(57)【要約】  口腔投与のための可溶性固溶体穿孔器（ＳＳＰ）パッチは少なくとも１の穿孔器を含んでよい。少なくとも１の穿孔器は第１の薬物を含み、かつ第１の薬物の迅速な送達のため、口腔の外層を穿孔するように構成されてよい。少なくとも１の穿孔器は、口腔の上皮層を貫通して、抗偏頭痛剤を粘膜下層の血管へ送達し得る。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
第１の薬物を含有し、且つ第１の薬物の迅速な送達のために、口腔の外層を穿孔するように構成された、少なくとも１の穿孔器を含む、口腔投与のための可溶性固溶体穿孔器（ＳＳＰ）パッチ。
【請求項２】
該少なくとも１の穿孔器が、口腔の上皮層を貫通して、第１の薬物を粘膜下層へ送達するように構成される、請求項１に記載の可溶性ＳＳＰパッチ。
【請求項３】
該少なくとも１の穿孔器が、可溶性で生体適合性の材料から作られ、上皮層を穿孔して口腔へ生体接着するように構成される、請求項１に記載の可溶性ＳＳＰパッチ。
【請求項４】
該少なくとも１の穿孔器が、カルボキシメチルセルロースナトリウム（Ｎａ−ＣＭＣ）を用いて製造される、請求項１に記載の可溶性ＳＳＰパッチ。
【請求項５】
該可溶性ＳＳＰパッチが実質的に、面積ｌｃｍ２に約２０ないし１００の穿孔器を含む、請求項１に記載の可溶性ＳＳＰパッチ。
【請求項６】
該少なくとも１の穿孔器が、該口腔の外層を貫通し、粘膜下層内の血管へ第１の薬物を送達し、かつ該粘膜下層内の該血管の損傷を阻止する長さである細長い構造となるように構成される、請求項１に記載の可溶性ＳＳＰパッチ。
【請求項７】
該少なくとも１の穿孔器の長さが実質的に７００ないし１８００μｍの範囲にある、請求項１に記載の可溶性ＳＳＰパッチ。
【請求項８】
該少なくとも１の穿孔器の長さが２０００μｍよりも短い、請求項１に記載の可溶性ＳＳＰパッチ。
【請求項９】
該少なくとも１の穿孔器が実質的に溶解し、かつ該第１の薬物が実質的に送達されるまで該口腔に接着するように該少なくとも１の穿孔器が構成される、請求項１に記載の可溶性ＳＳＰパッチ。
【請求項１０】
該第１の薬物が抗偏頭痛薬を含む、請求項１に記載の可溶性ＳＳＰパッチ。
【請求項１１】
該第１の薬物がトリプタン類およびジヒドロエルゴタミン（ＤＨＥ）のうちの少なくとも１を含む、請求項１に記載の可溶性ＳＳＰパッチ。
【請求項１２】
該第１の薬物が鎮痛剤および麻酔薬のうちの少なくとも１を含む、請求項１１に記載の可溶性ＳＳＰパッチ。
【請求項１３】
該第１の薬物が非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）を含む、請求項１１に記載の可溶性ＳＳＰパッチ。
【請求項１４】
該第１の薬物がフェンタニル、スフェンタニル、オキシコドン、ヒドロモルホン、モルヒネ、グルカゴン、およびエピネフリンのうちの少なくとも１を含む、請求項１に記載の可溶性ＳＳＰパッチ。
【請求項１５】
該少なくとも１の穿孔器の片端に形成され、該口腔粘膜へ即時に接着するように構成される基礎層をさらに含む、請求項１に記載の可溶性ＳＳＰパッチ。
【請求項１６】
該基礎層が第２の薬物を含むリザーバーを有するように構成される、請求項１５に記載の可溶性ＳＳＰパッチ。
【請求項１７】
該第２の薬物が該第１の薬物と同じである、請求項１６に記載の可溶性ＳＳＰパッチ。
【請求項１８】
該第２の薬物が該第１の薬物とは異なる、請求項１６に記載の可溶性ＳＳＰパッチ。
【請求項１９】
該第２の薬物が、感染を抑制する抗ウイルス薬および抗菌薬のうちの少なくとも１である、請求項１６に記載の可溶性ＳＳＰパッチ。
【請求項２０】
該基礎層の片側を覆うようにして該基礎層に形成され、少なくとも該穿孔器を局所の唾液や舌の動きから保護するように構成された裏打ち層をさらに含む、請求項１５に記載の可溶性ＳＳＰパッチ。
【請求項２１】
該裏打ち層が医薬品の味を隠すための香味料および着色成分を含む、請求項２０に記載の可溶性ＳＳＰパッチ。
【請求項２２】
該裏打ち層が可溶性の食品材料を用いて製造される、請求項２０に記載の可溶性ＳＳＰパッチ。
【請求項２３】
該裏打ち層が該少なくとも１の穿孔器および該基礎層の材料とは異なる材料を用いて製造される、請求項２０に記載の可溶性ＳＳＰパッチ。
【請求項２４】
該裏打ち層が該少なくとも１の穿孔器および該基礎層よりもゆっくりとした速度で溶解する、請求項２３に記載の可溶性ＳＳＰパッチ。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
［前出願の相互参照］
本願は米国特許法第１１９条（ｅ）の下での米国仮出願第６１／５５２，７９２号（２０１１年１０月２８日出願）に基づく優先権を享受するものであり、該仮出願は、参照によりその全体が本明細書に取り込まれる。
【０００２】
本願の主題は、代理人整理番号が８４０．０００１である、２００８年４月２８日に出願した米国特許出願第１１／９９１，６８２号、代理人整理番号が８４０．０００２である、２０１２年２月２日に出願した米国特許出願第１３／３６４，４３８号、代理人整理番号が８４０．０００４である、２００５年１１月２１日に出願した米国特許出願第１１／２８５，６６９号、代理人整理番号が８４０．０００６である、２００４年１月２８日に出願した米国特許出願第１０／７６７，３５９号、および代理人整理番号が８４０．０００３である、２００２年６月２５日に出願した米国特許出願第１０／１７９，７４９号に関連しており、これらの教示は参照によりその全体が本明細書に取り込まれる。
【０００３】
本発明は可溶性固溶体穿孔器（ＳＳＰ）パッチに関し、さらに詳細には片頭痛を処置するための可溶性ＳＳＰパッチに関する。
【背景技術】
【０００４】
片頭痛は、通常知覚過敏として現れる脳機能の潜在的な疾患であり、周期性の頭痛又はその他の神経性の障害がもたらされる。米国では約二千百万人の女性が片頭痛の問題を抱えており、人口の約１０％は少なくともたまに片頭痛を経験するとされる。片頭痛は糖尿病、てんかん、喘息、およびそれらの組み合わせよりもさらに一般的である。片頭痛は通常約４ないし７２時間持続する。片頭痛患者は通常頭痛と頭痛の間に症状の消失を経験する一方で、次の発作を懸念し得る。
【０００５】
片頭痛の症状には、前駆症状、前兆、および／または頭痛が含まれ得る。片頭痛の前駆症状段階は、主要な頭痛の数時間から数日前に起こり得るものであり、この間に患者は以下の症状、すなわち抑うつ、活動亢進、多幸感、易怒性、光または音に対する過敏、下痢または便秘、および眠気を経験し得る。前兆段階は全ての偏頭痛患者に起こるものではないが、典型的には頭痛の１時間前に現れ、その症状の多くは１５ないし６０分間持続する。前兆段階は視覚性、知覚性、または運動性症状により特徴付けられ得るものであり、これに言語障害が含まれる場合もある。最も一般的な前兆症状は視覚性のもので、これには例えば閃光、小斑点、ジグザグの線、星、またはちらつく領域の出現が含まれる。さらには盲点やトンネル状視野も起こり得る。あまり一般的ではない前兆症状には、発声障害、混乱、刺痛またはしびれ、四肢の脱力感、および混乱が含まれる。頭痛段階は、成人で数時間ないし３日間持続し得る。頭痛段階は、頭部の片側または全体に起こる拍動性の疼痛により特徴付けられ得る。偏頭痛患者のほとんどは嘔吐を伴うか伴わない悪心を経験し、また光および雑音に対して極端に敏感である。片頭痛を患っている者は蒼白で発汗しており、手足が冷たい場合がある。加えて、このような者、すなわち偏頭痛患者は、視覚障害、失神、下痢、首のこわばりまたは圧痛、および食物への嫌悪といった症状を有する。
【０００６】
片頭痛の詳細な機構についてはなお調査研究の課題である。しかしながら一般には、脳ならびに頭部の血管壁の迅速な拡大および縮小が片頭痛の原因であると考えられている。感受性の人々に片頭痛を引き起こす特定の因子が同定されている。特定の因子はストレス、ストレスからの解放、食物不足または少ない食事回数、グルタミン酸一ナトリウム（ＭＳＧ）を含む食物、チラミン（チョコレートのような特定の食物）柑橘類もしくはチーズ、アルコール（特に赤ワイン）、過労（物理的または精神的な）、睡眠パターンの変化（例えば深夜の就寝または週末の朝寝）、またはホルモン性因子（例えば月経、避妊薬、または加齢による男性および女性のホルモン変化）などであり得る。
【０００７】
片頭痛は複雑な症状であるため、一患者で成功した処置が他の患者にも有効であるとは限らない。現行の研究では、片頭痛を緩和するための治療の可能性を示す新規な処置方法および新規な投与方法に焦点が当てられている。
【０００８】
片頭痛を管理することは、全ての患者に対して有効な単一の治療法がないために複雑である。同じ型の片頭痛を処置するために、これらの片頭痛の症状の進行を抑制する方法（ａｂｏｒｔｉｖｅ  ｍｅｔｈｏｄ）か、または片頭痛を予防する方法（ｐｒｏｐｈｙｌａｃｔｉｃ  ｍｅｔｈｏｄ）のいずれかを選択する必要がある。さらに、長期の使用によって依存を引き起こす薬物の現在の使用に関連した合併症もみられる。考慮すべきもう一つの重要な事柄は、現行のより有効な抗偏頭痛剤を長期的に使用することで、その使用が制限される重篤な副作用を引き起こすことである。したがって、確立された片頭痛を予防するかまたは軽減するために使用できる、片頭痛および関連疾患を処置するための一般的かつ有効な投与が必要とされている。
【０００９】
片頭痛患者に対するジヒドロエルゴタミン（ＤＨＥ）の典型的な経口投与方法には効力の重大な限界がある。ＤＨＥの経口投与は、薬物が消化管で分解されたり低吸収であるために、一般には約２０〜３０ｍｇの高用量で行われ、このような高用量によって悪心、嘔吐、および望ましくない有害な副作用が引き起こされる。実際に血流に到達するのは未変化の有効薬物の約２〜１０％であると推定され、また、経口投与が片頭痛を軽減するための効力を発揮するまでには２〜３時間を要する。迅速な効力を得るために経鼻スプレー投与が利用可能であるが、これにも重大な限界がある。ＤＨＥの医薬用塩は、２ｍｇの用量を４回の鼻腔内スプレーによって鼻腔内へ投与する必要があり、その後鼻腔内のＤＨＥ溶液が意図されない経口摂取によって全身に吸収されることを減じなければならない。片頭痛の処置に対しては、注射用のＤＨＥも利用可能である。血流中へのＤＨＥの非経口投与は、注射以外のその他の投与方法に比較して低用量とすることが可能であるが、注射のための通院が不便であること、および自己注射には潜在的な問題があることは自明である。トリプタンの使用についても、基本的には同様の限界がある。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
本発明の実施形態は上に記載した不都合および記載しなかったその他の不都合を克服するものである。本発明はまた、上に記載した不都合を克服するために必要とされず、かつ本発明のある実施形態によって上に記載した不都合のいずれも克服されない可能性がある。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明の一態様によれば、片頭痛を有効かつ迅速に処置するための、抗偏頭痛剤を含有する可溶性固溶体穿孔器（ＳＳＰ）パッチが提供され得る。
【００１２】
本発明の別の態様によれば、片頭痛を有効かつ迅速に処置するため、可溶性ＳＳＰパッチを口腔投与できる可能性がある。このような投与方法によって、可溶性ＳＳＰパッチを用いて比較的少ない用量の治療用化合物で片頭痛を処置できる可能性があり、このために治療用化合物による副作用を少なくできる。
【００１３】
本発明のさらに別の態様によれば、頭痛を速やかに、高い効力および少ない副作用で処置するため、可溶性ＳＳＰパッチにはトリプタン類またはジヒドロエルゴタミン（ＤＨＥ）のような有効成分が含有され得る。
【００１４】
本発明のさらになお別の態様によれば、可溶性ＳＳＰパッチは生体接着性であってよく、これにより可溶性ＳＳＰパッチを頬粘膜に貼った際にはこれを粘膜組織に接着させ結合させることが可能になる。
【００１５】
本発明のさらになお別の態様によれば、可溶性ＳＳＰパッチは、迅速に溶解し、かつ／または膨張する材料を用いて形成されてよい。
【００１６】
本発明のさらになお別の態様によれば、可溶性ＳＳＰパッチは補充薬物を含むリザーバー層を含んでもよい。該リザーバー層は基礎層に含まれてよく、該補充薬物は少なくとも１の穿孔器に含まれる主要薬物と同じでも異なっていてもよい
【００１７】
本発明のさらになお別の態様によれば、可溶性ＳＳＰパッチは片頭痛の予防および緊急処置のために提供され得る。
【００１８】
本発明のある実施形態によれば、口腔投与のための可溶性固溶体穿孔器（ＳＳＰ）パッチは少なくとも１の穿孔器を含んでよい。少なくとも１の穿孔器は、第１の薬物を含むように、かつ第１の薬物の迅速な送達のため、口腔の外層を穿孔するように構成されてよい。少なくとも１の穿孔器は、口腔の上皮層を貫通して、第１の薬物を粘膜下層へ送達するように構成されてよい。
【００１９】
少なくとも１の穿孔器は、上皮層を穿孔するのに十分な強度を有し、かつ口腔へ生体接着する、可溶性で生体適合性の材料から作られてよい。例えば、少なくとも１の穿孔器はカルボキシメチルセルロースナトリウム（Ｎａ−ＣＭＣ）を用いて製造されてよい。可溶性ＳＳＰパッチの面積約ｌｃｍ２には約２０ないし１００の穿孔器が含まれてよい。
【００２０】
少なくとも１の穿孔器は、口腔の外層を貫通し、粘膜下層内の血管へ第１の薬物を送達し、かつ粘膜下層内の血管の損傷を阻止するために十分な長さをもつ細長い構造となるように構成されてよい。少なくとも１の穿孔器の長さは、約７００ないし１８００μｍの範囲であってよい。少なくとも１の穿孔器の長さは、２０００μｍよりも短くてよい。少なくとも１の穿孔器は、少なくとも１の穿孔器が完全に溶解し、かつ第１の薬物が完全に送達されるまで口腔に接着するように構成されてよい。
【００２１】
第１の薬物には抗偏頭痛薬が含まれてよい。例えば、第１の薬物にはトリプタン類およびジヒドロエルゴタミン（ＤＨＥ）のうちの少なくとも１が含まれてよい。さらに、第１の薬物には鎮痛剤および麻酔薬のうちの少なくとも１が含まれてよい。例えば、第１の薬物には非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）が含まれてよい。加えて、第１の薬物には、フェンタニル、スフェンタニル、オキシコドン、ヒドロモルホン、モルヒネ、グルカゴン、およびエピネフリンのうちの少なくとも１が含まれてよい。
【００２２】
本発明の別の実施形態によれば、可溶性ＳＳＰパッチにはさらに基礎層が含まれてよい。基礎層は少なくとも１の穿孔器の片端に形成されてよく、口腔粘膜へ即時に接着するように構成されてよい。基礎層には第２の薬物を含むリザーバーが含まれてよい。第２の薬物は第１の薬物と同じであってよいか、または異なってもよい。第２の薬物は、感染を抑制する抗ウイルス薬および抗菌薬のうちの少なくとも１であってよい。
【００２３】
本発明のさらに別の実施形態によれば、可溶性ＳＳＰパッチにはさらに裏打ち層が含まれてよい。裏打ち層は基礎層に、基礎層の片側を覆うように形成されてよく、少なくとも穿孔器を局所の唾液や舌の動きから保護するように構成されてよい。裏打ち層には、医薬品の味を隠すための香味料および着色成分が含まれてよい。裏打ち層は、可溶性の食品材料を用いて製造されてよい。裏打ち層は、少なくとも１の穿孔器および基礎層の材料とは異なる材料を用いて製造されてよい。裏打ち層は、少なくとも１の穿孔器および基礎層よりもゆっくりと溶解し得る。
【発明の効果】
【００２４】
可溶性固溶体穿孔器（ＳＳＰ）パッチによれば、頬を介した比較的少量の片頭痛薬の送達によって、偏頭痛が効果的に処置され得る。したがって、可溶性ＳＳＰパッチを用いることで、標的となる脳の領域に吸収される片頭痛薬の程度が治療用濃度の範囲内で最大化されると共に、副作用も最小化され得る。
【図面の簡単な説明】
【００２５】
本発明の、上記およびそれ以外の態様、特色およびその他の利点は、以下の詳細な説明と添付の図面によってさらに明確に理解されるであろう。
【図１】頬粘膜の断面を示した図である。
【図２Ａ】本発明の少なくとも１の実施形態による可溶性ＳＳＰパッチを示した図である。
【図２Ｂ】図２Ａの可溶性ＳＳＰパッチの一部を拡大して示した図である。
【図３】本発明の少なくとも１の実施形態による可溶性ＳＳＰパッチの走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）像を示した図である。
【図４】本発明の少なくとも１の実施形態による可溶性ＳＳＰパッチを口腔粘膜に張り付けた状態を示した図である。
【図５】本発明のある実施形態による可溶性ＳＳＰパッチを用い、頬の膜を通して抗偏頭痛薬を送達した結果を示したグラフである。
【図６】本発明の少なくとも１の実施形態による可溶性ＳＳＰパッチの作成方法を示した図である。
【図７】本発明の少なくとも１の実施形態による可溶性ＳＳＰパッチの型を示した図である。
【発明を実施するための形態】
【００２６】
次に本発明の実施形態についての詳細な説明を行い、それらの例を添付の図面に模式化するが、ここで同様の参照符号は常に同様の要素を指す。図面を参照して本発明を説明するため、以下、実施形態について記載する。
【００２７】
他に記載のない限り、本発明の実施には、当該技術分野の範囲内にある工学、化学、生化学、薬理学、および薬物送達の従来法が用いられる。このような技術については文献で十分に説明されている。上記または下記の、本明細書に引用する全ての出版物、特許および特許出願は、それらの全体が参照により本明細書に取り込まれる。
【００２８】
本発明の少なくとも１の実施形態によれば、可溶性固溶体穿孔器（ＳＳＰ）パッチは、比較的少ない必要用量を用いて片頭痛を効果的に処置するために提供され得る。可溶性ＳＳＰパッチは、片頭痛に有効な用量の、ＤＨＥ、トリプタン、および／または医薬用塩のような抗偏頭痛剤を含有してよい。このような可溶性ＳＳＰパッチは、抗偏頭痛剤の頬投与、口腔投与、および／または経口投与が可能となるように構成されてよい。したがって、可溶性ＳＳＰパッチを用いることで抗偏頭痛薬の有効成分が効果的に血流中へ注入され、標的となる脳の領域に吸収されるＤＨＥまたはトリプタンの程度が治療用濃度の範囲内で最大化されると共に、副作用も最小化され得る。すなわち本発明の少なくとも１の実施形態によれば、可溶性ＳＳＰパッチを用いることで頬投与および口腔投与による口腔粘膜を通したＤＨＥおよび／またはトリプタンの注入が可能となり得る。ＤＨＥおよび／またはトリプタンは口腔粘膜を通して吸収されるため、偏頭痛は、典型的な投与に用いられる用量に比較して比較的低用量で効果的かつ迅速に処置され得る。このような低用量による偏頭痛の処置においては有害作用が減少され得る。さらに本発明の実施形態によれば、可溶性ＳＳＰパッチを用いることで、頬経路および経口経路を通した抗偏頭痛剤の注入が可能となり得る。したがって、可溶性ＳＳＰパッチを用いることで、投与が簡単になり、および血管から脳に近い効果的な経路を通した抗偏頭痛剤の注入が可能となり得る。
【００２９】
可溶性ＳＳＰパッチは、マイクロニードル、マイクロニードルアレイ、マイクロニードル系、および／またはマイクロニードルＳＳＰ系とも称され得る。本明細書を通し、可溶性ＳＳＰパッチは頬投与および経口投与のために構成されるものとして記載されるが、本発明はこれに限定されるものではない。
【００３０】
以下、本発明の実施形態による可溶性ＳＳＰパッチ、および放射性可溶性ＳＳＰパッチを用いた抗偏頭痛剤の投与方法について、図１ないし図４を参照しながら記載する。記載したように、本発明の少なくとも１の実施形態による可溶性ＳＳＰパッチを用いることで、抗偏頭痛薬の頬投与および／または口腔投与が可能となる。すなわち可溶性ＳＳＰパッチは、抗偏頭痛剤投与のために口腔粘膜に張り付けられてよい。可溶性ＳＳＰパッチの頬投与および／または口腔投与について、図１を参照して説明する。
【００３１】
図１は頬粘膜の断面を示した図である。
【００３２】
頬粘膜は口の内側を裏打ちする粘膜である。頬粘膜は、口腔粘膜とも称され得る。図１に示すように、頬粘膜１００は、上皮１１０、粘膜固有層１２０、および粘膜下層１３０を含んでよい。頬粘膜１００はさらに、上皮１１０と粘膜固有層１２０の間の基底膜も含んでよい。
【００３３】
上皮１１０は重層扁平上皮層であってよい。上皮１１０は、その最外部に透過性障壁を含んでよい。このような透過性障壁の厚さは約２００μｍである。透過性障壁は、いわゆる被膜顆粒（ｍｅｍｂｒａｎｅ  ｃｏａｔｉｎｇ  ｇｒａｎｕｌｅｓ；ＭＣＧ）由来の細胞内物質から構成され得る。
【００３４】
ＭＣＧのような透過性障壁以外に、上皮１１０と粘膜固有層１２０の間の基底膜も、さらなる透過性障壁として浸透抵抗性に作用し得る。しかしながら、外側の上皮はなお粘膜の貫通への律速段階であると考えられる。典型的な基底膜の構造は、比較的大きな分子を排除するほどに緻密なものではなく、マイクロニードルの挿入に対しては皮膚よりも許容的である。本発明の少なくとも１の実施形態による可溶性ＳＳＰパッチの少なくとも１の穿孔器は頬粘膜１００の透過性障壁を貫通し、上皮１１０および粘膜固有層１２０の下の血管に、該可溶性ＳＳＰパッチに含まれる抗偏頭痛剤を送達するためのチャネルを形成し得る。
【００３５】
記載したように、表皮または表皮性の層である上皮１１０および粘膜固有層１２０には、一般に血管が含まれない。このような表皮では、粘膜下層１３０へ出入りする拡散によって、代謝産物の交換が自由に行われている。粘膜下層１３０は、表皮の直下に位置し得る。表皮の下に存在する粘膜下層１３０は、真皮または真皮層と称され得る。真皮の厚さは約１ないし３ｍｍである。真皮には血管、リンパ管、および神経が含まれる。可溶性ＳＳＰパッチによっていったん抗偏頭痛剤が真皮層に送達されると、抗偏頭痛剤は体循環を通して灌流される。
【００３６】
記載したように、本発明の少なくとも１の実施形態による可溶性ＳＳＰパッチは、偏頭痛を処置するために頬粘膜１００の所定の領域に張り付けられる。可溶性ＳＳＰパッチは、頬粘膜１００の表皮を貫通し、真皮へのチャネルを形成し、片頭痛薬を血管へ送達し得る。可溶性ＳＳＰパッチはあまり緻密ではない口腔に張り付けられることから、このように比較的分子量の大きな片頭痛薬でも、過剰な疼痛および出血なしに血管へ、脳の所定の領域へと迅速に送達される。以下、本発明の少なくとも１の実施形態による可溶性ＳＳＰパッチについて、図２を参照して説明する。
【００３７】
図２Ａは、本発明の少なくとも１の実施形態による可溶性ＳＳＰパッチを示した図である。図２Ｂは、図２Ａの可溶性ＳＳＰパッチの一部を拡大して示した図である。図３は、本発明の少なくとも１の実施形態による可溶性ＳＳＰパッチの走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）像を示した図である。
【００３８】
図２Ａを参照すると、本発明の少なくとも１の実施形態に従い、可溶性ＳＳＰパッチは裏打ち層２１０、基礎層２２０、および複数の穿孔器２４０を含んでよい。図に示すように、可溶性ＳＳＰパッチは、マイクロニードルとも称され得る少なくとも１の穿孔器２４０を含んでよい。例えば、本発明のある実施形態に従い、可溶性ＳＳＰパッチは約１ｃｍ２の領域に少なくとも２０ないし５００の穿孔器２４０を含んでよい。好ましくは、可溶性ＳＳＰパッチは約１ｃｍ２の領域に２０ないし１００の穿孔器を含んでよい。
【００３９】
穿孔器２４０は、本発明の少なくとも１の実施形態による抗偏頭痛薬を含んでよい。例えば、有効成分（ＤＨＥまたはトリプタンの固形）が穿孔器２４０に含まれる。穿孔器２４０の主要な機能は、層状の上皮１１０の外側を穿孔して薬物送達を迅速に開始し、穿孔器２４０および／または可溶性ＳＳＰパッチが完全に溶解して穿孔器２４０および／または可溶性ＳＳＰパッチ中の全ての薬物が送達されるまで口腔組織に接着することであってよい。穿孔器２４０は、マイクロチャネルが閉じるまで、続く薬物送達のためにチャネルが開いた状態を維持してよく、穿孔器２４０および／または可溶性ＳＳＰパッチが溶解するか膨張した後、穿孔器２４０の材料の性質に応じてポータルチャネルが収縮または拡張すると考えられる。
【００４０】
穿孔器２４０は固体マトリックスとして形成されてよい。穿孔器２４０は、重層扁平上皮層の外側を穿孔するために十分に強く、未変化のままであり得る。穿孔器２４０は、口腔組織へ即時に生体接着する可溶性マトリックスで作られてよい。したがって、抗偏頭痛薬を含む穿孔器２４０が口腔組織のような標的組織内へと貫通したときに、穿孔器２４０および／または可溶性ＳＳＰパッチ２００は溶解を始め得る。穿孔器２４０および／または可溶性ＳＳＰパッチ２００は、比較的短い時間間隔で溶解し、吸収され得る。例えば穿孔器２４０は、数十秒ないし数時間の間に溶解し、吸収され得る。穿孔器２４０および／またはＳＳＰパッチ２００が適度に速く溶解し、かつ上皮を穿孔するために十分な強度をもつ限り、基本的にはいずれの生体適合性材料も穿孔器２４０および／またはＳＳＰパッチ２００の材料として役立ち得る。例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム（Ｎａ−ＣＭＣ）は不活性であり、マイクロニードルおよび製造に適していることから、穿孔器２４０および／またはＳＳＰパッチ２００を形成するための材料として用いられ得る。
【００４１】
穿孔器２４０の先端は、口腔組織、例えば頬粘膜１００を穿孔するために尖っていてよい。穿孔器２４０は、真っすぐな柄、先細の柄、ピラミッド、くさび、針、および刃のうちの少なくとも１の形であってよい。しかしながら本発明はこれらに限定されるものではなく、穿孔器２４０は口腔組織の外面を貫通するその他のいずれの形であってもよい。
【００４２】
穿孔器２４０は、最外側のバリアを貫通するために十分に長い伸長構造を有してよい。穿孔器２４０の長さは約１ないし２０００μｍの範囲内であってよい。具体的には、各マイクロニードル２４０の長さは約７００ないし１８００μｍの範囲内であってよい。頬組織の表面は滑らかではなくでこぼこしており、顕微鏡的には深さが異なっている。加えて、上皮１１０の厚さと口腔組織の弾性は様々である。したがって穿孔器２４０は、口腔組織を貫通して上皮１１０および粘膜固有層１２０の下の血管に片頭痛薬を送達するために十分な長さを有する。効果的な薬物送達および痛みや出血のない貫通のために望ましい貫通の深さは、単一の値ではなく範囲で示される。貫通器２４０の貫通の深さは疼痛および送達効率に影響し得る。本発明の少なくとも１の実施形態によれば、穿孔器２４０の貫通の深さは、上皮１１０の最外層を通して頬組織に挿入された穿孔器２４０が粘膜下層１３０を越えて貫通しないように、２０００μｍ未満であってよい。したがって、穿孔器２４０は神経および血管に接触し得ない。
【００４３】
図２Ａに示すように、本発明の少なくとも１の実施形態によれば、可溶性ＳＳＰパッチ２００は基礎層２２０および裏打ち層２１０をさらに含んでよい。
【００４４】
基礎層２２０は、口腔組織への即時の粘膜接着を提供し得る。さらに本発明の少なくとも１の実施形態によれば、基礎層２２０はＤＨＥまたはトリプタンのような薬物のリザーバーを提供し得る。基礎層２２０の機能は、口腔組織へ接着して持続性送達のために追加の薬物を提供することである。基礎層２２０の厚さは様々である。追加の、かつ持続性の薬物放出が必要である場合、基礎層２２０はさらなる薬物を含むように構築されてよい。例えば図２Ｂに示すように、基礎層２２０は感染を抑制するための抗ウイルス薬および／または抗菌薬のような第２の薬物２２１を含んでよい。記載したように、このような第２の薬物２２１は穿孔器２４０に含まれる第１の薬物２４１とは異なっていてよいが、本発明はこれに限定されるものではない。幾つかの実施形態では、第２の薬物２２１は穿孔器２４０に含まれる第１の薬物２４１と同じ薬物であってよい。第１および第２の薬物である２２１と２４１は薬物粒子として図示しているが、本発明はこれに限定されるものではない。例えば、第１および第２の薬物である２２１と２４１は固体および半固体であってよい。
【００４５】
本発明の少なくとも１の実施形態によれば、裏打ち層２１０は基礎層２２０上に形成されてよい。例えば裏打ち層２１０は、基礎層２２０の少なくとも１の外側を被覆してよい。裏打ち層２１０は、穿孔器２４０を局所の唾液や舌の動きから保護し得る。裏打ち層２１０には、医薬品の味を隠すための香味料および着色成分が含まれてよい。裏打ち層２１０は可溶性かつ食用のマトリックスを用いて作られてよいが、本発明はこれに限定されるものではない。幾つかの実施形態では、用途に応じて、裏打ち層２１０は不溶性のマトリックスで形成されてもよい。
【００４６】
穿孔器２４０および／または基礎層２２０を完全に溶解させるため、裏打ち層２１０は穿孔器２４０および／または基礎層２２０とは異なる材料から形成されてよい。例えば裏打ち層２１０は、穿孔器２４０および基礎層２２０よりも緩慢に溶解する材料から形成されてよい。裏打ち層２１０は、直接圧縮法、乾式造粒法、および湿式造粒法のうちの少なくとも１によって調製されてよい。裏打ち層２１０の形成後、裏打ち層２１０は基礎層２２０および穿孔器２４０と一体化してよい。例えば、裏打ち層２１０は穿孔器２４０の基礎層上に接着されてよい。
【００４７】
可溶性ＳＳＰパッチ２００は、固体または半固体の補充薬物を含むリザーバーをさらに含んでよい。このようなリザーバーは、主要薬物を含んだ穿孔器２４０の挿入および溶解後に拡散チャネルが形成され、それが開いたままの状態となるように、ＤＨＥおよびトリプタンのような抗偏頭痛薬を生体バリア内へ、または生体バリアを横切って持続性かつ制御可能に送達することを意図したものであってよい。例えば、リザーバーは基礎層２２０および穿孔器２４０のうちの少なくとも１に含まれてよいが、本発明はこれに限定されるものではない。このようなリザーバーは層状に形成され、穿孔器２４０と基礎層２２０の間および／または基礎層２２０と裏打ち層２４０の間にあってよい。さらに、主要薬物および補充薬物の送達を制御するため、リザーバーは穿孔器２４０、基礎層２２０、および裏打ち層２１０のうちの少なくとも１の材料とは異なる材料から形成されてよい。あるいは、リザーバーは穿孔器２４０、基礎層２２０、および裏打ち層２１０のうちの少なくとも１の材料と同じ材料から形成されてもよい。加えて、補充薬物は穿孔器２４０に含まれる主要薬物とおおよそ、または実質的に同じものであってよい。例えば、補充薬物はＤＨＥおよびトリプタンのような抗偏頭痛薬であってよいが、本発明はこれに限定されるものではない。幾つかの実施形態では、補充薬物は主要薬物とは異なっていてよい。例えば、補充薬物は抗ウイルス薬および／または抗菌薬であってよい。
【００４８】
図２Ａおよび２Ｂに示し、かつ記載したように、可溶性ＳＳＰパッチ２００は四角形、所定の大きさ、及び構成であってよいが、本発明はこれに限定されるものではない。このような可溶性ＳＳＰパッチ２００の形、大きさ、構成、および面積密度は薬物の放出速度に影響し得る。したがって、可溶性ＳＳＰパッチ２００の形、大きさ、構成、および面積密度は、所望の薬物放出速度によって異なり得る。
【００４９】
可溶性ＳＳＰパッチ２００は、ＤＨＥおよびトリプタンのうちの少なくとも１を含むものとして記載したが、本発明はこれに限定されるものではない。幾つかの実施形態では、可溶性ＳＳＰパッチ２００はベータ遮断薬、カルシウムチャネル遮断薬、抗うつ薬、選択的５−ＨＴ１アゴニスト（トリプタン）、鎮静剤、局所麻酔薬、アドレナリン遮断薬、およびこれらの混合物のうちの少なくとも１を含んでよい。さらに可溶性ＳＳＰパッチ２００は、メチセルジドマレイン酸塩、プロプラノロール塩酸塩、エルゴタミン酒石酸塩、血管収縮薬、アミトリプチリン、抗うつ薬（バルプロ酸）、抗痙攣薬、ベラパミル、およびカルシウムチャネル遮断薬のうちの少なくとも１を含んでもよい。
【００５０】
図４は、本発明の少なくとも１の実施形態による可溶性ＳＳＰパッチを口腔粘膜に張り付けた状態を示した図である。
【００５１】
図４に示すように、本発明の少なくとも１の実施形態による可溶性ＳＳＰパッチ２００は、患者の口中に配置され、付近の頬で、および／または上唇と歯ぐきの間で保持されてよい。すなわち、可溶性ＳＳＰパッチは頬投与を通して抗偏頭痛薬を送達し得る。可溶性ＳＳＰパッチは口中の水分および唾液によって溶解または崩壊を始める。このような、頬および舌下のような口腔を介した抗偏頭痛薬の送達は、全身性の効果または予防接種効果の達成に非常に有効である。
【００５２】
図５は、本発明のある実施形態による可溶性ＳＳＰパッチを用い、頬の膜を通して抗偏頭痛薬を送達した結果を示したグラフである。
【００５３】
図５を参照すると、このグラフはインビトロでの流量実験を通して得た頬の流量特性を示している。インビトロ流量実験では、抗偏頭痛薬としてスマトリプタンが用いられ得る。可溶性ＳＳＰパッチ２００を用いてスマトリプタンを注入し、スマトリプタンの頬での流量特性を測定した。スマトリプタンは以下のように調製した：ｉ）トレハロースおよびＣＭＣを所定の比率で蒸留水に溶解してゲルを形成し；ｉｉ）このゲルを５分間の遠心分離によって型内で鋳造し、周囲条件下で乾燥させ；ｉｉｉ）ゲルが完全に乾燥すると、型から穿孔器のマトリックスを分離して、それぞれが４５の穿孔器を有する１ｃｍ２の円板に切り分けた。
【００５４】
インビトロ流量実験のため、改変フランツセルを、ブタの頬の膜とレシーバー液としての脱イオン水と共に使用した。１５、３０、４５、６０分、ならびに２、４、および６時間のような所定の間隔で、拡散セルのレシーバーからレシーバー容量を全て回収し、新しいレシーバー液を満たした。サンプル中のスマトリプタンの含有量について、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を用いて測定した。
【００５５】
インビトロ流量実験において、ＳＳＰパッチの穿孔器は、最初の流量が７００μｇ／ｃｍ２／時間を示す、２４％スマトリプタン、６％トレハロース、および７０％  Ｎａ−ＣＭＣから構成されてよい。図５のグラフに示すように、ＳＳＰパッチの８０％薬物負荷処方の送達は１７００μｇ／ｃｍ２／時間であった。図５による頬の流量特性は、本発明の少なくとも１の実施形態によるＳＳＰパッチが高流量を送達することを示している。例えば、ＳＳＰパッチは４時間に全量６ｍｇまでのスマトリプタンを送達し得るが、これはさらに強力な薬物に対する送達量として極めて有望である。
【００５６】
図６は、本発明の少なくとも１の実施形態による可溶性ＳＳＰパッチの作成方法を示した図である。
【００５７】
図６を参照すると、可溶性ＳＳＰパッチの型は工程Ｓ６０１０において作製され得る。例えば図７の型は、ミリング、マイクロマシニング（例えばＭＥＭＳ）、レーザーによる機械加工、および放電加工のような正確な機械加工を通して作製され得る。代表的な型についての記載は例えば、参照によりその全体が本明細書に取り込まれる、代理人整理番号８４０．０００２の、２０１２年２月２日に出願した米国特許出願第１３／３６４，４３８号を参照されたい。
【００５８】
工程Ｓ６０２０では、マトリックス材料および所定の薬物を含んだ溶液が型内で鋳造され、乾燥される。該溶液は、液体、ゲル溶液、および融解した糖のうちの少なくとも１であってよい。所定の薬物は、ＤＨＥまたはトリプタンのような抗偏頭痛薬であってよい。しかしながら本発明はこれらに限定されるものではない。このような有効成分溶液の型による鋳造の代わりに、注入型ディスペンサーのような、正確なディスペンサーを用いてよい。この場合、有効成分溶液は穿孔器の型一つ一つへ注入され得る。本発明の少なくとも１の実施形態によれば、正確なディスペンサーを用いてＮａ−ＣＭＣが型内に満たされる。所定の薬物を含んだ溶液の調製および型による鋳造についての記載は、例えば、参照によりその全体が本明細書に取り込まれる、代理人整理番号８４０．０００１の、２００８年４月２８日に出願した米国特許出願第１１／９９１，６８２号を参照されたい。
【００５９】
工程Ｓ６０３０では、生体接着層および軟ヒドロゲル層は充填された後、連続的に鋳造される。例えば、生体接着層は基礎層であってよく、軟ヒドロゲルは裏打ち層であってよい。溶液の粘度ならびに物理的および化学的性質に応じて、遠心力または圧力のような更なる力が加えられてよい。
【００６０】
工程Ｓ６０４０では、型を乾燥させて固溶体が形成され得る。例えば乾燥のためには、風乾、真空乾燥、および凍結乾燥のうちの少なくとも１を利用してよい。
【００６１】
工程Ｓ６０５０では、溶液を完全に乾燥させた後、その乾燥した溶液を型から分離し、口腔投与に適した形および大きさに切り分けてよい。形および大きさは所望の薬物放出速度によって異なり得る。本発明の少なくとも１の実施形態によれば、可溶性ＳＳＰパッチの大きさは約１ないし２ｃｍ２であってよい。
【００６２】
記載したように、ＳＳＰパッチの材料として融解した糖が用いられてよい。この場合、所定の薬物を含んだ糖は、分解する温度よりも低い温度で融解し得る。例えば、スクロースは約１６０℃で融解する。このような所定の薬物を含む融解したスクロースは、型内で鋳造され、冷却される。インクジェット型ディスペンサーのような正確なディスペンサーを用いる場合には、溶液は穿孔器の型一つ一つに正確に分注される。型内の溶液は周囲条件下で冷却してよく、穿孔器を迅速に形成するためにはこれで十分であると考えられる。
【００６３】
さらに、ＳＳＰパッチの材料として粉末が用いられてもよい。この場合、混合粉末が型の上に広げられる。例えば、混合粉末は所定の薬物粒子を含んでよい。混合粉末を融解させ、粘性材料を型へ挿入するため、混合粉末の化学的および物理的性質に応じて、直接圧縮法、湿式造粒法、および加熱法が利用されてよい。あるいは、圧力および／または結合剤を使用した加熱によって混合粉末を型に挿入してもよい。
【００６４】
本発明の少なくとも１の実施形態では、薬物療法によるかまたは片頭痛によるいずれかの副作用を軽減するため、医薬品に鎮痛剤または麻酔薬が添加されてよい。さらに幾つかの実施形態では、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）が、追加の有効成分として添加されてよい。しかしながら本発明は、特定の型のＮＳＡＩＤのいずれかに限定されるものではない。
【００６５】
本発明の少なくとも１の実施形態によるＳＳＰパッチは頬へ投与するために構成されることから、ＳＳＰパッチは画期的な疼痛管理および救急時の利用のために使用され得る。画期的な疼痛管理のためには、フェンタニル、スフェンタニル、オキシコドン、ヒドロモルホン、モルヒネがＳＳＰパッチに添加されてよい。救急時の利用のためには、グルカゴンまたはエピネフリンがＳＳＰパッチに添加されてよい。
【００６６】
記載したように、可溶性ＳＳＰパッチは高分子マトリックス材料を用いて製造されてよい。例えば、このような高分子マトリックス材料にはポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリエチレンオキシド（ＰＥＧ）、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ペクチン、デキストリン、単糖および多糖、カルボキシメチルセルロースナトリウム（Ｎａ−ＣＭＣ）、多価アルコール、ゼラチン、アラビアゴム、セルロースガム、アルギン酸塩、キトサンシクロデキストリン、カーボポール、およびその他の生体高分子が含まれてよいが、本発明はこれらに限定されるものではない。特に可溶性ＳＳＰパッチ２００は、分子量が２０，０００ないし２５０，０００の範囲にあるＮａ−ＣＭＣを用いて製造されてよい。
【００６７】
さらに、このようなマトリックス材料は糖誘導体のような炭水化物誘導体を含んでよい。例えば、糖誘導体にはトレハロース、グルコース、マルトース、ラクトース、マルツロース、イソマルツロース、ラクツロース、ラフィノース、マンノース、フルクトース、ツラノース、メリトース、メレジトース、デキストラン、マルチトール、ソルビトール、イノシトール、キシリトール、パラチニット、およびマンニトールが含まれてよい。マトリックス材料形成のためには、融解冷却法が適し得る。これらの糖もまた、マトリックス高分子に混合することができる。
【００６８】
リン酸ガラス、硝酸ガラス、およびカルボン酸ガラス、塩化マグネシウム、塩化カリウム、ならびに塩化カルシウムのような水溶性成分もまた、単独もしくはマトリックス高分子と混合してマトリックス材料に用いてもよい。糖誘導体の添加により溶解が促進され、溶解時間が短縮され、かつＳＳＰの硬度を変更できる。ある種の界面活性剤は、浸透、組織の反応、または製造を向上させるために有益である。
【００６９】
加えて、適切なマトリックス材料は、非イオン性親水性界面活性剤、イオン性界面活性剤、親油性添加物のうちの少なくとも１をさらに含んでよい。適切なマトリックス材料には、アルキルグルコシド、アルキルマルトシド、アルキルチオグルコシド、ラウリルマクロゴールグリセリド、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンアルキルフェノール、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル、ポリエチレングリコールグリセロール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンとポリオキシプロピレンのブロック共重合体、ポリグリセリン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレングリセリド、ポリオキシエチレンステロール、それらの誘導体および類似体、ポリオキシエチレン植物油、ポリオキシエチレン水素化植物油、ポリオールと、脂肪酸、グリセリド、植物油、水素化植物油、およびステロールからなる群より選択される少なくとも１との反応混合物、コハク酸トコフェロールポリエチレングリコール、糖エステル、糖エーテル、スクログリセリド、ならびにそれらの混合物が含まれてよい。
【００７０】
イオン性界面活性剤には、アルキルアンモニウム塩；胆汁酸とその塩、類似体、およびその誘導体；アミノ酸、カルニチン、オリゴペプチド、およびポリペプチドの脂肪酸誘導体；アミノ酸、オリゴペプチド、およびポリペプチドのグリセリド誘導体；アシルラクチラート；モノ−ジグリセリドのモノ−ジアセチル化酒石酸エステル；アルギン酸グリコール；レシチンおよび水素化レシチン；リゾレシチンおよび水素化リゾレシチン；リゾリン脂質およびその誘導体；リン脂質およびその誘導体；アルキル硫酸塩；脂肪酸塩；ドクサートナトリウム；ならびにそれらの混合物が含まれてよい。
【００７１】
親油性添加物には、アルコール、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、脂肪酸、胆汁酸、グリセロール脂肪酸エステル、アセチル化グリセロール脂肪酸エステル、低級アルコール脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル、ポリエチレングリコールグリセロール脂肪酸エステル、ポリプロピレングリコール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレングリセリド、モノ／ジグリセリドの乳酸誘導体、プロピレングリコールジグリセリド、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロック共重合体、エステル交換植物油、ステロール、ステロール誘導体、糖エステル、糖エーテル、スクログリセリド、ポリオキシエチレン植物油、ポリオキシエチレン水素化植物油、ポリオールと、脂肪酸、グリセリド、植物油、水素化植物油、およびステロールのうちの少なくとも１との反応混合物、ならびにそれらの混合物が含まれてよい。
【００７２】
界面活性剤は、型の材質に応じて型表面の表面張力を調整することにより、製造過程における鋳造および型の充填を容易にするために添加されてよい。
【００７３】
化学的賦活剤には、脂肪アルコール、酸、エステル、界面活性剤、大環状化合物、テルペン、リン脂質、ピロリドン、アミド、またはアミノ酸が含まれてよい。さらに具体的には、化学的賦活剤はアルキルアルコール、アルファビサボロール、デシルアルコール、デクスパンテノール、ドデカノール、エチレングリコール、脂肪アルコール、グリセロール、ヘキサデカノール、イソプロパノール、オクタデカノール、テトラヒドロフルフリルアルコール、トリクロロエタノール、トリフルオロエタノール、アルキルアセトアミド、クロタミトン、ラウリルジエタノールアミド、トルアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド、ホルムアミド、ニコチンアミド、アシルアミノ酸、アラニン、アルギニン、プロリン、セリン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グリシン、バリン、ロイシン、イソロイシン、プロテインアプロチニン、アゾン、精油、例えばカルボン、シネオール、ユーカリプトール、オイゲノール、メントール、メントン、およびテルペン、脂肪酸、例えばカルボキシル酸、カプリン酸、アジピン酸ジイソプロピル、ミリスチン酸イソプロピル（ＩＰＭ）、イソステアリン酸、グリセリルモノラウレート（ＧＭＬ）、グリセロールモノオレエート（ＧＭＯ）、乳酸、リノール酸、ラウリン酸、ラウリン酸メチル、ミリスチン酸メチル、オレイン酸、ポリエチレングリコールモノラウレート、ソルビタンモノオレエート（ＳＭＯ）、ヤシ脂肪酸スクロース、スクロースモノラウレート、スクロースモノオレエート、およびトリグリセリド、大環状賦活剤、例えばシクロデキストリン、シクロペンタデカノン、およびシクロペンタデカノリド、リン脂質、リン脂質／リン酸塩賦活剤、例えばジアルキルリン酸、レシチン、ジオキサン、ジオキソラン、アルキルスルホン、アルキルスルホン、セチルエーテル、環状ジメチルシロキサン、デカメチルテトラシロキサン、ジアルキルスルホキシド、ジメチルスルホキシド、デシルメチルスルホキシド、ヘキサメチルジシロキサン、メチルオクチルスルホキシド、アルキルアンモニウムブロミド、ニコチン酸ベンジル、ブチルアゾシクロペンタン、カプサイシン、カルシウムチオグリコレート、環状アミン、ジエチルセバケート、ジメチルアミノアセテート、エチレングリコールモノエチルエーテル、イミダゾール、オルトギ酸メチル、オキサゾリン、プロリン、尿素、ウレタン、大環状化合物、アミン、アルキルピロリドン、Ｎ−メチルピロリドン、エチルピロリドン、ピロリドン、ヒドロキシメチルピロリドン、ヘキシルピロリドン、ラウリルピロリドン、ピロリドンカルボン酸、ラウリルピロリドンカルボン酸、ピログルタミン酸、ドデシル硫酸ナトリウム、デオキシコール酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ソルビタンモノパルミテート、ソルビタントリオレアート、大豆カゼイン、テルペン、ピペラジン誘導体、タウロコール酸ナトリウム、リポソーム、ビサボロール、ジチオスレイトール、ならびにビタミンＥ（アルファトコフェロール）から選択されてよい。
【００７４】
幾つかの実施形態では、発泡剤が使用され得る。さらに、酸源はヒトでの使用に安全ないずれかの源であってよい。このような酸源には、食品の酸、酸および水素化物制酸剤、例えばクエン酸、酒石酸、アマリー酸、フマル酸、アジピン酸、およびコハク酸が含まれてよい。炭酸塩源には、乾燥固体炭酸塩および炭酸水素塩、例えば炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウムおよび炭酸カリウム、炭酸マグネシウムなどが含まれてよいが、本発明はこれに限定されるものではない。加えて、酸素又はその他の気体を導く反応物も用いられてよい。反応物は、ヒトでの使用に安全ないずれかのものが用いられ得る。
【００７５】
本明細書での「一実施形態（ｏｎｅ  ｅｍｂｏｄｉｍｅｎｔ）」または「ある実施形態（ａｎ  ｅｍｂｏｄｉｍｅｎｔ）」への参照は、本発明の少なくとも１の実施形態には、その実施形態に関連して記載された詳細な特色、構造、または特性が含まれ得ることを意味する。本明細書における様々な箇所にみられる「一実施形態によれば」の句は、必ずしも全てが同じ実施形態を指すものではなく、また、他の実施形態と必ずしも相互に排他的ではない別の、もしくは代替の実施形態を指すものでもない。このことは「実施」の語にも当てはまる。
【００７６】
本願で用いられる用語「代表的な」は、例、実例、または例証を意味する。「代表的な」ものとして記載されるいずれの態様または計画も、必ずしもその他の態様または計画に対して好ましいか、または有利であると解釈されるものではない。むしろ代表的との語を用いることで、概念を具体的な方法で提示することが意図される。
【００７７】
加えて、用語「または」は、排他的な「または」ではなく、包含的な「または」が意図されたものである。すなわち、他に記載がないかまたは文脈から明らかでない限り、「ＸはＡまたはＢを用いる」は、普通の包括的な並び替えのいずれをも意図したものである。すなわち、ＸがＡを用いるか、ＸがＢを用いるか、またはＸがＡおよびＢの両方を用いる場合、「ＸはＡまたはＢを用いる」が、前述の実例のいずれも満たす。加えて、本願および添付の請求項で用いられる「一つの（「ａ」および「ａｎ」）」事項は、他に記載がないかまたは文脈から単数形であることが明らかでない限り、一般に「一つ以上」を意味するものとして解釈されなければならない。
【００７８】
さらに、「システム」、「構成要素」、「モジュール」、「インターフェース」、「モデル」などの用語は、一般にコンピュータ関連の構成要素、ハードウェア、ハードウェアとソフトウェアの組み合わせ、ソフトウェア、または実行中のソフトウェアを指すように意図されたものである。例えば構成要素は、プロセッサ上で実行中のプロセス、プロセッサ、物体、実行可能ファイル、実行スレッド、プログラム、および／またはコンピュータであってよいが、これらに限定されない。説明すると、コントローラで実行中のアプリケーションおよびコントローラの両方は構成要素である。プロセスおよび／または実行スレッド内には１以上の構成要素が存在してよく、構成要素は一つのコンピュータに配置され、かつ／または二つ以上のコンピュータに分配され得る。
【００７９】
本明細書で説明する代表的な方法の工程は、必ずしも記載した順序で行うことが必要なものではなく、このような方法の工程順序は単に代表的なものであることが理解されなければならない。同様に、本発明の様々な実施形態に従った方法において、このような方法には追加の工程が含まれてよく、ある工程が省略されるかまたは組み合わせられてもよい。
【００８０】
要素および基準への参照に関して、本明細書で用いられる用語「適合性の」は、基準により全体的または部分的に指示された様式で要素が他の要素と通じていることを意味し、かつこれは基準により指示された様式でその他の要素と十分に通じる能力によって認識され得る。適合性の要素は、基準により指示された様式に従って内部で機能する必要はない。
【００８１】
本願における請求項の要素は、該要素が「〜するための手段（ｍｅａｎｓ  ｆｏｒ）」または「〜するための工程（ｓｔｅｐ  ｆｏｒ）」の句を用いて明確に説明されていない限り、米国特許法第１１２条、第６段落の規定の下には解釈されない。
【００８２】
本発明の実施形態について記載してきたが、前述の実施形態および利点は単なる例であり、本発明または特許請求の範囲を限定するように解釈されるべきではないことが理解されなければならない。本開示の原理の精神および範囲内で、当業者は多くのその他の改変および実施形態を考案することができ、かつ本教示はその他の型の装置へも容易に応用可能である。さらに詳細には、本開示、図面、および添付の請求項の範囲内で、構成要素の部分および／または課題の組み合わせの配列には様々な変更および改変が可能である。当業者には、構成要素の部分および／または配列における変更および改変に加えて、選択的使用もまた明らかである。
【図１】
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【図２Ａ】
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【図２Ｂ】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【国際調査報告】
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