(57)【要約】  式（Ｉ）による６−５員縮合ピリジン環化合物またはそれの医薬として許容される塩、これら化合物を含む医薬組成物、および治療でのそれらの使用が提供される。特には、ブルトン型チロシンキナーゼ（Ｂｔｋ）介在障害の治療における６−５員縮合ピリジン環化合物の使用が提供される。    【化１】2014520866.tif 000378
2014520866.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式Ｉの化合物または該化合物の医薬として許容される塩。
【化１】
2014520866.tif 000356
［式中、
Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４は独立にＣ、ＣＨ、ＣＲ１１またはＮであり、二環式環系Ｅ−Ｇは、
【化２】
2014520866.tif 000357
からなる群から選択され、
Ｒ１１は独立に、
ａ）重水素、
ｂ）Ｈ、
ｃ）ハロゲン、
ｄ）Ｓｉ（ＣＨ３）３、
ｅ）シアノ、
ｆ）Ｃ２Ｈ３、
ｇ）ＣＯ２Ｈ、
ｈ）ＣＯ２（１−６Ｃ）アルキル、
ｉ）ＣＯ（１−６Ｃ）アルキル、
ｊ）ＣＯＮＨ（１−６Ｃ）アルコキシ、
ｋ）ＣＯＮＨ（１−６Ｃ）アルキル、
ｌ）ＣＯＮＨジ（１−６Ｃ）アルキル、
ｍ）ＣＯＮＨ複素環アルキル、
ｎ）ＣＯＮＨヘテロアリール（１−６Ｃ）アルキル、
ｏ）（１−６Ｃ）アルキル、
ｐ）（３−７Ｃ）シクロアルキル、
ｑ）（６−１０Ｃ）アリール、
ｒ）（１−５Ｃ）ヘテロアリール、
ｓ）（２−６Ｃ）アルケニル、
ｔ）（２−６Ｃ）アルキニル、
ｕ）（６−１０Ｃ）アリール（２−６Ｃ）アルケニル、
ｖ）（３−７Ｃ）複素環アルキルおよび
ｗ）（３−７Ｃ）複素環アルケニル
からなる群から選択され；
Ｒ１１は、ハロゲン、（１−６Ｃ）アルキル、（１−５Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシル、オキソ、（６−１０Ｃ）アリールまたはＲ１６（ＣＯ）から選択される１以上の基で置換されていても良く；
芳香族環Ｋにおいて、
Ｂ１はＮまたはＣ（Ｒ７）であり；
Ｂ２はＮまたはＣ（Ｒ８）であり；
Ｂ３はＮまたはＣ（Ｒ９）であり；
Ｂ４はＮまたはＣ（Ｒ１０）であり；
Ｒ７は、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＦ３、（１−３Ｃ）アルキル、（１−３Ｃ）アルコキシまたはハロ（１−３Ｃ）アルキルであり；
Ｒ８はＨ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＦ３、（１−３Ｃ）アルキル、（１−３Ｃ）アルコキシまたはハロ（１−３Ｃ）アルキルであり；または
Ｒ７およびＲ８がそれらが結合している環Ｋとともに、（６−１０Ｃ）アリールまたは（１−９Ｃ）ヘテロアリールを形成しており；
Ｒ９は、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＦ３、（１−３Ｃ）アルキル、（１−３Ｃ）アルコキシまたはハロ（１−３Ｃ）アルキルであり；
Ｒ１０は、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＦ３、（１−３Ｃ）アルキル、（１−３Ｃ）アルコキシまたはハロ（１−３Ｃ）アルキルであり；
ヘテロ芳香族環Ｌにおいて、
ＷはＣＨまたはＮであり；
ＸはＣＨ、Ｎ、Ｏ、Ｓまたは結合であり；
ＹはＣ（Ｒ６）、Ｎ、ＯまたはＳであり；
ＺはＣＨ、Ｎまたは結合であり；
Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、シアノ、（１−４Ｃ）アルキル、（１−５Ｃ）アルコキシ、（３−６Ｃ）シクロアルキル、（３−６Ｃ）シクロアルコキシであり；Ｒ５のいずれもアルキル基も、１、２もしくは３個のハロゲンで置換されていても良く；またはＲ５は、（６−１０Ｃ）アリール、（１−５Ｃ）ヘテロアリールまたは（２−６Ｃ）複素環アルキルであり；そのうちの前記アリールまたは複素環アルキルはハロゲン、（１−６Ｃ）アルキル、（１−３Ｃ）アルコキシで置換されていても良く；
Ｒ６は、Ｈ、ハロゲン、（１−３Ｃ）アルキル、シアノ、（１−６Ｃ）アルキル、または（１−６Ｃ）アルコキシであり；Ｒ６は１、２もしくは３個のハロゲンまたはシアノで置換されていても良く；または
Ｒ５およびＲ６が一体となって、（３−７Ｃ）シクロアルケニルまたは（２−６Ｃ）複素環アルケニルを形成しており；それぞれ、（１−３Ｃ）アルキルまたは１以上のハロゲンで置換されていても良く；
Ａ５はＣまたはＮであり；
Ｒｘは、Ｈ、（１−６Ｃ）アルキル、（１−５Ｃ）ヘテロアルキルおよび
【化３】
2014520866.tif 000358
からなる群から選択され；
ｎは１または２であり；
Ａ６はＣ、ＮまたはＯであり；
Ｒ１は、
ａ）Ｒ２１Ｃ（Ｏ）、
ｂ）Ｒ２２ＮＨＣ（Ｏ）、
ｃ）Ｒ２３Ｃ（Ｏ）ＮＨ、
ｄ）Ｒ２４Ｓ（Ｏ）、
ｅ）Ｒ２５ＳＯ２、
ｆ）ＮＨ２、
ｇ）Ｈ、
ｈ）（３−７Ｃ）シクロアルキル（１−４Ｃ）アルキル、
ｉ）（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル（３−７Ｃ）シクロアルキル（１−４Ｃ）アルキル、
ｊ）（６−１０Ｃ）アリール（１−４Ｃ）アルキル、
ｋ）（１−６Ｃ）アルキル、
ｌ）（１−５Ｃ）ヘテロアリール（１−４Ｃ）アルキル［前記（１−５Ｃ）ヘテロアリールは、１個もしくは２個の（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシルまたはハロゲンで置換されていても良い。］、
ｍ）（１−５Ｃ）複素環アルキル（１−４Ｃ）アルキル［前記（１−５Ｃ）複素環アルキルは、１個もしくは２個の（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシルまたはハロゲンで置換されていても良い。］、
ｎ）シアノ（１−６Ｃ）アルキル、
ｏ）ハロ（１−６Ｃ）アルキル、
ｐ）ヒドロキシ（１−６Ｃ）アルキル、
ｑ）（１−４Ｃ）アルコキシ（１−６Ｃ）アルキル、または
ｒ）（１−６Ｃ）アルコキシル
であり；
Ｒ２は、Ｈ、（１−３Ｃ）アルキルまたは（３−７Ｃ）シクロアルキルであり；
Ｒ３は、Ｈ、（１−６Ｃ）アルキルまたは（３−７Ｃ）シクロアルキルであり；または
Ｒ２およびＲ３が、それらが結合しているＮ原子もしくはＣ原子とともに、（３−７Ｃ）複素環アルキルまたは（３−７Ｃ）シクロアルキルを形成していても良く、そのいずれも１個もしくは２個のＲ１３で置換されていても良く、
Ｒ２およびＲ３が、それらが結合しているＡ５＝ＣおよびＡ６＝Ｃとともにシクロヘキシル環を形成していても良く、Ａ５＝Ｃに隣接する炭素から１個離れた炭素上でＲ１３によって置換されている場合、Ｒ１３およびＲ１５が一体となって、（１−３Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−３Ｃ）アルキル、（３−６Ｃ）シクロアルキルもしくは（１−３Ｃ）アルコキシ（１−３Ｃ）アルキルから選択される１個もしくは２個のＲａで置換されていても良い縮合（２−５Ｃ）ヘテロアリール環を形成していることができるようになっており；
Ｒ２およびＲ３が、それらが結合しているＡ５＝ＣおよびＡ６＝Ｃとともにシクロヘキシル環を形成していることができ、Ａ５＝Ｃに隣接する炭素原子上およびＡ５＝Ｃから１個離れた炭素原子上で２個のＲ１３基によって置換されている場合、その２個のＲ１３基が一体となって、（１−３Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−３Ｃ）アルキル、（３−６Ｃ）シクロアルキルもしくは（１−３Ｃ）アルコキシ（１−３Ｃ）アルキルから選択される１個もしくは２個のＲａで置換されていても良い縮合（２−５Ｃ）ヘテロアリール環を形成しており；
Ａ５、Ｒ３、Ｒ４およびＲｘが一体となって、下記の環：
【化４】
2014520866.tif 000359
を形成していても良く；
Ｒ３およびＲ４が一体となって、それらが結合しているＡ５＝ＣおよびＲｘ＝Ｈとともに（３−６Ｃ）シクロアルキル環を形成していても良く、当該環はピペリジン環の４位でスピロ連結されたピペリジン環で置換されており、ピペリジン環の窒素原子はＣ（Ｏ）Ｒ２１によって置換されており；
Ｒ４は、Ｈ、ヒドロキシル、（１−３Ｃ）アルキル、（１−３Ｃ）アルコキシであり；
Ｒ１３は独立に、（１−３Ｃ）アルコキシ、（２−５Ｃ）複素環アルキル、（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−６Ｃ）アルキル、ハロ（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ（１−６Ｃ）アルキル、水素、ヒドロキシル、（１−３Ｃ）アルキルカルボニルオキシ、１以上のハロゲン、ハロ（１−３Ｃ）アルキルおよびオキソからなる群から選択され；
Ｒ１５はＨ、１、２もしくは３個のハロゲンで置換されていても良い（１−４Ｃ）アルキルであり；
Ｒ１６は、
ａ）（１−６Ｃ）アルキル、
ｂ）（３−７Ｃ）シクロアルキル、
ｃ）（６−１０Ｃ）アリール、
ｄ）（１−９Ｃ）ヘテロアリール、
ｅ）（１−４Ｃ）アルコキシ（１−６Ｃ）アルキル、
ｆ）（６−１０Ｃ）アリール（１−６Ｃ）アルキル、
ｇ）（１−５Ｃ）ヘテロアリール（１−６Ｃ）アルキル、
ｈ）ジ［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、
ｉ）（３−７Ｃ）複素環アルキルであり；
Ｒ２１は、
ａ）Ｈ、
ｂ）トリフルオロメチルカルボニル、
ｃ）ヒドロキシ（１−６Ｃ）アルキル、
ｄ）ジ［ヒドロキシ］（１−６Ｃ）アルキル、
ｅ）ジ［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ（１−６Ｃ）アルキル、
ｆ）ＣＦ３、
ｇ）ＣＣｌ３、
ｈ）アミノ（３−７Ｃ）シクロアルキル、
ｉ）（６−１０Ｃ）アリールオキシ、
ｊ）（６−１０Ｃ）アリールカルボニル（２−５Ｃ）複素環アルキル、
ｋ）（６−１０Ｃ）アリールカルボニル、
ｌ）（６−１０Ｃ）アリール（１−６Ｃ）アルコキシ、
ｍ）（３−７Ｃ）シクロアルキルカルボニル（１−５Ｃ）複素環アルキル、
ｎ）（３−７Ｃ）シクロアルキル（１−４Ｃ）アルキル、
ｏ）（３−７Ｃ）シクロアルキル、
ｐ）（３−１０Ｃ）シクロアルキルアミノ、
ｑ）（３−１０Ｃ）シクロアルキル、
ｒ）（３−１０Ｃ）シクロアルキルカルボニル、
ｓ）（４−１０Ｃ）ビシクロアルキル、
ｔ）（１−６Ｃ）複素環アルキル、
ｕ）（１−６Ｃ）アルキルスルホニル（２−５Ｃ）複素環アルキル、
ｖ）（１−６Ｃ）アルキルカルボニル（２−５Ｃ）複素環アルキル、
ｗ）（１−６Ｃ）アルキルカルボニル、
ｘ）（１−６Ｃ）アルキルアミノカルボニル、
ｙ）（６−１０Ｃ）アリールアミノカルボニル、
ｚ）（１−６Ｃ）アルキルアミノ、
ａａ）（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、
ｂｂ）（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル（１−４Ｃ）アルキルアミノ（３−７Ｃ）シクロアルキル、
ｃｃ）（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル（１−４Ｃ）アルキル、
ｄｄ）（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル（３−７Ｃ）シクロアルキル（１−４Ｃ）アルキル、
ｅｅ）（１−６Ｃ）アルコキシ、
ｆｆ）（６−１０Ｃ）アリール（１−６Ｃ）アルコキシ、
ｇｇ）（１−５Ｃ）ヘテロアリールカルボニル、
ｈｈ）（１−５Ｃ）ヘテロアリール（１−４Ｃ）アルキル、
ｉｉ）（１−５Ｃ）ヘテロアリール（３−７Ｃ）シクロアルキル、
ｊｊ）（１−５Ｃ）複素環アルキル、
ｋｋ）（１−４Ｃ）チオアルキル（１−６Ｃ）アルキル、
ｌｌ）ジ［（１−４Ｃ）アルキル］アミノカルボニル、
ｍｍ）（１−４Ｃ）アルキルスルホニル（１−６Ｃ）アルキル、
ｎｎ）（１−４Ｃ）アルキルアミノカルボニル、
ｏｏ）（１−４Ｃ）アルコキシ（１−６Ｃ）アルキル、
ｐｐ）（１−８Ｃ）アルコキシ（１−１６Ｃ）アルキル、
ｑｑ）シアノ（１−６Ｃ）アルキル、
ｒｒ）アミノ（１−６Ｃ）アルキル、
ｓｓ）（６−１０Ｃ）アリールアミノ、
ｔｔ）（３−７Ｃ）シクロアルコキシ、
ｕｕ）（１−６Ｃ）アルキル、
ｖｖ）（１−５Ｃ）ヘテロアリール、
ｗｗ）（１−４Ｃ）アルコキシ［（２−４Ｃ）アルコキシ］ｍ（１−６Ｃ）アルキルおよび
ｘｘ）アミノ（１−４Ｃ）アルコキシ［（２−４Ｃ）アルコキシ］ｍ（１−６Ｃ）アルキル
からなる群から選択され；
Ｒ２１は、１、２もしくは３個のＲ２１１置換基で置換されていても良く；
ｍは１から１０であり；
Ｒ２２は、
ａ）（３−７Ｃ）シクロアルキル（１−４Ｃ）アルキル、
ｂ）（３−７Ｃ）シクロアルキル、
ｃ）（４−１０Ｃ）ビシクロアルキル、
ｄ）（３−７Ｃ）シクロアルコキシ（１−４Ｃ）アルキル、
ｅ）（３−６Ｃ）シクロアルコキシ、
ｆ）（１−５Ｃ）複素環アルキル、
ｇ）（１−５Ｃ）複素環アルキル（１−６Ｃ）アルキル、
ｈ）（６−１０Ｃ）アリール、
ｉ）（１−６Ｃ）アルキル、
ｊ）（１−６Ｃ）アルコキシ、
ｋ）（１−４Ｃ）チオアルキル（１−６Ｃ）アルキル、
１）（１−４Ｃ）アルキルスルホニル（１−６Ｃ）アルキルおよび
ｍ）（１−４Ｃ）アルコキシ（１−６Ｃ）アルキル
からなる群から選択され；
Ｒ２２は、１、２もしくは３個のＲ２２１置換基で置換されていても良く；
Ｒ２３は、
ａ）（６−１０Ｃ）アリール（１−６Ｃ）アルコキシ、
ｂ）（３−７Ｃ）シクロアルキル、
ｃ）（３−７Ｃ）シクロアルコキシ、
ｄ）（１−６Ｃ）アルキルアミノ、
ｅ）（１−６Ｃ）アルキルおよび
ｆ）（１−４Ｃ）アルコキシ（１−６Ｃ）アルキル
からなる群から選択され；
Ｒ２３は、１、２もしくは３個のＲ２３１置換基で置換されていても良く；
Ｒ２４は、
ａ）（３−７Ｃ）シクロアルキル、
ｂ）（１−６Ｃ）アルキル、
ｃ）（６−１０Ｃ）アリールおよび
ｄ）（２−５Ｃ）ヘテロアリール
からなる群から選択され；
Ｒ２４は、１、２もしくは３個のＲ２４１置換基で置換されていても良く；
Ｒ２５は独立に、
ａ）（３−７Ｃ）シクロアルキル、
ｂ）（１−６Ｃ）アルキル、
ｃ）（６−１０Ｃ）アリールおよび
ｄ）（２−５Ｃ）ヘテロアリール
からなる群から選択され；
Ｒ２５は、１、２もしくは３個のＲ２５１置換基で置換されていても良く；
Ｒ２１１、Ｒ２２１、Ｒ２３１、Ｒ２４１およびＲ２５１は、独立に
ａ）ハロゲン、
ｂ）ＣＦ３、
ｃ）ＯＣＦ３、
ｄ）オキソ、
ｅ）ヒドロキシル、
ｆ）シアノ、
ｇ）アミノ、
ｈ）（１−６Ｃ）アルキル、
ｉ）（１−４Ｃ）アルコキシル、
ｊ）（３−７Ｃ）シクロアルキル、
ｋ）（３−７Ｃ）シクロアルコキシ、
ｌ）ジ［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、
ｍ）（１−４Ｃ）アルコキシ（１−６Ｃ）アルキル、
ｎ）（１−５Ｃ）ヘテロアリールおよび
ｏ）（２−５Ｃ）複素環アルキル
からなる群から選択され；
ただし、
１）Ｘ、Ｙ、Ｚのうちの０から２個が同時にヘテロ原子であることができ；
２）１個の原子がＸから選択され、ＹがＯまたはＳである場合、Ｚは結合であり、Ｘ、Ｙから選択される他の原子はＯおよびＳであることはできず；
３）ＺがＣまたはＮである場合、ＹはＣ（Ｒ６）またはＮであり、ＸはＣ、Ｎまたは結合であり；
４）Ａ３がＮである場合、Ａ５はＣであり；
５）環Ｋにおいて、Ｂ１；Ｂ２、Ｂ３およびＢ４のうちの０から２個の原子がＮであり；
６）Ａ５がＮである場合、Ｒ４は非存在であり；
７）Ａ６がＮである場合、Ｒ１５は非存在であり；
８）Ａ６がＯである場合、Ｒ１およびＲ１５は非存在であり；
９）Ｘが結合である場合、ＹはＯまたはＳであり、ＺはＣＨであり；
１０）ＷがＣＨであり、Ｘは結合であり、ＹはＳであり、ＺはＮである。］
【請求項２】
環Ｋが下記のように定義され、
Ｂ１がＣ（Ｒ７）であり、Ｂ２がＣ（Ｒ８）であり、Ｂ３がＣ（Ｒ９）であり、Ｂ４がＣ（Ｒ１０）である；または
Ｂ１がＮであり、Ｂ２がＮであり、Ｂ３がＣ（Ｒ９）であり、Ｂ４がＣ（Ｒ１０）である；または
Ｂ１がＮであり、Ｂ２がＣ（Ｒ８）であり、Ｂ３がＮであり、Ｂ４がＣ（Ｒ１０）である；または
Ｂ１がＮであり、Ｂ２がＣ（Ｒ８）であり、Ｂ３がＣ（Ｒ９）であり、Ｂ４がＮである；または
Ｂ１がＣ（Ｒ７）であり、Ｂ２がＣ（Ｒ８）であり、Ｂ３がＮであり、Ｂ４がＮである；または
Ｂ１がＣ（Ｒ７）であり、Ｂ２がＮであり、Ｂ３がＣ（Ｒ９）であり、Ｂ４がＮである請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
環Ｋが次のように定義され、Ｂ１がＣ（Ｒ７）であり、Ｂ２がＣ（Ｒ８）であり、Ｂ３がＣ（Ｒ９）であり、Ｂ４がＣ（Ｒ１０）であり、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０がそれぞれＨまたはハロゲンである請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
環Ｌが、ピリジル、ピリミジル、ピリダジル、トリアジニル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、チアジアゾリルおよびイソチアゾリルからなる群から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
環Ｌが、ピリジル、ピリミジルおよびチアゾリルからなる群から選択される請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ５が水素、フッ素、塩素、ＣＮ、シクロプロピル、（１−３Ｃ）アルキルおよび（１−２Ｃ）アルコキシからなる群から選択され；そのうちの（１−３Ｃ）アルキル基が１以上のハロゲンで置換されていても良い請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ５が水素、フッ素、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、メトキシおよびトリフルオロメチルからなる群から選択される請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１が、Ｒ２１Ｃ（Ｏ）、Ｒ２２ＮＨＣ（Ｏ）、Ｒ２３Ｃ（Ｏ）ＮＨ、Ｒ２５ＳＯ２、（３−７Ｃ）シクロアルキル（１−４Ｃ）アルキル、（６−１０Ｃ）アリール（１−４Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキル、（１−５Ｃ）ヘテロアリール（１−４Ｃ）アルキル、ハロ（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシル（１−６Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ（１−６Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ（１−６Ｃ）アルキルおよび（１−６Ｃ）アルコキシルからなる群から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１が、Ｒ２１Ｃ（Ｏ）、Ｒ２２ＮＨＣ（Ｏ）、Ｒ２３Ｃ（Ｏ）ＮＨ、（６−１０Ｃ）アリール（１−４Ｃ）アルキル、（１−５Ｃ）ヘテロアリール（１−４Ｃ）アルキル、ハロ（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシル（１−６Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ（１−６Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ（１−６Ｃ）アルキルおよび（１−６Ｃ）アルコキシルからなる群から選択される請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１が、Ｒ２１Ｃ（Ｏ）、Ｒ２２ＮＨＣ（Ｏ）およびＲ２３Ｃ（Ｏ）ＮＨからなる群から選択される請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
【化５】
2014520866.tif 000360
が、
【化６】
2014520866.tif 000361
からなる群から選択され、
Ｔが、Ｏ、ＳまたはＣＨ２であり；
Ａ６がＣまたはＮであり；
ｚが０、１または２である式Ｉを有する請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
【化７】
2014520866.tif 000362
が、
【化８】
2014520866.tif 000363
2014520866.tif 000364
からなる群から選択される請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
【化９】
2014520866.tif 000365
が、
【化１０】
2014520866.tif 000366
からなる群から選択される請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
【化１１】
2014520866.tif 000367
が、
【化１２】
2014520866.tif 000368
からなる群から選択される請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ２１が、ジ［ヒドロキシ］（１−６Ｃ）アルキル、ジ［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ（１−６Ｃ）アルキル、アミノ（３−７Ｃ）シクロアルキル、（６−１０Ｃ）アリールオキシ、（６−１０Ｃ）アリールカルボニル（２−５Ｃ）複素環アルキル、（３−７Ｃ）シクロアルキルカルボニル（１−５Ｃ）複素環アルキル、（３−７Ｃ）シクロアルキル、（３−６Ｃ）シクロアルコキシ、（３−１０Ｃ）シクロアルキルアミノ、（３−１０Ｃ）シクロアルキル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル（２−５Ｃ）複素環アルキル、（１−６Ｃ）アルキルカルボニル（２−５Ｃ）複素環アルキル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−５Ｃ）ヘテロアリールカルボニル、（１−５Ｃ）ヘテロアリール（１−４Ｃ）アルキル、（１−５Ｃ）複素環アルキル、（１−４Ｃ）チオアルキル（１−６Ｃ）アルキルジ［（１−４Ｃ）アルキル］アミノカルボニル、（１−４Ｃ）アルキルスルホニル（１−６Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルキルアミノカルボニル、（１−４Ｃ）アルコキシ（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ、アミノ（１−６Ｃ）アルキル、（６−１０Ｃ）アリールアミノ、（３−７Ｃ）シクロアルコキシ、（２−５Ｃ）複素環アルキル、（１−６Ｃ）シクロアルキル、（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル（１−４Ｃ）アルキル、（１−５Ｃ）ヘテロアリールおよび（１−４Ｃ）アルコキシ［（２−４Ｃ）アルコキシ］ｍ（１−６Ｃ）アルキル；アミノ（１−４Ｃ）アルコキシ［（２−４Ｃ）アルコキシ］ｍ（１−６Ｃ）アルキルからなる群から選択され；Ｒ２１が、Ｒ２１１で置換されていても良く；
Ｒ２２が、（３−７Ｃ）シクロアルキル（１−４Ｃ）アルキル、（３−７Ｃ）シクロアルキル、（３−７Ｃ）シクロアルコキシ（１−４Ｃ）アルキル、（３−６Ｃ）シクロアルコキシ、（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）チオアルキル（１−６Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルキルスルホニル（１−６Ｃ）アルキルおよび（１−４Ｃ）アルコキシ（１−６Ｃ）アルキルからなる群から選択され；Ｒ２２が、Ｒ２２１で置換されていても良く；
Ｒ２３が、（６−１０Ｃ）アリール（１−６Ｃ）アルコキシ、（３−７Ｃ）シクロアルキル、（３−７Ｃ）シクロアルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、（１−６Ｃ）アルキルおよび（１−４Ｃ）アルコキシ（１−６Ｃ）アルキルからなる群から選択され；Ｒ２３がＲ２３１で置換されていても良い請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ２１が、（３−７Ｃ）シクロアルキルカルボニル（１−５Ｃ）複素環アルキル、（３−７Ｃ）シクロアルキル、（３−６Ｃ）シクロアルコキシ、（３−１０Ｃ）シクロアルキルアミノ、（３−１０Ｃ）シクロアルキル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル（２−５Ｃ）複素環アルキル、（１−６Ｃ）アルキルカルボニル（２−５Ｃ）複素環アルキル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−５Ｃ）ヘテロアリールカルボニル、（１−５Ｃ）ヘテロアリール（１−４Ｃ）アルキル、（１−５Ｃ）複素環アルキル、（１−４Ｃ）チオアルキル（１−６Ｃ）アルキル、ジ［（１−４Ｃ）アルキル］アミノカルボニル、（１−４Ｃ）アルコキシ［（２−４Ｃ）アルコキシ］ｍ（１−６Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルキルスルホニル（１−６Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルキルアミノカルボニル、（１−４Ｃ）アルコキシ（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ、アミノ（１−６Ｃ）アルキル、（６−１０Ｃ）アリールアミノ、（３−７Ｃ）シクロアルコキシ、（２−５Ｃ）複素環アルキル、（１−６Ｃ）シクロアルキル、（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル（１−４Ｃ）アルキルおよび（１−５Ｃ）ヘテロアリールからなる群から選択され；Ｒ２１がＲ２１１で置換されていても良い請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ２１が、（３−７Ｃ）シクロアルキル、（３−６Ｃ）シクロアルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル（２−５Ｃ）複素環アルキル、（１−４Ｃ）チオアルキル（１−６Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルキルスルホニル（１−６Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ（１−６Ｃ）アルキル、（３−７Ｃ）シクロアルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルおよび（１−５Ｃ）ヘテロアリールからなる群から選択され；Ｒ２１がＲ２１１で置換されていても良く；
Ｒ２２が、（３−７Ｃ）シクロアルキル、（３−７Ｃ）シクロアルコキシ（１−４Ｃ）アルキル、（３−６Ｃ）シクロアルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルおよび（１−４Ｃ）アルコキシ（１−６Ｃ）アルキルからなる群から選択され；Ｒ２２がＲ２２１で置換されていても良く；
Ｒ２３が、（３−７Ｃ）シクロアルキル、（３−７Ｃ）シクロアルコキシおよび（１−４Ｃ）アルコキシ（１−６Ｃ）アルキルからなる群から選択され；Ｒ２３がＲ２３１で置換されていても良く；
Ｒ２４が、（３−７Ｃ）シクロアルキルおよび（１−６Ｃ）アルキルからなる群から選択され；Ｒ２４がＲ２４１で置換されていても良く；
Ｒ２５が、（３−７Ｃ）シクロアルキルおよび（１−６Ｃ）アルキルからなる群から選択され、Ｒ２５がＲ２５１で置換されていても良い請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ１１が、Ｈ、２Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｍｅ、Ｃ２Ｈ３、エチル、シクロプロピルおよびビニルからなる群から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ１１がＨである請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
二環式環系Ｅ−Ｇが、
【化１３】
2014520866.tif 000369
からなる群から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項２１】
二環式環系Ｅ−Ｇが
【化１４】
2014520866.tif 000370
である請求項２０に記載の化合物。
【請求項２２】
治療で使用するための請求項１に記載の化合物または該化合物の医薬として許容される塩。
【請求項２３】
４−（８−アミノ−３−｛（３Ｒ）−１−［（３−メチルオキセタン−３−イル）カルボニル］ピペリジン−３−イル｝イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ベンズアミド；
４−（８−アミノ−３−｛（３Ｒ）−１−［（３−メチルオキセタン−３−イル）カルボニル］ピペリジン−３−イル｝イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−３−フルオロ−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ベンズアミド；
４−（８−アミノ−３−｛（３Ｒ）−１−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル］ピペリジン−３−イル｝イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ベンズアミド；
４−（８−アミノ−３−｛（３Ｒ）−１−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロパノイル］ピペリジン−３−イル｝イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ベンズアミド；
４−（８−アミノ−３−｛（３Ｒ）−１−［（３−メチルオキセタン−３−イル）カルボニル］ピペリジン−３−イル｝イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−［５−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ベンズアミド；
４−（８−アミノ−３−｛（３Ｒ，６Ｓ）−６−メチル−１−［（３−メチルオキセタン−３−イル）カルボニル］ピペリジン−３−イル｝イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ベンズアミド；
４−（８−アミノ−３−｛（３Ｒ，６Ｓ）−６−メチル−１−［（３−メチルオキセタン−３−イル）カルボニル］ピペリジン−３−イル｝イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−３−フルオロ−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ベンズアミド；
４−｛８−アミノ−３−［（３Ｒ，６Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−６−メチルピペリジン−３−イル］イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル｝−３−フルオロ−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ベンズアミド；
４−｛８−アミノ−３−［（３Ｒ，６Ｓ）−１−（３−メトキシプロパノイル）−６−メチルピペリジン−３−イル］イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル｝−３−フルオロ−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ベンズアミド；
４−（８−アミノ−３−｛（３Ｒ，６Ｓ）−６−メチル−１−［（３−メチルオキセタン−３−イル）カルボニル］ピペリジン−３−イル｝イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−２−クロロ−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ベンズアミド；
４−（８−アミノ−３−｛（３Ｒ，６Ｓ）−６−メチル−１−［（３−メチルオキセタン−３−イル）カルボニル］ピペリジン−３−イル｝イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−［４−（１、１−ジフルオロエチル）ピリジン−２−イル］ベンズアミド；
４−｛８−アミノ−３−［（３Ｒ，６Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−６−メチルピペリジン−３−イル］イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル｝−Ｎ−［４−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−３−フルオロベンズアミド；
４−［８−アミノ−５−（メトキシメチル）−３−｛（３Ｒ）−１−［（３−メチルオキセタン−３−イル）カルボニル］ピペリジン−３−イル｝イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル］−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ベンズアミド；
４−（８−アミノ−５−メチル−３−｛（３Ｒ）−１−［（３−メチルオキセタン−３−イル）カルボニル］ピペリジン−３−イル｝イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−［４−（シクロプロピルオキシ）ピリジン−２−イル］ベンズアミド；
４−（８−アミノ−３−｛（３Ｒ，６Ｓ）−６−メチル−１−［（３−メチルオキセタン−３−イル）カルボニル］ピペリジン−３−イル｝イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−２−フルオロ−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ベンズアミド；
４−（８−アミノ−３−｛（３Ｒ）−１−［（３−メチルオキセタン−３−イル）カルボニル］ピペリジン−３−イル｝イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−３−メトキシ−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ベンズアミド；
４−（８−アミノ−３−｛（３Ｒ）−１−［（３−メチルオキセタン−３−イル）カルボニル］ピペリジン−３−イル｝イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−［４−（シクロプロピルオキシ）ピリジン−２−イル］−３−フルオロベンズアミド；
４−（８−アミノ−３−｛（３Ｒ）−１−［（３−メチルオキセタン−３−イル）カルボニル］ピペリジン−３−イル｝イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（４−クロロピリジン−２−イル）−３−フルオロベンズアミド；
４−｛８−アミノ−５−クロロ−３−［（２Ｒ）−４−（メトキシアセチル）モルホリン−２−イル］イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル｝−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ベンズアミド；
４−｛８−アミノ−３−［（２Ｒ）−４−オキセタン−３−イルモルホリン−２−イル］イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル｝−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ベンズアミド；
４−｛８−アミノ−３−［（３Ｒ）−１−（メトキシアセチル）ピペリジン−３−イル］イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル｝−３−フルオロ−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ベンズアミド；および
４−｛８−アミノ−３−［（３Ｒ）−１−（３−メトキシプロパノイル）ピペリジン−３−イル］イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル｝−３−フルオロ−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ベンズアミド
からなる群から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項２４】
４−（８−アミノ−３−｛（３Ｒ）−１−［（３−メチルオキセタン−３−イル）カルボニル］ピペリジン−３−イル｝イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ベンズアミド；
４−（８−アミノ−３−｛（３Ｒ）−１−［（３−メチルオキセタン−３−イル）カルボニル］ピペリジン−３−イル｝イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−３−フルオロ−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ベンズアミド；
４−（８−アミノ−３−｛（３Ｒ，６Ｓ）−６−メチル−１−［（３−メチルオキセタン−３−イル）カルボニル］ピペリジン−３−イル｝イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ベンズアミド；
４−（８−アミノ−３−｛（３Ｒ，６Ｓ）−６−メチル−１−［（３−メチルオキセタン−３−イル）カルボニル］ピペリジン−３−イル｝イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−３−フルオロ−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ベンズアミド；
４−｛８−アミノ−３−［（３Ｒ，６Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−６−メチルピペリジン−３−イル］イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル｝−３−フルオロ−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ベンズアミド；
４−（８−アミノ−３−｛（３Ｒ，６Ｓ）−６−メチル−１−［（３−メチルオキセタン−３−イル）カルボニル］ピペリジン−３−イル｝イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−２−クロロ−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ベンズアミド；
４−［８−アミノ−５−（メトキシメチル）−３−｛（３Ｒ）−１−［（３−メチルオキセタン−３−イル）カルボニル］ピペリジン−３−イル｝イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル］−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ベンズアミド；
４−（８−アミノ−３−｛（３Ｒ，６Ｓ）−６−メチル−１−［（３−メチルオキセタン−３−イル）カルボニル］ピペリジン−３−イル｝イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−２−フルオロ−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ベンズアミド；
４−（８−アミノ−３−｛（３Ｒ）−１−［（３−メチルオキセタン−３−イル）カルボニル］ピペリジン−３−イル｝イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（４−クロロピリジン−２−イル）−３−フルオロベンズアミド；
４−｛８−アミノ−３−［（３Ｒ）−１−（メトキシアセチル）ピペリジン−３−イル］イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル｝−３−フルオロ−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ベンズアミド；および
４−｛８−アミノ−３−［（３Ｒ）−１−（３−メトキシプロパノイル）ピペリジン−３−イル］イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル｝−３−フルオロ−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ベンズアミド
からなる群から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項２５】
下記式Ｉの化合物または該化合物の医薬として許容される塩。
【化１５】
2014520866.tif 000371
［式中、
Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４はＣ、ＣＨまたはＮであり、二環式環系Ｅ−Ｇは、
【化１６】
2014520866.tif 000372
からなる群から選択され；
Ｒ１１は独立に、重水素、Ｈ、ハロゲン、Ｓｉ（ＣＨ３）３、シアノ、Ｃ２Ｈ３、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＭｅまたは（１−６Ｃ）アルキル、（３−７Ｃ）シクロアルキル、（６−１０Ｃ）アリール、（１−５Ｃ）ヘテロアリール、（２−６Ｃ）アルケニル、（２−６Ｃ）アルキニル、（３−７Ｃ）複素環アルキルおよび（３−７Ｃ）複素環アルケニルからなる群から選択され；Ｒ１１は、ハロゲン、（１−６Ｃ）アルキル、（１−５Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシル、オキソまたはＲ１６（ＣＯ）から選択される１以上の基で置換されていても良く；
芳香族環Ｋにおいて、
Ｂ１はＮまたはＣ（Ｒ７）であり；
Ｂ２はＮまたはＣ（Ｒ８）であり；
Ｂ３はＮまたはＣ（Ｒ９）であり；
Ｂ４はＮまたはＣ（Ｒ１０）であり；
Ｒ７は、Ｈ、ハロゲン、ＣＦ３、（１−３Ｃ）アルキルまたは（１−３Ｃ）アルコキシであり；
Ｒ８は、Ｈ、ハロゲン、ＣＦ３、（１−３Ｃ）アルキルまたは（１−３Ｃ）アルコキシであり；または
Ｒ７およびＲ８がそれらが結合している環Ｋとともに、（６−１０Ｃ）アリールまたは（１−９Ｃ）ヘテロアリールを形成しており；
Ｒ９は、Ｈ、ハロゲン、（１−３Ｃ）アルキルまたは（１−３Ｃ）アルコキシであり；
Ｒ１０は、Ｈ、ハロゲン、（１−３Ｃ）アルキルまたは（１−３Ｃ）アルコキシであり；
ヘテロ芳香族環Ｌにおいて、
ＸはＣＨ、Ｎ、ＯまたはＳであり；
ＹはＣ（Ｒ６）、Ｎ、ＯまたはＳであり；
ＺはＣＨ、Ｎまたは結合であり；
Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、シアノ、（１−４Ｃ）アルキル、（１−５Ｃ）アルコキシ、（３−６Ｃ）シクロアルキルであり；Ｒ５のいずれのアルキル基も、１以上のハロゲンで置換されていても良く；またはＲ５は（６−１０Ｃ）アリール、（１−５Ｃ）ヘテロアリールまたは（２−６Ｃ）複素環アルキルであり；前記アリールまたは複素環アルキルは、ハロゲン、（１−６Ｃ）アルキル、（１−３Ｃ）アルコキシで置換されていても良く；
Ｒ６はＨまたは（１−３Ｃ）アルキルであり；または
Ｒ５およびＲ６が一体となって、（３−７Ｃ）シクロアルケニルまたは（２−６Ｃ）複素環アルケニルを形成しており；それぞれ、（１−３Ｃ）アルキルまたは１以上のハロゲンで置換されていても良く；
Ａ５はＣまたはＮであり；
Ｒｘは、Ｈ、（１−６Ｃ）アルキル、（１−５Ｃ）ヘテロアルキルおよび
【化１７】
2014520866.tif 000373
からなる群から選択され；
ｎは１または２であり；
Ａ６はＣ、ＮまたはＯであり；
Ｒ１は、Ｒ２１Ｃ（Ｏ）、Ｒ２２ＮＨＣ（Ｏ）、Ｒ２３Ｃ（Ｏ）ＮＨ、Ｒ２４Ｓ（Ｏ）、Ｒ２５ＳＯ２、ＮＨ２、Ｈ、（３−７Ｃ）シクロアルキル（１−４Ｃ）アルキル、（６−１０Ｃ）アリール（１−４Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキル、（１−５Ｃ）ヘテロアリール（１−４Ｃ）アルキルであり；
Ｒ２は、Ｈ、（１−３Ｃ）アルキルまたは（３−７Ｃ）シクロアルキルであり；
Ｒ３は、Ｈ、（１−６Ｃ）アルキルまたは（３−７Ｃ）シクロアルキル）であり；または
Ｒ２およびＲ３が、それらが結合しているＮまたはＣ原子とともに、Ｒ１３で置換されていても良い（３−７Ｃ）複素環アルキルを形成しており；
Ｒ４はＨ、（１−３Ｃ）アルキルであり；
Ｒ１３は独立に、（１−３Ｃ）アルコキシ、（２−５Ｃ）複素環アルキル、（１−６Ｃ）アルキル、水素、ヒドロキシル、（１−３Ｃ）アルキルカルボニルオキシ、１以上のフッ素およびオキソからなる群から選択され；
Ｒ１５は、Ｈ、（１−４Ｃ）アルキルであり；
Ｒ１６は、（１−６Ｃ）アルキル、（３−７Ｃ）シクロアルキル、（６−１０Ｃ）アリール、（１−９Ｃ）ヘテロアリール、（１−４Ｃ）アルコキシ（１−６Ｃ）アルキル、（６−１０Ｃ）アリール（１−６Ｃ）アルキル、（１−５Ｃ）ヘテロアリール（１−６Ｃ）アルキル、ジ［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（３−７Ｃ）複素環アルキルであり；
Ｒ２１は、Ｈ、トリフルオロメチルカルボニル、ヒドロキシ（１−６Ｃ）アルキル、ジ［ヒドロキシ］（１−６Ｃ）アルキル、ジ［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ（１−６Ｃ）アルキル、ＣＦ３、ＣＣｌ３、アミノ（３−７Ｃ）シクロアルキル、（６−１０Ｃ）アリールオキシ、（６−１０Ｃ）アリールカルボニル（２−５Ｃ）複素環アルキル、（６−１０Ｃ）アリールカルボニル、（６−１０Ｃ）アリール（１−６Ｃ）アルコキシ、（３−７Ｃ）シクロアルキルカルボニル（１−５Ｃ）複素環アルキル、（３−７Ｃ）シクロアルキル（１−４Ｃ）アルキル、（３−７Ｃ）シクロアルキル、（３−６Ｃ）シクロアルコキシ、（３−１０Ｃ）シクロアルキルアミノ、（３−１０Ｃ）シクロアルキル、（１−６Ｃ）複素環アルキル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル（２−５Ｃ）複素環アルキル、（１−６Ｃ）アルキルカルボニル（２−５Ｃ）複素環アルキル、（１−６Ｃ）アルキルカルボニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノカルボニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、１−６Ｃ）アルコキシカルボニル（１−４Ｃ）アルキルアミノ（３−７Ｃ）シクロアルキル、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル（１−４Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−５Ｃ）ヘテロアリールカルボニル、（１−５Ｃ）ヘテロアリール（１−４Ｃ）アルキル、（１−５Ｃ）複素環アルキル、（１−４Ｃ）チオアルキル（１−６Ｃ）アルキル、ジ［（１−４Ｃ）アルキル］アミノカルボニル、（１−４Ｃ）アルキルスルホニル（１−６Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルキルアミノカルボニル、（１−４Ｃ）アルコキシ（１−６Ｃ）アルキル、アミノ（１−６Ｃ）アルキル、（６−１０Ｃ）アリールアミノ、（３−７Ｃ）シクロアルコキシ、（１−６Ｃ）シクロアルキル、（１−６Ｃ）アルキル、（１−５Ｃ）ヘテロアリール、（１−４Ｃ）アルコキシ［（２−４Ｃ）アルコキシ］ｍ（１−６Ｃ）アルキルおよびアミノ（１−４Ｃ）アルコキシ［（２−４Ｃ）アルコキシ］ｍ（１−６Ｃ）アルキルからなる群から選択され；Ｒ２１は、Ｒ２１１で置換されていても良く；
Ｒ２２は、（３−７Ｃ）シクロアルキル（１−４Ｃ）アルキル、（３−７Ｃ）シクロアルキル、（３−７Ｃ）シクロアルコキシ（１−４Ｃ）アルキル、（３−６Ｃ）シクロアルコキシ、（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）チオアルキル（１−６Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルキルスルホニル（１−６Ｃ）アルキルおよび（１−４Ｃ）アルコキシ（１−６Ｃ）アルキルからなる群から選択され；Ｒ２２は、Ｒ２２１で置換されていても良く；
Ｒ２３は、（６−１０Ｃ）アリール（１−６Ｃ）アルコキシ、（３−７Ｃ）シクロアルキル、（３−７Ｃ）シクロアルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、（１−６Ｃ）アルキルおよび（１−４Ｃ）アルコキシ（１−６Ｃ）アルキルからなる群から選択され；Ｒ２３は、Ｒ２３１で置換されていても良く；
Ｒ２４は、（３−７Ｃ）シクロアルキル、（１−６Ｃ）アルキル、（６−１０Ｃ）アリールおよび（２−５Ｃ）ヘテロアリールからなる群から選択され；Ｒ２４は、Ｒ２４１で置換されていても良く；
Ｒ２５は独立に、（３−７Ｃ）シクロアルキル、（１−６Ｃ）アルキル、（６−１０Ｃ）アリールおよび（２−５Ｃ）ヘテロアリールからなる群から選択され；Ｒ２５は、Ｒ２５１で置換されていても良く；
Ｒ２１１、Ｒ２２１、Ｒ２３１、Ｒ２４１およびＲ２５１は独立に、１以上のハロゲン、ＣＦ３、ＯＣＦ３、オキソ、ヒドロキシル、シアノ、（１−６Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルキル、（３−７Ｃ）シクロアルコキシ、（ジ［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（１−４Ｃ）アルコキシ（１−６Ｃ）アルキル，（１−５Ｃ）ヘテロアリールおよび（２−５Ｃ）複素環アルキルからなる群から選択され；
ただし
−Ｘ、Ｙ、Ｚのうちの０から２個の原子が同時にヘテロ原子であることができ；
−Ｘ、Ｙから選択される一方の原子がＯまたはＳである場合、Ｚは結合であり、Ｘ、Ｙから選択される他方の原子はＯやＳであることはできず；
−ＺがＣまたはＮである場合、ＹはＣ（Ｒ６）またはＮであり、ＸはＣまたはＮであり；
−Ａ３がＮである場合、Ａ５はＣであり；
−環Ｋにおいて、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３およびＢ４のうちの０から２個の原子がＮであり；
−Ａ５がＮである場合、Ｒ４は非存在であり；
−Ａ６がＮである場合、Ｒ１５は非存在であり；
−Ａ６がＯである場合、Ｒ１およびＲ１５は非存在である。］
【請求項２６】
下記式Ｉａを有する請求項１に記載の化合物または該化合物の医薬として許容される塩。
【化１８】
2014520866.tif 000374
【請求項２７】
下記式Ｉｂを有する請求項１に記載の化合物または該化合物の医薬として許容される塩。
【化１９】
2014520866.tif 000375
【請求項２８】
下記式Ｉｃを有する請求項１に記載の化合物または該化合物の医薬として許容される塩。
【化２０】
2014520866.tif 000376
【請求項２９】
下記式Ｉｄを有する請求項１に記載の化合物または該化合物の医薬として許容される塩。
【化２１】
2014520866.tif 000377
【請求項３０】
治療で使用するための請求項１に記載の化合物または該化合物の医薬として許容される塩。
【請求項３１】
ブルトン型チロシンキナーゼ（Ｂｔｋ）介在障害の治療で使用される請求項１に記載の化合物または該化合物の医薬として許容される塩。
【請求項３２】
ブルトン型チロシンキナーゼ（Ｂｔｋ）介在障害の治療のための医薬製造における請求項１に記載の式Ｉの化合物または該化合物の医薬として許容される塩の使用。
【請求項３３】
請求項１に記載の化合物または該化合物の医薬として許容される塩および１以上の医薬として許容される賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項３４】
少なくとも１種類の別の治療活性薬剤をさらに含む請求項３３に記載の医薬組成物。
【請求項３５】
Ｂｔｋ介在障害を処置することで対象者を治療する上で有効量で請求項１に記載の化合物を対象者に投与することを含む、ブルトン型チロシンキナーゼ（Ｂｔｋ）介在障害を患う対象者の治療方法。
【請求項３６】
前記Ｂｔｋ介在障害が、関節リウマチ、乾癬性関節炎、感染性関節炎、進行性慢性関節炎、変形性関節炎、骨関節炎、外傷性関節炎、痛風性関節炎、ライター症候群、多発性軟骨炎、急性滑膜炎および脊椎炎、糸球体腎炎（ネフローゼ症候群を伴うものまたは伴わないもの）、自己免疫性血液障害、溶血性貧血、再生不良性貧血、特発性血小板減少症および好中球減少症、自己免疫性胃炎および自己免疫性炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、移植片対宿主病、同種移植片拒絶、慢性甲状腺炎、グレーブス病、強皮症、糖尿病（Ｉ型およびＩＩ型）、活動性肝炎（急性および慢性）、膵炎、原発性胆汁性肝硬変、重症筋無力症、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、乾癬、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、皮膚炎、日焼け、脈管炎（例えばベーチェット病）、慢性腎不全、スティーブンス・ジョンソン症候群、炎症性疼痛、特発性スプルー、悪液質、サルコイドーシス、ギラン・バレー症候群、ブドウ膜炎、結膜炎、角結膜炎、中耳炎、歯周病、肺間質線維症、喘息、気管支炎、鼻炎、副鼻腔炎、塵肺症、肺不全症候群、肺気腫、肺線維症、珪肺症、慢性炎症性肺疾患および慢性閉塞性肺疾患からなる群から選択される請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
前記Ｂｔｋ介在障害が関節リウマチ、乾癬性関節炎または骨関節炎である請求項３６に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、６−５員縮合ピリジン環化合物、これらの化合物を含む医薬組成物および治療におけるそれらの使用に関するものである。特に、本発明は、ブルトン型チロシンキナーゼ（Ｂｔｋ）介在障害の治療における６−５員縮合ピリジン環化合物の使用に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
Ｂリンパ球活性化は、適応免疫反応の発生において非常に重要である。逸脱したＢリンパ球活性化が多くの自己免疫疾患の特徴であることから、この免疫応答の調節が治療的に興味深い。最近、自己免疫疾患でのＢ細胞療法の奏功が確立された。現時点では、リツキシマブによる関節リウマチ（ＲＡ）患者の治療（抗ＣＤ２０療法）が、許容された臨床療法である。より最近の臨床試験研究によって、リツキシマブによる治療によって、再発寛解型多発性硬化症（ＲＲＭＳ）および全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）患者での疾患症状も改善することが明らかになっている。この奏功は、Ｂ細胞免疫を標的とする自己免疫疾患での将来的な治療法の可能性を支持するものである。
【０００３】
ブルトン型チロシンキナーゼ（Ｂｔｋ）は、Ｂ細胞および骨髄性細胞で発現されるＴｅｃファミリー非受容体タンパク質キナーゼである。Ｂ細胞受容体（ＢＣＲ）およびＦｃε１Ｒの肥満細胞への結合によって活性化されるシグナル伝達経路におけるＢｔｋの機能は十分に解明されている。さらに、Ｔｏｌｌ様受容体シグナル伝達における下流標的としてのＢｔｋについての機能が提案されている。ヒトでのＢｔｋにおける機能的突然変異によって、プロＢ細胞段階とプレＢ細胞段階の間の遮断によるＢ細胞発達における欠陥を特徴つするＸＬＡと称される原発性免疫不全症が生じる。これにより、ヒトにおいてほぼ完全にＢリンパ球がなくなり、あらゆる種類の血清免疫グロブリンの顕著な減少が生じる。これらの知見は、自己免疫疾患における自己抗体の産生制御においてＢｔｋが重要な役割を果たすことを裏付けるものである。さらに、Ｂｔｋの制御は、Ｂ細胞による炎症性サイトカイン類およびケモカイン類のＢＣＲ誘発産生に影響を与える可能性があり、それは自己免疫疾患治療でのＢｔｋの可能性が広いことを示すものである。
【０００４】
ＦｃεＲ介在肥満細胞活性化においてＢｔｋに制御機能があることが報告されていることから、Ｂｔｋ阻害薬は、アレルギー応答の治療でも可能性を示す可能性がある［Ｇｉｌｆｉｌｌａｎ  ｅｔ  ａｌ，  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  ２８８（２００９）ｐｐ１４９−１６９］。さらに、Ｂｔｋが、ＲＡＮＫＬ誘発破骨細胞分化において示唆されることも報告されていることから［Ｓｈｉｎｏｈａｒａ  ｅｔ  ａｌ，  Ｃｅｌｌ  １３２（２００８）ｐｐ７９４−８０６］、骨吸収障害の治療において興味深いものともなり得る。
【０００５】
機能不全Ｂ細胞において重要な役割を持つ他の疾患は、Ｂ細胞悪性腫瘍である。実際、抗ＣＤ２０療法が、濾胞性リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫および慢性リンパ球性白血病の治療のために臨床において効果的に使用されている［Ｌｉｍ  ｅｔ  ａｌ，  Ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｉｃａ，  ９５  （２０１０）  ｐｐ１３５−１４３］。Ｂ細胞の増殖およびアポトーシスの調節において報告されているＢｔｋの役割は、Ｂｔｋ阻害薬がＢ細胞リンパ腫の治療においても可能性を有することを示している。Ｂｔｋの阻害は、慢性活性ＢＣＲシグナル伝達のために、Ｂ細胞リンパ腫に特に関連があるように思われる［Ｄａｖｉｓ  ｅｔ  ａｌ，  Ｎａｔｕｒｅ，  ４６３（２０１０）ｐｐ８８−９４］。
【０００６】
６−５員縮合ピリジン環化合物の一部の種類が、キナーゼ阻害薬であると報告されており、例えばイミダゾ［１，５−ｆ］［１，２，４］トリアジン化合物がＷＯ２００５０９７８００およびＷＯ２００７０６４９９３に報告されており、イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン化合物がＩＧＦ−１Ｒ酵素阻害薬としてＷＯ２００５０３７８３６およびＷＯ２００１０１９８２８に記載されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】ＷＯ２００５０９７８００
【特許文献２】ＷＯ２００７０６４９９３
【特許文献３】ＷＯ２００５０３７８３６
【特許文献４】ＷＯ２００１０１９８２８
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】Ｇｉｌｆｉｌｌａｎ  ｅｔ  ａｌ，  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  ２８８（２００９）ｐｐ１４９−１６９．
【非特許文献２】Ｓｈｉｎｏｈａｒａ  ｅｔ  ａｌ，  Ｃｅｌｌ  １３２（２００８）ｐｐ７９４−８０６．
【非特許文献３】Ｌｉｍ  ｅｔ  ａｌ，  Ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｉｃａ，  ９５  （２０１０）  ｐｐ１３５−１４３．
【非特許文献４】Ｄａｖｉｓ  ｅｔ  ａｌ，  Ｎａｔｕｒｅ，  ４６３（２０１０）ｐｐ８８−９４．
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
報告されているＢｔｋ阻害薬の一部は、Ｓｒｃ−ファミリーキナーゼ類に対して選択的ではない。Ｓｒｃ−ファミリーキナーゼ類のノックアウトについて、特には二重および三重ノックアウトについて著しい副作用が報告されていることで、Ｓｒｃ−ファミリーキナーゼ類に対して選択的ではないＢｔｋ阻害薬の開発にはそれは使えない。
【００１０】
Ｌｙｎ欠損マウスとＦｙｎ欠損マウスの両方が、ヒトループス腎炎の表現型を模倣する自己免疫を示す。さらに、Ｆｙｎ欠損マウスは、顕著な神経学的異常も示す。Ｌｙｎノックアウトマウスはアレルギー様表現型も示し、それは、Ｌｙｎが肥満細胞応答性およびアレルギー関連形質を制御することによるＩｇＥ介在のアレルギー応答の広い陰性調節剤であることを示している［Ｏｄｏｍ  ｅｔ  ａｌ，  Ｊ．  Ｅｘｐ．  Ｍｅｄ．，  １９９  （２００４）  ｐｐ１４９１−１５０２］。さらに、老齢のＬｙｎノックアウトマウスは、重度の脾腫大（骨髄拡張）および播種性単球／大食細胞腫瘍を発症する［Ｈａｒｄｅｒ  ｅｔ  ａｌ，  Ｉｍｍｕｎｉｔｙ，  １５  （２００１）  ｐｐ６０３−６１５］。これらの知見は、Ｌｙｎ欠損マウスで認められる過敏反応性のＢ細胞、肥満細胞および骨髄性細胞ならびにＩｇレベル上昇と一致するものである。雌Ｓｒｃノックアウトマウスは、卵胞発達および排卵の低下のために不妊性である［Ｒｏｂｙ  ｅｔ  ａｌ，  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ，  ２６  （２００５）  ｐｐ  １６９−１７６］。二重ノックアウトＳｒｃ−／−Ｆｙｎ−／−およびＳｒｃ−／−Ｙｅｓ−／−は、運動および呼吸に影響を与える重大な表現型を示す。三重ノックアウトＳｒｃ−／−Ｆｙｎ−／−Ｙｅｓ−／−は、第９．５日に死亡する［Ｋｌｉｎｇｈｏｆｆｅｒ  ｅｔ  ａｌ，  ＥＭＢＯ  Ｊ．，  １８  （１９９９）  ｐｐ２４５９−２４７１］。二重ノックアウトＳｒｃ−／−Ｈｃｋ−／−の場合、２／３のマウスが誕生時に死亡し、生存マウスも大理石骨病、髄外造血、貧血、白血病を発症する［Ｌｏｗｅｌｌ  ｅｔ  ａｌ，  Ｂｌｏｏｄ，  ８７  （１９９６）  ｐｐ１７８０−１７９２］。
【００１１】
従って、Ｓｒｃファミリーキナーゼ類のうちの複数または全てのキナーゼを同時に阻害する阻害薬は、重篤な副作用を生じる可能性がある。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明は、Ｂｔｋ活性を阻害する化合物、Ｂｔｋ介在の疾患および障害、特には自己免疫疾患および免疫疾患の治療におけるそれらの使用、ならびにそのような化合物および医薬担体を含む医薬組成物を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
本発明の目的は、６−５員縮合ピリジン環化合物、これら化合物を含む医薬組成物、ならびに治療法におけるそれらの使用を提供することにある。特に、本発明は、ブルトン型チロシンキナーゼ（Ｂｔｋ）介在障害の治療における６−５員縮合ピリジン環化合物の使用に関するものである。
【００１４】
より具体的には、本発明は、式Ｉの６−５員縮合ピリジン環化合物またはそれの医薬として許容される塩を提供する。
【００１５】
【化１】
2014520866.tif 000003
式中、
Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４は独立にＣ、ＣＨ、ＣＲ１１またはＮであり、二環式環系Ｅ−Ｇは、
【００１６】
【化２】
2014520866.tif 000004
からなる群から選択され、
Ｒ１１は独立に、
ａ）重水素、
ｂ）Ｈ、
ｃ）ハロゲン、
ｄ）Ｓい（ＣＨ３）３、
ｅ）シアノ、
ｆ）Ｃ２Ｈ３、
ｇ）ＣＯＯＨ、
ｈ）ＣＯ２（１−６Ｃ）アルキル、
ｉ）ＣＯ（１−６Ｃ）アルキル、
ｊ）ＣＯＮＨ（１−６Ｃ）アルコキシ、
ｋ）ＣＯＮＨ（１−６Ｃ）アルキル、
ｌ）ＣＯＮＨジ（１−６Ｃ）アルキル、
ｍ）ＣＯＮＨ複素環アルキル、
ｎ）ＣＯＮＨヘテロアリール（１−６Ｃ）アルキル、
ｏ）（１−６Ｃ）アルキル、
ｐ）（３−７Ｃ）シクロアルキル、
ｑ）（６−１０Ｃ）アリール、
ｒ）（１−５Ｃ）ヘテロアリール、
ｓ）（２−６Ｃ）アルケニル、
ｔ）（２−６Ｃ）アルキニル、
ｕ）（６−１０Ｃ）アリール（２−６Ｃ）アルケニル、
ｖ）（３−７Ｃ）複素環アルキルおよび
ｗ）（３−７Ｃ）複素環アルケニル
からなる群から選択され；
Ｒ１１は、ハロゲン、（１−６Ｃ）アルキル、（１−５Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシル、オキソ、（６−１０Ｃ）アリールまたはＲ１６（ＣＯ）から選択される１以上の基で置換されていても良く；
芳香族環Ｋにおいて、
Ｂ１はＮまたはＣ（Ｒ７）であり；
Ｂ２はＮまたはＣ（Ｒ８）であり；
Ｂ３はＮまたはＣ（Ｒ９）であり；
Ｂ４はＮまたはＣ（Ｒ１０）であり；
Ｒ７は、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＦ３、（１−３Ｃ）アルキル、（１−３Ｃ）アルコキシまたはハロ（１−３Ｃ）アルキルであり；
Ｒ８はＨ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＦ３、（１−３Ｃ）アルキル、（１−３Ｃ）アルコキシまたはハロ（１−３Ｃ）アルキルであり；または
Ｒ７およびＲ８がそれらが結合している環Ｋとともに、（６−１０Ｃ）アリールまたは（１−９Ｃ）ヘテロアリールを形成しており；
Ｒ９は、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＦ３、（１−３Ｃ）アルキル、（１−３Ｃ）アルコキシまたはハロ（１−３Ｃ）アルキルであり；
Ｒ１０は、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＦ３、（１−３Ｃ）アルキル、（１−３Ｃ）アルコキシまたはハロ（１−３Ｃ）アルキルであり；
ヘテロ芳香族環Ｌにおいて、
ＸはＣＨ、Ｎ、ＯまたはＳであり；
ＹはＣ（Ｒ６）、Ｎ、ＯまたはＳであり；
ＺはＣＨ、Ｎまたは結合であり；
Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、シアノ、（１−４Ｃ）アルキル、（１−５Ｃ）アルコキシ、（３−６Ｃ）シクロアルキルまたは（３−６Ｃ）シクロアルコキシであり；Ｒ５のいずれもアルキル基も、１、２もしくは３個のハロゲンで置換されていても良く；またはＲ５は、（６−１０Ｃ）アリール、（１−５Ｃ）ヘテロアリールまたは（２−６Ｃ）複素環アルキルであり；そのうちの前記アリールまたは複素環アルキルはハロゲン、（１−６Ｃ）アルキル、（１−３Ｃ）アルコキシで置換されていても良く；
Ｒ６は、Ｈ、ハロゲン、（１−３Ｃ）アルキル、シアノ、（１−６Ｃ）アルキル、または（１−６Ｃ）アルコキシであり；Ｒ６は１、２もしくは３個のハロゲンまたはシアノで置換されていても良く；または
Ｒ５およびＲ６が一体となって、（３−７Ｃ）シクロアルケニルまたは（２−６Ｃ）複素環アルケニルを形成しており；それぞれ、（１−３Ｃ）アルキルまたは１以上のハロゲンで置換されていても良く；
Ａ５はＣまたはＮであり；
Ｒｘは、Ｈ、（１−６Ｃ）アルキル、（１−５Ｃ）ヘテロアルキルおよび
【００１７】
【化３】
2014520866.tif 000005
からなる群から選択され；
ｎは１または２であり；
Ａ６はＣ、ＮまたはＯであり；
Ｒ１は、
ａ）Ｒ２１Ｃ（Ｏ）、
ｂ）Ｒ２２ＮＨＣ（Ｏ）、
ｃ）Ｒ２３Ｃ（Ｏ）ＮＨ、
ｄ）Ｒ２４Ｓ（Ｏ）、
ｅ）Ｒ２５ＳＯ２、
ｆ）ＮＨ２、
ｇ）Ｈ、
ｈ）（３−７Ｃ）シクロアルキル（１−４Ｃ）アルキル、
ｉ）（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル（３−７Ｃ）シクロアルキル（１−４Ｃ）アルキル、
ｊ）（６−１０Ｃ）アリール（１−４Ｃ）アルキル、
ｋ）（１−６Ｃ）アルキル、
ｌ）（１−５Ｃ）ヘテロアリール（１−４Ｃ）アルキル［前記（１−５Ｃ）ヘテロアリールは、１個もしくは２個の（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシルまたはハロゲンで置換されていても良い。］、
ｍ）（１−５Ｃ）複素環アルキル（１−４Ｃ）アルキル［前記（１−５Ｃ）複素環アルキルは、１個もしくは２個の（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロキシルまたはハロゲンで置換されていても良い。］、
ｎ）シアノ（１−６Ｃ）アルキル、
ｏ）ハロ（１−６Ｃ）アルキル、
ｐ）ヒドロキシ（１−６Ｃ）アルキル、
ｑ）（１−４Ｃ）アルコキシ（１−６Ｃ）アルキル、または
ｒ）（１−６Ｃ）アルコキシル
であり；
Ｒ２は、Ｈ、（１−３Ｃ）アルキルまたは（３−７Ｃ）シクロアルキルであり；
Ｒ３は、Ｈ、（１−６Ｃ）アルキルまたは（３−７Ｃ）シクロアルキルであり；または
Ｒ２およびＲ３が、それらが結合しているＮ原子もしくはＣ原子とともに、（３−７Ｃ）複素環アルキルまたは（３−７Ｃ）シクロアルキルを形成していても良く、そのいずれも１個もしくは２個のＲ１３で置換されていても良く、
Ｒ２およびＲ３が、それらが結合しているＡ５＝ＣおよびＡ６＝Ｃとともにシクロヘキシル環を形成していても良く、Ａ５＝Ｃに隣接する炭素から１個離れた炭素上でＲ１３によって置換されている場合、Ｒ１３およびＲ１５が一体となって、（１−３Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−３Ｃ）アルキル、ヒドロキシル（１−３Ｃ）アルキル、（３−６Ｃ）シクロアルキルもしくは（１−３Ｃ）アルコキシ（１−３Ｃ）アルキルから選択される１個もしくは２個のＲａで置換されていても良い縮合（２−５Ｃ）ヘテロアリール環を形成していることができるようになっており；
Ｒ２およびＲ３が、それらが結合しているＡ５＝ＣおよびＡ６＝Ｃとともにシクロヘキシル環を形成していることができ、Ａ５＝Ｃに隣接する炭素原子上およびＡ５＝Ｃから１個離れた炭素原子上で２個のＲ１３基によって置換されている場合、その２個のＲ１３基が一体となって、（１−３Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−３Ｃ）アルキル、（３−６Ｃ）シクロアルキルもしくは（１−３Ｃ）アルコキシ（１−３Ｃ）アルキルから選択される１個もしくは２個のＲａで置換されていても良い縮合（２−５Ｃ）ヘテロアリール環を形成しており；
Ａ５、Ｒ３、Ｒ４およびＲｘが一体となって、下記の環：
【００１８】
【化４】
2014520866.tif 000006
を形成していても良く；
Ｒ３およびＲ４が一体となって、それらが結合しているＡ５＝ＣおよびＲｘ＝Ｈとともに（３−６Ｃ）シクロアルキル環を形成していても良く、当該環はピペリジン環の４位でスピロ連結されたピペリジン環で置換されており、ピペリジン環の窒素原子はＣ（Ｏ）Ｒ２１によって置換されており、そのような環の１例は
【００１９】
【化５】
2014520866.tif 000007
であり；
Ｒ４は、Ｈ、ＯＨ、（１−３Ｃ）アルキル、ヒドロキシ、（１−３Ｃ）アルコキシであり；
Ｒ１３は独立に、（１−３Ｃ）アルコキシ、（２−５Ｃ）複素環アルキル、（１−６Ｃ）アルキル、ハロ（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ（１−６Ｃ）アルキル、水素、ヒドロキシル、（１−３Ｃ）アルキルカルボニルオキシ、１以上のハロゲン、ハロ（１−３Ｃ）アルキルおよびオキソからなる群から選択され；
Ｒ１５はＨまたは（１−４Ｃ）アルキルであり；
Ｒ１６は、
ａ）（１−６Ｃ）アルキル、
ｂ）（３−７Ｃ）シクロアルキル、
ｃ）（６−１０Ｃ）アリール、
ｄ）（１−９Ｃ）ヘテロアリール、
ｅ）（１−４Ｃ）アルコキシ（１−６Ｃ）アルキル、
ｆ）（６−１０Ｃ）アリール（１−６Ｃ）アルキル、
ｇ）（１−５Ｃ）ヘテロアリール（１−６Ｃ）アルキル、
ｈ）ジ［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、
ｉ）（３−７Ｃ）複素環アルキルであり；
Ｒ２１は、
ａ）Ｈ、
ｂ）トリフルオロメチルカルボニル、
ｃ）ヒドロキシ（１−６Ｃ）アルキル、
ｄ）ジ［ヒドロキシ］（１−６Ｃ）アルキル、
ｅ）ジ［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ（１−６Ｃ）アルキル、
ｆ）ＣＦ３、
ｇ）ＣＣｌ３、
ｈ）アミノ（３−７Ｃ）シクロアルキル、
ｉ）（６−１０Ｃ）アリールオキシ、
ｊ）（６−１０Ｃ）アリールカルボニル（２−５Ｃ）複素環アルキル、
ｋ）（６−１０Ｃ）アリールカルボニル、
ｌ）（６−１０Ｃ）アリール（１−６Ｃ）アルコキシ、
ｍ）（３−７Ｃ）シクロアルキルカルボニル（１−５Ｃ）複素環アルキル、
ｎ）（３−７Ｃ）シクロアルキル（１−４Ｃ）アルキル、
ｏ）（３−７Ｃ）シクロアルキル、
ｐ）（３−１０Ｃ）シクロアルキルアミノ、
ｑ）（３−１０Ｃ）シクロアルキル、
ｒ）（３−１０Ｃ）シクロアルキルカルボニル、
ｓ）（４−１０Ｃ）ビシクロアルキル、
ｔ）（１−６Ｃ）複素環アルキル、
ｕ）（１−６Ｃ）アルキルスルホニル（２−５Ｃ）複素環アルキル、
ｖ）（１−６Ｃ）アルキルカルボニル（２−５Ｃ）複素環アルキル、
ｗ）（１−６Ｃ）アルキルカルボニル、
ｘ）（１−６Ｃ）アルキルアミノカルボニル、
ｙ）（６−１０Ｃ）アリールアミノカルボニル、
ｚ）（１−６Ｃ）アルキルアミノ、
ａａ）（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、
ｂｂ）（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル（１−４Ｃ）アルキルアミノ（３−７Ｃ）シクロアルキル、
ｃｃ）（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル（１−４Ｃ）アルキル、
ｄｄ）（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル（３−７Ｃ）シクロアルキル（１−４Ｃ）アルキル、
ｅｅ）（１−６Ｃ）アルコキシ、
ｆｆ）（６−１０Ｃ）アリール（１−６Ｃ）アルコキシ、
ｇｇ）（１−５Ｃ）ヘテロアリールカルボニル、
ｈｈ）（１−５Ｃ）ヘテロアリール（１−４Ｃ）アルキル、
ｉｉ）（１−５Ｃ）ヘテロアリール（３−７Ｃ）シクロアルキル、
ｊｊ）（１−５Ｃ）複素環アルキル、
ｋｋ）（１−４Ｃ）チオアルキル（１−６Ｃ）アルキル、
ｌｌ）ジ［（１−４Ｃ）アルキル］アミノカルボニル、
ｍｍ）（１−４Ｃ）アルキルスルホニル（１−６Ｃ）アルキル、
ｎｎ）（１−４Ｃ）アルキルアミノカルボニル、
ｏｏ）（１−４Ｃ）アルコキシ（１−６Ｃ）アルキル、
ｐｐ）（１−８Ｃ）アルコキシ（１−１６Ｃ）アルキル、
ｑｑ）シアノ（１−６Ｃ）アルキル、
ｒｒ）アミノ（１−６Ｃ）アルキル、
ｓｓ）（６−１０Ｃ）アリールアミノ、
ｔｔ）（３−７Ｃ）シクロアルコキシ、
ｕｕ）（１−６Ｃ）アルキル、
ｖｖ）（１−５Ｃ）ヘテロアリール、
ｗｗ）（１−４Ｃ）アルコキシ［（２−４Ｃ）アルコキシ］ｍ（１−６Ｃ）アルキルおよび
ｘｘ）アミノ（１−４Ｃ）アルコキシ［（２−４Ｃ）アルコキシ］ｍ（１−６Ｃ）アルキル
からなる群から選択され；
Ｒ２１は、１、２もしくは３個のＲ２１１置換基で置換されていても良く；
ｍは１から１０であり；
Ｒ２２は、
ａ）（３−７Ｃ）シクロアルキル（１−４Ｃ）アルキル、
ｂ）（３−７Ｃ）シクロアルキル、
ｃ）（４−１０Ｃ）ビシクロアルキル、
ｄ）（３−７Ｃ）シクロアルコキシ（１−４Ｃ）アルキル、
ｅ）（３−６Ｃ）シクロアルコキシ、
ｆ）（１−５Ｃ）複素環アルキル、
ｇ）（１−５Ｃ）複素環アルキル（１−６Ｃ）アルキル、
ｈ）（６−１０Ｃ）アリール、
ｉ）（１−６Ｃ）アルキル、
ｊ）（１−６Ｃ）アルコキシ、
ｋ）（１−４Ｃ）チオアルキル（１−６Ｃ）アルキル、
１）（１−４Ｃ）アルキルスルホニル（１−６Ｃ）アルキルおよび
ｍ）（１−４Ｃ）アルコキシ（１−６Ｃ）アルキル
からなる群から選択され；
Ｒ２２は、１、２もしくは３個のＲ２２１置換基で置換されていても良く；
Ｒ２３は、
ａ）（６−１０Ｃ）アリール（１−６Ｃ）アルコキシ、
ｂ）（３−７Ｃ）シクロアルキル、
ｃ）（３−７Ｃ）シクロアルコキシ、
ｄ）（１−６Ｃ）アルキルアミノ、
ｅ）（１−６Ｃ）アルキルおよび
ｆ）（１−４Ｃ）アルコキシ（１−６Ｃ）アルキル
からなる群から選択され；
Ｒ２３は、１、２もしくは３個のＲ２３１置換基で置換されていても良く；
Ｒ２４は、
ａ）（３−７Ｃ）シクロアルキル、
ｂ）（１−６Ｃ）アルキル、
ｃ）（６−１０Ｃ）アリールおよび
ｄ）（２−５Ｃ）ヘテロアリール
からなる群から選択され；
Ｒ２４は、１、２もしくは３個のＲ２４１置換基で置換されていても良く；
Ｒ２５は独立に、
ａ）（３−７Ｃ）シクロアルキル、
ｂ）（１−６Ｃ）アルキル、
ｃ）（６−１０Ｃ）アリールおよび
ｄ）（２−５Ｃ）ヘテロアリール
からなる群から選択され；
Ｒ２５は、１、２もしくは３個のＲ２５１置換基で置換されていても良く；
Ｒ２１１、Ｒ２２１、Ｒ２３１、Ｒ２４１およびＲ２５１は、独立に
ａ）１以上のハロゲン、
ｂ）ＣＦ３、
ｃ）ＯＣＦ３、
ｄ）オキソ、
ｅ）ヒドロキシル、
ｆ）シアノ、
ｇ）アミノ、
ｈ）（１−６Ｃ）アルキル、
ｉ）（１−４Ｃ）アルコキシル、
ｊ）（３−７Ｃ）シクロアルキル、
ｋ）（３−７Ｃ）シクロアルコキシ、
ｌ）ジ［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、
ｍ）（１−４Ｃ）アルコキシ（１−６Ｃ）アルキル、
ｎ）（１−５Ｃ）ヘテロアリールおよび
ｏ）（２−５Ｃ）複素環アルキル
からなる群から選択され；
ただし、
１）Ｘ、Ｙ、Ｚのうちの０から２個が同時にヘテロ原子であることができ；
２）１個の原子がＸから選択され、ＹがＯまたはＳである場合、Ｚは結合であり、Ｘ、Ｙから選択される他の原子はＯおよびＳであることはできず；
３）ＺがＣまたはＮである場合、ＹはＣ（Ｒ６）またはＮであり、ＸはＣ、Ｎまたは結合であり；
４）Ａ３がＮである場合、Ａ５はＣであり；
５）環Ｋにおいて、Ｂ１；Ｂ２、Ｂ３およびＢ４のうちの０から２個の原子がＮであり；
６）Ａ５がＮである場合、Ｒ４は非存在であり；
７）Ａ６がＮである場合、Ｒ１５は非存在であり；
８）Ａ６がＯである場合、Ｒ１およびＲ１５は非存在であり；
９）Ｘが結合である場合、ＹはＯまたはＳであり、ＺはＣＨであり；
１０）ＷがＣＨであり、Ｘは結合であり、ＹはＳであり、ＺはＮである。
【００２０】
本明細書で使用される用語は、下記の意味を指す。
【００２１】
ハロゲンはフッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味し、フッ素、塩素または臭素が好ましいハロゲンであり、フッ素または塩素がより好ましい。
【００２２】
（１−２Ｃ）アルキルは１から２個の炭素原子を有するアルキル基を意味し、メチルまたはエチルである。メチル基はＭｅまたはＣＨ３として示すことができる。
【００２３】
（１−３Ｃ）アルキルは、１から３個の炭素原子を有する分岐もしくは非分岐のアルキル基を意味し、メチル、エチル、プロピルまたはイソプロピルである。
【００２４】
（１−４Ｃ）アルキルは、１から４個の炭素原子を有する分岐もしくは非分岐のアルキル基を意味し、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチルであり、（１−３Ｃ）アルキル基が好ましい。
【００２５】
（１−５Ｃ）アルキルは、１から５個の炭素原子を有する分岐もしくは非分岐のアルキル基を意味し、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチルおよびイソペンチルであり、（１−４Ｃ）アルキル基が好ましい。
【００２６】
（１−６Ｃ）アルキルは、１から６個の炭素原子を有する分岐もしくは非分岐のアルキル基を意味し、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチルおよびｎ−ヘキシルである。（１−５Ｃ）アルキル基が好ましく、（１−４Ｃ）アルキルがより好ましい。ハロ（１−６Ｃ）アルキルは、１個および全部までの水素原子がハロゲンによって置き換わっている１から６個の炭素原子を有する分岐もしくは非分岐のアルキル基を意味し；ハロゲンは本明細書で定義の通りである。本発明で有用なそのような分岐もしくは直鎖のハロアルキル基の例には、独立に１以上のハロ、例えばフルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードで置換されているメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチルおよびｎ−ブチルなどがあるが、これらに限定されるものではない。「ハロアルキル」の例には、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、１−フルオロエチル、２−フルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチルおよびパーフルオロ−ｎ−プロピルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００２７】
（１−２Ｃ）アルコキシは、１から２個の炭素原子を有するアルコキシ基を意味し、そのアルキル部分は前記で定義のものと同じ意味を有する。
【００２８】
（２−４Ｃ）アルコキシは２から４個の炭素原子を有するアルコキシ基を意味し、例えばエトキシ、プロピルオキシ、ブチルオキシ、イソプロピルオキシ、イソブチルオキシおよびｔｅｒｔ−ブチルオキシである。エチルオキシおよびプロピルオキシが好ましく、エチルオキシ基がより好ましい。
【００２９】
（１−３Ｃ）アルコキシは１から３個の炭素原子を有するアルコキシ基を意味し、アルキル部分は前記で定義のものと同じ意味を有する。（１−２Ｃ）アルコキシ基が好ましい。
【００３０】
（１−４Ｃ）アルコキシは１から４個の炭素原子を有するアルコキシ基を意味し、アルキル部分は前記で定義のものと同じ意味を有する。（１−３Ｃ）アルコキシ基が好ましく、（１−２Ｃ）アルコキシ基が最も好ましい。
【００３１】
（１−５Ｃ）アルコキシは１から５個の炭素原子を有するアルコキシ基を意味し、アルキル部分は前記で定義のものと同じ意味を有する。（１−４Ｃ）アルコキシ基が好ましく、（１−３Ｃ）アルコキシ基がより好ましい。
【００３２】
（１−６Ｃ）アルコキシは１から６個の炭素原子を有するアルコキシ基を意味し、アルキル部分は前記で定義のものと同じ意味を有する。（１−５Ｃ）アルコキシ基が好ましく、（１−４Ｃ）アルコキシ基がより好ましい。
【００３３】
（２−４Ｃ）アルケニルは２から４個の炭素原子を有する分岐もしくは非分岐のアルケニル基を意味し、例えばエテニル、２−プロペニル、イソブテニルまたは２−ブテニルである。
【００３４】
（２−６Ｃ）アルケニルは、２から６個の炭素原子を有する分岐もしくは非分岐のアルケニル基を意味し、例えばエテニル、２−ブテニルおよびｎ−ペンテニルである。（２−４Ｃ）アルケニル基が好ましい。（２−４Ｃ）アルキニルは２から４個の炭素原子を有する分岐もしくは非分岐のアルキニル基を意味し、例えばエチニル、２−プロピニルまたは２−ブチニルである。
【００３５】
（２−６Ｃ）アルキニルは、２から６個の炭素原子を有する分岐もしくは非分岐のアルキニル基を意味し、例えばエチニル、プロピニル、ｎ−ブチニル、ｎ−ペンチニル、イソペンチニル、イソヘキシニルまたはｎ−ヘキシニルである。（２−４Ｃ）アルキニル基が好ましい。
【００３６】
（３−６Ｃ）シクロアルキルは、３から６個の炭素原子を有するシクロアルキル基を意味し、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルである。シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルが好ましい。
【００３７】
（３−７Ｃ）シクロアルキルは、３から７個の炭素原子を有するシクロアルキル基を意味し、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルである。シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルがより好ましい。
【００３８】
（３−１０Ｃ）シクロアルキルは、３から１０個の炭素原子を有するシクロアルキル基を意味し、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニルまたはシクロデシルである。（３−７Ｃ）シクロアルキル基が好ましい。シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルがより好ましい。
【００３９】
（１−５Ｃ）複素環アルキルは、１から５個の炭素原子、好ましくは２から５個の炭素原子、より好ましくは３から５個の炭素原子；およびＮ、Ｏおよび／またはＳから選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を有する複素環アルキル基を意味し、それは実現可能であればヘテロ原子、または炭素原子を介して結合していることができる。好ましいヘテロ原子はＮまたはＯである。好ましいものは、ピペリジン、モルホリン、ピロリジンおよびピペラジンである。最も好ましい（１−５Ｃ）複素環アルキルはピロリジンである。
【００４０】
（１−６Ｃ）複素環アルキルは、１から６個の炭素原子、好ましくは２から６個の炭素原子、より好ましくは３から５個の炭素原子；およびＮ、Ｏおよび／またはＳから選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を有する複素環アルキル基を意味し、それは実現可能であればヘテロ原子、または炭素原子を介して結合していることができる。好ましいヘテロ原子はＮまたはＯである。好ましいものは、ピペリジン、モルホリン、ピロリジンおよびピペラジンである。最も好ましい（１−６Ｃ）複素環アルキルはピロリジンである。
【００４１】
（２−５Ｃ）複素環アルキルは、２から５個の炭素原子、好ましくは３から５個の炭素原子；およびＮ、Ｏおよび／またはＳから選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を有する複素環アルキル基を意味し、それは実現可能であればヘテロ原子、または炭素原子を介して結合していることができる。好ましいヘテロ原子はＮまたはＯである。好ましいものは、ピペリジン、モルホリン、ピロリジンおよびピペラジンである。最も好ましい（２−５Ｃ）複素環アルキルはピペリジンである。
【００４２】
（２−６Ｃ）複素環アルキルは２から６個の炭素原子、好ましくは３から５個の炭素原子；およびＮ、Ｏおよび／またはＳから選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を有する複素環アルキル基を意味し、それは実現可能であればヘテロ原子、または炭素原子を介して結合していることができる。好ましいヘテロ原子はＮまたはＯである。好ましいものはピペリジン、モルホリン、ピロリジンおよびピペラジンである。最も好ましい（２−６Ｃ）複素環アルキルはピロリジンである。複素環アルキル基は、実現可能であればヘテロ原子を介して結合していることができる。
【００４３】
（３−７Ｃ）複素環アルキルは、３から７個の炭素原子、好ましくは３から５個の炭素原子およびＮ、Ｏおよび／またはＳから選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を有する複素環アルキル基を意味する。好ましいヘテロ原子はＮまたはＯである。好ましい（３−７Ｃ）複素環アルキル基はアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニルまたはモルホリニルである。より好ましい（３−７Ｃ）複素環アルキル基はピペリジニル、モルホリニルおよびピロリジニルである。複素環アルキル基は、実現可能な場合ヘテロ原子を介して結合していることができる。
【００４４】
（３−６Ｃ）シクロアルコキシは、環炭素原子を介して環外酸素原子に結合している前記で定義のものと同じ意味を有する３から６個の炭素原子を有するシクロアルキル基を意味する。
【００４５】
（３−７Ｃ）シクロアルコキシは、環炭素原子を介して環外酸素原子に結合している前記で定義のものと同じ意味を有する３から７個の炭素原子を有するシクロアルキル基を意味する。
【００４６】
（６−１０Ｃ）アリールは、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチルまたはインデニルなどの、６から１０個の炭素原子を有する芳香族炭化水素基を意味する。好ましい（６−１０Ｃ）アリール基はフェニルである。
【００４７】
（１−５Ｃ）ヘテロアリールは、１から５個の炭素原子およびＮ、Ｏおよび／またはＳから選択される１から４個のヘテロ原子を有する置換されているか置換されていない芳香族基を意味する。（１−５Ｃ）ヘテロアリールは置換されていても良い。好ましい（１−５Ｃ）ヘテロアリール基は、テトラゾリル、イミダゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリミジル、トリアジニル、チエニルまたはフリルであり、より好ましい（１−５Ｃ）ヘテロアリールはピリミジルである。
【００４８】
（１−９Ｃ）ヘテロアリールは、１から９個の炭素原子およびＮ、Ｏおよび／またはＳから選択される１から４個のヘテロ原子を有する置換されているか置換されていない芳香族基を意味する。（１−９Ｃ）ヘテロアリールは置換されていても良い。好ましい（１−９Ｃ）ヘテロアリール基は、キノリン、イソキノリンおよびインドールである。
【００４９】
（６−１０Ｃ）アリールオキシは、環炭素を介して環外酸素原子に結合している前記で定義のものと同じ意味を有する（６−１０Ｃ）アリール基を意味する。
【００５０】
（６−１０Ｃ）アリールカルボニルは、前記で定義のものと同じ意味を有する（６−１０Ｃ）アリール基で置換されているカルボニル基を意味する。
【００５１】
（３−１０Ｃ）シクロアルキルアミノは、前記で定義のものと同じ意味を有する３から１０個の炭素原子を含むシクロアルキル基でモノ置換されたアミノ基を意味する。
【００５２】
（１−６Ｃ）アルキルアミノは、前記で定義のものと同じ意味を有する１から６個の炭素原子を含むアルキル基でモノ置換されたアミノ基を意味する。好ましい（１−６Ｃ）アルキルアミノ基はメチルアミノである。
【００５３】
ジ［（１−６Ｃ）アルキル］アミノは、それぞれ独立に１から６個の炭素原子を含み、前記で定義のものと同じ意味を有するアルキル基でジ置換されたアミノ基を意味する。好ましいジ［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ基はジメチルアミノである。
【００５４】
ジ［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ（１−６Ｃ）アルキルは、１から６個の炭素原子を有し、前記で定義のものと同じ意味を有するジ［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ基で置換されている前記で定義のものと同じ意味を有するアルキル基を意味する。
【００５５】
（６−１０Ｃ）アリールアミノは、前記で定義のものと同じ意味を有する６から１０個の炭素原子を含むアリール基でモノ置換されたアミノ基を意味する。好ましい（６−１０Ｃ）アリールアミノ基はフェニルアミノである。
【００５６】
ヒドロキシ（１−６Ｃ）アルキルは、１級ヒドロキシル基で置換された前記で定義の（１−６Ｃ）アルキル基を意味する。
【００５７】
アミノ（１−６Ｃ）アルキルは、アミノ基で置換された前記で定義の（１−６Ｃ）アルキル基を意味する。
【００５８】
アミノ（３−７Ｃ）シクロアルキルは、アミノ基で置換された前記で定義のものと同じ意味を有する（３−７Ｃ）シクロアルキル基を意味する。
【００５９】
トリフルオロメチルカルボニルは、トリフルオロメチル基で置換されたカルボニル基を意味する。
【００６０】
（１−３Ｃ）アルキルカルボニルは、１から３個の炭素原子を有し、前記で定義のものと同じ意味を有するアルキル基で置換されているカルボニル基を意味する。
【００６１】
（１−６Ｃ）アルキルカルボニルは、１から６個の炭素原子を有し、前記で定義のものと同じ意味を有するアルキル基で置換されているカルボニル基を意味する。
【００６２】
（１−３Ｃ）アルキルカルボニルオキシは、前記で定義のものと同じ意味を有する（１−３Ｃ）アルキルカルボニル基で置換されているオキシ基を意味する。
【００６３】
（１−５Ｃ）ヘテロアリールカルボニルは、１から５個の炭素原子を有し、前記で定義のものと同じ意味を有するヘテロアリール基で置換されているカルボニル基を意味する。
【００６４】
（１−６Ｃ）アルキルアミノカルボニルは、前記で定義の（１−６Ｃ）アルキルアミノ基で置換されているカルボニル基を意味する。
【００６５】
（１−４Ｃ）アルキルアミノカルボニルは、アミノ基で置換されているカルボニル基を意味する。前記アミノ基は、１から４個の炭素原子を有し、前記で定義のものと同じ意味を有するアルキル基でモノ置換されている。
【００６６】
ジ［（１−４Ｃ）アルキル］アミノカルボニルは、アミノ基で置換されたカルボニル基を意味する。前記アミノ基は、それぞれ独立に１から４個の炭素原子を有し、前記で定義のものと同じ意味を有するアルキル基でジ置換されている。
【００６７】
（１−６Ｃ）アルコキシカルボニルは、前記で定義の１から６個の炭素原子を有するアルキル部分を有するアルコキシ基で置換されたカルボニル基を意味する。
【００６８】
（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル（１−４Ｃ）アルキルは、前記で定義の（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル基で置換されている前記で定義の１から４個の炭素原子を有するアルキル基を意味する。
【００６９】
（１−６Ｃ）アルコキシジカルボニル（１−４Ｃ）アルキルは、カルボニル基で置換されており、前記カルボニル基が（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル基で置換されている前記で定義の１から４個の炭素原子を有するアルキル基を意味する。
【００７０】
（１−６Ｃ）アルキルカルボニル（２−５Ｃ）複素環アルキルは、前記で定義の（１−６Ｃ）アルキルカルボニル基で置換された前記で定義の（２−５Ｃ）複素環アルキル基を意味する。
【００７１】
（６−１０Ｃ）アリールカルボニル（２−５Ｃ）複素環アルキルは、アリールカルボニル基で置換され、そのアリール部分が６から１０個の炭素原子を有し、前記で定義の通りである前記で定義の（２−５Ｃ）複素環アルキル基を意味する。
【００７２】
（１−６Ｃ）アルキルスルホニル（２−５Ｃ）複素環アルキルは、アルキルスルホニル基で置換されており、そのアルキル部分が１から６個の炭素原子を有し、前記で定義の通りである前記で定義の（２−５Ｃ）複素環アルキル基を意味する。
【００７３】
（３−７Ｃ）シクロアルキルカルボニルは、前記で定義の３から７個の炭素原子を有するシクロアルキル基で置換されたカルボニル基を意味する。
【００７４】
（３−７Ｃ）シクロアルキルカルボニル（１−５Ｃ）複素環アルキルは、前記で定義の（３−７Ｃ）シクロアルキルカルボニルで置換された（１−５Ｃ）複素環アルキル基を意味する。
【００７５】
（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル（１−４Ｃ）アルキルアミノ（３−７Ｃ）シクロアルキルは、アミノ基で置換されている前記で定義の３から７個の炭素原子を有するシクロアルキル基を意味する。前記アミノ基は、前記で定義の（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル（１−４Ｃ）アルキル基でモノ置換されている。
【００７６】
（３−７Ｃ）シクロアルケニルは、３から７個の炭素原子、好ましくは５から７個の炭素原子を有するシクロアルケニル基を意味する。好ましい（３−７Ｃ）シクロアルケニル基はシクロペンテニルまたはシクロヘキセニルである。シクロヘキセニル基が最も好ましい。
【００７７】
（２−６Ｃ）複素環アルケニルは、２から６個の炭素原子、好ましくは３から５個の炭素原子；およびＮ、Ｏおよび／またはＳから選択される１個のヘテロ原子を有する複素環アルケニル基を意味する。好ましい（２−６Ｃ）複素環アルケニル基は、オキシシクロヘキセニルおよびアザシクロヘキセニル基である。
【００７８】
（３−７Ｃ）複素環アルケニルは、３から７個の炭素原子、好ましくは３から６個の炭素原子、より好ましくは３から５個の炭素原子；およびＮ、Ｏおよび／またはＳから選択される１個のヘテロ原子を有する複素環アルケニル基を意味する。好ましい（３−７Ｃ）複素環アルケニル基は、オキシシクロヘキセニルおよびアザシクロヘキセニル基である。
【００７９】
（１−４Ｃ）チオアルキル（１−６Ｃ）アルキルは、アルキル部分が１から４個の炭素原子を有し、前記で定義の通りであるチオアルキル基で置換されている、前記で定義のものと同じ意味を有する１から６個の炭素原子を有するアルキル基を意味する。
【００８０】
（１−４Ｃ）アルキルスルホニル（１−６Ｃ）アルキルは、アルキル部分が１から４個の炭素原子を有し、前記で定義の通りであるアルキルスルホニル基で置換されている前記で定義のものと同じ意味を有する１から６個の炭素原子を有するアルキル基を意味する。
【００８１】
（３−７Ｃ）シクロアルキル（１−４Ｃ）アルキルは、前記で定義の３から７個の炭素原子を有するシクロアルキル基で置換されている前記で定義のものと同じ意味を有する１から４個の炭素原子を有するアルキル基を意味する。
【００８２】
（３−７Ｃ）シクロアルコキシ（１−４Ｃ）アルキルは、前記で定義の３から７個の炭素原子を有するシクロアルコキシ基で置換されている前記で定義のものと同じ意味を有する１から４個の炭素原子を有するアルキル基を意味する。シクロアルコキシ基は、環外酸素を介してアルキル基に連結している。
【００８３】
（６−１０Ｃ）アリール（１−４Ｃ）アルキルは、前記で定義の６から１０個の炭素原子を有するアリール基で置換されている前記で定義のものと同じ意味を有する１から４個の炭素原子を有するアルキル基を意味する。好ましい（６−１０Ｃ）アリール（１−４Ｃ）アルキルはフェニル−メチレンである。
【００８４】
（６−１０Ｃ）アリール（１−６Ｃ）アルキルは、前記で定義の６から１０個の炭素原子を有するアリール基で置換されている前記で定義のものと同じ意味を有する１から６個の炭素原子を有するアルキル基を意味する。
【００８５】
（６−１０Ｃ）アリール（１−６Ｃ）アルコキシは、前記で定義の６から１０個の炭素原子を有するアリール基で置換されている、アルキル部分が前記で定義のものと同じ意味を有する１から６個の炭素原子を有するアルコキシ基を意味する。
【００８６】
（１−５Ｃ）ヘテロアリール（１−４Ｃ）アルキルは、前記で定義の１から５個の炭素原子を有するヘテロアリール基で置換されている、前記で定義のものと同じ意味を有する１から４個の炭素原子を有するアルキル基を意味する。好ましい（１−５Ｃ）ヘテロアリール（１−４Ｃ）アルキルは、ピラゾール−メチレンである。
【００８７】
（１−５Ｃ）ヘテロアリール（１−６Ｃ）アルキルは、前記で定義の１から５個の炭素原子を有するヘテロアリール基で置換されている前記で定義のものと同じ意味を有する１から６個の炭素原子を有するアルキル基を意味する。
【００８８】
（２−５Ｃ）複素環アルキル（１−６Ｃ）アルキルは、前記で定義の２から５個の炭素原子を有する複素環アルキル基で置換されている、前記で定義のものと同じ意味を有する１から６個の炭素原子を有するアルキル基を意味する。
【００８９】
（１−４Ｃ）アルコキシ（１−６Ｃ）アルキルは、アルキル部分が１から４個の炭素原子を有し、前記で定義の通りであるアルコキシ基で置換されている、前記で定義のものと同じ意味を有する１から６個の炭素原子を有するアルキル基を意味する。「アルコキシアルキル」の例には、メトキシメチル、１−メトキシエチル、２−エトキシエチルおよび１，１−ジメトキシエチルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００９０】
（１−４Ｃ）アルコキシ［（２−４Ｃ）アルコキシ］ｍ（１−６Ｃ）アルキルは、１以上の（２−４Ｃ）アルキルオキシ基で置換されている、前記で定義のものと同じ意味を有する１から６個の炭素原子を有する（１−６Ｃ）アルキル基を意味し、すなわちｍは１以上の整数であり、アルコキシ基は互いに直線的に連結されている。最後の（２−４Ｃ）アルキルオキシ基は（１−４Ｃ）アルキルオキシ基で置換されている。（１−４Ｃ）アルコキシ［（２−４Ｃ）アルコキシ］ｍ（１−６Ｃ）アルキル基において、好ましい（１−４Ｃ）アルコキシ基はメトキシであり、好ましい（２−４Ｃ）アルコキシはエトキシであり、好ましい（１−６Ｃ）アルキルはエチルであり、好ましくはｍは１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０であり、ｍは１、３または７であることがより好ましい。（１−４Ｃ）アルコキシ［（２−４Ｃ）アルコキシ］ｍ（１−６Ｃ）アルキルには、ポリエチレングリコールで置換された（１−６Ｃ）アルキル基が含まれる。
【００９１】
アミノ（１−４Ｃ）アルコキシ［（２−４Ｃ）アルコキシ］ｍ（１−６Ｃ）アルキルは、（１−４Ｃ）アルコキシ基がアミノ基で置換されている（１−４Ｃ）アルコキシ［（２−４Ｃ）アルコキシ］ｍ（１−６Ｃ）アルキル基を意味する。
【００９２】
ヒドロキシ（１−６Ｃ）アルキルは、１、２もしくは３個の水素原子がヒドロキシル基によって置き換わっている１から６個の炭素原子を有する分岐もしくは非分岐のアルキル基を意味する。「ヒドロキシアルキル」の例には、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチルおよび１，２−ジヒドロキシエチルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００９３】
ジ［ヒドロキシ］（１−６Ｃ）アルキルは、２個のヒドロキシル基で置換されている前記で定義の１から６個の炭素原子を有するアルキル基を意味する。
【００９４】
多官能基を有する上記の定義では、結合箇所は最後の基でのものである。
【００９５】
置換基の定義において、前記置換基の「アルキル基の全て」が置換されていても良いと示されている場合、それはアルコキシ基のアルキル部分も含む。
【００９６】
式Ｉの環における円形は、その環が芳香族であることを示す。
【００９７】
形成される環に応じて、Ｗ、Ｘ、ＹまたはＺにおいて存在する場合、窒素は水素を有していても良い。
【００９８】
「置換されている」という用語は、指定された原子／複数原子上の１以上の水素が、指定された基からの選択肢で置き換わっていることを意味し、ただし既存の環境下での指定原子の正常な価数を超えず、その置換によって安定な化合物となる。置換基および／または可変要素の組み合わせは、そのような組み合わせによって安定な化合物を生じる場合にのみ許容される。「安定な化合物」または「安定な構造」は、反応混合物および製剤から効果的な治療薬への有用な程度の純度までの単離を耐えるだけの堅牢さを有する化合物または構造と定義されている。
【００９９】
「置換されていても良い」という用語は、指定されている基、遊離基または部分での適宜の置換を意味する。
【０１００】
医薬として許容される塩という用語は、当業界では公知である。それらは、本発明の化合物の最終的な単離および精製時に得ることができるか、塩酸、リン酸もしくは硫酸などの好適な鉱酸と、または例えばアスコルビン酸、クエン酸、酒石酸、乳酸、マレイン酸、マロン酸、フマル酸、グリコール酸、コハク酸、プロピオン酸、酢酸、メタンスルホン酸などの有機酸と遊離塩基を反応させることで分離することができる。酸官能基を、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムもしくは水酸化リチウムなどの有機または無機塩基と反応させることができる。
【０１０１】
本発明の態様
１態様において本発明は、
Ｂ１がＣ（Ｒ７）であり、Ｂ２がＣ（Ｒ８）であり、Ｂ３がＣ（Ｒ９）であり、Ｂ４がＣ（Ｒ１０）である；または
Ｂ１がＮであり、Ｂ２がＮであり、Ｂ３がＣ（Ｒ９）であり、Ｂ４がＣ（Ｒ１０）である；または
Ｂ１がＮであり、Ｂ２がＣ（Ｒ８）であり、Ｂ３がＮであり、Ｂ４がＣ（Ｒ１０）である；または
Ｂ１がＮであり、Ｂ２がＣ（Ｒ８）であり、Ｂ３がＣ（Ｒ９）であり、Ｂ４がＮである；または
Ｂ１がＣ（Ｒ７）であり、Ｂ２がＣ（Ｒ８）であり、Ｂ３がＮであり、Ｂ４がＮである；または
Ｂ１がＣ（Ｒ７）であり、Ｂ２がＮであり、Ｂ３がＣ（Ｒ９）であり、Ｂ４がＮである式Ｉによる化合物に関するものである。
【０１０２】
別の態様において本発明は、環Ｋが次のように定義され、Ｂ１がＣ（Ｒ７）であり、Ｂ２がＣ（Ｒ８）であり、Ｂ３がＣ（Ｒ９）であり、Ｂ４がＣ（Ｒ１０）であり、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０がそれぞれＨまたはハロゲンである式Ｉの化合物に関するものである。
【０１０３】
さらに別の態様において本発明は、環Ｌが、ピリジル、ピリミジル、ピリダジル、トリアジニル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、チアジアゾリルおよびイソチアゾリルからなる群から選択される式Ｉによる化合物に関するものである。
【０１０４】
さらに別の態様において本発明は、環Ｌが、ピリジル、ピリミジルおよびチアゾリルからなる群から選択される式Ｉによる化合物に関するものである。別の態様において本発明は、Ｒ５が水素、フッ素、塩素、ＣＮ、シクロプロピル、（１−３Ｃ）アルキルおよび（１−２Ｃ）アルコキシからなる群から選択され；そのうちの（１−３Ｃ）アルキル基が１以上のハロゲンで置換されていても良い式Ｉによる化合物に関するものである。
【０１０５】
別の態様において本発明は、Ｒ５が水素、フッ素、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、メトキシおよびトリフルオロメチルからなる群から選択される式Ｉによる化合物に関するものである。
【０１０６】
別の態様において本発明は、Ｒ１が、Ｒ２１Ｃ（Ｏ）、Ｒ２２ＮＨＣ（Ｏ）、Ｒ２３Ｃ（Ｏ）ＮＨ、Ｒ２５ＳＯ２、（３−７Ｃ）シクロアルキル（１−４Ｃ）アルキル、（６−１０Ｃ）アリール（１−４Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキル、（１−５Ｃ）ヘテロアリール（１−４Ｃ）アルキル、ハロ（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−６Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ（１−６Ｃ）アルキルおよび（１−６Ｃ）アルコキシルからなる群から選択される式Ｉによる化合物に関するものである。
【０１０７】
さらに別の態様において本発明は、Ｒ１が、Ｒ２１Ｃ（Ｏ）、Ｒ２２ＮＨＣ（Ｏ）、Ｒ２３Ｃ（Ｏ）ＮＨ、（６−１０Ｃ）アリール（１−４Ｃ）アルキル、（１−５Ｃ）ヘテロアリール（１−４Ｃ）アルキル、ハロ（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−６Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ（１−６Ｃ）アルキルおよび（１−６Ｃ）アルコキシルからなる群から選択される式Ｉによる化合物に関するものである。
【０１０８】
Ｒ１において、好ましい（６−１０Ｃ）アリール（１−４Ｃ）アルキルはフェニル−メチレンであり、好ましい（１−５Ｃ）ヘテロアリール（１−４Ｃ）アルキルはピラゾール−メチレンである。
【０１０９】
別の態様において本発明は、Ｒ１が、Ｒ２１Ｃ（Ｏ）、Ｒ２２ＮＨＣ（Ｏ）およびＲ２３Ｃ（Ｏ）ＮＨからなる群から選択される式Ｉによる化合物に関するものである。
【０１１０】
別の態様において本発明は、
【０１１１】
【化６】
2014520866.tif 000008
が、
【０１１２】
【化７】
2014520866.tif 000009
からなる群から選択され、
Ｔが、Ｏ、ＳまたはＣＨ２であり；
Ａ６がＣまたはＮであり；
ｚが０、１または２である式Ｉによる化合物に関するものである。
【０１１３】
さらに別の態様において本発明は、
【０１１４】
【化８】
2014520866.tif 000010
が、
【０１１５】
【化９】
2014520866.tif 000011
2014520866.tif 000012
からなる群から選択される式Ｉによる化合物に関するものである。
【０１１６】
上記の構造で示されるＡ３は、式Ｉの環ＧにおけるＡ３に相当する。
【０１１７】
このましくは、
【０１１８】
【化１０】
2014520866.tif 000013
は、
【０１１９】
【化１１】
2014520866.tif 000014
からなる群から選択される。
【０１２０】
より好ましくは、
【０１２１】
【化１２】
2014520866.tif 000015
は、
【０１２２】
【化１３】
2014520866.tif 000016
からなる群から選択される。
【０１２３】
やはり、上記で示したように、構造において示されたＡ３は、式Ｉの環ＧにおけるＡ３に相当する。
【０１２４】
さらに別の態様において本発明は、Ｒ２１が、ジ［ヒドロキシ］（１−６Ｃ）アルキル、ジ［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ（１−６Ｃ）アルキル、アミノ（３−７Ｃ）シクロアルキル、（６−１０Ｃ）アリールオキシ、（６−１０Ｃ）アリールカルボニル（２−５Ｃ）複素環アルキル、（３−７Ｃ）シクロアルキルカルボニル（１−５Ｃ）複素環アルキル、（３−７Ｃ）シクロアルキル、（３−６Ｃ）シクロアルコキシ、（３−１０Ｃ）シクロアルキルアミノ、（３−１０Ｃ）シクロアルキル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル（２−５Ｃ）複素環アルキル、（１−６Ｃ）アルキルカルボニル（２−５Ｃ）複素環アルキル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−５Ｃ）ヘテロアリールカルボニル、（１−５Ｃ）ヘテロアリール（１−４Ｃ）アルキル、（１−５Ｃ）複素環アルキル、（１−４Ｃ）チオアルキル（１−６Ｃ）アルキル、ジ［（１−４Ｃ）アルキル］アミノカルボニル、（１−４Ｃ）アルキルスルホニル（１−６Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルキルアミノカルボニル、（１−４Ｃ）アルコキシ（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ、アミノ（１−６Ｃ）アルキル、（６−１０Ｃ）アリールアミノ、（３−７Ｃ）シクロアルコキシ、（２−５Ｃ）複素環アルキル、（１−６Ｃ）シクロアルキル、（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル（１−４Ｃ）アルキル、（１−５Ｃ）ヘテロアリール、（１−４Ｃ）アルコキシ［（２−４Ｃ）アルコキシ］ｍ（１−６Ｃ）アルキルおよびアミノ（１−４Ｃ）アルコキシ［（２−４Ｃ）アルコキシ］ｍ（１−６Ｃ）アルキルからなる群から選択される式Ｉによる化合物に関するものである。Ｒ２１は、Ｒ２１１で置換されていても良い。
【０１２５】
好ましくは、Ｒ２１は、（３−７Ｃ）シクロアルキルカルボニル（１−５Ｃ）複素環アルキル、（３−７Ｃ）シクロアルキル、（３−６Ｃ）シクロアルコキシ、（３−１０Ｃ）シクロアルキルアミノ、（３−１０Ｃ）シクロアルキル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル（２−５Ｃ）複素環アルキル、（１−６Ｃ）アルキルカルボニル（２−５Ｃ）複素環アルキル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−５Ｃ）ヘテロアリールカルボニル、（１−５Ｃ）ヘテロアリール（１−４Ｃ）アルキル、（１−５Ｃ）複素環アルキル、（１−４Ｃ）チオアルキル（１−６Ｃ）アルキル、ジ［（１−４Ｃ）アルキル］アミノカルボニル、（１−４Ｃ）アルコキシ［（２−４Ｃ）アルコキシ］ｍ（１−６Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルキルスルホニル（１−６Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルキルアミノカルボニル、（１−４Ｃ）アルコキシ（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ、アミノ（１−６Ｃ）アルキル、（６−１０Ｃ）アリールアミノ、（３−７Ｃ）シクロアルコキシ、（２−５Ｃ）複素環アルキル、（１−６Ｃ）シクロアルキル、（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル（１−４Ｃ）アルキルおよび（１−５Ｃ）ヘテロアリールからなる群から選択される。Ｒ２１は、Ｒ２１１で置換されていても良い。
【０１２６】
より好ましくは、Ｒ２１は、（３−７Ｃ）シクロアルキル、（３−６Ｃ）シクロアルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル（２−５Ｃ）複素環アルキル、（１−４Ｃ）チオアルキル（１−６Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルキルスルホニル（１−６Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ（１−６Ｃ）アルキル、（３−７Ｃ）シクロアルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルおよび（１−５Ｃ）ヘテロアリールからなる群から選択される。Ｒ２１は、Ｒ２１１で置換されていても良い。
【０１２７】
最も好ましくは、Ｒ２１は、Ｒ２１１で置換されていても良く、置換されているＲ２１は、
【０１２８】
【化１４】
2014520866.tif 000017
からなる群から選択される。
【０１２９】
別の態様において本発明は、式Ｉによる化合物に関するものである。Ｒ２２は、（３−７Ｃ）シクロアルキル（１−４Ｃ）アルキル、（３−７Ｃ）シクロアルキル、（３−７Ｃ）シクロアルコキシ（１−４Ｃ）アルキル、（３−６Ｃ）シクロアルコキシ、（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）チオアルキル（１−６Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルキルスルホニル（１−６Ｃ）アルキルおよび（１−４Ｃ）アルコキシ（１−６Ｃ）アルキルからなる群から選択される。Ｒ２２は、Ｒ２２１で置換されていても良い。好ましくは、Ｒ２２は、（３−７Ｃ）シクロアルキル、（３−７Ｃ）シクロアルコキシ（１−４Ｃ）アルキル、（３−６Ｃ）シクロアルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルおよび（１−４Ｃ）アルコキシ（１−６Ｃ）アルキルからなる群から選択される。Ｒ２２は、Ｒ２２１で置換されていても良い。
【０１３０】
最も好ましくは、Ｒ２２はＲ２２１で置換されていても良く、Ｒ２２は、
【０１３１】
【化１５】
2014520866.tif 000018
からなる群から選択される。
【０１３２】
別の態様において本発明は、式Ｉによる化合物に関するものである。Ｒ２３は、（６−１０Ｃ）アリール（１−６Ｃ）アルコキシ、（３−７Ｃ）シクロアルキル、（３−７Ｃ）シクロアルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、（１−６Ｃ）アルキルおよび（１−４Ｃ）アルコキシ（１−６Ｃ）アルキルからなる群から選択される。Ｒ２３は、Ｒ２３１で置換されていても良い。
【０１３３】
好ましくは、Ｒ２３は、（３−７Ｃ）シクロアルキル、（３−７Ｃ）シクロアルコキシおよび（１−４Ｃ）アルコキシ（１−６Ｃ）アルキルからなる群から選択され、Ｒ２３は、Ｒ２３１で置換されていても良い。
【０１３４】
最も好ましくは、Ｒ２３は、
【０１３５】
【化１６】
2014520866.tif 000019
からなる群から選択され、Ｒ２３はＲ２３１で置換されていても良い。
【０１３６】
さらに別の態様において本発明は、Ｒ２４が（３−７Ｃ）シクロアルキルおよび（１−６Ｃ）アルキルからなる群から選択され、Ｒ２４がＲ２４１で置換されていても良い式Ｉによる化合物に関するものである。
【０１３７】
最も好ましくは、Ｒ２４は、
【０１３８】
【化１７】
2014520866.tif 000020
からなる群から選択され、Ｒ２４はＲ２４１で置換されていても良い。
【０１３９】
さらに別の態様において本発明は、Ｒ２５が（３−７Ｃ）シクロアルキルおよび（１−６Ｃ）アルキルからなる群から選択され、Ｒ２５がＲ２５１で置換されていても良い式Ｉによる化合物に関するものである。
【０１４０】
好ましくは、Ｒ２５は、
【０１４１】
【化１８】
2014520866.tif 000021
からなる群から選択され、Ｒ２５は、Ｒ２５１で置換されていても良い。
【０１４２】
さらに別の態様において本発明は、適宜の置換基Ｒ２１１、Ｒ２２１、Ｒ２３１、Ｒ２４１およびＲ２５１が独立に、１以上のハロゲン、ＣＦ３、ＯＣＦ３、オキソ、ヒドロキシ、シアノ、（１−６Ｃ）アルキル、（３−７Ｃ）シクロアルコキシ、ジ［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（１−４Ｃ）アルコキシ（１−６Ｃ）アルキル、（１−５Ｃ）ヘテロアリールおよび（２−５Ｃ）複素環アルキルからなる群から選択され、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４およびＲ２５がそれぞれ１から４個の置換基Ｒ２１１、Ｒ２２１、Ｒ２３１、Ｒ２４１およびＲ２５１で置換されていても良い式Ｉによる化合物に関するものである。
【０１４３】
好ましくは、適宜の置換基Ｒ２１１、Ｒ２２１、Ｒ２３１、Ｒ２４１およびＲ２５１は独立に、Ｆ、ヒドロキシル、（１−３Ｃ）アルキルおよびジメチルアミノからなる群から選択される。
【０１４４】
さらに別の態様において本発明は、Ｒ１１がＨ、２Ｈ、Ｆ、ＣＩ、Ｂｒ、Ｍｅ、Ｃ２Ｈ３、エチル、シクロプロピルおよびビニルからなる群から選択される式Ｉによる化合物に関するものである。好ましくは、Ｒ１１はＨである。
【０１４５】
さらに別の態様において本発明は、Ａ１からＡ４がＣまたはＮであり、二環式環系Ｅ−Ｇが、
【０１４６】
【化１９】
2014520866.tif 000022
からなる群から選択される式Ｉによる化合物に関するものである。
【０１４７】
さらに別の態様において本発明は、Ａ１からＡ４がＣまたはＮであり、二環式環系Ｅ−Ｇが
【０１４８】
【化２０】
2014520866.tif 000023
である式Ｉによる化合物に関するものである。
【０１４９】
１態様において本発明は、下記式Ｉａを有する化合物またはそれの医薬として許容される塩もしくは溶媒和物に関する。
【０１５０】
【化２１】
2014520866.tif 000024
別の態様において本発明は、式Ｉｂを有する化合物またはそれの医薬として許容される塩もしくは溶媒和物に関する。
【０１５１】
【化２２】
2014520866.tif 000025
別の態様において本発明は、式Ｉｃを有する化合物またはそれの医薬として許容される塩もしくは溶媒和物に関する。
【０１５２】
【化２３】
2014520866.tif 000026
別の態様において本発明は、式Ｉｄを有する化合物またはそれの医薬として許容される塩もしくは溶媒和物に関する。
【０１５３】
【化２４】
2014520866.tif 000027
本発明は、Ａ１からＡ６、Ｂ１からＢ４、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ３、Ｒ４，Ｒ５およびＲｘならびに上記で本明細書において定義の本発明の各種態様における全ての置換基についての全ての具体的な定義が式Ｉの６−５員縮合ピリジン環化合物またはそれの医薬として許容される塩の定義の範囲内のあらゆる組み合わせで現れる化合物に関するものでもある。
【０１５４】
さらに別の態様において本発明は、
４−（８−アミノ−３−（（トランス）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド；
４−（８−アミノ−３−（（トランス）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド；
４−（８−アミノ−３−（（トランス）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（４−プロピルピリジン−２−イル）ベンズアミド；
４−（８−アミノ−３−（（トランス）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（５−エチルチアゾール−２−イル）ベンズアミド；
４−（８−アミノ−３−（（トランス）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（４−メチルピリジン−２−イル）ベンズアミド；
４−（８−アミノ−３−（（トランス）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（４−イソプロピルピリジン−２−イル）ベンズアミド；
４−（８−アミノ−３−（（トランス）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（４−シクロプロピルピリジン−２−イル）ベンズアミド；
４−（８−アミノ−３−（（トランス）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）ベンズアミド；
４−（８−アミノ−３−（（トランス）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−２−メトキシ−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド；
４−（８−アミノ−３−（（トランス）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−３−メチル−Ｎ−（４−プロピルピリジン−２−イル）ベンズアミド；
４−（８−アミノ−３−（（トランス）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−２−メトキシ−Ｎ−（４−プロピルピリジン−２−イル）ベンズアミド；
４−（８−アミノ−３−（（トランス）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−２−フルオロ−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド；
４−（８−アミノ−３−（（トランス）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−２−フルオロ−Ｎ−（４−プロピルピリジン−２−イル）ベンズアミド；
４−（８−アミノ−３−（（トランス）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（６−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）ベンズアミド；
４−（８−アミノ−３−（（トランス）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］チアゾール−２−イル）ベンズアミド；
４−（８−アミノ−３−（（トランス）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−３−メチル−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド；
４−（８−アミノ−３−（（トランス）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）ベンズアミド；
４−（８−アミノ−３−（（トランス）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）ベンズアミド；
４−（８−アミノ−３−（（トランス）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（４−エチルピリジン−２−イル）ベンズアミド；
４−（８−アミノ−３−（（トランス）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（４−フェニルピリジン−２−イル）ベンズアミド；
４−（８−アミノ−３−（（トランス）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（４−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド；
４−（８−アミノ−３−（（トランス）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）−１−ナフトアミド；
４−（８−アミノ−３−（（トランス）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−２−クロロ−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド；
４−（８−アミノ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（４−プロピルピリジン−２−イル）ベンズアミド；
４−（８−アミノ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド；
４−（８−アミノ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（４−シアノピリジン−２−イル）ベンズアミド；
４−（８−アミノ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド；
４−（８−アミノ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（５−エチルチアゾール−２−イル）ベンズアミド；
４−（８−アミノ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンズアミド；
４−（８−アミノ−３−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（４−プロピルピリジン−２−イル）ベンズアミド；
４−（８−アミノ−３−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド；
４−（８−アミノ−３−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（６−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）ベンズアミド；
４−（８−アミノ−３−（テトラヒドロフラン−３−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（４−シアノピリジン−２−イル）ベンズアミド；
４−（８−アミノ−３−（２，２−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド；
４−（８−アミノ−３−（２，２−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド；
４−（８−アミノ−３−（２，２−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（４−プロピルピリジン−２−イル）ベンズアミド；
４−（８−アミノ−３−（２，２−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（４−シアノピリジン−２−イル）ベンズアミド；
酢酸（トランス）−４−（８−アミノ−１−（４−（５−エチルチアゾール−２−イルカルバモイル）フェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）シクロヘキシル；
４−（８−アミノ−３−（（シス）−４−メトキシシクロヘキシル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（５−エチルチアゾール−２−イル）ベンズアミド；
４−（８−アミノ−３−（（シス）−４−メトキシシクロヘキシル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド；
４−（８−アミノ−３−（（シス）−４−メトキシシクロヘキシル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（４−シアノピリジン−２−イル）ベンズアミド；
４−（８−アミノ−３−（（シス）−４−メトキシシクロヘキシル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（４−プロピルピリジン−２−イル）ベンズアミド；
４−（８−アミノ−３−シクロペンチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド；
４−（８−アミノ−３−シクロペンチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（４−シアノピリジン−２−イル）ベンズアミド；
４−（８−アミノ−３−シクロペンチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド；
（Ｒ）−４−（８−アミノ−３−（１−プロピオニルピペリジン−３−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド；
（Ｒ）−３−（８−アミノ−１−（４−（ピリジン−２−イルカルバモイル）フェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボン酸エチル；
（Ｒ）−３−（８−アミノ−１−（４−（ピリジン−２−イルカルバモイル）フェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）−Ｎ−エチルピペリジン−１−カルボキサミド；
（Ｒ）−４−（８−アミノ−３−（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−３−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド；
（Ｒ）−４−（８−アミノ−３−（１−（３−メトキシプロパノイル）ピペリジン−３−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド；
（Ｒ）−４−（８−アミノ−３−（１−（４−（ジメチルアミノ）ブタノイル）ピペリジン−３−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド；
（Ｒ）−４−（８−アミノ−３−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−３−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド；
（Ｒ）−４−（８−アミノ−３−（１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン−３−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド；
（Ｒ）−４−（８−アミノ−３−（１−（５−アミノペンタノイル）ピペリジン−３−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド；
４−（８−アミノ−３−（（Ｒ）−１−（（トランス）−４−アミノシクロヘキサンカルボニル）ピペリジン−３−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド；
４−（８−アミノ−３−（（３Ｒ）−１−（テトラヒドロフラン−３−カルボニル）ピペリジン−３−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド；
４−（８−アミノ−３−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−メトキシプロパノイル）ピペリジン−３−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド；
４−（８−アミノ−３−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−メチルブタノイル）ピペリジン−３−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド；
（Ｒ）−４−（８−アミノ−３−（１−（シクロブタンカルボニル）ピペリジン−３−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（４−シクロプロピルピリジン−２−イル）ベンズアミド；
（Ｒ）−４−（８−アミノ−３−（１−プロピオニルピペリジン−３−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（４−シクロプロピルピリジン−２−イル）ベンズアミド；
（Ｒ）−４−（８−アミノ−３−（１−（３−メトキシプロパノイル）ピペリジン−３−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（４−シクロプロピルピリジン−２−イル）ベンズアミド；
４−（８−アミノ−３−（（３Ｒ）−１−（２−メチルシクロプロパンカルボニル）ピペリジン−３−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（４−シクロプロピルピリジン−２−イル）ベンズアミド；
（Ｒ）−３−（８−アミノ−１−（４−（４−シクロプロピルピリジン−２−イルカルバモイル）フェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）−Ｎ−エチルピペリジン−１−カルボキサミド；
（Ｒ）−４−（８−アミノ−３−（１−（２−フルオロ−２−メチルプロパノイル）ピペリジン−３−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（４−シクロプロピルピリジン−２−イル）ベンズアミド；
（Ｒ）−４−（８−アミノ−３−（１−プロピオニルピペリジン−３−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（６−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）ベンズアミド；
（Ｒ）−４−（８−アミノ−３−（１−（１−（メトキシメチル）シクロブタンカルボニル）ピペリジン−３−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド；
（Ｒ）−４−（８−アミノ−３−（１−（３−メチルオキセタン−３−カルボニル）ピペリジン−３−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド；
（Ｒ）−４−（８−アミノ−３−（１−（３−（２−メトキシエトキシ）プロパノイル）ピペリジン−３−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド；
（Ｒ）−４−（８−アミノ−３−（１−（３−（メチルチオ）プロパノイル）ピペリジン−３−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド；
（Ｒ）−４−（８−アミノ−３−（１−（１−メチルシクロブタンカルボニル）ピペリジン−３−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド；
（Ｒ）−４−（８−アミノ−３−（１−（３−ヒドロキシ−３−メチルブタノイル）ピペリジン−３−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド；
（Ｒ）−４−（８−アミノ−３−（１−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ピペリジン−３−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド；
（Ｒ）−４−（８−アミノ−３−（１−（１−（メチルスルホニル）アゼチジン−３−カルボニル）ピペリジン−３−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド；
（Ｒ）−４−（８−アミノ−３−（１−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−カルボニル）ピペリジン−３−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド；
（Ｒ）−４−（８−アミノ−３−（１−（シクロプロピルスルホニル）ピペリジン−３−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド；
（Ｒ）−４−（８−アミノ−３−（１−ピバロイルピペリジン−３−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド；
（Ｒ）−４−（８−アミノ−３−（１−（３−（メチルスルホニル）プロパノイル）ピペリジン−３−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド；
（Ｒ）−４−（８−アミノ−３−（１−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロパノイル）ピペリジン−３−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド；
（Ｒ）−４−（８−アミノ−３−（１−（１−（ジメチルアミノ）シクロブタンカルボニル）ピペリジン−３−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド；
（Ｒ）−４−（３−（１−２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３−オクタオキサヘキサコサンピペリジン−３−イル）−８−アミノイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド；
（Ｒ）−４−（８−アミノ−３−（１−（１−ヒドロキシシクロブタンカルボニル）ピペリジン−３−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド；
４−（８−アミノ−３−（（Ｒ）−１−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−３−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド；
（Ｒ）−４−（８−アミノ−３−（１−（３，３−ジフルオロシクロブタンカルボニル）ピペリジン−３−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド；
（Ｒ）−４−（８−アミノ−３−（１−（１−ベンゾイルアゼチジン−３−カルボニル）ピペリジン−３−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド；
（Ｒ）−４−（８−アミノ−３−（１−（１−アミノ−３，６，９，１２−テトラオキサペンタデカン）ピペリジン−３−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド；
（Ｒ）−４−（８−アミノ−３−（１−（チエタン−３−カルボニル）ピペリジン−３−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド；
４−（８−アミノ−３−（（Ｒ）−１−（（Ｒ）−４−オキソアゼチジン−２−カルボニル）ピペリジン−３−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド；
（Ｒ）−４−（８−アミノ−３−（１−（１−（ジメチルアミノ）シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−３−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド；
（Ｒ）−４−（８−アミノ−３−（１−（３−イソプロピルシクロブタンカルボニル）ピペリジン−３−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド；
（Ｒ）−４−（８−アミノ−３−（１−（ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルボニル）ピペリジン−３−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド；
（Ｒ）−４−（８−アミノ−３−（１−（３−ビニルオキセタン−３−カルボニル）ピペリジン−３−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド；
（Ｒ）−４−（８−アミノ−３−（１−（２−シクロプロピルアセチル）ピペリジン−３−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド；
（Ｒ）−４−（８−アミノ−３−（１−（２，２−ジフルオロブタノイル）ピペリジン−３−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド；
（Ｒ）−４−（８−アミノ−３−（１−（１−ヒドロキシシクロプロパンカルボニル）ピペリジン−３−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド；
（Ｒ）−４−（８−アミノ−３−（１−ホルミルピペリジン−３−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド；
（Ｒ）−４−（８−アミノ−３−（１−プロピオニルピペリジン−３−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（４−シアノピリジン−２−イル）ベンズアミド；
（Ｒ）−４−（８−アミノ−３−（１−（３−メトキシプロパノイル）ピペリジン−３−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（４−シアノピリジン−２−イル）ベンズアミド；
（Ｒ）−４−（８−アミノ−３−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−３−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（４−シアノピリジン−２−イル）ベンズアミド；
（Ｒ）−４−（８−アミノ−３−（１−（３−メチルオキセタン−３−カルボニル）ピペリジン−３−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（４−シアノピリジン−２−イル）ベンズアミド；
（Ｒ）−４−（８−アミノ−３−（１−イソブチリルピペリジン−３−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（４−シアノピリジン−２−イル）ベンズアミド；
（Ｒ）−３−（８−アミノ−１−（４−（４−シアノピリジン−２−イルカルバモイル）フェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）−Ｎ−エチルピペリジン−１−カルボキサミド；
（Ｒ）−４−（８−アミノ−３−（１−（３−メトキシプロパノイル）ピペリジン−３−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド；
（Ｒ）−４−（８−アミノ−３−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−３−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド；
（Ｒ）−４−（８−アミノ−３−（１−イソブチリルピペリジン−３−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド；
（Ｒ）−４−（８−アミノ−３−（１−（３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロパノイル）ピペリジン−３−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド；
（Ｒ）−４−（８−アミノ−３−（ピペリジン−３−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド；
（Ｒ）−３−（８−アミノ−１−（４−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルカルバモイル）フェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル；
（Ｒ）−４−（８−アミノ−３−（１−（２−シアノ−２−メチルプロパノイル）ピペリジン−３−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド；
（Ｒ）−４−（８−アミノ−３−（１−（３，３−ジフルオロシクロブタンカルボニル）ピペリジン−３−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（４−シクロプロピルピリジン−２−イル）ベンズアミド；
（Ｒ）−４−（８−アミノ−３−（１−（２−（２−オキソオキサゾリジン−３−イル）アセチル）ピペリジン−３−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（４−シクロプロピルピリジン−２−イル）ベンズアミド；
（Ｒ）−４−（８−アミノ−３−（１−（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソアセチル）ピペリジン−３−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（４−シクロプロピルピリジン−２−イル）ベンズアミド；
（Ｒ）−４−（８−アミノ−３−（１−（２−（イソブチルアミノ）−２−オキソアセチル）ピペリジン−３−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（４−シクロプロピルピリジン−２−イル）ベンズアミド；
（Ｒ）−４−（８−アミノ−３−（１−（２−（３，４−ジメチルフェニルアミノ）−２−オキソアセチル）ピペリジン−３−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（４−シクロプロピルピリジン−２−イル）ベンズアミド；
（Ｒ）−４−（８−アミノ−３−（１−（２−オキソブタノイル）ピペリジン−３−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（４−シクロプロピルピリジン−２−イル）ベンズアミド；
（Ｒ）−４−（８−アミノ−３−（１−（３，３，３−トリフルオロ−２−オキソプロパノイル）ピペリジン−３−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（４−シクロプロピルピリジン−２−イル）ベンズアミド；
（Ｒ）−４−（８−アミノ−３−（１−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボニル）ピペリジン−３−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（４−シクロプロピルピリジン−２−イル）ベンズアミド；
（Ｒ）−４−（８−アミノ−３−（１−（６−シアノニコチノイル）ピペリジン−３−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（４−シクロプロピルピリジン−２−イル）ベンズアミド；
（Ｒ）−４−（８−アミノ−３−（１−（４−シアノチオフェン−２−カルボニル）ピペリジン−３−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（４−シクロプロピルピリジン−２−イル）ベンズアミド；
（Ｒ）−４−（８−アミノ−３−（１−（ピロリジン−１−カルボニル）ピペリジン−３−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（４−シクロプロピルピリジン−２−イル）ベンズアミド；
（Ｒ）−３−（８−アミノ−１−（４−（４−シクロプロピルピリジン−２−イルカルバモイル）フェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）−Ｎ−（２−クロロフェニル）ピペリジン−１−カルボキサミド；
（Ｒ）−４−（８−アミノ−３−（１−（アダマンチル−１−カルボニル）ピペリジン−３−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（４−シクロプロピルピリジン−２−イル）ベンズアミド；
（Ｒ）−３−（８−アミノ−１−（４−（４−シクロプロピルピリジン−２−イルカルバモイル）フェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボン酸フェニル；
（Ｒ）−４−（８−アミノ−３−（１−（２−（フラン−２−イル）−２−オキソアセチル）ピペリジン−３−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（４−シクロプロピルピリジン−２−イル）ベンズアミド；
（Ｒ）−４−（８−アミノ−３−（１−（４−（ジメチルアミノ）ブタノイル）ピロリジン−３−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド；
（Ｒ）−４−（８−アミノ−３−（１−（３−メトキシプロパノイル）ピロリジン−３−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド；
（Ｒ）−４−（８−アミノ−３−（１−（３−メチルオキセタン−３−カルボニル）ピロリジン−３−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド；
（Ｒ）−４−（８−アミノ−３−（１−イソブチリルピロリジン−３−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド；
（Ｒ）−４−（８−アミノ−３−（１−（テトラヒドロフラン−３−カルボニル）ピロリジン−３−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド；
４−（８−アミノ−３−（１−イソブチリルピペリジン−４−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド；
４−（８−アミノ−３−（１−プロピオンアミドプロパン−２−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（２−（８−アミノ−１−（４−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルカルバモイル）フェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）プロピル）−３−メチルオキセタン−３−カルボキサミド；
ベンジル２−（８−アミノ−１−（４−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルカルバモイル）フェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）プロピルカーバメート；
（Ｒ）−４−（８−アミノ−３−（１−ベンジルピペリジン−３−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド；
（Ｒ）−４−（８−アミノ−３−（１−フェネチルピペリジン−３−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド；
（Ｒ）−４−（８−アミノ−３−（１−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド；
（Ｒ）−４−（８−アミノ−３−（１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペリジン−３−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド；
２−（（（Ｒ）−３−（８−アミノ−１−（４−（ピリジン−２−イルカルバモイル）フェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）シクロプロパンカルボン酸エチル；
（Ｒ）−４−（８−アミノ−３−（１−エチルピペリジン−３−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド；
４−（８−アミノ−３−（（３Ｒ）−１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）ピペリジン−３−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド；
（Ｒ）−４−（８−アミノ−３−（１−（シクロプロピルメチル）ピペリジン−３−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド；
（Ｒ）−４−（８−アミノ−３−（１−（ピリジン−４−イルメチル）ピペリジン−３−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド；
４−（８−アミノ−３−（（３Ｒ）−１−（（テトラヒドロフラン−３−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド；
（Ｒ）−４−（８−アミノ−３−（１−（シクロペンチルメチル）ピペリジン−３−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（４−シクロプロピルピリジン−２−イル）ベンズアミド；
（Ｒ）−４−（３−（１−（（１Ｈ−ピロール−２−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−８−アミノイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（４−シクロプロピルピリジン−２−イル）ベンズアミド；
４−（８−アミノ−３−（（３Ｒ）−１−（（テトラヒドロフラン−３−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（４−シクロプロピルピリジン−２−イル）ベンズアミド；
４−（８−アミノ−３−（７−（テトラヒドロフラン−２−カルボニル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド；
４−（８−アミノ−３−（７−プロピオニル−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド；
４−（８−アミノ−３−（７−（３−メトキシプロパノイル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド；
２−（８−アミノ−１−（４−（ピリジン−２−イルカルバモイル）フェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−カルボン酸ベンジル；
４−（８−アミノ−３−（６−イソブチリル−６−アザスピロ［２．５］オクタン−１−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド；
４−（８−アミノ−３−（６−（３−メトキシプロパノイル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−１−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド；
４−（８−アミノ−３−（６−（２−ヒドロキシアセチル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−１−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド；
４−（８−アミノ−３−（６−プロピオニル−６−アザスピロ［２．５］オクタン−１−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド；
ベンジル（シス）−３−（８−アミノ−１−（４−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルカルバモイル）フェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）シクロヘキシルカーバメート；
４−（８−アミノ−３−（（シス）−３−（３−エチルウレイド）シクロヘキシル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド；
４−（８−アミノ−３−（（シス）−３−（シクロプロパンカルボキサミド）シクロヘキシル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド；
４−（８−アミノ−３−（（シス）−３−アミノシクロヘキシル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド；
４−（８−アミノ−３−（（シス）−３−（３−メトキシプロパンアミド）シクロヘキシル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド；
４−（８−アミノ−３−（（シス）−３−イソブチルアミドシクロヘキシル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（（シス）−３−（８−アミノ−１−（４−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルカルバモイル）フェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）シクロヘキシル）−３−メチルオキセタン−３−カルボキサミド；
４−（８−アミノ−３−（（シス）−３−プロピオンアミドシクロヘキシル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド；
４−（８−アミノ−３−（（トランス）−３−（２−シアノ−２−メチルプロパンアミド）シクロヘキシル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド；
４−（８−アミノ−３−（（トランス）−３−（２−フルオロ−２−メチルプロパンアミド）シクロヘキシル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド；
４−（８−アミノ−３−（（トランス）−３−（シクロプロパンカルボキサミド）シクロヘキシル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド；
４−（８−アミノ−３−（（トランス）−３−アミノシクロヘキシル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド；
４−（８−アミノ−３−（（トランス）−３−（３−メトキシプロパンアミド）シクロヘキシル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド；
４−（８−アミノ−３−（（トランス）−３−イソブチルアミドシクロヘキシル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（（トランス）−３−（８−アミノ−１−（４−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルカルバモイル）フェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）シクロヘキシル）−３−メチルオキセタン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（（トランス）−３−（８−アミノ−１−（４−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルカルバモイル）フェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）シクロヘキシル）テトラヒドロフラン−２−カルボキサミド；
４−（８−アミノ−３−（（トランス）−３−プロピオンアミドシクロヘキシル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド；
４−（８−アミノ−３−（（トランス）−３−（シクロブタンカルボキサミド）シクロヘキシル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド；
４−（８−アミノ−３−（４−プロピオニルチオモルホリン−２−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド；
４−（８−アミノ−３−（４−イソブチリルモルホリン−２−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド；
４−（８−アミノ−３−（４−（２−フルオロ−２−メチルプロパノイル）モルホリン−２−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド；
４−（８−アミノ−３−（４−（３−メトキシプロパノイル）モルホリン−２−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド；
４−（８−アミノ−３−（４−（シクロプロパンカルボニル）モルホリン−２−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド；
４−（８−アミノ−３−（４−（３−メチルオキセタン−３−カルボニル）モルホリン−２−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド；
２−（８−アミノ−１−（４−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルカルバモイル）フェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）−Ｎ−エチルモルホリン−４−カルボキサミド；
４−（８−アミノ−３−（（シス）−５−ヒドロキシ−１−（３−メチルオキセタン−３−カルボニル）ピペリジン−３−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド；
４−（８−アミノ−３−（（シス）−１−（シクロプロパンカルボニル）−５−ヒドロキシピペリジン−３−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド；
４−（８−アミノ−３−（（シス）−５−ヒドロキシ−１−（３−メトキシプロパノイル）ピペリジン−３−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド；
（トランス）−５−（８−アミノ−１−（４−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルカルバモイル）フェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）−２−メチルピペリジン−１−カルボン酸エチル；
４−（８−アミノ−３−（（シス）−１−（３−メトキシプロパノイル）−６−メチルピペリジン−３−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（４−シクロプロピルピリジン−２−イル）ベンズアミド；
４−（８−アミノ−３−（（シス）−６−メチル−１−（ピペリジン−１−カルボニル）ピペリジン−３−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（４−シクロプロピルピリジン−２−イル）ベンズアミド；
４−（８−アミノ−３−（（トランス）−６−メチル−１−（テトラヒドロフラン−２−カルボニル）ピペリジン−３−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド；
（トランス）−５−（８−アミノ−１−（４−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルカルバモイル）フェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）−Ｎ−エチル−２−メチルピペリジン−１−カルボキサミド；
４−（８−アミノ−３−（（トランス）−６−メチル−１−（３−（メチルチオ）プロパノイル）ピペリジン−３−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド；
４−（８−アミノ−３−（（トランス）−１−（シクロプロパンカルボニル）−６−メチルピペリジン−３−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド；
４−（８−アミノ−３−（（シス）−１−（３−エトキシプロパノイル）−６−メチルピペリジン−３−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド；
４−（８−アミノ−３−（（シス）−１−（２，２−ジフルオロシクロブタンカルボニル）−６−メチルピペリジン−３−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド；
４−（８−アミノ−３−（（シス）−１−（２−シクロプロピルアセチル）−６−メチルピペリジン−３−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド；
４−（８−アミノ−３−（（シス）−１−（シクロプロパンカルボニル）−６−メチルピペリジン−３−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド；
（シス）−５−（８−アミノ−１−（４−（ピリジン−２−イルカルバモイル）フェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）−Ｎ−エチル−２−メチルピペリジン−１−カルボキサミド；
４−（８−アミノ−３−（（シス）−６−メチル−１−（テトラヒドロフラン−２−カルボニル）ピペリジン−３−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド；
４−（８−アミノ−３−（（シス）−６−メチル−１−（３−（メチルチオ）プロパノイル）ピペリジン−３−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド；
４−（８−アミノ−３−（（シス）−６−メチル−１−（２−（２−オキソオキサゾリジン−３−イル）アセチル）ピペリジン−３−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（４−シクロプロピルピリジン−２−イル）ベンズアミド；
４−（８−アミノ−３−（（シス）−１−（シクロブタンカルボニル）−６−メチルピペリジン−３−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（４−シクロプロピルピリジン−２−イル）ベンズアミド；
４−（８−アミノ−３−（（シス）−６−メチル−１−（３−（メチルチオ）プロパノイル）ピペリジン−３−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（４−シクロプロピルピリジン−２−イル）ベンズアミド；
（シス）−５−（８−アミノ−１−（４−（４−シクロプロピルピリジン−２−イルカルバモイル）フェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）−２−メチルピペリジン−１−カルボン酸エチル；
４−（８−アミノ−３−（（シス）−６−メチル−１−（２−オキソブタノイル）ピペリジン−３−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド；
（シス）−５−（８−アミノ−１−（４−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルカルバモイル）フェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）−Ｎ−エチル−２−メチルピペリジン−１−カルボキサミド；
４−（８−アミノ−３−（（シス）−１−（シクロプロパンカルボニル）−６−メチルピペリジン−３−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド；
４−（８−アミノ−３−（（シス）−１−（３，３−ジフルオロシクロブタンカルボニル）−６−メチルピペリジン−３−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド；
４−（８−アミノ−３−（（シス）−１−（シクロブタンカルボニル）−６−メチルピペリジン−３−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド；
４−（８−アミノ−３−（（シス）−１−イソブチリル−６−メチルピペリジン−３−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド；
４−（８−アミノ−３−（（シス）−１−（３−エトキシプロパノイル）−６−メチルピペリジン−３−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド；
４−（８−アミノ−３−（（シス）−６−メチル−１−プロピオニルピペリジン−３−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド；
４−（８−アミノ−３−（アゼチジン−１−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（４−プロピルピリジン−２−イル）ベンズアミド；
４−（８−アミノ−３−（アゼチジン−１−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（４−シアノピリジン−２−イル）ベンズアミド；
４−（８−アミノ−３−（アゼチジン−１−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド；
４−（８−アミノ−３−モルホリノイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド；
４−（８−アミノ−３−モルホリノイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（４−プロピルピリジン−２−イル）ベンズアミド；
４−（８−アミノ−３−（ジエチルアミノ）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド；
４−（８−アミノ−３−（ジエチルアミノ）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（４−プロピルピリジン−２−イル）ベンズアミド；
４−（８−アミノ−３−（ジエチルアミノ）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（４−シアノピリジン−２−イル）ベンズアミド；
４−（８−アミノ−３−（ジエチルアミノ）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド；
４−（８−アミノ−３−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（１−（８−アミノ−１−（４−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルカルバモイル）フェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピペリジン−３−イル）−３−メチルオキセタン−３−カルボキサミド；
（Ｒ）−４−（８−アミノ−３−（３−（３−メトキシプロパンアミド）ピペリジン−１−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド；
（Ｒ）−４−（８−アミノ−３−（３−（シクロプロパンカルボキサミド）ピペリジン−１−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド；
（Ｒ）−４−（８−アミノ−３−（３−（３−エチルウレイド）ピペリジン−１−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド；
（Ｓ）−４−（８−アミノ−３−（３−（シクロプロパンカルボキサミド）ピペリジン−１−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド；
（Ｓ）−４−（８−アミノ−３−（３−（シクロブタンカルボキサミド）ピペリジン−１−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド；
１−（８−アミノ−１−（４−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルカルバモイル）フェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）−Ｎ−イソプロピルピペリジン−３−カルボキサミド；
１−（８−アミノ−１−（４−（ピリジン−２−イルカルバモイル）フェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）ピペリジン−３−カルボキサミド；
１−（８−アミノ−１−（４−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルカルバモイル）フェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）−Ｎ−（３，３−ジフルオロシクロブチル）ピペリジン−３−カルボキサミド；
１−（８−アミノ−１−（４−（ピリジン−２−イルカルバモイル）フェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）−Ｎ−（（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−カルボキサミド；
１−（８−アミノ−１−（４−ピリジン−２−イルカルバモイル）フェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルピペリジン−３−カルボキサミド；
４−（８−アミノ−３−（３−（モルホリン−４−カルボニル）ピペリジン−１−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド；
１−（８−アミノ−１−（４−（ピリジン−２−イルカルバモイル）フェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジエチルピペリジン−３−カルボキサミド；
１−（８−アミノ−１−（４−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルカルバモイル）フェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）−Ｎ−（（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−カルボキサミド；
１−（８−アミノ−１−（４−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルカルバモイル）フェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）−Ｎ−（２−メトキシエチル）ピペリジン−３−カルボキサミド；
１−（８−アミノ−１−（４−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルカルバモイル）フェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）ピペリジン−３−カルボキサミド；
４−（８−アミノ−３−（３−（モルホリン−４−カルボニル）ピペリジン−１−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド；
１−（８−アミノ−１−（４−（ピリジン−２−イルカルバモイル）フェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−メトキシプロパン−２−イル）ピペリジン−３−カルボキサミド；
１−（８−アミノ−１−（４−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルカルバモイル）フェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）−Ｎ−エチルピペリジン−３−カルボキサミド；
１−（８−アミノ−１−（４−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルカルバモイル）フェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル）ピペリジン−３−カルボキサミド；
１−（８−アミノ−１−（４−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルカルバモイル）フェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）−Ｎ−（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル）ピペリジン−３−カルボキサミド；
１−（８−アミノ−１−（４−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルカルバモイル）フェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）−Ｎ−（２−（メチルチオ）エチル）ピペリジン−３−カルボキサミド；
１−（８−アミノ−１−（４−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルカルバモイル）フェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）−Ｎ−（２−（メチルスルホニル）エチル）ピペリジン−３−カルボキサミド；
１−（８−アミノ−１−（４−（４−シクロプロピルピリジン−２−イルカルバモイル）フェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−メトキシプロパン−２−イル）ピペリジン−３−カルボキサミド；
１−（８−アミノ−１−（４−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルカルバモイル）フェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）−Ｎ−メトキシピペリジン−３−カルボキサミド；
４−（８−アミノ−３−（３−（３，３−ジフルオロピペリジン−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド；
１−（８−アミノ−１−（４−（４−シクロプロピルピリジン−２−イルカルバモイル）フェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）−Ｎ−メトキシピペリジン−３−カルボキサミド；
１−（８−アミノ−１−（４−（４−シクロプロピルピリジン−２−イルカルバモイル）フェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）ピペリジン−３−カルボキサミド；
１−（８−アミノ−１−（４−（４−シクロプロピルピリジン−２−イルカルバモイル）フェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジエチルピペリジン−３−カルボキサミド；
４−（８−アミノ−３−（３−（ピロリジン−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（４−シクロプロピルピリジン−２−イル）ベンズアミド；
４−（８−アミノ−３−（３−シクロプロピル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド；
４−（８−アミノ−３−（３−シクロプロピル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（４−シアノピリジン−２−イル）ベンズアミド；
４−（８−アミノ−３−（３−（メトキシメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド；
３−（４−アミノ−５−（４−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルカルバモイル）フェニル）ピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）ピペリジン−１−カルボン酸エチル；
３−（４−アミノ−５−（４−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルカルバモイル）フェニル）ピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−Ｎ−エチルピペリジン−１−カルボキサミド；
４−（４−アミノ−７−（１−（３−メチルオキセタン−３−カルボニル）ピペリジン−３−イル）ピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド；
（Ｒ）−４−（４−アミノ−７−（１−（１−メチルシクロブタンカルボニル）ピペリジン−３−イル）イミダゾ［１，５−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド；
（Ｒ）−３−（４−アミノ−５−（４−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルカルバモイル）フェニル）イミダゾ［１，５−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）ピペリジン−１−カルボン酸エチル；
（Ｒ）−３−（４−アミノ−５−（４−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルカルバモイル）フェニル）イミダゾ［１，５−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−Ｎ−エチルピペリジン−１−カルボキサミド；
（Ｒ）−４−（４−アミノ−７−（１−（２−フルオロ−２−メチルプロパノイル）ピペリジン−３−イル）イミダゾ［１，５−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド；
（Ｒ）−４−（４−アミノ−７−（ピペリジン−３−イル）イミダゾ［１，５−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド；
（Ｒ）−４−（４−アミノ−７−（１−（３−エトキシプロパノイル）ピペリジン−３−イル）イミダゾ［１，５−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド；
（Ｒ）−４−（４−アミノ−７−（１−（３，３−ジフルオロシクロブタンカルボニル）ピペリジン−３−イル）イミダゾ［１，５−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド；
（Ｒ）−４−（４−アミノ−７−（１−（３−メチルオキセタン−３−カルボニル）ピペリジン−３−イル）イミダゾ［１，５−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド；
４−（４−アミノ−１−（（Ｒ）−１−（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−カルボニル）ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド；
（Ｒ）−４−（４−アミノ−１−（１−（２−シアノ−２−メチルプロパノイル）ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド；
（Ｒ）−４−（１−（１−２，５，８，１１−テトラオキサテトラデカンピペリジン−３−イル）−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド；
（Ｒ）−４−（４−アミノ−１−（１−（２，２，２−トリクロロアセチル）ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド；
（Ｒ）−４−（４−アミノ−１−（１−（１−メチルシクロブタンカルボニル）ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド；
（Ｒ）−４−（４−アミノ−１−（１−（３−メチルオキセタン−３−カルボニル）ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド；
（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（４−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルカルバモイル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−Ｎ−エチルピペリジン−１−カルボキサミド；
（Ｒ）−４−（４−アミノ−１−（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド；
（Ｒ）−４−（４−アミノ−１−（１−（２−フルオロ−２−メチルプロパノイル）ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド；
（Ｒ）−４−（４−アミノ−１−（１−プロピオニルピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３、４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド；
（Ｒ）−４−（４−アミノ−１−（１−（１−（メトキシメチル）シクロブタンカルボニル）ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド；
（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（４−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルカルバモイル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸エチル；
（Ｒ）−４−（４−アミノ−１−（１−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド；
（Ｒ）−４−（４−アミノ−１−（１−（３−（２−メトキシエトキシ）プロパノイル）ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド；
（Ｒ）−４−（４−アミノ−１−（１−（３−（メチルチオ）プロパノイル）ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド；
（Ｒ）−４−（４−アミノ−１−（１−（シクロブタンカルボニル）ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド；
（Ｒ）−４−（４−アミノ−１−（１−（３，３−ジフルオロシクロブタンカルボニル）ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド；
（Ｒ）−４−（４−アミノ−１−（１−イソブチリルピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド；
（Ｒ）−４−（４−アミノ−１−（１−（３−メトキシプロパノイル）ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド；
（Ｒ）−４−（４−アミノ−１−（１−（３−エトキシプロパノイル）ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド；
（Ｒ）−４−（８−アミノ−３−（１−（３−メトキシプロパノイル）ピペリジン−３−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−２−フルオロ−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド；
４−（８−アミノ−３−（（Ｒ）−１−（３−メトキシプロパノイル）ピペリジン−３−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
４−（８−アミノ−３−（（Ｒ）−１−（３−メトキシプロパノイル）ピペリジン−３−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−３−フルオロ−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド；
４−（８−アミノ−３−（（Ｒ）−１−（３−メトキシプロパノイル）ピペリジン−３−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−３−メチル−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド；
（Ｒ）−４−（８−アミノ−３−（１−（３−メトキシプロパノイル）ピペリジン−３−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−２−メチル−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド；
（Ｒ）−５−（８−アミノ−３−（１−（３−メトキシプロパノイル）ピペリジン−３−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ピコリンアミド；
（Ｒ）−６−（８−アミノ−３−（１−（３−メトキシプロパノイル）ピペリジン−３−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ニコチンアミド；
４−（８−アミノ−３−（（Ｒ）−１−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロパノイル）ピペリジン−３−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（４−シクロプロピルピリジン−２−イル）ベンズアミド；
（Ｒ）−４−（８−アミノ−３−（１−（３−メチルオキセタン−３−カルボニル）ピペリジン−３−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（ピラジン−２−イル）ベンズアミド；
８−アミノ−Ｎ−（３−メトキシプロピル）−３−メチル−１−（４−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルカルバモイル）フェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
８−アミノ−Ｎ−ベンジル−３−メチル−１−（４−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルカルバモイル）フェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
８−アミノ−Ｎ，Ｎ，３−トリメチル−１−（４−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルカルバモイル）フェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
８−アミノ−Ｎ−（３−メトキシプロピル）−３−メチル−１−（４−（４−プロピルピリジン−２−イルカルバモイル）フェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
８−アミノ−３−メチル−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１−（４−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルカルバモイル）フェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
８−アミノ−３−メチル−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）−１−（４−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルカルバモイル）フェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
８−アミノ−３−メチル−Ｎ−（オキサゾール−５−イルメチル）−１−（４−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルカルバモイル）フェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド；
４−（８−アミノ−５−クロロ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（４−プロピルピリジン−２−イル）ベンズアミド；
（Ｒ）−８−アミノ−３−（１−（３−メチルオキセタン−３−カルボニル）ピペリジン−３−イル）−１−（４−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルカルバモイル）フェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボン酸エチル；
（Ｒ）−８−アミノ−３−（１−（３−メチルオキセタン−３−カルボニル）ピペリジン−３−イル）−１−（４−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルカルバモイル）フェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボン酸；
（Ｒ）−４−（８−アミノ−５−クロロ−３−（１−（３−メチルオキセタン−３−カルボニル）ピペリジン−３−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド；
（Ｒ）−４−（８−アミノ−３−（１−（３−メチルオキセタン−３−カルボニル）ピペリジン−３−イル）−５−ビニルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド；
（Ｒ）−４−（８−アミノ−５−シクロプロピル−３−（１−（３−メチルオキセタン−３−カルボニル）ピペリジン−３−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド；
（Ｒ）−４−（８−アミノ−５−重水素−３−（１−（３−メトキシプロパノイル）ピペリジン−３−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド；
（Ｒ）−４−（８−アミノ−５−重水素−３−（１−（３−メチルオキセタン−３−カルボニル）ピペリジン−３−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド；
（Ｒ）−４−（８−アミノ−５−メチル−３−（１−（３−メチルオキセタン−３−カルボニル）ピペリジン−３−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド；
（Ｒ）−４−（８−アミノ−３−（ピペリジン−３−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド；
（Ｒ）−４−（８−アミノ−５−エチル−３−（１−（３−メチルオキセタン−３−カルボニル）ピペリジン−３−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド；
（Ｒ，Ｅ）−４−（８−アミノ−３−（１−（３−メチルオキセタン−３−カルボニル）ピペリジン−３−イル）−５−スチリルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド；
（Ｒ，Ｅ）−４−（８−アミノ−３−（１−（３−メトキシプロパノイル）ピペリジン−３−イル）−５−スチリルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド；
（Ｒ）−４−（８−アミノ−５−（フラン−２−イル）−３−（１−（３−メチルオキセタン−３−カルボニル）ピペリジン−３−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド；
８−アミノ−３−メチル−１−（４−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルカルバモイル）フェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボン酸メチル；
（Ｅ）−４−（８−アミノ−５−スチリル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド；
４−（８−アミノ−５−クロロ−３−（４−（３−メトキシプロパノイル）モルホリン−２−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド；
４−（８−アミノ−５−クロロ−３−（４−（３−メチルオキセタン−３−カルボニル）モルホリン−２−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド；
４−（８−アミノ−５−クロロ−３−（４−（１−ヒドロキシシクロブタンカルボニル）モルホリン−２−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド；
（Ｒ）−４−（８−アミノ−５−重水素メチル−３−（１−（３−メチルオキセタン−３−カルボニル）ピペリジン−３−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド；
（Ｒ，Ｅ）−４−（８−アミノ−５−（４−フルオロスチリル）−３−（１−（３−メチルオキセタン−３−カルボニル）ピペリジン−３−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド；
（Ｒ）−４−（８−アミノ−３−（１−（３−メチルオキセタン−３−カルボニル）ピペリジン−３−イル）−５−フェネチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド；
（Ｒ）−４−（８−アミノ−５−（３−メトキシフェニル）−３−（１−（３−メチルオキセタン−３−カルボニル）ピペリジン−３−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド；
（Ｒ）−４−（８−アミノ−３−（１−（３−メチルオキセタン−３−カルボニル）ピペリジン−３−イル）−５−フェニルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド；
４−（８−アミノ−５−（１−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−３−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド；
（Ｒ）−４−（８−アミノ−５−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３−（１−（３−メチルオキセタン−３−カルボニル）ピペリジン−３−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド；
４−（８−アミノ−３−｛（３Ｒ）−１−［（３−メチルオキセタン−３−イル）カルボニル］ピペリジン−３−イル｝イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−３−フルオロ−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ベンズアミド；
４−（８−アミノ−３−｛（３Ｒ）−１−［（３−メチルオキセタン−３−イル）カルボニル］ピペリジン−３−イル｝イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（５−メトキシピリジン−２−イル）ベンズアミド；
４−｛３−［（３Ｒ）−１−アセチルピペリジン−３−イル］−８−アミノイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル｝−Ｎ−（４−メチルピリジン−２−イル）ベンズアミド；
４−（８−アミノ−３−｛（３Ｒ）−１−［（３−メチルオキセタン−３−イル）カルボニル］ピペリジン−３−イル｝イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）ベンズアミド；
４−（８−アミノ−３−｛（３Ｒ）−１−［（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）カルボニル］ピペリジン−３−イル｝イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ベンズアミド；
４−｛８−アミノ−３−［（３Ｒ）−１−｛［１−（１−メチルエチル）アゼチジン−３−イル］カルボニル｝ピペリジン−３−イル］イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル｝−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ベンズアミド；
４−｛８−アミノ−３−［（３Ｒ）−１−（１，２，５−チアジアゾール−３−イルカルボニル）ピペリジン−３−イル］イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル｝−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ベンズアミド；
４−｛８−アミノ−３−［（３Ｒ）−１−（４，４，４−トリフルオロブタノイル）ピペリジン−３−イル］イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル｝−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ベンズアミド；
４−｛８−アミノ−３−［（３Ｒ）−１−（３，３，３−トリフルオロプロパノイル）ピペリジン−３−イル］イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル｝−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ベンズアミド；
４−｛８−アミノ−３−［（３Ｒ）−１−（イソチアゾール−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−イル］イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル｝−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ベンズアミド；
４−｛８−アミノ−３−［（３Ｒ）−１−｛［１−（メトキシメチル）シクロプロピル］カルボニル｝ピペリジン−３−イル］イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル｝−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ベンズアミド；
４−（８−アミノ−３−｛（３Ｒ）−１−［（１−シアノシクロプロピル）カルボニル］ピペリジン−３−イル｝イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ベンズアミド；
４−｛８−アミノ−３−［（３Ｒ）−１−（ピラジン−２−イルカルボニル）ピペリジン−３−イル］イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル｝−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ベンズアミド；
４−｛８−アミノ−３−［（３Ｒ）−１−（４，４−ジフルオロ−１−プロリル）ピペリジン−３−イル］イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル｝−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ベンズアミド；
４−（８−アミノ−３−｛（３Ｒ）−１−［（３−メチルオキセタン−３−イル）メチル］ピペリジン−３−イル｝イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ベンズアミド；
４−｛８−アミノ−３−［（３Ｒ）−１−（エトキシアセチル）ピペリジン−３−イル］イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル｝−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ベンズアミド；
４−｛８−アミノ−３−［（３Ｒ）−１−（メトキシアセチル）ピペリジン−３−イル］イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル｝−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ベンズアミド；
４−｛８−アミノ−３−［（３Ｒ）−１−（１−メチル−１−プロリル）ピペリジン−３−イル］イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル｝−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ベンズアミド；
４−（８−アミノ−３−｛（３Ｒ）−１−［（１−ヒドロキシシクロプロピル）カルボニル］ピペリジン−３−イル｝イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ベンズアミド；
４−｛８−アミノ−３−［（３Ｒ）−１−（２−ヒドロキシブタノイル）ピペリジン−３−イル］イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル｝−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ベンズアミド；
４−（８−アミノ−３−｛（３Ｒ）−１−［（２，２−ジフルオロシクロプロピル）カルボニル］ピペリジン−３−イル｝イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ベンズアミド；
４−（８−アミノ−３−｛（３Ｒ）−１−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル］ピペリジン−３−イル｝イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ベンズアミド；
４−（８−アミノ−３−｛（３Ｒ）−１−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロパノイル］ピペリジン−３−イル｝イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ベンズアミド；
４−｛８−アミノ−３−［（３Ｒ）−１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）ピペリジン−３−イル］イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル｝−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ベンズアミド；
４−｛８−アミノ−３−［（３Ｒ）−１−｛［（３Ｒ）−１−メチルピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピペリジン−３−イル］イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル｝−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ベンズアミドギ酸塩；
４−（８−アミノ−３−｛（３Ｒ）−１−［（メチルスルホニル）アセチル］ピペリジン−３−イル｝イミダゾ［１，５−ａ］ピラジニル）−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ベンズアミド；
４−（８−アミノ−３−｛（３Ｒ）−１−［（３−メチルオキセタン−３−イル）カルボニル］ピペリジン−３−イル｝イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−１，３−チアゾール−４−イルベンズアミド；
４−（８−アミノ−３−｛（３Ｒ）−１−［（３−メチルオキセタン−３−イル）カルボニル］ピペリジン−３−イル｝イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（５−フルオロピリジン−２−イル）ベンズアミド；
４−（８−アミノ−３−｛（３Ｒ）−１−［（３−メチルオキセタン−３−イル）カルボニル］ピペリジン−３−イル｝イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（４−メチルピリジン−２−イル）ベンズアミド；
４−（８−アミノ−３−｛（３）−１−［（３−メチルオキセタン−３−イル）カルボニル］ピペリジン−３−イル｝イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）ベンズアミド；
４−（８−アミノ−３−｛（３Ｒ）−１−［（３−メチルオキセタン−３−イル）カルボニル］ピペリジン−３−イル｝イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（４−シクロブチルピリジン−２−イル）ベンズアミド；
４−（８−アミノ−３−｛（３Ｒ）−１−［（３−メチルオキセタン−３−イル）カルボニル］ピペリジン−３−イル｝イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−［５−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ベンズアミド；
４−（８−アミノ−３−｛（３Ｒ）−１−［（３−メチルオキセタン−３−イル）カルボニル］ピペリジン−３−イル｝イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）ベンズアミド；
４−（８−アミノ−３−｛（３Ｒ）−１−［（３−メチルオキセタン−３−イル）カルボニル］ピペリジン−３−イル｝イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−ピリダジン−３−イルベンズアミド；
４−（８−アミノ−３−｛（３Ｒ）−１−［（３−メチルオキセタン−３−イル）カルボニル］ピペリジン−３−イル｝イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）ベンズアミド；
４−（８−アミノ−３−｛（３Ｒ）−１−［（３−メチルオキセタン−３−イル）カルボニル］ピペリジン−３−イル｝イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ベンズアミド；
４−（８−アミノ−３−｛（３Ｒ）−１−［（３−メチルオキセタン−３−イル）カルボニル］ピペリジン−３−イル｝イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（５−フルオロ−４−メチルピリジン−２−イル）ベンズアミド；
４−（８−アミノ−３−｛（３Ｒ）−１−［（３−メチルオキセタン−３−イル）カルボニル］ピペリジン−３−イル｝イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（４−メトキシピリミジン−２−イル）ベンズアミド；
４−（８−アミノ−３−｛（３Ｒ）−１−［（３−メチルオキセタン−３−イル）カルボニル］ピペリジン−３−イル｝イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（４−エチルピリジン−２−イル）ベンズアミド；
４−（８−アミノ−３−｛（３Ｒ）−１−［（３−メチルオキセタン−３−イル）カルボニル］ピペリジン−３−イル｝イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（５−メチルピリジン−２−イル）ベンズアミド；
４−（８−アミノ−３−｛（３Ｒ）−１−［（３−メチルオキセタン−３−イル）カルボニル］ピペリジン−３−イル｝イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−２−イル）ベンズアミド；
４−（８−アミノ−３−｛（３Ｒ）−１−［（３−メチルオキセタン−３−イル）カルボニル］ピペリジン−３−イル｝イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンズアミド；
４−（８−アミノ−３−｛（３Ｒ）−１−［（３−メチルオキセタン−３−イル）カルボニル］ピペリジン−３−イル｝イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）ベンズアミド；
４−（８−アミノ−３−｛（３Ｒ）−１−［（３−メチルオキセタン−３−イル）カルボニル］ピペリジン−３−イル｝イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（４，５−ジメチル−１，３−チアゾール−２−イル）ベンズアミド；
４−（８−アミノ−３−｛（３Ｒ）−１−［（３−メチルオキセタン−３−イル）カルボニル］ピペリジン−３−イル｝イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イルベンズアミド；
４−（８−アミノ−３−｛（３Ｒ）−１−［（３−メチルオキセタン−３−イル）カルボニル］ピペリジン−３−イル｝イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３−チアゾール−２−イル）ベンズアミド；
４−（８−アミノ−３−｛（３Ｒ）−１−［（３−メチルオキセタン−３−イル）カルボニル］ピペリジン−３−イル｝イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−イソチアゾール−４−イルベンズアミド；
４−（８−アミノ−３−｛（３Ｒ）−１−［（１−ヒドロキシシクロプロピル）カルボニル］ピペリジン−３−イル｝イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（４−エチルピリジン−２−イル）ベンズアミド；
４−｛８−アミノ−３−［（３Ｒ）−１−プロパノイルピペリジン−３−イル］イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル｝−Ｎ−（４−メトキシピリジン−２−イル）ベンズアミド；
４−（８−アミノ−５−シアノ−３−｛（３Ｒ）−１−［（３−メチルオキセタン−３−イル）カルボニル］ピペリジン−３−イル｝イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ベンズアミド；
４−（８−アミノ−３−｛（３Ｒ，５Ｓ）−５−メチル−１−［（３−メチルオキセタン−３−イル）カルボニル］ピペリジン−３−イル｝イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ベンズアミド；
４−（８−アミノ−３−｛（３Ｒ，５Ｒ）−５−メチル−１−［（３−メチルオキセタン−３−イル）カルボニル］ピペリジン−３−イル｝イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ベンズアミド；
４−（８−アミノ−３−｛５，５−ジフルオロ−１−［（３−メチルオキセタン−３−イル）カルボニル］ピペリジン−３−イル｝イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ベンズアミド；
４−（８−アミノ−３−｛（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−１−［（３−メチルオキセタン−３−イル）カルボニル］ピペリジン−３−イル｝イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ベンズアミド；
４−（８−アミノ−３−｛（３Ｒ，４Ｓ）−４−メチル−１−［（３−メチルオキセタン−３−イル）カルボニル］ピペリジン−３−イル｝イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ベンズアミド；
４−（８−アミノ−３−｛（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−１−［（３−メチルオキセタン−３−イル）カルボニル］ピペリジン−３−イル｝イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ベンズアミド；
４−（８−アミノ−３−｛（２Ｓ，３Ｒ）−２−メチル−１−［（３−メチルオキセタン−３−イル）カルボニル］ピペリジン−３−イル｝イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ベンズアミド；
４−（４−アミノ−１−｛（３Ｒ）−１−［（３−メチルオキセタン−３−イル）カルボニル］ピペリジン−３−イル｝−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ベンズアミド；
４−（４−アミノ−７−クロロ−１−｛（３Ｒ）−１−［（３−メチルオキセタン−３−イル）カルボニル］ピペリジン−３−イル｝−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ベンズアミド；
４−｛４−アミノ−１−［（３Ｒ）−１−（メトキシアセチル）ピペリジン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル｝−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ベンズアミド；
４−｛４−アミノ−１−［（３Ｒ）−１−（シクロプロピルカルボニル）ピペリジン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル｝−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ベンズアミド；
４−｛１−［（３Ｒ）−１−アセチルピペリジン−３−イル］−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル｝−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ベンズアミド；
４−（４−アミノ−１−｛（３Ｒ）−１−［（３−メチルオキセタン−３−イル）カルボニル］ピペリジン−３−イル｝−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−Ｎ−（４−エチルピリジン−２−イル）ベンズアミド；
４−（４−アミノ−１−｛（３Ｒ）−１−［（３−メチルオキセタン−３−イル）カルボニル］ピペリジン−３−イル｝−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−Ｎ−（４−メチルピリジン−２−イル）ベンズアミド；
４−（４−アミノ−１−｛（３Ｒ）−１−［（３−メチルオキセタン−３−イル）カルボニル］ピペリジン−３−イル｝−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−Ｎ−（４−メトキシピリジン−２−イル）ベンズアミド；
４−（４−アミノ−７−｛（３Ｒ）−１−［（３−メチルオキセタン−３−イル）カルボニル］ピペリジン−３−イル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ベンズアミド；
４−（４−アミノ−７−｛（３Ｒ）−１−［（３−メチルオキセタン−３−イル）カルボニル］ピペリジン−３−イル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−Ｎ−（４−シアノピリジン−２−イル）ベンズアミド；
４−（４−アミノ−７−｛（３Ｒ）−１−［（３−メチルオキセタン−３−イル）カルボニル］ピペリジン−３−イル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−Ｎ−（４−エチルピリジン−２−イル）ベンズアミド；
４−｛８−アミノ−３−［（３Ｒ，６Ｓ）−１−（３−メトキシプロパノイル）−６−メチルピペリジン−３−イル］イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル｝−２−フルオロ−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ベンズアミド；
４−（８−アミノ−３−｛（３Ｒ，６Ｓ）−６−メチル−１−［（３−メチルオキセタン−３−イル）カルボニル］ピペリジン−３−イル｝イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ベンズアミド；
４−｛８−アミノ−３−［（３Ｒ，６Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−６−メチルピペリジン−３−イル］イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル｝−Ｎ−ピリジン−２−イルベンズアミド；
４−（８−アミノ−３−｛（３Ｒ，６Ｓ）−６−メチル−１−［（３−メチルオキセタン−３−イル）カルボニル］ピペリジン−３−イル｝イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−３−フルオロ−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ベンズアミド；
４−｛８−アミノ−３−［（３Ｒ，６Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−６−メチルピペリジン−３−イル］イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル｝−３−フルオロ−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ベンズアミド；
４−｛８−アミノ−３−［（３Ｒ，６Ｓ）−６−メチル−１−プロパノイルピペリジン−３−イル］イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル｝−３−フルオロ−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ベンズアミド；
４−｛８−アミノ−３−［（３Ｒ，６Ｓ）−１−（３−メトキシプロパノイル）−６−メチルピペリジン−３−イル］イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル｝−３−フルオロ−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ベンズアミド；
４−｛８−アミノ−３−［１−（シクロプロピルカルボニル）−６−（トリフルオロメチル）ピペリジン−３−イル］イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル｝−３−フルオロ−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ベンズアミド；
４−（８−アミノ−３−｛（３Ｒ，６Ｓ）−６−メチル−１−［（３−メチルオキセタン−３−イル）カルボニル］ピペリジン−３−イル｝イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−２−クロロ−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ベンズアミド；
４−（８−アミノ−３−｛（３Ｒ，６Ｓ）−６−メチル−１−［（３−メチルオキセタン−３−イル）カルボニル］ピペリジン−３−イル｝イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−３−メトキシ−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ベンズアミド；
４−（８−アミノ−３−｛（３Ｒ，６Ｓ）−６−メチル−１−［（３−メチルオキセタン−３−イル）カルボニル］ピペリジン−３−イル｝イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（４−メチルピリジン−２−イル）ベンズアミド；
４−（８−アミノ−３−｛（３Ｒ，６Ｓ）−６−メチル−１−［（３−メチルオキセタン−３−イル）カルボニル］ピペリジン−３−イル｝イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（４−メトキシピリジン−２−イル）ベンズアミド；
４−（８−アミノ−３−｛（３Ｒ，６Ｓ）−６−メチル−１−［（３−メチルオキセタン−３−イル）カルボニル］ピペリジン−３−イル｝イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（４−エトキシピリジン−２−イル）ベンズアミド；
４−（８−アミノ−３−｛（３Ｒ，６Ｒ）−６−メチル−１−［（３−メチルオキセタン−３−イル）カルボニル］ピペリジン−３−イル｝イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ベンズアミド；
４−｛８−アミノ−３−［（３Ｓ，６Ｒ）−１−エチル−６−（トリフルオロメチル）ピペリジン−３−イル］イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル｝−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ベンズアミド；
４−（８−アミノ−３−｛（３Ｓ，６Ｓ）−６−メチル−１−［（３−メチルオキセタン−３−イル）カルボニル］ピペリジン−３−イル｝イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ベンズアミド；
４−｛８−アミノ−３−［（３Ｓ，６Ｒ）−１−エチル−６−（トリフルオロメチル）ピペリジン−３−イル］イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル｝−Ｎ−ピリジン−２−イルベンズアミド；
４−（８−アミノ−３−｛（３Ｒ，６Ｓ）−６−メチル−１−［（３−メチルオキセタン−３−イル）カルボニル］ピペリジン−３−イル｝イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−［４−（シクロプロピルオキシ）ピリジン−２−イル］ベンズアミド；
４−｛８−アミノ−３−［（３Ｓ，６Ｒ）−１−メチル−６−（トリフルオロメチル）ピペリジン−３−イル］イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル｝−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ベンズアミド；
４−｛８−アミノ−３−［（３Ｓ，６Ｒ）−１−メチル−６−（トリフルオロメチル）ピペリジン−３−イル］イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル｝−３−フルオロ−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ベンズアミド；
（２Ｒ，５Ｓ）−５−［８−アミノ−１−（４−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］カルバモイル｝−フェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］−Ｎ−メチル−２−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−カルボキサミド；
４−（８−アミノ−３−｛（３Ｒ，６Ｓ）−６−メチル−１−［（３−メチルオキセタン−３−イル）カルボニル］ピペリジン−３−イル｝イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−［４−（１，１−ジフルオロエチル）ピリジン−２−イル］ベンズアミド；
４−｛８−アミノ−３−［（３Ｓ，６Ｓ）−１−メチル−６−（トリフルオロメチル）ピペリジン−３−イル］イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル｝−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ベンズアミド；
４−｛８−アミノ−３−［（３Ｓ，６Ｒ）−１−プロパノイル−６−（トリフルオロメチル）ピペリジン−３−イル］イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル｝−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ベンズアミド；
４−（８−アミノ−３−｛（３Ｒ，６Ｒ）−６−（ジフルオロメチル）−１−［（３−メチルオキセタン−３−イル）カルボニル］ピペリジン−３−イル｝イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ベンズアミド；
４−（８−アミノ−３−｛（３Ｒ，６Ｓ）−６−メチル−１−［（３−メチルオキセタン−３−イル）カルボニル］ピペリジン−３−イル｝イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−［４−（２−メチルプロポキシ）ピリジン−２−イル］ベンズアミド；
４−（８−アミノ−３−｛（３Ｒ，６Ｓ）−６−メチル−１−［（３−メチルオキセタン−３−イル）カルボニル］ピペリジン−３−イル｝イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−［４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−イル］ベンズアミド；
４−｛８−アミノ−３−［（３Ｓ，６Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−６−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−３−イル］イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル｝−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ベンズアミド；
４−｛８−アミノ−３−［（３Ｓ，６Ｒ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−６−（トリフルオロメチル）ピペリジン−３−イル］イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル｝−Ｎ−（４−フルオロピリジン−２−イル）ベンズアミド；
４−｛８−アミノ−３−［（３Ｓ，６Ｒ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−６−（トリフルオロメチル）ピペリジン−３−イル］イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル｝−Ｎ−（４−メチルピリジン−２−イル）ベンズアミド；
（２Ｒ，５Ｓ）−５−［８−アミノ−１−（４−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］カルバモイル｝−フェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−カルボキサミド；
４−｛３−［（３Ｓ，６Ｒ）−１−アセチル−６−（トリフルオロメチル）ピペリジン−３−イル］−８−アミノイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル｝−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ベンズアミド；
４−（８−アミノ−３−｛（３Ｓ，６Ｓ）−６−（メトキシメチル）−１−［（３−メチルオキセタン−３−イル）カルボニル］ピペリジン−３−イル｝イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ベンズアミド；
４−（８−アミノ−３−｛（３Ｒ，６Ｒ）−６−（メトキシメチル）−１−［（３−メチルオキセタン−３−イル）カルボニル］ピペリジン−３−イル｝イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ベンズアミド；
（２Ｒ，５Ｓ）−５−［８−アミノ−１−（４−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］カルバモイル｝−フェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］−２−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル；
４−（８−アミノ−３−｛（３Ｒ，６Ｓ）−６−メチル−１−［（３−メチルオキセタン−３−イル）カルボニル］ピペリジン−３−イル｝イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−［４−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−３−フルオロベンズアミド；
４−｛３−［（３Ｒ，６Ｓ）−１−アセチル−６−メチルピペリジン−３−イル］−８−アミノイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル｝−Ｎ−［４−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−３−フルオロベンズアミド；
４−｛８−アミノ−３−［（３Ｒ，６Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−６−メチルピペリジン−３−イル］イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル｝−Ｎ−［４−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−３−フルオロベンズアミド；
４−｛８−アミノ−３−［（３Ｓ，６Ｒ）−１−（２−ヒドロキシエチル）−６−（トリフルオロメチル）ピペリジン−３−イル］イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル｝−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ベンズアミド；
４−（８−アミノ−３−｛（３Ｒ）−３−メチル−１−［（３−メチルオキセタン−３−イル）カルボニル］ピペリジン−３−イル｝イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ベンズアミド；
４−（８−アミノ−３−｛（３Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−［（３−メチルオキセタン−３−イル）カルボニル］ピペリジン−３−イル｝イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ベンズアミド；
４−｛３−［（３Ｒ）−１−アセチルピペリジン−３−イル］−８−アミノ−５−クロロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル｝−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ベンズアミド；
４−｛８−アミノ−５−クロロ−３−［（３Ｒ）−１−（ヒドロキシアセチル）ピペリジン−３−イル］イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル｝−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ベンズアミド；
４−｛８−アミノ−５−クロロ−３−［（３Ｒ）−１−（メトキシアセチル）ピペリジン−３−イル］イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル｝−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ベンズアミド；
４−｛８−アミノ−５−クロロ−３−［（３Ｒ）−１−ホルミルピペリジン−３−イル］イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル｝−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ベンズアミド；
４−（８−アミノ−５−クロロ−３−｛（３Ｒ）−１−［（３−メチルオキセタン−３−イル）カルボニル］ピペリジン−３−イル｝イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（４−メトキシピリジン−２−イル）ベンズアミド；
４−（８−アミノ−５−クロロ−３−｛（３Ｒ）−１−［（３−メチルオキセタン−３−イル）カルボニル］ピペリジン−３−イル｝イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（４−シアノピリジン−２−イル）ベンズアミド；
４−（８−アミノ−５−クロロ−３−｛（３Ｒ）−１−［（３−メチルオキセタン−３−イル）カルボニル］ピペリジン−３−イル｝イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（４−メチルピリジン−２−イル）ベンズアミド；
４−（８−アミノ−５−クロロ−３−｛（３Ｒ）−１−［（３−メチルオキセタン−３−イル）カルボニル］ピペリジン−３−イル｝イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−３−フルオロ−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ベンズアミド；
４−（８−アミノ−５−クロロ−３−｛（３Ｒ）−１−［（３−メチルオキセタン−３−イル）カルボニル］ピペリジン−３−イル｝イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−３−フルオロ−Ｎ−（４−メチルピリジン−２−イル）ベンズアミド；
４−［８−アミノ−５−（メトキシメチル）−３−｛（３Ｒ）−１−［（３−メチルオキセタン−３−イル）カルボニル］ピペリジン−３−イル｝イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル］−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ベンズアミド；
４−［８−アミノ−５−（メトキシメチル）−３−｛（３Ｒ，６Ｓ）−６−メチル−１−［（３−メチルオキセタン−３−イル）カルボニル］ピペリジン−３−イル｝イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル］−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ベンズアミド；
４−［８−アミノ−５−（メトキシメチル）−３−｛（３Ｒ）−１−［（３−メチルオキセタン−３−イル）カルボニル］ピペリジン−３−イル｝イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル］−３−フルオロ−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ベンズアミド；
４−｛８−アミノ−３−［（３Ｒ）−１−（メトキシアセチル）ピペリジン−３−イル］−５−（メトキシメチル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル｝−３−フルオロ−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ベンズアミド；
４−（８−アミノ−５−メチル−３−｛（３Ｒ）−１−［（３−メチルオキセタン−３−イル）カルボニル］ピペリジン−３−イル｝イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ベンズアミド；
４−（８−アミノ−５−メチル−３−｛（３Ｒ）−１−［（３−メチルオキセタン−３−イル）カルボニル］ピペリジン−３−イル｝イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−［４−（１，１−ジフルオロエチル）ピリジン−２−イル］ベンズアミド；
４−（８−アミノ−５−メチル−３−｛（３Ｒ）−１−［（３−メチルオキセタン−３−イル）カルボニル］ピペリジン−３−イル｝イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（４−エチルピリジン−２−イル）ベンズアミド；
４−（８−アミノ−５−メチル−３−｛（３Ｒ）−１−［（３−メチルオキセタン−３−イル）カルボニル］ピペリジン−３−イル｝イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−［４−（シクロプロピルオキシ）ピリジン−２−イル］ベンズアミド；
４−｛８−アミノ−３−［（３Ｒ）−１−（シクロプロピルカルボニル）ピペリジン−３−イル］−５−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル｝−Ｎ−［４−（シクロプロピルオキシ）ピリジン−２−イル］ベンズアミド；
４−（８−アミノ−５−メチル−３−｛（３Ｒ）−１−［（３−メチルオキセタン−３−イル）カルボニル］ピペリジン−３−イル｝イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−［４−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ベンズアミド；
４−（８−アミノ−５−メチル−３−｛（３Ｒ）−１−［（３−メチルオキセタン−３−イル）カルボニル］ピペリジン−３−イル｝イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（４−メトキシピリジン−２−イル）ベンズアミド；
４−｛３−［（３Ｒ）−１−アセチルピペリジン−３−イル］−８−アミノ−５−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル｝−Ｎ−（４−メトキシピリジン−２−イル）ベンズアミド；
４−（８−アミノ−５−メチル−３−｛（３Ｒ，６Ｓ）−６−メチル−１−［（３−メチルオキセタン−３−イル）カルボニル］−ピペリジン−３−イル｝イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−［４−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−３−フルオロベンズアミド；
４−｛３−［（３Ｒ，６Ｓ）−１−アセチル−６−メチルピペリジン−３−イル］−８−アミノ−５−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル｝−Ｎ−［４−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−３−フルオロベンズアミド；
４−｛８−アミノ−３−［（３Ｒ）−１−（シクロプロピルカルボニル）ピペリジン−３−イル］−５−フルオロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル｝−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ベンズアミド；
４−（８−アミノ−５−ホルミル−３−｛（３Ｒ）−１−［（３−メチルオキセタン−３−イル）カルボニル］ピペリジン−３−イル｝イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ベンズアミド；
４−（８−アミノ−５−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−３−｛（３Ｒ）−１−［（３−メチルオキセタン−３−イル）カルボニル］ピペリジン−３−イル｝イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ベンズアミド；
４−（８−アミノ−５−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−３−｛（３Ｒ）−１−［（３−メチルオキセタン−３−イル）カルボニル］ピペリジン−３−イル｝イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ベンズアミド；
４−（８−アミノ−５−［（１Ｒ）−１−メトキシエチル］−３−｛（３Ｒ）−１−［（３−メチルオキセタン−３−イル）カルボニル］ピペリジン−３−イル｝イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ベンズアミド；
４−（８−アミノ−５−［（１Ｓ）−１−メトキシエチル］−３−｛（３Ｒ）−１−［（３−メチルオキセタン−３−イル）カルボニル］ピペリジン−３−イル｝イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ベンズアミド；
４−［８−アミノ−５−（３−ヒドロキシオキセタン−３−イル）−３−｛（３Ｒ）−１−［（３−メチルオキセタン−３−イル）カルボニル］ピペリジン−３−イル｝イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル］−Ｎ−［４−）トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ベンズアミド；
４−［８−アミノ−３−｛（３Ｒ）−１−［（３−メチルオキセタン−３−イル）カルボニル］ピペリジン−３−イル｝−５−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル］−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ベンズアミド；
４−［８−アミノ−５−（ヒドロキシメチル）−３−｛（３Ｒ）−１−［（３−メチルオキセタン−３−イル）カルボニル］ピペリジン−３−イル｝イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル］−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ベンズアミド；
４−（８−アミノ−３−｛（３Ｒ）−１−［（３−メチルオキセタン−３−イル）カルボニル］ピペリジン−３−イル｝イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−２−フルオロ−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ベンズアミド；
４−（８−アミノ−３−｛（３Ｒ）−１−［（３−メチルオキセタン−３−イル）カルボニル］ピペリジン−３−イル｝イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−２−クロロ−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ベンズアミド；
４−（８−アミノ−３−｛（３Ｒ）−１−［（３−メチルオキセタン−３−イル）カルボニル］ピペリジン−３−イル｝イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−２−メチル−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ベンズアミド；
４−｛８−アミノ−３−［（３Ｒ）−１−（３−メトキシプロパノイル）ピペリジン−３−イル］イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル｝−３−ヒドロキシ−Ｎ−ピリジン−２−イルベンズアミド；
４−（８−アミノ−３−｛（３Ｒ，６Ｓ）−６−メチル−１−［（３−メチルオキセタン−３−イル）カルボニル］ピペリジン−３−イル｝イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−２−フルオロ−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ベンズアミド；
４−（８−アミノ−３−｛（３Ｒ）−１−［（３−メチルオキセタン−３−イル）カルボニル］ピペリジン−３−イル｝イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−３−メトキシ−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ベンズアミド；
４−（８−アミノ−３−｛（３Ｒ）−１−［（３−メチルオキセタン−３−イル）カルボニル］ピペリジン−３−イル｝イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−［４−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル］−３−フルオロベンズアミド；
４−（８−アミノ−３−｛（３Ｒ）−１−［（３−メチルオキセタン−３−イル）カルボニル］ピペリジン−３−イル｝イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−３−メチル−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ベンズアミド；
４−（８−アミノ−３−｛（３Ｒ）−１−［（３−メチルオキセタン−３−イル）カルボニル］ピペリジン−３−イル｝イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−［４−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−３−フルオロベンズアミド；
４−（８−アミノ−３−｛（３Ｒ）−１−［（３−メチルオキセタン−３−イル）カルボニル］ピペリジン−３−イル｝イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−３−フルオロ−Ｎ−（４−プロポキシピリジン−２−イル）ベンズアミド；
４−（８−アミノ−３−｛（３Ｒ）−１−［（３−メチルオキセタン−３−イル）カルボニル］ピペリジン−３−イル｝イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（４−シアノピリジン−２−イル）−３−フルオロベンズアミド；
４−（８−アミノ−３−｛（３Ｒ）−１−［（３−メチルオキセタン−３−イル）カルボニル］ピペリジン−３−イル｝イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−［４−（シクロプロピルオキシ）ピリジン−２−イル］−３−フルオロベンズアミド；
４−（８−アミノ−３−｛（３Ｒ）−１−［（３−メチルオキセタン−３−イル）カルボニル］ピペリジン−３−イル｝イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−［４−（１，１−ジフルオロエチル）ピリジン−２−イル］−３−フルオロベンズアミド；
４−（８−アミノ−３−｛（３Ｒ）−１−［（３−メチルオキセタン−３−イル）カルボニル］ピペリジン−３−イル｝イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（４−クロロピリジン−２−イル）−３−フルオロベンズアミド；
４−｛３−［（３Ｒ）−１−アセチルピペリジン−３−イル］−８−アミノイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル｝−３−フルオロ−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ベンズアミド；
４−｛８−アミノ−３−［（３Ｒ）−１−プロパノイルピペリジン−３−イル］イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル｝−３−フルオロ−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ベンズアミド；
４−｛８−アミノ−３−［（３Ｒ）−１−プロパノイルピペリジン−３−イル］イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル｝−Ｎ−［４−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−３−フルオロベンズアミド；
（３Ｒ）−３−［８−アミノ−１−（２−フルオロ−４−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］カルバモイル｝フェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］−Ｎ−シクロプロピルピペリジン−１−カルボキサミド；
４−｛８−アミノ−３−［（３Ｒ）−１−プロパノイルピペリジン−３−イル］イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル｝−３−メトキシ−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ベンズアミド；
４−｛８−アミノ−３−［（２Ｒ）−４−（２−メトキシエチル）モルホリン−２−イル］イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル｝−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ベンズアミド；
４−｛８−アミノ−３−［（２Ｒ）−４−（２−ヒドロキシエチル）モルホリン−２−イル］イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル｝−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ベンズアミド；
４−｛８−アミノ−３−［（２Ｒ）−４−（３−メトキシプロパノイル）モルホリン−２−イル］イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル｝−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ベンズアミド；
４−（８−アミノ−３−｛（２Ｒ）−４−［（３−メチルオキセタン−３−イル）カルボニル］モルホリン−２−イル｝イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−イル）−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ベンズアミド；
４−（８−アミノ−３−｛（２Ｒ）−４−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］モルホリン−２−イル｝イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ベンズアミド；
４−｛８−アミノ−３−［（２Ｒ）−４−エチルモルホリン−２−イル］イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル｝−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ベンズアミド；
４−｛８−アミノ−３−［（２Ｒ）−４−メチルモルホリン−２−イル］イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル｝−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ベンズアミド；
４−（８−アミノ−３−｛（２Ｒ）−４−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］モルホリン−２−イル｝イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（４−シクロプロピルピリジン−２−イル）ベンズアミド；
４−（８−アミノ−３−｛（２Ｒ）−４−［（１−アミノシクロブチル）カルボニル］モルホリン−２−イル｝イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ベンズアミド；
４−｛８−アミノ−３−［（２Ｒ）−４−｛［１−（メトキシメチル）シクロブチル］カルボニル｝モルホリン−２−イル］イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル｝−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ベンズアミド；
４−（８−アミノ−３−｛（２Ｒ）−４−［（１−メチルアゼチジン−３−イル）カルボニル］モルホリン−２−イル｝イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ベンズアミド；
４−（８−アミノ−３−｛（２Ｒ）−４−［３−（メチルスルファニル）プロパノイル］モルホリン−２−イル｝イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ベンズアミド；
４−｛８−アミノ−３−［（２Ｒ）−４−（３−エトキシプロパノイル）モルホリン−２−イル］イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル｝−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ベンズアミド；
４−｛８−アミノ−５−クロロ−３−［（２Ｒ）−モルホリン−２−イル］イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル｝−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ベンズアミド；
４−（８−アミノ−５−クロロ−３−｛（２Ｒ）−４−［（３−メチルオキセタン−３−イル）カルボニル］モルホリン−２−イル｝イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ベンズアミド；
４−（８−アミノ−５−メチル−３−｛（２Ｒ）−４−［（３−メチルオキセタン−３−イル）カルボニル］モルホリン−２−イル｝イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ベンズアミド；
４−（８−アミノ−３−｛（２Ｒ）−４−［（３−メチルオキセタン−３−イル）メチル］モルホリン−２−イル｝イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ベンズアミド；
４−｛８−アミノ−３−［（２Ｒ）−４−（シクロプロピルメチル）モルホリン−２−イル］イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル｝−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ベンズアミド；
４−（８−アミノ−５−メチル−３−｛（２Ｒ）−４−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］モルホリン−２−イル｝イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ベンズアミド；
４−｛８−アミノ−３−［（２Ｒ）−４−（３−メトキシプロパノイル）モルホリン−２−イル］−５−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル｝−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ベンズアミド；
４−｛８−アミノ−３−［（２Ｒ）−４−エチルモルホリン−２−イル］−５−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル｝−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ベンズアミド；
４−｛８−アミノ−３−［（２Ｒ）−４−（シクロプロピルカルボニル）モルホリン−２−イル］イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル｝−３−フルオロ−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ベンズアミド；
４−（８−アミノ−３−｛（２Ｒ）−４−［（３−メチルオキセタン−３−イル）カルボニル］モルホリン−２−イル｝イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−３−フルオロ−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ベンズアミド；
４−（８−アミノ−５−メチル−３−｛（２Ｒ）−４−［（３−メチルオキセタン−３−イル）カルボニル］モルホリン−２−イル｝イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−３−フルオロ−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ベンズアミド；
４−（８−アミノ−３−｛（２Ｒ，５Ｓ）−５−メチル−４−［（３−メチルオキセタン−３−イル）カルボニル］モルホリン−２−イル｝イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ベンズアミド；
４−｛８−アミノ−３−［（２Ｒ，５Ｓ）−４−（シクロプロピルカルボニル）−５−メチルモルホリン−２−イル］イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル｝−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ベンズアミド；
４−｛８−アミノ−３−［（２Ｒ）−４−（ヒドロキシアセチル）モルホリン−２−イル］イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル｝−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ベンズアミド；
４−｛８−アミノ−３−［（２Ｒ）−４−（エトキシアセチル）モルホリン−２−イル］イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル｝−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ベンズアミド；
４−（８−アミノ−３−｛（２Ｒ）−４−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル］モルホリン−２−イル｝イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ベンズアミド；
４−（８−アミノ−３−｛（２Ｒ）−４−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロパノイル］モルホリン−２−イル｝イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ベンズアミド；
４−｛８−アミノ−３−［（２Ｒ）−４−（メトキシアセチル）モルホリン−２−イル］イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル｝−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ベンズアミド；
４−｛８−アミノ−５−クロロ−３−［（２Ｒ）−４−エチルモルホリン−２−イル］イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル｝−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ベンズアミド；
４−（８−アミノ−５−クロロ−３−｛（２Ｒ）−４−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル］モルホリン−２−イル｝イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ベンズアミド；
４−（８−アミノ−５−クロロ−３−｛（２Ｒ）−４−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロパノイル］モルホリン−２−イル｝イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ベンズアミド；
４−（８−アミノ−５−クロロ−３−｛（２Ｒ）−４−［（１−ヒドロキシシクロプロピル）カルボニル］モルホリン−２−イル｝イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ベンズアミド；
４−｛８−アミノ−５−クロロ−３−［（２Ｒ）−４−（２，２，２−トリフルオロエチル）モルホリン−２−イル］イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル｝−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ベンズアミド；
４−（８−アミノ−５−シアノ−３−｛（２Ｒ）−４−［（３−メチルオキセタン−３−イル）カルボニル］モルホリン−２−イル｝イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ベンズアミド；
４−｛８−アミノ−５−クロロ−３−［（２Ｒ）−４−（メトキシアセチル）モルホリン−２−イル］イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル｝−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ベンズアミド；
４−（８−アミノ−５−クロロ−３−｛（２Ｒ）−４−［（２−メトキシエトキシ）アセチル］モルホリン−２−イル｝イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ベンズアミド；
４−（８−アミノ−３−｛（２Ｓ）−４−［（３−メチルオキセタン−３−イル）カルボニル］モルホリン−２−イル｝イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ベンズアミド；
４−｛８−アミノ−３−［（２Ｒ）−４−（シアノメチル）モルホリン−２−イル］イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル｝−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ベンズアミド；
４−｛８−アミノ−３−［（２Ｒ）−４−（２−シアノエチル）モルホリン−２−イル］イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル｝−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ベンズアミド；
４−｛８−アミノ−５−クロロ−３−［（２Ｒ）−４−（シアノメチル）モルホリン−２−イル］イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル｝−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ベンズアミド；
４−｛８−アミノ−３−［（２Ｓ）−４−エチルモルホリン−２−イル］イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル｝−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ベンズアミド；
４−｛８−アミノ−５−クロロ−３−［（２Ｒ）−４−（２−ヒドロキシエチル）モルホリン−２−イル］イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル｝−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ベンズアミド；
４−｛８−アミノ−３−［（２Ｒ）−４−（メトキシアセチル）モルホリン−２−イル］−５−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル｝−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ベンズアミド；
４−｛８−アミノ−３−［（２Ｒ）−４−（エトキシアセチル）モルホリン−２−イル］−５−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル｝−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ベンズアミド；
４−｛８−アミノ−３−［（２Ｒ）−４−（ジフルオロアセチル）モルホリン−２−イル］−５−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル｝−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ベンズアミド；
４−｛８−アミノ−３−［（２Ｒ）−４−（２−メトキシエチル）モルホリン−２−イル］−５−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル｝−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ベンズアミド；
４−｛８−アミノ−３−［（２Ｒ）−４−（２−ヒドロキシエチル）モルホリン−２−イル］−５−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル｝−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ベンズアミド；
４−｛８−アミノ−３−［（２Ｒ）−４−（２−エトキシエチル）モルホリン−２−イル］−５−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル｝−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ベンズアミド；
４−｛８−アミノ−５−クロロ−３−［（２Ｒ）−４−（２−メトキシエチル）モルホリン−２−イル］イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル｝−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ベンズアミド；
４−（８−アミノ−３−｛（２Ｒ）−４−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル］モルホリン−２−イル｝−５−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ベンズアミド；
４−（８−アミノ−３−｛（２Ｒ）−４−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロパノイル］モルホリン−２−イル｝−５−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ベンズアミド；
４−（８−アミノ−３−｛（２Ｒ）−４−［（メチルスルホニル）アセチル］モルホリン−２−イル｝イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ベンズアミド；
４−｛８−アミノ−３−［（２Ｒ、５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）モルホリン−２−イル］イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル｝−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ベンズアミド；
４−｛８−アミノ−３−［（２Ｓ，５Ｒ）−５−（ヒドロキシメチル）モルホリン−２−イル］イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル｝−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ベンズアミド；
４−（８−アミノ−３−｛（２Ｒ，５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）−４−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］モルホリン−２−イル｝イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ベンズアミド；
４−｛８−アミノ−３−［（２Ｒ，５Ｓ）−４−エチル−５−（ヒドロキシメチル）モルホリン−２−イル］イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル｝−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ベンズアミド；
４−｛８−アミノ−３−［（２Ｒ）−４−オキセタン−３−イルモルホリン−２−イル］イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル｝−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ベンズアミド；
４−｛８−アミノ−３−［（２Ｒ）−４−（メトキシアセチル）モルホリン−２−イル］イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル｝−３−フルオロ−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ベンズアミド；
４−｛４−アミノ−１−［（４Ｒ）−１−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ベンズアミド；
４−｛４−アミノ−１−［（４Ｓ）−１−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ベンズアミド；
４−｛４−アミノ−１−［（４Ｒ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ベンズアミド；
４−｛４−アミノ−１−［（４Ｓ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ベンズアミド；
４−｛４−アミノ−１−［（３Ｓ，６Ｒ）−６−（トリフルオロメチル）ピペリジン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ベンズアミド；
４−｛４−アミノ−１−［（４Ｒ）−２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−４−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ベンズアミド；
４−｛４−アミノ−１−［（４Ｓ）−２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−４−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ベンズアミド；
４−｛４−アミノ−１−［（４Ｒ）−１−エチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ベンズアミド；
４−｛４−アミノ−１−［（４Ｓ）−２−エチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−４−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ベンズアミド；
４−｛４−アミノ−１−［（４Ｒ）−１−（２−ヒドロキシエチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ベンズアミド；
４−｛４−アミノ−１−［（４Ｒ）−２−（２−ヒドロキシエチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−４−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ベンズアミド；
４−｛４−アミノ−１−［（４Ｓ）−１−（２−ヒドロキシエチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ベンズアミド；
４−｛４−アミノ−１−［（４Ｓ）−２−（２−ヒドロキシエチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−４−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ベンズアミド；
４−｛８−アミノ−３−［（２Ｒ）−１，４−ジメチルピペラジン−２−イル］イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル｝−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ベンズアミド；
４−（８−アミノ−３−｛（２Ｒ）−４−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］ピペラジン−２−イル｝イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ベンズアミド；
４−（８−アミノ−３−｛（２Ｒ）−４−［（１−メチルシクロプロピル）カルボニル］ピペラジン−２−イル｝イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ベンズアミド；
４−｛８−アミノ−３−［（２Ｒ）−４−（３−メトキシプロパノイル）ピペラジン−２−イル］イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル｝−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ベンズアミド；
４−（８−アミノ−３−｛４−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−１，１−ジオキシドチオモルホリン−２−イル｝イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ベンズアミド；
４−［８−アミノ−３−（４−メチル−１，１−ジオキシドチオモルホリン−２−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル］−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ベンズアミド；
４−（８−アミノ−３−｛４−［（１−シアノシクロプロピル）カルボニル］−１，１−ジオキシドチオモルホリン−２−イル｝イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ベンズアミド；
４−｛８−アミノ−３−［４−（３−メトキシプロパノイル）−１，１−ジオキシドチオモルホリン−２−イル］イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル｝−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ベンズアミド；
４−［８−アミノ−３−（１−エチル−２−オキソピペリジン−４−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル］−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ベンズアミド；
４−（８−アミノ−３−｛（３Ｒ）−１−［（３−メチルオキセタン−３−イル）カルボニル］アゼパン−３−イル｝イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ベンズアミド；
４−｛８−アミノ−３−［（３Ｒ）−１−（メトキシアセチル）ピペリジン−３−イル］イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル｝−３−フルオロ−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ベンズアミド；
４−｛８−アミノ−３−［（３Ｒ）−１−（３−メトキシプロパノイル）ピペリジン−３−イル］イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル｝−３−フルオロ−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ベンズアミドおよび
４−｛８−アミノ−５−ブロモ−３−［（３Ｒ）−１−（シクロプロピルカルボニル）ピペリジン−３−イル］イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル｝−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ベンズアミド
からなる群から選択される式Ｉによる化合物またはそれの医薬として許容される塩もしくは溶媒和物に関するものである。
【０１５５】
本発明の別の態様は、
４−（８−アミノ−３−｛（３Ｒ）−１−［（３−メチルオキセタン−３−イル）カルボニル］ピペリジン−３−イル｝イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ベンズアミド；
４−（８−アミノ−３−｛（３Ｒ）−１−［（３−メチルオキセタン−３−イル）カルボニル］ピペリジン−３−イル｝イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−３−フルオロ−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ベンズアミド；
４−（８−アミノ−３−｛（３Ｒ）−１−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル］ピペリジン−３−イル｝イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ベンズアミド；
４−（８−アミノ−３−｛（３Ｒ）−１−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロパノイル］ピペリジン−３−イル｝イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ベンズアミド；
４−（８−アミノ−３−｛（３Ｒ）−１−［（３−メチルオキセタン−３−イル）カルボニル］ピペリジン−３−イル｝イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−［５−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ベンズアミド；
４−（８−アミノ−３−｛（３Ｒ，６Ｓ）−６−メチル−１−［（３−メチルオキセタン−３−イル）カルボニル］ピペリジン−３−イル｝イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ベンズアミド；
４−（８−アミノ−３−｛（３Ｒ，６Ｓ）−６−メチル−１−［（３−メチルオキセタン−３−イル）カルボニル］ピペリジン−３−イル｝イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−３−フルオロ−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ベンズアミド；
４−｛８−アミノ−３−［（３Ｒ，６Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−６−メチルピペリジン−３−イル］イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル｝−３−フルオロ−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ベンズアミド；
４−｛８−アミノ−３−［（３Ｒ，６Ｓ）−１−（３−メトキシプロパノイル）−６−メチルピペリジン−３−イル］イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル｝−３−フルオロ−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ベンズアミド；
４−（８−アミノ−３−｛（３Ｒ，６Ｓ）−６−メチル−１−［（３−メチルオキセタン−３−イル）カルボニル］ピペリジン−３−イル｝イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−２−クロロ−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ベンズアミド；
４−（８−アミノ−３−｛（３Ｒ，６Ｓ）−６−メチル−１−［（３−メチルオキセタン−３−イル）カルボニル］ピペリジン−３−イル｝イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−［４−（１，１−ジフルオロエチル）ピリジン−２−イル］ベンズアミド；
４−｛８−アミノ−３−［（３Ｒ，６Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−６−メチルピペリジン−３−イル］イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル｝−Ｎ−［４−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−３−フルオロベンズアミド；
４−［８−アミノ−５−（メトキシメチル）−３−｛（３Ｒ）−１−［（３−メチルオキセタン−３−イル）カルボニル］ピペリジン−３−イル｝イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル］−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ベンズアミド；
４−（８−アミノ−５−メチル−３−｛（３Ｒ）−１−［（３−メチルオキセタン−３−イル）カルボニル］ピペリジン−３−イル｝イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−［４−（シクロプロピルオキシ）ピリジン−２−イル］ベンズアミド；
４−（８−アミノ−３−｛（３Ｒ，６Ｓ）−６−メチル−１−［（３−メチルオキセタン−３−イル）カルボニル］ピペリジン−３−イル｝イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−２−フルオロ−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ベンズアミド；
４−（８−アミノ−３−｛（３Ｒ）−１−［（３−メチルオキセタン−３−イル）カルボニル］ピペリジン−３−イル｝イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−３−メトキシ−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ベンズアミド；
４−（８−アミノ−３−｛（３Ｒ）−１−［（３−メチルオキセタン−３−イル）カルボニル］ピペリジン−３−イル｝イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−［４−（シクロプロピルオキシ）ピリジン−２−イル］−３−フルオロベンズアミド；
４−（８−アミノ−３−｛（３Ｒ）−１−［（３−メチルオキセタン−３−イル）カルボニル］ピペリジン−３−イル｝イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（４−クロロピリジン−２−イル）−３−フルオロベンズアミド；
４−｛８−アミノ−５−クロロ−３−［（２Ｒ）−４−（メトキシアセチル）モルホリン−２−イル］イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル｝−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ベンズアミド；
４−｛８−アミノ−３−［（２Ｒ）−４−オキセタン−３−イルモルホリン−２−イル］イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル｝−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ベンズアミド；
４−｛８−アミノ−３−［（３Ｒ）−１−（メトキシアセチル）ピペリジン−３−イル］イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル｝−３−フルオロ−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ベンズアミド；および
４−｛８−アミノ−３−［（３Ｒ）−１−（３−メトキシプロパノイル）ピペリジン−３−イル］イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル｝−３−フルオロ−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ベンズアミド
からなる群から選択される式Ｉを有する化合物またはそれの医薬として許容される塩もしくは溶媒和物である。
【０１５６】
さらに別の態様において本発明は、
４−（８−アミノ−３−｛（３Ｒ）−１−［（３−メチルオキセタン−３−イル）カルボニル］ピペリジン−３−イル｝イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ベンズアミド、
４−（８−アミノ−３−｛（３Ｒ）−１−［（３−メチルオキセタン−３−イル）カルボニル］ピペリジン−３−イル｝イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−３−フルオロ−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ベンズアミド、
４−（８−アミノ−３−｛（３Ｒ，６Ｓ）−６−メチル−１−［（３−メチルオキセタン−３−イル）カルボニル］ピペリジン−３−イル｝イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ベンズアミド、
４−（８−アミノ−３−｛（３Ｒ，６Ｓ）−６−メチル−１−［（３−メチルオキセタン−３−イル）カルボニル］ピペリジン−３−イル｝イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−３−フルオロ−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ベンズアミド、
４−｛８−アミノ−３−［（３Ｒ，６Ｓ）−１−（シクロプロピルカルボニル）−６−メチルピペリジン−３−イル］イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル｝−３−フルオロ−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ベンズアミド、
４−（８−アミノ−３−｛（３Ｒ，６Ｓ）−６−メチル−１−［（３−メチルオキセタン−３−イル）カルボニル］ピペリジン−３−イル｝イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−２−クロロ−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ベンズアミド、
４−［８−アミノ−５−（メトキシメチル）−３−｛（３Ｒ）−１−［（３−メチルオキセタン−３−イル）カルボニル］ピペリジン−３−イル｝イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル］−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ベンズアミド、
４−（８−アミノ−３−｛（３Ｒ，６Ｓ）−６−メチル−１−［（３−メチルオキセタン−３−イル）カルボニル］ピペリジン−３−イル｝イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−２−フルオロ−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ベンズアミド、
４−（８−アミノ−３−｛（３Ｒ）−１−［（３−メチルオキセタン−３−イル）カルボニル］ピペリジン−３−イル｝イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（４−クロロピリジン−２−イル）−３−フルオロベンズアミド、
４−｛８−アミノ−３−［（３Ｒ）−１−（メトキシアセチル）ピペリジン−３−イル］イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル｝−３−フルオロ−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ベンズアミド、
４−｛８−アミノ−３−［（３Ｒ）−１−（３−メトキシプロパノイル）ピペリジン−３−イル］イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル｝−３−フルオロ−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ベンズアミド
からなる群から選択される式Ｉの化合物またはそれの医薬として許容される塩もしくは溶媒和物に関するものである。
【０１５７】
さらに別の態様において本発明は、４−（８−アミノ−３−（（シス）−１−（３−メトキシプロパノイル）−６−メチルピペリジン−３−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（４−シクロプロピルピリジン−２−イル）ベンズアミドに関するものである。
【０１５８】
別の態様において本発明は、４−（８−アミノ−３−（（シス）−１−（シクロブタンカルボニル）−６−メチルピペリジン−３−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（４−シクロプロピルピリジン−２−イル）ベンズアミドに関するものである。
【０１５９】
さらに別の態様において本発明は、（シス）−５−（８−アミノ−１−（４−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルカルバモイル）フェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）−Ｎ−エチル−２−メチルピペリジン−１−カルボキサミドに関するものである。
【０１６０】
別の態様において本発明は、（Ｒ）−４−（８−アミノ−３−（１−（３−メトキシプロパノイル）ピペリジン−３−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミドに関するものである。
【０１６１】
さらに別の態様において本発明は、４−（８−アミノ−３−（（シス）−６−メチル−１−（テトラヒドロフラン−２−カルボニル）ピペリジン−３−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ベンズアミドに関するものである。
【０１６２】
式Ｉを有する本発明の６−５員縮合ピリジン環化合物は、Ｂｔｋキナーゼ活性を阻害する。本発明の化合物はいずれも、１０μＭ以下のＥＣ５０を有する。別の態様において本発明は、１００ｎＭ未満のＥＣ５０を有する式Ｉの化合物に関する。さらに別の態様において本発明は、１０ｎＭ未満のＥＣ５０を有する式Ｉの化合物に関する。
【０１６３】
ＥＣ５０という用語は、イン・ビトロで最大効果の５０％阻害に必要な試験化合物の濃度を意味する。別の態様において本発明は、１００ｎＭ未満のＩＣ５０を有する式Ｉの化合物またはそれの医薬として許容される塩に関する。さらに別の態様において本発明は、１０ｎＭ未満のＩＣ５０を有する式Ｉの化合物またはそれの医薬として許容される塩に関する。
【０１６４】
ＩＣ５０という用語は、イン・ビトロで最大効果の５０％阻害に必要な試験化合物の濃度を意味する。
【０１６５】
キナーゼ活性の阻害は、リン化合物の固定化金属アッセイ（ＩＭＡＰ）アッセイを用いて測定することができる。ＩＭＡＰは、リン酸化ペプチド基質のアフィニティ捕捉に基づく均一蛍光偏光（ＦＰ）である。ＩＭＡＰは、タンパク質キナーゼによるリン酸化時に、三価金属錯体によって誘導体化されたいわゆるＩＭＡＰナノ粒子に結合するフルオレセイン標識ペプチド基質を用いる。結合は、ペプチドの分子運動の速度における変化を生じさせ、基質ペプチドに結合したフルオレセイン標識に関して観察されるＦＰ値の上昇を生じる（Ｇａｕｄｅｔ  ｅｔ  ａｌ．  Ａ  ｈｏｍｏｇｅｎｅｏｕｓ  ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ  ｐｏｌａｒｉｚａｔｉｏｎ  ａｓｓａｙ  ａｄａｐｔａｂｌｅ  ｆｏｒ  ａ  ｒａｎｇｅ  ｏｆ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｓｅｒｉｎｅ／ｔｈｒｅｏｎｉｎｅ  ａｎｄ  ｔｙｒｏｓｉｎｅ  ｋｉｎａｓｅｓ．  Ｊ．  Ｂｉｏｍｏｌ．  Ｓｃｒｅｅｎ  （２００３）  ８，  １６４−１７５）。
【０１６６】
Ｂｔｋ活性は、Ｒａｍｏｓ細胞などのＢ細胞系で、またはヒト、サル、ラットもしくはマウスからのＰＢＭＣもしくは全血またはサル、ラットもしくはマウスからの単離脾細胞などの初代細胞アッセイで求めることもできる。Ｂｔｋ活性の阻害は、抗ＩｇＭ誘発ＭＩＰ１β産生（Ｒａｍｏｓ、ＰＢＭＣ、脾細胞）、Ｈ２Ｏ２誘発ＢｔｋおよびＰＬＣ／２リン酸化（Ｒａｍｏｓ細胞）、または抗ＩｇＭ誘発Ｂ細胞増殖もしくは初代Ｂ細胞（ＰＢＭＣおよび脾細胞）でのＣＤ８６を測定して調べることができる。
【０１６７】
Ｂｔｋ活性の制御は、活性化ＦｃｅＲ誘発脱顆粒、サイトカイン産生およびＣＤ６３誘発細胞表面発現後のヒト、サル、ラットもしくはマウスの肥満細胞で測定することもできる。
【０１６８】
さらに、Ｂｔｋ活性の制御は、破骨細胞に対するＭ−ＣＳＦによる処理後に分化し、ＲＡＮＫＬで活性化させたＣＤ１４＋単球で測定することができる。
【０１６９】
Ｂｔｋ阻害薬の活性化は、イン・ビボでの投与後のマウス脾細胞で調べることができる。代表的な実験では、化合物投与から３時間後に、マウスを屠殺することができる。処理マウスから脾臓を抽出して脾細胞を単離することができる。脾細胞は、９６ウェル培養プレートに蒔き、さらなる化合物添加を行うことなく抗ＩｇＭで刺激することができる。抗ＩｇＭ誘発Ｂ細胞刺激およびＢｔｋ阻害薬によるそれの阻害は、Ｂ細胞増殖、ＭＩＰ１β産生またはＣＤ１９＋脾細胞Ｂ細胞でのＣＤ８６発現によって測定することができる。
【０１７０】
Ｂｔｋ阻害薬の効力も、疾患発症後に処理を開始し、疾患スコアを測定し、骨破壊、軟骨崩壊および関節の組織構造のＸ線分析を行う治療プロトコールを用いてマウスコラーゲン誘発関節炎モデルで調べることもできる。
【０１７１】
活性化肥満細胞の制御に対するＢｔｋ阻害薬の効力は、受動皮膚アナフィラキシーモデルを用いてイン・ビボで調べることができる。
【０１７２】
イン・ビボでの骨吸収に対するＢｔｋ阻害薬の効果は、ラットＯＶＸモデルを用いて調べることができる。このモデルにおいて、卵巣摘出した動物は、骨粗鬆症の症状を発症し、それはＢｔｋ阻害薬を用いて制御することができる。
【０１７３】
式Ｉの化合物は塩を形成することができ、それも本発明の範囲に含まれる。本明細書において式（Ｉ）の化合物への言及は、別段の断りがない限り、その塩への言及を含むものと理解される。本明細書で使用される「塩」という用語は、無機および／または有機酸と形成される酸性塩、ならびに無機および／または有機塩基と形成される塩基性塩を指す。さらに、式（Ｉ）の化合物がピリジンまたはイミダゾールなど（これらに限定されるものではない）の塩基性部分およびカルボン酸（それに限定されるものではない）などの酸性部分の両方を含む場合、両性イオン（「内部塩」）が形成される場合があり、それは本明細書で使用される「塩」という用語に含まれる。本発明の範囲内で使用されるそのような酸性および塩基性塩は、医薬として許容される（すなわち、無毒性で生理的に許容される）塩である。式（Ｉ）の化合物の塩は、例えば、塩が沈殿する媒体などの媒体中または水系媒体中、当量などの量の酸もしくは塩基と式（Ｉ）の化合物とを反応させ、次に凍結乾燥することで形成することができる。
【０１７４】
酸付加塩の例には、酢酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、リン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩（トシレートとも称される）などがある。さらに、塩基性医薬化合物からの医薬的に有用な塩の形成に好適であると一般に考えられる酸については、例えばＰ．  Ｓｔａｈｌ  ｅｔ  ａｌ，  Ｃａｍｉｌｌｅ  Ｇ．  （編者）  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔ．Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，  Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｕｓｅ．  （２００２）  Ｚｕｒｉｃｈ：  Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ；Ｓ．  Ｂｅｒｇｅ  ｅｔ  ａｌ、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  （１９７７）６６（１）１−１９；Ｐ．  Ｇｏｕｌｄ，  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊ．  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ  （１９８６）  ３３  ２０１−２１７；Ａｎｄｅｒｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ、Ｔｈｅ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９６），  Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；およびＴｈｅ  Ｏｒａｎｇｅ  Ｂｏｏｋ  （Ｆｏｏｄ  ＆  Ｄｒｕｇ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ，  Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，  Ｄ．Ｃ．、ウェブサイトで）に記載されている。これらの開示内容は、参照によって本明細書に組み込まれる。
【０１７５】
塩基性塩の例には、アンモニウム塩、ナトリウム、リチウムおよびカリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウムおよびマグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、ジシクロヘキシルアミン類、ｔ−ブチルアミン類などの有機塩基（例えば、有機アミン）との塩、およびアルギニン、リジンなどのアミノ酸との塩などがある。塩基性窒素含有基は、低級アルキルハライド（例えば、塩化、臭化およびヨウ化メチル、エチルおよびブチル）、硫酸ジアルキル（例えば、硫酸ジメチル、ジエチルおよびジブチル）、長鎖ハライド（例えば、塩化、臭化およびヨウ化デシル、ラウリルおよびステアリル）、アラルキルハライド（例えば、臭化ベンジルおよびフェネチル）およびその他などの薬剤で四級化することができる。
【０１７６】
式Ｉの化合物は、多形と称される特徴である複数の形態で結晶化する能力を有する場合があり、そのような多形形態（「多形」）は、式Ｉの範囲内であると理解される。多形は概して、温度もしくは圧力またはその両方における変化に対する応答として生じ得るものであり、結晶化プロセスにおける変動から生じ得るものでもある。多形は、Ｘ線回折パターン、溶解度および融点などの当業界で公知の各種物理的特徴によって識別することができる。
【０１７７】
式Ｉの化合物は、不斉中心またはキラル中心を含み得ることから、各種立体異性体型で存在し得る。式Ｉの化合物の全ての立体異性体型ならびにラセミ体混合物などのそれらの混合物が本発明の一部を構成するものである。さらに本発明は、全ての幾何異性体および位置異性体を包含する。例えば、式（Ｉ）の化合物が二重結合または縮合環を組み込んでいる場合、シス型およびトランス型の両方ならびに混合物が、本発明の範囲に包含される。
【０１７８】
ジアステレオマー混合物は、例えばクロマトグラフィーおよび／または分別結晶などによって、当業者に公知の方法により、その物理化学的差異に基づいて個々のジアステレオマーに分離することができる。エナンチオマーは、エナンチオマー混合物を適切な光学活性化合物（例えば、キラルアルコールまたはモッシャーの酸塩化物等のキラル補助基）との反応によってジアステレオマー混合物に変換し、ジアステレオマーを分離し、個々のジアステレオマーを相当する純粋なエナンチオマーに変換する（例えば、加水分解する）ことによって分離できる。また、式Ｉの化合物の一部はアトロプ異性体（例えば、置換ビアリール）であってもよく、それらは本発明の一部とみなされる。エナンチオマーは、キラルＨＰＬＣカラムの使用によって分離することもできる。
【０１７９】
また、式Ｉの化合物が異なる互変異性形態で存在する場合があり、そのような形態はすべて、本発明の範囲内に包含されることが可能である。例えば、化合物のケト−エノールおよびイミン−エナミン形態はすべて、本発明に含まれる。
【０１８０】
エナンチオマー形態（不斉炭素の非存在下であっても存在し得る）、回転異性形態、アトロプ異性体およびジアステレオマー形態などの各種置換基上の不斉炭素のために存在し得る化合物等の、本化合物のすべての立体異性体（例えば、幾何異性体、光学異性体等）（化合物の塩、溶媒和物、エステルおよびプロドラッグの立体異性体、ならびにプロドラッグの塩、溶媒和物およびエステルの立体異性体を含む）は、位置異性体のように、本発明の範囲内に含まれるものと想到される。本発明の化合物の個々の立体異性体は、例えば、他の異性体が実質的になくてもよく、あるいは、例えばラセミ体としてまたは他の全てのもしくは他の選択された立体異性体と混合されていてもよい。本発明のキラル中心は、ＩＵＰＡＣ  １９７４  Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓによって定義されている通りのＳまたはＲ配置を有し得る。「塩」、「溶媒和物」、「エステル」、「プロドラッグ」などの用語の使用は、本発明の化合物のエナンチオマー、立体異性体、回転異性体、互変異体、位置異性体、ラセミ体またはプロドラッグの塩、溶媒和物、エステルおよびプロドラッグにも等しく適用されるものである。プロドラッグについての説明は、Ｔ．  Ｈｉｇｕｃｈｉ  ａｎｄ  Ｖ．  Ｓｔｅｌｌａ，  Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  （１９８７）  １４  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａ．Ｃ．Ｓ．  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ、ならびにＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，  （１９８７）  Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．  Ｒｏｃｈｅ  ｅｄ．，  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，  １９８７にある。
【０１８１】
式Ｉを有する化合物またはそれの医薬として許容される塩もしくは溶媒和物は、水和物または溶媒和物を形成することができる。帯電した化合物が、水で凍結乾燥した場合には水和物を形成し、または適切な有機溶媒との溶液中で濃縮すると溶媒和物を形成することが当業者には知られている。本発明の化合物は、列記された化合物の水和物または溶媒和物を含む。
【０１８２】
式Ｉを有する本発明の１以上の化合物またはそれの医薬として許容される塩もしくは溶媒和物は、非溶媒和形態ならびに水、エタノール等の医薬として許容される溶媒との溶媒和形態で存在することができ、本発明は溶媒和形態および非溶媒和形態の両方を包含するものである。「溶媒和物」は、本発明の化合物の１以上の溶媒分子との物理的会合を意味する。この物理的会合には、水素結合を含む多様な程度のイオン結合および共有結合が関与する。ある場合では、例えば１個以上の溶媒分子が結晶性固体の結晶格子に組み込まれている場合、溶媒和物を単離することができる。「溶媒和物」は、液相および単離可能な溶媒和物の両方を網羅する。好適な溶媒和物の例には、エタノレート、メタノレートなどがあるが、これらに限定されるものではない。「水和物」は、溶媒分子がＨ２Ｏである溶媒和物である。
【０１８３】
式Ｉの化合物において、原子がそれの天然同位体存在比を示す場合があるか、その原子のうちの１以上が同じ原子番号を有するが、天然において支配的に認められる原子質量もしくは質量数とは異なる原子質量もしくは質量数を有する特定の同位体を人為的に豊富とすることができる。本発明は、一般式Ｉの化合物の全ての好適な同位体型を含むものである。例えば、水素（Ｈ）の異なる同位体型には、プロチウム（１Ｈ）および重水素（２Ｈ）などがある。プロチウムは、天然に認められる支配的な水素同位体である。重水素を豊富化することで、イン・ビボ半減期の増加または必要投与量の削減などの治療上の利点が得られたり、生体サンプルの特性決定のための標準として有用な化合物が提供されることが可能となる。同位体豊富化された一般式Ｉに含まれる化合物は、当業者に公知の従来の技術により、または適切な同位体豊富化された試薬および／または中間体を用いて本明細書中の図式および実施例に記載されている方法と類似の方法によって、不要な実験を行うことなく製造することができる。
【０１８４】
ある種の同位体標識された式Ｉの化合物（例えば、３Ｈおよび１４Ｃで標識されたもの）は、化合物および／または基質の組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム標識した（即ち、３Ｈ）および炭素−１４（即ち、１４Ｃ）同位体は、これらの調製の容易さおよび検出性から特に好ましい。さらに、同位体、例えば重水素（即ち、２Ｈ）による置換は、より大きな代謝安定性（例えば、イン・ビボ半減期の増加または必要投与量の削減）の結果として生じるある種の治療上の利点をもたらすことができ、したがって、一部の状況において好ましい場合がある。同位体標識された式Ｉの化合物は、本明細書中の下記の図式および／または実施例において開示されているものと類似の手順に従うことで、同位体標識されていない試薬に代えて適切な同位体標識試薬を用いることで製造することができる。
【０１８５】
式Ｉを有する化合物およびそれの医薬組成物を用いて、ブルトン型チロシンキナーゼ（Ｂｔｋ）が介在する各種の状態または疾患を治療または予防することができる。そのような状態および疾患には、（１）関節リウマチ、若年性関節炎、乾癬性関節炎および骨関節炎などの関節炎；（２）慢性喘息、遅発型喘息、気道過敏性、気管支炎、気管支喘息、アレルギー性喘息、内因性喘息、外因性喘息、塵埃喘息、成人呼吸窮迫症候群、再発性気道閉塞および肺気腫を含む慢性閉塞性肺疾患などの喘息および他の閉塞性気道疾患；（３）単一臓器型もしくは単一細胞型自己免疫障害と称されるもの、例えば橋本甲状腺炎、自己免疫性溶血性貧血、悪性貧血の自己免疫性萎縮性胃炎、自己免疫性脳脊髄炎、自己免疫性精巣炎、グッドパスチャー症候群、特発性血小板減少性紫斑病などの自己免疫性血小板減少症、交感性眼炎、重症筋無力症、グレーブス病、原発性胆汁性肝硬変、慢性劇症肝炎、潰瘍性大腸炎および膜様糸球体腎炎；全身自己免疫障害が関与すると称されるもの、例えば全身性エリテマトーデス、免疫性血小板減少性紫斑病、関節リウマチ、シェーグレン症候群、ライター症候群、多発性筋炎−皮膚筋炎、全身性硬化症、結節性多発性動脈炎、多発性硬化症および水疱性類天疱瘡；ならびにＢ細胞（体液性）系またはＴ細胞系であることができる別の自己免疫疾患、例えばコーガン症候群、強直性脊椎炎、ヴェグナー肉芽腫、自己免疫性脱毛症、Ｉ型もしくは若年発症糖尿病および甲状腺炎のような自己免疫疾患または障害；（４）消化管／胃腸管癌、結腸癌、肝臓癌、肥満細胞腫瘍および扁平細胞癌を含む皮膚癌、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、リンパ腫および白血病（急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、外套細胞リンパ腫、ＮＨＬＢ細胞リンパ腫（例：前駆Ｂ−ＡＬＬ、辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、慢性リンパ球性白血病、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、縦隔大細胞型Ｂ細胞リンパ腫）、ホジキンリンパ腫、ＮＫおよびＴ細胞リンパ腫など（これらに限定されるものではない））；ＴＥＬ−ＳｙｋおよびＩＴＫ−Ｓｙｋ融合促進腫瘍、多発性骨髄腫などの骨髄腫、骨髄増殖性腎臓癌、肺癌、筋肉腫、骨肉腫、膀胱癌、脳腫瘍、口腔および転移性黒色腫などの黒色腫、カポジ肉腫、増殖性糖尿病性網膜症ならびに固形腫瘍および膵臓癌などの血管新生関連障害などの癌または腫瘍；（５）Ｉ型糖尿病などの糖尿病および糖尿病からの合併症；（６）眼球の自己免疫疾患、角結膜炎、春季カタル、ベーチェット病関連のブドウ膜炎およびレンズ誘発ブドウ膜炎などのブドウ膜炎、角膜炎、ヘルペス性角膜炎、円錐体角膜炎、角膜上皮変性症、角膜白斑、眼球天疱瘡（ｐｒｅｍｐｈｉｇｕｓ）、モーレン角膜潰瘍、強膜炎、グレーブス眼症、フォークト・小柳・原田症候群、乾性角結膜炎（ドライアイ）、フリクテン、虹彩毛様体炎、サルコイドーシス、内分泌性眼障害、交感性眼炎、アレルギー性結膜炎および眼球新血管新生などの眼球の疾患、障害または状態；（７）クローン病および／または潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患、セリアック病、直腸炎、好酸球性胃腸炎および肥満細胞症などの腸の炎症、アレルギーまたは状態；（８）運動ニューロン疾患、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、脳虚血、または外傷性損傷、卒中、グルタミン酸神経毒性もしくは低酸素症によって生じる神経変性疾患などの神経変性疾患；卒中、心筋梗塞、腎臓虚血、心臓発作、心肥大、アテローム性動脈硬化症および動脈硬化症、臓器低酸素症での虚血性／再潅流損傷；（９）動脈硬化症、血栓症、内膜過形成および血管損傷後の再狭窄などの血小板活性化に関連するかそれによって引き起こされる血小板凝集および疾患；（１０）再狭窄、急性冠症候群、心筋梗塞、不安定狭心症、難治性狭心症、血栓溶解療法後または冠動脈再建術後に生じる冠動脈内血栓性閉塞、血栓介在脳血管症候群、塞栓性脳卒中、血栓性卒中、一過性脳虚血発作、静脈血栓症、深部静脈血栓症、肺塞栓症、凝固障害、播種性血管内血液凝固、血栓性血小板減少性紫斑病、閉塞性血栓性血管炎、ヘパリン誘発血小板減少症関連の血栓性疾患、体外循環関連の血栓性合併症、心臓その他の血管内カテーテル処置、大動脈内バルーンポンプ、冠動脈ステントもしくは心臓弁などの器具使用に関連する血栓性合併症、補綴具などの装着を必要とする状態などの心血管疾患関連の状態；（１１）アトピー性皮膚炎、浮腫、乾癬、強皮症、掻痒症および他の掻痒状態などの皮膚の疾患、状態もしくは障害；（１２）アナフィラキシー、アレルギー性鼻炎、アレルギー性皮膚炎、アレルギー性蕁麻疹、血管性浮腫、アレルギー性喘息、または虫刺され、食品、薬物もしくは花粉に対するアレルギー反応などのアレルギー反応；（１３）膵島移植拒絶反応、骨髄移植拒絶反応、移植片対宿主病、骨髄、軟骨、角膜、心臓、椎間板、島、腎臓、四肢、肝臓、肺、筋肉、筋芽細胞、神経、膵臓、皮膚、小腸もしくは気管および異物移植などの臓器および細胞移植拒絶反応のような移植拒絶反応；（１４）強皮症、線維症亢進、ケロイド、手術後瘢痕、肺線維症、血管痙攣、片頭痛、再潅流損傷および心筋梗塞後などの軽度瘢痕などがあるが、これらに限定されるものではない。
【０１８６】
従って本発明は、治療法での、そして特には不適切なＢｔｋ活性が介在する疾患および状態の治療での使用のための式（Ｉ）の化合物ならびにそれの塩、溶媒和物および生理的に機能性の誘導体を提供する。
【０１８７】
本明細書で言及される不適切なＢｔｋ活性は、特定の哺乳動物対象者で予想される正常なＢｔｋ活性から逸脱したＢｔｋ活性である。不適切なＢｔｋ活性は、例えば、活性の異常亢進、またはＢｔｋ活性のタイミングおよび／または制御における異常の形態を取り得る。そして、そのような不適切な活性は、例えば、タンパク質キナーゼの過剰発現もしくは突然変異による不適切もしくは制御されない活性化から生じ得るものである。
【０１８８】
さらに別の実施形態において本発明は、制御されないか不適切なＢｔｋ活性に関係する障害の予防および／または治療のためにＢｔｋを制御、調節もしくは阻害する方法に関するものである。
【０１８９】
さらに別の実施形態において本発明は、Ｂｔｋ活性が介在する障害を患う哺乳動物の治療方法であって、前記哺乳動物に対して、有効量の式（Ｉ）の化合物またはそれの医薬として許容される塩、溶媒和物もしくは生理的に機能性の誘導体を投与することを含む方法を提供する。
【０１９０】
さらに別の実施形態において本発明は、Ｂｔｋ活性が介在する障害の治療のための医薬製造における式（Ｉ）の化合物またはそれの医薬として許容される塩もしくは溶媒和物または生理的に機能性の誘導体の使用を提供する。
【０１９１】
さらに別の実施形態において、Ｂｔｋ活性が介在する前記障害は喘息である。さらに別の実施形態において、前記障害は関節リウマチである。さらに別の実施形態において、前記障害は癌である。さらに別の実施形態において、前記障害は眼球の結膜炎である。
【０１９２】
本発明のさらに別の態様は、Ｆｃ受容体シグナル伝達カスケードまたは脱顆粒の化学的メディエータの放出もしくは合成を特徴とするか、それによって引き起こされる、および／またはそれに関連する疾患の治療もしくは予防のための治療的手法として等の、ＦｃｅＲＩおよび／またはＦｃｇＲＩ介在脱顆粒などのＦｃ受容体シグナル伝達カスケードによって引き起こされるかそれに関連する疾患の治療方法を提供する。さらに、Ｂｔｋは、免疫チロシン依存性活性化モチーフ（ＩＴＡＭ）シグナル伝達、Ｂ細胞受容体シグナル伝達、Ｔ細胞受容体シグナル伝達において非常に重要な役割を果たすことが知られており、好中球におけるインテグリンβ（１）、β（２）およびβ（３）シグナル伝達の必須成分である。従って、本発明の化合物を用いて、Ｆｃ受容体、ＩＴＡＭ、Ｂ細胞受容体およびインテグリンシグナル伝達カスケード、ならびにこれらのシグナル伝達カスケードを通して誘発される細胞応答を制御することができる。制御もしくは阻害することができる細胞応答の例には、呼吸バースト、細胞接着、細胞脱顆粒、細胞拡散、細胞遊走、食作用、カルシウムイオンフラックス、血小板凝集および細胞成熟などがあるが、これらに限定されるものではない。
【０１９３】
本発明のさらに別の態様は、Ｂｔｋ介在疾患またはＢｔｋ介在状態の治療に使用される医薬を製造するための式Ｉの化合物またはそれの医薬として許容される塩の使用に存する。
【０１９４】
本発明のさらに別の態様は、Ｔ細胞が顕著な役割を果たす慢性Ｂ細胞障害の治療に用いられる医薬製造における式Ｉの化合物またはそれの医薬として許容される塩の使用に存する。
【０１９５】
さらに別の態様において本発明は、Ｂｔｋ介在疾患もしくは状態の治療に使用される医薬製造における式Ｉの化合物またはそれの医薬として許容される塩の使用に存する。それらには、慢性活性Ｂ細胞受容体シグナル伝達から生じるＢ細胞リンパ腫の治療などがあるが、それに限定されるものではない。
【０１９６】
従って、本発明による化合物は、疾患ブルトン型チロシンキナーゼ（Ｂｔｋ）介在障害を治療または予防する治療法で使用することができる。本明細書で使用されるＢｔｋ介在障害またはＢｔｋ介在状態は、Ｂ細胞、肥満細胞、骨髄性細胞または破骨細胞が中心的役割を果たす疾患状態その他の有害状態を意味する。これらの疾患には、免疫、自己免疫および炎症疾患、アレルギー、感染症、骨吸収障害および増殖性疾患などがあるが、これらに限定されるものではない。
【０１９７】
本発明の化合物によって治療または予防することができる免疫、自己免疫および炎症疾患には、リウマチ疾患（例：関節リウマチ、乾癬性関節炎、感染性関節炎、進行性慢性関節炎、変形性関節炎、骨関節炎、外傷性関節炎、痛風性関節炎、ライター症候群、多発性軟骨炎、急性滑膜炎および脊椎炎）、糸球体腎炎（ネフローゼ症候群を伴うものまたは伴わないもの）、グッドパスチャー症候群、（ならびに関連する糸球体腎炎および肺出血）、アテローム性動脈硬化症、自己免疫性血液障害（例：溶血性貧血、再生不良性貧血、特発性血小板減少症、慢性特発性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）および好中球減少症）、自己免疫性胃炎および自己免疫性炎症性腸疾患（例：潰瘍性大腸炎およびクローン病）、過敏性大腸症候群、移植片対宿主病、同種移植片拒絶、慢性甲状腺炎、グレーブス病、シェーグレン病、強皮症、糖尿病（Ｉ型およびＩＩ型）、活動性肝炎（急性および慢性）、膵炎、原発性胆汁性肝硬変、重症筋無力症、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、乾癬、アトピー性皮膚炎、皮膚筋炎、接触性皮膚炎、皮膚炎、日焼け、脈管炎（例：ベーチェット病）、ＡＮＣＡ関連および他の血管炎、慢性腎不全、スティーブンス・ジョンソン症候群、炎症性疼痛、特発性スプルー、悪液質、サルコイドーシス、ギラン・バレー症候群、ブドウ膜炎、結膜炎、角結膜炎、中耳炎、歯周病、アジソン病、パーキンソン病、アルツハイマー病、糖尿病、敗血症ショック、重症筋無力症、肺間質線維症、喘息、気管支炎、鼻炎、副鼻腔炎、塵肺症、肺不全症候群、肺気腫、肺線維症、珪肺症、慢性炎症性肺疾患（例：慢性閉塞性肺疾患）および他の気道での炎症性もしくは閉塞性疾患などがある。
【０１９８】
治療または予防できるアレルギーには、特には、食物、食品添加物、昆虫毒、イエダニ、花粉、動物材料および接触アレルゲンに対するアレルギー、Ｉ型過敏症アレルギー性喘息、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎などがある。
【０１９９】
治療または予防することができる感染症には特には、敗血症、敗血症ショック、内毒素性ショック、グラム陰性細菌による敗血症、細菌性赤痢、髄膜炎、脳マラリア、肺炎、結核、ウイルス性心筋炎、ウイルス性肝炎（Ａ型肝炎、Ｂ型肝炎およびＣ型肝炎）、ＨＩＶ感染、サイトメガロウイルスによって生じる網膜炎、インフルエンザ、ヘルペス、重度火傷関連の感染の治療、感染によって生じる筋痛、感染に続発する悪液質およびレンチウイルス、ヤギ関節炎ウィルス、ヴィスナ・マエディウィルス、猫免疫不全ウイルス、ウシ免疫不全ウイルスまたはイヌ免疫不全ウイルスなどの動物ウィルス感染などがある。
【０２００】
治療または予防される骨吸収障害には特には、骨粗鬆症、骨関節炎、外傷性関節炎、痛風性関節炎および多発性骨髄腫関連の骨障害などがある。
【０２０１】
治療または予防される増殖性疾患には特には、非ホジキンリンパ腫（特に、サブタイプであるびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）および外套細胞リンパ腫（ＭＣＬ））、Ｂ細胞慢性リンパ性白血病および成熟Ｂ細胞を有する急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）などがあり、特にＡＬＬである。
【０２０２】
特に、式Ｉの化合物または医薬として許容される塩は、慢性活性Ｂ細胞受容体シグナル伝達から生じるＢ細胞リンパ腫の治療に用いることができる。
【０２０３】
本発明には、少なくとも１種類の式Ｉの化合物またはそれの医薬として許容される塩を、少なくとも１種類の他の活性薬剤と組み合わせて投与する、治療方法および／または医薬組成物が含まれる。前記他の活性薬剤は、抗炎症薬、免疫抑制薬または化学療法薬である。抗炎症薬には、ＮＳＡＩＤ類、非特異的およびＣＯＸ−２特異的シクロオキシゲナーゼ酵素阻害薬、金化合物、コルチコステロイド類、メトトレキセート、腫瘍壊死因子受容体（ＴＮＦ）受容体拮抗薬、免疫抑制薬およびメトトレキセートなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【０２０４】
ＮＳＡＩＤ類の例には、イブプロフェン、フルルビプロフェン、ナプロキセンおよびナプロキセンナトリウム、ジクロフェナク、ジクロフェナクナトリウムとミソプロストールの組み合わせ、スリンダク、オキサプロジン、ジフルニサル、ピロキシカム、インドメタシン、エトドラク、フェノプロフェンカルシウム、ケトプロフェン、ナトリウムナブメトン、スルファサラジン、トルメチンナトリウムおよびヒドロキシクロロキンなどがあるが、これらに限定されるものではない。ＮＳＡＩＤ類の例にはさらに、セレコキシブ、バルデコキシブ、ルミラコキシブおよび／またはエトリコキシブなどのＣＯＸ−２特異的阻害薬などもある。
【０２０５】
一部の実施形態において、抗炎症薬はサリチル酸化合物である。サリチル酸化合物には、アセチルサリチル酸すなわちアスピリン、サリチル酸ナトリウムおよびコリンおよびサリチル酸マグネシウムなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【０２０６】
抗炎症薬は、コルチコステロイドであることもできる。例えば、コルチコステロイドは、コルチゾン、デクサメタゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、プレドニゾロンリン酸ナトリウムまたはプレドニゾンであることができる。
【０２０７】
別の実施形態では、抗炎症薬は、金チオリンゴ酸ナトリウムまたはオーラノフィンなどの金化合物である。
【０２０８】
本発明はさらに、抗炎症薬が、メトトレキセートなどのジヒドロ葉酸還元酵素阻害剤またはレフルノミドなどのジヒドロオロト酸デヒドロゲナーゼ阻害剤等の代謝阻害薬である実施形態を含む。
【０２０９】
本発明の他の実施形態は、少なくとも１種類の抗炎症薬が抗Ｃ５モノクローナル抗体（エクリズマブまたはパキセリズマブなど）、エタネルセプトまたはインフリキシマブ（これは、抗ＴＮＦαモノクローナル抗体である。）などのＴＮＦ拮抗薬である組み合わせに関するものである。
【０２１０】
本発明のさらに他の実施形態は、少なくとも１種類の活性薬剤が、メトトレキセート、レフルノミド、シクロスポリン、タクロリムス、アザチオプリンおよびミコフェノール酸モフェチルから選択される免疫抑制剤化合物などの免疫抑制剤である組み合わせに関する。
【０２１１】
ＢＴＫを発現するＢ細胞およびＢ細胞前駆体が、Ｂ細胞リンパ腫、リンパ腫（ホジキンリンパ腫および非ホジキンリンパ腫を含む）、毛様細胞リンパ腫、多発性骨髄腫、慢性および急性骨髄性白血病ならびに慢性および急性リンパ性白血病など（これらに限定されるものではない）のＢ細胞悪性腫瘍の病理において示唆されている。
【０２１２】
ＢＴＫは、Ｂ系リンパ球におけるＦａｓ／ＡＰＯ−１（ＣＤ−９５）細胞死誘発性シグナル伝達複合体（ＤＩＳＣ）の阻害薬であることが明らかになっている。白血病／リンパ腫細胞の生死、ＤＩＳＣによって活性化されるカスケードの反対のアポトーシス促進効果とＢＴＫおよび／またはそれの基質が関与する上流の抗アポトーシス調節機序との間の均衡によって決まり得る（Ｖａｓｓｉｌｅｖ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．  １９９８，  ２７４，  １６４６−１６５６）。
【０２１３】
ＢＴＫ阻害薬が化学増感剤として有用であることから、他の化学療法薬、特にはアポトーシスを誘発する薬剤との組み合わせで有用であることも発見されている。化学増感性ＢＴＫ阻害薬と併用可能な他の化学療法薬の例には、トポイソメラーゼＩ阻害薬（カンプトテシンまたはトポテカン）、トポイソメラーゼＩＩ阻害薬（例：ダウノマイシンおよびエトポシド）、アルキル化剤（例：シクロホスファミド、メルファランおよびＢＣＮＵ）、チューブリン指向性薬剤（例：タキソールおよびビンブラスチン）および生物剤（例：抗ＣＤ２０抗体、ＩＤＥＣ８、免疫毒素およびサイトカイン類などの抗体）などがある。
【０２１４】
Ｂｔｋ活性は、染色体９および２２の一部の転座によって生じるｂｃｒ−ａｂｌ融合遺伝子を発現する一部の白血病にも関連している。この異常性は、慢性骨髄性白血病で共通に認められる。Ｂｔｋは、ｂｃｒ−ａｂｌ細胞におけるアポトーシスを回避する下流の生存シグナルを開始するｂｃｒ−ａｂｌキナーゼによって構成的にリン酸化される（Ｎ．  Ｆｅｌｄｈａｈｎ  ｅｔ  ａｌ．  Ｊ．  Ｅｘｐ．  Ｍｅｄ．  ２００５  ２０１（１１）：１８３７−１８５２）。
【０２１５】
治療法での使用において、式（Ｉ）の化合物ならびにそれの塩、溶媒和物および生理的機能性誘導体を原体化学物質として投与することは可能であるが、医薬組成物として有効成分を提供することが可能である。従って、本発明はさらに、式（Ｉ）の化合物ならびにそれの塩、溶媒和物および生理的機能性誘導体と１以上の医薬として許容される担体、希釈剤もしくは賦形剤を含む医薬組成物を提供する。式（Ｉ）の化合物ならびにそれの塩、溶媒和物および生理的機能性誘導体は上記で記載の通りである。担体、希釈剤または賦形剤は、製剤の他の成分と適合性であり、その製剤の投与を受ける者に対して有害ではないという意味において許容できるものでなければならない。本発明の別の態様によれば、式（Ｉ）の化合物またはそれの塩、溶媒和物および生理的機能性誘導体を、１以上の医薬として許容される担体、希釈剤または賦形剤と混合することを含む医薬組成物の製造方法も提供される。
【０２１６】
本発明の医薬組成物は、単位用量当たり所定量の有効成分を含む単位製剤で提供することができる。そのような単位は、例えば５μｇから１ｇ、好ましくは１ｍｇから７００ｍｇ、より好ましくは５ｍｇから１００ｍｇの式（Ｉ）の化合物を含むことができ、それは治療される状態、投与経路ならびに患者の年齢、体重および状態によって決まる。従ってそのような単位用量は、１日複数回投与することができる。
【０２１７】
好ましい単位用量組成物は、本明細書において上記で言及した１日用量または部分用量（1日複数回投与の場合）またはそれの適切な部分量の有効成分を含むものである。さらに、そのような医薬組成物は、製薬業界で公知の方法によって製造することができる。
【０２１８】
本発明の医薬組成物は、いずれも投与用の単位製剤で、いずれか適切な経路、例えば経口（口腔もしくは舌下など）、直腸、局所、吸入、経鼻、眼球、舌下、皮下、局部または非経口（静脈および筋肉など）経路などによる投与に適合させることができる。そのような組成物は、製薬業界で公知の方法によって、例えば有効成分と担体もしくは賦形剤とを合わせることで製造することができる。製剤には、錠剤、トローチ、分散液、懸濁液、液剤、カプセル、クリーム、軟膏、エアロゾルなどがある。
【０２１９】
さらに別の実施形態において本発明は、例えば関節リウマチを治療するための経口経路による投与に適合させた医薬組成物を提供する。
【０２２０】
さらに別の実施形態において本発明は、例えばアレルギー性鼻炎を治療するための経鼻経路による投与に適合させた医薬組成物を提供する。
【０２２１】
さらに別の実施形態において本発明は、例えば喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）または急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）を治療するための吸入経路による投与に適合させた医薬組成物を提供する。
【０２２２】
さらに別の実施形態において本発明は、眼球の疾患、例えば結膜炎を治療するための眼球経路による投与に適合させた医薬組成物を提供する。
【０２２３】
さらに別の実施形態において本発明は、例えば癌を治療するための非経口（静脈投与など）経路による投与に適合させた医薬組成物を提供する。
【０２２４】
非経口投与の場合、本発明の医薬組成物は、例えば密封バイアルおよびアンプルなどの単位用量または複数用量の容器に入れて、例えば所定量の注射用液中で提供することができ、使用に先だって、水などの無菌液体担体を加えることのみを必要とする冷凍乾燥（凍結乾燥）条件で保管することもできる。
【０２２５】
例えば標準的な参考文献であるＧｅｎｎａｒｏ、Ａ．Ｒ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：  Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ  （２０ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ．，  Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ，  ２０００、特にぱＰａｒｔ  ５：Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇを参照。）に記載のような医薬として許容される補助剤と混合することで、活性薬剤を圧縮して、丸薬、錠剤などの固体用量単位とすることができるか、加工してカプセルもしくは坐剤とすることができる。医薬として許容される液体によって、活性薬剤を、流体組成物として、例えば溶液、懸濁液、乳濁液の形態での注射用製剤として、または経鼻噴霧剤などの噴霧剤として用いることができる。
【０２２６】
固体用量単位を製造するには、充填剤、着色剤、ポリマー結合剤などの従来の添加剤の使用が想到される。概して、活性化合物の機能を妨害しない医薬として許容される添加剤を用いることができる。本発明の活性薬剤を固体組成物として投与することを可能とする好適な担体には、好適な量で使用される乳糖、デンプン、セルロース誘導体など、またはそれらの混合物などがある。非経口投与のためには、プロピレングリコールまたはブチレングリコールなどの医薬として許容される分散剤および／または湿展剤を含む、水系懸濁液、等張性生理食塩水溶液および無菌注射用溶液を用いることができる。
【０２２７】
経口投与用に適合させた本発明の医薬組成物は、カプセルもしくは錠剤などの分離した単位；粉剤もしくは粒剤；水系もしくは非水系液体中の液剤または懸濁液；可食泡剤もしくはホイップ；または水中油型乳濁液または油中水型乳濁液として提供することができる。
【０２２８】
例えば、錠剤またはカプセルの形態での経口投与の場合、活性薬剤成分はエタノール、グリセリン、水などの経口の無毒性の医薬として許容される不活性担体と組み合わせることができる。粉剤は、化合物を好適な微細粒径まで粉砕し、例えばデンプンもしくはマニトールなどの可食炭水化物などの同様に粉砕された医薬担体と混和することで調製される。香味剤、保存剤、分散剤および着色剤も存在させることもできる。
【０２２９】
カプセルは、上記の粉末混合物を製造し、成形ゼラチン鞘材に充填することで製造される。コロイド状シリカ、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムまたは固体ポリエチレングリコールなどの流動促進剤および潤滑剤を粉末混合物に加えてから、充填操作を行うことができる。寒天、炭酸カルシウムまたは炭酸ナトリウムなどの崩壊剤もしくは可溶化剤を加えて、カプセルを服用した時に医薬の利用能を改善することもできる。
【０２３０】
さらに、所望の場合または必要がある場合、好適な結合剤、潤滑剤、崩壊剤および着色剤も混合物に組み込むことができる。好適な結合剤には、デンプン、ゼラチン、グルコースもしくはβ−ラクトースなどの天然糖、トウモロコシ甘味料、天然およびアカシア、トラガカントもしくはアルギン酸ナトリウムなどの合成ガム類、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ロウ類などがある。これらの製剤で使用される潤滑剤には、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどがある。崩壊剤には、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガムなどがあるが、これらに限定されるものではない。錠剤は、例えば、粉末混合物を調製し、造粒もしくはスラグ化し、潤滑剤および崩壊剤を加え、打錠することで製剤される。粉末混合物は、好適に粉砕された化合物を、上記のような希釈剤もしくは塩基と、そして適宜にカルボキシメチルセルロース、アルギン酸、ゼラチンもしくはポリビニルピロリドンなどの結合剤、パラフィンなどの溶解遅延剤、四級塩などの再吸収促進剤および／またはベントナイト、カオリンもしくはリン酸二カルシウムなどの吸収剤と混合することで製造される。その粉末混合物は、シロップ、デンプンペースト、アカディア（ａｃａｄｉａ）粘液またはセルロース材料もしくはポリマー材料の溶液などの結合剤とともに湿潤させ、篩に通すことで造粒することができる。造粒に対する代替法として、粉末混合物を打錠機に通すことができ、その結果として不完全に形成されたスラグとなり、それは壊れて顆粒となる。その顆粒を潤滑して、ステアリン酸、ステアリン酸塩、タルクまたは鉱油によって打錠ダイスへの粘着を防止することができる。次に、潤滑された混合物を圧縮して錠剤とする。本発明の化合物を自由流動不活性単体と組み合わせ、造粒やスラグ形成の段階を行うことなく直接打錠することもできる。シェラックのシールコート、糖もしくはポリマー材料のコーティングおよびロウの研磨コーティングからなる透明もしくは不透明な保護コーティングを提供することができる。染料をこれらコーティングに加えて、異なる単位用量を識別することができる。
【０２３１】
液剤、シロップおよびエリキシル剤などの経口流体を単位製剤で調製することで、所与の量が所定量の化合物を含むようにすることができる。シロップは、好適に香味を付けた水溶液に化合物を溶解させることで調製することができ、エリキシル剤は無毒性アルコール系媒体を用いることで調製される。懸濁液は、化合物を無毒性媒体に分散させることで製剤することができる。エトキシル化イソステアリルアルコール類およびポリオキシエチレンソルビトールエーテル類などの可溶化剤および乳化剤、保存剤、ハッカ油などの香味添加剤または天然甘味料またはサッカリンその他の人工甘味料なども加えることができる。
【０２３２】
適切な場合、経口投与用の単位用量組成物は、マイクロカプセル化することができる。その製剤を製造して、例えばポリマー、ロウなどに粒子状材料をコーティングもしくは包埋することで、放出を延長もしくは持続させることもできる。
【０２３３】
式（Ｉ）の化合物ならびにそれの塩、溶媒和物および生理的機能性誘導体は、小単層ベシクル、大単層ベシクルおよび多層ベシクルなどのリポソーム送達系の形態で投与することもできる。リポソームは、コレステロール、ステアリルアミンまたはホスファチジルコリン類などの各種リン脂質から形成することができる。
【０２３４】
式（Ｉ）の化合物ならびにそれの塩、溶媒和物および生理的機能性誘導体は、化合物分子が結合している個々の担体としてのモノクローナル抗体を使用することで送達させることもできる。その化合物は、標的可能な薬剤担体としての可溶性ポリマーと結合させることもできる。そのようなポリマーには、ポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミド−フェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルタミドフェノール、またはパルミトイル残基で置換されたポリエチレンオキサイドポリリジンなどがあり得る。さらに、当該化合物を、薬剤の徐放を達成するのに有用な種類の生物分解性ポリマー、例えばポリ乳酸、ポリε−カプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル類、ポリアセタール類、ポリジヒドロピラン類、ポリシアノアクリレート類およびヒドロゲルの架橋もしくは両親媒性ブロックコポリマーに結合させることができる。
【０２３５】
吸入投与用の製剤は、エアロゾルまたは乾燥粉末として簡便に製剤することができる。
【０２３６】
吸入投与に好適なおよび／または適合させた組成物については、式（Ｉ）の化合物または塩を粒径の小さい形とし、より好ましくはその小粒径形態は微粉化によって得るかそれによって得ることが可能であることが好ましい。小粒径（例えば、微粉化）化合物または塩もしくは溶媒和物の好ましい粒径は、Ｄ５０値約０．５から約１０ミクロン（例えば、レーザー回折を用いて測定される値）によって定義される。
【０２３７】
例えば、吸入投与のためのエアロゾル製剤は、医薬として許容される水系または非水系溶媒中に活性物質の溶液または微細懸濁液を含むことができる。エアロゾル製剤は、噴霧装置または吸入器に使用されるカートリッジまたはリフィルの形態を取ることができる、密閉容器中の滅菌形態の単一用量または複数用量の量で供することができる。別法として、密閉容器は、一旦、容器の内容物が使い果たされれば廃棄される計量バルブが嵌合された単一用量の鼻吸入器またはエアロゾルディスペンサー（計量用量吸入器）のような単位分注装置であってよい。
【０２３８】
製剤がエアロゾルディスペンサーを含む場合、それは、好ましくは、圧縮空気、二酸化炭素、またはヒドロフルオロカーボン（ＨＦＣ）のような有機推進剤のような、加圧下で好適な推進剤を含有する。好適なＨＦＣ推進剤は１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパンおよび１，１，１，２−テトラフルオロエタンを含む。エアロゾル製剤は、ポンプ−アトマイザーの形態を取ることもできる。圧縮されたエアロゾルは、活性な化合物の溶液または懸濁液を含有することができる。これは、懸濁液製剤の分散特性および均一性を改良するために、さらなる賦形剤、例えば、共溶媒および／または界面活性剤の配合を必要とするであろう。溶液製剤には、エタノールのような共溶媒の添加が必要な場合がある。他の賦形剤調整剤を配合して、例えば、製剤の安定性および／または味および／または微細な粒子質量特性（量および／またはプロファイル）を改良することもできる。
【０２３９】
吸入投与に適したおよび／またはそれに適合させた医薬組成物では、医薬組成物は乾燥粉末吸入組成物であるのが好ましい。そのような組成物は、ラクトース、グルコース、トレハロース、マンニトールまたはデンプンのような粉末基剤、式（Ｉ）の化合物またはその塩または溶媒和物（好ましくは、小粒径形態、例えば、微細化形態）、および、所望によりＬ−ロイシンまたは別のアミノ酸、および／またはステアリン酸マグネシウムまたはカルシウムのようなステアリン酸の金属塩のような性能修正剤を含むことができる。好ましくは、乾燥粉末吸入組成物は、ラクトースおよび式（Ｉ）の化合物またはその塩の乾燥粉末混合物を含む。ラクトースは、好ましくは、ラクトース水和物、例えば、ラクトース一水和物であり、および／または、好ましくは、吸入用および／または微細級ラクトースである。好ましくは、ラクトースの粒径は、直径が１０００ミクロン（ミクロンメートル）未満（例えば、１０から１０００ミクロン、例えば、３０から１０００ミクロン）であるラクトース粒子が９０％以上（重量または容量）、および／または直径が５００ミクロン未満（例えば、１０から５００ミクロン）であるラクトース粒子が５０％以上と定義される。より好ましくは、ラクトースの粒径は、直径が３００ミクロン未満（例えば、１０から３００ミクロン、例えば、５０から３００ミクロン）であるラクトース粒子が９０％以上、および／または直径が１００ミクロン未満であるラクトース粒子が５０％以上と定義される。ラクトースの粒径は、直径が１００から２００ミクロン未満であるラクトース粒子が９０％以上、および／または直径が４０から７０ミクロン未満であるラクトース粒子が５０％以上によって定義されてもよい。粒子の約３から約３０％（例えば、約１０％）（重量または容量）が直径が５０ミクロン未満、または２０ミクロン未満であるのが好ましい。例えば、好適な吸入用ラクトースは、Ｅ９３３４ラクトース（１０％微細）（Ｂｏｒｃｕｌｏ  Ｄｏｍｏ  Ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔｓ，  Ｈａｎｚｅｐｌｅｉｎ  ２５，  ８０１７  Ｊ  Ｄ  Ｚｗｏｌｌｅ，  Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ）であるが、これに限定されるものではない。
【０２４０】
特に、乾燥粉末吸入組成物では、吸入投与のための医薬組成物は、好適な吸入装置内部の帯片またはリボンに縦方向に設置された（例えば、乾燥粉末組成物を含有する）複数の密閉用量容器に組み込まれてもよい。容器は必要に応じて破壊可能であるか、剥離により開くことができ、例えば、乾燥粉末組成物の用量は、ＤＩＳＫＵＳ（登録商標）装置（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）のような装置を介して吸入によって投与することができる。他の乾燥粉末吸入器は当業者によく知られており、多くのそのような装置が商業的に入手可能であり、代表的な装置にはＡｅｒｏｌｉｚｅｒ（登録商標）（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、Ａｉｒｍａｘ（商標）（ＩＶＡＸ）、ＣｌｉｃｋＨａｌｅｒ（登録商標）（ＩｎｎｏｖａｔａＢｉｏｍｅｄ）、Ｄｉｓｋｈａｌｅｒ（登録商標）（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、Ａｃｃｕｈａｌｅｒ（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、Ｅａｓｙｈａｌｅｒ（登録商標）（Ｏｒｉｏｎ  Ｐｈａｒｍａ）、Ｅｃｌｉｐｓｅ（商標）（Ａｖｅｎｔｉｓ）、ＦｌｏｗＣａｐｓ（登録商標）（Ｈｏｖｉｏｎｅ）、Ｈａｎｄｉｈａｌｅｒ（登録商標）（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、Ｐｕｌｖｉｎａｌ（登録商標）（Ｃｈｉｅｓｉ）、Ｒｏｔａｈａｌｅｒ（登録商標）（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、ＳｋｙｅＨａｌｅｒ（商標）またはＣｅｒｔｉｈａｌｅｒ（商標）（ＳｋｙｅＰｈａｒｍａ）、Ｔｗｉｓｔｈａｌｅｒ（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ）、Ｔｕｒｂｕｈａｌｅｒ（登録商標）（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、Ｕｌｔｒａｈａｌｅｒ（登録商標）（Ａｖｅｎｔｉｓ）などがある。
【０２４１】
眼球投与のための製剤は、眼球使用に適した賦形剤とで溶液または懸濁液として製剤することができる。
【０２４２】
経鼻投与のための製剤は、便宜には、エアロゾル、溶液、点剤、ゲルまたは乾燥粉末として製剤することができる。
【０２４３】
吸入による投与に適合させた医薬組成物は、各種の計量された、用量圧縮エアロゾル、ネブライザーまたは吸入器によって生じさせることができる微粒子のダストまたはミストを含む。
【０２４４】
経鼻投与に適したおよび／または適合させた医薬組成物では、式（Ｉ）の化合物またはその医薬として許容される塩または溶媒物を、流体ディスペンサーからの送達用の流体製剤として製剤することができる。そのような流体ディスペンサーは、例えば、流体ディスペンサーのポンプ機構にユーザーが力を加えると、計量用量の流体製剤がそれを通って分注される分注ノズルまたは分注オリフィスを有することができる。このような流体ディスペンサーには、一般に、流体製剤の多数計量用量の貯蔵部が備えられ、用量はポンプの連続作動で分注可能である。分注ノズルまたはオリフィスは、流体製剤を鼻腔に噴霧分注するためにユーザーの鼻孔に挿入するように構成することができる。前記の種類の流体ディスペンサーは、ＷＯ−Ａ−２００５／０４４３５４に記載および説明されており、その出願の内容は参照によって本明細書に組み込まれる。ディスペンサーは、流体製剤を入れるための容器に設置された圧縮ポンプを有する流体放出装置を収容する筐体を有する。筐体は、筐体に対して内部方向に移動可能な少なくとも一つの指で操作する側部レバーを有して、筐体中で容器をカムにより上方に動かして、ポンプに、筐体の鼻ノズルを通ってポンプステムからの製剤を圧縮させ、その製剤の計量用量をポンプ送液させる。特に好ましい流体ディスペンサーは、国際公開第２００５／０４４３５４号の図３０から４０に示された一般的な種類のものである。
【０２４５】
本発明はさらに、組成物に好適な包装材料と組み合わせた本明細書において前述の式Ｉの化合物またはそれの医薬として許容される塩の医薬組成物であって、前記包装材料に本明細書において前述の用途向けの組成物の使用のための説明書が入っているものを含む。
【０２４６】
以下に、本発明の化合物のための代表的な医薬製剤の例を示す。
【０２４７】
注射懸濁液（Ｉ．Ｍ．）：ｍｇ／ｍＬ
式Ｉａの化合物：１０
メチルセルロース５．０
Ｔｗｅｅｎ８０：０．５
ベンジルアルコール：９．０
塩化ベンザルコニウム：１．０
全容量１ｍＬまでの注射用水。
【０２４８】
錠剤： ｍｇ／錠
式Ｉａの化合物：            ２５
微結晶セルロース：        ４１５
プロビドン：                １４．０
アルファ化デンプン：        ４３．５
ステアリン酸マグネシウム：    ２．５
５００
カプセル：              ｍｇ／カプセル
式Ｉａの化合物：              ２５
ラクトース粉末：            ５７３．５
ステアリン酸マグネシウム：      １．５
６００
エアロゾル：キャニスター当たり
式Ｉａの化合物：２４ｍｇ
レシチン、ＮＦ液体濃縮物：１．２ｍｇ
トリクロロフルオロメタン、ＮＦ：４．０２５ｇｍ
ジクロロジフルオロメタン、ＮＦ：１２．１５ｇｍ。
【０２４９】
本発明の化合物を、吸入、静脈、経口または鼻内経路によって通常に投与される他の治療剤と併用投与する場合、得られる医薬組成物は同一経路によって投与することができることは明らかである。
【０２５０】
特に先に言及された成分に加え、組成物は、対象の製剤の種類に関して有する当該分野で慣用的な他の剤を含むことができ、例えば、経口投与に適したものは香味剤を含むことができる。
【０２５１】
本発明の化合物の治療上有効量は、例えば、動物の年齢および体重、治療を必要とする正確な状態およびその重度、式Ｉを有する特定の化合物、製剤の性質、ならびに投与経路を含めた多数の要素によって決まり、最終的には、主治医または獣医の裁量となろう。しかしながら、不適当なＢｔｋ活性に関連する疾患または状態の治療のための式（Ｉ）の化合物の有効量は、一般には、５μｇから１００ｍｇ／ｋｇ被投与者（哺乳動物）／日の範囲、より通常には、５μｇから１０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲となろう。この量は、合計１日用量が同一となるように、１日に単回投与で与えられるか、より普通には１日に多くの（２、３、４、５または６など）の分割用量で与えられる。当該化合物の塩または溶媒和物の有効量は、式（Ｉ）の化合物自体の有効量の割合として求めることができる。
【０２５２】
概して、非経口投与は、吸収への依存性がより高い他の投与方法より低い用量を必要とする。しかしながら、ヒトへの用量は好ましくは、式Ｉの化合物またはそれの医薬として許容される塩０．０００１から２５ｍｇ／ｋｇを含む。所望の用量は、１回投与または複数の分割投与で提供され、それらは１日を通じて適切な間隔で投与することができるか、被投与者が女性である場合は月経周期を通じて適切な１日間隔で投与される用量で提供され得る。用量ならびに投与方法は、女性被投与者と男性被投与者の間で異なる可能性がある。
【０２５３】
本発明はまた、医薬として許容される補助剤および適宜に他の治療薬との混合で式Ｉの化合物またはそれの医薬として許容される塩を含む医薬組成物に関するものでもある。その補助剤は、組成物の他の成分と適合性であり、それの投与を受ける者に対して有害ではないという意味において「許容できる」ものでなければならない。
【０２５４】
本発明はさらに、少なくとも１種類の他の治療活性剤と組み合わせた少なくとも１種類の式Ｉの化合物またはそれの医薬として許容される塩を含む医薬組成物を包含する。
【０２５５】
本発明の化合物、およびその塩および溶媒和物、およびその生理学的に機能的な誘導体は、不適当なＢｔｋ活性に関連するＢｔｋ介在疾患および状態の治療のために、単独で、あるいは他の治療剤と組み合わせて使用することができる。従って、本発明による併用療法は、少なくとも１種類の式（Ｉ）の化合物またはその医薬として許容される塩もしくは溶媒和物、またはその生理学に機能性の誘導体の投与、および少なくとも１種類の他の医薬活性剤の使用を含む。式（Ｉ）の化合物、および他の医薬活性剤は、一緒にまたは別々に投与することができ、別々に投与する場合、投与は同時に、または任意の順番で順次に行うことができる。式（Ｉ）の化合物および他の医薬活性剤の量、および投与の相対的なタイミングは、所望の併用療法効果を達成するように選択される。
【０２５６】
炎症疾患、慢性関節リウマチ、乾癬、炎症性腸疾患、ＣＯＰＤ、喘息およびアレルギー性鼻炎の治療においては、式（Ｉ）の化合物は：（１）インフリキシマブ（Ｒｅｍｉｃａｄｅ（登録商標））、エタネルセプト（Ｅｎｂｒｅｌ（登録商標））、アダリムマブ（Ｈｕｍｉｒａ（登録商標））、セルトリズマブペゴル（Ｃｉｍｚｉａ（登録商標））、およびゴリムマブ（Ｓｉｍｐｏｎｉ（登録商標））のようなＴＭＦ−α阻害剤；（２）（ピロキシカム、ジクロフェナック、ナプロキセンのようなプロピオン酸、フルビプロフェン、フェノプロフェン、ケトプロフェンおよびイブプロフェン、メフェナム酸のようなフェナメート、インドメタシン、スリンダック、エトドラック、アザプロパゾン、フェニルブタゾンのようなピラゾロン、アスピリンのようなサリシレート）非選択的ＣＯＸ−Ｉ／ＣＯＸ−２阻害剤；（３）（メロキシカム、セロコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブおよびエトリコキシブのような）ＣＯＸ−２阻害剤；（４）メトトレキセート、レフロノミド、スルファサラジン、アザチオプリン、サイクロスポリン、タクロリムス、ペニシラミン、ブシラミド、アクタリット、ミゾリビン、ロベンザリット、シクレソニド、ヒドロキシクロロキン、ｄ−ペニシラミン、アウロチオマレート、アウラノフィンまたは非経口または経口金、シクロホスファミド、ルンフォスタット−Ｂ、ＢＡＦＦ／ＡＰＲＩＬ阻害剤およびＣＴＬＡ−４−Ｉｇまたはそのミメティックを含めた、慢性関節リウマチ治療用の他の剤；（５）ロイコトリエン生合成阻害剤、５−リポキシゲナーゼ（５−ＬＯ）阻害剤、またはジロイトンのような５−リポキシゲナーゼ活性化蛋白質（ＦＬＡＰ）；（６）ザフィルルカスト、モンテルカストおよびプランルカストのようなＬＴＤ４受容体拮抗薬；（７）ロフルミラスト、シロミラスト、ＡＷＤ−１２−２８１（Ｅｌｂｉｏｎ）、およびＰＤ−１６８７８７（Ｐｆｉｚｅｒ）のようなＰＤＥ４阻害剤；（８）セチリジン、レボセチリジン、ロラタジン、デスロラタジン、フェクソフェナジン、アステミゾール、アゼラスチン、レボカバスチン、オロパチジン、メタピリレンおよびクロルフェニラミンのような抗ヒスタミンＨ１受容体拮抗薬；（９）プロピルヘキセドリン、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、プソイドエフェドリン、ナファゾリン塩酸塩、オキシメタゾリン塩酸塩、テトラヒドロゾリン塩酸塩、キシロメタゾリン塩酸塩、およびエチルノルエピネフリン塩酸塩のようなα１−およびα２−アドレノセプタ作動薬血管収縮交感神経様作用剤；（１０）臭化イプラトロピウム、臭化チオトロピウム、臭化オキシトロピウム、臭化アクリンジニウム、グリコピロレート、（Ｒ，Ｒ）−グリコピロレート、ピレンゼピン、およびテレンゼピンのような抗コリン作動性剤；（１１）メタプロテレノール、イソプロテレノール、イソプレナリン、アルブテロール、フォルムテロール（特に、フマル酸塩）、サルメテロール（特に、キシナフォエート塩）、テルブタリン、オルシプレナリン、ビトルテロールメシレート、フェノテロール、およびピルブテロール、またはテオフィリンおよびアミノフィリンを含めたメチルキサンタニン、クロモグリク酸ナトリウムのようなβ−アド���ノセプター作動薬；（１２）インスリン様成長因子Ｉ型（ＩＧＦ−１）ミメティック；（１３）プレドニゾン、プレドニゾロン、フルニゾリド、トリアムシノロンアセトニド、ベクロメタゾンジプロピオネート、ブデソニド、フルチカゾンプロピオネート、シクレソニドおよびモメタゾンフロエートのようなグルココルチコイド、特に、低下した全身副作用を持つ吸収グルココルチコステロイド；（１４）Ｊａｎｕｓキナーゼ（ＪＡＫ１および／またはＪＡＫ２および／またはＪＡＫ３および／またはＴＹＫ２）、Ｐ３８ＭＡＰＫおよびＩＫＫ２の阻害剤のようなキナーゼ阻害剤；（１５）リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標））のようなＢ細胞標的化バイオロジック；（１６）アバタセプト（Ｏｒｅｎｃｉａ）のような選択的副刺激モジュレーター；（１７）ＩＬ−１阻害剤アナキンラ（Ｋｉｎｅｒｅｔ）およびＩＬ−６阻害剤トシリズマブ（Ａｃｔｅｍｒａ）のようなインターロイキン阻害剤のような１以上の他の活性剤を組み合わせることができる。
【０２５７】
本発明は、ベータ２−アドレナリン受容体作動薬および抗炎症コルチコステロイドと一緒に、式（Ｉ）の化合物またはその医薬として許容される塩を含む、「三重併用」療法も提供する。好ましくは、この併用は、喘息、ＣＯＰＤまたはアレルギー性鼻炎の治療および／または予防のためのものである。ベータ２−アドレナリン受容体作動薬および／または抗炎症性コルチコステロイドは、前記したように、および／またはＷＯ０３／０３０９３９に記載された通りであることができる。そのような「三重」併用の代表例は、Ａｄｖａｉｒ（登録商標）（サルメテロールキシナフォエートおよびフルチカゾンプロピオネート）、Ｓｙｍｂｉｃｏｒｔ（登録商標）（ブデソニドおよびフォルモテロールフマレート）、またはＤｕｌｅｒａ（登録商標）（モメタゾンフロエートおよびフォルモテロール）の成分と組み合わせた、式（Ｉ）の化合物またはその医薬として許容される塩である。
【０２５８】
癌の治療については、式Ｉの化合物を抗癌剤の１以上と組み合わせることができる。そのような薬剤の例は、Ｖ．  Ｔ．  ＤｅｖｉｔａおよびＳ．  Ｈｅｌｌｍａｎ（編集者）によるＣａｎｃｅｒ  Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，  第６版（２００１年２月１５日），  Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓに見出すことができる。当業者であれば、薬剤のいずれの組合せが薬物の特定の特性および関与する癌に基づいて有用であるかを認識することができよう。そのような抗癌剤には、（１）ジエチルスチベストラール、タモキシフェン、ラロキシフェン、イドキシフェン、ＬＹ３５３３８１、ＬＹ１１７０８１、トレミフェン、フルオキシメステロ、およびＳＨ６４６のようなエストロゲン受容体調節剤；（２）アロマターゼ阻害剤（例えば、アミノグルテチミド、テトラゾールアナストロゾール、レトロゾールおよびエキセメスタン）、黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）アナログ、ケトコナゾール、ゴセレリン酢酸、ロイプロリド、メゲストロール酢酸、およびミフェプリストンを含めた他のホルモン剤；（３）フィナステリドおよび他の５α−レダクターゼ阻害剤、ニルタミド、フルタミド、ビカルタミド、リアロゾールおよびアビラテロン酢酸のようなアンドロゲン受容体調節剤；（４）ベキサロテン、トレチノイン、１３−シス−レチノイン酸、９−シス−レチノイン酸、α−ジフルオロメチルオルニチン、ＩＬＸ２３−７５５３、トランス−Ｎ−（４′−ヒドロキシフェニル）レチナミドおよびＮ−４−カルボキシフェニルレチナミドのようなレチノイド受容体調節剤；（５）アンチセンスＲＮＡおよびＤＮＡオリゴヌクレオチドのような抗増殖剤、例えばＧ３１３９、ＯＤＮ６９８、ＲＶＡＳＫＲＡＳ、ＧＥＭ２３１およびＩＮＸ３００１、および、抗代謝産物、例えばエノシタビン、カルモフール、テガフール、ペントスタチン、ドキシフロリジン、トリメトレキセート、フルダラビン、カペシタビン、ガロシタビン、シタラビンオクフォスフェート、フォステアビンナトリウム水和物、ラルチトレキセド、パルチトレキシド、エミテフール、チアゾフリン、デシタビン、ノラトレキセド、ペメトレキセド、ネルザラビン、２′−デオキシ−２′−メチリデンシチジン、２′−フルオロメチレン−２′−デオキシシチジン、Ｎ６−［４−デオキシ−４−［Ｎ２−［２（Ｅ），４（Ｅ）−テトラデカジエノイル］グリシルアミノ］−Ｌ−グリセロ−Ｂ−Ｌ−マンノ−ヘプトピラノシル］アデニン、アプリジン、エクテイナシジン、トロキサシタビン、アミノプテリン、５−フルオロウラシル、フロキスリジン、メトトレキセート、ロイコバリン、ヒドロキシ尿素、チオグアニン（６−ＴＧ）、メルカプトプリン（６−ＭＰ）、シタラビン、ペントスタチン、フルダラビンリン酸、クラドリビン（２−ＣＤＡ）、アスパラギナーゼ、ゲムシタビン、アラノシン、スワインソニン、ロメトレキソール、デクスラゾキサン、メチオニナーゼ、および３−アミノピリジン−２−カルボキシアルデヒドチオセミカルバゾン；（６）ファルネシル−プロテイントランスフェラーゼ（ＦＰＴアーゼ）、ゲラニルゲラニル−プロテイン���ランスフェラーゼＩ型（ＧＧＰＴアーゼ−Ｉ）、およびゲラニルゲラニル−プロテイントランスフェラーゼＩＩ型（Ｒａｂ  ＧＧＰＴアーゼとも称されるＧＧＰＴアーゼ−ＩＩ）を含むプレニル−プロテイントランスフェラーゼ阻害剤；（７）ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチンおよびロスバスタチンのようなＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤；（８）チロシンキナーゼ受容体Ｆｌｔ−１（ＶＥＧＦＲ１）およびＦｌｋ−１／ＫＤＲ（ＶＥＧＦＲ２）の阻害剤、表皮由来、線維芽細胞由来、または血小板由来成長因子の阻害剤、ＭＭＰ（マトリックスメタロプロテアーゼ）阻害剤、インテグリン遮断剤、インターフェロン−α、インターロイキン−１２、エリスロポエチン（エポイエチン−α）、顆粒球−ＣＳＦ（フィルグラスチン）、顆粒球、マクロファージ−ＣＳＦ（サルグラムスチム）、ペント酸ポリスルフェート、シクロオキシゲナーゼ阻害剤、ステロイド性抗炎症剤、カルボキシアミドトリアゾール、コンブレタスタチンＡ−４、スクアラミン、６−Ｏ−クロロアセチル−カルボニル）−フマギロール、サリドマイド、アンジオスタチン、トロポニン−１、アンジオテンシンＩＩ拮抗薬、ヘパリン、カルボキシペプチダーゼＵ阻害剤、およびＶＥＧＦに対する抗体、エンドスタチン、ウクライン、ランピルナーゼ、ＩＭ８６２、アセチルジナナリン、５−アミノ−１−［［３，５−ジクロロ−４−（４−クロロベンゾイル）フェニル］メチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド、ＣＭ１０１、スクアラミン、コンブレタスタチン、ＲＰＩ４６１０、ＮＸ３１８３８、硫酸化マンノペンタオースリン酸、および３−［（２，４−ジメチルピロール−５−イル）メチレン］−２−インドリノン（ＳＵ５４１６）のような血管形成阻害剤；（９）ＰＰＡＲ−γ作動薬、ＰＰＡＲ−δ作動薬、（ＤＲＦ２７２５、ＣＳ−０１１、トログリタゾン、ロシグリタゾン、およびピオグリタゾンのような）チアゾリジンジオン、フェノフィブレート、ゲンフィブロジル、クロフィブレート、ＧＷ２５７０、ＳＢ２１９９９４、ＡＲ−Ｈ０３９２４２、ＪＴＴ−５０１、ＭＣＣ−５５５、ＧＷ２３３１、ＧＷ４０９５４４、ＮＮ２３４４、ＫＲＰ２９７、ＮＰ０１１０、ＤＲＦ４１５８、ＮＮ６２２、ＧＩ２６２５７０、ＰＮＵ１８２７１６、ＤＲＦ５５２９２６、２−［（５，７−ジプロピル−３−トリフルオロメチル−１，２−ベンズイソキサゾール−６−イル）オキシ］−２−メチルプロピオン酸（米国特許出願第０９／７８２，８５６号に開示）、および（２Ｒ）−７−（３−（２−クロロ−４−（４−フルオロフェノキシ）フェノキシ）プロポキシ）−２−エチルクロマン−２−カルボン酸（米国特許出願第６０／２３５，７０８号および同第６０／２４４，６９７号に開示）；（９）ＬＹ３３５９７９、ＸＲ９５７６、ＯＣ１４４−０９３、Ｒ１０１９２２、ＶＸ８５３およびＰＳＣ８３３（バルスポダール）のようなｐ−糖蛋白質（Ｐ−ｇｐ）の阻害剤を含む固有の多薬物抵抗性の阻害剤；（１０）ＥＧＦＲの阻害剤（例えば、ゲフィチニブおよびエルロチニブ）、ＥＲＢ−２の阻害剤（例えば、トラスツズマブ）、ＭＫ−０６４６（ダロツヅマブ）のようなＩＧＦ１Ｒの阻害剤、ＣＤ２０の阻害剤（リツキシマブ）、サイトカイン受容体の阻害剤、ＭＥＴの阻害剤、ＰＩ３Ｋファミリーキナーゼの阻害剤（例えば、ＬＹ２９４００２）、（限定されるものではないが、（国際公開第０３／０８６４０４号、同第０３／０８６４０３号、同第０３／０８６３９４号、同第０３／０８６２７９号、同第０２／０８３６７５号、同第０２／０８３１３９号、同第０２／０８３１４０号および同第０２／０８３１３８号）に記載されたようなＡｋｔの阻害剤を含めた）セリン／スレオニンキナーゼ、Ｒａｆキナーゼの阻害剤（例えば、ＢＡＹ−４３−９００６）、ＭＥＫの阻害剤（例えば、ＣＩ−１０４０およびＰＤ−０９８０５９）およびｍＴＯＲの阻害剤（例えば、ＷｙｅｔｈＣＣＩ−７７９およびＡｒｉａｄＡＰ２３５７３）のような細胞増殖および生存シグナリングの阻害剤；（１１）エチドロネート、パミドロネート、アレンドロネート、リセドロネート、ゾレドロネート、イバンドロネート、インカドロネートまたはシマドロネート、クロドロネート、ＥＢ−１０５３、ミノドロネート、ネリドロネート、ピリドロネートおよびチルドロネートのようなビホスホネート；（１２）γ−セクレターゼ阻害剤、（１３）ｃ−Ｋｉｔ、Ｅｐｈ、ＰＤＧＦ、Ｆｌｔ３およびｃ−Ｍｅｔの阻害剤を含む受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）に干渉する薬剤；（１４）ＡＴＲ、ＡＴＭ、Ｃｈｋ１およびＣｈｋ２キナーゼの阻害剤、ならびにｃｄｋおよびｃｄｃキナーゼ阻害剤を含む細胞周期チェックポイントに干渉する薬剤、特に７−ヒドロキシスタウロスポリン、フラボピリドール、ＣＹＣ２０２（Ｃｙｃｌａｃｅｌ）およびＢＭＳ−３８７０３２によって例示される剤；（１５）ＰＣＩ３２７６５、ＡＶＬ−２９２およびＡＶＬ−１０１のようなＢＴＫ阻害剤；（１６）イニパリブ、オラパリブ、ＡＧＯ１４６９９、ＡＢＴ８８８およびＭＫ４８２７を含むＰＡＲＰ阻害剤；（１６）ＥＲＫ阻害剤；（１７）シロリムス、リダフォロリムス、テムシロリムス、エベロリムスのようなｍＴＯＲ阻害剤；（１８）細胞毒性／細胞増殖抑制剤などがあるが、これらに限定されるものではない。
【０２５９】
「細胞毒性／細胞増殖抑制剤」とは、細胞の機能に直接的に干渉することによって、細胞の死滅を引き起こし、または細胞の増殖を阻害し、あるいは細胞の有糸分裂を阻害し、またはそれに干渉する化合物をいい、例えば、アルキル化剤、腫瘍壊死因子、挿入剤、低酸素活性化性化合物、微小管阻害剤／微小管安定化剤、有糸分裂キネシン阻害剤、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤、有糸分裂進行に関与するキナーゼ阻害剤、抗代謝産物；生物学的応答修飾剤；ホルモン／抗ホルモン治療剤、造血成長因子、モノクローナル抗体標的化治療剤、トポイソメラーゼ阻害剤、プロテアソーム阻害剤およびユビキチンリガーゼ阻害剤を含む。
【０２６０】
細胞毒性剤の例には、セルテネフ、カシェクチン、クロラムブシル、シクロホスファミド、イフォスファミド、メクロレタミン、メルファラン、ウラシルマスタード、チオテパ、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、タソネルミン、ロニダミン、カルボプラチン、アルトレタミン、ダカルバジン、プロカルバジン、プレドニムスチン、ジブロモドゥルシトール、ラニムスチン、フォテムスチン、ネダプラチン、オキサリプラチン、テモゾロマイド、ヘプタプラチン、エストラムスチン、イムプロスルファントシレート、トロフォスファミド、ニムスチン、塩化ジブロスピジウム、プミテパ、ロバプラチン、サトラプラチン、プロフィロマイシン、シスプラチン、イロフルベン、デキシフォスファミド、シス−アミンジクロロ（２−メチル−ピリジン）白金、ベンジルグアニン、グルフォスファミド、ＧＰＸ１００、（トランス，トランス，トランス）−ビス−ミュー−（ヘキサン−１，６−ジアミン）−ミュー−［ジアミン−白金（ＩＩ）］ビス［ジアミン（クロロ）白金（ＩＩ）］四塩化物、ジアリジジニルスペルミン、三酸化ヒ素、１−（１１−ドデシルアミノ−１０−ヒドロキシウンデシル）−３，７−ジメチルキサンチン、ゾルビシン、ドキソルビシン、ダウノルビシン、イダルビシン、アントラセンジオン、ブレオマイシン、マイトマイシンＣ、ダクチノマイシン、プリカトマイシン、ビスアントレン、マイトキサントロン、ピラルビシン、ピナフィド、バルルビシン、アムルビシン、アンチネオプラストン、３’−デアミノ−３’−モルホリノ−１３−デオキソ−１０−ヒドロキシカルミノマイシン、アンナマイシン、ガラルビシン、エリナフィド、ＭＥＮ１０７５５、および４−デメトキシ−３−デアミノ−３−アジリジニル−４−メチルスルホニル−ダウノルビシンなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【０２６１】
低酸素活性化可能化合物の例はチラパザミンである。
【０２６２】
プロテアソーム阻害剤の例には、ラクタシスチンおよびボルテゾミブなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【０２６３】
微小管阻害剤／微小管安定化剤の例はビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、ビンゾリジン、ビノレルビン、ビンデシン硫酸、３′，４′−ジデヒドロ−４′−デオキシ−８′−ノルビンカロイコブラスチン、ポドフィロトキシン（例えば、エトポシド（ＶＰ−１６）およびテニポシド（ＶＭ−２６））、パクリタキセル、ドセタキソール、リゾキシン、ドラスタチン、ミボブリンイセチオン酸、アウリスタチン、セマドチン、ＲＰＲ１０９８８１、ＢＭＳ１８４４７６、ビンフルニン、クリプトフィシン、アンヒドロビンブラスチン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−バリル−Ｌ−バリル−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｌ−プロリル−Ｌ−プロリン−ｔ−ブチルアミド、ＴＤＸ２５８、エポチロン（例えば、米国特許第６，２８４，７８１号および第６，２８８，２３７号参照）およびＢＭＳ１８８７９７を含む。
【０２６４】
トポイソメラーゼ阻害剤のいくつかの例には、トポテカン、ヒカプタミン、イリノテカン、ルビテカン、６−エトキシプロピオニル−３′，４′−Ｏ−エキソ−ベンジリデン−チャルトリューシン、ルルトテカン、７−［２−（Ｎ−イソプロピルアミノ）エチル］−（２０Ｓ）カンプトテシン、ＢＮＰ１３５０、ＢＮＰＩ１１００、ＢＮ８０９１５、ＢＮ８０９４２、エトポシドリン酸、テニポシド、ソブゾキサン、２′−ジメチルアミノ−２′−デオキシ−エトポシド、ＧＬ３３１、Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−９−ヒドロキシ−５，６−ジメチル−６Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］カルバゾール−１−カルボキサミド、アスラクリン、２，３−（メチレンジオキシ）−５−メチル−７−ヒドロキシ−８−メトキシベンゾ［ｃ］−フェナントリジニウム、５−（３−アミノプロピルアミノ）−７，１０−ジヒドロキシ−２−（２−ヒドロキシエチルアミノメチル）−６Ｈ−ピラゾロ［４，５，１−ｄｅ］アクリジン−６−オン、Ｎ−［１−［２−（ジエチルアミノ）エチルアミノ］−７−メトキシ−９−オキソ−９Ｈ−チオキサンテン−４−イルメチル］ホルムアミド、Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）アクリジン−４−カルボキサミド、６−［［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ］−３−ヒドロキシ−７Ｈ−インデノ［２，１−ｃ］キノリン−７−オン、およびジメスナがある。
【０２６５】
有糸分裂キネシンの阻害剤の例には、ＫＳＰの阻害剤、ＭＫＬＰ１の阻害剤、ＣＥＮＰ−Ｅの阻害剤、ＭＣＡＫの阻害剤、Ｋｉｆ１４の阻害剤、Ｍｐｈｏｓｐｈ１の阻害剤およびＲａｂ６−ＫＩＦＬの阻害剤などがあるが、これらに限定されるものではない。
【０２６６】
「ヒストンデアセチラーゼ阻害剤」の例には、ボリノスタット、トリコスタチンＡ、オキサムフラチン、ＰＸＤ１０１、ＭＧ９８、バルプロ酸およびスクリプタイドなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【０２６７】
「有糸分裂進行に関与するキナーゼの阻害剤」には、オーロラキナーゼの阻害剤、Ｐｏｌｏ様キナーゼの阻害剤（ＰＬＫ；特に、ＰＬＫ−１の阻害剤）、ｂｕｂ−１の阻害剤およびｂｕｂ−Ｒ１の阻害剤などがあるが、これらに限定されるものではない。「オーロラキナーゼ阻害剤」の例はＶＸ−６８０である。
【０２６８】
「抗増殖剤」は、Ｇ３１３９、ＯＤＮ６９８、ＲＶＡＳＫＲＡＳ、ＧＥＭ２３１、およびＩＮＸ３００１のようなアンチセンスＲＮＡおよびＤＮＡオリゴヌクレオチド、ならびにエノシタビン、カルモフール、テガフール、ペントスタチン、ドキシフルリジン、トリメトレキサート、フルダラビン、カペシタビン、ガロシタビン、シタラビン、オクフォスフェート、フォステアビンナトリウム水和物、ラルチトレキセド、パルチトレキシド、エミテフール、チアゾフリン、デシタビン、ノラトレキセド、ペメトレキセド、ネルザラビン、２′−デオキシ−２′−メチリデンシチジン、２′−フルオロメチレン−２′−デオキシシチジン、Ｎ６−［４−デオキシ−４−［Ｎ２−［２，４−テトラデカジエノイル］グリシルアミノ］−Ｌ−グリセロ−Ｂ−Ｌ−マンノ−ヘプトピラノシル］アデニン、アプリジン、エクテイナシジン、トロキサシタビン、アミノプテリン、５−フルオロウラシル、フロキスリジン、メトトレキセート、ロイコバリン、ヒドロキシ尿素、チオグアニン（６−ＴＧ）、メルカプトプリン（６−ＭＰ）、シタラビン、ペントスタチン、フルダラビンリン酸、クラドリビン（２−ＣＤＡ）、アスパラギナーゼ、ゲムシタビン、アラノシン、スワインソニン、ロメトレキソール、デクスラゾキサン、メチオニナーゼ、および３−アミノピリジン−２−カルボキシアルデヒドチオセミカルバゾンのような抗代謝産物を含む。
【０２６９】
式Ｉの化合物と組み合わせることができる癌療法で用いられる好適な薬剤の非限定的例には、アバレリクス；アルデスロイキン；アレムツズマブ；アリトレチノイン；アロプリノール；アルトレタミン；アミフォスチン；アナストロゾール；三酸化ヒ素；アスパラギナーゼ；アザシチジン；ベンザムスチン；ベカクジマブ；ベキサロテン；ブレオマイシン；ボルテゾミブ；ブスルファン；カルステロン；カペシタビン；カルボプラチン；カルムスチン；セツキシマブ；クロラムブシル；シスプラチン；クラドリビン；クロファラビン；シクロホスファミド；シタラビン；ダカルバジン；ダクチノマイシン、アクチノマイシンＤ；ダルテパリン；ダルベポエチンアルファ；ダサチニブ；ダウノルビシン；デガレリクス；デニロイキンジフチトクス；デクスラゾキサン；ドセタキセル；ドキソルビシン；プロピオン酸ドロモスタノロン；エクリズマブ；エリオットＢ溶液；エルトロンパグ；エピルビシン；エポエチンアルファ；エルロチニブ；エストラムスチン；エトポシドリン酸；エトポシド；エベロリムス；エキセメスタン；フィルグラスチム；フロキスリジン；フルダラビン；フルオロウラシル；フルベストラント；ゲフィチニブ；ゲムシタラビン；ゲムツズマブオゾガミシン；ゴセレリン酢酸；ヒソトレリン酢酸；ヒドロキシ尿素；イブリツモマブチウキセタン；イダルビシン；イフォスファミド；イマチニブメシレート；インターフェロンアルファ２ａ；インターフェロンアルファ−２ｂ；イリノテカン；イキサベピロン；ラパチニブ；レナリドマイド；レトロゾール；ロイコボリン；ロイプロリド酢酸；レバミゾール；ロムスチン；メクロレタミン、ナイトロジェンマスタード；メゲストロール酢酸；メルファラン、Ｌ−ＰＡＭ；メルカプトプリン；メスナ；メトトレキセート；メトキサレン；マイトマイシンＣ；マイトタン；マイトキサントロン；ナンドロロンフェンプロピオン酸；ネララビン；ニロチニブ；ノフェツモマブ；オファツムマブ；オプレルベキン；オキサリプラチン；パクリタキセル；パリフェルミン；パミドロナト；パニツムマブ；パゾパニブ；ペガデマーゼ；ペガスパルガーゼ；ペグフィルグラスチン；ペメトレキセド二ナトリウム；ペントスタチン；ピポブロマン；プレリキサフォール；プリカマイシン、ミタラマイシン）；ポルフィメールナトリウム；プララトレキセート；プロカルバジン；キナクリン；ラスブリカーゼ；ラロキシフェン塩酸；リツキシマブ；ロミデプシン；ロミプロスチン；サルグラモスチン；サルグラモスチン；サトラプラチン；ソラフェニブ；ストレプトゾシン；スニチニブマレイン酸；タモキシフェン；テモゾロマイド；テムシロリムス；テニポシド；テストラクトン；チオグアニン；チオテパ；トポテカン；トレミフェン；トシツモマブ；トラスツズマブ；トレチノイン；ウラシルマスタード；バルルビシン；ビンブラスチン；ビンクリスチン；ビノレルビン；ボリノスタット；およびゾレドロネートなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【０２７０】
適当な場合には、他の治療成分を塩の形態で、例えば、アルカリ金属またはアミン塩として、または酸付加塩、またはプロドラッグとして、あるいはエステル、例えば低級アルキルエステルとして、あるいは溶媒和物、例えば、水和物として用いて、治療成分の活性および／または安定性および／または溶解度のような物理的特性を最適化することができるのは当業者に明らかであろう。また、適当な場合には、治療成分は光学的に純粋な形態で用いることができるのも明らかであろう。
【０２７１】
先に言及した組合せは、簡便には、医薬組成物の形態で用いるのに供することができ、かくして、医薬として許容される希釈剤または担体とともに先に定義された組合せを含む医薬組成物は本発明のさらに別の態様を表す。これらの組合せは、呼吸器系病において特に興味深く、簡便には、吸入送達または鼻内送達に適合される。
【０２７２】
そのような組合せの個々の化合物は、別々のまたは組み合わされた医薬組成物にて順次にまたは同時に投与することができる。好ましくは、個々の化合物は組み合わされた医薬組成物にて同時に投与される。公知の治療剤の好適な用量は、当業者であれば容易に認識するものである。
【０２７３】
一般合成
本発明の８−アミノ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン、４−アミノ−イミダゾ［１，５−ｆ］［１，２，４］トリアジン、４−アミノ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンおよび４−アミノ−ピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン誘導体は、有機化学の業界で公知の方法によって製造することができる。例えば、Ｊ．  Ｍａｒｃｈ，  ′Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ′  ４ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓを参照する。合成手順中に、関係する分子上の感受性基もしくは反応性基を保護することが必要および／または望ましい場合がある。これは、Ｔ．  Ｗ．  Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．  Ｇ．  Ｍ．  Ｗｕｔｔｓ  ′Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ′  ３ｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，  １９９９に記載のものなどの従来の保護基によって達成される。保護基は、当業界で公知の方法を用いて簡便な後段階で除去しても良い。
【０２７４】
反応の生成物は、所望に応じて、濾過、蒸留、結晶化、クロマトグラフィーなど（これらに限定されるものではない）の従来の技術を用いて単離および精製しても良い。そのような材料は、物理定数およびスペクトルデータなどの従来の手段を用いて特性決定しても良い。
【０２７５】
ＲｌからＲｘが前記で定義の意味を有する式Ｉの８−アミノ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン化合物は、図式Ｉに示した一般的合成経路によって製造することができる。
【０２７６】
【化２５】
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３−クロロピラジン−２−カルボニトリル（ＩＩ）の還元を、好適な触媒系および溶媒、例えばラネーニッケルの存在下に水素化によって行って、（３−クロロピラジン−２−イル）メタンアミン（ＩＩＩ）を得ることができる。次に、これを適切にアミン保護されたアミノ酸（Ａ５はＣＨと等価であり、ＸはＯＨと等価である）と反応させることができる。ＨＯ（Ｏ）ＣＣ（Ｒ３，Ｒ４）Ｒｘの反応を、ＤＭＦ、ＴＨＦまたはＤＣＭなどの溶媒中、ＤＩＰＥＡ、Ｎ−メチルモルホリン、４−ＤＭＡＰまたはトリエチルアミンなどの塩基の存在下に、およびＰｙＢＯＰ、ＴＢＴＵ、ＥＤＣＩまたはＨＡＴＵなどのカップリング試薬の存在下に行って、Ｎ−（（３−クロロピラジン−２−イル）メチル）アミド（ＩＶ）を形成することができる。別法として、Ａ５が窒素と等価である場合、ＮＨ（Ｒ３，Ｒ４）Ｒｘをクロルギ酸トリクロロメチルまたはホスゲンで活性化してＣＯＸ（Ｘは脱離基と等価である）を導入することができる。次に、ＤＣＭ、ＥｔＯＡｃまたはＤＭＦなどの好適な溶媒中、ＤＩＰＥＡまたはトリエチルアミンなどの塩基の存在下に、（３−クロロピラジン−２−イル）メタンアミン（ＩＩＩ）と反応させることで、式ＩＶの化合物を得ることができる。加熱条件下にオキシ塩化リンなどの縮合試薬を用いて、クロロピラジン（ＩＶ）の環化を行って、８−クロロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン誘導体Ｖを得ることができる。次に、適切な温度でＤＣＭまたはＤＭＦなどの好適な溶媒中、臭素またはＮ−ブロモコハク酸イミドを用いて臭素化を行うことで、式ＶＩの化合物を得ることができる。圧力容器（＞４気圧）中高温でアンモニア（気体）／イソプロパノールを用いて、化合物ＶＩから８−アミノイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン誘導体（ＶＩＩ）を製造することができる。好適なパラジウム触媒系、例えばビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）クロライド錯体またはテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）の存在下に、炭酸カリウム、炭酸セシウムまたはリン酸カリウムなどの無機塩基の存在下に、ジオキサンおよび水の組み合わせなどの好適な溶媒系中、適切なボロン酸またはピナコールエステル（ＶＩＩＩ）を用いて、式ＶＩＩの化合物から式ＩＸの化合物を製造することができる。最後に、式ＩＸを有する化合物の保護基を開裂させることで、保護されていないアミンまたはカルボン酸を得て、それを当業界で公知の方法を用いて官能化した後に、式Ｉの化合物を得る。
【０２７７】
ＣＯＸＡ５（Ｒ３，Ｒ４）Ｒｘなどの化合物は市販されているか、それらはベンジルオキシカルボニルまたはｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルなどの保護基を導入するための有機化学の当業者に公知の方法を用いて容易に製造することができる。
【０２７８】
ピナコールエステルを形成するか、ボロン酸もしくはピナコールエステルを１−ブロモイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−アミンとカップリングさせるためのパラジウム触媒および条件は有機化学の当業者には公知である。例えば、Ｅｉ−ｉｃｈｉ  Ｎｅｇｉｓｈｉ（編者）、Ａｒｍｉｎ  ｄｅ  Ｍｅｉｊｅｒｅ（共同編者），  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｏｐａｌｌａｄｉｕｍ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，  ２００２を参照する。
【０２７９】
ＲｌからＲｘが前記で定義の意味を有する式ＸＶＩＩの４−アミノ−イミダゾ［１，５−ｆ］［１，２，４］トリアジン化合物は、図式ＩＩに示した一般合成経路によって製造することができる。
【０２８０】
【化２６】
2014520866.tif 000029
原料である３−アミノ−６−（アミノメチル）−１，２，４−トリアジン−５（４Ｈ）−オン（Ｘ）は、ブロモピルビン酸エチル、ジベンジルアミンおよび炭酸アミノグアニジンの縮合反応と、次にＰｄ−Ｃ触媒での水素化を介した脱ベンジル化を介して製造することができる［Ｍｉｔｃｈｅｌ，  Ｗ．  Ｌ．  ｅｔ  ａｌ，  Ｊ．  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．  Ｃｈｅｍ．  ２１，  （１９８４），  ｐｐ６９７］。そのアミンを、活性化剤を用いて適切にアミン保護されたアミノ酸と反応させることができる。水、ＴＨＦ、ＤＭＦまたはＭｅＣＮまたはこれら溶媒の組み合わせなどの溶媒中、ＤＩＰＥＡ、炭酸水素ナトリウム、Ｎ−メチルモルホリン、４−ＤＭＡＰまたはトリエチルアミンなどの塩基の存在下にＲｘ（Ｒ３，Ｒ４）Ａ５Ｃ（Ｏ）ＯＨの反応を行って、Ｎ−（（３−アミノ−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−トリアジン−６−イル）メチル）アミド（ＸＩ）を形成することができる。加熱条件下にオキシ塩化リンなどの縮合試薬を用いて、アミノ−トリアジノン（ＸＩ）の環化を行って、２−アミノ−イミダゾ［１，５−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン誘導体ＸＩＩを得ることができる。次に、適切な温度でＤＣＭまたはＤＭＦなどの好適な溶媒中、ヨウ素またはＮ−ヨードコハク酸イミドを用いてヨウ素化を行うことで、式ＸＩＩＩの化合物を得ることができる。ＤＭＦ／ＴＨＦなどの溶媒中にて室温で亜硝酸ｔ−ブチルを用いて２−アミノイミダゾ［１，５−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン誘導体ＸＩＩＩにおける２−アミノ基の脱離を行って、イミダゾ［１，５−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン誘導体ＸＩＶを形成することができる。ピリジン中でオキシ塩化リン、１，２，４−トリアゾールを用い、次に室温でイソプロパノール中にてアンモニア（気体）によって加アンモニア分解して、化合物ＸＩＶから４−アミノ−イミダゾ［１，５−ｆ］［１，２，４］トリアジン誘導体ＸＶを製造することができる。好適なパラジウム触媒系、例えばビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）クロライド錯体またはテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）の存在下に、炭酸カリウム、炭酸セシウムまたはリン酸カリウムなどの無機塩基の存在下に、ジオキサンおよび水の組み合わせなどの好適な溶媒系中、適切なボロン酸またはピナコールエステル（ＶＩＩＩ）を用いて、式ＸＶの化合物から式ＸＶＩの化合物を製造することができる。最後に、式ＸＶＩを有する化合物の保護基を開裂させることで、保護されていないアミンを得て、それを当業界で公知の方法を用いて官能化した後に、式ＸＶＩＩの化合物を得る。そのような保護戦略の例は、ベンジルオキシカルボニル保護基を用いて使用されるアミノ酸からアミンを保護するというものであり、３３％ＨＢｒ／ＨＯＡｃまたは濃ＨＣｌによる脱保護後にアミンが得られている。
【０２８１】
化合物Ｒｘ（Ｒ３，Ｒ４）Ａ５Ｃ（Ｏ）ＯＨは市販されているか、ジオキサンなどの溶媒中、カルボジイミド類の存在下に、ベンジルオキシカルボニルまたはｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルなどの保護基を導入するための、またはコハク酸エステルなどの活性化基を導入するための有機化学の当業者には公知の方法を用いて容易に製造することができる。
【０２８２】
ピナコールエステルを形成するか、ボロン酸もしくはピナコールエステルと５−ヨードイミダゾ［１，５−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミンとカップリングさせる上でのパラジウム触媒および条件は有機化学の当業者には公知である。Ｅｉ−ｉｃｈｉ  Ｎｅｇｉｓｈｉ（編者）、Ａｒｍｉｎ  ｄｅ  Ｍｅｉｊｅｒｅ（共同編者），  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｏｐａｌｌａｄｉｕｍ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，  ２００２を参照する。
【０２８３】
ＲｌからＲｘが前記で定義の意味を有する式ＸＶＩＩＩの４−アミノ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン化合物は、図式ＩＩＩに示した一般合成経路によって製造することができる。
【０２８４】
【化２７】
2014520866.tif 000030
市販の原料１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（ＸＩＸ）は、ＤＣＭまたはＤＭＦなどの好適な溶媒中、適切な温度で臭素もしくはＮ−ブロモコハク酸イミドなどの適切な臭素化試薬を用いて、相当する臭化物化合物ＸＸに変換することができる。ＨＯＡ５（Ｒ３，Ｒ４）Ｒｘの反応を、ＤＭＦ、ＴＨＦまたはＤＣＭなどの溶媒中、ＴＰＰおよびＤＩＡＤなどのカップリング試薬の存在下に行って、式ＸＸＩの４−アミノ−３−ブロモピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル誘導体を形成することができる。ジオキサンおよび水の組み合わせのような好適な溶媒系中、炭酸カリウム、炭酸セシウムまたはリン酸カリウムなどの有機塩基の存在下に好適なパラジウム触媒系、例えばビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）クロライド錯体またはテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）の存在下に適切なボロン酸またはピナコールエステル（ＶＩＩＩ）を用いて３−ブロモ−４−アミノ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル誘導体ＸＸＩから式ＸＸＩＩの化合物を製造することができる。最後に、式ＸＸＩＩを有する化合物の保護基を開裂させることで、保護されていないアミンを得て、それを当業界で公知の方法を用いて官能化した後に、式ＸＶＩＩＩの化合物を得た。そのような保護戦略の１例は、使用されるアミンからアミンを保護するためのｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル保護基の使用であり、例えば環状もしくは非環状エーテル中ＨＣｌなどの酸性溶液で脱保護した後に、アミンが得られた。
【０２８５】
化合物ＨＯＡ５（Ｒ３，Ｒ４）Ｒｘは市販されているか、ベンジルオキシカルボニルまたはｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルなどの保護基を導入するための、有機化学の当業者には公知の方法を用いて容易に製造することができる。
【０２８６】
ピナコールエステルを形成するか、ボロン酸もしくはピナコールエステルと４−アミノ−３−ブロモピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンとカップリングさせる上でのパラジウム触媒および条件は有機化学の当業者には公知である。Ｅｉ−ｉｃｈｉ  Ｎｅｇｉｓｈｉ（編者）、Ａｒｍｉｎ  ｄｅ  Ｍｅｉｊｅｒｅ（共同編者），  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｏｐａｌｌａｄｉｕｍ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，  ２００２を参照する。
【０２８７】
ＲｌからＲｘが前記で定義の意味を有する式ＸＸＩＩＩの４−アミノ−ピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン化合物は、図式ＩＶに示した一般合成経路によって製造することができる。
【０２８８】
【化２８】
2014520866.tif 000031
原料の７−ブロモピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン（ＸＸＩＶ）は、市販の１−アミノ−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリルおよび酢酸ホルムアミジンの縮合反応、次にブロモダン（ｂｒｏｍｏｄａｎ）による臭素化によって製造することができる［Ｄｉｘｏｎ、Ｊ．Ｌ．  ｅｔ  ａｌ，  ＷＯ２００７０６４９３１、ｐｐ  １６３−１６４］。Ｂ（ＯＨ）２Ａ５（Ｒ３，Ｒ４）Ｒｘまたはそれの相当するピナコールエステルの反応は、ジオキサンなどの溶媒中、好適なパラジウム触媒系、例えばビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）クロライド錯体またはテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）の存在下に炭酸カリウム、炭酸セシウムまたはリン酸カリウムなどの無機塩基を用いて行うことができる。次に、適切な温度および圧力で、ＥｔＯＨなどの溶媒中、好適なＰｄ触媒による水素化を行うことで、式ＸＸＶの４−アミノ−ピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン誘導体を得る。次に、ＤＣＭまたはＤＭＦなどの好適な溶媒中、適切な温度でブロモダンまたはＮ−ブロモコハク酸イミドを用いて臭素化を行って、式ＸＸＶＩの化合物を得ることができる。ジオキサンおよび水の組み合わせのような好適な溶媒系中、炭酸カリウム、炭酸セシウムまたはリン酸カリウムなどの有機塩基の存在下に好適なパラジウム触媒系、例えばビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）クロライド錯体またはテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）の存在下に適切なボロン酸またはピナコールエステル（ＶＩＩＩ）を用いて式ＸＸＶＩの化合物から式ＸＸＶＩＩの化合物を製造することができる。最後に、式ＸＸＶＩＩを有する化合物の保護基を開裂させることで、保護されていないアミンを得て、それを当業界で公知の方法を用いて官能化した後に、式ＸＸＩＩＩの化合物を得た。そのような保護戦略の１例は、使用されるボロン酸またはエステルから官能基アミンを保護するためのｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル保護基の使用である。例えば環状もしくは非環状エーテル中ＨＣｌなどの酸性溶液で脱保護することでアミンが得られた。
【０２８９】
式Ｉの８−アミノ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン化合物合成の別途手法を図式Ｖに描いており、その手法では、Ｋ２ＣＯ３などの塩基存在下にＤＭＦなどの適切な溶媒中でクロロ中間体ＶＩを２，４−ジメトキシベンジルアミンと反応させて、ＤＭＢ保護アミンＸＸＩＶを得る。次に、図式Ｉに記載のパラジウム交差カップリング条件を用いて、中間体を適切なボロン酸またはピナコールエステルにカップリングさせることができる。所望の場合は、トリエチルシランを含むＴＦＡによる処理などの当業者には公知の方法によってＤＭＢ基を除去することで、化合物Ｉを得ることができる。
【０２９０】
【化２９】
2014520866.tif 000032
化合物（Ｉ）は、前記図式に記載の好適なパラジウムカップリング条件を用いてＤＭＢ保護中間体ＸＸＩＶを適切に置換されたボロン酸またはエステルにカップリングさせることで適切に官能化された中間体を得て、それについて次に、アミド結合形成反応を行って中間体ＸＸＶを得ることで構築することもできる。一つのそのような手法を図式ＶＩａに示してあり、そこでは、ＸＸＩＶについて４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロノラン−２−イル）ベンズアミドなどの１級アミド基を有するボロン酸エステルとのＰｄ介在交差カップリングを行うことで中間体ＸＸＶＩを得て、次にｔｅｒｔ−ブタノールなどの溶媒中クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２′，６′−ジ−ｉ−プロポキシ−１，１′−ビフェニル）［２−（２−アミノエチルフェニル）］パラジウム（ＩＩ）、またはクロロ［２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−３，６−ジメトキシ−２′，４，６′−トリイソプロピル−１，１′−ビフェニル］［２−（２−アミノエチル）フェニル］パラジウム（ＩＩ）などの触媒を用いてハロゲン化複素環ＸＸＶＩＩと反応させ、次に図式Ｖに記載の方法に従ってＤＭＢ基を脱離させることで、化合物Ｉを得る。
【０２９１】
【化３０】
2014520866.tif 000033
化合物Ｉを製造する上での別の手法を図式ＶＩｂに示してあり、その手法では、上記の図式に記載の方法に従って、適切なＰｄ触媒系を用いる適切なボロン酸または４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）安息香酸などのカルボン酸部分を有するエステルとのＸＸＩＶの反応を行ってＸＸＶＩＩＩを得る。ＤＣＥなどの適切な非プロトン性溶媒中、１−クロロ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチルプロプ−１−エン−１−アミンなどの試薬を用いてカルボン酸を酸塩化物に変換し、次にＤＭＡＰなどの触媒存在下に適切なアミノ複素環ＸＸＩＸと反応させることで、アミドＸＸＶを得て、それを上記の方法に従って脱保護することで生成物Ｉを得ることができる。
【０２９２】
【化３１】
2014520866.tif 000034
ＲｌからＲｘが前記で定義の意味を有する式ＸＸＸＩＩＩのピロロピリミジンは、図式ＶＩＩに示した一般合成経路を用いて製造することができる。ピロロピリミジン類は、市販されているか、当業者に公知の方法を用いて製造することができる。一つのそのような手法では、ＴＨＦなどの適切な溶媒中、トリフェニルホスフィンおよびＤＥＡＤなどのミツノブカップリング試薬を用いて、市販の５−ブロモ−４−クロロ−７Ｈ−ピロロピリミジンを適切なアルコールＸＸＸと反応させて中間体ＸＸＸＩを得て、密閉管において高温で、イソプロパノールなどの適切な溶媒中でアンモニアを用いてアミンＸＸＸＩＩに変換することができる。次に、図式ＩからＶＩにおいてイミダゾピラジン化合物について記載の手順と類似の手順を用いて中間体ＸＸＸＩＩを修飾して、化合物ＸＸＸＩＩＩを得ることができる。
【０２９３】
【化３２】
2014520866.tif 000035
ＲｌからＲｘが前記で定義の意味を有する式ＸＸＸＶＩＩのピラゾロピリジン化合物は、図式ＶＩＩＩに示した一般合成経路によって製造することができる。ＭｅＣＮなどの溶媒中にてＮＢＳなどの臭素化剤を用いて、市販の４−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジンをブロミドＸＸＸＩＶに変換することができる。次に、ＴＨＦまたはＤＣＭなどの溶媒中にてトリフェニルホスフィンおよびＤＥＡＤなどのミツノブカップリング試薬を用いて中間体ＸＸＸＩＶをＸＸＸＶに変換することができ、それを次に、ＤＩＰＥＡなどの塩基存在下にＭｅＣＮなどの適切な溶媒中で２，４−ジメトキシベンジルアミンと反応させ、次にトリエチルシランを含むＴＦＡなどの当業者に公知の方法を用いてＤＭＢ基を脱離させることで、アミノ複素環ＸＸＸＶＩに変換することができる。次に、図式ＩからＶＩにおいてイミダゾピラジン化合物について説明した類似の手順を用いて、中間体ＸＸＸＶＩを適切なボロン酸またはピナコールエステルＶＩＩＩにカップリングさせて、化合物ＸＸＸＶＩＩを得ることができる。
【０２９４】
【化３３】
2014520866.tif 000036
Ｂ（ＯＨ）２Ａ５（Ｒ３，Ｒ４）Ｒｘのような化合物は、市販されているか、ベンジルオキシカルボニルまたはｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルなどの保護基を導入するための、有機化学の当業者には公知の方法を用いて容易に製造することができる。ピナコールエステルを形成するか、ボロン酸もしくはピナコールエステルと４−アミノ−ピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジンとカップリングさせる上でのパラジウム触媒および条件は有機化学の当業者には公知である。Ｅｉ−ｉｃｈｉ  Ｎｅｇｉｓｈｉ（編者）、Ａｒｍｉｎ  ｄｅ  Ｍｅｉｊｅｒｅ（共同編者），  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｏｐａｌｌａｄｉｕｍ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，  ２００２を参照する。
【０２９５】
本発明は、それの範囲に、例えば立体配置的異性または幾何異性のために生じる本発明による６−５員縮合ピリジン環化合物の全ての立体異性体型をも含むものである。そのような立体異性体型は、エナンチオマー、ジアステレオマー、シスおよびトランス異性体などである。例えば、アゼパン−２−カルボン酸をアミノ酸として用いる場合、二つのエナンチオマーの混合物が存在する。式Ｉの化合物またはそれの塩もしくは溶媒和物の個々の立体異性体の場合、本発明は、他の立体異性体を実質的に含まない、すなわち５％未満、好ましくは２％未満、特には１％未満である上記立体異性体を含む。いずれかの割合での立体異性体の混合物、例えば実質的に等量の二つのエナンチオマーを含むラセミ混合物も、本発明の範囲に包含される。
【０２９６】
キラル化合物の場合、純粋な立体異性体が得られる不斉合成方法が当業界で知られており、例えばキラル誘導による合成、キラル中間体を原料とする合成、エナンチオマー選択的酵素変換、キラル媒体でのクロマトグラフィーを用いる立体異性体の分離がある。そのような方法は、Ｃｈｉｒａｌｉｔｙ  ｉｎ  Ｉｎｄｕｓｔｒｙ（編者Ａ．  Ｎ．  Ｃｏｌｌｉｎｓ、Ｇ．  Ｎ．  Ｓｈｅｌｄｒａｋｅ及びＪ．  Ｃｒｏｓｂｙ、１９９２；Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ）に記載されている。同様に、幾何異性体の合成方法も当業界では知られている。
【０２９７】
遊離塩基の形態であることができる本発明の６−５員縮合ピリジン環化合物は、医薬として許容される塩の形態で反応混合物から単離することができる。医薬として許容される塩は、塩化水素、臭化水素、ヨウ化水素、硫酸、リン酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、マレイン酸、マロン酸、メタンスルホン酸、フマル酸、コハク酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸およびアスコルビン酸などの有機酸または無機酸で式Ｉの遊離塩基を処理することで得ることもできる。
【０２９８】
本発明の６−５員縮合ピリジン環化合物は、非晶質形態としても存在する。複数の結晶型も可能である。いずれの物理形態も、本発明の範囲に包含される。
【０２９９】
溶媒和物の製造が概して知られている。そこで、例えば、Ｍ．  Ｃａｉｒａ  ｅｔ  ａｌ，  Ｊ．  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉ．，  ９３（３），  ６０１−６１１（２００４）には、酢酸エチル中のならびに水からの抗真菌剤フルコナゾールの溶媒和物の製造が記載されている。溶媒和物、半溶媒和物、水和物などの同様の製造が、Ｅ．  Ｃ．  ｖａｎ  Ｔｏｎｄｅｒ  ｅｔ  ａｌ，  ＡＡＰＳ  ＰｈａｒｍＳｃｉＴｅｃｈ．，  ５（１），  ａｒｔｉｃｌｅ  １２（２００４）；およびＡ．  Ｌ．  Ｂｉｎｇｈａｍ  ｅｔ  ａｌ，  Ｃｈｅｍ．  Ｃｏｍｍｕｎ．  ６０３−６０４（２００１）によって記載されている。代表的な非限定的方法では、環境温度より高温で所望量の所望の溶媒（有機溶媒もしくは水またはそれらの混合物）中に本発明の化合物を溶解させ、その溶液を結晶形成する上で十分な速度で冷却して、次に標準的な方法によってそれを単離する。例えばＩＲスペクトル測定などの分析技術によって、溶媒和物（または水和物）としてに結晶中の溶媒（または水）の存在が示される。
【０３００】
以下の実施例によって本発明を説明する。
【０３０１】
実施例
下記の実施例は、本発明の実施形態を説明するものであり、いかなる形でも本発明の範囲を限定するものではない。試薬は市販されているか、文献における手順に従って製造される。
【０３０２】
質量分析：電子スプレースペクトラムは、フローインジェクションを用いる交互陽イオンおよび陰イオンモードでのＡｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ  ＡＰＩ−１６５単象限（ｓｉｎｇｌｅ  ｑｕａｄ）質量分析装置で記録した。質量範囲は１２０から２０００Ｄａであり、０．２Ｄａのステップレートで走査し、キャピラリー電圧は５０００Ｖに設定した。噴霧化にはＮ２ガスを用いた。
【０３０３】
ＬＣ−ＭＳスペクトル装置（Ｗａｔｅｒｓ）検出器：ＰＤＡ（２００−３２０ｎｍ）、質量検出器：ＺＱ、溶離液：Ａ：０．０５％トリフルオロ酢酸含有アセトニトリル、Ｂ：０．０５％トリフルオロ酢酸含有アセトニトリル／水＝１／９（体積比）。
【０３０４】
方法ＬＣＭＳ（Ａ）
カラム１：Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ  Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ、ＲＰ−１８ｅ、４．６×１００ｍｍ、
勾配法：流量：４ｍＬ／分
【０３０５】
【表１】
2014520866.tif 000037
方法ＬＣＭＳ（Ｂ）
カラム２：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、３．５μｍ、４．６×２０ｍｍ
勾配法：流量：４ｍＬ／分
【０３０６】
【表２】
2014520866.tif 000038
ＵＰＬＣ：Ｗａｔｅｒ  ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣシステム；カラム：ＢＥＨ  Ｃ１８  １．７μｍ、２．１×１００ｍｍ、検出器：ＰＤＡ（２００−３２０ｎｍ）、質量検出器：ＳＱＤ、
溶離液：Ａ：０．０３５％トリフルオロ酢酸含有アセトニトリル、Ｂ：０．０３５％トリフルオロ酢酸含有アセトニトリル／水＝（体積比）
【０３０７】
【表３】
2014520866.tif 000039
方法Ｄ
カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８、２．１×１００ｍｍ、１．７μｍ
検出：ＵＶ２１０ｎｍ
条件：酸性
溶離液Ａ：ＭＱ−水９００ｍＬ＋アセトニトリル１００ｍＬ＋０．０５％ＨＣＯＯＨ
溶離液Ｂ：アセトニトリル９００ｍＬ＋ＭＱ−水１００ｍＬ＋０．０５％ＨＣＯＯＨ
勾配法：
【０３０８】
【表４】
2014520866.tif 000040
方法Ｅ
カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８、２．１×１００ｍｍ、１．７μｍ
検出：ＵＶ２１０ｎｍ
条件：塩基性
溶離液Ａ：ＭＱ−水９００ｍＬ＋アセトニトリル１００ｍＬ＋１０ｍＭアンモニア
溶離液Ｂ：アセトニトリル９００ｍＬ＋ＭＱ−水１００ｍＬ＋１０ｍＭアンモニア
勾配法：
【０３０９】
【表５】
2014520866.tif 000041
方法Ｆ：ＬＣ−ＭＳ
最終化合物を、ＹＭＣ−Ｐａｃｋ  ＯＤＳ−ＡＱカラム（（１２０Å、粒径５μｍ、２．０ｍｍ×５０ｍｍ）でのＡｇｉｌｅｎｔ  １１００シリーズＬＣ−ＭＳＤ  ＶＬによって分析した。移動相はＭｅＣＮおよびＨ２Ｏであり、いずれも０．０５％（体積比）ＴＦＡを含んでいた。流量は２ｍＬ／分であった。溶出液は２２０の波長検出器でモニタリングした。
【０３１０】
方法Ｇ：ＬＣ−ＭＳ
条件：（１）カラム：Ｃ−１８逆相、５μｍ、４．６×５０ｍｍ、（２）ＭＳ：ＰＥ  Ｓｃｉｅｘ  ＡＰＩ−１５０ＥＸおよび（３）ＨＰＬＣ：Ｓｈｉｍａｄｚｕ  ＬＣ−１０ＡＤｖｐ、１ｍＬ／分、直線勾配１０％アセトニトリル／水から９５％アセトニトリル／水、いずれの０．０５％ＴＦＡを含む。
【０３１１】
分取ＨＰＬＣは、流量５ｍＬ／分、注入容量５００μＬ、室温および２１０ｎｍでのＵＶ検出でカラム（５０×１０ｍｍＩＤ、５μｍ、Ｘｔｅｒｒａ  Ｐｒｅｐ  ＭＳ  Ｃ１８）において行った。
【０３１２】
方法Ｈ：ＬＣ−ＭＳ
カラムＡｇｉｌｅｎｔ  ＴＣ−Ｃ１８、５０×２．１ｍｍ、  
移動相
Ａ：Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）
Ｂ：ＣＨ３ＣＮ（０．０５％ＴＦＡ）
停止時間：４．５分。
勾配
【０３１３】
【表６】
2014520866.tif 000042
サンプル注入
容量：２μＬ
流量：０．８ｍＬ／分
波長：２２０ｎｍ
オーブン温度：５０℃
ＭＳ極性：ＥＳＩ  ＰＯＳ
方法Ｌ：ＬＣ−ＭＳ
カラム：Ａｇｉｌｅｎｔ  ＴＣ−Ｃ１８、５０×２．１ｍｍ、５μｍ
移動相
Ａ：Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）
Ｂ：ＭｅＣＮ（０．０５％ＴＦＡ）
停止時間：４．５分
勾配
【０３１４】
【表７】
2014520866.tif 000043
サンプル注入
容量：２μＬ
流量：０．８ｍＬ／分
波長：２２０ｎｍ
オーブン温度：５０℃
ＭＳ極性：ＥＳＩ  ＰＯＳ
方法Ｍ
サンプル情報：Ｅａｓｙ−Ａｃｃｅｓｓ、方法：′１−Ｓｈｏｒｔ＿ＴＦＡ＿Ｐｏｓ′
方法情報：Ｂ２２２カラム  Ａｇｉｌｅｎｔ  ＳＢＣ（３．０×５０ｍｍ、１．８μ）；流量１．０ｍＬ／分；
溶媒Ａ：Ｈ２Ｏ−０．１％ＴＦＡ；
溶媒Ｂ：ＭｅＣＮ−０．１％ＴＦＡ；
勾配表：０分：１０％Ｂ、０．３分：１０％Ｂ、１．５分：９５％Ｂ、２．７０分：９５％Ｂ、２．７６分：１０％Ｂ
停止時間：３．６０分、後時間：０．７０分。
【０３１５】
方法Ｎ
サンプル情報：Ｅａｓｙ−Ａｃｃｅｓｓ、方法：′１−Ｆａｓｔ′
方法情報：Ａ３３０カラム  Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｚｏｒｂａｘ  ＳＢ−Ｃ１８（２．１×３０ｍｍ、３．５μ）；流量：２．０ｍＬ／分；
溶媒Ａ：Ｈ２Ｏ−０．１％ＴＦＡ；
溶媒Ｂ：ＭｅＣＮ−０．１％ＴＦＡ；
勾配表：０．０１分：１０％Ｂ、１．０１分：９５％Ｂ、１．３７分：９５％Ｂ、１．３８分：１０％Ｂ、停止時間：１．７分、後時間＝ＯＦＦ
方法Ｏ
移動相：０．１％ＴＦＡ／ＭｅＣＮおよび０．１％ＴＦＡ／水
カラム：Ｘｔｅｒｒａ２．１×２０ｍｍ  ３．５μｍＩＳまたはＳｕｎＦｉｒｅ
流量＝１．５ｍＬ／分
注入容量＝５μＬ
カラムヒーター＝５０℃
運転時間＝４分
流量＝１．５ｍＬ／分
注入容量＝５μＬ
勾配：
【０３１６】
【表８】
2014520866.tif 000044
方法Ｐ
移動相：Ａ：０．１％ＴＦＡ／ＭｅＣＮおよびＢ：０．１％ＴＦＡ／水
カラム：Ｘｔｅｒｒａ  ２．１×２０ｍｍ３．５μｍＩＳまたはＳｕｎＦｉｒｅ
流量＝１．５ｍＬ／分
注入容量＝５μＬ
カラムヒーター＝５０℃、運転時間：２分
流量＝１．５ｍＬ／分
注入容量＝５μＬ
勾配：
【０３１７】
【表９】
2014520866.tif 000045
方法Ｑ
Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣＢＥＨ−Ｃ１８、１．７μｍ、２．１×５０ｍｍ
１ｍＬ／分の流量
１．４分以内で５％から１００％ＭｅＣＮ
０．１％ＮＨ３
分取ＨＰＬＣは、流量５ｍＬ／分、注入容量５００μＬ、室温および２１０ｎｍでのＵＶ検出でカラム（５０×１０ｍｍＩＤ、５μｍ、Ｘｔｅｒｒａ  Ｐｒｅｐ  ＭＳ  Ｃ１８）において行った。
【０３１８】
化学用語に関しては、本明細書を通じて下記の略称を用いる。
【０３１９】
ＨＡＴＵ：Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
Ｃｂｚ：ベンジルオキシカルボニル
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル
ＤＩＰＥＡ：Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＥｔＯＨ：エタノール
ＥＤＣＩ・ＨＣｌ：１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩
４−ＤＭＡＰ：４−ジメチルアミノピリジン
ＰｙＢＯＰ：Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリスピロリジノホスホニウム・ヘキサフルオロホスフェート
ＴＢＴＵ：Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート
ＨＢｒ：臭化水素
ＨＣｌ：塩化水素
ＨＯＡｃ：酢酸
ＰＯＣｌ３：オキシ塩化リン
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー
ＵＰＬＣ：超高速液体クロマトグラフィー
ＬｉＨＭＤＳ：リチウムヘキサメチルジシラジド
ＭｅＯＨ：メタノール
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ｎ−ＢｕＬｉ：ｎ−ブチルリチウム
ＣＯ２：二酸化炭素
ＮａＨＣＯ３：重炭酸ナトリウム
Ｋ３ＰＯ４：リン酸カリウム
Ｐ（Ｃｙ）３：トリシクロヘキシルホスフィン
Ｐｄ（ＯＡｃ）２：酢酸パラジウム（ＩＩ）
Ｎａ２ＳＯ４：硫酸ナトリウム
Ｎａ２ＣＯ３：炭酸ナトリウム
ＤＡＳＴ：ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド
Ｃｓ２ＣＯ３：炭酸セシウム
Ｅｔ２Ｏ：ジエチルエーテル
Ｎａ２Ｓ２Ｏ３：チオ硫酸ナトリウム
Ｎａ２Ｓ２Ｏ４：亜硫酸水素ナトリウム
ＮａＣＮＢＨ３：水素化シアノホウ素ナトリウム
ＮＨ４Ｃｌ：塩化アンモニウム
ＭｇＳＯ４：硫酸マグネシウム
ＬｉＯＨ：水酸化リチウム
ＩＰＡ：イソプロピルアミン
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
Ｃｂｚ−Ｃｌ：クロルギ酸ベンジル
ＰＥ：石油エーテル
ＥＡ：酢酸エチル
ＮａＨＭＤＳ：ナトリウムヘキサメチルジシラジド
１０％Ｐｄ／Ｃ：１０％パラジウム／炭素
ＴＥＡ：トリエチルアミン
ＣＤＩ：１，１′−カルボニルジイミダゾール
ＤＭＩ：１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン
ＮＢＳ：Ｎ−ブロモコハク酸イミド
１−ＰｒＯＨ：２−プロパノール
Ｋ２ＣＯ３：炭酸カリウム
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２：１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）クロライド、ジクロロメタンとの錯体
Ｅｔ３Ｎ：トリエチルアミン
２−ＢｕＯＨ：２−ブタノール
ＬＣＭＳ：液体クロマトグラフィー／質量分析
ＭｅＣＮ：アセトニトリル
ＮＨ３：アンモニア
ＣＤ３Ｉ：ヨウ化トリ重水素メチル
ＣＤ３ＯＤ：テトラ重水素メタノール
ＣＨ３Ｉ：ヨードメタン
ＣＢｒ４：四臭化炭素
Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ：トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン塩酸塩
ＭｇＣｌ２：塩化マグネシウム
ＮａＮ３：アジ化ナトリウム
ＤＴＴ：ジチオトレイトール
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＩＭＡＰ：固定化金属イオンアフィニティに基づく蛍光偏光
ＡＴＰ：アデノシン三リン酸
ＭｎＣｌ２：塩化マンガン（ＩＩ）
ＤＭＡ：ジメチルアセトアミド
ＩＰＡ：イソプロピルアルコール
ＴＰＰ：トリフェニルホスフィン
ＤＩＡＤ：ジイソプロピルアゾジカルボキシレート
ＤＭＢ：２，４−ジメトキシベンジル
ＤＣＥ：ジクロロエタン
ＤＥＡＤ：ジエチルアゾジカルボキシレート
ＡＣＮ：アセトニトリル
ＲＴ（ｒｔ）：室温
Ａｑ：水系
ＥｔＯＨ：エタノール
ＭＰＬＣ：中圧液体クロマトグラフィー
Ｘａｎｔｐｈｏｓ：４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン
Ｘ−ｐｈｏｓ：２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２′，４′，６′−トリイソプロピルビフェニル
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸。
【０３２０】
中間体１
【０３２１】
【化３４】
2014520866.tif 000046
（トランス）−４−（８−アミノ−１−ブロモイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）シクロヘキサノール
（ａ）（３−クロロピラジン−２−イル）メタンアミン塩酸塩
３−クロロピラジン−２−カルボニトリル（１６０ｇ、１．１４７ｍｏｌ）の酢酸（１．５リットル）中溶液にラネーニッケル（５０％スラリー／水、７０ｇ、４０９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を０．４ＭＰａ（４バール）水素下に室温で終夜撹拌した。ラネーニッケルをデカライトでの濾過によって除去し、濾液を減圧下に濃縮し、トルエンと共留去した。残った褐色固体を５０℃で酢酸エチルに溶かし、氷浴で冷却した。２Ｍ  ＨＣｌのジエチルエーテル中溶液（１．１４リットル）を３０分間以内で加えた。混合物を室温で終夜にわたって撹拌した。結晶を濾過によって回収し、ジエチルエーテルで洗浄し、減圧下に４０℃で乾燥させた。得られた生成物褐色固体をメタノールに６０℃で溶かした。混合物を濾過し、部分濃縮し、冷却して室温とし、ジエチルエーテル（１０００ｍＬ）を加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。生成した固体を濾過によって回収し、ジエチルエーテルで洗浄し、４０℃で真空乾燥して、（３−クロロピラジン−２−イル）メタンアミン塩酸塩１５３．５ｇを褐色固体として得た（７４．４％、含有量７７％）。
【０３２２】
（ｂ）（トランス）−Ｎ−（（３−クロロピラジン−２−イル）メチル）−４−ヒドロキシシクロヘキサン−カルボキサミド
（３−クロロピラジン−２−イル）メタンアミン塩酸塩（２０ｇ、１０８ｍｍｏｌ）およびトランス−４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸（１５．５４ｇ、１０８ｍｍｏｌ）ＥＤＣＩ・ＨＣｌ（２２．７２ｇ、１１９ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（７．３３ｇ、５３．９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２５０ｍＬ）中溶液にトリエチルアミン（２３．９６ｍＬ、１７２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を０．１Ｍ  ＨＣｌ（水溶液）、５％ＮａＨＣＯ３、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝９／１体積％）を用いて精製して、（トランス）−Ｎ−（（３−クロロピラジン−２−イル）メチル）−４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボキサミド３１．１ｇ（９８％）を得た。
【０３２３】
（ｃ）酢酸（トランス）−４−（（３−クロロピラジン−２−イル）メチルカルバモイル）シクロヘキシル
（トランス）−Ｎ−（（３−クロロピラジン−２−イル）メチル）−４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボキサミド（３１．１ｇ、１０６ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（１．２９６ｇ、１０．６１ｍｍｏｌ）をピリジン（３００ｍＬ）に溶かした。無水酢酸（１０．４６ｍＬ、１１１ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で１時間撹拌した。３Ｍ  ＨＣｌ（水溶液）約７００ｍＬで反応停止し（ｐＨ＝４とする）、ＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、溶媒留去して、粗酢酸（トランス）−４−（（３−クロロピラジン−２−イル）メチルカルバモイル）シクロヘキシル３５ｇ（９５％）を得た。その粗生成物を、次の段階で直接用いた。
【０３２４】
（ｄ）酢酸（トランス）−４−（８−クロロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）シクロヘキシル
酢酸（トランス）−４−（（３−クロロピラジン−２−イル）メチルカルバモイル）シクロヘキシル（３５ｇ、１０１ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（３５０ｍＬ）に溶かし、オキシ塩化リン（２８．３ｍＬ、３０３ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１滴）を加え、混合物を６０℃で終夜撹拌した。混合物を濃縮し、ジクロロメタンに溶かし、過剰の７Ｍアンモニア／ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）で反応停止した。混合物を濃縮し、ジクロロメタンを加え、生成した白色固体を濾過して、粗酢酸（トランス）−４−（８−クロロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）シクロヘキシル３１．４ｇ（８８％）を得た。生成物は、１３重量％（５０ｍｏｌ％）の塩化アンモニウムを含んでおり、次の段階で直接用いた。
【０３２５】
（ｅ）酢酸（トランス）−４−（１−ブロモ−８−クロロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イルシクロヘキシル
酢酸（トランス）−４−（８−クロロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）シクロヘキシル（８５ｍｍｏｌ、３０ｇ）のＤＭＦ（９０ｍＬ）中溶液を撹拌しながら、それにＮ−ブロモコハク酸イミド（１５．０９ｇ、８５ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で１．５時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）で反応停止し、次にＤＣＭで抽出した（３回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、溶媒留去して、酢酸（トランス）−４−（１−ブロモ−８−クロロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）シクロヘキシル２６．９ｇ（８１％）を得た。
【０３２６】
（ｆ）酢酸（トランス）−４−（８−アミノ−１−ブロモイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）シクロヘキシル
予め秤量しておいたフラスコ（密栓および撹拌バー付き）中、２−プロパノール（３００ｍＬ）を冷却して−７０℃とし、アンモニアガスを３０分間吹き込んだ。室温まで昇温させた後に、得られた溶液を圧力容器に移し入れ、酢酸（トランス）−４−（１−ブロモ−８−クロロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）シクロヘキシル（６８．３ｍｍｏｌ、２６．８ｇ）を加えた。反応混合物を加熱して１１０℃としたところ、圧力が上昇して０．８ＭＰａ（８バール）となった。反応混合物を１１０℃で終夜撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残留物を酢酸エチルに懸濁させ、次に水で洗浄した。層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して、酢酸（トランス）−４−（８−アミノ−１−ブロモイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）シクロヘキシル２３．４ｇ（９７％）を得た。
【０３２７】
（ｇ）酢酸（トランス）−４−（８−アミノ−１−ブロモイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）シクロヘキシル
酢酸（トランス）−４−（８−アミノ−１−ブロモイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）シクロヘキシル（２２．９ｇ、６４．８ｍｍｏｌ）をエタノール（９６％）（２００ｍＬ）に懸濁させ、２Ｍ  ＮａＯＨ（水溶液）（３５．７ｍＬ、７１．３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を５０℃で撹拌した。２時間後、追加の２Ｍ  ＮａＯＨ（水溶液）（１６．２１ｍＬ、３２．４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５０℃でさらに２時間撹拌した。混合物を放冷して室温とし、濾過して、（トランス）−４−（８−アミノ−１−ブロモイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）シクロヘキサノール１１．０８ｇ（５３．８％）をオフホワイト固体として得た。濾液を濃縮した。濃縮物をＭｅＯＨから再結晶して（３回）、追加の標題化合物を黄色固体として得た（９．０５ｇ、４４．０％）。
【０３２８】
中間体２
【０３２９】
【化３５】
2014520866.tif 000047
１−ブロモ−３−（（シス−４−メトキシシクロヘキシル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−アミン
シス−４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸から、中間体１に記載のものと類似の方法で、この中間体を製造して、標題化合物を得た（７９６ｍｇ、１０２％）。
【０３３０】
中間体３
【０３３１】
【化３６】
2014520866.tif 000048
１−ブロモ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−アミン
テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸から、中間体１に記載のものと類似の方法で、この中間体を製造して、標題化合物を得た（３．９ｇ、５４．２％）。
【０３３２】
中間体４ａ
【０３３３】
【化３７】
2014520866.tif 000049
１−ブロモ−３−（テトラヒドロフラン−３−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−アミン
テトラヒドロ−３−フロ酸から、中間体１に記載のものと類似の方法で、この中間体を製造して、標題化合物を得た（１．４ｇ、６６．８％）。
【０３３４】
中間体４ｂおよび４ｃ
【０３３５】
【化３８】
2014520866.tif 000050
１−ブロモ−３−（テトラヒドロフラン−３−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−アミン
テトラヒドロ−３−フロ酸から、中間体１に記載のものと類似の方法で、これらの中間体を製造し、次にキラル分離（ＩＡカラム；溶離液ＥｔＯＨ、ＤＣＭ、ヘプタン（３／２／５体積％）、定組成、５０分）によって、標題化合物を得た（４ａ、４８ｍｇ、（４９％）および４ｂ、４１ｍｇ、４２％）。
【０３３６】
中間体５
【０３３７】
【化３９】
2014520866.tif 000051
３−（（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）−１−ブロモイミダゾ［１．５−ａ］ピラジン−８−アミン
（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸から、中間体１に記載のものと類似の方法で、この中間体を製造して、標題化合物を得た（３．１ｇ、９７％）。
【０３３８】
中間体６ａ
【０３３９】
【化４０】
2014520866.tif 000052
１−ブロモ−３−（２，２−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−アミン
２，２−ジメチルテトラヒドロ−２ｈ−ピラン−４−カルボン酸から、中間体１に記載のものと類似の方法で、この中間体を製造して、標題化合物を得た（１０．２５ｇ、５３．３％）。
【０３４０】
中間体６ｂおよび６ｃ
【０３４１】
【化４１】
2014520866.tif 000053
１−ブロモ−３−（２，２−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［１．５−ａ］ピラジン−８−アミン
２，２−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸から、中間体１に記載のものと類似の方法で、これらの中間体を製造し、次にキラル分離（Ｃｈｉｒａｌｐａｃｋ  ＡＤ、ＭｅＯＨ、定組成）を行って、標題化合物を得た（６ｂ、３４．１ｇ、３３．５％；６ｃ、３５．５ｇ、３４．９％）。
【０３４２】
中間体７
【０３４３】
【化４２】
2014520866.tif 000054
１−ブロモ−３−シクロペンチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−アミン
シクロペンタンカルボン酸から、中間体１に記載のものと類似の方法で、この中間体を製造して、標題化合物を得た（２７５ｍｇ、５８．８％）。
【０３４４】
中間体Ａ
【０３４５】
【化４３】
2014520866.tif 000055
Ｎ−（４−フルオロピリジン−２−イル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミド
（ａ）４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾイルクロライド
４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）安息香酸（４０．３ｍｍｏｌ、１０．０１ｇ）のジクロロメタン（２０６ｍＬ）中溶液を冷却し（０℃）、それに触媒量のＤＭＦを加えた。オキサリルクロライド溶液（１０１ｍｍｏｌ、８．６６ｍＬ、１２．８ｇ）を滴下した。０℃で３０分間撹拌後、反応混合物を昇温させて室温とし、混合物をさらに３時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、粗４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾイルクロライド１０．９ｇ（１０１％）を得た。
【０３４６】
（ｂ）Ｎ−（４−フルオロピリジン−２−イル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミド
４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾイルクロライド（１．６８８ｍｍｏｌ、４５０ｍｇ）のアセトニトリル（２４．８ｍＬ）中溶液に２−アミノ−４−フルオロピリジン（４．２２ｍｍｏｌ、４７３ｍｇ）を加えた。反応混合物を室温で１．５時間撹拌した。反応混合物を濃縮して少量とし、３％クエン酸水溶液（１８ｍＬ）を加え、混合物をジクロロメタンで抽出した（１５ｍＬで２回）。合わせた有機層を３％クエン酸水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、揮発分を留去して、Ｎ−（４−フルオロピリジン−２−イル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミド５４２ｍｇ（９４％）をオフホワイト固体として得た。
【０３４７】
中間体Ｂ
【０３４８】
【化４４】
2014520866.tif 000056
Ｎ−（４−メチルピリジン−２−イル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミド
４−メチルピリジン−２−アミン（７．８６ｍｍｏｌ、８５０ｍｇ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中溶液を撹拌しながらそれに、１Ｍ  ＬｉＨＭＤＳのＴＨＦ中溶液（８．０ｍｍｏｌ、８ｍＬ）を室温で滴下した。反応混合物が暗緑色になった後、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾイルクロライド（９．６ｍｍｏｌ、２．５６ｇ）のジクロロメタン（５５ｍＬ）中溶液を滴下した。混合物を室温で２．５時間撹拌し、濃縮した。３％クエン酸水溶液（１８ｍＬ）を加え、混合物をジクロロメタンで抽出した（１５ｍＬで２回）。合わせた有機層を３％クエン酸水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、溶媒留去した。残留物をＴＨＦ（１５ｍＬ）に溶かし、６Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（１５ｍＬ）を加えた。混合物を室温で４時間撹拌した。酢酸エチルを加え、層を分離した。有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、溶媒留去した。残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（溶離液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９８／２からＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９５／５）によって精製して、Ｎ−（４−メチルピリジン−２−イル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミド１．１ｇ（４０．７％）を得た。
【０３４９】
中間体Ｃ
【０３５０】
【化４５】
2014520866.tif 000057
Ｎ−（４−プロピルピリジン−２−イル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミド
４−プロピルピリジン−２−アミンを原料とし、中間体Ｂに記載のものと類似の方法で、この化合物を製造して、標題化合物を得た（３７１．５ｍｇ、５４．１％）。
【０３５１】
中間体Ｄ
【０３５２】
【化４６】
2014520866.tif 000058
４−（４，４，５，５−テトラメチル−１３．２−ジオキサボロラン−２−イル）−Ｎ−（４−トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド
４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミンを原料とし、中間体Ｂに記載のものと類似の方法で、この化合物を製造して、標題化合物を得た（６５７．２ｍｇ、８９％）。
【０３５３】
中間体Ｅ
【０３５４】
【化４７】
2014520866.tif 000059
Ｎ−（４−エチルピリジン−２−イル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミド
４−エチルピリジン−２−アミンを原料とし、中間体Ａに記載のものと類似の方法で、この化合物を製造して、標題化合物を得た（３３４．５ｍｇ、５０．６％）。
【０３５５】
中間体Ｆ
【０３５６】
【化４８】
2014520866.tif 000060
Ｎ−（（４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イルベンズアミド
（ａ）４−ブロモ−Ｎ−（４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）ベンズアミド
４−ブロモベンゾイルクロライド（１．５ｇ、６．８３ｍｍｏｌ）および４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミン（１．０５４ｇ、６．８３ｍｍｏｌ）をピリジン（１５ｍＬ）に溶かし、５０℃で１．５時間撹拌した。反応混合物を冷却して室温とし、水に投入した。生成した固体を濾過し、水で洗浄した。固体をトルエンとともに２回共留去して、４−ブロモ−Ｎ−（４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）ベンズアミド１．８ｇ（７８％）を黄色固体として得た。
【０３５７】
（ｂ）Ｎ−（４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミド
４−ブロモ−Ｎ−（４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）ベンズアミド（１．８ｇ、５．３４ｍｍｏｌ）のジオキサン（４０ｍＬ）中溶液にビス（ピナコラト）ジボロン（１．７６２ｇ、６．９４ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（１．０４８ｇ、１０．６８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を窒素で脱気した。次に、１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロライド（０．２１８ｇ、０．２６７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を８０℃で５日間撹拌した。混合物を冷却して室温とし、水を加えた後、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、溶媒留去した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル３／７から７／３体積％）を用いて精製して、Ｎ−（４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミド６００ｍｇ（２９．３％）を得た。
【０３５８】
中間体Ｇ
【０３５９】
【化４９】
2014520866.tif 000061
２−フルオロ−Ｎ−（ピリジン−２−イル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミド
４−ブロモ−２−フルオロ安息香酸を原料とし、中間体Ｆに記載のものと類似の方法で、この化合物を製造して、標題化合物を得た（２．５４ｇ、７６％）。
【０３６０】
中間体Ｈ
【０３６１】
【化５０】
2014520866.tif 000062
２−メトキシ−Ｎ−（ピリジン−２−イル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミド
４−ブロモ−２−メトキシ安息香酸を原料とし、中間体Ｆに記載のものと類似の方法で、この化合物を製造して、標題化合物を得た（２．６ｇ、９０％）。
【０３６２】
中間体Ｉ
【０３６３】
【化５１】
2014520866.tif 000063
Ｎ−（４−シアノピリジン−２−イル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミド
２−アミノイソニコチノニトリルを原料とし、中間体Ａに記載のものと類似の方法で、この化合物を製造して、標題化合物を得た（１．３ｇ、９９％）。
【０３６４】
中間体Ｊ
【０３６５】
【化５２】
2014520866.tif 000064
Ｎ−（ピリミジン−２−イル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミド
２−アミノピリミジンを原料とし、中間体Ｆに記載のものと類似の方法で、この化合物を製造して、標題化合物を得た（８５５ｍｇ、４２．６％）。
【０３６６】
中間体Ｋ
【０３６７】
【化５３】
2014520866.tif 000065
Ｎ−（４−メチルピリミジン−２−イル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミド
２−アミノ−４−メチルピリミジンを原料とし、中間体Ｆに記載のものと類似の方法で、この化合物を製造して、標題化合物を得た（４２０ｍｇ、６０．６％）。
【０３６８】
中間体Ｌ
Ｎ−（ピリミジン−４−イル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミド
【０３６９】
【化５４】
2014520866.tif 000066
４−アミノピリミジンを原料とし、中間体Ｆに記載のものと類似の方法で、この化合物を製造して、標題化合物を得た（１５９．４％）。
【０３７０】
中間体Ｍ
【０３７１】
【化５５】
2014520866.tif 000067
Ｎ−（ピリダジン−３−イル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イルベンズアミド
３−アミノピリダジンを原料とし、中間体Ｆに記載のものと類似の方法で、この化合物を製造して、標題化合物を得た（１．２５ｇ、７１．３％）。
【０３７２】
中間体Ｎ
【０３７３】
【化５６】
2014520866.tif 000068
Ｎ−（イソオキサゾール−３−イル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミド
３−アミノイソオキサゾールを原料とし、中間体Ｆに記載のものと類似の方法で、この化合物を製造して、標題化合物を得た（１．６４ｇ、９５％）。
【０３７４】
中間体Ｏ
【０３７５】
【化５７】
2014520866.tif 000069
Ｎ−（５−エチルトリアゾール−２−イル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミド
５−エチルチアゾール−２−アミンを原料とし、中間体Ａに記載のものと類似の方法で、この化合物を製造して、標題化合物を得た（１９１ｍｇ、３４．２％）。
【０３７６】
中間体Ｐ
【０３７７】
【化５８】
2014520866.tif 000070
２−フルオロ−Ｎ−（４−プロピルピリジン−２−イル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミド
市販の２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）安息香酸および４−プロピル−ピリジン−２−イルアミンを原料とし、中間体Ａに記載のものと類似の方法で、この化合物を製造して、標題化合物を得た（８３０ｍｇ、６３．３％）。
【０３７８】
中間体Ｑ
【０３７９】
【化５９】
2014520866.tif 000071
２−メトキシ−Ｎ−（４−プロピルピリジン−２−イル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミド
市販の４−ブロモ−２−メトキシ安息香酸および４−プロピル−ピリジン−２−イルアミンを原料とし、中間体Ｆに記載のものと類似の方法で、この化合物を製造して、標題化合物を得た（２４０ｍｇ、１５．１％）。
【０３８０】
中間体Ｒ
【０３８１】
【化６０】
2014520866.tif 000072
３−メチル−Ｎ−（ピリジン−２−イル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミド
市販の４−ブロモ−３−メチル安息香酸および２−アミノピリジンを原料とし、中間体Ｆに記載のものと類似の方法で、この化合物を製造して、標題化合物を得た（２．５ｇ、７１．３％）。
【０３８２】
中間体Ｓ
【０３８３】
【化６１】
2014520866.tif 000073
Ｎ−（４−イソプロピルピリジン−２−イル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミド
市販の４−ブロモベンゾイルクロライド酸および４−イソプロピルピリジン−２−アミンを原料とし、中間体Ｆに記載のものと類似の方法で、この化合物を製造して、標題化合物を得た（２．４ｇ、６８．６％）。
【０３８４】
中間体Ｔ
【０３８５】
【化６２】
2014520866.tif 000074
Ｎ−（４−シクロプロピルピリジン−２−イル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミド
（ａ）４−シクロプロピルピリジン−２−アミン
トルエン１．６０リットルに溶かした４−ブロモピリジン−２−アミン（８０．０ｇ、４６５ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（５２．０ｇ、６００ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（２９６ｇ、１．４０ｍｏｌ）、Ｐ（Ｃｙ）３（１３．０ｇ、４６．５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ＯＡｃ）２を加えた。反応液を１００℃で１８時間撹拌した。反応混合物を冷却し、Ｈ２Ｏ  ４００ｍＬを加えた。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（４００ｍＬで２回）。合わせた有機層を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ１０：１から３：１）を用いて残留物を精製して、４−シクロプロピルピリジン−２−アミン（２８．０ｇ、５６．２％）を得た。
【０３８６】
（ｂ）Ｎ−（４−シクロプロピルピリジン−２−イル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミド
ＤＣＭ  ５００ｍＬに溶かした４−シクロプロピルピリジン−２−アミン（２８．０ｇ、０．２０９ｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（９２．６ｍＬ、０．５２ｍｏｌ）、０−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラ−メチルウロニウム・テトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）（６７．１ｇ、０．２０９ｍｏｌ）の溶液に、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）安息香酸（５１．８ｇ、０．２０９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物をＮａ２ＣＯ３溶液２５０ｍＬで２回、クエン酸溶液２５０ｍＬで２回洗浄した。有機層を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ５：１）を用いて粗生成物を精製して、Ｎ−（４−シクロプロピルピリジン−２−イル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミド（４６．５ｇ、６１．２％）を得た。
【０３８７】
中間体Ｕ
【０３８８】
【化６３】
2014520866.tif 000075
３−メチル−Ｎ−（４−プロピルピリジン−２−イル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミド
市販の４−ブロモ−３−メチルベンゾイルクロライドおよび４−プロピルピリジン−２−アミン塩酸塩を原料とし、中間体Ｆに記載のものと類似の方法で、この化合物を製造して、標題化合物を得た（８００ｍｇ、４３．８％）。
【０３８９】
中間体Ｖ
【０３９０】
【化６４】
2014520866.tif 000076
Ｎ−（６−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミド
４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）安息香酸（１４６０ｍｇ、５．８８ｍｍｏｌ）、６−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン（９９０ｍｇ、５．８８ｍｍｏｌ）およびＯ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラ−メチルウロニウム・テトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）（２２６７ｍｇ、７．０６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１００ｍＬ）中溶液を撹拌しながらそれに、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．２３３ｍＬ、７．０６ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応液を飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液２０ｍＬ、水２０ｍＬ、ブライン２０ｍＬで洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘプタン１０：９０から３０：７０）を用いて残留物を精製して、標題化合物を得た（１．５０ｇ、５５．５％）。
【０３９１】
中間体Ｗ
【０３９２】
【化６５】
2014520866.tif 000077
Ｎ−（６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］チアゾール−２−イル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミド
市販の４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）安息香酸および６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］チアゾール−２−アミンを原料とし、中間体Ｖに記載のものと類似の方法で、この化合物を製造して、標題化合物を得た（７５０ｍｇ、３２．３％）。
【０３９３】
中間体Ｘ
【０３９４】
【化６６】
2014520866.tif 000078
Ｎ−（５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミド
市販の４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）安息香酸および５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−アミンを原料とし、中間体Ｖに記載のものと類似の方法で、この化合物を製造して、標題化合物を得た（８１０ｍｇ、２７．２％）。
【０３９５】
中間体Ｙ
【０３９６】
【化６７】
2014520866.tif 000079
２−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミド）−６，７−ジヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
市販の４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）安息香酸および２−アミノ−６，７−ジヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボン酸２ｔｅｒｔ−ブチルを原料とし、中間体Ｖに記載のものと類似の方法で、この化合物を製造して、標題化合物を得た（１．３０ｇ、７１．２％）。
【０３９７】
中間体Ｚ
【０３９８】
【化６８】
2014520866.tif 000080
Ｎ−（４−フェニルピリジン−２−イル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミド
市販の４−フェニルピリジン−２−アミンを原料とし、中間体Ｂに記載のものと類似の方法で、この化合物を製造して、標題化合物を得た（０．９６９ｇ、８２．０％）。
【０３９９】
中間体ＡＡ
【０４００】
【化６９】
2014520866.tif 000081
Ｎ−（４−ピロリジン−１−イル）ピリジン−２−イル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミド
市販の４−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−２−アミンを原料とし、中間体Ｂに記載のものと類似の方法で、この化合物を製造して、標題化合物を得た（７２５ｍｇ、４０．１％）。
【０４０１】
中間体ＡＢ
【０４０２】
【化７０】
2014520866.tif 000082
Ｎ−（４−（３−フルオロオキセタン−３−イル）ピリジン−２−イル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミド
（ａ）３−（２−クロロピリジン−４−イル）オキセタン−３−オール
Ｎ２雰囲気下に−４０℃で、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の２−クロロ−４−ヨードピリジン（１９．０４ｍｍｏｌ、４．５６ｇ）をイソプロピルマグネシウムクロライド（２１．９０ｍｍｏｌ、１０．９５ｍＬ）（２Ｍ  ＴＨＦ中溶液）に滴下した。反応混合物を−４０℃で０．５時間撹拌し、次にＴＨＦ  ５ｍＬ中のオキセタン−３−オン（１９．０４ｍｍｏｌ、１．３７２ｇ）を加えた。反応混合物を−４０℃で１．５時間撹拌し、その時点で温度を０℃とし、２時間撹拌した。反応混合物をブライン（氷浴で冷却したもの）に滴下し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残留物をＥｔＯＨ（ｐ．ａ．）から結晶化して、３−（２−クロロピリジン−４−イル）オキセタン−３−オールを得た（２．３１ｇ、６５．３％）。
【０４０３】
（ｂ）２−クロロ−４−（３−フルオロオキセタン−３−イル）ピリジン
Ｈ３−（２−クロロピリジン−４−イル）オキセタン−３−オール（５．３９ｍｍｏｌ、１ｇ）をＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶かし、冷却して−７８℃とした。ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド（ＤＡＳＴ）（７．５４ｍｍｏｌ、１．２１６ｇ）を加え、反応混合物を−７８℃で９０分間撹拌し、その後に温度を室温とした。反応混合物を、ＮａＨＣＯ３（水溶液）中で注意深く反応停止した。混合物をＤＣＭで２回抽出し、濾過し、ＰＳ−フィルターで乾燥させ、濃縮した。粗サンプルを、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン：ＥｔＯＡｃ９：１から１：１）を用いて精製して、２−クロロ−４−（３−フルオロオキセタン−３−イル）ピリジン（９７０ｍｇ、９６％）を得た。
【０４０４】
（ｃ）Ｎ−（４−（３−フルオロオキセタン−３−イル）ピリジン−２−イル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−ベンズアミド
２−クロロ−４−（３−フルオロオキセタン−３−イル）ピリジン（５．１７ｍｍｏｌ、９７０ｍｇ）、Ｃｓ２ＣＯ３（５．９５ｍｍｏｌ、１９３７ｍｇ）、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミド（５．６９ｍｍｏｌ、１４０５ｍｇ）および酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．４１４ｍｍｏｌ、９３ｍｇ）をジオキサン（２０ｍＬ）に懸濁させた。反応混合物をＮ２雰囲気下に４０℃で撹拌した。次に、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（Ｘａｎｔｐｈｏｓ）（０．７７６ｍｍｏｌ、４４９ｍｇ）を加え、反応液を１．５時間還流撹拌した。反応混合物を冷却し、デカライトで濾過した。残留物をＥｔＯＡｃおよびＥｔＯＨで洗った。濾液を濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ９：１）を用いて精製した。所望の生成物を含む分画を合わせ、濃縮し、Ｅｔ２Ｏで磨砕して（３回）、Ｎ−（４−（３−フルオロオキセタン−３−イル）ピリジン−２−イル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミド（１．０１ｇ、４９．０％）を得た。
【０４０５】
中間体ＡＣ
【０４０６】
【化７１】
2014520866.tif 000083
Ｎ−（ピリジン−２−イル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル−１−ナフトアミド
市販の４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−ナフトエ酸および２−アミノピリジンを原料とし、中間体Ｖに記載のものと類似の方法でこの化合物を製造して、標題化合物を得た（４００ｍｇ、３１．９％）。
【０４０７】
中間体ＡＤ
【０４０８】
【化７２】
2014520866.tif 000084
２−クロロ−Ｎ−（ピリジン−２−イル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミド
市販の２−クロロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）安息香酸および２−アミノピリジンを原料とし、中間体Ｖに記載のものと類似の方法でこの化合物を製造して、標題化合物を得た（１．７ｇ、６７．０％）。
【０４０９】
中間体ＡＥ
【０４１０】
【化７３】
2014520866.tif 000085
Ｎ−（４−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミド
（ａ）２−ブロモ−４−（ジフルオロメチル）ピリジン
２−ブロモイソニコチンアルデヒド（２ｇ、１０．７５２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン中混合物に−７８℃でＤＡＳＴ（６．６１３ｇ、３２．２５７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２時間かけて昇温させて室温とした。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウムで反応停止し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒留去して、２−ブロモ−４−（ジフルオロメチル）ピリジン（２ｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝８．５２−８．５１（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３（ｓ、１Ｈ）、７．４０−７．３８（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｍ／Ｚ（Ｍ＋１）＝２０７．９５。
【０４１１】
（ｂ）Ｎ−（４−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミド
４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミド（１．５ｇ、６．０７ｍｍｏｌ）および２−ブロモ−４−（ジフルオロメチル）ピリジン（１．５ｇ、７．３ｍｍｏｌ）のジオキサン中混合物を脱気し、それにＮ２雰囲気下にＰｄ２（ｄｂａ）３（触媒量）、Ｘ−ｐｈｏｓ（触媒量）およびＣｓ２ＣＯ３（３．９６ｇ、１２．１４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を加熱して１００℃として終夜経過させた。反応混合物を冷却して室温とし、濾過した。濾液を濃縮し、残留物を０％から７０％酢酸エチル／石油エーテルによって溶離を行うシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た（１．８ｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝８．５５−８．５４（ｄ、Ｊ＝４Ｈｚ、１Ｈ）、８．３９（ｓ、１Ｈ）、８．０２−８．００（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．７９−７．７７（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．３４−７．３３（ｄ、Ｊ＝４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９−７．０１（ｔ、Ｊ＝５２Ｈｚ、１Ｈ）、１．３０（ｓ、１２Ｈ）、ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｍ／Ｚ（Ｍ＋１）＝３７５．１６。
【０４１２】
中間体ＡＦ
【０４１３】
【化７４】
2014520866.tif 000086
Ｎ−（４−エトキシピリジン−２−イル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミド
４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミド（９．４ｇ、３８ｍｍｏｌ）および２−クロロ−４−エトキシピリジン（５ｇ、３１．７ｍｍｏｌ）のジオキサン中混合物を脱気し、それにＮ２雰囲気下にＢｒｅｔｔｐｈｏｓ−ｐｒｅＰｄ（触媒量）およびＣｓ２ＣＯ３（１２．３ｇ、３７．８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を加熱して１００℃として３．５時間経過させた。反応混合物を冷却して室温とし、濾過した。濾液を濃縮し、残留物をシリカゲル（ＰＥ：ＥＡ＝１００％から３０％）で精製して、Ｎ−（４−エトキシピリジン−２−イル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミドを得た（８．８ｇ、収率７５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝８．７４（ｓ、１Ｈ）、８．０５−８．０２（ｍ、１Ｈ）、８．０１（ｓ、１Ｈ）、７．９４−７．８９（ｍ、４Ｈ）、６．６０−６．５９（ｍ、１Ｈ）、４．２０−４．１４（ｍ、２Ｈ）、１．４７−１．４３（ｍ、３Ｈ）、１．３６（ｓ、１２Ｈ）、ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｍ／Ｚ（Ｍ＋１）＝３６９．１９。
【０４１４】
中間体ＡＧ
【０４１５】
【化７５】
2014520866.tif 000087
Ｎ−（４−メトキシピリジン−２−イル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミド
４−メトキシ−２−アミノピリジンを原料とし、中間体Ａの製造に用いたものと類似の手順を用いて、標題化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：計算値：３５５．２、実測値：３５５．２。Ｒｔ＝１．６９分（方法Ｏ）。
【０４１６】
中間体ＡＨ
【０４１７】
【化７６】
2014520866.tif 000088
Ｎ−（４−（１，１−ジフルオロエチル）ピリジン−２−イル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミド
（ａ）２−ブロモ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルイソニコチンアミド
２−ブロモイソニコチン酸（４０．４ｇ、０．２ｍｏｌ）の脱水ＤＭＦ（２００ｍＬ）中溶液にＣＤＩ（３２．４ｇ、０．２ｍｏｌ）を少量ずつ加えた。撹拌後３０分間Ｎ２雰囲気下に、Ｎ，Ｏ−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩（１９．５ｇ、０．２ｍｏｌ）を加え、混合物をＮ２雰囲気下に室温で終夜撹拌した。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮し、０％から４０％酢酸エチル／石油エーテルによって溶離を行うシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、２−ブロモ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルイソニコチンアミドを得た（２８ｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝８．５０（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７９（ｓ、１Ｈ）、７．５９（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．５６（ｓ、３Ｈ）、３．２７（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｍ／Ｚ（Ｍ／Ｍ＋２＝１／１）２４４．７／２４６．７。
【０４１８】
（ｂ）１−（２−ブロモピリジン−４−イル）エタノン
２−ブロモ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルイソニコチンアミド（２７ｇ、０．１１ｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（２００ｍＬ）中溶液に、Ｎ２雰囲気下に−７８℃で３Ｍ  ＭｅＭｇＢｒ（４４ｍＬ、０．１３２ｍｏｌ）を加えた。混合物をＮ２下に−７８℃で２時間撹拌し、ＮＨ４Ｃｌ水溶液で反応停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。０％から３０％酢酸エチル／石油エーテル（６０−９０留分）による精製によって溶離を行うシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって、１−（２−ブロモピリジン−４−イル）エタノン（２０ｇ、収率：９０．９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝８．５９（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．０１（ｓ、１Ｈ）、７．８２（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．６１（ｓ、３Ｈ）。
【０４１９】
（ｃ）２−ブロモ−４−（１，１−ジフルオロエチル）ピリジン
１−（２−ブロモピリジン−４−イル）エタノン（２０ｇ、０．１ｍｏｌ）のＤＣＭ（２００ｍＬ）中混合物にＤＡＳＴ（４０．３ｇ、０．２５ｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を終夜撹拌し、ＮａＨＣＯ３水溶液に注意深く投入し、ＤＣＭで抽出した。有機相を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮し、０％から２０％酢酸エチル／石油エーテルによって溶離を行うシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、２−ブロモ−４−（１，１−ジフルオロエチル）ピリジンを得た（１８．５ｇ、収率：８４．１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝８．５６（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．８６（ｓ、１Ｈ）、７．６５（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．００（ｔ、Ｊ＝１９．２Ｈｚ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｍ／Ｚ（Ｍ／Ｍ＋２＝１／１）２２２．０／２２４．０。
【０４２０】
（ｄ）Ｎ−（４−（１，１−ジフルオロエチルピリジン−２−イル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミド
２−ブロモ−４−（１，１−ジフルオロエチル）ピリジンを原料として、中間体ＡＦの合成について記載のものと類似の手順を用いて、標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ＝８．７３（ｓ、１Ｈ）、８．５６（ｓ、１Ｈ）、８．３８（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．９７−７．８９（ｍ、４Ｈ）、７．２２（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、１．９６（ｔ、Ｊ＝１８．３Ｈｚ、３Ｈ）、１．３７（ｓ、１２Ｈ）。
【０４２１】
中間体ＡＩ
【０４２２】
【化７７】
2014520866.tif 000089
Ｎ−（４−シクロプロポキシピリジン−２−イル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミド
（ａ）２−クロロ−４−シクロプロポキシピリジン
２−クロロピリジン−４−オール（１ｇ、７．７５ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（１０ｍＬ）中溶液にブロモシクロプロパン（２．８ｇ、２３．２ｍｍｏｌ）、ＮａＩ（１．１６ｇ、７．７５ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（５ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１７０℃で２０分、次に１８０℃で３０分撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を脱水し、濃縮し、残留物を０％から３０％酢酸エチル／石油エーテルによって溶離を行うシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、２−クロロ−４−シクロプロポキシピリジン３００ｍｇを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＝８．１９（ｄ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．０２（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．８７（ｄｄ、Ｊ＝２．０、５．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．８０（ｔｔ、Ｊ＝３．０、６．０Ｈｚ、１Ｈ）、０．９１−０．７５（ｍ、４Ｈ）。
【０４２３】
（ｂ）Ｎ−（４−シクロプロポキシピリジン−２−イル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミド
中間体ＡＦの手順に従って、Ｎ−（４−シクロプロポキシピリジン−２−イル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミドを製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ＝９．１２（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．２７（ｄ、Ｊ＝２．０１Ｈｚ、１Ｈ）、８．２０（ｄ、Ｊ＝５．５２Ｈｚ、１Ｈ）、８．０７（ｄ、Ｊ＝６．０２Ｈｚ、１Ｈ）、７．６６（ｄ、Ｊ＝７．７８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７（ｄ、Ｊ＝７．７８Ｈｚ、１Ｈ）、６．６２−６．７３（ｍ、１Ｈ）、６．４２−６．４９（ｍ、１Ｈ）、３．８４−３．９４（ｍ、１Ｈ）、１．３７（ｓ、１２Ｈ）、０．７８−０．９４（ｍ、４Ｈ）。
【０４２４】
中間体ＡＪ
【０４２５】
【化７８】
2014520866.tif 000090
３−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル−Ｎ−（４−（トリフルオロメチルＶピリジン−２−イル）ベンズアミド
（ａ）４−ブロモ−３−フルオロベンゾイルクロライド
ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の４−ブロモ−３−フルオロ安息香酸（１０．０ｇ、４５．７ｍｍｏｌ）の混合物を０℃で撹拌しながら、それにオキサリルクロライド（４．８０ｍＬ、５４．８ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ数滴を加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。混合物をロータリーエバポレータによって濃縮し、トルエンと共留去して、４−ブロモ−３−フルオロベンゾイルクロライド（１０．５ｇ）を黄色固体として得て、それを次の段階に用いた。
【０４２６】
（ｂ）４−ブロモ−３−フルオロ−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルベンズアミド
ＤＩＰＥＡ（３．０２ｍＬ、１７．２８ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（０．１７６ｇ、１．４４０ｍｍｏｌ）および４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン（２．４５ｇ、１５．１１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３６ｍＬ）中溶液を撹拌しながら、それに４−ブロモ−３−フルオロベンゾイルクロライド（３．６０ｇ、１４．４０ｍｍｏｌ）を加え、次に混合物を５０℃で１２時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、０．１Ｎ  ＨＣｌで２回、０．１Ｍ  ＫＯＨで２回抽出し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過した。濾液を濃縮して、標題化合物を黄褐色固体として得た（４．５９ｇ）。
【０４２７】
（ｃ）３−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチルピリジン−２−イルベンズアミド
前混合され、脱気されている２０分間撹拌しておいたＰｄ（ＯＡｃ）２（１５．４６ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）およびＸ−Ｐｈｏｓ（６５．６ｍｇ、０．１３８ｍｍｏｌ）のジオキサン（１ｍＬ）中溶液に、ビス（ピナコラト）ジボロン（６９９ｍｇ、２．７５ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（４０５ｍｇ、４．１３ｍｍｏｌ）および４−ブロモ−３−フルオロ−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）−ピリジン−２−イル）ベンズアミド（５００ｍｇ、１．３７７ｍｍｏｌ）のジオキサン（１０ｍＬ）中混合物を脱気したものを加えた。混合物を９０℃で６時間撹拌した。反応混合物を濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をＭＰＬＣ（１０％から３０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、標題化合物を白色固体として得た（４２４ｍｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３Ｃｌ、δ、ｐｐｍ）：８．７９（ｓ、１Ｈ）、８．７１（ｓ、１Ｈ）、８．５１（ｄ、１Ｈ）、７．９２（ｄｄ、１Ｈ）、７．６８（ｄｄ、１Ｈ）、７．６４（ｄｄ、１Ｈ）、７．３５（ｄｄ、１Ｈ）、１．４１（ｓ、１２Ｈ）。
【０４２８】
中間体ＡＫ
【０４２９】
【化７９】
2014520866.tif 000091
Ｎ−（４−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−３−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミド
（ａ）ｔｅｒｔ−ブチル（４−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル）カーバメート
２−クロロ−４−（ジフルオロメチル）ピリジン（６．３ｇ、３８．５ｍｍｏｌ）、カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５．４ｇ、４６．２ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（２５ｇ、７７ｍｍｏｌ）、Ｘ−ｐｈｏｓ（１．８３ｇ、３．８５ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＡｃ）２（４３０ｍｇ、１．９２５ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（４０ｍＬ）中混合物を脱気し、それをＮ２下に９０℃で２時間撹拌した。混合物を減圧下に濃縮し、残留物を０％から３０％酢酸エチル／石油エーテル（６０−９０留分）によって溶離を行うシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（４−（ジフルオロメチル）−ピリジン−２−イル）カーバメート（７．５７ｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１０．１１（ｓ、１Ｈ）、８．３８（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．９９（ｓ、１Ｈ）、７．１６（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．０７（ｔ、Ｊ＝５５．２Ｈｚ、１Ｈ）、１．４６（ｓ、９Ｈ）。
【０４３０】
（ｂ）４−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−アミン
ｔｅｒｔ−ブチル（４−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル）カーバメート（６．８ｇ、２７．８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４０ｍＬ）中混合物に、トリフルオロ酢酸２０ｍＬを加えた。反応液を室温で１時間撹拌し、減圧下に濃縮した。ＮａＨＣＯ３水溶液を加え、反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た（４ｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）：δ＝８．００（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．８８（ｔ、Ｊ＝５５．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．５６（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．５４（ｓ、１Ｈ）、６．２７（ｓ、２Ｈ）。
【０４３１】
（ｃ）Ｎ−（４−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−３−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミド
中間体ＡＪについて記載の手順と類似の手順を用い、４−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−アミンを標題化合物に変換した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１１．２５（ｓ、１Ｈ）、８．５６（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．３７（ｓ、１Ｈ）、７．８５（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．７４−７．７９（ｍ、２Ｈ）、７．３５（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．１５（ｔ、Ｊ＝５５．２Ｈｚ、１Ｈ）、１．３１（ｓ、１２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｍ／Ｚ（Ｍ＋１）：３９２．９。
【０４３２】
中間体ＡＬ
【０４３３】
【化８０】
2014520866.tif 000092
３−フルオロ−Ｎ−（４−メトキシピリジン−２−イル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３．２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミド
中間体ＡＪについて記載の手順と類似の手順を用い、４−メトキシ−２−アミノピリジンを標題化合物に変換した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝８．７２（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．０７（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．００（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８６（ｄｄ、Ｊ、＝５．６Ｈｚ、Ｊ２＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９−７．６６（ｍ、２Ｈ）、６．６４（ｄｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、Ｊ２＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．９１（ｓ、３Ｈ）、１．３７（ｓ、１２Ｈ）。
【０４３４】
中間体ＡＭ
【０４３５】
【化８１】
2014520866.tif 000093
Ｎ−（４−（１，１−ジフルオロエチル）ピリジン−２−イル−３−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミド
（ａ）２−ブロモ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルイソニコチンアミド
２−ブロモイソニコチン酸（４０．４ｇ、０．２ｍｏｌ）の脱水ＤＭＦ（２００ｍＬ）中溶液にＣＤＩ（３２．４ｇ、０．２ｍｏｌ）を少量ずつ加えた。Ｎ２雰囲気下に３０分間撹拌後、Ｎ，Ｏ−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩（１９．５ｇ、０．２ｍｏｌ）を加え、混合物をＮ２雰囲気下に室温で終夜撹拌した。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮し、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、化合物２−ブロモ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルイソニコチンアミドを得た（２８ｇ、収率５７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝８．５０（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７９（ｓ、１Ｈ）、７．５９（ｄ、Ｊ−４．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．５６（ｓ、３Ｈ）、３．２７（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｍ／Ｚ（Ｍ／Ｍ＋２＝１／１）２４４．７／２４６．７。
【０４３６】
（ｂ）１−（２−ブロモピリジン−４−イル）エタノン
２−ブロモ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルイソニコチンアミド（２７ｇ、０．１１ｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（２００ｍＬ）中溶液に、Ｎ２雰囲気下に−７８℃で３Ｍ  ＭｅＭｇＢｒ（４４ｍＬ、０．１３２ｍｏｌ）を加えた。混合物をＮ２下に−７８℃で２時間撹拌し、ＮＨ４Ｃｌ水溶液で反応停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮し、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、１−（２−ブロモピリジン−４−イル）エタノンを得た（２０ｇ、収率：９０．９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝８．５９（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．０１（ｓ、１Ｈ）、７．８２（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．６１（ｓ、３Ｈ）。
【０４３７】
（ｃ）２−ブロモ−４−（１，１−ジフルオロエチル）ピリジン
１−（２−ブロモピリジン−４−イル）エタノン（２０ｇ、０．１ｍｏｌ）のＤＣＭ（２００ｍＬ）中混合物に０℃でＤＡＳＴ（４０．３ｇ、０．２５ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を終夜撹拌し、ＮａＨＣＯ３水溶液に注意深く投入し、ＤＣＭで抽出した。有機相を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによる精製によって、２−ブロモ−４−（１，１−ジフルオロエチル）ピリジンを得た（１８．５ｇ、収率：８４．１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝８．５６（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．８６（ｓ、１Ｈ）、７．６５（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．００（ｔ、Ｊ＝１９．２Ｈｚ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ＭＺ（Ｍ／Ｍ＋２＝１／１）２２２．０／２２４．０。
【０４３８】
（ｄ）ｔｅｒｔ−ブチル（４−（１，１−ジフルオロエチル）ピリジン−２−イル）カーバメート
中間体ＡＪについて記載の手順と類似の手順を用い、４−（１，１−ジフルオロエチル）−２−アミノピリジンを標題化合物に変換した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：８＝９．５６（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．６０（ｓ、１Ｈ）、８．３６（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．８８（ｄｄ、Ｊ１＝６．０Ｈｚ、Ｊ２＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７−７．７６（ｍ、２Ｈ）、７．２４−７．２５（ｍ、１Ｈ）、１．９６（ｔ、Ｊ＝１８．４Ｈｚ、３Ｈ）、１．３８（ｓ、１２Ｈ）。
【０４３９】
中間体ＡＮ
【０４４０】
【化８２】
2014520866.tif 000094
Ｎ−（４−シクロプロポキシピリジン−２−イル）−３−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミド
４−シクロプロポキシ−２−アミノピリジンを原料として、中間体ＡＪの製造と類似の手順を用いて、標題化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：３９９．２；実測値：３９９．２。
【０４４１】
中間体ＡＯ
【０４４２】
【化８３】
2014520866.tif 000095
３−フルオロ−Ｎ−（４−メチルピリジン−２−イル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミド
２−アミノ−４−メチル−アミノピリジンを原料として、中間体ＡＪの同じ手順に従って標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）＝８．６１（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．２１（ｓ、１Ｈ）、８．１４（ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９１−７．８２（ｍ、１Ｈ）、７．６２（ｄｄ、Ｊ＝８．８、１５．８Ｈｚ、２Ｈ）、６．９２（ｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．４１（ｓ、３Ｈ）、１．３８（ｓ、１２Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ）：Ｍ／Ｚ（Ｍ＋１）：３５７．２。
【０４４３】
中間体ＡＰ
【０４４４】
【化８４】
2014520866.tif 000096
Ｎ−（４−エチルピリジン−２−イル）−３−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミド
２−アミノ−４−エチルピリジンを原料として中間体ＡＪと類似の手順を用いて、標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝８．８１（ｓ、１Ｈ）、８．２４（ｓ、１Ｈ）、８．１２−８．１１（ｄ、Ｊ＝４Ｈｚ、１Ｈ）、７．８６−７．８３（ｍ、１Ｈ）、７．６６−７．５９（ｍ、２Ｈ）、６．９３−６．９２（ｄ、Ｊ＝４Ｈｚ、１Ｈ）、２．７３−２．６７（ｍ、２Ｈ）、１．３８（ｓ、１２Ｈ）、１．３０−１．２６（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、３Ｈ）、ＭＳＭＳ（ＥＩ）：Ｍ／Ｚ（Ｍ＋１）：３７１．１９。
【０４４５】
中間体ＡＱ
【０４４６】
【化８５】
2014520866.tif 000097
３−フルオロ−Ｎ−（ピリジン−２−イル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イルベンズアミド
２−アミノピリジンを原料として中間体ＡＪと類似の手順を用いて、標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝８．６４（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．３６（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．２８−８．３０（ｍ、１Ｈ）、７．８６（ｄｄ、Ｊ１＝６．０Ｈｚ、Ｊ２＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．７５−７．７９（ｍ、１Ｈ）、７．１０（ｄｄ、Ｊ１＝０．８Ｈｚ、Ｊ２＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．０８（ｄｄ、Ｊ１＝０．８Ｈｚ、Ｊ２＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．０７−７．１１（ｍ、１Ｈ）、１．３８（ｓ、１２Ｈ）。
【０４４７】
中間体ＡＲ
【０４４８】
【化８６】
2014520866.tif 000098
３−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）−ピリジン−２−イル）ベンズアミド
（ａ）３−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）安息香酸
４−ボロノ−３−メトキシ安息香酸（５００ｍｇ、２．５５ｍｍｏｌ）およびピナコール（３３０ｍｇ、２．７９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）およびトルエン（５ｍＬ）中溶液を４０℃で終夜撹拌した。冷却後、混合物を水で分配し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。粗標題化合物を、それ以上精製せずに次の段階で用いた。
【０４４９】
（ｂ）３−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾイルクロライド
３−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）安息香酸（７００ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中溶液にＤＭＦ  ２滴を加えた。混合物を冷却して０℃とし、オキサリルクロライド（６２９ｍｇ、５．０３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で２時間撹拌した。溶媒を減圧下に濃縮し、粗３−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾイルクロライドを次の段階で直接用いた。
【０４５０】
（ｃ）３−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド
３−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾイルクロライド（７００ｍｇ、２．３６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中溶液に４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン（５７４ｍｇ、３．５５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を８０℃で終夜撹拌した。混合物を冷却して室温とし、減圧下に濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝３／１体積％）によって精製して、標題生成物を得た（５４６ｍｇ、３段階）。ＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：４２３（Ｍ＋１）＋（Ａｃｑ法：１０−８０ＡＢ＿２分；Ｒｔ：１．２６分）。
【０４５１】
中間体ＡＳ
【０４５２】
【化８７】
2014520866.tif 000099
２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）−ピリジン−２−イルベンズアミド
４−ブロモ−２−フルオロ安息香酸を原料として中間体Ｆと類似の手順を用いて、標題化合物を製造して、標題化合物を得た。ＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：４１１（Ｍ＋１）＋（Ａｃｑ法：１０−８０ＡＢ＿２分；Ｒｔ：１．５５分）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．４１（ｓ、１Ｈ）、８．６６（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．５１（ｓ、１Ｈ）、７．８４−７．６６（ｍ、Ｉ１Ｈ）、７．６４−７．５１（ｍ、２Ｈ）、７．４５（ｄ、Ｊ＝１０．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．２９（ｓ、１２Ｈ）。
【０４５３】
中間体ＡＴ
【０４５４】
【化８８】
2014520866.tif 000100
２−クロロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）ベンズアミド
（ａ）４−ブロモ−２−クロロ−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド
４−ブロモ−２−クロロ安息香酸メチル（１．１５ｇ、７．１ｍｍｏｌ）のトルエン（２０ｍＬ）中溶液に、窒素保護下に室温でＭｅ３Ａｌ（５ｍＬ、２Ｍトルエン中溶液、１０ｍｍｏｌ）を滴下した。添加完了後、混合物を１０分間撹拌し、４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン（１．７６ｇ、７．１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を８時間加熱還流した。冷却後、混合物を水で反応停止し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝６／１体積％）によって精製して、標題化合物を得た（１．８８ｇ）。
【０４５５】
（ｂ）２−クロロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド
４−ブロモ−２−クロロ−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド（６．８ｇ）を原料として、中間体ＡＪ段階ｂに記載のものと類似の方法でこの化合物を製造して、標題化合物を得た（３．２ｇ）。ＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：４２７（Ｍ＋１）＋（Ａｃｑ法：１０−８０ＡＢ＿２分；Ｒｔ：１．４４分）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ８．６３−８．４６（ｍ、２Ｈ）、７．８４−７．６９（ｍ、２Ｈ）、７．５８（ｓ、１Ｈ）、７．４０（ｂｒｓ、１Ｈ）、１．３５（ｓ、１２Ｈ）。
【０４５６】
中間体ＡＵ
【０４５７】
【化８９】
2014520866.tif 000101
６−（ピリジン−２−イルカルバモイル）ピリジン−３−イルボロン酸
５−ブロモピコリン酸を原料として、中間体ＡＪの合成について記載の手順と類似の手順を用いて、この化合物を製造して、標題化合物を得た。ＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：２４４（Ｍ＋１）＋（Ａｃｑ法：１０−８０ＡＢ＿２分；Ｒｔ：０．７５分）。
【０４５８】
中間体ＡＶ
【０４５９】
【化９０】
2014520866.tif 000102
Ｎ−（ピリジン−２−イル）−６−（トリブチルスタンニル）ニコチンアミド
（ａ）６−ブロモ−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ニコチンアミド
６−ブロモニコチン酸２ｇを原料として、中間体ＡＪ段階（ａ）の合成について記載の手順と類似の手順を用いて、この化合物を製造して、６−ブロモ−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ニコチンアミドを得た（１．９ｇ、７０％）。
【０４６０】
（ｂ）Ｎ−（ピリジン−２−イル）−６−（トリブチルスタンニル）ニコチンアミド
６−ブロモ−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ニコチンアミド（２００ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）のジオキサン（５ｍＬ）中溶液に、窒素雰囲気下にＳｎ２（ｎ−Ｂｕ）６（１．３ｇ、２．２ｍｍｏｌ）と、次にＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（２０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を１２０℃で３０時間撹拌した。冷却後、混合物を濾過し、濾液をそれ以上精製せずに用いた。ＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：４９０（Ｍ＋１）＋。
【０４６１】
実施例１
【０４６２】
【化９１】
2014520866.tif 000103
４−（８−アミノ−３−（（トランス）４−ヒドロキシシクロヘキシルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド
酢酸（トランス）−４−（８−アミノ−１−ブロモイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）シクロヘキシル（０．１２９ｍｍｏｌ、４０ｍｇ）および４−（ピリジン−２−イル−アミノカルボニル）ベンゼンボロン酸（０．１４ｍｍｏｌ、４５．８ｍｇ）を、２Ｎ炭酸カリウム水溶液（０．３８６ｍｍｏｌ、１９３μＬ）、ジオキサン（６ｍＬ）および水（３ｍＬ）の混合液中に懸濁させた。窒素を混合物に吹き込み、次に１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセンパラジウム（ＩＩ）クロライド（０．０１３ｍｍｏｌ、１０．３９ｍｇ）を加えた。反応混合物を１００℃で終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、次に酢酸エチルで抽出した（２回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、溶媒留去した。溶媒留去後、残留物を分取ＨＰＬＣによって精製した。生成物を含む分画を回収し、凍結乾燥して、４−（８−アミノ−３−（（トランス）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド２７ｍｇ（収率４８．８％）を得た。データ：ＵＰＬＣ（Ｃ）Ｒｔ：１．０５分；ｍ／ｚ４２９．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４６３】
実施例２
【０４６４】
【化９２】
2014520866.tif 000104
４−（８−アミノ−３−（（トランス）−４−ヒドロキシシクロヘキシルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド
中間体１および中間体Ｄから、実施例１に記載のものと類似の方法でこの化合物を製造して、標題化合物を得た（４．２ｍｇ、６．６％）。データ：ＵＰＬＣ（Ｃ）Ｒｔ：２．０５分；ｍ／ｚ４９７．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４６５】
実施例３
【０４６６】
【化９３】
2014520866.tif 000105
４−（８−アミノ−３−（トランス）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（４−プロピルピリジン−２−イル）ベンズアミド
中間体１および中間体Ｃから、実施例１に記載のものと同様の方法で、この化合物を製造して、標題化合物を得た（１０．６ｍｇ、１７．５％）。データ：ＵＰＬＣ（Ｃ）Ｒｔ：１．４４分；ｍ／ｚ４７１．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４６７】
実施例４
【０４６８】
【化９４】
2014520866.tif 000106
４−（８−アミノ−３−（（トランス）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（５−エチルチアゾール−２−イル）ベンズアミド
中間体１および中間体Ｏから、実施例１に記載のものと類似の方法でこの化合物を製造して、標題化合物を得た（４．６ｍｇ、７．７％）。データ：ＵＰＬＣ（Ｃ）Ｒｔ：１．８３分；ｍ／ｚ４６３．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４６９】
実施例５
【０４７０】
【化９５】
2014520866.tif 000107
４−（８−アミノ−３−（（トランス）−４−ヒドロキシシクロヘキシルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（４−メチルピリジン−２−イルベンズアミド
中間体１および中間体Ｂから、実施例１に記載のものと同様の方法で、この化合物を製造して、標題化合物を得た（７ｍｇ、１４％）。データ：ＵＰＬＣ（Ｃ）Ｒｔ：１．０５分；ｍ／ｚ４４３．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４７１】
実施例６
【０４７２】
【化９６】
2014520866.tif 000108
４−（８−アミノ−３−（（トランス）−４−ヒドロキシシクロヘキシルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（４−イソプロピルピリジン−２−イル）ベンズアミド
中間体１および中間体Ｓから、実施例１に記載のものと類似の方法でこの化合物を製造して、標題化合物を得た（７ｍｇ、１３％）。データ：ＵＰＬＣ（Ｃ）Ｒｔ：１．４３分；ｍ／ｚ４７１．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４７３】
実施例７
【０４７４】
【化９７】
2014520866.tif 000109
４−（８−アミノ−３−（（トランス）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（４−シクロプロピルピリジン−２−イルベンズアミド
中間体１および中間体Ｔから、実施例１に記載のものと類似の方法でこの化合物を製造して、標題化合物を得た（１２ｍｇ、２２．８％）。データ：ＵＰＬＣ（Ｃ）Ｒｔ：１．２１分；ｍ／ｚ４６９．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４７５】
実施例８
【０４７６】
【化９８】
2014520866.tif 000110
４−（８−アミノ−３−（（トランス）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）ベンズアミド
中間体１および中間体Ｆから、実施例１に記載のものと類似の方法でこの化合物を製造して、標題化合物を得た（８ｍｇ、１２．７％）。データ：ＵＰＬＣ（Ｃ）Ｒｔ：１．９８分；ｍ／ｚ４８９．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４７７】
実施例９
【０４７８】
【化９９】
2014520866.tif 000111
４−（８−アミノ−３−（（トランス）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−２−メトキシ−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド
中間体１および中間体Ｈから、実施例１に記載のものと類似の方法でこの化合物を製造して、標題化合物を得た（２４ｍｇ、４０．７％）。データ：ＵＰＬＣ（Ｃ）Ｒｔ：１．２９分；ｍ／ｚ４５９．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４７９】
実施例１０
【０４８０】
【化１００】
2014520866.tif 000112
４−（８−アミノ−３−（トランス）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−３−メチル−Ｎ−（４−プロピルピリジン−２−イル）ベンズアミド
中間体１および中間体Ｕから、実施例１に記載のものと類似の方法でこの化合物を製造して、標題化合物を得た（３０ｍｇ、４８．１％）。データ：ＵＰＬＣ（Ｃ）Ｒｔ：１．４８分；ｍ／ｚ４８５．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４８１】
実施例１１
【０４８２】
【化１０１】
2014520866.tif 000113
４−（８−アミノ−３−（（トランス）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−２−メトキシ−Ｎ−（４−プロピルピリジン−２−イル）ベンズアミド
中間体１および中間体Ｑから、実施例１に記載のものと類似の方法でこの化合物を製造して、標題化合物を得た（２０ｍｇ、３１．１％）。データ：ＵＰＬＣ（Ｃ）Ｒｔ：１．６８分；ｍ／ｚ５０１．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４８３】
実施例１２
【０４８４】
【化１０２】
2014520866.tif 000114
４−（８−アミノ−３−（（トランス）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−２−フルオロ−Ｎ−（ピリジン−２−イルベンズアミド
中間体１および中間体Ｇから、実施例１に記載のものと類似の方法でこの化合物を製造して、標題化合物を得た（７ｍｇ、１２．２％）。データ：ＵＰＬＣ（Ｃ）Ｒｔ：１．２１分；ｍ／ｚ４４７．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４８５】
実施例１３
【０４８６】
【化１０３】
2014520866.tif 000115
４−（８−アミノ−３−（（トランス）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−２−フルオロ−Ｎ−（４−プロピルピリジン−２−イルベンズアミド
中間体１および中間体Ｐから、実施例１に記載のものと類似の方法でこの化合物を製造して、標題化合物を得た（７ｍｇ、１１．１％）。データ：ＵＰＬＣ（Ｃ）Ｒｔ：１．６６分；ｍ／ｚ４８９．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４８７】
実施例１４
【０４８８】
【化１０４】
2014520866.tif 000116
４−（８−アミノ−３−（（トランス）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（６−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）ベンズアミド
中間体１および中間体Ｖから、実施例１に記載のものと類似の方法でこの化合物を製造して、標題化合物を得た（２０ｍｇ、３１％）。データ：ＵＰＬＣ（Ｃ）Ｒｔ：２．２５分；ｍ／ｚ５Ｏ３．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４８９】
実施例１５
【０４９０】
【化１０５】
2014520866.tif 000117
４−（８−アミノ−３−（トランス）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル−Ｎ−（６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］チアゾール−２−イル）ベンズアミド
中間体１および中間体Ｗから、実施例１に記載のものと類似の方法でこの化合物を製造して、標題化合物を得た（２０ｍｇ、３１．７％）。データ：ＵＰＬＣ（Ｃ）Ｒｔ：１．４３分；ｍ／ｚ４９１．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４９１】
実施例１６
【０４９２】
【化１０６】
2014520866.tif 000118
４−（８−アミノ−３−（（トランス）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−３−メチル−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド
中間体１および中間体Ｒから、実施例１に記載のものと類似の方法でこの化合物を製造して、標題化合物を得た（３０ｍｇ、５２．７％）。データ：ＵＰＬＣ（Ｃ）Ｒｔ：１．０９分；ｍ／ｚ４４３．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４９３】
実施例１７
【０４９４】
【化１０７】
2014520866.tif 000119
４−（８−アミノ−３−（（トランス）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）ベンズアミド
中間体１および中間体Ｙから、実施例１に記載のものと類似の方法でこの化合物を製造して、標題化合物を得た（５９ｍｇ、６２．４％）。データ：ＵＰＬＣ（Ｃ）Ｒｔ：０．８６分；ｍ／ｚ４９０．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４９５】
実施例１８
【０４９６】
【化１０８】
2014520866.tif 000120
４−（８−アミノ−３−（（トランス）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル−Ｎ−（５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５．４−ｃ］ピリジン−２−イル）ベンズアミド
中間体１および中間体Ｘから、実施例１に記載のものと類似の方法でこの化合物を製造して、標題化合物を得た（２０ｍｇ、３０．９％）。データ：ＵＰＬＣ（Ｃ）Ｒｔ：０．８９分；ｍ／ｚ５０４．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４９７】
実施例１９
【０４９８】
【化１０９】
2014520866.tif 000121
４−（８−アミノ−３−（（トランス）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（４−エチルピリジン−２−イルベンズアミド
中間体１および中間体Ｅから、実施例１に記載のものと類似の方法でこの化合物を製造して、標題化合物を得た（１７．８ｍｇ、３０．３％）。データ：ＵＰＬＣ（Ｃ）Ｒｔ：１．２５分；ｍ／ｚ４５７．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４９９】
実施例２０
【０５００】
【化１１０】
2014520866.tif 000122
４−（８−アミノ−３−（（トランス）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（４−フェニルピリジン−２−イル）ベンズアミド
中間体１および中間体Ｚから、実施例１に記載のものと類似の方法でこの化合物を製造して、標題化合物を得た（１．９ｍｇ、３％）。データ：ＵＰＬＣ（Ｃ）Ｒｔ：１．８８分；ｍ／ｚ５０５．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５０１】
実施例２１
【０５０２】
【化１１１】
2014520866.tif 000123
４−（８−アミノ−３−（（トランス）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（４−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド
中間体１および中間体ＡＡから、実施例１に記載のものと類似の方法でこの化合物を製造して、標題化合物を得た（１．９ｍｇ、３％）。データ：ＵＰＬＣ（Ｃ）Ｒｔ：１．２６分；ｍ／ｚ４９８．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５０３】
実施例２２
【０５０４】
【化１１２】
2014520866.tif 000124
４−（８−アミノ−３−（（トランス）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）−１−ナフトアミド
中間体１および中間体ＡＣから、実施例１に記載のものと同様の方法で、この化合物を製造して、標題化合物を得た（１０ｍｇ、１６．３％）。データ：ＵＰＬＣ（Ｃ）Ｒｔ：１．３５分；ｍ／ｚ４７９．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５０５】
実施例２３
【０５０６】
【化１１３】
2014520866.tif 000125
４−（８−アミノ−３−（（トランス）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−２−クロロ−Ｎ−（ピリジン−２−イルベンズアミド
中間体１および中間体ＡＤから、実施例１に記載のものと類似の方法でこの化合物を製造して、標題化合物を得た（５ｍｇ、８．４％）。データ：ＵＰＬＣ（Ｃ）Ｒｔ：１．３３分；ｍ／ｚ４６３．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５０７】
実施例１から２３に記載の方法に従って、下記の実施例を合成した。
【０５０８】
【表１０】
2014520866.tif 000126
2014520866.tif 000127
2014520866.tif 000128
2014520866.tif 000129
中間体８
【０５０９】
【化１１４】
2014520866.tif 000130
（Ｒ）−３−（８−アミノ−１−ブロモイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル
（ａ）（Ｒ）−３−（（３−クロロピラジン−２−イルメチルカルバモイル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル
（３−クロロピラジン−２−イル）メタンアミン．塩酸塩（１．８５ｇ、１０．２８ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−ピペリジン−１，３−ジカルボン酸１−ベンジルエステル（２．７１ｇ、１０．２８ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（４．１ｇ、１０．７９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（７５ｍＬ）中溶液に、トリエチルアミン（５．７３ｍＬ、４１．１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を０℃で４時間撹拌し、昇温させて室温としてから終夜撹拌した。混合物を０．１Ｍ  ＨＣｌ溶液、５％ＮａＨＣＯ３、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮して、粗（Ｒ）−３−（（３−クロロピラジン−２−イル）メチルカルバモイル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル５．０３ｇ（１２６％）を得て、それを次の段階で直接用いた。
【０５１０】
（ｂ）（Ｒ）−３−（８−クロロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル
（Ｒ）−３−（（３−クロロピラジン−２−イル）メチルカルバモイル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（５．０３ｇ、理論値１０．２８ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（４０ｍＬ）に溶かし、オキシ塩化リン（４．８２ｍＬ、５１．７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５時間８０℃で撹拌した。混合物を２５％アンモニア水溶液（８１ｍＬ）／砕いた氷２５０ｍＬに温度を０℃以下に維持しながら滴下した。得られた懸濁液をさらに１５分間撹拌してから、それを酢酸エチルで抽出した（３回）。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル＝１００／０から５０／５０体積％））を用いて精製して、（Ｒ）−３−（８−クロロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル２．７７ｇ（５７．７％）を得た。
【０５１１】
（ｃ）（Ｒ）−３−（１−ブロモ−８−クロロイミダゾ［１．５−ａ］ピラジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル
（Ｒ）−３−（８−クロロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（７．４７ｍｍｏｌ、２．７７ｇ）のＤＭＦ（４０ｍＬ）中溶液を撹拌しながら、それにＮ−ブロモコハク酸イミド（１．３２９ｇ、７．４７ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で１時間撹拌した。飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（水溶液）５０ｍＬおよび酢酸エチル（５０ｍＬ）で反応停止した。ブライン（５０ｍＬ）を加え、混合物を分離した。水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、溶媒留去して、（Ｒ）−３−（１−ブロモ−８−クロロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル３．１８ｇ（９５％）を得た。
【０５１２】
（ｄ）（Ｒ）−３−（８−アミノ−１−ブロモイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イルピペリジン−１−カルボン酸ベンジル
（Ｒ）−３−（１−ブロモ−８−クロロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（２．７６ｇ、６．１４ｍｍｏｌ）を、５本のマイクロ波バイアル（２５ｍＬ）で５個のバッチに分け（約５２０から５６０ｍｇ／バッチ）、２Ｍアンモニア／ｉ−ＰｒＯＨ  １６ｍＬを加えた。混合物をマイクロ波装置において１２０℃で４時間加熱した。全てのバッチを合わせ、減圧下に濃縮し、酢酸エチル（２００ｍＬ）に溶かし、水（１５０ｍＬ）で洗浄した。水層を酢酸エチル（８０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して、（Ｒ）−３−（８−アミノ−１−ブロモイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル２．５６ｇ（９７％）を得た。
【０５１３】
中間体９
【０５１４】
【化１１５】
2014520866.tif 000131
（Ｒ）−４−（８−アミノ−３−（ピペリジン−３−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド
（ａ）（Ｒ）−３−（８−アミノ−１−（４−（ピリジン−２−イルカルバモイル）フェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル
中間体８ｄおよびＮ−（ピリジン−２−イル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミドから、実施例１に記載のものと類似の方法でこの化合物を製造して、（Ｒ）−３−（８−アミノ−１−（４−（ピリジン−２−イルカルバモイル）フェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（４７０ｍｇ、７３．９％）を得た。
【０５１５】
（ｂ）（Ｒ）−４−（８−アミノ−３−（ピペリジン−３−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド
（Ｒ）−３−（８−アミノ−１−（４−（ピリジン−２−イルカルバモイル）フェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（４７０ｍｇ、０．８５８ｍｍｏｌ）に、３３％臭化水素酸／酢酸溶液（５．９３ｍＬ、３４．３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２時間放置した。混合物をブライン／水（８０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。水相を２Ｎ水酸化ナトリウム溶液を用いて中和し、ジクロロメタン／メタノール（９／１体積％）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、（Ｒ）−４−（８−アミノ−３−（ピペリジン−３−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド３６０ｍｇ（１０１％、粗）。
【０５１６】
中間体９Ｂ
【０５１７】
【化１１６】
2014520866.tif 000132
（Ｒ）−（３−（８−アミノ−１−ブロモイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピペリジン−１−イル）（３−メチルオキセタン−３−イル）メタノン
（ａ）（Ｒ）−１−ブロモ−３−（ピペリジン−３−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−アミン
（Ｒ）−３−（８−アミノ−１−ブロモイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（中間体８、２６ｇ、６０．４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３００ｍＬ）中溶液にＴＭＳＩ（２５．４ｇ、１２７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を室温で４時間撹拌した。反応混合物を、ＨＣｌ水溶液（１２Ｎ）に注ぐことで反応停止した。有機層を分離し、水層をＫＯＨでｐＨ１２に調節し、ＤＣＭ（３回）および５％ＭｅＯＨ含有ＤＣＭ（３回）で抽出した。合わせた有機層を濃縮して、標題化合物を得た（１３．９１ｇ）。水層をさらにｉ−ＢｕＯＨで抽出し、濃縮して、追加量の生成物（Ｒ）−１−ブロモ−３−（ピペリジン−３−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−アミンを得た（２．３６ｇ）。
【０５１８】
（ｂ）（Ｒ）−（３−（８−アミノ−１−ブロモイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピペリジン−１−イル）（３−メチルオキセタン−３−イル）メタノン
（Ｒ）−１−ブロモ−３−（ピペリジン−３−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−アミン（１３．９ｇ、４７．０ｍｍｏｌ）の１０％ＩＰＡ／ＤＣＭ（１５０ｍＬ）中溶液に、３−メチルオキセタン−３−カルボン酸（５．４５ｇ、４７，０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（９．５１ｇ、９４．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を冷却して５℃とし、次に２，４，６−トリプロピル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリホスフィナン・２，４，６−トリオキサイド（３２．９ｇ、５０％、５１．７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２０分間撹拌し、次に水で反応停止し、ＤＣＭで希釈し、得られた混合物をブラインで洗浄した。有機層をＭｇ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルでのＭＰＬＣ（７％ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）によって精製して、標題化合物を得た（１４．４１ｇ）。ＬＣ−ＭＳ、［Ｍ＋Ｈ］＋４２９．９。
【０５１９】
中間体９Ｃ
【０５２０】
【化１１７】
2014520866.tif 000133
（Ｒ）−３−（１−ブロモ−８−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル
（Ｒ）−３−（１−ブロモ−８−クロロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（２．９６ｇ、中間体８ｃから、４．６１ｍｍｏｌ）を、炭酸セシウム（４．５０ｇ、１３．８２ｍｍｏｌ）および２，４−ジメトキシベンジルアミン（０．７７０ｇ、４．６１ｍｍｏｌ）とともにＤＭＡ（２０ｍＬ）に溶かした。得られた反応混合物を７５℃で７２時間撹拌した。反応液をＥｔＯＡｃと水との間で分配した。有機層を分離し、脱水し、濃縮した。粗取得物を、シリカゲルクロマトグラフィー（６０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン、ＵＶ＝２５４ｎｍ）によって精製して、標題化合物２．３ｇを橙赤色油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：計算値：５７９．２、実測値：５７９．１５。
【０５２１】
中間体９Ｄ
【０５２２】
【化１１８】
2014520866.tif 000134
４−（８−（２，４−ジメトキシベンジルアミノ）−３−（（Ｒ）−１−（３−メチルオキセタン−３−カルボニル）ピペリジン−３−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル−３−フルオロベンズアミド
（ａ）（３Ｒ）−ベンジル−３−（８−（２，４−ジメトキシベンジルアミノ）−１−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
（Ｒ）−ベンジル−３−（８−（２，４−ジメトキシベンジルアミノ）−１−ブロモイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１７．３ｇ、２９．８ｍｍｏｌ）および３−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル（１４．７ｇ、５９．６ｍｍｏｌ）のジオキサン（２００ｍＬ）および水（２０ｍＬ）中溶液にＮａ２ＣＯ３（９．４ｇ、８９．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を窒素で脱気し、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１．３ｇ、１．７８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を９５℃で２４時間撹拌した。混合物を冷却して室温とし、濾過し、水と酢酸エチルとの間で分配した。水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。残留物を、０％から５０％酢酸エチル／石油エーテル（６０−９０留分）によって溶離を行うシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、（３Ｒ）−ベンジル−３−（８−（２，４−ジメトキシベンジルアミノ）−１−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１２ｇ、６４％）を得た。ＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：６２１（Ｍ＋１）＋（Ａｃｑ法：１０−８０ＡＢ＿２分；Ｒｔ：１．１４分）。
【０５２３】
（ｂ）（３Ｒ）−ベンジル−３−（８−（２．４−ジメトキシベンジルアミノ）−１−（４−カルバモイル−２−フルオロフェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
（３Ｒ）−ベンジル−３−（８−（２，４−ジメトキシベンジルアミノ）−１−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（８．８ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（２０ｍＬ）中溶液にＫ２ＣＯ３（４ｇ、２８．３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を冷却して０℃とし、次にＨ２Ｏ２（４ｍＬ、４０％水溶液）を加えた。得られた混合物を０℃で２０分間撹拌し、昇温させて室温とした。Ｈ２Ｏ（３ｍＬ）を加え、混合物を１２時間撹拌した。水層をＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。残留物を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／メタノール＝４０／１体積％）によって精製して、標題化合物を得た（６．２ｇ、６８％）。ＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：６３９（Ｍ＋１）＋（Ａｃｑ法：１０−８０ＡＢ＿２分；Ｒｔ：１．０５分）。
【０５２４】
（ｃ）４−（８−（２，４−ジメトキシベンジルアミノ）−３−（（Ｒ）−ピペリジン−３−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−３−フルオロベンズアミド
（３Ｒ）−ベンジル−３−（８−（２，４−ジメトキシベンジルアミノ）−１−（４−カルバモイル−２−フルオロフェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（６．１ｇ、９．６ｍｍｏｌ）を３３％ＨＢｒ／酢酸（２５ｍＬ）に溶かした。混合物を室温で２時間撹拌した。その混合物に、ｔ−ブチルメチルエーテル（５０ｍＬ）を加えた。得られた混合物を３０分間撹拌し、濾過し、フィルターケーキをｔ−ブチルメチルエーテルで洗浄した。ケーキを水で処理し、１Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３溶液によってｐＨを８に調節した。混合物をＤＣＭで２回抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮して、標題化合物（４．８ｇ）を黄色固体として得た。ＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：５０５（Ｍ＋１）＋（Ａｃｑ法：０−６０ＡＢ＿２分；Ｒｔ：１．００分）。
【０５２５】
（ｄ）４−（８−（２，４−ジメトキシベンジルアミノ）−３−（（Ｒ）−１−（３−メチルオキセタン−３−カルボニル）ピペリジン−３−イルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−３−フルオロベンズアミド
４−（８−（２，４−ジメトキシベンジルアミノ）−３−（（Ｒ）−ピペリジン−３−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−３−フルオロベンズアミド（４．５ｇ、９．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中溶液にＤＩＰＥＡ（２．６ｇ、２０ｍｍｏｌ）および３−メチルオキセタン−３−カルボン酸（１．２ｇ、９．５ｍｍｏｌ）を加え、次にＨＡＴＵ（３．８ｇ、１０ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を昇温させて室温とし、さらに２０分間撹拌した。混合物を水で希釈し、ＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／メタノール＝４０／１体積％）によって精製して、標題生成物を得た（４．３ｇ）。ＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：６０３（Ｍ＋１）＋（Ａｃｑ法：０−６０ＡＢ＿２分；Ｒｔ：１．１１分）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ７．６９−７．３６（ｍ、３Ｈ）、７．３２−７．０５（ｍ、３Ｈ）、６．４５−６．２３（ｍ、２Ｈ）、４．９９−４．９８（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、２Ｈ）、４．５２−４．５１（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、２Ｈ）、４．３５（ｂｒｓ、２Ｈ）、３．７５（ｓ、３Ｈ）、３．５８−３．４１（ｍ、３Ｈ）、３．０５（ｂｒｓ．、２Ｈ）、２．２５−２．０３（ｍ、２Ｈ）、１．９８−１．７３（ｍ、４Ｈ）、１．６９（ｓ、４Ｈ）。
【０５２６】
中間体９Ｅ
【０５２７】
【化１１９】
2014520866.tif 000135
（Ｒ）−４−（３−（１−（（ベンジルオキシ）カルボニル）ピペリジン−３−イル）−８−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）安息香酸
中間体９Ｃ（２００ｍｇ、０．３６７ｍｍｏｌ）、４−ブロモ安息香酸（９１ｍｇ、０．５５１ｍｍｏｌ、１．５当量）および［１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（５３．８ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ、０．２当量）の１，４−ジオキサン（１２ｍＬ）中混合物に、炭酸カリウム水溶液（１．０Ｎ、１．１０２ｍＬ、１．１０２ｍｍｏｌ、３当量）を加えた。マイクロ波条件下に１２０℃で２０分間にわたり反応を実施した。
【０５２８】
反応混合物を合わせ、それに水（５０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を加えた。有機層を分離し、濃縮し、ＬｉＯＨ水溶液（１．０Ｎ、２０ｍＬ）とともに１０分間高撹拌し、次にＥｔＯＡｃで洗浄した（２０ｍＬで３回）。得られた水層を１０％クエン酸を用いてｐＨ約４から５に調節し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（２０ｍＬで３回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、脱水し、濃縮して、中間体９Ｃを得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋：計算値：３８６．３、実測値：３８６．２。
【０５２９】
実施例４６
【０５３０】
【化１２０】
2014520866.tif 000136
（Ｒ）−４−（８−アミノ−３−（１−プロピオニルピペリジン−３−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド
（Ｒ）−４−（８−アミノ−３−（ピペリジン−３−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド（中間体９ｂ、５０ｍｇ、０．１２１ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（６０μＬ、０．１２１ｍｍｏｌ）およびプロピオン酸（８．９６ｍｇ、０．１２１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（６．３ｍＬ）中溶液にＨＡＴＵ（４１．４ｍｇ、０．１０９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で１時間撹拌した。混合物を５％重炭酸ナトリウム水溶液、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。残留物を、分取ＨＰＬＣによって精製した。生成物を含む分画を回収し、減量して乾固させて、（Ｒ）−４−（８−アミノ−３−（１−プロピオニルピペリジン−３−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド３４ｍｇ（収率５９．９％）を得た。データ：ＵＰＬＣ（Ｃ）Ｒｔ：１．４６分；ｍ／ｚ４７０．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５３１】
実施例４７
【０５３２】
【化１２１】
2014520866.tif 000137
（Ｒ）−３−（８−アミノ−１−（４−（ピリジン−２−イルカルバモイル）フェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボン酸エチル
（Ｒ）−４−（８−アミノ−３−（ピペリジン−３−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド（中間体９ｂ、３５ｍｇ、８５μｍｏｌ）、トリエチルアミン（３５μＬ、０．２５４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍＬ）中溶液に、クロルギ酸エチル（９．１９ｍｇ、８．１３μＬ、８５μｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で１時間撹拌した。混合物を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣによって精製した。生成物を含む分画を回収し、減量して乾固させて、（Ｒ）−３−（８−アミノ−１−（４−（ピリジン−２−イルカルバモイル）−フェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボン酸エチル１４．１ｍｇ（収率３４．３％）を得た。データ：ＵＰＬＣ（Ｃ）Ｒｔ：１．８４分；ｍ／ｚ４８６．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５３３】
実施例４８
【０５３４】
【化１２２】
2014520866.tif 000138
（Ｒ）−３−（８−アミノ−１−（４−（ピリジン−２−イルカルバモイル）フェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）−Ｎ−エチルピペリジン−１−カルボキサミド
（Ｒ）−４−（８−アミノ−３−（ピペリジン−３−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド（中間体９ｂ、３５ｍｇ、８５μｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）中溶液にエチルイソシアネート（６．０２ｍｇ、４．８６μＬ、８５μｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を減圧下に濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣによって精製した。生成物を含む分画を回収し、減量して乾固させて、（Ｒ）−３−（８−アミノ−１−（４−（ピリジン−２−イルカルバモイル）フェニル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）−Ｎ−エチルピペリジン−１−カルボキサミド２１．５ｍｇを得た。データ：ＵＰＬＣ（Ｃ）Ｒｔ：１．４９分；ｍ／ｚ４８５．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５３５】
実施例４９
【０５３６】
【化１２３】
2014520866.tif 000139
（Ｒ）−４−（８−アミノ−３−（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−３−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド
（Ｒ）−４−（８−アミノ−３−（ピペリジン−３−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド（中間体９ｂ、３０ｍｇ、７３μｍｏｌ）、トリエチルアミン（２０μＬ、０．１４５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍＬ）中溶液に、メタンスルホニルクロライド（７．４８ｍｇ、５．０５μＬ、６５μｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃から室温で２時間撹拌した。混合物を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。残留物を、によって精製し分取ＨＰＬＣ．生成物を含む分画を回収し、減量して乾固させて、（Ｒ）−４−（８−アミノ−３−（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−３−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド１０．５ｍｇ（収率２９．４％）を得た。。データ：ＵＰＬＣ（Ｃ）Ｒｔ：１．５０分；ｍ／ｚ４９１．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５３７】
実施例４６から４９について記載の方法に従って、下記の実施例を合成した。
【０５３８】
【表１１】
2014520866.tif 000140
2014520866.tif 000141
2014520866.tif 000142
2014520866.tif 000143
2014520866.tif 000144
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2014520866.tif 000146
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2014520866.tif 000151
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2014520866.tif 000153
2014520866.tif 000154
中間体１０
【０５３９】
【化１２４】
2014520866.tif 000155
（Ｒ）−４−（８−アミノ−３−（ピロリジン−３−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド
（Ｒ）−１−Ｃｂｚ−ピロリジン−３−カルボン酸から、中間体８について記載のものと類似の方法で、この中間体を製造して、（Ｒ）−３−（８−アミノ−１−ブロモイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルを得た。次に、Ｎ−（ピリジン−２−イル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミドとの反応および３３％ＨＢｒ／ＨＯＡｃによる脱保護を、中間体９について記載の方法に従って行って、標題化合物を得た（１．４９ｇ、９９％）。
【０５４０】
実施例１２４
【０５４１】
【化１２５】
2014520866.tif 000156
（Ｒ）−４−（８−アミノ−３−（１−（４−（ジメチルアミノ）ブタノイル）ピロリジン−３−イルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド
中間体１０および４−ジメチルアミノ酪酸塩酸塩から、実施例４６に記載のものと類似の方法でこの化合物を製造して、標題化合物を得た（１７．６ｍｇ、３７．４％）。データ：ＵＰＬＣ（Ｃ）Ｒｔ：０．８８分；ｍ／ｚ５１３．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５４２】
実施例１２４について記載の方法に従って、下記の実施例を合成した。
【０５４３】
【表１２】
2014520866.tif 000157
中間体１１
【０５４４】
【化１２６】
2014520866.tif 000158
４−（８−アミノ−３−（ピペリジン−４−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド
１−［（ベンジルオキシ）カルボニル］ピペリジン−４−カルボン酸から、中間体８について記載のものと類似の方法で、この中間体を製造して、４−（８−アミノ−１−ブロモイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルを得た。次に、中間体９について記載の方法に従ったＮ−（ピリジン−２−イル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミドとの反応および３３％ＨＢｒ／ＨＯＡｃによる脱保護によって、標題化合物を得た（３１４ｍｇ、９５％）。
【０５４５】
実施例１２９
【０５４６】
【化１２７】
2014520866.tif 000159
４−（８−アミノ−３−（１−イソブチリルピペリジン−４−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド
中間体１１およびイソ酪酸から、実施例４６に記載のものと類似の方法でこの化合物を製造して、標題化合物を得た（２０ｍｇ、５３．４％）。データ：ＵＰＬＣ（Ｃ）Ｒｔ：１．４８分；ｍ／ｚ４８４．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５４７】
中間体１２
【０５４８】
【化１２８】
2014520866.tif 000160
４−（８−アミノ−３−（１−アミノプロパン−２−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド
Ｃｂｚ−ＤＬ−３−アミノイソ酪酸から、中間体８について記載のものと類似の方法で、この中間体を製造して、ベンジル２−（８−アミノ−１−ブロモイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）プロピルカーバメートを得た。次に、中間体９について記載の方法に従った４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド（中間体Ｄ）との反応および３３％ＨＢｒ／ＨＯＡｃによる脱保護によって、標題化合物（１３０ｍｇ、８４％）を得た。
【０５４９】
実施例１３０
【０５５０】
【化１２９】
2014520866.tif 000161
４−（８−アミノ−３−（１−プロピオンアミドプロパン−２−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド
中間体１２およびプロピオン酸から、実施例４６に記載のものと類似の方法でこの化合物を製造して、標題化合物を得た（２１．３ｍｇ、６３．２％）。データ：ＵＰＬＣ（Ｅ）Ｒｔ：２．３６分；ｍ／ｚ５１２．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５５１】
実施例１３０について記載の方法に従って、下記の実施例を合成した。
【０５５２】
【表１３】
2014520866.tif 000162
実施例１３３
【０５５３】
【化１３０】
2014520866.tif 000163
（Ｒ）−４−（８−アミノ−３−（１−ベンジルピペリジン−３−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド
中間体９（３０ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）をエタン−１，２−ジオール（３ｍＬ）に溶かし、それにベンズアルデヒド（２４ｍｇ、０．２１９ｍｍｏｌ）およびＮａＣＮＢＨ３（１５ｍｇ、０．２１９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で１２時間撹拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し（３回）。有機相を脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣによって精製した。生成物を含む分画を回収し、凍結乾燥して、（Ｒ）−４−（８−アミノ−３−（１−ベンジルピペリジン−３−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミドを得た（１０ｍｇ、収率２８％）。データ：ＵＰＬＣ（Ｆ）Ｒｔ：１．８１分；ｍ／ｚ５０４．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５５４】
実施例１３３について記載の方法に従って、下記の実施例を合成した。
【０５５５】
【表１４】
2014520866.tif 000164
2014520866.tif 000165
中間体１３
【０５５６】
【化１３１】
2014520866.tif 000166
４−（８−アミノ−３−（７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イルベンズアミド
７−（ベンジルオキシカルボニル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸（Ｏｔａｎｉ，  Ｙ．  ｅｔ．ａｌ．，  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ６２（２００６）１１６３５に記載の方法に従って製造）から、中間体８について記載のものと類似の方法で、この中間体を製造して、２−（８−アミノ−１−ブロモイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−カルボン酸ベンジルを得た。次に、中間体９について記載の方法に従ったＮ−（ピリジン−２−イル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミドとの反応および３３％ＨＢｒ／ＨＯＡｃによる脱保護によって、標題化合物を得た（２２０ｍｇ、５１．７％）。
【０５５７】
中間体１３を用い、実施例４６について記載の方法に従って、下記の実施例を合成した。
【０５５８】
【表１５】
2014520866.tif 000167
中間体１４
【０５５９】
【化１３２】
2014520866.tif 000168
６−（ベンジルオキシカルボニル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−１−カルボン酸
（ａ）４−（２−メトキシ−２−オキソエチリデン）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル
４−オキソピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（４．２２ｇ、１８．０９ｍｍｏｌ）のトルエン（脱水）（１６ｍＬ）中溶液に、ホスホノ酢酸トリメチル（１．５当量）およびＤＩＰＥＡ（１．５当量）を加えた。反応混合物を加熱還流し、１７時間撹拌した。反応液を冷却して室温とし、減圧下に濃縮した。Ｅｔ２Ｏを加えたところ、白色沈殿が生成し、濾過した。残留物をＥｔ２Ｏで洗浄した。濾液Ｅｔ２Ｏを留去して、粗生成物５．５ｇを橙赤色油状物として得て、それをシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン１／５から１／３）を用いて精製して、４−（２−メトキシ−２−オキソエチリデン）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル４．５ｇ（８６％）を得た。
【０５６０】
（ｂ）６−アザスピロ［２．５］オクタン−１，６−ジカルボン酸６−ベンジル１−メチル
ヨウ化トリメチルスルホキソニウム（６１６１ｍｇ、２８．０ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（脱水）（４５ｍＬ）中溶液を撹拌しながらそれに、カリウムｔ−ブトキシド（３１４１ｍｇ、２８．０ｍｍｏｌ）を１回で加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。次に、４−（２−メトキシ−２−オキソエチリデン）ピペリジン−１−カルボキシレート（４５００ｍｇ、１５．５５ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（脱水）（１２ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で２０時間撹拌し、冷却して０℃とし、冷却したＮＨ４Ｃｌ溶液（５０ｍＬ）にゆっくり加え、Ｅｔ２Ｏで抽出した。合わせたエーテル層を水およびブラインで洗浄し、脱水し（Ｍｇ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下に濃縮した。生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン＝１／４から１／２体積％）を用いて精製して、６−アザスピロ［２．５］オクタン−１，６−ジカルボン酸６−ベンジル１−メチル３．７ｇ（５５％）を得た。
【０５６１】
（ｃ）６−（ベンジルオキシカルボニル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−１−カルボン酸
ＴＨＦ（８．５７ｍＬ）中の６−アザスピロ［２．５］オクタン−１，６−ジカルボン酸６−ベンジル１−メチル（２．６ｇ、８．５７ｍｍｏｌ）に、ＬｉＯＨ溶液（２Ｎ、８．５７ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で１７時間撹拌した。反応液を水（１０ｍＬ）で希釈し、エーテルで洗浄した。６Ｎ  ＨＣｌで水層をｐＨ３から４の酸性とし、エーテルで抽出した（２回）。合わせたエーテル抽出液を水およびブラインで洗浄し、脱水し（Ｍｇ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下に濃縮して、６−（ベンジルオキシカルボニル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−１−カルボン酸２．５ｇ（９９％）を得た。
【０５６２】
中間体１５
【０５６３】
【化１３３】
2014520866.tif 000169
４−（８−アミノ−３−（６−アザスピロ［２，５］オクタン−１−イル）イミダゾ［１，５−ａ］アザスピロ−１−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド
６−（ベンジルオキシカルボニル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−１−カルボン酸（中間体１４）から、中間体８と類似の方法で、これらの中間体を製造し、次にキラル分離（ＩＡカラム；溶離液：ヘプタン／ＤＣＭ／ＩＰＡ（７５／１５／１０体積％）、定組成、２５分）を行って、１−（８−アミノ−１−ブロモイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−カルボン酸ベンジルの純粋な立体異性体１および２を得た。次に、中間体９について記載の方法に従ったＮ−（ピリジン−２−イル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミドとの反応および３３％ＨＢｒ／ＨＯＡｃによる脱保護によって、標題化合物の立体異性体１（６８２ｍｇ、８３％）および立体異性体２（５５０ｍｇ、９８％）をそれぞれ得た。
【０５６４】
中間体１５を用い、実施例４６について記載の方法に従って、下記の実施例を合成した。
【０５６５】
【表１６】
2014520866.tif 000170
中間体１６
【０５６６】
【化１３４】
2014520866.tif 000171
４−（８−アミノ−３−（（シス−３−アミノシクロヘキシルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルベンズアミド
市販のシス−３−（８−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）シクロヘキサンカルボン酸から、中間体８について記載のものと類似の方法で、この中間体を製造して、ベンジル（シス）−３−（８−アミノ−１−ブロモイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）シクロヘキシル−カーバメートを得た。次に、中間体９に記載の方法に従った４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド（中間体Ｄ）との反応および３３％ＨＢｒ／ＨＯＡｃによる脱保護によって、標題化合物を得た（５７７ｍｇ、８５．９％）。
【０５６７】
実施例４６から４９について記載の方法に従って、下記の実施例を合成した。
【０５６８】
【表１７】
2014520866.tif 000172
2014520866.tif 000173
中間体１７
【０５６９】
【化１３５】
2014520866.tif 000174
４−（８−アミノ−３−（（トランス）−３−アミノシクロヘキシル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド
市販のトランス−３−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）シクロヘキサンカルボン酸から、中間体８について記載のものと類似の方法で、この中間体を製造して、ベンジル（トランス）−３−（８−アミノ−１−ブロモイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）シクロヘキシルカーバメートを得た。次に、中間体９について記載の方法に従った４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド（中間体Ｄ）との反応および３３％ＨＢｒ／ＨＯＡｃによる脱保護によって、標題化合物（５３０ｍｇ、７０．９％）を得た。
【０５７０】
実施例４６から４９について記載の方法に従って、下記の実施例を合成した。
【０５７１】
【表１８】
2014520866.tif 000175
2014520866.tif 000176
中間体１８
【０５７２】
【化１３６】
2014520866.tif 000177
４−（８−アミノ−３−（チオモルホリン−２−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチルピリジン−２−イル）ベンズアミドチオモルホリン−２，４−ジカルボン酸４−ｔｅｒｔ−ブチルエステルから、中間体８について記載のものと類似の方法で、これらの中間体を製造し、次にキラル分離（ＩＡカラム；溶離液：ヘプタン／ＤＣＭ／ＩＰＡ（７５／１５／１０体積％）、定組成、２５分）を行って、２−（８−アミノ−１−ブロモイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）チオモルホリン−４−カルボン酸ベンジルの立体異性体１および２を得た。次に、中間体９について記載の方法に従った４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド（中間体Ｄ）との反応および６０℃でのＴＦＡによる脱保護によって、標題化合物の立体異性体１（３６．５ｍｇ、４６．３％）および立体異性体２（３７．４ｍｇ、４７．４％）を得た。
【０５７３】
中間体１８Ｂ
【０５７４】
【化１３７】
2014520866.tif 000178
（ａ）２−（８−クロロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）チオモルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル・１，１−ジオキシド
ＤＣＭ（５０ｍＬ）に溶かした２−（８−クロロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）チオモルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．５ｇ、７．０５ｍｍｏｌ）に、３−クロロ過安息香酸（２．６７ｇ、１５．５０ｍｍｏｌ）を加え、１時間撹拌した。生成物の生成をＬＣＭＳによって確認した。完了した時点で、飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）を混合物に加え、ＤＣＭで抽出した（８０ｍＬで３回）。合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過した。濾液を濃縮して乾固させて、粗２−（８−クロロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）チオモルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル・１，１−ジオキシド（３．０５ｇ）を得た。［Ｍ＋Ｈ］＋：３８７．０；Ｒｔ＝２．３１６分、方法Ｍ）。
【０５７５】
（ｂ）２−（１−ブロモ−８−クロロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）チオモルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル・１，１−ジオキシド
２−（８−クロロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）チオモルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル・１，１−ジオキシド（２．７ｇ、６．９８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３０ｍＬ）に溶かし、冷却して０℃とした。ＤＭＦ２ｍＬに溶かした１−ブロモピロリジン−２，５−ジオン（１．４９１ｇ、８．３８ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、室温で１時間撹拌した。完了したら、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（８０ｍＬ）で反応停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した（１００ｍＬで３回）。合わせた有機相を飽和ＮａＣｌで洗浄し（１００ｍＬで３回）、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。混合物を濾過し、濾液を濃縮して乾固させて、標題化合物（３．４ｇ）を得て、それをそれ以上精製せずに用いた。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋：４６４．９；Ｒｔ＝２．５３分、運転３．５分、方法Ｍ）。
【０５７６】
（ｃ）２−（１−ブロモ−８−（２，４−ジメトキシベンジルアミノ）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）チオモルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル・１，１−ジオキシド
２−（１−ブロモ−８−クロロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）チオモルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル・１，１−ジオキシド（３．０ｇ、６．４４ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（６０ｍＬ）に溶かした。（２，４−ジメトキシフェニル）メタンアミン（３．３９ｍＬ、２２．５４ｍｍｏｌ）およびＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（２．９１ｇ、２２．５４ｍｍｏｌ）を混合物に加え、終夜撹拌した。反応混合物を濃縮し、シリカゲルでのクロマトグラフィー（５０％から７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、標題化合物（２．８２ｇ）を黄色固体として得た。［Ｍ＋Ｈ］＋：５９６．０；Ｒｔ＝２．１５分、３．５分、方法Ｍ）。
【０５７７】
中間体１８Ｃ
【０５７８】
【化１３８】
2014520866.tif 000179
（Ｒ）−２−（１−ブロモ−８−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピペラジン−１，４−ジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル
（ａ）（Ｒ）−２−（（（３−クロロピラジン−２−イル）メチル）カルバモイル）ピペラジン−１，４−シ゛カルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル
（Ｒ）−１，４−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−２−カルボン酸（２．３ｇ、６．９７ｍｍｏｌ）および（３−クロロピラジン−２−イル）メタンアミンＨＣｌ塩（１ｇ、６．９７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ  １００ｍＬに溶かした。反応混合物に、Ｅｔ３Ｎ（４．５ｇ、３４．８ｍｍｏｌ）を加え、次にＨＡＴＵ（３．１８ｇ、８．３６ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくり加えた。粗取得物を窒素気流下に室温で１日間撹拌した。粗取得物を室温にて飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）で反応停止し、ＥｔＯＡｃで希釈した（１５０ｍＬで２回）。有機層を水（２００ｍＬ）、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒留去した。２０％から５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるシリカゲルでの精製によって、標題化合物を得た（２．４ｇ、７６％）。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｎａ］＋：４７８．２、Ｒｔ＝２．１０分、３．５分、方法Ｍ）。
【０５７９】
（ｂ）（Ｒ）−２−（８−クロロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピペラジン−１，４−ジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル
ＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）に溶かした（（Ｒ）−２−（（（３−クロロピラジン−２−イル）メチル）カルバモイル）ピペラジン−１，４−ジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２．５ｇ、５．４８ｍｍｏｌ）に、ＰＯＣｌ３（１．７５ｍＬ、１９．１９ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ  １ｍＬを０℃でゆっくり加え、室温で１Ｏ．Ｎ経過させた。反応液を氷浴で冷却し、氷浴で冷却した破砕氷およびＮＨ４ＯＨ水溶液（６０ｍＬ）の混合物にゆっくり加えた。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（５０ｍＬで３回）、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮して、（Ｒ）−２−（８−クロロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピペラジン−１，４−ジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２．１ｇ）を得て、それをそれ以上精製せずに次の段階に用いた。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋：４３８．２；Ｒｔ＝２．２５分、３．５分、方法Ｍ）。
【０５８０】
（ｃ）（Ｒ）−２−（１−ブロモ−８−クロロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピペラジン−１，４−ジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル
ＤＭＦ  ５０ｍＬ中の（Ｒ）−２−（８−クロロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピペラジン−１，４−ジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１．５ｇ、３．４３ｍｍｏｌ）に０℃で、ＮＢＳ（０．６２ｇ、３．４３ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。１Ｍ  Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（水）溶液（２０ｍＬ）で反応停止し、ＥｔＯＡｃで抽出し（２５ｍＬで３回）、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮して乾固させて、生成物（２Ｒ，５Ｒ）−２−（１−ブロモ−８−クロロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）−５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．１６ｇ、６６％）を得た。精製せずに次の段階で用いた。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｎａ］＋：５７０．０；Ｒｔ＝２．３７分、３．５分、方法Ｍ）。
【０５８１】
（ｄ）（Ｒ）−２−（１−ブロモ−８−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピペラジン−１，４−ジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル
（Ｒ）−２−（１−ブロモ−８−クロロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピペラジン−１，４−ジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１．２ｇ、２．３２ｍｍｏｌ）、（２，４−ジメトキシフェニル）メタンアミン（１．３６ｇ、８．１３ｍｍｏｌ）およびＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（１．１ｇ、８．１３ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン２０ｍＬに溶かし、室温で終夜撹拌した。反応液を減圧下に濃縮し、残留物について、３％から６％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーを行って、（Ｒ）−２−（１−ブロモ−８−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピペラジン−１，４−ジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１．２６ｇ、８４％）を得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ−Ｂｏｃ］＋：６４６．８、Ｒｔ＝２．１８分、３．５分、方法Ｍ）。
【０５８２】
実施例１７２
【０５８３】
【化１３９】
2014520866.tif 000180
４−（８−アミノ−３−（４−プロピオニルチオモルホリン−２−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド
中間体１８ｂおよびプロピオン酸から、実施例４６と類似の方法で、この化合物を製造して、標題化合物を得た（２．９ｍｇ、７％）。データ：ＵＰＬＣ（Ｅ）Ｒｔ：２．４３分；ｍ／ｚ５５６．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５８４】
中間体１９
【０５８５】
【化１４０】
2014520866.tif 000181
４−（８−アミノ−３−（モルホリン−２−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）−ピリジン−２−イル）ベンズアミド
モルホリン−２−カルボン酸から中間体８と類似の方法で、これらの中間体を製造した。キラル分離（ＩＡカラム；溶離液：ヘプタン／ＤＣＭ／ＩＰＡ（８５／１５／１０体積％）、定組成、２５分）によって、２−（８−アミノ−１−ブロモイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）モルホリン−４−カルボン酸ベンジルの立体異性体１および２を得た。次に、中間体９について記載の方法に従った４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド（中間体Ｄ）との反応および６０℃でのＴＦＡによる脱保護によって、標題の立体異性体１（１０７ｍｇ、６７．７％）および立体異性体２（３１７．５ｍｇ、９５％）を得た。
【０５８６】
中間体１９Ｂ
【０５８７】
【化１４１】
2014520866.tif 000182
（ａ）（Ｒ）−２−（２−（（３−クロロピラジン−２−イルアミノ）アセチル）モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
（３−クロロピラジン−２−イル）メタンアミン塩酸塩（７．７９ｇ、４３．２ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）モルホリン−２−カルボン酸（１０ｇ、４３．２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２００ｍＬ）に溶かした。反応混合物に、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（１６．７７ｇ、１３０ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（２４．６６ｇ、６４．９ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。混合物を窒素雰囲気下に室温で終夜撹拌した。完了したら、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（１５０ｍＬ）で反応停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２００ｍＬで３回）。合わせた有機相を飽和ＮａＣｌで洗浄し（２００ｍＬで３回）、次に無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。混合物を濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲル（３０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）で精製して、（Ｒ）−２−（２−（（３−クロロピラジン−２−イル）アミノ）アセチル）モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１３．１ｇ）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｎａ］＋：３７９．００；Ｒｔ＝１．０９分、２．０分、方法Ｐ）。
【０５８８】
（ｂ）（Ｒ）−２−（８−クロロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
（Ｒ）−２−（２−（（３−クロロピラジン−２−イル）アミノ）アセチル）モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５．０ｇ、１４．０ｍｍｏｌ）をアセトニトリルおよびＤＭＦの１：１混合物（５０ｍＬ）に溶かした。三塩化リン（４．４８ｍＬ、４９．０ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくり加えた。反応混合物を窒素気流下に３５℃で４５分間撹拌した。完了したら、反応混合物を冷却して０℃とし、氷浴で冷却した３０％水酸化アンモニウム溶液（１００ｍＬ）にゆっくり加えた。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（１００ｍＬで３回）、合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過した。有機濾液を溶媒留去して乾固させ、シリカゲル（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、標題化合物を得た（３．２８ｇ）。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋：３３９．０；Ｒｔ＝１．８９分、方法Ｏ）。
【０５８９】
（ｃ）（Ｒ）−２−（１−ブロモ−８−クロロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
（Ｒ）−２−（８−クロロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．３ｇ、３．８４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶かし、冷却して０℃とした。ＤＭＦ２ｍＬに溶かした１−ブロモピロリジン−２，５−ジオン（０．８２０ｇ、４．６０ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）で反応停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した（５０ｍＬで３回）。合わせた有機相を飽和ＮａＣｌ（５０ｍＬで３回）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。混合物を濾過し、濾液を濃縮して乾固させて、標題化合物（１．４２ｇ）を粗生成物として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋：４１８．８１；Ｒｔ＝２．１４分、方法Ｏ）。
【０５９０】
（ｄ）（Ｒ）−２−（１−ブロモ−８−（２，４−ジメトキシベンジルアミノイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
（Ｒ）−２−（１−ブロモ−８−クロロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．２ｇ、２．８７ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）に溶かした。（２，４−ジメトキシフェニル）メタンアミン（１．５ｍＬ、１０．０６ｍｍｏｌ）およびＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（１．７１ｍＬ、１０．１ｍｍｏｌ）を混合物に加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物を濃縮し、シリカゲル（５０％から７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、標題化合物（１．４９ｇ）を黄色固体として得た。［Ｍ＋Ｈ］＋：５４９．９２；Ｒｔ＝１．９２分、方法Ｏ）。
【０５９１】
中間体１９Ｃ
【０５９２】
【化１４２】
2014520866.tif 000183
（２Ｒ，５Ｓ）−２−（１−ブロモ−８−（（２．４−ジメトキシベンジルアミノ）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）−５−メチルモルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
（ａ）（（２Ｒ，５Ｓ）−４−（４−メトキシベンジル）−５−メチルモルホリン−２−イル）メタノール
（Ｓ）−２−（（４−メトキシベンジル）アミノ）プロパン−１−オール（５ｇ、２５．６ｍｍｏｌ）をトルエン１００ｍＬに溶かし、（Ｓ）−（＋）−エピクロルヒドリン（２．７２ｇ、２５．６ｍｍｏｌ）を加え、次に３０分間かけて過塩素酸リチウム（２．８４ｇ、３０．８７ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。得られた反応混合物を室温で４８時間撹拌した。中溶液ナトリウムメトキシド（ＣＨ３ＯＨ中２５重量％、２５ｍＬ）を加え、混合物を３日間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１００ｍＬ）を加え、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した（１００ｍＬで３回）。合わせた有機相をブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒留去して粗生成物を得て、それを２０％から５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た（５．４ｇ）。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋：２５２．２、Ｒｔ＝０．８３９分、３．５分、方法Ｍ）。
【０５９３】
（ｂ）（２Ｒ，５Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−５−メチルモルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
（（２Ｒ，５Ｓ）−４−（４−メトキシベンジル）−５−メチルモルホリン−２−イル）メタノール（１５０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２．５ｍＬ）中溶液に、Ｂｏｃ２Ｏ（１９３ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）、１−メチル−１，４−シクロヘキサジエン／ＢＨＴ（２２４ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ  ２０ｍｇを加えた。反応液をＮ２下に３時間加熱還流し、室温で終夜経過させた。反応混合物を濾過し、濾液をペトローレン／酢酸エチルで溶離を行うシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た（１１０ｍｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝４．２１（ｓ、１Ｈ）、３．９５−４．０７（ｍ、１Ｈ）、３．４１−３．６６（ｍ、５Ｈ）、２．６５−２．９３（ｍ、１Ｈ）、１．４０（ｓ、９Ｈ）、１．１５（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）。
【０５９４】
（ｃ）（２Ｒ，５Ｓ）−２−（（（３−クロロピラジン−２−イル）メチル）カルバモイル）−５−メチルモルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
氷浴に入れた（２Ｒ，５Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−５−メチルモルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．９ｇ、８．２３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）中溶液に、ＴＥＭＰＯ（０．２５７ｇ、１．６５ｍｍｏｌ）およびＰｈＩ（ＯＡｃ）２（５．３ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を環境温度で２４時間撹拌し、ＭｅＯＨで反応停止し、減圧下に濃縮した。粗生成物（２Ｒ，５Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−メチルモルホリン−２−カルボン酸をＤＣＭ  ２０ｍＬに取り、ＨＡＴＵ（３．７５ｇ、８．２３ｍｍｏｌ）を加え、反応液を２０から２５℃で１時間撹拌した。その混合物に、ＴＥＡ（３．３２ｇ、３２．８７ｍｍｏｌ）およびＣ−（３−クロロ−ピラジン−２−イル）−メチルアミン塩酸塩（２ｇ、８．２３ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を２５℃で２時間撹拌し、反応液をＤＣＭおよびＨ２Ｏで希釈し、有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水した。粗生成物を、石油エーテル／ＥｔＯＡｃで溶離を行うシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た（２．４２ｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝８．４９（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．３２（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７８（ｂｒ、１Ｈ）、４．６６−４．８０（ｍ、２Ｈ）、３．９５~４．２１（ｍ、３Ｈ）、３．７０−３．８８（ｍ、２Ｈ）、２．９０~３．０１（ｍ、１Ｈ）、１．４６（ｓ、１１）、１．２４（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）。
【０５９５】
（ｄ）（２Ｒ，５Ｓ）−２−（１−ブロモ−８−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル−５−メチルモルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
中間体９Ｂ段階ｂからｄと類似の手順を用いて、２−（（（３−クロロピラジン−２−イル）メチル）カルバモイル）−５−メチルモルホリン−４−カルボキシレート（１５０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を標題化合物に変換した（４１０ｍｇ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｍ／Ｚ（Ｍ＋１）５６２．１（Ｍ＋３）５６４．１。
【０５９６】
中間体１９Ｄ
【０５９７】
【化１４３】
2014520866.tif 000184
（ａ）（Ｓ）−２−（ベンジルアミノ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）プロパン酸メチル
ＤＣＭ  １００ｍＬ中の（Ｓ）−２−（ベンジルアミノ）−３−ヒドロキシプロパン酸メチル（５ｇ、２３．９ｍｍｏｌ）に、ＮＥｔ３（２．９ｇ、２８．７ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（０．１５ｇ、１．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を冷却して０℃とし、ＴＢＳ−Ｃｌ（６．９ｇ、２５．０９ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を昇温させて室温とし、終夜撹拌した。水（１００ｍＬ）およびＤＣＭ（１００ｍＬ）を加え、有機層を回収し、飽和ＮＨ４Ｃｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮して標題化合物を得て（１０．２ｇ）、それをそれ以上精製せずに用いた。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋：４４８．１３；Ｒｔ＝２．０１分（方法Ｏ）。
【０５９８】
（ｂ）（Ｒ）−２−（ベンジルアミノ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）プロパン−１−オール
ＴＨＦ  １００ｍＬ中の（Ｓ）−２−（ベンジルアミノ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）プロパン酸メチル（５ｇ、１１．１７ｍｍｏｌ）に、ＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）を加え、次に２．０Ｍ  ＬｉＢＨ４／ＴＨＦ（６．７ｍＬ）を加えた。反応液を室温で１６時間撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１００ｍＬ）をゆっくり加えることで反応停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した（１００ｍＬで３回）。有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、（Ｒ）−２−（ベンジルアミノ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）プロパン−１−オール（４．４ｇ）を得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋：４２２．２０；Ｒｔ＝１．２２分、方法Ｐ）。
【０５９９】
（ｃ）（（２Ｒ，５Ｒ）−４−ベンジル−５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）モルホリン−２−イル）メタノール
（Ｒ）−２−（ベンジルアミノ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）プロパン−１−オール（６ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）をトルエン１００ｍＬに溶かし、（Ｓ）−（＋）−エピクロルヒドリン（１．５８ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）を加え、次に過塩素酸リチウム（１．８２ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）を３０分間かけてゆっくり加えた。得られた混合物を室温で４８時間撹拌した。ナトリウムメトキシドの溶液（ＣＨ３ＯＨ中２５重量％）２５ｍＬを加え、混合物を３日間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１００ｍＬ）を加え、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した（１００ｍＬで３回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒留去して粗生成物を得て、それを２０％から５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題生成物を得た（２．６ｇ）。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋：４７６．１７、Ｒｔ＝１．１５分、方法Ｐ）。
【０６００】
（ｄ）（２Ｒ，５Ｒ）−５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）−２−（ヒドロキシメチル）モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
（（２Ｒ，５Ｒ）−４−ベンジル−５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）モルホリン−２−イル）メタノール（４ｇ、８．４１ｍｍｏｌ）を２０℃でＥｔＯＨ  １００ｍＬに溶かし、Ｂｏｃ２Ｏ（２．２ｇ、１０．０９ｍｍｏｌ）を加え、次にＥｔ３Ｎ（０．８６ｇ、８．４１ｍｍｏｌ）を加えた。反応液をＮ２で約１０分間脱気した。Ｐｄ（ＯＨ）２（１．２ｇ、１．６８ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、反応液を、約０．３１ＭＰａから約４５から５０ｐｓｉのＨ２下にパールの装置で２０時間振盪した。反応混合物をＮ２でパージし、セライト層で濾過し、その層をＥｔＯＨ（２００ｍＬ）で洗った。濾液を濃縮した。ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）を加え、溶液を水で洗浄し（１５０ｍＬで２回）、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。５％から２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離を行うシリカゲルでのカラム精製によって、標題化合物を得た（２．６ｇ）。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋：４８６．１１、Ｒｔ＝１．４３分、２分、方法Ｐ。
【０６０１】
（ｅ）（２Ｒ，５Ｒ）−２−（１−ブロモ−８−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）−５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
中間体１９Ｂ段階ｂからｄと類似の手順を用いて、（２Ｒ，５Ｒ）−５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）−２−（ヒドロキシメチル）−モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを標題化合物に変換した（０．５１６ｇ）。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋：８１８．３１、Ｒｔ＝１．２８分、方法Ｐ）。
【０６０２】
実施例４６から４９について記載の方法に従って、下記の実施例を合成した。
【０６０３】
【表１９】
2014520866.tif 000185
2014520866.tif 000186
中間体２０
【０６０４】
【化１４４】
2014520866.tif 000187
４−（８−アミノ−３−（（シス）−５−ヒドロキシピペリジン−３−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルベンズアミド
５−アセトキシ−１−（ベンジルオキシカルボニル）ピペリジン−３−カルボン酸から、中間体８について記載のものと類似の方法で、この中間体を製造して、３−アセトキシ−５−（８−アミノ−１−ブロモイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルを得た。次に、中間体９について記載の方法に従った４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド（中間体Ｄ）との反応および６０℃でのＴＦＡによる脱保護によって、標題化合物（１０５ｍｇ、５７．２％）を得た。
【０６０５】
実施例４６から４９について記載の方法に従って、下記の実施例を合成した。
【０６０６】
【表２０】
2014520866.tif 000188
中間体２１
【０６０７】
【化１４５】
2014520866.tif 000189
（Ｒ）−１−（ベンジルオキシカルボニル）アゼパン−３−カルボン酸
（ａ）３−（アリルアミノ）プロパン酸エチル
化合物アリルアミン（５０ｇ、０．８８ｍｏｌ）のメタノール（５００ｍＬ）中溶液にアクリル酸エチル（８８ｇ、０．８８ｍｏｌ）を滴下した。溶液を４０℃で５時間撹拌した。冷却して室温とした後、混合物を減圧下に濃縮して、粗生成物の３−（アリルアミノ）プロパン酸エチル（８７ｇ）を油状物として得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
【０６０８】
（ｂ）３−（アリル（ベンジルオキシカルボニル）アミノ）プロパン酸エチル
３−（アリルアミノ）プロパン酸エチル（８７ｇ、０．５５ｍｏｌ）およびＴＥＡ（１１０ｇ、１．１ｍｏｌ）の脱水ＤＣＭ（１．０Ｌ）中溶液に、Ｃｂｚ−Ｃｌ（９５ｇ、０．５６ｍｏｌ）を５℃で滴下した。得られた混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を水で洗浄し、脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲルＰＥ：ＥＡ＝１０：１体積％）によって精製して、３−（アリル（ベンジルオキシカルボニル）アミノ）プロパン酸エチル（１０５ｇ、収率６５％）。
【０６０９】
（ｃ）３−（アリル（ベンジルオキシカルボニル）アミノプロパン酸
３−（アリル（ベンジルオキシカルボニル）アミノ）プロパン酸エチル（１０５ｇ、０．３６ｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１．０Ｌ）中溶液に、水（５００ｍＬ）中のＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（４６ｇ、１．１ｍｏｌ）を加えた。その溶液を室温で終夜撹拌した。ＭｅＯＨを除去した。水層をｔ−ブチルメチルエーテルで抽出し、希ＨＣｌ水溶液で酸性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を脱水し、濾過し、濃縮して、３−（アリル（ベンジルオキシカルボニル）アミノ）プロパン酸（９２ｇ、収率９７％）を油状物として得た。
【０６１０】
（ｄ）（Ｒ）−ベンジルアリル（３−（４−ベンジル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−３−オキソプロピル）カーバメート
３−（アリル（ベンジルオキシカルボニル）アミノ）プロパン酸（２０ｇ、７６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２５ｇ、１９４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（８００ｍＬ）中溶液にＨＡＴＵ（３１ｇ、８２ｍｍｏｌ）を加えた。次に、（Ｒ）−４−ベンジルオキサゾリジン−２−オン（１４．８ｇ、８４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を水で洗浄し、脱水し、減圧下に濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルＰＥ：ＥＡ＝５：１）によって精製して、（Ｒ）−ベンジルアリル（３−（４−ベンジル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−３−オキソプロピル）カーバメート（２２ｇ、収率６９％）を得た。
【０６１１】
（ｅ）ベンジルアリル（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−４−ベンジル−２−オキソオキサゾリジン−３−カルボニル）ペント−４−エンイル）カーバメート
（Ｒ）−ベンジルアリル（３−（４−ベンジル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−３−オキソプロピル）カーバメート（５０ｇ、０．１２ｍｏｌ）のＴＨＦ（５００ｍＬ）中溶液に、ＮａＨＭＤＳのＴＨＦ溶液（１２０ｍＬ、０．１２ｍｏｌ）を−７８℃で滴下した。反応混合物を昇温させて−４０℃とし、１時間撹拌し、再冷却して−７８℃とし、ＴＨＦ（２００ｍＬ）中の臭化アリル（１４．５ｇ、０．１２ｍｏｌ）を滴下した。得られた溶液を昇温させて０℃とし、３時間撹拌した。ＮＨ４Ｃｌ水溶液で反応停止し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を水で洗浄し、脱水し、減圧下に濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルＰＥ：ＥＡ＝５：１）によって精製して、ベンジルアリル（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−４−ベンジル−２−オキソオキサゾリジン−３−カルボニル）ペント−４−エンイル）カーバメートを得た（２６ｇ、収率４７％）。
【０６１２】
（ｆ）（Ｒ、Ｚ）−３−（（Ｒ）−４−ベンジル−２−オキソオキサゾリジン−３−カルボニル）−２．３，４、７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−カルボン酸ベンジル
ベンジルアリル（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−４−ベンジル−２−オキソオキサゾリジン−３−カルボニル）ペント−４−エンイル）カーバメート（１８．５ｇ、４０ｍｍｏｌ）の脱気ＤＣＭ（２００ｍＬ）溶液に、グラブス第２世代触媒（１．７ｇ、２ｍｍｏｌ）の脱気ＤＣＭ溶液を滴下した。得られた混合物を４時間還流し、冷却して室温とし、減圧下に濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝５：１）によって精製して、（Ｒ，Ｚ）−３−（（Ｒ）−４−ベンジル−２−オキソオキサゾリジン−３−カルボニル）−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−カルボン酸ベンジル（１０．５ｇ、収率６０％）を得た。
【０６１３】
（ｇ）（Ｒ，Ｚ）−１−（ベンジルオキシカルボニル）−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピン−３−カルボン酸
（Ｒ，Ｚ）−３−（（Ｒ）−４−ベンジル−２−オキソオキサゾリジン−３−カルボニル）−２，３、４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−カルボン酸ベンジル（２１ｇ、４８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２００ｍＬ）中溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（６ｇ、１４３ｍｍｏｌ）の水（６０ｍＬ）中溶液を加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を減圧下に濃縮した。残留物を水に溶かし、メチルｔ−ブチルエーテルで抽出した。水層をＨＣｌ水溶液によって酸性とした。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を脱水し、濃縮して粗（Ｒ，Ｚ）−１−（ベンジルオキシカルボニル）−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピン−３−カルボン酸を得た（１２ｇ、収率９０％）。
【０６１４】
（ｈ）（Ｒ）−アゼパン−３−カルボン酸
（Ｒ，Ｚ）−１−（ベンジルオキシカルボニル）−２，３、４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピン−３−カルボン酸（１２ｇ、４４ｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１２０ｍｍｏｌ）中溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（１．２ｇ）を加えた。混合物をＨ２風船下に室温で５時間撹拌し、濾過した。濾液を濃縮して、（Ｒ）−アゼパン−３−カルボン酸を得た（５．３ｇ、収率８５％）。
【０６１５】
（ｉ）（Ｒ）−１−（ベンジルオキシカルボニルアゼパン−３−カルボン酸
（Ｒ）−アゼパン−３−カルボン酸（５．１ｇ、３６ｍｍｏｌ）のＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）中溶液に、Ｃｂｚ−Ｃｌ（６．１ｇ、３６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液を０℃で滴下した。得られた溶液を室温で３時間撹拌した。溶液をＨＣｌ水溶液で中和した。ＴＨＦおよびほとんどの水を減圧下に除去した。残留物水層を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を脱水し、濾過し、濃縮して、（Ｒ）−１−（ベンジルオキシカルボニル）アゼパン−３−カルボン酸を得た（５．８ｇ、収率５９％）。
【０６１６】
中間体２２
【０６１７】
【化１４６】
2014520866.tif 000190
（Ｒ）−４−（８−アミノ−３−（アゼパン−３−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（４−シクロプロピルピリジン−２−イルベンズアミド
（Ｒ）−１−（ベンジルオキシカルボニル）アゼパン−３−カルボン酸（中間体２１）から、中間体８について記載のものと同様の方法で、この中間体を製造して、（Ｒ）−３−（８−アミノ−１−ブロモイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）アゼパン−１−カルボン酸ベンジルを得た。次に、中間体９について記載の方法に従ったＮ−（４−シクロプロピルピリジン−２−イル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミド（中間体Ｔ）との反応および３３％ＨＢｒ／ＨＯＡｃによる脱保護によって、標題化合物（６００ｍｇ、９７％）を得た。
【０６１８】
中間体２３ａおよび２３ｂ
【０６１９】
【化１４７】
2014520866.tif 000191
（シス）−１−（ベンジルオキシカルボニル）−６−メチルピペリジン−３−カルボン酸および（トランス）−１−（ベンジルオキシカルボニル）−６−メチルピペリジン−３−カルボン酸
（ａ）６−メチルピペリジン−３−カルボン酸メチル塩酸塩
市販の６−メチルニコチン酸メチル（１００ｇ、０．６６ｍｏｌ）のメタノール（１５００ｍＬ）および濃ＨＣｌ（６５ｇ）中溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（２０ｇ）を加えた。得られた溶液を加熱して７５℃として、約０．３８ＭＰａ（５５ｐｓｉ）の水素下に終夜経過させた。混合物を冷却して室温とし、濾過した。濾液を減圧下に濃縮して、６−メチルピペリジン−３−カルボン酸メ塩酸塩を得た（１３２ｇ、収率１００％）。
【０６２０】
（ｂ）（シス）−６−メチルピペリジン−１，３−ジカルボン酸１−ベンジル３−メチルおよび（トランス）−６−メチルピペリジン−１．３−ジカルボン酸１−ベンジル３−メチル
６−メチルピペリジン−３−カルボン酸メチル塩酸塩（１３２ｇ、０．６８２ｍｏｌ）のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（１：１、１７００ｍＬ）中溶液にＮａＨＣＯ３（１４３ｇ、１．７１ｍｏｌ）を加えた。ｐＨ８から９を維持しながら、Ｃｂｚ−Ｃｌ（１７４ｇ、１．０２３ｍｏｌ）を少量ずつ加えた。得られた混合物を室温で１２時間撹拌した。混合物を減圧下に濃縮し、酢酸エチルで抽出し、脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝５０：１体積％）によって２回分離して、（シス）−６−メチルピペリジン−１，３−ジカルボン酸１−ベンジル３−メチル（４９ｇ、収率２４．７％）および（トランス）−ピペリジン−１，３−ジカルボン酸１−ベンジル３−メチル６−メチル（２５ｇ、１２．６％）をそれぞれ得た。
【０６２１】
（ｃ）（シス）−１−（ベンジルオキシカルボニル）−６−メチルピペリジン−３−カルボン酸
（シス）−６−メチルピペリジン−１，３−ジカルボン酸１−ベンジル３−メチル（４９ｇ、０．１７ｍｏｌ）のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（１：１、５００ｍＬ）中溶液に、ＬｉＯＨ・２Ｈ２Ｏ（１５ｇ、０．３４ｍｏｌ）を少量ずつ加えた。得られた溶液を室温で終夜撹拌した。混合物を濃縮してＴＨＦを除去し、酢酸エチルで抽出し、クエン酸・１水和物でｐＨ５から６の酸性とし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、（シス）−１−（ベンジルオキシカルボニル）−６−メチルピペリジン−３−カルボン酸を得た（３９ｇ、収率８５％）。
【０６２２】
（ｄ）（トランス）−１−（ベンジルオキシカルボニル）−６−メチルピペリジン−３−カルボン酸
相当するシス−異性体について記載の方法に従って、（トランス）−６−メチルピペリジン−１，３−ジカルボン酸１−ベンジル３−メチルから、標題化合物を定量的収率で得た。
【０６２３】
中間体２３Ｃ
【０６２４】
【化１４８】
2014520866.tif 000192
（Ｒ）−１−（（ベンジルオキシ）カルボニル）−３−メチルピペリジン−３−カルボン酸
（ａ）（Ｒ）−３−メチルピペリジン−３−カルボン酸エチル
（Ｒ）−３−メチルピペリジン−３−カルボン酸エチル、ヘミ（（２Ｓ，３Ｓ）−２，３−ビス（２−オキソ−２−（ｐ−トリル）エチル）スクシネート）（４．７６ｇ）および炭酸ナトリウム（２．９２ｇ、２７．６ｍｍｏｌ）の水（５０ｍＬ）中混合物を、全てが溶解するまで室温で撹拌した。反応混合物をＭＴＢＥで３回抽出し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を脱水し、減圧下に濃縮して、粗（Ｒ）−３−メチルピペリジン−３−カルボン酸エチル（３．１２ｇ）を得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
【０６２５】
（ｂ）（Ｒ）−３−メチルピペリジン−１，３−ジカルボン酸１−ベンジル３−エチル
（Ｒ）−３−メチルピペリジン−３−カルボン酸エチル（３．１２ｇ、１８．２２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６０ｍＬ）中溶液を撹拌しながらそれに０℃で、トリエチルアミン（５．０８ｍＬ、３６．４ｍｍｏｌ）と、次にクロルギ酸ベンジル（３．９０ｍＬ、２７．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を昇温させて室温とし、終夜撹拌した。ＥｔＯＡｃを加え、反応混合物を１Ｎ  ＨＣｌ、水およびブラインで洗浄した。０％から１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって、（Ｒ）−３−メチルピペリジン−１，３−ジカルボン酸１−ベンジル３−エチル（３．９４ｇ）を得た。  
（ｃ）（Ｒ）−１−（（ベンジルオキシカルボニル）−６−メチルピペリジン−Ｓ−カルボン酸
（Ｒ）−３−メチルピペリジン−１，３−ジカルボン酸１−ベンジル３−エチル（１８６ｍｇ）のＴＨＦ（１ｍＬ）、水（０．５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）中溶液を撹拌しながらそれに、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１０．３１ｍｇ、０．２４６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を７０℃で３時間撹拌し、１Ｎ  ＨＣｌ  ０．５ｍＬで酸性とし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水で洗浄し、Ｍｇ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮して、（Ｒ）−１−（（ベンジルオキシ）カルボニル）−３−メチルピペリジン−３−カルボン酸（１６３ｍｇ）を得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
【０６２６】
中間体２３Ｄ
【０６２７】
【化１４９】
2014520866.tif 000193
シス−１−（（ベンジルオキシカルボニル）−５−メチルピペリジン−３−カルボン酸
シス−５−メチルピペリジン−１，３−ジカルボン酸１−ベンジル３−メチル（８８６ｍｇ、３．０４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中溶液を撹拌しながらそれに、カリウムトリメチルシラノレート（５８５ｍｇ、４．５６ｍｍｏｌ）を加えた。ＴＬＣによって原料が検出されなくなるまで、反応混合物を室温で数時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃと飽和ＮＨ４Ｃｌおよび１Ｎ  ＨＣｌ  ５ｍＬとの間で分配した。有機層を水およびブラインで洗浄し、Ｍｇ２ＳＯ４で脱水し、濃縮して、シス−１−（（ベンジルオキシ）カルボニル）−５−メチルピペリジン−３−カルボン酸（８６５ｍｇ）を得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
【０６２８】
中間体２３Ｅ
【０６２９】
【化１５０】
2014520866.tif 000194
トランス−１−（（ベンジルオキシ）カルボニル）−５−メチルピペリジン−３−カルボン酸
トランス−１５−メチルピペリジン−１，３−ジカルボン酸−ベンジル３−メチル（１．３４３ｇ、４．４ｍｍｏｌ））のＴＨＦ（１０ｍＬ）、水（５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（５ｍＬ）中溶液を撹拌しながらそれに、水酸化リチウム・１水和物（０．２７７ｇ、６．６０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を７０℃で５時間撹拌した。反応混合物を減圧下に減量し、１Ｎ  ＨＣｌ  ８ｍＬで酸性とし、ＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ層を水で洗浄し、Ｍｇ２ＳＯ４で脱水し、濃縮して、トランス−１−（（ベンジルオキシ）カルボニル）−５−メチルピペリジン−３−カルボン酸（１２９ｍｇ）を得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
【０６３０】
中間体２３Ｆ
【０６３１】
【化１５１】
2014520866.tif 000195
１−（（ベンジルオキシ）カルボニル）−５，５−ジフルオロピペリジン−３−カルボン酸
（ａ）５−オキソピペリジン−１，３−ジカルボン酸１−ベンジル３−エチル
５−ヒドロキシピペリジン−１，３−ジカルボン酸１−ベンジル３−エチル（６．７４８ｇ、２１．９６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２００ｍＬ）中溶液を撹拌しながらそれに、デス−マーチンペルヨージネート（１０．２４ｇ、２４．１５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。０．５Ｎ  ＮａＯＨを加え、混合物をＤＣＭで抽出した。有機相をＭｇ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。粗取得物にエーテルを加え、得られたスラリーを濾過した。濾液を濃縮し、残留物を０％から３５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、５−オキソピペリジン−１，３−ジカルボン酸１−ベンジル３−エチル（５．８３ｇ）を得た。
【０６３２】
（ｂ）５，５−ジフルオロピペリジン−１．３−ジカルボン酸１−ベンジル３−エチル
５−オキソピペリジン−１，３−ジカルボン酸１−ベンジル３−エチル（５．８３ｇ、１９．１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１００ｍＬ）に溶かし、冷却して−７８℃とし、それにＤＣＭ（１５ｍＬ）中のＤＡＳＴ（６．３１ｍＬ、４７．７ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を−７８℃で１０分間、０℃で１．５時間、そして室温で４．５時間撹拌した。反応混合物を冷却して０℃とし、飽和ＮａＨＣＯ３を加え、混合物をＤＣＭで抽出した。有機相を減量した。０％から１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離を行うシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって、５，５−ジフルオロピペリジン−１，３−ジカルボン酸１−ベンジル３−エチルを得た（５．４８ｇ）。
【０６３３】
（ｃ）１−（（ベンジルオキシカルボニル）−５，５−ジフルオロピペリジン−３−カルボン酸
５，５−ジフルオロピペリジン−１，３−ジカルボン酸１−ベンジル３−エチル（５．４８ｇ、１６．７４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８０ｍＬ）中溶液を撹拌しながら、それにカリウムトリメチルシラノレート（３．２２ｇ、２５．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、ＴＬＣによって原料が検出されなくなるまで室温で数時間撹拌した。反応液を減圧下に減量し、Ｅｔ２Ｏで希釈し、水で洗浄した。水層を１Ｎ  ＨＣｌ  ２６ｍＬで酸性とし、ＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ層を水およびブラインで洗浄し、Ｍｇ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮して、粗生成物１−（（ベンジルオキシ）カルボニル）−５，５−ジフルオロピペリジン−３−カルボン酸（４．８２ｇ）を得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
【０６３４】
中間体２３Ｇ、異性体１および２
【０６３５】
【化１５２】
2014520866.tif 000196
シス−１−（（ベンジルオキシ）カルボニル）−２−メチルピペリジン−３−カルボン酸
（ａ）シス−２−メチルピペリジン−１３−ジカルボン酸１−ベンジル３−メチルおよびトランス−２−メチルピペリジン−１．３−ジカルボン酸１−ベンジル３−メチル
ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の２−メチルピペリジン−３−カルボン酸メチル（５．４１ｇ、３４．４ｍｍｏｌ）を冷却して０℃とし、それにトリエチルアミン（９．５９ｍＬ、６８．８ｍｍｏｌ）およびクロルギ酸ベンジル（７．３７ｍＬ、５１．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を昇温させて室温として数時間経過させ、氷冷２Ｎ  ＨＣｌ（７５ｍＬ）に投入し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機相を氷冷飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。０％から１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離を行うシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって、シス−２−メチルピペリジン−１，３−ジカルボン酸１−ベンジル３−メチル（５．６ｇ）を最初に溶出する生成物として得て、次にトランス２−メチルピペリジン−１，３−ジカルボン酸１−ベンジル３−メチルを２番目に溶出する生成物（４４５ｍｇ）として得た。
【０６３６】
シス−２−メチルピペリジン−１，３−ジカルボン酸１−ベンジル３−メチルの１Ｈ  ＮＭＲデータ（ＣＤＣｌ３、５００Ｈｚ）：７．２６−７．３６（ｍ、５）、５．１０−５．２２（ｍ、２）、４．８３（ｄｄｄ、１、Ｊ＝２９、６．５、５．６Ｈｚ）、４．０３（ｄｄ、１、Ｊ＝３２．８、１５．２Ｈｚ）、３．６８（ｓ、３）、２．８５（ｄｄ、１）、２．６３−２．６７（ｍ、１）、１．６７−２．０８（ｍ、３）、１．３７−１．４５（ｍ、１）、１．０７（ｄ、３、Ｊ＝６．８Ｈｚ）。
【０６３７】
トランス−２−メチルピペリジン−１，３−ジカルボン酸１−ベンジル３−メチルの１Ｈ  ＮＭＲデータ（ＣＤＣｌ３、５００Ｈｚ）：７．２６−７．３６（ｍ、５）、５．１４（ｄｄ、２）、４．９７（ｍ、１）、４．０３（ｄ、１、Ｊ＝１３．２Ｈｚ）、３．６３（ｓ、３）、２．９０（ｄｄｄ、１）、２．４４（ｓ、１）、２．０７（ｄ、１、Ｊ＝１３．６Ｈｚ）、１．５０−１．８０（ｍ、３）、１．２４（ｄ、３、Ｊ＝７．２Ｈｚ）。
【０６３８】
（ｂ）シス−１−（（ベンジルオキシ）カルボニル）−２−メチルピペリジン−３−カルボン酸
シス−２−メチルピペリジン−１，３−ジカルボン酸１−ベンジル３−メチル（５．６ｇ、１９．２２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）、ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）および水（１５ｍＬ）中溶液を撹拌しながらそれに、水酸化リチウム・１水和物（１．２１０ｇ、２８．８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を７０℃で終夜撹拌した。１Ｎ  ＨＣｌ  １０ｍＬを加え、得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄し、脱水し、濃縮して、シス−１−（（ベンジルオキシ）カルボニル）−２−メチルピペリジン−３−カルボン酸（５．１２ｇ）を得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
【０６３９】
（ｃ）トランス−１−（（ベンジルオキシ）カルボニル）−２−メチルピペリジン−３−カルボン酸
トランス−２−メチルピペリジン−１，３−ジカルボン酸１−ベンジル３−メチル（４４５ｍｇ）のＴＨＦ（４ｍＬ）、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）および水（２ｍＬ）中溶液を撹拌しながらそれに、水酸化リチウム・１水和物を加え、混合物を７０℃で終夜撹拌した。１Ｎ  ＨＣｌ  １０ｍＬを加え、得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、脱水し、濃縮して、シス−１−（（ベンジルオキシ）カルボニル）−４−メチルピペリジン−３−カルボン酸（４０３ｍｇ、９５％）を得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
【０６４０】
中間体２３Ｈ
【０６４１】
【化１５３】
2014520866.tif 000197
シス−１−（（ベンジルオキシ）カルボニル）−４−メチルピペリジン−３−カルボン酸
シス−４−メチルピペリジン−１，３−ジカルボン酸１−ベンジル３−メチル（１．７６ｇ、６．０４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）および水（５ｍＬ）に溶かした溶液を撹拌しながらそれに、水酸化リチウム・１水和物（０．３８０ｇ、９．０６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を７０℃で数時間撹拌した。溶媒除去後、１Ｎ  ＨＣｌ  １０ｍＬを加え、得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、脱水し、濃縮して、シス−１−（（ベンジルオキシ）カルボニル）−４−メチルピペリジン−３−カルボン酸を得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
【０６４２】
中間体２３１、シス＋トランス異性体
【０６４３】
【化１５４】
2014520866.tif 000198
１−（ベンジルオキシカルボニル）−６−（トリフルオロメチル）ピペリジン−３−カルボン酸
（ａ）６−（トリフルオロメチル）ピペリジン−３−カルボン酸メチル
パール振盪器で、６−（トリフルオロメチル）ニコチン酸メチル（４７．８ｇ、０．２３３ｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５００ｍＬ）中溶液にＰｔＯ２（１．５９ｇ、６．９９ｍｍｏｌ）と、次に濃ＨＣｌ（２１．３ｍＬ、０．２５６ｍｏｌ）を加えた。混合物を水素で脱気し、反応混合物を約０．３８ＭＰａ（５５ｐｓｉ）の水素雰囲気下に室温で終夜振盪した。混合物を濾過し、濾液を濃縮して、６−（トリフルオロメチル）ピペリジン−３−カルボン酸メチルのＨＣｌ塩（５３ｇ、９１．９％）を白色固体として得て、それを次の段階で直接用いた。
【０６４４】
（ｂ）６−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１，３−ジカルボン酸１−ベンジル３−メチル
６−（トリフルオロメチル）ピペリジン−３−カルボキシレート（５ｇ、２０．２ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１１．１ｇ、８０．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２５ｍＬ）中混合物にクロルギ酸ベンジル（４．１２ｇ、２４．２ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合物を終夜撹拌し、水で処理し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝５／１体積％）によって精製して、６−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１，３−ジカルボン酸１−ベンジル３−メチルを得た（５ｇ）。ＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：３４６（Ｍ＋１）＋（Ａｃｑ法：１０−８０ＡＢ＿２分；Ｒｔ：１．２０分）。
【０６４５】
（ｃ）１−（ベンジルオキシカルボニル）−６−（トリフルオロメチル）ピペリジン−３−カルボン酸
６−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１，３−ジカルボン酸１−ベンジル３−メチル（５ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２５ｍＬ）および水（２５ｍＬ）中混合物にＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１．２２ｇ、３０ｍｍｏｌ）を室温で加え、混合物を２時間撹拌した。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝２／１体積％）によって精製して、１−（ベンジルオキシカルボニル）−６−（トリフルオロメチル）ピペリジン−３−カルボン酸（３．１６ｇ、６６．０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ７．３４（ｓ、５Ｈ）、５．２０−４．６６（ｍ、２Ｈ）、４．８８−４．８４（ｍ、１Ｈ）、４．５４−４．３６（ｄｄ、Ｊ１＝５．５Ｈｚ、Ｊ２＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．１５−３．００（ｍ、１Ｈ）、２．４８−２．４６（ｄ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ、１Ｈ），２．１３−２．０６（ｍ、２Ｈ）、１．８４−１．７７（ｍ、２Ｈ）。
【０６４６】
中間体２３１、異性体１および２
【０６４７】
【化１５５】
2014520866.tif 000199
（ａ）６−（トリフルオロメチル）−１，４，６−テトラヒドロピリジン−３−カルボン酸メチル
１０％Ｐｄ−Ｃ（３０ｇ）を含む６−（トリフルオロメチル）ニコチン酸メチル（３０ｇ、０．１５ｍｏｌ）の脱水メタノール（３００ｍＬ）中溶液に、窒素雰囲気下に脱水ギ酸アンモニウム（９９ｇ、１．５ｍｏｌ）を加えた。混合物の反応液を室温で１６時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を減圧下に溶媒留去した。残留物を、０％から８０％酢酸エチル／石油エーテル（６０−９０留分）によって溶離を行うシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、６−（トリフルオロメチル）−１，４，５，６−テトラヒドロピリジン−３−カルボン酸メチル（３０ｇ、９６．８％）を得た。
【０６４８】
ＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：２０６（Ｍ＋１）＋（Ａｃｑ法：１０−８０ＡＢ＿２分；Ｒｔ：１．０３分）。
【０６４９】
（ｂ）６−（トリフルオロメチル）ピペリジン−３−カルボン酸メチル
６−（トリフルオロメチル）−１，４，５，６−テトラヒドロピリジン−３−カルボキシレート（２０ｇ、９２ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（１５０ｍＬ）中溶液に、Ｅｔ３ＳｉＨ（１３．２ｇ、１０２ｍｍｏｌ）を室温で加え、得られた混合物を室温で３０分間撹拌した。揮発分を減圧下に濃縮し、粗６−（トリフルオロメチル）ピペリジン−３−カルボン酸メチルを、それ以上精製せずに次の段階で用いた。
【０６５０】
（ｃ）６−（トリフルオロメチル）ピペリジン−Ｌ３−ジカルボン酸１−ベンジル３−メチル
６−（トリフルオロメチル）ピペリジン−３−カルボン酸メチル（２０ｇ、９２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）中溶液に、０℃で氷水浴下にＫ２ＣＯ３（２５ｇ、１８４ｍｍｏｌ）およびクロルギ酸ベンジル（１９ｇ、１８４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に溶媒留去した。残留物を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝５／１体積％）によって精製して、６−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１，３−ジカルボン酸１−ベンジル３−メチル（１９ｇ、６１．３％）を黄色油状物として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ７．３２−７．２４（ｍ、５Ｈ）、５．２１−５．０９（ｍ、２Ｈ）、４．８５−４．６９（ｍ、２Ｈ）、３．６７−３．５４（ｍ、３Ｈ）、３．２４−２．７２（ｍ、２Ｈ）、２．１３−１．９４（ｍ、４Ｈ）。
【０６５１】
（ｄ）１−（ベンジルオキシカルボニル）−６−（トリフルオロメチル）ピペリジン−３−カルボン酸
６−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１，３−ジカルボン酸１−ベンジル３−メチル（３．５ｇ、０．０１ｍｏｌ）のＣＨ３ＯＨ（３０ｍＬ）および水（６ｍＬ）中混合物に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（０．８４ｇ、０．０２ｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物（３．１ｇ）を４種類のエナンチオマーの混合物として得た。ＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：３３２（Ｍ＋１）＋（Ａｃｑ法：１０−８０ＡＢ＿２分；Ｒｔ：１．１３分）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ７．３２−７．２４（ｍ、５Ｈ）、５．２１−５．０９（ｍ、２Ｈ）、４．８５−４．６９（ｍ、２Ｈ）、３．２４−２．７２（ｍ、２Ｈ）、２．１３−１．９４（ｍ、４Ｈ）。
【０６５２】
２種類のシスエナンチオマーを、ＳＦＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ２５０×４．６ｍｍ（内径）、５μｍ  移動相：メタノール（０．０５％ＤＥＡ）／ＣＯ２  ５％から４０％  流量：２．３５ｍＬ／分  波長：２２０ｎｍ）によって分離した。Ｅ１：（３Ｒ，６Ｒ）−１−（ベンジルオキシカルボニル）−６−（トリフルオロメチル）ピペリジン−３−カルボン酸（Ｒｔ＝４．０２分）。Ｅ２：（３Ｓ，６Ｓ）−１−（ベンジルオキシカルボニル）−６−（トリフルオロメチル）ピペリジン−３−カルボン酸（Ｒｔ＝３．１９分）。
【０６５３】
中間体２３Ｊ
【０６５４】
【化１５６】
2014520866.tif 000200
（３Ｓ，６Ｓ）−６−（ジフルオロメチル）ピペリジン−１，３−ジカルボン酸１−ベンジル３−メチルおよび（３Ｒ，６Ｒ）−６−（ジフルオロメチル）ピペリジン−１，３−ジカルボン酸１−ベンジル３−メチル
（ａ）６−（ヒドロキシメチル）ニコチン酸メチル
６−（アセトキシメチル）ニコチン酸メチル（５０ｇ、０．２４ｍｏｌ）のメタノール（５００ｍＬ）中溶液に、濃ＨＣｌ（４０ｍＬ）を加え、次に加熱して７０℃として１．５時間経過させた。反応混合物を減圧下に濃縮し、残留物をＤＣＭおよび５％ＮａＨＣＯ３に溶かし、得られた混合物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮して、標題化合物（３０ｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ＝８．９９（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．３１（ｄｄ、Ｊ１＝８Ｈｚ、Ｊ２＝２Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３（ｍ、１Ｈ）、５．６３（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、１Ｈ）、４．６４（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）、３．８８（ｓ、３Ｈ）。
【０６５５】
（ｂ）６−ホルミルニコチン酸メチル
６−（ヒドロキシメチル）ニコチン酸メチル（３０ｇ、０．１８ｍｏｌ）のＤＣＭ（５００ｍＬ）中溶液に二酸化マンガン（１５０ｇ、１．７２ｍｏｌ）を少量ずつ加えた。得られた混合物を室温で４時間撹拌した。固体を濾過し、濾液を減圧下に濃縮して、６−ホルミルニコチン酸メチル（２０ｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ＝１０．０３（ｓ、１Ｈ）、９．２６（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．５０（ｄｄ、Ｊ１＝４Ｈｚ、Ｊ２＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．０３（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、３．９２（ｓ、３Ｈ）。
【０６５６】
（ｃ）６−（ジフルオロメチル）ニコチン酸メチル
６−ホルミルニコチン酸メチル（２０ｇ、０．１２１ｍｏｌ）のＤＣＭ（５００ｍＬ）中溶液に、ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド（３３ｍＬ、０．２５ｍｏｌ）を−６０℃で滴下した。得られた混合物を室温に到達させ、１２時間撹拌した。反応溶液を０℃で飽和ＮａＨＣＯ３で反応停止し、水（５００ｍＬ）で希釈した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して粗生成物を得て、それを０％から３０％酢酸エチル／石油エーテル（６０−９０留分）によって溶離を行うシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、６−（ジフルオロメチル）ニコチン酸メチル（１３ｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ＝９．２４（ｄ、Ｊ＝１．００Ｈｚ、１Ｈ）、８．４５（ｄｄ、Ｊ＝２．０１、８．２８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７４（ｄ、Ｊ＝８．０３Ｈｚ、１Ｈ）、６．４９−６．８９（ｍ、１Ｈ）、３．９９（ｓ、３Ｈ）。
【０６５７】
（ｄ）（ラセミ体）−６−（ジフルオロメチル）ピペリジン−１，３−ジカルボン酸１−ベンジル３−メチル
６−（ジフルオロメチル）ニコチン酸メチル（１３ｇ、０．０６９５ｍｏｌ）のメタノール（２００ｍＬ）およびＨＣｌ（７ｍＬ、１２Ｍ）中溶液に、ＰｔＯ２（１．３ｇ）を加えた。得られた溶液を約０．３８ＭＰａ（５５ｐｓｉ）水素雰囲気下に終夜撹拌した。混合物を濾過し、濾液を減圧下に濃縮して、６−（ジフルオロメチル）ピペリジン−３−カルボン酸メチル塩酸塩（１４．７ｇ、１００％）を粗生成物として得た。生成物を飽和ＮａＨＣＯ３（４００ｍＬ）に溶かし、カルボベンゾキシクロライド（２０ｇ、０．１２ｍｏｌ）を０℃で少量ずつ加え、混合物を室温で１０時間かけて撹拌した。混合物を分離し、有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して粗生成物を得て、それをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０％から３０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ＝７．３８（ｓ、５Ｈ）、５．９２−６．２１（ｍ、ＩＨ）、５．１５（ｓ、２Ｈ）、４．４０（ｂｒ、２Ｈ）、３．６８（ｓ、３Ｈ）、２．９５−３．０６（ｍ、１Ｈ）、２．４７−２．５４（ｍ、１Ｈ）、１．９８−２．０１（ｍ、２Ｈ）、１．７２−１．７７（ｍ、２Ｈ）。
【０６５８】
（ｅ）（３Ｓ，６Ｓ）−６−（ジフルオロメチル）ピペリジン−１，３−ジカルボン酸１−ベンジル３−メチルおよび（３Ｒ，６Ｒ）−６−（ジフルオロメチル）ピペリジン−１，３−ジカルボン酸１−ベンジル３−メチル
によってこれらの中間体を製造した。キラル分離（装置：Ｔｈａｒ  ２００；カラム：ＡＤ２５０ｍｍ×５０ｍｍ、５μｍ；移動相：Ａ：超臨界ＣＯ２、Ｂ：ＭｅＯＨ、Ａ：Ｂ＝８５：１５、１６０ｍＬ／分；カラム温度：３８℃；ノズル圧：１０ＭＰａ（１００Ｂａｒ）；ノズル温度：６０℃；エバポレータ温度：２０℃；トリマー温度：２５℃；波長：２２０ｎｍ）によって、標題化合物を得た。Ｅ１：（（３Ｓ，６Ｓ）−６−（ジフルオロメチル）ピペリジン−１，３−ジカルボン酸１−ベンジル３−メチル（Ｒｔ＝４．３４分）、５．５ｇ、２２％およびＥ２：（（３Ｒ，６Ｒ）−６−（ジフルオロメチル）ピペリジン−１，３−ジカルボン酸１−ベンジル３−メチル（Ｒｔ＝４．１２分）、６．３ｇ、２５％。
【０６５９】
（ｆ）（３Ｓ，６Ｓ）−１−（（ベンジルオキシ）カルボニル）−６−（ジフルオロメチルピペリジン−３−カルボン酸
（３Ｓ，６Ｓ）−６−（ジフルオロメチル）ピペリジン−１，３−ジカルボン酸１−ベンジル３−メチル（５．５ｇ、０．０１６７ｍｏｌ）のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨ（１：１：１、７５ｍＬ）中溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１．８ｇ、０．０５０１ｍｏｌ）を少量ずつ加えた。得られた溶液を室温で終夜撹拌した。溶媒を除去し、残留物を水（５０ｍＬ）に溶かし、水層をクエン酸・１水和物でｐＨ５の酸性とし、酢酸エチルで抽出した（５０ｍＬで３回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、（３Ｓ，６Ｓ）−１−（（ベンジルオキシ）カルボニル）−６−（ジフルオロメチル）ピペリジン−３−カルボン酸（４．５ｇ、８６．５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ＝１２．５４（ｂｒ、１Ｈ）、７．３１−７．３７（ｍ、５Ｈ）、６．２１−６．４９（ｍ、１Ｈ）、５．１２（ｓ、２Ｈ）、４．２３−４．３６（ｍ、２Ｈ）、２．８６−３．０２（ｍ、１Ｈ）、２．４１（ｓ、１Ｈ）、１．８８−１．９１（ｍ、２Ｈ）、１．６１−１．６７（ｍ、２Ｈ）。
【０６６０】
（ｇ）（３Ｒ，６Ｒ）−１−（（ベンジルオキシカルボニル−６−（ジフルオロメチル）ピペリジン−３−カルボン酸
段階（ｆ）と同じ方法で、（３Ｒ，６Ｒ）−６−（ジフルオロメチル）ピペリジン−１，３−ジカルボン酸１−ベンジル３−メチルを加水分解して、（３Ｒ，６Ｒ）−１−（（ベンジルオキシ）カルボニル）−６−（ジフルオロメチル）ピペリジン−３−カルボン酸を得た。
【０６６１】
中間体２３Ｋ
【０６６２】
【化１５７】
2014520866.tif 000201
（ａ）（トランス）−６−（ジフルオロメチル）ピペリジン−１，３−ジカルボン酸１−ベンジル３−メチル
６−（ジフルオロメチル）ニコチン酸メチル（１０ｇ、０．０５３ｍｏｌ）の酢酸（１００ｍＬ）中溶液に、反応温度を２０℃以下に維持しながら、ＮａＢＨ３ＣＮ（１５ｇ、０．２３ｍｏｌ）を少量ずつ加えた。得られた溶液を２０℃で２時間、次に４０℃で１．５時間撹拌した。溶媒を減圧下に除去して、粗生成物１４．７ｇを得て、それを飽和ＮａＨＣＯ３（４００ｍＬ）に溶かした。カルボベンゾキシクロライド（１５ｍＬ、０．０７３ｍｏｌ）を０℃で少量ずつ加え、混合物を室温で１０時間かけて撹拌した。混合物を分離し、有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して粗生成物を得て、それを０％から３０％酢酸エチル／石油エーテル（６０−９０留分）によって溶離を行うシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物（１１．０ｇ）をラセミ体混合物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｍ／Ｚ（Ｍ＋１）：３２８。これらの中間体を、キラル分離（装置：Ｔｈａｒ  ２００；カラム：ＡＤ２５０ｍｍ×５０ｍｍ、５μｍ；移動相：Ａ：超臨界ＣＯ２、Ｂ：ＭｅＯＨ、Ａ：Ｂ＝８５：１５、１６０ｍＬ／分；カラム温度：３８℃；ノズル圧：１０ＭＰａ（１００バール）；ノズル温度：６０℃；エバポレータ温度：２０℃；トリマー温度：２５℃；波長：２２０ｎｍ）によって製造して、標題化合物を得た。Ｅ１：（３Ｓ，６Ｒ）−６−（ジフルオロメチル）ピペリジン−１，３−ジカルボン酸１−ベンジル３−メチル、３．８ｇ、３４．５％。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ＝７．４４−７．２６（ｍ、５Ｈ）、６．２３−５．９２（ｍ、１Ｈ）、５．２４−５．０５（ｍ、２Ｈ）、４．５５（ｄ、Ｊ＝１４．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．４６−４．３４（ｍ、１Ｈ）、３．５８（ｂｒｓ、３Ｈ）、３．２４（ｄ、Ｊ＝１３．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．７３（ｂｒｓ、１Ｈ）、２．１０−１．９９（ｍ、１Ｈ）、１．９６−１．７７（ｍ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｍ／Ｚ（Ｍ＋１）：３２８。
【０６６３】
Ｅ２：（３Ｒ，６Ｓ）−６−（ジフルオロメチル）ピペリジン−１，３−ジカルボン酸１−ベンジル３−メチル、２．２ｇ、２０．０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ４）δ＝７．４３−７．２７（ｍ、５Ｈ）、６．２３−５．９１（ｍ、１Ｈ）、５．２３−５．０５（ｍ、２Ｈ）、４．５４（ｄ、Ｊ＝１４．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．４６−４．３３（ｍ、１Ｈ）、３．７７−３．５１（ｍ、３Ｈ）、３．２３（ｄ、Ｊ＝１２．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．７３（ｂｒｓ、１Ｈ）、２．０９−１．９７（ｍ、１Ｈ）、１．９６−１．７６（ｍ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｍ／Ｚ（Ｍ＋１）：３２８。
【０６６４】
（ｃ）（３Ｓ，６Ｒ）−１−（（ベンジルオキシカルボニル）−６−（ジフルオロメチル）ピペリジン−３−カルボン酸
（３Ｓ，６Ｒ）−６−（ジフルオロメチル）ピペリジン−１，３−ジカルボン酸１−ベンジル３−メチル（３．２７ｇ、０．０１ｍｏｌ）のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨ（１：１：１、５０ｍＬ）中溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１．２ｇ、０．０３ｍｏｌ）を少量ずつ加えた。得られた溶液を室温で終夜撹拌した。溶媒を除去し、残留物を水（５０ｍＬ）に溶かし、水層をクエン酸・１水和物によってｐＨ５から６の酸性とし、酢酸エチルで抽出した（５０ｍＬで３回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、化合物（３Ｓ，６Ｒ）−１−（（ベンジルオキシ）カルボニル）−６−（ジフルオロメチル）ピペリジン−３−カルボン酸（３．２６ｇ、１００％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１２．４９（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．４４−７．２４（ｍ、５Ｈ）、６．５０−６．１６（ｍ、１Ｈ）、５．１６−５．０２（ｍ、２Ｈ）、４．４７−４．２７（ｍ、２Ｈ）、３．１６（ｄ、Ｊ＝１１．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．６７（ｂｒｓ、１Ｈ）、１．９６−１．８５（ｍ、１Ｈ）、１．８３−１．６０（ｍ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｍ／Ｚ（Ｍ＋１）：３１４。
【０６６５】
中間体２３Ｌ
【０６６６】
【化１５８】
2014520866.tif 000202
（ａ）（３Ｓ，６Ｓ）−６−（メトキシメチル）ピペリジン−１，３−ジカルボン酸１−ベンジル３−メチル
（３Ｓ，６Ｓ）−６−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１，３−ジカルボン酸１−ベンジル３−メチル（０．６２ｇ、２．０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６ｍＬ）中溶液に、４０％テトラフルオロホウ酸水溶液（１．１ｇ、５．０ｍｍｏｌ）を加え、トリメチルシリルジアゾメタンの溶液（２．０Ｍヘキサン、２．５ｍＬ、５．０ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。反応混合物を０℃で０．５時間、次に２５℃で２時間撹拌した。混合物をＮａＨＣＯ３水溶液に投入し、ＤＣＭで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮し、０％から３０％酢酸エチル／石油エーテルによって溶離を行うシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た（０．４ｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝７．３１−７．３７（ｍ、５Ｈ）、５．１５（ｓ、２Ｈ）、４．２５−４．５３（ｍ、２Ｈ）、３．６８（ｓ、３Ｈ）、３．４４−３．５０（ｍ、２Ｈ）、３．３５（ｓ、３Ｈ）、２．９２−２．９９（ｍ、１Ｈ）、２．３６−２．４４（ｍ、１Ｈ）、１．８４−１．９５（ｍ、２Ｈ）、１．６６−１．７５（ｍ、２Ｈ）。
【０６６７】
（ｂ）（３Ｓ，６Ｓ）−１−（（ベンジルオキシカルボニル）−６−（メトキシメチルピペリジン−３−カルボン酸
化合物（３Ｓ，６Ｓ）−６−（メトキシメチル）ピペリジン−１，３−ジカルボン酸１−ベンジル３−メチル（０．４ｇ、１．２４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（４ｍＬ／２ｍＬ）中混合物に、水酸化リチウム１水和物（１０５ｍｇ、２．４９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２５℃で終夜撹拌し、減圧下に濃縮し、１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ５から６に調節した。反応液をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た（０．３７ｇ、収率：９６．８％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｍ／Ｚ（Ｍ＋１）：３０７．８。
【０６６８】
中間体２３Ｍ
【０６６９】
【化１５９】
2014520866.tif 000203
（３Ｒ，６Ｒ）−１−（（ベンジルオキシ）カルボニル）−６−（メトキシメチル）ピペリジン−３−カルボン酸
（３Ｒ，６Ｒ）−６−（ヒドロキシメチル）−ピペリジン−１，３−ジカルボン酸１−ベンジル３−メチルを原料として、中間体２３Ｌの合成について類似の手順を用いて、標題化合物を製造した。
【０６７０】
中間体２４ａおよび２４ｂ
【０６７１】
【化１６０】
2014520866.tif 000204
４−（８−アミノ−３−（（シス）−６−メチルピペリジン−３−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（４−シクロプロピルピリジン−２−イル）ベンズアミドおよび４−（８−アミノ−３−（（トランス）−６−メチルピペリジン−３−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（４−シクロプロピルピリジン−２−イル）ベンズアミド
中間体２３ａまたは中間体２３ｂから、中間体８について記載のものと類似の方法で、これらの中間体を製造して、（シス）−５−（８−アミノ−１−ブロモイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）−２−メチルピペリジン−１−カルボン酸ベンジルおよび（トランス）−５−（８−アミノ−１−ブロモイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）−２−メチルピペリジン−１−カルボン酸ベンジルを得た。次に、中間体９について記載の方法に従ったＮ−（ピリジン−２−イル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミドとの反応および３３％ＨＢｒ／ＨＯＡｃによる脱保護によって、標題化合物４−（８−アミノ−３−（（シス）−６−メチルピペリジン−３−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（４−シクロプロピルピリジン−２−イル）ベンズアミド（中間体２４ａ、８００ｍｇ、８０％）および４−（８−アミノ−３−（（トランス）−６−メチルピペリジン−３−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド（中間体２４ｂ、８００ｍｇ、８０％）を得た。
【０６７２】
中間体２４Ｃ、エナンチオマー１および２
【０６７３】
【化１６１】
2014520866.tif 000205
（２Ｓ，５Ｒ）−５−（８−（２，４−ジメトキシベンジルアミノ）−１−ブロモイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）−２−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルおよび（２Ｒ，５Ｓ）−５−（８−（２．４−ジメトキシベンジルアミノ）−１−ブロモイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）−２−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル
（ａ）５−（（（３−クロロピラジン−２−イル）メチル）カルバモイル）−２−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル
氷浴下に１−（ベンジルオキシカルボニル）−６−（トリフルオロメチル）ピペリジン−３−カルボン酸（３．１６ｇ、９．５５ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（２．８９ｇ、２８．６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）中混合物に、（３−クロロピラジン−２−イル）メタンアミン（１．７１ｇ、９．５５ｍｍｏｌ）を加え、次にＨＡＴＵ（３．８１ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を０℃でさらに１時間撹拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝４／１体積％）によって精製して、５−（（（３−クロロピラジン−２−イル）メチル）カルバモイル）−２−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（４．３５ｇ、収率１００％）を得た。ＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：４５７（Ｍ＋１）＋（Ａｃｑ法：１０−８０ＡＢ＿２分；Ｒｔ：１．１２分）。
【０６７４】
（ｂ）５−（８−クロロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）−２−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル
５−（（（３−クロロピラジン−２−イル）メチル）カルバモイル）−２−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（２ｇ、４．３９ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（１５ｍＬ）中混合物に、ＰＯＣｌ３（１．０１ｇ、４．３９ｍｍｏｌ）を滴下し、次にＤＭＦ  ５滴を滴下し、混合物を加熱して５５から６０℃とし、この温度で２時間撹拌した。冷却後、混合物を氷水で反応停止し、ＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝３／１体積％）によって精製して、５−（８−クロロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）−２−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（１．１ｇ、５７．３％）を得た。ＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：４３９（Ｍ＋１）＋（Ａｃｑ法：１０−８０ＡＢ＿２分；Ｒｔ：１．２６分）。
【０６７５】
（ｃ）５−（１−ブロモ−８−クロロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）−２−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル
５−（８−クロロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）−２−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（２．５ｇ、５．７１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）中溶液に、ＮＢＳ（１．０１ｇ、５．７１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液を氷浴下に滴下した。混合物を室温で１時間撹拌し、水で希釈し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝３／１体積％）によって精製して、５−（１−ブロモ−８−クロロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）−２−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルを得た（２．９６ｇ、１００％）。
【０６７６】
ＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：５１９（Ｍ＋１）＋（Ａｃｑ法：１０−８０ＡＢ＿２分；Ｒｔ：１．３４分）。
【０６７７】
（ｄ）５−（８−（２，４−ジメトキシベンジルアミノ）−１−ブロモイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）−２−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル
５−（１−ブロモ−８−クロロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）−２−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（２．９６ｇ、５．７１ｍｍｏｌ）、（２，４−ジメトキシフェニル）メタンアミン（１．１５ｇ、６．８５ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１．５８ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中混合物を加熱して１１０℃とし、２時間撹拌した。冷却後、混合物を水で希釈し、ＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝２／１体積％）によって精製して、５−（８−（２，４−ジメトキシベンジルアミノ）−１−ブロモイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）−２−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルを得た（２．７８ｇ、７４．９％）。ＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：６４８（Ｍ＋１）＋（Ａｃｑ法：１０−８０ＡＢ＿２分；Ｒｔ：１．１９分）。
【０６７８】
ＳＦＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪ−３  ５０×４．６ｍｍ（内径）、３μｍ  移動相：メタノール（０．０５％ＤＥＡ）／ＣＯ２、５％から４０％  流量：４ｍＬ／分  波長：２２０ｎｍ）による分離によって、エナンチオマー１：：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（８−（２，４−ジメトキシベンジルアミノ）−１−ブロモイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）−２−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（保持時間：１．７４分）およびエナンチオマー２：（２Ｒ，５Ｓ）−５−（８−（２，４−ジメトキシベンジルアミノ）−１−ブロモイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）−２−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（保持時間：２．０１分）を得た。
【０６７９】
中間体２４Ｄ、エナンチオマー１および２
【０６８０】
【化１６２】
2014520866.tif 000206
（２Ｒ，５Ｒ）−５−（８−（２，４−ジメトキシベンジルアミノ）−１−ブロモイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）−２−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル
（３Ｒ，６Ｒ）−１−（ベンジルオキシカルボニル）−６−（トリフルオロメチル）ピペリジン−３−カルボン酸を原料として、中間体２４Ｃ段階ａからｄについてと類似の手順を用いて、標題化合物を製造した。ＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：６４８（Ｍ＋１）＋（Ａｃｑ法：１０−８０ＡＢ＿２分；Ｒｔ：１．１５分）。この中間体を、ＳＦＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪ−３５０×４．６ｍｍ（内径）、３μｍ  移動相：メタノール（０．０５％ＤＥＡ）／ＣＯ２、５％から４０％  流量：４ｍＬ／分波長：２２０ｎｍ）によって分離して、エナンチオマー１：（２Ｓ，５Ｒ）−５−（８−（２，４−ジメトキシベンジルアミノ）−１−ブロモイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）−２−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（保持時間：１．７４分）およびエナンチオマー２：（２Ｒ，５Ｓ）−５−（８−（２，４−ジメトキシベンジルアミノ）−１−ブロモイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）−２−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（保持時間：２．０１分）を得た。
【０６８１】
中間体２４Ｅ
【０６８２】
【化１６３】
2014520866.tif 000207
（２Ｒ，５Ｒ）−５−（１−ブロモ−８−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）−２−（ジフルオロメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル
中間体２４Ｃ段階ａからｄについて記載の手順と類似の手順を用いて、（３Ｓ，６Ｓ）−１−（（ベンジルオキシ）カルボニル）−６−（ジフルオロメチル）ピペリジン−３−カルボン酸（４．５ｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）を標題化合物（２．０ｇ）に変換した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ＝７．５２−７．６０（ｍ、１Ｈ）、７．３０−７．３７（ｍ、５Ｈ）、７．１０−７．１４（ｍ、１Ｈ）、６．７８−６．９８（ｍ、１Ｈ）、６．５３−６．５７（ｍ、１Ｈ）、６．３９−６．４４（ｍ、１Ｈ）、６．２５−６．２９（ｍ、２Ｈ）、５．０６−５．１５（ｍ、２Ｈ）、４．４３−４．５５（ｍ、２Ｈ）、４．１７−４．２２（ｍ、２Ｈ）、３．８３（ｓ、３Ｈ）、３．７２（ｓ、３Ｈ）、３．２１−３．３０（ｍ、２Ｈ）、１．８１−１．９７（ｍ、４Ｈ）。
【０６８３】
中間体２４Ｆ
【０６８４】
【化１６４】
2014520866.tif 000208
（２Ｓ，５Ｓ）−５−１−ブロモ−８−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）−２−（ジフルオロメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル
（３Ｒ，６Ｒ）−６−（ジフルオロメチル）ピペリジン−１，３−ジカルボン酸１−ベンジル３−メチルを原料として、中間体２４Ｃ段階ａからｄについて記載のものと類似の手順を用いて、標題化合物を製造した。
【０６８５】
中間体２４Ｇ
【０６８６】
【化１６５】
2014520866.tif 000209
（２Ｓ，５Ｒ）−５−（１−ブロモ−８−（（２，４−ジメトキシベンジルアミノ）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）−２−（ジフルオロメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル
中間体２４Ｃ段階ａからｃと類似の手順を用いて、（３Ｓ，６Ｒ）−１−（（ベンジルオキシ）カルボニル）−６−（ジフルオロメチル）ピペリジン−３−カルボン酸（３．２６ｇ、０．０１ｍｏｌ）を標題化合物（３．７ｇ）に変換した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＝７．２５（ｓ、３Ｈ）、７．１９−７．０８（ｍ、２Ｈ）、７．０３（ｄ、７＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．９１（ｄ、７＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．７２（ｔ、７＝５．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．４９（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．４６−６．４１（ｍ、７＝２．４、８．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．１９−５．８３（ｍ、１Ｈ）、５．００（ｓ、２Ｈ）、４．６６（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、２Ｈ）、４．４７−４．３４（ｍ、１Ｈ）、４．１６（ｄ、７＝１４．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．８７（ｓ、３Ｈ）、３．７９（ｓ、３Ｈ）、３．５３（ｄｄ、７＝３．６、１３．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．２１（ｂｒｓ、１Ｈ）、２．３２（ｄ、７＝５．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．２４−２．０９（ｍ、２Ｈ）、１．９５−１．８４（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｍ／Ｚ（Ｍ／Ｍ＋２＝１／１）６３０／６３２。
【０６８７】
中間体２４Ｈ
【０６８８】
【化１６６】
2014520866.tif 000210
（２Ｒ，５Ｓ）−５−（１−ブロモ−８−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）−２−（ジフルオロメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル
（３Ｒ，６Ｓ）−６−（ジフルオロメチル）ピペリジン−１，３−ジカルボン酸１−ベンジル３−メチルから、中間体２４Ｃ段階ａからｄについて記載の方法と類似の方法で、標題化合物（２．７ｇ）を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ＝７．３８−７．２２（ｍ、５Ｈ）、７．２０−７．０９（ｍ、２Ｈ）、７．０４（ｄ、７＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．９２（ｄ、７＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．７３（ｔ、７＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．５２−６．４１（ｍ、２Ｈ）、６．１９−５．８５（ｍ、１Ｈ）、５．０１（ｓ、２Ｈ）、４．６７（ｄ、７＝５．５Ｈｚ、２Ｈ）、４．４９−４．３４（ｍ、１Ｈ）、４．１７（ｄ、７＝１４．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．８９（ｓ、３Ｈ）、３．８０（ｓ、３Ｈ）、３．５４（ｄｄ、７＝３．９、１３．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．２２（ｂｒｓ、１Ｈ）、２．４０−２．２７（ｍ、１Ｈ）、２．２５−２．１０（ｍ、２Ｈ）、１．９５−１．８４（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｍ／Ｚ（Ｍ／Ｍ＋２＝１／１）４９９／５０１。
【０６８９】
中間体２４Ｉ、エナンチオマー１
【０６９０】
【化１６７】
2014520866.tif 000211
（２Ｓ，５Ｓ）−２−（アセトキシメチル）−５−（１−ブロモ−８−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル
（ａ）トランス−６−（アセトキシメチル）ピペリジン−１，３−ジカルボン酸１−ベンジル３−メチル
６−（アセトキシメチル）ニコチン酸メチル（７５ｇ、３５８．５ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（１０００ｍＬ）中溶液に、ＮａＢＨ３ＣＮ（４５．２ｇ、７１７ｍｍｏｌ）を室温で少量ずつ加えた。溶液を終夜撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残留物をＨ２Ｏ（７７０ｍＬ）に溶かし、ＮａＨＣＯ３水溶液でｐＨを８に調節した。次に、溶液を冷却して０℃とし、Ｃｂｚ−Ｃｌ（１２２ｇ、７１６ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物をＤＣＭで抽出した（５００ｍＬで２回）。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮し、残留物を５％から３０％酢酸エチル／石油エーテルによって溶離を行うシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーと、次に分取ＨＰＬＣによって精製して、トランス−６−（アセトキシメチル）ピペリジン−１，３−ジカルボン酸１−ベンジル３−メチル（４２ｇ、３３．６％）を得た。ＬＣＭＳ：Ａｃｑ法：Ｄ：＼ＭＥＴＨＯＤ＼ＵＦＬＣ＼１０−８０ＡＢ＿２分間．ｌｃｍ、ＭＳ：Ｍ／Ｚ（Ｍ＋１）：３４９．９。保持時間：１．０５３。
【０６９１】
（ｂ）トランス−３−メチル６−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１，３−ジカルボン酸１−ベンジル
トランス−６−（アセトキシメチル）ピペリジン−１，３−ジカルボン酸１−ベンジル３−メチル（８．８ｇ、２５．２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（８８ｍＬ）中溶液に、ＨＣｌ（２．２ｍＬ、１２Ｍ）を加えた。溶液を終夜還流撹拌し、冷却して室温とし、減圧下に濃縮した。残留物を、クロマトグラフィーによって精製して、トランス−６−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１，３−ジカルボン酸１−ベンジル３−メチル４．３ｇを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ＝７．３９（ｓ、５Ｈ）、５．１５（ｓ、２Ｈ）、４．３８−４．２６（ｍ、２Ｈ）、３．７３−３．６７（ｍ、４Ｈ）、３．６６−３．５８（ｍ、１Ｈ）、２．９７（ｂｒｓ、１Ｈ）、２．４８（ｔｔ、Ｊ＝４．１、１１．８Ｈｚ、１Ｈ）、１．９８−１．８４（ｍ、１Ｈ）、１．７８−１．５７（ｍ、１Ｈ）。
【０６９２】
（ｃ）（３Ｓ，６Ｓ）−６−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１，３−ジカルボン酸１−ベンジル３−メチルおよび（３Ｒ，６Ｒ）−６−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−ジカルボン酸１−ベンジル３−メチル
ラセミ体トランス−６−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１，３−ジカルボン酸１−ベンジル３−メチル（４．３ｇ）をキラルＨＰＬＣで分割して、２種類のエナンチオマーを得た（装置：Ｔｈａｒ  ２００；カラム：ＡＤ２５０ｍｍ×５０ｍｍ、５μｍ；移動相：Ａ：超臨界ＣＯ２、Ｂ：ＭｅＯＨ、Ａ：Ｂ＝８５：１５、１６０ｍＬ／分；カラム温度：３８℃；ノズル圧：１０ＭＰａ（１００バール）；ノズル温度：６０℃；エバポレータ温度：２０℃；トリマー温度：２５℃；波長：２２０ｎｍ）。（３Ｓ，６Ｓ）−６−（ヒドロキシメチル）−ピペリジン−１，３−ジカルボン酸１−ベンジル３−メチル１．３ｇおよび（３Ｒ，６Ｒ）−６−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１，３−ジカルボン酸１−ベンジル３−メチル１．１ｇを得た。
【０６９３】
（ｄ）（３Ｓ，６Ｓ）−１−（（ベンジルオキシ）カルボニル）−６−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−３−カルボン酸
（３Ｓ，６Ｓ）−６−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１，３−ジカルボン酸１−ベンジル３−メチル（１．０ｇ、３．２５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（６ｍＬ／３ｍＬ）中混合物に、水酸化リチウム１水和物（２７３ｍｇ、６．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２５℃で終夜撹拌した。混合物を減圧下に濃縮し、１Ｎ  ＨＣｌ（ｐＨ５から６）を加え、ＥＡで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮して、（３Ｓ，６Ｓ）−１−（（ベンジルオキシ）カルボニル）−６−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−３−カルボン酸（７８０ｍｇ、収率：８１．８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ＝７．３２−７．４０（ｍ、５Ｈ）、５．１６（ｓ、２Ｈ）、４．３０−４．３６（ｍ、２Ｈ）、３．６０−３．７３（ｍ、２Ｈ）、２．９３−３．０２（ｍ、１Ｈ）、２．３９−２．４６（ｍ、１Ｈ）、１．８９−１．９７（ｍ、２Ｈ）、１．５９−１．７７（ｍ、２Ｈ）。
【０６９４】
（ｅ）（２Ｓ，５Ｒ）−５−（（（３−クロロピラジン−２−イル）メチル）カルバモイル）−２−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル
（３Ｓ，６Ｓ）−１−（（ベンジルオキシ）カルボニル）−６−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−３−カルボン酸（０．７８ｇ、２．６６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中溶液に、ＨＡＴＵ（１．２１ｇ、３．２ｍｍｏｌ）を加えた。Ｎ２下に３０分間撹拌後、（３−クロロ−ピラジン−２−イル）メタンアミン塩酸塩（０．４８ｇ、２．６６ｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．８ｇ、７．９８ｎｍｏｌ）を加えた。反応混合物をＮ２下に室温で１２時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃと水との間で分配した。有機層を１Ｎ  ＨＣｌおよび水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、（２Ｓ，５Ｒ）−５−（（（３−クロロピラジン−２−イル）メチル）カルバモイル）−２−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（０．７ｇ、収率：６３．０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ＝８．５０−８．５４（ｍ、１Ｈ）、８．３５（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１−７．４１（ｍ、５Ｈ）、５．１６（ｓ、２Ｈ）、４．６３（ｓ、２Ｈ）、４．３４−４．３８（ｍ、１Ｈ）、４．２１−４．２５（ｍ、１Ｈ）、３．７２−３．７７（ｍ、１Ｈ）、３．６３−３．６７（ｍ、１Ｈ）、３．０１−３．０７（ｍ、１Ｈ）、２．４６−２．５４（ｍ、１Ｈ）、１．８０−１．９３（ｍ、３Ｈ）、１．６１−１．７１（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｍ／Ｚ（Ｍ＋１）：４１９．１。
【０６９５】
（ｆ）（２Ｓ，５Ｒ）−２−（アセトキシメチル）−５−（（（３−クロロピラジン−２−イル）メチル）カルバモイル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル
（２Ｓ，５Ｒ）−５−（（（３−クロロピラジン−２−イル）メチル）カルバモイル）−２−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（５００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍＬ）中混合物に、アセチルクロライド（１４１ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）およびピリジン（１９０ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２５℃で終夜撹拌した。混合物をＮＨ４Ｃｌ水溶液に投入し、ＤＣＭで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、（２Ｓ，５Ｒ）−２−（アセトキシメチル）−５−（（（３−クロロピラジン−２−イル）メチル）カルバモイル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルを得た（２４０ｍｇ、収率：４３．６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ＝８．３１−８．５０（ｍ、２Ｈ）、７．２９−７．３６（ｍ、５Ｈ）、５．１０−５．１５（ｍ、２Ｈ）、４．５５−４．６１（ｍ、３Ｈ）、４．１２−４．３８（ｍ、３Ｈ）、３．０４−３．１４（ｍ、１Ｈ）、２．４６−２．５４（ｍ、１Ｈ）、１．６６−１．８６（ｍ、７Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｍ／Ｚ（Ｍ＋１）：４６１．０。
【０６９６】
（ｇ）（２Ｒ，５Ｒ）−２−（アセトキシメチル）−５−（１−ブロモ−８−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル
中間体２４Ｃ段階ｂからｄの合成について記載のものと類似の手順を用いて、（２Ｓ，５Ｒ）−２−（アセトキシメチル）−５−（（（３−クロロピラジン−２−イル）メチル）−カルバモイル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を標題化合物（９０ｍｇ）に変換した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝７．３４−７．３８（ｍ、５Ｈ）、７．１０−７．１４（ｍ、１Ｈ）、６．９０−６．９９（ｍ、１Ｈ）、６．７４−６．７６（ｍ、１Ｈ）、６．４３−６．５０（ｍ、２Ｈ）、５．１１−５．２３（ｍ、２Ｈ）、４．６５−４．７１（ｍ、３Ｈ）、４．１８−４．３９（ｍ、３Ｈ）、３．８８（ｓ、３Ｈ）、３．８０（ｓ、３Ｈ）、２．９８−３．２４（ｍ、２Ｈ）、１．８１−１．９８（ｍ、７Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｍ／Ｚ（Ｍ／Ｍ＋２＝１／１）６５２．１／６５４．１。
【０６９７】
中間体２４Ｉ、エナンチオマー２
【０６９８】
【化１６８】
2014520866.tif 000212
（２Ｒ，５Ｒ）−２−（アセトキシメチル）−５−（１−ブロモ−８−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル
中間体２４Ｉ＿ａと類似の手順を用いて、標題化合物（９０ｍｇ）を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝７．３４−７．３８（ｍ、５Ｈ）、７．１０−７．１４（ｍ、１Ｈ）、６．９０−６．９９（ｍ、１Ｈ）、６．７４−６．７６（ｍ、１Ｈ）、６．４３−６．５０（ｍ、２Ｈ）、５．１１−５．２３（ｍ、２Ｈ）、４．６５−４．７１（ｍ、３Ｈ）、４．１８−４．３９（ｍ、３Ｈ）、３．８８（ｓ、３Ｈ）、３．８０（ｓ、３Ｈ）、２．９８−３．２４（ｍ、２Ｈ）、１．８１−１．９８（ｍ、７Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｍ／Ｚ（Ｍ／Ｍ＋２−１／１）６５２．１／６５４．１。
【０６９９】
中間体２４Ｊ＿Ｅ１
【０７００】
【化１６９】
2014520866.tif 000213
トランス−５−（１−ブロモ−８−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル−２−（メトキシメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル
（ａ）（２Ｒ，５Ｒ）−５−（（（３−クロロピラジン−２−イルメチル）カルバモイル−２−（メトキシメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル
化合物（３Ｒ，６Ｒ）−１−（（ベンジルオキシ）カルボニル）−６−（メトキシメチル）ピペリジン−３−カルボン酸（中間体２３Ｍ、０．３７ｇ、１．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）中溶液に、ＨＡＴＵ（０．５５ｇ、１．４４ｍｍｏｌ）を加えた。Ｎ２下に３０分間撹拌後、（３−クロロ−ピラジン−２−イル）−メタンアミン塩酸塩（０．２２ｇ、１．２ｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．３６ｇ、３．６ｎｍｏｌ）を加えた。反応混合物をＮ２下に室温で１２時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃと水との間で分配した。有機層を１Ｎ  ＨＣｌおよび水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液）によって精製して、標題化合物を得た（０．４ｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝８．４３（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．３３（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０−７．３８（ｍ、５Ｈ）、６．８６（ｓ、１Ｈ）、５．１６（ｓ、２Ｈ）、４．６８（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、２Ｈ）、４．３０−４．５２（ｍ、２Ｈ）、３．４７−３．５７（ｍ、２Ｈ）、３．３４（ｓ、３Ｈ）、３．０３−３．１０（ｍ、１Ｈ）、２．３７−２．４２（ｍ、１Ｈ）、１．８４−１．８７（ｍ、２Ｈ）、１．５９−１．６７（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｍ／Ｚ（Ｍ＋１）：４３３．０。
【０７０１】
（ｂ）（２Ｒ，５Ｒ）−５−（８−クロロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル−２−（メトキシメチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル
氷水浴で化合物（２Ｓ，５Ｓ）−５−（（（３−クロロピラジン−２−イル）メチル）カルバモイル）−２−（メトキシメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（３９０ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）の脱水アセトニトリル（４ｍＬ）中溶液に、ＰＯＣｌ３（０．６９ｇ、４．５ｍｍｏｌ）を加えた。ＤＭＦ（０．２ｍＬ）を加え、得られた混合物を室温でＮ２下に終夜撹拌した。混合物をＮａＨＣＯ３水溶液にゆっくり投入し、ＤＣＭで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た（３５０ｍｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝７．７８（ｄ、Ｊ＝１２．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７２（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、０．５Ｈ）、７．３３−７．４４（ｍ、６Ｈ）、７．１７（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、０．５Ｈ）、５．１２−５．２４（ｍ、２Ｈ）、４．５３−４．６８（ｍ、１Ｈ）、４．２２−４．３９（ｍ、１Ｈ）、３．５２−３．７６（ｍ、３Ｈ）、３．３９（ｓ、３Ｈ）、２．１３−２．２７（ｍ、１Ｈ）、１．８４−２．００（ｍ、４Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｍ／Ｚ（Ｍ＋１）：４１４．９。
【０７０２】
（ｃ）（２Ｒ，５Ｒ）−５−（１−ブロモ−８−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）−２−（メトキシメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル
（２Ｒ，５Ｒ）−５−（８−クロロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）−２−（メトキシメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（３５０ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を原料として、中間体２４Ｃ段階ａからｄについて記載のものと類似の手順を用いて、標題化合物（３９５ｍｇ）を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝７．５１−７．６２（ｍ、１Ｈ）、７．３０−７．３８（ｍ、５Ｈ）、６．９８−７．１６（ｍ、２Ｈ）、６．８０（ｓ、１Ｈ）、６．６０（ｓ、１Ｈ）、６．４６（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．０５−５．１６（ｍ、２Ｈ）、４．５７（ｓ、２Ｈ）、４．４３（ｓ、１Ｈ）、４．０４−４．１３（ｍ、１Ｈ）、３．８６（ｓ、３Ｈ）、３．７４（ｓ、３Ｈ）、３．４４−３．６２（ｍ、３Ｈ）、３．０５−３．２８（ｍ、４Ｈ）、１．７５−１．７８（ｍ、４Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｍ／Ｚ（Ｍ／Ｍ＋２＝１／１）６２４．１／６２６．１。
【０７０３】
中間体２４Ｊ＿Ｅ２
【０７０４】
【化１７０】
2014520866.tif 000214
（２Ｓ，５Ｓ）−５−（１−ブロモ−８−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）−２−（メトキシメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル
中間体２４Ｊ＿Ｅ１のものと同じ手順に従って、（３Ｓ，６Ｓ）−１−（（ベンジルオキシ）カルボニル）−６−（メトキシメチル）ピペリジン−３−カルボン酸（中間体２３Ｌ）から標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１１．３８（ｓ、１Ｈ）、８．７０（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．５９（ｓ、１Ｈ）、８．１７（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．５６−７．７４（ｍ、４Ｈ）、７．３３−７．４０（ｍ、５Ｈ）、７．０９−７．１８（ｍ、２Ｈ）、６．５０（ｓ、１Ｈ）、６．４３（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．８５（ｓ、１Ｈ）、５．０７−５．１８（ｍ、２Ｈ）、４．５０（ｓ、３Ｈ）、４．１４−４．２３（ｍ、１Ｈ）、３．７１（ｓ、３Ｈ）、３．４８−３．６１（ｍ、６Ｈ）、３．１８−３．２９（ｍ、４Ｈ）、１．７４−１．９３（ｍ、４Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｍ／Ｚ（Ｍ＋１）：８１０．４。
【０７０５】
中間体２４Ｋ
【０７０６】
【化１７１】
2014520866.tif 000215
（ａ）Ｎ−（（３−クロロピラジン−２−イル）メチル）ホルムアミド
化合物（３−クロロピラジン−２−イル）メタンアミン塩酸塩（４５ｇ、０．２５ｍｏｌ）のＨＣ（ＯＭｅ）３（３５０ｍＬ）中溶液を１１０℃でＮ２下に１２時間撹拌した。反応液を濃縮し、ＤＣＭに取った。有機相をＨ２Ｏおよびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮して、化合物Ｎ−（（３−クロロピラジン−２−イル）メチル）ホルムアミドを得た（３８ｇ、収率８８．４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝８．６４（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．４５（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．１８（ｓ、１Ｈ）、４．５７（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）。
【０７０７】
（ｂ）８−クロロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン
化合物Ｎ−（（３−クロロピラジン−２−イル）メチル）ホルムアミド（３８ｇ、０．２２ｍｏｌ）のＡＣＮ（４００ｍＬ）中溶液に０℃でＰＯＣｌ３（１７０ｇ、１．１１ｍｏｌ）を加え、ＮＢＳ（１２ｇ、６７．１ｍｍｏｌ）を５分間滴下した。反応混合物を室温で４時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液をＮａＨＣＯ３によって洗浄した。粗生成物を、石油エーテル／ＥｔＯＡｃで溶離を行うシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物８−クロロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジンを得た（１８ｇ、収率５２．９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝８．６９（ｓ、１Ｈ）、８．３９（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．８５（ｓ、１Ｈ）、７．４１（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）。
【０７０８】
（ｃ）３−（８−クロロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）−３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
化合物８−クロロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン（５ｇ、３２．５６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）中混合物を、ｎ−ＢｕＬｉ（１８ｍＬ、３９．０７ｍｍｏｌ）を−７８℃で滴下した。混合物を−７８℃で３０分間かけて撹拌した。次に、反応混合物に、３−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１２．９７ｇ、６５．１２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン中溶液を滴下した。次に、反応混合物を１時間の期間をかけて昇温させて室温とした。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３で反応停止し、酢酸エチルで抽出した（２５０ｍＬで３回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して粗生成物を得て、それをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、標題化合物を得た（８．０ｇ、収率７０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）ｄ＝８．４６（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７４（ｄ、Ｊ＝０．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２６（ｓ、１Ｈ）、４．２７（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．０６（ｄ、Ｊ＝１３．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．５７（ｄ、Ｊ＝１１．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．０１−２．８９（ｍ、１Ｈ）、２．２２−２．０６（ｍ、２Ｈ）、２．０３−１．８９（ｍ、１Ｈ）、１．８３−１．６８（ｍ、２Ｈ）、１．５２−１．３５（ｍ、９Ｈ）。ＭＳ（ＥＩ）：Ｍ／Ｚ（Ｍ＋１）：３５３．１。
【０７０９】
（ｄ）３−（１−ブロモ−８−クロロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）−３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
化合物３−（８−クロロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）−３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５ｇ、１４．１７ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチル−ホルムアミド（５０ｍＬ）中溶液に、１−ブロモ−ピロリジン−２，５−ジオン（２．７７ｇ、１５．５８７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウムで反応停止し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで３回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒留去して、化合物３−（１−ブロモ−８−クロロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）−３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た（４．６ｇ、収率７５％）。ＭＳ（ＥＩ）：Ｍ／Ｚ（Ｍ＋１）：４３１．０。
【０７１０】
（ｅ）（Ｓ）−３−（１−ブロモ−８−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）イミダゾ［１．５−ａ］ピラジン−３−イル）−３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
３−（１−ブロモ−８−クロロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）−３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４．６ｇ、１０．６５ｍｍｏｌ）２，４−ジメトキシ−ベンジルアミンおよびＫ２ＣＯ３（５．３４ｇ、３１．９５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）中混合物を９０℃で１５時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た（３．８ｇ）。ＭＳ（ＥＩ）：Ｍ／Ｚ（Ｍ＋１）：５６２．１。エナンチオマーをＳＦＣキラル分離（ＡＤカラム）によって精製して、（Ｓ）−３−（１−ブロモ−８−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）−３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。次に、それをＳＦＣ分離（装置：Ｔｈａｒ  ２００；カラムＡＤ２５０ｍｍ×５０ｍｍ、２０μｍ；移動相：Ａ：超臨界ＣＯ２、Ｂ：ＥｔＯＨ（０．０５％ＮＨ３／Ｈ２Ｏ）、Ａ：Ｂ＝６５：３５、２００ｍＬ／分；カラム温度：３８℃；ノズル圧：１０ＭＰａ（１００バール）；ノズル温度：６０℃；エバポレータ温度：２０℃；トリマー温度：２５℃；波長：２２０ｎｍ）によって精製して、（Ｓ）−３−（１−ブロモ−８−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）−３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。
【０７１１】
中間体２４Ｌ
【０７１２】
【化１７２】
2014520866.tif 000216
４−（８−アミノ−１−ブロモイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル−１−メチルピペリジン−２−オン
（ａ）２−オキソピペリジン−４−カルボン酸メチル
２−オキソピペリジン−４−カルボン酸（１０．０ｇ、６９．９ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２９．０ｇ、２０９．６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２００ｍＬ）中溶液に、窒素保護下にヨードメタン（２９．７ｇ、２０９．６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を加熱して７０℃として１２時間経過させ、放冷して室温とした。混合物を濾過し、濾液を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した（１５０ｍＬで４回）。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、２−オキソピペリジン−４−カルボン酸メチル（７．０ｇ）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３４００ＭＨｚ）：δ６．４０（ｓ、１Ｈ）、３．７３（ｓ、３Ｈ）、３．４０−３．３２（ｍ、２Ｈ）、２．８８−２．８１（ｍ、１Ｈ）、２．６０−２．５８（ｍ、２Ｈ）、２．１５−２．１１（ｍ、１Ｈ）、１．９６−１．８９（ｍ、１Ｈ）。
【０７１３】
（ｂ）１−メチル−２−オキソピペリジン−４−カルボン酸メチル
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の２−オキソピペリジン−４−カルボン酸（１．０ｇ、６．３６ｍｍｏｌ）に、ＮａＨ（５０８ｍｇ、１２．７ｍｍｏｌ）を少量ずつ加え、混合物を０℃で１時間撹拌した。ヨードメタン（１．８ｇ、１２．７３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１０時間撹拌した。混合物を飽和塩化アンモニウムで反応停止し、得られた溶液をジクロロメタンで抽出した（５０ｍＬで４回）。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、１−メチル−２−オキソピペリジン−４−カルボン酸メチル（１．０ｇ）を黄色油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ３．７１（ｓ、３Ｈ）、３．４６−３．３０（ｍ、２Ｈ）、２．９４（ｓ、３Ｈ）、２．８７−２．７７（ｍ、１Ｈ）、２．６８−２．５０（ｍ、２Ｈ）、２．１７−２．１１（ｍ、１Ｈ）、２．０１−１．８８（ｍ、１Ｈ）。
【０７１４】
（ｃ）１−メチル−２−オキソピペリジン−４−カルボン酸
１−メチル−２−オキソピペリジン−４−カルボン酸メチル（１．０ｇ、５．８４ｍｍｏｌ）、水酸化ナトリウム（４６７ｍｇ、１１．７ｍｍｏｌ）、メタノール（１５ｍＬ）および水（１０ｍＬ）の混合物を６０℃で３時間撹拌した。混合物を減圧下に濃縮し、２Ｍ  ＨＣｌで酸性とし、次に減圧下に濃縮した。残留物をＴＨＦに取り、室温で１時間撹拌し、濾過し、濾液を濃縮して、１−メチル−２−オキソピペリジン−４−カルボン酸を得た（４５０ｍｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ１２．４６（ｂｒ、１Ｈ）、３．２８−３．２０（ｍ、２Ｈ）、２．７９−２．７３（ｍ、４Ｈ）、２．３４−２．３１（ｍ、１Ｈ）、１．８２−１．７６（ｍ、１Ｈ）。
【０７１５】
（ｄ）１−メチル−２−オキソ−ピペリジン−４−カルボン酸（３−クロロ−ピラジン−２−イルメチル）アミド
１−メチル−２−オキソピペリジン−４−カルボン酸（４５０ｍｇ、２．８６ｍｍｏｌ）の脱水ジクロロメタン（５ｍＬ）中溶液に、クロルギ酸イソブチル（４６９ｍｇ、３．４４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（５７９ｍｇ、５．７３ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を０℃で撹拌し、１時間かけて室温とした。次に、ｃ−（３−クロロ−ピラジン−２−イル）−メチルアミン（５６７ｍｇ、３．１５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４３５ｍｇ、４．３０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で３時間かけて撹拌し、濃縮した。０％から７０％酢酸エチル／石油エーテルによって溶離を行うシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによる精製によって、標題化合物（４００ｍｇ）を黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝８．４７（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．３０（ｄ、Ｊ−２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７６（ｓ、１Ｈ）、４．７１（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．４１−３．３０（ｍ、２Ｈ）、２．９７−２．８１（ｍ、５Ｈ）、２．４９−２．４３（ｍ、１Ｈ）、２．４０−２．３２（ｍ、１Ｈ）、１．８８−１．７８（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：Ｍ／Ｚ（Ｍ＋１）：２８３．１。
【０７１６】
（ｅ）４−（８−クロロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）−１−メチル−ピペリジン−２−オン
氷水浴で１−メチル−２−オキソ−ピペリジン−４−カルボン酸（３−クロロ−ピラジン−２−イルメチル）−アミド（１．０ｇ、３．５４ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（０．１ｍＬ）の脱水アセトニトリル（１０ｍＬ）中溶液に、オキシ塩化リン（２．７１ｇ、１７．９ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。得られた混合物を室温で１２時間撹拌した。混合物を氷水混合物に投入し、粉末重炭酸ナトリウムで中和し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、４−（８−クロロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）−１−メチル−ピペリジン−２−オン（２００ｍｇ、収率２１％）を黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝７．９１（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．８２（ｓ、１Ｈ）、７．３８（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．５０−３．４５（ｍ、２Ｈ）、３．３７−３．１７（ｍ、３Ｈ）、３．０７−３．０３（ｍ、１Ｈ）、２．８１（ｓ、３Ｈ）、２．４３−２．３６（ｍ、１Ｈ）、２．０１−１．９１（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：Ｍ／Ｚ（Ｍ＋１）：２６５．１。
【０７１７】
（ｆ）４−（１−ブロモ−８−クロロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）−１−メチル−ピペリジン−２−オン
４−（８−クロロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）−１−メチル−ピペリジン−２−オン（１３５ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５ｍＬ）、Ｎ−ブロモコハク酸イミド（１０８ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した（３０ｍＬで３回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、脱水し、濾過し、濃縮して、４−（１−ブロモ−８−クロロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）−１−メチル−ピペリジン−２−オンを得た（１３０ｍｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＝７．９０（ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２（ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．７２（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．４２−３．３８（ｍ、１Ｈ）、３．３４（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．２７−３．２２（ｍ、１Ｈ）、３．１９−３．１４（ｍ、１Ｈ）、２．８２（ｓ、３Ｈ）、２．４４−２．３３（ｍ、１Ｈ）、２．０２−１．９２（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＩ）：Ｍ／Ｚ（Ｍ＋１）：３４２．０／３４４．０。
【０７１８】
（ｇ）４−（８−アミノ−１−ブロモ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）−１−メチル−ピペリジン−２−オン
密閉管において４−（１−ブロモ−８−クロロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）−１−メチル−ピペリジン−２−オン（１００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の２−プロパノール（３ｍＬ）および水酸化アンモニウム（３ｍＬ）中混合物を１００℃で１０時間撹拌した。反応液を室温とし、混合物を濃縮し、１０％から４０％酢酸エチル／石油エーテルによって溶離を行うシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、４−（８−アミノ−１−ブロモ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）−１−メチル−ピペリジン−２−オン（７０ｍｇ）を黄色固体として得た。ＵＰＬＣ（Ｃ）Ｒｔ：０．７８分；ｍ／ｚ３２５．６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７１９】
中間体２４Ｍ
【０７２０】
【化１７３】
2014520866.tif 000217
４−（８−アミノ−１−ブロモイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）−１−エチルピペリジン−２−オン
中間体２４Ｌと同じ手順を用いて、４−（８−アミノ−１−ブロモイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）−１−エチルピペリジン−２−オン１００ｍｇを製造した。ＵＰＬＣ（Ｃ）Ｒｔ：０．８３分；ｍ／ｚ３３９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７２１】
中間体２４ａおよび２４ｂおよび実施例４６から４９について記載の方法に従って、下記の実施例を合成した。
【０７２２】
【表２１】
2014520866.tif 000218
2014520866.tif 000219
2014520866.tif 000220
2014520866.tif 000221
2014520866.tif 000222
中間体２５
【０７２３】
【化１７４】
2014520866.tif 000223
３−（アゼチジン−１−イル）−１−ブロモイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−アミン
（ａ）Ｎ−（（３−クロロピラジン−２−イルメチル）アゼチジン−１−カルボキサミド
クロルギ酸トリクロロメチル（１０５ｍｍｏｌ、１２．６８ｍＬ）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中溶液を撹拌しながら、それを冷却して０℃とし、アゼチジン（８８ｍｍｏｌ、５ｇ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１９３ｍｍｏｌ、３３．６ｍＬ）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中溶液を２５分以内でゆっくり加えた。０℃で１時間撹拌後、固体を濾過によって除去し、濾液を５ｋＰａ（５０ｍｂａｒ）（浴温５０℃）で濃縮した。２−アミノメチル−３−クロロピラジン塩酸塩（６６．７ｍｍｏｌ、１２ｇ）およびトリエチルアミン（２００ｍｍｏｌ、２７．９ｍＬ）のジクロロメタン（２００ｍＬ）中溶液に残留物を加え、反応混合物を３時間撹拌した。固体を濾過によって除去し、濾液を減圧下に濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル；勾配ジクロロメタン／メタノール１００：０から９５：５）を用いる精製によって、Ｎ−（（３−クロロピラジン−２−イル）メチル）アゼチジン−１−カルボキサミド９．５ｇを得た。
【０７２４】
（ｂ）３−（アゼチジン−１−イル）−８−クロロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン
Ｎ−（（３−クロロピラジン−２−イル）メチル）アゼチジン−１−カルボキサミド（４１．９ｍｍｏｌ、９．５ｇ）のアセトニトリル（１３０ｍＬ）中溶液を撹拌しながらそれに、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７．１２ｍｍｏｌ、０．５５ｍＬ）、ピリジン（４１９ｍｍｏｌ、３３．８ｍＬ）および最後にオキシ塩化リン（２１０ｍｍｏｌ、１９．５ｍＬ）を加えた。７分後、無水７Ｎアンモニア／メタノール（１５０ｍＬ）およびアセトニトリル（２００ｍＬ）の混合物を冷却したもの（０℃）に反応混合物を加えることでそれを反応停止し、次に減圧下に濃縮した。残留物をジクロロメタンに溶かし、水（１５０ｍＬ）および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１５０ｍＬ）を加え、この混合物をジクロロメタン（１００ｍＬ）で６回抽出した。合わせた有機抽出液を脱水し（硫酸ナトリウム）、減圧下に濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ジクロロメタン／メタノール）による精製によって、標題化合物４．５ｇを得た。
【０７２５】
（ｃ）３−（アゼチジン−１−イル）−１−ブロモ−８−クロロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン
３−（アゼチジン−１−イル）−８−クロロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン（４ｍｍｏｌ、８３５ｍｇ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液を撹拌しながら反応液を室温で６時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）で反応停止し、次に酢酸エチルで抽出した（３回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、溶媒留去して、粗生成物２ｇを得た。粗生成物を、ゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン＋ＴＥＡ）を用いて精製して、３−（アゼチジン−１−イル）−１−ブロモ−８−クロロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン（３５０ｍｇ、３０．４％）を得た。
【０７２６】
（ｄ）３−（アゼチジン−１−イル）−１−ブロモイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−アミン
予め秤量しておいたフラスコ（密栓および撹拌バーを取り付けたもの）中、２−プロパノール（１５ｍＬ）を冷却して−７０℃とし、アンモニアガスを３０分間導入した。昇温して室温とした後に、得られた溶液を圧力容器に移し入れ、３−（アゼチジン−１−イル）−１−ブロモ−８−クロロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン（１．２１７ｍｍｏｌ、３５０ｍｇ）を加えた。反応混合物を加熱して１１０℃としたところ、圧力は０．８ＭＰａ（８バール）に上昇した。反応混合物を１１０℃で終夜撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残留物を酢酸エチルに懸濁させ、次に水で洗浄した。層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して、３−（アゼチジン−１−イル）−１−ブロモイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−アミン２７８ｍｇ（８５％）を得た。
【０７２７】
実施例２０８
【０７２８】
【化１７５】
2014520866.tif 000224
４−（８−アミノ−３−（アゼチジン−１−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（４−プロピルピリジン−２−イル）ベンズアミド
中間体２５および中間体Ｃから、実施例１に記載のものと類似の方法でこの化合物を製造して標題化合物を得た（８ｍｇ、１２．５４％）。データ：ＵＰＬＣ（Ｃ）Ｒｔ：１．６６分；ｍ／ｚ４２８．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７２９】
中間体２６
【０７３０】
【化１７６】
2014520866.tif 000225
１−ブロモ−３−モルホリノイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−アミン
モルホリンから、この中間体２５について記載の方法と類似の方法で、中間体を製造して、標題化合物を得た（６７９ｍｇ、１０５％）。
【０７３１】
中間体２７
【０７３２】
【化１７７】
2014520866.tif 000226
１−ブロモ−Ｎ３，Ｎ３−ジエチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３，８−ジアミン
ジエチルアミンから、中間体２５について記載のものと類似の方法で、この中間体を製造して、標題化合物を得た（６４０ｍｇ、１１４％）。
【０７３３】
中間体２８
【０７３４】
【化１７８】
2014520866.tif 000227
１−ブロモ−３−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−アミン
３−メトキシアゼチジンから、中間体２５について記載の方法と類似の方法で、この中間体を製造して、標題化合物を得た（９０ｍｇ、１６８％）。
【０７３５】
中間体２９
【０７３６】
【化１７９】
2014520866.tif 000228
（Ｒ）−ベンジル１−（８−アミノ−１−ブロモイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピペリジン−３−イルカーバメート
（Ｒ）−ベンジルピペリジン−３−イルカーバメートから、中間体２５について記載の方法と類似の方法で、この中間体を製造して、標題化合物を得た（４０３ｍｇ、８５％）。
【０７３７】
中間体３０
【０７３８】
【化１８０】
2014520866.tif 000229
（Ｓ）−ベンジル１−（８−アミノ−１−ブロモイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピペリジン−３−イルカーバメート
（Ｓ）−ベンジルピペリジン−３−イルカーバメートから、中間体２５について記載の方法と類似の方法で、この中間体を製造して、標題化合物を得た（４６２ｍｇ、８３％）。
【０７３９】
実施例１から４９について記載の方法に従って、下記の実施例を合成した。
【０７４０】
【表２２】
2014520866.tif 000230
2014520866.tif 000231
2014520866.tif 000232
中間体３１
【０７４１】
【化１８１】
2014520866.tif 000233
１−（８−アミノ−１−ブロモイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピペリジン−３−カルボン酸メチル
（ａ）１−（（３−クロロピラジン−２−イル）メチルカルバモイル）ピペリジン−３−カルボン酸メチル
２−アミノメチル−３−クロロピラジン（４０ｇ、０．２２ｍｏｌ）のＤＣＭ（４００ｍＬ）中溶液に、ＣＤＩ（３５．１ｇ、０．２２ｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（８５．１ｇ、０．２２ｍｏｌ）を加えた。混合物を４０℃で３時間撹拌した。次に、ピペリジン−３−カルボン酸メチル（３１．８ｇ、０．２２ｍｏｌ）を加え、混合物を４０℃でさらに８時間撹拌した。次に、混合物を溶媒留去して乾固させ、ＥｔＯＡｃで抽出した（５００ｍＬで３回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（３００ｍＬで２回）、無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１００：１から１：１体積％）によって精製して、１−（（３−クロロピラジン−２−イル）メチルカルバモイル）ピペリジン−３−カルボン酸メチルを得た（２５ｇ、収率３６．３％）。
【０７４２】
（ｂ）１−（８−クロロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピペリジン−３−カルボン酸メチル
１−（（３−クロロピラジン−２−イル）メチルカルバモイル）ピペリジン−３−カルボン酸メチル（２５ｇ、０．０８ｍｏｌ）のアセトニトリル（２５０ｍＬ）中溶液に、Ｎ２保護下にＤＭＩ（５０ｍＬ）およびＰＯＣｌ３（５０ｍＬ）を加えた。混合物を９０℃で３時間撹拌した。次に、氷水およびＮａＨＣＯ３溶液で反応停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３００ｍＬで３回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（２００ｍＬで２回）、無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１００：１から２：１体積％）によって精製して、１−（８−クロロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピペリジン−３−カルボン酸メチルを得た（１５ｇ、収率３６．３％）。
【０７４３】
（ｃ）１−（１−ブロモ−８−クロロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピペリジン−３−カルボン酸メチル
１−（８−クロロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピペリジン−３−カルボン酸メチル（２０ｇ、７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２００ｍＬ）中溶液に、ＮＢＳ（１３ｇ、７．７ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。次に、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（２００ｍＬで３回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（３００ｍＬで２回）、無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１００：１から１：１体積％）によって精製して、１−（１−ブロモ−８−クロロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピペリジン−３−カルボン酸メチルを得た（１４ｇ、収率５３．８％）。
【０７４４】
（ｄ）１−（１−ブロモ−８−（４−メトキシベンジルアミノ）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピペリジン−３−カルボン酸メチル
１−（１−ブロモ−８−クロロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピペリジン−３−カルボン酸メチル（１４ｇ、３７．５ｍｍｏｌ）のｉ−ＰｒＯＨ（１４０ｍＬ）中溶液に、パラメトキシベンジルアミン（６．２ｇ、４５ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１１．４ｇ、１１２．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１１０℃で１６時間反応させた。次に、混合物を減圧下に溶媒留去し、ＤＣＭで抽出した（２００ｍＬで３回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（１００ｍＬで２回）、無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、それ以上精製せずに１−（１−ブロモ−８−（４−メトキシベンジルアミノ）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピペリジン−３−カルボン酸メチルを得た（１１ｇ、収率６２．０％）。
【０７４５】
（ｅ）１−（８−アミノ−１−ブロモイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イルピペリジン−３−カルボン酸メチル
１−（１−ブロモ−８−（４−メトキシベンジルアミノ）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピペリジン−３−カルボン酸メチル（１１ｇ、２３．３ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（１００ｍＬ）中溶液を、１００℃で１２時間反応させた。次に、混合物を減圧下に溶媒留去し、ＤＣＭで抽出した（２００ｍＬで３回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（１００ｍＬで２回）、無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、１−（８−アミノ−１−ブロモイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピペリジン−３−カルボン酸メチルを得た（１１ｇ、収率１００％）。
【０７４６】
中間体３２
【０７４７】
【化１８２】
2014520866.tif 000234
１−（８−アミノ−１−（４−（４−（トリフルオロメチルピリジン−２−イルカルバモイル）フェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピペリジン−３−カルボン酸
（ａ）１−（８−アミノ−１−（４−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルカルバモイル）フェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピペリジン−３−カルボン酸メチル
Ｎ２保護下に１−（８−アミノ−１−ブロモイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピペリジン−３−カルボン酸メチル（２．６６ｇ、７．５ｍｍｏｌ）のジオキサン（３０ｍＬ）中溶液に、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド（中間体Ｄ）（３．２６ｇ、８．３ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１８．７５ｍＬ、３７．５ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５８５ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１２０℃で２時間撹拌した。得られた懸濁液を減圧下に濃縮し、水３０ｍＬに投入した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した（４０ｍＬで３回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（３００ｍＬで２回）、無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１から０：１体積％）によって精製して、１−（８−アミノ−１−（４−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルカルバモイル）フェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピペリジン−３−カルボン酸メチル２．２ｇ（２．２ｇ、収率５４．３％）を得た。
【０７４８】
（ｂ）１−（８−アミノ−１−（４−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルカルバモイル）フェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピペリジン−３−カルボン酸
１−（８−アミノ−１−（４−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルカルバモイル）フェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピペリジン−３−カルボン酸メチル（２．２ｇ、４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２２ｍＬ）および水（２２ｍＬ）中溶液に、ＬｉＯＨ（０．３４ｇ、８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１２時間撹拌した。次に、混合物をＥｔＯＡｃで洗浄し（２０ｍＬで２回）、水層を氷（ｇｌａｃｉａｌ）クエン酸溶液でｐＨ＝５から６の酸性とし、その後、生成物が溶液から沈殿した。濾過および洗浄後、固体を回収して、１−（８−アミノ−１−（４−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルカルバモイル）フェニル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピペリジン−３−カルボン酸（１．３ｇ、収率６１．９％）を得た。
【０７４９】
実施例２２４
１−（８−アミノ−１−（４−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルカルバモイル）フェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）−Ｎ−イソプロピルピペリジン−３−カルボキサミド
【０７５０】
【化１８３】
2014520866.tif 000235
１−（８−アミノ−１−（４−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルカルバモイル）フェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピペリジン−３−カルボン酸（５０ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中溶液に、イソプロピルアミン（６．７４ｍｇ、０．１１４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（７２．２ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（２８．７９ｍｇ、０．２８５ｍｍｏｌ）を加え、それを２５℃で１６時間撹拌した。混合物を分取ＨＰＬＣによって精製した。生成物を含む分画を回収し、凍結乾燥して、１−（８−アミノ−１−（４−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルカルバモイル）フェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）−Ｎ−イソプロピルピペリジン−３−カルボキサミド１０．８ｍｇ（収率２０％）を得た。データ：ＵＰＬＣ（Ｆ）Ｒｔ：２．７３分；ｍ／ｚ５６７．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７５１】
実施例２２４について記載の方法に従って、下記の実施例を合成した。
【０７５２】
【表２３】
2014520866.tif 000236
2014520866.tif 000237
2014520866.tif 000238
2014520866.tif 000239
2014520866.tif 000240
中間体３３
【０７５３】
【化１８４】
2014520866.tif 000241
３−シクロプロピル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸
（ａ）メチル４−モルホリノシクロヘキス−３−エンカルボン酸
メチル４−オキソシクロヘキサンカルボン酸（１７２．０ｇ、１．０１ｍｏｌ）、モルホリン（９７．０ｇ、１．１１ｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸（２００ｍｇ）のトルエン（５００ｍＬ）中溶液を、１８時間還流撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮して、メチル４−モルホリノシクロヘキス−３−エンカルボン酸２３５ｇを得た。化合物をそれ以上精製せずに次の反応で用いた。
【０７５４】
（ｂ）メチル３−（シクロプロパンカルボニル）−４−オキソシクロヘキサンカルボン酸
Ｅｔ３Ｎ（８９．０ｇ、０．８８ｍｏｌ）の存在下に、粗化合物メチル４−モルホリノシクロヘキス−３−エンカルボン酸（１３４．０ｇ、０．５６ｍｏｌ）を脱水ＤＣＭ（１．０リットル）に溶かした。シクロプロパンカルボニルクロライド（７３．０ｇ、０．７０ｍｏｌ）を０℃で滴下した。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を、１０℃で５％ＨＣｌ溶液でｐＨ＝３の酸性とした。室温で３０分間撹拌後、有機層を分離した。水層をＥｔＯＡｃによって抽出した（７０ｍＬで３回）。有機相をブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。粗生成物を、ゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ６／１）を用いて精製して、メチル３−（シクロプロパンカルボニル）−４−オキソシクロヘキサンカルボン酸３６．０ｇを得た（２段階で収率２７％）。
【０７５５】
（ｃ）３−シクロプロピル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸メチル
化合物３−（シクロプロパンカルボニル）−４−オキソシクロヘキサンカルボン酸（３６．０ｇ、０．１５ｍｏｌ）のＥｔＯＨ（９５％、３００ｍＬ）中溶液に、ヒドラジン水和物（２３．０ｇ、０．３９ｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。溶媒を減圧下に濃縮して、３−シクロプロピル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸メチル（３５．０ｇ）を得た。その化合物を、それ以上精製せずに次の反応で用いた。
【０７５６】
（ｄ）３−シクロプロピル−４．５．６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸
３−シクロプロピル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸メチル（３５．０ｇ）のＭｅＯＨ（３００ｍＬ）中溶液に、０℃でＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１０．８ｇ、０．２６ｍｏｌ）のＨ２Ｏ（２００ｍＬ）中溶液を加えた。室温で１８時間撹拌後、溶媒を減圧下に除去した。残留物に、水（２００ｍＬ）を加え、水溶液を１０％ＨＣｌでｐＨ＝４から５の酸性とした。沈殿を濾過によって回収して、３−シクロプロピル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸（２５．０ｇ、２段階で収率８０％）を得た。
【０７５７】
中間体３４
【０７５８】
【化１８５】
2014520866.tif 000242
１−ブロモ−３−（３−シクロプロピル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−アミン
３−シクロプロピル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸（中間体３３）から、中間体１に記載のものと類似の方法で、この中間体を製造して、標題化合物を得た（２３５ｍｇ、６６．３％）。
【０７５９】
中間体３５
【０７６０】
【化１８６】
2014520866.tif 000243
１−ブロモ−３−（３−（メトキシメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−アミン
３−（メトキシメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸から、中間体３４について記載のものと類似の方法で、この中間体を製造して、標題化合物を得た（１４０ｍｇ、４４．８％）。
【０７６１】
中間体３５Ｂ
【０７６２】
【化１８７】
2014520866.tif 000244
１−ブロモ−３−（１−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−アミン
（ａ）２−（（ジメチルアミノ）メチレン）シクロヘキサン−１−ジオン
シクロヘキサン−１，３−ジオン（３３．６ｇ、３００ｍｍｏｌ）のＤＭＦ−ＤＭＡ（１２０ｍＬ）中混合物を加熱して１００℃とし、窒素雰囲気下に１時間撹拌した。揮発分を減圧下に濃縮した。赤色固体（粗５５ｇ）を直接次の段階で用いた。
【０７６３】
（ｂ）１−メチル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４（５Ｈ−オン
２−（（ジメチルアミノ）メチレン）シクロヘキサン−１，３−ジオン（粗５５ｇ、３００ｍｍｏｌ）のｔ−ＢｕＯＨ（４００ｍＬ）中溶液に、室温でメチルヒドラジン溶液（３５ｇ、４０％水溶液、３０４ｍｍｏｌ）およびＡｃＯＨ（２０ｍＬ）を加えた。得られた混合物を、窒素保護下に３時間加熱還流した。冷却後、混合物を減圧下に濃縮し、残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１／１体積％）によって精製して、１−メチル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４（５Ｈ）−オンを得た（２０ｇ、２段階：４４％）。ＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：１５１（Ｍ＋１）＋（Ａｃｑ法：０−６０ＡＢ＿２分；Ｒｔ：０．９０分）。
【０７６４】
（ｃ）トリフルオロメタンスルホン酸１−メチル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル
１−メチル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４（５Ｈ）−オン（１０ｇ、６６．６ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（２５０ｍＬ）中溶液に、Ｎ−フェニルビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）（２６ｇ、６６．６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を冷却して−７８℃とし、次にＨＭＤＳ（１４０ｍＬ、０．５Ｍ  ＴＨＦ中溶液、７０ｍｍｏｌ）を加えた。添加完了後、混合物を昇温させて室温とし、１６時間撹拌した。混合物を水によって反応停止し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝３／１体積％）によって精製して、トリフルオロメタンスルホン酸１−メチル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４−イルを得た（１２ｇ、６４％）。ＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：２８３（Ｍ＋１）＋（Ａｃｑ法：１０−８０ＡＢ＿２分；Ｒｔ：１．０５分）。
【０７６５】
（ｄ）１−メチル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸メチル
トリフルオロメタンスルホン酸１−メチル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル（１２ｇ、４２．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中混合物に、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１ｇ、４．２５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を一酸化炭素で脱気し、加熱して７０℃とし、一酸化炭素雰囲気下に４時間撹拌した。冷却後、混合物を濾過し、濾液を水で希釈し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、溶媒を減圧下に除去した。残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝５／１体積％）によって精製して、１−メチル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸メチルを得た（７．５ｇ、９１％）。ＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：１９３（Ｍ＋１）＋（Ａｃｑ法：１０−８０ＡＢ＿２分；Ｒｔ：０．８３分）
（ｅ）１−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸メチル
１−メチル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸メチル（７．５ｇ、３８．７ｍｍｏｌ）および塩化ニッケル・６水和物（９．２ｇ、３８．７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２５０ｍＬ）中混合物に、０℃でＮａＢＨ４（１４．６ｇ、３８７ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。添加完了後、混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を水と酢酸エチルとの間で分配した。有機層を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝５／１体積％）によって精製して、１−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸メチルを得た（７ｇ、９４％）。ＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：１９５（Ｍ＋１）＋（Ａｃｑ法：１０−８０ＡＢ＿２分；Ｒｔ：０．２０分）。
【０７６６】
（ｆ）１−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸
１−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸メチル（７ｇ、３６ｍｍｏｌ）のメタノール（１００ｍＬ）、ＴＨＦ（５０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（５０ｍＬ）中溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（４．５ｇ、１０８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を１Ｎ  ＨＣｌ溶液で酸性とし、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮して、１−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸を得た（６ｇ、９４％）。ＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：１８１（Ｍ＋１）＋（Ａｃｑ法：０−６０ＡＢ＿２分；Ｒｔ：０．８９分）。
【０７６７】
（ｇ）１−ブロモ−８−クロロ−３−（１−メチル−３ａ，４，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン
１−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸を原料として、中間体２４Ｃ段階ｄから段階ｆに記載のものと類似の方法でこの化合物を製造して、１−ブロモ−８−クロロ−３−（１−メチル−３ａ，４，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジンを得た。ＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：３６６（Ｍ＋１）＋（Ａｃｑ法：１０−８０ＡＢ＿２分；Ｒｔ：１．０４分）。
【０７６８】
（ｈ）１−ブロモ−３−（１−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−アミン
１−ブロモ−８−クロロ−３−（１−メチル−３ａ，４，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン（２００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）のＮＨ３／ｉ−ＰｒＯＨ（５ｍＬ）中溶液を密閉管に加え、加熱して１２０℃とし、終夜撹拌した。冷却後、混合物を濾過し、濾液を減圧下に溶媒留去した。残留物を分取ＴＬＣによって精製して、１−ブロモ−３−（１−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−アミンを得た（１５０ｍｇ、８７％）。ＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：３４７（Ｍ＋１）＋（Ａｃｑ法：０−６０ＡＢ＿２分；Ｒｔ：０．９８分）。
【０７６９】
中間体３５Ｃ
【０７７０】
【化１８８】
2014520866.tif 000245
４−（８−アミノ−１−ブロモイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）−１−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４−オール
（ａ）４−（８−クロロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）−１−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４−オール
１−メチル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４（５Ｈ）−オン（７７０ｍｇ、５ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液に、窒素保護下にｎ−ＢｕＬｉ（２．５Ｍ、２ｍＬ、５ｍｍｏｌ）を−７８℃で滴下した。添加完了後、混合物を−７８℃でさらに１５分撹拌し、別の８−クロロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン（７１０ｍｇ、４．７５ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液をゆっくり加えた。反応混合物を昇温させて室温とし、１時間経過させた。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。残留物を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝１／５０から１／１５体積％）によって精製して、４−（８−クロロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）−１−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４−オールを得た（１ｇ、７０％）。ＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：３Ｏ４（Ｍ＋１）＋（Ａｃｑ法：０−６０ＡＢ＿２分；Ｒｔ：１．０７分）。
【０７７１】
（ｂ）４−（Ｔ−ブロモ−８−クロロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル−１−メチル−４，５、６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４−オール
４−（８−クロロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）−１−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４−オール（１ｇ、３．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８ｍＬ）中溶液に、０℃でＮＢＳ（５８４ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。添加完了後、反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。残留物を、分取ＴＬＣによって精製して、４−（１−ブロモ−８−クロロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）−１−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４−オールを得た（８６０ｍｇ、６８％）。ＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：３８２（Ｍ＋１）＋（Ａｃｑ法：１０−８０ＡＢ＿２分；Ｒｔ：１．０１分）。
【０７７２】
（ｃ）４−（８−アミノ−１−ブロモイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）−１−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４−オール
密閉管中で４−（１−ブロモ−８−クロロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）−１−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４−オール（８６０ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）のＮＨ３／ｉ−ＰｒＯＨ（２５ｍＬ）中混合物を加え、１２０℃で終夜撹拌した。冷却して室温とした後、混合物を濾過し、濾液を減圧下に溶媒留去した。残留物をＤＣＭに再溶解し、水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮して、４−（８−アミノ−１−ブロモイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）−１−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４−オールを得た（７２０ｍｇ、８８％）。ＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：３６３（Ｍ＋１）＋（Ａｃｑ法：０−６０ＡＢ＿２分；Ｒｔ：０．９８分）。
【０７７３】
中間体３４および３５を原料として実施例１から２３について記載の方法に従って、下記の実施例を合成した。
【０７７４】
【表２４】
2014520866.tif 000246
中間体３６
【０７７５】
【化１８９】
2014520866.tif 000247
４−（４−アミノ−７−（ピペリジン−３−イル）ピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−ベンズアミド
（ａ）３−（４−アミノピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
７−ブロモピロロ［１，２−Ｊ［１，２，４］トリアジン−４−アミン（２．２６４ｍｍｏｌ、４８２ｍｇ）および５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，４−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．２６４ｍｍｏｌ、７００ｍｇ）をジオキサン（１５ｍＬ）に溶かした。２Ｍ炭酸カリウム（５．６６ｍｍｏｌ、２．８３ｍＬ）の水溶液を加えた。得られた溶液を３０℃にてＮ２で５分間パージした。テトラキス（トリフェニル−ホスフィン）パラジウム（０）（０．１１３ｍｍｏｌ、１３１ｍｇ）を加え、得られた溶液を３０℃にてＮ２でさらに５分間パージした。反応液を６時間還流加熱した。反応混合物を冷却して室温とし、水およびＥｔＯＡｃを加えた。得られた懸濁液をデカライトで濾過した。濾液をＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。合わせた有機層を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１００／０から９／１（体積％））を用いて、生成物を精製して、３−（４−アミノピロロ［１，２−Ｊ［１，２，４］トリアジン−７−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル２５０ｍｇ（３５％）を得た。
【０７７６】
（ｂ）３−（４−アミノピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
３−（４−アミノピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．４９０ｍｍｏｌ、４７０ｍｇ）をエタノール（６０ｍＬ）に溶かした。ＨＯＡｃ  ２滴を加え、反応混合物をＨＰＬＣ−フィルターで濾過した。Ｈ−管中に１０％Ｐｄ／Ｃカートリッジに５ＭＰａ（５０バール）および３５℃のＨ２気流で濾液を２回流した。反応混合物を濃縮して、３−（４−アミノピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル２１０ｍｇ（４４％）を得た。粗生成物を、次の段階で直接用いた。
【０７７７】
（ｃ）３−（４−アミノ−５−ブロモピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
３−（４−アミノピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．６６２ｍｍｏｌ、２１０ｍｇ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中懸濁液を冷却して−５０℃とした。１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン（０．３３１ｍｍｏｌ、９５ｍｇ）を加えた。反応混合物を０℃で１．５時間撹拌した。反応混合物を水で反応停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、相分離フィルターで濾過し、濃縮して、３−（４−アミノ−５−ブロモピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル２６２ｍｇ（１００％）を得た。粗生成物を、次の段階で直接用いた。
【０７７８】
（ｄ）３−（４−アミノ−５−（４−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルカルバモイル）フェニル）ピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
３−（４−アミノ−５−ブロモピロロ［１，２−／Ｊ［１，２，４］トリアジン−７−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．６５６ｍｍｏｌ、２６０ｍｇ）および４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド（０．７２２ｍｍｏｌ、２８３ｍｇ）のジオキサン（６ｍＬ）中懸濁液に、２Ｍ炭酸カリウム溶液（２．６２ｍｍｏｌ、１．３１２ｍＬ）を加えた。得られた溶液を３０℃で５分間Ｎ２でパージした。１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）クロライド（０．０３３０ｍｍｏｌ、２６．５ｍｇ）を加え、得られた溶液を３０℃でさらに５分間Ｎ２パージした。反応を６時間加熱還流した。反応液を冷却し、水およびＥｔＯＡｃを加えた。懸濁液をデカライトで濾過した。濾液をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を合わせ、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１００／０から９／１（体積％））を用いて精製して、３−（４−アミノ−５−（４−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルカルバモイル）フェニル）ピロロ［１，２−Ｊ［１，２，４］トリアジン−７−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル１４１ｍｇ（３７％）を得た。
【０７７９】
（ｅ）４−（４−アミノ−７−（ピペリジン−３−イル）ピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド
塩化水素（４．８１ｍｍｏｌ、１２０４μＬ）（４Ｍジオキサン中溶液）中の３−（４−アミノ−５−（４−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルカルバモイル）フェニル）ピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．２４１ｍｍｏｌ、１４０ｍｇ）を室温で１．５時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、水およびＮａＨＣＯ３（水溶液）を加えた。水層をＤＣＭで抽出した（２回）。合わせた有機層を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して、４−（４−アミノ−７−（ピペリジン−３−イル）ピロロ［１，２−／Ｊ［１，２，４］トリアジン−５−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド６９ｍｇ（５９％）を得た。
【０７８０】
中間体３６を原料として、実施例４６から４９について記載の方法に従って、下記の実施例を合成した。
【０７８１】
【表２５】
2014520866.tif 000248
中間体３７
【０７８２】
【化１９０】
2014520866.tif 000249
（Ｒ）−４−（４−アミノ−７−（ピペリジン−３−イル）イミダゾ［１，５−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド
（ａ）（Ｒ）−３−（２、５−ジオキソピロリジン−１−イル）ピペリジン−１，３−ジカルボン酸１−ベンジル
濁った（Ｒ）−ピペリジン−１，３−ジカルボン酸１−ベンジルエステル（３６．１ｍｍｏｌ、９．５０ｇ）およびＮ−ヒドロキシコハク酸イミド（３６．１ｍｍｏｌ、４．１５ｇ）のジオキサン（１８０ｍＬ）中溶液を高撹拌しながら、それに１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（３６．１ｍｍｏｌ、７．４５ｇ）を固体として加えた。反応液を室温で終夜撹拌した。固体を濾過によって除去し、濾液を濃縮した。残留物を高真空として、（Ｒ）−３−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）ピペリジン−１，３−ジカルボン酸１−ベンジル１５．０ｇ（１００％）を得た。粗生成物を次の反応で直接用いた。
【０７８３】
（ｂ）（Ｒ）−３−（（３−アミノ−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−トリアジン−６−イル）メチル−カルバモイル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル
０℃で３−アミノ−６−（アミノメチル）−１，２，４−トリアジン−５（４Ｈ）−オン塩酸塩（３６．１ｍｍｏｌ、６．４１ｇ）［Ｍｉｔｃｈｅｌ，  Ｗ．  Ｌ．  ｅｔ  ａｌ，  Ｊ．  ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．  Ｃｈｅｍ．  ２１，  （１９８４），  ｐｐ６９７］の水溶液（水１２０ｍＬ）を高撹拌しながら、それに炭酸水素ナトリウム（７２．２ｍｍｏｌ、６．０６ｇ）の水溶液（水４５ｍＬ）を加えた。添加後、得られた明褐色懸濁液を室温とした。アセトニトリル（４０ｍＬ）、ＴＨＦ（４０ｍＬ）混合液中の（Ｒ）−１−ベンジル３−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）ピペリジン−１，３−ジカルボキシレート（３６．１ｍｍｏｌ、１３．０１ｇ）を滴下した。添加完了後、懸濁液を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を濾過し、残留物を水２０ｍＬで２回、次にＥｔ２Ｏ  ２０ｍＬで２回洗浄して、（Ｒ）−３−（（３−アミノ−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−トリアジン−６−イル）メチルカルバモイル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル１１．２ｇ（８１％）を得た。
【０７８４】
（ｃ）（Ｒ）−３−（２−アミノ−４−オキソ−３．４−ジヒドロイミダゾ［１，５−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル
（Ｒ）−３−（（３−アミノ−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−トリアジン−６−イル）メチルカルバモイル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（２４．１５ｍｍｏｌ、９．３３ｇ）のアセトニトリル（２００ｍＬ）中懸濁液を高撹拌しながら、それにオキシ塩化リン（５０．７ｍｍｏｌ、４．７３ｍＬ、７．７７ｇ）を加えた。反応液を１８時間加熱還流した。反応液を冷却して０℃とし、温度を１０℃以下に維持しながらｐＨ約７となるまでアンモニア（３６２ｍｍｏｌ、１３．９５ｍＬ、１２．６９ｇ）を滴下した。得られた固体を室温で１時間撹拌し、濃縮した。残留物をＥｔＯＨと共留去して（１０ｍＬで２回）、水を除去した。残留物をＭｅＣＮ  ２００ｍＬ中で２時間還流し、冷却して６０℃とし、濾過した。濾液を濃縮して、赤色／褐色油状物４．９５ｇを得た。残留物をＭｅＯＨ  ２００ｍＬ中で再度１時間還流し、冷却して６０℃とし、濾過した。濾液を合わせ、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール：１００／０から９０／１０（体積％））を用いて精製して、（Ｒ）−３−（２−アミノ−４−オキソ−３，４−ジヒドロイミダゾ［１，５−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル３．２２ｇ（３６％）を得た。
【０７８５】
（ｄ）（Ｒ）−３−（２−アミノ−５−ヨード−４−オキソ−３，４−ジヒドロイミダゾ［１，５−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル
明黄色／橙赤色の（Ｒ）−３−（２−アミノ−４−オキソ−３，４−ジヒドロイミダゾ［１，５−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（８．７４ｍｍｏｌ、３．２２ｇ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）中溶液を撹拌しながら、それにＮ−ヨードコハク酸イミド（１３．１１ｍｍｏｌ、２．９５ｇ）を加えた。得られた明褐色／橙赤色溶液を室温で１８時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ／水／ブライン（５００ｍＬ）の１／１／１（体積％）混合物に投入した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した（５０ｍＬで２回）。合わせた有機層を５％Ｎａ２Ｓ２Ｏ４溶液１００ｍＬ、水（５００ｍＬで２回）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して、（Ｒ）−３−（２−アミノ−５−ヨード−４−オキソ−３，４−ジヒドロイミダゾ［１，５−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル４．００ｇ（９３％）を得た。粗生成物を、次の段階で直接用いた。
【０７８６】
（ｅ）（Ｒ）−３−（５−ヨード−４−オキソ−３，４−ジヒドロイミダゾ［１，５−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル
室温で（Ｒ）−３−（２−アミノ−５−ヨード−４−オキソ−３，４−ジヒドロイミダゾ［１，５−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（８．０９ｍｍｏｌ、４．００ｇ）のＴＨＦ（１２５ｍＬ）、ＤＭＦ（２５ｍＬ）中溶液を撹拌しながら、それに亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（４０．５ｍｍｏｌ、４．８５ｍＬ、４．１７ｇ）を加えた。反応液を室温で６時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ／水／ブライン（１／１／１）（体積％）５００ｍＬに投入し、水層をＥｔＯＡｃ５０ｍＬで２回抽出した。合わせた有機層を水５００ｍＬで２回、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して、褐色泡状物４．０２ｇを得た。その泡状物をＥｔＯＡｃ  ５０ｍＬ中で撹拌し、ヘプタン１１０ｍＬを漏斗によって滴下した。黄色様固体が沈殿した。混合物を濃縮してＥｔＯＡｃおよびヘプタンを除去したところ、それによってオフホワイト粉末が生成した。固体をＥｔＯＡｃ  ５０ｍＬ中で２時間撹拌し、濾過して、（Ｒ）−３−（５−ヨード−４−オキソ−３，４−ジヒドロイミダゾ［１，５−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル２．００ｇ（５２％）を得た。シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１００／０から９０／１０（体積％））を用いて濾液を精製して、追加量の（Ｒ）−３−（５−ヨード−４−オキソ−３，４−ジヒドロイミダゾ［１，５−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル１．０３ｇ（２７％）を得た。
【０７８７】
（ｆ）（Ｒ）−３−（４−アミノ−５−ヨードイミダゾ［１，５−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル
１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（１９．７ｍｍｏｌ、１．３６ｇ）のピリジン（１０ｍＬ）中懸濁液を撹拌しながら、それにオキシ塩化リン（６．５７ｍｍｏｌ、０．６１３ｍＬ、１．００ｇ）を加えた。得られた微細白色懸濁液を室温で１５分間撹拌した。ピリジン（２０ｍＬ）中の（Ｒ）−３−（５−ヨード−４−オキソ−３，４−ジヒドロイミダゾ［１，５−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（２．１９ｍｍｏｌ、１．０５ｇ）を滴下した。微細白色沈殿が含まれるまで、得られた暗橙赤色反応混合物を室温で２時間撹拌した。温度を０℃以下に維持しながら、アンモニア（２６３ｍｍｏｌ、４０．５ｍＬ）の氷（４００ｇ）中混合物を高撹拌しながら、それに反応混合物をゆっくり滴下した。混合物を１分間撹拌し、その後、水層をＥｔＯＡｃ  ５０ｍＬで３回で抽出した。合わせた有機層を水（５０ｍＬで２回）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝９８／２から９６／４（体積％）＋ＴＥＡ）を用いて生成物を精製して、（Ｒ）−３−（４−アミノ−５−ヨードイミダゾ［１，５−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル８１０ｍｇ（７７％）を得た。
【０７８８】
（ｇ）（Ｒ）−３−（４−アミノ−５−（４−（４−（トリフルオロメチルピリジン−２−イルカルバモイル）フェニル）イミダゾ［１，５−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル
（Ｒ）−３−（４−アミノ−５−ヨードイミダゾ［１，５−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（２．１７ｍｍｏｌ、１．０４ｇ）および４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−Ｎ−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド（３．２６ｍｍｏｌ、１．２７９ｇ）のジオキサン（１１ｍＬ）中溶液を撹拌しながら、それに炭酸カリウム（１０．８７ｍｍｏｌ、５．４４ｍＬ）を加えた（２Ｎ水溶液として）。得られた溶液をＮ２によって３０℃で５分間パージした。１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）クロライド（１．０４ｍｍｏｌ、８８ｍｇ）を加え、得られた橙赤色溶液を３０℃でＮ２によってさらに５分間パージした。反応液を４時間加熱還流した。反応混合物を水（２０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、デカライトで濾過した。相を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（１５０ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して、粗（Ｒ）−３−（４−アミノ−５−（４−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルカルバモイル）フェニル）イミダゾ［１，５−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル２．１６ｇ（１００％）を得た。粗生成物を、次の段階で直接用いた。
【０７８９】
（ｈ）（Ｒ）−４−（４−アミノ−７−（ピペリジン−３−イル）イミダゾ［１，５−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド
臭化水素酸（８７ｍｍｏｌ、１５．０ｍＬ）を（Ｒ）−３−（４−アミノ−５−（４−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルカルバモイル）フェニル）イミダゾ［１，５−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（２．１７ｍｍｏｌ、１．３４ｇ）に加えた。反応液を室温で２時間撹拌したところ、ゆっくり褐色溶液となった。反応混合物を冷却して０℃とし、水（１００ｍＬ）を滴下した。混合物をＤＣＭ  １００ｍＬで４回抽出した。温度を１０℃以下に維持しながら、水層を４Ｎ  ＮａＯＨ２５０ｍＬに滴下した。得られた黄色懸濁液を１時間撹拌し、ＤＣＭ／２−ＢｕＯＨ（３／１（体積％））１００で４回抽出した。合わせた有機層を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮し、高真空として、（Ｒ）−４−（４−アミノ−７−（ピペリジン−３−イル）イミダゾ［１，５−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）−ピリジン−２−イル）ベンズアミド８４６ｍｇを得た（８１％、２段階）。
【０７９０】
中間体３７を原料として実施例４６から４９について記載の方法に従って、下記の実施例を合成した。
【０７９１】
【表２６】
2014520866.tif 000250
2014520866.tif 000251
中間体３８
【０７９２】
【化１９１】
2014520866.tif 000252
（Ｒ）−４−（４−アミノ−１−（ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド
（ａ）３−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（３７．０ｍｍｏｌ、５．００ｇ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）中懸濁液を撹拌しながら、それにＮ−ブロモコハク酸イミド（３７．０ｍｍｏｌ、６．５９ｇ）を加え、加熱して６０℃として４時間経過させた。反応混合物を減圧下に濃縮した。残留褐色固体をジエチルエーテル中で撹拌し、濾過して、３−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ−［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン１１．９ｇ（１００％）を得た。粗生成物を、次の段階で直接用いた。
【０７９３】
（ｂ）（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
３−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（３７．０ｍｍｏｌ、７．９２ｇ）、（Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６２．９ｍｍｏｌ、１２．７ｇ）およびトリフェニルホスフィン（６２．９ｍｍｏｌ、１６．５ｇ）の脱水ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中懸濁液を冷却して−１０℃とした。ＤＥＡＤ（６２．９ｍｍｏｌ、２８．８ｍＬ、４０％トルエン中溶液）を滴下した。反応混合物を昇温させて室温とし、３時間撹拌した。ＥｔＯＡｃを加え、１０％ＮａＣｌ水溶液で抽出した。有機層を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝９７／３（体積％）＋ＴＥＡ）を用いて精製して、（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル１６．５ｇ（１００％）を得た。
【０７９４】
（ｃ）（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（４−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルカルバモイル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ−［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７．２５ｍｍｏｌ、２．２８ｇ）および４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−Ｎ−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド（１０．８７ｍｍｏｌ、４．２６ｇ）のジオキサン（３６ｍＬ）中懸濁液を撹拌しながら、それに炭酸カリウム（３６．２ｍｍｏｌ、１８．１２ｍＬ）を２Ｎ溶液として加えた。１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）クロライド（０．３６２ｍｍｏｌ、２９３ｍｇ）を加え、反応混合物をＮ２によって５分間パージした。反応液を４時間加熱還流した。ＥｔＯＡｃを加え、溶液を濾過した。濾液を１０％ＮａＣｌ溶液で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝９５／５（体積％）を用いて精製して、（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（４−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルカルバモイル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル３．６６ｇ（８７％）を得た。
【０７９５】
（ｄ）（Ｒ）−４−（４−アミノ−１−（ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）−ピリジン−２−イル）ベンズアミド
（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（４−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルカルバモイル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルにＨＣｌ／ジオキサン４Ｎを加え、反応液を室温で１時間撹拌した。反応混合物を水５０ｍＬで希釈し、ＤＣＭで洗浄した（５０ｍＬで３回）。水層をＮａＯＨ  ４Ｎ溶液１００ｍＬに滴下し、ＤＣＭで抽出した（５０ｍＬで３回）。合わせた有機層を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して、（Ｒ）−４−（４−アミノ−１−（ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド０．７９２ｍｇ（２６％）を得た。
【０７９６】
中間体３８ｂおよび３８ｃ
【０７９７】
【化１９２】
2014520866.tif 000253
（ａ）５−ヒドロキシ−２−メチルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
６−メチルピペリジン−３−オール（シス−トランス混合物、１．０ｇ、８．６８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２０．００ｍＬ）中懸濁液を撹拌しながら、それに室温でトリエチルアミン（３．０３ｍＬ、２１．７１ｍｍｏｌ）を加え、透明混合物を氷浴で冷却した。（Ｂｏｃ）２Ｏ（２．３６９ｇ、１０．８５ｍｍｏｌ）を加え、得られた濁った混合物を０℃で１／２時間、室温で終夜撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、溶媒留去して乾固させた。粗取得物を、ＲｅｄｉＳｅｐ１２０ｇカートリッジで、ヘキサン１リットル、１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン１リットルおよび３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン１リットルで溶離して精製して、生成物を白色固体として得た（０．４４ｇ、２３％）。
【０７９８】
（ｂ）５−（４−アミノ−３−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−２−メチルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
３−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（３．１４ｇ、１４．６６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７５ｍＬ）中懸濁液を撹拌しながら、それに室温で窒素雰囲気下に、５−ヒドロキシ−２−メチルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．８７０ｇ、１３．３３ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（３．５０ｇ、１３．３３ｍｍｏｌ）を加えた。懸濁液を氷浴で冷却して０℃として、ＤＩＡＤ（２．６４ｍＬ、１３．３３ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。懸濁液は透明となり、溶液を０℃で０．５時間、室温で終夜撹拌した。混合物を溶媒留去して乾固させ、残留物をＣＨ２Ｃｌ２で磨砕し、懸濁液を濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。濾液を濃縮して少量とし、ＲｅｄｉＳｅｐ  １２０ｇカートリッジで精製した。カラムをＣＨ２Ｃｌ２  １リットル、１．５％ＭｅＯＨ−２Ｍ  ＮＨ３／ＣＨ２Ｃｌ２  ２リットルおよび３％ＭｅＯＨ−２Ｍ  ＮＨ３／ＣＨ２Ｃｌ２  ２リットルで溶離して、生成物をガム状固体として得た（３．９ｇ、７２％）。
【０７９９】
（ｃ）５−（４−アミノ−３−（４−（（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル−２−メチルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
５−（４−アミノ−３−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−２−メチルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．７００ｇ、９．００ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（６０．００ｍＬ）および水（１５．００ｍＬ）の混合物中溶液に、窒素雰囲気下に４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−Ｎ−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド（４．４１ｇ、１１．２４ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（４．７７ｇ、２２．４９ｍｍｏｌ）および１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）クロライド（０．７３５ｇ、０．９００ｍｍｏｌ）を加えた。内容物をＮ２で３回脱気し、混合物を８０℃で終夜撹拌した。混合物を濃縮して少量とし、ＥｔＯＡｃ  １５０ｍＬとＨ２Ｏ  １００ｍＬとの間で分配した。懸濁液をマイクロファイバーフィルターで濾過し、固体をＥｔＯＡｃで洗浄した。内容物を分液漏斗に移し入れ、有機相を分離し、ＭｇＳＯ４で脱水し、溶媒留去して乾固させて褐色ガム状物を得た。マイクロファイバーフィルター上の固体をＣＨ２Ｃｌ２  １５０ｍＬ＋Ｈ２Ｏ  ７５ｍＬとともに撹拌した。有機相を分離し、ＭｇＳＯ４で脱水し、溶媒留去して乾固させ、この粗取得物をＥｔＯＡｃ後処理からの粗取得物と合わせた。合わせた粗取得物をＲｅｄｉＳｅｐ  １２０ｇカートリッジで精製した。カラムをＣＨ２Ｃｌ２  ５００ｍＬ、１．５％ＭｅＯＨ−２Ｍ  ＮＨ３／ＣＨ２Ｃｌ２  ２リットルおよび３％ＭｅＯＨ−２Ｍ  ＮＨ３／ＣＨ２Ｃｌ２  ２リットルで溶離して、褐色固体を得た（４．２ｇ、７８％）。
【０８００】
（ｄ）シス−ラセミ体−４−（４−アミノ−１−（６−メチルピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド
５−（４−アミノ−３−（４−（（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）カルバモイル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−２−メチルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４．１８０ｇ、７．０１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５０．００ｍＬ）中溶液を室温で撹拌しながら、それにＴＦＡ（１０ｍＬ、１３５ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で終夜撹拌した。溶媒留去して乾固させ、トルエンと共沸させた。粗取得物をＲｅｄｉＳｅｐ  ８０ｇカートリッジで精製し、２．５％ＭｅＯＨ−２Ｍ  ＮＨ３／ＣＨ２Ｃｌ２  １リットル、５％ＭｅＯＨ−２Ｍ  ＮＨ３／ＣＨ２Ｃｌ２  ３リットルで溶離して、生成物を褐色固体とし得た（３．０ｇ、８７％）。キラルＡＤＳＦＣカラムでの精製によってエナンチオマーを得た。
【０８０１】
先に溶出した中間体３８ｂ１［α］Ｄ２５＝＋１５．９５８。
【０８０２】
遅く溶出した中間体３８ｃ［α］Ｄ２５＝−１５．９７３。
【０８０３】
中間体３８を原料として実施例４６から４９について記載の方法に従って、下記の実施例を合成した。
【０８０４】
【表２７】
2014520866.tif 000254
2014520866.tif 000255
2014520866.tif 000256
2014520866.tif 000257
適切な中間体を用い、実施例１から２８１について記載の方法に従って、下記の実施例を合成した。
【０８０５】
【表２８】
2014520866.tif 000258
2014520866.tif 000259
中間体３９
【０８０６】
【化１９３】
2014520866.tif 000260
８−アミノ−１−ブロモ−Ｎ−（３−メトキシプロピル）−３−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド
（ａ）Ｎ−（（３−クロロピラジン−２−イル）メチル）アセトアミド
（３−クロロピラジン−２−イル）メタンアミン塩酸塩（５ｇ、２７．８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１１．６１ｍＬ、８３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（８０ｍＬ）中懸濁液を冷却し（０℃）、それに無水酢酸（２．６３ｍＬ、２７．８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／エタノール＝５／１体積％）を用いて精製して、Ｎ−（（３−クロロピラジン−２−イル）メチル）アセトアミド４．４５ｇ（８８％）を得た。
【０８０７】
（ｂ）８−クロロ−３−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン
Ｎ−（（３−クロロピラジン−２−イル）メチル）アセトアミド（４．４５ｇ、２４．５１ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（４０ｍＬ）に溶かした。オキシ塩化リン（９．１４ｍＬ、１．２２６ｍｏｌ）を加え、混合物を８０℃で１時間撹拌した。混合物を濃縮し、ジクロロメタンに溶かし、過剰の７Ｍアンモニア／ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）で反応停止した。２５％アンモニア水溶液（４７．２ｍＬ）／破砕氷１０００ｍＬに、温度を０℃以下に維持しながら混合物を滴下した。得られた懸濁液をさらに１５分間撹拌し、その後、それをジクロロメタンで抽出した（３回）。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮して、８−クロロ−３−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン４ｇ（９７％）を得た。生成物を、次の段階で直接用いた。
【０８０８】
（ｃ）８−クロロ−３−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボン酸
８−クロロ−３−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン（２．２８ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７５ｍＬ）中溶液を−７８℃で撹拌しながら、それにｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍヘキサン溶液、１３．６ｍｍｏｌ、５．４４ｍＬ）を滴下した。添加後、反応混合物を−７８℃で５分間撹拌した。破砕したＣＯ２を加え、暗色反応液は明褐色溶液となった。メタノール（７５ｍＬ）を加え、得られた透明溶液を濃縮した。残留物を酢酸エチルで磨砕し、生成した固体を濾過し、乾燥させて、８−クロロ−３−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボン酸２．３ｇ（８０．８％）を得た。
【０８０９】
（ｄ）８−クロロ−Ｎ−（３−メトキシプロピル）−３−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド
８−クロロ−３−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボン酸（５００ｍｇ、２．６３ｍｍｏｌ）および１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン（０．２３６ｍｍｏｌ、２６μＬ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中懸濁液を０℃で撹拌しながら、それにオキサリルクロライド（２．６０ｍｍｏｌ、０．２２３ｍＬ）を加えた。反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、昇温させて室温とした。３−メトキシプロピルアミン（２３２ｍｇ、０．２６６ｍＬ）およびトリエチルアミン（４．７３ｍｍｏｌ、０．６５９ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝９／１体積％）を用いて精製して、８−クロロ−Ｎ−（３−メトキシプロピル）−３−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド６００ｍｇ（９０％）を得た。
【０８１０】
（ｅ）１−ブロモ−８−クロロ−Ｎ−（３−メトキシプロピル）−３−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド
８−クロロ−Ｎ−（３−メトキシプロピル）−３−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド（２．１２２ｍｍｏｌ、６００ｍｇ）のＤＭＦ（１２０ｍＬ）中溶液を撹拌しながら、それにＮ−ブロモコハク酸イミド（３４０ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で２時間撹拌した。ブライン／水／酢酸エチル＝１／１／１（１５０ｍＬ）で反応停止した。水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、溶媒留去して、１−ブロモ−８−クロロ−Ｎ−（３−メトキシプロピル）−３−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド５７６ｍｇ（７５％）を得た。
【０８１１】
（ｆ）８−アミノ−１−ブロモ−Ｎ−（３−メトキシプロピル）−３−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド
１−ブロモ−８−クロロ−Ｎ−（３−メトキシプロピル）−３−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド（５７６ｍｇ、１．５６８ｍｍｏｌ）を２Ｍ  ＮＨ３／ｉ−ＰｒＯＨ（３１．４ｍｍｏｌ、１５．６８ｍＬ）に溶かした。反応混合物を、マイクロ波装置（０．５ＭＰａ（５バール））において１２０℃で加熱した。反応混合物を濃縮し、残留物をジクロロメタンに溶かし、水で洗浄した。合わせた有機層をＰＳ−フィルターで濾過し、濃縮して、粗生成物５００ｍｇを得た。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝９／１体積％）を用いて精製して、８−アミノ−１−ブロモ−Ｎ−（３−メトキシプロピル）−３−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド２７６ｍｇ（５１．４％）を得た。
【０８１２】
実施例２９１
【０８１３】
【化１９４】
2014520866.tif 000261
８−アミノ−Ｎ−（３−メトキシプロピル）−３−メチル−１−（４−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルカルバモイル）フェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボキサミド
中間体３９および中間体Ｄから、実施例１に記載のものと同様の方法で、この化合物を製造して、標題化合物を得た（１０．９ｍｇ、２０．２％）。データ：ＵＰＬＣ（Ｃ）Ｒｔ：２．１４分；ｍ／ｚ５２８．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８１４】
中間体３９および実施例１について記載の方法に従って、下記の実施例を合成した。
【０８１５】
【表２９】
2014520866.tif 000262
2014520866.tif 000263
中間体４０
【０８１６】
【化１９５】
2014520866.tif 000264
５−クロロ−１−ヨード−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−アミン
（ａ）５，８−ジクロロ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン
８−クロロ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン（０．４５０ｍｍｏｌ、１０７ｍｇ）のＴＨＦ（３ｍＬ）中溶液を−７８℃で撹拌しながら、それにｎ−ブチルリチウム（１．６Ｍヘキサン中溶液、１９８μＬ、０．４９５ｍｍｏｌ）を加えた。１０分後、ＴＨＦ（１ｍＬ）中のヘキサクロロエタン（０．５４０ｍｍｏｌ、１２８ｍｇ）を加えた。添加したら、色が褐色様黄色から暗褐色に変わった。添加後、反応混合物を昇温させて室温とした。２０分後、ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）で反応停止し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機抽出液を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下に濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（３／１から１／１のヘプタン／酢酸エチル勾配）を用いて精製して、５，８−ジクロロ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン１０４ｍｇ（８５％）を得た。
【０８１７】
（ｂ）５，８−ジクロロ−１−ヨード−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン
５，８−ジクロロ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン（０．３８２ｍｍｏｌ、１０４ｍｇ）のＮ−メチル−２−ピロリジノン（１ｍＬ）、アセトニトリル（１ｍＬ）およびジクロロメタン（１ｍＬ）中溶液に、Ｎ−ヨードコハク酸イミド（０．４１８ｍｍｏｌ、９４ｍｇ）を加え、反応混合物を９５℃で８時間加熱した。水（２５ｍＬ）を加え、得られた混合物を酢酸エチル／ヘプタン３／１で抽出した（２０ｍＬで３回）。合わせた有機抽出液を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下に濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン＝１／３体積％）を用いて粗生成物を精製して、５，８−ジクロロ−１−ヨード−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン１０１ｍｇ（６６．４％）を得た。
【０８１８】
（ｃ）５−クロロ−１−ヨード−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−アミン
５，８−ジクロロ−１−ヨード−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン（１００ｍｇ、０．２５１ｍｍｏｌ）を２Ｍ  ＮＨ３／ｉ−ＰｒＯＨ（１０ｍｍｏｌ、５ｍＬ）に溶かした。マイクロ波装置（０．７ＭＰａ（７バール））において、反応混合物を１２０℃で加熱した。終夜放置した後に、生成物が結晶化した。結晶を濾過し、洗浄し、乾燥させて、５−クロロ−１−ヨード−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−アミン４０ｍｇ（４２．１％）を得た。
【０８１９】
実施例２９８
【０８２０】
【化１９６】
2014520866.tif 000265
４−（８−アミノ−５−クロロ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（４−プロピルピリジン−２−イル）ベンズアミド
中間体４０および中間体Ｃから、実施例１に記載のものと同様の方法で、この化合物を製造して、標題化合物を得た（１３ｍｇ、４７．７％）。データ：ＵＰＬＣ（Ｃ）Ｒｔ：１．８３分；ｍ／ｚ４９１．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８２１】
中間体４１
【０８２２】
【化１９７】
2014520866.tif 000266
（Ｒ）−３−（８−アミノ−１−ブロモ−５−クロロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル
（ａ）（Ｒ）−３−（１−（ベンジルオキシカルボニル）ピペリジン−３−イル）−８−クロロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボン酸エチル
（Ｒ）−３−（８−クロロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（１．５ｇ、４．０４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（脱水したばかり）（１５ｍＬ）中溶液を撹拌しながら、それに温度を−７０℃に維持しながら、ｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍヘキサン中溶液、２ｍＬ、５ｍｍｏｌ）を注射器によって１５分以内に滴下した。得られた暗褐色溶液を１０分間撹拌し、次に温度を−７０℃以下に維持しながら、注射器によって１０分以内で、ＴＨＦ（脱水したばかり）（５ｍＬ）中のクロルギ酸エチル（０．６６ｇ、６．０７ｍｍｏｌ）を加えた。−７８℃で２時間後、反応液を昇温させて室温とし、さらに２０分間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌで反応停止し、ＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒除去後、残留物を、ヘキサン／酢酸エチル（４／１から２／１体積％）で溶離を行うシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を黄色泡状物として得た（４８２ｍｇ、２７％）。
【０８２３】
（ｂ）（Ｒ）−３−（１−（ベンジルオキシカルボニル）ピペリジン−３−イル）−１−ブロモ−８−クロロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボン酸エチル
（Ｒ）−３−（１−（ベンジルオキシカルボニル）ピペリジン−３−イル）−８−クロロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボン酸エチル（４５０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１０ｍＬ）に室温で、ＮＢＳ（１９９ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を終夜撹拌したところ、ＬＣＭＳで、（Ｒ）−３−（１−（ベンジルオキシカルボニル）ピペリジン−３−イル）−１−ブロモ−８−クロロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボン酸エチルへの変換が完全に進行していることが示された。飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）を加え、次に酢酸エチル（２０ｍＬ）を加えた。混合物を２０分間撹拌し、有機層を分離し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して油状物を得た。粗取得物を、次の反応に直接用いた。
【０８２４】
（ｃ）（Ｒ）−８−アミノ−３−（１−（ベンジルオキシカルボニル）ピペリジン−３−イル）−１−ブロモイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボン酸エチル
（Ｒ）−３−（１−（ベンジルオキシカルボニル）ピペリジン−３−イル）−１−ブロモ−８−クロロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボン酸エチル（７００ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を２Ｎ  ＮＨ３／ＩＰＡ（１５ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）に懸濁させ、１２０℃で２時間加熱した。反応混合物を濃縮して乾固させ、２％から３％ＭｅＯＨ（ＮＨ３）／ＤＣＭで溶離を行うシリカゲルで精製して、黄色固体を得た（６５８ｍｇ、９８％）。
【０８２５】
中間体４１Ｂ
【０８２６】
【化１９８】
2014520866.tif 000267
（Ｒ）−３−（８−アミノ−１−ブロモ−５−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル
（ａ）（Ｒ）−３−（８−クロロ−５−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イルピペリジン−１−カルボン酸ベンジル
（Ｒ）−３−（８−クロロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（１０ｇ、２７．０ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中溶液を−７８℃で撹拌しながら、それにＮ−ブチルリチウム（４．０４ｍＬ、４０．４ｍｍｏｌ、１．５当量）を１０分以内に滴下した。反応液を１０分間撹拌し、次にＴＨＦ（３０ｍＬ）中のヨードメタン（３．３６ｍＬ、５３．９ｍｍｏｌ、２．０当量）を３０分間かけて滴下した。反応混合物を−７８℃で３０分間撹拌した。飽和塩化アンモニウム（１３．６０ｍＬ、２７０ｍｍｏｌ、１０当量）を−７８℃で滴下して反応停止し、撹拌して室温とし、ＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物を、０％から６０％ヘキサン／ＥｔＯＡｃを用いるＣｏｍｂｉＦｌａｓｈでの２２０ｇ  ＲｅｄｉＳｅｐ  Ｒｆフィルターカラムで精製して、生成物（Ｒ）−３−（８−クロロ−５−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルを得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）Ｃ２０Ｈ２１ＣｌＮ４Ｏ２：３８４；実測値３８５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８２７】
（ｂ）（Ｒ）−３−（１−ブロモ−８−クロロ−５−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル
（Ｒ）−３−（８−クロロ−５−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（５．１１ｇ、１３．２８ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＦ（５０ｍＬ、０．２６６Ｍ）中溶液を撹拌しながら、それにＮＢＳ（２．６ｇ、１４．６１ｍｍｏｌ、１．１当量）を加えた。得られた混合物を室温で３５分間撹拌した。混合物をＮａＨＣＯ３水溶液で反応停止し、ＥｔＯＡｃで抽出し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、生成物（Ｒ）−３−（１−ブロモ−８−クロロ−５−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルを得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）Ｃ２０Ｈ２０ＢｒＣｌＮ４Ｏ２：４６２；実測値４６５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８２８】
（ｃ）（Ｒ）−３−（８−アミノ−１−ブロモ−５−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル
密閉管において１２０℃で３６時間にわたり、２Ｍアンモニア／ＩＰＡ（２４０ｍＬ、４８０ｍｍｏｌ、３７当量）に懸濁させた（Ｒ）−３−（１−ブロモ−８−クロロ−５−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（６．０ｇ、１２．９４ｍｍｏｌ、１．０当量）を加熱した。溶媒を減圧下に濃縮し、残留物を２０％から１００％ヘキサン／ＥｔＯＡｃを用いるＣｏｍｂｉＦｌａｓｈでの１２０ｇ  ＲｅｄｉＳｅｐ  Ｒｆフィルターカラムで精製して、生成物（Ｒ）−３−（８−アミノ−１−ブロモ−５−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルを得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）Ｃ２０Ｈ２２ＢｒＮ５Ｏ２：４４３；実測値４４６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８２９】
中間体４１Ｃ
【０８３０】
【化１９９】
2014520866.tif 000268
（Ｒ）−３−（１−ブロモ−５−クロロ−８−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル
（ａ）（Ｒ）−３−（５，８−ジクロロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル
−７８℃の（Ｒ）−３−（８−クロロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（１８ｇ、４８．５ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（２００ｍＬ）中溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（３９．４ｍＬ、６３．１ｍｍｏｌ）を１０分以内で滴下した。反応液を１０分間撹拌し、パークロロエタン（１８．３９ｇ、７８ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（２００ｍＬ）中溶液を滴下した。反応液を−７８℃で１０分間撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌで反応停止した。反応液をＥｔＯＡｃで抽出し、脱水し（ＮａＳＯ４）、３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離を行うシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、（Ｒ）−３−（５，８−ジクロロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（１４．８ｇ、３６．５ｍｍｏｌ、収率７５％）を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４０５（Ｍ＋Ｈ）。
【０８３１】
（ｂ）（Ｒ）−３−（１−ブロモ−５，８−ジクロロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル
中間体８の合成のための臭素化についての段階（ｃ）と同じ手順で、（Ｒ）−３−（５，８−ジクロロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルを、（Ｒ）−３−（１−ブロモ−５，８−ジクロロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルに変換した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４８５（Ｍ＋Ｈ）。
【０８３２】
（ｃ）（Ｒ）−３−（１−ブロモ−５−クロロ−８−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）イミダゾ−［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル
（Ｒ）−３−（１−ブロモ−５，８−ジクロロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（１７ｇ、３５．１ｍｍｏｌ）およびＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（６．８１ｇ、５２．７ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２００ｍＬ）中混合物に、（２，４−ジメトキシフェニル）メタンアミン（８．８１ｇ、５２．７ｍｍｏｌ）を加え、反応を室温で３時間撹拌した。ＬＣＭＳで、Ｍ＋Ｈ＝６１６にて完了が示された。反応液を５％ＫＨ２ＰＯ４で洗浄し、ＥｔＯＡｃで抽出し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒留去して乾固させて、（Ｒ）−３−（１−ブロモ−５−クロロ−８−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（２１．７ｇ、３５．３ｍｍｏｌ、収率１０１％）を得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
【０８３３】
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：６１６（Ｍ＋Ｈ）。
【０８３４】
中間体４１Ｄ
【０８３５】
【化２００】
2014520866.tif 000269
（Ｒ）−３−（８−アミノ−１−ブロモ−５−（メトキシメチル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル
（ａ）（Ｒ）−３−（８−クロロ−５−（メトキシメチル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル
−７８℃の（Ｒ）−３−（８−クロロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（２．０ｇ、５．３９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（５．０６ｍＬ、８．０９ｍｍｏｌ）を１０分以内で滴下し、１０分間撹拌し、ＴＨＦ（５ｍＬ）中のヨードメチルメチルエーテル（０．９１４ｍＬ、１０．７９ｍｍｏｌ）を滴下した。反応液を−７８℃で１０分間撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌで反応停止し、ＥｔＯＡｃで抽出し、脱水した。残留物をシリカゲル（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、（Ｒ）−３−（１−ブロモ−８−クロロ−５−（メトキシメチル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルを得た（１．８ｇ、４．３４ｍｍｏｌ、収率８０％）。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４１５（Ｍ＋Ｈ）。
【０８３６】
（ｂ）（Ｒ）−３−（１−ブロモ−８−クロロ−５−（メトキシメチル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル
中間体８の合成のための臭素化についての段階（ｃ）と同じ手順で、（Ｒ）−３−（８−クロロ−５−（メトキシメチル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルを、（Ｒ）−３−（１−ブロモ−８−クロロ−５−（メトキシメチル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルに変換した。ＬＣＭＳで、４９５にＭ＋Ｈが示された（４分間の運転で２．４２分）。
【０８３７】
（ｃ）（Ｒ）−３−（１−ブロモ−８−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）−５−（メトキシメチル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル
（Ｒ）−３−（１−ブロモ−８−クロロ−５−（メトキシメチル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（２．０ｇ、４．０５ｍｍｏｌ）およびＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（２．４７６ｍＬ、１４．１８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（８０ｍＬ）中混合物に、２，４−ジメトキシフェニル）メタンアミン（２．１３０ｍＬ、１４．１８ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で終夜撹拌した。反応液を５５℃で２時間加熱し、５％ＫＨ２ＰＯ４で洗浄し、ＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒留去して乾固させて、（Ｒ）−３−（１−ブロモ−８−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）−５−（メトキシメチル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（２．４ｇ、３．８４ｍｍｏｌ、収率９５％）を得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：６２６（Ｍ＋Ｈ）。
【０８３８】
中間体４１Ｅ
【０８３９】
【化２０１】
2014520866.tif 000270
（Ｒ）−３−（８−アミノ−１−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル
（Ｒ）−３−（８−アミノ−１−ブロモイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（５２．９ｍｇ、０．１６０ｍｍｏｌ）、３，３−ジメチル−１−（トリフルオロメチル）−１，２−ベンズヨードキソール（４６ｍｇ、０．１０７ｍｍｏｌ）およびクロロトリス（トリメチルシリル）シラン（３０．３ｍｇ、０．１０７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２ｍＬ）中混合物を８０℃で２時間撹拌し、減圧下に濃縮した。残留物を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（５０／１）で溶離を行うシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、（Ｒ）−３−（８−アミノ−１−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（１２ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ、収率２２．５３％）を無色油状物として得た。ＬＣＭＳデータ：Ｒｔ１．９９分；ｍ／ｚ４９８．０および５００．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８４０】
中間体４１Ｆ
【０８４１】
【化２０２】
2014520866.tif 000271
（ａ）（Ｒ）−３−（８−クロロ−５−フルオロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の（Ｒ）−３−（８−クロロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（５ｇ、１３．４８ｍｍｏｌ）に−７８℃で、１．６Ｍｎ−ＢｕＬｉ／ヘキサン（１８．５４ｍＬ、２９．７ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、３０分間撹拌した。温度を−７８℃に維持しながら、ＴＨＦ６ｍＬに溶かしたＮ−フルオロ−Ｎ−（フェニルスルホニル）ベンゼンスルホンアミド（５．５３ｇ、１７．５３ｍｍｏｌ）を加え、さらに３０分間撹拌した。生成物の形成をＬＣＭＳによってチェックし、飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）（１００ｍＬ）で反応停止し、ＥｔＯＡｃで抽出し（で３回１００ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮して乾固させ、カラムクロマトグラフィーを行って、（Ｒ）−３−（８−クロロ−５−フルオロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（３．８ｇ、７２．５％）を得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋：３８９．２、Ｒｔ＝２．２１分、３．５分、ＫＷ）。
【０８４２】
（ｂ）（Ｒ）−３−（１−ブロモ−８−クロロ−５−フルオロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル
ＤＭＦ  ４０ｍＬ中の（Ｒ）−３−（８−クロロ−５−フルオロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（３．５ｇ、９．０ｍｍｏｌ）に０℃で、Ｎ−ブロモコハク酸イミド（１．９２ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）で反応停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した（１００ｍＬで３回）。有機相を飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮して乾固させて、粗（Ｒ）−３−（１−ブロモ−８−クロロ−５−フルオロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（４．１５ｇ、９９％）を得て、それを、それ以上精製せずにそのまま用いた。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋：４６９．０；Ｒｔ＝２．３５分、３．５分）。
【０８４３】
（ｃ）（Ｒ）−３−（８−アミノ−１−ブロモ−５−フルオロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル
（Ｒ）−３−（１−ブロモ−８−クロロ−５−フルオロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（１ｇ、２．１３８ｍｍｏｌ）を２Ｍ  ＮＨ３／イソプロパノール（２５ｍＬ、１５０ｍｍｏｌ）に溶かし、１２０℃で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮して乾固させ、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（３０％から６０％）で溶離を行うシリカゲルで精製して、（Ｒ）−３−（８−アミノ−１−ブロモ−５−フルオロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（０．４４ｇ、４６％）を得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｎａ］＋：４７０．０；Ｒｔ＝１．９０分、３．５分）。
【０８４４】
中間体４１Ｇ
【０８４５】
【化２０３】
2014520866.tif 000272
（Ｒ）−３−（８−アミノ−５−ブロモ−１−ヨードイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル
（ａ）（Ｒ）−３−（５−ブロモ−８−クロロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の（Ｒ）−３−（８−クロロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（２．０ｇ、５．３９ｍｍｏｌ）に−７８℃で、１．６Ｍ  ｎ−ＢｕＬｉ／ヘキサン（４．０４ｍＬ、６．４７ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、１０分間撹拌した。温度を−７８℃に維持しながら、ＴＨＦ  ５ｍＬに溶かしたＣＢｒ４（１．７８９ｇ、５．３９ｍｍｏｌ）を加え、さらに１０分間撹拌した。生成物の形成をＬＣＭＳによってチェックし、飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）（１０ｍＬ）で反応停止し、ＥｔＯＡｃで抽出し（５０ｍＬで３回）、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮して乾固させ、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（３０％から８０％）で溶離を行うシリカゲルで精製して、（Ｒ）−３−（５−ブロモ−８−クロロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（１．３ｇ）を得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋：４５１．０、Ｒｔ＝２．１０６分、３．５分）。
【０８４６】
（ｂ）（Ｒ）−３−（５−ブロモ−８−クロロ−１−ヨードイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル
ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の（Ｒ）−３−（５−ブロモ−８−クロロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（３．２ｇ、７．１２ｍｍｏｌ）に０℃で、ＮＩＳ（１．７６１ｇ、７．８３ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で１６時間撹拌した。１Ｍ  Ｎａ２Ｓ２Ｏ２（水溶液）（１００ｍＬ）、ブライン水溶液（１００ｍＬ）で反応停止し、ＤＣＭで抽出し（１００ｍＬで３回）、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮して乾固させ、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（３０％から８０％）を用いてシリカゲルで精製して、（Ｒ）−３−（５−ブロモ−８−クロロ−１−ヨードイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルを得た（２．８１ｇ）。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋：５７７．０、Ｒｔ＝２．３３２分、３．５分）。
【０８４７】
（ｃ）（Ｒ）−３−（５−ブロモ−８−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）−１−ヨードイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル
（Ｒ）−３−（５−ブロモ−８−クロロ−１−ヨードイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（０．５ｇ、０．８７ｇｍｍｏｌ）、（２，４−ジメトキシフェニル）メタンアミン（０．５１ｇ、３．０４ｍｍｏｌ）およびＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．５２ｇ、３．０４ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）に溶かし、室温で１終夜撹拌した。反応液を減圧下に濃縮して、（Ｒ）−３−（５−ブロモ−８−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）−１−ヨードイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（０．５８ｇ）を得て、それを、次の段階で直接用いた。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋：７０８．０、Ｒｔ＝２．３４９分、３．５分）。
【０８４８】
実施例２９９
【０８４９】
【化２０４】
2014520866.tif 000273
（Ｒ）−８−アミノ−３−（１−（３−メチルオキセタン−３−カルボニル）ピペリジン−３−イル）−１−（４−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルカルバモイル）フェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボン酸エチル
中間体４１から、実施例４６に記載のものと類似の方法でこの化合物を製造して、標題化合物を得た（６０ｍｇ、３６％）。データ：ＵＰＬＣ（Ｇ）Ｒｔ：２．０２分；ｍ／ｚ６５２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８５０】
実施例３００
【０８５１】
【化２０５】
2014520866.tif 000274
（Ｒ）−８−アミノ−３−（１−（３−メチルオキセタン−３−カルボニル）ピペリジン−３−イル）−１−（４−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルカルバモイル）フェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボン酸
（Ｒ）−８−アミノ−３−（１−（３−メチルオキセタン−３−カルボニル）ピペリジン−３−イル）−１−（４−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルカルバモイル）フェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−５−カルボン酸エチル（４８ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ／ＭｅＯＨに懸濁させた。これに、ＬｉＯＨ（１Ｎ）０．２ｍＬを加えた。反応液を３５℃で１時間やさしく加熱してから、それを１Ｎ  ＨＣｌ（０．３ｍＬ）で反応停止した。それを減圧下に濃縮し、分取ＨＰＬＣを用いて残留物を精製して、標題化合物を単離した（３．４ｍｇ、６％）。データ：ＵＰＬＣ（Ｇ）Ｒｔ：１．９１分；ｍ／ｚ６２４．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８５２】
実施例３０１
【０８５３】
【化２０６】
2014520866.tif 000275
（Ｒ）−４−（８−アミノ−５−クロロ−３−（１−（３−メチルオキセタン−３−カルボニル）ピペリジン−３−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド
実施例４６および中間体４０について記載のものと類似の方法で、この化合物を製造して、標題化合物を得た（１２．７ｍｇ、２９．６％）。データ：ＵＰＬＣ（Ｅ）Ｒｔ：２．７５分；ｍ／ｚ６１４．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８５４】
実施例３０２
【０８５５】
【化２０７】
2014520866.tif 000276
（Ｒ）−４−（８−アミノ−３−（１−（３−メチルオキセタン−３−カルボニル）ピペリジン−３−イル）−５−ビニルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド
マイクロ波反応バイアルで、（Ｒ）−４−（８−アミノ−５−クロロ−３−（１−（３−メチルオキセタン−３−カルボニル）ピペリジン−３−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド（６０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、ビニルボロン酸ピナコールエステル（４５ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２７ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（８ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）をジオキサン／Ｈ２Ｏ（２ｍＬ／０．５ｍＬ）中で混合した。それを留め、マイクロ波（通常吸収、１４０℃）で１時間処理した。混合物を濃縮して乾固させた。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール（ＮＨ３）＝９８／２（体積％）を用いて精製して、（Ｒ）−４−（８−アミノ−３−（１−（３−メチルオキセタン−３−カルボニル）ピペリジン−３−イル）−５−ビニルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド６．６ｍｇ（１１％）を得た。データ：ＵＰＬＣ（Ｇ）Ｒｆ：１．９８分；ｍ／ｚ６０６．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８５６】
置換基Ｒ１１の導入に適切な求電子剤（ＣＨ３Ｉ、ＣＤ３ＯＤ、ＣＤ３Ｉ、アルデヒド、ＣＢｒ４、ｎ−フルオロベンゼンスルホンイミド、ボロン酸、ボロン酸ピナコールエステルなど）を用い、実施例２９１から３０２について記載の方法に従って、下記の実施例を合成した。
【０８５７】
【表３０】
2014520866.tif 000277
2014520866.tif 000278
2014520866.tif 000279
2014520866.tif 000280
中間体４２
【０８５８】
【化２０８】
2014520866.tif 000281
（Ｒ）−３−（４−アミノ−５−ブロモ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
（ａ）（Ｒ）−３−（５−ブロモ−４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
（Ｓ）−１−Ｂｏｃ−３−ヒドロキシピペリジン（６．９０ｇ、３４．３ｍｍｏｌ）、５−ブロモ−４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（４ｇ、１７．１３ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（８．９９ｇ、３４．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中混合物を撹拌しながら冷却して０℃とし、それにＤＥＡＤ（５．４３ｍＬ、３４．３ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物を０℃で１０分間撹拌し、昇温させて室温とした。室温で終夜撹拌後、減圧下に濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄し、脱水し、減圧下に濃縮した。残留物を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（４／１）で溶離を行うシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、（Ｒ）−３−（５−ブロモ−４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．３ｇ、７．９２ｍｍｏｌ、収率４６．２％）を白色泡状物として得た。Ｒｔ２．３９６分；ｍ／ｚ４１６．００および４１８．００（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８５９】
（ｂ）（Ｒ）−３−（４−アミノ−５−ブロモ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
密閉管において（Ｒ）−３−（５−ブロモ−４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．６７ｇ、４．０１ｍｍｏｌ）の２Ｎ  ＮＨ３／２−プロパノール中混合物を１２０℃で４時間撹拌し、濃縮した。残留物を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（４／１）で溶離を行うシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、（Ｒ）−３−（４−アミノ−５−ブロモ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．６ｇ、４．０３ｍｍｏｌ、収率１００％）を白色泡状物として得た。Ｒｔ１．８７５分；ｍ／ｚ３９７．２および３９９．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８６０】
中間体４３
【０８６１】
【化２０９】
2014520866.tif 000282
（Ｒ）−３−（３−ブロモ−４−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
（ａ）３−ブロモ−４−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン
４−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン（３８０ｍｇ、２．４７４ｍｍｏｌ）およびＮＢＳ（４８４ｍｇ、２．７２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル中混合物をマイクロ波条件下に（２０分、１２０℃）反応させ、濃縮した。残留物を（ＤＣＭ／２Ｎ  ＮＨ３／ＭｅＯＨ、５０／１から２０／１）で溶離を行うシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、３−ブロモ−４−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン（７２５ｍｇ、２．４９５ｍｍｏｌ、収率１００％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳデータ：Ｒｔ１．０２分；ｍ／ｚ２３１．８および２３３．８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８６２】
（ｂ）（Ｒ）−３−（３−ブロモ−４−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
３−ブロモ−４−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン（１．３３ｇ、５．７２ｍｍｏｌ））、（Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．３８２ｇ、６．８７ｍｍｏｌ））およびＰｈ３Ｐ（１．８０１ｇ、６．８７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中混合物を撹拌しながら冷却し（０℃）、それにＤＩＡＤ（１．３６１ｍＬ、６．８７ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物を０℃から室温で終夜撹拌し、減圧下に濃縮した。残留物を、ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン（１０／１から５／１）で溶離を行うシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、（Ｒ）−３−（３−ブロモ−４−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．１ｇ、３．０３ｍｍｏｌ、収率５３．０％）を得た。ＬＣＭＳデータ：Ｒｔ１．２１分；ｍ／ｚ４１５．０および４１７．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８６３】
（ｃ）（Ｒ）−３−（３−ブロモ−４−（（２，４−ジメトキシベンジルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
（Ｒ）−３−（３−ブロモ−４−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．４６ｇ、２．１０７ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１．８４０ｍＬ、１０．５４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２５ｍＬ）中混合物を撹拌しながら、それに２，４−ジメトキシベンジルアミン（１．６０２ｍＬ、１０．５４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を８０℃で４８時間撹拌し、減圧下に濃縮した。残留物を、ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン（３／１から２／１）で溶離を行うシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ｇｏｌｄ、８０ｇ）によって精製して、（Ｒ）−３−（３−ブロモ−４−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４８０ｍｇ、０．８７８ｍｍｏｌ、収率４１．７％）を無色油状物として得た。ＬＣＭＳデータ：Ｒｔ２．０５分；ｍ／ｚ５４５．９および５４７．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８６４】
中間体４３Ａ
【０８６５】
【化２１０】
2014520866.tif 000283
（Ｒ）−３−ブロモ−１−（ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−アミン
ＴＦＡ（５ｍＬ、６４．９ｍｍｏｌ）およびトリエチルシラン（０．２ｍＬ、１．２５２ｍｍｏｌ）中の（Ｒ）−３−（３−ブロモ−４−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを８０℃で２時間撹拌し、減圧下に濃縮した。残留物を、（ＤＣＭ／２Ｎ  ＮＨ３／ＭｅＯＨ、２０／１）で溶離を行うシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ｇｏｌｄ、４０ｇ）によって精製して、（Ｒ）−３−ブロモ−１−（ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−アミン（１６４ｍｇ、０．５５４ｍｍｏｌ、収率９２％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳデータ：Ｒｔ０．１０および０．１６分；ｍ／ｚ２９６．００および２９８．００（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００Ｈｚ）：７．７３（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ）、６．６３（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ）、４．３３（ｍ、１）、３．２２（ｍ、１）、３．０４−３．１２（ｍ、２）、２．６７（ｄｄ、Ｊ＝１１．５、１０Ｈｚ）、２．０６−２．１８（ｍ、２）、１．８５（ｍ、１）１．６０−１．６９（ｍ、１）。
【０８６６】
中間体４４
【０８６７】
【化２１１】
2014520866.tif 000284
（Ｒ）−３−ブロモ−７−クロロ−１−（ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−アミン
（Ｒ）−３−ブロモ−１−（ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−アミン（６４ｍｇ、０．２１６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）中混合物を７０℃で撹拌しながら、それにＮＣＳ（２８．９ｍｇ、０．２１６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を７０℃で終夜撹拌し、減圧下に濃縮した。残留物を、（ＤＣＭ／２Ｎ  ＮＨ３／ＭｅＯＨ５０／１から２０／１）で溶離を行うシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ｇｏｌｄ、４０ｇ）によって精製して、（Ｒ）−３−ブロモ−７−クロロ−１−（ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−アミン（１７．８ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ、収率２７．８％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳデータ：Ｒｔ０．１８および０．１６分；ｍ／ｚ３３１．９３（Ｍ＋Ｈ）＋。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００Ｈｚ）：７．７６（ｓ、１）、３．９０−４．２２（ｍ、１）、３．３９−３．４８（ｍ、１）、３．１０−３．３４（ｍ、２）、２．８１（ｍ、１）、２．２２（ｍ、２）、１．９３（ｍ、１）１．７７（ｍ、１）。
【０８６８】
実施例３２４
【０８６９】
【化２１２】
2014520866.tif 000285
４−（８−アミノ−３−｛（３Ｒ）−１−［（３−メチルオキセタン−３−イル）カルボニル］ピペリジン−３−イル｝イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−３−フルオロ−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ベンズアミド
３−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド（２３．４１ｇ、４５．７ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−（３−（８−アミノ−１−ブロモイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピペリジン−１−イル）（３−メチルオキセタン−３−イル）メタノン（１４．４ｇ、３６．５ｍｍｏｌ）のジオキサン（２５０ｍＬ）および炭酸カリウム（７３．０ｍＬ、１４６ｍｍｏｌ）／ジオキサン（２５０ｍ）中混合物を室温で冷却下に撹拌しながら、それにＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（０．８９５ｇ、１．０９６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を脱気し、窒素下に８０℃で２時間撹拌した。追加の（Ｒ）−（３−（８−アミノ−１−ブロモイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピペリジン−１−イル）（３−メチルオキセタン−３−イル）メタノン（１．４４０ｇ、３．６５ｍｍｏｌ）を加えて、８０℃でさらに１時間後に反応を完結させた。冷却して室温とした後、混合物を酢酸エチルと水との間で分配した。有機層を分離し、水層を抽出した。合わせた有機相を水およびブラインで洗浄し、脱水し、濃縮した。粗生成物を、１％から１０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃで溶離を行う３３０ｇＩｓｃｏシリカゲルカラム２本で精製して、白色固体（Ｒ）−４−（８−アミノ−３−（１−（３−メチルオキセタン−３−カルボニル）ピペリジン−３−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−３−フルオロ−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）−ピリジン−２−イル）ベンズアミドを得た（１７．４６ｇ、２９．２ｍｍｏｌ、収率８０％）。ＬＣ−ＭＳ、［Ｍ＋Ｈ］＋：５９８．５。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３Ｃ１、δ、ｐｐｍ）：８．８５（ｓ、１Ｈ）、８．７３（ｓ、１Ｈ）、８．５１（ｄ、１Ｈ）、７．８９（ｄ、２Ｈ）、７．７５（ｔ、１Ｈ）、７．４６（ｄ、１Ｈ）、７．３７（ｄｄ、１Ｈ）、５．０４（ｍ、４Ｈ）、４．８２（ｍ、１Ｈ）、４．４１（ｍ、２Ｈ）、３．１５（ｍ、３Ｈ）、２．９８（ｔ、１Ｈ）、２．２５（ｍ、２Ｈ）、１．９６（ｍ、３Ｈ）、１．６７（ｓ、３Ｈ）。
【０８７０】
実施例３２５
【０８７１】
【化２１３】
2014520866.tif 000286
４−（８−アミノ−３−｛（３Ｒ）−１−［（３−メチルオキセタン−３−イル）カルボニル］ピペリジン−３−イル｝イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（５−メトキシピリジン−２−イル）ベンズアミド
（Ｒ）−４−（８−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）−３−（１−（３−メチルオキセタン−３−カルボニル）ピペリジン−３−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）ベンズアミドのｔｅｒｔ−ブタノール（１０００μＬ）中溶液に、クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２′，６′−ジ−ｉ−プロポキシ−１，１′−ビフェニル）［２−（２−アミノエチルフェニル）］パラジウム（ＩＩ）（５ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）、クロロ［２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−３，６−ジメトキシ−２′，４′，６′−トリイソプロピル−１，１′−ビフェニル］［２−（２−アミノエチル）フェニル］パラジウム（ＩＩ）（０．０５ｍｏｌ）、２−クロロ−５−メトキシピリジン（２５ｍｇ、０．１７４ｍｍｏｌ）および最後にリン酸カリウム（３０ｍｇ、０．１４１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１００℃で１５時間加熱し、冷却して２１℃の環境温度とし、水（５００μＬ）を加え、次に酢酸エチルを加えた（１０００μＬで２回）。有機層を分離し、Ｇｅｎｅｖａｃによって減圧下に濃縮した。そうして回収した残留物（Ｒ）−４−（８−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）−３−（１−（３−メチルオキセタン−３−カルボニル）ピペリジン−３−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（５−メトキシピリジン−２−イル）ベンズアミドをトリフルオロ酢酸（３００μＬ、３．８９ｍｍｏｌ）に溶かし、加熱して１００℃として３０分間経過させた。反応液をＤＭＳＯ（１０００μＬ）で希釈し、逆相半分取ＨＰＬＣ  Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ（ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／ＮＨ４ＯＨ、Ｃ１８、５μ、１９×１００ｍｍシステム）によって精製して、標題化合物を固体として得た。ＬＣ／ＭＳ＝５４２［Ｍ＋１］。
【０８７２】
実施例３２６
【０８７３】
【化２１４】
2014520866.tif 000287
４−｛８−アミノ−３−［（３Ｒ）−１−アセチルピペリジン−３−イル］イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル｝−Ｎ−（４−メチルピリジン−２−イル）ベンズアミド
ＤＭＦ（１０００μＬ）中の（Ｒ）−４−（８−アミノ−３−（ピペリジン−３−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（４−メチルピリジン−２−イル）ベンズアミド（２０ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）に、２，４，６−トリプロピル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリホスホリナン−２，４，６−トリオキシド（１００μＬ、０．１６２ｍｍｏｌ）、酢酸およびトリエチルアミン（５０μＬ、０．３５９ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を２１℃で３０分間振盪し、反応停止としてＭｅＯＨ  ５００μＬで希釈し、０．４μＭ疎水性プラグによって濾過した。次に、反応液をＤＭＳＯ（１０００μＬ）で希釈し、逆相半分取ＨＰＬＣ  Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ（ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／ＮＨ４ＯＨ、Ｃ１８、５μ、１９×１００ｍｍシステム）によって精製して、標題化合物を固体として得た。ＬＣ／ＭＳ＝５７０．２［Ｍ＋１］。
【０８７４】
実施例３２７
【０８７５】
【化２１５】
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４−（８−アミノ−３−｛（３Ｒ）−１−［（３−メチルオキセタン−３−イル）カルボニル］ピペリジン−３−イル｝イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）ベンズアミド
（Ｒ）−４−（８−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）−３−（１−（３−メチルオキセタン−３−カルボニル）ピペリジン−３−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）安息香酸（２５ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（１ｍＬ）中溶液を撹拌しながら、それに１−クロロ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチルプロプ−１−エン−１−アミン（８．５６ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、４−シアノ−２−アミノピリジン（６ｍｇ、２当量）およびＮ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン（１３．０４ｍｇ、０．１０７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を４５℃で終夜撹拌し、冷却して室温とし、ＴＦＡ  １ｍＬおよびトリエチルシラン０．１ｍＬで処理した。反応液を８０℃で３．５時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、ＤＭＳＯ  １ｍＬに再溶解させ、濾過し、逆相半分取ＨＰＬＣ  Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ（ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／ＮＨ４ＯＨ、Ｃ１８、５μ、１９×１００ｍｍシステム）によって精製して、標題化合物を固体として得た。ＬＣ／ＭＳ＝５３７．２［Ｍ＋１］。
【０８７６】
実施例３２５および３２６に記載のものと同じ手順に従って、下記の表中の実施例を製造した。
【０８７７】
【表３１】
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実施例３７３
【０８７８】
【化２１６】
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（Ｒ）−４−（８−アミノ−５−シアノ−３−（１−（３−メチルオキセタン−３−カルボニル）ピペリジン−３−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド
（Ｒ）−４−（８−アミノ−５−クロロ−３−（１−（３−メチルオキセタン−３−カルボニル）ピペリジン−３−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド（実施例３０１、８０ｍｇ、０．１３０ｍｍｏｌ）のトルエン（４ｍＬ）および水（１ｍＬ）中混合物を撹拌しながら、それにＮａＣＮ（６３．９ｍｇ、１．３０３ｍｍｏｌ）およびテトラブチルアンモニウムブロミド（４２０ｍｇ、１．３０３ｍｍｏｌ）を加え、混合物をマイクロ波条件下に１２０℃で３時間撹拌した。有機層を分離し、減圧下に濃縮した。残留物を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（２０／１）で溶離を行うシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ｇｏｌｄ、８０ｇ）によって精製して、（Ｒ）−４−（８−アミノ−５−シアノ−３−（１−（３−メチルオキセタン−３−カルボニル）ピペリジン−３−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド（１８ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ、収率２２．８５％）を得た。ＬＣＭＳデータ：Ｒｔ０．１８および１．１６分；ｍ／ｚ６０５．０７（Ｍ＋Ｈ）＋。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００Ｈｚ）：８．７１（ｓ、１）、８．４９（ｄ、１、Ｊ＝５．５Ｈｚ）、８．１２（ｄ、２、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．７９（ｄ、２、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．３２（ｄ、１、Ｊ＝５．５Ｈｚ）、４．９９−５．０１（ｍ、２）、４．６６（ｄ、１、ＪＪ＝１２）、４．３８（ｔ、２、Ｊ＝５．５Ｈｚ）、３．０５−３．２０（ｍ、４）、１．９９−２．２１（ｍ、４）、１．７０（ｓ、３）。
【０８７９】
中間体２３を用いて、表中の下記の化合物を製造した。
【０８８０】
【表３２】
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上記の中間体および手順を用いて、下記の表中の化合物を製造した。
【０８８１】
【表３３】
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実施例４９１および４９２
【０８８２】
【化２１７】
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４−｛８−アミノ−３−［（２Ｒ）−４−（２−メトキシエチル）モルホリン−２−イル］イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル｝−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ベンズアミドおよび
４−｛８−アミノ−３−［（２Ｒ）−４−（２−ヒドロキシエチル）モルホリン−２−イル］イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル｝−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ベンズアミド
（Ｒ）−４−（８−アミノ−３−（モルホリン−２−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド（５０ｍｇ、０．１０３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ  ２ｍＬに溶かし、１−ブロモ−２−メトキシエタン（４３．１ｍｇ、０．３１０ｍｍｏｌ）を加え、次にＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（４０．１ｍｇ、０．３１０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５０℃で終夜撹拌した。混合物を濃縮して乾固させ、逆相クロマトグラフィー（ＣＨ３ＣＮ：ＴＦＡ：Ｈ２Ｏ）によって精製して、（Ｒ）−４−（８−アミノ−３−（４−（２−メトキシエチル）モルホリン−２−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド（１１ｍｇ）（ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋：計算値：５４２．２、実測値：５４２．２）および（Ｒ）−４−（８−アミノ−３−（４−（２−ヒドロキシエチル）モルホリン−２−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド（１０ｍｇ）（ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）、［Ｍ＋Ｈ］＋：計算値：５２８．２、５２８．２）を、それらのＴＦＡ塩の形態で白色固体として得た。
【０８８３】
【表３４】
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実施例５７７
Ｂｔｋ酵素活性アッセイ法
（ａ）アッセイ法Ａ
Ｂｔｋ酵素活性は、下記に説明するＩＭＡＰ（固定化金属イオンアフィニティに基づく蛍光偏光）アッセイを用いて測定される。Ｂｔｋ酵素（Ｈｉｓ−Ｂｔｋ（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅカタログ番号１４−５５２）を、ＫＲ緩衝液（１０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．０１％Ｔｗｅｅｎ−２０、０．０５％ＮａＮ３、１ｍＭ  ＤＴＴ、２ｍＭ  ＭｎＣｌ２、ｐＨ７．２）で希釈して０．４Ｕ／ｍＬとする。
【０８８４】
２ｍＭから６３．２ｎＭの試験化合物ｌｏｇ１０連続希釈液を、１００％ＤＭＳＯで調製する。そのＤＭＳＯ希釈液を、ＫＲ緩衝液で５０倍希釈する。アッセイ液における最終化合物濃度は、１０μＭから０．３１６ｎＭの範囲である。５μＬ／ウェルの試験化合物／ＫＲ緩衝液（アッセイ液における最終ＤＭＳＯ濃度は１％である）を５μＬ／ウェルの０．４Ｕ／ｍＬＢｔｋ酵素（アッセイ液における最終濃度は０．１Ｕ／ｍＬである）と混合する。試験化合物およびＢｔｋ酵素を室温で６０分間前インキュベートしてから、５μＬ／ウェルの２００ｎＭフルオレセイン標識基質ペプチド（Ｂｌｋ／Ｌｙｎｔｉｄｅ基質、例えば＃Ｒ７１８８／＃Ｒ７２３３、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）／ＫＲ緩衝液を加える。アッセイ液における最終ペプチド基質濃度は５０ｎＭである。５μＬ／ウェルの２０μＭ  ＡＴＰ／ＫＲ緩衝液（最終ＡＴＰ濃度は５μＭ  ＡＴＰ、Ｋｍ  ＡＴＰ／Ｂｔｋ  ＩＭＡＰアッセイである。）を加えることでキナーゼアッセイを開始する。室温で時間インキュベーション後、４０μＬ／ウェルのＩＭＡＰ  Ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｖｅ結合溶液を加えることで、酵素反応を停止する（１：６００Ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｖｅ結合溶液を用いる７５％１倍緩衝液Ａおよび２５％１倍緩衝液Ｂを使用して供給者（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）のプロトコールに従って）。暗所にて室温で６０分間インキュベーションした後、ＦＰシグナルを読み取る。平行および垂直フィルターを用いて５３５ｎｍでの蛍光を測定して、リン酸化基質ペプチドのビーズへの結合による回転における差を求める。ＡＴＰを用いた場合および用いない場合の対照の読取値（ΔｍＰｉ）における差のパーセントとして値を計算する。Ａｃｔｉｖｉｔｙ  Ｂａｓｅを用いる実験結果の曲線適合化によって、ＥＣ５０値を求める。
【０８８５】
全ての実施例が、１０μＭ以下のＥＣ５０を有する。
【０８８６】
【表３５】
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（ｂ）アッセイ法Ｂ
ＢＴＫ酵素活性を、ＩＭＡＰ−ＦＰアッセイ（固定化金属イオンアフィニティに基づく蛍光偏光；Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）で求めた。このアッセイ方式を用いて、下記で説明の手順を用い、１０点（１：３連続希釈、アッセイにおいて最終化合物濃度は、１０μＭから０．５０８ｎＭの範囲である）滴定曲線から、各化合物の効力（ＩＣ５０）を求めた。黒色コーニング３８４ウェルマイクロプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇカタログ番号３５７５）の各ウェルに、化合物２００ｎＬ（最終アッセイ容量２０μＬ中１００倍希釈液）を分配し、次に０．１６ｎｇ／（２．１ｎＭ）のＢＴＫ酵素（バキュロウィルスでトランスフェクションしたＳｆ９細胞からの組換えタンパク質：全長ＢＴＫ、６ＨＩＳ−タグ開裂）を含む１倍キナーゼ緩衝液１０μＬ（１０ｍＭ  Ｔｒｉｓ  ｐＨ７．２、１０ｍＭＭｇＣｌ２、０．０１％Ｔｗｅｅｎ２０、２ｍＭ  ＭｎＣｌ２および１ｍＭ  ＤＴＴ）を加えた。６０分間の化合物＆酵素インキュベーション後、１００ｎＭ「Ｂｌｋ／Ｌｙｎｔｉｄｅ」ＩＭＡＰ基質ペプチド（５−カルボキシフルオレセイン−ＥＦＰＩＹＤＦＬＰＡＫＫＫ−ＮＨ２；Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓカタログ番号Ｒ７１８８）および１０μＭ  ＡＴＰを含むキナーゼ緩衝液１０μＬを加えることで、各反応を開始した。２０μＬの各ウェル中の最終反応液は、１．０５ｎＭ  ｈＢＴＫ、５０ｎＭ  Ｂｌｋ／Ｌｙｎｔｉｄｅ  ＩＭＡＰ基質および５μＭ  ＡＴＰからなる。リン酸化反応を１２０分間進行させ、ＩＭＡＰ  ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｖｅ結合緩衝液に再懸濁させたＩＭＡＰ検出ビーズ（それぞれ７５％および２５％ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｖｅ結合緩衝液ＡおよびＢでビーズを１：６００希釈した。Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）４０μＬを加えることで直接失活させた。蛍光偏光プロトコールを用いる６０分間の結合平衡後、Ｐａｃｋａｒｄマイクロプレート読取装置でプレートを読み取った。具体的には、偏光励起フィルターに対して平行および垂直の両方の配置の発光フィルターを用いて、５３５ｎｍでの蛍光を測定する。これによって、リン酸化基質ペプチドのビーズへの結合による蛍光偏光における変換の検出が可能となる。ｈＢＴＫ酵素を使用した場合および使用しない場合の対照の読取値（ΔｍＰ）における差のパーセントとして値を計算する。Ａｃｔｉｖｉｔｙ  Ｂａｓｅを用いる実験結果の曲線適合化によって、ＩＣ５０値を求める。
【０８８７】
【表３６】
2014520866.tif 000353
（ｃ）アッセイ法Ｃ
ＬＡＮＣＥ（ランタニドキレート励起）ＴＲ−ＦＲＥＴ（時間分解蛍光共鳴エネルギー移動）アッセイによって、ＢＴＫ酵素活性を求めた。このアッセイでは、下記に説明する手順を用いて１１点（１：３連続希釈；最終化合物濃度はアッセイにおいて、１μＭから０．０１７ｎＭの範囲である）滴定曲線から、各化合物の効力（ＩＣ５０）を求めた。黒色非結合表面Ｃｏｒｎｉｎｇ３８４ウェルマイクロプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇカタログ番号３８２０）の各ウェルに、化合物（最終アッセイ容量１０μＬで２０００倍希釈）５ｎＬを分配し、次に５．０９ｐｇ／μＬ（６６．６７ｐＭ）のＢＴＫ酵素（バキュロウィルスをトランスフェクションしたＳｆ９細胞からの組換えタンパク質：全長ＢＴＫ、６ＨＩＳ−タグ開裂）を含む１倍キナーゼ緩衝液（５０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ７．５、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．０１％Ｂｒｉｊ−３５、１ｍＭ  ＥＧＴＡ、０．０５％ＢＳＡ＆１ｍＭ  ＤＴＴ）７．５μＬを加えた。６０分間の化合物＆酵素インキュベーション後、８μＭビオチン化「Ａ５」ペプチド（ビオチン−ＥＱＥＤＥＰＥＧＤＹＦＥＷＬＥ−ＮＨ２）および１００μＭ  ＡＴＰを含む１倍キナーゼ緩衝液２．５μＬを加えることで、各反応を開始した。１０μＬの各ウェル中の最終反応液は、５０ｐＭ  ｈＢＴＫ、２μＭビオチン−Ａ５−ペプチドおよび２５μＭ  ＡＴＰからなる。リン酸化反応を１２０分間進行させた。検出試薬（０．６２６ｎＭのＬＡＮＣＥ−Ｅｕ−Ｗ１０２４−抗ホスホチロシン抗体、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒおよび８６．８ｎＭのストレプトアビジン結合Ｄｙｌｉｇｈｔ６５０、Ｄｙｏｍｉｃｓ／ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を含む１倍失活緩衝液（１５ｍＭ  ＥＤＴＡ、２５ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ７．３および０．１％Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００）２０μＬを加えることで、反応を直ちに失活させた。検出試薬とともに６０分間インキュベーション後、標準的なＴＲ−ＦＲＥＴプロトコールを用い、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  ＥｎＶｉｓｉｏｎプレート読取装置で反応プレートの読み取りを行った。すなわち、３３７ｎｍのレーザー光源での供与体分子（Ｅｕ−キレート：抗ホスホ抗体）の励起によってエネルギーが生じ、それはこの供与体：受容体対が近接している場合、Ｄｙｌｉｇｈｔ−６５０受容体分子に移動させることができる。６６５ｎｍ（受容体）および６１５ｎｍ（供与体）の両方での蛍光強度を測定し、各ウェルについてＴＲ−ＦＲＥＴ比を計算する（受容体強度／供与体強度）。ＴＲ−ＦＲＥＴ比値対（Ｌｏｇ１０）化合物濃度の４パラメータロバスト適合によってＩＣ５０値を測定した。
【０８８８】
【表３７】
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下記の表Ｄには、表Ｃにおいて上記に示した実施例の一部についての具体的なＩＣ５０値を提供している。上記のアッセイ法Ｃに従って、下記に示したＩＣ５０値を求めた。
【０８８９】
【表３８】
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【国際調査報告】
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2014520866.tif 000380
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