(57)【要約】  本発明は、シクロへキセノン化合物により肺癌を処置するための方法及び組成物を提供する。【選択図】図１Ａ
2014504256.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の構造を有する化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩、代謝物質、溶媒和物、又はプロドラッグであって；
【化１】
2014504256.tif 000031
ここで、Ｘ及びＹの各々は、独立して、酸素、ＮＲ５、又は硫黄であり；
Ｒは、水素又はＣ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ８アルキルであり；
Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３の各々は、独立して、水素、メチル、又は（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ３であり；
Ｒ４は、ＮＲ５Ｒ６、ＯＲ５、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、ハロゲン、５員環又は６員環のラクトン、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、アリール、グルコシルであり、ここで、５員環又は６員環のラクトン、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、アリール、及びグルコシルは、ＮＲ５Ｒ６、ＯＲ５、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、及びＣ１−Ｃ８ハロアルキルから選択された１以上の置換基で随意に置換され；
Ｒ５及びＲ６の各々は、独立して、水素又はＣ１−Ｃ８アルキルであり；
Ｒ７は、Ｃ１−Ｃ８アルキル、ＯＲ５、又はＮＲ５Ｒ６であり；
ｍ＝１−１２であり；及び
ｎ＝１−１２であることを特徴とする、化合物。
【請求項２】
Ｒが、水素、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ３Ｈ８、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ２Ｈ５、又はＣ（＝Ｏ）ＣＨ３であることを特徴とする、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３の各々が、独立して、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、へプチル、又はオクチルであることを特徴とする、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ４が、ハロゲン、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＯＣＨ３、ＯＣ２Ｈ５、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ２Ｈ５、Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ２Ｈ５、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ３、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ２Ｈ５、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ２Ｈ５、ＯＣ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、ＯＣ（＝Ｏ）ＯＣ２Ｈ５、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ３、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＣ２Ｈ５、又はＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ２であることを特徴とする、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ４が、Ｃ２Ｈ５Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、Ｃ２Ｈ５Ｃ（ＣＨ３）２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＣＯＯＨ、Ｃ２Ｈ５ＣＯＯＨ、ＣＨ２ＯＨ、Ｃ２Ｈ５ＯＨ、ＣＨ２Ｐｈ、Ｃ２Ｈ５Ｐｈ、ＣＨ２ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨＯ）、ＣＨ２ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）（Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３）、５員環又は６員環のラクトン、アリール、又はグルコシルであり、ここで、５員環又は６員環のラクトン、アリール、及びグルコシルは、ＮＲ５Ｒ６、ＯＲ５、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、及びＣ１−Ｃ８ハロアルキルから選択された１以上の置換基で随意に置換されることを特徴とする、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ４が、ＣＨ２ＣＯＯＨ、Ｃ２Ｈ５ＣＯＯＨ、ＣＨ２ＯＨ、Ｃ２Ｈ５ＯＨ、ＣＨ２Ｐｈ、Ｃ２Ｈ５Ｐｈ、ＣＨ２ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨＯ）、ＣＨ２ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）（Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３）、５員環又は６員環のラクトン、アリール、又はグルコシルであり、ここで、５員環又は６員環のラクトン、アリール、及びグルコシルは、ＮＲ５Ｒ６、ＯＲ５、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル及びＣ１−Ｃ８ハロアルキルから選択される１以上の置換基で随意に置換されることを特徴とする、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
請求項１の化合物及び薬学的に許容可能な賦形剤を含むことを特徴とする、医薬組成物。
【請求項８】
肺癌の処置方法であって、該方法は、以下の構造を有するシクロへキセノン化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩、代謝物質、溶媒和物、又はプロドラッグを、被験体に投与する工程を含み；
【化２】
2014504256.tif 000032
ここで、Ｘ及びＹの各々は、独立して、酸素、ＮＲ５、又は硫黄であり；
Ｒは、水素又はＣ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ８アルキルであり；
Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３の各々は、独立して、水素、メチル、又は（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ３であり；
Ｒ４は、ＮＲ５Ｒ６、ＯＲ５、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、ハロゲン、５員環又は６員環のラクトン、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、アリール、グルコシルであり、ここで、５員環又は６員環のラクトン、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、アリール、及びグルコシルは、ＮＲ５Ｒ６、ＯＲ５、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、及びＣ１−Ｃ８ハロアルキルから選択された１以上の置換基により随意に置換され；
Ｒ５及びＲ６の各々は、独立して、水素又はＣ１−Ｃ８アルキルであり；
Ｒ７は、Ｃ１−Ｃ８アルキル、ＯＲ５、又はＮＲ５Ｒ６であり；
ｍ＝１−１２であり；及び
ｎ＝１−１２であることを特徴とする、方法。
【請求項９】
前記方法は、肺癌の腫瘍の大きさ又は腫瘍容積を減少させることを特徴とする、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記方法は、肺癌の腫瘍の増殖速度を減少させることを特徴とする、請求項８に記載の方法。
【請求項１１】
前記肺癌は、肺腺癌であることを特徴とする、請求項８に記載の方法。
【請求項１２】
前記肺癌は、肺小細胞癌であることを特徴とする、請求項８に記載の方法。
【請求項１３】
前記肺癌は、肺非小細胞癌であることを特徴とする、請求項８に記載の方法。
【請求項１４】
前記シクロへキセノン化合物が、前記肺癌において細胞死を誘発することを特徴とする、請求項８に記載の方法。
【請求項１５】
前記細胞死がアポトーシスであることを特徴とする、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
肺の細胞増殖性障害を処置又は予防する方法であって、該方法は、以下の構造を有する治療上効果的な量のシクロヘキセノン化合物、或いは、その薬学的に許容可能な塩、代謝物質、溶媒和物又はプロドラッグを、それを必要とする被験体に投与する工程を含み、それにより、肺の前記細胞増殖性障害が処置又は予防され：
【化３】
2014504256.tif 000033
ここで、Ｘ及びＹの各々は、独立して、酸素、ＮＲ５、又は硫黄であり；
Ｒは、水素又はＣ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ８アルキルであり；
Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３の各々は、独立して、水素、メチル、又は（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ３であり；
Ｒ４は、ＮＲ５Ｒ６、ＯＲ５、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、ハロゲン、５員環又は６員環のラクトン、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、アリール、グルコシルであり、ここで、５員環又は６員環のラクトン、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、アリール、及びグルコシルは、ＮＲ５Ｒ６、ＯＲ５、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、及びＣ１−Ｃ８ハロアルキルから選択された１以上の置換基により随意に置換され；
Ｒ５及びＲ６の各々は、独立して、水素又はＣ１−Ｃ８アルキルであり；
Ｒ７は、Ｃ１−Ｃ８アルキル、ＯＲ５、又はＮＲ５Ｒ６であり；
ｍ＝１−１２であり；及び
ｎ＝１−１２であることを特徴とする、方法。
【請求項１７】
肺の前記細胞増殖性障害が肺癌であることを特徴とする、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
肺の前記細胞増殖性障害が肺の前癌状態であることを特徴とする、請求項１６に記載の方法。
【請求項１９】
肺の前記細胞増殖性障害が肺の過形成であることを特徴とする、請求項１６に記載の方法。
【請求項２０】
肺の前記細胞増殖性障害が肺の異形成であることを特徴とする、請求項１６に記載の方法。
【請求項２１】
前記シクロへキセノン化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩、代謝物質、溶媒和物、又はプロドラッグは、非経口的又は静脈内に投与されることを特徴とする、請求項８乃至２０のいずれか１つに記載の方法。
【請求項２２】
前記シクロへキセノン化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩、代謝物質、溶媒和物、又はプロドラッグは、注入により投与されることを特徴とする、請求項８乃至２０のいずれか１つに記載の方法。
【請求項２３】
前記シクロへキセノン化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩、代謝物質、溶媒和物、又はプロドラッグは、経口投与されることを特徴とする、請求項８乃至２０のいずれか１つに記載の方法。
【請求項２４】
前記被験体がヒトであることを特徴とする、請求項８乃至２３のいずれか１つに記載の方法。
【請求項２５】
肺癌細胞を阻害する方法であって、該方法は、前記癌細胞を、以下の構造を有する治療上効果的な量のシクロへキセノン化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩、代謝物質、溶媒和物、又はプロドラッグと接触させる工程を含み：
【化４】
2014504256.tif 000034
ここで、Ｘ及びＹの各々は、独立して、酸素、ＮＲ５、又は硫黄であり；
Ｒは、水素又はＣ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ８アルキルであり；
Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３の各々は、独立して、水素、メチル、又は（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ３であり；
Ｒ４は、ＮＲ５Ｒ６、ＯＲ５、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、ハロゲン、５員環又は６員環のラクトン、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、アリール、グルコシル、であり、ここで、５員環又は６員環のラクトン、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、アリール、及びグルコシルは、ＮＲ５Ｒ６、ＯＲ５、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、及びＣ１−Ｃ８ハロアルキルから選択された１以上の置換基で随意に置換され；
Ｒ５及びＲ６の各々は、独立して、水素又はＣ１−Ｃ８アルキルであり；
Ｒ７は、Ｃ１−Ｃ８アルキル、ＯＲ５、又はＮＲ５Ｒ６であり；
ｍ＝１−１２であり；及び
ｎ＝１−１２であることを特徴とする、方法。
【請求項２６】
前記肺癌細胞は、肺非小細胞癌細胞を含むことを特徴とする、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
前記肺癌細胞は、肺小細胞癌細胞を含むことを特徴とする、請求項２５に記載の方法。
【請求項２８】
前記肺癌細胞は、肺腺癌の癌細胞を含むことを特徴とする、請求項２５に記載の方法。
【請求項２９】
前記肺癌細胞は、ヒト肺癌細胞であることを特徴とする、請求項２５に記載の方法。
【請求項３０】
前記シクロへキセノン化合物が、前記肺癌細胞の移動を予防又は阻害することを特徴とする、請求項２５に記載の方法。
【請求項３１】
前記シクロへキセノン化合物が、前記肺癌細胞の侵襲を予防又は阻害することを特徴とする、請求項２５に記載の方法。
【請求項３２】
前記化合物が、Ａｎｔｒｏｄｉａ  ｃａｍｐｈｏｒａｔａから分離されることを特徴とする、請求項８乃至３１のいずれか１つに記載の方法。
【請求項３３】
Ｒが、水素又はＣ（＝Ｏ）ＣＨ３であることを特徴とする、請求項８乃至３２のいずれか１つに記載の方法。
【請求項３４】
Ｒ１が水素又はメチルであることを特徴とする、請求項８乃至３２のいずれか１つに記載の方法。
【請求項３５】
Ｒ２が水素又はメチルであることを特徴とする、請求項８乃至３２のいずれか１つに記載の方法。
【請求項３６】
Ｒ４がＣＨ２ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）２であることを特徴とする、請求項８乃至３２のいずれか１つに記載の方法。
【請求項３７】
前記化合物が以下の式であることを特徴とする、請求項８乃至３２のいずれか１つに記載の方法。
【化５】
2014504256.tif 000035
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
〈相互参照〉
本出願は、２０１０年９月２０日出願の、台湾特許出願第０９９１３１８４４号；２０１０年１２月２４日出願の、台湾特許出願第０９９１４５８５３号；及び２０１１年３月２３日出願の、米国特許出願第１３／０７０，３０８号の利益を主張し、その各々は、その全体が引用によって本明細書に組み込まれる。
【背景技術】
【０００２】
肺癌は、肺の組織における制御されない細胞増殖から成る疾患である。この増殖は、転移（隣接した組織及び肺の向こうの浸潤の侵襲である）を引き起こし得る。原発性肺癌の大部分は、上皮細胞由来の癌腫である。肺癌（男性と女性における癌関連の死亡の最も一般的な原因）は、２００４年の時点で、毎年、世界中で１３０万人が死亡する原因である。
【０００３】
主要なタイプの肺癌は、肺小細胞癌（ＳＣＬＣ）及び肺非小細胞癌（ＮＳＣＬＣ）である。肺小細胞癌（ＳＣＬＣ）は、増殖の速いタイプの肺癌である。それは、肺非小細胞癌より非常に急速に広がる。３つの異なるタイプの肺小細胞癌が存在する：小細胞癌（燕麦細胞癌）、混合された小細胞／大細胞癌、及び組み合わされた小細胞癌。ほとんどの肺小細胞癌は、燕麦細胞タイプである。肺非小細胞癌（ＮＳＣＬＣ）は最も一般的なタイプの肺癌である。ＮＳＣＬＣの３つの形状が存在する：腺癌、扁平上皮細胞癌腫、及び大細胞癌腫。腺癌は、肺の外側領域でしばしば発見される。扁平上皮細胞癌腫は、通常、気管（気管支）のそばで肺の中心で発見される。大細胞癌腫は、肺の任意の部分で生じ得る。それらは、他の２つのタイプよりも速く増殖し、広がる傾向がある。
【０００４】
肺癌の一般的な処置は、緩和ケア、手術、化学療法、及び放射線療法を含む。
【発明の概要】
【０００５】
肺癌の処置に関して本明細書で提供される１つの態様において、前記肺癌の処置は、以下の構造を有する治療上効果的な量のシクロヘキセノン化合物、或いは、その薬学的に許容可能な塩、代謝物質、溶媒和物、又はプロドラッグを、被験体に投与する工程を含み：
【０００６】
【化１】
2014504256.tif 000003
【０００７】
ここで、Ｘ及びＹの各々は、独立して、酸素、ＮＲ５、又は硫黄であり；
Ｒは、水素又はＣ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ８アルキルであり；
Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３の各々は、独立して、水素、メチル、又は（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ３であり；
Ｒ４は、ＮＲ５Ｒ６、ＯＲ５、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、ハロゲン、５員環又は６員環のラクトン、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、アリール、グルコシルであり、ここで、５員環又は６員環のラクトン、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、アリール、及びグルコシルは、ＮＲ５Ｒ６、ＯＲ５、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、及びＣ１−Ｃ８ハロアルキルから選択された１以上の置換基で随意に置換され；
Ｒ５及びＲ６の各々は、独立して、水素又はＣ１−Ｃ８アルキルであり；
Ｒ７は、Ｃ１−Ｃ８アルキル、ＯＲ５、又はＮＲ５Ｒ６であり；
ｍ＝１−１２であり；及び
ｎ＝１−１２である。
【０００８】
本明細書で提供される別の態様において、肺の細胞増殖性障害を処置又は予防する方法は、以下の構造を有する治療上効果的な量のシクロヘキセノン化合物、或いは、その薬学的に許容可能な塩、代謝物質、溶媒和物、又はプロドラッグを、それを必要とする被験体に投与する工程を含み、：
【０００９】
【化２】
2014504256.tif 000004
【００１０】
ここで、Ｘ及びＹの各々は、独立して、酸素、ＮＲ５、又は硫黄であり；
Ｒは、水素又はＣ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ８アルキルであり；
Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３の各々は、独立して、水素、メチル、又は（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ３であり；
Ｒ４は、ＮＲ５Ｒ６、ＯＲ５、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、ハロゲン、５員環又は６員環のラクトン、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、アリール、グルコシルであり、ここで、５員環又は６員環のラクトン、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、アリール、及びグルコシルは、ＮＲ５Ｒ６、ＯＲ５、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、及びＣ１−Ｃ８ハロアルキルから選択された１以上の置換基で随意に置換され；
Ｒ５及びＲ６の各々は、独立して、水素又はＣ１−Ｃ８アルキルであり；
Ｒ７は、Ｃ１−Ｃ８アルキル、ＯＲ５、又はＮＲ５Ｒ６であり；
ｍ＝１−１２であり；及び
ｎ＝１−１２である。
【００１１】
本明細書で提供される別の態様において、肺癌細胞を阻害する方法は、以下の構造を有する治療上効果的な量のシクロへキセノン化合物、或いは、その薬学的に許容可能な塩、代謝物質、溶媒和物、又はプロドラッグを、前記癌細胞に接触させる工程を含み：
【００１２】
【化３】
2014504256.tif 000005
【００１３】
ここで、Ｘ及びＹの各々は、独立して、酸素、ＮＲ５、又は硫黄であり；
Ｒは、水素又はＣ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ８アルキルであり；
Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３の各々は、独立して、水素、メチル、又は（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ３であり；
Ｒ４は、ＮＲ５Ｒ６、ＯＲ５、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、ハロゲン、５員環又は６員環のラクトン、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、アリール、グルコシルであり、ここで、５員環又は６員環のラクトン、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、アリール、及びグルコシルは、ＮＲ５Ｒ６、ＯＲ５、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、及びＣ１−Ｃ８ハロアルキルから選択された１以上の置換基で随意に置換され；
Ｒ５及びＲ６の各々は、独立して、水素又はＣ１−Ｃ８アルキルであり；
Ｒ７は、Ｃ１−Ｃ８アルキル、ＯＲ５、又はＮＲ５Ｒ６であり；
ｍ＝１−１２であり；及び
ｎ＝１−１２である。
【００１４】
〈引用による組み込み〉
本明細書で言及されるすべての公報、特許、及び特許出願は、個々の公報、特許、又は特許出願が、それぞれ、明確に且つ個々に引用によって組み込まれたのと同じ程度まで、引用によって本明細書に組み込まれる。
【図面の簡単な説明】
【００１５】
本発明の新しい特徴は、特に、添付の特許請求の範囲内に明記される。本発明の特徴及び利点に対するよりよい理解は、本発明の原理が利用される実施形態、及びそれに付随する図面を説明する、後述の詳細な説明を参照することによって、得られるであろう。
【図１Ａ】図１Ａ−Ｂは、典型的なシクロヘキセノン化合物１により処置される肺癌細胞の生存率の例示的な結果を示す。図１Ａは、肺癌細胞株Ａ５４９、ＣＬ１−０及びＣＬ１−５の細胞の生存率の割合を示す。図１Ｂは、肺癌細胞株ＤＭＳ  １１４の細胞の生存率の割合を示す。
【図１Ｂ】図１Ａ−Ｂは、典型的なシクロヘキセノン化合物１により処置される肺癌細胞の生存率の例示的な結果を示す。図１Ａは、肺癌細胞株Ａ５４９、ＣＬ１−０及びＣＬ１−５の細胞の生存率の割合を示す。図１Ｂは、肺癌細胞株ＤＭＳ  １１４の細胞の生存率の割合を示す。
【図２Ａ】図２Ａ−Ｂは、肺癌細胞株Ａ５４９上の典型的な化合物１の細胞毒性を測定するコロニー形成アッセイの例示的な結果を示す。図２Ａは、０、０．１、０．３、０．６、１及び３μｇ／ｍｌの化合物１により処置されるＡ５４９コロニーのディッシュを示す。図２Ｂは、各ディッシュにおける１ｍｍの大きさのコロニーの数によって計算された、Ａ５４９コロニー形成能力（％）の結果を示す。
【図２Ｂ】図２Ａ−Ｂは、肺癌細胞株Ａ５４９上の典型的な化合物１の細胞毒性を測定するコロニー形成アッセイの例示的な結果を示す。図２Ａは、０、０．１、０．３、０．６、１及び３μｇ／ｍｌの化合物１により処置されるＡ５４９コロニーのディッシュを示す。図２Ｂは、各ディッシュにおける１ｍｍの大きさのコロニーの数によって計算された、Ａ５４９コロニー形成能力（％）の結果を示す。
【図３Ａ】図３Ａ−Ｂは、肺癌細胞株ＣＬ１−０上の典型的な化合物１の細胞毒性を測定するコロニー形成アッセイの例示的な結果を示す。図３Ａは、０、０．１、０．３、０．６、１及び３μｇ／ｍｌの化合物１により処置されるＣＬ１−０コロニーのディッシュを示す。図３Ｂは、各ディッシュにおける１ｍｍの大きさのコロニーの数によって計算された、ＣＬ１−０コロニー形成能力（％）の結果を示す。
【図３Ｂ】図３Ａ−Ｂは、肺癌細胞株ＣＬ１−０上の典型的な化合物１の細胞毒性を測定するコロニー形成アッセイの例示的な結果を示す。図３Ａは、０、０．１、０．３、０．６、１及び３μｇ／ｍｌの化合物１により処置されるＣＬ１−０コロニーのディッシュを示す。図３Ｂは、各ディッシュにおける１ｍｍの大きさのコロニーの数によって計算された、ＣＬ１−０コロニー形成能力（％）の結果を示す。
【図４Ａ】図４Ａ−Ｂは、肺癌細胞株ＣＬ１−５上の典型的な化合物１の細胞毒性を測定するコロニー形成アッセイの例示的な結果を示す。図４Ａは、０、０．１、０．３、０．６、１及び３μｇ／ｍｌの化合物１により処置されるＣＬ１−５コロニーのディッシュを示す。図４Ｂは、各ディッシュにおける１ｍｍの大きさのコロニーの数によって計算された、ＣＬ１−５コロニー形成能力（％）の結果を示す。
【図４Ｂ】図４Ａ−Ｂは、肺癌細胞株ＣＬ１−５上の典型的な化合物１の細胞毒性を測定するコロニー形成アッセイの例示的な結果を示す。図４Ａは、０、０．１、０．３、０．６、１及び３μｇ／ｍｌの化合物１により処置されるＣＬ１−５コロニーのディッシュを示す。図４Ｂは、各ディッシュにおける１ｍｍの大きさのコロニーの数によって計算された、ＣＬ１−５コロニー形成能力（％）の結果を示す。
【図５】図５は、肺癌細胞株Ａ５４９のフローサイトメトリーによるアポトーシス分析の例示的な結果を示す。
【図６】図６は、肺癌細胞株ＣＬ１−５のフローサイトメトリーによるアポトーシス分析の例示的な結果を示す。
【図７】図７は、典型的な化合物１により処置される、（パーセントとして表わされる）相対的な肺癌細胞Ａ５４９の移動能力の例示的な結果を示す。対照（処置されていない細胞）は、１００％の移動能力を有する。
【図８】図８は、典型的な化合物１により処置される、（パーセントとして表わされる）相対的な肺癌細胞ＣＬ１−５の侵襲能力の例示的な結果を示す。対照（処置されていない細胞）は、１００％の侵襲能力を有する。
【図９】図９は、生後６週間のＳＣＩＤマウス上の動物腫瘍形成の例示的な結果を示す。結果は、典型的な化合物１が肺腫瘍増殖を効果的に阻害することを示す。
【図１０】図１０は、マウスにおける薬物分布の例示的な結果を示す。典型的な化合物１は、他の器官より著しく高い濃度を有する肺において発見された。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
肺癌（再発性及び難治性の肺癌を含む）の一般的な処置は、緩和ケア、手術、化学療法、及び放射線療法を含む。化学療法で使用される多くの合成抗癌剤は、不快感又は毒性問題を引き起こす。本発明のシクロヘキセノン化合物は、幾つかの実施形態において、天然産物の抽出物から得られ、合併症及び／又は副作用の減少を提供する。本明細書において、本明細書で提供されるシクロヘキセノン化合物を被験体（例えばヒト）に投与することにより、肺癌を処置する方法が提供される。シクロヘキセノン化合物は、肺癌又は肺癌細胞増殖の処置を受けている被験体に治療効果を提供する（実施例１−７を参照）。
【００１７】
幾つかの実施形態において、以下の構造を有する治療上効果的な量のシクロヘキセノン化合物、或いは、その薬学的に許容可能な塩、代謝物質、溶媒和物、又はプロドラッグを被験体に投与する工程を含む、肺癌の処置のための方法が提供され：
【００１８】
【化４】
2014504256.tif 000006
【００１９】
ここで、Ｘ及びＹの各々は、独立して、酸素、ＮＲ５、又は硫黄であり；
Ｒは、水素又はＣ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ８アルキルであり；
Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３の各々は、独立して、水素、メチル、又は（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ３であり；
Ｒ４は、ＮＲ５Ｒ６、ＯＲ５、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、ハロゲン、５員環又は６員環のラクトン、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、アリール、グルコシルであり、ここで、５員環又は６員環のラクトン、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、アリール、及びグルコシルは、ＮＲ５Ｒ６、ＯＲ５、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、及びＣ１−Ｃ８ハロアルキルから選択された１以上の置換基で随意に置換され；
Ｒ５及びＲ６の各々は、独立して、水素又はＣ１−Ｃ８アルキルであり；
Ｒ７は、Ｃ１−Ｃ８アルキル、ＯＲ５、又はＮＲ５Ｒ６であり；
ｍ＝１−１２であり；及び
ｎ＝１−１２である。
【００２０】
幾つかの実施形態において、前記方法は、肺癌腫瘍の大きさ又は腫瘍容積を減少させる。幾つかの実施形態において、前記方法は、肺癌腫瘍成長速度を減少させる。特定の実施形態において、肺癌は、肺腺癌、肺小細胞癌又は肺非小細胞癌である。幾つかの実施形態において、シクロヘキセノン化合物は、肺癌の細胞死を誘発する。特定の実施形態において、細胞死はアポトーシスである。幾つかの実施形態において、被験体はヒトである。実施例２−７を参照する。
【００２１】
幾つかの実施形態において、シクロへキセノン化合物は、以下の構造を有し：
【００２２】
【化５】
2014504256.tif 000007
【００２３】
前記シクロへキセノン化合物は、任意の適切な出発物質から合成的に調製され、又は、半合成的に調製される。他の実施形態において、シクロヘキセノン化合物は、発酵などによって調製される。例えば、化合物１（Ａｎｔｒｏｑｕｉｎｏｎｏｌ（商標）又は「Ａｎｔｒｏｑ」としても知られる）又は化合物３は、幾つかの例において、４−ヒドロキシ−２，３−ジメトキシ−６−メチルシクロヘキサ−２，５−ジエノンから調製される。限定されない典型的な化合物は以下に示される。
【００２４】
【化６】
2014504256.tif 000008
【００２５】
【化７】
2014504256.tif 000009
【００２６】
他の実施形態において、以下の構造
【００２７】
【化８】
2014504256.tif 000010
【００２８】
を有するシクロヘキセノン化合物は、シカタケ属樟脳酸塩（Ａｎｔｒｏｄｉａ  ｃａｍｐｈｏｒａｔｅ）の有機溶媒抽出物から分離される。幾つかの実施形態において、有機溶媒は、アルコール（例えば、メタノール、エタノール、プロパノールなど）、エステル（例えば、酢酸メチル、酢酸エチルなど）、アルカン（例えば、ペンタン、ヘキサン、ヘプタンなど）、ハロゲン化したアルカン（例えば、クロロメタン、クロルエタン、クロロホルム、塩化メチレンなど）から選択される。例えば、典型的な化合物１乃至７は、有機溶媒抽出物から分離される。特定の実施形態において、有機溶媒はアルコールである。特定の実施形態において、アルコールはエタノールである。幾つかの実施形態において、シクロヘキセノン化合物は、Ａｎｔｒｏｄｉａ  ｃａｍｐｈｏｒａｔａの水性抽出物から分離される。
【００２９】
幾つかの実施形態において、Ｒは、水素、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ３Ｈ８、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ２Ｈ５、又はＣ（＝Ｏ）ＣＨ３である。幾つかの実施形態において、Ｒ１は、水素又はメチルである。特定の実施形態において、Ｒ２は、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、又はヘキシルである。幾つかの実施形態において、Ｒ３は、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、又はヘキシルである。幾つかの実施形態において、Ｒ４は、ハロゲン、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＯＣＨ３、ＯＣ２Ｈ５、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ２Ｈ５、Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ２Ｈ５、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ３、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ２Ｈ５、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ２Ｈ５、ＯＣ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、ＯＣ（＝Ｏ）ＯＣ２Ｈ５、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ３、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＣ２Ｈ５、又はＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ２である。幾つかの実施形態において、Ｒ４は、Ｃ２Ｈ５Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、Ｃ２Ｈ５Ｃ（ＣＨ３）２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＣＯＯＨ、Ｃ２Ｈ５ＣＯＯＨ、ＣＨ２ＯＨ、Ｃ２Ｈ５ＯＨ、ＣＨ２Ｐｈ、Ｃ２Ｈ５Ｐｈ、ＣＨ２ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨＯ）、ＣＨ２ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）（Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３）、５員環又は６員環のラクトン、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、アリール、及びグルコシルであり、ここで、５員環又は６員環のラクトン、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、アリール、及びグルコシルは、ＮＲ５Ｒ６、ＯＲ５、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、及びＣ１−Ｃ８ハロアルキルから選択された１以上の置換基で随意に置換される。特定の実施形態において、Ｒ４はＣＨ２ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）２である。特定の実施形態において、化合物は、以下の式である。
【００３０】
【化９】
2014504256.tif 000011
【００３１】
幾つかの実施形態において、以下の構造を有する治療上効果的な量のシクロへキセノン化合物、或いは、その薬学的に許容可能な塩、代謝物質、溶媒和物、又はプロドラッグを、それを必要とする被験体に投与する工程を含む、肺の細胞増殖性障害を処置又は予防する方法が提供され：
【００３２】
【化１０】
2014504256.tif 000012
【００３３】
ここで、Ｘ及びＹの各々は、独立して、酸素、ＮＲ５、又は硫黄であり；
Ｒは、水素又はＣ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ８アルキルであり；
Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３の各々は、独立して、水素、メチル、又は（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ３であり；
Ｒ４は、ＮＲ５Ｒ６、ＯＲ５、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、ハロゲン、５員環又は６員環のラクトン、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、アリール、グルコシル、であり、ここで、５員環又は６員環のラクトン、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、アリール、及びグルコシルは、ＮＲ５Ｒ６、ＯＲ５、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、及びＣ１−Ｃ８ハロアルキルから選択された１以上の置換基で随意に置換され；
Ｒ５及びＲ６の各々は、独立して、水素又はＣ１−Ｃ８アルキルであり；
Ｒ７は、Ｃ１−Ｃ８アルキル、ＯＲ５、又はＮＲ５Ｒ６であり；
ｍ＝１−１２であり；及び
ｎ＝１−１２である。幾つかの実施形態において、肺の細胞増殖性障害は、肺癌である。特定の実施形態において、肺の細胞増殖性障害は、肺の前癌状態である。特定の実施形態において、肺の細胞増殖性障害は、肺の過形成である。特定の実施形態において、肺の細胞増殖性障害は、肺の異形成である。幾つかの実施形態において、被験体はヒトである。
【００３４】
幾つかの実施形態において、本明細書で提供されるシクロヘキセノン化合物は、肺癌細胞増殖を阻害する治療効果を持つ。実施例２及び３を参照。
【００３５】
幾つかの実施形態において、以下の構造を有する治療上効果的な量のシクロへキセノン化合物、或いは、その薬学的に許容可能な塩、代謝物質、溶媒和物、又はプロドラッグを、前記癌細胞に接触させる工程を含む、肺癌細胞を阻害する方法が提供され：
【００３６】
【化１１】
2014504256.tif 000013
【００３７】
ここで、Ｘ及びＹの各々は、独立して、酸素、ＮＲ５、又は硫黄であり；
Ｒは、水素又はＣ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ８アルキルであり；
Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３の各々は、独立して、水素、メチル、又は（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ３であり；
Ｒ４は、ＮＲ５Ｒ６、ＯＲ５、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、ハロゲン、５員環又は６員環のラクトン、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、アリール、グルコシル、であり、ここで、５員環又は６員環のラクトン、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、アリール、及びグルコシルは、ＮＲ５Ｒ６、ＯＲ５、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、及びＣ１−Ｃ８ハロアルキルから選択された１以上の置換基で随意に置換され；
Ｒ５及びＲ６の各々は、独立して、水素又はＣ１−Ｃ８アルキルであり；
Ｒ７は、Ｃ１−Ｃ８アルキル、ＯＲ５、又はＮＲ５Ｒ６であり；
ｍ＝１−１２であり；及び
ｎ＝１−１２である。幾つかの実施形態において、肺癌細胞は、肺非小細胞癌細胞、肺小細胞癌細胞、又は肺腺癌の癌細胞を含む。幾つかの実施形態において、肺癌細胞は、ヒト肺癌細胞である。幾つかの実施形態において、肺癌細胞は、肺癌細胞株Ａ５４９、ＮＣＩ−Ｈ４６０、ＣＬ１−０、ＣＬ１−５、ＤＭＳ  １１４などを含む。特定の実施形態において、肺癌細胞は、肺癌細胞株Ａ５４９、ＮＣＩ−Ｈ４６０、ＤＭＳ  １１４などを含む。
【００３８】
幾つかの実施形態において、本明細書で提供されるシクロヘキセノン化合物は、肺癌細胞の移動又は侵襲を阻害する治療効果を持つ。実施例４を参照。
【００３９】
〈特定の用語〉
特に他に明記のない限り、明細書及び請求項を含む、本出願に使用される以下の用語は、下記の定義を有する。明細書及び添付の請求項に使用されるように、単数形「ａ」、「ａｎ」及び「ｔｈｅ」は、文脈がはっきりと特に指示していない限り、複数の指示対象を含むことに注意しなければならない。特に指示がない限り、質量分析、ＮＭＲ、ＨＰＣＬ、タンパク質化学、生化学、組換えＤＮＡ技術、及び薬理学の従来の方法が使用される。本出願において、「又は」、或いは「及び」の使用は特に明記しない限り、「及び／又は」を意味する。さらに、用語「含むこと（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」と同様に、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅ、ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」、及び「含まれる（ｉｎｃｌｕｄｅｄ）」などの他の形態の使用は、限定されない。本明細書で使用されるセクションの見出し（ｓｅｃｔｉｏｎ  ｈｅａｄｉｎｇｓ）は、組織的な目的のみのためであり、記載される題目を限定するものとして構築されるべきものではない。
【００４０】
「アルキル」基は、脂肪族炭化水素基を指す。アルキル基は、飽和したアルキル基（それが任意の炭素−炭素二重結合又は炭素−炭素三重結合を含まないことを意味する）であり得、又はアルキル基は、不飽和のアルキル基（それが少なくとも１つの炭素−炭素二重結合又は炭素−炭素三重結合を含むことを意味する）であり得る。アルキル部分は、飽和又は不飽和に関わらず、分枝鎖又は直鎖であり得る。
【００４１】
「アルキル」基は、１乃至１２の炭素原子を有し得る（本明細書に現れる場合は常に、「１乃至１２」などの数字の範囲は、所定の範囲内の各整数を指し、例えば、「１乃至１２の炭素原子」は、アルキル基が、１２の炭素原子までの、１つの炭素原子、２つの炭素原子、３つの炭素原子などから成り得ることを意味するが、本定義はまた、数字の範囲が指定されない用語「アルキル」の出現も含む）。本明細書に記載される化合物のアルキル基は、「Ｃ１−Ｃ８アルキル」又は同様の名称として指定され得る。ほんの一例として、「Ｃ１−Ｃ８アルキル」は、アルキル鎖に１、２、３、４、５、６、７又は８個の炭素原子が存在するということを示す。１つの態様において、アルキルは、メチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、及びｔ−ブチルから成る基から選択される。典型的なアルキル基は、限定されないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、三級ブチル、ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、アリル、ｂｕｔ−２−エニル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチルなどを含む。１つの態様において、アリールはＣ１−Ｃ８アルキルである。
【００４２】
用語「アルキレン」は、二価のアルキルラジカルを指す。上述の単価のアルキル基の何かは、アルキルからの第２水素原子の除去によってアルキレンとなり得る。１つの態様において、アルキレンはＣ１−Ｃ１２アルキレンである。別の態様において、アルキレンはＣ１−Ｃ８アルキレンである。典型的なアルキレン基は、限定されないが、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−などを含む。
【００４３】
本明細書で使用されるように、用語「アリール」は、環を形成する原子の各々が炭素原子である、芳香環を指す。アリール環は、５、６、７、８、９、又は９より多い炭素原子によって形成される。アリール基は随意に置換される。１つの態様において、アリールはフェニル又はナフタレニルである。１つの態様において、アリールはフェニルである。１つの態様において、アリールはＣ６−Ｃ１０アリールである。構造によって、アリール基は、モノラジカル又はジラジカル（即ち、アリーレン基）であり得る。１つの態様において、アリールはＣ６−Ｃ１０アリーレンである。典型的なアリーレンは、限定されないが、フェニル−１，２−ｅｎｅ、フェニル−１，３−ｅｎｅ、及びフェニル−１，４−ｅｎｅを含む。
【００４４】
用語「芳香族」は、４ｎ＋２π電子を含む、非局在化されたπ電子系を有する平面環を指し、ここで、ｎは整数である。芳香環は、５、６、７、８、９、１０又は１０より多い原子から形成され得る。芳香族は、随意に置換される。用語「芳香族」は、炭素環式アリール（「アリール」、例えばフェニル）及び複素環式アリール（又は「ヘテロアリール」或いは「複素芳香族」）の基（例えばピリジン）の両方を含む。この用語は、単環式、又は縮合多環式（すなわち、近接する対となる炭素原子を共有する環）基を含む。
【００４５】
用語「ハロ」、又は代わりに「ハロゲン」、或いは「ハライド」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、又はヨードを意味する。
【００４６】
用語「ラクトン」は、同じ分子でアルコール基−ＯＨ及びカルボン酸基−ＣＯＯＨの縮合生成物と見られ得る環状エステルを指す。それは、他の酸素に隣接している炭素の１つにおいてケトン基＝Ｏを有する、２つ以上の炭素原子及び単一の酸素原子から成る、閉鎖された環により特徴付けられる。
【００４７】
用語「複素環」又は「複素環式」は、環に１〜４個のヘテロ原子を含む複素芳香族環（ヘテロアリールとしても知られる）及びヘテロシクロアルキル環（ヘテロ脂環式基としても知られる）を表し、環内の各々のヘテロ原子は、Ｏ、Ｓ、及びＮから選択され、各々のヘテロ脂環式基は、任意の環が２つの隣接するＯ又はＳ原子を含まない条件で、その環系に４乃至１０個までの原子を備える。非芳香族複素環式基（ヘテロシクロアルキルとしても知られる）は、その環系内にほんの３個の原子しか有していない基を含むが、芳香族複素環式基は、その環系内に少なくとも５個の原子を有していなければならない。複素環式基は、ベンゾ縮合環系を含む。３員環複素環式基の例はアジリジニルである。４員環複素環式基の例はアゼチジニルである。５員環複素環式基の例は、チアゾリルである。６員環複素環式基の例は、ピリジルであり、１０員環複素環式基の例は、キノリニルである。非芳香族複素環式基の例は、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、オキサゾリジノニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チオキサニル、ピペラジニル、アジリジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ホモピペリジニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、ピロリン−２−イル、ピロリン−３−イル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、ピラゾリニル、ジチアニル、ジチオラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、３Ｈ−インドリル及びキノリジニルである。芳香族複素環基の例は、ピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、及びフロピリジニルである。前述の基は、それらが可能な場合にＣ−付加又はＮ−付加であり得る。例えば、ピロール由来の基は、ピロール−１−イル（Ｎ−付加）又はピロール−３−イル（Ｃ−付加）であり得る。更に、イミダゾール由来の基は、イミダゾル−１−イル又はイミダゾル−３−イル（両方ともＮ−付加）、又はイミダゾル−２−イル、イミダゾル−４−イル、又はイミダゾル−５−イル（全てＣ−付加）であり得る。複素環基は、ベンゾ縮合した環系を含む。非芳香族複素環は、ピロリジン−２−ｏｎｅなどの、１又は２のオキソ（＝Ｏ）部分で置換され得る。
【００４８】
本明細書で使用されるような用語「アルケニル」は、直鎖、分枝鎖、又は、２乃至１０の炭素を含み、２つの水素の除去によって形成された少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含む環式の（その場合には、「シクロアルケニル」としても知られる）炭化水素を意味する。
【００４９】
幾つかの実施形態において、構造によって、アルケニル基は、モノラジカル又はジラジカル（即ち、アルケニレン基）である。幾つかの実施形態において、アルケニル基は随意に置換される。アルケニルの例示的な例は、限定されないが、エテニル、２−プロペニル、２−メチル−２−プロペニル、３−ブテニル、４−ペンテニル、５−ヘキセニル、２−ヘプテニル、２−メチル−１−ヘプテニル、及び３−ｃｅｃｅｎｙｌを含む。
【００５０】
本明細書に使用されるような用語「アルキニル」は、直鎖、分枝鎖、又は、２乃至１０の炭素を含み、２つの水素の除去によって形成された少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含む環式の（その場合には、「シクロアルケニル」としても知られる）炭化水素を意味する。幾つかの実施形態において、構造によって、アルキニル基は、モノラジカル又はジラジカル（即ち、アルキニレン基）である。幾つかの実施形態において、アルキニル基は随意に置換される。アルキニルの例示的な例は、限定されないが、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、へプチニルなどを含む。
【００５１】
本明細書に使用されるような用語「アルコキシ」は、酸素原子を介して親分子の部分に付けられる、本明細書に定義されるようなアルキル基を意味する。アルコキシの例示的な例は、限定されないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、２−プロポキシ、ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、及びヘキシルオキシを含む。本明細書で使用されるような用語「シクロアルキル」は、炭素と水素のみを含有する単環式又は多環式のラジカルを意味し、飽和、一部不飽和、完全不飽和のものを含む。シクロアルキル基は、３乃至１０の環状原子を有する基を含む。環式の代表的な例は、限定されないが、以下の部分を含む：
【００５２】
【化１２】
2014504256.tif 000014
【００５３】
幾つかの実施形態において、構造によって、シクロアルキル基は、モノラジカル又はジラジカル（例えば、シクロアルキレン基）である。
【００５４】
本明細書で使用されるような用語「ハロアルキル」、「ハロアルケニル」、「ハロアルキニル」及び「ハロアルコキシ」は、少なくとも１つの水素がハロゲン原子で置換される、アルキル、アルケニル、アルキニル及びアルコキシの構造を含む。２つ以上の水素原子がハロゲン原子により置換される特定の実施形態において、ハロゲン原子は、互いに、すべて同じである。２つ以上の水素原子がハロゲン原子により置換される他の実施形態において、ハロゲン原子は、互いに、すべてが同じではない。用語「フルオロアルキル」及び「フルオロアルコキシ」は、それぞれ、ハロがフッ素である、ハロアルキル及びハロアルコキシの基を含む。特定の実施形態において、ハロアルキルは随意に置換される。
【００５５】
本明細書で使用されるような用語「グルコシル」は、Ｄ型又はＬ型のグルコシル基を含み、グルコシル基は、任意の水酸基を介してグルコース環に付けられる。
【００５６】
〈特定の薬学及び医学用語〉
製剤、組成物又は成分に関連する用語「許容可能な」は、本明細書で使用されるように、処置されている被験体の一般的な健康に対して持続的な悪影響がないことを意味する。
【００５７】
シカタケ属は、Ｍｅｒｉｐｉｌａｃｅａｅ科における菌類の属である。シカタケ属の種は、成長表面上で典型的には水平に位置する、又はそこから広がる子実体を有し、子実層は、外側にさらされる；縁は、狭いブラケットを形成するように回転され得る。大半の種は、温暖及び北方の林において見られ、褐色腐朽を引き起こす。この属における種の幾つかは、薬効成分を有しており、伝統薬として台湾で使用された。
【００５８】
用語「担体」は、本明細書で使用されるように、細胞又は組織への化合物を組み込みを促進する、相対的に無毒な化学化合物又は薬剤を指す。
【００５９】
用語「同時投与」などは、本明細書で使用されるように、１人の患者への選択された治療薬の投与を包含することを意味し、薬剤が同じ又は異なる投与経路によって、或いは同じ又は異なる時間で投与される、処置レジメンを含むように意図される。
【００６０】
用語「希釈剤」は、送達前に対象の化合物を希釈するために使用される化学化合物を指す。希釈剤は、より安定した環境を提供できるため、化合物を安定させるためにも使用され得る。緩衝溶液中で溶解される塩（これは、ｐＨの制御又は維持も提供し得る）は、限定されないが、リン酸緩衝生理食塩溶液を含む、当該技術分野における希釈剤として利用される。
【００６１】
用語「効果的な量」又は「治療上効果的な量」は、本明細書で使用されるように、処置されている疾患又は疾病の１以上の症状をある程度和らげる、投与されている薬剤又は化合物の十分な量を指す。その結果、疾患の徴候、症状、又は原因を、減少及び／又は軽減し、或いは、生体系の任意の他の所望の変化をもたらし得る。例えば、治療上の使用のための「効果的な量」は、疾患の症状を臨床的に有意に減少させるために必要とされる、本明細書に開示されるような化合物を含む組成物の量である。任意の個々の場合において適切な「効果的な」量は、用量漸増試験などの技術を使用して決定され得る。
【００６２】
用語「増強する（ｅｎｈａｎｎｃｅ）」又は「増強すること（ｅｎｈａｎｃｉｎｇ）」は、本明細書で使用されるように、効力又は持続時間のいずれかにおいて、所望の効果を増加させるか、又は延長することを意味する。従って、治療薬の効果を増強することに関して、用語「増強すること」は、効力又は持続時間のいずれかにおいて、系に対する他の治療薬の効果を増加させるか、又は延長する能力を指す。「増強に効果的な量（ｅｎｈａｎｃｉｎｇ−ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ  ａｍｏｕｎｔ）」は、本明細書で使用されるように、所望の系において別の治療薬の効果を増強するのに十分な量を指す。
【００６３】
本明細書に開示される化合物の「代謝物質」は、化合物が代謝されるときに形成される、その化合物の誘導体である。用語「活性代謝物」は、化合物が代謝されるときに形成される、化合物の生物学的に活性な誘導体を指す。用語「代謝される（ｍｅｔａｂｏｌｉｚｅｄ）」は、本明細書で使用されるように、特定の物質が生物によって変化されることによる（限定されないが、加水分解反応、及び酵素によって触媒される反応を含む）プロセスの全体を指す。従って、酵素は、化合物への特定の構造的変化をもたらし得る。例えば、シトクロムＰ４５０は、様々な酸化反応及び還元反応を触媒し、一方でウリジン二リン酸グルクロニルトランスフェラーゼは、芳香族アルコール、脂肪族アルコール、カルボン酸、アミン及び遊離スルフィドリル（ｓｕｌｐｈｙｄｒｙｌ）基への、活性化されたグルクロン酸分子の移植を触媒する。本明細書に開示された化合物の代謝物質は、宿主への化合物の投与及び宿主からの組織サンプルの分析により、又は、インビトロでの（ｉｎ  ｖｉｔｒｏ）肝細胞による化合物のインキュベーション及び結果として生じる化合物の分析のいずれかにより、随意に識別される。
【００６４】
本明細書で使用されるような用語「薬学的な組み合わせ」は、１より多くの活性成分の混合又は組み合わせから結果として生じる生成物を意味し、活性成分の固定された及び固定されない組み合わせの両方を含む。用語「固定された組み合わせ」は、活性成分、例えば、化合物（即ち、本明細書に記載のシクロヘキセノン化合物）及び助剤の両方が、単一の実体又は用量の形態で患者に同時投与されることを意味する。用語「固定されない組み合わせ」は、活性成分、例えば、化合物（即ち、本明細書に記載のシクロへキセノン化合物）及び助剤が、具体的な時間制限の介入なく同時に、平行して、又は連続して、別々の実体として患者に投与されることを意味し、前記投与は、患者の身体に効果的なレベルの２つの化合物を提供する。後者は、カクテル療法、例えば、３以上の活性成分の投与にも当てはまる。
【００６５】
用語「医薬組成物」は、化合物（本明細書に記載のシクロへキセノン化合物）と、担体、安定剤、希釈剤、分散剤、懸濁剤、増粘剤、及び／又は、賦形剤などの他の化学成分との混合物を指す。医薬組成物は、生物への化合物の投与を促進する。化合物を投与する多数の技術は、限定されないが、以下の当該技術分野において存在する：静脈内、経口、エアロゾル、非経口、眼、肺、及び、局所への投与。
【００６６】
用語「被験体」又は「患者」は、哺乳動物を包含する。哺乳動物の例は、限定されないが、哺乳動物綱の任意のメンバー：ヒト、チンパンジーのようなヒト以外の霊長類、及び他の類人猿及びサル種；ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ブタなどの家畜；ウサギ、イヌ、及び、ネコなどの飼育動物；ラット、マウス及びモルモットなどの、げっ歯類を含む実験動物を含む。１つの実施形態において、哺乳動物はヒトである。
【００６７】
用語「処置する（ｔｒｅａｔ）」、「処置すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」、及び「処置（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」は、本明細書で使用されるように、予防的及び／又は治療的に、疾患又は疾病の少なくとも１つの症状を軽減、寛解、又は改善すること、追加の症状を予防すること、疾患又は疾病を阻害すること、例えば、疾患又は疾病の進行を抑止すること、疾患又は疾病を和らげること、疾患又は疾病を退行させること、疾患又は疾病によって引き起こされる状態を和らげること、又は、疾患又は疾病の症状を止めることを含む。
【００６８】
〈投与経路〉
適切な投与経路は、限定されないが、経口投与、静脈内投与、直腸投与、エアロゾル投与、非経口投与、経眼投与、経肺投与、経粘膜投与、経皮投与、膣内投与、経耳投与、経鼻投与、及び、局所投与を含む。更に、ほんの一例ではあるが、非経口送達は、くも膜下腔内、直接脳室内、腹腔内、リンパ内、及び鼻腔内注入だけでなく、筋肉内、皮下、静脈内、髄内注入も含む。
【００６９】
特定の実施形態において、本明細書に記載される化合物は、しばしばデポ製剤又は持続放出性製剤で、例えば、器官への直接的な化合物の注入を介して、全身よりもむしろ局所に投与される。具体的な実施形態において、長期間作用型製剤は、移植（例えば、皮下又は筋肉内に）又は筋肉内注入により投与される。更に、他の実施形態において、薬物は、標的とする薬物送達系において、例えば、臓器特異的抗体に覆われたリポソームにおいて送達される。このような実施形態において、リポソームは臓器に対し標的とされ、臓器により選択的に取り込まれる。また他の実施形態において、本明細書に記載の化合物は、急速放出製剤の形態、拡張放出製剤の形態、又は、中間放出製剤の形態で提供される。また他の実施形態において、本明細書に記載の化合物は局所的に投与される。
【００７０】
幾つかの実施形態において、シクロヘキセノン化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、代謝物質、溶媒和物、或いはプロドラッグは、非経口投与される、又は静脈投与される。他の実施形態において、シクロヘキセノン化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、代謝物質、溶媒和物、或いはプロドラッグは、注入によって投与される。幾つかの実施形態において、シクロヘキセノン化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、代謝物質、溶媒和物、或いはプロドラッグは、経口投与される。
【００７１】
〈医薬組成物／製剤〉
幾つかの実施形態において、以下の構造を有する化合物、或いは、その薬学的に許容可能な塩、代謝物質、溶媒和物、又はプロドラッグであって：
【００７２】
【化１３】
2014504256.tif 000015
【００７３】
ここで、Ｘ及びＹの各々は、独立して、酸素、ＮＲ５、又は硫黄であり；
Ｒは、水素又はＣ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ８アルキルであり；
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３の各々は、独立して、水素、メチル、又は（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ３であり；
Ｒ４は、ＮＲ５Ｒ６、ＯＲ５、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、ハロゲン、５員環又は６員環のラクトン、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、アリール、グルコシルであり、ここで、５員環又は６員環のラクトン、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、アリール、及びグルコシルは、ＮＲ５Ｒ６、ＯＲ５、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、及びＣ１−Ｃ８ハロアルキルから選択される１以上の置換基で随意に置換され；
Ｒ５及びＲ６の各々は、独立して、水素又はＣ１−Ｃ８アルキルであり；
Ｒ７は、Ｃ１−Ｃ８アルキル、ＯＲ５、又はＮＲ５Ｒ６であり；
ｍ＝１−１２であり；及び
ｎ＝１−１２である。
【００７４】
幾つかの実施形態において、Ｒは、水素、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ３Ｈ８、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ２Ｈ５、又はＣ（＝Ｏ）ＣＨ３である。幾つかの実施形態において、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３の各々は、独立して、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、又はオクチルである。特定の実施形態において、Ｒ１は、水素又はメチルである。特定の実施形態において、Ｒ２は、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、又はヘキシルである。特定の実施形態において、Ｒ３は、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、又はヘキシルである。幾つかの実施形態において、Ｒ４は、ハロゲン、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＯＣＨ３、ＯＣ２Ｈ５、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ２Ｈ５、Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ２Ｈ５、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ３、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ２Ｈ５、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ２Ｈ５、ＯＣ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、ＯＣ（＝Ｏ）ＯＣ２Ｈ５、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ３、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＣ２Ｈ５、又はＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ２である。特定の実施形態において、Ｒ４は、Ｃ２Ｈ５Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、Ｃ２Ｈ５Ｃ（ＣＨ３）２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＣＯＯＨ、Ｃ２Ｈ５ＣＯＯＨ、ＣＨ２ＯＨ、Ｃ２Ｈ５ＯＨ、ＣＨ２Ｐｈ、Ｃ２Ｈ５Ｐｈ、ＣＨ２ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨＯ）、ＣＨ２ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）（Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３）、５員環又は６員環のラクトン、アリール、又はグルコシルであり、ここで、５員環又は６員環のラクトン、アリール、及びグルコシルは、ＮＲ５Ｒ６、ＯＲ５、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル及びＣ１−Ｃ８ハロアルキルから選択される１以上の置換基で置換される。特定の実施形態において、Ｒ４は、ＣＨ２ＣＯＯＨ、Ｃ２Ｈ５ＣＯＯＨ、ＣＨ２ＯＨ、Ｃ２Ｈ５ＯＨ、ＣＨ２Ｐｈ、Ｃ２Ｈ５Ｐｈ、ＣＨ２ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨＯ）、ＣＨ２ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）（Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３）、５員環又は６員環のラクトン、アリール、或いはグルコシルであり、ここで、５員環又は６員環のラクトン、アリール、及びグルコシルは、ＮＲ５Ｒ６、ＯＲ５、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル及びＣ１−Ｃ８ハロアルキルから選択される１以上の置換基で置換される。
【００７５】
特定の実施形態において、化合物は、以下のものからなる基から選択される。
【００７６】
【化１４】
2014504256.tif 000016
【００７７】
【化１５】
2014504256.tif 000017
【００７８】
特定の実施形態において、化合物は、以下のものからなる基から選択される。
【００７９】
【化１６】
2014504256.tif 000018
【００８０】
【化１７】
2014504256.tif 000019
【００８１】
幾つかの実施形態において、以下の構造を有する治療上効果的な量のシクロヘキセノン化合物、或いは、その薬学的に許容可能な塩、代謝物質、溶媒和物、又はプロドラッグ；及び薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物が提供され：
【００８２】
【化１８】
2014504256.tif 000020
【００８３】
ここで、Ｘ及びＹの各々は、独立して、酸素、ＮＲ５、又は硫黄であり；
Ｒは、水素又はＣ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ８アルキルであり；
Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３の各々は、独立して、水素、メチル、又は（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ３であり；
Ｒ４は、ＮＲ５Ｒ６、ＯＲ５、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、ハロゲン、５員環又は６員環のラクトン、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、アリール、グルコシルであり、ここで、５員環又は６員環のラクトン、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、アリール、及びグルコシルは、ＮＲ５Ｒ６、ＯＲ５、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、及びＣ１−Ｃ８ハロアルキルから選択された１以上の置換基で随意に置換され；
Ｒ５及びＲ６の各々は、独立して、水素又はＣ１−Ｃ８アルキルであり；
Ｒ７は、Ｃ１−Ｃ８アルキル、ＯＲ５、又はＮＲ５Ｒ６であり；
ｍ＝１−１２であり；
及びｎ＝１−１２である。
【００８４】
幾つかの実施形態において、本明細書に記載の化合物は、医薬組成物に処方される。具体的な実施形態において、医薬組成物は、活性化合物を薬学的に使用可能な製剤へと処理するのを促進する賦形剤及び助剤を含む、１以上の生理学的に許容可能な担体を用いて、従来の方式で処方される。適切な製剤は、選択される投与の経路に依存する。薬学的に許容可能なあらゆる技術、担体、及び賦形剤は、本明細書に記載の医薬組成物を処方するのに適したものとして使用される。Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，  Ｎｉｎｅｔｅｅｎｔｈ  Ｅｄ  （Ｅａｓｔｏｎ，  Ｐａ．：  Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，  １９９５）；Ｈｏｏｖｅｒ，  Ｊｏｈｎ  Ｅ．，  Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ  ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，  Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，  Ｅａｓｔｏｎ，  Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ  １９７５；Ｌｉｂｅｒｍａｎ，  Ｈ．Ａ．  ａｎｄ  Ｌａｃｈｍａｎ，  Ｌ．，  Ｅｄｓ．，  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ，  Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｃｋｅｒ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  Ｎ．Ｙ．，  １９８０；及びＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，  Ｓｅｖｅｎｔｈ  Ｅｄ．（Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ１９９９）。
【００８５】
本明細書において、化合物（即ち、本明細書に記載のシクロへキセノン化合物）及び薬学的に許容可能な希釈剤、賦形剤、又は担体とを含む医薬組成物が、提供される。特定の実施形態において、記載される化合物は、化合物（すなわち、本明細書に記載のシクロへキセノン化合物）が併用療法におけるように他の活性部分と混合される医薬組成物として投与される。以下のセクションとこの開示の至る所にある併用療法において説明される、活性分子（ａｃｔｉｖｅｓ）の全ての組み合わせが、本明細書に含まれる。具体的な実施形態において、医薬組成物は、１以上の化合物（即ち、本明細書に記載されるシクロへキセノン化合物）を含む。
【００８６】
医薬組成物は、本明細書で使用されるように、化合物（例えば、本明細書に記載のシクロへキセノン化合物）と、担体、安定剤、希釈剤、分散剤、懸濁剤、増粘剤、及び／又は、賦形剤などの他の化学成分との混合物を指す。特定の実施形態において、医薬組成物は、生物への化合物の投与を容易にする。幾つかの実施形態において、本明細書で提供される処置又は使用の方法を実行する際に、治療上効果的な量の化合物（即ち、本明細書に記載のシクロへキセノン化合物）は、処置されるべき疾患又は疾病を有する哺乳動物に対して医薬組成物で投与される。具体的な実施形態において、哺乳動物はヒトである。特定の実施形態において、治療上効果的な量は、被験体の疾患の重症度、年齢、及び、相対的な健康状態、使用される化合物の効力、及び、他の因子に依存して変化する。本明細書に記載される化合物は、単一で、又は、混合物の成分としての１以上の治療薬と組み合わせて、使用される。
【００８７】
１つの実施形態において、化合物（即ち、本明細書に記載されるシクロへキセノン化合物）は、水溶液中で処方される。具体的な実施形態において、水溶液は、ほんの一例として、ハンクス溶液、リンガー溶液、又は、生理食塩水などの生理的に適合可能な緩衝液から選択される。他の実施形態において、化合物（即ち、本明細書に記載されるシクロヘキセノン化合物）は、経粘膜投与のために処方される。具体的な実施形態において、経粘膜製剤は、浸透されるバリアに適切な浸透剤を含む。本明細書に記載の化合物が、他の非経口注入のために処方されるさらに他の実施形態において、適切な処方は、水溶性又は非水溶性の溶液を含む。具体的な実施形態において、前記溶液は、生理学的に適合可能な緩衝液及び／又は賦形剤を含む。
【００８８】
別の実施形態において、本明細書に記載の化合物は、経口投与のために処方される。化合物（即ち、本明細書に記載されるシクロへキセノン化合物）を含む、本明細書に記載の化合物は、例えば、薬学的に許容可能な担体又は賦形剤と、活性な化合物を混合させることによって処方される。様々な実施形態において、本明細書に記載の化合物は、ほんの一例であるが、錠剤、粉剤、丸薬、糖衣錠、カプセル剤、液剤、ゲル剤、シロップ剤、エリキシル剤、スラリー剤、懸濁剤などを含む、経口の投与形態で処方される。
【００８９】
特定の実施形態において、経口使用のための医薬製剤は、１以上の固体の賦形剤を、本明細書中に記載される１以上の化合物と混合することによって、結果として得られた混合物を随意に粉砕することによって、及び、錠剤又は糖衣錠コア（ｄｒａｇｅｅ  ｃｏｒｅｓ）を得るために、必要に応じて、適切な助剤を添加した後に、顆粒の混合物を処理することによって、得られる。適切な賦形剤は、特に、ラクトース、スクロース、マンニトール、又はソルビトールを含む砂糖などの、充填剤；次のもののようなセルロース製剤：例えば、トウモロコシデンプン、小麦デンプン、米デンプン、じゃがいもデンプン、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、微結晶性セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム；或いは、次のもののような他のもの：ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ又はポビドン）又はリン酸カルシウム、である。具体的な実施形態において、崩壊剤が随意に加えられる。崩壊剤は、ほんの一例として、架橋結合したクロスカルメロースナトリウム、ポリビニルピロリドン、寒天、又はアルギン酸、或いは、アルギン酸ナトリウムなどのその塩を含む。
【００９０】
１つの実施形態において、糖衣錠コアや錠剤などの剤形は、１以上の適切なコーティングで提供される。具体的な実施形態において、濃縮された糖液は、剤形をコーティングするために使用される。糖液は、ほんの一例として、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、カルボポールゲル、ポリエチレングリコール、及び／又は、二酸化チタン、ラッカー溶液、及び、適切な有機溶媒又は混合溶媒などの追加成分を随意に含む。染料及び／又は色素はまた、同定の目的のため、コーティングに随意に加えられる。加えて、染料及び／又は色素は、活性な化合物の投与量の異なる組み合わせを特徴づけるため、随意に利用される。
【００９１】
特定の実施形態において、本明細書に記載される少なくとも１つの治療上効果的な量の化合物は、他の経口剤形で処方される。経口剤形は、ゼラチン製の柔らかい密封されたカプセル剤のみでなく、ゼラチン製の押し込み型のカプセル剤、及び、グリセロールやソルビトールなどの可塑剤を含む。具体的な実施態様において、押し込み型のカプセル剤は、１以上の充填剤と混合させた活性成分を含む。充填剤は、ほんの一例として、ラクトース、デンプンなどの結合剤、及び／又は、タルク若しくはステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤、及び、随意に安定剤を含む。他の実施形態において、軟カプセル剤は、適切な液体中で溶解又は懸濁される、１以上の活性な化合物を含む。適切な液体は、ほんの一例として、１以上の脂肪油、流動パラフィン、又は、液体ポリエチレングリコールを含む。加えて、安定剤が随意に加えられる。
【００９２】
他の実施形態において、本明細書中に記載される治療上効果的な量の少なくとも１つの化合物は、口腔投与又は舌下投与のために処方される。口腔投与又は舌下投与に適した製剤は、ほんの一例ではあるが、錠剤、ロゼンジ剤、又はゲル剤を含む。更に他の実施形態において、本明細書中に記載されている化合物は、ボーラス注入又は持続注入に適した製剤を含む、非経口注入のために処方される。具体的な実施形態において、注入用製剤は、単位剤形で（例えば、アンプルで）、又は、複数回用量容器で提供される。保存剤は、注入製剤へ随意に加えられる。また更なる実施形態において、化合物（すなわち、本明細書に記載されるシクロへキセノン化合物）の医薬組成物は、油性ビヒクル又は水性ビヒクル中の、滅菌した懸濁液、溶液、又は、乳濁液のような、非経口注入に適した形態で処方される。非経口注入製剤は、懸濁剤、安定剤、及び／又は、分散剤などの製剤化剤（ｆｏｒｍｕｌａｔｏｒｙ  ａｇｅｎｔ）を随意に含む。具体的な実施形態において、非経口投与のための医薬製剤は、水溶性の形態において活性な化合物の水溶液を含む。追加の実施形態において、活性な化合物の懸濁液は、適切な油性注入懸濁剤として調製される。本明細書中に記載される医薬組成物中で使用される適切な親油性溶媒又はビヒクルは、ほんの一例ではあるが、ゴマ油などの脂肪油、又はオレイン酸エチル若しくはトリグリセリドなどの合成脂肪酸エステル、又はリポソームを含む。特定の具体的な実施形態において、水性注入懸濁剤は、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトール、又は、デキストランのような懸濁液の粘度を増加させる物質を含む。随意に、懸濁液は、高濃縮溶液の調製を可能にするため、化合物の溶解度を増加させる適切な安定剤又は薬剤を含む。或いは、他の実施形態において、活性成分は、使用前に、適切なビヒクル、例えば、発熱物質を含まない滅菌水で構築するための粉末形態である。
【００９３】
１つの態様において、化合物（すなわち、本明細書に記載されるシクロへキセノン化合物）は、本明細書に記載されるような、又は当該技術で既知の非経口注入のための溶液として調製され、自動注入器で投与される。米国特許第４，０３１，８９３号、第５，３５８，４８９号；第５，５４０，６６４号；第５，６６５，０７１号、第５，６９５，４７２号、及びＷＯ／２００５／０８７２９７（その各々は、このような開示のため引用によって本明細書に組み込まれる）に開示されるもの等の、自動注入器が知られている。一般に、自動注入器はすべて、注入される化合物（すなわち、本明細書に記載されるシクロへキセノン化合物）を含む大量の溶液を含む。一般に、自動注入器は、溶液の保持のためのリザーバーを含み、それは、患者に注射針を挿入し、患者へ用量を送達する注射針を自動的に展開させるための機構と同様に、薬物を送達するための針との流体連結にある。典型的な注入器は、１ｍＬの溶液につき化合物（即ち、本明細書に記載されるシクロヘキセノン化合物）の約０．５ｍｇ乃至５０ｍｇの濃度で、約０．３ｍＬ、０．６ｍＬ、１．０ｍＬ又は他の適切な量の溶液を提供する。注入器はそれぞれ、化合物を１回分だけ送達することができる。
【００９４】
さらに他の実施形態において、化合物（即ち、本明細書に記載されるシクロへキセノン化合物）は、局所投与される。本明細書に記載される化合物は、溶液、懸濁液、ローション剤、ゲル剤、ペースト剤、薬用スティック、バーム、クリーム、又は軟膏といった様々な局所投与が可能な組成物へと処方される。前記医薬組成物は、可溶化剤、安定剤、等張増強剤（ｔｏｎｉｃｉｔｙ  ｅｎｈａｎｃｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）、緩衝液、及び保存剤を随意に含む。
【００９５】
さらに他の実施形態において、化合物（すなわち、本明細書に記載されるシクロヘキセノン化合物）は、皮膚投与のために処方される。具体的な実施形態において、経皮製剤は、経皮送達デバイス及び経皮送達パッチを利用し、ポリマー又は粘着剤中で溶解及び／又は分散した、親油性エマルジョン又は緩衝水溶液であってもよい。様々な実施形態において、このようなパッチは、医薬品の連続送達、パルス送達、又は、オンデマンド送達に合わせて構築される。更なる実施形態において、化合物（すなわち、本明細書に記載されるシクロヘキセノン化合物）の経皮送達は、イオン泳動性パッチなどの手段により達成される。特定の実施形態において、経皮パッチは、化合物（すなわち、本明細書に記載されるシクロヘキセノン化合物）の制御送達を提供する。具体的な実施形態において、吸収速度は、速度制御膜を使用することで、又は、化合物をポリマーマトリックス若しくはゲルの中に捕捉することで、低減される。代替的な実施形態において、吸収促進剤は、吸収性を高めるために使用される。吸収促進剤又は担体は、皮膚を介する通過を補助する、吸収可能である薬学的に許容可能な溶媒を含む。例えば、１つの実施形態において、経皮デバイスは、裏当て部材、任意に担体を用いる化合物を含むリザーバー、任意に長期間にわたって制御された速度及び予め定められた速度で化合物を宿主の皮膚に送達するための速度制御膜、及びデバイスを皮膚に固定する手段とを含む包帯の形態をとっている。
【００９６】
本明細書に記載の経皮製剤は、当該技術分野で記載された様々なデバイスを用いて投与され得る。例えば、前記デバイスは、限定されないが、米国特許第３，５９８，１２２号、第３，５９８，１２３号、第３，７１０，７９５号、第３，７３１，６８３号、第３，７４２，９５１号、第３，８１４，０９７号、第３，９２１，６３６号、第３，９７２，９９５号、第３，９９３，０７２号、第３，９９３，０７３号、第３，９９６，９３４号、第４，０３１，８９４号、第４，０６０，０８４号、第４，０６９，３０７号、第４，０７７，４０７号、第４，２０１，２１１号、第４，２３０，１０５号、第４，２９２，２９９号、第４，２９２，３０３号、第５，３３６，１６８号、第５，６６５，３７８号、第５，８３７，２８０号、第５，８６９，０９０号、第６，９２３，９８３号、第６，９２９，８０１号、及び第６，９４６，１４４号を含む。
【００９７】
本明細書に記載されている経皮剤形は、当該技術分野においてありふれた、特定の薬学的に許容可能な賦形剤を組み込み得る。１つの実施形態において、本明細書に記載される経皮製剤は、少なくとも３つの成分を含む：（１）化合物（すなわち、本明細書に記載されるシクロヘキセノン化合物）の製剤；（２）浸透促進剤；及び（３）水性のアジュバント。加えて、経皮製剤は、これらに限定されないが、例えば、ゲル化剤、クリーム、及び軟膏基剤などの追加の成分を含み得る。幾つかの実施形態において、経皮製剤はさらに、織り込まれた裏地又は織り込まれていない裏地を含み、それにより吸収を促進するとともに、皮膚からの経皮製剤の除去を防ぐ。他の実施形態において、本明細書に記載の経皮製剤は飽和状態又は過飽和状態を維持し、皮膚への拡散を促進する。
【００９８】
他の実施形態において、化合物（すなわち本明細書に記載されているシクロヘキセノン化合物）は吸入によって投与するために処方される。吸入による投与に適した様々な形態は、これらに限定されないが、エアロゾル、霧又は粉末を含む。化合物（すなわち本明細書に記載されているシクロヘキセノン化合物）の医薬組成物は、適切な高圧ガス（例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素、その他適切なガス）を用いた、圧縮パック又は噴霧機からのエアロゾルスプレー投与の形態で都合よく送達される。具体的な実施形態において、加圧エアロゾルの用量単位は、バルブを用いて測定し、計量した量を送達する。特定の実施形態において、ほんの一例ではあるが、吸入器又は注入器で使用するためのゼラチンなどから成るカプセル剤及び薬包は、化合物の粉末混合、及びラクトース又はでん粉などの適切な粉末基剤を含み処方される。
【００９９】
経鼻製剤の剤形は当該技術分野で既知であり、例えば、米国特許第４，４７６，１１６号、米国特許第５，１１６，８１７号、及び米国特許第６，３９１，４５２号に記載されており、特にこれらは、それぞれ、引用によって本明細書に組み込まれる。剤形は、化合物（すなわち本明細書に記載されているシクロヘキセノン化合物）を含み、当該技術分野で周知のこれらの技術及び他の技術に従って調製される製剤は、従来技術で公知のベンジルアルコール又は他の適切な保存剤、フルオロカーボン、及び／又は可溶化剤又は分散剤を用いて、生理食塩水中の溶液として調製される。例えば、Ａｎｓｅｌ，  Ｈ．Ｃ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，  Ｓｉｘｔｈ  Ｅｄ．  （１９９５）を参照されたい。好ましくは、これらの組成物及び製剤は、適切で毒性のない、薬学的に許容可能な成分を用いて調製される。これらの成分は、当該分野における標準的な文献である、ＲＥＭＩＮＧＴＯＮ：ＴＨＥ  ＳＣＩＥＮＣＥ  ＡＮＤ  ＰＲＡＣＴＩＣＥ  ＯＦ  ＰＨＡＲＭＡＣＹ，  ２１ｓｔ  ｅｄｉｔｉｏｎ，（２００５）のような情報源において見られる。適切な担体の選択は、例えば、溶液、分散液、軟膏剤、又はゲルのような、所望の鼻腔剤形の正確な性質に大きく依存している。鼻腔剤形は、一般的に活性成分に加えて、大量の水を含有する。ｐＨ調節剤、乳化剤、又は分散剤、保存剤、界面活性剤、ゲル化剤、又は緩衝剤、及び他の安定剤及び可溶化剤などの少量の他の成分も同様に存在してもよい。好ましくは、鼻腔剤形は、鼻からの分泌物に等張である。
【０１００】
吸入による投与のため、本明細書に記載の化合物は、エアロゾル、霧、又は粉末としての形態であってもよい。本明細書に記載の医薬組成物は、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素、又は他の適当なガスなどの適切な高圧ガスを用いる、圧縮パック又は噴霧機からエアゾルスプレーの形態で都合よく送達される。加圧したエアロゾルの場合において、投与ユニットは、計量した量を送達するためのバルブを用いることによって測定されてもよい。ほんの一例として、吸入器又は注入器で用いるためのゼラチンなどのカプセル及び薬包は、本明細書に記載の化合物と、例えば、ラクトース又はでんぷんのような好適な粉末の粉末混合物を含むように処方されてもよい。
【０１０１】
更に他の実施形態において、化合物（すなわち本明細書に記載されているシクロヘキセノン化合物）は、ポリビニルピロリドン、ＰＥＧなどの合成ポリマーと同様に、ココアバター又は他のグリセリドなどの従来の坐薬用基剤を含む、浣腸剤、直腸用ゲル剤、直腸用気泡剤、直腸用エアロゾル、坐薬、ゼリー状坐薬、又は保持浣腸剤などの直腸組成物として処方される。組成物の坐剤形態において、限定されないが、脂肪酸グリセリドの混合物などの低融点ワックスは、随意にココアバターと組み合わせて、最初に融解される。
【０１０２】
特定の実施形態において、医薬組成物は、賦形剤及び補助剤を含む１以上の生理学的に許容可能な担体を用いる任意の従来の様式で処方され、これらの賦形剤及び補助剤により、活性化合物を薬学的に使用され得る調製物へと処理するのが容易となる。適切な製剤は、選択される投与経路に依存する。任意の薬学的に許容可能な技術、担体、及び賦形剤を、適切に、かつ当該技術分野で理解されているように随意に使用する。化合物（すなわち、本明細書に記載されるシクロヘキセノン化合物）を含む医薬組成物は、ほんの一例として、従来の混合、溶解、造粒、ドラゼー製法（ｄｒａｇｅｅ−ｍａｋｉｎｇ）、微粒子化、乳化、カプセル化、封入又は圧縮のプロセスといった、従来の方法で製造されてもよい。
【０１０３】
医薬組成物は、少なくとも一つの薬学的に許容可能な担体、希釈剤又は賦形剤、及び、少なくとも一つの活性成分としての本明細書中に記載の化合物（本明細書中に記載されているシクロヘキセノン化合物）を含む。活性成分は、遊離酸形態若しくは遊離塩基形態、又は薬学的に許容可能な塩の形態である。さらに、本明細書で説明される方法及び医薬組成物は、同様のタイプの活性を有するこれらの化合物の活性代謝物質と同様に、結晶性形状（多形態としても知られる）を含む。本明細書に記載されている化合物の互変異性体のすべてが、本明細書に示される化合物の範囲内に含まれる。更に、本明細書中に記載されている化合物は、水やエタノールなどの薬学的に許容可能な溶媒を有する溶媒和形態のみでなく、非溶媒和形態も含む。本明細書に提示される化合物の溶媒和形態はまた、本明細書に開示されていると考えられる。更に、医薬組成物は、保存剤、安定剤、湿潤剤、若しくは乳化剤、溶解促進剤、浸透圧を調整する塩、緩衝剤、及び／又は他の治療上効果的な物質などの、他の医薬品又は治療剤、担体、アジュバントを随意に含む。
【０１０４】
本明細書に記載される化合物を含む組成物を調製するための方法は、１以上の不活性成分、薬学的に許容可能な賦形剤又は担体を用いて化合物を処方し、固形物、半固形物又は液体を形成する工程を含む。固形の組成物は、限定されないが、粉末、錠剤、分散性顆粒、カプセル剤、カシェ剤、及び坐剤を含む。液体の組成物は、化合物を溶かした溶液、化合物を含む乳剤、又は本明細書で開示されている化合物を含むリポソーム、ミセル、又はナノ粒子を含有する溶液を含む。半固形の組成物は、限定されないが、ゲル、懸濁液及びクリームを含む。本明細書中に記載されている医薬組成物の形態は、液体溶液又は懸濁液、使用前で液体に溶解若しくは懸濁することに適した固形形態、又はエマルジョンを含む。これらの組成物はまた、湿潤剤又は乳化剤、ｐＨ緩衝剤などの微量の非毒性の補助物質を随意に含む。
【０１０５】
幾つかの実施形態において、少なくとも化合物（すなわち本明細書に記載されているシクロヘキセノン化合物）を含む医薬組成物は、例えば、薬剤が溶液、懸濁液、又はその両方に存在する液体の形態を取る。一般的に組成物を溶液又は懸濁液として投与すると、薬剤の第一の部分は溶液中に存在し、薬剤の第二の部分は液体マトリックス中の懸濁液中に粒子形態で存在する。幾つかの実施形態において、液体組成物はゲル製剤を含む。他の実施形態において、液体組成物は水性である。
【０１０６】
特定の実施形態において、医薬品の水溶性懸濁液は、懸濁剤として１以上のポリマーを含む。ポリマーは、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロースといったセルロースポリマーなどの水溶性ポリマー、及び架橋カルボキシル含有ポリマー（ｃｒｏｓｓ−ｌｉｎｋｅｄ  ｃａｒｂｏｘｙｌ−ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ  ｐｏｌｙｍｅｒｓ）などの非水溶性ポリマーを含む。本明細書に記載されている特定の医薬組成物は、例えばカルボキシメチルセルロース、カルボマー（アクリル酸ポリマー）、ポリ（メタクリル酸メチル）、ポリアクリルアミド、ポリカルボフィル、アクリル酸／アクリル酸ブチルコポリマー、アルギン酸ナトリウム、及びデキストランから選択された粘膜付着性ポリマーを含む。
【０１０７】
医薬組成物は、また、化合物（すなわち本明細書に記載されているシクロヘキセノン化合物）の溶解度を援助するために、随意に可溶化剤を含む。用語「可溶化剤」は、一般的に、ミセル溶液又は薬剤の真溶液の形成をもたらす薬剤を含む。例えばポリソルベート８０のような、特定の許容可能な非イオン性界面活性剤は、可溶化剤として有用であり、眼科用として許容可能なグリコール、ポリグリコール（例えばポリエチレングリコール４００）、及びグリコールエーテルとして有用である。
【０１０８】
さらに、医薬品組成物は、酢酸、ホウ酸、クエン酸、乳酸、リン酸及び塩酸などの酸；水酸化ナトリウム、リン酸ナトリウム、ホウ酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、乳酸ナトリウム及びトリヒドロキシメチルアミノメタンなどの塩基；及びシトラート／デキストロース、重炭酸ナトリウム及び塩化アンモニウムなどの緩衝液を含む、１以上のｐＨ調整剤又は緩衝剤を随意に含む。このような酸、塩基、及び緩衝液は、組成物のｐＨを許容可能な範囲で維持するのに必要とされる量で含まれる。
【０１０９】
更に、医薬組成物は、組成物の重量モル浸透圧濃度を許容可能な範囲にするために必要な量の１以上の塩を随意に含む。そのような塩は、ナトリウムカチオン、カリウムカチオン又はアンモニウムカチオン及び塩化物アニオン、クエン酸アニオン、アスコルビン酸アニオン、ホウ酸アニオン、リン酸アニオン、重炭酸アニオン、硫酸アニオン、チオ硫酸アニオン又は亜硫酸水素アニオンを有するものを含む；適切な塩は、塩化ナトリウム、塩化カリウム、チオ硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム及び硫酸アンモニウムを含む。
【０１１０】
他の医薬組成物は、微生物の活性を阻害する１以上の保存剤を任意に含む。適切な保存剤は、マーフェン（ｍｅｒｆｅｎ）及びチオマーサルなどの水銀含有物質；安定した二酸化塩素；及び塩化ベンザルコニウム、臭化セチルトリメチルアンモニウム及び塩化セチルピリジニウムなどの四級アンモニウム化合物を含む。
【０１１１】
更なる他の医薬組成物は、物理的安定性を増幅するため、又は他の目的のために、１以上の界面活性剤を含む。適切な非イオン性界面活性剤は、ポリオキシエチレン脂肪酸グリセリド、及び、例えばポリオキシエチレン（６０）水素化ヒマシ油等の植物油を含む；及びポリオキシエチレンアルキルエーテル、及び、例えばオクトキシノール１０、オクトキシノール４０等のアルキルフェニルエーテルを含む。
【０１１２】
更なる他の医薬組成物は、必要な場合に、化学安定性を増幅させる１若しくはそれ以上の抗酸化剤を含み得る。適切な抗酸化剤は、ほんの一例として、アスコルビン酸及び二亜硫酸ナトリウムを含む。
【０１１３】
特定の実施形態において、医薬品の水性懸濁液組成物は、単回用量用の再密閉できない容器に包装される。あるいは、複数回用量用の再密閉できる容器が使用され、この場合には、組成物中に保存剤を含むのが典型的である。
【０１１４】
代替の実施形態において、疎水性医薬化合物用の他の送達系を利用する。リポソーム及びエマルジョンは、本明細書中の送達用ビヒクル又は担体の例である。特定の実施形態において、Ｎ−メチルピロリドンなどの有機溶媒も利用される。更なる実施形態において、本明細書に記載されている化合物は、治療薬剤を含む固形疎水性ポリマーの半透性マトリックスなどの持続放出系を用いて送達される。様々な持続放出物質が本明細書において有用である。幾つかの実施形態において、徐放性カプセル剤は、数時間から２４時間までの間、化合物を放出する。治療試薬の化学的性質と生物学的安定性に依存して、タンパク質安定化のための追加方策が用いられ得る。
【０１１５】
特定の実施形態において、本明細書中に記載されている製剤は、１以上の抗酸化剤、金属キレート剤、チオール含有化合物、及び／又は他の一般的な安定剤を含む。これら安定剤の例は、限定されないが、次のようなものを含む：（ａ）約０．５％から約２％ｗ／ｖのグリセロール、（ｂ）約０．１％から約１％ｗ／ｖのメチオニン、（ｃ）約０．１％から約２％ｗ／ｖのモノチオグリセロール、（ｄ）約１ｍＭから約１０ｍＭのＥＤＴＡ、（ｅ）約０．０１％から約２％ｗ／ｖのアスコルビン酸、（ｆ）０．００３％から約０．０２％ｗ／ｖのポリソルベート８０、（ｇ）０．００１％から約０．０５％ｗ／ｖのポリソルベート２０、（ｈ）アルギニン、（ｉ）ヘパリン、（ｊ）硫酸デキストラン、（ｋ）シクロデキストリン、（ｌ）ペントサンポリサルフェート及び他のヘパリノイド、（ｍ）マグネシウム及び亜鉛などの二価カチオン；又は（ｎ）それらの組み合わせ。
【０１１６】
〈併用処置〉
一般的に、本明細書で記載されている組成物、及び、併用処置が用いられている実施形態において、他の薬剤は同一の医薬組成物中に投与される必要はなく、かつ、幾つかの実施形態において、物理的及び化学的特徴が異なることから、異なる経路で投与される。幾つかの実施形態において、初回投与を、当該分野での実証されたプロトコルに従って行い、その後、観察された効果に基づいて、投与量、投与の形態、及び投与の時間は、熟練した臨床医により修正される。
【０１１７】
幾つかの実施形態において、薬物を処置併用において使用する場合、治療上効果的な投与量は変化する。併用処置は、更に、患者の臨床管理を援助するために、様々な時点で開始及び停止する定期的処置も含む。本明細書中に記載されている併用療法に関して、同時投与化合物の投与量は、併用される薬のタイプ、利用される特定の薬、処置される疾患、障害、又は疾病などに依存して変化する。
【０１１８】
幾つかの実施形態において、緩和が求められる疾病を処置、予防、又は改善するための投与レジメンは、様々な要因に従って修正され得ると理解される。これらの要因は、被検体の年齢、体重、被検体の性別、食事及び健康状態と同様に、被検体が苦しむ障害も含む。したがって、他の実施形態において、実際に用いられる投与レジメンは幅広く変化し、それ故、本明細書に明記される投与レジメンから逸脱する。
【０１１９】
他の抗癌剤と化合物（すなわち本明細書に記載されているシクロヘキセノン化合物）の組み合わせがカバーされるように意図されている。幾つかの実施形態において、抗癌剤の例は以下のものを含むが、これらに限定されない：シスプラチン（ＣＤＤＰ）、カルボプラチン、プロカルバジン、メクロレタミン、シクロホスファミド、カンプトテシン、イホスファミド、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン、ニトロ素尿素（ｎｉｔｒｏｓｕｒｅａ）、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、ブレオマイシン、プリカマイシン（ｐｌｉｃｏｍｙｃｉｎ）、マイトマイシン、エトポシド（ＶＰ  １６）、タモキシフェン、ラロキシフェン、エストロゲン受容体結合剤、タキソール、ゲムシタビン、ナベルビン、ファルネシル・タンパク質転写阻害剤、トランスプラチナ、５−フルオロウラシル、ビンクリスチン、ビンブラスチン及びメトトレキサート、他のトポイソメラーゼ阻害剤（例えばイリノテカン、トポテカン、カンプトテシンなど）、又は前述の任意の誘導体に関連する薬剤。
【０１２０】
本明細書に記載されているシクロヘキセノン化合物及び他の抗癌剤の組み合わせは、幾つかの実施形態中の他の薬剤を用いた、追加的な治療及び処置レジメンを含む。そのような追加的な治療及び処置レジメンは幾つかの実施形態中の別の抗癌治療を含み得る。あるいは、他の実施形態において、追加的な治療及び処置レジメンは、癌又は併用療法におけるそのような薬剤による副作用に関する付加的な状態を治療するのに用いる他の薬剤を含む。さらなる実施形態において、アジュバント又は促進剤は、本明細書に記載されている併用療法とともに使用される。
【０１２１】
追加的な抗癌治療は、化学療法、放射線療法、免疫療法、遺伝子療法、外科手術、又は例えば、癌細胞を死滅させる、癌細胞中でアポトーシスを誘発する、癌細胞の成長速度を減少させる、転移の発生又は数を減少させる、腫瘍の大きさを縮小する、腫瘍の成長を阻害する、腫瘍又は癌細胞に対する血液供給を減少させる、癌細胞又は腫瘍に対する免疫反応を促進させる、癌の進行を予防又は阻害する、又は癌を有する被検体の寿命を延ばすことなどによる、患者の癌に悪影響を及ぼすことのできる他の治療を含む。
【０１２２】
幾つかの実施形態において、以下の構造を有する治療上効果的な量のシクロヘキセノン化合物、或いは、その薬学的に許容可能な塩、代謝物質、溶媒和物、又はプロドラッグ；及び、１以上の抗癌剤を含む肺癌の処置のための組成物が提供され：
【０１２３】
【化１９】
2014504256.tif 000021
【０１２４】
ここで、Ｘ及びＹの各々は、独立して、酸素、ＮＲ５又は硫黄であり；
Ｒは、水素又はＣ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ８アルキルであり；
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３の各々は、独立して、水素、メチル又は（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ３であり；
Ｒ４は、ＮＲ５Ｒ６、ＯＲ５、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、ハロゲン、５員環又は６員環のラクトン、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、アリール、グルコシルであり、ここで、５員環又は６員環のラクトン、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、アリール及びグルコシルは、ＮＲ５Ｒ６、ＯＲ５、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ７、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル及びＣ１−Ｃ８ハロアルキルから選択された１以上の置換基で随意に置換され；
Ｒ５及びＲ６の各々は、独立して、水素又はＣ１−Ｃ８アルキルであり；
Ｒ７は、Ｃ１−Ｃ８アルキル、ＯＲ５又はＮＲ５Ｒ６であり；
ｍ＝１−１２であり；
及びｎ＝ｌ−１２である。
【実施例】
【０１２５】
〈実施例１．典型的なシクロヘキセノン化合物の調製〉
Ａｎｔｒｏｄｉａ  ｃａｍｐｈｏｒａｔａから、両方の１００グラムの菌糸体、子実体又はその両方の混合物を、フラスコに入れた。適切な量の水及びアルコール（７０−１００％のアルコール溶液）を、フラスコに加え、少なくとも１時間２０−２５℃で撹拌した。その溶液をフィルター及び０．４５のμｍの膜で濾過し、濾液を抽出液として集めた。
【０１２６】
シカタケ属のｃａｍｐｈｏｒａｔａの濾液を高性能液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）分析にかけた。ＲＰ１８カラム上で、メタノール（Ａ）及び０．３％の酢酸（Ｂ）から成る移動相であって、１ｍｌ／分の流量で、９５％−２０％Ｂにおいて０−１０分、２０％−１０％Ｂにおいて１０−２０分、１０％−１０％Ｂにおいて２０−３５分、１０％−９５％において３５−４０分の勾配条件で、その分離を行う。カラム流出液をＵＶ可視検出器で監視した。
【０１２７】
２１．２分〜２１．４分で集めた画分を集め、濃縮し、浅黄色の液体の生成物として化合物５を得た。化合物５を分析すると、分子量４０８（分子式：Ｃ２４Ｈ４０Ｏ５）を有する、４−ヒドロキシ−５−（１１−ヒドロキシ−３，７，１１−トリメチルドデカ−２，６−ジエニル）−２，３−ジメトキシ−６−メチルシクロヘキサ（ｍｅｔｈｙｌｃｙｃｌｏｈｅｘ）−２−ｅｎｏｎｅであった。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＬ３）δ（ｐｐｍ）＝１．２１、１．３６、１．６７、１．７１、１．７５、１．９４、２．０３、２．０７、２．２２、２．２５、３．６８、４．０５、５．７１、及び５．５６。１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１２．３１、１６．１、１６．１２、１７．６７、２５．６７、２６．４４、２６．７４、２７．００、３０．１０、４０．２７、４３．３４、５９．２２、６０．５９、７１．８、１２０．９７、１２３．８４、１２４．３０、１３１．３２、１３４．６１、１３５．９２、１３８．０５、１６０．４５、及び１９７．１１。
【０１２８】
【化２０】
2014504256.tif 000022
【０１２９】
化合物５：４−ヒドロキシ−５−（１１−ヒドロキシ−３、７、１１−トリメチルドデカ−２，６−ジエニル）−２，３−ジメトキシ−６−メチルシクロヘキサ（ｍｅｔｈｙｌｃｙｃｌｏｈｅｘ）−２−ｅｎｏｎｅ
【０１３０】
２３．７分〜２４．０分で集めた画分を集め、濃縮し、浅黄色の液体の生成物として化合物７を得た。化合物７を分析すると、分子量４２２（Ｃ２５Ｈ４２Ｏ５）を有する、４−ヒドロキシ−２，３−ジメトキシ−５−（ｌｌ−メトキシ−３，７，ｌｌ−トリメチルドデカ−２，６−ジエニル）−６−メチルシクロヘキサ（ｍｅｔｈｙｌｃｙｃｌｏｈｅｘ）−２−ｅｎｏｎｅであった。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ（ｐｐｍ）＝１．２１、１．３６、１．７１、１．７５、１．９４、２．０３、２．０７、２．２２、２．２５、３．２４、３．６８、４．０５、５．１２、５．５０、及び５．６１。１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１２．３１、１６．１、１６．１２、１７．６７、２４．４４、２６．４４、２６．７４、２７．００、３７．８１、３９．８１、４０．２７、４３．３４、４９．００、５９．２２、６０．５９、１２０．９７、１２３．８４、１２４．３０、１３５．９２、１３８．０５、１６０．４５、及び１９７．１２。
【０１３１】
【化２１】
2014504256.tif 000023
【０１３２】
化合物７：４−ヒドロキシ−２，３−ジメトキシ−５−（１１−メトキシ−３，７，１１−トリメチルドデカ−２、６−ジエニル）−６−メチルシクロヘキサ（ｍｅｔｈｙｌｃｙｃｌｏｈｅｘ）−２−ｅｎｏｎｅ
【０１３３】
２５分〜３０分に集めた画分を集め、濃縮し、浅黄色の褐色の液体の生成物として、４−ヒドロキシ−２，３−ジメトキシ−６−メチル−５−（３，７，１１−トリメチルドデカ−２，６，１０−トリエニル）シクロヘキサ（ｃｙｃｌｏｈｅｘ）−２−ｅｎｏｎｅ（化合物１）を得た。化合物１の分析は、Ｃ２４Ｈ３８Ｏ４の分子式、４８〜５２℃の融点を有する３９０の分子量であることを示した。ＮＭＲスペクトルは、１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）＝１．５１、１．６７、１．７１、１．７５、１．９４、２．０３、２．０７、２．２２、２．２５、３．６８、４．０５、５．０７、及び５．１４；１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）＝１２．３１、１６．１、１６．１２、１７．６７、２５．６７、２６．４４、２６．７４、２７．００、３９．７１、３９．８１、４０．２７、４３．３４、５９．２２、６０．５９、１２０．９７、１２３．８４、１２４．３０、１３１．３２、１３５．３５、１３５．９２、１３８．０５、１６０．４５、及び１９７．１２であることを示した。
【０１３４】
【化２２】
2014504256.tif 000024
【０１３５】
化合物１：４−ヒドロキシ−２、３−ジメトキシ−６−メチル−５−（３、７、１１−トリメチルドデカ−２、６，１０−トリエニル）シクロヘキサ（ｃｙｃｌｏｈｅｘ）−２−ｅｎｏｎｅ
【０１３６】
化合物１の代謝物質である化合物６を、動物実験において、化合物１を供給したラットの尿サンプルから得た。化合物６を測定すると、３１２（Ｃ１６Ｈ２４Ｏ６）の分子量を有する、４−ヒドロキシ−２，３−ジメトキシ−６−メチル−５−（３−メチル−２−ヘキセン酸）シクロヘキサ（ｃｙｃｌｏｈｅｘ）−２−ｅｎｏｎｅであった。３，４−ジヒドロキシ−２−メトキシ−６−メチル−５−（３，７，１１−トリメチルドデカ−２，６，１０−トリエニル）シクロヘキサ（ｃｙｃｌｏｈｅｘ）−２−ｅｎｏｎｅ（分子量３７６、Ｃ２３Ｈ３６Ｏ４）であると測定された化合物４を、化合物１を６時間４０℃より高い温度の条件の下にあった時に得た。
【０１３７】
【化２３】
2014504256.tif 000025
【０１３８】
あるいは、典型的な化合物を４−ヒドロキシ−２、３−ジメトキシ−６−メチルシクロヘキサ−２，５−ジエノン、又は同様のものから調製してもよい。同様に、以下の式を有する、他のシクロヘキセノン化合物
【０１３９】
【化２４】
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【０１４０】
を、Ａｎｔｒｏｄｉａ  ｃａｍｐｈｏｒａｔａから分離し、又は、適切な出発材料から、合成又は半合成的に調製する。当業者であれば、そのような合成のための適切な条件を容易に利用するだろう。
【０１４１】
〈実施例２．抗肺癌効果のインビトロ（Ｉｎ  Ｖｉｔｒｏ）生存アッセイ〉
ＮＣＩ抗癌剤スクリーン・モデルを適用し、実施例１からの典型的な化合物の抗癌効果を試験した。実施例１から分離した化合物１を、ヒト肺癌細胞の培地、Ａ５４９、ＮＣＩ−Ｈ４６０、ＣＬ１−０、ＣＬ１−５又はＤＭＳ  １１４へ加え、腫瘍細胞の生存（ＭＴＴアッセイ又はコロニー形成アッセイのいずれかによって）を試験した。化合物４、５、６及び７をＡ５４９に対するＭＴＴアッセイの中で使用した。
【０１４２】
Ａ５４９、ＣＬ１−０及びＣＬ１−５細胞は、ヒト肺腺癌細胞株である。ＣＬ１−０細胞は低い転位性を有する最小限に侵襲的な亜細胞株（ｓｕｂ−ｌｉｎｅ）である。一方、ＣＬ１−５細胞株は、高い転位能力を有し、非常に侵襲的である。ＮＣＩ−Ｈ４６０細胞株はヒト肺大細胞癌に由来し、それは主要なタイプの肺非小細胞癌腫のうちの１つである。ＤＭＳ  １１４は肺小細胞癌細胞株であって、アメリカ培養細胞系統保存機関（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ）（Ｍａｎａｓｓａｓ、ＶＡ）から得られた。
【０１４３】
〈ＭＴＴアッセイ〉
細胞増殖、生細胞の割合、及び細胞毒性を測定するために、一般的にＭＴＴアッセイを使用する。ＭＴＴ（３−［４，５−ジメチルチアゾル−２−イル］２，５−臭化ジフェニルテトラゾリウム）は、黄色染料であり、これを生細胞で吸収することができ、ミトコンドリア中のスクシナートテトラゾリウム還元酵素によって紫色がかった青いフォルマザン結晶に還元できる。したがって、フォルマザン形成は、細胞の生存率を評価し測定するために使用できる。
【０１４４】
Ａ５４９、ＮＣＩ−Ｈ４６０、ＣＬ１−０、ＣＬ１−５及びＤＭＳ  １１４細胞を、１％のペニシリン及び１％のストレプトマイシンも含む、ＲＰＭＩ−１６４０培地を含んでいる、１０％のウシ胎児血清（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  Ｉｎｃ．）で懸濁し、培養した。ヒト気管支上皮細胞株（ＢＥＡＳ−２Ｂ）を対照として使用した。ＢＥＡＳ−２Ｂ細胞株をＬＨＣ−９無血清培地において培養した。これらの細胞株をすべて５％のＣＯ２、３７℃で２４時間の条件下でインキュベートした。細胞増殖の後に、細胞をＰＢＳで１回洗浄し、トリプシン−ＥＤＴＡで処置し、次に、５分間１，２００ｒｐｍで遠心分離し、上清から細胞を分離した。細胞を新鮮な培地（１０ｍＬ）で再懸濁し、９６ウェルプレート内に置いた。
【０１４５】
Ａ５４９、ＮＣＩ−Ｈ４６０、ＣＬ１−０、ＣＬ１−５、ＤＭＳ１１４又はＢＥＡＳ−２Ｂを含んでいる、９６ウェルプレートの各々に、０．０３、０．１、０．３、１及び３μｇ／ｍｌの化合物１を加えた。９６ウェルプレートを、３７℃、５％のＣＯ２で４８時間インキュベートした。続いて、暗やみでプレートの各ウェルに、２．５ｍｇ／ｍｌのＭＴＴを加えた。４時間後に１００μｌの溶解緩衝液を付加し、反応を終了させた。細胞の生存率を、酵素免疫アッセイアナライザーによる５７０ｎｍの波長での吸収の測定に基づいて、計算した。結果を図１Ａ及び１Ｂに示す。Ａ５４９及びＮＣＩ−Ｈ４６０上の化合物１の阻害濃度（ＩＣ５０）値の半分を、表１に示す（Ａ５４９：０．４５μｇ／ｍｌ；ＮＣＩ−Ｈ４６０：０．８２μｇ／ｍｌ）。更に、図１Ｂは、化合物１の濃度が高まれば、ヒト小細胞肺癌細胞株ＤＭＳ  １１４に対する毒性も高まることを示す。ＤＭＳ  １１４に対する化合物１のＩＣ５０は１６．０μΜだった。これらの結果は、典型的なシクロヘキセノン化合物１が肺癌細胞増殖を阻害し、肺癌処置に使用され得ることを示す。
【０１４６】
【表１】
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【０１４７】
同様に、３０、１０、３、１、０．３、０．１及び０．０３μｇ／ｍｌの化合物６を、Ａ５４９上で試験した。その結果に基づいて、Ａ５４９上の化合物６のＩＣ５０を測定すると、２８．０μΜであった（表２）。これらの結果は、化合物６が肺癌細胞増殖を阻害し肺癌処置に使用され得ることを示した。
【０１４８】
【表２】
2014504256.tif 000028
【０１４９】
同様に、３０、１０、３、１、０．３、０．１及び０．０３μｇ／ｍｌの化合物５及び７を、それぞれＡ５４９上で使用した。Ａ５４９上の化合物５及び７のＩＣ５０を表３に示す。Ａ５４９上の化合物５のＩＣ５０は１３．５２μｇ／ｍｌだった。Ａ５４９上の化合物７のＩＣ５０は１０．５２μｇ／ｍｌだった。これらの結果は、化合物５及び７が肺癌細胞増殖を阻害し、肺癌処置に使用され得ることを示す。
【０１５０】
【表３】
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【０１５１】
同様に、３０、１０、３、１、０．３、０．１、及び０．０３μｇ／ｍｌの化合物４を、Ａ５４９に対して試験した。Ａ５４９上の化合物４のＩＣ５０を表４に示す（３．２４４μｇ／ｍｌ）。これらの結果は、化合物４が肺癌細胞増殖を阻害し、肺癌処置に使用され得ることを示す。
【０１５２】
【表４】
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【０１５３】
加えて、図１Ａは、典型的なシクロヘキセノン化合物が肺癌細胞上の細胞の生存率を減少させるが、ヒト気管支上皮細胞株、ＢＥＡＳ−２Ｂに影響を及ぼさないことを示し、正常細胞上の低い毒性を示す。
【０１５４】
〈コロニー形成アッセイ〉
コロニー形成アッセイ（ＣＦＡ）は、インビトロ（ｉｎ  ｖｉｔｒｏ）における癌細胞に対する細胞毒性薬剤の効果を測定するための黄金律である。ＣＦＡで細胞生存画分（ＳＦ）を測定する。薬剤が子孫を形成するための細胞の生殖能力に影響を与える限り、それは機構にかかわらず、薬剤の細胞毒性の効果を検出することができる。
【０１５５】
Ａ５４９、ＣＬ１−０又はＣＬ１−５を含む、６−ウェルディッシュの各々に、０．１、０．３、０．６、１及び３μｇ／ｍｌの化合物１を加えた。６−ウェルディッシュの各々を、ＲＰＭＩ−１６４０細胞培地を含んでいる０．３５％のトップアガー（ｔｏｐ  ａｇａｒ）、及びＲＰＭＩ−１６４０細胞培地を含んでいる０．７％のローワーアガー（ｌｏｗｅｒ  ａｇａｒ）と混合し、３７℃、５％のＣＯ２で、１４−２１日間インキュベートした。同様に、対照ディッシュを、化合物１を加えることなく、調製した。細胞群体の形成の後に１ｍｇ／ｍｌのｐ−ｉｏｄｏｎｉｔｒｏｔｅｒａｚｏｌｉｕｍ  ｖｉｏｌｅｔ（Ｓｉｇｍａ）を各々のディッシュに加え、５％のＣＯ２インキュベーター中で、３７℃で一晩インキュベートし、細胞を染色した。その結果を顕微鏡で観察し、撮影した。各々のディッシュで１ｍｍの大きさの細胞群体の数を数えた。図２Ａ、２Ｂ、３Ａ、３Ｂ、４Ａ及び４Ｂを参照。
【０１５６】
図２Ａ及び２Ｂを参照すると、典型的な化合物１を肺癌細胞株Ａ５４９上で使用すると、０．３μｇ／ｍｌの低い投薬であっても、本発明のシクロヘキセノン化合物はＡ５４９細胞群体の形成能力を顕著に減少させる。同様の効果は、ＣＬ１−０及びＣＬ１−５細胞群体形成アッセイ上でも観察できる（図３Ａ、３Ｂ、４Ａ、及び４Ｂを参照）。これらの結果は、典型的な化合物１が、肺癌細胞の増殖を阻害し、肺癌の処置に利用できることを示す。
【０１５７】
〈実施例３．インビトロ（Ｉｎ  Ｖｉｔｒｏ）での肺癌細胞アポトーシスの分析〉
異なるインキュベーションの時点（２４、４８及び７２時間）において、化合物１で、ヒト肺癌細胞株Ａ５４９（０、０．１、０．３、０．６、又は１μｇ／ｍｌ）を処理し、ＣＬ１−５を集めた。細胞を１時間４℃で、１００％のエタノール中で洗浄し、固定した。エタノールの除去の後、細胞を少なくとも３０分間、３７℃で、２ｍｇ／ｍｌのＲＮａｓｅＡでインキュベートした。細胞を４℃で５０μｇ／ｍｌのヨウ化プロピジウムで染色し、フローサイトメトリー（Ｂｅｃｋｍａｎ  Ｃｏｕｌｔｅｒ  ＰｈｏｔｅｏｍｅＬａｂ（商標）ＰＦ  ２Ｄ）で分析した。細胞のＤＮＡ含量は図５及び６で示される。
【０１５８】
図５に示す通り、その結果は、典型的な化合物１による処置の４８時間後に、Ａ５４９ヒト肺癌細胞生存率が減少したことを示した。化合物１の濃度を高くすると、より顕著に細胞生存率は減少した。このことは、ヒト肺癌細胞Ａ５４９の細胞アポトーシスの増加を示す。図６において、その結果は、ヒト肺癌細胞ＣＬ１−５生存率が、処置の７２時間後に顕著に減少し、典型的な化合物１の濃度を高くすると、ＣＬ１−５の細胞アポトーシスが増加することを示す。これらの結果は、典型的な化合物によりヒト肺癌細胞アポトーシスが増加することを示す。
【０１５９】
〈実施例４．インビトロ（Ｉｎ  Ｖｉｔｒｏ）での肺癌細胞転位及び侵襲の分析〉
〈インビトロ（Ｉｎ  Ｖｉｔｒｏ）での癌細胞転位アッセイ〉
６−ウェルディッシュに、化合物１で処理した、細胞密度が２×１０５である、Ａ５４９細胞（０．１、０．３又は１μｇ／ｍｌ）を加える。化合物１による処理を行った細胞とそうでない細胞を、十分に培養するために、５％の二酸化炭素インキュベーターにおいて、３７℃でインキュベートし、次に、ＰＢＳ緩衝液で１度洗浄した。単層細胞をゴムベラでこすり取り、得られた細胞をＰＢＳ緩衝液で１度洗浄した。細胞を、２ｍｌの培地を追加した後に、３７℃で５％の二酸化炭素細胞インキュベーターに戻した。細胞転位を顕微鏡で０、１２、２４及び４８時間で観察した。相対的な肺癌細胞転位能力（割合で表わされたもの）を計算し、化合物１で処理した細胞と対照群とを比較した。その結果を図７に示す。その結果は、ヒト肺癌細胞Ａ５４９の細胞転位能力が、化合物１の処置の後に顕著に減少しており、典型的な化合物１の濃度を高くすると、Ａ５４９の細胞転位能力が減少することを示す。その結果は、典型的なシクロヘキセノン化合物が効果的に肺癌細胞転位を予防することを示す。
【０１６０】
〈インビトロ（Ｉｎ  Ｖｉｔｒｏ）での癌細胞侵襲アッセイ〉
癌細胞侵襲能力の分析は、膜侵襲培養系（ＭＩＣＳ）法に基づく。高度侵襲性肺癌細胞株ＣＬ１−５を、侵襲アッセイ条件を最適化するために使用した。
【０１６１】
８μｍのポリカーボネート・フィルターを含んでいるＡ２４−ウェルディッシュを、ＰＢＳ緩衝液で浸し、３７℃で５％の二酸化炭素インキュベーター中に一晩置いた。２４−ウェルディッシュの上部チャンバを、６０μｌの１：２の比率の血清遊離培地で希釈したマトリゲルで覆い、マトリゲルを均一に広げ、上部チャンバの中間層で凝固させた。２４−ウェルディッシュの下部チャンバに、６００μｌの血清遊離培地を加え、その後、２４−ウェルディッシュの上部チャンバを加えた。２４−ウェルディッシュの上部チャンバに、未処理の、あるいは化合物１で処理した、２×１０５の細胞密度を有している、ＣＬ１−５細胞（０、０．１、０．３又は１μｇ／ｍｌ）を加えた。ディッシュを１８時間、３７℃で５％の二酸化炭素インキュベーターでインキュベートした。上部チャンバからの幾つかの細胞がマトリゲルに浸透し、下部のチャンバに移動した。上部チェンバ内の中程度及び癒着した細胞を取り除いた。上部チャンバ（背面にある）内の細胞を、冷たいメタノールで１５分間固め、そして次に、少なくとも１時間、ギムザ（Ｇｉｅｍｚａ）染色により染めた。細胞の数を、相対的な肺癌細胞侵襲能力（パーセンテージで表わされた）に対応する顕微鏡で観察し、計算した。その結果を図８に示す。その結果は、ヒト肺癌細胞株ＣＬ１−５の細胞侵襲能力が、化合物１による処理後、顕著に減少し、典型的な化合物１の濃度を高くすると、ＣＬ１−５の細胞侵襲能力は低くなったことを示す。その結果は、典型的なシクロヘキセノン化合物が効果的に肺癌細胞侵襲を予防することを示す。
【０１６２】
〈実施例５．動物腫瘍形成〉
本明細書に記載されている実験は、６週経過のＳＣＩＤマウスで行った。蛍光タンパク質を発現する（Ｔｈｅ  ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｔ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｅｘｐｒｅｓｓｅｄ）（ｅＧＦＰ）肺癌細胞株Ａ５４９を、既知の手順に従って調製した。Ａ５４９−ｅＧＦＰマウスに、２ｍｌのＡ５４９−ｅＧＦＰ細胞（約５×１０６細胞）を、各マウスの背中に皮下注射した。２群のマウスに化合物１（３０ｍｇ／ｋｇ及び６０ｍｇ／ｋｇ）を７−１４日間与え、他方、対照群にはトウモロコシ油のみを与えた。マウスの各々の群の腫瘍の大きさを、非侵襲性の３Ｄ  ＩＶＩＳ画像システムによって記録し、測定した（ｍｍ３）。結果を図９に示す。対照群における腫瘍の大きさは急速に大きくなり、他方、シクロヘキセノン化合物１で処理した群における腫瘍の大きさは顕著に小さくなり、対照群よりも緩やかに成長した。その結果は、本発明のシクロヘキセノン化合物が、効果的にインビボ（ｉｎ  ｖｉｖｏ）の肺腫瘍増殖を阻害することを示す。
【０１６３】
〈実施例６．器官分析での薬物分布〉
本明細書に記載されている実験は、ＣＤ−１のオスのマウス（平均重量２４±２グラム、ＢｉｏＬａｓｃｏ、台湾により提供される）で行った。マウスに、５％のエタノール及び３０％のＰＥＧ４００（２ｍｇ／ｋｇの体重）中の化合物１溶液を静脈注射した。静脈注射の０．２５、０．５、１、２、４時間後、０．５ｍｌの血液を心穿刺により集めた。血液を、Ｋ−ＥＤＴＡを含む遠心管内に置き、１５００ｇ下で、４℃で１５分間遠心分離し、上清（血漿サンプル）を生成した。同時点で、マウスの肺、腎臓、小腸及び大腸を集め、同様の分析用に−７０℃で保存した。
【０１６４】
様々な器官サンプル（すなわち血漿、大腸、左腎、肺、右腎及び小腸）中の化合物１の濃度を、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ分光計（Ｗａｔｅｒｓ  Ａｌｌｉａｎｃｅ  ２７９０  ＬＣ及びＭｉｃｒｏｍａｓｓ  Ｑｕａｔｔｒｏ  Ｕｌｔｉｍａ）で分析した。例えば、血漿サンプルをアセトニトリルと混合し、次に遠心分離し、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳで分析した上清を調製した。薬物動態学のパラメータを非区画法による、ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ（商標）ソフトウェアによって得た。その結果を図１０に示す。典型的な化合物１は肺内において、他の器官内よりかなり高い濃度で存在することが発見された。臓器分布分析は、典型的なシクロヘキセノン化合物が肺癌処置に適していることを示す。
【０１６５】
〈実施例７：非小細胞肺癌の臨床試験〉
研究の目的は、化合物１が腫瘍（例えば非小細胞肺腫瘍）に効果があるとき、効果はどれくらいの時間継続するか、化合物１を投与された患者がより長く生きるか、を評価することである。特に、化合物１が肺非小細胞癌の患者のクオリティーオブライフに効果があるかどうか；化合物１が肺非小細胞癌の悪化を遅くするかどうか；化合物１により非小細胞肺腫瘍及び／又はそれらの転移の成長を予防、縮小させるかどうか。
【０１６６】
研究タイプ：介入。研究設計：割り当て：非無作為；対照：対照でない；エンドポイント分類：安全及び有効性研究；介入モデル：単群割り当て；マスキング：非盲検；第一目的：処置
【０１６７】
〈第一の評価項目〉
抗癌活性（例えば、ＲＥＣＩＳＴ（固形腫瘍の反応評価基準）について、確認された完全寛解（ＣＲ）及び部分寛解（ＰＲ）を有する患者の割合）。
【０１６８】
〈第二の評価項目〉
段階的用量増加（有害事象と重篤有害事象）における化合物１の安全性を測定する。期間枠は１年である。
【０１６９】
〈第４期肺非小細胞癌（ＮＳＣＬＣ）を有する患者における基準〉
期間枠：５２週までの研究期間の、有効性に関する最新のデータ収集のための日まで、１患者につき１の処置。処置中８週ごとに、及び処置の最後に、ベースライン（ＢＬ）でＲＥＣＩＳＴにつき評価される腫瘍。
【０１７０】
〈臨床的な／放射線学の腫瘍の形跡（標的／非標的）のＣＲ消失〉
ＰＲ−対象病変の合計最大直径において、ＢＬの合計最大直径（ＬＤ）から、３０％の減少以上である。安定した疾患（ＳＤ）−ＰＲの縮小もＰＤの増加もない。証明された疾患進行（ＰＤ）の測定−病変の合計最大直径（ＬＤ）において、開始以降の、又は新しい病変の最小の合計最大直径（ＬＤ）から、２０％の増加以上である。臨床判断による進行−研究者によって判断されるような、臨床的に有意な癌関連の劣化（ｃａｎｃｅｒ−ｒｅｌａｔｅｄ  ｄｅｔｅｒｉｏｒａｔｉｏｎ）よりも大きい。
【０１７１】
臨床試験には、２０歳以上の多くの適切な患者（例えば５０）が参加するであろう。
【０１７２】
〈アーム〉
化合物１：実験的である。介入：薬物：化合物１。
【０１７３】
〈割り当てられた介入〉
薬物：化合物１。剤形：１００ｍｇのカプセル剤を１日２回  Ｘ  ２８日のサイクル（最大２年の連続的な処置；薬物停止後における例外的使用及び長期生存追跡調査の可能性）。
【０１７４】
その結果は、化合物１を受ける患者が肺癌の改善を示すこと、を示す。化合物１を受ける患者は、よりよいクオリティーオブライフで、より長く生存している。化合物１は、非小細胞肺癌の悪化を遅くするのを支援する。その結果は、また、肺非小細胞腫瘍の増殖及び／又はその転移を予防し、及び縮小させることを示す。これらの結果は、臨床的に有意なものであり、故に、予備的な結果において、肺癌処置のため化合物１が明らかに好ましいことを示す。したがって、本発明のシクロヘキセノン化合物は、肺癌における化学療法結果の改善についての有望な候補である。
【０１７５】
〈実施例８：非経口製剤〉
注射による投与に適した、非経口の医薬組成物を調製するために、１００ｍｇの化合物又は本明細書に記載されているその塩をＤＭＳＯに溶かし、次に、１０ｍＬの０．９％の無菌食塩水と混合した。混合物を、注入による投与に適した投与ユニット剤形に組み込む。
【０１７６】
〈実施例９：経口製剤〉
経口送達用の医薬組成物を調製するために、１００ｍｇの典型的な化合物１を１００ｍｇのトウモロコシ油と混合した。混合物を経口投与に適した、カプセル内の経口投与ユニットに組み込む。
【０１７７】
幾つかの例において、本明細書に記載される１００ｍｇの化合物を、７５０ｍｇのスターチと混合させる。混合物を、経口投与に適する、例えば硬ゼラチンカプセルのような経口投与ユニットに組み込む。
【０１７８】
〈実施例１０：舌下（硬ロゼンジ）製剤〉
硬ロゼンジなどの口腔送達用の医薬組成物を調製するために、本明細書に記載の化合物１００ｍｇを、混合した４２０ｍｇの粉末状の砂糖、１．６ｍＬのライト・コーンシロップ、２．４ｍＬの蒸留水、及び、０．４２ｍＬのミント抽出物と混合する。混合物を軽く混ぜ、型に流し込むことで、口腔投与に適したロゼンジを形成する。
【０１７９】
〈実施例１１：吸入用組成物〉
吸入送達用の医薬組成物を調製するために、本明細書に記載の化合物２０ｍｇを、５０ｍｇの無水クエン酸、及び、１００ｍＬの０．９％塩化ナトリウム溶液と混合させる。混合物を、噴霧器のような、吸入投与に適した吸入送達用ユニットに組み込む。
【０１８０】
〈実施例１２：直腸ゲル製剤〉
直腸送達用の医薬組成物を調製するために、本明細書に記載の化合物１００ｍｇを、２．５ｇのメチルセルロース（１５００ｍＰａ）、１００ｍｇのメチルパラペン（ｍｅｔｈｙｌｐａｒａｐｅｎ）、５ｇのグリセリン及び１００ｍＬの精製水と混合する。結果として生じたゲル混合物をその後、シリンジのような、直腸投与に適した直腸送達用ユニットに組み込む。
【０１８１】
〈実施例１３：局所ゲル組成物〉
医薬用局所ゲル組成物を調製するために、本明細書に記載の化合物１００ｍｇを、１．７５ｇのヒドロキシプロピルセルロース、１０ｍＬのプロピレングリコール、１０ｍＬのミリスチン酸イソプロピル、及び、１００ｍＬの精製アルコールＵＳＰと混合させる。結果として生じるゲル混合物をその後、チューブのような、局所投与に適切な容器に組み込む。
【０１８２】
〈実施例１４：点眼溶液組成物〉
医薬用点眼液組成物を調製するために、本明細書に記載の化合物１００ｍｇを、１００ｍＬの精製水中で０．９ｇのＮａＣｌと混合させ、０．２ミクロンのフィルターを用いてろ過する。結果として生じる等張液をその後、点眼薬容器のような、点眼投与に適切な点眼用の送達ユニットに入れる。
【０１８３】
本発明の好ましい実施形態が、本明細書に示され記載されているが、このような実施形態が、ほんの一例として提供されることは当業者に明白であろう。ここで、本発明から逸脱することなく、多数の変更、変化、及び置き換えがなされることが、当業者によって理解される。本明細書に記載される本発明の実施形態の様々な代替案が、本発明を実行する際に利用され得ることを理解されたい。以下の特許請求の範囲が本発明の範囲を定義するものであり、これらの特許請求の範囲及びそれらの同等物の範囲内の方法及び構造が、それによって包含されることが意図される。
【図１Ａ】
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【図１Ｂ】
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【図２Ａ】
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【図２Ｂ】
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【図３Ａ】
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【図３Ｂ】
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【図４Ａ】
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【図４Ｂ】
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【図５】
2014504256.tif 000044
【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【国際調査報告】
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