(57)【要約】本発明は、両端が半球状に閉鎖されていて、内部空間を有するカプセル;および該カプセルに入れられた1つ以上の錠剤を含む硬カプセル複合製剤に関するものであり、ここで、該1つまたは複数の錠剤は全体として該カプセルの内部空間に適合する形状を有する。該硬カプセル複合製剤は該カプセルの限られた内部空間の内側に医薬組成物を効率的に充填することができ、従って、高用量の医薬組成物を比較的小さいサイズのカプセルに詰めることができ、それにより生産性および患者服薬遵守が向上される。また、該複合製剤は、カプセルに入れられた医薬的に活性な成分が互いに分離していることによって該成分は互いの溶解速度にあまり影響を受けないので良好な溶解速度を示し、結果良好な保存安定性をもたらし、治療効果を最適化することができる。
2014532067.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
両端が半球状に閉鎖されていて、内部空間を有するカプセル;および該カプセル中に入れられた1つ以上の錠剤を含む硬カプセル複合製剤であり、ここで、該1つまたは複数の錠剤は全体として該カプセルの内部空間に適合する形状を有する、該硬カプセル複合製剤。
【請求項２】
該錠剤が第1の錠剤および第2の錠剤から成り;該第1の錠剤および該第2の錠剤が各々、半球状の端および平らな端を有する円柱体であり;そして、該錠剤がカプセル中においてそれらの平らな端を互いに向かい合わせに位置している、請求項１に記載の硬カプセル複合製剤。
【請求項３】
該錠剤が第1の錠剤、第2の錠剤、および第3の錠剤から成り;該第1の錠剤および該第2の錠剤が各々、半球状の端および平らな端を有する円柱体であり;該第3の錠剤が2つの平らな端を有する円柱体であり;そして、該第3の錠剤がカプセル中において、それらの両平らな端を該第1の錠剤および該第2の錠剤の間に各互いに向かい合わせに位置している、請求項１に記載の硬カプセル複合製剤。
【請求項４】
該カプセルの半球状の端の半径と該錠剤の半球状の端の半径の比が1:0.8〜1:0.99である、請求項１に記載の硬カプセル複合製剤。
【請求項５】
各錠剤に、横、縦、または螺旋パターンの縞が型押しされているかまたは刻まれている、請求項１に記載の硬カプセル複合製剤。
【請求項６】
該カプセルの充填率が0.6 g/mL〜1.0 g/mLである、請求項１に記載の硬カプセル複合製剤。
【請求項７】
該カプセルの内部の空隙率が20%以下である、請求項１に記載の硬カプセル複合製剤。
【請求項８】
各錠剤が活性成分および医薬的に許容される添加剤を含む、請求項１に記載の硬カプセル複合製剤。
【請求項９】
該添加剤が医薬的に許容される希釈剤、崩壊剤、結合剤、安定剤および滑沢剤からなる群から選択される、請求項８に記載の硬カプセル複合製剤。
【請求項１０】
各錠剤がコーティングされている、請求項１〜３のいずれか一項に記載の硬カプセル複合製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、硬カプセル中に封入された錠剤を含む複合製剤（複合製剤）に関する。
【背景技術】
【０００２】
医薬分野の進歩によってクオリティ・オブ・ライフが向上され、ヒトの平均余命が増大している。しかしながら、医学的な障害を有する患者の治療において、単独の医薬的活性成分の有効性には限度がある。従って、相乗効果を目的として異なる作用メカニズム(様式)を有する複数の薬物を同時もしくは連続的に投与することが一般的である。例えば、高血圧症などのような慢性心血管疾患のリスク因子が周知であるが、それらのリスク因子管理は困難であるため、ほとんどの患者は薬物療法で処置されている。また、患者の服薬遵守が低いため、彼らを処置することが困難でもある。一貫した絶え間ない薬物の使用が避けられない場合、効果的な予防および処置がもたらされるように、ならびに起こりうる望ましくない副作用（単独の薬剤を長期間使用することに起因しうる）が低減されるように、異なる作用メカニズムを有する複数の薬物を使用することが勧められる。高血圧の予防、発見、診断および治療に関する米国合同委員会の第7次報告(JNC7)によると、単独の薬剤の投与によって血圧を効果的に制御できなかった場合は、異なる作用メカニズムを有する複数の薬物を使用することが勧められる。
【０００３】
しかしながら、2つ以上の別個の薬剤の投与は、患者の服薬遵守を低下させうる（継続的な薬物処置を施される患者に大変な不便をもたらす）。さらに、該患者は通常、そのような別個の薬剤を携行しなくてはならない。また、そのことは患者に日々の生活において大変な不便を与えるであろう。
【０００４】
そのような問題を改善するために、複数の薬物を単一のパッケージに入れる方法が示唆されている。例えば、Torrent Pharmaceuticals Ltd.(India)は、複合製剤「CVpill」（心血管疾患の処置のためのカプセル剤と錠剤を含む単一のキット）を発表した。CVpillは、10 mgのアトルバスタチン（粉末状）、ラミプリル（粉末状）および75 mgのアスピリン腸溶錠を含むカプセル剤、ならびに50 mgの徐放性メトプロロールを含む錠剤から成る。該カプセル剤および錠剤は、1日1回、同時に投与されなくてはならない。しかし、単一のキットから成るそのような一緒にパッケージングされた製品は患者の服薬遵守を改善することは難しい。けれども、複合製剤においては服薬遵守の改善が期待できる。従って、特定の活性成分の「組み合わせ薬剤または複合製剤」の開発研究に対する要望が高まっている。
【０００５】
本明細書で用いる用語「複合製剤」とは、単一の単位用量（例えば錠剤またはカプセル剤）の2つ以上の異なる活性成分または薬物の組み合わせを言う。しかしながら、特定の活性成分についての複合製剤の開発は、以下の理由でしばしば非常に困難である。
【０００６】
第一に、複合製剤に用いられる特定の活性成分の組み合わせは容易に作製されるべきである。さらに、活性成分および医薬的に許容される賦形剤を含む組成物は、その投与に適切なサイズおよび重量であるべきである。しかしながら、そのような複合製剤を開発することは必ずしも簡単ではない。用いられる薬物の量が過剰または不十分である場合、該組成物の重量を適切なレベルに調整することは困難であろう。また、該薬物の薬物動態学的および医薬的特徴による様々な条件に対処する過程で、予期せぬ問題に遭遇しうる。
【０００７】
第二に、複合製剤の製造における該活性成分間の化学的相互作用は、薬物の安定性を低下させうる。とりわけ、薬物の安定性がそれらを組み合わせたことによる化学的相互作用に起因して低下しうる場合、薬物の組み合わせの十分な物理化学的安定性を有する固定組み合わせ剤形を開発することはさらに困難である。
【０００８】
錠剤の複合製剤を製造する場合、2層または3層打錠機を用いて活性成分を分けることができる。しかしながら該方法は、特別な装置を必要とするだけでなく、各層の主要成分を完全に分離させることは機械的に不可能である（その理由は望ましくない反応は層の接触面で生じうるからである）。
【０００９】
カプセルについて、従来の硬カプセルは、粉末状、顆粒状、またはペレット状で薬物が充填される。従来は、通常、単一の活性成分のみを単一の充填工程によって硬カプセル中に充填する。また、粉末状、顆粒状またはペレット状の薬物は高圧圧縮工程で処理されないため、錠剤よりも密度が低い。従って、カプセル中に充填される粉末状、顆粒状またはペレット状の薬物の量には限度がある。高用量の主要成分または2つ以上の活性成分を単一の硬カプセル中に充填するためには、カプセルのサイズをそのような充填に適合するように増大させなくてはならない。硬カプセル中に充填される薬物の重量は、該硬カプセルの内部体積、特に該カプセル体の体積に比例している。該内部体積は、硬カプセルのサイズ: No.00(0.95 mL)、No.0(0.68 mL)、No.1(0.47 mL)、No.2(0.37 mL)、No.3(0.27 mL)、およびNo.4(0.20 mL)(Suheung Capsule ホームページ参照)により変化する。大量の薬物に適合させるためにカプセルのサイズを大きくしすぎると、嚥下困難（例えば、嚥下障害）を引き起こしうる。とりわけ、大きなサイズのカプセルNo.00(カプセルのキャップ径が8.5 mmで、カプセルの長さが23.3 mm)およびNo.0(カプセルのキャップ径が7.6 mmで、カプセルの長さが21.7 mm)は、高齢者または子供に対して、それらを嚥下することの困難性を引き起こしうる。また、その大きなサイズのため、携行することが不便である。
【００１０】
それ故に、本発明者らは複合製剤の不都合を解決するために努力し、硬カプセル中に封入されていて該カプセル体に適合する形状を有する錠剤を含む、複合製剤を開発した。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
本発明の目的は、良好な保存安定性および溶解速度を有する複合製剤であって、カプセル中での高い充填率を有する投与に適したサイズである該複合製剤を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明の1つの目的によると、両端が半球状に閉鎖されていて、内部空間を有するカプセル;および該カプセル中に入れられた錠剤（ここで、該錠剤は該カプセルの内部空間に適合する形状を有する）を含む、硬カプセル複合製剤を提供する。
【００１３】
本発明の硬カプセル複合製剤は、該カプセルの限られた内部空間に医薬組成物を効率的に充填することができる。従って、高用量の医薬組成物を比較的小さいサイズのカプセル中に充填できることより、生産性を高め、かつ患者への投与を容易し得る。該カプセルは、該カプセル中に含まれる医薬的に活性な成分が互いに分離している。そのため、該成分の溶解速度は互いの影響を受けにくく、良好な溶解速度を有している。該複合製剤は良好な安定性を有しているので、該医薬的に活性な成分の治療効果を最大にすることが可能でありうる。
【００１４】
本発明の他の特徴および実施態様は、以下の記載および添付の特許請求の範囲から明らかであろう。
【００１５】
本発明の上記および他の目的および特徴は、添付の図面と合わせて本発明の以下の記載から明らかとなるであろう。
【図面の簡単な説明】
【００１６】
【図１】図1は、本発明の実施例1および2に基づく、硬カプセル複合製剤の概略図を示す。
【図２】図2は、硬カプセル中に充填される、本発明の一実施態様に記載の横縞を有する錠剤の概略図を示す。
【図３】図3は、硬カプセル中に充填される、本発明の一実施態様に記載の縦縞を有する錠剤の概略図を示す。
【図４】図4は、硬カプセル中に充填される、本発明の一実施態様に記載の斜縞を有する錠剤の概略図を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
（本発明の詳細な説明）
本発明の実施態様を以降に詳細に説明する。
【００１８】
特定の実施態様において、本発明は、両端が半球状に閉鎖されていて、内部空間を有するカプセル;および該カプセル中に入れられた錠剤を含む硬カプセル複合製剤を提供し、ここで、該錠剤はカプセルの内部空間に適合する形状を有する。
【００１９】
硬カプセル複合製剤の第一の実施態様の概略図を、図1の左側に示す。該硬カプセル複合製剤はカプセルおよび錠剤を有する。該カプセルは、医薬業界で用いられるいずれの従来のカプセルであってよい。それは、両端が半球状に閉鎖されていて、内部空間を有する。従来のカプセルにおいて、該内部空間は、通常、粉末、顆粒、またはペレットで充填されている。しかしながら、本発明の複合製剤は該カプセルの内部空間に適合する形状を有する錠剤で充填されている。
【００２０】
別の特定の実施態様において、本発明は、第1の錠剤および第2の錠剤を含む硬カプセル複合製剤を提供し、ここで、該第1の錠剤および第2の錠剤は各々、半球状の端および平らな端を有する円柱体であり、該錠剤はそれらの平らな端が互いに向かい合わせて位置してカプセル中に入っている。
【００２１】
該硬カプセル複合製剤の第二の実施態様の概略図を、図1の真ん中に示す。該硬カプセル複合製剤はカプセルおよび2つの錠剤を有する。該カプセルは、医薬業界で用いられるいずれの従来のカプセルであってよい。それは、両端が半球状に閉鎖されていて、内部空間を有する。従来のカプセルにおいて、該内部空間は、通常、粉末、顆粒、またはペレットで充填されている。しかしながら、該複合製剤は、カプセルの内部空間の半分に適合する形状を有する錠剤の2つで充填されている。該錠剤は別々に製造され、カプセルの内部空間にそれらの平らな端が互いに向かい合わせに充填される。
【００２２】
別の特定の実施態様において、本発明は、第1の錠剤、第2の錠剤、および第3の錠剤を含む硬カプセル複合製剤を提供し、ここで、該第1の錠剤および第2の錠剤は各々、半球状の端および平らな端を有する円柱体であり、該第3の錠剤は2つの平らな端を有する円柱体であり、それらの両平らな端が各互いに向かい合わせに第1の錠剤と第2の錠剤の間に位置している。
【００２３】
該硬カプセル複合製剤の第三の実施態様の概略図を、図1の右側に示す。該硬カプセル複合製剤はカプセルおよび3つの錠剤を有する。該カプセルは、医薬業界で用いられるいずれの従来のカプセルであってよい。それは、両端が半球状に閉鎖されていて、内部空間を有する。従来のカプセルにおいて、該内部空間は、通常、粉末、顆粒、またはペレットで充填されている。しかしながら、該複合製剤は3つの錠剤で充填されており、ここで、該第1の錠剤は、該カプセルの内部空間の半球状の端に適する半球状の端および平らな端を有する円柱体であり;該第2の錠剤は、2つの平らな端を有する円柱体であり;そして、該第3の錠剤は、第1の錠剤のように半球状の端および平らな端を有する円柱体である。
【００２４】
本発明の複合製剤において、該錠剤は、薬理学的に活性な成分の顆粒と医薬的に許容される賦形剤の混合物を、打錠機を用いて圧縮工程で処理することによって製造され得る。そのような場合、該錠剤の硬度は圧縮圧力の大きさによって決定される。組成が同じであっても、錠剤の硬度が変化すると、該錠剤の密度も変化する。典型的には、該錠剤は0.8 g/mL以上の密度を有する。該錠剤は、円柱、四角形、または卵円形で製造され得る。該形状の錠剤がカプセルの内部空間に充填される場合、錠剤自体は比較的高密度であるけれども、カプセル中の錠剤間に生じる過剰な空隙が原因で、目的の医薬的効果をもたらすために十分な量の錠剤が充填されない場合がある。対照的に、本発明による錠剤はカプセルの内部空間に適合する形状（すなわち、弾丸型）であるので、カプセル内に全く間隙を生じさせることなく、該硬カプセルの内部空間を完全に満たすことができる。従って、小さなカプセル中にさえも大量の医薬組成物を充填することができる。
【００２５】
本発明の複合製剤において、該弾丸型錠剤の直径は、該錠剤を充填する予定の硬カプセルの内径より小さい方がよい。該弾丸型錠剤の直径が該硬カプセルの内径より大きい場合、該錠剤をカプセル中に充填することができない。また、該弾丸型錠剤の直径が該硬カプセルの内径よりも小さすぎる場合、該錠剤とカプセルの間に生じる空隙が大きすぎることによりカプセルの充填率が損なわれる。従って、弾丸型錠剤の直径は、好ましくは、硬カプセル体の内径の0.5〜0.95倍の範囲に調整される。
【００２６】
さらに、本発明の複合製剤において、カプセルの半球状の端の半径と錠剤の半球状の端の半径の比は、1:0.8〜1:0.99である。錠剤の半球状の端の半径がカプセルの半球状の端の半径よりも20%以上小さい場合、カプセルの充填率は十分でない。
【００２７】
カプセルと2つの錠剤を含む本発明の複合製剤において、該錠剤の2つの平らな端は、完全に平らであるよりむしろわずかに湾曲していてもよい。そのような場合、各々のわずかに湾曲した端の半径は、カプセル内に生じる空隙が最小となるように錠剤の半球状の端の半径の2倍以上である。
【００２８】
さらに、本発明の複合製剤の1つの特定の実施態様において、該錠剤は、横、縦またはらせんパターンの縞を有していてよい(図2〜4参照)。図2〜4は、そのようなパターンを有する錠剤の例を示す;しかしながら、該パターンは、それが硬カプセルに含まれる活性成分の放出を持続させる限りは、上記の縞に限定されるものではない。その様々な改変もまた、本発明の範囲内である。
【００２９】
本発明の複合製剤は、従来の顆粒またはペレットタイプの硬カプセルに比べて向上した充填率を示す。一実施態様において、本発明の複合製剤中に充填された物質の割合は、0.6 g/mL〜1.0 g/mLである。別の実施態様において、本発明の複合製剤における充填率は0.7 g/mL〜0.9 g/mLである。
【００３０】
カプセルの充填率は、カプセル中に充填された物質の重量をカプセル体の体積で割ることにより計算され得る。例えば、150 mgの組成物がNo.2のカプセル(体積: 0.37 mL)に充填されている場合、充填率は約0.41 g/mLである。通常、顆粒またはペレットの物質を充填する場合は、充填される物質の密度の低さまたはペレット中に存在する空隙が原因で、0.6 g/mL以上の充填率を達成することは難しい。
【００３１】
対照的に、本発明による複合製剤は0.6 g/mL以上の充填率を有しており、それにより硬カプセルのサイズを縮小させることができ、患者に投与し易くなる。
【００３２】
さらに、本発明のカプセル複合製剤の内部の空隙率(空隙の比率)は20%以下である。従来の顆粒またはペレットタイプの硬カプセルは通常、25%以上の空隙率を有するという事実を考慮すると、本発明の複合製剤は空隙率が低下されたカプセルであるという利点を有する。
【００３３】
本発明の複合製剤において、該錠剤は、活性成分に加えて、添加剤として医薬的に許容される希釈剤を含んでもよい。希釈剤の例としては、微結晶セルロース、ラクトース、ルジプレス（ludipress）、マンニトール、リン酸一カルシウム、デンプン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、およびそれらの混合物が挙げられる。用いる希釈剤の量は、該組成物の総重量に基づいて、約1〜99%、好ましくは、約5〜95%であってよい。さらに、本発明による錠剤は、医薬的に許容される添加剤、例えば、崩壊剤、結合剤、安定剤、滑沢剤、着色剤などをさらに含んでもよい。本発明における崩壊剤としては、クロスポビドン、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、デンプン、アルギネートもしくはそのナトリウム塩、またはそれらの混合物からなる群から選択される、液体環境において安全に膨張するいずれかの物質が挙げられる。一実施態様において、該崩壊剤は、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスポビドン、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、またはそれらの混合物である。用いる崩壊剤の量は、該錠剤の総重量に基づいて、約1〜30 wt%、好ましくは約2〜15 wt%であってよい。本発明において錠剤に用いてもよい結合剤の具体的な例としては、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、コポビドン、マクロゴール、軽質無水ケイ酸、合成ケイ酸アルミニウム、シリカ誘導体（例えば、ケイ酸カルシウムまたはメタケイ酸アルミン酸マグネシウム）、ホスフェート（例えば、リン酸二カルシウム）、カーボネート（例えば、炭酸カルシウム）、またはそれらの混合物が挙げられる。安定剤の例としては、抗酸化剤、酸性化剤、および塩基性化剤が挙げられる。抗酸化剤の具体的な例としては、ブチルヒドロキシトルエン(BHT)、ブチルヒドロキシアニソール(BHA)、アスコルビン酸、パルミチン酸アスコルビル、エチレンジアミン四酢酸(EDTA)、ピロ亜硫酸ナトリウム、またはそれらの混合物が挙げられ;とりわけ、ブチルヒドロキシトルエンが好ましい。酸性化剤の例としては、有機酸、例えばフマル酸、クエン酸、酒石酸、コハク酸、乳酸、リンゴ酸、トシレート、シュウ酸、アスコルビン酸、グルタミン酸、アルギン酸、マレイン酸、アジピン酸などか;無機酸、例えば塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、酢酸、ホウ酸などか、またはそれらの混合物が挙げられる（好ましくは、フマル酸、クエン酸、酒石酸、およびリン酸）。塩基性化剤の例としては、アルギニン、リジン、ヒスチジン、メグルミン、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、メタケイ酸アルミニウムマグネシウム、または塩基性鉱物（例えば、NaHCO3、CaCO3、MgCO3、KH2PO4、K2HPO3、および三塩基性リン酸カルシウム（tribasic calcium phosphate）など、好ましくは、NaHCO3、CaCO3、MgCO3）、あるいはそれらの混合物が挙げられる。該安定剤は、医薬的に活性な成分の性質に応じて選択され得る。用いる安定剤の量は、選択された医薬的に活性な成分に基づいて、0.01〜10%であってよい。滑沢剤の具体的な例としては、ステアリン酸、ステアリン酸金属塩（例えば、ステアリン酸カルシウムおよびステアリン酸マグネシウム）、タルク、コロイド状シリカ、脂肪酸のスクロースエステル、硬化植物油、高融点ワックス、グリセリン脂肪酸エステル、ジベヘン酸グリセリン（glycerol dibehenate）およびそれらの混合物が挙げられる。
【００３４】
カプセル中に2つ以上の錠剤を含む本発明の複合製剤は、医薬的に活性な成分を効果的に分離しており、向上した溶解速度ならびに長期保存における良好な安定性を確実なものとする。該複合製剤の安定性は、さらに錠剤をコーティングすることによって向上され得る。1つの特定の実施態様において、該複合製剤は、2つ以上の活性成分間で生じ得るいずれの相互作用も物理的に防ぐようにポリマーフィルム層でコーティングされた錠剤を含んでよい。フィルムコーティングを形成できるいずれの従来のポリマーが用いられうる。具体的な例としては、水溶性ポリマー、例えば、ポリビニルアルコール、ヒドロキシエチルセルロース、ヒプロメロース、ポリビニルピロリドン、など;および水不溶性ポリマー、例えば、ヒプロメロースフタレート、ポリ酢酸ビニル(例えば、コリコート（登録商標） SR 30D)、水不溶性ポリメタクリレートコポリマー[例えば、ポリ(酢酸エチル-メタクリル酸メチル)コポリマー(例えば、オイドラギット（登録商標）NE30D)、ポリ(酢酸エチル-メタクリル酸メチル-メタクリル酸トリメチルアミノエチルクロリド（trimethylaminoethyl methacrylate chloride）)コポリマー(例えば、オイドラギット（登録商標） RSPO)、など]、エチルセルロース、セルロースエステル、セルロースエーテル、セルロースアシレート、セルロースジアシレート、セルローストリアシレート、酢酸セルロース、二酢酸セルロース、三酢酸セルロース、またはそれらの混合物が挙げられるが、それらに限定はされない。ポリマーの量は、効率的な方法で適切なサイズを有する錠剤をもたらすように調整されてもよく、それは、錠剤の総重量に基づいて、好ましくは約1〜20 wt%、より好ましくは約1〜10 wt%である。各錠剤は、完全に分離されており、独立した剤形を形成し、錠剤間のいずれの相互作用も防ぐ。また、本発明に従って製造された活性成分の安定性の分析においては、単一の薬物を分析するためのいずれか特別な方法の代わりに従来の方法によってカプセル中に含まれた各錠剤の安定性を分析することで十分であろう。
【００３５】
さらに、一態様において、本発明は:
(i)カプセルの内部空間に適合する形状を有する錠剤を製造する工程;および、
(ii)該カプセルの内部空間中に工程(i)で製造した錠剤を充填する工程、
を含む、硬カプセル複合製剤を製造するための方法を提供する。
【００３６】
別の態様において、本発明は:
(i)第1の錠剤および第2の錠剤を製造する工程（ここで、該第1の錠剤および第2の錠剤は、各々、半球状の端および平らな端を有する円柱体である）;および、
(ii)工程(i)で製造した錠剤を、カプセル中で該錠剤がそれらの平らな端を互いに向かい合わせに位置するように、該カプセルの内部空間に充填する工程、
を含む、硬カプセル複合製剤を製造するための方法を提供する。
【００３７】
さらに別の態様において、本発明は:
(i)第1の錠剤、第2の錠剤、および第3の錠剤を製造する工程（ここで、該第1の錠剤および第2の錠剤は、各々、半球状の端および平らな端を有する円柱体であり、該第3の錠剤は2つの平らな端を有する円柱体である）;および、
(ii)工程(i)で製造した錠剤を、該第3の錠剤がカプセル中においてそれらの両平らな端を該第1の錠剤および該第2の錠剤の間に各互いに向かい合わせに位置するように、該カプセルの内部空間に充填する工程、
を含む、硬カプセル複合製剤を製造するための方法を提供する。
【００３８】
上記の方法は、各錠剤をコーティングする工程をさらに含んでよい。
【実施例】
【００３９】
これ以降、本発明は以下の実施例によってより具体的に記載されるが、これらは単に例示目的で提供されるものであって、本発明はそれに限定されない。
実施例1:複合製剤Iの製造
ロサルタン層
ロサルタンカリウム                         100.0 mg
ルジプレス（登録商標）                      33.0 mg
コポビドン（登録商標）                       7.4 mg
軽質無水ケイ酸                               2.0 mg
微結晶セルロース                             6.0 mg
ステアリン酸マグネシウム                     1.6 mg
オパドライ（登録商標） Y-1-7000              3.0 mg
蒸留水                                     (15.0 mg)
アムロジピン層
カンシル酸アムロジピン                     15.68 mg (アムロジピン 10 mg)
マンニトール                               70.0 mg
微結晶セルロース                           56.92 mg
デンプングリコール酸ナトリウム              2.4 mg
ヒドロキシプロピルセルロース                3.0 mg
ステアリン酸マグネシウム                    2.0 mg
オパドライ（登録商標） (Y-1-7000)            3.0 mg
蒸留水                                    (15.0 mg)
【００４０】
ロサルタン層についての上記の成分を混合し、得られた混合物を打錠機を用いて錠剤へと圧縮し（ここで、ダイ（dye）の直径は5 mmであり、パンチ（punch）の下部の湾曲部の半径は3.0 mmであり、パンチの上部は平坦であった）、その後、オパドライ（登録商標）Y-1-7000を蒸留水に溶解させることによって製造したコーティング溶液で得られた錠剤をコーティングすることより、ロサルタン錠剤を製造した。
【００４１】
一方で、アムロジピン層についての上記の成分を混合した。次いで、ロサルタン錠剤を製造するために使用した同一の打錠機を用いて該混合物を錠剤へと圧縮した後、オパドライ（登録商標）Y-1-7000を蒸留水に溶解させることによって製造したコーティング溶液で得られた錠剤をコーティングすることにより、アムロジピン錠剤を製造した。
【００４２】
該2つの錠剤を、カプセル体No.2硬カプセル(本体の体積: 0.37 mL)に充填した。最初に、ロサルタン錠剤を湾曲した端を下に向けてカプセル体中に充填し、次いで、アムロジピン錠剤をその湾曲した端を上に向けて充填した。その後、該カプセル体をカプセルキャップで閉鎖して、100 mgのロサルタン(錠剤の総重量: 153 mg)および10 mgのアムロジピン(錠剤の総重量: 153 mg)を含む複合製剤を製造した。カプセル体中に充填された組成物の該カプセル体の体積に対する割合は満足のいくものであり、約0.83 g/mLであった。
【００４３】
実施例2:複合製剤IIの製造
ロサルタン層
ロサルタンカリウム                           50.0 mg
ルジプレス（登録商標）                       41.5 mg
コポビドン                                    3.7 mg
軽質無水ケイ酸                                1.0 mg
微結晶セルロース                              3.0 mg
ステアリン酸マグネシウム                      0.8 mg
オパドライ（登録商標） Y-1-7000               2.0 mg
蒸留水                                      (10.0 mg)
アムロジピン層
カンシル酸アムロジピン                      15.68 mg (アムロジピン 10 mg)
マンニトール                                40.0 mg
微結晶セルロース                            36.92 mg
デンプングリコール酸ナトリウム               2.4 mg
ヒドロキシプロピルセルロース                 3.0 mg
ステアリン酸マグネシウム                     2.0 mg
オパドライ（登録商標） (Y-1-7000)             2.0 mg
蒸留水                                     (10.0 mg)
ヒドロクロロチアジド層
ヒドロクロロチアジド                        12.5 mg
ラクトース水和物                            40.0 mg
微結晶セルロース                            39.5 mg
デンプングリコール酸ナトリウム               3.0 mg
ヒドロキシプロピルセルロース                 3.0 mg
ステアリン酸マグネシウム                     2.0 mg
オパドライ（登録商標） (Y-1-7000)             2.0 mg
蒸留水                                     (10.0 mg)
【００４４】
ロサルタン層についての上記の成分を混合し、得られた混合物を打錠機を用いて錠剤へと圧縮し（ここで、ダイの直径は5 mmであり、パンチの下部の湾曲部の半径は3.0 mmであり、パンチの上部は平坦であった）、その後、オパドライ（登録商標） Y-1-7000を蒸留水に溶解させることによって製造したコーティング溶液で得られた錠剤をコーティングすることにより、ロサルタン錠剤を製造した。
【００４５】
一方で、上記アムロジピン層についての上記の成分を混合した。次いで、ロサルタン錠剤を製造するために使用した同一の打錠機を用いて、該混合物を錠剤へと圧縮した後、オパドライ（登録商標） Y-1-7000を蒸留水に溶解させることによって製造したコーティング溶液で得られた錠剤をコーティングして、アムロジピン錠剤を得た。
【００４６】
また、上記のヒドロクロロチアジド層の成分を混合した。次いで、得られた混合物を、打錠機を用いて錠剤化し（ここで、ダイの直径は5 mmであり、パンチの下部および上部の両方とも平坦であった）、その後、オパドライ（登録商標） Y-1-7000を蒸留水に溶解させることによって製造したコーティング溶液で得られた錠剤をコーティングして、ヒドロクロロチアジド錠剤を得た。
【００４７】
該3つの錠剤を、No.2硬カプセル(本体の体積: 0.37 mL)のカプセル体中に充填した。具体的には、該ロサルタン錠剤をカプセル体にその湾曲した端を下に向けて最初に充填し、次いで該ヒドロクロロチアジド錠剤を充填し、その後、該アムロジピン錠剤をその湾曲した端を上に向けて充填した。その後、該カプセル体をカプセルキャップで閉鎖して、50 mgのロサルタン(錠剤の総重量: 102 mg)、10 mgのアムロジピン(錠剤の総重量: 102 mg)、および12.5 mgのヒドロクロロチアジド(錠剤の総重量: 102 mg)を含む複合製剤を製造した。カプセル体中に充填した組成物の該カプセル体の体積に対する割合は、満足のいくものであり、約0.83 g/mLであった。
【００４８】
実施例3:複合製剤IIIの製造
アトルバスタチン層
アトルバスタチンカルシウム                  10.36 mg (アトルバスタチン, 10 mg)
炭酸マグネシウム                            60.0 mg
D-マンニトール                              22.79 mg
クロスカルメロースナトリウム                 8.0 mg
微結晶セルロース                             8.0 mg
ヒドロキシプロピルセルロース                 5.0 mg
Tween（登録商標） 80                         0.6 mg
蒸留水                                    (250.0 mg)
クロスカルメロースナトリウム                 4.0 mg
ステアリン酸マグネシウム                     1.25 mg
オパドライ（登録商標） Y-1-7000               3.0 mg
蒸留水                                     (15.0 mg)
アスピリン層
アスピリン                                 100.0 mg
微結晶セルロース                            26.0 mg
アルファ化デンプン                          13.0 mg
軽質無水ケイ酸                               1.5 mg
ステアリン酸                                 0.5 mg
ヒプロメロースフタレート                    17.0 mg
二酸化チタン                                 1.7 mg
アセチル化モノグリセリド                     0.3 mg
エタノール                                 (90.0 mg)
蒸留水                                    (180.0 mg)
【００４９】
アトルバスタチン層についての上記の成分のうちのアトルバスタチン、炭酸マグネシウム、D-マンニトール、クロスカルメロースナトリウムおよび微結晶セルロースを混合した。別で、ヒドロキシプロピルセルロースおよびTween 80を蒸留水に溶解させた。得られた溶液（結合溶液として）を該混合物と合わせて、流動層造粒装置(Glatt)を用いることにより、顆粒を形成させた。得られた顆粒をクロスカルメロースナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムと混合し;次いで、得られた混合物を打錠機を用いて錠剤化し（ダイの直径は5 mmであり、パンチの下部の湾曲部の半径は3.0 mmであり、パンチの上部は平坦であった）、その後、オパドライ（登録商標） Y-1-7000を蒸留水に溶解させることによって製造したコーティング溶液で得られた錠剤をコーティングして、アトルバスタチン錠剤を得た。
【００５０】
一方で、アスピリン層についての上記の成分のうちのアスピリン、微結晶セルロース、アルファ化デンプンおよび軽質無水ケイ酸を混合した。得られた混合物にステアリン酸を滑沢剤として加え、次いでアトルバスタチン錠剤を製造するために使用した同一の打錠機を用いて、該混合物を錠剤化した。ヒプロメロースフタレート、二酸化チタン、およびアセチル化モノグリセリドを、エタノールとアセトンの混合溶媒に溶解させた。得られた溶液（腸溶コーティングとして）をアスピリン錠剤上にコーティングして、コーティングされたアスピリン錠剤を得た。
【００５１】
該2つの錠剤を、No.2硬カプセル(本体の体積: 0.37 mL)のカプセル体中に充填した。該アスピリン錠剤をカプセル体中にその湾曲した端を下に向けて最初に充填し、次いで、該アトルバスタチン錠剤を該カプセル体中にその湾曲した端を上に向けて充填した。最後に、該カプセル体をカプセルキャップで閉鎖して、100 mgのアスピリン(錠剤の総重量: 160 mg)および10 mgのアトルバスタチン(錠剤の総重量: 123 mg)を含む複合製剤を製造した。カプセル体中に充填した組成物の該カプセル体の体積に対する割合は、満足のいくものであり、約0.76 g/mLであった。
【００５２】
実施例4:複合製剤IVの製造
モンテルカスト層
モンテルカストナトリウム                    10.4 mg (モンテルカスト, 10 mg)
D-マンニトール                              38.15 mg
微結晶セルロース                            32.95 mg
軽質無水ケイ酸                               2.5 mg
デンプングリコール酸ナトリウム              15.0 mg
ステアリン酸マグネシウム                     1.0 mg
オパドライ（登録商標） II 85F43140           2.5 mg
蒸留水                                     (11.0 mg)
レボセチリジン層
レボセチリジン塩酸塩                         5.0 mg
ルジプレス（登録商標）                      60.5 mg
微結晶セルロース                            30.0 mg
クロスカルメロースナトリウム                 3.0 mg
軽質無水ケイ酸                               0.5 mg
ステアリン酸マグネシウム                     1.0 mg
オパドライ（登録商標） Y-1-7000              3.0 mg
蒸留水                                     (150.0 mg)
【００５３】
ロサルタン層についての上記の成分を混合し、得られた混合物を打錠機を用いて錠剤へと圧縮し（ここで、ダイの直径は4.5 mmであり、パンチの下部の湾曲部の半径は3.0 mmであり、パンチの上部は平坦であった）、その後、オパドライ（登録商標）II 85F43140を蒸留水に溶解させることによって製造したコーティング溶液で得られた錠剤をコーティングすることにより、モンテルカスト錠剤を製造した。
【００５４】
一方で、レボセチリジン層についての上記の成分を混合した。次いで、モンテルカスト錠剤を製造するために使用した同一の打錠機を用いて該混合物を錠剤へと圧縮した後、オパドライ（登録商標） Y-1-7000を蒸留水に溶解させることによって製造したコーティング溶液で得られた錠剤をコーティングすることにより、レボセチリジン錠剤を製造した。
【００５５】
該2つの錠剤を、No.3硬カプセル(本体の体積: 0.27 mL)のカプセル体中に充填した。該モンテルカスト錠剤を該カプセル体中にその湾曲した端を下に向けて最初に充填し、次いで該レボセチリジン錠剤を該カプセル体中にその湾曲した端を上に向けて充填した。その後、該カプセル体をカプセルキャップで閉鎖して、10 mgのモンテルカスト(錠剤の総重量: 102.5 mg)および5 mgのレボセチリジン(錠剤の総重量: 103 mg)を含む複合製剤を製造した。カプセル体中に充填した組成物の該カプセル体の体積に対する割合は満足のいくものであり、約0.76 g/mLであった。
【００５６】
実施例5:複合製剤Vの製造
アセクロフェナク層
アセクロフェナク                           100.0 mg
ラクトース                                  11.0 mg
微結晶セルロース                            30.0 mg
デンプングリコール酸ナトリウム               7.5 mg
ステアリン酸マグネシウム                     1.5 mg
オパドライ（登録商標） Y-1-7000              3.0 mg
蒸留水                                     (15.0 mg)
エペリゾン層
エペリゾン塩酸塩                            50.0 mg
ラクトース                                  10.0 mg
コーンスターチ                               7.5 mg
微結晶セルロース                            10.0 mg
ポリビニルピロリドン K-30                    4.0 mg
ステアリン酸マグネシウム                     1.5 mg
オパドライ（登録商標） Y-1-7000              2.0 mg
蒸留水                                     (10.0 mg)
【００５７】
アセクロフェナク層についての上記の成分を混合し、得られた混合物を打錠機を用いて錠剤へと圧縮し（ここで、ダイの直径は4.5 mmであり、パンチの下部の湾曲部の半径は3.0 mmであり、パンチの上部は平坦であった）、その後、オパドライ（登録商標） Y-1-7000を蒸留水に溶解させることによって製造したコーティング溶液で得られた錠剤をコーティングすることにより、アセクロフェナク錠剤を製造した。
【００５８】
一方、エペリゾン層についての上記の成分を混合した。次いで、アセクロフェナク錠剤を製造するために使用した同一の打錠機を用いて該混合物を錠剤へと圧縮した後、オパドライ（登録商標） Y-1-7000を蒸留水に溶解させることによって製造したコーティング溶液で得られた錠剤をコーティングすることにより、エペリゾン錠剤を製造した。
【００５９】
該2つの錠剤を、No.3硬カプセル(本体の体積: 0.27 mL)のカプセル体中に充填した。該アセクロフェナク錠剤をカプセル体中にその湾曲した端を下に向けて最初に充填し、次いで該エペリゾン錠剤を該カプセル体中にその湾曲した端を上に向けて充填した。その後、該カプセル体をカプセルキャップで閉鎖して、100 mgのアセクロフェナク(錠剤の総重量: 153.0 mg)および50 mgのエペリゾン塩酸塩(錠剤の総重量: 85 mg)を含む複合製剤を製造した。該カプセル体中に充填した組成物の該カプセル体の体積に対する割合は満足のいくものであり、約0.88 g/mLであった。
【００６０】
比較実施例1:複合製剤VIの製造
市販の50 mg コザール錠剤(MSD, ロサルタンカリウム 50 mg)およびノルバスク錠剤(Pfizer, アムロジピン 5 mg)を、硬カプセル中に充填して、複合製剤を得た。50 mgのコザール錠剤およびノルバスク錠剤の重量は、各々、約154 mgおよび約200 mgであった。該2つの錠剤に適合し得る最小のサイズの硬カプセルはNo.0(本体の体積: 0.68 mL)であった。50 mgのロサルタン錠剤および5 mgのノルバスク錠剤の複合製剤の充填率は0.52 g/mLであった。
【００６１】
比較実施例2:アスピリン単一製剤
市販のアスピリンカプセル製剤, Astrix（登録商標）カプセル剤(Boryung Pharmaceuticals, Korea; アスピリン 100 mg)の充填率を分析した。AstrixはNo.4のカプセル(本体の体積: 0.20 mL)中に充填されており、該カプセル中に充填された内容物の総重量は約116 mgであり、0.58 g/mLの充填率を示した。
【００６２】
比較実施例3:プレガバリン単一薬剤
市販のプレガバリンカプセル製剤, Lyrica（登録商標）カプセル剤(Pfizer, プレガバリン 150 mg)の充填率を分析した。LyricaはNo.2のカプセル中に充填されており、該カプセル中に充填された内容物の総重量は約200 mgであり、0.54 g/mLの充填率を示した。
【００６３】
実験的実施例1:空隙率測定
硬カプセル複合製剤中の空隙率を、以下に要約するとおりに測定した。容積密度およびタップ密度の間に差違がない微結晶セルロース(Cellets 100, PHARMATRANS; 密度 = 0.80 g/cm3)を用いてキャップで本体が閉鎖された空の硬カプセルを充たすのに必要な微結晶セルロースの質量を測定し、質量を体積に変換した(Vb)。その後、硬カプセルを充たすのに必要な微結晶セルロースの質量を測定し、一方で錠剤も該硬カプセル中に充填し、質量を体積に変換した(Vp)。空隙率を、以下の式によって計算した。
パーセント空隙率(P, %) = [(Vb − Vp) / Vb] x 100 = [1 − Vp / Vb] x 100
【００６４】
実施例1〜5および比較実施例1〜3の複合製剤の空隙率を測定し、表1に要約した。
[表1]
【表１】
2014532067.tif 000003
【００６５】
上記表1に示される通り、実施例1〜5は、満足のいく、0.7 g/mL以上の充填率および20%以下の空隙率を示した。対照的に、比較実施例1〜3は、満足のいくものでない、0.6以下の充填率および25%以上の空隙率を示した。
【００６６】
実験的実施例2:加速条件下における安定性試験
実施例1のロサルタンおよびアムロジピンのデュアル製剤、ならびに実施例2のロサルタン、アムロジピンおよびヒドロクロロチアジドのトリプル複合製剤を、以下の条件に従って加速条件下において保存した。各活性成分の分解生成物の量を測定して、該複合製剤の安定性を比較した。結果を表4に示す。
<加速保存条件>
-保存条件: 40℃、75% RHにて、HDPEボトルに入れた
-試験期間: 開始時、1および2か月
-分析対象: ロサルタンカリウム、アムロジピンおよびヒドロクロロチアジド
<ロサルタンおよびアムロジピンの分析条件>
-カラム: 液体クロマトグラフィー用のオクタデシルシリルシリカゲルを充填したステンレスカラム(内径 約4.6 mmおよび長さ 5 cm)(例えば、Symmetry C18)
-移動相(溶出液): A - 6 nM ヘキサンスルホン酸ナトリウム一水和物（0.05%リン酸を添加）; B - メタノール
-グラジエントシステム
[表2]
【表２】
2014532067.tif 000004
<ヒドロクロロチアジドの分析条件>
-カラム: 液体クロマトグラフィー用のオクタデシルシリルシリカゲルを充填したステンレスカラム(内径 約4.6 mmおよび長さ 5 cm)(例えば、Symmetry C18)
-移動相(溶出液): A - アセトニトリル : メタノール = 3 : 1 (v/v); B - ギ酸 : 水 = 5 : 995 (v/v)
-グラジエントシステム
[表3]
【表３】
2014532067.tif 000005
[表4]ロサルタン、アムロジピンおよびヒドロクロロチアジドの含量の変化
【表４】
2014532067.tif 000006
【００６７】
上記表4に示される通り、実施例1のロサルタンおよびアムロジピンのデュアル複合製剤および実施例2のロサルタン、アムロジピンおよびヒドロクロロチアジドのトリプル複合製剤は、わずかなロサルタン、アムロジピンおよびヒドロクロロチアジドの含量の変化しか示さず、極めて良好な保存安定性を示した。
【図１】
2014532067.tif 000007
【図２】
2014532067.tif 000008
【図３】
2014532067.tif 000009
【図４】
2014532067.tif 000010
【国際調査報告】
2014532067.tif 000011
2014532067.tif 000012