(57)【要約】本発明は、６−アミノモルフィナン化合物の組成物およびその合成方法を提供する。特に、該方法は、触媒的水素移動による６−ケトモルフィナンの還元的アミノ化により、エピマー的および／またはジアステレオマー的に富化された６−アミノモルフィナン化合物の作製をもたらすものである。本発明の一態様は、６−アミノモルフィナンの調製方法を包含している。該方法は、６−ケト−モルフィナンをアミン供給源、遷移金属触媒、およびアニオンを含むプロトン供与体、さらにプロトン受容体と接触させて６−アミノモルフィナンを作製することを含むものであり、ここで、該６−ケトおよび６−アミノモルフィナンには４，５−エポキシ環がない。【特許請求の範囲】
【請求項１】
６−ケトモルフィナンをアミン供給源、アニオンを含む水素供与体、遷移金属触媒およびプロトン受容体と接触させ、６−アミノモルフィナンを生成させる工程を含み、ここで、該６−アミノモルフィナンおよび該６−ケトモルフィナンには４，５−エポキシ環がない、６−アミノモルフィナンの調製方法。
【請求項２】
前記方法の間に、６−イミン部分を含む少なくとも１種類の中間体化合物が生成される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記６−ケトモルフィナンがシノメニン誘導体である、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
前記６−ケトモルフィナンが式（Ｉ）を含むものであり、前記６−アミノモルフィナンが式（ＩＶ）を含むものであり：
【化１５】
2014516085.tif 000016
式中：
Ｒ１、Ｒ２およびＲ５は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ハロゲンおよび｛−｝ＯＲ１５から選択され；
Ｒ３およびＲ８は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビルおよび｛−｝ＯＲ１５から選択され；
Ｒ４は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビルおよび｛−｝ＯＲ１５から選択され；
Ｒ６は、ヒドロカルビルおよび置換ヒドロカルビルから選択され；
Ｒ７は、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビルまたは｛−｝ＯＲ１５から選択され；
Ｒ１４は、水素および｛−｝ＯＲ１５から選択され；
Ｒ１５は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビルおよびヒドロキシ保護基から選択され；
Ｒ１７は、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビルおよび保護基から選択される、
請求項１〜３のいずれかに記載の方法。
【請求項５】
式（Ｉ）を含む化合物を前記アミン供給源、前記水素供与体および前記遷移金属触媒と接触させた後、式（ＩＩ）を含む第１中間体を形成させ、該第１中間体はインサイチュで式（ＩＩＩ）を含む第２中間体に変換される
【化１６】
2014516085.tif 000017
（式中：
Ｒ１、Ｒ２およびＲ５は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ハロゲンおよび｛−｝ＯＲ１５から選択され；
Ｒ３およびＲ８は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビルおよび｛−｝ＯＲ１５から選択され；
Ｒ４は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビルおよび｛−｝ＯＲ１５から選択され；
Ｒ６は、ヒドロカルビルおよび置換ヒドロカルビルから選択され；
Ｒ７は、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビルおよび｛−｝ＯＲ１５から選択され；
Ｒ１４は、水素および｛−｝ＯＲ１５から選択され；
Ｒ１５は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビルおよびヒドロキシ保護基から選択され；
Ｒ１７は、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビルおよび保護基から選択され；
Ｘはアニオンである）
請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記アミン供給源が、アンモニウム塩、第１級アミンおよびアミノエステルから選択され；前記水素供与体が、ギ酸、ギ酸の塩、およびギ酸と有機塩基の混合物から選択され；前記遷移金属触媒がルテニウム、ロジウム、パラジウムまたはイリジウムを含むものであり；前記プロトン受容体が約９より大きいｐＫａを有するものである、請求項１〜５のいずれかに記載の方法。
【請求項７】
前記アミン供給源が第１級アミンであり；式（Ｉ）を含む化合物と該第１級アミンとのモル比が約１：２であり；前記水素供与体がギ酸とトリエチルアミンを含むものであり；式（Ｉ）を含む化合物と該ギ酸と該トリエチルアミンとのモル比が約１：１２：３であり；該遷移金属触媒がジクロロ（ｐ−シメン）Ｒｕ（ＩＩ）二量体であり；式（Ｉ）を含む化合物と該Ｒｕ（ＩＩ）二量体とのモル比が約１：０．０００１〜１：０．０１であり；該第１級アミン、該ギ酸／トリエチルアミンおよび該Ｒｕ（ＩＩ）二量体との接触がアセトニトリルの存在下、約６０℃の温度で行なわれ；前記プロトン受容体がアンモニアであり、前記プロトン供与体との接触が水を含むプロトン性溶媒系中、約９．５のｐＨおよび室温で行なわれる、請求項４〜６のいずれかに記載の方法。
【請求項８】
前記６−アミノモルフィナンが２５％未満、２０％未満、１５％未満、１０％未満および５％未満から選択される量の６−αエピマーを含むものであり；該６−アミノモルフィナンの単一のジアステレオマーが５０％より大きい収率で生成される、請求項１〜７のいずれかに記載の方法。
【請求項９】
位置Ｃ−７、Ｃ−９、Ｃ−１３およびＣ−１４のそれぞれにおける立体配置がＲＲＲＳ、ＲＲＳＳ、ＲＳＳＳ、ＳＲＳＳ、ＳＲＲＳ、ＲＳＳＲ、ＳＲＳＲ、ＲＳＲＳ、ＲＲＳＲ、ＲＳＳＲ、ＲＳＲＲ、ＲＲＲＲ、ＳＲＲＲ、ＳＳＲＲ、ＳＳＳＲおよびＳＳＳＳから選択されるが、Ｃ−１５およびＣ−１６はどちらも分子のα面側またはβ面側のいずれかにあり；６−α−アミノ７−α−Ｒ７ジアステレオマーは約５％未満で含まれ；６−α−アミノ７−β−Ｒ７ジアステレオマーは５％未満で含まれるものとする、請求項１〜８のいずれかに記載の方法。
【請求項１０】
ａ）式（ＩＶ）を含む化合物またはその塩；および
ｂ）約１５％未満の、式（ＩＶ）を含む該化合物の６−α−アミノエピマー：
【化１７】
2014516085.tif 000018
（式中：
Ｒ１、Ｒ２およびＲ５は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ハロゲンおよび｛−｝ＯＲ１５から選択され；
Ｒ３およびＲ８は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビルおよび｛−｝ＯＲ１５から選択され；
Ｒ４は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビルおよび｛−｝ＯＲ１５から選択され；
Ｒ６は、ヒドロカルビルおよび置換ヒドロカルビルから選択され；
Ｒ７は、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビルおよび｛−｝ＯＲ１５から選択され；
Ｒ１４は、水素および｛−｝ＯＲ１５から選択され；
Ｒ１５は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビルおよびヒドロキシ保護基から選択され；
Ｒ１７は、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビルおよび保護基から選択される）
を含む組成物。
【請求項１１】
ａ）式（ＩＩＩ）を含む中間体化合物；および
ｂ）約１５％未満の、式（ＩＩＩ）を含む該中間体化合物の６−α−アミノエピマー：
【化１８】
2014516085.tif 000019
（式中：
Ｒ１、Ｒ２およびＲ５は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ハロゲンおよび｛−｝ＯＲ１５から選択され；
Ｒ３およびＲ８は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビルおよび｛−｝ＯＲ１５から選択され；
Ｒ４は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビルおよび｛−｝ＯＲ１５から選択され；
Ｒ６は、ヒドロカルビルおよび置換ヒドロカルビルから選択され；
Ｒ７は、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビルおよび｛−｝ＯＲ１５から選択され；
Ｒ１４は、水素および｛−｝ＯＲ１５から選択され；
Ｒ１５は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビルおよびヒドロキシ保護基から選択され；
Ｒ１７は、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビルおよび保護基から選択され；
Ｘはアニオンである）
を含む組成物。
【請求項１２】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５およびＲ８が水素であり；Ｒ３およびＲ４が独立して、アルコキシ、ヒドロキシおよび保護ヒドロキシから選択され；Ｒ６が、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アリールおよび置換アリールから選択され；Ｒ７は、アルコキシおよびヒドロキシルから選択され；Ｒ１４が水素またはヒドロキシであり；Ｒ１７が、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルメチル、アルケニル、アリールおよびヘテロシクロから選択される、請求項１０または１１に記載の組成物。
【請求項１３】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５およびＲ８が水素であり；Ｒ３がアルコキシであり、Ｒ４がヒドロキシであり；Ｒ７がアルコキシまたはヒドロキシであり；Ｒ１４が水素であり；Ｒ１７がアルキルである、請求項１０〜１２のいずれかに記載の組成物。
【請求項１４】
前記６−α−アミノエピマーが約１０％未満で含まれ；位置Ｃ−７、Ｃ−９、Ｃ−１３およびＣ−１４のそれぞれにおける立体配置がＲＲＲＳ、ＲＲＳＳ、ＲＳＳＳ、ＳＲＳＳ、ＳＲＲＳ、ＲＳＳＲ、ＳＲＳＲ、ＲＳＲＳ、ＲＲＳＲ、ＲＳＳＲ、ＲＳＲＲ  ＲＲＲＲ、ＳＲＲＲ、ＳＳＲＲ、ＳＳＳＲおよびＳＳＳＳから選択されるが、Ｃ−１５およびＣ−１６はどちらも分子のα面側またはβ面側のいずれかにあり；前記６−α−アミノ７−α−Ｒ７ジアステレオマーが１０％未満で含まれ；前記６−α−アミノ７−β−Ｒ７ジアステレオマーが約１０％未満で含まれるものとする、請求項１０〜１３のいずれかに記載の組成物。
【請求項１５】
前記６−α−アミノエピマーが約５％未満で含まれ；前記６−α−アミノ７−α−Ｒ７ジアステレオマーが５％未満で含まれ；前記６−α−アミノ７−β−Ｒ７ジアステレオマーが約５％未満で含まれる、請求項１０〜１４のいずれかに記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願への相互参照
本出願は、２０１１年６月９日に出願された米国仮特許出願第６１／４９４，９６５号の利益を主張し、この出願はその全体が本明細書において援用される。
【０００２】
発明の分野
本発明は、一般的に、６−アミノモルフィナン化合物を含む組成物であって、該６−アミノモルフィナンに４，５−エポキシ環がない組成物に関する。また、本発明は、該６−アミノモルフィナン化合物の作製方法に関する。この方法は、６−ケトモルフィナン化合物の還元的アミノ化による６−アミノモルフィナンの作製を含むものであり、ここで、どちらのモルフィナン化合物にも４，５−エポキシ環がない。本発明の別の態様は、ジアステレオマー的またはエピマー的に富化されている６−アミノモルフィナン化合物および中間体の組成物ならびにジアステレオマー的またはエピマー的に富化されている該６−アミノ化合物および中間体の作製方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
発明の背景
モルフィナンは、典型的には鎮痛薬または薬物／アルコール停止剤として使用される重要な医薬品である。置換モルフィナン、例えば６−アミノ誘導体は、より高い有効性、より大きな効力を有するため、および／またはプロドラッグとしての機能を果たし得るため治療上有用であり得る。さらに、特定のモルフィナン化合物の効力は、該化合物のキラル中心における特定の立体配置によって増大され得る。６−ケトモルフィナンから６−アミノモルフィナンを形成するためのいくつかの方法が文献に報告されているが、いずれも、モルフィナン化合物に４，５−エポキシ環がない６−アミノモルフィナンの選択的合成はもたらされず、特定のエピマーおよびジアステレオマーが良好な収率で生成される。したがって、このようなジアステレオマー的またはエピマー的に富化された６−アミノモルフィナンの調製のための簡単で穏やかで効率的な方法の必要性が存在している。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００４】
発明の要旨
本発明は、６−アミノモルフィナン化合物の組成物であって、該モルフィナンに４，５−エポキシ環がない組成物を提供する。さらに、本発明は、４，５−エポキシ環がない６−アミノモルフィナン化合物の形成方法を提供する。また、該方法により、４，５−エポキシ環がないエピマー的またはジアステレオマー的に富化された６−アミノモルフィナン化合物を提供する。
【０００５】
本発明の一態様は、６−アミノモルフィナンの調製方法を包含している。該方法は、６−ケト−モルフィナンをアミン供給源、遷移金属触媒、およびアニオンを含むプロトン供与体、さらにプロトン受容体と接触させて６−アミノモルフィナンを作製することを含むものであり、ここで、該６−ケトおよび６−アミノモルフィナンには４，５−エポキシ環がない。
【０００６】
本発明の別の態様は、式（ＩＶ）：
【０００７】
【化１】
2014516085.tif 000002
を含む化合物の調製方法を提供する。
【０００８】
該方法は、式（Ｉ）を含む化合物をアミン供給源（Ｒ６ＮＨ２）、遷移金属触媒、アニオン（Ｘ）を含む水素供与体およびプロトン受容体の存在下で還元し、式（ＩＶ）を含む化合物を形成することを含むものである。式（Ｉ）の化合物は：
【０００９】
【化２】
2014516085.tif 000003
を含むものである。
【００１０】
式（Ｉ）または（ＩＶ）を含む化合物の各々について、可変部は以下を表す：
Ｒ１、Ｒ２およびＲ５は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ハロゲンおよび｛−｝ＯＲ１５から選択され；
Ｒ３およびＲ８は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビルおよび｛−｝ＯＲ１５から選択され；
Ｒ４は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、｛−｝ＯＲ１５から選択され；
Ｒ６は、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルから選択され；
Ｒ７は、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビルおよび｛−｝ＯＲ１５から選択され；
Ｒ１４は、水素および｛−｝ＯＲ１５から選択され；
Ｒ１５は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビルおよびヒドロキシ保護基から選択され；
Ｒ１７は、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビルおよび保護基から選択される。
【００１１】
本発明のさらなる一態様は、式（ＩＶ）：
【００１２】
【化３】
2014516085.tif 000004
を含む化合物を含む組成物であって、式（ＩＶ）を含む該化合物の６−α−アミノエピマーが約１５％未満であり、
式中：
Ｒ１、Ｒ２およびＲ５は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ハロゲンおよび｛−｝ＯＲ１５から選択され；
Ｒ３およびＲ８は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビルおよび｛−｝ＯＲ１５から選択され；
Ｒ４は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビルおよび｛−｝ＯＲ１５から選択され；
Ｒ６は、ヒドロカルビルおよび置換ヒドロカルビルから選択され；
Ｒ７は、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビルおよび｛−｝ＯＲ１５から選択され；
Ｒ１４は、水素および｛−｝ＯＲ１５から選択され；
Ｒ１５は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビルおよびヒドロキシ保護基から選択され；
Ｒ１７は、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビルおよび保護基から選択される
組成物を包含している。
【００１３】
本発明のまた別の態様は、式（ＩＩＩ）：
【００１４】
【化４】
2014516085.tif 000005
を含む中間体化合物であって、式（ＩＩＩ）を含む該化合物の６−α−アミノエピマーが約１５％未満であり、
式中：
Ｒ１、Ｒ２およびＲ５は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ハロゲンおよび｛−｝ＯＲ１５であり；
Ｒ３およびＲ８は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビルおよび｛−｝ＯＲ１５から選択され；
Ｒ４は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビルおよび｛−｝ＯＲ１５から選択され；
Ｒ６は、ヒドロカルビルおよび置換ヒドロカルビルから選択され；
Ｒ７は、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビルおよび｛−｝ＯＲ１５から選択され；
Ｒ１４は、水素および｛−｝ＯＲ１５から選択され；
Ｒ１５は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ヒドロキシ保護基から選択され；
Ｒ１７は、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビルおよび保護基から選択され；
Ｘはアニオンである
中間体化合物を包含している。
【００１５】
本発明の他の特徴および反復を以下にさらに詳細に記載する。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
発明の詳細な説明
本発明は、６−アミノモルフィナン化合物、その塩、中間体または類似体の組成物であって、該モルフィナン化合物に４，５−エポキシ環がない組成物を提供する。さらに、該６−アミノモルフィナン化合物の合成方法を提供し、該方法により、さらに、ジアステレオマー的またはエピマー的富化を伴う６−アミノモルフィナン化合物の作製が提供される。該方法は、モルフィナンの６−ケト部分を６−アミノ部分に、水素移動（ｔｒａｎｓｆｅｒ  ｈｙｄｒｏｇｅｎａｔｉｏｎ）環境での還元的アミノ化によって変換させることを伴うものである。具体的には、該モルフィナン化合物の６−ケト部分をアミン供給源と、遷移金属触媒、アニオンを含む水素供与体およびプロトン受容体の存在下で縮合させる。また、該方法により、ジアステレオマーまたはエピマーの富化を伴う生成物６−アミノモルフィナンが提供される。さらに、本発明の方法では、水素ガスおよび高度に反応性の主族還元剤の使用が回避される。したがって、該方法は穏やかであり、より活性な還元剤の存在下で還元され得る多くの官能基が許容される。好都合には、本発明の方法によりエピマー的およびジアステレオマー的富化を伴う化合物が提供される。
【００１７】
（Ｉ）６−アミノモルフィナンの調製方法
本発明の一態様は、６−アミノモルフィナンの合成方法を包含している。該方法は、６−ケトモルフィナンをアミン供給源、アニオンを含む水素供与体、遷移金属触媒およびプロトン受容体を接触させ、６−アミノモルフィナンを形成することを含むものである。
【００１８】
６−ケトモルフィナン出発物質のコアモルフィナン構造は、９−、１３−および１４−位に少なくとも３つの立体中心を含むものである。これらの位置の立体配置は、該Ｎ−環構造のＣ−１５およびＣ−１６が、ともに分子のα側、またはともに分子のβ側のいずれかとなるようなＲまたはＳのいずれかにあり得る。αおよびβにより、それぞれ、化合物を描いた面に対して内側、および化合物を描いた面に対して外側を意図する。コアモルフィナン構造および番号付けを以下に示す。
【００１９】
【化５】
2014516085.tif 000006
６−ケト部分とアミン供給源、遷移金属触媒および水素供与体とを接触させると、中間体化合物、すなわち、６−イミンモルフィナンの塩の形成がもたらされる。該中間体のイミン部分はインサイチュで６−アミノモルフィナンに変換される。また、ケトンまたはイミン部分のアミン部分への変換は、６−アミノモルフィナンのＣ−６がαまたはβの立体配置を有し得るようなｓｐ２炭素のｓｐ３立体配置への変換を表す。
【００２０】
（ＩＩ）式（ＩＶ）を含む化合物の調製方法
本発明の一実施形態では、式（ＩＶ）を含む化合物を式（Ｉ）を含む化合物から調製する。該方法は、式（Ｉ）を含む化合物をアミン供給源（Ｒ６ＮＨ２）、アニオン（Ｘ）を含む水素供与体および遷移金属触媒の存在下で還元する工程を含むものであり、この場合、式（ＩＩ）を含む中間体化合物が形成される。式（ＩＩ）を含む化合物はインサイチュで式（ＩＩＩ）を含む化合物に変換される。該方法は、さらに、式（ＩＩＩ）を含む化合物をプロトン受容体と接触させて式（ＩＶ）を含む化合物を形成する工程を含む。例示の目的で、反応スキーム１に本発明の一態様による式（ＩＶ）を含む化合物の合成を示す。
【００２１】
【化６】
2014516085.tif 000007
式中：
Ｒ１、Ｒ２およびＲ５は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ハロゲンおよび｛−｝ＯＲ１５であり；
Ｒ３およびＲ８は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビルおよび｛−｝ＯＲ１５から選択され；
Ｒ４は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビルおよび｛−｝ＯＲ１５から選択され；
Ｒ６は、ヒドロカルビルおよび置換ヒドロカルビルから選択され；
Ｒ７は、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビルおよび｛−｝ＯＲ１５から選択され；
Ｒ１４は、水素および｛−｝ＯＲ１５から選択され；
Ｒ１５は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ヒドロキシ保護基から選択され；
Ｒ１７は、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビルおよび保護基から選択され；
Ｘはアニオンである。
【００２２】
一部の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５およびＲ８が水素であり；Ｒ３およびＲ４が独立して、アルコキシ、ヒドロキシおよび保護ヒドロキシルから選択され；Ｒ１４が水素またはヒドロキシルであり；Ｒ１７が、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルメチル、アルキニル、アリールおよびヘテロシクロから選択される。他の実施形態では、Ｒ７がアルコキシおよびヒドロキシから選択される。また別の実施形態では、Ｒ７がアルコキシおよびヒドロキシから選択され、Ｒ６が水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アリールおよび置換アリールである。好ましい一実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５およびＲ８の各々が水素であり；Ｒ３およびＲ７が｛−｝ＯＣＨ３であり；Ｒ４が｛−｝ＯＨであり、Ｒ１４がＨであり、Ｒ１７がＣＨ３であり、Ｃ−６が主に以下に示すようなβである。
【００２３】
【化７】
2014516085.tif 000008
（ａ）方法の工程Ａ
該方法は、式（Ｉ）を含む６−ケトモルフィナンをアミン供給源、Ｘを含む水素供与体および遷移金属触媒と合わせることによる反応混合物の形成から始め、この場合、式（Ｉ）を含む該化合物は還元的アミノ化を受ける。式（Ｉ）を含むさまざまな化合物が該方法における使用に適している。
【００２４】
本発明の一態様では、式（Ｉ）を含む化合物は、７位がアルコキシまたはヒドロキシ部分で置換されている。当業者には認識されようが、７位における置換により、７位の炭素は、４つの異なる置換基で置換されているためステレオジェン中心となる。６位のケト部分と隣接する７位のアルコキシまたはヒドロキシ置換基の組合せは、７位において（Ｒ）と（Ｓ）（またはαとβ）配置間に有意な平衡が存在するような電子的特性を有するものである。
【００２５】
例示的な実施形態では、Ｒ１、Ｒ２およびＲ８が各々、水素であり；Ｒ３、Ｒ４およびＲ７が独立してヒドロキシまたはメトキシから選択され；Ｒ１４が水素であり；Ｒ１７がＣＨ３である。式（Ｉ）を含む代表的な化合物としては、限定されないがジヒドロシノメニンが挙げられる。
【００２６】
【化８】
2014516085.tif 000009
（ｉ）アミン供給源
反応混合物にはまた、式Ｒ６ＮＨ２を含むアミン供給源も含まれており、式中、Ｒ６は水素、ヒドロカルビルおよび置換ヒドロカルビルから選択される。Ｒ６が水素である実施形態では、アミン供給源であるアンモニア（ＮＨ３）はアンモニウム塩によって供給される。アンモニウム塩は無機アニオンまたは有機アニオンを含むものであり得る。好適な無機アニオンの非限定的な例としては、ビカーボネート、カーボネート、クロリド、ヒドロキシド、ナイトレート、ホスフェート、スルフィド、およびスルフェートが挙げられる。好適な有機アニオンの例としては、限定されないが、ベンゾエート、ブタノエート、アセテート、シトレート、ホルメート、フマレート、グルタメート、ラクテート、マレート、プロピオネート、オキサレート、スクシネート、およびタートレートが挙げられる。好ましい一実施形態では、アンモニウム塩は酢酸アンモニウムである。
【００２７】
Ｒ６がヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルである実施形態では、アミン供給源は第１級アミンまたはアミノエステルであり得る。好ましい実施形態において、Ｒ６はアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、ヘテロアリール、炭素環式または複素環式である。好適な第１級アミンの非限定的な例としては、メチルアミン、エチルアミン、イソプロピルアミン、プロピルアミン、アリルアミン、ｎ−ベンジルアミン、アニリン、メタノールアミンおよびエタノールアミンが挙げられる。好適なアミノエステルとしては、限定されないが、アラニン、アラニンのメチルエステル、およびグリシンが挙げられる。
【００２８】
式（Ｉ）を含む化合物とアミン供給源とのモル比は種々であり得、種々である。式（Ｉ）を含む化合物とアミン供給源とのモル比は約１：１〜約１：２０の範囲であり得る。一部の実施形態では、式（Ｉ）を含む化合物とアミン供給源とのモル比は、典型的には約１：１〜約１：５の範囲である。種々の実施形態において、式（Ｉ）を含む化合物とアミン供給源とのモル比は約１：１〜約１：２、約１：２〜約１：３、または約１：３〜約１：５の範囲であり得る。例示的な一実施形態では、式（Ｉ）を含む化合物とアミン供給源とのモル比は約１：１．２５〜約１：２の範囲であり得る。
【００２９】
（ｉｉ）水素供与体
式（Ｉ）を含む化合物とアミン供給源に加えて、反応混合物にはまた、Ｘを含む水素供与体も含まれており、ここで、Ｘはアニオンである。一般に、アニオンはホルメートである。ギ酸イオンを含む好適な水素供与体としては、ギ酸、ギ酸の塩（ここで、該塩は有機塩であっても無機塩であってもよい）、およびギ酸と有機塩基の混合物が挙げられる。好適な無機ギ酸塩としては、限定されないが、ギ酸カルシウム、ギ酸セシウム、ギ酸リチウム、ギ酸マグネシウム、ギ酸カリウム、およびギ酸ナトリウムが挙げられる。ギ酸の好適な有機塩の非限定的な例としては、ギ酸アンモニウム、ギ酸エチル、ギ酸メチル、ギ酸アミン、ギ酸ブチル、ギ酸プロピル、オルトギ酸トリエチル、オルトギ酸トリエチル、トリエチルアンモニウムホルメート、トリメチルアンモニウムホルメートなどが挙げられる。ギ酸との組み合わせに好適な有機塩基としては、限定されないが、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、およびＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンが挙げられる。例示的な一実施形態では、水素供与体はギ酸と有機塩基の混合物を含むものであり、該有機塩基はトリエチルアミンである。
【００３０】
式（Ｉ）を含む化合物とＸを含む水素供与体とのモル比は種々であり得、種々である。一般に、式（Ｉ）を含む化合物とＸを含む水素供与体とのモル比は約１：１〜約１：２０の範囲である。種々の実施形態において、式（Ｉ）を含む化合物とＸを含む水素供与体とのモル比は１：１〜約１：３、約１：３〜約１：１０、または約１：１０〜約１：２０の範囲であり得る。好ましい実施形態では、式（Ｉ）を含む化合物とＸを含む水素供与体とのモル比は１：１１〜約１：１３の範囲であり得る。Ｘを含む水素供与体がギ酸とトリエチルアミンである例示的な実施形態では、式（Ｉ）を含む化合物とトリエチルアミンとのモル比は約１：１〜約１：１５、またはより好ましくは約１：３〜約１：５の範囲であり得る。一部の実施形態では、Ｘを含む水素供与体は反応混合物中にゆっくり導入され得る。例えば、Ｘを含む水素供与体は反応混合物に、少量のアリコートに分けて添加され得るか、または滴下され得る。
【００３１】
（ｉｉｉ）遷移金属触媒
反応混合物にはまた、遷移金属触媒も含まれている。遷移金属はルテニウム、オスミウム、ロジウム、イリジウム、パラジウムまたは白金であり得る。好ましい一実施形態では、遷移金属はルテニウム、イリジウムまたはロジウムであり得る。遷移金属の原子価状態は種々であり得る。例えば、好適な遷移金属の非限定的な例としては、ルテニウム（ＩＩ）、ルテニウム（ＩＩＩ）、ルテニウム（ＩＶ）、オスミウム（ＩＩ）、オスミウム（ＩＩＩ）、オスミウム（ＩＶ）、ロジウム（Ｉ）、ロジウム（ＩＩＩ）、イリジウム（ＩＩＩ）、イリジウム（ＩＶ）、パラジウム（ＩＩ）、パラジウム（ＩＶ）、白金（ＩＩ）、および白金（ＩＶ）が挙げられる。
【００３２】
さらに、遷移金属を少なくとも１種類の配位子との錯体として存在させてもよい。典型的には、錯体中における金属と配位子との比は約１：１である。触媒性遷移金属錯体の配位子は、一座または二座の窒素供与体、リン（ｐｈｏｓｐｈｏｒｏｕｓ）の供与体配位子、シクロペンタジエニル配位子、アレーン配位子、オレフィン配位子、アルキン配位子、ヘテロシクロアルキル配位子、ヘテロアリール配位子、ヒドリド配位子、アルキル配位子またはカルボニル配位子であり得る。
【００３３】
好ましい実施形態において、触媒性遷移金属錯体はジクロロ（アレーン）Ｒｕ（ＩＩ）二量体、ジクロロ（ペンタメチルシクロペンタジエニル）Ｒｈ（ＩＩ）二量体、ＢＩＮＡＰ−Ｒｕ（ＩＩ）ジアセタート、ＢＩＮＡＰ−Ｒｕ（ＩＩ）ジクロリド、ＢＩＮＡＰ−Ｒｕ（ＩＩ）ジブロミド、ＢＩＮＡＰ−Ｒｕ（ＩＩ）ジヨージド、［ＲｕＣｌ（（ＲまたはＳ）ＢＩＮＡＰ）（Ｃ６Ｈ６）］Ｃｌ、ジクロロ（ペンタメチルシクロペンタジエニル）イリジウム（ＩＩＩ）二量体、Ｒｕ（ＩＩＩ）クロリド、ＲｕＣｌ３水和物、Ｒｕ（ＩＩＩ）アセチルアセトネート、テトラアルキルアンモニウムＲｕＣｌ４、またはピリジニウムＲｕＣｌ４であり得る。例示的な一実施形態では、遷移金属触媒はジクロロ（ｐ−シメン）Ｒｕ（ＩＩ）二量体であり得る。
【００３４】
他の実施形態では、触媒性遷移金属錯体は、少なくとも１種類の金属が少なくとも１種類の二座配位子と窒素、酸素またはリンの供与体原子を用いて錯体形成している不斉触媒であり得る。このような触媒は野依触媒と称されることもあり、例えば、ＵＳ５，６９３，８２０（Ｈｅｌｍｃｈｅｎら）およびＲ．Ｎｏｙｏｒｉら，Ａｓｙｍｍｅｔｒｉｃ  Ｃａｔａｌｙｓｔｓ  ｂｙ  Ａｒｃｈｉｔｅｃｈｔｕｒａｌ  ａｎｄ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ：Ｐｒａｃｔｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｏ−  ａｎｄ  Ｓｔｅｒｅｏｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  Ｈｙｄｒｏｇｅｎａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｋｅｔｏｎｅｓ，Ａｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．２００１，４０，ｐｐ．４０−７３にさらに充分に記載されている。一例において、キラル配位子は、以下に示すような式（６７０）、（６８０）、（６９０）または（７００）
【００３５】
【化９】
2014516085.tif 000010
を含むものであり得、
式中、Ｒ６７１、Ｒ６７２、Ｒ６７３、Ｒ６８１、Ｒ６９１、Ｒ６９２、Ｒ７０１およびＲ７０２は独立してアルキルまたはアリールであり、式（６９０）のＲ６９１とＲ６９２および式（７００）のＲ７０１とＲ７０２と、これらが結合している炭素原子とが、任意選択で環状または二環式の化合物を形成していてもよい。上記の構造において、「＊」はキラル炭素原子を示す。２つのキラル中心を有する不斉触媒のキラル炭素の立体配置はＲＲ、ＲＳ、ＳＲまたはＳＳであり得る。
【００３６】
一実施形態において、配位子は式（６７０）を含むものであり、Ｒ６７２およびＲ６７３は各々フェニルであり、Ｒ６７１はアリールである。この実施形態の別の例では、Ｒ６７１はトリル、メシチルまたはナフチルである。代替の実施形態では、配位子は式（６８０）を含むものであり、Ｒ６８１はトリル、メシチル、２，４，６−トリイソプロピルフェニルまたはナフチルである。別の例では、配位子は式（６９０）を含むものであり、Ｒ６９１とＲ６９２は水素であり、したがって該化合物はアミノエタノールを形成する。
【００３７】
別の実施形態では、配位子は式（７００）に相当し、Ｒ７０１とＲ７０２は水素であり、したがって該化合物はエチレンジアミンを形成する。
【００３８】
好ましい一例では、キラル配位子はｐ−トルエンスルホニル−１，２−ジフェニルエチレンジアミン、（１Ｓ，２Ｓ）−（＋）−Ｎ−４−トルエンスルホニル−１，２−ジフェニルエチレン−１，２−ジアミン、（１Ｒ，２Ｒ）−（−）−Ｎ−４−トルエンスルホニル−１，２−ジフェニルエチレン−１，２−ジアミン、ｄｌ−Ｎ−トシル−１，２−ジフェニルエチレンジアミン、Ｎ−トシル−１，２−ジフェニルエチレンジアミン、Ｎ−トシル−１，２−エチレンジアミン、またはＮ−トシル−１，２−ジアミノシクロヘキサンであり得る。
【００３９】
好適なルテニウムまたはロジウム不斉触媒としては、以下のもの：
【００４０】
【化１０】
2014516085.tif 000011
が挙げられる。
【００４１】
式（Ｉ）を含む化合物と遷移金属触媒錯体とのモル比は、例えば触媒の性質に応じて種々であり得、種々である。一般に、式（Ｉ）を含む化合物と遷移金属触媒錯体とのモル比は約１：０．０００１〜約１：０．０１の範囲である。一部の実施形態では、式（Ｉ）を含む化合物と遷移金属触媒錯体とのモル比は約１：０．０００１〜約１：０．００１、またはより好ましくは約１：０．００１〜約１：０．０１の範囲であり得る。
【００４２】
（ｉｖ）溶媒
また、本明細書に詳述している反応混合物に溶媒を含めてもよい。溶媒は、方法に使用される基質（ｓｕｂｓｔｒａｔｅ）および反応体に応じて種々であり得、種々である。溶媒はプロトン性溶媒、非プロトン性溶媒、無極性溶媒、またはその組合せであり得る。プロトン性溶媒の好適な例としては、限定されないが、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、イソブタノール、ｎ−ブタノール、ｓ−ブタノール、ｔ−ブタノール、およびその組合せが挙げられる。好適な非プロトン性溶媒の非限定的な例としては、アセトニトリル、ジエトキシメタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡＣ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルプロピオンアミド、１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン（ＤＭＰＵ）、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン（ＤＭＩ）、１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ）、ジメトキシメタン、ビス（２−メトキシエチル）エーテル、１，４−ジオキサン、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン（ＮＭＰ）、ギ酸エチル、ホルムアミド、ヘキサメチルホスホルアミド、Ｎ−メチルアセトアミド、Ｎ−メチルホルムアミド、メチレンクロリド、ニトロベンゼン、ニトロメタン、プロピオニトリル、スルホラン、テトラメチル尿素、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、２−メチルテトラヒドロフラン、トリクロロメタン、およびその組合せが挙げられる。無極性溶媒の好適な例としては、限定されないが、アルカンおよび置換アルカン溶媒（例えば、シクロアルカン）、芳香族炭化水素、エステル、エーテル、その組合せなどが挙げられる。使用され得る具体的な無極性溶媒としては、例えば、ベンゼン、酢酸ブチル、ｔ−ブチルメチルエーテル、クロロベンゼン、クロロホルム、クロロメタン、シクロヘキサン、ジクロロメタン、ジクロロエタン、ジエチルエーテル、酢酸エチル、ジエチレングリコール、フルオロベンゼン、ヘプタン、ヘキサン、酢酸イソプロピル、メチルテトラヒドロフラン、酢酸ペンチル、酢酸ｎ−プロピル、テトラヒドロフラン、トルエン、およびその組合せが挙げられる。例示的な溶媒としては、アセトニトリル、クロロホルム、ジクロロメタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン、酢酸エチル、エタノールおよびメタノールが挙げられる。アミン供給源が第１級アミンである実施形態では、好ましい溶媒はアセトニトリルである。
【００４３】
一般に、溶媒と式（Ｉ）を含む化合物との重量比は約０．５：１〜約１００：１の範囲である。種々の実施形態において、溶媒と式（Ｉ）を含む化合物との重量比は０．５：１〜約５：１、約５：１〜約２５：１、または約２５：１〜約１００：１の範囲であり得る。好ましい実施形態では、溶媒と式（Ｉ）を含む化合物との重量比は約２：１〜約１０：１の範囲であり得る。
【００４４】
（ｖ）反応条件
一般に、反応は約２０℃〜約１００℃、またはより好ましくは約２５℃〜約７０℃の範囲である温度で行なわれる。種々の実施形態において、反応の温度はほぼ室温（約２３℃）、約３０℃、約４０℃、約５０℃、約６０℃、または約７０℃であり得る。反応は、プロセス全体を通して１つより多くの温度で行なってもよい。反応は、典型的には周囲雰囲気および周囲圧力にて行なわれる。
【００４５】
一般的に、反応は、反応が終了するまで（当業者に公知の任意の方法、例えばクロマトグラフィー（例えば、ＨＰＬＣ）によって判定）充分な期間進行させる。反応の持続期間は約１２時間から５日間を超えるまでの範囲であり得る。一部の実施形態では、反応を１２時間、１８時間、２４時間、３６時間、４８時間、６０時間、７２時間または８４時間進行させ得る。この状況において、「反応の終了」は、一般的に、反応混合物中に含有される式（Ｉ）を含む化合物の量が有意に少なくなっていることを意味する。典型的には、反応混合物中に残留している式（Ｉ）を含む化合物の量は約３％未満、好ましくは約１％未満であり得る。
【００４６】
（ｂ）中間体化合物
該方法の工程Ａ中、反応スキーム１に示すように、式（Ｉ）を含む化合物の還元的アミノ化により式（ＩＩ）を含む中間体化合物の形成がもたらされる。イミン部分はインサイチュで特定の立体配置の６−アミノ部分に変換される。その結果、反応スキーム１に示すように、式（ＩＩＩ）を含む中間体が形成される。
【００４７】
７位がアルコキシまたはヒドロキシである実施形態では、式（Ｉ）と（ＩＩ）の７位の立体配置は、該化合物の電子的特性のため平衡状態であり得る。しかしながら、式（ＩＩＩ）に変換されると６位と７位に有意な平衡は存在せず、７位の立体配置はＲまたはＳのいずれかになり得る。
【００４８】
式（ＩＩＩ）を含む化合物を反応混合物から析出させ、反応混合物から標準的な手順を用いて回収してもよい。一部の実施形態では、式（ＩＩＩ）を含む化合物は反応混合物から、当業者に公知の標準的な手順、例えば、共沸乾燥または濾過を用いて単離され得る。
【００４９】
（ｃ）方法の工程Ｂ
該方法は、さらに、式（ＩＩＩ）を含む化合物をプロトン受容体と接触させることを含むものであり得、この場合、式（ＩＶ）を含む化合物が形成される。さまざまなプロトン受容体が該方法のこの工程における使用に適している。一般に、プロトン受容体は約９より大きいｐＫａを有するものである。この特質を有する好適なプロトン受容体としては、アンモニア、ホウ酸塩（例えば、ＮａＢＯ３など）、重炭酸塩（例えば、ＮａＨＣＯ３、ＫＨＣＯ３、ＬｉＣＯ３など）、炭酸塩（例えば、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、Ｌｉ２ＣＯ３など）、水酸化物塩（例えば、ＮａＯＨ、ＫＯＨなど）、有機塩基（例えば、ピリジン、メチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンなど）、および上記の任意のものの混合物が挙げられる。好ましい実施形態では、プロトン受容体はアンモニア、水酸化アンモニウム、水酸化カリウム、または水酸化ナトリウムであり得る。例示的な一実施形態では、プロトン受容体はアンモニアであり得る。
【００５０】
典型的には、反応液に添加されるプロトン受容体の量は、反応混合物のｐＨが９〜１０の値に調整されるのに充分な量である。好ましくは、反応混合物のｐＨは１０を超えない。一部の実施形態では、反応混合物のｐＨは約９．０〜約９．２、約９．２〜約９．４、約９．４〜約９．６、約９．６〜約９．８、または約９．８〜約１０．０の範囲であり得る。例示的な実施形態では、反応混合物のｐＨは約９．３〜約９．６の範囲であり得る。プロトン受容体は反応混合物に、所望のｐＨに達するまで少量のアリコートに分けて添加され得るか、または滴下され得る。
【００５１】
反応混合物に、さらにプロトン性溶媒を含めてもよい。好適なプロトン性溶媒は、上記のセクション（ＩＩ）（ａ）（ｉｖ）で挙げたものである。例示的な実施形態において、プロトン性溶媒は水であり得る。
【００５２】
典型的には、反応は室温で、反応が終了するまで充分な期間進行させる。式（ＩＶ）を含む化合物を反応混合物から析出させてもよい。したがって、反応は、さらなる析出物が形成されなくなったときを終了としてもよい。あるいはまた、反応を、当業者に公知の任意のもの、例えばクロマトグラフィー（例えば、ＨＰＬＣ）によって終了と判定してもよい。この状況において、「反応の終了」は、一般的に、反応開始時に存在していた各々の量と比べて、反応混合物中に含有される式（ＩＩＩ）を含む化合物の量が有意に少なくなっており、式（ＩＶ）を含む化合物の量が有意に増大していることを意味する。典型的には、反応混合物中に残留している式（ＩＩＩ）を含む化合物の量は約３％未満、好ましくは約１％未満であり得る。
【００５３】
式（ＩＶ）を含む化合物は反応混合物から、当業者に公知の手法を用いて単離され得る。好適な手法の非限定的な例としては、析出、抽出、エバポレーション、クロマトグラフィーおよび晶析が挙げられる。
【００５４】
式（ＩＶ）を含む化合物の収率は種々であり得、種々である。典型的には、式（ＩＶ）を含む化合物の収率は少なくとも約６０％である。一実施形態において、式（ＩＶ）を含む化合物の収率は約６０％〜約８０％の範囲であり得る。別の実施形態では、式（ＩＶ）を含む化合物の収率は約８０％〜約９０％の範囲であり得る。さらなる一実施形態では、式（ＩＶ）を含む化合物の収率は約９０％〜約９５％の範囲であり得る。さらに別の実施形態では、式（ＩＶ）を含む化合物の収率は約９５％より大きいものであり得る。
【００５５】
式（ＩＶ）を含む化合物はそのままで使用してもよく、当業者が熟知している手法を用いて別の化合物に変換させてもよい。また、式（ＩＶ）を含む化合物を薬学的に許容され得る塩に変換させてもよい。薬学的に許容され得るカチオンとしては、金属イオンおよび有機イオンが挙げられる。より好ましい金属イオンとしては、限定されないが、適切なアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、および他の生理学的に許容され得る金属イオンが挙げられる。例示的なイオンとしては、通常の原子価のアルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウムおよび亜鉛が挙げられる。好ましい有機イオンとしては、プロトン化された第３級アミンおよび第４級アンモニウムカチオン、例えば、一部においてトリメチルアミン、ジエチルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎメチルグルカミン）およびプロカインが挙げられる。例示的な薬学的に許容され得る酸としては、限定されないが、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、メタンスルホン酸、酢酸、ギ酸、酒石酸、マレイン酸、リンゴ酸、クエン酸、イソクエン酸、コハク酸、乳酸、グルコン酸、グルクロン酸、ピルビン酸、オキサル酢酸、フマル酸、プロピオン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、安息香酸などが挙げられる。
【００５６】
該方法によって調製される化合物（１種類または複数種）は、最終生成物が、約３０％より多い、もしくは約４０％より多い、もしくは約５０％より多い量で単一のジアステレオマーを含み、または約７５％より多い、または他の実施形態では約８０％より多い、もしくは約９０％より多い量で単一のエピマーを含むという点で、ジアステレオマー的またはエピマー的に富化されたものであり得る。
【００５７】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）および（ＩＶ）のいずれかを含む化合物は偏光の回転に対して（−）または（＋）の向きを有するものであり得る。より具体的には、該モルフィナンの各キラル中心はＲまたはＳ配置を有するものであり得る。一部の実施形態では、本明細書に記載の化合物は少なくとも５つのキラル中心Ｃ−６、Ｃ−７、Ｃ−９、Ｃ−１３およびＣ−１４を有する。Ｃ−６の立体配置は主としてβに設定され得るが、Ｃ−７、Ｃ−９、Ｃ−１３およびＣ−１４はＲであってもＳであってもよい。したがって、Ｃ−６、Ｃ−７、Ｃ−９、Ｃ−１３およびＣ−１４のそれぞれの立体配置は、ＳＲＲＲＲ、ＳＲＲＲＳ、ＳＲＲＳＲ、ＳＲＳＲＲ、ＳＳＲＲＲ、ＳＲＲＳＳ、ＳＲＳＳＲ、ＳＳＳＲＲ、ＳＳＲＲＳ、ＳＳＲＳＲ、ＳＲＳＲＳ、ＳＲＳＳＳ、ＳＳＲＳＳ、ＳＳＳＲＳ、ＳＳＳＳＲ、ＳＳＳＳＳ、ＲＲＲＲＲ、ＲＲＲＲＳ、ＲＲＲＳＲ、ＲＲＳＲＲ、ＲＳＲＲＲ、ＲＲＲＳＳ、ＲＲＳＳＲ、ＲＳＳＲＲ、ＲＳＲＲＳ、ＲＳＲＳＲ、ＲＲＳＲＳ、ＲＲＳＳＳ、ＲＳＲＳＳ、ＲＳＳＲＳ、ＲＳＳＳＲ、またはＲＳＳＳＳであり得るが、Ｃ−１５およびＣ−１６原子は、ともに分子のα面側に存在するか、またはともに分子のβ面側に存在するものとする。一部の実施形態では、単一のジアステレオマーが単離され得る。かかる実施形態において、分子の各キラル中心は特定の立体配置ＲまたはＳに設定される。ジアステレオマーの単離は晶析、クロマトグラフィー、または当該技術分野で公知の任意の他の方法によって行なわれ得る。例えば、好ましいジアステレオマーは、Ｃ−６、Ｃ−７、Ｃ−９、Ｃ−１３およびＣ−１４がそれぞれ、β、β、α、α、αである立体配置を有するものである（以下の「６−β，７−β」参照）。別の例では、好ましいジアステレオマーはＣ−６、Ｃ−７、Ｃ−９、Ｃ−１３およびＣ−１４がそれぞれ、β、α、α、α、α、α立体配置を有するものである（以下の「６−β，７−α」参照）。
【００５８】
【化１１】
2014516085.tif 000012
（ＩＩＩ）組成物
（ａ）式（ＩＶ）
本発明のさらなる一態様は、式（ＩＶ）を含む化合物式（ＩＶ）を含む化合物であって；式（ＩＶ）を含む該化合物の６−α−アミノエピマーが約１５％未満であり：
【００５９】
【化１２】
2014516085.tif 000013
式中：
Ｒ１、Ｒ２およびＲ５は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ハロゲンおよび｛−｝ＯＲ１５であり；
Ｒ３およびＲ８は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビルおよび｛−｝ＯＲ１５から選択され；
Ｒ４は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビルおよび｛−｝ＯＲ１５から選択され；
Ｒ６は、ヒドロカルビルおよび置換ヒドロカルビルから選択され；
Ｒ７は、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビルおよび｛−｝ＯＲ１５から選択され；
Ｒ１４は、水素および｛−｝ＯＲ１５から選択され；
Ｒ１５は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ヒドロキシ保護基から選択され；
Ｒ１７は、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビルおよび保護基から選択される
ものを包含している。
【００６０】
例示的な一実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５およびＲ８が水素であり；Ｒ２およびＲ４が独立して、アルコキシ  ヒドロキシおよび保護ヒドロキシルから選択され；Ｒ６がヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり；Ｒ７がアルコキシまたはヒドロキシであり；Ｒ１４が水素またはヒドロキシルであり；Ｒ１７が、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルメチル、アルキニル、アリールおよび複素環から選択されるヒドロカルビルである。
【００６１】
該組成物はエピマー的またはジアステレオマー的に富化されたものであり得る。一部の特定の実施形態において、６−α−アミノエピマーは、６−αアミノエピマーが約２５％未満、または約１０％未満、または約５％未満、または約３％未満で含まれるように富化される。
【００６２】
さらなる実施形態において、式（ＩＶ）の組成物は、単一のジアステレオマーの富化物を含むものであり得る。例示的な一実施形態では、該ジアステレオマーは上記に示した６−β，７−βジアステレオマーである。例示的な別の実施形態では、該ジアステレオマーは上記の６−β，７−αジアステレオマーである。一部の実施形態では、６−α−アミノ７−α−Ｒ７ジアステレオマーは約１０％未満、または約５％未満または約３％未満で含まれる。他の実施形態では、６−α−アミノ７−β−Ｒ７ジアステレオマーは約１０％未満、または約５％未満または約３％未満で含まれる。
【００６３】
（ｂ）式（ＩＩＩ）
また別の態様において、本発明は、式（ＩＩＩ）を含む中間体化合物であって；式（ＩＩＩ）を含む該化合物の６−α−アミノエピマーが約１５％未満であり：
【００６４】
【化１３】
2014516085.tif 000014
式中：
Ｒ１、Ｒ２およびＲ５は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ハロゲンおよび｛−｝ＯＲ１５であり；
Ｒ３およびＲ８は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビルおよび｛−｝ＯＲ１５から選択され；
Ｒ４は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビルおよび｛−｝ＯＲ１５から選択され；
Ｒ６は、ヒドロカルビルおよび置換ヒドロカルビルから選択され；
Ｒ７は、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビルおよび｛−｝ＯＲ１５から選択され；
Ｒ１４は、水素および｛−｝ＯＲ１５から選択され；
Ｒ１５は、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ヒドロキシ保護基から選択され；
Ｒ１７は、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビルおよび保護基から選択され；
Ｘはアニオンである
ものを包含している。
【００６５】
例示的な一実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５およびＲ８が水素であり；Ｒ２およびＲ４が独立して、アルコキシ  ヒドロキシおよび保護ヒドロキシルから選択され；Ｒ６がヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり；Ｒ７がアルコキシまたはヒドロキシであり；Ｒ１４が水素またはヒドロキシルであり；Ｒ１７が、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルメチル、アルキニル、アリールおよび複素環から選択されるヒドロカルビルである。
【００６６】
中間体化合物（ＩＩＩ）の組成物はエピマー的またはジアステレオマー的に富化されたものであり得る。一部の特定の実施形態において、６−α−アミノエピマーは、６−αアミノエピマーが、約２５％未満、または約１０％未満、または約５％未満、または約３％未満で含まれるように富化される。
【００６７】
さらなる実施形態において、式（ＩＩＩ）の組成物は、単一のジアステレオマーの富化物を含むものであり得る。例示的な一実施形態では、該ジアステレオマーは上記に示した６−β，７−βジアステレオマーである。例示的な別の実施形態では、該ジアステレオマーは上記の６−β，７−αジアステレオマーである。一部の実施形態では、６−α−アミノ７−α−Ｒ７ジアステレオマーが、約１０％未満、または約５％未満または約３％未満で含まれる。他の実施形態では、６−α−アミノ７−β−Ｒ７ジアステレオマーが約１０％未満、または約５％未満または約３％未満で含まれる。
【００６８】
さらに、組成物（ＩＩＩ）の化合物および組成物（ＩＶ）の化合物は、セクション（ＩＩ）（ｃ）で上記に詳述したような式（ＩＩＩ）および式（ＩＶ）を含む化合物の薬学的に許容され得る塩であってもよい。
【００６９】
本発明の組成物は、治療有効用量が送達されるいくつかの異なる手段による投与のために製剤化され得る。かかる製剤は経口、非経口、吸入スプレー、経直腸、皮内、経皮または局所で、所望により慣用的な無毒性の薬学的に許容され得る担体、アジュバントおよびビヒクルを含有させた投薬単位製剤にて投与され得る。また、局所投与は経皮パッチまたはイオン導入デバイスなどの経皮投与の使用を伴うものであってもよい。非経口という用語は、本明細書で用いる場合、皮下、静脈内、筋肉内もしくは胸骨内注射、または注入手法を包含している。薬物の製剤化は、例えば、Ｇｅｎｎａｒｏ，Ａ．Ｒ．，Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．（第１８版，１９９５）、ならびにＬｉｂｅｒｍａｎ，Ｈ．Ａ．およびＬａｃｈｍａｎ，Ｌ．編，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ，Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ  Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．（１９８０）に論考されている。
【００７０】
定義
本明細書に記載の化合物は不斉中心を有する。不斉置換原子を含有している本発明の化合物は、光学活性な形態で単離してもラセミ体で単離してもよい。具体的な立体化学的配置または異性体形態が具体的に示されていない限り、構造のキラル型、ジアステレオマー形態、ラセミ体およびあらゆる幾何異性体形態のすべてを意図している。
【００７１】
用語「アシル」は、本明細書で用いる場合、単独で、または別の基の一部として、有機カルボン酸の基ＣＯＯＨからのヒドロキシ基の除去によって形成される部分、例えば、ＲＣ（Ｏ）−を表し、式中、ＲはＲ１、Ｒ１Ｏ−、Ｒ１Ｒ２Ｎ−またはＲ１Ｓ−であり、Ｒ１はヒドロカルビル、ヘテロ置換ヒドロカルビルまたはヘテロシクロであり、Ｒ２は水素、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルである。
【００７２】
用語「アシルオキシ」は、本明細書で用いる場合、単独で、または別の基の一部として、酸素連結部（Ｏ）を介して結合される上記のアシル基、例えば、ＲＣ（Ｏ）Ｏ−を表し、式中、Ｒは用語「アシル」に関して定義したとおりである。
【００７３】
用語「アリル」は、本明細書で用いる場合、単純なアリル基（ＣＨ２＝ＣＨ−ＣＨ２−）を含む化合物をいうだけでなく、置換アリル基または環系の一部を形成しているアリル基を含む化合物もいう。
【００７４】
用語「アルキル」は、本明細書で用いる場合、好ましくは、主鎖内に１〜８個の炭素原子を含み、２０個までの炭素原子を含む低級アルキルである基を示す。これは、直鎖であっても分枝鎖であっても環状であってもよく、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ヘキシルなどが挙げられる。
【００７５】
用語「アルケニル」は、本明細書で用いる場合、好ましくは、主鎖内に２〜８個の炭素原子を含み、２０個までの炭素原子を含む低級アルケニルである基を示す。これは、直鎖であっても分枝鎖であっても環状であってもよく、エテニル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニル、ヘキセニルなどが挙げられる。
【００７６】
用語「アルキニル」は、本明細書で用いる場合、好ましくは、主鎖内に２〜８個の炭素原子を含み、２０個までの炭素原子を含む低級アルキニルである基を示す。これは直鎖であっても分枝鎖であってもよく、エチニル、プロピニル、ブチニル、イソブチニル、ヘキシニルなどが挙げられる。
【００７７】
本明細書で用いる場合、用語「６−アミノ」は、モルフィナンのＣ−６と結合する第１級および第２級アミン部分を包含している。
【００７８】
用語「芳香族」は、本明細書で用いる場合、単独で、または別の基の一部として、非局在化電子を含む任意選択的に置換されている同素環式または複素環式の共役平面環または環系を表す。このような芳香族基は、好ましくは、環部分に５〜１４個の原子を含む単環式（例えば、フランもしくはベンゼン）、二環式または三環式の基である。用語「芳香族」は、以下に定義する「アリール」基を包含している。
【００７９】
用語「アリール」または「Ａｒ」は、本明細書で用いる場合、単独で、または別の基の一部として、環部分に６〜１０個の炭素を含む任意選択的に置換されている同素環式芳香族基、好ましくは、単環式または二環式の基、例えば、フェニル、ビフェニル、ナフチル、置換フェニル、置換ビフェニル、または置換ナフチルを表す。
【００８０】
用語「富化」は、すべてのキラル中心がαまたはβである確率が等しい場合、統計学的分布よりも多い量を意味する。
【００８１】
用語「カルボシクロ」または「炭素環式」は、本明細書で用いる場合、単独で、または別の基の一部として、任意選択的に置換されている芳香族または非芳香族の同素環式の環または環系であって、該環内のすべての原子が炭素であり、好ましくは、各環の炭素原子が５個または６個であるものを表す。例示的な置換基としては、以下の基：ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、アルキル、アルコキシ、アシル、アシルオキシ、アルケニル、アルケンオキシ、アリール、アリールオキシ、アミノ、アミド、アセタール、カルバミル、カルボシクロ、シアノ、エステル、エーテル、ハロゲン、ヘテロシクロ、ヒドロキシ、ケト、ケタール、ホスホ、ニトロ、およびチオのうちの１つ以上が挙げられる。
【００８２】
用語「ハロゲン」または「ハロ」は、本明細書で用いる場合、単独で、または別の基の一部として、塩素、臭素、フッ素およびヨウ素をいう。
【００８３】
用語「ヘテロ原子」は、炭素および水素以外の原子をいう。
【００８４】
用語「ヘテロ芳香族」は、本明細書で用いる場合、単独で、または別の基の一部として、少なくとも１つの環に少なくとも１個のヘテロ原子、好ましくは各環に５個または６個の原子を有する任意選択的に置換されている芳香族基を表す。ヘテロ芳香族基は、好ましくは環内に１個もしくは２個の酸素原子および／または１〜４個の窒素原子を有し、分子の残部に炭素を介して結合しているものである。例示的な基としては、フリル、ベンゾフリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、インドリル、イソインドリル、インドリジニル、ベンゾイミダゾリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、テトラゾロピリダジニル、カルバゾリル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、イミダゾピリジルなどが挙げられる。例示的な置換基としては、以下の基：ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、アルキル、アルコキシ、アシル、アシルオキシ、アルケニル、アルケンオキシ、アリール、アリールオキシ、アミノ、アミド、アセタール、カルバミル、カルボシクロ、シアノ、エステル、エーテル、ハロゲン、ヘテロシクロ、ヒドロキシ、ケト、ケタール、ホスホ、ニトロ、およびチオのうちの１つ以上が挙げられる。
【００８５】
用語「ヘテロシクロ」または「複素環式」は、本明細書で用いる場合、単独で、または別の基の一部として、少なくとも１つの環に少なくとも１個のヘテロ原子、好ましくは各環に５個または６個の原子を有する任意選択的に置換されている、完全飽和または不飽和の単環式または二環式の芳香族または非芳香族基を表す。ヘテロシクロ基は、好ましくは環内に１個もしくは２個の酸素原子および／または１〜４個の窒素原子を有し、分子の残部に炭素またはヘテロ原子を介して結合しているものである。例示的なヘテロシクロ基としては上記のヘテロ芳香族が挙げられる。例示的な置換基としては、以下の基：ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、アルキル、アルコキシ、アシル、アシルオキシ、アルケニル、アルケンオキシ、アリール、アリールオキシ、アミノ、アミド、アセタール、カルバミル、カルボシクロ、シアノ、エステル、エーテル、ハロゲン、ヘテロシクロ、ヒドロキシ、ケト、ケタール、ホスホ、ニトロ、およびチオのうちの１つ以上が挙げられる。
【００８６】
用語「炭化水素」および「ヒドロカルビル」は、本明細書で用いる場合、排他的に元素である炭素と水素からなる有機化合物または原子団を示す。このような部分としては、アルキル、アルケニル、アルキニルおよびアリール部分が挙げられる。また、このような部分には、他の脂肪族基または環状炭化水素基で置換されているアルキル、アルケニル、アルキニルおよびアリール部分、例えば、アルカリル、アルケンアリールおよびアルキンアリールも包含される。特に記載のない限り、このような部分は、好ましくは１〜２０個の炭素原子を含むものである。
【００８７】
用語「保護基」は、本明細書で用いる場合、特定の部分を保護し得る基を表し、この場合、保護基は、該保護が使用される反応後、分子の残部を撹乱することなく除去され得るものである。該部分が酸素原子である（したがって、保護ヒドロキシを形成する）場合、例示的な保護基としては、エーテル（例えば、アリル、トリフェニルメチル（トリチルまたはＴｒ）、ｐ−メトキシベンジル（ＰＭＢ）、ｐ−メトキシフェニル（ＰＭＰ））、アセタール（例えば、メトキシメチル（ＭＯＭ）、β−メトキシエトキシメチル（ＭＥＭ）、テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）、エトキシエチル（ＥＥ）、メチルチオメチル（ＭＴＭ）、２−メトキシ−２−プロピル（ＭＯＰ）、２−トリメチルシリルエトキシメチル（ＳＥＭ））、エステル（例えば、ベンゾエート（Ｂｚ）、アリルカーボネート、２，２，２−トリクロロエチルカーボネート（Ｔｒｏｃ）、２−トリメチルシリルエチルカーボネート）、シリルエーテル（例えば、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、トリエチルシリル（ＴＥＳ）、トリイソプロピルシリル（ＴＩＰＳ）、トリフェニルシリル（ＴＰＳ）、ｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）、ｔ−ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）などが挙げられる。該部分が窒素原子である（したがって、保護アミンを形成する）場合、例示的な保護基としては、ベンジル、ｐ−メトキシフェニル（ＰＭＰ）、３，４−ジメトキシベンジル（ｂｅｎｘｙｌ）（ＰＭＢ））、ｎ−シリル基、エステル（例えば、ベンゾエート（Ｂｚ）、カルボニル（例えば、ｐ−メトキシベンジルカルボニル（Ｍｏｚ）、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（ＦＭＯＣ））、アセチル、カルバメート、ｎ−シリル基などが挙げられる。さまざまな保護基およびその合成は、Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓによる“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，１９９９において知得され得る。
【００８８】
本明細書に記載の「置換ヒドロカルビル」部分は、炭素以外の少なくとも１個の原子で置換されているヒドロカルビル部分、例えば、鎖内炭素原子がヘテロ原子（窒素、酸素、ケイ素、リン、ホウ素もしくはハロゲン原子など）で置換されている部分、および炭素鎖にさらなる置換基が含まれている部分である。このような置換基としては、アルキル、アルコキシ、アシル、アシルオキシ、アルケニル、アルケンオキシ、アリール、アリールオキシ、アミノ、アミド、アセタール、カルバミル、カルボシクロ、シアノ、エステル、エーテル、ハロゲン、ヘテロシクロ、ヒドロキシ、ケト、ケタール、ホスホ、ニトロ、およびチオが挙げられる。
【００８９】
本発明の要素またはその好ましい実施形態（１つもしくは複数）を説明している場合、冠詞「ａ」、「ａｎ」、「ｔｈｅ」および「ｓａｉｄ」は、該要素が１つ以上存在していることを意味していることを意図する。用語「〜を含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「〜を含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」および「〜を有する」は、包含的であることを意図しており、列挙した要素以外のさらなる要素が存在していてもよいことを意味する。
【００９０】
本発明を詳細に説明したが、添付の特許請求の範囲に規定される本発明の範囲から逸脱することなく改変および変形が可能であることは明らかであろう。
【実施例】
【００９１】
実施例
以下の実施例は、本発明の好ましい実施形態を示すために含めている。当業者には、本実施例に開示した手法は、本発明の実施において充分に機能を果たすように本発明者らが見出した手法を示したものであることが認識されよう。しかしながら、当業者には、本開示に鑑みて、開示した具体的な実施形態において本発明の精神および範囲から逸脱することなく多くの変更が行なわれ得るが、なお同様または類似の結果が得られることが認識されよう。したがって、示した内容はすべて限定的でなく例示的な意味で解釈されたい。
【００９２】
実施例１．  ３，７−ジメトキシ−１７−メチル−６−（プロピルアミノ）モルフィナン−４−オールの調製。
【００９３】
３，７−ジメトキシ−１７−メチル−６−（プロピルアミノ）モルフィナン−４−オールを以下の反応スキームに従って調製した：
【００９４】
【化１４】
2014516085.tif 000015
ジヒドロシノメニン（０．００５ｍｏｌ）をｎ−プロピルアミン（０．０１０ｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０１０ｍｏｌ）と１０ｍＬのアセトニトリル中で混合した。反応液を５℃まで冷却し、ギ酸（０．０６３ｍｏｌ）をこの溶液に滴下した。反応温度まで昇温させた後、ジクロロ（ｐ−シメン）ルテニウム（ＩＩ）二量体（０．０３１ｍｍｏｌ）をこの溶液に添加した。反応液を６０℃まで昇温させ、４８時間撹拌し、次いで室温まで冷却し、２４時間撹拌した。形成された析出物を濾過し、すすぎ洗浄し、乾燥させた。次いで、固形物を蒸留水（１０ｍＬ）中でスラリー化し、２９％ＮＨ３／Ｈ２Ｏを滴下してｐＨを９．４に調整した。固形物を濾過によって単離し、蒸留水で洗浄し、４８時間真空乾燥させた。生成物を単一のジアステレオマーとして回収した（０．００４ｍｏｌ）。濾液をエバポレートし、抽出し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させた。生成物をカラムクロマトグラフィーによって単離した（１％のＣＨ３ＯＨ／ＣＨＣｌ３から４％のＣＨ３ＯＨ／ＣＨＣｌ３まででの溶出により）。合わせた画分はジアステレオマー混合物であった（０．００４７ｍｏｌ）。合計収率：９２％。
【００９５】
実施例２．  ３，７−ジメトキシ−１７−メチル−６−（イソプロピルアミノ）モルフィナン−４−オールの調製。
【００９６】
ジヒドロシノメニン（０．００５ｍｏｌ）をイソプロピルアミン（０．０１０ｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０３２ｍｏｌ）と１１ｍＬのアセトニトリル中で混合した。反応液を５℃まで冷却し、ギ酸（０．０６０ｍｏｌ）をこの溶液に滴下した。反応温度まで昇温させた後、ジクロロ（ｐ−シメン）ルテニウム（ＩＩ）二量体（０．０２３８ｍｍｏｌ）をこの溶液に添加した。反応液を６０℃まで昇温させ、４８時間撹拌し、次いで室温まで冷却し、２４時間撹拌した。形成された析出物を濾過し、すすぎ洗浄し、乾燥させた。次いで、固形物を蒸留水（１０ｍＬ）中でスラリー化し、２９％ＮＨ３／Ｈ２Ｏを滴下してｐＨを９．４に調整した。固形物を濾過によって単離し、蒸留水で洗浄し、４８時間真空乾燥させた。生成物を単一のジアステレオマーとして回収した（０．００４ｍｏｌ）。濾液をエバポレートし、抽出し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させた。生成物をカラムクロマトグラフィーによって単離した（１％のＣＨ３ＯＨ／ＣＨＣｌ３から４％のＣＨ３ＯＨ／ＣＨＣｌ３まででの溶出により）。合わせた画分はジアステレオマー混合物であった（０．００４１ｍｏｌ）。合計収率：８７％。
【００９７】
実施例３．  ３，７−ジメトキシ−１７−メチル−６−（ベンジルアミノ）モルフィナン−４−オールの調製。
【００９８】
ジヒドロシノメニン（０．００６ｍｏｌ）をベンジルアミン（０．０１２ｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０２９ｍｏｌ）と１０ｍＬのアセトニトリル中で混合した。反応液を５℃まで冷却し、ギ酸（０．０７４ｍｏｌ）をこの溶液に滴下した。反応温度まで昇温させた後、ジクロロ（ｐ−シメン）ルテニウム（ＩＩ）二量体（０．０２９ｍｍｏｌ）をこの溶液に添加した。反応液を６０℃まで昇温させ、３６時間撹拌し、次いで室温まで冷却し、２４時間撹拌した。形成された析出物を濾過し、すすぎ洗浄し、乾燥させた。次いで、固形物を蒸留水（１０ｍＬ）中でスラリー化し、２９％ＮＨ３／Ｈ２Ｏを滴下してｐＨを９．２に調整した。次いで、この溶液を酢酸エチルで抽出し、抽出物を合わせ、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させた。生成物をジアステレオマー混合物としてカラムクロマトグラフィーによって単離した（１％のＣＨ３ＯＨ／ＣＨＣｌ３から５％のＣＨ３ＯＨ／ＣＨＣｌ３まででの溶出により）。合計収率：８７％。
【００９９】
実施例４．  ３，７−ジメトキシ−１７−メチル−６−（メチルアミノ）モルフィナン−４−オールの調製。
【０１００】
ジヒドロシノメニン（０．００５ｍｏｌ）をイソプロピルアミン（０．０１０ｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０３２ｍｏｌ）と１１ｍＬのアセトニトリル中で混合した。反応液を５℃まで冷却し、ギ酸（０．０６０ｍｏｌ）をこの溶液に滴下した。反応温度まで昇温させた後、ジクロロ（ｐ−シメン）ルテニウム（ＩＩ）二量体（０．０２３８ｍｍｏｌ）をこの溶液に添加した。反応液を６０℃まで昇温させ、４８時間撹拌し、次いで室温まで冷却し、２４時間撹拌した。形成された析出物を濾過し、すすぎ洗浄し、乾燥させた。次いで、固形物を蒸留水（１０ｍＬ）中でスラリー化し、２９％ＮＨ３／Ｈ２Ｏを滴下してｐＨを９．４に調整した。固形物を濾過によって単離し、蒸留水で洗浄し、４８時間真空乾燥させた。生成物を単一のジアステレオマーとして回収した（０．００４ｍｏｌ）。濾液をエバポレートし、抽出し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させた。生成物をカラムクロマトグラフィーによって単離した（１％のＣＨ３ＯＨ／ＣＨＣｌ３から４％のＣＨ３ＯＨ／ＣＨＣｌ３まででの溶出により）。合わせた画分はジアステレオマー混合物であった（０．００４１ｍｏｌ）。合計収率：８７％。
【０１０１】
実施例５．  ３，７−ジメトキシ−１７−メチル−６−（ベンジルアミノ）モルフィナン−４−オールの調製。
【０１０２】
ジヒドロシノメニン（０．００４ｍｏｌ）をメチルアミンＨＣｌ（０．００９ｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０２１ｍｏｌ）と１０ｍＬのアセトニトリル中で混合した。反応液を５℃まで冷却し、ギ酸（０．０７４ｍｏｌ）をこの溶液に滴下した。反応温度まで昇温させた後、ジクロロ（ｐ−シメン）ルテニウム（ＩＩ）二量体（０．０２９ｍｍｏｌ）をこの溶液に添加した。反応液を６０℃まで昇温させ、４８時間撹拌し、次いで室温まで冷却し、２４時間撹拌した。形成された析出物を濾過し、すすぎ洗浄し、乾燥させた。次いで、固形物を蒸留水（１０ｍＬ）中でスラリー化し、２９％ＮＨ３／Ｈ２Ｏを滴下してｐＨを９．２に調整した。次いで、この溶液を酢酸エチルで抽出し、抽出物を合わせ、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させた。生成物をジアステレオマー混合物としてカラムクロマトグラフィーによって単離した（１％のＣＨ３ＯＨ／ＣＨＣｌ３から５％のＣＨ３ＯＨ／ＣＨＣｌ３まででの溶出により）。合計収率：８７％。
【０１０３】
実施例６．  ３，７−ジメトキシ−１７−メチル−６−（エタノールアミノ）モルフィナン−４−オールの調製。
【０１０４】
ジヒドロシノメニン（０．００５ｍｏｌ）をエタノールアミン（０．０１０ｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０２５ｍｏｌ）と１０ｍＬのアセトニトリル中で混合した。反応液を５℃まで冷却し、ギ酸（０．０６２ｍｏｌ）をこの溶液に滴下した。反応温度まで昇温させた後、ジクロロ（ｐ−シメン）ルテニウム（ＩＩ）二量体（０．０２４９ｍｍｏｌ）をこの溶液に添加した。反応液を６０℃まで昇温させ、４８時間撹拌し、次いで室温まで冷却し、２４時間撹拌した。形成された析出物を濾過し、すすぎ洗浄し、乾燥させた。次いで、固形物を蒸留水（１０ｍＬ）中でスラリー化し、２９％ＮＨ３／Ｈ２Ｏを滴下してｐＨを９．４に調整した。次いで、この溶液を酢酸エチルで抽出し、抽出物を合わせ、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させた。生成物をジアステレオマー混合物としてカラムクロマトグラフィーによって単離した（１％のＣＨ３ＯＨ／ＣＨＣｌ３から４％のＣＨ３ＯＨ／ＣＨＣｌ３まででの溶出により）。合計収率：８０％。
【０１０５】
実施例７．  ３，７−ジメトキシ−１７−メチル−６−（β−アラニンメチルエステル）モルフィナン−４−オールの調製
ジヒドロシノメニン（０．００５ｍｏｌ）をβ−アラニンメチルエステルＨＣｌ（０．０１０ｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０２４ｍｏｌ）と１０ｍＬのアセトニトリル中で混合した。反応液を５℃まで冷却し、ギ酸（０．０６０ｍｏｌ）をこの溶液に滴下した。反応温度まで昇温させた後、ジクロロ（ｐ−シメン）ルテニウム（ＩＩ）二量体（０．０２４９ｍｍｏｌ）をこの溶液に添加した。反応液を６０℃まで昇温させ、４８時間撹拌し、次いで室温まで冷却し、２４時間撹拌した。析出物が形成され、濾過によって除去した。次いで濾液をエバポレートして油状物にし、２０ｍＬの蒸留水を添加し、この溶液に２９％ＮＨ３／Ｈ２Ｏを滴下することによってｐＨを９．６に調整した。次いで、この溶液を酢酸エチルで抽出し、抽出物を合わせ、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、エバポレートして乾固させた。生成物をジアステレオマー混合物として単離した。合計収率：８７％。
【０１０６】
実施例８．  ３，７−ジメトキシ−１７−メチル−６−（グリシンエチルエステル）モルフィナン−４−オールの調製。
【０１０７】
ジヒドロシノメニン（０．００５ｍｏｌ）をグリシンエチルエステルＨＣｌ（０．００７ｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０２４ｍｏｌ）と１５ｍＬのアセトニトリル中で混合した。反応液を５℃まで冷却し、ギ酸（０．０４７ｍｏｌ）をこの溶液に滴下した。反応温度まで昇温させた後、ジクロロ（ｐ−シメン）ルテニウム（ＩＩ）二量体（０．０２４９ｍｍｏｌ）をこの溶液に添加した。反応液を６０℃まで昇温させ、４８時間撹拌し、次いで室温まで冷却し、２４時間撹拌した。次いで、混合物をエバポレートして油状物と２０ｍＬのアセトニトリルにし、２４時間撹拌した。次いでこの油状物をエバポレートし、２０ｍＬの蒸留水を添加し、この溶液に２９％ＮＨ３／Ｈ２Ｏを滴下することによってｐＨを９．４に調整した。次いで、この溶液を酢酸エチルで抽出し、抽出物を合わせ、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、エバポレートして乾固させた。生成物をジアステレオマー混合物として単離した。合計収率：８９％。
【０１０８】
実施例９．  ３，７−ジメトキシ−１７−メチル−６−（アラニン）モルフィナン−４−オールの調製。
【０１０９】
ジヒドロシノメニン（０．００５ｍｏｌ）をアラニン（０．０１０ｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０２５ｍｏｌ）と１５ｍＬのアセトニトリル中で混合した。反応液を５℃まで冷却し、ギ酸（０．０６１ｍｏｌ）をこの溶液に滴下した。反応温度まで昇温させた後、ジクロロ（ｐ−シメン）ルテニウム（ＩＩ）二量体（０．０２４９ｍｍｏｌ）をこの溶液に添加した。反応液を６０℃まで昇温させ、４８時間撹拌し、次いで室温まで冷却し、２４時間撹拌した。次いで、混合物をエバポレートして油状物にした。２０ｍＬの蒸留水を添加し、この溶液に２９％ＮＨ３／Ｈ２Ｏを滴下することによってｐＨを９．４に調整した。次いで、この溶液を酢酸エチルで抽出し、抽出物を合わせ、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、エバポレートして乾固させた。生成物をジアステレオマー混合物としてカラムクロマトグラフィーによって単離した（１％のＣＨ３ＯＨ／ＣＨＣｌ３から４％のＣＨ３ＯＨ／ＣＨＣｌ３までの勾配で）。合計収率：６２％。
【国際調査報告】
2014516085.tif 000020
2014516085.tif 000021
2014516085.tif 000022