、ヒドラバミン、1H-イミダゾール、L-リジン、モルホリン、4-(2-ヒドロキシエチル)-モルホリン、メチルアミン、ピペリジン、ピペラジン、プロピルアミン、ピロリジン、1-(2-ヒドロキシエチル)-ピロリジン、ピリジン、キヌクリジン、キノリン、イソキノリン、二級アミン、トリエタノールアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、N-メチル-D-グルカミン、2-アミノ-2-(ヒドロキシメチル)-1,3-プロパンジオール、及びトロメタミンがあるが、これらに限定されない。
【００７１】
本明細書に提供される化合物は、本明細書に提供される化合物の機能性誘導体であって、インビボで親化合物に容易に変換可能なプロドラッグとしても提供することができる。プロドラッグは、いくつかの状況で、親化合物よりも投与が容易になり得るので、有用なことが多い。それらは、例えば、経口投与によりバイオアベイラブルである一方で、親化合物はそうでない。プロドラッグは、親化合物よりも医薬組成物への溶解度が高いことがある。プロドラッグは、酵素的過程及び代謝加水分解を含む種々の機構により親薬物に変換され得る。Harperの文献、Progress in Drug Research 1962, 4, 221-294; Morozowichらの文献、「プロドラッグ及びアナログによる生物薬剤の性質の設計(Design of Biopharmaceutical Properties through Prodrugs and Analogs）」、Roche編、APHA Acad. Pharm. Sci. 1977; 「薬物設計、理論、及び応用における薬物のバイオリバーシブルな担体(Bioreversible Carriers in Drug in Drug Design, Theory and Application）」、Roche編, APHA Acad. Pharm. Sci. 1987; Bundgaardの文献、「プロドラッグの設計(Design of Prodrugs）」、Elsevier, 1985; Wang らの文献、Curr. Pharm. Design 1999, 5, 265-287; Paulettiらの文献, Adv. Drug. Delivery Rev. 1997, 27, 235-256; Mizenらの文献、Pharm. Biotech. 1998, 11, 345-365; Gaignaultらの文献、Pract. Med. Chem. 1996, 671-696; 「医薬系中の輸送プロセス(Transport Processes in Pharmaceutical Systems）」中のAsgharnejadの文献、Amidonら編、Marcell Dekker, 185-218, 2000; Balantらの文献、Eur. J. Drug Metab. Pharmacokinet. 1990, 15, 143-53; Balimane及びSinkoの文献、Adv. Drug Delivery Rev. 1999, 39, 183-209; Browneの文献, Clin. Neuropharmacol. 1997, 20, 1-12; Bundgaardの文献, Arch. Pharm. Chem. 1979, 86, 1-39; Bundgaardの文献、Controlled Drug Delivery 1987, 17, 179-96; Bundgaardの文献、Adv. Drug Delivery Rev. 1992, 8, 1-38; Fleisherらの文献、Adv. Drug Delivery Rev. 1996, 19, 115-130; Fleisherらの文献、Methods Enzymol. 1985, 112, 360-381; Farquharらの文献、J. Pharm. Sci. 1983, 72, 324-325; Freemanらの文献、J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1991, 875-877; Friis及びBundgaardの文献、Eur. J. Pharm. Sci. 1996, 4, 49-59; Gangwarらの文献、Des. Biopharm. Prop. Prodrugs Analogs, 1977, 409-421; Nathwani及びWoodの文献、Drugs 1993, 45, 866-94; Sinhababu及びThakkerの文献、Adv. Drug Delivery Rev. 1996, 19, 241-273; Stellaらの文献、Drugs 1985, 29, 455-73; Tanらの文献、Adv. Drug Delivery Rev. 1999, 39, 117-151; Taylorの文献、Adv. Drug Delivery Rev. 1996, 19, 131-148; Valentino及びBorchardtの文献、Drug Discovery Today 1997, 2, 148-155; Wiebe及びKnausの文献、Adv. Drug Delivery Rev. 1999, 39, 63-80; 並びにWallerらの文献、Br. J. Clin. Pharmac. 1989, 28, 497-507を参照されたい。
【００７２】
特定の実施態様において、例示的なシチジンアナログは、下記に提供される構造を有する。
【化２】
2014532704.tif 000004
【００７３】
(2.同位体濃縮されたシチジンアナログ)
本明細書の特定の実施態様は、同位体濃縮されたシチジンアナログ、そのプロドラッグ、その合成中間体、及びその代謝産物を提供する。例えば本明細書の具体的実施態様は、同位体濃縮された5-アザシチジンを提供する。
【００７４】
薬物動態(「PK」)、薬力学(「PD」)、及び毒性プロファイルを改善するための医薬品の同位体濃縮(例えば重水素化)が、いくつかの薬物クラスで先に明らかにされている。例えば、Lijinskyらの論文、Food Cosmet. Toxicol., 20: 393 (1982)；Lijinskyらの論文、J. Nat. Cancer Inst., 69: 1127 (1982)；Mangoldらの論文、Mutation Res. 308: 33 (1994)；Gordonらの論文、Drug Metab. Dispos., 15: 589 (1987)；Zelloらの論文、Metabolism, 43: 487 (1994)；Gatelyらの論文、J. Nucl. Med., 27: 388 (1986)；Wade, D.の論文、Chem. Biol. Interact. 117: 191 (1999)を参照されたい。
【００７５】
特定の理論により限定されるものではないが、薬物の同位体濃縮を使用し、例えば：(1)望ましくない代謝産物を減少又は排除し；(2)親薬物の半減期を延長し；(3)所望の作用を達成するために必要とされる投与の回数を減少し；(4)所望の作用を達成するために必要な投与量を減少し；(5)もし形成されるのであれば、活性代謝産物の形成を増加し；並びに／又は、(6)特定の組織における有害な代謝産物の生成を減少し、及び／若しくは併用療法が意図されるかどうかに係らず、併用療法のためにより有効な薬物及び／又は安全な薬物を作製することができる。
【００７６】
原子のその同位体の1つとの置き換えは、化学反応の反応速度の変化を生じることが多い。この現象は、速度論的同位体効果(「KIE」)として公知である。例えば、化学反応の律速段階(すなわち、遷移状態エネルギーが最高である段階)においてC-H結合が破壊される場合、その水素の重水素との置換は、反応速度の減少を引き起こし、且つこのプロセスは減速するであろう。この現象は、重水素速度論的同位体効果(「DKIE」)として公知である。例えば、Fosterらの論文、Adv. Drug Res., vol.14, pp.1-36 (1985)；Kushnerらの論文、Can. J. Physiol. Pharmacol., vol.77, pp.79-88 (1999)を参照されたい。
【００７７】
本明細書の特定の実施態様は、5-アザシチジン分子内の1つ以上の水素が、重水素により同位体濃縮されている、重水素濃縮された5-アザシチジンアナログを提供する。いくつかの実施態様において、式(I)の化合物が本明細書に提供される：
【化３】
2014532704.tif 000005
(式中、1つ以上のY原子(すなわち、Y1、Y2、Y3、Y4、Y5、Y6、及びY7)は、重水素により同位体濃縮された水素であり、且つ残りのY原子はいずれも、濃縮されていない水素原子である)。特定の実施態様において、1、2、3、4、5、6又は7個の指定されたY原子は、重水素により同位体濃縮され、残りのY原子はいずれも、濃縮されていない水素である。
【００７８】
特定の実施態様において、化合物(I)のリボース部分上の1つ以上のY原子は、重水素-濃縮されている。特定の例は下記化合物を含むがこれらに限定されるものではなく、式中、ラベル「D」は、重水素-濃縮された原子位置を示し、すなわち所定の化合物を含有する試料は、重水素の天然の存在度を超えて指定された位置(複数可）に重水素濃縮を有する。
【化４】
2014532704.tif 000006
【００７９】
特定の実施態様において、化合物(I)の5-アザシトシン部分上のY原子は、重水素-濃縮されている。特定の例は下記化合物を含み、式中、ラベル「D」は、重水素-濃縮された原子位置を示し、すなわち所定の化合物を含有する試料は、指定された位置（複数可）に、重水素の天然の存在度を超えた重水素濃縮を有する。
【化５】
2014532704.tif 000007
【００８０】
特定の実施態様において、化合物(I)のリボース部分上の1つ以上のY原子及び5-アザシトシン部分上のY原子は、重水素-濃縮されている。特定の例は下記化合物を含むがこれらに限定されるものではなく、式中、ラベル「D」は、重水素-濃縮された原子位置を示し、すなわち所定の化合物を含有する試料は、指定された位置(複数可）に、重水素の天然の存在度を超えた重水素濃縮を有する。
【化６】
2014532704.tif 000008
【００８１】
1つ以上の重水素は、生理的条件下で水素と交換し得ることが理解される。
【００８２】
本明細書の特定の実施態様は、5-アザシチジンの炭素-13濃縮されたアナログを提供し、ここで5-アザシチジン分子中の1つ以上の炭素は、炭素-13により同位体濃縮される。特定の実施態様において、式(II)の化合物が本明細書に提供される：
【化７】
2014532704.tif 000009
(式中、1、2、3、4、5、6、7、又は8の1つ以上は、炭素-13により同位体濃縮された炭素原子であり、且つ1、2、3、4、5、6、7、又は8のうち残りの原子は、濃縮されない炭素原子である)。特定の実施態様において、1、2、3、4、5、6、7、又は8の炭素原子(すなわち原子1、2、3、4、5、6、7、又は8)は炭素-13により同位体濃縮され、且つ残りの炭素原子はいずれも濃縮されない。
【００８３】
特定の実施態様において、化合物(II)のリボース部分の1つ以上の炭素原子(複数可）は炭素-13により濃縮されている。特定の実施例には下記化合物があるがこれらに限定されず、式中、アスタリスク(「*」)は炭素-13濃縮された原子位置を示し、すなわち、所定の化合物を含む試料は、示された位置(複数可）で、天然の炭素-13の存在度を超えた炭素-13濃縮を有する。
【化８】
2014532704.tif 000010
【００８４】
特定の実施態様において、化合物(II)の5-アザシトシン部分の1つ以上の炭素原子(複数可）は炭素-13により濃縮されている。特定の例には以下の化合物があるがこれらに限定されず、式中、アスタリスク「*」は炭素-13濃縮された原子位置を示し、すなわち、所定の化合物を含む試料は、示された位置(複数可）で、天然の炭素-13の存在度を超えた炭素-13濃縮を有する。
【化９】
2014532704.tif 000011
【００８５】
特定の実施態様において、化合物(II)のリボース部分の1つ以上の炭素原子及び5-アザシトシン部分の1つ以上の炭素原子は炭素-13により濃縮されており、すなわち、リボース部分の炭素-13濃縮及びアザシトシン部分の炭素-13濃縮の任意の組合せが、本明細書において包含されている。
【００８６】
特定の実施態様において、1つ以上の水素（複数可）は重水素（複数可）により濃縮され、1つ以上の炭素（複数可）は炭素-13により濃縮され、すなわち、5-アザシチジンの重水素濃縮及び炭素-13濃縮の任意の組合せが、本明細書において包含されている。
【００８７】
本明細書に記載の化合物は、当業者に公知の任意の方法を用いて合成することができる。例えば、本明細書に記載の特定の化合物は、当業者に公知の標準的な合成有機化学技術を用いて合成することができる。いくつかの実施態様において、5-アザシチジン合成に関する公知の手順が使用され、ここで1種以上の試薬、出発材料、前駆体、又は中間体は、1種以上の重水素-濃縮された試薬、出発材料、前駆体、若しくは中間体、及び／又は1種以上の炭素-13-濃縮された試薬、出発材料、前駆体、若しくは中間体を含むが、これらに限定されない、1種以上の同位体濃縮された試薬、出発材料、前駆体、又は中間体により置き換えられる。同位体濃縮された試薬、出発材料、前駆体、又は中間体は、市販されているか、又は当業者に公知の慣習的化学反応により調製することができる。いくつかの実施態様において、これらの経路は、米国特許第7,038,038号及び米国特許公開第2009/0286752号(出願番号第12/466,213号)に開示された経路を基にしており、これらは両方共それらの全体が引用により本明細書中に組み込まれている。
【００８８】
（C.医薬組成物）
一実施態様において、シチジンアナログ、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくは水和物を有効成分として、1種以上の医薬として許容し得る賦形剤若しくは担体と組み合わせて含む医薬組成物が本明細書に提供される。一実施態様において、該医薬組成物は、少なくとも1種の非放出制御賦形剤又は担体を含む。一実施態様において、該医薬組成物は、少なくとも1種の放出制御賦形剤又は担体及び少なくとも1種の非放出制御賦形剤又は担体を含む。
【００８９】
特定の実施態様において、本明細書に提供される医薬組成物に使用されるシチジンアナログは固体形態である。好適な固体形態には、シチジンアナログの遊離塩基を含む固体形態及びシチジンアナログの塩を含む固体形態があるが、これらに限定されない。特定の実施態様において、本明細書に提供される固体形態には、シチジンアナログ及び／又はその塩を含む多形体、溶媒和物(水和物を含む)、及び共結晶がある。特定の実施態様において、固体形態は、シチジンアナログ、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくは水和物の結晶形態である。
【００９０】
一実施態様において、本明細書に提供される医薬組成物は、経口、非経口、及び局所投与用の種々の剤形に製剤化され得る。医薬組成物は、遅延-、延長-、長期-、持続-、パルス型-、制御-、加速-、及び即時-、標的型-、プログラムされた-放出、及び胃内滞留剤形を含む、改変放出剤形として製剤化することもできる。これらの剤形は、当業者に公知である従来の方法及び技術により製造できる。例えば、Remingtonの文献、「製薬の科学及び実践(The Science and Practice of Pharmacy)」、第21版; Lippincott Williams & Wilkins: Philadelphia, PA, 2005; Rathboneら編集の文献、「改変された放出薬物送達技術( Modified-Release Drug Delivery Technology）」、Drugs and the Pharmaceutical Science, Marcel Dekker, Inc.: New York, NY, 2003; Vol. 126を参照されたい。
【００９１】
一実施態様において、医薬組成物は、経口投与用の剤形で提供される。他の実施態様において、医薬組成物は、非経口投与用の剤形で提供される。さらに他の実施態様において、医薬組成物は、局所投与用の剤形で提供される。
【００９２】
一実施態様において、本明細書に提供される医薬組成物は、単位剤形又は反復剤形で提供され得る。単位剤形は、本明細書では、ヒト及び動物の態様への投与に好適で、当分野に公知のとおり個別に包装されている物理的に別々な単位である。各単位投与量は、要求される医薬担体又は賦形剤と組み合わせて、所望の治療効果を生み出すのに充分な所定量の有効成分(類)を含む。単位剤形の例には、アンプル、シリンジ、並びに個別包装された錠剤及びカプセルがある。単位剤形は、その分数又は倍数で投与することもできる。反復剤形は、分離された単位剤形で投与すべき、単一の容器中に包装された複数の同一単位剤形である。反復剤形の例には、バイアル、錠剤若しくはカプセルのボトル、又はパイント瓶若しくはガロン瓶がある。
【００９３】
一実施態様において、本明細書に提供される医薬組成物は、一度、又は特定の時間間隔で複数回投与できる。正確な用量及び治療期間は、治療される患者の年齢、体重、及び状態により変動し得、且つ公知の試験プロトコルを使用して経験的に、或いはインビボ若しくはインビトロ試験又は診断データからの外挿により決定することができることが理解される。特定の個人に関して、具体的薬物投与計画は、個人の必要性及び該製剤を投与するか又は投与を監督する専門家の判断に従い経時的に調節しなければならないことがさらに理解される。
【００９４】
（1.経口剤形の概略）
一実施態様において、本明細書に提供される医薬組成物は、経口投与用に、固体、半固体、又は液体剤形で提供され得る。本明細書では、経口投与には、頬側、舌、及び舌下投与がある。好適な経口剤形には、錠剤、カプセル剤、丸剤、トローチ剤、ロゼンジ剤、香錠、カシェ剤、ペレット剤、薬用チューインガム、顆粒剤、バルク粉末、発泡性若しくは非発泡性の粉末若しくは顆粒、液剤、乳剤、懸濁剤、液剤、ウェーファー剤、スプリンクル（sprinkles）、エリキシル剤、及びシロップ剤があるが、これらに限定されない。有効成分(類)に加え、医薬組成物は、結合剤、充填剤、希釈剤、崩壊剤、湿潤剤、滑沢剤、滑剤、着色剤、染料移行防止剤、甘味剤、及び着香剤を含むがこれらに限定されない1種以上の医薬として許容し得る担体又は賦形剤を含み得る。
【００９５】
一実施態様において、シチジンアナログ(例えば、5-アザシチジン又は本明細書に提供される別なシチジンアナログ)、及び任意に浸透促進剤を含み、経口投与用に製造された医薬製剤及び組成物が本明細書に提供される。特別な実施態様において、該製剤及び組成物は、実質的に胃の中へのシチジンアナログの放出のために製造される。具体的な実施態様において、シチジンアナログ(例えば、5-アザシチジン又は本明細書に提供される別なシチジンアナログ)並びに医薬製剤及び組成物は、異常な細胞増殖に関連する疾患及び障害、例えば、固形腫瘍を治療、予防、又は管理するために使用されるが、この場合、シチジンアナログ、製剤、及び組成物は、経口投与用に、好ましくは実質的に胃の中へのシチジンアナログの放出のために製造されている。特別な実施態様は、本明細書に提供される特別な医学適応症を治療するための医薬製剤及び組成物を製造するための1種以上のシチジンアナログ(例えば、5-アザシチジン又は本明細書に提供される別なシチジンアナログ)の使用に関する。本明細書に提供されるシチジンアナログを含む医薬製剤及び組成物は、その必要のある対象へのシチジンアナログの経口送達が意図されている。経口送達フォーマットには、錠剤、カプセル剤、カプレット剤、液剤、懸濁剤、及びシロップ剤があるがこれらに限定されず、カプセル化されていてもカプセル化されていなくてもよい複数の顆粒、ビーズ、粉末、又はペレットも含むことがある。そのようなフォーマットは、シチジンアナログを含む「薬物コア」と本明細書で称されることもある。
【００９６】
本明細書に提供される特別な実施態様は、錠剤又はカプセル剤である固体経口剤形を提供する。特定の実施態様において、製剤は、シチジンアナログを含む錠剤である。特定の実施態様において、製剤は、シチジンアナログを含むカプセルである。特定の実施態様において、本明細書に提供される錠剤又はカプセル剤は、例えば、滑剤、希釈剤、滑沢剤、着色剤、崩壊剤、顆粒化剤、結合剤、ポリマー、及びコーティング剤などの1種以上の賦形剤を任意に含む。特定の実施態様において、製剤は即時放出錠剤である。特定の実施態様において、製剤は、APIを、例えば、実質的に胃の中に放出する制御放出錠剤である。特定の実施態様において、製剤は硬ゼラチンカプセルである。特定の実施態様において、製剤は軟ゼラチンカプセルである。特定の実施態様において、カプセルは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)カプセルである。特定の実施態様において、製剤は即時放出カプセルである。特定の実施態様において、製剤は、APIを、例えば、実質的に胃の中に放出する即時放出又は制御放出カプセルである。特定の実施態様において、製剤は、投与後に実質的に口の中で溶解する速崩壊型錠剤である。特定の実施態様において、本明細書の実施態様は、異常な細胞増殖に関連する疾患を治療する医薬組成物の製造のための、シチジンアナログ(例えば、5-アザシチジン又は本明細書に提供される別なシチジンアナログ)の使用を包含するが、ここで、該組成物は経口投与用に製造されている。
【００９７】
（2.本明細書に提供される特定の剤形の性能）
特定の実施態様において、例えば、5-アザシチジン又は本明細書に提供される別なシチジンアナログなどのシチジンアナログを含む製剤は、経口投与によりAPIの即時放出をもたらす。特別な実施態様において、例えば、5-アザシチジン又は本明細書に提供される別なシチジンアナログなどのシチジンアナログを含む製剤は、治療上又は予防上有効な量のシチジンアナログ(及び、任意に1種以上の賦形剤)を含み、経口投与によりAPIの即時放出をもたらす。
【００９８】
特定の実施態様において、例えば、5-アザシチジン又は本明細書に提供される別なシチジンアナログなどのシチジンアナログを含む製剤は、経口投与によりAPIの実質的に胃の中への制御放出をもたらす。特定の実施態様において、例えば、5-アザシチジン又は本明細書に提供される別なシチジンアナログなどのシチジンアナログを含む製剤は、治療上又は予防上有効な量のシチジンアナログ及びシチジンアナログを実質的に胃の中に放出できる薬物放出制御成分を含む。特定の実施態様において、マトリックス(例えば、ポリマーマトリックス)を製剤に使用して、シチジンアナログの放出を制御できる。特定の実施態様において、コーティング及び/又はシェルを製剤に使用して、シチジンアナログの実質的に胃の中への放出を制御できる。
【００９９】
特定の実施態様において、例えば、5-アザシチジン又は本明細書に提供される別なシチジンアナログなどのシチジンアナログを含む製剤は、経口投与により、APIを実質的に胃の中に放出する。特定の実施態様において、製剤は、経口投与により、シチジンアナログの即時放出をもたらす。特定の実施態様において、製剤は、薬物放出制御成分を任意にさらに含み、ここで薬物放出制御成分は、シチジンアナログの放出が実質的に胃の中に起こるように調整されている。特別な実施態様において、薬物放出制御成分は、シチジンアナログの放出が即時であり、実質的に胃の中に起こるように調整されている。特別な実施態様において、薬物放出制御成分は、シチジンアナログの放出が持続性であり、実質的に胃の中に起こるように調整されている。特定の実施態様において、例えば、5-アザシチジン又は本明細書に提供される別なシチジンアナログなどのシチジンアナログの製剤は、経口投与によりAPIを実質的に胃の中に放出し、その後APIの残りを腸内に放出する。
【０１００】
当業者が、薬物が対象の消化管のどこで放出されるかを推定できる方法は当分野に公知であり、例えば、とりわけ、シンチグラフィー的試験、消化管の関連部分の体液を模した生体関連媒体における試験がある。
【０１０１】
本明細書の特別な実施態様は、同じシチジンアナログのSC投与量に比べて製剤が経口投与された対象に特別な曝露を達成する、シチジンアナログ(例えば、5-アザシチジン又は本明細書に提供される別なシチジンアナログ)を含む医薬製剤(例えば、即時放出経口製剤及び/又はAPIを実質的に胃の中に放出する製剤)を提供する。特別な実施態様は、SC投与量に比べて、少なくとも約5%、少なくとも約10%、少なくとも約15%、少なくとも約20%、少なくとも約25%、少なくとも約30%、少なくとも約35%、少なくとも約40%、少なくとも約45%、少なくとも約50%、少なくとも約55%、少なくとも約60%、少なくとも約65%、少なくとも約70%、少なくとも約75%、少なくとも約80%、少なくとも約85%、少なくとも約90%、少なくとも約95%、又は約100%の曝露を達成する経口製剤を提供する。
【０１０２】
特定の実施態様において、シチジンアナログ、例えば、5-アザシチジン又は本明細書に提供される別なシチジンアナログなどを含む製剤(例えば、即時放出経口製剤及び/又はAPIを実質的に胃の中に放出する製剤)は、該製剤中のシチジンアナログの特定のパーセンテージを、経口投与により全身的にバイオアベイラブルにする。特定の実施態様において、対象が製剤を経口投与された後、該製剤中のシチジンアナログは実質的に胃の中で吸収され、全身曝露により体にバイオアベイラブルになる。特別な実施態様において、本明細書に提供されるシチジンアナログを含む製剤の経口バイオアベイラビリティは、例えば、該製剤中のシチジンアナログの総量の約1%超、約5%超、約10%超、約15%超、約20%超、約25%超、約30%超、約35%超、約40%超、約45%超、約50%超、約55%超、約60%超、約65%超、約70%超、約75%超、約80%超、約85%超、約90%超、約95%超、又は約100%である。
【０１０３】
当業者が、対象中の薬物製剤の経口バイオアベイラビリティを推定できる方法は当分野に公知である。そのような方法には、例えば、最大血漿中濃度(「Cmax」)、最大血漿中濃度到達時間(「Tmax」)、又は曲線下面積(「AUC」)決定などがあるがこれらに限定されない特定の投薬関連パラメーターの比較がある。
【０１０４】
本明細書の特別な実施態様は、該製剤が経口投与される対象（例えば、ヒト）において、特定のAUC値(例えば、AUC(0-t)又はAUC(0-∞))を達成する、シチジンアナログ(例えば、5-アザシチジン又は本明細書に提供される別なシチジンアナログ)を含む医薬製剤(例えば、即時放出経口製剤及び/又はAPIを実質的に胃の中に放出する製剤)を提供する。特別な実施態様は、少なくとも約25ng-時/mL、少なくとも約50ng-時/mL、少なくとも約75ng-時/mL、少なくとも約100ng-時/mL、少なくとも約150ng-時/mL、少なくとも約200ng-時/mL、少なくとも約250ng-時/mL、少なくとも約300ng-時/mL、少なくとも約350ng-時/mL、少なくとも約400ng-時/mL、少なくとも約450ng-時/mL、少なくとも約500ng-時/mL、少なくとも約550ng-時/mL、少なくとも約600ng-時/mL、少なくとも約650ng-時/mL、少なくとも約700ng-時/mL、少なくとも約750ng-時/mL、少なくとも約800ng-時/mL、少なくとも約850ng-時/mL、少なくとも約900ng-時/mL、少なくとも約950ng-時/mL、少なくとも約1000ng-時/mL、少なくとも約1100ng-時/mL、少なくとも約1200ng-時/mL、少なくとも約1300ng-時/mL、少なくとも約1400ng-時/mL、少なくとも約1500ng-時/mL、少なくとも約1600ng-時/mL、少なくとも約1700ng-時/mL、少なくとも約1800ng-時/mL、少なくとも約1900ng-時/mL、少なくとも約2000ng-時/mL、少なくとも約2250ng-時/mL、又は少なくとも約2500ng-時/mLのAUC値を達成する経口製剤を提供する。特別な実施態様において、AUC決定は、投薬の後、動物又はヒトのボランティアの血液試料から得られた時間-濃度薬物動態的プロファイルから得られる。
【０１０５】
本明細書の特別な実施態様は、該製剤が経口投与される対象において、特定の最大血漿中濃度(「Cmax」)を達成する、シチジンアナログ(例えば、5-アザシチジン又は本明細書に提供される別なシチジンアナログ)を含む医薬製剤(例えば、即時放出経口製剤及び/又はAPIを実質的に胃の中に放出する製剤)を提供する。特別な実施態様は、少なくとも約25ng/mL、少なくとも約50ng/mL、少なくとも約75ng/mL、少なくとも約100ng/mL、少なくとも約150ng/mL、少なくとも約200ng/mL、少なくとも約250ng/mL、少なくとも約300ng/mL、少なくとも約350ng/mL、少なくとも約400ng/mL、少なくとも約450ng/mL、少なくとも約500ng/mL、少なくとも約550ng/mL、少なくとも約600ng/mL、少なくとも約650ng/mL、少なくとも約700ng/mL、少なくとも約750ng/mL、少なくとも約800ng/mL、少なくとも約850ng/mL、少なくとも約900ng/mL、少なくとも約950ng/mL、少なくとも約1000ng/mL、少なくとも約1100ng/mL、少なくとも約1200ng/mL、少なくとも約1300ng/mL、少なくとも約1400ng/mL、少なくとも約1500ng/mL、少なくとも約1600ng/mL、少なくとも約1700ng/mL、少なくとも約1800ng/mL、少なくとも約1900ng/mL、少なくとも約2000ng/mL、少なくとも約2250ng/mL、又は少なくとも約2500ng/mLのシチジンアナログのCmaxを達成する経口製剤を提供する。
【０１０６】
本明細書の特別な実施態様は、該製剤が経口投与される対象において、特定の最大血漿中濃度到達時間(「Tmax」)を達成する、シチジンアナログ(例えば、5-アザシチジン又は本明細書に提供される別なシチジンアナログ)を含む医薬製剤(例えば、即時放出経口製剤及び/又はAPIを実質的に胃の中に放出する製剤)を提供する。特別な実施態様は、約10分未満、約15分未満、約20分未満、約25分未満、約30分未満、約35分未満、約40分未満、約45分未満、約50分未満、約55分未満、約60分未満、約65分未満、約70分未満、約75分未満、約80分未満、約85分未満、約90分未満、約95分未満、約100分未満、約105分未満、約110分未満、約115分未満、約120分未満、約130分未満、約140分未満、約150分未満、約160分未満、約170分未満、約180分未満、約190分未満、約200分未満、約210分未満、約220分未満、約230分未満、又は約240分のシチジンアナログのTmaxを達成する経口製剤を提供する。特別な実施態様において、Tmax値は、該製剤が経口投与された時間から測定される。
【０１０７】
本明細書の特別な実施態様は、腸溶性コーティングを有するシチジンアナログを含む経口剤形を提供する。特別な実施態様は、細孔のある浸透性又は部分的浸透性(例えば、「漏出性(leaky)」)腸溶性コーティングを提供する。特別な実施態様において、浸透性又は部分的浸透性腸溶性コート錠は、5-アザシチジンを、即時放出様式で、実質的に胃の中に放出する。
【０１０８】
（3.本明細書に提供される特定の剤形の組成物）
経口投与と同時に、例えば、実質的に胃の中への放出のために、特定のシチジンアナログ、例えば、5-アザシチジン又は本明細書に提供される他のシチジンアナログの吸収及び/又は効果的な送達を最大にするように設計された剤形が、本明細書に提供される。したがって、本明細書の特定の実施態様は、経口投与により、例えば、実質的に胃の中へのAPIの即時放出のために設計された医薬賦形剤を使用する、例えば5-アザシチジン又は本明細書に提供される別なシチジンアナログなどのシチジンアナログの固体経口剤形を提供する。特別な即時放出製剤は、特定の量のシチジンアナログ及び任意に1種以上の賦形剤を含む。特定の実施態様において、該製剤は、即時放出錠剤又は即時放出カプセル(例えば、HPMCカプセルなど)であり得る。
【０１０９】
本明細書に提供されるシチジンアナログを含む本明細書に提供される製剤(例えば、即時放出経口製剤及び/又はAPIを実質的に胃の中に放出する製剤)を製造する方法が本明細書に提供される。特別な実施態様において、本明細書に提供される製剤は、例えば、関係する教科書に記載されているとおり、医薬製剤の分野の当業者に公知である従来の方法を利用して製造できる。例えば、REMINGTONの文献、「製薬の科学及び実践(THE SCIENCE AND PRACTICE OF PHARMACY)」、第20版、Lippincott Williams & Wilkins, (2000); ANSELらの文献、「医薬剤形及び薬物送達系(PHARMACEUTICAL DOSAGE FORMS AND DRUG DELIVERY SYSTEMS)」、第7版、Lippincott Williams & Wilkins, (1999); GIBSONの文献、「医薬の予備製剤及び製剤(PHARMACEUTICAL PREFORMULATION AND FORMULATION）」、 CRC Press (2001)を参照されたい。
【０１１０】
特別な実施態様において、本明細書に提供される製剤(例えば、即時放出経口製剤、APIを実質的に胃の中に放出する製剤、又は実質的に口の中で溶解する速崩壊型製剤)は、例えば、特定の量の5-アザシチジン又は本明細書に提供される別なシチジンアナログなどのシチジンアナログを含む。特別な実施態様において、該製剤中のシチジンアナログの特定の量は、例えば、約10mg、約15mg、約20mg、約25mg、約30mg、約35mg、約40mg、約45mg、約50mg、約55mg、約60mg、約65mg、約70mg、約75mg、約80mg、約85mg、約90mg、約95mg、約100mg、約120mg、約140mg、約150mg、約160mg、約180mg、約200mg、約220mg、最少の(least)約240mg、約250mg、約260mg、約280mg、約300mg、約320mg、約340mg、約350mg、約360mg、約380mg、約400mg、約420mg、約440mg、約450mg、約460mg、約480mg、約500mg、約600mg、約700mg、約800mg、約900mg、約1000mg、約1100mg、約1200mg、約1300mg、約1400mg、約1500mg、約1600mg、約1700mg、約1800mg、約1900mg、約2000mg、約2100mg、約2200mg、約2300mg、約2400mg、約2500mg、約3000mg、約4000mg、又は約5000mgである。特別な実施態様において、該製剤中のシチジンアナログの特定の量は、例えば、少なくとも約10mg、少なくとも約20mg、少なくとも約40mg、少なくとも約60mg、少なくとも約80mg、少なくとも約100mg、少なくとも約120mg、少なくとも約140mg、少なくとも約160mg、少なくとも約180mg、少なくとも約200mg、少なくとも約220mg、少なくとも約240mg、少なくとも約250mg、少なくとも約260mg、少なくとも約280mg、少なくとも約300mg、少なくとも約320mg、少なくとも約340mg、少なくとも約350mg、少なくとも約360mg、少なくとも約380mg、少なくとも約400mg、少なくとも約420mg、少なくとも約440mg、少なくとも約450mg、少なくとも約460mg、少なくとも約480mg、少なくとも約500mg、少なくとも約550mg、少なくとも約600mg、少なくとも約650mg、少なくとも約700mg、少なくとも約750mg、少なくとも約800mg、少なくとも約900mg、少なくとも約1000mg、少なくとも約1100mg、少なくとも約1200mg、少なくとも約1300mg、少なくとも約1400mg、少なくとも約1500mg、少なくとも約1600mg、少なくとも約1700mg、少なくとも約1800mg、少なくとも約1900mg、少なくとも約2000mg、少なくとも約2100mg、少なくとも約2200mg、少なくとも約2300mg、少なくとも約2400mg、少なくとも約2500mg、少なくとも約3000mg、少なくとも約4000mg、又は少なくとも約5000mgである。
【０１１１】
特定の実施態様において、製剤は錠剤であり、該錠剤は、標準的な当分野で認識されている錠剤加工手順及び装置を利用して製造される。特定の実施態様において、錠剤を形成する方法は、シチジンアナログを、単独で、又は、例えば、担体、添加剤、ポリマーなどの1種以上の賦形剤と組み合わせて含む粉末状、結晶性、及び/又は顆粒の組成物の直接打錠である。特定の実施態様において、直接打錠の代りに、錠剤は、湿式造粒又は乾式造粒プロセスを利用して製造できる。特定の実施態様において、錠剤は、湿った又は他の面で加工しやすい物質で出発し、圧縮ではなく成形される。特定の実施態様において、圧縮及び造粒技術が利用される。
【０１１２】
特定の実施態様において、製剤はカプセル剤であり、該カプセル剤は、標準的な当分野で認識されているカプセル加工手順及び装置を利用して製造される。特定の実施態様において、シチジンアナログと植物油又は非水性の水混和性物質、例えば、ポリエチレングリコールなどとの混合物を含む軟ゼラチンカプセル剤が製造され得る。特定の実施態様において、シチジンアナログの顆粒を固体の微粉担体、例えば、ラクトース、サッカロース、ソルビトール、マンニトール、ポテトスターチ、コーンスターチ、アミロペクチン、セルロース誘導体、又はゼラチンと組み合わせて含む硬ゼラチンカプセル剤が製造され得る。特定の実施態様において、ハードゼラチンカプセルシェルは、ゼラチン及び少量のグリセロールなどの可塑剤を含むカプセル組成物から製造され得る。特定の実施態様において、ゼラチンの代りに、カプセルシェルは、炭水化物物質でできていることもある。特定の実施態様において、カプセル組成物は、さらに、必要に応じて、ポリマー、着色剤、香味剤、及び乳白剤を含むことがある。特定の実施態様において、カプセルはHPMCを含む。
【０１１３】
特定の実施態様において、例えば、5-アザシチジン又は本明細書に提供される別なシチジンアナログなどのシチジンアナログの製剤は、シチジンアナログの著しい加水分解劣化を起こさずに、水性溶媒を利用して製造される。特別な実施態様において、例えば、5-アザシチジン又は本明細書に提供される別なシチジンアナログなどのシチジンアナログの製剤は、製剤中のシチジンアナログの著しい加水分解劣化を起こさずに、水性溶媒を利用して薬物コアに塗布されたコーティングを含む錠剤である。特定の実施態様において、薬物コアを被覆する溶媒として、水が利用される。特定の実施態様において、シチジンアナログの経口剤形は、水性溶媒を利用して薬物コアに塗布されたフィルムコートを含む錠剤である。特別な実施態様において、フィルム被覆の溶媒として水が利用される。特別な実施態様において、シチジンアナログを含む錠剤は、医薬組成物の分解を起こさずに、水性溶媒を利用してフィルムコートされている。特別な実施態様において、医薬組成物の分解を起こさずに、フィルムコート溶媒として水が利用されている。特別な実施態様において、5-アザシチジン及び水性フィルムコーティングを含む経口剤形は、経口送達と同時に、即時の薬物放出をもたらす。特別な実施態様において、5-アザシチジン及び水性フィルムコーティングを含む経口剤形は、経口投与により、上部消化管、例えば胃への制御された薬物放出をもたらす。特別な実施態様において、水性フィルムコーティングを持つ錠剤は5-アザシチジンをAPIとして含む。
【０１１４】
特定の実施態様において、シチジンアナログを実質的に胃の中に放出する、シチジンアナログの経口投与用の制御放出医薬製剤であって、a)特定の量のシチジンアナログ;b)実質的に上部消化管、例えば胃へのシチジンアナログの放出を制御するための薬物放出制御成分;及びc)任意に1種以上の賦形剤を含む医薬製剤が本明細書に提供される。特定の実施態様において、シチジンアナログを含む経口製剤は、医薬組成物及び任意の賦形剤を含む薬物コアを含む制御放出錠剤又はカプセルとして製造される。任意に、「シールコート」又は「シェル」が適用される。特定の実施態様において、本明細書に提供されるシチジンアナログを含む本明細書に提供される製剤は、治療上有効な量のシチジンアナログ、経口投与により実質的に胃の中へのシチジンアナログの放出を制御する薬物放出制御成分、及び任意に、1種以上の賦形剤を含む制御放出錠剤又はカプセルである。
【０１１５】
特別な実施態様は、ポリマーマトリックスである薬物放出制御成分を提供するが、ポリマーマトリックスは胃液に曝露すると膨張して、製剤の胃内滞留及びポリマーマトリックスからの実質的に胃の中へのシチジンアナログの持続放出をもたらす。特定の実施態様において、そのような製剤は、製剤化の間に、シチジンアナログを好適なポリマーマトリックスに取り込むことにより製造され得る。そのような製剤の例は当分野に公知である。例えば、それぞれその全体が引用により本明細書に組み込まれるShellらの文献、米国特許公開第2002/0051820号(出願番号第09/990,061号);Shellらの文献、米国特許公開第2003/0039688号(出願番号第10/045,823号);Guslerらの文献、米国特許公開第2003/0104053号(出願番号第10/029,134号)を参照されたい。
【０１１６】
特定の実施態様において、薬物放出制御成分は、薬物含有コアを取り巻くシェルを含み得るが、その場合、例えば、シチジンアナログのコアからの拡散を可能にし、胃液への曝露時に胃の中に留まる大きさに膨張することにより製剤の胃内滞留を促進することにより、シェルはシチジンアナログをコアから放出する。特定の実施態様において、そのような製剤は、最初に、シチジンアナログと1種以上の賦形剤の混合物を圧縮して薬物コアを形成し、別な粉末化混合物を薬物コアの上に圧縮してシェルを形成することにより、又は薬物コアを好適な物質でできたカプセルシェルで囲い込むことにより製造できる。そのような製剤の例は当分野に公知である。例えば、その全体が引用により本明細書に組み込まれるBernerらの文献、米国特許公開第2003/0104062号、出願番号第10/213,823号)を参照されたい。
【０１１７】
本明細書の特定の実施態様はシチジンアナログを含む経口剤形を提供し、ここで、該剤形は従来の腸溶性コーティング中に細孔を含む。特別な実施態様において、シチジンアナログの経口剤形は、細孔を有する浸透性又は部分的に浸透性の(例えば、「漏出性」)腸溶性コーティングを含む錠剤である。特別な実施態様において、浸透性又は部分的浸透性の腸溶性コート錠は、主に上部消化管、例えば、胃への錠剤からのシチジンアナログの放出を制御する。特別な実施態様において、浸透性又は部分的に浸透性の腸溶性コート錠は5-アザシチジンを含む。特別な実施態様において、シチジンアナログの残りは、後に、胃を越えて(例えば、腸内に)放出される。
【０１１８】
特定の実施態様において、本明細書に提供される医薬製剤は、シチジンアナログを含む打錠剤である。シチジンアナログに加えて、錠剤は、任意に、(a)所望の大きさの製剤を製造するのに必要な容積を製剤に加え得る希釈剤又は充填剤;(b)製剤の粒子の密着性を促進し、顆粒を製造可能にし、最終的な製剤の完全性を維持し得る結合剤又は接着剤;(c)投与後に、向上した薬物のアベイラビリティのために錠剤がより小さな粒子に崩壊するのを促進し得る崩壊剤(disintegrants)又は崩壊剤(disintegrating agents);(d)錠剤にする材料の錠剤ダイへの流動を増し、パンチ及びダイの摩耗を最低限にし、充填物質のパンチ及び台への粘着を防ぎ、且つ光沢をもつ錠剤を製造し得る抗付着剤（anti-adherents）、滑剤、滑沢剤(lubricants)又は滑沢剤（lubricating agents）;及び(e)着色剤及び香味剤などの多岐にわたる添加物を含む1種以上の賦形剤を含む。圧縮後、本明細書に提供される錠剤は、本明細書に記載される種々の物質により被覆され得る。
【０１１９】
特定の実施態様において、本明細書に提供される医薬製剤は、シチジンアナログの多重圧縮錠剤である。多重圧縮錠剤は、充填物質を2回以上の圧縮に付すことにより製造される。その結果は多層錠剤又は錠剤内錠剤(a tablet-within-a-table)になり得るが、内部の錠剤がシチジンアナログ及び任意に1種以上の賦形剤を含むコアであり、外側部分がシェルであり、該シェルは1種以上の賦形剤を含み、シチジンアナログを含むことも含まないこともある。層状錠剤は、充填物質の一部のダイの中での最初の圧縮、それに続いて追加の充填物質を圧縮し、別々な充填物の数によって2層又は3層の錠剤を形成することにより製造できる。各層は、化学的又は物理的な不適合性のために互いに分離した異なる治療剤を含んでよく、或いは、段階的な薬物放出のため、又は単に多層錠剤の独特な外観のために同じ薬物を含んでもよい。充填物の各部分を異なるように着色して、特徴的に見える錠剤を製造できる。打錠剤を内部コアとして有する錠剤の製造において、特別な機械を使用して、事前形成した錠剤を、周辺を囲む充填物質のその後の圧縮のために、ダイ内に正確に配置することができる。
【０１２０】
特定の実施態様において、シチジンアナログの打錠剤は、着色又は未着色の糖の層で被覆することができる。該コーティングは水溶性であり、経口摂取後に急速に溶解し得る。糖のコーティングは、取り囲まれた薬物を環境から保護し、不快な味及び匂いに対するバリアを与える目的を果たすことがある。糖のコーティングは、打錠剤の外観も向上させ、製造者の情報を特定する刻印を可能にする。特定の実施態様において、糖衣錠は、元の被覆していない錠剤よりも50%大きく重くなり得る。錠剤の糖コーティングは、以下の任意の段階に分割され得る:（１）防水および封止（必要なら）、（２）サブコーティング、（３）平滑化および最終な丸め、（４）仕上げおよび着色（所望なら）、（５）刻印（必要なら）、および（６）研磨。
【０１２１】
特定の実施態様において、シチジンアナログの打錠剤は、フィルムコートされ得る。フィルムコート錠剤は、錠剤の上に皮膚のようなフィルムを形成できるポリマーの薄層により被覆された打錠剤でよい。フィルムは通常着色されており、耐久性がよく、嵩高くなく、塗布するために消費される時間がより少ないという利点を有する。その組成により、コーティングは、消化管内の所望の位置で、破れてコア錠剤を露出するように設計され得る。フィルムコーティング法は、打錠剤の上にプラスチック様の物質のぴったりとした薄いコーティングを配置するが、元の打錠剤と基本的に同じ重量、形状、及び大きさの被覆された錠剤を製造できる。フィルムコーティングを着色して、錠剤を魅力的で目立つようにすることができる。フィルムコート用の溶液は非水性でも水性でもよい。特別な実施態様において、非水溶液は、錠剤に所望のコーティングを与える1種以上の以下の種類の物質を任意に含んでよい:(1)従来の被覆条件で再現性があり種々の錠剤形状に適用可能ななめらかで薄いフィルムを製造できる、例えば酢酸フタル酸セルロースなどの被膜形成剤;(2)体液による浸透及び薬物の治療上のアベイラビリティを保証するためにフィルムに水溶性又は浸透性を与える、例えばポリエチレングリコールなどの混合物質（alloying substance）;(3)コーティングに柔軟性及び弾力性を与え、それにより耐久性を与える、例えばヒマシ油などの可塑剤;(4)塗布の間のフィルムの伸展性を高める、例えばポリオキシエチレンソルビタン誘導体などの界面活性剤;(5)コートされた錠剤の外観を魅力的かつ目立つようにする、例えば不透明化剤としての二酸化チタン及び着色剤としてのFD&C又はD&C染料などの不透明化剤及び着色剤;(6)対象にとっての錠剤の受容性を高める、例えば甘味剤としてのサッカリン、香味剤及び芳香剤としてのバニリンなどの甘味剤、香味剤、又は芳香剤;(7)独立した研磨操作なしに錠剤に光沢を与える、例えば蜜蝋などの光沢剤;並びに(8)他の成分を錠剤上に伸展することを可能にする一方で、迅速な蒸発を可能にして効果的かつ迅速な操作を可能にする、例えばアルコールアセトン混合物などの揮発性溶媒。特定の実施態様において、水性フィルムコーティング製剤は、下記の1種以上を含み得る:(1)被膜形成性ポリマー、例えば、セルロースエーテルポリマー、例えばヒドロキシプロピルメチル-セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、及びメチル-セルロースなど;(2)可塑剤、例えば、グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、フタル酸ジエチル、及び塩基性酢酸ジブチル;(3)着色剤及び乳白剤、例えば、FD&C又はD&Cレーキ及び酸化鉄顔料;又は(4)ビヒクル、例えば水など。
【０１２２】
特定の実施態様において、シチジンアナログの打錠剤を圧縮被覆することができる。顆粒又は粉末の形態のコーティング物質を、特殊な打錠機で薬物の錠剤コア上に圧縮できる。
【０１２３】
特定の実施態様において、医薬製剤はシチジンアナログを含むゼラチン-コート錠剤である。ゼラチン-コート錠剤は、等しい量の粉末を詰めたカプセルよりもコートされた製品を小さくできるカプセル形状の打錠剤である。ゼラチンコーティングは、嚥下を容易にし、密封していないカプセル剤に比べて、ゼラチン-コート錠剤は、改ざん明白性がより高い。
【０１２４】
特定の実施態様において、医薬製剤は、シチジンアナログの舌下錠剤であることがある。舌下錠剤は、口内の粘膜により吸収されるように舌の下で溶解するように意図されている。舌下錠剤は急速に溶解し、薬物の迅速な放出を与えることができる。
【０１２５】
特定の実施態様において、医薬製剤は、シチジンアナログの即時放出錠剤である。特定の実施態様において、即時放出錠剤は、例えば、特殊なコーティング及び他の技術などの、特殊な速度制御性の特徴なしに崩壊しAPIを放出するように設計されている。特定の実施態様において、製剤は、例えば、投与後に実質的に口内で溶解する速崩壊型錠剤である。特定の実施態様において、医薬製剤は、シチジンアナログの延長放出錠剤である。特定の実施態様において、延長放出錠剤は、例えば、長期間、実質的に胃の中にAPIを放出するように設計されている。
【０１２６】
特定の実施態様において、打錠剤は、湿式造粒により製造できる。湿式造粒は、打錠剤の製造に広く利用されている方法であり、特別な実施態様において、以下の工程の1つ以上を必要とする:(1)成分を秤量し混合すること、（２）湿った塊を調製すること、（３）湿った塊を、篩いに通してペレットまたは顆粒にすること、（４）顆粒を乾燥すること、（５）顆粒を乾式篩い分けにより大きさで分別すること、（６）滑沢剤を添加して混合すること、および（７）圧縮により打錠すること。
【０１２７】
特定の実施態様において、打錠剤は、乾式造粒により製造できる。乾式造粒法により、粉末混合物を圧縮して大きな部分にし、その後でそれを破砕するか、又は大きさで分けて顆粒にする。しかし、この方法は、有効成分と希釈剤のいずれかが凝集性を有する。成分の秤量及び混合の後、粉末混合物はスラッギング又は圧縮されて大きく平らな小片又はペレットにされ得る。次いで、スラグは、手又は粉砕機により粉砕され、大きさにより分けるために所望のメッシュのふるいに通される。滑沢剤が通常の方法で加えられ、圧縮により錠剤が製造される。或いは、スラッギングの代りに、粉末圧縮機を利用して、粉末を高圧ローラーの間でプレスすることにより、粉末の密度を高めることができる。次いで、圧縮された物質は破砕され、大きさで分け、滑沢剤を加え、通常の方法で圧縮により錠剤が製造される。ローラー圧縮法は、スラッギングよりも好ましいことが多い。ローラー圧縮製剤に使用される結合剤には、メチルセルロース又はヒドロキシル-メチルセルロースがあり、良好な錠剤硬度及び破砕性をもたらす。
【０１２８】
特定の実施形態において、打錠剤は、直接打錠によって製造できる。顆粒状化学物質のなかには、湿式または乾式造粒を必要としないで打錠機中での直接圧縮を可能にする自由流動および凝集特性を有するものがある。この性質を有さない化学物質の場合には、直接打錠による錠剤の製造に必要な性質を付与する特殊な医薬賦形剤を使用できる。特別な打錠用賦形剤には、例えば、噴霧乾燥乳糖、α−乳糖一水和物の微結晶、蔗糖−転化糖−トウモロコシデンプン混合物、微結晶性セルロース、結晶性麦芽糖、およびリン酸二カルシウムなどの充填剤；直接圧縮デンプン、カルボキシメチルデンプンナトリウム、架橋カルボキシメチルセルロース繊維、および架橋ポリビニルピロリドンなどの崩壊剤；ステアリン酸マグネシウムおよびタルクなどの滑沢剤；ならびにヒュームド二酸化ケイ素などの滑剤が含まれる。
【０１２９】
特定の実施態様において、本明細書に提供される錠剤は、成形により製造され得る。湿製錠の基剤は、一般に、粉末スクロースの一部を含む、又は含まない微粉状のラクトースの混合物である。充填物を製造する際に、薬物は、幾何学的希釈(geometric dilution）により基剤と均一に混合される。粉末混合物は、圧縮が可能なように粉末を湿らせるのみに充分な水とアルコールの混合物により湿らせることができる。ラクトース/スクロース基剤の一部に対する水の溶媒作用が、乾燥時に粉末混合物の結合をもたらす。アルコール部分は乾燥過程を促進する。
【０１３０】
特定の実施態様において、本明細書に提供される医薬製剤は、シチジンアナログ及び任意に1種以上の賦形剤を含み、「薬物コア」を形成する。任意の賦形剤には、例えば、当分野に公知である希釈剤(増量剤)、滑沢剤、崩壊剤、充填剤、安定剤、界面活性剤、保存剤、着色剤、着香剤、結合剤、賦形剤担体、滑剤、浸透促進賦形剤、可塑剤などがある。物質によっては医薬組成物中で2種以上の目的を果たすことは当業者により理解されるだろう。例えば、ある物質は、圧縮後に錠剤を全体として保持するのを助ける結合剤であり、標的送達部位に到達すると錠剤が分解するのを助ける崩壊剤でもある。賦形剤及び使用量の選択は、製剤科学者が、経験並びに当技術分野で利用できる標準的手順及び参考文献の検討に基づいて容易に決定できる。
【０１３１】
特定の実施態様において、本明細書に提供される製剤は、1種以上の結合剤を含む。結合剤を使用して、例えば、錠剤に凝集性を与え、それにより錠剤が圧縮後に無傷であることを保証できる。好適な結合剤には、とりわけ、スターチ(コーンスターチ及びα化スターチ含む)、ゼラチン、糖類(スクロース、グルコース、デキストロース、及びラクトース含む)、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、ワックス類、並びに天然及び合成ゴム、例えば、アラビアゴムアルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、セルロースポリマー(ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロースなどを含む)、ビーガム、カルボマー(例えば、カルボポール)、ナトリウム、デキストリン、グアーガム、水素化植物油、マグネシウムアルミニウムシリケート、マルトデキストリン、ポリメタクリレート、ポビドン(例えば、KOLLIDON、PLASDONE)、微結晶性セルロースがある。結合剤には、例えば、アラビアゴム、寒天、アルギン酸、カルボマー(cabomers)、カラギーナン、フタル酸酢酸セルロース、セラトニア、キトサン、粉砂糖、コポビドン、デキストレート、デキストリン、デキストロース、エチルセルロース、ゼラチン、ベヘン酸グリセリル、グアーガム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシルエチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルスターチ、ヒプロメロース、イヌリン、ラクトース、マグネシウムアルミニウムシリケート、マルトデキストリン、マルトース、メチルセルロース、ポロキサマー、ポリカルボフィル、ポリデキストロース、ポリエチレンオキシド、ポリメチルアクリレート、ポビドン、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、スターチ、α化スターチ、ステアリン酸、スクロース、及びゼインもある。結合剤は、薬物コアに対して、薬物コアの約2%w/w;薬物コアの約4%w/w、薬物コアの約6%w/w、薬物コアの約8%w/w、薬物コアの約10%w/w、薬物コアの約12%w/w、薬物コアの約14%w/w、薬物コアの約16%w/w、薬物コアの約18%w/w、薬物コアの約20%w/w、薬物コアの約22%w/w、薬物コアの約24%w/w、薬物コアの約26%w/w、薬物コアの約28%w/w、薬物コアの約30%w/w、薬物コアの約32%w/w、薬物コアの約34%w/w、薬物コアの約36%w/w、薬物コアの約38%w/w、薬物コアの約40%w/w、薬物コアの約42%w/w、薬物コアの約44%w/w、薬物コアの約46%w/w、薬物コアの約48%w/w、薬物コアの約50%w/w、薬物コアの約52%w/w、薬物コアの約54%w/w、薬物コアの約56%w/w、薬物コアの約58%w/w、薬物コアの約60%w/w、薬物コアの約62%w/w、薬物コアの約64%w/w、薬物コアの約66%w/w; 薬物コアの約68%w/w、薬物コアの約70%w/w、薬物コアの約72%w/w、薬物コアの約74%w/w、薬物コアの約76%w/w、薬物コアの約78%w/w、薬物コアの約80%w/w、薬物コアの約82%w/w、薬物コアの約84%w/w、薬物コアの約86%w/w、薬物コアの約88%w/w、薬物コアの約90%w/w、薬物コアの約92%w/w、薬物コアの約94%w/w、薬物コアの約96%w/w、薬物コアの約98%w/w、又は適切であると決定されたらそれ以上の量であり得る。特定の実施態様において、特定の結合剤の好適な量は、当業者により決定される。
【０１３２】
特定の実施態様において、本明細書に提供される製剤は、1種以上の希釈剤を含む。希釈剤を使用して、例えば、嵩を増し、実用的な大きさの錠剤を最終的に提供することができる。好適な希釈剤には、とりわけ、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、ラクトース、セルロース、カオリン、マンニトール、塩化ナトリウム、乾燥スターチ、微結晶性セルロース(例えば、AVICEL)、微細セルロース、α化(pregelitinized)スターチ、炭酸カルシウム、硫酸カルシウム、糖、デキストレート、デキストリン、デキストロース、二塩基性リン酸カルシウム二水和物、三塩基性リン酸カルシウム、カオリン、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、マルトデキストリン、マンニトール、ポリメタクリレート(例えば、EUDRAGIT)、塩化カリウム、塩化ナトリウム、ソルビトール、及びタルクがある。希釈剤には、例えば、アルギン酸アンモニウム、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、酢酸セルロース、圧縮用砂糖、粉砂糖、デキストレート、デキストリン、デキストロース、エリトリトール、エチルセルロース、フルクトース、フマル酸、パルミトステアリン酸グリセリル、イソマルト、カオリン、ラクチトール(lacitol)、ラクトース、マンニトール、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、マルトデキストリン、マルトース、中鎖トリグリセリド、微結晶性セルロース、ケイ酸化微結晶性セルロール、粉末セルロース、ポリデキストロース、ポリメチルアクリレート、シメチコン、アルギン酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ソルビトール、スターチ、α化スターチ、スクロース、スルホブチルエーテル-β-シクロデキストリン、タルク、トラガカント、トレハロース、及びキシリトールもある。希釈剤は、錠剤又はカプセルにとって望ましい体積を得るように計算された量で使用してよい;特定の実施態様において、希釈剤は、重量/重量で、薬物コアの約5%以上、約10%以上、約15%以上、約20%以上、約22%以上、約24%以上、約26%以上、約28%以上、約30%以上、約32%以上、約34%以上、約36%以上、約38%以上、約40%以上、約42%以上、約44%以上、約46%以上、約48%以上、約50%以上、約52%以上、約54%以上、約56%以上、約58%以上、約60%以上、約62%以上、約64%以上、約68%以上、約70%以上、約72%以上、約74%以上、約76%以上、約78%以上、約80%以上、約85%以上、約90%以上、又は約95%以上の量で;薬物コアの約10%〜約90%w/w;薬物コアの約20%〜約80%w/w;薬物コアの約30%〜約70%w/w;薬物コアの約40%〜約60%w/wの量で使用される。特定の実施態様において、特定の希釈剤の好適な量は、当業者により決定される。
【０１３３】
特定の実施態様において、本明細書に提供される製剤は、1種以上の滑沢剤を含む。滑沢剤を使用して、例えば、錠剤製造を促進できる;好適な滑沢剤の例には、例えば、落花生油、綿実油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油,及びカカオ植物の油などの植物油、グリセリン、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、及びステアリン酸がある。特定の実施態様において、ステアリン酸塩が存在する場合、薬物含有コアのおよそ2重量%以下である。滑沢剤のさらなる例には、例えば、ステアリン酸カルシウム、モノステアリン酸グリセリン、ベヘン酸グリセリル、パルミトステアリン酸グリセリル、ラウリル硫酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、ミリスチン酸、パルミチン酸、ポロキサマー、ポリエチレングリコール、安息香酸カリウム、安息香酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸、タルク、及びステアリン酸亜鉛もある。特別な実施態様において、滑沢剤はステアリン酸マグネシウムである。特定の実施態様において、滑沢剤は、薬物コアに対して、薬物コアの約0.2%w/w、薬物コアの約0.4%w/w、薬物コアの約0.6%w/w、薬物コアの約0.8%w/w、薬物コアの約1.0%w/w、薬物コアの約1.2%w/w、薬物コアの約1.4%w/w、薬物コアの約1.6%w/w、薬物コアの約1.8%w/w、薬物コアの約2.0%w/w、薬物コアの約2.2%w/w、薬物コアの約2.4%w/w、薬物コアの約2.6%w/w、薬物コアの約2.8%w/w、薬物コアの約3.0%w/w、薬物コアの約3.5%w/w、薬物コアの約4%w/w、薬物コアの約4.5%w/w、薬物コアの約5%w/w、薬物コアの約6%w/w、薬物コアの約7%w/w、薬物コアの約8%w/w、薬物コアの約10%w/w、薬物コアの約12%w/w、薬物コアの約14%w/w、薬物コアの約16%w/w、薬物コアの約18%w/w、薬物コアの約20%w/w、薬物コアの約25%w/w、薬物コアの約30%w/w、薬物コアの約35%w/w、薬物コアの約40%w/wの量で、薬物コアの約0.2%〜約10%w/w、薬物コアの約0.5%〜約5%w/w、又は薬物コアの約1%〜約3%w/wの量で存在する。特定の実施態様において、特定の滑沢剤の好適な量は、当業者により決定される。
【０１３４】
特定の実施態様において、本明細書に提供される製剤は、1種以上の崩壊剤を含む。崩壊剤を使用して、例えば、錠剤の崩壊を促進でき、例えば、スターチ、クレイ、セルロース、アルギン、ゴム、又は架橋ポリマーのことがある。崩壊剤には、例えば、アルギン酸、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム(例えば、AC-DI-SOL、PRIMELLOSE)、コロイド状二酸化ケイ素、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン(例えば、KOLLIDON、POLYPLASDONE)、グアーガム、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、メチルセルロース、微結晶性セルロース、ポラクリリンカリウム、粉末セルロース、α化スターチ、アルギン酸ナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム(例えば、EXPLOTAB)、及びスターチもある。追加の崩壊剤には、例えば、アルギン酸カルシウム、キトサン、ドキュセートナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、及びポビドンがある。特定の実施態様において、崩壊剤は、薬物コアに対して、薬物コアの約1%w/w、薬物コアの約2%w/w、薬物コアの約3%w/w、薬物コアの約4%w/w、薬物コアの約5%w/w、薬物コアの約6%w/w、薬物コアの約7%w/w、薬物コアの約8%w/w、薬物コアの約9%w/w、薬物コアの約10%w/w、薬物コアの約12%w/w、薬物コアの約14%w/w、薬物コアの約16%w/w、薬物コアの約18%w/w、薬物コアの約20%w/w、薬物コアの約22%w/w、薬物コアの約24%w/w、薬物コアの約26%w/w、薬物コアの約28%w/w、薬物コアの約30%w/w、薬物コアの約32%w/w、薬物コアの約32%w/wを超える量で、薬物コアの約1%〜約10%w/w、薬物コアの約2%〜約8%w/w、薬物コアの約3%〜約7%w/w、又は薬物コアの約4%〜約6%の量で存在する。特定の実施態様において、特定の崩壊剤の好適な量は、当業者により決定される。
【０１３５】
特定の実施態様において、本明細書に提供される製剤は、1種以上の安定剤を含む。安定剤(吸収促進剤とも呼ばれる)を使用して、例えば、一例として酸化反応を含む薬物分解反応を阻害又は妨げることができる。安定剤には、例えば、d-α-トコフェリルポリエチレングリコール1000スクシナート(ビタミンE TPGS)、アラビアゴム、アルブミン、アルギン酸、ステアリン酸アルミニウム、アルギン酸アンモニウム、アスコルビン酸、パルミチン酸アスコルビル、ベントナイト、ブチル化ヒドロキシトルエン、アルギン酸カルシウム、ステアリン酸カルシウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カラギーナン、セラトニア、コロイド状二酸化ケイ素、シクロデキストリン、ジエタノールアミン、エデト酸塩、エチルセルロース、パルミトステアリン酸エチレングリコール、モノステアリン酸グリセリン、グアーガム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、転化糖、レシチン、マグネシウムアルミニウムシリケート、モノエタノールアミン、ペクチン、ポロキサマー、ポリビニルアルコール、アルギン酸カリウム、ポラクリリンカリウム、ポビドン、没食子酸プロピル、プロピレングリコール、アルギン酸プロピレングリコール、ラフィノース、酢酸ナトリウム、アルギン酸ナトリウム、ホウ酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、フマル酸ステアリルナトリウム、ソルビトール、ステアリルアルコール、スルホブチル(sufobutyl)-b-シクロデキストリン、トレハロース、白蝋、キサンタンガム、キシリトール、黄蝋、及び酢酸亜鉛がある。特定の実施態様において、安定剤は、薬物コアに対して、薬物コアの約1%w/w、薬物コアの約2%w/w、薬物コアの約3%w/w、薬物コアの約4%w/w、薬物コアの約5%w/w、薬物コアの約6%w/w、薬物コアの約7%w/w、薬物コアの約8%w/w、薬物コアの約9%w/w、薬物コアの約10%w/w、薬物コアの約12%w/w、薬物コアの約14%w/w、薬物コアの約16%w/w、薬物コアの約18%w/w、薬物コアの約20%w/w、薬物コアの約22%w/w、薬物コアの約24%w/w、薬物コアの約26%w/w、薬物コアの約28%w/w、薬物コアの約30%w/w、薬物コアの約32%w/wの量で、薬物コアの約1%〜約10%w/w、薬物コアの約2%〜約8%w/w、薬物コアの約3%〜約7%w/w、又は薬物コアの約4%〜約6%w/wの量で存在する。特定の実施態様において、特定の安定剤の好適な量は、当業者により決定される。
【０１３６】
特定の実施態様において、本明細書に提供される製剤は、1種以上の滑剤を含む。滑剤を使用して、例えば、粉末組成物若しくは顆粒の流動性を向上させるか、又は投薬の正確性を高めることができる。滑剤として作用し得る賦形剤には、例えば、コロイド状二酸化ケイ素、三ケイ酸マグネシウム、粉末セルロース、スターチ、三塩基性リン酸カルシウム、ケイ酸カルシウム、粉末セルロース、コロイド状二酸化ケイ素、ケイ酸マグネシウム、三ケイ酸マグネシウム、二酸化ケイ素、スターチ、三塩基性リン酸カルシウム、及びタルクがある。特定の実施態様において、滑剤は、薬物コアに対して、薬物コアの約1%w/w未満、薬物コアの約1%w/w、薬物コアの約2%w/w、薬物コアの約3%w/w、薬物コアの約4%w/w、薬物コアの約5%w/w、薬物コアの約6%w/w、薬物コアの約7%w/w、薬物コアの約8%w/w、薬物コアの約9%w/w、薬物コアの約10%w/w、薬物コアの約12%w/w、薬物コアの約14%w/w、薬物コアの約16%w/w、薬物コアの約18%w/w、薬物コアの約20%w/w、薬物コアの約22%w/w、薬物コアの約24%w/w、薬物コアの約26%w/w、薬物コアの約28%w/w、薬物コアの約30%w/w、薬物コアの約32%w/wの量で、薬物コアの約1%〜約10%w/w、薬物コアの約2%〜約8%w/w、薬物コアの約3%〜約7%w/w、又は薬物コアの約4%〜約6%w/wの量で存在する。特定の実施態様において、特定の滑剤の好適な量は、当業者により決定される。
【０１３７】
一実施態様において、本明細書に提供される製剤は、1種以上の錯化剤を含む。特定の実施態様において、錯化剤には、α-シクロデキストリン、β-シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン、スルホブチルエーテル-β-シクロデキストリン、及びスルホブチルエーテル7-β-シクロデキストリン(CAPTISOL(登録商標)、CyDex社、レネクサ、KS）を含むシクロデキストリンがあるが、これらに限定されない。
【０１３８】
特定の実施態様において、本明細書に提供される製剤は、1種以上の浸透促進剤(例えば、浸透性促進剤とも呼ばれる)を含む。特定の実施態様において、浸透促進剤は、胃腸壁（例えば、胃)を通るシチジンアナログの取り込みを促進する。特定の実施態様において、浸透促進剤は、血流に入るシチジンアナログの割合及び/又は量を変える。特別な実施態様において、d-アルファ-トコフェリルポリエチレングリコール-1000スクシナート(ビタミンE TPGS)が浸透促進剤として使用される。特別な実施態様において、例えば、当分野に公知である任意の浸透促進剤を含む、1種以上の他の好適な浸透促進剤が使用される。好適な浸透促進剤の具体例には、例えば、以下に列記するものがある。
【表１】
2014532704.tif 000012
【０１３９】
他の潜在的な浸透促進剤には、例えば、アルコール、ジメチルスルホキシド、モノオレイン酸グリセリル、グリコフロール、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、ラノリン、リノール酸、ミリスチン酸、オレイン酸、オレイルアルコール、パルミチン酸、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、2-ピロリドン、ラウリル硫酸ナトリウム、及びチモールがある。
【０１４０】
特定の実施態様において、浸透促進剤は、製剤中に、製剤の総重量に対して、約0.1%、約0.2%、約0.3%、約0.4%、約0.5%、約0.6%、約0.7%、約0.8%、約0.9%、約1%、約1.1%、約1.2%、約1.3%、約1.4%、約1.5%、約1.6%、約1.7%、約1.8%、約1.9%、約2%、約2.1%、約2.2%、約2.3%、約2.4%、約2.5%、約2.6%、約2.7%、約2.8%、約2.9%、約3%、約3.1%、約3.2%、約3.3%、約3.4%、約3.5%、約3.6%、約3.7%、約3.8%、約3.9%、約4%、約4.1%約4.2%、約4.3%、約4.4%、約4.5%、約4.6%、約4.7%、約4.8%、約4.9%、約5%、約5.1%約5.2%、約5.3%、約5.4%、約5.5%、約5.6%、約5.7%、約5.8%、約5.9%、約6%、約6.1%約6.2%、約6.3%、約6.4%、約6.5%、約6.6%、約6.7%、約6.8%、約6.9%、約7%、約7.1%約7.2%、約7.3%、約7.4%、約7.5%、約7.6%、約7.7%、約7.8%、約7.9%、約8%、約8.1%約8.2%、約8.3%、約8.4%、約8.5%、約8.6%、約8.7%、約8.8%、約8.9%、約9%、約9.1%約9.2%、約9.3%、約9.4%、約9.5%、約9.6%、約9.7%、約9.8%、約9.9%、約10%、約10%超、約12%超、約14%超、約16%超、約18%超、約20%超、約25%超、約30%超、約35%超、約40%超、約45%超、又は約50%超の重量による量で存在する。特定の実施態様において、本明細書に提供される好適な浸透促進剤の適切な量は、当業者により決定される。
【０１４１】
特定の理論に限定されることは意図しないが、本明細書に提供される浸透促進剤は、とりわけ、胃腸壁を通るシチジンアナログの輸送を促進する(例えば、比率又は程度を増加させる)ことにより作用し得る。一般に、胃腸壁を通る動きは、例えば、下記により起こり得る:濃度勾配のみにより駆動される方式で膜を横切る薬物の動きなどの受動拡散;細胞膜に埋め込まれた特殊な輸送系による細胞膜を横切る薬物の動きなどの担体介在性拡散;2つの細胞を通過するのではなくその間を通ることによって膜を横切る薬物の移動などの細胞間隙拡散；及び細胞を横切る薬物の移動などの経細胞拡散。さらに、細胞に入る薬物をポンプでくみ出すことにより薬物の細胞内蓄積を防ぐことのできる細胞タンパク質が多く存在する。これらは、排出ポンプと呼ばれることもある。そのような排出ポンプの1つはP糖タンパク質を含むものであり、体内の多くのいろいろな組織に存在する(例えば、腸、胎盤膜、血管脳関門)。浸透促進剤は、とりわけ、上述のプロセスのいずれかの促進(とりわけ、膜の流動性を増すこと、細胞間の密着結合を開くこと、及び/又は排出を阻害することなどによる)により機能できる。
【０１４２】
特定の実施態様において、シチジンアナログ、例えば、5-アザシチジン又は本明細書に提供される別なシチジンアナログを含む本明細書に提供される組成物は、シチジンデアミナーゼ阻害剤を基本的に含まない(例えば、シチジンデアミナーゼ阻害剤を含まない)。特定の実施態様において、本明細書に提供される組成物は、シチジンデアミナーゼ阻害剤テトラヒドロウリジン(THU)を基本的に含まない（例えば、含まない）。本明細書の特定の実施態様は、治療上有効な量のシチジンアナログ(例えば、5-アザシチジン又は本明細書に提供される別なシチジンアナログ)を含む医薬組成物であって、対象への経口投与後にシチジンアナログを実質的に胃の中に放出し、シチジンデアミナーゼ阻害剤(例えば、THU)を基本的に含まない（例えば、含まない）医薬組成物を提供する。本明細書の特定の実施態様は、治療上有効な量のシチジンアナログ(例えば、5-アザシチジン又は本明細書に提供される別なシチジンアナログ)を含む医薬組成物であって、対象への経口投与後にシチジンアナログを実質的に胃の中に放出し、シチジンデアミナーゼ阻害剤(例えば、THU)を基本的に含まず（例えば、含まない）、本明細書に提供される特定の生物学的パラメーター(例えば、本明細書に提供される特定のCmax値、Tmax値、及び/又はAUC値)を達成する医薬組成物を提供する。特別な実施態様において、シチジンデアミナーゼ阻害剤(例えば、THU)を基本的に含まない、本明細書に提供される組成物は、例えば、200mg未満、150mg未満、100mg未満、50mg未満、25mg未満、10mg未満、5mg未満、1mg未満、又は0.1mg未満のシチジンデアミナーゼ阻害剤を含む。
【０１４３】
（4.経口剤形の他の実施態様）
他の実施態様において、本明細書に提供される医薬組成物は、打錠剤、湿製錠剤、チュアブルロゼンジ、急速溶解錠剤、多重圧縮錠剤、又は腸溶錠剤、糖衣錠、又はフィルムコート錠剤としても提供され得る。一実施態様において、腸溶性コート錠は、胃酸の作用に抵抗するが腸内で溶解又は崩壊し、そのようにして有効成分を胃の酸性環境から保護する物質により被覆されている打錠剤である。腸溶性コーティングには、脂肪酸、脂肪、サリチル酸フェニル、ワックス、シェラック、アンモニア化シェラック(ammoniated shellac)、及びフタル酸酢酸セルロースがあるが、これらに限定されない。糖衣錠は、糖のコーティングに囲まれた打錠剤であり、不快な味及び匂いを隠し、錠剤を酸化から保護するのに有益になり得る。フィルムコート錠剤は、水溶性物質の薄層又はフィルムで覆われた打錠剤である。フィルムコーティングには、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリエチレングリコール4000、及びフタル酸酢酸セルロースがあるがこれらに限定されない。一実施態様において、フィルムコーティングは、糖のコーティングと同じ一般的な特性を付与する。多重圧縮錠剤は、2回以上の圧縮サイクルにより製造された打錠剤であり、層状錠剤、及び有核錠(press-coated)又は有核錠(dry-coated tablet)を含む。
【０１４４】
一実施態様において、錠剤剤形は、単独又は結合剤、崩壊剤、制御放出ポリマー、滑沢剤、希釈剤、及び/又は着色剤を含む、本明細書に記載される1種以上の担体若しくは賦形剤と組み合わせた粉末、結晶、又は顆粒形態の有効成分から製造できる。香味剤及び甘味剤は、チュアブル錠剤及びロゼンジ剤の形成に有用である。
【０１４５】
一実施態様において、本明細書に提供される医薬組成物は、ゼラチン、メチルセルロース、スターチ、又はアルギン酸カルシウムから製造できる軟カプセル剤又は硬カプセル剤として提供され得る。乾燥充填カプセル(DFC)としても知られる硬ゼラチンカプセルは2つのセクションからなり、一方が他方にすべって重なり、有効成分を完全に包み込む。軟弾性カプセル(SEC)は、グリセリン、ソルビトール、又は類似のポリオールの添加により可塑化されたゼラチンシェルなどの柔らかい球状のシェルである。軟ゼラチンシェルは、微生物の増殖を防ぐために保存剤を含むことがある。好適な保存剤は、メチルパラベン及びプロピルパラベン、並びにソルビン酸を含む、本明細書に記載されるものである。本明細書に提供される液体、半固体、及び固体の剤形は、カプセルにカプセル化することができる。好適な液体及び半固体の剤形には、炭酸プロピレン、植物油、又はトリグリセリド中の溶液及び懸濁液がある。そのような溶液を含むカプセル剤は、米国特許第4,328,245号;同第4,409,239号;及び同第4,410,545号に記載のとおり製造できる。カプセル剤は、有効成分の溶解を変更又は持続するために、当業者に公知であるとおり被覆することもできる。
【０１４６】
一実施態様において、本明細書に提供される医薬組成物は、乳剤、液剤、懸濁剤、エリキシル剤、及びシロップ剤を含む液体及び半固体剤形で提供され得る。乳剤は二相系であり、ある液体が別な液体全体に小球の形態で分散しており、水中油型又は油中水型になり得る。乳剤は、医薬として許容し得る非水性液体又は溶媒、乳化剤、及び保存剤を含み得る。懸濁剤は、医薬として許容し得る懸濁化剤及び保存剤を含み得る。水性アルコール液剤は、低級アルキルアルデヒドのジ(低級アルキル)アセタールなどの医薬として許容し得るアセタール、例えば、アセトアルデヒドジエチルアセタール;及びプロピレングリコール及びエタノールなどの1つ以上のヒドロキシル基を有する水混和性溶媒を含み得る。エリキシル剤は、透明で、加糖された水性アルコール溶液である。シロップ剤は、糖、例えばスクロースの濃縮水溶液であり、保存剤も含み得る。液体剤形では、例えば、ポリエチレングリコール中の液剤は、投与用に簡便に量るために、充分な量の医薬として許容し得る液体担体、例えば水により希釈されることがある。
【０１４７】
一実施態様において、他の有用な液体及び半固体剤形には、本明細書に提供される有効成分(類)及び1,2-ジメトキシメタン、ダイグライム、トリグライム、テトラグライム、ポリエチレングリコール-350-ジメチルエーテル、ポリエチレングリコール-550-ジメチルエーテル、ポリエチレングリコール-750-ジメチルエーテル(式中、350、550、及び750は、ポリエチレングリコールのおよその平均分子量を意味する）を含むジアルキル化モノ-又はポリ-アルキレングリコールを含むものがある。これらの製剤は、1種以上の酸化防止剤、例えば、ブチル化ヒドロキシトルエン(BHT)、ブチル化ヒドロキシアニソール(BHA)、没食子酸プロピル、ビタミンE、ヒドロキノン、ヒドロキシクマリン、エタノールアミン、レシチン、セファリン、アスコルビン酸、リンゴ酸、ソルビトール、リン酸、重亜硫酸塩、メタ重亜硫酸ナトリウム、チオジプロピオン酸及びそのエステル、並びにジチオカルバメートをさらに含み得る。
【０１４８】
一実施態様において、本明細書に提供される医薬組成物は、液体剤形に再構成するための非発泡性又は発泡性の顆粒及び粉末として提供され得る。非発泡性顆粒又は粉末に使用される医薬として許容し得る担体及び賦形剤には、希釈剤、甘味剤、及び湿潤剤がある。発泡性顆粒又は粉末に使用される医薬として許容し得る担体及び賦形剤には、有機酸及び二酸化炭素の源がある。
【０１４９】
着色剤及び着香剤を、本明細書に提供される剤形に使用できる。
【０１５０】
一実施態様において、本明細書に提供される医薬組成物は、遅延-、持続-、パルス型-、制御-、標的型-、及びプログラムされた-放出形態を含む即時放出又は改変放出剤形として製剤化されることがある。
【０１５１】
一実施態様において、本明細書に提供される医薬組成物は、所望の治療作用を損なわない他の有効成分又は所望の作用を補う物質と同時投与され得る。
【０１５２】
一実施態様において、本明細書に提供される有効成分は、当業者に周知である制御放出手段又は送達装置により投与され得る。例には、それぞれが引用により本明細書に組み込まれる米国特許第3,845,770号;同第3,916,899号;同第3,536,809号;同第3,598,123号;並びに同第4,008,719号、同第5,674,533号、同第5,059,595号、同第5,591,767号、同第5,120,548号、同第5,073,543号、同第5,639,476号、同第5,354,556号、及び同第5,733,566号に記載されるものがあるが、これらに限定されない。そのような剤形を使用して、例えば、ヒドロプロピルメチル（hydropropylmethyl)セルロース、他のポリマーマトリックス、ゲル、浸透膜、浸透圧系、多層コーティング、微粒子、リポソーム、ミクロスフィア、又はこれらの組み合わせを使用して1種以上の有効成分の緩徐又は制御放出を与え、種々の比率で望ましい放出プロファイルを与えることができる。本明細書に記載されるものを含む、当業者に公知である好適な制御放出製剤は、本明細書に提供される活性薬剤と共に使用するために容易に選択できる。一実施態様において、制御放出用にされている錠剤、カプセル剤、ジェルキャップ、及びカプレット剤などがあるがこれらに限定されない経口投与に好適な単一単位剤形が提供される。
【０１５３】
一実施態様において、制御放出医薬製品は、制御されていない対応物により達成されるよりも薬物療法を向上させる。他の実施態様において、医療における制御放出調合物の使用は、最小限の時間で、状態の治癒又は制御に利用される最小限の原薬により特徴づけられる。制御放出製剤の利点には、より長い薬物の活性、用量頻度の低減、及び患者のコンプライアンスの増大がある。さらに、制御放出製剤を使用して、作用の開始時間又は薬物の血中濃度などの他の特性に影響を与えることができ、それにより副(例えば、有害)作用の発生に影響を与えることができる。
【０１５４】
他の実施態様において、制御放出製剤は、最初に、所望の治療効果又は予防効果を即座に生み出す量の薬物(有効成分)を放出し、このレベルの治療効果又は予防効果を長期間にわたり維持する他の量の薬物を徐々に且つ連続的に放出するように設計されている。一実施態様において、体内に一定レベルの薬物を維持するために、薬物は、代謝され体から排泄される薬物の量を置き換える速度で剤形から放出され得る。有効成分の制御放出は、pH、温度、酵素、水、又は他の生理学的条件若しくは化合物を含むがこれらに限定されない種々の条件により刺激することができる。
【０１５５】
（5.非経口剤形）
他の実施態様において、本明細書に提供される医薬組成物は、局所又は全身投与のために、注射、注入、又は移植により非経口的に投与できる。非経口投与は、本明細書では、静脈内、動脈内、腹腔内、髄腔内、心室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内、関節髄液嚢内、及び皮下投与を含む。
【０１５６】
一実施態様において、本明細書に提供される医薬組成物は、液剤、懸濁剤、乳剤、ミセル剤、リポソーム剤、ミクロスフィア、ナノシステム、及び注射前に液体中の溶液又は懸濁液に好適な固体形態を含む非経口投与に好適な剤形に製剤化され得る。そのような剤形は、製薬科学の当業者に公知である従来の方法により製造できる(例えば、Remingtonの文献、「製薬の科学及び実践(The Science and Practice of Pharmacy)」、前掲を参照されたい)。
【０１５７】
一実施態様において、非経口投与を意図される医薬組成物は、水性ビヒクル、水混和性ビヒクル、非水性ビヒクル、微生物の増殖を防ぐ抗微生物剤又は保存剤、安定剤、溶解度向上剤(solubility enhancers)、等張剤、緩衝剤、酸化防止剤、局所麻酔薬、懸濁化剤及び分散剤、湿潤剤又は乳化剤、錯化剤、金属イオン封鎖剤又はキレート剤、凍結保護剤、リオプロテクタント(lyoprotectants)、増粘剤、pH調整剤、及び不活性ガスを含むがこれらに限定されない1種以上の医薬として許容し得る担体及び賦形剤を含んでよい。
【０１５８】
一実施態様において、好適な水性ビヒクルには、水、食塩水、生理食塩水又はリン酸緩衝食塩水(PBS)、塩化ナトリウム注射液、リンゲル注射液、等張デキストロース注射液、滅菌水注射液、デキストロース及び乳酸加リンゲル注射液があるが、これらに限定されない。非水性ビヒクルには、植物由来の不揮発油、ヒマシ油、コーン油、綿実油、オリーブ油、落花生油、ハッカ油、紅花油、ゴマ油、大豆油、水素化植物油、水素化大豆油、並びにココナツ油及びパーム核油の中鎖トリグリセリドがあるがこれれに限定されない。水混和性ビヒクルには、エタノール、1,3-ブタンジオール、液体ポリエチレングリコール(例えば、ポリエチレングリコール300及びポリエチレングリコール400)、プロピレングリコール、グリセリン、N-メチル-2-ピロリドン、N,N-ジメチルアセトアミド、及びジメチルスルホキシドがあるが、これらに限定されない。
【０１５９】
一実施態様において、好適な抗微生物剤又は保存剤には、フェノール、クレゾール、水銀製剤、ベンジルアルコール、クロロブタノール、p-ヒドロキシ安息香酸メチル及びプロピル、チメロサール、塩化ベンザルコニウム(例えば塩化ベンゼトニウム)、メチル-及びプロピル-パラベン、並びにソルビン酸があるが、これらに限定されない。好適な等張化剤には、塩化ナトリウム、グリセリン、及びデキストロースがあるが、これらに限定されない。好適な緩衝剤には、リン酸塩及びクエン酸塩があるが、これらに限定されない。好適な酸化防止剤は、重亜硫酸塩及びメタ重亜硫酸ナトリウムを含む、本明細書に記載されるものである。好適な局所麻酔薬には、塩酸プロカインがあるがこれに限定されない。好適な懸濁化剤及び分散剤は、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、及びポリビニルピロリドンを含む、本明細書に記載されるものである。好適な乳化剤には、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウラート、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレアート80、及びトリエタノールアミンオレアートを含む、本明細書に記載されるものがある。好適な金属イオン封鎖剤又はキレート剤にはEDTAがあるが、これに限定されない。好適なpH調整剤には、水酸化ナトリウム、塩化水素酸、クエン酸、及び乳酸があるが、これらに限定されない。好適な錯化剤には、α-シクロデキストリン、β-シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン、スルホブチルエーテル-β-シクロデキストリン、及びスルホブチルエーテル7-β-シクロデキストリン(CAPTISOL(登録商標)、CyDex社、レネクサ、KS)を含むシクロデキストリンがあるが、これらに限定されない。
【０１６０】
一実施態様において、本明細書に提供される医薬組成物は、単一用量投与又は反復用量投与用に製剤化できる。単一用量製剤は、アンプル、バイアル、又はシリンジ中に包装されている。反復用量非経口製剤は、静菌又は静真菌濃度で抗微生物剤を含み得る。非経口製剤は全て、当分野に公知であり実践されるとおり、無菌でなければならない。
【０１６１】
一実施態様において、医薬組成物は、そのまま使用できる無菌液剤として提供される。他の実施態様において、医薬組成物は、使用前にビヒクルにより再構成される、凍結乾燥された粉末及び皮下注射用錠を含む、無菌の乾燥可溶性製品として提供される。さらに別の実施態様において、医薬組成物は、そのまま使用される無菌の懸濁剤として提供される。さらに別の実施態様において、医薬組成物は、使用前にビヒクルにより再構成される、無菌の乾燥不溶性製品として提供される。さらに別の実施態様において、医薬組成物は、そのまま使用される無菌の乳剤として提供される。
【０１６２】
一実施態様において、本明細書に提供される医薬組成物は、遅延-、持続-、パルス型-、制御-、標的型-、及びプログラムされた-放出形態を含む即時放出又は改変放出剤形として製剤化されることがある。
【０１６３】
一実施態様において、医薬組成物は、埋め込みデポーとしての投与のための、懸濁剤、固形物、半固形物、又はチキソトロピー液体として製剤することができる。一実施態様において、本明細書に提供される医薬組成物は内側固体マトリクス中に分散され、該マトリクスは、体液中では不溶性であるが医薬組成物中の活性成分を通して拡散させる外側ポリマーメンブレンにより取り囲まれている。
【０１６４】
一実施態様において、好適な内側マトリクスには、ポリメチルメタクリレート、ポリブチル-メタクリレート、可塑化又は非可塑化ポリ塩化ビニル、可塑化ナイロン、可塑化ポリエチレンテレフタレート、天然ゴム、ポリイソプレン、ポリイソブチレン、ポリブタジエン、ポリエチレン、エチレン-酢酸ビニルコポリマー、シリコーンゴム、ポリジメチルシロキサン、シリコーンカーボネートコポリマー、アクリル酸エステル及びメタクリル酸のエステルのヒドロゲルなどの親水性ポリマー、コラーゲン、架橋ポリビニルアルコール、及び架橋された部分的に加水分解されたポリ酢酸ビニルがあるが、これらに限定されない。
【０１６５】
一実施態様において、好適な外側ポリマーメンブレンには、ポリエチレン、ポリプロピレン、エチレン/プロピレンコポリマー、エチレン/アクリル酸エチルコポリマー、エチレン/酢酸ビニルコポリマー、シリコーンゴム、ポリジメチルシロキサン、ネオプレンゴム、塩素化ポリエチレン、ポリ塩化ビニル、酢酸ビニル、塩化ビニリデン、エチレン、及びプロピレンと塩化ビニルのコポリマー、イオノマーポリエチレンテレフタレート、ブチルゴムエピクロロヒドリンゴム、エチレン/ビニルアルコールコポリマー、エチレン/ビニルオキシエタノールコポリマー、及びエチレン/酢酸ビニル/ビニルアルコールターポリマーがあるが、これらに限定されない。
【０１６６】
具体的な実施態様において、非経口投与(例えば、IV又はSC)用に製造された医薬組成物が本明細書に提供される。一実施態様において、組成物は、5-アザシチジンを凍結乾燥された粉末として含む。一実施態様において、組成物は、5-アザシチジン及びマンニトールを、凍結乾燥された粉末として含む。一実施態様において、組成物中の5-アザシチジンの量は約100mgである。一実施態様において、5-アザシチジンとマンニトールの重量比は約1:1である。一実施態様において、5-アザシチジンを含む凍結乾燥された粉末は、IV又はSC投与用に滅菌水で再構成される。一実施態様において、非経口投与の投与量は約75mg/m2である。一実施態様において、非経口投与の投与量は約75mg/m2〜約100mg/m2である。具体的な実施態様において、組成物は、約75mg/m2〜約100mg/m2の投与量で毎日7日間投与される。具体的な実施態様において、組成物は、約75mg/m2〜約100mg/m2の投与量で毎日7日間投与され、そのサイクルが4週ごとに繰り返される。一実施態様において、組成物は少なくとも4〜6サイクル投与される。
【０１６７】
いくつかの実施態様において、アザシチジンは、1日あたり約20〜200mg/kg(例えば、50mg/kg、80mg/kg、100mg/kg、120mg/kg、140mg/kg、180mg/kgを含む)で投与される。
【０１６８】
いくつかの実施態様において、デシタビンは、1日あたり約0.75〜4mg/kg(例えば、1.0mg/kg、1.5mg/kg、2.00mg/kg、2.5mg/kg、3.0mg/kg、3.5mg/kgを含む)で投与される。
【０１６９】
いくつかの実施態様において、アザシチジン又はデシタビンは、約10〜200mg/m2(例えば、約50〜100mg/m2又は例えば、約75mg/m2を含む)で投与される。
【０１７０】
（6.局所剤形）
さらに別な実施態様において、本明細書に提供される医薬組成物は、直腸内に、尿道に、膣内に、又は膣周囲に、坐剤、ペッサリー、ブジー剤、湿布若しくはパップ、ペースト、パウダー、包帯、クリーム、膏薬、避妊薬、軟膏、液剤、乳剤、懸濁剤、タンポン、ゲル、フォーム、スプレー、又は浣腸の形態で投与され得る。これらの剤形は、例えば、Remingtonの文献、「製薬の科学及び実践(The Science and Practice of Pharmacy)」、前掲に記載される従来の方法を利用して製造できる。
【０１７１】
一実施態様において、直腸、尿道、及び膣内坐剤は、体の開口部に入れるための固体であり、通常の温度では固体であるが、体温で溶解又は軟化して有効成分(類)を開口部内に放出する。直腸及び膣内坐剤に利用される医薬として許容し得る担体には、基剤又はビヒクル、例えば、本明細書に提供される医薬組成物と共に製剤化される場合体温近傍に融点を作り出す硬化剤;及び本明細書に記載される酸化防止剤、例えば、重亜硫酸塩及びメタ重亜硫酸ナトリウムがある。好適なビヒクルには、カカオバター(カカオ植物の油)、グリセリン-ゼラチン、カルボワックス(ポリオキシエチレングリコール)、鯨蝋、パラフィン、白蝋及び黄蝋、並びに脂肪酸のモノ-、ジ-、及びトリグリセリドの適切な混合物、ポリビニルアルコールなどのヒドロゲル、ヒドロキシエチルメタクリレート、ポリアクリル酸;グリセリンゼラチンがあるが、これらに限定されない。種々のビヒクルの組み合わせを使用できる。直腸及び膣内坐剤は、圧縮法又は成形により製造され得る。直腸及び膣内坐剤の典型的な重量は、約2〜約3gである。
【０１７２】
一実施態様において、本明細書に提供される医薬組成物は、鼻腔内に、又は気道への吸入により投与できる。医薬組成物は、加圧容器、ポンプ、スプレー、電子流体力学を利用して微細なミストをつくるアトマイザーなどのアトマイザー、又は単独若しくは1,1,1,2-テトラフルオロエタン又は1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパンなどの好適な噴射剤と組み合わせたネブライザーを使用する送達のためにエアゾール又は溶液の形態で提供することができる。医薬組成物は、単独又はラクトース若しくはリン脂質などの不活性な担体と組み合わせた吹送用の乾燥粉末;及び点鼻剤としても提供することができる。鼻腔内の使用のために、粉末は、キトサン又はシクロデキストリンを含む生体接着剤を含むことがある。
【０１７３】
一実施態様において、加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザー、又はネブライザー中での使用のための液剤又は懸濁剤は、エタノール、水性エタノール、又は本明細書に提供される有効成分を分散、可溶化、又は放出を延長するための好適な代替作用物質、溶媒としての噴射剤;及び/又はソルビタントリオレアート、オレイン酸、若しくはオリゴ乳酸などの界面活性剤を含むように製剤化されることがある。
【０１７４】
一実施態様において、本明細書に提供される医薬組成物は、約50マイクロメートル以下、又は約10マイクロメートル以下などの吸入による送達に好適な大きさに微粉化されることがある。そのような大きさの粒子は、スパイラルジェットミリング、流動床ジェットミリング、ナノ粒子を形成する超臨界流体処理、高圧均質化、又は噴霧乾燥などの、当業者に公知である粉砕方法を利用して製造できる。
【０１７５】
一実施態様において、吸入器又は吹送器で使用するためのカプセル剤、ブリスター、及びカートリッジは、本明細書に提供される医薬組成物;ラクトース又はスターチなどの好適な粉末基剤;及びL-ロイシン、マンニトール、又はステアリン酸マグネシウムなどの性能改質剤の粉末混合物を含むように製剤化され得る。ラクトースは、無水又は一水和物の形態になり得る。他の好適な賦形剤又は担体には、デキストラン、グルコース、マルトース、ソルビトール、キシリトール、フルクトース、スクロース、及びトレハロースがある。本明細書に提供される吸入/鼻腔内投与用の医薬組成物は、メントール及びレボメントールなどの好適な香味剤若しくはサッカリン又はサッカリンナトリウムなどの甘味剤をさらに含むことがある。
【０１７６】
一実施態様において、本明細書に提供される局所投与用医薬組成物は、遅延-、持続-、パルス型-、制御-、標的型-、及びプログラムされた-放出を含む、即時放出又は改変放出性であるように製剤化され得る。
【０１７７】
（7.追加の治療剤）
いくつかの実施態様において、1、2、又は3種以上の他の薬理活性のある物質(本明細書において「追加の治療剤」、「第二の活性薬剤」などとも称される)(例えば、シチジンアナログ以外)を含む医薬組成物が本明細書に提供される。いくつかの実施態様において、本明細書に提供されるシチジンアナログ製剤は、1、2、又は3種以上の他の薬理活性のある物質(本明細書において「追加の治療剤」、「第二の活性薬剤」などとも称される)(例えば、シチジンアナログ以外)をさらに含む。他の実施態様において、本明細書に提供されるシチジンアナログ製剤は、1、2、又は3種以上の他の薬理活性のある物質と同時投与される。特別な実施態様において、本明細書に提供される経口製剤は、追加の治療剤(類)を治療上有効な量で含む。特定の実施態様において、シチジンアナログ(例えば5-アザシチジン又は本明細書に提供される他のシチジンアナログ)及び追加の治療剤（類）は、本明細書に開示される方法及び当該技術分野において公知の方法を含む、医薬有効成分を同時製剤する方法を用い、同じ剤形で一緒に同時製剤される。他の実施態様において、シチジンアナログ（例えば、5-アザシチジン又は本明細書に提供される他のシチジンアナログ）と追加の治療剤(類）は、別々な剤形中で同時投与される。いくつかの組合せは、例えば、数種の癌、並びに望ましくない血管新生若しくは異常な細胞増殖に関連するか又は特徴付けられるいくつかの疾患及び状態、例えば固体腫瘍を含む、特定の疾患又は障害の治療において相乗的に働くと考えられる。本明細書に提供されるシチジンアナログ剤形はまた、ある第二の活性物質に関連した有害作用を緩和するように作用することができ、且つ一部の第二の活性物質は、本明細書に提供されるシチジンアナログ剤形に関連した有害作用を緩和するように使用することができる。特定の実施態様において、本明細書に提供されるシチジンアナログの製剤は、その必要とする対象における再感作作用をもたらすために、1種以上の治療剤と同時投与される。追加の治療剤は、例えば、大型分子(例えば、タンパク質)又は小型分子(例えば、合成の無機分子、有機金属分子、又は有機分子)であってよい。
【０１７８】
本明細書に開示された組成物及び方法において有用な特定の追加の治療剤の例としては、例えば、細胞毒性物質、代謝拮抗物質、葉酸代謝拮抗薬、HDAC阻害物質(例えば、SNDX-275若しくはMS-275としても公知のエンチノスタット；又は、スベロイルアニリドヒドロキサム酸(SAHA)若しくはN-ヒドロキシ-N'-フェニル-オクタンジアミドとしても公知のボリノスタット)、DNAインターカレーティング剤、DNA架橋剤、DNAアルキル化剤、DNA切断剤、トポイソメラーゼ阻害剤、CDK阻害剤、JAK阻害剤、血管新生阻害剤、Bcr-Abl阻害剤、HER2阻害剤、EGFR阻害剤、VEGFR阻害剤、PDGFR阻害剤、HGFR阻害剤、IGFR阻害剤、c-Kit阻害剤、Ras経路阻害剤、PI3K阻害剤、マルチターゲット型キナーゼ阻害剤、mTOR阻害剤、抗エストロゲン剤、抗アンドロゲン剤、アロマターゼ阻害剤、ソマトスタチンアナログ、ERモジュレーター、抗-チューブリン剤、ビンカアルカロイド、タキサン、HSP阻害剤、スムーズンドアンタゴニスト、テロメラーゼ阻害剤、COX-2阻害剤、抗転移薬、免疫抑制薬、抗体などの生物医薬、及びホルモン療法剤が挙げられるが、これらに限定されない。特別な実施態様において、同時投与される治療剤は、例えば、サリドマイド、レナリドミド、又はポマリドミドなどの、免疫調節化合物である。特別な実施態様において、同時投与される治療剤はカルボプラチンである。特別な実施態様において、同時投与される治療剤はパクリタキセル(例えば、Abraxane(登録商標))である。例えば、米国特許第7,758,891号,同第7,771,751号、同第7,820,788号、同第7,923,536号、同第8,034,375号;米国特許公開第2010/0048499号を参照されたい;米国特許第5,916,596号;同第6,506,405号;同第6,749,868号、及び同第6,537,579号、並びに米国特許公開2007/0082838号も参照されたい;これらは全て引用によりその全体として本明細書に組み込まれている。他の引用文献には、引用により本明細書に組み込まれるPCT出願公開第WO08/057562号、同第WO09/126938号、同第WO09/126401号、同第WO09/126175号がある。一実施態様において、同時投与される薬剤は、例えば、経口又は注射によって投薬してよい。
【０１７９】
一実施態様において、追加の治療剤は、タキサン(パクリタキセルなど)及び担体タンパク質を含むナノ粒子を含む組成物である。いくつかの実施態様において、ナノ粒子組成物は、パクリタキセル及びアルブミンを含むナノ粒子を含む。いくつかの実施態様において、本明細書に記載される組成物中のナノ粒子は、平均粒径が、例えば、190、180、170、160、150、140、130、120、110、100、90、80、70、又は60nmの約いずれか1つ以下を含む約200nm以下である。いくつかの実施態様において、組成物中の全てのナノ粒子の少なくとも約50%(例えば、60%、70%、80%、90%、95%、又は99%の少なくとも約いずれか1つ)は、直径が、例えば、190、180、170、160、150、140、130、120、110、100、90、80、70、又は60nmの約いずれか1つ以下を含む約200nm以下である。いくつかの実施態様において、組成物中の全てのナノ粒子の少なくとも約50%(例えば、60%、70%、80%、90%、95%、又は99%の少なくともいずれか1つ)は、例えば、約20〜約200nm、約30〜約180nm、及び約40〜約150、約50〜約120、及び約60〜約100nmのいずれか1つを含む、約20〜約400の範囲に入る。いくつかの実施態様において、担体タンパク質は、ジスルフィド結合を形成できるスルフヒドリル(sulfhydral)基を有する。いくつかの実施態様において、組成物のナノ粒子部分の中の担体タンパク質の少なくとも約5%(例えば、10%、15%、20%、25%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、又は90%の少なくとも約いずれか1つを含む)は架橋している(例えば、1つ以上のジスルフィド結合により架橋している)。
【０１８０】
いくつかの実施態様において、ナノ粒子は、アルブミン(例えば、ヒト血清アルブミン)などの担体タンパク質により被覆されているタキサン(パクリタキセルなど)を含む。いくつかの実施態様において、組成物は、タキサンを、ナノ粒子形態と非ナノ粒子形態の両方で含み、該組成物中のタキサンの50%、60%、70%、80%、90%、95%、又は99%の少なくとも約いずれか1つがナノ粒子形態である。いくつかの実施態様において、ナノ粒子中のタキサンは、重量でナノ粒子の50%、60%、70%、80%、90%、95%、又は99%の約いずれか1つを超えて構成する。いくつかの実施態様において、ナノ粒子は、ポリマー性物質（ポリマーマトリックスなど）を実質的に含まないタキサンのコアを含む。
【０１８１】
いくつかの実施態様において、ナノ粒子組成物は、界面活性剤(Cremophor(登録商標)、Tween 80、又はタキサンの投与に使用される他の有機溶媒)を実質的に含まない（含まないなど）。いくつかの実施態様において、ナノ粒子組成物は、20%、15%、10%、7.5%、5%、2.5%、又は1%の約いずれか1つ未満の有機溶媒を含む。いくつかの実施態様において、ナノ粒子組成物中の担体タンパク質(アルブミンなど)とタキサンの重量比は、約18:1以下、約15:1以下など、例えば、約9:1以下である。いくつかの実施態様において、組成物中の担体タンパク質(アルブミンなど)とタキサンの重量比は、約1:1〜約18:1、約2:1〜約15:1、約3:1〜約13:1、約4:1〜約12:1、約5:1〜約10:1、約9:1のいずれか1つの範囲内に入る。いくつかの実施態様において、組成物のナノ粒子部分の中の担体タンパク質とタキサンの重量比は、1:2、1:3、1:4、1:5、1:9、1:10、1:15、又はそれ未満の約いずれか1つである。
【０１８２】
いくつかの実施態様において、粒子組成物は、上記の特性の1つ以上を含む。いくつかの実施態様において、ナノ粒子組成物はAbraxane(登録商標)である。他のタキサン(ドセタキセル及びオルタタキセル)を含むナノ粒子組成物も、上記の特性の1つ以上を含み得る。
【０１８３】
いくつかの実施態様において、Abraxane(登録商標)は、約80〜約200mg/m2(約100mg/m2など)の投与量で静脈内に投与される。いくつかの実施態様において、Abraxane(登録商標)は、週に1回投与される。いくつかの実施態様において、Abraxane(登録商標)は、2週に1回投与される。いくつかの実施態様において、Abraxane(登録商標)は、3週に1回投与される。いくつかの実施態様において、Abraxane(登録商標)は、周期的治療レジメン(例えば、周期で)の一部として投与される。いくつかの実施態様において、Abraxane(登録商標)は、21日サイクルの第1日及び第8日に投与される。いくつかの実施態様において、Abraxane(登録商標)は、21日サイクルの第8日及び第15日に投与される。
【０１８４】
いくつかの実施態様において、カルボプラチンは、約AUC 2〜AUC 6(AUC 2、AUC 4、AUC 6など)の投与量で静脈内に投与される。いくつかの実施態様において、カルボプラチンは週に1回投与される。いくつかの実施態様において、カルボプラチンは2週に1回投与される。いくつかの実施態様において、カルボプラチンは3週に1回投与される。いくつかの実施態様において、カルボプラチンは、周期的治療レジメン(例えば、周期で)の一部として投与される。
【０１８５】
他の追加の治療剤の例としては、造血成長因子、サイトカイン、抗癌剤、顆粒球コロニー-刺激因子(G-CSF)、顆粒球-マクロファージコロニー-刺激因子(GM-CSF)、エリスロポエチン(EPO)、インターロイキン(IL)、インターフェロン(IFN)、オブリメルセン、メルファラン、トポテカン、ペントキシフィリン、タキソテレ、イリノテカン、シプロフロキサシン、ドキソルビシン、ビンクリスチン、ダカルバジン、Ara-C、ビノレルビン、プレドニソン、シクロホスファミド、ボルテゾミブ、三酸化ヒ素が挙げられるが、これらに限定されない。そのような追加の治療剤は、非限定的に多発性骨髄腫の治療に関連するものを含む、本明細書に開示された方法及び組成物において特に有用である。
【０１８６】
他の追加の治療剤の例としては、抗体(例えば、リツキシマブ、抗-CD33)、造血成長因子、サイトカイン、抗癌剤、抗生物質、cox-2阻害剤、免疫調節薬、免疫抑制薬、コルチコステロイド、又は薬理学的活性突然変異体又はそれらの誘導体が挙げられるが、これらに限定されない。例えば、S. Nandらの論文、Leukemia and Lymphoma, 2008, 49(11):2141-47を参照されたい(AML及び高リスクMDSの高齢患者へのヒドロキシ尿素、アザシチジン及び低用量ゲムツズマブオゾガマイシンの組合せの投与が関与する第II相臨床試験を説明し、且つこの組合せが、この患者群におけるAML及び高リスクMDSの治療において安全且つ有効なレジメンであるらしいと結論付けている)。そのような追加の治療剤は、非限定的に、本明細書に開示される疾患及び障害の治療に関係するものを含む、本明細書に開示される方法及び組成物において特に有用である。
【０１８７】
大型分子活性物質の例としては、造血成長因子、サイトカイン、並びにモノクローナル及びポリクローナル抗体が挙げられるが、これらに限定されない。典型的大型分子活性物質は、天然の又は人造のタンパク質などの生物学的分子である。特に有用であるタンパク質は、インビトロ又はインビボにおいて造血前駆体細胞及び免疫学的に活性のあるポイエティック(poietic)細胞の生存及び／又は増殖を刺激するタンパク質を含む。他のものは、インビトロ又はインビボにおいて細胞内の系列決定済みの赤血球前駆細胞の分裂及び分化を刺激する。特定のタンパク質としては、IL-2(組換えIL-II(「rIL2」)及びカナリアポックスIL-2を含む)、IL-10、IL-12、及びIL-18などのインターロイキン；インターフェロンα-2a、インターフェロンα-2b、インターフェロンα-n1、インターフェロンα-n3、インターフェロンβ-Ia、及びインターフェロンγ-Ibなどのインターフェロン；GM-CF及びGM-CSF；並びに、EPOが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１８８】
本明細書に提供する方法及び組成物において使用することができる特定のタンパク質としては、米国において、Neupogen(登録商標)(Amgen社、サザンオーク、CA)の商標で販売されているフィルグラスチム；米国において、Leukine(登録商標)(Immunex社、シアトル、WA)の商標で販売されているサルグラモスチム；及び、米国において、Epogen(登録商標)(Amgen社、サザンオーク、CA)の商標で販売されている組換えEPOがあるが、これらに限定されない。
【０１８９】
GM-CSFの組換え型及び変異型は、米国特許第5,391,485号；同第5,393,870号；及び同第5,229,496号に記載のとおり調製することができ、これらの特許は全て引用により本明細書中に組み込まれている。G-CSFの組換え型及び変異型は、米国特許第4,810,643号；同第4,999,291号；同第5,528,823号；及び同第5,580,755号に記載のとおり調製することができ、これらの特許は全て引用により本明細書中に組み込まれている。
【０１９０】
本明細書の実施態様は、未変性のタンパク質、天然のタンパク質、及び組換えタンパク質の使用を包含している。特定の実施態様は、インビボにおいて、それらが元にしたタンパク質の医薬活性の少なくとも一部を発揮する天然のタンパク質の突然変異体及び誘導体(例えば改変型)を包含している。突然変異体の例は、該タンパク質の天然の型の対応する残基と異なる1個以上のアミノ酸残基を有するタンパク質を含むが、これらに限定されない。また用語「突然変異体」は、それらの天然の型に通常存在する炭水化物部分を欠いているタンパク質(例えば非グリコシル化型)を包含している。誘導体の例は、ペグ化誘導体、並びにIgG1若しくはIgG3の関心対象のタンパク質若しくはタンパク質の活性部分への融合により形成されるタンパク質などの融合タンパク質を含むが、これらに限定されない。例えば、Penichet, M.L.及びMorrison, S.L.の論文、J. Immunol. Methods 248:91-101 (2001)を参照されたい。
【０１９１】
本明細書に開示される経口製剤と併用することができる抗体は、モノクローナル抗体及びポリクローナル抗体を含む。抗体の例としては、トラスツズマブ(Herceptin(登録商標))、リツキシマブ(Rituxan(登録商標))、ベバシズマブ(Avastin(商標))、ペルツズマブ(Omnitarg(商標))、トシツモマブ(Bexxar(登録商標))、エドレコロマブ(Panorex(登録商標))、及びG250が挙げられるが、これらに限定されない。本明細書に開示される経口製剤はまた、抗-TNF-α抗体を含有するか、組み合わせるか、又は併用することができる。
【０１９２】
大型分子活性物質は、抗-癌ワクチンの形状で投与することができる。例えば、IL-2、G-CSF、及びGM-CSFなどのサイトカインを分泌するか又は分泌を引き起こすワクチンを、本明細書に提供される方法、医薬組成物、及びキットにおいて使用することができる。例えば、Emens, L.A.らの論文、Curr. Opinion Mol. Ther. 3(1):77-84 (2001)を参照されたい。
【０１９３】
一実施態様において、追加の治療剤(例えば、大型-分子化合物又は小型-分子化合物)は、本明細書に提供されるシチジンアナログ投与（例えば、経口投与）に関連した有害作用を軽減するか、排除するか、又は予防する。特定のシチジンアナログ及び治療される疾患又は障害に応じ、有害作用は、特定のシチジンアナログに関連していることが当該技術分野においてわかっているものの中でも、貧血、好中球減少症、発熱性好中球減少症、血小板減少症、肝毒性(例えば、非限定的に、既に存在する肝機能障害のある患者における肝毒性を含む)、上昇した血清クレアチニン、腎不全、腎細管性アシドーシス、低カリウム血症、肝性昏睡、悪心、嘔吐、消化不良、腹痛、発熱、白血球減少症、下痢、便秘、斑状出血、点状出血、悪寒、脱力感、肺炎、不安症、不眠症、嗜眠、及び体重減少を含み得るが、これらに限定されない。
【０１９４】
いくつかの大型分子のように、多くの小型-分子化合物は、本明細書に開示されるシチジンアナログ経口製剤と(例えば、前に、後に又は同時に)投与される場合、相乗作用を提供することが可能であると考えられる。小型分子の第二活性物質の例は、抗癌剤、抗生物質、免疫抑制薬、及びステロイドを含むが、これらに限定されない。
【０１９５】
抗癌剤の例としては、アシビシン；アクラルビシン；アコダゾール塩酸塩；アクロニン；アドゼレシン；アルデスロイキン；アルトレタミン；アンボマイシン；アメタントロン酢酸塩；アムサクリン；アナストロゾール；アントラマイシン；アスパラギナーゼ；アスペルリン；アザシチジン；アゼテパ；アゾトマイシン；バチマスタット；ベンゾデパ；ビカルタミド；ビサントレン塩酸塩；ビスナフィドジメシラート；ビゼレシン；ブレオマイシン硫酸塩；ブレキナルナトリウム；ブロピリミン；ブスルファン；カクチノマイシン；カルステロン；カラセミド；カルベチマー；カルボプラチン；カルムスチン；カルビシン塩酸塩；カルゼレシン；セデフィンゴール；セレコキシブ(COX-2阻害剤)；クロラムブシル；シロレマイシン；シスプラチン；クラドリビン；クリスナトールメシラート；シクロホスファミド；シタラビン；ダカルバジン；ダクチノマイシン；ダウノルビシン塩酸塩；デシタビン；デキソルマプラチン；デザグアニン；デザグアニンメシラート；ジアジクォン；ドセタキセル；ドキソルビシン；ドキソルビシン塩酸塩；ドロロキシフェン；ドロロキシフェンクエン酸塩；ドロモスタノロンプロピオン酸塩；デュアゾマイシン；エダトレキサート；エフロルニチン塩酸塩；エルサミツルシン；エンロプラチン；エンプロマート；エピプロピジン；エピルビシン塩酸塩；エルブロゾール；エソルビシン塩酸塩；エストラムスチン；エストラムスチンリン酸エステルナトリウム；エタニダゾール；エトポシド；エトポシドリン酸塩；エトプリン；ファドロゾール塩酸塩；ファザラビン；フェンレチニド；フロキシウリジン；フルダラビンリン酸塩；フルオロウラシル；フルロシタビン；ホスキドン；ホストリエシンナトリウム；ゲムシタビン；ゲムシタビン塩酸塩；ヒドロキシ尿素；イダルビシン塩酸塩；イホスファミド；イルモホシン；イプロプラチン；イリノテカン；イリノテカン塩酸塩；ランレオチド酢酸塩；レトロゾール；ロイプロリド酢酸塩；リアロゾール塩酸塩；ロメトレキソールナトリウム；ロムスチン；ロソキサントロン塩酸塩；マソプロコール；マイタンシン；メクロレタミン塩酸塩；メゲストロール酢酸塩；メレンゲステロール酢酸塩；メルファラン；メノガリル；メルカプトプリン；メトトレキセート；メトトレキセートナトリウム；メトプリン；メツレデパ；ミチンドミド；ミトカルシン；ミトクロミン；ミトギリン；ミトマルシン；マイトマイシン；ミトスペル；ミトタン；ミトキサントロン塩酸塩；ミコフェノール酸；ノコダゾール；ノガラマイシン；オルマプラチン；オキシスラン；パクリタキセル；ペグアスパルガーゼ；ペリオマイシン；ペンタムスチン；ペプロマイシン硫酸塩；ペルホスファミド；ピポブロマン；ピポスルファン；ピロキサントロン塩酸塩；プリカマイシン；プロメスタン；ポルフィマーナトリウム；ポルフィロマイシン；プレドニムスチン；プロカルバジン塩酸塩；ピューロマイシン；ピューロマイシン塩酸塩；ピラゾフリン；リボプリン；サフィンゴール；サフィンゴール塩酸塩；セムスチン；シムトラゼン；スパルフォセートナトリウム；スパルソマイシン；スピロゲルマニウム塩酸塩；スピロムスチン；スピロプラチン；ストレプトニグリン；ストレプトゾシ��；スロフェヌル；タリソマイシン；テコガランナトリウム；タキソテレ；テガフル；テロキサントロン塩酸塩；テモポルフィン；テニポシド；テロキシロン；テストラクトン；チアミプリン；チオグアニン；チオテパ；チアゾフリン；チラパザミン；トレミフェンクエン酸塩；トレストロン酢酸塩；トリシリビンリン酸塩；トリメトレキサート；トリメトレキサートグルクロン酸塩；トリプトレリン；ツブロゾール塩酸塩；ウラシルマスタード；ウレデパ；バプレオチド；ベルテポルフィン；ビンブラスチン硫酸塩；ビンクリスチン硫酸塩；ビンデシン；ビンデシン硫酸塩；ビネピジン硫酸塩；ビングリシネート硫酸塩；ビンロイロシン硫酸塩；ビノレルビン酒石酸塩；ビンロシジン硫酸塩；ビンゾリジン硫酸塩；ボロゾール；ゼニプラチン；ジノスタチン；及び、ゾルビシン塩酸塩が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１９６】
他の抗癌剤としては、20-エピ-1,25ジヒドロキシビタミンD3；5-エチニルウラシル；アビラテロン；アクラルビシン；アシルフルベン；アデシペノール；アドゼレシン；アルデスロイキン；ALL-TKアンタゴニスト；アルトレタミン；アンバムスチン；アミドックス；アミホスチン；アミノレブリン酸；アムルビシン；アムサクリン；アナグレリド；アナストロゾール；アンドログラホリド；血管新生阻害剤；アンタゴニストD；アンタゴニストG；アンタレリックス；抗-背方化形態形成タンパク質-1；抗アンドロゲン作用性前立腺癌治療剤；抗エストロゲン剤；アンチネオプラストン；アンチセンスオリゴヌクレオチド；グリシン酸アフィディコリン；アポトーシス性遺伝子モジュレーター；アポトーシス調節剤；アプリン酸；アラ-CDP-DL-PTBA；アルギニンデアミナーゼ；アスラクリン；アタメスタン；アトリムスチン；アキシナスタチン1；アキシナスタチン2；アキシナスタチン3；アザセトロン；アザトキシン；アザチロシン；バッカチンIII誘導体；バラノール；バチマスタット；BCR/ABLアンタゴニスト；ベンゾクロリン；ベンゾイルスタウロスポリン；βラクタム誘導体；β-アレチン；ベタクラマイシンB；ベツリン酸；bFGF阻害剤；ビカルタミド；ビサントレン；ビスアジリジニルスペルミン；ビスナフィド；ビストラテンA；ビゼレシン；ブレフレート；ブロピリミン；ブドチタン；ブチオニンスルホキシミン；カルシポトリオール；カルホスチンC；カンプトテシン誘導体；カペシタビン；カルボキサミド-アミノ-トリアゾール；カルボキシアミドトリアゾール；CaRest M3；CARN 700；軟骨由来阻害剤；カルゼレシン；カゼインキナーゼ阻害剤(ICOS)；カスタノスペルミン；セクロピンB；セトロレリックス；クロルルンス(chlorlns)；クロロキノキサリンスルホンアミド；シカプロスト；cis-ポルフィリン；クラドリビン；クロミフェンアナログ；クロトリマゾール；コリスマイシンA；コリスマイシンB；コンブレタスタチンA4；コンブレタスタチンアナログ；コナゲニン；クラムベシジン816；クリスナトール；クリプトフィシン8；クリプトフィシンA誘導体；キュラシンA；シクロペンタンセラキノン；シクロプラタム；シペマイシン；シタラビンオクフォスフェート；細胞溶解因子；サイトスタチン；ダクリキシマブ；デシタビン；デヒドロダイデムニンB；デスロレリン；デキサメタゾン；デキシホスファミド；デキスラゾキサン；デクスベラパミル；ジアジクォン；ジデムニンB；ジドックス；ジエチルノルスペルミン；ジヒドロ-5-アザシチジン；ジヒドロタキソール, 9-；ジオキサマイシン；ジフェニルスピロムスチン；ドセタキセル；ドコサノール；ドラセトロン；ドキシフルリジン；ドキソルビシン；ドロロキシフェン；ドロナビノール；デュオカルマイシンSA；エブセレン；エコムスチン；エデルホシン；エドレコロマブ；エフロルニチン；エレメネ；エミテフル；エピルビシン；エプリステリド；エストラムスチンアナログ；エストロゲンアゴニスト；エストロゲンアンタゴニスト；エタニダゾール；エトポシドリン酸塩；エクセメスタン；ファドロゾール；ファザラビン；フェンレチニド；フィルグラスチム；フィナステリド；フラボピリドール；フレゼラスチン；フルアステロン；フルダラビン；フルオロダウノルニシン塩酸塩；ホルフェ��メクス；ホルメスタン；ホストリエシン；ホテムスチン；ガドリニウムテキサフィリン；硝酸ガリウム；ガロシタビン；ガニレリックス；ゼラチナーゼ阻害剤；ゲムシタビン；グルタチオン阻害剤；ヘプスルファム；ヘレグリン；ヘキサメチレンビスアセトアミド；ヒペリシン；イバンドロン酸；イダルビシン；イドキシフェン；イドラマントン；イルモホシン；イロマスタット；イマチニブ(例えばGleevec(登録商標))、イミキモド；免疫賦活ペプチド；インスリン-様成長因子-1受容体阻害剤；インターフェロンアゴニスト；インターフェロン；インターロイキン；イオベングアン；ヨードドキソルビシン；イポメアノール, 4-；イロプラクト；イルソグラジン；イソベンガゾール；イソホモハリコンドリンB；イタセトロン；ジャスプラキノリド；カハラリドF；ラメラリン-N三酢酸塩；ランレオチド；レイナマイシン；レノグラスチム；レンチナン硫酸塩；レプトールスタチン；レトロゾール；白血病阻害因子；白血球αインターフェロン；ロイプロリド＋エストロゲン＋プロゲステロン；ロイプロレリン；レバミソール；リアロゾール；直鎖ポリアミンアナログ；親油性二糖ペプチド；親油性白金化合物；リソクリナミド7；ロバプラチン；ロンブリシン；ロメトレキソール；ロニダミン；ロソキサントロン；ロキソリビン；ルルトテカン；ルテチウムテキサフィリン；リソフィリン；細胞溶解性ペプチド；マイタンシン；マンノスタチンA；マリマスタット；マソプロコール；マスピン；マトリリシン阻害剤；マトリクス・メタロプロテイナーゼ阻害剤；メノガリル；メルバロン；メテレリン；メチオニナーゼ；メトクロプラミド；MIF阻害剤；ミフェプリストン；ミルテホシン；ミリモスチム；ミトグアゾン；ミトラクトール；マイトマイシンアナログ；ミトナフィド；マイトトキシン線維芽細胞成長因子-サポリン；ミトキサントロン；モファロテン；モルグラモスチム；エルビタックス、ヒト絨毛膜ゴナドトロピン；モノホスホリルリピドA＋ミオバクテリウム細胞壁sk；モピダモール；マスタードガス抗癌剤；マイカペルオキシドB；マイコバクテリア細胞壁抽出物；ミリアポロン；N-アセチルジナリン；N-置換ベンズアミド；ナファレリン；ナグレスチップ；ナロキソン＋ペンタゾシン；ナパビン；ナフテルピン；ナルトグラスチム；ネダプラチン；ネモルビシン；ネリドロン酸；ニルタミド；ニサマイシン；一酸化窒素モジュレーター；ニトロキシド抗酸化剤；ニトルリン；オブリメルセン(Genasense(登録商標))；O6-ベンジルグアニン；オクトレオチド；オキセノン；オリゴヌクレオチド；オナプリストン；オンダンセトロン；オンダンセトロン；オラシン；経口サイトカイン誘導薬；オルマプラチン；オサテロン；オキサリプラチン；オキサウノマイシン；パクリタキセル；パクリタキセルアナログ；パクリタキセル誘導体；パラウアミン；パルミトイルリゾキシン；パミドロン酸；パナキシトリオール；パノミフェン；パラバクチン；パゼリプチン；ペグアスパルガーゼ；ペルデシン；ペントサンポリサルフェートナトリウム；ペントスタチン；ペントロゾール；ペルフルブロン；ペルホスファミド；ペリリルアルコール；フェナジノマイシン；フェニル酢酸塩；ホスファターゼ阻害剤；ピシバニール；ピロカルピン塩酸塩；ピラ��ビシン；ピリトレキシム；プラセチンA；プラセチンB；プラスミノーゲン活性化因子阻害剤；白金錯体；白金化合物；白金-トリアミン錯体；ポルフィマーナトリウム；ポルフィロマイシン；プレドニソン；プロピルビスアクリドン；プロスタグランジンJ2；プロテアソーム阻害剤；プロテインA免疫調節剤；プロテインキナーゼC阻害剤；プロテインキナーゼC阻害剤、ミクロアルガル；タンパク質チロシンホスファターゼ阻害剤；プリンヌクレオシドホスホリラーゼ阻害剤；プルプリン；ピラゾロアクリジン；ピリドキシル化されたヘモグロビンポリオキシエチレン複合体；rafアンタゴニスト；ラルチトレキセド；ラモセトロン；rasファルネシルタンパク質転移酵素阻害剤；ras阻害剤；ras-GAP阻害剤；脱メチル化レテリプチン；レニウムRe 186エチドロン酸；リゾキシン；リボザイム；RIIレチナミド；ロヒツキン；ロムルチド；ロキニメクス；ルビギノンB1；ルボキシル；サフィンゴール；サイントピン；SarCNU；サルコフィトールA；サルグラモスチム；Sdi 1ミメティクス；セムスチン；セネセンス誘導インヒビター1；センスオリゴヌクレオチド；シグナル伝達阻害剤；シゾフィラン；ソブゾキサン；ボロカプタートナトリウム；フェニル酢酸ナトリウム；ソルベロール；ソマトメジン結合タンパク質；ソネルミン；スパルホス酸；スピカマイシンD；スピロムスチン；スプレノペンチン；スポンジスタチン1；スクアラミン；スチピアミド；ストロメライシン阻害剤；スルフィノシン；超活性血管作用性腸ペプチドアンタゴニスト；スラジスタ；スラミン；スワインソニン；タリムスチン；タモキシフェンメチオジド；タウロムスチン；タザロテン；テコガランナトリウム；テガフル；テルラピリリウム；テロメラーゼ阻害剤；テモポルフィン；テニポシド；テトラクロロデカオキシド；テトラゾミン；タリブラスチン；チコラリン；トロンボポエチン；トロンボポエチンミメティクス；チマルファシン；チモポイエチン受容体アゴニスト；チモトリナン；甲状腺刺激ホルモン；エチルエチオプルプリンスズ；チラパザミン；二塩化チタノセン；トプセンチン；トレミフェン；翻訳阻害剤；トレチノイン；トリアセチルウリジン；トリシリビン；トリメトレキサート；トリプトレリン；トロピセトロン；ツロステリド；チロシンキナーゼ阻害剤；チルホスチン；UBC阻害物質；ウベニメクス；尿生殖洞-由来増殖阻害因子；ウロキナーゼ受容体アンタゴニスト；バプレオチド；バリオリンB；ベラレソール；ベラミン；ベルジン；ベルテポルフィン；ビノレルビン；ビンキサルチン；ビタキシン；ボロゾール；ザノテロン；ゼニプラチン；ジラスコルブ；及び、ジノスタチンスチマラマーが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１９７】
具体的な追加の治療剤としては、オブリメルセン(Genasense(登録商標))、レミケード、ドセタキセル、セレコキシブ、メルファラン、デキサメタゾン(Decadron(登録商標))、ステロイド、ゲムシタビン、シスプラチナム、テモゾロミド、エトポシド、シクロホスファミド、テモダール、カルボプラチン、プロカルバジン、グリアデル、タモキシフェン、トポテカン、メトトレキセート、Arisa(登録商標)、タキソール、タキソテレ、フルオロウラシル、ロイコボリン、イリノテカン、キセロダ、CPT-11、インターフェロンα、ペグ化インターフェロンα(例えばPEG INTRON-A)、カペシタビン、シスプラチン、チオテパ、フルダラビン、カルボプラチン、ダウノルビシン封入リポソーム、シタラビン、ドキセタキソール、パシリタキセル、ビンブラスチン、IL-2、GM-CSF、ダカルバジン、ビノレルビン、ゾレドロン酸、パルミトロネート、ビアキシン、ブスルファン、プレドニソン、ビスホスホネート、三酸化ヒ素、ビンクリスチン、ドキソルビシン(Doxil(登録商標))、パクリタキセル、ガンシクロビル、アドリアマイシン、リン酸エストラムスチンナトリウム(Emcyt(登録商標))、スリンダク、及びエトポシドが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１９８】
（8.キット）
一実施態様において、本明細書に提供される複数の有効成分は、同時に、又は同じ投与経路で患者に投与されない。適切な量の有効成分の投与を簡単にできるキットが本明細書に提供される。
【０１９９】
一実施態様において、キットは、本明細書に提供される化合物の剤形を含む。キットは、本明細書に記載される1種以上の第二の有効成分、又は薬理活性のあるその変異体若しくは誘導体、又はこれらの組み合わせをさらに含み得る。
【０２００】
他の実施態様において、キットは、有効成分を投与するのに使用される装置をさらに含み得る。そのような装置の例には、シリンジ、ドリップバッグ、パウチ、及び吸入器がある。
【０２０１】
一実施態様において、キットは、移植用の細胞又は血液並びに1種以上の有効成分の投与に使用できる医薬として許容し得るビヒクルをさらに含み得る。例えば、有効成分が非経口投与のために再構成されるべき固体形態で与えられる場合、キットは、有効成分を溶かして、非経口投与に好適な粒子のない滅菌溶液を形成できる好適なビヒクルの密封容器を含み得る。医薬として許容し得るビヒクルの例は、以下を含むが、これらに限定されない：USP注射用水；塩化ナトリウム注射液、リンゲル注射液、デキストロース注射液、デキストロースと塩化ナトリウム注射液、及び乳酸加リンゲル注射液などの、水性媒体；非限定的に、エチルアルコール、ポリエチレングリコール、及びポリプロピレングリコールを含む、水混和性媒体；並びに、非限定的に、トウモロコシ油、綿実油、ピーナッツ油、ゴマ油、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、及び安息香酸ベンジルを含む、非水性媒体。
【０２０２】
（D.使用の方法）
一実施態様において、シチジンアナログ、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくは水和物を、癌を有する対象に投与することによる、癌を治療、予防、又は管理する方法が本明細書に提供される。一実施態様において、該方法は、癌を、シチジンアナログ、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくは水和物により治療することを含む。一実施態様において、該方法は、癌を、シチジンアナログ、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくは水和物により予防することを含む。一実施態様において、該方法は、癌を、シチジンアナログ、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくは水和物により管理することを含む。特定の実施態様において、該シチジンアナログは5-アザシチジンである。特定の実施態様において、該シチジンアナログはデシタビンである。特定の実施態様において、該方法は、1種以上の追加の活性薬剤(例えば、本明細書に提供される抗癌剤)を同時投与することを含む。特定の実施態様において、対象は哺乳動物である。特定の実施態様において、対象はヒトである。特別な実施態様において、癌は固形腫瘍である(例えば、再発性又は難治性の固形腫瘍)。
【０２０３】
一実施態様において、シチジンアナログ(例えば、5-アザシチジン又は本明細書に提供される別なシチジンアナログ)、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくは水和物の、癌(例えば、再発性又は難治性の固形腫瘍)の治療、予防、及び/又は管理のための医薬の製造における使用が本明細書に提供される。
【０２０４】
一実施態様において、癌(例えば、再発性又は難治性の固形腫瘍)の治療、予防、及び/又は管理に使用するためのシチジンアナログ(例えば、5-アザシチジン又は本明細書に提供される別なシチジンアナログ)、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくは水和物が本明細書に提供される。
【０２０５】
一実施態様において、固形腫瘍若しくは血液系腫瘍;難治性癌若しくは再発性癌;又は難治性固形腫瘍若しくは再発性固形腫瘍を含むがこれらに限定されない特定の種類の癌を治療、予防、又は管理する方法が本明細書に提供される。一実施態様において、乳房、肺、頭頚部、卵巣、精巣、前立腺、消化管系、胃、膵臓、肝臓、結腸、腎臓、膀胱、脳、皮膚、又は骨の癌を含むがこれらに限定されない特定の種類の癌を治療、予防、又は管理する方法が本明細書に提供される。他の実施態様において、該癌は、血液又はリンパの癌である。
【０２０６】
一実施態様において、シチジンアナログ及び少なくとも1種の追加の治療剤(例えば、本明細書に記載される追加の治療剤)を（例えば、経口的に）投与することを含む、乳癌を治療、予防、又は管理する方法が本明細書に提供される。
【０２０７】
一実施態様において、シチジンアナログ及び少なくとも1種の追加の治療剤(例えば、本明細書に記載される追加の治療剤)を（例えば、経口的に）投与することを含む、肺癌(例えば、NSCLC又はSCLC)を治療、予防、又は管理する方法が本明細書に提供される。
【０２０８】
一実施態様において、シチジンアナログ及び少なくとも1種の追加の治療剤(例えば、本明細書に記載される追加の治療剤)を（例えば、経口的に）投与することを含む、頭頸部癌を治療、予防、又は管理する方法が本明細書に提供される。
【０２０９】
一実施態様において、シチジンアナログ及び少なくとも1種の追加の治療剤(例えば、本明細書に記載される追加の治療剤)を（例えば、経口的に）投与することを含む、卵巣癌を治療、予防、又は管理する方法が本明細書に提供される。
【０２１０】
一実施態様において、シチジンアナログ及び少なくとも1種の追加の治療剤(例えば、本明細書に記載される追加の治療剤)を（例えば、経口的に）投与することを含む、精巣癌を治療、予防、又は管理する方法が本明細書に提供される。
【０２１１】
一実施態様において、シチジンアナログ及び少なくとも1種の追加の治療剤(例えば、本明細書に記載される追加の治療剤)を（例えば、経口的に）投与することを含む、前立腺癌を治療、予防、又は管理する方法が本明細書に提供される。
【０２１２】
一実施態様において、シチジンアナログ及び少なくとも1種の追加の治療剤(例えば、本明細書に記載される追加の治療剤)を（例えば、経口的に）投与することを含む、消化器癌を治療、予防、又は管理する方法が本明細書に提供される。
【０２１３】
一実施態様において、シチジンアナログ及び少なくとも1種の追加の治療剤(例えば、本明細書に記載される追加の治療剤)を（例えば、経口的に）投与することを含む、胃癌を治療、予防、又は管理する方法が本明細書に提供される。
【０２１４】
一実施態様において、シチジンアナログ及び少なくとも1種の追加の治療剤(例えば、本明細書に記載される追加の治療剤)を（例えば、経口的に）投与することを含む、膵臓癌を治療、予防、又は管理する方法が本明細書に提供される。
【０２１５】
一実施態様において、シチジンアナログ及び少なくとも1種の追加の治療剤(例えば、本明細書に記載される追加の治療剤)を（例えば、経口的に）投与することを含む、肝臓癌を治療、予防、又は管理する方法が本明細書に提供される。
【０２１６】
一実施態様において、シチジンアナログ及び少なくとも1種の追加の治療剤(例えば、本明細書に記載される追加の治療剤)を（例えば、経口的に）投与することを含む、結腸直腸癌を治療、予防、又は管理する方法が本明細書に提供される。
【０２１７】
一実施態様において、シチジンアナログ及び少なくとも1種の追加の治療剤(例えば、本明細書に記載される追加の治療剤)を（例えば、経口的に）投与することを含む、腎癌を治療、予防、又は管理する方法が本明細書に提供される。
【０２１８】
一実施態様において、シチジンアナログ及び少なくとも1種の追加の治療剤(例えば、本明細書に記載される追加の治療剤)を（例えば、経口的に）投与することを含む、膀胱癌を治療、予防、又は管理する方法が本明細書に提供される。
【０２１９】
一実施態様において、シチジンアナログ及び少なくとも1種の追加の治療剤(例えば、本明細書に記載される追加の治療剤)を（例えば、経口的に）投与することを含む、脳癌を治療、予防、又は管理する方法が本明細書に提供される。
【０２２０】
一実施態様において、シチジンアナログ及び少なくとも1種の追加の治療剤(例えば、本明細書に記載される追加の治療剤)を（例えば、経口的に）投与することを含む、皮膚癌（例えば、メラノーマ）を治療、予防、又は管理する方法が本明細書に提供される。
【０２２１】
一実施態様において、シチジンアナログ及び少なくとも1種の追加の治療剤(例えば、本明細書に記載される追加の治療剤)を（例えば、経口的に）投与することを含む、骨癌を治療、予防、又は管理する方法が本明細書に提供される。
【０２２２】
一実施態様において、シチジンアナログ及び少なくとも1種の追加の治療剤(例えば、本明細書に記載される追加の治療剤)を（例えば、経口的に）投与することを含む、血液癌を治療、予防、又は管理する方法が本明細書に提供される。
【０２２３】
一実施態様において、シチジンアナログ及び少なくとも1種の追加の治療剤(例えば、本明細書に記載される追加の治療剤)を（例えば、経口的に）投与することを含む、白血病を治療、予防、又は管理する方法が本明細書に提供される。
【０２２４】
一実施態様において、シチジンアナログ及び少なくとも1種の追加の治療剤(例えば、本明細書に記載される追加の治療剤)を（例えば、経口的に）投与することを含む、リンパ腫を治療、予防、又は管理する方法が本明細書に提供される。
【０２２５】
一実施態様において、シチジンアナログ及び少なくとも1種の追加の治療剤(例えば、本明細書に記載される追加の治療剤)を（例えば、経口的に）投与することを含む、多発性骨髄腫を治療、予防、又は管理する方法が本明細書に提供される。
【０２２６】
一実施態様において、シチジンアナログ及び少なくとも1種の追加の治療剤(例えば、本明細書に記載される追加の治療剤)を（例えば、経口的に）投与することを含む、骨髄異形成症候群を治療、予防、又は管理する方法が本明細書に提供される。
【０２２７】
一実施態様において、シチジンアナログ、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくは水和物をその必要のある対象に投与することによる、原発腫瘍、リンパ節、又は遠隔転移中の癌を治療、予防、又は管理する方法が本明細書に提供される。一実施態様において、5-アザシチジン、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくは水和物をその必要のある対象に投与することによる、原発腫瘍、リンパ節、又は遠隔転移中の癌を治療、予防、又は管理する方法が本明細書に提供される。
【０２２８】
一実施態様において、シチジンアナログ、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくは水和物を投与することによる、外科的に切除可能な癌、局所的若しくは領域的に進行した(regionally advanced)癌、又は遠隔転移癌を有する対象の癌を治療、予防、又は管理する方法が本明細書に提供される。一実施態様において、5-アザシチジン、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくは水和物を投与することによる、外科的に切除可能な癌、局所的若しくは領域的に進行した癌、又は遠隔転移癌を有する対象の癌を治療、予防、又は管理する方法が本明細書に提供される。特別な実施態様において、5-アザシチジンを、癌を有する対象に投与することによる、外科的に切除可能な癌を治療する方法が本明細書に提供される。特別な実施態様において、5-アザシチジンを、癌を有する対象に投与することによる、局所的又は領域的に進行した癌を治療する方法が本明細書に提供される。特別な実施態様において、5-アザシチジンを、癌を有する対象に投与することによる、遠隔転移癌を治療する方法が本明細書に提供される。
【０２２９】
一実施態様において、該方法は、シチジンアナログ、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくは水和物を、癌を有する対象に投与することによる、特定のステージ、例えば、ステージ0、ステージI、ステージII、ステージIII、及びステージIVの癌を治療、予防、又は管理することを含む。癌のステージ分類は、当分野に公知である方法により、例えばAmerican Joint Committee on Cancer(AJCC)により提供されるガイドラインにより定義され得る。一実施態様において、癌のステージ分類は、TNM分類、すなわち癌を有する対象の原発腫瘍(例えば、TX、T0、Tis、T1、T2、T3、T4)、所属リンパ節(例えば、NX、N0、N1、N2、N3)、及び/又は遠隔転移(例えば、MX、M0、M1)の状態に基づく分類に基づいて、指定及び分類される。
【０２３０】
特別な実施態様において、本明細書に提供される方法は、外科的に切除可能な固形腫瘍を有する対象にシチジンアナログを投与することを含む。特別な実施態様において、本明細書に提供される方法は、局所進行性固形腫瘍を有する対象にシチジンアナログを投与することを含む。特別な実施態様において、本明細書に提供される方法は、領域進行固形腫瘍を有する対象にシチジンアナログを投与することを含む。特別な実施態様において、本明細書に提供される方法は、遠隔転移を有する対象に、例えば、診断の時点で、シチジンアナログを投与することを含む。
【０２３１】
特別な実施態様は、本明細書に提供される方法の1種以上を手術と共に利用して、癌を有する対象を治療することを提供する。特別な実施態様は、本明細書に提供される方法の1種以上を化学療法と共に利用して、癌を有する対象を治療することを提供する。特別な実施態様は、本明細書に提供される方法の1種以上を免疫療法と共に利用して、癌を有する対象を治療することを提供する。特別な実施態様は、本明細書に提供される方法の1種以上を標的療法と共に利用して、癌を有する対象を治療することを提供する。特別な実施態様は、本明細書に提供される方法の1種以上を放射線療法と共に利用して、癌を有する対象を治療することを提供する。特別な実施態様は、本明細書に提供される方法の1種以上を、手術、化学療法、免疫療法、標的療法、及び放射線療法から選択される治療の2種以上と共に利用して、癌を有する対象を治療することを提供する。特別な実施態様は、本明細書に提供される方法の1種以上を、手術、化学療法、及び放射線療法から選択される治療の2種以上と共に利用して、癌を有する対象を治療することを提供する。
【０２３２】
特定の実施態様において、本明細書に提供される方法の1つにより治療されるべき対象は、シチジンアナログの投与の前に、抗癌療法により治療されていない。特定の実施態様において、本明細書に提供される方法の1つにより治療されるべき対象は、シチジンアナログの投与の前に、1種以上の抗癌療法により治療された。特定の実施態様において、本明細書に提供される方法の1つにより治療されるべき対象は、本明細書に記載される癌治療剤により治療された。特定の実施態様において、本明細書に提供される方法の1つにより治療されるべき対象は、抗癌療法に対する薬剤耐性を起こした。特定の実施態様において、本明細書に提供される方法により治療されるべき対象は、再発性癌を有する。特定の実施態様において、本明細書に提供される方法により治療されるべき対象は、難治性癌を有する。特定の実施態様において、本明細書に提供される方法により治療されるべき対象は、転移性癌を有する。
【０２３３】
一実施態様において、数種の疾患又は障害は特定の年齢群においてより普通にみられるが、本明細書に提供される方法は、対象の年齢にかかわらず対象を治療することを包含する。問題の疾患又は状態を治療しようとして手術を受けた対象を治療する方法がさらに本明細書に提供される。問題の疾患又は状態を治療する試みとしての手術を受けていない対象を治療する方法がさらに本明細書に提供される。癌を有する対象は、異質な臨床症状及び様々な臨床成績を有するので、特定の対象に与えられる治療は、その対象の予後により変わるだろう。技術のある臨床医は、癌を有する特定の対象の治療に効果的に利用できる、具体的な二次薬、手術の種類、及び非薬物系標準治療を、過度の実験をせずに容易に決定できるだろう。
【０２３４】
本明細書に提供される各実施態様において、該方法は、例えば、癌の種類、特定の細胞型の存在、対象の遺伝子プロファイル、及び/又は対象の疾患のステージ分類を決定する1種以上の診断工程をさらに含み得る。
【０２３５】
本明細書に提供される各実施態様において、該方法は、シチジンアナログが対象に投与された後に、例えば、本明細書の別な場所に記載される1種以上の分子マーカーの変化、腫瘍サイズ及び位置の変化、並びに/又は当業者に利用されている他の基準を決定して、対象の癌の予後を決定する疾患評価工程をさらに含み得る。
【０２３６】
本明細書の特定の方法は、例えば、静脈内(IV)、皮下(SC)、経口の投与経路によるシチジンアナログの投与を提供する。本明細書の特定の方法は、経口投与経路によるシチジンアナログの投与を提供する。本明細書の特定の実施態様は、その必要のある対象に相乗的な治療効果を与える、シチジンアナログ(例えば、5-アザシチジン又は本明細書に提供される別なシチジンアナログ)と、1種以上の追加の治療剤との同時投与を提供する。同時投与される薬剤(類)は、本明細書に記載される癌治療剤でよい。特定の実施態様において、同時投与される薬剤(類)は、例えば、経口的又は注射により(例えば、IV又はSC)投薬できる。
【０２３７】
本明細書の特定の実施態様は、例えば、IV、SC、及び/又は経口投与方法を利用してシチジンアナログを投与することを含む、異常な細胞増殖の疾患を治療する方法を提供する。本明細書の特定の実施態様は、経口投与方法を利用してシチジンアナログを投与することを含む、異常な細胞増殖の疾患を治療する方法を提供する。特定の実施態様において、治療サイクルは、その必要のある対象に複数の日にわたり投与される(例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、又は28日より長期)多回投与、任意に、それに続いて治療休薬日(例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、又は28日より長期)を含む。本明細書に提供される方法の好適な用量には、例えば、治療上有効な量及び予防上有効な量がある。具体的な実施態様において、治療サイクルは、その必要のある対象に1日1回又は1日2回以上、3日間、5日間、7日間、14日間、21日間、又は28日間投与される多回投与を含む。具体的な実施態様において、治療サイクルは、1日、2日、3日、4日、5日、7日、14日、21日、又は28日の休薬期間を含む。具体的な実施態様において、対象は、多回の治療サイクルにより、例えば、多回の7-日、14-日、21-日、28-日、35-日、又は42-日治療サイクルで、治療の全期間が1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、若しくは24ヶ月、又は24カ月より長期にわたり治療される。具体的な実施態様において、対象は、同じ又は異なり得る(例えば、7-日治療サイクル、それに続く14-日、21-日、又は28-日治療サイクル)多回治療サイクルにより治療される。
【０２３８】
一実施態様において、本明細書に提供される方法において投与されるシチジンアナログ(例えば、5-アザシチジン又は本明細書に提供される別なシチジンアナログ)の量は、例えば、約50mg/m2/日〜約2,000mg/m2/日、約100mg/m2/日〜約1,000mg/m2/日、約50mg/m2/日〜約200mg/m2/日、約50mg/m2/日〜約100mg/m2/日、約100mg/m2/日〜約500mg/m2/日、又は約120mg/m2/日〜約250mg/m2/日の範囲になり得る。特定の実施態様において、特定の用量は、例えば、約50mg/m2/日、約75mg/m2/日、約100mg/m2/日、約120mg/m2/日、約140mg/m2/日、約150mg/m2/日、約180mg/m2/日、約200mg/m2/日、約220mg/m2/日、約240mg/m2/日、約250mg/m2/日、約260mg/m2/日、約280mg/m2/日、約300mg/m2/日、約320mg/m2/日、約350mg/m2/日、約380mg/m2/日、約400mg/m2/日、約450mg/m2/日、又は約500mg/m2/日である。特定の実施態様において、特定の用量は、例えば、約100mg/m2/日まで、約120mg/m2/日まで、約140mg/m2/日まで、約150mg/m2/日まで、約180mg/m2/日まで、約200mg/m2/日まで、約220mg/m2/日まで、約240mg/m2/日まで、約250mg/m2/日まで、約260mg/m2/日まで、約280mg/m2/日まで、約300mg/m2/日まで、約320mg/m2/日まで、約350mg/m2/日まで、約380mg/m2/日まで、約400mg/m2/日まで、約450mg/m2/日まで、約500mg/m2/日まで、約750mg/m2/日まで、又は約1000mg/m2/日までである。
【０２３９】
一実施態様において、本明細書に提供される方法において投与されるシチジンアナログ(例えば、5-アザシチジン又は本明細書に提供される別なシチジンアナログ)の量は、例えば、約5mg/日〜約2,000mg/日、約10mg/日〜約2,000mg/日、約20mg/日〜約2,000mg/日、約50mg/日〜約1,000mg/日、約100mg/日〜約600mg/日、約100mg/日〜約500mg/日、約150mg/日〜約500mg/日、約250mg/日〜約350mg/日、又は約150mg/日〜約250mg/日の範囲になり得る。特定の実施態様において、特定の用量は、例えば、約10mg/日、約20mg/日、約50mg/日、約75mg/日、約100mg/日、約120mg/日、約150mg/日、約180mg/日、約200mg/日、約240mg/日、約250mg/日、約280mg/日、約300mg/日、約320mg/日、約350mg/日、約360mg/日、約400mg/日、約450mg/日、約500mg/日、約600mg/日、約700mg/日、約800mg/日、約900mg/日、約1,000mg/日、約1,200mg/日、又は約1,500mg/日である。特定の実施態様において、特定の用量は、例えば、約10mg/日まで、約20mg/日まで、約50mg/日まで、約75mg/日まで、約100mg/日まで、約120mg/日まで、約150mg/日まで、約200mg/日まで、約250mg/日まで、約300mg/日まで、約350mg/日まで、約400mg/日まで、約450mg/日まで、約500mg/日まで、約600mg/日まで、約700mg/日まで、約800mg/日まで、約900mg/日まで、約1,000mg/日まで、約1,200mg/日まで、又は約1,500mg/日までである。
【０２４０】
一実施態様において、本明細書に提供される医薬組成物又は剤形の中のシチジンアナログ(例えば、5-アザシチジン又は本明細書に提供される別なシチジンアナログ)の量は、例えば、約5mg〜約2,000mg、約10mg〜約2,000mg、約20mg〜約2,000mg、約50mg〜約1,000mg、約100mg〜約600mg、約100mg〜約500mg、約150mg〜約500mg、約250mg〜約350mg、又は約150mg〜約250mgの範囲になり得る。特定の実施態様において、特定の量は、例えば、約10mg、約20mg、約50mg、約75mg、約100mg、約120mg、約150mg、約180mg、約200mg、約240mg、約250mg、約300mg、約320mg、約350mg、約360mg、約400mg、約420mg、約450mg、約480mg、約500mg、約600mg、約700mg、約800mg、約900mg、約1,000mg、約1,200mg、又は約1,500mgである。特定の実施態様において、特定の量は、例えば、約10mgまで、約20mgまで、約50mgまで、約75mgまで、約100mgまで、約120mgまで、約150mgまで、約200mgまで、約250mgまで、約300mgまで、約350mgまで、約400mgまで、約450mgまで、約500mgまで、約600mgまで、約700mgまで、約800mgまで、約900mgまで、約1,000mgまで、約1,200mgまで、又は約1,500mgまでである。
【０２４１】
一実施態様において、治療されるべき疾患及び対象の状態によって、シチジンアナログ(例えば、5-アザシチジン又は本明細書に提供される別なシチジンアナログ)は、経口、非経口(例えば、筋肉内、腹腔内、静脈内、CIV、大槽内注射又は注入、皮下注射、又は移植)、吸入、鼻腔内、膣内、直腸、舌下、又は局所(例えば、経皮若しくは局所)投与経路により投与できる。いくつかの実施態様において、シチジンアナログは、好適な用量単位で、単独又は1種以上の活性薬剤(類)と共に、各投与経路に適切な医薬として許容し得る賦形剤、担体、補助剤、及びビヒクルと共に製剤化され得る。一実施態様において、シチジンアナログ(例えば、5-アザシチジン又は本明細書に提供される別なシチジンアナログ)は、経口投与される。他の実施態様において、シチジンアナログ(例えば、5-アザシチジン又は本明細書に提供される別なシチジンアナログ)は非経口投与される。さらに別な実施態様において、シチジンアナログ(例えば、5-アザシチジン又は本明細書に提供される別なシチジンアナログ)は、静脈内に投与される。さらに別な実施態様において、シチジンアナログ(例えば、5-アザシチジン又は本明細書に提供される別なシチジンアナログ)は、皮下に投与される。
【０２４２】
一実施態様において、シチジンアナログ(例えば、5-アザシチジン又は本明細書に提供される別なシチジンアナログ)は、例えば、単一の大量注射、若しくは経口錠剤若しくは丸剤などの単一の投与量として;又は時間をかけて、例えば、時間をかける連続的な注入、若しくは時間をかける分割された大量投与で送達できる。一実施態様において、シチジンアナログ(例えば、5-アザシチジン又は本明細書に提供される別なシチジンアナログ)は、必要であれば、例えば、患者が安定又は退縮を経験するまで、又は患者が疾患の進行若しくは忍容できない毒性を経験するまで、反復して投与できる。例えば、固形腫瘍の安定は、一般的に、測定可能な病変の垂直直径が、最後の測定から25%以上増加していないことを意味する。例えば、「固形がんの治療効果判定のためのガイドライン(Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) Guidelines）」、Journal of the National Cancer Institute 92(3): 205-216 (2000)を参照されたい。安定又はその欠如は、患者の症状の評価、身体診察、X-線、CAT、PET、又はMRIスキャンを利用して画像化された腫瘍の可視化、及び他の通常許容されている評価様式などの当分野に公知である方法により決定される。
【０２４３】
一実施態様において、シチジンアナログ(例えば、5-アザシチジン又は本明細書に提供される別なシチジンアナログ)は、1日1回(QD)、又は1日2回(BID)、1日3回(TID)、及び1日4回(QID)など複数の１日量に分割されて、投与され得る。一実施態様において、投与は連続的(すなわち、連続的な日数の間毎日、又は毎日)、間欠的、例えば、サイクルで(すなわち、薬物が投与されない休薬の日、週、又は月を含む)になり得る。一実施態様において、シチジンアナログは、毎日、例えば、ある期間の間1日1回又は2回以上投与される。一実施態様において、シチジンアナログは、少なくとも7日の連続的な期間毎日投与され、いくつかの実施態様において、最長52週間投与される。一実施態様において、シチジンアナログは、間欠的に、すなわち、規則的又は不規則な間隔で停止及び開始するように投与される。一実施態様において、シチジンアナログは、1週に1〜6日投与される。一実施態様において、シチジンアナログは、サイクルで投与される(例えば、連続的な約1、2、3、4、5、6、7、又は8週の間毎日投与、次いで、約1、2、3、又は4週の間投与が全くない休薬期間)。一実施態様において、シチジンアナログは、1日おきに投与される。一実施態様において、シチジンアナログは、サイクルで投与される（例えば、毎日又は休薬期間により途切れる特定の期間連続的に投与)。
【０２４４】
一実施態様において、投与の頻度はおよそ毎日からおよそ月1回の範囲である。特定の実施態様において、シチジンアナログ(例えば、5-アザシチジン又は本明細書に提供される別なシチジンアナログ)は、1日1回、1日2回、1日3回、1日4回、1日おき、週に2回、週に1回、2週に1回、3週に1回、又は4週に1回投与される。一実施態様において、シチジンアナログは1日1回投与される。他の実施態様において、シチジンアナログは1日2回投与される。さらに別の実施態様において、シチジンアナログは1日3回投与される。さらに別の実施態様において、シチジンアナログは1日4回投与される。
【０２４５】
一実施態様において、シチジンアナログ(例えば、5-アザシチジン又は本明細書に提供される別なシチジンアナログ)は、1日から6ヶ月、1週間から3ヶ月、1週間から4週間、1週間から3週間、又は1週間から2週間、1日1回投与される。特定の実施態様において、シチジンアナログは、1週間、2週間、3週間、又は4週間、1日1回投与される。一実施態様において、シチジンアナログは、1週間、1日1回投与される。他の実施態様において、シチジンアナログは、2週間、1日1回投与される。さらに別の実施態様において、シチジンアナログは3週間、1日1回投与される。さらに別の実施態様において、シチジンアナログは、4週間、1日1回投与される。
【０２４６】
一実施態様において、シチジンアナログ(例えば、5-アザシチジン又は本明細書に提供される別なシチジンアナログ)は、約1週間、約2週間、約3週間、約4週間、約6週間、約9週間、約12週間、約15週間、約18週間、約21週間、又は約26週間、1日1回投与される。特定の実施態様において、シチジンアナログは、間欠的に投与される。特定の実施態様において、シチジンアナログは、約50mg/m2/日〜約2,000mg/m2/日の量で間欠的に投与される。特定の実施態様において、シチジンアナログは、約100mg/日〜約600mg/日の量で間欠的に投与される。特定の実施態様において、シチジンアナログは連続的に投与される。特定の実施態様において、シチジンアナログは、約50mg/m2/日〜約1,000mg/m2/日の量で連続的に投与される。特定の実施態様において、シチジンアナログは、約100mg/日〜約600mg/日の量で連続的に投与される。
【０２４７】
特定の実施態様において、シチジンアナログ(例えば、5-アザシチジン又は本明細書に提供される別なシチジンアナログ)は、サイクルで患者に投与される。サイクリング療法は、ある期間の活性薬剤の投与、それに続くある期間の休薬、及びこの一連の投与の反復を含む。サイクリング療法は、耐性の発生を低減し、副作用を回避又は低減し、且つ/又は治療の効能を向上させることができる。
【０２４８】
一実施態様において、シチジンアナログ(例えば、5-アザシチジン又は本明細書に提供される別なシチジンアナログ)は、約3日間、約5日間、約1週間、約2週間、約3週間、約4週間、約5週間、約6週間、約7週間、約8週間、約10週間、約15週間、又は約20週間、単一又は分割した投与量で毎日投与され、それに続いて約1日から約10週間の休薬期間がある。一実施態様において、本明細書に提供される方法は、約1週間、約2週間、約3週間、約4週間、約5週間、約6週間、約8週間、約10週間、約15週間、又は約20週間のサイクリング治療を企図する。いくつかの実施態様において、シチジンアナログは、約3日間、約5日間、約1週間、約2週間、約3週間、約4週間、約5週間、又は約6週間、単一又は分割した投与量で毎日投与され、約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、12、14、16、18、20、22、24、26、28、29、又は30日の休薬期間がある。いくつかの実施態様において、休薬期間は1日である。いくつかの実施態様において、休薬期間は3日である。いくつかの実施態様において、休薬期間は7日である。いくつかの実施態様において、休薬期間は14日である。いくつかの実施態様において、休薬期間は28日である。投薬サイクルの頻度、数、及び長さは、増やすことも、減らすこともできる。
【０２４９】
一実施態様において、本明細書に提供される方法は、i)対象に、第一の１日量のシチジンアナログを投与すること;ii)任意に、シチジンアナログが対象に投与されない、少なくとも１日休薬すること;iii)第二の投与量のシチジンアナログを対象に投与すること;及びiv)工程ii)からiii)を複数回繰り返すことを含む。特定の実施態様において、第一の１日量は、約50mg/m2/日〜約2,000mg/m2/日である。特定の実施態様において、第二の１日量は、約50mg/m2/日〜約2,000mg/m2/日である。特定の実施態様において、第一の１日量は、約100mg/日〜約1,000mg/日である。特定の実施態様において、第二の１日量は、約100mg/日〜約1,000mg/日である。特定の実施態様において、第一の１日量は第二の１日量より高い。特定の実施態様において、第二の１日量は第一の１日量より高い。一実施態様において、休薬期間は、1日、2日、3日、5日、7日、10日、12日、13日、14日、15日、17日、21日、又は28日である。
【０２５０】
特定の実施態様において、シチジンアナログ(例えば、5-アザシチジン又は本明細書に提供される別なシチジンアナログ)は、約1週間から約52週間連続的に投与される。特定の実施態様において、シチジンアナログは、約0.5、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、又は12ヶ月連続的に投与される。特定の実施態様において、シチジンアナログは、約7、約14、約21、約28、約35、約42、約84、又は約112日間連続的に投与される。治療の期間が、治療される対象の年齢、体重、及び状態により変動することがあり、公知の試験プロトコルを利用して経験的に、又は治療を提供又は監督する人物の専門的判断により決定され得ることが理解されるだろう。技術のある臨床医は、過度の実験をせずに、特定の種類の癌を有する個々の対象を治療するために、有効な薬物の投与量及び治療期間を容易に決定できるだろう。
【０２５１】
（1.本明細書に提供される経口製剤を使用する方法）
本明細書に記載されるとおり、本明細書の特定の実施態様は、例えば、異なる投薬量及び/若しくは投薬期間を可能にすること;代りの薬物動態プロファイル、薬力学プロファイル、及び/若しくは安全性プロファイルを提供すること;長期及び/若しくは維持療法の評価を可能にすること;脱メチル化及び/若しくは遺伝子再発現を最大限にする治療レジメンを提供すること;連続的な脱メチル化を延長する治療レジメンを提供すること;シチジンアナログの新たな適応症を提供すること;並びに/又は他の潜在的な好都合な利益を提供することに関する方法に有用なシチジンアナログ経口製剤を提供する。
【０２５２】
例えば5-アザシチジンなどのシチジンアナログを含む医薬製剤を経口投与することにより、例えば血液疾患及び固形腫瘍を含む癌などの、異常な細胞の増殖により明らかになる病態生理学的状態を治療、予防、又は管理する方法であって、該製剤がシチジンアナログを実質的に胃の中に放出する方法が本明細書に提供される。本明細書の他の実施態様は、免疫障害を治療、予防、又は管理する方法を提供する。特別な実施態様において、本明細書に提供される方法は、シチジンアナログの即時放出をもたらす製剤の経口投与を含む。特定の実施態様において、シチジンアナログ及び1種以上の治療剤は、対象に同時投与されて、相乗的な治療効果をもたらす。同時投与される薬剤は、経口的に、又は注射により投薬される癌治療剤でよい。
【０２５３】
特定の実施態様において、異常な細胞増殖に関連する疾患を治療、予防、又は管理するための本明細書に提供される方法は、治療上有効な量のシチジンアナログを含む製剤を経口投与することを含む。本明細書に提供される方法に関連する特定の治療上の適応症が本明細書に開示される。特定の実施態様において、医薬製剤中のシチジンアナログの治療上有効な量は、本明細書に開示される量である。特定の実施態様において、医薬製剤中のシチジンアナログの正確な治療上有効な量は、例えば、対象の年齢、体重、疾患、及び/又は状態によって変わるだろう。
【０２５４】
特別な実施態様において、異常な細胞増殖に関連する疾患には、固形腫瘍、肉腫、メラノーマ、癌腫、腺癌、脊索腫、乳癌、結腸直腸癌、卵巣癌、肺癌(例えば、非小細胞肺癌及び小細胞肺癌)、精巣癌、腎癌、膀胱癌、膵臓癌、骨癌、胃癌、頭頸部癌、前立腺癌、MDS、AML、ALL、CML、白血病、慢性リンパ性白血病(CLL)、リンパ腫(非ホジキンリンパ腫(NHL)及びホジキンリンパ腫を含む)、及び多発性骨髄腫(MM)があるが、これらに限定されない。特別な実施態様において、異常な細胞増殖に関連する疾患は固形腫瘍である。特別な実施態様において、異常な細胞増殖に関連する疾患は、再発性又は難治性の固形腫瘍である。特別な実施態様において、異常な細胞増殖に関連する疾患はMDSである。特別な実施態様において、異常な細胞増殖に関連する疾患はAMLである。特別な実施態様において、異常な細胞増殖に関連する疾患は乳癌である。特別な実施態様において、異常な細胞増殖に関連する疾患は膀胱癌である。特別な実施態様において、異常な細胞増殖に関連する疾患は頭頸部癌である。特別な実施態様において、異常な細胞増殖に関連する疾患は膵臓癌である。特別な実施態様において、異常な細胞増殖に関連する疾患は肺癌(例えば、NSCLC又はSCLC)である。特別な実施態様において、異常な細胞増殖に関連する疾患は卵巣癌である。特別な実施態様において、異常な細胞増殖に関連する疾患は結腸直腸癌である。特別な実施態様において、異常な細胞増殖に関連する疾患は皮膚癌(例えば、メラノーマ)である。特別な実施態様において、異常な細胞増殖に関連する疾患は子宮癌である。特別な実施態様において、異常な細胞増殖に関連する疾患は肉腫である。
【０２５５】
一実施態様において、異常な細胞増殖の疾患を治療、予防、又は管理するための本明細書に提供される方法は、シチジンアナログを経口投与することを含む。他の実施態様において、異常な細胞増殖の疾患を治療、予防、又は管理するための本明細書に提供される方法は、シチジンアナログを、IV、SC、及び経口投与方法の少なくとも2つを利用して投与することを含む。例えば、本明細書の特別な実施態様は、SCとIVのいずれかで投与される、例えば5-アザシチジンなどのシチジンアナログの初期の治療サイクルとそれに続いて次に経口投与されるシチジンアナログの治療サイクルを提供する。特定の実施態様において、治療サイクルは、その必要のある対象に複数の日にわたり(例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、又は21日より長期)投与される多回投与、任意に、それに続いて治療投薬休日(例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、又は14日より長期)を含む。本明細書の特別な実施態様は、1、2、3、4、5日、又はそれより長い初期のサイクルのSC及び/又はIV投与、それに続いて、次のサイクルの経口投与を含む治療スケジュールを提供する。例えば、本明細書の特別な実施態様は、第1サイクルでのSC投与とそれに続くその後のサイクルの経口投与を含む治療スケジュールを提供する。本明細書に提供される方法のための好適な用量範囲及び量は、本明細書全体に提供される。例えば、特定の実施態様において、SC投与量は約75mg/m2である。特定の実施態様において、経口投与量は、約50mg、約60mg、約70mg、約80mg、約90mg、約100mg、約120mg、約140mg、約150mg、約160mg、約180mg、約200mg、約220mg、約240mg、約250mg、約260mg、約280mg、約300mg、約320mg、約340mg、約350mg、約360mg、約380mg、約400mg、約420mg、約450mg、約480mg、約500mg、約600mg、又は約600mg超である。特定の実施態様において、経口投与量は、SC AUCの約80%、100%、又は120%を達成するように計算される。
【０２５６】
特定の実施態様において、異常な細胞増殖の疾患を治療する方法は、シチジンアナログ(例えば、5-アザシチジン又は本明細書に提供される別なシチジンアナログ)を含む製剤を、単一又は複数の１日量として経口投与することを含む。特別な実施態様において、シチジンアナログを含む製剤は、1日1回、1日2回、1日3回、1日4回、1日5回以上経口投与される。例えば、特定の実施態様において、シチジンアナログを含む製剤は、約50mg、約60mg、約70mg、約80mg、約90mg、約100mg、約120mg、約140mg、約150mg、約160mg、約180mg、約200mg、約220mg、約240mg、約250mg、約260mg、約280mg、約300mg、約320mg、約340mg、約350mg、約360mg、約380mg、約400mg、約420mg、約450mg、約480mg、約500mg、約600mg、約700mg、約800mg、約900mg、又は約1,000mgのシチジンアナログを、1日1、2、3、又は4回、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、又は30日間投与することを含む治療サイクルを利用して投与される。特定の実施態様において、治療の方法は、連続的な低投与量投与を含む。特定の実施態様において、シチジンアナログを含む製剤は、約200mgのシチジンアナログを、1日1回、7日間以上投与することを含む治療サイクルを利用して投与される。特定の実施態様において、シチジンアナログを含む製剤は、約200mgのシチジンアナログを、1日2回、7日間以上投与することを含む治療サイクルを利用して投与される。特定の実施態様において、シチジンアナログを含む製剤は、約200mgのシチジンアナログを、1日1回、14日間以上投与することを含む治療サイクルを利用して投与される。特定の実施態様において、シチジンアナログを含む製剤は、約200mgのシチジンアナログを、1日2回、14日間以上投与することを含む治療サイクルを利用して投与される。特定の実施態様において、シチジンアナログを含む製剤は、約200mgのシチジンアナログを、1日1回、21日間以上投与することを含む治療サイクルを利用して投与される。特定の実施態様において、シチジンアナログを含む製剤は、約200mgのシチジンアナログを、1日2回、21日間以上投与することを含む治療サイクルを利用して投与される。特定の実施態様において、シチジンアナログを含む製剤は、約200mgのシチジンアナログを、1日3回、7日間以上投与することを含む治療サイクルを利用して投与される。特定の実施態様において、シチジンアナログを含む製剤は、約200mgのシチジンアナログを、1日3回、14日間以上投与することを含む治療サイクルを利用して投与される。特定の実施態様において、シチジンアナログを含む製剤は、約300mgのシチジンアナログを、1日1回、7日間以上投与することを含む治療サイクルを利用して投与される。特定の実施態様において、シチジンアナログを含む製剤は、約300mgのシチジンアナログを、1日2回、7日間以上投与することを含む治療サイクルを利用して投与される。特定の実施態様において、シチジンアナログを含む製剤は、約300mgのシチジンアナログを、1日1回、14日間以上投与することを含む治療サイクルを利用して投与される。特定の実施態様において、シチジンアナログを含む製剤は、約300mgのシチジンアナログを、1日2回、14日間以上投与することを含む治療サイクルを利用して投与される。特定の実施態様において、シチジンアナログを含む製剤は���約300mgのシチジンアナログを、1日1回、21日間以上投与することを含む治療サイクルを利用して投与される。特定の実施態様において、シチジンアナログを含む製剤は、約300mgのシチジンアナログを、1日2回、21日間以上投与することを含む治療サイクルを利用して投与される。特定の実施態様において、シチジンアナログを含む製剤は、約300mgのシチジンアナログを、1日3回、7日間以上投与することを含む治療サイクルを利用して投与される。特定の実施態様において、シチジンアナログを含む製剤は、約300mgのシチジンアナログを、1日3回、14日間以上投与することを含む治療サイクルを利用して投与される。特定の実施態様において、本明細書に提供される方法は、シチジンアナログを含む製剤を、本明細書に提供される1種以上のサイクルを利用して投与し、1種以上の該サイクルを例えば、約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、又は12カ月より長く繰り返すことを含む。
【０２５７】
特定の実施態様において、本明細書の方法は、本明細書に提供される特定の経口製剤を投与して、例えば、シチジンアナログのIV又はSC投与に関連する制限を克服することを含む。例えば、IV又はSC投与は、規則的に長期間シチジンアナログを送達する能力を限定することがあり、それにより、シチジンアナログの最大効能を潜在的に限定する。長期のIV又はSC投薬スケジュールの過酷さに対応するのが困難なため、シチジンアナログの長期のSC又はIV曝露により、対象(例えば、多発性血球減少症(multiple cytopenias）の対象)はレジメンをやめることがある。例えば、引用により全体として本明細書に組み込まれるLyons, R.M.らの文献、「骨髄異形成症候群の患者におけるアザシチジンの3つの代替投薬スケジュールに対する血液学的反応(Hematologic Response to Three Alternative Dosing Schedules of Azacitidine in Patients With Myelodysplastic Syndromes）」、J. Clin. Oncol. (2009) (DOI:10.1200/ JCO.2008.17.1058)を参照されたい。したがって、特定の実施態様において、本明細書に提供される方法は、本明細書に提供される経口製剤を投与して、SC又はIVシチジンアナログ投与に関連するこれらの制限又は他の制限を克服することを含む。例えば、特定の実施態様において、本明細書に提供される方法は、対象に本明細書に提供される経口製剤を、毎日、7日以上、8日以上、9日以上、10日以上、11日以上、12日以上、13日以上、14日以上、15日以上、16日以上、17日以上、18日以上、19日以上、20日以上、21日以上、又は28日以上投与することを含む。
【０２５８】
本明細書の特定の実施態様は、本明細書に提供されるシチジンアナログの経口製剤を投与することを含み、シチジンアナログ(例えば、5-アザシチジン又は本明細書に提供される別なシチジンアナログ)をIV又はSC投与に比べてより低い投与量でより長期間送達することを含む。特別な実施態様において、そのような方法は、本明細書に提供される経口製剤を投与することにより、用量-関連血球減少症(例えば、5-アザシチジンに関連する用量-関連血球減少症を含む)を管理することを含む。特定の実施態様において、本明細書に提供される方法は、本明細書に提供される経口製剤を投与して、同じシチジンアナログを含むIV又はSC投与量に比べて向上した安全性プロファイルを得ることを含む。
【０２５９】
本明細書に記載されるように、特定の実施態様は、本明細書に提供される経口製剤の投与による、シチジンアナログのIV又はSC投与に比べて向上した特定の疾患又は障害の治療(例えば、固形腫瘍の治療)の方法を提供する。特別な実施態様において、本明細書の特定の方法は、本明細書に提供される経口製剤をより低い投与量でより長期間投与し、向上した脱メチル化をもたらすことを含む。例えば、本明細書に提供される特定の方法は、本明細書に提供される経口製剤を投与して固形腫瘍を治療すると同時に、SC又はIV投与によるシチジンアナログの投薬に関連する特定の用量制限毒性関連の副作用を回避することを含む。シチジンアナログの投与に関連する特定の毒性関連の欠点の一例は、例えば、引用により全体が本明細書に組み込まれるK. Appletonらの文献、J. Clin. Oncol., Vol. 25(29):4603-4609 (2007)に記載されている。
【０２６０】
本明細書の特別な実施態様は、本明細書に提供される医薬組成物を経口投与することにより、本明細書に提供される疾患又は障害を有する対象を治療する方法であって、該治療が対象の向上した生存をもたらす方法を提供する。特定の実施態様において、向上した生存は、1種以上の従来のケアレジメンと比べて測定される。本明細書の特別な実施態様は、本明細書に提供される医薬組成物を経口投与することにより、本明細書に提供される疾患又は障害を有する対象を治療する方法であって、該治療が向上した有効性を与える方法を提供する。特定の実施態様において、該向上した有効性は、米国食品医薬品局（FDA）によって推奨される癌の臨床試験の1以上のエンドポイントを使用して測定される。例えば、FDAは、抗癌剤及び生物製剤の承認のための臨床試験エンドポイントにおける産業界のためのガイダンス（http://www.fda.gov/CbER/gdlns/clintrialend.htm）を提供している。該FDAエンドポイントは、限定はされないが、腫瘍評価に基づく全生存期間エンドポイント、例えば、(i)無病生存期間、(ii)奏効率、(iii)無増悪期間及び無増悪生存期間、及び(iv)治療成功期間を含む。症状エンドポイント（Symptom Endpoint）に関連したエンドポイントは、特定の症状エンドポイント、例えば、(i)癌症状の無増悪期間、及び(ii)複合症状エンドポイント（composite symptom endpoint）を含み得る。血液又は体液からアッセイされるバイオマーカーも、疾患の管理を決定するのに有用であり得る。
【０２６１】
特定の実施態様において、異常な細胞増殖の疾患を治療する方法は、シチジンアナログの製剤を食品と共に経口投与することを含む。特定の実施態様において、異常な細胞増殖の疾患を治療する方法は、シチジンアナログの製剤を食品なしに経口投与することを含む。特定の実施態様において、薬理学的パラメーター(例えば、Cmax、Tmax)は、対象の摂食状態に依存する。特定の実施態様において、シチジンアナログの製剤は舌下に投与される。
【０２６２】
特定の実施態様において、シチジンアナログ、例えば、5-アザシチジン又は本明細書に提供される別なシチジンアナログは、シチジンデアミナーゼ阻害剤と同時投与されない。特定の実施態様において、本明細書に提供されるシチジンアナログを含む経口製剤はTHUと同時投与されない。本明細書の特定の実施態様は、本明細書に提供される疾患又は障害(例えば、異常な細胞増殖に関連する疾患)を治療する方法であって、本明細書に提供されるシチジンアナログを実質的に胃の中へ放出するために経口投与することを含み、本明細書に提供される特定の生物学的パラメーター(例えば、本明細書に提供される特定のCmax値、Tmax値、及び/又はAUC値)を達成し、シチジンデアミナーゼ阻害剤をシチジンアナログと同時投与しないことを含む方法を提供する。本明細書の特定の実施態様は、本明細書に提供される疾患又は障害(例えば、異常な細胞増殖に関連する疾患)を治療する方法であって、本明細書に提供されるシチジンアナログを実質的に胃の中へ放出するために経口投与することを含み、シチジンデアミナーゼ阻害剤をシチジンアナログと同時投与しないことによりシチジンデアミナーゼ阻害剤(例えば、THU)の投与に関連する有害作用を回避する方法を提供する。特別な実施態様において、シチジンデアミナーゼ阻害剤(例えば、THU)は、シチジンアナログと、例えば、約500mg/d未満、約200mg/d未満、約150mg/d未満、約100mg/d未満、約50mg/d未満、約25mg/d未満、約10mg/d未満、約5mg/d未満、約1mg/d未満、又は約0.1mg/d未満の量で同時投与される。
【０２６３】
本明細書の特定の実施態様は、シチジンアナログを含む経口製剤をその必要のある対象に投与することを含む、シチジンアナログを対象に送達する方法を提供する。特別な実施態様において、経口製剤は、(1)治療上有効な量のシチジンアナログ;及び(2)対象が経口シチジンアナログを含む経口製剤を摂取した後シチジンアナログを実質的に胃の中に放出できる任意の薬物放出制御成分を含む。本明細書の特定の実施態様は、対象においてシチジンアナログの経口バイオアベイラビリティを向上させる方法を提供する。本明細書の特定の実施態様は、本明細書に提供される医薬組成物を経口投与することによる、シチジンアナログの経口バイオアベイラビリティを増加させる方法を提供する。本明細書に提供される特定の方法において、本明細書に提供される医薬組成物は、対象に経口投与され、対象の体の生物学的流体と接触し、上部消化管に、例えば、実質的に胃の中に吸収される。
【０２６４】
本明細書の特定の実施態様は、本明細書に提供されるシチジンアナログを含む経口製剤を投与することにより、本明細書に提供される特定の曝露値を達成する方法を提供する。本明細書の特定の実施態様は、本明細書に提供されるシチジンアナログを含む経口製剤を投与することにより、本明細書に提供される特定の経口バイオアベイラビリティ値を達成することを提供する。本明細書の特定の実施態様は、本明細書に提供されるシチジンアナログを含む経口製剤を投与することにより、本明細書に提供される特定のAUC値を達成する方法を提供する。本明細書の特定の実施態様は、本明細書に提供されるシチジンアナログを含む経口製剤を投与することにより、本明細書に提供される特定のCmax値を達成する方法を提供する。本明細書の特定の実施態様は、本明細書に提供されるシチジンアナログを含む経口製剤を投与することにより、本明細書に提供される特定のTmax値を達成する方法を提供する。
【０２６５】
本明細書の特定の実施態様は、本明細書に提供されるシチジンアナログを含む経口製剤を投与することにより、望ましくない又は制御されない細胞増殖を含む状態を治療する方法を提供する。そのような状態には、例えば、良性腫瘍、さまざまな種類の癌、例えば、原発腫瘍及び腫瘍転移、固形腫瘍(例えば、再発性又は難治性の固形腫瘍)、血液疾患(例えば、白血病、骨髄異形成症候群、及び鎌状赤血球貧血)、再狭窄(例えば、冠血管、頸動脈、及び脳の病変)、内皮細胞の異常な刺激(動脈硬化症)、手術に起因した体組織の侵襲、異常な創傷治癒、異常な血管新生、組織の線維化を生じる疾患、反復運動障害、高度に血管化されない組織障害、及び臓器移植に随伴した増殖性反応を含む。
【０２６６】
特定の実施態様において、良性腫瘍中の細胞は、それらの分化した特徴を保持し、且つ完全に制御されない様式では分裂しない。良性腫瘍は、局在化され及び／又は非転移性である。本明細書に提供される方法、組成物、及び製剤を用いて治療できる良性腫瘍の具体的型は、例えば、血管腫、肝細胞腺腫、海綿状血管腫、限局性結節性過形成、聴神経腫瘍、神経線維腫、胆管腺腫、胆管嚢腺腫、線維腫、脂肪腫、平滑筋腫、中皮腫、奇形腫、粘液腫、結節性再生性過形成、トラコーマ、及び化膿性肉芽腫を含む。
【０２６７】
特定の実施態様において、悪性腫瘍中の細胞は、未分化となり、生体の成長制御シグナルに反応せず、且つ／又は制御されない様式で倍増する。悪性腫瘍は、侵襲性であり、且つ遠位部へ広がること(転移)が可能である。悪性腫瘍は、原発性及び続発性の2つの範疇に分類することができる。原発性腫瘍は、それらが認められる組織から直接生じる。続発性腫瘍、又は転移は、体内の別所に起源があるが、その時点で遠位臓器へと広がっている腫瘍である。転移の一般的経路は、隣接構造への直接の成長、血管又はリンパ系を介した広がり、並びに組織面及び体腔(腹水、脳脊髄液など)に沿った進行である。
【０２６８】
特定の理論に限定はされないが、メチル化は、細胞制御に極めて重要である遺伝子のサイレンシング(すなわち、エピジェネティック遺伝子サイレンシング)につながることがあり、例えば結腸直腸癌又は肺癌を含む、悪性腫瘍の発生における早期事象であり得る。例えば、M.V. Brockらの論文、N. Engl. J. Med., 2008, 358(11):1118-28；P.M. Dasらの論文、Mol. Cancer, 2006, 5(28)；G. Giffordらの論文、Clin. Cancer Res., 2004, 10:4420-26；J.G. Hermanらの論文、N. Engl. J. Med., 2003, 349:2042-54；A.M. Jubbらの論文、J. Pathology, 2001, 195:111-34を参照されたい。したがって、特定の実施態様において、特定の理論に限定はされないが、本明細書の方法は、本明細書に提供される経口製剤を使用して、例えば異常なDNAメチル化を逆転することにより、エピジェネティック遺伝子サイレンシングを予防又は逆転することを提供する。具体的な実施態様において、本明細書に提供される経口製剤は、癌の原因がエピジェネティック遺伝子サイレンシングである、例えば家族性ポリポーシス又は又は肺癌などの癌を発生させるリスクのある患者の癌の発生を予防する早期介入に使用される。特別な実施態様において、そのような早期介入は、経口投与以外の手段(例えば、IV又はSC投与)によっては非実用的であろう。具体的な実施態様において、本明細書に提供される経口製剤は、早期の再発のリスクのある患者の癌、例えば、結腸直腸癌又は非小細胞肺癌の再発を予防する早期介入に使用される。特定の実施態様において、早期介入は、本明細書に記載される製剤及び/又は方法を利用する長期の経口投薬スケジュールにより達成される。特定の実施態様は、本明細書に提供される経口製剤を投与して、例えば、エピジェネティック変化による遺伝子サイレンシングのリスクがある患者において遺伝子サイレンシングの効果を逆転させる方法を提供する。
【０２６９】
特定の実施態様において、本明細書に提供される方法、組成物、及び製剤を利用して治療できる、原発性又は続発性のいずれかの具体的な種類の癌又は悪性腫瘍には、例えば、白血病、リンパ腫、乳癌、皮膚癌、骨癌、前立腺癌、肝臓癌、肺癌(例えば、非小細胞肺癌及び小細胞肺癌)、脳癌、喉頭、胆嚢、膵臓、直腸、子宮、前立腺、副甲状腺、甲状腺、副腎、神経組織、頭頚部、結腸、胃、気管支、腎臓、又は膀胱の癌、基底細胞癌、潰瘍型と乳頭型の両方の扁平上皮癌、メラノーマ、転移性皮膚癌腫、肉腫、骨肉腫、ユーイング肉腫、細網細胞(veticulum cell)肉腫、骨髄腫、多発性骨髄腫、巨細胞腫、胆石、膵島細胞腫瘍、原発性脳腫瘍、急性及び慢性リンパ球性及び顆粒球腫瘍(granulocytic tumors）、有毛細胞腫瘍（hairy-cell tumor）、腺腫、過形成、髄様癌、褐色細胞腫、粘膜神経腫（mucosal neuronmas）、腸の神経節細胞腫、過形成角膜神経腫（hyperplastic corneal nerve tumor）、マルファン体型腫瘍（marfanoid habitus tumor）、ウィルムス腫瘍、精上皮腫、卵巣癌、平滑筋腫、子宮頚部扁平上皮癌、子宮頚部異形成及び非浸潤癌（in situ carcinoma）、神経芽細胞腫、網膜芽細胞腫、髄芽細胞腫、軟部肉腫、悪性カルチノイド、局所皮膚病変、菌状息肉腫、横紋筋肉腫、カポジ肉腫、骨肉腫及び他の肉腫、悪性高カルシウム血症、腎細胞腫瘍、真性多血症、腺癌、多形膠芽細胞腫、悪性メラノーマ、類表皮癌、他の癌腫及び肉腫、再発性又は難治性の固形腫瘍、並びに進行性転移性固形腫瘍がある。
【０２７０】
本明細書の特別な実施態様は、例えば、関節手術、腸管手術、及びケロイド瘢痕などを含む、様々な外科処理のための手術時の体組織の損傷に起因した、異常な細胞増殖を治療するための、本明細書に提供される方法、組成物、及び製剤の使用を提供する。本明細書に提供される方法、組成物、及び製剤を使用して治療できる臓器移植に関連した増殖性反応は、可能性のある臓器拒絶反応又は随伴した合併症の一因であるそれらの増殖性反応を含む。具体的には、これらの増殖性反応は、心臓、肺(例えば、非小細胞肺癌及び小細胞肺癌)、肝臓、腎臓、及び他の人体臓器若しくは臓器系の移植時に起こり得る。
【０２７１】
特定の実施態様において、本明細書に提供される経口製剤、その投与方法、又は本明細書に記載される治療の方法におけるシチジンアナログの量は、本明細書に提供される具体的な用量である。
【０２７２】
（2.バイオマーカー）
特定の実施態様において、適切なバイオマーカーを使用して、病態に対する本明細書に提供される方法の効果を決定又は予測し、投薬スケジュールに関する指針を与えることができる。例えば、本明細書の特別な実施態様は、癌と診断された患者が、シチジンアナログを含む医薬組成物による治療からより大きな利益を得る確率の増大を有するかどうかを、例えば、患者の核酸メチル化状態を評価することにより決定する方法を提供する。特別な実施態様において、シチジンアナログは5-アザシチジンである。特別な実施態様において、シチジンアナログはデシタビンである。特別な実施態様において、核酸はDNA又はRNAである。特別な実施態様において、より大きな利益は全生存期間利益である。特別な実施態様において、メチル化状態は、1種以上の遺伝子、例えば、特定の癌に関連する遺伝子において調査される。具体的な実施態様は、ベースラインDNAメチル化レベルが、5-アザシチジン又はデシタビンなどのシチジンアナログにより治療されている癌の患者における全生存期間に影響するかどうかを決定する方法を含む。具体的な実施態様は、遺伝子プロモーターのメチル化レベルが癌患者における全生存期間に影響するかどうかを決定する方法を含む。
【０２７３】
一実施態様において、癌と診断された患者が、シチジンアナログを含む医薬組成物による治療からより大きな利益を得る確率の増大を有するかどうかを、該患者の遺伝子発現プロファイルを評価することにより決定する方法が本明細書に提供される。一実施態様において、癌と診断された患者が、シチジンアナログを含む医薬組成物による治療からより大きな利益を得る確率の増大を有するかどうかを、1種以上の細胞周期マーカー、アポトーシスマーカー、及びDNA損傷マーカーを含む分子マーカーを評価することにより決定する方法が本明細書に提供される。特別な実施態様において、シチジンアナログは5-アザシチジンである。特別な実施態様において、シチジンアナログはデシタビンである。特別な実施態様において、より大きな利益は全生存期間利益である。
【０２７４】
特定の実施態様において、適切なバイオマーカーを使用して、シチジンアナログを含む医薬組成物の病態に対する効果を決定又は予測し、投薬スケジュールに指針を与えることができる。例えば、本明細書の特別な実施態様は、固形腫瘍、白血病、リンパ腫、多発性骨髄腫、MDS、又はAMLであると診断された患者が、シチジンアナログを含む医薬組成物による治療からより大きな利益を得る確率の増大を有するかどうかを、患者の核酸メチル化状態を評価することにより決定する方法を提供する。特別な実施態様において、シチジンアナログはアザシチジンである。特別な実施態様において、シチジンアナログはデシタビンである。特別な実施態様において、核酸はDNA又はRNAである。特別な実施態様において、より大きな利益は全生存期間利益である。特別な実施態様において、メチル化状態は、1種以上の遺伝子、例えば、固形腫瘍、白血病、リンパ腫、多発性骨髄腫、MDS、又はAMLに関連する遺伝子において調査される。具体的な実施態様は、ベースラインDNAメチル化レベルが、アザシチジンにより治療された患者における全生存期間に影響するかどうかを決定する方法を含む。具体的な実施態様は、ベースラインDNAメチル化レベルが、デシタビンにより治療された患者における全生存期間に影響するかどうかを決定する方法を含む。具体的な実施態様は、遺伝子プロモーターのメチル化レベルが患者における全生存期間に影響するかどうかを決定する方法を提供する。
【０２７５】
例えば、本明細書の具体的な実施態様は、固形腫瘍(例えば、再発性又は難治性の固形腫瘍)の患者において、遺伝子メチル化が、延長された生存に与える影響を評価する方法を提供する。特別な実施態様において、そのような評価は、例えば本明細書に提供されるシチジンアナログを含む医薬組成物による治療時に、固形腫瘍を有する患者における全生存期間を予測するのに使用される。特別な実施態様において、そのような評価は、治療方針決定(therapeutic decision-making)のために使用される。具体的実施態様において、そのような治療方針決定は、例えばシチジンアナログ投与の投薬レジメン、量、及び/又は期間などの、患者の治療を計画するか又は調整することを含む。
【０２７６】
特定の実施態様は、例えば、特定の遺伝子におけるメチル化レベルの分析を利用して、シチジンアナログ治療から全生存期間利益を得る確率の増大を有する、固形腫瘍を有すると診断された個別の患者を特定する方法を提供する。いくつかの実施態様において、核酸メチル化のレベルが低いことは、シチジンアナログによる治療後の増大した全生存期間を得る確率の増大と関連する。いくつかの実施態様において、核酸メチル化のレベルが高いことは、シチジンアナログによる治療後の増大した全生存期間を得る確率の増大と関連する。いくつかの実施態様において、複数の遺伝子の核酸メチル化の特定のパターン又はシグネチャーは、シチジンアナログによる治療後の増大した全生存期間を得る確率の増大と関連する。いくつかの実施態様において、治療後の増大した全生存期間を得る確率の増大は、例えば、本明細書に提供されるシチジンアナログを含む医薬組成物を使用して、治療後に増大した全生存期間を得る少なくとも5%高い確率、少なくとも10%高い確率、少なくとも20%高い確率、少なくとも30%高い確率、少なくとも40%高い確率、少なくとも50%高い確率、少なくとも60%高い確率、少なくとも70%高い確率、少なくとも80%高い確率、少なくとも90%高い確率、少なくとも100%高い確率、少なくとも125%高い確率、少なくとも150%高い確率、少なくとも175%高い確率、少なくとも200%高い確率、少なくとも250%高い確率、少なくとも300%高い確率、少なくとも400%高い確率、又は少なくとも500%高い確率である。特別な実施態様において、治療後に増大した全生存期間を得る確率の増大は、特定の患者の比較集団の平均確率に比べて増大した確率である。
【０２７７】
特別な実施態様において、核酸(例えばDNA又はRNA)の過剰メチル化状態は、当該技術分野において公知の任意の方法により決定することができる。いくつかの実施態様において、DNA過剰メチル化状態は、例えば定量的実時間メチル化特異的PCR(「qMSP」)を使用することにより、癌と診断された患者の骨髄穿刺液を用いて決定することができる。いくつかの実施態様において、このメチル化分析は、ゲノムDNAの亜硫酸水素変換を含み得る。例えばいくつかの実施態様において、DNAの亜硫酸水素処理を使用し、メチル化されないCpG部位をUpGへ変換し、メチル化されたCpG部位を無傷のまま残す。例えばFrommer, M.らの論文、Proc. Nat'l Acad. Sci USA, 1992, 89: 1827-31を参照されたい。そのような亜硫酸水素処理に、市販のキットを使用することができる。いくつかの実施態様において、メチル化PCRを促進するために、プライマーは、当該技術分野において公知のようにデザインされ、例えばメチル化状態とは無関係にDNAを増幅する外側プライマー、及び最初のPCRにより増幅された領域内のメチル化配列又は非メチル化配列に結合するネストプライマーである。例えばLiらの論文、Bioinformatics、18:1427-31 (2002)を参照されたい。いくつかの実施態様において、プローブは、例えばメチル化状態とは無関係に亜硫酸水素処理されたDNAに結合するプローブが設計される。いくつかの実施態様において、CpGメチル化は、例えば、外側プライマーを使用する、亜硫酸水素処理されたDNAのPCR増幅後に検出される。特定の実施態様において、最初のPCR反応からの増幅産物は、メチル化-特異的プライマー又は非メチル化-特異的プライマーを使用する、ネストPCR反応のための鋳型として役立つ。特定の実施態様において、特定の試料中のメチル化された分子の割合を決定するために、標準曲線が確立される。核酸メチル化(例えば、RNA又はDNAメチル化)を検出する方法は、当該技術分野において公知である。例えば、Laird, P. W.の論文、Nature Rev. Cancer, 3:253-66 (2003)；Belinsky, S.A.の論文、Nature Rev. Cancer, 4:1-11 (2004)を参照されたい。
【０２７８】
特定の実施態様において、シチジンアナログを含む特定の医薬組成物による治療の可能性のある利益と共に、特定のメチル化レベルの影響を評価するために、統計解析が行われる。特定の実施態様において、メチル化の全生存に対する影響は、例えばコックス比例ハザードモデル及びカプラン・マイヤー(KM)法を使用し、評価される。
【０２７９】
特定の実施態様において、特定の固形腫瘍、白血病、リンパ腫、多発性骨髄腫、MDS、又はAMLに関連する遺伝子は、患者におけるそのメチル化状態に関して試験され得る。固形腫瘍、白血病、リンパ腫、多発性骨髄腫、MDS、又はAMLに関連する特定の遺伝子は、本明細書に開示される方法における使用に好適だろうが、当分野に公知であることがある。
【０２８０】
具体的な実施態様において、本明細書に開示される治療に反応しそうな対象を特定する方法であって、(a)対象から得た生物学的試料中の本明細書に記載されるバイオマーカーのレベルを決定すること;及び(b)生物学的試料中の該バイオマーカーのレベルを該バイオマーカーの基準レベルと比べることを含む方法が本明細書に提供され、この場合、該対象から得た生物学的試料中のバイオマーカーのレベルが、該バイオマーカーの基準レベルに比べて変化している（例えば、高い又は低い）場合、該対象は治療に反応しそうである。
【０２８１】
具体的な実施態様において、本明細書に記載される治療に反応しそうな対象を特定する方法であって、(a)対象から得た生物学的試料中の本明細書に記載されるバイオマーカーのレベルを決定すること;(b)対照試料中のバイオマーカーのレベルを決定すること;及び(c)対象から得た生物学的試料中のバイオマーカーのレベルを、対照試料中のバイオマーカーのレベルと比較することを含む方法が本明細書に提供され、この場合、該対象から得た生物学的試料中のバイオマーカーのレベルが、対照試料中の該バイオマーカーのレベルに比べて変化している（例えば、高い又は低い）場合、該対象は治療に反応しそうである。
【０２８２】
具体的な実施態様において、本明細書に記載される治療に反応しそうな対象を特定する方法であって、(a)対象から生物学的試料を得ること;(b)該生物学的試料中の本明細書に記載されるバイオマーカーのレベルを決定すること;及び(c)生物学的試料中のバイオマーカーのレベルを、該バイオマーカーの基準レベルと比較することを含む方法が本明細書に提供され、この場合、該対象から得た生物学的試料中のバイオマーカーのレベルが該バイオマーカーの基準レベルに比べて変化している(例えば、高い又は低い)場合、該対象は治療に反応しそうである。
【０２８３】
具体的な実施態様において、本明細書に記載される治療に反応しそうな対象を特定する方法であって、(a)対象から生物学的試料を得ること;(b)該生物学的試料中の本明細書に記載されるバイオマーカーのレベルを決定すること;(c)対照試料中のバイオマーカーのレベルを決定すること;及び(d)該対象から得た生物学的試料中のバイオマーカーのレベルを、対照試料中の該バイオマーカーのレベルと比較することを含む方法が本明細書に提供され、この場合、該対象から得た生物学的試料中のバイオマーカーのレベルが対照試料中の該バイオマーカーのレベルに比べて変化している(例えば、高い又は低い)場合、該対象は治療に反応しそうである。
【０２８４】
具体的な実施態様において、本明細書に記載される治療に反応しそうな対象を特定する方法であって、(a)対象から得た生物学的試料中の本明細書に記載されるバイオマーカーのレベルを決定すること;及び(b)該生物学的試料中のバイオマーカーのレベルを、該バイオマーカーの基準レベルと比較することを含む方法が本明細書に提供され、この場合、対象から得た生物学的試料中のバイオマーカーのレベルと該バイオマーカーの基準レベルとの差（例えば、より高い又はより低い）が、治療に対する対象の反応性と相関する。
【０２８５】
具体的な実施態様において、本明細書に記載される治療に対する対象の反応性を予測する方法であって、(a)対象から得た生物学的試料中の本明細書に記載されるバイオマーカーのレベルを決定すること;(b)対照試料中のバイオマーカーのレベルを決定すること;及び(c)対象から得た生物学的試料中のバイオマーカーのレベルを、対照試料中のバイオマーカーのレベルと比較することを含む方法が本明細書に提供され、この場合、対象から得た生物学的試料中のバイオマーカーのレベルと対照試料中の該バイオマーカーのレベルとの差（例えば、より高い又はより低い）が、治療に対する対象の反応性と相関する。
【０２８６】
具体的な実施態様において、本明細書に記載される治療に対する対象の反応性を予測する方法であって、(a)対象から生物学的試料を得ること;(b)該生物学的試料中の本明細書に記載されるバイオマーカーのレベルを決定すること;及び(c)該生物学的試料中のバイオマーカーのレベルと該バイオマーカーの基準レベルを比較することを含む方法が本明細書に提供され、この場合、対象から得た生物学的試料中のバイオマーカーのレベルと該バイオマーカーの基準レベルとの差（例えば、より高い又はより低い）が、治療に対する対象の反応性と相関する。
【０２８７】
具体的な実施態様において、本明細書に記載される治療に対する対象の反応性を予測する方法であって、(a)対象から生物学的試料を得ること;(b)該生物学的試料中の本明細書に記載されるバイオマーカーのレベルを決定すること;(c)対照試料中の該バイオマーカーのレベルを決定すること;及び(d)対象から得た生物学的試料中のバイオマーカーのレベルを対照試料中の該バイオマーカーの基準レベルと比較することを含む方法が本明細書に提供され、この場合、対象から得た生物学的試料中のバイオマーカーのレベルと対照試料中の該バイオマーカーのレベルとの差（例えば、より高い又はより低い）が、治療に対する対象の反応性と相関する。
【０２８８】
具体的な実施態様において、本明細書に記載される治療の効能を観察する方法であって、(a)対象から第一の生物学的試料を得ること;(b)第一の生物学的試料中の本明細書に記載されるバイオマーカーのレベルを決定すること;(c)治療化合物を該対象に投与すること;(d)その後、対象から第二の生物学的試料を得ること;(e)第二の生物学的試料中の該バイオマーカーのレベルを決定すること;及び(f)第一及び第二の生物学的試料中の該バイオマーカーのレベルを比較することを含む方法が本明細書に提供され、この場合、対象の第二の生物学的試料中のバイオマーカーのレベルが、対象の第一の生物学的試料の該バイオマーカーのレベルに比べて変化している(例えば、高い又は低い)場合、該対象は治療に対して反応する。
【０２８９】
具体的な実施態様において、本明細書に記載される治療への対象のコンプライアンスを観察する方法であって、(a)対象から生物学的試料を得ること;(b)該生物学的試料中の本明細書に記載されるバイオマーカーのレベルを決定すること;及び(c)該バイオマーカーのレベルを、対象から得た対照試料におけるバイオマーカーのレベルと比較することを含む方法が本明細書に提供され、この場合、対照試料中のバイオマーカーのレベルと比べた生物学的試料中のバイオマーカーのレベルの変化(例えば、高い又は低い)が、治療への対象のコンプライアンスを示す。
【０２９０】
（3.同時投与される治療剤）
一実施態様において、本明細書に提供される癌の治療方法は、例えば5-アザシチジンなどのシチジンアナログを、例えば癌治療剤などの1種以上の治療剤と同時投与して、相乗的な治療効果を生み出すことを含む。一実施態様において、同時投与される治療剤は、本明細書で上記に提供されている（例えば、1種以上の本明細書に記載される追加の治療剤)。例示的な実施態様において、同時投与される治療剤には、例えば、細胞毒性物質、代謝拮抗物質、葉酸代謝拮抗薬、DNAインターカレーティング剤、DNA架橋剤、DNAアルキル化剤、DNA切断剤、トポイソメラーゼ阻害剤、MGCD0103(a.k.a. N-(2-アミノフェニル)-4-((4-(ピリジン-3-イル)ピリミジン-2-イルアミノ)メチル)ベンズアミド)などのHDAC阻害剤、CDK阻害剤、JAK阻害剤、血管新生阻害剤、Bcr-Abl阻害剤、HER2阻害剤、EGFR阻害剤、VEGFR阻害剤、PDGFR阻害剤、HGFR阻害剤、IGFR阻害剤、c-Kit阻害剤、Ras経路阻害剤、PI3K阻害剤、マルチターゲット型キナーゼ阻害剤、mTOR阻害剤、抗エストロゲン剤、抗アンドロゲン剤、アロマターゼ阻害剤、ソマトスタチンアナログ、ERモジュレーター、抗-チューブリン剤、ビンカアルカロイド、タキサン、HSP阻害剤、スムーズンドアンタゴニスト、テロメラーゼ阻害剤、COX-2阻害剤、抗転移薬、免疫抑制薬、抗体などの生物医薬、及びホルモン療法剤があるが、これらに限定されない。特別な実施態様において、同時投与される治療剤は、サリドマイド、レナリドミド、又はポマリドミドである。特別な実施態様において、同時投与される治療剤はカルボプラチンである。特別な実施態様において、同時投与される治療剤はパクリタキセル(例えば、Abraxane(登録商標))である。例えば、全て引用により全体として本明細書に組み込まれている米国特許第7,758,891号、同第7,771,751号、同第7,820,788号、同第7,923,536号、同第8,034,375号;米国特許公開第2010/0048499号を参照されたい。同時投与される薬剤は、例えば、経口又は注射により投薬され得る。
【０２９１】
一実施態様において、シチジンアナログ(例えば、5-アザシチジン又は本明細書に提供される別なシチジンアナログ)の投与経路は、第二の療法の投与経路とは独立である。一実施態様において、シチジンアナログは経口投与される。他の実施態様において、シチジンアナログは、静脈内又は皮下に投与される。特定の実施態様において、シチジンアナログは経口投与され、第二の療法は、経口的に、非経口的に、腹腔内に、静脈内に、動脈内に、経皮的に、舌下に、筋肉内に、直腸内、経頬的に（transbuccally)、鼻腔内に、リポソームにより、吸入により、膣内に、眼内に、カテーテル又はステントによる局所送達により、皮下に、脂肪組織内に（intraadiposally）、関節内に、くも膜下腔内に、又は緩徐放出剤形で投与される。一実施態様において、シチジンアナログ及び第二の療法は、同じ投与様式、例えば、経口的に、静脈内に、又は皮下に投与される。他の実施態様において、シチジンアナログが、ある投与様式により、例えば、経口投与される一方で、第二の薬剤(例えば、抗癌剤)は、別な投与様式により、例えば静脈内又は皮下に投与される。さらに別の実施態様において、シチジンアナログが、ある投与様式により、例えば静脈内又は皮下に投与される一方で、第二の薬剤(例えば、抗癌剤)は、別な投与様式により、例えば、経口投与される。
【０２９２】
一実施態様において、本明細書に提供される各方法は、独立に、第二の治療剤を投与する工程をさらに含み得る。一実施態様において、第二の治療剤は抗癌剤である。一実施態様において、抗癌剤は、5-フルオロウラシル、メトトレキサート、シタラビン、高用量シタラビン、及びフルダラビンを含むがこれらに限定されない代謝拮抗剤である。一実施態様において、抗癌剤は、ビンカアルカロイド(例えば、ビンクリスチン及びビンブラスチン)及びタキサン(例えば、パクリタキセル、例えば、Abraxane(登録商標)、及びドセタキセル)を含むがこれらに限定されない微小管阻害剤である。一実施態様において、抗癌剤は、シクロホスファミド、メルファラン、カルムスチン、及びニトロソウレア(例えば、ヒドロキシウレア及びビスクロロエチルニトロソウレア)を含むがこれらに限定されないアルキル化剤である。一実施態様において、抗癌剤は、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、サトラプラチン(JM-216)、及びCI-973を含むがこれらに限定されない白金剤である。一実施態様において、抗癌剤は、ドキソルビシン（doxrubicin）及びダウノルビシンを含むがこれらに限定されないアントラサイクリンである。一実施態様において、抗癌剤は、マイトマイシン、イダルビシン、アドリアマイシン、及びダウノマイシン(ダウノルビシンとしても知られる)を含むがこれらに限定されない抗腫瘍性抗生物質である。一実施態様において、抗癌剤は、トポイソメラーゼ阻害剤、例えば、エトポシド及びカンプトテシンである。一実施態様において、抗癌剤は、アドリアマイシン、ブスルファン、シタラビン、シクロホスファミド、デキサメタゾン、フルダラビン、フロオロウラシル、ヒドロキシウレア、インターフェロン、オブリメルセン、白金誘導体、タキソール、トポテカン、及びビンクリスチンからなる群から選択される。
【０２９３】
一実施態様において、シチジンアナログと組み合わせて使用され得る他の療法又は抗癌剤には、手術、放射線療法(例えば、ガンマ線、中性子線放射線療法、電子線放射線療法、陽子線治療、小線源療法、及び全身性放射性同位元素)、内分泌療法、生体応答調節物質(例えば、インターフェロン、インターロイキン、及び腫瘍壊死因子(TNF))、温熱療法及び冷凍療法、有害作用を緩和する薬剤(例えば、鎮吐剤)、並びに認可された他の化学療法剤、例えば限定はされないが、アルキル化薬(メクロレタミン、クロラムブシル、シクロホスファミド、メルファラン、及びイホスファミド)、代謝拮抗剤(シタラビン、高用量シタラビン、及びメトトレキサート)、プリン拮抗剤及びピリミジン拮抗剤(6-メルカプトプリン、5-フロオロウラシル、シタラビン、及びゲムシタビン)、紡錘体阻害剤(ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、ドセタキセル、及びパクリタキセル、例えば、Abraxane(登録商標))、ポドフィロトキシン(エトポシド、イリノテカン、及びトポテカン)、抗生物質(ダウノルビシン、ドキソルビシン、ブレオマイシン、及びマイトマイシン)、ニトロソウレア(カルムスチン及びロムスチン)、無機イオン(シスプラチン及びカルボプラチン)、酵素(アスパラギナーゼ)、及びホルモン(タモキシフェン、ロイプロリド、フルタミド、及びメゲストロール)、イマチニブ、アドリアマイシン、デキサメタゾン、並びにシクロホスファミドがある。追加的に利用可能な癌療法に関しては、例えば、http://www.nci.nih.gov/を参照されたく;FDA認可腫瘍薬に関しては、例えば、http://www.fda.gov/、メルクマニュアル(The Merck Manual), 第18版、2006, 及びPDR:「医師用添付文書集（Physician Desk Reference）」 2010、第64版 2009を参照されたい;これらは、それぞれの内容が引用により本明細書に全体として組み込まれている。
【０２９４】
一実施態様において、特定の理論に限定はされないが、特定の遺伝子のメチル化に基づくサイレンシングは、細胞毒性剤の抗腫瘍効果を制限する。一実施態様において、特定の理論に限定はされないが、例えば5-アザシチジン又はデシタビンなどのシチジンアナログは、腫瘍を化学療法の効果(例えば、抗癌剤の効果)に感作することができる。一実施態様において、特定の理論に限定はされないが、例えば5-アザシチジン又はデシタビンなどのシチジンアナログのエピジェネティック効果は、癌細胞がシチジンアナログとある期間接触した後で、癌細胞の化学療法感受性を復活させる。特定の実施態様において、特定の理論に限定はされないが、シチジンアナログは、対象が追加の治療剤(例えば、抗癌剤)により治療される前に、その必要のある対象に継続した期間(例えば、多回投与又は多回治療サイクル)投与され、より大きな相乗的治療効果及び/又は低減した毒性作用が生み出される。いくつかの実施態様において、特定の理論に限定はされないが、シチジンアナログと特定の抗癌剤(例えば、細胞毒性剤)との療法の第1日からの同時投与は、抗腫瘍効果を加えずに、毒性の増大をもたらすかもしれない。いくつかの実施態様において、特定の理論に限定はされないが、追加の治療剤(例えば、細胞毒性剤)の投与の前の、対象のシチジンアナログ(例えば、5-アザシチジン若しくはデシタビン又は本明細書に提供される別なシチジンアナログ)への継続的な曝露は、相乗的治療効果(例えば、細胞毒性剤への癌細胞の感作)を生み出す。
【０２９５】
特別な実施態様において、第二の治療剤が対象に投与される前に、5-アザシチジンは、その必要のある対象に、約100mg/日の投与量で7日間以上経口投与される。特別な実施態様において、第二の治療剤が対象に投与される前に、5-アザシチジンは、その必要のある対象に、約100mg/日の投与量で14日間以上経口投与される。特別な実施態様において、第二の治療剤が対象に投与される前に、5-アザシチジンは、その必要のある対象に、約100mg/日の投与量で21日間以上経口投与される。特別な実施態様において、第二の治療剤が対象に投与される前に、5-アザシチジンは、その必要のある対象に、約100mg/日の投与量で28日間以上経口投与される。特別な実施態様において、第二の治療剤が対象に投与される前に、5-アザシチジンは、その必要のある対象に、約150mg/日の投与量で7日間以上経口投与される。特別な実施態様において、第二の治療剤が対象に投与される前に、5-アザシチジンは、その必要のある対象に、約150mg/日の投与量で14日間以上経口投与される。特別な実施態様において、第二の治療剤が対象に投与される前に、5-アザシチジンは、その必要のある対象に、約150mg/日の投与量で21日間以上経口投与される。特別な実施態様において、第二の治療剤が対象に投与される前に、5-アザシチジンは、その必要のある対象に、約150mg/日の投与量で28日間以上経口投与される。特別な実施態様において、第二の治療剤が対象に投与される前に、5-アザシチジンは、その必要のある対象に、約200mg/日の投与量で7日間以上経口投与される。特別な実施態様において、第二の治療剤が対象に投与される前に、5-アザシチジンは、その必要のある対象に、約200mg/日の投与量で14日間以上経口投与される。特別な実施態様において、第二の治療剤が対象に投与される前に、5-アザシチジンは、その必要のある対象に、約200mg/日の投与量で21日間以上経口投与される。特別な実施態様において、第二の治療剤が対象に投与される前に、5-アザシチジンは、その必要のある対象に、約200mg/日の投与量で28日間以上経口投与される。特別な実施態様において、第二の治療剤が対象に投与される前に、5-アザシチジンは、その必要のある対象に、約250mg/日の投与量で7日間以上経口投与される。特別な実施態様において、第二の治療剤が対象に投与される前に、5-アザシチジンは、その必要のある対象に、約250mg/日の投与量で14日間以上経口投与される。特別な実施態様において、第二の治療剤が対象に投与される前に、5-アザシチジンは、その必要のある対象に、約250mg/日の投与量で21日間以上経口投与される。特別な実施態様において、第二の治療剤が対象に投与される前に、5-アザシチジンは、その必要のある対象に、約250mg/日の投与量で28日間以上経口投与される。特別な実施態様において、第二の治療剤が対象に投与される前に、5-アザシチジンは、その必要のある対象に、約300mg/日の投与量で7日間以上経口投与される。特別な実施態様において、第二の治療剤が対象に投与される前に、5-アザシチジンは、その必要のある対象に、約300mg/日の投与量で14日間以上経口投与される。特別な実施態様において、第二の治療剤が対象に投与される前に、5-アザシチジンは、その必要のある対象に、約300mg/日の投与量で21日間以上経口投与される。特別な実施態様において���第二の治療剤が対象に投与される前に、5-アザシチジンは、その必要のある対象に、約300mg/日の投与量で28日間以上経口投与される。特別な実施態様において、第二の治療剤が対象に投与される前に、5-アザシチジンは、その必要のある対象に、約350mg/日の投与量で7日間以上経口投与される。特別な実施態様において、第二の治療剤が対象に投与される前に、5-アザシチジンは、その必要のある対象に、約350mg/日の投与量で14日間以上経口投与される。特別な実施態様において、第二の治療剤が対象に投与される前に、5-アザシチジンは、その必要のある対象に、約350mg/日の投与量で21日間以上経口投与される。特別な実施態様において、第二の治療剤が対象に投与される前に、5-アザシチジンは、その必要のある対象に、約350mg/日の投与量で28日間以上経口投与される。特別な実施態様において、第二の治療剤が対象に投与される前に、5-アザシチジンは、その必要のある対象に、約400mg/日の投与量で7日間以上経口投与される。特別な実施態様において、第二の治療剤が対象に投与される前に、5-アザシチジンは、その必要のある対象に、約400mg/日の投与量で14日間以上経口投与される。特別な実施態様において、第二の治療剤が対象に投与される前に、5-アザシチジンは、その必要のある対象に、約400mg/日の投与量で21日間以上経口投与される。特別な実施態様において、第二の治療剤が対象に投与される前に、5-アザシチジンは、その必要のある対象に、約400mg/日の投与量で28日間以上経口投与される。特別な実施態様において、第二の治療剤が対象に投与される前に、5-アザシチジンは、その必要のある対象に、約450mg/日の投与量で7日間以上経口投与される。特別な実施態様において、第二の治療剤が対象に投与される前に、5-アザシチジンは、その必要のある対象に、約480mg/日の投与量で7日間以上経口投与される。特別な実施態様において、第二の治療剤が対象に投与される前に、5-アザシチジンは、その必要のある対象に、約500mg/日の投与量で7日間以上経口投与される。特別な実施態様において、第二の治療剤が対象に投与される前に、5-アザシチジンは、その必要のある対象に、約600mg/日の投与量で7日間以上経口投与される。
【０２９６】
一実施態様において、第二の治療剤が投与された後、シチジンアナログの投与は、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、14、16、18、20、22、24、26、28日、又は28日より長く継続され;それに続いて、任意に、約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、12、14、21、28日、又は28日より長いシチジンアナログの投与からの休薬期間がある。
【０２９７】
一実施態様において、第二の治療剤は、第一の投与の後で周期的に投与される。一実施態様において、本明細書に提供される方法は、i)対象に第一の１日量の第二の治療剤を投与すること;ii)任意に、第二の治療剤が対象に投与されない少なくとも1日の期間休薬すること;iii)対象に第二の投与量の第二の治療剤を投与すること;及びiv)工程ii)からiii)を複数回繰り返すことを含む。特定の実施態様において、第一の１日量は約50mg/m2/日〜約2,000mg/m2/日である。特定の実施態様において、第二の１日量は約50mg/m2/日〜約2,000mg/m2/日である。特定の実施態様において、第一の１日量は約50mg/m2/日〜約200mg/m2/日である。特定の実施態様において、第二の１日量は約50mg/m2/日〜約200mg/m2/日である。特定の実施態様において、第一の１日量は約100mg/日〜約1,000mg/日である。特定の実施態様において、第二の１日量は約100mg/日〜約1,000mg/日である。特定の実施態様において、第一の１日量は、第二の１日量より多い。特定の実施態様において、第二の１日量は、第一の１日量より多い。特定の実施態様において、第二の１日量と第一の１日量は同じである。一実施態様において、休薬期間は、1日、2日、3日、4日、5日、6日、7日、8日、9日、10日、11日、12日、13日、14日、15日、16日、17日、18日、19日、20日、21日、又は28日である。一実施態様において、休薬期間は少なくとも2日であり、工程ii)からiii)が少なくとも3回繰り返される。一実施態様において、休薬期間は少なくとも2日であり、工程ii)からiii)が少なくとも5回繰り返される。一実施態様において、休薬期間は少なくとも3日であり、工程ii)からiii)が少なくとも3回繰り返される。一実施態様において、休薬期間は少なくとも3日であり、工程ii)からiii)が少なくとも5回繰り返される。一実施態様において、休薬期間は少なくとも7日であり、工程ii)からiii)が少なくとも3回繰り返される。一実施態様において、休薬期間は少なくとも7日であり、工程ii)からiii)が少なくとも5回繰り返される。一実施態様において、休薬期間は少なくとも14日であり、工程ii)からiii)が少なくとも3回繰り返される。一実施態様において、休薬期間は少なくとも14日であり、工程ii)からiii)が少なくとも5回繰り返される。一実施態様において、休薬期間は少なくとも21日であり、工程ii)からiii)が少なくとも3回繰り返される。一実施態様において、休薬期間は少なくとも21日であり、工程ii)からiii)が少なくとも5回繰り返される。一実施態様において、休薬期間は少なくとも28日であり、工程ii)からiii)が少なくとも3回繰り返される。一実施態様において、休薬期間は少なくとも28日であり、工程ii)からiii)が少なくとも5回繰り返される。
【０２９８】
一実施態様において、5-アザシチジンは、28日サイクルのうち7日間経口投与される。一実施態様において、5-アザシチジンは、28日サイクルのうち14日間経口投与される。一実施態様において、5-アザシチジンは、28日サイクルのうち21日間経口投与される。一実施態様において、5-アザシチジンは、21日サイクルのうち7日間経口投与される。一実施態様において、5-アザシチジンは、21日サイクルのうち14日間経口投与される。一実施態様において、5-アザシチジンは、21日サイクルのうち21日間経口投与される。一実施態様において、5-アザシチジンは1日1回経口投与される。一実施態様において、5-アザシチジンは1日2回経口投与される。一実施態様において、5-アザシチジンは1日1回、約50mg/日の量で経口投与される。一実施態様において、5-アザシチジンは、1日2回、約50mg/日の量で経口投与される。一実施態様において、5-アザシチジンは、1日1回、約50mg/日の量で、7、14、又は21日間経口投与される。一実施態様において、5-アザシチジンは、1日2回、約50mg/日の量で、7、14、又は21日間経口投与される。一実施態様において、5-アザシチジンは、1日1回、約50mg/日の量で、21日間より長く経口投与される。一実施態様において、5-アザシチジンは、1日1回、約100mg/日の量で経口投与される。一実施態様において、5-アザシチジンは、1日2回、約100mg/日の量で経口投与される。一実施態様において、5-アザシチジンは、1日1回、約100mg/日の量で、7、14、又は21日間経口投与される。一実施態様において、5-アザシチジンは、1日2回、約100mg/日の量で、7、14、又は21日間経口投与される。一実施態様において、5-アザシチジンは、1日1回、約100mg/日の量で、21日間より長く経口投与される。一実施態様において、5-アザシチジンは、1日1回、約150mg/日の量で経口投与される。一実施態様において、5-アザシチジンは、1日2回、約150mg/日の量で経口投与される。一実施態様において、5-アザシチジンは、1日1回、約150mg/日の量で、7、14、又は21日間経口投与される。一実施態様において、5-アザシチジンは、1日2回、約150mg/日の量で、7、14、又は21日間経口投与される。一実施態様において、5-アザシチジンは、1日1回、約150mg/日の量で、21日間より長く経口投与される。一実施態様において、5-アザシチジンは、1日1回、約200mg/日の量で経口投与される。一実施態様において、5-アザシチジンは、1日2回、約200mg/日の量で経口投与される。一実施態様において、5-アザシチジンは、1日1回、約200mg/日の量で、7、14、又は21日間経口投与される。一実施態様において、5-アザシチジンは、1日2回、約200mg/日の量で、7、14、又は21日間経口投与される。一実施態様において、5-アザシチジンは、1日1回、約200mg/日の量で、21日間より長く経口投与される。一実施態様において、5-アザシチジンは、1日1回、約250mg/日の量で経口投与される。一実施態様において、5-アザシチジンは、1日2回、約250mg/日の量で経口投与される。一実施態様において、5-アザシチジンは、1日1回、約250mg/日の量で、7、14、又は21日間経口投与される。一実施態様において、5-アザシチジンは、1日2回、約250mg/日の量で、7、14、又は21日間経口投与される。一実施態様において、5-アザシチジンは、1日1回、約250mg/日の量で、21日間より長く経口投与される。一実施態様において、5-アザシチジンは、1日1回、約300mg/日の量で経口投与される。一実施態様において、5-アザシチジンは、1日2回、約300mg/日の量で経口投与される。一実施態様において、5-アザシチジンは、1日1回、約300mg/日の量で、7、14、又は21日間経口投与される。一実施態様において、5-アザシチジンは、1日2回、約300mg/日の量で、7、14、又は21日間経口投与される。一実施態様において、5-アザシチジンは、1日1回、約300mg/日の量で、21日間より長く経口投与される。特別な実施態様において、5-アザシチジンは、14日間連続的に投与され、それに続いて7日の休薬期間がある。
【０２９９】
（4.1種以上の追加の治療剤を本明細書に開示される経口製剤と同時投与することを含む方法）
本明細書の特別な実施態様は、本明細書に開示される疾患又は障害(例えば、異常な細胞増殖を伴う疾患又は障害)を治療する方法であって、例えば5-アザシチジン又は本明細書に提供される別なシチジンアナログを含む経口製剤などの本明細書に開示される経口製剤を、1種以上の追加の治療剤(例えば癌治療剤など)と同時投与して、相乗的治療効果を生み出す方法を提供する。本明細書に開示される方法に有用な特定の同時投与される治療剤は、本明細書全体に開示されている。特別な実施態様において、同時投与される治療剤はカルボプラチンである。特別な実施態様において、同時投与される治療剤はパクリタキセル(例えば、Abraxane(登録商標))である。特別な実施態様において、追加の治療剤は、治療上有効な量である量で同時投与される。特別な実施態様において、追加の治療剤は、それが同時投与されるシチジンアナログ剤形とは別々な剤形で同時投与される。特別な実施態様において、追加の治療剤は、それが同時投与されるシチジンアナログと共に1つの剤形で(例えば、単一単位剤形)同時投与される。そのような場合、シチジンアナログ及び追加の治療剤は、本明細書に開示される方法及び当分野に公知である方法を含む、医薬有効成分を同時製剤化する方法を利用して、一緒に同じ剤形に同時製剤化することができる。
【０３００】
特別な実施態様において、1種以上の追加の治療剤(類)が対象に投与される前に、シチジンアナログは、その必要のある対象に、継続した期間(例えば、1、2、3、4、5、6、7、又は7日間以上)投与される。特別な実施態様において、本明細書に開示される疾患又は障害(例えば、異常な細胞増殖を伴う疾患又は障害、再発性又は難治性の固形腫瘍など)を治療する方法であって、(i)最初に、シチジンアナログを、その必要のある対象に1、2、3、4、5、6、7、又は7日間以上経口投与すること;及び(ii)追加の治療剤(例えば、カルボプラチン又はパクリタキセル、例えば、Abraxane(登録商標)などの本明細書に提供される抗癌剤)を1日以上投与することを含む方法が本明細書に提供される。特定の実施態様において、第二の工程は、1日以上の追加の日にわたる(例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、又は14日間以上) シチジンアナログの連続した経口投与を含む。
【０３０１】
(参考文献の組み込み)
本明細書を通じて言及された全ての開示(例えば、特許、刊行物、及びウェブページ)は、それらの全体が引用により本明細書中に組み込まれている。
【実施例】
【０３０２】
（VI.実施例）
（A.実施例1）
臨床試験を実施して、経口アザシチジンを、単剤として、及びカルボプラチン又はAbraxane(登録商標)と組み合わせて、再発性又は難治性の固形腫瘍の対象において評価した。
【０３０３】
該試験の一目的は、再発性又は難治性の固形腫瘍の対象において、単剤として、及びカルボプラチン(CBDCA)又はパクリタキセルタンパク質結合粒子(Abraxane(登録商標)[ABX])と組み合わせた経口アザシチジンの安全性を評価し、且つ、最大耐量(MTD)又は最大投与量（Maximal Administered Dose）(MAD)を定義することであった。
【０３０４】
該試験の他の目的には、(1)経口アザシチジンの薬物動態(PK)に対するCBDCA又はABXの影響があるとすればそれを検討すること;(2)CBDCA又はABXのPKに対する経口アザシチジンの影響があるとすればそれを検討すること;(3)血中、血漿中、及び腫瘍組織中の、単剤として、並びにCBDCA及びABXと組み合わせた経口アザシチジンの薬力学(PD)効果を評価すること;並びに(4)具体的な腫瘍タイプにおける、単剤として、並びにCBDCA及びABXと組み合わせた経口アザシチジンの抗腫瘍活性の予備評価をすることがあった。
【０３０５】
該試験の追加の目的には、ベースライン腫瘍分子特性（遺伝的又はエピジェネティック)と、PD効果と、抗腫瘍活性の間に関係があるかどうかを決定することがあった。
【０３０６】
該試験は、再発性又は難治性の固形腫瘍の対象における、CBDCA(アームA)、ABX(アームB)のいずれかと組み合わせた、又は単剤としての(アームC)経口アザシチジンの非盲検の3-アーム多施設用量漸増試験である(パート1)。対象は、治験責任医師の判断で各試験アームに割り付けられた。登録のために用量段階(DL)が明らかになる時、最低6名の対象が各試験アームに割り付けられた。あるDLで6(6)名の対象のうち1(1)又は0(0)名が用量制限毒性(DLT)を経験した場合、経口アザシチジンの用量を次のDLで漸増させた。限定した数の経口アザシチジンDLを調査して、各試験アームでの経口アザシチジンのパート2推奨用量(RP2D)に達した。RP2Dは、観察される忍容性、PK、及びPDによって、MTD、MAD、又はより低い用量になり得る。パート1の後には、具体的な腫瘍の種類におけるRP2Dでの拡大コホートが続いた(パート2)。およそ60名の対象がパート1に登録し、およそ100名の対象がパート2に登録した。安全性、効能、薬物動態、及び薬力学データを評価した。
【０３０７】
パート1では、アームA及びB、第1サイクルは28日の期間であった。次の治療サイクルは21日の期間であった。アームCでは、サイクルは全て21日の期間であった。
【０３０８】
(パート1デザイン):対象は、忍容できない毒性を全く有さないか、疾患進行の臨床的若しくはレントゲン写真による証拠が全くないか、又は対象が潜在的な利益を得ていると治験責任医師が考える場合、彼らの割り付けられた併用治療を受け続けることができる。併用治療がアームAのCBDCA又はアームBのABXに関連すると考えられない忍容できない毒性のために中断された場合、いったん毒性が少なくともグレード1に解消されると、対象は彼らの割り付けられたDLで単剤経口アザシチジンを服用し続けることができる。アームCの対象は、療法の開始からおよそ1年まで、又は治験責任医師により評価されるとおり彼らが忍容できない毒性若しくは疾患進行を経験するまでのいずれか早いほうで、全サイクルで単剤経口アザシチジンを服用する。経口アザシチジン用量の漸増は、単剤としての、並びにCBDCA及びABXと組み合わせた経口アザシチジンのRP2Dが定義されるまで、各アームで独立に続く。RP2Dは、各試験アームで異なり得る。
【０３０９】
(パート2デザイン）:いくつかの具体的な腫瘍タイプのそれぞれに対して20名までの対象の拡大コホートが、各アームのRP2Dで登録される。具体的な腫瘍タイプにおける、単独及びCBDCA又はABXと組み合わせた経口アザシチジンの安全性及びPD活性をさらに調査する他に、該試験のこのパートは、抗腫瘍活性及び候補予測バイオマーカー(predictive biomarkers)とのその潜在的な関連の初期の評価を行うように設計されている。腫瘍の生検はパート2で実施される。
【０３１０】
（試験集団）:標準的な抗癌療法で進行した（又はそれに耐えられなかった）もの、又は他に公知の有効な療法が存在しないもの、又は標準的な療法を断ったものをふくむ、進行した切除不可能な固形腫瘍が組織学的又は細胞学的に確認された18歳以上の男性及び女性。
【０３１１】
（試験の長さ）:最初の対象のスクリーニングから最後の対象の最後の訪問まで、該試験のパート1の継続期間はおよそ1年である。該試験のパート2はおよそ18ヶ月続き、全体の試験期間がおよそ2.5年となる。
【０３１２】
（試験治療:）
【０３１３】
(パート1):対象は、経口アザシチジンを単剤として試験の最初の7日間受け取る。第1サイクル、第8日に、アームA及びBの対象は、それぞれCBDCA又はABXとの併用治療を開始する。対象は、彼らが疾患進行を経験するまでか、忍容できない毒性を経験するまでのいずれか早い方で、彼らの割り付けられた組み合わせを受け取り続けることができる。アームCの対象は、彼らが忍容できない毒性を経験するまでか、疾患進行を経験するまでのいずれか早い方で、全サイクルで単剤経口アザシチジンを受け取る。
【０３１４】
各アームの経口アザシチジンの用量は、RP2Dが定義されるまで、第一の28日サイクルにおいてCBDCA若しくはABXの固定用量、又は第一の21日サイクルにおける単剤としての忍容性に基づいて漸増(又は減少)される。
【０３１５】
全ての試験アームは用量段階1(DL1)で始まる。DL1が許容できると公表されると、用量段階2(DL2)が登録開始される。DL2が許容できると公表されると、この用量及びスケジュールは、該試験のパート2で調査される。DL2が最大耐量(MTD)を超える場合、DL1がパート2で調査される。DL1がMTDを超える場合、用量段階-1(DL-1)が登録開始される。
【０３１６】
アームA及びBでは、DL-1が許容できると公表されると、用量段階-2(DL-2)が登録開始される。DL-2が許容できると公表されると、この用量及びスケジュールがパート2で調査される。DL-2がMTDを超える場合、DL-1がパート2で調査される。DL-1がMTDを超える場合、そのアームへの登録は停止する(図4)。
【０３１７】
アームCでは、DL-1が許容できると公表されると、その用量及びスケジュールはパート2で調査される。DL-1がMTDを超えると、DL-2が登録開始される。DL-2が許容できると公表されると、その用量及びスケジュールはパート2で調査される。DL-2がMTDを超える場合、アームCへの登録は停止する(図5)。
【０３１８】
特定の実施態様において、対象は、経口アザシチジンの各用量の前に、ある用量の予防的な鎮吐剤、例えば5-HT3拮抗剤を受け取る。
【０３１９】
(パート2):該試験のパート2の対象は、パート１の各アームで確立されたRP2Dに従い、経口アザシチジンを、単独で(アームC)、又はCBDCA(アームA)若しくはABX(アームB)と組み合わせて受け取る。パート2の全治療サイクルは、21日の期間である。パート2における具体的な各腫瘍タイプは、3つのアームの1つにより治療を受け取る。腫瘍タイプにつき、約14〜20名の患者が登録される。
【０３２０】
(試験アームへの対象の割り付け）:パート1における登録の時点で、組入れ基準の全てを満たし除外基準を全く満たさない対象は、アームA(経口アザシチジンとCBDCA)、アームB(経口アザシチジンとAbraxane(登録商標))、又はアームC(単剤経口アザシチジン)のいずれかに割り付けられる。これらの試験アームのそれぞれへの対象の割り付けは、対象にとってのレジメン(類）の適合性及びオープンエンロールメントスロット(open enrollment slots)の利用可能性に基づき治験責任医師の判断でなされる。アームA、B、及びCのDLを、それぞれ表1、表2、及び表3に示す。
スキーム1:全体的な試験デザイン
【化１０】
2014532704.tif 000013
表1:アームAの経口アザシチジン及びカルボプラチン（CBDCA)用量段階
【表２】
2014532704.tif 000014
表2:アームBの経口アザシチジン及びAbraxane(登録商標)(ABX) 用量段階
【表３】
2014532704.tif 000015
表3：アームCの経口アザシチジン用量段階
【表４】
2014532704.tif 000016
【０３２１】
（効能評価）:第2サイクルの後、及びその後の1サイクルごとに、対象は腫瘍反応に関して評価される。主要な効能変数は、治療の終了時の腫瘍反応及びサイクル6の終了時に生存していて増悪のない(無増悪生存期間;PFS)対象の比率である。腫瘍反応は、試験適格性のためにベースラインでの少なくとも1つの測定可能な標的病変を要する病態に対して、「固形がんの治療効果判定(Response Evaluation Criteria in Solid Tumors）」(RECIST)1.1に基づく。無増悪生存率は、カプラン・マイヤー推定を利用して計算される。完全又は部分的な反応を有する対象では、反応の期間が報告される。治療の終了時の反応率及び計画された各反応評価の時点(すなわち第2サイクル、4、6など)でのPFS率の90%信頼区間(90%CI)が、腫瘍タイプごとに与えられる。調査する他のエンドポイントには、腫瘍進行までの時間及び全生存期間がある。
【０３２２】
主要な疾患特性及び予後指標の影響は、先にプラチンで治療されていたアームAの対象及び先にタキサンで治療されていたアームBの対象に特別な注意を払いながら、効能に関連して考察される。効能分析の完全な詳細は、統計分析計画(SAP)に与えられる。
【０３２３】
(安全性評価）:安全性評価には、有害事象(AE)、身体診察(PE)(身長及び体重を含む);バイタルサイン(収縮期/拡張期血圧[BP]、脈拍数、呼吸数、及び口腔温を含む);米国東海岸癌臨床試験グループ(Eastern Cooperative Oncology Group)(ECOG)パフォーマンスステータス;12誘導心電図(ECG[律動、心拍数、PR、QRS、及びQT間隔を含む]);全血球算定(CBC)(ヘモグロビン、ヘマトクリット値、指標付き赤血球数[平均赤血球容積{MCV}、平均赤血球ヘモグロビン量{MCH}、及び平均赤血球ヘモグロビン量濃度{MCHC}、白血球型別絶対数付き白血球[WBC]数[好中球、リンパ球、単球、好酸球、及び好塩基球]、及び血小板数を含む);凝固(国際標準化比[INR]、プロトロンビン時間[PT]、及び部分トロンボプラスチン時間[PTT]);血清化学(非絶食)(アルブミン、アルカリホスファターゼ、重炭酸塩、血液尿素窒素[BUN]、カルシウム、塩化物、クレアチニン、グルコース、乳酸デヒドロゲナーゼ[LDH]、リン、カリウム、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ[AST]、アラニンアミノトランスフェラーゼ[ALT]、ナトリウム、総ビリルビン、総タンパク、及び尿酸);第1サイクル第1日の投薬前に、妊娠の可能性のある全女性(FCBP)に要求される血清妊娠試験スクリーニング(試験結果は、第1日の投薬前に得て読まなければならない);腫瘍生検材料(任意);及び腫瘍評価がある。
【０３２４】
（試験エンドポイント）:AEの性質、発生、及び重症度は、「国立がん研究所有害事象共通用語規準(National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events)」(NCI CTCAE)基準、バージョン4.0を利用して評価される。経口アザシチジン、CBDCA、及びABX(単独又は組み合わせて投与)では、下記の血漿PKパラメーターが評価される:(1)最高血漿中濃度(Cmax);(2)濃度時間曲線下面積(AUC);(3)最大濃度到達時間(tmax);(4)消失相半減期(t1/2);(5)みかけの全身クリアランス(CL/F);及び(6)みかけの分布容積(Vz/F)。血液、血漿、及び腫瘍組織中の経口アザシチジンのPD効果を評価するために、下記のエンドポイントが集められる:(1)全血及び腫瘍組織中のDNAメチル化のベースライン(第1サイクル第1日投与前)からの変化(グローバルアッセイ及び遺伝子特異的アッセイ)(パート1で利用可能);(2)腫瘍組織におけるDNMT1タンパク質レベルのベースライン(第1サイクル第1日投与前)からの低下（パート1で利用可能)。各腫瘍タイプに対して腫瘍特異的反応基準を利用する抗腫瘍活性エンドポイントには、下記がある:(1)反応率及び反応の期間;並びに(2)無増悪生存期間(PFS)。DNA/RNAメチル化、遺伝子配列、及び/又はmRNA/miRNA発現を含むがこれらに限定されない血液及び腫瘍の分子特性は、腫瘍反応に関連する調査のために、ベースライン及び療法後に評価され得る。
【０３２５】
(パート1/アームA）:アームAの対象は、診療所で第1サイクル第1日に、PK(投与前から経口アザシチジン投与8時間後まで)並びに投与前PD血液(必須)及び腫瘍(任意)サンプリングと共に、彼らの経口アザシチジンの最初の投薬を彼らの割り付けられたDLで受け取る。第2日から第7日に、対象は、経口アザシチジンを、彼らの割り付けられたDLに従って毎日自己投与する。対象は、第8日に、投与前PDサンプリング(血液)と共にCBDCA投薬のために診療所に戻る。CBDCAは、以下の「腎疾患における食事の修正(Modification of Diet in Renal Disease)」(MDRD)式からの糸球体濾過率(GFR)計算を利用して、i.v.注入として1時間にわたり、AUC=4で投与される。
【０３２６】
（GFRのための腎疾患における食事の修正(MDRD)式）:このIDMS-トレーサブルMDRD試験式計算表は、mg/dLで報告されるScrで使用するためのものである:
GFR(mL/分/1.73m2)=175×(Scr)-1.154×(年齢)-0.203×(0.742女性の場合)×(1.212アフリカ系米国人の場合)(従来の単位)
【０３２７】
この式は、容認される平均成人表面積である1.73m2体表面積(BSA)に結果が規格化されて報告されているので体重を必要としない。
CBDCA用量(mg)=4(GFR+25)
【０３２８】
オンライン計算表は、以下のリンクに見出すことができる:
http://www.nkdep.nih.gov/professionals/gfr_calculators/idms_con.htm
【０３２９】
いくつかの実施態様において、経口アザシチジンは、CBDCA単独のPKプロファイルを確立できるように、第8日には投与されない。第9日に、対象は、初期の注入の終了のおよそ24時間後で、経口アザシチジンの投与前にCBDCA PKサンプリングのために診療所に戻る。第9日に、対象は、診療所で、彼らの経口アザシチジンの投与を、彼らの割り付けられたDLで受け取る。第10日から第14日に、対象は経口アザシチジンを自己投与する。対象は、第1サイクル第15日に、血液PDサンプリング(必須)及び腫瘍生検材料(任意)のために診療所に戻る。第15日から第21日には、試験医薬品は全く投与されない(経口アザシチジンを毎日自己投与するDL-2の対象以外)。第22日に、対象は、PD分析のための投与前採血(必須)と共に経口アザシチジンの投与のために診療所に戻る。第1サイクルの第23日から第28日に、対象は、彼らの割り付けられたDLに従って経口アザシチジンを毎日自己投与する(図1)。
【０３３０】
第1サイクルを完了した対象は、その後のサイクルのそれぞれの開始時に以下の血液学的基準を満たす:(1)ANC＞1.5×109L;及び(2)血小板＞75×109/L。
【０３３１】
血液学的基準を満たさない場合、第2サイクルの開始を最長7日遅らせて、計数を回復させることができる。7日後に回復が起こっていない場合、これはDLTと考えられる。
【０３３２】
第2サイクルにおいて、アームA対象は、経口アザシチジンを診療所で第1日に受け取り、それに続いてPK(投与前からCBDCA注入の終了後8時間)と共に、CBDCA AUC=4をi.v.注入として1時間にわたり受け取る。第2日に、対象は、CBDCA注入の終了のおよそ24時間後、PKサンプリングのために診療所に戻る。第2日から第7日に、対象は、彼らの割り付けられたDLに従って経口アザシチジンを毎日自己投与する。第2サイクルの第8日から第14日には、試験医薬品は全く投与されない(彼らの割り付けられたDLに従って経口アザシチジンを自己投与するDL-2の対象を除く)。第15日から第21日に、対象は、彼らの割り付けられたDLに従って経口アザシチジンを自己投与する。
【０３３３】
第3サイクル以降において、アームA対象は、第1日に診療所で、彼らの割り付けられたDLで経口アザシチジンを受け取り、それに続いてCBDCA AUC=4をi.v.注入として1時間にわたり受け取る。第2日から第7日に、対象は、彼らの割り付けられたDLに従って経口アザシチジンを毎日自己投与する。第8日から第14日に、試験医薬品は全く投与されない(経口アザシチジンを彼らの割り付けられたDLで自己投与するDL-2対象以外)。第15日から第21日に、対象は、彼らの割り付けられたDLで経口アザシチジンを自己投与する。対象は、忍容できない毒性を全く有さないか、疾患進行の臨床的若しくはレントゲン写真による証拠が全くないか、又は治験責任医師による評価で対象が潜在的な利益を得ている場合、彼らの割り付けられた併用治療を受け続けることができる。併用治療がCBDCAに関連すると考えられる忍容できない毒性のために中断される場合、いったん毒性が解消されたら、対象は単剤経口アザシチジンを彼らの割り付けられたDLで服用し続けてよい。
【０３３４】
（パート1/アームB）:アームBの対象は、第1サイクル第1日に診療所で、彼らの経口アザシチジンの最初の投与を、彼らの割り付けられたDLで、PK(投与前から経口アザシチジン投与後8時間)及びPD採血と共に受け取る。腫瘍生検材料(任意)は、第1日に、経口アザシチジンの第一の投与の前に得られる。第2日から第7日に、対象は、彼らの割り付けられたDLに従って、経口アザシチジンを毎日自己投与する。対象は、第8日に、PK(投与前からABX注入終了のおよそ8時間後まで)及び投与前PD採血とともに、経口アザシチジンとそれに続いてABX 100mg/m2 i.v.のために診療所に戻る。対象は、第9日、第10日、及び第11日に、ABX注入終了からおよそ24、48、及び72時間のABX PKサンプリングのために診療所に戻る。第9日から第14日に、対象は、彼らの割り付けられたDLで経口アザシチジンを自己投与する。第1サイクルの第15日に、対象は、血液PDサンプリング(必須)及び腫瘍生検材料(任意)のために診療所に出向く。Abraxane(登録商標)100mg/m2 i.vが第1サイクル第15日に投与され、それに続いてPKサンプリング(投与前からABX注入終了のおよそ8時間後まで)を行う。対象は、第16日、第17日、及び第18日に、ABX注入終了からおよそ24、48、及び72時間のABX PKサンプリングのために診療所に戻る。第15日から第21日まで、経口アザシチジンは全く投与されない(第19日から第21日まで彼らの割り付けられたDLに従って経口アザシチジンを毎日自己投与するDL-2に割り付けられた対象以外)。いくつかの実施態様において、ABX単独のPKプロファイルを確立できるように、DL-2対象には第1サイクルの第15日から第18日まで経口アザシチジンは投与されない。第22日に、対象は診療所に戻り、投与前血液(必須)PDサンプリングを得た後、診療所で経口アザシチジンとそれに続いてABX 100mg/m2 i.v.を受け取る。第23日から第28日に、対象は、彼らの割り付けられたDLに従って経口アザシチジンを毎日自己投与する(図2)。
【０３３５】
第1サイクルを完了した対象は、その後のサイクルそれぞれの開始時に、下記の血液学的基準を満たす:(1)好中球絶対数(ANC)＞1.5×109/L;及び(2)血小板＞75×109/L。
【０３３６】
血液学的基準が満たされない場合、第2サイクルの開始を最長7日遅らせて、血液学的計数を回復させることができる。7日後に回復が起こっていない場合、これはDLTと考えられる。
【０３３７】
第2サイクルでは、アームB対象は、第1日に経口アザシチジンとそれに続いてABX 100mg/m2 i.vを受け取る。第2日から第7日に、対象は、彼らの割り付けられたDLで経口アザシチジンを自己投与する。対象は、第8日にABX 100mg/m2 i.v.のために診療所に戻る。いくつかの実施態様において、経口アザシチジンは第8日から第14日まで投与されない(彼らの割り付けられたDLで経口アザシチジンを自己投与するDL-2対象以外)。経口アザシチジンとそれに続くABX 100mg/m2 i.v.は、第15日に投与される。第16日から第21日に、対象は、彼らの割り付けられたDLで経口アザシチジンを自己投与する。忍容できない毒性がなく、且つ腫瘍評価による疾患進行の客観的な証拠なしに第2サイクルを完了した対象は、第3サイクルに進むことができる。
【０３３８】
第3サイクル以降において、アームB対象は、診療所で第1日に彼らの割り付けられたDLで経口アザシチジンを受け取り、それに続いてABX 100mg/m2 i.v.を受け取る。第2日から第7日に、対象は、彼らの割り付けられたDLで経口アザシチジンを自己投与する。対象は、第8日に、ABX 100mg/m2 i.v.のために診療所に戻る。いくつかの実施態様において、経口アザシチジンは、第8日から第14日に投与されない(彼らの割り付けられたDLで経口アザシチジンを自己投与するDL-2対象以外)。経口アザシチジンとそれに続くABX 100mg/m2 i.v.は、診療所で第15日に投与される。第16日から第21日に、対象は、彼らの割り付けられたDLで経口アザシチジンを自己投与する。対象は、忍容できない毒性を全く有さず、且つ疾患進行の臨床的又はレントゲン写真による証拠が全くない場合、彼らの割り付けられた併用治療を受け取り続けてよい。併用治療が、ABXに関連すると考えられる忍容できない毒性のために中断される場合、いったん毒性が解消されたら、対象は単剤経口アザシチジンを彼らの割り付けられたDLで服用し続けてよい。
【０３３９】
（パート1/アームC）:アームCの対象は、第1サイクル第1日に診療所で、彼らの経口アザシチジンの最初の投与を彼らの割り付けられたDLで受け取る。第1サイクルの第1日及び第15日には、投与前の腫瘍採取(任意)が経口アザシチジンに付随する。第1サイクル第1日、第8日、及び第15日並びに第2サイクル第1日には、投与前PD採血(必須)が経口アザシチジン投薬に付随する。各サイクルの第2日から第7日、第9日から第14日、及び第16日から第21日に、対象は、彼らの割り付けられたDLで経口アザシチジンを自己投与する;DL-1及びDL-2の対象は、第2日から第7日及び第9日から第14日のみに、経口アザシチジンを自己投与する(図3)。
【０３４０】
第2サイクル以降に、アームC対象は、第2日から第21日に、経口アザシチジンを自己投与する;DL-1及びDL-2の対象は、第2日から第14日のみに経口アザシチジンを自己投与する。忍容できない毒性がなく、且つ腫瘍評価で疾患進行の客観的な証拠なしに第2サイクルを完了した対象は、第3サイクルに進むことができる。忍容できない毒性を全く有さないか、又は疾患進行の臨床的若しくはレントゲン写真による証拠が全くない限り、対象は、彼らの割り付けられたDLで経口アザシチジンを受け取り続けることができる。
【０３４１】
(DLT定義）:経口アザシチジン又は経口アザシチジンとCBDCA若しくはABXの組み合わせに関連すると考えられる、下記を例外とする、NCI CTCAE v 4.0 グレード=3の非血液学的毒性:(1)最適な鎮吐療法に72時間以内に反応するグレード3の嘔吐;(2)最適な医療管理に72時間以内に反応するグレード3の下痢;(3)任意のグレードの脱毛症;(4)試験の参加時にグレード2の疲労を有していて、ベースライングレード以下に72時間以内に回復する対象のグレード3の疲労;及び(5)臨床徴候又は症状を伴わず、治験責任医師により医学的に重大であると考えられないグレード3又は4の臨床検査値異常。
【０３４２】
以下の血液学的毒性はDLTであると考えられる:(1)7日より長く続くか、又は発熱を伴うグレード4の好中球減少症;(2)臨床的に重要な出血を伴うグレード3の血小板減少症;及び(3)第1サイクル第28日の7日以内に第2サイクルを開始するための血液学的基準を満たさないこと。
【０３４３】
DLT-評価可能な対象:用量漸増決定の目的でDLTに対して評価可能であるためには、対象は、以下の条件の1つを満たさなければならない:(1)第1サイクルの間にDLTを経験した;又は(2)第1サイクル第28日(アームCの対象では、第1サイクル第21日)の7日以内に血液学的基準を満たさなかったことのみにより、第2サイクル第1日の治療を受けなかった;又は(3)第1サイクル第28日(アームCの対象では、第1サイクル第21日)の投薬をDLTなしに完了し、且つ(i)第1サイクル内の経口アザシチジンの全計画投与の4つ以下を逃した;(ii)アームA対象:第1サイクルの間にCBDCAの計画された投与を受け取った;且つ(iii)アームB対象:第1サイクルの間にABXの計画された投与を全て受け取った。
【０３４４】
用量漸増決定が最低6名のDLT-評価可能な対象に基づくことができるように、DLT評価可能であるための基準のいずれも満たさなかった対象(例えば、DLT以外の理由で第1サイクルの終了前に試験から離脱した対象）は代えられる。
【０３４５】
（パート2）:いったんパート1においてRP2D及びスケジュールが、単剤として並びにCBDCA及び/又はABXと組み合わせた経口アザシチジンに対して決定されると、試験のパート2の登録が始まる。パート2の一目的は、特定の腫瘍タイプを有する対象において、CBDCA及び/又はABXとの組み合わせ及び単剤としての経口アザシチジンの安全性、PK、及びPDをさらに定義し、抗腫瘍活性の候補予測バイオマーカーを調査することである。最大2の腫瘍タイプが、試験の各アームで調査される。パート2で評価される腫瘍タイプの最終的な選択は、パート1で観察された抗腫瘍性シグナルにより決定される。各腫瘍タイプで、登録は2段階方式で進行する。各アームでは、少なくとも2つの客観的な反応がサイクル6までに最初の14名の対象において見られる場合、追加の6名の対象が登録されて合計20名の対象となる。最初の14名の対象が誰も客観的な反応を有さない場合、対象はさらに登録されない。
【０３４６】
（PD及び予測マーカー）:この試験の一目的は、安全なだけでなく薬理活性を示す経口アザシチジンの用量及びスケジュールを特定することである。有核血球中のメチル化変化は、用量が薬理活性であることの確認となり、どの用量及びスケジュールが最も説得力のある薬理活性を示すか区別するのを助けることができる。
【０３４７】
予測バイオマーカーにより、単剤としての、又はCBDCA若しくはABXと組み合わせた経口アザシチジンの組み合わせから臨床的に利益を得そうな対象の期待の持てる特定を可能にできる。この試験で分析される(例えば、試験のパート1又はパート2)PD及び予測バイオマーカーを表4に示す。
表4:PD及び予測バイオマーカー試験
【表５】
2014532704.tif 000017
【０３４８】
（剤形及び試験処理）:経口アザシチジンは、例えばCelgene社により供給された経口投与用の100mg錠剤として与えられる。例えば、全体として本明細書に組み込まれている米国特許公開第2009/0286752号(出願番号第12/466,213号)を参照されたい。
【０３４９】
Abraxane(登録商標)は、例えばCelgene社により供給された使い捨てバイアルで与えられる。各使い捨て50mLバイアルは100mgのパクリタキセル及び安定剤としてのヒトアルブミン(HA)を含む。再構成されていないABXは、制御された室温で保存される(25℃又は77°F;15〜30℃の変位が許容される)。再構成されたABXは2℃から8℃(36°Fから46°F)で冷蔵され、8時間以内に使用される。両形態とも極端な環境条件のない場所に保存される。
【０３５０】
CBCDAは、病院の薬局又は許可のある流通業者を通して市販の製品として得ることができる。
【０３５１】
経口アザシチジンの各用量は、8オンス(240mL)の室温の水と共に服用する。経口アザシチジンは、空の胃にも、食物と共にでも服用できる。投与量が朝に服用される場合、対象は、投与の前にでも後ろにでも、通常の食事をとってよい。
【０３５２】
第1サイクルの間には、経口アザシチジンの用量調整は許容されない。経口アザシチジンは、第2サイクルを開始するために、第1サイクルの終了から第2サイクルの開始の間、最長7日間保留することができる(血液学的基準を考慮して)。第2サイクルの開始後に忍容できない毒性を経験する対象には、経口アザシチジンを、最長7日間、又は毒性がグレード1以下に回復するまで保留できる。回復が7日後に起こっていない場合、投薬は永久に停止される。7日の期間内に回復する対象は、低減した用量で計画されたサイクル日に投薬を再開できる(すなわち、服用しなかった用量は補われない)。第2サイクル又はその後のサイクルにおける忍容できない毒性の最初のエピソードでは、対象が、経口アザシチジンの投薬の停止の7日以内に回復し、先に300mgの経口アザシチジンを受け取っていた場合、対象は200mgの用量で投薬を再開してよい。対象が先に200mgの経口アザシチジンを受け取っていた場合、対象は100mgの用量で再開してよい。第2サイクルの後で100mgの用量で忍容できない毒性を経験する対象は、投薬停止の7日以内に回復する場合、同じ用量で投薬を再開してよい。
【０３５３】
第2サイクルの後の忍容できない毒性の第二のエピソードでは、対象が投薬停止の7日以内に回復し、先に200mgの経口アザシチジンを受け取っていた場合、対象は100mgの用量で投薬を再開してよい。低減した用量の経口アザシチジンを服用している対象では、対象が2連続サイクルで忍容できない毒性を経験しなかったならば、用量を、彼らの元々割り付けられていたDLに再び漸増してよい(1度に1用量段階)。
【０３５４】
忍容できない毒性の第二のエピソードの前に、対象が100mgの経口アザシチジンを受け取っていた場合、投薬は永久に停止される。低減した用量の経口アザシチジンを服用して忍容できない毒性の第三のエピソードを経験する対象は、投薬を永久にやめる。元々処方されていた用量を超えた対象内の用量漸増は許容されない。
【０３５５】
用量調整の目的では、忍容できない毒性は、経口アザシチジン及び/又は経口アザシチジンとCBDCA若しくはABXの組み合わせに関連すると治験責任医師により考えられ、グレード3又は4の血液学的又は非血液学的毒性を含むがこれらに限定されない医療上の危険性又は著しい不快を対象に与えるあらゆるAEであると定義される。忍容できない毒性が、治験責任医師により、基幹薬剤（backbone agent）とより関連があると考えられる場合(例えば、ABXによる神経障害)、対象は単剤経口アザシチジンを続けることができる。
【０３５６】
（経口アザシチジンの投与）:対象は、第1サイクル第1日の3日前からグレープフルーツ/グレープフルーツジュースを試験の間飲食しないように教えられる。対象は、8オンス(240mL)の室温の水を各用量と共に飲む。経口アザシチジンは、空の胃にも、食品と共にとってもよい。用量が朝に服用される場合、対象は、通常の朝食を、投与の前にでも、後にでもとってよい。朝食は600カロリー以下である。しかし、実際のカロリー摂取量を測定したり記録したりする必要はない。朝食以外の食事をとる場合、軽い食事(対象の通常の1日のカロリーの25%以下）を、用量投与の前又は後にとってよい。
【０３５７】
対象が診療所にいない日には、対象は経口アザシチジンを自宅で服用する。対象は、自宅での投薬日のために充分な量の経口アザシチジンを与えられる。対象は、各経口アザシチジン錠剤を調べて完全に無傷である錠剤のみを服用するように指示される。対象は、無傷でないことがわかった錠剤を全て返すように指示される。対象は、日記カードに経口アザシチジン投与の日及び時間を記録するように指示される。経口アザシチジンを自宅で服用する日又は診療所訪問の間にPKサンプルが採取されない日には、対象は、経口アザシチジンを、空の胃に、又は食品と共に、8オンス(240mL)の室温の水で摂取するように奨励される。
【０３５８】
（試験結果）:
【０３５９】
一実施態様において、試験のパート1、アームAにおいて、21日サイクル中、5-アザシチジンを第1日から第14日に投薬し、CBDCAを第8日にAUC 4で投薬した。安全性及びPDを分析した。一実施態様において、21日サイクルにおいて、特定の患者に、5-アザシチジンを200mgの用量で第1日から第14日に、CBDCAを第8日にAUC 4の用量で投薬して、NSCLC(非小細胞肺癌)、肉腫、CRC(結腸直腸癌)、メラノーマ、卵巣癌、又は子宮頸癌などの癌を治療した。一実施態様において、21日サイクルにおいて、特定の患者に、5-アザシチジンを300mgの用量で第1日から第14日に、CBDCAを第8日にAUC 4の用量で投薬して、中皮腫、子宮内膜癌、メルケル細胞癌、メラノーマ、軟骨肉腫（chodrosarcoma）、NSCLC、又はHNSCC(頭頚部扁平上皮癌)などの癌を治療した。
【０３６０】
一実施態様において、試験のパート1、アームBにおいて、21日サイクル中、5-アザシチジンを第1日から第14日に投薬し、ABXを第8日及び第15日に、100mg/m2で投薬した。安全性及びPDを分析した。一実施態様において、21日サイクル中、特定の患者に、5-アザシチジンを200mgの用量で第1日から第14日に、ABXを100mg/m2の用量で第8日に、及びその後週に1度投薬して、子宮内膜癌、膵臓癌、卵巣癌、又は乳癌などの癌を治療した。部分寛解が子宮内膜癌及び膵臓癌(例えば、転移性膵臓癌)に見られた。例えば、転移性膵臓癌の一患者において、第2サイクルの後で、CA19-9レベルが1867から15に低下し、部分寛解が7カ月以上観察された。子宮内膜癌の一患者は、Carbo/タキソールの5サイクルの後8ヶ月間試験を進行し、原発部位に疾患の証拠は全くなかった。一実施態様において、21日サイクル中、特定の患者に、5-アザシチジンを200mgの用量で第1日から第14日に、ABXを100mg/m2の用量で第8日及び第15日に投薬して、膵臓癌、胆管癌、HNSCC、CRC、又は卵巣癌などの癌を治療した。一実施態様において、21日サイクル中、特定の患者に、5-アザシチジンを300mgの用量で第1日から第14日に、ABXを100mg/m2の用量で第8日及び第15日に投薬して、胆管癌、膵臓癌、又は子宮頸癌などの癌を治療した。部分寛解が子宮頸癌に見られた。
【０３６１】
一実施態様において、試験のパート1、アームCにおいて、21日サイクル中、5-アザシチジンを第1日から第21日に投薬した(連続的)。安全性及びPDを分析した。一実施態様において、21日サイクル中、特定の患者に、5-アザシチジンを200mgの用量で第1日から第21日投薬して、CRC、頭頸部癌、又はGIST(消化管間質腫瘍)などの癌を治療した。一実施態様において、21日サイクル中、特定の患者に、5-アザシチジンを300mgの用量で第1日から第21日に投薬して、CRC、NSCLC、又はNP(鼻咽頭)癌などの癌を治療した。部分寛解が鼻咽頭癌に見られた。
【０３６２】
試験のパート1に観察された追加の臨床的効能を以下にまとめる。
【表６】
2014532704.tif 000018
【０３６３】
一実施態様において、試験のパート2、アームAにおいて、5-アザシチジンを経口で、例えば、300mgで（21日サイクルの第1日から第14日)投薬し、CBDCAを、例えば、AUC 4で投薬して、再発性及び難治性の膀胱癌(例えば、膀胱癌、又は尿路上皮悪性腫瘍)又は再発性及び難治性の卵巣癌(例えば、上皮卵巣癌)などの固形腫瘍の患者を治療した。組織試料を分析して、活性及び効能を評価する。
【０３６４】
一実施態様において、試験のパート2、アームBにおいて、5-アザシチジンを、経口で、例えば200mgで(21日サイクルの第1日から第14日)、ABXと組み合わせて(例えば100mg/m2の用量で)投薬して、再発性及び難治性のNSCLC(非小細胞肺癌)又は再発性及び難治性の膵臓癌などの固形腫瘍の患者を治療した。組織試料を分析して、活性及び効能を評価する。
【０３６５】
一実施態様において、試験のパート2、アームCにおいて、5-アザシチジンを単独で(例えば、経口で、200mg又は300mgの用量で、21日サイクルの第1日から第14日に)投薬して、再発性及び難治性の結腸直腸癌などの固形腫瘍の患者を治療した。組織試料を分析して、活性及び効能を評価する。
【０３６６】
（B.実施例2）
DNAメチル化をバイオマーカーとして利用して、本明細書に記載される臨床試験においてアザシチジンにより治療された患者の反応を観察する。分析は、Infinium Assay (Illumina社、サンディエゴ、カリフォルニア州)により実施する。Infinium AssayをBeadChipsと組み合わせると、ヒトゲノムのバリエーションの大規模なインテロゲーション（interrogation）が可能になる。例えば、Infinium HumanMethylation27 BeadChipは、14,000超の遺伝子を網羅する27,578 CpG遺伝子座のインテロゲーションを可能にする。DNAメチル化アッセイプロトコルには、下記の工程がある:(1)重亜硫酸塩変換;(2)DNA増幅;(3)DNA断片化;(4)DNA沈殿;(5)BeadChipへのDNAハイブリダイゼーション;(6)伸長及びBeadChip上の染色;並びに(7)BeadChipのイメージング。他の実施態様において、450Kアレイ(27Kアレイの代りに)のDNAメチル化アッセイが利用される。
【０３６７】
メチル化のアッセイを利用して、重亜硫酸塩変換されたDNAの型を決めることにより、メチル化状態が個別のCpG遺伝子座で検出される。メチル化がCを変換から保護する一方で、非メチル化CはTに変換される。1組のビーズ結合プローブを使用して、ハイブリダイゼーションとそれに続く標識されたヌクレオチドによる一塩基伸長によりT又はCの存在が検出される。最高12の試料が並行してプロファイルされる。血液試料を採取して、DNAメチル化を並行して分析した。他の実施態様において、骨髄試料を採取して、DNAメチル化を並行して分析する。
【０３６８】
実施例1に例示される臨床試験のパート1の患者の血漿DNA及びPBMC DNAのメチル化を分析した。
【０３６９】
（C.実施例3）
臨床試験を実施して、5-アザシチジンなどのシチジンアナログを含む経口製剤が肺癌、例えば非小細胞肺癌(NSCLC)を有する患者を治療する能力を評価する。そのような試験には、例えば、NSCLCを有する患者の特定のNSCLC細胞型の成長を停止又は逆転させる能力の評価があり得る。特定の臨床試験において、患者は、経口製剤の投与前に、特定のNSCLC細胞型に関して試験される。特定の臨床試験において、優先的にはシチジンアナログ(例えば、5-アザシチジン)から利益を得ると知られているか、又は考えられている細胞型を有する患者が登録され得る。特定の臨床試験において、NSCLCを有する患者が、特定のNSCLC細胞型の分析なしに登録される。特定の臨床試験において、どのようなタイプのNSCLC細胞を有する患者も、本明細書に提供される経口製剤による治療の候補である。
【０３７０】
特定の臨床試験において、3種の主なNSCLC群の患者、すなわち(1)外科的に切除可能な腫瘍を有する患者;(2)局所的又は領域的のいずれかで進行した肺癌を有する患者;又は(3)診断の時点で遠隔転移を有する患者が登録され得る。特定の臨床試験において、患者は、現在、例えば、手術、化学療法、又は放射線療法を含む追加のNSCLC治療を受けていることがある。
【０３７１】
特定の臨床試験において、シチジンアナログ(例えば、5-アザシチジン)を含む経口製剤を投与される患者は、1種以上の追加の治療剤も投与されることがあり、その例は本明細書に開示される。追加の治療剤(類)は、シチジンアナログと同じ経口製剤で投与され得るか、又はシチジンアナログを含む経口製剤と組み合わせて同時投与され得る(例えば、PO、SC、又はIV投与により)。追加の治療剤の適切な量及び投薬スケジュールは、当分野に公知である方法を利用して、特定の患者に対して決定できる。
【０３７２】
特別な実施態様において、同時投与される薬剤はカルボプラチンである。特別な実施態様において、同時投与される薬剤はパクリタキセル(例えば、Abraxane(登録商標))である。
【０３７３】
遺伝子メチル化とNSCLC腫瘍の再発との間の関連は当分野において公知である。例えば、M.V. Brockらの文献、N. Engl. J. Med., 2008, 358(11):1118-28を参照されたい。したがって、本明細書に提供される特定の臨床試験において、患者は、DNA又はRNAのメチル化レベルに関して、登録の前にスクリーニングされるか、且つ/又は治験の間観察されるが、これはシチジンアナログ(例えば、5-アザシチジン)を含む経口製剤による治療に対する潜在的な反応を示す。特定の臨床試験において、高レベルのDNAメチル化(例えば、CpGアイランドメチル化)及び/又は腫瘍抑制遺伝子の転写サイレンシングの増大した可能性を有する患者は、(例えば、1種以上のDNAメチルトランスフェラーゼ酵素の活性を低下させることにより)過剰メチル化を予防又は逆転させると知られているか、又は考えられているシチジンアナログ(例えば、5-アザシチジン)を投与され得る。特定の臨床試験において、特定の遺伝子の高レベルのDNAメチル化(例えば、CpGアイランドメチル化)を有する患者は、シチジンアナログ(例えば、5-アザシチジン)を投与され得る。特定の臨床試験において、特定の遺伝子の低レベルのDNAメチル化(例えば、CpGアイランドメチル化)を有する患者は、シチジンアナログ(例えば、5-アザシチジン)を投与され得る。特定の臨床試験において、特定の遺伝子の特定のDNAメチル化シグネチャー(例えば、CpGアイランドメチル化)を有する患者は、シチジンアナログ(例えば、5-アザシチジン)を投与され得る。そのような試験において、患者は、エピジェネティックサイレンシングを減らすことが知られているか、又は減らすと考えられている1種以上の追加の治療剤、例えば、遺伝子発現を増加又は低下させるヒストン残基のアセチル化及び脱アセチル化を調節するヒストンデアセチラーゼ酵素(HDAC)を阻害する化合物なども同時投与され得る。例えば、J.G. Herman及びS.B. Baylinの文献、N. Engl. J. Med., 2003, 349:2042-54; P.A. Jones及びS.B. Baylinの文献、Nature Rev. Gen., 2002, 3:415-28を参照されたい。本明細書に開示される臨床試験における同時投与に好適なHDAC阻害剤は当分野において公知であるか、且つ/又は本明細書に記載されている(例えば、エンチノスタット又はボリノスタット)。
【０３７４】
臨床試験の間に投与される経口製剤中のシチジンアナログ(例えば、5-アザシチジン)の量は、例えば、とりわけ患者のNSCLCの段階及び進行、患者の年齢及び体重、患者の以前の治療レジメン、並びに当分野において公知である他の変数を含む、患者の個別の特性に依存する。特定の臨床試験において、潜在的な開始投与量は、毎日、特定の期間、例えば、約1週間、約1.5週間、約2週間、約2.5週間、約3週間、約3.5週間、約1ヶ月、約1.5ヶ月、約2ヶ月、又はそれより長い期間、例えば、約50mg、約60mg、約70mg、約75mg、約80mg、約90mg、約100mg、約120mg、約140mg、約150mg、約160mg、約180mg、約200mg、約220mg、約240mg、約250mg、約300mg、約350mg、約360mg、約400mg、約420mg、約450mg、約480mg、約500mg、約540mg、約600mg、約660mg、約720mg、約780mg、約840mg、約900mg、約960mg、約1020mg、又は約1020mgより多いシチジンアナログ(例えば、5-アザシチジン)になり得る。他の潜在的な開始投与量及び期間は本明細書に開示されている。望まれるとおり、例えば、本明細書に開示されるとおり1カ月以上の期間、サイクルを繰り返してよい。特定の数のサイクルの後、用量の増加が望ましくない毒性作用を起こさないならば、用量を増やして有益な効果を増加させることができる。患者は、本明細書に開示されるとおり、最小限の数のサイクルの間治療され得る。完全又は部分寛解は、追加の治療サイクルを要することがある。治療は、患者が利益を得続ける限り続けることができる。
【０３７５】
（D.実施例4）
臨床試験を実施して、5-アザシチジンなどのシチジンアナログを含む経口製剤が卵巣癌を有する患者を治療する能力(例えば、卵巣癌を有する患者の癌細胞の成長を停止又は逆転させる能力を含む)を評価する。特定の卵巣癌には、卵巣上皮癌、卵巣胚細胞腫瘍、及び卵巣低悪性度腫瘍があるが、これらに限定されない。特定の臨床試験において、患者は、経口製剤の投与前に、特定のタイプの卵巣癌の存在についてスクリーニングされる。特定の臨床試験において、優先的にはシチジンアナログ(例えば、5-アザシチジン)投与から利益を得ることが知られているか、又は利益を得ると考えられている種類の卵巣癌を有する患者が登録され得る。特定の臨床試験において、卵巣癌を有する患者は、特定の卵巣癌タイプのスクリーニングなしで登録される。特定の臨床試験において、どのようなタイプの卵巣癌を有する患者も、本明細書に提供される経口製剤による治療の候補である。特定の臨床試験において、患者は、現在、例えば、手術、化学療法、又は放射線療法を含む、追加の卵巣癌治療を受けていることがある。
【０３７６】
特定の臨床試験において、シチジンアナログ(例えば、5-アザシチジン)を含む経口製剤を投与される患者は、1種以上の追加の治療剤も投与されることがあり、その例は本明細書に開示されている(例えば、カルボプラチン)。追加の治療剤(類)を、シチジンアナログと同じ経口製剤で投与してよく、又はシチジンアナログを含む経口製剤と組み合わせて同時投与してもよい(例えば、PO、SC、又はIV投与による)。追加の治療剤の適切な量及び投薬スケジュールは、当分野において公知である方法を利用して、特定の患者に対して決定できる。
【０３７７】
特別な実施態様において、同時投与される薬剤はカルボプラチンである。特別な実施態様において、同時投与される薬剤はパクリタキセル(例えば、Abraxane(登録商標))である。
【０３７８】
遺伝子メチル化と卵巣癌との間の関連は当分野において公知である。例えば、G. Giffordらの文献、Clin. Cancer Res., 2004, 10:4420-26を参照されたい。したがって、本明細書に提供される特定の臨床試験において、患者は、DNA又はRNAのメチル化レベルに関して、登録の前にスクリーニングされるか、且つ/又は治験の間観察されるが、これはシチジンアナログ(例えば、5-アザシチジン)を含む経口製剤による治療に対する潜在的な反応を示す。特定の臨床試験において、高レベルのDNAメチル化(例えば、CpGアイランドメチル化)及び/又は腫瘍抑制遺伝子の転写サイレンシングの増大した可能性を有する患者は、(例えば、1種以上のDNAメチルトランスフェラーゼ酵素の活性を低下させることにより)過剰メチル化を予防又は逆転させると知られているか、又は考えられているシチジンアナログ(例えば、5-アザシチジン)を投与され得る。特定の臨床試験において、特定の遺伝子の高レベルのDNAメチル化(例えば、CpGアイランドメチル化)を有する患者は、シチジンアナログ(例えば、5-アザシチジン)を投与され得る。特定の臨床試験において、特定の遺伝子の低レベルのDNAメチル化(例えば、CpGアイランドメチル化)を有する患者は、シチジンアナログ(例えば、5-アザシチジン)を投与され得る。特定の臨床試験において、特定の遺伝子の特定のDNAメチル化シグネチャー(例えば、CpGアイランドメチル化)を有する患者は、シチジンアナログ(例えば、5-アザシチジン)を投与され得る。そのような試験において、患者は、エピジェネティックサイレンシングを減らすことが知られているか、又は減らすと考えられている1種以上の追加の治療剤、例えば、遺伝子発現を増加又は低下させるヒストン残基のアセチル化及び脱アセチル化を調節するヒストンデアセチラーゼ酵素(HDAC)を阻害する化合物なども同時投与され得る。例えば、J.G. Herman及びS.B. Baylinの文献、N. Engl. J. Med., 2003, 349:2042-54; P.A. Jones及びS.B. Baylinの文献、Nature Rev. Gen., 2002, 3:415-28を参照されたい。本明細書に開示される臨床試験における同時投与に好適なHDAC阻害剤は当分野において公知であるか、且つ/又は本明細書に記載されている(例えば、エンチノスタット又はボリノスタット)。
【０３７９】
臨床試験の間に投与される経口製剤中のシチジンアナログ(例えば、5-アザシチジン)の量は、例えば、とりわけ患者の卵巣癌のタイプ、段階、及び進行、患者の年齢及び体重、患者の以前の治療レジメン、並びに当分野において公知である他の変数を含む、患者の個別の特性に依存する。特定の臨床試験において、潜在的な開始投与量は、毎日、特定の期間、例えば、約1週間、約1.5週間、約2週間、約2.5週間、約3週間、約3.5週間、約1ヶ月、約1.5ヶ月、約2ヶ月、又はそれより長い期間、例えば、約50mg、約60mg、約70mg、約75mg、約80mg、約90mg、約100mg、約120mg、約140mg、約150mg、約160mg、約180mg、約200mg、約220mg、約240mg、約250mg、約300mg、約350mg、約360mg、約400mg、約420mg、約450mg、約480mg、約500mg、約540mg、約600mg、約660mg、約720mg、約780mg、約840mg、約900mg、約960mg、約1020mg、又は約1020mgより多いシチジンアナログ(例えば、5-アザシチジン)になり得る。他の潜在的な開始投与量及び期間は本明細書に開示されている。望まれるとおり、例えば、本明細書に開示されるとおり1カ月以上の期間、サイクルを繰り返してよい。特定の数のサイクルの後、用量の増加が望ましくない毒性作用を起こさないならば、用量を増やして有益な効果を増加させることができる。患者は、本明細書に開示されるとおり、最小限の数のサイクルの間治療され得る。完全又は部分寛解は、追加の治療サイクルを要することがある。治療は、患者が利益を得続ける限り続けることができる。
【０３８０】
（E.実施例5）
臨床試験を実施して、5-アザシチジンなどのシチジンアナログを含む経口製剤を、膵臓癌を有する患者を治療する能力(例えば、膵臓がんを有する患者の癌細胞の成長を停止又は逆転させる能力を含む)を評価する。特定の臨床試験において、患者は、経口製剤の投与前に、特定のタイプの膵臓癌に関する登録前にスクリーニングされる。膵臓癌の細胞分類は公知であり、例えば、膵管癌;腺房細胞癌;乳頭粘液性腺癌;印環細胞癌;腺扁平上皮癌;未分化癌;粘液癌;巨細胞癌;混合タイプ(膵管-内分泌又は腺房-内分泌);小細胞癌;嚢胞腺癌(漿液性及び粘液性のタイプ);未分類;膵芽腫;乳頭状-嚢胞新生物(フランツ腫瘍);粘液性嚢胞新生物又は膵管内乳頭粘液性新生物に関連する侵襲性腺癌;異形成を伴う粘液性嚢胞腫瘍;異形成を伴う膵管内乳頭粘液腫瘍;及び偽乳頭固形腫瘍がある。特定の臨床試験において、患者は、経口製剤の投与前に、膵臓癌の特定のステージ(例えば、膵臓中の腫瘍の大きさ、癌が転移したかどうか、もしそうならば、体のどの部分に転移したか)に関する登録前に、スクリーニングされる。特定の臨床試験において、優先的にはシチジンアナログ(例えば、5-アザシチジン)投与から利益を得ると考えられる膵臓癌患者が登録され得る。特定の臨床試験において、膵臓癌を有する患者は、特定の膵臓癌タイプに関してスクリーニングされずに、登録される。特定の臨床試験において、どのようなタイプの膵臓癌を有する患者も、本明細書に提供される経口製剤による治療の候補である。特定の臨床試験において、患者は、現在、例えば、手術、化学療法、又は放射線療法を含む膵臓癌の追加の治療を受けていることがある。
【０３８１】
特定の臨床試験において、シチジンアナログ(例えば、5-アザシチジン)を含む経口製剤を投与されている患者は、1種以上の追加の治療剤も投与されることがあり、その例は本明細書に開示されている(例えば、ゲムシタビン)。追加の治療剤(類)は、シチジンアナログと同じ経口製剤で投与され得るか、又はシチジンアナログを含む経口製剤と組み合わせて同時投与され得る(例えば、PO、SC、又はIV投与により)。追加の治療剤の適切な量及び投薬スケジュールは、当分野に公知である方法を利用して、特定の患者に対して決定できる。
【０３８２】
特別な実施態様において、同時投与される薬剤はカルボプラチンである。特別な実施態様において、同時投与される薬剤はパクリタキセル(例えば、Abraxane(登録商標))である。
【０３８３】
本明細書に提供される特定の臨床試験において、患者は、DNA又はRNAのメチル化レベルに関して、登録の前にスクリーニングされるか、且つ/又は治験の間観察されるが、これはシチジンアナログ(例えば、5-アザシチジン)を含む経口製剤による治療に対する潜在的な反応を示す。特定の臨床試験において、高レベルのDNAメチル化(例えば、CpGアイランドメチル化)及び/又は腫瘍抑制遺伝子の転写サイレンシングの増大した可能性を有する患者は、(例えば、1種以上のDNAメチルトランスフェラーゼ酵素の活性を低下させることにより)過剰メチル化を予防又は逆転させると知られているか、又は考えられているシチジンアナログ(例えば、5-アザシチジン)を投与され得る。特定の臨床試験において、特定の遺伝子の高レベルのDNAメチル化(例えば、CpGアイランドメチル化)を有する患者は、シチジンアナログ(例えば、5-アザシチジン)を投与され得る。特定の臨床試験において、特定の遺伝子の低レベルのDNAメチル化(例えば、CpGアイランドメチル化)を有する患者は、シチジンアナログ(例えば、5-アザシチジン)を投与され得る。特定の臨床試験において、特定の遺伝子の特定のDNAメチル化シグネチャー(例えば、CpGアイランドメチル化)を有する患者は、シチジンアナログ(例えば、5-アザシチジン)を投与され得る。そのような試験において、患者は、エピジェネティックサイレンシングを減らすことが知られているか、又は減らすと考えられている1種以上の追加の治療剤、例えば、遺伝子発現を増加又は低下させるヒストン残基のアセチル化及び脱アセチル化を調節するヒストンデアセチラーゼ酵素(HDAC)を阻害する化合物なども同時投与され得る。例えば、J.G. Herman及びS.B. Baylinの文献、N. Engl. J. Med., 2003, 349:2042-54; P.A. Jones及びS.B. Baylinの文献、Nature Rev. Gen., 2002, 3:415-28を参照されたい。本明細書に開示される臨床試験における同時投与に好適なHDAC阻害剤は当分野において公知であるか、且つ/又は本明細書に記載されている(例えば、エンチノスタット又はボリノスタット)。
【０３８４】
臨床試験の間に投与される経口製剤中のシチジンアナログ(例えば、5-アザシチジン)の量は、例えば、とりわけ患者の膵臓癌のタイプ、段階、及び進行、患者の年齢及び体重、患者の以前の治療レジメン、並びに当分野において公知である他の変数を含む、患者の個別の特性に依存する。特定の臨床試験において、潜在的な開始投与量は、毎日、特定の期間、例えば、約1週間、約1.5週間、約2週間、約2.5週間、約3週間、約3.5週間、約1ヶ月、約1.5ヶ月、約2ヶ月、又はそれより長い期間、例えば、約50mg、約60mg、約70mg、約75mg、約80mg、約90mg、約100mg、約120mg、約140mg、約150mg、約160mg、約180mg、約200mg、約220mg、約240mg、約250mg、約300mg、約350mg、約360mg、約400mg、約420mg、約450mg、約480mg、約500mg、約540mg、約600mg、約660mg、約720mg、約780mg、約840mg、約900mg、約960mg、約1020mg、又は約1020mgより多いシチジンアナログ(例えば、5-アザシチジン)になり得る。他の潜在的な開始投与量及び期間は本明細書に開示されている。望まれるとおり、例えば、本明細書に開示されるとおり1カ月以上の期間、サイクルを繰り返してよい。特定の数のサイクルの後、用量の増加が望ましくない毒性作用を起こさないならば、用量を増やして有益な効果を増加させることができる。患者は、本明細書に開示されるとおり、最小限の数のサイクルの間治療され得る。完全又は部分寛解は、追加の治療サイクルを要することがある。治療は、患者が利益を得続ける限り続けることができる。
【０３８５】
（F.実施例6）
臨床試験を実施して、5-アザシチジンなどのシチジンアナログを含む経口製剤が結腸直腸癌を有する患者を治療する能力(例えば、結腸直腸癌を有する患者の癌細胞の成長を停止又は逆転させる能力を含む)を評価する。特定の臨床試験において、患者は、経口製剤の投与前に、特定のタイプの結腸直腸癌に関する登録前にスクリーニングされる。結腸癌の組織の型は当分野において公知であり、例えば、腺癌;粘液性(コロイド)腺癌;印環細胞腺癌;スキルス癌;及び神経内分泌腫瘍がある。結腸及び直腸の腫瘍の世界保健機関の分類は、(1)下記を含む上皮性腫瘍:腺腫(例えば、管状、繊毛、管状繊毛性、及び鋸歯状);慢性炎症性疾患と関連する上皮内新生物(異形成)(例えば、低悪性度腺上皮内新生物及び高悪性度腺上皮内新生物);癌腫(例えば、腺癌、粘液性腺癌、印環細胞癌、小細胞癌、腺扁平上皮癌、髄様癌、及び未分化癌);カルチノイド(高分化型神経内分泌新生物)(例えば、腸クロム親和性(EC)-細胞、セロトニン産生新生物、L細胞、グルカゴン様ペプチド及び膵臓ポリペプチド/ペプチドYY (PYY)産生腫瘍など);及び混合型癌腫腺癌;並びに(2)下記を含む非上皮性腫瘍:脂肪腫;平滑筋腫;消化管間質腫瘍;平滑筋肉腫;血管肉腫;カポジ肉腫;メラノーマ;及び他のもの;並びに悪性リンパ腫(例えば、粘膜関連リンパ組織型の辺縁帯B細胞リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、及びバーキット様/異型バーキットリンパ腫を含む。特定の臨床試験において、患者は、経口製剤の投与前に、結腸直腸癌の特定のステージ(例えば、結腸又は直腸中の腫瘍の大きさ、癌が転移したかどうか、もしそうならば、体のどの部分に転移したか)に関する登録前にスクリーニングされる。特定の臨床試験において、優先的にはシチジンアナログ(例えば、5-アザシチジン)投与から利益を得ると考えられる結腸直腸癌患者が登録され得る。特定の臨床試験において、結腸直腸癌を有する患者は、特定の結腸直腸癌タイプに関するスクリーニングなしに登録される。特定の臨床試験において、どのようなタイプの結腸直腸癌を有する患者も、本明細書に提供される経口製剤による治療の候補である。特定の臨床試験において、患者は、現在、例えば、手術、化学療法、又は放射線療法を含む、結腸直腸癌の追加の治療を受けていることがある。
【０３８６】
特定の臨床試験において、シチジンアナログ(例えば、5-アザシチジン)を含む経口製剤を投与されている患者は、1種以上の追加の治療剤も投与されることがあり、その例は本明細書に開示されている。追加の治療剤(類)は、シチジンアナログと同じ経口製剤で投与され得るか、又はシチジンアナログを含む経口製剤と組み合わせて同時投与され得る(例えば、PO、SC、又はIV投与により)。追加の治療剤の適切な量及び投薬スケジュールは、当分野に公知である方法を利用して、特定の患者に対して決定できる。
【０３８７】
特別な実施態様において、同時投与される薬剤はカルボプラチンである。特別な実施態様において、同時投与される薬剤はパクリタキセル(例えば、Abraxane(登録商標))である。
【０３８８】
遺伝子メチル化と結腸直腸癌との関連は当分野に公知である。例えば、A.M. Jubbらの文献、J. Pathol., 2001, 195:111-134を参照されたい。したがって、本明細書に提供される特定の臨床試験において、患者は、DNA若しくはRNAメチル化レベルに関して、登録前にスクリーニングされるか、且つ/又は治験の間に観察されるが、これはシチジンアナログ(例えば、5-アザシチジン)を含む経口製剤による治療に対する潜在的な反応を示す。特定の臨床試験において、高レベルのDNAメチル化(例えば、CpGアイランドメチル化)及び/又は腫瘍抑制遺伝子の転写サイレンシングの増大した可能性を有する患者は、(例えば、1種以上のDNAメチルトランスフェラーゼ酵素の活性を低下させることにより)過剰メチル化を予防又は逆転させると知られているか、又は考えられているシチジンアナログ(例えば、5-アザシチジン)を投与され得る。特定の臨床試験において、特定の遺伝子の高レベルのDNAメチル化(例えば、CpGアイランドメチル化)を有する患者は、シチジンアナログ(例えば、5-アザシチジン)を投与され得る。特定の臨床試験において、特定の遺伝子の低レベルのDNAメチル化(例えば、CpGアイランドメチル化)を有する患者は、シチジンアナログ(例えば、5-アザシチジン)を投与され得る。特定の臨床試験において、特定の遺伝子の特定のDNAメチル化シグネチャー(例えば、CpGアイランドメチル化)を有する患者は、シチジンアナログ(例えば、5-アザシチジン)を投与され得る。そのような試験において、患者は、エピジェネティックサイレンシングを減らすことが知られているか、又は減らすと考えられている1種以上の追加の治療剤、例えば、遺伝子発現を増加又は低下させるヒストン残基のアセチル化及び脱アセチル化を調節するヒストンデアセチラーゼ酵素(HDAC)を阻害する化合物なども同時投与され得る。例えば、J.G. Herman及びS.B. Baylinの文献、N. Engl. J. Med., 2003, 349:2042-54; P.A. Jones及びS.B. Baylinの文献、Nature Rev. Gen., 2002, 3:415-28を参照されたい。本明細書に開示される臨床試験における同時投与に好適なHDAC阻害剤は当分野において公知であるか、且つ/又は本明細書に記載されている(例えば、エンチノスタット又はボリノスタット)。
【０３８９】
臨床試験の間に投与される経口製剤中のシチジンアナログ(例えば、5-アザシチジン)の量は、例えば、とりわけ患者の結腸直腸癌のタイプ、段階、及び進行、患者の年齢及び体重、患者の以前の治療レジメン、並びに当分野において公知である他の変数を含む、患者の個別の特性に依存する。特定の臨床試験において、潜在的な開始投与量は、毎日、特定の期間、例えば、約1週間、約1.5週間、約2週間、約2.5週間、約3週間、約3.5週間、約1ヶ月、約1.5ヶ月、約2ヶ月、又はそれより長い期間、例えば、約50mg、約60mg、約70mg、約75mg、約80mg、約90mg、約100mg、約120mg、約140mg、約150mg、約160mg、約180mg、約200mg、約220mg、約240mg、約250mg、約300mg、約350mg、約360mg、約400mg、約420mg、約450mg、約480mg、約500mg、約540mg、約600mg、約660mg、約720mg、約780mg、約840mg、約900mg、約960mg、約1020mg、又は約1020mgより多いシチジンアナログ(例えば、5-アザシチジン)になり得る。他の潜在的な開始投与量及び期間は本明細書に開示されている。特定の数のサイクルの後、用量の増加が望ましくない毒性作用を起こさないならば、用量を増やして有益な効果を増加させることができる。患者は、本明細書に開示されるとおり、最小限の数のサイクルの間治療され得る。完全又は部分寛解は、追加の治療サイクルを要することがある。治療は、患者が利益を得続ける限り続けることができる。
【０３９０】
（G.実施例7）
臨床試験を実施して、5-アザシチジンなどのシチジンアナログを含む経口製剤が膀胱癌を有する患者を治療する能力(例えば、膀胱癌を有する患者の癌細胞の成長を停止又は逆転させる能力を含む)を評価する。特定の臨床試験において、患者は、経口製剤の投与前に、特定のタイプの膀胱癌に関する登録前にスクリーニングされる。特定の臨床試験において、患者は、経口製剤の投与前に、膀胱癌の特定のステージ(例えば、腫瘍の大きさ、癌が転移したかどうか、もしそうならば、体のどの部分に転移したか)に関する登録前にスクリーニングされる。特定の臨床試験において、患者は、経口製剤の投与前に、特定のタイプの膀胱癌に関する登録前にスクリーニングされる。特定の臨床試験において、優先的にはシチジンアナログ(例えば、5-アザシチジン)投与から利益を得ると考えられる膀胱癌患者が登録され得る。特定の臨床試験において、膀胱癌を有する患者は、特定の膀胱癌タイプに関するスクリーニングなしに登録される。特定の臨床試験において、どのようなタイプの膀胱癌を有する患者も、本明細書に提供される経口製剤による治療の候補である。特定の臨床試験において、患者は、現在、例えば、手術、化学療法、又は放射線療法を含む、膀胱癌の追加の治療を受けていることがある。
【０３９１】
特定の臨床試験において、シチジンアナログ(例えば、5-アザシチジン)を含む経口製剤を投与されている患者は、1種以上の追加の治療剤も投与されることがあり、その例は本明細書に開示されている。追加の治療剤(類)は、シチジンアナログと同じ経口製剤で投与され得るか、又はシチジンアナログを含む経口製剤と組み合わせて同時投与され得る(例えば、PO、SC、又はIV投与により)。追加の治療剤の適切な量及び投薬スケジュールは、当分野に公知である方法を利用して、特定の患者に対して決定できる。
【０３９２】
特別な実施態様において、同時投与される薬剤はカルボプラチンである。特別な実施態様において、同時投与される薬剤はパクリタキセル(例えば、Abraxane(登録商標))である。
【０３９３】
本明細書に提供される特定の臨床試験において、患者は、DNA若しくはRNAメチル化レベルに関して、登録前にスクリーニングされるか、且つ/又は治験の間に観察されるが、これはシチジンアナログ(例えば、5-アザシチジン)を含む経口製剤による治療に対する潜在的な反応を示す。特定の臨床試験において、高レベルのDNAメチル化(例えば、CpGアイランドメチル化)及び/又は腫瘍抑制遺伝子の転写サイレンシングの増大した可能性を有する患者は、(例えば、1種以上のDNAメチルトランスフェラーゼ酵素の活性を低下させることにより)過剰メチル化を予防又は逆転させると知られているか、又は考えられているシチジンアナログ(例えば、5-アザシチジン)を投与され得る。特定の臨床試験において、特定の遺伝子の高レベルのDNAメチル化(例えば、CpGアイランドメチル化)を有する患者は、シチジンアナログ(例えば、5-アザシチジン)を投与され得る。特定の臨床試験において、特定の遺伝子の低レベルのDNAメチル化(例えば、CpGアイランドメチル化)を有する患者は、シチジンアナログ(例えば、5-アザシチジン)を投与され得る。特定の臨床試験において、特定の遺伝子の特定のDNAメチル化シグネチャー(例えば、CpGアイランドメチル化)を有する患者は、シチジンアナログ(例えば、5-アザシチジン)を投与され得る。そのような試験において、患者は、エピジェネティックサイレンシングを減らすことが知られているか、又は減らすと考えられている1種以上の追加の治療剤、例えば、遺伝子発現を増加又は低下させるヒストン残基のアセチル化及び脱アセチル化を調節するヒストンデアセチラーゼ酵素(HDAC)を阻害する化合物なども同時投与され得る。例えば、J.G. Herman及びS.B. Baylinの文献、N. Engl. J. Med., 2003, 349:2042-54; P.A. Jones及びS.B. Baylinの文献、Nature Rev. Gen., 2002, 3:415-28を参照されたい。本明細書に開示される臨床試験における同時投与に好適なHDAC阻害剤は当分野において公知であるか、且つ/又は本明細書に記載されている(例えば、エンチノスタット又はボリノスタット)。
【０３９４】
臨床試験の間に投与される経口製剤中のシチジンアナログ(例えば、5-アザシチジン)の量は、例えば、とりわけ患者の膀胱癌のタイプ、段階、及び進行、患者の年齢及び体重、患者の以前の治療レジメン、並びに当分野において公知である他の変数を含む、患者の個別の特性に依存する。特定の臨床試験において、潜在的な開始投与量は、毎日、特定の期間、例えば、約1週間、約1.5週間、約2週間、約2.5週間、約3週間、約3.5週間、約1ヶ月、約1.5ヶ月、約2ヶ月、又はそれより長い期間、例えば、約50mg、約60mg、約70mg、約75mg、約80mg、約90mg、約100mg、約120mg、約140mg、約150mg、約160mg、約180mg、約200mg、約220mg、約240mg、約250mg、約300mg、約350mg、約360mg、約400mg、約420mg、約450mg、約480mg、約500mg、約540mg、約600mg、約660mg、約720mg、約780mg、約840mg、約900mg、約960mg、約1020mg、又は約1020mgより多いシチジンアナログ(例えば、5-アザシチジン)になり得る。他の潜在的な開始投与量及び期間は本明細書に開示されている。特定の数のサイクルの後、用量の増加が望ましくない毒性作用を起こさないならば、用量を増やして有益な効果を増加させることができる。患者は、本明細書に開示されるとおり、最小限の数のサイクルの間治療され得る。完全又は部分寛解は、追加の治療サイクルを要することがある。治療は、患者が利益を得続ける限り続けることができる。
【０３９５】
（H.実施例8）
臨床試験を実施して、5-アザシチジンなどのシチジンアナログを含む経口製剤が乳癌を有する患者を治療する能力(例えば、乳癌を有する患者の癌細胞の成長を停止又は逆転させる能力を含む)を評価する。特定の臨床試験において、患者は、経口製剤の投与前に、特定のタイプの乳癌に関する登録前にスクリーニングされる。特定の臨床試験において、患者は、経口製剤の投与前に、乳癌の特定のステージ(例えば、乳房中の腫瘍の大きさ、癌が転移したかどうか、もしそうならば、体のどの部分に転移したか)に関する登録前にスクリーニングされる。特定の臨床試験において、患者は、経口製剤の投与前に、特定のタイプの乳癌に関する登録前にスクリーニングされる。特定の臨床試験において、優先的にはシチジンアナログ(例えば、5-アザシチジン)投与から利益を得ると考えられる乳癌患者が登録され得る。特定の臨床試験において、乳癌を有する患者は、特定の乳癌タイプに関するスクリーニングなしに登録される。特定の臨床試験において、どのようなタイプの乳癌を有する患者も、本明細書に提供される経口製剤による治療の候補である。特定の臨床試験において、患者は、現在、例えば、手術、化学療法、又は放射線療法を含む、乳癌の追加の治療を受けていることがある。
【０３９６】
特定の臨床試験において、シチジンアナログ(例えば、5-アザシチジン)を含む経口製剤を投与されている患者は、1種以上の追加の治療剤も投与されることがあり、その例は本明細書に開示されている。追加の治療剤(類)は、シチジンアナログと同じ経口製剤で投与され得るか、又はシチジンアナログを含む経口製剤と組み合わせて同時投与され得る(例えば、PO、SC、又はIV投与により)。追加の治療剤の適切な量及び投薬スケジュールは、当分野に公知である方法を利用して、特定の患者に対して決定できる。いくつかの実施態様において、同時投与される薬剤はカルボプラチンである。特別な実施態様において、同時投与される薬剤はパクリタキセル(例えば、Abraxane(登録商標))である。
【０３９７】
本明細書に提供される特定の臨床試験において、患者は、DNA若しくはRNAメチル化レベルに関して、登録前にスクリーニングされるか、且つ/又は治験の間に観察されるが、これはシチジンアナログ(例えば、5-アザシチジン)を含む経口製剤による治療に対する潜在的な反応を示す。特定の臨床試験において、高レベルのDNAメチル化(例えば、CpGアイランドメチル化)及び/又は腫瘍抑制遺伝子の転写サイレンシングの増大した可能性を有する患者は、(例えば、1種以上のDNAメチルトランスフェラーゼ酵素の活性を低下させることにより)過剰メチル化を予防又は逆転させると知られているか、又は考えられているシチジンアナログ(例えば、5-アザシチジン)を投与され得る。特定の臨床試験において、特定の遺伝子の高レベルのDNAメチル化(例えば、CpGアイランドメチル化)を有する患者は、シチジンアナログ(例えば、5-アザシチジン)を投与され得る。特定の臨床試験において、特定の遺伝子の低レベルのDNAメチル化(例えば、CpGアイランドメチル化)を有する患者は、シチジンアナログ(例えば、5-アザシチジン)を投与され得る。特定の臨床試験において、特定の遺伝子の特定のDNAメチル化シグネチャー(例えば、CpGアイランドメチル化)を有する患者は、シチジンアナログ(例えば、5-アザシチジン)を投与され得る。そのような試験において、患者は、エピジェネティックサイレンシングを減らすことが知られているか、又は減らすと考えられている1種以上の追加の治療剤、例えば、遺伝子発現を増加又は低下させるヒストン残基のアセチル化及び脱アセチル化を調節するヒストンデアセチラーゼ酵素(HDAC)を阻害する化合物なども同時投与され得る。例えば、J.G. Herman及びS.B. Baylinの文献、N. Engl. J. Med., 2003, 349:2042-54; P.A. Jones及びS.B. Baylinの文献、Nature Rev. Gen., 2002, 3:415-28を参照されたい。本明細書に開示される臨床試験における同時投与に好適なHDAC阻害剤は当分野において公知であるか、且つ/又は本明細書に記載されている(例えば、エンチノスタット又はボリノスタット)。
【０３９８】
臨床試験の間に投与される経口製剤中のシチジンアナログ(例えば、5-アザシチジン)の量は、例えば、とりわけ患者の乳癌のタイプ、段階、及び進行、患者の年齢及び体重、患者の以前の治療レジメン、並びに当分野において公知である他の変数を含む、患者の個別の特性に依存する。特定の臨床試験において、潜在的な開始投与量は、毎日、特定の期間、例えば、約1週間、約1.5週間、約2週間、約2.5週間、約3週間、約3.5週間、約1ヶ月、約1.5ヶ月、約2ヶ月、又はそれより長い期間、例えば、約50mg、約60mg、約70mg、約75mg、約80mg、約90mg、約100mg、約120mg、約140mg、約150mg、約160mg、約180mg、約200mg、約220mg、約240mg、約250mg、約300mg、約350mg、約360mg、約400mg、約420mg、約450mg、約480mg、約500mg、約540mg、約600mg、約660mg、約720mg、約780mg、約840mg、約900mg、約960mg、約1020mg、又は約1020mgより多いシチジンアナログ(例えば、5-アザシチジン)になり得る。他の潜在的な開始投与量及び期間は本明細書に開示されている。特定の数のサイクルの後、用量の増加が望ましくない毒性作用を起こさないならば、用量を増やして有益な効果を増加させることができる。患者は、本明細書に開示されるとおり、最小限の数のサイクルの間治療され得る。完全又は部分寛解は、追加の治療サイクルを要することがある。治療は、患者が利益を得続ける限り続けることができる。
【０３９９】
（I.実施例9）
AZA投与量及びスケジュール(短期に対して長期)の、DNMT1欠乏、DNAメチル化、及びDNA損傷などの薬力学マーカーに対する効果を、インビトロ及びインビボでMDA-MB-231乳癌細胞において評価した。インビトロ実験には、MDA-MB-231細胞を、毎日、0.1又は0.3μMのAZAにより、最長12日間処理し、処理の間に種々の時間で、並びに最長処理の12日後に採取した。インビボ試験には、MDA-MB-231坦癌マウスに、1又は3mg/kgのAZAを、毎日、3、7、14、21、又は28日間、投薬し(ip)、腫瘍を、投薬期間の間に、及び投薬期間の後のいくつかの時点で採取した。DNA及び細胞溶解物を(細胞ペレット又は異種移植腫瘍から)、それぞれDNAメチル化分析用(LINE-1又はEpiTech Methyl qPCR アッセイ)及びDNMT1/γH2AXウェスタンブロット用に調製した。
【０４００】
インビトロ及びインビボ試験の両方で、AZAは、急速な(インビボ投与の8時間後までに)、用量依存性のDNMT1タンパク質の枯渇を起こした;AZA治療が休止されると、DNMT1タンパク質レベルは、3〜4日以内に基礎レベルに回復した。これらの結果と一致して、AZAはインビトロ及びインビボで用量依存性のDNAメチル化(LINE-1及び遺伝子特異的)低下を起こし、追加のAZA投薬の日によりDNAメチル化のさらなる低下を起こした。インビトロでは、DNAメチル化は、AZA除去とともに(8日以内に)基礎レベルに回復した;DNA再メチル化の速度は、より低メチル化のDNAで遅かった。最後に、DNA損傷は、それぞれ、3mg/kg又は1mg/kgのAZAの14日又は21日の投薬まで、マウスの腫瘍に観察されなかった。
【０４０１】
このように、長期のAZA投薬は、低いDNMT1レベル及びDNAメチル化を維持し、DNA損傷を起こした。これらの結果は、癌患者の治療のための長期のAZA投薬の強力な根拠を与える。
【０４０２】
（J.実施例10）
単独又はCDBCA若しくはABXなどの追加の治療剤を組み合わされた5-アザシチジンにより治療された患者において、薬力学効果を、以下の表に与えられる方法の1種以上を利用して決定する。さらに、以下の方法は、治療に対する臨床反応を予測する予測バイオマーカーとして使用できる。
【表７】
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【０４０３】
一実施態様において、PBMC DNAを、LINE-1メチル化、%5mdC質量分析法、Infinium(登録商標)Methylation27 Array、及びInfinium(登録商標)Methylation450 Arrayなどのアッセイを利用して、DNAメチル化の変化の評価に使用した。一試験において、200mgの経口AZAを単独で、又はCDBCA若しくはABXと組み合わせて投薬された、実施例1に記載した臨床試験の患者からのPBMC DNA中のDNAメチル化(LINE-1)を、21日サイクルの第1日、第8日、及び第15日に測定した。LINE-1メチル化の低下が、アームCの2名の患者に観察された。一試験において、200mgの経口AZAを単独で、又はCDBCA若しくはABXと組み合わせて投薬された、実施例1に記載した臨床試験の患者からのPBMC DNA中の%5mdCを、21日サイクルの第1日、第8日、及び第15日に測定した。一試験において、メチル化レベルを、21日サイクルの第1日、第8日、及び第15日にInfinium(登録商標)Methylation27 Array(患者は、200mgの経口AZAを単独で、又はCDBCA若しくはABXと組み合わせて投薬された)を使用して測定し、平均メチル化レベルの密度プロファイル(density profile）を分析した。治療と同時に、過剰メチル化された遺伝子座(ベータ＞0.7)を、アームC患者のPBMCに観察した。アームA患者のPBMCにDNAメチル化の変化は全く観察されず、アームB患者のPBMCにDNAメチル化のわずかな低下が観察された。別な試験において、メチル化レベルを、Infinium(登録商標)Methylation450 Arrayを使用して測定し(患者は、300mgの経口AZAを単独で、又はCDBCA若しくはABXと組み合わせて投薬された)、平均メチル化レベルの密度プロファイル並びに治療時の過剰メチル化された遺伝子座（ベータ＞0.7）の変化の%を分析した。データは、DNAメチル化の低下が患者におけるAZAのPK曝露に相関していることを示唆した。
【０４０４】
まとめると、PBMC中のDNA低メチル化が、200mgの経口AZAを単独で、又は追加の治療剤と組み合わせて投薬された患者に観察された(5/6アームC患者;2/6アームB患者;及び0/6アームA患者)。PBMC中のDNA低メチル化が、300mgの経口AZAを単独で、又は追加の治療剤と組み合わせて投薬された患者に観察された(3/3アームC患者;及び2/4アームA患者)。DNAメチル化の低下は、患者におけるAZAのPK曝露に相関するようであり、例えば、AUCinf ＞350 ng×時/mLの患者に観察された。
【０４０５】
（K.実施例11）
図6は、実施例1に記載された臨床試験の投薬スキーマのインビトロモデリングを示す。DNA低メチル化(例えば、LINE-1、p16)は、単独又はCBDCA若しくはABXと組み合わせたAZA治療の72時間後に測定した。p16(mRNA)再発現を、単独又はCBDCA若しくはABXと組み合わせたAZA治療の72時間後に決定した。AZAによる治療後にCBDCA又はABXに感作される特定の腫瘍タイプを特定するために、92の癌細胞系を試験した(膀胱癌n=8;頭頸部癌n=8、乳癌n=21;肺癌n=35;膵臓癌n=7;卵巣癌n=7;及びメラノーマn=6)。この試験の結果を利用して、AZAとCBDCA又はABXとの併用治療に対する向上した感受性の予測バイオマーカーも特定できる。
【０４０６】
AZA治療とABX治療の相互作用を、以下の癌細胞系で評価した:(1)相加効果を示した5637、J82、HT-1376、SCaBER、TCCSUP、及びUM-UC-3を含む膀胱癌細胞系,;(2)相加効果を示したA253、BHY、CAL-27、CAL-33、及びHNを含む頭頸部癌細胞系;(3)相加効果を示したZR-75-1、CAL-51、MDA-MB-231、BT-549、Hs578t、HCC1500、HCC-1187、及びZR-75-30を含む乳癌細胞系;(4)相乗効果を示したMiaPaca-2を含む膵臓癌細胞系;(5)相乗効果を示したH1792,;並びに相加効果を示したH460、H1299、H23、H1975、H2122、H838、H28、H1838、CALU-3、H2030、H1437、H596、H647、及びH1650を含むNSCLC細胞系;(6)相加効果を示したOVCAR-3、OVCAR-5、OVCAR-8、SKOV3、及びIGR-OV1を含む卵巣癌細胞系;並びに(7)相加効果を示したMalme 3M及びSKMEL5を含むメラノーマ細胞系。しかし、乳房(1/3)、NSCLC(1/4)、及びメラノーマ(2/3)細胞系を含む、試験した細胞系の1/4でAZAとABXの組み合わせに拮抗作用が観察された。他の実験では、DAC(デシタビン)プライミングのあるいくつかの細胞系においても、拮抗作用が観察された。
【０４０７】
AZA治療とCBDCA治療の相互作用を、以下の癌細胞系で評価した:(1)相乗効果を示したUM-UC-3;並びに相加効果を示した5637、J82、HT-1376、SCaBER、及びTCCSUPを含む膀胱癌細胞系;(2)相乗効果を示したDetroit562及びFADU;並びに相加効果を示したA253、BHY、CAL-27、CAL-33、HN、及びRPMI-2650を含む頭頸部癌細胞系;(3)相乗効果を示したBT-549、Hs578t、MDA-MB-157、SUM-149、及びHCC-38;並びに相加効果を示したT47D、ZR-75-1、CAL-51、CAL-120、MCF7、HCC1500、AU565、HCC-1187、MDA-MB-436、及びZR-75-30を含む乳癌細胞系;(4)相乗効果を示したBxPC3、MiaPaca-2、及びHs766tを含む膵臓癌細胞系;(5)相乗効果を示したH460、H1299、A549、H838、HOP62、H1792、H1838、H1755、H2030、H1437、HOP92、及びH2110;並びに相加効果を示したH23、H1975、H226、H2122、H28、H2228、H727、SK-LU-1、H520、H596、H647、H1568、H1944、及びH1650を含むNSCLC細胞系;(6)相加効果を示したOVCAR-3、OVCAR-4、OVCAR-5、OVCAR-8、SKOV3、及びIGR-OV1を含む卵巣癌細胞系;並びに(7)相乗効果を示したSKMEL5;並びに相加効果を示したM14、Malme 3M、MeWO、SKMEL2、及びSKMEL28を含むメラノーマ細胞系。相加性又は相乗性が、試験した細胞系の大多数で、AZAとCBDCAの組み合わせに観察された(例えば、約1/3のNSCLC細胞系が相乗性を示した)。他の実験において、相加性又は相乗性はまた、DAC(デシタビン)プライミングのあるいくつかの細胞系において観察された。
【０４０８】
さらに、AZAとCBDCAの組み合わせでは、相乗効果又は相加効果を示した細胞系の選択されたパネル(panels)を、該組み合わせの相乗性を予測する予測バイオマーカーを特定するために、さらに試験した。選択された細胞系には、(1)相乗効果を示したUM-UC-3(膀胱)、FADU(頭頚部)、MiaPaca-2(膵臓)、H838(NSCLC)、H2110(NSCLC)、及びHOP62(NSCLC)並びに(2)CAL-120(乳房)、AU565(乳房)、Detroit562(頭頚部)、H520(NSCLC)、H1838(NSCLC)、H1568(NSCLC)、及びCALU-6(NSCLC)がある。遺伝子の基礎発現及びDNAメチル化を比較した。さらに、遺伝子発現及びDNAメチル化におけるAZA-誘導性の変化を比較した。相乗性の程度を、ΔAUC値を利用して計算した。強力な相乗性が、例えばHOP62、UM-UC-3、及びFADUにおいて、AZAプライミングの18時間から72時間超に観察された。
【０４０９】
相乗的な細胞系を相加的な細胞系と比べると(例えば、HOP62対H1568;H838対H520、FADU対Detroit562)、類似の結果がAZA-誘導性のDNMT1欠乏の速度に観察され、相乗的な細胞系を相加的な細胞系と比べると、48時間で類似の程度のDNMT1欠乏が観察された。単独又はCBDCAと組み合わせたAZA治療時に、相乗的な細胞系と相加的な細胞系を比較すると、DNA低メチル化(LINE-1)の類似の効果が観察された(例えば、FADU、Detroit562、HOP62、及びH520において)。相乗的な細胞系H838においてPARP切断の劇的な増加が、AZAとCBDCAの組み合わせによる治療時に観察され、H838細胞におけるPARP切断に対する該組み合わせの相乗効果を示唆している。
【０４１０】
さらに、向上した感受性の予測バイオマーカーを特定するために、遺伝子の基礎発現、プロモーターメチル化、及び突然変異状態を、選択された癌細胞系で分析する。さらに、AZA治療時の遺伝子発現及びプロモーターメチル化の変化を、選択された癌細胞系で分析する。
【０４１１】
本開示は、特定の実施態様及び実施例と組合せて記載されているが、特に指示しない限り、請求項に係る発明を、そのような特定の実施態様及び実施例に過度に限定すべきではない。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【手続補正書】
【提出日】平成26年8月4日(2014.8.4)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
癌を有する対象を治療するための医薬組成物であって、シチジンアナログ、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくは水和物を含む、前記医薬組成物。
【請求項２】
少なくとも1種の追加の治療剤をさらに含む、請求項1記載の医薬組成物。
【請求項３】
経口投与用に製剤化されている、請求項1又は2記載の医薬組成物。
【請求項４】
非経口投与用に製剤化されている、請求項1又は2記載の医薬組成物。
【請求項５】
前記癌が、再発性又は難治性の固形腫瘍である、請求項1〜4のいずれか1項記載の医薬組成物。
【請求項６】
前記癌が、膀胱癌、卵巣癌、肺癌、膵臓癌、又は結腸直腸癌である、請求項1〜5のいずれか1項記載の医薬組成物。
【請求項７】
前記追加の治療剤が抗癌剤である、請求項2〜6のいずれか1項記載の医薬組成物。
【請求項８】
前記追加の治療剤が白金剤である、請求項7記載の医薬組成物。
【請求項９】
前記追加の治療剤がカルボプラチンである、請求項8記載の医薬組成物。
【請求項１０】
前記追加の治療剤がタキサンである、請求項7記載の医薬組成物。
【請求項１１】
前記追加の治療剤がパクリタキセルである、請求項10記載の医薬組成物。
【請求項１２】
前記追加の治療剤がパクリタキセルタンパク質結合粒子である、請求項10記載の医薬組成物。
【請求項１３】
前記追加の治療剤がAbraxaneである、請求項10記載の医薬組成物。
【請求項１４】
請求項1〜13のいずれか1項記載の医薬組成物であって:
(i)前記シチジンアナログを、前記対象に、1、2、3、4、5、6、又は7日間投与するため;及び
(ii)前記追加の治療剤を該対象に1日以上投与するため;
に製剤化されている、前記医薬組成物。
【請求項１５】
請求項1〜13のいずれか1項記載の医薬組成物であって:
(i)前記シチジンアナログを、前記対象に、1、2、3、4、5、6、又は7日間投与するため;
(ii)前記追加の治療剤を該対象に1日以上投与するため;及び
(iii)前記シチジンアナログを、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、又は14日間経口投与するため;
に製剤化されている、前記医薬組成物。
【請求項１６】
請求項1〜13のいずれか1項記載の医薬組成物であって:
(i)前記シチジンアナログを前記対象に7日間投与するため;
(ii)前記追加の治療剤を該対象に1日間投与するため;
(iii)該シチジンアナログを該対象に6日間投与するため;及び
(iv)7日間の休薬期間の後、工程(i)〜(iii)を繰り返すため；
に製剤化されている、前記医薬組成物。
【請求項１７】
請求項1〜13のいずれか1項記載の医薬組成物であって:
(i)前記シチジンアナログを前記対象に7日間投与するため;
(ii)該シチジンアナログ及び前記追加の治療剤を該対象に1日間投与するため;
(iii)該シチジンアナログを該対象に6日間投与するため;及び
(iv)7日間の休薬期間の後、工程(i)〜(iii)を繰り返すため；
に製剤化されている、前記医薬組成物。
【請求項１８】
請求項1〜13のいずれか1項記載の医薬組成物であって:
(i)前記シチジンアナログを前記対象に7日間投与するため;
(ii)該シチジンアナログ及び前記追加の治療剤を該対象に1日間投与するため;
(iii)該シチジンアナログを該対象に6日間投与するため;
(iv)該追加の治療剤を該対象に1日間投与するため;及び
(v)6日間の休薬期間の後、工程(i)〜(iv)を繰り返すため；
に製剤化されている、前記医薬組成物。
【請求項１９】
請求項1〜13のいずれか1項記載の医薬組成物であって:
(i)前記シチジンアナログを前記対象に7日間投与するため;
(ii)該シチジンアナログ及び前記追加の治療剤を該対象に1日間投与するため;
(iii)該シチジンアナログを該対象に6日間投与するため;
(iv)該追加の治療剤を該対象に1日間投与するため;
(v)6日間の休薬期間の後、該シチジンアナログ及び該追加の治療剤を該対象に1日間投与するため;
(vi)該シチジンアナログを該対象に6日間投与するため;及び
(vii)工程(ii)〜(vi)を繰り返すため；
に製剤化されている、前記医薬組成物。
【請求項２０】
前記シチジンアナログを、前記対象に、少なくとも1日、少なくとも2日、少なくとも3日、少なくとも4日、少なくとも5日、少なくとも6日、又は少なくとも7日間投与するために製剤化されている、請求項1〜13のいずれか1項記載の医薬組成物。
【請求項２１】
錠剤である、請求項1〜20のいずれか1項記載の医薬組成物。
【請求項２２】
カプセルである、請求項1〜20のいずれか1項記載の医薬組成物。
【請求項２３】
100mg、200mg、300mg、400mg、500mg、又は600mgの前記シチジンアナログを含む、請求項1〜22のいずれか1項記載の医薬組成物。
【請求項２４】
200mgの前記シチジンアナログを含む、請求項23記載の医薬組成物。
【請求項２５】
300mgの前記シチジンアナログを含む、請求項23記載の医薬組成物。
【請求項２６】
前記対象がヒトである、請求項1〜25のいずれか1項記載の医薬組成物。
【請求項２７】
前記シチジンアナログが5-アザシチジンである、請求項1〜26のいずれか1項記載の医薬組成物。
【請求項２８】
前記シチジンアナログがデシタビンである、請求項1〜26のいずれか1項記載の医薬組成物。
【請求項２９】
請求項1〜28のいずれか1項記載の医薬組成物を含む、キット。
【国際調査報告】
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