(57)【要約】  本発明は、ヒトの乳癌を治療する方法、並びにこのような治療に有用な医薬組合せに関する。特に、本方法は、5-[[4-[(2,3-ジメチル-2H-インダゾール-6-イル)メチルアミノ]-2-ピリミジニル]アミノ]-2-メチルベンゼンスルホンアミド又は薬学的に許容されるその塩と、(S)-10-[(ジメチルアミノ)メチル]-4-エチル-4,9-ジヒドロキシ-1H-ピラノ[3',4':6,7]インドリジノ[1,2-b]キノリン-3,14-(4H,12H)-ジオン又は薬学的に許容されるその塩とを、それを必要としているヒトに対して投与するステップを含む乳癌の治療方法に関する。【選択図】図１
2014504638.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
(i)構造(I)の化合物
【化１】
2014504638.tif 000007
又は薬学的に許容されるその塩、及び
(ii)構造(II)の化合物
【化２】
2014504638.tif 000008
又は薬学的に許容されるその塩
を含む組合せ。
【請求項２】
構造(I)及び構造(II)の化合物が、それぞれ一塩酸塩の形態である、請求項1に記載の組合せ。
【請求項３】
構造(I)の化合物の量が5mgから800mgまでの量であり、この量が1個以上の錠剤において1日につき1回投与され、構造(II)の化合物の量が0.05mgから1mgまでの量であり、この量が1日につき1回投与される、請求項1又は2に記載の組合せ。
【請求項４】
乳癌の治療のための医薬の製造における、請求項1から3のいずれかに記載の組合せの使用。
【請求項５】
それを必要としているヒトの乳癌を治療する方法であって、このようなヒトに対する5-[[4-[(2,3-ジメチル-2H-インダゾール-6-イル)メチルアミノ]-2-ピリミジニル]アミノ]-2-メチルベンゼンスルホンアミド又は薬学的に許容されるその塩と、(S)-10-[(ジメチルアミノ)メチル]-4-エチル-4,9-ジヒドロキシ-1H-ピラノ[3',4':6,7]インドリジノ[1,2-b]キノリン-3,14-(4H,12H)-ジオン又は薬学的に許容されるその塩との組合せの治療上有効な量のin vivo投与を含み、前記組合せが指定される期間内に投与され、前記組合せがある継続時間にわたって投与される、方法。
【請求項６】
5-[[4-[(2,3-ジメチル-2H-インダゾール-6-イル)メチルアミノ]-2-ピリミジニル]アミノ]-2-メチルベンゼンスルホンアミド又は薬学的に許容されるその塩の量が約5mgから約800mgまでであり、この量が1日につき1回投与される、請求項5に記載の方法。
【請求項７】
(S)-10-[(ジメチルアミノ)メチル]-4-エチル-4,9-ジヒドロキシ-1H-ピラノ[3',4':6,7]インドリジノ[1,2-b]キノリン-3,14-(4H,12H)-ジオン又は薬学的に許容されるその塩の量が約0.05mgから約1mgまでであり、この量が1日につき1回投与される、請求項5又は6に記載の方法。
【請求項８】
指定される期間が約1時間から約12時間以内である、請求項5から7のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
継続時間が1連続日から30連続日までである、請求項5から8のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
ヒトが女である、請求項5から9のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
5-[[4-[(2,3-ジメチル-2H-インダゾール-6-イル)メチルアミノ]-2-ピリミジニル]アミノ]-2-メチルベンゼンスルホンアミド及び(S)-10-[(ジメチルアミノ)メチル]-4-エチル-4,9-ジヒドロキシ-1H-ピラノ[3',4':6,7]インドリジノ[1,2-b]キノリン-3,14-(4H,12H)-ジオンが、それぞれ一塩酸塩の形態である、請求項5から10のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
それを必要としているヒトの乳癌を治療する方法であって、このようなヒトに対する5-[[4-[(2,3-ジメチル-2H-インダゾール-6-イル)メチルアミノ]-2-ピリミジニル]アミノ]-2-メチルベンゼンスルホンアミド又は薬学的に許容されるその塩と、(S)-10-[(ジメチルアミノ)メチル]-4-エチル-4,9-ジヒドロキシ-1H-ピラノ[3',4':6,7]インドリジノ[1,2-b]キノリン-3,14-(4H,12H)-ジオン又は薬学的に許容されるその塩との組合せの治療上有効な量のin vivo投与を含み、前記組合せの化合物が逐次投与される、方法。
【請求項１３】
5-[[4-[(2,3-ジメチル-2H-インダゾール-6-イル)メチルアミノ]-2-ピリミジニル]アミノ]-2-メチルベンゼンスルホンアミド又は薬学的に許容されるその塩の量が約5mgから約800mgまでであり、この量が1日につき1回投与される、請求項12に記載の方法。
【請求項１４】
(S)-10-[(ジメチルアミノ)メチル]-4-エチル-4,9-ジヒドロキシ-1H-ピラノ[3',4':6,7]インドリジノ[1,2-b]キノリン-3,14-(4H,12H)-ジオン又は薬学的に許容されるその塩の量が約0.05mgから約1mgまでであり、この量が1日につき1回投与される、請求項12又は13に記載の方法。
【請求項１５】
5-[[4-[(2,3-ジメチル-2H-インダゾール-6-イル)メチルアミノ]-2-ピリミジニル]アミノ]-2-メチルベンゼンスルホンアミド又は薬学的に許容されるその塩が1連続日から30連続日までにわたって投与され、1日間から14日間までの任意の休薬日が続き、その後、(S)-10-[(ジメチルアミノ)メチル]-4-エチル-4,9-ジヒドロキシ-1H-ピラノ[3',4':6,7]インドリジノ[1,2-b]キノリン-3,14-(4H,12H)-ジオン又は薬学的に許容されるその塩を1日間から30日間にわたって投与する、請求項12から14のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６】
ヒトが女である、請求項12から15のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７】
5-[[4-[(2,3-ジメチル-2H-インダゾール-6-イル)メチルアミノ]-2-ピリミジニル]アミノ]-2-メチルベンゼンスルホンアミド及び(S)-10-[(ジメチルアミノ)メチル]-4-エチル-4,9-ジヒドロキシ-1H-ピラノ[3',4':6,7]インドリジノ[1,2-b]キノリン-3,14-(4H,12H)-ジオンが、それぞれ一塩酸塩の形態である、請求項12から16のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８】
乳癌の治療に用いるための、5-[[4-[(2,3-ジメチル-2H-インダゾール-6-イル)メチルアミノ]-2-ピリミジニル]アミノ]-2-メチルベンゼンスルホンアミド又は薬学的に許容されるその塩と(S)-10-[(ジメチルアミノ)メチル]-4-エチル-4,9-ジヒドロキシ-1H-ピラノ[3',4':6,7]インドリジノ[1,2-b]キノリン-3,14-(4H,12H)-ジオン又は薬学的に許容されるその塩とを含む組合せ。
【請求項１９】
5-[[4-[(2,3-ジメチル-2H-インダゾール-6-イル)メチルアミノ]-2-ピリミジニル]アミノ]-2-メチルベンゼンスルホンアミド又は薬学的に許容されるその塩の量が約5mgから約800mgまでである、請求項18に記載の組合せ。
【請求項２０】
(S)-10-[(ジメチルアミノ)メチル]-4-エチル-4,9-ジヒドロキシ-1H-ピラノ[3',4':6,7]インドリジノ[1,2-b]キノリン-3,14-(4H,12H)-ジオン又は薬学的に許容されるその塩の量が約0.05mgから約1mgまでである、請求項18又は19に記載の組合せ。
【請求項２１】
5-[[4-[(2,3-ジメチル-2H-インダゾール-6-イル)メチルアミノ]-2-ピリミジニル]アミノ]-2-メチルベンゼンスルホンアミド及び(S)-10-[(ジメチルアミノ)メチル]-4-エチル-4,9-ジヒドロキシ-1H-ピラノ[3',4':6,7]インドリジノ[1,2-b]キノリン-3,14-(4H,12H)-ジオンが、それぞれ一塩酸塩の形態である、請求項18から20のいずれか一項に記載の組合せ。
【請求項２２】
乳癌の治療のための医薬の製造における、5-[[4-[(2,3-ジメチル-2H-インダゾール-6-イル)メチルアミノ]-2-ピリミジニル]アミノ]-2-メチルベンゼンスルホンアミド又は薬学的に許容されるその塩と、(S)-10-[(ジメチルアミノ)メチル]-4-エチル-4,9-ジヒドロキシ-1H-ピラノ[3',4':6,7]インドリジノ[1,2-b]キノリン-3,14-(4H,12H)-ジオン又は薬学的に許容されるその塩とを含む組合せの使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、哺乳類の癌を治療する方法に関し、このような治療に有用な組合せに関する。特に、本方法は、VEGFR阻害剤及びトポイソメラーゼ阻害剤を含む新規な組合せ、それを含む医薬組成物、並びに癌の治療にこのような組合せを用いる方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
一般に、癌は、細胞の分裂、分化及びアポトーシス細胞死を調節する正常なプロセスの調節解除に起因する。アポトーシス(プログラム細胞死)は、胚発育並びに神経変性疾患、心血管系疾患及び癌等の様々な疾患の病因に本質的な役割を担う。最も一般的に研究された経路の一つは、アポトーシスのキナーゼ調節が関与し、細胞表面の増殖因子受容体から核までの細胞シグナル伝達である(Crews and Erikson, Cell, 74:215-17, 1993)。
【０００３】
血管新生のプロセスは、既存の血管系からの新しい血管の発育である。血管新生は、(i)内皮細胞の活性化、(ii)血管透過性の増大、(iii)連接した基底膜の溶解及び血漿成分の管外遊出により暫定的なフィブリンゲル細胞外マトリックスの形成が起こること、(iv)内皮細胞の増殖及び可動化、(v)可動化された内皮細胞の再組織化による機能的毛細管の形成、(vi)毛細管係蹄形成、並びに(vi)新しく形成された血管に対する基底膜の沈着及び血管周囲細胞の漸加を伴うものとして本明細書では規定する。正常な血管新生は、胚発生から成熟に至るまでの組織増殖に活発であり、その後は、成体期中に比較的静穏な期間に入る。正常な血管新生はまた、癒傷中にも活性化され、雌性生殖周期の特定の段階においても活性化される。不適当な又は異常な血管新生は、様々な網膜症、虚血性疾患、アテローム性動脈硬化症、慢性炎症性障害、及び癌を含む幾つかの病態を伴ってきた。病態における血管新生の役割は、例えばFan et al., Trends in Pharmacol. Sci. 16:54-66; Shawver et al., DDT Vol. 2, No.2 February 1997; Folkmann, 1995, Nature Medicine 1:27-31において議論されている。
【０００４】
癌において、固形腫瘍の増殖は、血管新生に依存していることが示されてきた。白血病の進行並びに悪性腹水及び胸水に付随した体液の蓄積もまた、血管新生促進因子が関与する。(Folkmann, J., J. Nat'l. Cancer Inst, 1990, 82, 4-6を参照されたい。)
【０００５】
血管新生のプロセスの中心となるのは、血管内皮増殖因子(VEGF)及び血管内皮増殖因子受容体(複数可)(VEGFR)と呼称されるその受容体である。固形腫瘍の血管新生、造血器癌の進行及び血管透過性の調整においてVEGF及びVEGFRが担う役割は、科学界において多大な関心を引きつけてきた。VEGFは、不適当又は異常な血管新生に関連しているポリペプチドである(Pinedo, H. M. et al. The Oncologist, Vol.5, No. 90001, 1-2, Apr. 2000)。VEGFR(複数可)は、細胞の増殖、分化及び生存の調節に関与するタンパク質中の特定のチロシン断片のリン酸化を触媒するプロテインチロシンキナーゼ(PTK)である。(A. F. Wilks, Progress in Growth Factor Research, 1990, 2, 97-111; S. A. Courtneidge, Dev. Supp.1, 1993, 57-64; J. A. Cooper, Semin. Cell Biol., 1994,5(6),377-387; R. F. Paulson, Semin. Immunol.1995, 7(4), 267-277; A. C. Chan, Curr. Opin. Immunol.1996, 8(3), 394-401)。
【０００６】
VEGF用の三つのPTK受容体が同定されている:VEGFRI(Flt-l)、VEGFR2(Flk-l及びKDR)及びVEGFR3(Flt-4)。これらの受容体は、血管新生に関与し、シグナル伝達に参加する。(Mustonen, T. et al. J. Cell. Biol. 1995:129:895-898; Ferrara and Davis-Smyth, Endocrine Reviews, 18(1):4-25, 1997; McMahon, G., The Oncologist, Vol. 5, No 90001, 3-10, Apr. 2000)。
【０００７】
とりわけ興味深いはVEGFR2であり、これは、内皮細胞中に主に発現する膜貫通受容体PTKである。VEGFによるVEGFR-2の活性化は、腫瘍血管新生を開始するシグナル伝達経路における重大なステップである。VEGF発現により、腫瘍細胞が構築され得るし、また、特定の刺激に応答して上方制御され得る。このような刺激の一つは低酸素状態であり、ここで、VEGF発現は、腫瘍と関連した宿主組織との両方において上方制御される。VEGFリガンドは、その細胞外VEGF結合部位に結合することによりVEGFR2を活性化する。これにより、VEGFR2の細胞内キナーゼドメインにおいて、VEGFRの受容体二量体化及びチロシン断片の自己リン酸化が起こる。このキナーゼドメインが働くことにより、ホスフェートをATPからチロシン断片まで移送し、その結果、VEGFR-2の下流のタンパク質にシグナル伝達するための結合部位が提供され、最終的には血管新生が起こる。(Ferrara and Davis-Smyth, Endocrine Reviews, 18(1):4-25, 1997; McMahon, G. The Oncologist, Vol. 5, No.9000l, 3-10, Apr. 2000。)
【０００８】
この結果、VEGFR2キナーゼドメインの拮抗作用が、チロシン断片のリン酸化を防ぎ、血管新生の開始を妨害するように働く。具体的には、VEGFR2キナーゼドメインのATP結合部位における阻害により、ATPの結合が阻止され、チロシン断片のリン酸化が阻止されることになる。したがって、VEGFR2に関連した血管新生促進シグナル伝達経路のこのような妨害は、腫瘍血管新生を阻害し、それにより不適当な血管新生に不随した癌又は他の障害に関して有力な治療を提供すべきである。ヴォトリエント(Votrient)(塩酸パゾパニブ)は、血管内皮増殖因子受容体(VEGFR)-1、VEGFR-2、VEGFR-3、血小板由来増殖因子受容体(PDGFR)-α及び-β、線維芽細胞増殖因子受容体(FGFR)-1及び-3、サイトカイン受容体(Kit)、インターロイキン-2受容体誘導T細胞キナーゼ(ltk)、白血球特異性プロテインチロシンキナーゼ(Lck)、並びに膜貫通糖タンパク質受容体チロシンキナーゼ(c-Fms)のマルチチロシンキナーゼ阻害剤であり、米国では進行腎細胞癌の患者の治療のために認可されている。塩酸パゾパニブの化学名は、5-[[4-[(2,3-ジメチル-2H-インダゾール-6-イル)メチルアミノ]-2-ピリミジニル]アミノ]-2-メチルベンゼンスルホンアミド一塩酸塩である。
【０００９】
真核細胞内のDNA螺旋の構造は、その遺伝物質を鋳型として用いるために細胞装置が解決しなければならない特定のトポロジー的問題を課す。DNA鎖の分離は、DNAの複製及び転写等の細胞プロセスにとって必須である。真核細胞DNAは染色体タンパク質によりクロマチン中に組織化されるので、その末端は拘束されており、その鎖は、トポロジーを改変する酵素の補助なしではほどくことができない。DNA螺旋に沿った転写又は複製複合体の進行は、これらのプロセス中に発生したねじれ鎖を解除する旋回点によって容易になるであろうと長きにわたり認識されてきた。トポイソメラーゼは、真核細胞中のDNAトポロジーを改変することが可能な酵素である。それらは、重要な細胞機能及び細胞増殖に関して重大である。
【００１０】
真核細胞中のトポイソメラーゼにはタイプI及びタイプIIという二つのクラスが存在する。トポイソメラーゼIは、分子量約100,000のモノマー酵素である。この酵素はDNAに結合して、一時的な一本鎖切断を誘導し、二重螺旋をほどき(又はほどくことができるようにする)、続いて、DNA鎖から解離する間に切断部を再封止する。トポイソメラーゼIIは、分子量170,000の二つの同一サブユニットから成る。トポイソメラーゼIIは、該螺旋の両方の鎖を一時的に切断し、切断部を介して別の二本鎖セグメントに通す。カンプトテシンは、中国原産のカクレンボク(Camptotheca accuminata)の木及びインド原産のクサミズキ(Nothapodytes foetida)の木により生成される非水溶性の細胞毒性アルカロイドである。カンプトテシン及びそれに近い幾つか同種物質は、トポイソメラーゼIを阻害すると知られている唯一のクラスの化合物である。トポイソメラーゼIIの阻害は、重要な商用の腫瘍退縮剤(例えば、エトポシド、ドキソルビシン及びミトキサントロン)並びに依然として開発が続いている他の腫瘍退縮剤の主要な目標である。カンプトテシン(及びその知られている同種物質)は、トポイソメラーゼIIに対して効果を有しておらず、知られているトポイソメラーゼII阻害剤のすべてが、トポイソメラーゼIに対して顕著な効果を有していない。ヒカムチン(Hycamtin)(登録商標)(塩酸トポテカン)は、トポイソメラーゼI阻害活性を示すカンプトテシンの半合成誘導体である。ヒカムチン(登録商標)は、米国では再発した小型の細胞肺癌、卵巣癌及び子宮頸癌の治療のために認可されている。塩酸トポテカンの化学名は、(S)-10-[(ジメチルアミノ)メチル]-4-エチル-4,9-ジヒドロキシ-1H-ピラノ[3',4':6,7]インドリジノ[1,2-b]キノリン-3,14-(4H,12H)-ジオン一塩酸塩である。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
癌の作用に苦しむ個体のより効果的な及び/又は増進された治療を実現する新規な療法を提供することは、有用であろう。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明の一実施形態は、
(i)構造(I)の化合物
【化１】
2014504638.tif 000003
又は薬学的に許容されるその塩、及び
(ii)構造(II)の化合物
【化２】
2014504638.tif 000004
又は薬学的に許容されるその塩を含む組合せを提供する。
【００１３】
本発明の一実施形態は、それを必要としているヒトの乳癌を治療する方法であって、このようなヒトに対する5-[[4-[(2,3-ジメチル-2H-インダゾール-6-イル)メチルアミノ]-2-ピリミジニル]アミノ]-2-メチルベンゼンスルホンアミド又は薬学的に許容される塩、好適にはその一塩酸塩と、(S)-10-[(ジメチルアミノ)メチル]-4-エチル-4,9-ジヒドロキシ-1H-ピラノ[3',4':6,7]インドリジノ[1,2-b]キノリン-3,14-(4H,12H)-ジオン又は薬学的に許容される塩、好適にはその塩酸塩との組合せの治療上有効な量のin vivo投与を含む、方法を提供する。
【００１４】
本発明の一実施形態は、それを必要としているヒトの乳癌を治療する方法であって、このようなヒトに対する5-[[4-[(2,3-ジメチル-2H-インダゾール-6-イル)メチルアミノ]-2-ピリミジニル]アミノ]-2-メチルベンゼンスルホンアミド又は薬学的に許容される塩、好適にはその一塩酸塩と、(S)-10-[(ジメチルアミノ)メチル]-4-エチル-4,9-ジヒドロキシ-1H-ピラノ[3',4':6,7]インドリジノ[1,2-b]キノリン-3,14-(4H,12H)-ジオン又は薬学的に許容される塩、好適にはその塩酸塩との組合せの治療上有効な量のin vivo投与を含み、該組合せが指定される期間内で投与され、該組合せがある継続時間にわたって投与される、方法を提供する。
【００１５】
本発明の一実施形態は、それを必要としているヒトの乳癌を治療する方法であって、このようなヒトに対する5-[[4-[(2,3-ジメチル-2H-インダゾール-6-イル)メチルアミノ]-2-ピリミジニル]アミノ]-2-メチルベンゼンスルホンアミド又は薬学的に許容される塩、好適にはその一塩酸塩と、(S)-10-[(ジメチルアミノ)メチル]-4-エチル-4,9-ジヒドロキシ-1H-ピラノ[3',4':6,7]インドリジノ[1,2-b]キノリン-3,14-(4H,12H)-ジオン又は薬学的に許容される塩、好適にはその塩酸塩との組合せの治療上有効な量のin vivo投与を含み、該組合せの化合物が逐次投与される、方法を提供する。
【図面の簡単な説明】
【００１６】
【図１】対照群、低用量メトロノーム経口トポテカン単独群、最大耐量群、パゾパニブ単独群、低用量経口トポテカン+パゾパニブ群、及び最大耐量トポテカン+パゾパニブ群についての、原発腫瘍摘出後19日の39日目に進行転移乳癌(MDA-MB-231/LM2-4)の処置を開始したときの、指定された日数の後の生存率を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
本発明は、抗腫瘍活性を示す組合せに関する。好適には、本方法は、構造Iによって表される5-[[4-[(2,3-ジメチル-2H-インダゾール-6-イル)メチルアミノ]-2-ピリミジニル]アミノ]-2-メチルベンゼンスルホンアミド又は薬学的に許容される塩、好適にはその一塩酸塩(以下、化合物A又は薬学的に許容される塩、好適にはその一塩酸塩)と
【化３】
2014504638.tif 000005
構造IIによって表される(S)-10-[(ジメチルアミノ)メチル]-4-エチル-4,9-ジヒドロキシ-1H-ピラノ[3',4':6,7]インドリジノ[1,2-b]キノリン-3,14-(4H,12H)-ジオン又は薬学的に許容される塩、好適にはその塩酸塩(以下、化合物B又は薬学的に許容される塩、好適にはその塩酸塩)
【化４】
2014504638.tif 000006
との同時投与により乳癌を治療する方法に関する。
【００１８】
化合物Aは、国際出願日2001年12月19日、国際公開番号WO02/059110及び国際公開日2002年8月1日の国際出願第PCT/US01/49367号において、VEGFR活性の阻害剤として特に癌の治療に有用な、薬学的に許容されるその塩と一緒に開示及び請求されていて、その全開示は参照により本明細書に組み込まれており、化合物Aは実施例69の化合物である。化合物Aは、国際出願第PCT/US01/49367号で記述されているように調製され得る。
【００１９】
好適には、化合物Aは、一塩酸塩の形態である。この塩形態は、国際出願日2001年12月19日の国際出願第PCT/US01/49367号の記述から当業者により調製され得る。
【００２０】
化合物Aは、一塩酸塩として市販されている塩である。化合物Aは、一般名パゾパニブ及び商標ヴォトリエント(Votrient)(登録商標)で知られている。
【００２１】
化合物Bは、出願日1988年11月2日の米国特許第5,004,758号において、トポイソメラーゼIの阻害剤として特に癌の治療に有用な、薬学的に許容されるその塩と一緒に開示及び請求されていて、その全開示は参照により本明細書に組み込まれており、化合物Bは化合物1S(酢酸塩として)である。化合物Bは、米国特許第5,734,056号で記述されているように調製され得る。
【００２２】
好適には、化合物Bは塩酸塩の形態である。この塩形態は、当業者ならば米国特許第5,004,758の記述から調製でき且つ/又は当業者には容易に明らかとなる方法により調製できる。
【００２３】
化合物Bは、一塩酸塩として市販されている。化合物Bは、一般名トポテカン及び商標ヒカムチン(登録商標)で知られている。
【００２４】
本発明の組合せの治療上有効な量の投与は、本組合せが、治療上有効な量の成分化合物の個別投与と比較したとき、下記の改善された特性のうち一つ以上を提供することから、個々の成分化合物よりも有利である:i)最も活性な単一作用物質より大きな抗癌効果、ii)相乗的又は高度に相乗的な抗癌活性、iii)低減された副作用プロフィールと一緒に、増進された抗癌活性を提供する投薬プロトコル、iv)毒作用プロフィールの低減、v)治療域の増大、又はvi)成分化合物の片方又は両方の生物学的利用能の増大。
【００２５】
本発明の化合物は、1以上のキラル原子を含み得、或いは、二つのエナンチオマーとして存在可能になり得る。したがって、本発明の化合物は、エナンチオマーの混合物並びに精製されたエナンチオマー又はエナンチオマーに富んだ混合物を含む。また、すべての互変異性体及び互変異性体の混合物が、化合物A及び薬学的に許容されるその塩並びに化合物B及び薬学的に許容されるその塩の範囲内に含まれていると理解される。
【００２６】
本発明の化合物は溶媒和化合物を形成し得、これは、溶質(本発明では、化合物A若しくはその塩及び/又は化合物B若しくはその塩)及び溶媒によって形成される可変な化学量論比の複合体であると理解される。本発明に関するこのような溶媒は、溶質の生理活性に干渉し得ない。適切な溶媒の例は、限定されるわけではないが、水、メタノール、エタノール及び酢酸を含む。好適には、用いられる溶媒は、薬学的に許容される溶媒である。好適には、用いられる溶媒は水である。
【００２７】
本発明の化合物の薬学的に許容される塩は、当業者により容易に調製される。
【００２８】
また、本明細書で企図されているのは、本発明の組合せを用いて乳癌を治療する方法であり、ここでは、化合物A若しくは薬学的に許容されるその塩及び/又は化合物B若しくは薬学的に許容されるその塩がプロドラッグとして投与される。本発明の化合物の薬学的に許容されるプロドラッグは、当業者により容易に調製される。
【００２９】
投薬プロトコルについて言及する際、用語「日」、「1日当たり」等の用語は、午前0時から始まり次の午前0時に終わる日付1日以内の時間を指す。
【００３０】
本明細書で用いられる「治療する」という用語及びその派生語は、治療的療法を意味する。特定の状態に対する言及において、治療するとは、(1)該状態の生物学的徴候のうち一つ以上の状態を寛解すること、(2)(a)該状態につながる若しくは帰結する生物学的カスケード中の1個以上の点又は(b)状態の生物学的徴候のうち一つ以上に干渉すること、(3)状態又はその治療に付随する症状、作用若しくは副作用のうち一つ以上を緩和すること、或いは(4)状態若しくは状態の生物学的徴候のうち一つ以上の進行を遅らせることを意味する。
【００３１】
予防的療法もまた、予期される療法である。当業者ならば、「阻止」が絶対的な用語ではないと理解することとなろう。医薬において、「阻止」とは、状態若しくはその生物学的徴候の可能性若しくは重大度を実質的に減少させる、又はこのような状態若しくはその生物学的徴候の発症を遅延させる、薬物の予防的な投与を指すと理解される。予防的療法は、例えば、対象が乳癌の強い家族歴を有する場合、又は対象が発癌性物質に曝されていた場合等、対象が乳癌を進展させるリスクが高いと考えられるときに適切である。
【００３２】
本明細書で用いられるとき、「有効な量」という用語は、例えば研究者又は臨床家により希求される組織、系、動物又はヒトの生物学的又は医学的反応を誘発する薬物又は薬学的作用物質の量を意味する。さらに、「治療上有効な量」という用語は、このような量を受け取らなかった同様対象と比較したとき、改善された治療、治癒、阻止、又は疾患、障害若しくは副作用の寛解、又は疾患又は障害の進行速度の低下をもたらす任意の量を意味する。この用語はその範囲内に、正常な生理機能を増進するのに有効な量もまた含む。
【００３３】
本明細書で用いられる「組合せ」及びその派生語は、治療上有効な量の化合物A又は薬学的に許容されるその塩及び化合物B又は薬学的に許容されるその塩の同時投与又は別々にして連続で投与する任意の方法のいずれかを意味する。好ましくは、投与が同時でない場合、これらの化合物は、それぞれ極めて近似した時間で投与される。さらに、これらの化合物が同じ剤形で投与されるかは重要ではなく、例えば、一方の化合物を局所投与して他方の化合物を経口投与することもできる。好適には、両方の化合物が経口投与される。
【００３４】
本明細書で用いられるとき、「化合物A2」という用語は、化合物A又は薬学的に許容されるその塩を意味する。
【００３５】
本明細書で用いられるとき、「化合物B2」という用語は、化合物B又は薬学的に許容されるその塩を意味する。
【００３６】
本発明による幾つかの実施形態では、本発明の組合せは、「指定される期間」内に投与される。
【００３７】
本明細書で用いられる「指定される期間」という用語及びその派生語は、化合物A2及び化合物B2のうち一方の投与と化合物A2及び化合物B2のうち他方の投与との間の時間の間隔を意味する。そうでないと規定されない限り、指定される期間は、同時投与を含み得る。本発明の化合物の両方ともが1日につき1回投与される場合、指定される期間は、1日の間での化合物A2及び化合物B2の投与のタイミングを指す。本発明の化合物の片方又は両方が1日に1回以上投与される場合、指定される期間は、特定の1日における各化合物の1回目の投与に基づいて計算される。特定の1日の間に1回目に後続する本発明の化合物のすべての投与は、指定される期間を計算するときには考慮されない。
【００３８】
指定される期間は、様々な時間期間になり得る。例えば、化合物A2及び化合物B2は、それぞれが約24、23、22、21、20、19、18、17、16、15、14、13、12、11、10、9、8、7、6、5、4、3、2又は1時間以内に投与することができ、その場合、指定される期間は、それぞれ約24、23、22、21、20、19、18、17、16、15、14、13、12、11、10、9、8、7、6、5、4、3、2又は1時間になる。本明細書で用いられるとき、約45分間隔未満での化合物A2及び化合物B2の投与は、同時投与とみなされる。
【００３９】
好適には、本発明の組合せが「指定される期間」に投与される場合、この化合物は、ある「継続時間」で同時投与される。
【００４０】
本明細書で用いられる「継続時間」という用語及びその派生語は、本発明の化合物の両方が、「指定される期間」内で、示された数の連続日にわたって投与され、これらの成分化合物のうちの一方のみが投与される数日の連続日が任意により続くことを意味する。そうでないと規定されない限り、「継続時間」は、本明細書で記述されたすべての投薬プロトコルにおいて、治療の開始をもって始めなくてもよいし、治療の終了をもって終結せずともよく、両方の化合物が投与される連続日の数及びこれらの成分化合物のうちの一方のみが投与される連続日の任意の数、又は、示された投薬プロトコルが治療のコース中のある時点で実施されることのみが必要とされる。
【００４１】
継続時間は、様々な時間期間になり得る。例えば、化合物A2及び化合物B2は両方とも、指定される期間内で、治療のコース中に、少なくとも1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29又は30連続日間投与され得、その場合、継続時間は、それぞれ1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29又は30連続日になる。治療のコース中に両方の化合物が、指定される期間内で、30連続日を超えて投与される場合、治療は慢性治療とみなされ、乳癌の状態の再評価又は患者の状態の変化等の改変の発生まで継続し、プロトコルへの修正が認められる。
【００４２】
様々な治療プロトコルが、本発明の実施形態において予期される。例えば、化合物A2及びB2は、指定される期間内で、少なくとも1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29又は30日間同時投与され、続いて、化合物A2が少なくとも1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29又は30日間にわたって単独で投与され得、その場合、継続時間は、少なくとも、化合物A2及び化合物B2の両方ともが投与される連続日の数に、化合物A2単独の投与の連続日の数を足したものになる(例えば、化合物A2及び化合物B2の両方ともが6連続日かけて投与され、続いて8連続日かけて化合物A2が単独で投与される場合、継続時間は少なくとも14連続日になる)。
【００４３】
他の実施形態では、化合物A2及び化合物B2の両方が、指定される期間内で、特定の時間期間中に数日の連続日にわたって投与され、化合物A2が、この特定の時間期間のうちの残りの日数の間に投与される。幾つかの実施形態では、特定の時間期間は、n=2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29又は30日間であり、指定される時間期間内での化合物A2及び化合物B2の継続的投与の日数は、m=1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28又は29であり、化合物A2の投与の日数はn-mであり、ここで、n-mは少なくとも1である。例えば、化合物A2及び化合物B2は、14日間のうちの特定の時間期間にわたって、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12又は13連続日かけて、指定される時間期間内で投与され得、この間に、化合物A2が、それぞれ残りの13、12、11、10、9、8、7、6、5、4、3、2又は1日間にわたって投与される。この例では、それぞれ、n=14、m=1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12又は13、n-m=13、12、11、10、9、8、7、6、5、4、3、2又は1である。その間において化合物A2と化合物B2の両方が指定される時間期間内に投与されることになる連続日は、この特定の時間期間中の任意の時間に設けることができる。したがって、前述の例において、化合物A2を4連続日かけて単独で投与し、続いて化合物A2と化合物B2の両方を5連続日かけて投与し、続いて5連続日かけて化合物A2を単独で投与して、14日間という特定の時間期間を完了することもあり得る。
【００４４】
治療プロトコルは、化合物A2の単独投与と併せて化合物A2及び化合物B2の両方を指定される期間内に投与することに関して記述してきたが、本発明の実施形態はまた、化合物B2の単独投与と併せて化合物A2及び化合物B2の両方が指定される期間内に投与される同様の治療プロトコルも含む。
【００４５】
本発明の他の実施形態は、化合物A2の単独投与及び化合物B2の単独投与と併せて、指定される期間内に化合物A2と化合物B2の両方を投与することを含む。例えば、幾つかの実施形態では、化合物A2と化合物B2の両方が、特定の時間期間中に数日の連続日にわたって、指定される期間内に投与され、化合物A2が、この特定の時間期間中の数日の日数の間に単独で投与され、化合物B2が、この特定の時間期間中の残りの日数の間に単独で投与される。幾つかの実施形態では、特定の時間期間は、n=3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29又は30日間であり、指定される時間期間内での化合物A2及び化合物B2の継続的投与の日数は、m=1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27又は28であり、特定の時間期間中の化合物A2の投与の日数は、p=1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27又は28であり、化合物B2の投与の日数はn-m-pであり、ここで、n-m-pは少なくとも1である。例えば、化合物A2及び化合物B2の両方が、14日間のうちの特定の時間期間にわたって、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11又は12連続日かけて、指定される時間期間内に投与され得、この間に、化合物A2が1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11又は12日間にわたって投与され、化合物B2が1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11又は12日間にわたって投与される。この例では、n=14、m=1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11又は12、p=1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11又は12、n-m-p=1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11又は12である。その間において化合物A2と化合物B2の両方が指定される時間期間内に投与されることになる連続日は、特定の時間期間中の任意の時間に設けることができる。したがって、前述の例において、化合物A2を4連続日かけて単独で投与し、続いて化合物A2と化合物B2の両方を5連続日かけて投与し、続いて化合物B2を単独で5連続日かけて投与して、14日間という特定の時間期間を完了することもあり得る。化合物A2の単独投与及び化合物B2の単独投与は、連続日にして実行しなくてもよい。したがって、前述の例において、化合物A2を2連続日かけて投与し、続いて化合物B2を1日かけて投与し、続いて化合物A2と化合物B2の両方を5連続日かけて投与し、続いて化合物A2を1日かけて投与し、続いて化合物B2を5連続日かけて投与することもあり得る。
【００４６】
上記化合物が「指定される期間」中に投与されない場合、それらは、逐次的に投与される。本明細書で用いられる「逐次投与」という用語及びその派生語は、化合物A2と化合物B2の一方が1日以上の連続日にわたって投与され、続いて、化合物A2と化合物B2の他方が1日以上の連続日にわたって投与されることを意味する。また、本明細書で企図されているのは、化合物A2と化合物B2の一方と化合物A2と化合物B2の他方の逐次投与の間を利用した休薬日である。本明細書で用いられるとき、休薬日とは、化合物A2と化合物B2の一方の投与後、且つ、化合物A2と化合物B2の他方の逐次投与前の1以上の日数のある期間であり、化合物A2又は化合物B2のいずれも投与されない。休薬日は、様々な数の日数になり得る。幾つかの実施形態では、休薬日は1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13又は14日間である。
【００４７】
幾つかの実施形態では、化合物A2と化合物B2の一方が、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29又は30連続日にわたって投与され、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29又は30日間の任意の休薬日が続き、その後、化合物A2と化合物B2の他方を1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29又は30連続日にわたって投与する。
【００４８】
「指定される期間」での投与及び「逐次」投与には、反復の投薬が後続してもよく、又は代替の投薬プロトコルが後続してもよく、休薬日は、反復の投薬又は代替の投薬プロトコルに先行することもできると理解されている。
【００４９】
本明細書で記述した治療プロトコル及びレジメンは、所与の患者用の治療プロトコルの全体を含み得、又は別法として、該患者用の治療プロトコルの全体の一部のみを含み得ると理解されたい。
【００５０】
好適には、本発明による組合せの一部として投与される化合物A2の量は、約5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、105、110、115、120、125、130、135、140、145、150、155、160、165、170、175、180、185、190、195、200、205、210、215、220、225、230、235、240、245、250、255、260、265、270、275、280、285、290、295又は300mgの下限から約50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、105、110、115、120、125、130、135、140、145、150、155、160、165、170、175、180、185、190、195、200、205、210、215、220、225、230、235、240、245、250、255、260、265、270、275、280、285、290、295、300、305、310、315、320、325、330、335、340、345、350、355、360、365、370、375、380、385、390、395、400、405、410、415、420、425、430、435、440、445、450、455、460、465、470、475、480、485、490、495、500、505、510、515、520、525、530、535、540、545、550、555、560、565、570、575、580、585、590、595、600、605、610、615、620、625、630、635、640、645、650、655、660、665、670、675、680、685、690、695、700、705、710、715、720、725、730、735、740、745、750、755、760、765、770、775、780、785、790、795又は800mgの上限までで選択される量になる。本発明の実施形態は、上記に列挙した範囲の任意の数を含むと理解されたい。幾つかの実施形態では、選択された量の化合物A2が、1日に1、2、3、4、5又は6回投与される。
【００５１】
好適には、本発明による組合せの一部として投与される化合物B2の量は、約0.05、0.10、0.15、0.20、0.25、0.30、0.35、0.40、0.45、0.50、0.55、0.60、0.65、0.70、0.75、0.80、0.85、0.90、0.95、1.0、1.05、1.10、1.15、1.20、1.25、1.30、1.35、1.40、1.45、1.50、1.55、1.60、1.65、1.70、1.75、1.80、1.85、1.90、1.95又は2.0mgの下限から約0.15、0.20、0.25、0.30、0.35、0.40、0.45、0.50、0.55、0.60、0.65、0.70、0.75、0.80、0.85、0.90、0.95、1.0、1.05、1.10、1.15、1.20、1.25、1.30、1.35、1.40、1.45、1.50、1.55、1.60、1.65、1.70、1.75、1.80、1.85、1.90、1.95、2.0、2.05、2.10、2.15、2.20、2.25、2.30、2.35、2.40、2.45、2.50、2.55、2.60、2.65、2.70、2.75、2.80、2.85、2.90、2.95、3.0、3.05、3.10、3.15、3.20、3.25、3.30、3.35、3.40、3.45、3.50、3.55、3.60、3.65、3.70、3.75、3.80、3.85、3.90、3.95又は4.0mgの上限までで選択される量になる。幾つかの実施形態では、選択された量の化合物B2が、1日に1、2、3、4、5又は6回投与される。
【００５２】
本明細書で用いられるとき、化合物A2及び化合物B2に関して指定されるすべての量は、投薬1回当たりの遊離の又は非塩形態の化合物の投与量として示されている。
【００５３】
本発明の方法は、乳癌治療の他の治療的方法と一緒に用いることもできる。
【００５４】
療法に用いるため、治療上有効な量の本発明の組合せを未処理の化学物質として投与することもできるが、本組合せは医薬組成物又は組成物として存在するのが好ましい。したがって、本発明は、化合物A2及び/又は化合物B2並びに乳癌を治療するための1以上の薬学的に許容される担体を含む医薬組成物がさらに提供される。本発明の組合せは、上述した通りである。担体(複数可)は、製剤の他の成分と適合し、薬学的な配合が可能であり、その受容者に有害でないという意味で許容できるものでなければならない。本発明の別の態様によれば、化合物A2及び/又は化合物B2を一つ以上の薬学的に許容される担体と混合することを含む、乳癌を治療するための医薬製剤の調製のための方法もまた提供される。上記で示したように、利用される医薬組合せのこのような構成要素は、別々の医薬組成物中に存在していてもよく、又は1個の医薬製剤中に一緒に配合されていてもよい。
【００５５】
医薬製剤は、単位用量当たり所定量の活性成分を含有する単位剤形中に存在し得る。当業者には知られているように、用量当たりの活性成分の量は、治療しようとしている状態、投与の経路、並びに患者の年齢、体重及び状態に依存する。好ましい単位剤形は、1日分用量若しくは細分用量(sub-dose)又は適切なその画分の活性成分を含有するものである。さらに、このような医薬製剤は、製薬分野でよく知られている方法のいずれかにより調製することもできる。
【００５６】
化合物A2及び化合物B2は、任意の適切な経路により投与することができる。適切な経路は、経口、経直腸、経鼻、経局所(頬及び舌下を含む)、経膣及び非経口(皮下、筋肉内、静脈内、皮内、髄腔内及び硬膜外を含む)を含む。好ましい経路は、例えば、組合せの受容者の状態及び処理しようとする乳癌の厳密な性質に伴って変動し得ると理解されよう。投与される各作用物質は、同一又は異なる経路により投与することができ、且つ、化合物A2及び化合物B2は、医薬組成物/製剤中に一緒に配合することができることもまた認識されよう。幾つかの実施形態では、化合物A2及び化合物B2は、別々の医薬組成物により投与される。他の実施形態では、化合物A2及び化合物B2は、化合物A2と化合物B2の両方を含む固定用量型医薬組成物により投与される。
【００５７】
本発明の化合物又は組合せは、カプセル剤、錠剤又は注射用調製物等の好都合な剤形中に取り込まれる。固体状又は液体状の薬学的担体が用いられる。固体状担体は、デンブン、ラクトース、硫酸カルシウム二水和物、白土、ショ糖、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アカシア、ステアリン酸マグネシウム及びステアリン酸を含む。液体状担体は、シロップ剤、ピーナッツ油、オリーブ油、生理食塩水及び水を含む。同様に、上記担体は、モノステアリン酸グリセリル又はジステアリン酸グリセリル等の徐放性物質を単独で含み得、又はワックスと一緒に含み得る。固体状担体の量は広範に変動するが、好適には、用量単位当たり約0.05mgから約1gまでになり得る。液体状担体が用いられる場合、調製物は、好適には、シロップ剤、エリキシル剤、エマルジョン剤、軟ゼラチンカプセル剤、アンプル等の無菌注射液、又は水性若しくは非水性の液体懸濁液の形態になる。
【００５８】
例えば、錠剤又はカプセル剤の形態における経口投与に関して、上記活性薬物成分は、エタノール、グリセロール、水等のような薬学的に許容される経口用無毒性型不活性担体と組み合わせることができる。粉末剤は、該化合物を適切な微細度になるまで微粉砕して、同様に微粉砕された例えばデンプンやマンニトールのような食用炭水化物等の薬学的担体と混合することにより調製される。香料、防腐剤、分散剤及び着色剤が存在することもまた可能である。
【００５９】
製剤は、上述した諸成分の他にも、当該製剤の種類に配慮する分野において通例の他の作用物質を含み得ると理解すべきであり、例えば、経口投与に適したものは、香料を含み得る。
【００６０】
示してきたように、治療上有効な量の本発明の組合せ(化合物B2と組み合わせた化合物A2)が、ヒトに対して投与される。幾つかの実施形態では、ヒトは女である。典型的には、投与される本発明の作用物質の治療上有効な量は、例えば、対象の年齢及び体重、治療を必要としている厳密な状態、状態の重大度、製剤の性質、及び投与の経路を含む幾つかの因子に依存することになる。最終的には、治療上有効な量は、主治医の裁量となる。
【００６１】
本発明はまた、乳癌の治療に用いるための、5-[[4-[(2,3-ジメチル-2H-インダゾール-6-イル)メチルアミノ]-2-ピリミジニル]アミノ]-2-メチルベンゼンスルホンアミド又は薬学的に許容される塩、好適にはその一塩酸塩と、(S)-10-[(ジメチルアミノ)メチル]-4-エチル-4,9-ジヒドロキシ-1H-ピラノ[3',4':6,7]インドリジノ[1,2-b]キノリン-3,14-(4H,12H)-ジオン又は薬学的に許容される塩、好適にはその塩酸塩とを含む組合せも提供する。
【００６２】
本発明はまた、乳癌の治療のための医薬の製造における、5-[[4-[(2,3-ジメチル-2H-インダゾール-6-イル)メチルアミノ]-2-ピリミジニル]アミノ]-2-メチルベンゼンスルホンアミド又は薬学的に許容される塩、好適にはその一塩酸塩と、(S)-10-[(ジメチルアミノ)メチル]-4-エチル-4,9-ジヒドロキシ-1H-ピラノ[3',4':6,7]インドリジノ[1,2-b]キノリン-3,14-(4H,12H)-ジオン又は薬学的に許容される塩、好適にはその塩酸塩とを含む組合せの使用も提供する。
【００６３】
本発明はまた、5-[[4-[(2,3-ジメチル-2H-インダゾール-6-イル)メチルアミノ]-2-ピリミジニル]アミノ]-2-メチルベンゼンスルホンアミド又は薬学的に許容される塩、好適にはその一塩酸塩と、(S)-10-[(ジメチルアミノ)メチル]-4-エチル-4,9-ジヒドロキシ-1H-ピラノ[3',4':6,7]インドリジノ[1,2-b]キノリン-3,14-(4H,12H)-ジオン又は薬学的に許容される塩、好適にはその塩酸塩との組合せを、それを必要としている対象に投与するステップを含む、乳癌を治療する方法も提供する。
【００６４】
下記の例は、例示を意図したものに過ぎず、本発明の範囲にいかなる限定も加える意図はない。
【実施例】
【００６５】
材料及び方法
薬物及び試薬
塩酸トポテカン、(S)-10-[(ジメチルアミノ)メチル]-4-エチル-4,9-ジヒドロキシ-1H-ピラノ[3',4':6,7]インドリジノ[1,2-b]キノリン-3,14(4H,12H)-ジオン一塩酸塩及びパゾパニブ一塩酸塩、(5-[[4-[(2,3-ジメチル-2H-インダゾール-6-イル)メチルアミノ]-2-ピリミジニル]アミノ]-2-メチルベンゾールスルホンアミドは、GlaxoSmithklineから入手可能である。トポテカン及びパゾパニブはGlaxoSmithklineから入手した。MTDスケジュールのために使用されたトポテカンはSandoz Canada Inc, QC, Canadaによって製造され、薬局から購入した。全ての薬剤は製造業者の指示書に従って調製した。
【００６６】
細胞株
オリジナルの細胞株MDA-MB231は、1989年9月に、この細胞株の別の変異株と共にDr. Jeffrey F. Lemonttから譲り受けた。この研究に使用した細胞株231/LM2-4（ヒト乳癌細胞）は、Munoz R, Man S, Shaked Y等. Highly efficacious non-toxic treatment for advanced metastatic breast cancer using combination UFT-cyclophosphamide metronomic chemotherapy, Cancer Res 2006; 66:3386-91に記載されている発明者の一人によって得られた。
【００６７】
転移モデル
2百万個の231/LM2-4ヒト乳癌細胞を、Charles River Canadaから購入した6〜8週齢の雌CB-17 SCIDマウスの乳房脂肪体に移植した。腫瘍体積が約400mm3となった20日後に、原発腫瘍を手術で摘出した。肺や肝臓などの部位における転移が確立した摘出後19日に、治療を開始した。マウスを四つの群に無作為化して、以下のように処置した：1)対照−ビヒクル；2)低用量メトロノーム経口トポテカン；3)パゾパニブ；4) 低用量メトロノーム経口トポテカン+パゾパニブ；5)最大耐量トポテカン；及び6)最大耐量トポテカン+パゾパニブ。使用薬剤のスケジュール及び用量は、強制でのメトロノーム経口トポテカン1mg/kg/d、5連続日の強制での最大耐量トポテカン1.5mg/kgとその後の16日の休みip、強制でのパゾパニブ150mg/kg/dであり、対照マウスにはトポテカンビヒクル及び／又はパゾパニブビヒクルを与えた。経口トポテカン及びパゾパニブ調製物は、可能性のある薬物相互作用を避けるために、投与直前に混合した。生存エンドポイントの制度ガイドラインに従う。
【００６８】
結果
図１に示すように、対照の非処置マウスと比較して、低用量メトロノーム(LDM)経口トポテカン単独も、パゾパニブ単独も如何なる生存的利益を有さなかった。LDM経口トポテカン+パゾパニブ処置群における一匹のマウスは、腸閉塞のために実験初期に安楽死させて、結果から除いた。生存期間の中央値は、対照で66日であり、LDM経口トポテカン単独で56日であり、パゾパニブ単独で66日であり、最大耐量(MTD)トポテカンで63日であり、MTDトポテカン+パゾパニブで80日であり、一方、パゾパニブと組み合わせたLDM経口トポテカンで処置したマウスの50％超は150日時点でも生存していた。
【００６９】
好ましい本発明の実施形態を上記で説明してきたが、本発明は、本明細書で開示している厳密な指示には限定されず、下記の特許請求の範囲に含まれるすべての修正形態が留保されていることを理解されたい。
【図１】
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【国際調査報告】
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