(57)【要約】  開示されるのは、式(I)のスピロ化合物、又はその立体異性体(stereomer) 、幾何異性体、互変異性体、窒素酸化物、水和物、溶媒和物、代謝体、医薬として許容し得る塩、もしくはプロドラッグである。該化合物を用いて、C型肝炎ウイルス(HCV)感染又はC型肝炎症を治療することができる。さらに開示されるのは、該化合物を含む医薬組成物、及び該化合物又は医薬組成物をHCV感染又はC型肝炎症の治療において使用する方法である。  【化１】2014520822.tif 000623【選択図】なし
2014520822.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(I)の化合物、又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、N-酸化物、水和物、溶媒和物、代謝体、医薬として許容し得る塩、もしくはプロドラッグ:
【化１】
2014520822.tif 000580
(式中:
A及びA'の各々は、独立に、結合、アルキレン、アルケニレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、-(CR8R8a)n-O-(CR8R8a)p-、-(CR8R8a)n-N(R5)-(CR8R8a)p-、-(CR8R8a)n-S(=O)r-N(R5)-(CR8R8a)p-、-(CR8R8a)n-C(=O)-N(R5)-(CR8R8a)p-、-(CR8R8a)n-N(R5)-C(=O)-N(R5)-(CR8R8a)p-、-(CR8R8a)n-C(=O)-O-(CR8R8a)p-、-(CR8R8a)n-N(R5)-S(=O)r-N(R5)-(CR8R8a)p-、もしくは-(CR8R8a)n-N(R5)-C(=O)-O-(CR8R8a)p-であるか、又はA及びA'の各々は、独立に、以下の基:
【化２】
2014520822.tif 000581
のうちの1つであり;
ここで、X1は、O、S、NR6、又はCR7R7aであり;
各々のY1及びY2は、独立に、N又はCR7であり;
各々のX2は、NR6、O、又はSであり;
Zは、-(CH2)a-、-CH=CH-、-N=CH-、-(CH2)a-N(R5)-(CH2)b-、又は-(CH2)a-O-(CH2)b-であり、ここで、各々のa及びbは、独立に、0、1、2、又は3であり;
各々のcは、独立に、1又は2であり;
dは、1又は2であり;
各々のnは、独立に、0、1、2、又は3であり;
各々のpは、独立に、0、1、2、又は3であり;
各々のrは、独立に、0、1、又は2であり;
各々のeは、独立に、1、2、3、又は4であり;
各々のfは、独立に、0、1、2、3、又は4であり;
各々のQ1及びQ2は、独立に、NR6、O、S、C(=O)、又はCR7R7aであり、但し、Q1が、NR6、O、S、又はC(=O)であるとき、eは1であり;
Wは、カルボシクリル又はヘテロシクリルであり;
X及びX'の各々は、独立に、N又はCR7であり;
Y及びY'の各々は、独立に、H、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、天然もしくは市販のα-アミノ酸又はその光学異性体に由来する基であるか、或いはY及びY'の各々は、独立に、-[U-(CR9R9a)t-N(R10)-(CR9R9a)t]k-U-(CR9R9a)t-N(R11)-(CR9R9a)t-R12、-U-(CR9R9a)t-R12、又は-[U-(CR9R9a)t-N(R10)-(CR9R9a)t]k-U-(CR9R9a)t-O-(CR9R9a)t-R12であり;
Uは、独立に、-C(=O)-、-C(=S)-、-S(=O)-、又は-S(=O)2-であり;
各々のtは、独立に、0、1、2、3、又は4であり;
各々のkは、独立に、0、1、又は2であり;
R1、R2、R3、及びR4の各々は、独立に、H、アルキル、ヘテロアルキル、アラルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、又はアリールであるか;或いはR1及びR2は、X-CHと一緒に、3〜8員の複素環もしくは炭素環、C5-12縮合二環、C5-12縮合複素二環、C5-12スピロ二環、又はC5-12スピロ複素二環を形成するか;或いはR3及びR4は、X'-CHと一緒に、3〜8員の複素環もしくは炭素環、C5-12縮合二環、C5-12縮合複素二環、C5-12スピロ二環、又はC5-12スピロ複素二環を形成し;
R5は、独立に、H、ヒドロキシ、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルコキシ、アルキル-OC(=O)-、アルキル-C(=O)-、カルバモイル、アルキル-OS(=O)r-、アルキル-S(=O)rO-、アルキル-S(=O)r-、又はアミノスルホニルであり;
各々のR5aは、独立に、H、オキソ(=O)、ヒドロキシ、アミノ、F、Cl、Br、I、シアノ、R7aR7N-、-C(=O)NR7R7a、-OC(=O)NR7R7a、-OC(=O)OR7、-N(R7)C(=O)NR7R7a、-N(R7)C(=O)OR7a、-N(R7)C(=O)-R7a、R7R7aN-S(=O)2-、R7S(=O)2-、R7S(=O)2N(R7a)-、R7aR7N-アルキル、R7S(=O)-アルキル、R7R7aN-C(=O)-アルキル、R7aR7N-アルコキシ、R7S(=O)-アルコキシ、R7R7aN-C(=O)-アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アルキルアミノ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル、シクロアルキル、メルカプト、ニトロ、アラルキル、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アリールアルキルアミノ、ヘテロアリールアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキル、アリールアルコキシ、ヘテロアリールアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルアルコキシ、ヘテロシクリルアミノ、ヘテロシクリルアルキルアミノ、又はアリールオキシであり;
各々のR6は、独立に、H、R7R7aNC(=O)-、R7OC(=O)-、R7C(=O)-、R7R7aNS(=O)-、R7OS(=O)-、R7S(=O)-、R7R7aNS(=O)2-、R7OS(=O)2-、R7S(=O)2-、脂肪族、ハロ脂肪族、ヒドロキシ脂肪族、アミノ脂肪族、アルコキシ脂肪族、アルキルアミノ脂肪族、アルキルチオ脂肪族、アリール脂肪族、ヘテロアリール脂肪族、ヘテロシクリル脂肪族、シクロアルキル脂肪族、アリールオキシ脂肪族、ヘテロシクリルオキシ脂肪族、シクロアルキルオキシ脂肪族、アリールアミノ脂肪族、ヘテロシクリルアミノ脂肪族、シクロアルキルアミノ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、又はカルボシクリルであり;
各々のR6aは、H、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、F、Cl、Br、I、シアノ、オキソ(=O)、R7aR7N-、-C(=O)NR7R7a、-OC(=O)NR7R7a、-OC(=O)OR7、-N(R7)C(=O)NR7R7a、-N(R7)C(=O)OR7a、-N(R7)C(=O)-R7a、R7R7aN-S(=O)2-、R7S(=O)2-、R7S(=O)2N(R7a)-、R7aR7N-アルキル、R7S(=O)-アルキル、R7R7aN-C(=O)-アルキル、R7aR7N-アルコキシ、R7S(=O)-アルコキシ、R7R7aN-C(=O)-アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アルキルアミノ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル、シクロアルキル、メルカプト、ニトロ、アラルキル、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アリールアルキルアミノ、ヘテロアリールアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキル、アリールアルコキシ、ヘテロアリールアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルアルコキシ、ヘテロシクリルアミノ、ヘテロシクリルアルキルアミノ、又はアリールオキシであり;
各々のR7及びR7aは、独立に、H、F、Cl、脂肪族、ヘテロアルキル、ハロ脂肪族、ヒドロキシ脂肪族、アミノ脂肪族、アルコキシ脂肪族、アルキルアミノ脂肪族、アルキルチオ脂肪族、アリール脂肪族、ヘテロシクリル脂肪族、シクロアルキル脂肪族、アリールオキシ脂肪族、ヘテロシクリルオキシ脂肪族、シクロアルキルオキシ脂肪族、アリールアミノ脂肪族、ヘテロシクリルアミノ脂肪族、シクロアルキルアミノ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、又はカルボシクリルであり;但し、R7及びR7aが同じ窒素原子に結合している場合、R7及びR7aは、該窒素原子と一緒に、スピロ二環及び縮合二環を含む置換又は非置換の3〜8員環を形成し;
各々のR8及びR8aは、独立に、H、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、F、Cl、Br、I、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルコキシ、アルキル-OC(=O)-、アルキル-C(=O)-、カルバモイル、アルキル-OS(=O)r-、アルキル-S(=O)rO-、アルキル-S(=O)r-、又はアミノスルホニルであり;
各々のR9、R9a、R10、及びR11は、独立に、H、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、又はシクロアルキルアルキルであり;
各々のR12は、独立に、R13aR13N-、-C(=O)R13、-C(=S)R13、-C(=O)-O-R13、-C(=O)NR13R13a、-OC(=O)NR13R13a、-OC(=O)OR13、-N(R13)C(=O)NR13R13a、-N(R13)C(=O)OR13a、-N(R13)C(=O)-R13a、R13R13aN-S(=O)2-、R13S(=O)2-、R13S(=O)2N(R13a)-、R13OS(=O)2-、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、もしくはアラルキルであるか;又は
R11及びR12は、それらが結合している窒素原子と一緒に、4〜7員環を形成し;
各々のR13及びR13aは、独立に、H、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、又はアラルキルであり;
ここで、以下の基-(CR8R8a)n-O-(CR8R8a)p-、-(CR8R8a)n-N(R5)-(CR8R8a)p-、-(CR8R8a)n-S(=O)r-N(R5)-(CR8R8a)p-、-(CR8R8a)n-C(=O)-N(R5)-(CR8R8a)p-、-(CR8R8a)n-N(R5)-C(=O)-N(R5)-(CR8R8a)p-、-(CR8R8a)n-C(=O)-O-(CR8R8a)p-、-(CR8R8a)n-N(R5)-S(=O)r-N(R5)-(CR8R8a)p-、-(CR8R8a)n-N(R5)-C(=O)-O-(CR8R8a)p-、-[U-(CR9R9a)t-NR10-(CR9R9a)t]k-U-(CR9R9a)t-NR11-(CR9R9a)t-R12、-U-(CR9R9a)t-R12、-[U-(CR9R9a)t-NR10-(CR9R9a)t]k-U-(CR9R9a)t-O-(CR9R9a)t-R12、NR6、CR7R7a、CR7、-(CH2)a-、-CH=CH-、-N=CH-、-(CH2)a-N(R5)-(CH2)b-、-(CH2)a-O-(CH2)b-、R13aR13N-、-C(=O)R13、-C(=S)R13、-C(=O)-O-R13、-C(=O)NR13R13a、-OC(=O)NR13R13a、-OC(=O)OR13、-N(R13)C(=O)NR13R13a、-N(R13)C(=O)OR13a、-N(R13)C(=O)-R13a、R13R13aN-S(=O)2-、R13S(=O)2-、R13S(=O)2N(R13a)-、R13OS(=O)2-、R7aR7N-、-C(=O)NR7R7a、-OC(=O)NR7R7a、-OC(=O)OR7、-N(R7)C(=O)NR7R7a、-N(R7)C(=O)OR7a、-N(R7)C(=O)-R7a、R7R7aN-S(=O)2-、R7S(=O)2-、R7S(=O)2N(R7a)-、アルキル-OC(=O)-、アルキル-C(=O)-、アルキル-OS(=O)r-、アルキル-S(=O)rO-、アルキル-S(=O)r-、R7R7aNC(=O)-、R7OC(=O)-、R7C(=O)-、R7R7aNS(=O)-、R7OS(=O)-、R7S(=O)-、R7R7aNS(=O)2-、R7OS(=O)2-、R7S(=O)2-、R7aR7N-アルキル、R7S(=O)-アルキル、R7R7aN-C(=O)-アルキル、R7aR7N-アルコキシ、R7S(=O)-アルコキシ、R7R7aN-C(=O)-アルキルアミノ、アルキル、ヘテロアルキル、カルボシクリル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、α-アミノ酸、C5-12縮合二環、C5-12縮合複素二環、C5-12スピロ二環もしくはC5-12スピロ複素二環、アルコキシ、脂肪族、ハロ脂肪族、ヒドロキシ脂肪族、アミノ脂肪族、アルコキシ脂肪族、アルキルアミノ脂肪族、アルキルチオ脂肪族、アリール脂肪族、ヘテロアリール脂肪族、ヘテロシクリル脂肪族、シクロアルキル脂肪族、アリールオキシ脂肪族、ヘテロシクリルオキシ脂肪族、シクロアルキルオキシ脂肪族、アリールアミノ脂肪族、ヘテロシクリルアミノ脂肪族、シクロアルキルアミノ脂肪族、カルボシクリル、ヘテロアルキル、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アリールアルキルアミノ、ヘテロアリールアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキル、アリールアルコキシ、ヘテロアリールアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルアルコキシ、ヘテロシクリルアミノ、ヘテロシクリルアルキルアミノ、及びアリールオキシの各々は、任意に置換されているか、又は非置換である)。
【請求項２】
Wが、C3-8カルボシクリル又はC2-10ヘテロシクリルである、請求項1記載の化合物。
【請求項３】
【化３】
2014520822.tif 000582
の構造単位が、以下の構造:
【化４】
2014520822.tif 000583
のうちの1つを有し;
ここで、各々のX3及びX4は、独立に、O、S、NR6、又はCR7R7aであり;
各々のeは、1、2、3、又は4であり;
fは、0、1、2、3、又は4であり;
各々のQ1及びQ2は、独立に、NR6、O、S、C(=O)、又はCR7R7aであり、但し、Q1が、NR6、O、S、又はC(=O)であるとき、eは1であり;
各々のR5aは、独立に、H、オキソ(=O)、ヒドロキシ、アミノ、F、Cl、Br、I、シアノ、C1-6アルキルアシル、C1-6アルキルアシルオキシ、C1-6アルコキシアシル、C1-6アルキルスルホニル、C1-6アルコキシスルホニル、C1-6アルキルスルフィニル、C1-6アルキルスルホニルオキシ、C1-6アルキルスルフィニルオキシ、C1-6アルコキシ、C1-6アルキル、C6-10アリール、-CF3、-OCF3、メルカプト、ニトロ、C1-6アルキルアミノ、C3-10シクロアルキル、又はC6-10アリールオキシである、請求項1記載の化合物。
【請求項４】
【化５】
2014520822.tif 000584
の構造単位が、以下の構造:
【化６】
2014520822.tif 000585
のうちの1つを有し;
ここで、R5aは、H、オキソ(=O)、ヒドロキシ、アミノ、F、Cl、Br、I、シアノ、C1-6アルキルアシル、C1-6アルキルアシルオキシ、C1-6アルコキシアシル、C1-6アルキルスルホニル、C1-6アルコキシスルホニル、C1-6アルキルスルフィニル、C1-6アルキルスルホニルオキシ、C1-6アルキルスルフィニルオキシ、C1-6アルコキシ、C1-6アルキル、C6-10アリール、-CF3、-OCF3、メルカプト、ニトロ、又はC1-6アルキルアミノであり;
各々のR6は、独立に、H、C1-6脂肪族、C1-6ハロ脂肪族、C1-6ヒドロキシ脂肪族、C1-6アミノ脂肪族、C1-6アルコキシ-C1-6-脂肪族、C1-6アルキルアミノ-C1-6-脂肪族、C1-6アルキルチオ-C1-6-脂肪族、C6-10アリール-C1-6-脂肪族、C1-9ヘテロアリール-C1-6-脂肪族、C2-10ヘテロシクリル-C1-6-脂肪族、又はC3-8シクロアルキル-C1-6-脂肪族である、請求項1記載の化合物。
【請求項５】
A及びA'の各々が、独立に、結合、C1-6アルキレン、C2-6アルケニレン、C3-8シクロアルキレン、C2-10ヘテロシクロアルキレン、-(CR8R8a)n-O-(CR8R8a)p-、-(CR8R8a)n-N(R5)-(CR8R8a)p-、-(CR8R8a)n-S(=O)r-N(R5)-(CR8R8a)p-、-(CR8R8a)n-C(=O)-N(R5)-(CR8R8a)p-、-(CR8R8a)n-N(R5)-C(=O)-N(R5)-(CR8R8a)p-、-(CR8R8a)n-C(=O)-O-(CR8R8a)p-、-(CR8R8a)n-N(R5)-S(=O)r-N(R5)-(CR8R8a)p-、-(CR8R8a)n-N(R5)-C(=O)-O-(CR8R8a)p-であるか、又はA及びA'の各々が、独立に、以下の基:
【化７】
2014520822.tif 000586
のうちの1つであり;
ここで、R5は、独立に、H、ヒドロキシ、C1-6アルキル、C1-6ヘテロアルキル、C3-8シクロアルキル、C2-10ヘテロシクリル、C6-10アリール、C1-9ヘテロアリール、C6-10アリール-C1-6-アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6アルキル-OC(=O)-、C1-6アルキル-C(=O)-、カルバモイル、C1-6アルキル-OS(=O)r-、C1-6アルキル-S(=O)rO-、C1-6アルキル-S(=O)r-、又はアミノスルホニルであり;
R6aは、H、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、F、Cl、Br、I、シアノ、オキソ(=O)、R7aR7N-、-C(=O)NR7R7a、-OC(=O)NR7R7a、-OC(=O)OR7、-N(R7)C(=O)NR7R7a、-N(R7)C(=O)OR7a、-N(R7)C(=O)-R7a、R7R7aN-S(=O)2-、R7S(=O)2-、R7S(=O)2N(R7a)-、R7aR7N-C1-6アルキル、R7S(=O)-C1-6アルキル、R7R7aN-C(=O)-C1-6アルキル、R7aR7N-C1-6アルコキシ、R7S(=O)-C1-6アルコキシ、R7R7aN-C(=O)-C1-6アルコキシ、C6-10アリール、C1-9ヘテロアリール、C1-6アルコキシ、C1-6アルキルアミノ、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C2-10ヘテロシクリル、C3-8シクロアルキル、メルカプト、ニトロ、C6-10アリール-C1-6-アルキル、C6-10アリールアミノ、C1-9ヘテロアリールアミノ、又はC6-10アリールオキシであり;
各々のR7及びR7aは、独立に、H、F、Cl、C1-6脂肪族、C1-6ヘテロアルキル、C1-6ハロ脂肪族、ヒドロキシC1-6脂肪族、アミノC1-6脂肪族、C1-6アルコキシ-C1-6-脂肪族、C1-6アルキルアミノ-C1-6-脂肪族、C1-6アルキルチオ-C1-6-脂肪族、C6-10アリール-C1-6-脂肪族、C1-9ヘテロシクリル-C1-6-脂肪族、C3-8シクロアルキル-C1-6-脂肪族、C6-10アリールオキシ-C1-6-脂肪族、C2-10ヘテロシクリルオキシ-C1-6-脂肪族、C3-8シクロアルキルオキシ-C1-6-脂肪族、C6-10アリールアミノ-C1-6-脂肪族、C2-10ヘテロシクリルアミノ-C1-6-脂肪族、C3-8シクロアルキルアミノ-C1-6-脂肪族、C6-10アリール、C1-9ヘテロアリール、C2-10ヘテロシクリル、又はC3-8カルボシクリルであり;但し、R7及びR7aが同じ窒素原子に結合している場合、R7及びR7aは、該窒素原子と一緒に、C5-12スピロ二環及びC5-12縮合二環を含む置換又は非置換の3〜8員環を形成し;
各々のR8及びR8aは、独立に、H、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、F、Cl、Br、I、C1-6アルキル、C1-6ヘテロアルキル、C3-10シクロアルキル、C2-10ヘテロシクリル、C6-10アリール、C1-9ヘテロアリール、C6-10アリール-C1-6-アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6アルキル-OC(=O)-、C1-6アルキル-C(=O)-、カルバモイル、C1-6アルキル-OS(=O)r-、C1-6アルキル-S(=O)rO-、C1-6アルキル-S(=O)r-、又はアミノスルホニルである、請求項1記載の化合物。
【請求項６】
A及びA'の各々が、独立に、結合、-CH2-、-(CH2)2-、-CH=CH-、-CH=CH-CH2-、-N(R6)-、-C(=O)-、-C(=S)-、-C(=O)-O-、-C(=O)N(R6)-、-OC(=O)N(R6)-、-OC(=O)O-、-N(R6)C(=O)N(R6)-、-(R6)N-S(=O)2-、-S(=O)2-、-OS(=O)2-、-(R6)N-S(=O)-、-S(=O)-、-OS(=O)-であるか、又はA及びA'の各々が、独立に、以下の基:
【化８】
2014520822.tif 000587
のうちの1つであり;
ここで、X1は、O又はSであり;
各々のR6は、独立に、H、C1-6脂肪族、C1-6ハロ脂肪族、C1-6ヒドロキシ脂肪族、C1-6アミノ脂肪族、C1-6アルコキシ-C1-6-脂肪族、C1-6アルキルアミノ-C1-6-脂肪族、C1-6アルキルチオ-C1-6-脂肪族、C6-10アリール-C1-6-脂肪族、C1-9ヘテロアリール-C1-6-脂肪族、C2-10ヘテロシクリル-C1-6-脂肪族、又はC3-8シクロアルキル-C1-6-脂肪族であり;
各々のR6aは、H、オキソ(=O)、ヒドロキシ、アミノ、F、Cl、Br、I、シアノ、オキソ、R7aR7N-、C1-6アルコキシ、C1-6アルキルアミノ、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、メルカプト、又はニトロであり、
R7及びR7aの各々は、独立に、H、F、Cl、C1-6脂肪族、C1-6ヘテロアルキル、C1-6ハロ脂肪族、ヒドロキシC1-6脂肪族、アミノC1-6脂肪族、C1-6アルコキシ-C1-6-脂肪族、C1-6アルキルアミノ-C1-6-脂肪族、又はC1-6アルキルチオ-C1-6-脂肪族である、請求項1記載の化合物。
【請求項７】
R1、R2、R3、及びR4の各々が、独立に、H、C1-8アルキル、C1-8ヘテロアルキル、C6-10アリール-C1-6-アルキル、C3-10シクロアルキル、C2-10ヘテロシクリル、C1-9ヘテロアリール、又はC6-10アリールであるか、或いはR1及びR2が、X-CHと一緒に、3〜8員の複素環もしくは炭素環、C5-12縮合二環、C5-12縮合複素二環、C5-12スピロ二環、又はC5-12スピロ複素二環を形成するか;或いはR3及びR4が、X'-CHと一緒に、3〜8員の複素環もしくは炭素環、C5-12縮合二環、C5-12縮合複素二環、C5-12スピロ二環、又はC5-12スピロ複素二環を形成する、請求項1記載の化合物。
【請求項８】
R1及びR2が、X-CHと一緒に、又はR3及びR4が、X'-CHと一緒に、3〜8員複素環、C5-12縮合二環、C5-12縮合複素二環、C5-12スピロ二環、又はC5-12スピロ複素二環を形成する、請求項7記載の化合物。
【請求項９】
R1、R2、及びX-CHが、一緒に、以下の構造:
【化９】
2014520822.tif 000588
のうちの1つを有する複素環系又は縮合環系又はスピロ環系を形成し;
ここで、R15は、H、F、Cl、Br、I、シアノ、ヒドロキシ、C1-3アルキル、C1-3ハロアルキル、C1-3アルコキシ、C1-3アルキルアミノ、C1-3アルキルチオ、C6-10アリールアミノ、C6-10アリールオキシ、C1-9ヘテロアリール、C1-9ヘテロアリールオキシ、C1-9ヘテロアリール-C1-3-アルキル、又はC2-10ヘテロシクリルであり;
各々のn1及びn2は、独立に、1、2、3、又は4である、請求項7記載の化合物。
【請求項１０】
R3、R4、及びX'-CHが、一緒に、以下の構造:
【化１０】
2014520822.tif 000589
のうちの1つを有する複素環系又は縮合環系又はスピロ環系を形成し;
ここで、R15は、H、F、Cl、Br、I、シアノ、ヒドロキシ、C1-3アルキル、C1-3ハロアルキル、C1-3アルコキシ、C1-3アルキルアミノ、C1-3アルキルチオ、C6-10アリールアミノ、C6-10アリールオキシ、C1-9ヘテロアリール、C1-9ヘテロアリールオキシ、C1-9ヘテロアリール-C1-3-アルキル、又はC2-10ヘテロシクリルであり;
各々のn1及びn2は、独立に、1、2、3、又は4である、請求項7記載の化合物。
【請求項１１】
式(II)の構造を有する、請求項1記載の化合物:
【化１１】
2014520822.tif 000590
(式中、
【化１２】
2014520822.tif 000591
の構造単位は、以下の構造:
【化１３】
2014520822.tif 000592
のうちの1つを有し;
ここで、各々のQ1及びQ2は、独立に、NR6、O、S、C(=O)、又はCH2であり;
各々のX3及びX4は、独立に、O、S、NR6、又はCR7R7aであり;
A及びA'の各々は、独立に、結合、C1-6アルキレン、C2-6アルケニレン、C3-8シクロアルキレン、C2-10ヘテロシクロアルキレン、-(CR8R8a)n-O-(CR8R8a)p-、-(CR8R8a)n-N(R5)-(CR8R8a)p-、-(CR8R8a)n-S(=O)r-N(R5)-(CR8R8a)p-、-(CR8R8a)n-C(=O)-N(R5)-(CR8R8a)p-、-(CR8R8a)n-N(R5)-C(=O)-N(R5)-(CR8R8a)p-、-(CR8R8a)n-C(=O)-O-(CR8R8a)p-、-(CR8R8a)n-N(R5)-S(=O)r-N(R5)-(CR8R8a)p-、-(CR8R8a)n-N(R5)-C(=O)-O-(CR8R8a)p-であるか、又はA及びA'の各々は、独立に、以下の基:
【化１４】
2014520822.tif 000593
のうちの1つであり;
R5は、独立に、H、ヒドロキシ、C1-6アルキル、C1-6ヘテロアルキル、C3-10シクロアルキル、C2-10ヘテロシクリル、C6-10アリール、C1-9ヘテロアリール、C6-10アリール-C1-6-アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6アルキル-OC(=O)-、C1-6アルキル-C(=O)-、カルバモイル、C1-6アルキル-OS(=O)r-、C1-6アルキル-S(=O)rO-、アルキル-S(=O)r-、又はアミノスルホニルであり;
各々のR5aは、独立に、H、オキソ(=O)、ヒドロキシ、アミノ、F、Cl、Br、I、シアノ、C1-6アルキルアシル、C1-6アルキルアシルオキシ、C1-6アルコキシアシル、C1-6アルキルスルホニル、C1-6アルコキシスルホニル、C1-6アルキルスルフィニル、C1-6アルキルスルホニルオキシ、C1-6アルキルスルフィニルオキシ、C1-6アルコキシ、C1-6アルキル、C6-10アリール、-CF3、-OCF3、メルカプト、ニトロ、C1-6アルキルアミノ、C3-10シクロアルキル、又はC6-10アリールオキシであり;
R6は、独立に、H、R7R7aNC(=O)-、R7OC(=O)-、R7C(=O)-、R7R7aNS(=O)-、R7OS(=O)-、R7S(=O)-、R7R7aNS(=O)2-、R7OS(=O)2-、R7S(=O)2-、C1-6脂肪族、C1-6アルコキシ-C1-6-脂肪族、C1-6アルキルアミノ-C1-6-脂肪族、C6-10アリール-C1-6-脂肪族、C1-9ヘテロアリール-C1-6-脂肪族、C2-10ヘテロシクリル-C1-6-脂肪族、C3-10シクロアルキル-C1-6-脂肪族、C6-10アリール、C1-9ヘテロアリール、C2-10ヘテロシクリル、又はC3-10カルボシクリルであり;
各々のR6aは、独立に、H、オキソ(=O)、ヒドロキシ、アミノ、F、Cl、Br、I、シアノ、C1-6アルキルアシル、C1-6アルキルアシルオキシ、C1-6アルコキシアシル、C1-6アルキルスルホニル、C1-6アルコキシスルホニル、C1-6アルキルスルフィニル、C1-6アルキルスルホニルオキシ、C1-6アルキルスルフィニルオキシ、C1-6アルコキシ、C1-6アルキル、C6-10アリール、-CF3、-OCF3、メルカプト、ニトロ、C1-6アルキルアミノ、C3-10シクロアルキル、又はC6-10アリールオキシであり;
各々のR7及びR7aは、独立に、H、C1-6脂肪族、C1-6ヘテロアルキル、C1-6アルコキシ-C1-6-脂肪族、C1-6アルキルアミノ-C1-6-脂肪族、C6-10アリール-C1-6-脂肪族、C2-10ヘテロシクリル-C1-6-脂肪族、C3-10シクロアルキル-C1-6-脂肪族、C6-10アリール、C1-9ヘテロアリール、C2-10ヘテロシクリル、又はC3-10カルボシクリルであり;但し、R7及びR7aが同じ窒素原子に結合している場合、R7及びR7aは、該窒素原子と一緒に、スピロ二環及び縮合二環を含む置換又は非置換の3〜8員環を形成し;
各々のR8及びR8aは、独立に、H、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、F、Cl、Br、I、C1-6アルキル、C1-6ヘテロアルキル、C3-10シクロアルキル、C2-10ヘテロシクリル、C6-10アリール、C1-10ヘテロアリール、C6-10アリール-C1-6-アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6アルキル-OC(=O)-、C1-6アルキル-C(=O)-、カルバモイル、C1-6アルキル-OS(=O)r-、C1-6アルキル-S(=O)rO-、C1-6アルキル-S(=O)r-、又はアミノスルホニルであり;
Y4及びY4'の各々は、独立に、結合、O、S、-(CH2)n-、-CH=CH-、-S(=O)r-、-CH2O-、-CH2S-、-CH2S(=O)r-、又は-CH2N(R6)-であり;
各々のnは、独立に、0、1、2、又は3であり;
各々のpは、独立に、0、1、2、又は3であり;かつ
各々のrは、独立に、0、1、又は2である)。
【請求項１２】
式(III)の構造を有する、請求項1記載の化合物:
【化１５】
2014520822.tif 000594
(式中、
【化１６】
2014520822.tif 000595
の構造単位は、以下の構造:
【化１７】
2014520822.tif 000596
のうちの1つを有し;
ここで、Q2は、O、S、C(=O)、又はCH2であり;
各々のX3及びX4は、独立に、O、S、NR6、又はCR7R7aであり;
各々のeは、1、2、3、又は4であり;
fは、0、1、2、3、又は4であり;
A及びA'の各々は、独立に、結合、C1-6アルキレン、C2-6アルケニレン、C3-8シクロアルキレン、C2-10ヘテロシクロアルキレン、-(CR8R8a)n-O-(CR8R8a)p-、-(CR8R8a)n-N(R5)-(CR8R8a)p-、-(CR8R8a)n-S(=O)r-N(R5)-(CR8R8a)p-、-(CR8R8a)n-C(=O)-N(R5)-(CR8R8a)p-、-(CR8R8a)n-N(R5)-C(=O)-N(R5)-(CR8R8a)p-、-(CR8R8a)n-C(=O)-O-(CR8R8a)p-、-(CR8R8a)n-N(R5)-S(=O)r-N(R5)-(CR8R8a)p-、-(CR8R8a)n-N(R5)-C(=O)-O-(CR8R8a)p-であるか、又はA及びA'の各々は、独立に、以下の基:
【化１８】
2014520822.tif 000597
のうちの1つであり;
R5は、独立に、H、ヒドロキシ、C1-6アルキル、C1-6ヘテロアルキル、C3-10シクロアルキル、C2-10ヘテロシクリル、C6-10アリール、C1-9ヘテロアリール、C6-10アリール-C1-6-アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6アルキル-OC(=O)-、C1-6アルキル-C(=O)-、カルバモイル、C1-6アルキル-OS(=O)r-、C1-6アルキル-S(=O)rO-、アルキル-S(=O)r-、又はアミノスルホニルであり;
各々のR5aは、独立に、H、オキソ(=O)、ヒドロキシ、アミノ、F、Cl、Br、I、シアノ、C1-6アルキルアシル、C1-6アルキルアシルオキシ、C1-6アルコキシアシル、C1-6アルキルスルホニル、C1-6アルコキシスルホニル、C1-6アルキルスルフィニル、C1-6アルキルスルホニルオキシ、C1-6アルキルスルフィニルオキシ、C1-6アルコキシ、C1-6アルキル、C6-10アリール、-CF3、-OCF3、メルカプト、ニトロ、C1-6アルキルアミノ、C3-10シクロアルキル、又はC6-10アリールオキシであり;
R6は、独立に、H、R7R7aNC(=O)-、R7OC(=O)-、R7C(=O)-、R7R7aNS(=O)-、R7OS(=O)-、R7S(=O)-、R7R7aNS(=O)2-、R7OS(=O)2-、R7S(=O)2-、C1-6脂肪族、C1-6アルコキシ-C1-6-脂肪族、C1-6アルキルアミノ-C1-6-脂肪族、C6-10アリール-C1-6-脂肪族、C1-9ヘテロアリール-C1-6-脂肪族、C2-10ヘテロシクリル-C1-6-脂肪族、C3-10シクロアルキル-C1-6-脂肪族、C1-6アリール、C1-9ヘテロアリール、C2-10ヘテロシクリル、又はC3-10カルボシクリルであり;
各々のR6aは、独立に、H、オキソ(=O)、ヒドロキシ、アミノ、F、Cl、Br、I、シアノ、C1-6アルキルアシル、C1-6アルキルアシルオキシ、C1-6アルコキシアシル、C1-6アルキルスルホニル、C1-6アルコキシスルホニル、C1-6アルキルスルフィニル、C1-6アルキルスルホニルオキシ、C1-6アルキルスルフィニルオキシ、C1-6アルコキシ、C1-6アルキル、C6-10アリール、-CF3、-OCF3、メルカプト、ニトロ、C1-6アルキルアミノ、C3-10シクロアルキル、又はC6-10アリールオキシであり;
各々のR7及びR7aは、独立に、H、C1-6脂肪族、C1-6ヘテロアルキル、C1-6アルコキシ-C1-6-脂肪族、C1-6アルキルアミノ-C1-6-脂肪族、C1-6アリール-C1-6-脂肪族、C2-10ヘテロシクリル-C1-6-脂肪族、C3-10シクロアルキル-C1-6-脂肪族、C6-10アリール、C1-9ヘテロアリール、C2-10ヘテロシクリル、又はC3-10カルボシクリルであり;但し、R7及びR7aが同じ窒素原子に結合している場合、R7及びR7aは、該窒素原子と一緒に、スピロ二環及び縮合二環を含む置換又は非置換の3〜8員環を形成し;
各々のR8及びR8aは、独立に、H、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、F、Cl、Br、I、C1-6アルキル、C1-6ヘテロアルキル、C3-10シクロアルキル、C2-10ヘテロシクリル、C6-10アリール、C1-10ヘテロアリール、C6-10アリール-C1-6-アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6アルキル-OC(=O)-、C1-6アルキル-C(=O)-、カルバモイル、C1-6アルキル-OS(=O)r-、C1-6アルキル-S(=O)rO-、C1-6アルキル-S(=O)r-、又はアミノスルホニルであり;
Y4及びY4'の各々は、独立に、結合、O、S、-(CH2)n-、-CH=CH-、-S(=O)r-、-CH2O-、-CH2S-、-CH2S(=O)r-、又は-CH2N(R6)-であり;
各々のnは、独立に、0、1、2、又は3であり;
各々のpは、独立に、0、1、2、又は3であり;かつ
各々のrは、独立に、0、1、又は2である)。
【請求項１３】
式(IV)の構造を有する、請求項12記載の化合物:
【化１９】
2014520822.tif 000598
。
【請求項１４】
式(V)の構造を有する、請求項12記載の化合物:
【化２０】
2014520822.tif 000599
(式中、Q2及びQ3の各々は、独立に、O、S、C(=O)、NR6、又はCH2である)。
【請求項１５】
式(VI)を有する、請求項12記載の化合物:
【化２１】
2014520822.tif 000600
(式中、eは、1、2、3、又は4である)。
【請求項１６】
Y及びY'の各々が、独立に、α-アミノ酸に由来する基である、請求項1記載の化合物。
【請求項１７】
天然又は市販のα-アミノ酸が、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、トレオニン、トリプトファン、バリン、アラニン、アスパラギン、アスパラギン酸、グルタミン酸、グルタミン、プロリン、セリン、p-チロシン、アルギニン、ヒスチジン、システイン、グリシン、サルコシン、N,N-ジメチルグリシン、ホモセリン、ノルバリン、ノルロイシン、オルニチン、ホモシステイン、ホモフェニルアラニン、フェニルグリシン、o-チロシン、m-チロシン、又はヒドロキシプロリンである、請求項16記載の化合物。
【請求項１８】
前記α-アミノ酸がD配置である、請求項17記載の化合物。
【請求項１９】
Y及びY'の各々が、独立に、-[U-(CR9R9a)t-NR10-(CR9R9a)t]k-U-(CR9R9a)t-NR11-(CR9R9a)t-R12、-U-(CR9R9a)t-R12、又は-[U-(CR9R9a)t-NR10-(CR9R9a)t]k-U-(CR9R9a)t-O-(CR9R9a)t-R12である、請求項1〜15のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２０】
Y及びY'の各々が、独立に、-[U-(CR9R9a)t-NR10-(CR9R9a)t]k-U-(CR9R9a)t-NR11-(CR9R9a)t-R12である、請求項19記載の化合物。
【請求項２１】
Y及びY'の各々が、独立に、-U-(CR9R9a)t-NR10-(CR9R9a)t-U-(CR9R9a)t-NR11-(CR9R9a)t-R12である、請求項20記載の化合物。
【請求項２２】
Y及びY'の各々が、独立に、-U-(CR9R9a)t-NR11-(CR9R9a)t-R12である、請求項20記載の化合物。
【請求項２３】
Y及びY'の各々が、独立に、-[C(=O)-(CR9R9a)t-NR10-(CR9R9a)t]k-U-(CR9R9a)t-NR11-(CR9R9a)t-R12である、請求項20記載の化合物。
【請求項２４】
Y及びY'の各々が、独立に、-C(=O)-(CR9R9a)t-NR10-(CR9R9a)t-U-(CR9R9a)t-NR11-(CR9R9a)t-R12である、請求項23記載の化合物。
【請求項２５】
Y及びY'の各々が、独立に、-[C(=O)-(CR9R9a)t-NR10-(CR9R9a)t]k-C(=O)-(CR9R9a)t-NR11-(CR9R9a)t-R12である、請求項23記載の化合物。
【請求項２６】
Y及びY'の各々が、独立に、-C(=O)-(CR9R9a)t-NR10-(CR9R9a)t-C(=O)-(CR9R9a)t-NR11-(CR9R9a)t-R12である、請求項25記載の化合物。
【請求項２７】
Y及びY'の各々が、独立に、-C(=O)-(CR9R9a)t-NR11-(CR9R9a)t-R12である、請求項23記載の化合物。
【請求項２８】
Y及びY'の各々が、独立に、-C(=O)-(CR9R9a)n-NR11-(CR9R9a)n-C(=O)-R13である、請求項27記載の化合物。
【請求項２９】
Y及びY'の各々が、独立に、-C(=O)-(CR9R9a)n-NR11-C(=O)-R13である、請求項28記載の化合物。
【請求項３０】
Y及びY'の各々が、独立に、-C(=O)-(CR9R9a)n-NR11-(CR9R9a)n-C(=O)-O-R13である、請求項27記載の化合物。
【請求項３１】
Y及びY'の各々が、独立に、-C(=O)-(CR9R9a)n-NR11-C(=O)-O-R13である、請求項30記載の化合物。
【請求項３２】
Y及びY'の各々が、独立に、-U-(CR9R9a)t-R12である、請求項19記載の化合物。
【請求項３３】
Y及びY'の各々が、独立に、-C(=O)-(CR9R9a)t-R12である、請求項32記載の化合物。
【請求項３４】
Y及びY'の各々が、独立に、-[U-(CR9R9a)t-NR10-(CR9R9a)t]k-U-(CR9R9a)t-O-(CR9R9a)t-R12である、請求項19記載の化合物。
【請求項３５】
Y及びY'の各々が、独立に、-U-(CR9R9a)t-NR10-(CR9R9a)t-U-(CR9R9a)t-O-(CR9R9a)t-R12である、請求項34記載の化合物。
【請求項３６】
Y及びY'の各々が、独立に、-C(=O)-(CR9R9a)t-NR10-(CR9R9a)t-C(=O)-(CR9R9a)t-O-(CR9R9a)t-R12である、請求項35記載の化合物。
【請求項３７】
Y及びY'の各々が、独立に、-U-(CR9R9a)t-O-(CR9R9a)t-R12である、請求項34記載の化合物。
【請求項３８】
Y及びY'の各々が、独立に、-C(=O)-(CR9R9a)t-O-(CR9R9a)t-R12である、請求項37記載の化合物。
【請求項３９】
Y及びY'の各々が、独立に、-C(=O)-(CR9R9a)n-NR11-R12であり、ここで、R11及びR12が、それらが結合している窒素原子と一緒に、4〜7員環を形成する、請求項19記載の化合物。
【請求項４０】
各々のR9、R9a、R10、及びR11が、独立に、H、C1-6アルキル、C1-6ヘテロアルキル、C3-10シクロアルキル、C2-10ヘテロシクリル、C6-10アリール、C1-9ヘテロアリール、C6-10アリール-C1-6-アルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6ヒドロキシアルキル、C6-10アリール-C1-6-アルキル、C1-9ヘテロアリール-C1-6-アルキル、C2-10ヘテロシクリル-C1-6-アルキル、もしくはC3-8シクロアルキル-C1-6-アルキルであり;
R12が、独立に、R13aR13N-、-C(=O)R13、-C(=S)R13、-C(=O)-O-R13、-C(=O)NR13R13a、-OC(=O)NR13R13a、-OC(=O)OR13、-N(R13)C(=O)NR13R13a、-N(R13)C(=O)OR13a、-N(R13)C(=O)-R13a、R13R13aN-S(=O)2-、R13S(=O)2-、R13S(=O)2N(R13a)-、R13OS(=O)2-、C1-6アルキル、C1-6ヘテロアルキル、C3-10シクロアルキル、C2-10ヘテロシクリル、C6-10アリール、C1-9ヘテロアリール、もしくはC6-10アリール-C1-6-アルキルであるか;又は
R11及びR12が、それらが結合している窒素原子と一緒に、4〜7員環を形成し;
各々のR13及びR13aが、独立に、H、C1-6アルキル、C1-6ヘテロアルキル、C3-10シクロアルキル、C2-10ヘテロシクリル、C6-10アリール、C1-9ヘテロアリール、又はC6-10アリール-C1-6-アルキルである、請求項19記載の化合物。
【請求項４１】
各々のR9、R9a、R10、及びR11が、独立に、H、メチル、エチル、イソプロピル、シクロヘキシル、イソブチル、もしくはフェニルであり;
R12が、独立に、-C(=O)R13、-C(=O)-O-R13、-C(=O)NR13R13a、メチル、エチル、プロピル、フェニル、シクロヘキシル、モルホリニル、もしくはピペリジニルであるか;又は
R11及びR12が、それらが結合している窒素原子と一緒に、4〜7員環を形成し;
各々のR13及びR13aが、独立に、H、メチル、エチル、プロピル、フェニル、シクロヘキシル、モルホリニル、又はピペリジニルである、請求項40記載の化合物。
【請求項４２】
式(VII)の構造を有する、請求項11記載の化合物:
【化２２】
2014520822.tif 000601
(式中、R14及びR14aの各々は、独立に、H、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6ヒドロキシアルキル、C1-6ヘテロアルキル、C6-10アリール、C1-9ヘテロアリール、C2-10ヘテロシクリル、C3-8シクロアルキル、C6-10アリール-C1-6-アルキル、C1-9ヘテロアリール-C1-6-アルキル、C2-10ヘテロシクリル-C1-6-アルキル、又はC3-8シクロアルキル-C1-6-アルキルである)。
【請求項４３】
式(VIII)の構造を有する、請求項42記載の化合物:
【化２３】
2014520822.tif 000602
(式中、R14及びR14aの各々は、独立に、H、C1-3ヒドロキシアルキル、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、tert-ブチル、アリル、プロパルギル、トリフルオロエチル、フェニル、ピラニル、モルホリニル、-NR7R7a、ベンジル、ピペラジニル、シクロペンチル、シクロプロピル、シクロヘキシル、又はC1-9ヘテロアリールである)。
【請求項４４】
式(IX)の構造を有する、請求項1記載の化合物:
【化２４】
2014520822.tif 000603
(式中、R14及びR14aの各々は、独立に、H、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6ヒドロキシアルキル、C1-6ヘテロアルキル、C6-10アリール、C1-9ヘテロアリール、C2-10ヘテロシクリル、C3-8シクロアルキル、C6-10アリール-C1-6-アルキル、C1-9ヘテロアリール-C1-6-アルキル、C2-10ヘテロシクリル-C1-6-アルキル、又はC3-8シクロアルキル-C1-6-アルキルであり;
各々のn2は、独立に、1、2、3、又は4である)。
【請求項４５】
式(X)の構造を有する、請求項1記載の化合物:
【化２５】
2014520822.tif 000604
(式中、R14及びR14aの各々は、独立に、H、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6ヒドロキシアルキル、C1-6ヘテロアルキル、C6-10アリール、C1-9ヘテロアリール、C2-10ヘテロシクリル、C3-8シクロアルキル、C6-10アリール-C1-6-アルキル、C1-9ヘテロアリール-C1-6-アルキル、C2-10ヘテロシクリル-C1-6-アルキル、又はC3-8シクロアルキル-C1-6-アルキルであり;
各々のn1は、独立に、1、2、3、又は4である)。
【請求項４６】
式(XI)の構造を有する、請求項1記載の化合物:
【化２６】
2014520822.tif 000605
(式中、R5aは、H、メチル、エチル、F、Cl、Br、又はIであり;
Q1は、CH2、C(=O)、O、S、又はNHであり;
Q2は、CH2、C(=O)、CF2、O、又はSであり;
R14及びR14aの各々は、独立に、メチル、エチル、フェニル、シクロヘキシル、1-メチルプロピル、イソプロピル、又はtert-ブチルであり;
R16及びR16aの各々は、独立に、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、フェノキシ、
【化２７】
2014520822.tif 000606
又はtert-ブトキシであり;
ここで、
【化２８】
2014520822.tif 000607
の構造単位は、以下の構造:
【化２９】
2014520822.tif 000608
のうちの1つを有し、ここで、Bnはベンジルであり、
A及びA'の各々は、独立に、
【化３０】
2014520822.tif 000609
であり;
ここで、R1、R2、及びN-CHは、一緒に、以下の構造:
【化３１】
2014520822.tif 000610
のうちの1つを有する複素環系又は縮合環系又はスピロ環系を形成し;並びに
R3、R4、及びN-CHは、一緒に、以下の構造:
【化３２】
2014520822.tif 000611
のうちの1つを有する複素環系又は縮合環系又はスピロ環系を形成する)。
【請求項４７】
式(XII)を有する、請求項46記載の化合物:
【化３３】
2014520822.tif 000612
(式中、iは、1、2、又は3であり;
R5aは、H又はメチルであり;
Q1及びQ2の各々は、独立に、CH2、CF2、O、又はC(=O)であり;
R14及びR14aの各々は、独立に、メチル、エチル、イソブチル、シクロヘキシル、フェニル、又はイソプロピルであり;
R15及びR15aの各々は、独立に、H、F、Cl、Br、メチル、エチル、イソプロピル、又はtert-ブチルであり;
R17及びR17aの各々は、独立に、メチル、フェニル、又はエチルであり;かつ
A及びA'の各々は、独立に、
【化３４】
2014520822.tif 000613
である)。
【請求項４８】
以下の構造のうちの1つを有する、請求項1記載の化合物、又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、N-酸化物、水和物、溶媒和物、もしくは医薬として許容し得る塩。
【化３５】
2014520822.tif 000614
2014520822.tif 000615
2014520822.tif 000616
2014520822.tif 000617
2014520822.tif 000618
2014520822.tif 000619
2014520822.tif 000620
2014520822.tif 000621
2014520822.tif 000622
【請求項４９】
請求項1〜48のいずれか一項記載の化合物及び医薬として許容し得る担体、賦形剤、希釈剤、アジュバント、ビヒクル、又はこれらの組合せを含む医薬組成物。
【請求項５０】
追加の抗HCV剤をさらに含む、請求項49記載の医薬組成物。
【請求項５１】
前記抗HCV剤が、インターフェロン、リバビリン、IL-2、IL-6、IL-12、1型ヘルパーT細胞応答の発生を増強する化合物、干渉RNA、アンチセンスRNA、イミキモド、イノシン-5'-一リン酸脱水素酵素阻害剤、アマンタジン、リマンタジン、ボセプレビル、テラプレビル、ダクラタスビル、又はこれらの組合せである、請求項50記載の医薬組成物。
【請求項５２】
前記インターフェロンが、インターフェロンα-2b、ペグ化インターフェロンα、インターフェロンα-2a、ペグ化インターフェロンα-2a、コンセンサスインターフェロン-α、又はインターフェロンγである、請求項51記載の医薬組成物。
【請求項５３】
少なくとも1つの標的を阻害するのに効果的である少なくとも1つの追加の化合物をさらに含む、請求項49〜52のいずれか一項記載の医薬組成物であって、該標的が、HCVメタロプロテイナーゼ、HCVセリンプロテイナーゼ、HCVポリメラーゼ、HCVヘリカーゼ、HCV NS4Bタンパク質、HCV侵入、HCV会合、HCV放出、HCV NS5Aタンパク質、及びIMPDHから選択される、前記医薬組成物。
【請求項５４】
少なくとも1つの標的を阻害する際に使用するための、請求項1〜48のいずれか一項記載の化合物又は請求項49〜53のいずれか一項記載の医薬組成物であって、該標的が、HCVメタロプロテイナーゼ、HCVセリンプロテイナーゼ、HCVポリメラーゼ、HCVヘリカーゼ、HCV NS4Bタンパク質、HCV侵入、HCV会合、HCV放出、HCV NS5Aタンパク質、及びIMPDHから選択される、前記化合物又は前記医薬組成物。
【請求項５５】
患者におけるHCV感染もしくはHCV障害を予防するか、管理するか、治療するか、又はその重症度を軽減する際に使用するための、請求項1〜48のいずれか一項記載の化合物又は請求項49〜53のいずれか一項記載の医薬組成物。
【請求項５６】
患者におけるHCV感染もしくはHCV障害を予防するか、管理するか、治療するか、又はその重症度を軽減する方法であって、そのような処置を必要とする患者に、治療的有効量の請求項1〜48のいずれか一項記載の化合物又は請求項49〜53のいずれか一項記載の医薬組成物を投与することを含む、前記方法。
【請求項５７】
患者におけるHCV感染もしくはHCV障害を予防するか、管理するか、治療するか、又はその重症度を軽減するための薬剤の製造における請求項1〜48のいずれか一項記載の化合物又は請求項49〜53のいずれか一項記載の医薬組成物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
(発明の分野)
本発明は、医薬の分野に属する。本発明は、C型肝炎ウイルス(HCV)感染を治療するためのスピロ化合物、そのような化合物を含む組成物、その使用及び方法に関する。特に、本発明は、複素環化合物のNS5Aタンパク質阻害剤としての使用に関する。より具体的には、本発明は、C型肝炎ウイルス(HCV)によってコードされるNS5Aタンパク質の機能を阻害することができる化合物、そのような化合物を含む医薬組成物、及び本明細書に開示される化合物及び医薬組成物によってNS5Aタンパク質の機能を阻害する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
(発明の背景)
HCVは、世界中で推定1億7000万人に感染する主要なヒト病原体であり、この数は、ヒト免疫不全ウイルス1型に感染する数のおよそ5倍である。これらのHCV感染個体のかなりの割合が、肝硬変及び肝細胞癌を含む重篤な進行性肝疾患を発症する。したがって、慢性HCV感染は、肝関連若年死の主要な世界的原因である。
【０００３】
現在、最も有効なHCV療法は、α-インターフェロンとリバビリンの組合せを利用するものであり、これにより、患者の40％において持続的効力がもたらされる。最近の臨床結果により、単剤療法としては、ペグ化α-インターフェロンが未修飾のα-インターフェロンよりも優れていることが示されている。しかしながら、ペグ化α-インターフェロンとリバビリンの組合せを含む実験的治療レジメンをもってしても、かなりの割合の患者では、ウイルス量の持続的低下が起こらない。この治療は、多くの患者において副作用があり、そのため、患者は、治療に対して永続的には応答しない。したがって、HCV感染を治療する新しくかつ有効な方法が緊急に必要とされている。
【０００４】
HCVは、プラス鎖RNAウイルスである。推定アミノ酸配列の比較と、5'非翻訳領域における広範囲にわたる類似性とに基づき、HCVは、フラビウイルス科の中の独立した属として分類されている。フラビウイルス科のメンバーは全て、中断のない単一のオープンリーディングフレーム(ORF)の翻訳を介して既知の全てのウイルス特異的タンパク質をコードするプラス鎖RNAゲノムを含有するエンベロープウイルス粒子を有する。
【０００５】
かなりの不均一性が、HCVゲノム全体にわたって、ヌクレオチド及びコードされるアミノ酸配列内に見出される。少なくとも7つの主要遺伝子型が特徴付けられ、50を超えるサブタイプが記載されている。HCV感染細胞において、ウイルスRNAは、10個の個々のタンパク質に切断される1つのポリタンパク質に翻訳される。アミノ末端には、構造タンパク質があり、E1及びE2が続く。さらに、NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A、及びNS5Bという6つの非構造タンパク質があり、これらは、HCV生活環において機能的役割を果たす(例えば、Lindenbachらの文献、Nature, 2005, 436, 933-938を参照されたい)。
【０００６】
HCVの主要遺伝子型はその分布が世界中で異なり、発病及び治療法に対する遺伝子型の影響の可能性が数多く研究されているにもかかわらず、HCVの遺伝的不均一性の臨床的意義は、未だに理解されていない。
【０００７】
一本鎖HCV RNAゲノムは約9500ヌクレオチド長であり、約3000アミノ酸の単一の大きなタンパク質をコードする単一のオープンリーディングフレーム(ORF)を有する。感染細胞では、このポリタンパク質が、細胞プロテアーゼ及びウイルスプロテアーゼによって複数の部位で切断されて、構造タンパク質及び非構造(NS)タンパク質を生じさせる。HCVの場合、成熟非構造タンパク質(NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A、及びNS5B)の生成は、2つのウイルスプロテアーゼによって達成される。第一のウイルスプロテアーゼは、メタロプロテアーゼであると考えられ、NS2-NS3接合部で切断し;第二のウイルスプロテアーゼは、NS3(本明細書ではNS3プロテアーゼとも呼ばれる)のN末端領域内のセリンプロテアーゼであり、NS3の下流で起こるその後の全ての切断を、NS3-NS4A切断部位ではシスに、また、残りのN4A-NS4B、NS4B-NS5A、NS5A-NS5B部位についてはトランスに媒介する。NS4Aタンパク質は、複数の機能を果たすように思われ、NS3プロテアーゼの補因子として作用し、またおそらくは、NS3及び他のウイルスレプリカーゼ成分の膜局在を助ける。NS3タンパク質とNS4Aとの複合体形成は、プロセシング事象にとって必要であるように思われ、全ての部位でのタンパク質分解効率を増強する。NS3タンパク質は、ヌクレオシドトリホスファターゼ活性及びRNAヘリカーゼ活性も示す。NS5B(本明細書ではHCVポリメラーゼとも呼ばれる)は、HCVの複製に関与するRNA依存性RNAポリメラーゼである。
【０００８】
HCV感染患者を治療するのに有用な化合物であって、HCVウイルス複製を選択的に阻害する化合物が望ましい。特に、NS5Aタンパク質の機能を阻害するのに効果的である化合物が望ましい。HCV NS5Aタンパク質は、例えば、Tanらの文献、Virology, 2001, 284, 1-12;及びParkらの文献、J. Biol. Chem., 2003, 278, 30711-30718に記載されている。
【発明の概要】
【０００９】
(発明の概要)
本明細書に提供されるのは、HCV感染を治療するための新規のスピロ環化合物及びその使用方法である。特に、本明細書に開示されるスピロ環化合物、及びその医薬組成物は、HCV感染、とりわけ、HCVの非構造5A(NS5A)タンパク質の阻害剤として効果的であることが見出されている。
【００１０】
一態様において、本明細書に提供されるのは、以下に示す式(I)を有する化合物、又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、N-酸化物、水和物、溶媒和物、代謝体、医薬として許容し得る塩、もしくはプロドラッグである:
【化１】
2014520822.tif 000003
(式中:
A及びA'の各々は、独立に、結合、アルキレン、アルケニレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、-(CR8R8a)n-O-(CR8R8a)p-、-(CR8R8a)n-N(R5)-(CR8R8a)p-、-(CR8R8a)n-S(=O)r-N(R5)-(CR8R8a)p-、-(CR8R8a)n-C(=O)-N(R5)-(CR8R8a)p-、-(CR8R8a)n-N(R5)-C(=O)-N(R5)-(CR8R8a)p-、-(CR8R8a)n-C(=O)-O-(CR8R8a)p-、-(CR8R8a)n-N(R5)-S(=O)r-N(R5)-(CR8R8a)p-、もしくは-(CR8R8a)n-N(R5)-C(=O)-O-(CR8R8a)p-であるか、又はA及びA'の各々は、独立に、以下の基:
【化２】
2014520822.tif 000004
のうちの1つであり;
ここで、X1は、O、S、NR6、又はCR7R7aであり;
各々のY1及びY2は、独立に、N又はCR7であり;
X2は、NR6、O、又はSであり;
Zは、-(CH2)a-、-CH=CH-、-N=CH-、-(CH2)a-N(R5)-(CH2)b-、又は-(CH2)a-O-(CH2)b-であり、ここで、各々のa及びbは、独立に、0、1、2、又は3であり;
各々のcは、独立に、1又は2であり;
dは、1又は2であり;
各々のnは、独立に、0、1、2、又は3であり;
各々のpは、独立に、0、1、2、又は3であり;
各々のrは、独立に、0、1、又は2であり;
eは、1、2、3、又は4であり;
fは、0、1、2、3、又は4であり;
各々のQ1及びQ2は、独立に、NR6、O、S、C(=O)、又はCR7R7aであり、但し、Q1が、NR6、O、S、又はC(=O)であるとき、eは1であり;
Wは、カルボシクリル又はヘテロシクリルであり;
X及びX'の各々は、独立に、N又はCR7であり;
Y及びY'の各々は、独立に、H、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、天然もしくは市販のα-アミノ酸又はその光学異性体に由来する基であるか、或いはY及びY'の各々は、独立に、-[U-(CR9R9a)t-N(R10)-(CR9R9a)t]k-U-(CR9R9a)t-N(R11)-(CR9R9a)t-R12、-U-(CR9R9a)t-R12、又は-[U-(CR9R9a)t-N(R10)-(CR9R9a)t]k-U-(CR9R9a)t-O-(CR9R9a)t-R12であり;
各々のUは、独立に、-C(=O)-、-C(=S)-、-S(=O)-、又は-S(=O)2-であり;
各々のtは、独立に、0、1、2、3、又は4であり;
各々のkは、独立に、0、1、又は2であり;
R1、R2、R3、及びR4の各々は、独立に、H、アルキル、ヘテロアルキル、アラルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、又はアリールであるか;或いはR1及びR2は、X-CHと一緒に、3〜8員の複素環もしくは炭素環、C5-12縮合二環、C5-12縮合複素二環、C5-12スピロ二環、又はC5-12スピロ複素二環を形成するか;或いはR3及びR4は、X'-CHと一緒に、3〜8員の複素環もしくは炭素環、C5-12縮合二環、C5-12縮合複素二環、C5-12スピロ二環、又はC5-12スピロ複素二環を形成し;
各々のR5は、独立に、H、ヒドロキシ、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルコキシ、アルキル-OC(=O)-、アルキル-C(=O)-、カルバモイル、アルキル-OS(=O)r-、アルキル-S(=O)rO-、アルキル-S(=O)r-、又はアミノスルホニルであり;
各々のR5aは、独立に、H、オキソ(=O)、ヒドロキシ、アミノ、F、Cl、Br、I、シアノ、R7aR7N-、-C(=O)NR7R7a、-OC(=O)NR7R7a、-OC(=O)OR7、-N(R7)C(=O)NR7R7a、-N(R7)C(=O)OR7a、-N(R7)C(=O)-R7a、R7R7aN-S(=O)2-、R7S(=O)2-、R7S(=O)2N(R7a)-、R7aR7N-アルキル、R7S(=O)-アルキル、R7R7aN-C(=O)-アルキル、R7aR7N-アルコキシ、R7S(=O)-アルコキシ、R7R7aN-C(=O)-アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アルキルアミノ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル、シクロアルキル、メルカプト、ニトロ、アラルキル、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アリールアルキルアミノ、ヘテロアリールアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキル、アリールアルコキシ、ヘテロアリールアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルアルコキシ、ヘテロシクリルアミノ、ヘテロシクリルアルキルアミノ、又はアリールオキシであり;
R6は、独立に、H、R7R7aNC(=O)-、R7OC(=O)-、R7C(=O)-、R7R7aNS(=O)-、R7OS(=O)-、R7S(=O)-、R7R7aNS(=O)2-、R7OS(=O)2-、R7S(=O)2-、脂肪族、ハロ脂肪族、ヒドロキシ脂肪族、アミノ脂肪族、アルコキシ脂肪族、アルキルアミノ脂肪族、アルキルチオ脂肪族、アリール脂肪族、ヘテロアリール脂肪族、ヘテロシクリル脂肪族、シクロアルキル脂肪族、アリールオキシ脂肪族、ヘテロシクリルオキシ脂肪族、シクロアルキルオキシ脂肪族、アリールアミノ脂肪族、ヘテロシクリルアミノ脂肪族、シクロアルキルアミノ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、又はカルボシクリルであり;
R6aは、独立に、H、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、F、Cl、Br、I、シアノ、オキソ(=O)、R7aR7N-、-C(=O)NR7R7a、-OC(=O)NR7R7a、-OC(=O)OR7、-N(R7)C(=O)NR7R7a、-N(R7)C(=O)OR7a、-N(R7)C(=O)-R7a、R7R7aN-S(=O)2-、R7S(=O)2-、R7S(=O)2N(R7a)-、R7aR7N-アルキル、R7S(=O)-アルキル、R7R7aN-C(=O)-アルキル、R7aR7N-アルコキシ、R7S(=O)-アルコキシ、R7R7aN-C(=O)-アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アルキルアミノ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル、シクロアルキル、メルカプト、ニトロ、アラルキル、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アリールアルキルアミノ、ヘテロアリールアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキル、アリールアルコキシ、ヘテロアリールアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルアルコキシ、ヘテロシクリルアミノ、ヘテロシクリルアルキルアミノ、又はアリールオキシであり;
各々のR7及びR7aは、独立に、H、F、Cl、脂肪族、ヘテロアルキル、ハロ脂肪族、ヒドロキシ脂肪族、アミノ脂肪族、アルコキシ脂肪族、アルキルアミノ脂肪族、アルキルチオ脂肪族、アリール脂肪族、ヘテロシクリル脂肪族、シクロアルキル脂肪族、アリールオキシ脂肪族、ヘテロシクリルオキシ脂肪族、シクロアルキルオキシ脂肪族、アリールアミノ脂肪族、ヘテロシクリルアミノ脂肪族、シクロアルキルアミノ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、又はカルボシクリルであり;但し、R7及びR7aが同じ窒素原子に結合している場合、R7及びR7aは、該窒素原子と一緒に、スピロ二環及び縮合二環を含む置換又は非置換の3〜8員環を形成し;
各々のR8及びR8aは、独立に、H、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、F、Cl、Br、I、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルコキシ、アルキル-OC(=O)-、アルキル-C(=O)-、カルバモイル、アルキル-OS(=O)r-、アルキル-S(=O)rO-、アルキル-S(=O)r-、又はアミノスルホニルであり;
各々のR9、R9a、R10、及びR11は、独立に、H、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、又はシクロアルキルアルキルであり;
R12は、独立に、R13aR13N-、-C(=O)R13、-C(=S)R13、-C(=O)-O-R13、-C(=O)NR13R13a、-OC(=O)NR13R13a、-OC(=O)OR13、-N(R13)C(=O)NR13R13a、-N(R13)C(=O)OR13a、-N(R13)C(=O)-R13a、R13R13aN-S(=O)2-、R13S(=O)2-、R13S(=O)2N(R13a)-、R13OS(=O)2-、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、もしくはアラルキルであるか;又は
R11及びR12は、それらが結合している窒素原子と一緒に、4〜7員環を形成し;
各々のR13及びR13aは、独立に、H、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、又はアラルキルであり;
ここで、以下の基-(CR8R8a)n-O-(CR8R8a)p-、-(CR8R8a)n-N(R5)-(CR8R8a)p-、-(CR8R8a)n-S(=O)r-N(R5)-(CR8R8a)p-、-(CR8R8a)n-C(=O)-N(R5)-(CR8R8a)p-、-(CR8R8a)n-N(R5)-C(=O)-N(R5)-(CR8R8a)p-、-(CR8R8a)n-C(=O)-O-(CR8R8a)p-、-(CR8R8a)n-N(R5)-S(=O)r-N(R5)-(CR8R8a)p-、-(CR8R8a)n-N(R5)-C(=O)-O-(CR8R8a)p-、-[U-(CR9R9a)t-NR10-(CR9R9a)t]k-U-(CR9R9a)t-NR11-(CR9R9a)t-R12、-U-(CR9R9a)t-R12、-[U-(CR9R9a)t-NR10-(CR9R9a)t]k-U-(CR9R9a)t-O-(CR9R9a)t-R12、NR6、CR7R7a、CR7、-(CH2)a-、-CH=CH-、-N=CH-、-(CH2)a-N(R5)-(CH2)b-、-(CH2)a-O-(CH2)b-、R13aR13N-、-C(=O)R13、-C(=S)R13、-C(=O)-O-R13、-C(=O)NR13R13a、-OC(=O)NR13R13a、-OC(=O)OR13、-N(R13)C(=O)NR13R13a、-N(R13)C(=O)OR13a、-N(R13)C(=O)-R13a、R13R13aN-S(=O)2-、R13S(=O)2-、R13S(=O)2N(R13a)-、R13OS(=O)2-、R7aR7N-、-C(=O)NR7R7a、-OC(=O)NR7R7a、-OC(=O)OR7、-N(R7)C(=O)NR7R7a、-N(R7)C(=O)OR7a、-N(R7)C(=O)-R7a、R7R7aN-S(=O)2-、R7S(=O)2-、R7S(=O)2N(R7a)-、アルキル-OC(=O)-、アルキル-C(=O)-、アルキル-OS(=O)r-、アルキル-S(=O)rO-、アルキル-S(=O)r-、R7R7aNC(=O)-、R7OC(=O)-、R7C(=O)-、R7R7aNS(=O)-、R7OS(=O)-、R7S(=O)-、R7R7aNS(=O)2-、R7OS(=O)2-、R7S(=O)2-、R7aR7N-アルキル、R7S(=O)-アルキル、R7R7aN-C(=O)-アルキル、R7aR7N-アルコキシ、R7S(=O)-アルコキシ、R7R7aN-C(=O)-アルキルアミノ、アルキル、ヘテロアルキル、カルボシクリル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、α-アミノ酸、C5-12縮合二環、C5-12縮合複素二環、C5-12スピロ二環、C5-12スピロ複素二環、アルコキシ、脂肪族、ハロ脂肪族、ヒドロキシ脂肪族、アミノ脂肪族、アルコキシ脂肪族、アルキルアミノ脂肪族、アルキルチオ脂肪族、アリール脂肪族、ヘテロアリール脂肪族、ヘテロシクリル脂肪族、シクロアルキル脂肪族、アリールオキシ脂肪族、ヘテロシクリルオキシ脂肪族、シクロアルキルオキシ脂肪族、アリールアミノ脂肪族、ヘテロシクリルアミノ脂肪族、シクロアルキルアミノ脂肪族、カルボシクリル、ヘテロアルキル、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アリールアルキルアミノ、ヘテロアリールアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキル、アリールアルコキシ、ヘテロアリールアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルアルコキシ、ヘテロシクリルアミノ、ヘテロシクリルアルキルアミノ、及びアリールオキシの各々は、任意に置換されているか、又は非置換である)。
【００１１】
いくつかの実施態様において、Wは、C3-8カルボシクリル又はC2-10ヘテロシクリルである。
【００１２】
いくつかの実施態様において、
【化３】
2014520822.tif 000005
の構造単位は、以下の構造:
【化４】
2014520822.tif 000006
のうちの1つを有し;
ここで、各々のX3及びX4は、独立に、O、S、NR6、又はCR7R7aであり;
各々のeは、1、2、3、又は4であり;
fは、0、1、2、3、又は4であり;
各々のQ1及びQ2は、独立に、NR6、O、S、C(=O)、又はCR7R7aであり、但し、Q1が、NR6、O、S、又はC(=O)であるとき、eは1であり;
各々のR5aは、独立に、H、オキソ(=O)、ヒドロキシ、アミノ、F、Cl、Br、I、シアノ、C1-6アルキルアシル、C1-6アルキルアシルオキシ、C1-6アルコキシアシル、C1-6アルキルスルホニル、C1-6アルコキシスルホニル、C1-6アルキルスルフィニル、C1-6アルキルスルホニルオキシ、C1-6アルキルスルフィニルオキシ、C1-6アルコキシ、C1-6アルキル、C6-10アリール、-CF3、-OCF3、メルカプト、ニトロ、C1-6アルキルアミノ、C3-10シクロアルキル、又はC6-10アリールオキシである。
【００１３】
いくつかの実施態様において、
【化５】
2014520822.tif 000007
の構造単位は、以下の構造:
【化６】
2014520822.tif 000008
のうちの1つを有し;
ここで、R5aは、H、オキソ(=O)、ヒドロキシ、アミノ、F、Cl、Br、I、シアノ、C1-6アルキルアシル、C1-6アルキルアシルオキシ、C1-6アルコキシアシル、C1-6アルキルスルホニル、C1-6アルコキシスルホニル、C1-6アルキルスルフィニル、C1-6アルキルスルホニルオキシ、C1-6アルキルスルフィニルオキシ、C1-6アルコキシ、C1-6アルキル、C6-10アリール、-CF3、-OCF3、メルカプト、ニトロ、又はC1-6アルキルアミノであり;
R6は、独立に、H、C1-6脂肪族、C1-6ハロ脂肪族、C1-6ヒドロキシ脂肪族、C1-6アミノ脂肪族、C1-6アルコキシ-C1-6-脂肪族、C1-6アルキルアミノ-C1-6-脂肪族、C1-6アルキルチオ-C1-6-脂肪族、C6-10アリール-C1-6-脂肪族、C1-9ヘテロアリール-C1-6-脂肪族、C2-10ヘテロシクリル-C1-6-脂肪族、又はC3-8シクロアルキル-C1-6-脂肪族である。
【００１４】
いくつかの実施態様において、A及びA'の各々は、独立に、結合、C1-6アルキレン、C2-6アルケニレン、C3-8シクロアルキレン、C2-10ヘテロシクロアルキレン、-(CR8R8a)n-O-(CR8R8a)p-、-(CR8R8a)n-N(R5)-(CR8R8a)p-、-(CR8R8a)n-S(=O)r-N(R5)-(CR8R8a)p-、-(CR8R8a)n-C(=O)-N(R5)-(CR8R8a)p-、-(CR8R8a)n-N(R5)-C(=O)-N(R5)-(CR8R8a)p-、-(CR8R8a)n-C(=O)-O-(CR8R8a)p-、-(CR8R8a)n-N(R5)-S(=O)r-N(R5)-(CR8R8a)p-、-(CR8R8a)n-N(R5)-C(=O)-O-(CR8R8a)p-であるか、又はA及びA'の各々は、独立に、以下の基:
【化７】
2014520822.tif 000009
のうちの1つであり;
ここで、R5は、独立に、H、ヒドロキシ、C1-6アルキル、C1-6ヘテロアルキル、C3-8シクロアルキル、C2-10ヘテロシクリル、C6-10アリール、C1-9ヘテロアリール、C6-10アリール-C1-6-アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6アルキル-OC(=O)-、C1-6アルキル-C(=O)-、カルバモイル、C1-6アルキル-OS(=O)r-、C1-6アルキル-S(=O)rO-、C1-6アルキル-S(=O)r-、又はアミノスルホニルであり;
R6aは、H、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、F、Cl、Br、I、シアノ、オキソ(=O)、R7aR7N-、-C(=O)NR7R7a、-OC(=O)NR7R7a、-OC(=O)OR7、-N(R7)C(=O)NR7R7a、-N(R7)C(=O)OR7a、-N(R7)C(=O)-R7a、R7R7aN-S(=O)2-、R7S(=O)2-、R7S(=O)2N(R7a)-、R7aR7N-C1-6アルキル、R7S(=O)-C1-6アルキル、R7R7aN-C(=O)-C1-6アルキル、R7aR7N-C1-6アルコキシ、R7S(=O)-C1-6アルコキシ、R7R7aN-C(=O)-C1-6アルコキシ、C6-10アリール、C1-9ヘテロアリール、C1-6アルコキシ、C1-6アルキルアミノ、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C2-10ヘテロシクリル、C3-8シクロアルキル、メルカプト、ニトロ、C6-10アリール-C1-6-アルキル、C6-10アリールアミノ、C1-9ヘテロアリールアミノ、又はC6-10アリールオキシであり;
各々のR7及びR7aは、独立に、H、F、Cl、C1-6脂肪族、C1-6ヘテロアルキル、C1-6ハロ脂肪族、ヒドロキシC1-6脂肪族、アミノC1-6脂肪族、C1-6アルコキシ-C1-6-脂肪族、C1-6アルキルアミノ-C1-6-脂肪族、C1-6アルキルチオ-C1-6-脂肪族、C6-10アリール-C1-6-脂肪族、C1-9ヘテロシクリル-C1-6-脂肪族、C3-8シクロアルキル-C1-6-脂肪族、C6-10アリールオキシ-C1-6-脂肪族、C2-10ヘテロシクリルオキシ-C1-6-脂肪族、C3-8シクロアルキルオキシ-C1-6-脂肪族、C6-10アリールアミノ-C1-6-脂肪族、C2-10ヘテロシクリルアミノ-C1-6-脂肪族、C3-8シクロアルキルアミノ-C1-6-脂肪族、C6-10アリール、C1-9ヘテロアリール、C2-10ヘテロシクリル、又はC3-8カルボシクリルであり;但し、R7及びR7aが同じ窒素原子に結合している場合、R7及びR7aは、該窒素原子と一緒に、C5-12スピロ二環及びC5-12縮合二環を含む置換又は非置換の3〜8員環を形成し;
各々のR8及びR8aは、独立に、H、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、F、Cl、Br、I、C1-6アルキル、C1-6ヘテロアルキル、C3-10シクロアルキル、C2-10ヘテロシクリル、C6-10アリール、C1-9ヘテロアリール、C6-10アリール-C1-6-アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6アルキル-OC(=O)-、C1-6アルキル-C(=O)-、カルバモイル、C1-6アルキル-OS(=O)r-、C1-6アルキル-S(=O)rO-、C1-6アルキル-S(=O)r-、又はアミノスルホニルである。
【００１５】
いくつかの実施態様において、A及びA'の各々は、独立に、結合、-CH2-、-(CH2)2-、-CH=CH-、-CH=CH-CH2-、-N(R6)-、-C(=O)-、-C(=S)-、-C(=O)-O-、-C(=O)N(R6)-、-OC(=O)N(R6)-、-OC(=O)O-、-N(R6)C(=O)N(R6)-、-(R6)N-S(=O)2-、-S(=O)2-、-OS(=O)2-、-(R6)N-S(=O)-、-S(=O)-、-OS(=O)-であるか、又はA及びA'の各々は、独立に、以下の基:
【化８】
2014520822.tif 000010
のうちの1つであり;
ここで、X1は、O又はSであり;
R6は、独立に、H、C1-6脂肪族、C1-6ハロ脂肪族、C1-6ヒドロキシ脂肪族、C1-6アミノ脂肪族、C1-6アルコキシ-C1-6-脂肪族、C1-6アルキルアミノ-C1-6-脂肪族、C1-6アルキルチオ-C1-6-脂肪族、C6-10アリール-C1-6-脂肪族、C1-9ヘテロアリール-C1-6-脂肪族、C2-10ヘテロシクリル-C1-6-脂肪族、又はC3-8シクロアルキル-C1-6-脂肪族であり;
R6aは、H、オキソ(=O)、ヒドロキシ、アミノ、F、Cl、Br、I、シアノ、オキソ、R7aR7N-、C1-6アルコキシ、C1-6アルキルアミノ、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、メルカプト、又はニトロであり、
R7及びR7aの各々は、独立に、H、F、Cl、C1-6脂肪族、C1-6ヘテロアルキル、C1-6ハロ脂肪族、ヒドロキシC1-6脂肪族、アミノC1-6脂肪族、C1-6アルコキシ-C1-6-脂肪族、C1-6アルキルアミノ-C1-6-脂肪族、又はC1-6アルキルチオ-C1-6-脂肪族である。
【００１６】
いくつかの実施態様において、R1、R2、R3、及びR4の各々は、独立に、H、C1-8アルキル、C1-8ヘテロアルキル、C6-10アリール-C1-6-アルキル、C3-10シクロアルキル、C2-10ヘテロシクリル、C1-9ヘテロアリール、又はC6-10アリールであるか;或いはR1及びR2は、X-CHと一緒に、3〜8員の複素環もしくは炭素環、C5-12縮合二環、C5-12縮合複素二環、C5-12スピロ二環、又はC5-12スピロ複素二環を形成するか;或いはR3及びR4は、X'-CHと一緒に、3〜8員の複素環もしくは炭素環、C5-12縮合二環、C5-12縮合複素二環、C5-12スピロ二環、又はC5-12スピロ複素二環を形成する。
【００１７】
他の実施態様において、R1及びR2は、X-CHと一緒に、又はR3及びR4は、X'-CHと一緒に、3〜8員複素環、C5-12縮合二環、C5-12縮合複素二環、C5-12スピロ二環、又はC5-12スピロ複素二環を形成する。
【００１８】
他の実施態様において、R1、R2、及びX-CHは、一緒に、以下の構造:
【化９】
2014520822.tif 000011
のうちの1つを有する複素環系又は縮合環系又はスピロ環系を形成し;
ここで、R15は、H、F、Cl、Br、I、シアノ、ヒドロキシ、C1-3アルキル、C1-3ハロアルキル、C1-3アルコキシ、C1-3アルキルアミノ、C1-3アルキルチオ、C6-10アリールアミノ、C6-10アリールオキシ、C1-9ヘテロアリール、C1-9ヘテロアリールオキシ、C1-9ヘテロアリール-C1-3-アルキル、又はC2-10ヘテロシクリルであり;
各々のn1及びn2は、独立に、1、2、3、又は4である。
【００１９】
他の実施態様において、R3、R4、及びX'-CHは、一緒に、以下の構造:
【化１０】
2014520822.tif 000012
のうちの1つを有する複素環系又は縮合環系又はスピロ環系を形成し;
ここで、R15は、H、F、Cl、Br、I、シアノ、ヒドロキシ、C1-3アルキル、C1-3ハロアルキル、C1-3アルコキシ、C1-3アルキルアミノ、C1-3アルキルチオ、C6-10アリールアミノ、C6-10アリールオキシ、C1-9ヘテロアリール、C1-9ヘテロアリールオキシ、C1-9ヘテロアリール-C1-3-アルキル、又はC2-10ヘテロシクリルであり;
各々のn1及びn2は、独立に、1、2、3、又は4である。
【００２０】
いくつかの実施態様において、本発明の式(I)を有する化合物は、式(II)を有する化合物である:
【化１１】
2014520822.tif 000013
(式中、
【化１２】
2014520822.tif 000014
の構造単位は、以下の構造:
【化１３】
2014520822.tif 000015
のうちの1つを有し;
ここで、各々のQ1及びQ2は、独立に、NR6、O、S、C(=O)、又はCH2であり;
各々のX3及びX4は、独立に、O、S、NR6、又はCR7R7aであり;
A及びA'の各々は、独立に、結合、C1-6アルキレン、C2-6アルケニレン、C3-8シクロアルキレン、C2-10ヘテロシクロアルキレン、-(CR8R8a)n-O-(CR8R8a)p-、-(CR8R8a)n-N(R5)-(CR8R8a)p-、-(CR8R8a)n-S(=O)r-N(R5)-(CR8R8a)p-、-(CR8R8a)n-C(=O)-N(R5)-(CR8R8a)p-、-(CR8R8a)n-N(R5)-C(=O)-N(R5)-(CR8R8a)p-、-(CR8R8a)n-C(=O)-O-(CR8R8a)p-、-(CR8R8a)n-N(R5)-S(=O)r-N(R5)-(CR8R8a)p-、-(CR8R8a)n-N(R5)-C(=O)-O-(CR8R8a)p-であるか、又はA及びA'の各々は、独立に、以下の基:
【化１４】
2014520822.tif 000016
のうちの1つであり;
R5は、独立に、H、ヒドロキシ、C1-6アルキル、C1-6ヘテロアルキル、C3-10シクロアルキル、C2-10ヘテロシクリル、C6-10アリール、C1-9ヘテロアリール、C6-10アリール-C1-6-アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6アルキル-OC(=O)-、C1-6アルキル-C(=O)-、カルバモイル、C1-6アルキル-OS(=O)r-、C1-6アルキル-S(=O)rO-、アルキル-S(=O)r-、又はアミノスルホニルであり;
各々のR5aは、独立に、H、オキソ(=O)、ヒドロキシ、アミノ、F、Cl、Br、I、シアノ、C1-6アルキルアシル、C1-6アルキルアシルオキシ、C1-6アルコキシアシル、C1-6アルキルスルホニル、C1-6アルコキシスルホニル、C1-6アルキルスルフィニル、C1-6アルキルスルホニルオキシ、C1-6アルキルスルフィニルオキシ、C1-6アルコキシ、C1-6アルキル、C6-10アリール、-CF3、-OCF3、メルカプト、ニトロ、C1-6アルキルアミノ、C3-10シクロアルキル、又はC6-10アリールオキシであり;
R6は、独立に、H、R7R7aNC(=O)-、R7OC(=O)-、R7C(=O)-、R7R7aNS(=O)-、R7OS(=O)-、R7S(=O)-、R7R7aNS(=O)2-、R7OS(=O)2-、R7S(=O)2-、C1-6脂肪族、C1-6アルコキシ-C1-6-脂肪族、C1-6アルキルアミノ-C1-6-脂肪族、C6-10アリール-C1-6-脂肪族、C1-9ヘテロアリール-C1-6-脂肪族、C2-10ヘテロシクリル-C1-6-脂肪族、C3-10シクロアルキル-C1-6-脂肪族、C6-10アリール、C1-9ヘテロアリール、C2-10ヘテロシクリル、又はC3-10カルボシクリルであり;
各々のR6aは、独立に、H、オキソ(=O)、ヒドロキシ、アミノ、F、Cl、Br、I、シアノ、C1-6アルキルアシル、C1-6アルキルアシルオキシ、C1-6アルコキシアシル、C1-6アルキルスルホニル、C1-6アルコキシスルホニル、C1-6アルキルスルフィニル、C1-6アルキルスルホニルオキシ、C1-6アルキルスルフィニルオキシ、C1-6アルコキシ、C1-6アルキル、C6-10アリール、-CF3、-OCF3、メルカプト、ニトロ、C1-6アルキルアミノ、C3-10シクロアルキル、又はC6-10アリールオキシであり;
各々のR7及びR7aは、独立に、H、C1-6脂肪族、C1-6ヘテロアルキル、C1-6アルコキシ-C1-6-脂肪族、C1-6アルキルアミノ-C1-6-脂肪族、C6-10アリール-C1-6-脂肪族、C2-10ヘテロシクリル-C1-6-脂肪族、C3-10シクロアルキル-C1-6-脂肪族、C6-10アリール、C1-9ヘテロアリール、C2-10ヘテロシクリル、又はC3-10カルボシクリルであり;但し、R7及びR7aが同じ窒素原子に結合している場合、R7及びR7aは、該窒素原子と一緒に、スピロ二環及び縮合二環を含む置換又は非置換の3〜8員環を形成し;
各々のR8及びR8aは、独立に、H、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、F、Cl、Br、I、C1-6アルキル、C1-6ヘテロアルキル、C3-10シクロアルキル、C2-10ヘテロシクリル、C6-10アリール、C1-10ヘテロアリール、C6-10アリール-C1-6-アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6アルキル-OC(=O)-、C1-6アルキル-C(=O)-、カルバモイル、C1-6アルキル-OS(=O)r-、C1-6アルキル-S(=O)rO-、C1-6アルキル-S(=O)r-、又はアミノスルホニルであり;
各々のnは、独立に、0、1、2、又は3であり;
各々のpは、独立に、0、1、2、又は3であり;
各々のkは、独立に、0、1、又は2であり;
各々のrは、独立に、0、1、又は2であり;かつ
Y4及びY4'の各々は、独立に、結合、O、S、-(CH2)n-、-CH=CH-、-S(=O)r-、-CH2O-、-CH2S-、-CH2S(=O)r-、又は-CH2N(R6)-である)。
【００２１】
いくつかの実施態様において、本発明の式(I)を有する化合物は、式(III)を有する化合物である:
【化１５】
2014520822.tif 000017
(式中、
【化１６】
2014520822.tif 000018
の構造単位は、以下の構造:
【化１７】
2014520822.tif 000019
のうちの1つを有し;
ここで、Q2は、O、S、C(=O)、又はCH2であり;
各々のX3及びX4は、独立に、O、S、NR6、又はCR7R7aであり;
eは、1、2、3、又は4であり;
fは、0、1、2、3、又は4であり;
A及びA'の各々は、独立に、結合、C1-6アルキレン、C2-6アルケニレン、C3-8シクロアルキレン、C2-10ヘテロシクロアルキレン、-(CR8R8a)n-O-(CR8R8a)p-、-(CR8R8a)n-N(R5)-(CR8R8a)p-、-(CR8R8a)n-S(=O)r-N(R5)-(CR8R8a)p-、-(CR8R8a)n-C(=O)-N(R5)-(CR8R8a)p-、-(CR8R8a)n-N(R5)-C(=O)-N(R5)-(CR8R8a)p-、-(CR8R8a)n-C(=O)-O-(CR8R8a)p-、-(CR8R8a)n-N(R5)-S(=O)r-N(R5)-(CR8R8a)p-、-(CR8R8a)n-N(R5)-C(=O)-O-(CR8R8a)p-であるか、又はA及びA'の各々は、独立に、以下の基:
【化１８】
2014520822.tif 000020
のうちの1つであり;
R5は、独立に、H、ヒドロキシ、C1-6アルキル、C1-6ヘテロアルキル、C3-10シクロアルキル、C2-10ヘテロシクリル、C6-10アリール、C1-9ヘテロアリール、C6-10アリール-C1-6-アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6アルキル-OC(=O)-、C1-6アルキル-C(=O)-、カルバモイル、C1-6アルキル-OS(=O)r-、C1-6アルキル-S(=O)rO-、アルキル-S(=O)r-、又はアミノスルホニルであり;
各々のR5aは、独立に、H、オキソ(=O)、ヒドロキシ、アミノ、F、Cl、Br、I、シアノ、C1-6アルキルアシル、C1-6アルキルアシルオキシ、C1-6アルコキシアシル、C1-6アルキルスルホニル、C1-6アルコキシスルホニル、C1-6アルキルスルフィニル、C1-6アルキルスルホニルオキシ、C1-6アルキルスルフィニルオキシ、C1-6アルコキシ、C1-6アルキル、C6-10アリール、-CF3、-OCF3、メルカプト、ニトロ、C1-6アルキルアミノ、C3-10シクロアルキル、又はC6-10アリールオキシであり;
R6は、独立に、H、R7R7aNC(=O)-、R7OC(=O)-、R7C(=O)-、R7R7aNS(=O)-、R7OS(=O)-、R7S(=O)-、R7R7aNS(=O)2-、R7OS(=O)2-、R7S(=O)2-、C1-6脂肪族、C1-6アルコキシ-C1-6-脂肪族、C1-6アルキルアミノ-C1-6-脂肪族、C6-10アリール-C1-6-脂肪族、C1-9ヘテロアリール-C1-6-脂肪族、C2-10ヘテロシクリル-C1-6-脂肪族、C3-10シクロアルキル-C1-6-脂肪族、C1-6アリール、C1-9ヘテロアリール、C2-10ヘテロシクリル、又はC3-10カルボシクリルであり;
各々のR6aは、独立に、H、オキソ(=O)、ヒドロキシ、アミノ、F、Cl、Br、I、シアノ、C1-6アルキルアシル、C1-6アルキルアシルオキシ、C1-6アルコキシアシル、C1-6アルキルスルホニル、C1-6アルコキシスルホニル、C1-6アルキルスルフィニル、C1-6アルキルスルホニルオキシ、C1-6アルキルスルフィニルオキシ、C1-6アルコキシ、C1-6アルキル、C6-10アリール、-CF3、-OCF3、メルカプト、ニトロ、C1-6アルキルアミノ、C3-10シクロアルキル、又はC6-10アリールオキシであり;
各々のR7及びR7aは、独立に、H、C1-6脂肪族、C1-6ヘテロアルキル、C1-6アルコキシ-C1-6-脂肪族、C1-6アルキルアミノ-C1-6-脂肪族、C1-6アリール-C1-6-脂肪族、C2-10ヘテロシクリル-C1-6-脂肪族、C3-10シクロアルキル-C1-6-脂肪族、C6-10アリール、C1-9ヘテロアリール、C2-10ヘテロシクリル、又はC3-10カルボシクリルであり;但し、R7及びR7aが同じ窒素原子に結合している場合、R7及びR7aは、該窒素原子と一緒に、スピロ二環及び縮合二環を含む置換又は非置換の3〜8員環を形成し;
各々のR8及びR8aは、独立に、H、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、F、Cl、Br、I、C1-6アルキル、C1-6ヘテロアルキル、C3-10シクロアルキル、C2-10ヘテロシクリル、C6-10アリール、C1-10ヘテロアリール、C6-10アリール-C1-6-アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6アルキル-OC(=O)-、C1-6アルキル-C(=O)-、カルバモイル、C1-6アルキル-OS(=O)r-、C1-6アルキル-S(=O)rO-、C1-6アルキル-S(=O)r-、又はアミノスルホニルであり;
各々のnは、独立に、0、1、2、又は3であり;
各々のpは、独立に、0、1、2、又は3であり;
各々のkは、独立に、0、1、又は2であり;
各々のrは、独立に、0、1、又は2であり;かつ
Y4及びY4'の各々は、独立に、結合、O、S、-(CH2)n-、-CH=CH-、-S(=O)r-、-CH2O-、-CH2S-、-CH2S(=O)r-、又は-CH2N(R6)-である)。
【００２２】
他の実施態様において、本発明の式(I)を有する化合物は、式(IV)を有する化合物である:
【化１９】
2014520822.tif 000021
(式中、A、A'、Y、Y'、Q2、及びR5aの各々は、式(I)において定義されている通りである)。
【００２３】
他の実施態様において、本発明の式(I)を有する化合物は、式(V)を有する化合物である:
【化２０】
2014520822.tif 000022
(式中、A、A'、Y、Y'、R5a、及びfの各々は、式(I)において定義されている通りであり;かつ
Q2及びQ3の各々は、独立に、O、S、C(=O)、NR6、又はCH2である)。
【００２４】
他の実施態様において、本発明の式(I)を有する化合物は、式(VI)を有する化合物である:
【化２１】
2014520822.tif 000023
(式中、A、A'、Y、Y'、Q2、R5a、及びfの各々は、式(I)において定義されている通りであり;かつeは、1、2、3、又は4である)。
【００２５】
いくつかの実施態様において、Y及びY'の各々は、独立に、α-アミノ酸に由来する基である。
【００２６】
他の実施態様において、天然又は市販のα-アミノ酸は、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、トレオニン、トリプトファン、バリン、アラニン、アスパラギン、アスパラギン酸、グルタミン酸、グルタミン、プロリン、セリン、p-チロシン、アルギニン、ヒスチジン、システイン、グリシン、サルコシン、N,N-ジメチルグリシン、ホモセリン、ノルバリン、ノルロイシン、オルニチン、ホモシステイン、ホモフェニルアラニン、フェニルグリシン、o-チロシン、m-チロシン、又はヒドロキシプロリンである。
【００２７】
他の実施態様において、該α-アミノ酸はD配置である。
【００２８】
他の実施態様において、Y及びY'の各々は、独立に、-[U-(CR9R9a)t-NR10-(CR9R9a)t]k-U-(CR9R9a)t-NR11-(CR9R9a)t-R12、-U-(CR9R9a)t-R12、又は-[U-(CR9R9a)t-NR10-(CR9R9a)t]k-U-(CR9R9a)t-O-(CR9R9a)t-R12である。
【００２９】
他の実施態様において、Y及びY'の各々は、独立に、-[U-(CR9R9a)t-NR10-(CR9R9a)t]k-U-(CR9R9a)t-NR11-(CR9R9a)t-R12である。
【００３０】
他の実施態様において、Y及びY'の各々は、独立に、-U-(CR9R9a)t-NR10-(CR9R9a)t-U-(CR9R9a)t-NR11-(CR9R9a)t-R12である。
【００３１】
他の実施態様において、Y及びY'の各々は、独立に、-U-(CR9R9a)t-NR11-(CR9R9a)t-R12である。  
【００３２】
他の実施態様において、Y及びY'の各々は、独立に、-[C(=O)-(CR9R9a)t-NR10-(CR9R9a)t]k-U-(CR9R9a)t-NR11-(CR9R9a)t-R12である。
【００３３】
他の実施態様において、Y及びY'の各々は、独立に、-C(=O)-(CR9R9a)t-NR10-(CR9R9a)t-U-(CR9R9a)t-NR11-(CR9R9a)t-R12である。
【００３４】
他の実施態様において、Y及びY'の各々は、独立に、-[C(=O)-(CR9R9a)t-NR10-(CR9R9a)t]k-C(=O)-(CR9R9a)t-NR11-(CR9R9a)t-R12である。
【００３５】
他の実施態様において、Y及びY'の各々は、独立に、-C(=O)-(CR9R9a)t-NR10-(CR9R9a)t-C(=O)-(CR9R9a)t-NR11-(CR9R9a)t-R12である。
【００３６】
他の実施態様において、Y及びY'の各々は、独立に、-C(=O)-(CR9R9a)t-NR11-(CR9R9a)t-R12である。
【００３７】
他の実施態様において、Y及びY'の各々は、独立に、-C(=O)-(CR9R9a)n-NR11-(CR9R9a)n-C(=O)-R13である。
【００３８】
他の実施態様において、Y及びY'の各々は、独立に、-C(=O)-(CR9R9a)n-NR11-C(=O)-R13である。
【００３９】
他の実施態様において、Y及びY'の各々は、独立に、-C(=O)-(CR9R9a)n-NR11-(CR9R9a)n-C(=O)-O-R13である。
【００４０】
他の実施態様において、Y及びY'の各々は、独立に、-C(=O)-(CR9R9a)n-NR11-C(=O)-O-R13である。
【００４１】
他の実施態様において、Y及びY'の各々は、独立に、-U-(CR9R9a)t-R12である。
【００４２】
他の実施態様において、Y及びY'の各々は、独立に、-C(=O)-(CR9R9a)t-R12である。
【００４３】
他の実施態様において、Y及びY'の各々は、独立に、-[U-(CR9R9a)t-NR10-(CR9R9a)t]k-U-(CR9R9a)t-O-(CR9R9a)t-R12である。
【００４４】
他の実施態様において、Y及びY'の各々は、独立に、-U-(CR9R9a)t-NR10-(CR9R9a)t-U-(CR9R9a)t-O-(CR9R9a)t-R12である。
【００４５】
他の実施態様において、Y及びY'の各々は、独立に、-C(=O)-(CR9R9a)t-NR10-(CR9R9a)t-C(=O)-(CR9R9a)t-O-(CR9R9a)t-R12である。
【００４６】
他の実施態様において、Y及びY'の各々は、独立に、-U-(CR9R9a)t-O-(CR9R9a)t-R12である。
【００４７】
他の実施態様において、Y及びY'の各々は、独立に、-C(=O)-(CR9R9a)t-O-(CR9R9a)t-R12である。
【００４８】
他の実施態様において、Y及びY'の各々は、独立に、-C(=O)-(CR9R9a)n-NR11-R12であり、ここで、R11及びR12は、それらが結合している窒素原子と一緒に、4〜7員環を形成する。
【００４９】
他の実施態様において、各々のR9、R9a、R10、及びR11は、独立に、H、C1-6アルキル、C1-6ヘテロアルキル、C3-10シクロアルキル、C2-10ヘテロシクリル、C6-10アリール、C1-9ヘテロアリール、C6-10アリール-C1-6-アルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6ヒドロキシアルキル、C6-10アリール-C1-6-アルキル、C1-9ヘテロアリール-C1-6-アルキル、C2-10ヘテロシクリル-C1-6-アルキル、もしくはC3-8シクロアルキル-C1-6-アルキルであり;
R12は、独立に、R13aR13N-、-C(=O)R13、-C(=S)R13、-C(=O)-O-R13、-C(=O)NR13R13a、-OC(=O)NR13R13a、-OC(=O)OR13、-N(R13)C(=O)NR13R13a、-N(R13)C(=O)OR13a、-N(R13)C(=O)-R13a、R13R13aN-S(=O)2-、R13S(=O)2-、R13S(=O)2N(R13a)-、R13OS(=O)2-、C1-6アルキル、C1-6ヘテロアルキル、C3-10シクロアルキル、C2-10ヘテロシクリル、C6-10アリール、C1-9ヘテロアリール、もしくはC6-10アリール-C1-6-アルキルであるか;又は
R11及びR12は、それらが結合している窒素原子と一緒に、4〜7員環を形成し;
各々のR13及びR13aは、独立に、H、C1-6アルキル、C1-6ヘテロアルキル、C3-10シクロアルキル、C2-10ヘテロシクリル、C6-10アリール、C1-9ヘテロアリール、又はC6-10アリール-C1-6-アルキルである。
【００５０】
他の実施態様において、各々のR9、R9a、R10、及びR11は、独立に、H、メチル、エチル、イソプロピル、シクロヘキシル、イソブチル、もしくはフェニルであり;
R12は、独立に、-C(=O)R13、-C(=O)-O-R13、-C(=O)NR13R13a、メチル、エチル、プロピル、フェニル、シクロヘキシル、モルホリニル、もしくはピペリジニルであるか;又は
R11及びR12は、それらが結合している窒素原子と一緒に、4〜7員環を形成し;
各々のR13及びR13aは、独立に、H、メチル、エチル、プロピル、フェニル、シクロヘキシル、モルホリニル、又はピペリジニルである。
【００５１】
他の実施態様において、本発明の式(I)を有する化合物は、式(VII)を有する化合物である:
【化２２】
2014520822.tif 000024
(式中、R14及びR14aの各々は、独立に、H、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6ヒドロキシアルキル、C1-6ヘテロアルキル、C6-10アリール、C1-9ヘテロアリール、C2-10ヘテロシクリル、C3-8シクロアルキル、C6-10アリール-C1-6-アルキル、C1-9ヘテロアリール-C1-6-アルキル、C2-10ヘテロシクリル-C1-6-アルキル、又はC3-8シクロアルキル-C1-6-アルキルである)。
【００５２】
他の実施態様において、本発明の式(I)を有する化合物は、式(VIII)を有する化合物である:
【化２３】
2014520822.tif 000025
(式中、R14及びR14aの各々は、独立に、H、C1-3ヒドロキシアルキル、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、tert-ブチル、アリル、プロパルギル、トリフルオロエチル、フェニル、ピラニル、モルホリニル、-NR7R7a、ベンジル、ピペラジニル、シクロペンチル、シクロプロピル、シクロヘキシル、又はC1-9ヘテロアリールである)。
【００５３】
いくつかの実施態様において、本発明の式(I)を有する化合物は、式(IX)を有する化合物である:
【化２４】
2014520822.tif 000026
(式中、R14及びR14aの各々は、独立に、H、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6ヒドロキシアルキル、C1-6ヘテロアルキル、C6-10アリール、C1-9ヘテロアリール、C2-10ヘテロシクリル、C3-8シクロアルキル、C6-10アリール-C1-6-アルキル、C1-9ヘテロアリール-C1-6-アルキル、C2-10ヘテロシクリル-C1-6-アルキル、又はC3-8シクロアルキル-C1-6-アルキルであり;
各々のn2は、独立に、1、2、3、又は4である)。
【００５４】
いくつかの実施態様において、本発明の式(I)を有する化合物は、式(X)を有する化合物である:
【化２５】
2014520822.tif 000027
(式中、R14及びR14aの各々は、独立に、H、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6ヒドロキシアルキル、C1-6ヘテロアルキル、C6-10アリール、C1-9ヘテロアリール、C2-10ヘテロシクリル、C3-8シクロアルキル、C6-10アリール-C1-6-アルキル、C1-9ヘテロアリール-C1-6-アルキル、C2-10ヘテロシクリル-C1-6-アルキル、又はC3-8シクロアルキル-C1-6-アルキルであり;
各々のn1は、独立に、1、2、3、又は4である)。
【００５５】
いくつかの実施態様において、本発明の式(I)を有する化合物は、式(XI)を有する化合物である:
【化２６】
2014520822.tif 000028
(式中、R5aは、H、メチル、エチル、F、Cl、Br、又はIであり;
Q1は、CH2、C(=O)、O、S、又はNHであり;
Q2は、CH2、C(=O)、CF2、O、又はSであり;
R14及びR14aの各々は、独立に、メチル、エチル、フェニル、シクロヘキシル、1-メチルプロピル、イソプロピル、又はtert-ブチルであり;
R16及びR16aの各々は、独立に、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、フェノキシ、
【化２７】
2014520822.tif 000029
又はtert-ブトキシであり;
ここで、
【化２８】
2014520822.tif 000030
の構造単位は、以下の構造:
【化２９】
2014520822.tif 000031
のうちの1つを有し;
A及びA'の各々は、独立に、
【化３０】
2014520822.tif 000032
であり;
ここで、R1、R2、及びN-CHは、一緒に、以下の構造:
【化３１】
2014520822.tif 000033
のうちの1つを有する複素環系又は縮合環系又はスピロ環系を形成し;並びに
R3、R4、及びN-CHは、一緒に、以下の構造:
【化３２】
2014520822.tif 000034
のうちの1つを有する複素環系又は縮合環系又はスピロ環系を形成する)。
【００５６】
他の実施態様において、本発明の式(I)を有する化合物は、式(XII)を有する化合物である:
【化３３】
2014520822.tif 000035
(式中、iは、1、2、又は3であり;
R5aは、H又はメチルであり;
Q1及びQ2の各々は、独立に、CH2、CF2、O、又はC(=O)であり;
R14及びR14aの各々は、独立に、メチル、エチル、イソブチル、シクロヘキシル、フェニル、又はイソプロピルであり;
R15及びR15aの各々は、独立に、H、F、Cl、Br、メチル、エチル、イソプロピル、又はtert-ブチルであり;
R17及びR17aの各々は、独立に、メチル、フェニル、又はエチルであり;かつ
A及びA'の各々は、独立に、
【化３４】
2014520822.tif 000036
である)。
【００５７】
一態様において、本明細書に提供されるのは、本明細書に開示される化合物;及び医薬として許容し得る担体、賦形剤、希釈剤、アジュバント、ビヒクル、又はこれらの組合せを含む医薬組成物である。
【００５８】
ある実施態様において、本明細書に開示される医薬組成物は、抗HCV剤をさらに含む。
【００５９】
他の実施態様において、抗HCV剤は、インターフェロン、リバビリン、IL-2、IL-6、IL-12、1型ヘルパーT細胞応答の発生を増強する化合物、干渉RNA、アンチセンスRNA、イミキモド、イノシン5'-一リン酸脱水素酵素阻害剤、アマンタジン、リマンタジン、ボセプレビル、テラプレビル、ダクラタスビル、又はこれらの組合せである。
【００６０】
他の実施態様において、インターフェロンは、インターフェロンα-2b、ペグ化インターフェロンα、インターフェロンα-2a、ペグ化インターフェロンα-2a、コンセンサスインターフェロン-α、又はインターフェロンγである。
【００６１】
他の実施態様において、本明細書に開示される医薬組成物は、標的の機能を阻害して、HCV感染を治療するのに効果的である少なくとも1つの追加の化合物をさらに含み、ここで、該標的は、HCVメタロプロテイナーゼ、HCVセリンプロテイナーゼ、HCVポリメラーゼ、HCVヘリカーゼ、HCV NS4Bタンパク質、HCV侵入、HCV会合、HCV放出、HCV NS5Aタンパク質、及びIMPDHから選択される。
【００６２】
別の態様において、本明細書に開示される化合物は、標的の機能を阻害して、HCV感染を治療する際に効果的であり、ここで、該標的は、HCVメタロプロテイナーゼ、HCVセリンプロテイナーゼ、HCVポリメラーゼ、HCVヘリカーゼ、HCV NS4Bタンパク質、HCV侵入、HCV会合、HCV放出、HCV NS5Aタンパク質、及びIMPDHから選択される。
【００６３】
別の態様において、本明細書に開示される化合物を含む医薬組成物は、少なくとも1つのHCV阻害剤をさらに含み、ここで、該HCV阻害剤は、HCVウイルスタンパク質、HCV複製、又はこれらの組合せを阻害し、並びにここで、該HCVウイルスタンパク質又はHCV複製は、ヘリカーゼ、プロテイナーゼ、ポリメラーゼ、メタロプロテイナーゼ、セリンプロテイナーゼ、非構造タンパク質NS4A、非構造タンパク質NS5A、非構造タンパク質NS4B、HCV侵入、HCV会合、HCV放出、内部リボソーム侵入部位(IRES)、及びイノシン-5'-一リン酸脱水素酵素(IMPDH)から選択される。
【００６４】
別の態様において、本明細書に提供されるのは、HCVウイルスタンパク質、HCV複製、又はこれらの組合せを阻害する際に使用するための化合物又は医薬組成物であり、ここで、該HCVウイルスタンパク質又はHCV複製は、ヘリカーゼ、プロテイナーゼ、ポリメラーゼ、メタロプロテイナーゼ、セリンプロテイナーゼ、非構造タンパク質NS4A、非構造タンパク質NS5A、非構造タンパク質NS4B、HCV侵入、HCV会合、HCV放出、内部リボソーム侵入部位(IRES)、及びイノシン-5'-一リン酸脱水素酵素(IMPDH)から選択される。
【００６５】
別の態様において、本明細書に提供されるのは、患者におけるHCV障害を予防するか、管理するか、治療するか、又はその重症度を軽減するための薬剤の製造における本明細書に開示される化合物又は医薬組成物の使用である。
【００６６】
別の態様において、本明細書に提供されるのは、患者におけるHCV感染及びHCV障害を予防するか、管理するか、治療するか、又はその重症度を軽減するための本明細書に開示される化合物又は医薬組成物の方法であって、治療的有効量の(a)本明細書に開示される化合物又は医薬組成物を該患者に投与することを含む、方法である。
【００６７】
別の態様において、本明細書に提供されるものには、式(I)の化合物を調製する方法、該化合物を分離する方法、及び該化合物を精製する方法が含まれる。
【００６８】
上記のものは、本明細書に開示される特定の態様をまとめたものにすぎず、全く限定することを意図するものではない。これらの態様並びに他の態様及び実施態様は、以下でより完全に記載されている。
【発明を実施するための形態】
【００６９】
(発明の詳細な説明)
(定義及び一般的な専門用語)
これから、本明細書に開示される特定の実施態様について詳細に言及し、その例を付随する構造及び式で示す。本発明は、本明細書に開示される範囲内に含め得る全ての代替物、修飾物、及び等価物を特許請求の範囲により定義されるものとして包含することが意図される。当業者であれば、本明細書に開示される実施において使用することができる、本明細書に記載されるものと同様又は同等の多くの方法及び材料を認識するであろう。本明細書に記載されるものは、該方法及び材料に決して限定されるものではない。組み込まれている文献、特許、及び類似資料のうちの1つ又は複数が、限定されないが、定義された用語、用語の使用法、記載された技術などを含む本出願と異なるか又は矛盾する場合、本出願が優先される。
【００７０】
本明細書で使用されるように、別途示されない限り、以下の定義が適用されるものとする。本明細書に開示される目的のために、化学元素は、元素周期表、CAS版(Periodic Table of the Elements, CAS version)、並びに化学及び物理学のハンドブック(Handbook of Chemistry and Physics), 第75版. 1994に従って識別される。さらに、有機化学の一般原則は、Sorrellらの文献、「有機化学(Organic Chemistry)」, University Science Books, Sausalito: 1999、及びSmithらの文献、「マーチの先端有機化学(March's Advanced Organic Chemistry)」, John Wiley & Sons, New York: 2007に記載されており、これらは全て、その全体が引用により本明細書中に組み込まれる。
【００７１】
本明細書に記載されるように、化合物は、1以上の置換基、例えば、上で図示されているもの、又は本明細書に開示される特定のクラス、サブクラス、及び種によって例示されているもので任意に置換されていてもよい。「任意に置換された」という語句は、「置換された又は置換されていない」という語句と互換的に使用されることが理解されるであろう。一般に、「置換された」という用語は、「任意に」という用語が前にあるかないかを問わず、所与の構造中の1以上の水素ラジカルの指定された置換基のラジカルによる置換を指す。別途示されない限り、任意に置換された基は、該基の各々の置換可能な位置に置換基を有することができる。所与の構造中の2以上の位置が、指定された基から選択される2以上の置換基で置換されることができるとき、該置換基は、各々の位置で同じもの又は異なるもののいずれかであることができる。その場合、本明細書に記載される置換基としては、ヒドロキシ、アミノ、ハロ、シアノ、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アルキルアミノ、アルキルチオ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル、メルカプト、ニトロ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、オキソ(=O)、カルボキシ、ヒドロキシ置換アルコキシ、ヒドロキシ置換アルキル-C(=O)-、アルキル-C(=O)-、アルキル-S(=O)-、アルキル-S(=O)2-、ヒドロキシ置換アルキル-S(=O)-、ヒドロキシ置換アルキル-S(=O)2-、カルボキシアルコキシなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００７２】
「脂肪族」又は「脂肪族基」という用語は、完全に飽和しているか又は1以上の不飽和単位を含有する直鎖(すなわち、非分岐状)又は分岐状の、置換された又は置換されていない炭化水素鎖を指す。別途規定されない限り、脂肪族基は、1〜20個の炭素原子を含有する。いくつかの実施態様において、脂肪族基は、1〜10個の炭素原子を含有する。他の実施態様において、脂肪族基は、1〜8個の炭素原子を含有する。さらに他の実施態様において、脂肪族基は、1〜6個の炭素原子を含有し、さらに他の実施態様において、脂肪族基は、1〜4個の炭素原子を含有する。他の実施態様において、脂肪族基は、1〜3個の炭素原子を含有する。脂肪族基のいくつかの非限定的な例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、tert-ブチル、ヘキシル、イソブチル、sec-ブチル、ビニルなどとしての、線状又は分岐状の、置換された又は置換されていないアルキル、アルケニル、又はアルキニル基が挙げられる。
【００７３】
「ハロ脂肪族」という用語は、同じ又は異なるハロゲン原子(すなわち、F、Cl、Br、又はI)のうちの1つ又は複数で置換された脂肪族基を指し、ここで、該脂肪族基は、本明細書に定義されている通りである。いくつかの非限定的な例としては、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、クロロメチル、2-クロロビニルなどが挙げられる。
【００７４】
「ヒドロキシ脂肪族」という用語は、1以上のヒドロキシ基で置換された脂肪族基を指し、ここで、該脂肪族基は、本明細書に定義されている通りである。いくつかの非限定的な例としては、ヒドロキシエチル、2-ヒドロキシプロピル、ヒドロキシメチルなどが挙げられる。
【００７５】
「アミノ脂肪族」という用語は、1以上のアミノ基で置換された脂肪族基を指し、ここで、該脂肪族基は、本明細書に定義されている通りである。いくつかの非限定的な例としては、アミノメチル、2-アミノエチル、2-アミノイソプロピルなどが挙げられる。
【００７６】
「アルキル」という用語は、1〜20個の炭素原子、又は1〜10個の炭素原子、又は1〜8個の炭素原子、又は1〜6個の炭素原子、又は1〜4個の炭素原子、又は1〜3個の炭素原子の飽和線状又は分岐鎖一価炭化水素ラジカルを指し、ここで、該アルキルラジカルは、本明細書に記載の1以上の置換基で独立に任意に置換されていてもよい。アルキル基の例としては、メチル(Me、-CH3)、エチル(Et、-CH2CH3)、1-プロピル(n-Pr、n-プロピル、-CH2CH2CH3)、2-プロピル(i-Pr、i-プロピル、-CH(CH3)2)、1-ブチル(n-Bu、n-ブチル、-CH2CH2CH2CH3)、2-メチル-プロピル(i-Bu、i-ブチル、-CH2CH(CH3)2)、2-ブチル(s-Bu、s-ブチル、-CH(CH3)CH2CH3)、2-メチル-2-プロピル(t-Bu、t-ブチル、-C(CH3)3)、1-ペンチル(n-ペンチル、-CH2CH2CH2CH2CH3)、2-ペンチル(-CH(CH3)CH2CH2CH3)、3-ペンチル(-CH(CH2CH3)2)、2-メチル-2-ブチル(-C(CH3)2CH2CH3)、3-メチル-2-ブチル(-CH(CH3)CH(CH3)2)、3-メチル-l-ブチル(-CH2CH2CH(CH3)2)、2-メチル-1-ブチル(-CH2CH(CH3)CH2CH3)、1-ヘキシル(-CH2CH2CH2CH2CH2CH3)、2-ヘキシル(-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3)、3-ヘキシル(-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3))、2-メチル-2-ペンチル(-C(CH3)2CH2CH2CH3)、3-メチル-2-ペンチル(-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3)、4-メチル-2-ペンチル(-CH(CH3)CH2CH(CH3)2)、3-メチル-3-ペンチル(-C(CH3)(CH2CH3)2)、2-メチル-3-ペンチル(-CH(CH2CH3)CH(CH3)2)、2,3-ジメチル-2-ブチル(-C(CH3)2CH(CH3)2)、3,3-ジメチル-2-ブチル(-CH(CH3)C(CH3)3、1-ヘプチル、1-オクチルなどが挙げられるが、これらに限定されない。「アルキル」及び接頭辞の「アルク-(alk-)」という用語は、直鎖飽和炭素鎖と分岐状飽和炭素鎖の両方を含む。本明細書で使用される「アルキレン」という用語は、2つの水素原子の除去により直鎖又は分岐鎖飽和炭化水素から誘導される飽和二価炭化水素基を表し、例としては、メチレン、エチレン、イソプロピレンなどが挙げられる。
【００７７】
「アルケニル」という用語は、少なくとも1つの不飽和、すなわち、炭素-炭素のsp2二重結合の部位を有する、2〜12個の炭素原子、又は2〜8個の炭素原子、又は2〜6個の炭素原子、又は2〜4個の炭素原子の線状又は分岐鎖一価炭化水素ラジカルを指し、ここで、該アルケニルラジカルは、本明細書に記載の1以上の置換基で独立に任意に置換されていてもよく、「シス」及び「トランス」配向、又はその代わりに、「E」及び「Z」配向を有するラジカルを含む。いくつかの非限定的な例としては、エテニル又はビニル(-CH=CH2)、アリル(-CH2CH=CH2)などが挙げられる。
【００７８】
「アルキニル」という用語は、少なくとも1つの不飽和、すなわち、炭素-炭素のsp三重結合の部位を有する、2〜12個の炭素原子、又は2〜8個の炭素原子、又は2〜6個の炭素原子、又は2〜4個の炭素原子の線状又は分岐鎖一価炭化水素ラジカルを指し、ここで、該アルキニルラジカルは、本明細書に記載の1以上の置換基で独立に任意に置換されていてもよい。いくつかの非限定的な例としては、エチニル(-CCH)、2-プロピニル、又はプロパルギル(-CH2CCH)などが挙げられる。
【００７９】
「ヒドロキシ置換アルキル」という用語は、1以上のヒドロキシ基で置換されたアルキル基を指し、ここで、該アルキル基は、本明細書に定義されている通りである。いくつかの非限定的な例としては、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、1,2-ジヒドロキシエチルなどが挙げられる。
【００８０】
「ハロアルキル」という用語は、同じ又は異なるハロゲン原子(すなわち、F、Cl、Br、又はI)のうちの1つ又は複数で置換されたアルキル基を指し、ここで、該アルキル基は、本明細書に定義されている通りである。いくつかの非限定的な例としては、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、クロロメチル、フルオロメチルなどが挙げられる。
【００８１】
「ヒドロキシアルキル」という用語は、1以上のヒドロキシ基で置換されたアルキル基を指し、ここで、該アルキル基は、本明細書に定義されている通りである。いくつかの非限定的な例としては、ヒドロキシエチル、2-ヒドロキシプロピル、ヒドロキシメチルなどが挙げられる。
【００８２】
「アミノアルキル」という用語は、1以上のアミノ基で置換されたアルキル基を指し、ここで、該アルキル基は、本明細書に定義されている通りである。いくつかの非限定的な例としては、アミノメチル、2-アミノエチル、2-アミノイソプロピルなどが挙げられる。
【００８３】
「ヘテロアルキル」という用語は、1以上のヘテロ原子が挿入されたアルキル鎖を指し、ここで、該アルキル及びヘテロ原子は、本明細書に定義されている通りである。別途規定されない限り、ヘテロアルキル基は、1〜10個の炭素原子を含有する。他の実施態様において、ヘテロアルキル基は、1〜8個の炭素原子を含有する。さらに他の実施態様において、ヘテロアルキル基は、1〜8個の炭素原子を含有し、さらに他の実施態様において、ヘテロアルキル基は、1〜4個の炭素原子を含有する。他の実施態様において、ヘテロアルキル基は、1〜3個の炭素原子を含有する。いくつかの非限定的な例としては、CH3OCH2-、CH3CH2OCH2-、CH3SCH2-、(CH3)2NCH2-、(CH3)2CH2OCH2-、CH3OCH2CH2-、CH3CH2OCH2CH2-などが挙げられる。
【００８４】
「脂環式」、「環状脂肪族」、「炭素環」、「カルボシクリル」、又は「シクロアルキル」という用語は、単環式環としての3〜12個の炭素原子、又は二環式環としての7〜12個の炭素原子を有する、ヘテロ原子を含まない一価又は多価の非芳香族、飽和、又は部分不飽和環を指す。7〜12個の原子を有する二環式炭素環は、例えば、ビシクロ[4,5]、[5,5]、[5,6]、又は[6,6]系として配置されることができ、9又は10個の環原子を有する二環式炭素環は、ビシクロ[5,6]又は[6,6]系として配置されることができる。脂環式基のいくつかの非限定的な例としては、シクロアルキル、シクロアルケニル、及びシクロアルキニルが挙げられる。脂環式基のさらなる例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、1-シクロペンチル-1-エニル、1-シクロペンチル-2-エニル、1-シクロペンチル-3-エニル、シクロヘキシル、1-シクロヘキシル-1-エニル、1-シクロヘキシル-2-エニル、1-シクロヘキシル-3-エニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、シクロウンデシル、シクロドデシルなどが挙げられる。「脂環式」、「炭素環」、「カルボシクリル」、又は「シクロアルキル」という用語は、置換されていても置換されていなくてもよく、ここで、該置換基は、ヒドロキシ、アミノ、ハロ、シアノ、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アルキルアミノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル、メルカプト、ニトロ、アリールオキシ、ヒドロキシ置換アルコキシ、ヒドロキシ置換アルキル-C(=O)-、アルキル-C(=O)-、アルキル-S(=O)-、アルキル-S(=O)2-、ヒドロキシ置換アルキル-S(=O)-、ヒドロキシ置換アルキル-S(=O)2-、カルボキシアルコキシなどであってもよいが、これらに限定されない。
【００８５】
「シクロアルキルオキシ」又は「カルボシクリルオキシ」という用語は、酸素原子に結合した、本明細書に定義されるような、任意に置換されたシクロアルキル又はカルボシクリルラジカルを指し、ここで、該酸素原子は、分子の残部への結合点としての役割を果たす。いくつかの非限定的な例としては、シクロプロピルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、ヒドロキシ置換シクロプロピルオキシなどが挙げられる。
【００８６】
「シクロアルキルアミノ」という用語は、1つ又は2つの任意に置換されたシクロアルキルラジカルで置換されたアミノ基を指し、ここで、該シクロアルキル基は、本明細書に定義されている通りである。いくつかの非限定的な例としては、シクロプロピルアミノ、シクロペンチルアミノ、シクロヘキシルアミノ、ヒドロキシ置換シクロプロピルアミノ、ジシクロヘキシルアミノ、ジシクロプロピルアミノなどが挙げられる。
【００８７】
「カルボシクリルオキシアルコキシ」という用語は、1以上のカルボシクリルオキシ基で置換されたアルコキシ基を指し、ここで、該アルコキシ基及びカルボシクリルオキシ基は、本明細書に定義されている通りである。いくつかの非限定的な例としては、シクロプロピルオキシメトキシ、シクロプロピルオキシエトキシ、シクロペンチルオキシエトキシ、シクロヘキシルオキシエトキシ、シクロヘキセニル-3-オキシエトキシなどが挙げられる。
【００８８】
「シクロアルキルオキシ脂肪族」という用語は、1以上の任意に置換されたシクロアルキルオキシ基で置換された脂肪族基を指し、ここで、該脂肪族基及びシクロアルキルオキシ基は、本明細書に定義されている通りである。いくつかの非限定的な例としては、シクロプロピルオキシメチル、シクロプロピルオキシエチル、シクロペンチルオキシメチル、シクロペンチルオキシエチル、シクロヘキシルオキシエチル、ハロシクロプロピルオキシエチルなどが挙げられる。
【００８９】
「シクロアルキルアミノ脂肪族」という用語は、1以上の任意に置換されたシクロアルキルアミノ基で置換された脂肪族基を指し、ここで、該脂肪族基及びシクロアルキルアミノ基は、本明細書に定義されている通りである。いくつかの非限定的な例としては、シクロプロピルアミノメチル、シクロプロピルアミノエチル、シクロペンチルアミノメチル、シクロペンチルアミノエチル、シクロヘキシルアミノエチル、ハロシクロプロピルアミノエチルなどが挙げられる。
【００９０】
「シクロアルキル脂肪族」という用語は、1以上のシクロアルキル基で置換された脂肪族基を指し、ここで、該シクロアルキル基及び脂肪族基は、本明細書に定義されている通りである。いくつかの非限定的な例としては、シクロプロピルメチル、シクロプロピルエチル、シクロプロピルプロピル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルエチルなどが挙げられる。
【００９１】
「シクロアルキルアルコキシ」(「カルボシクリルアルコキシ」)という用語は、1以上のシクロアルキル(カルボシクリル)基で置換されたアルコキシ基を指し、ここで、該シクロアルキル(カルボシクリル)基及びアルコキシ基は、本明細書に定義されている通りである。いくつかの非限定的な例としては、シクロプロピルメトキシ、シクロプロピルエトキシ、シクロペンチルエトキシ、シクロヘキシルエトキシ、シクロヘキシルメトキシ、シクロプロピルプロポキシなどが挙げられる。
【００９２】
本明細書で互換的に使用される「複素環」、「ヘテロシクリル」、「ヘテロシクロ脂肪族」、又は「複素環式」という用語は、1以上の環員が、独立に選択されたヘテロ原子である単環式、二環式、又は三環式環系であって、完全に飽和しているか、又は1以上の不飽和単位を含有するが、分子の残部への単一の結合点を有する芳香族ではないものを指す。1以上の環原子は、本明細書に記載の1以上の置換基で独立に任意に置換されている。いくつかの実施態様において、「複素環」、「ヘテロシクリル」、「ヘテロシクロ脂肪族」、又は「複素環式」基は、3〜7個の環員(例えば、1〜6個の炭素原子、及びN、O、P、もしくはSから選択される1〜3個のヘテロ原子、ここで、該SもしくはPは、基SOもしくはSO2、POもしくはPO2を提供するように、1以上のオキソで任意に置換されており、但し、該環が3員環であるとき、ヘテロ原子は1つしか存在しない)を有する単環、又は7〜10個の環員(例えば、4〜9個の炭素原子、及びN、O、P、もしくはSから選択される1〜3個のヘテロ原子、ここで、該SもしくはPは、基SOもしくはSO2、POもしくはPO2を提供するように、1以上のオキソで任意に置換されている)を有する二環である。
【００９３】
ヘテロシクリルは、炭素ラジカル又はヘテロ原子ラジカルであることができる。「ヘテロシクリル」には、複素環ラジカルが、飽和環、部分不飽和環、又は複素環式環と縮合しているラジカルも含まれる。複素環式環のいくつかの非限定的な例としては、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジル、モルホリニル、チオモルホリニル、チオキサニル、チアゾリジニル、オキサゾリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ホモピペリジニル、エポキシプロピル(オキシラニル)、アゼパニル、オキセパニル、チエパニル、4-メトキシ-ピペリジン-1-イル、1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-1-イル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、ピロリジン-1-イル、2-ピロリニル、3-ピロリニル、2H-インドリニル、2H-ピラニル、4H-ピラニル、ジオキソラン-2-イル、1,3-ジオキソペニル、ピラゾリニル、ジチアニル、ジトラニル、ジヒドロチエニル、ピラゾリジニルイミダゾリニル、イミダゾリジニル、1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリニル、1,2,6-ジチアジニル、1,1-ジオキソ-2-イル、4-ヒドロキシ-1,4-アザホスフィン-4-オキシド-1-イル、2-ヒドロキシ-1-(ピペラジン-1-イル)エタノン-4-イル、2-ヒドロキシ-1-(5,6-ジヒドロ-1,2,4-トリアジン-1(4H)-イル)エタノン-4-イル、5,6-ジヒドロ-4H-1,2,4-オキサジアジン-4-イル、2-ヒドロキシ-1-(5,6-ジルジン-1(2H)-イル)エタノン-4-イル、3-アザビシクロ[3,1,0]ヘキシル、3-アザビシクロ[4,1,0]ヘプチル、アザビシクロ[2,2,2]ヘキシル、2-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,2,4]トリアゾール[1,5-c]ピリミジン-6-イル、4,5,6,7-テトラヒドロ(teterhydro)-イソキサゾロ[4,3-c]ピリジン-5-イル、3H-インドキシル-2-オキソ-5-アザビシクロ[2,2,1]ヘプタン-5-イル、2-オキソ-5-アザビシクロ[2,2,2]オクタン-5-イル、キノリジニル、及びN-ピリジル尿素が挙げられる。複素環式環のいくつかの非限定的な例としては、1,1-ジオキソ-チオモルホリニルが挙げられ、該環上の2つの炭素原子がオキソ(=O)部分で置換されている複素環基は、ピリミジンジオニルである。本明細書における複素環基は、置換されていても置換されていなくてもよく、ここで、該置換基は、オキソ(=O)、ヒドロキシ、アミノ、ハロ、シアノ、ヘテロアリール、アルコキシ、アルキルアミノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル、メルカプト、ニトロ、アリールオキシ、ヒドロキシ置換アルコキシ、ヒドロキシ置換アルキル-C(=O)-、アルキル-C(=O)-、アルキル-S(=O)-、アルキル-S(=O)2-、ヒドロキシ置換アルキル-S(=O)-、ヒドロキシ置換アルキル-S(=O)2-、カルボキシアルコキシなどであってもよいが、これらに限定されない。
【００９４】
「ヘテロシクリルアルキル」という用語は、複素環式置換アルキルラジカルを指す。「ヘテロシクリルアルコキシ」という用語は、酸素原子が分子の残部への結合点としての役割を果たす複素環式置換アルコキシラジカルを指す。「ヘテロシクリルアルキルアミノ」という用語は、窒素原子が分子の残部への結合点としての役割を果たす複素環式置換アルキルアミノラジカルを指す。その場合、該ヘテロシクリル、アルキル、アルコキシ、及びアルキルアミノ基は、本明細書に定義されている通りである。いくつかの非限定的な例としては、ピロール-2-イルメチル、モルホリン-4-イルエチル、モルホリン-4-イルエトキシ、ピペラジン-4-イルエトキシ、ピペリジン-4-イルエチルアミノなどが挙げられる。
【００９５】
「ヘテロシクリル脂肪族」という用語は、複素環式置換脂肪族基を指し、ここで、該複素環基及び脂肪族基は、本明細書に定義されている通りである。いくつかの非限定的な例としては、ピロール-2-イルメチル、ピペリジン-2-イルエチル、ピペラジン-2-イルエチル、ピペリジン-2-イルメチルなどが挙げられる。
【００９６】
「ヘテロシクリルオキシ」という用語は、酸素原子に接続された、本明細書に定義されるような、任意に置換されたヘテロシクリルラジカルを指し、該酸素原子は、分子の残部への結合点としての役割を果たす。いくつかの非限定的な例としては、ピロール-2-イルオキシ、ピロール-3-イルオキシ、ピペリジン-2-イルオキシ、ピペリジン-3-イルオキシ、ピペラジン-2-イルオキシ、ピペリジン-4-イルオキシなどが挙げられる。
【００９７】
「ヘテロシクリルアミノ」という用語は、1つ又は2つのヘテロシクリル基で置換されたアミノ基を指し、ここで、窒素原子は、分子の残部への結合点としての役割を果たし、該ヘテロシクリル基は、本明細書に定義されている通りである。いくつかの非限定的な例としては、ピロール-2-イルアミノ、ピロール-3-イルアミノ、ピペリジン-2-イルアミノ、ピペリジン-3-イルアミノ、ピペリジン-4-イルアミノ、ピペラジン-2-イルアミノ、ジピロール-2-イルアミノなどが挙げられる。
【００９８】
「ヘテロシクリルオキシアルコキシ」という用語は、1以上のヘテロシクリルオキシ基で置換されたアルコキシ基を指し、ここで、該アルコキシ基及びヘテロシクリルオキシ基は、本明細書に定義されている通りである。いくつかの非限定的な例としては、ピロール-2-イルオキシメトキシ、ピロール-3-イルオキシエトキシ、ピペリジン-2-イルオキシエトキシ、ピペリジン-3-イルオキシエトキシ、ピペラジン-2-イルオキシメトキシ、ピペリジン-4-イルオキシエトキシなどが挙げられる。
【００９９】
「ヘテロシクリルオキシ脂肪族」という用語は、1以上のヘテロシクリルオキシ基で置換された脂肪族基を指し、ここで、該脂肪族基及びヘテロシクリルオキシ基は、本明細書に定義されている通りである。いくつかの非限定的な例としては、ピロール-2-イルオキシメチル、ピペラジン-3-イルオキシエチル、ピペラジン-2-イルオキシエチル、モルホリン-2-イルオキシメチル、ピペリジン-2-イルオキシエチルなどが挙げられる。
【０１００】
「ヘテロシクリルアミノ脂肪族」という用語は、1以上のヘテロシクリルアミノ基で置換された脂肪族基を指し、ここで、該脂肪族基及びヘテロシクリルアミノ基は、本明細書に定義されている通りである。いくつかの非限定的な例としては、ピロール-2-イルアミノメチル、ピペラジン-3-イルアミノエチル(lyaminoethyl)、ピペラジン-2-イルアミノエチル(lyaminoethyl)、ピペリジン-2-イルアミノエチル(lyaminoethyl)、モルホリン-2-イルアミノメチル(lyaminomethyl)などが挙げられる。
【０１０１】
「ヘテロ原子」という用語は、酸素、硫黄、窒素、リン、又はケイ素のうちの1つ又は複数を指し、これには、窒素、硫黄、もしくはリンの任意の酸化形態;任意の塩基性窒素の四級化形態;又は複素環式環の置換可能な窒素、例えば、N(3,4-ジヒドロ-2H-ピロリル中に見られるもの)、NH(ピロリジニル中に見られるもの)、もしくはNR(N置換ピロリジニル中に見られるもの)が含まれる。
【０１０２】
「ハロゲン」又は「ハロ」という用語は、F、Cl、Br、又はIを指す。
【０１０３】
本明細書で使用される「不飽和」という用語は、1以上の不飽和単位を有する部分を指す。
【０１０４】
「アルコキシ」という用語は、酸素(「アルコキシ」)原子を介して炭素主鎖に結合した、先に定義されているような、アルキル基を指す。いくつかの非限定的な例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシなどが挙げられる。上で定義されているアルコキシは、置換されていても置換されていなくてもよく、ここで、該置換基は、ヒドロキシ、アミノ、ハロ、シアノ、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、チオール、ニトロなどであってもよいが、これらに限定されない。
【０１０５】
「ヒドロキシ置換アルコキシ」又は「ヒドロキシアルコキシ」という用語は、1以上のヒドロキシ基で置換されたアルコキシ基を指し、ここで、該アルコキシ基は、本明細書に定義されている通りである。いくつかの非限定的な例としては、ヒドロキシメトキシ、2-ヒドロキシエトキシ、2-ヒドロキシプロポキシ、2-ヒドロキシイソプロポキシなどが挙げられる。
【０１０６】
「アミノアルコキシ」という用語は、1以上のアミノ基で置換されたアルコキシ基を指し、ここで、該アルコキシ基は、本明細書に定義されている通りである。いくつかの非限定的な例としては、アミノメトキシ、2-アミノエトキシ、2-アミノプロポキシ、2-アミノイソプロポキシなどが挙げられる。
【０１０７】
「アジドアルコキシ」という用語は、1以上のアジド基で置換されたアルコキシ基を指し、ここで、該アルコキシ基は、本明細書に定義されている通りである。いくつかの非限定的な例としては、2-アジドエトキシ、3-アジドプロポキシ、2-アジドプロポキシなどが挙げられる。
【０１０８】
「アルコキシアルコキシ」という用語は、1以上のアルコキシ基で置換されたアルコキシ基を指し、ここで、該アルコキシ基は、本明細書に定義されている通りである。いくつかの非限定的な例としては、メトキシメトキシ、メトキシエトキシ、エトキシメトキシ、エトキシエトキシ、エトキシプロポキシなどが挙げられる。
【０１０９】
「アルコキシ脂肪族」という用語は、1以上のアルコキシ基で置換された脂肪族基を指し、ここで、該脂肪族基及びアルコキシ基は、本明細書に定義されている通りである。いくつかの非限定的な例としては、メトキシメチル、エトキシメチル、エトキシエチル、エトキシプロペニルなどが挙げられる。
【０１１０】
「アルキルアミノ脂肪族」という用語は、1以上のアルキルアミノ基で置換された脂肪族基を指し、ここで、該脂肪族基及びアルキルアミノ基は、本明細書に定義されている通りである。いくつかの非限定的な例としては、ジメチルアミノエチル、メチルアミノエチル、ジエチルアミノメチル、ジエチルアミノエチルなどが挙げられる。
【０１１１】
「アルキルチオ脂肪族」という用語は、1以上のアルキルチオ基で置換された脂肪族基を指し、ここで、該脂肪族基及びアルキルチオ基は、本明細書に定義されている通りである。いくつかの非限定的な例としては、メチルチオエチル、メチルチオプロピル、エチルチオエチル、メチルチオプロペニルなどが挙げられる。
【０１１２】
「ハロアルキル」、「ハロアルケニル」、又は「ハロアルコキシ」という用語は、1以上のハロゲン原子で置換されたアルキル基、アルケニル基、又はアルコキシ基を指す。いくつかの非限定的な例としては、トリフルオロメチル、2-クロロ-エテニル、トリフルオロメトキシなどが挙げられる。
【０１１３】
単独で、又は「アラルキル」、「アリールアルコキシ」、もしくは「アリールオキシアルキル」に見られるような、より大きな部分の一部として使用される「アリール」という用語は、合計6〜14個の環員を有する、単環式、二環式、及び三環式炭素環式環系を指し、ここで、該系中の少なくとも1つの環は芳香族であり、該系中の各々の環は、3〜7個の環員を含有し、及びそれは、分子の残部への単一の結合点を有する。「アリール」という用語は、「アリール環」という用語と互換的に使用することができる。アリール環のいくつかの非限定的な例としては、フェニル、ナフチル、及びアントリルが挙げられる。アリールは、置換されていても置換されていなくてもよく、ここで、該置換基としては、ヒドロキシ、アミノ、ハロ、シアノ、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アルキルアミノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル、メルカプト、ニトロ、アリールオキシ、ヒドロキシ置換アルコキシ、ヒドロキシ置換アルキル-C(=O)-、アルキル-C(=O)-、アルキル-S(=O)-、アルキル-S(=O)2-、ヒドロキシ置換アルキル-S(=O)-、ヒドロキシ置換アルキル-S(=O)2-、カルボキシアルコキシなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１１４】
「アリール脂肪族」という用語は、1以上の任意に置換されたアリール基で置換された脂肪族基を指し、ここで、該脂肪族基及び該アリール基は、本明細書に定義されている通りである。いくつかの非限定的な例としては、フェニルエチル、ベンジル、(p-トリル)エチル、スチリルなどが挙げられる。
【０１１５】
「アリールオキシ」という用語は、酸素原子に結合した、本明細書に定義されるような、任意に置換されたアリールラジカルを指し、該酸素原子は、分子の残部への結合点としての役割を果たし、ここで、該アリール基は、本明細書に定義されている通りである。いくつかの非限定的な例としては、フェニルオキシ、メチルフェニルオキシ、エチルフェニルオキシなどが挙げられる。
【０１１６】
「アリールアミノ」という用語は、1つ又は2つの任意に置換されたアリール基で置換されたアミノ基を指し、ここで、該アリール基は、本明細書に定義されている通りである。いくつかの非限定的な例としては、フェニルアミノ、(p-フルオロフェニル)アミノ、ジフェニルアミノ、ジトリルアミノ、(ジ-p-トリル)アミノなどが挙げられる。
【０１１７】
「アリールオキシアルコキシ」という用語は、1以上の任意に置換されたアリールオキシ基で置換されたアルコキシ基を指し、ここで、該アルコキシ基及び該アリールオキシ基は、本明細書に定義されている通りである。いくつかの非限定的な例としては、フェニルオキシメトキシ、フェニルオキシエトキシ、フェニルオキシプロポキシなどが挙げられる。
【０１１８】
「アリールオキシ脂肪族」という用語は、1以上の任意に置換されたアリールオキシ基で置換された脂肪族基を指し、ここで、該アリールオキシ基及び該脂肪族基は、本明細書に定義されている通りである。いくつかの非限定的な例としては、フェニルオキシメチル、フェニルオキシエチル、トリルオキシエチル、フェニルオキシプロピルなどが挙げられる。
【０１１９】
「アリールアミノ脂肪族」という用語は、1以上の任意に置換されたアリールアミノ基で置換された脂肪族基を指し、ここで、該アリールアミノ基及び該脂肪族基は、本明細書に定義されている通りである。いくつかの非限定的な例としては、フェニルアミノメチル、フェニルアミノエチル、トリルアミノエチル、フェニルアミノプロピル、フェニルアミノアリルなどが挙げられる。
【０１２０】
「アリールアルコキシ」という用語は、1以上の任意に置換されたアリール基で置換されたアルコキシ基を指し、ここで、該アリール基及び該アルコキシ基は、本明細書に定義されている通りである。いくつかの非限定的な例としては、フェニルメトキシ、フェニルエトキシ、(p-トリル)メトキシ、フェニルプロポキシなどが挙げられる。
【０１２１】
「アリールアルキルアミノ」という用語は、1以上の任意に置換されたアリール基で置換されたアルキルアミノ基を指し、ここで、該アリール基及び該アルキルアミノ基は、本明細書に定義されている通りである。いくつかの非限定的な例としては、フェニルメチルアミノ、フェニルエチルアミノ、フェニルプロピルアミノ、(p-トリル)メチルアミノなどが挙げられる。
【０１２２】
単独で、又は「ヘテロアリールアルキル」もしくは「ヘテロアリールアルコキシ」に見られるような、より大きな部分の一部として使用される「ヘテロアリール」という用語は、合計5〜14個の環員を有する単環式、二環式、及び三環式環系を指し、ここで、該系中の少なくとも1つの環は芳香族であり、及び該系中の少なくとも1つの環は、1以上のヘテロ原子を含み、ここで、該環中の各々の環は、3〜7個の環員を含有し、及びそれは、分子の残部への単一の結合点を有する。「ヘテロアリール」という用語は、「ヘテロアリール環」又は「複素環式芳香族化合物」という用語と互換的に使用することができる。本明細書に定義されるヘテロアリールは、置換されていても置換されていなくてもよく、ここで、該置換基としては、ヒドロキシ、アミノ、ハロ、シアノ、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アルキルアミノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル、メルカプト、ニトロ、アリールオキシ、ヒドロキシ置換アルコキシ、ヒドロキシ置換アルキル-C(=O)-、アルキル-C(=O)-、アルキル-S(=O)-、アルキル-S(=O)2-、ヒドロキシ置換アルキル-S(=O)-、ヒドロキシ置換アルキル-S(=O)2-、カルボキシアルコキシなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１２３】
好適なヘテロアリール環のいくつかの非限定的な例としては、以下の単環:2-フラニル、3-フラニル、N-イミダゾリル、2-イミダゾリル、4-イミダゾリル、5-イミダゾリル、3-イソキサゾリル、4-イソキサゾリル、5-イソキサゾリル、2-オキサゾリル、4-オキサゾリル、5-オキサゾリル、4-メチルイソキサゾリル-5-イル、N-ピロリル、2-ピロリル、3-ピロリル、2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジル、2-ピリミジニル、4-ピリミジニル、ピリミジン-5-イル、ピリダジニル(例えば、3-ピリダジニル)、2-チアゾリル、4-チアゾリル、5-チアゾリル、テトラゾリル(例えば、5-テトラゾリル)、トリアゾリル(例えば、2-トリアゾリル及び5-トリアゾリル)、2-チエニル、3-チエニル、ピラゾリル(例えば、2-ピラゾリル)、イソチアゾリル、1,2,3-オキサジアゾリル、1,2,5-オキサジアゾリル、1,2,4-オキサジアゾリル、1,2,3-トリアゾリル、1,2,3-チアジアゾリル、1,3,4-チアジアゾリル、1,2,5-チアジアゾリル、1,3,4-チアジアゾール-2-イル、ピラジニル、ピラジン-2-イル、1,3,5-トリアジニル、ベンゾ[d]チアゾール-2-イル、イミダゾ[1,5-a]ピリジン-6-イル、並びに以下の二環:ベンズイミダゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチオフェニル、インドリル(例えば、2-インドリル)、プリニル、キノリニル(例えば、2-キノリニル、3-キノリニル、4-キノリニル)、又はイソキノリニル(例えば、1-イソキノリニル、3-イソキノリニル、もしくは4-イソキノリニル)が挙げられる。
【０１２４】
「ヘテロアリールオキシ」という用語は、酸素原子に結合した、本明細書に定義されるような、任意に置換されたヘテロアリールラジカルを指し、ここで、該酸素原子は、分子の残部への結合点としての役割を果たす。いくつかの非限定的な例としては、ピリド-2-イルオキシ、チアゾール-2-イルオキシ、イミダゾール-2-イルオキシ、ピリミジン-2-イルオキシなどが挙げられる。
【０１２５】
「ヘテロアリールオキシ脂肪族」という用語は、1以上の任意に置換されたヘテロアリールオキシ基で置換された脂肪族基を指し、ここで、該脂肪族基及び該ヘテロアリールオキシ基は、本明細書に定義されている通りである。いくつかの非限定的な例としては、ピリド-2-イルオキシエチル、チアゾール-2-イルオキシメチル、イミダゾール-2-イルオキシエチル、ピリミジン-2-イルオキシプロピルなどが挙げられる。
【０１２６】
「スルホニル」という用語は、単独で使用されるものであるか、又は「アルキルスルホニル」などの、他の用語に連結されるものであるかを問わず、それぞれ、二価ラジカル-SO2-を指す。
【０１２７】
「アルキルスルホニル」という用語は、アルキルスルホニル(-SO2-アルキル、例えば、-SO2CH3)を形成する、アルキルラジカルで置換されたスルホニルラジカルを指す。
【０１２８】
「スルファミル」、「アミノスルホニル」、又は「スルホンアミジル」という用語は、スルホンアミド(-SO2NH2)を形成する、アミンラジカルで置換されたスルホニルラジカルを指す。
【０１２９】
「カルボキシ」又は「カルボキシル」という用語は、単独で使用されるものであるか、又は「カルボキシアルキル」などの、他の用語とともに使用されるものであるかを問わず、-CO2Hを指す。
【０１３０】
「カルボニル」という用語は、単独で使用されるものであるか、又は「アミノカルボニル」もしくは「カルボニルオキシ」などの、他の用語とともに使用されるものであるかを問わず、-(C=O)-を指す。
【０１３１】
「カルボキシアルコキシ」という用語は、1以上のカルボキシ基で置換されたアルコキシ基を指し、ここで、該アルコキシ基及び該カルボキシ基は、本明細書に定義されている通りである。いくつかの非限定的な例としては、カルボキシメトキシ、カルボキシエトキシなどが挙げられる。
【０１３２】
「アラルキル」又は「アリールアルキル」という用語は、アリール置換アルキルラジカルを指す。いくつかの実施態様において、アラルキルラジカルは、1〜6個の炭素原子を有するアルキルラジカルに結合したアリールラジカルを有する「低級アラルキル」ラジカルである。他の実施態様において、アラルキルラジカルは、1〜3個の炭素原子を有するアルキル部分に結合した「フェニルアルキレニル」である。そのようなラジカルのいくつかの非限定的な例としては、ベンジル、ジフェニルメチル、及びフェニルエチルが挙げられる。該アラルキル中のアリールは、ハロ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、又はハロアルコキシでさらに置換されることができる。
【０１３３】
「アルキルチオ」という用語は、二価硫黄原子に結合した、1〜10個の炭素原子の、線状又は分岐状アルキルラジカルを含有するラジカルを指す。他の実施態様において、アルキルチオラジカルは、1〜3個の炭素原子を有する低級アルキルチオラジカルである。「アルキルチオ」のいくつかの非限定的な例としては、メチルチオ(CH3S-)が挙げられる。
【０１３４】
「ハロアルキルチオ」という用語は、二価硫黄原子に結合した、1〜10個の炭素原子の、ハロアルキルラジカルを含有するラジカルを指す。他の実施態様において、ハロアルキルチオラジカルは、1〜3個の炭素原子を有する低級ハロアルキルチオラジカルである。「ハロアルキルチオ」のいくつかの非限定的な例としては、トリフルオロメチルチオが挙げられる。
【０１３５】
「アルキルアミノ」という用語は、「N-アルキルアミノ」及び「N,N-ジアルキルアミノ」を指し、ここで、アミノ基は、それぞれ、1つのアルキルラジカルで、又は2つのアルキルラジカルで、独立に置換されている。他の実施態様において、アルキルアミノラジカルは、窒素原子に結合した、1〜6個の炭素原子の1つ又は2つのアルキルラジカルを有する低級アルキルアミノラジカルである。さらに他の実施態様において、アルキルアミノラジカルは、1〜3個の炭素原子を有する低級アルキルアミノラジカルである。好適なアルキルアミノラジカルのいくつかの非限定的な例としては、モノ又はジアルキルアミノ、例えば、N-メチルアミノ、N-エチルアミノ、N,N-ジメチルアミノ、N,N-ジエチルアミノなどが挙げられる。
【０１３６】
「アルキルアミノハロアルコキシ」という用語は、1以上のアルキルアミノ基で置換されたハロアルコキシ基を指し、ここで、該ハロアルコキシ基及び該アルキルアミノ基は、本明細書に定義されている通りである。いくつかの非限定的な例としては、メチルアミノジフルオロメトキシ、エチルアミノトリフルオロメトキシなどが挙げられる。
【０１３７】
「ヘテロアリールアミノ」という用語は、1つ又は2つのヘテロアリールラジカルで置換されたアミノ基を指し、ここで、該ヘテロアリール基は、本明細書に定義されている通りである。ヘテロアリールアミノのいくつかの非限定的な例としては、N-チエニルアミノが挙げられる。他の実施態様において、「ヘテロアリールアミノ」ラジカルには、該ラジカルのヘテロアリール環部分で置換されているものが含まれる。
【０１３８】
「ヘテロアリール脂肪族」という用語は、1以上のヘテロアリールラジカルで置換された脂肪族基を指し、ここで、該ヘテロアリール基及び該脂肪族基は、本明細書に定義されている通りである。ヘテロアリール脂肪族のいくつかの非限定的な例としては、チオフェン-2-イルプロペニル、ピリジン-4-イルエチル、イミダゾール-2-イルメチル、フラン-2-イルエチル、インドール-3-イルメチルなどが挙げられる。
【０１３９】
「ヘテロアリールアルキル」という用語は、1以上のヘテロアリールラジカルで置換されたアルキル基を指し、ここで、該ヘテロアリール基及び該アルキル基は、本明細書に定義されている通りである。ヘテロアリールアルキルのいくつかの非限定的な例としては、イミダゾール-2-イルメチル、フラン-2-イルエチル、インドール-3-イルメチルなどが挙げられる。
【０１４０】
「ヘテロアリールアルキルアミノ」という用語は、窒素原子を介して他のラジカルに結合した、窒素含有ヘテロアリールアルキルラジカルを指し、ここで、該ヘテロアリールアルキルラジカルは、本明細書に定義されている通りである。ヘテロアリールアルキルアミノのいくつかの非限定的な例としては、ピリジン-2-イルメチルアミノ、チアゾール-2-イルエチルアミノ、イミダゾール-2-イルエチルアミノ、ピリミジン-2-イルプロピルアミノ、ピリミジン-2-イルメチルアミノなどが挙げられる。
【０１４１】
「アミノアルキル」という用語は、1以上のアミノラジカルで置換された、1〜10個の炭素原子を有する線状又は分岐状アルキルラジカルを指す。いくつかの実施態様において、アミノアルキルラジカルは、1〜6個の炭素原子及び1以上のアミノラジカルを有する「低級アミノアルキル」ラジカルである。そのようなラジカルのいくつかの非限定的な例としては、アミノメチル、アミノエチル、アミノプロピル、アミノブチル、及びアミノヘキシルが挙げられる。
【０１４２】
「アルキルアミノアルキル」という用語は、アルキルアミノラジカルで置換されたアルキルラジカルを指す。いくつかの実施態様において、アルキルアミノアルキルラジカルは、1〜6個の炭素原子のアルキルラジカルを有する「低級アルキルアミノアルキル」ラジカルである。他の実施態様において、アルキルアミノアルキルラジカルは、1〜3個の炭素原子のアルキルラジカルを有する低級アルキルアミノアルキルラジカルである。好適なアルキルアミノアルキルラジカルのいくつかの非限定的な例としては、モノ及びジアルキル置換されたもの、例えば、N-メチルアミノメチル、N,N-ジメチルアミノエチル、N,N-ジエチルアミノメチルなどが挙げられる。
【０１４３】
「カルボキシアルキル」という用語は、1以上のカルボキシラジカルで置換された1〜10個の炭素原子を有する線状又は分岐状アルキルラジカルを指す。そのようなラジカルのいくつかの非限定的な例としては、カルボキシメチル、カルボキシプロピルなどが挙げられる。
【０１４４】
「アリールオキシ」という用語は、酸素原子に結合した、本明細書に定義されるような、任意に置換されたアリールラジカルを指し、ここで、該酸素原子は、分子の残部への結合点としての役割を果たす。そのようなラジカルのいくつかの非限定的な例としては、フェノキシが挙げられる。
【０１４５】
「ヘテロアリールアルコキシ」という用語は、酸素原子を介して他のラジカルに結合したオキシ含有ヘテロアリールアルキルラジカルを指し、ここで、該ヘテロアリールアルキルラジカルは、本明細書に定義されている通りである。そのようなラジカルのいくつかの非限定的な例としては、ピリジン-2-イルメトキシ、チアゾール-2-イルエトキシ、イミダゾール-2-イルエトキシ、ピリミジン-2-イルプロポキシ、ピリミジン-2-イルメトキシなどが挙げられる。
【０１４６】
「シクロアルキルアルキル」という用語は、シクロアルキル置換アルキルラジカルを指す。そのようなラジカルのいくつかの非限定的な例としては、シクロヘキシルメチルが挙げられる。該ラジカル中のシクロアルキルは、ハロ、アルキル、アルコキシ、又はヒドロキシでさらに置換されていてもよい。
【０１４７】
「縮合二環式」、「縮合環式」、「縮合ビシクリル」、又は「縮合シクリル」という用語は、芳香族ではない不飽和又は飽和縮合環系及び架橋環系を指す。例えば、下(式(a1))に示すように、環A1及び環A2は、結合を共有するか、又はアルキル鎖を共有し、式中、jは、0、1、2、3、又は4である。そのような系は、孤立不飽和又は共役不飽和を含有することができるが、そのコア構造中に芳香族環又は芳香族複素環を含有することはできない(しかし、その上に芳香族置換を有することはできる)。縮合ビシクリル中の各々の環式環は、炭素環式又は複素脂環式のいずれかであることができる。縮合二環式環系又は架橋環系のいくつかの非限定的な例としては、ヘキサヒドロ-フロ[3,2-b]フラン、2,3,3a,4,7,7a-ヘキサヒドロ-1H-インデン、7-アザビシクロ[2.3.0]ヘプタン、縮合ビシクロ[3.3.0]オクタン、縮合ビシクロ[3.1.0]ヘキサン、ビシクロ[2.2.1]ヘプタン、2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン、及び1,2,3,4,4a,5,8,8a-オクタヒドロ-ナフタレンが挙げられる。本明細書に定義される縮合ビシクリルは、置換されていても置換されていなくてもよく、ここで、該置換基としては、オキソ(=O)、ヒドロキシ、アミノ、ハロ、シアノ、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アルキルアミノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル、メルカプト、ニトロ、アリールオキシ、ヒドロキシ置換アルコキシ、ヒドロキシ置換アルキル-C(=O)-、アルキル-C(=O)-、アルキル-S(=O)-、アルキル-S(=O)2-、ヒドロキシ置換アルキル-S(=O)-、ヒドロキシ置換アルキル-S(=O)2-、カルボキシアルコキシなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【化３５】
2014520822.tif 000037
【０１４８】
「縮合ヘテロビシクリル」という用語は、芳香族ではない不飽和又は飽和縮合環系及び架橋環系を指す。そのような系は、孤立不飽和又は共役不飽和を含有することができるが、そのコア構造中に芳香族環又は芳香族複素環を含有することはできない(しかし、その上に芳香族置換を有することはできる)。該系中の少なくとも1つの環は、1以上のヘテロ原子を含み、ここで、該系中の各々の環は、3〜7個の環員、例えば、1〜6個の炭素原子、及びN、O、P、又はSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含有し、ここで、該S又はPは、基SO又はSO2、PO又はPO2を提供するように、1以上のオキソで任意に置換されている。縮合複素二環式環系のいくつかの非限定的な例としては、ヘキサヒドロ-フロ[3,2-b]フラン、7-アザビシクロ[2.3.0]ヘプタン、2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタンなどが挙げられる。本明細書に定義される縮合ヘテロビシクリルは、置換されていても置換されていなくてもよく、ここで、該置換基としては、オキソ(=O)、ヒドロキシ、アミノ、ハロ、シアノ、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アルキルアミノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル、メルカプト、ニトロ、アリールオキシ、ヒドロキシ置換アルコキシ、ヒドロキシ置換アルキル-C(=O)-、アルキル-C(=O)-、アルキル-S(=O)-、アルキル-S(=O)2-、ヒドロキシ置換アルキル-S(=O)-、ヒドロキシ置換アルキル-S(=O)2-、カルボキシアルコキシなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１４９】
「スピロシクリル」、「スピロ環式」、「スピロビシクリル」、又は「スピロ二環式」という用語は、別の環の特定の環状炭素から生じる環を指す。例えば、下に示すように、環A及び環Bは、2つの飽和環系の間に炭素原子を共有しており、これを「スピロシクリル」又は「スピロビシクリル」と称する。スピロシクリル又はスピロビシクリル中の各々の環式環は、炭素環式又は複素脂環式のいずれかであることができる。そのようなラジカルのいくつかの非限定的な例としては、2,7-ジアザ-スピロ[4.4]ノン-2-イル、7-オキソ-2-アザスピロ[4.5]デク-2-イル、4-アザスピロ[2.4]ヘプト-5-イル、4-オキサスピロ[2.4]ヘプト-5-イル、5-アザスピロ[2.4]ヘプト-5-イル、スピロ[2.4]ヘプチル、スピロ[4.4]ノニル、7-ヒドロキシ-5-アザスピロ[2.4]ヘプト-5-イルなどが挙げられる。スピロシクリル又はスピロビシクリルは、置換されていても置換されていなくてもよく、ここで、該置換基としては、オキソ(=O)、ヒドロキシ、アミノ、ハロ、シアノ、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アルキルアミノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル、メルカプト、ニトロ、アリールオキシ、ヒドロキシ置換アルコキシ、ヒドロキシ置換アルキル-C(=O)-、アルキル-C(=O)-、アルキル-S(=O)-、アルキル-S(=O)2-、ヒドロキシ置換アルキル-S(=O)-、ヒドロキシ置換アルキル-S(=O)2-、カルボキシアルコキシなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【化３６】
2014520822.tif 000038
【０１５０】
「スピロビシクリレン」という用語は、分子の残部に接続された2つの接続点を有するスピロビシクリル系を指し、ここで、該スピロビシクリルラジカルは、本明細書に定義されている通りである。
【０１５１】
「スピロヘテロビシクリル」という用語は、別の環の特定の環状炭素から生じる環を指す。例えば、上に示したように、環A及び環Bは、2つの飽和環系の間に炭素原子を共有しており、これを「スピロシクリル」と称する。該系中の少なくとも1つの環は、1以上のヘテロ原子を含み、ここで、該系中の各々の環は、3〜7個の環員、例えば、1〜6個の炭素原子、及びN、O、P、又はSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含有し、ここで、該S又はPは、基SO又はSO2、PO又はPO2を提供するように、1以上のオキソで任意に置換されている。そのようなラジカルのいくつかの非限定的な例としては、4-アザスピロ[2,4]ヘプト-5-イル、4-オキサスピロ[2,4]ヘプト-5-イル、5-アザスピロ[2,4]ヘプト-5-イル、7-ヒドロキシ-5-アザスピロ[2,4]ヘプト-5-イルなどが挙げられる。本明細書に定義されるスピロヘテロビシクリルは、置換されていても置換されていなくてもよく、ここで、該置換基としては、オキソ(=O)、ヒドロキシ、アミノ、ハロ、シアノ、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アルキルアミノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル、メルカプト、ニトロ、アリールオキシ、ヒドロキシ置換アルコキシ、ヒドロキシ置換アルキル-C(=O)-、アルキル-C(=O)-、アルキル-S(=O)-、アルキル-S(=O)2-、ヒドロキシ置換アルキル-S(=O)-、ヒドロキシ置換アルキル-S(=O)2-、カルボキシアルコキシなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１５２】
本明細書に記載されるように、置換基から環系内の1つの環の中心に引かれた結合(式(a)に示すもの)は、環(W1、W2、及びW)上の任意の置換可能な位置における置換基R5aの置換を表す。例えば、式(a)は、W1、W2、及びW環上の位置のいずれかにおけるあり得る置換を表す。
【化３７】
2014520822.tif 000039
【０１５３】
本明細書に記載されるように、環系内の、E又はE'のいずれかの2つの結合点(式(b)に示すもの)は、分子の残部に結合しており、例えば、E及びE'は、互いに互換的に使用されることができる。
【化３８】
2014520822.tif 000040
【０１５４】
本明細書に記載されるように、環系内の結合とともに引かれた点線(式(c)に示すもの)は、二重結合又は単結合のいずれかを表す。例えば、式(c)中の構造は、式(d)から選択される任意の構造を表す。
【化３９】
2014520822.tif 000041
【０１５５】
別途明記されない限り、本明細書に示される構造は、該構造の全ての異性体(例えば、エナンチオマー、ジアステレオマー、及び幾何(又は立体配座))形態;例えば、各々の不斉中心についてのR及びS立体配置、(Z)及び(E)二重結合異性体、並びに(Z)及び(E)立体配座異性体を含むことも意図される。したがって、本化合物の単一の立体化学異性体、及びエナンチオマー、ジアステレオマー、又は幾何(もしくは立体配座)混合物は、本明細書に開示される範囲内にある。
【０１５６】
「プロドラッグ」という用語は、インビボで式(I)の化合物に変換される化合物を指す。そのような変換は、例えば、血液中での加水分解、又は血液もしくは組織中でのプロドラッグ形態から親形態への酵素的変換によって影響されることができる。本明細書に開示される化合物のプロドラッグは、例えば、エステルであることができる。本発明におけるプロドラッグとして利用し得るエステルは、フェニルエステル、脂肪族(C1-C24)エステル、アシルオキシメチルエステル、カルボネート、カルバメート、及びアミノ酸エステルである。例えば、OH基を含有する本明細書に開示される化合物は、そのプロドラッグ形態中のこの位置でアシル化されることができる。他のプロドラッグ形態としては、ホスフェート、例えば、親化合物上のOH基のホスホネーションから得られるホスフェートなどが挙げられる。プロドラッグの徹底的な考察は、Higuchiらの文献、新規送達系としてのプロドラッグ(Pro-drugs as Novel Delivery Systems), 第14巻, A.C.S. Symposium Series; Rocheら編、薬物設計における生体可逆性担体(Bioreversible Carriers in Drug Design), American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987; Rautioらの文献、プロドラッグ:設計及び臨床応用(Prodrug: Design and Clinical Applications), Nature Reviews Drug Discovery, 2008, 7, 255-270、及びHeckerらの文献、ホスフェート及びホスホネートのプロドラッグ(Prodrug of Phosphates and Phosphonates), J. Med. Chem., 2008, 51, 2328-2345に提供されており、これらは全て、引用により本明細書中に組み込まれる。
【０１５７】
別途明記されない限り、本明細書に開示される化合物の全ての互変異性形態は、本発明の範囲内にある。さらに、別途明記されない限り、本明細書に示される構造は、1以上の同位体濃縮原子が存在する点だけが異なる化合物を含むことも意図される。
【０１５８】
「代謝体」は、指定された化合物又はその塩の体内での代謝によって生成される生成物である。化合物の代謝体は、当技術分野で公知のルーチンの技術を用いて同定することができ、その活性は、試験、例えば、本明細書に記載の試験を用いて決定することができる。そのような生成物は、例えば、投与された化合物の酸化、還元、加水分解、アミド化、脱アミド化、エステル化、脱エステル化、酵素切断などから生じることができる。したがって、本発明には、本明細書に開示される化合物を、哺乳動物と、その代謝産物を生じさせるのに十分な時間接触させることを含むプロセスによって生成される化合物を含む、本明細書に開示される化合物の代謝体が含まれる。
【０１５９】
本明細書で使用される立体化学的な定義及び慣例は、一般に、Parkerらの文献、マグローヒル化学用語辞典(McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms)(1984) McGraw-Hill Book Company, New York、及びElielらの文献、「有機化合物の立体化学(Stereochemistry of Organic Compounds)」, John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994に従っている。本明細書に開示される化合物は、不斉中心又はキラル中心を含有することができ、したがって、様々な立体異性形態で存在する。ジアステレオマー、エナンチオマー、及びアトロプ異性体、並びにそれらの混合物、例えば、ラセミ混合物を含むが、これらに限定されない、本明細書に開示される化合物の全ての立体異性形態が本発明の一部を形成することが意図される。多くの有機化合物は、光学活性形態で存在し、すなわち、それらは、平面偏光の面を回転させる能力を有する。光学活性化合物を記載する際、接頭辞D及びL、又はR及びSは、そのキラル中心(複数可)の周囲の分子の絶対配置を示すために使用される。接頭辞d及びl又は(+)及び(-)は、化合物による平面偏光の回転の様子を表示するために利用され、(-)又はlは、化合物が左旋性であることを意味する。(+)又はdの接頭辞が付けられた化合物は、右旋性である。所与の化学構造について、これらの立体異性体は、それらが互いの鏡像であることを除いて同一である。特定の立体異性体をエナンチオマーと称することもでき、そのような異性体の混合物は、多くの場合、エナンチオマー混合物と呼ばれる。エナンチオマーの50:50混合物は、ラセミ混合物又はラセミ体と称され、これは、化学反応又は化学プロセスにおいて立体選択も立体特異性も存在しなかった場合に生じ得る。「ラセミ混合物」又は「ラセミ体」という用語は、光学活性を欠く、2つのエナンチオマー種の等モル混合物を指す。
【０１６０】
「互変異性体」又は「互変異性形態」という用語は、低いエネルギー障壁により相互変換可能である異なるエネルギーの構造異性体を指す。プロトン互変異性体(プロトトロピック互変異性体としても知られる)のいくつかの非限定的な例としては、プロトンの移動による相互変換、例えば、ケト-エノール及びイミン-エナミン異性化が挙げられる。原子価互変異性体としては、結合電子の一部の再編成による相互変換が挙げられる。
【０１６１】
「医薬として許容し得る塩」とは、本明細書に開示される化合物の有機塩又は無機塩を指す。医薬として許容し得る塩は、当技術分野で周知である。例えば、Bergeらは、引用により本明細書中に組み込まれているJ. Pharmacol Sci, 1977, 66: 1-19において、医薬として許容し得る塩を詳細に記載している。医薬としての塩のいくつかの非限定的な例としては、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、及び過塩素酸とともに、又は有機酸、例えば、酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸、もしくはマロン酸とともに、或いは当技術分野で使用される他の方法、例えば、イオン交換を用いることによって形成されるアミノ基の塩が挙げられる。他の医薬として許容し得る塩としては、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、2-ヒドロキシ-エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、2-ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、3-フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、チオシアン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などが挙げられる。適当な塩基から誘導される塩としては、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、及びN+(C1-4アルキル)4塩が挙げられる。本発明は、本明細書に開示される化合物の任意の塩基性窒素含有基の四級化も想定している。水溶性もしくは油溶性又は分散性生成物は、そのような四級化によって得ることができる。代表的なアルカリ又はアルカリ土類金属塩としては、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどが挙げられる。さらなる医薬として許容し得る塩としては、適切な場合、非毒性アンモニウム、第四級アンモニウム、及び対イオン、例えば、ハロゲン化物、水酸化物、カルボキシレート、スルフェート、ホスフェート、ニトレート、C1-8スルホネート、又はアリールスルホネートを用いて形成されるアミンカチオンが挙げられる。
【０１６２】
「溶媒和物」は、1以上の溶媒分子と本明細書に開示される化合物の会合又は複合体を指す。溶媒和物を形成する溶媒のいくつかの非限定的な例としては、水、イソプロパノール、エタノール、メタノール、DMSO、酢酸エチル、酢酸、及びエタノールアミンが挙げられる。「水和物」という用語は、溶媒分子が水である複合体を指す。
【０１６３】
「保護基」又は「Pg」という用語は、化合物上の他の官能基と反応させる間、特定の官能基を遮断又は保護するために一般に利用される置換基を指す。例えば、「アミノ保護基」は、化合物中のアミノ官能基を遮断又は保護する、アミノ基に結合した置換基である。好適なアミノ保護基のいくつかの非限定的な例としては、アセチル、トリフルオロアセチル、t-ブトキシカルボニル(BOC)、ベンジルオキシカルボニル(CBZ)、及び9-フルオレニルメチレンオキシカルボニル(Fmoc)が挙げられる。同様に、「ヒドロキシ保護基」は、ヒドロキシ官能基を遮断又は保護する、ヒドロキシ基の置換基を指す。好適なヒドロキシ保護基のいくつかの非限定的な例としては、アセチル及びシリルが挙げられる。「カルボキシ保護基」は、カルボキシ官能基を遮断又は保護する、カルボキシ基の置換基を指す。一般的なカルボキシ保護基のいくつかの非限定的な例としては、-CH2CH2SO2Ph、シアノエチル、2-(トリメチルシリル)エチル、2-(トリメチルシリル)エトキシメチル、2-(p-トルエンスルホニル)エチル、2-(p-ニトロフェニルスルホニル)エチル、2-(ジフェニルホスフィノ)-エチル、ニトロエチルなどが挙げられる。保護基及びその使用の一般的な説明については、Greeneらの文献、有機合成における保護基(Protective Groups in Organic Synthesis), John Wiley & Sons, New York, 1991、及びKocienskiらの文献、保護基(Protective Groups), Thieme, Stuttgart, 2005を参照されたい。
【０１６４】
(本発明の化合物の説明)
本明細書に提供されるのは、HCV感染を阻害する際に、とりわけ、非構造5A(「NS5A」)タンパク質の活性を阻害する際に有用であるスピロ環化合物及びその医薬製剤である。
【０１６５】
一態様において、本明細書に提供されるのは、以下に示す式(I)を有する化合物、又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、N-酸化物、水和物、溶媒和物、代謝体、医薬として許容し得る塩、もしくはプロドラッグである:
【化４０】
2014520822.tif 000042
(式中:
A及びA'の各々は、独立に、結合、アルキレン、アルケニレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、-(CR8R8a)n-O-(CR8R8a)p-、-(CR8R8a)n-N(R5)-(CR8R8a)p-、-(CR8R8a)n-S(=O)r-N(R5)-(CR8R8a)p-、-(CR8R8a)n-C(=O)-N(R5)-(CR8R8a)p-、-(CR8R8a)n-N(R5)-C(=O)-N(R5)-(CR8R8a)p-、-(CR8R8a)n-C(=O)-O-(CR8R8a)p-、-(CR8R8a)n-N(R5)-S(=O)r-N(R5)-(CR8R8a)p-、もしくは-(CR8R8a)n-N(R5)-C(=O)-O-(CR8R8a)p-であるか、又はA及びA'の各々は、独立に、以下の基:
【化４１】
2014520822.tif 000043
のうちの1つであり;
ここで、X1は、O、S、NR6、又はCR7R7aであり;
各々のY1及びY2は、独立に、N又はCR7であり;
X2は、NR6、O、又はSであり;
Zは、-(CH2)a-、-CH=CH-、-N=CH-、-(CH2)a-N(R5)-(CH2)b-、又は-(CH2)a-O-(CH2)b-であり、ここで、各々のa及びbは、独立に、0、1、2、又は3であり;
各々のcは、独立に、1又は2であり;
dは、1又は2であり;
各々のnは、独立に、0、1、2、又は3であり;
各々のpは、独立に、0、1、2、又は3であり;
rは、0、1、又は2であり;
eは、1、2、3、又は4であり;
fは、0、1、2、3、又は4であり;
各々のQ1及びQ2は、独立に、NR6、O、S、C(=O)、又はCR7R7aであり、但し、Q1が、NR6、O、S、又はC(=O)であるとき、eは1であり;
Wは、カルボシクリル又はヘテロシクリルであり;
X及びX'の各々は、独立に、N又はCR7であり;
Y及びY'の各々は、独立に、H、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、天然もしくは市販のα-アミノ酸又はその光学異性体に由来する基であるか、或いはY及びY'の各々は、独立に、-[U-(CR9R9a)t-NR10-(CR9R9a)t]k-U-(CR9R9a)t-NR11-(CR9R9a)t-R12、-U-(CR9R9a)t-R12、又は-[U-(CR9R9a)t-NR10-(CR9R9a)t]k-U-(CR9R9a)t-O-(CR9R9a)t-R12であり;
各々のUは、独立に、-C(=O)-、-C(=S)-、-S(=O)-、又は-S(=O)2-であり;
各々のtは、独立に、0、1、2、3、又は4であり;
各々のkは、独立に、0、1、又は2であり;
R1、R2、R3、及びR4の各々は、独立に、H、アルキル、ヘテロアルキル、アラルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、又はアリールであるか;或いはR1及びR2は、X-CHと一緒に、3〜8員の複素環もしくは炭素環、C5-12縮合二環、C5-12縮合複素二環、C5-12スピロ二環、又はC5-12スピロ複素二環を形成するか;或いはR3及びR4は、X'-CHと一緒に、3〜8員の複素環もしくは炭素環、C5-12縮合二環、C5-12縮合複素二環、C5-12スピロ二環、もしくはC5-12スピロ複素二環を形成し;
各々のR5は、独立に、H、ヒドロキシ、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルコキシ、アルキル-OC(=O)-、アルキル-C(=O)-、カルバモイル、アルキル-OS(=O)r-、アルキル-S(=O)rO-、アルキル-S(=O)r-、又はアミノスルホニルであり;
各々のR5aは、独立に、H、オキソ(=O)、ヒドロキシ、アミノ、F、Cl、Br、I、シアノ、R7aR7N-、-C(=O)NR7R7a、-OC(=O)NR7R7a、-OC(=O)OR7、-N(R7)C(=O)NR7R7a、-N(R7)C(=O)OR7a、-N(R7)C(=O)-R7a、R7R7aN-S(=O)2-、R7S(=O)2-、R7S(=O)2N(R7a)-、R7aR7N-アルキル、R7S(=O)-アルキル、R7R7aN-C(=O)-アルキル、R7aR7N-アルコキシ、R7S(=O)-アルコキシ、R7R7aN-C(=O)-アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アルキルアミノ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル、シクロアルキル、メルカプト、ニトロ、アラルキル、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アリールアルキルアミノ、ヘテロアリールアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキル、アリールアルコキシ、ヘテロアリールアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルアルコキシ、ヘテロシクリルアミノ、ヘテロシクリルアルキルアミノ、又はアリールオキシ;
R6は、独立に、H、R7R7aNC(=O)-、R7OC(=O)-、R7C(=O)-、R7R7aNS(=O)-、R7OS(=O)-、R7S(=O)-、R7R7aNS(=O)2-、R7OS(=O)2-、R7S(=O)2-、脂肪族、ハロ脂肪族、ヒドロキシ脂肪族、アミノ脂肪族、アルコキシ脂肪族、アルキルアミノ脂肪族、アルキルチオ脂肪族、アリール脂肪族、ヘテロアリール脂肪族、ヘテロシクリル脂肪族、シクロアルキル脂肪族、アリールオキシ脂肪族、ヘテロシクリルオキシ脂肪族、シクロアルキルオキシ脂肪族、アリールアミノ脂肪族、ヘテロシクリルアミノ脂肪族、シクロアルキルアミノ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、又はカルボシクリルであり;
R6aは、H、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、F、Cl、Br、I、シアノ、オキソ(=O)、R7aR7N-、-C(=O)NR7R7a、-OC(=O)NR7R7a、-OC(=O)OR7、-N(R7)C(=O)NR7R7a、-N(R7)C(=O)OR7a、-N(R7)C(=O)-R7a、R7R7aN-S(=O)2-、R7S(=O)2-、R7S(=O)2N(R7a)-、R7aR7N-アルキル、R7S(=O)-アルキル、R7R7aN-C(=O)-アルキル、R7aR7N-アルコキシ、R7S(=O)-アルコキシ、R7R7aN-C(=O)-アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アルキルアミノ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル、シクロアルキル、メルカプト、ニトロ、アラルキル、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アリールアルキルアミノ、ヘテロアリールアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキル、アリールアルコキシ、ヘテロアリールアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルアルコキシ、ヘテロシクリルアミノ、ヘテロシクリルアルキルアミノ、又はアリールオキシであり;
各々のR7及びR7aは、独立に、H、F、Cl、脂肪族、ヘテロアルキル、ハロ脂肪族、ヒドロキシ脂肪族、アミノ脂肪族、アルコキシ脂肪族、アルキルアミノ脂肪族、アルキルチオ脂肪族、アリール脂肪族、ヘテロシクリル脂肪族、シクロアルキル脂肪族、アリールオキシ脂肪族、ヘテロシクリルオキシ脂肪族、シクロアルキルオキシ脂肪族、アリールアミノ脂肪族、ヘテロシクリルアミノ脂肪族、シクロアルキルアミノ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、又はカルボシクリルであり;但し、R7及びR7aが同じ窒素原子に結合している場合、R7及びR7aは、該窒素原子と一緒に、スピロ二環及び縮合二環を含む置換又は非置換の3〜8員環を形成し;
各々のR8及びR8aは、独立に、H、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、F、Cl、Br、I、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルコキシ、アルキル-OC(=O)-、アルキル-C(=O)-、カルバモイル、アルキル-OS(=O)r-、アルキル-S(=O)rO-、アルキル-S(=O)r-、又はアミノスルホニルであり;
各々のR9、R9a、R10、及びR11は、独立に、H、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、又はシクロアルキルアルキルであり;
R12は、独立に、R13aR13N-、-C(=O)R13、-C(=S)R13、-C(=O)-O-R13、-C(=O)NR13R13a、-OC(=O)NR13R13a、-OC(=O)OR13、-N(R13)C(=O)NR13R13a、-N(R13)C(=O)OR13a、-N(R13)C(=O)-R13a、R13R13aN-S(=O)2-、R13S(=O)2-、R13S(=O)2N(R13a)-、R13OS(=O)2-、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、もしくはアラルキルであるか;又は
R11及びR12は、それらが結合している窒素原子と一緒に、4〜7員環を形成し;
各々のR13及びR13aは、独立に、H、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、又はアラルキルであり;
ここで、以下の基-(CR8R8a)n-O-(CR8R8a)p-、-(CR8R8a)n-N(R5)-(CR8R8a)p-、-(CR8R8a)n-S(=O)r-N(R5)-(CR8R8a)p-、-(CR8R8a)n-C(=O)-N(R5)-(CR8R8a)p-、-(CR8R8a)n-N(R5)-C(=O)-N(R5)-(CR8R8a)p-、-(CR8R8a)n-C(=O)-O-(CR8R8a)p-、-(CR8R8a)n-N(R5)-S(=O)r-N(R5)-(CR8R8a)p-、-(CR8R8a)n-N(R5)-C(=O)-O-(CR8R8a)p-、-[U-(CR9R9a)t-NR10-(CR9R9a)t]k-U-(CR9R9a)t-NR11-(CR9R9a)t-R12、-U-(CR9R9a)t-R12、-[U-(CR9R9a)t-NR10-(CR9R9a)t]k-U-(CR9R9a)t-O-(CR9R9a)t-R12、NR6、CR7R7a、CR7、-(CH2)a-、-CH=CH-、-N=CH-、-(CH2)a-N(R5)-(CH2)b-、-(CH2)a-O-(CH2)b-、R13aR13N-、-C(=O)R13、-C(=S)R13、-C(=O)-O-R13、-C(=O)NR13R13a、-OC(=O)NR13R13a、-OC(=O)OR13、-N(R13)C(=O)NR13R13a、-N(R13)C(=O)OR13a、-N(R13)C(=O)-R13a、R13R13aN-S(=O)2-、R13S(=O)2-、R13S(=O)2N(R13a)-、R13OS(=O)2-、R7aR7N-、-C(=O)NR7R7a、-OC(=O)NR7R7a、-OC(=O)OR7、-N(R7)C(=O)NR7R7a、-N(R7)C(=O)OR7a、-N(R7)C(=O)-R7a、R7R7aN-S(=O)2-、R7S(=O)2-、R7S(=O)2N(R7a)-、アルキル-OC(=O)-、アルキル-C(=O)-、アルキル-OS(=O)r-、アルキル-S(=O)rO-、アルキル-S(=O)r-、R7R7aNC(=O)-、R7OC(=O)-、R7C(=O)-、R7R7aNS(=O)-、R7OS(=O)-、R7S(=O)-、R7R7aNS(=O)2-、R7OS(=O)2-、R7S(=O)2-、R7aR7N-アルキル、R7S(=O)-アルキル、R7R7aN-C(=O)-アルキル、R7aR7N-アルコキシ、R7S(=O)-アルコキシ、R7R7aN-C(=O)-アルキルアミノ、アルキル、ヘテロアルキル、カルボシクリル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、α-アミノ酸、C5-12縮合二環、C5-12縮合複素二環、C5-12スピロ二環、C5-12スピロ複素二環、アルコキシ、脂肪族、ハロ脂肪族、ヒドロキシ脂肪族、アミノ脂肪族、アルコキシ脂肪族、アルキルアミノ脂肪族、アルキルチオ脂肪族、アリール脂肪族、ヘテロアリール脂肪族、ヘテロシクリル脂肪族、シクロアルキル脂肪族、アリールオキシ脂肪族、ヘテロシクリルオキシ脂肪族、シクロアルキルオキシ脂肪族、アリールアミノ脂肪族、ヘテロシクリルアミノ脂肪族、シクロアルキルアミノ脂肪族、カルボシクリル、ヘテロアルキル、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アリールアルキルアミノ、ヘテロアリールアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキル、アリールアルコキシ、ヘテロアリールアルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルアルコキシ、ヘテロシクリルアミノ、ヘテロシクリルアルキルアミノ、及びアリールオキシの各々は、任意に置換されているか、又は非置換である)。
【０１６６】
いくつかの実施態様において、Wは、C3-8カルボシクリル又はC2-10ヘテロシクリルである。
【０１６７】
いくつかの実施態様において、
【化４２】
2014520822.tif 000044
の構造単位は、以下の構造:
【化４３】
2014520822.tif 000045
のうちの1つを有し;
ここで、各々のX3及びX4は、独立に、O、S、NR6、又はCR7R7aであり;
各々のeは、1、2、3、又は4であり;
fは、0、1、2、3、又は4であり;
各々のQ1及びQ2は、独立に、NR6、O、S、C(=O)、又はCR7R7aであり、但し、Q1が、NR6、O、S、又はC(=O)であるとき、eは1であり;
各々のR5aは、独立に、H、オキソ(=O)、ヒドロキシ、アミノ、F、Cl、Br、I、シアノ、C1-6アルキルアシル、C1-6アルキルアシルオキシ、C1-6アルコキシアシル、C1-6アルキルスルホニル、C1-6アルコキシスルホニル、C1-6アルキルスルフィニル、C1-6アルキルスルホニルオキシ、C1-6アルキルスルフィニルオキシ、C1-6アルコキシ、C1-6アルキル、C6-10アリール、-CF3、-OCF3、メルカプト、ニトロ、C1-6アルキルアミノ、C3-10シクロアルキル、又はC6-10アリールオキシである。
【０１６８】
いくつかの実施態様において、
【化４４】
2014520822.tif 000046
の構造単位は、以下の構造:
【化４５】
2014520822.tif 000047
のうちの1つを有し;
ここで、R5aは、H、オキソ(=O)、ヒドロキシ、アミノ、F、Cl、Br、I、シアノ、C1-6アルキルアシル、C1-6アルキルアシルオキシ、C1-6アルコキシアシル、C1-6アルキルスルホニル、C1-6アルコキシスルホニル、C1-6アルキルスルフィニル、C1-6アルキルスルホニルオキシ、C1-6アルキルスルフィニルオキシ、C1-6アルコキシ、C1-6アルキル、C6-10アリール、-CF3、-OCF3、メルカプト、ニトロ、又はC1-6アルキルアミノであり;
R6は、独立に、H、C1-6脂肪族、C1-6ハロ脂肪族、C1-6ヒドロキシ脂肪族、C1-6アミノ脂肪族、C1-6アルコキシ-C1-6-脂肪族、C1-6アルキルアミノ-C1-6-脂肪族、C1-6アルキルチオ-C1-6-脂肪族、C6-10アリール-C1-6-脂肪族、C1-9ヘテロアリール-C1-6-脂肪族、C2-10ヘテロシクリル-C1-6-脂肪族、又はC3-8シクロアルキル-C1-6-脂肪族である。
【０１６９】
いくつかの実施態様において、A及びA'の各々は、独立に、結合、C1-6アルキレン、C2-6アルケニレン、C3-8シクロアルキレン、C2-10ヘテロシクロアルキレン、-(CR8R8a)n-O-(CR8R8a)p-、-(CR8R8a)n-N(R5)-(CR8R8a)p-、-(CR8R8a)n-S(=O)r-N(R5)-(CR8R8a)p-、-(CR8R8a)n-C(=O)-N(R5)-(CR8R8a)p-、-(CR8R8a)n-N(R5)-C(=O)-N(R5)-(CR8R8a)p-、-(CR8R8a)n-C(=O)-O-(CR8R8a)p-、-(CR8R8a)n-N(R5)-S(=O)r-N(R5)-(CR8R8a)p-、-(CR8R8a)n-N(R5)-C(=O)-O-(CR8R8a)p-であるか、又はA及びA'の各々は、独立に、以下の基:
【化４６】
2014520822.tif 000048
のうちの1つであり;
ここで、R5は、独立に、H、ヒドロキシ、C1-6アルキル、C1-6ヘテロアルキル、C3-8シクロアルキル、C2-10ヘテロシクリル、C6-10アリール、C1-9ヘテロアリール、C6-10アリール-C1-6-アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6アルキル-OC(=O)-、C1-6アルキル-C(=O)-、カルバモイル、C1-6アルキル-OS(=O)r-、C1-6アルキル-S(=O)rO-、C1-6アルキル-S(=O)r-、又はアミノスルホニルであり;
R6aは、H、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、F、Cl、Br、I、シアノ、オキソ(=O)、R7aR7N-、-C(=O)NR7R7a、-OC(=O)NR7R7a、-OC(=O)OR7、-N(R7)C(=O)NR7R7a、-N(R7)C(=O)OR7a、-N(R7)C(=O)-R7a、R7R7aN-S(=O)2-、R7S(=O)2-、R7S(=O)2N(R7a)-、R7aR7N-C1-6アルキル、R7S(=O)-C1-6アルキル、R7R7aN-C(=O)-C1-6アルキル、R7aR7N-C1-6アルコキシ、R7S(=O)-C1-6アルコキシ、R7R7aN-C(=O)-C1-6アルコキシ、C6-10アリール、C1-9ヘテロアリール、C1-6アルコキシ、C1-6アルキルアミノ、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C2-10ヘテロシクリル、C3-8シクロアルキル、メルカプト、ニトロ、C6-10アリール-C1-6-アルキル、C6-10アリールアミノ、C1-9ヘテロアリールアミノ、又はC6-10アリールオキシであり;
各々のR7及びR7aは、独立に、H、F、Cl、C1-6脂肪族、C1-6ヘテロアルキル、C1-6ハロ脂肪族、ヒドロキシC1-6脂肪族、アミノC1-6脂肪族、C1-6アルコキシ-C1-6-脂肪族、C1-6アルキルアミノ-C1-6-脂肪族、C1-6アルキルチオ-C1-6-脂肪族、C6-10アリール-C1-6-脂肪族、C1-9ヘテロシクリル-C1-6-脂肪族、C3-8シクロアルキル-C1-6-脂肪族、C6-10アリールオキシ-C1-6-脂肪族、C2-10ヘテロシクリルオキシ-C1-6-脂肪族、C3-8シクロアルキルオキシ-C1-6-脂肪族、C6-10アリールアミノ-C1-6-脂肪族、C2-10ヘテロシクリルアミノ-C1-6-脂肪族、C3-8シクロアルキルアミノ-C1-6-脂肪族、C6-10アリール、C1-9ヘテロアリール、C2-10ヘテロシクリル、又はC3-8カルボシクリルであり;但し、R7及びR7aが同じ窒素原子に結合している場合、R7及びR7aは、該窒素原子と一緒に、C5-12スピロ二環及びC5-12縮合二環を含む置換又は非置換の3〜8員環を形成し;
各々のR8及びR8aは、独立に、H、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、F、Cl、Br、I、C1-6アルキル、C1-6ヘテロアルキル、C3-10シクロアルキル、C2-10ヘテロシクリル、C6-10アリール、C1-9ヘテロアリール、C6-10アリール-C1-6-アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6アルキル-OC(=O)-、C1-6アルキル-C(=O)-、カルバモイル、C1-6アルキル-OS(=O)r-、C1-6アルキル-S(=O)rO-、C1-6アルキル-S(=O)r-、又はアミノスルホニルである。
【０１７０】
いくつかの実施態様において、A及びA'の各々は、独立に、結合、-CH2-、-(CH2)2-、-CH=CH-、-CH=CH-CH2-、-N(R6)-、-C(=O)-、-C(=S)-、-C(=O)-O-、-C(=O)N(R6)-、-OC(=O)N(R6)-、-OC(=O)O-、-N(R6)C(=O)N(R6)-、-(R6)N-S(=O)2-、-S(=O)2-、-OS(=O)2-、-(R6)N-S(=O)-、-S(=O)-、-OS(=O)-であるか、又はA及びA'の各々は、独立に、以下の基:
【化４７】
2014520822.tif 000049
のうちの1つであり;
ここで、X1は、O又はSであり;
R6は、独立に、H、C1-6脂肪族、C1-6ハロ脂肪族、C1-6ヒドロキシ脂肪族、C1-6アミノ脂肪族、C1-6アルコキシ-C1-6-脂肪族、C1-6アルキルアミノ-C1-6-脂肪族、C1-6アルキルチオ-C1-6-脂肪族、C6-10アリール-C1-6-脂肪族、C1-9ヘテロアリール-C1-6-脂肪族、C2-10ヘテロシクリル-C1-6-脂肪族、又はC3-8シクロアルキル-C1-6-脂肪族であり;
R6aは、H、オキソ(=O)、ヒドロキシ、アミノ、F、Cl、Br、I、シアノ、オキソ、R7aR7N-、C1-6アルコキシ、C1-6アルキルアミノ、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、メルカプト、又はニトロであり、
R7及びR7aの各々は、独立に、H、F、Cl、C1-6脂肪族、C1-6ヘテロアルキル、C1-6ハロ脂肪族、ヒドロキシC1-6脂肪族、アミノC1-6脂肪族、C1-6アルコキシ-C1-6-脂肪族、C1-6アルキルアミノ-C1-6-脂肪族、又はC1-6アルキルチオ-C1-6-脂肪族である。
【０１７１】
いくつかの実施態様において、R1、R2、R3、及びR4の各々は、独立に、H、C1-8アルキル、C1-8ヘテロアルキル、C6-10アリール-C1-6-アルキル、C3-10シクロアルキル、C2-10ヘテロシクリル、C1-9ヘテロアリール、又はC6-10アリールであるか、或いはR1及びR2は、X-CHと一緒に、3〜8員の複素環もしくは炭素環、C5-12縮合二環、C5-12縮合複素二環、C5-12スピロ二環、又はC5-12スピロ複素二環を形成するか;或いはR3及びR4は、X'-CHと一緒に、3〜8員の複素環もしくは炭素環、C5-12縮合二環、C5-12縮合複素二環、C5-12スピロ二環、又はC5-12スピロ複素二環を形成する。
【０１７２】
他の実施態様において、R1及びR2は、X-CHと一緒に、又はR3及びR4は、X'-CHと一緒に、3〜8員複素環、C5-12縮合二環、C5-12縮合複素二環、C5-12スピロ二環、又はC5-12スピロ複素二環を形成する。
【０１７３】
他の実施態様において、R1、R2、及びX-CHは、一緒に、以下の構造:
【化４８】
2014520822.tif 000050
のうちの1つを有する複素環系又は縮合環系又はスピロ環系を形成し;
ここで、R15は、H、F、Cl、Br、I、シアノ、ヒドロキシ、C1-3アルキル、C1-3ハロアルキル、C1-3アルコキシ、C1-3アルキルアミノ、C1-3アルキルチオ、C6-10アリールアミノ、C6-10アリールオキシ、C1-9ヘテロアリール、C1-9ヘテロアリールオキシ、C1-9ヘテロアリール-C1-3-アルキル、又はC2-10ヘテロシクリルであり;
各々のn1及びn2は、独立に、1、2、3、又は4である。
【０１７４】
他の実施態様において、R3、R4、及びX'-CHは、一緒に、以下の構造:
【化４９】
2014520822.tif 000051
のうちの1つを有する複素環系又は縮合環系又はスピロ環系を形成し;
ここで、R15は、H、F、Cl、Br、I、シアノ、ヒドロキシ、C1-3アルキル、C1-3ハロアルキル、C1-3アルコキシ、C1-3アルキルアミノ、C1-3アルキルチオ、C6-10アリールアミノ、C6-10アリールオキシ、C1-9ヘテロアリール、C1-9ヘテロアリールオキシ、C1-9ヘテロアリール-C1-3-アルキル、又はC2-10ヘテロシクリルであり;
各々のn1及びn2は、独立に、1、2、3、又は4である。
【０１７５】
いくつかの実施態様において、本発明の式(I)を有する化合物は、式(II)を有する化合物である:
【化５０】
2014520822.tif 000052
(式中、
【化５１】
2014520822.tif 000053
の構造単位は、以下の構造:
【化５２】
2014520822.tif 000054
のうちの1つを有し;
ここで、各々のQ1及びQ2は、独立に、NR6、O、S、C(=O)、又はCH2であり;
各々のX3及びX4は、独立に、O、S、NR6、又はCR7R7aであり;
A及びA'の各々は、独立に、結合、C1-6アルキレン、C2-6アルケニレン、C3-8シクロアルキレン、C2-10ヘテロシクロアルキレン、-(CR8R8a)n-O-(CR8R8a)p-、-(CR8R8a)n-N(R5)-(CR8R8a)p-、-(CR8R8a)n-S(=O)r-N(R5)-(CR8R8a)p-、-(CR8R8a)n-C(=O)-N(R5)-(CR8R8a)p-、-(CR8R8a)n-N(R5)-C(=O)-N(R5)-(CR8R8a)p-、-(CR8R8a)n-C(=O)-O-(CR8R8a)p-、-(CR8R8a)n-N(R5)-S(=O)r-N(R5)-(CR8R8a)p-、-(CR8R8a)n-N(R5)-C(=O)-O-(CR8R8a)p-であるか、又はA及びA'の各々は、独立に、以下の基:
【化５３】
2014520822.tif 000055
のうちの1つであり;
R5は、独立に、H、ヒドロキシ、C1-6アルキル、C1-6ヘテロアルキル、C3-10シクロアルキル、C2-10ヘテロシクリル、C6-10アリール、C1-9ヘテロアリール、C6-10アリール-C1-6-アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6アルキル-OC(=O)-、C1-6アルキル-C(=O)-、カルバモイル、C1-6アルキル-OS(=O)r-、C1-6アルキル-S(=O)rO-、アルキル-S(=O)r-、又はアミノスルホニルであり;
各々のR5aは、独立に、H、オキソ(=O)、ヒドロキシ、アミノ、F、Cl、Br、I、シアノ、C1-6アルキルアシル、C1-6アルキルアシルオキシ、C1-6アルコキシアシル、C1-6アルキルスルホニル、C1-6アルコキシスルホニル、C1-6アルキルスルフィニル、C1-6アルキルスルホニルオキシ、C1-6アルキルスルフィニルオキシ、C1-6アルコキシ、C1-6アルキル、C6-10アリール、-CF3、-OCF3、メルカプト、ニトロ、C1-6アルキルアミノ、C3-10シクロアルキル、又はC6-10アリールオキシであり;
R6は、独立に、H、R7R7aNC(=O)-、R7OC(=O)-、R7C(=O)-、R7R7aNS(=O)-、R7OS(=O)-、R7S(=O)-、R7R7aNS(=O)2-、R7OS(=O)2-、R7S(=O)2-、C1-6脂肪族、C1-6アルコキシ-C1-6-脂肪族、C1-6アルキルアミノ-C1-6-脂肪族、C6-10アリール-C1-6-脂肪族、C1-9ヘテロアリール-C1-6-脂肪族、C2-10ヘテロシクリル-C1-6-脂肪族、C3-10シクロアルキル-C1-6-脂肪族、C6-10アリール、C1-9ヘテロアリール、C2-10ヘテロシクリル、又はC3-10カルボシクリルであり;
各々のR6aは、独立に、H、オキソ(=O)、ヒドロキシ、アミノ、F、Cl、Br、I、シアノ、C1-6アルキルアシル、C1-6アルキルアシルオキシ、C1-6アルコキシアシル、C1-6アルキルスルホニル、C1-6アルコキシスルホニル、C1-6アルキルスルフィニル、C1-6アルキルスルホニルオキシ、C1-6アルキルスルフィニルオキシ、C1-6アルコキシ、C1-6アルキル、C6-10アリール、-CF3、-OCF3、メルカプト、ニトロ、C1-6アルキルアミノ、C3-10シクロアルキル、又はC6-10アリールオキシであり;
各々のR7及びR7aは、独立に、H、C1-6脂肪族、C1-6ヘテロアルキル、C1-6アルコキシ-C1-6-脂肪族、C1-6アルキルアミノ-C1-6-脂肪族、C6-10アリール-C1-6-脂肪族、C2-10ヘテロシクリル-C1-6-脂肪族、C3-10シクロアルキル-C1-6-脂肪族、C6-10アリール、C1-9ヘテロアリール、C2-10ヘテロシクリル、又はC3-10カルボシクリルであり;但し、R7及びR7aが同じ窒素原子に結合している場合、R7及びR7aは、該窒素原子と一緒に、スピロ二環及び縮合二環を含む置換又は非置換の3〜8員環を形成し;
各々のR8及びR8aは、独立に、H、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、F、Cl、Br、I、C1-6アルキル、C1-6ヘテロアルキル、C3-10シクロアルキル、C2-10ヘテロシクリル、C6-10アリール、C1-10ヘテロアリール、C6-10アリール-C1-6-アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6アルキル-OC(=O)-、C1-6アルキル-C(=O)-、カルバモイル、C1-6アルキル-OS(=O)r-、C1-6アルキル-S(=O)rO-、C1-6アルキル-S(=O)r-、又はアミノスルホニルであり;
各々のnは、独立に、0、1、2、又は3であり;
各々のpは、独立に、0、1、2、又は3であり;
各々のkは、独立に、0、1、又は2であり;
各々のrは、独立に、0、1、又は2であり;かつ
Y4及びY4'の各々は、独立に、結合、O、S、-(CH2)n-、-CH=CH-、-S(=O)r-、-CH2O-、-CH2S-、-CH2S(=O)r-、又は-CH2N(R6)-である)。
【０１７６】
いくつかの実施態様において、本発明の式(I)を有する化合物は、式(III)を有する化合物である:
【化５４】
2014520822.tif 000056
(式中、
【化５５】
2014520822.tif 000057
の構造単位は、以下の構造:
【化５６】
2014520822.tif 000058
のうちの1つを有し;
ここで、Q2は、O、S、C(=O)、又はCH2であり;
各々のX3及びX4は、独立に、O、S、NR6、又はCR7R7aであり;
eは、1、2、3、又は4であり;
fは、0、1、2、3、又は4であり;
A及びA'の各々は、独立に、結合、C1-6アルキレン、C2-6アルケニレン、C3-8シクロアルキレン、C2-10ヘテロシクロアルキレン、-(CR8R8a)n-O-(CR8R8a)p-、-(CR8R8a)n-N(R5)-(CR8R8a)p-、-(CR8R8a)n-S(=O)r-N(R5)-(CR8R8a)p-、-(CR8R8a)n-C(=O)-N(R5)-(CR8R8a)p-、-(CR8R8a)n-N(R5)-C(=O)-N(R5)-(CR8R8a)p-、-(CR8R8a)n-C(=O)-O-(CR8R8a)p-、-(CR8R8a)n-N(R5)-S(=O)r-N(R5)-(CR8R8a)p-、-(CR8R8a)n-N(R5)-C(=O)-O-(CR8R8a)p-であるか、又はA及びA'の各々は、独立に、以下の基:
【化５７】
2014520822.tif 000059
のうちの1つであり;
R5は、独立に、H、ヒドロキシ、C1-6アルキル、C1-6ヘテロアルキル、C3-10シクロアルキル、C2-10ヘテロシクリル、C6-10アリール、C1-9ヘテロアリール、C6-10アリール-C1-6-アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6アルキル-OC(=O)-、C1-6アルキル-C(=O)-、カルバモイル、C1-6アルキル-OS(=O)r-、C1-6アルキル-S(=O)rO-、アルキル-S(=O)r-、又はアミノスルホニルであり;
各々のR5aは、独立に、H、オキソ(=O)、ヒドロキシ、アミノ、F、Cl、Br、I、シアノ、C1-6アルキルアシル、C1-6アルキルアシルオキシ、C1-6アルコキシアシル、C1-6アルキルスルホニル、C1-6アルコキシスルホニル、C1-6アルキルスルフィニル、C1-6アルキルスルホニルオキシ、C1-6アルキルスルフィニルオキシ、C1-6アルコキシ、C1-6アルキル、C6-10アリール、-CF3、-OCF3、メルカプト、ニトロ、C1-6アルキルアミノ、C3-10シクロアルキル、又はC6-10アリールオキシであり;
R6は、独立に、H、R7R7aNC(=O)-、R7OC(=O)-、R7C(=O)-、R7R7aNS(=O)-、R7OS(=O)-、R7S(=O)-、R7R7aNS(=O)2-、R7OS(=O)2-、R7S(=O)2-、C1-6脂肪族、C1-6アルコキシ-C1-6-脂肪族、C1-6アルキルアミノ-C1-6-脂肪族、C6-10アリール-C1-6-脂肪族、C1-9ヘテロアリール-C1-6-脂肪族、C2-10ヘテロシクリル-C1-6-脂肪族、C3-10シクロアルキル-C1-6-脂肪族、C1-6アリール、C1-9ヘテロアリール、C2-10ヘテロシクリル、又はC3-10カルボシクリルであり;
各々のR6aは、独立に、H、オキソ(=O)、ヒドロキシ、アミノ、F、Cl、Br、I、シアノ、C1-6アルキルアシル、C1-6アルキルアシルオキシ、C1-6アルコキシアシル、C1-6アルキルスルホニル、C1-6アルコキシスルホニル、C1-6アルキルスルフィニル、C1-6アルキルスルホニルオキシ、C1-6アルキルスルフィニルオキシ、C1-6アルコキシ、C1-6アルキル、C6-10アリール、-CF3、-OCF3、メルカプト、ニトロ、C1-6アルキルアミノ、C3-10シクロアルキル、又はC6-10アリールオキシであり;
各々のR7及びR7aは、独立に、H、C1-6脂肪族、C1-6ヘテロアルキル、C1-6アルコキシ-C1-6-脂肪族、C1-6アルキルアミノ-C1-6-脂肪族、C1-6アリール-C1-6-脂肪族、C2-10ヘテロシクリル-C1-6-脂肪族、C3-10シクロアルキル-C1-6-脂肪族、C6-10アリール、C1-9ヘテロアリール、C2-10ヘテロシクリル、又はC3-10カルボシクリルであり;但し、R7及びR7aが同じ窒素原子に結合している場合、R7及びR7aは、該窒素原子と一緒に、スピロ二環及び縮合二環を含む置換又は非置換の3〜8員環を形成し;
各々のR8及びR8aは、独立に、H、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、F、Cl、Br、I、C1-6アルキル、C1-6ヘテロアルキル、C3-10シクロアルキル、C2-10ヘテロシクリル、C6-10アリール、C1-10ヘテロアリール、C6-10アリール-C1-6-アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6アルキル-OC(=O)-、C1-6アルキル-C(=O)-、カルバモイル、C1-6アルキル-OS(=O)r-、C1-6アルキル-S(=O)rO-、C1-6アルキル-S(=O)r-、又はアミノスルホニルであり;
各々のnは、独立に、0、1、2、又は3であり;
各々のpは、独立に、0、1、2、又は3であり;
各々のkは、独立に、0、1、又は2であり;
各々のrは、独立に、0、1、又は2であり;かつ
Y4及びY4'の各々は、独立に、結合、O、S、-(CH2)n-、-CH=CH-、-S(=O)r-、-CH2O-、-CH2S-、-CH2S(=O)r-、又は-CH2N(R6)-である)。
【０１７７】
他の実施態様において、本発明の式(I)を有する化合物は、式(IV)を有する化合物である:
【化５８】
2014520822.tif 000060
(式中、A、A'、Y、Y'、Q2、及びR5aの各々は、式(I)において定義されている通りである)。
【０１７８】
他の実施態様において、本発明の式(I)を有する化合物は、式(V)を有する化合物である:
【化５９】
2014520822.tif 000061
(式中、A、A'、Y、Y'、R5a、及びfの各々は、式(I)において定義されている通りであり;かつ
Q2及びQ3の各々は、独立に、O、S、C(=O)、NR6、又はCH2である)。
【０１７９】
他の実施態様において、化合物は、式(VI)を有する:
【化６０】
2014520822.tif 000062
(式中、A、A'、Y、Y'、Q2、R5a、及びfの各々は、式(I)において定義されている通りであり;かつ
eは、1、2、3、又は4である)。
【０１８０】
いくつかの実施態様において、Y及びY'の各々は、独立に、α-アミノ酸に由来する基である。
【０１８１】
他の実施態様において、天然又は市販のα-アミノ酸は、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、トレオニン、トリプトファン、バリン、アラニン、アスパラギン、アスパラギン酸、グルタミン酸、グルタミン、プロリン、セリン、p-チロシン、アルギニン、ヒスチジン、システイン、グリシン、サルコシン、N,N-ジメチルグリシン、ホモセリン、ノルバリン、ノルロイシン、オルニチン、ホモシステイン、ホモフェニルアラニン、フェニルグリシン、o-チロシン、m-チロシン、又はヒドロキシプロリンである。
【０１８２】
他の実施態様において、該α-アミノ酸はD配置である。
【０１８３】
他の実施態様において、Y及びY'の各々は、独立に、-[U-(CR9R9a)t-NR10-(CR9R9a)t]k-U-(CR9R9a)t-NR11-(CR9R9a)t-R12、-U-(CR9R9a)t-R12、又は-[U-(CR9R9a)t-NR10-(CR9R9a)t]k-U-(CR9R9a)t-O-(CR9R9a)t-R12である。
【０１８４】
他の実施態様において、Y及びY'の各々は、独立に、-[U-(CR9R9a)t-NR10-(CR9R9a)t]k-U-(CR9R9a)t-NR11-(CR9R9a)t-R12である。
【０１８５】
他の実施態様において、Y及びY'の各々は、独立に、-U-(CR9R9a)t-NR10-(CR9R9a)t-U-(CR9R9a)t-NR11-(CR9R9a)t-R12である。
【０１８６】
他の実施態様において、Y及びY'の各々は、独立に、-U-(CR9R9a)t-NR11-(CR9R9a)t-R12である。
【０１８７】
他の実施態様において、Y及びY'の各々は、独立に、-[C(=O)-(CR9R9a)t-NR10-(CR9R9a)t]k-U-(CR9R9a)t-NR11-(CR9R9a)t-R12である。
【０１８８】
他の実施態様において、Y及びY'の各々は、独立に、-C(=O)-(CR9R9a)t-NR10-(CR9R9a)t-U-(CR9R9a)t-NR11-(CR9R9a)t-R12である。
【０１８９】
他の実施態様において、Y及びY'の各々は、独立に、-[C(=O)-(CR9R9a)t-NR10-(CR9R9a)t]k-C(=O)-(CR9R9a)t-NR11-(CR9R9a)t-R12である。
【０１９０】
他の実施態様において、Y及びY'の各々は、独立に、-C(=O)-(CR9R9a)t-NR10-(CR9R9a)t-C(=O)-(CR9R9a)t-NR11-(CR9R9a)t-R12である。
【０１９１】
他の実施態様において、Y及びY'の各々は、独立に、-C(=O)-(CR9R9a)t-NR11-(CR9R9a)t-R12である。
【０１９２】
他の実施態様において、Y及びY'の各々は、独立に、-C(=O)-(CR9R9a)n-NR11-(CR9R9a)n-C(=O)-R13である。
【０１９３】
他の実施態様において、Y及びY'の各々は、独立に、-C(=O)-(CR9R9a)n-NR11-C(=O)-R13である。
【０１９４】
他の実施態様において、Y及びY'の各々は、独立に、-C(=O)-(CR9R9a)n-NR11-(CR9R9a)n-C(=O)-O-R13である。
【０１９５】
他の実施態様において、Y及びY'の各々は、独立に、-C(=O)-(CR9R9a)n-NR11-C(=O)-O-R13である。
【０１９６】
他の実施態様において、Y及びY'の各々は、独立に、-U-(CR9R9a)t-R12である。
【０１９７】
他の実施態様において、Y及びY'の各々は、独立に、-C(=O)-(CR9R9a)t-R12である。
【０１９８】
他の実施態様において、Y及びY'の各々は、独立に、-[U-(CR9R9a)t-NR10-(CR9R9a)t]k-U-(CR9R9a)t-O-(CR9R9a)t-R12である。
【０１９９】
他の実施態様において、Y及びY'の各々は、独立に、-U-(CR9R9a)t-NR10-(CR9R9a)t-U-(CR9R9a)t-O-(CR9R9a)t-R12である。
【０２００】
他の実施態様において、Y及びY'の各々は、独立に、-C(=O)-(CR9R9a)t-NR10-(CR9R9a)t-C(=O)-(CR9R9a)t-O-(CR9R9a)t-R12である。
【０２０１】
他の実施態様において、Y及びY'の各々は、独立に、-U-(CR9R9a)t-O-(CR9R9a)t-R12である。
【０２０２】
他の実施態様において、Y及びY'の各々は、独立に、-C(=O)-(CR9R9a)t-O-(CR9R9a)t-R12である。
【０２０３】
他の実施態様において、Y及びY'の各々は、独立に、-C(=O)-(CR9R9a)n-NR11-R12であり、ここで、R11及びR12は、それらが結合している窒素原子と一緒に、4〜7員環を形成する。
【０２０４】
他の実施態様において、各々のR9、R9a、R10、及びR11は、独立に、H、C1-6アルキル、C1-6ヘテロアルキル、C3-10シクロアルキル、C2-10ヘテロシクリル、C6-10アリール、C1-9ヘテロアリール、C6-10アリール-C1-6-アルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6ヒドロキシアルキル、C6-10アリール-C1-6-アルキル、C1-9ヘテロアリール-C1-6-アルキル、C2-10ヘテロシクリル-C1-6-アルキル、又はC3-8シクロアルキル-C1-6-アルキルであり;
R12は、独立に、R13aR13N-、-C(=O)R13、-C(=S)R13、-C(=O)-O-R13、-C(=O)NR13R13a、-OC(=O)NR13R13a、-OC(=O)OR13、-N(R13)C(=O)NR13R13a、-N(R13)C(=O)OR13a、-N(R13)C(=O)-R13a、R13R13aN-S(=O)2-、R13S(=O)2-、R13S(=O)2N(R13a)-、R13OS(=O)2-、C1-6アルキル、C1-6ヘテロアルキル、C3-10シクロアルキル、C2-10ヘテロシクリル、C6-10アリール、C1-9ヘテロアリール、もしくはC6-10アリール-C1-6-アルキルであるか;又は
R11及びR12は、それらが結合している窒素原子と一緒に、4〜7員環を形成し;
各々のR13及びR13aは、独立に、H、C1-6アルキル、C1-6ヘテロアルキル、C3-10シクロアルキル、C2-10ヘテロシクリル、C6-10アリール、C1-9ヘテロアリール、又はC6-10アリール-C1-6-アルキルである。
【０２０５】
他の実施態様において、各々のR9、R9a、R10、及びR11は、独立に、H、メチル、エチル、イソプロピル、シクロヘキシル、イソブチル、又はフェニルであり;
R12は、独立に、-C(=O)R13、-C(=O)-O-R13、-C(=O)NR13R13a、メチル、エチル、プロピル、フェニル、シクロヘキシル、モルホリニル、もしくはピペリジニルであるか;又は
R11及びR12は、それらが結合している窒素原子と一緒に、4〜7員環を形成し;
各々のR13及びR13aは、独立に、H、メチル、エチル、プロピル、フェニル、シクロヘキシル、モルホリニル、又はピペリジニルである。
【０２０６】
他の実施態様において、本発明の式(I)を有する化合物は、式(VII)を有する化合物である:
【化６１】
2014520822.tif 000063
(式中、R14及びR14aの各々は、独立に、H、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6ヒドロキシアルキル、C1-6ヘテロアルキル、C6-10アリール、C1-9ヘテロアリール、C2-10ヘテロシクリル、C3-8シクロアルキル、C6-10アリール-C1-6-アルキル、C1-9ヘテロアリール-C1-6-アルキル、C2-10ヘテロシクリル-C1-6-アルキル、又はC3-8シクロアルキル-C1-6-アルキルである)。
【０２０７】
他の実施態様において、本発明の式(I)を有する化合物は、式(VIII)を有する化合物である:
【化６２】
2014520822.tif 000064
(式中、R14及びR14aの各々は、独立に、H、C1-3ヒドロキシアルキル、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、tert-ブチル、アリル、プロパルギル、トリフルオロエチル、フェニル、ピラニル、モルホリニル、-NR7R7a、ベンジル、ピペラジニル、シクロペンチル、シクロプロピル、シクロヘキシル、又はC1-9ヘテロアリールである)。
【０２０８】
他の実施態様において、本発明の式(I)を有する化合物は、式(VIII')を有する化合物である:
【化６３】
2014520822.tif 000065
(式中、R14及びR14aの各々は、独立に、H、C1-3ヒドロキシアルキル、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、tert-ブチル、アリル、プロパルギル、トリフルオロエチル、フェニル、ピラニル、モルホリニル、-NR7R7a、ベンジル、ピペラジニル、シクロペンチル、シクロプロピル、シクロヘキシル、又はC1-9ヘテロアリールである)。
【０２０９】
いくつかの実施態様において、本発明の式(I)を有する化合物は、式(IX')を有する化合物である:
【化６４】
2014520822.tif 000066
(式中、R14及びR14aの各々は、独立に、H、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6ヒドロキシアルキル、C1-6ヘテロアルキル、C6-10アリール、C1-9ヘテロアリール、C2-10ヘテロシクリル、C3-8シクロアルキル、C6-10アリール-C1-6-アルキル、C1-9ヘテロアリール-C1-6-アルキル、C2-10ヘテロシクリル-C1-6-アルキル、又はC3-8シクロアルキル-C1-6-アルキルであり;
各々のn2は、独立に、1、2、3、又は4である)。
【０２１０】
いくつかの実施態様において、本発明の式(I)を有する化合物は、式(IX)を有する化合物である:
【化６５】
2014520822.tif 000067
(式中、R14及びR14aの各々は、独立に、H、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6ヒドロキシアルキル、C1-6ヘテロアルキル、C6-10アリール、C1-9ヘテロアリール、C2-10ヘテロシクリル、C3-8シクロアルキル、C6-10アリール-C1-6-アルキル、C1-9ヘテロアリール-C1-6-アルキル、C2-10ヘテロシクリル-C1-6-アルキル、又はC3-8シクロアルキル-C1-6-アルキルであり;
各々のn2は、独立に、1、2、3、又は4である)。
【０２１１】
いくつかの実施態様において、本発明の式(I)を有する化合物は、式(X')を有する化合物である:
【化６６】
2014520822.tif 000068
(式中、R14及びR14aの各々は、独立に、H、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6ヒドロキシアルキル、C1-6ヘテロアルキル、C6-10アリール、C1-9ヘテロアリール、C2-10ヘテロシクリル、C3-8シクロアルキル、C6-10アリール-C1-6-アルキル、C1-9ヘテロアリール-C1-6-アルキル、C2-10ヘテロシクリル-C1-6-アルキル、又はC3-8シクロアルキル-C1-6-アルキルであり;
各々のn1は、独立に、1、2、3、又は4である)。
【０２１２】
いくつかの実施態様において、本発明の式(I)を有する化合物は、式(X)を有する化合物である:
【化６７】
2014520822.tif 000069
(式中、R14及びR14aの各々は、独立に、H、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6ヒドロキシアルキル、C1-6ヘテロアルキル、C6-10アリール、C1-9ヘテロアリール、C2-10ヘテロシクリル、C3-8シクロアルキル、C6-10アリール-C1-6-アルキル、C1-9ヘテロアリール-C1-6-アルキル、C2-10ヘテロシクリル-C1-6-アルキル、又はC3-8シクロアルキル-C1-6-アルキルであり;
各々のn1は、独立に、1、2、3、又は4である)。
【０２１３】
いくつかの実施態様において、本発明の式(I)を有する化合物は、式(XI)を有する化合物である:
【化６８】
2014520822.tif 000070
(式中、R5aは、H、メチル、エチル、F、Cl、Br、又はIであり;
Q1は、CH2、C(=O)、O、S、又はNHであり;
Q2は、CH2、C(=O)、CF2、O、又はSであり;
R14及びR14aの各々は、独立に、メチル、エチル、フェニル、シクロヘキシル、1-メチルプロピル、イソプロピル、又はtert-ブチルであり;
R16及びR16aの各々は、独立に、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、フェノキシ、
【化６９】
2014520822.tif 000071
又はtert-ブトキシであり;
ここで、
【化７０】
2014520822.tif 000072
の構造単位は、以下の構造:
【化７１】
2014520822.tif 000073
のうちの1つを有し;
A及びA'の各々は、独立に、
【化７２】
2014520822.tif 000074
であり;
ここで、R1、R2、及びN-CHは、一緒に、以下の構造:
【化７３】
2014520822.tif 000075
のうちの1つを有する複素環系又は縮合環系又はスピロ環系を形成し;並びに
R3、R4、及びN-CHは、一緒に、以下の構造:
【化７４】
2014520822.tif 000076
のうちの1つを有する複素環系又は縮合環系又はスピロ環系を形成する)。
【０２１４】
他の実施態様において、本発明の式(I)を有する化合物は、式(XII)を有する化合物である:
【化７５】
2014520822.tif 000077
(式中、iは、1、2、又は3であり;
R5aは、H又はメチルであり;
Q1及びQ2の各々は、独立に、CH2、CF2、O、又はC(=O)であり;
R14及びR14aの各々は、独立に、メチル、エチル、イソブチル、シクロヘキシル、フェニル、又はイソプロピルであり;
R15及びR15aの各々は、独立に、H、F、Cl、Br、メチル、エチル、イソプロピル、又はtert-ブチルであり;
R17及びR17aの各々は、独立に、メチル、フェニル、又はエチルであり;かつ
A及びA'の各々は、独立に、
【化７６】
2014520822.tif 000078
である)。
【０２１５】
いくつかの実施態様において、本明細書に開示される化合物、又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、N-酸化物、水和物、溶媒和物、もしくは医薬として許容し得る塩の非限定的な例は、以下に示されている。
【化７７】
2014520822.tif 000079
2014520822.tif 000080
2014520822.tif 000081
2014520822.tif 000082
2014520822.tif 000083
2014520822.tif 000084
2014520822.tif 000085
2014520822.tif 000086
【０２１６】
本明細書に提供されるものには、本明細書に記載されるものを含む、患者におけるHCV感染の急性的又は慢性的な治療のための薬剤の製造における本明細書に開示される化合物、又はその医薬として許容し得る塩の使用が含まれる。本明細書に提供されるのは、抗HCV薬の製造における該化合物の使用である。本明細書に提供されるのは、HCV介在性疾患、とりわけ、HCVのNS5Aタンパク質介在性疾患を軽減、予防、管理、又は治療するための薬剤の製造における本明細書に開示される化合物の使用である。また本明細書に提供されるのは、少なくとも1つの医薬として許容し得る担体、アジュバント、又は希釈剤と関連した治療的有効量の式(I)の化合物を含む医薬組成物である。
【０２１７】
別途明記されない限り、本明細書に開示される化合物の全ての立体異性体、幾何異性体、互変異性体、窒素酸化物、水和物、溶媒和物、代謝体、塩、及び医薬として許容し得るプロドラッグは、本発明の範囲内にある。
【０２１８】
ある実施態様において、塩は、医薬として許容し得る塩である。「医薬として許容し得る」という語句は、物質又は組成物が、製剤を含む他の成分、及び/又はそれにより治療を受けている哺乳動物と、化学的に及び/又は毒性学的に適合性でなければならないことを指す。
【０２１９】
本明細書に開示される化合物には、必ずしも医薬として許容し得る塩ではないそのような化合物の塩、並びに式(I)の化合物を調製及び/もしくは精製するための、並びに/又は式(I)の化合物のエナンチオマーを分離するための中間体として有用であり得るそのような化合物の塩も含まれる。
【０２２０】
本明細書に開示される化合物が塩基である場合、所望の塩は、当技術分野で利用可能な任意の好適な方法、例えば、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などによるか、又は有機酸、例えば、酢酸、マレイン酸、コハク酸、マンデル酸、フマル酸、マロン酸、ピルビン酸、シュウ酸、グリコール酸、サリチル酸;ピラノシジル酸(pyranosidyl acid)、例えば、グルクロン酸もしくはガラクツロン酸;αヒドロキシ酸、例えば、クエン酸もしくは酒石酸;アミノ酸、例えば、アスパラギン酸もしくはグルタミン酸;芳香族酸、例えば、安息香酸もしくは桂皮酸、スルホン酸、例えば、p-トルエンスルホン酸もしくはエタンスルホン酸などによる遊離塩基の処理よって調製することができる。
【０２２１】
本明細書に開示される化合物が酸である場合、所望の塩は、任意の好適な方法、例えば、無機塩基又は有機塩基、例えば、アミン(一級、二級、もしくは三級)、アルカリ金属水酸化物、又はアルカリ土類金属水酸化物などによる遊離酸の処理よって調製することができる。好適な塩のいくつかの非限定的な例としては、アミノ酸、例えば、グリシン及びアルギニン、アンモニア、一級、二級、及び三級アミン、並びに環状アミン、例えば、ピペリジン、モルホリン、及びピペラジンから誘導される有機塩、並びにナトリウム、カルシウム、カリウム、マグネシウム、マンガン、鉄、銅、亜鉛、アルミニウム、リチウムなどから誘導される無機塩が挙げられる。
【０２２２】
(本発明の化合物の組成物、製剤、及び投与)
治療において使用するために、治療的有効量の式(I)の化合物及びその医薬として許容し得る塩を、未加工の化学物質として投与し得ることが可能である場合、活性成分を、治療的有効量の式(I)の化合物又はその医薬として許容し得る塩、及び1以上の医薬として許容し得る担体、希釈剤、又は賦形剤を含む医薬組成物として提示することが可能である。「治療的有効量」という用語は、意味のある患者利益(例えば、ウイルス量の低下)を示すのに十分である各々の活性成分の総量を指す。単独で投与される個々の活性成分に適用される場合、該用語は、その成分のみを指す。組合せに適用される場合、該用語は、組み合わせて投与されるか、連続的に投与されるか、同時に投与されるかを問わず、治療効果をもたらす活性成分の組み合わせた量を指す。式(I)の化合物及びその医薬として許容し得る塩は、上記の通りである。担体(複数可)、希釈剤(複数可)、又は賦形剤(複数可)は、製剤の他の成分と適合性があり、かつそのレシピエントにとって有害ではないという意味において許容し得るものでなければならない。本開示の別の態様によれば、式(I)の化合物、又はその医薬として許容し得る塩を、1以上の医薬として許容し得る担体、希釈剤、又は賦形剤と混合することを含む、医薬製剤の調製プロセスも提供される。「医薬として許容し得る」という用語は、健全な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー応答、又は他の問題もしくは合併症を伴わずに、妥当な利益/リスク比に見合って、患者の組織と接触させて使用するのに好適であり、かつその意図される使用に効果的である、化合物、材料、組成物、及び/又は剤形を指す。
【０２２３】
医薬製剤は、単位用量当たり所定量の活性成分を含有する単位用量形態で提示することができる。1日当たり約0.01〜約250ミリグラム/キログラム(「mg/kg」)体重、好ましくは、1日当たり約0.05〜約100mg/kg体重の投薬量レベルの本開示の化合物が、HCV介在性疾患の予防及び治療のための単剤療法において典型的である。典型的には、本開示の医薬組成物は、1日当たり約1〜約5回、又はその代わりに、連続注入として投与される。そのような投与は、慢性又は急性治療として使用することができる。単一剤形を生じさせるために担体材料と組み合わせることができる活性成分の量は、治療されている疾病、疾病の重症度、投与の時間、投与の経路、利用される化合物の排泄速度、治療の持続期間、並びに患者の年齢、性別、重量、及び状態によって異なる。好ましい単位投薬量製剤は、本明細書において上で列挙されたような、1日用量もしくはサブ用量、又はその適当な割合の活性成分を含有するものである。治療は、化合物の最適用量よりも実質的に少ない小投薬量から始めることができる。その後、そうした状況下における最適な効果が達成されるまで、投薬量を少しずつ増加させる。一般に、化合物は、有害な(harmful)又は有害な(deleterious)副作用を引き起こさずに抗ウイルス的に有効な結果を通常生じさせる濃度レベルで投与されることが最も望ましい。
【０２２４】
本開示の組成物が、本開示の化合物と1以上の追加の治療的又は予防的薬剤の組合せを含む場合、該化合物と該追加の薬剤はどちらも、通常、単剤療法レジメンで通常投与される投薬量の約10〜150％、より好ましくは、約10〜80％の投薬量レベルで存在する。医薬製剤は、任意の適切な経路による、例えば、経口(口腔もしくは舌下を含む)、直腸、鼻腔、局所(口腔、舌下、もしくは経皮を含む)、膣、又は非経口(皮下、皮内(intracutaneous)、筋肉内、関節内、滑液嚢内、胸骨内、髄腔内、病変内、静脈内、もしくは皮内(intradermal)注射もしくは注入を含む)経路による投与に適合させることができる。そのような製剤は、薬学の分野で公知の任意の方法によって、例えば、活性成分を担体(複数可)又は賦形剤(複数可)と関連させることによって調製することができる。経口投与又は注射による投与が好ましい。
【０２２５】
経口投与に適した医薬製剤は、個別単位、例えば、カプセル剤もしくは錠剤;散剤もしくは顆粒剤;水性もしくは非水性液中の液剤もしくは懸濁剤;食用フォームもしくはホイップ;又は水中油型液体乳剤もしくは油中水型乳剤として提示することができる。
【０２２６】
例えば、錠剤又はカプセル剤の形態での経口投与のために、活性薬物成分を、経口用の、医薬として許容し得る無毒な不活性担体、例えば、エタノール、グリセロール、水などと組み合わせることができる。散剤は、化合物を好適な微細なサイズに粉砕し、同様に粉砕された医薬担体、例えば、食用炭水化物、例えば、デンプン又はマンニトールと混合することにより調製される。着香剤、防腐剤、分散剤、及び着色剤も存在することができる。
【０２２７】
カプセル剤は、粉末混合物を上記のように調製し、形成されたゼラチン鞘に充填することにより作製される。流動促進剤及び滑沢剤、例えば、コロイド状シリカ、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、又は固体ポリエチレングリコールを、充填操作の前に、該粉末混合物に添加することができる。崩壊剤又は可溶化剤、例えば、寒天-寒天、炭酸カルシウム、又は炭酸ナトリウムを添加して、カプセル剤が摂取されたときの薬剤の利用可能性を改善することもできる。
【０２２８】
さらに、望ましい場合又は必要な場合、好適な結合剤、滑沢剤、崩壊剤、及び着色剤を、混合物に組み入れることもできる。好適な結合剤としては、デンプン、ゼラチン、天然糖、例えば、グルコース、β-ラクトース、コーンシロップ、天然ガム、及び合成樹脂、例えば、アラビアゴム、トラガカント、又はアルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコールなどが挙げられる。これらの剤形中で使用される滑沢剤としては、オレイン酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが挙げられる。崩壊剤としては、限定されないが、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガムなどが挙げられる。錠剤は、例えば、粉末混合物を調製し、顆粒化又はスラグ化し、滑沢剤及び崩壊剤を添加し、加圧して錠剤にすることにより製剤化される。粉末混合物は、好適に粉砕された化合物を、上記のような希釈剤又は基剤と、並びに任意に、結合剤、例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、もしくはポリビニルピロリドン、溶液遅延剤、例えば、パラフィン、吸収促進剤、例えば、四級塩、及び/又は吸収剤、例えば、ベントナイト、カオリン、もしくは第二リン酸カルシウムと混合することにより調製される。粉末混合物は、結合剤、例えば、シロップ、デンプン糊、アカシア粘液(acadiamucilage)、セルロース系材料又はポリマー材料の溶液で湿潤させ、スクリーンに通して押し出すことにより顆粒化することができる。顆粒化の代替法として、粉末混合物を錠剤機に通すことができ、結果として、顆粒に分解される不完全に形成されたスラグが得られる。顆粒は、錠剤形成金型に付着するのを防ぐために、ステアリン酸、ステアリン酸塩、タルク、又は鉱油の添加により滑沢化することができる。その後、滑沢化された混合物を圧縮して、錠剤にする。本開示の化合物を自由に流動する不活性担体と組み合わせて、圧縮し、顆粒化又はスラグ化工程を経ずに直接錠剤にすることもできる。シェラックのシーリングコート、糖又はポリマー材料のコーティング、及びワックスの光沢コーティングからなる透明又は不透明な保護コーティングを提供することができる。染料をこれらのコーティングに添加して、異なる単位投薬量を区別することができる。
【０２２９】
経口輸液、例えば、液剤、シロップ剤、及びエリキシル剤は、所与の分量が所定量の化合物を含有するように、投薬単位形態で調製することができる。シロップ剤は、化合物を好適に着香された水溶液に溶解させることにより調製することができ、一方、エリキシル剤は、非毒性ビヒクルを使用することにより調製される。可溶化剤及び乳化剤、例えば、エトキシ化イソステアリルアルコール及びポリオキシエチレンソルビトールエーテル、防腐剤、フレーバー添加物、例えば、ペパーミント油もしくは天然甘味料、又はサッカリンもしくは他の人工甘味料などを添加することもできる。
【０２３０】
適切な場合、経口投与用の投薬単位製剤は、マイクルカプセル化することができる。該製剤は、例えば、微粒子材料をポリマー、ワックスなどにコーティング又は包埋することによって放出を遅延又は持続させるように調製することもできる。
【０２３１】
式(I)の化合物及びその医薬として許容し得る塩は、リポソーム送達系、例えば、小さい単層ベシクル、大きい単層ベシクル、及び多層ベシクルの形態で投与することもできる。リポソームは、種々のリン脂質、例えば、コレステロール、ステアリルアミン、又はホスファチジルコリンから形成させることができる。
【０２３２】
式(I)の化合物及びその医薬として許容し得る塩は、モノクローナル抗体を、化合物分子がカップリングされる個々の担体として使用することにより送達することもできる。化合物は、ターゲッティング可能な薬物担体としての可溶性ポリマーとカップリングさせることもできる。そのようなポリマーとしては、ポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミドフェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルタミドフェノール、又はパルミトイル残基で置換されたポリエチレンオキシドポリリジンを挙げることができる。さらに、化合物は、薬物の制御放出を達成する際に有用な生体分解性ポリマー類、例えば、ポリ乳酸、ポリ(ε-カプロラクトン)、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレート、及びハイドロゲルの架橋又は両親媒性ブロックコポリマーとカップリングさせることができる。
【０２３３】
(本発明の化合物及び組成物の使用)
別の態様によれば、本発明は、式(I)の化合物、本明細書に記載の化合物、及び医薬として許容し得る担体、アジュバント、又はビヒクルを含む医薬組成物を特徴とする。
【０２３４】
本明細書に開示される組成物中の化合物の量は、標的の機能を検出可能に阻害して、HCV感染を治療するのに効果的であり、ここで、該標的は、HCVメタロプロテイナーゼ、HCVセリンプロテイナーゼ、HCVポリメラーゼ、HCVヘリカーゼ、非構造タンパク質NS4B、HCV侵入、HCV会合、HCV放出、非構造タンパク質NS5A、及びイノシン5'-一リン酸脱水素酵素(IMPDH)から選択される。
【０２３５】
また本明細書に提供されるのは、本明細書に開示される化合物又は医薬組成物を含む方法であって、患者に、追加の抗HCV剤(併用療法)を投与することをさらに含む、方法であり、ここで、該抗HCV剤は、インターフェロン、リバビリン、IL-2、IL-6、IL-12、1型ヘルパーT細胞応答の発生を増強する化合物、干渉RNA、アンチセンスRNA、イミキモド、イノシン-5'-一リン酸脱水素酵素阻害剤、アマンタジン、リマンタジン、ボセプレビル、テラプレビル、ダクラタスビル、又はこれらの組合せであり、及びここで、該インターフェロンは、インターフェロンα-2b、ペグ化インターフェロンα、インターフェロンα-2a、ペグ化インターフェロンα-2a、コンセンサスインターフェロン-α、又はインターフェロンγである。
【０２３６】
本明細書に開示される化合物又は組成物を投与することを含む治療方法は、患者に、追加の抗HCV剤を投与することをさらに含むことができ、ここで、該追加の抗HCV薬は、本明細書に開示される化合物もしくは組成物とともに単回剤形として、又は該化合物もしくは組成物とは別に複数回剤形の一部として投与される。追加の抗HCV剤は、本明細書に開示される化合物と同じ時に、又は異なる時に投与することができる。後者の場合、投与は、例えば、6時間、12時間、1日、2日、3日、1週間、2週間、3週間、1カ月、又は2カ月ずらすことができる。
【０２３７】
本明細書に開示されるある実施態様において、化合物又は医薬として許容し得る組成物の「有効量」又は「有効用量」は、上記の障害のうちの1つもしくは複数を治療するか、又はその重症度を軽減するのに有効な量である。本明細書に開示される方法による化合物及び組成物は、障害もしくは疾患を治療するか、又はその重症度を軽減するのに有効な任意の投与量及び任意の投与経路を用いて投与することができる。必要とされる正確な量は、対象の種、年齢、及び全身状態、感染の重症度、特定の薬剤、その投与様式などにより、対象間で異なる。化合物又は組成物は、上で論じたように、1以上の他の治療剤とともに投与することもできる。
【０２３８】
(具体的な適用方法)
(一般的な合成手順)
一般に、本明細書に開示される化合物は、本明細書に記載の方法によって調製することができ、ここで、置換基は、さらに注記される場合を除き、上記の式(I)について定義されている通りである。以下の非限定的なスキーム及び実施例は、本発明をさらに例示するために提示されている。
【０２３９】
当業者であれば、本明細書に開示されるいくつかの他の化合物を調製するために、記載されている化学反応を容易に適合させることができ、また、本明細書に開示される化合物を調製するための代替法が、本明細書に開示される範囲内にあるとみなされることを認識するであろう。例えば、本発明による例示されていない化合物の合成は、当業者には明らかな修飾によって、例えば、干渉基を適切に保護することによって、記載されているもの以外の当技術分野で公知の他の好適な試薬を利用することによって、及び/又は反応条件をルーチンに変更することによって、うまく実施することができる。或いは、本明細書に開示される又は当技術分野で公知の他の反応は、本明細書に開示される他の化合物を調製するための適用性を有すると認識されるであろう。
【０２４０】
下記の実施例において、別途示されない限り、温度は全て、セ氏温度で記載されている。試薬は、Aldrich Chemical Company社、Arco Chemical Company、及びAlfa Chemical Companyなどの商業的供給業者から購入し、別途示されない限り、さらに精製することなく使用した。一般的な溶媒は、Shantou XiLong Chemical Factory、Guangdong Guanghua Reagent Chemical Factory Co. Ltd.、Guangzhou Reagent Chemical Factory、Tianjin YuYu Fine Chemical Ltd.、Qingdao Tenglong Reagent Chemical Ltd.、及びQingdao Ocean Chemical Factoryなどの商業的供給業者から購入した。
【０２４１】
無水THF、ジオキサン、トルエン、及びエーテルは、溶媒をナトリウムとともに還流することにより得られた。無水CH2Cl2及びCHCl3は、溶媒をCaH2とともに還流することにより得られた。EtOAc、PE、ヘキサン、DMAC、及びDMFは、使用前に、無水Na2SO4で処理した。
【０２４２】
下記の反応は、通常、窒素もしくはアルゴンの陽圧下で、又は(別途明記しない限り)乾燥管を用いて無水溶媒中で行ない、また、反応フラスコには、通常、シリンジによる基質及び試薬の導入のためのゴム製セプタムを装着した。ガラス製品は、オーブン乾燥及び/又は熱乾燥した。
【０２４３】
カラムクロマトグラフィーは、シリカゲルカラムを用いて実施した。シリカゲル(300〜400メッシュ)は、Qingdao Ocean Chemical Factoryから購入した。1H NMRスペクトルは、TMS(0ppm)又はクロロホルム(7.25ppm)を参照標準として用いて、CDCl3、d6-DMSO、CD3OD、又はd6-アセトン溶液(ppmで報告される)として得られた。ピーク多重度を報告する場合、以下の略語が使用されている: s(一重線)、d(二重線)、t(三重線)、m(多重線)、br(ブロード)、dd(二重線の二重線)、dt(三重線の二重線)。カップリング定数は、与えられる場合、ヘルツ(Hz)で報告されている。
【０２４４】
低分解能質量スペクトル(MS)データは、G1312A二成分ポンプ及びG1316A TCC(カラムの温度制御は30℃に維持)を装備したAgilent 6320シリーズLC-MSスペクトロメーターで測定した。G1329A自動サンプリング装置及びG1315B DAD検出器を分析において使用した。ESI源をLC-MSスペクトロメーターで使用した。
【０２４５】
低分解能質量スペクトル(MS)データは、G1311A四成分ポンプ及びG1316A TCC(カラムの温度制御は30℃に維持)を装備したAgilent 6120シリーズLC-MSスペクトロメーターで測定した。G1329A自動サンプリング装置及びG1315D DAD検出器を分析において使用した。ESI源をLC-MSスペクトロメーターで使用した。
【０２４６】
両方のLC-MSスペクトロメーターに、Agilent Zorbax SB-C18カラム(2.1×30mm、5ミクロン)を装備した。注入容量は、試料濃度により決定した。流速は0.6mL/分である。HPLCピークは、210nm及び254nmのUV-Vis波長により記録した。移動相は、CH3CN中の0.1％ギ酸(A相)及び超純水中の0.1％ギ酸(B相)であった。勾配条件を表1に示す:
【０２４７】
【表１】
2014520822.tif 000087
【０２４８】
また、化合物の純度は、210nm及び254nmでのUV検出を伴うAgilent 1100シリーズ高速液体クロマトグラフィー(HPLC)(Zorbax SB-C18、2.1×30mm、4ミクロン、10分、0.6mL/分の流速、(H2O中の0.1％ギ酸)中の5〜95％(CH3CN中の0.1％ギ酸))により評価した。カラムは40℃で操作した。
【０２４９】
以下の略語を本明細書の全体を通して使用する:
HOAc  酢酸
MeCN、CH3CN  アセトニトリル
NH3  アンモニア
NH4C1  塩化アンモニウム
BBr3  三臭化ホウ素
BSA  ウシ血清アルブミン
Br2  臭素
BOC、Boc  tert-ブチルオキシカルボニル
Cs2CO3  炭酸セシウム
CHCl3  クロロホルム
CDC13  重水素化クロロホルム
Cu  銅
CuI  ヨウ化銅(I)
Et2O  ジエチルエーテル
DMF  ジメチルホルムアミド
DMAP  4-ジメチルアミノピリジン
DMSO  ジメチルスルホキシド
EDC、EDCI  1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩
Dppa  ジフェニルホスホリルアジド
EtOAc  酢酸エチル
EA  酢酸エチル
HBr  臭化水素酸
HCl  塩酸
HOAt、HOAT  1-ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアゾール
HOBT  1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物
H2  水素
H2O2  過酸化水素
Fe  鉄
LDA  リチウムジイソプロピルアミド
MCPBA  メタ-クロロ過安息香酸
MgSO4  硫酸マグネシウム
MeOH、CH3OH  メタノール
MeI  ヨウ化メチル
CH2Cl2、DCM  塩化メチレン
NMP  N-メチルピロリジノン
mL、m  ミリリットル
N2  窒素
Pd/C  パラジウム炭
PE  石油エーテル(60〜90℃)
PBS  リン酸緩衝食塩水
POC13  オキシ塩化リン
Pd(PPh3)4  パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン
Pd(dppf)Cl2  1,1-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウムクロリド
K2CO3  炭酸カリウム
KOH  水酸化カリウム
RT、rt  室温
Rt  保持時間
NaHCO3  重炭酸ナトリウム
NaBH4  水素化ホウ素ナトリウム
NaBH3CN  シアノ水素化ホウ素ナトリウム
NaOtBu  ナトリウムtert-ブトキシド
NaOH  水酸化ナトリウム
NaClO2  亜塩素酸ナトリウム
NaCl  塩化ナトリウム
NaH2PO4  リン酸二水素ナトリウム(sodium dihydric phosphate)
NaH  水素化ナトリウム
NaI  ヨウ化ナトリウム
Na2SO4  硫酸ナトリウム
TBTU  O-ベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート
THF  テトラヒドロフラン
Et3N、TEA  トリエチルアミン
TFA  トリフルオロ酢酸
P(t-bu)3  トリ(tert-ブチル)ホスフィン
NBS  N-ブロモスクシンイミド
TBAI  ヨウ化テトラブチルアンモニウム
H2O  水
TEAF  ギ酸トリエチルアミン錯体5:2
PPA  ポリリン酸
Tf2O  トリフルオロメタンスルホン酸無水物
HCl.EA  HClの酢酸エチル溶液
DIPEA  N,N-ジイソプロピルエチルアミン
DME  1,2-ジメトキシエタン
HATU  2-(7-アザ-1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
NIS  N-ヨードスクシンイミド
TFAA  無水トリフルオロ酢酸
SEMCl  2-(トリメチルシリル)エトキシメチルクロリド
デス・マーチン  (1,1,1-トリアセトキシ)-1,1-ジヒドロ-1,2-ベンズヨードキソール-3(1H)-オン
TsOH  p-トルエンスルホン酸
TMSA  トリメチルシリルアセチレン
メルドラム酸  2,2-ジメチル-1,3-ジオキサン-4,6-ジオン
BAST  ビス(2-メトキシエチル)アミノ硫黄トリフルオリド(DEOXO-FLUOR(登録商標)試薬)
SbCl3  三塩化アンチモン
SmCl3  塩化サマリウム
LiHMDS  リチウムヘキサメチルジシラジド
TMSCl  トリメチルクロロシラン
PhNTf2  N,N-ビス(トリフルオロメチルスルホニル)アニリン
TBDMSOTf  トリフルオロメタンスルホン酸tert-ブチルジメチルシリルエステル
Et2NSF3  三フッ化N,N-ジエチルアミノ硫黄
MTBE  メチルtert-ブチルエーテル
LiN(SiMe3)2  リチウムビス(トリメチルシリル)アミド
PPh3MeBr  メチルトリフェニルホスホニウムブロミド
ローソン試薬  2,4-ビス(4-メトキシフェニル)-1,3-ジチア-2,4-ジホスフェタン-2,4-ジスルフィド
MTBE  メチルtert-ブチルエーテル
【０２５０】
スキーム1
【化７８】
2014520822.tif 000088
【０２５１】
化合物1は、スキーム1に示す一般的な合成手順によって調製することができ、ここで、R5a及びWの各々は、本明細書に定義されている通りであり、かつX5は、脱離基、例えば、F、Cl、Br、又はIである。ケトン化合物1bは、酸の存在下、カテコール誘導体1aと反応して、化合物1を生じさせることができる。
【０２５２】
スキーム2
【化７９】
2014520822.tif 000089
【０２５３】
化合物8は、スキーム2に示す一般的な合成手順によって調製することができ、ここで、A1、A2、及びA3の各々は、独立に、N又はCR7であり、R5a、R7、R14、及びX5の各々は、本明細書に定義されている通りであり、かつPgは、アミノ保護基、例えば、Boc、Fmoc、又はCBZである。芳香族ジアミンと保護プロリンとの縮合は、化合物2と化合物3の混合物を生じさせることができる。その後、化合物2及び化合物3を、酢酸系中、高温で環化させて、化合物4を生じさせることができる。化合物4は、Pd触媒の存在下、ビス(ピナコラト)ジボロンとさらに反応して、化合物5を生じさせることができる。Pd触媒の存在下での化合物5と化合物1とのカップリング反応は、化合物6を生じさせることができる。化合物6中の保護基Pgを除去して、化合物7を生じさせることができ、これをさらにアミノ酸と縮合させて、化合物8を生じさせることができる。
【０２５４】
スキーム3
【化８０】
2014520822.tif 000090
【０２５５】
化合物16は、スキーム3に示す一般的な合成手順によって調製することができ、ここで、W4は、シクロアルキル又はヘテロシクリルであり、R5a、R14、R14a、及びX5の各々は、本明細書に定義されている通りであり、かつPgは、アミノ保護基、例えば、Boc、Fmoc、又はCBZである。化合物9はNBSと反応して、化合物10を生じさせることができる。化合物10は保護プロリンとさらに反応して、化合物11を生じさせることができる。加熱条件下での酢酸アンモニウムによる化合物11の環化は、化合物12を生じさせることができる。その後、化合物12は、Pd触媒の存在下、ビス(ピナコラト)ジボロンと反応して、化合物13を生じさせることができる。Pd触媒の存在下での化合物13と化合物1とのカップリング反応は、化合物14を生じさせることができる。化合物14中の保護基Pgを除去して、化合物15を生じさせることができ、これをさらにアミノ酸と縮合させて、化合物16を得ることができる。
【０２５６】
スキーム4
【化８１】
2014520822.tif 000091
【０２５７】
化合物25は、スキーム4に示す一般的な合成手順によって調製することができ、ここで、R5a、R6a、X5、Y1、W、及びPgの各々は、本明細書に定義されている通りである。酸の存在下でのカテコール誘導体1cとケトン1bとの縮合は、化合物17を生じさせることができる。その後、化合物17は、塩基性条件下での加水分解により、化合物18に変換することができる。化合物18は、ジアゾ化及び臭素化により、化合物19に変換することができる。化合物19は保護プロリンと反応して、化合物20を生じさせることができる。加熱条件下での酢酸アンモニウムによる化合物20の環化は、化合物21を生じさせることができる。Pd触媒の存在下での化合物21と化合物22とのカップリング反応は、化合物23を生じさせることができる。化合物23中の保護基Pgを除去して、化合物24を生じさせることができ、これをさらにアミノ酸と縮合させて、化合物25を得ることができる。
【０２５８】
スキーム5
【化８２】
2014520822.tif 000092
【０２５９】
化合物33は、スキーム5に示す一般的な合成手順によって調製することができ、ここで、A1、A2、A3、R5a、及びR14の各々は、本明細書に定義されている通りである。ベンズアルデヒドは、TEAFの存在下、メルドラム酸と反応して、化合物26を生じさせることができる。化合物26は、加熱条件下、環化により、PPA中で化合物27に変換することができ、化合物27は、アルカリ条件で、環化により、化合物28にさらに変換することができる。化合物28中のメチルを除去して、化合物29を生じさせることができる。化合物29は、アルカリ条件でトリフルオロメタンスルホン酸無水物と反応して、化合物30を生じさせることができる。Pd触媒の存在下での化合物30と化合物5とのカップリング反応は、化合物31を生じさせることができる。化合物31中の保護基Pgを除去して、化合物32を生じさせることができ、これをさらにアミノ酸と縮合させて、化合物33を得ることができる。
【０２６０】
スキーム6
【化８３】
2014520822.tif 000093
【０２６１】
化合物36は、スキーム6に示す一般的な合成手順によって調製することができ、ここで、R5a、R6a、Y1、W、R14、及びPgの各々は、本明細書に定義されている通りである。Pd触媒の存在下での化合物30と化合物22とのカップリング反応は、化合物34を生じさせることができる。化合物34中の保護基Pgを除去して、化合物35を生じさせることができ、これをさらにアミノ酸と縮合させて、化合物36を得ることができる。
【０２６２】
スキーム7
【化８４】
2014520822.tif 000094
【０２６３】
化合物40は、スキーム7に示す一般的な合成手順によって調製することができ、ここで、R5a、W、R14、及びPgの各々は、本明細書に定義されている通りである。Pd触媒の存在下での化合物30と化合物37とのカップリング反応は、化合物38を生じさせることができる。化合物38中の保護基Pgを除去して、化合物39を生じさせることができ、これをさらにアミノ酸と縮合させて、化合物40を得ることができる。
【０２６４】
スキーム8
【化８５】
2014520822.tif 000095
【０２６５】
化合物52は、スキーム8に示す一般的な合成手順によって調製することができ、ここで、R5a、R6a、R14、Y1、W、及びPgの各々は、本明細書に定義されている通りである。化合物41は、アルカリ条件で、環化により、化合物42に変換することができる。アルカリ条件での還元剤による化合物42の還元は、化合物43を生じさせることができる。化合物43は、フリーデル・クラフツアシル化反応により、化合物44に変換することができる。化合物44中のメチルを除去して、化合物45を生じさせることができる。化合物45は、アルカリ条件でトリフルオロメタンスルホン酸無水物と反応して、化合物46を生じさせることができる。Pd触媒の存在下での化合物46と化合物22とのカップリング反応は、化合物47を生じさせることができる。Br2による化合物47の臭素化は、化合物48を生じさせることができる。化合物48は、アルカリ条件で保護プロリンと反応して、化合物49を生じさせることができる。加熱条件下での酢酸アンモニウムによる化合物49の環化は、化合物50を生じさせることができる。化合物50中の保護基Pgを除去して、化合物51を生じさせることができ、これをさらにアミノ酸と縮合させて、化合物52を得ることができる。
【０２６６】
スキーム9
【化８６】
2014520822.tif 000096
【０２６７】
化合物60は、スキーム9に示す一般的な合成手順によって調製することができ、ここで、A1、A2、A3、R5a、Pg、及びR14の各々は、本明細書に定義されている通りである。化合物27は、亜硝酸イソアミルと反応して、化合物53を生じさせることができる。化合物53は、還元及び酸性化により、化合物54に変換することができる。化合物54中のメチルを除去して、化合物55を生じさせることができる。化合物55は、ケトンと反応して、酸触媒作用により化合物56を生じさせることができる。化合物56は、アルカリ条件でトリフルオロメタンスルホン酸無水物と反応して、化合物57を生じさせることができる。Pd触媒の存在下での化合物57と化合物5とのカップリング反応は、化合物58を生じさせることができる。化合物58中の保護基Pgを除去して、化合物59を生じさせることができ、これをさらにアミノ酸と縮合させて、化合物60を得ることができる。
【実施例】
【０２６８】
(実施例)
【０２６９】
実施例1
【化８７】
2014520822.tif 000097
【０２７０】
合成経路
【化８８】
2014520822.tif 000098
【０２７１】
工程1)化合物1-1の調製
メタン酸(3.7mL)に、Et3N(5.4mL)を氷浴中で滴下してゆっくりと添加した。添加が終了した時、2,5-ジメトキシベンズアルデヒド(2.0g、12mmol)及びメルドラム酸(1.73g、12mmol)を該混合物にさらに添加した。反応混合物を100℃で5時間撹拌し、氷水(20mL)を添加した。混合物をHCl水溶液(2N)でpH 1に調整し、EtOAc(25mL×3)で抽出した。合わせた有機相を無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)＝3/1)で精製すると、表題化合物が白色の固体(2.1g、83％、HPLC:95％)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
【化８９】
2014520822.tif 000099
【０２７２】
工程2)化合物1-2の調製
100mLの丸底フラスコ中の化合物1-1(4.68g、22.3mmol)及びPPA(50.87g、24.8mL)の混合物を80℃で4時間撹拌した。その後、該混合物を氷水(250mL)に注ぎ、EtOAc(100mL×5)で抽出した。合わせた有機相を無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)＝3/1)で精製すると、表題化合物が淡黄色の固体(3g、70％、HPLC:92.5％)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
【化９０】
2014520822.tif 000100
【０２７３】
工程3)化合物1-3の調製
カリウムtert-ブタノレート(912.3mg、8mmol)のトルエン(10mL)懸濁液に、化合物1-2(680mg、3.5mmol)及び1,4-ジブロモブタン(0.46mL、3.8mmol)のトルエン(20mL)溶液を氷浴中で滴下して添加した。反応混合物を2.5時間還流し、室温に冷却し、氷水でクエンチした。トルエンを減圧下で除去し、得られた混合物をEtOAc(25mL×3)で抽出した。合わせた有機相を無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)＝3/1)で精製すると、表題化合物1-3が淡黄色の固体(784.1mg、90％、HPLC:95％)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
【化９１】
2014520822.tif 000101
【０２７４】
工程4)化合物1-4の調製
化合物1-3(1.67g、6.8mmol)のDCM(20mL)溶液に、三臭化ホウ素(9mL、22.5mmol、DCM中2.5mol/L)を氷浴中で滴下して添加した。反応混合物を1時間撹拌し、氷水でクエンチし、DCM(25mL×3)で抽出した。合わせた有機相を無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)＝3/1)で精製すると、表題化合物1-4が白色の固体(1.36g、92％、HPLC:97.9％)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
【化９２】
2014520822.tif 000102
【０２７５】
工程5)化合物1-5-1の調製
Et3N(2.3mL)及び化合物1-4(445mg、2mmol)のDCM(25mL)溶液に、無水トリフルオロ酢酸(1.7mL、12mmol)を氷浴中で滴下して添加した。得られた混合物を1時間撹拌し、氷水(25mL)でクエンチし、DCM(25mL×3)で抽出した。合わせた有機相を無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)＝20/1)で精製すると、表題化合物1-5-1が黄色の油状物(916.9mg、93.0％、HPLC:95.5％)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
【化９３】
2014520822.tif 000103
【０２７６】
工程6)化合物1-5-2の調製
100mLの丸底フラスコ中の4'-ブロモアセトフェノン(25g、125.6mmol)、NBS(24.5g、138.2mmol)、及びPTSA(3.4g、20.9mmol)の混合物を、N2下、100℃に加熱し、100℃で2時間撹拌した。反応が終了した後、反応混合物を室温に冷却し、DCMで希釈した。混合物を水でクエンチし、DCM(50mL×3)で抽出した。合わせた有機相を無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)＝6/1)で精製すると、化合物A-1が白色の固体(25.0g、72％)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
【化９４】
2014520822.tif 000104
【０２７７】
化合物A-1(30g、107.9mmol)及びBoc-L-プロリン(25.6g、118.7mmol)のMeCN(250mL)溶液に、DIPEA(21.4mL、129.5mmol)を0℃で滴下して添加した。添加が終了した時、混合物を室温で撹拌し、反応をTLCでモニタリングした。反応が終了した後、混合物を水でクエンチし、EtOAc(100mL×3)で抽出した。合わせた有機相を無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)＝4/1)で精製すると、化合物A-2が無色の油状物(40g、91％)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
【化９５】
2014520822.tif 000105
【０２７８】
化合物A-2(15g、36.4mmol)及びNH4OAc(42g、711mmol)のキシレン(150mL)溶液を、反応が終了するまで、350mLの密封管中、130℃で一晩撹拌した。混合物を室温に冷却し、水でクエンチし、EtOAc(100mL×3)で抽出した。合わせた有機相を無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)＝2/1)で精製すると、化合物A-3が白色の固体(11.4g、80％)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
【化９６】
2014520822.tif 000106
【０２７９】
N2下の化合物A-3(1.00g、2.55mmol)、化合物A-4(1.35g、5.33mmol)、及びKOAc(0.640g、6.53mmol)のジオキサン(20mL)溶液に、Pd(PPh3)4(0.147g、0.128mmol)を添加し、得られた混合物を、N2下、80℃で14時間撹拌した。反応をTLCでモニタリングした。反応が終了した後、混合物を真空中で蒸発させ、残渣に水(20mL)を添加した。水相をEtOAc(100mL×3)で抽出した。合わせた有機相を無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)＝2/1)で精製すると、表題化合物1-5-2が淡黄色の固体(0.978g、87％)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
【化９７】
2014520822.tif 000107
【０２８０】
工程7)化合物1-6の調製
N2下、50mLの二口フラスコ中の化合物1-5-2(161.54mg、0.37mmol)、無水炭酸カリウム(105.8mg、0.76mmol)、及びPd(PPh3)4(17.7mg、0.015mmol)の混合物に、シリンジで化合物1-5-1(73.9mg、0.15mmol)のDME(4mL)溶液、次いで、蒸留水(1mL)を添加した。混合物を、N2下、90℃で2時間撹拌した。DMEを真空中で除去し、蒸留水(15mL)を添加し、混合物をDCM(15mL×3)で抽出した。合わせた有機相を無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/MeOH(v/v)＝60/1)で精製すると、表題化合物が黄色の固体(99.1mg、80％、HPLC:89％)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
【化９８】
2014520822.tif 000108
【０２８１】
工程8)化合物1-7-1の調製
化合物1-6(50mg、0.06mmol)のDCM(4mL)溶液に、HClのEtOAc(2mL、4M)溶液を添加した。混合物を室温で12時間撹拌し、濾過した。濾過ケーキをEtOAc(50mL)で洗浄すると、表題化合物が黄色の固体(42.4mg、91％、HPLC:90％)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
【化９９】
2014520822.tif 000109
【０２８２】
工程9)化合物1-7-2の調製
L-バリン(24.9g、0.213mol)のTHF(645mL)溶液に、NaHCO3(53.7g、0.640mol)の水(645mL)溶液を添加した。添加が終了した時、混合物に、クロロギ酸メチル(22.2g、0.235mol)を滴下して添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌し、HCl水溶液(1N)でpH 3に調整し、EtOAc(100mL×3)で抽出した。合わせた有機相を無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮すると、表題化合物1-7-2が白色の固体(33g、90％)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
【化１００】
2014520822.tif 000110
【０２８３】
工程10)化合物1-8の調製
0℃のDCM(7mL)中の化合物1-7-1(42.7mg、0.056mmol)、化合物1-7-2(29.8mg、0.17mmol)、及びEDCI(43.4mg、0.22mmol)の混合物に、DIPEA(0.1mL)をゆっくりと添加した。得られた混合物を室温で12時間撹拌し、水(20mL)を添加した。混合物をDCM(25mL×3)で抽出した。合わせた有機相を無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/MeOH(v/v)＝60/1)で精製すると、表題化合物が黄色の固体(36.8mg、70.5％、HPLC:95.5％)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
【化１０１】
2014520822.tif 000111
【０２８４】
実施例2
【化１０２】
2014520822.tif 000112
【０２８５】
合成経路
【化１０３】
2014520822.tif 000113
【０２８６】
工程1)化合物2-1の調製
N2下、50mLの二口フラスコ中の化合物1-5(964mg、2mmol)、ヨウ化テトラブチルアンモニウム(2214mg、6mmol)、ヨウ化第一銅(114mg、0.6mmol)、及びビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド(140mg、0.2mmol)の混合物に、撹拌しながら、無水THF(8mL)、次いで、Et3N(8mL)を添加した。混合物を室温で10分間撹拌した後、TMSA(1.4mL、10mmol)を該混合物に添加し、得られた混合物を50℃で2時間撹拌した。該混合物を真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)＝50/1)で精製すると、表題化合物が黄色の固体(643mg、85％、HPLC:88％)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
【化１０４】
2014520822.tif 000114
【０２８７】
工程2)化合物2-2-1の調製
MeOH(4mL)及びTHF(4mL)の混合物中の化合物2-1(756mg、2mmol)の溶液に、撹拌しながら炭酸カリウム(1104mg、8mmol)を添加した。得られた混合物を室温で5時間撹拌し、濾過した。濾液を真空中で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)＝20/1)で精製すると、表題化合物が褐色の固体(374.4mg、80％、HPLC:69％)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
【化１０５】
2014520822.tif 000115
【０２８８】
工程3)化合物2-2-2の調製
0℃の500mLの乾燥した丸底フラスコ中のL-プロリン(15.0g、130mmol)のTHF(150mL)懸濁液に、撹拌しながら、NaOH水溶液(156.4mL、1M)を添加した。混合物が透明になったとき、Boc2O(31.3g、143.6mmol)を該混合物に滴下して添加した。添加が終了した後、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応が終了した後、THFを減圧下で除去した。混合物を希塩酸でpH 2に調整し、EtOAc(100mL×3)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮すると、化合物B-2が白色の固体(27.7g、98.7％)として得られた。
【０２８９】
0℃の500mLの乾燥三口フラスコ中の化合物B-2(15.0g、130mmol)のTHF(100mL)溶液に、N2下で撹拌しながら、ボランのTHF(100mL、1M)溶液を滴下して添加した。添加が終了した後、反応混合物を3時間撹拌した。反応が終了した後、反応混合物をメタノールでクエンチし、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)＝3/2)で精製すると、化合物B-3が無色の油状物(7.0g、75.2％)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
【化１０６】
2014520822.tif 000116
【０２９０】
0℃の500mLの乾燥した丸底フラスコ中の化合物B-3(7.0g、34.8mmol)の無水DCM(250mL)溶液に、撹拌しながら、デス・マーチンペルヨージナン(20.7g、48.8mmol)を何回かに分けて添加した。添加が終了した後、反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応が終了した後、水(250mL)を添加し、得られた混合物を濾過した。層を分離した。有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)＝3/2)で精製すると、化合物B-4が無色の油状物(3.5g、50.7％)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
【化１０７】
2014520822.tif 000117
【０２９１】
0℃の100mLの乾燥した丸底フラスコ中の化合物B-4(3.5g、17.6mmol)及びアンモニア(13mL)のメタノール(30mL)溶液に、撹拌しながら、グリオキサル(8mL、40％)を滴下して添加した。添加が終了した後、反応混合物を室温で一晩撹拌し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)＝3/2)で精製すると、化合物B-5が白色の固体(2.0g、47.6％)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
【化１０８】
2014520822.tif 000118
【０２９２】
0℃の100mLの乾燥した丸底フラスコ中の化合物B-5(2.0g、8.4mmol)のDCM(60mL)溶液に、撹拌しながら、N-ヨードスクシンイミド(3.8g、16.8mmol)を何回かに分けて添加した。添加が終了した後、反応混合物を1.5時間撹拌し、その後、該混合物をブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)＝3/2)で精製すると、化合物B-6が白色の固体(2.6g、63.1％)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
【化１０９】
2014520822.tif 000119
【０２９３】
100mLの乾燥した丸底フラスコ中のエタノール及び水の混合物((v/v)＝3/7、50mL)中の化合物B-6(1.6g、3.27mmol)の懸濁液に、亜硫酸ナトリウム(3.7g、29mmol)を添加し、得られた混合物を17時間還流した。エタノールを減圧下で除去し、水(20mL)を該混合物に添加した。混合物をEtOAc(30mL×3)で抽出した。合わせた有機相を無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)＝3/2)で精製すると、表題化合物2-2-2が白色の固体(1.0g、84％)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
【化１１０】
2014520822.tif 000120
【０２９４】
工程4)化合物2-3の調製
N2下、50mLの二口フラスコ中の化合物2-2-1(140.4mg、0.6mmol)、化合物2-2-2(479.2mg、1.3mmol)、ヨウ化第一銅(2.28mg、0.012mmol)、及びPd(PPh3)4(69.24mg、0.06mmol)の混合物に、無水DMF(5mL)、次いで、Et3N(0.2mL)を添加した。得られた混合物を室温で20時間撹拌し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)＝2/3)で精製すると、表題化合物2-3が黄色の固体(300mg、71.0％、HPLC:100％)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
【化１１１】
2014520822.tif 000121
【０２９５】
工程5)化合物2-4の調製
化合物2-3(148mg、0.2mmol)のTHF(3mL)溶液に、HClのEtOAc(4mL、4M)溶液を添加した。得られた混合物を室温で4時間撹拌し、濾過した。濾過ケーキをEtOAc(50mL)で洗浄すると、表題化合物が黄色の固体(107mg、82.3％、HPLC:74％)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
MS-ESI: m/z 505.3 [M+H]+.  
【０２９６】
工程6)化合物2-5の調製
氷浴中の化合物2-4(42.7mg、0.065mmol)、化合物1-7-2(29.8mg、0.17mmol)、及びEDCI(43.4mg、0.22mmol)のDCM(7mL)溶液に、DIPEA(0.1mL)を滴下して添加した。得られた混合物を室温で12時間撹拌した。水(20mL)を該混合物に添加し、混合物をDCM(25mL×3)で抽出した。合わせた有機相を無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/MeOH(v/v)＝60/1)で精製すると、表題化合物2-5が黄色の固体(30mg、56.3％、HPLC:91.3％)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
【化１１２】
2014520822.tif 000122
【０２９７】
実施例3
【化１１３】
2014520822.tif 000123
【０２９８】
合成経路
【化１１４】
2014520822.tif 000124
【０２９９】
工程1)化合物3-1の調製
氷浴中のカリウムtert-ブタノレート(1288mg、11.5mmol)のトルエン(10mL)懸濁液に、化合物1-2(960mg、5mmol)及び1,5-ジブロモ-3-メチルペンタン(0.84mL、5.5mmol)のトルエン(25mL)溶液を滴下して添加した。添加が終了した後、反応混合物を2.5時間還流し、氷水でクエンチした。トルエンを真空中で除去し、混合物をEtOAc(25mL×3)で抽出した。合わせた有機相を無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)＝3/1)で精製すると、表題化合物3-1が明赤色の固体(1096mg、80％、HPLC:100％)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
【化１１５】
2014520822.tif 000125
【０３００】
工程2)化合物3-2の調製
氷浴中の化合物3-1(548mg、2mmol)のDCM(10mL)溶液に、三臭化ホウ素(5mL、DCM中1.2mol/L、6mmol)を滴下して添加し、混合物を1時間撹拌した。反応混合物を氷水でクエンチし、DCM(15mL×3)で抽出した。合わせた有機相を無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)＝4/1)で精製すると、表題化合物3-2が白色の固体(478mg、97％、HPLC:94％)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
【化１１６】
2014520822.tif 000126
【０３０１】
工程3)化合物3-3-1の調製
氷浴中のEt3N(2.2mL)及び化合物3-2(492mg、2mmol)のDCM(20mL)溶液に、無水トリフルオロ酢酸(0.7mL、5mmol)を滴下して添加し、混合物を1時間撹拌した。反応混合物を氷水(25mL)でクエンチし、DCM(20mL×3)で抽出した。合わせた有機相を無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)＝8/1)で精製すると、表題化合物3-3-1が黄色の油状物(612mg、60％、HPLC:95％)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
【化１１７】
2014520822.tif 000127
【０３０２】
工程4)化合物3-3-2の調製
氷浴中の化合物C-2(20g、93mmol)、化合物C-1(19.1g、102mmol)、及びHATU(38.9g、102mmol)のTHF(500mL)溶液に、DIPEA(20.5mL、118mmol)を添加した。混合物を氷浴中で0.5時間及び室温で3時間撹拌した。得られた混合物を水でクエンチした。THFを真空中で除去した。得られた混合物をEtOAc(150mL×3)で抽出した。合わせた有機相を無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をさらに精製することなく、次の工程に使用した。上記の残渣の氷酢酸(100mL)溶液を40℃で一晩撹拌し、NaHCO3で塩基性化し、EtOAc(150mL×3)で抽出した。合わせた有機相を無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)＝2/1)で精製すると、化合物C-3(27.6g、81％)が得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
【化１１８】
2014520822.tif 000128
【０３０３】
N2下、50mLの二口フラスコ中の化合物C-3(3.0g、8.2mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(4.29g、16.9mmol)、Pd(dppf)Cl2・CH2Cl2(653mg、0.8mmol)、及びKOAc(2.09g、21.3mmol)の混合物に、シリンジでDMF(30mL)を添加した。得られた混合物を40℃で一晩撹拌し、室温まで自然に冷却し、水(60mL)を添加した。混合物をEtOAc(30mL×3)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)＝1/2)で精製すると、化合物3-3-2がベージュ色の固体(2.1g)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
【化１１９】
2014520822.tif 000129
【０３０４】
工程5)化合物3-4の調製
N2下、50mLの二口フラスコ中の化合物3-3-2(619.5mg、1.5mmol)、無水炭酸カリウム(414mg、3mmol)、及びPd(PPh3)4(69.24mg、0.06mmol)の混合物に、シリンジで化合物3-3-1(306mg、0.6mmol)のDME(5mL)溶液、次いで、蒸留水(1.5mL)を添加した。得られた混合物を90℃で2時間撹拌した。DMEを真空中で除去し、蒸留水(15mL)を該混合物に添加した。混合物をDCM(15mL×3)で抽出した。合わせた有機相を無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)＝1/1)で精製すると、化合物3-4が黄色の固体(400mg、83.3％、HPLC:98％)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
【化１２０】
2014520822.tif 000130
【０３０５】
工程6)化合物3-5の調製
化合物3-4(235.5mg、0.3mmol)のDCM(5mL)溶液に、室温でHClのEtOAc(5mL、4M)溶液を添加した。混合物を室温で4時間撹拌し、濾過した。濾過ケーキをEtOAc(60mL)で洗浄すると、表題化合物3-5が黄色の固体(152mg、66％、HPLC:100％)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
【化１２１】
2014520822.tif 000131
【０３０６】
工程7)化合物3-6の調製
氷浴中の化合物3-5(150mg、0.2mmol)、化合物1-7-2(110.25mg、0.6mmol)、及びEDCI(201.28mg、1mmol)のDCM(10mL)溶液に、DIPEA(0.4mL)を滴下して添加し、混合物を室温で12時間撹拌した。水(20mL)を該混合物に添加し、混合物をDCM(25mL×3)で抽出した。合わせた有機相を無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/MeOH(v/v)＝60/1)で精製すると、表題化合物3-6が淡黄色の固体(166mg、92％、HPLC:91.7％)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
【化１２２】
2014520822.tif 000132
【０３０７】
実施例4
【化１２３】
2014520822.tif 000133
【０３０８】
合成経路
【化１２４】
2014520822.tif 000134
【０３０９】
工程1)化合物4-1の調製
氷浴中の化合物3-1(959mg、3.5mmol)、及びトリエチルシラン(3.3mL、21mmol)の混合物に、トリフルオロ酢酸(6mL)を滴下して添加した。得られた混合物を室温で8時間撹拌し、Na2CO3飽和溶液でpH 7に調整し、DCM(50mL×3)で抽出した。合わせた有機相を無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)＝3/1)で精製すると、表題化合物4-1が無色の油状物(835.5mg、92％、HPLC:64％)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
【化１２５】
2014520822.tif 000135
【０３１０】
工程2)化合物4-2の調製
氷浴中の化合物4-1(806mg、3.1mmol)のDCM(20mL)溶液に、三臭化ホウ素(6mL、DCM中1.6mol/L)を滴下して添加した。得られた混合物を1時間撹拌し、氷水(10mL)でクエンチし、DCM(20mL×3)で抽出した。合わせた有機相を無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)＝4/1)で精製すると、表題化合物4-2が無色の液体(700mg、97％、HPLC:65％)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
【化１２６】
2014520822.tif 000136
【０３１１】
工程3)化合物4-3の調製
氷浴中の化合物4-2(696mg、3mmol)及びEt3N(3.3mL)のDCM(25mL)溶液に、無水トリフルオロ酢酸(1.25mL、9mmol)を滴下して添加した。得られた混合物を1時間撹拌し、氷水(25mL)でクエンチし、DCM(25mL×3)で抽出した。合わせた有機相を無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)＝6/1)で精製すると、表題化合物4-3が淡黄色の油状物(1041.6mg、70％、HPLC:96％)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
【化１２７】
2014520822.tif 000137
【０３１２】
工程4)化合物4-4の調製
N2下、50mLの二口フラスコ中の化合物3-3-2(1032.5mg、2.5mmol)、無水炭酸カリウム(690mg、5mmol)、及びPd(PPh3)4(115.4mg、0.1mmol)の混合物に、シリンジで化合物4-3(496mg、1mmol)のDME(9mL)溶液、次いで、蒸留水(3mL)を添加し、得られた混合物を90℃で2時間撹拌した。DMEを真空中で除去し、蒸留水(20mL)を該混合物に添加した。混合物をDCM(20mL×3)で抽出した。合わせた有機相を無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)＝1/1)で精製すると、表題化合物4-4が淡黄色の固体(504mg、65％、HPLC:100％)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
【化１２８】
2014520822.tif 000138
【０３１３】
工程5)化合物4-5の調製
化合物4-4(500mg、0.65mmol)のDCM(8mL)溶液に、HClのEtOAc(10mL、4M)溶液を添加した。混合物を室温で4時間撹拌し、濾過した。濾過ケーキをEtOAc(60mL)で洗浄すると、表題化合物4-5が黄色の固体(368mg、78％、HPLC:100％)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
【化１２９】
2014520822.tif 000139
【０３１４】
工程6)化合物4-6の調製
氷浴中の化合物4-5(358.5mg、0.5mmol)、化合物1-7-2(262.5mg、1.5mmol)、及びEDCI(479.25mg、2.5mmol)のDCM(15mL)溶液に、DIPEA(0.8mL)を滴下して添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。水(25mL)を該混合物に添加し、混合物をDCM(30mL×3)で抽出した。合わせた有機相を無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/MeOH(v/v)＝50/1)で精製すると、表題化合物4-6が淡黄色の固体(430mg、97％、HPLC:95.9％)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
【化１３０】
2014520822.tif 000140
【０３１５】
実施例5
【化１３１】
2014520822.tif 000141
【０３１６】
合成経路
【化１３２】
2014520822.tif 000142
【０３１７】
工程1)化合物5-1の調製
氷浴中のトルエン(5mL)中のカリウムtert-ブタノレート(1.17g、10.41mmol)の混合物に、化合物1-2(0.80g、4.16mmol)及び1,5-ジブロモペンタン(0.62mL、4.58mmol)のトルエン(20mL)溶液を滴下して添加した。反応混合物を110℃で2.5時間撹拌し、室温に冷却し、水(20mL)を添加した。トルエンを減圧下で除去した。残渣に水(30mL)を添加し、得られた混合物をEtOAc(30mL×3)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)＝4/1)で精製すると、表題化合物が淡黄色の固体(0.63g、58％)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
【化１３３】
2014520822.tif 000143
【０３１８】
工程2)化合物5-2の調製
化合物5-1(0.63g、2.42mmol)の無水DCM(20mL)溶液に、氷浴中、シリンジで三臭化ホウ素(0.92mL、9.68mmol)を滴下して添加した。反応混合物を20分間撹拌した後、氷浴を除去した。該混合物を室温で1.5時間撹拌し、氷浴中、氷水(10mL)でクエンチした。DCMを真空中で除去し、残渣に水(20mL)を添加した。得られた混合物をEtOAc(30mL×3)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)＝6/1)で精製すると、表題化合物が白色の固体(0.52g、92％)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
【化１３４】
2014520822.tif 000144
【０３１９】
工程3)化合物5-3の調製
N2下、氷浴中の化合物5-2(0.50g、2.15mmol)の無水DCM(20mL)溶液に、Tf2O(0.9mL、6.5mmol)、次いで、ピリジン(4mL)を滴下して添加した。反応混合物を20分間撹拌した後、氷浴を除去した。該混合物を室温で2時間撹拌し、氷浴中、氷水(10mL)でクエンチした。DCMを真空中で除去し、残渣に水(20mL)を添加した。得られた混合物をEtOAc(30mL×3)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)＝15/1)で精製すると、表題化合物が淡黄色の油状物(0.95g、89％)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
【化１３５】
2014520822.tif 000145
【０３２０】
工程4)化合物5-4の調製
N2下、25mLの二口フラスコ中の化合物3-3-2(0.916g、2.2mmol)、無水炭酸カリウム(0.7g、5mmol)、及びPd(PPh3)4(0.12g、0.1mmol)の懸濁液に、シリンジで化合物5-3(0.5g、1mmol)のDME(8mL)溶液、次いで、蒸留水(2mL)を添加した。混合物を、N2下、90℃で一晩撹拌した。反応混合物を室温に冷却した後、水(40mL)を添加し、混合物をEtOAc(30mL×3)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)＝4/1)で精製すると、表題化合物が白色の固体(0.58g、75％)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
【化１３６】
2014520822.tif 000146
【０３２１】
工程5)化合物5-5の調製
化合物5-4(0.53g、0.68mmol)のDCM(3mL)溶液に、氷浴中でHClのEtOAc(10mL、4M)溶液を添加した。得られた混合物を室温で2.5時間撹拌すると、白色の固体が沈殿した。溶媒を減圧下で除去した。超音波洗浄器での超音波処理を援用して、残渣をEtOAc(5mL)で洗浄し、その後、静置し、上清を廃棄した。洗浄をあと2回繰り返し、その後、残渣を真空中で濃縮すると、化合物5-5が白色の固体(0.46g、97％)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
【化１３７】
2014520822.tif 000147
【０３２２】
工程6)化合物5-6の調製
氷浴中のDCM(4mL)中の化合物5-5(0.25g、0.36mmol)、化合物1-7-2(0.19g、1.07mmol)、及びEDCI(0.27g、1.43mmol)の混合物に、N2下でDIPEA(0.75mL、4.29mmol)をゆっくりと添加した。添加が終了した時、得られた混合物を室温で一晩撹拌し、DCMを減圧下で除去した。残渣に水(40mL)を添加し、混合物をEtOAc(30mL×3)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH(v/v)＝60/1)で精製すると、表題化合物が白色の固体(0.26g、81％)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
【化１３８】
2014520822.tif 000148
【０３２３】
実施例6
【化１３９】
2014520822.tif 000149
【０３２４】
合成経路
【化１４０】
2014520822.tif 000150
【０３２５】
工程1)化合物6-1の調製
氷浴中の化合物5-1(1g、3.8mmol)及びトリエチルシラン(3.7mL、23mmol)の混合物に、N2下、シリンジでトリフルオロ酢酸(8mL)を滴下して添加した。得られた混合物を10分間撹拌した後、氷浴を除去した。該混合物を室温で7時間撹拌し、それ以上ガスが発生しなくなるまで、氷浴中、Na2CO3飽和溶液でクエンチした。水(40mL)を添加し、混合物をEtOAc(30mL×3)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)＝5/1)で精製すると、表題化合物6-1が淡黄色の油状物(0.81g、87％)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
【化１４１】
2014520822.tif 000151
【０３２６】
工程2)化合物6-2の調製
氷浴中の化合物6-1(0.78g、3.17mmol)の無水DCM(20mL)溶液に、N2下、シリンジで三臭化ホウ素(1.20mL、12.67mmol)を滴下して添加した。得られた混合物を20分間撹拌した後、氷浴を除去した。得られた混合物を室温で2時間撹拌し、氷浴中、氷水でクエンチした。DCMを減圧下で除去し、残渣に水(40mL)を添加した。混合物をEtOAc(30mL×3)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)＝5/1)で精製すると、化合物6-2が淡黄色の油状物(0.7g、100％)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
【化１４２】
2014520822.tif 000152
【０３２７】
工程3)化合物6-3の調製
N2下、氷浴中の化合物6-2(0.69g、3.16mmol)の無水DCM(20mL)溶液に、シリンジでTf2O(3.19mL、19.97mmol)、次いで、ピリジン(2.03mL、25.29mmol)を添加した。得られた混合物を20分間撹拌した後、氷浴を除去した。得られた混合物を室温で5時間撹拌し、氷浴中、氷水でクエンチした。DCMを減圧下で除去し、残渣に水(40mL)を添加した。混合物をEtOAc(30mL×3)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/DCM(v/v)＝6/1)で精製すると、化合物6-3が無色の油状物(1.11g、73％)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
【化１４３】
2014520822.tif 000153
【０３２８】
工程4)化合物6-4の調製
N2下、25mLの二口フラスコ中の化合物6-3(0.50g、1.04mmol)、化合物3-3-2(1.03g、2.49mmol)、Pd(PPh3)4(0.12g、0.10mmol)、及び炭酸カリウム(0.43g、3.14mmol)の混合物に、シリンジでDME(8mL)、次いで、純水(2mL)を添加した。得られた混合物を90℃で一晩撹拌した。該混合物を室温に冷却した後、水(40mL)を添加した。混合物をEtOAc(30mL×3)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH(v/v)＝60/1)で精製すると、化合物6-4が白色の固体(0.73g、93％)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
【化１４４】
2014520822.tif 000154
【０３２９】
工程5)化合物6-5の調製
化合物6-4(0.71g、0.94mmol)のDCM(5mL)溶液に、氷浴中でHClのEtOAc(10mL、4M)溶液を添加した。添加が終了した時、混合物を室温で3.5時間撹拌すると、白色の固体が沈殿した。溶媒を減圧下で除去した。超音波洗浄器での超音波処理を援用して、残渣をEtOAc(5mL)で洗浄し、その後、静置し、上清を廃棄した。洗浄をあと2回繰り返し、その後、残渣を真空中で濃縮すると、化合物6-5が白色の固体(0.53g、80％)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
【化１４５】
2014520822.tif 000155
【０３３０】
工程6)化合物6-5の調製
N2下、氷浴中の化合物6-4(0.40g、0.57mmol)、化合物1-7-2(0.30g、1.71mmol)、及びEDC・HCl(0.44g、2.28mmol)のDCM(4mL)懸濁液に、シリンジでDIPEA(1.19mL、6.83mmol)を滴下して添加した。添加が終了した時、混合物を室温で一晩撹拌した。DCMを減圧下で除去した。水(20mL)を該混合物に添加し、混合物をDCM(30mL×3)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH(v/v)＝40/1)で精製すると、化合物6-5が白色の固体(0.43g、86％)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
【化１４６】
2014520822.tif 000156
【０３３１】
実施例7
【化１４７】
2014520822.tif 000157
【０３３２】
合成経路
【化１４８】
2014520822.tif 000158
【０３３３】
工程1)化合物7-2の調製
密封管中のアセトン(50mL)中の化合物7-1(5.0g、33.7mmol)、K2CO3(23.4g、168.5mmol)、及びヨードメタンの混合物を60℃で5時間撹拌した。該混合物を室温に冷却した後、溶媒を真空中で除去し、残渣に水(150mL)及びEtOAc(150mL)を添加した。混合物が十分に混ざったとき、該混合物をセライトパッドに通して濾過した。層を分配した後、水相をEtOAc(150mL×2)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)＝4/1)で精製すると、表題化合物7-2が黄色の固体(2.5g、45％)として得られた。
【０３３４】
工程2)化合物7-3の調製
N2下、氷浴中のt-BuOK(3.7g、32.6mmol)のトルエン(10mL)懸濁液に、化合物7-2(2.3g、14.2mmol)及び1,4-ジブロモブタン(3.6g、15.6mmol)のトルエン(30mL)溶液を滴下して添加した。添加が終了した時、氷浴を除去し、混合物を80℃で3.5時間撹拌した。反応が終了した後、該混合物を室温に冷却し、水(20mL)を添加した。トルエンを真空中で除去し、残渣に水(40mL)を添加した。得られた混合物をEtOAc(50mL×3)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)＝8/1)で精製すると、化合物7-3が淡黄色の油状物(2.3g、72％)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
【化１４９】
2014520822.tif 000159
【０３３５】
工程3)化合物7-4の調製
N2下の化合物7-3(0.50g、2.3mmol)のトルエン(10mL)溶液に、ローソン試薬(0.47g、1.16mmol)を添加した。混合物を18時間還流し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)＝5/1)で精製すると、化合物7-4が紫色の液体(0.48g、89％)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
【化１５０】
2014520822.tif 000160
【０３３６】
工程4)化合物7-5の調製
N2下、氷浴中の化合物7-4(0.50g、2.15mmol)のDCM(20mL)溶液に、SbCl3(0.05g、0.22mmol)及びBAST(0.60mL、3.23mmol)を添加した。添加が終了した時、氷浴を除去し、混合物を室温で18時間撹拌した。反応混合物を、氷浴中、NaHCO3飽和溶液でクエンチし、DCM(50mL×3)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)＝6/1)で精製すると、化合物7-5が無色の液体(0.38g、74％)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
【化１５１】
2014520822.tif 000161
【０３３７】
工程5)化合物7-6の調製
氷浴中の化合物7-5(1.00g、4.20mmol)及びNIS(1.03g、4.62mmol)のアセトニトリル(20mL)溶液に、TFA(0.2mL)を滴下して添加した。その後、混合物を室温で一晩撹拌し、NaHCO3飽和溶液で中和し、EtOAc(20mL×3)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)＝6/1)で精製すると、表題化合物7-6が赤褐色の油状物(0.63g、40％)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
【化１５２】
2014520822.tif 000162
【０３３８】
工程6)化合物7-7の調製
-78℃の化合物7-6(3.2g、8.8mmol)の無水DCM(50mL)溶液に、N2下、シリンジでBBr3(2.5mL、26.4mmol)を添加した。混合物を-78℃で10分間及び室温で一晩撹拌した。得られた混合物を、氷浴中、氷水でクエンチした。DCMを真空中で除去し、残渣に水(80mL)を添加した。得られた混合物をEtOAc(60mL×3)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)＝4/1)で精製すると、表題化合物7-7が黄色の固体(1.3g、42％)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
【化１５３】
2014520822.tif 000163
【０３３９】
工程7)化合物7-8の調製
氷浴中の化合物7-7(2.7g、7.7mmol)の無水DCM(50mL)溶液に、N2下、シリンジでピリジン(3.1mL、38.6mmol)、次いで、Tf2O(3.9mL、23.1mmol)を添加した。混合物を20分間撹拌した後、氷浴を除去し、該混合物を室温で3時間撹拌した。反応混合物を、氷浴中、氷水でクエンチした。水(50mL)を該混合物に添加し、混合物をDCM(60mL×3)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)＝8/1)で精製すると、表題化合物7-8が淡黄色の油状物(3.1g、83％)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
【化１５４】
2014520822.tif 000164
【０３４０】
工程8)化合物7-9の調製
化合物A-3(10.0g、25.5mmol)のEtOAc(50.0mL)溶液に、HClのEtOAc(20.0mL、4M)溶液を添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、濾過した。濾過ケーキをEtOAcで洗浄すると、化合物D-1が淡黄色の固体(8.0g)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
【化１５５】
2014520822.tif 000165
【０３４１】
氷浴中の化合物D-1(7.03g、19.26mmol)、化合物1-7-2(5.06g、28.88mmol)、及びEDCI(5.56g、28.88mmol)のDCM(100.0mL)溶液に、DIPEA(21.0mL)を滴下して添加した。添加が終了した時、混合物を室温で一晩撹拌した。水(100mL)を該混合物に添加し、混合物をDCM(150mL×3)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)＝1/2)で精製すると、化合物D-2が固体(7.6g)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
【化１５６】
2014520822.tif 000166
【０３４２】
N2下の化合物D-2(5g、11.13mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(4.3g、16.7mmol)、Pd(dppf)Cl2・CH2Cl2(0.91g、1.11mmol)、及びKOAc(3.3g、33.4mmol)の混合物に、シリンジでDMF(30.0mL)を添加した。得られた混合物を90℃で一晩撹拌し、室温に冷却し、水(80mL)を添加した。混合物をEtOAc(40mL×3)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)＝1/2)で精製すると、表題化合物7-9がベージュ色の固体(4g)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
【化１５７】
2014520822.tif 000167
【０３４３】
工程9)化合物7-10の調製
N2下の化合物7-8(3.1g、6.4mmol)、化合物7-9(3.3g、6.7mmol)、Pd(PPh3)4(231mg、0.2mmol)、及び炭酸カリウム(2.2g、16.0mmol)の混合物に、シリンジでDME(50mL)、次いで、純水(10mL)を添加した。得られた混合物を90℃で一晩撹拌した。DMEを真空中で除去し、残渣に水(50.0mL)を添加した。得られた混合物をEtOAc(50.0mL×3)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)＝1/1)で精製すると、表題化合物7-10がベージュ色の固体(3.44g、74％)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
【化１５８】
2014520822.tif 000168
【０３４４】
工程10)化合物7-11の調製
N2下の化合物7-10(8.0g、11.1mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(4.3g、16.7mmol)、Pd(dppf)Cl2・CH2Cl2(0.9g、1.1mmol)、及びKOAc(3.3g、33.4mmol)の混合物に、シリンジでDMF(20.0mL)を添加した。得られた混合物を100℃で一晩撹拌し、室温に冷却し、水(80mL)を添加した。混合物をEtOAc(40mL×3)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)＝1/1)で精製すると、表題化合物7-11がベージュ色の固体(2.6g、33％)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
【化１５９】
2014520822.tif 000169
【０３４５】
工程11)化合物7-12の調製
化合物2-2-2(2.9g、7.9mmol)のEtOAc(10mL)溶液に、0℃で、HClのEtOAc(10mL、4M)溶液を添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、真空中で濃縮した。残渣をEtOAcで2回洗浄すると、化合物E-1が白色の固体(2.4g、100％)として得られた。
【０３４６】
化合物E-2(2.4g、7.9mmol)、化合物1-7-2(2.2g、12.7mmol)、及びHATU(5.4g、14.3mmol)のDMF(48mL)溶液に、0℃で、DIPEA(10.3g、13.9mL、79.8mmol)を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。水及びEtOAcを該混合物に添加した。層を分配した後、有機層を無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)＝3/1)で精製すると、表題化合物7-12(1.3g、35％)が得られた。
【０３４７】
工程12)化合物7-13の調製
N2下の化合物7-11(2.6g、3.7mmol)、化合物7-12(1.7g、4.1mmol)、Pd(PPh3)4(0.231g、0.2mmol)、及び炭酸カリウム(1.3g、9.3mmol)の混合物に、シリンジでDME(50mL)、次いで、純水(10mL)を添加した。得られた混合物を90℃で一晩撹拌した。DMEを真空中で除去し、残渣に水(50mL)を添加した。得られた混合物をEtOAc(50mL×3)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc)で精製すると、表題化合物7-13がベージュ色の固体(1.2g、37％)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
【化１６０】
2014520822.tif 000170
【０３４８】
実施例8
【化１６１】
2014520822.tif 000171
【０３４９】
合成経路
【化１６２】
2014520822.tif 000172
【０３５０】
工程1)化合物8-1の調製
化合物1-3(2.0g、8.1mmol)及びトリエチルシラン(7.0mL、44mmol)の混合物に、氷浴中でトリフルオロ酢酸(20.0mL)を滴下して添加した。得られた混合物を24時間撹拌し、Na2CO3飽和溶液でクエンチし、EtOAc(50mL×3)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)＝15/1)で精製すると、化合物8-1が無色の油状物(1.64g、87.2％、HPLC:97.9％)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
【化１６３】
2014520822.tif 000173
【０３５１】
工程2)化合物8-2の調製
氷浴中の化合物8-1(2.5g、10.78mmol)の無水DCM(30.0mL)溶液に、三臭化ホウ素(2.9mL)を滴下して添加した。得られた混合物を1時間撹拌し、氷水でクエンチし、DCM(50mL×3)で抽出した。合わせた有機相を無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)＝6/1)で精製すると、表題化合物8-2が白色の固体(2.0g、91％、HPLC:97.9％)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
【化１６４】
2014520822.tif 000174
【０３５２】
工程3)化合物8-3の調製
化合物8-2(2.0g、9.8mmol)及びピリジン(5.0mL)の無水DCM(60mL)溶液に、氷浴中で無水トリフルオロ酢酸(5.4mL、39.2mmol)を滴下して添加した。得られた混合物を1時間撹拌し、氷水(50mL)でクエンチし、DCM(25mL×3)で抽出した。合わせた有機相を無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE)で精製すると、表題化合物8-3が無色の油状物(4.11g、89.6％、HPLC:95.5％)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
【化１６５】
2014520822.tif 000175
【０３５３】
工程4)化合物8-4の調製
50mLの二口フラスコ中の化合物8-3(964mg、2mmol)、ヨウ化テトラブチルアンモニウム (2214mg、6mmol)、CuI(114mg、0.6mmol)、及びビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド(140mg、0.2mmol)の混合物に、N2下、シリンジで無水THF(8mL)、次いで、Et3N(8mL)を添加した。混合物を10分間撹拌した後、TMSA(1.4mL、10mmol)を添加し、混合物を50℃で2時間撹拌した。該混合物を真空中で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE)で精製すると、表題化合物8-4が黄色の液体(643mg、88.3％、HPLC:88％)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
【化１６６】
2014520822.tif 000176
【０３５４】
工程5)化合物8-5の調製
50mLの二口フラスコ中の化合物8-4(0.610g、1.67mmol)及びK2CO3(1.156g、8.3mmol)の混合物に、N2下、シリンジでCH3OH(8.0mL)及びTHF(8.0mL)を添加した。混合物を室温で5時間撹拌し、セライトパッドに通して濾過した。濾液を真空中で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE)で精製すると、表題化合物8-5が黄色の液体(0.324g、87.8％、HPLC:95％)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
【化１６７】
2014520822.tif 000177
【０３５５】
工程6)化合物8-6の調製
50mLの二口フラスコ中の化合物2-7-2(472mg、1.3mmol)、CuI(22.4mg、0.12mmol)、及びPd(PPh3)4(69.19mg、0.06mmol)の混合物に、N2下、シリンジで無水DMF(1.0mL)及びEt3N(0.2mL)を添加し、その後、化合物8-5(130mg、0.6mmol)のDMF(3.5mL)溶液を該混合物にシリンジで滴下して添加した。得られた混合物を室温で20時間撹拌し、セライトパッドに通して濾過した。濾液を真空中で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE)で精製すると、表題化合物8-6が黄色の固体(280mg、68.6％、HPLC:89％)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
【化１６８】
2014520822.tif 000178
【０３５６】
工程7)化合物8-7の調製
化合物8-6(280mg、0.4mmol)のTHF(3mL)溶液に、氷浴中で、HClのEtOAc(12mL、4M)溶液を添加した。添加が終了した時、混合物を室温で4時間撹拌し、濾過した。濾過ケーキをEtOAc(30mL)で洗浄すると、表題化合物8-7が黄色の固体(160mg、62％、HPLC:90％)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
【化１６９】
2014520822.tif 000179
【０３５７】
工程8)化合物8-8の調製
氷浴中の化合物8-7(160mg、0.25mmol)、化合物1-7-2(132.1mg、0.75mmol)、及びEDCI(240.8mg、1.2mmol)のDCM(5.0mL)懸濁液に、DIPEA(1.0mL)を滴下して添加した。添加が終了した時、混合物を室温で12時間撹拌した。水(20mL)を該混合物に添加し、混合物をDCM(50mL×3)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH(v/v)＝200/1)で精製すると、表題化合物8-8が淡黄色の固体(160mg、79.5％、HPLC:99.8％)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
【化１７０】
2014520822.tif 000180
【０３５８】
実施例9
【化１７１】
2014520822.tif 000181
【０３５９】
合成経路
【化１７２】
2014520822.tif 000182
【０３６０】
工程1)化合物9-2の調製
化合物9-1(4.68g、13.18mmol)及びPPA(50.87g)の混合物を80℃で4時間撹拌し、氷水(250mL)に注いだ。混合物をEtOAc(100mL×5)で抽出した。合わせた有機相を無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)＝1/1)で精製すると、表題化合物9-2が淡黄色の固体(3g)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
【化１７３】
2014520822.tif 000183
【０３６１】
工程2)化合物9-3の調製
N2下、氷浴中のt-BuOK(338.28mg、3.015mmol)のトルエン(10mL)懸濁液に、化合物9-2(680mg、2.01mmol)及び1,4-ジブロモブタン(478mg、2.21mmol)のトルエン(20mL)溶液を滴下して添加した。添加が終了した時、混合物を110℃で2.5時間撹拌した。反応が終了した後、該混合物を室温に冷却し、氷水でクエンチした。トルエンを真空中で除去し、得られた混合物をEtOAc(25mL×3)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)＝1/1)で精製すると、表題化合物9-3が淡黄色の固体(784.1mg)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
【化１７４】
2014520822.tif 000184
【０３６２】
工程3)化合物9-4の調製
氷浴中の化合物9-3(2.0g、5.12mmol)及びトリエチルシラン(7.0mL、44mmol)の混合物に、トリフルオロ酢酸(20mL)を滴下して添加した。得られた混合物を4時間撹拌し、Na2CO3飽和溶液でクエンチし、EtOAc(50mL×3)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)＝10/1)で精製すると、表題化合物9-4が白色の固体(1.64g)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
【化１７５】
2014520822.tif 000185
【０３６３】
工程4)化合物9-5の調製
50mLの二口フラスコ中の化合物9-4(1.0g、2.65mmol)、1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン(0.4178g、2.92mmol)、Cs2CO3(1.54g、7.95mmol)、及びPd(OAc)2(0.060g、0.265mmol)の混合物に、N2下、シリンジでトルエン(25mL)を添加した。混合物を100℃で10時間撹拌し、セライトパッドに通して濾過した。濾液を真空中で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)＝1/1)で精製すると、表題化合物9-5が黄色の液体 (1.05g)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
【化１７６】
2014520822.tif 000186
【０３６４】
工程5)化合物9-6の調製
化合物9-5(2.0g、5.1mmol)及びSmCl3(0.131g、0.51mmol)の混合物に、N2下、シリンジでTHF(20mL)を添加した。混合物を室温で15分間撹拌した後、TMSCl(0.610g、5.61mmol)をゆっくりと添加した。得られた混合物を室温でさらに10時間撹拌し、セライトパッドに通して濾過した。濾液を真空中で濃縮すると、粗生成物(a)(1.5g)が得られ、これをさらに精製することなく、次の工程に使用した。
【０３６５】
上記の生成物(a)のTHF溶液に、-78℃で、LiHMDS(6.5mL、6.46mmol、THF中1M)を添加した。混合物を-78℃で0.5時間撹拌した後、PhNTf2(2.77g、7.76mmol)を滴下して添加した。得られた混合物を-78℃で0.5時間及び室温でさらに10時間撹拌した。該混合物を水でクエンチし、EtOAc(50mL×3)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮すると、生成物(b)(1.0g)が得られ、これをさらに精製することなく、次の工程に使用した。
【０３６６】
50mLの二口フラスコ中の上記の生成物(b)(1.0g、2mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(1.27g、5mmol)、Pd(dppf)Cl2・CH2Cl2(0.16g、0.2mmol)、及びKOAc(0.78g、8mmol)の混合物に、N2下、シリンジでDMF(20.0mL)を添加した。混合物を90℃で一晩撹拌し、室温に冷却し、水(80mL)を添加した。得られた混合物をEtOAc(40mL×3)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)＝1/2)で精製すると、表題化合物9-6がベージュ色の固体(0.96g)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
【化１７７】
2014520822.tif 000187
【０３６７】
工程6)化合物9-7の調製
N2下、100mLの二口フラスコ中の化合物9-6(3g、5.91mmol)、化合物2-7-2(4.94g、13.6mmol)、Pd(PPh3)4(0.342g、0.296mmol)、及び炭酸カリウム(2.47g、17.73mmol)の混合物に、シリンジでDME(60.0mL)、次いで、純水(12.0mL)を添加した。得られた混合物を90℃で一晩撹拌し、室温に冷却し、真空中で濃縮した。残渣に水(100.0mL)を添加した。混合物をEtOAc(100.0mL×3)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH(v/v)＝200/1)で精製すると、表題化合物9-7がベージュ色の固体(3.9g)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
【化１７８】
2014520822.tif 000188
【０３６８】
工程7)化合物9-8-1の調製
化合物9-7(500mg、0.689mmol)のTHF(10mL)溶液に、氷浴中で、HClのEtOAc(12mL、4M)溶液を添加した。添加が終了した時、混合物を室温で一晩撹拌し、濾過した。濾過ケーキをEtOAcで洗浄すると、表題化合物9-8-1が固体(360mg)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
【化１７９】
2014520822.tif 000189
【０３６９】
工程8)化合物9-8-2の調製
L-バリン(2.49g、21.3mmol)のTHF(64.5mL)溶液に、NaHCO3(5.37g、64mmol)の水(64.5mL)溶液、次いで、4-モルホリンカルボニルクロリド(2.8mL、23.5mmol)を添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌し、HCl水溶液(1M)でpH 3に調整し、EtOAcで抽出した。有機層を無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮すると、化合物9-8-2が白色の固体(2.9g、60％)として得られた。
【０３７０】
工程9)化合物9-9の調製
0℃の化合物9-8-1(350mg、0.6654mmol)、化合物9-8-2(246mg、0.998mmol)、及びEDCI(192mg、0.998mmol)のDCM(10.0mL)懸濁液に、DIPEA(0.8mL)を滴下して添加した。固体が全て溶解した後、混合物を室温で10時間撹拌した。該混合物に少量の水を添加し、混合物をDCM(20mL×3)で抽出した。合わせた有機相を無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH(v/v)＝50/1)で精製すると、表題化合物9-9が淡黄色の固体(150mg)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
【化１８０】
2014520822.tif 000190
【０３７１】
実施例10
【化１８１】
2014520822.tif 000191
【０３７２】
合成経路
【化１８２】
2014520822.tif 000192
【０３７３】
工程1)化合物10-1の調製
氷浴中の化合物7-3(9.76g、45mmol)及びトリエチルシラン(28.8mL、180mmol)の混合物に、トリフルオロ酢酸(20mL)を滴下して添加した。混合物を40℃で一晩撹拌し、NaHCO3飽和溶液で中和し、EtOAc(50mL×3)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)＝10/1)で精製すると、表題化合物10-1が無色の油状物(7.1g、78％)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
【化１８３】
2014520822.tif 000193
【０３７４】
工程2)化合物10-2の調製
化合物10-1(14.1g、69.8mmol)及びNIS(17.2g、76.8mmol)のアセトニトリル(200mL)溶液に、氷浴中でTFA(1.55mL、20.9mmol)をゆっくりと添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、NaHCO3飽和溶液で中和し、EtOAc(100mL×3)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)＝20/1)で精製すると、表題化合物10-2が無色の油状物(19.2g、84％)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
【化１８４】
2014520822.tif 000194
【０３７５】
工程3)化合物10-3の調製
-78℃の化合物10-2(19.6g、59.7mmol)の無水DCM(15mL)溶液に、三臭化ホウ素(74.7g、298.8mmol)を滴下して添加した。添加が終了した時、混合物を室温で6時間撹拌し、氷水でクエンチし、EtOAc(100mL×3)で抽出した。合わせた有機相を無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)＝3/1)で精製すると、表題化合物10-3が灰色の固体(17g、92％)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
【化１８５】
2014520822.tif 000195
【０３７６】
工程4)化合物10-4-1の調製
N2下の化合物10-3(6.5g、20.7mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(7.4g、28.9mmol)、Pd(dppf)Cl2・CH2Cl2(0.84g、1.03mmol)、及びKOAc(6.1g、62.1mmol)の混合物に、シリンジでDMF(80.0mL)を添加した。得られた混合物を90℃で一晩撹拌し、室温に冷却し、水(80mL)を添加した。混合物をEtOAc(100.0mL×3)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)＝1/1)で精製すると、表題化合物10-4-1(8g)が得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
【化１８６】
2014520822.tif 000196
【０３７７】
工程5)化合物10-5の調製
N2下、25mLの二口フラスコ中の化合物10-4-1(1.5g、4.77mmol)、化合物10-4-2(2.24g、4.54mmol)、Pd(PPh3)4(0.2625g、0.227mmol)、及び炭酸カリウム(1.577g、1.134mmol)の混合物に、シリンジでDME(10.0mL)、次いで、純水(2.5mL)を添加した。混合物を90℃で一晩撹拌した。該混合物を室温に冷却した後、溶媒を真空中で除去し、残渣に水(30.0mL)を添加した。得られた混合物をEtOAc(30.0mL×3)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)＝8/1)で精製すると、表題化合物10-5が赤褐色の固体(1.114g、41.38％)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
【化１８７】
2014520822.tif 000197
【０３７８】
工程6)化合物10-6の調製
N2下、氷浴中の化合物10-5(1.106g、0.174mmol)及びピリジン(0.7mL、0.869mmol)の無水DCM(5mL)溶液に、無水トリフルオロ酢酸(0.88mL、6.3mmol)を添加した。得られた混合物を1時間撹拌した後、反応混合物を氷水(15mL)でクエンチし、DCM(25mL×3)で抽出した。合わせた有機相を無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)＝5/1)で精製すると、表題化合物10-6が淡黄色の固体(0.593g、42％、HPLC:95.5％)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
【化１８８】
2014520822.tif 000198
【０３７９】
工程7)化合物10-7の調製
N2下、25mLの二口フラスコ中の化合物10-6(530mg、0.69mmol)、化合物3-3-2(270.76mg、0.655mmol)、Pd(PPh3)4(39.85mg、0.0345mmol)、及び炭酸カリウム(287.77mg、2.07mmol)の混合物に、シリンジでDME(10mL)、次いで、純水(2.5mL)を添加した。混合物を90℃で一晩撹拌した。該混合物を室温に冷却した後、溶媒を真空中で除去し、残渣に水(30.0mL)を添加した。得られた混合物をEtOAc(30.0mL×3)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)＝1/1)で精製すると、表題化合物10-7が淡黄色の固体(360mg、58％)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
【化１８９】
2014520822.tif 000199
【０３８０】
工程8)化合物10-8の調製
化合物10-7(360mg、0.4mmol)のEtOAc(3.0mL)溶液に、HClのEtOAc(15mL、4M)溶液を添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、濾過した。濾過ケーキをEtOAc(30mL)で洗浄すると、表題化合物10-8がベージュ色の固体(280mg、97％、HPLC:90％)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
【化１９０】
2014520822.tif 000200
【０３８１】
工程9)化合物10-9の調製
氷浴中の化合物10-8(212mg、0.294mmol)、化合物1-7-2(155mg、0.883mmol)、及びEDCI(198mg、1.029mmol)のDCM(10.0mL)溶液に、DIPEA(0.5mL、2.353mmol)を滴下して添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。水(20mL)を該混合物に添加し、混合物をDCM(50mL×3)で抽出した。合わせた有機相を無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH(v/v)＝100/1)で精製すると、表題化合物10-9が固体(77.5mg、29.96％、HPLC:90.38％)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
【化１９１】
2014520822.tif 000201
【０３８２】
実施例11
【化１９２】
2014520822.tif 000202
【０３８３】
合成経路
【化１９３】
2014520822.tif 000203
【０３８４】
工程1)化合物11-1の調製
N2下、氷浴中の化合物10-3(5g、15.92mmol)の無水DCM(50mL)溶液に、シリンジでゆっくりとTf2O(8.0mL、47.77mmol)、次いで、ピリジン(6.5mL、79.62mmol)を添加した。得られた混合物を氷浴中で20分間撹拌し、室温でさらに3時間撹拌し、その後、氷浴中、氷水でクエンチした。水(50mL)を該混合物に添加し、混合物をDCM(60mL×3)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)＝10/1)で精製すると、表題化合物11-1が淡黄色の油状物(5.98g)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
【化１９４】
2014520822.tif 000204
【０３８５】
工程2)化合物11-3の調製
N2下、100mLの二口フラスコ中の化合物11-1(4.56g、10.21mmol)、化合物7-9(4.22g、8.5mmol)、Pd(PPh3)4(0.983g、0.85mmol)、及び炭酸カリウム(4.27g、25.5mmol)の混合物に、シリンジでDME(50.0mL)、次いで、純水(10.0mL)を添加した。混合物を90℃で一晩撹拌した。該混合物を室温に冷却した後、溶媒を真空中で除去し、残渣に水(50.0mL)を添加した。得られた混合物をEtOAc(30.0mL×3)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)＝1/2)で精製すると、表題化合物11-3がベージュ色の固体(3.45g、58％)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
【化１９５】
2014520822.tif 000205
【０３８６】
工程3)化合物11-4の調製
THF(300mL)中のBoc-L-プロリン(29.0g、134.7mmol)及びHATU(53.93g、141.46mmol)の混合物に、N2下、氷浴中でDIPEA(28.2mL、161.6mmol)を添加した。添加が終了した時、氷浴を除去し、混合物を室温で0.5時間撹拌した。その後、反応混合物を氷浴中で冷却し、4-ブロモ-1,2-ベンゼンジアミン(27.71g、148.2mmol)のTHF(140mL)溶液を滴下して添加した。混合物を室温で2.0時間撹拌した。該混合物に水(20mL)を添加し、THFの大部分を真空中で除去した。残渣に水(200mL)を添加し、得られた混合物をEtOAc(250mL×3)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮すると、化合物F-1が褐色の油状物(60.1g)として得られた。
【０３８７】
氷酢酸(140mL)中の化合物F-1(60.1g、156.5mmol)の混合物を40℃で一晩加熱し、室温に冷却し、真空中で濃縮した。残渣をNa2CO3飽和溶液で中和し、水(200mL)を添加した。混合物をEtOAc(250mL×3)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)＝1/1)で精製すると、化合物F-2が褐色の固体(40g)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
【化１９６】
2014520822.tif 000206
【０３８８】
化合物F-2(366mg、1.0mmol)のEtOAc(3.0mL)溶液に、HClのEtOAc(15mL、4M)溶液を添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、濾過した。濾過ケーキをEtOAc(30mL)で洗浄すると、化合物F-3がベージュ色の固体(280mg)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
【化１９７】
2014520822.tif 000207
【０３８９】
イソロイシン(1.0g、7.62mmol)のTHF(10mL)溶液に、NaOH(1.0g、25.2mmol)の水(5mL)溶液、次いで、クロロギ酸メチル(1.18mL、15.25mmol)を滴下して添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、塩酸(1N)でpH 3に調整し、EtOAc(50mL×3)で抽出した。合わせた有機相を無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮すると、化合物F-4が白色の固体(1.4g、7.4mmol、97％)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
【化１９８】
2014520822.tif 000208
【０３９０】
氷浴中の化合物F-3(771mg、2.274mmol)、化合物F-4(644.77mg、3.412mmol)、及びEDCI(654mg、3.412mmol)のDCM(15.0mL)懸濁液に、DIPEA(0.7mL、13.646mmol)を滴下して添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。水(20mL)を該混合物に添加し、混合物をDCM(50mL×3)で抽出した。合わせた有機相を無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)＝1/2)で精製すると、表題化合物F-5が固体(421mg)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
【化１９９】
2014520822.tif 000209
【０３９１】
N2下の化合物F-5(420mg、0.961mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(366mg、1.44mmol)、Pd(dppf)Cl2・CH2Cl2(79mg、0.0961mmol)、及びKOAc(283mg、2.88mmol)の溶液に、DMF(6mL)を添加した。得られた混合物を90℃で一晩撹拌し、室温に冷却し、水(50mL)を添加した。混合物をEtOAc(30.0mL×3)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)＝1/2)で精製すると、表題化合物11-4がベージュ色の固体(280mg)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
【化２００】
2014520822.tif 000210
【０３９２】
工程4)化合物11-5の調製
N2下、25mLの二口フラスコ中の化合物11-3(328.5mg、0.477mmol)、化合物11-4(254mg、0.5244mmol)、Pd(PPh3)4(55mg、0.0477mmol)、及び炭酸カリウム(200mg、1.431mmol)の混合物に、シリンジでDME(5.0mL)、次いで、純水(1.0mL)を添加した。得られた混合物を90℃で一晩撹拌した。該混合物を室温に冷却した後、溶媒を減圧下で除去し、残渣に水(50.0mL)を添加した。混合物をEtOAc(30.0mL×3)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH(v/v)＝100/2)で精製すると、表題化合物11-5がベージュ色の固体(200mg、40％、HPLC:96.65％)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
【化２０１】
2014520822.tif 000211
【０３９３】
実施例12
【化２０２】
2014520822.tif 000212
【０３９４】
合成経路
【化２０３】
2014520822.tif 000213
【０３９５】
工程1)化合物12-1の調製
100mLの丸底フラスコ中の3-フェニルプロピオン酸(4.68g、31.16mmol)及びPPA(50.87 g)の混合物を80℃で4時間撹拌し、氷水(250mL)を添加した。混合物をEtOAc(100mL×5)で抽出した。合わせた有機相を無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)＝3/1)で精製すると、表題化合物G-1が淡黄色の固体(3g)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
【化２０４】
2014520822.tif 000214
【０３９６】
氷浴中のt-BuOK(3.81g、34.1mmol)のトルエン(40mL)懸濁液に、化合物G-1(3.0g、22.73mmol)及び1,4-ジブロモブタン(5.4g、25.0mmol)のトルエン(40mL)溶液を滴下して添加した。添加が終了した時、混合物を110℃で2.5時間撹拌した。該混合物を室温に冷却した後、氷水(50mL)に注ぎ、EtOAc(100mL×3)で抽出した。合わせた有機相を無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/DCM(v/v)＝3/1)で精製すると、表題化合物G-2が黄色のスラリー(2.9g)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
【化２０５】
2014520822.tif 000215
【０３９７】
氷浴中の化合物G-2(2.9g、15.57mmol)及びトリエチルシラン(7.4mL)の混合物に、トリフルオロ酢酸(20mL)を滴下して添加した。混合物を40℃で24時間撹拌し、Na2CO3飽和溶液で中和し、DCM(100mL×4)で抽出した。合わせた有機相を無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/DCM(v/v)＝15/1)で精製すると、表題化合物12-1が無色の油状物(2.5g)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
【化２０６】
2014520822.tif 000216
【０３９８】
工程2)化合物12-2の調製
無水塩化アルミニウム(2.15g、16.2mmol)の二硫化炭素(40mL)懸濁液に、塩化アセチル(1.4mL、19.7mmol)を滴下して添加すると、淡黄色の溶液が得られた。その後、上記の混合物に、シクロヘキセン(1mL、10mmol)の二硫化炭素(20mL)溶液を滴下して添加した。添加が終了した時、得られた混合物を室温で2時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣に化合物12-1(2.58g、15mmol)を添加した。混合物を50℃で4時間撹拌し、少量の氷水でクエンチし、EtOAc(100mL×3)で抽出した。合わせた有機相を無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/DCM(v/v)＝10/1)で精製すると、表題化合物12-2が無色の油状物(1.5g)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
【化２０７】
2014520822.tif 000217
【０３９９】
工程3)化合物12-3の調製
無水塩化アルミニウム(2.12g、15.9mmol)の1,2-ジクロロエタン(40mL)懸濁液に、塩化アセチル(1.2mL、16.8mmol)を滴下して添加すると、淡黄色の溶液が得られた。その後、上記の混合物に、化合物12-2(3.8g、13mmol)の1,2-ジクロロエタン(20mL)溶液を滴下して添加した。添加が終了した時、得られた混合物を室温で2時間撹拌し、少量の氷水でクエンチし、EtOAc(100mL×3)で抽出した。合わせた有機相を無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)＝15/1)で精製すると、表題化合物12-3が白色の固体(1.63g)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
【化２０８】
2014520822.tif 000218
【０４００】
工程4)化合物12-4の調製
化合物12-3(1.6g、4.73mmol)の無水DCM(30mL)溶液に、氷浴中でDIPEA(2.5mL)、次いで、TBDMSOTf(3.5mL、11.5mmol)を添加した。添加が終了した時、混合物を室温で2時間撹拌し、少量の水を添加した。得られた混合物をDCM(40mL×3)で抽出した。合わせた有機相を無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をTHF(20mL)に溶解させ、溶液を氷浴中で0℃に冷却した。該溶液にNBS(1.56g、8.76mmol)を添加し、混合物を0℃で4時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、少量の水を該混合物に添加し、混合物をEtOAc(50mL×3)で抽出した。合わせた有機相を無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)＝10/1)で精製すると、表題化合物12-4が白色のスラリー(1.6g)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
【化２０９】
2014520822.tif 000219
【０４０１】
工程5)化合物12-5の調製
氷浴中の化合物12-4(1.08g、2.18mmol)の無水アセトニトリル(22mL)溶液に、DIPEA(1.1mL)、次いで、Boc-L-プロリン(1.08g、5.014mmol)を添加した。混合物を室温で2時間撹拌し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)＝2/3)で精製すると、表題化合物12-5が淡黄色のスラリー(1.6g)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
【化２１０】
2014520822.tif 000220
【０４０２】
工程6)化合物12-6の調製
密封管中のキシレン(20mL)中の化合物12-5(1.4g、1.83mmol)及び酢酸アンモニウム(2.82g、36.6mmol)の混合物を140℃で5時間撹拌した。該混合物を室温に冷却した後、少量の水を添加し、得られた混合物をEtOAc(50mL×3)で抽出した。合わせた有機相を無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH(v/v)＝50/1)で精製すると、表題化合物12-6が淡黄色の固体(0.95g)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
【化２１１】
2014520822.tif 000221
【０４０３】
工程7)化合物12-7の調製
化合物12-6(950mg)のTHF(30mL)溶液に、HClのEtOAc(22mL、4M)溶液を添加した。混合物を室温で10時間撹拌すると、淡黄色の固体が沈殿した。混合物を濾過し、濾過ケーキをEtOAc(50mL)で洗浄すると、表題化合物12-7が淡黄色の固体(730mg)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
【化２１２】
2014520822.tif 000222
【０４０４】
工程8)化合物12-8の調製
0℃のDCM(30mL)中の化合物12-7(400mg、0.6mmol)、化合物1-7-2(341mg、1.56mmol)、及びEDCI(300.56mg、1.56mmol)の混合物に、DIPEA(1.09mL、6.264mmol)を滴下して添加した。混合物を室温で10時間撹拌した。その後、少量の水を添加し、得られた混合物をDCM(50mL×3)で抽出した。合わせた有機相を無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH(v/v)＝50/1)で精製すると、表題化合物12-8が淡黄色の固体(350mg、HPLC:98％)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
【化２１３】
2014520822.tif 000223
【０４０５】
実施例13
【化２１４】
2014520822.tif 000224
【０４０６】
合成経路
【化２１５】
2014520822.tif 000225
【０４０７】
工程1)化合物13-1の調製
化合物H-1(1.5g、6.22mmol)のEtOAc(10.0mL)溶液に、HClのEtOAc(20mL、4M)溶液を添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、濾過した。濾過ケーキをEtOAc(80mL)で洗浄すると、化合物H-2が白色の固体(1.3g、HPLC:90％)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
【化２１６】
2014520822.tif 000226
【０４０８】
化合物H-2(1.007g、5.67mmol)、化合物1-7-2(1.70g、9.682mmol)、及びEDCI(1.856g、9.682mmol)のDCM(40.0mL)溶液に、氷浴中でDIPEA(6.75mL、38.73mmol)を滴下して添加した。混合物を室温で一晩撹拌した後、水(20mL)を添加し、混合物をDCM(50mL×3)で抽出した。合わせた有機相を無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)＝4/1)で精製すると、化合物H-3が固体(1.17g)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
【化２１７】
2014520822.tif 000227
【０４０９】
MeOH(10mL)及びH2O(10mL)の混合溶媒中の化合物H-3(1.165g、3.9mmol)及びLiOH・H2O(0.470g、11.2mmol)の懸濁液を室温で一晩撹拌した。MeOHを真空中で除去し、水(10mL)を該混合物に添加した。水層をEtOAc(50mL)で洗浄し、pH 3に調整し、EtOAc(50mL×3)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮すると、表題化合物13-1が白色の固体(1.14g)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
【化２１８】
2014520822.tif 000228
【０４１０】
工程2)化合物13-2の調製
氷浴中のTHF(30mL)中の化合物13-1(2.5g、8.824mmol)及びHATU(2.6g、9.265mmol)の混合物に、N2下でDIPEA(1.85mL、10.589mmol)を添加した。添加が終了した時、氷浴を除去した。混合物を室温で0.5時間撹拌し、その後、氷浴中で冷却し、4-ブロモ-1,2-ベンゼンジアミン(1.815g、9.7mmol)のTHF(30mL)溶液を滴下して添加した。得られた混合物を室温で2.0時間撹拌し、水(20mL)を添加した。THFの大部分を真空中で除去し、残渣に水(200mL)を添加した。混合物をEtOAc(250mL×3)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)＝3/1)で精製すると、表題化合物13-2が褐色の油状物(2.5g)として得られた。
【０４１１】
工程3)化合物13-3の調製
化合物13-2(2.5g、5.5mmol)の氷酢酸(40mL)溶液を40℃で一晩撹拌した。混合物を室温に冷却した後、混合物を真空中で濃縮し、それ以上CO2ガスが発生しなくなるまで、Na2CO3飽和溶液でクエンチした。水(100mL)を該混合物に添加し、混合物をEtOAc(150mL×3)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)＝1/1)で精製すると、表題化合物13-3が褐色の固体(1.05g)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
【化２１９】
2014520822.tif 000229
【０４１２】
工程4)化合物13-4の調製
N2下の化合物13-3(1.05g、2.41mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(0.919g、3.618mmol)、Pd(dppf)Cl2・CH2Cl2(0.197g、0.241mmol)、及びKOAc(0.710g、7.236mmol)の混合物に、シリンジでDMF(15mL)を添加した。得られた混合物を90℃で一晩撹拌し、室温に冷却し、水(60mL)を添加した。混合物をEtOAc(30.0mL×3)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)＝1/2)で精製すると、表題化合物13-4がベージュ色の固体(0.542g、46.72％)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
【化２２０】
2014520822.tif 000230
【０４１３】
工程5)化合物13-5の調製
N2下、25mLの二口フラスコ中の化合物11-3(260mg、0.3769mmol)、化合物13-4(200mg、0.4146mmol)、Pd(PPh3)4(44mg、0.03769mmol)、及び炭酸カリウム(158mg、1.132mmol)の混合物に、シリンジでDME(5.0mL)、次いで、純水(1.0mL)を添加した。得られた混合物を90℃で一晩撹拌し、その後、室温に冷却し、真空中で濃縮した。残渣に水(50.0mL)を添加した。混合物をEtOAc(30.0mL×3)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH(v/v)＝100/2)で精製すると、表題化合物13-5がベージュ色の固体(190mg、56.4％、HPLC:97.39％)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
【化２２１】
2014520822.tif 000231
【０４１４】
実施例14
【化２２２】
2014520822.tif 000232
【０４１５】
合成経路
【化２２３】
2014520822.tif 000233
【０４１６】
工程1)化合物14-1の調製
無水塩化アルミニウム(2.12g、15.9mmol)の1,2-ジクロロエタン(40mL)懸濁液に、塩化アセチル(1.2mL)を滴下して添加すると、淡黄色の溶液が得られた。その後、上記の混合物に、化合物10-1(1.59g、7.8mmol)の1,2-ジクロロエタン(20mL)溶液を滴下して添加した。添加が終了した時、得られた混合物を室温で2時間撹拌し、少量の氷水でクエンチし、EtOAc(100mL×3)で抽出した。合わせた有機相を無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)＝15/1)で精製すると、表題化合物14-1が白色の固体(1.63g、85％、HPLC:95％)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
【化２２４】
2014520822.tif 000234
【０４１７】
工程2)化合物14-2の調製
-40℃の化合物14-1(0.97g、3.97mmol)の無水DCM(40mL)溶液に、三臭化ホウ素(6.0g、24mmol)のDCM(20mL)溶液を滴下して添加すると、赤褐色の混合物が得られた。添加が終了した時、反応混合物を室温で24時間撹拌し、少量の氷水でクエンチし、DCM(30mL×3)で抽出した。合わせた有機相を無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)＝4/1)で精製すると、表題化合物14-2が白色の固体(0.82g、90％、HPLC:98％)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
【化２２５】
2014520822.tif 000235
【０４１８】
工程3)化合物14-3の調製
化合物14-2(0.80g、3.48mmol)の無水DCM(30mL)溶液に、0℃でピリジン(1.4mL)を滴下して添加すると、淡黄色の混合物が得られ、上記の混合物に、トリフルオロメタンスルホン酸無水物(1.76mL、10mmol)をゆっくりと添加した。混合物を室温で2時間撹拌し、その後、少量の水を添加し、得られた混合物をDCM(50mL×3)で抽出した。合わせた有機相を無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/DCM(v/v)＝4/1)で精製すると、表題化合物14-3が淡黄色のスラリー(1.25g、100％、HPLC:95％)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
【化２２６】
2014520822.tif 000236
【０４１９】
工程4)化合物14-4の調製
N2下の4-ブロモアセトフェノン(2.0g、10mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(3.81g、15mmol)、Pd(dppf)Cl2・CH2Cl2(0.41g、0.5mmol)、及び無水KOAc(2.94g、30mmol)の混合物に、シリンジでDMF(50mL)を添加した。得られた混合物を90℃で4時間撹拌し、室温に冷却した。水(100mL)を添加し、混合物をEtOAc(100mL×3)で抽出した。合わせた有機相を、水、次いで、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/DCM(v/v)＝4/1)で精製すると、表題化合物14-4が白色の固体(2.35g、95％、HPLC:95％)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
【化２２７】
2014520822.tif 000237
【０４２０】
工程5)化合物14-5の調製
N2下の化合物14-4(506mg、2mmol)、Pd(PPh3)4(140mg、0.12mmol)、及び炭酸カリウム(600mg、4.3mmol)の混合物に、化合物14-3(620mg、1.7mmol)のDME(15mL)溶液、次いで、純水(5mL)を添加した。得られた混合物を90℃で5時間還流した。該混合物を室温に冷却した後、少量の水を添加した。混合物をEtOAc(30mL×3)で抽出した。合わせた有機相を無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)＝10/1)で精製すると、表題化合物14-5が白色の固体(450mg、80％、HPLC:95％)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
【化２２８】
2014520822.tif 000238
【０４２１】
工程6)化合物14-6の調製
化合物14-5(675mg、2mmol)の無水DCM(20mL)溶液に、氷浴中でDIPEA(1.32mL)、次いで、TBDMSOTf(1.4mL、6mmol)を添加した。添加が終了した時、混合物を室温で2時間撹拌し、少量の水を添加した。得られた混合物をDCM(20mL×3)で抽出した。合わせた有機相を無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をTHF(20mL)に溶解させ、溶液を氷浴中で0℃に冷却した。該溶液にNBS(723mg、4mmol)を添加し、混合物を0℃で4時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、少量の水を該混合物に添加し、混合物をEtOAc(30mL×3)で抽出した。合わせた有機相を無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)＝8/1)で精製すると、表題化合物14-6が白色のスラリー(0.87g、88％、HPLC:95％)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
【化２２９】
2014520822.tif 000239
【０４２２】
工程7)化合物14-7の調製
氷浴中の化合物14-6(1.08g、2.2mmol)の無水アセトニトリル(22mL)溶液に、DIPEA(1.1mL)、次いで、Boc-L-プロリン(1.04g、4.8mmol)を添加した。混合物を室温で2時間撹拌し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)＝2/3)で精製すると、表題化合物14-7が淡黄色のスラリー(1.4g、84％、HPLC:99％)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
【化２３０】
2014520822.tif 000240
【０４２３】
工程8)化合物14-8の調製
密封管中のキシレン(20mL)中の化合物14-7(1.4g、1.8mmol)及び酢酸アンモニウム(2.2g、28mmol)の混合物を140℃で5時間還流した。該混合物を室温に冷却した後、少量の水を添加し、混合物をEtOAc(50mL×3)で抽出した。合わせた有機相を無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH(v/v)＝50/1)で精製すると、表題化合物14-8が淡黄色の固体(0.73g、55％、HPLC:95％)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
【化２３１】
2014520822.tif 000241
【０４２４】
工程9)化合物14-9の調製
化合物14-8(205mg、0.28mmol)のTHF(3mL)溶液に、HClのEtOAc(11mL、4M)溶液を添加した。混合物を室温で10時間撹拌し、濾過した。濾過ケーキをEtOAcで洗浄すると、表題化合物14-9が淡黄色の固体(0.186g、100％、HPLC:100％)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
【化２３２】
2014520822.tif 000242
【０４２５】
工程10)化合物14-10の調製
氷浴中の化合物14-9(147mg、0.22mmol)、化合物1-7-2(150mg、0.86mmol)、及びEDCI(220mg、1.1mmol)のDCM(3mL)懸濁液に、DIPEA(0.5mL)を滴下して添加した。添加が終了した時、混合物を室温で10時間撹拌した。少量の水を該混合物に添加し、混合物をDCM(10mL×3)で抽出した。合わせた有機相を無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH(v/v)＝50/1)で精製すると、表題化合物14-10が淡黄色の固体(50mg、25％、HPLC:99％)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
【化２３３】
2014520822.tif 000243
【０４２６】
実施例15
【化２３４】
2014520822.tif 000244
【０４２７】
合成経路
【化２３５】
2014520822.tif 000245
【０４２８】
工程1)化合物15-2の調製
N2下、0℃の(2R)-4-ヒドロキシピロリジン-2-カルボン酸(化合物15-1)(10.0g、76.2mmol)の無水MeOH(100mL)溶液に、SOCl2(11mL)を滴下して添加した。添加が終了した時、混合物を70℃で3時間還流し、真空中で濃縮すると、粗生成物が淡黄色の油状物(13.78g)として得られ、これを次の工程に直接使用した。
【０４２９】
0℃の上記の粗生成物及びDMAP(2.0g、16.4mmol)のDCM(110mL)懸濁液に、Et3N(13mL、91.7mmol)、次いで、Boc2O(20.0g、91.7mmol)のDCM(50mL)溶液を滴下して添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。少量の水を該混合物に添加した。混合物を希塩酸(10％)でpH 2〜3に調整し、DCM(100mL×3)で抽出した。合わせた有機相を無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)＝2/1)で精製すると、粗生成物が淡黄色のスラリー(15.7g)として得られた。
【０４３０】
塩化オキサリル(9.0mL)、DCM(100mL)、及びDMSO(9.5mL)の混合物に、-78℃で、上記の粗生成物のDCM(120mL)溶液を滴下して添加した。混合物を-78℃で2時間撹拌した後、Et3N(28mL)を滴下して添加し、混合物を室温に温めておいた。水(60mL)を該混合物に添加し、混合物をDCM(150mL×3)で抽出した。合わせた有機相を無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)＝1/1)で精製すると、表題化合物15-2が無色のスラリー(11g、59％)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
【化２３６】
2014520822.tif 000246
【０４３１】
工程2)化合物15-3の調製
-78℃の化合物15-2(0.5g、2mmol)のDCM(10mL)溶液に、Et2NSF3(0.82mL、6mmol)を滴下して添加した。混合物を-78℃で2時間及び室温でさらに12時間撹拌した。少量の水を該混合物に添加し、得られた混合物をDCM(30mL×3)で抽出した。合わせた有機相を無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)＝9/1)で精製すると、表題化合物15-3(0.42g、79％)が得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
【化２３７】
2014520822.tif 000247
【０４３２】
工程3)化合物15-4の調製
化合物15-3(3g、11.3mmol)及びHClのEtOAc(15mL、4M)溶液の混合物を室温で4時間撹拌し、真空中で濃縮すると、表題化合物15-4が白色の固体(2.27g、100％)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
【化２３８】
2014520822.tif 000248
【０４３３】
工程4)化合物15-5の調製
化合物15-4(1.2g、5.9mmol)、化合物1-7-2(1.2g、6.8mmol)、及びEDCI(1.73g、9.1mmol)の無水DCM(20mL)溶液に、N2下、0℃でDIPEA(3.5mL)を滴下して添加した。添加が終了した時、混合物を室温で8時間撹拌した。少量の水を該混合物に添加し、混合物をDCM(10mL×3)で抽出した。合わせた有機相を無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)＝1/1)で精製すると、表題化合物15-5が無色のスラリー(1.28g、67％)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
【化２３９】
2014520822.tif 000249
【０４３４】
工程5)化合物15-6の調製
化合物15-5(1.0g、3.1mmol)のTHF(12mL)溶液に、0℃で、水酸化リチウム(0.65g、4mL)水溶液を添加した。混合物を30℃で5時間撹拌した。THFを真空中で除去した。混合物をMTBE(50mL×3)で抽出し、有機層を廃棄した。水層を希塩酸(10％)でpH 2に調整し、DCM(50mL×3)で抽出した。合わせた有機相を無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮すると、表題化合物15-6が無色のスラリー(0.86g、90％)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
【化２４０】
2014520822.tif 000250
【０４３５】
工程6)化合物15-7の調製
化合物14-6(0.49g、1mmol)の無水アセトニトリル(10mL)溶液に、氷浴中でDIPEA(0.7mL)、次いで、化合物15-6(0.72g、2.3mmol)を添加した。混合物を室温で2時間撹拌し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)＝1/2)で精製すると、表題化合物15-7が白色の固体(0.3g、30％、HPLC:99％)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
【化２４１】
2014520822.tif 000251
【０４３６】
工程7)化合物15-8の調製
密封管中のキシレン(5mL)中の化合物15-7(0.28g、0.29mmol)及び酢酸アンモニウム(0.35g、4.5mmol)の混合物を140℃で5時間還流した。少量の水を該混合物に添加し、混合物をEtOAc(20mL×3)で抽出した。合わせた有機相を無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)＝1/5)で精製すると、表題化合物15-8が淡黄色の固体(65mg、25％、HPLC:96％)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
【化２４２】
2014520822.tif 000252
【０４３７】
実施例16
【化２４３】
2014520822.tif 000253
【０４３８】
合成経路
【化２４４】
2014520822.tif 000254
【０４３９】
工程1)化合物16-1の調製
L-フェニルグリシン(10.0g、66.1mmol)のTHF(10mL)溶液に、0℃でNaOH(10.6g、265mmol)のH2O(60mL)溶液、次いで、クロロギ酸メチル(10.2mL、133mmol)を滴下して添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、塩酸(1M)でpH 3に調整し、EtOAcで抽出した。有機層を無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮すると、表題化合物16-1が白色の固体(12.6g、91％)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
【化２４５】
2014520822.tif 000255
【０４４０】
工程2)化合物16-2の調製
氷浴中の化合物14-9(345mg、0.52mmol)、化合物16-1(327mg、1.56mmol)、及びEDCI(401mg、2mmol)のDCM(8mL)懸濁液に、DIPEA(1.0mL)を滴下して添加した。添加が終了した時、混合物を室温で10時間撹拌した。少量の水を該混合物に添加し、混合物をDCM(10mL×3)で抽出した。合わせた有機相を無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)＝1/10)で精製すると、表題化合物16-2が白色の固体(170mg、40％、HPLC:98％)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
【化２４６】
2014520822.tif 000256
【０４４１】
実施例17
【化２４７】
2014520822.tif 000257
【０４４２】
合成経路
【化２４８】
2014520822.tif 000258
【０４４３】
工程1)化合物17-1の調製
化合物14-2(0.7g、3mmol)のアセトン(20mL)溶液に、炭酸カリウム(0.85g、6mmol)、次いで、臭化ベンジル(0.75mL、6.3mmol)を添加した。添加が終了した時、混合物を60℃で3時間撹拌し、濾過した。濾液を真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)＝20/1)で精製すると、表題化合物17-1が白色の固体(0.85g、90％、HPLC:98％)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
【化２４９】
2014520822.tif 000259
【０４４４】
工程2)化合物17-2の調製
化合物17-1(850mg、2.6mmol)の無水DCM(20mL)溶液に、氷浴中でDIPEA(0.86mL)、次いで、TBDMSOTf(0.92mL、4mmol)を添加した。添加が終了した時、混合物を室温で2時間撹拌した。その後、少量の水を添加し、得られた混合物をDCM(20mL×3)で抽出した。合わせた有機相を無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をTHF(20mL)に溶解させ、溶液を氷浴中で0℃に冷却した。該溶液にNBS(470mg、2.6mmol)を添加し、混合物を0℃で4時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、少量の水を該混合物に添加し、混合物をEtOAc(30mL×3)で抽出した。合わせた有機相を無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)＝20/1)で精製すると、表題化合物17-2が白色の固体(1.0g、88％、HPLC:94％)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
【化２５０】
2014520822.tif 000260
【０４４５】
工程3)化合物17-3の調製
化合物17-2(1.0g、2.5mmol)の無水アセトニトリル(15mL)溶液に、氷浴中でDIPEA(0.82mL)、次いで、Boc-L-プロリン(0.64g、3mmol)を添加した。混合物を室温で1時間撹拌し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)＝5/1)で精製すると、表題化合物17-3が淡黄色の固体(1.1g、82％、HPLC:99％)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
【化２５１】
2014520822.tif 000261
【０４４６】
工程4)化合物17-4の調製
密封管中のキシレン(150mL)中の化合物17-3(1.1g、2mmol)及び酢酸アンモニウム(2.4g、31mmol)の混合物を140℃で4時間撹拌した。該混合物を室温に冷却した後、少量の水を該混合物に添加し、混合物をEtOAc(50mL×3)で抽出した。合わせた有機相を無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)＝3/2)で精製すると、表題化合物17-4が淡黄色の固体(0.64g、60％、HPLC:95％)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
【化２５２】
2014520822.tif 000262
【０４４７】
工程5)化合物17-5の調製
化合物17-4(0.64g、1.2mmol)の無水DMF(10mL)溶液に、0℃で水素化ナトリウム(0.25g、6mmol、60％油中分散)を添加した。混合物を0℃で30分間撹拌した後、SEMCl(0.45mL、2.5mmol)を添加した。混合物を室温で2時間撹拌し、少量の氷水でクエンチし、EtOAc(30mL×3)で抽出した。合わせた有機相を無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)＝6/1)で精製すると、表題化合物17-5が白色の固体(0.4g、50％、HPLC:97％)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
【化２５３】
2014520822.tif 000263
【０４４８】
工程6)化合物17-6の調製
EtOAc(4mL)及びメタノール(10mL)の混合物中の化合物17-5(0.4g、0.62mmol)及びPd(OH)2/C(0.1g)の懸濁液を、H2(標準圧)下、室温で5時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮すると、表題化合物17-6が白色の固体(360mg、100％)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
【化２５４】
2014520822.tif 000264
【０４４９】
工程7)化合物17-7の調製
氷浴中の化合物17-6(0.5g、0.9mmol)の無水DCM(10mL)溶液に、ピリジン(0.4mL)、次いで、Tf2O(0.5mL、3mmol)を添加した。混合物を室温で2時間撹拌し、少量の水でクエンチし、DCM(20mL×3)で抽出した。合わせた有機相を無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)＝8/1)で精製すると、表題化合物17-7が淡黄色の油状物(0.48g、77.8％)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
【化２５５】
2014520822.tif 000265
【０４５０】
工程8)化合物17-8の調製
化合物I-1(6.0g、29mmol)、NBS(5.76g、32mmol)、及びp-トルエンスルホン酸(1.0g、5.2mmol)の混合物を100℃で0.5時間撹拌した。その後、それを室温に冷却し、次いで、DCM及び水を添加した。混合物をDCM(50mL×3)で抽出した。合わせた有機相を無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/DCM(v/v)＝8/1)で精製すると、表題化合物I-2が黄色のスラリー(5.64g、70％、HPLC:95％)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
【化２５６】
2014520822.tif 000266
【０４５１】
化合物I-2(5.64g、19.8mmol)及びN-Boc-L-プロリン(4.7g、21.8mmol)の無水アセトニトリル(100mL)溶液に、DIPEA(3.62mL)を添加した。混合物を室温で3時間撹拌し、水(50mL)を添加した。得られた混合物をEtOAc(50mL×3)で抽出した。合わせた有機相を無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)＝3/1)で精製すると、表題化合物I-3が黄色の固体(5.8g、70％、HPLC:95％)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
【化２５７】
2014520822.tif 000267
【０４５２】
密封管中のキシレン(100mL)中の化合物I-3(8.0g、19mmol)及び酢酸アンモニウム(22.2g、288mmol)の混合物を140℃で5時間撹拌した。該混合物を室温に冷却し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)＝4/1)で精製すると、表題化合物I-4が黄色の固体(7.0g、92％、HPLC:99％)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
【化２５８】
2014520822.tif 000268
【０４５３】
N2下の化合物I-4(1.0g、2.5mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(0.96g、3.8mmol)、Pd(dppf)Cl2・CH2Cl2(0.11g、0.13mmol)、及び無水KOAc(0.74g、7.5mmol)の混合物に、シリンジでDMF(12mL)を添加した。得られた混合物を90℃で4時間撹拌し、室温に冷却し、水(50mL)を添加した。混合物をEtOAc(30mL×3)で抽出した。合わせた有機相を、水、次いで、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)＝3/1)で精製すると、表題化合物17-8が白色の固体(0.89g、80％、HPLC:96％)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
【化２５９】
2014520822.tif 000269
【０４５４】
工程9)化合物17-9の調製
N2下の化合物17-8(470mg、1mmol)、Pd(PPh3)4(80mg、0.07mmol)、及び炭酸カリウム(250mg、1.8mmol)の混合物に、化合物17-7(480mg、0.7mmol)の1,2-ジメトキシエタン(6mL)溶液、次いで、純水(1.5mL)を添加した。得られた混合物を90℃で3時間撹拌した。該混合物を室温に冷却した後、少量の水を添加した。混合物をEtOAc(20mL×3)で抽出した。合わせた有機相を無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)＝2/1)で精製すると、表題化合物17-9が淡黄色の固体(350mg、60％、HPLC:95％)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
【化２６０】
2014520822.tif 000270
【０４５５】
工程10)化合物17-10の調製
化合物17-9(350mg、0.4mmol)のEtOAc(2mL)溶液に、HClのEtOAc(10mL、4M)溶液を添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、濾過した。濾過ケーキをEtOAcで洗浄すると、表題化合物17-10が淡黄色の固体(290mg、100％、HPLC:100％)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
【化２６１】
2014520822.tif 000271
【０４５６】
工程11)化合物17-11の調製
0℃の化合物17-10(260mg、0.39mmol)、化合物1-7-2(200mg、1.1mmol)、及びEDCI(300mg、1.6mmol)のDCM(8mL)懸濁液に、DIPEA(0.64mL)を滴下して添加した。添加が終了した時、混合物を室温で10時間撹拌した。少量の水を該混合物に添加し、混合物をDCM(10mL×3)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)＝1/10)で精製すると、表題化合物17-11が淡黄色の固体(198mg、60.5％、HPLC:96％)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
【化２６２】
2014520822.tif 000272
【０４５７】
実施例18
【化２６３】
2014520822.tif 000273
【０４５８】
合成経路
【化２６４】
2014520822.tif 000274
【０４５９】
工程1)化合物18-2の調製
化合物18-1(10.0g、77.5mmol)のエタノール(150mL)溶液に、0℃でSOCl2(9.22g、77.5mmol)を滴下して添加した。混合物を0℃で0.5時間及び室温でさらに3時間撹拌した。反応をTLCでモニタリングし、進行が停止した後、混合物を真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/MeOH(v/v)＝15/1)で精製すると、表題化合物18-2が油状物(8.5g、70％)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
【化２６５】
2014520822.tif 000275
【０４６０】
工程2)化合物18-3の調製
化合物18-2(25.2g、0.176mol)及びDMAP(2.20g、0.018mol)のCH3CN(150mL)溶液に、Boc2O(40.0g、0.178mol)を2回に分けて添加した。混合物を室温で18時間撹拌した。反応をTLCでモニタリングし、進行が停止した後、混合物を真空中で濃縮した。残渣にNaHSO4水溶液(1M、75mL)及びEtOAc(200mL)を添加した。層を分配した後、水相をEtOAc(250mL×3)で抽出した。合わせた有機相をブライン(300mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)＝1/1)で精製すると、表題化合物18-3(23.2g、88％)が得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
【化２６６】
2014520822.tif 000276
【０４６１】
工程3)化合物18-4の調製
化合物18-3(20g、77.8mmol)のTHF(200mL)溶液に、-78℃でLiN(SiMe3)2(80mL、THF中1.0M)を滴下して添加した。混合物を45分間撹拌し、ヨードメタン(12mL)を一度に添加した。得られた混合物を-78℃で2時間及び室温で一晩撹拌した。反応混合物を酢酸(2当量)及び水(30mL)でクエンチし、EtOAc(100mL×3)で抽出した。合わせた有機相を無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)＝2/1)で精製すると、表題化合物18-4が油状物(6.0g、28％)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
【化２６７】
2014520822.tif 000277
【０４６２】
工程4)化合物18-5の調製
化合物18-4(0.2g、0.74mmol)のTHF(10mL)溶液に、40℃でBH3・Me2S(1mL、THF中2M、2mmol)を添加した。混合物を10時間撹拌し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)＝10/1)で精製すると、表題化合物18-5が油状物(100mg、52％)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
【化２６８】
2014520822.tif 000278
【０４６３】
工程5)化合物18-6の調製
化合物18-5(0.2g、0.78mmol)のEtOAc(3mL)溶液に、氷浴中で、HClのEtOAc(5mL、4M)溶液を添加した。添加が終了した時、混合物を室温で一晩撹拌し、真空中で濃縮すると、表題化合物18-6が無色の油状物(150mg)として得られ、これを次の工程に直接使用した。
工程6)化合物18-7の調製
【０４６４】
N2下、氷浴中の化合物18-6(1.0g、5.2mmol)、化合物1-7-2(1.5g、8.6mmol)、及びEDCI(1.95g、10mmol)の混合物に、シリンジでDCM(5mL)、次いで、DIPEA(5.2mL、32mmol)を添加した。添加が終了した時、混合物を室温で一晩撹拌した。水(15mL)及びDCM(15mL)を該混合物に添加し、混合物をDCM(15mL×2)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)＝1/1)で精製すると、表題化合物18-7(0.98g、60％)が得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
【化２６９】
2014520822.tif 000279
【０４６５】
工程7)化合物18-8の調製
化合物18-7(1.45g、4.6mmol)のTHF(10mL)溶液に、0℃でLiOH(2.1g)、次いで、水(8mL)を添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、THFを真空中で除去した。混合物をEtOAc(50mL×3)で抽出し、有機層を廃棄した。水層を希塩酸(10％)でpH 2に調整し、EtOAc(50mL×3)で抽出した。合わせた有機相を無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮すると、表題化合物18-8が無色のスラリー(1.18g、90％)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
【化２７０】
2014520822.tif 000280
【０４６６】
工程8)化合物18-9の調製
表題化合物18-9(HPLC:95％)は、化合物14-6(実施例14)について記載された手順と同様の手順で調製した。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
【化２７１】
2014520822.tif 000281
【０４６７】
工程9)化合物18-10の調製
化合物18-9(0.25g、0.5mmol)のアセトニトリル(10mL)溶液に、DIPEA(0.35mL、2.0mmol)を添加した。混合物を5分間撹拌し、化合物18-8(0.34g、1.2mmol)を添加した。得られた混合物を室温で3時間撹拌し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)＝3/1)で精製すると、表題化合物18-10が淡黄色の固体(0.26g、56％)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
【化２７２】
2014520822.tif 000282
【０４６８】
工程10)化合物18-11の調製
密封管中のキシレン(10mL)中の化合物18-10(250mg、0.27mmol)及び酢酸アンモニウム(210mg、2.7mmol)の混合物を140℃で4時間撹拌し、室温に冷却し、真空中で濃縮した。残渣に水(10mL)を添加し、混合物をEtOAc(30mL×3)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc)で精製すると、表題化合物18-11が淡黄色の固体(0.12g、51％)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
【化２７３】
2014520822.tif 000283
【０４６９】
実施例19
【化２７４】
2014520822.tif 000284
【０４７０】
合成経路
【化２７５】
2014520822.tif 000285
【０４７１】
工程1)化合物19-1の調製
ヘキサン(100mL)及びN,N,N',N'-テトラメチルエチレンジアミン(40mL)の混合物に、室温で1,2-ジメトキシベンゼン(40.0g、0.29mol)、次いで、n-BuLi(200mL、0.32mol、ヘキサン中1.6M)を滴下して添加した。混合物を室温で28時間撹拌し、-78℃に冷却し、その後、ClSiMe3(45mL)を滴下して添加した。反応混合物を5時間かけて室温まで加熱し、水でクエンチし、ヘキサンで抽出した。有機層を無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/DCM(v/v)＝10/1)で精製すると、表題化合物19-1が無色の油状物(51.5g、85％)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
【化２７６】
2014520822.tif 000286
【０４７２】
工程2)化合物19-2の調製
化合物19-1(69.0g、0.33mol)のN,N,N',N'-テトラメチルエチレンジアミン(60mL)溶液に、0℃でn-BuLi(250mL、0.40mol、ヘキサン中1.6M)を滴下して添加した。混合物を室温で25時間撹拌し、-78℃に冷却し、その後、ClSiMe3(60mL)を滴下して添加した。反応混合物を5時間かけて室温まで加熱し、水でクエンチし、ヘキサン(100mL×3)で抽出した。合わせた有機相を無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/DCM(v/v)＝10/1)で精製すると、表題化合物19-2が無色の油状物(82.5g、89％)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
【化２７７】
2014520822.tif 000287
【０４７３】
工程3)化合物19-3の調製
0℃の化合物19-2(19.2g、68.1mmol)のDCM(100mL)溶液に、ICl(23.1g、0.14mol)のDCM(100mL)溶液を滴下して添加した。混合物を室温で30分間撹拌し、Na2S2O3水溶液でクエンチした。有機層を無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/DCM(v/v)＝10/1)で精製すると、表題化合物19-3が淡黄色の固体(21.5g、81％)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
【化２７８】
2014520822.tif 000288
【０４７４】
工程4)化合物19-4の調製
-78℃の化合物19-3(1.80g、4.62mmol)のDCM(20mL)溶液に、BBr3(2mL、21.2mmol)を添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、氷水に注いだ。得られた混合物をDCM(30mL×3)で抽出した。合わせた有機相を無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM)で精製すると、表題化合物19-4が白色の固体(1.50g、90％)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
【化２７９】
2014520822.tif 000289
【０４７５】
工程5)化合物19-5の調製
ディーン・スタークトラップを備えた100mLの丸底フラスコ中のヘキサン(50mL)中の化合物19-4(400mg、1mmol)、シクロペンタノン(280mg、3mmol)、及びp-トルエンスルホン酸 (19mg、0.1mmol)の混合物を5時間還流し、水に注ぎ、EtOAcで抽出した。有機層を無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/DCM(v/v)＝1/1)で精製すると、表題化合物19-5がベージュホワイト色の固体(200mg、46％)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
【化２８０】
2014520822.tif 000290
【０４７６】
工程6)化合物19-6の調製
N2下の化合物19-5(170mg、0.41mmol)、Pd(PPh3)4(46mg、0.041mmol)、及び無水炭酸カリウム(286mg、2mmol)の混合物に、シリンジで化合物3-3-2(423mg、0.99mmol)のDME(8mL)溶液、次いで、蒸留水(2mL)を添加した。得られた混合物を90℃で2時間撹拌し、DMEを真空中で除去した。残渣に蒸留水(15mL)を添加し、混合物をDCM(15mL×3)で抽出した。合わせた有機相を無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH(v/v)＝20/1)で精製すると、表題化合物19-6が黄色の固体(200mg、65％)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
【化２８１】
2014520822.tif 000291
【０４７７】
工程7)化合物19-7の調製
化合物19-6(200mg、0.27mmol)のEtOAc(4mL)溶液に、HClのEtOAc(5mL、4M)溶液を添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、濾過した。濾過ケーキをEtOAc(30mL)で洗浄すると、表題化合物19-7が黄色の固体(180mg、96％)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
【化２８２】
2014520822.tif 000292
【０４７８】
工程8)化合物19-8の調製
氷浴中の化合物19-7(220mg、0.32mmol)、化合物1-7-2(167mg、0.95mmol)、及びEDCI(300mg、1.6mmol)のDCM(10.0mL)懸濁液に、DIPEA(0.7mL)を滴下して添加した。添加が終了した時、混合物を室温で一晩撹拌した。水(20mL)を該混合物に添加し、混合物をDCM(25mL×3)で抽出した。合わせた有機相を無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc)で精製すると、表題化合物19-8が白色の固体(120mg、43％、HPLC:95.5％)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
【化２８３】
2014520822.tif 000293
【０４７９】
実施例20
【化２８４】
2014520822.tif 000294
【０４８０】
合成経路
【化２８５】
2014520822.tif 000295
【０４８１】
工程1)化合物20-1の調製
氷浴中の化合物14-6(0.20g、0.4mmol)の無水アセトニトリル(10mL)溶液に、DIPEA(0.5mL)、次いで、化合物18-8(0.30g、1mmol)を添加した。混合物を室温で3時間撹拌し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)＝1/3)で精製すると、表題化合物20-1が黄色のスラリー(0.21g、58％)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
【化２８６】
2014520822.tif 000296
【０４８２】
工程2)化合物20-2の調製
N2下、密封管中の化合物20-1(0.18g、0.2mmol)及び酢酸アンモニウム(0.31g、4mmol)のキシレン(5mL)懸濁液を130℃で3時間撹拌し、室温に冷却し、EtOAc(15mL)で希釈した。有機層を水及びブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc)で精製すると、表題化合物20-2が白色の固体(60mg、35％)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
【化２８７】
2014520822.tif 000297
【０４８３】
実施例21
【化２８８】
2014520822.tif 000298
【０４８４】
合成経路
【化２８９】
2014520822.tif 000299
【０４８５】
工程1)化合物21-1の調製
表題化合物21-1は、化合物3-3-2(実施例3)について記載された手順と同様の手順で調製した。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
【化２９０】
2014520822.tif 000300
【０４８６】
工程2)化合物21-2の調製
DME(4mL)及び水(1mL)の混合溶媒中の化合物11-1(353mg、0.79mmol)、化合物21-1(390mg、0.72mmol)、及び炭酸カリウム(300mg、2.12mmol)の溶液に、N2下でPd(PPh3)4(83mg、0.07mmol)を添加した。得られた混合物を90℃で4時間撹拌した。該混合物を水でクエンチし、EtOAc(20mL×3)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)＝2/1)で精製すると、表題化合物21-2(0.424g、80％)が得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
【化２９１】
2014520822.tif 000301
【０４８７】
工程3)化合物21-3の調製
DMF(10mL)中の化合物21-2(670mg、0.91mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(463mg、1.82mmol)、Pd(dppf)Cl2・CH2Cl2(71mg、0.09mmol)、及びKOAc(268mg、2.73mmol)の混合物を、N2下、90℃3fで3時間撹拌し、室温に冷却し、水でクエンチした。混合物をEtOAc(20mL×3)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)＝2/1)で精製すると、表題化合物21-3(559mg、86％)が得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
【化２９２】
2014520822.tif 000302
【０４８８】
工程4)化合物21-4の調製
化合物J-1(25g、125.6mmol)、NBS(24.5g、138.2mmol)、及びp-TSA(3.4g、20.9mmol)の混合物を、N2下、100℃で2時間撹拌した。その後、該混合物を室温に冷却し、DCMに溶解させた。得られた混合物を水でクエンチし、DCM(50mL×3)で抽出した。合わせた有機相を無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)＝5/1)で精製すると、表題化合物J-2(25g、71％)が得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
【化２９３】
2014520822.tif 000303
【０４８９】
0℃の化合物J-2(5g、17.9mmol)及び化合物J-3(5.4g、19.7mmol)のMeCN(100mL)溶液に、DIPEA(3.3mL、19.7mmol)を滴下して添加した。混合物を室温で撹拌し、反応をTLCでモニタリングした。反応が終了した後、混合物を氷水に注ぎ、EtOAc(100mL×3)で抽出した。合わせた有機相を無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)＝3/1)で精製すると、表題化合物J-4(8.0g、96％)が得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
【化２９４】
2014520822.tif 000304
【０４９０】
密封管中の化合物J-4(2.0g、4.25mmol)及び酢酸アンモニウム(4.9g、83mmol)のキシレン(50mL)溶液を130℃で一晩撹拌した。その後、混合物を室温に冷却し、水でクエンチし、EtOAc(50mL×3)で抽出した。合わせた有機相を無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)＝2/1)で精製すると、表題化合物21-4(1.39g、73％)が得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
【化２９５】
2014520822.tif 000305
【０４９１】
工程5)化合物21-5の調製
DME(5mL)及び水(1mL)の混合溶媒中の化合物21-3(435mg、0.61mmol)、化合物21-4(274mg、0.6mmol)、及び炭酸カリウム(254mg、1.83mmol)の溶液に、N2下でPd(PPh3)4(70mg、0.05mmol)を添加した。混合物を90℃で4時間撹拌し、室温に冷却し、水でクエンチした。混合物をEtOAc(20mL×3)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)＝1/1)で精製すると、表題化合物21-5(528mg、92％)が得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
【化２９６】
2014520822.tif 000306
【０４９２】
工程6)化合物21-6の調製
HClのEtOAc(5mL、4M)溶液中の化合物21-5(75mg、0.08mmol)の溶液を室温で一晩撹拌し、真空中で濃縮した。残渣をEtOAcで洗浄すると、表題化合物21-6が淡黄色の固体(65mg、99％)として得られ、これをさらに精製することなく、次の工程に使用した。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
【化２９７】
2014520822.tif 000307
【０４９３】
工程7)化合物21-7の調製
氷浴中の化合物21-6(56.3mg、0.067mmol)、化合物21-7(21mg、0.116mmol)、及びEDCI(30mg、0.154mmol)のDCM(1mL)溶液に、DIPEA(0.09mL、0.539mmol)を滴下して添加した。添加が終了した時、混合物を室温で一晩撹拌し、NaHCO3飽和溶液でクエンチし、EtOAc(10mL×3)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc)で精製すると、表題化合物21-8(30mg、51％、HPLC:95％)が得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
【化２９８】
2014520822.tif 000308
【０４９４】
実施例22
【化２９９】
2014520822.tif 000309
【０４９５】
合成経路
【化３００】
2014520822.tif 000310
【０４９６】
工程1)化合物22-1の調製
N2下、混合溶媒DME(5mL)及び水(5mL)中の化合物8-3(528mg、1.13mmol)、化合物3-3-2(1.12g、2.71mmol)、Pd(PPh3)4(57mg、0.05mmol)、及び炭酸カリウム(778mg、5.64mmol)の溶液を90℃で一晩撹拌した。その後、水(10mL)を添加し、混合物をEtOAc(20mL×3)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)＝1/2)で精製すると、表題化合物22-1(430mg、51％)が得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
【化３０１】
2014520822.tif 000311
【０４９７】
工程2)化合物22-2の調製
HClのEtOAc(10mL、4M)溶液に、化合物22-1(430mg、0.58mmol)を添加した。混合物を真空中で濃縮すると、表題化合物22-2が淡黄色の固体(320mg、80％)として得られ、これをさらに精製することなく、次の工程に使用した。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
【化３０２】
2014520822.tif 000312
【０４９８】
工程3)化合物22-3の調製
化合物22-2(150mg、0.22mmol)、化合物3-3-2(115mg、0.66mmol)のDCM(25mL)溶液に、N2下でEDCI(169mg、0.88mmol)、次いで、DIPEA(0.38mL)を添加した。添加が終了した時、混合物を室温で一晩撹拌し、NaHCO3溶液でクエンチし、EtOAc(10mL×3)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH(v/v)＝40/1)で精製すると、表題化合物22-3(80mg、43％、HPLC:95.7％)が得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
【化３０３】
2014520822.tif 000313
【０４９９】
実施例23
【化３０４】
2014520822.tif 000314
【０５００】
合成経路
【化３０５】
2014520822.tif 000315
【０５０１】
工程1)化合物23-1の調製
表題化合物23-1は、化合物11-4(実施例11)について記載された手順と同様の手順で調製した。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
【化３０６】
2014520822.tif 000316
【０５０２】
工程2)化合物23-2の調製
N2下の化合物11-3(2.407g、3.5mmol)、化合物23-1(1.84g、3.9mmol)、Pd(PPh3)4(404mg、0.35mmol)、及び炭酸カリウム(1.23g、8.8mmol)の混合物に、シリンジでDME(20.0mL)、次いで、純水(4.0mL)を添加した。混合物を90℃で一晩撹拌し、室温に冷却し、真空中で濃縮した。残渣に水(50.0mL)を添加し、混合物をEtOAc(50.0mL×3)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH(v/v)＝50/1)で精製すると、表題化合物23-2がベージュ色の固体(1.19g、HPLC:97.39％)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
【化３０７】
2014520822.tif 000317
【０５０３】
実施例24
【化３０８】
2014520822.tif 000318
【０５０４】
合成経路
【化３０９】
2014520822.tif 000319
【０５０５】
工程1)化合物24-1の調製
表題化合物24-1は、化合物17-7(実施例17)について記載された手順と同様の手順で調製した。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
【化３１０】
2014520822.tif 000320
【０５０６】
工程2)化合物24-2の調製
N2下の化合物2-7-2(500mg、1.38mmol)、PdCl2(PPh3)2(98mg、0.14mmol)、及びCuI(78mg、0.41mmol)のDMF(15mL)溶液に、Et3N(2mL)を滴下して添加した。混合物を室温で10分間撹拌し、TMSA(0.98mL、6.89mmol)を滴下して添加した。得られた混合物を室温でさらに10分間及び70℃で一晩撹拌し、その後、セライトパッドに通して濾過した。濾液を水で希釈し、EtOAc(10mL×3)で抽出した。合わせた有機相を無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc(v/v)＝3/1)で精製すると、化合物K-1(290mg、63％)が得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
【化３１１】
2014520822.tif 000321
【０５０７】
MeOH(2mL)及びTHF(2mL)の混合溶媒中の化合物K-1(290mg、0.87mmol)及びK2CO3(601mg、4.35mmol)の溶液を室温で6時間撹拌し、真空中で濃縮した。残渣に水(10mL)を添加し、混合物をEtOAc(5mL×3)で抽出した。合わせた有機相を無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc(v/v)＝2/1)で精製すると、表題化合物24-2(208mg、91％)が得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
【化３１２】
2014520822.tif 000322
【０５０８】
工程3)化合物24-3の調製
N2下、25mLの丸底フラスコ中の化合物24-1(300mg、0.39mmol)、PdCl2(PPh3)2(66mg、0.094mmol)、CuI(33mg、0.172mmol)、及びPPh3(226mg、0.86mmol)の混合物に、シリンジでDMF(10mL)、次いで、Et3N(5mL)を添加した。混合物を室温で10分間撹拌し、90℃に加熱した。その後、該混合物に、シリンジポンプを用いて、1時間を超える時間をかけて、化合物24-2(113mg、0.43mmol)のDMF(3mL)溶液を添加した。混合物を90℃でさらに30分間撹拌し、反応をTLCでモニタリングした。得られた混合物をセライトパッドに通して濾過した。濾液を水で希釈し、EtOAcで抽出した。有機層を無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc(v/v)＝1/2)で精製すると、表題化合物24-3(200mg、58.7％)が得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
【化３１３】
2014520822.tif 000323
【０５０９】
工程4)化合物24-4の調製
HClのEtOAc(8mL、4M)溶液中の化合物24-3(200mg、0.23mmol)の溶液を室温で一晩撹拌し、真空中で濃縮した。残渣をEtOAc(10mL)で洗浄すると、表題化合物24-4が白色の固体(158mg、100％)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
【化３１４】
2014520822.tif 000324
【０５１０】
工程5)化合物24-5の調製
氷浴中の化合物24-4(202mg、0.3mmol)、化合物1-7-2(158mg、0.907mmol)、及びEDCI(201mg、1.05mmol)のDCM(30.0mL)溶液に、N2下でDIPEA(0.42mL)を滴下して添加した。添加が終了した時、混合物を室温で一晩撹拌し、NaHCO3飽和溶液でクエンチし、EtOAc(10mL×3)で抽出した。合わせた有機相を無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH(v/v)＝60/1)で精製すると、表題化合物24-5が白色の固体(100mg、HPLC:93.3％)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
【化３１５】
2014520822.tif 000325
【０５１１】
実施例25
【化３１６】
2014520822.tif 000326
【０５１２】
合成経路
【化３１７】
2014520822.tif 000327
【０５１３】
本明細書に開示される化合物は、実施例11に記載の手順と同様の手順で調製することができる。
【０５１４】
化合物25-1は、以下の分光学的データを特徴としていた:
【化３１８】
2014520822.tif 000328
【０５１５】
化合物25-2は、以下の分光学的データを特徴としていた:
【化３１９】
2014520822.tif 000329
【０５１６】
化合物25-3は、以下の分光学的データを特徴としていた:
【化３２０】
2014520822.tif 000330
【０５１７】
化合物25-4(HPLC:95.6％)は、以下の分光学的データを特徴としていた:
【化３２１】
2014520822.tif 000331
【０５１８】
実施例26
【化３２２】
2014520822.tif 000332
【０５１９】
合成経路
【化３２３】
2014520822.tif 000333
【０５２０】
工程1)化合物26-1の調製
L-プロリン(10g、86.9mmol)のMeOH(100mL)溶液に、0℃でSOCl2(12.6mL、174mmol)を添加した。混合物を80℃で1.5時間撹拌し、真空中で濃縮すると、表題化合物26-1が白色の固体(14.3g、100％)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
【化３２４】
2014520822.tif 000334
【０５２１】
工程2)化合物26-3の調製
0℃の化合物26-1(1g、6mmol)、化合物26-2(1.5g、10mmol)、及びEDCI(2.2g、11.5mmol)のDCM(50.0mL)混合物に、N2下でDIPEA(2.55mL、15.5mmol)を滴下して添加した。添加が終了した時、混合物を室温で一晩撹拌し、水(30mL×2)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc(v/v)＝3/1)で精製すると、表題化合物26-3が無色透明の粘稠液(0.98g、63％)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
【化３２５】
2014520822.tif 000335
【０５２２】
工程3)化合物26-4の調製
混合溶媒(THF/水(v/v)＝3/2、25mL)中の化合物26-3(0.98g、3.8mmol)の溶液に、LiOH・H2O(0.46g、11mmol)を添加した。混合物を室温で12時間撹拌し、pH 2〜3に調整し、EtOAc(30mL×3)で抽出した。合わせた有機相を無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮すると、表題化合物26-4が無色透明の粘稠液(0.93g、100％)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
【化３２６】
2014520822.tif 000336
【０５２３】
工程4)化合物26-5の調製
アセトニトリル(20mL)中の化合物26-4(0.93g、3.8mmol)及び化合物14-6(0.49g、1mmol)の混合物に、N2下、低温でDIPEA(5.1mL、31mmol)を滴下して添加した。混合物を室温で2時間撹拌し、真空中で濃縮した。残渣に水(10mL)を添加し、混合物をEtOAc(30mL×3)で抽出した。合わせた有機相を無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc(v/v)＝1/3)で精製すると、表題化合物26-5が淡黄色の固体(1.2g、38％)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
【化３２７】
2014520822.tif 000337
【０５２４】
工程5)化合物26-6の調製
密封管中のキシレン(10mL)中の化合物26-5(0.3g、0.37mmol)及び酢酸アンモニウム(1.2g、15.5mmol)の混合物を140℃で5時間撹拌し、室温に冷却し、水(10mL)を添加した。混合物をEtOAc(30mL×3)で抽出した。合わせた有機相を無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc(v/v)＝1/5)で精製すると、表題化合物26-6が淡黄色の固体(0.24g、65％)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
【化３２８】
2014520822.tif 000338
【０５２５】
実施例27
【化３２９】
2014520822.tif 000339
【０５２６】
合成経路
【化３３０】
2014520822.tif 000340
【０５２７】
工程1)化合物27-2の調製
DCM(50.0mL)中の化合物26-1(1g、6mmol)、化合物27-1(1.3g、6mmol)、及びEDCI(2.2g、11.5mmol)の混合物に、N2下、0℃でDIPEA(2.5mL、15.5mmol)を滴下して添加した。添加が終了した時、混合物を室温で一晩撹拌し、水(30mL×2)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc(v/v)＝2/1)で精製すると、表題化合物27-2が無色透明の粘稠液(0.95g、48％)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
【化３３１】
2014520822.tif 000341
【０５２８】
工程2)化合物27-3の調製
混合溶媒(THF/水(v/v)＝3/2、25mL)中の化合物27-2(0.95g、2.9mmol)の溶液に、LiOH・H2O(0.45g、11mmol)を添加した。混合物を室温で12時間撹拌し、pH 2〜3に調整し、EtOAc(30mL×3)で抽出した。合わせた有機相を無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮すると、表題化合物27-3が無色透明の粘稠液(0.87g、96％)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
【化３３２】
2014520822.tif 000342
【０５２９】
工程3)化合物27-4の調製
アセトニトリル(20mL)中の化合物27-3(0.87g、2.79mmol)及び化合物14-6(0.44g、0.9mmol)の混合物に、N2下、低温でDIPEA(5.2mL、31mmol)を滴下して添加した。混合物を室温で2時間撹拌し、真空中で濃縮した。残渣に水(10mL)を添加し、混合物をEtOAc(30mL×3)で抽出した。合わせた有機相を無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc(v/v)＝1/2)で精製すると、表題化合物27-4が淡黄色の固体(0.79g、29.7％)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
【化３３３】
2014520822.tif 000343
【０５３０】
工程4)化合物27-5の調製
密封管中のキシレン(10mL)中の化合物27-4(0.3g、0.31mmol)及び酢酸アンモニウム(1.2g、15.6mmol)の混合物を140℃で5時間撹拌し、室温に冷却し、水(10mL)を添加した。混合物をEtOAc(30mL×3)で抽出した。合わせた有機相を無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc(v/v)＝1/8)で精製すると、表題化合物27-5が淡黄色の固体(0.22g、77.7％)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
【化３３４】
2014520822.tif 000344
【０５３１】
実施例28
【化３３５】
2014520822.tif 000345
【０５３２】
合成経路
【化３３６】
2014520822.tif 000346
【０５３３】
工程1)化合物28-1の調製
化合物M-1(2g、7.2mmol)及びM-2(1.5g、6.55mmol)のMeCN(50mL)溶液に、0℃でDIPEA(1.3mL)を添加した。添加が終了した時、混合物を室温で撹拌し、反応をTLCでモニタリングした。反応が終了した後、混合物を氷水(10mL)でクエンチし、EtOAc(100mL×3)で抽出した。合わせた有機相を無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc(v/v)＝4/1)で精製すると、化合物M-3(2.55g、94％)が得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
【化３３７】
2014520822.tif 000347
【０５３４】
密封管中のキシレン(100mL)中の化合物M-3(2.55g、6.2mmol)及び酢酸アンモニウム(4.6g、59.7mmol)の混合物を130℃で5時間撹拌し、室温に冷却し、水で洗浄した。有機層を無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc(v/v)＝4/1)で精製すると、化合物M-4(1.63g、64.7％)が得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
【化３３８】
2014520822.tif 000348
【０５３５】
化合物M-4(1.63g、4mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(1.12g、4.4mmol)、Pd(dppf)Cl2・CH2Cl2(71mg、0.09mmol)、及びKOAc(0.98g、10mmol)の混合物に、N2下、シリンジでDME(20mL)を添加した。得られた混合物を、油浴中、90℃で5時間撹拌し、真空中で濃縮した。残渣に少量の水を添加し、混合物をEtOAc(30mL×3)で抽出した。合わせた有機相を無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc(v/v)＝2/1)で精製すると、表題化合物28-1が淡黄色の固体(1.77g、97.6％)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
【化３３９】
2014520822.tif 000349
【０５３６】
工程2)化合物28-2の調製
THF(30mL)中の化合物N-2(2g、8.7mmol)及びHATU(3.5g、9.2mmol)の混合物に、N2下、0℃でDIPEA(6mL)を添加した。混合物を室温で0.5時間撹拌し、化合物N-1(1.8g、9.6mmol)を添加した。混合物を室温でさらに2時間撹拌し、水(10mL)でクエンチした。THFを真空中で除去し、水層をEtOAc(50mL×3)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、真空中で濃縮した。上記の残渣に酢酸(35mL)を添加し、混合物を40℃で一晩撹拌した。その後、該混合物をNaHCO3飽和溶液で中和し、EtOAc(50mL×3)で抽出した。合わせた有機相を無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc(v/v)＝4/1)で精製すると、化合物N-3が赤褐色の固体(2.4g、72％)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
【化３４０】
2014520822.tif 000350
【０５３７】
化合物N-3(2.4g、6.3mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(1.8g、7mmol)、Pd(dppf)Cl2・CH2Cl2(0.1g、0.12mmol)、及びKOAc(1.6g、16mmol)の混合物に、N2下、シリンジでDME(30mL)を添加した。混合物を、油浴中、90℃で3時間撹拌し、真空中で濃縮した。残渣に水(5mL)を添加し、混合物をEtOAc(50mL×3)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc(v/v)＝4/1)で精製すると、化合物N-4(2.1g、78％)が得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
【化３４１】
2014520822.tif 000351
【０５３８】
化合物11-1(54mg、0.12mmol)、化合物N-4(50mg、0.11mmol)、Pd(PPh3)4(12.7mg、0.01mmol)、及び炭酸カリウム(46mg、0.33mmol)の混合物に、N2下、シリンジでDME(5mL)、次いで、純水(1mL)を添加した。混合物を90℃で一晩撹拌し、真空中で濃縮した。残渣に水(3mL)を添加し、混合物をEtOAc(20mL×3)で抽出した。合わせた有機相を無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc(v/v)＝2/1)で精製すると、表題化合物28-2が黄色の固体(32mg、46.9％)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
【化３４２】
2014520822.tif 000352
【０５３９】
工程3)化合物28-3の調製
DME(10mL)及び水(1mL)の混合溶媒中の化合物28-2(0.46g、0.74mmol)、化合物28-1(0.32g、0.7mmol)、及び炭酸カリウム(0.3g、2.1mmol)の溶液に、N2下でPd(PPh3)4(0.04g、0.03mmol)を添加した。混合物を90℃で4時間撹拌し、室温に冷却し、水(5mL)でクエンチした。混合物をEtOAc(50mL×3)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc(v/v)＝1/4)で精製すると、表題化合物28-3が黄褐色の固体(480mg、85％)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
【化３４３】
2014520822.tif 000353
【０５４０】
工程4)化合物28-4の調製
HClのEtOAc(10mL、4M)溶液中の化合物28-3(480mg、0.6mmol)の溶液を室温で一晩撹拌し、真空中で濃縮した。残渣をEtOAcで洗浄すると、表題化合物28-4が白色の固体(260mg、58％)として得られ、これをさらに精製することなく、次の工程に使用した。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
【化３４４】
2014520822.tif 000354
【０５４１】
工程5)化合物28-5の調製
化合物28-4(260mg、0.35mmol)、化合物1-7-2(176mg、1mmol)、及びEDCI(210mg、1.1mmol)のDCM(10.0mL)溶液に、0℃でDIPEA(0.7mL)を滴下して添加した。添加が終了した時、混合物を室温で一晩撹拌し、NaHCO3飽和溶液でクエンチし、EtOAc(50mL×3)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc)で精製すると、表題化合物28-5が白色の固体(280mg、87.8％)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
【化３４５】
2014520822.tif 000355
【０５４２】
実施例29
【化３４６】
2014520822.tif 000356
【０５４３】
合成経路
【化３４７】
2014520822.tif 000357
【０５４４】
工程1)化合物29-1の調製
表題化合物29-1は、化合物18-8(実施例18)について記載された手順と同様の手順で調製した。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
【化３４８】
2014520822.tif 000358
【０５４５】
工程2)化合物29-2の調製
0℃の化合物29-1(0.2g、1.0mmol)及び化合物14-6(0.233g、0.47mmol)のMeCN(10mL)溶液に、DIPEA(0.2mL、1.2mmol)を添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、真空中で濃縮した。残渣に水(10mL)を添加し、混合物をEtOAc(50mL×3)で抽出した。合わせた有機相を無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc)で精製すると、表題化合物29-2(0.29g、67.9％)が得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
【化３４９】
2014520822.tif 000359
【０５４６】
工程3)化合物29-3の調製
密封管中のキシレン(15mL)中の化合物29-2(0.29g、0.32mmol)及び酢酸アンモニウム(0.25g、3.2mmol)の混合物を130℃で一晩撹拌した。該混合物をEtOAc(50mL)で希釈し、水(10mL×3)で洗浄した。合わせた有機相を無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc(v/v)＝1/10)で精製すると、表題化合物29-3がオフホワイト色の固体(0.155g、56.0％)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
【化３５０】
2014520822.tif 000360
【０５４７】
実施例30
【化３５１】
2014520822.tif 000361
【０５４８】
合成経路
【化３５２】
2014520822.tif 000362
【０５４９】
工程1)化合物30-1の調製
表題化合物30-1は、化合物18-8(実施例18)について記載された手順と同様の手順により調製した。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
【化３５３】
2014520822.tif 000363
【０５５０】
工程2)化合物30-2の調製
0℃の化合物30-1(1.14g、3.8mmol)及び化合物14-6(0.88g、1.8mmol)のMeCN(15mL)溶液に、DIPEA(1.58mL、9.6mmol)を添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc(v/v)＝1/5)で精製すると、表題化合物29-2(0.83g、49.8％)が得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
【化３５４】
2014520822.tif 000364
【０５５１】
工程3)化合物30-3の調製
密封管中のキシレン(15mL)中の化合物30-2(0.83g、0.89mmol)及び酢酸アンモニウム(2.3g、29.8mmol)の混合物を130℃で4時間撹拌した。該混合物を室温に冷却した後、水(10mL)を該混合物に添加し、混合物をEtOAc(50mL×3)で抽出した。合わせた有機相を無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH(v/v)＝40/1)で精製すると、表題化合物30-3が白色の固体(0.52g、65.5％)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
【化３５５】
2014520822.tif 000365
【０５５２】
実施例31
【化３５６】
2014520822.tif 000366
【０５５３】
合成経路
【化３５７】
2014520822.tif 000367
【０５５４】
工程1)化合物31-1の調製
化合物1-2(2.48g、12.90mmol)の無水MeOH(10mL)溶液に、N2下で濃塩酸(2mL)を添加した。その後、混合物に60〜62℃で亜硝酸イソアミル(6mL)を添加した。混合物を50℃で3時間撹拌し、室温に冷却し、濾過した。固体がエタノールから再結晶化すると、表題化合物31-1が黄色の固体(2.6g、91.2％)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
【化３５８】
2014520822.tif 000368
【０５５５】
工程2)化合物31-2の調製
化合物31-1(1.18g、5.3mmol)、NaOH(25mL、水中10％)、及びPd/C(0.3g、10％)のエタノール(15mL)懸濁液を、H2(50Pa)下、室温で4.5時間撹拌し、セライトパッドに通して濾過し、該セライトパッドをエタノールで洗浄した。濾液を真空中で濃縮した。残渣に濃塩酸(20mL)及び水(10mL)を添加した。得られた混合物を0.5時間還流し、DCM(70mL×3)で抽出した。合わせた有機相を無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮すると、表題化合物31-2(0.81g、79.2％)が得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
【化３５９】
2014520822.tif 000369
【０５５６】
工程3)化合物31-3の調製
-78℃の化合物31-2(1.0g、5.2mmol)の無水DCM(20mL)溶液に、N2下で三臭化ホウ素(1.6mL、16.6mmol)を滴下して添加した。混合物を室温で3時間撹拌し、氷浴中、氷水(5mL)でクエンチした。その後、水(20mL)を該混合物に添加し、混合物をEtOAc(20mL×3)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc(v/v)＝6/1)で精製すると、表題化合物31-3が白色の固体(0.77g、90.2％)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
【化３６０】
2014520822.tif 000370
【０５５７】
工程4)化合物31-4の調製
化合物31-3(0.5g、3.04mmol)のDCM(20mL)溶液に、N2下、0℃で、シリンジでTf2O(1.2mL、7.1mmol)、次いで、Et3N(2.4mL、17.7mmol)を添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、氷水(20mL)に注ぎ、EtOAc(50mL×3)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc(v/v)＝20/1)で精製すると、表題化合物31-4が無色の油状物(0.9g、69.2％)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
【化３６１】
2014520822.tif 000371
【０５５８】
工程5)化合物31-5の調製
ディーン・スタークトラップを備えたフラスコ中の化合物31-4(0.43g、1mmol)、エチレングリコール(0.186g、3mmol)、及びp-TSA(0.019g、0.1mmol)のトルエン(50mL)溶液を5時間還流し、水に注ぎ、EtOAc(50mL×3)で抽出した。合わせた有機相を無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc(v/v)＝10/1)で精製すると、表題化合物31-5(0.17g、36％)が得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
【化３６２】
2014520822.tif 000372
【０５５９】
工程6)化合物31-6の調製
N2下の化合物31-5(0.19g、0.41mmol)、Pd(PPh3)4(46mg、0.040mmol)、及び炭酸カリウム(0.29g、2.1mmol)の混合物に、化合物3-3-2(423mg、1.02mmol)のDME(8mL)溶液、次いで、純水(2mL)を添加した。混合物を90℃で2時間撹拌し、DMEを真空中で除去した。残渣に水(15mL)を添加し、混合物をDCM(15mL×3)で抽出した。合わせた有機相を無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH(v/v)＝20/1)で精製すると、表題化合物31-6が淡黄色の固体(0.17g、55.5％)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
【化３６３】
2014520822.tif 000373
【０５６０】
工程7)化合物31-7の調製
化合物31-6(0.3g、0.4mmol)のEtOAc(5mL)溶液に、HClのEtOAc(5mL、4M)溶液を添加した。添加が終了した時、混合物を室温で一晩撹拌し、濾過した。濾過ケーキをEtOAcで洗浄すると、表題化合物31-7が淡黄色の固体(0.22g、79.1％)として得られ、これを次の工程に直接使用した。
【０５６１】
工程8)化合物31-8の調製
化合物31-7(0.22g、0.32mmol)、化合物1-7-2(167mg、0.95mmol)、及びEDCI(300mg、1.6mmol)のDCM(10.0mL)溶液に、氷浴中でDIPEA(0.7mL、4.23mmol)を滴下して添加した。添加が終了した時、混合物を室温で一晩撹拌した。その後、水(20mL)を該混合物に添加し、混合物をDCM(25mL×3)で抽出した。合わせた有機相を無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc)で精製すると、表題化合物31-8が白色の固体(0.11g、40.2％、HPLC:96％)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
【化３６４】
2014520822.tif 000374
【０５６２】
実施例32
【化３６５】
2014520822.tif 000375
【０５６３】
合成経路
【化３６６】
2014520822.tif 000376
【０５６４】
工程1)化合物32-1の調製
アセトン(120mL)中の化合物O-1(12.10g、115.1mmol)、臭化ベンジル(13.70mL、115.3mmol)、及び炭酸カリウム(31.81g、230.2mmol)の混合物を18時間還流し、室温に冷却し、濾過した。濾液を真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH(v/v)＝20/1)で精製すると、化合物O-2が淡黄色の液体(16.39g、72.9％)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
【化３６７】
2014520822.tif 000377
【０５６５】
化合物O-2(14.60g、74.77mmol)のトルエン(140mL)溶液に、N2下、0℃で三臭化リン(21.1mL、224.5mmol)を滴下して添加した。添加が終了した時、混合物を6時間還流し、室温に冷却し、氷水(400mL)でクエンチし、濾過した。濾液をNaOH溶液で洗浄し、DCM(100mL×3)で抽出した。合わせた有機相を無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc(v/v)＝10/1)で精製すると、表題化合物32-1が無色の油状物(13.30g、54.6％)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
【化３６８】
2014520822.tif 000378
【０５６６】
工程2)化合物32-2の調製
N2下の化合物1-2(2.56g、14.34mmol)及び化合物32-1(6.905g、21.51mmol)のDMF(15mL)溶液に、NaH(1.434g、35.85mmol、60％鉱油中分散)を添加した。混合物を50℃で18時間撹拌し、室温に冷却し、水(20mL)でクエンチした。混合物をEtOAc(150mL×3)で抽出した。合わせた有機相を水で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc(v/v)＝8/1)で精製すると、表題化合物32-2(0.752g、14.9％)が得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
【化３６９】
2014520822.tif 000379
【０５６７】
工程3)化合物32-3の調製
化合物32-2(1.5g、4.3mmol)の酢酸(40mL)溶液に、臭化水素酸(9.6mL、85mmol)を添加した。混合物を12時間還流し、NaHCO3飽和溶液でクエンチし、EtOAc(10mL×3)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc(v/v)＝4/1)で精製すると、表題化合物32-3が白色の固体(0.55g、39.9％)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
【化３７０】
2014520822.tif 000380
【０５６８】
工程4)化合物32-4の調製
0℃の化合物32-3(0.5g、1.5mmol)の無水DCM(20mL)溶液に、N2下でTf2O(1.2mL、7.1mmol)、次いで、Et3N(2.4mL、17.27mmol)を添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、氷水(10mL)でクエンチし、EtOAc(50mL×3)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc(v/v)＝10/1)で精製すると、表題化合物32-4(0.66g、72.7％)が得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
【化３７１】
2014520822.tif 000381
【０５６９】
工程5)化合物32-5の調製
N2下の化合物32-4(0.50g、0.85mmol)、Pd(PPh3)4(46mg、0.0398mmol)、及び炭酸カリウム(286mg、2.07mmol)の混合物に、化合物3-3-2(0.85g、2.06mmol)のDME(8mL)溶液、次いで、蒸留水(2mL)を添加した。混合物を90℃で3時間撹拌し、DMEを真空中で除去した。残渣に水(15mL)を添加した。混合物をDCM(20mL×3)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc(v/v)＝1/3)で精製すると、表題化合物32-5が黄色の固体(0.51g、69.5％)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
【化３７２】
2014520822.tif 000382
【０５７０】
工程6)化合物32-6の調製
化合物32-5(500mg、0.58mmol)のEtOAc(4mL)溶液に、HClのEtOAc(5mL、4M)溶液を添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、濾過した。濾過ケーキをEtOAc(20mL)で洗浄すると、表題化合物32-6が黄色の固体(350mg、74.7％)として得られ、これを次の工程に直接使用した。
【０５７１】
工程7)化合物32-7の調製
氷浴中の化合物32-6(350mg、0.43mmol)、化合物1-7-2(167mg、0.95mmol)、及びEDCI(300mg、1.6mmol)のDCM(10.0mL)溶液に、DIPEA(0.9mL、5.44mmol)を滴下して添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。水(10mL)を該混合物に添加し、混合物をDCM(30mL×3)で抽出した。合わせた有機相を無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc)で精製すると、表題化合物32-7が白色の固体(102mg、24.1％、HPLC:93％)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
【化３７３】
2014520822.tif 000383
【０５７２】
実施例33
【化３７４】
2014520822.tif 000384
【０５７３】
合成経路
【化３７５】
2014520822.tif 000385
【０５７４】
工程1)化合物33-2の調製
無水THF(10mL)中のLi(1mg、0.1mmol)の混合物に、化合物33-1(1g、4mmol)を添加した。混合物を0℃に冷却し、(p-t-BuC6H4)2(11mg、0.04mmol)を添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌し、氷水でクエンチした。THFを真空中で除去し、混合物をEtOAc(10mL×3)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮すると、残渣が得られ、これをさらに精製することなく、次の工程に使用した。
【０５７５】
上記の残渣のトルエン(10mL)溶液に、H3PO4(784mg、8mmol)を添加した。混合物を8時間還流し、NaHCO3飽和溶液(20mL)でクエンチし、EtOAc(10mL×3)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)＝20/1)で精製すると、表題化合物33-2(280mg、29.9％)が得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
【化３７６】
2014520822.tif 000386
工程2)化合物33-3の調製
【０５７６】
氷浴中の化合物33-2(2.0g、8.5mmol)及びNIS(2.1g、9.35mmol)のアセトニトリル(50mL)溶液に、TFA(30mL)を滴下して添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、NaHCO3飽和溶液で中和し、EtOAc(50mL×3)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)＝10/1)で精製すると、表題化合物33-3が淡黄色の油状物(2.4g、78.1％)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
【化３７７】
2014520822.tif 000387
【０５７７】
工程3)化合物33-4の調製
化合物33-3(1.5g、4.2mmol)のDCM(15mL)溶液に、-78℃でBBr3(4g、16mmol)を滴下して添加した。添加が終了した時、混合物を室温で6時間撹拌し、氷水(20mL)でクエンチし、EtOAc(10mL×3)で抽出した。合わせた有機相を無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)＝5/1)で精製すると、表題化合物33-4が白色の固体(1.3g、90.2％)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
【化３７８】
2014520822.tif 000388
【０５７８】
工程4)化合物33-5の調製
N2下、氷浴中の化合物33-4(5.0g、14.4mmol)の無水DCM(50mL)溶液に、シリンジでTf2O(3.6mL、21.6mmol)、次いで、ピリジン(2.4mL、28.8mmol)を添加した。混合物を氷浴中で20分間及び室温でさらに3時間撹拌した。得られた混合物を、氷浴中、氷水でクエンチした。水(50mL)を該混合物に添加し、混合物をDCM(60mL×3)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)＝10/1)で精製すると、表題化合物33-5が無色の油状物(6.2g、89.8％)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
【化３７９】
2014520822.tif 000389
【０５７９】
工程5)化合物33-6の調製
表題化合物33-6は、化合物7-9(実施例7)について記載された手順と同様の手順で調製した。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
【化３８０】
2014520822.tif 000390
【０５８０】
工程6)化合物33-7の調製
N2下、100mLの二口フラスコ中の化合物33-5(3.81g、7.98mmol)、化合物33-6(3.71g、6.65mmol)、Pd(PPh3)4(768mg、0.66mmol)、及び炭酸カリウム(2.77g、20.1mmol)の混合物に、シリンジでDME(50.0mL)、次いで、純水(10.0mL)を添加した。得られた混合物を90℃で一晩撹拌した。該混合物を室温に冷却した後、真空中で濃縮し、残渣に水(50.0mL)を添加した。混合物をEtOAc(50.0mL×3)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH(v/v)＝50/1)で精製すると、表題化合物33-7がベージュ色の固体(4.1g、82.3％)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
【化３８１】
2014520822.tif 000391
【０５８１】
工程7)化合物33-8の調製
表題化合物33-8は、化合物11-4(実施例11)について記載された手順と同様の手順で調製した。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
【化３８２】
2014520822.tif 000392
【０５８２】
工程8)化合物33-9の調製
N2下、100mLの二口フラスコ中の化合物33-7(2.74g、3.65mmol)、化合物33-8(1.84g、3.46mmol)、Pd(PPh3)4(404mg、0.35mmol)、及び炭酸カリウム(1.23g、0.89mmol)の混合物に、シリンジでDME(20.0mL)、次いで、純水(4.0mL)を添加した。混合物を90℃で一晩撹拌し、室温に冷却し、真空中で濃縮した。残渣に水(50.0mL)を添加した。混合物をEtOAc(50.0mL×3)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH(v/v)＝50/1)で精製すると、表題化合物33-9が淡黄色の固体(1.21g、34.2％、HPLC:95.4％)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
【化３８３】
2014520822.tif 000393
【０５８３】
実施例34
【化３８４】
2014520822.tif 000394
【０５８４】
合成経路
【化３８５】
2014520822.tif 000395
【０５８５】
工程1)化合物34-3の調製
化合物34-2(530mg、4.14mmol)のTHF(20mL)溶液に、-25℃でLiHMDS(5.8mL、1M)を滴下して添加した。混合物を-25℃で1時間撹拌し、化合物34-1(1.08g、5.38mmol)のTHF溶液をゆっくりと添加した。得られた混合物を0℃に温めておき、さらに2時間撹拌した。反応混合物をNH4Cl飽和溶液(10mL)でクエンチし、EtOAc(50mL×3)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)＝10/1)で精製すると、表題化合物34-3(510mg、49.7％)が得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
【化３８６】
2014520822.tif 000396
【０５８６】
工程2)化合物34-4の調製
THF(8mL)、MeOH(4mL)、及びH2O(2mL)の混合溶媒中の化合物34-3(0.51g、2.05mmol)の溶液に、LiOH(215mg、5.12mmol)を添加した。混合物を50℃で一晩撹拌し、真空中で濃縮した。残渣に水(10mL)を添加し、混合物をEtOAc(50mL)で抽出した。水層をpH 3に調整し、EtOAc(50mL×3)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮すると、粗生成物が得られ、これをさらに精製することなく、次の工程に使用した。
【０５８７】
上記の粗生成物の無水DCM(20mL)溶液に、0℃で塩化アルミニウム(549mg、4.12mmol)、次いで、塩化オキサリル(260mg、2.05mmol)を滴下して添加した。混合物を0℃で4時間撹拌し、塩酸(1M)でクエンチし、DCM(50mL×3)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)＝15/1)で精製すると、表題化合物34-4が淡黄色の油状物(125mg、30.1％)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
【化３８７】
2014520822.tif 000397
【０５８８】
工程3)化合物34-5の調製
氷浴中の化合物34-4(0.82g、4.05mmol)及びトリエチルシラン(1.86g、16.0mmol)の混合物に、トリフルオロ酢酸(10mL)を滴下して添加した。混合物を40℃で一晩撹拌し、NaHCO3飽和溶液で中和し、EtOAc(50mL×3)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)＝20/1)で精製すると、表題化合物34-5が無色の油状物(0.60g、78.7％)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
【化３８８】
2014520822.tif 000398
【０５８９】
工程4)化合物34-6の調製
化合物34-5(0.85g、4.5mmol)及びNIS(1.1g、5.9mmol)のアセトニトリル(20mL)溶液に、氷浴中でTFA(10mL)を滴下して添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、NaHCO3飽和溶液で中和し、EtOAc(20mL×3)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)＝20/1)で精製すると、表題化合物34-6が無色の油状物(1.2g、84.6％)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
【化３８９】
2014520822.tif 000399
【０５９０】
工程5)化合物34-7の調製
-78℃の化合物34-6(1.1g、3.5mmol)のDCM(15mL)溶液に、三臭化ホウ素(3.5g、14mmol)を滴下して添加した。混合物を室温で6時間撹拌し、氷水(20mL)に滴下して添加した。混合物をEtOAc(20mL×3)で抽出した。合わせた有機相を無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)＝5/1)で精製すると、表題化合物34-7が灰色の固体(0.95g、90.4％)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
【化３９０】
2014520822.tif 000400
【０５９１】
工程6)化合物34-8の調製
N2下、氷浴中の化合物34-7(2.5g、8.3mmol)の無水DCM(30mL)溶液に、シリンジでゆっくりとTf2O(2.7mL、16.4mmol)、次いで、ピリジン(1.3mL、16.4mmol)を添加した。得られた混合物を20分間撹拌した後、氷浴を除去した。得られた混合物を室温で3時間撹拌し、氷浴中、氷水(10mL)でクエンチした。その後、水(10mL)を該混合物に添加し、混合物をDCM(20mL×3)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)＝10/1)で精製すると、表題化合物34-8が無色の油状物(3.2g、88.9％)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
【化３９１】
2014520822.tif 000401
【０５９２】
工程7)化合物34-9の調製
N2下、100mLの二口フラスコ中の化合物34-8(3.44g、7.98mmol)、化合物11-2(3.3g、6.65mmol)、Pd(PPh3)4(768mg、0.79mmol)、及び炭酸カリウム(2.77g、19.9mmol)の混合物に、シリンジでDME(50.0mL)、次いで、純水(10.0mL)を添加した。混合物を90℃で一晩撹拌し、室温に冷却し、真空中で濃縮した。残渣に水(50.0mL)を添加し、混合物をEtOAc(50.0mL×3)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH(v/v)＝70/1)で精製すると、表題化合物34-9が淡黄色の固体(3.5g、78.0％)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
【化３９２】
2014520822.tif 000402
【０５９３】
工程8)化合物34-10の調製
N2下、100mLの二口フラスコ中の化合物34-9(2.407g、3.5mmol)、化合物25-3(1.84g、3.9mmol)、Pd(PPh3)4(404mg、0.35mmol)、及び炭酸カリウム(1.23g、8.8mmol)の混合物に、シリンジでDME(20.0mL)、次いで、純水(4.0mL)を添加した。混合物を90℃で一晩撹拌し、室温に冷却し、真空中で濃縮した。残渣に水(50.0mL)を添加し、混合物をEtOAc(50.0mL×3)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH(v/v)＝50/1)で精製すると、表題化合物34-10がベージュ色の固体(1.19g、39.1％、HPLC:97.39％)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
【化３９３】
2014520822.tif 000403
【０５９４】
実施例35
【化３９４】
2014520822.tif 000404
【０５９５】
合成経路
【化３９５】
2014520822.tif 000405
【０５９６】
本明細書に開示される化合物は、実施例1に記載の手順と同様の手順で調製することができる。
【０５９７】
化合物35-1は、以下の分光学的データを特徴としていた:
【化３９６】
2014520822.tif 000406
【０５９８】
化合物35-2は、以下の分光学的データを特徴としていた:
【化３９７】
2014520822.tif 000407
【０５９９】
化合物35-3は、以下の分光学的データを特徴としていた:
【化３９８】
2014520822.tif 000408
【０６００】
実施例36
【化３９９】
2014520822.tif 000409
【０６０１】
合成経路
【化４００】
2014520822.tif 000410
【０６０２】
工程1)化合物36-1の調製
表題化合物36-1は、化合物17-7(実施例17)について記載された手順と同様の手順で調製した。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
【化４０１】
2014520822.tif 000411
【０６０３】
工程2)化合物36-2の調製
N2下、25mLの二口フラスコ中の無水炭酸カリウム(37.5mg、0.271mmol)及びPd(PPh3)4(6.3mg、0.00545mmol)の混合物に、化合物36-1(84.3mg、0.1086mmol)及び化合物3-3-2(53.9mg、0.1304mmol)のDME(4mL)溶液、次いで、蒸留水(1mL)を添加した。混合物を90℃で1時間撹拌した後。DMEを真空中で除去し、蒸留水(15mL)を添加した。混合物をCH2Cl2(25mL×3)で抽出した。合わせた有機相を無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)＝1/2)で精製すると、表題化合物36-2が黄色の固体(87.4mg、88.1％、HPLC:95.0％)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
【化４０２】
2014520822.tif 000412
【０６０４】
工程3)化合物36-3の調製
化合物36-2(55.6mg、0.0609mmol)のCH2Cl2(6mL)溶液に、HClのEtOAc(4M、3.5mL)溶液を添加した。反応混合物を室温で12時間撹拌し、濾過した。濾過ケーキをEtOAc(10mL)で洗浄すると、表題化合物36-3が黄色の固体(42.1mg、94.9％、HPLC:100％)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
【化４０３】
2014520822.tif 000413
【０６０５】
工程4)化合物36-4の調製
化合物36-3(0.0401g、0.055mmol)、化合物1-7-2(0.029g、0.1655mmol)、及びEDCI(0.0423g、0.221mmol)のDCM(8mL)溶液に、氷浴中でDIPEA(0.1mL、0.605mmol)を滴下して添加した。混合物を室温で一晩撹拌した後、H2O(20mL)を添加した。その後、混合物をCH2Cl2(25mL×3)で抽出した。合わせた有機相を無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/MeOH(v/v)＝60/1)で精製すると、表題化合物36-4が黄色の固体(0.0462g、93.6％、HPLC:98.1％)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
【化４０４】
2014520822.tif 000414
【０６０６】
実施例37
【化４０５】
2014520822.tif 000415
【０６０７】
合成経路
【化４０６】
2014520822.tif 000416
【０６０８】
工程1)化合物37-1の調製
N2下の化合物36-1(0.0739g、0.0952mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(0.0726g、0.286mmol)、Pd(dppf)Cl2・CH2Cl2(0.0078g、0.00955mmol)、及びKOAc(0.0374g、0.381mmol)の無水DMF(10mL)溶液を100℃で0.5時間撹拌した。DMFを除去した後、H2O(20mL)を添加し、混合物をCH2Cl2(25mL×3)で抽出した。合わせた有機相を無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)＝3/1)で精製すると、表題化合物37-1が黄色の固体(0.06g、83.6％、HPLC:85.0％)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
【化４０７】
2014520822.tif 000417
【０６０９】
工程2)化合物37-2の調製
N2下、25mLの二口フラスコ中の無水炭酸カリウム(0.055g、0.398mmol)及びPd(PPh3)4 (0.0092g、0.00796mmol)の混合物に、化合物37-1(0.12g、0.159mmol)及び化合物2-7-2(0.1157g、0.318mmol)のDME(12mL)溶液、次いで、蒸留水(3mL)を添加した。混合物を、N2下、90℃で2時間撹拌した後、DMEを真空中で除去し、蒸留水(25mL)を添加した。混合物をCH2Cl2(25mL×3)で抽出した。合わせた有機相を無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)＝1/2)で精製すると、表題化合物37-2が黄色の固体(0.0847g、61.6％、HPLC:90.0％)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
【化４０８】
2014520822.tif 000418
【０６１０】
工程3)化合物37-3の調製
化合物37-2(84.7mg、0.0981mmol)のCH2Cl2(2mL)溶液に、HClのEtOAc(4M、5mL)溶液を添加した。反応混合物を室温で12時間撹拌し、濾過した。濾過ケーキをEtOAcで洗浄すると、表題化合物37-3が黄色の固体(63mg、94.9％、HPLC:100％)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
【化４０９】
2014520822.tif 000419
【０６１１】
工程4)化合物37-4の調製
化合物37-3(0.075g、0.111mmol)、化合物1-7-2(0.0583g、0.333mmol)、及びEDCI(0.0851g、0.444mmol)のDCM(5mL)溶液に、DIPEA(0.2mL、1.21mmol)を滴下してゆっくりと添加した。混合物を室温で12時間撹拌した後、水(20mL)を添加した。その後、混合物をCH2Cl2(25mL×3)で抽出した。合わせた有機相を無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/MeOH(v/v)＝60/1)で精製すると、表題化合物37-4が黄色の固体(0.086g、91.8％、HPLC:96.1％)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
【化４１０】
2014520822.tif 000420
【０６１２】
実施例38
【化４１１】
2014520822.tif 000421
【０６１３】
合成経路
【化４１２】
2014520822.tif 000422
【０６１４】
本明細書に開示される化合物は、実施例1に記載の手順と同様の手順で調製することができる。
【０６１５】
化合物38-1は、以下の分光学的データを特徴としていた:
【化４１３】
2014520822.tif 000423
【０６１６】
化合物38-2は、以下の分光学的データを特徴としていた:
【化４１４】
2014520822.tif 000424
【０６１７】
化合物38-3は、以下の分光学的データを特徴としていた:
【化４１５】
2014520822.tif 000425
【０６１８】
実施例39
【化４１６】
2014520822.tif 000426
【０６１９】
合成経路
【化４１７】
2014520822.tif 000427
【０６２０】
工程1)化合物39-1の調製
N2下、50mLの二口フラスコ中の4,4,5,5-テトラメチル-2-(4-ニトロフェニル)-1,3,2-ジオキサボロラン(0.38g、1.526mmol)、無水炭酸カリウム(0.4786g、3.463mmol)、及びPd(PPh3)4(0.0801g、0.0693mmol)の混合物に、化合物8-3(0.3246g、0.693mmol)のDME(8mL)溶液、次いで、蒸留水(2mL)を添加した。混合物を、N2下、90℃で2時間撹拌し、DMEを真空中で除去した。残渣に蒸留水(15mL)を添加し、混合物をCH2Cl2(25mL×3)で抽出した。合わせた有機相を無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)＝50/1)で精製すると、表題化合物39-1が黄色の固体(0.273g、95.1％、HPLC:95％)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
【化４１８】
2014520822.tif 000428
【０６２１】
工程2)化合物39-2の調製
DCM(10mL)及びMeOH(15mL)の混合溶媒中の化合物39-1(0.27g、0.651mmol)の溶液に、Pd/C(0.2g)を添加した。混合物を、H2下、室温で4時間撹拌し、その後、Pd/Cを濾過して除去した。濾液を真空中で濃縮すると、表題化合物39-2が白色の固体(0.221g、95.7％、HPLC:100％)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
【化４１９】
2014520822.tif 000429
【０６２２】
工程3)化合物39-3の調製
化合物39-2(0.12g、0.339mmol)、Boc-L-プロリン(0.2186g、1.016mmol)、及びEDCI(0.2599g、1.356mmol)のDCM(10mL)溶液に、DIPEA(0.336mL、2.033mmol)を滴下してゆっくりと添加した。混合物を室温で12時間撹拌した後、水(20mL)を添加した。その後、混合物をCH2Cl2(25mL×3)で抽出した。合わせた有機相を無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)＝1/1)で精製すると、表題化合物39-3が白色の固体(0.2058g、81.2％、HPLC:95.0％)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
【化４２０】
2014520822.tif 000430
【０６２３】
工程4)化合物39-4の調製
化合物39-3(0.095g、0.1268mmol)のCH2Cl2(5mL)溶液に、HClのEtOAc(4M、5mL)溶液を添加した。反応混合物を室温で12時間撹拌し、濾過した。濾過ケーキをEtOAcで洗浄すると、表題化合物39-4が白色の固体(0.0684g、86.8％、HPLC:96.8％)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
【化４２１】
2014520822.tif 000431
【０６２４】
工程5)化合物39-5の調製
化合物39-4(0.1124g、0.181mmol)、化合物1-7-2(0.0952g、0.543mmol)、及びEDCI(0.139g、0.725mmol)のDCM(10mL)溶液に、氷浴中でDIPEA(0.3mL、1.815mmol)を滴下してゆっくりと添加した。混合物を室温で12時間撹拌した後、水(20mL)を添加した。その後、混合物をCH2Cl2(25mL×3)で抽出した。合わせた有機相を無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/MeOH(v/v)＝60/1)で精製すると、表題化合物39-5が白色の固体(0.1496g、95.8％、HPLC:93.2％)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
【化４２２】
2014520822.tif 000432
【０６２５】
実施例40
【化４２３】
2014520822.tif 000433
【０６２６】
合成経路
【化４２４】
2014520822.tif 000434
【０６２７】
工程1)化合物40-1の調製
N2下、50mLの二口フラスコ中の1-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)エタノン(0.9937g、4.04mmol)、無水炭酸カリウム(1.267g、9.17mmol)、及びPd(PPh3)4(0.212g、0.183mmol)の混合物に、化合物8-3(0.8593g、1.835mmol)のDME(16mL)溶液、次いで、蒸留水(4mL)を添加した。混合物を、N2下、90℃で2時間撹拌した。DMEを真空中で除去し、蒸留水(15mL)を添加し、混合物をCH2Cl2(25mL×3)で抽出した。合わせた有機相を無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)＝5/1)で精製すると、表題化合物40-1が白色の固体(0.68g、90.8％、HPLC:95％)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
【化４２５】
2014520822.tif 000435
【０６２８】
工程2)化合物40-2の調製
化合物40-1(0.39g、0.955mmol)及びDIPEA(0.563mL、3.822mmol)のCH2Cl2(20mL)溶液に、氷浴中でTBDMSOTf(0.7571g、2.864mmol)を添加した。混合物を1時間撹拌した後、水(20mL)を添加した。その後、混合物をCH2Cl2(25mL×3)で抽出した。合わせた有機相を無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で濃縮すると、表題化合物40-2が黄色の固体として得られた。粗生成物をさらに精製することなく、次の工程に使用した。
【０６２９】
工程3)化合物40-3の調製
化合物40-2(0.609g、0.956mmol)のTHF(10mL)溶液に、氷浴中でNBS(0.3404g、1.912mmol)のTHF(10mL)溶液を滴下してゆっくりと添加した。混合物を1時間撹拌した後、水(20mL)を添加した。その後、混合物をEtOAc(25mL×3)で抽出した。合わせた有機相を無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)＝10/1)で精製すると、表題化合物40-3が白色の固体(0.52g、96.1％、HPLC:95％)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
【化４２６】
2014520822.tif 000436
【０６３０】
工程4)化合物40-4の調製
化合物40-3(0.3072g、0.542mmol)及び(2R,4S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-メチルピロリジン-2-カルボン酸(0.3118g、1.36mmol)のCH3CN溶液に、氷浴中でDIPEA(0.1759g、1.361mmol)を滴下してゆっくりと添加した。混合物を室温で12時間撹拌し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)＝3/1)で精製すると、表題化合物40-4が白色の固体(0.4089g、87.4％、HPLC:100％)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
【化４２７】
2014520822.tif 000437
【０６３１】
工程5)化合物40-5の調製
化合物40-4(0.102g、0.102mmol)のキシレン(15mL)溶液に、NH4OAc(0.6934g、9.0mmol)を添加した。混合物を、密封管中、140℃で12時間加熱し、真空中で濃縮した。残渣にH2O(20mL)を添加した。混合物をCH2Cl2(25mL×3)で抽出した。合わせた有機相を無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH(v/v)＝60/1)で精製すると、表題化合物41-5が黄色の固体(0.2577g、69.5％、HPLC:99.5％)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
【化４２８】
2014520822.tif 000438
【０６３２】
工程6)化合物40-6の調製
化合物40-5(0.081g、0.0984mmol)のCH2Cl2(3mL)溶液に、HClのEtOAc(4M、2mL)溶液を添加した。反応混合物を室温で12時間撹拌し、濾過した。濾過ケーキをEtOAcで洗浄すると、表題化合物40-6が黄色の固体(0.0704g、93.1％、HPLC:95％)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
【化４２９】
2014520822.tif 000439
【０６３３】
工程7)化合物40-7の調製
化合物40-6(0.1561g、0.203mmol)、化合物1-7-2(0.1071g、0.611mmol)、及びEDCI(0.1563g、0.815mmol)のDCM(7mL)溶液に、氷浴中でDIPEA(0.4mL、2.4mmol)を滴下してゆっくりと添加した。混合物を室温で12時間撹拌した後、水(20mL)を添加した。混合物をCH2Cl2(25mL×3)で抽出した。合わせた有機相を無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH(v/v)＝60/1)で精製すると、表題化合物40-7が黄色の固体(0.1253g、65.8％、HPLC:90.1％)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
【化４３０】
2014520822.tif 000440
【０６３４】
実施例41
【化４３１】
2014520822.tif 000441
【０６３５】
合成経路
【化４３２】
2014520822.tif 000442
【０６３６】
工程1)化合物41-1の調製
丸底フラスコ中のPPh3MeBr(5.05g、14.2mmol)を-20℃に冷却し、その後、それに、カリウムtert-ブタノレート(14.9mL、THF中1.0M、14.9mmol)を添加した。混合物を-5℃で30分間撹拌した。該混合物に化合物8-1(1.72g、7.07mmol)を添加した。TLCでモニタリングして反応が終了するまで、混合物を室温で撹拌した。該混合物をH2O(10mL)でクエンチし、EtOAc(100mL×3)で抽出した。合わせた有機相を無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)＝5/1)で精製すると、表題化合物41-1が淡黄色の油状物(1.07g、62.9％)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
【化４３３】
2014520822.tif 000443
【０６３７】
工程2)化合物41-2の調製
ジエチル亜鉛(2.297g、18.60mmol)のトルエン(30mL)溶液に、氷浴中でクロロヨードメタン(6.569g、37.24mmol)をゆっくりと添加した。混合物を45分間撹拌した後、化合物41-1(1.5g、6.22mmol)のトルエン(15mL)溶液を添加した。混合物を0℃でさらに18時間撹拌し、その後、NH4Cl飽和溶液(20mL)でクエンチし、EtOAc(25mL×4)で抽出した。合わせた有機相を無水Na2SO4上で1時間乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)＝10/1)で精製すると、表題化合物41-2が白色の液体(0.58g、36.5％、HPLC:95％)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
【化４３４】
2014520822.tif 000444
【０６３８】
工程3)化合物41-3の調製
化合物41-2(0.69g、2.7mmol)のCH2Cl2(6mL)溶液に、HClのEtOAc(4M、10mL)溶液を添加した。反応混合物を室温で12時間撹拌し、真空中で濃縮すると、表題化合物41-3が無色の油状物(0.5g、96.5％、HPLC:100％)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
【化４３５】
2014520822.tif 000445
【０６３９】
工程4)化合物41-4の調製
化合物41-3(0.53g、2.77mmol)、化合物1-7-2(0.729g、4.16mmol)、及びEDCI(1.063g、5.55mmol)のDCM(20mL)溶液に、氷浴中でDIPEA(2.4mL、14.52mmol)を滴下してゆっくりと添加した。混合物を室温で12時間撹拌した後、水(20mL)を添加した。混合物をCH2Cl2(25mL×3)で抽出した。合わせた有機相を無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)＝1/1)で精製すると、表題化合物41-4が白色の液体(0.6067g、70.2％、HPLC:100％)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
【化４３６】
2014520822.tif 000446
【０６４０】
工程5)化合物41-5の調製
化合物41-4(0.2g、0.64mmol)のTHF(10mL)溶液に、氷浴中でLiOH・H2O(0.1346g、3.2mmol)のH2O(5mL)を滴下してゆっくりと添加した。混合物を40℃で12時間撹拌し、真空中で濃縮した。残渣にH2O(10mL)を添加した。混合物をEtOAc(25mL×3)で抽出した。水相をHCl(10％)でpH 1に調整し、EtOAc(25mL×3)で抽出した。合わせた有機相を無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で濃縮すると、表題化合物41-5が白色の固体(0.1581g、82.8％、HPLC:95％)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
【化４３７】
2014520822.tif 000447
【０６４１】
工程6)化合物41-6の調製
化合物41-5(0.1136g、0.38mmol)及び化合物40-3(0.1027g、0.181mmol)のCH3CN(5mL)溶液に、氷浴中でDIPEA(0.083mL、0.504mmol)を滴下してゆっくりと添加した。混合物を室温で12時間撹拌し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc(v/v)＝1/2)で精製すると、表題化合物41-6が黄色の固体(0.1089g、60.0％、HPLC:94.6％)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
【化４３８】
2014520822.tif 000448
【０６４２】
工程7)化合物41-7の調製
化合物41-6(0.102g、0.102mmol)のキシレン(10mL)溶液に、NH4OAc(0.1569g、2.04mmol)を添加した。混合物を、密封管中、140℃で12時間加熱し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH(v/v)＝60/1)で精製すると、表題化合物41-7が白色の固体(0.04g、40.8％、HPLC:96.2％)として得られた。該化合物は、以下の分光学的データを特徴としていた:
【化４３９】
2014520822.tif 000449
【０６４３】
実施例42
【化４４０】
2014520822.tif 000450
【０６４４】
合成経路
【化４４１】
2014520822.tif 000451
【０６４５】
工程1)化合物42-1の調製
L-ピログルタミン酸(10g、77.5mmol)のMeOH(50mL)溶液に、氷浴中で塩化チオニル(5.5mL、75.8mmol)を滴下してゆっくりと添加した。混合物を0℃で1時間及び室温でさらに2時間撹拌した。得られた混合物に固体NaHCO3を添加し、MeOHを除去し、水(30mL)を添加した。混合物をCH2Cl2(35mL×3)で抽出した。合わ臣龁鳦龩鯧銂蓧뒰慎猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢体猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㐾⼼畳㹢룤ꞁ芙雩뺹蟧閁臣膀뿦躁臣龁胣뺿뛦銂鳧목룤ꞁ뿦꺸臣膀껦ꎸ苣랂菣ꮂ苣ꮃ苣ꦃ菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃䔨佴捁ꞁ닧붣臣讂臣膀ꇨ財賥袐觧㒩ⴲ貁蓧늉臣늶뷤⢓⸷朵胣㚁⸷薼胣䢁䱐㩃㔹볯⦅臣鞁臣鞾苣貂臣芀ꧨ隌郥ꦉ臣膀믤许臣蚈藥ꚭ髧螃菣뾂苣릉뻥ꢁ臣ꚁ臣龁㰺牢ਾ䐼噉邀賥钼볯銼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㐱㈵㠰㈲琮晩㸢〲㐱㈵㠰㈲琮晩ꃂ〰㐰㈵⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯隼볯隼胣㲑䐯噉ਾ럥讨⤲賥袐觧㒩ⴲ꺁ꫨ붣戼㹲 隌郥ꦉ㈴ㄭ㘨㐮朵胣㒁⸵㘰浭汯꺁敍乃㌨洰⥌뫦늶臣膀냦뒵룤ꞁ臣覂臣䒫䅍⡐⸰㔵㌰膀⸴洵潭⥬迥뎁苣ⶸ整瑲隃菣ꮃ苣ꮂ菣鲃菣벃菣⢈〱㠮㘱膀㤴㔮洶潭⥬苣蚂臣辁苣ꢁ럦ꂊ臣龁胣랷郥ꦉ苣を蓢ꞁ〳裥鎖迥뎁껥ꦸ臣閁苣ꮁ㠱駦鎖鋦貋臣膀鳧목룤ꞁ뿦꺸臣龁胣议룦銂苣ꪃ苣늂菣ꮂ菣ꂃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣⢼䕐䔯佴捁瘨瘯鶼⼱⤱臣뺲ꏨ馁苣ꢁ胣ꢡꇩ隌郥ꦉ㈴㈭臣ꆄ觨꺁뛦鎽㔨〮膀㔴㘮볯膀偈䍌㤺薼ꢁ臣ꚁ뻥覂苣龁胣늩賥袐觧꾁胣ꖻ룤꺁裥覅귥蒚菣벃苣銂觧뒾臣鞁臣蒁臣㪟戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯钼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔴〲㈸⸲楴≦㈾㄰㔴〲㈸⸲楴쉦゠〰㔴㰳愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣邼볯钼볯醀⼼䥄㹖ꖷ꣧㎋隌郥ꦉ㈴㌭臣뾪ꏨ㲽牢ਾ†賥袐觧㒩ⴲ⠲⸳㐷膀㔱㐮浭汯꺁菣ꮃ苣뎃㔨洰⥌뫦늶臣膀㜭莄臣뒰듧隌菣ꪃ苣膃菣鮃苣ꂴ菣膃苣ꂃㄨ㜮㌹膀㘱㤮浭汯銂苣ꎁ臣誂臣뮷諥鞁臣芀㜭莄臣㞧蚈雩릒详鞁臣貾胣랷郥ꦉ臣膀臣覂臣䒫偉䅅㌨㈮䱭胣ㆁ⸹洴潭⥬胣䒁䅍⡐⸰㠱㜷膀⸱㐵浭汯膀迥뎁䙔䅁㌨䱭胣㒁⸰洴潭⥬苣뮷諥鞁臣芀럦袐觧銂껥ꦸ臣閁苣ꮁ芙雩릒详鞁胣龜ꧧ궸臣莿룧鞁臣芀껦ꎸ苣랂菣ꮂ苣ꮃ苣ꦃ菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃倨⽅瑅䅏⡣⽶⥶볯㆝⼰⤱臣뺲ꏨ馁苣ꢁ胣ꢡꇩ隌郥ꦉ㈴㌭臣蒻觨꺁뛦鎽㈨㈮朶胣㚁⸴薼胣䢁䱐㩃㜹볯⦅臣鞁臣鞾苣貂臣芀ꧨ隌郥ꦉ臣膀믤许臣蚈藥ꚭ髧螃菣뾂苣릉뻥ꢁ臣ꚁ臣龁㰺牢ਾ䐼噉邀賥钼볯钼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㐱㈵㠰㈲琮晩㸢〲㐱㈵㠰㈲琮晩ꃂ〰㐰㐵⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯隼볯颼胣㲑䐯噉ਾ럥讨⤴賥袐觧㒩ⴲ꺁ꫨ붣戼㹲 뢂苣膃菣鲺觩⢛⸰㠴ㄷ膀⸳㐹浭汯꺁菣ꮃ苣뎃㘨䱭뚺뛦ꮁ胣랰뗦궸臣꾂菣궃菣벃菣ꆃ苣뎃ㄨ㌮㐹膀⸷洹潭⥬苣蚂臣辁苣ꢁ럦ꂊ臣龁胣랷郥ꦉ苣㒒蚈雩릒详鞁臣貾胣隌郥ꦉ㈴㌭〨㌮膀⸱㈳浭汯꺁菣ꮃ苣뎃㐨䱭뚺뛦銂럦ꂊ臣龁胣랷郥ꦉ苣を蓢ꞁ臣覂臣ㆫ���雩릒详鞁胣亁㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰴猯扵䌾붣鋥뚺뛦⢲㔱䱭ꞁ苣ꢂ菣膃臣膀瑅䅏⡣㔲䱭韃⤳臣붊蟥鞁臣芀郥辂臣龁鳦龩鯧銂蓧뒰慎猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢体猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㐾⼼畳㹢룤ꞁ매ꖇ臣鮁胣뺿臩鞁臣芀뿦늶苣龜ꧧ궸臣莿룧鞁胣议룦銂苣ꪃ苣늂菣ꮂ菣ꂃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣⢼䕐䔯佴捁瘨瘯鶼〱ㄯꞁ닧붣臣讂臣膀ꇨ財賥袐觧㒩ⴲ貁믩늉臣늶뷤⢓⸰㤱膀㤵㜮볯膀偈䍌㤺薼ꢁ臣ꚁ뻥覂苣龁胣늩賥袐觧꾁胣ꖻ룤꺁裥覅귥蒚菣벃苣銂觧뒾臣鞁臣蒁臣㪟戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯钼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔴〲㈸⸲楴≦㈾㄰㔴〲㈸⸲楴쉦゠〰㔴㰵愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣邼볯钼볯醀⼼䥄㹖ꖷ꣧㖋隌郥ꦉ㈴㔭臣뾪ꏨ㲽牢ਾ†賥袐觧㒩ⴲ⠴⸱㈰膀⸴㌲浭汯꺁䡔⡆〲䱭뚺뛦ꮁ胣랰뗦궸臣䲧佩뮃㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵伾〨㠮㠸朸胣㊁⸱洲潭⥬臣䢮猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢⡏〱䱭뚺뛦銂믦许臣ꚁ苣ꎁ臣誂臣뮷諥鞁臣芀럦袐觧銂〴蓢ꞁ㈱駦鎖鋦貋臣膀鳧목룤ꞁ뿦꺸臣龁胣议룦ꮁ㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵伾ㄨ洰⥌苣뮷諥鞁臣芀럦袐觧銂瑅䅏⡣㔲䱭韃⤳臣붊蟥鞁臣芀냦뢛苣䢒汃ㄨ薼ꞁ䡰ㄠ臣뾪闦鞁胣䖁佴捁㈨洵썌㎗ꞁ諦몇臣龁胣袐苣鮁臣覜ꧦ뢛苣ꆄ냦亴㱡畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵匾㱏畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰴猯扵誸臣뺹蟧閁臣膀뿦躁臣龁胣뺿뛦銂鳧목룤ꞁ뿦꺸臣讂臣膀ꇨ財賥袐觧㒩ⴲ貁駧늉臣몛뷤⢓⸰㌸ㄷ膀㜸〮볯膀偈䍌㤺薼ꢁ臣ꚁ뻥覂苣龁胣늩賥袐觧꾁胣ꖻ룤꺁裥覅귥蒚菣벃苣銂觧뒾臣鞁臣蒁臣㪟戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯钼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔴〲㈸⸲楴≦㈾㄰㔴〲㈸⸲楴쉦゠〰㔴㰶愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣邼볯閼볯醀⼼䥄㹖ꖷ꣧㚋隌郥ꦉ㈴㘭臣뾪ꏨ㲽牢ਾ†賥袐觧ㆩⴴ⠶⸰㐳朴胣め㜮浭汯誏臣隌郥ꦉ㈴㔭〨㐮膀⸱㘷浭汯꺁䡃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢乃ㄨ洰⥌뫦늶臣膀냦뒵룤ꞁ䥄䕐⡁⸰洳膀⸱㘷浭汯銂믦许臣ꚁ苣ꎁ臣誂臣뮷諥鞁臣芀럦袐觧銂껥ꦸ臣ㆧ芙雩릒详鞁胣龜ꧧ궸臣莿룧鞁臣芀껦ꎸ苣랂菣ꮂ苣ꮃ苣ꦃ菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃倨⽅瑅䅏⡣⽶⥶볯㊝ㄯꞁ닧붣臣讂臣膀ꇨ財賥袐觧㒩ⴲ貁駧늉臣몛뷤⢓⸰㐴膀〸ㄮ볯膀偈䍌㤺薼ꢁ臣ꚁ뻥覂苣龁胣늩賥袐觧꾁胣ꖻ룤꺁裥覅귥蒚菣벃苣銂觧뒾臣鞁臣蒁臣㪟戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯钼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔴〲㈸⸲楴≦㈾㄰㔴〲㈸⸲楴쉦゠〰㔴㰷愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣邼볯閼볯醀⼼䥄㹖ꖷ꣧㞋隌郥ꦉ㈴㜭臣뾪ꏨ㲽牢ਾ†賥袐觧㒩ⴲ⠶⸰㈴膀⸰㌵洶潭⥬臣궂苣것菣⢳〱䱭뚺뛦ꮁ胣亁㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰴猯扵伾捁〨㠮㘲膀〱㜮洲潭⥬苣뮷諥鞁臣芀럦袐觧銂胣蚯냥ꆮ룤膀㐱莄臣ㆧ芙雩ꂊ蛧鞁臣芀ꧨ���랷郥ꦉ苣龜ꧧ궸臣莿룧鞁胣议룦銂苣ꪃ苣늂菣ꮂ菣ꂃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣⢼䕐䔯佴捁瘨瘯鶼⼲⤱臣뺲ꏨ馁苣ꢁ胣ꢡꇩ隌郥ꦉ㈴㜭臣蒻觨꺁鯥鎽〨㈮膀〵㈮볯膀偈䍌㤺薼ꢁ臣ꚁ뻥覂苣龁胣늩賥袐觧꾁胣ꖻ룤꺁裥覅귥蒚菣벃苣銂觧뒾臣鞁臣蒁臣㪟戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯钼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔴〲㈸⸲楴≦㈾㄰㔴〲㈸⸲楴쉦゠〰㔴㰸愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣邼볯閼볯醀⼼䥄㹖ꖷ꣧㢋隌郥ꦉ㈴㠭臣뾪ꏨ㲽牢ਾ†賥袐觧㒩ⴲ⠷⸰㜰膀⸰㤰洴潭⥬臣䎮㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵䌾㱬畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵⠾洳⥌뫦늶臣膀䍈꺁瑅䅏⡣䴴胣㊁䱭뚺뛦銂럦ꂊ臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣꒮룦ꞁ㈱駦鎖鋦貋臣膀뿦躁臣龁胣뺿臩놂菣궂苣䖒佴捁ㄨ洰⥌臣鞴뗦馁苣ꢁ胣ꢡꇩ隌郥ꦉ㈴㠭臣蒻觨꺁鯥鎽〨〮㤵膀〹㠮볯膀偈䍌㤺⸴薼ꢁ臣ꚁ뻥覂苣龁胣늩賥袐觧꾁胣ꖻ룤꺁裥覅귥蒚菣벃苣銂觧뒾臣鞁臣蒁臣㪟戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯钼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔴〲㈸⸲楴≦㈾㄰㔴〲㈸⸲楴쉦゠〰㔴㰹愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣邼볯閼볯醀⼼䥄㹖ꖷ꣧㦋隌郥ꦉ㈴㤭臣뾪ꏨ㲽牢ਾ†賥袐觧㒩ⴲ⠸⸰㔱膀⸰㈲浭汯膀賥袐觧ㆩ㜭㈭〨ㄮ㐱朹胣め㘮洶潭⥬胣誏臣䖳䍄⡉⸰㘱㜶膀⸰㜸洵潭⥬臣䒮䵃ㄨ洵⥌뫦늶臣膀냦뒵룤ꞁ䥄䕐⡁⸰洴膀⸲洴潭⥬苣뒻룤鞁臣蚂臣辁苣ꢁ럦ꂊ臣龁胣鶁臣貾胣랷郥ꦉ苣꒮룦ꞁ㈱駦鎖鋦貋臣龁胣鞾苣貂臣랷郥ꦉ臣䢫猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢⡏〲䱭銂럦ꂊ臣龁胣랷郥ꦉ苣䎒㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵䌾㱬畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵⠾㔲䱭韃⤳臣붊蟥鞁臣芀郥辂臣龁鳦龩鯧銂蓧뒰慎猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢体猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㐾⼼畳㹢룤ꞁ매ꖇ臣鮁胣뺿臩鞁臣芀뿦늶苣龜ꧧ궸臣莿룧鞁胣议룦銂苣ꪃ苣늂菣ꮂ菣ꂃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣⢼瑅䅏⥣臣뺲ꏨ馁苣ꢁ胣ꢡꇩ隌郥ꦉ㈴㤭臣蒻觨꺁鯥鎽〨〮㐸朴胣㒁⸵薼胣䢁䱐㩃㜹㜮볯⦅臣鞁臣鞾苣貂臣芀ꧨ隌郥ꦉ臣膀믤许臣蚈藥ꚭ髧螃菣뾂苣릉뻥ꢁ臣ꚁ臣龁㰺牢ਾ䐼噉邀賥钼볯邼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㐱㈵㠰㈲琮晩㸢〲㐱㈵㠰㈲琮晩ꃂ〰㐰〶⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯隼볯钼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤㒋㰳牢ਾ䐼噉邀賥钼볯醼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㐱㈵㠰㈲琮晩㸢〲㐱㈵㠰㈲琮晩ꃂ〰㐰ㄶ⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯隼볯閼胣㲑䐯噉ਾ郥邈뗧꾷戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯閼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔴〲㈸⸲楴≦㈾㄰㔴〲㈸⸲楴쉦゠〰㘴㰲愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣邼볯閼볯醀⼼䥄㹖ꖷ꣧ㆋ隌郥ꦉ㌴臣뾪ꏨ㲽牢ਾ†賥袐觧㒩ⴲ⠸⸰㘱㠴膀⸰㐲洴潭⥬胣꾂菣궃苣뮂菣ꮃ䰭ꒂ苣궃苣랂菣⢳⸰㌱㌹膀⸰㌷洶潭⥬胣誏臣䖳䍄⡉⸰㠱㈸膀⸰㠹洲潭⥬臣䒮䵃ㄨ洵⥌뫦늶臣膀냦뒵룤ꞁ䥄䕐⡁⸰洵膀⸳㌰浭汯銂믦许臣ꚁ苣ꎁ臣誂臣뮷諥鞁臣芀臣꺁뻥膀���袐觧銂껥ꦸ臣ㆧ芙雩릒详鞁臣芀뻥覂苣龁럦袐觧ꮁ㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵伾㈨洰⥌苣뮷諥鞁臣芀럦袐觧銂䡃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢汃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢㈨洵썌㎗ꞁ諦몇臣龁胣袐苣鮁臣覜ꧦ뢛苣ꆄ냦亴㱡畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵匾㱏畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰴猯扵誸臣뺹蟧閁臣膀뿦躁臣龁胣뺿뛦銂鳧목룤ꞁ뿦꺸臣膀껦ꎸ苣랂菣ꮂ苣ꮃ苣ꦃ菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃䔨佴捁ꞁ닧붣臣讂臣膀ꇨ財賥袐觧㒩貁믩늉臣몛뷤⢓⸰㤰膀ㄴ㐮볯膀偈䍌㤺⸸薼ꢁ臣ꚁ뻥覂苣龁胣늩賥袐觧꾁胣ꖻ룤꺁裥覅귥蒚菣벃苣銂觧뒾臣鞁臣蒁臣㪟戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯閼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔴〲㈸⸲楴≦㈾㄰㔴〲㈸⸲楴쉦゠〰㘴㰳愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣邼볯閼볯醀⼼䥄㹖龮雦设㐴戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯閼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔴〲㈸⸲楴≦㈾㄰㔴〲㈸⸲楴쉦゠〰㘴㰴愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣邼볯閼볯醀⼼䥄㹖袐裦貵럨㲯牢ਾ䐼噉邀賥钼볯閼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㐱㈵㠰㈲琮晩㸢〲㐱㈵㠰㈲琮晩ꃂ〰㐰㔶⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯隼볯馼胣㲑䐯噉ਾ럥讨⤱賥袐觧㒩ⴴ꺁ꫨ붣戼㹲 删ㄭ閃苣讃菣ꢂ菣ꮃ苣龃菣⢳⸱洳膀〱ㄮ浭汯꺁菣ꮃ苣뎃ㄨ洵⥌뫦늶臣膀껥ꦸ臣ꆄ냦亴㱡畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵匾㱏畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰴猯扵⠾⸳㠴膀㐲㔮浭汯銂럦ꂊ臣龁胣鶁臣貾胣랷郥ꦉ臣낂菣ꪂ苣떂菣뢅苣膃菣⢫洱膀〱ㄮ浭汯銂苣ꎁ臣誂臣뮷諥鞁臣芀럦袐觧銂껥ꦸ臣ㆧ駦鎖鋦貋臣膀뿦躁臣龁胣뺿뛦銂鳧목룤ꞁ뿦꺸臣讂臣膀ꇨ財賥袐觧㒩ⴴ貁믩늉臣늶뷤⢓⸱朹胣㦁⸱薼胣䢁䱐㩃㔹볯⦅臣鞁臣鞾苣貂胣鎁苣銂臣覂臣뺲ꏨ馁苣鎁臣ꪁ臣膀곦꺁럥讨臣뾽铧鞁臣芀㰊䥄㹖胣邼볯隼볯醀⼼䥄㹖ꖷ꣧㊋隌郥ꦉ㐴㈭臣뾪ꏨ㲽牢ਾ†賥袐觧㒩ⴴ⠱⸲朰胣㦁㜮浭汯꺁䵄⡆㔱䱭뚺뛦ꮁ胣꒮룦ꞁ䙔⡁⸰㔷䱭胣ㆁ⸰洱潭⥬苣뮷諥鞁臣芀蚈뻥膀럦袐觧ꮁ胣낖臣ꮁ鋨馕臣貂臣랂苣궃菣뎃苣⶿ⰱⴳ苣ꢂ菣⢳⸱㤲膀㤱㔮浭汯誏臣㊳믦꺁냦銂럦ꂊ臣龁胣랷郥ꦉ苣閁苣ꮁ㈱駦鎖鋦貋臣膀鳧목룤ꞁ뿦꺸臣龁胣议룦ꮁ慎䍈㱏畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵뚺뛦⢲〱볯膀〲䱭銂럦ꂊ臣龁胣랷郥ꦉ苣몛뷤亓㱡畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵䌾㱏畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵ꞁ䡰㠠臣뾪闦鞁胣傁⡅㔲䱭韃⤳臣붊蟥鞁臣芀郥辂臣龁鳦龩鯧銂蓧뒰慎猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢体猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㐾⼼畳㹢룤ꞁ매ꖇ臣鮁胣뺿臩鞁臣芀뿦늶苣龜ꧧ궸臣莿룧鞁胣议룦銂苣ꪃ苣늂菣ꮂ菣ꂃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣⢼䕐䔯佴捁瘨瘯鶼〱ㄯꞁ닧붣臣讂臣膀ꇨ財賥袐觧㒩ⴴ貁럦蒻觨꺁뛦鎽㈨㌮朸胣㦁⸰薼胣䢁䱐���㔹볯⦅臣鞁臣鞾苣貂臣芀ꧨ隌郥ꦉ臣膀믤许臣蚈藥ꚭ髧螃菣뾂苣릉뻥ꢁ臣ꚁ臣龁㰺牢ਾ䐼噉邀賥钼볯隼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㐱㈵㠰㈲琮晩㸢〲㐱㈵㠰㈲琮晩ꃂ〰㐰㘶⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯隼볯醼胣㲑䐯噉ਾ럥讨⤳賥袐觧㒩ⴴ꺁ꫨ붣戼㹲 隌郥ꦉ㐴㈭㈨〮膀⸷㜳浭汯꺁瑅䡏㘨洰⥌뫦늶臣膀摐䌯〨㜮⥧苣뮷諥鞁臣芀럦袐觧銂胣䢁猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢㈨鞰鳥⦧룤膀껥ꦸ臣ㆧ芙雩릒详鞁胣뺿臩鞁臣芀뿦늶苣龜ꧧ궸臣莿룧馁苣ꢁ胣ꢡꇩ隌郥ꦉ㐴㌭臣蒻觨꺁뛦鎽ㄨ㈮膀㘹㈮볯膀偈䍌ㄺ〰볯⦅臣鞁臣鞾苣貂臣芀ꧨ隌郥ꦉ臣膀믤许臣蚈藥ꚭ髧螃菣뾂苣릉뻥ꢁ臣ꚁ臣龁㰺牢ਾ䐼噉邀賥钼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㐱㈵㠰㈲琮晩㸢〲㐱㈵㠰㈲琮晩ꃂ〰㐰㜶⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯隼볯銼胣㲑䐯噉ਾ럥讨⤴賥袐觧㒩ⴴ꺁ꫨ붣戼㹲 隌郥ꦉ㐴㌭〨㘮朸胣㒁〮洲潭⥬胣隌郥ꦉⴱⴷ⠲⸱㔰朷胣㚁〮洳潭⥬胣誏臣䖳䍄⡉⸱㐵朳胣㢁〮洵潭⥬臣䒮䵃㈨洵⥌뫦늶臣膀냦뒵룤ꞁ䥄䕐⡁⸲洱膀㈱㜮浭汯銂믦许臣ꚁ苣ꎁ臣誂臣뮷諥鞁臣芀臣꺁뻥膀럦袐觧銂껥ꦸ臣ㆧ芙雩릒详鞁臣芀뻥覂苣龁럦袐觧ꮁ㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵伾㌨洰⥌苣뮷諥鞁臣芀럦袐觧銂䡃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢汃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢㌨洵썌㎗ꞁ諦몇臣龁胣袐苣鮁臣覜ꧦ뢛苣ꆄ냦亴㱡畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵匾㱏畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰴猯扵誸臣뺹蟧閁臣膀뿦躁臣龁胣뺿뛦銂鳧목룤ꞁ뿦꺸臣膀껦ꎸ苣랂菣ꮂ苣ꮃ苣ꦃ菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃倨⽅瑅䅏⡣⽶⥶볯㊝ㄯꞁ닧붣臣讂臣膀ꇨ財賥袐觧㒩ⴴ貁駧늉臣몛뷤⢓⸰㐷膀㘵㐮볯膀偈䍌㤺薼ꢁ臣ꚁ뻥覂苣龁胣늩賥袐觧꾁胣ꖻ룤꺁裥覅귥蒚菣벃苣銂觧뒾臣鞁臣蒁臣㪟戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯閼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔴〲㈸⸲楴≦㈾㄰㔴〲㈸⸲楴쉦゠〰㘴㰸愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣邼볯隼볯醀⼼䥄㹖ꖷ꣧㖋隌郥ꦉ㐴㔭臣뾪ꏨ㲽牢ਾ†賥袐觧㒩ⴴ⠴⸰㐷膀⸲㜲浭汯꺁䡔⡆㔲䱭뚺뛦ꮁ胣랰뗦궸臣뒰藩隌菣膃苣ꂃ〨㐮㘷朷胣ㆁ⸱㔳浭汯꺁㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵伾ㄨ洰⥌뫦늶苣뒻룤鞁臣蚂臣辁苣ꢁ럦ꂊ臣龁胣랷郥ꦉ苣㒒莄臣ㆧ芙雩릒详鞁胣龜ꧧ궸臣莿룧鞁臣芀껦ꎸ臣䢫猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢⡏〱䱭銂럦ꂊ臣龁胣랷郥ꦉ苣䖒佴捁㈨洵썌㎗ꞁ諦몇臣龁胣뒰鯧銂䍈⡬〱볯⦅臣炧⁈ꮁꫨ뒕臣膀瑅䅏⡣㔲䱭韃⤳臣붊蟥鞁臣芀郥辂臣龁鳦龩鯧銂蓧뒰慎猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢体猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㐾⼼畳㹢룤ꞁ매ꖇ臣鮁胣뺿臩鞁臣芀뿦늶苣龜ꧧ궸臣莿룧馁苣ꢁ胣ꢡꇩ隌郥ꦉ㐴㔭臣붙觨꺁鯥鎽〨㔮朵胣㢁⸱薼ꢁ臣ꚁ뻥覂苣龁胣늩賥袐觧꾁胣ꖻ룤꺁���覅귥蒚菣벃苣銂觧뒾臣鞁臣蒁臣㪟戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯閼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔴〲㈸⸲楴≦㈾㄰㔴〲㈸⸲楴쉦゠〰㘴㰹愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣邼볯隼볯醀⼼䥄㹖ꖷ꣧㚋隌郥ꦉ㐴㘭臣뾪ꏨ㲽牢ਾ†賥袐觧ㆩⴴ⠶⸰㘳膀⸰㌷浭汯誏臣隌郥ꦉ㐴㔭〨㔮朵胣ㆁ㠮洴潭⥬臣䎮㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵䌾⡎㔱䱭뚺뛦ꮁ胣랰뗦궸臣䒧偉䅅〨㌮㔰䱭胣ㆁ㠮洴潭⥬苣뒻룤鞁臣蚂臣辁苣ꢁ럦ꂊ臣龁胣랷郥ꦉ苣꒮룦ꞁ㈱駦鎖鋦貋臣膀鳧목룤ꞁ뿦꺸臣龁胣议룦銂苣ꪃ苣늂菣ꮂ菣ꂃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣⢼䕐䔯佴捁瘨瘯鶼⼱⤲臣뺲ꏨ馁苣ꢁ胣ꢡꇩ隌郥ꦉ㐴㘭臣붙觨꺁鯥鎽〨㐮朸胣㞁⸰薼胣䢁䱐㩃㈹㌮볯⦅臣鞁臣鞾苣貂臣芀ꧨ隌郥ꦉ臣膀믤许臣蚈藥ꚭ髧螃菣뾂苣릉뻥ꢁ臣ꚁ臣龁㰺牢ਾ䐼噉邀賥钼볯邼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㐱㈵㠰㈲琮晩㸢〲㐱㈵㠰㈲琮晩ꃂ〰㐰〷⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯隼볯閼胣㲑䐯噉ਾ럥讨⤷賥袐觧㒩ⴴ꺁ꫨ붣戼㹲 隌郥ꦉ㐴㘭〨㈮朶胣め㈮洸潭⥬臣궂苣것菣⢳㔱䱭뚺뛦ꮁ胣亁㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰴猯扵伾捁〨㐮㈳朸胣㖁㘮浭汯銂럦ꂊ臣龁胣랷郥ꦉ苣膀꿥膰껧궸胣ㆁ〴蓢ꞁ㈱駦鎖諥놆臣龁胣늩럦袐觧銂鳧목룤ꞁ뿦꺸臣膀껦ꎸ苣랂菣ꮂ苣ꮃ苣ꦃ菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃䔨佴捁ꞁ닧붣臣讂臣膀ꇨ財賥袐觧㒩ⴴ貁駧늉臣몛뷤⢓⸰㈱朴胣㒁⸹薼胣䢁䱐㩃㤹㈮볯⦅臣鞁臣鞾苣貂臣芀ꧨ隌郥ꦉ臣膀믤许臣蚈藥ꚭ髧螃菣뾂苣릉뻥ꢁ臣ꚁ臣龁㰺牢ਾ䐼噉邀賥钼볯醼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㐱㈵㠰㈲琮晩㸢〲㐱㈵㠰㈲琮晩ꃂ〰㐰ㄷ⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯隼볯隼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤㒋㰵牢ਾ䐼噉邀賥钼볯銼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㐱㈵㠰㈲琮晩㸢〲㐱㈵㠰㈲琮晩ꃂ〰㐰㈷⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯隼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ郥邈뗧꾷戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯隼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔴〲㈸⸲楴≦㈾㄰㔴〲㈸⸲楴쉦゠〰㜴㰳愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣邼볯隼볯醀⼼䥄㹖ꖷ꣧ㆋ隌郥ꦉ㔴ㄭ臣뾪ꏨ㲽牢ਾ†ⵌ菣骃苣ꪃ菣뢅ㄨ朰胣㞁⸷洴潭⥬臣䶮佥⡈〵䱭뚺뛦ꮁ胣랰뗦궸臣ꦡ賥膃苣讃菣⢫⸸洵膀ㄱ⸷洲潭⥬苣뒻룤鞁臣蚂臣辁苣ꢁ럦ꂊ臣龁胣랷郥ꦉ苣を蓢ꞁ芙雩릒详鞁胣鶁臣貾胣㞁莄臣閁苣ꮁ芙雩릒详鞁胣龜ꧧ궸臣莿룧馁苣ꢁ胣ꢡꇩ隌郥ꦉ㔴ㄭ臣붙觨꺁鯥鎽ㄨ⸱朰胣㞁⸹薼胣䢁䱐㩃㔶볯⦅臣鞁臣鞾苣貂臣芀ꧨ隌郥ꦉ臣膀믤许臣蚈藥ꚭ髧螃菣뾂苣릉뻥ꢁ臣ꚁ臣龁㰺牢ਾ䐼噉邀賥钼볯钼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㐱㈵㠰㈲琮晩㸢〲㐱㈵㠰㈲琮晩ꃂ〰㐰㐷⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯隼볯馼胣㲑䐯噉ਾ럥讨⤲賥袐觧㒩ⴵ꺁ꫨ붣戼㹲 隌郥ꦉ㔴ㄭㄨ〮膀⸵㜵浭汯膀賥袐觧ㆩ㜭㈭ㄨ㐮㠶膀⸸㠳浭汯膀迥뎁䑅䥃㈨ㄮ㈴膀ㄱㄮ洷潭⥬臣䒮䵃㐨洰⥌뫦늶臣膀냦뒵룤ꞁ䥄䕐⡁洵膀〳㈮洵潭⥬苣뒻룤鞁臣蚂臣辁苣ꢁ럦ꂊ臣龁胣鶁臣貾胣랷郥ꦉ苣꒮룦ꞁ㈱駦鎖���貋臣龁胣鞾苣貂臣랷郥ꦉ臣䢫猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢⡏〴䱭銂럦ꂊ臣龁胣랷郥ꦉ苣䎒㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵䌾㱬畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵⠾㔳䱭韃⤳臣붊蟥鞁臣芀郥辂臣龁鳦龩鯧銂蓧뒰慎猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢体猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㐾⼼畳㹢룤ꞁ매ꖇ臣鮁胣뺿臩鞁臣芀뿦늶苣龜ꧧ궸臣莿룧鞁胣议룦銂苣ꪃ苣늂菣ꮂ菣ꂃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣⢼䕐䔯佴捁瘨瘯鶼⼲⤱臣뺲ꏨ馁苣ꢁ胣ꢡꇩ隌郥ꦉ㔴㈭臣ꆄ觨꺁뛦鎽ㄨ㔮膀㤸㠮볯膀偈䍌㤺薼ꢁ臣ꚁ뻥覂苣龁胣늩賥袐觧꾁胣ꖻ룤꺁裥覅귥蒚菣벃苣銂觧뒾臣鞁臣蒁臣㪟戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯隼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔴〲㈸⸲楴≦㈾㄰㔴〲㈸⸲楴쉦゠〰㜴㰵愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣邼볯鞼볯醀⼼䥄㹖ꖷ꣧㎋隌郥ꦉ㔴㌭臣뾪ꏨ㲽牢ਾ†賥袐觧㒩ⴵ⠲⸱ㄴ膀⸴洷潭⥬臣咮䙈㐨洰⥌뫦늶臣膀냦뒵룤ꞁ냦뢅賥ꪃ菣Ꚃ菣⢠⸰㠹朷胣㊁⸳洵潭⥬臣䢮猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢⡏〲䱭뚺뛦銂믦许臣ꚁ苣ꎁ臣誂臣뮷諥鞁臣芀럦袐觧銂〴蓢ꞁ㈱駦鎖鋦貋臣膀鳧목룤ꞁ뿦꺸臣龁胣议룦ꮁ㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵伾ㄨ洰⥌苣뮷諥鞁臣芀럦袐觧銂瑅䅏⡣㔲䱭韃⤳臣붊蟥鞁臣芀냦뢛苣䢒汃ㄨ薼ꞁ䡰ㄠ臣뾪闦鞁胣䖁佴捁㌨洵썌㎗ꞁ諦몇臣龁胣袐苣鮁臣覜ꧦ뢛苣ꆄ냦亴㱡畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵匾㱏畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰴猯扵誸臣뺹蟧閁臣膀뿦躁臣龁胣뺿뛦銂鳧목룤ꞁ뿦꺸臣讂臣膀ꇨ財賥袐觧㒩ⴵ貁駧늉臣몛뷤⢓⸱㈲膀〹㠮볯膀偈䍌㤺薼ꢁ臣ꚁ뻥覂苣龁胣늩賥袐觧꾁胣ꖻ룤꺁裥覅귥蒚菣벃苣銂觧뒾臣鞁臣蒁臣㪟戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯隼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔴〲㈸⸲楴≦㈾㄰㔴〲㈸⸲楴쉦゠〰㜴㰶愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣邼볯鞼볯醀⼼䥄㹖ꖷ꣧㒋隌郥ꦉ㔴㐭臣뾪ꏨ㲽牢ਾ†賥袐觧ㆩⴴ⠶⸰㘳㔸膀⸰㔷浭汯誏臣隌郥ꦉ㔴㌭〨㔮朴胣ㆁ㠮洹潭⥬臣䎮㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵䌾⡎㔱䱭뚺뛦ꮁ胣랰뗦궸臣䒧偉䅅〨㐮䱭胣㊁㐮浭汯銂믦许臣ꚁ苣ꎁ臣誂臣뮷諥鞁臣芀럦袐觧銂껥ꦸ臣ㆧ芙雩릒详鞁胣龜ꧧ궸臣莿룧鞁臣芀껦ꎸ苣랂菣ꮂ苣ꮃ苣ꦃ菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃倨⽅瑅䅏⡣⽶⥶볯㆝㈯ꞁ닧붣臣讂臣膀ꇨ財賥袐觧㒩ⴵ貁駧늉臣몛뷤⢓⸰㈴膀ㄶ㜮볯膀偈䍌ㄺ〰볯⦅臣鞁臣鞾苣貂臣芀ꧨ隌郥ꦉ臣膀믤许臣蚈藥ꚭ髧螃菣뾂苣릉뻥ꢁ臣ꚁ臣龁㰺牢ਾ䐼噉邀賥钼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㐱㈵㠰㈲琮晩㸢〲㐱㈵㠰㈲琮晩ꃂ〰㐰㜷⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯隼볯銼胣㲑䐯噉ਾ럥讨⤵賥袐觧㒩ⴵ꺁ꫨ붣戼㹲 隌郥ꦉ㔴㐭〨㐮朲胣め㐮㘶浭汯꺁苣랂菣뎃ㄨ洵⥌뫦늶臣膀䡎猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㐾⼼畳㹢䅏⡣⸰ㄷ㠷膀⸹洳潭⥬苣뮷諥鞁臣���芀럦袐觧銂胣蚯냥ꆮ룤膀㐱莄臣ㆧ芙雩ꂊ蛧鞁臣芀ꧨ랷郥ꦉ苣龜ꧧ궸臣莿룧鞁胣议룦銂苣ꪃ苣늂菣ꮂ菣ꂃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣⢼瑅䅏⥣臣뺲ꏨ馁苣ꢁ胣ꢡꇩ隌郥ꦉ㔴㔭臣蒻觨꺁鯥鎽〨㈮ㄶ朸胣㚁⸵薼胣䢁䱐㩃㘹㔮볯⦅臣鞁臣鞾苣貂臣芀ꧨ隌郥ꦉ臣膀믤许臣蚈藥ꚭ髧螃菣뾂苣릉뻥ꢁ臣ꚁ臣龁㰺牢ਾ䐼噉邀賥钼볯颼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㐱㈵㠰㈲琮晩㸢〲㐱㈵㠰㈲琮晩ꃂ〰㐰㠷⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯隼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤㒋㰶牢ਾ䐼噉邀賥钼볯馼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㐱㈵㠰㈲琮晩㸢〲㐱㈵㠰㈲琮晩ꃂ〰㐰㤷⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯隼볯钼胣㲑䐯噉ਾ郥邈뗧꾷戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯鞼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔴〲㈸⸲楴≦㈾㄰㔴〲㈸⸲楴쉦゠〰㠴㰰愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣邼볯鞼볯醀⼼䥄㹖ꖷ꣧ㆋ隌郥ꦉ㘴ㄭ臣뾪ꏨ㲽牢ਾ†ꇨ財賥袐觧㒩ⴶ꾁胣隌郥ꦉ㔴㈭龮雦设㔴ꮁ臣蒁臣風볨閁苣龁触蚠臣貐꟦꺁触蚠臣뾪ꏨ鞁臣芀ꧨ隌郥ꦉ臣膀믤许臣蚈藥ꚭ髧螃菣뾂苣릉뻥ꢁ臣ꚁ臣龁㰺牢ਾ䐼噉邀賥钼볯醼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㐱㈵㠰㈲琮晩㸢〲㐱㈵㠰㈲琮晩ꃂ〰㐰ㄸ⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯隼볯隼胣㲑䐯噉ਾ럥讨⤲賥袐觧㒩ⴶ꺁ꫨ붣戼㹲 隌郥ꦉ〱㔭㈭〨㔮㜳朲胣ㆁ〮洱潭⥬迥뎁賥袐觧㒩ⴶ⠱⸰ㄷ膀⸲㔷浭汯꺁䡃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢乃㈨洵⥌뫦늶臣膀냦뒵룤ꞁ䥄䕐⡁⸰洵膀⸳㈰浭汯銂苣ꎁ臣誂臣뮷諥鞁臣芀럦袐觧銂껥ꦸ臣ㆧ芙雩릒详鞁胣龜ꧧ궸臣莿룧鞁臣芀껦ꎸ苣랂菣ꮂ苣ꮃ苣ꦃ菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃倨⽅瑅䅏⡣⽶⥶볯㆝㈯ꞁ닧붣臣讂臣膀ꇨ財賥袐觧㒩ⴶ貁駧늉臣몛뷤⢓⸰㌳膀㔳㘮볯膀偈䍌ㄺ〰볯⦅臣鞁臣鞾苣貂臣芀ꧨ隌郥ꦉ臣膀믤许臣蚈藥ꚭ髧螃菣뾂苣릉뻥ꢁ臣ꚁ臣龁㰺牢ਾ䐼噉邀賥钼볯銼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㐱㈵㠰㈲琮晩㸢〲㐱㈵㠰㈲琮晩ꃂ〰㐰㈸⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯隼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ럥讨⤳賥袐觧㒩ⴶ꺁ꫨ붣戼㹲 隌郥ꦉ㘴㈭〨㌮朳胣め㌮洹潭⥬臣궂苣것菣⢳㔱䱭뚺뛦ꮁ胣亁㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰴猯扵伾捁〨㘮㄰朴胣㞁㠮浭汯銂럦ꂊ臣龁胣랷郥ꦉ苣膀꿥膰껧궸胣ㆁ〴蓢ꞁ㈱駦鎖諥놆臣龁胣늩럦袐觧銂鳧목룤ꞁ뿦꺸臣膀껦ꎸ苣랂菣ꮂ苣ꮃ苣ꦃ菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃䔨佴捁ꞁ닧붣臣讂臣膀ꇨ財賥袐觧㒩ⴶ貁믩늉臣몛뷤⢓⸰㐲㤲膀㜷㌮볯膀偈䍌㤺⸳薼ꢁ臣ꚁ뻥覂苣龁胣늩賥袐觧꾁胣ꖻ룤꺁裥覅귥蒚菣벃苣銂觧뒾臣鞁臣蒁臣㪟戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯鞼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔴〲㈸⸲楴≦㈾㄰㔴〲㈸⸲楴쉦゠〰㠴㰳愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣邼볯鞼볯醀⼼䥄㹖龮雦设㜴戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯鞼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔴〲㈸⸲楴≦㈾㄰㔴〲㈸⸲楴쉦゠〰㠴㰴愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣邼볯鞼볯醀⼼䥄㹖袐裦貵럨㲯牢ਾ䐼噉邀賥钼볯閼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㐱㈵㠰㈲琮晩㸢���㐱㈵㠰㈲琮晩ꃂ〰㐰㔸⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯隼볯邼胣㲑䐯噉ਾ럥讨⤱賥袐觧㒩ⴷ꺁ꫨ붣戼㹲 ⠠⥓㌭⠭整瑲隃菣궂苣ꮂ菣鲃菣ꮃ膃苣뺂菣뢂菣ⶳⴲ苣ꮃ菣뎃藩⢸⸰ㄴ朹胣ㆁ㠮浭汯誏臣隌郥ꦉ㐱㘭〨㔮膀⸱㈰浭汯꺁䡃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢乃ㄨ洵⥌뫦늶臣膀냦뒵룤ꞁ䥄䕐⡁⸰洴膀⸲洴潭⥬苣蚂臣辁苣ꢁ럦ꂊ臣龁胣랷郥ꦉ苣꒮룦ꞁ㈱駦鎖鋦貋臣膀鳧목룤ꞁ뿦꺸臣龁胣议룦銂苣ꪃ苣늂菣ꮂ菣ꂃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣⢼䕐䔯佴捁瘨瘯鶼⼲⤱臣뺲ꏨ馁苣ꢁ胣ꢡꇩ隌郥ꦉ㜴ㄭ臣붙觨꺁鯥鎽〨㐮朹胣㚁⸰薼胣䢁䱐㩃㜹ㄮ볯⦅臣鞁臣鞾苣貂臣芀ꧨ隌郥ꦉ臣膀믤许臣蚈藥ꚭ髧螃菣뾂苣릉뻥ꢁ臣ꚁ臣龁㰺牢ਾ䐼噉邀賥钼볯隼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㐱㈵㠰㈲琮晩㸢〲㐱㈵㠰㈲琮晩ꃂ〰㐰㘸⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯隼볯醼胣㲑䐯噉ਾ럥讨⤲賥袐觧㒩ⴷ꺁ꫨ붣戼㹲 隌郥ꦉ㜴ㄭ〨㐮朹胣め㘮洲潭⥬臣궂苣것菣⢳㔲䱭뚺뛦ꮁ胣亁㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰴猯扵伾捁〨㤮朵胣ㆁ⸲洳潭⥬苣뮷諥鞁臣芀럦袐觧銂胣蚯냥ꆮ룤膀㐱莄臣㚧駦鎖諥놆臣龁胣늩럦袐觧銂鳧목룤ꞁ뿦꺸臣膀껦ꎸ苣랂菣ꮂ苣ꮃ苣ꦃ菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃䔨佴捁ꞁ닧붣臣讂臣膀ꇨ財賥袐觧㒩ⴷ貁뗨늉臣몛뷤⢓⸰朳胣㚁⸴薼胣䢁䱐㩃㔹볯⦅臣鞁臣鞾苣貂臣芀ꧨ隌郥ꦉ臣膀믤许臣蚈藥ꚭ髧螃菣뾂苣릉뻥ꢁ臣ꚁ臣龁㰺牢ਾ䐼噉邀賥钼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㐱㈵㠰㈲琮晩㸢〲㐱㈵㠰㈲琮晩ꃂ〰㐰㜸⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯隼볯銼胣㲑䐯噉ਾ럥讨⤳賥袐觧㒩ⴷ꺁ꫨ붣戼㹲 隌郥ꦉ㜴㈭〨㌮膀⸰洴潭⥬臣䎮㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵䌾㱬畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵⠾洳⥌뫦늶臣膀䍈꺁瑅䅏⡣䴴胣㖁䱭뚺뛦銂럦ꂊ臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣꒮룦ꞁ㈱駦鎖鋦貋臣膀뿦躁臣龁胣뺿臩놂菣궂苣䖒佴捁ㄨ洵⥌臣鞴뗦馁苣ꢁ胣ꢡꇩ隌郥ꦉ㜴㌭臣꒵觨꺁鯥鎽〨㈮朵胣㢁⸹薼胣䢁䱐㩃㔹볯⦅臣鞁臣鞾苣貂臣芀ꧨ隌郥ꦉ臣膀믤许臣蚈藥ꚭ髧螃菣뾂苣릉뻥ꢁ臣ꚁ臣龁㰺牢ਾ䐼噉邀賥钼볯颼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㐱㈵㠰㈲琮晩㸢〲㐱㈵㠰㈲琮晩ꃂ〰㐰㠸⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯隼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ럥讨⤴賥袐觧㒩ⴷ꺁ꫨ붣戼㹲 隌郥ꦉ㜴㌭〨ㄮ朵胣め㈮㐱浭汯膀賥袐觧ㆩ㜭㈭〨ㄮ㌱膀⸰㐶浭汯膀迥뎁䑅䥃〨ㄮ㔶膀⸰㘸浭汯꺁䍄⡍㔱䱭뚺뛦ꮁ胣랰뗦궸臣䒧偉䅅〨㐮䱭胣㊁㐮浭汯銂믦许臣ꚁ苣ꎁ臣誂臣뮷諥鞁臣芀臣꺁뻥膀럦袐觧銂껥ꦸ臣ㆧ芙雩릒详鞁臣芀뻥覂苣龁럦袐觧ꮁ㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵伾㈨洰⥌苣뮷諥鞁臣芀럦袐觧銂䡃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢汃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢㈨洵썌㎗ꞁ諦몇臣龁胣袐苣鮁臣覜ꧦ뢛苣ꆄ냦亴㱡畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵匾㱏畳⁢���湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰴猯扵誸臣뺹蟧閁臣膀뿦躁臣龁胣뺿뛦銂鳧목룤ꞁ뿦꺸臣膀껦ꎸ苣랂菣ꮂ苣ꮃ苣ꦃ菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃䔨佴捁ꞁ닧붣臣讂臣膀ꇨ財賥袐觧㒩ⴷ貁뗨늉臣몛뷤⢓⸰㤰㐳膀〵㈮볯膀偈䍌㤺⸵薼ꢁ臣ꚁ뻥覂苣龁胣늩賥袐觧꾁胣ꖻ룤꺁裥覅귥蒚菣벃苣銂觧뒾臣鞁臣蒁臣㪟戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯鞼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔴〲㈸⸲楴≦㈾㄰㔴〲㈸⸲楴쉦゠〰㠴㰹愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣邼볯颼볯醀⼼䥄㹖龮雦设㠴戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯颼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔴〲㈸⸲楴≦㈾㄰㔴〲㈸⸲楴쉦゠〰㤴㰰愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣邼볯颼볯醀⼼䥄㹖袐裦貵럨㲯牢ਾ䐼噉邀賥钼볯醼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㐱㈵㠰㈲琮晩㸢〲㐱㈵㠰㈲琮晩ꃂ〰㐰ㄹ⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯隼볯隼胣㲑䐯噉ਾ럥讨⤱賥袐觧㒩ⴸ꺁ꫨ붣戼㹲 ꦡ賥ꊂ菣龃菣Ꚃ菣⢠⸲㈱膀㘱〮浭汯꺁ⰱⴲ苣꾂菣궃苣뾂菣⢳〴䱭뢇뿦늶臣膀ꇥ隌菣궃菣ꊂ苣膃菣⢫⸱洲膀㐱㐮浭汯銂럦ꂊ臣龁胣랷郥ꦉ臣隌郥ꦉ〱ㄭㄨ㈮朹胣㚁㌮洷潭⥬臣ㆮ㈬뢂苣궃菣ꢂ苣뎃㈨洰⥌뫦늶苣蚂臣辁苣ꢁ럦ꂊ臣龁胣랷郥ꦉ苣꒮룦ꞁ芙雩릒详鞁胣鶁臣貾胣랰냦⢴洵⥌臣꾂苣뎃菣鞁胣䖁佴捁ㄨ〰䱭韃⤳臣붊蟥鞁臣芀郥辂臣龁鳦龩鯧銂蓧뒰慎猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢体猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㐾⼼畳㹢룤ꞁ매ꖇ臣鮁胣뺿臩鞁臣芀뿦늶苣龜ꧧ궸臣莿룧鞁胣议룦銂苣ꪃ苣늂菣ꮂ菣ꂃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣⢼䕐䔯佴捁瘨瘯鶼㔱ㄯꞁ닧붣臣讂臣膀ꇨ財賥袐觧㒩ⴸ貁駧늉臣몛뷤⢓⸱㔷膀㔸〮볯膀偈䍌㤺薼ꢁ臣ꚁ뻥覂苣龁胣늩賥袐觧꾁胣ꖻ룤꺁裥覅귥蒚菣벃苣銂觧뒾臣鞁臣蒁臣㪟戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯颼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔴〲㈸⸲楴≦㈾㄰㔴〲㈸⸲楴쉦゠〰㤴㰲愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣邼볯颼볯醀⼼䥄㹖ꖷ꣧㊋隌郥ꦉ㠴㈭臣뾪ꏨ㲽牢ਾ†賥袐觧㒩ⴸ⠱⸰㜹膀⸳洰潭⥬臣䎮㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵䌾㱬畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵⠾〴䱭뚺뛦銂㐭莄臣랆跥鞁臣芀ꧨ뚺뛦ꮁ胣ⶁ〴蓢ꞁ룤궇賥鮃苣ꂴ㘨〮膀㌲㤮洵潭⥬臣䎮㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵䌾㱬畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵⠾〲䱭뚺뛦銂苣ꎁ臣誂臣뮷諥鞁臣芀臣꺁뻥膀럦袐觧銂껥ꦸ臣㊧芙雩릒详鞁胣랰냦⢴〱䱭ꞁ苣ꢂ菣膃臣膀䡃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢汃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢㌨洰썌㎗ꞁ諦몇臣龁胣袐苣鮁臣覜ꧦ뢛苣ꆄ냦亴㱡畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵匾㱏畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰴猯扵誸臣뺹蟧閁臣膀뿦躁臣龁胣뺿뛦銂鳧목룤ꞁ뿦꺸臣膀껦ꎸ苣랂菣ꮂ苣ꮃ苣ꦃ菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃倨⽅瑅䅏⡣⽶⥶볯㒝ㄯꞁ닧붣臣讂臣膀ꇨ財賥袐觧㒩ⴸ貁駧늉臣몛뷤⢓⸰㐸膀���㌮볯膀偈䍌㤺薼ꢁ臣ꚁ뻥覂苣龁胣늩賥袐觧꾁胣ꖻ룤꺁裥覅귥蒚菣벃苣銂觧뒾臣鞁臣蒁臣㪟戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯颼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔴〲㈸⸲楴≦㈾㄰㔴〲㈸⸲楴쉦゠〰㤴㰳愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣邼볯颼볯醀⼼䥄㹖ꖷ꣧㎋隌郥ꦉ㠴㌭臣뾪ꏨ㲽牢ਾ†賥袐觧㒩ⴸ⠲⸰〸膀⸲㤵浭汯꺁䡃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢汃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢㌨洰⥌뫦늶臣膀莄臣钃菣뢂菣⢳⸱洴膀㜱㐮浭汯誏臣袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ苣뎃苣ꮃ菣뎃藩ꆄ냦ꦉㄨ㜮洶膀〱㐮洶潭⥬苣蚂臣辁苣ꢁ럦ꂊ臣龁胣鶁臣貾胣랷郥ꦉ苣꒮룦ꞁ芙雩릒详鞁胣醰蟩꺁냦ꞁ苣ꢂ菣膃臣膀䡃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢汃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢㔨洰썌㎗ꞁ諦몇臣龁胣袐苣鮁臣覜ꧦ뢛苣ꆄ냦亴㱡畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵匾㱏畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰴猯扵誸臣뺹蟧閁臣膀뿦躁臣龁胣뺿뛦銂鳧목룤ꞁ뿦꺸臣膀껦ꎸ苣랂菣ꮂ苣ꮃ苣ꦃ菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃倨⽅䍄⡍⽶⥶볯㒝ㄯꞁ닧붣臣讂臣膀ꇨ財賥袐觧㒩ⴸ貁럦蒻觨꺁苣ꦃ菣벃ㄨㄮ朴胣㦁⸹薼胣䢁䱐㩃㔹볯⦅臣鞁臣鞾苣貂臣芀ꧨ隌郥ꦉ臣膀믤许臣蚈藥ꚭ髧螃菣뾂苣릉뻥ꢁ臣ꚁ臣龁㰺牢ਾ䐼噉邀賥钼볯钼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㐱㈵㠰㈲琮晩㸢〲㐱㈵㠰㈲琮晩ꃂ〰㐰㐹⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯隼볯馼胣㲑䐯噉ਾ럥讨⤴賥袐觧㒩ⴸ꺁ꫨ붣戼㹲 隌郥ꦉ㠴㌭ㄨ〮朸胣㊁㐮洵潭⥬臣ꆄ냦䎴㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵䌾⡎㈲䱭뚺뛦ꮁ胣랰뗦궸臣䒧偉䅅ㄨㄮ䱭胣㚁㘮洶潭⥬迥뎁潂ⵣⵌ菣궃菣뎃ㄨ〮朴胣㒁㠮洳潭⥬苣뮷諥鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂껥ꦸ臣㊧駦鎖鋦貋臣膀鳧목룤ꞁ뿦꺸臣龁胣议룦銂苣ꪃ苣늂菣ꮂ菣ꂃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣⢼䕐䔯佴捁瘨瘯鶼⼲⤳臣뺲ꏨ馁苣ꢁ胣ꢡꇩ隌郥ꦉ㠴㐭臣ꆷ믩늉臣릂菣ꪃ菣⢼⸱朴胣㦁⸹薼胣䢁䱐㩃㤹볯⦅臣鞁臣鞾苣貂臣芀ꧨ隌郥ꦉ臣膀믤许臣蚈藥ꚭ髧螃菣뾂苣릉뻥ꢁ臣ꚁ臣龁㰺牢ਾ䐼噉邀賥钼볯閼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㐱㈵㠰㈲琮晩㸢〲㐱㈵㠰㈲琮晩ꃂ〰㐰㔹⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯隼볯邼胣㲑䐯噉ਾ럥讨⤵賥袐觧㒩ⴸ꺁ꫨ붣戼㹲 隌郥ꦉ㠴㐭ㄨ㐮膀⸲㌴浭汯꺁苣랂菣뎃㈨洰⥌뫦늶臣膀䡎猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㐾⼼畳㹢䅏⡣⸲朲胣㊁⸸㐵浭汯銂럦ꂊ臣龁胣랷郥ꦉ苣膀꿥膰껧궸胣ㆁ〴蓢ꞁ芙雩蒂뗦鞁臣芀ꧨ랷郥ꦉ臣䢫猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢⡏〳䱭銂럦ꂊ臣龁胣랷郥ꦉ苣䖒佴捁㔨洰썌㎗ꞁ諦몇臣龁胣袐苣鮁臣覜ꧦ뢛苣ꆄ냦亴㱡畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵匾㱏畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰴猯扵誸臣뺹蟧閁臣膀뿦躁臣龁胣뺿뛦銂鳧목룤ꞁ뿦꺸臣膀껦ꎸ苣랂菣ꮂ苣ꮃ苣ꦃ菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃䐨䵃䴯佥⡈⽶⥶볯㖝���⤱臣뺲ꏨ馁苣ꢁ胣ꢡꇩ隌郥ꦉ㠴㔭臣ꆷ믩늉臣몛뷤⢓⸰㌷膀㐵ㄮ볯膀偈䍌㤺薼ꢁ臣ꚁ뻥覂苣龁胣늩賥袐觧꾁胣ꖻ룤꺁裥覅귥蒚菣벃苣銂觧뒾臣鞁臣蒁臣㪟戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯颼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔴〲㈸⸲楴≦㈾㄰㔴〲㈸⸲楴쉦゠〰㤴㰶愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣邼볯馼볯醀⼼䥄㹖ꖷ꣧㚋隌郥ꦉ㠴㘭臣뾪ꏨ㲽牢ਾ†䵄⡅〵〮䱭誏臣䢳猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢⡏〱〮䱭꺁럦袐뫦銪룤꺁賥袐觧㎩㌭㈭㌨㌮朰胣㞁㤮洸潭⥬胣ㆁ隃菣ꊃ㐭ꢃ菣覃菣뎃苣뎃ㄨ㠮朸胣㚁㘮洵潭⥬胣傁⡤偐㱨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵⤾猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㐾⼼畳㹢〨㜮㠶膀⸰㘶浭汯膀迥뎁㱋畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵䌾㱏畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵⠾⸲㜷膀⸲〰浭汯꺁럦袐觧銂胣亁猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢룤膀〹蓢ꞁ룤ꦙ鋦貋臣膀臣꺁뻥膀蟨뚄蛥뒍臣龁胣鞾苣貂臣랷郥ꦉ臣䢫猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢⡏〵〮䱭銂럦ꂊ臣龁胣랷郥ꦉ苣䖒佴捁㔨⸰洰썌㎗ꞁ諦몇臣龁胣袐苣鮁臣覜ꧦ뢛苣隃菣ꒂ菣ꞁ듦蒵臣膀蓧뒰慎猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢体猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㐾⼼畳㹢룤ꞁ매ꖇ臣鮁胣뺿臩鞁臣芀뿦늶苣龜ꧧ궸臣莿룧鞁胣议룦銂苣ꪃ苣늂菣ꮂ菣ꂃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣⢼䍄⽍敍䡏瘨瘯鶼〵ㄯꞁ닧붣臣讂臣膀ꇨ財賥袐觧貁菣벃苣ꖃ觨꺁鯥鎽㈨㘮朲胣㢁⸹薼ꢁ臣ꚁ뻥覂苣龁胣늩賥袐觧꾁胣ꖻ룤꺁裥覅귥蒚菣벃苣銂觧뒾臣鞁臣蒁臣㪟戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯颼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔴〲㈸⸲楴≦㈾㄰㔴〲㈸⸲楴쉦゠〰㤴㰷愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣邼볯馼볯醀⼼䥄㹖 늩菣벃苣ꖃ觨꺁賥袐觧⢩⸴㌵膀〱㈮浭汯膀菣릂钃菣뎂菣袃뢂菣궃菣⢳⸳㠸膀㔱㌮浭汯膀摐搨灰⥦汃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢菣䎻㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵䌾㱬畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵⠾⸰㌸朳胣ㆁ〮洲潭⥬胣誏臣䮳䅏⡣⸳朰胣㎁⸰洶潭⥬臣䒮䙍㐨洰⥌뫦늶苣膀㱎畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵许胣㦁莄臣㎧駦鎖鋦貋臣龁胣랷郥ꦉ苣䢒猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢⡏〲䱭ꞁ苣ꢂ菣膃臣膀瑅䅏⡣〲䱭韃⤳臣붊蟥鞁臣芀郥辂臣龁鳦龩鯧銂菣ꦃ苣뎃臣鞴뗦鞁胣ꆄ냦亴㱡畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵匾㱏畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰴猯扵誸臣뺹蟧閁臣膀뿦躁臣龁胣뺿뛦銂鳧목룤ꞁ뿦꺸臣膀껦ꎸ苣랂菣ꮂ苣ꮃ苣ꦃ菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃倨⽅瑅䅏⡣⽶⥶볯㎝ㄯꞁ닧붣臣讂臣膀ꇨ財賥袐觧㒩ⴸ貁駧늉臣몛뷤⢓⸴㜶膀㌹㈮볯⦅臣鞁臣鞾苣貂臣芀ꧨ隌郥ꦉ臣膀믤许臣蚈藥ꚭ髧螃菣뾂苣릉뻥ꢁ臣ꚁ臣龁㰺牢ਾ䐼噉邀賥钼볯颼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㐱㈵㠰㈲琮晩㸢〲㐱㈵㠰㈲琮晩ꃂ���㐰㠹⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯隼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ럥讨⤷賥袐觧㒩ⴸ꺁ꫨ붣戼㹲 䐠䕍㔨⸰洰⥌迥뎁㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵伾ㄨ⸰洰⥌臣랷郥뚺ꫥ궸臣隌郥ꦉ㠴㔭㈨㈮朱胣㎁㤮洸潭⥬胣隌郥ꦉ㠴㘭ㄨ㘮朳胣㎁㌮洳潭⥬胣傁⡤偐㱨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵⤾猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㐾⼼畳㹢〨㌮㐸膀⸰㌳浭汯膀迥뎁㱋畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵䌾㱏畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵⠾⸱㠳膀⸹㠹浭汯꺁럦袐觧銂胣亁猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢룤膀〹蓢ꞁ룤ꦙ鋦貋臣膀臣꺁뻥膀蟨뚄蛥뒍臣膀鳧목룤ꞁ뿦꺸臣龁胣议룦ꮁ㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵伾㔨⸰洰⥌苣뮷諥鞁臣芀럦袐觧銂瑅䅏⡣〵〮䱭韃⤳臣붊蟥鞁臣芀郥辂臣龁鳦龩鯧銂菣ꦃ苣뎃臣鞴뗦鞁胣ꆄ냦亴㱡畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵匾㱏畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰴猯扵誸臣뺹蟧閁臣膀뿦躁臣龁胣뺿뛦銂鳧목룤ꞁ뿦꺸臣膀껦ꎸ苣랂菣ꮂ苣ꮃ苣ꦃ菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃䐨䵃䴯佥⡈⽶⥶볯㖝⼰⤱臣뺲ꏨ馁苣ꢁ胣ꢡꇩ隌郥ꦉ㠴㜭臣馃菣뢂菣늉臣몛뷤⢓⸲㘲膀㠸㌮볯⦅臣鞁臣鞾苣貂臣芀ꧨ隌郥ꦉ臣膀믤许臣蚈藥ꚭ髧螃菣뾂苣릉뻥ꢁ臣ꚁ臣龁㰺牢ਾ䐼噉邀賥钼볯馼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㐱㈵㠰㈲琮晩㸢〲㐱㈵㠰㈲琮晩ꃂ〰㐰㤹⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯隼볯钼胣㲑䐯噉ਾ럥讨⤸賥袐觧㒩ⴸ꺁ꫨ붣戼㹲 隌郥ꦉ㠴㜭ㄨ⸰朰胣ㆁ⸳洰潭⥬臣䖮佴捁㔨⸰洰⥌뫦늶臣膀䍈꺁瑅䅏⡣䴴胣㚁⸰洰⥌뫦늶苣뮷諥鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂껥ꦸ臣肸駦릒详鞁胣뺿臩鞁臣芀뿦躁苣벃苣銂瑅䅏⡣〵䱭ꞁ듦蒵臣讂臣膀ꇨ財賥袐觧㒩ⴸ貁럦蒻觨꺁鯥鎽㠨〮膀㘸ㄮ볯⦅臣鞁臣鞾苣貂臣芀ꧨ隌郥ꦉ臣膀믤许臣蚈藥ꚭ髧螃菣뾂苣릉뻥ꢁ臣ꚁ臣龁㰺牢ਾ䐼噉邀賥钼볯邼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㐱㈵㠰㈲琮晩㸢〲㐱㈵㠰㈲琮晩ꃂ〰㔰〰⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯隼볯閼胣㲑䐯噉ਾ럥讨⤹賥袐觧㒩ⴸ꺁ꫨ붣戼㹲 隌郥ꦉ㠴㠭〨ㄮㄵ膀⸰ㄲ浭汯膀䑅䥃〨㈮朲胣ㆁㄮ洵潭⥬胣誏臣隌郥ꦉⴱⴷ⠲⸰㔱膀⸰㘸浭汯꺁䡃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢汃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢㌨䱭뢇뿦늶苣랰뗦궸臣ェ蓢ꮁ蛥뒍臣龁胣랷郥ꦉ臣䒫偉䅅〨㔮䱭胣㎁〮洲潭⥬苣뒻룤鞁臣蚂臣辁苣ꢁ럦ꂊ臣龁胣랷郥ꦉ苣꒮룦ꞁ〱駦鎖鋦貋臣龁胣늩럦袐觧ꮁ㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵伾ㄨ洰⥌苣뮷諥鞁臣芀럦袐觧銂䡃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢汃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢ㄨ洰썌㎗ꞁ諦몇臣龁胣袐苣鮁臣覜ꧦ뢛苣ꆄ냦亴㱡畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵匾㱏畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰴猯扵誸臣뺹蟧閁臣膀뿦躁臣龁胣뺿뛦銂鳧목룤ꞁ뿦꺸臣膀껦ꎸ苣랂菣���苣ꮃ苣ꦃ菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃䐨䵃䴯佥⡈⽶⥶볯㒝⼰⤱臣뺲ꏨ馁苣ꢁ胣ꢡꇩ隌郥ꦉ㠴㤭臣ꆷ믩늉臣몛뷤⢓⸰㔰膀㘲㠮볯膀偈䍌㤺⸵薼ꢁ臣ꚁ뻥覂苣龁胣늩賥袐觧꾁胣ꖻ룤꺁裥覅귥蒚菣벃苣銂觧뒾臣鞁臣蒁臣㪟戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯馼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔴〲㈸⸲楴≦㈾㄰㔴〲㈸⸲楴쉦゠〰〵㰱愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣邼볯馼볯醀⼼䥄㹖龮雦设㤴戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯馼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔴〲㈸⸲楴≦㈾㄰㔴〲㈸⸲楴쉦゠〰〵㰲愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣邼볯馼볯醀⼼䥄㹖袐裦貵럨㲯牢ਾ䐼噉邀賥钼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㐱㈵㠰㈲琮晩㸢〲㐱㈵㠰㈲琮晩ꃂ〰㔰㌰⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯隼볯颼胣㲑䐯噉ਾ럥讨⤱賥袐觧㒩ⴹ꺁ꫨ붣戼㹲 ꢡꇩ隌郥ꦉ㤴ㄭ臣膀賥袐觧ㆩⴴ⠶껥붖뻤ㆋ⤴臣ꒁ臣ꚁ꣨覼臣貂臣讉ꃩꢁ郥颧臣讉ꃩꞁꫨ붣臣龁胣늩賥袐觧꾁胣ꖻ룤꺁裥覅귥蒚菣벃苣銂觧뒾臣鞁臣蒁臣㪟戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯馼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔴〲㈸⸲楴≦㈾㄰㔴〲㈸⸲楴쉦゠〰〵㰴愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣邼볯馼볯醀⼼䥄㹖ꖷ꣧㊋隌郥ꦉ㤴㈭臣뾪ꏨ㲽牢ਾ†賥袐觧㒩ⴹ⠱⸴朴胣㞁㤮浭汯꺁䡃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢乃㌨洰⥌뫦늶臣膀䡃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢汃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢㈨洰⥌迥뎁䥄䕐⡁⸴洱膀㐲㠮浭汯銂럦ꂊ臣龁胣랷郥ꦉ苣㖒裥鎖鋦貋臣膀臣貂臣䊫捯䰭鞃菣ꪃ菣⢳⸳朸胣ㆁ⸷洶潭⥬苣뮷諥鞁臣芀럦袐觧銂껥ꦸ臣肸駦릒详鞁胣龜ꧧ궸臣莿룧鞁臣芀껦ꎸ臣䢫猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢⡏〶䱭銂럦ꂊ臣龁胣랷郥ꦉ苣䖒佴捁㔨洰썌㎗ꞁ諦몇臣龁胣袐苣鮁臣覜ꧦ뢛苣隃菣ꒂ菣ꞁ듦蒵臣膀蓧뒰慎猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢体猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㐾⼼畳㹢룤ꞁ매ꖇ臣鮁胣뺿臩鞁臣芀뿦늶苣龜ꧧ궸臣莿룧鞁胣议룦銂苣ꪃ苣늂菣ꮂ菣ꂃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣⢼䕐䔯佴捁瘨瘯鶼⼲⤱臣뺲ꏨ馁苣ꢁ胣ꢡꇩ隌郥ꦉ㤴㈭臣ꆷ믩늉臣몛뷤⢓⸴朴胣㚁⸷薼ꢁ臣ꚁ뻥覂苣龁胣늩賥袐觧꾁胣ꖻ룤꺁裥覅귥蒚菣벃苣銂觧뒾臣鞁臣蒁臣㪟戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯馼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔴〲㈸⸲楴≦㈾㄰㔴〲㈸⸲楴쉦゠〰〵㰵愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣邼볯邼볯醀⼼䥄㹖ꖷ꣧㎋隌郥ꦉ㤴㌭臣뾪ꏨ㲽牢ਾ†賥袐觧㒩ⴹ⠲⸱㄰膀⸱㈲浭汯꺁苣랂菣뎃ㄨ洲⥌뫦늶臣膀䡎猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㐾⼼畳㹢䅏⡣⸱ㄵ膀㤱㘮洰潭⥬苣뮷諥鞁臣芀럦袐觧銂胣蚯냥ꆮ룤膀㐱莄臣肸駦ꂊ蛧鞁胣鶁臣貾胣ꪇ蓧랆跥鞁胣龜ꧧ궸臣莿룧鞁臣芀껦ꎸ臣䢫猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢⡏〲䱭銂럦ꂊ臣龁胣랷郥ꦉ苣䖒佴捁㌨洰썌㎗ꞁ諦몇臣龁胣袐苣鮁臣覜ꧦ뢛苣隃菣ꒂ菣ꞁ듦蒵臣膀蓧뒰慎猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢体猼扵砠汭獮樺���栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㐾⼼畳㹢룤ꞁ매ꖇ臣鮁胣뺿臩鞁臣芀뿦늶苣龜ꧧ궸臣莿룧鞁胣议룦銂苣ꪃ苣늂菣ꮂ菣ꂃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣⢼䍄⽍敍䡏瘨瘯鶼〳ㄯꞁ닧붣臣讂臣膀ꇨ財賥袐觧㒩ⴹ貁믩邤觨꺁鯥鎽〨㔮朹胣㚁⸱薼ꢁ臣ꚁ뻥覂苣龁胣늩賥袐觧꾁胣ꖻ룤꺁裥覅귥蒚菣벃苣銂觧뒾臣鞁臣蒁臣㪟戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯馼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔴〲㈸⸲楴≦㈾㄰㔴〲㈸⸲楴쉦゠〰〵㰶愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣邼볯邼볯醀⼼䥄㹖ꖷ꣧㒋隌郥ꦉ㤴㐭臣뾪ꏨ㲽牢ਾ†賥袐觧㒩ⴹ⠳⸰㘵膀⸰㈷浭汯꺁䡃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢汃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢㌨䱭뚺뛦ꮁ胣랰뗦궸臣䢧汃臣䖮佴捁㐨膀㌱䱭뚺뛦銂럦ꂊ臣龁胣랷郥ꦉ苣꒮룦ꞁ룤ꦙ鋦貋臣讂臣膀럦蒻觨꺁鯥鎽臣袲껦鞁臣芀뻥辇臣肉鳦꺁賥袐觧貁ꓦ몇臣貂苣뺁臣膀迥鲿苣䲒ⵃ卍臣ꊃ菣뾂菣뎃苣鞁臣芀臣꺁뻥膀럦袐觧銂鷩꺽臣膀룤薸苣莻ꏦ鞁臣芀뛨뎟돦鞴뗦ꢙ臣꺁뛨뎟돦ꚇ郧銂迦ꢔ臣ꚁ胣议룦銂瑅䅏⡣洵⥌臣鞴뗦鞁胣鶁臣貾胣馝뷧鞁胣誸룦銂믥蒣臣龁胣鞴뗦銂臣ꢁ麛맧誂뿨鞁胣鶁臣貾胣议룦銂鳧목룤ꞁ뿦꺸臣讂臣膀賥袐觧㒩ⴹ貁럦蒻觨꺁鯥鎽〨㔮朱胣㦁⸷薼ꢁ臣ꚁ뻥覂苣龁胣늩賥袐觧꾁胣ꖻ룤꺁裥覅귥蒚菣벃苣銂觧뒾臣鞁臣蒁臣㪟戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯馼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔴〲㈸⸲楴≦㈾㄰㔴〲㈸⸲楴쉦゠〰〵㰷愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣邼볯邼볯醀⼼䥄㹖ꖷ꣧㖋隌郥ꦉ㤴㔭臣뾪ꏨ㲽牢ਾ†賥袐觧㒩ⴹ⠴⸰〲膀⸰㜲浭汯膀賥袐觧ㆩ㜭㈭〨ㄮ朵胣め㠮洶潭⥬胣䖁䍄⡉⸰㌲膀⸱〲浭汯膀迥뎁佈呂〨ㄮ朲胣め㠮洹潭⥬臣랷郥ꦉ臣膀㱎畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵许胣랰뗦궸胣랂菣뎃苣ꞁ䡃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢汃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢㔨䱭膀곦蒁臣膀䥄䕐⡁⸰㈶䱭胣㎁㜮洵潭⥬苣뮷諥鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂껥ꦸ臣肸駦릒详鞁臣芀뻥覂苣龁럦袐觧ꮁ㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵伾ㄨ洵⥌迥뎁䡃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢汃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢ㄨ洵⥌苣뮷諥鞁臣芀냦뢛苣䎒㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵䌾㱬畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵⠾㔱䱭韃⤲臣붊蟥鞁臣芀郥辂臣龁鳦龩鯧銂菣ꦃ苣뎃臣鞴뗦鞁胣ꆄ냦亴㱡畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵匾㱏畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰴猯扵誸臣뺹蟧閁臣膀뿦躁臣龁胣뺿뛦銂鳧목룤ꞁ뿦꺸臣膀껦ꎸ苣랂菣ꮂ苣ꮃ苣ꦃ菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃倨⽅瑅䅏⡣⽶⥶볯㆝ㄯ⤰臣뺲ꏨ馁苣ꢁ胣ꢡꇩ隌郥ꦉ㤴㔭臣붙觨꺁닧ꮜ〨ㄮ朰胣㒁⸰薼ꢁ臣ꚁ뻥覂苣龁胣늩賥袐觧꾁胣ꖻ룤꺁裥覅귥蒚菣벃苣銂觧뒾臣鞁臣蒁臣㪟戼㹲㰊䥄㹖���隌볯馼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔴〲㈸⸲楴≦㈾㄰㔴〲㈸⸲楴쉦゠〰〵㰸愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣邼볯邼볯醀⼼䥄㹖龮雦设〵戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯馼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔴〲㈸⸲楴≦㈾㄰㔴〲㈸⸲楴쉦゠〰〵㰹愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣邼볯邼볯醀⼼䥄㹖袐裦貵럨㲯牢ਾ䐼噉邀賥閼볯邼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㐱㈵㠰㈲琮晩㸢〲㐱㈵㠰㈲琮晩ꃂ〰㔰〱⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯鞼볯閼胣㲑䐯噉ਾ럥讨⤱賥袐觧㖩ⴰ꺁ꫨ붣戼㹲 隌郥ꦉ㠱㤭〨㤮朴胣ㆁ㠮洶潭⥬臣䎮㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵䌾⡎〲䱭뚺뛦ꮁ胣䒁偉䅅〨㤮洷膀⸵㤵浭汯銂럦ꂊ臣龁胣랷郥ꦉ苣㖒裥鎖鋦貋臣龁뻥膀潂ⵣⵌ菣궃菣뎃〨㠮朸胣㒁ㄮ洰潭⥬苣뮷諥鞁臣芀럦袐觧銂껥ꦸ臣㎧駦鎖鋦貋臣膀鳧목룤ꞁ뿦꺸臣龁胣议룦銂苣ꪃ苣늂菣ꮂ菣ꂃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣⢼䕐䔯佴捁瘨瘯鶼⼳⤱臣뺲ꏨ馁苣ꢁ胣ꢡꇩ隌郥ꦉ〵ㄭ臣ꆷ믩늉臣覃菣鞃搨灯⥥ㄨ〮朱胣㞁⸰薼ꢁ臣ꚁ뻥覂苣龁胣늩賥袐觧꾁胣ꖻ룤꺁裥覅귥蒚菣벃苣銂觧뒾臣鞁臣蒁臣㪟戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯邼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔴〲㈸⸲楴≦㈾㄰㔴〲㈸⸲楴쉦゠〰ㄵ㰱愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣邼볯邼볯醀⼼䥄㹖ꖷ꣧㊋隌郥ꦉ〵㈭臣뾪ꏨ㲽牢ਾ†賥袐觧㖩ⴰ⠱⸱㄰膀⸱ㄳ浭汯꺁苣랂菣뎃ㄨ洲⥌뫦늶臣膀䡎猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㐾⼼畳㹢䅏⡣⸱ㄵ膀㤱㘮洰潭⥬苣뮷諥鞁臣芀럦袐觧銂胣蚯냥ꆮ룤膀㐱莄臣ꂊ蛧鞁胣鶁臣貾胣ꪇ蓧랆跥鞁胣龜ꧧ궸臣莿룧鞁臣芀껦ꎸ臣䢫猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢⡏〲䱭銂럦ꂊ臣龁胣랷郥ꦉ苣䖒佴捁㌨洰썌㎗ꞁ諦몇臣龁胣袐苣鮁臣覜ꧦ뢛苣隃菣ꒂ菣ꞁ듦蒵臣膀蓧뒰慎猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢体猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㐾⼼畳㹢룤ꞁ매ꖇ臣鮁胣뺿臩鞁臣芀뿦늶苣龜ꧧ궸臣莿룧鞁胣议룦銂苣ꪃ苣늂菣ꮂ菣ꂃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣⢼䍄⽍敍䡏瘨瘯鶼〳ㄯꞁ닧붣臣讂臣膀ꇨ財賥袐觧㖩ⴰ貁믩邤觨꺁鯥鎽〨㔮朹胣㚁⸱薼ꢁ臣ꚁ뻥覂苣龁胣늩賥袐觧꾁胣ꖻ룤꺁裥覅귥蒚菣벃苣銂觧뒾臣鞁臣蒁臣㪟戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯邼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔴〲㈸⸲楴≦㈾㄰㔴〲㈸⸲楴쉦゠〰ㄵ㰲愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣邼볯邼볯醀⼼䥄㹖ꖷ꣧㎋隌郥ꦉ〵㌭臣뾪ꏨ㲽牢ਾ†賥袐觧㖩ⴰ⠲⸰㘵膀⸰㘷浭汯꺁䡃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢汃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢㌨䱭뚺뛦ꮁ胣䢁汃臣䖮佴捁㐨膀㌱䱭뚺뛦銂럦ꂊ臣龁胣랷郥ꦉ苣꒮룦ꞁ룤ꦙ鋦貋臣讂臣膀럦蒻觨꺁鯥鎽臣袲껦鞁臣芀뻥辇臣肉鳦꺁賥袐觧貁ꓦ몇臣貂苣뺁臣膀迥鲿苣䲒ⵃ卍臣ꊃ菣뾂菣뎃苣鞁臣芀臣꺁뻥膀럦袐觧銂鷩꺽臣膀룤薸苣莻ꏦ鞁臣芀뛨뎟돦鞴뗦ꢙ臣꺁뛨뎟돦ꚇ郧銂迦ꢔ臣ꚁ胣议룦銂瑅䅏⡣洵⥌臣鞴뗦鞁胣鶁臣貾胣馝뷧鞁���誸룦銂믥蒣臣龁胣鞴뗦銂臣ꢁ麛맧誂뿨鞁胣鶁臣貾胣议룦銂鳧목룤ꞁ뿦꺸臣讂臣膀ꇨ財賥袐觧㖩ⴰ貁럦蒻觨꺁鯥鎽〨㔮朱胣㦁⸸薼ꢁ臣ꚁ뻥覂苣龁胣늩賥袐觧꾁胣ꖻ룤꺁裥覅귥蒚菣벃苣銂觧뒾臣鞁臣蒁臣㪟戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯邼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔴〲㈸⸲楴≦㈾㄰㔴〲㈸⸲楴쉦゠〰ㄵ㰳愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣邼볯邼볯醀⼼䥄㹖ꖷ꣧㒋隌郥ꦉ〵㐭臣뾪ꏨ㲽牢ਾ†賥袐觧㖩ⴰ⠳⸰〲膀⸰㤲浭汯膀賥袐觧ㆩ㜭㈭〨ㄮ朵胣め㠮洸潭⥬胣䖁䍄⡉⸰㌲膀⸱㠱浭汯膀迥뎁佈呂〨ㄮ朲胣め㠮洸潭⥬臣랷郥ꦉ臣膀㱎畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵许胣랰뗦궸胣랂菣뎃苣ꞁ䡃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢汃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢㔨䱭膀곦蒁臣膀䥄䕐⡁⸰㈶䱭胣㎁㔮洴潭⥬苣뮷諥鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂껥ꦸ臣肸駦릒详鞁臣芀뻥覂苣龁럦袐觧ꮁ㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵伾ㄨ洵⥌迥뎁䡃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢汃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢ㄨ洵⥌苣뮷諥鞁臣芀냦뢛苣䎒㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵䌾㱬畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵⠾㔱䱭韃⤲臣붊蟥鞁臣芀郥辂臣龁鳦龩鯧銂菣ꦃ苣뎃臣鞴뗦鞁胣ꆄ냦亴㱡畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵匾㱏畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰴猯扵誸臣뺹蟧閁臣膀뿦躁臣龁胣뺿뛦銂鳧목룤ꞁ뿦꺸臣膀껦ꎸ苣랂菣ꮂ苣ꮃ苣ꦃ菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃倨⽅瑅䅏⡣⽶⥶볯㆝ㄯ⤰臣뺲ꏨ馁苣ꢁ胣ꢡꇩ隌郥ꦉ〵㐭臣붙觨꺁닧ꮜ〨ㄮ朰胣㒁⸰薼ꢁ臣ꚁ뻥覂苣龁胣늩賥袐觧꾁胣ꖻ룤꺁裥覅귥蒚菣벃苣銂觧뒾臣鞁臣蒁臣㪟戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯邼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔴〲㈸⸲楴≦㈾㄰㔴〲㈸⸲楴쉦゠〰ㄵ㰴愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣邼볯邼볯醀⼼䥄㹖龮雦设ㄵ戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯邼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔴〲㈸⸲楴≦㈾㄰㔴〲㈸⸲楴쉦゠〰ㄵ㰵愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣邼볯醼볯醀⼼䥄㹖袐裦貵럨㲯牢ਾ䐼噉邀賥閼볯隼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㐱㈵㠰㈲琮晩㸢〲㐱㈵㠰㈲琮晩ꃂ〰㔰㘱⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯鞼볯醼胣㲑䐯噉ਾ럥讨⤱賥袐觧㖩ⴱ꺁ꫨ붣戼㹲 랰뗦궸臣隌郥ꦉ㜱㈭ㄨ〮膀⸲洵潭⥬臣ꆄ냦䎴㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵䌾⡎㔱䱭뚺뛦ꮁ胣閁苣ꮁ䥄䕐⡁⸰㈸䱭胣㖁〮浭汯誏臣隌郥ꦉⵊ⠳⸰㐶膀⸲洴潭⥬苣뮷諥鞁臣芀럦袐觧銂껥ꦸ臣ㆧ駦鎖鋦貋臣膀鳧목룤ꞁ뿦꺸臣龁胣议룦銂苣ꪃ苣늂菣ꮂ菣ꂃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣⢼䕐䔯佴捁瘨瘯鶼⼵⤱臣뺲ꏨ馁苣ꢁ胣ꢡꇩ隌郥ꦉㄵㄭ臣ꆷ믩늉臣몛뷤⢓⸱朱胣㞁⸷薼胣䢁䱐㩃㤹볯⦅臣鞁臣鞾苣貂臣芀ꧨ隌郥ꦉ臣膀믤许臣蚈藥ꚭ髧螃菣뾂苣릉뻥ꢁ臣ꚁ臣龁㰺牢ਾ䐼噉邀賥閼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㐱㈵㠰㈲琮晩㸢〲㐱㈵㠰㈲琮晩ꃂ〰㔰㜱⼼㹡⼼䥄㹖���䐼噉邀볯鞼볯銼胣㲑䐯噉ਾ럥讨⤲賥袐觧㖩ⴱ꺁ꫨ붣戼㹲 隌郥ꦉㄵㄭ㌨㜮朴胣㚁㌮浭汯꺁苣랂菣뎃㈨洵⥌뫦늶臣膀藩뢅苣뎃菣讃苣ꂃ㐨㤮膀㌶㌮浭汯銂럦ꂊ臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣膀꿥膰껧궸胣ㆁ〴蓢ꞁ芙雩蒂뗦鞁胣꒮룦ꮁ蛥뒍臣龁胣鞾苣貂臣랷郥ꦉ臣䢫猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢⡏〲䱭銂럦ꂊ臣龁胣랷郥ꦉ苣䖒佴捁㔨洰썌㎗ꞁ諦몇臣龁胣袐苣鮁臣覜ꧦ뢛苣ꆄ냦亴㱡畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵匾㱏畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰴猯扵誸臣뺹蟧閁臣膀뿦躁臣龁胣뺿뛦銂鳧목룤ꞁ뿦꺸臣膀껦ꎸ苣랂菣ꮂ苣ꮃ苣ꦃ菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃倨⽅瑅䅏⡣⽶⥶볯㆝㐯ꞁ닧붣臣讂臣膀ꇨ財賥袐觧㖩ⴱ貁럦蒻觨꺁鯥鎽㈨㔮膀㤶㐮볯膀偈䍌㤺薼ꢁ臣ꚁ뻥覂苣龁胣늩賥袐觧꾁胣ꖻ룤꺁裥覅귥蒚菣벃苣銂觧뒾臣鞁臣蒁臣㪟戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯邼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔴〲㈸⸲楴≦㈾㄰㔴〲㈸⸲楴쉦゠〰ㄵ㰸愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣邼볯醼볯醀⼼䥄㹖ꖷ꣧㎋隌郥ꦉㄵ㌭臣뾪ꏨ㲽牢ਾ†賥袐觧㖩ⴱ⠲⸱朵胣㊁㘮浭汯꺁䵄⡆㔱䱭뚺뛦ꮁ胣랰뗦궸臣产䍡⡬⸰㈴膀〱㔮浭汯銂럦ꂊ臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣を蓢ꞁ〳裥鎖鋦貋臣龁胣늩럦袐觧ꮁ䕓䍍⡬⸰㐹䱭胣㖁㌮浭汯銂럦ꂊ臣龁胣랷郥ꦉ苣꒮룦ꞁ芙雩릒详鞁胣랰냦⢴〱䱭ꞁ苣ꢂ菣膃臣膀瑅䅏⡣〳䱭韃⤳臣붊蟥鞁臣芀郥辂臣龁鳦龩鯧銂蓧뒰慎猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢体猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㐾⼼畳㹢룤ꞁ매ꖇ臣鮁胣뺿臩鞁臣芀뿦늶苣龜ꧧ궸臣莿룧鞁胣议룦銂苣ꪃ苣늂菣ꮂ菣ꂃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣⢼䕐䔯佴捁瘨瘯鶼⼵⤱臣뺲ꏨ馁苣ꢁ胣ꢡꇩ隌郥ꦉㄵ㌭臣ꆄ觨꺁苣ꦃ菣벃ㄨ㈮朶胣㖁⸸薼胣䢁䱐㩃㔹볯⦅臣鞁臣鞾苣貂臣芀ꧨ隌郥ꦉ臣膀믤许臣蚈藥ꚭ髧螃菣뾂苣릉뻥ꢁ臣ꚁ臣龁㰺牢ਾ䐼噉邀賥閼볯馼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㐱㈵㠰㈲琮晩㸢〲㐱㈵㠰㈲琮晩ꃂ〰㔰㤱⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯鞼볯钼胣㲑䐯噉ਾ럥讨⤴賥袐觧㖩ⴱ꺁ꫨ붣戼㹲 隌郥ꦉㄵ㌭ㄨ㈮朵胣ㆁ㔮浭汯꺁瑅䅏⡣洵⥌뫦늶臣膀臣覂臣䎫㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵伾⡈㔱䱭誏臣傳⡤䡏㰩畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵⼾⡃⸰朴銂럦ꂊ臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣膀㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵⠾鞰鳥⦧룤膀껥ꦸ臣㖧駦鎖鋦貋臣膀뿦躁臣龁胣뺿뛦銂鳧목룤ꞁ뿦꺸臣讂臣膀ꇨ財賥袐觧㖩ⴱ貁駧늉臣몛뷤⢓⸱㌰膀㈹㠮볯⦅臣鞁臣鞾苣貂臣芀ꧨ隌郥ꦉ臣膀믤许臣蚈藥ꚭ髧螃菣뾂苣릉뻥ꢁ臣ꚁ臣龁㰺牢ਾ䐼噉邀賥閼볯邼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㐱㈵㠰㈲琮晩㸢〲㐱㈵㠰㈲琮晩ꃂ〰㔰〲⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯鞼볯閼胣㲑䐯噉ਾ럥讨⤵賥袐觧㖩ⴱ꺁ꫨ붣戼㹲 隌郥ꦉㄵ㐭ㄨ〮膀⸱洳潭⥬臣ꆄ냦䎴㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷���潰朮⹯灪㸢㰲猯扵䌾㱬畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵⠾〲䱭뚺뛦ꮁ胣め蓢ꞁ菣ꪃ苣뎃〨㜮䱭胣㢁㜮浭汯銂믦许臣ꚁ苣ꎁ臣誂臣뮷諥鞁臣芀臣꺁뻥膀럦蒻觨꺁럦袐觧ꮁ胣め蓢ꞁ晔猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢⡏⸰洹膀⸵洳潭⥬苣뒻룤鞁臣蚂臣辁苣ꢁ럦ꂊ臣龁胣랷郥ꦉ苣꒮룦ꞁ芙雩릒详鞁臣芀뻥覂苣龁럦袐觧ꮁ냥辇臣뒰苣뮷諥鞁胣랷郥ꦉ苣䎒㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵䌾㱬畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵⠾〲䱭韃⤳臣붊蟥鞁臣芀郥辂臣龁鳦龩鯧銂蓧뒰慎猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢体猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㐾⼼畳㹢룤ꞁ매ꖇ臣鮁胣뺿臩鞁臣芀뿦늶苣龜ꧧ궸臣莿룧鞁胣议룦銂苣ꪃ苣늂菣ꮂ菣ꂃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣⢼䕐䔯佴捁瘨瘯鶼⼴⤱臣뺲ꏨ馁苣ꢁ胣ꢡꇩ隌郥ꦉㄵ㔭臣ꆄ觨讁臣辀飦ꪁ苣ꦃ菣벃〨㐮朸胣㒁⸲薼ꢁ臣ꚁ뻥覂苣龁胣늩賥袐觧꾁胣ꖻ룤꺁裥覅귥蒚菣벃苣銂觧뒾臣鞁臣蒁臣㪟戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔴〲㈸⸲楴≦㈾㄰㔴〲㈸⸲楴쉦゠〰㈵㰱愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣邼볯醼볯醀⼼䥄㹖ꖷ꣧㚋隌郥ꦉㄵ㘭臣뾪ꏨ㲽牢ਾ†䡃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢䡏㈨洵⥌룤꺁賥袐觧冩ㄭ㈨膀㔱㌮浭汯꺁럦袐觧ꮁ胣め蓢ꞁꇥ隌菣ꪂ菣ꮃ㌨㐮䱭胣㒁⸶洹潭⥬苣蚂臣辁苣ꢁ럦ꂊ臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣㢒莄臣㎧㔮駦鎖苩膵臣膀鳧목룤ꞁ뿦꺸臣讂臣膀賥袐觧冩㈭臣붙觨꺁鯥鎽㈨㜮朶胣㦁⸹薼ꢁ臣ꚁ뻥覂苣龁胣鞲铧邈觧銂臣覂臣뺲ꏨ馁苣鎁臣ꪁ臣膀곦꺁럥讨臣뾽铧鞁臣芀ꧨ隌郥ꦉ臣膀믤许臣蚈藥ꚭ髧螃菣뾂苣릉뻥ꢁ臣ꚁ臣龁㰺牢ਾ䐼噉邀賥閼볯銼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㐱㈵㠰㈲琮晩㸢〲㐱㈵㠰㈲琮晩ꃂ〰㔰㈲⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯鞼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ†䡔⡆〲䱭誏臣䢳猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢⡏〱䱭꺁럦袐뫦銪룤꺁苣궃菣꺂藩馃菣뢂菣⢫⸳洷膀㘲㌮浭汯誏臣䮳猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢佃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢ㄨ⸰朶胣㞁⸶洷潭⥬臣뚺뛦ꮁ胣랷郥ꦉ苣肿臣辁鋦貋臣ꪁ臣覂胣隌郥ꦉⵑ⠲⸳朱胣ㆁ⸷洱潭⥬苣肸뫥ꮁ럦ꂊ臣龁胣뮷諥貁뗧蚺臣龁駦膀럦袐觧銂껥ꦸ臣肸駦릒详鞁胣貸ꇥ뢅臣炧⁈ꮁꫨ뒕臣膀瑅䅏⡣〵䱭韃⤳臣붊蟥鞁臣芀郥辂臣龁鳦龩鯧銂蓧뒰慎猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢体猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㐾⼼畳㹢룤ꞁ매ꖇ臣鮁胣뺿臩鞁臣芀뿦늶苣龜ꧧ궸臣莿룧鞁胣议룦銂苣ꪃ苣늂菣ꮂ菣ꂃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣⢼䕐䔯佴捁瘨瘯鶼⼴⤱臣뺲ꏨ馁苣ꢁ胣隌郥ꦉⵑ貁럦蒻觨꺁닦뚊觧⢩朳胣㚁⸲薼ꢁ臣ꚁ뻥覂苣龁胣늩賥袐觧꾁胣ꖻ룤꺁裥覅귥蒚菣벃苣銂觧뒾臣鞁臣蒁臣㪟戼㹲㰊䥄㹖胣���볯醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔴〲㈸⸲楴≦㈾㄰㔴〲㈸⸲楴쉦゠〰㈵㰳愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣邼볯醼볯醀⼼䥄㹖 隌郥ꦉⵑ⠳⸱朰胣㎁㘮浭汯꺁䍄⡍〲䱭뚺뛦ꮁ胣랰뗦궸臣螃苣뮃菣벃菣뎃㌨〮膀⸷洱潭⥬苣蚂臣辁苣ꢁ럦ꂊ臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣꒮룦ꞁ芙雩릒详鞁胣뺿臩鞁臣芀뿦늶苣龜ꧧ궸臣莿룧鞁胣议룦銂苣ꪃ苣늂菣ꮂ菣ꂃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣⢼䕐䔯⡁⽶⥶볯㖝ㄯꞁ닧붣臣讂臣膀賥袐觧冩㐭臣蒻觨꺁닦뚊觧⢩⸰㤷膀㤷㔮볯⦅臣鞁臣鞾苣貂臣芀ꧨ隌郥ꦉ臣膀믤许臣蚈藥ꚭ髧螃菣뾂苣릉뻥ꢁ臣ꚁ臣龁㰺牢ਾ䐼噉邀賥閼볯钼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㐱㈵㠰㈲琮晩㸢〲㐱㈵㠰㈲琮晩ꃂ〰㔰㐲⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯鞼볯馼胣㲑䐯噉ਾ†菣ꎂ菣뎃菣릂苣벃苣袃菣莃菣銂若袁臣閃菣릂苣궸臣隌郥ꦉⵑ⠴⸱朰胣㎁㘮浭汯꺁菣ꮃ苣뎃㈨洰⥌뫦늶臣膀臣覂臣ꢂ菣것菣낂菣뎂菣ꮃ〨㠮䱭胣ㆁ⸵洷潭⥬迥뎁獔䡏〨ㄮ朴胣め㠮浭汯銂럦ꂊ臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣肸駦蒂뗦鞁臣芀迥鲿臣芵뫤鞁臣貾胣랷郥ꦉ苣䖒佴捁ㄨ洰⥌臣貸蟩鞁胣붣鋥二䡡佃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢냦뚺뛦⢲〱䱭誏臣隃菣ꒂ菣⢳㔱䱭ꞁ裥薀臣鞴뗦鞁臣芀鳦龩鯧銂蓧뒰慎猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢体猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㐾⼼畳㹢룤ꞁ매ꖇ臣鮁胣뺿臩鞁臣芀뿦늶苣龜ꧧ궸臣莿룧鞁胣议룦銂苣ꪃ苣늂菣ꮂ菣ꂃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣⢼䕐䔯佴捁瘨瘯鶼⼶⤱臣뺲ꏨ馁苣ꢁ胣隌郥ꦉⵑ貁蓧늉臣讁臣颲鷧Ꞁ臣芁苣늶뷤⢓⸰㐵膀㘴㜮볯⦅臣鞁臣鞾苣貂臣芀ꧨ隌郥ꦉ臣膀믤许臣蚈藥ꚭ髧螃菣뾂苣릉뻥ꢁ臣ꚁ臣龁㰺牢ਾ䐼噉邀賥閼볯閼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㐱㈵㠰㈲琮晩㸢〲㐱㈵㠰㈲琮晩ꃂ〰㔰㔲⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯鞼볯邼胣㲑䐯噉ਾ†賥袐觧冩㔭〨㔮朹胣ㆁ㠮浭汯꺁䡃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢䡏ㄨ〵䱭뚺뛦ꮁ胣傁⽤⡃⸰朵銂럦ꂊ臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣膀㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵许胣꒮룦ꞁ룤ꦙ鋦貋臣膀뿦躁臣龁胣뺿뛦銂鳧목룤ꞁ뿦꺸臣讂臣膀賥袐觧冩㘭〨㌮朴胣㦁⸸薼貁뻥覂苣龁胣鞲铧邈觧銂臣覂臣뺲ꏨ馁苣鎁臣ꪁ臣膀곦꺁럥讨臣뾽铧鞁臣芀ꧨ隌郥ꦉ臣膀믤许臣蚈藥ꚭ髧螃菣뾂苣릉뻥ꢁ臣ꚁ臣龁㰺牢ਾ䐼噉邀賥閼볯隼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㐱㈵㠰㈲琮晩㸢〲㐱㈵㠰㈲琮晩ꃂ〰㔰㘲⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯鞼볯醼胣㲑䐯噉ਾ†냦뒵룤꺁賥袐觧冩㘭㌨㐮朸胣ㆁ⸸洶潭⥬臣䒮䵃㔨洰⥌뫦늶臣膀臣覂臣隌郥ꦉⵑ⠷⸳㘲膀㠱㘮浭汯膀䥄䕐⡁㈱㌮䱭胣㞁⸴洴潭⥬胣誏臣䖳䍄⡉⸷朱胣㎁⸷洰潭⥬苣뮷諥鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂껥ꦸ臣肸駦릒详鞁胣䢁猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢⡏〲䱭ꞁ듦蒵臣膀蓧뒰慎猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢体猼扵砠汭獮樺㵰栢���㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㐾⼼畳㹢룤ꞁ매ꖇ臣鮁胣뺿臩鞁臣芀뿦늶苣龜ꧧ궸臣莿룧鞁胣议룦銂苣ꪃ苣늂菣ꮂ菣ꂃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣⢼䕐䔯佴捁瘨瘯鶼⼳⤱臣뺲ꏨ馁苣ꢁ胣隌郥ꦉⵑ貁럦蒻觨꺁닦뚊觧⢩⸲朵胣㎁⸹薼ꢁ臣ꚁ뻥覂苣龁胣늩賥袐觧꾁胣ꖻ룤꺁裥覅귥蒚菣벃苣銂觧뒾臣鞁臣蒁臣㪟戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔴〲㈸⸲楴≦㈾㄰㔴〲㈸⸲楴쉦゠〰㈵㰷愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣邼볯銼볯醀⼼䥄㹖 吠䙈㔨䱭誏臣䢳猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢⡏洵⥌臣랷郥뚺ꫥ궸臣隌郥ꦉⵑ⠸⸰朹胣㊁㘮浭汯꺁뫦늶臣膀楌䡏〨ㄮ朲胣㖁〮浭汯銂럦ꂊ臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣꒮룦ꞁ룤ꦙ鋦貋臣膀臣꺁뻥膀룥ꦡ藩ꞁ䡰㈠臣뾪闦鞁胣䖁佴捁㔨洰썌㎗ꞁ諦몇臣龁胣袐苣鮁臣覜ꧦ뢛苣ꆄ냦亴㱡畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵匾㱏畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰴猯扵誸臣뺹蟧閁臣膀뿦躁臣龁胣뺿뛦銂鳧목룤ꞁ뿦꺸臣讂臣膀賥袐觧冩㤭臣붙觨꺁鯥鎽〨㠮朵胣㦁⸹薼ꢁ臣ꚁ뻥覂苣龁胣鞲铧邈觧銂臣覂臣뺲ꏨ馁苣鎁臣ꪁ臣膀곦꺁럥讨臣뾽铧鞁臣芀ꧨ隌郥ꦉ臣膀믤许臣蚈藥ꚭ髧螃菣뾂苣릉뻥ꢁ臣ꚁ臣龁㰺牢ਾ䐼噉邀賥閼볯颼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㐱㈵㠰㈲琮晩㸢〲㐱㈵㠰㈲琮晩ꃂ〰㔰㠲⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯鞼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ†賥袐觧冩㤭ㄨ㜮朸胣㖁㐮浭汯꺁䡃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢乃㌨洰⥌뫦늶臣膀賥袐觧冩ㄭ⠰⸱㔶膀⸵洹潭⥬苣뮷諥鞁臣芀臣꺁뻥膀럦袐觧ꮁ莄臣䒧偉䅅ㄨㄮ䱭胣㚁㜮浭汯銂苣ꎁ臣誂臣뮷諥鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂껥ꦸ臣肸駦릒详鞁胣龜ꧧ궸臣莿룧鞁臣芀껦ꎸ苣랂菣ꮂ苣ꮃ苣ꦃ菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃倨⽅瑅䅏⡣⽶⥶볯㎝ㄯꞁ닧붣臣讂臣膀賥袐觧冩ㄭ貁럦蒻觨꺁鯥鎽㈨㜮朶胣㦁⸷薼ꢁ臣ꚁ뻥覂苣龁胣늩賥袐觧꾁胣ꖻ룤꺁裥覅귥蒚菣벃苣銂觧뒾臣鞁臣蒁臣㪟戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔴〲㈸⸲楴≦㈾㄰㔴〲㈸⸲楴쉦゠〰㈵㰹愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣邼볯銼볯醀⼼䥄㹖 隌郥ꦉⵑㄱ㌨〮膀⸵洷潭⥬迥뎁藩뢅苣뎃菣讃苣ꂃ㐨㐮膀㜵ㄮ浭汯꺁苣랂菣뎃㈨洰⥌蟦膿뛦銂胣蚯냥ꆮ룤膀㌱莄臣肸駦ꂊ蛧鞁臣芀뻥覂苣龁럦袐觧銂瑅䅏⡣〴䱭ꞁ룥袇臣膀菣ꦃ苣뎃臣鞴뗦鞁胣ꆄ냦亴㱡畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵匾㱏畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰴猯扵誸臣뺹蟧閁臣膀뿦躁臣龁胣뺿뛦銂鳧목룤ꞁ뿦꺸臣膀껦ꎸ苣랂菣ꮂ苣ꮃ苣ꦃ菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃倨⽅瑅䅏⡣⽶⥶볯㎝ㄯꞁ닧붣臣讂臣膀賥袐觧冩ㄭ貁믩邤觨꺁鯥鎽㈨㘮膀㤸㤮볯⦅臣鞁臣鞾苣貂臣芀ꧨ隌郥ꦉ臣膀믤许臣蚈藥ꚭ髧螃菣뾂苣릉뻥ꢁ臣ꚁ臣龁㰺牢ਾ䐼噉邀賥閼볯邼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㐱㈵㠰㈲琮晩㸢〲㐱㈵㠰㈲���晩ꃂ〰㔰〳⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯鞼볯閼胣㲑䐯噉ਾ†䵄⡆〵䱭궸臣隌郥ꦉⵑ㈱㐨〮膀⸷洹潭⥬胣傁䍤㱬畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵⠾灤晰뮃䡃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢汃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢〨㘮朴胣め㠮浭汯膀蓧뒰藩뢅苣ꪃ苣ꂃㄨ㤮朴胣ㆁ⸹洸潭⥬胣誏臣鎃苣⢹菣誃苣ꦃ菣⦈苣鲃菣뎃㌨ㄮ朱胣ㆁ⸲洲潭⥬臣랷郥ꦉ苣膀㱎畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵许胣㦁莄臣㒧駦鎖鋦貋臣膀껥ꦸ臣랆跥鞁臣芀뻥覂苣龁럦袐觧ꮁ㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵伾ㄨ〰䱭銂럦ꂊ臣龁胣랷郥ꦉ苣䖒佴捁ㄨ〰䱭韃⤳臣붊蟥鞁臣芀郥辂臣龁鳦龩鯧銂냦誏臣隃菣ꒂ菣ꞁ듦蒵臣膀蓧뒰慎猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢体猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㐾⼼畳㹢룤ꞁ매ꖇ臣鮁胣뺿臩鞁臣芀뿦늶苣龜ꧧ궸臣莿룧鞁胣议룦銂苣ꪃ苣늂菣ꮂ菣ꂃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣⢼䕐䐯䵃瘨瘯鶼⼴⤱臣뺲ꏨ馁苣ꢁ胣ꢡꇩ隌郥ꦉㄵ㘭臣붙觨꺁鯥鎽㐨ㄮ朵胣㦁⸴薼胣䢁䱐㩃㔹볯⦅臣鞁臣鞾苣貂臣芀ꧨ隌郥ꦉ臣膀믤许臣蚈藥ꚭ髧螃菣뾂苣릉뻥ꢁ臣ꚁ臣龁㰺牢ਾ䐼噉邀賥閼볯醼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㐱㈵㠰㈲琮晩㸢〲㐱㈵㠰㈲琮晩ꃂ〰㔰ㄳ⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯鞼볯隼胣㲑䐯噉ਾ럥讨⤷賥袐觧㖩ⴱ꺁ꫨ붣戼㹲 丠猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢룤꺁賥袐觧㖩ⴱ⠵⸰㜴膀⸰㐵浭汯膀摐倨桐猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢㰩畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰴猯扵⠾⸰㌰朷胣め〮洳潭⥬胣誏臣䮳猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢佃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢〨㈮朲胣ㆁ㘮浭汯꺁럦袐觧ꮁ胣랂菣뎃苣ꞁ賥袐觧㖩ⴱ⠶⸰㌵膀⸰㘹浭汯꺁ⰱⴲ苣ꆃ菣궂苣ꢂ苣뎃㘨䱭誏臣䢳猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢⡏⸱洵⥌뫦늶苣뮷諥鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂〹蓢ꞁ芙雩蒂뗦鞁胣꒮룦ꮁ蛥뒍臣龁胣鞾苣貂臣랷郥ꦉ臣䢫猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢⡏㔱䱭銂럦ꂊ臣龁胣랷郥ꦉ苣䖒佴捁㈨洰썌㎗ꞁ諦몇臣龁胣袐苣鮁臣覜ꧦ뢛苣ꆄ냦亴㱡畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵匾㱏畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰴猯扵誸臣뺹蟧閁臣膀뿦躁臣龁胣뺿뛦銂鳧목룤ꞁ뿦꺸臣膀껦ꎸ苣랂菣ꮂ苣ꮃ苣ꦃ菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃倨⽅䡃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢佃䡃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢瘨瘯鶼⼲⤱臣뺲ꏨ馁苣ꢁ胣ꢡꇩ隌郥ꦉㄵ㜭臣ꆷ믩늉臣몛뷤⢓⸰㠱膀㠲㤮볯膀偈䍌㤺薼ꢁ臣ꚁ뻥覂苣龁胣늩賥袐觧꾁胣ꖻ룤꺁裥覅귥蒚菣벃苣銂觧뒾臣鞁臣蒁臣㪟戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯銼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔴〲㈸⸲楴≦㈾㄰㔴〲㈸⸲楴쉦゠〰㌵㰲愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣邼볯銼볯醀⼼䥄㹖ꖷ꣧㢋隌郥ꦉㄵ㠭臣뾪ꏨ㲽牢ਾ†賥袐觧㖩ⴱ⠷⸰���膀⸰ㄱ浭汯꺁䡃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢汃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢㠨䱭뚺뛦ꮁ胣袃菣閃菣ꪂ菣ꊅ藩⢸洴⥌苣뮷諥鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂껥ꦸ臣㊧芙雩릒详鞁胣鶁臣貾胣龜ꧧ궸臣莿룧鞁胣붣鋥二㱡畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵䌾㱏畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵뒰뫦늶臣炧⁈鲀ꮁꫨ뒕臣膀瑅䅏⡣〲䱭韃⤳臣붊蟥鞁臣芀郥辂臣龁鳦龩鯧銂蓧뒰慎猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢体猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㐾⼼畳㹢룤ꞁ매ꖇ臣鮁胣뺿臩鞁臣芀뿦늶苣龜ꧧ궸臣莿룧鞁胣议룦銂苣ꪃ苣늂菣ꮂ菣ꂃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣⢼䕐䔯佴捁瘨瘯鶼⼱〱ꞁ닧붣臣讂臣膀ꇨ財賥袐觧㖩ⴱ貁럦蒻觨꺁鯥鎽〨〮朷胣㚁⸹薼胣䢁䱐㩃㔹㈮薼ꢁ臣ꚁ뻥覂苣龁胣늩賥袐觧꾁胣ꖻ룤꺁裥覅귥蒚菣벃苣銂觧뒾臣鞁臣蒁臣㪟戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯銼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔴〲㈸⸲楴≦㈾㄰㔴〲㈸⸲楴쉦゠〰㌵㰳愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣邼볯銼볯醀⼼䥄㹖龮雦设㈵戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯銼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔴〲㈸⸲楴≦㈾㄰㔴〲㈸⸲楴쉦゠〰㌵㰴愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣邼볯銼볯醀⼼䥄㹖袐裦貵럨㲯牢ਾ䐼噉邀賥閼볯閼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㐱㈵㠰㈲琮晩㸢〲㐱㈵㠰㈲琮晩ꃂ〰㔰㔳⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯鞼볯邼胣㲑䐯噉ਾ럥讨⤱賥袐觧㖩ⴲ꺁ꫨ붣戼㹲 隌郥ꦉ㐲ㄭ〨㔮膀⸰㘶浭汯膀菣릂钃菣뎂菣袃뢂菣궃菣⢳⸰㌲朳胣め㤮洲潭⥬胣傁⡤灤晰䌩㱬畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵뮃䡃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢汃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢〨〮㐵膀⸰㜰浭汯膀迥뎁佋捁〨ㄮ㌹膀⸱㜹浭汯꺁䵄⡆〱䱭뚺뛦銂胣亁猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢룤膀〹蓢ꞁ芙雩릒详鞁臣芀룤뚺胦꺁鯥鎽苣뮂菣ꒂ菣醃菣覃臣骀臣ꚁ뿦躁臣膀駩뮎臣龁胣뺿뛦銂㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵伾㌨䱭ꞁ룥袇臣膀瑅䅏⡣〱䱭韃⤳臣붊蟥鞁臣芀郥辂臣龁鳦龩鯧銂蓧뒰慎猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢体猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㐾⼼畳㹢룤ꞁ매ꖇ臣鮁胣뺿臩鞁臣芀뿦늶苣龜ꧧ궸臣莿룧鞁胣议룦銂苣ꪃ苣늂菣ꮂ菣ꂃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣⢼䕐䔯佴捁瘨瘯鶼⼱⤱臣뺲ꏨ馁苣ꢁ胣隌郥ꦉ㈵ㄭ〨㐮膀ㄸ㤮볯⦅臣鞾苣貂臣芀ꧨ隌郥ꦉ臣膀믤许臣蚈藥ꚭ髧螃菣뾂苣릉뻥ꢁ臣ꚁ臣龁㰺牢ਾ䐼噉邀賥閼볯隼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㐱㈵㠰㈲琮晩㸢〲㐱㈵㠰㈲琮晩ꃂ〰㔰㘳⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯鞼볯醼胣㲑䐯噉ਾ럥讨⤲賥袐觧㖩ⴲ꺁ꫨ붣戼㹲 隌郥ꦉⵓ⠱〱〮膀㌵㈮浭汯膀賥袐觧厩㈭ㄨ⸱朵胣㖁⸳洴潭⥬胣誏臣䢳呁⡕〴㐮朶胣ㆁ㘰㐮浭汯꺁䡔⡆㔱洰⥌뫦늶臣膀냦뒵룤ꞁ䥄䕐⡁〱〮䱭胣㚁⸰洵潭⥬苣뮷諥鞁臣芀럦袐觧銂냦뒵룤ꞁ⸰芙雩誏臣꒮룦ꞁ臣覂臣㎫駦���鎖鋦貋臣龁胣늩럦袐觧銂냦⢴〳䱭ꞁ苣ꢂ菣膃臣膀鳧목룤ꞁ뿦꺸臣膀瑅䅏⡣〱洰썌㎗ꞁ諦몇臣龁胣袐苣鮁臣覜ꧦ뢛苣ꆄ냦亴㱡畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵匾㱏畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰴猯扵誸臣뺹蟧閁臣膀뿦躁臣龁胣뺿뛦銂鳧목룤ꞁ뿦꺸臣讂臣膀닧龔裦ꦉ臣鞾苣貂胣鎁苣銂臣覂臣뺲ꏨ馁苣鎁臣ꪁ臣膀곦꺁럥讨臣뾽铧鞁臣芀㰊䥄㹖胣邼볯鎼볯醀⼼䥄㹖 늩닧龔裦ꦉ臣랰藩뢅ㄨ〰䱭뚺뛦銂㈱莄臣ㆧ芙雩릒详鞁胣鶁臣貾胣몛뷤亓䡡佃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢臣ꦡ鿥Ꞁ賥鞁胣䖁佴捁㠨洰썌㎗ꞁ諦몇臣龁胣袐苣鮁臣覜ꧦ뢛苣ꆄ냦亴㱡畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵匾㱏畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰴猯扵誸臣뺹蟧閁臣膀뿦躁臣龁胣뺿뛦銂鳧목룤ꞁ뿦꺸臣膀껦ꎸ苣랂菣ꮂ苣ꮃ苣ꦃ菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃倨⽅瑅䅏⡣⽶⥶볯㆝㌯ꞁ닧붣臣讂臣膀賥袐觧厩㌭㌨㘮膀ㄲ㠮薼貁뻥覂苣龁胣늩賥袐觧꾁胣ꖻ룤꺁裥覅귥蒚菣벃苣銂觧뒾臣鞁臣蒁臣㪟戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯銼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔴〲㈸⸲楴≦㈾㄰㔴〲㈸⸲楴쉦゠〰㌵㰷愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣邼볯鎼볯醀⼼䥄㹖 莿ꇥ뢅㈨洵⥌룤꺁賥袐觧厩㌭㘨㐮膀〲㜮浭汯꺁럦袐觧銂〱莄臣ㆧ芙雩릒详鞁胣龜ꧧ궸臣莿룧馁苣ꢁ胣鞲铧邈觧貁뻥覂苣膀臣貂苣閁苣ꮁ닧붣臣讂臣ꢁ臣辁胣ꆬ臣ꖷ꣧ꮁ뷤ꢔ臣龁胣咂䙈㘨洰⥌迥뎁㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵伾ㄨ洰⥌臣랷郥뚺ꫥ궸臣늩닧龔裦ꦉ臣뚺뛦ꮁ胣亁䡡佃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢ㄨ⸹朸胣㊁㔳㜮浭汯銂럦ꂊ臣龁胣랷郥ꦉ苣㆒蚈雩릒详鞁臣貾胣䊁捯猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢⡏⸵洴膀㌲㔮浭汯銂믦许臣ꚁ럦ꂊ臣龁胣랷郥ꦉ苣肸駦릒详鞁胣鶁臣貾胣龜ꧧ궸臣莿룧鞁胣䖁佴捁㘨洰썌㎗ꞁ諦몇臣龁胣袐苣鮁臣覜ꧦ뢛苣ꆄ냦亴㱡畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵匾㱏畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰴猯扵誸臣뺹蟧閁臣膀뿦躁臣龁胣뺿뛦銂鳧목룤ꞁ뿦꺸臣膀껦ꎸ苣랂菣ꮂ苣ꮃ苣ꦃ菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃倨⽅瑅䅏⡣⽶⥶볯㆝㈯ꞁ닧붣臣讂臣膀賥袐觧㖩ⴲ⠲⸶朰胣㞁⸸薼貁뻥覂苣龁胣늩賥袐觧꾁胣ꖻ룤꺁裥覅귥蒚菣벃苣銂觧뒾臣鞁臣蒁臣㪟戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯銼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔴〲㈸⸲楴≦㈾㄰㔴〲㈸⸲楴쉦゠〰㌵㰸愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣邼볯鎼볯醀⼼䥄㹖ꖷ꣧㎋隌郥ꦉ㈵㌭臣뾪ꏨ㲽牢ਾ†䵄⡅洱⥌迥뎁㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵伾〨㈮䱭꺁럦袐뫦銪룤꺁賥袐觧㖩ⴲ⠱⸰㌰膀⸰㐰浭汯膀摐倨桐猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢㰩畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰴猯扵⠾⸰〰㜴膀⸰〰洴潭⥬胣隌郥ꦉ㈵㈭〨〮㘱膀⸰㐰洴潭⥬胣誏臣䮳猼扵砠汭獮樺㵰栢���㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢佃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢〨〮㜱膀⸰㈱浭汯꺁蟦膿뛦銂〹蓢ꞁ芙雩릒详鞁臣芀룤뚺胦꺁鯥鎽苣뮂菣ꒂ菣醃菣覃臣骀臣ꚁ뿦躁臣膀駩뮎臣龁胣뺿뛦銂㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵伾㔨䱭ꞁ룥袇臣膀瑅䅏⡣〲䱭韃⤳臣붊蟥鞁臣芀郥辂臣龁鳦龩鯧銂蓧뒰慎猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢体猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㐾⼼畳㹢룤ꞁ매ꖇ臣鮁胣뺿臩鞁臣芀뿦늶苣龜ꧧ궸臣莿룧鞁胣议룦銂苣ꪃ苣늂菣ꮂ菣ꂃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣⢼䕐䔯佴捁瘨瘯鶼⼱⤴臣뺲ꏨ馁苣ꢁ胣隌郥ꦉ㈵㌭〨〮㈳膀㤸㈮볯⦅臣鞾苣貂臣芀ꧨ隌郥ꦉ臣膀믤许臣蚈藥ꚭ髧螃菣뾂苣릉뻥ꢁ臣ꚁ臣龁㰺牢ਾ䐼噉邀賥閼볯馼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㐱㈵㠰㈲琮晩㸢〲㐱㈵㠰㈲琮晩ꃂ〰㔰㤳⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯鞼볯閼胣㲑䐯噉ਾ럥讨⤴賥袐觧㖩ⴲ꺁ꫨ붣戼㹲 隌郥ꦉ㈵㌭〨㈮朱胣め㈮洳潭⥬臣䖮佴捁㔨䱭뚺뛦ꮁ胣꒮룦ꞁ䍈꺁瑅䅏⡣䴶胣㊁洰⥌뫦늶苣뮷諥鞁臣芀럦袐觧銂芙雩릒详鞁胣龜ꧧ궸臣莿룧鞁臣芀껦ꎸ苣䖒佴捁㌨洰⥌臣鞴뗦馁苣ꢁ胣隌郥ꦉ㈵㐭臣붙觨꺁鯥鎽〨ㄮ㌶膀㠹㤮볯⦅臣鞁臣鞾苣貂臣芀ꧨ隌郥ꦉ臣膀믤许臣蚈藥ꚭ髧螃菣뾂苣릉뻥ꢁ臣ꚁ臣龁㰺牢ਾ䐼噉邀賥閼볯邼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㐱㈵㠰㈲琮晩㸢〲㐱㈵㠰㈲琮晩ꃂ〰㔰〴⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯鞼볯隼胣㲑䐯噉ਾ럥讨⤵賥袐觧㖩ⴲ꺁ꫨ붣戼㹲 隌郥ꦉ㈵㐭〨㈮㘰膀⸰㤲浭汯膀賥袐觧ㆩ㜭㈭ㄨ⸰㔱膀⸰㘸浭汯膀迥뎁䑅䥃〨ㄮ㈹膀⸱洰潭⥬臣䒮䵃ㄨ洰⥌蟦膿뛦ꮁ胣랰뗦궸臣䒧偉䅅〨㔮洰⥌苣蚂臣辁苣ꢁ럦ꂊ臣龁胣랷郥ꦉ苣꒮룦ꞁ룤ꦙ鋦貋臣膀ꏩ貒慎䍈㱏畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵뒰뫦늶ㄨ洰⥌臣꾂苣뎃菣鞁胣䖁佴捁ㄨ洰썌㎗ꞁ諦몇臣龁胣袐苣鮁臣覜ꧦ뢛苣ꆄ냦亴㱡畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵匾㱏畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰴猯扵誸臣뺹蟧閁臣膀뿦躁臣龁胣뺿뛦銂鳧목룤ꞁ뿦꺸臣膀껦ꎸ苣랂菣ꮂ苣ꮃ苣ꦃ菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃䔨佴捁ꞁ닧붣臣讂臣膀ꇨ財賥袐觧㖩ⴲ貁駧늉臣몛뷤⢓⸰㠰膀ㄳ㈮볯膀偈䍌㤺⸴薼ꢁ臣ꚁ뻥覂苣龁胣늩賥袐觧꾁胣ꖻ룤꺁裥覅귥蒚菣벃苣銂觧뒾臣鞁臣蒁臣㪟戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯鎼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔴〲㈸⸲楴≦㈾㄰㔴〲㈸⸲楴쉦゠〰㐵㰱愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣邼볯鎼볯醀⼼䥄㹖龮雦设㌵戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯鎼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔴〲㈸⸲楴≦㈾㄰㔴〲㈸⸲楴쉦゠〰㐵㰲愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣邼볯鎼볯醀⼼䥄㹖袐裦貵럨㲯牢ਾ䐼噉邀賥閼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㐱㈵㠰㈲琮晩㸢〲㐱㈵㠰㈲琮晩ꃂ〰㔰㌴⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯鞼볯馼胣㲑䐯噉ਾ†鳦躘듧뢛臣讖ꓧ閁苣讂賥袐觧꾁胣龮雦设ꮁ꣨覼臣讉ꃩꢁ郥颧臣讉ꃩꞁꫨ���臣讂臣ꢁ臣ꞁ臣讂胣ં䐼噉邀볯鞼볯邼胣㲑䐯噉ਾ†賥袐觧㖩ⴳ꾁胣ꖻ룤꺁裥覅귥蒚菣벃苣銂觧뒾臣鞁臣蒁臣㪟戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯鎼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔴〲㈸⸲楴≦㈾㄰㔴〲㈸⸲楴쉦゠〰㐵㰴愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣邼볯钼볯醀⼼䥄㹖 隌郥ꦉ㌵㈭臣膀믤许臣蚈藥ꚭ髧螃菣뾂苣릉뻥ꢁ臣ꚁ臣龁㰺牢ਾ䐼噉邀賥閼볯閼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㐱㈵㠰㈲琮晩㸢〲㐱㈵㠰㈲琮晩ꃂ〰㔰㔴⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯鞼볯銼胣㲑䐯噉ਾ†賥袐觧㖩ⴳ꾁胣ꖻ룤꺁裥覅귥蒚菣벃苣銂觧뒾臣鞁臣蒁臣㪟戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯鎼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔴〲㈸⸲楴≦㈾㄰㔴〲㈸⸲楴쉦゠〰㐵㰶愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣邼볯钼볯醀⼼䥄㹖 隌郥ꦉ㌵㐭臣膀믤许臣蚈藥ꚭ髧螃菣뾂苣릉뻥ꢁ臣ꚁ臣龁㰺牢ਾ䐼噉邀賥閼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㐱㈵㠰㈲琮晩㸢〲㐱㈵㠰㈲琮晩ꃂ〰㔰㜴⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯鞼볯钼胣㲑䐯噉ਾ†賥袐觧㖩ⴳ꾁胣ꖻ룤꺁裥覅귥蒚菣벃苣銂觧뒾臣鞁臣蒁臣㪟戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯鎼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔴〲㈸⸲楴≦㈾㄰㔴〲㈸⸲楴쉦゠〰㐵㰸愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣邼볯钼볯醀⼼䥄㹖龮雦设㐵戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯鎼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔴〲㈸⸲楴≦㈾㄰㔴〲㈸⸲楴쉦゠〰㐵㰹愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣邼볯钼볯醀⼼䥄㹖袐裦貵럨㲯牢ਾ䐼噉邀賥閼볯邼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㐱㈵㠰㈲琮晩㸢〲㐱㈵㠰㈲琮晩ꃂ〰㔰〵⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯鞼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ럥讨⤱賥袐觧㖩ⴴ꺁ꫨ붣戼㹲 䌠㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵䌾⡎〴〮䱭궸臣㊮隃菣ꊃㄭ⠭ⴴ菣궃菣閃苣讃菣⦫苣뾂菣뎃ㄨ㘮朲胣㖁㠮㤲浭汯膀賥袐觧ㆩⴳ⠱⸱朵胣㖁㔮〵浭汯꺁럦袐觧銂胣亁猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢룤膀냦뒵룤ꞁ蛥뒍臣龁胣늩럦袐觧ꮁ䥄䕐⡁⸱洱膀⸶㔶洶潭⥬苣蚂臣辁苣ꢁ럦ꂊ臣龁胣뮷諥貁뗧蚺臣龁駦膀냦뒵苣꒙軥鞁胣랷郥ꦉ苣꒮룦ꞁ⸴芙雩릒详鞁臣芀ꧨ랷郥ꦉ臣䢫猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢⡏〲䱭銂럦ꂊ臣膀럦袐觧銂鳧목룤ꞁ뿦꺸臣龁胣议룦ꮁ㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵伾㈨洰⥌苣뮷諥鞁臣芀럦袐觧銂瑅䅏⡣〱洰썌㎗ꞁ諦몇臣龁胣袐苣鮁臣覜ꧦ뢛苣隃菣ꒂ菣ꞁ듦蒵臣膀蓧뒰慎猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢体猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㐾⼼畳㹢룤ꞁ매ꖇ臣鮁胣뺿臩鞁臣芀뿦늶苣龜ꧧ궸臣莿룧鞁胣议룦銂苣ꪃ苣늂菣ꮂ菣ꂃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣⢼䕐䔯佴捁瘨瘯鶼⼱⤲臣뺲ꏨ馁苣ꢁ胣ꢡꇩ隌郥ꦉ㐵ㄭ臣ꆷ믩늉臣몛뷤⢓⸱㐹膀㈷㘮볯⦅臣鞁臣鞾苣貂臣芀ꧨ隌郥ꦉ臣膀믤许臣蚈藥ꚭ髧螃菣뾂苣릉뻥ꢁ臣ꚁ臣龁㰺牢ਾ䐼噉邀賥閼볯醼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㐱㈵㠰㈲琮晩㸢〲㐱㈵㠰㈲琮晩ꃂ〰㔰ㄵ⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯鞼볯颼胣㲑䐯噉ਾ럥讨⤲賥袐觧㖩ⴴ꺁ꫨ붣戼㹲 隌郥ꦉ㐵ㄭㄨ���朴胣㒁〮〳浭汯꺁苣랂菣뎃㐨⸰洰⥌뫦늶臣膀䡎猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㐾⼼畳㹢䅏⡣⸶㈲朶胣㢁⸰㜷浭汯銂럦ꂊ臣龁胣랷郥ꦉ苣㆒㔳蓢ꞁ룤ꦙ苩膵臣膀蟨뚄蛥뒍臣膀鳧목룤ꞁ뿦꺸臣龁胣议룦ꮁ㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵伾㐨洰⥌苣뮷諥鞁臣芀럦袐觧銂瑅䅏⡣〵䱭韃⤳臣붊蟥鞁臣芀郥辂臣龁鳦龩鯧銂菣ꦃ苣뎃臣鞴뗦鞁胣ꆄ냦亴㱡畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵匾㱏畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰴猯扵誸臣뺹蟧閁臣膀뿦躁臣龁胣뺿뛦銂鳧목룤ꞁ뿦꺸臣膀껦ꎸ苣랂菣ꮂ苣ꮃ苣ꦃ菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃倨⽅瑅䅏⡣⽶⥶볯㆝㈯ꞁ닧붣臣讂臣膀ꇨ財賥袐觧㖩ⴴ貁믩늉臣몛뷤⢓⸱㠵膀㔸〮볯⦅臣鞁臣鞾苣貂臣芀ꧨ隌郥ꦉ臣膀믤许臣蚈藥ꚭ髧螃菣뾂苣릉뻥ꢁ臣ꚁ臣龁㰺牢ਾ䐼噉邀賥閼볯銼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㐱㈵㠰㈲琮晩㸢〲㐱㈵㠰㈲琮晩ꃂ〰㔰㈵⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯鞼볯馼胣㲑䐯噉ਾ럥讨⤳賥袐觧㖩ⴴ꺁ꫨ붣戼㹲 隌郥ꦉ㐵㈭ㄨ㔮㔴膀⸳㐳洹潭⥬胣鎃苣⢹菣誃苣ꦃ菣⦈苣鲃菣뎃ㄨ㈮㔲膀⸴㈸㘴浭汯膀摐搨灰⥦汃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢菣䎻㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵䌾㱬畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵⠾⸰㘲朳胣め㌮ㄲ洶潭⥬胣誏臣䮳䅏⡣⸰㐹朷胣㦁㘮洵潭⥬臣랷郥ꦉ臣膀㱎畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵许胣랂菣뎃苣ꞁ䵄⡆〲〮䱭銂럦ꂊ臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣㦒莄臣肸駦릒详鞁胣ꪇ蓧랆跥鞁臣芀뻥覂苣龁럦袐觧ꮁ㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵伾㠨⸰洰⥌苣뮷諥鞁臣芀럦袐觧銂瑅䅏⡣〴〮䱭韃⤳臣붊蟥鞁臣芀郥辂臣龁鳦龩鯧銂菣ꦃ苣뎃臣鞴뗦鞁胣ꆄ냦亴㱡畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵匾㱏畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰴猯扵誸臣뺹蟧閁臣膀뿦躁臣龁胣뺿뛦銂鳧목룤ꞁ뿦꺸臣膀껦ꎸ苣랂菣ꮂ苣ꮃ苣ꦃ菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃倨⽅瑅䅏⡣⽶⥶볯㆝㈯ꞁ닧붣臣讂臣膀ꇨ財賥袐觧㖩ⴴ貁菣벃苣ꖃ觨꺁鯥鎽ㄨ㌮朴胣㞁⸸㠶볯⦅臣鞁臣鞾苣貂臣芀ꧨ隌郥ꦉ臣膀믤许臣蚈藥ꚭ髧螃菣뾂苣릉뻥ꢁ臣ꚁ臣龁㰺牢ਾ䐼噉邀賥閼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㐱㈵㠰㈲琮晩㸢〲㐱㈵㠰㈲琮晩ꃂ〰㔰㌵⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯鞼볯邼胣㲑䐯噉ਾ럥讨⤴賥袐觧㖩ⴴ꺁ꫨ붣戼㹲 丠猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢룤꺁賥袐觧ㆩㄭ⠱⸰㜷朲胣ㆁ㜮洳潭⥬胣隌郥ꦉ㐵㌭〨㠮膀⸱㜵㔳浭汯膀摐倨桐猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢㰩畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰴猯扵⠾⸰㠱朲胣めㄮ㜵㤴浭汯膀迥뎁㱋畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵䌾㱏畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵⠾⸰㔶朶胣㒁㜮㘴洴潭⥬臣랷郥ꦉ臣膀苣ꪃ菣뢂臣䒧䕍ㄨ⸵洰⥌迥뎁㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵伾㌨〮䱭銂럦ꂊ臣龁胣랷���ꦉ苣㦒莄臣肸駦릒详鞁胣ꪇ蓧랆跥鞁胣龜ꧧ궸臣莿룧鞁臣芀껦ꎸ臣䢫猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢⡏〵〮䱭銂럦ꂊ臣龁胣랷郥ꦉ苣䖒佴捁㌨⸰洰썌㎗ꞁ諦몇臣龁胣袐苣鮁臣覜ꧦ뢛苣隃菣ꒂ菣ꞁ듦蒵臣膀蓧뒰慎猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢体猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㐾⼼畳㹢룤ꞁ매ꖇ臣鮁胣뺿臩鞁臣芀뿦늶苣龜ꧧ궸臣莿룧鞁胣议룦銂苣ꪃ苣늂菣ꮂ菣ꂃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣⢼䕐䔯佴捁瘨瘯鶼⼱⤲臣뺲ꏨ馁苣ꢁ胣ꢡꇩ隌郥ꦉ㐵㐭臣馃菣뢂菣늉臣몛뷤⢓⸰㈶㠸杭胣㖁⸷㌰볯⦅臣鞁臣鞾苣貂臣芀ꧨ隌郥ꦉ臣膀믤许臣蚈藥ꚭ髧螃菣뾂苣릉뻥ꢁ臣ꚁ臣龁㰺牢ਾ䐼噉邀賥閼볯钼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㐱㈵㠰㈲琮晩㸢〲㐱㈵㠰㈲琮晩ꃂ〰㔰㐵⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯鞼볯醼胣㲑䐯噉ਾ럥讨⤵賥袐觧㖩ⴴ꺁ꫨ붣戼㹲 丠猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢룤꺁賥袐觧㖩ⴴ⠴⸰㤱ㄸ膀⸰㠲㜲浭汯膀賥袐觧ㆩⴳ⠴⸰㔱膀⸰ㄳ洱潭⥬胣傁⡤偐㱨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵⤾猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㐾⼼畳㹢〨〮㌳膀⸰㈰㔸浭汯膀迥뎁㱋畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵䌾㱏畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵⠾⸰ㄱ朸胣め㠮㐵浭汯꺁럦袐觧ꮁ胣랂菣뎃苣ꞁ䵄⡅⸵洰⥌迥뎁㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵伾ㄨ〮䱭銂럦ꂊ臣龁胣랷郥ꦉ苣㦒莄臣肸駦릒详鞁胣ꪇ蓧랆跥鞁胣龜ꧧ궸臣莿룧鞁臣芀껦ꎸ臣䢫猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢⡏〵〮䱭銂럦ꂊ臣龁胣랷郥ꦉ苣䖒佴捁㌨⸰洰썌㎗ꞁ諦몇臣龁胣袐苣鮁臣覜ꧦ뢛苣隃菣ꒂ菣ꞁ듦蒵臣膀蓧뒰慎猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢体猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㐾⼼畳㹢룤ꞁ매ꖇ臣鮁胣뺿臩鞁臣芀뿦늶苣龜ꧧ궸臣莿룧鞁胣议룦銂苣ꪃ苣늂菣ꮂ菣ꂃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣⢼䍄⽍敍䡏瘨瘯鶼〵ㄯꞁ닧붣臣讂臣膀ꇨ財賥袐觧㖩ⴴ貁菣벃苣ꖃ觨꺁鯥鎽ㄨ㘶㔮杭胣㚁⸴薼胣䢁䱐㩃㜹〮薼ꢁ臣ꚁ뻥覂苣龁胣늩賥袐觧꾁胣ꖻ룤꺁裥覅귥蒚菣벃苣銂觧뒾臣鞁臣蒁臣㪟戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯钼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔴〲㈸⸲楴≦㈾㄰㔴〲㈸⸲楴쉦゠〰㔵㰵愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣邼볯閼볯醀⼼䥄㹖龮雦设㔵戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯钼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔴〲㈸⸲楴≦㈾㄰㔴〲㈸⸲楴쉦゠〰㔵㰶愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣邼볯閼볯醀⼼䥄㹖袐裦貵럨㲯牢ਾ䐼噉邀賥閼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㐱㈵㠰㈲琮晩㸢〲㐱㈵㠰㈲琮晩ꃂ〰㔰㜵⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯鞼볯钼胣㲑䐯噉ਾ럥讨⤱賥袐觧㖩ⴵ꺁ꫨ붣戼㹲 䌠㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵䌾⡎〳〮䱭궸臣㊮隃菣ꊃㄭ⠭ⴴ菣궃菣閃苣讃菣⦫苣뾂菣뎃〨㌮㠰膀⸱〱ㄸ浭汯膀賥袐觧㒩ⴴ⠵⸰朳胣ㆁ〮㔰洵潭⥬臣랷郥ꦉ苣膀㱎畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵许胣���랰뗦궸臣ェ蓢ꮁ蛥뒍臣龁胣늩럦袐觧ꮁ䥄䕐⡁⸰ㄲ䱭胣ㆁ㈮㠰洱潭⥬苣蚂臣辁苣ꢁ럦ꂊ臣龁胣뮷諥貁뗧蚺臣龁駦膀냦뒵苣꒙軥鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂껥ꦸ臣㒧〮駦鎖鋦貋臣膀ꧨ랷郥ꦉ臣䢫猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢⡏〲䱭銂럦ꂊ臣龁胣랷郥ꦉ苣龜ꧧ궸臣莿룧鞁臣芀껦ꎸ臣䢫猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢⡏〲䱭銂럦ꂊ臣龁胣랷郥ꦉ苣䖒佴捁㔨洰썌㎗ꞁ諦몇臣龁胣袐苣鮁臣覜ꧦ뢛苣隃菣ꒂ菣ꞁ듦蒵臣膀蓧뒰慎猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢体猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㐾⼼畳㹢룤ꞁ매ꖇ臣鮁胣뺿臩鞁臣芀뿦늶苣龜ꧧ궸臣莿룧鞁胣议룦銂苣ꪃ苣늂菣ꮂ菣ꂃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣⢼䕐䔯佴捁瘨瘯鶼⼱⤲臣뺲ꏨ馁苣ꢁ胣ꢡꇩ隌郥ꦉ㔵ㄭ臣ꆷ믩늉臣몛뷤⢓⸰㌳㘲膀㘶㜮볯⦅臣鞁臣鞾苣貂臣芀ꧨ隌郥ꦉ臣膀믤许臣蚈藥ꚭ髧螃菣뾂苣릉뻥ꢁ臣ꚁ臣龁㰺牢ਾ䐼噉邀賥閼볯颼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㐱㈵㠰㈲琮晩㸢〲㐱㈵㠰㈲琮晩ꃂ〰㔰㠵⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯鞼볯閼胣㲑䐯噉ਾ럥讨⤲賥袐觧㖩ⴵ꺁ꫨ붣戼㹲 隌郥ꦉ㔵ㄭ〨㌮㈳朶胣め㘮ㄷ洴潭⥬臣궂苣것菣⢳㔱〮䱭뚺뛦ꮁ胣亁㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰴猯扵伾捁ㄨ〮㔳膀㌱㐮洳潭⥬苣뮷諥鞁臣芀럦袐觧銂㌱莄臣肸駦蒂뗦鞁胣ꪇ蓧랆跥鞁胣龜ꧧ궸臣莿룧鞁臣芀껦ꎸ臣䢫猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢⡏〲䱭銂럦ꂊ臣龁胣랷郥ꦉ苣䖒佴捁㔨洰썌㎗ꞁ諦몇臣龁胣袐苣鮁臣覜ꧦ뢛苣隃菣ꒂ菣ꞁ듦蒵臣膀蓧뒰慎猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢体猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㐾⼼畳㹢룤ꞁ매ꖇ臣鮁胣뺿臩鞁臣芀뿦늶苣龜ꧧ궸臣莿룧鞁胣议룦銂苣ꪃ苣늂菣ꮂ菣ꂃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣⢼䕐䔯佴捁瘨瘯鶼⼱⤲臣뺲ꏨ馁苣ꢁ胣ꢡꇩ隌郥ꦉ㔵㈭臣蒻觨꺁鯥鎽〨ㄮ㠸膀㠵㤮薼ꢁ臣ꚁ뻥覂苣龁胣늩賥袐觧꾁胣ꖻ룤꺁裥覅귥蒚菣벃苣銂觧뒾臣鞁臣蒁臣㪟戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯钼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔴〲㈸⸲楴≦㈾㄰㔴〲㈸⸲楴쉦゠〰㔵㰹愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣邼볯閼볯醀⼼䥄㹖ꖷ꣧㎋隌郥ꦉ㔵㌭臣뾪ꏨ㲽牢ਾ†賥袐觧㖩ⴵ⠲⸰㠱ㄸ膀⸰㤳㜵浭汯膀菣릂钃菣뎂菣袃뢂菣궃菣⢳㔱⸰㔷杭胣め㔮㘹浭汯膀摐搨灰⥦汃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢菣䎻㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵䌾㱬畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵⠾⸰㌰朳胣め〮〴ㄴ浭汯膀迥뎁佋捁〨ㄮ㘱㔴膀⸱㠱洷潭⥬臣랷郥ꦉ臣膀㱎畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵许胣랂菣뎃苣ꞁ䵄⡆〱〮䱭銂럦ꂊ臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣㦒莄臣肸駦릒详鞁胣ꪇ蓧랆跥鞁臣芀뻥覂苣龁럦袐觧ꮁ㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵伾㔨⸰洰⥌苣뮷諥鞁臣芀럦袐觧銂瑅䅏⡣〴〮䱭韃⤳臣붊蟥鞁臣芀郥辂���龁鳦龩鯧銂菣ꦃ苣뎃臣鞴뗦鞁胣ꆄ냦亴㱡畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵匾㱏畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰴猯扵誸臣뺹蟧閁臣膀뿦躁臣龁胣뺿뛦銂鳧목룤ꞁ뿦꺸臣膀껦ꎸ苣랂菣ꮂ苣ꮃ苣ꦃ菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃倨⽅瑅䅏⡣⽶⥶볯㆝㈯ꞁ닧붣臣讂臣膀ꇨ財賥袐觧㖩ⴵ貁菣벃苣ꖃ觨꺁鯥鎽〨㈮膀㘹㜮薼ꢁ臣ꚁ뻥覂苣龁胣늩賥袐觧꾁胣ꖻ룤꺁裥覅귥蒚菣벃苣銂觧뒾臣鞁臣蒁臣㪟戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯閼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔴〲㈸⸲楴≦㈾㄰㔴〲㈸⸲楴쉦゠〰㘵㰰愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣邼볯閼볯醀⼼䥄㹖ꖷ꣧㒋隌郥ꦉ㔵㐭臣뾪ꏨ㲽牢ਾ†賥袐觧ㆩ〨〮㌹㘹膀⸰ㄲ㔰浭汯膀賥袐觧㖩ⴵ⠳⸰朱胣めㄮㄹ洴潭⥬胣傁⡤偐㱨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵⤾猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㐾⼼畳㹢㈨⸲洱膀⸰㄰ㄹ洴潭⥬胣誏臣䮳猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢佃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢㜨⸹㈸杭胣め㔮㐷浭汯꺁럦袐觧ꮁ胣亁猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢룤膀苣ꪃ菣뢂臣䒧䕍㔨〮䱭誏臣䢳猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢⡏⸱洰⥌苣뮷諥鞁臣芀럦袐觧銂〹蓢ꞁ룤ꦙ鋦貋臣膀蟨뚄蛥뒍臣膀鳧목룤ꞁ뿦꺸臣龁胣议룦ꮁ㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵伾ㄨ⸵洰⥌苣뮷諥鞁臣芀럦袐觧銂瑅䅏⡣〳〮䱭韃⤳臣붊蟥鞁臣芀郥辂臣龁鳦龩鯧銂ꏩ貒菣ꦃ苣뎃臣鞴뗦鞁胣ꆄ냦亴㱡畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵匾㱏畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰴猯扵誸臣뺹蟧閁臣膀뿦躁臣龁胣뺿뛦銂鳧목룤ꞁ뿦꺸臣膀껦ꎸ苣랂菣ꮂ苣ꮃ苣ꦃ菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃倨⽅瑅䅏⡣⽶⥶볯㆝㈯ꞁ닧붣臣讂臣膀ꇨ財賥袐觧㖩ⴵ貁菣벃苣ꖃ觨꺁鯥鎽〨ㄮ㤰膀㤷㜮볯⦅臣鞁臣鞾苣貂臣芀ꧨ隌郥ꦉ臣膀믤许臣蚈藥ꚭ髧螃菣뾂苣릉뻥ꢁ臣ꚁ臣龁㰺牢ਾ䐼噉邀賥閼볯醼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㐱㈵㠰㈲琮晩㸢〲㐱㈵㠰㈲琮晩ꃂ〰㔰ㄶ⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯鞼볯颼胣㲑䐯噉ਾ럥讨⤵賥袐觧㖩ⴵ꺁ꫨ붣戼㹲 吠䙈㈨洰⥌룤꺁賥袐觧㒩ⴴ⠵⸰㠵朳胣ㆁ㤮㐵洲潭⥬胣䢁呁⡕⸰㠷朲胣㊁〮㘵洶潭⥬臣랷郥ꦉ苣膀㱎畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵许胣랰뗦궸臣랆跥鞁臣芀ꧨ랷郥ꦉ臣䒫偉䅅〨㐮洱膀⸲㠴洱潭⥬苣蚂臣辁苣ꢁ럦ꂊ臣龁胣뮷諥貁뗧蚺臣龁駦膀냦뒵苣꒙軥鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂껥ꦸ臣ェ㔮駦鎖鋦貋臣膀냦뒵룤ꞁ蛥뒍臣龁胣늩럦袐觧ꮁⴴ菣궃菣ⶢⰱⴲ菣뎃苣뎃苣ꊂ菣뎃〨㐮㈰朴胣㊁ㄮ㈵浭汯꺁䡔⡆〱䱭뚺뛦銂苣ꎁ臣誂臣뮷諥鞁臣芀럦袐觧銂껥ꦸ臣㊧〮駦鎖鋦貋臣龁胣鞾苣貂臣랷郥ꦉ臣䢫猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢⡏〲䱭銂럦ꂊ臣膀럦袐觧銂鳧목룤ꞁ뿦꺸臣龁胣议룦ꮁ㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵伾㈨洰⥌苣뮷諥鞁���芀럦袐觧銂瑅䅏⡣〵䱭韃⤳臣붊蟥鞁臣芀郥辂臣龁鳦龩鯧銂菣ꦃ苣뎃臣鞴뗦鞁胣ꆄ냦亴㱡畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵匾㱏畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰴猯扵誸臣뺹蟧閁臣膀뿦躁臣龁胣뺿뛦銂鳧목룤ꞁ뿦꺸臣膀껦ꎸ苣랂菣ꮂ苣ꮃ苣ꦃ菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃倨⽅瑅䅏⡣⽶⥶볯㒝ㄯꞁ닧붣臣讂臣膀賥袐觧䶩ㄭ臣邤觨꺁닦뚊觧⢩⸱㐳⥧臣鞁臣鞾苣貂臣芀㰊䥄㹖胣邼볯閼볯醀⼼䥄㹖 隌郥ꦉⵍ⠱⸱㐳⥧臣랰藩뢅㐨洰⥌뫦늶苣㒒莄臣肸駦릒详鞁胣鶁臣貾胣랰뗦궸臣랆跥鞁臣芀臣貂믤誸苣릂臣몙铧鞁臣辁臣讂臣ꞁ胣랷郥ꦉ苣互㱡畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵䌾㱏畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵붣鋥뚺뛦⢲〲䱭ꞁ苣ꢂ菣膃臣龁胣鞾苣貂臣랷郥ꦉ臣䢫猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢⡏〱洰⥌苣뮷諥鞁臣芀럦袐觧銂瑅䅏⡣㔱洰썌㎗ꞁ諦몇臣龁胣袐苣鮁臣覜ꧦ뢛苣隃菣ꒂ菣ꞁ듦蒵臣膀蓧뒰慎猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢体猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㐾⼼畳㹢룤ꞁ매ꖇ臣鮁胣뺿臩鞁臣芀뿦늶苣龜ꧧ궸臣莿룧鞁胣议룦銂苣ꪃ苣늂菣ꮂ菣ꂃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣⢼䕐䔯佴捁瘨瘯鶼⼱⤱臣뺲ꏨ馁苣ꢁ胣隌郥ꦉⵍ貁ꓨ늉臣몛뷤⢓⸰㤵㌸膀㠶〮薼ꢁ臣ꚁ뻥覂苣龁胣늩賥袐觧꾁胣ꖻ룤꺁裥覅귥蒚菣벃苣銂觧뒾臣鞁臣蒁臣㪟戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯閼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔴〲㈸⸲楴≦㈾㄰㔴〲㈸⸲楴쉦゠〰㘵㰲愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣邼볯隼볯醀⼼䥄㹖 隌郥ꦉⵍ⠲⸰㐱朷胣め㌮㜲浭汯膀菣릂钃菣뎂菣袃뢂菣궃菣⢳⸰㈱朵胣め㐮㈹洲潭⥬胣傁⡤灤晰䌩㱬畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵뮃䡃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢汃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢〨〮㜲膀⸰㌰㜲浭汯膀迥뎁佋捁〨〮㜹膀⸰㠹㐸浭汯꺁럦袐觧ꮁ胣亁猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢룤膀苣ꪃ菣뢂臣䒧䙍㔨〮䱭銂럦ꂊ臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣㦒莄臣肸駦릒详鞁胣ꪇ蓧랆跥鞁臣芀뻥覂苣龁럦袐觧ꮁ㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵伾㈨⸰洰⥌苣뮷諥鞁臣芀럦袐觧銂瑅䅏⡣〳〮䱭韃⤳臣붊蟥鞁臣芀郥辂臣龁鳦龩鯧銂菣ꦃ苣뎃臣鞴뗦鞁胣ꆄ냦亴㱡畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵匾㱏畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰴猯扵誸臣뺹蟧閁臣膀뿦躁臣龁胣뺿뛦銂鳧목룤ꞁ뿦꺸臣膀껦ꎸ苣랂菣ꮂ苣ꮃ苣ꦃ菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃倨⽅瑅䅏⡣⽶⥶볯㆝㈯ꞁ닧붣臣讂臣膀賥袐觧㖩ⴵ貁菣벃苣ꖃ觨꺁鯥鎽〨〮朹胣㖁⸵薼ꢁ臣ꚁ뻥覂苣龁胣늩賥袐觧꾁胣ꖻ룤꺁裥覅귥蒚菣벃苣銂觧뒾臣鞁臣蒁臣㪟戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯閼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔴〲㈸⸲楴≦㈾㄰㔴〲㈸⸲楴쉦゠〰㘵㰳愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣邼볯隼볯醀⼼䥄���㘊隌郥ꦉ㔵㘭臣뾪ꏨ㲽牢ਾ†賥袐觧㖩ⴵ⠴⸰㔰膀⸰㘰㤹洵潭⥬胣隌郥ꦉ㔵㔭〨〮㤳膀⸰㜰㘸浭汯膀摐倨桐猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢㰩畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰴猯扵⠾⸰〰朸胣め〮㜰浭汯膀迥뎁㱋畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵䌾㱏畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵⠾⸰㌰膀⸰ㄲ浭汯꺁럦袐觧ꮁ胣亁猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢룤膀苣ꪃ菣뢂臣䒧䕍㔨〮䱭誏臣䢳猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢⡏⸱洰⥌苣뮷諥鞁臣芀럦袐觧銂〹蓢ꞁ룤ꦙ鋦貋臣膀蟨뚄蛥뒍臣膀鳧목룤ꞁ뿦꺸臣龁胣议룦ꮁ㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵伾㈨⸵洰⥌苣뮷諥鞁臣芀럦袐觧銂瑅䅏⡣〳〮䱭韃⤳臣붊蟥鞁臣芀郥辂臣龁鳦龩鯧銂菣ꦃ苣뎃臣鞴뗦鞁胣ꆄ냦亴㱡畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵匾㱏畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰴猯扵誸臣뺹蟧閁臣膀뿦躁臣龁胣뺿뛦銂鳧목룤ꞁ뿦꺸臣膀껦ꎸ苣랂菣ꮂ苣ꮃ苣ꦃ菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃䐨䵃䴯佥⡈⽶⥶볯㖝⼰⤱臣뺲ꏨ馁苣ꢁ胣ꢡꇩ隌郥ꦉ㔵㘭臣馃菣뢂菣늉臣몛뷤⢓⸰㈰㔶膀〴㔮볯膀偈䍌㤺⸳㠸볯⦅臣鞁臣鞾苣貂臣芀ꧨ隌郥ꦉ臣膀믤许臣蚈藥ꚭ髧螃菣뾂苣릉뻥ꢁ臣ꚁ臣龁㰺牢ਾ䐼噉邀賥閼볯钼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㐱㈵㠰㈲琮晩㸢〲㐱㈵㠰㈲琮晩ꃂ〰㔰㐶⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯鞼볯銼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤㖋㰶牢ਾ䐼噉邀賥閼볯閼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㐱㈵㠰㈲琮晩㸢〲㐱㈵㠰㈲琮晩ꃂ〰㔰㔶⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯鞼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ郥邈뗧꾷戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯閼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔴〲㈸⸲楴≦㈾㄰㔴〲㈸⸲楴쉦゠〰㘵㰶愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣邼볯隼볯醀⼼䥄㹖ꖷ꣧ㆋ隌郥ꦉ㘵ㄭ臣뾪ꏨ㲽牢ਾ†ⴳ菣벃菣ꊂ菣ꪃ菣⢳⸰㈹膀⸴洲潭⥬胣䖁䍄⡉⸱朲胣㚁㌮浭汯膀迥뎁潂ⵣⵌ菣궃菣뎃ㄨ〮朸胣㖁浭汯꺁䡃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢汃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢㠨䱭뢇뿦늶苣랰뗦궸臣ェ蓢ꮁ蛥뒍臣龁胣늩蟦膿뛦ꮁ䥄䕐⡁⸳洰⥌苣蚂臣辁苣ꢁ럦ꂊ臣龁胣鶁臣貾胣랷郥ꦉ苣꒮룦ꞁ〱駦鎖鋦貋臣龁胣鞾苣貂臣랷郥ꦉ臣䢫猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢⡏〱䱭銂럦ꂊ臣龁胣랷郥ꦉ苣䎒㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵䌾㱬畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵⠾〱䱭韃⤳臣붊蟥鞁臣芀郥辂臣龁鳦龩鯧銂蓧뒰慎猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢体猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㐾⼼畳㹢룤ꞁ매ꖇ臣鮁胣뺿臩鞁臣芀뿦늶苣龜ꧧ궸臣莿룧鞁胣议룦銂苣ꪃ苣늂菣ꮂ菣ꂃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣⢼菣궂苣뎃䐯䵃瘨瘯鶼⼱⤱臣뺲ꏨ馁苣ꢁ胣ꢡꇩ隌郥ꦉ㘵ㄭㄨ㜮膀㜹㌮볯⦅臣鞾苣貂臣芀ꧨ隌郥ꦉ臣膀믤许臣蚈藥ꚭ髧螃菣뾂苣릉뻥ꢁ臣ꚁ臣龁㰺牢ਾ䐼噉邀賥閼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡���晥∽〲㐱㈵㠰㈲琮晩㸢〲㐱㈵㠰㈲琮晩ꃂ〰㔰㜶⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯鞼볯閼胣㲑䐯噉ਾ럥讨⤲賥袐觧㖩ⴶ꺁ꫨ붣戼㹲 隌郥ꦉ㘵ㄭ〨㠮膀⸱洹潭⥬胣隌郥ꦉ〱㐭ㄭ〨㔮膀⸱洶潭⥬胣傁⡤偐㱨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵⤾猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㐾⼼畳㹢〨ㄮ朸胣めㄮ洶潭⥬胣誏臣䮳猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢佃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢ㄨㄮ膀⸸洰潭⥬臣랷郥ꦉ臣膀㱎畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵许胣랂菣뎃苣ꞁ䵄⡅〲䱭誏臣䢳猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢⡏洵⥌苣뮷諥鞁臣芀럦袐觧銂〹蓢ꞁ芙雩蒂뗦鞁胣꒮룦ꮁ蛥뒍臣龁胣鞾苣貂臣랷郥ꦉ臣䢫猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢⡏〲䱭銂럦ꂊ臣龁胣랷郥ꦉ苣䖒佴捁㌨洰썌㎗ꞁ諦몇臣龁胣袐苣鮁臣覜ꧦ뢛苣ꆄ냦亴㱡畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵匾㱏畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰴猯扵誸臣뺹蟧閁臣膀뿦躁臣龁胣뺿뛦銂鳧목룤ꞁ뿦꺸臣膀껦ꎸ苣랂菣ꮂ苣ꮃ苣ꦃ菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃倨⽅瑅䅏⡣⽶⥶볯㒝ㄯꞁ닧붣臣讂臣膀ꇨ財賥袐觧㖩ⴶ⠲⸰㈶膀ㄸ㌮볯⦅臣鞾苣貂臣芀ꧨ隌郥ꦉ臣膀믤许臣蚈藥ꚭ髧螃菣뾂苣릉뻥ꢁ臣ꚁ臣龁㰺牢ਾ䐼噉邀賥閼볯颼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㐱㈵㠰㈲琮晩㸢〲㐱㈵㠰㈲琮晩ꃂ〰㔰㠶⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯鞼볯隼胣㲑䐯噉ਾ럥讨⤳賥袐觧㖩ⴶ꺁ꫨ붣戼㹲 隌郥ꦉ㘵㈭〨㠮朰胣ㆁ㜮浭汯꺁蓧뒰䡃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢汃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢㌨洰⥌뫦늶苣を蓢ꮁ蛥뒍臣龁胣늩뫦늶臣钃菣뢂菣⢳⸱洴⥌迥뎁菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣뾂菣릂菣鮃菣뢅蓧뒰觧⢩⸱㘷䱭銂臣覂臣뒻룤鞁臣뮷諥鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂껥ꦸ臣㊧駦鎖鋦貋臣龁胣鞾苣貂臣랷郥ꦉ臣䢫猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢⡏〱䱭銂럦ꂊ臣龁胣랷郥ꦉ苣䎒㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵䌾㱬畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵⠾〵䱭韃⤳臣붊蟥鞁臣芀郥辂臣龁鳦龩鯧銂蓧뒰慎猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢体猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㐾⼼畳㹢룤ꞁ매ꖇ臣鮁胣뺿臩鞁臣芀뿦늶苣龜ꧧ궸臣莿룧鞁胣议룦銂苣ꪃ苣늂菣ꮂ菣ꂃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣ꞁ닧붣臣讂臣膀ꇨ財賥袐觧㖩ⴶ貁蓧늉臣릲諧ꦉ〨㠮朷胣㢁⸴薼ꢁ臣ꚁ뻥覂苣龁胣늩賥袐觧꾁胣ꖻ룤꺁裥覅귥蒚菣벃苣銂觧뒾臣鞁臣蒁臣㪟戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯閼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔴〲㈸⸲楴≦㈾㄰㔴〲㈸⸲楴쉦゠〰㘵㰹愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣邼볯隼볯醀⼼䥄㹖ꖷ꣧㒋隌郥ꦉ㘵㐭臣뾪ꏨ㲽牢ਾ†賥袐觧㖩ⴶ⠳⸰㜸膀⸱洴潭⥬胣隌郥ꦉⴱⴵ⠲⸰㘶膀⸱洵潭⥬胣傁⡤偐㱨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵⤾猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㐾⼼畳㹢〨ㄮ朸胣めㄮ洶潭⥬胣誏臣���猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢佃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢ㄨㄮ膀⸸洰潭⥬臣랷郥ꦉ臣膀㱎畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵许胣랂菣뎃苣ꞁ䵄⡅〲䱭誏臣䢳猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢⡏洵⥌苣뮷諥鞁臣芀럦袐觧銂〹蓢ꞁ芙雩蒂뗦鞁胣꒮룦ꮁ蛥뒍臣龁胣鞾苣貂臣랷郥ꦉ臣䢫猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢⡏〲䱭銂럦ꂊ臣龁胣랷郥ꦉ苣䖒佴捁㌨洰썌㎗ꞁ諦몇臣龁胣袐苣鮁臣覜ꧦ뢛苣ꆄ냦亴㱡畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵匾㱏畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰴猯扵誸臣뺹蟧閁臣膀뿦躁臣龁胣뺿뛦銂鳧목룤ꞁ뿦꺸臣膀껦ꎸ苣랂菣ꮂ苣ꮃ苣ꦃ菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃倨⽅瑅䅏⡣⽶⥶볯㆝㈯ꞁ닧붣臣讂臣膀ꇨ財賥袐觧㖩ⴶ貁럦蒻觨꺁鯥鎽〨㜮朸胣㞁⸰薼ꢁ臣ꚁ뻥覂苣龁胣늩賥袐觧꾁胣ꖻ룤꺁裥覅귥蒚菣벃苣銂觧뒾臣鞁臣蒁臣㪟戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯隼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔴〲㈸⸲楴≦㈾㄰㔴〲㈸⸲楴쉦゠〰㜵㰰愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣邼볯隼볯醀⼼䥄㹖ꖷ꣧㖋隌郥ꦉ㘵㔭臣뾪ꏨ㲽牢ਾ†賥袐觧㖩ⴶ⠴⸰朷胣め㤮浭汯꺁瑅䅏⡣〱䱭뚺뛦ꮁ胣䢁汃臣䖮佴捁㐨膀ㄱ䱭뚺뛦銂럦ꂊ臣龁胣랷郥ꦉ苣꒮룦ꞁ룤ꦙ鋦貋臣膀뿦躁臣龁胣뺿臩놂菣궂苣䖒佴捁㌨洰⥌臣鞴뗦馁苣ꢁ胣ꢡꇩ隌郥ꦉ㘵㔭臣ꆷ믩늉臣몛뷤⢓⸰㔵膀㐸㘮볯⦅臣鞁臣鞾苣貂臣芀铧邈觧銂臣覂臣뺲ꏨ馁苣鎁臣ꪁ臣膀곦꺁럥讨臣뾽铧鞁臣芀㰊䥄㹖胣邼볯隼볯醀⼼䥄㹖ꖷ꣧㚋隌郥ꦉ㘵㘭臣뾪ꏨ㲽牢ਾ†賥袐觧㖩ⴶ⠵⸰朲胣め㈮洸潭⥬胣䖁䍄⡉⸰㈲膀⸱㔱浭汯膀迥뎁賥袐觧ㆩ㜭㈭〨ㄮ朵胣め㠮洶潭⥬臣䎮㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵䌾㱬畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵⠾洵⥌蟦膿뛦銂냦뒵룤ꞁ莄臣랆跥鞁臣芀ꧨ뢇뿦늶臣䒫偉䅅〨㔮䱭銂苣ꎁ臣誂臣뮷諥馁苣ꢁ胣ꆷ믩늉臣辀飦ꪁ뫦늶臣鞾苣貂臣芀臣꺁뻥膀ꧨ뚺뛦銂껥ꦸ臣ㆧ芙雩릒详鞁臣芀뻥覂苣龁럦袐觧ꮁ㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵伾ㄨ洰⥌苣뮷諥鞁臣芀럦袐觧銂䡃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢汃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢ㄨ洰썌㎗ꞁ諦몇臣龁胣袐苣鮁臣覜ꧦ뢛苣ꆄ냦亴㱡畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵匾㱏畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰴猯扵誸臣뺹蟧閁臣膀뿦躁臣龁胣뺿뛦銂鳧목룤ꞁ뿦꺸臣膀껦ꎸ苣랂菣ꮂ苣ꮃ苣ꦃ菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃臣뺲ꏨ馁苣ꢁ胣ꢡꇩ隌郥ꦉ㘵㘭臣ꆷ믩늉臣몛뷤⢓⸰㤰膀㘳㐮볯膀偈䍌㤺⸵薼ꢁ臣ꚁ뻥覂苣龁胣늩賥袐觧꾁胣ꖻ룤꺁裥覅귥蒚菣벃苣銂觧뒾臣鞁臣蒁臣㪟戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯隼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔴〲㈸⸲楴≦㈾㄰㔴〲㈸⸲楴쉦゠〰㜵㰱愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣邼볯鞼볯醀⼼䥄㹖龮雦���㜵戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯隼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔴〲㈸⸲楴≦㈾㄰㔴〲㈸⸲楴쉦゠〰㜵㰲愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣邼볯鞼볯醀⼼䥄㹖袐裦貵럨㲯牢ਾ䐼噉邀賥閼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㐱㈵㠰㈲琮晩㸢〲㐱㈵㠰㈲琮晩ꃂ〰㔰㌷⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯鞼볯銼胣㲑䐯噉ਾ럥讨⤱賥袐觧㖩ⴷ꺁ꫨ붣戼㹲 隌郥ꦉ㜵ㄭㄨ朰胣㒁⸱洱潭⥬臣咮䙈㔨洰⥌뫦늶臣膀㱎畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵许胣ⶁ㠷蓢ꞁ慎䡎匨䵩㱥畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵⤾猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢㐨⸵洲膀㔴㈮浭汯胣咁䙈룤ㆭ⥍苣뒻룤鞁臣뮷諥鞁臣芀럦袐觧銂〲裥鎖鋦貋臣龁뻥膀賥袐觧㖩ⴷ⠲㔱㐮膀㌴ㄮ浭汯銂럦ꂊ臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣ⶒ㠷蓢ꞁ芙雩릒详鞁胣鶁臣貾胣亁䡡佃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢㔨洰⥌ꏩ貒뫦늶臣꾂苣뎃菣鞁胣䖁佴捁ㄨ〰䱭韃⤳臣붊蟥鞁臣芀郥辂臣龁鳦龩鯧銂蓧뒰慎猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢体猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㐾⼼畳㹢룤ꞁ매ꖇ臣鮁胣뺿臩鞁臣芀뿦늶苣龜ꧧ궸臣莿룧鞁胣议룦銂苣ꪃ苣늂菣ꮂ菣ꂃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣⢼䕐䔯佴捁瘨瘯鶼⼴⤱臣뺲ꏨ馁苣ꢁ胣隌郥ꦉ㜵㌭臣ꆄ觨꺁닦뚊觧⢩㐱㠮膀㔹㤮볯⦅臣鞁臣鞾苣貂臣芀ꧨ隌郥ꦉ臣膀믤许臣蚈藥ꚭ髧螃菣뾂苣릉뻥ꢁ臣ꚁ臣龁㰺牢ਾ䐼噉邀賥閼볯钼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㐱㈵㠰㈲琮晩㸢〲㐱㈵㠰㈲琮晩ꃂ〰㔰㐷⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯鞼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ럥讨⤲賥袐觧㖩ⴷ꺁ꫨ붣戼㹲 隌郥ꦉ㜵㌭㔨〮膀㌱㌮浭汯膀賥袐觧㖩ⴷ⠴⸱朰胣ㆁ⸶洷潭⥬胣傁⡤偐㱨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵⤾猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㐾⼼畳㹢〨㐮㔶膀⸰〴洲潭⥬胣誏臣亳㱡畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵䌾㱏畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵뒰뫦늶㈨膀㔱䱭꺁럦袐觧ꮁ胣亁猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢룤膀苣ꪃ菣뢂臣䒧䕍㔨洰⥌苣뮷諥鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂〹蓢ꞁ芙雩릒详鞁胣ꪇ蓧랆跥鞁胣龜ꧧ궸臣莿룧鞁臣芀껦ꎸ臣뒰ㄨ洵⥌苣뮷諥鞁胣랷郥ꦉ苣䖒佴捁㌨⸰洰썌㎗ꞁ諦몇臣龁胣袐苣鮁臣覜ꧦ뢛苣隃菣ꒂ菣ꞁ듦蒵臣膀蓧뒰慎猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢体猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㐾⼼畳㹢룤ꞁ매ꖇ臣鮁胣뺿臩鞁臣芀뿦늶苣龜ꧧ궸臣莿룧鞁胣议룦銂苣ꪃ苣늂菣ꮂ菣ꂃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣⢼䕐䔯佴捁瘨瘯鶼⼳⤱臣뺲ꏨ馁苣ꢁ胣ꢡꇩ隌郥ꦉ㜵㔭臣ꆄ觨꺁닦뚊觧⢩⸲㔲膀〷ㄮ볯⦅臣鞁臣鞾苣貂臣芀ꧨ隌郥ꦉ臣膀믤许臣蚈藥ꚭ髧螃菣뾂苣릉뻥ꢁ臣ꚁ臣龁㰺牢ਾ䐼噉邀賥閼볯閼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㐱㈵㠰㈲琮晩㸢〲㐱㈵㠰㈲琮晩ꃂ〰㔰㔷⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯鞼볯钼胣㲑䐯噉ਾ럥讨⤳賥袐觧㖩ⴷ꺁ꫨ붣戼㹲 隌郥ꦉ㜵㔭㌨㜮朶胣ㆁ⸵洶潭⥬迥뎁楌䡏ㄨ㌮膀㐵㌮���汯꺁럦袐觧ꮁ胣咁䙈ㄨ洵⥌迥뎁㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵伾ㄨ洵⥌苣뮷諥鞁臣芀럦袐觧銂껥ꦸ臣肸駦릒详鞁胣鶁臣貾胣龜ꧧ궸臣莿룧鞁胣议룦ꮁ㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵伾ㄨ洰⥌苣뮷諥鞁臣芀냦뢛苣䖒佴捁㈨洰⥌臣鞴뗦鞁胣炁⁈ꮁꫨ뒕臣膀瑅䅏⡣〵䱭韃⤳臣붊蟥鞁臣芀郥辂臣龁鳦龩鯧銂菣ꦃ苣뎃臣鞴뗦鞁胣ꆄ냦亴㱡畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵匾㱏畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰴猯扵誸臣뺹蟧閁臣膀뿦躁臣龁胣뺿뛦銂鳧목룤ꞁ뿦꺸臣讂臣膀ꇨ財賥袐觧㖩ⴷ貁蓧늉臣릲諧ꦉ㌨㔮膀㠹㜮볯⦅臣鞁臣鞾苣貂臣芀ꧨ隌郥ꦉ臣膀믤许臣蚈藥ꚭ髧螃菣뾂苣릉뻥ꢁ臣ꚁ臣龁㰺牢ਾ䍌䴭⡓卅⥉›⽭⁺㈲‶䵛䠭㱝畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰭猯灵⸾㰊䥄㹖胣邼볯鞼볯醀⼼䥄㹖ꖷ꣧㒋隌郥ꦉ㜵㜭臣뾪ꏨ㲽牢ਾ†賥袐觧ㆩⴴ⠶⸱㠰膀⸲洲潭⥬臣ꆄ냦䎴㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵䌾⡎㈲䱭뚺뛦ꮁ胣랰뗦궸臣閁苣ꮁ䥄䕐⡁⸱洱⥌迥뎁賥袐觧㖩ⴷ⠶⸱㐰膀⸴洶潭⥬苣뮷諥鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂껥ꦸ臣ㆧ駦鎖鋦貋臣膀鳧목룤ꞁ뿦꺸臣龁胣议룦銂苣ꪃ苣늂菣ꮂ菣ꂃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣⢼䕐䔯佴捁瘨瘯鶼⼱⤲臣뺲ꏨ馁苣ꢁ胣ꢡꇩ隌郥ꦉ㜵㜭臣ꆷ믩늉臣릂菣ꪃ菣⢼⸱朴胣㢁⸱薼ꢁ臣ꚁ뻥覂苣龁胣늩賥袐觧꾁胣ꖻ룤꺁裥覅귥蒚菣벃苣銂觧뒾臣鞁臣蒁臣㪟戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯隼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔴〲㈸⸲楴≦㈾㄰㔴〲㈸⸲楴쉦゠〰㜵㰶愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣邼볯鞼볯醀⼼䥄㹖ꖷ꣧㖋隌郥ꦉ㜵㠭臣뾪ꏨ㲽牢ਾ†賥袐觧㖩ⴷ⠷⸱朴胣ㆁ㠮浭汯꺁苣랂菣뎃㈨洰⥌뫦늶臣膀藩뢅苣뎃菣讃苣ꂃ㈨㈮膀㠲㔮浭汯銂럦ꂊ臣龁胣랷郥ꦉ苣膀꿥膰껧궸胣ㆁ〴蓢ꞁ芙雩ꂊ蛧鞁胣꒮룦ꮁ蛥뒍臣龁胣鞾苣貂臣랷郥ꦉ臣䢫猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢⡏〵䱭銂럦ꂊ臣龁胣랷郥ꦉ苣䖒佴捁㔨洰썌㎗ꞁ諦몇臣龁胣袐苣鮁臣覜ꧦ뢛苣ꆄ냦亴㱡畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵匾㱏畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰴猯扵誸臣뺹蟧閁臣膀뿦躁臣龁胣뺿뛦銂鳧목룤ꞁ뿦꺸臣膀껦ꎸ苣랂菣ꮂ苣ꮃ苣ꦃ菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃倨⽅瑅䅏⡣⽶⥶볯㆝㐯ꞁ닧붣臣讂臣膀ꇨ財賥袐觧㖩ⴷ貁럦蒻觨꺁鯥鎽〨㜮朳胣㖁⸴薼ꢁ臣ꚁ뻥覂苣龁胣늩賥袐觧꾁胣ꖻ룤꺁裥覅귥蒚菣벃苣銂觧뒾臣鞁臣蒁臣㪟戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯隼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔴〲㈸⸲楴≦㈾㄰㔴〲㈸⸲楴쉦゠〰㜵㰷愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣邼볯鞼볯醀⼼䥄㹖ꖷ꣧㚋隌郥ꦉ㜵㤭臣뾪ꏨ㲽牢ਾ†賥袐觧㖩ⴷ⠸⸰㜳膀⸰洵潭⥬臣䖮佴捁㔨䱭뚺뛦ꮁ胣䢁汃臣䖮佴捁㐨膀ㄱ䱭뚺뛦銂럦ꂊ臣龁胣ꆷ믩늉臣몛뷤貁닦뾮臣龁胣랷郥ꦉ苣꒮룦ꞁ룤ꦙ鋦貋臣膀뿦躁臣龁胣뺿臩놂菣궂苣䖒佴捁㈨���⥌臣鞴뗦馁苣ꢁ胣ꢡꇩ隌郥ꦉ㜵㤭臣ꆷ믩늉臣몛뷤⢓⸰㐳膀㠹㜮볯⦅臣鞁臣鞾苣貂臣芀戼㹲ꖷ꣧㞋隌郥ꦉ㜵ㄭ꺁ꫨ붣㰊䥄㹖胣邼볯鞼볯醀⼼䥄㹖 隌郥ꦉ㜵㤭〨ㄮ㜴膀⸰ㄲ浭汯膀䑅䥃〨㈮朲胣ㆁㄮ洴潭⥬胣誏臣隌郥ꦉⴱⴷ⠲⸰㔱膀⸰㘸浭汯꺁䡃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢汃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢㔨䱭뢇뿦늶苣랰뗦궸臣ェ蓢ꮁ蛥뒍臣龁胣늩蟦膿뛦ꮁ䥄䕐⡁⸰洵⥌苣蚂臣辁苣ꢁ럦ꂊ臣讂臣膀럦蒻觨꺁胩躘臣뚺뛦貁뻥覂苣龁胣鶁臣貾胣늩뫦늶苣꒮룦ꞁ〱駦鎖鋦貋臣龁胣鞾苣貂臣랷郥ꦉ臣䢫猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢⡏〱䱭銂럦ꂊ臣龁胣랷郥ꦉ苣䎒㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵䌾㱬畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵⠾〱䱭韃⤳臣붊蟥鞁臣芀郥辂臣龁鳦龩鯧銂蓧뒰慎猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢体猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㐾⼼畳㹢룤ꞁ매ꖇ臣鮁胣뺿臩鞁臣芀뿦늶苣龜ꧧ궸臣莿룧鞁胣议룦銂苣ꪃ苣늂菣ꮂ菣ꂃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣⢼瑅䅏⥣臣뺲ꏨ馁苣ꢁ胣ꢡꇩ隌郥ꦉ㜵ㄭ貁럦蒻觨꺁鯥鎽〨〮朵胣㊁⸷薼胣䢁䱐㩃㤹볯⦅臣鞁臣鞾苣貂臣芀ꧨ隌郥ꦉ臣膀믤许臣蚈藥ꚭ髧螃菣뾂苣릉뻥ꢁ臣ꚁ臣龁㰺牢ਾ䐼噉邀賥閼볯颼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㐱㈵㠰㈲琮晩㸢〲㐱㈵㠰㈲琮晩ꃂ〰㔰㠷⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯鞼볯馼胣㲑䐯噉ਾ龔觧ꚭ髧뮴胦⦧戼㹲 䠠噃菣鞃菣뎂菣ꊂ菣뮂苣銂鳦讖ꓧꮁ臣蒁臣ꦈ铧鞁胣厁楣湥散‬㤱㤹‬㠲⠵㐵㐲Ⱙㄠ〱㌭迥뎁⹊嘠物汯Ⱞ㈠〰ⰳ㜠⠷⤵‬〳㜰ㄭꮁ꣨覼臣骀苣ꮁ뫦馂臣膀雩몙臣膀迥뎁ꓦ벨臣龁胣ં䐼噉邀볯鞼볯邼胣㲑䐯噉ਾ†䍈⁖呇愱胣䞁ㅔ膀迥뎁呇愲菣鞃菣뎂菣내菨膀룤뎁臣躇铧讞듧麃䍈⁖戱胣ꚸ臣ꮁ胨Ꞁ듧麃㥙䠳胣䲁ㄳ膀㍐䰲胣誏臣䦳〳嘲苣ꢔ臣ꚁ胣뺏鳥風볨閁苣ꚁ臣讂賥袐觧랂菣벃苣銂ꧨ鎨臣龁胣䞂ㅔ膀呇戱胣誏臣䞳㉔꾁胣鶁苣麁苣膀䍈⁖愱胣ㆁ膀愲臩鶼귥讞臣袃菣뎃苣閃苣꾂菣閁苣ꚁ臣讂䍈것菣ꪃ苣뎃돧ꞁ臣讂胣䞂ㄴ邀胦몁볤邭䕎誏臣ꮃ苣閃苣ꦃ菣벂菣鶃菣뾂菣몁볤邭苣ꮐ苣뮳苣ꢔ臣ꚁ胣骮蟩蒚菣ꊂ菣뾂苣ꂃ菣ꪃ菣ꦃ菣벂胩階迥鲿焨䍐⥒돦銂铧蒁臣亦佅苣鲤蟥鞁胣隌귥몙藥閳苣ꢔ臣ꚁ菣랂菣Ꞃ菣벃苣것菣벃苣벃臩鶼귥銂ꧨ鎨臣讂臣ꢁ臣袂苣膀䍈螤ꏨ꺁菣馃菣銂뇦骮臣膀䍈螤ꏨ銂飩뎮臣讂賥袐觧꺁諥鲞苣閩뻤馁苣鎁臣貁臣趁苣芀㰊䥄㹖胣邼볯颼볯醀⼼䥄㹖趓뷤讉ꃩ㪆㰊䥄㹖胣邼볯颼볯醀⼼䥄㹖ㄊꮃ苣閃苣ꦃ菣벂苣莃苣ꒂ臣袂苣隌郥ꦉ臣䖮㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢〵⼼畳㹢臣ꚩ꣩ઓ䐼噉邀볯鞼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ†呇愱듧麃迥뎁呇戱듧麃苣膀臣貂臣貂胣㦁Ꚃ苣ꮃ菣것菣袃臣궒꣧鞁ㄨ���볎⽬苣Ꞃ菣궸胣㢁〬〰듧麃㬩郥薀臣隌郥ꦉ苣膀뫤ꎀ臣ㆧꢔ蟩꺁胣㖁胥ꎀ뛧貸蟩鞃菣袃苣ꮃ苣ꢔ臣ꚁ触鮜臣莿뫥ꮁ룥袇臣膀佐⡄闥馨 ㄸ‰汐瑡⁥獁敳扭敬ꢁ臣节臣Ꚃ苣ꮃ臣뮷諥鞁臣芀䵄体臣肜뗧莿뫥銂⸰薼臣鞁鞃菣벃菣銂佃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢苣뎃苣ꖃ菣벃苣벃룤ꞁ㈷駦鎖苣뎃苣ꖃ菣벃菣鞁鶁臣貾胣㒁츰沼臣ꮃ苣閃苣ꦃ菣벂苣莃苣ꒂ鿥ꪳ倨潲敭慧䈠楲桧⵴汇⥯苣蒐苣Ꞃ菣ꮁ럦ꂊ臣膀蚈뻥膀賥ꚭ駧覅ꓦ몇돧⢻潔捰畯瑮䴠捩潲汰瑡⁥捓湩楴汬瑡潩⁮湡⁤界業敮捳湥散䌠畯瑮牥ꮁ苣誂ꓦ몇臣龁螃菣뾂꟨邞胣ં䐼噉邀볯鞼볯钼胣㲑䐯噉ਾ⸲諦龔觧ꪳ㑇㠱胨Ꞁ臩鶼귥亐佅臩鶼귥꺁ꓦ몇臣袂苣隌郥ꦉ臣䖮㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢〵⼼畳㹢臣ꚩ꣩ઓ䐼噉邀볯鞼볯閼胣㲑䐯噉ਾ†呇愱듧麃迥뎁呇戱듧麃苣膀臣貂臣貂胣㦁Ꚃ苣ꮃ菣것菣袃臣궒꣧鞁ㄨ㔲볎⽬苣Ꞃ菣궸胣㢁〬〰듧麃㬩郥薀臣隌郥ꦉ苣膀뫤ꎀ臣ㆧꢔ蟩꺁胣㖁胥ꎀ뛧貸蟩鞃菣袃苣ꮃ苣ꢔ臣ꚁ触鮜臣莿뫥ꮁ룥袇臣膀佐⡄闥馨 ㄸ‰汐瑡⁥獁敳扭敬ꢁ臣节臣Ꚃ苣ꮃ臣뮷諥鞁胣䒁卍꺁鳦芵뿦ꚺ苣を㔮볯ꢁ臣㮗듧麃苣䎒㱏畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵ꒂ菣궂菣馃菣뾂菣궸臣㞧芙雩ꒂ菣궂菣馃菣袃臣龁骮蟩蒚䍐芀㰊䥄㹖胣邼볯颼볯醀⼼䥄㹖 ⴠꧨ首ꫨ붣誸룦銂駩뮎臣膀〱츰沼臣䚮坃菣莃菣ꆂ菣뚺뛦銂郥Ꚃ苣ꮃ臣뮷諥鞁胣ꢳ蓦놷臣鞴뗦鞁胣늩뫦늶苣莻ꏦ鞁㔻츰沼臣ꦃ苣뮂菣袃䍆銂郥Ꚃ苣ꮃ臣뮷諥鞁胣내菨銂䍐蚃菣鞃菣벃菣ꢁ臣ꚁ뫦ꎧ臣鮁胣傁剃菣뎃菣것菣袃苣䒒偅뒰臣ꚩ雦蚃菣鞃菣벃菣ꢁ臣ꚁ룥袇臣龁胣ં䐼噉邀볯鞼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ†骮蟩蒚䍐㩒䍐뮳臣袂苣趏뿥랷郥ꦉ臣뾪ꏨ㮽迥鲿럦袐觧銂㠳Ꚃ苣ꮃ䍐趏뿥鞃菣벃菣⢈觧ꮁ胣骮蟩ꢔ臣节臣⦮臣蚈돦鞁钯뻤蒚臣貸蟩鞁臣馨뫦蚃菣鞃菣벃菣銂ꧨ鞃菣벃菣ꮁ裥超臣㮗ꧨ首菣뎃菣것菣袃苣늩菣것菣袃臣蚈藩鞁鶁臣貾胣늩㠳Ꚃ苣ꮃ菣것菣袃苣視軩鞃菣벃菣ꆃ菣隃菣뎃臣蚯냥鞁骮蟩蒚䍐麃苣벃菣銂触蚠臣袂苣趓뷤鞁臣㮟菣벃苣ꎧ黦芀㰊䥄㹖胣邼볯颼볯醀⼼䥄㹖㌊螃菣뾂蟥蚐隌郥ꦉ臣䖮㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢〵⼼畳㹢胥銂則偁偈䑁倠䥒䵓뮙賩蚕꣦⦙苣閃菣Ꚃ苣ꊂ臣袂苣ꎧ黦鞁臣芀㰊䥄㹖胣邼볯颼볯醀⼼䥄㹖 龮꣩螃菣뾂臣袂苣膀鳦讖ꓧ꺁賥袐觧꾁胣䢁噃ㄠ몁볤邭黥ꮁ꿥鞁臣릊黦蒚臣芁苣鎁臣貁臣趁苣芀꟦薀臣몟苣覜臣讂賥袐觧꺁䍈⁖戱臣뺯臣讂䍅猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㔾㰰猯扵蒯鯥꾁胣ㆁ胣㦜㤹䵰迥뎁鲀㤹䵮臣芁苣芀鳦讖ꓧ꺁賥袐觧꾁胣䢁噃臣螤闦꺁臩鶼귥讞设臣낁胣䢁噃ㄠ袏臣䢯噃㈠⥡苣뮘껥馁苣鎁���貁臣趁苣芀ꇨ㊨臣膀鳦讖ꓧ꺁臣貂臣貂臣隌郥ꦉ臣䢮噃ㄠ誏臣䢳噃ㄠ몁볤邭黥ꮁ꿥馁苣䖋㱃畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢〵⼼畳㹢胥銂ꓧ鞁臣蒁苣芀룤龮雦讅꟦ꮁ臣蒁臣膀鳦讖ꓧ꺁賥袐觧꾁胣ㆁ膀戱胣㊁膀戲胣㎁膀戳胣㒁膀迥뎁愵臩鶼귥讞臣뺯臣ꚁ듦Ꞁ臣芁苣芀䍈⁖愱迥뎁䍈⁖戱臣뺯臣讂䍅〵꿧늛臣膀믤许臣骀苣ꞁ臣讂›鶼⸰〰鲀⸰〱渰㭍䈠볯ゝㄮ㄰胣㆜〮〰䵮※鶼⸱〰鲀〱〮〰䵮誏臣䒳볯㆞渰芀㰊䥄㹖胣邼볯馼볯醀⼼䥄㹖 躇铧讞듧麃迥뎁胨Ꞁ듧麃臣龮꣩邵黦膀룤뎁臣蚈귥ꊃ菣ꪃ菣낂迥뎁苣뎃菣ꖃ菣뾂迦ꢔ菣莃苣뎃苣궨꣨꺁苣龃菣것菣랂菣뎃뗧鲞臣膀鳦讖ꓧꮁ臣醁苣隌郥ꦉ臣ꪄ苣龁諦䢗噃臣립觥銂黦龁臣鎁臣銂ꓧ鞁胣鎁苣ꮁ苣誂胣䢁噃丠㕓뾂菣醃苣ꪳ苣ꢦ臣讂臣ꢁ臣袂苣낖ꛨ꺁諦䢗噃ꧦ讧臣몤铥閁苣讂胣ં䐼噉邀볯鞼볯醼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀ꇨ銼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㐱㈵㠰㈲琮晩㸢〲㐱㈵㠰㈲琮晩ꃂ〰㔰㤷⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯鞼볯銼胣㲑䐯噉ਾ†鳦讖ꓧ貁胣誸뿨꺁뻤몤髧龮雦设臣邙껥閁苣讂苣꺁臣꾁臣蒁臣ꢁ胣誏臣겜雩몤臣膀臣꺁鳦ꪳ髧ꪁ觧Ꞁ臣覂胩놄臣讂臣ꢁ臣辁胣隻臣랅뷤蒚臣ꊽ藦ꮁ藥鎽賥閁苣讂臣ꢁ臣ꞁ臣讂臣ꢁ臣鎽ꗦ薀臣꾁飦붙臣芁苣蚁胣鞁臣貁臣ꚁ胣늩껥붖뻤꾁胣ꢅ臣꺁苧ꞁ뻤몤髧ꞁ臣ꎁ臣膀駩骮臣讂苣꺁臣꾁臣蒁臣莀臣覂苣讂臣ꢁ臣鮜臣鞁臣膀迥ꞅ臣膀룤낿臣龮雦设臣꾁臣辁胣뮷믤꺁觧놨ꯨ花臣蒯鯥ꮁ꿥鞁臣財臣辂苣膀臣龁臣ꎁ臣膀觧놨ꯨ花臣蒯鯥ꢁ郥覭臣辄釥誏臣蒯鯥薆臣ꖅ苣ꢅ臣꺁ꓥ뒛臣膀臣꺁룤ꮁ賥ꮐ臣貂苣鎁臣貁蓦뎛臣貂苣芀㰊䥄㹖胣邼볯馼볯醀⼼䥄㹖 겜雩몤臣隌郥ꦉ臣膀华䄵飩뎮臣ꂊ臣龁胣袏臣鶁苣ꖻꓥ꺁ꧦ讧臣袂苣膀䍈銂飩뎮臣讂臣ꢁ臣ꞁ臣讂胣肸껥붖藦颧臣誁臣ꚁ胣겜雩몤臣隌郥ꦉ臣䢯噃菣鞃菣뎂菣銂飩뎮臣膀裥꺁껥붖藦颧臣誁臣ꚁ胣겜雩몤臣隌郥ꦉ臣亯㕓銂飩뎮臣讂胣겜雩몤臣隌郥ꦉ臣膀䍈꺁ꓨ낕臣몁볤邭黥銂飩뎮臣讂臣ꢁ臣ꞁ臣讂胣ં⼼䥄㹖㰊䐯噉ਾ䐼噉邀鯥鮚ꫨ뮟ꃥ誑胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㐱㈵㠰㈲琮晩㸢〲㐱㈵㠰㈲琮晩ꃂ〰㘰㐲⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔴〲㈸⸲楴≦㈾㄰㔴〲㈸⸲楴쉦゠〰㈶㰵愯㰾䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㐱㈵㠰㈲琮晩㸢〲㐱㈵㠰㈲琮晩ꃂ〰㘰㘲⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔴〲㈸⸲楴≦㈾㄰㔴〲㈸⸲楴쉦゠〰㈶㰷愯㰾䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㐱㈵㠰㈲琮晩㸢〲㐱㈵㠰㈲琮晩ꃂ〰㘰㠲⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔴〲㈸⸲楴≦㈾㄰㔴〲㈸⸲楴쉦゠〰㈶㰹愯㰾䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㐱㈵㠰㈲琮晩㸢〲㐱㈵㠰㈲琮晩ꃂ〰㘰〳⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔴〲㈸⸲楴≦㈾㄰㔴〲㈸⸲楴쉦゠〰㌶㰱愯㰾䐯噉ਾ⼼潢祤ਾ⼼瑨汭ਾ