(57)【要約】  プロトンポンプ阻害剤などの酸抑制剤と腫瘍治療薬の経口同時投与に起因する胃内ｐＨの変化は、ｐＨによって最大吸収用量が減少する場合、腫瘍治療薬の吸収および経口バイオアベイラビリティに著しく影響を与え得る。さらに、酸抑制剤のいくつかとこれらの薬物の間に特異的な薬物間相互作用がある可能性がある。経口投与ＰＩ３Ｋ阻害化合物であるＧＤＣ−０９４１を用いた胃酸抑制治療法を施されている患者を治療するための方法が記載される。ＧＤＣ−０９４１を用いた治療の間に再酸性化化合物で処置することにより、ＧＤＣ−０９４１のバイオアベイラビリティが向上する。
2014528481.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
再酸性化化合物と式：
2014528481.tif 000005
を有するＧＤＣ−０９４１を、プロトンポンプ阻害剤、Ｈ２受容体拮抗薬、および制酸薬から選択される胃酸抑制治療薬を与えられている患者に投与することを含む、過剰増殖性障害を治療する方法。
【請求項２】
再酸性化化合物が、ベタイン塩酸塩およびグルタミン酸塩酸塩から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
プロトンポンプ阻害剤が、オメプラゾール、ランソプラゾール、ラベプラゾール、パントプラゾール、およびエソメプラゾールから選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
患者に由来する試料のガストリンレベルまたはＧＤＣ−０９４１濃度を決定することをさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
患者が過剰増殖性障害に罹患している、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
過剰増殖性障害が固形腫瘍または造血器腫瘍である、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
再酸性化化合物を用いずにＧＤＣ−０９４１と胃酸抑制治療薬を投与した場合より、患者におけるＧＤＣ−０９４１のバイオアベイラビリティが高い、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
再酸性化化合物を用いずにＧＤＣ−０９４１と胃酸抑制治療薬を投与した場合より、患者の胃液のｐＨが低い、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
ＧＤＣ−０９４１および再酸性化化合物が経口剤形に製剤化されている、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
式：
2014528481.tif 000006
を有するＧＤＣ−０９４１のバイオアベイラビリティを高める方法であって、胃酸抑制治療剤を与えられている患者に、ＧＤＣ−０９４１のバイオアベイラビリティを向上させるのに有効な有効量の再酸性化化合物を同時投与することを含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
３７ＣＦＲ§１．５３（ｂ）の下に出願される本非仮特許出願は、参照により全体が組み入れられる２０１１年１０月１３日出願の米国仮特許出願第６１／５４６，８１４号の３５ＵＳＣ§１１９（ｅ）に基づく優先権を主張する。
【０００２】
本発明は、ＰＩ３Ｋ阻害化合物であるＧＤＣ−０９４１を癌治療のために使用する方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
胃は、食料の消化ならびに液体および水の滅菌に関与している３つの主要な領域に分けることができる大きな器官である。胃の機能的プロセスは、一般に、胃上部および胃下部の２つの領域に分けられている。胃底部および胃体上部から構成される胃上部は、低頻度の持続性の収縮を示し、この収縮が胃内の基礎圧の発生の原因である。また、これらの緊張性収縮は、胃から小腸への圧力勾配を生じさせ、胃内容排出を担っている。食物の嚥下やその結果として起こる胃膨張が、この領域の収縮を阻害するとの役目を果たすことにより、圧力の顕著な増加を伴わずに胃が膨らんで、大きな貯蔵部を形成することが可能になる。胃下部は、胃のこの区画に存在する壁細胞からのＨＣｌの分泌による食料の粉砕および液化に関与している。
【０００４】
哺乳動物の壁細胞による０．１６Ｎの濃塩酸の生成は、神経およびホルモンの調節性フィードバックループの複雑な組合せを必要とする（Ｈｅｒｓｅｙ  Ｓ  Ｊ、Ｓａｃｈｓ  Ｇ。  Ｇａｓｔｒｉｃ  ａｃｉｄ  ｓｅｃｒｅｔｉｏｎ．  Ｐｈｙｓｉｏｌ  Ｒｅｖ  １９９５；７５：１５５〜１８９；Ｓａｃｈｓ  Ｇ、Ｐｒｉｎｚ  Ｃ、Ｌｏｏ  Ｄ、Ｂａｍｂｅｒｇ  Ｋ、Ｂｅｓａｎｃｏｎ  Ｍ、Ｓｈｉｎ  Ｊ  Ｍ．  Ｇａｓｔｒｉｃ  ａｃｉｄ  ｓｅｃｒｅｔｉｏｎ：ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ．  Ｙａｌｅ  Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｍｅｄ  １９９４；６７：８１〜９５；Ｓａｃｈｓ  Ｇ。  Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｐａｒｉｅｔａｌ  ｃｅｌｌ  ａｎｄ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒａｐｙ  ２００３；２３：６８Ｓ〜７３Ｓ）。細胞の活性化に続いて、酸の形成を可能にするイオンの複雑な細胞移動が起こる（Ｈｏｒｉｅ  Ｓ、Ｙａｎｏ  Ｓ、Ｗａｔａｎａｂｅ  Ｋ。  Ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｄｒｕｇｓ  ａｃｔｉｎｇ  ｏｎ  Ｃｌ（−）−．  Ｅｕｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  １９９２；２２９：１５〜１９；Ｈｅｌａｎｄｅｒ  Ｈ  Ｆ、Ｋｅｅｌｉｎｇ  Ｄ  Ｊ。  Ｃｅｌｌ  ｂｉｏｌｏｇｙ  ｏｆ  ｇａｓｔｒｉｃ  ａｃｉｄ  ｓｅｃｒｅｔｉｏｎ．  Ｂａｉｌｌｉｅｒｅｓ  Ｃｌｉｎ  Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ  １９９３；７：１〜２１；Ｓｏｕｍａｒｍｏｎ  Ａ、Ｌｅｗｉｎ  Ｍ  Ｊ。  Ｇａｓｔｒｉｃ（Ｈ＋，Ｋ＋）−ＡＴＰａｓｅ．  Ｂｉｏｃｈｉｍｉｅ  １９８６；６８：１２８７〜１２９１；Ｗｏｌｆｅ  Ｍ  Ｍ、Ｗｅｌａｇｅ  Ｌ  Ｓ、Ｓａｃｈｓ  Ｇ。  Ｐｒｏｔｏｎ  ｐｕｍｐ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ａｎｄ  ｇａｓｔｒｉｃ  ａｃｉｄ  ｓｅｃｒｅｔｉｏｎ．  Ａｍ  Ｊ  Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ  ２００１；９６：３４６７〜３４６８）。これらの構成要素（分泌（ｓｅｃｒｅｔｏｒｙ）受容体またはイオン輸送体）のいずれかが破壊されると、酸の分泌または酸の過分泌の停止のいずれかが起こり得る。後者では、年間３０００万人を超える患者が酸関連疾患の症状に苦しんでおり、その数は毎年増加している（Ａｉｈａｒａ  Ｔ、Ｎａｋａｍｕｒａ  Ｅ、Ａｍａｇａｓｅ  Ｋ、Ｔｏｍｉｔａ  Ｋ、Ｆｕｊｉｓｈｉｔａ  Ｔ、Ｆｕｒｕｔａｎｉ  Ｋ、Ｏｋａｂｅ  Ｓ。  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  ｃｏｎｔｒｏｌ  ｏｆ  ｇａｓｔｒｉｃ  ａｃｉｄ  ｓｅｃｒｅｔｉｏｎ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ａｃｉｄ−ｒｅｌａｔｅｄ  ｐｅｐｔｉｃ  ｄｉｓｅａｓｅ：  ｐａｓｔ，ｐｒｅｓｅｎｔ，ａｎｄ  ｆｕｔｕｒｅ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｔｈｅｒ  ２００３；９８：１０９〜１２７；Ｇａｒｄｎｅｒ  Ｊ  Ｄ、Ｓｌｏａｎ  Ｓ、Ｍｉｎｅｒ  Ｐ  Ｂ、Ｒｏｂｉｎｓｏｎ  Ｍ。  Ｍｅａｌ−ｓｔｉｍｕｌａｔｅｄ  ｇａｓｔｒｉｃ  ａｃｉｄ  ｓｅｃｒｅｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｉｎｔｅｇｒａｔｅｄ  ｇａｓｔｒｉｃ  ａｃｉｄｉｔｙ  ｉｎ  ｇａｓｔｒｏ−ｏｅｓｏｐｈａｇｅａｌ  ｒｅｆｌｕｘ  ｄｉｓｅａｓｅ．  Ａｌｉｍｅｎｔ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｔｈｅｒ（２００３）１７：９４５〜９５３；Ｗｉｌｌｉａｍｓ  Ｊ  Ｌ。  Ｇａｓｔｒｏｅｓｏｐｈａｇｅａｌ  ｒｅｆｌｕｘ  ｄｉｓｅａｓｅ：  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｍａｎｉｆｅｓｔａｔｉｏｎ���．  Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ  Ｎｕｒｓ（２００３）２６：１９５〜２００；Ｌｅｈｍａｎｎ  Ｆ、Ｈｉｌｄｅｂｒａｎｄ  Ｐ、Ｂｅｇｌｉｎｇｅｒ  Ｃ。  Ｎｅｗ  ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｔａｒｇｅｔｓ  ｆｏｒ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｐｅｐｔｉｃ  ｕｌｃｅｒ  ｄｉｓｅａｓｅ．  Ｄｒｕｇｓ（２００３）６３：１７８５〜１７９７）。臨床的には、酸の無制御な放出または継続的な過分泌は、胃上皮および腸上皮の双方の変化をもたらし得るが、より重篤な症例では、食道のびらんが起こることがあり、その結果、化生や死亡をもたらすことがある（Ｂｒｚｏｚｏｗｓｋｉ  Ｔ、Ｋｏｎｔｕｒｅｋ  Ｐ  Ｃ、Ｋｏｎｔｕｒｅｋ  Ｓ  Ｊ、Ｄｒｏｚｄｏｗｉｃｚ  Ｄ、Ｋｗｉｅｃｉｅｎ  Ｓ、Ｐａｊｄｏ  Ｒ、Ｂｉｅｌａｎｓｋｉ  Ｗ、Ｈａｈｎ  Ｅ  Ｇ．「Ｒｏｌｅ  ｏｆ  ｇａｓｔｒｉｃ  ａｃｉｄ  ｓｅｃｒｅｔｉｏｎ  ｉｎ  ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ａｃｕｔｅ  ｇａｓｔｒｉｃ  ｅｒｏｓｉｏｎｓ  ｉｎｄｕｃｅｄ  ｂｙ  ｉｓｃｈｅｍｉａ−ｒｅｐｅｒｆｕｓｉｏｎ  ｉｎｔｏ  ｇａｓｔｒｉｃ  ｕｌｃｅｒｓ．」Ｅｕｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  ２０００；３９８：１４７〜１５８；Ｆｒａｎｚｉｎ  Ｇ、Ｍａｎｆｒｉｎｉ  Ｃ、Ｍｕｓｏｌａ  Ｒ、Ｒｏｄｅｌｌａ  Ｓ、Ｆｒａｔｔｏｎ  Ａ．「Ｃｈｒｏｎｉｃ  ｅｒｏｓｉｏｎｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｓｔｏｍａｃｈ−−ａ  ｃｌｉｎｉｃａｌ，ｅｎｄｏｓｃｏｐｉｃ  ａｎｄ  ｈｉｓｔｏｌｏｇｉｃａｌ  ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ．」Ｅｎｄｏｓｃｏｐｙ  １９８４；１６：１〜５；Ｒａｕｇｓｔａｄ  Ｔ  Ｓ、Ｓｖａｎｅｓ  Ｋ、Ｕｌｖｅｎ  Ａ、Ｍｏｌｓｔｅｒ  Ａ。「Ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ  ｂｅｔｗｅｅｎ  ａｃｕｔｅ  ｇａｓｔｒｉｃ  ｕｌｃｅｒ  ａｎｄ  ｅｐｉｎｅｐｈｒｉｎｅ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｍｕｃｏｓａｌ  ｅｒｏｓｉｏｎｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｒａｔ：  ｔｈｅ  ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｃｅ  ｏｆ  ｇａｓｔｒｉｃ  ａｃｉｄ  ｓｅｃｒｅｔｉｏｎ．」Ｄｉｇｅｓｔｉｏｎ  １９７９；１９：７０〜７２）。酸過剰分泌を予防するための治療法をデザインするために、近年様々なアプローチが用いられており、最も成功したもののうちの２つは、次のものである：ａ）壁細胞の側底膜上のヒスタミン受容体の阻害、ｂ）Ｈ＋／Ｋ＋−ＡＴＰアーゼを標的とするプロトンポンプ特異的薬物、いわゆるプロトンポンプ阻害剤「ＰＰＩ」（Ｂｅｌｌ  Ｎ  Ｊ、Ｈｕｎｔ  Ｒ  Ｈ。  Ｐｒｏｇｒｅｓｓ  ｗｉｔｈ  ｐｒｏｔｏｎ  ｐｕｍｐ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ．  Ｙａｌｅ  Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｍｅｄ  １９９２；６５：６４９〜６５７；Ｇａｒｎｅｔｔ  Ｗ  Ｒ。  Ｌａｎｓｏｐｒａｚｏｌｅ：  ａ  ｐｒｏｔｏｎ  ｐｕｍｐ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ．  Ａｎｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒ  １９９６；３０：１４２５〜１４３６；Ｒｏｂｉｎｓｏｎ  Ｍ。  Ｄｒｕｇｓ，ｂｕｇｓ，ａｎｄ  ｅｓｏｐｈａｇｅａｌ  ｐＨ  ｐｒｏｆｉｌｅｓ．  Ｙａｌｅ  Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｍｅｄ  １９９９；７２：１６９〜１７２）。これらの治療法は双方とも、この疾患に罹患している患者の生活の質を大幅に改善したが、これらの薬物を引き続き摂取している間に疾患の再発を経験した患者の数は絶えず増加している（Ｔｕｔｕｉａｎ  Ｒ、Ｋａｔｚ  Ｐ  Ｏ、Ｃａｓｔｅｌｌ  Ｄ  Ｏ。「Ｎｏｃｔｕｒｎａｌ  ａｃｉｄ  ���ｒｅａｋｔｈｒｏｕｇｈ：  ｐＨ，ｄｒｕｇｓ  ａｎｄ  ｂｕｇｓ．」Ｅｕｒ  Ｊ  Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ  Ｈｅｐａｔｏｌ  ２００４；１６：４４１〜４４３；Ａｄａｃｈｉ  Ｋ、Ｋｏｍａｚａｗａ  Ｙ、Ｆｕｊｉｓｈｉｒｏ  Ｈ、Ｍｉｈａｒａ  Ｔ、Ｏｎｏ  Ｍ、Ｙｕｋｉ  Ｍ、Ｋａｗａｍｕｒａ  Ａ、Ｋａｒｉｍ  Ｒｕｍｉ  Ｍ  Ａ、Ａｍａｎｏ  Ｙ、Ｋｉｎｏｓｈｉｔａ  Ｙ。「Ｎｏｃｔｕｒｎａｌ  ｇａｓｔｒｉｃ  ａｃｉｄ  ｂｒｅａｋｔｈｒｏｕｇｈ  ｄｕｒｉｎｇ  ｔｈｅ  ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｒａｂｅｐｒａｚｏｌｅ  ａｎｄ  ｒａｎｉｔｉｄｉｎｅ  ｉｎ  Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ  ｐｙｌｏｒｉ−ｎｅｇａｔｉｖｅ  ｓｕｂｊｅｃｔｓ：  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ  ｒｅｇｉｍｅｎｓ．」Ｊ  Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ  ２００３；３８：８３０〜８３５）。これらは有効性が高く世界中で臨床使用されているものの、酸関連疾患の治療の失敗が報告されており、症状緩和の程度および症状緩和が始まる速さが患者にとって重要である（Ｋｌｅｉｎｍａｎ  Ｌ、ＭｃＩｎｔｏｓｈ  Ｅ、Ｒｙａｎ  Ｍ、Ｓｃｈｍｉｅｒ  Ｊ、Ｃｒａｗｌｅｙ  Ｊ、Ｌｏｃｋｅ  Ｇ  Ｒ，ＩＩＩ、Ｄｅ  Ｌ  Ｇ。  Ｗｉｌｌｉｎｇｎｅｓｓ  ｔｏ  ｐａｙ  ｆｏｒ  ｃｏｍｐｌｅｔｅ  ｓｙｍｐｔｏｍ  ｒｅｌｉｅｆ  ｏｆ  ｇａｓｔｒｏｅｓｏｐｈａｇｅａｌ  ｒｅｆｌｕｘ  ｄｉｓｅａｓｅ．  Ａｒｃｈ  Ｉｎｔｅｒｎ  Ｍｅｄ  ２００２；１６２：１３６１〜１３６６）。ＧＥＲＤ患者の約３０％は、標準用量のＰＰＩを与えた場合、依然として症状を示したままであると推定されている（Ｃａｒｌｓｓｏｎ  Ｒ、Ｇａｌｍｉｃｈｅ  Ｊ  Ｐ、Ｄｅｎｔ  Ｊ、Ｌｕｎｄｅｌｌ  Ｌ、Ｆｒｉｓｏｎ  Ｌ。  Ｐｒｏｇｎｏｓｔｉｃ  ｆａｃｔｏｒｓ  ｉｎｆｌｕｅｎｃｉｎｇ  ｒｅｌａｐｓｅ  ｏｆ  ｏｅｓｏｐｈａｇｉｔｉｓ  ｄｕｒｉｎｇ  ｍａｉｎｔｅｎａｎｃｅ  ｔｈｅｒａｐｙ  ｗｉｔｈ  ａｎｔｉｓｅｃｒｅｔｏｒｙ  ｄｒｕｇｓ：  ａ  ｍｅｔａ−ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  ｌｏｎｇ−ｔｅｒｍ  ｏｍｅｐｒａｚｏｌｅ  ｔｒｉａｌｓ．  Ａｌｉｍｅｎｔ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｔｈｅｒ  １９９７；１１：４７３〜４８２）。治療効果のあるＰＰＩ経口用量は、典型的な投薬計画を用いた場合４〜５日後に定常状態に達する、すなわち、その最大有効レベルを達成する（Ｔｙｔｇａｔ  Ｇ  Ｎ。  Ｓｈｏｒｔｃｏｍｉｎｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｆｉｒｓｔ−ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ  ｐｒｏｔｏｎ  ｐｕｍｐ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ．  Ｅｕｒ  Ｊ  Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ  Ｈｅｐａｔｏｌ  ２００１；１３  補遺１：Ｓ２９〜Ｓ３３）。ＰＰＩの効果が始まるのがこのように遅く蓄積的であることは、ＰＰＩ薬が利用可能である際に活性であるポンプのみを阻害できることに関係している。ＰＰＩ投与後、酵素のデノボ（ｄｅ  ｎｏｖｏ）合成にある程度起因する酸分泌の回復が存在する（Ｇｅｄｄａ  Ｋ、Ｓｃｏｔｔ  Ｄ、Ｂｅｓａｎｃｏｎ  Ｍ、Ｌｏｒｅｎｔｚｏｎ  Ｐ、Ｓａｃｈｓ  Ｇ。「Ｔｕｒｎｏｖｅｒ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｇａｓｔｒｉｃ  Ｈ＋，Ｋ（＋）−ａｄｅｎｏｓｉｎｅ  ｔｒｉｐｈｏｓｐｈａｔａｓｅ  ａｌｐｈａ  ｓｕｂｕｎｉｔ  ａｎｄ  ｉｔｓ  ｅｆｆｅｃｔ  ｏｎ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ｒａｔ  ｇａｓｔｒ��ｃ  ａｃｉｄ  ｓｅｃｒｅｔｉｏｎ．」Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ  １９９５；１０９：１１３４〜１１４１）。
【０００５】
胃酸は、タンパク質消化を助け、鉄、カルシウム、およびビタミンＢ１２の吸収を促進し、細菌の過剰増殖を防いでいる。酸およびタンパク分解酵素のレベルが粘膜の防御機構を圧倒すると、潰瘍が生じる。これらの厳しい条件に関連付けられている損傷を回避するために、胃酸は、神経経路（例えば、アセチルコリン）、ホルモン経路（例えば、ガストリンおよびグレリン）、ならびにパラクリン経路（例えば、ヒスタミンおよびソマトスタチン）を重ね合わせることによって、また、より最近ではカルシウム感知受容体を介して、精密に調節されなければならない。これらの調節経路のいずれかの長期の変化はどれも、細胞および組織の破壊ならびに消化性潰瘍疾患または胃食道逆流症（ＧＥＲＤ）などの臨床症状をもたらす。酸の過剰産生を治療するために、次の２つの方法が一般に用いられている：ａ）神経エレメントの除去による外科的方法（迷走神経切断術）またはｂ）ヒスタミン２受容体拮抗薬（Ｈ２ＲＡ）もしくはプロトンポンプ阻害剤（ＰＰＩ）のいずれかもしくは両方の組合せによる薬理学的方法。
【０００６】
オメプラゾール（ＰＲＩＬＯＳＥＣ（登録商標）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）などのプロトンポンプ阻害剤（ＰＰＩ）は、胃型Ｈ＋／Ｋ＋−ＡＴＰアーゼを不可逆的に阻害する。オメプラゾール、ラベプラゾール（ＡＣＩＰＨＥＸ（登録商標）、Ｊａｎｓｓｅｎ−Ｃｉｌａｇ）、およびランソプラゾール（ＰＲＥＶＡＣＩＤ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）は、Ｈ＋／Ｋ＋−ＡＴＰアーゼの外表面または管腔表面にある複数のシステイン残基に結合し、胃腺の酸性管腔中で活性化される。酸分泌ポンプは、休止細胞では、細管小胞（ｔｕｂｕｌａｒ  ｖｅｓｉｃｌｅ）の系にインターナライズされており、また既に活性化され壁細胞の頂端面に移行していたＨ＋／Ｋ＋−ＡＴＰアーゼのみをＰＰＩが阻害できるような立体構造的状態で存在している。ＰＰＩは、胃底（液胞型のＨ＋−ＡＴＰアーゼまたはＨ＋／Ｋ＋−ＡＴＰアーゼを阻害することによる）および胃体上部領域（Ｈ＋／Ｋ＋−ＡＴＰアーゼを阻害することによる）における酸分泌を含めて、胃酸分泌を抑制し、したがって、休止期の間には胃のｐＨを上昇させ、分泌促進期の間には胃酸放出の継続時間を短縮する。ＰＰＩは、消化不良、胃食道逆流症（ｇａｓｔｒｏｅｓｏｐｈｏｇｅａｌ  ｒｅｆｌｕｘ  ｄｉｓｅａｓｅ）（ＧＥＲＤ）、非びらん性逆流症（ＮＥＲＤ）、ゾリンジャー・エリソン症候群（ＺＥ病）、潰瘍疾患、および胃癌を含む病態を治療するのに、ならびに潰瘍疾患を予防するか、または潰瘍疾患の可能性を減らすのに有用である（ＷＯ２００９／０１７６２４）。通常、プロトンポンプ阻害剤はよく許容され、短期間に有害作用が発生することは比較的珍しい。プロトンポンプ阻害剤によって引き起こされる消化管内のｐＨレベルおよび胃酸レベルの極端な変化は、経口投与治療薬のバイオアベイラビリティおよび吸収に影響を及ぼす場合がある。身体は胃酸を使用して食物粒子からＢ１２を放出するため、プロトンポンプ阻害剤を長期に渡って使用すると、ビタミンＢ１２吸収の減少が起こる場合があり、ビタミンＢ１２の欠乏を招く場合がある。エソメプラゾール（ＮＥＸＩＵＭ（登録商標）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ランソプラゾール、オメプラゾール、デクスランソプラゾール、パントプラゾール、およびラベプラゾールを含めて、ＰＰＩは、北アメリカおよび西ヨーロッパで最も一般的に処方されている医薬であり、びらん性食道炎患者と非びらん性食道炎患者の双方に発生する胃食道逆流症（ＧＥＲＤ）に起因する症状を一時的に緩和するため、消化性潰瘍疾患を治療および予防するため、ならびに多くの非潰瘍性消化不良患者にとって最適な医薬である（Ｔａｒｇｏｗｎｉｋ，Ｌ．Ｅ．、Ｃ．Ｍｅｔｇｅら（２００７）。「Ｔｈｅ  ｐｒｅｖａｌｅｎｃｅ  ｏｆ  ａｎｄ  ｔｈｅ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ａｎｄ  ｄｅｍｏｇｒａｐｈｉｃ  ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓ  ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｗｉｔｈ  ｈｉｇｈ−ｉｎｔｅｎｓｉｔｙ  ｐｒｏｔｏｎ  ｐｕｍｐ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｕｓｅ．」Ａｍ  Ｊ  Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ  １０２（５）：９４２〜５０）。ＰＰＩは、総合的な安全性が実証されているため、最も広く使用されている胃酸抑制治療薬であり、また、持続性の薬理学的効果を含めてその利点が認知されているため、大半の慢性適応症を治療するためのヒスタミンＨ２受容体拮抗薬（Ｈ２ＲＡ）および他の酸抑制剤にほぼ取って代わった。（Ｙａｎｇ，Ｙ．Ｘ．、Ｓ．Ｈｅｎｎｅｓｓｙら（２００７）。「Ｃｈｒｏｎｉｃ  ｐｒｏｔｏｎ  ｐｕｍｐ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｔｈｅｒａｐｙ  ａｎｄ  ｔｈｅ  ｒｉｓｋ  ｏｆ  ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ  ｃａｎｃｅｒ．」Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ  １３３（３）：７４８〜５４）
【０００７】
多くの腫瘍学患者は、ＰＰＩ、Ｈ２受容体拮抗薬、または胃障害用の制酸薬などの胃酸抑制治療薬を使用している。Ｈ２受容体拮抗薬（Ｈ２−ＲＡ）としては、シメチジン（ＴＡＧＡＭＥＴ（登録商標）、ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、ファモチジン（ＰＥＰＣＩＤ（登録商標）、Ｊｏｈｎｓｏｎ＆Ｊｏｈｎｓｏｎ／Ｍｅｒｃｋ）、ニザチジン（ＴＡＺＡＣ（登録商標）、ＡＸＩＤ（登録商標）（Ｅｌｉ  Ｌｉｌｌｙ）、およびラニチジン（ＺＡＮＴＡＣ（登録商標）、Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ−Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）が挙げられる。典型的には、制酸薬として、製剤形態の水酸化アルミニウム／炭酸塩、水酸化カルシウム／炭酸塩、次サリチル酸ビスマス、または他の緩衝塩が挙げられる。治験に参加している大半の癌患者は、試験候補物に加えて、６種から１４種の間の処方薬を摂取する（Ｔ．Ｌ．Ｊｏｒｇｅｎｓｅｎ、Ｊ．Ｈａｌｌａｓ、およびＪ．Ｈｅｒｒｓｔｅｄｔ。  「Ｐｏｌｙｐｈａｒｍａｃｙ  ｉｎ  ｅｌｄｅｒｌｙ  ｃａｎｃｅｒ  ｐａｔｉｅｎｔｓ」、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ（２０１０）Ｃｈｉｃａｇｏ，ＩＬ：Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ）。特に、多くの患者は、何らかの時点に、抗癌療法にしばしば付随する胃食道逆流症（ＧＥＲＤ）、消化不良、または胃炎などの胃腸副作用を治療するために、何らかの形態の胃酸抑制医薬を与えられる。いくつかの経口投与治療薬のバイオアベイラビリティは、腸内のｐＨの影響を受ける。溶解性および透過性は、食物摂取、無酸症、およびＧＩ外科的切除と共に、薬物動態（ＰＫ）および薬物吸収の重要な決定因子である（Ａｍｉｄｏｎら（１９９５）  Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｓ．１２：４１３；ＷｕおよびＢｅｎｅｔ（２００５）Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｓ．２２：１１）。対象内および対象間の薬物動態学的変動の最大級の原因の内の１つは、薬物吸収プロセスの間に生じる。推定される吸収速度Ｋａｂｓの対象間変動は、４０％から１００％を超えるまでの範囲に渡り、事象間変動（ＩＯＶ）は時として４０〜６０％の範囲である（Ｓｐａｒｒｅｂｏｏｍ，Ａ．およびＪ．Ｖｅｒｗｅｉｊ、Ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  ｃａｎｃｅｒ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ．  Ｃｌｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｔｈｅｒ、２００９。８５（２）：１１３〜７ページ；Ｕｎｄｅｖｉａ，Ｓ．Ｄ．、Ｇ．Ｇｏｍｅｚ−Ａｂｕｉｎ、およびＭ．Ｊ．Ｒａｔａｉｎ、Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃ  ｖａｒｉａｂｉｌｉｔｙ  ｏｆ  ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ  ａｇｅｎｔｓ．  Ｎａｔ  Ｒｅｖ  Ｃａｎｃｅｒ、２００５。５（６）：４４７〜５８ページ）。初回通過代謝および薬物輸送が、薬物吸収のこの変動の一因となっている可能性が高い（Ｗｉｅｎｋｅｒｓ，Ｌ．Ｃ．およびＴ．Ｇ．Ｈｅａｔｈ、「Ｐｒｅｄｉｃｔｉｎｇ  ｉｎ  ｖｉｖｏ  ｄｒｕｇ  ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ  ｆｒｏｍ  ｉｎ  ｖｉｔｒｏ  ｄｒｕｇ  ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ｄａｔａ」、Ｎａｔ  Ｒｅｖ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖ、２００５。４（１０）：８２５〜３３ページ；Ｇｉａｃｏｍｉｎｉ、Ｋ．Ｍ．ら、「Ｍｅｍｂｒａｎｅ  ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒｓ  ｉｎ  ｄｒｕｇ  ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ」、Ｎａｔ  Ｒｅｖ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃ��ｖ．９（３）：２１５〜３６ページ）。
【０００８】
胃内ｐＨの上昇に対する胃酸抑制剤の意図された薬理学的効果は、溶解性がｐＨ依存性である経口投与癌治療薬の薬物分解、吸収、および薬物動態に大きな影響を与え得る（Ｄｕｏｎｇ，Ｓ．およびＭ．Ｌｅｕｎｇ「Ｓｈｏｕｌｄ  ｔｈｅ  ｃｏｎｃｏｍｉｔａｎｔ  ｕｓｅ  ｏｆ  ｅｒｌｏｔｉｎｉｂ  ａｎｄ  ａｃｉｄ−ｒｅｄｕｃｉｎｇ  ａｇｅｎｔｓ  ｂｅ  ａｖｏｉｄｅｄ？  Ｔｈｅ  ｄｒｕｇ  ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ  ｂｅｔｗｅｅｎ  ｅｒｌｏｔｉｎｉｂ  ａｎｄ  ａｃｉｄ−ｒｅｄｕｃｉｎｇ  ａｇｅｎｔｓ」、Ｊ  Ｏｎｃｏｌ  Ｐｈａｒｍ  Ｐｒａｃｔ；Ｅｌｅｙ，Ｔ．、Ｆ．Ｒ．Ｌｕｏら（２００９）。「Ｐｈａｓｅ  Ｉ  ｓｔｕｄｙ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  ｇａｓｔｒｉｃ  ａｃｉｄ  ｐＨ  ｍｏｄｕｌａｔｏｒｓ  ｏｎ  ｔｈｅ  ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ  ｏｆ  ｏｒａｌ  ｄａｓａｔｉｎｉｂ  ｉｎ  ｈｅａｌｔｈｙ  ｓｕｂｊｅｃｔｓ」、Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  ４９（６）：７００〜９；Ｂｅｒｇｍａｎら（２００７）「Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ  ｏｆ  ｇｅｆｉｔｉｎｉｂ  ｉｎ  ｈｕｍａｎｓ：ｔｈｅ  ｉｎｆｌｕｅｎｃｅ  ｏｆ  ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ  ｆａｃｔｏｒｓ」、Ｉｎｔｌ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．３４１：１３４〜１４２；Ｓｐａｒａｎｏら（２００９）「Ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  ａｎｔａｃｉｄ  ｏｎ  ｉｍａｔｉｎｉｂ  ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ」、Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．６３：５２５〜５２８）。経口投与癌治療薬の総曝露量が減少すると、薬力学的効果が損なわれ、かつ／または長期に渡る多剤耐性が生じ、それによって患者の転帰に影響を与える場合がある。
【０００９】
認可されている低分子の経口投与抗癌薬の大多数（約７０％）は、ｐＨ依存性の溶解性を示す。したがって、これらの薬物の経口バイオアベイラビリティは、酸抑制剤と同時投与された場合、より高いｐＨのもとで腸内への取込みおよび吸収が制限されることに大きく影響される可能性がある。曝露に対するこれらのｐＨ依存性の影響は、指数関数的に低下するｐＨ−溶解度を示し、かつより高いｐＨ（胃内ｐＨ１〜２を上回る）において最高用量が水２５０ｍＬに溶解できない薬物に対して、最も顕著である。例えば、胃内ｐＨの上昇により、ダサチニブ（ＳＰＲＹＣＥＬ（登録商標）、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ）、ゲフィチニブ、エルロチニブ、およびニロチニブの曝露が有意に減少することが示された（Ｂｕｄｈａ  ＮＲ、Ｆｒｙｍｏｙｅｒ  Ａ、Ｓｍｅｌｉｃｋ  ＧＳら（２０１２）  Ｄｒｕｇ  ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ  ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ  ｂｅｔｗｅｅｎ  ｏｒａｌ  ｔａｒｇｅｔｅｄ  ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ  ａｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  ＰＰＩｓ：  Ｉｓ  ｐＨ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｓｏｌｕｂｉｌｉｔｙ  ｔｈｅ  Ａｃｈｉｌｌｅｓ  ｈｅｅｌ  ｏｆ  ｔａｒｇｅｔｅｄ  ｔｈｅｒａｐｙ？  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ；９２：２０３〜２１３）。これらの認可薬物の有効性に胃酸抑制療法の併用が与え得る潜在的影響は、はっきりとは定められていないが、薬物溶解度の変化とそれに続く薬物曝露の減少が、獲得性薬物耐性の発達に寄与する要因であり得ると仮説を立てることが妥当と思われる。
【００１０】
低酸症または無酸症は、胃内の塩酸レベルが異常に低いことを特徴とする病態であり、最も一般的には胃萎縮の結果起こる。胃萎縮は、様々な病態生理学的状態から引き起こされる場合があり、最も一般的なものは、ヘリコバクター・ピロリ（Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ  ｐｙｌｏｒｉ）感染によって始まる急性胃炎である。また、低酸症または無酸症は、高齢者において、より一般的に認められる。それほど多くない原因としては、消化性潰瘍疾患の場合の迷走神経切断術を用いた幽門洞切除および癌の場合の胃亜全摘術が挙げられる。
【００１１】
キナーゼ経路を標的とする阻害剤を予測可能に経口送達することは、依然として、未達成の医薬ニーズである。大半の癌患者は、胃内ｐＨ、胃内容排出、および／またはＧＩ運動性を変化させるいくつかの薬物を使用している。米国成人人口の約１０％はＰＰＩを使用しており、腫瘍学者は、癌患者の２０〜１００％は、ＰＰＩを摂取して胃食道逆流症（ＧＥＲＤ）に関連する一時的症状に対処することができると推定している。様々な癌集団における酸抑制剤の普及の程度は、疫学的手法を用いて決定されている。２つの代表的な大規模保険医療データベースが使用された：ＭａｒｋｅｔＳｃａｎデータベース（Ｎ＝１，７７６，４４３）およびＶｅｔｅｒａｎｓ  Ａｆｆａｉｒｓデータベース（ＶＡ、Ｎ＝１，１７１，８３３）を用いたレトロスペクティブな横断分析。癌は、互いから１８０日以内でかつ１日以上離れているＩＣＤ−９−ＣＭ  ＣＡ固有コードが２以上のものであると規定された。ＶＡデータベースおよびＭａｒｋｅｔＳｃａｎデータベースについて、それぞれ１９９９年１０月から２０１１年１月の間および１９９９年１月から２００９年６月の間の患者の記録が検討された。酸抑制剤（ＡＲＡ）の処方および再処方は、癌の指標日の１ヶ月前から６ヶ月後まで確認された。癌患者における酸抑制剤の合計普及率は、ＭａｒｋｅｔＳｃａｎデータベースおよびＶＡデータベースにおいてそれぞれ２０％および３３％であった。胃内ｐＨの上昇は、薬物の溶解性／分解および透過性に重大な影響を与え、それによって、薬物吸収ならびに予測可能な全身的曝露および患者の反応に影響を与える場合がある。ＰＰＩ治療後に胃管腔を再び酸性化することにより、ｐＨによる薬物間相互作用（ＤＤＩ）を一時的に克服し、曝露（ＡＵＣ／Ｃｍａｘ）を増やし、所望の治療成績をもたらすことができる。
【発明の概要】
【００１２】
本発明は、癌患者に薬理学的に誘発された（薬剤誘発性）低酸症を再酸性化化合物で治療する方法を提供する。
【００１３】
本発明の方法は、投与様式、投薬、日程計画、および治療計画を包含する。
【００１４】
ＰＩ３Ｋ阻害剤ＧＤＣ−０９４１、すなわち４−（２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−６−（（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）モルホリン（ＣＡＳ登録番号９５７０５４−３０−７）で治療されており、また、プロトンポンプ阻害剤、Ｈ２受容体拮抗薬、または制酸薬などの胃酸抑制治療薬も使用している癌患者は、胃液酸度を高め、胃内のｐＨを低下させることによってＧＤＣ−０９４１のバイオアベイラビリティを向上させるために、再酸性化化合物でさらに治療される。
【００１５】
本発明の方法には、胃酸抑制治療薬がＧＤＣ−０９４１の薬物動態に与える効果を説明するＰＫ／ＰＤモデルの構造が臨床データに基づいて確立されるものが含まれる。方法には、確立されたＰＫ／ＰＤモデルを用いた胃酸産生のバイオマーカーと組み合わせたＰＫ／ＰＤシミュレーションを用いて、酸の再酸性化を伴う胃酸抑制治療薬がＧＤＣ−０９４１の薬物動態に与える効果を予測し、臨床試験デザインを最適化し、個々の患者に推奨される投薬を提供し、（ＧＥＲＤなど）胃内ｐＨが変動する患者における基質のＰＫプロファイルを予測することができるものが含まれる。
【図面の簡単な説明】
【００１６】
【図１】ＰＰＩと標的とされる薬剤との相互作用下における治療濃度域および予期される成果を示すグラフである。
【図２】ＧＤＣ−０９４１；４−（２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−６−（（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）モルホリノの３７℃におけるｐＨ依存性溶解度を示すグラフである。
【図３】ベタインＨＣｌの存在下でＧＤＣ−０９４１のｉｎ  ｖｉｔｒｏでの溶解が改善されたことを示すグラフである。
【図４Ａ】イヌにおいてベタインＨＣｌによって再酸性化を行ったところ、ＧＤＣ−０９４１の薬物動態が改善されたことを示すグラフである。
【図４Ｂ】イヌにおいてベタインＨＣｌによって再酸性化を行ったところ、ＧＤＣ−０９４１の薬物動態が改善されたことを示すグラフである。
【図５Ａ】ファモチジンまたはペンタガストリンで前処置したイヌにおける、ダサチニブのバイオアベイラビリティに対する影響、ならびにベタインＨＣｌの効果を示すグラフである。
【図５Ｂ】ファモチジンまたはペンタガストリンで前処置したイヌにおける、ダサチニブの胃内ｐＨに対する影響、ならびにベタインＨＣｌの効果を示すグラフである。
【図５Ｃ】ファモチジンまたはペンタガストリンで前処置したイヌにおける、ダサチニブのバイオアベイラビリティに対する影響、ならびにベタインＨＣｌの効果を示すグラフである。
【図６】ラベプラゾール（ＰＰＩ）が、絶食状態または摂食状態の健常志願者においてＧＤＣ−０９４１のＡＵＣおよびＣｍａｘを有意に減少させることを示すグラフである。
【図７】ラベプラゾール（ＰＰＩ）が、Ｉ期癌の患者においてＧＤＣ−０９４１のＡＵＣを有意に減少させることを示すグラフである。
【図８】ハイデルベルグカプセルによってｐＨをモニターされたラベプラゾール誘導性低酸症に罹患した健常志願者において、ベタインＨＣｌによる再酸性化後にダサチニブ曝露（ＡＵＣ）が改善されたことを示すグラフである。
【図９Ａ】ラベプラゾール誘導性低酸症に罹患した健常志願者において、薬理学的に誘導された低酸症がベタインＨＣｌ（ＢＨＣｌ）による再酸性化後に逆転したことを示すグラフである。
【図９Ｂ】ラベプラゾール誘導性低酸症に罹患した健常志願者において、薬理学的に誘導された低酸症がベタインＨＣｌ（ＢＨＣｌ）による再酸性化後に逆転したことを示すグラフである。
【図１０】ＧＤＣ−０９４１およびダサチニブの薬物動態／薬力学（ＰＫ／ＰＤ）に関する定量的薬理学的モデルを示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
他に規定されない限り、本明細書で使用される技術用語および科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって一般に理解されるものと同じ意味を有し、以下と矛盾しない：
【００１８】
定義
「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」、「含むこと（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）」、「含むこと（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、および「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」といった語は、本明細書および特許請求の範囲において使用される場合、記載される特徴、整数（ｉｎｔｅｇｅｒ）、構成要素、またはステップの存在を明記することを意図するが、これらの語は、１つまたは複数の特徴、整数、構成要素、ステップ、またはそれらのグループの存在も追加も除外しない。
【００１９】
「再酸性化化合物」という用語は、ＧＤＣ−０９４１などのビクティム（ｖｉｃｔｉｍ）薬を用いた治療の間に、胃酸抑制療法を受けている患者に投与される、ビクティム薬のバイオアベイラビリティを向上させる化合物を意味する。例示的な再酸性化化合物としては、ベタインＨＣｌ、ベタインクエン酸塩、および他のベタイン塩、ならびにグルタミン酸塩酸塩（ＡＣＩＤＵＬＩＮ（登録商標）、Ｅｌｉ  Ｌｉｌｌｙ）、ならびに他のグルタミン酸塩が挙げられるが、それらに限定されない。
【００２０】
「治療する（ｔｒｅａｔ）」および「治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」という用語は、治療的処置と予防的処置または防止的処置の双方を意味し、これらの目的は、望まれない生理学的な変化または障害、例えば、癌などの過剰増殖性病態の増大、発達、または拡大を予防するか、または緩徐化（低減）させることである。本発明の目的に対して、有益な臨床結果または所望の臨床結果としては、検出可能であるか検出不可能であるかを問わず、症状の軽減、疾患の程度の低減、安定化された（すなわち、悪化していない）疾患状態、疾患進行の遅延または緩徐化、疾患状態の改善または緩和、および寛解（部分的であるか全体的であるかを問わない）が挙げられるが、それらに限定されるわけではない。また、「治療」は、治療を受けない場合に予想される生存と比べて生存を延ばすことを意味してもよい。治療を必要とする者としては、病態または障害を既に有する者、ならびに病態もしくは障害を有する傾向がある者または病態もしくは障害を予防すべき者が挙げられる。
【００２１】
「治療有効量」という語句は、（ｉ）特定の疾患、病態、もしくは障害を治療するか、（ｉｉ）特定の疾患、病態、もしくは障害の１種もしくは複数種の症状を弱めるか、改善するか、もしくはなくすか、または（ｉｉｉ）本明細書において説明する特定の疾患、病態、もしくは障害の１種もしくは複数種の症状の発現を防ぐか、もしくは遅らせる、本発明の化合物の量を意味する。癌の場合、治療有効量の薬物は、癌細胞の数を減少させ；腫瘍サイズを小さくし；末梢器官への癌細胞浸潤を阻害し（すなわち、ある程度まで遅くする、好ましくは止める）；腫瘍転移を阻害し（すなわち、ある程度まで遅くする、好ましくは止める）；腫瘍成長をある程度阻害し；かつ／または癌に付随する症状の内の１種もしくは複数種をある程度まで緩和することができる。薬物が、増殖を防ぎ、かつ／または既存の癌細胞を死滅させることができる限り、その薬物は細胞増殖抑制性かつ／または細胞障害性であり得る。癌治療法の場合、例えば、無増悪期間（ＴＴＰ）を評価することおよび／または奏効率（ＲＲ）を決定することによって、有効性を判定することができる。
【００２２】
「癌」および「癌性」という用語は、未制御の細胞増殖を典型的には特徴とする、哺乳動物の生理的状態を意味するか、または説明する。「腫瘍」は、１つまたは複数の癌細胞を含む。癌の例としては、中皮腫、癌腫、リンパ腫、芽細胞腫、肉腫、および白血病、またはリンパ系腫瘍が挙げられるが、それらに限定されるわけではない。このような癌のより具体的な例としては、扁平上皮癌（例えば、上皮性の扁平上皮癌）、小細胞肺癌、非小細胞肺癌（「ＮＳＣＬＣ」）、肺腺癌、および肺扁平上皮癌を含む肺癌、腹膜癌、肝細胞癌、胃腸癌を含む胃の癌または胃癌、膵癌、神経膠芽腫、子宮頸癌、卵巣癌、肝臓癌、膀胱癌、ヘパトーマ、乳癌、結腸癌、直腸癌、結腸直腸癌、子宮内膜癌または子宮癌、唾液腺癌、腎臓癌または腎癌、前立腺癌、外陰癌、甲状腺癌、肝癌、肛門癌、陰茎癌、ならびに頭頸部癌が挙げられる。
【００２３】
「無増悪生存期間」（ＰＦＳ）とは、治療の最初の日から、疾患の進行（孤立性のＣＮＳ進行を含む）または調査対象の疾患に関連した任意の原因による死亡（最初に発生した方のどちらでもよい）が記録されるまでの期間である。
【００２４】
「全生存期間」とは、治療の最初の日から疾患に関連した任意の原因による死亡までの期間である。
【００２５】
「用量制限毒性」（ＤＬＴ）は、予測される一酸化炭素拡散能（ＤＬＣＯ）の減少が２０パーセント点以上（ヘモグロビンおよび肺胞気量に対する補正を施されている）であることによって決定される。
【００２６】
「添付文書」という用語は、治療的製品の市販用包装に習慣的に含まれる、適応症、用法、投薬量、投与、禁忌、および／またはそのような治療的製品の使用に関する警告についての情報を含有する取扱い説明書を意味するのに使用される。
【００２７】
「有害事象」（ＡＥ）とは、起因に関わらず、治験（医）薬またはプロトコルによって課される他の介入の使用と時間的に関連している、望ましくなくかつ意図されたものでない任意の徴候、症状、または疾患であり；次のものが挙げられる：患者において以前には認められておらず、プロトコルで指定されているＡＥ報告期間中に出現するＡＥ（ＡＥ報告期間の前に存在しなかった乳癌に付随する徴候または症状を含む）；プロトコルによって命じられた介入（例えば、生検などの侵襲的手技）の結果として起こる合併症；適用可能な場合には、医薬の休薬、治療を行わない導入期間、またはプロトコルによって命じられた他の介入に関連する、試験治療割付前に起こるＡＥ；プロトコルで指定されているＡＥ報告期間中に重症度もしくは頻度の点で悪化したか、または特徴が変化したと治験責任医師によって判断される（試験されている状態以外の）既存の医学的状態。
【００２８】
有害事象は、次の判定基準を満たす場合、「重篤有害事象」（ＳＡＥ）に分類される：死亡をもたらす（すなわち、ＡＥが実際に死亡を引き起こすか、もしくは死亡を招く）；生命を脅かす（すなわち、治験責任医師の見解で、ＡＥによって患者が死亡する性急なリスクと隣り合わせになる、ただし、もっと重度の形態で起こっていた、死亡を引き起こした可能性があるＡＥは含まない）；患者の入院を必要とする、もしくは入院を延長する；永続的もしくは重大な能力障害／不能状態をもたらす（すなわち、正常な生活機能を果たす患者の能力がＡＥによって実質的に破壊される）；治験薬に曝露された母親のもとに産まれた新生児／幼児に先天異常／先天性欠損をもたらす；または医学的判断に基づき、治験責任医師が有意な医学的事象とみなす（例えば、患者を危険にさらす場合がある、もしくは上記に挙げた結果の内の１つを防ぐために医学的／外科的介入を必要とする場合がある）。重篤ＡＥの基準のどれも満たさないＡＥはすべて、非重篤ＡＥとみなされる。「重症」および「重篤」という用語は同義語ではない。重症度（または強さ）とは、特定のＡＥの程度（例えば、軽度（グレード１）、中等度（グレード２）、または高度（グレード３）の心筋梗塞）を意味する。「重篤」とは、規制上の定義（先の定義を参照されたい）であり、患者の生命または生活機能に脅威を与える事象に通常関連している、患者もしくは事象の転帰または処置基準に基づいている。重篤性（重症度ではない）は、治験依頼者から該当する規制当局への規制上の報告義務を規定する指針としての役目をする。重症度および重篤性は、ｅＣＲＦにＡＥおよびＳＡＥを記録する際、独立に評価されることが望ましい。
【００２９】
「低酸症」および「無酸症」という用語は、胃内の胃酸の産生が少ないか、または欠いている状態をそれぞれ意味する。胃酸は、胃中で作られる消化液である。胃酸は、約１〜２のｐＨを有し、約０．５％の塩酸（ＨＣｌ）、ならびに塩化カリウム（ＫＣｌ）および塩化ナトリウム（ＮａＣｌ）から構成されている。胃酸は、消化酵素を活性化することにより、タンパク質の消化において重要な役割を果たしている。低酸症および無酸症は、様々な医学的問題に関連付けられている。
【００３０】
トリメチルグリシン、２−トリメチルアンモニオアセタート、ＴＭＧ、グリシンベタイン、無水ベタイン、およびＮ，Ｎ，Ｎ−トリメチルグリシンの塩酸塩としても知られるベタイン塩酸塩は、次の式：［（ＣＨ３）３Ｎ＋ＣＨ２ＣＯ２Ｈ］＋Ｃｌ−（ＣＡＳ登録番号１０７−４３−７）を有する。
【００３１】
ハイデルベルグｐＨ診断システム（Ｈｅｉｄｅｌｂｅｒｇ  ｐＨ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  Ｓｙｓｔｅｍ）（商標）（Ｈｅｉｄｅｌｂｅｒｇ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ、Ｍｉｎｅｒａｌ  Ｂｌｕｆｆ、ＧＡ）は、患者が飲み込むようにデザインされ、ポリアクリラートの外被内に封入され糸でつながれた、超小型電子技術によるカプセル型高周波発信装置を含む。ハイデルベルグカプセルは、消化管内のｐＨレベルを測定するのに有用であり、低酸症、過酸症、無酸症、幽門機能不全、および高粘度の粘液を有する可能性がある患者を診断することができる。ハイデルベルグｐＨカプセルは、ビタミンカプセル剤の大きさと同じくらいで、寸法は直径７．１ｍｍ、長さ１５．４ｍｍであり、患者または試験動物が飲み込みやすいようになっている。
【００３２】
ダサチニブ（ＳＰＲＹＣＥＬ（登録商標）、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ）は、慢性骨髄性白血病の治療に用いられる低分子のキナーゼ阻害剤である。ダサチニブの無水遊離塩基の分子量は４８８．０１Ｄａである。ダサチニブは、３つのイオン化定数、３．１、６．８、および１０．８を有する遊離塩基である。ダサチニブの水への溶解性はｐＨ依存性である；溶解度は、正常な生理学的範囲においてｐＨ上昇に伴って指数関数的に低下する（Ｅｌｅｙ，Ｔ．ら、Ｐｈａｓｅ  Ｉ  ｓｔｕｄｙ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  ｇａｓｔｒｉｃ  ａｃｉｄ  ｐＨ  ｍｏｄｕｌａｔｏｒｓ  ｏｎ  ｔｈｅ  ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ  ｏｆ  ｏｒａｌ  ｄａｓａｔｉｎｉｂ  ｉｎ  ｈｅａｌｔｈｙ  ｓｕｂｊｅｃｔｓ．  Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、２００９。４９（６）：７００〜９ページ）。この論文では、健常志願者に経口用ダサチニブ５０ｍｇが１日２回投与され、ダサチニブより１０時間前にファモチジン（Ｈ２受容体拮抗薬）４０ｍｇが単回投与された。ダサチニブ濃度に関する血漿試料の測定により、バイオアベイラビリティ（ＡＵＣ）の６１％の減少が決定された。ダサチニブの溶解度は、２４℃において、ｐＨ２．６で約１８ｍｇ／ｍｌから、ｐＨ４．０で約６９０μｇ／ｍＬ、ｐＨ４．２８で２０５μｇ／ｍＬ、ｐＨ７．０で１μｇ／ｍｌ未満まで変動する。市販されている最高用量（１４０ｍｇ）のダサチニブは、２４℃においてｐＨ範囲４．３〜７．０の水２５０ｍＬに溶解しない。食物と一緒に投与される場合、ダサチニブのバイオアベイラビリティは上昇する。しかし、高脂肪食（１４％）および低脂肪食（２１％）の際のＡＵＣｉｎｆの増加は、絶食状態時のＡＵＣｉｎｆの変動よりかなり少なく、したがって、臨床的に関連しているとみなされていない。
【００３３】
ダサチニブ曝露の変動は、１件の第Ｉ相試験および５件の第ＩＩ相試験のデータを用いて以前に検討された（Ｄａｉ，Ｇ．ら、「Ｉｍｐｏｒｔａｎｃｅ  ｏｆ  ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚｉｎｇ  ｄｅｔｅｒｍｉｎａｎｔｓ  ｏｆ  ｖａｒｉａｂｉｌｉｔｙ  ｉｎ  ｅｘｐｏｓｕｒｅ：  ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｔｏ  ｄａｓａｔｉｎｉｂ  ｉｎ  ｓｕｂｊｅｃｔｓ  ｗｉｔｈ  ｃｈｒｏｎｉｃ  ｍｙｅｌｏｉｄ  ｌｅｕｋｅｍｉａ．」Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、２００８。４８（１１）：１２５４〜６９）。Ｋａの被験者間変動は１００％を超えたのに対し、相対的バイオアベイラビリティ（ＦＲ）の被験者間変動は３３％であった。ある被験者におけるＦＲの事象間変動（ＩＯＶ）は４４％と推定された。ＰＰＩの使用により、ダサチニブのＦＲは１７％低下した（統計学的に有意ではない）。同様に、制酸薬およびＨ２−ＲＡは、ダサチニブのＦＲに対して有意な影響を何ら示さなかった。ＦＲに酸抑制剤が影響しないのは、データ中の被験者数が少ないこと（制酸剤使用３名およびＨ２ＲＡ使用１０名）、これらの薬剤の実際の投薬回数を入手できないこと、ならびに複数の医薬が相互作用していることに起因している可能性がある（Ｄａｉ，Ｇ．ら、「Ｉｍｐｏｒｔａｎｃｅ  ｏｆ  ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚｉｎｇ  ｄｅｔｅｒｍｉｎａｎｔｓ  ｏｆ  ｖａｒｉａｂｉｌｉｔｙ  ｉｎ  ｅｘｐｏｓｕｒｅ：ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｔｏ  ｄａｓａｔｉｎｉｂ  ｉｎ  ｓｕｂｊｅｃｔｓ  ｗｉｔｈ  ｃｈｒｏｎｉｃ  ｍｙｅｌｏｉｄ  ｌｅｕｋｅｍｉａ」、Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、２００８。４８（１１）：１２５４〜６９ページ）。薬物吸収の変動が極めて大きく、患者集団が複雑であり、複数の医薬が相互作用するため、より大きな規模の試験で無対照集団薬物動態学的デザインを用いて、ダサチニブ吸収に対するＰＰＩの影響を評価することは困難である。健常志願者における適切な対照を置いた薬理学的クロスオーバー臨床試験を用いて、健常被験者２２名においてダサチニブに対する酸抑制療法の影響を評価した。ファモチジン４０ｍｇの１０時間後に１回量のダサチニブ５０ｍｇを投与したところ、ダサチニブのＡＵＣ０〜１２およびＣｍａｘの双方が約６０％減少した（Ｅｌｅｙ，Ｔ．ら、「Ｐｈａｓｅ  Ｉ  ｓｔｕｄｙ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  ｇａｓｔｒｉｃ  ａｃｉｄ  ｐＨ  ｍｏｄｕｌａｔｏｒｓ  ｏｎ  ｔｈｅ  ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ  ｏｆ  ｏｒａｌ  ｄａｓａｔｉｎｉｂ  ｉｎ  ｈｅａｌｔｈｙ  ｓｕｂｊｅｃｔｓ」、Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、２００９。４９（６）：７００〜９ページ）。一方、水酸化アルミニウム／水酸化マグネシウムを含有する制酸薬（Ｍａａｌｏｘ（登録商標）、３０ｍＬ）をダサチニブ投与の２時間前に投与した場合、ダサチニブの曝露は不変である。しかし、ダサチニブをＭａａｌｏｘ（登録商標）と同時投与した場合は、ダサチニブの曝露が５５〜５８％減少した。別の研究において、プロトンポンプ阻害剤であるオメプラゾールがダサチニブ１００ｍｇの薬物動態に与える影響が、健常被験者１４名において調査された。用量４０ｍｇのオメプラゾールが４日間毎日投与された後、ダサチニブのバイオアベイラビリティは約４０％低下し��。ダサチニブのＡＵＣｉｎｆおよびＣｍａｘは、それぞれ４３％および４２％減少した。結果として、Ｈ２拮抗薬、制酸薬、またはプロトンポンプ阻害剤とダサチニブとの同時使用は推奨されず、それに合うように処方情報中で言及されていない。
【００３４】
ＧＤＣ−０９４１
ＧＤＣ−０９４１（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ  Ｉｎｃ．）は、生物が経口的に利用できるＰＩ３Ｋの選択的チエノピリミジン阻害剤であり、有望な薬物動態学的特性および薬学的特性を有している（Ｆｏｌｋｅｓら（２００８）  Ｊｏｕｒ．ｏｆ  Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．５１（１８）：５５２２〜５５３２；Ｅｄｇａｒら（２０１０）  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．７０（３）：１１６４〜１１７２；Ｓｕｔｈｅｒｌｉｎら（２０１０）  Ｊｏｕｒ．ｏｆ  Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．５３（３）：１０８６〜１０９７；ＵＳ７７８１４３３；ＵＳ７７５０００２；Ｂｅｌｖｉｎら、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ｆｏｒ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ａｎｎｕａｌ  Ｍｅｅｔｉｎｇ  ２００８、９９ｔｈ：Ａｐｒｉｌ  １５、Ａｂｓｔｒａｃｔ  ４００４；Ｆｏｌｋｅｓら、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ｆｏｒ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ａｎｎｕａｌ  Ｍｅｅｔｉｎｇ  ２００８、９９ｔｈ：Ａｐｒｉｌ  １４、Ａｂｓｔｒａｃｔ  ＬＢ−１４６；Ｆｒｉｅｄｍａｎら、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ｆｏｒ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ａｎｎｕａｌ  Ｍｅｅｔｉｎｇ  ２００８、９９ｔｈ：Ａｐｒｉｌ  １４、Ａｂｓｔｒａｃｔ  ＬＢ−１１０）。ＧＤＣ−０９４１は、ＭＥＫ阻害剤（Ｂｅｌｖｉｎら、「Ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  ａ  ＰＩ３Ｋ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ａｎｄ  ａ  ＭＥＫ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｆｏｒ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｍｅｔａｓｔａｔｉｃ  ｓｏｌｉｄ  ｔｕｍｏｒｓ」、ＵＳ２０１１／００８６８３７）ならびに抗ＨＥＲ２／ＨＥＲ３抗体（Ｙａｏら（２００９）  Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．１５（１２）：４１４７〜４１５６；Ｊｕｎｔｉｌｌａら（２００９）  Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌ  １５（５）：４２９〜４４０）および抗ＨＥＲ２抗体薬物コンジュゲート（ＷＯ２００９／１１７２７７）との組合せを含めて、固形腫瘍細胞株（Ｂｅｌｖｉｎら、「Ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎｓ  Ｏｆ  Ｐｈｏｓｐｈｏｉｎｏｓｉｔｉｄｅ  ３−Ｋｉｎａｓｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ  Ａｎｄ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ａｇｅｎｔｓ，  Ａｎｄ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  Ｏｆ  Ｕｓｅ」、ＵＳ８２４７３９７）および造血器腫瘍（ＦｒｉｅｄｍａｎおよびＥｂｅｎｓ「Ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎｓ  Ｏｆ  Ｐｈｏｓｐｈｏｉｎｏｓｉｔｉｄｅ  ３−Ｋｉｎａｓｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ  Ａｎｄ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ａｇｅｎｔｓ  Ｆｏｒ  Ｔｈｅ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  Ｏｆ  Ｂ−Ｃｅｌｌ  Ｍａｌｉｇｎａｎｃｉｅｓ」、ＵＳ２０１０／０２３３１６４）に対するある種の化学療法剤との組合せで、ｉｎ  ｖｉｔｒｏおよびｉｎ  ｖｉｖｏで相乗的活性を示す。
【００３５】
ＧＤＣ−０９４１は、４−（２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−６−（（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）モルホリン（ＣＡＳ登録番号９５７０５４−３０−７）に名前を付けたものであり、次の構造：
2014528481.tif 000003
を有する。
【００３６】
ＧＤＣ−０９４１の無水遊離塩基の分子量は５１３．６４である。ＧＤＣ−０９４１の遊離塩基は、２種のイオン化定数１．５および４．２を有する。ＧＤＣ−０９４１は、ジメタンスルホン酸塩（ＦＷ  ７０５．８５）として製剤化され、乳癌および非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）を含めて、固形腫瘍の経口治療用に治験が行われている。「Ａ  ｆｉｒｓｔ−ｉｎ−ｈｕｍａｎ  ｐｈａｓｅ  Ｉ  ｓｔｕｄｙ  ｔｏ  ｅｖａｌｕａｔｅ  ｔｈｅ  ｐａｎ−ＰＩ３Ｋ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ＧＤＣ−０９４１  ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｅｄ  ＱＤ  ｏｒ  ＢＩＤ  ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ａｄｖａｎｃｅｄ  ｓｏｌｉｄ  ｔｕｍｏｒｓ」、Ｗａｇｎｅｒ  ＡＪ、Ｖｏｎ  Ｈｏｆｆ  ＤＨ、ＬｏＲｕｓｓｏ  ＰＭら、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ  Ａｎｎｕａｌ  Ｍｅｅｔｉｎｇ  ２００９、Ｊｕｎｅ  ０１（Ａｂｓ３５０１）；「Ａ  Ｐｈａｓｅ  Ｉｂ  ｓｔｕｄｙ  ｔｏ  ｅｖａｌｕａｔｅ  ｔｈｅ  ｐａｎ−ＰＩ３Ｋ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ＧＤＣ−０９４１  ｗｉｔｈ  ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ  ａｎｄ  ｃａｒｂｏｐｌａｔｉｎ  ｗｉｔｈ  ａｎｄ  ｗｉｔｈｏｕｔ  ｂｅｖａｃｉｚｕｍａｂ  ｉｎ  ｎｏｎ−ｓｍａｌｌ  ｃｅｌｌ  ｌｕｎｇ  ｃａｎｃｅｒ  ｐａｔｉｅｎｔｓ」、Ｓｏｒｉａ  ＪＣ、Ｇｏｍｅｚ−Ｒｏｃａ  ＣＡ、Ｗａｒｅ  ＪＡら、ＥＯＲＴＣ−ＮＣＩ−ＡＡＣＲ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｏｎｇｒｅｓｓ  ２０１０、２２ｎｄ：Ｎｏｖｅｍｂｅｒ  １８（Ａｂｓ  ４２１）；「Ａ  ｐｈａｓｅ  Ｉｂ  ｓｔｕｄｙ  ｔｏ  ｅｖａｌｕａｔｅ  ｔｈｅ  ＰＩ３−ｋｉｎａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ＧＤＣ−０９４１  ｗｉｔｈ  ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ（Ｐ）  ａｎｄ  ｃａｒｂｏｐｌａｔｉｎ（Ｃ），  ｗｉｔｈ  ａｎｄ  ｗｉｔｈｏｕｔ  ｂｅｖａｃｉｚｕｍａｂ（ＢＥＶ），ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ａｄｖａｎｃｅｄ  ｎｏｎ−ｓｍａｌｌ  ｃｅｌｌ  ｌｕｎｇ  ｃａｎｃｅｒ（ＮＳＣＬＣ）」、Ｂｅｓｓｅ  Ｂ、Ｓｏｒｉａ  Ｊ、Ｇｏｍｅｚ−Ｒｏｃａ  Ｃら、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ  Ａｎｎｕａｌ  Ｍｅｅｔｉｎｇ  ２０１１、４７ｔｈ：Ｊｕｎｅ  ０６（Ａｂｓ３０４４）。
【００３７】
ＧＤＣ−０９４１は、癌患者に迅速に吸収される（Ｔｍａｘは約２時間であり、用量に比例してＡＵＣおよびＣｍａｘが増加する）。ＧＤＣ−０９４１の血中濃度半減期は約１２〜２８時間であり、定常状態における累積係数は１．２〜２．０である。最も感受性の高いＰＩ３Ｋ変異体モデルにおける推定のＰＫ（薬物動態）目標である６ｕＭ  ｈｒ  ＡＵＣは、大半の患者において８０ｍｇで達成された。
【００３８】
弱塩基性薬物に対する酸抑制剤の影響は、多くの因子に左右されることから、この影響の本質を明らかにすることを意図するＤＤＩ（薬物間相互作用）試験は、試験デザインの際に慎重な考察を必要とする。例えば、ｐＨの最大効果を試験するために必要な前処置の長さは、Ｈ２ＲＡとＰＰＩとでは継続時間が異なると考えられる。また、ＰＰＩなど特定のクラス内でさえ、胃内ｐＨの変化は、規模および時間経過の観点において様々であり得る。さらに、阻害を受ける試験薬物（ｐＨ依存性の溶解性を有するもの）の用量と潜在的影響との関係は、通常、直線的ではない。さらに、ｐＨによる影響とは別に、制酸薬は、非特異的な「薬物」吸着によって薬物吸収に影響を及ぼし得る。相互作用試験の結果およびＧＥＲＤに罹患している癌患者を治療する方法に関する推奨を解釈するためには、これらの因子のすべてを考慮する必要がある。
【００３９】
図１は、薬物の血漿中濃度の仮定の治療域およびＰＰＩに関係した薬物相互作用の潜在的な影響を示す。上側の曲線は、ＧＩの正常なｐＨ環境下での薬物の血漿曝露を表すのに対し、下側の曲線は、ＰＰＩに起因するｐＨ上昇が、より高いｐＨのもとでの溶解性が乏しい薬物に与える影響および最大吸収用量の減少を示している。
【００４０】
ＧＤＣ−０９４１のｐＨ溶解度プロファイル
図２は、ＧＤＣ−０９４１のｐＨ依存性の溶解度を示す。ＧＤＣ−０９４１が、１．５および４．２のｐＫａ値を有する弱塩基性化合物であることを考慮すると、この化合物はｐＨ依存性の溶解度プロファイルを示す。溶解度データ（図２に示す）は、３７℃で４８時間平衡化した後に測定する。約０．８ｍｇ／ｍＬ〜８μｇ／ｍＬという中程度の溶解度が、ｐＨ１．０〜３．０でそれぞれ観察される。ｐＨが上昇するにつれて、溶解度が低下する。ｐＨ４．４を上回る試験したｐＨ値のすべてにおいて、化合物は実質的に不溶性（ＵＳＰ定義）であり、測定される溶解度は約１μｇ／ｍＬである。このように高ｐＨ値で溶解度が急勾配で低下することから、ＧＤＣ−０９４１の吸収がｐＨ依存性であり得ることが示唆される。したがって、適切なｉｎ  ｖｉｖｏ溶解および吸収には十分な胃酸が必要とされる可能性がある。最も急勾配の曲線部分は、ＰＰＩなどの酸抑制剤の影響を最も強く受けている領域にあたる。
【００４１】
再酸性化化合物を用いた場合のＧＤＣ−０９４１の溶解
ＧＤＣ−０９４１のｐＨ依存性の放出プロファイルを、ＵＳＰ溶解装置ＩＩを用いてｉｎ  ｖｉｔｒｏで評価した。様々な量のベタインＨＣｌ（１００ｍｇ〜３０００ｍｇ）を含有する２ｍＭ酢酸ナトリウム緩衝剤（ｐＨ５．０）９００ｍｌに溶かした個々のＧＤＣ−０９４１錠剤について、溶解試験を実施した。溶解媒体にベタインＨＣｌを添加していない対照も同様に試験した。緩衝能の低い媒体および初期ｐＨ５．０を選択して、無酸症（ａｃｈｌｏｒｈｙｄｒｉｄｉｃ）状態をシミュレートした。溶解データから、ベタインＨＣｌの添加により、媒体のｐＨが低下し、錠剤の溶解率が対応して向上していることが示される（図３）。（ベタインＨＣｌを１００ｍｇ添加する場合および添加しない場合に実現する）ｐＨ４．５およびｐＨ５．０において、初期の時点に放出される薬物のほぼすべては、溶液から沈殿していた。２０分までに、溶解状態のままであったのは、活性薬物含有量の１％未満であった。５００ｍｇ以上のベタインＨＣｌを媒体に添加した条件下では、同様の沈殿は観察されなかった。実際には、ｐＨを２．４以下に低下させるのに十分なベタインＨＣｌを媒体が含有する場合には、薬物の９０％超が急速に溶解し、溶解状態で維持することができた。このｉｎ  ｖｉｔｒｏ溶解データから、ＧＤＣ−０９４１の薬物放出および溶解度を向上させるための再酸性化剤としてベタインＨＣｌを使用できることが実証される（実施例４）。
【００４２】
ファモチジンおよびペンタガストリンまたはベタインＨＣｌによって誘導された低酸症および過酸症にそれぞれ罹患しているイヌにおけるダサチニブの経口曝露
溶解度がｐＨ依存性であるという理由から、ダサチニブをモデル、すなわちＧＤＣ−０９４１の代用物として試験した（図５）。すなわち、ダサチニブは、再酸性化化合物に反応して胃内でＧＤＣ−０９４１と同様の溶解作用を示す可能性が高い。
【００４３】
ダサチニブ５０ｍｇ錠剤でイヌを処置した（実施例５）。各グループのイヌに次の前処置を施した：グループ１：前処置なし（対照）；グループ２：ダサチニブより３時間前にファモチジン４０ｍｇ錠剤を経口投与；グループ３：ダサチニブ投与より３０分前にペンタガストリンを筋肉内注射（６ｍｇ／ｋｇ）；グループ４およびグループ５：ベタインＨＣｌ  ７５０ｍｇ錠剤２錠を次のように２グループに投与した：ダサチニブより５分前にベタインＨＣｌ錠剤１錠を経口投与し、ダサチニブより２０分前にもう１錠を投与。また、グループ５は、ダサチニブより３時間前にファモチジン４０ｍｇ錠剤を経口投与して処置した。図５Ａはダサチニブ血漿中濃度の推移を示す。ベタインＨＣｌはペンタガストリンと同じくらい良好に機能し、ダサチニブ／ファモチジン曝露を向上させる（ＡＵＣ、図５Ｃ）。
【００４４】
この実験において、ｐＨをモニターしたところ（図５Ｂ）、Ｈ２受容体拮抗薬のファモチジンで前処置したイヌにおいて、顕著な低酸症（胃内ｐＨの上昇）が認められることが判明した。ファモチジン＋ベタインＨＣｌで処置したイヌでは、低酸症の逆転が認められ、胃内ｐＨが正常な酸レベルに急速に戻った。正常状態と低酸症状態の双方において、胃内ｐＨの変化によってダサチニブ薬物動態は有意に変化した。特に、ダサチニブ＋ファモチジンかつベタインＨＣｌなしの場合、アッセイの検出限界以下のダサチニブレベルを有することが判明した（図５Ｃ）。
【００４５】
ファモチジンおよびペンタガストリンまたはベタインＨＣｌによって誘導された低酸症および過酸症にそれぞれ罹患しているイヌにおけるＧＤＣ−０９４１の経口曝露
イヌにおけるＧＤＣ−０９４１の経口曝露を、４０ｍｇ錠剤の初期投薬後のＧＤＣ−０９４１血漿中濃度の推移を用いて（図４）、かつ実施例６で説明するようにして測定した。グループ１のイヌはＧＤＣ−０９４１のみ、２０ｍｇ錠剤２錠を与えられた。グループ２のイヌは、ファモチジン４０ｍｇ錠剤で前処置して低酸症を誘導し、陰性対照とした。グループ３のイヌは、ペンタガストリン６ｍｇ／ｋｇを筋肉内注射して前処置した。ペンタガストリンは合成ペプチドであり、ガストリン、ペプシン、および内因性因子の分泌を刺激し、酸分泌を生理的に刺激することによって消化管のｐＨを低下させる。グループ４のイヌは、再酸性化化合物であるベタインＨＣｌ（７５０ｍｇ錠剤２錠をＧＤＣ−０９４１  ２０ｍｇ錠剤２錠と同時に投与）で処置した。グループ５のイヌは、ファモチジンで前処置し、次いで、ベタインＨＣｌ  ７５０ｍｇ錠剤２錠で処置した。
【００４６】
図４は、ファモチジン誘導性無酸症に罹患しているイヌにおけるＧＤＣ−０９４１血漿曝露が、ベタインＨＣｌによって向上することを示す。平均曝露の順序は高い方から低い方に、グループ３（ペンタガストリン）＞グループ４（ベタインＨＣｌ）＞グループ５（ファモチジン＋ベタインＨＣｌ）＞グループ１（前処置なし）＞グループ２（ファモチジン）である。動物間の変動は、胃内ｐＨが低い際は少なく、胃内ｐＨがより高くなるとより大きくなる。薬物動態学的変動は、ペンタガストリンで処置したグループ（グループ３）で最も小さく、次いで、ベタインＨＣｌで処置したグループ（グループ４）である。変動は、ファモチジンで処置したグループ（グループ２）で大きく、未処置グループ（グループ１）で最も大きい。グループ５（ファモチジン＋ベタインＨＣｌ）において、動物Ｄ５０１の曝露は他の３匹の動物より著しく少ない。この動物を除いての（ｎ＝３）平均ＡＵＣおよびＳＤ（ＡＵＣ＝７．１２ｕＭ×ｈｒ、ＳＤ＝２．４６）は、ベタインＨＣｌのみで前処置した場合（グループ４）のＡＵＣおよびＳＤ（ＡＵＣ＝７．３８ｕＭ×ｈｒ、ＳＤ＝２．６１）と類似している。驚くべき予想外の発見は、対照と比べた場合、ベタインＨＣｌが、ＧＤＣ−０９４１の曝露を向上させることである。ベタインＨＣｌは、ファモチジンの影響に対抗して、曝露をより多くし、動物間変動をより小さくする。ペンタガストリン前処置を行うと、５グループの内で曝露が最も多くなり、動物間の薬物動態学的変動は一番小さくなる。
【００４７】
プロトンポンプ阻害剤で処置した健常志願者およびＩ期癌の患者におけるＧＤＣ−０９４１の投薬および日程計画
食物およびプロトンポンプ阻害剤であるラベプラゾールがＧＤＣ−０９４１の錠剤製剤のバイオアベイラビリティおよび薬物動態に与える影響を決定するために臨床試験を行った（実施例１）。ＰＰＩとＧＤＣ−０９４１の同時投与がＧＤＣ−０９４１の薬物動態に与える影響を評価する際、絶食状態時または高脂肪食の後のいずれかに、ラベプラゾール２０ｍｇを５日間連続で投与し、５日目にＧＤＣ−０９４１  ４０ｍｇのプロトタイプ錠剤（２×２０ｍｇ）を同時投与した。絶食状態におけるラベプラゾール＋ＧＤＣ−０９４１とＧＤＣ−０９４１単独の効果を比較したところ、ＧＤＣ−０９４１のＴｍａｘ中央値は約２時間（４８．１％  ＣＶ）であった。絶食状態において、ＣｍａｘとＧＤＣ−０９４１への曝露のどちらも、ラベプラゾールの存在下で有意に減少し（両方の変数に関してｐ＜０．００１）、ＣｍａｘおよびＡＵＣ０〜∞の推定の平均比（９０％ＣＩ）はそれぞれ０．３１（０．２１、０．４６）および０．４６（０．３５、０．６１）であった。高脂肪食の存在下でラベプラゾールを投与した場合、ＡＵＣ０〜∞に対する影響は、著しさが若干失われ（推定値０．６０、９０％ＣＩ［０．５０、０．６５］、ｐ＜０．００１）、Ｃｍａｘについては不変であった（推定値０．４３、９０％ＣＩ［０．３７、０．５０］、ｐ＜０．００１）。高脂肪食とラベプラゾールとの有意な相互作用は観察されなかった（ＣｍａｘおよびＡＵＣ０〜∞に関する二元配置ＡＮＯＶＡモデルにおいて相互作用の有意性を試験した際、それぞれｐ＝０．１６およびｐ＝０．２７）。全体的に見て、高脂肪食存在下でのＧＤＣ−０９４１投与後のラベプラゾール処置中のＧＤＣ−０９４１への曝露は、ラベプラゾールによって引き起こされるＧＤＣ−０９４１吸収の減少に打ち勝たなかった。そこで、ベタインＨＣｌを用いて提唱されている再酸性化法が、薬理学的に誘導された低酸症に起因するＧＤＣ−０９４１曝露のこの減少を和らげるであろうと仮説が立てられている。図６は、ラベプラゾール（ＰＰＩ）が、絶食状態または摂食状態の健常志願者においてＧＤＣ−０９４１の吸収を有意に減少させることを示す。図７は、ＰＰＩで前処置されたＩ期癌の患者におけるＧＤＣ−０９４１吸収にラベプラゾールが与える影響を対照の１日目の薬物動態と比べて示す。
【００４８】
ベタイン塩酸塩が胃を再酸性化する能力およびこの変化の経時変化を臨床的に確立するために、薬理学的に誘導された低酸症（ラベプラゾール）に罹患している健常志願者に投与することによって、ベタイン塩酸塩後の胃内ｐＨ変化を検査した。図９は、ラベプラゾール誘導性無酸症に罹患している健常志願者６名（実施例１）に投与されたベタインＨＣｌの再酸性化効果を示す。ｔ＝０に飲み込まれた糸付きハイデルベルグカプセル剤を用いて、胃のｐＨを経時的に測定した。薬理学的に誘導された低酸症（ｐＨ＞４）を確立した後、ベタインＨＣｌ投与後の胃内ｐＨの低下が、被験者（Ｎ＝６）において予想どおり測定され、ＧＤＣ−０９４１の吸収に十分な酸性域（ａｃｉｄｉｃ  ｗｉｎｄｏｗ）および最適な薬物動態プロファイルが与えられる。ラベプラゾール前処置によって誘導された低酸症状態の間、ベタインＨＣｌは、投薬後の３０分の間に４．５４（±０．４６）単位だけ胃内ｐＨを有意に（ｐ＜０．０００１）低下させた。ベタインＨＣｌの効果の始まりは速く、ｐＨ＜３までの平均時間は６．３（±４．３）分であり、その継続時間は十分ではあったが一時的であり、胃内ｐＨ＜３および胃内ｐＨ＜４の持続時間はそれぞれ７２．５（±３２．９）分および７６．８（±３０．４）分であった。
【００４９】
健常志願者におけるラベプラゾール誘導性低酸症時のダサチニブ曝露に対するベタインＨＣｌの効果
図８および実施例７に示したように、ラベプラゾールによってダサチニブＡＵＣ０〜２２ｈｒが１８分の１に減少した。しかし、ラベプラゾール単独と比べて、ベタインＨＣｌを同時投与した場合は、ダサチニブＡＵＣが約５倍増加し、それによって、ＤＡＳ  ＡＵＣを対照の８０±３２％まで回復させた。したがって、ベタインＨＣｌ（ＢＨＣｌ）によって、ラベプラゾール誘導性低酸症時のダサチニブ曝露が向上する。ダサチニブは、ＧＤＣ−０９４１の代用分子であり、ｐＨ依存性の溶解性を示し、ＢＣＳ２に分類される。現在の米国処方情報において、医師および患者は、Ｈ２受容体拮抗薬（Ｈ２ＲＡ）またはプロトンポンプ阻害剤（ＰＰＩ）を同時投与しないことが推奨されており、この有意な曝露の減少がその理由である。ベタインＨＣｌが同時投与された場合に、低酸症状態におけるダサチニブの薬物動態プロファイルが大きく改善されたことに基づくと、曝露は対照のダサチニブレベル近くまで回復されるようである。
【００５０】
進行した固形腫瘍を有する患者におけるＧＤＣ−０９４１薬物動態に対するラベプラゾールの影響
ＧＤＣ−０９４１の薬物動態に対するｐＨ改変物質の影響を説明および予測するための薬物動態学的／薬力学的（ＰＫ／ＰＤ）モデリングおよびシミュレーション
ＰＫ／ＰＤモデリングおよびシミュレーションは、薬物濃度（ＰＫ）および薬物効果（ＰＤ）を定量的に説明するために、現在の薬物開発において広く使用されている。図１０は、ＧＤＣ−０９４１の薬物動態に対するｐＨ改変物質の影響を説明および予測するために提唱されたモデルの概略図を示す。ＰＫ／ＰＤモデルのパートＩは、ＧＩ  ｐＨに対するＰＰＩ、Ｈ２受容体遮断薬、および／または再酸性化剤の影響、ならびに該当する場合には、バイオマーカーと胃内ｐＨとの潜在的関係を定量的に説明し得る。ＰＫ／ＰＤモデルのパートＩＩは、胃内ｐＨとＧＤＣ−０９４１などｐＨ依存性の溶解性／吸収性を有する基質のＰＫとの関係を説明し得る。臨床的データを用いて一度確立されると、ＰＫ／ＰＤモデルは、様々な試験されていない投薬計画（ｓｃｅｎａｒｉｏ）のもとでのＧＩ  ｐＨに対するＰＰＩ、Ｈ２受容体遮断薬、および／または再酸性化剤の影響、ならびに（ＧＤＣ−０９４１など）ｐＨ依存性の溶解性／吸収性を有する試験された基質もしくは試験されていない基質のＰＫに対するその後の影響を予測するのに使用され得る。シミュレーションは、治験デザインおよび投薬推奨を最適化するのに使用され得る。また、モデルは、（ＧＥＲＤなど）ＧＩ  ｐＨが変動する患者における基質ＰＫプロファイルを予測するのにも使用され得る。
【実施例１】
【００５１】
食物およびプロトンポンプ阻害剤（ＰＰＩ）がＧＤＣ−０９４１錠剤製剤のバイオアベイラビリティおよび薬物動態に与える影響を決定するための、健常志願者における臨床試験
健常志願者において２つのパートからなる非盲検無作為化薬物動態（ＰＫ）試験を行って、絶食状態でのＧＤＣ−０９４１のカプセル製剤と錠剤製剤の相対的バイオアベイラビリティを評価し（パート１）、また食物およびプロトンポンプ阻害剤（ＰＰＩ）がＧＤＣ−０９４１の錠剤製剤の薬物動態に与える影響を決定した（パート２）。年齢１８〜６５歳の健常な成人男性および成人女性がパート１に好適であり、パート２には年齢１８〜４５歳が好適であった。高齢者では胃酸産生の減少がより頻繁に観察されるため、パート２の年齢の上限を下げた。１８名の被験者をパート１に登録し、３１名の被験者をパート２に登録した。
【００５２】
この試験のパート１は、被験者を無作為化し、絶食状態でＧＤＣ−０９４１  ６０ｍｇを錠剤またはカプセル剤のいずれかとして与える２期クロスオーバーデザインであった。ＧＤＣ−０９４１は急速に吸収され、最高濃度到達時間の中央値（Ｔｍａｘ）は、どちらの製剤の場合も投与後約２時間であった。ＧＤＣ−０９４１の最高血漿中濃度（Ｃｍａｘ）は、これら２つの製剤間で統計学的な差はなく（ｐ値＝０．１０６）、推定される平均比（錠剤／カプセル剤）は０．８６（０．７３、１．００）であった。ＧＤＣ−０９４１錠剤は、カプセル剤と同様の速度（Ｔｍａｘ／Ｃｍａｘ）で吸収された。
【００５３】
ＧＤＣ−０９４１のプロトタイプ錠剤およびカプセル剤の推定される幾何平均（±標準偏差）ＡＵＣ０〜∞値はそれぞれ２４５０±９４１ｎｇ×ｈ／ｍＬおよび２８００±８８２ｎｇ×ｈ／ｍＬ、推定される平均比（錠剤／カプセル剤）は０．８３（０．７３、０．９５）であった。ＧＤＣ−０９４１曝露の程度は、カプセル剤と比べてわずかに低くなっていた（ｐ値＝０．０２４）；しかし、このわずかな低下は臨床的に有意とはみなされず、カプセル製剤を用いた場合に患者が受けるであろうよりも曝露が多くなる、または有意に少なくなるリスクを患者にもたらさない。
【００５４】
ＰＰＩとＧＤＣ−０９４１の同時投与がＧＤＣ−０９４１の薬物動態に与える影響を評価する際、絶食状態時または高脂肪食の後のいずれかに、ラベプラゾール２０ｍｇを５日間連続で投与し、５日目にＧＤＣ−０９４１  ４０ｍｇ（錠剤）を同時投与した。絶食状態における、ラベプラゾールを併用したＧＤＣ−０９４１とラベプラゾールを併用しないＧＤＣ−０９４１との効果を比較したところ、ＧＤＣ−０９４１のＴｍａｘ中央値は約２時間であった。絶食状態において、ＣｍａｘとＧＤＣ−０９４１への曝露のどちらも、ラベプラゾールの存在下で有意に減少し（両方の変数に関してｐ＜０．００１）、ＣｍａｘおよびＡＵＣ０〜∞の推定の平均比（９０％ＣＩ）はそれぞれ０．３１（０．２１、０．４６）および０．４６（０．３５、０．６１）であった（図６）。高脂肪食の影響により、曝露に対するラベプラゾールの効果はわずかに弱まり、ＧＤＣ−０９４１に関する推定の平均比（９０％ＣＩ）はＡＵＣ０〜∞が０．５７（０．５０、０．６５）およびＣｍａｘが０．４３（０．３７、０．５０）であった。ＧＤＣ−０９４１の既知の溶解度および溶解プロファイル（図２および図３）、イヌにおけるＧＤＣ−０９４１の薬物動態プロファイル（図４）、およびベタインＨＣｌ後の胃内ｐＨプロファイル（図９）および図１０で説明したＰＫ／ＰＤモデルによって、疾患、Ｈ２受容体拮抗薬（Ｈ２ＲＡ）、またはプロトンポンプ阻害剤（ＰＰＩ）によって誘導された低酸症状態の間に、ＧＤＣ−０９４１曝露（ＡＵＣ）を増加させることができることが予測される。
【実施例２】
【００５５】
進行した固形腫瘍を有する患者におけるＧＤＣ−０９４１薬物動態に対するラベプラゾールの影響
ステージ２の進行した固形腫瘍を有する患者約１００名が、ＧＤＣ−０９４１を用いた試験に登録されることが予期された。ＧＤＣ−０９４１薬物動態に対するプロトンポンプ阻害剤（ＰＰＩ）の影響を、ＰＩＫ３ＣＡ変異陽性コホートに参加していない最高９名の患者において試験した。ステージ２の最高９名の患者（腫瘍ＰＩＫ３ＣＡ変異陽性コホートに参加している患者を除く）が、ＧＤＣ−０９４１薬物動態に対するＰＰＩの影響の評価に参加する。サイクル１の４〜８日目に、ラベプラゾール２０ｍｇ（朝が最適）を患者に投与する。８日目にＧＤＣ−０９４１をラベプラゾールと同時投与し、ＰＫ解析のために血液試料を採取する。ＧＤＣ−０９４１のみによる処置を９日目に開始して続ける。この試験の結果を図７に示す。全体的に見て、ＧＤＣ−０９４１の４０％の減少が、ラベプラゾールで前処置した被験者において測定された。ｉｎ  ｖｉｔｒｏ試験から、ＧＤＣ−０９４１の溶解度はｐＨ上昇と共に低下することが実証され、上部ＧＩ管のｐＨの変化が、ＧＤＣ−０９４１の溶解性に、したがって、その経口吸収および曝露の速度および程度に、影響を及ぼし得ることが示唆される。これらのデータは、ＧＤＣ−０９４１を摂取している間のＰＰＩの使用に関する投薬指示を変更するか、かつ／またはＧＤＣ−０９４１と共にＰＰＩを使用するタイミングに関して具体的な用量投与指示を提供するのに使用される。４〜７日目まで、患者はラベプラゾール２０ｍｇを毎日自分で投与する。８日目に、ラベプラゾールをＧＤＣ−０９４１と同時投与する。薬物動態学的（ＰＫ）アッセイのための一連の血液試料を１日目および８日目に得た。
【００５６】
ＧＤＣ−０９４１製剤
ＧＤＣ−０９４１のカプセル剤は、高密度ポリエチレン（ＨＤＰＥ）瓶中に入れられ、子供が開けられないキャップで閉められている。瓶はインダクションシーリングされており、臨床使用用にラベルが付けられている。また、ＧＤＣ−０９４１は、フィルムコーティングされた即放性錠剤としても製造されている。この錠剤は、乾式造粒法によって製造され、経口投与向けの様々なサイズ／重量の錠剤に圧縮される。調製された製剤は、２種類の強さのフィルムコーティング錠剤（２０ｍｇおよび１００ｍｇ）として提供され、これらは錠剤のサイズ、形状、および重量が異なる。錠剤は、乾燥剤と共にＨＤＰＥ瓶中に入れられ、子供が開けられないキャップで閉められている。瓶はインダクションシーリングされており、臨床使用用にラベルが付けられている。
【００５７】
ラベプラゾール
ラベプラゾールナトリウム２０ｍｇ（ＡＣＩＰＨＥＸ（登録商標））は、放出遅延腸溶コーティング錠剤として、経口投与用に入手可能である。
【００５８】
投薬量、投与、および保管
約５０％の用量漸増、続いて約３３％の用量漸増を、次のコホートで使用する。
【００５９】
試験のステージ２において、ＰＰＩ影響評価に参加している患者にＧＤＣ−０９４１錠剤製剤を投与する。健常志願者の試験から得たデータに基づくと、ＧＤＣ−０９４１錠剤の曝露の程度は、カプセル剤と比べてわずかに低くなっていた；しかし、このわずかな低下は臨床的に有意とはみなされず、カプセル製剤を用いた場合に患者が受けるであろうよりも曝露が多くなる、または有意に少なくなるリスクを患者にもたらさない。ステージ２の他の患者にも、カプセル剤または錠剤の入手のしやすさによっては、錠剤製剤を与えてよい。
【００６０】
試験の各来院日に、ＧＤＣ−０９４１の継続投与に患者が適格であることを確かめた後、次の来院日までだけもつ、または治験責任医師の判断によっては、投薬サイクルの初めから終わりまでもつ、十分な数のカプセル剤または錠剤を患者に分配すべきである。
【００６１】
割り付けられた用量レベルおよびスケジュールに従って、服用すべきカプセル剤または錠剤の数および強さについて患者に指示を与える。投与するカプセル剤または錠剤の数を最小限にするために、用量を切りのよい数字にして、２種類以下の異なる強さの組合せが必要とされるようにした。
【００６２】
毎日投薬の場合、一日の最初の食事の少なくとも１時間前に、およびＧＤＣ−０９４１を服用する毎日の同じ時間ぐらいに（予定された時間の前の１時間以内かつ予定された時間から４時間以内；この投与タイミングはできるだけ頻繁に観察されるべきである）、用量を服用するように患者に指示すべきである。診療日には、必要とされるプロトコルに固有の処置のために投薬を遅らせてもよい。
【００６３】
ステージ２のＰＰＩ影響評価の場合、サイクル１の４、５、６、および７日目に、単一用量のラベプラゾール２０ｍｇ（朝が最適、食事制限なし）を患者に与える。この用量は、自宅で服用されてよく、ラベプラゾールを服用する時間および日付を投薬日記に記録するように患者に依頼する。８日目に、その日の最初の食事の前に診療所に戻ってくるように、また投薬前の１時間は水以外の何かを飲食することを避けるように患者に指示する。単一用量のラベプラゾール２０ｍｇを投与し、続いて、ＧＤＣ−０９４１用量を少なくとも３〜４オンスの水と共に投与する。双方の医薬の投薬は５分以内に完了させることが望ましい。投薬後１時間の間、必要に応じ、患者は水のみ摂取してよい。
【実施例３】
【００６４】
ＧＤＣ−０９４１のｐＨ−溶解度プロファイル
ｐＨの異なる媒体中でＧＤＣ−０９４１溶解度を測定した。溶解度試験は、フラスコ振盪法によって行った。ｐＨ値がｐＨ１．０〜７．５の範囲である５０ｍＭ  ＵＳＰ緩衝液中でＧＤＣ−０９４１溶解度を試験した。各試料は体積約２ｍＬで調製し、各試料中に過剰な固体を共存させた。溶解度試料はすべて、３７℃で４８時間、常に混ぜた。次いで、試料をろ過し、Ｃ１８カラムおよびリン酸緩衝液（ｐＨ６．５）、アセトニトリル勾配による溶出を用いた逆相条件下のＨＰＬＣによって、濃度を決定した。注入体積は５μＬであり、流速は１．２ｍＬ／分、検出は２３０ｎｍで行った。ＧＤＣ−０９４１の溶解度は、約０．８ｍｇ／ｍＬ（ｐＨ１．０の際）から１μｇ／ｍＬ未満（ｐＨ７．５の際）の範囲で変動した。ＧＤＣ−０９４１のｐＨ−溶解度プロファイルを図２に示す。
【実施例４】
【００６５】
ベタインＨＣｌを用いた場合のＧＤＣ−０９４１の溶解
様々な量のベタインＨＣｌ（１００ｍｇ〜３０００ｍｇ）を含有する２ｍＭ酢酸ナトリウム緩衝液（９００ｍＬ、ｐＨ５．０）ならびにベタインＨＣｌが添加されていない対照において、ＧＤＣ−０９４１  ８５ｍｇ錠剤の溶解を行った。実験は、ＵＳＰ  Ａｐｐａｒａｔｕｓ  ＩＩ溶解装置を７５ＲＰＭでパドルを回転させて用いて、３７℃で実施した。各時点で放出されたＧＤＣ−０９４１の濃度を、接続されたＵＶ−Ｖｉｓ分光光度計を用いて３１９ｎｍで検出することにより決定した。図３は、得られた溶解プロファイルを示している。ベタインＨＣｌの添加により、媒体のｐＨが低下し、錠剤の溶解率がそれに対応して向上した。トリメチルグリシン塩酸塩としても知られるベタインＨＣｌは、式（ＣＨ３）３Ｎ＋ＣＨ２ＣＯ２Ｈ  Ｃｌ−を有している。
【実施例５】
【００６６】
ファモチジンまたはペンタガストリンで処置したイヌにおけるダサチニブの経口曝露
ファモチジン誘導性低酸症に罹患させたイヌにおいてダサチニブ薬物動態を評価した（図５Ａ）。ダサチニブは、５０ｍｇ  ＳＰＲＹＣＥＬ（登録商標）（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）錠剤として投与した。ファモチジン４０ｍｇ錠剤をダサチニブの３時間前に投与した。ダサチニブ投与より３０分前に、ペンタガストリン注射を筋肉内に行った。ベタインＨＣｌ  ７５０ｍｇ錠剤２錠を次の時点に投与した：ダサチニブ投与より２０分前および５分前に１錠を経口投与。
【００６７】
ダサチニブ処置前に、未処置の雄ビーグル犬の５グループ（１グループ当たりｎ＝４）に異なる前処置をそれぞれ施した。
グループ１：前処置なし（対照）
グループ２：ダサチニブより３時間前にファモチジン４０ｍｇ錠剤を経口投与
グループ３：ダサチニブ投与より３０分前にペンタガストリンを筋肉内注射（６ｍｇ／ｋｇ）
グループ４およびグループ５：ベタインＨＣｌ  ７５０ｍｇ錠剤２錠をこれら２つのグループに次のように投与した：ダサチニブより５分前にベタインＨＣｌ錠剤を１錠、ダサチニブより２０分前にもう１錠を経口投与。
グループ５：ダサチニブより３時間前にファモチジン４０ｍｇ錠剤を経口投与。
【実施例６】
【００６８】
ファモチジン誘導性無酸症に罹患させたイヌにおけるＧＤＣ−０９４１のバイオアベイラビリティ
ＧＤＣ−０９４１処置前に、未処置の雄ビーグル犬の５グループ（１グループ当たりｎ＝４）に異なる前処置をそれぞれ施した（図４）。
グループ１：前処置なし（対照）
グループ２：ＧＤＣ−０９４１より３時間前にファモチジン４０ｍｇ錠剤を経口投与
グループ３：ＧＤＣ−０９４１投与より３０分前にペンタガストリンを筋肉内注射（６ｍｇ／ｋｇ）
グループ４およびグループ５：ベタインＨＣｌ  ７５０ｍｇ錠剤１錠をこれら２つのグループに次のように投与した：ＧＤＣ−０９４１より５分前にベタインＨＣｌ錠剤を１錠経口投与。
グループ５：ＧＤＣ−０９４１より３時間前にファモチジン４０ｍｇ錠剤を経口投与。
【００６９】
結果から、ファモチジンによってｐＨが上昇した場合、ＧＤＣ−０９４１が十分に吸収されないことが強く示唆される。ベタインＨＣｌによる胃酸性化（酸補充）は、処置されたイヌにおいて、ペンタガストリン（ＨＣｌ分泌の生理的な刺激）とほとんど同じくらい良好に機能し、またベタインＨＣｌは、対照と比べて、ファモチジンの存在下でのＧＤＣ−０９４１曝露を改善する。ＰＫの動物間変動は、胃内ｐＨの酸性が最大値の際（ペンタガストリンおよびベタインＨＣｌ）に、より小さい。ＧＤＣ−０９４１平均曝露（ＡＵＣおよびＣｍａｘ）の順序は高い方から低い方に、グループ３（ペンタガストリン）＞グループ４（ベタインＨＣｌ）＞グループ５（ファモチジン＋ベタインＨＣｌ）＞グループ１（対照）＞＞グループ２（ファモチジン＋ＧＤＣ−０９４１）である。
【実施例７】
【００７０】
ラベプラゾール誘導性低酸症に罹患させた健常志願者のダサチニブ薬物動態に対するベタインＨＣｌの効果
経口用ラベプラゾール２０ｍｇを毎日２回、４日間投薬することによってラベプラゾール誘導性低酸症に罹患させた健常志願者である被験者において、ダサチニブ薬物動態を評価した。試験の５日目の午前中（ａ．ｍ．）に、経口用ラベプラゾール２０ｍｇをさらに被験者に与え、ハイデルベルグカプセルｐＨ診断システム（ＨＣ）を用いて胃内ｐＨを連続的にモニターした。少なくとも１５分間、胃内ｐＨが４より大きい場合、用量１５００ｍｇのベタインＨＣｌを経口的に与え、胃内ｐＨを２時間モニターした。この試験のパート２である３期クロスオーバー試験の間に、被験者１０名の内の５名にそれぞれ以下を与えた：（Ａ）ダサチニブ１００ｍｇ（対照）；（Ｂ）ラベプラゾール前処置後にダサチニブ１００ｍｇ；（Ｃ）ラベプラゾール前処置後にダサチニブ１００ｍｇ、ベタインＨＣｌ  １５００ｍｇ。処置Ｂ＋Ｃの場合、各試験日より前の３日間および各試験日の午前中に、ラベプラゾール２０ｍｇを１日２回与えた。２２時間に渡って胃内ｐＨをモニターし、ＤＡＳ血漿中濃度を測定した（下記の試験概略を参照されたい）。ダサチニブ濃度対時間の結果を図８Ａに、曝露（ＡＵＣ）を図８Ｂに示す。
2014528481.tif 000004
【００７１】
前述の本発明は、理解を明確にするために、例示および例としていくらか詳しく説明してきたが、これらの説明および例は、本発明の範囲を限定するものとして解釈されるべきではない。したがって、適切な修正および均等物はすべて、以下の特許請求の範囲によって定められる本発明の範囲に入るとみなされてよい。本明細書に引用されるあらゆる特許および科学文献の開示は、その全体が参照により明確に組み入れられる。
【図１】
2014528481.tif 000007
【図２】
2014528481.tif 000008
【図３】
2014528481.tif 000009
【図４Ａ】
2014528481.tif 000010
【図４Ｂ】
2014528481.tif 000011
【図５Ａ】
2014528481.tif 000012
【図５Ｂ】
2014528481.tif 000013
【図５Ｃ】
2014528481.tif 000014
【図６】
2014528481.tif 000015
【図７】
2014528481.tif 000016
【図８】
2014528481.tif 000017
【図９Ａ】
2014528481.tif 000018
【図９Ｂ】
2014528481.tif 000019
【図１０】
2014528481.tif 000020
【国際調査報告】
2014528481.tif 000021
2014528481.tif 000022
2014528481.tif 000023