(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）（式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は本明細書で定義される通りである）の置換イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン誘導体、その製造方法、本発明の化合物を含む医薬組成物、および１つ以上のキナーゼが介在する疾患または障害、特に癌などの増殖性疾患または障害の治療へのそれらの使用に関する。炎症および血管新生関連障害の治療にも、これらの化合物を用いることができる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2014504286.tif 000048
（式中、Ｒ1はアルキルヘテロシクリル、アルキルヘテロアリールまたはヘテロアリールから選ばれ、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールはそれぞれＲ11から選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよく、
Ｒ2は−ＣＮまたは−Ｃ2〜Ｃ4アルケニルから独立して選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよい−Ｃ1〜Ｃ4アルキルであり、
Ｒ3はヘテロアリールまたは−Ｃ6〜Ｃ14アリールから選ばれ、アリールおよびヘテロアリールはそれぞれＲ31から選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよく、
各出現におけるＲ11は独立してハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲx、−ＮＲxＲy、−ＮＲxＣＯＲy、−ＣＯＯＲx、−ＣＯＮＲxＲy、ハロ−Ｃ1〜Ｃ4アルキル、−Ｃ1〜Ｃ4アルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールから選ばれ、アルキル、ヘテロシクリルおよびまたはヘテロアリールはそれぞれ−ＣＮまたは−Ｃ1〜Ｃ4アルキルから独立して選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよく、
各出現におけるＲ31は独立してハロゲン、−ＯＲx、−ＣＮ、−ＮＲxＲy、−ＮＲxＣＯＲy、−ＣＯＯＲx、−ＣＯＮＲxＲy、ハロ−Ｃ1〜Ｃ4アルキルまたは−Ｃ1〜Ｃ4アルキルから選ばれ、
各出現におけるＲxおよびＲyは独立して水素または−Ｃ1〜Ｃ4アルキルから選ばれる）
の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、多形体、プロドラッグ、Ｎ−オキシド、薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項２】
Ｒ1はピリジル、ピリミジニル、またはキノリニルから選ばれ、ピリジル、ピリミジニル、およびキノリニルはハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲx、−ＮＲxＲy、ハロ−Ｃ1〜Ｃ4アルキル、−Ｃ1〜Ｃ4アルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールから独立して選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよく、−Ｃ1〜Ｃ4アルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールは−ＣＮまたは−Ｃ1〜Ｃ4アルキルから独立して選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよく、各出現におけるＲxおよびＲyは独立して水素または−Ｃ1〜Ｃ4アルキルから選ばれる、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ1は構造式
【化２】
2014504286.tif 000049
（式中、記号
【化３】
2014504286.tif 000050
は分子の残部と結合する位置を示し、Ｒ111は−Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＣＨ3、−ＯＣ2Ｈ5、−Ｎ（ＣＨ3）2、−ＣＦ3、−Ｃ（ＣＨ3）2ＣＮ、モルホリニルまたはピペラジニルメチルから選ばれ、Ｒ112は水素、Ｃｌ、ＣＨ3またはピリジルから選ばれる）
で表される置換されたピリジル基である、、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ2は−ＣＮまたは−Ｃ2〜Ｃ4アルケニルから独立して選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよいメチルである、請求項１〜３の何れか１項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ2はメチルである、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ3はハロゲン、−ＯＲx、−ＮＲxＲy、−Ｃ1〜Ｃ4アルキルまたはハロ−Ｃ1〜Ｃ4アルキルから独立して選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよいヘテロアリールであり、各出現におけるＲxおよびＲyは独立して水素または−Ｃ1〜Ｃ4アルキルから選ばれる、請求項１〜５の何れか１項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ3はピリジルまたはキノリニルから選ばれ、ピリジルおよびキノリニルはハロゲン、−ＯＲx、ＮＲxＲy、−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルまたはハロ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルから独立して選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよく、各出現におけるＲxおよびＲyは独立して水素または−Ｃ1〜Ｃ4アルキルから選ばれる、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ3は構造式
【化４】
2014504286.tif 000051
（式中、記号
【化５】
2014504286.tif 000052
は分子の残部と結合する位置を示し、Ｒ311、Ｒ312およびＲ313はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、−ＯＲx、−ＮＲxＲy、−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルまたはハロ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルから選ばれ、各出現におけるＲxおよびＲyは独立して水素または−Ｃ1〜Ｃ4アルキルから選ばれる）
で表される置換されたピリジルである、請求項１〜７の何れか１項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ311、Ｒ312およびＲ313はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、−Ｏ−Ｃ1〜Ｃ4アルキル、−ＮＨ2、−ＮＨ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、−Ｎ（Ｃ1〜Ｃ4−アルキル）2またはメチルから選ばれ、メチルは１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ311、Ｒ312およびＲ313はそれぞれ独立して水素、Ｆ、−ＯＣＨ3、−ＮＨ2、−ＮＨ−ＣＨ3、−Ｎ（ＣＨ3）2または−ＣＦ3から選ばれる、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ311は−ＮＨ2であり、Ｒ312およびＲ313は独立して水素、ハロゲン、−Ｏ−Ｃ1〜Ｃ4アルキル、−ＮＨ2、−ＮＨ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、−Ｎ（Ｃ1〜Ｃ4−アルキル）2またはメチルから選ばれ、メチルは１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい、請求項９に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ313は−ＣＦ3であり、Ｒ311およびＲ312は独立して水素、ハロゲン、−Ｏ−Ｃ1〜Ｃ4アルキル、−ＮＨ2、−ＮＨ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、−Ｎ（Ｃ1〜Ｃ4−アルキル）2またはメチルから選ばれ、メチルは１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい、請求項９に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ311は−ＮＨ2であり、Ｒ313は−ＣＦ3であり、Ｒ312は水素、ハロゲン、−Ｏ−Ｃ1〜Ｃ4アルキル、−ＮＨ2、−ＮＨ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、−Ｎ（Ｃ1〜Ｃ4−アルキル）2またはメチルから選ばれ、メチルは１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい、請求項８に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ311は−ＮＨ2であり、Ｒ313は−ＣＦ3であり、Ｒ312は水素である、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
２−メチル−２−（５−（３−メチル−２−オキソ−８−（ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ピリジン−２−イル）プロパンニトリル、
２−メチル−２−（５−（３−メチル−２−オキソ−８−（キノリン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ピリジン−２−イル）プロパンニトリル、
２−（５−（８−（６−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ピリジン−２−イル）−２−メチルプロパンニトリル、
２−メチル−２−（５−（３−メチル−２−オキソ−８−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ピリジン−２−イル）プロパンニトリル、
２−メチル−２−（５−（３−メチル−２−オキソ−８−（キノリン−６−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ピリジン−２−イル）プロパンニトリル、
２−（５−（８−（イソキノリン−４−イル）−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ピリジン−２−イル）−２−メチルプロパンニトリル、
２−（５−（８−（２−ヒドロキシキノリン−３−イル）−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ピリジン−２−イル）−２−メチルプロパンニトリル、
２−（５−（８−（６−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−イル）−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ピリジン−２−イル）−２−メチルプロパンニトリル、
２−メチル−２−（５−（３−メチル−２−オキソ−８−（ピリミジン−５−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ピリジン−２−イル）プロパンニトリル、
２−（５−（８−（２，６−ジフルオロピリジン−３−イル）−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ピリジン−２−イル）−２−メチルプロパンニトリル、
２−（５−（８−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ピリジン−２−イル）−２−メチルプロパンニトリル、
２−（５−（８−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ピリジン−２−イル）−２−メチルプロパンニトリル、
２−（５−（８−（２，４−ジメトキシピリミジン−５−イル）−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ピリジン−２−イル）−２−メチルプロパンニトリル、
２−（５−（３−（シアノメチル）−２−オキソ−８−（ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ピリジン−２−イル）−２−メチルプロパンニトリル、
１−（６−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−イル）−３−メチル−８−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２（３Ｈ）−オン、
２−（５−（８−（６−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−３−（シアノメチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ピリジン−２−イル）−２−メチルプロパンニトリル、
２−（５−（３−（シアノメチル）−２−オキソ−８−（キノリン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ピリジン−２−イル）−２−メチルプロパンニトリル、
２−（５−（３−アリル−２−オキソ−８−（ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ピリジン−２−イル）−２−メチルプロパンニトリル、
８−（６−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−１−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２（３Ｈ）−オン、
１−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−メチル−８−（キノリン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２（３Ｈ）−オン、
２−（１−（６−メトキシピリジン−３−イル）−２−オキソ−８−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−３（２Ｈ）−イル）アセトニトリル、
１−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−メチル−８−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２（３Ｈ）−オン、
１−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−メチル−８−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２（３Ｈ）−オン、
２−（１−（６−メトキシピリジン−３−イル）−２−オキソ−８−（キノリン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−３（２Ｈ）−イル）アセトニトリル、
８−（６−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−イル）−１−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２（３Ｈ）−オン、
１−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−メチル−８−（６−（メチルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２（３Ｈ）−オン、
８−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−１−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２（３Ｈ）−オン、
１−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−メチル−８−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２（３Ｈ）−オン、
８−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−１−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２（３Ｈ）−オン、
８−（６−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−１−（６−エトキシピリジン−３−イル）−３−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２（３Ｈ）−オン、
８−（６−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−イル）−１−（６−エトキシピリジン−３−イル）−３−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２（３Ｈ）−オン、
１−（６−エトキシピリジン−３−イル）−３−メチル−８−（キノリン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２（３Ｈ）−オン、
８−（２，６−ジフルオロピリジン−３−イル）−１−（６−エトキシピリジン−３−イル）−３−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２（３Ｈ）−オン、
１−（６−エトキシピリジン−３−イル）−８−（２−メトキシピリミジン−５−イル）−３−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２（３Ｈ）−オン、
１−（６−エトキシピリジン−３−イル）−３−メチル−８−（キノリン−６−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２（３Ｈ）−オン、
２−（１−（６−メトキシ−２−メチルピリジン−３−イル）−２−オキソ−８−（キノリン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−３（２Ｈ）−イル）アセトニトリル、
２−（１−（６−メトキシ−２−メチルピリジン−３−イル）−２−オキソ−８−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−３（２Ｈ）−イル）アセトニトリル、
８−（６−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−１−（６−メトキシ−２−メチルピリジン−３−イル）−３−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２（３Ｈ）−オン、
１−（６−メトキシ−２−メチルピリジン−３−イル）−３−メチル−８−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２（３Ｈ）−オン、
８−（６−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−イル）−１−（６−メトキシ−２−メチルピリジン−３−イル）−３−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２（３Ｈ）−オン、
１−（６−メトキシ−２−メチルピリジン−３−イル）−３−メチル−８−（キノリン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２（３Ｈ）−オン、
５−（３−（シアノメチル）−２−オキソ−８−（ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ピコリノニトリル、
５−（３−（１−シアノエチル）−２−オキソ−８−（ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ピコリノニトリル、
５−（３−メチル−２−オキソ−８−（キノリン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ピコリノニトリル、
５−（８−（６−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ピコリノニトリル、
５−（８−（２−フルオロピリジン−３−イル）−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ピコリノニトリル、
５−（８−（６−フルオロピリジン−３−イル）−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ピコリノニトリル、
５−（８−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ピコリノニトリル、
５−（３−メチル−２−オキソ−８−（ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ピコリノニトリル、
５−（８−（６−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−イル）−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ピコリノニトリル、
５−（３−（シアノメチル）−２−オキソ−８−（キノリン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ピコリノニトリル、
５−（３−（１−シアノエチル）−２−オキソ−８−（キノリン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ピコリノニトリル、
３−メチル−８−（ピリジン−３−イル）−１−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２（３Ｈ）−オン、
３−メチル−８−（キノリン−３−イル）−１−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２（３Ｈ）−オン、
８−（６−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−３−メチル−１−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２（３Ｈ）−オン、
３−メチル−１，８−ビス（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２（３Ｈ）−オン、
８−（２，６−ジフルオロピリジン−３−イル）−３−メチル−１−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２（３Ｈ）−オン、
６−クロロ−５−（３−メチル−２−オキソ−８−（キノリン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ピコリノニトリル、
８−（６−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−３−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２（３Ｈ）−オン、
１−（６−クロロピリジン−３−イル）−３−メチル−８−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２（３Ｈ）−オン、
１−（６−クロロピリジン−３−イル）−３−メチル−８−（キノリン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２（３Ｈ）−オン、
１−（２，６−ジクロロピリジン−３−イル）−３−メチル−８−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２（３Ｈ）−オン、
１−（６−クロロ−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−３−メチル−８−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２（３Ｈ）−オン、
１−（６−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−イル）−３−メチル−８−（キノリン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２（３Ｈ）−オン、
３−メチル−８−（キノリン−３−イル）−１−（キノリン−６−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２（３Ｈ）−オン、
３−メチル−１−（キノリン−６−イル）−８−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２（３Ｈ）−オン、
８−（６−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−３−メチル−１−（キノリン−６−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２（３Ｈ）−オン、
３−メチル−１−（２−モルホリノエチル）−８−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２（３Ｈ）−オン、
８−（６−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−３−メチル−１−（２−モルホリノエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２（３Ｈ）−オン、
３−メチル−１−（２−モルホリノエチル）−８−（キノリン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２（３Ｈ）−オン、
３−メチル−１−（６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−８−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２（３Ｈ）−オン、
１−（６−クロロ−２，４’−ビピリジン−３−イル）−３−メチル−８−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２（３Ｈ）−オン、
３−メチル−１−（６−モルホリノピリジン−３−イル）−８−（キノリン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２（３Ｈ）−オン、
８−（６−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−３−メチル−１−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２（３Ｈ）−オン、または
８−（５−アミノ−６−メトキシピリジン−３−イル）−１−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２（３Ｈ）−オン
から選ばれる、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体もしくはＮ−オキシド。
【請求項１６】
メタンスルホン酸８−（６−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−１−（６−（２−シアノプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−５−イウム、
塩化８−（６−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−１−（６−（２−シアノプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−５−イウム、
メタンスルホン酸８−（イソキノリン−４−イル）−１−（６−（２−シアノプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−５−イウム、
塩化８−（イソキノリン−４−イル）−１−（６−（２−シアノプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−５−イウム、
メタンスルホン酸８−（６−アンモニオ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−１−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−５−イウム、および
メタンスルホン酸８−（６−アンモニオ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−３−メチル−２−オキソ−１−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−５−イウム
から選ばれる、請求項１５に記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、もしくはＮ−オキシド。
【請求項１７】
治療上有効な量の、請求項１〜１６の何れか１項に記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される賦形剤または担体とを含む医薬組成物。
【請求項１８】
ホスファチジルイノシトール３キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）、哺乳類ラパマイシン標的タンパク質（ｍＴＯＲ）、アクチビン受容体様キナーゼ１（ＡＬＫ１）またはアクチビン受容体様キナーゼ２（ＡＬＫ２）から選ばれる１つ以上のキナーゼが介在する疾患または障害の治療のための、請求項１〜１６の何れか１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項１９】
前記疾患は増殖性疾患である、請求項１８に記載の使用。
【請求項２０】
前記増殖性疾患は癌である、請求項１９に記載の使用。
【請求項２１】
前記癌は、白血病、肺癌、脳腫瘍、ホジキン病、肝癌、腎癌、膀胱癌、乳癌、子宮体癌、頭頸部癌、リンパ腫、黒色腫、子宮頸癌、甲状腺癌、胃癌、胚細胞腫瘍、胆管癌、頭蓋外癌、肉腫、中皮腫、骨原発性悪性線維性組織球腫、網膜芽腫、食道癌、多発性骨髄腫、口腔癌、膵癌、神経芽細胞腫、皮膚癌、卵巣癌、再発卵巣癌、前立腺癌、睾丸癌、直腸癌、リンパ組織増殖性疾患、難治性多発性骨髄腫、尿路癌、抵抗性多発性骨髄腫または骨髄増殖性障害から選ばれる、請求項２０に記載の使用。
【請求項２２】
腫瘍壊死因子−α（ＴＮＦ−α）またはインターロイキン−６（ＩＬ−６）が介在する疾患の治療のための、請求項１〜１６の何れか１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項２３】
前記疾患は炎症性疾患である、請求項１８または２２に記載の使用。
【請求項２４】
前記炎症性疾患は、関節リウマチ、クローン病、潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患、慢性非リウマチ性関節炎、骨粗鬆症、敗血症性ショック、乾癬またはアテローム性動脈硬化症から選ばれる、請求項２３に記載の使用。
【請求項２５】
血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）が介在する疾患の治療のための、請求項１〜１６の何れか１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項２６】
前記疾患は血管新生関連障害である、請求項１８または２５に記載の使用。
【請求項２７】
前記疾患は、（ｉ）免疫性炎症および非免疫性炎症、慢性関節リウマチ、乾癬、糖尿病性網膜症、血管新生緑内障、アテローム性動脈硬化巣における毛細血管増殖または骨粗鬆症から選ばれる炎症性障害、または（ｉｉ）固形腫瘍、固形腫瘍の転移、血管線維腫、後水晶体繊維増殖症、血管腫またはカポジ肉腫から選ばれる癌関連障害である、請求項２６に記載の使用。
【請求項２８】
増殖性疾患、炎症性疾患または血管新生関連障害の治療のための、請求項１〜１６の何れか１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその立体異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の使用。
【請求項２９】
式（Ｉ）
【化６】
2014504286.tif 000053
（式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は請求項１の式（Ｉ）で定義される通りである）の化合物の製造方法であって、
ａ）式（６）
【化７】
2014504286.tif 000054
（式中、Ｒ1は請求項１の式（Ｉ）で定義される通りである）
の化合物を、ジクロロメタンまたはクロロホルムから選ばれる溶媒中、トリエチルアミンまたはトリメチルアミンから選ばれる塩基の存在下で、クロロギ酸トリクロロメチルまたはトリホスゲンなどの試薬と反応させて、式（７）
【化８】
2014504286.tif 000055
の化合物を得る工程と、
ｂ）前記式（７）の化合物を、塩基としての水素化ナトリウムの存在下で、式
Ｒ2−ｈａｌ
（式中、ｈａｌはハロゲンであり、Ｒ2は請求項１の式（Ｉ）で定義される通りである）
の化合物と反応させて、式（８）
【化９】
2014504286.tif 000056
（式中、Ｒ1およびＲ2は請求項１の式（Ｉ）で定義される通りである）
の化合物を得る工程と、
ｃ）前記式（８）の化合物を、カップリング剤としてのパラジウムジクロロビストリフェニルホスフィンの存在下で式Ｒ3−Ｂ（ＯＨ）2（式中、Ｒ3は請求項１の式（Ｉ）で定義される通りである）の化合物と反応させて、式（Ｉ）
【化１０】
2014504286.tif 000057
（式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は請求項１の式（Ｉ）で定義される通りである）
の化合物を得る工程と、
ｄ）必要に応じて、前記得られた式（Ｉ）の化合物を、薬学的に許容される塩に変換する工程とを含む製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、置換イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン誘導体、その製造方法、本発明の化合物を含む医薬組成物、および１つ以上のキナーゼが介在する疾患または障害、特に癌などの増殖性疾患または障害の治療へのその使用に関する。炎症性疾患または障害、および血管新生関連疾患または障害の治療にも、これらの化合物を用いることができる。
【背景技術】
【０００２】
癌は、細胞が分化能を失うことを特徴とする組織の異常な増殖であると定義することができる。これは、細胞の生存、細胞の増殖および細胞死に関与するシグナル経路において、調節が解除されることが原因である。
【０００３】
血管新生は新しい血管を形成するプロセスであり、多くの通常および異常な生理学的状況において重要である。血管新生は、通常、創傷治癒、胎児および胚発生、ならびに黄体、子宮内膜および胎盤の形成において観察される。しかし、血管新生はまた、腫瘍が休止状態から悪性状態へと移る際の必須のステップでもある。癌のような疾患では、体は、調和のとれた血管新生を維持する能力を失う。新しい血管は、疾患のある組織に栄養を与え、通常の組織を破壊し、時には腫瘍の転移に関与する。したがって、抗血管新生剤は、癌の増殖を抑える、または遅延させる薬として非常に将来有望である。
【０００４】
血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）は、シグナルタンパク質であり、新しい血管の成長を刺激する。ＶＥＧＦは脈管形成（胚循環系の新規形成）および血管形成（既存の脈管構造からの血管の成長）の両方に関与する。抗ＶＥＧＦ治療法は、老化関連黄斑変成の治療、および乳癌、食道癌、黒色腫、直腸癌および中枢神経系の腫瘍などの、ある種の癌において重要である。
【０００５】
プロテインキナーゼは、増殖、細胞周期、細胞代謝、生存、アポトーシス、ＤＮＡ損傷の修復、細胞運動および微環境に対する応答などの大部分の細胞機能の調節において重要な役割を担っている。標的とするアミノ酸（セリン／スレオニン、チロシン、リジン、およびヒスチジン）が何であるかにもとづいて、プロテインキナーゼを大きなグループに分けることができる。分裂促進因子活性型プロテインキナーゼ（ＭＡＰＫ）などの、チロシンおよびセリン／スレオニンの両方を標的にする二重特異性プロテインキナーゼも存在する。ＭＡＰＫは、一般的に癌細胞中で活性化されており、腫瘍形成に寄与することが知られている。プロテインチロシンキナーゼ（ＰＴＫ）は、成長、分化、接着、運動、および死に関与する細胞間シグナルを調節するキナーゼの大きなファミリーを構成する。チロシンキナーゼのメンバーとしては、筋特異性受容体チロシンキナーゼ（ＭｕＳＫ）、ヤヌスキナーゼ２（ＪＡＫ２）および活性酸素種（ＲＯＳ）があげられるが、これらに限定されるものではない。これらのＪＡＫは、インターロイキン、インターフェロンおよび多くのホルモンを含む細胞外サイトカインからのシグナル伝達に不可欠である。細胞の生存におけるこれらのキナーゼの重要性は、ＪＡＫの欠損が動物モデルにおいてしばしば免疫不全や生育不能性を伴うという事実によって明らかにされている。
【０００６】
セリン／スレオニンキナーゼファミリーとしては、ＤＮＡ依存性プロテインキナーゼ（ＤＮＡ−ＰＫ）、アクチビン受容体様キナーゼ１（ＡＬＫ１）、アクチビン受容体様キナーゼ１（ＡＬＫ２）、ＣＤＣ様キナーゼ１（ＣＬＫ１）、ＣＤＣ様キナーゼ４（ＣＬＫ４）、および受容体共役セリン／スレオニン−プロテインキナーゼ２（ＲＩＰＫ２）などが挙げられるが、これらに限定されるものではない。ＤＮＡ−ＰＫは、ＤＮＡと会合すると活性化する核内セリン／スレオニンプロテインキナーゼである。ＤＮＡ−ＰＫは、ＤＮＡ二重鎖切断（ＤＳＢ）修復機構およびＶ（Ｄ）Ｊ組み換え機構両方の重要な構成要素であることが示されてきている。ＤＮＡ−ＰＫは、ＤＮＡ修復の非相同末端結合（ＮＨＥＪ）経路に必要であり、ＮＨＥＪは二重鎖切断を再結合させる。したがって、ＤＮＡ−ＰＫは癌の治療に使用される。ＡＬＫ（アクチビン様キナーゼ）の異常な活性が脳腫瘍の成長に関与しており、神経芽細胞腫および神経組織から得たいくつかの細胞系において、ＡＬＫの過剰発現が報告されている。ＡＬＫが介在するシグナル伝達は、多くの一般的な固形腫瘍の成長および／または進展の一因であり得る（「ジャーナル・オブ・セル・フィジオロジー」２００４年、１９９（３）、３３０−５８）。
【０００７】
ＡＬＫ−１は、形質転換成長因子ベータ受容体１型（ＴＧＦ−β１）に対する１型細胞表面受容体である。ＡＬＫ−１の突然変異は、遺伝性出血性末梢血管拡張症（ＨＨＴ）をともない、このことは血管の成長または修復の制御におけるＡＬＫ−１の重要な役割を示唆する（「ジャーナル・オブ・メディカル・ジェネティクス」２００３年、４０、４９４−５０２）。また、ＡＬＫ−１ノックアウトマウスの生体内実験により、血管新生におけるＡＬＫ−１の関与の証拠が提供されている（「プロシーディングズ・オブ・ザ・ナショナル・アカデミー・オブ・サイエンス」２０００年、９７、２６２６−２６３１）。
【０００８】
ホスファチジルイノシトール−３−キナーゼまたはホスホイノシトール−３−キナーゼ（ＰＩ３−キナーゼまたはＰＩ３Ｋ）は、ホスファチジルイノシトールのイノシトール環の３位のヒドロキシル基をリン酸化できる脂質キナーゼのファミリーである。ＰＩ３Ｋファミリーは、クラスＩ、ＩＩおよびＩＩＩからなる。この分類は、一次構造、調節および生体外における脂質基質特異性にもとづいている。クラスＩＩＩのＰＩ３Ｋ酵素はＰＩ（ホスファチジルイノシトール）のみをリン酸化するが、クラスＩＩのＰＩ３Ｋ酵素はＰＩおよびＰＩ４−リン酸［ＰＩ（４）Ｐ］の両方をリン酸化する。クラスＩのＰＩ３Ｋ酵素は、ＰＩ、ＰＩ（４）Ｐ、およびＰＩ４，５−二リン酸［ＰＩ（４，５）Ｐ2］をリン酸化する。クラスＩのＰＩ３Ｋは、活性化機構の点からさらに２つのグループ、クラスＩａおよびクラスＩｂに分けられる。クラスＩａのＰＩ３ＫはＰＩ３Ｋ ｐ１１０α、ｐ１１０βおよびｐ１１０δのサブタイプを含み、一般的に、受容体であるチロシンキナーゼの成長因子による刺激に応じて活性化される。
【０００９】
ＰＩ３Ｋが介在するシグナル伝達経路は、癌細胞の生存、細胞増殖、血管新生および転移においてとても重要な役割を担う。ＰＩ３Ｋの活性化は、細胞の成長および生存の制御の障害となるため、この経路は新規抗癌剤開発の魅力的な標的となっている（「ネイチャー・レビュー・ドラッグ・ディスカバリー」２００５年、４、９８８−１００４）。ＰＩ３Ｋの活性化によって、プロテインキナーゼＢ（ＡＫＴ）の膜上への移動と活性化が引き起こされ、ＡＫＴはセリン４７３（Ｓｅｒ−４７３）にリン酸化を受ける。
【００１０】
ＡＫＴは、ｍＴＯＲセリンスレオニンキナーゼを活性化することで、細胞の成長（細胞塊の集積）について正の調節を行うことが知られている。哺乳類ラパマイシン標的タンパク質（ｍＴＯＲ）は、栄養にもとづいてタンパク質合成を調節する分子センサーとして働く。ｍＴＯＲは、ｐ７０Ｓ６キナーゼ（Ｓ６Ｋ１）をリン酸化し活性化することで生物発生を調節し、Ｓ６Ｋ１はポリピリミジントラクトを有するｍＲＮＡの翻訳を増強する。Ｓ６Ｋ１のリン酸化の状態は、ｍＴＯＲの機能の真の読み出しである。大部分の腫瘍は異常なＰＩ３Ｋ経路を有する（「ネイチャー・レビュー・ドラッグ・ディスカバリー」２００５年、４，９８８−１００４）。ｍＴＯＲはＰＩ３Ｋのすぐ下流に存在するので、これらの腫瘍は異常に活性化されたｍＴＯＲの機能も有する。このように、大部分の癌の種類は、ＰＩ３ＫおよびｍＴＯＲ経路を標的とする分子から潜在的に恩恵を受けるであろう。
【００１１】
ＰＩ３Ｋ−Ａｋｔ経路を阻害することで、凝固および炎症が抑制される（「動脈硬化、血栓症、および血管の生物学」２００４年、２４、１９６３）。したがって、ＰＩ３Ｋおよび／またはｍＴＯＲの阻害剤である化合物が、癌、自己免疫疾患および障害、ならびに炎症性疾患および障害の治療に使用される。
【００１２】
いくつかの炎症誘発性サイトカイン、特にＴＮＦ−α（腫瘍壊死因子−α）およびインターロイキン（ＩＬ−１β、ＩＬ−６、ＩＬ−８）は、炎症化のプロセスにおいて重要な役割を担っている。ＴＮＦ−αの合成／放出の増加が、炎症化のプロセスにおける一般的な現象である。炎症は、関節リウマチ、クローン病、潰瘍性大腸炎、敗血症性ショック症候群、アテローム性動脈硬化症、他の臨床状態のような様々な病状のつきものの部分である。
【００１３】
ＴＮＦ−αは、炎症性腸疾患、関節リウマチ、若年性関節リウマチ、乾癬性関節炎、変形性関節炎、難治性関節リウマチ、慢性非リウマチ性関節炎、骨粗鬆症／骨吸収、クローン病、アレルギー性喘息、敗血症性ショック、内毒素ショック、アテローム性動脈硬化症、虚血再灌流障害、多発性硬化症、敗血症、慢性再発性ぶどう膜炎、Ｃ型肝炎ウイルス感染、マラリア、潰瘍性大腸炎などのいくつかの疾患における介在物質として関与している。ＴＮＦ−αおよび抗ＴＮＦ−α治療法の効果を調べるために、多くの研究が行われてきている。癌分野における研究によって、ＴＮＦ−α治療法では、潜在的な薬物候補の細胞毒性および全身毒性の平衡を保つことが重要であることが示されている。
【００１４】
ＧＤＣ−０９４１（ピラメド社およびジェネンテック社）はＰＩ３Ｋ阻害剤であり、臨床試験において第Ｉ相試験の段階にある。ＢＥＺ−２３５およびＢＧＴ−２２６（ノヴァルティスＡＧ）は、どちらも臨床試験において第Ｉ／ＩＩ相試験の段階にあり、ＰＩ３Ｋのアイソフォームを全て阻害し、また、ｍＴＯＲのキナーゼ活性も阻害する。ＸＬ−７６５（エクセリクシス社）もまた、ｍＴＯＲおよびＰＩ３Ｋの二重阻害剤であり、固形腫瘍に対する経口治療剤として、臨床試験において第Ｉ相試験の段階にある。
【００１５】
国際公開第２００６／１２２８０６号および国際公開第２０１０／１３９７４７号に、脂質および／またはタンパク質キナーゼ依存性疾患の治療に対する脂質および／またはタンパク質キナーゼ阻害剤としてのイミダゾキノリン化合物が記載されている。
【発明の概要】
【００１６】
本発明のある態様によれば、式（Ｉ）
【００１７】
【化１】
2014504286.tif 000002
【００１８】
の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、多形体、プロドラッグ、Ｎ−オキシド、薬学的に許容される塩または溶媒和物が提供される。
【００１９】
本発明の別の態様によれば、式（Ｉ）の化合物の製造方法が提供される。
【００２０】
本発明の別の態様によれば、式（Ｉ）の化合物を製造するのに役立つ新規中間体が提供される。
【００２１】
本発明の別の態様によれば、ＰＩ３Ｋ、ｍＴＯＲ、ＡＬＫ−１またはＡＬＫ−２から選ばれるキナーゼの活性を阻害する方法であって、式（Ｉ）の化合物の有効な量にキナーゼを接触させることを含む方法が提供される。
【００２２】
本発明の別の態様によれば、被験体の増殖性疾患または障害を治療する方法であって、式（Ｉ）の化合物またはその立体異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、被験体に治療上有効な量投与することを含む方法が提供される。
【００２３】
本発明の別の態様によれば、ＰＩ３Ｋ、ｍＴＯＲ、ＡＬＫ−１またはＡＬＫ−２から選ばれるキナーゼのうちの１つ以上が介在する被験体の増殖性疾患または障害を治療する方法であって、式（Ｉ）の化合物またはその立体異性体、互変異性体、多形体、プロドラッグ、Ｎ−オキシド、薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、それを必要とする被験体に治療上有効な量投与することを含む方法が提供される。そのような増殖性疾患または障害の例としては癌が挙げられるが、これに限定されるものではない。
【００２４】
本発明の別の態様によれば、血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）を阻害する方法であって、式（Ｉ）の化合物の有効な量にＶＥＧＦを接触させることを含む方法が提供される。
【００２５】
本発明の別の態様によれば、被験体の血管新生関連疾患または障害を治療する方法であって、式（Ｉ）の化合物またはその立体異性体、またはその互変異性体、またはそのＮ−オキシド、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、被験体に治療上有効な量投与することを含む方法が提供される。
【００２６】
本発明の別の態様によれば、ＶＥＧＦが介在する被験体の疾患または障害を治療する方法であって、式（Ｉ）の化合物またはその立体異性体、互変異性体、多形体、プロドラッグ、Ｎ−オキシド、薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、被験体に治療上有効な量投与することを含む方法が提供される。
【００２７】
本発明の別の態様によれば、ＰＩ３Ｋ、ｍＴＯＲ、ＡＬＫ−１、ＡＬＫ−２またはＶＥＧＦが介在する被験体の血管新生関連疾患または障害を治療する方法であって、式（Ｉ）の化合物またはその立体異性体、互変異性体、多形体、プロドラッグ、Ｎ−オキシド、薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、被験体に治療上有効な量投与することを含む方法が提供される。
【００２８】
本発明の別の態様によれば、腫瘍壊死因子−α（ＴＮＦ−α）またはインターロイキン−６（ＩＬ−６）を阻害する方法であって、式（Ｉ）の化合物の有効な量にＴＮＦ−αまたはＩＬ−６を接触させることを含む方法が提供される。
【００２９】
本発明の別の態様によれば、被験体の炎症性疾患または障害の治療方法であって、式（Ｉ）の化合物またはその立体異性体、またはその互変異性体、またはそのＮ−オキシド、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を被験体に治療上有効な量投与することを含む方法が提供される。
【００３０】
本発明の別の態様によれば、ＴＮＦ−αまたはＩＬ−６が介在する被験体の疾患または障害を治療する方法であって、式（Ｉ）の化合物またはその立体異性体、互変異性体、多形体、プロドラッグ、Ｎ−オキシド、薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、被験体に治療上有効な量投与することを含む方法が提供される。
【００３１】
本発明のまた別の態様によれば、ＰＩ３Ｋ、ｍＴＯＲ、ＡＬＫ−１またはＡＬＫ−２が介在する増殖性疾患または障害の治療に用いるために、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩が提供される。そのような疾患または障害の例としては癌が挙げられるが、これに限定されるものではない。
【００３２】
本発明のまた別の態様によれば、ＰＩ３Ｋ、ｍＴＯＲ、ＡＬＫ−１、ＡＬＫ−２またはＶＥＧＦが介在する血管新生関連疾患または障害の治療に用いるために、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩が提供される。
【００３３】
本発明のまた別の態様によれば、ＴＮＦ−αまたはＩＬ−６が介在する疾患の治療に用いるために、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩が提供される。
【００３４】
本発明のまた別の態様によれば、炎症性疾患または障害の治療に用いるために、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩が提供される。
【００３５】
本発明の別の態様によれば、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を、薬学的に許容される担体、免疫賦活剤または媒体(vehicle)とともに含む医薬組成物が提供される。
【００３６】
本発明のこれらの、また別の目的および利点は、当業者にとっては以下の説明から明らかである。
【図面の簡単な説明】
【００３７】
【図１Ａ】図１Ａは、ＰＩ３Ｋ／ｍＴＯＲ経路の鍵となるタンパク質に対する本発明のある化合物の効果を示すウェスタンブロットの複写である。
【図１Ｂ】図１Ｂは、ＰＩ３Ｋ／ｍＴＯＲ経路の鍵となるタンパク質に対する本発明のある化合物の効果を示すウェスタンブロットの複写である。
【図１Ｃ】図１Ｃは、ＰＩ３Ｋ／ｍＴＯＲ経路の鍵となるタンパク質に対する本発明のある化合物の効果を示すウェスタンブロットの複写である。
【図１Ｄ】図１Ｄは、ＰＩ３Ｋ／ｍＴＯＲ経路の鍵となるタンパク質に対する本発明のある化合物の効果を示すウェスタンブロットの複写である。
【図１Ｅ】図１Ｅは、ＰＩ３Ｋ／ｍＴＯＲ経路の鍵となるタンパク質に対する本発明のある化合物の効果を示すウェスタンブロットの複写である。
【図２】図２は、ＶＥＧＦ（４０ｎｇ／ｍＬ）が誘導する管形成に対する実施例３ａの効果を示す内皮細胞のスキャンである。
【図３Ａ】図３Ａは、ヒトＰＣ３腫瘍を異種移植され、示された投与量および経路で実施例１９の化合物または実施例３ａの化合物を投与されたマウスの腫瘍重量対腫瘍移植後の日数のグラフである。
【図３Ｂ】図３Ｂは、ヒトＰＡＮＣ−１腫瘍を異種移植され、実施例３ａの化合物を投与されたマウスの腫瘍重量対腫瘍移植後の日数のグラフである。
【図４Ａ】図４Ａは、実施例１９の化合物、エンブレルおよび媒体（０．５％ ＣＭＣ）で治療された関節炎ＤＢＡ／１Ｊマウスの足の太さの変化対実験日数のグラフである。
【図４Ｂ】図４Ｂは、実施例１９の化合物、エンブレルおよび媒体（０．５％ ＣＭＣ）で治療された関節炎ＤＢＡ／１Ｊマウスの関節炎指数の変化対実験日数のグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００３８】
〔発明の詳細な説明〕
〔定義〕
以下に挙げるのは定義であり、個別に、またはより大きい群の一部として、（特定の事例に特に限られる場合を除き）本明細書および添付の請求の範囲を通して用いられる語に適用される。「置換」、「によって置換される」または「で置換される」なる語は、そのような置換が置換される原子および置換基の許容される原子価に従い、また、転移、環化、脱離などによる変換を容易に受けない安定な化合物を表すという暗黙の条件を含むと理解されるであろう。
【００３９】
本明細書では、「ハロ」または「ハロゲン」なる語は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子およびヨウ素原子から選ばれる原子を意味する。
【００４０】
単独で、または置換基の一部として用いられる「アルキル」なる語は、飽和脂肪族基の基を意味し、飽和脂肪族基は、１〜１２個の炭素原子、例えば１〜６個の炭素原子（１〜４個の炭素原子など）を含む直鎖または分岐鎖を含む。アルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル、イソブチル、１−メチルブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ｎｅｏ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−デシル、テトラデシルなどが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００４１】
「アルケニル」なる語は、２〜１０個、適切には２〜４個の炭素原子および少なくとも１つの炭素−炭素二重結合（２つの隣接したｓｐ2炭素原子）を有する不飽和の分岐鎖または直鎖のアルキル基を意味する。二重結合および、もしあれば置換基の位置により、二重結合の幾何学的配置は、エントゲーゲン（entgegen）（Ｅ）またはツザンメン（zusammen）（Ｚ）、シスまたはトランスとなり得る。アルケニルの例としては、エテニル（ビニル）、１−プロペニル（アリル）、２−プロペニルなどが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００４２】
本明細書では、「ハロアルキル」なる語は、１つ以上のハロゲン原子（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩ）で置換されたアルキルラジカルを意味する。ハロアルキルの例としては、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、２−フルオロエチル基、２，２−ジフルオロエチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基、２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチルエチル基、２，２，２−トリクロロエチル基、３−フルオロプロピル基、４−フルオロブチル基、クロロメチル基、トリクロロメチル基、ヨードメチル基、ブロモメチル基、および４，４，４−トリフルオロ−３−メチルブチル基を含むハロ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。好ましいハロ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル基は、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、２−フルオロエチル基、２，２−ジフルオロエチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基、および２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチルエチル基である。
【００４３】
本明細書では、「アリール」なる語は、６〜１４個の環炭素原子、好ましくは１０個までの環炭素原子、より好ましくは共役π電子系を有する炭素環式環が少なくとも１つ存在する６つまでの環炭素原子を有する単環式または多環式炭化水素基を意味する。したがって、「アリール」なる語はＣ6〜Ｃ14アリールを意味する。アリールの例としては、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチルなどが挙げられるが、これらに限定されるものではない。アリール残基は任意の所望の位置を介して結合することができ、置換されたアリール残基においては、置換基は任意の所望の位置に位置することができる。
【００４４】
ある実施形態において、Ｃ6〜Ｃ14アリールは、フェニル、インデニル、ナフチル、アズレニル、ヘプタレニル、ビフェニル、インダセニル、アセナフチルエニル、フルオレニル、１Ｈ−フェナルエニル、フェナントレニル、またはアントラセニルからなる群から選ばれる。ある実施形態において、−Ｃ6〜Ｃ14アリールは、フェニル、ナフチル、アントラセニル、および１Ｈ−フェナルエニルからなる群から選ばれる。
【００４５】
本明細書では、「ヘテロアリール」なる語は、５〜２０個の環原子、適切には５〜１０個の環原子を含む芳香族の複素環式環系を意味し、その複素環式環系は単環式または多環式であっても、融合または共有結合していてもよい。環は、Ｎ、ＯおよびＳから選ばれた１〜４個のヘテロ原子を含んでもよく、ＮまたはＳ原子は酸化されていてもよく、またはＮ原子は四級化されていてもよい。ヘテロアリール部の環の適切な任意の位置は、所定の化学構造に共有結合してもよい。ヘテロアリールの例としては、フラニル、チオフェニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、１Ｈ−テトラゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、フタラジニル、ジベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、プリニル、インドリジニル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ピロロピリジル、フロピリジニル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾジアゾリル、ジベンゾチエニルなどが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００４６】
前述のヘテロアリール基はＣ結合型またはＮ結合型であってよい（そのような結合が可能である場合）。例えば、ピロールに由来する基はピロール−１−イル（Ｎ結合型）またはピロール−３−イル（Ｃ結合型）であり得る。
【００４７】
本明細書では、「ヘテロシクリル」または「ヘテロサイクル」なる語は、１、２、３、または４個が同じかまたはＮ、Ｏ、およびＳから選ばれる異なるヘテロ原子である５〜２０個の環原子を含む飽和または部分的に不飽和な単環式または多環式環系を意味する。例えば、「ヘテロシクリル」または「ヘテロサイクル」は、その環に１〜２個の酸素原子および／または１〜２個の硫黄原子および／または１〜４個の窒素原子を有してもよい。「ヘテロシクリル」または「ヘテロサイクル」は、好ましくは五員環または六員環である。環ヘテロ原子は、得られる「ヘテロシクリル」または「ヘテロサイクル」が安定であるなら、互いに対して任意の位置に存在することができる。「ヘテロシクリル」または「ヘテロサイクル」の例としては、デカヒドロキノリニル、オキサジアゾリジニル、イミダゾリジニル、インドリニル、イソベンゾフラニル、モルホリニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピロリジニル、ピロリニル、テトラヒドロフラニル、ベンゾジオキソリル、テトラヒドロイソキノリニル、およびテトラヒドロキノリニルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００４８】
本明細書では、「アルキルヘテロシクリル」なる語は、アルキルを介して結合されたヘテロシクリル基を意味し、「アルキル」および「ヘテロシクリル」なる語は本明細書の上記で定義される通りである。アルキルへテロサイクルの例としては、ピペラジン−１−イルメチル、ピペリジン−１−イルメチル、ピロリジン−２−イルメチル、２−モルホリノエチルなどが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００４９】
本明細書では、「アルキルヘテロアリール」なる語はアルキルを介して結合されたヘテロアリール基を意味し、「アルキル」および「ヘテロアリール」なる語は本明細書の上記で定義される通りである。アルキルヘテロアリールの例としては、ピラゾリルメチル、ピラゾリルエチル、ピリジルメチル、ピリジルエチル、チアゾリルメチル、チアゾリルエチル、イミダゾリルメチル、イミダゾリルエチル、チエニルメチル、チエニルエチル、フラニルメチル、フラニルエチル、イソオキサゾリルメチル、イソオキサゾリルエチル、ピラジニルメチル、およびピラジニルエチルなどが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００５０】
「本発明の化合物」、「この発明の化合物」および「式（Ｉ）の化合物」なる語は、式（Ｉ）の化合物およびその立体異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、その薬学的に許容される塩または溶媒和物を含む。
【００５１】
本明細書では、「立体異性体」なる語は、空間での原子の立体配置のみが異なる個々の化合物の異性体全てを意味する。立体異性体なる語は、鏡像異性体（エナンチオマー）、鏡像異性体の混合物（ラセミ化合物、ラセミ混合物）、幾何（シス／トランスまたはｓｙｎ／ａｎｔｉまたはＥ／Ｚ）異性体、および２つ以上のキラル中心を有する、互いに鏡像ではない化合物の異性体（ジアステレオ異性体）を含む。本発明の化合物は不斉中心を有してラセミ化合物、ラセミ混合物、個々のジアステレオ異性体、またはエナンチオマーとして存在してもよく、または幾何異性体として存在してもよく、当該化合物の異性体の全ての形態が本発明に含まれる。
【００５２】
本明細書では、「互変異性体」なる語は、例えば、ケト−エノール互変異性体またはイミン−エナミン互変異性体のように、１つ（またはそれ以上）の移動する原子の位置および電子分布のみが互いに異なる化合物が２つ（またはそれ以上）同時に存在することを意味する。
【００５３】
本明細書では、「溶媒和物」なる語は、溶質（この発明では式（Ｉ）の化合物またはその塩）と溶媒との相互作用によって生成される化合物を意味する。本発明を目的とするそのような溶媒は、溶質の生物学的活性を妨げないようにし得る。適切な溶媒の例としては、水、メタノール、エタノール、および酢酸が挙げられるが、これらに限定されるものではない。好ましくは、用いる溶媒は薬学的に許容される溶媒である。薬学的に許容される溶媒の例としては、水、エタノール、および酢酸が挙げられるが、これらに限定されるものではない。最も好ましくは、用いる溶媒は水である。適切な溶媒和物の例としては、本発明にかかる化合物の一または二水和物あるいはアルコラートが挙げられる。
【００５４】
本明細書では、「薬学的に許容される塩」なる語は、本発明の化合物の無機塩および有機塩を意味する。式（Ｉ）で表される本発明の化合物は、酸性基を含んでおり、薬学的に許容される塩基で塩に転換され得る。そのような塩は、例えば、リチウム塩、ナトリウム塩およびカリウム塩のようなアルカリ金属塩；カルシウム塩およびマグネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩；アンモニウム塩；トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、トリメチルアミン塩およびジエチルアミン塩；リジン、アルギニン、グアニジンなどのアミノ酸の塩を含む。
【００５５】
式（Ｉ）で表される本発明の化合物は、１つ以上の塩基性基、すなわちプロトン化することができる基を含んでおり、無機酸または有機酸で付加塩を生成することができる。適切な酸付加塩の例としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、フッ化水素酸塩、硝酸塩、酢酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、硫酸水素塩、ホウ酸塩、桂皮酸塩、クエン酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルクロン酸塩、グルタミン酸塩、グリコール酸塩、ケトグルタルサン塩、乳酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メシル酸塩、シュウ酸塩、パルモエイト（palmoate）、過塩素酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、スルファミン酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、トシレート、および当業者に周知の他の酸が挙げられる。
【００５６】
本明細書では、式（Ｉ）の化合物を参照した「Ｎ−オキシド」なる語は、窒素を含むヘテロアリールまたはヘテロシクリルの窒素原子の酸化物を意味する。Ｎ−オキシドは、例えば、ｍ−クロロ過安息香酸または過酸化水素などの過酸化物のような酸化剤の存在下で生成することができる。
【００５７】
式（Ｉ）の化合物の様々な多形体はこの発明の一部を形成し、また、異なる条件下で式（Ｉ）の化合物を結晶化することで製造し得る。異なる条件とは、例えば、結晶化に一般的に用いられる異なる溶媒またはその混合物を使用する、異なる温度で結晶化を行う、結晶化の間急速に冷やすことからゆっくりと冷やすことまで様々な冷却様式で冷却する、などである。多形体はまた、化合物を加熱または融解し、その後徐々にまたは急速に冷却することでも入手し得る。多形体の存在は、赤外線分光法、固形プローブ核磁気共鳴（ＮＭＲ）分光法、示差走査熱量測定法、粉末Ｘ線回折法、または他の技術によって確認され得る。
【００５８】
本明細書では、「プロドラッグ」なる語は、薬剤の前駆体である化合物を意味し、体内または体表への投与後、化学的または生理学的なプロセス、例えば、生理学的ｐＨにおかれた、または酵素の作用を受けたプロドラッグが所望の薬剤形態に変換される過程を経て、生体内で薬剤を遊離する。当該技術分野において様々な形態のプロドラッグが知られており、さらなる情報が、「新規送達系としてのプロドラッグ」ＡＣＳシンポジウムシリーズ１４巻（Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＷ．Ｓｔｅｌｌａ）、「薬剤設計における生物可逆的なキャリヤ」ペルガモンプレス社１９８７年発行（Ｅ．Ｂ．Ｒｏｃｈｅ、アメリカ薬剤師協会編）および「プロドラッグの設計」エルゼビア社１９８５年発行（Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ編）で論じられている。例示的なプロドラッグは、メチルおよびエチルエステル、アルコールのエーテル、およびアミンのアミドなどのカルボン酸のエステルを含む。薬学的に許容されるエステルは、生理学的条件下において式（Ｉ）のカルボン酸に転換することができる。
【００５９】
本発明はまた、その範疇に、式（Ｉ）の化合物にアイソトープラベルした形態も全て含み、式（Ｉ）の化合物の１つ以上の原子が、対応するアイソトープに置き換わっている。本明細書で述べるある特定の原子または元素のアイソトープ全てが、本発明の化合物の範疇にあると意図される。本明細書で開示される化合物に組み入れられ得るアイソトープの例としては、2Ｈおよび3Ｈなどの水素のアイソトープ、11Ｃ、13Ｃ、および14Ｃなどの炭素のアイソトープ、13Ｎおよび15Ｎなどの窒素のアイソトープ、15Ｏ、17Ｏ、および18Ｏなどの酸素のアイソトープ、36Ｃｌなどの塩素のアイソトープ、18Ｆなどのフッ素のアイソトープ、ならびに35Ｓなどの硫黄のアイソトープが挙げられるが、これらに限定されるものではない。より重いアイソトープでの置換、例えば、主な炭素−水素結合を炭素−重水素結合で置き換えることは、より長い代謝周期（例えば、生体内半減期の増加または必要投与量の減少）、改善された安全性、またはより大きい効果に起因する、治療におけるある利点を示し得、したがって、ある状況において好ましくなり得る。
【００６０】
〔実施形態〕
本発明は、式（Ｉ）
【００６１】
【化２】
2014504286.tif 000003
【００６２】
（式中、Ｒ1はアルキルヘテロシクリル、アルキルヘテロアリールまたはヘテロアリールから選ばれ、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールはそれぞれＲ11から選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよく、
Ｒ2は−ＣＮまたは−Ｃ2〜Ｃ4アルケニルから独立して選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよい−Ｃ1〜Ｃ4アルキルであり、
Ｒ3はヘテロアリールまたは−Ｃ6〜Ｃ14アリールから選ばれ、アリールおよびヘテロアリールはそれぞれＲ31から選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよく、
各出現におけるＲ11は独立してハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲx、−ＮＲxＲy、−ＮＲxＣＯＲy、−ＣＯＯＲx、−ＣＯＮＲxＲy、ハロ−Ｃ1〜Ｃ4アルキル、−Ｃ1〜Ｃ4アルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールから選ばれ、アルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールはそれぞれ−ＣＮまたは−Ｃ1〜Ｃ4アルキルから独立して選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよく、
各出現におけるＲ31は独立してハロゲン、−ＯＲx、−ＣＮ、−ＮＲxＲy、−ＮＲxＣＯＲy、−ＣＯＯＲx、−ＣＯＮＲxＲy、ハロ−Ｃ1〜Ｃ4アルキルまたは−Ｃ1〜Ｃ4アルキルから選ばれ、
各出現におけるＲxおよびＲyは独立して水素または−Ｃ1〜Ｃ4アルキルから選ばれる）
の化合物、または、その立体異性体、互変異性体、多形体、プロドラッグ、Ｎ−オキシド、薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
【００６３】
本発明のある実施形態は、式（Ｉ）の化合物であり、Ｒ1はヘテロアリールであり、ヘテロアリールはＲ11から選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよい。
【００６４】
別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物であり、Ｒ1はヘテロアリールであり、ヘテロアリールはハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲx、−ＮＲxＲy、ハロ−Ｃ1〜Ｃ4アルキル、−Ｃ1〜Ｃ4アルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールから独立して選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよく、−Ｃ1〜Ｃ4アルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールはそれぞれＣＮまたは−Ｃ1〜Ｃ4アルキルから独立して選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよく、各出現におけるＲxおよびＲyは独立して水素または−Ｃ1〜Ｃ4アルキルから選ばれる。
【００６５】
別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物であり、Ｒ1はピリジル、ピリミジニルまたはキノリニルから選ばれるヘテロアリールであり、ピリジル、ピリミジニルおよびキノリニルはＲ11から選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよい。
【００６６】
別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物であり、Ｒ1はピリジル、ピリミジニルまたはキノリニルから選ばれるヘテロアリールであり、ピリジル、ピリミジニルおよびキノリニルはハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲx、−ＮＲxＲy、ハロ−Ｃ1〜Ｃ4アルキル、−Ｃ1〜Ｃ4アルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールから独立して選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよく、−Ｃ1〜Ｃ4アルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールはそれぞれ−ＣＮまたは−Ｃ1〜Ｃ4アルキルから独立して選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよく、各出現におけるＲxおよびＲyは独立して水素または−Ｃ1〜Ｃ4アルキルから選ばれる。
【００６７】
別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物であり、Ｒ1はピリジルであって、Ｒ11から選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよい。
【００６８】
別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物であり、Ｒ1はピリジルであって、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲx、−ＮＲxＲy、ハロ−Ｃ1〜Ｃ4アルキル、−Ｃ1〜Ｃ4アルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールから独立して選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよく、−Ｃ1〜Ｃ4アルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールはそれぞれ−ＣＮまたは−Ｃ1〜Ｃ4アルキルから独立して選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよく、各出現におけるＲxおよびＲyは独立して水素または−Ｃ1〜Ｃ4アルキルから選ばれる。
【００６９】
別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物であり、Ｒ1は３−ピリジルであって、Ｒ11から選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよい。
【００７０】
別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物であり、Ｒ1は構造式
【００７１】
【化３】
2014504286.tif 000004
【００７２】
で表され、Ｒ111およびＲ112はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲx、−ＮＲxＲy、ハロ−Ｃ1〜Ｃ4アルキル、−Ｃ1〜Ｃ4アルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールから選ばれ、−Ｃ1〜Ｃ4アルキルは−ＣＮで置換されていてもよく、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールは−Ｃ1〜Ｃ4アルキルで置換されていてもよく、各出現におけるＲxおよびＲyは独立して水素または−Ｃ1〜Ｃ4アルキルから選ばれ、記号
【００７３】
【化４】
2014504286.tif 000005
【００７４】
は分子の残部と結合する位置を示す。
【００７５】
別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物であり、Ｒ1は構造式
【００７６】
【化５】
2014504286.tif 000006
【００７７】
で表され、Ｒ111およびＲ112はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＣＨ3、−Ｎ（ＣＨ3）2、−ＣＦ3、−Ｃ1〜Ｃ4アルキル、モルホリニル、ピペラジニル、またはピリジルから選ばれ、−Ｃ1〜Ｃ4アルキルはＣＮで置換されていてもよく、ピペラジニルは−Ｃ1〜Ｃ4アルキルで置換されていてもよく、記号
【００７８】
【化６】
2014504286.tif 000007
【００７９】
は分子の残部と結合する位置を示す。
【００８０】
別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物であり、Ｒ1は構造式
【００８１】
【化７】
2014504286.tif 000008
【００８２】
で表され、Ｒ111は−Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＣＨ3、−ＯＣ2Ｈ5、−Ｎ（ＣＨ3）2、−ＣＦ3、−Ｃ（ＣＨ3）2ＣＮ、モルホリニルまたはピペラジニルメチルから選ばれ、Ｒ112は水素、Ｃｌ、ＣＨ3、またはピリジルから選ばれ、記号
【００８３】
【化８】
2014504286.tif 000009
【００８４】
は分子の残部と結合する位置を示す。
【００８５】
別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物であり、Ｒ1はキノリニルであって、Ｒ11から選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよい。
【００８６】
別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物であり、Ｒ1はキノリニルである。
【００８７】
別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物であり、Ｒ1はピリミジニルであって、Ｒ11から選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよい。
【００８８】
別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物であり、Ｒ1はピリミジニルであって、ハロ−Ｃ1〜Ｃ4アルキルで置換されていてもよい。
【００８９】
別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物であり、Ｒ1はアルキルヘテロシクリルであって、ヘテロシクリル部はＲ11から選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよい。
【００９０】
別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物であり、Ｒ1は２−モルホリノエチルである。
【００９１】
別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物であり、Ｒ11は−Ｃ1〜Ｃ4アルキルであって、−ＣＮで置換されていてもよい。
【００９２】
別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物であり、Ｒ11はハロ−Ｃ1〜Ｃ4アルキルである。
【００９３】
別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物であり、Ｒ11は−ＯＲxであり、Ｒxは水素または−Ｃ1〜Ｃ4アルキルから選ばれる。
【００９４】
別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物であり、Ｒ11はヘテロシクリルであって、−Ｃ1〜Ｃ4アルキルで置換されていてもよい。
【００９５】
別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物であり、Ｒ11はヘテロアリールである。
【００９６】
別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物であり、Ｒ11はピリジルである。
【００９７】
別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物であり、Ｒ2は−ＣＮまたは−Ｃ2〜Ｃ4アルケニルから独立して選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよいメチルである。
【００９８】
別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物であり、Ｒ2はメチルである。
【００９９】
別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物であり、Ｒ2はシアノメチルである。
【０１００】
別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物であり、Ｒ2はアリルである。
【０１０１】
別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物であり、Ｒ3はＲ31から選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよいヘテロアリールである。
【０１０２】
別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物であり、Ｒ3はハロゲン、−ＯＲx、−ＮＲxＲy、−Ｃ1〜Ｃ4アルキルまたはハロ−Ｃ1〜Ｃ4アルキルから独立して選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよいヘテロアリールであり、各出現におけるＲxおよびＲyは独立して水素または−Ｃ1〜Ｃ4アルキルから選ばれる。
【０１０３】
別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物であり、Ｒ3はＲ31から選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよいピリジルまたはキノリニルから選ばれる。
【０１０４】
別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物であり、Ｒ3はハロゲン、−ＯＲx、−ＮＲxＲy、−Ｃ1〜Ｃ4アルキルまたはハロ−Ｃ1〜Ｃ4アルキルから独立して選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよいピリジルまたはキノリニルから選ばれ、各出現におけるＲxおよびＲyは独立して水素または−Ｃ1〜Ｃ4アルキルから選ばれる。
【０１０５】
別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物であり、Ｒ3はＲ31から選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよいピリジルである。
【０１０６】
別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物であり、Ｒ3はハロゲン、−ＯＲx、−ＮＲxＲy、−Ｃ1〜Ｃ4アルキルまたはハロ−Ｃ1〜Ｃ4アルキルから独立して選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよいピリジルであり、各出現におけるＲxおよびＲyは独立して水素または−Ｃ1〜Ｃ4アルキルから選ばれる。
【０１０７】
別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物であり、Ｒ3はＲ31から選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよい３−ピリジルである。
【０１０８】
別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物であり、Ｒ3は構造式
【０１０９】
【化９】
2014504286.tif 000010
【０１１０】
で表され、Ｒ311、Ｒ312およびＲ313はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、−ＯＲx、−ＮＲxＲy、−Ｃ1〜Ｃ4アルキルまたはハロ−Ｃ1〜Ｃ4アルキルから選ばれ、各出現におけるＲxおよびＲyは独立して水素または−Ｃ1〜Ｃ4アルキルから選ばれる。
【０１１１】
別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物であり、Ｒ3は構造式
【０１１２】
【化１０】
2014504286.tif 000011
【０１１３】
で表され、Ｒ311、Ｒ312およびＲ313はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、−Ｏ−Ｃ1〜Ｃ4アルキル、−ＮＨ2、−ＮＨ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、−Ｎ（Ｃ1〜Ｃ4−アルキル）2またはメチルから選ばれ、メチルは１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよく、記号
【０１１４】
【化１１】
2014504286.tif 000012
【０１１５】
は分子の残部と結合する位置を示す。
【０１１６】
別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物であり、Ｒ3は構造式
【０１１７】
【化１２】
2014504286.tif 000013
【０１１８】
で表され、Ｒ311、Ｒ312およびＲ313はそれぞれ独立して水素、Ｆ、−ＯＣＨ3、−ＮＨ2、−ＮＨ−ＣＨ3、−Ｎ（ＣＨ3）2または−ＣＦ3から選ばれ、記号
【０１１９】
【化１３】
2014504286.tif 000014
【０１２０】
は分子の残部と結合する位置を示す。
【０１２１】
別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物であり、Ｒ3は構造式
【０１２２】
【化１４】
2014504286.tif 000015
【０１２３】
で表され、Ｒ311は−ＮＨ2であり、Ｒ312およびＲ313は独立して水素、ハロゲン、−Ｏ−Ｃ1〜Ｃ4アルキル、−ＮＨ2、−ＮＨ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、−Ｎ（Ｃ1〜Ｃ4−アルキル）2またはメチルから選ばれ、メチルは１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよく、記号
【０１２４】
【化１５】
2014504286.tif 000016
【０１２５】
は分子の残部と結合する位置を示す。
【０１２６】
別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物であり、Ｒ3は構造式
【０１２７】
【化１６】
2014504286.tif 000017
【０１２８】
で表され、Ｒ313は−ＣＦ3であり、Ｒ311およびＲ312は独立して水素、ハロゲン、−Ｏ−Ｃ1〜Ｃ4アルキル、−ＮＨ2、−ＮＨ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、−Ｎ（Ｃ1〜Ｃ4−アルキル）2またはメチルから選ばれ、メチルは１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよく、記号
【０１２９】
【化１７】
2014504286.tif 000018
【０１３０】
は分子の残部と結合する位置を示す。
【０１３１】
別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物であり、Ｒ3は構造式
【０１３２】
【化１８】
2014504286.tif 000019
【０１３３】
で表され、Ｒ311は−ＮＨ2であり、Ｒ313は−ＣＦ3であり、Ｒ312は水素、ハロゲン、−Ｏ−Ｃ1〜Ｃ4アルキル、−ＮＨ2、−ＮＨ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、−Ｎ（Ｃ1〜Ｃ4−アルキル）2またはメチルから選ばれ、メチルは１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよく、記号
【０１３４】
【化１９】
2014504286.tif 000020
【０１３５】
は分子の残部と結合する位置を示す。
【０１３６】
別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物であり、Ｒ3は構造式
【０１３７】
【化２０】
2014504286.tif 000021
【０１３８】
で表され、Ｒ311は−ＮＨ2であり、Ｒ313は−ＣＦ3であり、Ｒ312は水素であり、記号
【０１３９】
【化２１】
2014504286.tif 000022
【０１４０】
は分子の残部と結合する位置を示す。
【０１４１】
別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物であり、Ｒ3は−ＯＲxで置換されていてもよいキノリニルであり、Ｒxは水素または−Ｃ1〜Ｃ4アルキルから選ばれる。
【０１４２】
別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物であり、Ｒ3はキノリニルである。
【０１４３】
別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物であり、Ｒ3は−ＯＨで置換されるキノリニルである。
【０１４４】
別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物であり、Ｒ3は−ＯＲxで置換されていてもよいピリミジニルであり、Ｒxは水素または−Ｃ1〜Ｃ4アルキルから選ばれる。
【０１４５】
別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物であり、Ｒ3はピリミジニルである。
【０１４６】
別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物であり、Ｒ3は−ＯＣＨ3で置換されていてもよいピリミジニルである。
【０１４７】
別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物であり、Ｒ3はＲ31から選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよい−Ｃ6〜Ｃ14アリールである。
【０１４８】
別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物であり、Ｒ3はハロゲン、−ＯＲxまたはメチルから独立して選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよい−Ｃ6〜Ｃ14アリールであり、メチルは１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよく、Ｒxは水素または−Ｃ1〜Ｃ4アルキルから選ばれる。
【０１４９】
別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物であり、Ｒ3はハロゲン、−ＯＲxまたはメチルから独立して選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよいフェニルであり、メチルは１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよく、Ｒxは水素または−Ｃ1〜Ｃ4アルキルから選ばれる。
【０１５０】
別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物であり、Ｒ3はＦ、−ＯＣＨ3またはＣＦ3から独立して選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよいフェニルである。
【０１５１】
別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物であり、Ｒ1はＲ11から選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよいヘテロアリールであり、Ｒ2は−ＣＮまたは−Ｃ2〜Ｃ4アルケニルから独立して選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよい−Ｃ1〜Ｃ4アルキルであり、Ｒ3はＲ31から選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよいヘテロアリールまたは−Ｃ6〜Ｃ14アリールである。
【０１５２】
別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物であり、Ｒ1はＲ11から選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよいヘテロアリールであり、Ｒ2は−ＣＮまたは−Ｃ2〜Ｃ4アルケニルから独立して選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよい−Ｃ1〜Ｃ4アルキルであり、Ｒ3はＲ31から選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよいヘテロアリールである。
【０１５３】
別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物であり、Ｒ1はハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲx、−ＮＲxＲy、ハロ−Ｃ1〜Ｃ4アルキル、−Ｃ1〜Ｃ4アルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールから選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよいヘテロアリールであり、−Ｃ1〜Ｃ4アルキルおよびヘテロシクリルはそれぞれ−ＣＮまたは−Ｃ1〜Ｃ4アルキルから独立して選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよく、Ｒ2は−ＣＮまたは−Ｃ2〜Ｃ4アルケニルから独立して選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよい−Ｃ1〜Ｃ4アルキルであり、Ｒ3はハロゲン、−ＯＲx、−ＮＲxＲyまたはハロ−Ｃ1〜Ｃ4アルキルから独立して選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよいヘテロアリールであり、各出現におけるＲxおよびＲyは独立して水素または−Ｃ1〜Ｃ4アルキルから選ばれる。
【０１５４】
別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物であり、Ｒ1はＣｌ、−ＣＮ、−ＯＣＨ3、−ＯＣ2Ｈ5、−Ｎ（ＣＨ3）2、−ＣＦ3、−ＣＨ3、−Ｃ（ＣＨ3）2ＣＮ、モルホリニル、ピペラジニル、またはピリジルから独立して選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよいヘテロアリールであり、Ｒ2は−ＣＮで置換されていてもよいメチルであり、Ｒ3はＦ、−ＯＨ、−ＯＣＨ3、−ＮＨ2、−ＮＨＣＨ3，−Ｎ（ＣＨ3）2またはＣＦ3から独立して選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよいヘテロアリールである。
【０１５５】
別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物であり、Ｒ1はピリジル、ピリミジニルまたはキノリニルから選ばれ、ピリジル、ピリミジニルおよびキノリニルはＲ11から選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよく、Ｒ2は−ＣＮまたは−Ｃ2〜Ｃ4アルケニルから独立して選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよいメチルであり、Ｒ3はピリジルまたはキノリニルから選ばれ、ピリジルおよびキノリニルはＲ31から選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよい。
【０１５６】
別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物であり、Ｒ1はピリジル、ピリミジニルまたはキノリニルから選ばれ、ピリジル、ピリミジニルおよびキノリニルはハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲx、−ＮＲxＲy、ハロ−Ｃ1〜Ｃ4アルキル、−Ｃ1〜Ｃ4アルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールから独立して選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよく、−Ｃ1〜Ｃ4アルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールはそれぞれ−ＣＮまたは−Ｃ1〜Ｃ4アルキルから独立して選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよく、Ｒ2は−ＣＮで置換されていてもよいアリルまたはメチルであり、Ｒ3はピリジルまたはキノリニルから選ばれ、ピリジルおよびキノリニルはハロゲン、−ＯＲx、−ＮＲxＲy、−Ｃ1〜Ｃ4アルキルまたはハロ−Ｃ1〜Ｃ4アルキルから独立して選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよく、各出現におけるＲxおよびＲyは独立して水素または−Ｃ1〜Ｃ4アルキルから選ばれる。
【０１５７】
別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物であり、Ｒ1はＲ11から選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよいヘテロアリールであり、Ｒ2はアリルまたは−Ｃ1〜Ｃ4アルキルであり、−Ｃ1〜Ｃ4アルキルは−ＣＮで置換されていてもよく、Ｒ3はＲ31から選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよい−Ｃ6〜Ｃ14アリールである。
【０１５８】
別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物であり、式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩は（ａ）塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩または硝酸塩から選ばれる無機酸の付加塩、および（ｂ）酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、メシル酸塩、トシレート、または桂皮酸塩から選ばれる有機酸の付加塩から選ばれる。
【０１５９】
本発明に包含される代表的な化合物としては以下のものが挙げられる：
２−メチル−２−（５−（３−メチル−２−オキソ−８−（ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ピリジン−２−イル）プロパンニトリル、
２−メチル−２−（５−（３−メチル−２−オキソ−８−（キノリン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ピリジン−２−イル）プロパンニトリル、
２−（５−（８−（６−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ピリジン−２−イル）−２−メチルプロパンニトリル、
２−メチル−２−（５−（３−メチル−２−オキソ−８−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ピリジン−２−イル）プロパンニトリル、
２−メチル−２−（５−（３−メチル−２−オキソ−８−（キノリン−６−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ピリジン−２−イル）プロパンニトリル、
２−（５−（８−（イソキノリン−４−イル）−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ピリジン−２−イル）−２−メチルプロパンニトリル、
２−（５−（８−（２−ヒドロキシキノリン−３−イル）−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ピリジン−２−イル）−２−メチルプロパンニトリル、
２−（５−（８−（６−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−イル）−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ピリジン−２−イル）−２−メチルプロパンニトリル、
２−メチル−２−（５−（３−メチル−２−オキソ−８−（ピリミジン−５−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ピリジン−２−イル）プロパンニトリル、
２−（５−（８−（２，６−ジフルオロピリジン−３−イル）−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ピリジン−２−イル）−２−メチルプロパンニトリル、
２−（５−（８−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ピリジン−２−イル）−２−メチルプロパンニトリル、
２−（５−（８−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ピリジン−２−イル）−２−メチルプロパンニトリル、
２−（５−（８−（２，４−ジメトキシピリミジン−５−イル）−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ピリジン−２−イル）−２−メチルプロパンニトリル、
２−（５−（３−（シアノメチル）−２−オキソ−８−（ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ピリジン−２−イル）−２−メチルプロパンニトリル、
１−（６−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−イル）−３−メチル−８−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２（３Ｈ）−オン、
２−（５−（８−（６−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−３−（シアノメチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ピリジン−２−イル）−２−メチルプロパンニトリル、
２−（５−（３−（シアノメチル）−２−オキソ−８−（キノリン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ピリジン−２−イル）−２−メチルプロパンニトリル、
２−（５−（３−アリル−２−オキソ−８−（ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ピリジン−２−イル）−２−メチルプロパンニトリル、
８−（６−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−１−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２（３Ｈ）−オン、
１−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−メチル−８−（キノリン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２（３Ｈ）−オン、
２−（１−（６−メトキシピリジン−３−イル）−２−オキソ−８−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−３（２Ｈ）−イル）アセトニトリル、
１−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−メチル−８−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２（３Ｈ）−オン、
１−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−メチル−８−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２（３Ｈ）−オン、
２−（１−（６−メトキシピリジン−３−イル）−２−オキソ−８−（キノリン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−３（２Ｈ）−イル）アセトニトリル、
８−（６−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−イル）−１−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２（３Ｈ）−オン、
１−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−メチル−８−（６−（メチルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２（３Ｈ）−オン、
８−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−１−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２（３Ｈ）−オン、
１−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−メチル−８−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２（３Ｈ）−オン、
８−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−１−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２（３Ｈ）−オン、
８−（６−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−１−（６−エトキシピリジン−３−イル）−３−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２（３Ｈ）−オン、
８−（６−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−イル）−１−（６−エトキシピリジン−３−イル）−３−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２（３Ｈ）−オン、
１−（６−エトキシピリジン−３−イル）−３−メチル−８−（キノリン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２（３Ｈ）−オン、
８−（２，６−ジフルオロピリジン−３−イル）−１−（６−エトキシピリジン−３−イル）−３−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２（３Ｈ）−オン、
１−（６−エトキシピリジン−３−イル）−８−（２−メトキシピリミジン−５−イル）−３−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２（３Ｈ）−オン、
１−（６−エトキシピリジン−３−イル）−３−メチル−８−（キノリン−６−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２（３Ｈ）−オン、
２−（１−（６−メトキシ−２−メチルピリジン−３−イル）−２−オキソ−８−（キノリン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−３（２Ｈ）−イル）アセトニトリル、
２−（１−（６−メトキシ−２−メチルピリジン−３−イル）−２−オキソ−８−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−３（２Ｈ）−イル）アセトニトリル、
８−（６−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−１−（６−メトキシ−２−メチルピリジン−３−イル）−３−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２（３Ｈ）−オン、
１−（６−メトキシ−２−メチルピリジン−３−イル）−３−メチル−８−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２（３Ｈ）−オン、
８−（６−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−イル）−１−（６−メトキシ−２−メチルピリジン−３−イル）−３−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２（３Ｈ）−オン、
１−（６−メトキシ−２−メチルピリジン−３−イル）−３−メチル−８−（キノリン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２（３Ｈ）−オン、
５−（３−（シアノメチル）−２−オキソ−８−（ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ピコリノニトリル、
５−（３−（１−シアノエチル）−２−オキソ−８−（ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ピコリノニトリル、
５−（３−メチル−２−オキソ−８−（キノリン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ピコリノニトリル、
５−（８−（６−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ピコリノニトリル、
５−（８−（２−フルオロピリジン−３−イル）−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ピコリノニトリル、
５−（８−（６−フルオロピリジン−３−イル）−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ピコリノニトリル、
５−（８−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ピコリノニトリル、
５−（３−メチル−２−オキソ−８−（ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ピコリノニトリル、
５−（８−（６−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−イル）−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ピコリノニトリル、
５−（３−（シアノメチル）−２−オキソ−８−（キノリン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ピコリノニトリル、
５−（３−（１−シアノエチル）−２−オキソ−８−（キノリン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ピコリノニトリル、
３−メチル−８−（ピリジン−３−イル）−１−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２（３Ｈ）−オン、
３−メチル−８−（キノリン−３−イル）−１−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２（３Ｈ）−オン、
８−（６−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−３−メチル−１−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２（３Ｈ）−オン、
３−メチル−１，８−ビス（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２（３Ｈ）−オン、
８−（２，６−ジフルオロピリジン−３−イル）−３−メチル−１−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２（３Ｈ）−オン、
６−クロロ−５−（３−メチル−２−オキソ−８−（キノリン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ピコリノニトリル、
８−（６−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−３−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２（３Ｈ）−オン、
１−（６−クロロピリジン−３−イル）−３−メチル−８−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２（３Ｈ）−オン、
１−（６−クロロピリジン−３−イル）−３−メチル−８−（キノリン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２（３Ｈ）−オン、
１−（２，６−ジクロロピリジン−３−イル）−３−メチル−８−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２（３Ｈ）−オン、
１−（６−クロロ−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−３−メチル−８−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２（３Ｈ）−オン、
１−（６−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−イル）−３−メチル−８−（キノリン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２（３Ｈ）−オン、
３−メチル−８−（キノリン−３−イル）−１−（キノリン−６−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２（３Ｈ）−オン、
３−メチル−１−（キノリン−６−イル）−８−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２（３Ｈ）−オン、
８−（６−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−３−メチル−１−（キノリン−６−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２（３Ｈ）−オン、
３−メチル−１−（２−モルホリノエチル）−８−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２（３Ｈ）−オン、
８−（６−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−３−メチル−１−（２−モルホリノエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２（３Ｈ）−オン、
３−メチル−１−（２−モルホリノエチル）−８−（キノリン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２（３Ｈ）−オン、
３−メチル−１−（６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−８−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２（３Ｈ）−オン、
１−（６−クロロ−２，４’−ビピリジン−３−イル）−３−メチル−８−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２（３Ｈ）−オン、
３−メチル−１−（６−モルホリノピリジン−３−イル）−８−（キノリン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２（３Ｈ）−オン、
８−（６−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−３−メチル−１−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２（３Ｈ）−オン、および
８−（５−アミノ−６−メトキシピリジン−３−イル）−１−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２（３Ｈ）−オン、
またはこれらの薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体もしくはＮ−オキシド。
【０１６０】
本発明に従って包含される特定の化合物としては以下のものが挙げられる：
メタンスルホン酸８−（６−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−１−（６−（２−シアノプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−５−イウム、
塩化８−（６−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−１−（６−（２−シアノプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−５−イウム、
メタンスルホン酸８−（イソキノリン−４−イル）−１−（６−（２−シアノプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−５−イウム、
塩化８−（イソキノリン−４−イル）−１−（６−（２−シアノプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−５−イウム、
メタンスルホン酸８−（６−アンモニオ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−１−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−５−イウム、および
メタンスルホン酸８−（６−アンモニオ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−３−メチル−２−オキソ−１−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−５−イウム、
またはこれらの立体異性体、互変異性体、もしくはＮ−オキシド。
【０１６１】
〔製造方法〕
式（Ｉ）の化合物は、様々な手順を用いて製造することができ、そのうちのいくつかが以下のスキームに表されている。スキームにおいて特定される具体的な出発化合物、および塩基、溶媒、カップリング剤などの試薬、温度条件などを変更しても本発明に包含される化合物を製造することが可能であることを、当業者であれば理解するであろう。
【０１６２】
【化２２】
2014504286.tif 000023
【０１６３】
ここで、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は、式（Ｉ）の化合物についての本発明の実施形態の何れか１つで定義される通りである。
【０１６４】
スキーム１に図示されるように、０℃から室温までの温度範囲でＮａＯＨなどの塩基の存在下でニトロメタンを反応させ、その産物を約０〜１０℃で濃ＨＣｌに加え、水−ＨＣｌ混合物などの酸水溶液中にある式（１）の化合物を加え、約０℃から室温までの温度範囲で攪拌することで式（２）の化合物を製造することができる。式（２）のニトロ化合物は、約８０〜１４０℃の温度範囲で、酢酸カリウムまたは酢酸ナトリウムなどのアルカリ金属塩の存在下、無水酢酸などの酸無水物と反応させることで、式（３）の化合物を生成することができる。式（３）のニトロ−キノリノール化合物は、約８０〜１４０℃の温度範囲で、例えば、ＰＯＣｌ3のような塩素化試薬などのハロゲン化試薬で処理されることで、式（４）の化合物を生成することができる。式（４）の化合物は、０〜４０℃の温度範囲で、式Ｒ1−ＮＨ2のアミンで処理されることで式（５）の化合物を生成することができ、Ｒ1は式（Ｉ）の化合物についての本発明の実施形態の何れか１つで定義される通りである。式（５）の化合物のニトロ基を接触還元することで式（６）のキノリン−ジアミンが生成する。式（６）のキノリンジアミンは、ジクロロメタンまたはクロロホルムなどの適切な溶媒中、トリエチルアミンまたはトリメチルアミンなどの塩基存在下で、クロロギ酸トリクロロメチルまたはトリホスゲンなどの試薬と反応させることで、式（７）の化合物を生成することができる。式（７）の化合物は、水素化ナトリウムなどの塩基存在下で、式Ｒ2−ｈａｌの化合物で処理されることで、式（８）の化合物を生成することができ、ここでＲ2−ｈａｌのｈａｌはハロゲンであり、Ｒ2は式（Ｉ）の化合物についての本発明の実施形態の何れか１つで定義される通りである。式（８）の化合物は、パラジウムジクロロビストリフェニルホスフィンなどのカップリング剤および炭酸ナトリウムなどの塩基の存在下、式Ｒ3−Ｂ（ＯＨ）2の化合物でさらに処理されることで、式（Ｉ）の化合物を生成することができ、ここでＲ1、Ｒ2およびＲ3は式（Ｉ）の化合物についての本発明の実施形態のうち何れか１つで定義される通りである。
【０１６５】
本明細書に記載される本発明の方法は、必要に応じて、式（Ｉ）の化合物の塩および／または溶媒和物および／またはプロドラッグを生成する工程を含む。
【０１６６】
式（Ｉ）の化合物にアイソトープラベルした形態は、当業者に公知の従来技術、または上記および次の例示の節に記載の方法に類似の方法により、適切なアイソトープラベル試薬をアイソトープを含まない試薬の代わりに用いることで製造することができる。
【０１６７】
本発明の薬学的に許容される塩は、塩基性部または酸性部を含む主題の化合物（式Ｉの化合物）から従来の化学的方法で合成することができる。一般的に、塩は、遊離の塩基または酸を、適切な溶媒または分散剤中にある所望の塩を生成する適量の無機酸または有機酸または塩基と接触させることで、または陽イオンまたは陰イオン交換によって調製される。適切な溶媒とは、例えば、酢酸エチル、エーテル、アルコール、アセトン、テトラヒドロフラン、ジオキサンまたはこれらの溶媒の混合物である。これらの溶媒はまた、得られた化合物の精製にも用いることができる。
【０１６８】
本発明のさらなる態様によれば、式（Ｉ）の化合物およびその薬学的に許容される塩の製造方法が提供される。
【０１６９】
本発明のさらなる態様によれば、式（７）
【０１７０】
【化２３】
2014504286.tif 000024
【０１７１】
（式中、Ｒ1は式（Ｉ）の化合物についての本発明の実施形態の何れか１つで定義される）
の化合物の製造方法であって、
式（６）
【０１７２】
【化２４】
2014504286.tif 000025
【０１７３】
（式中、Ｒ1は式（Ｉ）の化合物についての本発明の実施形態の何れか１つで定義される通りである）
の化合物を、トリエチルアミンまたはトリメチルアミンなどの塩基の存在下、クロロギ酸トリクロロメチルまたはトリホスゲンなどの試薬と反応させる工程を含む製造方法が提供される。
【０１７４】
本発明のさらなる態様によれば、式（８）
【０１７５】
【化２５】
2014504286.tif 000026
【０１７６】
（式中、Ｒ1およびＲ2は式（Ｉ）に対して定義される通りである）
の化合物の製造方法であって、
式（７）
【０１７７】
【化２６】
2014504286.tif 000027
【０１７８】
（式中、Ｒ1は式（Ｉ）の化合物についての本発明の実施形態の何れか１つで定義される通りである）
の化合物を、水素化ナトリウムなどの塩基存在下で、式
Ｒ2−ｈａｌ
（式中、ｈａｌはハロゲンであり、Ｒ2は式（Ｉ）の化合物についての本発明の実施形態の何れか１つで定義される通りである）
の化合物と反応させる工程を含む製造方法が提供される。
【０１７９】
本発明のさらなる態様によれば、式（Ｉ）
【０１８０】
【化２７】
2014504286.tif 000028
【０１８１】
の化合物の製造方法であって、
式（８）
【０１８２】
【化２８】
2014504286.tif 000029
【０１８３】
（式中、Ｒ1およびＲ2は式（Ｉ）の化合物についての本発明の実施形態の何れか１つで定義される通りである）の化合物を、パラジウムジクロロビストリフェニルホスフィンなどのカップリング剤存在下、式Ｒ3−Ｂ（ＯＨ）2の化合物と反応させる工程を含む製造方法が提供される。
【０１８４】
式（Ｉ）の化合物は、対応する薬学的に許容される塩に変換することができる。
【０１８５】
〔治療方法〕
「治療する、治療すること、治療」なる語は、疾患（本明細書では疾患または障害と表す）の進展または進行を軽減し、抑制し、弱め、減少し、阻みまたは安定化し、疾患の重症度を減じ、または疾患に伴う症状を改善することを意味する。
【０１８６】
「疾患」は、細胞、組織または器官の通常の機能を損ない、または妨げる任意の症状または障害を意味する。
【０１８７】
本明細書では、「治療上有効な量」なる語は、それを必要とする被験体に適切な投与計画で投与されれば、本明細書に記すような対象疾患または障害を治療するのに十分である式（Ｉ）の化合物の量を意味する。
【０１８８】
本明細書では、「被験体」なる語は、治療、観察または実験の対象となる動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトを意味する。
【０１８９】
本明細書では、「哺乳動物」なる語は、ヒトを含み、肌が毛で覆われることと、子を養うために乳を産生する雌の乳腺とで特徴付けられる哺乳綱の温血脊椎動物を意味する。哺乳動物なる語は、ネコ、イヌ、ウサギ、クマ、キツネ、オオカミ、サル、シカ、ネズミ、ブタならびにヒトなどの動物を含む。
【０１９０】
本発明の化合物は、増殖性疾患または障害に関連する１つ以上のキナーゼを阻害する。増殖性疾患に関連するキナーゼとしては、ＰＩ３Ｋ、ｍＴＯＲ、ＤＮＡ−ＰＫ、ＭＡＰ４Ｋ２、ＡＬＫ１、ＡＬＫ２、ＣＬＫ１、ＣＬＫ４、ＪＡＫ２、ＭＡＰ４Ｋ５、ＭｕＳＫ、ＲＩＰＫ２およびＲＯＳが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【０１９１】
本発明は、さらに、ＰＩ３Ｋα、ＰＩ３Ｋβ、ＰＩ３ＫδおよびＰＩ３Ｋγを含むＰＩ３Ｋのアイソフォームを１つ以上阻害することで治療することができる疾患または障害の治療法を提供する。
【０１９２】
式（Ｉ）の化合物で治療することができる増殖性疾患または障害は、癌であり、例えば、急性リンパ性白血病；急性骨髄性白血病；成人急性骨髄性白血病；急性リンパ芽球性白血病；慢性リンパ性白血病；慢性骨髄性白血病；毛様細胞性白血病などの白血病、非小細胞性肺癌および小細胞性肺癌を含む肺癌、脳幹神経膠腫；神経膠芽細胞腫；小脳星細胞腫および大脳星細胞腫を含む星細胞腫；視経路および視床下部神経膠腫；テント上原始神経外胚葉性腫瘍および松果体部腫瘍；髄芽腫などの脳腫瘍、中枢神経系原発リンパ腫；非ホジキンリンパ腫特にマントル細胞リンパ腫；ホジキン病などのリンパ腫、肝細胞癌などの肝癌、腎細胞癌およびウィルムス腫瘍などの腎癌、ユーイング肉腫ファミリー腫瘍；骨肉腫；横紋筋肉腫；軟部肉腫などの肉腫、中皮腫、膀胱癌、乳癌、子宮体癌、口腔癌；食道癌などの頭頸部癌、黒色腫、子宮頸癌、甲状腺癌、胃癌、胚細胞腫瘍、胆管癌、頭蓋外癌、骨原発性悪性線維性組織球腫、網膜芽腫、多発性骨髄腫、膵癌、脳室上衣腫、神経芽細胞腫、皮膚癌、卵巣癌、再発卵巣癌、前立腺癌、睾丸癌、直腸癌、リンパ組織増殖性疾患、難治性多発性骨髄腫、抵抗性多発性骨髄腫および骨髄増殖性障害、またはこれらの癌の１つ以上の組み合わせなどが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【０１９３】
したがって、本発明の化合物を用いて腫瘍細胞を治療し、それによって腫瘍の大きさを縮小するのを助けることができる。
【０１９４】
本発明の化合物は、炎症性疾患または障害、および血管新生性疾患または障害に関連するＴＮＦ−α、ＩＬ−６またはＶＥＧＦを阻害する。
【０１９５】
式（Ｉ）の化合物で治療することができる炎症性疾患または障害としては、関節リウマチ、若年性関節リウマチ、乾癬性関節炎、変形性関節炎、難治性関節リウマチ、慢性非リウマチ性関節炎、骨粗鬆症、骨吸収、敗血症性ショック、クローン病、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、アテローム性動脈硬化症、および乾癬が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【０１９６】
本発明の化合物はまた、例えば、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、円形脱毛症、多形紅斑、疱疹状皮膚炎、強皮症、白斑、過敏性脈管炎、蕁麻疹、水疱性類天疱瘡、紅斑性狼瘡、天疱瘡、表皮水疱症、遅延性皮膚過敏症などの皮膚の炎症またはアレルギー症状；例えば、アテローム性動脈硬化症、虚血再灌流障害、冠動脈性疾患などの循環器疾患；例えば、多発性硬化症（アルツハイマー病）などの神経疾患、敗血症、慢性再発性ぶどう膜炎、Ｃ型肝炎ウイルス感染、ウイルス感染、細菌感染、真菌感染、マラリア、潰瘍性大腸炎、悪液質、形質細胞腫、子宮内膜症、ベーチェット病、ウェゲナー肉芽腫症、ＡＩＤＳ、ＨＩＶ感染、自己免疫疾患、免疫不全、分類不能型免疫不全症（ＣＶＩＤ）、慢性移植片対宿主性疾患、外傷性障害および移植の拒絶反応、成人呼吸窮迫症候群、肺線維症、慢性閉塞性肺疾患、気管支炎、代謝障害（糖尿病および若年性糖尿病など）、髄膜炎、強直性脊椎炎、全身性エリテマトーデス、アレルギー性喘息、炎症、敗血症性ショック、内毒素ショック、脈管炎およびアミロイドーシスなどの他の疾患または症状の治療にも用いることができる。
【０１９７】
本発明の化合物は、血管新生に関する疾患または障害の治療に用いることができる。
【０１９８】
本発明の化合物はまた、血管新生性疾患と称される、血管新生が重要であると信じられている疾患の治療にも用いることができ、その疾患としては、免疫性炎症および非免疫性炎症などの炎症性障害、慢性関節リウマチ、乾癬、例えば糖尿病性網膜症、血管新生緑内障、アテローム斑の毛細血管増殖などの不適切または時機を失した血管の侵入に関する障害および骨粗鬆症、あるいは固形腫瘍、固形腫瘍の転移、血管線維腫、後水晶体繊維増殖症、血管腫、カポジ肉腫などの、腫瘍の成長を支えるために新血管形成を必要とする癌を含んだ癌関連疾患などが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【０１９９】
以下の略語および定義は本出願を通じて用いられる：
本明細書では、「腫瘍」なる語は、制御できない進行性の細胞増殖の結果として起こる組織の異常な成長を意味する。腫瘍は良性または悪性であり得る。
略語：
ＰＩ３  ｋｉｎａｓｅ  ホスファチジルイノシトール−３−キナーゼ
ｍＴＯＲ              哺乳類ラパマイシン標的タンパク質
ＤＮＡ−ＰＫ          ＤＮＡ依存性プロテインキナーゼ
ＭＡＰ４Ｋ２          分裂促進因子活性型プロテインキナーゼキナーゼキナーゼキナーゼ２
ＡＬＫ１              （ＡＣＶＲＬ１としても知られる）アクチビン受容体様キナーゼ１
ＡＬＫ２              （ＡＣＶＲ１としても知られる）１型アクチビンＡ受容体
ＣＬＫ１              ＣＤＣ様キナーゼ１
ＣＬＫ４              ＣＤＣ様キナーゼ４
ＪＡＫ２              ヤヌスキナーゼ２
ＭＡＰ４Ｋ５          分裂促進因子活性型プロテインキナーゼキナーゼキナーゼキナーゼ５
ＭｕＳＫ              筋特異性受容体チロシンキナーゼ
ＲＩＰＫ２            受容体共役セリン／スレオニン−プロテインキナーゼ２
ＲＯＳ                活性酸素種
本発明の別の態様によれば、被験体の増殖性疾患、炎症性疾患または障害、あるいは血管新生関連疾患または障害から選ばれる疾患または障害の治療法が提供され、その治療法は式（Ｉ）の化合物またはその立体異性体もしくは互変異性体、またはＮ−オキシドまたは薬学的に許容される塩または溶媒和物を被験体に治療上有効な量投与することを含む。
【０２００】
本発明の別の態様によれば、ＣＬＫ−１、ＣＬＫ−４、ＤＮＡ−ＰＫ、ＭＡＰ４Ｋ２、ＭＡＰ４Ｋ５またはＲＩＰＫ２から選ばれる１つ以上のキナーゼが介在する被験体の疾患または障害の治療法が提供され、その治療法は式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を被験体に治療上有効な量投与することを含む。
【０２０１】
本発明の別の態様によれば、ＰＩ３Ｋ、ｍＴＯＲ、ＡＬＫ−１またはＡＬＫ−２から選ばれる１つ以上のキナーゼが介在する被験体の疾患または障害の治療法が提供され、その治療法は式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を被験体に治療上有効な量投与することを含む。
【０２０２】
本発明の別の態様によれば、ＰＩ３Ｋ、ｍＴＯＲ、ＡＬＫ−１またはＡＬＫ−２から選ばれるキナーゼの活性を阻害する方法が提供され、その方法は式（Ｉ）の化合物の有効な量にキナーゼを接触させることを含む。
【０２０３】
本発明の別の態様によれば、ＶＥＧＦが介在する被験体の疾患の治療法が提供され、その治療法は式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を被験体に治療上有効な量投与することを含む。
【０２０４】
本発明の別の態様によれば、ＶＥＧＦを阻害する方法が提供され、その方法は式（Ｉ）の化合物の有効な量にＶＥＧＦを接触させることを含む。
【０２０５】
本発明のさらなる態様によれば、ＴＮＦ−αまたはＩＬ−６が介在する被験体の疾患の治療法が提供され、その治療法は式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を被験体に治療上有効な量投与することを含む。
【０２０６】
本発明の別の態様によれば、ＴＮＦ−αまたはＩＬ−６を阻害する方法が提供され、その方法は式（Ｉ）の化合物の有効な量にＴＮＦ−αまたはＩＬ−６を接触させることを含む。
【０２０７】
本発明の別の態様によれば、ＰＩ３キナーゼ、ｍＴＯＲ、ＡＬＫ−１またはＡＬＫ−２から選ばれる１つ以上のキナーゼが介在する増殖性疾患または障害、炎症性疾患または障害、あるいは血管新生関連疾患または障害の治療法が提供され、その治療法は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を、それを必要とする被験体に治療上有効な量投与することを含む。
【０２０８】
本発明の別の態様によれば、ＰＩ３Ｋ、ｍＴＯＲ、ＡＬＫ−１またはＡＬＫ−２から選ばれる１つ以上のキナーゼが介在する被験体の増殖性疾患または障害の治療法が提供され、その治療法は式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を被験体に治療上有効な量投与することを含む。
【０２０９】
本発明の別の態様によれば、増殖性疾患または障害、炎症性疾患または障害、あるいは血管新生関連疾患または障害から選ばれる疾患または障害の治療に用いるために、式（Ｉ）の化合物またはその立体異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物が提供される。
【０２１０】
本発明の別の態様によれば、ＣＬＫ−１、ＣＬＫ−４、ＤＮＡ−ＰＫ、ＭＡＰ４Ｋ２、ＭＡＰ４Ｋ５またはＲＩＰＫ２から選ばれる１つ以上のキナーゼが介在する疾患または障害の治療に用いるために、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩が提供される。
【０２１１】
本発明の別の態様によれば、ＰＩ３Ｋ、ｍＴＯＲ、ＡＬＫ−１またはＡＬＫ−２から選ばれる１つ以上のキナーゼが介在する疾患または障害の治療に用いるために、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩が提供される。
【０２１２】
本発明の別の態様によれば、ＴＮＦ−αまたはＩＬ−６が介在する疾患の治療に用いるために、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩が提供される。
【０２１３】
本発明の別の態様によれば、ＶＥＧＦが介在する疾患の治療に用いるために、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩が提供される。
【０２１４】
本発明の別の態様によれば、ＰＩ３Ｋ、ｍＴＯＲ、ＡＬＫ−１またはＡＬＫ−２から選ばれる１つ以上のキナーゼが介在する増殖性疾患、炎症性疾患、または血管新生関連障害の治療に用いるために、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩が提供される。
【０２１５】
本発明の別の態様によれば、ＰＩ３Ｋ、ｍＴＯＲ、ＡＬＫ−１またはＡＬＫ−２などの１つ以上のキナーゼが介在する増殖性疾患または障害の治療に用いるために、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩が提供される。
【０２１６】
本発明の別の態様によれば、１つ以上のキナーゼが介在する増殖性疾患は癌である。
【０２１７】
本発明の別の態様によれば、癌は固形癌または血液癌である。
【０２１８】
本発明の別の態様によれば、癌は、急性リンパ性白血病；急性骨髄性白血病；成人急性骨髄性白血病；急性リンパ芽球性白血病；慢性リンパ性白血病；慢性骨髄性白血病；毛様細胞性白血病などの白血病、非小細胞性肺癌および小細胞性肺癌を含む肺癌、脳幹神経膠腫；神経膠芽細胞腫；小脳星細胞腫および大脳星細胞腫を含む星細胞腫；視経路および視床下部神経膠腫；テント上原始神経外胚葉性腫瘍および松果体部腫瘍；髄芽腫などの脳腫瘍、中枢神経系原発リンパ腫；非ホジキンリンパ腫特にマントル細胞リンパ腫；ホジキン病などのリンパ腫、肝細胞癌などの肝癌、腎細胞癌およびウィルムス腫瘍などの腎癌、ユーイング肉腫ファミリー腫瘍；骨肉腫；横紋筋肉腫；軟部肉腫などの肉腫、中皮腫、膀胱癌、乳癌、子宮体癌、頭頸部癌、黒色腫、子宮頸癌、甲状腺癌、胃癌、胚細胞腫瘍、胆管癌、頭蓋外癌、骨原発性悪性線維性組織球腫、網膜芽腫、食道癌、多発性骨髄腫、口腔癌、膵癌、脳室上衣腫、神経芽細胞腫、皮膚癌、卵巣癌、再発卵巣癌、前立腺癌、睾丸癌、直腸癌、リンパ組織増殖性疾患、難治性多発性骨髄腫、抵抗性多発性骨髄腫または骨髄増殖性障害、あるいはこれらの癌の１つ以上の組み合わせから選ばれる。
【０２１９】
本発明の別の態様によれば、癌は、白血病、肺癌、脳腫瘍、ホジキン病、肝癌、腎癌、膀胱癌、乳癌、頭頸部癌、子宮体癌、リンパ腫、黒色腫、子宮頸癌、甲状腺癌、胃癌、胚細胞腫瘍、胆管癌、頭蓋外癌、肉腫、中皮腫、骨原発性悪性線維性組織球腫、網膜芽腫、食道癌、多発性骨髄腫、口腔癌、膵癌、神経芽細胞腫、皮膚癌、卵巣癌、再発卵巣癌、前立腺癌、睾丸癌、直腸癌、リンパ組織増殖性疾患、難治性多発性骨髄腫、尿路癌、抵抗性多発性骨髄腫または骨髄増殖性障害から選ばれる。
【０２２０】
本発明の別の態様によれば、癌は、乳癌、前立腺癌、膵癌、肺癌、頭頸部癌、卵巣癌、直腸癌、腎癌、胃癌、非ホジキンリンパ腫、中枢神経系原発リンパ腫、子宮体癌、脳腫瘍、黒色腫、肝癌、甲状腺癌、リンパ腫、食道癌、尿路癌、子宮頸癌、膀胱癌、中皮腫、肉腫または慢性骨髄性白血病から選ばれる。
【０２２１】
本発明の別の態様によれば、癌は、卵巣癌、前立腺癌、乳癌、膵癌、脳腫瘍または慢性骨髄性白血病から選ばれる。
【０２２２】
本発明の別の態様によれば、ＰＩ３ＫおよびｍＴＯＲを含むがこれらに限定されない１つ以上のキナーゼが介在する炎症性疾患または障害の治療法が提供され、その治療法は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を、それを必要とする被験体に治療上有効な量投与することを含む。
【０２２３】
本発明のさらなる態様によれば、ＴＮＦ−αまたはＩＬ−６が介在する被験体の炎症性疾患の治療法が提供され、その治療法は式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を被験体に治療上有効な量投与することを含む。
【０２２４】
本発明の別の態様によれば、ＰＩ３ＫおよびｍＴＯＲを含むがこれらに限定されない１つ以上のキナーゼが介在する炎症性疾患または障害の治療に用いるために、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩が提供される。
【０２２５】
本発明のさらなる態様によれば、ＴＮＦ−αまたはＩＬ−６が介在する炎症性疾患または障害の治療に用いるために、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩が提供される。
【０２２６】
本発明の別の態様によれば、炎症性疾患または障害は、関節リウマチ、クローン病、潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患、慢性非リウマチ性関節炎、骨粗鬆症、敗血症性ショック、乾癬またはアテローム性動脈硬化症から選ばれる。
【０２２７】
本発明の別の態様によれば、ＰＩ３Ｋ、ｍＴＯＲ、ＡＬＫ−１またはＡＬＫ−２を含むがこれらに限定されない１つ以上のキナーゼが介在する被験体の血管新生関連障害の治療法が提供され、その治療法は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を被験体に治療上有効な量投与することを含む。
【０２２８】
本発明の別の態様によれば、ＶＥＧＦが介在する被験体の血管新生関連障害の治療法が提供され、その治療法は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を被験体に治療上有効な量投与することを含む。
【０２２９】
本発明の別の態様によれば、ＰＩ３Ｋ、ｍＴＯＲ、ＡＬＫ−１またはＡＬＫ−２を含むがこれらに限定されない１つ以上のキナーゼが介在する血管新生関連障害の治療に用いるために、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩が提供される。
【０２３０】
本発明の別の態様によれば、ＶＥＧＦが介在する血管新生関連障害の治療に用いるために、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩が提供される。
【０２３１】
本発明の別の態様によれば、血管新生関連障害は炎症性障害である。
【０２３２】
本発明の別の態様によれば、血管新生関連障害である炎症性障害は、免疫性炎症および非免疫性炎症、慢性関節リウマチ、例えば糖尿病性網膜症、血管新生緑内障、アテローム斑の毛細血管増殖などの不適切または時機を失した血管の侵入に関する障害および骨粗鬆症から選ばれる。
【０２３３】
本発明の別の態様によれば、血管新生関連障害は、固形腫瘍、固形腫瘍の転移、血管線維腫、後水晶体繊維増殖症、血管腫またはカポジ肉腫などの癌関連障害である。
【０２３４】
本発明の別の態様によれば、本発明の化合物の抗血管新生に対するポテンシャルは、「ネイチャー・プロトコール」２００７年、２、２９１８−２９２３に記載されているプロトコールにしたがい、ゼブラフィッシュアッセイを用いることで確認することができる。
【０２３５】
本発明の別の態様によれば、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む薬剤の製造方法を提供し、その薬剤は癌の治療に役立つ。
【０２３６】
本発明の別の態様によれば、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む薬剤の製造方法を提供し、その薬剤は血管新生関連疾患または障害の治療に役立つ。
【０２３７】
本発明の別の態様によれば、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む薬剤の製造方法を提供し、その薬剤は炎症性疾患または障害の治療に役立つ。
【０２３８】
さらに、本発明は、ヒトまたは動物の体の治療に用いるために、式（Ｉ）の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、もしくは薬学的に許容される塩を提供する。
【０２３９】
〔医薬組成物〕
本発明による医薬品は、自体公知の、当業者によく知られる方法で調製される。式（Ｉ）の化合物、および／またはその薬学的に許容される塩に加えて、薬学的に許容される不活性な無機および／または有機の担体および／または添加剤を用いることができる。丸薬、錠剤、被覆錠および硬ゼラチンカプセルを生産するために、例えば、ラクトース、コーンスターチもしくはその誘導体、アラビアゴム、マグネシアまたはグルコースなどを用いることができる。軟ゼラチンカプセルおよび坐剤の担体は、例えば、脂肪、ワックス、中性油または硬化油などである。例えば、注射液などの液剤の生産に適した、または乳剤もしくはシロップ剤に適した担体は、例えば、水、生理食塩水、または、例えば、エタノール、プロパノール、もしくはグリセロールなどのアルコール、グルコース溶液もしくはマンニトール溶液などの糖液、またはこれまで述べた様々な溶媒の混合物である。
【０２４０】
通常、医薬品は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を約１〜９９重量％、例えば、約５〜７０重量％、または約５〜約３０重量％含有する。医薬品における式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩の量は通常約１〜１０００ｍｇである。
【０２４１】
この発明の化合物の投与量は、投与されるべきものであるが、広範囲にわたることができる。１日に投与されるべき投与量は、所望の効果をもたらすために選ばれる。適切な投与量は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩が約０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ、例えば、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩が約０．０１〜２０ｍｇ／ｋｇであり、典型的な投与量は式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩が約０．１〜５ｍｇ／ｋｇである。必要であれば、これより多い、または少ない１日当たりの投与量を投与することもできる。この発明の医薬組成物中の活性成分の実際の投与量レベルは、ある特定の被験体について所望の治療上の反応を達成するのに効果的な式（Ｉ）の化合物の量を得るように、変更してもよい。
【０２４２】
医薬品は、例えば、丸薬、錠剤、被覆錠、トローチ剤、カプセル剤、分散性散剤もしくは顆粒剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤またはエリキシル剤などの形態で、経口投与することができる。しかし、直腸から例えば坐剤の形態で投与を行うこともでき、また、例えば、注射可能な無菌の液剤または懸濁剤の形態で静脈内、筋肉内、もしくは皮下に、または、例えば、液剤もしくは軟膏の形態で局所的に、または、例えば、経皮的パッチ剤の形態で経皮的に、または、たとえばエアロゾル、鼻腔スプレーもしくは点鼻薬の形態などの方法で、非経口的に投与を行うこともできる。
【０２４３】
選ばれる投与量レベルは、使用される本発明の特定の化合物の活性、投与経路、投与時間、使用される特定の化合物の排出速度、治療期間、使用される特定の化合物と組み合わせて用いられる他の薬物、化合物および／または物質、年齢、性別、体重、体調、全身の健康状態および治療を受ける患者の以前の病歴などの、医学分野で周知の要因を含む様々な要因に依存するであろう。
【０２４４】
医薬品は、式（Ｉ）の化合物および／またはその薬学的に許容される塩ならびに担体の物質に加えて、例えば、増量剤、酸化防止剤、分散剤、乳化剤、脱泡剤、香料、保存料、可溶化剤または着色剤などの添加剤を含有することができる。医薬品はまた、１つ以上の式（Ｉ）の化合物および／またはその薬学的に許容される塩を含有することもできる。さらに、医薬品はまた、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物および／またはその薬学的に許容される塩に加えて、治療上または予防上活性を有する他の成分を１つ以上含有してもよい。
【０２４５】
「薬学的に許容される」なる語は、担体、希釈剤、賦形剤および／または塩が、製剤の他の成分と相溶性がなくてはならず、その製剤の提供を受ける人に有害であってはならないことを意味する。
【０２４６】
本発明の別の態様によれば、治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を、薬学的に許容される賦形剤または担体とともに含む医薬組成物が提供される。
【０２４７】
本発明の別の態様によれば、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を、薬理学的に活性のある別の化合物、特に本明細書の以下に挙げる化合物のうちの１つと組み合わせて用いる、上記で定義したような任意の使用、方法、または組成物が提供される。
【０２４８】
式（Ｉ）の化合物は、薬理学的に活性のある化合物と同時かその前かその後に、同じまたは異なる投与経路で別々に、それとも同じ医薬製剤中で一緒に投与され得る。
【０２４９】
本発明の別の態様によれば、治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される溶媒和物、および少なくとも１つの薬学的に活性のある化合物を、薬学的に許容される賦形剤または担体とともに含む医薬組成物が提供される。癌治療のための１つ以上の式（Ｉ）の化合物と組み合わせられる薬学的に活性のある化合物は、以下のグループのうち１つ以上から選ぶことができるが、これらに限定されるものではない：（ｉ）ゲフィチニブ、イマチニブ、エルロチニブ、ラパチニブ、ベバシズマブ（アバスチン）、ソラフェニブ、Ｂｃｒ−Ａｂｌキナーゼ阻害剤またはＬＹ−３１７６１５などのキナーゼ阻害剤、（ｉｉ）マイトマイシンＣ、ブスルファン、オキサリプラチン、シスプラチン、カルボプラチン、プロカルバジン、またはダカルバジンなどのアルキル化剤、（ｉｉｉ）メトトレキサート、メルカプトプリン、チオグアニン、リン酸フルダラビン、フルオロウラシル、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ゲムシタビン、またはパクリタキセルなどの代謝拮抗物質、（ｉｉｉ）アントラサイクリン、ダクチノマイシンまたはブレオマイシンなどの抗生物質、（ｉｖ）タモキシフェン、フルタミド、ＧｎＲＨ（ゴナドトロピン放出ホルモン）アゴニストまたはアロマターゼ阻害剤などのホルモン剤、あるいは（ｖ）アビシン、オレゴボマブまたはセラトープなどの癌ワクチン。
【０２５０】
本発明の様々な実施形態の活性に実質的に影響を及ぼさない改変は、本明細書で開示される発明の範疇に含まれることは理解される。したがって、以下の例は例示であって、本発明を限定する意図をもってなされたものではない。
【０２５１】
〔例示〕
〔合成方法〕
本発明は、以下の例を参照することによって更に理解されるが、この例は本発明の単なる例示であることを意図するものである。本発明は、例示された実施形態によって範囲を限定されるものではなく、これらは本発明の個別の態様を例示することのみを意図するものである。機能上等価な任意の方法は、本発明の範囲内である。本明細書で述べたものに加えて、本発明の様々な改変は当業者には前述の説明から明らかになるであろう。そのような改変は添付の特許請求の範囲内に含まれる。例えば、例示されていない化合物の本発明にかかる合成は、当業者にとって明らかな改変によってうまく行い得る。
【０２５２】
本発明で例示される化合物の名称は、ケンブリッジのケンブリッジソフト社製ケムドロー・ウルトラ バージョン９．０．１から得た。
【０２５３】
試薬は、シグマアルドリッチケミカル社、インドのスペクトロケム社、カリフォルニアのＡＫサイエンティフィック社、インドのトーマスベイカー（ケミカルズ）社、ドイツ・ダルムシュタットのメルク社などの納入業者から購入し、そのまま使用した。
【０２５４】
特記しない限り、温度は全て摂氏である。また、これらの実施例およびそれ以外でも、略語は以下の意味である：
【０２５５】
【表１】
2014504286.tif 000030
【０２５６】
〔中間体〕
〔中間体１：６−ブロモ−４−クロロ−３−ニトロキノリン〕
Ａ：５−ブロモ−２−（２−ニトロビニルアミノ）安息香酸
２−アミノ−５−ブロモ安息香酸（２３１ｍｍｏｌ）の水−ＨＣｌ（３７％）懸濁液（１０：１）を８時間攪拌し、濾過した（溶液１）。ニトロメタン（２７８ｍｍｏｌ）を、氷（７０ｇ）およびＮａＯＨ（７７５ｍｍｏｌ）の混合物に、０℃で攪拌しながら１０分間かけて加えた。０℃で１時間、さらに室温で１時間攪拌した後、この溶液を氷（５６ｇ）および８４ｍＬのＨＣｌ（３７％）の混合物に０℃で加えた（溶液２）。溶液１および２を合わせ、反応液を室温で１８時間攪拌した。黄色い沈殿物を濾過し、水で洗浄し、４０℃で乾燥させて標題の化合物を得た。未精製の生成物を直接次のステップに用いた。収率：３８％。
【０２５７】
Ｂ：６−ブロモ−３−ニトロキノリン−４−オール
５−ブロモ−２−（２−ニトロビニルアミノ）安息香酸（化合物Ａ、８７ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（１０４ｍｍｏｌ）を無水酢酸（１１８５ｍｍｏｌ）中１２０℃で３時間攪拌した。沈殿物を濾過し、濾液の色がなくなるまで酢酸で洗浄した。さらに水で洗浄し、乾燥させて標題の化合物を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ ９．２７５（ｓ、１Ｈ）、８．６１１−８．６１５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２Ｈｚ）、８．１００−８．１１８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９Ｈｚ）、８．０２６−８．０４８（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈｚ）。
【０２５８】
Ｃ：６−ブロモ−４−クロロ−３−ニトロキノリン
６−ブロモ−３−ニトロキノリン−４−オール（化合物Ｂ、７４．３ｍｍｏｌ）およびＰＯＣｌ3（１６１３ｍｍｏｌ）を１２０℃で４５分間攪拌した。混合物を室温まで冷やし、氷水にゆっくりと注いだ。沈殿物を濾過し、氷冷した水で洗浄し、ＤＣＭに溶解した。有機層を冷やしたブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させた。乾燥するまで溶媒を蒸発させ、標題の化合物を得た。未精製の生成物を直接次のステップに用いた。
【０２５９】
〔中間体２：２−（５−アミノピリジン−２−イル）−２−メチルプロパンニトリル
Ａ：２−メチル−２−（５−ニトロピリジン−２−イル）プロパンニトリル
水素化ナトリウム（６７．４４ｍｍｏｌ）を２−（５−ニトロピリジン−２−イル）アセトニトリル（３０．６５ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（２５０ｍＬ）溶液に０℃で加え、反応液を０．５時間攪拌した。ヨウ化メチル（９１．９５ｍｍｏｌ）を反応液に加え、反応液を室温まで温め、さらに２４時間攪拌した。溶媒を真空下で取り除き、未精製の生成物を精製（シリカゲルカラム、溶離液はＥｔＯＡｃ／ヘキサン）して標題の化合物を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ ９．４３（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．５５（ｄｄ、Ｊ＝８．７、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．８６（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、１．８２（ｓ、６Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）：１９２（Ｍ＋１）+。
【０２６０】
Ｂ：２−（５−アミノピリジン−２−イル）−２−メチルプロパンニトリル
２−メチル−２−（５−ニトロピリジン−２−イル）プロパンニトリル（１５．７０ｍｍｏｌ）を、ラネーニッケル触媒（０．６ｇ）を用いて４０ｐｓｉで４時間水素化させた。反応液を濾過し、メタノールで洗浄した。濾液を濃縮し、精製（シリカゲルカラム、溶離液はＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ3）して標題の化合物を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ ８．１１（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．０３（ｄｄ、Ｊ＝２．７、８．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．３６（ｂｒｓ、２Ｈ）、１．７４（ｓ、６Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）：１６２（Ｍ＋１）+。
【０２６１】
〔塩の調製方法〕
〔方法Ａ：メシル酸塩の一般的な調製方法〕
式（Ｉ）の化合物（０．１０６ｍｍｏｌ）の乾燥ジクロロメタン（５ｍＬ）溶液を０℃で攪拌した。乾燥ジクロロメタン（１ｍＬ）に溶解したメタンスルホン酸（０．０１０２１ｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）を０．５時間かけて化合物溶液に１滴ずつ加えた。反応液を同じ温度で０．５時間攪拌し、室温まで温め、さらに４時間攪拌した。溶媒を取り除き、式（Ｉ）の化合物のメシル酸塩を得た。このようにして得た塩の特徴をＮＭＲで調べた。
【０２６２】
〔方法Ｂ：塩酸塩の一般的な調製方法〕
式（Ｉ）の化合物（０．１０６ｍｍｏｌ）の乾燥ジクロロメタン（５ｍＬ）溶液を０℃で攪拌した。エーテル性ＨＣｌを化合物溶液に過剰量加えた。反応液を同じ温度で０．５時間攪拌し、室温まで温め、さらに４時間攪拌した。溶媒を取り除き、式（Ｉ）の化合物の塩酸塩を得た。このようにして得た塩の特徴をＮＭＲで調べた。
【実施例】
【０２６３】
〔実施例１：２−メチル−２−（５−（３−メチル−２−オキソ−８−（ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ピリジン−２−イル）プロパンニトリル〕
ステップ１：２−（５−（６−ブロモ−３−ニトロキノリン−４−イルアミノ）ピリジン−２−イル）−２−メチルプロパンニトリル
６−ブロモ−４−クロロ−３−ニトロキノリン（中間体１、５．２ｍｍｏｌ）および２−（５−アミノピリジン−２−イル）−２−メチルプロパンニトリル（中間体２、５．２ｍｍｏｌ）を酢酸（５ｍＬ）に溶解し、混合物を一晩攪拌した。水を加え、黄色い沈殿物を濾別した。沈殿物を水で洗浄し、乾燥させた。得られた固体を小分けし、ＥｔＯＡｃおよびＴＨＦで抽出し、ＮａＨＣＯ3の飽和水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して標題の化合物を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ １０．１７（ｓ、１Ｈ）、９．１２（ｓ、１Ｈ）、８．７３（ｓ、１Ｈ）、８．４４（ｓ、１Ｈ）、８．０６（ｄ、Ｊ＝１０．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．９７（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．５３（ｓ、２Ｈ）、１．７０（ｓ、６Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１２．０（Ｍ−１）-。
【０２６４】
ステップ２：２−（５−（３−アミノ−６−ブロモキノリン−４−イルアミノ）ピリジン−２−イル）−２−メチルプロパンニトリル
２−（５−（６−ブロモ−３−ニトロキノリン−４−イルアミノ）ピリジン−２−イル）−２−メチルプロパンニトリル（ステップ１の化合物、１３．３ｍｍｏｌ）を、ラネーニッケル触媒（１ｇ）を用いてＴＨＦ−ＭｅＯＨ［（１：１）、５０ｍＬ］中、水素が４０ｐｓｉの条件下で、室温で４時間還元した。反応終了後、反応液を濾過し、メタノールで洗浄した。濾液を濃縮し、精製（シリカゲルカラム、溶離液はＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ3）して標題の化合物を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ ８．６３（ｓ、１Ｈ）、８．１９（ｓ、１Ｈ）、８．０４（ｄ、Ｊ＝２．４、１Ｈ）、７．８９（ｄ、Ｊ＝２．４、１Ｈ）、７．８０（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９（ｄｄ、Ｊ＝２．１、８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．６７（ｄｄ、Ｊ＝２．７、８．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．５９（ｓ、２Ｈ）、１．６４（ｓ、６Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）：３８４（Ｍ＋１）+。
【０２６５】
ステップ３：２−（５−（８−ブロモ−２−オキソ２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ピリジン−２−イル）−２−メチルプロパンニトリル
２−（５−（３−アミノ−６−ブロモキノリン−４−イルアミノ）ピリジン−２−イル）−２−メチルプロパンニトリル（ステップ２の化合物、３．４８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１５．７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２５ｍＬ）溶液をトリホスゲン（４．１７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２５ｍＬ）溶液に０℃で約４０分かけて加えた。反応液を３０分間攪拌し、ＮａＨＣＯ3の飽和水溶液でクエンチし、５分間攪拌し、ＤＣＭで抽出した。有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させ標題の化合物を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6；３００ＭＨｚ）：δ １１．９７（ｓ、１Ｈ），８．９０（ｓ、  １Ｈ）、８．８３（ｓ、１Ｈ）、８．３１−８．２３（ｍ、１Ｈ）、７．９８−７．９５（ｍ、２Ｈ）、７．６９（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．９９（ｓ、１Ｈ）、１．８（ｓ、６Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）：４０８（Ｍ＋１）+。
【０２６６】
ステップ４：２−（５−（８−ブロモ−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ピリジン−２−イル）−２−メチルプロパンニトリル
ＮａＨ（６０％、ミネラルオイルに分散、１．４８２ｍｍｏｌ）を２−（５−（８−ブロモ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ピリジン−２−イル）−２−メチルプロパンニトリル（ステップ３の化合物、０．６７４ｍｍｏｌ）の５ｍＬの乾燥ＤＭＦ溶液に０℃で加えた。反応液を１５分間攪拌し、続いてヨウ化メチル（０．７４１ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を０℃でさらに１時間攪拌し、水でクエンチした。溶媒を取り除き、水層をＤＣＭで抽出した。有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、真空下で濃縮し、精製（シリカゲルカラム、溶離液はＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ3）して標題の化合物を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ ９．０９（ｓ、１Ｈ）、８．９１（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．２５（ｄｄ、Ｊ＝２．４、８．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．０２−７．９６（ｍ、２Ｈ）、７．７０（ｄｄ、Ｊ＝２．１、９．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．９９（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．６１（ｓ、３Ｈ）、１．８３（ｓ、６Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２２．１（Ｍ＋１）+。
【０２６７】
ステップ５：２−メチル−２−（５−（３−メチル−２−オキソ−８−（ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ピリジン−２−イル）プロパンニトリル
ピリジン−３−イルボロン酸（１．２３３ｍｍｏｌ）およびパラジウムジクロロビストリフェニルホスフィン（１０モル％）を、不活性雰囲気下で２−（５−（８−ブロモ−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ピリジン−２−イル）−２−メチルプロパンニトリル（ステップ４の化合物、１．１１８ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に加えた。飽和Ｎａ2ＣＯ3（０．３ｍＬ）を反応液に加え、得られた溶液を１１０℃で３時間加熱した。溶媒を取り除き、未精製の物質をＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄して無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥した。溶媒を蒸発させ、未精製の固体を精製（シリカゲルカラム、溶離液はＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ）し標題の化合物を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ ８．９（ｓ、１Ｈ）、８．８６（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．６５（ｓ、１Ｈ）、８．６０（ｄ、Ｊ＝４．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．２８（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、８．０２（ｄｄ、Ｊ＝２．４、８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．９３（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．８６（ｄｄ、Ｊ＝８．７、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６８−７．６６（ｍ、１Ｈ）、７．６５（ｄｄ、Ｊ＝４．８、７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２６（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．７５（ｓ、３Ｈ）、１．９０（ｓ、６Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２１（Ｍ＋１）+。
【０２６８】
実施例２および３の化合物は、ステップ４の化合物および適切なボロン酸誘導体を用い、実施例１に記載されるような手順にしたがって調製された。
【０２６９】
〔実施例２：２−メチル−２−（５−（３−メチル−２−オキソ−８−（キノリン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ピリジン−２−イル）プロパンニトリル〕
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：８．９３（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．９１（ｓ、１Ｈ）、８．３７（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．１６（ｓ、１Ｈ）、８．１３（ｓ、１Ｈ）、８．０５−７．９４（ｍ、３Ｈ）、７．８９（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．７７−７．７１（ｍ、１Ｈ）、７．６７−７．６０（ｍ、１Ｈ）、７．４１（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．７６（ｓ、３Ｈ）、１．８７（ｓ、６Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）：４７１．１（Ｍ＋１）+。
【０２７０】
〔実施例３：２−（５−（８−（６−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ピリジン−２−イル）−２−メチルプロパンニトリル〕
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ ９．０３（ｓ、１Ｈ）、８．９５（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．３１（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．２８（ｓ、１Ｈ）、８．１３（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９６−７．９１（ｍ、２Ｈ）、７．６６（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．０９（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．７１（ｓ、２Ｈ）、３．６２（ｓ、３Ｈ）、１．８１（ｓ、６Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）：５０４．１（Ｍ＋１）+。
【０２７１】
〔実施例３ａ：メタンスルホン酸８−（６−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−１−（６−（２−シアノプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−５−イウム〕
標題の化合物は、実施例３の化合物を用い、方法Ａに記載されるようなメシル酸塩の一般的な調製方法にしたがって調製された。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ ９．３７（ｓ、１Ｈ）、８．９８（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．３４（ｍ、１Ｈ）、８．２８（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．２３（ｂｒｓ、２Ｈ）、８．００（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７１（ｓ、１Ｈ）、７．１８（ｓ、１Ｈ）、６．９０（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．６７（ｓ、３Ｈ）、２．３３（ｓ、３Ｈ）、１．８２（ｓ、６Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）：５０４．１（Ｍ＋１）+。
【０２７２】
〔実施例３ｂ：塩化８−（６−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−１−（６−（２−シアノプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−５−イウム〕
標題の化合物は、実施例３の化合物を用い、方法Ｂに記載されるような塩酸塩の一般的な調製方法にしたがって調製された。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ ９．５０（ｓ、１Ｈ）、９．００（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．４６（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．３７−８．３３（ｍ、２Ｈ）、８．３０（ｓ、１Ｈ）、８．０３（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．７４（ｂｓ、１Ｈ）、７．２０（ｂｓ、１Ｈ）、７．１０−６．８０（ｂｐ、２Ｈ）、３．６８（ｓ、３Ｈ）、１．８１（ｓ、６Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）：５０４．１（Ｍ＋１）+。
【０２７３】
実施例４〜１３の化合物は、適切なボロン酸誘導体を用い、実施例１に記載されるような手順にしたがって調製された。
【０２７４】
【表２】
2014504286.tif 000031
【０２７５】
【表３】
2014504286.tif 000032
【０２７６】
【表４】
2014504286.tif 000033
【０２７７】
〔実施例１４：２−（５−（３−（シアノメチル）−２−オキソ−８−（ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ピリジン−２−イル）−２−メチルプロパンニトリル〕
標題の化合物は、ステップ４のヨウ化メチルを２−ブロモアセトニトリルに置き換えた以外は、実施例１に記載されるような手順にしたがって調製された。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ ９．０３（ｓ、１Ｈ）、８．８９（ｓ、１Ｈ）、８．６５（ｂｒｓ、２Ｈ）、８．３２（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．０４（ｄｄ、Ｊ＝１．８、８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．９７−７．９０（ｍ、２Ｈ）、７．６６（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９−７．３８（ｍ、１Ｈ）、７．２３（ｓ、１Ｈ）、５．１２（ｓ、２Ｈ）、１．９１（ｓ、６Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４６．２（Ｍ＋１）+。
【０２７８】
〔実施例１５：１−（６−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−イル）−３−メチル−８−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２（３Ｈ）−オン〕
標題の化合物は、２−（５−アミノピリジン−２−イル）−２−メチルプロパンニトリルの代わりにＮ2，Ｎ2−ジメチルピリジン−２，５−ジアミン（市販品、５．５ｍｍｏｌ）を用いた以外は、実施例１に記載されるような手順にしたがって調製された。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ ９．０２１（ｓ、１Ｈ）、８．６３６（ｓ、１Ｈ）、８．５７（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．３２４（ｓ、１Ｈ）、８．１４（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．９５（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．８５（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．７８（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５６（ｓ、１Ｈ）、７．４２９（ｓ、１Ｈ）、６．９２（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．６１１（ｓ、３Ｈ）、３．１５８（ｓ、６Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９７．２（Ｍ＋１）+。
【０２７９】
〔実施例１６：２−（５−（８−（６−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−３−（シアノメチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ピリジン−２−イル）−２−メチルプロパンニトリル〕
標題の化合物は、ステップ４のヨウ化メチルを２−ブロモアセトニトリルに、ステップ５のピリジン−３−イルボロン酸を５−アミノ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イルボロン酸に置き換えた以外は、実施例１に記載されるような手順にしたがって調製された。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ ９．１７（ｓ、１Ｈ）、９．０５（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．３４（ｄｄ、Ｊ＝２．４、８．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．２７（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．１４（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．００−７．９６（ｍ、２Ｈ）、７．６６（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．０７（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．７４（ｓ、２Ｈ）、５．４５（ｓ、２Ｈ）、１．８１（ｓ、６Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）：５２９．２（Ｍ＋１）+。
【０２８０】
〔実施例１７：２−（５−（３−（シアノメチル）−２−オキソ−８−（キノリン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ピリジン−２−イル）−２−メチルプロパンニトリル〕
標題の化合物は、ステップ４のヨウ化メチルを２−ブロモアセトニトリルに、ステップ５のピリジン−３−イルボロン酸をキノリン−３−イルボロン酸に置き換えた以外は、実施例１に記載されるような手順にしたがって調製された。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ ９．２４（ｓ、１Ｈ）、９．０５（ｓ、１Ｈ）、８．８３（ｓ、１Ｈ）、８．４０（ｍ、２Ｈ）、８．２７（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．２０（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．０３−８．０１（ｍ、３Ｈ）、７．７９（ｍ、１Ｈ）、７．６７（ｍ、１Ｈ）、７．２８（ｓ、１Ｈ）、５．４９（ｓ、２Ｈ）、１．８２（ｓ、６Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）：４９６．２（Ｍ＋１）+。
【０２８１】
〔実施例１８：２−（５−（３−アリル−２−オキソ−８−（ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ピリジン−２−イル）−２−メチルプロパンニトリル〕
標題の化合物は、ステップ４のヨウ化メチルを臭化アリルに置き換えた以外は、実施例１に記載されるような手順にしたがって調製された。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ ８．９９（ｓ、１Ｈ）、８．５７（ｓ、１Ｈ）、８．３４（ｄｄ、Ｊ＝３．９、８．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．２２−８．１５（ｍ、２Ｈ）、８．０２−７．９８（ｍ、２Ｈ）、７．７８（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．５３（ｄｄ、Ｊ＝４．８、７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２（ｄｄ、Ｊ＝４．８、７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１４（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．０９−６．０３（ｍ、１Ｈ）、５．３７−５．２８（ｍ、２Ｈ）、４．７９（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、２Ｈ）、１．８４（ｓ、６Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４７．２（Ｍ＋１）+。
【０２８２】
〔実施例１９：８−（６−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−１−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２（３Ｈ）−オン〕
標題の化合物は、２−（５−アミノピリジン−２−イル）−２−メチルプロパンニトリルの代わりに６−メトキシピリジン−３−アミン（市販品、５．５ｍｍｏｌ）を用い、ステップ４のピリジン−３−イルボロン酸を５−アミノ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イルボロン酸に置き換えた以外は、実施例１に記載されるような手順にしたがって調製された。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ ８．９８（ｓ、１Ｈ）、８．５１（ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ、１Ｈ）、８．３８（ｓ、１Ｈ）、８．１０（ｍ、２Ｈ）、７．９６（ｍ、１Ｈ）、７．６０（ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ、１Ｈ）、７．１８（ｍ、２Ｈ）、６．７５（ｓ、２Ｈ）、３．９８（ｓ、３Ｈ）、３．６０（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）：４６７．２（Ｍ＋１）+。
【０２８３】
〔実施例１９ａ：メタンスルホン酸８−（６−アンモニオ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−１−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−５−イウム〕
標題の化合物は、実施例１９の化合物を用い、方法Ａに記載されるようなメシル酸塩の一般的な調製方法にしたがって調製された。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ ９．４３（ｓ、１Ｈ）、８．５８（ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ、１Ｈ）、８．４１（ｓ、１Ｈ）、８．３７（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、８．２７（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、８．１２（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ １Ｈ）、７．６５（ｓ、１Ｈ）、７．３１（ｓ、１Ｈ）、７．２２（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、３．９９（ｓ、３Ｈ）、３．６７（ｓ、３Ｈ）、２．３６（ｓ、６Ｈ）。
【０２８４】
〔実施例２０：１−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−メチル−８−（キノリン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２（３Ｈ）−オン
標題の化合物は、２−（５−アミノピリジン−２−イル）−２−メチルプロパンニトリルの代わりに６−メトキシピリジン−３−アミン（市販品、５．５ｍｍｏｌ）を用い、ステップ５のピリジン−３−イルボロン酸をキノリン−３−イルボロン酸に置き換えた以外は、実施例１に記載されるような手順にしたがって調製された。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ ９．０６（ｓ、１Ｈ）、８．９２（ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ、１Ｈ）、８．５６（ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ、１Ｈ）、８．４２（ｓ、１Ｈ）、８．２３（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、８．１５−８．０９（ｍ、２Ｈ）、８．０８（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、７．９９（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、７．８３−７．７７（ｍ、１Ｈ）、７．７１−７．６６（ｍ、１Ｈ）７．４７（ｓ、１Ｈ）７．２４（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、４．０１（ｓ、３Ｈ）、３．６３（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３４（Ｍ＋１）+。
【０２８５】
〔実施例２１：２−（１−（６−メトキシピリジン−３−イル）−２−オキソ−８−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−３（２Ｈ）−イル）アセトニトリル〕
標題の化合物は、２−（５−アミノピリジン−２−イル）−２−メチルプロパンニトリルの代わりに６−メトキシピリジン−３−アミン（市販品、５．５ｍｍｏｌ）を用い、ステップ４のヨウ化メチルを２−ブロモアセトニトリルに置き換えた以外は、実施例１に記載されるような手順にしたがって調製された。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ ９．２１（ｓ、１Ｈ）、８．６１−８．５８（ｍ、３Ｈ）、８．２２（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、８．１３（ｄｄ、Ｊ＝２．７、８．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．０２（ｄｄ、Ｊ＝１．８、８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．８９−７．８６（ｍ、１Ｈ）、７．５０（ｄｄ、Ｊ＝４．８、７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２０（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、５．４５（ｓ、２Ｈ）、４．００（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）：４０９（Ｍ＋１）+。
【０２８６】
実施例２２〜２９の化合物は、ヨウ化メチルまたは２−ブロモアセトニトリル、および適切なボロン酸誘導体を用い、実施例１９に記載されるような手順に従って調製された。
【０２８７】
【表５】
2014504286.tif 000034
【０２８８】
【表６】
2014504286.tif 000035
【０２８９】
実施例３０〜３５の化合物は、６−メトキシピリジン−３−アミンの代わりの６−エトキシピリジン−３−アミン、および適切なボロン酸誘導体を用い、実施例１９に記載されるような手順で調製された。
【０２９０】
【表７】
2014504286.tif 000036
【０２９１】
【表８】
2014504286.tif 000037
【０２９２】
実施例３６〜４１の化合物は、６−メトキシピリジン−３−アミンの代わりの６−メトキシ−２−メチルピリジン−３−アミン、ヨウ化メチルまたは２−ブロモアセトニトリル、および適切なボロン酸誘導体を用い、実施例１９に記載されるような手順にしたがって調製された。
【０２９３】
【表９】
2014504286.tif 000038
【０２９４】
【表１０】
2014504286.tif 000039
【０２９５】
〔実施例４２：５−（３−（シアノメチル）−２−オキソ−８−（ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ピコリノニトリル〕
標題の化合物は、２−（５−アミノピリジン−２−イル）−２−メチルプロパンニトリルの代わりに５−アミノピコリノニトリル（市販品、  ５．５ｍｍｏｌ）を用い、ステップ４のヨウ化メチルを２−ブロモアセトニトリルで置き換えた以外は、実施例１に記載されるような手順にしたがって調製された。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ ９．２４（ｓ、１Ｈ）、９．１９（ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ、１Ｈ）、８．６５（ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ、１Ｈ）、８．５８（ｄｄ、Ｊ＝１．２、４．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．５４（ｄｄ、Ｊ＝２．４、８．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．４７（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．２５（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、８．０３（ｄｄ、Ｊ＝１．８、９．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．９０−７．８７（ｍ、１Ｈ）、７．４８（ｄｄ、Ｊ＝４．８、７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．４８（ｓ、２Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）：４０４（Ｍ＋１）+。
【０２９６】
〔実施例４３：５−（３−（１−シアノエチル）−２−オキソ−８−（ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ピコリノニトリル〕
標題の化合物は、２−（５−アミノピリジン−２−イル）−２−メチルプロパンニトリルの代わりに５−アミノピコリノニトリル（市販品、５．５ｍｍｏｌ）を用い、ステップ４のヨウ化メチルを２−ブロモプロパンニトリルで置き換えた以外は、実施例１に記載されるような手順にしたがって調製された。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ ９．１８（ｓ、１Ｈ）、８．６８（ｓ、１Ｈ）、８．６３（ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ、１Ｈ）、８．５６−８．５２（ｍ、１Ｈ）、８．４７（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）８．２７（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、８．１５−８．０２（ｍ、１Ｈ）、７．９８（ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６（ｍ、１Ｈ）、７．１３（ｓ、１Ｈ）、６．９６（ｓ、１Ｈ）、６．１７（ｍ、１Ｈ）、１．９０（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１８（Ｍ＋１）+。
【０２９７】
〔実施例４４：５−（３−メチル−２−オキソ−８−（キノリン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ピコリノニトリル〕
標題の化合物は、２−（５−アミノピリジン−２−イル）−２−メチルプロパンニトリルの代わりに５−アミノピコリノニトリル（市販品、５．５ｍｍｏｌ）を用い、ステップ５のピリジン−３−イルボロン酸をキノリン−３−イルボロン酸で置き換えた以外は、実施例１に記載されるような手順にしたがって調製された。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ ９．０１（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．９６（ｓ、１Ｈ）、８．９０（ｓ、１Ｈ）、８．３２（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．１２−８．２２（ｍ、３Ｈ）、７．９８−８．０５（ｍ、２Ｈ）、７．９０（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．７６−７．８１（ｍ、１Ｈ）、７．６３−７．６８（ｍ、１Ｈ）、７．４５（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．７３（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２９（Ｍ＋１）+。
【０２９８】
〔実施例４５：５−（８−（６−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ピコリノニトリル〕
標題の化合物は、２−（５−アミノピリジン−２−イル）−２−メチルプロパンニトリルの代わりに５−アミノピコリノニトリル（市販品、５．５ｍｍｏｌ）を用い、ステップ５のピリジン−３−イルボロン酸を６−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イルボロン酸で置き換えた以外は、実施例１に記載されるような手順にしたがって調製された。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ ９．１４−９．１３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３Ｈｚ）、９．０４（ｓ、１Ｈ）、８．４９−８．３９（ｍ、３Ｈ）、８．１３−８．１０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９Ｈｚ）、８．００−７．９７（ｍ、１Ｈ）、７．６２（ｓ、１Ｈ）、７．１４（ｓ、１Ｈ）、６．７７（ｓ、２Ｈ）、３．６２（ｓ、３Ｈ）、ＭＳ（ｍ／ｚ）：４６１．９（Ｍ＋１）+。
【０２９９】
実施例４６〜５０の化合物は、適切なボロン酸誘導体を用い、実施例４４に記載されるような手順にしたがって調製された。
【０３００】
【表１１】
2014504286.tif 000040
【０３０１】
以下の化合物は、適切なボロン酸誘導体を用い、実施例４２に記載されるような手順によって調製された。
【０３０２】
〔実施例５１：５−（３−（シアノメチル）−２−オキソ−８−（キノリン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ピコリノニトリル〕
1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ ９．２５（ｓ、１Ｈ）、９．２２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．１Ｈｚ）、８．９６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．４Ｈｚ）、８．５７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．４Ｈｚ）、８．５２（ｓ、１Ｈ）、８．４６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．１Ｈｚ）、８．２２（ｍ、２Ｈ）、８．０６（ｍ、２Ｈ）、７．７７（ｍ、２Ｈ）、７．４３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．５Ｈｚ）、５．４９（ｓ、２Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）：４５４（Ｍ＋１）+。
【０３０３】
以下の化合物は、適切なボロン酸誘導体を用い、実施例４３に記載されるような手順によって調製された。
【０３０４】
〔実施例５２：５−（３−（１−シアノエチル）−２−オキソ−８−（キノリン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ピコリノニトリル〕
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ ９．３０（ｓ、１Ｈ）、９．２２−９．２３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．１Ｈｚ）、８．９８−８．９９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．４Ｈｚ）、８．６０−８．６４（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝３、９Ｈｚ）、８．４９−８．５８（ｍ、２Ｈ）、８．２１−８．３３（ｍ、２Ｈ）、８．０１−８．１３（ｍ、２Ｈ）、７．７９−７．９４（ｍ、２Ｈ）、７．４３−７．４４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．２Ｈｚ）、３．４３（ｓ、３Ｈ）；
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４６８（Ｍ＋１）+。
【０３０５】
〔実施例５３：３−メチル−８−（ピリジン−３−イル）−１−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２（３Ｈ）−オン〕
標題の化合物は、２−（５−アミノピリジン−２−イル）−２−メチルプロパンニトリルの代わりに６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−アミン（市販品、５．５ｍｍｏｌ）を用いた以外は、実施例１に記載されるような手順にしたがって調製された。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ ９．１７（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、９．１０（ｓ、１Ｈ）、８．６１（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．５７−８．５４（ｍ、１Ｈ）、８．５２（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．３４（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．２１（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．９９（ｄｄ、Ｊ＝２．１、９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８２−７．７９（ｍ、１Ｈ）、７．４２（ｄｄ、Ｊ＝４．８、７．８９Ｈｚ、１Ｈ）、７．１８（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．６４（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２２．１（Ｍ＋１）+。
【０３０６】
〔実施例５４：３−メチル−８−（キノリン−３−イル）−１−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２（３Ｈ）−オン〕
標題の化合物は、２−（５−アミノピリジン−２−イル）−２−メチルプロパンニトリルの代わりに６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−アミン（市販品、５．５ｍｍｏｌ）を用い、ステップ５のピリジン−３−イルボロン酸をキノリン−３−イルボロン酸で置き換えた以外は、実施例１に記載されるような手順にしたがって調製された。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ ９．２１（ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ、１Ｈ）、９．１２（ｓ、１Ｈ）、８．９７（ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ、１Ｈ）、８．５５−８．５６（ｍ、１Ｈ）、８．３９（ｓ、１Ｈ）、８．３６−８．３５（ｍ、１Ｈ）、８．２３（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、８．１７−８．１６（ｍ、１Ｈ）、８．０６（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、７．９５（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、７．７９−７．８０（ｍ、１Ｈ）、７．６９−７．６７（ｍ、１Ｈ）、７．３８（ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ、１Ｈ）、３．６６（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）：４７２（Ｍ＋１）+。
【０３０７】
〔実施例５５：８−（６−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−３−メチル−１−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２（３Ｈ）−オン〕
標題の化合物は、２−（５−アミノピリジン−２−イル）−２−メチルプロパンニトリルの代わりに６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−アミン（市販品、５．５ｍｍｏｌ）を用い、ステップ５のピリジン−３−イルボロン酸を６−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イルボロン酸で置き換えた以外は、実施例１に記載されるような手順にしたがって調製された。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ ９．１５（ｓ、１Ｈ）、９．０８（ｓ、１Ｈ）、８．５４−８．５１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９Ｈｚ）、８．４２（ｓ、１Ｈ）、８．３０−８．２７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９Ｈｚ）、８．１５−８．１２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９Ｈｚ）、８．０１−７．９８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３Ｈ）、７．５７（ｓ、１Ｈ）、７．１１（ｓ、１Ｈ）、６．７５（ｓ、２Ｈ）、３．６３（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）：５０５（Ｍ＋１）+。
【０３０８】
〔実施例５５ａ：メタンスルホン酸８−（６−アンモニオ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−３−メチル−２−オキソ−１−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−５−イウム〕
標題の化合物は、方法Ａに記載されるようなメシル酸塩の一般的な調製方法にしたがって調製された。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ ９．４６（ｓ、１Ｈ）、９．１８（ｓ、１Ｈ）、８．６０（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、８．４６（ｓ、１Ｈ）、８．３６（ｍ、３Ｈ）、７．６３（ｓ、１Ｈ）、７．２４（ｓ、１Ｈ）、３．６９（ｓ、３Ｈ）、２．３７（ｓ、６Ｈ）。
【０３０９】
実施例５６および５７の化合物は、適切なボロン酸誘導体を用い、実施例５３に記載されるような手順にしたがって調製された。
【０３１０】
【表１２】
2014504286.tif 000041
【０３１１】
実施例５８の化合物は、６−メトキシピリジン−３−アミンの代わりの２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−アミン、および適切なボロン酸誘導体を用い、実施例５３に記載されるような手順にしたがって調製された。
【０３１２】
〔実施例５８：６−クロロ−５−（３−メチル−２−オキソ−８−（キノリン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ピコリノニトリル〕
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ ９．１４（ｓ、１Ｈ）、８．９３（ｓ、１Ｈ）、８．８５（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．４８（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．３４（ｓ、１Ｈ）、８．２７（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．１７（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、８．０６（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．９５（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．７９（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、３．６７（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）：５０６（Ｍ＋１）+。
【０３１３】
〔実施例５９：８−（６−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−３−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２（３Ｈ）−オン〕
標題の化合物は、２−（５−アミノピリジン−２−イル）−２−メチルプロパンニトリルの代わりに２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−アミン（市販品、５．５ｍｍｏｌ）を用い、ステップ５のピリジン−３−イルボロン酸を６−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イルボロン酸で置き換えた以外は、実施例１に記載されるような手順にしたがって調製された。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ ９．０７（ｓ、１Ｈ）、８．７９（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．３９（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、８．１４（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．００（ｄ、Ｊ＝１０．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４（ｓ、１Ｈ）、６．９３（ｓ、１Ｈ）、６．７５（ｓ、２Ｈ）、３．６５（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）：５３９（Ｍ＋１）+。
【０３１４】
〔実施例６０：１−（６−クロロピリジン−３−イル）−３−メチル−８−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２（３Ｈ）−オン〕
標題の化合物は、２−（５−アミノピリジン−２−イル）−２−メチルプロパンニトリルの代わりに６−クロロピリジン−３−アミン（市販品、５．５ｍｍｏｌ）を用いた以外は、実施例１に記載されるような手順にしたがって調製された。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ ９．０８（ｓ、１Ｈ）、８．８１（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．６２−８．５７（ｍ、２Ｈ）、８．２８（ｄｄ、Ｊ＝３．０、８．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．２０（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．９８−７．８６（ｍ、３Ｈ）、７．５０−７．４８（ｍ、１Ｈ）、７．２７（ｓ、１Ｈ）、３．６４（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）：３８８．１（Ｍ＋１）+。
【０３１５】
〔実施例６１：１−（６−クロロピリジン−３−イル）−３−メチル−８−（キノリン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２（３Ｈ）−オン〕
標題の化合物は、２−（５−アミノピリジン−２−イル）−２−メチルプロパンニトリルの代わりに６−クロロピリジン−３−アミン（市販品、５．５ｍｍｏｌ）を用い、ステップ５のピリジン−３−イルボロン酸をキノリン−３−イルボロン酸で置き換えた以外は、実施例１に記載されるような手順にしたがって調製された。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ ９．０９（ｓ、１Ｈ）、８．９７（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．８５（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．４２（ｓ、１Ｈ）、８．３３（ｄｄ、Ｊ＝２．４、８．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．２４（ｄＪ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、８．１５（ｄＪ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、８．０３−７．９７（ｍ、２Ｈ）、７．９４（ｍ、１Ｈ）、７．８３−７．７８（ｍ、１Ｈ）、７．７２−７．６７（ｍ、１Ｈ）、７．４７（ｓ、１Ｈ）、３．６３（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３８．１（Ｍ＋１）+。
【０３１６】
〔実施例６２：１−（２，６−ジクロロピリジン−３−イル）−３−メチル−８−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２（３Ｈ）−オン〕
標題の化合物は、２−（５−アミノピリジン−２−イル）−２−メチルプロパンニトリルの代わりに２，６−ジクロロピリジン−３−アミン（市販品、５．５ｍｍｏｌ）を用いた以外は、実施例１に記載されるような手順にしたがって調製された。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ ９．４１（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、９．１０（ｓ、１Ｈ）、８．７７（ｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．６１−８−５３（ｍ、３Ｈ）、８．０３（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、７．７３（ｄｄ、Ｊ＝２．１、９Ｈｚ、１Ｈ）、７．７５（ｄｄ、Ｊ＝４．８、８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．１０（ｄ、Ｊ＝３．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．６５（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）：４６７．９［Ｍ＋２Ｎａ］+。
【０３１７】
〔実施例６３：１−（６−クロロ−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−３−メチル−８−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２（３Ｈ）−オン〕
標題の化合物は、２−（５−アミノピリジン−２−イル）−２−メチルプロパンニトリルの代わりに２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−アミン（市販品、５．５ｍｍｏｌ）を用いた以外は、実施例１に記載されるような手順にしたがって調製された。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ ９．１３（ｓ、１Ｈ）、８．７９（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．５７（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、２Ｈ）、８．４３（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．２０（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、８．００（ｄｄ、Ｊ＝．８、９Ｈｚ、１Ｈ）、７．７９（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３（ｄｄ、Ｊ＝４．８、７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．０１（ｄ、Ｊ＝０．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．６７（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）：４５５．９［Ｍ］+。
【０３１８】
〔実施例６４：１−（６−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−イル）−３−メチル−８−（キノリン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２（３Ｈ）−オン〕
標題の化合物は、２−（５−アミノピリジン−２−イル）−２−メチルプロパンニトリルの代わりにＮ２，Ｎ２−ジメチルピリジン−２，５−ジアミン（市販品、５．５ｍｍｏｌ）を用い、ステップ５のピリジン−３−イルボロン酸をキノリン−３−イルボロン酸で置き換えた以外は、実施例１に記載されるような手順にしたがって調製された。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ ９．０５１（ｓ、２Ｈ）、８．８７（ｍ、１Ｈ）、８．３４（ｍ、２Ｈ）、８．１６（ｄＪ＝１１．１Ｈｚ２Ｈ）、７．９８（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．８４（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７６（ｍ、１Ｈ）、７．５８（ｍ、２Ｈ）、６．７３（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、３．２６８（ｓ、６Ｈ）、３．７３６（ｓ、１Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４７（Ｍ＋Ｈ）+。
【０３１９】
〔実施例６５：３−メチル−８−（キノリン−３−イル）−１−（キノリン−６−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２（３Ｈ）−オン〕
標題の化合物は、２−（５−アミノピリジン−２−イル）−２−メチルプロパンニトリルの代わりにキノリン−６−アミン（市販品、５．５ｍｍｏｌ）を用い、ステップ５のピリジン−３−イルボロン酸をキノリン−３−イルボロン酸で置き換えた以外は、実施例１に記載されるような手順にしたがって調製された。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ ９．１４（ｓ、１Ｈ）、９．０７（ｍ、１Ｈ）、８．４６−８．４３（ｍ、２Ｈ）、８．１９−７．４９（ｍ、１１Ｈ）、６．８３（ｓ、１Ｈ）、３．７０（ｓ、３Ｈ）；
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４５４（Ｍ＋１）+。
【０３２０】
〔実施例６６：３−メチル−１−（キノリン−６−イル）−８−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２（３Ｈ）−オン〕
標題の化合物は、キノリン−３−イルボロン酸を５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イルボロン酸で置き換えた以外は、実施例６５に記載されるような手順にしたがって調製された。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ ９．１６（ｓ、１Ｈ）、９．０３（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．８７（ｓ、１Ｈ）、８．５６（ｓ、１Ｈ）、８．４１−８．３１（ｍ、２Ｈ）、８．１７−７．９８（ｍ、５Ｈ）、７．６１（ｓ、１Ｈ）、７．５２（ｄｄ、Ｊ＝４．２、８．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．７６（ｓ、１Ｈ）、３．６９（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）：４７２（Ｍ＋１）+。
【０３２１】
〔実施例６７：８−（６−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−３−メチル−１−（キノリン−６−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２（３Ｈ）−オン〕
標題の化合物は、２−（５−アミノピリジン−２−イル）−２−メチルプロパンニトリルの代わりにキノリン−６−アミン（市販品、５．５ｍｍｏｌ）を用い、ステップ５のピリジン−３−イルボロン酸を６−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イルボロン酸で置き換えた以外は、実施例１に記載されるような手順にしたがって調製された。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ ９．０７（ｓ、１Ｈ）、９．０２（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．３７（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．１１（ｍ、４Ｈ）、７．８５（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．５３（ｑ、Ｊ＝４．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．２６（ｓ、１Ｈ）、６．７０（ｓ、２Ｈ）、６．５７（ｓ、１Ｈ）、３．６７（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）：４８７（Ｍ＋１）+。
【０３２２】
〔実施例６８：３−メチル−１−（２−モルホリノエチル）−８−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２（３Ｈ）−オン〕
標題の化合物は、２−（５−アミノピリジン−２−イル）−２−メチルプロパンニトリルの代わりに２−モルホリノエタンアミン（市販品、５．５ｍｍｏｌ）を用いた以外は、実施例１に記載されるような手順にしたがって調製された。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ ９．１５（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．９４（ｓ、１Ｈ）、８．６５（ｄｄ、Ｊ＝１．２、４．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．５３（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．３１（ｍ、１Ｈ）、８．１７（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、８．３７（ｄｄ、Ｊ＝１．５、９Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８（ｄｄ、Ｊ＝４．５、７．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．５６（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、３．５６（ｓ、３Ｈ）、３．４９（ｔ、Ｊ＝４．２Ｈｚ、４Ｈ）、２．７２（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．２４（ｍ、４Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９０（Ｍ＋１）+。
【０３２３】
〔実施例６９：８−（６−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−３−メチル−１−（２−モルホリノエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２（３Ｈ）−オン〕
標題の化合物は、２−（５−アミノピリジン−２−イル）−２−メチルプロパンニトリルの代わりに２−モルホリノエタンアミン（市販品、５．５ｍｍｏｌ）を用い、ステップ５のピリジン−３−イルボロン酸を６−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イルボロン酸で置き換えた以外は、実施例１に記載されるような手順にしたがって調製された。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ ８．８９（ｓ、１Ｈ）、８．７６（ｓ、１Ｈ）、８．３６（ｓ、１Ｈ）、８．２２（ｓ、１Ｈ）、８．０９（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、７．９７（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．７４（ｓ、２Ｈ）、４．５５（ｍ、３Ｈ）、３．５４（ｓ、３Ｈ）、３．５０（ｍ、４Ｈ）、２．７２（ｍ、３Ｈ）、２．４９（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）：４７３．２（Ｍ＋１）+。
【０３２４】
〔実施例７０：３−メチル−１−（２−モルホリノエチル）−８−（キノリン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２（３Ｈ）−オン〕
標題の化合物は、２−（５−アミノピリジン−２−イル）−２−メチルプロパンニトリルの代わりに２−モルホリノエタンアミン（市販品、５．５ｍｍｏｌ）を用い、ステップ５のピリジン−３−イルボロン酸をキノリン−３−イルボロン酸で置き換えた以外は、実施例１に記載されるような手順にしたがって調製された。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ ９．５０（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．９５（ｓ、１Ｈ）、８．８７（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．６６（ｓ、１Ｈ）、８．２４−８．０８（ｍ、４Ｈ）、７．８４−７．７９（ｍ、１Ｈ）、７．７２−７．６７（ｍ、１Ｈ）、４．６０−４．５８（ｍ、２Ｈ）、３．５７（ｓ、３Ｈ）、３．４６−３．４０（ｍ、４Ｈ）、２．７４（ｍ、２Ｈ）、２．３８（ｍ、４Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４０（Ｍ＋１）。
【０３２５】
〔実施例７１：３−メチル−１−（６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−８−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２（３Ｈ）−オン〕
実施例６０の化合物（０．０１０ｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）および１−メチルピペラジン（１ｍＬ、９．０２ｍｍｏｌ）に１３０℃で３０分間マイクロ波を照射した。未精製の生成物を精製（シリカゲルカラム、溶離液はＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ3）し標題の化合物を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ １０．２１（ｓ、１Ｈ）、９．０７（ｓ、１Ｈ）、８．５９（ｓ、１Ｈ）、８．４６（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．１８（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．０２−７．９１（ｍ、３Ｈ）、７．５４−７．４９（ｍ、１Ｈ）、７．４１（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、４．６１−４．５６（ｍ、２Ｈ）、３．６２（ｓ、３Ｈ）、３．１６−３．０２（ｍ、６Ｈ）、２．９０（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）：４５２（Ｍ＋１）+。
【０３２６】
〔実施例７２：１−（６−クロロ−２，４’−ビピリジン−３−イル）−３−メチル−８−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２（３Ｈ）−オン〕
標題の化合物は、２−（５−アミノピリジン−２−イル）−２−メチルプロパンニトリルの代わりに６−クロロ−２，４’−ビピリジン−３−アミン（市販品、５．５ｍｍｏｌ）を用いた以外は、実施例１に記載されるような手順にしたがって調製された。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ ９．４１（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、９．１（ｓ、１Ｈ）、８．７７（ｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．６１（ｍ、２Ｈ）、８．０３（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、７．７３（ｄｄ、Ｊ＝２．１、９Ｈｚ、１Ｈ）、７．７５（ｄｄ、Ｊ＝４．８、８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．１０（ｄ、Ｊ＝３．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．６５（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）：４６７．９［Ｍ＋２Ｎａ］+。
【０３２７】
〔実施例７３：３−メチル−１−（６−モルホリノピリジン−３−イル）−８−（キノリン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２（３Ｈ）−オン〕
実施例６１の化合物（０．０２２ｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）およびモルホリン（２ｍＬ）に、マイクロウェーブベッセル内で、１２９℃で２０分間マイクロ波を照射した。終了後、水でクエンチし、クロロホルムを用いて抽出した。溶離液にＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ3を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィによって未精製の生成物をさらに精製し、標題の化合物を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ ９．０２（ｓ、１Ｈ）、８．９３（ｓ、１Ｈ）、８．４５（ｍ、２Ｈ）、８．２７（ｓ、１Ｈ）、８．２１（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、８．０９（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、７．９１（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、７．８５（ｍ、１Ｈ）、７．７６（ｓ、１Ｈ）、７．６６（ｍ、３Ｈ）３．９１（ｍ、４Ｈ）、３．７２（ｍ、４Ｈ）、３．７０（ｓ、３Ｈ）；ＭＳｍ／ｚ４８９（Ｍ＋１）+。
【０３２８】
〔実施例７４：８−（６−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−３−メチル−１−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２（３Ｈ）−オン〕
標題の化合物は、２−（５−アミノピリジン−２−イル）−２−メチルプロパンニトリルの代わりに２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−アミン（市販品、５．５ｍｍｏｌ）を用い、ステップ５のピリジン−３−イルボロン酸を５−アミノ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イルボロン酸で置き換えた以外は、実施例１に記載されるような手順にしたがって調製された。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ ９．４９（ｓ、２Ｈ）、９．０７（ｓ、１Ｈ）、８．５０（ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．１６（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．０２（ｄｄ、Ｊ＝８．７、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．７２（ｓ、１Ｈ）、７．３６（ｓ、１Ｈ）、６．７３（ｓ、２Ｈ）、３．６４（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）：５０６（Ｍ＋１）+。
【０３２９】
〔実施例７５：８−（５−アミノ−６−メトキシピリジン−３−イル）−１−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２（３Ｈ）−オン〕
標題の化合物は、２−（５−アミノピリジン−２−イル）−２−メチルプロパンニトリルの代わりに６−メトキシピリジン−３−アミン（市販品、５．５ｍｍｏｌ）を用い、ステップ５のピリジン−３−イルボロン酸を５−アミノ−６−メトキシピリジン−３−イルボロン酸で置き換えた以外は、実施例１に記載されるような手順にしたがって調製された。1Ｈ  ＮＭＲ：（３００Ｈｚ、ＤＭＳＯｄ6）：δ ８．９６（ｓ、１Ｈ）、８．４７−８．４６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３Ｈｚ）、８．０８−８．００（ｍ、２Ｈ）、７．７４−７．７１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９Ｈｚ）、７．３２−７．３１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３Ｈｚ）、７．１９−７．１６（ｍ、２Ｈ）、６．９２−６．９１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３Ｈｚ）、５．０６（ｄ、２Ｈ）、３．９６（ｓ、３Ｈ）、３．８６（ｓ、３Ｈ）、３．５７（ｓ、１Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２９（ｍ＋１）。
【０３３０】
〔化合物の試験〕
本化合物の効能は、以下で説明するような当該技術分野において周知の、多数の薬理学的アッセイによって確認することができる。以下に例示される薬理学的アッセイは、本発明の化合物を用いて行われている。
【０３３１】
〔実施例７６：キナーゼアッセイのプロトコール（ＰＩ３Ｋα）〕
ｐ１１０α放射性脂質キナーゼアッセイ
本アッセイは、参考文献「ジャーナル・オブ・バイオモレキュラー・スクリーニング」２００２年、Ｖｏｌ．７、Ｎｏ．５、４４１−４５０で考案されており、その開示はアッセイの教示のために参照によって本明細書に組み込まれる。
【０３３２】
ｐ１１０α生化学的アッセイは、ｐ１１０αの基質であるホスファチジルイノシトール（ＰＩ）への32Ｐの取り込みを測定する放射性アッセイを用いて行った。ＩＣ50曲線の作製のために、９６ウェルのマキシソープ（MaxiSorp）プレートで反応を行った。プレートは、ホスファチジルイノシトール（ＰＩ：アヴァンティ社 ＃８４００４２Ｃ）およびホスファチジルセリン（ＰＳ：アヴァンティ社 ＃８４００３２Ｃ）をＣＨＣｌ3に１：１で希釈したものを、１ウェルあたり４μｇ用いてあらかじめコーティングしておいた。２５μＬの反応緩衝液（５０ｍＭ ＭＯＰＳＯ ｐＨ７．０、１００ｍＭ ＮａＣｌ、４ｍＭ ＭｇＣｌ2、０．１％（ｗ／ｖ）ＢＳＡ）を含むｐ１１０α（アップステイト  ミリポア社）タンパク質を同量ずつ各ウェルに加え、一方でネガティブコントロールとして反応緩衝液のみを加えた。ＤＭＳＯに溶解した本発明の化合物を、９点の用量反応（０．３、１、３、６、１０、３０、６０、１００および３００ｎＭ）で取り扱った。５０μＣｉ／ｍＬの［γ−32Ｐ］−ＡＴＰを含む２５μＭ ＡＴＰ溶液（シグマ社、米国）を加えることで反応を開始し、緩やかに振盪しながら室温で２時間インキュベートした。５０ｍＭ ＥＤＴＡ保存溶液を１００μＬ加えることで、最終的に反応を停止させた。プレートをＴＢＳ緩衝液で３回洗浄した。プレートを風乾し、各ウェルにマイクロシント ０（Microscint 0）（パーキンエルマー社）を加え、プレートを密封した。固定化したＰＩ基質に取り込まれた放射能を、トップカウント（Top Count）（パーキンエルマー社）を用いて測定した。次式を用いて阻害を計算した：
％阻害＝（Ｄcpm−Ｔcpm）／（Ｄcpm）×１００。
Ｔcpm＝本発明の化合物存在下における32Ｐ−ｃｐｍ
Ｄcpm＝ＤＭＳＯコントロール（酵素コントロールを差し引いた）の32Ｐ−ｃｐｍ
実施例１９および実施例３ａの化合物のＩＣ50の値はそれぞれ２．８８６ｎＭおよび１．３６８ｎＭである。
【０３３３】
〔実施例７７：ｍＴＯＲ阻害アッセイ〕
本発明の化合物をドイツのプロキナーゼ社（ProQinase）で試験した。実施例３ａの化合物は、ＩＣ50の値が４．４ｎＭでｍＴＯＲの酵素活性を阻害した。
【０３３４】
〔実施例７８：ＡＬＫ１およびＡＬＫ２阻害アッセイのプロトコール〕
組み換え型ヒトＡＬＫ１（ＡＣＶＲＬ１）またはＡＬＫ２（ＡＣＶＲ１）キナーゼの触媒ドメインとＧＳＴとを融合させた融合タンパク質（インビトロジェン社、米国）を用いた生体外でのキナーゼアッセイは、時間分解蛍光法（ＴＲ−ＦＲＥＴ）の様式を用いて行われた。キナーゼの反応は、３８４ウェルプレートの様式で、最終体積２０μＬで行われた。標準の酵素反応緩衝液は、５０ｍＭ Ｔｒｉｓ ＨＣｌ（ｐＨ：７．４）、１ｍＭ ＥＧＴＡ、１０ｍＭ ＭｇＣｌ2、２ｍＭ ＤＴＴ、０．０１％ Ｔｗｅｅｎ−２０、２０ｎＭ ＡＬＫ１／ＡＬＫ２キナーゼ酵素（インビトロジェン社、米国）、５０ｎＭ ペプチド基質（ＤＮＡトポイソメラーゼ２アルファ（Ｔｈｒ１３４２）Ｕｌペプチド、パーキンエルマー社、米国）および２０μＭ ＡＴＰからなっていた。ＤＭＳＯ（終濃度２％）中の実施例３ａの化合物を、化合物の終濃度が２０μＭから２０ｐＭとなるように濃度を変更して加えた。［２０ｎＭの酵素および様々な濃度の化合物を２３℃で１０分間あらかじめインキュベートしてから、５０ｎＭのペプチド基質を加えた］。２０μＭのＡＴＰを加えることで反応を開始した。２３℃で１時間インキュベートした後、５μＬのＥＤＴＡ（終濃度は２０μＬ中１０ｍＭ）を加えてキナーゼ反応を停止させた。終濃度２ｎＭのＥｕ供与体［Ｅｕクリプテート 抗ホスホトポイソメラーゼ２アルファ（Ｔｈｒ１３４２）、パーキンエルマー社、米国］を加え、２３℃で１時間平衡化させた。キナーゼ反応液に３２０ｎｍまたは３４０ｎｍの光を照射した後、次に６６５ｎｍの光を生ずるその受容体にＥｕ供与体からのエネルギーが移動した。発光強度は、基質のリン酸化レベルに比例する。実施例３ａの化合物のＩＣ50の値を、４パラメータのＳ字曲線近似（シグマプロットまたはグラフパッド）によって決定した。実施例３ａの化合物のＡＬＫ−１に対するＩＣ50は４２ｎＭであり、ＡＬＫ−２に対するＩＣ50は４７ｎＭである。
【０３３５】
〔実施例７９：ウェスタンブロット解析のプロトコール〕
１００ｍｍの組織培養用ディッシュで約７０％コンフルエンスになるまでＡ２７８０卵巣癌細胞系（ＡＴＣＣ）を培養し、５０μＬから１００μＬの実施例２、３、５、１６、１９、５５および５９の化合物で１時間処理した。プロテアーゼ阻害剤およびホスファターゼ阻害剤（ベータ−グリセロールリン酸 ４０ｍＭ、ＤＴＴ １ｍＭ、ＮａＦ ０．４ｍＭ、オルトバナジン酸ナトリウム ０．４ｍＭ）を含む細胞溶解緩衝液（ＮａＣｌ ２００ｎＭ、ＮＰ４０ ０．６７％、Ｔｒｉｓ−Ｃｌ、ｐＨ７．５，６７ｍＭ）を用いて、全タンパク質を４℃で１時間抽出した。２×１０4ｇ、４℃で１０分間細胞溶解物を遠心分離し、ブラッドフォード法（バイオラッド社、米国）を用いて上清のタンパク質濃度を定量した。ＳＤＳ−ＰＡＧＥのために、５０μｇのタンパク質をＳＤＳ−ＰＡＧＥにロードし、ポリフッ化ビニリデン膜（バイオラッド社、米国）に転写し、５ｍＬの緩衝液［５％ スキムミルクおよび０．１％ ツイーン（Ｔｗｅｅｎ）］で１時間３０分ブロッキングした。個々のタンパク質に対する一次抗体（一次抗体は全てセルシグナリング社製で、ＴＢＳＴ溶液中１：１０００で用いる）を４℃で一晩膜に反応させた。ペルオキシダーゼラベルされた抗ウサギまたは抗マウス抗体（サンタクルス社、米国）を二次抗体として用いた。アクチンおよび個々のタンパク質の全タンパク質レベルを、ロードするタンパク質のコントロールとして用いた。化学発光基質（サーモサイエンティフィク社、米国）を用い、コダックステーションで露出することで、タンパク質抗原を検出した。結果（図１Ａ〜１Ｅ）は、実施例２、３、５、１６、１９、５５、５９および実施例３ａの化合物がＡｋｔ、Ｓ６および４ＥＢＰ１のリン酸化を阻害し、したがって、ＰＩ３Ｋ／ｍＴＯＲ経路の阻害剤であることを示している。
【０３３６】
〔実施例８０：細胞毒性アッセイ〕
ヨウ化プロピジウムアッセイ
本アッセイは、参考文献「アンチキャンサー・ドラッグ」２００２年、１３、１−８で考案されており、その開示はアッセイの教示のために参照によって本明細書に組み込まれる。
【０３３７】
以下の表で言及されるような細胞系（ＡＴＣＣ）の細胞を、白色不透明な９６ウェルプレートに１ウェルあたり３０００細胞の密度で播種した。３７℃／５％ ＣＯ2で１８〜２４時間培養した後、本発明の化合物の濃度（保存溶液はＤＭＳＯで調製し、ＡＴＣＣのガイドラインにしたがって培地で希釈した）を変更して細胞を４８時間処理した。処理の最後に培地を取り除き、１×ＰＢＳで細胞を洗浄し、各ウェルに７μｇ／ｍＬのヨウ化プロピジウムを２００μＬ加えた。プレートは−７０℃で一晩冷凍した。解析に用いるために、プレートを室温まで温めて溶解させ、蛍光用のセッティングを施したポールスター（PoleStar）蛍光計で読み取った。未処理のウェルセット中の生細胞のパーセンテージを１００とみなし、それに応じて処理後の生存数のパーセンテージを計算した。これらのパーセンテージを用いてプロットしたグラフから、ＩＣ50の値を計算した。本発明のある化合物のＩＣ50の値を表１に、本発明のある化合物の％阻害を表２に示す。
【０３３８】
【表１３】
2014504286.tif 000042
【０３３９】
【表１４】
2014504286.tif 000043
【０３４０】
【表１５】
2014504286.tif 000044
【０３４１】
【表１６】
2014504286.tif 000045
【０３４２】
記号−−は化合物を試験しなかったことを示す。
【０３４３】
〔実施例８１：管形成アッセイのプロトコール〕
細胞培養：２〜７回継代されたヒト臍帯静脈内皮細胞（ＨＵＶＥＣｓ）（ＡＴＣＣ）を用いた。２０％ ウシ胎児血清（ＦＢＳ）、１００ｕｎｉｔｓ／ｍＬ ペニシリン、１００μｇ／ｍＬ ストレプトマイシン、３ｎｇ／ｍＬ 塩基性線維芽細胞成長因子および５ｕｎｉｔｓ／ｍＬ ヘパリンを添加した内皮細胞用培地（プロモセル社、ドイツ）中、加湿した空気およびＣＯ2の９５％（ｖ／ｖ）混合気体のもと、３７℃で細胞を培養した。
【０３４４】
管形成アッセイ：２５０μＬの低成長因子型マトリゲル（Matrigel）（ＢＤバイオサイエンス社）を２４ウェルの組織培養プレートにピペットで分注し、３７℃で３０分間重合させた。１％ ＦＢＳを含む内皮細胞用培地で６時間培養したＨＵＶＥＣｓをトリプシン処理後に回収し、１％ ＦＢＳを含む内皮細胞用培地に懸濁した。播種前に、本発明の化合物（７５ｎＭ）を室温で３０分間細胞に加え、１ウェルあたり２×１０4細胞の密度でマトリゲル層の上で平板培養し、４０ｎｇ／ｍＬ ＶＥＧＦを２ｍＬ加えた。１８時間後、培養細胞を撮影した。
【０３４５】
結果：ＶＥＧＦ存在下、低成長因子型マトリゲル上にＨＵＶＥＣｓがあると、ＶＥＧＦが細長くて強固な管状の構造形成を導き、その構造は、コントロールと比べてより多数の細胞によって作られていた。図２は、ＶＥＧＦによって誘導される内皮細胞の管の幅および長さを、実施例３ａの化合物が効果的に抑制したことを示す。
【０３４６】
〔実施例８２：生体内アッセイのプロトコール〕
動物：６〜８週齢の重症複合型免疫不全（ＳＣＩＤ）マウス（オスおよびメス）を用いた。動物は、１２時間ずつの明暗周期で、２３℃および湿度５０％に保たれた部屋の中、特定の病原菌のない環境下で、適切なケージの中で飼育された。マウスは、最低１週間の間、馴致のために隔離しておいた。
【０３４７】
生体内における腫瘍成長阻害実験
前立腺癌異種移植モデル：ＰＣ３（ヒト前立腺癌）細胞系（ＡＴＣＣ）を１０％（ｖ／ｖ） ＦＢＳを添加したＲＰＭＩ １６４０（ギブコＢＲＬ社、ペイズリー、英国）中で維持した。５％ ＣＯ2を含む加湿した空気中、３７℃で細胞を培養した。３日毎に１回、細胞剥離のためにトリプシン／ＥＤＴＡを用い、細胞を継代した。腫瘍細胞を注入する当日、トリプシン／ＥＤＴＡで細胞をフラスコから剥離し、培地で１回洗浄し、血清を含まないＲＰＭＩ １６４０に０．２ｍＬあたり５００万細胞で再懸濁し、氷上に置いた。重症複合型免疫不全マウスの右脇腹の皮下に、０．２ｍＬの細胞懸濁液を注入し、腫瘍の発生を毎日観察した。
【０３４８】
手順：平均腫瘍体積が１００ｍｍ3以下であるときに、腫瘍を発生したマウスを４グループに無作為抽出した（１グループあたりｎ＝７）。細胞移植後２〜３週間で始まる治療の前に、各グループをよく一致させておいた。１週間に２度、キャリパーを用いて各異種移植片の２つの寸法（ａ＝長さ；ｂ＝幅）を測定した。腫瘍の体積（Ｖ）は次の式にしたがって求めた：Ｖ＝ａｂ2／２
腫瘍の密度を１ｍｍ3＝１ｍｇとして、腫瘍の体積を腫瘍の重量に変換した。各グループの腫瘍成長阻害（ＴＧＩ）は次式によって計算した：
（１−［Ｔ−Ｔ0］／［Ｃ−Ｃ0］）×１００
ここでＴおよびＴ0は、実験群において、それぞれ特定の実験日および治療１日目の平均腫瘍体積である。同様に、ＣおよびＣ0は、コントロール群において、それぞれ所与の日および実験１日目の平均腫瘍体積である。健康悪化の兆候がないか各グループの動物を毎日観察し、腫瘍移植後２８日まで毎日動物の体重を記録した。
【０３４９】
動物の治療：腫瘍を発生した動物を４グループに無作為抽出し、
円い先端とルアーロックハブを有する給餌針を取り付けた１ｍＬのツベルクリン注射器を用いて、
ｉ）グループ１：コントロール群の腫瘍発生マウスに媒体を投与し、
ｉｉ）グループ２：腫瘍発生マウスに１日１回、実施例３ａの化合物を１ｋｇあたり３ｍｇ経口投与し、
ｉｉｉ）グループ３：腫瘍発生マウスに１日２回（ＢＩＤ）、実施例３ａの化合物を１ｋｇあたり３ｍｇ経口投与し、
ｉｖ）グループ４：腫瘍発生マウスに１日１回、実施例１９の化合物を１ｋｇあたり３ｍｇ経口投与した。
【０３５０】
本発明の化合物を０．５％ カルボキシメチルセルロースおよび０．１％ ツイーン（Ｔｗｅｅｎ）８０水溶液で処方にもとづき調製した。適用体積は１ｋｇあたり１０ｍＬであった。治療は１５日間続けた。
【０３５１】
結果：図３Ａは、実施例１９の化合物および実施例３ａの化合物が、３ｍｐｋの濃度で生体内での腫瘍の成長を効果的に阻害していることを示す。
【０３５２】
膵癌異種移植モデル：ヒト膵癌細胞（ＰＡＮＣ−１）（ＡＴＣＣ）を、１０％（ｖ／ｖ）ウシ胎児血清を添加したイーグル最小必須培地（ＳＡＦＣ、米国）で培養した。５％ ＣＯ2を含む加湿した空気中、３７℃で細胞を培養した。腫瘍細胞を注入する当日、細胞を回収し、血清を含まないイーグル最小必須培地およびＢＤ マトリゲル（Matrigel）（ＢＤバイオサイエンス社、米国）基底膜マトリックス（５０：５０、ｖ／ｖ）に０．２ｍＬあたり５００万細胞で再懸濁し、氷上に置いた。重症複合型免疫不全マウスの右脇腹の皮下に、０．２ｍＬの細胞懸濁液を注入し、腫瘍の発生を毎日観察した。
【０３５３】
平均腫瘍重量が１００ｍｇ以下であるときに、腫瘍を発生したマウスを２グループに無作為抽出した。細胞移植後１週間で始まる治療の前に、各グループをよく一致させておいた。１週間に２度、キャリパーを用いて各異種移植片の２つの寸法（ａ＝長さ；ｂ＝幅）を測定した。腫瘍の体積（Ｖ）は次の式にしたがって求めた：
Ｖ＝ａｂ2／２
腫瘍の密度を１ｍｍ3＝１ｍｇとして、腫瘍の体積を腫瘍の重量に変換した。各グループの腫瘍成長阻害（ＴＧＩ）は次式によって計算した：
（１−［Ｔ−Ｔ0］／［Ｃ−Ｃ0］）×１００
ここでＴおよびＴ0は、実験群において、それぞれ特定の実験日および治療１日目の平均腫瘍体積である。同様に、ＣおよびＣ0は、コントロール群において、それぞれ所与の日および実験１日目の平均腫瘍体積である。健康悪化の兆候がないか各グループの動物を毎日観察し、毎日動物の体重を記録した。
【０３５４】
動物の治療：腫瘍を発生した動物を２グループに無作為抽出し、
円い先端とルアーロックハブを有する給餌針を取り付けた１ｍＬのツベルクリン注射器を用いて、
ｉ）グループ１：コントロール群の腫瘍発生マウスに媒体を投与し、
ｉｉ）グループ２：腫瘍発生マウスに１日１回、実施例３ａの化合物を１ｋｇあたり３ｍｇ経口投与した。
【０３５５】
本発明の化合物を０．５％ カルボキシメチルセルロースおよび０．１％ ツイーン（Ｔｗｅｅｎ）８０水溶液で処方にもとづき調製した。適用体積は１ｋｇあたり１０ｍＬであった。治療は１４日間続けた。
【０３５６】
結果：図３Ｂは、実施例３ａの化合物が、３ｍｐｋの濃度でマウス異種移植モデルでの膵臓腫瘍の成長を効果的に阻害していることを示す。
【０３５７】
〔実施例８３：ｈＰＢＭＣからのＣｏｎ−Ａ誘導ＩＦＮ−γの産生〕
インフォームドコンセントの後、通常の健康なボランティアから末梢血を採血した。フィコール−ハイパック（Ficoll-Hypaque）密度勾配遠心法（１．０７７ｇ／ｍＬ；シグマアルドリッチ社）を用いて末梢血単核細胞（ｈＰＢＭＣ）を回収した。１０％ ＦＣＳ、１００Ｕ／ｍＬ ペニシリン（シグマケミカル社、セントルイス、ミズーリ州）、および１００ｍｇ／ｍＬ ストレプトマイシン（シグマケミカル社、セントルイス、ミズーリ州）を含むＲＰＭＩ １６４０培地（ギブコＢＲＬ社、ペイズリー、英国）に、１ｍＬあたり１×１０6細胞でｈＰＢＭＣｓを再懸濁した。０．０２５μＭの本発明の化合物、または０．５％ ＤＭＳＯ（媒体コントロール）で、１ウェルあたり１×１０5個のｈＰＢＭＣｓを３７℃で３０分間前処理した。次に、この細胞を１μｇ／ｍＬ コンカナバリンＡ（シグマケミカル社、セントルイス、ミズーリ州）で刺激した。３７℃で１８時間インキュベーションした後、上清を集め、製造者が説明するようにＥＬＩＳＡ（オプトＥＩＡ（OptiEIA） ＥＬＩＳＡセット、ＢＤバイオサイエンス）によってヒトＩＦＮ−γを分析するまで−７０℃で保存した。実験毎に、誘導されたＩＦＮ−γの産生阻害のポジティブコントロールとして、シクロスポリン（１μＭ）を用いた。全ての実験において、同時に、「アメリカン・ジャーナル・オブ・フィジオロジー・セル・フィジオロジー」２００３年、２８５、Ｃ８１３−Ｃ８２２に記載のＭＴＳ（３−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−５−（３−カルボキシメトキシフェニル）−２−（４−スルホニル）−２Ｈ−テトラゾリウム）アッセイを用いて試験化合物の毒性を確認した。
【０３５８】
【表１７】
2014504286.tif 000046
【０３５９】
発明の化合物はヒトＴ細胞の増殖を阻害する。
【０３６０】
〔実施例８４：抗ＣＤ３モノクローナル抗体および抗ＣＤ２８モノクローナル抗体誘導サイトカイン産生アッセイ〕
抗ＣＤ３／抗ＣＤ２８コーティングプレートの調製：コーティング緩衝液（８．４ｇ／ｍＬ ＮａＨＣＯ3、３．５６ｇ Ｎａ2ＣＯ3、ｐＨ９．５）中１６．５μｇ／ｍＬの濃度のヤギ抗マウスＩｇＧ，Ｆｃ（ミリポア社）で９６ウェルプレートをコーティングした。４℃で一晩インキュベートした後、プレートを洗浄し、抗ＣＤ３（３．５μｇ／ｍＬ；Ｒ＆Ｄシステムズ社）および抗ＣＤ２８（３５ｎｇ／ｍＬ；Ｒ＆Ｄシステムズ社）のカクテルで３時間インキュベートした。次に、プレートを洗浄し、ｈＰＢＭＣ刺激に用いた。
【０３６１】
ｈＰＢＭＣ刺激：インフォームドコンセントの後、通常の健康なボランティアから末梢血を採血した。フィコール−ハイパック（Ficoll-Hypaque）密度勾配遠心法（１．０７７ｇ／ｍＬ；シグマアルドリッチ社）を用いて末梢血単核細胞（ｈＰＢＭＣ）を回収した。１０％ ＦＣＳ、１００Ｕ／ｍＬ ペニシリン（シグマケミカル社、セントルイス、ミズーリ州）、および１００ｍｇ／ｍＬ ストレプトマイシン（シグマケミカル社、セントルイス、ミズーリ州）を含むＲＰＭＩ １６４０培地（ギブコＢＲＬ社、ペイズリー、英国）に、アッセイ培地１ｍＬあたり１．２５×１０6細胞でｈＰＢＭＣｓを再懸濁した。抗ＣＤ３／抗ＣＤ２８モノクローナル抗体でコーティングした９６ウェルプレート、またはコーティングしていない９６ウェルプレートの１ウェルにつき２．５×１０5個のｈＰＢＭＣｓを加えた。同時に、０．０２５μＭの本発明の化合物または０．５％ ＤＭＳＯ（媒体コントロール）を適切なウェルに加えた。細胞を３７℃、５％ ＣＯ2で１８時間インキュベーションし、上清を集め、−７０℃で保存し、後にＥＬＩＳＡ（オプトＥＩＡ（OptiEIA） ＥＬＩＳＡセット；ＢＤバイオサイエンス）によってＴＮＦ−α、ＩＬ−６、およびＩＦＮ−γを分析した。実験毎に、各条件をトリプリケートで行った。全ての実験において、同時に、「アメリカン・ジャーナル・オブ・フィジオロジー・セル・フィジオロジー」２００３年、２８５、Ｃ８１３−Ｃ８２２に記載のＭＴＳ（３−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−５−（３−カルボキシメトキシフェニル）−２−（４−スルホニル）−２Ｈ−テトラゾリウム）アッセイを用いて試験化合物の毒性を確認した。
【０３６２】
【表１８】
2014504286.tif 000047
【０３６３】
本発明の化合物は、ヒトＴ細胞の活性化を阻害し、結果として炎症誘発性サイトカインの産生を阻害する。
【０３６４】
〔実施例８５：コラーゲン誘導関節炎のプロトコール〕
コラーゲン誘導関節炎の誘導および実施例１９の化合物による治療
動物実験は全て、動物実験を管理監督するための委員会（ＣＰＣＳＥＡ）のガイドラインに準じて行われた。動物実験は全て、インド、ムンバイのピラマルライフサイエンス社の動物実験倫理委員会の許諾を得た。「ジャーナル・オブ・エクスペリメンタル・メディシン」１９８５年、１６２、６３７−４６に記載の通り、コラーゲン誘導関節炎をＤＢＡ／１Ｊマウスに誘導した。０日目に、フロイント完全アジュバント（ＦＣＡ）に乳化させた２型コラーゲン２００μｇを尾根部皮内に投与して、近交系ＤＢＡ／１Ｊマウスのオス（８〜１０週齢、ジャクソン  ラボラトリーズ、バー  ハーバー、メイン）を免疫した。１７日目に、体重にもとづいて、免役したマウスを異なるグループに無作為抽出した。１７日目以降、（ｉ）第１グループのマウスは、実施例１９の化合物の投与を開始し（１ｍｇ／ｋｇ、経口、１日２回）、（ｉｉ）第２グループのマウスは、媒体の投与を開始し（０．５％ ＣＭＣ、経口、１日２回）、（ｉｉｉ）第３グループのマウスは、エンブレルの投与を開始した（３ｍｇ／ｋｇ、皮下、１日１回）。２１日目に、ＦＣＡに乳化させた２型コラーゲン２００μｇで、全てのマウスをブーストした。パラメータとして関節炎指数および足の太さを用いて、関節炎の進展および重症度について、マウス（治療群につき８匹）を（１７日目以降）毎日観察した。関節炎指数の採点は、以下の基準を用いて行った。前脚（０〜３段階）：０段階、赤変および腫脹はない；１段階、赤変はあるが腫脹はない；２段階、足に赤変および腫脹がある；３段階、足に赤変および重い腫脹がある。後脚（０〜４段階）：０段階、赤変および腫脹はない；１段階、足に赤変および軽い腫脹がある；２段階、足に赤変および中程度の腫脹、および／または指の少なくとも１本に腫脹がある；３段階、足に赤変および中程度の／重い腫脹がある、足首関節に腫脹がある、および／または指の１本以上に腫脹がある；４段階、足、指および足首関節に赤変および重い腫脹があり、関節のこわばりおよび指の変形をともなう。マウスの関節炎指数の総計は、前脚および後脚個々の関節炎指数の点の合計である。マウス各足の腫脹は、定張力のバネ留めキャリパー（ミツトヨ社、オーロラ、イリノイ州）を用いて測定した。全ての測定および採点は、治療群について知らされていないオペレータによって行われた。
【０３６５】
治療は研究の３６日目まで毎日続け、四肢全ての炎症の重症度とともに、体重を毎日観察した。各実験において、免疫しないマウス群をナイーブコントロールとして並行して飼育した。実験最終日、実施例１９の化合物、媒体、またはエンブレル投与の１時間後に、苦痛を与えずに動物を安楽死させた。
【０３６６】
図４ａおよび４ｂに示す結果は、実施例１９の化合物が（ｉ）関節炎指数および足の太さが病気にともなって増加するのを抑制すること、（ｉｉ）骨びらんおよび関節腔狭窄から明らかに保護していること、および（ｉｉｉ）関節破壊、過剰増殖パンヌス形成および炎症性細胞の浸潤を著しく減少させていることを示す。
【０３６７】
本明細書および添付の請求の範囲で用いられるように、単数形の“ａ”、“ａｎ”および“ｔｈｅ”は、その内容が明らかに別のことを指示しない限り、複数の指示物を含むことを理解すべきである。したがって、例えば、「化合物（a compound）」を含む組成物への言及は、２つ以上の化合物の混合物を含んでいる。また、「または（or）」なる語は、その内容が明らかに別のことを指示しない限り、「および／または（and/or）」を含む意味で用いられることも理解すべきである。
【０３６８】
本明細書の文献および特許出願は、本発明が属する技術分野における通常の技術の水準を示す。
【０３６９】
様々な具体的で好適な実施例および技術を参照して本発明を説明してきたが、本発明の趣旨および範囲の範疇内で多くの改変および変更をなし得ることは理解すべきである。                                                                            
【図１Ａ】
2014504286.tif 000058
【図１Ｂ】
2014504286.tif 000059
【図１Ｃ】
2014504286.tif 000060
【図１Ｄ】
2014504286.tif 000061
【図１Ｅ】
2014504286.tif 000062
【図２】
2014504286.tif 000063
【図３Ａ】
2014504286.tif 000064
【図３Ｂ】
2014504286.tif 000065
【図４Ａ】
2014504286.tif 000066
【図４Ｂ】
2014504286.tif 000067
【手続補正書】
【提出日】平成25年8月9日(2013.8.9)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2014504286.tif 000068
（式中、Ｒ1はＣ1〜Ｃ4アルキルヘテロシクリル、Ｃ1〜Ｃ4アルキルヘテロアリールまたはヘテロアリールから選ばれ、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールはそれぞれＲ11から選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよく、
Ｒ2は−ＣＮまたはＣ2〜Ｃ4アルケニルから独立して選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよいＣ1〜Ｃ4アルキルであり、
Ｒ3はヘテロアリールまたはＣ6〜Ｃ14アリールから選ばれ、アリールおよびヘテロアリールはそれぞれＲ31から選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよく、
各出現におけるＲ11は独立してハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲx、−ＮＲxＲy、−ＮＲxＣＯＲy、−ＣＯＯＲx、−ＣＯＮＲxＲy、ハロ−Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールから選ばれ、アルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールはそれぞれ−ＣＮまたはＣ1〜Ｃ4アルキルから独立して選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよく、
各出現におけるＲ31は独立してハロゲン、−ＯＲx、−ＣＮ、−ＮＲxＲy、−ＮＲxＣＯＲy、−ＣＯＯＲx、−ＣＯＮＲxＲy、ハロ−Ｃ1〜Ｃ4アルキルまたはＣ1〜Ｃ4アルキルから選ばれ、
各出現におけるＲxおよびＲyは独立して水素またはＣ1〜Ｃ4アルキルから選ばれる）
の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、多形体、プロドラッグ、Ｎ−オキシド、薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項２】
Ｒ1はピリジル、ピリミジニル、またはキノリニルから選ばれ、ピリジル、ピリミジニル、およびキノリニルはハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲx、−ＮＲxＲy、ハロ−Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールから独立して選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよく、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールは−ＣＮまたはＣ1〜Ｃ4アルキルから独立して選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよく、各出現におけるＲxおよびＲyは独立して水素またはＣ1〜Ｃ4アルキルから選ばれる、請求項１に記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、多形体、プロドラッグ、Ｎ−オキシド、薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項３】
Ｒ1は構造式
【化２】
2014504286.tif 000069
（式中、記号
【化３】
2014504286.tif 000070
は分子の残部と結合する位置を示し、Ｒ111は−Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＣＨ3、−ＯＣ2Ｈ5、−Ｎ（ＣＨ3）2、−ＣＦ3、−Ｃ（ＣＨ3）2ＣＮ、モルホリニルまたはピペラジニルメチルから選ばれ、Ｒ112は水素、Ｃｌ、ＣＨ3またはピリジルから選ばれる）
で表される置換されたピリジル基である、請求項２に記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、多形体、プロドラッグ、Ｎ−オキシド、薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項４】
Ｒ2は−ＣＮまたはＣ2〜Ｃ4アルケニルから独立して選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよいメチルである、請求項１〜３の何れか１項に記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、多形体、プロドラッグ、Ｎ−オキシド、薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項５】
Ｒ2はメチルである、請求項４に記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、多形体、プロドラッグ、Ｎ−オキシド、薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項６】
Ｒ3はハロゲン、−ＯＲx、−ＮＲxＲy、Ｃ1〜Ｃ4アルキルまたはハロ−Ｃ1〜Ｃ4アルキルから独立して選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよいヘテロアリールであり、各出現におけるＲxおよびＲyは独立して水素またはＣ1〜Ｃ4アルキルから選ばれる、請求項１〜５の何れか１項に記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、多形体、プロドラッグ、Ｎ−オキシド、薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項７】
Ｒ3はピリジルまたはキノリニルから選ばれ、ピリジルおよびキノリニルはハロゲン、−ＯＲx、ＮＲxＲy、Ｃ1〜Ｃ4アルキルまたはハロ−Ｃ1〜Ｃ4アルキルから独立して選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよく、各出現におけるＲxおよびＲyは独立して水素またはＣ1〜Ｃ4アルキルから選ばれる、請求項６に記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、多形体、プロドラッグ、Ｎ−オキシド、薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項８】
Ｒ3は構造式
【化４】
2014504286.tif 000071
（式中、記号
【化５】
2014504286.tif 000072
は分子の残部と結合する位置を示し、Ｒ311、Ｒ312およびＲ313はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、−ＯＲx、−ＮＲxＲy、Ｃ1〜Ｃ4アルキルまたはハロ−Ｃ1〜Ｃ4アルキルから選ばれ、各出現におけるＲxおよびＲyは独立して水素またはＣ1〜Ｃ4アルキルから選ばれる）
で表される置換されたピリジルである、請求項１〜７の何れか１項に記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、多形体、プロドラッグ、Ｎ−オキシド、薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項９】
Ｒ311、Ｒ312およびＲ313はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、−Ｏ−Ｃ1〜Ｃ4アルキル、−ＮＨ2、−ＮＨ−Ｃ1〜Ｃ4アルキル、−Ｎ（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）2またはメチルから選ばれ、メチルは１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい、請求項８に記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、多形体、プロドラッグ、Ｎ−オキシド、薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項１０】
Ｒ311、Ｒ312およびＲ313はそれぞれ独立して水素、Ｆ、−ＯＣＨ3、−ＮＨ2、−ＮＨ−ＣＨ3、−Ｎ（ＣＨ3）2または−ＣＦ3から選ばれる、請求項９に記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、多形体、プロドラッグ、Ｎ−オキシド、薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項１１】
Ｒ311は−ＮＨ2であり、Ｒ312およびＲ313は独立して水素、ハロゲン、−Ｏ−Ｃ1〜Ｃ4アルキル、−ＮＨ2、−ＮＨ−Ｃ1〜Ｃ4アルキル、−Ｎ（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）2またはメチルから選ばれ、メチルは１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい、請求項９に記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、多形体、プロドラッグ、Ｎ−オキシド、薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項１２】
Ｒ313は−ＣＦ3であり、Ｒ311およびＲ312は独立して水素、ハロゲン、−Ｏ−Ｃ1〜Ｃ4アルキル、−ＮＨ2、−ＮＨ−Ｃ1〜Ｃ4アルキル、−Ｎ（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）2またはメチルから選ばれ、メチルは１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい、請求項９に記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、多形体、プロドラッグ、Ｎ−オキシド、薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項１３】
Ｒ311は−ＮＨ2であり、Ｒ313は−ＣＦ3であり、Ｒ312は水素、ハロゲン、−Ｏ−Ｃ1〜Ｃ4アルキル、−ＮＨ2、−ＮＨ−Ｃ1〜Ｃ4アルキル、−Ｎ（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）2またはメチルから選ばれ、メチルは１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい、請求項８に記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、多形体、プロドラッグ、Ｎ−オキシド、薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項１４】
Ｒ311は−ＮＨ2であり、Ｒ313は−ＣＦ3であり、Ｒ312は水素である、請求項１３に記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、多形体、プロドラッグ、Ｎ−オキシド、薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項１５】
２−メチル−２−（５−（３−メチル−２−オキソ−８−（ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ピリジン−２−イル）プロパンニトリル、
２−メチル−２−（５−（３−メチル−２−オキソ−８−（キノリン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ピリジン−２−イル）プロパンニトリル、
２−（５−（８−（６−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ピリジン−２−イル）−２−メチルプロパンニトリル、
２−メチル−２−（５−（３−メチル−２−オキソ−８−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ピリジン−２−イル）プロパンニトリル、
２−メチル−２−（５−（３−メチル−２−オキソ−８−（キノリン−６−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ピリジン−２−イル）プロパンニトリル、
２−（５−（８−（イソキノリン−４−イル）−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ピリジン−２−イル）−２−メチルプロパンニトリル、
２−（５−（８−（２−ヒドロキシキノリン−３−イル）−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ピリジン−２−イル）−２−メチルプロパンニトリル、
２−（５−（８−（６−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−イル）−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ピリジン−２−イル）−２−メチルプロパンニトリル、
２−メチル−２−（５−（３−メチル−２−オキソ−８−（ピリミジン−５−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ピリジン−２−イル）プロパンニトリル、
２−（５−（８−（２，６−ジフルオロピリジン−３−イル）−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ピリジン−２−イル）−２−メチルプロパンニトリル、
２−（５−（８−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ピリジン−２−イル）−２−メチルプロパンニトリル、
２−（５−（８−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ピリジン−２−イル）−２−メチルプロパンニトリル、
２−（５−（８−（２，４−ジメトキシピリミジン−５−イル）−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ピリジン−２−イル）−２−メチルプロパンニトリル、
２−（５−（３−（シアノメチル）−２−オキソ−８−（ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ピリジン−２−イル）−２−メチルプロパンニトリル、
１−（６−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−イル）−３−メチル−８−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２（３Ｈ）−オン、
２−（５−（８−（６−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−３−（シアノメチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ピリジン−２−イル）−２−メチルプロパンニトリル、
２−（５−（３−（シアノメチル）−２−オキソ−８−（キノリン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ピリジン−２−イル）
−２−メチルプロパンニトリル、
２−（５−（３−アリル−２−オキソ−８−（ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ピリジン−２−イル）−２−メチルプロパンニトリル、
８−（６−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−１−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２（３Ｈ）−オン、
１−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−メチル−８−（キノリン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２（３Ｈ）−オン、
２−（１−（６−メトキシピリジン−３−イル）−２−オキソ−８−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−３（２Ｈ）−イル）アセトニトリル、
１−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−メチル−８−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２（３Ｈ）−オン、
１−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−メチル−８−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２（３Ｈ）−オン、
２−（１−（６−メトキシピリジン−３−イル）−２−オキソ−８−（キノリン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−３（２Ｈ）−イル）アセトニトリル、
８−（６−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−イル）−１−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２（３Ｈ）−オン、
１−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−メチル−８−（６−（メチルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２（３Ｈ）−オン、
８−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−１−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２（３Ｈ）−オン、
１−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−メチル−８−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２（３Ｈ）−オン、
８−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−１−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２（３Ｈ）−オン、
８−（６−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−１−（６−エトキシピリジン−３−イル）−３−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２（３Ｈ）−オン、
８−（６−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−イル）−１−（６−エトキシピリジン−３−イル）−３−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２（３Ｈ）−オン、
１−（６−エトキシピリジン−３−イル）−３−メチル−８−（キノリン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２（３Ｈ）−オン、
８−（２，６−ジフルオロピリジン−３−イル）−１−（６−エトキシピリジン−３−イル）−３−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２（３Ｈ）−オン、
１−（６−エトキシピリジン−３−イル）−８−（２−メトキシピリミジン−５−イル）−３−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２（３Ｈ）−オン、
１−（６−エトキシピリジン−３−イル）−３−メチル−８−（キノリン−６−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２（３Ｈ）−オン、
２−（１−（６−メトキシ−２−メチルピリジン−３−イル）−２−オキソ−８−（キノリン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−３（２Ｈ）−イル）アセトニトリル、
２−（１−（６−メトキシ−２−メチルピリジン−３−イル）−２−オキソ−８−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−３（２Ｈ）−イル）アセトニトリル、
８−（６−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−１−（６−メト
キシ−２−メチルピリジン−３−イル）−３−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２（３Ｈ）−オン、
１−（６−メトキシ−２−メチルピリジン−３−イル）−３−メチル−８−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２（３Ｈ）−オン、
８−（６−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−イル）−１−（６−メトキシ−２−メチルピリジン−３−イル）−３−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２（３Ｈ）−オン、
１−（６−メトキシ−２−メチルピリジン−３−イル）−３−メチル−８−（キノリン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２（３Ｈ）−オン、
５−（３−（シアノメチル）−２−オキソ−８−（ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ピコリノニトリル、
５−（３−（１−シアノエチル）−２−オキソ−８−（ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ピコリノニトリル、
５−（３−メチル−２−オキソ−８−（キノリン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ピコリノニトリル、
５−（８−（６−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ピコリノニトリル、
５−（８−（２−フルオロピリジン−３−イル）−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ピコリノニトリル、
５−（８−（６−フルオロピリジン−３−イル）−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ピコリノニトリル、
５−（８−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ピコリノニトリル、
５−（３−メチル−２−オキソ−８−（ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ピコリノニトリル、
５−（８−（６−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−イル）−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ピコリノニトリル、
５−（３−（シアノメチル）−２−オキソ−８−（キノリン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ピコリノニトリル、
５−（３−（１−シアノエチル）−２−オキソ−８−（キノリン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ピコリノニトリル、
３−メチル−８−（ピリジン−３−イル）−１−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２（３Ｈ）−オン、
３−メチル−８−（キノリン−３−イル）−１−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２（３Ｈ）−オン、
８−（６−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−３−メチル−１−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２（３Ｈ）−オン、
３−メチル−１，８−ビス（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２（３Ｈ）−オン、
８−（２，６−ジフルオロピリジン−３−イル）−３−メチル−１−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２（３Ｈ）−オン、
６−クロロ−５−（３−メチル−２−オキソ−８−（キノリン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）ピコリノニトリル、
８−（６−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−１−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−３−メチル−１Ｈ−イミダゾ［
４，５−ｃ］キノリン−２（３Ｈ）−オン、
１−（６−クロロピリジン−３−イル）−３−メチル−８−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２（３Ｈ）−オン、
１−（６−クロロピリジン−３−イル）−３−メチル−８−（キノリン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２（３Ｈ）−オン、
１−（２，６−ジクロロピリジン−３−イル）−３−メチル−８−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２（３Ｈ）−オン、
１−（６−クロロ−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−３−メチル−８−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２（３Ｈ）−オン、
１−（６−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−イル）−３−メチル−８−（キノリン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２（３Ｈ）−オン、
３−メチル−８−（キノリン−３−イル）−１−（キノリン−６−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２（３Ｈ）−オン、
３−メチル−１−（キノリン−６−イル）−８−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２（３Ｈ）−オン、
８−（６−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−３−メチル−１−（キノリン−６−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２（３Ｈ）−オン、
３−メチル−１−（２−モルホリノエチル）−８−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２（３Ｈ）−オン、
８−（６−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−３−メチル−１−（２−モルホリノエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２（３Ｈ）−オン、
３−メチル−１−（２−モルホリノエチル）−８−（キノリン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２（３Ｈ）−オン、
３−メチル−１−（６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−８−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２（３Ｈ）−オン、
１−（６−クロロ−２，４’−ビピリジン−３−イル）−３−メチル−８−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２（３Ｈ）−オン、
３−メチル−１−（６−モルホリノピリジン−３−イル）−８−（キノリン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２（３Ｈ）−オン、
８−（６−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−３−メチル−１−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２（３Ｈ）−オン、または
８−（５−アミノ−６−メトキシピリジン−３−イル）−１−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２（３Ｈ）−オン
から選ばれる、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体、多形体、プロドラッグ、薬学的に許容される溶媒和物、もしくはＮ−オキシド。
【請求項１６】
メタンスルホン酸８−（６−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−１−（６−（２−シアノプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−５−イウム、塩化８−（６−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−１−（６−（２−シアノプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−５−イウム、
メタンスルホン酸８−（イソキノリン−４−イル）−１−（６−（２−シアノプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−
イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−５−イウム、
塩化８−（イソキノリン−４−イル）−１−（６−（２−シアノプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−５−イウム、
メタンスルホン酸８−（６−アンモニオ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−１−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−５−イウム、および
メタンスルホン酸８−（６−アンモニオ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−３−メチル−２−オキソ−１−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−５−イウム
から選ばれる、請求項１５に記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、多形体、プロドラッグ、薬学的に許容される溶媒和物、もしくはＮ−オキシド。
【請求項１７】
治療上有効な量の、請求項１〜１６の何れか１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される賦形剤または担体とを含む医薬組成物。
【請求項１８】
ホスファチジルイノシトール３キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）、哺乳類ラパマイシン標的タンパク質（ｍＴＯＲ）、アクチビン受容体様キナーゼ１（ＡＬＫ１）またはアクチビン受容体様キナーゼ２（ＡＬＫ２）から選ばれる１つ以上のキナーゼが介在する疾患または障害の治療のための医薬の製造のための、請求項１〜１６の何れか１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項１９】
前記疾患は増殖性疾患である、請求項１８に記載の使用。
【請求項２０】
前記増殖性疾患は癌である、請求項１９に記載の使用。
【請求項２１】
前記癌は、白血病、肺癌、脳腫瘍、ホジキン病、肝癌、腎癌、膀胱癌、乳癌、子宮体癌、頭頸部癌、リンパ腫、黒色腫、子宮頸癌、甲状腺癌、胃癌、胚細胞腫瘍、胆管癌、頭蓋外癌、肉腫、中皮腫、骨原発性悪性線維性組織球腫、網膜芽腫、食道癌、多発性骨髄腫、口腔癌、膵癌、神経芽細胞腫、皮膚癌、卵巣癌、再発卵巣癌、前立腺癌、睾丸癌、直腸癌、リンパ組織増殖性疾患、難治性多発性骨髄腫、尿路癌、抵抗性多発性骨髄腫または骨髄増殖性障害から選ばれる、請求項２０に記載の使用。
【請求項２２】
腫瘍壊死因子−α（ＴＮＦ−α）またはインターロイキン−６（ＩＬ−６）が介在する疾患の治療のための医薬の製造のための、請求項１〜１６の何れか１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項２３】
前記疾患は炎症性疾患である、請求項１８または２２に記載の使用。
【請求項２４】
前記炎症性疾患は、関節リウマチ、クローン病、潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患、慢性非リウマチ性関節炎、骨粗鬆症、敗血症性ショック、乾癬またはアテローム性動脈硬化症から選ばれる、請求項２３に記載の使用。
【請求項２５】
血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）が介在する疾患の治療のための医薬の製造のための、請求項１〜１６の何れか１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項２６】
前記疾患は血管新生関連障害である、請求項１８または２５に記載の使用。
【請求項２７】
前記疾患は、（ｉ）免疫性炎症および非免疫性炎症、慢性関節リウマチ、乾癬、糖尿病
性網膜症、血管新生緑内障、アテローム性動脈硬化巣における毛細血管増殖または骨粗鬆症から選ばれる炎症性障害、または（ｉｉ）固形腫瘍、固形腫瘍の転移、血管線維腫、後水晶体繊維増殖症、血管腫またはカポジ肉腫から選ばれる癌関連障害である、請求項２６に記載の使用。
【請求項２８】
増殖性疾患、炎症性疾患または血管新生関連障害の治療のための医薬の製造のための、請求項１〜１６の何れか１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその立体異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の使用。
【請求項２９】
式（Ｉ）
【化６】
2014504286.tif 000073
（式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は請求項１の式（Ｉ）で定義される通りである）の化合物の製造方法であって、
ａ）式（６）
【化７】
2014504286.tif 000074
（式中、Ｒ1は請求項１の式（Ｉ）で定義される通りである）
の化合物を、ジクロロメタンまたはクロロホルムから選ばれる溶媒中、トリエチルアミンまたはトリメチルアミンから選ばれる塩基の存在下で、クロロギ酸トリクロロメチルまたはトリホスゲンから選ばれる試薬と反応させて、式（７）
【化８】
2014504286.tif 000075
の化合物を得る工程と、
ｂ）前記式（７）の化合物を、塩基としての水素化ナトリウムの存在下で、式
Ｒ2−ｈａｌ
（式中、ｈａｌはハロゲンであり、Ｒ2は請求項１の式（Ｉ）で定義される通りである）
の化合物と反応させて、式（８）
【化９】
2014504286.tif 000076
（式中、Ｒ1およびＲ2は請求項１の式（Ｉ）で定義される通りである）
の化合物を得る工程と、
ｃ）前記式（８）の化合物を、カップリング剤としてのパラジウムジクロロビストリフェニルホスフィンの存在下で式Ｒ3−Ｂ（ＯＨ）2（式中、Ｒ3は請求項１の式（Ｉ）で定義される通りである）の化合物と反応させて、式（Ｉ）
【化１０】
2014504286.tif 000077
（式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は請求項１の式（Ｉ）で定義される通りである）
の化合物を得る工程と、
ｄ）必要に応じて、前記得られた式（Ｉ）の化合物を、薬学的に許容される塩に変換する工程とを含む製造方法。
【国際調査報告】
2014504286.tif 000078
2014504286.tif 000079
2014504286.tif 000080
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