(57)【要約】  本特許出願は、一過性受容器電位アンキリン１受容体（ＴＲＰＡ１）アンタゴニスト、及びβ２アドレナリン受容体アゴニスト（β２アゴニスト）を含む医薬組成物に関する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
相乗的有効量の、ヒトＴＲＰＡ１受容体活性を阻害するＩＣ５０が１μＭ未満であるＴＲＰＡ１アンタゴニストとβ２アゴニストとを含むことを特徴とする医薬組成物。
【請求項２】
ＴＲＰＡ１アンタゴニストのヒトＴＲＰＡ１受容体活性を阻害するＩＣ５０が５００ｎＭ未満である請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
ＴＲＰＡ１アンタゴニストのヒトＴＲＰＡ１受容体活性を阻害するＩＣ５０が２５０ｎＭ未満である請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
ＴＲＰＡ１アンタゴニストとβ２アゴニストとが約１：０．０００１から約１：４０００の範囲の重量比で存在する請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項５】
対象の呼吸器疾患を治療する方法であって、請求項１から４のいずれか１項に記載の医薬組成物を前記対象に投与することを含む方法。
【請求項６】
対象の呼吸器疾患を治療するための請求項１から４のいずれか１項に記載の医薬組成物の調製における、相乗的有効量の、ヒトＴＲＰＡ１受容体活性を阻害するＩＣ５０が１μＭ未満であるＴＲＰＡ１アンタゴニストとβ２アゴニストとの使用。
【請求項７】
対象の呼吸器疾患を治療するための請求項１から４に記載の医薬組成物。
【請求項８】
相乗的有効量の、下式（ＸＩＩ）又は（Ｄ）の構造：
【化１】
2014517062.tif 000073
を有する、ヒトＴＲＰＡ１受容体活性を阻害するＩＣ５０が１μＭ未満であるＴＲＰＡ１アンタゴニスト又は薬学的に許容されるその塩と、
［式中、Ｈｅｔは、下記：
【化２】
2014517062.tif 000074
からなる群から選択され、
Ｒ１、Ｒ２及びＲａは、同一又は異なっていてもよく、それぞれ独立して水素、又は（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、同一又は異なっていてもよく、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、置換若しくは非置換のアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルコキシ、アリール、アリールアルキル、ビアリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環及びヘテロシクリルアルキルからなる群から選択される］
β２アゴニストとを含むことを特徴とする医薬組成物。
【請求項９】
β２アゴニストが、サルブタモール、テルブタリン、レボサルブタモール、ピルブテロール、プロカテロール、メタプロテレノール、フェノテロール、ビトルテロール、リロドリン、サルメテロール、ホルモテロール、バンブテロール、インダカテロール、ビランテロール、アルホルモテロール、オロダテロール、アベジテロール、ミルベテロール、ベドラドリン、クレンブテロール、レプロテロール、ＰＦ−６１０３５５、ＧＳＫ−５９７９０１、ＧＳＫ−１５９８０２及びＧＳＫ−６７８００７、又はこれらの塩を含む請求項１から４又は請求項８のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
β２アゴニストが、サルブタモール、レボサルブタモール、テルブタリン、サルメテロール、ホルモテロール、アルホルモテロール、インダカテロール、及びバンブテロール、又はこれらの塩からなる群から選択される請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
ＴＲＰＡ１アンタゴニストとβ２アゴニストとが約１：０．０００１〜約１：４０００の範囲の重量比で存在する請求項８から１０のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
対象の呼吸器疾患を治療する方法であって、請求項８から１１のいずれか１項に記載の医薬組成物を前記対象に投与することを含む方法。
【請求項１３】
対象の呼吸器疾患を治療するための請求項８から１１に記載の医薬組成物の調製における、相乗的有効量の、ヒトＴＲＰＡ１受容体活性を阻害するＩＣ５０が１μＭ未満であるＴＲＰＡ１アンタゴニストとβ２アゴニストとの使用。
【請求項１４】
対象の呼吸器疾患を治療するための請求項８から１１のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
相乗的有効量の、下式の構造：
【化３】
2014517062.tif 000075
を有するＴＲＰＡ１アンタゴニストとβ２アゴニストとを含むことを特徴とする医薬組成物。
【請求項１６】
β２アゴニストが、サルブタモール、テルブタリン、レボサルブタモール、ピルブテロール、プロカテロール、メタプロテレノール、フェノテロール、ビトルテロール、リロドリン、サルメテロール、ホルモテロール、バンブテロール、インダカテロール、ビランテロール、アルホルモテロール、オロダテロール、アベジテロール、ミルベテロール、ベドラドリン、クレンブテロール、レプロテロール、ＰＦ−６１０３５５、ＧＳＫ−５９７９０１、ＧＳＫ−１５９８０２及びＧＳＫ−６７８００７、又はこれらの塩を含む請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
β２アゴニストが、サルブタモール、レボサルブタモール、テルブタリン、サルメテロール、ホルモテロール、アルホルモテロール、インダカテロール、及びバンブテロール、又はこれらの塩からなる群から選択される請求項１６に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
多剤混合薬である請求項１５から１７のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
経口投与用であり、ＴＲＰＡ１アンタゴニストとβ２アゴニストとが約１：０．０１〜約１：５の重量比で存在する請求項１８に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
吸入投与用であり、ＴＲＰＡ１アンタゴニストとβ２アゴニストとが約１：０．００１〜約１：３００の重量比で存在する請求項１８に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
対象の呼吸器疾患を治療する方法であって、請求項１５から２０のいずれか１項に記載の医薬組成物を前記対象に投与することを含む方法。
【請求項２２】
対象の肺機能を改善することにより呼吸器疾患を治療する方法であって、請求項１５から２０のいずれか１項に記載の医薬組成物を前記対象に投与することを含む方法。
【請求項２３】
対象の肺機能を改善する方法であって、請求項１５から２０のいずれか１項に記載の医薬組成物を前記対象に投与することを含む方法。
【請求項２４】
対象の呼吸器疾患を治療するための請求項１５から２０のいずれか１項に記載の医薬組成物の調製における、相乗的有効量、下式の構造：
【化４】
2014517062.tif 000076
（化合物５２）
を有するＴＲＰＡ１アンタゴニストとβ２アゴニストとの使用。
【請求項２５】
対象の呼吸器疾患を治療するための請求項１５から２０のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項２６】
相乗的有効量の、下式の構造：
【化５】
2014517062.tif 000077
を有するＴＲＰＡ１アンタゴニストと、サルブタモール、レボサルブタモール、バンブテロール、テルブタリン、又はこれらの塩からなる群から選択されるβ２アゴニストとを含み、多剤混合薬であることを特徴とする経口投与用の医薬組成物。
【請求項２７】
ＴＲＰＡ１アンタゴニストとβ２アゴニストとが約１：０．０１〜約１：５の重量比で存在する請求項２６に記載の医薬組成物。
【請求項２８】
対象の肺機能を改善することにより呼吸器疾患を治療する方法であって、請求項２６から２７のいずれか１項に記載の医薬組成物を対象に投与することを含む方法。
【請求項２９】
呼吸器疾患が喘息である請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
対象の呼吸器疾患を治療するための請求項２６から２７のいずれか１項に記載の医薬組成物の調製における、相乗的有効量の、下式の構造：
【化６】
2014517062.tif 000078
を有するＴＲＰＡ１アンタゴニストと、サルブタモール、レボサルブタモール、バンブテロール、テルブタリン、又はこれらの塩からなる群から選択されるβ２アゴニストとの使用。
【請求項３１】
相乗的有効量の、下式の構造：
【化７】
2014517062.tif 000079
を有するＴＲＰＡ１アンタゴニストと、サルブタモール、レボサルブタモール、サルメテロール、ホルモテロール、アルホルモテロール、インダカテロール、又はこれらの塩からなる群から選択されるβ２アゴニストとを含み、多剤混合薬であることを特徴とする吸入投与用の医薬組成物。
【請求項３２】
ＴＲＰＡ１アンタゴニストとβ２アゴニストとが約１：０．００１〜約１：３００の重量比で存在する請求項３１に記載の医薬組成物。
【請求項３３】
対象の肺機能を改善することにより呼吸器疾患を治療する方法であって、請求項３１から３２のいずれか１項に記載の医薬組成物を前記対象に投与することを含む方法。
【請求項３４】
呼吸器疾患が喘息である請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
対象の呼吸器疾患を治療するための請求項３１から３２のいずれか１項に記載の医薬組成物の調製における、相乗的有効量の、下式の構造：
【化８】
2014517062.tif 000080
を有するＴＲＰＡ１アンタゴニストと、サルブタモール、レボサルブタモール、サルメテロール、ホルモテロール、アルホルモテロール、インダカテロール、又はこれらの塩からなる群から選択されるβ２アゴニストとの使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
優先権文書
本特許出願は、本明細書に参照によりその内容を援用するところのインド仮特許出願第１８１１／ＭＵＭ／２０１１号（２０１１年６月２２日出願）に基づく優先権を主張するものである。
【０００２】
本特許出願は、一過性受容器電位アンキリン１受容体（ｔｒａｎｓｉｅｎｔ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ａｎｋｙｒｉｎ−１  ｒｅｃｅｐｔｏｒ）（ＴＲＰＡ１）アンタゴニスト、及びβ２アドレナリン受容体アゴニスト（β２アゴニスト）を含む医薬組成物に関する。詳細には、本出願は、ＴＲＰＡ１活性に関してヒトＴＲＰＡ１受容体活性を阻害するＩＣ５０が１μＭ未満であるＴＲＰＡ１アンタゴニストとβ２アゴニストとを含む医薬組成物、このような組成物を調製するためのプロセス、及び対象の呼吸器疾患の治療におけるその使用を提供する。
【背景技術】
【０００３】
気道炎症に関連した呼吸器疾患には、喘息及び慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）などの多くの重症肺疾患がある。喘息対象の気道には炎症性白血球が浸潤しており、そのうち、好酸球が最も顕著な成分であると考えられる。気道ニューロンの炎症感作は、鼻及び咳感受性を昂進させ、刺激の感覚を高め、体液分泌、気道狭窄及び気管支収縮を促進するものと考えられる。
【０００４】
低温（一般的に約１７℃未満）、刺激性の天然化合物（例えばカラシ、シナモン、及びニンニク）、たばこの煙、催涙ガス及び環境刺激物質などの外因性の侵害性刺激による、並びに炎症時に放出される内因性の生化学的メディエーターによる気道のＴＲＰＡ１受容体の活性化は、気道における神経原性炎症の機序の１つと考えられている。神経原性炎症は、ＣＯＰＤ及び喘息のような慢性気道疾患の重要な要素の１つである。
【０００５】
特許文献１〜１５は、様々な一過性受容器電位（ＴＲＰ）受容体調節物質について述べている。
【０００６】
アドレナリン受容体は、アドレナリン又はノルアドレナリンなどのカテコールアミン類の標的であると考えられている。アドレナリン受容体のサブタイプの１つであるβ２アドレナリン受容体は、気道平滑筋細胞をはじめとする様々な気道細胞の細胞膜に存在すると考えられている。気道細胞のβ２アドレナリン受容体の刺激は、気道平滑筋の弛緩を引き起こすと考えられている。気管支拡張作用以外に、β２アゴニストは、気管支収縮刺激に対する保護も与えると考えられている。β２アゴニストの例としては、サルブタモール（国際一般的名称：アルブテロール）、レボサルブタモール、テルブタリン、サルメテロール、ホルモテロール、メタプロテレノール、ピルブテロール、バンブテロール、プロカテロール、メタプロテレノール、フェノテロール、ビトルテロール、インダカテロール、ビランテロール、アルホルモテロール、オロダテロール、アベジテロール、ミルベテロール、ベドラドリン、リロドリン、クレンブテロール、レプロテロール、ＰＦ−６１０３５５、ＧＳＫ−５９７９０１、ＧＳＫ−１５９８０２及びＧＳＫ−６７８００７、又はこれらの塩が挙げられる。
【０００７】
サルメテロールキシナホ酸塩は、化学的には４−ヒドロキシ−α１−［［［６−（４−フェニルブトキシ）ヘキシル］アミノ］メチル］−１，３−ベンゼンジメタノール，１−ヒドロキシ−２−ナフタレンカルボキシレートである。サルメテロールキシナホ酸塩は、米国内ではＳＥＲＥＶＥＮＴ（登録商標）（グラクソ社（Ｇｌａｘｏ）により販売）として５０μｇの吸入薬として市販されている。この薬剤は、喘息の維持療法（気管支痙攣の予防における追加療法として、吸入用コルチコステロイド（ＩＣＳ）などの長期喘息管理薬との併用療法としてのみ）及び運動誘発性気管支痙攣の予防に適用される。
【０００８】
ホルモテロールフマル酸塩は、化学的には（±）−２−ヒドロキシ−５−［（１ＲＳ）−１−ヒドロキシ−２−［［（１ＲＳ）−２−（４−メトキシフェニル）−１メチルエチル］−アミノ］エチル］ホルムアニリドフマレートディハイドレートである。ホルモテロールフマル酸塩は、米国内ではＦＯＲＡＤＩＬ（登録商標）（ノバルティス社（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）により販売）として１２μｇの乾燥粉末吸入薬として市販されている。この薬剤は、喘息の治療用（追加療法として）及び気管支痙攣の予防、運動誘発性気管支痙攣の急性予防、並びに、慢性気管支炎及び肺気腫を含むＣＯＰＤを有する対象の気管支収縮の長期維持治療に適用される。
【０００９】
アルホルモテロールは、化学的にはＮ−［２−ヒドロキシ−５−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−［［（２Ｒ）−１−（４−メトキシフェニル）プロパン−２−イル］アミノ］エチル］フェニル］ホルムアミドである。この薬剤は、米国内ではＢＲＯＶＡＮＡ（登録商標）（スノビオン社（Ｓｕｎｏｖｉｏｎ）により販売）として０．０１５ｍｇ塩基／２ｍｌ溶液の吸入薬として市販されている。この薬剤は、慢性気管支炎及び肺気腫などの慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）を有する対象における気管支収縮の長期の一日２回（朝夕）維持治療に適用される。
【００１０】
インダカテロールマレイン酸塩は、化学的には（Ｒ）−５−［２−［（５，６−ジエチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）アミノ］−１−ヒドロキシエチル］−８−ヒドロキシキノリン−２（１Ｈ）−オンである。この薬剤は、欧州では、１５０μｇ及び３００μｇの吸入用カプセル剤Ｏｎｂｒｅｚ  Ｂｒｅｅｚｈａｌｅｒとしてとして承認されている（ノバルティス社（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）により販売）。この薬剤は、ＣＯＰＤを有する成人対象における気道閉塞の気管支拡張維持治療に適用される。
【００１１】
サルブタモール硫酸塩（米国一般名：アルブテロール硫酸塩）は、化学的にはα１−［（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）メチル］−４−ヒドロキシ−ｍ−キシレン−α，α’−ジオール硫酸塩（２：１）（塩）である。サルブタモール硫酸塩は、米国内では吸入エアロゾルであるＶＥＮＴＯＬＩＮ  ＨＦＡ（登録商標）（グラクソ・スミスクライン社（Ｇｌａｘｏ  ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）により販売）として、錠剤として（特にマイラン社（Ｍｙｌａｎ）により販売）、及び吸入溶液であるＡＣＣＵＮＥＢ（登録商標）（デイ社（Ｄｅｙ）により販売）として市販されている。この薬剤は、可逆性閉塞性気道疾患を有する対象における気道痙攣の治療及び予防、並びに運動誘発性気道痙攣の予防に適用される。
【００１２】
レバルブテロール（レボサルブタモールとも呼ばれる）塩酸塩は、化学的には（Ｒ）−α１−［［（１，１−ジメチルエチル）アミノ］メチル］−４−ヒドロキシ−１，３−ベンゼンジメタノール塩酸塩である。この薬剤は、米国内では噴霧（ネブライゼーション）による投与用に、１回吸入当たり０．０４５ｍｇ塩基相当０．０１０３％塩基相当、０．０２１％塩基相当、０．０４２％塩基相当、０．２５％塩基相当のエアロゾルとして市販されている。この薬剤は、可逆性閉塞性気道疾患を有する成人、若年者、６歳以上の小児における気道痙攣の治療及び予防に適用される。
【００１３】
テルブタリン硫酸塩は、化学的には（±）−α−［（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）メチル］−３，５−ジヒドロキシベンジルアルコール硫酸塩（２：１）（塩）である。テルブタリン硫酸塩は、米国内では錠剤（インパックス社（Ｉｍｐａｘ）及びラネット社（Ｌａｎｎｅｔｔ）により販売）として市販されている。テルブタリン硫酸塩は、喘息、並びに気管支炎及び肺気腫にともなう可逆性気管支痙攣を有する１２歳以上の対象における気管支痙攣の予防及び回復に適用される。
【００１４】
バンブテロールは、化学的には（ＲＳ）−５−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−１−ヒドロキシエチル］ベンゼン−１，３−ジイル  ビス（ジメチルカルバメート）である。この薬剤は、Ｂａｍｂｅｃ（登録商標）錠剤（アストラゼネカ社（Ａｓｔｒａｚｅｎｅｃａ）社により販売）の１０ｍｇ及び２０ｍｇ錠剤として市販されている。この薬剤は、喘息、気管支痙攣、及び可逆性気道閉塞の少なくともいずれかの管理に適用される。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１５】
【特許文献１】国際公開第２００４／０５５０５４号パンフレット
【特許文献２】国際公開第２００５／０８９２０６号パンフレット
【特許文献３】国際公開第２００７／０７３５０５号パンフレット
【特許文献４】国際公開第２００８／０９４９０９９号パンフレット
【特許文献５】国際公開第２００９／０８９０８２号パンフレット
【特許文献６】国際公開第２００９／００２９３３号パンフレット
【特許文献７】国際公開第２００９／１５８７１９号パンフレット
【特許文献８】国際公開第２００９／１４４５４８号パンフレット
【特許文献９】国際公開第２０１０／００４３９０号パンフレット
【特許文献１０】国際公開第２０１０／１０９２８７号パンフレット
【特許文献１１】国際公開第２０１０／１０９３３４号パンフレット
【特許文献１２】国際公開第２０１０／１０９３２９号パンフレット
【特許文献１３】国際公開第２０１０／１０９３２８号パンフレット
【特許文献１４】国際公開第２０１０／１２５４６９号パンフレット
【特許文献１５】国際公開第２０１０／００４３９０号パンフレット
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１６】
喘息及びＣＯＰＤなどの呼吸器疾患の効果的な治療法が依然、求められている。
【００１７】
本発明は、ＴＲＰＡ１アンタゴニスト及びβ２アゴニストを含む医薬組成物に関する。
【００１８】
本発明者らは、ＴＲＰＡ１アンタゴニスト及びβ２アゴニストが、呼吸器疾患の治療において相乗的に作用し、より効果的であり、いずれかの有効成分単独と比較して優れた治療的価値を与えることを期せずして見出したものである。
【課題を解決するための手段】
【００１９】
本明細書において検討されるβ２アゴニストとしては、サルブタモール（国際一般的名称：アルブテロール）、レボサルブタモール、テルブタリン、サルメテロール、ホルモテロール、メタプロテレノール、ピルブテロール、バンブテロール、プロカテロール、メタプロテレノール、フェノテロール、ビトルテロール、インダカテロール、ビランテロール、アルホルモテロール、オロダテロール、アベジテロール、ミルベテロール、ベドラドリン、リロドリン、クレンブテロール、レプロテロール、ＰＦ−６１０３５５、ＧＳＫ−５９７９０１、ＧＳＫ−１５９８０２及びＧＳＫ−６７８００７、又はこれらの塩が挙げられる。塩は、それらの異性体、多形体、及び水和物を含む溶媒和物の形態で存在しうるものであり、これらはすべて、本発明の範囲に含まれる。好ましくは、β２アゴニストとして、サルブタモール、レボサルブタモール、テルブタリン、サルメテロール、ホルモテロール、アルホルモテロール、インダカテロール、及びバンブテロール、又はこれらの塩が挙げられる。
【００２０】
１つの実施形態では、本発明は、相乗的有効量の、ヒトＴＲＰＡ１受容体活性を阻害するＩＣ５０が１μＭ未満であるＴＲＰＡ１アンタゴニストとβ２アゴニストとを含む医薬組成物に関する。好ましくは、本発明のＴＲＰＡ１アンタゴニストのヒトＴＲＰＡ１受容体活性を阻害するＩＣ５０は、本明細書に述べられる方法で測定した場合に５００ｎＭ未満、又はより好ましくは２５０ｎＭ未満である。
【００２１】
別の実施形態では、本発明は、相乗的有効量の、下式（ＸＩＩ）又は（Ｄ）の構造：
【化１】
2014517062.tif 000002
を有する、ヒトＴＲＰＡ１受容体活性を阻害するＩＣ５０が１μＭ未満であるＴＲＰＡ１アンタゴニスト又は薬学的に許容されるその塩と、
［式中、Ｈｅｔは、下記：
【化２】
2014517062.tif 000003
らなる群から選択され、
Ｒ１、Ｒ２及びＲａは、同一又は異なっていてもよく、それぞれ独立して水素、又は（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は同一又は異なっていてもよく、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、置換若しくは非置換のアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルコキシ、アリール、アリールアルキル、ビアリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環及びヘテロシクリルアルキルからなる群から選択される］
β２アゴニストとを含む医薬組成物に関する。
【００２２】
更なる別の実施形態では、本発明は、相乗的有効量の、下式の構造：
【化３】
2014517062.tif 000004
を有するＴＲＰＡ１アンタゴニストとβ２アゴニストとを含む医薬組成物に関する。
【００２３】
別の実施形態では、相乗的有効量の、ヒトＴＲＰＡ１受容体活性を阻害するＩＣ５０が１μＭ未満であるＴＲＰＡ１アンタゴニストとβ２アゴニストとを約１：０．０００１〜約１：４０００の範囲の重量比で含む医薬組成物が提供される。
【００２４】
１つの実施形態では、本発明は、対象の呼吸器疾患を治療する方法であって、相乗的有効量の、ヒトＴＲＰＡ１受容体活性を阻害するＩＣ５０が１μＭ未満であるＴＲＰＡ１アンタゴニストとβ２アゴニストとを含む医薬組成物を対象に投与することを含む方法に関する。この実施形態の１つの態様では、ＴＲＰＡ１アンタゴニストは、下式（ＸＩＩ）又は（Ｄ）の構造：
【化４】
2014517062.tif 000005
を有し、ヒトＴＲＰＡ１受容体活性を阻害するＩＣ５０が１μＭ未満であるか、又は薬学的に許容されるその塩である［式中、Ｈｅｔは、下記：
【化５】
2014517062.tif 000006
からなる群から選択され、
Ｒ１、Ｒ２及びＲａは、同一又は異なっていてもよく、それぞれ独立して水素、又は（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は同一又は異なっていてもよく、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、置換若しくは非置換のアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルコキシ、アリール、アリールアルキル、ビアリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環及びヘテロシクリルアルキルからなる群から選択される］。
【００２５】
本発明との関連における呼吸器疾患には、これらに限定されるものではないが、気道炎症、喘息、肺気腫、気管支炎、ＣＯＰＤ、副鼻腔炎、鼻炎、咳嗽、呼吸抑制、反応性気道機能不全症候群（ＲＡＤＳ）、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、刺激物質誘発性喘息、職業性喘息、知覚過敏症、多種化学物質過敏症、及び禁煙療法の補助薬が含まれる。
【００２６】
更なる実施形態では、本発明は、対象の呼吸器疾患を治療する方法であって、相乗的有効量の、ヒトＴＲＰＡ１受容体活性を阻害するＩＣ５０が１μＭ未満であるＴＲＰＡ１アンタゴニストと、サルブタモール、レボサルブタモール、テルブタリン、サルメテロール、ホルモテロール、アルホルモテロール、インダカテロール、及びバンブテロール、又はこれらの塩からなる群から選択されるβ２アゴニストとを含む医薬組成物を対象に投与することを含む方法に関する。
【００２７】
更なる実施形態では、本発明は、対象の呼吸器疾患を治療するための本発明の医薬組成物の調製における、相乗的有効量の、ヒトＴＲＰＡ１受容体活性を阻害するＩＣ５０が１μＭ未満であるＴＲＰＡ１アンタゴニストとβ２アゴニストとの使用に関する。この実施形態の１つの態様では、ＴＲＰＡ１アンタゴニストは、下式（ＸＩＩ）又は（Ｄ）の構造：
【化６】
2014517062.tif 000007
を有し、ヒトＴＲＰＡ１受容体活性を阻害するＩＣ５０が１μＭ未満であるか、又は薬学的に許容されるその塩である［式中、Ｈｅｔは、下記：
【化７】
2014517062.tif 000008
からなる群から選択され、
Ｒ１、Ｒ２及びＲａは、同一又は異なっていてもよく、それぞれ独立して水素、又は（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は同一又は異なっていてもよく、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、置換若しくは非置換のアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルコキシ、アリール、アリールアルキル、ビアリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環及びヘテロシクリルアルキルからなる群から選択される］。
【００２８】
更なる１つの実施形態では、本発明は、相乗的有効量の、ヒトＴＲＰＡ１受容体活性を阻害するＩＣ５０が１μＭ未満であるＴＲＰＡ１アンタゴニストとβ２アゴニストとを含む、対象の呼吸器疾患を治療するための医薬組成物に関する。
【００２９】
１つの実施形態では、本発明は、相乗的有効量の、下式の構造：
【化８】
2014517062.tif 000009
を有するＴＲＰＡ１アンタゴニストと、サルブタモール、レボサルブタモール、テルブタリン、サルメテロール、ホルモテロール、アルホルモテロール、インダカテロール、及びバンブテロール、又はこれらの塩からなる群から選択されるβ２アゴニストとを含む医薬組成物に関する。この実施形態の１つの態様では、医薬組成物は多剤混合薬である。
【００３０】
この実施形態の別の態様では、組成物は経口投与用であり、ＴＲＰＡ１アンタゴニスト及びβ２アゴニストは、約１：０．０１〜約１：５の重量比で存在する。
【００３１】
この実施形態の更なる別の態様では、組成物は吸入投与用であり、ＴＲＰＡ１アンタゴニスト及びβ２アゴニストは、約１：０．００１〜約１：３００の重量比で存在する。
【００３２】
１つの実施形態では、本発明は、対象の呼吸器疾患を治療する方法であって、対象に、相乗的有効量の、下式の構造：
【化９】
2014517062.tif 000010
を有するＴＲＰＡ１アンタゴニストとβ２アゴニストとを含む医薬組成物を投与することを含む。この実施形態の１つの態様では、β２アゴニストは、サルブタモール、レボサルブタモール、テルブタリン、サルメテロール、ホルモテロール、アルホルモテロール、インダカテロール、及びバンブテロール、又はこれらの塩からなる群から選択される。
【００３３】
１つの実施形態では、本発明は、対象の肺機能を改善することにより呼吸器疾患を治療する方法であって、対象に、相乗的有効量の、下式の構造：
【化１０】
2014517062.tif 000011
を有するＴＲＰＡ１アンタゴニストとβ２アゴニストとを含む医薬組成物を投与することを含む方法に関する。この実施形態の１つの態様では、β２アゴニストは、サルブタモール、レボサルブタモール、テルブタリン、サルメテロール、ホルモテロール、アルホルモテロール、インダカテロール、及びバンブテロール、又はこれらの塩からなる群から選択される。この実施形態の別の態様では、呼吸器疾患は喘息である。
【００３４】
１つの実施形態では、本発明は、対象の肺機能を改善する方法であって、対象に、相乗的有効量の、下式の構造：
【化１１】
2014517062.tif 000012
を有するＴＲＰＡ１アンタゴニストとβ２アゴニストとを含む医薬組成物を投与することを含む方法に関する。この実施形態の１つの態様では、β２アゴニストは、サルブタモール、レボサルブタモール、テルブタリン、サルメテロール、ホルモテロール、アルホルモテロール、インダカテロール、及びバンブテロール、又はこれらの塩からなる群から選択される。
【００３５】
別の実施形態では、本発明は、対象の呼吸器疾患を治療するための本発明の医薬組成物の調製における、相乗的有効量の、下式の構造：
【化１２】
2014517062.tif 000013
を有するＴＲＰＡ１アンタゴニストとβ２アゴニストとの使用に関する。この実施形態の１つの態様では、β２アゴニストは、サルブタモール、レボサルブタモール、テルブタリン、サルメテロール、ホルモテロール、アルホルモテロール、インダカテロール、及びバンブテロール、又はこれらの塩からなる群から選択される。
【００３６】
更なる実施形態では、本発明は、相乗的有効量の、下式の構造：
【化１３】
2014517062.tif 000014
を有するＴＲＰＡ１アンタゴニストとβ２アゴニストとを含む、対象の呼吸器疾患を治療するための医薬組成物に関する。
【図面の簡単な説明】
【００３７】
【図１】図１は、オボアルブミンで感作した雌性ＢＡＬＢ／ｃ系マウスにおいてＰｅｎｈとして測定されるメサコリン誘発性気管支収縮に対する化合物５２及びサルメテロールの効果を示す線グラフである。
【図２】図２は、オボアルブミンで感作した雌性ＢＡＬＢ／ｃ系マウスにおいてＰｅｎｈとして測定されるメサコリン誘発性気管支収縮に対する化合物５２及びホルモテロールの効果を示す線グラフである。
【図３】図３は、雌性ＢＡＬＢ／ｃ系マウスにおいてＰｅｎｈとして測定されるメサコリン誘発性気管支収縮に対する化合物５２及びサルブタモールの効果を示す線グラフである。
【発明を実施するための形態】
【００３８】
（用語の定義）
本明細書において使用する用語を以下に定義する。本明細書において記載される定義と、本仮特許出願に基づく優先権を主張する非仮出願において後で記載される定義とが矛盾する場合、非仮出願における定義がその用語の意味を支配するものとする。
【００３９】
「有効量」又は「治療上の有効量」という用語は、呼吸器疾患を治療するために対象に投与された際に、対象に目的とする治療効果をもたらす有効成分の量を表す。本明細書に述べられるＴＲＰＡ１アンタゴニストの有効量は、約０．１μｇ／ｋｇ〜約２０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約１μｇ／ｋｇ〜約１５ｍｇ／ｋｇの範囲である。サルメテロール又はその塩の治療上の有効量は、約１０μｇ〜約１ｍｇ、好ましくは約２０μｇ〜約５００μｇ、より好ましくは約５０μｇ〜約１００μｇの範囲である。ホルモテロール又はその塩の治療上の有効量は、約１μｇ〜約１００μｇ、好ましくは約５μｇ〜約５０μｇ、より好ましくは約１０μｇ〜約２５μｇの範囲である。インダカテロール又はその塩の治療上の有効量は、約５０μｇ〜約５００μｇ、好ましくは約１００μｇ〜約４００μｇ、より好ましくは約１５０μｇ〜約３００μｇの範囲である。サルブタモール又はその塩の治療上の有効量は、約０．０１ｍｇ〜約３０ｍｇ、好ましくは約０．０５ｍｇ〜約２０ｍｇの範囲である。レボサルブタモール又はその塩の治療上の有効量は、約０．１ｍｇ〜約５ｍｇ、好ましくは約０．２ｍｇ〜約４．５ｍｇ、より好ましくは約０．３ｍｇ〜約４ｍｇの範囲である。テルブタリン又はその塩の治療上の有効量は、約０．１ｍｇ〜約１ｍｇ、好ましくは約０．２ｍｇ〜約０．７５ｍｇ、より好ましくは約０．２５ｍｇ〜約０．５ｍｇの範囲である。各有効成分の治療上の有効な範囲を上記に示したが、これよりも多い、又は少ない量も、この段落の定義の範囲内に含まれる限り、除外するものではない。
【００４０】
「有効成分」という用語（「活性成分」又は「活性物質」又は「薬剤」と互換可能に用いられる）には、ＴＲＰＡ１アンタゴニスト、β２アゴニスト、又は薬学的に許容されるそれらの塩が含まれる。好ましくは、有効成分には、ヒトにおけるＩＣ５０値が１μＭ未満であるＴＲＰＡ１アンタゴニスト、サルメテロール、ホルモテロール、アルホルモテロール、インダカテロール、サルブタモール、レボサルブタモール、バンブテロール、又はテルブタリン、又はその塩が含まれる。
【００４１】
ＩＣ５０値は、生物学的又は生化学的機能を阻害する化合物の有効性の尺度と考えられている。この定量的な尺度は、所定の生物学的プロセスの半分を阻害するために必要とされる特定の化合物（又は物質）のモル濃度を一般的に示す。別の言い方をすれば、この値は、その化合物の５０％阻害濃度（ＩＣ）である。薬剤化合物（又は活性物質）のＩＣ５０は、濃度反応曲線を作成して逆のアゴニスト活性に対する異なる濃度のアンタゴニストの作用を調べることによって測定することができる。あるアンタゴニストのＩＣ５０値は、アゴニストの最大の生物学的反応の半分を阻害するのに必要とされる濃度を測定することによって計算することができる。ＩＣ５０値を用いて２種類のアンタゴニストの有効性を比較することができる。
【００４２】
「塩」又は「薬学的に許容される塩」とは、正しい医学的判断の範囲内において、望ましくない毒性、刺激及びアレルギー反応を生じることなくヒト及びより下等な動物の組織と接触させた使用に適した、妥当なリスク対効果比に見合った、それらの目的とする用途において有効性を示す塩及びエステルを意味する。代表的な酸付加塩としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、吉草酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、ホウ酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、リン酸塩、トシル酸塩、メシル酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、アスコルビン酸塩、グルコヘプトン酸塩、ラクトビオン酸塩、及びラウリル硫酸塩が挙げられる。代表的なアルカリ又はアルカリ土類金属塩としては、ナトリウム塩、カルシウム塩、カリウム塩及びマグネシウム塩が挙げられる。
【００４３】
本明細書で使用するところの「処理する」又は「処理」という用語には、対象においてＴＲＰＡ１受容体、又はβ２アドレナリン受容体、又はこれら２つの組み合わせにより調節される疾患の防御、緩和、予防、改善、又は抑制も含まれる。
【００４４】
呼吸器疾患としては、気道炎症、喘息、肺気腫、気管支炎、ＣＯＰＤ、副鼻腔炎、鼻炎、咳嗽、呼吸抑制、反応性気道機能不全症候群（ＲＡＤＳ）、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、刺激物質誘発性喘息、職業性喘息、知覚過敏症、多種化学物質過敏症、及び禁煙療法の補助薬が挙げられる。好ましくは、呼吸器疾患は、喘息又はＣＯＰＤである。
【００４５】
本発明において、「肺機能を改善する」又は「肺機能の改善」とは、これらに限定されるものではないが、以下の機序、すなわち、呼吸器疾患を有する対象における気道炎症の抑制又は増悪の軽減による気管支収縮の抑制、気管支収縮の予防、気管支拡張の誘導、気道過敏症／反応性の軽減の１以上により、前記対象の低下した肺機能を昂進又は改善することを指す。
【００４６】
肺機能とは、一般的には肺がどの程度良好に機能するかを意味する。ヒトの肺機能の評価を行うために様々な試験が用いられている。例えば、最も一般的に用いられている肺機能試験である肺活量測定は、具体的には、吸入及び呼出することが可能な空気の量及び速度の少なくともいずれかを測定するものである。通常、肺活量測定では、努力呼気肺活量（ＦＥＶ）、努力肺活量（ＦＶＣ）、努力呼気流量、最大呼気流量などの特定の機能性パラメータの測定を行う。
【００４７】
ヒトの喘息は、一般的に、気管支収縮反応、すなわち早発性アレルギー反応（ＥＡＲ）及び遅発性喘息反応（ＬＡＲ）として発症する。ＥＡＲがアレルゲン曝露の１５〜３０分後に現れるのに対して、ＬＡＲは３〜５時間後に現れ、６〜１２時間で最大に達し、最大２４時間持続しうる（Ｃｌｉｎ．Ａｌｌｅｒｇｙ．１９７７，７：５０３−５１３；Ｃｌｉｎ．Ｅｘｐ．Ａｌｌｅｒｇｙ．１９９１，２１：３−７．）。これらの気管支収縮反応は、肺機能の低下につながると考えられている。こうした肺機能低下は、アレルギー性喘息のげっ歯類モデルにおいてシミュレートすることも可能であり、ＰｅｎＨ（肺抵抗）（ｅｎｈａｎｃｅｄ  ｐａｕｓｅ）として測定される。これらの動物モデルは、炎症性浸潤及び２相性の気管支収縮反応（ＥＡＲ及びＬＡＲ）によって特徴付けられる（Ｔｈｏｒａｘ  ２０１２；  ６７：１９−２５）。覚醒下の動物では、ＥＡＲに続いてＬＡＲが現れ、いずれも、Ｐｅｎｈとして非侵襲的に測定することが可能な肺機能の定量可能な変化をともなう呼吸困難の聴覚的（喘鳴）及び視覚的兆候によって主観的に明らかとなる（Ａｍ．Ｊ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｃｒｉｔ．Ｃａｒｅ  Ｍｅｄ．２００５；１７２：９６２−７１）。したがって、高いＰｅｎｈは、ＥＡＲ及びＬＡＲにおける肺機能の低下の指標であり、肺抵抗に密接に相関している（Ａｍ．Ｊ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｃｒｉｔ．Ｃａｒｅ  Ｍｅｄ．１９９７，１５６：７６６−７７５）。一般的に、溶媒で処理した動物と比較して、薬剤で処理した動物においてＰｅｎｈが有意に低下した（ｐ＜０．０５以下）場合、この観察された効果は前記動物における肺機能の有意な改善とみなされる。
【００４８】
「対象」という用語には、ヒト、並びに飼育動物（例えばイヌ及びネコなどの家庭用ペット）及び非飼育動物（野生動物など）などの他の哺乳動物が含まれる。好ましくは、対象はヒトである。
【００４９】
「薬学的に許容される賦形剤」とは、医薬組成物の有効成分以外の任意の成分を意味し、規制当局により認可されているか、又はヒト若しくは動物における使用に安全と一般的にみなされている成分である。
【００５０】
本明細書で使用するところの「相乗的」又は「相乗効果」という用語は、組み合わせの個々の成分単独の作用の合計から予想されるよりも高い作用を示す組み合わせのことを指す。呼吸器疾患の治療に使用されるＴＲＰＡ１アンタゴニストとロイコトリエン受容体アンタゴニストとの組み合わせ（例えば、本発明に基づく医薬組成物、複合製品又はキットの形態）に関して「相乗的」又は「相乗効果」とは、それらの個々の作用の合計から予想されるよりも高い呼吸器疾患の治療における効果のことを指す。本発明の相乗的な組み合わせの利点としては、これらに限定されるものではないが、組み合わせの活性化合物の１以上のものの必要とされる用量が低減されること、組み合わせの活性化合物の１以上のものの副作用が低減されること、及び、呼吸器疾患の治療を必要とする対象に対する活性化合物の１以上のものの耐容性を高めることの少なくともいずれかが挙げられる。
【００５１】
（組み合わせ）
本発明は、ＴＲＰＡ１アンタゴニスト及びβ２アゴニストを含む医薬組成物に関する。
【００５２】
本発明者らは、ＴＲＰＡ１アンタゴニスト及びβ２アゴニストが呼吸器疾患の治療において相乗的に作用し、いずれかの有効成分単独による治療と比較してより効果的であり、より良好な治療的価値を与えることを期せずして見出したものである。
【００５３】
１つの態様では、本発明において有用なＴＲＰＡ１アンタゴニストは、下式（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）及び（Ｄ）の１つ：
【化１４】
2014517062.tif 000015
又は薬学的に許容されるそれらの塩から選択される［式中、Ｈｅｔは、下記：
【化１５】
2014517062.tif 000016
からなる群から選択され、
Ｐは、下記：
【化１６】
2014517062.tif 000017
から選択され、
Ｒ１、Ｒ２及びＲａは、同一又は異なっていてもよく、それぞれ独立して水素、又は（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、
Ｒｂ及びＲｃは、独立して、水素、置換若しくは非置換のアルキルアリールアルキル、アミノ酸、及び複素環から選択され、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は同一又は異なっていてもよく、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、置換若しくは非置換のアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルコキシ、アリール、アリールアルキル、ビアリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環及びヘテロシクリルアルキルからなる群から選択され、
Ｒ１０は、水素、アルキル、アリールアルキル、及び薬学的に許容されるカチオンから選択される］。
【００５４】
１つの態様では、本発明において有用なＴＲＰＡ１アンタゴニストは、国際公開第ＷＯ２００９／１４４５４８号に一般的又は具体的に開示される化合物から選択される。ここで、本発明において有用なＴＲＰＡ１アンタゴニストは、下式（Ｉ）を有するか：
【化１７】
2014517062.tif 000018
又は薬学的に許容されるその塩である［式中、
Ｒ６は、水素、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルキルアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルケニル、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のアリールアルキル、置換若しくは非置換のヘテロアリール、置換若しくは非置換のヘテロアリールアルキル、置換若しくは非置換の複素環、及び置換若しくは非置換のヘテロシクリルアルキルを表し、
Ｒ７は、独立して、水素、又はアルキルを表す］。
【００５５】
本発明の方法において有用な幾つかの代表的なＴＲＰＡ１アンタゴニストを以下に示す。
【化１８】
2014517062.tif 000019
上記の化合物の調製については国際公開第ＷＯ２００９／１４４５４８号に述べられている。
【００５６】
別の実施形態では、本発明において有用なＴＲＰＡ１アンタゴニストは、国際公開第２０１０／００４３９０号に一般的又は具体的に開示される化合物から選択される。ここで、本発明において有用なＴＲＰＡ１アンタゴニストは下式（ＩＩ）を有するか：
【化１９】
2014517062.tif 000020
又は薬学的に許容されるその塩である［式中、
Ｒ１及びＲ２のそれぞれは、独立して、水素、ヒドロキシル、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のシクロアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルキルアルキル、（ＣＲｘＲｙ）ｎＯＲｘ、ＣＯＲｘ、ＣＯＯＲｘ、ＣＯＮＲｘＲｙ、ＳＯ２ＮＲｘＲｙ、ＮＲｘＲｙ、ＮＲｘ（ＣＲｘＲｙ）ｎＯＲｘ、ＮＲｘ（ＣＲｘＲｙ）ｎＣＮ（ＣＨ２）ｎＮＲｘＲｙ、（ＣＨ２）ｎＣＨＲｘＲｙ、（ＣＲｘＲｙ）ＮＲｘＲｙ、ＮＲｘ（ＣＲｘＲｙ）ｎＣＯＮＲｘＲｙ、（ＣＨ２）ｎＮＨＣＯＲｘ及び（ＣＨ２）ｎＮＨ（ＣＨ２）ｎＳＯ２Ｒｘ、（ＣＨ２）ｎＮＨＳＯ２Ｒｘから選択され、
Ｒｘ及びＲｙは、独立して、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のシクロアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルキルアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルケニル、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のアリールアルキル、置換若しくは非置換のヘテロアリール、置換若しくは非置換のヘテロアリールアルキル、置換若しくは非置換の複素環、及び置換若しくは非置換のヘテロシクリルアルキルから選択され、
Ｒｘ及びＲｙは、互いに連結されて、Ｏ、ＮＲａ又はＳから選択される少なくとも２個のヘテロ原子を場合により含みうる、場合により置換される３〜７員の飽和、不飽和、又は部分飽和環を形成してよく、
環Ａは、フェニル、ピリジニル、ピラゾリル、チアゾリル、及びチアジアゾリルから選択され、
Ｒ６のそれぞれは、独立して水素、シアノ、ニトロ、−ＮＲｘＲｙ、ハロゲン、ヒドロキシル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シクロアルキルアルコキシ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のシクロアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルキルアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルケニル、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のアリールアルキル、置換若しくは非置換のヘテロアリール、置換若しくは非置換のヘテロアリールアルキル、置換若しくは非置換の複素環、及び置換若しくは非置換のヘテロシクリルアルキルであり、
Ｒｘ及びＲｙは、独立して、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルキルアルキル、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のアリールアルキル、置換若しくは非置換のヘテロアリール、及び置換若しくは非置換のヘテロアリールアルキルから選択され、
ｎのそれぞれは、独立して１〜５から選択される］。
【００５７】
１つの実施形態によれば、具体的には、下式（ＩＩａ）の化合物：
【化２０】
2014517062.tif 000021
又は薬学的に許容されるその塩が提供される［式中、
Ｒ１及びＲ２は、式（ＩＩ）の化合物について上記に定義したとおりであり、
Ｒ６ａ及びＲ６ｂは、独立して、水素、シアノ、ニトロ、−ＮＲｘＲｙ、ハロゲン、ヒドロキシル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シクロアルキルアルコキシ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のシクロアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルキルアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルケニル、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のアリールアルキル、置換若しくは非置換のヘテロアリール、置換若しくは非置換のヘテロアリールアルキル、置換若しくは非置換の複素環、及び置換若しくは非置換のヘテロシクリルアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｘ、−ＯＲｘ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｘＲｙ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｘ、−ＳＯ２Ｒｘ、−ＳＯ２−ＮＲｘＲｙから選択される］。
【００５８】
本発明において有用な幾つかの代表的なＴＲＰＡ１アンタゴニストを以下に示す。
【化２１】
2014517062.tif 000022
【化２１】
2014517062.tif 000023
【化２１】
2014517062.tif 000024
【化２１】
2014517062.tif 000025
上記の化合物の調製については国際公開第ＷＯ２０１０／００４３９０号に述べられている。
【００５９】
１つの態様では、本発明において有用なＴＲＰＡ１アンタゴニストは、国際公開第ＷＯ２０１０／１０９２８７号に一般的又は具体的に開示される化合物から選択される。ここで、本発明において有用なＴＲＰＡ１アンタゴニストは下式（ＩＩＩ）を有するか：
【化２２】
2014517062.tif 000026
又は薬学的に許容されるその塩である［式中、
Ｚ１は、ＮＲａ又はＣＲａであり、
Ｚ２は、ＮＲｂ又はＣＲｂであり、
Ｚ３は、Ｎ又はＣであり、
（ただし、Ｚ２がＣＲｂである場合には、Ｚ１及びＺ３が両方とも同時に窒素であることはない）
Ｒａ及びＲｂは、同一又は異なっていてもよく、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシル、シアノ、ハロゲン、置換若しくは非置換のアルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、−（ＣＲｘＲｙ）ｎＯＲｘ、−ＣＯＲｘ、−ＣＯＯＲｘ、−ＣＯＮＲｘＲｙ、−Ｓ（Ｏ）ｍＮＲｘＲｙ、−ＮＲｘＲｙ、−ＮＲｘ（ＣＲｘＲｙ）ｎＯＲｘ、−（ＣＨ２）ｎＮＲｘＲｙ、−（ＣＨ２）ｎＣＨＲｘＲｙ、−（ＣＨ２）ＮＲｘＲｙ、−ＮＲｘ（ＣＲｘＲｙ）ｎＣＯＮＲｘＲｙ、−（ＣＨ２）ｎＮＨＣＯＲｘ、−（ＣＨ２）ｎＮＨ（ＣＨ２）ｎＳＯ２Ｒｘ及び（ＣＨ２）ｎＮＨＳＯ２Ｒｘから選択されるか、
あるいはＲａ又はＲｂのいずれかが存在せず、
Ｒ１及びＲ２は、同一又は異なっていてもよく、独立して水素、ヒドロキシル、置換若しくは非置換のアルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリールアルキル、（ＣＲｘＲｙ）ｎＯＲｘ、ＣＯＲｘ、ＣＯＯＲｘ、ＣＯＮＲｘＲｙ、（ＣＨ２）ｎＮＲｘＲｙ、（ＣＨ２）ｎＣＨＲｘＲｙ、（ＣＨ２）ＮＲｘＲｙ及び（ＣＨ２）ｎＮＨＣＯＲｘから選択され、
Ｒ３は、水素、  置換若しくは非置換のアルキル、アルケニル、ハロアルキル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルから選択され、
Ｌは、−（ＣＲｘＲｙ）ｎ−、−Ｏ−（ＣＲｘＲｙ）ｎ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲｘ−、−Ｓ（Ｏ）ｍＮＲｘ−、−ＮＲｘ（ＣＲｘＲｙ）ｎ−、及び−Ｓ（Ｏ）ｍＮＲｘ（ＣＲｘＲｙ）ｎから選択されるリンカーであり、
Ｕは、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、イソキサゾール、チアジアゾール、オキサジアゾール、ピラゾール、イミダゾール、フラン、チオフェン、ピロール、１，２，３−トリアゾール、及び１，２，４−トリアゾールからなる群から選択される置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換の５員複素環、並びにピリミジン、ピリジン及びピリダジンからなる群から選択される置換若しくは非置換の６員複素環から選択され、
Ｖは、水素、シアノ、ニトロ、−ＮＲｘＲｙ、ハロゲン、ヒドロキシル、置換若しくは非置換のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シクロアルキルアルコキシ、アリール、アリールアルキル、ビアリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環及びヘテロシクリルアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｘ、−ＯＲｘ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｘＲｙ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｘ及び−ＳＯ２ＮＲｘＲｙから選択されるか、又は、Ｕ及びＶは共に、Ｏ、Ｓ、及びＮから選択される１以上のヘテロ原子を場合により含みうる、場合により置換される３〜７員の飽和又は不飽和環を形成してよく、
Ｒｘ及びＲｙは、それぞれ、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、置換若しくは非置換のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環及びヘテロシクリルアルキルからなる群から独立して選択され、
ｍ及びｎは、それぞれ独立して０〜２から選択される（０及び２を含む）］。
【００６０】
本発明において有用な幾つかの代表的なＴＲＰＡ１アンタゴニストを以下に示す。
【化２３】
2014517062.tif 000027
【化２３】
2014517062.tif 000028
上記の化合物の調製については国際公開第ＷＯ２０１０／１０９２８７号に述べられている。
【００６１】
１つの態様では、本発明において有用なＴＲＰＡ１アンタゴニストは、国際公開第ＷＯ２０１０／１０９３３４号に一般的又は具体的に開示される化合物から選択される。ここで、本発明において有用なＴＲＰＡ１アンタゴニストは下式（ＩＶ）を有するか：
【化２４】
2014517062.tif 000029
又は薬学的に許容されるその塩である［式中、
Ｒ１、Ｒ２及びＲａは、同一又は異なっていてもよく、それぞれ独立して水素、又は（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は同一又は異なっていてもよく、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、置換若しくは非置換のアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルコキシ、アリール、アリールアルキル、ビアリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環及びヘテロシクリルアルキルからなる群から選択される］。
【００６２】
本発明において有用な幾つかの代表的なＴＲＰＡ１アンタゴニストを以下に示す。
【化２５】
2014517062.tif 000030
上記の化合物の調製については国際公開第ＷＯ２０１０／１０９３３４号に述べられている。
【００６３】
１つの態様では、本発明において有用なＴＲＰＡ１アンタゴニストは、国際公開第２０１０／１０９３２９号に一般的又は具体的に開示される化合物から選択される。ここで、本発明において有用なＴＲＰＡ１アンタゴニストは下式（Ｖ）を有するか：
【化２６】
2014517062.tif 000031
又は薬学的に許容されるその塩である［式中、
Ｒ１、Ｒ２及びＲａは、同一又は異なっていてもよく、それぞれ独立して水素、又は（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は同一又は異なっていてもよく、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、置換若しくは非置換のアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルコキシ、アリール、アリールアルキル、ビアリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環及びヘテロシクリルアルキルからなる群から選択される］。
【００６４】
本発明において有用な幾つかの代表的なＴＲＰＡ１アンタゴニストを以下に示す。
【化２７】
2014517062.tif 000032
【化２７】
2014517062.tif 000033
【化２７】
2014517062.tif 000034
上記の化合物の調製については国際公開第２０１０／１０９３２９号に述べられている。
【００６５】
１つの態様では、本発明において有用なＴＲＰＡ１アンタゴニストは、国際公開第ＷＯ２０１０／１０９３２８号に一般的又は具体的に開示される化合物から選択される。ここで、本発明において有用なＴＲＰＡ１アンタゴニストは下式（ＶＩ）を有するか：
【化２８】
2014517062.tif 000035
又は薬学的に許容されるその塩である［式中、
Ｒ１及びＲ２は、同一又は異なっていてもよく、それぞれ独立して水素、又は（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は同一又は異なっていてもよく、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、置換若しくは非置換のアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルコキシ、アリール、アリールアルキル、ビアリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環及びヘテロシクリルアルキルからなる群から選択される］。
【００６６】
本発明において有用な幾つかの代表的なＴＲＰＡ１アンタゴニストを以下に示す。
【化２９】
2014517062.tif 000036
上記の化合物の調製については国際公開第ＷＯ２０１０／１０９３２８号に述べられている。
【００６７】
１つの態様では、本発明において有用なＴＲＰＡ１アンタゴニストは、国際公開第ＷＯ２０１０／１２５４６９号に一般的又は具体的に開示される化合物から選択される。ここで、本発明において有用なＴＲＰＡ１アンタゴニストは下式（ＶＩＩａ、ＶＩＩｂ及びＶＩＩｃ）を有するか：
【化３０】
2014517062.tif 000037
又は薬学的に許容されるその塩である［式中、
Ｒａは、それぞれ、水素、シアノ、ハロゲン、置換若しくは非置換のアルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル及びシクロアルキルアルキルから選択され、
Ｕは、例えば、
【化３１】
2014517062.tif 000038
からなる群から選択される置換若しくは非置換の５員の複素環であり、
Ｒｂは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、置換若しくは非置換のアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルコキシ、アリール、アリールアルキル、ビアリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環及びヘテロシクリルアルキルから選択され、
Ｒｚは、それぞれ独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、置換若しくは非置換のアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルコキシ、アリール、アリールアルキル、ビアリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環、ヘテロシクリルアルキル、ＣＯＯＲｘ、ＣＯＮＲｘＲｙ、Ｓ（Ｏ）ｍＮＲｘＲｙ、ＮＲｘ（ＣＲｘＲｙ）ｎＯＲｘ、（ＣＨ２）ｎＮＲｘＲｙ、ＮＲｘ（ＣＲｘＲｙ）ｎＣＯＮＲｘＲｙ、（ＣＨ２）ｎＮＨＣＯＲｘ、（ＣＨ２）ｎＮＨ（ＣＨ２）ｎＳＯ２Ｒｘ及び（ＣＨ２）ｎＮＨＳＯ２Ｒｘから選択され、
Ｒｘ及びＲｙは、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、置換若しくは非置換のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環及びヘテロシクリルアルキルから選択され、
ｍ及びｎは、それぞれ独立して、０〜２から選択され（０及び２を含む）、
ｐは、独立して０〜５から選択される（０及び５を含む）］。
【００６８】
本発明において有用な幾つかの代表的なＴＲＰＡ１アンタゴニストを以下に示す。
【化３２】
2014517062.tif 000039
上記の化合物の調製については国際公開第ＷＯ２０１０／１２５４６９号に述べられている。
【００６９】
１つの態様では、本発明において有用なＴＲＰＡ１アンタゴニストは、化合物８９である。
【化３３】
2014517062.tif 000040
１つの態様では、本発明において有用なＴＲＰＡ１アンタゴニストは、化合物９０である。
【化３４】
2014517062.tif 000041
１つの実施形態では、本発明において有用なＴＲＰＡ１アンタゴニストは、下式を有するか：
【化３５】
2014517062.tif 000042
又は薬学的に許容されるその塩である［式中、
Ｒ１、Ｒ２及びＲａは、同一又は異なっていてもよく、それぞれ独立して水素、又は（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は同一又は異なっていてもよく、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、置換若しくは非置換のアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルコキシ、アリール、アリールアルキル、ビアリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環及びヘテロシクリルアルキルからなる群から選択される］。
【００７０】
本発明において有用な代表的なＴＲＰＡ１アンタゴニストの１つは、化合物９１である。
【化３６】
2014517062.tif 000043
化合物９１は、例えば、国際公開第２００７／０７３５０５号において同様の化合物の調製について与えられたプロセスにしたがって調製することができる。
【００７１】
別の態様では、本発明において有用なＴＲＰＡ１アンタゴニストは、国際公開第ＷＯ２０１１／１１４１８４号に一般的又は具体的に開示される化合物から選択される。ここで、本発明において有用なＴＲＰＡ１アンタゴニストは下式（ＩＸ）を有するか：
【化３７】
2014517062.tif 000044
又は薬学的に許容されるその塩である［式中、
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、水素、又は置換若しくは非置換のアルキルであり、
Ｒ５は、それぞれ、水素、ハロゲン、又は置換若しくは非置換のアルキルであり、
Ｒ６は、水素、シアノ、ニトロ、ハロゲン、ヒドロキシル、置換若しくは非置換のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シクロアルキルアルコキシ、アリール、アリールアルキル、ビアリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環及びヘテロシクリルアルキルから選択される］。
【００７２】
本発明の方法において有用な代表的なＴＲＰＡ１アンタゴニストの１つを以下に示す。
【化３８】
2014517062.tif 000045
上記化合物の調製については、国際公開第２０１１／１１４１８４号に述べられている。
【００７３】
別の実施形態では、本発明において有用なＴＲＰＡ１アンタゴニストは下式（Ｘ）を有する。
【化３９】
2014517062.tif 000046
［式中、Ｈｅｔは、下記：
【化４０】
2014517062.tif 000047
からなる群から選択され、
Ｐは、下記：
【化４１】
2014517062.tif 000048
から選択され、
Ｒ１、Ｒ２及びＲａは、同一又は異なっていてもよく、それぞれ独立して水素、又は（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は同一又は異なっていてもよく、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、置換若しくは非置換のアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルコキシ、アリール、アリールアルキル、ビアリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環及びヘテロシクリルアルキルからなる群から選択され、
Ｒｂ及びＲｃは、独立して、水素、置換若しくは非置換のアルキルアリールアルキル、アミノ酸、及び複素環から選択され、
Ｒ１０は、水素、アルキル、アリールアルキル、及び薬学的に許容されるカチオンから選択される］。
【００７４】
本発明において有用な幾つかの代表的なＴＲＰＡ１アンタゴニストを以下に示す。
【化４２】
2014517062.tif 000049
別の態様では、本発明において有用なＴＲＰＡ１アンタゴニストは、国際公開第ＷＯ２０１１／１１４１８４号に一般的又は具体的に開示される化合物から選択される。ここで、本発明において有用なＴＲＰＡ１アンタゴニストは下式（ＸＩ）を有するか：
【化４３】
2014517062.tif 000050
又は薬学的に許容されるその塩である［式中、
Ｒ１及びＲ２は、独立して水素、又は（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は同一又は異なっていてもよく、それぞれ独立して、ハロゲン、ハロアルキル、ジアルキルアミノ、及びハロアルコキシから選択される］。
【００７５】
本発明において有用な幾つかの代表的なＴＲＰＡ１アンタゴニストを以下に示す。
【化４４】
2014517062.tif 000051
上記の化合物の調製については国際公開第ＷＯ２０１１／１１４１８４号に述べられている。
【００７６】
１つの態様では、本発明において有用なＴＲＰＡ１アンタゴニストは下式（ＸＩＩ）及び（Ｄ）の１つ：
【化４５】
2014517062.tif 000052
又は薬学的に許容されるそれらの塩から選択される［式中、Ｈｅｔは、下記：
【化４６】
2014517062.tif 000053
からなる群から選択され、
Ｒ１、Ｒ２及びＲａは、同一又は異なっていてもよく、それぞれ独立して水素、又は（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は同一又は異なっていてもよく、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、置換若しくは非置換のアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルコキシ、アリール、アリールアルキル、ビアリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環及びヘテロシクリルアルキルからなる群から選択される］。
【００７７】
本発明において有用な式（ＸＩＩ）の幾つかの代表的なＴＲＰＡ１アンタゴニストとして、上記に述べたような化合物５２、化合物７３、化合物８４がある。
【００７８】
本明細書において検討されるβ２アゴニストとしては、サルブタモール（国際一般的名称：アルブテロール）、レボサルブタモール、テルブタリン、サルメテロール、ホルモテロール、メタプロテレノール、ピルブテロール、バンブテロール、プロカテロール、メタプロテレノール、フェノテロール、ビトルテロール、インダカテロール、ビランテロール、アルホルモテロール、オロダテロール、アベジテロール、ミルベテロール、ベドラドリン、リロドリン、クレンブテロール、レプロテロール、ＰＦ−６１０３５５、ＧＳＫ−５９７９０１、ＧＳＫ−１５９８０２及びＧＳＫ−６７８００７、又はこれらの塩が挙げられる。塩は、それらの異性体、多形体、及び水和物を含む溶媒和物の形態で存在しうるものであり、これらはすべて、本発明の範囲に含まれる。好ましくは、β２アゴニストとして、サルブタモール、レボサルブタモール、テルブタリン、サルメテロール、ホルモテロール、アルホルモテロール、インダカテロール、及びバンブテロール、又はこれらの塩が挙げられる。
【００７９】
１つの実施形態では、本発明は、相乗的有効量の、ヒトＴＲＰＡ１受容体活性を阻害するＩＣ５０が１μＭ未満であるＴＲＰＡ１アンタゴニストとβ２アゴニストとを含む医薬組成物に関する。好ましくは、本発明のＴＲＰＡ１アンタゴニストのヒトＴＲＰＡ１受容体活性を阻害するＩＣ５０は、本明細書に述べられる方法で測定した場合に５００ｎＭ未満、又はより好ましくは２５０ｎＭ未満である。
【００８０】
別の実施形態では、本発明は、相乗的有効量の、下式（ＸＩＩ）又は（Ｄ）の構造：
【化４７】
2014517062.tif 000054
を有する、ヒトＴＲＰＡ１受容体活性を阻害するＩＣ５０が１μＭ未満であるＴＲＰＡ１アンタゴニスト又は薬学的に許容されるその塩と、
［式中、Ｈｅｔは、下記：
【化４８】
2014517062.tif 000055
からなる群から選択され、
Ｒ１、Ｒ２及びＲａは、同一又は異なっていてもよく、それぞれ独立して水素、又は（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は同一又は異なっていてもよく、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、置換若しくは非置換のアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルコキシ、アリール、アリールアルキル、ビアリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環及びヘテロシクリルアルキルからなる群から選択される］
β２アゴニストとを含む医薬組成物に関する。
【００８１】
更なる別の実施形態では、本発明は、相乗的有効量の、下式の構造：
【化４９】
2014517062.tif 000056
を有するＴＲＰＡ１アンタゴニストとβ２アゴニストとを含む医薬組成物に関する。
【００８２】
別の実施形態では、相乗的有効量の、ヒトＴＲＰＡ１受容体活性を阻害するＩＣ５０が１μＭ未満であるＴＲＰＡ１アンタゴニストとβ２アゴニストとを、約１：０．０００１〜約１：４０００の範囲の重量比で含む医薬組成物が提供される。
【００８３】
１つの実施形態では、本発明は、相乗的有効量の、下式の構造：
【化５０】
2014517062.tif 000057
を有するＴＲＰＡ１アンタゴニストと、サルブタモール、レボサルブタモール、テルブタリン、サルメテロール、ホルモテロール、アルホルモテロール、インダカテロール、及びバンブテロール、又はこれらの塩からなる群から選択されるβ２アゴニストとを含む医薬組成物に関する。この実施形態の第１の態様では、β２アゴニストはサルブタモールである。この実施形態の第２の態様では、β２アゴニストはレボサルブタモールである。この実施形態の第３の態様では、β２アゴニストはテルブタリンである。この実施形態の第４の態様では、β２アゴニストはサルメテロールである。この実施形態の第５の態様では、β２アゴニストはホルモテロールである。この実施形態の第６の態様では、β２アゴニストはアルホルモテロールである。この実施形態の第７の態様では、β２アゴニストはインダカテロールである。この実施形態の１つの態様では、医薬組成物は多剤混合薬である。
【００８４】
本発明の医薬組成物は、経口、経鼻、気管内、非経口、経皮、経粘膜、吸入、又は医療従事者が適当であると判断しうる他の任意の経路により投与することができる。好ましくは投与経路は経口又は吸入によるものである。
【００８５】
この実施形態の別の態様では、組成物は経口投与用であり、ＴＲＰＡ１アンタゴニスト及びβ２アゴニストは、約１：０．０１〜約１：５の重量比で存在する。
【００８６】
この実施形態の更なる別の態様では、組成物は吸入投与用であり、ＴＲＰＡ１アンタゴニスト及びβ２アゴニストは、約１：０．００１〜約１：３００の重量比で存在する。
【００８７】
本明細書において検討されるように、各有効成分は一回用量の剤形で一緒に投与してもよく、異なる投与形態で投与してもよい。各有効成分は同時に投与してもよく、又は時間的に近い点で、若しくは一方の薬剤を朝に投与し、第２の薬剤を夕方に投与するといったように時間的に離れた点で投与してもよい。この組み合わせは、予防的に使用することも症状が発症した後に使用することもできる。
【００８８】
好ましい１つの実施形態では、ＴＲＰＡ１アンタゴニスト及びβ２アゴニストの両方の有効成分は、同じ経路によるか（例えば、両成分を経口又は吸引経路により）、又は異なる経路による（例えば、一方の有効成分は経口経路、他方の有効成分は吸入経路による）投与に適した医薬組成物として配合される。
【００８９】
経口投与用の医薬組成物は、例えば、錠剤、カプセル剤、粒剤（「ビーズ」、又は「粒子」、又は「ペレット」と同義に用いられる）、懸濁液、エマルション、散剤、ドライシロップなどの従来の剤形とすることができる。カプセル剤は、有効成分を含む粒剤／ペレット／粒子／ミニタブレット／ミニカプセルを含みうる。医薬組成物中に添加することができる有効成分の量は、約１ｗ／ｗ％〜約９８ｗ／ｗ％、又は約５ｗ／ｗ％〜約９０ｗ／ｗ％の範囲とすることができる。
【００９０】
非経口投与用の医薬組成物としては、これらに限定されるものではないが、静脈内、皮下、又は筋内内注射／輸液用の溶液／懸濁液／エマルションが挙げられる。経皮又は経粘膜投与用の医薬組成物としては、これらに限定されるものではないが、パッチ、ゲル、クリーム、軟膏などが挙げられる。
【００９１】
上記に述べたように、医薬組成物は、これらに限定されるものではないが、以下のもの、すなわち希釈剤、流動促進剤及び潤滑剤、防腐剤、緩衝剤、キレート剤、ポリマー、ゲル化剤／粘稠化剤、界面活性剤、溶媒などの内の１以上を含む少なくとも１種類の薬学的に許容される賦形剤を含む。
【００９２】
１つの実施形態では、本発明は、ＴＲＰＡ１アンタゴニスト及びβ２アゴニスト及び薬学的に許容される賦形剤を含む、多剤混合製剤の形態の医薬組成物を調製するためのプロセスを提供する。このプロセスは、ＴＲＰＡ１アンタゴニストをβ２アゴニストと混合することを含む。あるいは、このプロセスは、ＴＲＰＡ１アンタゴニストとβ２アゴニストとを互いに密接に接触しないように製剤化することを含む。
【００９３】
別の実施形態では、本発明は、ＴＲＰＡ１アンタゴニスト、β２アゴニスト及び薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物であって、ＴＲＰＡ１アンタゴニスト及びβ２アゴニストの別々の製剤を含むキットの形態の組成物を調製するためのプロセスを提供する。
【００９４】
医薬組成物を製造するためのプロセスは、例えば、（１）一方又は両方の有効成分を、合わされた状態で又は別々に薬学的に許容される賦形剤と造粒して顆粒を得ることと、（２）前記顆粒を経口投与に適した剤形に変換することとを含みうる。このような医薬的な組み合わせの調製において行われる一般的なプロセスには、混合、篩過、可溶化、分散、造粒、潤滑、圧縮、コーティングなどの様々な単位操作が含まれる。これらのプロセスは、製剤化技術の当業者であれば想到されるように、本発明の医薬組成物を調製する目的で本明細書に取り入れられている。
【００９５】
（治療の方法）
喘息及びＣＯＰＤは、気道閉塞に関連した主要慢性疾患である。「慢性閉塞性肺疾患に対するグローバルイニシアチブ」（Ｇｌｏｂａｌ  Ｉｎｉｔｉａｔｉｖｅ  ｆｏｒ  Ｃｈｒｏｎｉｃ  Ｏｂｓｔｒｕｃｔｉｖｅ  Ｌｕｎｇ  Ｄｉｓｅａｓｅ）は、喘息とＣＯＰＤとの違いについてのガイドラインを与えている。喘息が気流制限がある程度可逆的である慢性炎症性疾患と考えられているのに対して、ＣＯＰＤでは気流制限は概ね不可逆的である。特に喘息は、ＣＯＰＤの場合の有害物質（粒子及び特定のガスなど）と異なり、感作物質（アレルゲンなど）の吸入によって引き起こされるものと考えられている。いずれの疾患も炎症性要素を有するものと考えられているが、喘息における炎症は大部分が好酸球性且つＣＤ４誘導性であるのに対して、ＣＯＰＤでは大部分が好中球性且つＣＤ８誘導性であると考えられている。
【００９６】
喘息は、症状の頻度、１秒間の努力呼気量（ＦＥＶ１）、最大呼気速度、及び重症度（例えば、急性、間欠型、軽症持続型、中等症持続型、及び重症持続型）にしたがって臨床的な分類がなされている。喘息は、症状がアレルゲンによって促進されるか否かに基づいてアレルギー性（外因性）又は非アレルギー性（内因性）に分類することもできる。喘息は、以下のタイプ、すなわち、夜間性喘息、気管支喘息、運動誘発性喘息、職業性喘息、季節性喘息、無症候性喘息、及び咳型喘息にしたがって分類することもできる。
【００９７】
ＣＯＰＤは、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＬＤ）、慢性閉塞性気道疾患（ＣＯＡＤ）、又は慢性閉塞性呼吸器疾患（ＣＯＲＤ）としても知られ、気道が狭窄する一般的に共存する肺疾患のペアである慢性気管支炎（粘液をともなう長期の咳により特徴付けられる）及び肺気腫（時間の経過にともなう肺の破壊により特徴付けられる）と同時発症するものと考えられている。これにより、肺への、及び肺からの空気流が制限され、息切れが生じる。ＣＯＰＤの急性増悪とは、通常、数日間にわたって持続するＣＯＰＤの諸症状（息切れ、痰の量及び色）の急激な悪化であり、細菌又はウイルスによる感染により、又は環境汚染物質によって誘発されると考えられている。ＦＥＶ１値に基づき、ＣＯＰＤは軽度、中等度、重度、及び極めて重度に分類することができる。
【００９８】
異なるクラスの薬剤が、喘息及びＣＯＰＤなどの治療及び予防の少なくともいずれかを目的として現在使用されている。このような薬剤のクラスの幾つかとして、ロイコトリエン受容体アンタゴニスト、抗ヒスタミン剤、β２アゴニスト、抗コリン薬、及び副腎皮質ホルモンがある。
【００９９】
β２アゴニストは、大部分において喘息、一部でＣＯＰＤなどの呼吸器疾患をコントロールするために一般的に使用されている。β２アゴニストは、気道平滑筋、気道上皮細胞、マスト細胞、内皮及び血管平滑筋などの気道細胞の細胞膜に見られるβ２アドレナリン受容体に選択的に結合するものと考えられている。気道平滑筋のアドレナリン受容体へのβ２アゴニストの結合はシグナル伝達カスケードを誘発し、最終的に気道平滑筋の弛緩につながると考えられている。β２アドレナリン受容体へのβ２アゴニストの結合が、受容体と共役したＧタンパク質の活性化を引き起こし、この活性化がアデニル酸シクラーゼを刺激し、次いでこのようなアデニル酸シクラーゼの刺激が気道平滑筋の弛緩を引き起こすものと考えられる。β２アゴニストは、気管支収縮刺激から喘息対象を保護するとも考えられている。このため、β２アゴニストは、喘息などの呼吸器疾患の長期的管理に効果的である。
【０１００】
したがって、ＴＲＰＡ１アンタゴニスト及びβ２アゴニストの２つのクラスの薬剤はある程度似たものではあるが、作用機序は大きく異なりうるものであり、呼吸器疾患の治療におけるこれらの組み合わせによる治療効果はほとんど予測がつかないと考えられる。特に、ＴＲＰＡ１アンタゴニストとβ２アゴニストとの組み合わせの治療効果はほとんど予測がつかない。
【０１０１】
本発明者らは、ＴＲＰＡ１アンタゴニスト及びβ２アゴニストを含む医薬組成物が呼吸器疾患の治療においてより効果的であり、いずれかの有効成分単独（個々に投与した場合）と比較した場合に呼吸器疾患の治療により高い治療的価値を与えることを期せずして見出したものである。
【０１０２】
１つの実施形態では、本発明は、対象の呼吸器疾患を治療する方法であって、相乗的有効量の、ヒトＴＲＰＡ１受容体活性を阻害するＩＣ５０が１μＭ未満であるＴＲＰＡ１アンタゴニストとβ２アゴニストとを含む医薬組成物を対象に投与することを含む方法に関する。この実施形態の１つの態様では、ＴＲＰＡ１アンタゴニストは、下式（ＸＩＩ）又は（Ｄ）の構造：
【化５１】
2014517062.tif 000058
を有し、ヒトＴＲＰＡ１受容体活性を阻害するＩＣ５０が１μＭ未満であるか、又は薬学的に許容されるその塩である［式中、Ｈｅｔは、下記：
【化５２】
2014517062.tif 000059
からなる群から選択され、
Ｒ１、Ｒ２及びＲａは、同一又は異なっていてもよく、それぞれ独立して水素、又は（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は同一又は異なっていてもよく、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、置換若しくは非置換のアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルコキシ、アリール、アリールアルキル、ビアリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環及びヘテロシクリルアルキルからなる群から選択される］。
【０１０３】
更なる実施形態では、本発明は、対象の呼吸器疾患を治療する方法であって、相乗的有効量の、ヒトＴＲＰＡ１受容体活性を阻害するＩＣ５０が１μＭ未満であるＴＲＰＡ１アンタゴニストと、サルブタモール、レボサルブタモール、テルブタリン、サルメテロール、ホルモテロール、アルホルモテロール、インダカテロール、及びバンブテロール、又はこれらの塩からなる群から選択されるβ２アゴニストとを含む医薬組成物を対象に投与することを含む方法に関する。
【０１０４】
更なる実施形態では、本発明は、対象の呼吸器疾患を治療するための本発明の医薬組成物の調製における、相乗的有効量の、ヒトＴＲＰＡ１受容体活性を阻害するＩＣ５０が１μＭ未満であるＴＲＰＡ１アンタゴニストとβ２アゴニストとの使用に関する。この実施形態の１つの態様では、ＴＲＰＡ１アンタゴニストは、下式（ＸＩＩ）又は（Ｄ）の構造：
【化５３】
2014517062.tif 000060
を有し、ヒトＴＲＰＡ１受容体活性を阻害するＩＣ５０が１μＭ未満であるか、又は薬学的に許容されるその塩である［式中、Ｈｅｔは、下記：
【化５４】
2014517062.tif 000061
からなる群から選択され、
Ｒ１、Ｒ２及びＲａは、同一又は異なっていてもよく、それぞれ独立して水素、又は（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は同一又は異なっていてもよく、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、置換若しくは非置換のアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルコキシ、アリール、アリールアルキル、ビアリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環及びヘテロシクリルアルキルからなる群から選択される］。
【０１０５】
更なる１つの実施形態では、本発明は、相乗的有効量の、ヒトＴＲＰＡ１受容体活性を阻害するＩＣ５０が１μＭ未満であるＴＲＰＡ１アンタゴニストとβ２アゴニストとを含む、対象の呼吸器疾患を治療するための医薬組成物に関する。
【０１０６】
１つの実施形態では、本発明は、対象の呼吸器疾患を治療する方法であって、対象に、相乗的有効量の、下式の構造：
【化５５】
2014517062.tif 000062
を有するＴＲＰＡ１アンタゴニストとβ２アゴニストとを含む医薬組成物を投与することを含む。この実施形態の１つの態様では、β２アゴニストは、サルブタモール、レボサルブタモール、テルブタリン、サルメテロール、ホルモテロール、アルホルモテロール、インダカテロール、及びバンブテロール、又はこれらの塩からなる群から選択される。
【０１０７】
１つの実施形態では、本発明は、対象の肺機能を改善することにより呼吸器疾患を治療する方法であって、対象に、相乗的有効量の、下式の構造：
【化５６】
2014517062.tif 000063
を有するＴＲＰＡ１アンタゴニストとβ２アゴニストとを含む医薬組成物を投与することを含む方法に関する。この実施形態の１つの態様では、β２アゴニストは、サルブタモール、レボサルブタモール、テルブタリン、サルメテロール、ホルモテロール、アルホルモテロール、インダカテロール、及びバンブテロール、又はこれらの塩からなる群から選択される。この実施形態の別の態様では、呼吸器疾患は喘息である。
【０１０８】
１つの実施形態では、本発明は、対象の肺機能を改善する方法であって、対象に、相乗的有効量の、下式の構造：
【化５７】
2014517062.tif 000064
を有するＴＲＰＡ１アンタゴニストとβ２アゴニストとを含む医薬組成物を投与することを含む方法に関する。この実施形態の１つの態様では、β２アゴニストは、サルブタモール、レボサルブタモール、テルブタリン、サルメテロール、ホルモテロール、アルホルモテロール、インダカテロール、及びバンブテロール、又はこれらの塩からなる群から選択される。
【０１０９】
別の実施形態では、本発明は、対象の呼吸器疾患を治療するための本発明の医薬組成物の調製における、相乗的有効量の、下式の構造：
【化５８】
2014517062.tif 000065
を有するＴＲＰＡ１アンタゴニストとβ２アゴニストとの使用に関する。この実施形態の１つの態様では、β２アゴニストは、サルブタモール、レボサルブタモール、テルブタリン、サルメテロール、ホルモテロール、アルホルモテロール、インダカテロール、及びバンブテロール、又はこれらの塩からなる群から選択される。
【０１１０】
更なる実施形態では、本発明は、相乗的有効量の、下式の構造：
【化５９】
2014517062.tif 000066
を有するＴＲＰＡ１アンタゴニストとβ２アゴニストとを含む、対象の呼吸器疾患を治療するための医薬組成物に関する。
【０１１１】
１日当たり投与されるＴＲＰＡ１アンタゴニストの治療上の有効量は、約１０μｇ／ｋｇ〜約２０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約５０μｇ／ｋｇ〜約１５ｍｇ／ｋｇの範囲である。１日当たり投与されるサルメテロール又はその塩の治療上の有効量は、約１０μｇ〜約１ｍｇ、好ましくは約２０μｇ〜約５００μｇ、より好ましくは約５０μｇ〜約１００μｇの範囲である。好ましくは、１日当たり投与されるサルメテロール又はその塩の個別の有効成分含量は、５０μｇ及び１００μｇである。
【０１１２】
１日当たり投与されるホルモテロール又はその塩の治療上の有効量は、約１μｇ〜約１００μｇ、好ましくは約５μｇ〜約５０μｇ、より好ましくは約１０μｇ〜約２５μｇの範囲である。好ましくは、１日当たり投与されるホルモテロール又はその塩の個別の有効成分含量は、１２μｇ及び２４μｇである。
【０１１３】
１日当たり投与されるインダカテロール又はその塩の治療上の有効量は、約５０μｇ〜約５００μｇ、好ましくは約１００μｇ〜約４００μｇ、より好ましくは約１５０μｇ〜約３００μｇの範囲である。好ましくは、１日当たり投与されるインダカテロール又はその塩の個別の有効成分含量は、１５０μｇ及び３００μｇである。
【０１１４】
１日当たり投与されるサルブタモール又はその塩の治療上の有効量は、約０．０１ｍｇ〜約３０ｍｇ、より好ましくは約０．０５ｍｇ〜約２０ｍｇの範囲である。好ましくは、１日当たり投与されるサルブタモール又はその塩の個別の有効成分含量は、１ｍｇ、２ｍｇ、３ｍｇ、４ｍｇ、６ｍｇ、８ｍｇ、１０ｍｇ、１２ｍｇ及び１６ｍｇである。
【０１１５】
１日当たり投与されるレボサルブタモール又はその塩の治療上の有効量は、約０．１ｍｇ〜約５ｍｇ、好ましくは約０．２ｍｇ〜約４．５ｍｇ、より好ましくは約０．３ｍｇ〜約４ｍｇの範囲である。好ましくは、１日当たり投与されるレボサルブタモール又はその塩の個別の有効成分含量は、０．３１ｍｇ、０．６２ｍｇ、０．６３ｍｇ、０．９３ｍｇ、１．２５ｍｇ、１．２６ｍｇ、１．８９ｍｇ、２．５ｍｇ及び３．７５ｍｇである。
【０１１６】
１日当たり投与されるテルブタリン又はその塩の治療上の有効量は、約０．１ｍｇ〜約１ｍｇ、好ましくは約０．２ｍｇ〜約０．７５ｍｇ、より好ましくは約０．２５ｍｇ〜約０．５ｍｇの範囲である。好ましくは、１日当たり投与されるテルブタリン又はその塩の個別の有効成分含量は、０．２５ｍｇ及び０．５ｍｇである。
【０１１７】
有効成分又は各有効成分の組み合わせの最適用量は、疾患の重症度、投与経路、組成物のタイプ、対象の体重、対象の年齢及び一般的な精神状態、並びに、有効成分又は各有効成分の組み合わせに対する行動反応の関数として変わりうる。
【０１１８】
本明細書において述べられるような医薬組成物では、有効成分は一回用量の剤形（すなわち、両方の有効成分が一緒に存在する多剤混合製剤）であってもよく、又はこれらはそれぞれが個別の剤形であるが、一日１回又は一日２回／３回／４回の同じ治療処置、プログラム、又はレジメンの一部として別々に製剤化された分割用量であってもよい。
【０１１９】
また、本発明は、ＴＲＰＡ１アンタゴニスト及びβ２アゴニストの別々の製剤を含むキットの形態である医薬組成物にも関する。これらの別々の製剤は、同じか又は異なる投与経路により、別々、同時、又は逐次投与され、逐次投与は時間的に近接して又は時間的に離れて行われる。逐次投与では、時間の長さは、１０分間〜１２時間の範囲とすることができる。
【０１２０】
喘息及びＣＯＰＤなどの呼吸器疾患に対する薬剤候補物質の治療効果を評価するために様々な動物モデルが使用されてきた。例えば、喘息における薬剤候補物質の評価を行うために一般的に用いられている方法は、アレルゲン感作及びチャレンジによる方法である。このようなモデルで一般的に用いられているのは、実験動物のオボアルブミン（ＯＶＡ）による感作及びチャレンジである。使用することが可能な別のモデルは、侵襲性全身プレチスモグラフを用いたメサコリンチャレンジ試験である。
【０１２１】
ＣＯＰＤにおける薬剤候補物質の評価を行うために一般的に用いられているモデルでは、ＳＯ２又はたばこの煙に動物を慢性的に曝露することを行う。このモデルは、（ラットにおける）上皮細胞の脱落、粘液分泌の増加、多形核細胞及び肺抵抗の増大、及び気道過敏症の昂進を生じるものと考えられている。
【０１２２】
ＣＯＰＤにおける薬剤候補物質の評価を行うために用いられる別のモデルでは、リポ多糖（ＬＰＳ）に動物（例えばラット）を曝露することを行う。ＬＰＳへの曝露は、ＣＯＰＤの特性の１つと考えられる状態である、肺への好中球への流入を生じさせるものと考えられる。
【０１２３】
本明細書に開示される実施形態には様々な改変を行いうる点は理解されるであろう。したがって、上記の説明文は限定的なものとして解釈すべきではなく、あくまで好ましい実施形態の例示として解釈すべきものである。他の構成及び方法も、本発明の範囲及び趣旨から逸脱することなく当業者によって実施することが可能である。
【０１２４】
以下の実施例は、当業者に本発明の実施を可能ならしめるために示すものであり、あくまで本発明を例示するものにすぎない。これらの実施例は、本発明の範囲を限定するものとして読まれるべきではない。
【実施例】
【０１２５】
実施例１  ＴＲＰＡ１アンタゴニストのＩＣ５０の測定
ヒトのＩＣ５０値を以下の方法により測定した。ＴＲＰＡ１受容体活性化の阻害を、アリルイソチオシアネート（ＡＩＴＣ）により誘発される放射性カルシウムの細胞取り込みの阻害作用として測定する。
【０１２６】
試験化合物の溶液を適当な溶媒中で調製する。
【０１２７】
ヒトＴＲＰＡ１を発現しているＣＨＯ細胞を、適当な培地中で増殖させる。細胞を各試験化合物で処理した後、ＡＩＴＣを加える。
【０１２８】
細胞を洗浄、溶解し、液体シンチラントを加えた後、溶解物の放射能を、ＰａｃｋａｒｄＴｏｐＣｏｕｎｔで測定する。
【０１２９】
各化合物の濃度応答曲線を試験アンタゴニストの非存在下で得られた最大反応の比率（％）としてプロットし、ＧｒａｐｈＰａｄ  ＰＲＩＳＭソフトウェアを使用して非線形回帰分析によりこの濃度反応曲線からＩＣ５０値を計算する。
【０１３０】
表１  ヒトＴＲＰＡ１受容体活性を阻害するヒトＩＣ５０が１μＭ未満であるＴＲＰＡ１アンタゴニスト
【表１−１】
2014517062.tif 000067
【表１−２】
2014517062.tif 000068
【表１−３】
2014517062.tif 000069
【０１３１】
実施例２  ＴＲＰＡ１アンタゴニストとサルメテロールとの組み合わせについての動物実験
オボアルブミン（ＯＶａ）で感作した雌性ＢＡＬＢ／ｃ系マウスにおいてメサコリン誘発性気管支収縮（気道過敏症）に対する各処理（単独及び組み合わせ）の効果を調べた。雌性ＢＡＬＢ／ｃ系マウスに０及び７日目に５０μｇのオボアルブミン及び４ｍｇのミョウバンを腹腔内（ｉ．ｐ．）投与して感作した。感作後１１〜１３日目に各マウスに３％エアロゾル化オボアルブミンによりチャレンジ試験を行った。感作したマウスを表２にしたがって異なる処理群にランダムに割り振った。各試験化合物を２滴のＴｗｅｅｎ８０とともに粉砕し、経口投与用に０．５％メチルセルロース（ＭＣ）溶液で一定体積とした。各動物に、１回目のオボアルブミンチャレンジの２４時間前、及び１１日目〜１３日目のオボアルブミンチャレンジの２時間前に化合物５２を経口投与した。
【０１３２】
１４日目に、動物を各化合物で前処理し（経口投与により化合物５２で２時間の前処理、及びサルメテロールで１時間の前処理）、バクスコ社（Ｂｕｘｃｏ）製全身プレティスモグラフィーの隔室内でメサコリン（Ｍｃｈ）の濃度を増大させてチャレンジを行い、ＡＨＲを測定した。
【０１３３】
【表２】
2014517062.tif 000070
【０１３４】
最後のオボアルブミンチャレンジの約２４時間後に全身プレティスモグラフィー（バクスコ社（Ｂｕｘｃｏ）、ノースカロライナ州ウィルミントン）により、覚醒下、無拘束のマウスにおいてメサコリンに対する気道反応性を評価した。簡単に述べると、マウスをプレティスモグラフの主室（動物室）内に置き、この隔室と、主室に組み込まれた参照室との間の圧力差（ボックス圧力信号と呼ばれる）を、増幅器に接続された差圧変換器により測定した。このボックス圧力信号から、呼吸サイクルの相、一回換気量、及びＰｅｎｈを計算することができる。
【０１３５】
Ｐｅｎｈは、最大吸気圧力信号に対する最大呼気圧力信号の比、及び呼気時間の関数を表す無次元の値である。製造者の指示にしたがい、Ｐｅｎｈを以下のように計算した。
Ｐｅｎｈ＝（Ｔｅ−Ｔｒ）／Ｔｒ（「休止」（ｐａｕｓｅ）として定義）×（ＰＥＦ／ＰＩＰ）、
ただし、Ｔｅ＝呼気時間（秒）、
Ｔｒ＝弛緩時間（秒）（圧減衰開始から全呼気圧力信号（呼気におけるボックス圧力信号の下の面積）の３０％となるまでの時間として定義される）。ＰＥＦ＝ピーク呼気流量（ｍｌ／秒）、及びＰＩＰ＝ピーク吸気流量（ｍｌ／秒）
化合物５２とサルメテロールとの組み合わせ（Ｅ群）は、両処理（Ｃ群及びＤ群）の個別の活性と比較して大幅に優れたＭＣｈ誘発性気管支収縮（ｐｅｎｈ）の阻害作用を示した。結果を図１に示す。
【０１３６】
実施例３  ＴＲＰＡ１アンタゴニストとホルモテロールとの組み合わせについての動物実験
雌性ＢＡＬＢ／ｃ系マウスに０及び７日目に５０μｇのオボアルブミン及び４ｍｇのミョウバンを腹腔内（ｉ．ｐ．）投与して感作した。感作後１１〜１３日目に各マウスに３％エアロゾル化オボアルブミンによりチャレンジ試験を行った。感作したマウスを異なる処理群にランダムに割り振った。各試験化合物を２滴のＴｗｅｅｎ８０とともに粉砕し、経口投与用に０．５％メチルセルロース（ＭＣ）溶液で一定体積とした。各動物に、１回目のオボアルブミンチャレンジの２４時間前、及び１１日目〜１３日目のオボアルブミンチャレンジの２時間前に化合物５２を経口投与した。各動物に、１回目のオボアルブミンチャレンジの２４時間前、及び１１日目〜１３日目のオボアルブミンチャレンジの１時間前にホルモテロールを経口投与した。１４日目に、動物を各化合物で前処理し（化合物５２で２時間の前処理、及びホルモテロールで１時間の前処理）、バクスコ社（Ｂｕｘｃｏ）製全身プレティスモグラフィーの隔室内でメサコリン（Ｍｃｈ）の濃度を増大させてチャレンジを行い、ＡＨＲを測定した。一元配置ＡＮＯＶＡを用いて統計的分析を行った後、ＧｒａｐｈＰａｄ  ＰＲＩＳＭソフトウェアの助けによりダネットの多重比較検定を行った。統計的有意水準はｐ＜０．０５とした。各動物を以下の５群の１つに割り振った。
【０１３７】
【表３】
2014517062.tif 000071
【０１３８】
最後のオボアルブミンチャレンジの約２４時間後に全身プレティスモグラフィー（バクスコ社（Ｂｕｘｃｏ）、ノースカロライナ州ウィルミントン）により、覚醒下、無拘束のマウスにおいてメサコリンに対する気道反応性を評価した。簡単に述べると、マウスをプレティスモグラフの主室（動物室）内に置き、この隔室と、主室に組み込まれた参照室との間の圧力差（ボックス圧力信号と呼ばれる）を、増幅器に接続された差圧変換器により測定した。このボックス圧力信号から、呼吸サイクルの相、一回換気量、及びＰｅｎｈを計算することができる。  Ｐｅｎｈは、最大吸気圧力信号に対する最大呼気圧力信号の比、及び呼気時間の関数を表す無次元の値である。Ｐｅｎｈは実施例２に示したのと同様に計算した。
【０１３９】
化合物５２とホルモテロールとの組み合わせ（５群）は、両処理（３群及び４群）の個別の活性と比較してメサコリン誘発性気道過敏性の阻害において有意な相乗効果を示した。結果を図２に示す。
【０１４０】
実施例４  ＴＲＰＡ１アンタゴニストとサルブタモールとの組み合わせについての動物実験
体重２５〜３０ｇのＢＡＬＢ／ｃ系マウスを表１に示したようにグループ分けした。化合物５２（３ｍｇ／ｋｇ）及びサルブタモール（１ｍｇ／ｋｇ／１０ｍｌ）を経口経路により投与した。溶媒又は試験化合物の投与１時間後に、非侵襲性全身プレティスモグラフ内でバクスコ社（Ｂｕｘｃｏ）製ネブライザーを用いてＭｃｈエアロゾル（累積的に１．５６、３．１２５、６．２５、１２．５、２５、及び５０ｍｇ／ｍｌ）により各動物にチャレンジを行い、曝露時間をＭＣｈの増大する用量のそれぞれについて１５０秒間に維持した。食塩水のコントロール群の動物は、同様の条件下で食塩水に曝露した。累積用量のそれぞれにおけるＭＣｈ誘発性気管支収縮を、肺抵抗（ｅｎｈａｎｃｅｄ  ｐａｕｓｅ）（Ｐｅｎｈ）の形で１５０秒間にわたって記録した。Ｍｃｈ誘発性気管支収縮に対するそれぞれの処理の効果を、食塩水コントロール群を考慮した溶媒（ＭＣｈ）コントロール群に対して、ｐｅｎｈの阻害率（％）として計算した。各動物を以下の５群の１つに割り振った。
【０１４１】
【表４】
2014517062.tif 000072
記録手順
１．最初の３００秒間をベースラインとして記録。２．食塩水への１５０秒間の曝露の後、次の１５０秒間のデータを記録。３．各用量のＭＣｈ（１．５６、３．１２５、６．２５、１２．５、２５及び５０ｍｇ／ｍｌ）への１５０秒間の曝露の後、累積的に１５０秒間のデータを記録。
【０１４２】
二元配置ＡＮＯＶＡを用いて統計的分析を行った後、ボンフェローニ検定を行った。分析にはＧｒａｐｈ−  ｐａｄ  Ｐｒｉｓｍソフトウェアを使用した。統計的有意水準はｐ＜０．０５とした。
【０１４３】
化合物５２とサルブタモールとの組み合わせ（５群）は、両処理（３群及び４群）の個別の活性と比較してＭＣｈ誘発性気管支収縮（ｐｅｎｈ）の阻害において有意な相乗効果を示した。を示した。結果を図３に示す。
【０１４４】
以上、本明細書の発明を、特定の実施例を参照しつつ述べたが、これらの実施形態は本発明の原理及び応用をあくまで説明するためのものにすぎない点は理解されるはずである。したがって、上記に述べた本発明の例示的な実施形態には多くの改変を行いうる点は理解されるはずである。
【０１４５】
本明細書に引用されるすべての刊行物、特許、及び特許出願は、恰もそれぞれ個々の刊行物、特許、及び特許出願が具体的且つ個別に参照により本明細書に援用されているのと同様にして、参照により本明細書に援用するものである。
【図１】
2014517062.tif 000081
【図２】
2014517062.tif 000082
【図３】
2014517062.tif 000083
【手続補正書】
【提出日】平成26年2月21日(2014.2.21)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
相乗的有効量の、ヒトＴＲＰＡ１受容体活性を阻害するＩＣ５０が１μＭ未満であるＴＲＰＡ１アンタゴニストと、サルメテロール、サルブタモール、ホルモテロール、インダカテロール、オロダテロール、ビランテロール、及びこれらの塩からなる群から選択されるβ２アゴニストとを含むことを特徴とする医薬組成物。
【請求項２】
ＴＲＰＡ１アンタゴニストのヒトＴＲＰＡ１受容体活性を阻害するＩＣ５０が５００ｎＭ未満である請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
ＴＲＰＡ１アンタゴニストのヒトＴＲＰＡ１受容体活性を阻害するＩＣ５０が２５０ｎＭ未満である請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
ＴＲＰＡ１アンタゴニストとβ２アゴニストとが約１：０．０００１から約１：４０００の範囲の重量比で存在する請求項１から３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項５】
相乗的有効量の、下式（ＸＩＩ）又は（Ｄ）の構造：
【化１】
2014517062.tif 000084
を有するＴＲＰＡ１アンタゴニスト又は薬学的に許容されるその塩と、
［式中、Ｈｅｔは、下記：
【化２】
2014517062.tif 000085
からなる群から選択され、
Ｒ１、Ｒ２及びＲａは、同一又は異なっていてもよく、それぞれ独立して水素、又は（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、同一又は異なっていてもよく、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、置換若しくは非置換のアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルコキシ、アリール、アリールアルキル、ビアリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環及びヘテロシクリルアルキルを含む群から選択される］
サルメテロール、サルブタモール、ホルモテロール、インダカテロール、オロダテロール、ビランテロール、及びこれらの塩からなる群から選択されるβ２アゴニストとを含むことを特徴とする医薬組成物。
【請求項６】
相乗的有効量の、下式の構造：
【化３】
2014517062.tif 000086
を有するＴＲＰＡ１アンタゴニストと、サルメテロール、サルブタモール、ホルモテロール、インダカテロール、オロダテロール、ビランテロール、及びこれらの塩からなる群から選択されるβ２アゴニストとを含むことを特徴とする医薬組成物。
【請求項７】
相乗的有効量の、下式の構造：
【化４】
2014517062.tif 000087
を有するＴＲＰＡ１アンタゴニストと、ホルモテロール又はその塩であるβ２アゴニストと、薬学的に許容される賦形剤とを含むことを特徴とする医薬組成物。
【請求項８】
相乗的有効量の、下式の構造：
【化５】
2014517062.tif 000088
を有するＴＲＰＡ１アンタゴニストと、インダカテロール又はその塩であるβ２アゴニストと、薬学的に許容される賦形剤とを含むことを特徴とする医薬組成物。
【請求項９】
相乗的有効量の、下式の構造：
【化６】
2014517062.tif 000089
を有するＴＲＰＡ１アンタゴニストと、オロダテロール又はその塩であるβ２アゴニストと、薬学的に許容される賦形剤とを含むことを特徴とする医薬組成物。
【請求項１０】
相乗的有効量の、下式の構造：
【化７】
2014517062.tif 000090
を有するＴＲＰＡ１アンタゴニストと、ビランテロール又はその塩であるβ２アゴニストと、薬学的に許容される賦形剤とを含むことを特徴とする医薬組成物。
【請求項１１】
多剤混合薬である請求項６から１０のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
経口投与用であり、ＴＲＰＡ１アンタゴニストとβ２アゴニストとが約１：０．０１〜約１：５の重量比で存在する請求項６から１０のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
吸入投与用であり、ＴＲＰＡ１アンタゴニスト及びβ２アゴニストが約１：０．００１〜約１：３００の重量比で存在する請求項６から１０のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
対象の呼吸器疾患を治療するための請求項１から１３のいずれか１項に記載の医薬組成物の使用。
【請求項１５】
対象の肺機能を改善することにより呼吸器疾患を治療するための請求項１から１３のいずれか１項に記載の医薬組成物の使用。
【請求項１６】
呼吸器疾患を有する対象の肺機能を改善するための請求項１から１３のいずれか１項に記載の医薬組成物の使用。
【請求項１７】
呼吸器疾患が喘息である請求項１４から１６のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１８】
呼吸器疾患が慢性閉塞性肺疾患である請求項１４から１６のいずれか１項に記載の使用。
【国際調査報告】
2014517062.tif 000091
2014517062.tif 000092
2014517062.tif 000093