(57)【要約】高処理量測定システムを使用して、電気生理学的測定手順の間、電極に印加されるコマンド電圧を制御するコンピュータ実装方法が、提供される。初期コマンド電圧が、電極に印加され、電極にそれぞれ関連付けられた基線電流を取得する。共通オフセット電圧が、基線電流に基づいて決定され、調節されたコマンド電圧が、初期コマンド電圧および共通オフセット電圧に基づいて決定される。調節されたコマンド電圧は、電極のうちの少なくとも１つに印加され、電極によって測定された調節された電流を取得する。電極に対する局所オフセット電圧が、電極によって測定された調節された電流に基づいて決定される。電極に印加さる後続コマンド電圧は、共通オフセット電圧および局所オフセット電圧を組み込む。
2014525582.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
高処理量測定システムを使用して、電気生理学的測定手順の間、複数の電極に印加されるコマンド電圧を制御するコンピュータ実装方法であって、
初期コマンド電圧を前記複数の電極に印加し、前記複数の電極にそれぞれ関連付けられた複数の基線電流を取得することと、
少なくとも部分的に前記複数の基線電流に基づいて、共通オフセット電圧を決定することと、
前記初期コマンド電圧および前記共通オフセット電圧に基づいて、調節されたコマンド電圧を決定することと、
前記調節されたコマンド電圧を前記電極のうちの少なくとも１つに印加し、前記少なくとも１つの電極によって測定された調節された電流を取得することと、
少なくとも部分的に、前記少なくとも１つの電極によって測定された前記調節された電流に基づいて、前記少なくとも１つの電極に対する局所オフセット電圧を決定することと
を含み、
前記少なくとも１つの電極に印加される後続コマンド電圧は、前記共通オフセット電圧および前記局所オフセット電圧を組み込む、コンピュータ実装方法。
【請求項２】
前記少なくとも１つの電極に連結された感知モジュールを前記調節されたコマンド電圧および前記局所オフセット電圧で構成することをさらに含む、請求項１に記載のコンピュータ実装方法。
【請求項３】
前記少なくとも１つの電極に連結された前記感知モジュールを構成することは、
前記少なくとも１つの電極に連結されたコマンドデジタル／アナログコンバータ（ｃＤＡＣ）を前記調節されたコマンド電圧でプログラミングすることと、
前記少なくとも１つの電極に連結されたトリムデジタル／アナログコンバータ（ｔＤＡＣ）を前記局所オフセット電圧でプログラミングすることと
を含む、請求項２に記載のコンピュータ実装方法。
【請求項４】
前記初期コマンド電圧と前記共通オフセット電圧とを合計し、前記調節されたコマンド電圧を取得することと、
前記調節されたコマンド電圧と前記局所オフセット電圧とを合計し、前記少なくとも１つの電極に対する前記後続コマンド電圧を取得することと
をさらに含む、請求項１に記載のコンピュータ実装方法。
【請求項５】
前記複数の電極によってそれぞれ測定された複数の後続電流が、各々、共通中点に中心を置かれるように、前記複数の後続コマンド電圧を前記複数の電極にそれぞれ印加することと、
前記複数の電極にそれぞれ関連付けられた複数のチャネルを介して、前記後続電流をデータ記録および分析システムに伝達することと
をさらに含む、請求項１に記載のコンピュータ実装方法。
【請求項６】
前記複数の電極は、それぞれ、複数のウェル内に位置付けられ、前記複数のウェルでそれぞれ生じるイオン電流活動を測定し、
前記後続電流は、前記複数のウェルで生じる前記イオン電流活動にそれぞれ対応する、
請求項５に記載のコンピュータ実装方法。
【請求項７】
前記共通オフセット電圧を決定することは、
前記複数の基線電流にそれぞれ関連付けられた複数のオフセット電流を取得することと、
前記複数のオフセット電流にそれぞれ関連付けられた複数の調節電圧を決定することと、
前記複数の調節電圧の平均を決定することと、
前記共通オフセット電圧として、前記複数の調節電圧の前記平均を識別することと
を含む、請求項１に記載のコンピュータ実装方法。
【請求項８】
前記複数のオフセット電流中の個々のオフセット電流は、それぞれ、中心位置からの偏差の量に対応し、
前記複数の調節電圧中の個々の調節電圧は、それぞれ、前記個々の調節電圧に関連付けられた前記オフセット電流を除去するために必要とされる電圧に対応する、
請求項７に記載のコンピュータ実装方法。
【請求項９】
前記複数の調節電圧中の個々の調節電圧は、
前記初期コマンド電圧と、
前記個々の調節電圧に関連付けられたオフセット電流と、
前記個々の調節された電流に関連付けられた、前記オフセット電流に関連付けられた基線電流と
に基づいて決定される、請求項７に記載のコンピュータ実装方法。
【請求項１０】
前記複数の調節電圧の平均は、
前記複数の調節電圧の中央値と、
前記複数の調節電圧の平均値と、
前記複数の調節電圧の最小二乗平均平方根と、
前記複数の調節電圧の最大値／最低値中点と
から成る群から選択される、請求項７に記載のコンピュータ実装方法。
【請求項１１】
電気生理学的測定手順の間、複数の電極に印加されるコマンド電圧を制御するための高処理量測定システムであって、
コマンド電圧を前記複数の電極に印加するように構成されている感知モジュールであって、前記複数の電極は、前記感知モジュールが初期コマンド電圧を前記複数の電極に印加している場合の複数の基線電流をそれぞれ測定する、感知モジュールと、
少なくとも部分的に前記複数の基線電流に基づいて、共通オフセット電圧を決定する共通オフセット電圧決定モジュールと、
前記初期コマンド電圧および前記共通オフセット電圧に基づいて、調節されたコマンド電圧を決定する調節コマンド電圧決定モジュールと、
少なくとも部分的に、前記感知モジュールが前記調節されたコマンド電圧を前記電極に印加している場合の前記電極によって測定された調節された電流に基づいて、前記電極のうちの少なくとも１つに対する局所オフセット電圧を決定する局所オフセット電圧決定モジュールと、
前記電極に印加さる後続コマンド電圧が、前記共通オフセット電圧および前記局所オフセット電圧を組み込むように、前記感知モジュールを前記調節されたコマンド電圧および前記局所オフセット電圧で構成する電圧制御モジュールと
を備える、システム。
【請求項１２】
前記感知モジュールは、
前記複数の電極中の個々の電極に連結され、前記コマンド電圧を提供するように構成されているコマンドデジタル／アナログコンバータ（ｃＤＡＣ）と、
前記少なくとも１つの電極に連結され、前記局所オフセット電圧を提供するように構成さているトリムデジタル／アナログコンバータ（ｔＤＡＣ）と
を含む、請求項１１に記載のシステム。
【請求項１３】
前記感知モジュールは、前記ｃＤＡＣに連結され、かつ前記ｔＤＡＣに連結されているアナログ加算器をさらに含み、前記アナログ加算器は、前記少なくとも１つの電極に印加される前記後続コマンド電圧を取得するために、前記ｃＤＡＣによって提供される前記調節されたコマンド電圧と、前記ｔＤＡＣによって提供される前記局所オフセット電圧とを合計する、請求項１２に記載のシステム。
【請求項１４】
前記調節コマンド電圧決定モジュールは、前記初期コマンド電圧と前記共通オフセット電圧とを合計し、前記調節されたコマンド電圧を取得する、請求項１１に記載のシステム。
【請求項１５】
前記感知モジュールは、前記複数の電極によってそれぞれ測定された複数の後続電流が、各々、共通中点に中心を置かれるように、前記複数の後続コマンド電圧を前記複数の電極にそれぞれ印加し、
前記後続電流は、前記複数の電極にそれぞれ関連付けられた複数のチャネルを介して、データ記録および分析システムに伝達される、
請求項１１に記載のシステム。
【請求項１６】
前記複数の電極は、それぞれ、複数のウェル内に位置付けられ、前記複数のウェルでそれぞれ生じるイオン電流活動を測定し、
前記後続電流は、前記複数のウェルで生じる前記イオン電流活動にそれぞれ対応する、
請求項１５に記載のシステム。
【請求項１７】
前記共通オフセット電圧決定モジュールは、
前記複数の基線電流にそれぞれ関連付けられた複数のオフセット電流を取得し、
前記複数のオフセット電流にそれぞれ関連付けられた複数の調節電圧を決定し、
前記複数の調節電圧の平均を決定し、
前記共通オフセット電圧として、前記複数の調節電圧の前記平均を識別する、
請求項１１に記載のシステム。
【請求項１８】
前記複数のオフセット電流中の個々のオフセット電流は、それぞれ、中心位置からの偏差の量に対応し、
前記複数の調節電圧中の個々の調節電圧は、それぞれ、前記個々の調節電圧に関連付けられたオフセット電流を除去するために必要とされる電圧に対応する、
請求項１７に記載のシステム。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
電気生理学スクリーニング技術は、薬物発見のために重要である。これらは、薬物発見プログラムを支援するためのデータのスクリーニングおよび取得用の大容量ライブラリを伴う、自動化された高処理量電気生理学的測定システムにより進化した。
【０００２】
イオンチャネルは、多くのタイプの組織機能の調整に重要な役割を果たす。イオンチャネル自体は、経膜カチオンおよびアニオン両方の勾配および膜電位における動的変化によって調整され、それらは、その活動の有用な指数として、電流を発生させる。
【０００３】
イオンチャネルスクリーニングのための典型的高処理量電気生理学的測定システムは、複数の第１の区画を備え、各区画は、第１の区画を第２の区画に接続する開口（または、複数の開口）を含む。さらに、各第１の区画は、第１の電極を含み、第２の区画は、第２の電極を含む。電極は、電気データ取得システムに接続される。区画は、水性電解質溶液（それぞれ、第１および第２の溶液）で充填され、生物学的膜は、開口内に位置付けられ、第１および第２の区画を分離する。電圧を電極にわたって印加し、電極を通る電流を測定することによって、生物学的膜の電気生理学的特性が、研究され得る。
【０００４】
そのようなシステムにおいて利用される電極は、安定し、確立された電気化学電位を有していない場合があることが指摘されている。各電極は、最大数十ミリボルト（ｍｖ）の範囲内において、電圧誤差または電圧オフセットを有する傾向にあり得る。加えて、電圧誤差（または、電圧オフセット）が、１００ミリボルト以上の値に到達し得る、第１と第２の溶液間の電気化学勾配（また、接合部電位として知られる）のため生じ得る。
【０００５】
電気データ取得システムは、多数のチャネル（例えば、３８４個のチャネル）を含み、同様に、電圧オフセット（電圧誤差）の傾向を有し得る、安価、小型、かつ低電力構成要素を利用するとき、適切に機能しない場合がある。チャネルの全てからの電圧オフセットは、実質的に、電圧誤差を悪化させ、データ取得を損なわせ得る。
【０００６】
そのような電圧誤差を補償するために、補償回路が、データ取得システム内に組み込まれ得る。補償回路は、各電極／データチャネルに対して１つのｔＤＡＣとして、プログラマブルデジタル／アナログコンバータ（トリムＤＡＣ、またはｔＤＡＣ）を含み得る。ｔＤＡＣは、電圧オフセットを補償するようにプログラムされる。しかしながら、ｔＤＡＣの要件は、多チャネルシステムにおいて充足することが困難であるようなものである。ｔＤＡＣは、電圧オフセットを完全に補償するために十分な分解能および十分な電圧範囲を有するべきである。多数のチャネルを伴う場合、オフセット補償ｔＤＡＣのコストおよび複雑性は、有意となり得、パッケージングは、困難となり得、信頼性が損なわれ得る。
【０００７】
したがって、電圧オフセット補正を伴う高処理量測定システムを使用して、イオンチャネルをスクリーニングする改良されたアプローチの必要性がある。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００８】
高処理量測定システムを使用して、電気生理学的測定手順の間、電極に印加されるコマンド電圧を制御するコンピュータ実装方法が、提供される。初期コマンド電圧が、電極に印加され、電極にそれぞれ関連付けられた基線電流を取得する。共通オフセット電圧が、基線電流に基づいて決定され、調節されたコマンド電圧が、初期コマンド電圧および共通オフセット電圧に基づいて決定される。調節されたコマンド電圧は、電極のうちの少なくとも１つに印加され、電極によって測定された調節された電流を取得する。電極に対する局所オフセット電圧は、電極によって測定された調節された電流に基づいて決定される。電極に印加さる後続コマンド電圧は、共通オフセット電圧および局所オフセット電圧を組み込む。
【０００９】
高処理量測定システムを使用して、電気生理学的測定手順の間、電極に印加されるコマンド電圧を制御するためのシステムもまた、提供される。感知モジュールは、コマンド電圧を電極に印加するように構成され、感知モジュールが初期コマンド電圧を電極に印加している場合のそれぞれの基線電流を測定する。共通オフセット電圧決定モジュールは、基線電流に基づいて、共通オフセット電圧を決定する。調節コマンド電圧決定モジュールは、初期コマンド電圧および共通オフセット電圧に基づいて、調節されたコマンド電圧を決定する。局所オフセット電圧決定モジュールは、感知モジュールが調節されたコマンド電圧を電極に印加している場合の、電圧によって測定された調節された電流に基づいて、電極のうちの少なくとも１つに対する局所オフセット電圧を決定する。電圧制御モジュールは、電極に印加される後続電圧が、共通オフセット電圧および局所オフセット電圧を組み込むように、感知モジュールを調節されたコマンド電圧および局所オフセット電圧で構成する。
【図面の簡単な説明】
【００１０】
本発明のこれらおよび他の特徴、側面、ならびに利点は、以下の説明、本発明の明細書、および付随の図からより理解されるであろう。
【図１】図１は、電気生理学的測定手順の間、電極に印加されるコマンド電圧を制御するための高処理量測定システムの実装の実施例の略図である。
【図２Ａ】図２Ａは、初期コマンド電圧の印加から生じる、３つのそれぞれのチャネル上で測定された３つの基線電流に対する３つのグラフを図示する。
【図２Ｂ】図２Ｂは、調節されたコマンド電圧の印加から生じる、図２Ａの３つのそれぞれのチャネル上で測定された３つの調節された電流に対する３つのグラフを図示する。
【図２Ｃ】図２Ｃは、共通オフセット電圧および局所オフセット電圧を含む、後続電流の印加から生じる、図２Ａの３つのそれぞれのチャネル上で測定された３つの後続電流に対する３つのグラフを図示する。
【図３】図３は、コマンド電圧の印加から生じる、多チャネル高処理量測定システム上の電流測定を表示する、スクリーンショットの一部である。
【図４】図４は、高処理量測定システムを使用して、電気生理学的測定手順の間、電極に印加されるコマンド電圧を制御するための例示的方法ステップの流れ図である。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
電気生理学的測定を行なうための高処理量測定システムは、複数のイオンチャネルを含む、ウェルを含み得る。それぞれのウェル内に位置付けられる電極は、イオンチャネルを通過するイオン電流を感知し得る。各感知電極は、電極間に外部電圧、すなわち、コマンド電圧を印加する、感知モジュールに接続される。感知モジュールは、局所オフセット電圧をアナログ加算器に提供するためのトリムＤＡＣ（ｔＤＡＣ）等の電圧オフセット補正構成要素を含み得る。コマンドＤＡＣ（ｃＤＡＣ）は、共通オフセット電圧を組み込む、調節されたコマンド電圧を含む、コマンド電圧を提供し得る。ｃＤＡＣはまた、調節されたコマンド電圧をアナログ加算器に提供し得、アナログ加算器は、結果として生じるコマンド電圧が、共通オフセット電圧と局所オフセット電圧とを組み込むように、局所オフセット電圧と調節されたコマンド電圧とを合計し得る。
【００１２】
図１を参照すると、電気生理学的測定手順の間、電極１０２に印加されるコマンド電圧を制御するための高処理量測定システム１００の実装の実施例が、示される。高処理量測定システム１００は、各々が開口１１０に密閉された細胞１０８を含む複数のウェル１０６内で生じるイオン電流活動を記録および分析するために、データ記録および分析システム１０４を含み得る。ピペット１１２は、流体１１４をウェル１０６に送達し、そこから除去し得、電極１０２は、ウェル内の電気信号を感知し得る。
【００１３】
図１に見られるように、２つのウェル１０６ａおよび１０６ｂが、示される。各ウェル１０６は、垂直構造部材１１６および底部水平構造部材１１８によって境界される。底部水平部材１１８は、ウェル１０６ａ内の開口１１０ａおよびウェル１０６ｂ内の開口１１０ｂを含み、各ウェル１０６に複数の開口１１０を含む。実験の間、細胞１０８は、個々の開口１１０に密閉され、個々の開口１１０は、細胞内部１２０へのイオン結合を可能にする。本実施例では、細胞１０８ａは、開口１１０ａに密閉され、細胞１０８ｂは、開口１１０ｂに密閉される。プレナム１２２が、底部水平部材１１８の下方に位置付けられ、パッチクランプ実験の間、細胞内液等の流体１２４を保持し得る。プレナム１２２は、上部における水平部材１１８と、底部における接地１３０に電気的に連結される１つ以上の基準電極、例えば、基準電極１２８を含む平行水平部材１２６とによって境界される。
【００１４】
細胞１０８は各々、複数のイオンチャネル１３２を含み、個々のウェル１０６内において、刺激に対するその応答が評価され得る。例えば、パッチクランプアッセイは、細胞１０８を通して流動する電流、より具体的には、ウェル１０６内に位置付けられ、プレナム１２２に接触する膜パッチを有する細胞中のイオンチャネル１３２を通して流動する電流の感知を伴い得る。
【００１５】
多くのアッセイでは、各刺激は、イオン電流を通過させるイオンチャネル１３２の能力に及ぼすその影響に関して評価される。電流は、ウェル１０６ａ内の電極１０２Ａおよびウェル１０６ｂ内の電極１０２Ｂ等の電極１０２によって感知される。電極１０２は、例えば、銀／塩化銀（Ａｇ／ＡｇＣｌ）電極であり得、電極は、アッセイ溶液中の塩化物イオンの可逆的変換に応答して、感知モジュール１３４への電気接続を提供し得る。電気回路は、同様に、例えば、Ａｇ／ＡｇＣｌ電極であり得る、基準電極１２８を介して完成され得る。
【００１６】
いくつかの例示的実装では、各電極１０２は、それぞれ、その独自の感知モジュール１３４に関連付けられ得る。しかしながら、他の例示的実装では、電極１０２は、一例として、図１に示される、感知モジュール１３４の構成要素のうちのいくつかを共有し得る。感知モジュール１３４は、コマンドＤＡＣ１３６と、１つ以上のｔＤＡＣ１３８と、１つ以上のアナログ加算器１４０と、１つ以上の高インピーダンス動作増幅器１４２とを含み得る。本実施例では、電極１０２に印加されるコマンド電圧を制御するためのシステム１００はまた、共通オフセット電圧を決定する共通オフセット電圧決定モジュール１４４と、調節されたコマンド電圧を決定する調節コマンド電圧決定モジュール１４６と、１つ以上の局所オフセット電圧を決定する局所オフセット電圧決定モジュール１４８と、感知モジュール１３４のｃＤＡＣ１３６およびｔＤＡＣ１３８によって提供される電圧を制御するための電圧制御モジュール１５０とを含む。図１に見られるように、共通オフセット電圧決定モジュール１４４、調節コマンド電圧決定モジュール１４６、局所オフセット電圧決定モジュール１４８、および電圧制御モジュール１５０は、システム１００の感知モジュール１３４に連結される。
【００１７】
図１に見られるように、各電極１０２は、本実施例では、電気回路内を流動する電流を感知するように構成される、それぞれの高インピーダンス動作増幅器１４２に連結される。高インピーダンス動作増幅器１４２Ａおよび１４２Ｂはまた、本実施例では、ウェル１０６からの電気信号を記録および分析するためのデータ記録および分析システム１０４に連結される。開口１１０と細胞膜との間の高電気抵抗シールは、開口の周囲において、直接、ウェル溶液１１４中に流動するイオンによってではなく、細胞膜を通して流動するイオンによって支配される電流が増幅器１４２によって記録されることを可能にする。感知モジュール１３４は、電極１０２と基準電極１２８との間に、外部電圧、すなわち、コマンド電圧を印加し、それによって、細胞１０８の経膜電圧電位の制御を提供するように設計または構成される。前述のように、感知モジュール１３４は、局所オフセット電圧を提供するために、１つ以上のトリムＤＡＣ１３８を含む。
【００１８】
また、図１に見られるように、ｔＤＡＣ１３８は、それぞれのアナログ加算器１４０に連結される。ウェル１０６は、本実施例では、同様に、アナログ加算器１４０に連結されるコマンドＤＡＣ１３６を共有する。ｃＤＡＣ１３６は、共通オフセット電圧を組み込む調節されたコマンド電圧を含むコマンド電圧を提供する。トリムＤＡＣ１３８およびコマンドＤＡＣ１３６によって提供される電圧は、本実施例では、感知モジュール１３４に連結される、電圧制御モジュール１５０によって制御される。アナログ加算器１４０は、共通オフセット電圧と局所オフセット電圧との両方を組み込む、コマンド電圧を提供するために、ｃＤＡＣ１３６によって提供される調節されたコマンド電圧と、ｔＤＡＣ１３８によって提供されるそれぞれの局所オフセット電圧とを合計し得る。
【００１９】
電圧制御モジュール１５０は、ｃＤＡＣ１３６によって提供される電圧（例えば、共通電圧オフセットを組み込む、調節されたコマンド電圧）と、それぞれのｔＤＡＣ１３８によって提供される電圧（例えば、それぞれの局所オフセット電圧）とを測定および制御するために、感知モジュール１３４の構成要素の特性を構成し得る。例えば、電圧制御モジュール１５０は、ｃＤＡＣが、共通オフセット電圧を組み込むコマンド電圧を提供するように、ｃＤＡＣ１３６を共通オフセット電圧でプログラムし得る。電圧制御モジュール１５０はまた、例えば、それぞれ、ｔＤＡＣ１３８を局所オフセット電圧でプログラムし得る。
【００２０】
次に、電極１０２に印加されるコマンド電圧の制御が、図２Ａ−Ｃを参照して説明される。図２Ａ−Ｃでは、３つのチャネルＡ１、Ｂ１およびＣ１に対する電流測定２０２のそれぞれのグラフ２００が、示される。しかしながら、多チャネルシステムは、より多くのチャネル、例えば、３８４個のウェルに対応する３８４個のチャネルを含み得る。各グラフ２００は、チャネルに関連付けられた電極へのコマンド電圧の印加から生じる、測定された電流２０２（ナノアンペア（ｎａｎｏａｍｐｓまたはｎＡ）で測定される）を示す。コマンド電圧は、例えば、電圧ステップであり、例えば、電圧は、−２５ｍｖから＋２５ｍｖに遷移し、次いで、−２５ｍｖに戻り得る。
【００２１】
図２Ａでは、グラフ２００ａ、２００ｂ、および２００ｃは、初期コマンド電圧の印加から生じる、測定された電流２０２を図示する。図２Ａに見られるように、測定された電流２０２Ａ、２０２Ｂ、および２０２Ｃは、一貫して、共通中点２０４（例えば、ゼロ）を中心としていない。チャネルＡ１に対して測定された電流２０２ＡおよびチャネルＢ１に対して測定された電流２０２Ｂは、本実施例における共通中点２０４である、ゼロを中心としていない。故に、それぞれ、チャネルＡ１およびＢ１の電極に印加される、後続コマンド電圧は、ゼロ電流を測定するために、すなわち、後続電流測定が、一貫して、共通中点２０４を中心とするように、オフセット電圧を組み込むべきである。システム１００は、後続電流が、図２Ｃを参照して以下に示されるように、共通中点を中心とするように、共通オフセット電圧およびそれぞれの局所オフセット電圧を決定し得る。
【００２２】
共通オフセット電圧を決定するために、システム１００は、最初に、初期コマンド電圧を印加し、チャネル上の基線電流測定値（すなわち、基線電流）を取得する。基線電流２０２は、一例として、図２Ａに示される。共通オフセット決定モジュール１４４は、基線電流２０２に基づいて、共通オフセット電圧を決定し得る。基線電流２０２を取得すると、共通オフセット決定モジュール１４４は、基線電流に関連付けられる、それぞれのオフセット電流を決定し得る。オフセット電流は、例えば、ゼロ等の中心位置からの偏差の量に対応し得る。例えば、図２Ａに見られるように、チャネルＣ１上の基線電流２０２Ｃは、約−８ｎＡから約＋８ｎＡに遷移し、したがって、ゼロベースの中心位置を中心とする。チャネルＡ１およびチャネルＢ１に対するそれぞれの基線電流２０２Ａおよび２０２Ｂは、ゼロベースの中心位置を中心としておらず、基線電流２０２Ａは、チャネルＡ１では、約−１５ｎＡから約＋１ｎＡに遷移し、基線電流２０２Ｂは、チャネルＢ１では、約−１７ｎＡから約−１ｎＡに遷移する。故に、チャネルＡ１およびチャネルＢ１に対するオフセット電流は、本実施例では、各基線電流２０２が中心位置からはずれる量、すなわち、ゼロベースの中心位置に対して、チャネルＡ１では７ｎＡおよびチャネルＢ１では１０ｎＡに基づいて、決定され得る。
【００２３】
共通オフセット電圧決定モジュール１４４は、本実施例では、次いで、オフセット電流に関連付けられたそれぞれの調節電圧を決定し得る。調節電圧は、本実施例では、オフセット電流を除去するために必要とされる電圧に対応する。チャネルのオフセット電流のための調節電圧を決定するために、共通オフセット電圧決定モジュール１４４は、最初に、チャネルに関連付けられた抵抗（Ｒ）を決定し得る。
【００２４】
共通オフセット電圧決定モジュール１４４は、以下のように、オームの法則を使用して、チャネルに関連付けられた抵抗を決定し得る。
Ｒ＝Ｖｉ／Ｉｂ
式中、Ｖｉは、初期コマンド電圧であり、Ｉｂは、チャネル上で測定された基線電流２０２であり、Ｒは、チャネルに対する抵抗である。
【００２５】
共通オフセット電圧調節決定モジュール１４４は、次いで、同様に、以下のように、オームの法則を使用して、チャネルに対する電圧調節、すなわち、チャネルに対するオフセット電流を除去するために必要とされる電圧を決定し得る。
Ｖａ＝Ｒ×Ｉｏ
式中、Ｒは、チャネルに対する抵抗であり、Ｉｏは、チャネルに対するオフセット電流であり、Ｖａは、オフセット電流を除去するために要求される調節電圧である。
【００２６】
共通電圧オフセット決定モジュール１４４は、本実施例では、複数のウェル１０６に対する調節電圧を決定する。いくつかの例示的実装では、共通電圧オフセット決定モジュール１４４は、多ウェルシステム内の各ウェル１０６に対する調節電圧を決定し得る。複数の調節電圧を決定すると、共通電圧オフセット決定モジュール１４４は、調節電圧の平均を計算し得る。調節電圧の平均は、例えば、調節電圧の中央値、調節電圧の平均値、調節電圧の最小二乗平均平方根、調節電圧の最大値／最低値中点、または調節電圧の中心傾向の他の好適な測定値であり得る。共通電圧オフセット決定モジュール１４４は、次いで、共通オフセット電圧として、調節電圧の平均を識別し得る。
【００２７】
調節コマンド電圧決定モジュール１４６は、次いで、共通オフセット電圧を組み込む、調節されたコマンド電圧を決定し得る。例えば、調節コマンド電圧決定モジュール１４６は、調節されたコマンド電圧を取得するために、初期コマンド電圧と共通オフセット電圧とを合計し得る。電圧制御モジュール１５０は、次いで、ｃＤＡＣ１３６に、チャネル上の調節された電流測定値（すなわち、調節された電流）を取得するために、調節されたコマンド電圧を電極に印加するように命令し得る。
【００２８】
図２Ｂでは、グラフ２０６ａ、２０６ｂ、および２０６ｃは、共通電圧オフセットを組み込む、調節されたコマンド電圧の印加から生じる、測定された調節された電流２０８ａ、２０８ｂ、および２０８ｃを図示する。図２Ｂに見られるように、測定された調節された電流２０８ａ、２０８ｂ、および２０８ｃは各々、同一の量だけ、同一の方向に、すなわち、本実施例では、約＋８ｎＡ、移動している。しかしながら、図２Ｂに見られるように、調節された電流は各々、依然として、一貫して、共通中点２０４を中心としていない。局所オフセット電圧決定モジュール１４８は、各チャネルに対するそれぞれの局所オフセット電圧を決定し、それぞれの局所オフセット電圧は、各測定された電流を、共通中点２０４を一貫して中心にするために利用され得る。
【００２９】
局所オフセット電圧決定モジュール１４８は、電極１０２によって測定される、調節された電流２０８に基づいて、それぞれの局所オフセット電圧を決定し得る。局所オフセット電圧決定モジュール１４８は、同様に、以下のように、オームの法則を使用して、局所オフセット電圧を決定し得る。
Ｖｌ＝Ｒ×Ｉａ
式中、Ｒは、チャネル上の抵抗であって（前述で計算されたように）、Ｉａは、電極１０２によって測定される、チャネル上の調節された電流であり、Ｖｌは、局所オフセット電圧である。局所オフセット電圧決定モジュール１４８は、このように、多チャネルシステムの各チャネル（すなわち、各電極）に対するそれぞれの局所オフセット電圧を決定し得る。電圧制御モジュール１５０は、次いで、ｔＤＡＣ１３８をチャネルに対するそれぞれの局所オフセット電圧でプログラムし得、ｃＤＡＣ１３６を共通オフセット電圧でプログラムし得る。前述のように、アナログ加算器１４０は、ｃＤＡＣ１３６によって提供される調節されたコマンド電圧（共通オフセット電圧を組み込む）と、ｔＤＡＣ１３８によって提供される局所オフセット電圧とを合計する。その結果、電極に印加される後続コマンド電圧１０２は、共通オフセット電圧と局所オフセット電圧とを組み込む。このように、電極１０２によって測定される、各チャネル上の後続電流は、共通中点、例えば、ゼロを中心とし得る。
【００３０】
図２Ｃを参照すると、グラフ２１０ａ、２１０ｂ、および２１０ｃは、続いて、共通オフセット電圧を組み込み、かつチャネルに対するそれぞれの局所オフセット電圧を組み込む、後続コマンド電圧の印加から生じる、測定された電流２１２ａ、２１２ｂ、および２１２ｃを図示する。図２Ｃに見られるように、チャネルＡ１、Ｂ１、およびＣ１のそれぞれ上で測定される後続電流２１２は、それぞれ、本実施例ではゼロである共通中点２０４を中心とする。したがって、電圧誤差は、有利には、測定される電流が、共通中点を中心とするように、補正および補償される。
【００３１】
次に、図３を参照すると、コマンド電圧の印加から生じる、多チャネル高処理量測定システム上の電流測定値３０２を表示する、スクリーンショット３００の一部が、図示される。本実施例では、多チャネルシステムは、３８４個のチャネル（チャネルＡ１−２４、．．．、Ｐ１−２４）上の電流を測定する。チャネルに対して測定された電流３０２は、選択可能グリッド３０４内に表示される。図３の例示的グリッド３０４では、チャネルＡ１  ３０６およびチャネルＡ２  ３０８が、選択され、チャネルＡ１およびＡ２に対して測定された電流３１０および３１２が、それぞれ、ディスプレイ３００の右側のグラフ３１４および３１６内に表示される。ディスプレイ３００の右側はまた、チャネル電極に印加されたコマンド電圧３２０のグラフ３１８を含む。本実施例では、コマンド電圧３２０は、−２５ｍｖ〜＋２５ｍｖの電圧ステップである。チャネルＡ１の電極に印加されるコマンド電圧３２０は、本実施例では、共通オフセット電圧およびチャネルＡ１に対する局所オフセット電圧を組み込む。同様に、チャネルＡ２の電極に印加されるコマンド電圧もまた、共通オフセット電圧ならびにチャネルＡ２に対する局所オフセット電圧を組み込む。その結果、チャネルＡ１上で測定された電流３１０およびチャネルＡ２上で測定された電流３１２は各々、共通中点３２２（例えば、ゼロ）を中心とする。
【００３２】
次に、図４を参照すると、高処理量測定システムを使用して、電気生理学的測定手順の間、電極に印加されるコマンド電圧を制御するための例示的方法ステップの流れ図４００が、示される。初期コマンド電圧が、ｃＤＡＣを使用して、電極に印加される（ステップ４０２）。各チャネル上の電流が、次いで、測定され、基線電流を取得する（ステップ４０４）。各チャネルに対する電圧調節が、決定され（ステップ４０６）、共通オフセット電圧が、チャネルに対する電圧調節に基づいて決定される（ステップ４０８）。共通オフセット電圧は、例えば、チャネルに対する電圧調節の平均であり得る。
【００３３】
共通オフセット電圧を組み込む、調節されたコマンド電圧が、次いで、ｃＤＡＣを使用して、電極に印加される（ステップ４１０）。調節されたコマンド電圧の印加から生じる電流が、次いで、測定され、調節された電流を取得する（ステップ４１２）。各チャネルに対する局所オフセット電圧が、次いで、それぞれ、チャネル上で測定された調節された電流に基づいて決定される（ステップ４１４）。チャネルに関連付けられたｔＤＡＣは、次いで、チャネルに対するそれぞれの局所オフセット電圧でプログラムされ（ステップ４１６）、ｃＤＡＣは、共通オフセット電圧でプログラムされる（ステップ４１８）。共通オフセット電圧およびそれぞれの局所オフセット電圧の両方を組み込む、後続コマンド電圧が、次いで、電極に印加され得る（ステップ４２０）。
【００３４】
図１−４に関連して説明される、プロセス、サブプロセス、およびプロセスステップのうちの１つ以上は、１つ以上の電子またはデジタル制御デバイス上のハードウェア、ソフトウェア、またはハードウェアおよびソフトウェアの組み合わせによって行なわれ得ることを理解および認識されたい。ソフトウェアは、例えば、図１−４に図式的に描写される、機能的システム、デバイス、構成要素、モジュール、またはサブモジュールのうちの１つ以上等、好適な電子処理構成要素またはシステム内のソフトウェアメモリ（図示せず）に常駐し得る。ソフトウェアメモリは、論理機能（すなわち、デジタル回路またはソースコード等のデジタル形態、あるいはアナログ電気、音、またはビデオ信号等のアナログ源等のアナログ形態で実装され得る、「論理」）を実装するための実行可能命令の順序付けられたリストを含み得る。命令は、例えば、１つ以上のマイクロプロセッサ、汎用プロセッサ、プロセッサの組み合わせ、デジタル信号プロセッサ（ＤＳＰ）、フィールドプログラマブルゲートアレイ（ＦＰＧＡ）、または特定用途向け集積回路（ＡＳＩＣ）を含む、処理モジュール（例えば、図１の電圧制御モジュール１５０、共通オフセット電圧決定モジュール１４４、調節コマンド電圧決定モジュール１４６、および局所オフセット電圧決定モジュール１４８）内で実行され得る。さらに、概略図は、機能のアーキテクチャまたは物理的レイアウトによって限定されない、物理的（ハードウェアおよび／またはソフトウェア）実装を有する、機能の論理分割を説明する。本願に説明される例示的システムは、種々の構成で実装され、単一ハードウェア／ソフトウェアユニット、または別個のハードウェア／ソフトウェアユニット内において、ハードウェア／ソフトウェア構成要素として動作し得る。
【００３５】
実行可能命令は、電子システムの処理モジュールによって実行されると、電子システムに、命令を実施するように命令する、その中に記憶された命令を有する、コンピュータプログラム製品として実装され得る。コンピュータプログラム製品は、選択的に、命令実行システム、装置、またはデバイスから命令をフェッチし、命令を実行し得る、電子コンピュータベースのシステム、プロセッサ含みステム、あるいは他のシステム等、命令実行システム、装置、もしくはデバイスによって、またはそれと連動して使用して使用するために、任意の非一過性コンピュータ読み取り可能な記憶媒体内で選択的に具現化され得る。本書の文脈では、コンピュータ読み取り可能な記憶媒体は、命令実行システム、装置、またはデバイスによって、あるいはそれと連動して使用するためのプログラムを記憶し得る、任意の非一過性手段である。非一過性コンピュータ読み取り可能な記憶媒体は、選択的に、例えば、電子、磁気、光学、電磁、赤外線、または半導体システム、装置、またはデバイスであり得る。非一過性コンピュータ読み取り可能な媒体のより具体的実施例の非包括的リストとして、１つ以上のワイヤを有する電気接続（電子）、ポータブルコンピュータディスケット（磁気）、ランダムアクセス、すなわち、揮発性、メモリ（電子）、読み取り専用メモリ（電子）、消去可能プログラマブル読み取り専用メモリ、例えば、フラッシュメモリ（電子）、コンパクトディスクメモリ、例えば、ＤＣ−ＲＯＭ、ＣＤ−Ｒ、ＣＤ−ＲＷ（光学）、およびデジタル多用途ディスクメモリ、すなわち、ＤＶＤ（光学）が挙げられる。非一過性コンピュータ読み取り可能な記憶媒体は、プログラムが、例えば、紙または他の媒体の光学走査を介して、電子的に捕捉され、次いで、必要に応じて、好適な様式において、コンパイル、解釈、または別様に処理され、次いで、コンピュータメモリまたは機械メモリ内に記憶され得るため、プログラムが印刷される、紙または別の好適な媒体でさえあり得ることに留意されたい。
【００３６】
また、用語「連結される」とは、本書で使用されるように、２つ以上のシステム、デバイス、構成要素、モジュール、またはサブモジュールが、いくつかのタイプの信号経路を経由して進行する信号を介して、互いに通信可能であることを意味することを理解されるであろう。信号は、第１および第２のシステム、デバイス、構成要素、モジュール、またはサブモジュール間の信号経路に沿って、第１のシステム、デバイス、構成要素、モジュール、またはサブモジュールから、第２のシステム、デバイス、構成要素、モジュール、またはサブモジュールに情報、電力、またはエネルギーを通信し得る、通信、電力、データ、またはエネルギー信号であり得る。信号経路は、物理的、電気、磁気、電磁、電気化学、光学、有線、または無線接続を含み得る。信号経路はまた、第１および第２のシステム、デバイス、構成要素、モジュール、またはサブモジュール間に付加的システム、デバイス、構成要素、モジュール、またはサブモジュールを含み得る。
【００３７】
実装の前述の説明は、例証および説明の目的のために提示されている。包括的でもなく、請求される発明を開示される精密な形態に限定するものではない。修正および変形例も、前述の説明に照らして可能であり、または本発明の実践から得られ得る。請求項およびその均等物が、本発明の範囲を定義する。
【図１】
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【図２Ａ】
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【図２Ｂ】
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【図２Ｃ】
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【図３】
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【図４】
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【国際調査報告】
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