(57)【要約】  本発明は、被験体における５−ＨＴ1A受容体のインビボイメージングのために有用な新規化合物を提供する。また、本発明の化合物の製造において有用な前駆体化合物並びに前記製造方法も本発明によって提供される。本発明はさらに、インビボイメージング方法における本発明の化合物の使用方法、並びに診断及び治療モニタリングにおける該インビボイメージング方法の使用も提供する。【化１】2014521628.tif 000037【選択図】なし
2014521628.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
次の式Ｉの化合物。
【化１】
2014521628.tif 000033
式中、Ｒ1はフッ素の同位体である。
【請求項２】
当該化合物が次の式Ｉａの化合物である、請求項１記載の化合物。
【化２】
2014521628.tif 000034
式中、Ｒ1aはフッ素の同位体である。
【請求項３】
当該化合物が次の式Ｉｂの化合物である、請求項１記載の化合物。
【化３】
2014521628.tif 000035
式中、Ｒ1bはフッ素の同位体である。
【請求項４】
請求項１乃至請求項３のいずれか１項記載の化合物及び生理学的に許容されるキャリヤー又はビヒクルを含んでなる組成物。
【請求項５】
被験体における１以上の５−ＨＴ1A受容体をインビボでイメージングするための方法であって、
（ａ）前記フッ素の同位体が18Ｆである請求項１乃至請求項３のいずれか１項記載の化合物のイメージング有効量を被験体に投与する段階、次いで
（ｂ）前記18Ｆの放射性放出物を検出する段階
を含んでなる方法。
【請求項６】
前記放射性放出物がＰＥＴを用いて検出される、請求項５記載の方法。
【請求項７】
前記放射性放出物が前記被験体の脳において検出される、請求項５記載の方法。
【請求項８】
前記被験体が神経学的障害を有することが知られ又は疑われる、請求項５記載の方法。
【請求項９】
前記神経学的障害が、情動障害、不安障害、摂食障害、嗜癖障害、睡眠障害、認知機能不全に関連する疾患、卒中のような神経変性疾患、発作障害、疼痛障害、パニック障害、運動障害又は強迫性障害である、請求項８記載の方法。
【請求項１０】
認知機能不全に関連する前記疾患がアルツハイマー病である、請求項１０記載の方法。
【請求項１１】
前記神経変性疾患が卒中である、請求項１０記載の方法。
【請求項１２】
前記運動障害がパーキンソン病である、請求項１０記載の方法。
【請求項１３】
前記発作障害がてんかんである、請求項１０記載の方法。
【請求項１４】
前記情動障害がうつ病である、請求項１０記載の方法。
【請求項１５】
前記化合物が他のセロトニン受容体に比べて５−ＨＴ1A受容体と選択的に結合する、請求項５記載の方法。
【請求項１６】
前記被験体が神経学的障害を有することが知られ又は疑われる場合において請求項５記載のイメージング方法を含んでなる診断方法であって、続いて
（ｃ）前記被験体に関して検出された18Ｆの放射性放出物を標準値と比較する段階、
（ｄ）前記被験体に関して検出された前記18Ｆの放射性放出物と前記標準値との間の有意な偏差を発見する段階、及び
（ｅ）前記偏差を神経学的障害に帰因させる段階
を含む方法。
【請求項１７】
異常な５−ＨＴ1A受容体機能に関連する疾患を治療するための方法であって、それを必要とする被験体に、前記フッ素の同位体が19Ｆである請求項１乃至請求項３のいずれか１項記載の化合物の有効量を投与することを含んでなる方法。
【請求項１８】
被験体における神経学的障害を治療するための方法であって、前記被験体に、前記フッ素の同位体が19Ｆである請求項１乃至請求項３のいずれか１項記載の化合物の治療学的有効量を投与することを含んでなる方法。
【請求項１９】
神経学的障害に関連する状態と戦うか又はそれを治療するための薬物によるヒト又は動物の身体の治療効果をモニタリングするための方法であって、請求項５乃至請求項１５のいずれか１項記載のイメージング方法を含んでなり、前記イメージング方法が任意ではあるが好ましくは前記薬物による治療前、治療中及び治療後に実施される、方法。
【請求項２０】
薬剤中に使用するための、請求項１乃至請求項３のいずれか１項記載の化合物。
【請求項２１】
請求項５乃至請求項１５のいずれか１項記載のイメージング方法で使用するための、請求項１乃至請求項３のいずれか１項記載の化合物。
【請求項２２】
請求項１６記載の診断方法で使用するための、請求項１乃至請求項３のいずれか１項記載の化合物。
【請求項２３】
請求項１７又は請求項１８記載の治療方法で使用するための、請求項１乃至請求項３のいずれか１項記載の化合物。
【請求項２４】
請求項１９記載の治療効果のモニタリング方法で使用するための、請求項１乃至請求項３のいずれか１項記載の化合物。
【請求項２５】
前記フッ素の同位体が18Ｆである請求項１記載の式Ｉの化合物の製造方法であって、
（ｉ）次の式ＩＩの前駆体化合物を18Ｆフッ化物イオン源と反応させる段階、次いで
【化４】
2014521628.tif 000036
（式中、ＬＧは水素又は適当な脱離基を表し、ＰＧは水素又は適当な保護基を表す。）
（ｉｉ）前記保護基を除去して前記式Ｉの化合物を得る段階
を含んでなる方法。
【請求項２６】
前記保護基が、メトキシエトキシメチル（ＭＥＭ）基、メトキシメチル（ＭＯＭ）基、ｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）基、トリメチルシリル（ＴＭＳ）基、或いは４−メトキシベンジル又は２，４−ジメトキシベンジルのようなベンジル基である、請求項２５記載の方法。
【請求項２７】
前記脱離基が、メシレート基、トシレート基、ブロシレート基、ノシレート基、及びアセトキシ又はトリフルオロアセトキシのようなアシルオキシ基から選択される、請求項２５記載の方法。
【請求項２８】
自動化される、請求項２５乃至請求項２７のいずれか１項記載の方法。
【請求項２９】
Ｒ1が18Ｆである請求項１記載の式Ｉの化合物を製造するためのキットであって、
（ｉ）請求項２５記載の式ＩＩの前駆体化合物を含む容器、及び
（ｉｉ）18Ｆ源を用いて容器を溶出する手段
を含んでなるキット。
【請求項３０】
さらに、（ｉｉｉ）過剰の18Ｆを除去するためのイオン交換カートリッジを含む、請求項２８記載のキット。
【請求項３１】
自動化合成装置と共に使用するのに適したカセットである、請求項２８又は請求項２９記載のキット。
【請求項３２】
請求項１６乃至請求項１９のいずれか１項記載の方法で使用するための医薬品の製造における、請求項１乃至請求項３のいずれか１項記載の式Ｉの化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、放射性診断用化合物及びその前駆体、これらの化合物の製造方法、並びにセロトニン受容体（例えば、５−ＨＴ1A受容体）に対するイメージング剤としてのその使用方法に関する。本発明の放射性診断用化合物は、好ましくは前記セロトニン受容体に対して高い親和性を有し、インビボイメージング技法である陽電子放出断層撮影法（ＰＥＴ）又は単光子放出コンピューター断層撮影法（ＳＰＥＣＴ）、好ましくはＰＥＴで使用するのに適している。イメージング有効量の放射性標識化合物を含む医薬組成物も開示される。本発明はまた、非放射性標識化合物、これらの化合物の製造方法、並びに様々な神経学的及び／又は精神医学的障害を治療するためのその使用方法にも関する。
【背景技術】
【０００２】
セロトニン（５−ヒドロキシトリプタミン、５−ＨＴ）は、いくつかの神経学的及び精神医学的障害において役割を演じている。それは、大うつ病、双極性障害、摂食障害、アルコール中毒、疼痛、不安、強迫性障害、アルツハイマー病、パーキンソン病及び他の精神医学的疾患と様々に結び付けられてきた。それはまた、抗うつ薬、抗不安薬及び抗精神病薬を含む多くの向精神薬の作用を媒介することにも関係している。セロトニン受容体には、１ダースを超える既知のサブタイプが存在している。これらのセロトニン受容体のうち、５−ＨＴ1A受容体は、背側縫線核における前シナプス自己受容体として、及び終末野領域における５−ＨＴに対しての後シナプス受容体としての役割を演じる。脳内のセロトニン系は、不安及び気分状態を含む様々な生理学的機能及び挙動を調節する重要な神経伝達網である。（Ｒａｓｍｕｓｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ  Ｃｈａｐｔｅｒ  １“Ｒｅｃｅｎｔ  Ｐｒｏｇｒｅｓｓ  ｉｎ  Ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ  ５ＨＴIA  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ｍｏｄｕｌａｔｏｒｓ”，ｉｎ  Ａｎｎｕａｌ  Ｒｅｐｏｒｔｓ  ｉｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｖｏｌ．３０，Ｓｅｃｔｉｏｎ  Ｉ，ｐｐ．１−９，１９９５，Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｉｎｃ．を参照されたい。）。
【０００３】
国際公開第００／１６７７７号は、５−ＨＴ1A受容体アゴニストであるブスピロン（ｂｕｓｐｉｒｏｎｅ）がＡＤＨＤ（注意欠陥多動性障害）に関連する各種の症状を治療するのに効果的であり、Ｄ２受容体アゴニストと５−ＨＴ1Aとの併用がＡＤＨＤ及びパーキンソン病に対する有効な治療法を提供することを開示している。
【０００４】
５−ＨＴ1Aアゴニストは、アルツハイマー病、パーキンソン病又は老人性痴呆における認知障害の治療に有効である。米国特許第５８２４６８０号は、５−ＨＴ1Aアゴニストであるイプサピロン（ｉｐｓａｐｉｒｏｎｅ）が記憶を改善することによってアルツハイマー病の治療に有効であることを開示している。米国特許第４６８７７７２号は、５−ＨＴ1A部分アゴニストであるブスピロンが治療を必要とする患者における短期記憶を改善するために有用であることを記載している。国際公開第９３／０４６８１号は、５−ＨＴ1A部分アゴニストがアルツハイマー病、パーキンソン病又は老人性痴呆に関連する認知障害の治療又は予防のために使用されてきたことを開示している。
【０００５】
５−ＨＴ1Aアゴニストはまた、うつ病の治療にも有効である。米国特許第４７７１０５３号は、５−ＨＴ1A受容体部分アゴニストであるゲピロン（ｇｅｐｉｒｏｎｅ）が重症うつ病、内因性うつ病、メランコリーを伴う大うつ病、及び非定型うつ病のようなある種の原発性うつ障害を緩和するのに有用であることを記載している。国際公開第０１／５２８５５号は、５−ＨＴ1A受容体部分アゴニストであるゲピロンと抗うつ薬との併用がうつ病を効果的に治療し得ることを開示している。
【０００６】
しかし、上述の特許及び公開公報は放射性リガンドを使用していない。
【０００７】
５−ＨＴ1A受容体に関してこれまで研究された中で最も成功した放射性リガンドは、米国特許第６０５６９４２号に開示された、５−ＨＴ1A受容体のＧタンパク質結合高親和性（ＨＡ）状態及び非結合低親和性（ＬＡ）状態の両方に結合するアンタゴニストトレーサーである。米国特許第６０５６９４２号は、例えば薬理学的スクリーニング手順及びＰＥＴ検査において有用な、3Ｈ又は11Ｃリガンドで放射性標識された選択的な５−ＨＴ1Aアンタゴニストを記載している。それとは対照的に、アゴニストは５−ＨＴ1A受容体のＨＡ状態と優先的に結合する。
【０００８】
生きている脳においては、特定の５−ＨＴ1Aアゴニスト放射性トレーサーに関してほんの僅かな研究しか実施されていなかった。これらの研究は、残念ながら低い放射化学収率（２％未満）及び純度を与えた（国際公開第２００９／００６２２７号）。したがって、当技術分野では、５−ＨＴ1A受容体のイメージングに関して極めて選択的な放射性標識セロトニン受容体アゴニスト、部分アゴニスト、逆アゴニスト又はアンタゴニストモジュレーターに対するニーズが今なお存在している。当技術分野ではまた、ＰＥＴ又はＳＰＥＣＴのような強力なイメージング方法によって５−ＨＴ1A受容体をインビボでイメージングするために有用である選択的な放射性トレーサーに対するニーズも存続している。また、さらに高い放射化学収率及び純度を与える、これらの選択的な放射性トレーサーを得るための一層効率的な方法に対するニーズも存在している。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
米国特許出願公開第２００７／１９６２７１号明細書
【発明の概要】
【００１０】
本発明は、被験体における５−ＨＴ1A受容体のインビボイメージングのために有用な新規化合物を提供する。本発明の化合物は、他の既知デスメチルＷＡＹ様類似体より良好な薬理学的プロファイルを有し、かつより容易に放射性標識される。また、本発明の化合物の製造方法において有用な前駆体化合物も本発明によって提供され、前記製造方法は本発明の追加の態様をなしている。本発明はさらに、インビボイメージング方法における本発明の化合物の使用方法、並びに診断及び治療モニタリングにおける該インビボイメージング方法の使用も提供する。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
化合物
一態様では、本発明は次の式Ｉの化合物を提供する。
【００１２】
【化１】
2014521628.tif 000003
式中、Ｒ1はフッ素の同位体である。
【００１３】
「フッ素の同位体」という用語は、フッ素の放射性同位体ばかりでなく安定な同位体も包含することを意図している。ここで、19Ｆがフッ素の好ましい安定な同位体であり、18Ｆがフッ素の好ましい放射性同位体である。
【００１４】
式Ｉの化合物は、他の既知の輸送体、受容体、酵素及びタンパク質に比べてセロトニン（５−ＨＴ1A）受容体に対し高い親和性及び選択性を有すると共に、迅速な血液脳関門透過を可能にするのに十分な親油性及び血液脳関門を横切らない極性代謝産物の生成を有している。
【００１５】
上記には式Ｉの化合物の特定の立体異性体を示していないものの、かかる化合物が特にシクロヘキシル環の周囲において全ての可能な立体異性形態で存在することは言うまでもない。式Ｉの化合物によって包含される立体異性体には、特に限定されないが、次の式Ｉａ及び式Ｉｂの化合物がある。
【００１６】
【化２】
2014521628.tif 000004
式中、Ｒ1aはフッ素の同位体である。
【００１７】
【化３】
2014521628.tif 000005
式中、Ｒ1bはフッ素の同位体である。
【００１８】
医薬組成物
好ましい実施形態では、上記式Ｉ、式Ｉａ及び式Ｉｂのいずれか１つの化合物は、前記化合物及び生理学的に許容されるキャリヤー又はビヒクルを含んでなる医薬組成物として提供される。
【００１９】
本医薬組成物は、経口的に或いはその他任意の常用経路によって（例えば、輸液又はボーラス注射によって、或いは上皮又は粘膜皮膚ライニング（例えば、口腔粘膜、直腸粘膜、腸管粘膜など）を通しての吸収によって）投与でき、また別の生物学的に活性な薬剤と共に投与できる。投与は全身的又は局所的であり得る。被験体への投与のために適した様々な送達系（例えば、リポソーム、マイクロ粒子、マイクロカプセル、カプセルなどへの封入）が知られている。
【００２０】
投与方法には、特に限定されないが、皮内注射、筋肉内注射、腹腔内注射、静脈内注射、皮下注射、鼻内投与、硬膜外投与、経口投与、舌下投与、脳内投与、膣内投与、経皮投与、直腸投与、吸入及び局所適用（特に、耳、鼻、眼又は皮膚への局所適用）がある。若干の例では、投与は血流中への本発明の化合物の放出をもたらす。投与モードは担当医師の裁量に任される。
【００２１】
一実施形態では、本発明の化合物は経口的に投与される。
【００２２】
別の実施形態では、本発明の化合物は静脈内に投与される。
【００２３】
別の実施形態では、本発明の化合物は経皮的に投与される。
【００２４】
他の実施形態では、本発明の化合物を局所的に投与することが望ましくあり得る。これは、例えば、特に限定されないが、手術中の局所輸液、注射、カテーテルの使用、坐剤又は浣腸剤の使用、或いはインプラントの使用によって達成できる。前記インプラントは、膜（例えば、シアラスティック膜）又は繊維を含む多孔質、非多孔質又はゼラチン質の材料からなる。
【００２５】
ある種の実施形態では、脳室内、鞘内及び硬膜外注射並びに浣腸を含む任意適宜の経路により、本発明の化合物を中枢神経系又は胃腸管内に導入することが望ましくあり得る。脳室内注射は、例えばＯｍｍａｙａリザーバーのようなリザーバーに取り付けられた脳室内カテーテルによって容易化することができる。
【００２６】
例えば、吸入器又は噴霧器の使用及びエアロゾル化剤を用いた製剤化により、或いは
フルオロカーボン又は合成肺サーファクタント中での灌流により、肺投与を使用することもできる。
【００２７】
別の実施形態では、本発明の化合物を小胞（特にリポソーム）に入れて送達することができる（Ｌａｎｇｅｒ，１９９０  Ｓｃｉｅｎｃｅ；２４９：１５２７−１５３３並びに“Ｌｉｐｏｓｏｍｅｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｔｈｅｒａｐｙ  ｏｆ  Ｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ  ａｎｄ  Ｃａｎｃｅｒ”，ｐｐ．３１７−３２７及び３５３−３６５（１９８９）を参照されたい）。
【００２８】
さらに別の実施形態では、本発明の化合物を制御放出系又は持続放出系において送達することができる（例えば、Ｇｏｏｄｓｏｎ，ｉｎ  “Ｍｅｄｉｃａｌ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ”，ｖｏｌ．２，ｐｐ．１１５−１３８（１９８４）を参照されたい）。Ｌａｎｇｅｒ，１９９０  Ｓｃｉｅｎｃｅ；２４９：１５２７−１５３３）の総説中に論議されている他の制御又は持続放出系も使用できる。一実施形態では、ポンプを使用することができる（Ｌａｎｇｅｒ，上述；Ｓｅｆｔｏｎ  １９８７  ＣＲＣ  Ｃｒｉｔ  Ｒｅｆ  Ｂｉｏｍｅｄ  Ｅｎｇ；１４：２０１；Ｂｕｃｈｗａｌｄ  ｅｔ  ａｌ  １９８０  Ｓｕｒｇｅｒｙ；８８：５０７；及びＳａｕｄｅｋ  ｅｔ  ａ１  １９８９  Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ；３２１：５７４）。
【００２９】
別の実施形態では、ポリマー材料を使用することができる（“Ｍｅｄｉｃａｌ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ”，Ｌａｎｇｅｒ  ａｎｄ  Ｗｉｓｅ，Ｅｄｓ．（１９７４）；“Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ，Ｄｒｕｇ  Ｐｒｏｄｕｃｔ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ”，Ｓｍｏｌｅｎ  ａｎｄ  Ｂａｌｌ  Ｅｄｓ．（１９８４）；Ｒａｎｇｅｒ  ａｎｄ  Ｐｅｐｐａｓ  １９８３  Ｊ  Ｍａｃｒｏｍｏｌ  Ｓｃｉ  Ｒｅｖ  Ｍａｃｒｏｍｏｌ  Ｃｈｅｍ；２：６１；Ｌｅｖｙ  ｅｔ  ａｌ  １９３５  Ｓｃｉｅｎｃｅ；２２８：１９０；Ｄｕｒｉｎｇ  ｅｔ  ａｌ  Ａｎｎ  Ｎｅｕｒａｌ；２５：３５１；及びＨｏｗａｒｄ  ｅｔ  ａｌ  １９８９  Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ；７１：１０５を参照されたい）。
【００３０】
本医薬組成物は、本発明の化合物を被験体に適切に投与するための形態を与えるのに適した量の生理学的に許容される賦形剤を任意に含み得る。かかる生理学的に許容される賦形剤は、注射用水、静菌注射用水、無菌注射用水、及び石油由来、被験体由来、植物由来又は合成由来のものを含む油（例えば、ピーナッツ油、大豆油、鉱油、ゴマ油など）のような液体であり得る。薬学的賦形剤は、食塩水、アラビアゴム、ゼラチン、デンプンのり、タルク、ケラチン、コロイドシリカ、尿素などであり得る。さらに、補助剤、安定化剤、増粘剤、潤滑剤及び着色剤が使用できる。一実施形態では、生理学的に許容される賦形剤は、被験体に投与する場合に無菌である。本発明の化合物を静脈内に投与する場合、水は特に有用な賦形剤である。食塩水並びにデキストロース及びグリセロール水溶液もまた、特に注射液用の液体賦形剤として使用できる。好適な薬学的賦形剤にはまた、デンプン、グルコース、ラクトース、スクロース、ゼラチン、麦芽、米、小麦粉、チョーク、シリカゲル、ステアリン酸ナトリウム、グリセロールモノステアレート、タルク、塩化ナトリウム、乾燥スキムミルク、グリセロール、プロピレングリコール、水、エタノールなどがある。本医薬組成物は、所望ならば、少量の湿潤剤又は乳化剤或いはｐＨ緩衝剤を含むこともできる。本医薬組成物は、液剤、懸濁剤、乳剤、錠剤、丸剤、ペレット剤、カプセル剤、液体を含むカプセル剤、散剤、持続放出製剤、坐剤、乳剤、エアゾル剤、噴霧剤又は懸濁剤の形態或いは使用に適したその他任意の形態を取り得る。
【００３１】
一実施形態では、本医薬組成物はカプセル剤の形態を有する（米国特許第５６９８１５５号を参照されたい）。生理学的に許容される賦形剤の他の例は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  １４４７−１６７６（Ａｌｆｏｎｓｏ  Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ，Ｅｄｓ．，１９ｔｈ  Ｅｄ．１９９５）中に記載されている。
【００３２】
一実施形態では、化合物は、日常的手順に従い、ヒトへの経口投与に適合した医薬組成物として製剤化される。経口送達のための医薬組成物は、例えば、錠剤、口中錠、水性又は油性懸濁剤、顆粒剤、散剤、乳剤、カプセル剤、シロップ剤又はエリキシル剤の形態を有し得る。経口投与される医薬組成物は、薬学的に口に合う製剤を与えるため、１種以上の薬剤、例えば甘味剤（例えば、フルクトース、アスパルテーム又はサッカリン）、着香剤（例えば、ペパーミント、ウィンターグリーン油又はチェリー）、着色剤及び保存剤を含み得る。その上、錠剤又は丸剤形態の場合には、胃腸管内での崩壊及び吸収を遅らせ、それによって長時間にわたる持続作用を与えるために医薬組成物をコートすることができる。グリセロールモノステアレート又はグリセロールステアレートのような時間遅延材料も使用できる。経口医薬組成物は、マンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、セルロース及び炭酸マグネシウムのような標準的賦形剤を含み得る。
【００３３】
一実施形態では、賦形剤は薬学的グレードのものである。
【００３４】
別の実施形態では、化合物は静脈内投与のために製剤化し得る。通例、静脈内投与用医薬組成物は無菌の等張水性緩衝液を含んでいる。必要ならば、医薬組成物は可溶化剤も含み得る。静脈内投与用医薬組成物は、注射の部位における疼痛を軽減するため、リグノカインのような局所麻酔薬を任意に含み得る。一般に、処方成分は、例えば有効薬剤の量を表示したアンプル又は小袋のような気密封止容器に入れた凍結乾燥粉末又は無水濃縮物として、単位剤形で個別に又は混合状態で供給される。化合物を輸液によって投与する場合、これらは例えば無菌の薬学的グレードの水又は食塩水を含む輸液ボトルを用いて分配することができる。化合物を注射によって投与する場合には、投与に先立って処方成分を混合できるように、無菌注射用水又は食塩水のアンプルを提供することができる。
【００３５】
化合物は、当業者にとって公知の制御放出又は持続放出手段或いは送達デバイスによって投与することができる。その例には、特に限定されないが、米国特許第３８４５７７０号、同第３９１６８９９号、同第３５３６８０９号、同第３５９８１２３号、同第４００８７１９号、同第５６７４５３３号、同第５０５９５９５号、同第５５９１７６７号、同第５１２０５４８号、同第５０７３５４３号、同第５６３９４７６号、同第５４３１９２２号、同第５３５４５５６号及び同第５７３３５５６号に記載されているものがある。かかる投与形態は、例えば、様々な比率で所望の放出プロファイルを得るためにヒドロプロピルメチルセルロース、他のポリマーマトリックス、ゲル、透過膜、浸透系、多層コーティング、マイクロ粒子、リポソーム、マイクロスフィア又はこれらの組合せを用いて、１種以上の有効成分の制御放出又は持続放出をもたらすために使用できる。本発明の放射性標識及び非放射性標識化合物と共に使用するためには、本明細書中に記載されるものを含め、当業者にとって公知の好適な制御放出又は持続放出製剤を容易に選択できる。かくして本発明は、特に限定されないが、制御放出又は持続放出のために適合した錠剤、カプセル剤、ゲルキャップ剤及びカプレット剤のような、経口投与に適した単一単位剤形を包含する。本発明はまた、特に限定されないが、経皮パッチ及び他のデバイス（例えば、米国特許第５６３３００９号に記載されているもの）を含む経皮送達デバイスも包含する。
【００３６】
一実施形態では、制御放出又は持続放出組成物は、被験体における１以上のＨＡセロトニン（５−ＨＴ1A）受容体をイメージングするため、最小量の放射性標識化合物を含んでいる。制御放出又は持続放出医薬組成物の利点には、薬物の長期活性、投与頻度の減少、及び被験体コンプライアンスの増加がある。加えて、制御放出又は持続放出医薬組成物は、作用の開始時期又は他の特性（例えば、化合物の血中レベル）に好ましい影響を及ぼし、かくして有害な副作用の発生を低減させ得る。制御放出又は持続放出医薬組成物は、最初に所望の治療効果を即座に生み出す量の化合物を放出し、次いで徐々にかつ継続的に他の量の化合物を放出してこの治療効果レベルを長期間にわたって維持することができる。体内に一定の化合物レベルを維持するためには、身体から代謝及び排泄される量の放射性標識化合物を取り替える速度で化合物を投与形態から放出すればよい。有効成分の制御放出又は持続放出は、特に限定されないが、ｐＨの変化、温度の変化、酵素の濃度又は利用可能性、水の濃度又は利用可能性、或いは他の生理学的条件を含む様々な条件によって刺激することができる。
【００３７】
イメージング方法、診断方法及び治療方法
別の態様では、本発明は、被験体における１以上の５−ＨＴ1A受容体をインビボでイメージングするための方法であって、
（ａ）前記フッ素の同位体が18Ｆで本明細書中に記載の化合物のイメージング有効量を被験体に投与する段階、次いで
（ｂ）前記18Ｆの放射性放出物を検出する段階
を含んでなる方法を提供する。
【００３８】
前記被験体への投与は、好ましくは、上記に一層詳しく記載したような医薬組成物としての静脈内投与による。本発明のこの態様はまた、前記化合物の前記イメージング有効量を予め投与した前記被験体を用意することを含む代わりの段階（ａ）から出発すると理解することもできる。Ｒ1が18Ｆである本発明の化合物に関して述べられた好適な適応及び好ましい適応は、本発明のイメージング方法にも等しく適用される。本明細書中で使用する「被験体」という用語は、特に限定されないが、ウシ、サル、ウマ、ヒツジ、ブタ、ニワトリ、シチメンチョウ、ウズラ、ネコ、イヌ、マウス、ラット、ウサギ及びモルモットのようなヒト以外の動物、並びにヒトを含む。一実施形態では、被験体はヒトである。
【００３９】
本発明の放射性標識化合物に関連して使用される「イメージング有効量」という用語は、該化合物を被験体に投与し、該化合物から放出される放射線をＰＥＴ又はオートラジオグラフィーを用いて検出する場合に可視画像を生み出すのに十分な化合物の量である。Ｒ1が18Ｆである式Ｉの化合物のイメージング有効量は、標準的な臨床及び核医学技法を用いて決定できる。加えて、最適用量範囲の同定を助けるためにインビトロ又はインビボ試験を任意に使用できる。使用すべき正確な用量はまた、ある種の因子（即ち、投与経路及び被験体の正体）にも依存し、例えば公表されている臨床研究を考慮しながら担当医師の判断及び各被験体の状況に従って決定すべきである。イメージング有効投与量は、総投与量について約１７０〜３８０ＭＢｑ（メガベクレル）の範囲内にある。即ち、放射性標識化合物の２以上の用量が投与される場合、イメージング有効投与量は総投与量に相当する。
【００４０】
本方法における好適なイメージング方法は、フッ素の同位体が18Ｆであるとすれば陽電子放出断層撮影法（ＰＥＴ）であり、18Ｆからの放射性放出物は陽電子である。したがって、検出段階は消滅（γ）光子対の検出を含み、その各々は前記化合物中に存在する18Ｆから放出された陽電子が電子と相互作用する際に生じる。検出はＰＥＴ走査装置内のシンチレーターによって実施され、検出された情報は画像に変換される。好ましくは、前記放射性放出物は前記被験体の脳において検出される。
【００４１】
ＰＥＴは、様々な生化学的及び生物学的プロセスをインビボで検査するために核医学で使用されている動的で非侵襲的なイメージング技法である。ＰＥＴでは、放射性標識及び非放射性標識化合物をナノモル又はピコモル濃度で投与することで、検査すべき生体系を混乱させることなしにイメージング検査を実施することができる。他の動的イメージングプロトコルと同じく、ＰＥＴは、経時的に繰り返して画像を収集し、トレーサーの領域分布並びに時間の関数としての区画分布の変化に関する情報を提供する能力を有している。それ故にＰＥＴは、細胞によるトレーサー取込み速度、基質代謝速度、受容体密度／親和性及び領域血流のような動力学的プロセスを測定するために直接役立つ。
【００４２】
ＰＥＴトレーサーは陽電子を放出し、これが数ミリメートル以内で電子と共に消滅して２個のγ光子を逆方向に放出する。ＰＥＴスキャナーは時間的に「同時に生じる」これらの放出物を検出する結果、より多くの放射線事象局在情報、したがって相対的に高い分解能の画像を提供する。
【００４３】
好ましい実施形態では、本イメージング方法は、神経学的障害を有することが知られ又は疑われる被験体に関して実施される。神経学的障害は、情動障害、不安障害、摂食障害、嗜癖障害、睡眠障害、認知機能不全に関連する疾患、卒中のような神経変性疾患、発作障害、疼痛障害、パニック障害、運動障害又は強迫性障害である。
【００４４】
好ましくは、認知機能不全に関連する前記疾患がアルツハイマー病である。
【００４５】
好ましくは、前記神経変性疾患が卒中である。
【００４６】
好ましくは、前記運動障害がパーキンソン病である。
【００４７】
好ましくは、前記発作障害がてんかんである。
【００４８】
好ましくは、前記情動障害がうつ病である。
【００４９】
１以上の５−ＨＴ1A受容体をインビボでイメージングするための方法において、前記化合物は好ましくは他のセロトニン受容体に比べて５−ＨＴ1A受容体と選択的に結合する。
【００５０】
本発明の別の実施形態では、前記被験体が神経学的障害を有することが知られ又は疑われる場合において上記に記載したイメージング方法を含んでなる診断方法が提供される。本診断方法は、続いて
（ｃ）前記被験体に関して検出された18Ｆの放射性放出物を標準値と比較する段階、
（ｄ）前記被験体に関して検出された前記18Ｆの放射性放出物と前記標準値との間の有意な偏差を発見する段階、及び
（ｅ）前記偏差を神経学的障害に帰因させる段階
を含んでいる。
【００５１】
イメージング方法に関連して上記に記載された化合物に関する好適な適応及び好ましい適応は、本発明の診断方法にも等しく適用される。
【００５２】
さらに他の実施形態では、本発明は、異常な５−ＨＴ1A受容体機能に関連する疾患を治療するための方法であって、それを必要とする被験体に、前記フッ素の同位体が19Ｆである本明細書中に記載の化合物の有効量を投与することを含んでなる方法を提供する。
【００５３】
本発明の別の実施形態は、被験体における神経学的障害を治療するための方法であって、前記被験体に、前記フッ素の同位体が19Ｆである本明細書中に記載の化合物の治療学的有効量を投与することを含んでなる方法からなる。
【００５４】
「有効量」又は「治療学的有効量」という用語は、被験体における本明細書中に記載の疾患又は障害を治療又は予防するため、或いは気分障害を有する被験体の気分を安定化するために有効な量である。
【００５５】
本発明のさらに他の実施形態は、神経学的障害に関連する状態と戦うか又はそれを治療するための薬物によるヒト又は動物の身体の治療効果をモニタリングするための方法であって、本明細書中に好適なもの及び好ましいものとして記載した前記イメージング方法を含んでなり、前記イメージング方法が任意ではあるが好ましくは前記薬物による治療前、治療中及び治療後に実施される方法からなる。
【００５６】
イメージング方法に関連して上記に記載された、被験体及び神経学的障害に関する好適な適応及び好ましい適応は、本発明の診断方法、治療方法及び治療効果のモニタリング方法にも等しく適用される。
【００５７】
代替態様では、本発明は薬剤中に使用するための、本明細書中に記載の化合物を提供する。好ましくは、薬剤中での前記使用は、好適なもの及び好ましいものとして上記に一層詳しく記載したイメージング方法、診断方法、治療方法及び治療効果のモニタリング方法のいずれか１つである。
【００５８】
別の代替態様では、本発明は、好適なもの及び好ましいものとして上記に一層詳しく記載したイメージング方法、診断方法、治療方法及び治療効果のモニタリング方法のいずれか１つで使用するための医薬品の製造における、本明細書中に記載した式Ｉの化合物の使用を提供する。
【００５９】
本発明の化合物を得るための方法
本明細書中に記載した式Ｉの化合物は、ＭｅＦＷＡＹの製造のためＣｈｏｉ  ｅｔ  ａｌ（２０１０  Ｂｕｌｌ  Ｋｏｒｅａｎ  Ｃｈｅｍ  Ｓｏｃ；３１（８）：２３７１−２３７４）によって記載された方法の変法によって製造できる。２−アミノピリジン１とクロロアセチルクロリド２とを室温で反応させれば、２−（クロロアセチル）アミドピリジン３が得られる。
【００６０】
【化４】
2014521628.tif 000006
次の段階では、８０℃のＤＭＦ中においてＫ2ＣＯ3及びＮａＩの存在下で３をフェニルピペラジン４で処理ずれば、対応するフェニルピペラジニルアミドピリジン５が得られる。
【００６１】
【化５】
2014521628.tif 000007
式中、ＰＧは水素又は適当な保護基を表し、好ましくは保護基である。好適な保護基は、メトキシエトキシメチル（ＭＥＭ）基、メトキシメチル（ＭＯＭ）基、ｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）基、トリメチルシリル（ＴＭＳ）基、或いは４−メトキシベンジル又は２，４−ジメトキシベンジルのようなベンジル基である。下記に記載されるある種の中間体においてＰＧに置き換わるメチルは、好適な保護基と見なすべきでない。
【００６２】
ＰＧが水素である中間体５は、別法として、先ずＣｈｏｉ  ｅｔ  ａｌ（上述）の方法に従ってメチル化誘導体（即ち、ＰＧではなくメチルが存在するもの）を製造し、次いで脱メチル化して５を得ることでも到達できる。所望ならば、保護基ＰＧを付加すればよい。この脱メチル化のために使用できる試薬の非限定的な例には、ＢＢｒ、ヨウ化トリメチルシリル、ピリジニウムトシレート及びｔ−ブチルチオール酸カリウムがある。
【００６３】
次いで５を還元することで、５−ＨＴ1A受容体に対する既知の選択的アンタゴニスト（ＷＡＹ−１００６３４）の誘導体６が得られる。
【００６４】
【化６】
2014521628.tif 000008
この段階のための好適な還元剤の非限定的な例には、水素化リチウムアルミニウム及び水素化ホウ素リチウムがある。
【００６５】
別法として、中間体６は、中間体５のメチル化誘導体（即ち、ＰＧではなくメチルが存在するもの）を還元することでアミド酸素を除去して中間体６のメチル化バージョン（即ち、ＰＧではなくメチルが存在するもの）を得、次いでこの生成物を脱メチル化してＰＧが水素である中間体６を得ることによっても到達できる。所望ならば、公知の方法を用いて保護基ＰＧを付加することができる。還元及び脱メチル化段階を実施するための好適な手段の非限定的な例は、本明細書中の他の箇所に記載した通りである。
【００６６】
次いで、中間体６を４−カルボメトキシシクロヘキサン−１−カルボン酸７にカップリングして８を得ることができる。
【００６７】
【化７】
2014521628.tif 000009
好適なカップリング剤の非限定的な例には、ジシクロヘキシルカルボジイミド、２−（１Ｈ−７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートメタナミニウム（ＨＡＴＵ）、ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）又は他のベンゾトリアゾール系ペプチドカップリング試薬がある。
【００６８】
８のカルボメトキシ基の還元は、中間体９を生じる。この段階のための好適な還元剤は当業者にとって公知てあり、非限定的な例は上記に記載されている。
【００６９】
【化８】
2014521628.tif 000010
次いで、公知の方法を用いて中間体９を転化し、続いてＰＧが本明細書中の他の箇所で定義したような保護基である場合には脱保護することで、例えば次式のような本発明の化合物を得ることができる。
【００７０】
【化９】
2014521628.tif 000011
式中、ＬＧは脱離基である。本発明の文脈における好適な脱離基は、フッ化物イオンによる求核置換反応によって置き換えることができる化学基である。これらは合成化学分野において公知である。好適なかかる脱離基の非限定的な例には、メシレート、トシレート、ブロシレート、ノシレートなど、及びアセトキシ、トリフルオロアセトキシ及び置換基ベンジルオキシのようなアシルオキシ基がある。メシレート、トシレート、ブロシレート、ノシレートなどが好ましく、メシレート及びトシレートがより好ましい。
【００７１】
本発明の化合物を得るための別法は、Ｃｈｏｉ  ｅｔ  ａｌ（上述）によって記載された方法に従ってそのメチル化誘導体の合成を実施し、次いで脱メチル化段階を実施することで、例えば次のような本発明の用語の範囲内に含まれる化合物に到達することである。
【００７２】
【化１０】
2014521628.tif 000012
脱メチル化段階は、本明細書中の他の箇所に記載したようにして実施できる。ＢＢｒはこの段階のために適さないことに注意されたい。これはフルオロをブロモで置き換えることが知られているからである。
【００７３】
さらに他の実施形態では、本発明は、前記フッ素の同位体が18Ｆである本明細書中に記載した式Ｉの化合物の製造方法であって、
（ｉ）次の式ＩＩの前駆体化合物を18Ｆフッ化物イオン源と反応させる段階、次いで
【００７４】
【化１１】
2014521628.tif 000013
（式中、ＬＧは水素又は適当な脱離基を表し、ＰＧは水素又は適当な保護基を表す。）
（ｉｉ）前記保護基を除去して前記式Ｉの化合物を得る段階
を含んでなる方法を提供する。
【００７５】
好適な及び好ましい脱離基及び保護基は、本明細書中で先に記載した通りである。
【００７６】
式Ｉの18Ｆ標識化合物を得るための方法は、さらに
（Ｉ）過剰の［18Ｆ］フッ素化イオンを除去する段階、及び／又は
（ｉｉ）有機溶媒を除去する段階、及び／又は
（ｉｉｉ）得られた化合物を生体適合性キャリヤーと共に製剤化して、哺乳動物への投与に適した放射性医薬組成物を得る段階
を含み得る。
【００７７】
好ましい実施形態では、前記フッ素の同位体が18Ｆである前記式Ｉの化合物の製造方法は自動化方法である。
【００７８】
キット及びカセット
別の実施形態では、本発明は、Ｒ1が18Ｆである本明細書中に記載した式Ｉの化合物を製造するためのキットであって、
（ｉ）本明細書中に記載した式ＩＩの前駆体化合物を含む容器、及び
（ｉｉ）18Ｆ源を用いて容器を溶出する手段
を含んでなるキットを提供する。
【００７９】
本キットはさらに、
（ｉｉｉ）過剰の18Ｆを除去するためのイオン交換カートリッジ
を含み得る。
【００８０】
放射性フッ素化反応用の［18Ｆ］フッ化物イオン（18Ｆ-）は、通常は核反応18Ｏ（ｐ，ｎ）18Ｆから水溶液として得られ、カチオン性対イオンの添加及びそれに続く水の除去によって反応性にされる。この目的のための好適なカチオン性対イオンは、無水反応溶媒中において、18Ｆ-の溶解性を維持するのに十分な溶解度を有するべきである。。好適な対イオンには、ルビジウム又はセシウムのような大きいが軟らかい金属イオン、Ｋｒｙｐｔｏｆｉｘ（商標）のようなクリプタンドと錯体化したカリウム、或いはテトラアルキルアンモニウム塩がある。好ましい好適な［18Ｆ］フッ化物イオン源は［18Ｆ］フッ化カリウム及び［18Ｆ］フッ化セシウムから選択され、最も好ましくは、Ｋｒｙｐｔｏｆｉｘ（商標）を用いて［18Ｆ］フッ化物イオンを活性化した［18Ｆ］フッ化カリウムである。これは、無水溶媒中でのその溶解性が良く、かつ18Ｆ-の反応性を高めるからである。このようにして反応性にされた18Ｆ-を式ＩＩの前駆体化合物と反応させれば、式Ｉの18Ｆ標識化合物が得られる。
【００８１】
簡便には、試行間での汚染の可能性を最小限に抑えると共に無菌性及び品質を保証するため、キットの全ての構成要素が使い捨てである。好ましくは、前記キットは自動化合成装置と共に使用するのに適したカセットである
現在、特にＰＥＴトレーサーとして使用するための18Ｆ標識化合物の合成は、例えばＴｒａｃｅｒｌａｂ（商標）及びＦＡＳＴｌａｂ（商標）（いずれもＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ社製）のような自動化合成装置によって最も簡便に実施されている。ＦＡＳＴｌａｂ（商標）は自動化ＰＥＴ放射性トレーサー合成プラットホームに関する技術の現状を表すものである結果、新しいＰＥＴ放射性トレーサーの開発に当たっては、その合成がＦＡＳＴｌａｂ（商標）に適合していることが望ましい。好ましい実施形態では、本発明の18Ｆ標識化合物を得るための方法は、好ましくは自動化合成装置によって自動化される。放射化学は、「カセット」を装置に取り付けることにより、自動化合成装置上で実施される。通常、かかるカセットは流体通路、反応器、及び試薬バイアル並びに放射合成後の清掃段階で使用される任意の固相抽出カートリッジを受け入れるためのポートを含んでいる。自動化合成のために必要な試薬、溶媒及び他の消耗品もまた、濃度、体積、送出時間などに関する最終ユーザーの要求条件を満たすように自動化合成装置を運転させるソフトウェアを保持したコンパクトディスクのようなデータ媒体と共に含めることができる。
【実施例】
【００８２】
以下の非限定的な実施例によって本発明を例示する。
【００８３】
実施例の簡単な説明
実施例１は、（１ｒ，４ｒ）−４−（フルオロメチル）−Ｎ−（２−（４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミド（トランス−ＭｅＦＷＡＹ）の合成を記載している。
【００８４】
実施例２は、（１ｒ，４ｒ）−４−（フルオロメチル）−Ｎ−（２−（４−（２−（（２−メトキシエトキシ）メトキシ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミドの合成を記載している。
【００８５】
実施例３は、（１ｒ，４ｒ）−４−（［18Ｆ］フルオロメチル）−Ｎ−（２−（４−（２−ヒドロキシフェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミドの合成を記載している。
【００８６】
実施例４は、（１ｓ，４ｓ）−４−（フルオロメチル）−Ｎ−（２−（４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミドの合成を記載している。
【００８７】
実施例中で使用される略語のリスト
Ｂｏｃ      ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル
ＤＡＳＴ    ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド
ＤＣＭ      ジクロロメタン
ＤＭＦ      ジメチルホルムアミド
ＬＣ−ＭＳ  液体クロマトグラフィー質量分析法
ＭＥＭ      ２−メトキシエトキシメチル
ＮＭＲ      核磁気共鳴
ＯＴｃ      トシレート
ＰＧ        保護基
ＴＥＡ      トリエチルアミン
ＴＦＡ      トリフルオロ酢酸
実施例１：（１ｒ，４ｒ）−４−（フルオロメチル）−Ｎ−（２−（４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミド（ＭｅＦＷＡＹ）の合成
１(ｉ)  ２−クロロ−Ｎ−（ピリジン−２−イル）アセトアミド
【００８８】
【化１２】
2014521628.tif 000014
無水ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の２−アミノピリジン（２ｇ、２１．３ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（３．２３ｇ、３１．９ｍｍｏｌ、４．４ｍＬ）の溶液に、クロロアセチルクロリド（３．９６ｇ、３５．１ｍｍｏｌ、２．８ｍＬ）を０℃でゆっくりと添加した。反応混合物を窒素雰囲気下において室温で１８時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）との間で分配し、有機部分を乾燥し（相分離カートリッジ）、蒸発乾固して褐色の油状物を得た。
【００８９】
残留物を、石油エーテル（Ａ）：酢酸エチル（Ｂ）（１５〜５０％（Ｂ）、４０ｇ、１０．０ＣＶ、４０ｍＬ／分）で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製することで、ベージュ色の固体（２．３１ｇ、６４％）を得た。1Ｈ  ＮＭＲは両出発原料の存在を示したので、生成物を、石油エーテル（Ａ）：酢酸エチル（Ｂ）（４０〜７５％（Ｂ）、４０ｇ、１８．３ＣＶ、４０ｍＬ／分）で溶出する高性能シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって再精製することで、生成物をベージュ色の固体（１．９２ｇ、５３％）としてを得た。
【００９０】
ＬＣ−ＭＳ：Ｃ7Ｈ7ＣｌＮ2Ｏに関するｍ／ｚ計算値，１７０．０；実測値，１７１．０(Ｍ＋Ｈ)+。
【００９１】
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δH  ４．１８（２Ｈ，ｓ，ＣＨ2），７．０６−７．１０（１Ｈ，ｍ，ピリジル−５−ＣＨ），７．６８−７．７５（１Ｈ，ｍ，ピリジル−４−ＣＨ），８．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，ピリジル−３−ＣＨ），８．３０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ及び１．０Ｈｚ，ピリジル−６−ＣＨ）及び８．９８（１Ｈ，ｓ，ＮＨ）。13Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δC  ４２．８（ＣＨ2），１１３．９（ピリジル−３−ＣＨ），１２０．５（ピリジル−５−ＣＨ），１３８．５（ピリジル−４−ＣＨ），１４７．９（ピリジル−６−ＣＨ），１５０．４（ピリジル−２−ＣＮ）及び１６４．５（Ｃ＝Ｏ）。
【００９２】
１(ｉｉ)  ２−（４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）アセトアミド
【００９３】
【化１３】
2014521628.tif 000015
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の１−（２−メトキシフェニル）ピペラジン（２．１６ｇ、１１．２５ｍｍｏｌ）の溶液に炭酸カリウム（３．８９ｇ、２８．１４ｍｍｏｌ）を添加し、８０℃で１時間撹拌した。冷却した反応混合物に、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の２−クロロ−Ｎ−（ピリジン−２−イル）アセトアミド（１．９２ｇ、１１．２５ｍｍｏｌ）の溶液及びヨウ化ナトリウム（２５３ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）を添加し、８０℃で３時間撹拌した。冷却した反応混合物を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）との間で分配し、有機部分を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、蒸発乾固した。残留物を、石油エーテル（Ａ）：酢酸エチル（Ｂ）（５０〜１００％（Ｂ）、１００ｇ、２７．０ＣＶ、６０ｍＬ／分）で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製することで、所望の生成物をオフホワイトのガム状物（２．８１ｇ、７７％）として得た。
【００９４】
ＬＣ−ＭＳ：Ｃ18Ｈ22Ｎ4Ｏ2に関するｍ／ｚ計算値，３２６．２；実測値，３２７．０。
【００９５】
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δH  ２．８２（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２'−＆６'−ＣＨ2），３．１７（４Ｈ，ｂｒ  ｓ，３'−＆５'−ＣＨ2），３．２３（２Ｈ，ｓ，ＣＨ2），３．８６（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ3），６．８５−７．０６（５Ｈ，ｍ，４ｘフェニル−ＣＨ及びピリジル−５−ＣＨ），７．７０（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ及び１．９Ｈｚ，ピリジル−４−ＣＨ），８．２４−８．３２（２Ｈ，ｍ，ピリジル−３−ＣＨ及びピリジル−６−ＣＨ）及び９．６３（１Ｈ，ｓ，ＮＨ）。13Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δC  ５０．６（３'−＆５'−ＣＨ2），５３．８（４'−＆６'−ＣＨ2），５５．３（ＯＣＨ3），６２．２（ＣＨ2），１１１．２（フェニル−３−ＣＨ），１１３．８（ピリジル−３−ＣＨ），１１８．３（フェニル−５−ＣＨ），１１９．８（フェニル−４−ＣＨ），１２１．０（フェニル−６−ＣＨ），１２３．１（ピリジル−５−ＣＨ），１３８．３（ピリジル−４−ＣＨ），１４０．９（フェニル−２−Ｃ），１４７．９（ピリジル−６−Ｃ），１５１．０（ピリジル−２−Ｃ），１５２．２（フェニル−１−Ｃ）及び１６９．２（Ｃ＝Ｏ）。
【００９６】
１(ｉｉｉ)  Ｎ−（２−（４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）ピリジン−２−アミン
【００９７】
【化１４】
2014521628.tif 000016
０℃のＴＨＦ（８０ｍＬ）中の２−（４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）アセトアミド（５．８ｇ、１７．８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＡｌＨ4（２．０２ｇ、５３．３ｍｍｏｌ、２．０Ｍ  ＴＨＦ溶液２６．７ｍＬ）をゆっくりと添加し、周囲温度で３時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、飽和塩化アンモニウム溶液（１０ｍＬ）でクエンチした。次いで、これを酢酸エチルで濾過し、得られた溶液を酢酸エチル（１５０ｍＬ）と水（１５０ｍＬ）との間で分配した。有機部分を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、蒸発乾固することで、所望の生成物を黄色の油状物（４．３７ｇ、７９％）として得た。
【００９８】
ＬＣ−ＭＳ：Ｃ18Ｈ24Ｎ4Ｏに関するｍ／ｚ計算値，３１２．２；，３１３．１。
【００９９】
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δH  ２．６９（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２"−ＣＨ2及び２'−＆６'−ＣＨ2），３．１０（４Ｈ，ｂｒ  ｓ，３'−＆５'−ＣＨ2），３．３７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１"−ＣＨ2），３．８６（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ3），５．１３（１Ｈ，ｂｒ  ｓ，ＮＨ），６．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，ピリジル−５−ＣＨ），６．５７（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，５．２Ｈｚ及び０．９Ｈｚ，ピリジル−５−ＣＨ），６．８４−７．０２（４Ｈ，ｍ，４ｘフェニル−ＣＨ），７．４１（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，７．１Ｈｚ及び１．９Ｈｚ，ピリジル−４−ＣＨ）及び８．０９（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１．８Ｈｚ及び０．９Ｈｚ，ピリジル−６−ＣＨ）。13Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δC  ３８．５（１"−ＣＨ2），５０．６（３'−＆５'−ＣＨ2），５３．１（４'−＆６'−ＣＨ2），５５．３（ＯＣＨ3），５６．８（２"−ＣＨ2），１０７．０（ピリジル−３−ＣＨ），１１１．１（フェニル−３−ＣＨ），１１２．６（ピリジル−５−ＣＨ），１１８．２（フェニル−５−ＣＨ），１２１．０（フェニル−４−ＣＨ），１２２．９（フェニル−６−ＣＨ），１３７．３（ピリジル−４−ＣＨ），１４１．３（フェニル−２−Ｃ），１４８．２（ピリジル−６−ＣＨ），１５２．２（ピリジル−２−Ｃ）及び１５８．８（フェニル−１−Ｃ）。
【０１００】
１(ｉｖ)  （１ｒ，４ｒ）−４−（（２−（４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）（ピリジン−２−イル）カルバモイル）シクロヘキサンカルボン酸
【０１０１】
【化１５】
2014521628.tif 000017
トランス−１，４−シクロヘキサンジカルボン酸（１ｇ、５．８１３ｍｍｏｌ）と塩化オキサリル（７．４ｇ、５８．２ｍｍｏｌ、５ｍＬ）との混合物を１時間加熱還流した。窒素雰囲気下でジクロロメタンを用いて、過剰の塩化オキサリルを共蒸留した。得られた固体をＤＣＭ（５０ｍＬ）に溶解した。得られた混合物に、ＤＣＭ（５０ｍＬ）中のＮ−（２−（４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）ピリジン−２−アミン（１．４５ｇ、４．６５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１．１５２ｇ、１１．４ｍｍｏｌ、１．６ｍＬ）の溶液を窒素雰囲気下において２５℃でゆっくりと添加した。添加の完了後、混合物を２５℃で１時間撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ層を分離し、蒸発させて残留物を得た。残留物を水酸化ナトリウム溶液（４０ｍＬの水に１ｇを溶解）に溶解し、得られた水性層をＤＣＭ（２５ｍＬ×２）で洗浄した。水性層を（濃ＨＣｌを用いて）ｐＨ約６．５〜６．６に調整し、ＤＣＭ（２５ｍＬ×２）で抽出した。ＤＣＭ層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、蒸発させることで、所望の生成物を白色の泡状物（１．１ｇ、５２％）として得た。
【０１０２】
ＬＣ−ＭＳ：Ｃ26Ｈ34Ｎ4Ｏ4に関するｍ／ｚ計算値，４６６．３；実測値，４６６．２。
【０１０３】
1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δH  １．０３−１．８６（１０Ｈ，ｍ，６ｘシクロヘキシル−ＣＨＨ及びＣＨＣ（＝Ｏ）Ｎ），２．６７−２．８７（６Ｈ，ｍ，３'−＆５'−ＣＨ2及び２"−ＣＨ2），３．０４（４Ｈ，ｂｒ  ｓ，４'−＆６'−ＣＨ2），３．８３（３Ｈ，ｓ，フェニル−ＯＣＨ3），３．９５（２Ｈ，ｍ，１"−ＣＨ2），６．９５−７．０１２（４Ｈ，ｍ，４ｘフェニル−ＣＨ），７．２０−７．３２（２Ｈ，ｍ，ピリジル−３−ＣＨ，ピリジル−５−ＣＨ），７．７２−７．７８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ，ピリジル−４−ＣＨ），及び８．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，ピリジル−６−ＣＨ）。
【０１０４】
１(ｖ)  （１ｒ，４ｒ）−４−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−（２−（４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミド
【０１０５】
【化１６】
2014521628.tif 000018
（１ｒ，４ｒ）−４−（（２−（４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）（ピリジン−２−イル）カルバモイル）シクロヘキサンカルボン酸（７００ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（１５ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。ボラン−テトラヒドロフラン錯体（２．０ｇ、２３．２５ｍｍｏｌ、２３．０ｍＬ）を三等分して１時間ごとに冷溶液に添加した。添加の完了後、混合物を２５℃で１時間撹拌した。反応混合物を水（１ｍＬ）でクエンチし、ＴＨＦを蒸発させた。得られた残留物をメタノール（１０ｍＬ）に溶解し、１時間加熱還流した。蒸発したメタノール及び（高沸点物を含む）残留物を、ヘキサン（１００ｍＬ）を用いて共蒸留することで粗生成物（０．６５ｇ、９７％）を得、これをそれ以上精製せずに次の段階で使用した。
【０１０６】
ＬＣ−ＭＳ：Ｃ26Ｈ36Ｎ4Ｏ3に関するｍ／ｚ計算値，４５２．３；実測値，４５２．３。
【０１０７】
１(ｖｉ)  （（１ｒ，４ｒ）−４−（（２−（４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）（ピリジン−２−イル）カルバモイル）シクロヘキシル）メチル４−メチルベンゼンスルホネート
【０１０８】
【化１７】
2014521628.tif 000019
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の（１ｒ，４ｒ）−４−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−（２−（４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミド（８５０ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化トシル（１ｇ、５．２ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（０．７２ｇ、７．１２ｍｍｏｌ、１ｍＬ）を添加した。混合物を２５℃で２４時間撹拌した。反応混合物を１０％重炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ層を分離した。ＤＣＭ層を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、蒸発乾固した。残留物を、ヘキサン（Ａ）：酢酸エチル（Ｂ）（１０〜５０％（Ｂ））で溶出する中性アルミナ（１００ｇ）上での手動カラムクロマトグラフィーによって精製することで、高真空下での乾燥後に所望の生成物を泡状物（５５０ｍｇ、４８％）として得た。
【０１０９】
ＬＣ−ＭＳ：Ｃ33Ｈ42Ｎ4Ｏ5Ｓに関するｍ／ｚ計算値，６０６．３；実測値，６０５．６。
【０１１０】
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ3ＣＮ）：δH  ０．７１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝１２Ｈｚ，２ｘシクロヘキシル−ＣＨＨ），１．３４−１．８３（７Ｈ，ｍ，６ｘシクロヘキシル−ＣＨＨ及びＣＨＣ（＝Ｏ）Ｎ），１．９６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，シクロヘキシル−ＣＨＣＨ2ＯＴｓ），２．４４（３Ｈ，ｓ，トシル−ＣＨ3），２．４６−２．５８（６Ｈ，ｍ，３'−＆５'−ＣＨ2及び２"−ＣＨ2），２．９０（４Ｈ，ｂｒ  ｓ，４'−＆６'−ＣＨ2），３．７５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，ＣＨ2ＯＴｓ），３．７９（３Ｈ，ｓ，フェニル  −ＯＣＨ3），３．８８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１"−ＣＨ2），６．８２−７．０４（４Ｈ，ｍ，４ｘフェニル−ＣＨ），７．２５−７．４８（４Ｈ，ｍ，ピリジル−３−ＣＨ，ピリジル−５−ＣＨ及び２ｘトシル−ＣＨＣＣＨ3），７．６８−７．８８（３Ｈ，ｍ，ピリジル−４−ＣＨ及び２ｘトシル−ＣＨＣＳＯ2）及び８．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，ピリジル−６−ＣＨ）。
【０１１１】
１(ｖｉｉ)  （１ｒ，４ｒ）−４−（フルオロメチル）−Ｎ−（２−（４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミド（トランス−ＭｅＦＷＡＹ）
【０１１２】
【化１８】
2014521628.tif 000020
氷水浴中において、ＤＣＭ（２ｍＬ）中の（１ｒ，４ｒ）−４−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−（２−（４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミド（４０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の溶液にＤＡＳＴ（２１ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、１７μＬ）を添加し、窒素雰囲気下において周囲温度で９４時間撹拌した。反応混合物を１０％重炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、水性層とＤＣＭ（１０ｍＬ）との間で分配した。有機部分を乾燥し（相分離カートリッジ）、蒸発乾固した。残留物を、ＤＣＭ（Ａ）：メタノール（Ｂ）（２〜１０％（Ｂ）、４ｇ、７６．０ＣＶ、１８ｍＬ／分）で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製することで、所望の生成物を無色の油状物（１４ｍｇ、３５％）として得た。
【０１１３】
上記に記載した方法を用いてこの化合物を脱メチル化することで、本発明の化合物を得ることができる。
【０１１４】
ＬＣ−ＭＳ：Ｃ26Ｈ35ＦＮ4Ｏ2に関するｍ／ｚ計算値，４５４．３；実測値，４５５．２(Ｍ＋Ｈ)+。
【０１１５】
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δH  ０．８３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，２ｘシクロヘキシル−ＣＨＨ），１．５４−１．８６（７Ｈ，ｍ，６ｘシクロヘキシル−ＣＨＨ及びシクロヘキシル−ＣＨＣ（＝Ｏ）Ｎ），２．１９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，シクロヘキシル−ＣＨＣＨ2Ｆ），２．６１（６Ｈ，ｍ，２ｘピペラジニル−ＣＨ2及び２"−ＣＨ2），２．９８（４Ｈ，ｂｒ  ｓ，２ｘピペラジニル−ＣＨ2），３．８４（３Ｈ，ｓ，フェニル−ＯＣＨ3），３．９８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１"−ＣＨ2），４．１５（２Ｈ，ｄｄ，ＪCF＝４７．７Ｈｚ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，ＣＨ2Ｆ），６．８３−７．０１（４Ｈ，ｍ，４ｘフェニル−ＣＨ），７．２２−７．３１（２Ｈ，ｍ，ピリジル−３−ＣＨ及びピリジル−５−ＣＨ），７．７６（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ及び１．８Ｈｚ，ピリジル−４−ＣＨ）及び８．５２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ及び１．２Ｈｚ，ピリジル−６−ＣＨ）。13Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δC  ２７．４（２ｘシクロヘキシル−ＣＨ2（ＣＨＣＨ2Ｆ）），２８．７（２ｘシクロヘキシル−ＣＨ2（ＣＨＣ（＝Ｏ）Ｎ）），３７．７（シクロヘキシル−ＣＨ（ＣＨ2Ｆ），４２．１（シクロヘキシル−ＣＨＣ（＝Ｏ）Ｎ），４５．３（１"−ＣＨ2），５０．６（２'−＆６'−ＣＨ2），５３．４（２"−，３'−＆５'−ＣＨ2），５５．３（フェニル−ＯＣＨ3），１１１．２（フェニル−３−ＣＨ），１１８．１（フェニル−５−ＣＨ），１２０．９（フェニル−４−ＣＨ），１２２．２（フェニル−６−ＣＨ），１２２．８（ピリジル−５−ＣＨ及びピリジル−３−ＣＨ），１３８．２（ピリジル−４−ＣＨ），１４２．３（フェニル−２−ＣＯ），１４９．３（ピリジル−６−ＣＨ），１５２．２（フェニル−１−ＣＮ）及び１７５．８（Ｃ＝Ｏ）。19Ｆ  ＮＭＲ（２８３ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δF  −２２３．９。
【０１１６】
実施例２：（１ｒ，４ｒ）−４−（フルオロメチル）−Ｎ−（２−（４−（２−（（２−メトキシエトキシ）メトキシ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミドの合成
２(ｉ)  ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−ヒドロキシフェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート
【０１１７】
【化１９】
2014521628.tif 000021
ＴＨＦ／Ｈ2Ｏ／ジオキサンの１：１：１混合物（６０ｍＬ）中の２−（１−ピペラジノ）フェノール（３．０ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）及びＮａＨＣＯ3（２．１２ｇ、２５．３ｍｍｏｌ）の溶液にＢｏｃ2Ｏ（４．４１ｇ、２０．２ｍｍｏｌ）を添加し、固体が生成するまで周囲温度で２０分間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を水（１００ｍＬ）とＤＣＭ（１００ｍＬ）との間で分配し、有機部分を乾燥し（相分離カートリッジ）、蒸発乾固した。残留物及び固体生成物を合わせ、沸騰石油エーテルから再結晶することで、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−ヒドロキシフェニル）ピペラジン−１−カルボキシレートをベージュ色の固体（３．３８ｇ、７２％）として得た。
【０１１８】
ＬＣ−ＭＳ：Ｃ15Ｈ22Ｎ2Ｏ3に関するｍ／ｚ計算値，２７８．２；実測値，２７７．０(Ｍ−Ｈ)+。
【０１１９】
1Ｈ  ＮＭＲ（３０１ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−Ｄ）δ  ７．１４−７．０５（ｍ，２Ｈ，フェニル−３−ＣＨ及びフェニル−４−ＣＨ），６．９８−６．９３（ｍ，１Ｈ，フェニル−６−ＣＨ），６．８９−６．８３（ｍ，１Ｈ，フェニル−５−ＣＨ），３．６３−３．５３（ｍ，４Ｈ，２'−＆６'−ＣＨ2），２．８７−２．７７（ｍ，４Ｈ，３'−＆５'−ＣＨ2），１．５０−１．４８（ｓ，９Ｈ，３ｘＣＨ3）。
【０１２０】
２(ｉｉ)  ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（（２−メトキシエトキシ）メトキシ）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート
【０１２１】
【化２０】
2014521628.tif 000022
０℃のＤＭＦ（１００ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（２−ヒドロキシフェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（３．３０ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）の溶液に水酸化ナトリウム（鉱油中６０％分散液４７４ｍｇ、１１．９ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加し、３０分間撹拌した。次いで、それにＭＥＭクロリド（１．４８ｇ、１１．９ｍｍｏｌ、１．３５ｍＬ）を添加し、６０℃で１８時間撹拌した。反応混合物を蒸発乾固し、残留物を酢酸エチル（２×７５ｍＬ）と水（７５ｍＬ）との間で分配した。有機部分をブライン（７５ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、蒸発乾固した。残留物を、石油エーテル（Ａ）：酢酸エチル（Ｂ）（１０〜４０％（Ｂ）、５０ｇ、２０．０ＣＶ、４０ｍＬ／分）で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製することで、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（（２−メトキシエトキシ）メトキシ）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシレートを無色の油状物（９３７ｍｇ、２２％）として得た。
【０１２２】
1Ｈ  ＮＭＲ（３０１ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−Ｄ）δ  ７．１５−７．０９（ｍ，１Ｈ，フェニル−３−ＣＨ），７．０１−６．８８（ｍ，３Ｈ，フェニル−４−ＣＨ，フェニル−５−ＣＨ及びフェニル−６−ＣＨ），５．３３−５．２９（ｓ，２Ｈ，ＯＣＨ2Ｏ），３．８９−３．８３（ｍ，２Ｈ，ＣＨ3ＯＣＨ2），３．６０−３．５４（ｍ，６Ｈ，及び２'−＆６'−ＣＨ2），３．３９−３．３６（ｍ，３Ｈ，ＯＣＨ3），３．０３−２．９６（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，４Ｈ，３'−＆５'−ＣＨ2），１．４９−１．４５（ｓ，９Ｈ，３ｘＣＨ3）。
【０１２３】
２(ｉｉｉ)  １−（２−（（２−メトキシエトキシ）メトキシ）フェニル）ピペラジン（４，ＰＧ＝ＭＥＭ）
【０１２４】
【化２１】
2014521628.tif 000023
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（（２−メトキシエトキシ）メトキシ）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（９００ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ）をニートのＴＦＡ（５ｍＬ）にゆっくりと溶解し、周囲温度で１０分間撹拌した。反応混合物をエーテル（５０ｍＬ）で希釈し、０℃の飽和炭酸カリウム溶液（１０ｍＬ）で中和した。水性層をジエチルエーテル（２×５０ｍＬ）で洗浄し、有機部分を合わせて硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、蒸発乾固して淡黄色の残留物を得た。次いで、水性層を追加の飽和炭酸カリウム溶液（５ｍＬ）で塩基性化し、残留物をＤＣＭ（１０ｍＬ）に再溶解し、水及び追加のＤＣＭ（２×３０ｍＬ）で分配した。有機部分を乾燥し（相分離カートリッジ）、蒸発乾固することで、１−（２−（（２−メトキシエトキシ）メトキシ）フェニル）ピペラジンを淡黄色の油状物（４５０ｍｇ、６９％）として得た。
【０１２５】
1Ｈ  ＮＭＲ（３０１ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−Ｄ）δ  ７．１０−７．０３（ｍ，１Ｈ，フェニル−３−ＣＨ），６．９６−６．８４（ｍ，３Ｈ，フェニル−４−ＣＨ，フェニル−５−ＣＨ及びフェニル−６−ＣＨ），５．２９−５．２３（ｓ，２Ｈ，ＯＣＨ2Ｏ），３．９０−３．７３（ｍ，２Ｈ，ＣＨ3ＯＣＨ2），３．６０−３．４３（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ2），３．４０−３．２５（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ3），３．１１−２．８９（ｓ，８Ｈ，４ｘピペラジニル−ＮＣＨ2）。
【０１２６】
２(ｉｖ)：２−（４−（２−（（２−メトキシエトキシ）メトキシ）フェニル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）アセトアミド（５，ＰＧ＝ＭＥＭ）
【０１２７】
【化２２】
2014521628.tif 000024
ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の１−（２−（（２−メトキシエトキシ）メトキシ）フェニル）ピペラジン（４５０ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）の溶液に炭酸カリウム（５８４ｍｇ、４．２２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を８０℃で４５分間撹拌した。冷却した反応混合物に、２−クロロ−Ｎ−（ピリジン−２−イル）アセトアミド３（２８８ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）及びヨウ化ナトリウム（３８ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を８０℃で３時間続けた。冷却した反応混合物を蒸発させて大部分のＤＭＦを除去し、残留物を酢酸エチル（５０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）との間で分配した。有機部分をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過、蒸発乾固し、残留物を、石油エーテル（Ａ）：酢酸エチル（Ｂ）（４０〜９０％（Ｂ）、５０ｇ、２５．０ＣＶ、４０ｍＬ／分）で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製することで、２−（４−（２−（（２−メトキシエトキシ）メトキシ）フェニル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）アセトアミドを淡黄色の油状物（５１５ｍｇ、７６％）として得た。
【０１２８】
1Ｈ  ＮＭＲ（３０１ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−Ｄ）δ  ９．６２−９．５６（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），８．２９−８．２５（ｄｄｄ，Ｊ＝４．９，２．０，０．９Ｈｚ，１Ｈ，ピリジル−６−ＣＨ），８．２５−８．２０（ｍ，１Ｈ，ピリジル−３−ＣＨ），７．７０−７．６３（ｍ，１Ｈ，ピリジル−４−ＣＨ），７．１１−６．８８（ｍ，５Ｈ，４ｘフェニル−ＣＨ及びピリジル−５−ＣＨ），５．２９−５．２６（ｓ，２Ｈ，ＯＣＨ2Ｏ），３．８５−３．７９（ｍ，２Ｈ，ＣＨ3ＯＣＨ2），３．５６−３．５０（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ2），３．３５−３．３２（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ3），３．２０−３．１１（ｍ，６Ｈ，２"−ＣＨ2及び３'−＆５'−ＣＨ2），２．８１−２．７１（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ，２'−＆６'−ＣＨ2）。13Ｃ  ＮＭＲ（７６ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−Ｄ）δ  １６９．１８（Ｃ＝Ｏ），１５１．０８（フェニル−１−Ｃ），１５０．１０（ピリジル−２−Ｃ），１４８．０８（ピリジル−６−ＣＨ），１４２．１４（フェニル−２−Ｃ），１３８．３９（ピリジル−４−ＣＨ），１２３．２３（ピリジル−５−ＣＨ），１２２．８８（フェニル−６−ＣＨ），１１９．９４（フェニル−４−ＣＨ），１１８．８２（フェニル−５−ＣＨ），１１６．８７（フェニル−３−ＣＨ），１１３．９２（ピリジル−３−ＣＨ），９４．３３（ＯＣＨ2Ｏ），７１．６８（ＣＨ3ＯＣＨ2），６７．９９（ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ2），６２．３６（２"−ＣＨ2），５９．１１（ＯＣＨ3），５３．９９（３'−＆５'−ＣＨ2），５０．７５（２'−＆６'−ＣＨ2）。
【０１２９】
２(ｖ)：Ｎ−（２−（４−（２−（（２−メトキシエトキシ）メトキシ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）ピリジン−２−アミン（６，ＰＧ＝ＭＥＭ）
【０１３０】
【化２３】
2014521628.tif 000025
０℃のＴＨＦ（１５ｍＬ）中の２−（４−（２−（（２−メトキシエトキシ）メトキシ）フェニル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）アセトアミド（５００ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＡｌＨ4（１４２ｍｇ、３．７５ｍｍｏｌ、２．０Ｍ  ＴＨＦ溶液１．８７ｍＬ）をゆっくりと添加し、周囲温度で３時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、飽和塩化アンモニウム溶液（３ｍＬ）でクエンチし、次いで酢酸エチルで濾過し、得られた溶液を酢酸エチル（２５ｍＬ）と水（２５ｍＬ）との間で分配した。有機部分を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、蒸発乾固して黄色の油状残留物を得た。残留物を、ジクロロメタン（Ａ）：メタノール（Ｂ）（２〜１０％（Ｂ）、５０ｇ、２１．２ＣＶ、４０ｍＬ／分）で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製することで、Ｎ−（２−（４−（２−（（２−メトキシエトキシ）メトキシ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）ピリジン−２−アミンを黄色の油状物（１９５ｍｇ、４０％）として得た。
【０１３１】
1Ｈ  ＮＭＲ（３０１ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−Ｄ）δ  ８．１６−８．０１（ｄｄｄ，Ｊ＝５．１，１．９，０．９Ｈｚ，１Ｈ，ピリジル−６−ＣＨ），７．４３−７．３６（ｍ，１Ｈ，ピリジル−４−ＣＨ），７．１３−７．０８（ｍ，１Ｈ，フェニル−３−ＣＨ），７．０１−６．９１（ｍ，３Ｈ，４−，５−＆６−フェニル−ＣＨ），６．５８−６．５２（ｄｄｄ，Ｊ＝７．１，５．１，０．９Ｈｚ，１Ｈ，ピリジル−３−ＣＨ），６．４３−６．３８（ｄｔ，Ｊ＝８．４，０．９Ｈｚ，１Ｈ，ピリジル−５−ＣＨ），５．３５−５．２３（ｓ，２Ｈ，ＯＣＨ2Ｏ），５．１８−５．０８（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ，ＮＨ），３．８８−３．８２（ｍ，２Ｈ，ＣＨ3ＯＣＨ2），３．５９−３．５４（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ2），３．３８−３．３６（ｓ，５Ｈ，ＯＣＨ3及び１"−ＣＨ2），３．１２−３．０７（ｍ，４Ｈ，３'−＆５'−ＣＨ2），２．７２−２．６２（ｍ，６Ｈ，２"−ＣＨ2及び２'−＆６'−ＣＨ2）。13Ｃ  ＮＭＲ（７６ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−Ｄ）δ  １５８．９０（フェニル−１−Ｃ），１５０．０９（ピリジル−２−Ｃ），１４８．２６（ピリジル−６−ＣＨ），１４２．４８（フェニル−２−Ｃ），１３７．３９（ピリジル−４−ＣＨ），１２３．００（フェニル−６−ＣＨ），１２２．８８（フェニル−４−ＣＨ），１１８．７０（フェニル−５−ＣＨ），１１６．８９（フェニル−３−ＣＨ），１１２．７８（ピリジル−５−ＣＨ），１０７．１５（ピリジル−３−ＣＨ），９４．３５（ＯＣＨ2Ｏ），７１．７１（ＣＨ3ＯＣＨ2），６７．９８（ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ2），５９．１３（ＯＣＨ3），５６．８９（２"−ＣＨ2），５３．３３（３'−＆５'−ＣＨ2），５０．７４（２'−＆６'−ＣＨ2），３８．６１（１"−ＣＨ2）。
【０１３２】
２(ｖｉ)：（１ｒ，４ｒ）−４−（（２−（４−（２−（（２−メトキシエトキシ）メトキシ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）（ピリジン−２−イル）カルバモイル）シクロヘキサンカルボン酸（１０、ＰＧ＝ＭＥＭ）
【０１３３】
【化２４】
2014521628.tif 000026
トランス−１，４−シクロヘキサンジカルボン酸（１ｇ、５．８１３ｍｍｏｌ）と塩化オキサリル（７．４ｇ、５８．２ｍｍｏｌ、５ｍＬ）との混合物を１時間加熱還流した。窒素雰囲気下でジクロロメタンを用いて、過剰の塩化オキサリルを共蒸留した。１，４−シクロヘキサンジカルボン酸クロリドの一部（１２０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に、ＤＣＭ（５ｍＬ）中のＮ−（２−（４−（２−（（２−メトキシエトキシ）メトキシ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）ピリジン−２−アミン（１７８ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（６４ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ、０．０９ｍＬ）の溶液を添加し、周囲温度で１時間撹拌した。
【０１３４】
反応混合物を水（４ｍＬ）でクエンチし、有機部分を蒸発乾固した。残留物を１０％水酸化ナトリウム溶液（１ｍＬ）に溶解し、水（１０ｍＬ）及びＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈した。有機部分を回収し、濃ＨＣｌを用いて水性層をｐＨ約６．５に調整し、ＤＣＭ（２×３０ｍＬ）で抽出し、有機部分を合わせて乾燥し（相分離カートリッジ）、蒸発乾固して１３ｍｇの無色油状物を得た。水溶液にジエチルエーテル（５０ｍＬ）を添加し、有機部分を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、無色油状物と合わせ、蒸発乾固して（１ｓ，４ｓ）−４−（（２−（４−（２−（（２−メトキシエトキシ）メトキシ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）（ピリジン−２−イル）カルバモイル）シクロヘキサンカルボン酸（全部で２４０ｍｇ、７７％）を得た。
【０１３５】
1Ｈ  ＮＭＲ（３０１ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−Ｄ）δ  ８．５７−８．４２（ｍ，１Ｈ，ピリジル−６−ＣＨ），７．８２−７．６８（ｍ，１Ｈ，ピリジル−４−ＣＨ），７．３２−７．１７（ｍ，２Ｈ，ピリジル−３−ＣＨ及びピリジル−５−ＣＨ），７．１５−７．０３（ｍ，１Ｈ，フェニル−３−ＣＨ），７．０２−６．８１（ｍ，３Ｈ，３ｘフェニル−ＣＨ），５．３９−５．１４（ｍ，２Ｈ，ＯＣＨ2Ｏ），４．０５−３．７２（ｍ，２Ｈ，１"−ＣＨ2），３．７２−３．２２（ｍ，７Ｈ，２ｘＯＣＨ2及びＯＣＨ3），３．０２−２．９５（ｓ，４Ｈ，２ｘピペラジニル−ＣＨ2），２．７５−２．５２（ｍ，６Ｈ，２ｘピペラジニル−ＣＨ2及び２"−ＣＨ2），２．３４−２．０９（ｍ，２Ｈ，２ｘシクロヘキシル−ＣＨ），２．０７−１．６８（ｍ，４Ｈ，４ｘシクロヘキシル−ＣＨＨ），１．６８−１．５３（ｍ，２Ｈ，２ｘシクロヘキシル−ＣＨＨ），１．３６−１．０８（ｍ，２Ｈ，２ｘシクロヘキシル）。
【０１３６】
２(ｖｉｉ)  （１ｒ，４ｒ）−４−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−（２−（４−（２−（（２−メトキシエトキシ）メトキシ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミド（１２、ＰＧ＝ＭＥＭ）
【０１３７】
【化２５】
2014521628.tif 000027
０℃の無水ＴＨＦ（４ｍＬ）中の（１ｒ，４ｒ）−４−（（２−（４−（２−（（２−メトキシエトキシ）メトキシ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）（ピリジン−２−イル）カルバモイル）シクロヘキサンカルボン酸（２４０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）の溶液に、ボラン−ＴＨＦ錯体（１９１ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ、２．１．０Ｍ  ＴＨＦ溶液２２ｍＬ）を１時間に１回ずつ３時間にわたって添加した。添加の完了後、反応混合物を周囲温度で１時間撹拌した。反応混合物を水（２ｍＬ）でクエンチし、蒸発させた。残留物をメタノール（１０ｍＬ）に溶解し、１時間加熱還流した。反応混合物を蒸発乾固して無色の固体残留物（５２０ｍｇ）を得たが、これはクロロホルムに不溶であり、メタノールにやや難溶であった。1Ｈ  ＮＭＲは多量の水の存在を示したので、残留物を水（２０ｍＬ）とジエチルエーテル（５０ｍＬ）との間で分配した。有機部分を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、蒸発乾固した。残留物を、ＤＣＭ（Ａ）：メタノール（Ｂ）（２〜１０％（Ｂ）、１２ｇ、２８．０ＣＶ、３０ｍＬ／分）で溶出する高性能シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製することで、（１ｒ，４ｒ）−４−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−（２−（４−（２−（（２−メトキシエトキシ）メトキシ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミドを無色の油状物（６５ｍｇ、２８％）として得た。
【０１３８】
ＬＣ−ＭＳ：Ｃ26Ｈ36Ｎ4Ｏ3に関するｍ／ｚ計算値，５２６．３；実測値，５２７．３(Ｍ＋Ｈ)+。
【０１３９】
1Ｈ  ＮＭＲ（３０１ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−Ｄ）δ  ８．５６−８．４３（ｍ，１Ｈ，ピリジル−６−ＣＨ），７．８２−７．６８（ｍ，１Ｈ，ピリジル−４−ＣＨ），７．３２−７．１８（ｍ，２Ｈ，ピリジル−３−ＣＨ及びピリジル−５−ＣＨ），７．００−６．８０（ｍ，４Ｈ，４ｘフェニル−ＣＨ），５．２８−５．２４（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，２Ｈ，ＯＣＨ2Ｏ），３．８７−３．７９（ｍ，２Ｈ，ＣＨ3ＯＣＨ2），３．５９−３．５２（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ2），３．３８−３．３５（ｍ，５Ｈ，ＯＣＨ3及び１"−ＣＨ2），３．００−２．９３（ｓ，４Ｈ，３'−＆５'−ＣＨ2），２．６３−２．４９（ｍ，６Ｈ，２"−ＣＨ2及び２'−＆６'−ＣＨ2），１．８８−１．７０（ｍ，４Ｈ，４ｘシクロヘキシル−ＣＨＨ），１．７０−１．２１（ｍ，４Ｈ，４ｘシクロヘキシル−ＣＨＨ），１．０６−０．８３（ｍ，１Ｈ，シクロヘキシル−ＣＨ），０．８３−０．６４（ｍ，１Ｈ，シクロヘキシル−ＣＨ）。
【０１４０】
13Ｃ  ＮＭＲ（７６ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−Ｄ）δ  １７６．０３（Ｃ＝Ｏ），１５０．０３（ピリジル−６−ＣＨ），１４９．２２（ピリジル−２−Ｃ），１４２．３７（フェニル−１−Ｃ），１３８．２９（フェニル−２−Ｃ），１３８．１２（ピリジル−４−ＣＨ），１２２．８９（ピリジル−３−ＣＨ），１２２．８１（ピリジル−５−ＣＨ），１２２．３２（フェニル−６−ＣＨ），１１８．５５（フェニル−４−ＣＨ），１１６．８７（フェニル−５−ＣＨ），１１１．１８（フェニル−３−ＣＨ），９４．３１（ＯＣＨ2Ｏ），７１．６９（ＣＨ3ＯＣＨ2），６８．３４（ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ2），６７．９５（ＣＨ2ＯＨ），５９．１４（ＯＣＨ3），５３．５５（３'−＆５'−ＣＨ2），５０．７０（２'−＆６'−ＣＨ2），４２．４７（シクロヘキシル−ＣＨＣ（＝Ｏ）Ｎ），３９．７０（シクロヘキシル−ＣＨ（ＣＨ2ＯＨ），３３．６３（１"−ＣＨ2），２９．０１（２ｘシクロヘキシル−ＣＨ2（ＣＨＣ（＝Ｏ）Ｎ）），，２８．５７（２ｘシクロヘキシル−ＣＨ2（ＣＨＣＨ2ＯＨ））。
【０１４１】
２(ｖｉｉｉ)  （１ｒ，４ｒ）−４−（フルオロメチル）−Ｎ−（２−（４−（２−（（２−メトキシエトキシ）メトキシ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミド
【０１４２】
【化２６】
2014521628.tif 000028
氷水浴中において、ＤＣＭ（５ｍＬ）中の（１ｒ，４ｒ）−４−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−（２−（４−（２−（（２−メトキシエトキシ）メトキシ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミド（６５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液にＤＡＳＴ（４０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、３２μＬ）を添加し、溶液を周囲温度で２３時間撹拌した。反応混合物を１０％重炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、水性層とＤＣＭ（２０ｍＬ）との間で分配した。有機部分を乾燥し（相分離カートリッジ）、蒸発乾固した。残留物を、ＤＣＭ（Ａ）：メタノール（Ｂ）（２〜１０％（Ｂ）、１２ｇ、２８．０ＣＶ、３０ｍＬ／分）で溶出する高性能シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製することで、（１ｒ，４ｒ）−４−（フルオロメチル）−Ｎ−（２−（４−（２−（（２−メトキシエトキシ）メトキシ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミドを無色の固体（７ｍｇ）として得た。
【０１４３】
２(ｉx)  （１ｒ，４ｒ）−４−（フルオロメチル）−Ｎ−（２−（４−（２−ヒドロキシフェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミド
【０１４４】
【化２７】
2014521628.tif 000029
ＤＣＭ（１ｍＬ）中の（１ｒ，４ｒ）−４−（フルオロメチル）−Ｎ−（２−（４−（２−（（２−メトキシエトキシ）メトキシ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミド（７ｍｇ、１３．２μｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（０．５ｍＬ）を添加し、溶液を周囲温度で４日間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸カリウム溶液でクエンチし、ＤＣＭ（１０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）との間で分配し、有機部分を乾燥し（相分離カートリッジ）、蒸発乾固した。残留物を、ＤＣＭ（Ａ）：メタノール（Ｂ）（３％（Ｂ）、４ｇ、３０．０ＣＶ、１８ｍＬ／分）で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製することで、（１ｒ，４ｒ）−４−（フルオロメチル）−Ｎ−（２−（４−（２−ヒドロキシフェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミド（２ｍｇ）を得た。
【０１４５】
ＬＣ−ＭＳ：Ｃ25Ｈ33ＦＮ4Ｏ2に関するｍ／ｚ計算値，４４０．３；実測値，４４１．３(Ｍ＋Ｈ)+。
【０１４６】
実施例３：（１ｒ，４ｒ）−４−（［18Ｆ］フルオロメチル）−Ｎ−（２−（４−（２−ヒドロキシフェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミドの合成
３(ｉ)  （（１ｒ，４ｒ）−４−（（２−（４−（２−（（２−メトキシエトキシ）メトキシ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）（ピリジン−２−イル）カルバモイル）シクロヘキシル）メチル４−メチルベンゼンスルホネート
【０１４７】
【化２８】
2014521628.tif 000030
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の（１ｒ，４ｒ）−４−（フルオロメチル）−Ｎ−（２−（４−（２−（（２−メトキシエトキシ）メトキシ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミド（１００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化トシル（５９ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（５滴）を添加する。混合物を２５℃から２４時間撹拌する。反応混合物を１０％重炭酸ナトリウム水溶液（５ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発乾固する。残留物を、ヘキサン（Ａ）：酢酸エチル（Ｂ）（１０〜５０％（Ｂ））で溶出する中性アルミナ（１００ｇ）上でのカラムクロマトグラフィーによって精製することで、（（１ｒ，４ｒ）−４−（（２−（４−（２−（（２−メトキシエトキシ）メトキシ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）（ピリジン−２−イル）カルバモイル）シクロヘキシル）メチル４−メチルベンゼンスルホネートを得る。ヒドロキシル上の保護基を除去するための脱保護は、放射性標識段階３(ｉｉ)の前又は後において酸加水分解により実施できる。
【０１４８】
３(ｉｉ)  （１ｒ，４ｒ）−４−（［18Ｆ］フルオロメチル）−Ｎ−（２−（４−（２−ヒドロキシフェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミド
【０１４９】
【化２９】
2014521628.tif 000031
撹拌羽根を備えた３ｍＬのホイートンバイアル中において、炭酸カリウム溶液（５０μＬ、０．１Ｍ）をＫｒｙｐｔｏｆｉｘ（商標）（５．０ｍｇ）及び無水アセトニトリル（０．５０ｍＬ）に添加する。［18Ｆ］フッ化物イオン（水溶液）をバイアルに添加し、Ｎ2流下で１１０℃に加熱して［18Ｆ］フッ化物イオンを共沸的に乾燥する。さらに２部分の無水アセトニトリル（２×０．５ｍＬ）を添加し、同様に乾燥する。反応バイアルを室温に冷却し、無水ＤＭＦ（１５０μＬ）中の前駆体（（１ｒ，４ｒ）−４−（（２−（４−（２−ヒドロキシフェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）（ピリジン−２−イル）カルバモイル）シクロヘキシル）メチル４−メチルベンゼンスルホネート（１．０ｍｇ）を添加する。反応物を１１０℃で３０分間撹拌する。反応物をアセトニトリル（０．６ｍＬ）及び水（１．０ｍＬ）で希釈し、半分取ＨＰＬＣシステムにロードする。手動スイッチを用いて生成物を回収し、水で全量２０ｍＬに希釈し、（１ｍＬのエタノール及び２ｍＬの水でプライミングした）ｔＣ１８  Ｌｉｇｈｔ  Ｓｅｐ−ｐａｋカートリッジ上にロードする。生成物をエタノール（０．５ｍＬ）で溶出し、リン酸緩衝食塩水（４．５ｍＬ）で希釈する。
【０１５０】
実施例４：（１ｓ，４ｓ）−４−（フルオロメチル）−Ｎ−（２−（４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミドの合成
４(ｉ)  （１ｓ，４ｓ）−４−（（２−（４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）（ピリジン−２−イル）カルバモイル）シクロヘキサンカルボン酸
【０１５１】
【化３０】
2014521628.tif 000032
Ｎ−（２−（４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）ピリジン−２−アミン（０．９ｇ、２．８８ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．５８ｇ、５．８１ｍｍｏｌ、０．８１ｍｌ）との混合物をＤＣＭ（１５ｍＬ）に溶解し、乾燥窒素雰囲気下において０℃のＤＣＭ中の（１ｓ，４ｓ）−シクロヘキサン−１，４−ジカルボニルジクロリドに１時間かけてゆっくりと添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した後、０℃に冷却し、濃ＨＣｌを用いてｐＨ２に酸性化した。ＤＣＭ層を分離除去した。次いで、水性層を固体重炭酸ナトリウムで中和し、析出した生成物をＤＣＭ中に抽出した。ＤＣＭ層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させて粗（１ｓ，４ｓ）−４−（（２−（４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）エチル）（ピリジン−２−イル）カルバモイル）シクロヘキサンカルボン酸（１．４ｇ）を得た。この生成物をそれ以上精製せずに次の段階で直接使用した。
【０１５２】
ＬＣ−ＭＳ：Ｃ26Ｈ34Ｎ4Ｏ4に関するｍ／ｚ計算値，４６６．３；実測値，４６６．２(Ｍ)+。
【０１５３】
トランス異性体に関して実施例１に記載したのと同じ条件下で還元及びフッ素化を実施した。本明細書中で上記に記載した方法の方法のいずれかを用いてこの化合物を脱メチル化すれば、本発明の化合物が得られる。
【国際調査報告】
2014521628.tif 000038
2014521628.tif 000039
2014521628.tif 000040