(57)【要約】  本発明は、Ｌｐ−ＰＬＡ２を阻害する２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン化合物、それらの製造方法、それらを含有する組成物、およびＬｐ−ＰＬＡ２の活性に関連する疾患、例えば、アテローム性動脈硬化症、アルツハイマー病の治療におけるそれらの使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2014521611.tif 000412
［式中、
Ｒは、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｒ’は、Ｈ、ハロ、またはＣ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｘは、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−、−Ｓ−または−ＣＨ２−であり、
ｎは、０、１、２または３であり、Ｘが−ＣＨ２−である場合には、ｎは１または２であり、
Ａｒは、フェニルまたはヘテロアリールであり、これらはいずれも非置換であるか、または−ＣＮ、ハロ、ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＲ１、−ＮＲ１Ｒ２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、およびＣ１−Ｃ６ハロアルキルからなる群から選択される１以上の基で置換されており、かつ、
Ｙは、存在しないか、または−Ｏ−Ａｒ’、−ＮＨ−Ａｒ’、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ａｒ’、もしくは−（ＣＨ２）−Ａｒ’であり、
ここで、Ａｒ’は、フェニルまたはヘテロアリールであり、これらはいずれも非置換であるか、またはＣＮ、ハロ、ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＲ１、−ＮＲ１Ｒ２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、およびＣ１−Ｃ６ハロアルキルからなる群から選択される１以上の基で置換されており、かつ、
Ｒ１およびＲ２の各存在は独立にＣ１−Ｃ６アルキルである］
の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２】
ＲがメチルまたはＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ’がＨである、請求項１または請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｘが−Ｏ−である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
ｎが１である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ａｒが、−Ｆおよび−ＣＮからなる群から独立に選択される１以上の基で場合により置換されていてもよいフェニルである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｙが−Ｏ−Ａｒ’であり、Ａｒ’が、ＣＦ３、ＦおよびＣｌからなる群から独立に選択される１以上の基で置換されたフェニルであるか、またはＡｒ’が、ＣＮおよびＣＦ３からなる群から独立に選択される１以上の基で置換されたピリジニルである、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
式（Ｉ）の化合物が式（ＩＡ）：
【化２】
2014521611.tif 000413
（式中、Ｒ、Ｒ’、Ｘ、およびｎは請求項１に定義され、Ｒａ、ＲｂおよびＲｃは、Ｈ、ハロ、ＣＦ３およびＣＮからなる群から独立に選択される）
の構造を有する請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項９】
式（Ｉ）の化合物が式（ＩＢ）：
【化３】
2014521611.tif 000414
（式中、Ｒ、Ｒ’、Ｘ、およびｎは請求項１に定義され、Ｒｄ、ＲｅおよびＲｆは、Ｈ、ハロ、およびＣＦ３からなる群から独立に選択される）
の構造を有する請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１０】
Ｒがメチルである、請求項８または９のいずれかに記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ’がＨである、請求項８〜１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｘが−Ｏ−である、請求項８〜１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
ｎが１である、請求項８〜１２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
請求項１〜１３のいずれか一項に定義される式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩と１種以上の薬学的に許容可能な賦形剤とを含んでなる、医薬組成物。
【請求項１５】
神経変性疾患を被験体において治療するための方法であって、それを必要とする被験体に有効量の請求項１〜１３のいずれか一項に定義される式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を投与することを含んでなる、方法。
【請求項１６】
神経変性疾患がアルツハイマー病である、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
アテローム性動脈硬化症をそれを必要とする被験体において治療する方法であって、被験体に有効量の請求項１〜１３のいずれか一項に定義される式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を投与することを含んでなる、方法。
【請求項１８】
被験体がヒトである、請求項１５〜１７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９】
請求項１５〜１８のいずれか一項に定義される疾患を治療するための薬剤の製造における、請求項１〜１３のいずれか一項に定義される化合物またはその薬学的に許容可能な塩の使用。
【請求項２０】
請求項１５〜１８のいずれか一項に定義される治療に使用するための、請求項１〜１３のいずれか一項に定義される化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２１】
療法に使用するための請求項１〜１３のいずれか一項に定義される化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２０１１年７月２７日に中国国家知識産権局に出願されたＰＣＴ国際出願第ＰＣＴ／ＣＮ２０１１／０７７６９７号の優先権を主張するものであり、引用することにより全内容が本明細書の一部とされる。
【０００２】
発明の出願
本発明は、新規な［５，６］二環式ピリミドン化合物、それらの製造方法、それらの製造に有用な中間体、それらを含有する医薬組成物、およびＬｐ−ＰＬＡ２により媒介される疾患または病態の処置のための療法におけるそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００３】
リポタンパク質関連ホスホリパーゼＡ２（Ｌｐ−ＰＬＡ２）は、これまでに血小板活性化因子アセチルヒドロラーゼ（ＰＡＦ−ＡＨ）として知られ、リポタンパク質脂質またはリン脂質の加水分解に関与するホスホリパーゼＡ２酵素である。Ｌｐ−ＰＬＡ２は低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）とともに移行し、ＬＤＬの酸化に由来する酸化ホスファチジルコリン分子を急速に切断する（Zalewski A, et al., Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 25, 5, 923-31(2005)参照）。Ｌｐ−ＰＬＡ２は酸化ホスファチジルコリンのｓｎ−２エステルを加水分解して脂質性メディエーター、リソ−ホスファチジルコリン（ｌｙｓｏＰＣ）と酸化非エステル化脂肪酸（ＮＥＦＡ）を生じる。ｌｙｓｏＰＣおよびＮＥＦＡは炎症性応答を誘発することが認められている（例えば、Zalewski A, et al. (2005)）。
【０００４】
いくつかのＬｐ−ＰＬＡ２阻害剤および／またはその使用がこれまでに記載されている（例えば、公開特許出願ＷＯ９６／１３４８４、ＷＯ９６／１９４５１、ＷＯ９７／０２２４２、ＷＯ９７／１２９６３、ＷＯ９７／２１６７５、ＷＯ９７／２１６７６、ＷＯ９７／４１０９８、ＷＯ９７／４１０９９、ＷＯ９９／２４４２０、ＷＯ００／１０９８０、ＷＯ００／６６５６６、ＷＯ００／６６５６７、ＷＯ００／６８２０８、ＷＯ０１／６０８０５、ＷＯ０２／３０９０４、ＷＯ０２／３０９１１、ＷＯ０３／０１５７８６、ＷＯ０３／０１６２８７、ＷＯ０３／０４１７１２、ＷＯ０３／０４２１７９、ＷＯ０３／０４２２０６、ＷＯ０３／０４２２１８、ＷＯ０３／０８６４００、ＷＯ０３／８７０８８、ＷＯ０８／０４８８６７、ＵＳ２００８／０１０３１５６、ＵＳ２００８／００９０８５１、ＵＳ２００８／００９０８５２、およびＷＯ０８／０４８８６６参照）。開示されている使用には、内皮機能不全を伴う、または関連する疾患、Ｌｐ−ＰＬＡ２活性とともに脂質酸化を伴う（例えば、リソホスファチジルコリンおよび酸化型遊離脂肪酸の形成に関連する）疾患、および活性化された単球、マクロファージもしくはリンパ球を伴う、または単球、マクロファージまたはリンパ球の高い関与に関連する疾患の処置が含まれる。疾患または病態の例としては、アテローム性動脈硬化症（例えば、末梢血管アテローム性動脈硬化症および脳血管性アテローム性動脈硬化症）、糖尿病、高血圧症、狭心症、虚血後および再潅流、関節リウマチ、脳卒中、アルツハイマー病などの脳の炎症性病態、統合失調症などの種々の神経精神障害、心筋梗塞、虚血、再潅流傷害、敗血症、急性および慢性炎症、ならびに乾癬が挙げられる。
【０００５】
Ｌｐ−ＰＬＡ２阻害剤および／またはそれらの使用はまた、例えば、ＰＣＴ公開ＷＯ０５／００３１１８（およびそのカナダファミリーメンバーＣＡ２５３０８１６Ａ１）；ＷＯ０６／０６３８１１；ＷＯ０６／０６３８１３およびＷＯ２００８／１４１１７６；ＪＰ２００１８８８４７；ならびに米国公開特許出願ＵＳ２００８／０２７９８４６Ａ１、ＵＳ２０１０／０２３９５６５Ａ１、およびＵＳ２００８／０２８０８２９Ａ１にも報告されている。
【０００６】
Ｌｐ−ＰＬＡ２およびその阻害剤に関する効果を研究している研究者もいる。例えば、リソＰＣがアテローム斑の発達を促進し、やがて壊死核の形成に至り得ることを示した研究データもある（例えば、Wilensky et al., Current Opinion in Lipidology, 20, 415-420 (2009)参照）。さらに、加速化された冠動脈アテローム性動脈硬化症の糖尿病性高コレステロール血症ブタモデルにおいて、アテローム斑組成に及ぼすＬｐ−ＰＬＡ２阻害剤の影響が実証された（例えば、Wilensky et al., Nature Medicine, 10, 1015-1016 (2008)参照）。これらの研究結果は、Ｌｐ−ＰＬＡ２阻害剤がアテローム性動脈硬化症を処置するために使用可能であるというさらなる証拠を示した。
【０００７】
さらなる研究では、高いＬｐ−ＰＬＡ２活性がアルツハイマー病（ＡＤ）を含む認知症の高いリスクと関連していることが見出された（例えば、Van Oijen, et al. Annals of Neurology, 59,139 (2006)参照）。ＡＤ患者には高レベルの酸化ＬＤＬもまた見られた（例えば、Kassner et al. Current Alzheimer Research, 5, 358-366 (2008); Dildar, et al., Alzheimer Dis Assoc Disord, 24, April-June (2010); Sinem, et al. Current Alzheimer Research, 7, 463-469 (2010)参照）。さらに、ＡＤ患者には神経炎症が存在し、ＡＤ患者において複数の細胞傷害性炎症性サイトカインがアップレギュレートされていることを示した研究データもある（例えば、Colangelo, et al., Journal of Neuroscience Research, 70, 462-473 (2002); Wyss-Coray, Nature Medicine, 12, Sept. (2006)参照）。ＬｙｓｏＰＣ機能は複数の細胞傷害性炎症性サイトカインの放出を誘導する炎症性因子であることを示した研究がある（Shi, et al. Atherosclerosis, 191, 54-62 (2007)参照）。従って、この最近の研究では、Ｌｐ−ＰＬＡ２の阻害剤が、Ｌｐ−ＰＬＡ２の活性を阻害し、かつ、ＬｙｓｏＰＣ生産を低減することによりＡＤを処置するために使用可能であるというさらなる証拠が示された。
【０００８】
さらに、糖尿病性高コレステロール血症ブタモデルに対するＬｐ−ＰＬＡ２阻害剤の処置は、アルツハイマー病の病理学的特徴である血液脳関門の漏出および脳アミロイドβタンパク質（Ａβ）の負荷量が軽減されたことを示した（米国特許出願公開第２００８／０２７９８４６号参照）。この公報は、例えば、アルツハイマー病および血管性認知症を含む、血液脳関門の漏出に関連する疾患を処置するためのＬｐ−ＰＬＡ２阻害剤のいくつかの使用を記載している。
【０００９】
さらに、複数の細胞傷害性サイトカイン放出を含む神経炎症は、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、パーキンソン病、アルツハイマー病などを含むあらゆる神経変性疾患に共通の特徴である（例えば、Perry, Acta Neuropathol, 120, 277-286 (2010)参照）。上述のように、Ｌｐ−ＰＬＡ２阻害剤は炎症を軽減することができ、例えば、ＬｙｓｏＰＣ生産を抑制することにより複数のサイトカイン放出を低下させる（例えば、Shi, et al. Atherosclerosis 191, 54-62 (2007)参照）。従って、Ｌｐ−ＰＬＡ２の阻害は、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、パーキンソン病などを含む神経変性疾患の潜在的な治療的処置である。
【００１０】
炎症性作用に加え、ＬｙｓｏＰＣは、白血球の活性化、アポトーシスの誘導および内皮機能不全の媒介に関連づけられている（例えば、Wilensky et al., Current Opinion in Lipidology, 20, 415-420 (2009)参照）。従って、Ｌｐ−ＰＬＡ２阻害剤は、血管炎症と反応性酸素種（ＲＯＳ）の生産増の連続的サイクルを生じさせ得るｌｙｓｏＰＣの生産を低減することにより糖尿病に関連する組織損傷を処置するために使用することができると考えられる。Ｌｐ−ＰＬＡ２の炎症における役割および局所的炎症プロセスと糖尿病性網膜症との関連を考えれば、Ｌｐ−ＰＬＡ２を糖尿病性眼疾患の処置に使用できるという仮説が立てられる。
【００１１】
緑内障および加齢性黄斑変性（ＡＭＤ）は網膜神経変性疾患である。ＴＮＦαシグナル伝達を含む炎症が緑内障およびＡＭＤの病因に重要な役割を果たし得ることを示唆した研究がある（例えば、Buschini et al., Progress in Neurobiology, 95, 14-25 (2011); Tezel, Progress in Brain Research, vol. 173, ISSN0079-6123, Chapter 28参照）。従って、炎症性サイトカイン放出を遮断するＬｐ−ＰＬＡ２阻害剤の機能（例えば、Shi, et al. Atherosclerosis, 191, 54-62 (2007)参照）を考慮すると、Ｌｐ−ＰＬＡ２阻害剤は緑内障およびＡＭＤの両方に対する治療適用が可能となると考えられる。
【００１２】
Ｌｐ−ＰＬＡ２により媒介される病的応答の数を鑑みて、その活性を阻害する化合物を製造する試みがなされてきた。このような化合物のいくつかが当技術分野で開示されているものの、多様な病態の処置に使用可能なＬｐ−ＰＬＡ２阻害剤の継続的必要性がなおある。
【発明の概要】
【００１３】
第１の面において、本発明は、式（Ｉ）：
【化１】
2014521611.tif 000002
［式中、
Ｒは、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｒ’は、Ｈ、ハロ、またはＣ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｘは、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−、−Ｓ−または−ＣＨ２−であり、
ｎは、０、１、２または３であり、Ｘが−ＣＨ２−である場合には、ｎは１または２であり、
Ａｒは、フェニルまたはヘテロアリールであり、これらはいずれも非置換であるか、または−ＣＮ、ハロ、ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＲ１、−ＮＲ１Ｒ２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、およびＣ１−Ｃ６ハロアルキルからなる群から選択される１以上の基で置換されており、かつ、
Ｙは、存在しないか、または−ＯＡｒ’、−ＮＨ−Ａｒ’、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ａｒ’、もしくは−（ＣＨ２）−Ａｒ’であり、
ここで、Ａｒ’は、フェニルまたはヘテロアリールであり、これらはいずれも非置換であるか、またはＣＮ、ハロ、ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＲ１、−ＮＲ１Ｒ２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、およびＣ１−Ｃ６ハロアルキルからなる群から選択される１以上の基で置換されており、かつ、
Ｒ１およびＲ２の各存在は独立にＣ１−Ｃ６アルキルである］
の化合物、およびその薬学的に許容可能な塩に関する。
【００１４】
本発明はまた、本発明の化合物と１種類以上の薬学的に許容可能な賦形剤とを含んでなる医薬組成物に関する。
【００１５】
本発明はまた、Ｌｐ−ＰＬＡ２の活性に関連する疾患を処置する方法であって、それを必要とする対象に有効量の本発明の化合物を投与することを含んでなる方法に関する。疾患は、単球、マクロファージまたはリンパ球の高い関与；リソホスファチジルコリンおよび酸化型遊離脂肪酸の形成；Ｌｐ−ＰＬＡ２活性に関連した脂質酸化；または内皮機能不全に関連するものであり得る。
【００１６】
本発明または、Ｌｐ−ＰＬＡ２活性を阻害することにより疾患を処置する方法も提供する。例示的疾患としては、限定されるものではないが、神経変性疾患（例えば、アルツハイマー病、血管性認知症）、アテローム性動脈硬化症、脳卒中、代謝性骨障害（例えば、骨髄異常）、異脂肪血症、パジェット病、ＩＩ型疾患、メタボリックシンドローム、インスリン抵抗性、および副甲状腺機能亢進症、糖尿病性眼障害（例えば、黄斑浮腫、糖尿病性網膜症、および後部ブドウ膜炎）、黄斑浮腫、創傷治癒、関節リウマチ、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、乾癬、ならびに多発性硬化症が挙げられる。
【００１７】
本方法は、必要とする対象に有効量の本発明化合物を投与することを含んでなる。本発明は疾患の特定の段階（例えば、初期または進行段階）に限定されることを意図するものではない。
【００１８】
本発明はまた、アルツハイマー病を処置する方法も提供する。本方法は、必要とする対象に有効量の本発明の化合物を投与することを含んでなる。
【００１９】
本発明はまた、アテローム性動脈硬化症を処置する方法も提供する。本方法は、必要とする対象に有効量の本発明の化合物を投与することを含んでなる。
【００２０】
本発明はまた、対象の脳においてβアミロイド（「Ａβ」とも呼ばれる）の蓄積を軽減する方法も提供する。本方法は、必要とする対象に有効量の本発明の化合物を投与することを含んでなる。特定の実施態様では、βアミロイドはＡβ−４２である。
【００２１】
本発明はまた、本発明の化合物を投与することにより眼の疾患および障害を処置する方法も提供する。特定の実施態様では、本発明は、対象に有効量の本発明の化合物を投与することを含んでなる、黄斑浮腫の処置方法を提供する。特定の実施態様では、黄斑浮腫は、糖尿病性眼疾患、例えば、糖尿病性網膜症に関連する。一実施態様では、黄斑浮腫は後部ブドウ膜炎に関連する。
【００２２】
本発明はまた、本明細書に記載の疾患を処置するための薬剤の製造における本発明の化合物の使用も提供する。
【００２３】
本発明はまた、本明細書に記載の処置に使用するための本発明の化合物も提供する。
【００２４】
発明の詳細な説明
本発明の実施態様の説明および添付の特許請求の範囲において、文脈が明らかにそうではないことを示さない限り、単数("a", "an", "the")は複数形も包含するものとする。また、本発明において、「および／または」は、関連する１以上の列挙項目のいずれか、また総ての可能な組合せを意味し、これを包含する。さらに、「含んでなる」(“comprises”and/or“comprising”)という用語は、本明細書中で使用される場合、記載の特徴、整数、工程、操作、要素、および／または構成成分の存在を特定するが、１以上の他の特徴、整数、工程、操作、要素、構成成分、および／またはそのグループの存在または追加を除外するものではないと理解される。
【００２５】
一般に、本明細書で使用される名称および本明細書に記載される有機化学、医薬品化学、生物学、およびウイルス学における実験手法は当技術分野で周知でありかつ一般的に使用されているものである。特に断りのない限り、本明細書で使用される全ての技術用語および科学用語は一般に、本開示が属する分野において通常の技術を有する者が一般に理解しているものと同じ意味を有する。本明細書で使用される用語に複数の定義がある場合には、特に断りのない限り、当該節での定義が優先される。
【００２６】
本明細書に引用されている総ての特許、特許出願、および刊行物は、引用することによりその全内容が本明細書の一部とされる。用語に不一致がある場合には、本明細書が優先される。
【００２７】
Ａ．定義
本明細書において用語「疾患」は、機能の遂行を中断もしくは阻害する、かつ／または罹患者にまたは人と接触した場合に、不快感、機能障害、苦痛、またはさらに死亡などの症状を生じさせる、身体または臓器の一部の状態における何らかの変化を意味する。疾患にはまた、不調(distemper)、慢性的病的状態(ailing)、軽い病的状態(ailment)、疾病(malady)、障害(disorder)、病気(sickness)、病気(illness)、病訴(complain)、相互素因(interdisposition)および／または詐病(affectation)が含まれ得る。
【００２８】
本発明において、用語「神経変性疾患」は、神経組織および／または神経組織機能の段階的かつ進行性の喪失を特徴とする種々の分類の中枢神経系障害を意味する。神経変性疾患は、神経組織の段階的かつ進行性の喪失、および／または神経学的機能の変化、一般には、神経組織の段階的かつ進行性の喪失による神経学的機能の低下を特徴とする神経障害または神経疾患の一種である。いくつかの実施態様では、本明細書に記載の神経変性疾患は、異常な血液脳関門、例えば、透過性の血液脳関門が見られる、神経変性疾患または障害である。欠陥型の血液脳関門が見られる神経変性疾患の例としては、限定されるものではないが、アルツハイマー病、ハンチントン病、パーキンソン病、血管性認知症などが挙げられる。
【００２９】
用語「血管性認知症」は、「多発梗塞性認知症」とも呼ばれ、脳の血管病変を起こす種々の機構によって生じる一群の症候群を意味する。血管性認知症の主なサブタイプとしては、例えば、血管性軽度認知障害、多発梗塞性認知症、戦略的単一梗塞（視床、前大脳動脈、頭頂葉、または帯状回に影響を与える）による血管性認知症、出血性病変による血管性認知症、小血管疾患（例えば、ラクナ病変およびビンスワンガー病による血管性認知症を含む）、および血管性認知症との混合型アルツハイマー病が挙げられる。
【００３０】
「血液脳関門」または「ＢＢＢ」という用語は本明細書では互換的に使用され、脳組織に入る際に、血液と脳組織の間で交換されるものを厳密に制限し、密な調節を行う、血管中に存在する透過性の関門を意味して使用される。血液脳関門の成分には、全血管の最内側の内面を形成する内皮細胞、ＢＢＢに構造的関連のある隣接内皮細胞間の密着結合、内皮細胞の基底膜、および血管の露出した外表面のほぼ全てをカバーする近傍のアストロサイトの延びた足突起が含まれる。
【００３１】
本発明において、「代謝性骨疾患」という用語は、骨組織の段階的かつ進行性の喪失を特徴とする種々の分類の骨疾患および障害を意味する。本明細書に記載の代謝性骨疾患は、散在的な骨密度の低下および／または骨強度の低下の状態が見られる代謝性骨疾患である。このような疾患は、組織学的外見を特徴とする。例示的な代謝性骨疾患としては、限定されるものではないが、ミネラルおよび骨基質の減少を特徴とする骨粗鬆症およびミネラルは減少しているが骨基質は健全であることを特徴とする骨軟化症が挙げられる。
【００３２】
用語「骨減少性疾患」または「骨減少症」は、本明細書では互換的に使用され、石灰化および／または骨密度が低下した状態を意味し、石灰化および／または骨密度の低下が観察される全ての骨格系を意味して使用される記述的用語である。骨減少症は、不適切な類骨合成による骨量の減少も意味する。
【００３３】
用語「骨粗鬆症」は、ミネラルおよび／または骨基質が減少し、かつ／または、骨質量が減少した状態を意味する。
【００３４】
「アルキル」とは、特定の数の炭素原子を有する一価の飽和炭化水素鎖を意味する。例えば、Ｃ１−Ｃ６アルキルは、１〜６個の炭素原子を有するアルキル基を意味する。さらに他の実施態様では、アルキル基は１〜２、３、４、または５個の炭素原子を含む。アルキル基は、本明細書で定義されるような１以上の置換基で場合により置換されていてもよい。アルキル基は直鎖または分岐型であり得る。いくつかの実施態様では、分岐型アルキル基は１、２または３つの分岐を有してよい。一実施態様では、アルキルは非置換型である。例示的アルキルとしては、限定されるものではないが、メチル、メチルエチル、エチル、プロピル（ｎ−プロピルおよびイソプロピル）、メチルプロピル、ブチル（ｎ−ブチル、イソブチル、およびｔ−ブチル）、ペンチル（ｎ−ペンチル、イソペンチル、およびネオペンチル）、ならびにヘキシルが挙げられる。
【００３５】
「アルコキシ」は、−Ｏ−アルキル基を意味する。いくつかの実施態様では、アルコキシル基は１〜２、３、４、または５個の炭素原子を含む。例示的アルコキシ基としては、限定されるものではないが、メトキシ、エトキシおよびプロポキシが挙げられる。
【００３６】
「ハロゲン」は、フッ素（Ｆ）、塩素（Ｃｌ）、臭素（Ｂｒ）、またはヨウ素（Ｉ）を意味する。「ハロ」とは、ハロゲンラジカル、すなわち、フルオロ（−Ｆ）、クロロ（−Ｃｌ）、ブロモ（−Ｂｒ）、またはヨード（−Ｉ）を意味する。
【００３７】
「ハロアルキル」は、炭素原子に結合している水素原子と置き換わることによってアルキル基の炭素原子のいずれか、または総てにおいて置換される、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩから選択される１以上のハロゲン原子を有する上記で定義されるようなアルキル基を意味する。例示的ハロアルキル基としては、限定されるものではないが、クロロメチル、ブロモエチル、トリフルオロメチル、ジクロロメチルが挙げられる。
【００３８】
「ヘテロアリール」は、環の構成原子として１〜４個のヘテロ原子を含む芳香環を意味する。２個以上のヘテロ原子を含むヘテロアリール基は、異なるヘテロ原子を含んでよい。ヘテロアリール基は、上記で定義されるような１以上の置換基で場合により置換されていてもよい。ヘテロアリール基は、５、６または７員原子を有する単環式環系である。いくつかの実施態様では、ヘテロアリール基は、６員原子を有する単環式環系である。他の実施態様では、ヘテロアリール基は、構成原子として１個の窒素原子を有する。一実施態様では、ヘテロアリールは非置換型である。ヘテロアリールの例としては、限定されるものではないが、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、ピリジニルおよびピリミジニルが挙げられる。
【００３９】
「場合により置換されていてもよい」とは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリールなどの基が非置換型であってもよいし、またはその基が定義されるように１以上の置換基で置換されていてもよいことを示す。
【００４０】
本明細書において、ある基に関して「置換」とは、その基内の構成原子（例えば、炭素原子）に結合している１以上の水素原子が、定義される置換基の群から選択される置換基で置換されていることを示す。「置換」という用語は、このような置換が置換される原子および置換基の許容される原子価に従っていること、ならびにその置換によって安定な化合物（すなわち、転位、環化、または脱離などによる変換が自発的に起こらず、反応混合物からの単離に耐えるのに十分強固な化合物）が得られるということの暗黙の提示を含むと理解されるべきである。ある基が１以上の置換基を含んでよいと記載されている場合、その基内の１以上の（適切であれば）の構成原子が置換されていてよい。さらに、基内の１つの構成原子は、そのような置換が許容原子価に従う限り、２以上の置換基で置換されていてもよい。例示的置換基としては、限定されるものではないが、ハロ、ヒドロキシル、アミノ、アミド、−ＳＨ、シアノ、ニトロ、チオアルキル、カルボキシレート、−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルが含まれ、このうち、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、チオアルキル、およびヘテロシクロアルキルはさらに置換されていてもよい。好適な置換基は、置換されるまたは場合により置換されてもよい基のそれぞれについて本明細書で定義される。
【００４１】
本明細書において、ある病態に関して「処置」（“treat”, “treating” or “treatment”）とは、（１）その病態もしくは病態の１以上の生物学的発現を改善すること、（２）（ａ）その病態につながるもしくは原因である生物学的カスケードの１以上の点、または（ｂ）その病態の１以上の生物学的発現、に干渉すること、（３）その病態に関連する１以上の症状もしくは影響を軽減すること、および／または（４）その病態もしくはその病態の１以上の生物学的発現の進行を遅らせること、を意味する。
【００４２】
本明細書において、「対象」は、哺乳動物対象（例えば、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ヒツジ、ヤギ、サルなど）、特に、男性および女性の両対象を含み、また、新生児、幼児、若年、青年、成人および老人対象を含み、さらに限定されるものではないが、白人、黒人、アジア人、アメリカインディアンおよびヒスパニックを含む様々な人種および民族を含む、ヒト対象を意味する。
【００４３】
本明細書において、「薬学的に許容可能な塩」とは、対象化合物の所望の生物活性を保持し、かつ、望ましくない毒性学的影響が最小限である塩を意味する。これらの薬学的に許容可能な塩は、化合物の最終的な単離および精製中にin situで製造されてもよいし、またはその遊離酸もしくは遊離塩基の形態にある精製化合物を個別にそれぞれ好適な塩基もしくは酸と反応させることにより製造してもよい。
【００４４】
本発明において、「有効量」とは、例えば研究者または医師が求める組織、系、動物またはヒトの生物学的または医学的応答を誘発する本発明の化合物の量を意味する。さらに、「治療有効量」という用語は、そのような量を投与されていない対応する対象と比較して、疾患、障害、もしくは副作用の改善された治療、治癒、予防、もしくは改善、または疾患もしくは障害の進行の減速をもたらす任意の量を意味する。この用語は、正常な生理学的機能を高めるのに有効な量もその範囲に含む。
【００４５】
Ｂ．化合物
本発明は、第１の面において、式Ｉ：
【化２】
2014521611.tif 000003
［式中、
Ｒは、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｒ’は、Ｈ、ハロ、またはＣ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｘは、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−、−Ｓ−または−ＣＨ２−であり、
ｎは、０、１、２または３であり、Ｘが−ＣＨ２−である場合には、ｎは１または２であり、
Ａｒは、フェニルまたはヘテロアリールであり、これらはいずれも非置換であるか、または−ＣＮ、ハロ、ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＲ１、−ＮＲ１Ｒ２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、およびＣ１−Ｃ６ハロアルキルからなる群から選択される１以上の基で置換されており、かつ、
Ｙは、存在しないか、または−ＯＡｒ’、−ＮＨ−Ａｒ’、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ａｒ’、もしくは−（ＣＨ２）−Ａｒ’であり、
ここで、Ａｒ’は、フェニルまたはヘテロアリールであり、これらはいずれも非置換であるか、またはＣＮ、ハロ、ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＲ１、−ＮＲ１Ｒ２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、およびＣ１−Ｃ６ハロアルキルからなる群から選択される１以上の基で置換されており、かつ、
Ｒ１およびＲ２の各存在は独立にＣ１−Ｃ６アルキルである］
の化合物およびその薬学的に許容可能な塩を提供する。
【００４６】
一実施態様では、本発明は、
ＲがＨまたはＣＨ３であり、
Ｒ’がＨであり、
ＸがＯであり、
ｎが１であり、
Ａｒが、非置換であるかまたは−ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、およびＢｒからなる群から選択される１以上の基で置換されているフェニルであり、かつ、
Ｙが−Ｏ−Ａｒ’であり、ここで、Ａｒ’は、ピリジニルおよびピリミジニルからなる群から選択されるフェニルまたはヘテロアリールであり、これらはいずれもＣＮ、ＣＦ３、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＣＨ３からなる群から選択される１以上の基で置換されている、
式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩に関する。
【００４７】
一実施態様では、本発明は、ＲがＣＨ３である場合にはＲ’がＨであり、ＸがＯであり、Ａｒが非置換フェニルであり、かつ、Ｙが−ＯＡｒ’であり、ここで、Ａｒ’は２個のＦで置換されたフェニルであり、ｎが２でないという条件の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩に関する。
【００４８】
一実施態様では、本発明は、ＲがＨまたはＣ１−Ｃ３アルキルである式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩に関する。さらなる実施態様では、本発明は、Ｒがメチルである化合物、またはその薬学的に許容可能な塩に関する。なおさらなる実施態様では、本発明は、ＲがＨである化合物、またはその薬学的に許容可能な塩に関する。
【００４９】
別の実施態様では、本発明は、Ｒ’がＨである式（Ｉ）および上記の適用可能な実施態様のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩に関する。
【００５０】
別の実施態様では、本発明は、Ｘが−Ｏ−である式（Ｉ）および上記の適用可能な実施態様のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩に関する。
【００５１】
別の実施態様では、本発明は、ｎが１もしくは２である式（Ｉ）および上記の適用可能な実施態様のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩に関する。さらなる実施態様では、本発明は、ｎが１である式（Ｉ）および上記の適用可能な実施態様のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩に関する。
【００５２】
別の実施態様では、本発明は、Ａｒがフェニルである式（Ｉ）および上記の適用可能な実施態様のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩に関する。さらなる実施態様では、本発明は、Ａｒが非置換フェニルである式（Ｉ）および上記の適用可能な実施態様のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩に関する。なおさらなる実施態様では、本発明は、Ａｒが、−Ｆおよび−ＣＮからなる群から独立に選択される１以上の基で置換されたフェニルである、式（Ｉ）および上記の適用可能な実施態様のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩に関する。一実施態様では、本発明は、Ａｒが、−Ｆまたは−ＣＮから選択される１個の基で置換されたフェニルである、式（Ｉ）および上記の適用可能な実施態様のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩に関する。一実施態様では、本発明は、Ａｒが、１個のＣＮで置換されたフェニルである、式（Ｉ）および上記の適用可能な実施態様のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩に関する。
【００５３】
特定の実施態様では、本発明は、Ｙが−Ｏ−Ａｒ’であり、かつ、Ａｒ’が、ＣＦ３、ＦおよびＣｌからなる群から独立に選択される１以上の基で置換されたフェニルであるか、またはＡｒ’が、ＣＮおよびＣＦ３からなる群から独立に選択される１以上の基で置換されたピリジニルである、式（Ｉ）および上記の適用可能な実施態様のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩に関する。別の実施態様では、本発明は、Ｙが−Ｏ−Ａｒ’であり、かつ、Ａｒ’が、ＣＦ３、ＦおよびＣｌからなる群から独立に選択される１以上の基で置換されたフェニルである、式（Ｉ）および上記の適用可能な実施態様のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩に関する。さらなる実施態様では、本発明は、Ｙが−Ｏ−Ａｒ’であり、かつ、Ａｒ’が、１個のＣＦ３と１個のＦで置換されたフェニルである、式（Ｉ）および上記の適用可能な実施態様のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩に関する。さらなる実施態様では、本発明は、Ｙが−Ｏ−Ａｒ’であり、かつ、Ａｒ’が、１個のＣＦ３と１個のＣＮで置換されたフェニルである、式（Ｉ）および上記の適用可能な実施態様のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩に関する。さらなる実施態様では、本発明は、Ｙが−Ｏ−Ａｒ’であり、かつ、Ａｒ’が、１個のＣＦ３と１個のＣｌで置換されたフェニルである、式（Ｉ）および上記の適用可能な実施態様のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩に関する。さらなる実施態様では、本発明は、Ｙが−Ｏ−Ａｒ’であり、かつ、Ａｒ’が、ＣＦ３で一置換されたフェニルである、式（Ｉ）および上記の適用可能な実施態様のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩に関する。なおさらなる実施態様では、本発明は、Ｙが−Ｏ−Ａｒ’であり、ここで、Ａｒ’はピリジニル、ピリミジニル、およびイミダゾリルからなる群から選択されるヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールはＣＦ３、ＣＨ３、Ｆ、Ｃｌ、およびＣＮからなる群から独立に選択される１以上の基で置換されている、式（Ｉ）および上記の適用可能な実施態様のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩に関する。いくつかの実施態様では、本発明は、Ｙが−Ｏ−Ａｒ’であり、かつ、Ａｒ’が、ＣＦ３およびＣＮからなる群から独立に選択される１以上の基で置換されたピリジニルである、式（Ｉ）および上記の適用可能な実施態様のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩に関する。さらなる実施態様では、本発明は、Ｙが存在しない式（Ｉ）および上記の適用可能な実施態様のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩に関する。
【００５４】
一実施態様では、式（Ｉ）の化合物は構造：
【化３】
2014521611.tif 000004
を有するか、またはその薬学的に許容可能な塩である。
【００５５】
別の実施態様では、式（Ｉ）の化合物は式（ＩＡ）の構造：
【化４】
2014521611.tif 000005
［式中、Ｒ、Ｒ’、Ｘ、およびｎは式（Ｉ）に定義され、Ｒａ、ＲｂおよびＲｃは、水素、ハロ、ＣＦ３およびＣＮからなる群から独立に選択される］
を有するか、またはその薬学的に許容可能な塩である。
【００５６】
一実施態様では、本発明は、
ＲがＣＨ３またはＨであり；
Ｒ’がＨであり；
ＸがＯであり；
ｎが１であり；かつ
Ｒａ、ＲｂおよびＲｃが水素、ハロ、ＣＦ３およびＣＮからなる群から独立に選択される、
式（ＩＡ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩に関する。
【００５７】
一実施態様では、本発明は、ＲがＣ１−Ｃ３アルキルである（ＩＡ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩に関する。別の実施態様では、本発明は、ＲがＣＨ３である式（ＩＡ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩に関する。別の実施態様では、本発明は、ＲがＨである式（ＩＡ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩に関する。
【００５８】
特定の実施態様では、本発明はまた、Ｒ’がＨである式（ＩＡ）のおよび上記の適用可能な実施態様のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩に関する。
【００５９】
別の実施態様では、本発明は、ＸがＯである式（ＩＡ）および上記の適用可能な実施態様のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩に関する。
【００６０】
特定の実施態様では、本発明は、ｎが１である式（ＩＡ）および上記の適用可能な実施態様のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩に関する。
【００６１】
別の実施態様では、本発明は、Ｒａ、ＲｂおよびＲｃが、水素、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３およびＣＮからなる群から独立に選択される、式（ＩＡ）および上記の適用可能な実施態様のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩に関する。
【００６２】
一実施態様では、式（Ｉ）または（ＩＡ）の化合物は構造：
【化５】
2014521611.tif 000006
2014521611.tif 000007
2014521611.tif 000008
を有するか、またはその薬学的に許容可能な塩である。
【００６３】
別の実施態様では、式Ｉの化合物は式（ＩＢ）の構造：
【化６】
2014521611.tif 000009
［式中、Ｒ、Ｒ’、Ｘ、およびｎは式（Ｉ）に定義され、Ｒｄ、ＲｅおよびＲｆは水素、ハロ、およびＣＦ３からなる群から独立に選択される］
を有するか、またはその薬学的に許容可能な塩である。
【００６４】
一実施態様では、本発明は、ＲがＣ１−Ｃ３アルキルである式（ＩＢ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩に関する。さらなる実施態様では、本発明は、ＲがＣＨ３である式（ＩＢ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩に関する。さらなる実施態様では、本発明は、ＲがＨである式（ＩＢ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩に関する。
【００６５】
別の実施態様では、本発明はまた、Ｒ’がＨである式（ＩＢ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩にも関する。
【００６６】
別の実施態様では、本発明はまた、Ｘが−Ｏ−である式（ＩＢ）および上記実施態様のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩にも関する。
【００６７】
別の実施態様では、本発明はまた、ｎが１である式（ＩＢ）に関連する上記実施態様のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩にも関する。
【００６８】
別の実施態様では、本発明はまた、Ｒｄ、ＲｅおよびＲｆが水素、ハロ、およびＣＦ３からなる群から独立に選択される式（ＩＢ）に関連する上記実施態様のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩にも関する。
【００６９】
一実施態様では、式（Ｉ）または式（ＩＢ）の化合物は構造：
【化７】
2014521611.tif 000010
を有するか、またはその薬学的に許容可能な塩である。
【００７０】
式（Ｉ）、式（ＩＡ）、式（ＩＢ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩は立体異性形で存在し得る（例えば、それは１以上の不斉炭素原子を含む）。個々の立体異性体（光学異性体およびジアステレオマー）およびこれらの混合物は本発明の範囲内に含まれる。本発明はまた、式（Ｉ）、式（ＩＡ）、式（ＩＢ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩の個々の異性体を、１以上のキラル中心が反転したその異性体との混合物として包含する。同様に、式（Ｉ）、式（ＩＡ）、式（ＩＢ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩は、式で示されるもの以外の互変異性形で存在してもよく、これらも本発明の範囲内に含まれると理解される。本発明は以上に定義された特定の基のあらゆる組合せおよびサブセットを含むと理解すべきである。本発明の範囲は、立体異性体の混合物ならびに精製された光学異性体または光学異性体的／ジアステレオマー的に富化された混合物を含む。また、本発明の範囲内には、式（Ｉ）、式（ＩＡ）、式（ＩＢ）の化合物の個々の異性体、またはその薬学的に許容可能な塩、ならびにそのあらゆる全体的または部分的平衡混合物も含まれる。本発明はまた、式（Ｉ）、式（ＩＡ）、式（ＩＢ）の化合物の個々の異性体、またはその薬学的に許容可能な塩、ならびに１以上のキラル中心が反転したその異性体との混合物も含む。本発明は以上に定義された特定の基のあらゆる組合せおよびサブセットを含むと理解すべきである。種々の異性形は常法により互いに分割または分離することもできるし、あるいは従来の合成方法によりまたは立体特異的合成もしくは不斉合成により任意の所定の異性体を得ることもできる。
【００７１】
本発明はまた、式（Ｉ）、式（ＩＡ）、式（ＩＢ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の、種々の重水素化形態も含む。炭素原子に結合している利用可能な各水素原子は独立に重水素原子で置換することができる。式（Ｉ）、式（ＩＡ）、式（ＩＢ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の重水素化形態の合成方法は当業者に公知である。市販の重水素化された出発材料を、式（Ｉ）、式（ＩＡ）、式（ＩＢ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の重水素化形態の製造に用いることもできるし、あるいは、重水素化試薬（例えば、重水素化リチウムアルミニウム）を用いる従来技術を使用してそれらを合成することもできる。
【００７２】
本明細書に記載の化合物の遊離塩基形態に加えて、化合物の塩形態も本発明の範囲内に含まれる。薬学的に許容可能な塩は、化合物の最終的な単離および精製中にin situで製造されてもよいし、またはその遊離酸もしくは遊離塩基の形態にある精製化合物を個別にそれぞれ好適な塩基もしくは酸と反応させることにより製造してもよい。好適な医薬塩に関する総説としては、Berge et al, J. Pharm, Sci., 66, 1-19, 1977; P L Gould, International Journal of Pharmaceutics, 33 (1986), 201-217;およびBighley et al, Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, Marcel Dekker Inc, New York 1996, Volume 13, page 453-497を参照。
【００７３】
特定の実施態様では、本発明の化合物は、塩を形成するのに十分酸性の酸性官能基を含み得る。代表的な塩としては、ナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、マグネシウム、アルミニウム、および亜鉛塩などの薬学的に許容可能な金属塩；ナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、マグネシウム、アルミニウム、および亜鉛などの薬学的に許容可能な金属陽イオンの炭酸塩および重炭酸塩；脂肪族アミン、芳香族アミン、脂肪族ジアミン、およびヒドロキシアルキルアミン、例えば、メチルアミン、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、およびシクロヘキシルアミンなどの薬学的に許容可能な有機第一級、第二級、および第三級アミンが挙げられる。
【００７４】
特定の実施態様では、本発明の化合物は塩基性基を含み得、従って、好適な酸で処理することにより薬学的に許容可能な酸付加塩を形成することができる。好適な酸としては、薬学的に許容可能な無機酸および薬学的に許容可能な有機酸が挙げられる。これらの塩は結晶性または非晶質であってもよい。例示的な薬学的に許容可能な酸付加塩としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、メチル硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、スルファミン酸塩、リン酸塩、酢酸塩、ヒドロキシ酢酸塩、フェニル酢酸塩、プロピオン酸塩、酪酸塩、イソ酪酸塩、吉草酸塩、マレイン酸塩、ヒドロキシマレイン酸塩、アクリル酸塩、フマル酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、サリチル酸塩、ｐ−アミノサリチル酸(p-aminosalicyclate)、グリコール酸塩、乳酸塩、ヘプタン酸塩、フタル酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩、ｏ−アセトキシ安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、マンデル酸塩、タンニン酸塩、ギ酸塩、ステアリン酸塩、アスコルビン酸塩、パルミチン酸塩、オレイン酸塩、ピルビン酸塩、パモ酸塩、マロン酸塩、ラウリン酸塩、グルタル酸塩、グルタミン酸塩、エストール酸塩、メタンスルホン酸塩（メシル酸塩）、エタンスルホン酸塩（エシル酸塩）、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩（ベシル酸塩）、ｐ−アミノベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩（トシル酸塩）、およびナフタレン−２−スルホン酸塩が挙げられる。いくつかの実施態様では、薬学的に許容可能な塩には、Ｌ−酒石酸塩、エタンジスルホン酸塩（エジシル酸塩）、硫酸塩、リン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩（トシル酸塩）、塩酸塩、メタンスルホン酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、マレイン酸塩、臭化水素酸塩、Ｌ−乳酸塩、マロン酸塩、およびＳ−カンファー−１０−スルホン酸塩が含まれる。これらの塩のいくつかは溶媒和物を形成し、いくつかは結晶性である。
【００７５】
本明細書に記載の化合物、それらの薬学的に許容可能な塩、またはいずれかの溶媒和物もしくは水和物は１以上の多形で存在し得る。従って、さらなる面において、本発明は、本明細書で定義される化合物もしくはそれらの薬学的に許容可能な塩の多形、または本明細書に記載の化合物もしくはその薬学的に許容可能な塩の溶媒和物もしくは水和物の多形を提供する。
【００７６】
Ｃ．化合物の合成
本明細書に記載の化合物の製造に利用されるプロセスは、所望の化合物によって変わる。具体的な置換基の選択および具体的な置換基の種々の可能な位置などの因子が総て、本発明の具体的な化合物の製造においてたどるべき経路で役割を果たし得る。それらの因子は当業者によって容易に認識される。
【００７７】
一般に、本発明の化合物は、当技術分野で公知の標準的技術およびそれに類似の既知のプロセスによって製造することができる。本発明の化合物を製造する一般法を以下に示す。以下の一般実験スキームに記載される出発材料および試薬は総て市販されている。
【００７８】
当業者には、本明細書に記載の置換基が本明細書に記載の合成方法に適合しない場合、その置換基を、反応条件に対して安定である好適な保護基で保護できることが理解されるであろう。保護基を反応順序の好適な点で除去して所望の中間体または目的化合物を得ることができる。好適な保護基およびそのような好適な保護基を用いて種々の置換基を保護および脱保護する方法は当業者に周知であり、その例はT. Greene and P. Wuts, Protecting Groups in Chemical Synthesis (3rd ed.), John Wiley & Sons, NY (1999)に見出すことができる。場合によっては、置換基は、用いる反応条件下で反応性であるように特に選択することができる。これらの状況下で、これらの反応条件は、選択された置換基を、中間体化合物として有用であるか、または目的化合物中の所望の置換基である別の置換基に変換する。
スキーム１
【化８】
2014521611.tif 000011
【００７９】
スキーム１は、化合物６および７の例示的合成を示す。スキーム１の出発材料または試薬は市販されている（例えば、TCI Shanghai Fine Chemicals）か、または市販の出発材料から当業者に公知の方法を用いて製造される。
【００８０】
工程（ｉ）は、マイクロ波照射を用い、約１２０℃などの好適な温度下、Ｈ２Ｏなどの適当な溶媒中、ヨウ化カリウム（ＫＩ）などの適当な試薬を用いて、化合物１と化合物２を反応させて化合物３を得ることにより行うことができる。工程（ｉｉ）は、室温などの好適な温度で、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）などの好適な溶媒中、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（ＤＩＡＤ）およびトリフェニルホスフィン（Ｐｈ３Ｐ）などの適当な試薬を用いる分子内光延反応であり得る。工程（ｉｉｉ）は、約９０℃などの適当な温度で、化合物４と酸化塩化リン（ＰＯＣｌ３）などの好適な試薬を反応させることにより行うことができる。
【００８１】
工程（ｉｖ）は、約０℃などの好適な温度で、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）などの好適な溶媒中、水素化ナトリウム（ＮａＨ）などの好適な塩基の存在下で、化合物５とＹ−Ａｒ−（ＣＨ２）ｎＸＨを反応させて、Ｒ、Ａｒ、Ｙおよびｎが式（Ｉ）に定義され、ＸがＯまたはＳである化合物６を得ることにより行うことができる。
【００８２】
工程（ｖ）は、約１５０℃などの好適な温度で、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン（ＮＭＰ）などの好適な溶媒下、ヒューニッヒ塩基などの好適な塩基の存在下、化合物５とＲａＲｂＮＨを反応させて、ＲａがＨまたは−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、Ｒｂが−（ＣＨ２）ｎ−Ａｒ−Ｙであり、かつＲ、Ａｒ、Ｙおよびｎが式（Ｉ）に定義される化合物７を得ることにより行うことができる。
スキーム２
【化９】
2014521611.tif 000012
【００８３】
スキーム２は、化合物１２の例示的合成を示す。スキーム２の出発材料または試薬は市販されている（例えば、TCI Shanghai Fine Chemicals）か、または市販の出発材料から当業者に公知の方法を用いて製造される。
【００８４】
スキーム２は、化合物１２の例示的合成を示す。工程（ｉ）は、約室温などの好適な温度下、ＭｅＯＨなどの適当な溶媒中、Ｋ２ＣＯ３などの適当な試薬を用い、化合物８と化合物９を反応させて化合物１０を得ることにより行うことができる。工程（ｉｉ）は、約５０℃などの好適な温度で、トルエンなどの好適な溶媒中、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（Ｐｄ２（ｄｂａ）３）、ヨウ化銅（Ｉ）（ＣｕＩ）、Ｅｔ３Ｎ、およびトリ（フラン−２−イル）ホスフィン（（２−fur）３Ｐ）などの適当な試薬を用いる、化合物１０と化合物５の薗頭反応であり得る。工程（ｉｉｉ）は、約室温などの適当な温度で、ＭｅＯＨなどの好適な溶媒中、１バールなどの好適な圧力のＨ２雰囲気下、Ｐｄ／Ｃなどの好適な試薬を用いて化合物１１を水素化して、Ｒ、Ａｒ、Ｙおよびｎが式（Ｉ）に定義される化合物１２を得ることにより行うことができる。
【００８５】
温度は総て摂氏度で示す。他の略語は総てACS Style Guide (American Chemical Society, Washington, DC, 1986)に記載の通りである。
【００８６】
ＬＣＭＳ条件：
１）酸性条件：
移動相：０．０５％ＴＦＡ／０．０５％アセトニトリルを含有する水
カラム：Ａｇｉｌｅｎｔ  ＳＢ−Ｃ１８  ４．６×３０ｍｍ−１．８ミクロン
検出：ＭＳおよびフォトダイオードアレイ検出器（ＰＤＡ）
２）塩基性条件：
移動相：１０ｍｍｏｌ  ＮＨ４ＨＣＯ３／アセトニトリルを含有する水
カラム：ＸＢｒｉｄｇｅＴＭ  Ｃ１８  ４．６×５０ｍｍ−３．５ミクロン
検出：ＭＳおよびフォトダイオードアレイ検出器（ＰＤＡ）
ＭＤＡＰ条件：
１）酸性条件：
機器：Ｗａｔｅｒｓ社製機器
カラム：Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８カラム（５μｍ、１９×５０ｍｍ）
移動相：０．０５％ＴＦＡ／アセトニトリルを含有する水
２）塩基性条件：
機器：Ｗａｔｅｒｓ社製機器
カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８カラム（５μｍ、１９×５０ｍｍ）
移動相：０．０４％アンモニア／アセトニトリルを含有する水
【００８７】
略語およびリソース源
本明細書において、以下、次の略語およびリソースを用いる。
ＩＳＣＯシステム  −  Ｔｅｌｅｄｙｎｅ  ＩＳＣＯ(http://www.isco.com/html/seFlashChromatography.html)
ｒ．ｔ／ｒｔ／ＲＴ  −  室温
ＡＣＮ  −  アセトニトリル
Ａｑ．  −  水性
（ＢＯＣ）２Ｏ  −  二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル
ＣＤＩ  −  ジ（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メタノン
ＤＡＳＴ  −  ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド
ＤＣＭ  −  ジクロロメタン
ＤＩＡＤ  −  アゾジぎ酸ジイソプロピル
ＤＩＰＥＡ  −  Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡ  −  Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
ＤＭＡＰ  −  ４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＥ  −  １，２−ジメトキシエタン
ＤＭＦ  −  ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ  −  ジメチルスルホキシド
ＥＡ  −  酢酸エチル
ＦＣ  −  フラッシュクロマトグラフィー
ＮＢＳ  −  Ｎ−ブロモスクシンアミド
ＮＩＳ  −  Ｎ−ヨードスクシンイミド
ＮＭＰ  −  Ｎ−メチル−２−ピロリドン
ＴＥＡ  −  トリエチルアミン
ＴＦＡ  −  トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ  −  テトラヒドロフラン
ＰＥ  −  石油エーテル
ＤＩＢＡＬ−Ｈ  −  水素化ジイソブチルアルミニウム
９−ＢＢＮ  −  ９−ボラビシクロ［３，３，１］ノナン
【実施例】
【００８８】
以下、合成プロセスおよび実施例を示して本発明をより具体的に説明する。これらの実施例は本発明の範囲を限定するものではなく、本発明の化合物、組成物、および方法の製造および使用するための指針を当業者に提供することを意図する。本発明の特定の実施態様を説明するが、当業者には、本発明の趣旨および範囲から逸脱することなく種々の変更および改変を行うことができることが理解されよう。
【００８９】
Ｄ１：  ６−（（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
【化１０】
2014521611.tif 000013
マイクロ波反応管に、２−（メチルアミノ）エタノール（１．６５２ｇ、２２ｍｍｏｌ）、６−クロロピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（１．４６５ｇ、１０ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（ＫＩ）（０．０１７ｇ、０．１ｍｍｏｌ）および水（２０ｍＬ）を加えた。この混合物をマイクロ波(Biotage Initiator)により１２０℃に加熱し、２時間撹拌した。次に、この溶液を真空濃縮して水を総て除去した。得られた残渣にＥｔＯＨ（１０ｍＬ）を加えた。この懸濁液を濾過し、濾過ケーキを回収して標題化合物を淡黄色固体として得た（１．３９０ｇ、収率７５％）。
LC-MS (ESI): m/z 186 [M + H] +; 0.34分(保持時間)
【００９０】
Ｄ２：  １−メチル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５，７（１Ｈ，６Ｈ）−ジオン
【化１１】
2014521611.tif 000014
室温で、テトラヒドロフラン（３１０ｍｌ）中、６−（（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（０．４６３ｇ、２．５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｐｈ３Ｐ（１．９６７ｇ、７．５０ｍｍｏｌ）を加えた後、ＤＩＡＤ（１．４５８ｍｌ、７．５０ｍｍｏｌ）を滴下した。この反応混合物を室温で３時間撹拌し、濃縮した。残渣をエチルエーテルと水とで分液した。水相を分離し、エチルエーテルで不再び洗浄した後、濃縮して標題化合物を淡黄色固体として得た（０．４１４ｇ、収率９９％）。
LC-MS (ESI): m/z 168 [M + H] + ; 0.48分(保持時間)
【００９１】
Ｄ３：  ７−クロロ−１−メチル−２、３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン
【化１２】
2014521611.tif 000015
ＰＯＣｌ３（１５ｍＬ、１６１ｍｍｏｌ）中、１−メチル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５，７（１Ｈ，６Ｈ）−ジオン（０．４１ｇ、２．４５ｍｍｏｌ）の懸濁液を９０℃で６時間撹拌した。この懸濁液を真空濃縮してＰＯＣｌ３を総て除去した。得られた残渣に冷水を加えた後、固体ＮａＯＨを滴下してｐＨを約１２に調整した。この溶液を室温で２時間撹拌した。ＨＣｌ水溶液を加えてｐＨを約７に調整した。Ｍａｓｓ  Ｄｉｒｅｃｔｅｄ  ＡｕｔｏＰｒｅｐ（ＭＤＡＰ）により精製し、標題化合物を白色固体として得た（０．４２ｇ、収率９３％）。
LC-MS(ESI): m/z 186 [M + H] + ; 0.45分(保持時間)
【００９２】
Ｄ４：  ５−ホルミル−２−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝ベンゾニトリル
【化１３】
2014521611.tif 000016
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中、２−フルオロ−５−ホルミル−ベンゾニトリル（２．０ｇ、１３．４１ｍｍｏｌ）および３−トリフルオロメチル−フェノール（１．６３ｍＬ、１３．４１ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（１．８５ｇ、１３．４１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を、マイクロ波照射を用い６０℃で２時間撹拌した。得られた混合物を濾過した後、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＦＣ）により精製し、標題化合物を白色固体として得た（３ｇ、収率７３％）。
LC-MS (ESI): m/z 292[M + H] +, 3.38分(保持時間)
【００９３】
Ｄ５：  ５−（ヒドロキシメチル）−２−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝ベンゾニトリル
【化１４】
2014521611.tif 000017
０℃で、メタノール（３０ｍＬ）中、５−ホルミル−２−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝ベンゾニトリル（５ｇ、１７．１７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ４（０．３９ｇ、１０．３０ｍｍｏｌ）を加えた後、この混合物を室温で３０分間撹拌した。この反応混合物をアセトンにより急冷し、濃縮した。残渣をＩＳＣＯ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）により精製し、標題化合物を透明油状物として得た（５．５ｇ、収率９５％）。
LC-MS (ESI): m/z 294[M + H] + , 3.09分(保持時間)
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.72 (s, 1 H), 7.5 (m, 3 H), 7.32 (s, 1 H), 7.25 (s, 1 H), 6.92 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 4.72 (s, 2 H)
【００９４】
Ｄ６：  ３，５−ジフルオロ−４−（（６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジニル）オキシ）ベンズアルデヒド
【化１５】
2014521611.tif 000018
標題化合物は、６−（トリフルオロメチル）３−ピリジノールおよび３，４，５−トリフルオロベンズアルデヒドから出発し、Ｄ４に関して記載されたものと同様の手順により製造した。
LC-MS (ESI): m/z 304[M + H] +, 3.31分(保持時間)
【００９５】
Ｄ７：  （３，５−ジフルオロ−４−（（６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジニル）オキシ）フェニル）メタノール
【化１６】
2014521611.tif 000019
標題化合物は、３，５−ジフルオロ−４−（（６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジニル）オキシ）ベンズアルデヒドから出発し、Ｄ５に関して記載されたものと同様の手順により製造した。
LC-MS (ESI): m/z 306[M + H] +, 3.01分(保持時間)
【００９６】
Ｄ８：  ３−フルオロ−４−（（６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジニル）オキシ）ベンズアルデヒド
【化１７】
2014521611.tif 000020
標題化合物は、６−（トリフルオロメチル）３−ピリジノールおよび３，４−ジフルオロベンズアルデヒドから出発し、Ｄ４に関して記載されたものと同様の手順により製造した。
LC-MS (ESI): m/z 286[M + H] +, 3.20分(保持時間)
【００９７】
Ｄ９：  （３−フルオロ−４−（（６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジニル）オキシ）フェニル）メタノール
【化１８】
2014521611.tif 000021
標題化合物は、３−フルオロ−４−（（６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジニル）オキシ）ベンズアルデヒドから出発し、Ｄ５に関して記載されたものと同様の手順により製造した。
LC-MS (ESI): m/z 288[M + H] +, 2.88分(保持時間)
【００９８】
Ｄ１０：  ４−（３，４−フルオロフェノキシ）−３−フルオロ−ベンズアルデヒド
【化１９】
2014521611.tif 000022
標題化合物は、３，４−ジフルオロフェノールおよび３，４−ジフルオロベンズアルデヒドから出発し、Ｄ４に関して記載されたものと同様の手順により製造した。
LC-MS (ESI): m/z 253[M + H] +, 3.34分(保持時間)
【００９９】
Ｄ１１：  （４−（３，４−フルオロフェノキシ）−３−フルオロフェニル）メタノール
【化２０】
2014521611.tif 000023
標題化合物は、４−（３，４−フルオロフェノキシ）−３−フルオロ−ベンズアルデヒドから出発し、Ｄ５に関して記載されたものと同様の手順により製造した。
LC-MS (ESI): m/z 237[M -17] +, 2.99分(保持時間)
【０１００】
Ｄ１２：  ４−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ベンズアルデヒド
【化２１】
2014521611.tif 000024
標題化合物は、４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェノールおよび４−フルオロ−ベンズアルデヒドから出発し、Ｄ４に関して記載されたものと同様の手順により製造した。
LC-MS (ESI): m/z 301 [M+1]+ ; 3.79分(保持時間)
【０１０１】
Ｄ１３：  （４−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）メタノール
【化２２】
2014521611.tif 000025
標題化合物は、４−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ベンズアルデヒドから出発し、Ｄ５に関して記載されたものと同様の手順により製造した。
LC-MS (ESI): m/z 285[M -17] +, 3.48分(保持時間)
【０１０２】
Ｄ１４
（４−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−３−フルオロフェニル）メタンアミン
【化２３】
2014521611.tif 000026
４−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−３−フルオロベンズアルデヒド（３００ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中７ＭのＮＨ３の混合物に、チタンイソプロポキシド（０．７１２ｍＬ、２．３８ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を一晩室温で撹拌した。次に、ＮａＢＨ４（５４．０ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。この混合物を室温で４時間撹拌し、水で急冷し、濾過した。有機部分を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機部分をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。Ｂｉｏｔａｇｅ逆相クロマトグラフィー（０．２５％ＴＦＡを含むアセトニトリル／水、５％〜９５％）により精製し、標題生成物（１００ｍｇ）を白色固体として得た。
LC-MS (ESI): m/z 237 [M + H]+ ; 2.29分(保持時間)
【０１０３】
Ｄ１５
（４−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）メタンアミン
【化２４】
2014521611.tif 000027
標題化合物は、４−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ベンズアルデヒドから出発し、Ｄ１４に関して記載されたものと同様の手順により製造した。
LC-MS (ESI): m/z 285 [M - NH3 + H]+ ; 2.80分(保持時間)
【０１０４】
Ｄ１６
２−（４−フルオロフェノキシ）−５−ホルミルベンゾニトリル
【化２５】
2014521611.tif 000028
標題化合物は、２−フルオロ−５−ホルミルベンゾニトリルおよび４−フルオロフェノールから出発し、Ｄ４に関して記載されたものと同様の手順により製造した。
LC-MS (ESI): m/z 242 [M + H]+; 3.12分(保持時間)
【０１０５】
Ｄ１７
２−（４−フルオロフェノキシ）−５−（ヒドロキシメチル）ベンゾニトリル
【化２６】
2014521611.tif 000029
標題化合物は、２−（４−フルオロフェノキシ）−５−（ヒドロキシメチル）ベンゾニトリルから出発し、Ｄ５に関して記載されたものと同様の手順により製造した。
LC-MS (ESI): m/z 244 [M + H]+; 2.80分(保持時間)
【０１０６】
Ｄ１８
４−（３，４−ジクロロフェンオキシ）−３−フルオロベンズアルデヒド
【化２７】
2014521611.tif 000030
標題化合物は、３，４−ジフルオロベンズアルデヒドおよび３，４−ジクロロフェノールから出発し、Ｄ４に関して記載されたものと同様の手順により製造した。
LC-MS (ESI): m/z no [M + H]+; 1.83分(保持時間)
【０１０７】
Ｄ１９
（４−（３，４−ジクロロフェノキシ）−３−フルオロフェニル）メタノール
【化２８】
2014521611.tif 000031
標題化合物は、４−（３，４−ジクロロフェノキシ）−３−フルオロベンズアルデヒドから出発し、Ｄ５に関して記載されたものと同様の手順により製造した。
LC-MS (ESI): m/z no [M + H]+; 1.79分(保持時間)
【０１０８】
Ｄ２０
３−フルオロ−４−（３，４，５−トリフルオロフェノキシ）ベンズアルデヒド
【化２９】
2014521611.tif 000032
標題化合物は、３，４−ジフルオロベンズアルデヒドおよび３，４，５−トリフルオロフェノールから出発し、Ｄ４に関して記載されたものと同様の手順により製造した。
LC-MS (ESI): m/z no [M + H]+ ; 1.80分(保持時間)
【０１０９】
Ｄ２１
（３−フルオロ−４−（３，４，５−トリフルオロフェノキシ）フェニル）メタノール
【化３０】
2014521611.tif 000033
標題化合物は、３−フルオロ−４−（３，４，５−トリフルオロフェノキシ）ベンズアルデヒドから出発し、Ｄ５に関して記載されたものと同様の手順により製造した。
LC-MS (ESI): m/z 255 [M - H2O + H]+ ; 1.68分(保持時間)
【０１１０】
Ｄ２２
Ｎ−（２−ブロモエチル）−２，６−ジクロロピリミジン−４−アミン
【化３１】
2014521611.tif 000034
アセトニトリル（１５ｍｌ）中、２，４，６−トリクロロピリミジン（１０ｇ、５４．５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１１．０ｇ、１０９ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（０．５５２ｇ、５．４５ｍｍｏｌ）を滴下した。この混合物(The mixtrue)を３時間撹拌した後、水（４０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した（２０ｍＬ×２）。合わせた有機部分をブラインで洗浄し（３０ｍＬ×２）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物（１０ｇ）をそれ以上精製せずにそのまま次の工程に用いた。
LC-MS (ESI): m/z 270 [M + H]+ ; 1.44分(保持時間)
【０１１１】
Ｄ２３
７−クロロ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン
【化３２】
2014521611.tif 000035
１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）および水（３０．０ｍＬ）中、Ｎ−（２−ブロモエチル）−２，６−ジクロロピリミジン−４−アミン（１０ｇ、１８ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｋ２ＣＯ３（４．８５ｇ、３５．１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を７０℃で４時間撹拌した後、それ以上精製せずにそのまま次の工程に用いた。
LC-MS (ESI): m/z 172 [M + H]+ ; 0.51分(保持時間)
【０１１２】
Ｄ２４
ｔｅｒｔ−ブチル７−クロロ−５−オキソ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１（５Ｈ）−カルボキシレート
【化３３】
2014521611.tif 000036
上記混合物にＢｏｃ２Ｏ（１．９９９ｇ、１１．６５ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（０．１４２ｇ、１．１７ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で３時間撹拌し、ブライン（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した（２０ｍＬ×２）。合わせた有機部分をブラインで洗浄し（２０ｍＬ×２）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した(concentered)。シリカゲルカラム（溶出剤：酢酸エチル）により精製し、標題生成物（１．５ｇ）を白色固体として得た。
LC-MS (ESI): m/z 272 [M + H]+ ;1.24分(保持時間)
【０１１３】
Ｄ２５
７−クロロ−１−イソプロピル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン
【化３４】
2014521611.tif 000037
アセトニトリル（１５ｍＬ）中、７−クロロ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン（７００ｍｇ、４．０８ｍｍｏｌ）、２−ヨードプロパン（１．０４ｇ、６．１２ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（２．６６ｇ、８．１６ｍｍｏｌ）の混合物を３時間還流し、濾過し、濃縮して溶媒を除去し、それ以上精製せずに粗生成物（７００ｍｇ）を得た。
LC-MS (ESI): m/z 214 [M + H]+ ;0.93分(保持時間)
【０１１４】
Ｄ２６
２−（３−シアノ−４−フルオロフェノキシ）−５−ホルミルベンゾニトリル
【化３５】
2014521611.tif 000038
標題化合物は、２−フルオロ−５−ホルミルベンゾニトリルおよび２−フルオロ−５−ヒドロキシベンゾニトリルから出発し、Ｄ４に関して記載されたものと同様の手順により製造した。
LC-MS (ESI): m/z 265 [M - H]- ; 1.63分(保持時間)
【０１１５】
Ｄ２７
５−（２−シアノ−４−（ヒドロキシメチル）フェノキシ）−２−フルオロベンゾニトリル
【化３６】
2014521611.tif 000039
標題化合物は、２−（３−シアノ−４−フルオロフェノキシ）−５−ホルミルベンゾニトリルから出発し、Ｄ５に関して記載されたものと同様の手順により製造した。
LC-MS (ESI): m/z 251[M - H2O + H]+ ; 1.78分(保持時間)
【０１１６】
Ｄ２８
３−フルオロ−４−（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンズアルデヒド
【化３７】
2014521611.tif 000040
標題化合物は、３，４−ジフルオロベンズアルデヒドおよび４−メチル−１Ｈ−イミダゾールから出発し、Ｄ４に関して記載されたものと同様の手順により製造した。
LC-MS (ESI): m/z 205 [M + H]+ ; 1.35分(保持時間)
【０１１７】
Ｄ２９
（３−フルオロ−４−（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）メタノール
【化３８】
2014521611.tif 000041
標題化合物は、３−フルオロ−４−（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンズアルデヒドから出発し、Ｄ５に関して記載されたものと同様の手順により製造した。
LC-MS (ESI): m/z 207 [M + H]+ ; 1.24分(保持時間)
【０１１８】
Ｄ３０
２−フルオロ−４−（４−ホルミル−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ベンゾニトリル
【化３９】
2014521611.tif 000042
標題化合物は、４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドおよび２−フルオロ−４−ヒドロキシベンゾニトリルから出発し、Ｄ４に関して記載されたものと同様の手順により製造した。
LC-MS (ESI): m/z 308 [M - H]- ; 1.71分(保持時間)
【０１１９】
Ｄ３１
２−フルオロ−４−（４−（ヒドロキシメチル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ベンゾニトリル
【化４０】
2014521611.tif 000043
標題化合物は、２−フルオロ−４−（４−ホルミル−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ベンゾニトリルから出発し、Ｄ５に関して記載されたものと同様の手順により製造した。
LC-MS (ESI): m/z 310 [M - H]- ; 1.89分(保持時間)
【０１２０】
Ｄ３２
４−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド
【化４１】
2014521611.tif 000044
標題化合物は、４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドおよび３，４−ジフルオロフェノールから出発し、Ｄ４に関して記載されたものと同様の手順により製造した。
LC-MS (ESI): m/z no [M + H]+ ; 1.79分(保持時間)
【０１２１】
Ｄ３３
（４−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）メタノール
【化４２】
2014521611.tif 000045
標題化合物は、４−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドから出発し、Ｄ５に関して記載されたものと同様の手順により製造した。
LC-MS (ESI): m/z 303 [M - H]- ; 1.78分(保持時間)
【０１２２】
Ｄ３４
ｔｅｒｔ−ブチル７−（（３−シアノベンジル）オキシ）−５−オキソ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１（５Ｈ）−カルボキシレート
【化４３】
2014521611.tif 000046
標題化合物は、３−（ヒドロキシメチル）ベンゾニトリル、水素化ナトリウムおよびｔｅｒｔ−ブチル７−クロロ−５−オキソ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１（５Ｈ）−カルボキシレートから出発し、Ｅ１に関して記載されたものと同様の手順により製造した。
LCMS (ESI): m/z 369 [M + H]+ ; 1.66分(保持時間)
【０１２３】
Ｄ３５
３−クロロ−４−（３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ベンズアルデヒド
【化４４】
2014521611.tif 000047
標題化合物は、３−クロロ−４−フルオロベンズアルデヒドおよび３−（トリフルオロメチル）フェノールから出発し、Ｄ４に関して記載されたものと同様の手順により製造した。
LC-MS (ESI): m/z no [M +H]+ ; 1.86分(保持時間)
【０１２４】
Ｄ３６
（３−クロロ−４−（３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）メタノール
【化４５】
2014521611.tif 000048
標題化合物は、３−クロロ−４−（３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ベンズアルデヒドから出発し、Ｄ５に関して記載されたものと同様の手順により製造した。
LC-MS (ESI): m/z 285 [M - H2O + H]+ ; 1.75分(保持時間)
【０１２５】
Ｄ３７
ｔｅｒｔ−ブチル７−（（３−シアノ−４−（４−シアノ−３−フルオロフェノキシ）ベンジル）オキシ）−５−オキソ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１（５Ｈ）−カルボキシレート
【化４６】
2014521611.tif 000049
標題化合物は、水素化ナトリウム、４−（２−シアノ−４−（ヒドロキシメチル）フェノキシ）−２−フルオロベンゾニトリルおよびｔｅｒｔ−ブチル７−クロロ−５−オキソ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１（５Ｈ）−カルボキシレートから出発し、Ｅ１に関して記載されたものと同様の手順により製造した。
LC-MS (ESI): m/z 504 [M + H]+ ; 1.77分(保持時間)
【０１２６】
Ｄ３８
ｔｅｒｔ−ブチル７−（（３−シアノ−４−（３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ベンジル）オキシ）−５−オキソ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１（５Ｈ）−カルボキシレート
【化４７】
2014521611.tif 000050
標題化合物は、水素化ナトリウム、５−（ヒドロキシメチル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ベンゾニトリルおよびｔｅｒｔ−ブチル７−クロロ−５−オキソ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１（５Ｈ）−カルボキシレート）から出発し、Ｅ１に関して記載されたものと同様の手順により製造した。
LC-MS (ESI): m/z 529 [M + H]+ ; 1.61分(保持時間)
【０１２７】
Ｄ３９
３−（４−ホルミル−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ベンゾニトリル
【化４８】
2014521611.tif 000051
標題化合物は、４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドおよび３−ヒドロキシベンゾニトリルから出発し、Ｄ４に関して記載されたものと同様の手順により製造した。
LC-MS (ESI): m/z 290 [M - H]- ; 1.69分(保持時間)
【０１２８】
Ｄ４０
３−（４−（ヒドロキシメチル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ベンゾニトリル
【化４９】
2014521611.tif 000052
標題化合物は、３−（４−ホルミル−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ベンゾニトリルから出発し、Ｄ５に関して記載されたものと同様の手順により製造した。
LC-MS (ESI): m/z 292 [M - H]- ; 1.69分(保持時間)
【０１２９】
Ｄ４１
ｔｅｒｔ−ブチル７−（（３−シアノ−４−（３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ベンジル）オキシ）−５−オキソ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１（５Ｈ）−カルボキシレート
【化５０】
2014521611.tif 000053
標題化合物は、水素化ナトリウムおよび５−（ヒドロキシメチル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ベンゾニトリルおよびｔｅｒｔ−ブチル７−クロロ−５−オキソ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１（５Ｈ）−ｔｅｒｔ−ブチル）から出発し、Ｅ１に関して記載されたものと同様の手順により製造した。
LC-MS (ESI): m/z 529 [M + H]+ ; 1.61分(保持時間)
【０１３０】
Ｄ４２
２，３−ジフルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン
【化５１】
2014521611.tif 000054
１，４−ジオキサン溶液（３０ｍＬ）中、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１８５ｍｇ、０．２００ｍｍｏｌ）およびトリシクロヘキシルホスフィン（１３５ｍｇ、０．４８０ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）二ホウ素（１．９５ｇ、７．６９ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（９８５ｍｇ、１０．０ｍｍｏｌ）および５−クロロ−２，３−ジフルオロピリジン（１．００ｇ、６．６９ｍｍｏｌ）の混合物に窒素を通気し、窒素下、８５℃で１６時間撹拌した。この反応混合物を、水を加えて希釈し、濾過し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機部分を飽和生理食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗生成物（２．８ｇ）が橙色の油状物として得られた。
LC-MS (ESI): m/z 160 [M - H]-; 0.82分(保持時間)
【０１３１】
Ｄ４３
５，６−ジフルオロピリジン−３−オール
【化５２】
2014521611.tif 000055
テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中、過酸化水素水（１．５０ｍＬ、１３．２ｍｍｏｌ）および２，３−ジフルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（２．８ｇ）の混合物を室温で２時間撹拌した後、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機部分を５％チオ硫酸ナトリウム水溶液および飽和生理食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｓｐｌａ  ＨＰＦＣシステム（Ｃ１８、移動相：０．０１％ＮＨ４ＨＣＯ３、ＣＨ３ＣＮ／水、１０〜９５％）により精製し、標題生成物を白色固体として得た（４５０ｍｇ）。
LC-MS (ESI): m/z 130 [M - H]- ; 1.12分(保持時間)
【０１３２】
Ｄ４４
２−（（５，６−ジフルオロピリジン−３−イル）オキシ）−５−ホルミルベンゾニトリル
【化５３】
2014521611.tif 000056
標題化合物は、２−フルオロ−５−ホルミルベンゾニトリルおよび５、６−ジフルオロピリジン−３−オールから出発し、Ｄ４に関して記載されたものと同様の手順により製造した。
LC-MS (ESI): m/z 259 [M - H]- ; 1.60分(保持時間)
【０１３３】
Ｄ４５
２−（（５，６−ジフルオロピリジン−３−イル）オキシ）−５−（ヒドロキシメチル）ベンゾニトリル
【化５４】
2014521611.tif 000057
標題化合物は、２−（（５、６−ジフルオロピリジン−３−イル）オキシ）−５−ホルミルベンゾニトリルから出発し、Ｄ５に関して記載されたものと同様の手順により製造した。
LC-MS (ESI): m/z 261 [M - H]- ; 1.48分(保持時間)
【０１３４】
Ｄ４６
３，５−ジフルオロ−４−（３−フルオロフェノキシ）ベンズアルデヒド
【化５５】
2014521611.tif 000058
標題化合物は、３，４，５−トリフルオロベンズアルデヒドおよび３−フルオロフェノールから出発し、Ｄ４に関して記載されたものと同様の手順により製造した。
LC-MS (ESI): m/z 253 [M + H] + ; 3.44分(保持時間)
【０１３５】
Ｄ４７
（３，５−ジフルオロ−４−（３−フルオロフェノキシ）フェニル）メタノール
【化５６】
2014521611.tif 000059
標題化合物は、３，５−ジフルオロ−４−（３−フルオロフェノキシ）ベンズアルデヒドから出発し、Ｄ５に関して記載されたものと同様の手順により製造した。
LC-MS (ESI): m/z 255 [M + H] + ; 3.02分(保持時間)
【０１３６】
Ｄ４８
ｔｅｒｔ−ブチル７−（（３，５−ジフルオロ−４−（４−フルオロフェノキシ）ベンジル）オキシ）−５−オキソ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１（５Ｈ）−カルボキシレート
【化５７】
2014521611.tif 000060
標題化合物は、（３，５−ジフルオロ−４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）メタノール、ＮａＨおよびｔｅｒｔ−ブチル７−クロロ−５−オキソ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１（５Ｈ）−カルボキシレートから出発し、Ｅ１に関して記載されたものと同様の手順により製造した。
LC-MS (ESI): m/z 490 [M + H]+ ; 1.81分(保持時間)
【０１３７】
Ｄ４９
４−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−３，５−ジフルオロベンズアルデヒド
【化５８】
2014521611.tif 000061
標題化合物は、３，４，５−トリフルオロベンズアルデヒドおよび３，４−ジフルオロフェノールから出発し、Ｄ４に関して記載されたものと同様の手順により製造した。
LC-MS (ESI): m/z 271 [M + H] + ; 3.47分(保持時間)
【０１３８】
Ｄ５０
（４−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−３，５−ジフルオロフェニル）メタノール
【化５９】
2014521611.tif 000062
標題化合物は、（４−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−３，５−ジフルオロフェニル）メタノールから出発し、Ｄ５に関して記載されたものと同様の手順により製造した。
LC-MS (ESI): m/z 273 [M + H] + ; 3.15分(保持時間)
【０１３９】
Ｄ５１
ｔｅｒｔ−ブチル７−（（４−（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−３−シアノベンジル）オキシ）−５−オキソ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１（５Ｈ）−カルボキシレート
【化６０】
2014521611.tif 000063
標題化合物は、ＮａＨ、２−（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−５−（ヒドロキシメチル）ベンゾニトリルおよびｔｅｒｔ−ブチル７−クロロ−５−オキソ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１（５Ｈ）−カルボキシレートから出発し、Ｅ１に関して記載されたものと同様の手順により製造した。
LC-MS (ESI): m/z 513 [M + H]+ ; 1.80分(保持時間)
【０１４０】
Ｄ５２
４−（２−シアノ−４−ホルミルフェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
【化６１】
2014521611.tif 000064
標題化合物は、２フルオロ−５−ホルミルベンゾニトリルおよび４−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）−ベンゾニトリルから出発し、Ｄ４に関して記載されたものと同様の手順により製造した。
LC-MS (ESI): m/z 315 [M - H]- ; 1.65分(保持時間)
【０１４１】
Ｄ５３
４−（２−シアノ−４−（ヒドロキシメチル）フェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
【化６２】
2014521611.tif 000065
標題化合物は、４−（２−シアノ−４−ホルミルフェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリルから出発し、Ｄ５に関して記載されたものと同様の手順により製造した。
LC-MS (ESI): m/z 317 [M - H]- ; 1.58分(保持時間)
【０１４２】
Ｄ５４
４−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド
【化６３】
2014521611.tif 000066
標題化合物は、４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドおよび３，４−ジフルオロフェノールから出発し、Ｄ４に関して記載されたものと同様の手順により製造した。
LC-MS (ESI): m/z no [M + H]+ ; 1.79分(保持時間)
【０１４３】
Ｄ５５
（４−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）メタノール
【化６４】
2014521611.tif 000067
標題化合物は、４−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドから出発し、Ｄ５に関して記載されたものと同様の手順により製造した。
LC-MS (ESI): m/z 303 [M - H]- ; 1.78分(保持時間)
【０１４４】
Ｄ５６
２−（トリフルオロメチル）−４Ｈ−ピラン−４−オン
【化６５】
2014521611.tif 000068
５℃で、ジエチルエーテル（１０ｍＬ）中、ＫＯｔＢｕ（７２９ｍｇ、６．４９ｍｍｏｌ）の混合物に、２，２，２−トリフルオロ酢酸メチル（７６７ｍｇ、５．９９ｍｍｏｌ）および（Ｅ）−４−メトキシブト−３−エン−２−オン（５００ｍｇ、４．９９ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で３時間撹拌し、水で急冷した後、エーテルで抽出した。合わせた有機部分をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をイソプロパノール（１５０ｍＬ）および３５％塩酸溶液（０．５ｍＬ）に溶かし、４５分間還流した。次に、この溶液を濃縮してアルコールを除去し、減圧下で分取し、標題生成物を黄色油状物として得た。
LC-MS (ESI): m/z 165 [M + H]+; 1.30分(保持時間)
【０１４５】
Ｄ５７
２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−オール
【化６６】
2014521611.tif 000069
ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中、２−（トリフルオロメチル）−４Ｈ−ピラン−４−オン（３５０ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ）の溶液に、２５℃で水酸化アンモニウム（１４．８ｍＬ、１０７ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を９０℃で１０時間撹拌した後、濃縮し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機部分をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｓｐｌａ  ＨＰＦＣシステム（Ｃ１８、移動相：０．０１％ＮＨ４ＨＣＯ３、ＣＨ３ＣＮ／水、１０〜９５％、９．５分、３０ｍＬ／分）により精製し、標題生成物（２８０ｍｇ）を黄色固体として得た。
LC-MS (ESI): m/z 164 [M + H]+ ; 1.30分(保持時間)
【０１４６】
Ｄ５８
５−ホルミル−２−（（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル
【化６７】
2014521611.tif 000070
標題化合物は、２−フルオロ−５−ホルミルベンゾニトリルおよび２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−オールから出発し、Ｄ４に関して記載されたものと同様の手順により製造した。
LC-MS (ESI): m/z 293 [M + H]+ ; 1.59分(保持時間)
【０１４７】
Ｄ５９
５−（ヒドロキシメチル）−２−（（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル
【化６８】
2014521611.tif 000071
標題化合物は、５−ホルミル−２−（（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルから出発し、Ｄ５に関して記載されたものと同様の手順により製造した。
LC-MS (ESI): m/z 294.9 [M + H]+ ; 1.51分(保持時間)
【０１４８】
Ｄ６０
４−（２−フルオロ−４−ホルミルフェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
【化６９】
2014521611.tif 000072
標題化合物は、３，４−ジフルオロベンズアルデヒドおよび４−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）−ベンゾニトリルから出発し、Ｄ４に関して記載されたものと同様の手順により製造した。
LC-MS (ESI): m/z 308 [M - H]- ; 1.40分(保持時間)
【０１４９】
Ｄ６１
４−（２−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）フェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
【化７０】
2014521611.tif 000073
標題化合物は、４−（２−フルオロ−４−ホルミルフェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリルから出発し、Ｄ５に関して記載されたものと同様の手順により製造した。
LC-MS (ESI): m/z 310 [M - H]- ; 1.30分(保持時間)
【０１５０】
Ｄ６２
４−（２−シアノ−４−ホルミルフェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
【化７１】
2014521611.tif 000074
標題化合物は、２−フルオロ−５−ホルミルベンゾニトリルおよび４−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）−ベンゾニトリルから出発し、Ｄ４に関して記載されたものと同様の手順により製造した。
LC-MS (ESI): m/z 315 [M - H]- ; 1.65分(保持時間)
【０１５１】
Ｄ６３
４−（２−シアノ−４−（ヒドロキシメチル）フェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
【化７２】
2014521611.tif 000075
標題化合物は、４−（２−シアノ−４−ホルミルフェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリルから出発し、Ｄ５に関して記載されたものと同様の手順により製造した。
LC-MS (ESI): m/z 317 [M - H]- ; 1.58分(保持時間)
【０１５２】
Ｄ６４
ｔｅｒｔ−ブチル７−（（３−シアノ−４−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ベンジル）オキシ）−５−オキソ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１（５Ｈ）−カルボキシレート
【化７３】
2014521611.tif 000076
標題化合物は、ＮａＨ、４−（２−シアノ−４−（ヒドロキシメチル）フェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリルおよびｔｅｒｔ−ブチル７−クロロ−５−オキソ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１（５Ｈ）−カルボキシレートから出発し、Ｅ１に関して記載されたものと同様の手順により製造した。
LC-MS (ESI): m/z 554 [M + H]+ ; 1.72分(保持時間)
【０１５３】
Ｄ６５
ｔｅｒｔ−ブチル７−（（４−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ベンジル）オキシ）−５−オキソ−２，３ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１（５Ｈ）−カルボキシレート
【化７４】
2014521611.tif 000077
標題化合物は、（４−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）メタノール、ＮａＨおよびｔｅｒｔ−ブチル７−クロロ−５−オキソ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１（５Ｈ）−カルボキシレートから出発し、Ｅ１に関して記載されたものと同様の手順により製造した。
LC-MS (ESI): m/z 538 [M + H]+ ; 1.91分(保持時間)
【０１５４】
Ｄ６６
ｔｅｒｔ−ブチル７−（（３−シアノ−４−（４−シアノ−３−フルオロフェノキシ）ベンジル）オキシ）−５−オキソ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１（５Ｈ）−カルボキシレート
【化７５】
2014521611.tif 000078
標題化合物は、ＮａＨ、４−（２−シアノ−４−（ヒドロキシメチル）フェノキシ）−２−フルオロベンゾニトリルおよびｔｅｒｔ−ブチル７−クロロ−５−オキソ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１（５Ｈ）−カルボキシレートから出発し、Ｅ１に関して記載されたものと同様の手順により製造した。
LC-MS (ESI): m/z 504 [M + H]+ ; 1.77分(保持時間)
【０１５５】
Ｄ６７
ｔｅｒｔ−ブチル７−（（３−シアノ−４−（（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）オキシ）ベンジル）オキシ）−５−オキソ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１（５Ｈ）−カルボキシレート
【化７６】
2014521611.tif 000079
標題化合物は、ＮａＨ、５−（ヒドロキシメチル）−２−（（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルおよびｔｅｒｔ−ブチル７−クロロ−５−オキソ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１（５Ｈ）−カルボキシレートから出発し、Ｅ１に関して記載されたものと同様の手順により製造した。
LC-MS (ESI): m/z 530 [M + H]+ ; 1.73分(保持時間)
【０１５６】
Ｄ６８
１−メトキシ−３−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）ベンゼン
【化７７】
2014521611.tif 000080
無水メタノール（１００ｍＬ）中、１，３−ジニトロ−５−（トリフルオロメチル）ベンゼン（１０ｇ、４２．４ｍｍｏｌ）の溶液に、無水メタノール（２０ｍＬ）中、ナトリウムメタノレート（３．４３ｇ、６３．５ｍｍｏｌ）を加えた。この赤色のアルコール溶液を１時間還流した後、濃縮して溶媒を除去し、酢酸エチル（８０ｍＬ）および水（３０ｍＬ）で希釈した。分離した有機部分をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、標題生成物（８．５ｇ）を赤色固体として得た。
LC-MS (ESI): m/z no [M + H]+ ; 1.85分(保持時間)
【０１５７】
Ｄ６９
３−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）アニリン
【化７８】
2014521611.tif 000081
メタノール（４０ｍＬ）中、１−メトキシ−３−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）ベンゼン（８．５０ｇ、３８．４ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（２．００ｇ、１．８８ｍｍｏｌ）の混合物を、水素バルーン下、室温で２４時間撹拌した、セライトパッドで濾過し、濃縮し、標題生成物（７．２ｇ）を橙色固体として得た。
LC-MS (ESI): m/z 192 [M + H]+ ; 1.56分(保持時間)
【０１５８】
Ｄ７０
１−ヨード−３−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）ベンゼン
【化７９】
2014521611.tif 000082
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中、３−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）アニリン（２．５０ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｈ２Ｏ（１：１ｖ／ｖ、１１ｍＬ）中、濃ＨＣｌ（３６％〜３８％）の溶液を加えた。この反応混合物を室温で１時間撹拌した後、０℃に冷却した。Ｈ２Ｏ（３４ｍｌ）およびＴＨＦ（３９ｍｌ）中、亜硝酸ナトリウム（２．２６ｇ、３２．７ｍｍｏｌ）の冷却溶液を加えた。次に、この反応混合物を徐々に室温まで温め、一晩撹拌し、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液で急冷し、濃縮して溶媒を除去し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機部分をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。Ｂｉｏｔａｇｅシステム（溶出剤：ヘキサン）により精製し、標題生成物（２．２３ｇ）を無色の油状物として得た。
LC-MS (ESI): m/z no [M + H]+ ; 1.88分(保持時間)
【０１５９】
Ｄ７１
３−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
【化８０】
2014521611.tif 000083
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（２０ｍＬ）中、１−ヨード−３−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）ベンゼン（２．２３ｇ、７．３８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣｕＣＮを加えた。この反応混合物を１００℃で２４時間撹拌した後、ＮＨ３水溶液（１００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。分離した有機部分をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン：５％〜８０％）により精製し、標題生成物（１．３ｇ）を得た。
LC-MS (ESI): m/z no [M +H]+ ; 1.68分(保持時間)
【０１６０】
Ｄ７２
３−ヒドロキシ−５−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
【化８１】
2014521611.tif 000084
無水ジクロロメタン（３０ｍＬ）中、３−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（１．３０ｇ、６．４６ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＢＢｒ３（０．０９２０ｍＬ、０．９６９ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で２日間撹拌し、１０％重炭酸ナトリウム（５０ｍＬ）で急冷し、ＤＣＭで抽出した（２×２００ｍＬ）。合わせた有機部分を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、標題生成物（１．１ｇ）を得た。
LC-MS (ESI): m/z 186 [M - H]- ; 1.55分(保持時間)
【０１６１】
Ｄ７３
３−（４−ホルミル−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−５−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
【化８２】
2014521611.tif 000085
標題化合物は、３ヒドロキシ−５−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリルおよび４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドから出発し、Ｄ４に関して記載されたものと同様の手順により製造した。
LC-MS (ESI): m/z 358 [M - H]- ; 1.87分(保持時間)
【０１６２】
Ｄ７４
３−（４−（ヒドロキシメチル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−５−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
【化８３】
2014521611.tif 000086
標題化合物は、３−（４−ホルミル−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−５−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリルから出発し、Ｄ５に関して記載されたものと同様の手順により製造した。
LC-MS (ESI): m/z 360 [M - H]- ; 1.80分(保持時間)
【０１６３】
Ｄ７５
ｔｅｒｔ−ブチル７−（（３−シアノ−４−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）ベンジル）オキシ）−５−オキソ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１（５Ｈ）−カルボキシレート
【化８４】
2014521611.tif 000087
標題化合物は、ＮａＨ、５−（ヒドロキシメチル）−２−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）ベンゾニトリルおよびｔｅｒｔ−ブチル７−クロロ−５−オキソ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１（５Ｈ）−カルボキシレートから出発し、Ｅ１に関して記載されたものと同様の手順により製造した。
LC-MS (ESI): m/z 530 [M + H]+ ; 1.84分(保持時間)
【０１６４】
Ｄ７６
３−フルオロ−４−（（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）オキシ）ベンズアルデヒド
【化８５】
2014521611.tif 000088
標題化合物は、３，４−ジフルオロベンズアルデヒドおよび２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−オールから出発し、Ｄ４に関して記載されたものと同様の手順により製造した。
LC-MS (ESI): m/z 286 [M + H]+ ; 1.65分(保持時間)
【０１６５】
Ｄ７７
（３−フルオロ−４−（（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）オキシ）フェニル）メタノール
【化８６】
2014521611.tif 000089
標題化合物は、３−フルオロ−４−（（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）オキシ）ベンズアルデヒドから出発し、Ｄ５に関して記載されたものと同様の手順により製造した。
LC-MS (ESI): m/z 288 [M + H]+ ; 1.62分(保持時間)
【０１６６】
Ｄ７８
４−（２−シアノ−４−ホルミルフェノキシ）−２−フルオロベンゾニトリル
【化８７】
2014521611.tif 000090
標題化合物は、２−フルオロ−５−ホルミルベンゾニトリルおよび２−フルオロ−４−ヒドロキシベンゾニトリルから出発し、Ｄ４に関して記載されたものと同様の手順により製造した。
LC-MS (ESI): m/z 265 [M - H]- ; 1.61分(保持時間)
【０１６７】
Ｄ７９
４−（２−シアノ−４−（ヒドロキシメチル）フェノキシ）−２−フルオロベンゾニトリル
【化８８】
2014521611.tif 000091
標題化合物は、４−（２−シアノ−４−ホルミルフェノキシ）−２−フルオロベンゾニトリルから出発し、Ｄ５に関して記載されたものと同様の手順により製造した。
LC-MS (ESI): m/z [M] ;分(保持時間)
【０１６８】
Ｄ８０
５−ホルミル−２−（ピリミジン−５−イルオキシ）ベンゾニトリル
【化８９】
2014521611.tif 000092
標題化合物は、２−フルオロ−５−ホルミルベンゾニトリルおよびピリミジン−５−オールから出発し、Ｄ４に関して記載されたものと同様の手順により製造した。
LC-MS (ESI): m/z 226 [M + H] + ; 1.87分(保持時間)
【０１６９】
Ｄ８１
５−（ヒドロキシメチル）−２−（ピリミジン−５−イルオキシ）ベンゾニトリル
【化９０】
2014521611.tif 000093
標題化合物は、５−ホルミル−２−（ピリミジン−５−イルオキシ）ベンゾニトリルから出発し、Ｄ５に関して記載されたものと同様の手順により製造した。
LC-MS (ESI): m/z 228 [M - H2O + H] + ; 1.38分(保持時間)
【０１７０】
Ｄ８２
２−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−５−ホルミルベンゾニトリル
【化９１】
2014521611.tif 000094
標題化合物は、２−フルオロ−５−ホルミルベンゾニトリルおよび４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェノールから出発し、Ｄ４に関して記載されたものと同様の手順により製造した。
LC-MS (ESI): m/z 326 [M + H] + ; 3.55分(保持時間)
【０１７１】
Ｄ８３
２−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−５−（ヒドロキシメチル）ベンゾニトリル
【化９２】
2014521611.tif 000095
標題化合物は、２−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−５−ホルミルベンゾニトリルから出発し、Ｄ５に関して記載されたものと同様の手順により製造した。
LC-MS (ESI): m/z 328 [M + H] + ; 3.27分(保持時間)
【０１７２】
Ｄ８４
ｔｅｒｔ−ブチル７−（（４−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−３−シアノベンジル）オキシ）−５−オキソ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１（５Ｈ）−カルボキシレート
【化９３】
2014521611.tif 000096
標題化合物は、２−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−５−（ヒドロキシメチル）ベンゾニトリル、ＮａＨおよびｔｅｒｔ−ブチル７−クロロ−５−オキソ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１（５Ｈ）−カルボキシレートから出発し、Ｅ１に関して記載されたものと同様の手順により製造した。
LC-MS (ESI): m/z 563 [M + H]+ ; 1.83分(保持時間)
【０１７３】
Ｄ８５
３−（４−ホルミル−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−５−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
【化９４】
2014521611.tif 000097
標題化合物は、３−ヒドロキシ−５−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリルおよび４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドから出発し、Ｄ４に関して記載されたものと同様の手順により製造した。
LC-MS (ESI): m/z 358 [M - H]- ; 1.87分(保持時間)
【０１７４】
Ｄ８６
３−（４−（ヒドロキシメチル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−５−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
【化９５】
2014521611.tif 000098
標題化合物は、３−（４−ホルミル−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−５−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリルから出発し、Ｄ５に関して記載されたものと同様の手順により製造した。
LC-MS (ESI): m/z 360 [M - H]- ; 1.80分(保持時間)
【０１７５】
Ｄ８７
ｔｅｒｔ−ブチル７−（（４−（３，４−ジクロロフェンオキシ）−３−フルオロベンジル）オキシ）−５−オキソ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１（５Ｈ）−カルボキシレート
【化９６】
2014521611.tif 000099
標題化合物は、ＮａＨ、（４−（３，４−ジクロロフェンオキシ）−３−フルオロフェニル）メタノールおよびｔｅｒｔ−ブチル７−クロロ−５−オキソ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１（５Ｈ）−カルボキシレートから出発し、Ｅ１に関して記載されたものと同様の手順により製造した。
LC-MS (ESI): m/z NO MSD ; 1.98分(保持時間)
【０１７６】
Ｄ８８
ｔｅｒｔ−ブチル７−（（３−シアノ−４−（３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ベンジル）オキシ）−５−オキソ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１（５Ｈ）−カルボキシレート
【化９７】
2014521611.tif 000100
標題化合物は、水素化ナトリウム、５−（ヒドロキシメチル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ベンゾニトリルおよびｔｅｒｔ−ブチル７−クロロ−５−オキソ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１（５Ｈ）−カルボキシレートから出発し、Ｅ１に関して記載されたものと同様の手順により製造した。
LC-MS (ESI): m/z 529.1 [M + H]+ ; 1.61分(保持時間)
【０１７７】
Ｄ８９
３−クロロ−４−（３，４−ジフルオロフェノキシ）ベンズアルデヒド
【化９８】
2014521611.tif 000101
標題化合物は、３−クロロ−４−フルオロベンズアルデヒドおよび３，４−ジフルオロフェノールから出発し、Ｄ４に関して記載されたものと同様の手順により製造した。
LC-MS (ESI): No MSD; 1.772分(保持時間)
【０１７８】
Ｄ９０
（３−クロロ−４−（３，４−ジフルオロフェノキシ）フェニル）メタノール
【化９９】
2014521611.tif 000102
標題化合物は、３−クロロ−４−（３，４−ジフルオロフェノキシ）ベンズアルデヒドから出発し、Ｄ５に関して記載されたものと同様の手順により製造した。
LC-MS (ESI): 269 [M + H]+ ; 1.66分(保持時間)
【０１７９】
Ｄ９１
ｔｅｒｔ−ブチル７−（（３−クロロ−４−（３，４−ジフルオロフェノキシ）ベンジル）オキシ）−５−オキソ−２，３−ジヒドロイミダゾ−［１，２−ｃ］ピリミジン−１（５Ｈ）−カルボキシレート
【化１００】
2014521611.tif 000103
標題化合物は、水素化ナトリウム、（３−クロロ−４−（３，４−ジフルオロフェノキシ）フェニル）メタノールおよびｔｅｒｔ−ブチル７−クロロ−５−オキソ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１（５Ｈ）−カルボキシレートから出発し、Ｅ１に関して記載されたものと同様の手順により製造した。
LC-MS (ESI): 450 [M + H]+ ; 1.89分(保持時間)
【０１８０】
Ｄ９２
２−クロロ−５−（２−シアノ−４−ホルミルフェノキシ）ベンゾニトリル
【化１０１】
2014521611.tif 000104
標題化合物は、２−フルオロ−５−ホルミルベンゾニトリルおよび２−クロロ−５−ヒドロキシベンゾニトリルから出発し、Ｄ４に関して記載されたものと同様の手順により製造した。
LC-MS (ESI): m/z 281 [M - H]- ; 1.67分(保持時間)
【０１８１】
Ｄ９３
２−クロロ−５−（２−シアノ−４−（ヒドロキシメチル）フェノキシ）ベンゾニトリル
【化１０２】
2014521611.tif 000105
標題化合物は、２−クロロ−５−（２−シアノ−４−ホルミルフェノキシ）ベンゾニトリルから出発し、Ｄ５に関して記載されたものと同様の手順により製造した。
LC-MS (ESI): m/z 283 [M - H]- ; 1.60分(保持時間)
【０１８２】
Ｄ９４
５−ホルミル−２−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）ベンゾニトリル
【化１０３】
2014521611.tif 000106
標題化合物は、５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−オールおよび２−フルオロ−５−ホルミルベンゾニトリルから出発し、Ｄ４に関して記載されたものと同様の手順により製造した。
LC-MS (ESI): m/z 293 [M - H]- ; 1.64分(保持時間)
【０１８３】
Ｄ９５
５−（ヒドロキシメチル）−２−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）ベンゾニトリル
【化１０４】
2014521611.tif 000107
標題化合物は、５−ホルミル−２−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）ベンゾニトリルから出発し、Ｄ５に関して記載されたものと同様の手順により製造した。
LC-MS (ESI): m/z 293.0[M -H] ; 1.230分(保持時間)
【０１８４】
Ｄ９６
２−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−５−ホルミルベンゾニトリル
【化１０５】
2014521611.tif 000108
標題化合物は、３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェノールおよび２−フルオロ−５−ホルミルベンゾニトリルから出発し、Ｄ４に関して記載されたものと同様の手順により製造した。
LC-MS (ESI): m/z 308 [M - H]- ; 1.78分(保持時間)
【０１８５】
Ｄ９７
２−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−５−（ヒドロキシメチル）ベンゾニトリル
【化１０６】
2014521611.tif 000109
標題化合物は、２−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−５−ホルミルベンゾニトリルから出発し、Ｄ５に関して記載されたものと同様の手順により製造した。
LC-MS (ESI): m/z 294 [M - H2O + H]+ ; 1.71分(保持時間)
【０１８６】
Ｄ９８
ｔｅｒｔ−ブチル７−（（３−シアノ−４−（（５，６−ジフルオロピリジン−３−イル）オキシ）ベンジル）オキシ）−５−オキソ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１（５Ｈ）−カルボキシレート
【化１０７】
2014521611.tif 000110
標題化合物は、２−（（５，６−ジフルオロピリジン−３−イル）オキシ）−５−（ヒドロキシメチル）ベンゾニトリル、ＮａＨおよびｔｅｒｔ−ブチル７−クロロ−５−オキソ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１（５Ｈ）−カルボキシレートから出発し、Ｅ１に関して記載されたものと同様の手順により製造した。
LC-MS (ESI): m/z 498 [M + H]+ ; 1.74分(保持時間)
【０１８７】
Ｄ９９
ｔｅｒｔ−ブチル７−（（４−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−３−フルオロベンジル）オキシ）−５−オキソ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１（５Ｈ）−カルボキシレート
【化１０８】
2014521611.tif 000111
標題化合物は、ＮａＨ、４−（２−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）フェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリルおよびｔｅｒｔ−ブチル７−クロロ−５−オキソ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１（５Ｈ）−カルボキシレートから出発し、Ｅ１に関して記載されたものと同様の手順により製造した。
LC-MS (ESI): m/z 547 [M + H]+ ; 1.68分(保持時間)
【０１８８】
Ｄ１００
３−フルオロ−４−（（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）オキシ）ベンズアルデヒド
【化１０９】
2014521611.tif 000112
標題化合物は、３，４−ジフルオロベンズアルデヒドおよび２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−オールから出発し、Ｄ４に関して記載されたものと同様の手順により製造した。
LC-MS (ESI): m/z 286 [M + H]+ ; 1.65分(保持時間)
【０１８９】
Ｄ１０１
（３−フルオロ−４−（（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）オキシ）フェニル）メタノール
【化１１０】
2014521611.tif 000113
標題化合物は、３−フルオロ−４−（（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）オキシ）ベンズアルデヒドから出発し、Ｄ５に関して記載されたものと同様の手順により製造した。
LC-MS (ESI): m/z 288 [M + H]+ ; 1.62分(保持時間)
【０１９０】
Ｄ１０２
ｔｅｒｔ−ブチル７−（（３−フルオロ−４−（（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）オキシ）ベンジル）オキシ）−５−オキソ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１（５Ｈ）−カルボキシレート
【化１１１】
2014521611.tif 000114
標題化合物は、ＮａＨ、（３−フルオロ−４−（（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）オキシ）フェニル）メタノールおよびｔｅｒｔ−ブチル７−クロロ−５−オキソ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１（５Ｈ）−カルボキシレートから出発し、Ｅ１に関して記載されたものと同様の手順により製造した。
LC-MS (ESI): m/z 523 [M + H]+ ; 1.81分(保持時間)
【０１９１】
Ｄ１０３
ｔｅｒｔ−ブチル７−（（３−シアノ−４−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ベンジル）オキシ）−５−オキソ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１（５Ｈ）−カルボキシレート
【化１１２】
2014521611.tif 000115
標題化合物は、ＮａＨ、２−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−５−（ヒドロキシメチル）ベンゾニトリルおよびｔｅｒｔ−ブチル７−クロロ−５−オキソ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１（５Ｈ）−カルボキシレートから出発し、Ｅ１に関して記載されたものと同様の手順により製造した。
LC-MS (ESI): m/z 547 [M + H]+ ; 1.55分(保持時間)
【０１９２】
Ｄ１０４
６−（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ニコチンアルデヒド
【化１１３】
2014521611.tif 000116
標題化合物は、６−フルオロニコチンアルデヒドおよび３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェノールから出発し、Ｄ４に関して記載されたものと同様の手順により製造した。
LC-MS (ESI): m/z 302 [M + H]+ ; 1.83分(保持時間)
【０１９３】
Ｄ１０５
（６−（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピリジン−３−イル）メタノール
【化１１４】
2014521611.tif 000117
標題化合物は、６−（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ニコチンアルデヒドから出発し、Ｄ５に関して記載されたものと同様の手順により製造した。
LC-MS (ESI): m/z 302 [M - H]- ; 1.71分(保持時間)
【０１９４】
Ｄ１０６
２−クロロ−４−（２−シアノ−４−ホルミルフェノキシ）ベンゾニトリル
【化１１５】
2014521611.tif 000118
標題化合物は、２−フルオロ−５−ホルミルベンゾニトリルおよび２−クロロ−４−ヒドロキシベンゾニトリルから出発し、Ｄ４に関して記載されたものと同様の手順により製造した。
LC-MS (ESI): m/z 283 [M + H] + ; 3.07分(保持時間)
【０１９５】
Ｄ１０７
２−クロロ−４−（２−シアノ−４−（ヒドロキシメチル）フェノキシ）ベンゾニトリル
【化１１６】
2014521611.tif 000119
標題化合物は、２−クロロ−４−（２−シアノ−４−ホルミルフェノキシ）ベンゾニトリルから出発し、Ｄ５に関して記載されたものと同様の手順により製造した。
LC-MS (ESI): m/z 285 [M + H] + ; 2.79分(保持時間)
【０１９６】
Ｄ１０８
２−クロロ−４−（２−フルオロ−４−ホルミルフェノキシ）ベンゾニトリル
【化１１７】
2014521611.tif 000120
標題化合物は、３，４−ジフルオロベンズアルデヒドおよび２−クロロ−４−ヒドロキシベンゾニトリルから出発し、Ｄ４に関して記載されたものと同様の手順により製造した。
LC-MS (ESI): m/z 274 [M + H]+ ; 1.72分(保持時間)
【０１９７】
Ｄ１０９
２−クロロ−４−（２−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）フェノキシ）ベンゾニトリル
【化１１８】
2014521611.tif 000121
標題化合物は、２−クロロ−４−（２−フルオロ−４−ホルミルフェノキシ）ベンゾニトリルから出発し、Ｄ５に関して記載されたものと同様の手順により製造した。
LC-MS (ESI): m/z 276 [M + H]+ ; 1.64分(保持時間)
【０１９８】
Ｄ１１０
ｔｅｒｔ−ブチル７−（（３−フルオロ−４−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）ベンジル）オキシ）−５−オキソ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１（５Ｈ）−カルボキシレート
【化１１９】
2014521611.tif 000122
標題化合物は、ＮａＨ、（３−フルオロ−４−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）フェニル）メタノールおよびｔｅｒｔ−ブチル７−クロロ−５−オキソ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１（５Ｈ）−カルボキシレートから出発し、Ｅ１に関して記載されたものと同様の手順により製造した。
LC-MS (ESI): m/z 523 [M + H]- ; 1.78分(保持時間)
【０１９９】
Ｄ１１１
メチル５−ブロモ−６−（３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ニコチネート
【化１２０】
2014521611.tif 000123
標題化合物は、メチル５−ブロモ−６−クロロニコチネートおよび３−（トリフルオロメチル）フェノールから出発し、Ｄ４に関して記載されたものと同様の手順により製造した。
LC-MS (ESI): m/z no [M+H]+ ; 1.59分(保持時間)
【０２００】
Ｄ１１２
５−ブロモ−６−（３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ニコチン酸
【化１２１】
2014521611.tif 000124
メタノール（４．００ｍＬ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（４ｍＬ）および水（２．０００ｍＬ）中、メチル５−ブロモ−６−（３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ニコチネート（６１０ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でＬｉＯＨ（１１７ｍｇ、４．８７ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で３時間撹拌し、ＨＣｌで急冷し、濃縮した。ＩＳＣＯシステム（酢酸エチル／石油エーテル＝１／１０）により精製し、標題生成物（６００ｍｇ）を得た。
LC-MS (ESI): m/z 362 [M - H]- ; 1.01分(保持時間)
【０２０１】
Ｄ１１３
（５−ブロモ−６−（３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピリジン−３−イル）メタノール
【化１２２】
2014521611.tif 000125
標題化合物は、５−ブロモ−６−（３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ニコチン酸から出発し、Ｄ５に関して記載されたものと同様の手順により製造した。
LC-MS (ESI): m/z 348 [M - H]- ; 1.37分(保持時間)
【０２０２】
Ｄ１１４
５−（ヒドロキシメチル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ニコチノニトリル
【化１２３】
2014521611.tif 000126
Ｎ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）（５ｍＬ）中、（５−ブロモ−６−（３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピリジン−３−イル）メタノール（５３０ｍｇ、１．５２２ｍｍｏｌ）の溶液に、シアン化銅（Ｉ）（５４５ｍｇ、６．０９ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を１５０℃で２４時間撹拌した後、ＮＨ３水溶液（１００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。分離した有機部分をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン：５％〜８０％）により精製し、標題生成物（４８０ｍｇ）を得た。
LC-MS (ESI): m/z 293 [M - H]-; 1.26分(保持時間)
【０２０３】
Ｄ１１５
ｔｅｒｔ−ブチル７−（（５−シアノ−６−（３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピリジン−３−イル）メトキシ）−５−オキソ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１（５Ｈ）−カルボキシレート
【化１２４】
2014521611.tif 000127
標題化合物は、ＮａＨ、５−（ヒドロキシメチル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ニコチノニトリルおよびｔｅｒｔ−ブチル７−クロロ−５−オキソ−２，３−ジヒドロイミダゾ−［１，２−ｃ］ピリミジン−１（５Ｈ）−カルボキシレートから出発し、Ｅ１に関して記載されたものと同様の手順により製造した。
LC-MS (ESI): m/z 530 [M + H]+ ; 1.46分(保持時間)
【０２０４】
Ｄ１１６
２−フルオロ−４−（２−フルオロ−４−ホルミルフェノキシ）ベンゾニトリル
【化１２５】
2014521611.tif 000128
標題化合物は、３，４−ジフルオロベンズアルデヒドおよび２−フルオロ−４−ヒドロキシベンゾニトリルから出発し、Ｄ４に関して記載されたものと同様の手順により製造した。
LC-MS (ESI): m/z 260 [M + H]+ ; 0.86分(保持時間)
【０２０５】
Ｄ１１７
２−フルオロ−４−（２−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）フェノキシ）ベンゾニトリル
【化１２６】
2014521611.tif 000129
標題化合物は、２−フルオロ−４−（２−フルオロ−４−ホルミルフェノキシ）ベンゾニトリルから出発し、Ｄ５に関して記載されたものと同様の手順により製造した。
LC-MS (ESI): m/z 256 [M + H]+ ; 1.22分(保持時間)
【０２０６】
Ｄ１１８
２−（（５−フルオロピリジン−３−イル）オキシ）−５−ホルミルベンゾニトリル
【化１２７】
2014521611.tif 000130
標題化合物は、２−フルオロ−５−ホルミルベンゾニトリルおよび５−フルオロピリジン−３−オールから出発し、Ｄ４に関して記載されたものと同様の手順により製造した。
LC-MS (ESI): m/z 241[M - H]- ; 1.12分(保持時間)
【０２０７】
Ｄ１１９
２−（（５−フルオロピリジン−３−イル）オキシ）−５−（ヒドロキシメチル）ベンゾニトリル
【化１２８】
2014521611.tif 000131
標題化合物は、２−（（５−フルオロピリジン−３−イル）オキシ）−５−ホルミルベンゾニトリルから出発し、Ｄ５に関して記載されたものと同様の手順により製造した。
LC-MS (ESI): m/z 243 [M - H] ; 1.02分(保持時間)
【０２０８】
Ｄ１２０
２−（（５−ブロモピリジン−３−イル）オキシ）−５−ホルミルベンゾニトリル
【化１２９】
2014521611.tif 000132
標題化合物は、２−フルオロ−５−ホルミルベンゾニトリルおよび５−ブロモピリジン−３−オールから出発し、Ｄ４に関して記載されたものと同様の手順により製造した。
LC-MS (ESI): m/z 303 [M + H]+ ; 1.21分(保持時間)
【０２０９】
Ｄ１２１
２−（（５−ブロモピリジン−３−イル）オキシ）−５−（ヒドロキシメチル）ベンゾニトリル
【化１３０】
2014521611.tif 000133
標題化合物は、２−（（５−ブロモピリジン−３−イル）オキシ）−５−ホルミルベンゾニトリルから出発し、Ｄ５に関して記載されたものと同様の手順により製造した。
LC-MS (ESI): m/z 305 [M - H]- ; 1.12分(保持時間)
【０２１０】
Ｄ１２２
５−（２−シアノ−４−（ヒドロキシメチル）フェノキシ）ニコチノニトリル
【化１３１】
2014521611.tif 000134
標題化合物は、２−（（５−ブロモピリジン−３−イル）オキシ）−５−（ヒドロキシメチル）ベンゾニトリルおよびシアン化銅（Ｉ）から出発し、Ｄ５に関して記載されたものと同様の手順により製造した。
LC-MS (ESI): m/z 250 [M - H]- ; 1.08分(保持時間)
Ｄ１２３
２−（（５−クロロピリジン−３−イル）オキシ）−５−ホルミルベンゾニトリル
【化１３２】
2014521611.tif 000135
標題化合物は、２−フルオロ−５−ホルミルベンゾニトリルおよび５−クロロピリジン−３−オールから出発し、Ｄ４に関して記載されたものと同様の手順により製造した。
LC-MS (ESI): m/z 259 [M + H]+ ; 077分(保持時間)
【０２１１】
Ｄ１２４
２−（（５−クロロピリジン−３−イル）オキシ）−５−（ヒドロキシメチル）ベンゾニトリル
【化１３３】
2014521611.tif 000136
標題化合物は、２−（（５−クロロピリジン−３−イル）オキシ）−５−ホルミルベンゾニトリルから出発し、Ｄ５に関して記載されたものと同様の手順により製造した。
LC-MS (ESI): m/z 259 [M - H]- ; 1.09分(保持時間)
【０２１２】
Ｄ１２５
２−フルオロ−５−（２−フルオロ−４−ホルミルフェノキシ）ベンゾニトリル
【化１３４】
2014521611.tif 000137
標題化合物は、３，４−ジフルオロベンズアルデヒド（１８８ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）および２−フルオロ−５−ヒドロキシベンゾニトリルから出発し、Ｄ４に関して記載されたものと同様の手順により製造した。
LC-MS (ESI): m/z 258 [M - H]-; 1.32分(保持時間)
【０２１３】
Ｄ１２６
２−フルオロ−５−（２−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）フェノキシ）ベンゾニトリル
【化１３５】
2014521611.tif 000138
標題化合物は、２−フルオロ−５−（２−フルオロ−４−ホルミルフェノキシ）ベンゾニトリルから出発し、Ｄ５に関して記載されたものと同様の手順により製造した。
LC-MS (ESI): m/z 260 [M - H]; 1.23分(保持時間)
【０２１４】
Ｄ１２７
７−（（３−クロロ−４，５−ジフルオロベンジル）オキシ）−１−メチル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン
【化１３６】
2014521611.tif 000139
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１０ｍＬ）中、３−クロロ−４，５−ジフルオロ安息香酸（０．７５ｇ、３．９ｍｍｏｌ）およびジ（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メタノン（ＣＤＩ）（０．６９５ｇ、４．２８ｍｍｏｌ）の混合物を窒素下、室温で１時間撹拌した後、水（２．０ｍＬ）中、ＮａＢＨ４（０．２２１ｇ、５．８４ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。この反応混合物を１０℃で１６時間撹拌し、１Ｎ  ＨＣｌ溶液でｐＨ＝１に調整し、濃縮して溶媒を除去し、酢酸エチルで抽出した。分離した有機部分をＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、濃縮した。分取ＴＬＣにより精製し、標題生成物（０．４１ｇ）を得た。
LC-MS (ESI): m/z 179 [M + H]+; 1.10分(保持時間)
【０２１５】
Ｄ１２８
３−フルオロ−５−（（（１−メチル−５−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）オキシ）メチル）ベンゾニトリル
【化１３７】
2014521611.tif 000140
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（２０ｍＬ）中、３−シアノ−５−フルオロ安息香酸（１．００ｇ、６．０６ｍｍｏｌ）の溶液に、ジ（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メタノン（１．０８ｇ、６．６６ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を２０℃で１時間撹拌した。次に、水（５ｍＬ）中、ＮａＢＨ４（０．６８７ｇ、１８．２ｍｍｏｌ）の懸濁液を滴下した。この反応混合物を２０℃で２０時間撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で急冷し、酢酸エチルで抽出した（２０ｍＬ×３）。合わせた有機部分を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮し、目的生成物を白色固体として得た。
1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ 4.697 (m, 2 H) & 7.104〜7.400 (m, 3H)
Ｄ１２９
４−（２，６−ジフルオロ−４−（（（１−メチル−５−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）オキシ）メチル）フェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
【化１３８】
2014521611.tif 000141
標題化合物は、３，４，５−トリフルオロベンズアルデヒドおよび４−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリルから出発し、Ｄ５に関して記載されたものと同様の手順により製造した。
LC-MS (ESI): m/z 330 [M + H] + ; 1.196分(保持時間)
【０２１６】
Ｄ１３０
４−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）ベンズアルデヒド
【化１３９】
2014521611.tif 000142
標題化合物は、４−フルオロベンズアルデヒドおよび５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−オールから出発し、Ｄ４に関して記載されたものと同様の手順により製造した。
Ｄ１３１
１−メチル−７−（（４−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）ベンジル）オキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン
【化１４０】
2014521611.tif 000143
標題化合物は、４−フルオロベンズアルデヒドおよび５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−オールから出発し、Ｄ５に関して記載されたものと同様の手順により製造した。
LC-MS (ESI): m/z 270 [M + H] + ; 1.08分(保持時間)
【０２１７】
Ｄ１３２
７−（（３，５−ジフルオロ−４−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）ベンジル）オキシ）−１−メチル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン
【化１４１】
2014521611.tif 000144
標題化合物は、５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−オールおよび３，４，５−トリフルオロベンズアルデヒドから出発し、Ｄ４に関して記載されたものと同様の手順により製造した。
LC-MS (ESI): m/z 303 [M + H]+; 1.218 (保持時間)
【０２１８】
Ｄ１３３
（３，５−ジフルオロ−４−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）フェニル）メタノール
【化１４２】
2014521611.tif 000145
標題化合物は、３，５−ジフルオロ−４−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）ベンズアルデヒドから出発し、Ｄ５に関して記載されたものと同様の手順により製造した。
LC-MS (ESI): m/z 306 [M + H]+; 0.93 (保持時間)
【０２１９】
Ｄ１３４
４−（２−フルオロ−４−（（（１−メチル−５−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）オキシ）メチル）フェノキシ）−２−メチルベンゾニトリル
【化１４３】
2014521611.tif 000146
標題化合物は、３，４−ジフルオロベンズアルデヒドおよび４−ヒドロキシ−２−メチルベンゾニトリルから出発し、Ｄ５に関して記載されたものと同様の手順により製造した。
LC-MS (ESI): m/z 258 [M + H] + ; 1.13分(保持時間)
【０２２０】
Ｄ１３５
７−（（３−フルオロ−４−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ベンジル）オキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン
【化１４４】
2014521611.tif 000147
標題化合物は、３，４−フルオロベンズアルデヒドおよび３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェノールから出発し、Ｄ５に関して記載されたものと同様の手順により製造した。
LC-MS (ESI): m/z 287 [M - H2O + H ] + ; 1.25分(保持時間)
【０２２１】
Ｄ１３６
５−ホルミル−２−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）ベンゾニトリル
【化１４５】
2014521611.tif 000148
標題化合物は、２−フルオロ−５−ホルミルベンゾニトリルおよび６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−オールから出発し、Ｄ４に関して記載されたものと同様の手順により製造した。
LC-MS (ESI): m/z 293 [M + H]+ ; 1.62分(保持時間)
【０２２２】
Ｄ１３７
５−（ヒドロキシメチル）−２−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）ベンゾニトリル
【化１４６】
2014521611.tif 000149
標題化合物は、５−ホルミル−２−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）ベンゾニトリルから出発し、Ｄ５に関して記載されたものと同様の手順により製造した。
LC-MS (ESI): m/z 295 [M + H]+ ; 1.53分(保持時間)
【０２２３】
Ｄ１３８
２−フルオロ−４−（４−ホルミル−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ベンゾニトリル
【化１４７】
2014521611.tif 000150
標題化合物は、４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドおよび２−フルオロ−４−ヒドロキシベンゾニトリルから出発し、Ｄ４に関して記載されたものと同様の手順により製造した。
LC-MS (ESI): m/z 308 [M - H]- ; 1.71分(保持時間)
【０２２４】
Ｄ１３９
２−フルオロ−４−（４−（ヒドロキシメチル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ベンゾニトリル
【化１４８】
2014521611.tif 000151
標題化合物は、２−フルオロ−４−（４−ホルミル−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ベンゾニトリルから出発し、Ｄ５に関して記載されたものと同様の手順により製造した。
LC-MS (ESI): m/z 310 [M - H]- ; 1.89分(保持時間)
【０２２５】
Ｄ１４０
４−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド
【化１４９】
2014521611.tif 000152
標題化合物は、４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドおよび３，４−ジフルオロフェノールから出発し、Ｄ４に関して記載されたものと同様の手順により製造した。
LC-MS (ESI): m/z no [M + H]+ ; 1.79分(保持時間)
【０２２６】
Ｄ１４１
（４−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）メタノール
【化１５０】
2014521611.tif 000153
標題化合物は、４−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドから出発し、Ｄ５に関して記載されたものと同様の手順により製造した。
LC-MS (ESI): m/z 303 [M - H]- ; 1.78分(保持時間)
【０２２７】
Ｄ１４２
ｔｅｒｔ−ブチル７−（（４−（３−シアノフェノキシ）−３−（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）−５−オキソ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１（５Ｈ）−カルボキシレート
【化１５１】
2014521611.tif 000154
標題化合物は、ＮａＨ、３−（４−（ヒドロキシメチル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ベンゾニトリルおよびｔｅｒｔ−ブチル７−クロロ−５−オキソ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１（５Ｈ）−カルボキシレートから出発し、Ｅ１に関して記載されたものと同様の手順により製造した。
LC-MS (ESI): m/z 529 [M + H]+ ; 1.81分(保持時間)
【０２２８】
Ｄ１４３
５−ホルミル−２−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）ベンゾニトリル
【化１５２】
2014521611.tif 000155
標題化合物は、５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−オールおよび２−フルオロ−５−ホルミルベンゾニトリルから出発し、Ｄ４に関して記載されたものと同様の手順により製造した。
LC-MS (ESI): m/z 293 [M + H]+ ; 1.64分(保持時間)
【０２２９】
Ｄ１４４
５−（ヒドロキシメチル）−２−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）ベンゾニトリル
【化１５３】
2014521611.tif 000156
標題化合物は、５−ホルミル−２−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）ベンゾニトリルから出発し、Ｄ５に関して記載されたものと同様の手順により製造した。
LC-MS (ESI): m/z 293 [M - H]- ; 1.23分(保持時間)
【０２３０】
Ｄ１４５
ｔｅｒｔ−ブチル７−（（３−シアノ−４−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）ベンジル）オキシ）−５−オキソ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１（５Ｈ）−カルボキシレート
【化１５４】
2014521611.tif 000157
標題化合物は、５−（ヒドロキシメチル）−２−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）ベンゾニトリルおよびｔｅｒｔ−ブチル７−クロロ−５−オキソ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１（５Ｈ）−カルボキシレートから出発し、Ｅ１に関して記載されたものと同様の手順により製造した。
LC-MS (ESI): m/z 530 [M+H]+ ; 1.74分(保持時間)
【０２３１】
Ｄ１４６
４−（（５−ブロモピリジン−３−イル）オキシ）−３−フルオロベンズアルデヒド
【化１５５】
2014521611.tif 000158
標題化合物は、３，４−ジフルオロベンズアルデヒドおよび５−ブロモピリジン−３−オールから出発し、Ｄ４に関して記載されたものと同様の手順により製造した。
LC-MS (ESI): m/z 298 [M + H]+ ; 1.31分(保持時間)
【０２３２】
Ｄ１４７
（４−（（５−ブロモピリジン−３−イル）オキシ）−３−フルオロフェニル）メタノール
【化１５６】
2014521611.tif 000159
標題化合物は、４−（（５−ブロモピリジン−３−イル）オキシ）−３−フルオロベンズアルデヒドから出発し、Ｄ５に関して記載されたものと同様の手順により製造した。
LC-MS (ESI): m/z 296 [M + H]+ ; 1.19分(保持時間)
【０２３３】
Ｄ１４８
５−（２−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）フェノキシ）ニコチノニトリル
【化１５７】
2014521611.tif 000160
標題化合物は、（４−（（５−ブロモピリジン−３−イル）オキシ）−３−フルオロフェニル）メタノールから出発し、Ｄ５に関して記載されたものと同様の手順により製造した。
LC-MS (ESI): m/z 243 [M + H]+ ; 1.06分(保持時間)
【０２３４】
Ｄ１４９
４−（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−３−フルオロベンズアルデヒド
【化１５８】
2014521611.tif 000161
標題化合物は、３−クロロ−４−フルオロフェノールおよび３，４−ジフルオロベンズアルデヒドから出発し、Ｄ４に関して記載されたものと同様の手順により製造した。
LC-MS (ESI): m/z 269 [M+ H]+; 3.60分(保持時間)
【０２３５】
Ｄ１５０
（４−（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−３−フルオロフェニル）メタノール
【化１５９】
2014521611.tif 000162
標題化合物は、４−（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−３−フルオロベンズアルデヒドから出発し、Ｄ５に関して記載されたものと同様の手順により製造した。
LC-MS (ESI): m/z 271 [M+ H]+; 3.20分(保持時間)
【０２３６】
Ｄ１５１
４−（３−クロロフェノキシ）−３−フルオロベンズアルデヒド
【化１６０】
2014521611.tif 000163
標題化合物は、３，４−ジフルオロベンズアルデヒドおよび３−クロロフェノールから出発し、Ｄ４に関して記載されたものと同様の手順により製造した。
LC-MS (ESI): m/z 251 [M+ H]+; 3.58分(保持時間)
【０２３７】
Ｄ１５２
（４−（３−クロロフェノキシ）−３−フルオロフェニル）メタノール
【化１６１】
2014521611.tif 000164
標題化合物は、４−（３−クロロフェノキシ）−３−フルオロベンズアルデヒドから出発し、Ｄ５に関して記載されたものと同様の手順により製造した。
LC-MS (ESI): m/z 253 [M+ H]+; 3.24分(保持時間)
【０２３８】
Ｄ１５３
４−（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）ベンズアルデヒド
【化１６２】
2014521611.tif 000165
標題化合物は、４−フルオロベンズアルデヒドおよび３−クロロ−４−フルオロフェノールから出発し、Ｄ４に関して記載されたものと同様の手順により製造した。
LC-MS (ESI): m/z 251 [M+ H]+; 3.58分(保持時間)
【０２３９】
Ｄ１５４
（４−（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）フェニル）メタノール
【化１６３】
2014521611.tif 000166
標題化合物は、４−（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）ベンズアルデヒドから出発し、Ｄ５に関して記載されたものと同様の手順により製造した。
LC-MS (ESI): m/z 253 [M+ H]+; 3.20分(保持時間)
【０２４０】
Ｄ１５５
３−フルオロ−４−（３−フルオロフェノキシ）ベンズアルデヒド
【化１６４】
2014521611.tif 000167
標題化合物は、３，４−ジフルオロベンズアルデヒドおよび３−フルオロフェノールから出発し、Ｄ４に関して記載されたものと同様の手順により製造した。
LC-MS (ESI): m/z 235 [M+ H]+; 3.37分(保持時間)
【０２４１】
Ｄ１５６
（３−フルオロ−４−（３−フルオロフェノキシ）フェニル）メタノール
【化１６５】
2014521611.tif 000168
標題化合物は、３−フルオロ−４−（３−フルオロフェノキシ）ベンズアルデヒドから出発し、Ｄ５に関して記載されたものと同様の手順により製造した。
LC-MS (ESI): m/z 219 [M+ H]+; 2.99分(保持時間)
【０２４２】
Ｄ１５７
５−ホルミル−２−（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ベンゾニトリル
【化１６６】
2014521611.tif 000169
標題化合物は、２−フルオロ−５−ホルミルベンゾニトリルおよび４−（トリフルオロメチル）フェノールから出発し、Ｄ４に関して記載されたものと同様の手順により製造した。
LC-MS (ESI): m/z 292 [M+ H]+; 3.41分(保持時間)
【０２４３】
Ｄ１５８
５−（ヒドロキシメチル）−２−（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ベンゾニトリル
【化１６７】
2014521611.tif 000170
標題化合物は、５−（ヒドロキシメチル）−２−（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ベンゾニトリルから出発し、Ｄ５に関して記載されたものと同様の手順により製造した。
LC-MS (ESI): m/z 294 [M+ H]+; 3.13分(保持時間)
【０２４４】
Ｄ１５９
２−（４−フルオロフェノキシ）−５−ホルミルベンゾニトリル
【化１６８】
2014521611.tif 000171
標題化合物は、２−フルオロ−５−ホルミルベンゾニトリルおよび４−フルオロフェノールから出発し、Ｄ４に関して記載されたものと同様の手順により製造した。
LC-MS (ESI): m/z 242 [M+ H]+; 3.12分(保持時間)
【０２４５】
Ｄ１６０
２−（４−フルオロフェノキシ）−５−（ヒドロキシメチル）ベンゾニトリル．
【化１６９】
2014521611.tif 000172
標題化合物は、２−（４−フルオロフェノキシ）−５−（ヒドロキシメチル）ベンゾニトリルから出発し、Ｄ５に関して記載されたものと同様の手順により製造した。
LC-MS (ESI): m/z 244 [M+ H]+; 2.80分(保持時間)
【０２４６】
Ｄ１６１
４−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝ベンズアルデヒド
【化１７０】
2014521611.tif 000173
標題化合物は、４−フルオロベンズアルデヒドおよび４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェノールから出発し、Ｄ４に関して記載されたものと同様の手順により製造した。
LC-MS (ESI): m/z 301 [M + H] +; 3.76分(保持時間)
【０２４７】
Ｄ１６２
４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル４−エテニルフェニルエーテル
【化１７１】
2014521611.tif 000174
無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（５０ｍＬ）中、メチル（トリフェニル）ホスホニウムブロミド（５．５６ｇ、１５．５７ｍｍｏｌ）の懸濁液に、０℃でＢｕＬｉ（９．５ｍｌ、１５．２０ｍｍｏｌ）を滴下した。この反応混合物は透明になり、０℃で１５分間撹拌した後、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中、−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝ベンズアルデヒド（４．０７ｇ、１３．５４ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。この反応混合物を室温に温め、１時間撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌにより急冷した後、濃縮した。残渣を酢酸エチル（１００ｍＬ）に溶かし、水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。ＩＳＣＯにより精製し、標題化合物（３．０ｇ）を得た。
LC-MS (ESI): m/z 299 [M - H] + ; 5.07分(保持時間)
【０２４８】
Ｄ１６３
２−（４−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝フェニル）エタノール
【化１７２】
2014521611.tif 000175
無水(anhydous)テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中、１−クロロ−４−［（４−エテニルフェニル）オキシ］−２−（トリフルオロメチル）ベンゼン（３．８ｇ、１２．７２ｍｍｏｌ）の混合物に、０℃で９−ＢＢＮ（５０．９ｍＬ、２５．４ｍｍｏｌ）を滴下した。この反応混合物を室温で一晩撹拌した後、０℃で水酸化ナトリウム（４２．４ｍＬ、１２７ｍｍｏｌ）およびＨ２Ｏ２（２．６０ｍＬ、２５．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５０℃で２時間撹拌し、Ｎａ２ＳＯ３水溶液で急冷し、濃縮した。質量に基づく自動調製(mass-directed autopreparation)により精製し、標題化合物（２．０ｇ）を得た。
LC-MS (ESI): m/z 317 [M + H] + ; 3.56分(保持時間)
【０２４９】
Ｄ１６４
３−フルオロ−４−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）ベンズアルデヒド
【化１７３】
2014521611.tif 000176
標題化合物は、３−フルオロ−４−ヒドロキシベンズアルデヒドおよび２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ピリジンから出発し、Ｄ４に関して記載されたものと同様の手順により製造した。
LC-MS (ESI): m/z 286 [M + H] +; 3.34分(保持時間)
【０２５０】
Ｄ１６５
（３−フルオロ−４−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）メタノール
【化１７４】
2014521611.tif 000177
標題化合物は、３−フルオロ−４−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）ベンズアルデヒドから出発し、Ｄ５に関して記載されたものと同様の手順により製造した。
LC-MS (ESI): m/z 288 [M + H] +; 2.98分(保持時間)
【０２５１】
Ｄ１６６
２−（３−フルオロフェノキシ）−５−ホルミルベンゾニトリル
【化１７５】
2014521611.tif 000178
標題化合物は、２−フルオロ−５−ホルミルベンゾニトリルおよび２−フルオロフェノールから出発し、Ｄ４に関して記載されたものと同様の手順により製造した。
LC-MS (ESI): m/z 242 [M + H] + ; 3.11分(保持時間)
【０２５２】
Ｄ１６７
２−（３−フルオロフェノキシ）−５−（ヒドロキシルメチル）ベンゾニトリル
【化１７６】
2014521611.tif 000179
標題化合物は、２−（３−フルオロフェノキシ）−５−ホルミルベンゾニトリルから出発し、Ｄ５に関して記載されたものと同様の手順により製造した。
LC-MS (ESI): m/z 244 [M + H] + ; 2.79分(保持時間)
【０２５３】
Ｄ１６８
２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−５−ホルミルベンゾニトリル
【化１７７】
2014521611.tif 000180
標題化合物は、２−フルオロ−５−ホルミルベンゾニトリルおよび４−クロロ−３−フルオロフェノールから出発し、Ｄ４に関して記載されたものと同様の手順により製造した。
LC-MS (ESI): m/z 276 [M + H] + ; 3.33分(保持時間)
【０２５４】
Ｄ１６９
２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−５−（ヒドロキシメチル）ベンゾニトリル
【化１７８】
2014521611.tif 000181
標題化合物は、２−（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−５−ホルミルベンゾニトリルから出発し、Ｄ５に関して記載されたものと同様の手順により製造した。
LC-MS (ESI): m/z 278 [M + H] + ; 3.02分(保持時間)
【０２５５】
Ｄ１７０
４−（３，４−ジフルオロフェノキシ）ベンズアルデヒド
【化１７９】
2014521611.tif 000182
標題化合物は、３，４−ジフルオロフェノールおよび４−フルオロベンズアルデヒドから出発し、Ｄ４に関して記載されたものと同様の手順により製造した。
LC-MS (ESI): m/z 235 [M + H] + ; 3.36分(保持時間)
【０２５６】
Ｄ１７１
１，２−ジフルオロ−４−（４−ビニルフェノキシ）ベンゼン
【化１８０】
2014521611.tif 000183
標題化合物は、４−（３，４−ジフルオロフェノキシ）ベンズアルデヒドから出発し、Ｄ１６２に関して記載されたものと同様の手順により製造した。
LC-MS (ESI): m/z 233 [M + H] + ; 3.99分(保持時間)
【０２５７】
Ｄ１７２
２−（４−（３，４−ジフルオロフェノキシ）フェニル）エタノール
【化１８１】
2014521611.tif 000184
標題化合物は、１，２−ジフルオロ−４−（４−ビニルフェノキシ）ベンゼンから出発し、Ｄ１６３に関して記載されたものと同様の手順により製造した。
LC-MS (ESI): m/z 234 [M -17] + ; 3.14分(保持時間)
【０２５８】
Ｄ１７３
４−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−３−フルオロベンズアルデヒド
【化１８２】
2014521611.tif 000185
標題化合物は、３，４−ジフルオロベンズアルデヒドおよび３，５−トリフルオロフェノールから出発し、Ｄ４に関して記載されたものと同様の手順により製造した。
LC-MS (ESI): m/z 253 [M + H] + ; 2.66分(保持時間)
【０２５９】
Ｄ１７４
（４−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−３−フルオロフェニル）メタノール
【化１８３】
2014521611.tif 000186
標題化合物は、４−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−３−フルオロベンズアルデヒドから出発し、Ｄ５に関して記載されたものと同様の手順により製造した。
LC-MS (ESI): m/z 237 [M + H] + ; 3.13分(保持時間)
【０２６０】
Ｄ１７５
５−ホルミル−２−（（６−メチルピリジン−３−イル）オキシ）ベンゾニトリル
【化１８４】
2014521611.tif 000187
標題化合物は、６−メチル−３−ピリジノールおよび２−フルオロ−５−ホルミルベンゾニトリルから出発し、Ｄ４に関して記載されたものと同様の手順により製造した。
LC-MS (ESI): m/z 239[M + H] + , 1.74分(保持時間)
【０２６１】
Ｄ１７６
５−（ヒドロキシメチル）−２−（（６−メチルピリジン−３−イル）オキシ）ベンゾニトリル
【化１８５】
2014521611.tif 000188
標題化合物は、５−ホルミル−２−（（６−メチルピリジン−３−イル）オキシ）ベンゾニトリルから出発し、Ｄ５に関して記載されたものと同様の手順により製造した。
LC-MS (ESI): m/z 241[M + H] + , 1.45分(保持時間)
【０２６２】
Ｄ１７７
３−（２−フルオロ−４−ホルミルフェノキシ）ベンゾニトリル
【化１８６】
2014521611.tif 000189
標題化合物は、３，４−ジフルオロベンズアルデヒドおよび３−ヒドロキシベンゾニトリルから出発し、Ｄ４に関して記載されたものと同様の手順により製造した。
LC-MS (ESI): m/z 242 [M + H] + ; 3.07分(保持時間)
【０２６３】
Ｄ１７８
３−（２−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）フェノキシ）ベンゾニトリル
【化１８７】
2014521611.tif 000190
標題化合物は、３−（２−フルオロ−４−ホルミルフェノキシ）ベンゾニトリルから出発し、Ｄ５に関して記載されたものと同様の手順により製造した。
LC-MS (ESI): m/z 226 [M -17] + ; 2.74分(保持時間)
【０２６４】
Ｄ１７９
２−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）フェノール
【化１８８】
2014521611.tif 000191
標題化合物は、３−フルオロ−４−ヒドロキシベンズアルデヒドから出発し、Ｄ５に関して記載されたものと同様の手順により製造した。反応の完了をモニタリングするためにＨＰＬＣを用いた。
Ｄ１８０
３，５−ジフルオロ−４−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ベンズアルデヒド
【化１８９】
2014521611.tif 000192
標題化合物は、３，４，５−トリフルオロベンズアルデヒドおよび３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェノールから出発し、Ｄ４に関して記載されたものと同様の手順により製造した。
LC-MS (ESI): m/z 321 [M + H] + ; 3.70分(保持時間)
【０２６５】
Ｄ１８１
（３，５−ジフルオロ−４−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）メタノール
【化１９０】
2014521611.tif 000193
標題化合物は、３，５−ジフルオロ−４−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ベンズアルデヒドから出発し、Ｄ５に関して記載されたものと同様の手順により製造した。
LC-MS (ESI): m/z 323 [M + H] + ; 3.46分(保持時間)
【０２６６】
Ｄ１８２
３−フルオロ−４−（３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ベンズアルデヒド
【化１９１】
2014521611.tif 000194
標題化合物は、３，４−ジフルオロベンズアルデヒドおよび３−（トリフルオロメチル）フェノールから出発し、Ｄ４に関して記載されたものと同様の手順により製造した。
LC-MS (ESI): m/z 285 [M + H]+; 3.64分(保持時間)
【０２６７】
Ｄ１８３
（３−フルオロ−４−（３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）メタノール
【化１９２】
2014521611.tif 000195
標題化合物は、３−フルオロ−４−（３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ベンズアルデヒドから出発し、Ｄ５に関して記載されたものと同様の手順により製造した。
LC-MS (ESI): m/z 287 [M+ H]+; 3.30分(保持時間)
【０２６８】
Ｄ１８４
３，５−ジフルオロ−４−（３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ベンズアルデヒド
【化１９３】
2014521611.tif 000196
標題化合物は、３，４，５−トリフルオロベンズアルデヒドおよび３−（トリフルオロメチル）フェノールから出発し、Ｄ４に関して記載されたものと同様の手順により製造した。
LC-MS (ESI): m/z 305 [M + H] + ; 3.36分(保持時間)
【０２６９】
Ｄ１８５
（３，５−ジフルオロ−４−（３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）メタノール
【化１９４】
2014521611.tif 000197
標題化合物は、３，５−ジフルオロ−４−（３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ベンズアルデヒドから出発し、Ｄ５に関して記載されたものと同様の手順により製造した。
LC-MS (ESI): m/z 305 [M + H] + ; 3.36分(保持時間)
【０２７０】
Ｄ１８６
４−（３−クロロフェノキシ）−３，５−ジフルオロベンズアルデヒド
【化１９５】
2014521611.tif 000198
標題化合物は、３，４，５−トリフルオロベンズアルデヒドおよび３−クロロフェノールから出発し、Ｄ４に関して記載されたものと同様の手順により製造した。
LC-MS (ESI): m/z 269 [M + H] + ; 3.63分(保持時間)
【０２７１】
Ｄ１８７
（４−（３−クロロフェノキシ）−３，５−ジフルオロフェニル）メタノール
【化１９６】
2014521611.tif 000199
標題化合物は、４−（３−クロロフェノキシ）−３，５−ジフルオロベンズアルデヒドから出発し、Ｄ５に関して記載されたものと同様の手順により製造した。
LC-MS (ESI): m/z 271 [M + H] + ; 3.28分(保持時間)
【０２７２】
Ｄ１８８
４−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）ベンズアルデヒド
【化１９７】
2014521611.tif 000200
標題化合物は、２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ピリジンおよび４−ヒドロキシベンズアルデヒドから出発し、Ｄ４に関して記載されたものと同様の手順により製造した。
LC-MS (ESI): m/z 268 [M + H] + ; 3.26分(保持時間)
【０２７３】
Ｄ１８９
２−（トリフルオロメチル）−６−（４−ビニルフェノキシ）ピリジン
【化１９８】
2014521611.tif 000201
標題化合物は、４−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）ベンズアルデヒドから出発し、Ｄ１６２に関して記載されたものと同様の手順により製造した。
LC-MS (ESI): m/z 266 [M + H] + ; 3.79分(保持時間)
【０２７４】
Ｄ１９０
２−（４−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）エタノール
【化１９９】
2014521611.tif 000202
標題化合物は、２−（トリフルオロメチル）−６−（４−ビニルフェノキシ）ピリジンから出発し、Ｄ１６３に関して記載されたものと同様の手順により製造した。
Ｄ１９１
２−（４−ブロモ−３−フルオロフェノキシ）−５−ホルミルベンゾニトリル
【化２００】
2014521611.tif 000203
標題化合物は、２−フルオロ−５−ホルミルベンゾニトリルおよび４−ブロモ−３−フルオロフェノールから出発し、Ｄ４に関して記載されたものと同様の手順により製造した。
LC-MS (ESI): m/z 320, 322 [M + H] + ; 3.37分(保持時間)
【０２７５】
Ｄ１９２
２−（４−ブロモ−３−フルオロフェノキシ）−５−ホルミルベンゾニトリル
【化２０１】
2014521611.tif 000204
標題化合物は、２−（４−ブロモ−３−フルオロフェノキシ）−５−ホルミルベンゾニトリルから出発し、Ｄ５に関して記載されたものと同様の手順により製造した。
LC-MS (ESI): m/z 322, 324 [M + H] + ; 3.30分(保持時間)
【０２７６】
Ｄ１９３
２−（３−シアノフェノキシ）−５−ホルミルベンゾニトリル
【化２０２】
2014521611.tif 000205
標題化合物は、２−フルオロ−５−ホルミルベンゾニトリルおよび３−ヒドロキシベンゾニトリルから出発し、Ｄ４に関して記載されたものと同様の手順により製造した。
LC-MS (ESI): m/z 249 [M + H] + ; 2.82分(保持時間)
【０２７７】
Ｄ１９４
２−（３−シアノフェノキシ）−５−（ヒドロキシメチル）ベンゾニトリル
【化２０３】
2014521611.tif 000206
標題化合物は、２−（３−シアノフェノキシ）−５−ホルミルベンゾニトリルから出発し、Ｄ５に関して記載されたものと同様の手順により製造した。
LC-MS (ESI): m/z 251 [M + H] + ; 2.54分(保持時間)
【０２７８】
Ｄ１９５
３−（２−フルオロ−４−ホルミルフェノキシ）ベンゾニトリル
【化２０４】
2014521611.tif 000207
標題化合物は、３，４−ジフルオロベンズアルデヒドおよび３−ヒドロキシベンゾニトリルから出発し、Ｄ４に関して記載されたものと同様の手順により製造した。
LC-MS (ESI): m/z 242 [M + H] + ; 3.07分(保持時間)
【０２７９】
Ｄ１９６
３−（２−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）フェノキシ）ベンゾニトリル
【化２０５】
2014521611.tif 000208
標題化合物は、３−（２−フルオロ−４−ホルミルフェノキシ）ベンゾニトリルから出発し、Ｄ５に関して記載されたものと同様の手順により製造した。
LC-MS (ESI): m/z 226 [M - H2O + H] + ; 2.74分(保持時間)
【０２８０】
Ｄ１９７
１−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロ−４−ビニルベンゼン
【化２０６】
2014521611.tif 000209
標題化合物は、ブロモ（メチル）トリフェニルホスホラン、カリウム２−メチルプロパン−２−オレートおよび４−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−３−フルオロベンズアルデヒドから出発し、Ｄ１６２に関して記載されたものと同様の手順により製造した。
LC-MS (ESI): m/z MSピークなし ; 3.94分(保持時間)
【０２８１】
Ｄ１９８
２−（４−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−３−フルオロフェニル）エタノール
【化２０７】
2014521611.tif 000210
標題化合物は、１−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−２−フルオロ−４−ビニルベンゼンから出発し、Ｄ１６３に関して記載されたものと同様の手順により製造した。
LC-MS (ESI): m/z 251 [M - H2O + H] + ; 3.13分(保持時間)
【０２８２】
Ｄ１９９
４−フェノキシベンズアルデヒド
【化２０８】
2014521611.tif 000211
標題化合物は、４−フルオロベンズアルデヒドおよびフェノールから出発し、Ｄ４に関して記載されたものと同様の手順により製造した。
LC-MS (ESI): m/z 199 [M+1]+; 3.05分(保持時間)
【０２８３】
Ｄ２００
（４−フェノキシフェニル）メタノール
【化２０９】
2014521611.tif 000212
標題化合物は、（４−フェノキシフェニル）メタノールから出発し、Ｄ５に関して記載されたものと同様の手順により製造した。
LC-MS (ESI): m/z 201 [M+1]+; 2.82分(保持時間)
【０２８４】
Ｄ２０１
４−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ベンズアルデヒド
【化２１０】
2014521611.tif 000213
標題化合物は、４−フルオロベンズアルデヒドおよび４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェノールから出発し、Ｄ４に関して記載されたものと同様の手順により製造した。
Ｄ２０２
（４−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）メタノール
【化２１１】
2014521611.tif 000214
標題化合物は、４−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ベンズアルデヒドから出発し、Ｄ５に関して記載されたものと同様の手順により製造した。
LC-MS (ESI): m/z 269 [M - H2O + H]+; 3.29分(保持時間)
【０２８５】
Ｄ２０３
３−フルオロ−４−（３−フルオロフェノキシ）ベンズアルデヒド
【化２１２】
2014521611.tif 000215
標題化合物は、３−フルオロフェノールおよび３，４−ジフルオロベンズアルデヒドから出発し、Ｄ４に関して記載されたものと同様の手順により製造した。
LC-MS (ESI): m/z 235 [M + H]+; 3.38分(保持時間)
【０２８６】
Ｄ２０４
２−フルオロ−１−（３−フルオロフェノキシ）−４−ビニルベンゼン
【化２１３】
2014521611.tif 000216
標題化合物は、３−フルオロ−４−（３−フルオロフェノキシ）ベンズアルデヒドから出発し、Ｄ１６２に関して記載されたものと同様の手順により製造した。
LC-MS (ESI): m/z 233 [M + H]+; 3.92分(保持時間)
【０２８７】
Ｄ２０５
２−（３−フルオロ−４−（３−フルオロフェノキシ）フェニル）エタノール
【化２１４】
2014521611.tif 000217
標題化合物は、２−フルオロ−１−（３−フルオロフェノキシ）−４−ビニルベンゼンから出発し、Ｄ１６３に関して記載されたものと同様の手順により製造した。
LC-MS (ESI): m/z 251 [M + H]+; 3.10分(保持時間)
【０２８８】
Ｄ２０６
４−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）ベンズアルデヒド
【化２１５】
2014521611.tif 000218
標題化合物は、４−フルオロベンズアルデヒドおよび４−クロロ−３−フルオロフェノールから出発し、Ｄ４に関して記載されたものと同様の手順により製造した。
LC-MS (ESI): m/z 251 [M + H]+; 3.58分(保持時間)
【０２８９】
Ｄ２０７
（４−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）フェニル）メタノール
【化２１６】
2014521611.tif 000219
標題化合物は、４−［（４−クロロ−３−フルオロフェニル）オキシ］ベンズアルデヒドから出発し、Ｄ５に関して記載されたものと同様の手順により製造した。
LC-MS (ESI): m/z 253 [M + H]+; 3.22分(保持時間)
【０２９０】
Ｄ２０８
４−（（２−クロロピリジン−４−イル）オキシ）−３−フルオロベンズアルデヒド
【化２１７】
2014521611.tif 000220
標題化合物は、３，４−ジフルオロベンズアルデヒドおよび２−クロロピリジン−４−オールから出発し、Ｄ４に関して記載されたものと同様の手順により製造した。
LC-MS (ESI): m/z 252 [M + H]+; 2.93分(保持時間)
【０２９１】
Ｄ２０９
４−（２−フルオロ−４−ホルミルフェノキシ）ピコリノニトリル
【化２１８】
2014521611.tif 000221
Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）（４ｍＬ）中、４−（（２−クロロピリジン−４−イル）オキシ）−３−フルオロベンズアルデヒド（５８０ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ）およびジシアノ亜鉛（２７１ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ）の溶液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２６６ｍｇ、０．２３０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物をマイクロ波バイアル内に密封し、初期標準を用い、１時間１００℃に、マイクロ波を照射した後、濾過した。逆相クロマトグラフィー（アセトニトリル／水：５％〜９５％、０．２５％ＮＨ４ＯＨ）による直接精製を行い、標題生成物（１７０ｍｇ）を白色固体として得た。
LC-MS (ESI): m/z 243 [M + H]+; 2.69分(保持時間)
【０２９２】
Ｄ２１０
４−（２−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）フェノキシ）ピコリノニトリル
【化２１９】
2014521611.tif 000222
標題化合物は、４−（２−フルオロ−４−ホルミルフェノキシ）ピコリノニトリルから出発し、Ｄ５に関して記載されたものと同様の手順により製造した。
LC-MS (ESI): m/z 245 [M + H]+; 2.38分(保持時間)
【０２９３】
Ｄ２１１
５−ホルミル−２−（（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル
【化２２０】
2014521611.tif 000223
標題化合物は、２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−オールおよび２−フルオロ−５−ホルミルベンゾニトリルから出発し、Ｄ４に関して記載されたものと同様の手順により製造した。
LC-MS (ESI): m/z 294 [M + H]+; 2.90分(保持時間)
【０２９４】
Ｄ２１２
５−（ヒドロキシメチル）−２−（（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル
【化２２１】
2014521611.tif 000224
標題化合物は、５−ホルミル−２−（（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリルから出発し、Ｄ５に関して記載されたものと同様の手順により製造した。
LC-MS (ESI): m/z 296 [M + H]+; 2.63分(保持時間)
【０２９５】
Ｄ２１３
２−ヒドロキシ−５−ヨードベンゾニトリル
【化２２２】
2014521611.tif 000225
ＣＨ３ＣＮ（５００ｍＬ）中、２−ヒドロキシ−ベンゾニトリル（４７．６ｇ、０．４００ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＣＦ３ＳＯ３Ｈ（４０ｍＬ）を滴下した。この反応混合物を０℃で２０分間撹拌した後、ＮＩＳ（１０８ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で一晩撹拌した後、濃縮し、Ｈ２Ｏ（３００ｍＬ）で希釈し、ＥＡで抽出した（３００ｍＬ×３）。合わせた有機部分を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、再濃縮した。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝５／１）により精製し、標題生成物（８０ｇ）を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.78 (s, 1 H), 7.70 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 6.77 (d, J = 8.8 Hz, 1 H)
Ｄ２１４
５−ヨード−２−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）ベンゾニトリル
【化２２３】
2014521611.tif 000226
ＤＭＦ（５００ｍｌ）中、２−ヒドロキシ−５−ヨード−ベンゾニトリル（８０．０ｇ、０．３２８ｍｏｌ）および２−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン（６０．０ｇ、０．３２８ｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（９１．０ｇ、０．６５６ｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を一晩還流した後、濾過し、濃縮した。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１）により精製し、標題生成物（１２０ｇ）を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.38 (s, 1 H), 8.01 (m, 2 H), 7.95 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.22(d, J = 8.4 Hz, 1 H), 8.08 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.68 (s, 1 H)
Ｄ２１５
３−シアノ−４−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）安息香酸メチル
【化２２４】
2014521611.tif 000227
ＭｅＯＨ（１５００ｍＬ）およびＤＭＦ（４００ｍＬ）中、５−ヨード−２−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルオキシ）−ベンゾニトリル（１１０ｇ、０．２９ｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２０ｇ）を加えた。この混合物をオートクレーブ（１０Ｌ）中、ＣＯ（１ＭＰａ）下、１００℃で７２時間撹拌した。ＭｅＯＨおよびＤＭＦを真空で除去し、粗生成物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝２０：１〜１０：１）により精製し、３−シアノ−４−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルオキシ）−安息香酸メチルエステルを黄色油状物として得た（４５ｇ、４８．２％）。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 8.39 (s, 1H), 8.29 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.4 Hz, 1H),3.94 (s, 3H)
Ｄ２１６
５−（ヒドロキシメチル）−２−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）ベンゾニトリル
【化２２５】
2014521611.tif 000228
無水ＴＨＦ（２００ｍＬ）中、３−シアノ−４−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルオキシ）−安息香酸メチルエステル（２３ｇ、０．０７０ｍｏｌ）の溶液に、−７８℃でＬｉＡｌＨ４（４．０７ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。この反応混合物を−５５℃までゆっくり温め、２０分間撹拌し、水（３ｍＬ  ０．１６ｍｍｏｌ、ゆっくり添加）で希釈し、濾過し、濃縮した。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１〜５／１）により精製し、標題生成物（１２．５ｇ）を無色の油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.37 (s, 1 H), 7.98 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.72 (s, 1 H), 7.64 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.29 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.19 (d, J = 8.4 Hz, 1 H)
Ｄ２１７
５−ホルミル−２−（３，４，５−トリフルオロフェノキシ）ベンゾニトリル
【化２２６】
2014521611.tif 000229
標題化合物は、２−フルオロ−５−ホルミルベンゾニトリル（２００ｍｇ、１．３４１ｍｍｏｌ）および３，４，５−トリフルオロフェノールから出発し、Ｄ４に関して記載されたものと同様の手順により製造した。
LC-MS(ESI): m/z 278 [M + H]+; 3.26分(保持時間)
【０２９６】
Ｄ２１８
５−（ヒドロキシメチル）−２−（３，４，５−トリフルオロフェノキシ）ベンゾニトリル
【化２２７】
2014521611.tif 000230
標題化合物は、５−ホルミル−２−（３，４，５−トリフルオロフェノキシ）ベンゾニトリルから出発し、Ｄ５に関して記載されたものと同様の手順により製造した。
LC-MS (ESI): m/z 280 [M + H]+; 3.00分(保持時間)
【０２９７】
Ｄ２１９
２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−５−ホルミルベンゾニトリル
【化２２８】
2014521611.tif 000231
標題化合物は、２−フルオロ−５−ホルミルベンゾニトリルおよび４−クロロ−３−フルオロフェノールから出発し、Ｄ４に関して記載されたものと同様の手順により製造した。
LC-MS (ESI): m/z 276 [M + H]+; 3.34分(保持時間)
【０２９８】
Ｄ２２０
２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−５−（ヒドロキシメチル）ベンゾニトリル
【化２２９】
2014521611.tif 000232
標題化合物は、２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−５−ホルミルベンゾニトリルから出発し、Ｄ５に関して記載されたものと同様の手順により製造した。
Ｄ２２１
４−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−３，５−ジフルオロベンズアルデヒド
【化２３０】
2014521611.tif 000233
標題化合物は、３，４，５−トリフルオロベンズアルデヒド（１．０ｇ、６．２５ｍｍｏｌ），）４−クロロ−３−フルオロフェノールから出発し、Ｄ４に関して記載されたものと同様の手順により製造した。
LC-MS (ESI): m/z 287 [M + H]+; 3.64分(保持時間)
【０２９９】
Ｄ２２２
（４−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−３，５−ジフルオロフェニル）メタノール
【化２３１】
2014521611.tif 000234
標題化合物は、４−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−３，５−ジフルオロベンズアルデヒドから出発し、Ｄ５に関して記載されたものと同様の手順により製造した。
LC-MS (ESI): m/z 271 [M - H2O + H]+; 3.35分(保持時間)
【０３００】
Ｄ２２３
４−（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−３，５−ジフルオロベンズアルデヒド
【化２３２】
2014521611.tif 000235
標題化合物は、３，４，５−トリフルオロベンズアルデヒドおよび３−クロロ−４−フルオロフェノールから出発し、Ｄ４に関して記載されたものと同様の手順により製造した。
LC-MS (ESI): m/z 287 [M + H]+; 3.62分(保持時間)
【０３０１】
Ｄ２２４
（４−（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−３，５−ジフルオロフェニル）メタノール
【化２３３】
2014521611.tif 000236
標題化合物は、４−（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−３，５−ジフルオロベンズアルデヒドから出発し、Ｄ５に関して記載されたものと同様の手順により製造した。
LC-MS (ESI): m/z 271 [M - H2O + H]+; 3.32分(保持時間)
【０３０２】
Ｄ２２５
４−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−３，５−ジフルオロベンズアルデヒド
【化２３４】
2014521611.tif 000237
標題化合物は、３，４，５−トリフルオロベンズアルデヒドおよび３，５−ジフルオロフェノールから出発し、Ｄ４に関して記載されたものと同様の手順により製造した。
LC-MS (ESI): m/z 271 [M+H]+; 3.54分(保持時間)
【０３０３】
Ｄ２２６
（４−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−３，５−ジフルオロフェニル）メタノール
【化２３５】
2014521611.tif 000238
標題化合物は、４−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−３，５−ジフルオロベンズアルデヒドから出発し、Ｄ５に関して記載されたものと同様の手順により製造した。
LC-MS (ESI): m/z 255 [M+H]+; 3.20分(保持時間)
【０３０４】
Ｄ２２７
２−（（６−クロロピリジン−３−イル）オキシ）−５−ホルミルベンゾニトリル
【化２３６】
2014521611.tif 000239
標題化合物は、２−フルオロ−５−ホルミルベンゾニトリルおよび６−クロロピリジン−３−オールから出発し、Ｄ４に関して記載されたものと同様の手順により製造した。
LC-MS (ESI): m/z 259 [M+H]+; 2.57分(保持時間)
【０３０５】
Ｄ２２８
２−（（６−クロロピリジン−３−イル）オキシ）−５−（ヒドロキシメチル）ベンゾニトリル
【化２３７】
2014521611.tif 000240
メタノール（５ｍｌ）中、２−（（６−クロロピリジン−３−イル）オキシ）−５−ホルミルベンゾニトリル（３４０ｍｇ、１．３１４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ４（７４．６ｍｇ、１．９７２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で３０分間撹拌した後、水により急冷し、ＥＡで２回抽出した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空蒸発させ、粗生成物２−（（６−クロロピリジン−３−イル）オキシ）−５−（ヒドロキシメチル）ベンゾニトリル（２４０ｍｇ、０．９２１ｍｍｏｌ、収率７０．０％）を褐色油状物として得た。
LC-MS (ESI): m/z 261 [M+H]+; 2.47分(保持時間)
【０３０６】
Ｄ２２９
３，５−ジフルオロ−４−（３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ベンズアルデヒド
【化２３８】
2014521611.tif 000241
標題化合物は、３，４，５−トリフルオロベンズアルデヒドおよび３−（トリフルオロメチル）フェノールから出発し、Ｄ４に関して記載されたものと同様の手順により製造した。
(LC-MS (ESI): m/z 303 [M+H]+; 3.69分(保持時間)
【０３０７】
Ｄ２３０
（３，５−ジフルオロ−４−（３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）メタノール
【化２３９】
2014521611.tif 000242
標題化合物は、３，５−ジフルオロ−４−（３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ベンズアルデヒドから出発し、Ｄ５に関して記載されたものと同様の手順により製造した。
LC-MS (ESI): m/z 287 [M+H]+; 3.36分(保持時間)
【０３０８】
Ｄ２３１
４−（（６−クロロピリジン−３−イル）オキシ）−３−フルオロベンズアルデヒド
【化２４０】
2014521611.tif 000243
標題化合物は、３，４−ジフルオロベンズアルデヒドおよび６−クロロピリジン−３−オールから出発し、Ｄ４に関して記載されたものと同様の手順により製造した。
LC-MS (ESI): m/z 252 [M+H]+; 3.01分(保持時間)
【０３０９】
Ｄ２３２
（４−（（６−クロロピリジン−３−イル）オキシ）−３−フルオロフェニル）メタノール
【化２４１】
2014521611.tif 000244
標題化合物は、４−（（６−クロロピリジン−３−イル）オキシ）−３−フルオロベンズアルデヒドから出発し、Ｄ５に関して記載されたものと同様の手順により製造した。
LC-MS (ESI): m/z 254 [M+H]+; 2.65分(保持時間)
【０３１０】
Ｄ２３３
３−（２，６−ジフルオロ−４−ホルミルフェノキシ）ベンゾニトリル
【化２４２】
2014521611.tif 000245
標題化合物は、３，４，５−トリフルオロベンズアルデヒドおよび３−ヒドロキシベンゾニトリルから出発し、Ｄ４に関して記載されたものと同様の手順により製造した。
LC-MS (ESI): m/z 260 [M+H]+; 3.17分(保持時間)
【０３１１】
Ｄ２３４
３−（２，６−ジフルオロ−４−（ヒドロキシメチル）フェノキシ）ベンゾニトリル
【化２４３】
2014521611.tif 000246
標題化合物は、３−（２，６−ジフルオロ−４−ホルミルフェノキシ）ベンゾニトリルから出発し、Ｄ５に関して記載されたものと同様の手順により製造した。
LC-MS (ESI): m/z 244 [M+H]+; 2.85分(保持時間)
【０３１２】
Ｄ２３６
４−（（６−クロロピリジン−３−イル）オキシ）−３−フルオロベンズアルデヒド
【化２４４】
2014521611.tif 000247
標題化合物は、３，４−ジフルオロベンズアルデヒドおよび６−クロロピリジン−３−オールから出発し、Ｄ４に関して記載されたものと同様の手順により製造した。
LC-MS (ESI): m/z 252 [M+H]+; 3.01分(保持時間)
【０３１３】
Ｄ２３７
（４−（（６−クロロピリジン−３−イル）オキシ）−３−フルオロフェニル）メタノール
【化２４５】
2014521611.tif 000248
標題化合物は、４−（（６−クロロピリジン−３−イル）オキシ）−３−フルオロベンズアルデヒドから出発し、Ｄ５に関して記載されたものと同様の手順により製造した。
LC-MS (ESI): m/z 254 [M+H]+; 2.65分(保持時間)
【０３１４】
Ｄ２３８
２−（（２−クロロピリジン−４−イル）オキシ）−５−ホルミルベンゾニトリル
【化２４６】
2014521611.tif 000249
標題化合物は、２−フルオロ−５−ホルミルベンゾニトリルおよび２−クロロピリジン−４−オールから出発し、Ｄ４に関して記載されたものと同様の手順により製造した。
LC-MS (ESI): m/z 259 [M+H]+; 2.68分(保持時間)
【０３１５】
Ｄ２３９
２−（（２−クロロピリジン−４−イル）オキシ）−５−（ヒドロキシメチル）ベンゾニトリル
【化２４７】
2014521611.tif 000250
標題化合物は、２−（（２−クロロピリジン−４−イル）オキシ）−５−ホルミルベンゾニトリルから出発し、Ｄ５に関して記載されたものと同様の手順により製造した。
LC-MS (ESI): m/z 261 [M+H]+; 2.37分(保持時間)
【０３１６】
Ｄ２４０
５−（２−シアノ−４−ホルミルフェノキシ）ピコリノニトリル
【化２４８】
2014521611.tif 000251
標題化合物は、２−（（６−クロロピリジン−３−イル）オキシ）−５−ホルミルベンゾニトリルから出発し、Ｄ４に関して記載されたものと同様の手順により製造した。
LC-MS (ESI): m/z 250 [M+H]+; 2.50分(保持時間)
【０３１７】
Ｄ２４１
５−（２−シアノ−４−（ヒドロキシメチル）フェノキシ）ピコリノニトリル
【化２４９】
2014521611.tif 000252
標題化合物は、５−（２−シアノ−４−ホルミルフェノキシ）ピコリノニトリルから出発し、Ｄ５に関して記載されたものと同様の手順により製造した。
LC-MS (ESI): m/z 252 [M + H]+; 2.24分(保持時間)
【０３１８】
Ｄ２４２
２−（（６−クロロピリジン−３−イル）オキシ）−５−ホルミルベンゾニトリル
【化２５０】
2014521611.tif 000253
標題化合物は、２−フルオロ−５−ホルミルベンゾニトリルおよび６−クロロピリジン−３−オールから出発し、Ｄ４に関して記載されたものと同様の手順により製造した。
LC-MS (ESI): m/z 259 [M+H]+; 2.77分(保持時間)
【０３１９】
Ｄ２４３
２−（（６−クロロピリジン−３−イル）オキシ）−５−（ヒドロキシメチル）ベンゾニトリル
【化２５１】
2014521611.tif 000254
標題化合物は、２−（（６−クロロピリジン−３−イル）オキシ）−５−ホルミルベンゾニトリルから出発し、Ｄ５に関して記載されたものと同様の手順により製造した。
LC-MS (ESI): m/z 261 [M + H]+; 2.47分(保持時間)
【０３２０】
Ｄ２４４
２−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−５−ホルミルベンゾニトリル
【化２５２】
2014521611.tif 000255
標題化合物は、２−フルオロ−５−ホルミルベンゾニトリルおよび３，５−ジフルオロフェノールから出発し、Ｄ４に関して記載されたものと同様の手順により製造した。
LC-MS (ESI): m/z 260 [M + H]+; 3.17分(保持時間)
【０３２１】
Ｄ２４５
２−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−５−（ヒドロキシメチル）ベンゾニトリル
【化２５３】
2014521611.tif 000256
標題化合物は、２−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−５−ホルミルベンゾニトリルから出発し、Ｄ５に関して記載されたものと同様の手順により製造した。
LC-MS (ESI): m/z 262 [M + H]+; 2.89分(保持時間)
【０３２２】
Ｄ２４６
２−（（２−クロロピリジン−４−イル）オキシ）−５−ホルミルベンゾニトリル
【化２５４】
2014521611.tif 000257
標題化合物は、２−フルオロ−５−ホルミルベンゾニトリルおよび２−クロロピリジン−４−オールから出発し、Ｄ４に関して記載されたものと同様の手順により製造した。
LC-MS (ESI): m/z 259 [M+H]+; 2.68分(保持時間)
Ｄ２４７
４−（２−シアノ−４−ホルミルフェノキシ）ピコリノニトリル
【化２５５】
2014521611.tif 000258
Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）（４ｍＬ）中、２−（（２−クロロピリジン−４−イル）オキシ）−５−ホルミルベンゾニトリル（４００ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）およびジシアノ亜鉛（１８２ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）の溶液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１７９ｍｇ、０．１５５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物をマイクロ波バイアル中に封入し、初期標準を用い、１時間１００℃に、マイクロ波を照射し、濾過した。逆相クロマトグラフィー（アセトニトリル／水、５％〜９５％、０．２５％ＮＨ４ＯＨ）を用いたＢｉｏｔａｇｅシステムにより直接精製を行い、標題生成物（１５０ｍｇ）を白色固体として得た。
LC-MS (ESI): m/z 250 [M+H]+; 2.45分(保持時間)
【０３２３】
Ｄ２４８
４−（２−シアノ−４−（ヒドロキシメチル）フェノキシ）ピコリノニトリル
【化２５６】
2014521611.tif 000259
標題化合物は、４−（２−シアノ−４−ホルミルフェノキシ）ピコリノニトリルから出発し、Ｄ５に関して記載されたものと同様の手順により製造した。
LC-MS (ESI): m/z 252 [M+H]+; 2.18分(保持時間)
【０３２４】
Ｅ１：  ５−（（（１−メチル−５−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）オキシ）メチル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ベンゾニトリル
【化２５７】
2014521611.tif 000260
ＤＭＦ（１．８ｍＬ）中、７−クロロ−１−メチル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン（４４ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）および５−（ヒドロキシメチル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ベンゾニトリル（７１ｍｇ、０．２４２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（２８．８ｍｇ、６０％、０．７２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で３０分間撹拌した。ＨＣｌ水溶液を加えてｐＨを約７に調整した。Ｍａｓｓ  Ｄｉｒｅｃｔｅｄ  ＡｕｔｏＰｒｅｐ（ＭＤＡＰ）により精製し、標題化合物を白色固体として得た（６０ｍｇ、収率５６％）。
LC-MS (ESI): m/z 443 [M + H]+; 2.68分(保持時間)
【０３２５】
Ｅ２：  ７−（（３，５−ジフルオロ−４−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）ベンジル）オキシ）−１−メチル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン
【化２５８】
2014521611.tif 000261
標題化合物は、７−クロロ−１−メチル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オンおよび（３，５−ジフルオロ−４−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）フェニル）メタノールから出発し、Ｅ１に関して記載されたものと同様の手順により製造した。
LC-MS (ESI): m/z 455 [M + H]+; 2.61分(保持時間)
【０３２６】
Ｅ３：  ７−（（３−フルオロ−４−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）ベンジル）オキシ）−１−メチル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン
【化２５９】
2014521611.tif 000262
標題化合物は、７−クロロ−１−メチル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オンおよび（３−フルオロ−４−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）フェニル）メタノールから出発し、Ｅ１に関して記載されたものと同様の手順により製造した。
LC-MS (ESI): m/z 437 [M + H]+ ; 2.52分(保持時間)
【０３２７】
Ｅ４：  ７−（（４−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−３−フルオロベンジル）オキシ）−１−メチル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン
【化２６０】
2014521611.tif 000263
標題化合物は、７−クロロ−１−メチル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オンおよび（４−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−３−フルオロフェニル）メタノールから出発し、Ｅ１に関して記載されたものと同様の手順により製造した。
LC-MS (ESI): m/z 404 [M + H]+ ; 2.63分(保持時間)
【０３２８】
Ｅ５：  ７−（（４−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ベンジル）オキシ）−１−メチル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン
【化２６１】
2014521611.tif 000264
標題化合物は、７−クロロ−１−メチル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オンおよび（４−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）メタノールから出発し、Ｅ１に関して記載されたものと同様の手順により製造した。
LC-MS (ESI): m/z 452 [M + H]+ ; 2.96分(保持時間)
【０３２９】
Ｅ６：  ７−（（２，３−ジフルオロベンジル）オキシ）−１−メチル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン
【化２６２】
2014521611.tif 000265
標題化合物は、７−クロロ−１−メチル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オンおよび（２，３−ジフルオロフェニル）メタノールから出発し、Ｅ１に関して記載されたものと同様の手順により製造した。
LC-MS (ESI): m/z 294 [M + H]+ ; 1.83分(保持時間)
【０３３０】
Ｅ７
７−（（３，４−ジフルオロベンジル）オキシ）−１−メチル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン
【化２６３】
2014521611.tif 000266
ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中、（３，４ジフルオロフェニル）メタノール（３７．０ｍｇ、０．２５７ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウム（２８．０ｍｇ、０．７０１ｍｍｏｌ）および７−クロロ−１−メチル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン、トリフルオロ酢酸塩（７０ｍｇ、０．２３４ｍｍｏｌ）を用い、Ｅ１に関して記載されたものと同様の方法で製造した。
LC-MS (ESI): m/z 294 [M + H]+ ; 1.86分(保持時間)
【０３３１】
Ｅ８
７−（（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ）−１−メチル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン
【化２６４】
2014521611.tif 000267
ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中、（２，４−ジフルオロフェニル）メタノール（３７．０ｍｇ、０．２５７ｍｍｏｌ、水素化ナトリウム（２８．０ｍｇ、０．７０１ｍｍｏｌ）および７−クロロ−１−メチル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン、トリフルオロ酢酸塩（７０ｍｇ、０．２３４ｍｍｏｌ）を用い、Ｅ１に関して記載されたものと同様の方法で製造した。
LC-MS (ESI): m/z 294 [M + H]+ ; 1.81分(保持時間)
【０３３２】
Ｅ９
７−（（４−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−３−フルオロベンジル）アミノ）−１−メチル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン
【化２６５】
2014521611.tif 000268
Ｎ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）（０．５ｍｌ）中、７−クロロ−１−メチル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン、トリフルオロ酢酸塩（２０ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）、（４−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−３−フルオロフェニル）メタンアミン、トリフルオロ酢酸塩（２７．０ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０４７ｍｌ、０．２６７ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波バイアル中に密封し、初期標準を用い、１時間２００℃に、マイクロ波を照射した。次に、Ｂｉｏｔａｇｅ逆相クロマトグラフィー（０．２５％ＮＨ４ＯＨを含むアセトニトリル／水：５％〜９５％）を用いた直接精製に行い、標題生成物（７．３ｍｇ）を白色固体として得た。
LC-MS (ESI): m/z 403 [M + H]+ ; 2.72分(保持時間)
【０３３３】
Ｅ１０
７−（（４−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ベンジル）アミノ）−１−メチル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン
【化２６６】
2014521611.tif 000269
Ｎ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）（０．５ｍＬ）中、（４−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）メタンアミン、トリフルオロ酢酸塩（４１．６ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）、７−クロロ−１−メチル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン、トリフルオロ酢酸塩（３０ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０７０ｍＬ、０．４００ｍｍｏｌ）を用い、Ｅ１に関して記載されたものと同様の方法で製造した。
LC-MS (ESI): m/z 451 [M + H]+ ; 2.95分(保持時間)
【０３３４】
Ｅ１１
７−（（４−フルオロベンジル）オキシ）−１−メチル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン
【化２６７】
2014521611.tif 000270
ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中、フルオロフェニルメタノール（３２．４ｍｇ、０．２５７ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウム（２８．０ｍｇ、０．７０１ｍｍｏｌ）および７−クロロ−１−メチル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン、トリフルオロ酢酸塩（７０ｍｇ、０．２３４ｍｍｏｌ）を用い、Ｅ１に関して記載されたものと同様の方法で製造した。
LC-MS (ESI): m/z 276 [M + H]+ ; 1.80分(保持時間)
【０３３５】
Ｅ１２
７−（（３，５−ジフルオロ−４−（４−フルオロフェノキシ）ベンジル）オキシ）−１−メチル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン
【化２６８】
2014521611.tif 000271
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の（３，５−ジフルオロ−４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）メタノール（５９．４ｍｇ、０．２３４ｍｍｏｌ）、ならびに水素化ナトリウム（２８．０ｍｇ、１．１６８ｍｍｏｌ）および７−クロロ−１−メチル−２，３−ジヒドロイミダゾ−［１，２−ｃ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン、トリフルオロ酢酸塩（７０ｍｇ、０．２３４ｍｍｏｌ）を用い、Ｅ１に関して記載されたものと同様の方法で製造した。
LC-MS (ESI): m/z 404 [M + H]+ ; 2.57分(保持時間)
【０３３６】
Ｅ１３
７−（４−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェネトキシ）−１−メチル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン
【化２６９】
2014521611.tif 000272
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の２−（４−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）エタノール（７４．０ｍｇ、０．２３４ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウム、鉱油中６０％分散物（２８．０ｍｇ、１．１６８ｍｍｏｌ）および７−クロロ−１−メチル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン、トリフルオロ酢酸塩（７０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を用い、Ｅ１に関して記載されたものと同様の方法で製造した。
LC-MS (ESI): m/z 466 [M + H]+ ; 3.12分(保持時間)
【０３３７】
Ｅ１４
７−（４−（３，４−ジフルオロフェノキシ）フェネトキシ）−１−メチル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン
【化２７０】
2014521611.tif 000273
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の２−（４−（３，４−ジフルオロフェノキシ）フェニル）エタノール（５８．５ｍｇ、０．２３４ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウム、鉱油中６０％分散物（２８．０ｍｇ、１．１６８ｍｍｏｌ）および７−クロロ−１−メチル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン、トリフルオロ酢酸塩（７０ｍｇ、０．２３４ｍｍｏｌ）を用い、Ｅ１に関して記載されたものと同様の方法で製造した。
LC-MS (ESI): m/z 400 [M + H]+ ; 2.66分(保持時間)
【０３３８】
Ｅ１５
７−（（４−（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−３−フルオロベンジル）オキシ）−１−メチル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン
【化２７１】
2014521611.tif 000274
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の（４−（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−３−フルオロフェニル）メタノール（６３．２ｍｇ、０．２３４ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウム（２８．０ｍｇ、１．１６８ｍｍｏｌ）および７−クロロ−１−メチル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン、トリフルオロ酢酸塩（７０ｍｇ、０．２３４ｍｍｏｌ）を用い、Ｅ１に関して記載されたものと同様の方法で製造した。
LC-MS (ESI): m/z 420 [M + H]+ ; 2.69分(保持時間)
【０３３９】
Ｅ１６
７−（（３−（３−クロロフェノキシ）−４−フルオロベンジル）オキシ）−１−メチル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン
【化２７２】
2014521611.tif 000275
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の（４−（３−クロロフェノキシ）−３−フルオロフェニル）メタノール（５９．０ｍｇ、０．２３４ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウム（２８．０ｍｇ、１．１６８ｍｍｏｌ）および７−クロロ−１−メチル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン、トリフルオロ酢酸塩（７０ｍｇ、０．２３４ｍｍｏｌ）を用い、Ｅ１に関して記載されたものと同様の方法で製造した。
LC-MS (ESI): m/z 402 [M + H]+ ; 2.52分(保持時間)
【０３４０】
Ｅ１７
１−メチル−７−（（３，４，５−トリフルオロベンジル）オキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン
【化２７３】
2014521611.tif 000276
ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中、（３，４，５−トリフルオロフェニル）メタノール（２７．１ｍｇ、０．１６７ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウム（２０ｍｇ、０．５００ｍｍｏｌ）および７−クロロ−１−メチル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン、トリフルオロ酢酸塩（５０ｍｇ、０．１６７ｍｍｏｌ）を用い、Ｅ１に関して記載されたものと同様の方法で製造した。
LC-MS (ESI): m/z 312 [M + H]+ ; 2.07分(保持時間)
【０３４１】
Ｅ１８
２−（３−フルオロフェノキシ）−５−（（（１−メチル−５−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）オキシ）メチル）ベンゾニトリル
【化２７４】
2014521611.tif 000277
ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中、２−（３−フルオロフェノキシ）−５−（ヒドロキシメチル）ベンゾニトリル（８０ｍｇ、０．３２９ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウム（３０ｍｇ、０．７５０ｍｍｏｌ）および７−クロロ−１−メチル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン、トリフルオロ酢酸塩（７０ｍｇ、０．２３４ｍｍｏｌ）を用い、Ｅ１に関して記載されたものと同様の方法で製造した。
LC-MS (ESI): m/z 393 [M + H]+ ; 2.43分(保持時間)
【０３４２】
Ｅ１９
７−（（３，５−ジフルオロベンジル）オキシ）−１−メチル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン
【化２７５】
2014521611.tif 000278
ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中、（３，５−ジフルオロフェニル）メタノール（２６．５ｍｇ、０．１８４ｍｍｏｌ、水素化ナトリウム（２０．０２ｍｇ、０．５０１ｍｍｏｌ）および７−クロロ−１−メチル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン、トリフルオロ酢酸塩（５０ｍｇ、０．１６７ｍｍｏｌ）を用い、Ｅ１に関して記載されたものと同様の方法で製造した。
LC-MS (ESI): m/z 294 [M + H]+ ; 1.90分(保持時間)
【０３４３】
Ｅ２０
７−（（３−フルオロ−４−（３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ベンジル）オキシ）−１−メチル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン
【化２７６】
2014521611.tif 000279
ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中の（３−フルオロ−４−（３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）メタノール（９０ｍｇ、０．３１４ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウム（３０ｍｇ、０．７５０ｍｍｏｌ）および７−クロロ−１−メチル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン、トリフルオロ酢酸塩（７０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を用い、Ｅ１に関して記載されたものと同様の方法で製造した。
LC-MS (ESI): m/z 436 [M + H]+ ; 2.81分(保持時間)
【０３４４】
Ｅ２１
７−（（３−フルオロ−４−（４−フルオロフェノキシ）ベンジル）オキシ）−１−メチル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン
【化２７７】
2014521611.tif 000280
ＤＭＦ（４ｍＬ）中の（３−フルオロ−４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）メタノール（５５．２ｍｇ、０．２３４ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウム、鉱油中６０％分散物（４６．７ｍｇ、１．１６８ｍｍｏｌ）および７−クロロ−１−メチル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン、トリフルオロ酢酸塩（７０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を用い、Ｅ１に関して記載されたものと同様の方法で製造した。
LC-MS (ESI): m/z 386 [M + H]+ ; 2.57分(保持時間)
【０３４５】
Ｅ２２
２−（４−フルオロフェノキシ）−５−（（（１−メチル−５−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）オキシ）メチル）ベンゾニトリル
【化２７８】
2014521611.tif 000281
ＤＭＦ（４ｍＬ）中の２−（４−フルオロフェノキシ）−５−（ヒドロキシメチル）ベンゾニトリル（５６．８ｍｇ、０．２３４ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウム（４６．７ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）および７−クロロ−１−メチル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン、トリフルオロ酢酸塩（７０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を用い、Ｅ１に関して記載されたものと同様の方法で製造した。
LC-MS (ESI): m/z 393 [M + H]+ ; 2.45分(保持時間)
【０３４６】
Ｅ２３
７−（４−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−３−フルオロフェネトキシ）−１−メチル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン、トリフルオロ酢酸塩
【化２７９】
2014521611.tif 000282
ＤＭＦ（４ｍＬ）中の２−（４−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−３−フルオロフェニル）エタノール（６２．７ｍｇ、０．２３４ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウム、鉱油中６０％分散物（４６．７ｍｇ、１．１６８ｍｍｏｌ）および７−クロロ−１−メチル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン、トリフルオロ酢酸塩（７０ｍｇ、０．２３４ｍｍｏｌ）を用い、Ｅ１に関して記載されたものと同様の方法で製造した。
LC-MS (ESI): m/z 418 [M + H]+ ; 2.70分(保持時間)
【０３４７】
Ｅ２４
５−（（（１−メチル−５−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）オキシ）メチル）−２−（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ベンゾニトリル、トリフルオロ酢酸塩
【化２８０】
2014521611.tif 000283
ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中、５−（ヒドロキシメチル）−２−（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ベンゾニトリル（９０ｍｇ、０．３０７ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウム（３０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）および７−クロロ−１−メチル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン、トリフルオロ酢酸塩（７０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を用い、Ｅ１に関して記載されたものと同様の方法で製造した。
LC-MS (ESI): m/z 443 [M + H]+ ; 2.72分(保持時間)
【０３４８】
Ｅ２５
７−（（４−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）ベンジル）オキシ）−１−メチル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン
【化２８１】
2014521611.tif 000284
ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中、（４−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）フェニル）メタノール（４６．４ｍｇ、０．１８４ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウム（２０．０２ｍｇ、０．５０１ｍｍｏｌ）および７−クロロ−１−メチル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン、トリフルオロ酢酸塩（５０ｍｇ、０．１６７ｍｍｏｌ）を用い、Ｅ１に関して記載されたものと同様の方法で製造した。
LC-MS (ESI): m/z 402 [M + H]+ ; 2.74分(保持時間)
【０３４９】
Ｅ２６
７−（（３−フルオロ−４−（３−フルオロフェノキシ）ベンジル）オキシ）−１−メチル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン
【化２８２】
2014521611.tif 000285
ＤＭＦ（１ｍＬ）中、（３−フルオロ−４−（３−フルオロフェノキシ）フェニル）メタノール（４５ｍｇ、０．１９１ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウム（２０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）および７−クロロ−１−メチル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン、トリフルオロ酢酸塩（５０ｍｇ、０．１６７ｍｍｏｌ）を用い、Ｅ１に関して記載されたものと同様の方法で製造した。
LC-MS (ESI): m/z 386 [M + H]+ ; 2.55分(保持時間)
Ｅ２７
７−（３−フルオロ−４−（３−フルオロフェノキシ）フェネトキシ）−１−メチル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン
【化２８３】
2014521611.tif 000286
ＤＭＦ（１ｍＬ）中、２−（３−フルオロ−４−（３−フルオロフェノキシ）フェニル）エタノール（４５ｍｇ、０．１８０ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウム（２０ｍｇ、０．５００ｍｍｏｌ）および７−クロロ−１−メチル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン、トリフルオロ酢酸塩（５０ｍｇ、０．１６７ｍｍｏｌ）を用い、Ｅ１に関して記載されたものと同様の方法で製造した。
LC-MS (ESI): m/z 400 [M + H]+ ; 2.68分(保持時間)
【０３５０】
Ｅ２８
１−メチル−７−（（４−フェノキシベンジル）オキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン
【化２８４】
2014521611.tif 000287
ＤＭＦ（４ｍＬ）中の（４−フェノキシフェニル）メタノール（３３．４ｍｇ、０．１６７ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウム（３３．４ｍｇ、０．８３４ｍｍｏｌ）および７−クロロ−１−メチル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン、トリフルオロ酢酸塩（５０ｍｇ、０．１６７ｍｍｏｌ）を用い、Ｅ１に関して記載されたものと同様の方法で製造した。
LC-MS (ESI): m/z 350 [M + H]+ ; 2.45分(保持時間)
Ｅ２９
７−（（４−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ベンジル）オキシ）−１−メチル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン
【化２８５】
2014521611.tif 000288
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の（４−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）メタノール（６６．９ｍｇ、０．２３４ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウム（２８．０ｍｇ、１．１６８ｍｍｏｌ）および７−クロロ−１−メチル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン、トリフルオロ酢酸塩（７０ｍｇ、０．２３４ｍｍｏｌ）を用い、Ｅ１に関して記載されたものと同様の方法で製造した。
LC-MS (ESI): m/z 436 [M + H]+ ; 2.87分(保持時間)
【０３５１】
Ｅ３０
７−（（４−（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）ベンジル）オキシ）−１−メチル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン
【化２８６】
2014521611.tif 000289
ＤＭＦ（１ｍＬ）中、（４−（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）フェニル）メタノール（４６．４ｍｇ、０．１８４ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウム（２０ｍｇ、０．５００ｍｍｏｌ）および７−クロロ−１−メチル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン、トリフルオロ酢酸塩（５０ｍｇ、０．１６７ｍｍｏｌ）を用い、Ｅ１に関して記載されたものと同様の方法で製造した。
LC-MS (ESI): m/z 402 [M + H]+ ; 2.70分(保持時間)
【０３５２】
Ｅ３１
５−（（（１−メチル−５−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）オキシ）メチル）−２−（（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル
【化２８７】
2014521611.tif 000290
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（０．５ｍＬ）中、５−（ヒドロキシメチル）−２−（（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル（２０ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）、カリウムｔｅｒｔブトキシド（３０．０ｍｇ、０．２６７ｍｍｏｌ）および７−クロロ−１−メチル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン、トリフルオロ酢酸塩（２０ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）を用い、Ｅ１に関して記載されたものと同様の方法で製造した。
LC-MS (ESI): m/z 445 [M + H]+ ; 2.43分(保持時間)
【０３５３】
Ｅ３２
７−（（３−フルオロ−４−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）ベンジル）オキシ）−１−メチル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン
【化２８８】
2014521611.tif 000291
ＤＭＦ（１ｍＬ）中、７−クロロ−１−メチル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン、トリフルオロ酢酸塩（４０ｍｇ、０．１３３ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウム（２６ｍｇ、０．６５０ｍｍｏｌ）および（３−フルオロ−４−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）メタノール（６４ｍｇ、０．２２３ｍｍｏｌ）を用い、Ｅ１に関して記載されたものと同様の方法で製造した。LC-MS (ESI): m/z 437 [M + H]+ ; 2.58分(保持時間)
【０３５４】
Ｅ３３
３−（（（１−メチル−５−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）オキシ）メチル）ベンゾニトリル
【化２８９】
2014521611.tif 000292
ＤＭＦ（１ｍＬ）中、３−（ヒドロキシメチル）ベンゾニトリル（１３．３３ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウム（１２．０１ｍｇ、０．３００ｍｍｏｌ）および７−クロロ−１−メチル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン、トリフルオロ酢酸塩（３０ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）を用い、Ｅ１に関して記載されたものと同様の方法で製造した。
LC-MS (ESI): m/z 283 [M + H]+ ; 1.61分(保持時間)
【０３５５】
Ｅ３４
２−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−５−（（（１−メチル−５−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）オキシ）メチル）ベンゾニトリル
【化２９０】
2014521611.tif 000293
ＤＭＦ（１ｍＬ）中、２−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−５−（ヒドロキシメチル）ベンゾニトリル（３４．９ｍｇ、０．１３３ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウム（１６．０２ｍｇ、０．４００ｍｍｏｌ）および７−クロロ−１−メチル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン、トリフルオロ酢酸塩（４０ｍｇ、０．１３３ｍｍｏｌ）を用い、Ｅ１に関して記載されたものと同様の方法で製造した。
LC-MS (ESI): m/z 411 [M + H]+ ; 2.58分(保持時間)
【０３５６】
Ｅ３５
５−（（（１−メチル−５−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）オキシ）メチル）−２−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）ベンゾニトリル、トリフルオロ酢酸塩
【化２９１】
2014521611.tif 000294
ＤＭＦ（１ｍＬ）中、５−（ヒドロキシメチル）−２−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）ベンゾニトリル（５０ｍｇ、０．１７０ｍｍｏｌ）、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（４５ｍｇ、０．４０１ｍｍｏｌ）および７−クロロ−１−メチル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン、トリフルオロ酢酸塩（５０ｍｇ、０．１６７ｍｍｏｌ）を用い、Ｅ１に関して記載されたものと同様の方法で製造した。
LC-MS (ESI): m/z 444 [M + H]+ ; 2.52分(保持時間)
【０３５７】
Ｅ３６
７−（（３−フルオロベンジル）オキシ）−１−メチル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン
【化２９２】
2014521611.tif 000295
ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中、７−クロロ−１−メチル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン、トリフルオロ酢酸塩（５０ｍｇ、０．１６７ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウム（２２ｍｇ、０．５５０ｍｍｏｌ）および（３−フルオロフェニル）メタノール（０．０１６ｍｌ、０．１７ｍｍｏｌ）を用い、Ｅ１に関して記載されたものと同様の方法で製造した。
LC-MS (ESI): m/z 276 [M + H]+ ; 1.77分(保持時間)
【０３５８】
Ｅ３７
２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−５−（（（１−メチル−５−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）オキシ）メチル）ベンゾニトリル、トリフルオロ酢酸塩
【化２９３】
2014521611.tif 000296
ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中、７−クロロ−１−メチル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン、トリフルオロ酢酸塩（５０ｍｇ、０．１６７ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウム（１３．３５ｍｇ、０．３３４ｍｍｏｌ）および２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−５−（ヒドロキシメチル）ベンゾニトリル（４６．３ｍｇ、０．１６７ｍｍｏｌ）を用い、Ｅ１に関して記載されたものと同様の方法で製造した。
LC-MS (ESI): m/z 427 [M + H]+ ; 2.67分(保持時間)
【０３５９】
Ｅ３８
５−（（（１−メチル−５−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）オキシ）メチル）−２−（３，４，５−トリフルオロフェノキシ）ベンゾニトリル、トリフルオロ酢酸塩
【化２９４】
2014521611.tif 000297
ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中、７−クロロ−１−メチル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン、トリフルオロ酢酸塩（５０ｍｇ、０．１６７ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウム（２２ｍｇ、０．５５０ｍｍｏｌ）および５−（ヒドロキシメチル）−２−（３，４，５−トリフルオロフェノキシ）ベンゾニトリル（７５ｍｇ、０．２６９ｍｍｏｌ）を用い、Ｅ１に関して記載されたものと同様の方法で製造した。
LC-MS (ESI): m/z 429 [M + H]+ ; 2.63分(保持時間)
【０３６０】
Ｅ３９
２−（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−５−（（（１−メチル−５−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）オキシ）メチル）ベンゾニトリル、トリフルオロ酢酸塩
【化２９５】
2014521611.tif 000298
ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中、７−クロロ−１−メチル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン、トリフルオロ酢酸塩（５０ｍｇ、０．１６７ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウム（２２ｍｇ、０．５５０ｍｍｏｌ）および２−（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−５−（ヒドロキシメチル）ベンゾニトリル（７５ｍｇ、０．２７０ｍｍｏｌ）を用い、Ｅ１に関して記載されたものと同様の方法で製造した。
LC-MS (ESI): m/z 427 [M + H]+ ; 2.63分(保持時間)
【０３６１】
Ｅ４０
７−（（３，４−ジクロロベンジル）オキシ）−１−メチル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン、トリフルオロ酢酸塩
【化２９６】
2014521611.tif 000299
水素化ナトリウム（３２．３ｍｇ、０．８０８ｍｍｏｌ）中の（３，４−ジクロロフェニル）メタノール（４７．７ｍｇ、０．２６９ｍｍｏｌ）、および７−クロロ−１−メチル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン（５０ｍｇ、０．２６９ｍｍｏｌ）を用い、Ｅ１に関して記載されたものと同様の方法で製造した。
LC-MS (ESI): m/z 326 [M + H]+ ; 2.19分(保持時間)
【０３６２】
Ｅ４１
７−（（４−（３，４−ジクロロフェノキシ）−３−フルオロベンジル）オキシ）−１−メチル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン
【化２９７】
2014521611.tif 000300
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（８ｍＬ）中の（４−（３，４−ジクロロフェノキシ）−３−フルオロフェニル）メタノール（０．１０１ｇ、０．３５０ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（１ｍＬ）中、水素化ナトリウム（０．０２１ｇ、０．５２５ｍｍｏｌ）および７−クロロ−１−メチル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン（０．０６５ｇ、０．３５０ｍｍｏｌ）を用い、Ｅ１に関して記載されたものと同様の方法で製造した。
LC-MS (ESI): m/z 436 [M +H]+ ; 1.99分(保持時間)
【０３６３】
Ｅ４２
７−（（３−フルオロ−４−（３，４，５−トリフルオロフェノキシ）ベンジル）オキシ）−１−メチル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン
【化２９８】
2014521611.tif 000301
ＴＨＦ（６ｍＬ）中の（３−フルオロ−４−（３，４，５−トリフルオロフェノキシ）フェニル）メタノール、ＤＭＦ（１ｍＬ）中、水素化ナトリウム（０．０１３ｇ、０．３２３ｍｍｏｌ）および７−クロロ−１−メチル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン（０．０４０ｇ、０．２１６ｍｍｏｌ）を用い、Ｅ１に関して記載されたものと同様の方法で製造した。
LC-MS (ESI): m/z 422 [M +H]+ ; 1.90分(保持時間)
【０３６４】
Ｅ４３
７−（（４−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−３−フルオロベンジル）オキシ）−１−メチル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン、トリフルオロ酢酸塩
【化２９９】
2014521611.tif 000302
ＤＭＦ（２ｍＬ）中、７−クロロ−１−メチル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン、トリフルオロ酢酸塩（１００ｍｇ、０．３３４ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウム（４０．０ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）および（４−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−３−フルオロフェニル）メタノール（１１０ｍｇ、０．４３３ｍｍｏｌ）を用い、Ｅ１に関して記載されたものと同様の方法で製造した。
LC-MS (ESI): m/z 404 [M + H]+ ; 2.67分(保持時間)
【０３６５】
Ｅ４４
２−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−５−（（（１−メチル−５−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）オキシ）メチル）ベンゾニトリル、トリフルオロ酢酸塩
【化３００】
2014521611.tif 000303
ＤＭＦ（２ｍＬ）中、７−クロロ−１−メチル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン、トリフルオロ酢酸塩（１００ｍｇ、０．３３４ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウム（４０．０ｍｇ、１．００１ｍｍｏｌ）および２−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−５−（ヒドロキシメチル）ベンゾニトリル（１１０ｍｇ、０．３５３ｍｍｏｌ）を用い、Ｅ１に関して記載されたものと同様の方法で製造した。
LC-MS (ESI): m/z 461 [M + H]+ ; 2.65分(保持時間)
【０３６６】
Ｅ４５
７−（（３−フルオロ−４−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ベンジル）オキシ）−１−メチル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン、トリフルオロ酢酸塩
【化３０１】
2014521611.tif 000304
ＤＭＦ（２ｍＬ）中、７−クロロ−１−メチル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン、トリフルオロ酢酸塩（１００ｍｇ、０．３３４ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウム（４０．０ｍｇ、１．００１ｍｍｏｌ）および（３−フルオロ−４−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）メタノール（１１０ｍｇ、０．３６２ｍｍｏｌ）を用い、Ｅ１に関して記載されたものと同様の方法で製造した。
LC-MS (ESI): m/z 454 [M + H]+ ; 2.81分(保持時間)
【０３６７】
Ｅ４６
７−（（３−クロロ−４−（３，４−ジフルオロフェノキシ）ベンジル）オキシ）−１−メチル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン、トリフルオロ酢酸塩
【化３０２】
2014521611.tif 000305
ＤＭＦ（２ｍＬ）中、７−クロロ−１−メチル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン、トリフルオロ酢酸塩（１００ｍｇ、０．３３４ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウム（４０．０ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）および（３−クロロ−４−（３，４−ジフルオロフェノキシ）フェニル）メタノール（１１０ｍｇ、０．４０６ｍｍｏｌ）を用い、Ｅ１に関して記載されたものと同様の方法で製造した。
LC-MS (ESI): m/z 454 [M + H]+ ; 2.81分(保持時間)
【０３６８】
Ｅ４７
７−（（３，４−ジフルオロベンジル）オキシ）−１−イソプロピル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン、トリフルオロ酢酸塩
【化３０３】
2014521611.tif 000306
ＴＨＦ（４ｍＬ）中の水素化ナトリウム（１６．８５ｍｇ、０．７０２ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（２．００ｍＬ）中、（３，４−ジフルオロフェニル）メタノール（１０１ｍｇ、０．７０２ｍｍｏｌ）および７−クロロ−１−イソプロピル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン（１００ｍｇ、０．４６８ｍｍｏｌ）を用い、Ｅ１に関して記載されたものと同様の方法で製造した。
LC-MS (ESI): m/z 322 [M + H]+ ; 1.11分(保持時間)
【０３６９】
Ｅ４８
３−（（（１−イソプロピル−５−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）オキシ）メチル）ベンゾニトリル
【化３０４】
2014521611.tif 000307
ＴＨＦ（４ｍＬ）中の水素化ナトリウム（１７．９７ｍｇ、０．４４９ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（２．００ｍＬ）中、３−（ヒドロキシメチル）ベンゾニトリル（５９．８ｍｇ、０．４４９ｍｍｏｌ）および７−クロロ−１−イソプロピル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン（８０ｍｇ、０．３７４ｍｍｏｌ）を用い、Ｅ１に関して記載されたものと同様の方法で製造した。
LC-MS (ESI): m/z 311 [M + H]+ ;1.04分(保持時間)
【０３７０】
Ｅ４９
５−（（（１−メチル−５−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）オキシ）メチル）−２−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）ベンゾニトリル
【化３０５】
2014521611.tif 000308
ＴＨＦ（８ｍＬ）中、水素化ナトリウム（６．５２ｍｇ、０．２７２ｍｍｏｌ）、５−（ヒドロキシメチル）−２−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）ベンゾニトリル（８０ｍｇ、０．２７２ｍｍｏｌ）、および７−クロロ−１−メチル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン（５０．５ｍｇ、０．２７２ｍｍｏｌ）を用い、Ｅ１に関して記載されたものと同様の方法で製造した。
LC-MS (ESI): m/z 444 [M + H]+ ; 1.60分(保持時間)
【０３７１】
Ｅ５０
７−（（４−クロロ−３−フルオロベンジル）オキシ）−１−メチル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン、トリフルオロ酢酸塩
【化３０６】
2014521611.tif 000309
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の（４−クロロ−３−フルオロフェニル）メタノール（４３．３ｍｇ、０．２６９ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウム（３２．３ｍｇ、０．８０８ｍｍｏｌ）および７−クロロ−１−メチル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン（５０ｍｇ、０．２６９ｍｍｏｌ）を用い、Ｅ１に関して記載されたものと同様の方法で製造した。
LC-MS (ESI): m/z 310 [M +H]+ ; 2.10分(保持時間)
【０３７２】
Ｅ５１
５−（（（１−イソプロピル−５−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）オキシ）メチル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ベンゾニトリル、トリフルオロ酢酸塩
【化３０７】
2014521611.tif 000310
ＴＨＦ（４ｍＬ）中のＮａＨ（１０．７８ｍｇ、０．４４９ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（２．００ｍＬ）中、５−（ヒドロキシメチル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ベンゾニトリル（１３２ｍｇ、０．４４９ｍｍｏｌ）および７−クロロ−１−イソプロピル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン（８０ｍｇ、０．３７４ｍｍｏｌ）を用い、Ｅ１に関して記載されたものと同様の方法で製造した。
LC-MS (ESI): m/z 471 [M + H]+ ; 1.28分(保持時間)
【０３７３】
Ｅ５２
５−（２−シアノ−４−（（（１−メチル−５−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）オキシ）メチル）フェノキシ）−２−フルオロベンゾニトリル
【化３０８】
2014521611.tif 000311
ＴＨＦ（８ｍＬ）中の５−（２−シアノ−４−（ヒドロキシメチル）フェノキシ）−２−フルオロベンゾニトリル（０．０５６ｇ、０．２０７ｍｍｏｌ）、ＫＯｔＢｕ（０．０３２ｇ、０．２８３ｍｍｏｌ）および７−クロロ−１−メチル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピラミジン(pyramidin)−５（１Ｈ）−オン（０．０３５ｇ、０．１８９ｍｍｏｌ）を用い、Ｅ１に関して記載されたものと同様の方法で製造した。
LC-MS (ESI): m/z 418 [M + H]+ ; 1.58分(保持時間)
【０３７４】
Ｅ５３
２−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−５−（（（１−イソプロピル−５−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）オキシ）メチル）ベンゾニトリル
【化３０９】
2014521611.tif 000312
ＴＨＦ（４ｍＬ）中の水素化ナトリウム（１６．８５ｍｇ、０．７０２ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（２．００ｍＬ）中の２−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−５−（ヒドロキシメチル）ベンゾニトリル（１００ｍｇ、０．４６８ｍｍｏｌ）、および７−クロロ−１−イソプロピル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オンを用い、Ｅ１に関して記載されたものと同様の方法で製造した。
LC-MS (ESI): m/z 322 [M + H]+ ; 1.11分(保持時間)
【０３７５】
Ｅ５４
７−（（３−クロロ−４−フルオロベンジル）オキシ）−１−メチル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン、トリフルオロ酢酸塩
【化３１０】
2014521611.tif 000313
ＤＭＦ（４ｍＬ）中の（３−クロロ−４−フルオロフェニル）メタノール（５５．４ｍｇ、０．３４５ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウム（４１．４ｍｇ、１．０３４ｍｍｏｌ）および７−クロロ−１−メチル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン（６４ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を用い、Ｅ１に関して記載されたものと同様の方法で製造した。
LC-MS (ESI): m/z 310 [M + H]+ ; 2.05分(保持時間)
【０３７６】
Ｅ５５
７−（（３−フルオロ−４−（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジル）オキシ）−１−メチル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン
【化３１１】
2014521611.tif 000314
ＮａＨ（１７．４６ｍｇ、０．７２７ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（８ｍＬ）中の（３−フルオロ−４−（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）メタノール（１００ｍｇ、０．４８５ｍｍｏｌ、および７−クロロ−１−メチル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］−ピリミジン−５（１Ｈ）−オン（９０ｍｇ、０．４８５ｍｍｏｌ）を用い、Ｅ１に関して記載されたものと同様の方法で製造した。
LC-MS (ESI): m/z 444 [M + H]+ 1.37分(保持時間)
【０３７７】
Ｅ５６
５−（（（１−メチル−５−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）オキシ）メチル）−２−（（６−メチルピリジン−３−イル）オキシ）ベンゾニトリル、トリフルオロ酢酸塩
【化３１２】
2014521611.tif 000315
ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中、７−クロロ−１−メチル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン、トリフルオロ酢酸塩（８０ｍｇ、０．２６７ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウム（３２．０ｍｇ、０．８０１ｍｍｏｌ）および５−（ヒドロキシメチル）−２−（（６−メチルピリジン−３−イル）オキシ）ベンゾニトリル（６４．１ｍｇ、０．２６７ｍｍｏｌ）を用い、Ｅ１に関して記載されたものと同様の方法で製造した。
LC-MS (ESI): m/z 390 [M +H]+ 1.59分(保持時間)
【０３７８】
Ｅ５７
２−フルオロ−４−（４−（（（１−メチル−５−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）オキシ）メチル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ベンゾニトリル
【化３１３】
2014521611.tif 000316
水素化ナトリウム（１３．４９ｍｇ、０．３３７ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（８ｍＬ）中の（４−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）メタノール（７０ｍｇ、０．２２５ｍｍｏｌ）、および７−クロロ−１−メチル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン（４１．７ｍｇ、０．２２５ｍｍｏｌ）を用い、Ｅ１に関して記載されたものと同様の方法で製造した。
LC-MS (ESI): m/z 461 [M + H]+ ; 1.61分(保持時間)
【０３７９】
Ｅ５８
７−（（４−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−３−（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）−１−メチル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン
【化３１４】
2014521611.tif 000317
水素化ナトリウム（１５．７８ｍｇ、０．３９４ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（８ｍＬ）中の（４−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）メタノール（８０ｍｇ、０．２６３ｍｍｏｌ）、および７−クロロ−１−メチル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン（４８．８ｍｇ、０．２６３ｍｍｏｌ）を用い、Ｅ１に関して記載されたものと同様の方法で製造した。
LC-MS (ESI): m/z 454 [M + H]+ ; 1.73分(保持時間)
【０３８０】
Ｅ５９
７−（（４−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ベンジル）オキシ）−１−イソプロピル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン
【化３１５】
2014521611.tif 000318
（４−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）メタノール（５０ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）、５ｍＬ中のＮａＨ（１１．８９ｍｇ、０．４９６ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（５ｍＬ）中の７−クロロ−１−イソプロピル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン（５２．９ｍｇ、０．２４８ｍｍｏｌ）を用い、Ｅ１に関して記載されたものと同様の方法で製造した。
LC-MS (ESI): m/z 380 [M + H]+ ; 1.82分(保持時間)
【０３８１】
Ｅ６０
３−（（（５−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）オキシ）メチル）ベンゾニトリル
【化３１６】
2014521611.tif 000319
ジクロロメタン（ＤＣＭ）（４ｍＬ）中、ｔｅｒｔ−ブチル７−（（３−シアノベンジル）オキシ）−５−オキソ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１（５Ｈ）−カルボキシレート（２０ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でＴＦＡ（０．５ｍＬ、６．４９ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で一晩撹拌した後、濃縮して溶媒を除去し、飽和ＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）溶液およびＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で希釈した。分離した有機部分をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。ＭＤＡＰ（Ｇｉｌｓｏｎ  ＧＸ−２８１、移動相：０．０１％ＮＨ４ＨＣＯ３、ＣＨ３ＣＮ／水、５０〜９５％）により精製し、標題生成物（９ｍｇ）を白色固体として得た。
LC-MS (ESI): m/z 269 [M + H]+ ; 1.35分(保持時間)
【０３８２】
Ｅ６１
７−（（３−クロロ−４−（３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ベンジル）オキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン
【化３１７】
2014521611.tif 000320
水素化ナトリウム（１３．８７ｍｇ、０．３４７ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（８ｍＬ）中の（３−クロロ−４−（３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）メタノール、およびｔｅｒｔ−ブチル７−クロロ−５−オキソ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１（５Ｈ）−カルボキシレート（６２．８ｍｇ、０．２３１ｍｍｏｌ）を用い、Ｅ６５に関して記載されたものと同様の方法で製造した。
LC-MS (ESI): m/z 438 [M + H]+ ; 1.74分(保持時間)
【０３８３】
Ｅ６２
２−（３−シアノフェノキシ）−５−（（（１−メチル−５−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）オキシ）メチル）ベンゾニトリル、トリフルオロ酢酸塩
【化３１８】
2014521611.tif 000321
ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中、７−クロロ−１−メチル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン、トリフルオロ酢酸塩（７０ｍｇ、０．２３４ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウム（２８．０ｍｇ、０．７０１ｍｍｏｌ）および２−（３−シアノフェノキシ）−５−（ヒドロキシメチル）ベンゾニトリル（５９ｍｇ、０．２３６ｍｍｏｌ）を用い、Ｅ１に関して記載されたものと同様の方法で製造した。
LC-MS (ESI): m/z 400 [M +H]+ ; 2.25分(保持時間)
【０３８４】
Ｅ６３
３−（２−フルオロ−４−（（（１−メチル−５−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）オキシ）メチル）フェノキシ）ベンゾニトリル、トリフルオロ酢酸塩
【化３１９】
2014521611.tif 000322
ＤＭＦ（２ｍＬ）中、７−クロロ−１−メチル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン、トリフルオロ酢酸塩（８０ｍｇ、０．２６７ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウム（４０．０ｍｇ、１．００１ｍｍｏｌ）および３−（２−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）フェノキシ）ベンゾニトリル（６４．９ｍｇ、０．２６７ｍｍｏｌ）を用い、Ｅ１に関して記載されたものと同様の方法で製造した。
LC-MS (ESI) 393 [M + H]+ 2.35分(保持時間)
【０３８５】
Ｅ６４
４−（２−シアノ−４−（（（５−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）オキシ）メチル）フェノキシ）−２−フルオロベンゾニトリル
【化３２０】
2014521611.tif 000323
ＤＣＭ（４ｍＬ）およびＴＦＡ（０．５ｍＬ）中、ｔｅｒｔ−ブチル７−（（３−シアノ−４−（４−シアノ−３−フルオロフェノキシ）ベンジル）オキシ）−５−オキソ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１（５Ｈ）−カルボキシレート（７０ｍｇ、０．１３９ｍｍｏｌ）を用い、Ｅ６０に関して記載されたものと同様の方法で製造した。
LC-MS (ESI): m/z 404 [M +H]+ ; 1.54分(保持時間)
【０３８６】
Ｅ６５
２−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−５−（（（５−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）オキシ）メチル）ベンゾニトリル
【化３２１】
2014521611.tif 000324
ＴＨＦ（８ｍＬ）中、２−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−５−（ヒドロキシメチル）ベンゾニトリル（２５７ｍｇ、０．８２５ｍｍｏｌ）の溶液に、０〜４０℃でＮａＨ（４５．０ｍｇ、１．１２５ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。３０分後、ｔｅｒｔ−ブチル７−クロロ−５−オキソ−２，３−ジヒドロ−イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１（５Ｈ）−カルボキシレート（２０４ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を室温で加えた。この反応混合物を４０℃で一晩撹拌し、８ｍＬの水および酢酸エチル（１５ｍＬ）で希釈した。分離した有機部分をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過しおよび濃縮した。ｐｒｅｐ−ＴＬＣ（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１：１）、次いでＭＤＡＰ（Ｇｉｌｓｏｎ  ＧＸ−２８１  ０．０１％ＮＨ４ＨＣＯ３、ＣＨ３ＣＮ／水、５０〜９５％）により精製し、標題生成物（３０ｍｇ）を白色固体として得た。
LC-MS (ESI): m/z 447[M+H]+ ; 1.39分(保持時間)
【０３８７】
Ｅ６６
７−（（３−フルオロ−４−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ベンジル）オキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン
【化３２２】
2014521611.tif 000325
ＮａＨ（１１．０４ｍｇ、０．２７６ｍｍｏｌ）、（３−フルオロ−４−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−フェニル）メタノール（５６．０ｍｇ、０．１８４ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル７−クロロ−５−オキソ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１（５Ｈ）−カルボキシレート（５０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を用い、Ｅ６５に関して記載されたものと同様の方法で製造した。
LC-MS (ESI): m/z 440 [M +H]+ ; 1.70分(保持時間)
【０３８８】
Ｅ６７
５−（（（５−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）オキシ）メチル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ベンゾニトリル
【化３２３】
2014521611.tif 000326
ＴＦＡ（５ｍＬ）中、ｔｅｒｔ−ブチル７−（（３−シアノ−４−（３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ベンジル）オキシ）−５−オキソ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１（５Ｈ）−カルボキシレート（３０ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）を用い、Ｅ６０に関して記載されたものと同様の方法で製造した。
LC-MS (ESI): m/z 429[M + H]+ ; 1.65分(保持時間)
【０３８９】
Ｅ６８
７−（（３，４−ジフルオロベンジル）オキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン
【化３２４】
2014521611.tif 000327
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の水素化ナトリウム（４４．２ｍｇ、１．１０４ｍｍｏｌ）、（３，４−ジフルオロフェニル）メタノール（１０６ｍｇ、０．７３６ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル７−クロロ−５−オキソ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１（５Ｈ）−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．３６８ｍｍｏｌ）を用い、Ｅ６５に関して記載されたものと同様の方法で製造した。
LC-MS (ESI): m/z 280.1 [M + H]+ ; 1.450分(保持時間)
【０３９０】
Ｅ６９
１−メチル−７−（４−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェネトキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン、トリフルオロ酢酸塩
【化３２５】
2014521611.tif 000328
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の２−（４−（（６−（トリフルオロ−メチル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）エタノール（７６ｍｇ、０．２６９ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウム（３２．３ｍｇ、０．８０８ｍｍｏｌ）および７−クロロ−１−メチル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン（５０ｍｇ、０．２６９ｍｍｏｌ）を用い、Ｅ１に関して記載されたものと同様の方法で製造した。
LC-MS (ESI): m/z 433 [M + H]+ ; 2.53分(保持時間)
【０３９１】
Ｅ７０
２−（４−ブロモ−３−フルオロフェノキシ）−５−（（（１−メチル−５−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）オキシ）メチル）ベンゾニトリル
【化３２６】
2014521611.tif 000329
ＤＭＦ（５ｍＬ）中、７−クロロ−１−メチル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン（２００ｍｇ、１．０７８ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウム（８６ｍｇ、２．１５５ｍｍｏｌ）および２−（４−ブロモ−３−フルオロフェノキシ）−５−（ヒドロキシメチル）ベンゾニトリル（３４６ｍｇ、１．０７４ｍｍｏｌ）を用い、Ｅ１に関して記載されたものと同様の方法で製造した。
LC-MS (ESI): m/z 472 [M + H]+ ; 2.68分(保持時間)
【０３９２】
Ｅ７１
３−（４−（（（５−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）オキシ）メチル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ベンゾニトリル
【化３２７】
2014521611.tif 000330
ＤＭＦ（２ｍＬ）中、ｔｅｒｔ−ブチル７−（（４−（３−シアノフェノキシ）−３−（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）−５−オキソ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１（５Ｈ）−カルボキシレート（２７ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）の溶液に、シリカゲルを加えた。この反応混合物をマイクロ波バイアル中に密封し、１２０℃で４時間マイクロ波を照射した後、ＥｔＯＡｃおよび水で希釈した。分離した有機部分を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。ＭＤＡＰにより精製し、標題生成物（３ｍｇ）を得た。
LC-MS (ESI): m/z 429 [M + H]+ ; 1.52分(保持時間)
【０３９３】
Ｅ７２
２−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−５−（（（５−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）オキシ）メチル）ベンゾニトリル、トリフルオロ酢酸塩
【化３２８】
2014521611.tif 000331
ＴＦＡ（５ｍＬ）中、ｔｅｒｔ−ブチル７−（（３−シアノ−４−（３，４−ジフルオロフェノキシ）ベンジル）オキシ）−５−オキソ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１（５Ｈ）−カルボキシレート（５０ｍｇ、０．１０１ｍｍｏｌ）を用い、Ｅ６０に関して記載されたものと同様の方法で製造した。
LC-MS (ESI): m/z 397 [M + H]+ ; 1.14分(保持時間)
【０３９４】
Ｅ７３
２−（（５，６−ジフルオロピリジン−３−イル）オキシ）−５−（（（１−メチル−５−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）オキシ）メチル）ベンゾニトリル
【化３２９】
2014521611.tif 000332
ＴＨＦ（４ｍＬ）中の２−（（５，６−ジフルオロピリジン−３−イル）オキシ）−５−（ヒドロキシメチル）ベンゾニトリル（１３１ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、ＮａＨ（３０．０ｍｇ、０．７５０ｍｍｏｌ）および７−クロロ−１−メチル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン（９３ｍｇ、０．５００ｍｍｏｌ）を用い、Ｅ１に関して記載されたものと同様の方法で製造した。
LC-MS (ESI): m/z 412 [M + H]+ ; 1.58分(保持時間)
【０３９５】
Ｅ７４
７−（（３，５−ジフルオロ−４−（４−フルオロフェノキシ）ベンジル）オキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン
【化３３０】
2014521611.tif 000333
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中、ｔｅｒｔ−ブチル７−（（３，５−ジフルオロ−４−（４−フルオロフェノキシ）ベンジル）オキシ）−５−オキソ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１（５Ｈ）−カルボキシレート（１５０ｍｇ、０．３０６ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（２ｍＬ、２６．０ｍｍｏｌ）を用い、Ｅ６０に関して記載されたものと同様の方法で製造した。
LC-MS (ESI): m/z 390 [M + H]+ ; 1.58分(保持時間)
【０３９６】
Ｅ７５
７−（（４−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−３，５−ジフルオロベンジル）オキシ）−１−メチル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン
【化３３１】
2014521611.tif 000334
ＴＨＦ（４ｍＬ）中の（４−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−３，５−ジフルオロフェニル）メタノール（０．０７３ｇ、０．２６９ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウム（０．０１６ｇ、０．４０４ｍｍｏｌ）および７−クロロ−１−メチル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン（０．０５０ｇ、０．２６９ｍｍｏｌ）を用い、Ｅ１に関して記載されたものと同様の方法で製造した。
Ｅ７６
２−（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−５−（（（５−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）オキシ）メチル）ベンゾニトリル、トリフルオロ酢酸塩
【化３３２】
2014521611.tif 000335
ＴＦＡ（５ｍＬ）中、ｔｅｒｔ−ブチル７−（（４−（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−３−シアノベンジル）オキシ）−５−オキソ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１（５Ｈ）−カルボキシレート（８０ｍｇ、０．１５６ｍｍｏｌ）を用い、Ｅ６０に関して記載されたものと同様の方法で製造した。
LC-MS (ESI): m/z 413 [M + H]+ ; 1.19分(保持時間)
【０３９７】
Ｅ７７
７−（（３−フルオロ−４−（３，４，５−トリフルオロフェノキシ）ベンジル）オキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン、トリフルオロ酢酸塩
【化３３３】
2014521611.tif 000336
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の水素化ナトリウム（１４．１３ｍｇ、０．５８９ｍｍｏｌ）、（３−フルオロ−４−（３，４，５−トリフルオロフェノキシ）フェニル）メタノール（１２０ｍｇ、０．４４２ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル７−クロロ−５−オキソ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１（５Ｈ）−カルボキシレート（８０ｍｇ、０．２９４ｍｍｏｌ）を用い、Ｅ６５に関して記載されたものと同様の方法で製造した。
LC-MS (ESI): m/z 408 [M + H]+ ; 1.64分(保持時間)
【０３９８】
Ｅ７８
４−（２−シアノ−４−（（（１−メチル−５−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）オキシ）メチル）フェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
【化３３４】
2014521611.tif 000337
水素化ナトリウム（９．３７ｍｇ、０．２３４ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（８ｍＬ）中の４−（２−シアノ−４−（ヒドロキシメチル）フェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（４９．７ｍｇ、０．１５６ｍｍｏｌ）、および７−クロロ−１−メチル−２，３−ジヒドロイミダゾ−［１，２−ｃ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン（２９ｍｇ、０．１５６ｍｍｏｌ）を用い、Ｅ１に関して記載されたものと同様の方法で製造した。
LC-MS (ESI): m/z 468 [M + H]+ ; 1.59分(保持時間)
【０３９９】
Ｅ７９
７−（（４−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−３−（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン
【化３３５】
2014521611.tif 000338
ＤＭＦ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル７−（（４−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−３−（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）−５−オキソ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１（５Ｈ）−カルボキシレートおよびシリカゲルを用い、Ｅ７１に関して記載されたものと同様の方法で製造した。
LC-MS (ESI): m/z 440 [M + H]+ ; 1.67分(保持時間)
【０４００】
Ｅ８０
５−（（（１−メチル−５−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）オキシ）メチル）−２−（（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル
【化３３６】
2014521611.tif 000339
水素化ナトリウム（１２．２８ｍｇ、０．３０７ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（８ｍＬ）中の５−（ヒドロキシメチル）−２−（（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル（６０．２ｍｇ、０．２０５ｍｍｏｌ）、および７−クロロ−１−メチル−２，３−ジヒドロイミダゾ−［１，２−ｃ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン（３８ｍｇ、０．２０５ｍｍｏｌ）を用い、Ｅ１に関して記載されたものと同様の方法で製造した。
LC-MS (ESI): m/z 444 [M + H]+ ; 1.53分(保持時間)
【０４０１】
Ｅ８１
７−（（３，５−ジフルオロ−４−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ベンジル）オキシ）−１−メチル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン
【化３３７】
2014521611.tif 000340
ＤＭＦ（１．５ｍｌ）中、７−クロロ−１−メチル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン（３０ｍｇ、０．１６２ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウム（１２．９３ｍｇ、０．３２３ｍｍｏｌ）および（３，５−ジフルオロ−４−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）メタノール（５２．１ｍｇ、０．１６２ｍｍｏｌ）を用い、Ｅ１に関して記載されたものと同様の方法で製造した。
LC-MS (ESI): m/z 472 [M +H]+ ; 2.90分(保持時間)
【０４０２】
Ｅ８２
７−（（４−（３−クロロフェノキシ）−３，５−ジフルオロベンジル）オキシ）−１−メチル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン
【化３３８】
2014521611.tif 000341
ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中、７−クロロ−１−メチル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン（３０ｍｇ、０．１６２ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウム（１２．９３ｍｇ、０．３２３ｍｍｏｌ）および（４−（３−クロロフェノキシ）−３，５−ジフルオロフェニル）メタノール（４３．７ｍｇ、０．１６２ｍｍｏｌ）を用い、Ｅ１に関して記載されたものと同様の方法で製造した。
LC-MS (ESI): m/z 420 [M +H]+ ; 2.77分(保持時間)
【０４０３】
Ｅ８３
４−（２−フルオロ−４−（（（１−メチル−５−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）オキシ）メチル）フェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル、トリフルオロ酢酸塩
【化３３９】
2014521611.tif 000342
水素化ナトリウム（１２．９ｍｇ、０．３２３ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（８ｍＬ）中の４−（２−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）フェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（６７．１ｍｇ、０．２１６ｍｍｏｌ）、および７−クロロ−１−メチル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン（４０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を用い、Ｅ１に関して記載されたものと同様の方法で製造した。
LC-MS (ESI): m/z 461 [M +H]+ ; 1.29分(保持時間)
【０４０４】
Ｅ８４
７−（（３，５−ジフルオロ−４−（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ベンジル）オキシ）−１−メチル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン
【化３４０】
2014521611.tif 000343
ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中、７−クロロ−１−メチル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン（３０ｍｇ、０．１６２ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウム（１２．９３ｍｇ、０．３２３ｍｍｏｌ）および（３，５−ジフルオロ−４−（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）メタノール（４９．２ｍｇ、０．１６２ｍｍｏｌ）を用い、Ｅ１に関して記載されたものと同様の方法で製造した。
LC-MS (ESI): m/z 454 [M +H]+ ; 2.90分(保持時間)
【０４０５】
Ｅ８５
７−（（４−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−３−フルオロベンジル）オキシ）−１−メチル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン
【化３４１】
2014521611.tif 000344
ＤＭＦ（２ｍＬ）中、７−クロロ−１−メチル−２、３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン（８０ｍｇ、０．４３１ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウム（３５ｍｇ、０．８７５ｍｍｏｌ）および（４−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−３−フルオロフェニル）メタノール（１３８ｍｇ、０．４３１ｍｍｏｌ）を用い、Ｅ１に関して記載されたものと同様の方法で製造した。
LC-MS (ESI): m/z 470 [M +H]+ ; 2.94分(保持時間)
【０４０６】
Ｅ８６
７−（（４−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−３，５−ジフルオロベンジル）オキシ）−１−メチル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン
【化３４２】
2014521611.tif 000345
ＤＭＦ（２ｍＬ）中、７−クロロ−１−メチル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン（５０ｍｇ、０．２６９ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウム（２１．５５ｍｇ、０．５３９ｍｍｏｌ）および（４−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−３，５−ジフルオロフェニル）メタノール（７８ｍｇ、０．２６９ｍｍｏｌ）を用い、Ｅ１に関して記載されたものと同様の方法で製造した。
LC-MS (ESI): m/z 438 [M + H]+ ; 2.85分(保持時間)
【０４０７】
Ｅ８７
７−（（４−（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−３，５−ジフルオロベンジル）オキシ）−１−メチル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン
【化３４３】
2014521611.tif 000346
ＤＭＦ（２ｍＬ）中、７−クロロ−１−メチル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン（５０ｍｇ、０．２６９ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウム（２１．５５ｍｇ、０．５３９ｍｍｏｌ）および（４−（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−３，５−ジフルオロフェニル）メタノール（７８ｍｇ、０．２６９ｍｍｏｌ）を用い、Ｅ１に関して記載されたものと同様の方法で製造した。
LC-MS (ESI): m/z 438 [M +H]+ ; 2.68分(保持時間)
【０４０８】
Ｅ８８
４−（２−シアノ−４−（（（５−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）オキシ）メチル）フェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
【化３４４】
2014521611.tif 000347
ＤＭＦ（２ｍＬ）中、ｔｅｒｔ−ブチル７−（（３−シアノ−４−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ベンジル）オキシ）−５−オキソ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１（５Ｈ）−カルボキシレート（１４０ｍｇ、０．２５３ｍｍｏｌ）、およびシリカゲルを用い、Ｅ７１に関して記載されたものと同様の方法で製造した。
LC-MS (ESI): m/z 454 [M + H]+ ; 1.61分(保持時間)
【０４０９】
Ｅ８９
７−（（４−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ベンジル）オキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン
【化３４５】
2014521611.tif 000348
ｔｅｒｔ−ブチル７−（（４−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ベンジル）オキシ）−５−オキソ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１（５Ｈ）−カルボキシレート（１４０ｍｇ、０．２６０ｍｍｏｌ）、およびシリカゲル（３ｇ、２００〜３００メッシュ）を用い、Ｅ７１に関して記載されたものと同様の方法で製造した。
LC-MS (ESI): m/z 438 [M + H]+ ; 1.46分(保持時間)
【０４１０】
Ｅ９０
５−（２−シアノ−４−（（（５−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）オキシ）メチル）フェノキシ）−２−フルオロベンゾニトリル、トリフルオロ酢酸塩
【化３４６】
2014521611.tif 000349
ＴＦＡ（５ｍＬ）中、ｔｅｒｔ−ブチル７−（（３−シアノ−４−（３−シアノ−４−フルオロフェノキシ）ベンジル）オキシ）−５−オキソ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１（５Ｈ）−カルボキシレート（４０ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）を用い、Ｅ６０に関して記載されたものと同様の方法で製造した。
LC-MS (ESI): m/z 404 [M + H]+ ; 1.30分(保持時間)
【０４１１】
Ｅ９１
５−（（（５−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）オキシ）メチル）−２−（（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル
【化３４７】
2014521611.tif 000350
ＤＭＦ（２ｍＬ）中、ｔｅｒｔ−ブチル７−（（３−シアノ−４−（（２−（トリフレオロメチル(trifleoromethyl)）ピリジン−４−イル）オキシ）ベンジル）オキシ）−５−オキソ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１（５Ｈ）−カルボキシレート（８０ｍｇ、０．１５１ｍｍｏｌ）、およびシリカゲルを用い、Ｅ７１に関して記載されたものと同様の方法で製造した。
LC-MS (ESI): m/z 430 [M +H]+ ; 1.56分(保持時間)
【０４１２】
Ｅ９２
３−（４−（（（１−メチル−５−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）オキシ）メチル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−５−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
【化３４８】
2014521611.tif 000351
水素化ナトリウム（９．３７ｍｇ、０．２３４ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（８ｍＬ）中の３−（４−（ヒドロキシメチル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−５−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（５６．４ｍｇ、０．１５６ｍｍｏｌ）、および７−クロロ−１−メチル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン（２９ｍｇ、０．１５６ｍｍｏｌ）を用い、Ｅ１に関して記載されたものと同様の方法で製造した。
LC-MS (ESI): m/z 511 [M + H]+ ; 1.79分(保持時間)
【０４１３】
Ｅ９３
５−（（（５−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）オキシ）メチル）−２−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）ベンゾニトリル、トリフルオロ酢酸塩
【化３４９】
2014521611.tif 000352
ＴＦＡ（５ｍＬ）中、ｔｅｒｔ−ブチル７−（（３−シアノ−４−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）ベンジル）オキシ）−５−オキソ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１（５Ｈ）−カルボキシレート（４０ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）を用い、Ｅ６０に関して記載されたものと同様の方法で製造した。
LC-MS (ESI): m/z 430 [M + H]+ ; 1.33分(保持時間)
【０４１４】
Ｅ９４
７−（（３−フルオロ−４−（（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）オキシ）ベンジル）オキシ）−１−メチル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン
【化３５０】
2014521611.tif 000353
水素化ナトリウム（９．３７ｍｇ、０．２３４ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（８ｍＬ）中の（３−フルオロ−４−（（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）オキシ）フェニル）メタノール（４４．９ｍｇ、０．１５６ｍｍｏｌ）、および７−クロロ−１−メチル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン（２９ｍｇ、０．１５６ｍｍｏｌ）を用い、Ｅ１に関して記載されたものと同様の方法で製造した。
LC-MS (ESI): m/z 437 [M + H]+ ; 1.62分(保持時間)
【０４１５】
Ｅ９５
４−（２−シアノ−４−（（（１−メチル−５−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）オキシ）メチル）フェノキシ）−２−フルオロベンゾニトリル
【化３５１】
2014521611.tif 000354
水素化ナトリウム（９．３７ｍｇ、０．２３４ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（８ｍＬ）中の４−（２−シアノ−４−（ヒドロキシメチル）フェノキシ）−２−フルオロベンゾニトリル（４１．９ｍｇ、０．１５６ｍｍｏｌ）、および７−クロロ−１−メチル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン（２９ｍｇ、０．１５６ｍｍｏｌ）を用い、Ｅ１に関して記載されたものと同様の方法で製造した。
LC-MS (ESI): m/z 418 [M + H]+ ; 1.56分(保持時間)
【０４１６】
Ｅ９６
２−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−５−（（（５−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）オキシ）メチル）ベンゾニトリル
【化３５２】
2014521611.tif 000355
ＤＣＭ（５ｍＬ）中、ｔｅｒｔ−ブチル７−（（４−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−３−シアノベンジル）オキシ）−５−オキソ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１（５Ｈ）−カルボキシレート（１５０ｍｇ、０．２６６ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（５ｍｌ、６４．９ｍｍｏｌ）を用い、Ｅ６０に関して記載されたものと同様の方法で製造した。
LC-MS (ESI): m/z 463 [M+H]+; 1.68分(保持時間)
【０４１７】
Ｅ９７
３−（４−（（（１−メチル−５−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）オキシ）メチル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−５−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
【化３５３】
2014521611.tif 000356
水素化ナトリウム（９．３７ｍｇ、０．２３４ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（８ｍＬ）中の３−（４−（ヒドロキシメチル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−５−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（５６．４ｍｇ、０．１５６ｍｍｏｌ）、および７−クロロ−１−メチル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン（２９ｍｇ、０．１５６ｍｍｏｌ）を用い、Ｅ１に関して記載されたものと同様の方法で製造した。
LC-MS (ESI): m/z 511 [M +H]+ ; 1.79分(保持時間)
【０４１８】
Ｅ９８
７−（（４−（３，４−ジクロロフェンオキシ）−３−フルオロベンジル）オキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン
【化３５４】
2014521611.tif 000357
ＤＭＦ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル７−（（４−（３，４−ジクロロフェノキシ）−３−フルオロベンジル）オキシ）−５−オキソ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１（５Ｈ）−カルボキシレート（３０ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）、およびシリカゲル（１５０ｍｇ）を用い、Ｅ７１に関して記載されたものと同様の方法で製造した。
LC-MS (ESI): m/z 422 [M + H]+ ; 1.72分(保持時間)
【０４１９】
Ｅ９９
７−（（４−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−３，５−ジフルオロベンジル）オキシ）−１−メチル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン
【化３５５】
2014521611.tif 000358
ＤＭＦ（２ｍＬ）中、７−クロロ−１−メチル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン（６０ｍｇ、０．３２３ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウム（２５．９ｍｇ、０．６４７ｍｍｏｌ）および（４−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−３，５−ジフルオロフェニル）メタノール（８８ｍｇ、０．３２３ｍｍｏｌ）を用い、Ｅ１に関して記載されたものと同様の方法で製造した。
LC-MS (ESI): m/z 422 [M + H]+ ; 2.72分(保持時間)
【０４２０】
Ｅ１００
２−（（６−クロロピリジン−３−イル）オキシ）−５−（（（１−メチル−５−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）オキシ）メチル）ベンゾニトリル
【化３５６】
2014521611.tif 000359
ＤＭＦ（２ｍＬ）中、７−クロロ−１−メチル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン（６０ｍｇ、０．３２３ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウム（２５．９ｍｇ、０．６４７ｍｍｏｌ）および２−（（６−クロロピリジン−３−イル）オキシ）−５−（ヒドロキシメチル）ベンゾニトリル（８４ｍｇ、０．３２３ｍｍｏｌ）を用い、Ｅ１に関して記載されたものと同様の方法で製造した。
LC-MS (ESI): m/z 410 [M + H]+ ; 2.20分(保持時間)
【０４２１】
Ｅ１０１
２−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−５−（（（１−メチル−５−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）オキシ）メチル）ベンゾニトリル、トリフルオロ酢酸塩
【化３５７】
2014521611.tif 000360
ＤＭＦ（２ｍＬ）中、７−クロロ−１−メチル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン（８０ｍｇ、０．４３１ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウム（３４．５ｍｇ、０．８６２ｍｍｏｌ）および２−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−５−（ヒドロキシメチル）ベンゾニトリル（１４１ｍｇ、０．４３１ｍｍｏｌ）を用い、Ｅ１に関して記載されたものと同様の方法で製造した。
LC-MS (ESI): m/z 477 [M + H]+ ; 2.87分(保持時間)
【０４２２】
Ｅ１０２
７−（（３，５−ジフルオロ−４−（３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ベンジル）オキシ）−１−メチル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン
【化３５８】
2014521611.tif 000361
ＤＭＦ（２ｍＬ）中、７−クロロ−１−メチル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン（６０ｍｇ、０．３２３ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウム（２５．９ｍｇ、０．６４７ｍｍｏｌ）および（３，５−ジフルオロ−４−（３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）メタノール（９８ｍｇ、０．３２３ｍｍｏｌ）を用い、Ｅ１に関して記載されたものと同様の方法で製造した。
LC-MS (ESI): m/z 454 [M + H]+ ; 2.87分(保持時間)
【０４２３】
Ｅ１０３
７−（（４−（（６−クロロピリジン−３−イル）オキシ）−３−フルオロベンジル）オキシ）−１−メチル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン、トリフルオロ酢酸塩
【化３５９】
2014521611.tif 000362
ＤＭＦ（２ｍＬ）中、７−クロロ−１−メチル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン（６０ｍｇ、０．３２３ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウム（２５．９ｍｇ、０．６４７ｍｍｏｌ）および（４−（（６−クロロピリジン−３−イル）オキシ）−３−フルオロフェニル）メタノール（９８ｍｇ、０．３８８ｍｍｏｌ）を用い、Ｅ１に関して記載されたものと同様の方法で製造した。
LC-MS (ESI): m/z 403 [M + H]+ ; 2.29分(保持時間)
【０４２４】
Ｅ１０４
３−（２，６−ジフルオロ−４−（（（１−メチル−５−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）オキシ）メチル）フェノキシ）ベンゾニトリル
【化３６０】
2014521611.tif 000363
ＤＭＦ（２ｍＬ）中、７−クロロ−１−メチル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン（６０ｍｇ、０．３２３ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウム（２５．９ｍｇ、０．６４７ｍｍｏｌ）および３−（２，６−ジフルオロ−４−（ヒドロキシメチル）フェノキシ）ベンゾニトリル（８４ｍｇ、０．３２３ｍｍｏｌ）を用い、Ｅ１に関して記載されたものと同様の方法で製造した。
LC-MS (ESI): m/z 411 [M + H]+ ; 2.47分(保持時間)
【０４２５】
Ｅ１０５
５−（（（１−メチル−５−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）オキシ）メチル）−２−（ピリミジン−５−イルオキシ）ベンゾニトリル、トリフルオロ酢酸塩
【化３６１】
2014521611.tif 000364
ＤＭＦ（４ｍＬ）中の５−（ヒドロキシメチル）−２−（ピリミジン−５−イルオキシ）ベンゾニトリル（１１０ｍｇ、０．４８５ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウム（５８．２ｍｇ、１．４５５ｍｍｏｌ）および７−クロロ−１−メチル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン（９０ｍｇ、０．４８５ｍｍｏｌ）を用い、Ｅ１に関して記載されたものと同様の方法で製造した。
LC-MS (ESI): m/z 377 [M + H]+ ; 1.71分(保持時間)
【０４２６】
Ｅ１０６
５−（２−フルオロ−４−（（（１−メチル−５−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）オキシ）メチル）フェノキシ）ピコリノニトリル、トリフルオロ酢酸塩
【化３６２】
2014521611.tif 000365
Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）（０．５ｍＬ）中、７−（（４−（（６−クロロピリジン−３−イル）オキシ）−３−フルオロベンジル）オキシ）−１−メチル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン（５０ｍｇ、０．１２４ｍｍｏｌ）の溶液に、ジシアノ亜鉛（１４．５７ｍｇ、０．１２４ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１４．３４ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物をマイクロ波バイアル中に密封し、初期標準を用い、１時間１００℃にマイクロ波を照射した後、濾過した。ＭＤＡＰ（Ｍａｓｓ−Ｄｉｒｅｃｔｅｄ  Ａｕｔｏｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ）により精製し、ＴＦＡ塩としての標題生成物（８ｍｇ）を白色固体として得た。
LC-MS (ESI): m/z 394 [M + H]+ ; 2.15分(保持時間)
【０４２７】
Ｅ１０７
２−（（２−クロロピリジン−４−イル）オキシ）−５−（（（１−メチル−５−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）オキシ）メチル）ベンゾニトリル
【化３６３】
2014521611.tif 000366
ＤＭＦ（２ｍＬ）中、７−クロロ−１−メチル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン（６５ｍｇ、０．３５０ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウム（２２ｍｇ、０．５５０ｍｍｏｌ）および２−（（２−クロロピリジン−４−イル）オキシ）−５−（ヒドロキシメチル）ベンゾニトリル（９１ｍｇ、０．３５０ｍｍｏｌ）を用い、Ｅ１に関して記載されたものと同様の方法で製造した。
LC-MS (ESI): m/z 410 [M + H]+ ; 2.14分(保持時間)
【０４２８】
Ｅ１０８
５−（２−シアノ−４−（（（１−メチル−５−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）オキシ）メチル）フェノキシ）ピコリノニトリル
【化３６４】
2014521611.tif 000367
ＤＭＦ（２ｍＬ）中、７−クロロ−１−メチル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン（５０ｍｇ、０．２６９ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウム（２１．５５ｍｇ、０．５３９ｍｍｏｌ）および５−（２−シアノ−４−（ヒドロキシメチル）フェノキシ）ピコリノニトリル（６７．７ｍｇ、０．２６９ｍｍｏｌ）を用い、Ｅ１に関して記載されたものと同様の方法で製造した。
LC-MS (ESI): m/z 401 [M + H]+ ; 2.05分(保持時間)
【０４２９】
Ｅ１０９
７−（（４−（（２−クロロピリジン−４−イル）オキシ）−３−フルオロベンジル）オキシ）−１−メチル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン
【化３６５】
2014521611.tif 000368
ＤＭＦ（２ｍＬ）中、７−クロロ−１−メチル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン（５０ｍｇ、０．２６９ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウム（２１．５５ｍｇ、０．５３９ｍｍｏｌ）および（４−（（２−クロロピリジン−４−イル）オキシ）−３−フルオロフェニル）メタノール（６８．３ｍｇ、０．２６９ｍｍｏｌ）を用い、Ｅ１に関して記載されたものと同様の方法で製造した。
LC-MS (ESI): m/z 403 [M + H]+ ; 2.23分(保持時間)
【０４３０】
Ｅ１１０
１−メチル−７−（４−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェネトキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン
【化３６６】
2014521611.tif 000369
ＤＭＦ（１ｍＬ）中、７−クロロ−１−メチル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン（５０ｍｇ、０．２６９ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウム（２１．５５ｍｇ、０．５３９ｍｍｏｌ）および２−（４−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）エタノール（７６ｍｇ、０．２６９ｍｍｏｌ）を用い、Ｅ１に関して記載されたものと同様の方法で製造した。
LC-MS (ESI): m/z 433 [M + H]+ ; 2.60分(保持時間)
【０４３１】
Ｅ１１１
２−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−５−（（（１−メチル−５−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）オキシ）メチル）ベンゾニトリル
【化３６７】
2014521611.tif 000370
ＤＭＦ（２ｍＬ）中、７−クロロ−１−メチル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン（５０ｍｇ、０．２６９ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウム（２１．５５ｍｇ、０．５３９ｍｍｏｌ）および２−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−５−（ヒドロキシメチル）ベンゾニトリル（７０．４ｍｇ、０．２６９ｍｍｏｌ）を用い、Ｅ１に関して記載されたものと同様の方法で製造した。
LC-MS (ESI): m/z 411 [M + H]+ ; 2.52分(保持時間)
【０４３２】
Ｅ１１２
５−（（（５−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）オキシ）メチル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ベンゾニトリル
【化３６８】
2014521611.tif 000371
ＴＦＡ（５ｍＬ）中、ｔｅｒｔ−ブチル７−（（３−シアノ−４−（３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ベンジル）オキシ）−５−オキソ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１（５Ｈ）−カルボキシレート（３０ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）を用い、Ｅ６０に関して記載されたものと同様の方法で製造した。
LC-MS (ESI): m/z 429 [M + H]+ ; 1.65分(保持時間)
【０４３３】
Ｅ１１３
７−（（３−クロロ−４−（３，４−ジフルオロフェノキシ）ベンジル）オキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン
【化３６９】
2014521611.tif 000372
ＤＭＦ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル７−（（３−クロロ−４−（３，４−ジフルオロフェノキシ）ベンジル）オキシ）−５−オキソ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１（５Ｈ）−カルボキシレート（５０ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）、およびシリカゲル（１５０ｍｇ）を用い、Ｅ６０に関して記載されたものと同様の方法で製造した。
LC-MS (ESI): 406 [M + H]+ ; 1.64分(保持時間)
【０４３４】
Ｅ１１４
２−クロロ−５−（２−シアノ−４−（（（１−メチル−５−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）オキシ）メチル）フェノキシ）ベンゾニトリル
【化３７０】
2014521611.tif 000373
ＴＨＦ（８ｍＬ）中の２−クロロ−５−（２−シアノ−４−（ヒドロキシメチル）フェノキシ）ベンゾニトリル（４０ｍｇ、０．１４１ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウム（８．４３ｍｇ、０．２１１ｍｍｏｌ）および７−クロロ−１−メチル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリダジン−５（１Ｈ）−オン（２６．１ｍｇ、０．１４１ｍｍｏｌ）を用い、Ｅ１に関して記載されたものと同様の方法で製造した。
LC-MS (ESI): m/z 434 [M + H]+ ; 1.59分(保持時間)
【０４３５】
Ｅ１１５
５−（（（１−メチル−５−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）オキシ）メチル）−２−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）ベンゾニトリル、トリフルオロ酢酸塩
【化３７１】
2014521611.tif 000374
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の水素化ナトリウム（１２．２３ｍｇ、０．５１０ｍｍｏｌ）、５−（ヒドロキシメチル）−２−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）ベンゾニトリル（１００ｍｇ、０．３４０ｍｍｏｌ）および７−クロロ−１−メチル−２，３−ジヒドロイミダゾ−［１，２−ｃ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン（６０ｍｇ、０．３２３ｍｍｏｌ）を用い、Ｅ１に関して記載されたものと同様の方法で製造した。
LC-MS (ESI): m/z 444 [M + H]+ ; 1.35分(保持時間)
【０４３６】
Ｅ１１６
２−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−５−（ヒドロキシメチル）ベンゾニトリル
【化３７２】
2014521611.tif 000375
水素化ナトリウム（１２．９３ｍｇ、０．３２３ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（８ｍＬ）中の２−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−５−（ヒドロキシメチル）ベンゾニトリル（６７．１ｍｇ、０．２１６ｍｍｏｌ）、および７−クロロ−１−メチル−２，３−ジヒドロイミダゾ−［１，２−ｃ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン（４０ｍｇ、０．２１６ｍｍｏｌ）を用い、Ｅ１に関して記載されたものと同様の方法で製造した。
LC-MS (ESI): m/z 461.1 [M + H]+ ; 1.68分(保持時間)
【０４３７】
Ｅ１１７
２−（（５，６−ジフルオロピリジン−３−イル）オキシ）−５−（（（５−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）オキシ）メチル）ベンゾニトリル
【化３７３】
2014521611.tif 000376
ＤＣＭ（４ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル７−（（３−シアノ−４−（（５，６−ジフルオロピリジン−３−イル）オキシ）ベンジル）オキシ）−５−オキソ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１（５Ｈ）−カルボキシレート（１４ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）、およびＴＦＡ（０．５ｍＬ、６．４９ｍｍｏｌ）を用い、Ｅ６０に関して記載されたものと同様の方法で製造した。
LC-MS (ESI): m/z 398 [M + H]+ ; 1.53分(保持時間)
【０４３８】
Ｅ１１８
４−（２−フルオロ−４−（（（５−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）オキシ）メチル）フェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
【化３７４】
2014521611.tif 000377
ＤＭＦ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル７−（（４−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−３−フルオロベンジル）オキシ）−５−オキソ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１−（５Ｈ）−カルボキシレート（７５ｍｇ、０．１３７ｍｍｏｌ）、およびシリカゲルを用い、Ｅ７１に関して記載されたものと同様の方法で製造した。
LC-MS (ESI): m/z 447 [M + H]+ ; 1.61分(保持時間)
【０４３９】
Ｅ１１９
７−（（３−フルオロ−４−（（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）オキシ）ベンジル）オキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン
【化３７５】
2014521611.tif 000378
ＤＭＦ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル７−（（３−フルオロ−４−（（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）オキシ）ベンジル）オキシ）−５−オキソ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１（５Ｈ）−カルボキシレート（５０ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）、およびシリカゲルを用い、Ｅ７１に関して記載されたものと同様の方法で製造した。
LC-MS (ESI): m/z 423 [M + H]+ ; 1.54分(保持時間)
【０４４０】
Ｅ１２０
２−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−５−（（（５−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）オキシ）メチル）ベンゾニトリル
【化３７６】
2014521611.tif 000379
ＤＭＦ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル７−（（３−シアノ−４−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ベンジル）オキシ）−５−オキソ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１（５Ｈ）−カルボキシレート（５０ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）、およびシリカゲルを用い、Ｅ７１に関して記載されたものと同様の方法で製造した。
LC-MS (ESI): m/z 447 [M + H]+ ; 1.63分(保持時間)
【０４４１】
Ｅ１２１
７−（（６−（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピリジン−３−イル）メトキシ）−１−メチル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン
【化３７７】
2014521611.tif 000380
水素化ナトリウム（４．８５ｍｇ、０．１２１ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（８ｍＬ）中の（６−（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピリジン−３−イル）メタノール（６０ｍｇ、０．１９８ｍｍｏｌ）、および７−クロロ−１−メチル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピラミジン(pyramidin)−５（１Ｈ）−オン（３６．７ｍｇ、０．１９８ｍｍｏｌ）を用い、Ｅ１に関して記載されたものと同様の方法で製造した。
LC-MS (ESI): m/z 453 [M +H]+ ; 1.65分(保持時間)
【０４４２】
Ｅ１２２
２−クロロ−４−（２−シアノ−４−（（（１−メチル−５−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）オキシ）メチル）フェノキシ）ベンゾニトリル
【化３７８】
2014521611.tif 000381
ＴＨＦ（８ｍＬ）中の２−クロロ−４−（２−シアノ−４−（ヒドロキシメチル）フェノキシ）ベンゾニトリル（６０ｍｇ、０．２１１ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウム（１２．６４ｍｇ、０．３１６ｍｍｏｌ）および７−クロロ−１−メチル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン（３９．１ｍｇ、０．２１１ｍｍｏｌ）を用い、Ｅ１に関して記載されたものと同様の方法で製造した。
LC-MS (ESI): m/z 434 [M + H]+ ; 1.57分(保持時間)
【０４４３】
Ｅ１２３
１−メチル−７−（（４−（（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）オキシ）ベンジル）オキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン
【化３７９】
2014521611.tif 000382
水素化ナトリウム（４．８５ｍｇ、０．１２１ｍｍｏｌ）、（４−（（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）オキシ）フェニル）メタノール（３５ｍｇ、０．１３０ｍｍｏｌ）および７−クロロ−１−メチル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン（２４．１３ｍｇ、０．１３０ｍｍｏｌ）を用い、Ｅ１に関して記載されたものと同様の方法で製造した。
LC-MS (ESI): m/z 418.8 [M + H]+ ; 1.33分(保持時間)
【０４４４】
Ｅ１２４
５−（（（５−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）オキシ）メチル）−２−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）ベンゾニトリル、トリフルオロ酢酸塩
【化３８０】
2014521611.tif 000383
ＤＣＭ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル７−（（３−シアノ−４−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）ベンジル）オキシ）−５−オキソ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１（５Ｈ）−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．１８９ｍｍｏｌ）、およびＴＦＡ（３ｍＬ、３８．９ｍｍｏｌ）を用い、Ｅ６０に関して記載されたものと同様の方法で製造した。
LC-MS (ESI): m/z 430 [M + H]+ ; 1.31分(保持時間)
【０４４５】
Ｅ１２５
２−クロロ−５−（２−フルオロ−４−（（（１−メチル−５−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）オキシ）メチル）フェノキシ）ベンゾニトリル
【化３８１】
2014521611.tif 000384
ＴＨＦ（８ｍＬ）中の２−クロロ−５−（２−フルオロ−４−（ヒドロキシルメチル）フェノキシ）ベンゾニトリル（６０ｍｇ、０．２１６ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウム（１２．９６ｍｇ、０．３２４ｍｍｏｌ）および７−クロロ−１−メチル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン（４０．１ｍｇ、０．２１６ｍｍｏｌ）を用い、Ｅ１に関して記載されたものと同様の方法で製造した。
LC-MS (ESI): m/z 427 [M + H]+ ; 1.64分(保持時間)
【０４４６】
Ｅ１２６
７−（（３−フルオロ−４−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）ベンジル）オキシ）−１−メチル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン
【化３８２】
2014521611.tif 000385
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の水素化ナトリウム（５．０１ｍｇ、０．２０９ｍｍｏｌ）、（３−フルオロ−４−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）フェニル）メタノール（３０ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）および７−クロロ−１−メチル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オンエテン(onethen)（１９．４ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）を用い、Ｅ１に関して記載されたものと同様の方法で製造した。
LC-MS (ESI): m/z 437 [M + H]+; 1.56分(保持時間)
【０４４７】
Ｅ１２７
７−（（６−（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピリジン−３−イル）メトキシ）−１−メチル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン
【化３８３】
2014521611.tif 000386
水素化ナトリウム（４．８５ｍｇ、０．１２１ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（８ｍＬ）中の（６−（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピリジン−３−イル）メタノール（６０ｍｇ、０．１９８ｍｍｏｌ）、および７−クロロ−１−メチル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン（３６．７ｍｇ、０．１９８ｍｍｏｌ）を用い、Ｅ１に関して記載されたものと同様の方法で製造した。
LC-MS (ESI): m/z 453 [M + H]+ ; 1.65分(保持時間)
【０４４８】
Ｅ１２８
２−クロロ−４−（２−フルオロ−４−（（（１−メチル−５−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）オキシ）メチル）フェノキシ）ベンゾニトリル
【化３８４】
2014521611.tif 000387
ＴＨＦ（８ｍＬ）中の２−クロロ−４−（２−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）フェノキシ）ベンゾニトリル（１００ｍｇ、０．３６０ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウム（２１．６ｍｇ、０．５４０ｍｍｏｌ）および７−クロロ−１−メチル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン（６６．８ｍｇ、０．３６０ｍｍｏｌ）を用い、Ｅ１に関して記載されたものと同様の方法で製造した。
LC-MS (ESI): m/z 427 [M + H]+ ; 1.60分(保持時間)
【０４４９】
Ｅ１２９
４−（２−フルオロ−４−（（（１−メチル−５−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）オキシ）メチル）フェノキシ）ピコリノニトリル、トリフルオロ酢酸塩
【化３８５】
2014521611.tif 000388
ＤＭＦ（１ｍＬ）中、７−クロロ−１−メチル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン（５０ｍｇ、０．２６９ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウム（２１．５５ｍｇ、０．５３９ｍｍｏｌ）および４−（２−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）フェノキシ）ピコリノニトリル（６５．８ｍｇ、０．２６９ｍｍｏｌ）を用い、Ｅ１に関して記載されたものと同様の方法で製造した。
LC-MS(ESI): m/z 394 [M + H]+ ; 2.12分(保持時間)
【０４５０】
Ｅ１３０
４−（２−シアノ−４−（（（１−メチル−５−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）オキシ）メチル）フェノキシ）ピコリノニトリル、トリフルオロ酢酸塩
【化３８６】
2014521611.tif 000389
ＤＭＦ（２ｍＬ）中、７−クロロ−１−メチル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン（５０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウム（２１．６ｍｇ、０．５３９ｍｍｏｌ）および４−（２−シアノ−４−（ヒドロキシメチル）フェノキシ）ピコリノニトリル（６７．７ｍｇ、０．２６９ｍｍｏｌ）用い、Ｅ１に関して記載されたものと同様の方法で製造した。
LC-MS (ESI): m/z 401 [M + H]+ ; 2.03分(保持時間)
【０４５１】
Ｅ１３１
７−（（４−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−３−フルオロベンジル）オキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピラミジン(pyramid-in)−５（１Ｈ）−オン
【化３８７】
2014521611.tif 000390
ＤＭＦ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル７−（（３−フルオロ−４−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）ベンジル）オキシ）−５−オキソ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１（５Ｈ）−カルボキシレート（３５ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）、およびシリカゲル（１５０ｍｇ）を用い、Ｅ７１に関して記載されたものと同様の方法で製造した。
LC-MS (ESI): m/z 423 [M + H]+ ; 1.51分(保持時間)
【０４５２】
Ｅ１３２
７−（（５−ブロモ−６−（３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピリジン−３−イル）メトキシ）−１−メチル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン
【化３８８】
2014521611.tif 000391
ＮａＨ（６．８９ｍｇ、０．１７２ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（８ｍＬ）中の（５−ブロモ−６−（３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピリジン−３−イル）メタノール（６０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、および７−クロロ−１−メチル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン（３２．０ｍｇ、０．１７２ｍｍｏｌ）を用い、Ｅ１に関して記載されたものと同様の方法で製造した。
LC-MS (ESI): m/z 497 [M + H]+ ; 1.37分(保持時間)
【０４５３】
Ｅ１３３
５−（（（５−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）オキシ）メチル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ニコチノニトリル
【化３８９】
2014521611.tif 000392
ＤＣＭ（４ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル７−（（５−シアノ−６−（３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピリジン−３−イル）メトキシ）−５−オキソ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１（５Ｈ）−カルボキシレート（１２０ｍｇ、０．２２７ｍｍｏｌ）、およびＴＦＡ（０．８７３ｍＬ、１１．３ｍｍｏｌ）を用い、Ｅ６０に関して記載されたものと同様の方法で製造した。
LC-MS (ESI): m/z 430 [M + H]+ ; 1.20分(保持時間)
【０４５４】
Ｅ１３４
２−（（５−クロロピリジン−３−イル）オキシ）−５−（（（１−メチル−５−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）オキシ）メチル）ベンゾニトリル
【化３９０】
2014521611.tif 000393
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の水素化ナトリウム（５．５２ｍｇ、０．２３０ｍｍｏｌ）、２−（（５−クロロピリジン−３−イル）オキシ）−５−（ヒドロキシメチル）ベンゾニトリル（３０ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）および７−クロロ−１−メチル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン（２１．４ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）を用い、Ｅ１に関して記載されたものと同様の方法で製造した。
LC-MS (ESI): m/z 410 [M + H]+ ; 1.26分(保持時間)
【０４５５】
Ｅ１３５
５−（（（１−メチル−５−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）オキシ）メチル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ニコチノニトリル
【化３９１】
2014521611.tif 000394
水素化ナトリウム（６．４６ｍｇ、０．１６２ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（８ｍＬ）中の５−（ヒドロキシメチル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ニコチノニトリル（３１．７ｍｇ、０．１０８ｍｍｏｌ）、および７−クロロ−１−メチル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン（２０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を用い、Ｅ１に関して記載されたものと同様の方法で製造した。
LC-MS (ESI): m/z 444.1 [M + H]+ ; 1.26分(保持時間)
【０４５６】
Ｅ１３６
２−フルオロ−４−（２−フルオロ−４−（（（１−メチル−５−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）オキシ）メチル）フェノキシ）ベンゾニトリル
【化３９２】
2014521611.tif 000395
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の水素化ナトリウム（５．５１ｍｇ、０．２３０ｍｍｏｌ）、２−フルオロ−４−（２−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）フェノキシ）ベンゾニトリル（３０ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）および７−クロロ−１−メチル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン（２１．３ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）を用い、Ｅ１に関して記載されたものと同様の方法で製造した。
LC-MS (ESI): m/z 411 [M + H]+ ; 1.33分(保持時間)
【０４５７】
Ｅ１３７
２−（（５−フルオロピリジン−３−イル）オキシ）−５−（（（１−メチル−５−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）オキシ）メチル）ベンゾニトリル
【化３９３】
2014521611.tif 000396
水素化ナトリウム（９．８３ｍｇ、０．２４６ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（８ｍＬ）中の２−（（５−フルオロピリジン−３−イル）オキシ）−５−（ヒドロキシメチル）ベンゾニトリル、および７−クロロ−１−メチル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン（４５．６ｍｇ、０．２４６ｍｍｏｌ）を用い、Ｅ１に関して記載されたものと同様の方法で製造した。
LC-MS (ESI): m/z 394 [M + H]+ ; 1.07分(保持時間)
【０４５８】
Ｅ１３８
５−（２−シアノ−４−（（（１−メチル−５−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）オキシ）メチル）フェノキシ）ニコチノニトリル
【化３９４】
2014521611.tif 000397
ＴＨＦ（５ｍＬ）中のＮａＨ（５．７３ｍｇ、０．２３９ｍｍｏｌ）、５−（２−シアノ−４−（ヒドロキシメチル）フェノキシ）ニコチンニトリル（３０ｍｇ、０．１１９ｍｍｏｌ）および７−クロロ−１−メチル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン（２２．２ｍｇ、０．１１９ｍｍｏｌ）を用い、Ｅ１に関して記載されたものと同様の方法で製造した。
LC-MS (ESI): m/z 401 [M + H]+ ; 1.21分(保持時間)
【０４５９】
Ｅ１３９
２−フルオロ−５−（２−フルオロ−４−（（（１−メチル−５−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）オキシ）メチル）フェノキシ）ベンゾニトリル
【化３９５】
2014521611.tif 000398
ＴＨＦ（８ｍＬ）中の２−フルオロ−５−（２−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）フェノキシ）ベンゾニトリル（４０ｍｇ、０．１５３ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウム（９．１９ｍｇ、０．２３０ｍｍｏｌ）および７−クロロ−１−メチル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピラミジン(pyramid-in)−５（１Ｈ）−オン（２８．４ｍｇ、０．１５３ｍｍｏｌ）を用い、Ｅ１に関して記載されたものと同様の方法で製造した。
LC-MS (ESI): m/z 411 [M + H]+ ; 1.23分(保持時間)
【０４６０】
Ｅ１４０
７−（（３，５−ジフルオロ−４−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ベンジル）オキシ）−１−メチル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン
【化３９６】
2014521611.tif 000399
ＤＭＦ（４ｍＬ）中の（３，５−ジフルオロ−４−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）メタノール（１２２ｍｇ、０．３７７ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウム（４５．３ｍｇ、１．１３１ｍｍｏｌ）および７−クロロ−１−メチル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン（７０ｍｇ、０．３７７ｍｍｏｌ）を用い、Ｅ１に関して記載されたものと同様の方法で製造した。
LC-MS (ESI): m/z 472 [M + H]+ ; 2.96分(保持時間)
【０４６１】
Ｅ１４１
５−（２−フルオロ−４−（（（１−メチル−５−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）オキシ）メチル）フェノキシ）ニコチノニトリル
【化３９７】
2014521611.tif 000400
ＴＨＦ（５ｍＬ）中のＮａＨ（５．９０ｍｇ、０．２４６ｍｍｏｌ）、５−（２−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）フェノキシ）ニコチノニトリル（３０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）および７−クロロ−１−メチル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン（２２．８ｍｇ、０．１２３ｍｍｏｌ）を用い、Ｅ１に関して記載されたものと同様の方法で製造した。
LC-MS (ESI): m/z 394 [M + H]+ ; 1.23分(保持時間)
【０４６２】
Ｅ１４２
３−フルオロ−５−（（（１−メチル−５−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）オキシ）メチル）ベンゾニトリル
【化３９８】
2014521611.tif 000401
ＤＭＦ（４ｍＬ）中の３−フルオロ−５−（ヒドロキシメチル）ベンゾニトリル（１６３ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウム（１２９ｍｇ、３．２３ｍｍｏｌ）および７−クロロ−１−メチル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン（２００ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）を用い、Ｅ１に関して記載されたものと同様の方法で製造した。
LC-MS (ESI): m/z 301 [M + H]+; 0.88分(保持時間)
【０４６３】
Ｅ１４３
７−（（３−クロロ−４，５−ジフルオロベンジル）オキシ）−１−メチル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン
【化３９９】
2014521611.tif 000402
ＤＭＦ（４ｍＬ）中の（３−クロロ−４，５−ジフルオロフェニル）メタノール（１９２ｍｇ、１．０７８ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウム（１２９ｍｇ、３．２３ｍｍｏｌ）および７−クロロ−１−メチル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン（２００ｍｇ、１．０７８ｍｍｏｌ）を用い、Ｅ１に関して記載されたものと同様の方法で製造した。
LC-MS (ESI): m/z 328 [M + H]+; 0.90分(保持時間)
【０４６４】
Ｅ１４４
４−（２，６−ジフルオロ−４−（（（１−メチル−５−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）オキシ）メチル）フェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
【化４００】
2014521611.tif 000403
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の４−（２，６−ジフルオロ−４−（ヒドロキシメチル）フェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（２８０ｍｇ、０．８５０ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウム（６１．２ｍｇ、２．５５ｍｍｏｌ）および７−クロロ−１−メチル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン（１５８ｍｇ、０．８５０ｍｍｏｌ）を用い、Ｅ１に関して記載されたものと同様の方法で製造した。
LC-MS (ESI): m/z 479 [M + H]+; 1.06分(保持時間)
【０４６５】
Ｅ１４５
１−メチル−７−（（４−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）ベンジル）オキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン
【化４０１】
2014521611.tif 000404
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の（４−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）フェニル）メタノール（２５０ｍｇ、０．９２９ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウム（６６．９ｍｇ、２．７９ｍｍｏｌ）および７−クロロ−１−メチル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン（１７２ｍｇ、０．９２９ｍｍｏｌ）を用い、Ｅ１に関して記載されたものと同様の方法で製造した。
LC-MS (ESI): m/z 419 [M + H]+; 1.06分(保持時間)
【０４６６】
Ｅ１４６
２−フルオロ−５−（（（１−メチル−５−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）オキシ）メチル）ベンゾニトリル
【化４０２】
2014521611.tif 000405
ＤＭＦ（６ｍＬ）中の２−フルオロ−５−（ヒドロキシメチル）ベンゾニトリル（３２６ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウム（２５９ｍｇ、６．４７ｍｍｏｌ）および７−クロロ−１−メチル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン（４００ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）を用い、Ｅ１に関して記載されたものと同様の方法で製造した。
LC-MS (ESI): m/z 301 [M + H]+; 0.93分(保持時間)
【０４６７】
Ｅ１４７
７−（（３，５−ジフルオロ−４−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ）ベンジル）オキシ）−１−メチル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン
【化４０３】
2014521611.tif 000406
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の（３，５−ジフルオロ−４−（（５−（トリフルオロ−メチル）ピリジン−３−イル）オキシ）フェニル）メタノール（２５０ｍｇ、０．８１９ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウム（５９．０ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ）および７−クロロ−１−メチル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン（１５２ｍｇ、０．８１９ｍｍｏｌ）を用い、Ｅ１に関して記載されたものと同様の方法で製造した。
LC-MS (ESI): m/z 455 [M + H]+; 0.93分(保持時間)
【０４６８】
Ｅ１４８
７−（（３，４−ジフルオロ−５−メチルベンジル）オキシ）−１−メチル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン
【化４０４】
2014521611.tif 000407
ＤＭＦ（４ｍＬ）中の（３，４−ジフルオロ−５−メチルフェニル）メタノール（１７０ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウム(odium hydride)（１２９ｍｇ、３．２３ｍｍｏｌ）および７−クロロ−１−メチル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（１Ｈ）オン（２００ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）を用い、Ｅ１に関して記載されたものと同様の方法で製造した。
LC-MS (ESI): m/z 308 [M + H]+; 0.98分(保持時間)
【０４６９】
Ｅ１４９
４−（２−フルオロ−４−（（（１−メチル−５−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）オキシ）メチル）フェノキシ）−２−メチルベンゾニトリル
【化４０５】
2014521611.tif 000408
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の４−（２−フルオロ−４−（ヒドロキメチル）フェノキシ）−２−メチルベンゾニトリル（１．００ｇ、３．８９ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウム（０．２８０ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）および７−クロロ−１−メチル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン（０．７２１ｇ、３．８９ｍｍｏｌ）を用い、Ｅ１に関して記載されたものと同様の方法で製造した。
LC-MS (ESI): m/z 407 [M + H]+; 0.91分(保持時間)
【０４７０】
Ｅ１５０
３−（２−フルオロ−４−（（（１−メチル−５−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）オキシ）メチル）フェノキシ）−５−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル、トリフルオロ酢酸塩
【化４０６】
2014521611.tif 000409
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の３−（２−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）フェノキシ）−５−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（７７ｍｇ、０．２４７ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウム（２９．７ｍｇ、０．７４２ｍｍｏｌ）および７−クロロ−１−メチル−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン（４５．９ｍｇ、０．２４７ｍｍｏｌ）を用い、Ｅ１に関して記載されたものと同様の方法で製造した。
LC-MS (ESI): m/z 461 [M + H]+; 2.74分(保持時間)
【０４７１】
Ｅ１５１
７−（（３−フルオロ−４−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ベンジル）オキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン
【化４０７】
2014521611.tif 000410
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の（３−フルオロ−４−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）メタノール（２２４ｍｇ、０．７３６ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウム（５８．９ｍｇ、１．４７２ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル７−クロロ−５−オキソ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−１（５Ｈ）−カルボキシレート（２００ｍｇ、０．７３６ｍｍｏｌ）を用い、Ｅ６５に関して記載されたものと同様の方法で製造した。
LC-MS (ESI): m/z 440 [M + H]+; 1.18分(保持時間)
【０４７２】
Ｄ．生物学的アッセイおよびデータ
本発明の化合物はＬｐ−ＰＬＡ２阻害剤であり、Ｌｐ−ＰＬＡ２により媒介される疾患の処置に有用である。本発明の化合物の生物活性は、Ｌｐ−ＰＬＡ２阻害剤としての化合物の活性を決定するための任意の好適なアッセイならびに組織モデルおよびin vivoモデルを用いて決定することができる。
【０４７３】
各化合物の生物活性データは、少なくとも１回の実験としてまたは複数回の実験の平均として示した。本明細書に記載のデータは、実験実施者が用いた具体的な条件および手法による妥当なばらつきを含み得ると理解される。
【０４７４】
リポタンパク質関連ホスホリパーゼＡ２（Ｌｐ−ＰＬＡ２）生化学アッセイ
（１）組換えヒトＬｐ−ＰＬＡ２アッセイ（ｒｈＬｐ−ＰＬＡ２）（「ＰＥＤ６」アッセイとも呼ばれる）
Ｎ−（（６−（２，４−ジニトロフェニル）アミノ）−ヘキサノイル）−２−（４，４−ジフルオロ−５，７−ジメチル−４−ボラ−３ａ，４ａ−ジアザ−ｓ−インダセン−３−ペンタノイル）−１−ヘキサデカノイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミン、トリエチルアンモニウム塩（ＰＥＤ６）は、市販の蛍光標識リン脂質であり、Invitrogene社およびMolecular Probes社から市販されている。ｓｎ３位にクエンチングのパラ−ニトロフェニル（ＰＮＰ）基があり、ｓｎ２位にＢｏｄｉｐｙフルオレセイン（ＦＬ）基がある。Ｌｐ−ＰＬＡ２で切断されると、Ｂｏｄｉｐｙ  Ｆｌ基が遊離して、その結果、蛍光の増加が起こり得る。従って、Ｌｐ−ＰＬＡ２の阻害剤はこの切断を妨げるので、蛍光の増加が見られない。
【０４７５】
ＰＥＤ６アッセイは、クエンチしない１０μＬアッセイとして行った。３８４ウェルマイクロプレート上でＤＭＳＯ中で化合物の１：３（体積）連続希釈を行うことにより、供試化合物を含有するソースプレートを用意した。次いで、化合物ソースプレート上の化合物０．０１μＬを、ＥＣＨＯ液体ディスペンサーを用いて３８４ウェルのＧｒｅｉｎｅｒ  ７８４０７６（黒色）プレートに移した。このプレートの各ウェルに、５μＬの組換えヒトＬｐ−ＰＬＡ２酵素（５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、１ｍＭ  ＣＨＡＰＳのアッセイバッファー中、４ｎＭ（または１１０ｐＭ）ｒｈＬｐ−ＰＬＡ２）を加えた。プレートを５００ｒｐｍで１０秒間遠心分離した。３０分プレインキュベートした後、３８４ウェルのＧｒｅｉｎｅｒ  ７８４０７６（黒色）プレートに、５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、１ｍＭ  ＣＨＡＰＳのアッセイバッファー中、５μＬの基質（４μＭ（または５μＭ）ＰＥＤ６［５ｍＭ  ＤＭＳＯ原液から］を加えた。プレートを５００ｒｐｍで１０秒間遠心分離した。プレートにカバーをして光から保護し、室温で２０分間インキュベートした。ＶｉｅｗＬｕｘマイクロプレートイメージャーまたはＥｎｖｉｓｉｏｎ分光蛍光光度計を用いてｅｘ：４８０／ｅｍ：５４０でプレートの蛍光強度を読み取った。ｐＩＣ５０データ、曲線、およびＱＣ分析はＥｘｃｅｌでＸＬ  ｆｉｔモジュールにより行った。(The plates were read for fluorescence intensity at ex: 480 / em: 540 using ViewLux microplate imager for Envision spectrofluroimeters pIC50 data, curve and QC analysis was conducted by using XL fit module in Excel.)
例示した総ての本発明の化合物を、上記アッセイまたは上記と同様のアッセイに従って試験したところ、Ｌｐ−ＰＬＡ２に対する阻害活性を示すことが見出された。下記の化合物を上記ＰＥＤ６アッセイに全般的に従って試験した。各化合物のｐＩＣ５０値は少なくとも１回の実験または複数回の実験の平均として示した。このＰＥＤ６アッセイで得られるｐＩＣ５０の上限は９．３である。精密なアッセイを用いれば、上記のＰＥＤ６アッセイで９．３に等しいｐＩＣ５０を示す化合物は９．３より高いｐＩＣ５０を示す可能性がある。
【０４７６】
総ての実施例の化合物に関して、ＰＥＤ６アッセイにおけるｐＩＣ５０値は少なくとも５．０であった。
【０４７７】
実施例１〜５、１２、１３、１５、１６、１８、２０、２２、２４、２５、２９、３４、３５、３７、３８、４１〜４５、４９、５１〜５３、５９、６１〜６７、７０、７２〜７８、８０〜８９、９１、９３〜９６、９８〜１０４、１０７、１０９、１１１、１１２、１１４〜１２０、１２２〜１２６、１２８〜１３１、１３４、１３６、１３９、１４０、１４４、１４７、および１４９〜１５１に関して、ＰＥＤ６アッセイにおけるｐＩＣ５０値は少なくとも８．０であった。
【０４７８】
実施例４、４４、４５、５１、６５〜６７、７０、７２、７６〜７８、８１〜８３、８５〜８７、１０１、１０２、１１６、１１８、１２５、１２８、１４０、１４４、１４７および１５１に関して、ＰＥＤ６アッセイにおけるｐＩＣ５０値は少なくとも９．０であった。
【０４７９】
下表１にいくつかの例示化合物のｐＩＣ５０を示す。
【０４８０】
【表１】
2014521611.tif 000411
【０４８１】
（２）ＰＬＡ２ ＶＩＩＢアッセイ
ＰＬＡ２  ＶＩＩＢ（新規セリン依存性リパーゼ（ＮＳＤＬ）としても知られる）は、ヒトＬｐ−ＰＬＡ２と４０％のアミノ酸同一性を有するセリン加水分解酵素である。配列比較は、ＰＬＡ  ＶＩＩＢ活性部位の触媒三残基位がＬｐ−ＰＬＡ２のものと類似していることを示している。これは、Ｌｐ−ＰＬＡ２同様、酸化修飾されたリン脂質を加水分解することができ、既知のＬｐ−ＰＬＡ２基質を用いてアッセイすることができる。
【０４８２】
ホスホリパーゼ(phopholipase)により切断されると、ＰＬＡ  ＶＩＩＢは蛍光Ｂｏｄｉｐｙ基を遊離する。組換えヒトＰＬＡ２  ＶＩＩＢをこのアッセイのホスホリパーゼ源として用い、このアッセイで、化合物をスクリーニングして阻害の程度を調べる。アッセイを用いて、ＰＬＡ２  ＶＩＩＢとＬｐ−ＰＬＡ２の間で供試化合物の選択性の程度を決定する。
【０４８３】
ＰＬＡ２  ＶＩＩＢアッセイをクエンチしない１０μＬアッセイとして適用した。３８４ウェルマイクロプレート上で化合物を純粋なＤＭＳＯで１：３（体積）連続希釈することにより、化合物を含有するソースプレートを用意した。化合物ソースプレートの化合物０．０１μＬを、ＥＣＨＯ液体ディスペンサーで３８４ウェルのＧｒｅｉｎｅｒ  ７８４０７６（黒色）プレートに移した。各ウェルに、５μＬの新規セリン依存性リパーゼ（ＮＳＤＬ）酵素（５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、１ｍＭ  ＣＨＡＰＳのアッセイバッファー中、５ｎＭ  ＮＳＤＬ）を加えた。プレートを５００ｒｐｍで１０秒間遠心分離した。３０分プレインキュベートした後、５μＬの基質（５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、１ｍＭ  ＣＨＡＰＳのアッセイバッファー中、５μＭ  ＰＥＤ６［５ｍＭ  ＤＭＳＯ原液から］）を、３８４ウェルのＧｒｅｉｎｅｒ  ７８４０７６低容量プレートに加えた。ＰＥＤ６添加後すぐに、ＶｉｅｗＬｕｘマイクロプレートリーダーまたはＥｎｖｉｓｉｏｎ分光蛍光光度計を用いてｅｘ：４８０／ｅｍ：５４０で読み取りを開始することで、プレートの動態を読み取った。ＩＣ５０データ（ｐＩＣ５０データに変換可能）、曲線、およびＱＣ分析はＥｘｃｅｌでＸＬｆｉｔモジュールを用いて行った。
【０４８４】
実施例１〜１４９の化合物をＰＬＡ２  ＶＩＩＢアッセイまたは上記と同様のアッセイで試験した。実施例６、８、９、１１、１７、１９、２８、３６、４０、４６、５０、５４、５５、５７、５８、６０、６９、７１、７９、９２、９７、１０５、１１０、１１３、１３２、１３３、１４２、１４３、１４５、１４６、および１４８を除く全ての供試化合物は、ヒト組換えＬｐ−ＰＬＡ２およびＰＬＡ２  ＶＩＩＢの間で１００倍を超える選択性を有していた。
【０４８５】
（３）リポタンパク質関連ホスホリパーゼＡ２（Ｌｐ−ＰＬＡ２）ヒト血漿アッセイ（「チオ−ＰＡＦアッセイ」とも呼ばれる）
ヒト血漿アッセイは、加水分解により遊離チオール基を含むリン脂質を形成するＰＡＦ（ホスファチジルコリン）のチオエステル類似体を用いる。チオールの量は、チオールのマイケル付加後の蛍光を増大させるマレイミドであるＣＰＭ（７−ジエチルアミノ−３−（４’−マレイミジルフェニル）−４−メチルクマリン）と反応させることにより連続的に定量される。このアッセイは、Ｌｐ−ＰＬＡ２阻害剤による特異的阻害によって決定されるような、ヒト血漿中のＬｐ−ＰＬＡ２活性を検出することができる。
【０４８６】
チオ−ＰＡＦアッセイを、クエンチする１５μＬアッセイとして行った。３８４ウェルマイクロプレート上で化合物を純粋なＤＭＳＯで１：３（体積）連続希釈することにより、化合物ソースプレートを用意した。化合物ソースプレートの化合物０．０１μＬを、ＥＣＨＯ液体ディスペンサーにより３８４ウェルのＧｒｅｉｎｅｒ  ７８４０７６（黒色）低容量プレートに移した。予め分注および冷凍した８μＬのプールされたヒト血漿を加えた。プレートを５００ｒｐｍで１０秒間遠心した。３０分間プレインキュベートした後、５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、１ｍＭ  ＣＨＡＰＳのアッセイバッファー中、２．５ｍＭ２−チオ−ＰＡＦ［エタノール原液から］、３２μＭ  ＣＰＭ［ＤＭＳＯ原液から］および３．２ｍＭ  ＮＥＭ（Ｎ−エチルマレイミド）［ＤＭＳＯ中に毎日新鮮なものを作製］を含んでなる２μＬの基質溶液を、ＢＲＡＶＯリキッドハンドリングステーションにより、３８４ウェルのＧｒｅｉｎｅｒ  ７８４０７６（黒色）低容量プレートに加えた。２分後、５μＬの５％トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）水溶液で反応をクエンチした。プレートにカバーをして光から保護し、室温で４０分間インキュベートした。Ｅｎｖｉｓｉｏｎマイクロプレートリーダーを用いてｅｘ：３８０／ｅｍ：４８５でプレートを読み取った。ｐＩＣ５０データ、曲線、およびＱＣ分析は、ＥｘｃｅｌでＸＬＦｉｔモジュールを用いて行った。
【０４８７】
本発明の総ての例示化合物をチオ−ＰＡＦアッセイまたは上記と同様のアッセイで試験した。
【０４８８】
実施例９、１０、１４、２７、２８、３２、４０、４６、５０、５５、５７、５８、６１、６９、７１、７９、９２、９７、１１０、１１２、１１３、１２１、１２７、１３２、１３３、１３５、１４５、および１５１を除く総ての化合物に関して、チオ−ＰＡＦアッセイにおけるｐＩＣ５０値は少なくとも５．０であった。
【０４８９】
実施例１〜５、７、１３、１５、１７、１８、２０、２４、２５、２９、３１、３３〜３５、３７〜３９、４１、４２、４４、４５、４７、４９、５１〜５３、５６、５９、６０、６２、６４〜６８、７０、７２、７３、７５〜７８、８０〜８９、９１、９３〜９６、９９〜１０４、１０７〜１０９、１１１、１１４〜１１６、１１８〜１２０、１２２〜１２６、１２８〜１３１、１３４、１３６〜１４１、１４４、１４６、１４７、１４９および１５０に関して、チオ−ＰＡＦアッセイにおけるｐＩＣ５０値は少なくとも６．０であった。
【０４９０】
実施例１、４、５、３４、４４、４５、４９、５１、５２、５９、６４、６５、６６、６７、７８、８０、８１、８３、８５〜８８、９１、９３〜９６、１０１〜１０３、１１４〜１１６、１１８〜１２０、１２２、１２４、１２５、１２６、１２８、１３０、１３１、１３４、１４０、１４４、１４７および１５０に関して、チオ−ＰＡＦアッセイにおけるｐＩＣ５０値は少なくとも７．０であった。
【０４９１】
Ｅ．使用方法
本発明の化合物はＬｐ−ＰＬＡ２の阻害剤である。従って、これらの化合物は、療法、例えばＬｐ−ＰＬＡ２の活性に関連する障害の処置に使用可能である。従って、本発明の別の面は、Ｌｐ−ＰＬＡ２の活性に関連する病態を処置する方法に関する。当業者に理解されるように、特定の病態またはその処置には、本明細書に記載の１以上の機構を含め、Ｌｐ−ＰＬＡ２活性に関連する基礎にある１以上の機構が関与し得る。
【０４９２】
いくつかの実施態様では、本発明によるＬｐ−ＰＬＡ２阻害剤は、以下の公開特許出願に開示されている障害のいずれかの処置に使用可能である：ＷＯ９６／１３４８４、ＷＯ９６／１９４５１、ＷＯ９７／０２２４２、ＷＯ９７／１２９６３、ＷＯ９７／２１６７５、ＷＯ９７／２１６７６、ＷＯ９７／４１０９８、ＷＯ９７／４１０９９、ＷＯ９９／２４４２０、ＷＯ００／１０９８０、ＷＯ００／６６５６６、ＷＯ００／６６５６７、ＷＯ００／６８２０８、ＷＯ０１／６０８０５、ＷＯ０２／３０９０４、ＷＯ０２／３０９１１、ＷＯ０３／０１５７８６、ＷＯ０３／０１６２８７、ＷＯ０３／０４１７１２、ＷＯ０３／０４２１７９、ＷＯ０３／０４２２０６、ＷＯ０３／０４２２１８、ＷＯ０３／０８６４００、ＷＯ０３／８７０８８、ＷＯ０８／０４８８６７、ＵＳ２００８／０１０３１５６、ＵＳ２００８／００９０８５１、ＵＳ２００８／００９０８５２、ＷＯ０８／０４８８６６、ＷＯ０５／００３１１８  ＣＡ２５３０８１６Ａ１）、ＷＯ０６／０６３８１１、ＷＯ０６／０６３８１３、ＷＯ２００８／１４１１７６、ＪＰ２００１８８８４７、ＵＳ２００８／０２７９８４６  Ａ１、ＵＳ２０１０／０２３９５６５  Ａ１、およびＵＳ２００８／０２８０８２９  Ａ１。
【０４９３】
特定の実施態様では、本発明の化合物は、内皮機能不全に関与する任意の疾患、例えば、アテローム性動脈硬化症（例えば、末梢血管性アテローム性動脈硬化症および脳血管アテローム性動脈硬化症）、糖尿病、高血圧症、狭心症、ならびに虚血後および再潅流を処置するために使用可能である。
【０４９４】
特定の実施態様では、本発明の化合物は、酵素活性に関連する脂質酸化に関与する任意の疾患、例えば、アテローム性動脈硬化症および糖尿病などの病態に加えて、他の病態、例えば、関節リウマチ、脳卒中；アルツハイマー病など脳の炎症性病態；統合失調症などの種々の精神神経障害；心筋梗塞、虚血、再潅流傷害、敗血症、ならびに急性および慢性の炎症を処置するために使用可能である。
【０４９５】
特定の実施態様では、本発明の化合物は、それらの細胞型が総てＬｐ−ＰＬＡ２を発現することから、活性化された単球、マクロファージ、またはリンパ球が関与する疾患、例えば、酸化ストレスを生み出すＭ１マクロファージ、樹状マクロファージ、および／または他のマクロファージなどの活性化マクロファージが関与する疾患の処置に使用可能であり、例示的障害としては、限定されるものではないが、乾癬、関節リウマチ、創傷治癒、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、肝硬変、アトピー性皮膚炎、肺気腫、慢性膵炎、慢性胃炎、大動脈瘤、アテローム性動脈硬化症、多発性硬化症、アルツハイマー病、および狼瘡などの自己免疫疾患が挙げられる。
【０４９６】
特定の実施態様では、本発明は、Ｌｐ−ＰＬＡ２の活性に関連する疾患を処置する方法であって、それを必要とする対象を有効量のＬｐ−ＰＬＡ２阻害剤で処置することを含んでなる方法を提供する。疾患は、単球、マクロファージ、またはリンパ球の関与の増大；リソホスファチジルコリンおよび酸化型遊離脂肪酸の形成；Ｌｐ−ＰＬＡ２活性に関連した脂質酸化；または内皮機能不全に関連し得る。
【０４９７】
他の実施態様では、本発明の化合物は、例えば、アテローム性動脈硬化症により生じる急性冠動脈イベントの一次または二次予防；再狭窄の予防における補助療法；または糖尿病性もしくは高血圧性の腎不全の進行を遅らせるために使用可能である。予防は、そのような病態を有するリスクがある対象を処置することを含む。
【０４９８】
特定の実施態様では、本発明の化合物は、抗高脂血症薬、抗アテローム硬化薬、抗糖尿病薬、抗狭心症薬、抗炎症薬、もしくは抗高血圧薬またはリポタンパク質（ａ）（Ｌｐ（ａ））を低減する薬剤と組み合わせて、本明細書に記載の疾患を処置するために使用可能である。上記の例としては、限定されるものではないが、スタチンなどのコレステロール合成阻害剤、プロブコールなどの抗酸化薬、インスリン感受性改善薬、カルシウムチャネル拮抗薬、および非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）などの抗炎症薬が挙げられる。Ｌｐ（ａ）を低減する薬剤の例としては、ＷＯ９７／０２０３７、ＷＯ９８／２８３１０、ＷＯ９８／２８３１１およびＷＯ９８／２８３１２に記載されているアミノホスホネートが挙げられる。
【０４９９】
一実施態様では、本発明の化合物は１種類以上のスタチンと併用可能である。スタチンは、周知のクラスのコレステロール低下薬であり、アトルバスタチン、シンバルスタチン(simvarstatin)、プラバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチンおよびロスバスタチンが挙げられる。これら２つの薬剤は、医師の裁量で、実質的に同時に投与しても異なる時点で投与してもよい。
【０５００】
特定の実施態様では、本発明の化合物は、抗糖尿病薬またはインスリン感受性改善薬と併用可能である。一実施態様では、本発明の化合物は、ＰＰＡＲγアクチベーター、例えば、ＧＩ２６２５７０(GlaxoSmithKline)およびグリタゾンクラスの化合物、例えば、ロシグリタゾン、トログリタゾン、およびピオグリタゾンと併用可能である。
【０５０１】
一実施態様では、本発明の化合物は、対象における神経変性疾患を処置するために使用可能である。本方法は、Ｌｐ−ＰＬＡ２の活性を阻害する薬剤を含んでなる医薬組成物を、それを必要とする対象に投与することを含んでなる。例示的神経変性疾患としては、限定されるものではないが、アルツハイマー病、血管性認知症、パーキンソン病およびハンチントン病が挙げられる。特定の実施態様では、本明細書に記載の神経変性疾患は異常な血液脳関門に関連する。一実施態様では、Ｌｐ−ＰＬＡ２の活性を阻害する薬剤を投与される対象はヒトである。
【０５０２】
一実施態様では、本発明は、血管性認知症に罹患しているまたは血管性認知症のリスクがある対象を処置する方法を提供する。本方法は、有効量の本発明の化合物を含んでなる医薬組成物を対象に投与することを含んでなる。特定の実施態様では、血管性認知症はアルツハイマー病に関連する。
【０５０３】
特定の実施態様では、本発明は、それを必要とする対象において異常な血液脳関門（ＢＢＢ）機能、炎症、および／またはミクログリア活性化に関連する神経障害を処置する方法を提供する。本方法は、有効量の本発明の化合物を対象に投与することを含んでなる。さらなる実施態様では、異常なＢＢＢは透過性ＢＢＢである。なおさらなる実施態様では、疾患は神経変性疾患である。このような神経変性疾患としては、例えば、限定されるものではないが、血管性認知症、アルツハイマー病、パーキンソン病およびハンチントン病が挙げられる。一実施態様では、本発明は、血液脳関門（ＢＢＢ）の漏出がある対象に関連する疾患を処置する方法を提供する。例示的疾患としては、限定されるものではないが、脳出血、脳アミロイドアンギオパチーが挙げられる。一実施態様では、神経変性疾患はアルツハイマー病である。特定の実施態様では、神経変性疾患は血管性認知症である。一実施態様では、神経変性疾患は多発性硬化症（ＭＳ）である。
【０５０４】
特定の実施態様では、本発明は、対象の脳において「Ａβ」と呼ばれるβアミロイドの蓄積を低減する方法を提供する。本方法は、有効量の本発明の化合物を含んでなる医薬組成物を、それを必要とする対象に投与することを含んでなる。さらなる実施態様では、βアミロイドはＡβ−４２である。
【０５０５】
特定の実施態様では、有効量の本発明の化合物を対象に投与する場合、本方法は、対象の処置対象である、または共存症であり得る、神経変性疾患の処置に有用であり得る別の治療薬を対象に投与することをさらに含んでなってよい。例えば、神経変性疾患がアルツハイマー病に類似している場合、対象は、ＡＲＩＣＥＰＴ（商標）またはドネペジル、ＣＯＧＮＥＸ（商標）またはタクリン、ＥＸＥＬＯＮ（商標）またはリバスチグミン、ＲＥＭＩＮＹＬ（商標）またはガランタミン、抗アミロイドワクチン、Ａβ低下療法薬、頭の体操または刺激などのアルツハイマー病を標的とするその他の薬剤との併用処置が可能である。
【０５０６】
特定の実施態様では、本発明は、有効量の本発明の化合物を、それを必要とする対象に投与することにより代謝性骨疾患を処置する方法に関する。例示的代謝性骨疾患としては、骨量および密度の減少に関連する疾患を含み、例えば、限定されるものではないが、骨粗鬆症および骨減少関連疾患が挙げられる。例示的骨粗鬆症および骨減少関連疾患としては、限定されるものではないが、骨髄異常、異脂肪血症、パジェット病、ＩＩ型疾患、代謝症候群、インスリン抵抗性、副甲状腺機能亢進症、および関連疾患が挙げられる。さらなる実施態様では、それを必要とする対象はヒトである。
【０５０７】
本明細書に記載の骨粗鬆症および／または骨減少性疾患を予防する方法は、Ｌｐ−ＰＬＡ２発現の阻害および／またはＬｐ−ＰＬＡ２のタンパク質活性の阻害により影響を受け得ると考えられる。従って、本発明のいくつかの実施態様は、酵素活性を遮断することによりＬｐ−ＰＬＡ２を阻害する方法を提供する。さらなる実施態様では、Ｌｐ−ＰＬＡ２ＲＮＡの発現を低減および／またはダウンレギュレートすることによりＬｐ−ＰＬＡ２を阻害する方法が提供される。さらなる実施態様では、骨量減少および／または骨密度低下を予防および／または軽減することにより、骨粗鬆症および／または骨減少性疾患などの代謝性骨疾患に関連する症状が予防または軽減される。
【０５０８】
特定の実施態様では、本方法は、代謝性骨疾患の処置に使用される付加的治療薬を、それを必要とする対象に投与することをさらに含んでなる。例えば、代謝性骨疾患が骨粗鬆症である場合、ビスホスホネート（例えば、アレンドロネート、イバンドロマート(ibandromate)、リセドロネート、カルシトニン、ラロキシフェン、選択的エストロゲン調節薬（ＳＥＲＭ）、エストロゲン療法、ホルモン補充療法（ＥＴ／ＨＲＴ）、およびテリパラチド）などの付加的治療薬が使用可能である。
【０５０９】
本発明の一面は、有効量の本発明の化合物を投与することにより眼疾患を処置する方法を提供する。本発明において適用可能な眼疾患は、内側血液網膜関門（ｉＢＲＢ）の破綻に関連し得る。例示的眼疾患は糖尿病性眼疾患および障害に関し、黄斑浮腫、糖尿病性網膜症などが含まれる。さらに、一実施態様では、本発明は、本発明の化合物を投与してＬｐ−ＰＬＡ２を阻害することにより眼疾患を処置する方法に関する。例示的眼疾患としては、限定されるものではないが、網膜中心静脈閉塞症、網膜静脈分枝閉塞症、アーヴァイン−ガス症候群（白内障後および手術後）、色素性網膜炎、扁平部炎、散弾脈絡網膜炎(birdshot retinochoroidopathy)、網膜上膜、脈絡膜腫瘍、嚢胞性黄斑浮腫、傍中心窩毛細血管拡張症、牽引性黄斑症、硝子体黄斑牽引症候群、網膜剥離、視神経網膜炎、特発性黄斑浮腫などが挙げられる。
【０５１０】
さらに、本発明のいくつかの実施態様は、対象において糖尿病性黄斑浮腫を処置する方法を提供する。本方法は、有効量の本発明の化合物を、それを必要とする対象に投与することを含んでなる。
【０５１１】
特定の実施態様では、本発明は、黄斑浮腫に罹患しているまたは黄斑浮腫のリスクを有する対象を処置する方法を提供する。本方法は、有効量の本発明の化合物を対象に投与することを含んでなる。さらなる実施態様では、黄斑浮腫は糖尿病性眼疾患、例えば、糖尿病性網膜症に関連する。なおさらなる実施態様では、黄斑浮腫は後部ブドウ膜炎に関連する。
【０５１２】
特定の実施態様では、本発明は緑内障または黄斑変性を処置する方法を提供する。本方法は、有効量の本発明の化合物を対象に投与することを含んでなる。
【０５１３】
一実施態様では、本発明は、それを必要とする対象において内側血液網膜関門の破綻に関連する疾患を処置する方法を提供する。本方法は、有効量の本発明の化合物を対象に投与することを含んでなる。
【０５１４】
一実施態様では、全身性炎症疾患、例えば、若年性関節リウマチ、炎症性腸疾患、川崎病、多発性硬化症、サルコイドーシス、多発性動脈炎、乾癬性関節炎、反応性関節炎、全身性紅斑性狼瘡、フォークト・小柳・原田症候群、ライム病、ベーチェット病、強直性脊椎炎、慢性肉芽腫性疾患、付着部炎が、網膜に影響する後部ブドウ膜炎の基礎にある原因であり得、これにより黄斑浮腫が生じ得る。本発明は、有効量の本発明の化合物を投与することにより後部ブドウ膜炎またはこれらの全身性炎症疾患のいずれかを処置する方法に関する。
【０５１５】
Ｌｐ−ＰＬＡ２阻害剤は、Ｍ１／Ｍ２マクロファージの極性化に関連する適応に有益な効果を有し得ると考えられる。この考えは以下の研究に基づく。ＧＳＫにより、Ｍ１／Ｍ２マクロファージの極性化と種々の疾患の関係を調査する研究が行われた。Martinez FO et al.に記載されている、Ｍ１およびＭ２の表現型を識別する９４個のヒトマーカーを、ＧＳＫが加入しているＧｅｎｅＬｏｇｉｃデータベースに対して用いた（Martinez FO et al. (2006) J Immunol 177, 7303-7311参照）。Lamb J et al.に記載されているＣｏｎｎｅｃｔｉｖｉｔｙ  Ｍａｐ法を用いて、Ｍ１優先的またはＭ２優先的マクロファージ集団に一致する発現特徴を有する各病態におけるサンプル部分を同定した（Lamb J et al. (2006) Science 313, 1929-1935)(PMID 17008526)参照）。この研究により、肝硬変、皮膚乾癬、アトピー性皮膚炎、肺気腫、慢性膵炎、慢性胃炎、および大動脈瘤でＭ１／Ｍ１の不均衡があること示された。
【０５１６】
Ｍ１／Ｍ２不均衡の調節に対するＬｐ−ＰＬＡ２阻害剤の影響を調べるためにさらなる研究が行われた。この研究では、ミエリン塩基性タンパク質（ＭＢＰ）抗原を用いた免疫誘導によりラットに実験的な自己免疫性脳脊髄炎（ＥＡＥ）の発症を誘導し、既知のＬｐ−ＰＬＡ２阻害剤：５−（（９−メトキシ−４−オキソ−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピリミド［６，１−ａ］イソキノリン−２−イル）オキシ）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ベンゾニトリルで処置した（ＰＣＴ／ＣＮ２０１１／００１５９７参照）。この予防的処置モデルでは、化合物を０日目に投与し（免疫日）、２２日目まで投与を続けた。試験期間は２５日間であった。その後、ラットをＥＡＥの症状についてモニタリングした。ラットをＭＢＰで免疫誘導してＥＡＥを発症させ、症状を毎日モニタリングした。血漿Ｌｐ−ＰＬＡ２活性、ＯｘＬＤＬ、およびＬｙｓｏＰＣ濃度を、ＥＡＥの経過の種々の時点で測定した。これらの結果は、血漿Ｌｐ−ＰＬＡ２活性、ＯｘＬＤＬ、およびＬｙｓｏＰＣ濃度は、このモデルで臨床的ＥＡＥ疾患が進行するにつれて増加したことを示し、このことはそれらが病状の進展に役割を果たすことを示している。Ｌｐ−ＰＬＡ２阻害剤処置は、ラットＥＡＥ血漿中のＬｐ−ＰＬＡ２活性およびＬｙｓｏＰＣレベルの低下に関連する臨床疾患の軽減をもたらす。ゆえに、Ｌｐ−ＰＬＡ２活性の阻害は、ラットＥＡＥモデルにおいて疾患の改善に有益である。
【０５１７】
対照および化合物処置ＥＡＥラットにおける炎症促進性（Ｍ１）および抗炎症性（Ｍ２）マーカーのex vivo分析。ＭＢＰ免疫誘導の１３日後に脾臓マクロファージを採取し、リアルタイムＰＣＲにより種々のマーカーの発現についてアッセイした。ＣＮＳ浸潤細胞を採取し、リアルタイムＰＣＲによりＭ１およびＭ２マーカーの発現についてマクロファージを分析した。化合物処置では、Ｍ１マーカーの減少およびＭ２マーカーの増加がもたらされ、このことは抗炎症および組織修復の可能性を潜在的に示している。
【０５１８】
従って、特定の実施態様では、本発明は、マクロファージ極性化、例えば、Ｍ１／Ｍ２マクロファージ極性化、に関連する疾患を処置する方法を提供する。例示的なマクロファージ極性化に関連する疾患としては、限定されるものではないが、肝硬変、皮膚乾癬、アトピー性皮膚炎、肺気腫、慢性膵炎、慢性胃炎、大動脈瘤、アテローム性動脈硬化症、多発性硬化症、およびマクロファージ極性化に関連するその他の自己免疫疾患が挙げられる。
【０５１９】
本発明の一面は、本明細書に記載の方法を行うための医薬の製造のための本発明の化合物の使用を提供する。本発明の別の面は、本明細書に記載の処置方法の実施において使用するための本発明の化合物を提供する。本発明のさらなる面は、療法に使用するための本明細書に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。
【０５２０】
Ｆ．組成物
本発明の化合物は、対象に投与される前に医薬組成物に処方することができる。従って、本発明の一面は、本発明の化合物と１種類以上の薬学的に許容可能な賦形剤とを含んでなる医薬組成物に関する。本発明の別の面によれば、式（Ｉ）、式（ＩＡ）、式（ＩＢ）の化合物、またはその塩、その溶媒和物などを１種類以上の薬学的に許容可能な賦形剤と混合することを含む医薬組成物の製造法を提供する。
【０５２１】
医薬組成物は、単位用量当たり所定量の有効成分を含有する単位投与形で提供することができる。このような単位は、処置される病態、投与経路、ならびに対象の年齢、体重、および状態に応じて、例えば、０．１ｍｇ、０．５ｍｇ、または１ｍｇ〜５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、５００ｍｇ、７５０ｍｇまたは１ｇの本発明の化合物を含有してよく、あるいは、医薬組成物は、単位用量当たり所定量の有効成分を含有する単位投与形で提供してもよい。他の実施態様では、単位用量組成物は、本明細書に記載の一日量もしくは部分量またはその適当な分割量の有効成分を含有するものである。さらに、このような医薬組成物は、当技術分野で周知のいずれの方法によって製造してもよい。
【０５２２】
本発明の化合物の有効量は、例えば、意図されるレシピエントの年齢および体重、処置を必要とする正確な病態およびその重篤度、処方物の性質、および投与経路を含むいくつかの因子に依存し、最終的には医薬を処方する担当医の裁量による。しかしながら、貧血処置のための本発明の化合物の有効量は一般に、１日当たりレシピエントの体重１ｋｇ当たり０．１〜１００ｍｇの範囲、より通常には、１日当たり体重１ｋｇ当たり１〜１０ｍｇの範囲である。従って、７０ｋｇの成体哺乳動物では、１日当たりの実際の量は通常７０〜７００ｍｇであり、この量は１日１回用量で与えてもよく、あるいは１日当たり２、３、４、５または６回用量などの１日当たり複数回の部分用量で与えてもよい。あるいは投薬は、２日に１回、週１回、または月１回など、断続的に行うこともできる。塩または溶媒和物などの有効量は、式（Ｉ）、式（ＩＡ）、または式（ＩＢ）の化合物自体の有効量の比率として求めることができる。前述のその他の病態の処置にも同様の用量が適当であると思われる。
【０５２３】
本発明の医薬組成物は、１種類以上の本発明の化合物を含み得る。いくつかの実施態様では、医薬組成物は２種類以上の本発明の化合物を含み得る。例えば、いくつかの実施態様では、医薬組成物は２種類以上の本発明の化合物を含み得る。さらに、医薬組成物は、１種類以上の付加的な医薬活性化合物をさらに含んでなってよい。
【０５２４】
本発明において、「薬学的に許容可能な賦形剤」とは、医薬組成物への形態または稠度の付与に関わる薬学的に許容可能な材料、組成物、またはビヒクルを意味する。各賦形剤は、対象に投与された際に本発明の化合物の有効性を実質的に低下させる相互作用および薬学上許容されない医薬組成物となる相互作用が回避されるように、混合された際に医薬組成物の他の成分と適合し得る。
【０５２５】
本発明の化合物および薬学的に許容可能な１または複数の賦形剤は、所望の投与経路による対象への投与に適合した投与形に処方することができる。例えば、投与形には、（１）錠剤、カプセル剤、カプレット剤、丸剤、トローチ剤、散剤、シロップ剤、エリキシル剤、懸濁剤、液剤、エマルション、サシェ剤、およびカシェ剤などの経口投与（頬側または舌下を含む）に適合したもの；（２）無菌液剤、懸濁剤、および再構成用散剤などの非経口投与（皮下、筋肉内、静脈内または皮内を含む）に適合したもの；（３）経皮パッチなどの経皮投与に適合したもの；（４）坐剤などの直腸投与に適合したもの；（５）乾燥散剤、エアゾール剤、懸濁剤、および液剤などの経鼻吸入に適合したもの；ならびに（６）クリーム剤、軟膏、ローション剤、液剤、ペースト剤、スプレー剤、フォーム、およびゲル剤などの局所投与（頬側、舌下、または経皮を含む）に適合したものが挙げられる。このような組成物は、薬学分野で公知の任意の方法で、例えば式（Ｉ）、式（ＩＡ）、または式（ＩＢ）の化合物を担体または賦形剤と会合させることにより製造することができる。
【０５２６】
経口投与に適合された医薬組成物は、カプセル剤もしくは錠剤；散剤もしくは顆粒剤；水性もしくは非水性液体中の液剤もしくは懸濁剤；可食フォームもしくはホイップ；または水中油型液体エマルションもしくは油中水型液体エマルションなどの個別単位として提供することができる。
【０５２７】
好適な薬学的に許容可能な賦形剤は、選択される特定の投与形に応じて異なる。さらに、好適な薬学的に許容可能な賦形剤は、それらが組成物中で果たし得る特定の機能によって選択され得る。例えば、特定の薬学的に許容可能な賦形剤は、均一な投与形の生産を容易にする能力に関して選択され得る。特定の薬学的に許容可能な賦形剤は、安定な投与形の生産を容易にする能力に関して選択され得る。特定の薬学的に許容可能な賦形剤は、対象に投与された後に本発明の１または複数の化合物がある臓器または身体部分から別の臓器または身体部分に運搬または輸送されるのを容易にする能力に関して選択され得る。特定の薬学的に許容可能な賦形剤は、患者のコンプライアンスを高める能力に関して選択され得る。
【０５２８】
好適な薬学的に許容可能な賦形剤としては以下の種類の賦形剤が含まれる：希釈剤、増量剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、流動促進剤、造粒剤、コーティング剤、湿潤剤、溶媒、補助溶媒、懸濁化剤、乳化剤、甘味剤、香味剤、矯味剤、着色剤、固化防止剤、保湿剤、キレート剤、可塑剤、増粘剤、抗酸化剤、保存剤、安定剤、界面活性剤、および緩衝剤。当業者ならば、特定の薬学的に許容可能な賦形剤が、２つ以上の機能を果たすことができ、処方物中に賦形剤がどれだけ存在するかおよび処方物中に他にどの成分が存在するかによって別の機能を果たす場合があることが理解されるであろう。
【０５２９】
当業者は、本発明における使用に適当な量の好適な薬学的に許容可能な賦形剤を選択できるだけの当技術分野の知識および技術を有する。さらに、薬学的に許容可能な賦形剤を記載し、好適な薬学的に許容可能な賦形剤の選択に有用であり得る、当業者に利用可能複数の情報源がある。例としては、Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company)、The Handbook of Pharmaceutical Additives (Gower Publishing Limited)、およびThe Handbook of Pharmaceutical Excipients (the American Pharmaceutical Association and the Pharmaceutical Press)が挙げられる。
【０５３０】
本発明の医薬組成物は、当業者に公知の技術および方法を用いて製造される。当技術分野で一般に用いられる方法のいくつかがRemington's Pharmaceutical Sciences（Mack Publishing Company）に記載されている。
【０５３１】
一面では、本発明は、有効量の本発明の化合物と希釈剤または増量剤とを含んでなる錠剤またはカプセル剤などの固体経口投与形に関する。好適な希釈剤および増量剤には、ラクトース、スクロース、デキストロース、マンニトール、ソルビトール、デンプン（例えば、コーンスターチ、ジャガイモデンプン、およびアルファ化デンプン(pre-gelatinized starch)）、セルロースおよびその誘導体（例えば、微晶質セルロース）、硫酸カルシウム、および第二リン酸カルシウムが含まれる。経口固体投与形は、結合剤をさらに含んでなってよい。好適な結合剤としては、デンプン（例えば、コーンスターチ、ジャガイモデンプン、およびアルファ化デンプン）、ゼラチン、アラビアガム、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、トラガカント、グアーガム、ポビドン、ならびにセルロースおよびその誘導体（例えば、微晶質セルロース）が含まれる。経口固体投与形はさらに崩壊剤を含んでなってよい。好適な崩壊剤としては、クロスポビドン、グリコール酸ナトリウムデンプン、クロスカルメロース、アルギン酸、およびカルボキシメチルセルロースナトリウムが含まれる。経口固体投与形はさらに滑沢剤を含んでなってよい。好適な滑沢剤としては、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、およびタルクが含まれる。
【０５３２】
特定の実施態様では、本発明は、本明細書に記載の１種類以上の化合物またはその薬学的に許容可能な塩０．０１〜１０００ｍｇと１種類以上の薬学的に許容可能な賦形剤０．０１〜５ｇとを含んでなる医薬組成物に関する。
【０５３３】
別の実施態様では、本発明は、本明細書に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を含んでなる、神経変性疾患の処置のための医薬組成物に関する。
【国際調査報告】
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