(57)【要約】  本発明は、一般に、核輸送調節剤、例えば、ＣＲＭ１阻害剤の分野に関し、より特定的には、新規な置換された複素環アゾール化合物、これらの化合物のおよびその医薬組成物の合成ならびに、例えば、癌および他の腫瘍性疾患、炎症性疾患、心筋症、肺線維症、肝線維症、糸球体腎炎、および他の腎障害を含む、異常な組織増殖の疾患および線維症の治療などの、ＣＲＭ１活性に関連する生理的状態の治療、改善および／または予防における使用、ならびに（急性および慢性の両方の）ウイルス感染の治療のための使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2014502641.tif 000124
（式中：
各
【化２】
2014502641.tif 000125
が、独立して、二重結合または単結合であり、ただし、２つの隣接する二重結合が存在せず；
ｎが、１または２であり；
原子価が許容する場合、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４のそれぞれが、独立して、Ｎ、Ｎ（Ｒａ）、およびＣ（Ｒ２）から選択され、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４のうちの少なくとも１つが、ＮまたはＮＲａのいずれかであり；
ＡおよびＡｒが、独立して、フェニル、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員の単環式ヘテロアリール環、８〜１０員の二環式アリール環、または窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する８〜１０員の二環式ヘテロアリール環であり、ここで、ＡおよびＡｒが、１つ以上のＲ１置換基で任意にかつ独立して置換され；
各Ｒ１が、独立して、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｎ３、または−Ｌ１−Ｒの群から選択され；
Ｒが、任意に置換されるＣ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ２〜８アルキニル、ハロアルキル、フェニル、３〜７員の飽和または部分的に不飽和のシクロアルキル環、８〜１０員の二環式の飽和、部分的に不飽和のまたはアリール炭素環、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する４〜７員の飽和または部分的に不飽和のヘテロシクロアルキル環；窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員の単環式ヘテロアリール環；または窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する８〜１０員の二環式ヘテロアリール環であり；
Ｌ１が、共有結合または任意に置換される二価Ｃ１〜６炭化水素鎖であり、ここで、Ｌ１の１つ以上のメチレン単位が、任意にかつ独立して、−Ｃｙ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒａ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）−、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）２−、−ＯＣ（Ｏ）−、または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−で置換され；
−Ｃｙ−が、３〜７員の飽和または部分的に不飽和のシクロアルキレン環、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する４〜７員の飽和または部分的に不飽和のヘテロシクロアルキレン環、フェニレン、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員の単環式ヘテロアリーレン、８〜１０員の二環式アリーレン、または窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する８〜１０員の二環式ヘテロアリーレンから選択される任意に置換される二価環であり；
各Ｒａが、独立して、出現するごとに、−Ｈ、−Ｒまたは−Ｃ（Ｏ）Ｒであり；
各Ｒ２、Ｒ’およびＲ”が、独立して、出現するごとに、−Ｈ、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｎ３、または−Ｌ１−Ｒであり；
ただし、化合物が、Ｖａｎ  Ｎｅｃｋ  ｅｔ  ａｌ．Ｂｉｏｏｒｇａｎ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１６（２００８）９４８７−９４９７に開示されるものではない）
の化合物またはその薬学的に許容できる塩。
【請求項２】
ｎが１である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４のうちの少なくとも３つが、ＮまたはＮＲ２のいずれかである、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
式ＩＩ：
【化３】
2014502641.tif 000126
で表される、請求項３に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩。
【請求項５】
Ａが、任意に置換されるフェニル環または任意に置換されるピリジル環から選択される、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
式ＩＩＩまたはＩＩＩ−ａ：
【化４】
2014502641.tif 000127
（式中：
Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４、Ｒ４’およびＲ５のそれぞれが、独立して、−Ｈ、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｎ３、または−Ｌ１−Ｒである）
で表される、請求項５に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩。
【請求項７】
Ｒ４が−ＣＦ３であり、Ｒ４’が−ＯＭｅである、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
式ＩＶ：
【化５】
2014502641.tif 000128
（式中：
ｍが、１または２であり；
原子価が許容する場合、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７およびＸ８のそれぞれが、独立して、Ｏ、Ｓ、Ｎ、Ｎ（Ｒａ）、およびＣ（Ｒ２）から選択され、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７およびＸ８のうちの少なくとも１つが、ＮまたはＮＲａのいずれかである）
で表される、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩。
【請求項９】
ｎが１である、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４のうちの少なくとも３つが、ＮまたはＮＲａのいずれかである、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
式Ｖ：
【化６】
2014502641.tif 000129
で表される、請求項１０に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩。
【請求項１２】
ｍが１である、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７およびＸ８のうちの少なくとも１つがＮである、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
式ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ、ＸＩ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩ、ＸＩＶおよびＸＶ：
【化７】
2014502641.tif 000130
から選択される、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
ｍが２である、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１６】
式ＸＶＩ：
【化８】
2014502641.tif 000131
で表される、請求項１５に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩。
【請求項１７】
Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７およびＸ８のうちの少なくとも１つがＮである、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
式ＸＶＩＩ、ＸＶＩＩＩ、ＸＩＸ、ＸＸ、ＸＸＩ、ＸＸＩＩ、ＸＸＩＩＩ、ＸＸＩＶ、ＸＸＶ、ＸＸＶＩまたはＸＸＶＩＩ：
【化９】
2014502641.tif 000132
で表される、請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
以下のもの：
【化１０】
2014502641.tif 000133
【化１１】
2014502641.tif 000134
【化１２】
2014502641.tif 000135
から選択される、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩。
【請求項２０】
請求項１に記載の化合物と、薬学的に許容できる賦形剤とを含む医薬組成物。
【請求項２１】
治療的に有効な量の請求項１に記載の化合物とＣＲＭ１を接触させる工程を含む、ＣＲＭ１を調節するための方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、全体が参照により本明細書に援用される、２０１１年１月１７日に出願された米国仮特許出願第６１／４３３，５０１号の優先権を主張するものである。
【０００２】
本発明は、核輸送調節剤として有用な化合物に関する。本発明は、本発明の化合物を含む薬学的に許容できる組成物および様々な疾患の治療における前記組成物の使用方法も提供する。
【背景技術】
【０００３】
ほとんどの主要なヒト固形悪性腫瘍および血液悪性腫瘍に由来する細胞は、様々な発がんタンパク質、腫瘍抑制タンパク質、および細胞周期調節因子の異常な細胞局在を示す（Ｃｒｏｎｓｈａｗ  ｅｔ  ａｌ，２００４，Ｆａｌｉｎｉ  ｅｔ  ａｌ  ２００６）。例えば、特定のｐ５３突然変異は、核ではなく細胞質における局在を引き起こす。この結果、腫瘍抑制機能が損なわれていないにもかかわらず、正常な増殖調節が損なわれる。他の腫瘍においては、野生型ｐ５３が、細胞質において抑制され（ｓｅｑｕｅｓｔｅｒｅｄ）、急速に分解され、この場合も、そのサプレッサー機能が損なわれる。機能的ｐ５３タンパク質の適切な核内局在化の回復により、腫瘍細胞のいくつかの特性を正常化することができ（Ｃａｉ  ｅｔ  ａｌ，２００８；Ｈｏｓｈｉｎｏ  ｅｔ  ａｌ  ２００８；Ｌａｉｎ  ｅｔ  ａｌ  １９９９ａ；Ｌａｉｎ  ｅｔ  ａｌ  １９９９ｂ；Ｓｍａｒｔ  ｅｔ  ａｌ  １９９９）、ＤＮＡ損傷剤に対する癌細胞の感受性を修復することができる（Ｃａｉ  ｅｔ  ａｌ，２００８）。フォークヘッド（Ｔｕｒｎｅｒ  ａｎｄ  Ｓｕｌｌｉｖａｎ  ２００８）およびｃ−Ａｂｌ（Ｖｉｇｎａｒｉ  ａｎｄ  Ｗａｎｇ  ２００１）などの他の腫瘍抑制タンパク質について同様のデータが得られた。さらに、いくつかの腫瘍抑制タンパク質および増殖調節タンパク質の異常な局在化は、自己免疫疾患の発症原因に関与し得る（Ｄａｖｉｓ  ２００７，Ｎａｋａｈａｒａ  ２００９）。
【０００４】
特定のタンパク質およびＲＮＡは、特殊な輸送体によって核の中におよび核の外に運ばれ、これは、分子を核の中に輸送する場合はインポーチンとして分類され、分子を核の外に輸送する場合はエクスポーチンとして分類される（Ｔｅｒｒｙ  ｅｔ  ａｌ，２００７；Ｓｏｒｏｋｉｎ  ｅｔ  ａｌ  ２００７）。核の中にまたは核の外に輸送されるタンパク質は、核内輸送／局在化（ＮＬＳ）または核外輸送（ＮＥＳ）配列を含み、これにより、特定の輸送体と相互作用することが可能になる。エクスポーチン−１またはＸｐｏ１とも呼ばれるＣｒｍ１が、主なエクスポーチンである。
【０００５】
Ｃｒｍ１の過剰発現は、ヒトの卵巣癌（Ｎｏｓｋｅ  ｅｔ  ａｌ，２００８）、子宮頸癌（ｖａｎ  ｄｅｒ  Ｗａｔｔ  ｅｔ  ａｌ，２００９）および骨肉腫（Ｙａｏ  ｅｔ  ａｌ，２００９）を含むいくつかの腫瘍において報告されており、これらの腫瘍型の臨床転帰の不良と独立して相関している。
【０００６】
Ｃｒｍ１の阻害は、核からのｐ５３、ｃ−Ａｂｌ、ｐ２１、ｐ２７、ｐＲＢ、ＢＲＣＡ１、ＩｋＢまたはフォークヘッドタンパク質（例えばＦＯＸＯ３ａ）などの腫瘍抑制タンパク質および／または成長調節剤の流出を妨げる。Ｃｒｍ１阻害剤は、正常な（非形質転換）細胞に被害を及ぼさずに、活性化している発癌シグナルまたは増殖刺激シグナルの存在下でさえ、癌細胞のアポトーシスを誘発することが示されている。Ｃｒｍ１阻害剤は、動物腫瘍モデルにおいて有効でありかつ良好な耐容性を示す（Ｙａｎｇ  ｅｔ  ａｌ，２００７，Ｙａｎｇ  ｅｔ  ａｌ，２００８，Ｍｕｔｋａ  ｅｔ  ａｌ，２００９）。したがって、核外輸送阻害剤は、腫瘍性疾患および他の増殖性疾患に有益な効果を有し得る。
【０００７】
腫瘍抑制タンパク質に加えて、Ｃｒｍ１も、多くの炎症過程に関与するいくつかの主要タンパク質を輸送する。これらとしては、ＩｋＢ、ＮＦ−ｋＢ、Ｃｏｘ−２、ＲＸＲα、Ｃｏｍｍｄ１、ＨＩＦ１、ＨＭＧＢ１などが挙げられる。転写活性化因子の核因子κＢ（ＮＦ−ｋＢ／ｒｅｌ）ファミリーは、それが免疫グロブリンκの遺伝子発現を促し、炎症、増殖、免疫および細胞生存に関与する様々な遺伝子のｍＲＮＡ発現を調節するという発見に由来して命名された。基本条件下で、ＩｋＢと呼ばれる、ＮＦ−ｋＢのタンパク質阻害剤は、核においてＮＦ−ｋＢに結合し、複合体ＩｋＢ−ＮＦ−ｋＢは、ＮＦ−ｋＢの転写機能を不活性にする。炎症性刺激に応答して、ＩｋＢは、ＩｋＢ−ＮＦ−ｋＢ複合体から解離し、これにより、ＮＦ−ｋＢが放出され、その強力な転写活性が現れる。ＮＦ−ｋＢを活性化する多くのシグナルは、ＩｋＢをタンパク質分解の標的にすることでそれを行う（ＩｋＢのリン酸化により、ユビキチン化およびその後のタンパク質分解のためにＩｋＢが「マーキング」される）。核内ＩｋＢａ−ＮＦ−ｋＢ複合体は、Ｃｒｍ１によって細胞質に輸送され得、ここでそれは解離し、ＮＦ−ｋＢが再活性化され得る。ユビキチン化されたＩｋＢも、ＮＦ−ｋＢ複合体から解離されて、ＮＦ−ｋＢ転写活性を回復し得る。ＬｅｐＢによるヒト好中球およびマクロファージ様細胞（Ｕ９３７）におけるＣｒｍ１誘発性輸送の阻害は、転写的に不活性な、核内ＩｋＢａ−ＮＦ−ｋＢ複合体の蓄積をもたらすだけでなく、また、細胞刺激時でさえＮＦ−ｋＢの初期活性化を防止する（Ｇｈｏｓｈ  ２００８）。異なる研究においては、ＬｅｐＢを用いた治療により、ＩＬ−１β誘発性ＮＦ−ｋＢ  ＤＮＡ結合（ＮＦ−ｋＢ転写活性化の第１の工程）、肺の微小血管内皮細胞におけるＩＬ−８発現および細胞間接着分子の発現が阻害された（Ｗａｌｓｈ  ２００８）。ＣＯＭＭＤ１は、ＮＦ−ｋＢおよび低酸素誘導因子１（ＨＩＦ１）転写活性の両方の別の核阻害剤である。Ｃｒｍ１を阻害することによるＣＯＭＭＤ１の核外輸送の阻止により、ＮＦ−ｋＢおよびＨＩＦ１転写活性の阻害が増大される（Ｍｕｌｌｅｒ  ２００９）。
【０００８】
Ｃｒｍ１は、レチノイドＸ受容体α（ＲＸＲα）輸送も媒介する。ＲＸＲαは、肝臓において高度に発現され、胆汁酸、コレステロール、脂肪酸、ステロイド代謝および異物代謝ならびに恒常性の調節において中心的役割を果たす。肝臓の炎症の際、主に、Ｃｒｍ１によるＲＸＲαの炎症媒介性の核外輸送のために、核内ＲＸＲαレベルが、著しく低下される。Ｌｅｐ  Ｂは、ヒト肝臓由来細胞における、ＩＬ−１βによって誘発される細胞質内のＲＸＲαレベルの増加を防ぐことができる（Ｚｉｍｍｅｒｍａｎ  ２００６）。注記：この結果は、炎症自体がＣｒｍ１媒介性の核外輸送を刺激し、ひいては、核外輸送の阻止が、多くの炎症過程において潜在的に有益であり得ることを強く示唆している。
【０００９】
主にＣｒｍ１によって媒介される完全な（ｉｎｔａｃｔ）核外輸送はまた、多くのウイルスの完全な成熟に必要とされる。核外輸送、および／またはＣｒｍ１自体が、ウイルスのライフサイクルに関与しているウイルスとしては、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）、インフルエンザ（通常株ならびにＨ１Ｎ１型および鳥インフルエンザＨ５Ｎ１型株）、Ｂ型肝炎（ＨＢＶ）およびＣ型肝炎（ＨＣＶ）ウイルス、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）、呼吸器合胞体ウイルス（ＲＳＶ）、デングウイルス、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス、黄熱病ウイルス、ウエストナイルウイルス、単純ヘルペスウイルス（ＨＳＶ）、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、およびメルケル細胞ポリオーマウイルス（ＭＣＶ）が挙げられる。完全な核外輸送に依存しているさらなるウイルス感染が近い将来発見されるであろうことが予測される。
【００１０】
核小体を通って輸送され、核と細胞質との間を往復するＨＩＶ−１Ｒｅｖタンパク質は、Ｃｒｍ１輸送経路によってＲｅｖ応答要素（ＲＲＥ）ＲＮＡを含む非スプライスおよび１回スプライスしたＨＩＶ転写産物の輸送を促進する。ＬｅｐＢまたはＰＫＦ０５０−６３８などのＣｒｍ１阻害剤を用いたＲｅｖ媒介性ＲＮＡ輸送の阻害は、ＨＩＶ−１転写過程を阻止し、新たなＨＩＶ−１ビリオンの産生を阻害し、それによって、ＨＩＶ−１レベルを低下させることができる（Ｐｏｌｌａｒｄ  １９９８，Ｄａｅｌｅｍａｎｓ  ２００２）。
【００１１】
デングウイルス（ＤＥＮＶ）は、一般的な節足動物媒介性ウイルス疾患、デング熱（ＤＦ）、およびそのより深刻で死に至る可能性のあるデング出血熱（ＤＨＦ）の原因物質である。ＤＨＦは、ＤＥＮＶに対する過剰な炎症反応の結果であるようである。ＮＳ５は、ＤＥＮＶの最大でかつ最も保存されているタンパク質である。Ｃｒｍ１は、核から細胞質へのＮＳ５の輸送を調節し、ここで、ＮＳ５機能のほとんどが媒介される。ＮＳ５のＣｒｍ１媒介性の輸送の阻害は、ウイルス産生の動態の変化をもたらし、炎症性ケモカインインターロイキン−８（ＩＬ−８）の誘導を減少させ、ＤＥＮＶおよびＣ型肝炎ウイルスを含む他の医学的に重要なフラビウイルスによって引き起こされる疾病の治療のための新たな手段を提供する（Ｒａｗｌｉｎｓｏｎ  ２００９）。
【００１２】
核から出るためにＣｒｍ１を使用する、他のウイルスにコードされるＲＮＡ結合タンパク質としては、ＨＳＶ１型テグメントタンパク質（ＶＰ１３／１４、またはｈＵＬ４７）、ヒトＣＭＶタンパク質ｐｐ６５、ＳＡＲＳコロナウイルスＯＲＦ  ３ｂタンパク質、およびＲＳＶマトリックス（Ｍ）タンパク質が挙げられる（Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ２００８，Ｓａｎｃｈｅｚ  ２００７，Ｆｒｅｕｎｄｔ  ２００９，Ｇｈｉｌｄｙａｌ  ２００９）。
【００１３】
興味深いことに、これらのウイルスの多くは、慢性ＨＢＶまたはＨＣＶ感染に起因する肝細胞癌（ＨＣＣ）、ＨＰＶに起因する子宮頸癌、およびＭＣＶに関連するメルケル細胞癌を含む特定のタイプのヒトの癌に関連する。したがって、Ｃｒｍ１阻害剤は、ウイルスの感染過程ならびにこれらのウイルスに起因する悪性形質転換の過程の両方に有益な効果を有し得る。
【００１４】
ＣＲＭ１は、他の疾患とも関連付けられている。網膜神経節細胞の変性および視力低下を特徴とする遺伝性疾患であるレーバー病は、ＣＲＭ１スイッチの不活動に関連付けられている（Ｇｕｐｔａ  Ｎ  ２００８）。神経変性疾患を核輸送の異常に関連付けるエビデンスも存在する。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１５】
本発明の化合物、およびその薬学的に許容できる組成物が、核輸送調節剤として有効であることが現在分かった。このような化合物は、一般式Ｉ：
【化１】
2014502641.tif 000002
またはその薬学的に許容できる塩を有し、式中、各Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ａ、Ａｒ、Ｒ’およびＲ”は、本明細書において定義され、記載されるとおりである。
【００１６】
本発明の化合物、およびその薬学的に許容できる組成物は、不適切な核輸送によって引き起こされる異常な細胞応答に関連する様々な疾病、疾患または病態を治療するのに有用である。このような疾病、疾患または病態としては、本明細書に記載されるものが挙げられる。
【００１７】
本発明によって提供される化合物は、生物学的および病理学的現象における核輸送調節の研究；このようなキナーゼによって媒介される細胞内シグナル伝達経路の研究；および新たな核輸送調節剤の比較評価にも有用である。
【図面の簡単な説明】
【００１８】
【図１】図１は、ＨＣＴ−１１６結腸直腸癌異種移植モデルの結果を示すグラフである。ＨＣＴ−１１６細胞を、雌の無胸腺Ｂａｌｂ  ｃ．ｎｕ＋／ｎｕ＋マウスに接種した。腫瘍が２００ｍｍ３の平均容積に達したら、この動物に、媒体、２５ｍｇ／ｋｇの５−フルオロウラシルを腹腔内投与し、７５ｍｇ／ｋｇのＩ−２９を皮下投与した。３週間の投与（５回／週）の後、Ｉ−２９は、統計的に有意な形で腫瘍増殖の５０％の減少を示し、５−ＦＵ（標準治療）は効力を示さなかった。
【図２】図２は、ＨＣＴ−１１６結腸直腸癌異種移植モデルの結果を示すグラフである。ＨＣＴ−１１６細胞を、雌の無胸腺Ｂａｌｂ  ｃ．ｎｕ＋／ｎｕ＋マウスに接種した。腫瘍が１００ｍｍ３の平均容積に達したら、この動物に、媒体、５０ｍｇ／ｋｇの５−フルオロウラシルを腹腔内投与し、５０および１００ｍｇ／ｋｇのＩ−３４を経口投与した。２６日目に、１００ｍｇ／ｋｇで５日間毎日１回／週で投与されたＩ−３４は、統計的に有意な形で腫瘍増殖の完全な減少を示した。マウスは、２０％の体重減少のために２６日目に安楽死された。３７日目に、５０ｍｇ／ｋｇで５日間毎日１回／週で投与されたＩ−３４は、８５％だけ腫瘍増殖を阻害した。５−ＦＵは、最初の３週間の間、統計的に有意な形で腫瘍増殖を阻害した。３７日目までに、５ＦＵ群の動物は、体調不良により安楽死され、媒体群と比較して腫瘍増殖の阻害が観察されなかった。
【図３】図３は、ＭＭ１．Ｓ多発性骨髄腫モデルの結果を示すグラフである。ＭＭ１．Ｓ細胞を、雌の無胸腺Ｂａｌｂ  ｃ．ｎｕ＋／ｎｕ＋マウスに接種した。腫瘍が７８０ｍｍ３の平均容積に達したら、この動物に、媒体および７５ｍｇ／ｋｇのＩ−１を皮下投与した。３回の投与の後、Ｉ−１は、統計的に有意な形で腫瘍増殖の５０％の減少を引き起こした。
【図４】図４は、ＭＭ１．Ｓ多発性骨髄腫モデルの結果を示すグラフである。ＭＭ１．Ｓ細胞を、雌の無胸腺ｎｕ＋／ｎｕ＋マウスに接種した。腫瘍が１４００ｍｍ３の平均容積に達したら、この動物に、媒体または５０ｍｇ／ｋｇのＩ−２９を毎日皮下投与した。投与の４日目に、媒体群の動物（ｎ＝１０）が、２３００ｍｍ３の平均容積に達し、全身腫瘍組織量および体調不良により安楽死されなければならなかった。８回の投与の後、Ｉ−２９は、統計的に有意な形で腫瘍増殖の５０％の減少を示し、１２匹中１０匹の動物がまだ生存していた。このことは、Ｉ−２９が、腫瘍増殖を阻害しただけでなく、生存率も上昇させたことを示唆している。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
１．本発明の化合物の概要
特定の実施形態において、本発明は、式Ｉ：
【化２】
2014502641.tif 000003
の化合物またはその薬学的に許容できる塩を提供し、式中：
各
【化３】
2014502641.tif 000004
が、独立して、二重結合または単結合であり、ただし、２つの隣接する二重結合が存在せず；
ｎが、１または２であり；
原子価が許容する場合、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４のそれぞれが、独立して、Ｎ、Ｎ（Ｒａ）、およびＣ（Ｒ２）から選択され、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４のうちの少なくとも１つが、ＮまたはＮＲａのいずれかであり；
ＡおよびＡｒが、独立して、フェニル、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員の単環式ヘテロアリール環、８〜１０員の二環式アリール環、または窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する８〜１０員の二環式ヘテロアリール環であり、ここで、ＡおよびＡｒが、１つ以上のＲ１置換基で任意にかつ独立して置換され；
各Ｒ１が、独立して、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｎ３、または−Ｌ１−Ｒの群から選択され；
各Ｒが、独立して、任意に置換されるＣ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ２〜８アルキニル、ハロアルキル、フェニル、３〜７員の飽和または部分的に不飽和のシクロアルキル環、８〜１０員の二環式の飽和、部分的に不飽和のまたはアリール炭素環、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する４〜７員の飽和または部分的に不飽和のヘテロシクロアルキル環；窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員の単環式ヘテロアリール環；または窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する８〜１０員の二環式ヘテロアリール環であり；
Ｌ１が、共有結合または任意に置換される二価Ｃ１〜６炭化水素鎖であり、ここで、Ｌ１の１つ以上のメチレン単位が、任意にかつ独立して、−Ｃｙ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒａ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）−、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）２−、−ＯＣ（Ｏ）−、または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−で置換され；
−Ｃｙ−が、３〜７員の飽和または部分的に不飽和のシクロアルキレン環、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する４〜７員の飽和または部分的に不飽和のヘテロシクロアルキレン環、フェニレン、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員の単環式ヘテロアリーレン、８〜１０員の二環式アリーレン、または窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する８〜１０員の二環式ヘテロアリーレンから選択される任意に置換される二価環であり；
各Ｒａが、独立して、−Ｈ、−Ｒまたは−Ｃ（Ｏ）Ｒであり；
各Ｒ２、Ｒ’およびＲ”が、独立して、−Ｈ、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｎ３、または−Ｌ１−Ｒである。
【００２０】
ある実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物を提供し、前記化合物は、Ｖａｎ  Ｎｅｃｋ  ｅｔ  ａｌ．Ｂｉｏｏｒｇａｎ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１６（２００８）９４８７−９４９７に開示されるものではない。
【００２１】
本発明の新規な特徴は、本発明の以下の詳細な説明を検討すれば当業者に明らかになるであろう。しかしながら、示される本発明の詳細な説明および具体例は、本発明の特定の実施形態を示しているが、本発明の趣旨および範囲内の様々な変形および変更が、本発明の詳細な説明および後続の特許請求の範囲から当業者に明らかになるであろうため、例示目的のために示されているに過ぎないことを理解されたい。
【００２２】
２．化合物および定義
本発明の化合物は、上記に一般に記載されるものを含み、本明細書に開示されるクラス、サブクラス、および種類によってさらに示される。本明細書において使用される際、特に示されない限り、以下の定義が適用されるものとする。本発明の趣旨では、化学元素は、ｔｈｅ  Ｐｅｒｉｏｄｉｃ  Ｔａｂｌｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｅｌｅｍｅｎｔｓ，ＣＡＳ  ｖｅｒｓｉｏｎ，Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｐｈｙｓｉｃｓ，７５ｔｈ  Ｅｄに準拠して特定される。さらに、有機化学の一般原則は、“Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，Ｔｈｏｍａｓ  Ｓｏｒｒｅｌｌ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｂｏｏｋｓ，Ｓａｕｓａｌｉｔｏ：１９９９、および“Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，５ｔｈ  Ｅｄ．，Ｅｄ．：Ｓｍｉｔｈ，Ｍ．Ｂ．ａｎｄ  Ｍａｒｃｈ，Ｊ．，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：２００１に記載されており、これらの全内容が、参照により本明細書に援用される。
【００２３】
本明細書内に特に指定のない限り、本明細書において使用される命名は、一般に、Ｎｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｓｅｃｔｉｏｎｓ  Ａ，Ｂ，Ｃ，Ｄ，Ｅ，Ｆ，ａｎｄ  Ｈ，Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，Ｏｘｆｏｒｄ，１９７９に記載される例および原則に準拠しており、これは、その例示的な化学構造名および化学構造の命名についての原則について参照により本明細書に援用される。任意に、化合物の名前は、化学物質命名プログラム：ＡＣＤ／ＣｈｅｍＳｋｅｔｃｈ，Ｖｅｒｓｉｏｎ  ５．０９／Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ  ２００１，Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，Ｉｎｃ．，Ｔｏｒｏｎｔｏ，Ｃａｎａｄａを用いて作成され得る。
【００２４】
本発明の化合物は、不斉中心、キラル軸、重水素置換、およびキラル面を有し得（例えば、Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ  ａｎｄ  Ｓ．Ｈ．Ｗｉｌｅｎ，Ｓｔｅｒｅｏ−ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｃａｒｂｏｎ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９４，ｐａｇｅｓ  １１１９−１１９０に記載されるように）、ラセミ化合物、ラセミ混合物、および個々のジアステレオマーとして出現し、光学異性体を含む、考えられるあらゆる異性体および混合物が、本発明に含まれる。
【００２５】
一般に、水素またはＨなどの特定の元素への言及は、必要に応じて、その元素の全ての同位体を含むことを意味する。
【００２６】
本明細書において使用される際の「アルキル」という用語は、一態様において、１〜８個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状炭化水素基を意味し、これには、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチルなどが含まれるが、これらに限定されない。上述されるように、「アルキル」は、置換アルキルを包含する。置換アルキルには、例えば、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、シアノアルキルなどが含まれるが、これらに限定されない。これは、本明細書に記載されるいずれの基にも適用される。「アルケニル」、「アルキニル」、「アリール」などの基は、置換「アルケニル」、「アルキニル」、「アリール」などを包含する。
【００２７】
本明細書において使用される際の「アルケニル」という用語は、一態様において、２〜８個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状アルケニル基を意味し、これには、例えば、エテニル、１−プロペニル、１−ブテニルなどが含まれるが、これらに限定されない。「アルケニル」という用語は、「シス」および「トランス」配置、あるいは「Ｅ」および「Ｚ」配置を有する基を包含する。
【００２８】
本明細書において使用される際の「アルキニル」という用語は、一態様において、２〜８個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状アルキニル基を意味し、これには、例えば、１−プロピニル（プロパルギル）、１−ブチニルなどが含まれるが、これらに限定されない。
【００２９】
本明細書において使用される際の「シクロアルキル」という用語は、１つ以上の環を含有する炭素環系（不飽和であり得る）を意味し、このような環は、懸垂して一緒に結合されてもよくまたは縮合されていてもよい。一態様において、環は、３〜７個の炭素原子を有してもよく、環には、例えば、シクロプロピル、シクロヘキシル、シクロヘキセニルなどが含まれるが、これらに限定されない。
【００３０】
本明細書において使用される際の「ヘテロシクロアルキル」という用語は、Ｎ、Ｓおよび／またはＯから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を有し、１つ以上の環を含有する複素環系（不飽和であり得る）を意味し、このような環は、懸垂して一緒に結合されてもよくまたは縮合されていてもよい。一態様において、環は、３〜７員の環式基を有してもよく、環には、例えば、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニルなどが含まれるが、これらに限定されない。
【００３１】
「ヘテロ原子」という用語は、酸素、硫黄、窒素、リン、またはケイ素（窒素、硫黄、リン、またはケイ素の任意の酸化形態；任意の塩基性窒素の四級化形態または；複素環における置換可能な窒素、例えばＮ（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロリル中のような）、ＮＨ（ピロリジニル中のような）またはＮＲ＋（Ｎ−置換ピロリジニル中のような）を含む）のうちの１つ以上を意味する。
【００３２】
本明細書において使用される際の「不飽和」という用語は、ある部分が、１つ以上の不飽和単位を有することを意味する。
【００３３】
本明細書において使用される際の「アルコキシ」という用語は、一態様において、１〜８個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状アルコキシ基を意味し、これには、例えば、メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、ｔ−ブトキシなどが含まれるが、これらに限定されない。
【００３４】
本明細書において使用される際の「ハロ」という用語は、ハロゲンを意味し、これには、例えば、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨードなどが、放射性形態および非放射性形態の両方として含まれるが、これらに限定されない。
【００３５】
本明細書において使用される際の「アルキレン」という用語は、一態様において、１〜８個の炭素原子を有する二官能性の分枝鎖状または非分枝鎖状の飽和炭化水素基を意味し、これには、例えば、メチレン、エチレン、ｎ−プロピレン、ｎ−ブチレンなどが含まれるが、これらに限定されない。
【００３６】
本明細書において使用される際の「アルケニレン」という用語は、一態様において、２〜８個の炭素原子を有し、少なくとも１つの二重結合を有する二官能性の分枝鎖状または非分枝鎖状の炭化水素基を意味し、これには、例えば、エテニレン、ｎ−プロペニレン、ｎ−ブテニレンなどが含まれるが、これらに限定されない。
【００３７】
本明細書において使用される際の「アルキニレン」という用語は、一態様において、２〜８個の炭素原子を有し、少なくとも１つの三重結合を有する二官能性の分枝鎖状または非分枝鎖状の炭化水素基を意味し、これには、例えば、エチニレン、ｎ−プロピニレン、ｎ−ブチニレンなどが含まれるが、これらに限定されない。
【００３８】
本明細書において使用される際の「アリール」という用語は、単独でまたは組み合わせて、１つ以上の環を含有する炭素環式芳香族系を意味し、このような環は、懸垂して一緒に結合されてもよくまたは縮合されていてもよい。特定の実施形態において、アリールは、１つ、２つまたは３つの環である。一態様において、アリールは、５〜１２個の環原子を有する。「アリール」という用語は、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、ビフェニル、フェナントリル、アントリルまたはアセナフチルなどの芳香族基を包含する。「アリール」基は、低級アルキル、ヒドロキシル、ハロ、ハロアルキル、ニトロ、シアノ、アルコキシ、低級アルキルアミノなどの１〜４つの置換基を有し得る。
【００３９】
本明細書において使用される際の「ヘテロアリール」という用語は、単独でまたは組み合わせて、Ｎ、Ｓおよび／またはＯから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を有し、１つ以上の環を含有する芳香族系を意味し、このような環は、懸垂して一緒に結合されてもよくまたは縮合されていてもよい。特定の実施形態において、ヘテロアリールは、１つ、２つまたは３つの環である。一態様において、ヘテロアリールは、５〜１２個の環原子を有する。「ヘテロアリール」という用語は、トリアゾリル、イミダゾリル、ピロリル、テトラゾリル、ピリジル、インドリル、フリル、ベンゾフリル、チエニル、ベンゾチエニル、キノリル、オキサゾリルなどの複素環式芳香族基を包含する。「ヘテロアリール」基は、低級アルキル、ヒドロキシル、ハロ、ハロアルキル、ニトロ、シアノ、アルコキシ、低級アルキルアミノなどの１〜４つの置換基を有し得る。
【００４０】
化学的に安定であり、かつ、当該技術分野で公知の技術、ならびに以下に記載される方法によって容易に合成され得る化合物を提供するために、本発明の化合物における置換基および置換パターンが、当業者によって選択され得ることが理解される。置換基自体が、２つ以上の基で置換される場合、これらの複数の基は、安定した構造が得られる限り、同じ炭素上にあってもまたは異なる炭素上にあってもよいことが理解される。
【００４１】
本明細書に記載される際、本発明の化合物は、「任意に置換される」部分を含有し得る。一般に、「置換される」という用語は、「任意に」という用語が前に付くか否かにかかわらず、指定される部分における１個以上の水素が、好適な置換基で置換されることを意味する。特に示されない限り、「任意に置換される」基は、基におけるそれぞれの置換可能な位置において好適な置換基を有してもよく、任意の所与の構造中の２つ以上の位置が、指定の基から選択される２つ以上の置換基で置換され得る場合、置換基は、全ての位置において同じであってもまたは異なっていてもよい。本発明によって想定される置換基の組合せは、好ましくは、安定したまたは化学的に実現可能な化合物を形成するものである。本明細書において使用される際の「安定した」という用語は、化合物が、その生成、検出、および、特定の実施形態において、その回収、精製、ならびに本明細書に開示される目的の１つ以上のための使用を可能にする条件に曝されたとき、実質的に変化されないことを意味する。
【００４２】
「任意に置換される」基の置換可能な炭素原子における好適な一価の置換基は、独立して、ハロゲン；−（ＣＨ２）０〜４Ｒ°；−（ＣＨ２）０〜４ＯＲ°；−Ｏ（ＣＨ２）０−４Ｒｏ、−Ｏ−（ＣＨ２）０〜４Ｃ（Ｏ）ＯＲ°；−（ＣＨ２）０〜４ＣＨ（ＯＲ°）２；−（ＣＨ２）０〜４ＳＲ°；Ｒ°で置換され得る−（ＣＨ２）０〜４Ｐｈ；Ｒ°で置換され得る−（ＣＨ２）０〜４Ｏ（ＣＨ２）０〜１Ｐｈ；Ｒ°で置換され得る−ＣＨ＝ＣＨＰｈ；Ｒ°で置換され得る−（ＣＨ２）０〜４Ｏ（ＣＨ２）０〜１−ピリジル；−ＮＯ２；−ＣＮ；−Ｎ３；−（ＣＨ２）０〜４Ｎ（Ｒ°）２；−（ＣＨ２）０〜４Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）Ｒ°；−Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｓ）Ｒ°；−（ＣＨ２）０〜４Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）ＮＲ°２；−Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｓ）ＮＲ°２；−（ＣＨ２）０〜４Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）ＯＲ°；−Ｎ（Ｒ°）Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）Ｒ°；−Ｎ（Ｒ°）Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）ＮＲ°２；−Ｎ（Ｒ°）Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）ＯＲ°；−（ＣＨ２）０〜４Ｃ（Ｏ）Ｒ°；−Ｃ（Ｓ）Ｒ°；−（ＣＨ２）０〜４Ｃ（Ｏ）ＯＲ°；−（ＣＨ２）０〜４Ｃ（Ｏ）ＳＲ°；−（ＣＨ２）０〜４Ｃ（Ｏ）ＯＳｉＲ°３；−（ＣＨ２）０〜４ＯＣ（Ｏ）Ｒ°；−ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）０〜４ＳＲ−、ＳＣ（Ｓ）ＳＲ°；−（ＣＨ２）０〜４ＳＣ（Ｏ）Ｒ°；−（ＣＨ２）０〜４Ｃ（Ｏ）ＮＲ°２；−Ｃ（Ｓ）ＮＲ°２；−Ｃ（Ｓ）ＳＲ°；−ＳＣ（Ｓ）ＳＲ°、−（ＣＨ２）０〜４ＯＣ（Ｏ）ＮＲ°２；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ°）Ｒ°；−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ°；−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ°；−Ｃ（ＮＯＲ°）Ｒ°；−（ＣＨ２）０〜４ＳＳＲ°；−（ＣＨ２）０〜４Ｓ（Ｏ）２Ｒ°；−（ＣＨ２）０〜４Ｓ（Ｏ）２ＯＲ°；−（ＣＨ２）０〜４ＯＳ（Ｏ）２Ｒ°；−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ°２；−（ＣＨ２）０〜４Ｓ（Ｏ）Ｒ°；−Ｎ（Ｒ°）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ°２；−Ｎ（Ｒ°）Ｓ（Ｏ）２Ｒ°；−Ｎ（ＯＲ°）Ｒ°；−Ｃ（ＮＨ）ＮＲ°２；−Ｐ（Ｏ）２Ｒ°；−Ｐ（Ｏ）Ｒ°２；−ＯＰ（Ｏ）Ｒ°２；−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ°）２；ＳｉＲ°３；−（Ｃ１〜４直鎖状または分枝鎖状アルキレン）Ｏ−Ｎ（Ｒ°）２；または−（Ｃ１〜４直鎖状または分枝鎖状アルキレン）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｎ（Ｒ°）２であり、ここで、各Ｒ°は、後述されるように置換されてもよく、独立して、水素、Ｃ１〜６脂肪族、−ＣＨ２Ｐｈ、−Ｏ（ＣＨ２）０〜１Ｐｈ、−ＣＨ２−（５〜６員のヘテロアリール環）、または５〜６員の飽和、部分的に不飽和の環、または窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有するアリール環であり、または、上記の定義にもかかわらず、２つの独立して出現するＲ°は、その介在原子と一緒になって、３〜１２員の飽和、部分的に不飽和の環、または窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有するアリール単環式または二環式環を形成し、これは、後述されるように置換されてもよい。
【００４３】
Ｒ°（または２つの独立して出現するＲ°がその介在原子と一緒になって形成される環）における好適な一価の置換基は、独立して、ハロゲン、−（ＣＨ２）０〜２Ｒ●、−（ハロＲ●）、−（ＣＨ２）０〜２ＯＨ、−（ＣＨ２）０〜２ＯＲ●、−（ＣＨ２）０〜２ＣＨ（ＯＲ●）２；−Ｏ（ハロＲ●）、−ＣＮ、−Ｎ３、−（ＣＨ２）０〜２Ｃ（Ｏ）Ｒ●、−（ＣＨ２）０〜２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ２）０〜２Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、−（ＣＨ２）０〜２ＳＲ●、−（ＣＨ２）０〜２ＳＨ、−（ＣＨ２）０〜２ＮＨ２、−（ＣＨ２）０〜２ＮＨＲ●、−（ＣＨ２）０〜２ＮＲ●２、−ＮＯ２、−ＳｉＲ●３、−ＯＳｉＲ●３、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ●、−（Ｃ１〜４直鎖状または分枝鎖状アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、または−ＳＳＲ●であり、ここで、各Ｒ●は、非置換であるかまたは「ハロ」が前に付く場合は１つ以上のハロゲンのみで置換され、独立して、Ｃ１〜４脂肪族、−ＣＨ２Ｐｈ、−Ｏ（ＣＨ２）０〜１Ｐｈ、または５〜６員の飽和、部分的に不飽和の環、または窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有するアリール環から選択される。Ｒ°の飽和炭素原子における好適な二価の置換基としては、＝Ｏおよび＝Ｓが挙げられる。
【００４４】
「任意に置換される」基の飽和炭素原子における好適な二価の置換基としては、以下のもの：＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＮＲ＊２、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）Ｒ＊、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ＊、＝ＮＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ＊、＝ＮＲ＊、＝ＮＯＲ＊、−Ｏ（Ｃ（Ｒ＊２））２〜３Ｏ−、または−Ｓ（Ｃ（Ｒ＊２））２〜３Ｓ−が挙げられ、ここで、それぞれ独立して出現するＲ＊は、水素、後述されるように置換され得るＣ１〜６脂肪族、または非置換の５〜６員の飽和、部分的に不飽和の環、または窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有するアリール環から選択される。「任意に置換される」基の隣接する置換可能な炭素に結合される好適な二価の置換基としては：−Ｏ（ＣＲ＊２）２〜３Ｏ−が挙げられ、ここで、それぞれ独立して出現するＲ＊は、水素、後述されるように置換され得るＣ１〜６脂肪族、または非置換の５〜６員の飽和、部分的に不飽和の環、または窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有するアリール環から選択される。
【００４５】
Ｒ＊の脂肪族基における好適な置換基としては、ハロゲン、−Ｒ●、−（ハロＲ●）、−ＯＨ、−ＯＲ●、−Ｏ（ハロＲ●）、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、−ＮＨ２、−ＮＨＲ●、−ＮＲ●２、または−ＮＯ２が挙げられ、ここで、各Ｒ●は、非置換であるかまたは「ハロ」が前に付く場合は１つ以上のハロゲンのみで置換され、独立して、Ｃ１〜４脂肪族、−ＣＨ２Ｐｈ、−Ｏ（ＣＨ２）０〜１Ｐｈ、または５〜６員の飽和、部分的に不飽和の環、または窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有するアリール環である。
【００４６】
「任意に置換される」基の置換可能な窒素における好適な置換基としては、−Ｒ†、−ＮＲ†２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ†、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ†、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ†、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ†、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ†、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ†２、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ†２、−Ｃ（ＮＨ）ＮＲ†２、または−Ｎ（Ｒ†）Ｓ（Ｏ）２Ｒ†が挙げられ；ここで、各Ｒ†は、独立して、水素、後述されるように置換され得るＣ１〜６脂肪族、非置換の−ＯＰｈ、または非置換の５〜６員の飽和、部分的に不飽和の環、または窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有するアリール環であり、または、上記の定義にもかかわらず、２つの独立して出現するＲ†は、その介在原子と一緒になって、非置換の３〜１２員の飽和、部分的に不飽和の環、または窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有するアリール単環式または二環式環を形成する。
【００４７】
Ｒ†の脂肪族基における好適な置換基は、独立して、ハロゲン、−Ｒ●、−（ハロＲ●）、−ＯＨ、−ＯＲ●、−Ｏ（ハロＲ●）、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、−ＮＨ２、−ＮＨＲ●、−ＮＲ●２、または−ＮＯ２であり、ここで、各Ｒ●は、非置換であるかまたは「ハロ」が前に付く場合は１つ以上のハロゲンのみで置換され、独立して、Ｃ１〜４脂肪族、−ＣＨ２Ｐｈ、−Ｏ（ＣＨ２）０〜１Ｐｈ、または５〜６員の飽和、部分的に不飽和の環、または窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有するアリール環である。
【００４８】
本明細書において使用される際の「薬学的に許容できる塩」という用語は、妥当な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などを伴わずにヒトおよび下等動物の組織と接触して使用するのに適しており、かつ、危険度と受益度との割合が適度で釣り合いのとれた塩を指す。薬学的に許容できる塩は、当該技術分野で周知である。例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅ  ｅｔ  ａｌ．は、参照により本明細書に援用されるＪ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１９７７，６６，１−１９において薬学的に許容できる塩を詳細に記載している。本発明の化合物の薬学的に許容できる塩としては、好適な無機および有機酸および塩基から誘導されるものが挙げられる。薬学的に許容できる、非毒性の酸付加塩の例は、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸および過塩素酸などの無機酸または酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸もしくはマロン酸などの有機酸を用いてあるいはイオン交換などの当該技術分野で使用される他の方法を用いて形成されるアミノ基の塩である。他の薬学的に許容できる塩としては、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩（ｃｙｃｌｏｐｅｎｔａｎｅｐｒｏｐｉｏｎａｔｅ）、ジグルコン酸塩（ｄｉｇｌｕｃｏｎａｔｅ）、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシ−エタンスルホネート、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホネート、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩（ｐｅｃｔｉｎａｔｅ）、過硫酸塩、３−フェニルプロピオネート、リン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアネート、ｐ−トルエンスルホネート、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などが挙げられる。
【００４９】
適切な塩基から誘導される塩としては、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩およびＮ＋（Ｃ１〜４アルキル）４塩が挙げられる。代表的なアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩としては、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどが挙げられる。さらなる薬学的に許容できる塩としては、必要に応じて、ハロゲン化物、水酸化物、カルボン酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、低級アルキルスルホン酸塩およびアリールスルホン酸塩などの対イオンを用いて形成される非毒性のアンモニウムカチオン、第四級アンモニウムカチオン、およびアミンカチオンが挙げられる。
【００５０】
特に記載されない限り、本明細書に示される構造はまた、構造の全ての異性体（例えば、エナンチオマー、ジアステレオマー、および幾何異性体（または配座異性体））；例えば、各不斉中心についてのＲおよびＳ配置、ＺおよびＥ二重結合異性体、およびＺおよびＥ配座異性体を含むことを意味する。したがって、本発明の化合物の１つの立体化学異性体ならびにエナンチオマー、ジアステレオマー、および幾何異性体（または配座異性体）混合物が、本発明の範囲内である。特に記載されない限り、本発明の化合物の全ての互変異性体が、本発明の範囲内である。さらに、特に記載されない限り、本明細書に示される構造はまた、１つ以上の同位体濃縮原子の存在下でのみ異なる化合物を含むことを意味する。例えば、重水素または三重水素による水素の置換、あるいは１３Ｃ富化炭素または１４Ｃ富化炭素による炭素の置換を含む本発明の構造を有する化合物が、本発明の範囲内である。このような化合物は、例えば、分析手段として、生物学的検定法におけるプローブとして、または本発明に係る治療剤として有用である。
【００５１】
「薬学的に許容できる塩」という用語は、患者の治療に適合する酸付加塩または塩基付加塩のいずれかを意味する。
【００５２】
ある実施形態において、好適な塩を形成する例示的な無機酸としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸およびリン酸ならびにオルトリン酸一水素ナトリウムおよび硫酸水素カリウムなどの酸の金属塩が挙げられるが、これらに限定されない。好適な塩を形成する例示的な有機酸としては、モノ−、ジ−およびトリカルボン酸が挙げられる。このような酸の例は、例えば、酢酸、グリコール酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、安息香酸、ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、桂皮酸、サリチル酸、２−フェノキシ安息香酸、ｐ−トルエンスルホン酸ならびにメタンスルホン酸および２−ヒドロキシエタンスルホン酸などの他のスルホン酸である。一酸塩または二酸塩のいずれかが形成可能であり、このような塩は、水和形態、溶媒和形態または実質的に無水の形態のいずれかで存在し得る。一般に、これらの化合物の酸付加塩は、水および様々な親水性有機溶媒中でより溶解しやすく、一般に、その遊離塩基形態と比較してより高い融点を示す。他の薬学的に許容できない塩、例えばシュウ酸塩が、例えば、実験用の式Ｉの化合物の単離の際、またはその後の薬学的に許容できる酸付加塩への転化のために、使用されることがある。
【００５３】
「薬学的に許容できる塩基付加塩」は、式Ｉによって表される酸化合物またはその中間体のいずれかの任意の非毒性の有機または無機塩基付加塩である。好適な塩を形成する例示的な無機塩基としては、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウムまたは水酸化バリウムが挙げられるが、これらに限定されない。好適な塩を形成する例示的な有機塩基としては、メチルアミン、トリメチルアミンおよびピコリンまたはアンモニアなどの脂肪族、脂環式または芳香族有機アミンが挙げられる。エステル官能基が分子のどこかにある場合、それが加水分解されないように、適切な塩の選択は重要であり得る。適切な塩の選択基準は、当業者に公知であろう。
【００５４】
式Ｉの化合物の酸付加塩は、薬学的に許容できる酸から最も好適に形成され、これには、例えば、無機酸（例えば塩酸、硫酸またはリン酸など）ならびに有機酸（例えば、コハク酸、マレイン酸、酢酸またはフマル酸）で形成されるものが含まれる。他の薬学的に許容できない塩、例えばシュウ酸塩が、例えば、実験用の式Ｉの化合物の単離の際、またはその後の薬学的に許容できる酸付加塩への転化のために、使用されることがある。本発明の化合物の塩基付加塩（ナトリウム塩、カリウム塩およびアンモニウム塩など）、溶媒和物および水和物も本発明の範囲内に含まれる。所与の化合物塩の、所望の化合物塩への転化は、当業者に周知の標準的な技術を適用することによって行われる。
【００５５】
「立体異性体」という用語は、空間における原子の配置のみが異なる個々の分子の全ての異性体の総称である。これには、鏡像異性体（エナンチオマー）、幾何異性体（シス／トランス）および互いに鏡像でない２つ以上のキラル中心を有する化合物の異性体（ジアステレオマー）が含まれる。
【００５６】
「治療する」または「治療」という用語は、症状を緩和し、症状の原因を一時的にまたは永久に取り除き、あるいは指定される疾患または病態の症状の発現を予防するかまたは遅らせることを意味する。
【００５７】
「治療的に有効な量」という用語は、疾患または病態の１つ以上の症状の重症度を治療または軽減するのに有効な、化合物の量を意味する。
【００５８】
「薬学的に許容できる担体」という用語は、医薬組成物、すなわち、患者に投与可能な剤形の形成を可能にするために、活性成分と混合される非毒性の溶媒、分散剤、賦形剤、補助剤または他の材料を意味する。このような担体の一例は、非経口投与に典型的に使用される薬学的に許容できる油である。
【００５９】
本明細書に開示される要素を導入するとき、冠詞「ａ」、「ａｎ」、「ｔｈｅ」、および「前記」は、１つ以上の要素が存在することを意味することが意図される。「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「有する（ｈａｖｉｎｇ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」という用語は、オープンエンド（ｏｐｅｎ−ｅｎｄｅｄ）であることが意図され、列挙される要素以外のさらなる要素が存在し得ることを意味する。
【００６０】
３．例示的な化合物の説明
特定の実施形態において、本発明は、式Ｉ：
【化４】
2014502641.tif 000005
の化合物またはその薬学的に許容できる塩を提供し、式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ａ、Ａｒ、Ｒ’およびＲ”が、上で定義され、本明細書に記載されるとおりである。
【００６１】
ある実施形態において、ｎが１である。他の実施形態において、ｎが２である。
【００６２】
ある実施形態において、式Ｉ中の環外二重結合が、トランスまたはシスのいずれかであり得る。あるいは、トランス二重結合は、（Ｅ）配置にあるものとして表され得るが、シス二重結合は、（Ｚ）配置にあるものとして表され得る。ある実施形態において、式Ｉ中の環外二重結合は、（Ｅ）配置にある。他の実施形態において、式Ｉ中の環外二重結合は、（Ｚ）配置にある。
【００６３】
上で定義されるように、原子価が許容する場合、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４のそれぞれが、独立して、Ｎ、Ｎ（Ｒａ）、およびＣ（Ｒ２）から選択され、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４のうちの少なくとも１つが、ＮまたはＮＲａのいずれかである。ある実施形態において、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４のうちの１つが、ＮまたはＮＲａのいずれかである。あるこのような実施形態において、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４のうちの１つがＮである。他のこのような実施形態において、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４のうちの１つがＮＲａである。
【００６４】
ある実施形態において、ｎが１であり、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４のうちの１つがＮである。あるこのような実施形態において、ｎが１であり、Ｘ１がＮである。あるこのような実施形態において、ｎが１であり、Ｘ２がＮである。あるこのような実施形態において、ｎが１であり、Ｘ３がＮである。あるこのような実施形態において、ｎが１であり、Ｘ４がＮである。ある実施形態において、ｎが１であり、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４のうちの１つがＮＲａである。
【００６５】
ある実施形態において、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４のうちの２つが、ＮまたはＮＲａのいずれかである。あるこのような実施形態において、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４のうちの２つがＮである。他のこのような実施形態において、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４のうちの２つがＮＲａである。
【００６６】
ある実施形態において、ｎが１であり、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４のうちの２つがＮである。あるこのような実施形態において、ｎが１であり、Ｘ１およびＸ４がＮである。他のこのような実施形態において、ｎが１であり、Ｘ１およびＸ３がＮである。ある実施形態において、ｎが１であり、Ｘ１およびＸ２がＮである。あるこのような実施形態において、ｎが１であり、Ｘ３およびＸ４がＮである。あるこのような実施形態において、ｎが１であり、Ｘ２およびＸ３がＮである。あるこのような実施形態において、ｎが１であり、Ｘ２およびＸ４がＮである。他の実施形態において、ｎが１であり、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４のうちの２つがＮＲａである。
【００６７】
上で定義されるように、Ｒａが、−Ｈ、−Ｒまたは−Ｃ（Ｏ）Ｒであり、式中、Ｒが、上で定義され、本明細書に記載されるとおりである。ある実施形態において、Ｒａが−Ｈである。ある実施形態において、Ｒａが−Ｒである。ある実施形態において、Ｒａが−Ｃ（Ｏ）Ｒである。
【００６８】
上で定義されるように、ＡおよびＡｒが、独立して、フェニル、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員の単環式ヘテロアリール環、８〜１０員の二環式アリール環、または窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する８〜１０員の二環式ヘテロアリール環であり、ここで、ＡおよびＡｒが、１つ以上のＲ１置換基で任意にかつ独立して置換される。
【００６９】
ある実施形態において、Ａが、任意に置換されるフェニルである。ある実施形態において、Ａが、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する任意に置換される５〜６員の単環式ヘテロアリール環である。ある実施形態において、Ａが、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する任意に置換される５員の単環式ヘテロアリール環である。ある実施形態において、Ａが、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１個のヘテロ原子を有する任意に置換される５員の単環式ヘテロアリール環である。ある実施形態において、Ａが、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する任意に置換される５員の単環式ヘテロアリール環である。ある実施形態において、Ａが、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される２個のヘテロ原子を有する任意に置換される５員の単環式ヘテロアリール環である。ある実施形態において、Ａが、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される３個のヘテロ原子を有する任意に置換される５員の単環式ヘテロアリール環である。例示的なＡ基としては、任意に置換されるピロリル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリルまたはオキサジアゾリルが挙げられる。
【００７０】
ある実施形態において、Ａが、１〜３個の窒素を有する任意に置換される６員の単環式ヘテロアリール環である。ある実施形態において、Ａが、１個の窒素を有する任意に置換される６員の単環式ヘテロアリール環である。ある実施形態において、Ａが、１〜２個の窒素を有する任意に置換される６員の単環式ヘテロアリール環である。ある実施形態において、Ａが、２個の窒素を有する任意に置換される６員の単環式ヘテロアリール環である。ある実施形態において、Ａが、３個の窒素を有する任意に置換される６員の単環式ヘテロアリール環である。例示的なＡ基としては、任意に置換されるピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニルおよびトリアジニルが挙げられる。
【００７１】
ある実施形態において、Ａが、任意に置換される８〜１０員の二環式アリール環である。ある実施形態において、Ａが、任意に置換される８員の二環式アリール環である。ある実施形態において、Ａが、任意に置換される９員の二環式アリール環である。ある実施形態において、Ａが、任意に置換される１０員の二環式アリール環である。
【００７２】
ある実施形態において、Ａが、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する任意に置換される８〜１０員の二環式ヘテロアリール環である。ある実施形態において、Ａが、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する任意に置換される８員の二環式ヘテロアリール環である。ある実施形態において、Ａが、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１個のヘテロ原子を有する任意に置換される８員の二環式ヘテロアリール環である。ある実施形態において、Ａが、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する任意に置換される８員の二環式ヘテロアリール環である。ある実施形態において、Ａが、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される２個のヘテロ原子を有する任意に置換される８員の二環式ヘテロアリール環である。ある実施形態において、Ａが、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される３個のヘテロ原子を有する任意に置換される８員の二環式ヘテロアリール環である。ある実施形態において、Ａが、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される４個のヘテロ原子を有する任意に置換される８員の二環式ヘテロアリール環である。
【００７３】
ある実施形態において、Ａが、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する任意に置換される９員の二環式ヘテロアリール環である。ある実施形態において、Ａが、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１個のヘテロ原子を有する任意に置換される９員の二環式ヘテロアリール環である。ある実施形態において、Ａが、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する任意に置換される９員の二環式ヘテロアリール環である。ある実施形態において、Ａが、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される２個のヘテロ原子を有する任意に置換される９員の二環式ヘテロアリール環である。ある実施形態において、Ａが、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される３個のヘテロ原子を有する任意に置換される９員の二環式ヘテロアリール環である。ある実施形態において、Ａが、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される４個のヘテロ原子を有する任意に置換される９員の二環式ヘテロアリール環である。
【００７４】
ある実施形態において、Ａが、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する任意に置換される１０員の二環式ヘテロアリール環である。ある実施形態において、Ａが、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１個のヘテロ原子を有する任意に置換される１０員の二環式ヘテロアリール環である。ある実施形態において、Ａが、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する任意に置換される１０員の二環式ヘテロアリール環である。ある実施形態において、Ａが、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される２個のヘテロ原子を有する任意に置換される１０員の二環式ヘテロアリール環である。ある実施形態において、Ａが、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される３個のヘテロ原子を有する任意に置換される１０員の二環式ヘテロアリール環である。ある実施形態において、Ａが、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される４個のヘテロ原子を有する任意に置換される１０員の二環式ヘテロアリール環である。
【００７５】
ある実施形態において、Ａｒが、任意に置換されるフェニルである。ある実施形態において、Ａｒが、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する任意に置換される５〜６員の単環式ヘテロアリール環である。ある実施形態において、Ａｒが、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する任意に置換される５員の単環式ヘテロアリール環である。ある実施形態において、Ａｒが、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１個のヘテロ原子を有する任意に置換される５員の単環式ヘテロアリール環である。ある実施形態において、Ａｒが、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する任意に置換される５員の単環式ヘテロアリール環である。ある実施形態において、Ａｒが、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される２個のヘテロ原子を有する任意に置換される５員の単環式ヘテロアリール環である。ある実施形態において、Ａｒが、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される３個のヘテロ原子を有する任意に置換される５員の単環式ヘテロアリール環である。例示的なＡｒ基としては、任意に置換されるピロリル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリルまたはオキサジアゾリルが挙げられる。
【００７６】
ある実施形態において、Ａｒが、１〜３個の窒素を有する任意に置換される６員の単環式ヘテロアリール環である。ある実施形態において、Ａｒが、１個の窒素を有する任意に置換される６員の単環式ヘテロアリール環である。ある実施形態において、Ａｒが、１〜２個の窒素を有する任意に置換される６員の単環式ヘテロアリール環である。ある実施形態において、Ａｒが、２個の窒素を有する任意に置換される６員の単環式ヘテロアリール環である。ある実施形態において、Ａｒが、３個の窒素を有する任意に置換される６員の単環式ヘテロアリール環である。例示的なＡｒ基としては、任意に置換されるピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニルおよびトリアジニルが挙げられる。
【００７７】
ある実施形態において、Ａｒが、任意に置換される８〜１０員の二環式アリール環である。ある実施形態において、Ａｒが、任意に置換される８員の二環式アリール環である。ある実施形態において、Ａｒが、任意に置換される９員の二環式アリール環である。ある実施形態において、Ａｒが、任意に置換される１０員の二環式アリール環である。
【００７８】
ある実施形態において、Ａｒが、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する任意に置換される８〜１０員の二環式ヘテロアリール環である。ある実施形態において、Ａｒが、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する任意に置換される８員の二環式ヘテロアリール環である。ある実施形態において、Ａｒが、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１個のヘテロ原子を有する任意に置換される８員の二環式ヘテロアリール環である。ある実施形態において、Ａｒが、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する任意に置換される８員の二環式ヘテロアリール環である。ある実施形態において、Ａｒが、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される２個のヘテロ原子を有する任意に置換される８員の二環式ヘテロアリール環である。ある実施形態において、Ａｒが、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される３個のヘテロ原子を有する任意に置換される８員の二環式ヘテロアリール環である。ある実施形態において、Ａｒが、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される４個のヘテロ原子を有する任意に置換される８員の二環式ヘテロアリール環である。
【００７９】
ある実施形態において、Ａｒが、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する任意に置換される９員の二環式ヘテロアリール環である。ある実施形態において、Ａｒが、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１個のヘテロ原子を有する任意に置換される９員の二環式ヘテロアリール環である。ある実施形態において、Ａｒが、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する任意に置換される９員の二環式ヘテロアリール環である。ある実施形態において、Ａｒが、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される２個のヘテロ原子を有する任意に置換される９員の二環式ヘテロアリール環である。ある実施形態において、Ａｒが、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される３個のヘテロ原子を有する任意に置換される９員の二環式ヘテロアリール環である。ある実施形態において、Ａｒが、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される４個のヘテロ原子を有する任意に置換される９員の二環式ヘテロアリール環である。例示的なＡｒ基としては、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、インダゾリルおよびインドリルが挙げられる。
【００８０】
ある実施形態において、Ａｒが、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する任意に置換される１０員の二環式ヘテロアリール環である。ある実施形態において、Ａｒが、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１個のヘテロ原子を有する任意に置換される１０員の二環式ヘテロアリール環である。ある実施形態において、Ａｒが、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する任意に置換される１０員の二環式ヘテロアリール環である。ある実施形態において、Ａｒが、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される２個のヘテロ原子を有する任意に置換される１０員の二環式ヘテロアリール環である。ある実施形態において、Ａｒが、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される３個のヘテロ原子を有する任意に置換される１０員の二環式ヘテロアリール環である。ある実施形態において、Ａｒが、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される４個のヘテロ原子を有する任意に置換される１０員の二環式ヘテロアリール環である。
【００８１】
ある実施形態において、Ａｒが、以下のものからなる群から選択される：
【化５】
2014502641.tif 000006
【００８２】
ある実施形態において、Ａが、以下のものからなる群から選択される：
【化６】
2014502641.tif 000007
【００８３】
上で定義されるように、Ｒ１が、独立して、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｎ３、または−Ｌ１−Ｒの群から選択される。ある実施形態において、Ｒ１がハロゲンである。ある実施形態において、Ｒ１がＦである。ある実施形態において、Ｒ１がＣｌである。ある実施形態において、Ｒ１がＢｒである。ある実施形態において、Ｒ１がＩである。ある実施形態において、Ｒ１がＮＯ２である。ある実施形態において、Ｒ１がＣＮである。ある実施形態において、Ｒ１がＮ３である。ある実施形態において、Ｒ１が−Ｌ１−Ｒである。
【００８４】
上で定義されるように、Ｒ２が、独立して、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｎ３、または−Ｌ１−Ｒの群から選択される。ある実施形態において、Ｒ２がハロゲンである。ある実施形態において、Ｒ２がＦである。ある実施形態において、Ｒ２がＣｌである。ある実施形態において、Ｒ２がＢｒである。ある実施形態において、Ｒ２がＩである。ある実施形態において、Ｒ２がＮＯ２である。ある実施形態において、Ｒ２がＣＮである。ある実施形態において、Ｒ２がＮ３である。ある実施形態において、Ｒ２が−Ｌ１−Ｒである。
【００８５】
上で定義されるように、Ｒ’が、独立して、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｎ３、または−Ｌ１−Ｒの群から選択される。ある実施形態において、Ｒ’が水素である。ある実施形態において、Ｒ’がハロゲンである。ある実施形態において、Ｒ’がＦである。ある実施形態において、Ｒ’がＣｌである。ある実施形態において、Ｒ’がＢｒである。ある実施形態において、Ｒ’がＩである。ある実施形態において、Ｒ’がＮＯ２である。ある実施形態において、Ｒ’がＣＮである。ある実施形態において、Ｒ’がＮ３である。ある実施形態において、Ｒ’が−Ｌ１−Ｒである。
【００８６】
上で定義されるように、Ｒ”が、独立して、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｎ３、または−Ｌ１−Ｒの群から選択される。ある実施形態において、Ｒ”が水素である。ある実施形態において、Ｒ”がハロゲンである。ある実施形態において、Ｒ”がＦである。ある実施形態において、Ｒ”がＣｌである。ある実施形態において、Ｒ”がＢｒである。ある実施形態において、Ｒ”がＩである。ある実施形態において、Ｒ”がＮＯ２である。ある実施形態において、Ｒ”がＣＮである。ある実施形態において、Ｒ”がＮ３である。ある実施形態において、Ｒ”が−Ｌ１−Ｒである。
【００８７】
ある実施形態において、両方のＲ’およびＲ”が水素である。
【００８８】
上で定義されるように、Ｌ１が、共有結合または任意に置換される二価Ｃ１〜６炭化水素鎖であり、ここで、Ｌ１の１つ以上のメチレン単位が、任意にかつ独立して、−Ｃｙ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒａ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）−、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）２−、−ＯＣ（Ｏ）−、または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−で置換され、式中、Ｒａおよび−Ｃｙ−が、上で定義され、本明細書に記載されるとおりである。
【００８９】
ある実施形態において、Ｌ１が共有結合である。ある実施形態において、Ｌ１が、任意に置換される二価Ｃ１〜６炭化水素である。あるこのような実施形態において、Ｌ１が、任意に置換される二価Ｃ１〜４炭化水素である。ある実施形態において、Ｌ１が、任意に置換される二価Ｃ１〜２炭化水素である。ある実施形態において、Ｌ１が−ＣＨ２−である。ある実施形態において、Ｌ１が−ＣＨ２ＣＨ２−である。特定の実施形態において、Ｌ１が−ＣＨ（ＣＨ３）−である。ある実施形態において、Ｌ１が−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）−である。ある実施形態において、Ｌ１が−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−である。ある実施形態において、Ｌ１が−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−である。ある実施形態において、Ｌ１が−ＯＣ（Ｏ）−である。ある実施形態において、Ｌ１が−Ｃ（Ｏ）Ｏ−である。ある実施形態において、Ｌ１が−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）−である。ある実施形態において、Ｌ１が−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−である。ある実施形態において、Ｌ１が−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−である。ある実施形態において、Ｌ１が−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−である。ある実施形態において、Ｌ１が−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）−である。ある実施形態において、Ｌ１が−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）−である。ある実施形態において、Ｌ１が−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）−である。ある実施形態において、Ｌ１が−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）２−である。ある実施形態において、Ｌ１が−Ｎ（Ｒａ）ＣＨ２−である。
【００９０】
ある実施形態において、Ｌ１が、任意に置換されるＣ２〜６炭化水素であり、ここで、少なくとも１つの炭素−炭素結合が不飽和である。ある実施形態において、Ｌ１が、任意に置換されるＣ２炭化水素であり、ここで、炭素−炭素結合が不飽和である。あるこのような実施形態において、Ｌ１が、任意に置換されるエテニレンまたはエチニレンである。ある実施形態において、Ｌ１が、任意に置換されるＣ３炭化水素であり、ここで、少なくとも１つの炭素−炭素結合が不飽和である。あるこのような実施形態において、Ｌ１が、任意に置換されるプロペニレン（アリレンとしても知られている）、またはプロピニレンである。ある実施形態において、Ｌ１が、任意に置換されるＣ４炭化水素であり、ここで、少なくとも１つの炭素−炭素結合が不飽和である。あるこのような実施形態において、Ｌ１が、任意に置換されるブテニレン、２−メチル−プロペニレン、１，３−ブタジエニレンまたはブチニレンである。ある実施形態において、Ｌ１が、任意に置換されるＣ５炭化水素であり、ここで、少なくとも１つの炭素−炭素結合が不飽和である。あるこのような実施形態において、Ｌ１が、任意に置換されるペンテニレン、イソアミレニル（ｉｓｏａｍｙｌｅｎｙｌ）またはペンチニレンである。ある実施形態において、Ｌ１が、任意に置換されるＣ６炭化水素であり、ここで、少なくとも１つの炭素−炭素結合が不飽和である。あるこのような実施形態において、Ｌ１が、任意に置換されるヘキセニレンまたはヘキシニレンである。
【００９１】
ある実施形態において、Ｌ１が−Ｃｙ−である。ある実施形態において、−Ｃｙ−が、３〜７員の飽和または部分的に不飽和のシクロアルキレンである。ある実施形態において、−Ｃｙ−が、任意に置換される３〜７員の飽和シクロアルキレンである。ある実施形態において、−Ｃｙ−が、任意に置換される３〜７員の部分的に不飽和のシクロアルキレンである。例示的な−Ｃｙ−基としては、シクロプロピレン、シクロブチレン、シクロペンチレン、シクロへキシレン、シクロヘプチレン、シクロブテニレン、シクロペンテニレン、シクロヘキセニレンおよびシクロヘプテニレンが挙げられる。
【００９２】
ある実施形態において、−Ｃｙ−が、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する４〜７員の飽和または部分的に不飽和のヘテロシクロアルキレンである。ある実施形態において、−Ｃｙ−が、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する任意に置換される４〜７員の飽和ヘテロシクロアルキレンである。ある実施形態において、−Ｃｙ−が、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される２個のヘテロ原子を有する任意に置換される４〜７員の飽和ヘテロシクロアルキレンである。ある実施形態において、−Ｃｙ−が、窒素、酸素、または硫黄から選択される１個のヘテロ原子を有する任意に置換される４〜７員の飽和ヘテロシクロアルキレンである。
【００９３】
ある実施形態において、−Ｃｙ−が、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する任意に置換される４〜７員の部分的に不飽和のヘテロシクロアルキレンである。ある実施形態において、−Ｃｙ−が、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される２個のヘテロ原子を有する任意に置換される４〜７員の部分的に不飽和のヘテロシクロアルキレンである。ある実施形態において、−Ｃｙ−が、窒素、酸素または硫黄から選択される１個のヘテロ原子を有する任意に置換される４〜７員の部分的に不飽和のヘテロシクロアルキレンである。例示的な−Ｃｙ−基としては、アジリジニル、オキシラニル、チイラニル（ｔｈｉｉｒａｎｙｌ）、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル（ｔｈｉｅｔａｎｙｌ）、ピロリジニル、フラニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、ジオキソラニル、オキサチオラニル、ジチオラニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、チアニル（ｔｈｉａｎｙｌ）、ピラニル、チオピラニル、ピペラジニル、モルホリニル、ジチアニル、およびジオキサニルが挙げられる。
【００９４】
ある実施形態において、−Ｃｙ−がフェニレンである。
【００９５】
ある実施形態において、−Ｃｙ−が、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員の単環式ヘテロアリーレンである。ある実施形態において、−Ｃｙ−が、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する任意に置換される５〜６員の単環式ヘテロアリーレンである。ある実施形態において、−Ｃｙ−が、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する任意に置換される５員の単環式ヘテロアリーレンである。ある実施形態において、−Ｃｙ−が、窒素、酸素、または硫黄から選択される１個のヘテロ原子を有する任意に置換される５員の単環式ヘテロアリーレンである。ある実施形態において、−Ｃｙ−が、ピロリル、フラニル、チオフェニルまたはピリジニルから選択される。
【００９６】
ある実施形態において、−Ｃｙ−が、窒素、酸素、または硫黄から選択される２個のヘテロ原子を有する任意に置換される５員のヘテロアリーレンである。特定の実施形態において、−Ｃｙ−が、１個の窒素原子、および硫黄または酸素から選択される追加のヘテロ原子を有する任意に置換される５員のヘテロアリーレンである。例示的な−Ｃｙ−基としては、任意に置換されるピラゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリルまたはイソオキサゾリルが挙げられる。
【００９７】
ある実施形態において、−Ｃｙ−が、窒素、酸素または硫黄から選択される３個のヘテロ原子を有する任意に置換される５員のヘテロアリーレンである。特定の実施形態において、−Ｃｙ−が、１個の窒素原子、および硫黄または酸素から選択される２個の追加のヘテロ原子を有する任意に置換される５員のヘテロアリーレンである。他の実施形態において、−Ｃｙ−が、２個の窒素原子、および硫黄または酸素から選択される追加のヘテロ原子を有する任意に置換される５員のヘテロアリーレンである。例示的な−Ｃｙ−基としては、任意に置換されるトリアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリルが挙げられる。
【００９８】
ある実施形態において、−Ｃｙ−が、１〜３個の窒素を有する６員のヘテロアリーレンである。他の実施形態において、−Ｃｙ−が、１〜２個の窒素を有する任意に置換される６員のヘテロアリーレンである。ある実施形態において、−Ｃｙ−が、２個の窒素を有する任意に置換される６員のヘテロアリーレンである。特定の実施形態において、−Ｃｙ−が、１個の窒素を有する任意に置換される６員のヘテロアリーレンである。例示的な−Ｃｙ−基としては、任意に置換されるピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、またはテトラジニルが挙げられる。
【００９９】
ある実施形態において、−Ｃｙ−が８〜１０員の二環式アリーレンである。ある実施形態において、−Ｃｙ−が８員の二環式アリーレンである。ある実施形態において、−Ｃｙ−が９員の二環式アリーレンである。ある実施形態において、−Ｃｙ−が１０員の二環式アリーレンである。
【０１００】
ある実施形態において、−Ｃｙ−が、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する８〜１０員の二環式ヘテロアリーレンである。特定の実施形態において、−Ｃｙ−が、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する任意に置換される８〜１０員の二環式ヘテロアリーレンである。ある実施形態において、−Ｃｙ−が、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する任意に置換される５，６−縮合ヘテロアリーレンである。他の実施形態において、−Ｃｙ−が、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する任意に置換される５，６−縮合ヘテロアリーレンである。特定の実施形態において、−Ｃｙ−が、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１個のヘテロ原子を有する任意に置換される５，６−縮合ヘテロアリーレンである。ある実施形態において、−Ｃｙ−が、任意に置換されるインドリレン（ｉｎｄｏｌｙｌｅｎｅ）である。特定の実施形態において、−Ｃｙ−が、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される２個のヘテロ原子を有する任意に置換される５，６−縮合ヘテロアリーレンである。特定の実施形態において、−Ｃｙ−が、任意に置換されるアザインドリレン（ａｚａｉｎｄｏｌｙｌｅｎｅ）である。ある実施形態において、−Ｃｙ−が、任意に置換されるベンズイミダゾリレンである。ある実施形態において、−Ｃｙ−が、任意に置換されるベンゾチアゾリレンである。ある実施形態において、−Ｃｙ−が、任意に置換されるベンゾオキサゾリレンである。ある実施形態において、−Ｃｙ−が、任意に置換されるインダゾールである。特定の実施形態において、−Ｃｙ−が、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される３個のヘテロ原子を有する任意に置換される５，６−縮合ヘテロアリーレンである。
【０１０１】
特定の実施形態において、−Ｃｙ−が、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する任意に置換される６，６−縮合ヘテロアリーレンである。ある実施形態において、−Ｃｙ−が、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する任意に置換される６，６−縮合ヘテロアリーレンである。他の実施形態において、−Ｃｙ−が、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１個のヘテロ原子を有する任意に置換される６，６−縮合ヘテロアリーレンである。ある実施形態において、−Ｃｙ−が、任意に置換されるキノリニレンである。ある実施形態において、−Ｃｙ−が、任意に置換されるイソキノリニレンである。一態様によれば、−Ｃｙ−が、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される２個のヘテロ原子を有する任意に置換される６，６−縮合ヘテロアリーレンである。ある実施形態において、−Ｃｙ−が、キナゾリニレンまたはキノキサリニレンである。
【０１０２】
上で定義されるように、Ｒが、任意に置換されるＣ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ２〜８アルキニル、ハロアルキル、フェニル、３〜７員の飽和または部分的に不飽和のシクロアルキル環、８〜１０員の二環式の飽和、部分的に不飽和のまたはアリール炭素環、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する４〜７員の飽和または部分的に不飽和のヘテロシクロアルキル環；窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員の単環式ヘテロアリール環；または窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する８〜１０員の二環式のヘテロアリール環である。
【０１０３】
ある実施形態において、Ｒが、任意に置換されるＣ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニルまたはＣ２〜８アルキニルである。ある実施形態において、Ｒが、任意に置換されるＣ１〜８アルキルである。ある実施形態において、Ｒが、任意に置換されるＣ１〜７アルキルである。ある実施形態において、Ｒが、任意に置換されるＣ１〜６アルキルである。ある実施形態において、Ｒが、任意に置換されるＣ１〜５アルキルである。ある実施形態において、Ｒが、任意に置換されるＣ１〜４アルキルである。ある実施形態において、Ｒが、任意に置換されるＣ１〜３アルキルである。ある実施形態において、Ｒが、任意に置換されるＣ１〜２アルキルである。ある実施形態において、Ｒが−ＣＨ３である。
【０１０４】
ある実施形態において、Ｒが、任意に置換されるＣ２〜８アルケニルである。ある実施形態において、Ｒが、任意に置換されるＣ２〜７アルケニルである。ある実施形態において、Ｒが、任意に置換されるＣ２〜６アルケニルである。ある実施形態において、Ｒが、任意に置換されるＣ２〜５アルケニルである。ある実施形態において、Ｒが、任意に置換されるＣ２〜４アルケニルである。ある実施形態において、Ｒが、任意に置換されるＣ２〜３アルケニルである。ある実施形態において、Ｒが、任意に置換されるエテニルである。
【０１０５】
ある実施形態において、Ｒが、任意に置換されるＣ２〜８アルキニルである。ある実施形態において、Ｒが、任意に置換されるＣ２〜７アルキニルである。ある実施形態において、Ｒが、任意に置換されるＣ２〜６アルキニルである。ある実施形態において、Ｒが、任意に置換されるＣ２〜５アルキニルである。ある実施形態において、Ｒが、任意に置換されるＣ２〜４アルキニルである。ある実施形態において、Ｒが、任意に置換されるＣ２〜３アルキニルである。ある実施形態において、Ｒが、任意に置換されるエチニルである。例示的なＲ基としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソ−ペンチル、ネオ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニルおよびヘキシニルが挙げられる。
【０１０６】
ある実施形態において、Ｒがハロアルキルである。ある実施形態において、Ｒがハロメチルである。ある実施形態において、Ｒがジハロメチルである。ある実施形態において、Ｒがトリハロメチルである。ある実施形態において、Ｒがフルオロメチルである。ある実施形態において、Ｒがジフルオロメチルである。ある実施形態において、Ｒがトリフルオロメチルである。
【０１０７】
ある実施形態において、Ｒが、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する３〜７員の飽和または部分的に不飽和のヘテロシクロアルキル環である。ある実施形態において、Ｒが、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する任意に置換される３〜７員の飽和ヘテロシクロアルキル環である。ある実施形態において、Ｒが、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される２個のヘテロ原子を有する任意に置換される３〜７員の飽和ヘテロシクロアルキル環である。ある実施形態において、Ｒが、窒素、酸素、または硫黄から選択される１個のヘテロ原子を有する任意に置換される３〜７員の飽和ヘテロシクロアルキル環である。
【０１０８】
ある実施形態において、Ｒが、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する任意に置換される３〜７員の部分的に不飽和のヘテロシクロアルキル環である。ある実施形態において、Ｒが、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される２個のヘテロ原子を有する任意に置換される３〜７員の部分的に不飽和のヘテロシクロアルキル環である。ある実施形態において、Ｒが、窒素、酸素または硫黄から選択される１個のヘテロ原子を有する任意に置換される３〜７員の部分的に不飽和のヘテロシクロアルキル環である。例示的なＲ基としては、アジリジニル、オキシラニル、チイラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、フラニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、ジオキソラニル、オキサチオラニル、ジチオラニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、チアニル、ピラニル、チオピラニル、ピペラジニル、モルホリニル、ジチアニル、およびジオキサニルが挙げられる。
【０１０９】
ある実施形態において、Ｒがフェニルである。
【０１１０】
ある実施形態において、Ｒが、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員の単環式ヘテロアリール環である。ある実施形態において、Ｒが、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する任意に置換される５〜６員の単環式ヘテロアリール環である。ある実施形態において、Ｒが、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する任意に置換される５員の単環式ヘテロアリール環である。ある実施形態において、Ｒが、窒素、酸素、または硫黄から選択される１個のヘテロ原子を有する任意に置換される５員の単環式ヘテロアリール環である。ある実施形態において、Ｒが、ピロリル、フラニル、チオフェニルまたはピリジニルから選択される。
【０１１１】
ある実施形態において、Ｒが、窒素、酸素、または硫黄から選択される２個のヘテロ原子を有する任意に置換される５員のヘテロアリール環である。特定の実施形態において、Ｒが、１個の窒素原子、および硫黄または酸素から選択される追加のヘテロ原子を有する任意に置換される５員のヘテロアリール環である。例示的なＲ基としては、任意に置換されるピラゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリルまたはイソオキサゾリルが挙げられる。
【０１１２】
ある実施形態において、Ｒが、窒素、酸素または硫黄から選択される３個のヘテロ原子を有する任意に置換される５員のヘテロアリール環である。特定の実施形態において、Ｒが、１個の窒素原子、および硫黄または酸素から選択される２個の追加のヘテロ原子を有する任意に置換される５員のヘテロアリール環である。他の実施形態において、Ｒが、２個の窒素原子、および硫黄または酸素から選択される追加のヘテロ原子を有する任意に置換される５員のヘテロアリール環である。例示的なＲ基としては、任意に置換されるトリアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリルが挙げられる。
【０１１３】
ある実施形態において、Ｒが、１〜３個の窒素を有する６員のヘテロアリール環である。他の実施形態において、Ｒが、１〜２個の窒素を有する任意に置換される６員のヘテロアリール環である。ある実施形態において、Ｒが、２個の窒素を有する任意に置換される６員のヘテロアリール環である。特定の実施形態において、Ｒが、１個の窒素を有する任意に置換される６員のヘテロアリール環である。例示的なＲ基としては、任意に置換されるピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、またはテトラジニルが挙げられる。
【０１１４】
ある実施形態において、Ｒが、８〜１０員の二環式アリール環である。ある実施形態において、Ｒが、８員の二環式アリール環である。ある実施形態において、Ｒが、９員の二環式アリール環である。ある実施形態において、Ｒが、１０員の二環式アリール環である。
【０１１５】
ある実施形態において、Ｒが、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する８〜１０員の二環式ヘテロアリール環である。特定の実施形態において、Ｒが、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する任意に置換される８〜１０員の二環式ヘテロアリール環である。ある実施形態において、Ｒが、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する任意に置換される５，６−縮合ヘテロアリール環である。他の実施形態において、Ｒが、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する任意に置換される５，６−縮合ヘテロアリール環である。特定の実施形態において、Ｒが、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１個のヘテロ原子を有する任意に置換される５，６−縮合ヘテロアリール環である。ある実施形態において、Ｒが、任意に置換されるインドリルである。特定の実施形態において、Ｒが、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される２個のヘテロ原子を有する任意に置換される５，６−縮合ヘテロアリール環である。特定の実施形態において、Ｒが、任意に置換されるアザインドリルである。ある実施形態において、Ｒが、任意に置換されるベンズイミダゾリルである。ある実施形態において、Ｒが、任意に置換されるベンゾチアゾリルである。ある実施形態において、Ｒが、任意に置換されるベンゾオキサゾリルである。ある実施形態において、Ｒが、任意に置換されるインダゾールである。特定の実施形態において、Ｒが、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される３個のヘテロ原子を有する任意に置換される５，６−縮合ヘテロアリール環である。
【０１１６】
特定の実施形態において、Ｒが、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する任意に置換される６，６−縮合ヘテロアリール環である。ある実施形態において、Ｒが、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する任意に置換される６，６−縮合ヘテロアリール環である。他の実施形態において、Ｒが、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１個のヘテロ原子を有する任意に置換される６，６−縮合ヘテロアリール環である。ある実施形態において、Ｒが、任意に置換されるキノリニルである。ある実施形態において、Ｒが、任意に置換されるイソキノリニルである。一態様によれば、Ｒが、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される２個のヘテロ原子を有する任意に置換される６，６−縮合ヘテロアリール環である。ある実施形態において、Ｒが、キナゾリニルまたはキノキサリニルである。
【０１１７】
Ｒ１のある実施形態において、Ｌ１が共有結合であり、Ｒがハロアルキルである。あるこのような実施形態において、Ｒ１が−ＣＦ３である。
【０１１８】
Ｒ１のある実施形態において、Ｌ１が共有結合であり、ＲがＣ１〜８アルキルである。あるこのような実施形態において、Ｒ１が、メチル、エチルまたはイソプロピルである。
【０１１９】
Ｒ１のある実施形態において、Ｌ１が−Ｏ−であり、Ｒがハロアルキルである。あるこのような実施形態において、Ｒ１が−ＯＣＦ３である。
【０１２０】
Ｒ１のある実施形態において、Ｌ１が−Ｏ−であり、ＲがＣ１〜８アルキルである。あるこのような実施形態において、Ｒ１が−ＯＭｅである。Ｒ１のある実施形態において、Ｌ１が共有結合であり、Ｒが、以下のものからなる群から選択される：
【化７】
2014502641.tif 000008
【０１２１】
ある実施形態において、式Ｉは、Ｖａｎ  Ｎｅｃｋ  ｅｔ  ａｌ．Ｂｉｏｏｒｇａｎ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１６（２００８）９４８７−９４９７に開示される化合物を包含しない。したがって、ある実施形態において、本発明の化合物は、Ｖａｎ  Ｎｅｃｋ  ｅｔ  ａｌ．Ｂｉｏｏｒｇａｎ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１６（２００８）９４８７−９４９７に開示されていない。
【０１２２】
さらなる実施形態において、酸付加塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、酸金属塩、モノカルボン酸、ジカルボン酸、またはトリカルボン酸から形成される。
【０１２３】
ある実施形態において、本発明は、式ＩＩ：
【化８】
2014502641.tif 000009
の化合物またはその薬学的に許容できる塩を提供し、式中、Ａ、Ａｒ、Ｒ’およびＲ”のそれぞれが、上で定義され、本明細書に記載されるとおりである。
【０１２４】
ある実施形態において、ＡおよびＡｒがそれぞれ、一置換のアリール（例えば、一置換のフェニルおよびオキサゾール）である。他の実施形態において、ＡおよびＡｒがそれぞれ、１つまたは２つのＲ１基で置換されるフェニルである。ある実施形態において、各Ｒ１が、独立して、ハロゲン、−Ｏ−４−クロロフェニル、−ＯＲｏ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、または−Ｎ（Ｒｏ）２である。特定の実施形態において、ＡおよびＡｒがそれぞれ、クロロ、−Ｏ−イソプロピル、−ＯＣＨ３、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、または−ＮＨ（ＣＨ３）から選択される１つまたは２つの基で置換されるフェニルまたはピリジンである。
【０１２５】
ある実施形態において、本発明は、式ＩＩＩまたはＩＩＩ−ａ：
【化９】
2014502641.tif 000010
の化合物またはその薬学的に許容できる塩を提供し、式中、Ａｒ、Ｒ’およびＲ”のそれぞれが、上で定義され、本明細書に記載されるとおりであり、式中：
各Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４、Ｒ４’およびＲ５が、独立して、出現するごとに、−Ｈ、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｎ３、または−Ｌ１−Ｒであり、式中、Ｌ１およびＲが、上で定義され、本明細書に記載されるとおりである。
【０１２６】
ある実施形態において、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４、Ｒ４’およびＲ５のうちの少なくとも１つがハロゲンである。特定の実施形態において、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４、Ｒ４’およびＲ５のうちの少なくとも１つがフルオロである。特定の実施形態において、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４、Ｒ４’およびＲ５のうちの少なくとも１つがクロロである。特定の実施形態において、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４、Ｒ４’およびＲ５のうちの少なくとも１つがブロモである。ある実施形態において、Ｒ４がクロロである。
【０１２７】
ある実施形態において、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４、Ｒ４’およびＲ５のうちの少なくとも１つがアルキルである。ある実施形態において、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４、Ｒ４’およびＲ５のうちの少なくとも１つがハロアルキルである。特定の実施形態において、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４、Ｒ４’およびＲ５のうちの少なくとも１つがＣＦ３である。ある実施形態において、Ｒ３がＣＦ３である。ある実施形態において、Ｒ４がＣＦ３である。ある実施形態において、Ｒ５がＣＦ３である。
【０１２８】
ある実施形態において、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４、Ｒ４’およびＲ５のうちの少なくとも１つが−Ｌ１−Ｒである。ある実施形態において、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４、Ｒ４’およびＲ５のうちの少なくとも１つが−ＯＲであり、ここで、ＲがＣ１〜８アルキルである。ある実施形態において、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４、Ｒ４’およびＲ５のうちの少なくとも１つが−ＯＣＨ３である。ある実施形態において、Ｒ３またはＲ３’が−ＯＣＨ３である。ある実施形態において、Ｒ４またはＲ４’が−ＯＣＨ３である。ある実施形態において、Ｒ５が−ＯＣＨ３である。ある実施形態において、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４、Ｒ４’およびＲ５のうちの少なくとも１つが−ＯＲであり、ここで、Ｒがハロアルキルである。ある実施形態において、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４、Ｒ４’およびＲ５のうちの少なくとも１つが−ＯＣＦ３である。ある実施形態において、Ｒ３またはＲ３’が−ＯＣＦ３である。ある実施形態において、Ｒ４またはＲ４’が−ＯＣＦ３である。ある実施形態において、Ｒ５が−ＯＣＦ３である。特定の実施形態において、Ｒ４が−ＣＦ３であり、Ｒ４’が−ＯＭｅである。特定の他の実施形態において、Ｒ４が−Ｃｌであり、Ｒ４’が−ＯＭｅである。
【０１２９】
式ＩＩＩまたはＩＩＩ−ａのある実施形態において、Ａｒが、一置換のアリール（例えば、一置換のオキサジアゾール）である。ある実施形態において、Ａｒが、１つまたは２つのＲ１基で置換されるオキサジアゾールである。ある実施形態において、各Ｒ１が、独立して、ハロゲン、−Ｏ−４−クロロフェニル、ＣＮ、−ＯＲｏ、または−Ｎ（Ｒｏ）２である。特定の実施形態において、Ａｒが、クロロ、−Ｏ−イソプロピル、−ＯＣＨ３、または−ＮＨ（ＣＨ３）から選択される１つまたは２つの基で置換されるオキサジアゾールである。
【０１３０】
ある実施形態において、本発明は、式ＩＶ：
【化１０】
2014502641.tif 000011
の化合物またはその薬学的に許容できる塩を提供し、式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ａ、Ｒ’、Ｒ”およびｎのそれぞれが、上で定義され、本明細書に記載されるとおりであり、式中：
原子価が許容する場合、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７およびＸ８のそれぞれが、独立して、Ｏ、Ｓ、Ｎ、Ｎ（Ｒａ）、およびＣ（Ｒ２）から選択され、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７およびＸ８のうちの少なくとも１つが、ＮまたはＮＲａのいずれかであり、ここで、ＲａおよびＲ２が、上で定義され、本明細書に記載されるとおりであり；
ｍが、１または２である。
【０１３１】
式ＩＶのある実施形態において、ｍが１である。式ＩＶの他の実施形態において、ｍが２である。
【０１３２】
ある実施形態において、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７およびＸ８のうちの少なくとも１つが、ＮまたはＮＲａのいずれかである。ある実施形態において、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７およびＸ８のうちの少なくとも１つがＮである。ある実施形態において、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７およびＸ８のうちの少なくとも２つが、ＮまたはＮＲａのいずれかである。ある実施形態において、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７およびＸ８のうちの少なくとも２つがＮである。ある実施形態において、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７およびＸ８のうちの少なくとも２つが、ＮまたはＯのいずれかである。ある実施形態において、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７およびＸ８のうちの少なくとも２つが、ＮまたはＳのいずれかである。ある実施形態において、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７およびＸ８のうちの少なくとも３つがＮである。ある実施形態において、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７およびＸ８のうちの少なくとも３つが、ＮまたはＯのいずれかである。ある実施形態において、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７およびＸ８のうちの少なくとも３つが、ＮまたはＳのいずれかである。
【０１３３】
ある実施形態において、ｍが１であり、Ｘ５がＯである。ある実施形態において、ｍが１であり、Ｘ５がＯであり、Ｘ８がＮである。ある実施形態において、ｍが１であり、Ｘ５がＯであり、Ｘ７およびＸ８がＮである。ある実施形態において、ｍが１であり、Ｘ５がＯであり、Ｘ６がＣ（Ｒ２）であり、Ｘ７およびＸ８がＮである。ある実施形態において、ｍが１であり、Ｘ５がＯであり、Ｘ６がＣ（Ｒ２）であり、Ｘ７およびＸ８がＮであり、ここで、Ｒ２が、水素、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、シクロペンチル、アゼチジニル、および−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２から選択される。
【０１３４】
ある実施形態において、ｍが１であり、Ｘ５がＯであり、Ｘ６およびＸ８がＮである。ある実施形態において、ｍが１であり、Ｘ５がＯであり、Ｘ６がＮであり、Ｘ７がＣ（Ｒ２）であり、Ｘ８がＮである。ある実施形態において、ｍが１であり、Ｘ５がＯであり、Ｘ６がＮであり、Ｘ７がＣ（Ｒ２）であり、Ｘ８がＮであり、ここで、Ｒ２が水素である。
【０１３５】
ある実施形態において、ｍが１であり、Ｘ６がＯであり、Ｘ８がＮである。ある実施形態において、ｍが１であり、Ｘ６がＯであり、Ｘ６およびＸ７がＣ（Ｒ２）であり、Ｘ８がＮである。ある実施形態において、ｍが１であり、Ｘ６がＯであり、Ｘ６およびＸ７がＣ（Ｒ２）であり、Ｘ８がＮであり、ここで、Ｒ２が水素である。
【０１３６】
ある実施形態において、ｍが１であり、Ｘ７がＯであり、Ｘ８がＮである。ある実施形態において、ｍが１であり、Ｘ５およびＸ６がＣ（Ｒ２）であり、Ｘ７がＯであり、Ｘ８がＮである。ある実施形態において、ｍが１であり、Ｘ５およびＸ６がＣ（Ｒ２）であり、Ｘ７がＯであり、Ｘ８がＮであり、ここで、Ｒ２が水素である。
【０１３７】
ある実施形態において、ｍが１であり、Ｘ５がＯであり、Ｘ８がＮである。ある実施形態において、ｍが１であり、Ｘ５がＯであり、Ｘ６およびＸ７がＣ（Ｒ２）であり、Ｘ８がＮである。ある実施形態において、ｍが１であり、Ｘ５がＯであり、Ｘ６およびＸ７がＣ（Ｒ２）であり、Ｘ８がＮであり、ここで、Ｒ２が水素である。
【０１３８】
ある実施形態において、ｍが１であり、Ｘ５がＯであり、Ｘ７がＮである。ある実施形態において、ｍが１であり、Ｘ５がＯであり、Ｘ６がＣ（Ｒ２）であり、Ｘ７がＮであり、Ｘ８がＣ（Ｒ２）である。ある実施形態において、ｍが１であり、Ｘ５がＯであり、Ｘ６がＣ（Ｒ２）であり、Ｘ７がＮであり、Ｘ８がＣ（Ｒ２）であり、ここで、Ｒ２が水素である。
【０１３９】
ある実施形態において、ｍが１であり、Ｘ５がＮであり、Ｘ７がＮＲａであり、Ｘ８がＮである。ある実施形態において、ｍが１であり、Ｘ５がＮであり、Ｘ６がＣ（Ｒ２）であり、Ｘ７がＮＲａであり、Ｘ８がＮである。ある実施形態において、ｍが１であり、Ｘ５がＮであり、Ｘ６がＣ（Ｒ２）であり、Ｘ７がＮＲａであり、Ｘ８がＮであり、ここで、Ｒａが−ＣＨ３である。ある実施形態において、ｍが１であり、Ｘ５がＮであり、Ｘ６がＣ（Ｒ２）であり、Ｘ７がＮＲａであり、Ｘ８がＮであり、ここで、Ｒａが−ＣＨ３であり、Ｒ２が水素である。
【０１４０】
ある実施形態において、ｍが１であり、Ｘ５がＮであり、Ｘ６がＳであり、Ｘ７がＮである。ある実施形態において、ｍが１であり、Ｘ５がＮであり、Ｘ６がＳであり、Ｘ７がＮであり、Ｘ８がＣ（Ｒ２）である。ある実施形態において、ｍが１であり、Ｘ５がＮであり、Ｘ６がＳであり、Ｘ７がＮであり、Ｘ８がＣ（Ｒ２）であり、ここで、Ｒ２が−ＯＲである。ある実施形態において、ｍが１であり、Ｘ５がＮであり、Ｘ６がＳであり、Ｘ７がＮであり、Ｘ８がＣ（Ｒ２）であり、ここで、Ｒ２が−ＯＣＨ３である。ある実施形態において、ｍが１であり、Ｘ５がＮであり、Ｘ６がＳであり、Ｘ７がＮであり、Ｘ８がＣ（Ｒ２）であり、ここで、Ｒ２が−ＯＣＦ３である。
【０１４１】
ある実施形態において、ｍが１であり、Ｘ５がＮであり、Ｘ６がＯであり、Ｘ７がＮである。ある実施形態において、ｍが１であり、Ｘ５がＮであり、Ｘ６がＯであり、Ｘ７がＮであり、Ｘ８がＣ（Ｒ２）である。ある実施形態において、ｍが１であり、Ｘ５がＮであり、Ｘ６がＯであり、Ｘ７がＮであり、Ｘ８がＣ（Ｒ２）であり、ここで、Ｒ２が−ＣＨ２ＣＦ３である。ある実施形態において、ｍが１であり、Ｘ５がＮであり、Ｘ６がＯであり、Ｘ７がＮであり、Ｘ８がＣ（Ｒ２）であり、ここで、Ｒ２が−ＯＲである。ある実施形態において、ｍが１であり、Ｘ５がＮであり、Ｘ６がＯであり、Ｘ７がＮであり、Ｘ８がＣ（Ｒ２）であり、ここで、Ｒ２が−ＯＣＨ３である。ある実施形態において、ｍが１であり、Ｘ５がＮであり、Ｘ６がＯであり、Ｘ７がＮであり、Ｘ８がＣ（Ｒ２）であり、ここで、Ｒ２が−ＯＣＦ３である。
【０１４２】
ある実施形態において、ｍが１であり、Ｘ５がＮであり、Ｘ６がＮＲａであり、Ｘ７がＮである。ある実施形態において、ｍが１であり、Ｘ５がＮであり、Ｘ６がＮＲａであり、Ｘ７がＮであり、Ｘ８がＣ（Ｒ２）である。ある実施形態において、ｍが１であり、Ｘ５がＮであり、Ｘ６がＮＲａであり、Ｘ７がＮであり、Ｘ８がＣ（Ｒ２）であり、ここで、Ｒ２が−ＯＲである。ある実施形態において、ｍが１であり、Ｘ５がＮであり、Ｘ６がＮＲａであり、Ｘ７がＮであり、Ｘ８がＣ（Ｒ２）であり、ここで、Ｒ２が−ＯＣＨ３である。ある実施形態において、ｍが１であり、Ｘ５がＮであり、Ｘ６がＮＲａであり、Ｘ７がＮであり、Ｘ８がＣ（Ｒ２）であり、ここで、Ｒ２が−ＯＣＦ３である。ある実施形態において、ｍが１であり、Ｘ５がＮであり、Ｘ６がＮＲａであり、Ｘ７がＮであり、Ｘ８がＣ（Ｒ２）であり、ここで、Ｒ２が−ＯＲであり、Ｒａが−ＣＨ２ＣＦ３である。ある実施形態において、ｍが１であり、Ｘ５がＮであり、Ｘ６がＮＲａであり、Ｘ７がＮであり、Ｘ８がＣ（Ｒ２）であり、ここで、Ｒ２が−ＯＣＨ３であり、Ｒａが−ＣＨ２ＣＦ３である。ある実施形態において、ｍが１であり、Ｘ５がＮであり、Ｘ６がＮＲａであり、Ｘ７がＮであり、Ｘ８がＣ（Ｒ２）であり、ここで、Ｒ２が−ＯＣＦ３であり、Ｒａが−ＣＨ２ＣＦ３である。
【０１４３】
ある実施形態において、本発明は、式Ｖ：
【化１１】
2014502641.tif 000012
の化合物またはその薬学的に許容できる塩を提供し、式中、ｍ、Ａ、Ｒ’、Ｒ”、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７およびＸ８のそれぞれが、上で定義され、本明細書に記載されるとおりである。
【０１４４】
式Ｖのある実施形態において、ｍが１である。式Ｖの他の実施形態において、ｍが２である。
【０１４５】
ある実施形態において、本発明は、式ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ、ＸＩ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩ、ＸＩＶおよびＸＶ：
【化１２】
2014502641.tif 000013
の化合物またはその薬学的に許容できる塩を提供し、式中、Ａ、Ｒ’、Ｒ”、ＲａおよびＲ２のそれぞれが、上で定義され、本明細書に記載されるとおりである。
【０１４６】
他の実施形態において、本発明は、式ＸＶＩ：
【化１３】
2014502641.tif 000014
の化合物またはその薬学的に許容できる塩を提供し、式中、Ａ、Ｒ’、Ｒ”、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７およびＸ８のそれぞれが、上で定義され、本明細書に記載されるとおりである。
【０１４７】
式ＸＶＩのある実施形態において、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７およびＸ８のうちの少なくとも１つがＮである。
【０１４８】
ある実施形態において、本発明は、式ＸＶＩＩ、ＸＶＩＩＩ、ＸＩＸ、ＸＸ、ＸＸＩ、ＸＸＩＩ、ＸＸＩＩＩ、ＸＸＩＶ、ＸＸＶ、ＸＸＶＩおよびＸＸＶＩＩ：
【化１４】
2014502641.tif 000015
の化合物またはその薬学的に許容できる塩を提供し、式中、Ａ、Ｒ’、Ｒ”、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７およびＸ８のそれぞれが、上で定義され、本明細書に記載されるとおりである。
【０１４９】
ある実施形態において、本発明は：
【化１５】
2014502641.tif 000016
【化１６】
2014502641.tif 000017
【化１７】
2014502641.tif 000018
から選択される化合物またはその薬学的に許容できる塩を提供する。
【０１５０】
ある実施形態において、本発明は、式Ｉ−ａ：
【化１８】
2014502641.tif 000019
の化合物またはその薬学的に許容できる塩を提供し、式中、ＡおよびＡｒのそれぞれが、上で定義され、本明細書に記載されるとおりである。
【０１５１】
式Ｉ−ａのある実施形態において、各ＡおよびＡｒが、一置換のアリール（例えば、一置換のフェニルまたはオキサジアゾール）である。
【０１５２】
ある実施形態において、本発明は、式Ｉ−ｂ：
【化１９】
2014502641.tif 000020
の化合物またはその薬学的に許容できる塩を提供し、式中、Ｒ１およびＡｒのそれぞれが、上で定義され、本明細書に記載されるとおりである。
【０１５３】
式Ｉ−ｂのある実施形態において、Ｒ１がハロである。特定の実施形態において、Ｒ１がクロロである。
【０１５４】
式Ｉ−ｂのある実施形態において、Ｒ１がアルキルである。特定の実施形態において、Ｒ１がＣＦ３である。
【０１５５】
式Ｉ−ｂのある実施形態において、Ｒ１がＯ−アルキルである。特定の実施形態において、Ｒ１がＯＣＨ３である。特定の実施形態において、Ｒ１がＯＣＦ３である。
【０１５６】
式Ｉ−ｂのある実施形態において、Ａｒが、一置換のアリール（例えば、一置換のオキサジアゾール）である。
【０１５７】
式Ｉ−ｂの他の実施形態において、Ａｒが、１つまたは２つのＲ１基で置換されるオキサジアゾールである。ある実施形態において、各Ｒ１が、独立して、ハロゲン、−Ｏ−４−クロロフェニル、ＣＮ、−ＯＲｏ、または−Ｎ（Ｒｏ）２である。特定の実施形態において、Ａｒが、クロロ、−Ｏ−イソプロピル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、−ＯＣＨ３、または−ＮＨ（ＣＨ３）から選択される１つまたは２つの基で置換されるオキサジアゾールである。
【０１５８】
ある実施形態において、本発明は、式Ｉ−ｃ：
【化２０】
2014502641.tif 000021
の化合物またはその薬学的に許容できる塩を提供し、式中、Ｒ１およびＡｒのそれぞれが、上で定義され、本明細書に記載されるとおりである。
【０１５９】
式Ｉ−ｃのある実施形態において、Ｒ１がハロ（例えば、クロロ）である。ある実施形態において、Ａｒが、１つまたは２つのＲ１基で置換されるフェニルである。ある実施形態において、各Ｒ１が、独立して、ハロゲン、−Ｏ−４−クロロフェニル、−ＯＲｏ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、または−Ｎ（Ｒｏ）２である。特定の実施形態において、Ａｒが、クロロ、−Ｏ−イソプロピル、−ＯＣＨ３、または−ＮＨ（ＣＨ３）から選択される１つまたは２つの基で置換されるフェニルである。
【０１６０】
ある実施形態において、本発明は、式Ｉ−ｄ：
【化２１】
2014502641.tif 000022
の化合物またはその薬学的に許容できる塩を提供し、式中、Ｚが、＝ＣＨ−または＝Ｎ−であり；Ｒ２、Ｒ４およびＲ４’のそれぞれが、上で定義され、本明細書に記載されるとおりである。
【０１６１】
式Ｉ−ｄのある実施形態において、Ｒ４およびＲ４’のそれぞれが、独立して、水素、ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、および−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１〜Ｃ４アルキルから選択され、ここで、Ｒ４およびＲ４’のうちの少なくとも一方が、水素以外であり；Ｒ２が、水素またはＣ１〜Ｃ４アルキルである。
【０１６２】
式Ｉ−ｄのある実施形態において、Ｒ４およびＲ４’のそれぞれが、独立して、水素、クロロ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＦ３、−Ｏ−ＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＦ３、およびＳ（Ｏ）２−ＣＨ３から選択され、ここで、Ｒ４およびＲ４’のうちの少なくとも一方が、水素以外である。より特定の実施形態において、Ｒ４またはＲ４’のうちの少なくとも一方が、クロロまたは−ＣＦ３である。
【０１６３】
式Ｉ−ｄのある実施形態において、Ｒ２が、水素、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、または−ＣＨ（ＣＨ３）２である。
【０１６４】
ある実施形態において、本発明は、以下の構造：
【化２２】
2014502641.tif 000023
を有する化合物またはその薬学的に許容できる塩を提供する。
【０１６５】
一態様において、本発明は、本明細書に記載される化合物、あるいはその薬学的に許容できる塩またはＮ−オキシドと、薬学的に許容できる担体とを含む医薬組成物を特徴とする。
【０１６６】
別の態様において、本発明は、被験体の腫瘍性疾患または炎症性疾患またはウイルス性疾患を治療する方法であって、薬学的に有効な量の本明細書に記載される化合物または組成物を投与する工程を含む方法を特徴とする。
【０１６７】
被験体におけるｐ５３、ｐ７３、ｐ２１、ｐＲＢ、ｐ２７、ＩκＢ、ＮＦκＢ、ｃ−Ａｂｌ、ＦＯＸＯタンパク質、Ｃｏｘ−２の発現または活性に関連する疾病を治療する方法であって、治療的に有効な量の本明細書に記載される化合物を患者に投与する工程を含む方法も本明細書において提供される。例えば、血液悪性腫瘍（白血病、リンパ腫、骨髄腫、骨髄異形成症候群および骨髄増殖性症候群）および固形腫瘍（前立腺癌、乳癌、肺癌、結腸癌、膵臓癌、腎臓癌、卵巣癌ならびに軟部組織肉腫および骨肉腫、および間質性腫瘍などの癌腫）、関節リウマチ、全身性紅斑性狼瘡、全身性硬化症、脈管炎症候群（小血管、中血管および大血管）、アテローム性動脈硬化症、乾癬および他の皮膚炎症性疾患（天疱瘡、類天疱瘡、アレルギー性皮膚炎など）、およびじんましん症候群などの炎症性疾患を含む、特にヒト、イヌ、ネコ、および家畜を含む哺乳動物における様々な癌を治療する方法であって、式Ｉによって表される化合物を投与する工程を含む方法が本明細書において提供される。
【０１６８】
被験体におけるｐ５３、ｐ７３、ｐ２１、ｐＲＢ、ｐ２７、ＩκＢ、ＮＦκＢ、ｃ−Ａｂｌ、ＦＯＸＯタンパク質またはＣｏｘ−２の発現または活性に関連する疾病の治療のための、治療法および／または薬剤の製造に使用するための式Ｉによって表される化合物も提供される。
【０１６９】
さらに別の態様において、化合物または組成物は、静脈内および／または腹腔内に投与可能である。
【０１７０】
特定の実施形態において、本発明は、患者のＣＲＭ１媒介性の疾患または病態を治療するための方法であって、表Ａに記載される化合物、またはその薬学的に許容できる塩と、薬学的に許容できる担体、補助剤、または媒体とを含む薬学的に許容できる組成物を患者に投与する工程を含む方法を提供する。
【０１７１】
ある実施形態において、本発明は、生物試料または患者におけるＣＲＭ１を阻害する方法であって、表Ａに記載される化合物の薬学的に許容できる塩またはその薬学的に許容できる組成物と生物試料を接触させるか、またはそれを患者に投与する工程を含む方法を提供する。
【０１７２】
４．一般的な合成方法
式Ｉの化合物を調製するためのいくつかの一般的な方法が、以下のスキームおよび実施例に例示される。出発材料および必要な中間体は、場合によっては市販のものであり、あるいは文献の手順（Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１６，２００８，９４８７−９４９７；Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１６，２００８，１００３１−１０３１０；Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｃｏｍｍ．３５，２００５，７６１−７６４）にしたがってまたは本明細書に例示されるように調製され得る。
【０１７３】
式Ｉ（式中、基Ａが、１つ以上の置換基で任意に置換されるアリールおよびヘテロアリールから選択され、Ｈｅｔが、１個のＮで置換された二重結合を有するトリアゾール基であり、一方のＷＧが水素である一方、他方が、カルボン酸、カルボン酸エステル、カルボン酸アミド、シアノなどのいずれかである）の特定のアゾール化合物は、一般的なスキーム１にしたがって調製され得る。生成物が二重結合のシス−およびトランス−異性体の混合物として得られた場合の工程において、純粋な異性体は、文献におけるクロマトグラフ法を用いて容易に分離され得る。
【０１７４】
以下のスキームに記載される化合物中に存在する官能基が、本発明に記載される所望の化合物を提供するために、必要に応じて、当業者に利用可能な標準的な官能基変換技術を用いてさらに操作され得ることが理解される。当業者に明らかな他の変形または変更が、本発明の範囲および教示の範囲内である。
【０１７５】
【化２３】
2014502641.tif 000024
スキーム１において、式Ｉ（式中、基Ａが、１つ以上の置換基で任意に置換されるアリールおよびヘテロアリールから選択され、Ｈｅｔが、１個のＣで置換された二重結合を有するトリアゾール基であり、一方のＷＧが水素であり、他方が、カルボン酸、カルボン酸エステル、カルボン酸アミド、シアノなどのいずれかであり、基−ＣＨ＝Ｃ（ＷＧ）２がＸ１に結合される）の特定のアゾール化合物の調製のための一般的な方法が記載され、これらの化合物は、一般的なスキーム２およびスキーム３にしたがって調製され得る。
【０１７６】
【化２４】
2014502641.tif 000025
スキーム２にしたがって、カルボン酸誘導体が、ジクロロメタン中の塩基としてのジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）の存在下でＥＤＣ［１−（３−ジメチルアミノプロピル−３（エチルカルボジイミド）］などの好適なカルボジイミドの存在下でのＨＯＢｔ（ヒドロキシベンゾトリアゾール）を用いた活性化によって、カルバジン酸ｔ−ブチルと連結されて、ヒドラジド中間体が得られる（Ａｄｖａｎｃｅ  Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．５ｔｈ  ｅｄ．，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ｐｐ．５０６−５１２，２００１）。
【０１７７】
スキーム３に示されるように、ヒドラジド中間体を使用して、１，２，４−トリアゾール核を構成した。ここで、二重結合の置換は、炭素原子を介して行われ、エステル、酸、アミドなどであり得る。生成物が二重結合のシス−およびトランス−異性体の混合物として得られた場合の工程において、純粋な異性体が、文献において当業者に公知のクロマトグラフ法を用いて容易に分離され得る。
【化２５】
2014502641.tif 000026
【０１７８】
スキーム４において、純粋なシス−異性体を、一連の工程において、対応するオキサジアゾール誘導体に転化した。
【化２６】
2014502641.tif 000027
【０１７９】
５．使用、製剤化および投与
薬学的に許容できる組成物
別の実施形態によれば、本発明は、本発明の化合物またはその薬学的に許容できる誘導体と、薬学的に許容できる担体、補助剤、または媒体とを含む組成物を提供する。本発明の組成物における化合物の量は、生物試料または患者におけるＣＲＭ１を適度に阻害するのに有効な量である。特定の実施形態において、本発明の組成物における化合物の量は、生物試料または患者におけるＣＲＭ１を適度に阻害するのに有効な量である。特定の実施形態において、本発明の組成物は、このような組成物を必要とする患者に投与するために製剤化される。ある実施形態において、本発明の組成物は、患者への経口投与のために製剤化される。
【０１８０】
「患者」および「被験体」という用語は同義であり、本明細書において動物を意味するのに用いられる。ある実施形態において、動物は哺乳動物である。特定の実施形態において、患者は、獣医学的患者（すなわち、非ヒト哺乳動物患者）である。あるこのような実施形態において、獣医学的患者としては、イヌ、ネコ、マウス、ウマ、非ヒト霊長類、ラット、モルモット、ヒツジ、ウシ、ブタなどが挙げられる。ある実施形態において、患者はイヌである。他の実施形態において、患者はヒトである。
【０１８１】
「薬学的に許容できる担体、補助剤、または媒体」という用語は、それが一緒に製剤化される化合物の薬理学的活性を損なわない非毒性の担体、補助剤、または媒体を指す。本発明の組成物に使用され得る薬学的に許容できる担体、補助剤または媒体としては、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、ヒト血清アルブミンなどの血清タンパク質、ホスフェートなどの緩衝物質、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩などの塩または電解質、コロイドシリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロース系物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、ポリエチレングリコールおよび羊毛脂が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１８２】
本発明の組成物は、経口で、非経口で、吸入噴霧によって、局所的に、経直腸的に、経鼻的に、口腔に、経膣的にまたは埋め込み型リザーバを介して投与され得る。本明細書において使用される際の「非経口」という用語には、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、滑液嚢内、胸骨内、髄腔内、肝内、腹腔内、病巣内および頭蓋内注射または点滴技術が含まれる。好ましくは、組成物は、経口で、皮下に、腹腔内にまたは静脈内に投与される。本発明の組成物の滅菌した注射用形態は、水性または油性懸濁液であり得る。これらの懸濁液は、好適な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を用いて、当該技術分野で公知の技術にしたがって製剤化され得る。滅菌した注射用製剤はまた、非毒性の非経口的に許容できる希釈剤または溶媒中、例えば１，３−ブタンジオール中の溶液としての、滅菌した注射用溶液または懸濁液であり得る。用いられ得る許容できる媒体および溶媒の中でも、水、リンゲル液および生理食塩液がある。さらに、滅菌した固定油が、溶媒または懸濁媒体として通常用いられる。
【０１８３】
この目的のため、合成モノ−またはジ−グリセリドを含む任意の無刺激性の固定油が用いられ得る。オレイン酸などの脂肪酸およびそのグリセリド誘導体が、注射物質の調製に有用であり、また、特にポリオキシエチル化された形態におけるオリーブ油またはヒマシ油などの天然の薬学的に許容できる油も同様である。これらの油溶液または懸濁液は、長鎖アルコール希釈剤あるいはカルボキシメチルセルロースまたは乳剤および懸濁液を含む薬学的に許容できる剤形の製剤化に一般的に使用される同様の分散剤などの分散剤も含有し得る。Ｔｗｅｅｎｓ、Ｓｐａｎｓおよび他の乳化剤などの他の一般的に使用される界面活性剤あるいは薬学的に許容できる固体、液体、または他の剤形の製造に一般的に使用される生物学的利用能促進剤も製剤化の目的のために使用され得る。
【０１８４】
本発明の薬学的に許容できる組成物は、カプセル剤、錠剤、水性懸濁液または溶液を含むがこれらに限定されない任意の経口的に許容できる剤形で経口投与され得る。経口用の錠剤の場合、一般的に使用される担体としては、ラクトースおよびコーンスターチが挙げられる。ステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤も、典型的に添加される。カプセル剤の形態における経口投与の場合、有用な希釈剤としては、ラクトースおよび乾燥コーンスターチが挙げられる。水性懸濁液が経口用に必要とされる場合、活性成分は、乳化剤および懸濁化剤と組み合わされる。必要に応じて、特定の甘味料、着香剤または着色剤も添加され得る。
【０１８５】
あるいは、本発明の薬学的に許容できる組成物は、直腸投与用の坐剤の形態で投与され得る。これらは、室温で固体であるが、直腸温度で液体であるため、直腸内で溶融して薬剤を放出する好適な非刺激性の賦形剤と上記物質とを混合することによって調製され得る。このような材料としては、カカオ脂、蜜ろうおよびポリエチレングリコールが挙げられる。
【０１８６】
本発明の薬学的に許容できる組成物はまた、特に、治療の標的が、眼、皮膚、または下部腸管の疾病を含む、局所適用によって容易に届く領域または器官を含む場合、局所投与され得る。好適な局所製剤は、これらの領域または器官のそれぞれのために容易に調製される。
【０１８７】
下部腸管用の局所適用は、肛門坐剤製剤（上記を参照）または好適なかん腸剤製剤として行われ得る。局所経皮貼布も使用され得る。
【０１８８】
局所適用の場合、提供される薬学的に許容できる組成物は、１種以上の担体中に懸濁または溶解される活性成分を含有する好適な軟膏として製剤化され得る。本発明の化合物の局所投与用の担体としては、鉱油、流動ワセリン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化ろうおよび水および浸透促進剤が挙げられるが、これらに限定されない。あるいは、提供される薬学的に許容できる組成物は、１種以上の薬学的に許容できる担体中に懸濁または溶解される活性成分を含有する好適なローションまたはクリームとして製剤化され得る。好適な担体としては、鉱油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリルアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコールおよび水が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１８９】
眼科用の場合、提供される薬学的に許容できる組成物は、塩化ベンザルコニウムなどの防腐剤を用いてまたは用いずに、ｐＨ調整された等張無菌生理食塩水中の微粉化懸濁液として、または、好ましくは、ｐＨ調整された等張無菌生理食塩水中の溶液として製剤化され得る。あるいは、眼科用の場合、薬学的に許容できる組成物は、ワセリンなどの軟膏として製剤化され得る。
【０１９０】
本発明の薬学的に許容できる組成物はまた、鼻エアロゾルまたは鼻孔吸入によって投与され得る。このような組成物は、医薬製剤の技術分野で周知の技術にしたがって調製され、ベンジルアルコールまたは他の好適な防腐剤、生物学的利用能を向上させるための吸収促進剤、フッ化炭素、および／または他の従来の可溶化剤または分散剤を用いて、生理食塩水中の溶液として調製され得る。
【０１９１】
ある実施形態において、本発明の薬学的に許容できる組成物は、経口投与用に製剤化される。
【０１９２】
ある実施形態において、本発明の薬学的に許容できる組成物は、腹腔内投与用に製剤化される。
【０１９３】
単回剤形における組成物を生成するために担体材料と組み合わせられ得る本発明の化合物の量は、治療されるホスト、具体的な投与形態に応じて異なる。好ましくは、提供される組成物は、０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重／日の投薬量の阻害剤が、これらの組成物を受ける患者に投与され得るように製剤化されるべきである。
【０１９４】
任意の特定の患者のための特定の投与計画および治療計画が、用いられる具体的な化合物の活性、年齢、体重、全体的な健康、性別、食習慣、投与時間、排せつ速度、複合薬、および治療に当たる医師の判断および治療される具体的な疾病の重症度を含む、様々な要因に応じて決まることも理解されたい。組成物における本発明の化合物の量はまた、組成物における具体的な化合物に応じて決まる。
【０１９５】
「薬学的にまたは薬理学的に許容できる」には、必要に応じて、動物、またはヒトに投与されるとき、副作用、アレルギー反応または他の有害反応を生じない分子的実体および組成物が含まれる。ヒトへの投与の場合、製剤は、ＦＤＡ  Ｏｆｆｉｃｅ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃｓ  ｓｔａｎｄａｒｄｓによって義務付けられるように、無菌性、発熱性（ｐｙｒｏｇｅｎｉｃｉｔｙ）、および一般的安全性および純度の基準を満たす必要がある。
【０１９６】
「薬学的に許容できる担体または補助剤」という用語は、本発明の化合物とともに患者に投与され得、その薬理学的活性を損なわず、治療量の化合物を送達するのに十分な用量で投与されるときに非毒性である担体または補助剤を指す。
【０１９７】
本発明の医薬組成物に使用され得る薬学的に許容できる担体、補助剤および媒体としては、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、ｄ−α−トコフェロールポリエチレングリコール１０００スクシネートなどの自己乳化薬剤送達系（ＳＥＤＤＳ）、Ｔｗｅｅｎｓまたは他の同様なポリマー送達マトリックスなどの医薬剤形に使用される界面活性剤、ヒト血清アルブミンなどの血清タンパク質、ホスフェートなどの緩衝物質、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩などの塩または電解質、コロイドシリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロース系物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、ポリエチレングリコールおよび羊毛脂が挙げられるが、これらに限定されない。α−、β−、およびγ−シクロデキストリンなどのシクロデキストリン、または２−および３−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンを含むヒドロキシアルキルシクロデキストリンなどの化学的に修飾された誘導体、または他の可溶化誘導体も、本明細書に記載される式の化合物の送達を促進するのに有利に使用され得る。
【０１９８】
本発明の医薬組成物は、経口で、非経口で、吸入噴霧によって、局所的に、経直腸的に、経鼻的に、口腔に、経膣的にまたは埋め込み型リザーバを介して、好ましくは経口投与または注射による投与によって投与され得る。本発明の医薬組成物は、任意の従来の非毒性の薬学的に許容できる担体、補助剤または媒体を含有し得る。場合によっては、製剤のｐＨは、製剤化される化合物またはその送達形態の安定性を高めるために、薬学的に許容できる酸、塩基または緩衝液を用いて調整され得る。本明細書において使用される際の非経口という用語には、皮下、皮内、静脈内、筋肉内、関節内、動脈内、滑液嚢内、胸骨内、髄腔内、病巣内および頭蓋内注射または点滴技術が含まれる。
【０１９９】
医薬組成物は、滅菌した注射用製剤、例えば、滅菌した注射用の水性または油性懸濁液としての形態であり得る。この懸濁液は、好適な分散剤または湿潤剤（例えば、Ｔｗｅｅｎ  ８０など）および懸濁化剤を用いて、当該技術分野で公知の技術にしたがって製剤化され得る。滅菌した注射用製剤はまた、非毒性の非経口的に許容できる希釈剤または溶媒中、例えば１，３−ブタンジオール中の溶液としての、滅菌した注射用溶液または懸濁液であり得る。用いられ得る許容できる媒体および溶媒の中でも、マンニトール、水、リンゲル液および生理食塩液がある。さらに、滅菌した固定油が、溶媒または懸濁媒体として通常用いられる。この目的のため、合成モノ−またはジグリセリドを含む任意の無刺激性の固定油が用いられ得る。オレイン酸などの脂肪酸およびそのグリセリド誘導体が、注射物質の調製に有用であり、また、特にポリオキシエチル化された形態におけるオリーブ油またはヒマシ油などの天然の薬学的に許容できる油も同様である。これらの油溶液または懸濁液は、長鎖アルコール希釈剤または分散剤、またはカルボキシメチルセルロースまたは乳剤およびまたは懸濁液などの薬学的に許容できる剤形の製剤化に一般的に使用される同様の分散剤も含有し得る。ＴｗｅｅｎｓまたはＳｐａｎｓおよび／または他の同様の乳化剤などの他の一般的に使用される界面活性剤あるいは薬学的に許容できる固体、液体、または他の剤形の製造に一般的に用いられる生物学的利用能促進剤も製剤化の目的のために使用され得る。
【０２００】
本発明の医薬組成物は、カプセル剤、錠剤、乳剤および水性懸濁液、分散体および溶液を含むがこれらに限定されない任意の経口的に許容できる剤形で経口投与され得る。経口用の錠剤の場合、一般的に使用される担体としては、ラクトースおよびコーンスターチが挙げられる。ステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤も、典型的に添加される。カプセル剤の形態における経口投与の場合、有用な希釈剤としては、ラクトースおよび乾燥コーンスターチが挙げられる。水性懸濁液および／または乳剤が経口投与される場合、活性成分は、油性相中に懸濁または溶解されてもよく、乳化剤および／または懸濁化剤と組み合わされる。必要に応じて、特定の甘味料および／または着香剤および／または着色剤が添加され得る。
【０２０１】
本発明の医薬組成物は、直腸投与用の坐剤の形態でも投与され得る。これらの組成物は、室温で固体であるが、直腸温度で液体であるため、直腸内で溶融して活性成分を放出する好適な非刺激性の賦形剤と本発明の化合物とを混合することによって調製され得る。このような材料としては、カカオ脂、蜜ろうおよびポリエチレングリコールが挙げられるが、これらに限定されない。
【０２０２】
本発明の医薬組成物の局所投与は、所望の治療が局所適用によって容易に届く領域または器官を含む場合に有用である。皮膚への局所適用の場合、医薬組成物は、担体中に懸濁または溶解される活性成分を含有する好適な軟膏を用いて製剤化されるべきである。本発明の化合物の局所投与用の担体としては、鉱油、流動ワセリン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化ろうおよび水が挙げられるが、これらに限定されない。あるいは、医薬組成物は、好適な乳化剤とともに担体中に懸濁または溶解される活性化合物を含有する好適なローションまたはクリームを用いて製剤化され得る。好適な担体としては、鉱油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリルアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコールおよび水が挙げられるが、これらに限定されない。本発明の医薬組成物はまた、肛門坐剤製剤によってまたは好適なかん腸剤製剤として下部腸管に局所適用され得る。局所経皮貼布も本発明に含まれる。
【０２０３】
本発明の医薬組成物は、鼻エアロゾルまたは鼻孔吸入によって投与され得る。このような組成物は、医薬製剤の技術分野で周知の技術にしたがって調製され、ベンジルアルコールまたは他の好適な防腐剤、生物学的利用能を向上させるための吸収促進剤、フッ化炭素、および／または当該技術分野で公知の他の可溶化剤または分散剤を用いて、生理食塩水中の溶液として調製され得る。
【０２０４】
本発明の組成物が、本明細書に記載される式の化合物と、１種以上のさらなる治療または予防薬との組合せを含む場合、化合物およびさらなる薬剤の両方が、単剤療法計画で通常投与される投薬量の約１〜１００％、より好ましくは約５〜９５％の投薬量レベルで存在すべきである。さらなる薬剤は、本発明の化合物から、複数回投与計画の一部として、別々に投与され得る。あるいは、それらの薬剤は、１つの組成物における本発明の化合物とともに混合されて、単回剤形の一部であり得る。
【０２０５】
本明細書に記載される化合物は、例えば、約０．５〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重の範囲の投薬量、あるいは１ｍｇ〜１０００ｍｇ／用量の投薬量で、４〜１２０時間ごとに、または特定の薬剤の要件にしたがって、注射によって、静脈内に、動脈内に、皮下に（ｓｕｂｄｅｒｍａｌｌｙ）、腹腔内に、筋肉内に、または皮下に（ｓｕｂｃｕｔａｎｅｏｕｓｌｙ）；または経口で、口腔に、経鼻的に、経粘膜的に、局所的に、点眼薬で、または吸入によって、投与され得る。本明細書の方法は、所望の効果または指定の効果を得るために有効な量の化合物または化合物の組成物の投与を想定している。典型的に、本発明の医薬組成物は、１日当たり約１〜約６回あるいは、持続注入として投与される。このような投与は、長期治療または救急治療として使用され得る。単回剤形を生成するために担体材料と組み合わされ得る活性成分の量は、治療されるホストおよび具体的な投与形態に応じて異なる。典型的な製剤は、約５％〜約９５％の活性化合物（ｗ／ｗ）を含有する。あるいは、このような製剤は、約２０％〜約８０％の活性化合物を含有する。
【０２０６】
上に記載されるものより低用量または高用量が必要とされることがある。任意の特定の患者のための特定の投与計画および治療計画が、用いられる具体的な化合物の活性、年齢、体重、全体的な健康状態、性別、食習慣、投与時間、排せつ速度、複合薬、疾病の重症度および経過、病態または症状、疾病に対する患者の体内動態、病態または症状、および治療に当たる医師の判断を含む、様々な要因に応じて決まる。
【０２０７】
患者の病態を改善する際、維持量の、本発明の化合物、組成物または組合せが、必要に応じて投与され得る。その後、投与の投薬量または頻度、あるいは両方が、症状に応じて、症状が所望のレベルまで軽減されたときに改善された病態が保持されるレベルまで減少され得る。しかしながら、患者は、病徴が再発した際に間欠的治療を長期間必要とすることがある。
【０２０８】
化合物および薬学的に許容できる組成物の使用
本明細書に記載される化合物および組成物は、一般に、ＣＲＭ１の阻害に有用である。
【０２０９】
ＣＲＭ１の阻害剤として本発明に用いられる化合物の活性は、インビトロ、インビボでまたは細胞株中で検定され得る。ＣＲＭ１の阻害剤として本発明に用いられる化合物を検定するための詳細な条件は、以下の実施例に記載される。
【０２１０】
本明細書に記載される化合物および組成物は、本明細書において以下に記載されるものを含む様々な疾患を治療、予防および／または診断するために、例えばインビトロすなわち生体外で培地中の細胞に、あるいは、例えばインビボで被験体に投与され得る。
【０２１１】
本明細書において使用される際の「治療する」または「治療」という用語は、被験体、例えば、患者への、化合物の、単独でまたは第２の化合物と組み合わせての適用または投与、あるいは、疾患、疾患の１つ以上の症状または疾患にかかりやすい傾向を治療、治癒、軽減、緩和、変化、是正、改善、向上するかまたはそれに作用する（例えば、疾患の少なくとも１つの症状を予防するか、または疾患の少なくとも１つの症状の発現を遅らせる）目的で、被験体、例えば、疾患（例えば、本明細書に記載される疾患）、疾患の症状、または疾患にかかりやすい傾向を有する患者から単離された組織または細胞、例えば、細胞株への化合物の適用または投与として定義される。
【０２１２】
ある実施形態において、本発明は、イヌの自然発生腫瘍を治療する方法であって、それを必要とするイヌに、本発明の化合物またはその医薬組成物を投与する工程を含む方法を提供する。あるこのような実施形態において、自然発生腫瘍は、肥満細胞腫、転移性血管肉腫およびびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫から選択される。
【０２１３】
本明細書において使用される際、疾患を治療するのに有効な化合物の量、または「治療的に有効な量」は、細胞を治療する際、あるいはこのような治療を用いない場合に予想される以上に、疾患に罹患した被験体を治療、軽減、緩和または向上する際、被験体に単回または複数回投与する際に有効な化合物の量を指す。
【０２１４】
本明細書において使用される際、疾患を予防するのに有効な化合物の量、または化合物の「予防的に有効な量」は、疾患または疾患の症状の発現または再発が起こるのを予防するかまたは遅らせる際、被験体に単回または複数回投与する際に有効な量を指す。
【０２１５】
提供される化合物は、ＣＲＭ１の阻害剤であるため、ＣＲＭ１の活性に関連する１つ以上の疾患を治療するのに有用である。したがって、特定の実施形態において、本発明は、ＣＲＭ１媒介性の疾患を治療する方法であって、それを必要とする患者に、本発明の化合物、またはその薬学的に許容できる組成物を投与する工程を含む方法を提供する。
【０２１６】
本明細書において使用される際の「ＣＲＭ１媒介性」の疾患または病態という用語は、本明細書において使用される際、ＣＲＭ１が関与することが知られているあらゆる疾病または他の有害な病態を意味する。したがって、本発明の別の実施形態は、ＣＲＭ１が関与することが知られている１つ以上の疾病の重症度を治療または軽減することに関する。特に、本発明は、増殖性疾患から選択される疾病または病態の重症度を治療または軽減する方法であって、それを必要とする患者に、本発明に係る化合物または組成物を投与する工程を含む方法に関する。このような疾患は、以下に詳細に記載される。
【０２１７】
腫瘍性疾患
本明細書に記載される化合物または組成物は、腫瘍性疾患を治療するのに使用され得る。「腫瘍性疾患」は、自律的増殖または複製の能力を有する細胞を特徴とする疾病または疾患、例えば、増殖細胞成長を特徴とする異常状態または病態である。例示的な腫瘍性疾患としては：癌腫、肉腫、転移性疾患（例えば、前立腺、結腸、肺、乳房、卵巣、および肝臓に由来して生じる腫瘍）、造血腫瘍性疾患、例えば、白血病、リンパ腫、骨髄腫および他の悪性形質細胞疾患、転移性腫瘍が挙げられる。一般的な癌としては：乳癌、前立腺癌、結腸癌、肺癌、肝臓癌、および膵臓癌が挙げられる。化合物による治療は、腫瘍性疾患の少なくとも１つの症状の改善（例えば、細胞増殖の減少、腫瘍量の減少など）に有効な量で行われ得る。
【０２１８】
開示される方法は、例えば、固形腫瘍、軟部組織腫瘍、およびその転移を含む、癌の予防および治療に有用である。開示される方法は、非固形癌の治療にも有用である。例示的な固形腫瘍としては、肺、乳房、リンパ、消化管（例えば、結腸）、および泌尿生殖器（例えば、腎臓、尿路上皮、または精巣腫瘍）経路、咽頭、前立腺、および卵巣の腫瘍などの様々な器官系の悪性腫瘍（例えば、肉腫、腺癌、および癌腫）が挙げられる。例示的な腺癌としては、結腸直腸癌、腎細胞癌、肝臓癌、肺の非小細胞癌、および小腸の癌が挙げられる。
【０２１９】
米国立がん研究所（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）によって説明される例示的な癌としては以下のものが挙げられる：急性リンパ性白血病（成人型）；急性リンパ性白血病（小児型）；急性骨髄性白血病（成人型）；副腎皮質癌；副腎皮質癌（小児型）；ＡＩＤＳ関連リンパ腫；ＡＩＤＳ関連悪性腫瘍；肛門癌；小脳星細胞腫（小児型）；大脳星細胞腫（小児型）；肝外胆管癌；膀胱癌；膀胱癌（小児型）；骨肉腫、骨肉腫／悪性線維性組織球腫；脳幹グリオーマ（小児型）；脳腫瘍（成人型）；脳腫瘍、脳幹グリオーマ（小児型）；脳腫瘍、小脳星細胞腫（小児型）；脳腫瘍、大脳星細胞腫／悪性神経膠腫（小児型）；脳腫瘍、上衣腫（小児型）；脳腫瘍、髄芽腫（小児型）；脳腫瘍、テント上原始神経外胚葉性腫瘍（小児型）；脳腫瘍、視経路および視床下部膠腫（小児型）；脳腫瘍（小児型）（その他）；乳癌；妊娠中の乳癌；乳癌（小児型）；男性の乳癌；気管支腺腫／カルチノイド（小児型）；カルチノイド腫瘍（小児型）；消化管カルチノイド腫瘍；副腎皮質がん；島細胞癌；原発不明癌；原発性中枢神経系リンパ腫；小脳星細胞腫（小児型）；大脳星細胞腫／悪性神経膠腫（小児型）；子宮頸癌；小児癌；慢性リンパ球性白血病；慢性骨髄性白血病；慢性骨髄増殖性疾患；腱鞘の明細胞肉腫；結腸癌；結腸直腸癌（小児型）；皮膚Ｔ細胞性リンパ腫；子宮内膜癌；上衣腫（小児型）；上皮性卵巣癌；食道癌；食道癌（小児型）；ユーイング腫瘍；頭蓋外胚細胞腫瘍（小児型）；性腺外胚細胞腫瘍；肝外胆管癌；眼癌、眼内黒色腫；眼癌、網膜芽細胞腫；胆嚢癌；胃（Ｇａｓｔｒｉｃ（Ｓｔｏｍａｃｈ））癌；胃癌（小児型）；消化管カルチノイド腫瘍；頭蓋外胚細胞腫瘍（小児型）；性腺外胚細胞腫瘍；卵巣胚細胞腫瘍；妊娠性絨毛腫瘍；小児脳幹グリオーマ；小児視経路および視床下部膠腫；有毛細胞白血病；頭頸部癌；成人肝細胞（肝臓）癌（原発性）；小児肝細胞（肝臓）癌（原発性）；ホジキンリンパ腫（成人型）；ホジキンリンパ腫（小児型）；妊娠中のホジキンリンパ腫；下咽頭癌；視床下部および視経路膠腫（小児型）；眼内黒色腫；島細胞癌（膵内分泌癌）；カポジ肉腫；腎癌；喉頭癌；喉頭癌（小児型）；急性リンパ芽球性白血病（成人型）；急性リンパ芽球性白血病（小児型）；急性骨髄性白血病（成人型）；急性骨髄性白血病（小児型）；慢性リンパ球性白血病；慢性骨髄性白血病；有毛細胞白血病；口唇および口腔癌；成人肝臓癌（原発性）；小児肝臓癌（原発性）；非小細胞肺癌；小細胞肺癌；リンパ芽球性白血病（成人型急性）；リンパ芽球性白血病（小児型急性）；慢性リンパ球性白血病；ＡＩＤＳ関連リンパ腫；中枢神経系リンパ腫（原発性）；皮膚Ｔ細胞性リンパ腫；ホジキンリンパ腫（成人型）；ホジキンリンパ腫（小児型）；妊娠中のホジキンリンパ腫；非ホジキンリンパ腫（成人型）；非ホジキンリンパ腫（小児型）；妊娠中の非ホジキンリンパ腫；原発性中枢神経系リンパ腫；ワルデンストレームマクログロブリン血症；男性の乳癌；悪性中皮腫（成人型）；悪性中皮腫（小児型）；悪性胸腺腫；髄芽腫（小児型）；黒色腫；眼内黒色腫；メルケル細胞癌；悪性中皮腫；原発不明の転移性頸部扁平上皮癌；多発性内分泌腫瘍症候群（小児型）；多��性骨髄腫／形質細胞腫；菌状息肉腫；骨髄異形成症候群；慢性骨髄性白血病；骨髄性白血病（小児型急性）；多発性骨髄腫；慢性骨髄増殖性疾患；鼻腔および副鼻腔癌；鼻咽腔癌；鼻咽腔癌（小児型）；神経芽細胞腫；非ホジキンリンパ腫（成人型）；非ホジキンリンパ腫（小児型）；妊娠中の非ホジキンリンパ腫；非小細胞肺癌；口腔癌（小児型）；口腔および口唇癌；口腔咽頭癌；骨肉腫／骨の悪性線維性組織球腫；卵巣癌（小児型）；上皮性卵巣癌；卵巣胚細胞腫瘍；卵巣低悪性度腫瘍；膵臓癌；膵臓癌（小児型）；膵島細胞膵臓癌；副鼻腔および鼻腔癌；副甲状腺癌；陰茎癌；褐色細胞腫；松果体およびテント上原始神経外胚葉性腫瘍（小児型）；下垂体部腫瘍；形質細胞腫／多発性骨髄腫；胸膜肺芽腫；妊娠中の乳癌；妊娠中のホジキンリンパ腫；妊娠中の非ホジキンリンパ腫；原発性中枢神経系リンパ腫；原発性肝癌（成人型）；原発性肝癌（小児型）；前立腺癌；腎臓癌；腎細胞（腎）癌；腎細胞癌（小児型）；腎盂および尿管の移行細胞癌；網膜芽細胞腫；横紋筋肉腫（小児型）；唾液腺癌；唾液腺癌（小児型）；ユーイング肉腫；カポジ肉腫；肉腫（骨肉腫）／骨の悪性線維性組織球腫；横紋筋肉腫（小児型）；軟部組織肉腫（成人型）；軟部組織肉腫（小児型）；セザリー症候群；皮膚癌；皮膚癌（小児型）；皮膚癌（黒色腫）；メルケル細胞皮膚癌；小細胞肺癌；小腸癌；軟部組織肉腫（成人型）；軟部組織肉腫（小児型）；原発不明の転移性頸部扁平上皮癌；胃癌；胃癌（小児型）；テント上原始神経外胚葉性腫瘍（小児型）；皮膚Ｔ細胞性リンパ腫；精巣癌；胸腺腫（小児型）；悪性胸腺腫；甲状腺癌；甲状腺癌（小児型）；腎盂および尿管の移行細胞癌；妊娠性絨毛腫瘍；小児の原発部位不明の癌；小児の珍しい癌（Ｕｎｕｓｕａｌ  Ｃａｎｃｅｒ）；尿管および腎盂の移行細胞癌；尿道癌；子宮肉腫；膣癌；視経路および視床下部膠腫（小児型）；外陰癌；ワルデンストレームマクログロブリン血症；およびウィルムス腫瘍。上記の癌の転移も、本明細書に記載される方法にしたがって治療または予防され得る。
【０２２０】
癌併用療法
ある実施形態において、本明細書に記載される化合物は、さらなる癌治療とともに投与される。例示的な癌治療としては、例えば：化学療法、抗体療法などの標的療法、免疫療法、およびホルモン療法が挙げられる。これらの治療のそれぞれの例が以下に提供される。
【０２２１】
本明細書において使用される際の、「併用」、「併用される」という用語および関連用語は、本発明に係る治療剤の同時または連続投与を指す。例えば、本発明の化合物は、別個の単位剤形で別の治療剤と同時にまたは連続してあるいは１つの単位剤形で一緒に投与され得る。したがって、本発明は、式Ｉの化合物、さらなる治療剤、および薬学的に許容できる担体、補助剤、または媒体を含む１つの単位剤形を提供する。
【０２２２】
単回剤形を生成するために担体材料と組み合わされ得る本発明の化合物およびさらなる治療剤（上述したさらなる治療剤を含む組成物中）の両方の量は、治療されるホストおよび具体的な投与形態に応じて異なる。好ましくは、本発明の組成物は、０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重／日の投薬量の本発明が投与され得るように製剤化されるべきである。
【０２２３】
化学療法
ある実施形態において、本明細書に記載される化合物は、化学療法を用いて投与される。化学療法は、癌細胞を破壊することができる薬剤による癌の治療である。「化学療法」は、通常、標的療法と対照的に、急速に分裂する細胞全体に作用する細胞毒性薬を指す。化学療法薬剤は、考えられる様々な方法で、例えば、ＤＮＡの複製または新たに形成される染色体の分離を用いて、細胞分裂を妨げる。化学療法のほとんどの形態は、全ての急速に分裂する細胞を標的にし、癌細胞に対して特異的ではないが、正常細胞がＤＮＡ損傷を修復できるのに対し、多くの癌細胞はＤＮＡ損傷を修復できないことから、ある程度の特異性が生じることがある。
【０２２４】
癌治療に使用される化学療法剤の例としては、例えば、代謝拮抗剤（例えば、葉酸、プリン、およびピリミジン誘導体）およびアルキル化剤（例えば、ナイトロジェンマスタード、ニトロソウレア、白金、スルホン酸アルキル、ヒドラジン、トリアゼン、アジリジン、紡錘体毒、細胞毒性薬、トポイソメラーゼ阻害剤など）が挙げられる。例示的な薬剤としては、アクラルビシン、アクチノマイシン、アリトレチノイン、アルトレタミン、アミノプテリン、アミノレブリン酸、アムルビシン、アムサクリン、アナグレリド、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ、アトラセンタン、ベロテカン、ベキサロテン、ベンダムスチン、ブレオマイシン、ボルテゾミブ、ブスルファン、カンプトテシン、カペシタビン、カルボプラチン、カルボコン、カルモフール、カルムスチン、セレコキシブ、クロランブシル、クロルメチン、シスプラチン、クラドリビン、クロファラビン、クリサンタスパーゼ（Ｃｒｉｓａｎｔａｓｐａｓｅ）、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デシタビン、デメコルシン、ドセタキセル、ドキソルビシン、エファプロキシラル、エレスクロモール、エルサミトルシン、エノシタビン、エピルビシン、エストラムスチン、エトグルシド、エトポシド、フロクスウリジン、フルダラビン、フルオロウラシル（５ＦＵ）、ホテムスチン、ゲムシタビン、グリアデル（Ｇｌｉａｄｅｌ）インプラント、ヒドロキシカルバミド、ヒドロキシウレア、イダルビシン、イホスファミド、イリノテカン、イロフルベン、イキサベピロン、ラロタキセル、ロイコボリン、リポソームドキソルビシン、リポソームダウノルビシン、ロニダミン、ロムスチン、ルカントン、マンノスルファン、マソプロコール、メルファラン、メルカプトプリン、メスナ、メトトレキサート、アミノレブリン酸メチル、ミトブロニトール、ミトグアゾン、ミトタン、マイトマイシン、ミトキサントロン、ネダプラチン、ニムスチン、オブリメルセン、オマセタキシン、オルタタキセル、オキサリプラチン、パクリタキセル、ペガスパルガーゼ、ペメトレキセド、ペントスタチン、ピラルビシン、ピクサントロン、プリカマイシン、ポルフィマーナトリウム、プレドニムスチン、プロカルバジン、ラルチトレキセド、ラニムスチン、ルビテカン、サパシタビン（Ｓａｐａｃｉｔａｂｉｎｅ）、セムスチン、シチマジーンセラデノベック（Ｓｉｔｉｍａｇｅｎｅ  ｃｅｒａｄｅｎｏｖｅｃ）、ストラタプラチン（Ｓｔｒａｔａｐｌａｔｉｎ）、ストレプトゾシン、タラポルフィン、テガフール−ウラシル、テモポルフィン、テモゾロミド、テニポシド、テセタキセル（Ｔｅｓｅｔａｘｅｌ）、テストラクトン、テトラナイトレート、チオテパ、チアゾフリン、チオグアニン、チピファルニブ、トポテカン、トラベクテジン、トリアジクオン、トリエチレンメラミン、トリプラチン、トレチノイン、トレオスルファン、トロホスファミド、ウラムスチン、バルルビシン、ベルテポルフィン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビンフルニン、ビノレルビン、ボリノスタット、ゾルビシン、および本明細書に記載される他の細胞増殖抑制剤または細胞毒性薬が挙げられる。
【０２２５】
いくつかの薬剤は、単独より組み合わせた方がよく作用するため、２種以上の薬剤が同時に与えられることが多い。多くの場合、２種以上の化学療法剤が、併用化学療法として使用される。ある実施形態において、化学療法剤（併用化学療法を含む）が、本明細書に記載される化合物と併用され得る。
【０２２６】
標的療法
ある実施形態において、本明細書に記載される化合物は、標的療法を用いて投与される。標的療法は、癌細胞の無秩序なタンパク質に特異的な薬剤の使用である。小分子標的療法薬剤は、一般に、癌細胞内の突然変異タンパク質、過剰発現タンパク質、または他の重要なタンパク質における酵素領域の阻害剤である。代表的な例は、アキシチニブ、ボスチニブ、セジラニブ、ダサチニブ、エルロチニブ、イマチニブ、ゲフィチニブ、ラパチニブ、レスタウルチニブ、ニロチニブ、セマクサニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、およびバンデタニブなどのチロシンキナーゼ阻害剤、さらにまた、アルボシジブおよびセリシクリブなどのサイクリン依存性キナーゼ阻害剤である。モノクローナル抗体療法は、治療剤が癌細胞の表面におけるタンパク質に特異的に結合する抗体である別の手法である。例としては、乳癌に典型的に使用される抗ＨＥＲ２／ｎｅｕ抗体トラスツズマブ（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標））および様々なＢ細胞悪性腫瘍に典型的に使用される抗ＣＤ２０抗体リツキシマブおよびトシツモマブが挙げられる。他の例示的な抗体としては、セツキシマブ、パニツムマブ、トラスツズマブ、アレムツズマブ、ベバシズマブ、エドレコロマブ、およびゲムツズマブが挙げられる。例示的な融合タンパク質としては、アフリベルセプトおよびデニロイキンディフチトクスが挙げられる。ある実施形態において、標的療法は、本明細書に記載される化合物、例えばＧｌｅｅｖｅｃ（Ｖｉｇｎａｒｉ  ａｎｄ  Ｗａｎｇ  ２００１）と併用され得る。
【０２２７】
標的療法はまた、細胞表面受容体または腫瘍の周囲の罹患細胞外基質に結合し得る「ホーミングデバイス（ｈｏｍｉｎｇ  ｄｅｖｉｃｅ）」としての低分子ペプチドを含み得る。これらのペプチド（例えば、ＲＧＤ）に結合される放射性核種は、核種が細胞の近くで崩壊すると最終的に癌細胞を死滅させる。このような療法の一例としては、ＢＥＸＸＡＲ（登録商標）が挙げられる。
【０２２８】
免疫療法
ある実施形態において、本明細書に記載される化合物は、免疫療法を用いて投与される。癌の免疫療法は、患者自身の免疫系に腫瘍と闘わせるように設計された様々な治療手法を指す。腫瘍に対する免疫応答を生成するための現代の方法としては、表在性膀胱癌のための膀胱内ＢＣＧ免疫療法、前立腺癌ワクチンＰｒｏｖｅｎｇｅ、ならびに腎細胞癌および黒色腫患者の免疫応答を誘発するためのインターフェロンおよび他のサイトカインの使用が挙げられる。
【０２２９】
ドナーの免疫細胞が、移植片対腫瘍効果において腫瘍を攻撃することが多いため、同種造血幹細胞移植が、免疫療法の形態と考えられ得る。ある実施形態において、免疫療法剤が、本明細書に記載される化合物と併用され得る。
【０２３０】
ホルモン療法
ある実施形態において、本明細書に記載される化合物は、ホルモン療法を用いて投与される。いくつかの癌の増殖は、特定のホルモンを提供または阻止することによって阻害され得る。ホルモン感受性腫瘍の一般的な例としては、ある種の乳癌および前立腺癌が挙げられる。エストロゲンまたはテストステロンの除去または阻止は、多くの場合、重要なさらなる治療である。特定の癌において、プロゲストゲンなどのホルモン作動薬の投与は、治療に有益であり得る。ある実施形態において、ホルモン療法剤は、本明細書に記載される化合物と併用され得る。
【０２３１】
炎症および自己免疫疾患
本明細書に記載される化合物および方法は、ヒトならびに他の哺乳動物の炎症に関連する疾病または疾患を治療または予防するのに使用され得る。本明細書に記載される化合物は、炎症の発現の前、炎症の開始時、または炎症の開始の後に投与され得る。予防的に使用される場合、化合物は、好ましくは、何らかの炎症反応または症状に先立って提供される。粒子の投与は、炎症反応または症状を予防または軽減し得る。例示的な炎症性疾患としては、例えば、多発性硬化症、関節リウマチ、乾癬性関節炎、変形性関節疾患、脊椎関節症、他の血清反応陰性炎症性関節炎、リウマチ性多発筋痛、様々な血管炎（例えば巨細胞性動脈炎、ＡＮＣＡ＋脈管炎）、痛風性関節炎、全身性エリテマトーデス、若年性関節炎、若年性関節リウマチ、変形性関節症、骨粗鬆症、糖尿病（例えば、インスリン依存性糖尿病または若年発症糖尿病）、生理痛、嚢胞性線維症、炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、クローン病、粘液性大腸炎、潰瘍性大腸炎、胃炎、食道炎、膵炎、腹膜炎、アルツハイマー病、ショック、強直性脊椎炎、胃炎、結膜炎、（急性または慢性）膵炎、多臓器傷害症候群（例えば、敗血症または外傷に続発するもの）、心筋梗塞、アテローム性動脈硬化症、脳卒中、再かん流傷害（例えば、心肺バイパス法または腎臓透析による）、急性糸球体腎炎、熱傷（すなわち、日焼け）、壊死性腸炎、顆粒球輸血関連の症候群、および／またはシェーグレン症候群が挙げられる。例示的な皮膚の炎症性疾患としては、例えば、湿疹、アトピー性皮膚炎、接触皮膚炎、じんましん、強皮症、乾癬、および急性の炎症性要素を伴う皮膚病が挙げられる。
【０２３２】
別の実施形態において、本明細書に記載される粒子または方法は、喘息、気管支炎、肺線維症、アレルギー性鼻炎、酸素中毒、気腫、慢性気管支炎、急性呼吸窮迫症候群、および何らかの慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）を含むアレルギーおよび呼吸器疾患を治療または予防するのに使用され得る。粒子は、Ｂ型肝炎およびＣ型肝炎を含む慢性肝炎感染症を治療するのに使用され得る。
【０２３３】
さらに、本明細書に記載される粒子または方法は、臓器−組織自己免疫疾患（例えば、レイノー症候群）、強皮症、重症筋無力症、移植拒絶反応、内毒素性ショック、敗血症、乾癬、湿疹、皮膚炎、多発性硬化症、自己免疫性甲状腺炎、ブドウ膜炎、全身性エリテマトーデス、アジソン病、多腺性自己免疫疾患（多腺性自己免疫症候群としても知られている）、およびグレーブス病などの自己免疫疾患および／または自己免疫疾患に関連する炎症を治療するのに使用され得る。
【０２３４】
併用療法
特定の実施形態において、本明細書に記載される化合物は、単独であるいは炎症を治療または予防するのに有用な他の化合物と組み合わせて投与され得る。例示的な抗炎症薬としては、例えば、ステロイド（例えば、コルチゾール、コルチゾン、フルドロコルチゾン、プレドニゾン、６［α］−メチルプレドニゾロン、トリアムシノロン、ベタメタゾンまたはデキサメタゾン）、非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）（例えば、アスピリン、アセトアミノフェン、トルメチン、イブプロフェン、メフェナム酸、ピロキシカム、ナブメトン、ロフェコキシブ、セレコキシブ、エトドラクまたはニメスリド）が挙げられる。別の実施形態において、他の治療剤は、抗生物質（例えば、バンコマイシン、ペニシリン、アモキシシリン、アンピシリン、セフォタキシム、セフトリアキソン、セフィキシム、リファンピンメトロニダゾール（ｒｉｆａｍｐｉｎｍｅｔｒｏｎｉｄａｚｏｌｅ）、ドキシサイクリンまたはストレプトマイシン）である。別の実施形態において、他の治療剤は、ＰＤＥ４阻害剤（例えば、ロフルミラストまたはロリプラム）である。別の実施形態において、他の治療剤は、抗ヒスタミン剤（例えば、シクリジン、ヒドロキシジン、プロメタジンまたはジフェニルヒドラミン）である。別の実施形態において、他の治療剤は、抗マラリア剤（例えば、アルテミシニン、アルテムエーテル、アルテスネート、リン酸クロロキン、メフロキン塩酸塩、ドキシサイクリン塩酸塩、プログアニル塩酸塩、アトバコンまたはハロファントリン）である。一実施形態において、他の治療剤は、ドロトレコギンαである。
【０２３５】
抗炎症薬のさらなる例としては、例えば、アセクロフェナク、アセメタシン、ｅ−アセトアミドカプロン酸、アセトアミノフェン、アセトアミノサロール、アセトアニリド、アセチルサリチル酸、Ｓ−アデノシルメチオニン、アルクロフェナク、アルクロメタゾン、アルフェンタニル、アルゲストン、アリルプロジン、アルミノプロフェン、アロキシプリン、アルファプロジン、アルミニウムビス（アセチルサリチレート）、アムシノニド、アンフェナク、アミノクロルテノキサジン、３−アミノ−４−ヒドロキシ酪酸、２−アミノ−４−ピコリン、アミノプロピロン、アミノピリン、アミキセトリン、サリチル酸アンモニウム、アンピロキシカム、アムトルメチングアシル、アニレリジン、アンチピリン、アントラフェニン、アパゾン、ベクロメタゾン、ベンダザック、ベノリレート、ベノキサプロフェン、ベンズピペリロン、ベンジダミン、ベンジルモルフィン、ベルモプロフェン、ベタメタゾン、ベタメタゾン−１７−バレレート、ベジトラミド、［α］−ビサボロール、ブロムフェナク、ｐ−ブロモアセトアニリド、５−ブロモサリチル酸アセテート、ブロモサリゲニン、ブセチン、ブクロキシ酸、ブコローム、ブデソニド、ブフェキサマク、ブマジゾン、ブプレノルフィン、ブタセチン、ブチブフェン、ブトルファノール、カルバマゼピン、カルビフェン、カルプロフェン、カルサラム、クロロブタノール、クロロプレドニゾン、クロルテノキサジン、サリチル酸コリン、シンコフェン、シンメタシン、シラマドール、クリダナク、クロベタゾール、クロコルトロン、クロメタシン、クロニタゼン、クロニキシン、クロピラク、クロプレドノール、チョウジ、コデイン、コデインメチルブロミド、リン酸コデイン、硫酸コデイン、コルチゾン、コルチバゾール、クロプロパミド、クロテタミド、シクラゾシン、デフラザコート、デヒドロテストステロン、デソモルヒネ、デソニド、デスオキシメタゾン、デキサメタゾン、デキサメタゾン−２１−イソニコチネート、ジオキサドロール、デキストロモラミド、デキストロプロポキシフェン、デオキシコルチコステロン、デゾシン、ジアンプロミド、ジアモルフィン、ジクロフェナク、ジフェナミゾール、ジフェンピラミド、ジフロラゾン、ジフルコルトロン、ジフルニサル、ジフルプレドナート、ジヒドロコデイン、ジヒドロコデイノンエノールアセテート、ジヒドロモルヒネ、ジヒドロキシアルミニウムアセチルサリチレート、ジメノキサドール、ジメフェプタノール、ジメチルチアンブテン、ジオキサフェチルブチレート、ジピパノン、ジプロセチル、ジピロン、ジタゾール、ドロキシカム、エモルファゾン、エンフェナム酸、エノキソロン、エピリゾール、エプタゾシン、エテルサラート、エテンザミド、エトヘプタジン、エトキサゼン、エチルメチルチアンブテン、エチルモルヒネ、エトドラク、エトフェナマート、エトニタゼン、オイゲノール、フェルビナク、フェンブフェン、フェンクロジン酸、フェンドサール、フェノプロフェン、フェンタニル、フェンチアザク、フェプラジノール、フェプラゾン、フロクタフェニン、フルアザコート、フルクロロニド、フルフェナム酸、フルメタゾン、フルニソリド、フルニキシン、フルノキサプロフェン、フルオシノロ���アセトニド、フルオシノニド、フルオシノロンアセトニド、フルオコルチンブチル、フルオコルトロン、フルオレソン（ｆｌｕｏｒｅｓｏｎｅ）、フルオロメトロン、フルペロロン、フルピルチン、フルプレドニデン、フルプレドニソロン、フルプロクアゾン、フルランドレノリド、フルルビプロフェン、フルチカゾン、ホルモコータル、ホスホサール、ゲンチシン酸、グラフェニン、グルカメタシン、サリチル酸グリコール、グアイアズレン、ハルシノニド、ハロベタゾール、ハロメタゾン、ハロプレドン、ヘロイン、ヒドロコドン、ヒドロコルタメート（ｈｙｄｒｏ  ｃｏｒｔａｍａｔｅ）、ヒドロコルチゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、コハク酸ヒドロコルチゾン、ヘミコハク酸ヒドロコルチゾン、ヒドロコルチゾン２１−リジネート、シピオン酸ヒドロコルチゾン、ヒドロモルフォン、ヒドロキシペチジン、イブフェナク、イブプロフェン、イブプロキサム、サリチル酸イミダゾール、インドメタシン、インドプロフェン、イソフェゾラク、イソフルプレドン、酢酸イソフルプレドン、イソラドール（ｉｓｏｌａｄｏｌ）、イソメサドン、イソニキシン、イソキセパック、イソキシカム、ケトベミドン、ケトプロフェン、ケトロラック、ｐ−ラクトフェネチド（ｐ−ｌａｃｔｏｐｈｅｎｅｔｉｄｅ）、レフェタミン、レバロルファン、レボルファノール、レボフェナシル−モルファン（ｌｅｖｏｐｈｅｎａｃｙｌ−ｍｏｒｐｈａｎ）、ロフェンタニル、ロナゾラク、ロルノキシカム、ロキソプロフェン、リジンアセチルサリチレート、マジプレドン、メクロフェナム酸、メドリゾン、メフェナム酸、メロキシカム、メペリジン、メプレドニゾン、メプタジノール、メサラミン、メタゾシン、メタドン、メトトリメプラジン、メチルプレドニゾロン、酢酸メチルプレドニゾロン、コハク酸メチルプレドニゾロンナトリウム、メチルプレドニゾロンスレプトネート（ｓｕｌｅｐｔｎａｔｅ）、メチアジン酸、メトホリン、メトポン、モフェブタゾン、モフェゾラク、モメタゾン、モラゾン、モルヒネ、塩酸モルヒネ、硫酸モルヒネ、サリチル酸モルホリン、ミロフィン（ｍｙｒｏｐｈｉｎｅ）、ナブメトン、ナルブフィン、ナロルフィン、１−ナフチルサリチレート、ナプロキセン、ナルセイン、ネホパム、ニコモルフィン、ニフェナゾン、ニフルム酸、ニメスリド、５’−ニトロ−２’−プロポキシアセトアニリド、ノルレボルファノール、ノルメタドン、ノルモルヒネ、ノルピパノン、オルサラジン、オピウム、オキサセプロール、オキサメタシン、オキサプロジン、オキシコドン、オキシモルフォン、オキシフェンブタゾン、パパベレタム、パラメタゾン、パラニリン、パルサルミド、ペンタゾシン、ペリソキサール、フェナセチン、フェナドキソン、フェナゾシン、フェナゾピリジン塩酸塩、フェノコール、フェノペリジン、フェノピラゾン、フェノモルファン、フェニルアセチルサリチレート、フェニルブタゾン、サリチル酸フェニル、フェニラミドール、ピケトプロフェン、ピミノジン、ピペブゾン、ピペリロン、ピラゾラク、ピリトラミド、ピロキシカム、ピルプロフェン、プラノプロフェン、プレドニカルベート、プレドニゾロン、プレドニゾン、プレドニバール、プレドニリデン、プログルメタシン、プロヘプ��ジン、プロメドール、プロパセタモール、プロペリジン、プロピラム（ｐｒｏｐｉｒａｍ）、プロポキシフェン、プロピフェナゾン、プロカゾン、プロチジン酸、プロキサゾール、ラミフェナゾン、レミフェンタニル、メチル硫酸リマゾリウム、サルアセトアミド（ｓａｌａｃｅｔａｍｉｄｅ）、サリシン、サリチルアミド、サリチルアミドｏ−酢酸、サリチル酸、サリチル硫酸、サルサラート、サルベリン、シメトリド、スフェンタニル、スルファサラジン、スリンダク、スーパーオキシドジスムターゼ、スプロフェン、スキシブゾン、タルニフルメート、テニダップ、テノキシカム、テロフェナメート、テトランドリン、チアゾリノブタゾン（ｔｈｉａｚｏｌｉｎｏｂｕｔａｚｏｎｅ）、チアプロフェン酸、チアラミド、チリジン、チノリジン、チキソコルトール、トルフェナム酸、トルメチン、トラマドール、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、トロペシン、ビミノール、キセンブシン、キシモプロフェン、ザルトプロフェンおよびゾメピラクが挙げられる。
【０２３６】
一実施形態において、本明細書に記載される粒子は、炎症を治療または予防するための選択的ＣＯＸ−２阻害剤とともに投与され得る。例示的な選択的ＣＯＸ−２阻害剤としては、例えば、デラコキシブ、パレコキシブ、セレコキシブ、バルデコキシブ、ロフェコキシブ、エトリコキシブ、およびルミラコキシブが挙げられる。
【０２３７】
ある実施形態において、提供される化合物は、アントラサイクリンまたはＴｏｐｏ  ＩＩ阻害剤と組み合わせて投与される。特定の実施形態において、提供される化合物は、ドキソルビシン（Ｄｏｘ）と組み合わせて投与される。特定の実施形態において、提供される化合物は、ボルテゾミブ（より広義にはカーフィルゾミブを含む）と組み合わせて投与される。Ｄｏｘまたはボルテゾミブと組み合わせて提供される化合物が、相乗効果（すなわち、相加作用以上の効果）をもたらすことが意外にも分かった。
【０２３８】
ウイルス感染
本明細書に記載される化合物および方法が、ヒトならびに他の哺乳動物のウイルス感染に関連する疾病または疾患を治療または予防するのに使用され得る。本明細書に記載される化合物は、ウイルス感染の発現の前、ウイルス感染の開始時、ウイルス感染の開始後に投与され得る。予防的に使用される場合、化合物は、好ましくは、何らかのウイルス感染またはその症状に先立って提供される。
【０２３９】
例示的なウイルス性疾患としては、急性熱性咽頭炎、咽頭結膜熱、流行性角結膜炎、幼児胃腸炎、コクサッキーウイルス感染症、伝染性単核球症、バーキットリンパ腫、急性肝炎、慢性肝炎、肝硬変、肝細胞癌、原発性ＨＳＶ−１感染症（例えば、小児における歯肉口内炎、成人における扁桃炎および咽頭炎、角結膜炎）、潜伏ＨＳＶ−１感染症（例えば、口唇ヘルペスおよびヘルペス）、原発性ＨＳＶ−２感染症、潜伏ＨＳＶ−２感染症、無菌性髄膜炎、伝染性単核球症、巨細胞封入体症、カポジ肉腫、多中心性キャッスルマン病、原発性滲出液リンパ腫、ＡＩＤＳ、インフルエンザ、ライ症候群、麻疹、感染後脳脊髄炎、おたふく風邪、増殖性上皮性病変（例えば、尋常性疣贅、扁平疣贅、足底疣贅および肛門性器疣贅、喉頭乳頭腫、疣贅状表皮発育異常症）、子宮頸癌、扁平上皮癌、クループ、肺炎、細気管支炎、風邪、ポリオウイルス感染症、狂犬病、インフルエンザ様症候群、肺炎を伴う重症細気管支炎、ドイツ麻疹、先天性風疹、水痘、および帯状疱疹が挙げられる。
【０２４０】
例示的なウイルス性の病原菌としては、アデノウイルス、コクサッキーウイルス、デングウイルス、脳炎ウイルス、エプスタイン・バーウイルス、Ａ型肝炎ウイルス、Ｂ型肝炎ウイルス、Ｃ型肝炎ウイルス、単純ヘルペスウイルス１型、単純ヘルペスウイルス２型、サイトメガロウイルス、ヒトヘルペスウイルス８型、ヒト免疫不全ウイルス、インフルエンザウイルス、麻疹ウイルス、ムンプスウイルス、ヒトパピローマウイルス、パラインフルエンザウイルス、ポリオウイルス、狂犬病ウイルス、呼吸器合胞体ウイルス、風疹ウイルス、水痘−帯状疱疹ウイルス、ウエストナイルウイルス、および黄熱病ウイルスが挙げられる。ウイルス性の病原菌には、耐性ウイルス感染を引き起こすウイルスも含まれる。
【０２４１】
抗ウイルス薬は、特にウイルス感染を治療するのに使用される薬剤の種類である。抗ウイルス作用は、一般に、次の３つの機構のうちの１つに分類される：ウイルスが標的細胞に浸潤する能力への干渉（例えば、アマンタジン、リマンタジンおよびプレコナリル）、ウイルスの合成の阻害（例えば、ヌクレオシド類似体、例えば、アシクロビルおよびジドブジン（ＡＺＴ））、およびウイルスの放出の阻害（例えば、ザナミビルおよびオセルタミビル）。
【０２４２】
血管新生
本明細書に記載される化合物および方法は、血管新生に関連する疾病または疾患を治療または予防するのに使用され得る。血管新生に関連する疾病としては、癌、心血管疾患および黄斑変性症が挙げられる。
【０２４３】
血管新生は、既存の血管からの新生血管の増殖を含む生理学的過程である。血管新生は、増殖および発生、ならびに創傷治癒および肉芽組織における正常および重大な過程である。しかしながら、血管新生は、腫瘍が休眠状態から悪性の状態へと移行する基本的な工程でもある。血管新生は、脈管化の不全または異常な血管系のいずれかを特徴とする疾病に対処するための標的であり得る。
【０２４４】
身体における新生血管の生成を阻害または誘発し得る特定の化合物の適用は、このような疾病に対処するのに役立ち得る。存在すべきでない血管の存在は、組織の機械的特性に影響を与え、不具合の可能性を高めるおそれがある。修復組織または代謝的に活性な組織における血管が存在しないと、修復または他の重要な機能を阻害し得る。慢性虚血性創傷などのいくつかの疾病は、血管形成の不全または不十分な血管形成の結果であり、血管の局所展開により、新しい栄養をその部位に取り込み、修復を促進することによって治療され得る。加齢性黄斑変性症などの他の疾病は、血管の局所展開により、正常な生理学的過程が妨げられることによって生じることがある。
【０２４５】
血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）は、所与のネットワークにおける毛細血管の数を増加する血管新生の主要原因であることが実証されている。ＶＥＧＦの上方制御は、生理学的反応が働く主要な要素であり、血管新生におけるその役割は、血管損傷の考え得る治療であると考えられている。インビボの研究により、ＶＥＧＦが血管新生の強力な促進因子であることが明らかに示されており、その理由は、この増殖因子の存在下で、播種した内皮細胞が増殖し、移動し、最終的に毛細血管に類似した管構造を形成するためである。
【０２４６】
腫瘍は、様々な増殖因子（例えばＶＥＧＦ）を分泌することによって血管増殖（血管新生）を誘発する。ｂＦＧＦおよびＶＥＧＦなどの増殖因子は、毛細血管の増殖を誘発して腫瘍に変えることがあり、このため、一部の研究者は、必要な栄養の供給が、腫瘍の膨張を可能にするのではないかと考えている。
【０２４７】
血管新生は、心血管疾患の治療のための格好の治療標的である。血管新生は、我々の身体が重要な器官への血液供給の減少に応答する自然な方法（すなわち、虚血性傷害を克服するための新たな側副血管の生成）の根底にある強力な生理学的過程である。
【０２４８】
ＶＥＧＦの過剰発現は、血管新生を促進するだけでなく、血管の透過性を増加させる。滲出型黄斑変性症において、ＶＥＧＦが、網膜内への毛細血管を増殖させる。血管新生の増加は、浮腫も引き起こすため、血液および他の網膜流体が網膜内に漏れて、視力低下を引き起こす。
抗脈管形成療法としては、スニチニブ、ソラフェニブなどの、血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）を標的にするキナーゼ阻害剤、あるいはベバシズマブもしくはＶＥＧＦ−トラップを含む、ＶＥＧＦまたはＶＥＧＦ受容体に対するモノクローナル抗体または受容体「デコイ（ｄｅｃｏｙ）」、あるいはサリドマイドまたはその類似体（レナリドミド、ポマリドミド（ｐｏｍａｌｉｄｏｍｉｄｅ））、あるいは線維芽細胞成長因子（ＦＧＦ）、アンジオポエチンなどの非ＶＥＧＦ血管新生標的を標的にする薬剤、あるいはアンジオスタチンまたはエンドスタチンが挙げられる。
【０２４９】
エピジェネティクス
本明細書に記載される化合物および方法は、エピジェネティクスに関連する疾病または疾患を治療または予防するのに使用され得る。エピジェネティクスは、元にあるＤＮＡ配列の変化以外の機構によって引き起こされる表現型または遺伝子発現の遺伝的変化の研究である。真核生物学における後成的変化の一例は、細胞分化の過程である。形態形成の際、幹細胞は、様々な胚細胞株になり、これが今度は完全に分化した細胞になる。言い換えると、１つの受精卵細胞が、それが分裂し続けるにしたがい、神経細胞、筋細胞、上皮、血管などを含む多くの細胞型に変化する。それは、ある遺伝子を活性化する一方、他の遺伝子を阻害することによって行われる。
【０２５０】
後成的変化は、細胞が分裂するときに保存される。ほとんどの後成的変化は、１つの個体の一生の内にのみ発生するが、ＤＮＡの突然変異が受精をもたらす精子または卵細胞において生じた場合、いくつかの後成的変化は、ある世代から次世代へと受け継がれる。具体的な後成的過程としては、疑似突然変異、ブックマーキング（ｂｏｏｋｍａｒｋｉｎｇ）、インプリンティング、遺伝子サイレンシング、Ｘ染色体の不活性化、位置効果、再プログラミング、トランスベクション、母性効果、癌発生の進行、催奇形因子の多くの効果、ヒストン修飾およびヘテロクロマチンの調節、ならびに単為生殖およびクローニングに影響を与える技術的な制限が挙げられる。
【０２５１】
エピジェネティクスに関連する例示的な疾病としては、ＡＴＲ症候群、脆弱Ｘ症候群、ＩＣＦ症候群、アンジェルマン症候群、プラダー・ウィリー症候群、ＢＷＳ、レット症候群、α−地中海貧血、癌、白血病、ルビンスタイン・テイビ症候群およびコフィン・ローリー症候群が挙げられる。
【０２５２】
エピジェネティクスに関連付けられるヒトの一番の疾病は、癌であった。研究者は、結腸直腸癌の患者の病変組織では、同じ患者の正常な組織よりＤＮＡのメチル化が少ないことを発見した。メチル化された遺伝子は、典型的に発現が抑制される（ｔｕｒｎｅｄ  ｏｆｆ）ため、ＤＮＡのメチル化の減少により、クロマチンの配置を変更することによって異常に高い遺伝子活性化が引き起こされ得る。一方、過度のメチル化は、保護腫瘍抑制遺伝子の機能を損ない得る。
【０２５３】
上述したように、ＤＮＡのメチル化は、ＣｐＧ部位において発生し、ＣｐＧシトシンの大部分が、哺乳動物においてメチル化される。しかしながら、正常細胞におけるメチル化がない、より高濃度のＣｐＧ部位（ＣｐＧアイランドとして知られている）を有するプロモーター領域の近くにＤＮＡの伸張が存在する。これらのＣｐＧアイランドは、癌細胞において過度にメチル化状態になり、それによって、沈黙化される（ｓｉｌｅｎｃｅｄ）べきでない遺伝子の発現が抑制される。この異常は、腫瘍において発生し、癌の発生の初期に起こる代表的な後成的変化である。ＣｐＧアイランドの過剰メチル化は、腫瘍抑制遺伝子を停止することによって腫瘍を引き起こし得る。実際、これらのタイプの変化は、ＤＮＡ配列突然変異よりヒトの癌においてより一般的であり得る。
【０２５４】
さらに、後成的変化は、ＤＮＡの配列を変化させないが、突然変異を引き起こし得る。家族型または遺伝型の癌を引き起こす遺伝子の約半分が、メチル化によって発現を抑制される。これらの遺伝子のほとんどは、通常、腫瘍形成を抑制し、Ｏ６−メチルグアニン−ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ（ＭＧＭＴ）、ＭＬＨ１サイクリン依存性キナーゼ阻害剤２Ｂ（ＣＤＫＮ２Ｂ）、およびＲＡＳＳＦ１Ａを含むＤＮＡの修復を助ける。例えば、ＭＧＭＴのプロモーターの過剰メチル化により、ＧからＡへの突然変異の数が増加される。
【０２５５】
過剰メチル化はまた、ＤＮＡの反復配列であるマイクロサテライトの不安定性を招き得る。マイクロサテライトは、健常な固体において一般的であり、通常、ジヌクレオチドＣＡの反復からなる。ＤＮＡ修復遺伝子ＭＬＨ１のプロモーターの過度のメチル化により、マイクロサテライトが不安定になり、長くなったりまたは短くなったりする。マイクロサテライトの不安定性は、結腸直腸癌、子宮内膜癌、卵巣癌、および胃癌を含む多くの癌に関連付けられている。
【０２５６】
脆弱Ｘ症候群は、特に男性において、最も高い頻度で遺伝される精神障害である。両方の性別が、この病態に罹患し得るが、男性のみがあるＸ染色体を有するため、ある脆弱Ｘは、男性により深刻な影響を与える。実際、脆弱Ｘ症候群は、およそ４，０００人に１人の男性および８，０００人に１人の女性において発生する。この症候群に罹患した人々は、深刻な知的障害、言語発達の遅れ、および「自閉症様」の行動を有する。
【０２５７】
脆弱Ｘ症候群は、遺伝子異常を含むＸ染色体の一部が顕微鏡で見える様子からその名称が付けられ；Ｘ染色体が、通常、まるで糸によってぶらさがっていて、壊れやすいように見える（図３）。この症候群は、ＦＭＲ１（脆弱Ｘ精神遅滞１）遺伝子の異常によって引き起こされる。脆弱Ｘ症候群に罹患していない人々は、自身のＦＭＲ１遺伝子中にトリヌクレオチドＣＧＧの６〜５０の反復を有する。しかしながら、２００を超える反復を有する個体は、完全突然変異を有し、通常、この症候群の症状を示す。過度のＣＧＧにより、ＦＭＲ１遺伝子のプロモーター領域におけるＣｐＧアイランドがメチル化されるが；通常、それらはメチル化されない。このメチル化により、遺伝子の発現が抑制され、ＦＭＲ１遺伝子が、脆弱Ｘ精神遅滞タンパク質と呼ばれる重要なタンパク質を生成するのを停止させる。この特定のタンパク質の減少が、脆弱Ｘ症候群を引き起こす。脆弱Ｘの原因としてのＣＧＧ伸長突然変異が大いに注目を集めているが、ＦＭＲ１のメチル化に関連する後成的変化が症候群の真の原因である。
【０２５８】
脆弱Ｘ症候群は、後成的変化に関与する精神遅滞に関連する唯一の疾患ではない。他のこのような病態としては、ルビンスタイン・テイビ症候群、コフィン・ローリー症候群、プラダー・ウィリー症候群、アンジェルマン症候群、ベックウィズ・ヴィードマン症候群、ＡＴＲ−Ｘ症候群、およびレット症候群が挙げられる。
【０２５９】
エピジェネティック療法には、後成的修飾を制御する酵素、特にＤＮＡメチルトランスフェラーゼおよびヒストンデアセチラーゼの阻害剤（これは、いくつかの悪性腫瘍に対する有望な抗腫瘍効果を示した）、ならびにアンチセンスオリゴヌクレオチドおよびｓｉＲＮＡが含まれる。
【０２６０】
眼科学
本明細書に記載される化合物および方法は、眼疾患を治療または予防するのに使用され得る。例示的な眼疾患としては、黄斑浮腫（糖尿病性および非糖尿病性黄斑浮腫）、滲出型および萎縮型の加齢黄斑変性症、加齢円板状黄斑変性症、類嚢胞黄斑浮腫、眼瞼浮腫、網膜浮腫、糖尿病性網膜症、脈絡網膜炎、新生血管黄斑症、血管新生緑内障、ブドウ膜炎、虹彩炎、網膜血管炎、眼内炎、全眼球炎、転移性眼炎、脈絡膜炎、網膜色素上皮炎、結膜炎、毛様体炎、強膜炎、上強膜炎、視神経炎、球後視神経炎、角膜炎、眼瞼炎、滲出性網膜剥離、角膜潰瘍、結膜潰瘍、慢性貨幣状角膜炎、低酸素症または虚血に関連する眼疾患、未熟網膜症、増殖性糖尿病網膜症、ポリープ状脈絡膜血管症、網膜内血管腫様増殖、網膜動脈閉塞、網膜静脈閉塞、コーツ病、家族性滲出性硝子体網膜症、脈なし病（高安病）、イールズ病、抗リン脂質抗体症候群、白血病性網膜症、血液過粘稠度症候群、マクログロブリン血症、インターフェロン網膜症、高血圧性網膜症、放射線網膜症、角膜上皮幹細胞欠損または白内障が挙げられる。
【０２６１】
神経変性疾患
神経変性は、ニューロン死を含むニューロンの構造または機能の進行性消失の包括的用語である。パーキンソン病、アルツハイマー病、およびハンチントン病を含む多くの神経変性疾患は、神経変性過程の結果として発生する。研究が進むにしたがい、これらの疾病を細胞内レベルで互いに関連付ける多くの類似点が明らかになっている。これらの類似点の発見は、多くの疾病を同時に改善し得る治療法の進歩に希望を与えるものである。異型タンパク質集合ならびに誘発される細胞死を含め、様々な神経変性疾患の間には多くの類似点が存在する。
【０２６２】
アルツハイマー病は、大脳皮質および特定の皮質下領域におけるニューロンおよびシナプスの減少を特徴とする。この減少は、側頭葉および頭頂葉、ならびに前頭葉および帯状回の一部の変性を含む、罹患した領域の全体的な萎縮をもたらす。
【０２６３】
ハンチントン病は、アストログリオーシスおよび中型有棘ニューロンの減少を引き起こす。脳の領域は、脳が含むニューロンの構造およびタイプに応じて罹患され、脳が累積的に細胞を喪失するとサイズが縮小する。罹患される領域は、主に線条体内であるが、前頭葉および側頭葉も同様である。線条体の視床下核は、制御シグナルを淡蒼球に送り、それにより運動が開始および調節される。ここで、視床下核からのシグナルが弱いと、運動の開始および調節が減少し、この疾患に特有の運動を生じさせる。ハンチントン病の例示的な治療としては、テトラベナジン、神経弛緩薬、ベンゾジアゼピン、アマンタジン、レマセミド、バルプロ酸、選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）、ミルタザピンおよび抗精神病薬が挙げられる。
【０２６４】
パーキンソン病の脳細胞が喪失される機構は、損傷した細胞におけるユビキチンに結合されたα−シヌクレインタンパク質の異常蓄積からなり得る。α−シヌクレイン−ユビキチン複合体は、プロテアソームに誘導されることができない。このタンパク質蓄積は、レビー小体と呼ばれるタンパク性細胞質内封入体を形成する。疾病の原因に関する最新の研究により、α−シヌクレインによるドーパミン作動性ニューロンの死は、２つの主要な細胞器官−小胞体（ＥＲ）とゴルジ体との間でタンパク質を輸送する機構の欠陥に起因することが示されている。Ｒａｂ１のような特定のタンパク質は、動物モデルにおけるα−シヌクレインによって引き起こされるこの欠陥を阻止し得る。例示的なパーキンソン病の治療法としては、レボドパ、ブロモクリプチン、ペルゴリド、プラミペキソール、ロピニロール、ピリベジル、カベルゴリン、アポモルフィンおよびリスリドなどのドーパミン作動薬、ドーパデカルボキシラーゼ阻害剤、セレギリンおよびラサギリンなどのＭＡＯ−Ｂ阻害剤、抗コリン作用薬およびアマンタジンが挙げられる。
【０２６５】
筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ／ルー・ゲーリック病）は、運動ニューロンが、変性について選択的に標的化される疾病である。例示的なＡＬＳの治療法としては、リルゾール、バクロフェン、ジアゼパム、トリヘキシフェニジルおよびアミトリプチリンが挙げられる。
【０２６６】
他の例示的な神経変性の治療法としては、アンチセンスオリゴヌクレオチドおよび幹細胞が挙げられる。
【０２６７】
他の疾患
本明細書に記載される化合物および組成物は、心筋症、肺線維症、肝線維症、糸球体腎炎、および他の腎障害を含む、異常な組織増殖の疾患および線維症を治療するのにも使用され得る。
【０２６８】
上記の開示は、本発明を一般に説明する。以下の具体的な実施例を参照することによってより完全な理解が得られる。これらの実施例は、あくまでも例示目的で記載されており、本発明の範囲を限定することは意図されていない。状況が示唆するかまたは好都合であり得る場合、形態の変化および均等物の置き換えが考えられる。特定の用語が本明細書において用いられているが、このような用語は、限定する目的ではなく、説明的な意味で意図されている。
【０２６９】
例示
略語：
ａｔｍ      気圧
ａｑ．      水溶液
ＢＩＮＡＰ      ２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル
Ｂｏｃ      ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
ＣＤＩ      Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール
ＤＣＣ      Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＤＣＭ      ジクロロメタン
ＤＢＵ      ジアザ（１，３）ビシクロ［５．４．０］ウンデカン
ＤＥＡ      Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＩＢＡＬ−Ｈ      水素化ジイソブチルアルミニウム
ＤＩＣ      Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド
ＤＭＡＰ      Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−アミノピリジン
ＤＭＦ      ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ      ジメチルスルホキシド
ＤＰＰＦ      ジフェニルホスフィノフェロセン
ＥＡ      酢酸エチル
ＥＤＣＩ             Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩
ＥＤＣ      １−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド
Ｅｔ２Ｏ      ジエチルエーテル
ＥｔＯＡｃ      酢酸エチル
ＥｔＯＨ      エタノール
ＥｔＩ      ヨードエタン
Ｅｔ      エチル
Ｆｍｏｃ      ９−フルオレニルメチルオキシカルボニル
ｈ      時間
ＨｅｔＡｒ      ヘテロアリール
ＨＯＢｔ      Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＨＢＴＵ      Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＨＰＬＣ      高性能液体クロマトグラフィー
ＬＡＨ      水素化アルミニウムリチウム
ＬＣＭＳ      ＨＰＬＣ質量分析
ＭＣＰＢＡ      ｍ−クロロ安息香酸
ＭｅＣＮ      アセトニトリル
ＭｅＯＨ      メタノール
ｍｉｎ      分
ＭｅＩ      ヨードメタン
ＭｅＭｇＣｌ      メチルマグネシウムクロリド
Ｍｅ      メチル
ｎ−ＢｕＬｉ      １−ブチルリチウム
ＮａＯＡｃ      酢酸ナトリウム
ＮＭＲ      核磁気共鳴
ＮＭＰ      Ｎ−メチルピロリジノン
ｎＢｕＬｉ      １−ブチルリチウム
ｏ．ｎ．      一晩
ＲＴ，ｒｔ，ｒ．ｔ．      室温
ＴＥＡ      トリエチルアミン
ＴＨＦ      テトラヒドロフラン
ｎＢｕ      直鎖ブチル
ＯＭｓ      メシレートまたはメタンスルホン酸エステル
ＯＴｓ      トシレート、トルエンスルホネートまたは４−メチルベンゼンスルホン酸エステル
ＰＣＣ      クロロクロム酸ピリジニウム
ＰＰＴＳ      ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム
ＴＢＡＦ      フッ化テトラブチルアンモニウム
ｐＴｓＯＨ      ｐ−トルエンスルホン酸
ＳＰＥ      固相抽出（通常、微量クロマトグラフィー用のシリカゲルを含有する）
ｓａｔ．      飽和
ＧＰ      保護基
ｍｉｎｓ      分
【０２７０】
このようなプロセスの以下の説明全体を通して、必要に応じて、好適な保護基が、有機合成の当業者によって容易に理解される方法で、様々な反応剤および中間体に加えられ、その後、様々な反応剤および中間体から除去されることが理解されるべきである。このような保護基を使用するための従来の手順ならびに好適な保護基の例は、例えば、“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，（１９９９）に記載されている。化学処理によるある基または置換基の、別の基または置換基への変換は、最終生成物への合成経路において任意の中間体または最終生成物において行うことができ、その際、変換の考えられるタイプは、変換に用いられる条件または試薬に対する、その段階で分子が保有する他の官能基の固有の不適合性のみによって制限されることも理解されるべきである。このような固有の不適合性、ならびに好適な順序で適切な変換および合成工程を行うことによるそれらの回避方法は、有機合成の当業者に容易に理解されよう。変換の例は以下に示され、記載される変換が、変換が例示される一般的な基または置換基のみに限定されないことが理解されるべきである。他の好適な変換についての参照および説明は、“Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ  −  Ａ  Ｇｕｉｄｅ  ｔｏ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ”  Ｒ．  Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，ＶＨＣ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，Ｉｎｃ．（１９８９）に示されている。他の好適な反応についての参照および説明は、有機化学のテキスト、例えば、“Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，Ｍａｒｃｈ，４ｔｈ  ｅｄ．ＭｃＧｒａｗ  Ｈｉｌｌ（１９９２）または、“Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，Ｓｍｉｔｈ，ＭｃＧｒａｗ  Ｈｉｌｌ，（１９９４）に記載されている。中間体および最終生成物の精製のための技術としては、例えば、カラムまたは回転板における順相および逆相クロマトグラフィー、再結晶化、蒸留および液−液または固−液抽出が挙げられ、これらは、当業者によって容易に理解されよう。置換基および基の定義は、別に定義される場合を除いて式Ｉと同様である。「室温」および「周囲温度」という用語は、特に指定のない限り、１６〜２５℃の温度を意味するものとする。「還流」という用語は、特に記載されない限り、用いられる溶媒に関連して、指定される溶媒の沸点と同じ温度またはそれより高い温度を意味するものとする。
【０２７１】
以下の実施例におけるいくつかのカルボン酸中間体の合成手順が、２０１１年３月５日に出願され、国際公開第２０１１／１０９７９９号パンフレットとして公開された国際特許出願番号ＰＣＴ／ＵＳ２０１１／０２７３２８号明細書に見られ、これは、全体が参照により本明細書に援用される。いくつかの化合物の合成方法が、以下のスキームに示される。同様に、他の化合物が合成され得る：
【実施例】
【０２７２】
実施例１：（Ｚ）−２−（２−（３−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ビニル）−１，３，４−オキサジアゾール（Ｉ−２６）の合成
【化２７】
2014502641.tif 000028
（Ｚ）−３−（３−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アクリル酸の合成：
【化２８】
2014502641.tif 000029
１００ｍＬの三口丸底フラスコ中で、（Ｚ）−イソプロピル３−（３−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アクリレート（１．０ｇ、１当量）を、ＴＨＦ−水（１：１）（２０ｍＬ、２０Ｖｏｌ．）と混合し、ＬｉＯＨ（０．２８８ｇ、２．０当量）を加えた。反応混合物を、室温で２〜３時間撹拌した。反応の完了を、純粋な酢酸エチルを移動相として用いたＴＬＣにおいて監視した。反応混合物を氷水スラリー（５０ｍＬ）に入れて急冷し、約５ＮのＨＣｌを用いて４ＰＨまで酸性化した。化合物を酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出し、有機層を塩水溶液（５０ｍＬ×３）で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。有機層を減圧下で濃縮したところ、０．７ｇの純粋な（Ｚ）−３−（３−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アクリル酸が得られた。収率（８１．８％）。ＬＣ／ＭＳ：２５０．０。
【０２７３】
（Ｚ）−３−（３−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アクリル酸（イソブチルカルボン酸）無水物の合成：
【化２９】
2014502641.tif 000030
２５ｍＬの三口丸底フラスコ中で、（Ｚ）−３−（３−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アクリル酸（０．１０ｇ、１．０当量）を、Ｎ２雰囲気下で０℃でＴＨＦ（１６ｍＬ）に溶解させ、４−メチルモルホリン（０．０５６ｇ、１．４当量）を加えた後、クロロギ酸イソブチル（０．０８５ｇ、１．５当量）を加えた。反応混合物を０Ｃで１時間撹拌した。反応の進行を、ＭｅＯＨ：ジクロロメタン（１．５：８．５）を移動相として用いたＴＬＣによって監視した。反応物の塊をろ過し、ろ液をさらに精製せずに使用した。ＬＣ／ＭＳ：３４９．８。
【０２７４】
（Ｚ）−３−（３−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アクリロヒドラジドの合成：
【化３０】
2014502641.tif 000031
２５ｍＬの三口丸底フラスコ中で、（Ｚ）−３−（３−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アクリル酸（イソブチルカルボン酸）無水物（０．１４０ｇ、１．０当量）（前の工程の母液）およびヒドラジン水和物（０．１１４ｇ、５．６当量）を、加えられたＮ２雰囲気下で０℃でゆっくりと混合した。反応混合物を、０℃で１時間さらに撹拌した。反応の進行を、酢酸エチル：ｎ−ヘキサン（１：１）を移動相として用いたＴＬＣによって監視した。得られた黄色の反応物の塊を氷水スラリー（５０ｍＬ）に注ぎ、化合物を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を塩水溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。有機層を減圧下で濃縮したところ、０．１８０ｇの粗製の（Ｚ）−３−（３−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アクリロヒドラジドが得られ、これをさらに精製せずに使用した。ＬＣ／ＭＳ：２６３．８。
【０２７５】
（Ｚ）−２−（２−（３−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ビニル）−１，３，４−オキサジアゾール（Ｉ−２６）の合成：
【化３１】
2014502641.tif 000032
２５ｍＬの三口丸底フラスコ中で、（Ｚ）−３−（３−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アクリロヒドラジド（０．１８０ｇ、１．０当量）、オルトギ酸トリエチル（０．２００６ｇ、１．９当量）およびメタンスルホン酸（０．００９ｇ、０．１当量）を混合した。反応をＮ２雰囲気下で行った。反応混合物を８０℃で１時間還流させた。反応の完了を、酢酸エチル：ｎ−ヘキサン（１：１）を移動相として用いたＴＬＣにおいて監視した。得られた反応物の塊を氷水スラリー（５０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を塩水溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。有機層を減圧下で濃縮したところ、０．１５０ｇの粗化合物が得られ、これを、カラムクロマトグラフィーを用いてさらに精製したところ、０．０４５ｇの純粋化合物が得られた（収率２４．２％）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  １０．２１（Ｓ，１Ｈ）、８．５（Ｓ，１Ｈ）、８．１８（Ｓ，１Ｈ）、８．０５〜８．０６（ｔ，１Ｈ）、７．５０〜７．５３（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．４０〜７．４３（ｔ，１Ｈ）、６．２５〜６．２７（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ）：Ｃ１２Ｈ８ＣｌＮ５ＯについてのＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋２７３．６８  ３．３３６分における実測値２７３．８０。
【０２７６】
実施例２：（Ｅ）−２−（２−（３−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ビニル）−１，３，４−オキサジアゾール（Ｉ−２７）の合成
【化３２】
2014502641.tif 000033
（Ｚ）−３−（３−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アクリル酸（イソブチルカルボン酸）無水物の合成：
【化３３】
2014502641.tif 000034
２５ｍＬの三口丸底フラスコ中で、（Ｚ）−３−（３−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アクリル酸（０．１０ｇ、１．０当量）を、Ｎ２雰囲気下で０℃でＴＨＦ（１６ｍＬ）に溶解させ、４−メチルモルホリン（０．０５６ｇ、１．４当量）を加えた後、クロロギ酸イソブチル（０．０８５ｇ、１．５当量）を加えた。反応混合物を０℃で１時間撹拌した。反応の進行を、ＭｅＯＨ：ジクロロメタン（１．５：８．５）を移動相として用いたＴＬＣによって監視した。反応物の塊をろ過し、ろ液をさらに精製せずに使用した。
【０２７７】
（Ｚ）−３−（３−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アクリロヒドラジドの合成：
【化３４】
2014502641.tif 000035
２５ｍＬの三口丸底フラスコ中で、（Ｚ）−３−（３−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アクリル酸（イソブチルカルボン酸）無水物（０．１４０ｇ、１．０当量）（前の工程の母液）およびヒドラジン水和物（０．１１４ｇ、５．６当量）を、加えられたＮ２雰囲気下で０℃でゆっくりと混合した。反応混合物を、０℃で１時間さらに撹拌した。反応の進行を、酢酸エチル：ｎ−ヘキサン（１：１）を移動相として用いたＴＬＣによって監視した。得られた黄色の反応物の塊を氷水スラリー（５０ｍＬ）に注ぎ、化合物を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を塩水溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。有機層を減圧下で濃縮したところ、０．１８０ｇの粗製の（Ｚ）−３−（３−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アクリロヒドラジドが得られ、それをさらに精製せずに使用した。
【０２７８】
（Ｅ）−２−（２−（３−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ビニル）−１，３，４−オキサジアゾール（Ｉ−２７）の合成：
【化３５】
2014502641.tif 000036
２５ｍＬの三口丸底フラスコ中で、Ｎ２雰囲気下で、（Ｚ）−３−（３−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アクリロヒドラジド（０．１８０ｇ、１．０当量）に、オルトギ酸トリエチル（０．２０ｇ、１．９当量）およびメタンスルホン酸（０．００９ｇ、０．１当量）を加えた。反応混合物を８０℃で４時間還流させた。反応の完了を、酢酸エチル：ヘキサン（１：１）を移動相として用いたＴＬＣにおいて監視した。得られた反応物の塊を５０ｍＬの水に注ぎ、３×２０ｍＬの酢酸エチルで抽出した。有機層を塩水溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。有機層を減圧下で濃縮したところ、０．１５０ｇの粗化合物が得られ、これを、カラムクロマトグラフィーを用いてさらに精製したところ、０．０５ｇの純粋化合物が得られた（収率２５％）；（Ｅ）−２−（２−（３−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ビニル）−１，３，４−オキサジアゾール：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ，８．４６（ｓ，１Ｈ）、８．４０（ｓ，１Ｈ）、８．２２（ｓ，１Ｈ）、８．０９〜８．１１（ｄ，１Ｈ）、８．０１〜８．０５（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４５〜７．４６（ｄ，２Ｈ）、７．３８〜７．４６（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ）；化学式：Ｃ１２Ｈ８ＣｌＮ５ＯについてのＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋２７３．７  室温で３．４１２分における実測値２７３．９２、純度（９９．９２％）。
【０２７９】
実施例３：（Ｚ）−２−（２−（３−（３−クロロ−５−イソプロポキシフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ビニル）−１，３，４−オキサジアゾール（Ｉ−２８）の合成：
【化３６】
2014502641.tif 000037
（Ｚ）−３−（３−（３−クロロ−５−イソプロポキシフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アクリル酸（イソブチルカルボン酸）無水物の合成：
【化３７】
2014502641.tif 000038
窒素入口、およびゴム隔壁を装備した２５ｍＬの三口丸底フラスコ中で、（Ｚ）−３−（３−（３−クロロ−５−イソプロポキシフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アクリル酸（０．４ｇ、１．０当量）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解させた。反応混合物を０℃で冷却した。この反応混合物に、クロロギ酸イソブチル（０．２８４ｇ、１．６当量）および４−メチルモルホリン（０．１８５ｇ、１．４当量）を加えた。反応混合物を０℃で１時間維持した。反応の進行を、１０％のＭｅＯＨ−ＤＣＭを移動相として用いたシリカゲルにおけるＴＬＣ分析（出発材料のＲｆ＝０．２０かつ生成物のＲｆ＝０．６）によって追跡した。反応混合物を、セライト床を通してろ過した。ろ液を、後処理（ｗｏｒｋ  ｕｐ）および精製を全く行わずに次の工程に使用した。
【０２８０】
（Ｚ）−３−（３−（３−クロロ−５−イソプロポキシフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アクリロヒドラジドの合成：
【化３８】
2014502641.tif 000039
窒素入口、およびゴム隔壁を装備した２５ｍＬの三口丸底フラスコ中で、（Ｚ）−３−（３−（３−クロロ−５−イソプロポキシフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アクリル酸（イソブチルカルボン酸）無水物を０℃に冷却し、ヒドラジン水和物（０．３７２ｇ、５．７当量）を滴下して加えた。反応混合物を０℃で１時間撹拌した。反応の進行を、５０％のＥｔＯＡｃ−ヘキサンを移動相として用いたシリカゲルにおけるＴＬＣ分析（出発材料のＲｆ＝０．６かつ生成物のＲｆ＝０．４）によって追跡した。反応混合物を氷水（５ｍＬ）スラリーに注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機層を塩水溶液（３×５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、回転蒸発（２５℃、２０ｍｍＨｇ）によって濃縮したところ、０．３ｇの粗化合物が得られ、それを全く精製せずに次の工程に使用した。
【０２８１】
（Ｚ）−２−（２−（３−（３−クロロ−５−イソプロポキシフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ビニル）−１，３，４−オキサジアゾール（Ｉ−２８）の合成：
【化３９】
2014502641.tif 000040
窒素入口、およびゴム隔壁を装備した２５ｍＬの三口丸底フラスコ中で、（Ｚ）−３−（３−（３−クロロ−５−イソプロポキシフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アクリロヒドラジド（０．３ｇ、１．０当量）を、ＴＨＦ（７．５ｍＬ、２５Ｖ）およびオルトギ酸トリメチル（０．１０９ｇ、１．１当量）に溶解させ、メタンスルホン酸（０．０５３ｇ、０．５当量）をそれに加えた。反応混合物を７０℃で２〜３時間還流させた。反応の進行を、５０％のＥｔＯＡｃ−ヘキサンを移動相として用いたシリカゲルにおけるＴＬＣ分析（出発材料のＲｆ＝０．４０かつ生成物のＲｆ＝０．５）によって追跡した。反応混合物を氷水（１０ｍＬ）スラリーに注ぎ、化合物をＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機層を塩水溶液（３×１５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、回転蒸発（２５℃、２０ｍｍＨｇ）によって濃縮したところ、０．２８ｇの粗化合物が得られた。蒸発（２５℃、２０ｍｍＨｇ）により、３．２５ｇの黄色の油が得られた。得られた粗化合物をカラム精製にかけた。酢酸エチル：ヘキサンを移動相として用いたシリカ６０／１２０を用いたカラムクロマトグラフィーによって、粗反応混合物を精製した。カラム（５×１０ｃｍ）をヘキサン中に入れたところ、分別捕集（２５ｍＬの画分）をヘキサン中３５％から開始して４０％の酢酸エチルになるまで徐々に酢酸エチルにおいて溶離を開始した。化合物は、ヘキサン中３５％の酢酸エチルから溶離を開始した。このようなＴＬＣプロファイルを含む画分を合わせて収集したところ、純粋化合物（５０ｍｇ）、収率（１６．１８％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  １０．３（ｓ，１Ｈ）、８．５０（ｓ，，１Ｈ）、８．４６（ｓ，１Ｈ）、７．７４（ｓ，，１Ｈ）、７．６３（ｓ，，１Ｈ）７．５０〜７．５３（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ）７．０１（ｓ，１Ｈ）６．２７〜６．３０（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ）４．６５〜４．７１（ｍ，１Ｈ）１．３９〜１．４０（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，６Ｈ）Ｃ１１Ｈ７ＣｌＦ３Ｎ３についてのＬＣＭＳ（３３１．７６）［Ｍ＋１］３．９１０における実測値３３１．８５。（ＬＣＭＳ９９．６７％）。
【０２８２】
実施例４。（Ｚ）−２−（２−（３−（３−イソプロポキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ビニル）−１，３，４−オキサジアゾール（Ｉ−２９）の合成
【化４０】
2014502641.tif 000041
（イソブチルカルボン酸）（Ｚ）−３−（３−（３−イソプロポキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アクリル酸無水物の合成：
【化４１】
2014502641.tif 000042
窒素入口、およびゴム隔壁を装備した２５ｍＬの三口丸底フラスコ中で、（Ｚ）−３−（３−（３−イソプロポキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アクリル酸（０．３ｇ、１．０当量）を、ＴＨＦ（７．５ｍＬ）に溶解させた。反応混合物を０℃に冷却した。この反応混合物に、クロロギ酸イソブチル（０．１９２ｇ、１．６当量）および４−メチルモルホリン（０．１２４ｇ、１．４当量）を加えた。反応混合物を０℃で１時間維持した。反応の進行を、１０％のＭｅＯＨ−ジクロロメタンを移動相として用いたシリカゲルにおけるＴＬＣ分析（出発材料のＲｆ＝０．２０かつ生成物のＲｆ＝０．６）によって追跡した。反応混合物を、セライト床を通してろ過した。ろ液を、後処理および精製を全く行わずに次の工程に使用した。
【０２８３】
（Ｚ）−３−（３−（３−イソプロポキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アクリロヒドラジドの合成：
【化４２】
2014502641.tif 000043
窒素入口、およびゴム隔壁を装備した２５ｍＬの三口丸底フラスコ中で、（イソブチルカルボン酸）（Ｚ）−３−（３−（３−イソプロポキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アクリル酸無水物を０℃に冷却し、ヒドラジン水和物（０．３７２ｇ、５．７当量）を加えた。反応混合物を０℃で１時間撹拌した。反応の進行を、５０％のＥｔＯＡｃ−ヘキサンを移動相として用いたシリカゲルにおけるＴＬＣ分析（出発材料のＲｆ＝０．６かつ生成物のＲｆ＝０．４）によって追跡した。反応混合物を氷水（５ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機層を塩水溶液（３×５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、回転蒸発（２５℃、２０ｍｍＨｇ）によって濃縮したところ、０．２９ｇの粗化合物が得られ、それを全く精製せずに次の工程に使用した。
【０２８４】
（Ｚ）−２−（２−（３−（３−イソプロポキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ビニル）−１，３，４−オキサジアゾール（Ｉ−２９）の合成：
【化４３】
2014502641.tif 000044
窒素入口、およびゴム隔壁を装備した２５ｍＬの三口丸底フラスコ中で、（Ｚ）−３−（３−（３−イソプロポキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アクリロヒドラジド（０．２９ｇ、１．０当量）を、ＴＨＦ（７．５ｍＬ、２６Ｖ）に溶解させ、オルトギ酸トリメチル（０．０９５ｇ、１．１当量）およびメタンスルホン酸（０．０４８ｇ、０．５当量）を加えた。反応混合物を７０°で２〜３時間還流させた。反応の進行を、５０％のＥｔＯＡｃ−ヘキサンを移動相として用いたシリカゲルにおけるＴＬＣ分析（出発材料のＲｆ＝０．４０かつ生成物のＲｆ＝０．５）によって追跡した。反応混合物を氷水（１０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機層を塩水溶液（３×１５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、回転蒸発（２５℃、２０ｍｍＨｇ）によって濃縮したところ、０．２８ｇの粗化合物が得られた。酢酸エチル：ヘキサンを移動相として用いたシリカ６０／１２０を用いたカラムクロマトグラフィーによって、粗反応混合物を精製した。カラム（５×１０ｃｍ）をヘキサン中に入れたところ、分別捕集（２５ｍＬの画分）をヘキサン中３５％から開始して４０％の酢酸エチルになるまで徐々に酢酸エチルにおいて溶離を開始した。化合物は、ヘキサン中３５％の酢酸エチルから溶離を開始した。このようなＴＬＣプロファイルを含む画分を合わせて収集したところ、純粋化合物（４０ｍｇ）、収率（１３．４２％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．４６〜８．５４（ｄ，１Ｈ）、８（ｔ，２Ｈ）、７．８９（ｓ，１Ｈ）、７．３８〜７．４２（ｄ，１Ｈ）、７．２８（ｄ，１Ｈ）、７．０１〜７．２３（ｄ，１Ｈ）、４．７２〜４．７５（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ）、１．５９（ｄ，６Ｈ）：Ｃ１６Ｈ１４Ｆ３Ｎ５Ｏ２についてのＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋３６５．３１  ３．９８６分における実測値３６５．８９（ＬＣＭＳ９５．７５％）。
【０２８５】
実施例５。（Ｚ）−２−（２−（３−（３−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ビニル）−１，３，４−オキサジアゾール（Ｉ−１）の合成
【化４４】
2014502641.tif 000045
（イソブチルカルボン酸）（Ｚ）−３−（３−（３−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アクリル酸無水物の合成：
【化４５】
2014502641.tif 000046
窒素入口、およびゴム隔壁を装備した５０ｍＬの三口丸底フラスコ中で、（Ｚ）−３−（３−（３−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アクリル酸（１．０ｇ、１．０当量）を、ＴＨＦ（２５ｍＬ）に溶解させた。反応混合物を０℃に冷却した。この反応混合物に、クロロギ酸イソブチル（０．６９７ｇ、１．６当量）および４−メチルモルホリン（０．４５３ｇ、１．４当量）を加えた。反応混合物を０℃で１時間維持した。反応の進行を、１０％のＭｅＯＨ−ジクロロメタンを移動相として用いたシリカゲルにおけるＴＬＣ分析（出発材料のＲｆ＝０．２０かつ生成物のＲｆ＝０．６）によって追跡した。反応混合物を、セライト床を通してろ過した。ろ液を、後処理および精製を全く行わずに次の工程に使用した。
【０２８６】
（Ｚ）−３−（３−（３−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アクリロヒドラジドの合成：
【化４６】
2014502641.tif 000047
窒素入口、およびゴム隔壁を装備した５０ｍＬの三口丸底フラスコ中で、（イソブチルカルボン酸）（Ｚ）−３−（３−（３−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アクリル酸無水物を０℃に冷却し、ヒドラジン水和物（０．９１１ｇ、５．７当量）を加えた。反応混合物を０℃で１時間撹拌した。反応の進行を、５０％のＥｔＯＡｃ−ヘキサンを移動相として用いたシリカゲルにおけるＴＬＣ分析（出発材料のＲｆ＝０．６かつ生成物のＲｆ＝０．４）によって追跡した。反応混合物を氷水（５０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機層を塩水溶液（３×５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、回転蒸発（２５℃、２０ｍｍＨｇ）によって濃縮したところ、０．９２０ｇの粗化合物が得られ、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。
【０２８７】
（Ｚ）−２−（２−（３−（３−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ビニル）−１，３，４−オキサジアゾール（Ｉ−１）の合成：
【化４７】
2014502641.tif 000048
窒素入口、およびゴム隔壁を装備した５０ｍＬの三口丸底フラスコ中で、（Ｚ）−３−（３−（３−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アクリロヒドラジド（０．９２０ｇ、１．０当量）を、ＴＨＦ（２３ｍＬ、２５Ｖ）に溶解させ、オルトギ酸トリメチル（０．３２８ｇ、１．１当量）およびメタンスルホン酸（０．１６１ｇ、０．５当量）を加えた。反応混合物を７０℃で２〜３時間還流させた。反応の進行を、５０％のＥｔＯＡｃ−ヘキサンを移動相として用いたシリカゲルにおけるＴＬＣ分析（出発材料のＲｆ＝０．４０かつ生成物のＲｆ＝０．５）によって追跡した。反応混合物を氷水（５０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機層を塩水溶液（３×５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、回転蒸発（２５℃、２０ｍｍＨｇ）によって濃縮したところ、０．６０ｇの粗化合物が得られた。酢酸エチル：ヘキサンを移動相として用いたシリカ６０／１２０を用いたカラムクロマトグラフィーによって、粗反応混合物を精製した。カラム（５×１０ｃｍ）をヘキサン中に入れたところ、分別捕集（２５ｍＬの画分）をヘキサン中３５％から開始して４０％の酢酸エチルになるまで徐々に酢酸エチルにおいて溶離を開始した。化合物は、ヘキサン中３５％の酢酸エチルから溶離を開始した。このようなＴＬＣプロファイルを含む画分を合わせて収集したところ、純粋化合物（１００ｍｇ）、収率（１０．５４）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  １０．２５（Ｓ，１Ｈ）、８．５（Ｓ，１Ｈ）、８．０４（Ｓ，１Ｈ）、７．８９（Ｓ，１Ｈ）、７．５１〜７．５４（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．２８（Ｓ，１Ｈ）、７．２３（Ｓ，１Ｈ）、６．２７〜６．３０（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．３５（Ｓ，３Ｈ）：Ｃ１４Ｈ１０Ｆ３Ｎ５Ｏ２についてのＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋３．６０分における３３７．３（ＬＣＭＳ９３．４３％）。
【０２８８】
実施例６。（Ｚ）−２−（２−（３−（３−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ビニル）−５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール（Ｉ−２）の合成
【化４８】
2014502641.tif 000049
（イソブチルカルボン酸）（Ｚ）−３−（３−（３−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アクリル酸無水物の合成：
【化４９】
2014502641.tif 000050
窒素入口、およびゴム隔壁を装備した５００ｍＬの三口丸底フラスコ中で、（Ｚ）−３−（３−（３−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アクリル酸（２５ｇ、１．０当量）を、ＴＨＦ（２００ｍＬ）に溶解させた。反応混合物を０℃に冷却した。この反応混合物に、クロロギ酸イソブチル（２４．９ｍＬ、２．４当量）および４−メチルモルホリン（１８．５ｍＬ、２．１当量）を加えた。反応混合物を０℃で１時間維持した。反応の進行を、１０％のＭｅＯＨ−ジクロロメタンを移動相として用いたシリカゲルにおけるＴＬＣ分析（出発材料のＲｆ＝０．２０かつ生成物のＲｆ＝０．６）によって追跡した。反応混合物を、セライト床を通してろ過した。ろ液を、後処理および精製を全く行わずに次の工程に使用した。
【０２８９】
（Ｚ）−３−（３−（３−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アクリロヒドラジドの合成：
【化５０】
2014502641.tif 000051
窒素入口、およびゴム隔壁を装備した５００ｍＬの三口丸底フラスコ中で、（イソブチルカルボン酸）（Ｚ）−３−（３−（３−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アクリル酸無水物を０℃で冷却し、ヒドラジン水和物（２２．３２ｍＬ、５．７当量）を加えた。反応混合物を０℃で１時間撹拌した。反応の進行を、１０％のＭｅＯＨ−ジクロロメタンを移動相として用いたシリカゲルにおけるＴＬＣ分析（出発材料のＲｆ＝０．６かつ生成物のＲｆ＝０．４）によって追跡した。反応混合物を、セライト床を通してろ過した。ろ液を氷水（５０００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×５００ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機層を塩水溶液（３×５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、回転蒸発（２５℃、２０ｍｍＨｇ）によって濃縮したところ、０．９２０ｇの粗化合物が得られ、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。
【０２９０】
（Ｚ）−２−（２−（３−（３−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ビニル）−５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール（Ｉ−２）の合成：
【化５１】
2014502641.tif 000052
２５ｍＬの三口丸底フラスコ中で、（Ｚ）−３−（３−（３−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アクリロヒドラジド（０．２５０ｇ、１．０当量）、オルト酢酸トリエチル（０．１３６ｇ、１．１当量）およびメタンスルホン酸（０．０３７ｇ、０．５当量）を混合した。反応をＮ２雰囲気下で行った。反応混合物を８０℃で１時間還流させた。反応の完了を、酢酸エチル：ｎ−ヘキサン（１：１）を移動相として用いたＴＬＣにおいて監視した。得られた反応物の塊を氷水スラリー（５０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を塩水溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。有機層を減圧下で濃縮したところ、０．１５５ｇの粗化合物が得られ、これを、カラムクロマトグラフィーを用いてさらに精製したところ、０．０４４ｇの純粋化合物（収率２４．２％）；（Ｚ）−２−（２−（３−（３−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ビニル）−５−メチル−１，３，４−オキサジアゾールが得られた：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ，９．４７（ｓ，１Ｈ）、７．８１（ｓ，１Ｈ）、７．７６（ｓ，１Ｈ）、７．７０〜７．６７（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．３９（ｓ，１Ｈ）、６．６０〜６．５７（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ）、４．２１（ｓ，３Ｈ）、３．３８（ｓ，３Ｈ）；化学式：Ｃ１５Ｈ１２Ｆ３Ｎ５Ｏ２についてのＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋３５１．２８、室温で３．６６分における実測値３５１．８２、純度（９７．７８％）。
【０２９１】
実施例７。（Ｚ）−２−（２−（３−（２−クロロ−６−メトキシピリジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ビニル）−１，３，４−オキサジアゾール（Ｉ−１０）の合成
【化５２】
2014502641.tif 000053
２−クロロ−６−メトキシイソニコチノニトリルの合成：
【化５３】
2014502641.tif 000054
窒素入口およびゴム隔壁を装備した温度計ポケットを備えた２５ｍＬの三口丸底フラスコ中で、ＮａＨ（０．１１２ｇ、１．０当量）、メタノール（０．１１ｍＬ、１．０当量）、Ｎ−メチルピロリジン（５ｍＬ）に懸濁させた。反応混合物を、２５〜３０Ｃで３０分間撹拌した。この反応混合物に、２，６−ジクロロイソニコチノニトリルを、０〜５Ｃで加えた。反応の進行を、１０％のＥｔＯＡｃ−ヘキサンを移動相として用いたシリカゲルにおけるＴＬＣ分析によって追跡したところ、出発材料が、０〜５Ｃで２時間撹拌した後に消費されたことが示される。反応物を水によって急冷したところ、沈殿物が観察され、それをろ紙によってろ過し、ヘキサンで洗浄して、所要の化合物（０．５１ｇ、粗製）を得た。反応物を、２０分間水を用いて撹拌し、固体を分離させ、化合物をブフナー漏斗におけるろ過によって収集し、ヘキサン（３０ｍＬ）で洗浄した；収率：０．５１ｇの粗製の２−クロロ−６−メトキシイソニコチノニトリル。
【０２９２】
２−クロロ−６−メトキシピリジン−４−カルボチオアミドの合成：
【化５４】
2014502641.tif 000055
窒素入口およびゴム隔壁を装備した温度計ポケットを備えた２５ｍＬの三口丸底フラスコ中で、２−クロロ−６−メトキシイソニコチノニトリル（０．２５ｇ、１．０当量）、ＭｇＣｌ２６Ｈ２Ｏ（０．３６１６ｇ、１．２当量）、ＮａＳＨ（０．０９９ｇ）を、ＤＭＦ（３ｍＬ）に溶解させた。反応混合物を２５〜３０Ｃで撹拌した。反応の進行を、３０％のＥｔＯＡｃ−ヘキサンを移動相として用いたシリカゲルにおけるＴＬＣ分析によって追跡したところ、出発材料が、２５〜３０Ｃで３０分間撹拌した後に消費されたことが示される。反応物を水によって急冷したところ、沈殿物が観察され、それをろ紙によってろ過し、ヘキサンで洗浄して、所要の化合物を得た；反応物を、１０分間水を用いて撹拌し、固体を分離させ、化合物をブフナー漏斗におけるろ過によって収集し、ヘキサン（３０ｍＬ）で洗浄した；収率：０．１８０ｇ（６０％）；質量：（ＥＳ＋）２０２．７（Ｍ＋１）、２００．８（Ｍ−１）。
【０２９３】
メチル２−クロロ−６−メトキシピリジン−４−カルボイミドチオエートの合成：
【化５５】
2014502641.tif 000056
水凝縮器、窒素入口およびゴム隔壁を装備した温度計ポケットを備えた１００ｍＬの三口丸底フラスコ中で、２−クロロ−６−メトキシピリジン−４−カルボチオアミド（０．５８ｇ、１．０当量）、ヨウ化メチル（０．８９ｍＬ、５．０当量）を、ジエチルエーテル（６０ｍＬ）に溶解させ、得られた反応混合物を室温で撹拌した。反応の進行を、２０％のアセトン：ヘキサンを移動相として用いたシリカゲルにおけるＴＬＣ分析によって追跡したところ、出発材料が１５時間後に消費されたことが示される。沈殿物が観察され、それをブフナー漏斗におけるろ過によって収集した。固体を分離させ、化合物をブフナー漏斗におけるろ過によって収集し、ヘキサン（１００ｍＬ）で洗浄した；収率：０．２５７ｇ（４１．４４％）；ＬＣＭＳ（％）：２７．０７％［Ｍ＋Ｈ］＋２１７．９２室温：４．２１６分。（粗製）。
【０２９４】
２−クロロ−６−メトキシ−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジンの合成：
【化５６】
2014502641.tif 000057
窒素入口およびゴム隔壁を装備した温度計ポケットを備えた５０ｍＬの三口丸底フラスコ中で、メチル２−クロロ−６−メトキシピリジン−４−カルボイミドチオエート（２．２ｇ、１．０当量）、ギ酸ヒドラジド（１．２２ｇ、２．０当量）を、ＤＭＦ（２５ｍＬ）に溶解させ、得られた反応混合物を２５〜３０℃で１５〜２０分間撹拌してから、それを８０〜９０Ｃで加熱した。反応の進行を、５０％のＥｔＯＡｃ−ヘキサンを移動相として用いたシリカゲルにおけるＴＬＣ分析によって追跡したところ、出発材料が５時間後に消費されたことが示される。反応物を水によって急冷し、固体材料を分離させ、それを、ブフナー漏斗におけるろ過によって収集したところ、粗材料が得られた。６０／１２０シリカゲルおよび移動相としてのヘキサン中の酢酸エチルを用いたカラムクロマトグラフィーによって、粗化合物を精製した。カラムをヘキサン中に入れたところ、分別捕集から開始して徐々に酢酸エチルにおいて溶離を開始した。化合物は、ヘキサン中１５％の酢酸エチルから溶離を開始した。このようなＴＬＣプロファイルを含む画分を合わせて収集したところ、純粋化合物０．３２０ｇ、収率（１４．９６％）が得られた；ＬＣＭＳ（％）：８６．６１％［Ｍ＋Ｈ］＋２１０．９室温：２．８２１分。
【０２９５】
（Ｚ）−イソプロピル３−（３−（２−クロロ−６−メトキシピリジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アクリレートの合成：
【化５７】
2014502641.tif 000058
窒素入口およびゴム隔壁を装備した温度計ポケットを備えた２５ｍＬの三口丸底フラスコ中で、２−クロロ−６−メトキシ−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン（０．４ｇ、１．０当量）、イソプロピル３−ヨードアクリレート（１．０２８５ｇ、１．５当量）およびＮａＯＨ（０．２２８５ｇ、３当量）を、ＤＭＦ（４ｍＬ）に溶解させ、得られた反応混合物を０〜５℃で撹拌した。反応の進行を、２０％のＥｔＯＡｃ−ヘキサンを移動相として用いたシリカゲルにおけるＴＬＣ分析によって追跡したところ、出発材料が３時間後に消費されたことが示される。反応物を水によって急冷し、酢酸エチル（２０×３ｍＬ）によって抽出し、組み合わされた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮したところ、粗材料（０．６００ｇ）が得られ、粗材料を、酢酸エチルヘキサンを移動相として用いたカラムクロマトグラフィーにかけた。６０／１２０シリカゲルおよび移動相としてのヘキサン中の酢酸エチルを用いたカラムクロマトグラフィーによって、粗化合物を精製した。カラムをヘキサン中に入れたところ、分別捕集から開始して徐々に酢酸エチルにおいて溶離を開始した。化合物は、ヘキサン中４％の酢酸エチルから溶離を開始した。このようなＴＬＣプロファイルを含む画分を合わせて収集したところ、純粋化合物０．３８０ｇ、収率（６１．９９％）が得られた；ＬＣＭＳ（％）：９９．８２％［Ｍ＋Ｈ］＋３２２．８４室温：４．２６９分；（Ｚ）−イソプロピル３−（３−（２−クロロ−６−メトキシピリジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アクリレート：４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、δ＝９．７２（ｓ，１Ｈ）、７．６４（ｓ，１Ｈ）、７．３９（ｓ，１Ｈ）、７．２６〜７．２９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ）、５．７４〜５．７６（ｓ，１Ｈ  Ｊ＝１０．８Ｈｚ）、５．１１〜５．１７（ｑ，１Ｈ）、４．００（ｓ，１Ｈ）、１．３２〜１．３４（ｄ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ：Ｃ１４Ｈ１５ＣｌＮ４Ｏ３についての計算値（Ｍ＋Ｈ）＋３２２実測値：３２２保持時間：４．２６９分（９９．８２％）。
【０２９６】
（Ｚ）−３−（３−（２−クロロ−６−メトキシピリジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アクリル酸の合成：
【化５８】
2014502641.tif 000059
温度計ポケットおよびゴム隔膜を備えた２５ｍＬの三口丸底フラスコ中で、（Ｚ）−イソプロピル３−（３−（２−クロロ−６−メトキシピリジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アクリレート（０．７ｇ、１．０当量）をＴＨＦ（４ｍｌ）に溶解させ、水酸化リチウム（０．１８２ｇ、２．０当量）（水中に溶解された）を加え、得られた反応混合物を室温で撹拌した。反応の進行を、２０％のＥｔＯＡｃ−ヘキサンを移動相として用いたシリカゲルにおけるＴＬＣ分析によって追跡したところ、出発材料が５時間後に消費されたことが示される。ＴＨＦを減圧下で除去し、水層を酢酸エチルで洗浄し、次に、３〜５のｐＨになるまで酸性化し、酢酸エチル（３０ｍｌ×３）によって抽出し、組み合わされた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮したところ、粗材料（０．２２８ｇ）が得られ、粗材料をカラム精製にかけた。６０／１２０シリカゲルおよび移動相としてのヘキサン中の酢酸エチルを用いたカラムクロマトグラフィーによって、粗化合物を精製した。カラムをヘキサン中に入れたところ、分別捕集から開始して徐々に酢酸エチルにおいて溶離を開始した。化合物は、ヘキサン中１０％の酢酸エチルから溶離を開始した。このようなＴＬＣプロファイルを含む画分を合わせて収集したところ、純粋化合物０．１８０ｇ、収率（２９．９７％）が得られた；ＬＣＭＳ（％）：９３．４６％［Ｍ＋Ｈ］＋２８０．８１室温：３．２１３分。
【０２９７】
（Ｚ）−３−（３−（２−クロロ−６−メトキシピリジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アクリル酸（イソブチルカルボン酸）無水物の合成：
【化５９】
2014502641.tif 000060
窒素入口およびゴム隔壁を装備した温度計ポケットを備えた２５ｍＬの三口丸底フラスコ中で、（Ｚ）−３−（３−（２−クロロ−６−メトキシピリジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アクリル酸（０．１８ｇ、１．０当量）、クロロギ酸イソブチル（０．１３ｍＬ、１．６当量）およびＮ−メチルモルホリン（０．０９ｍＬ、１．４当量）を、ＴＨＦ（２５ｍＬ）に溶解させ、得られた反応混合物を０℃で撹拌した。反応の進行を、８０％のＥｔＯＡｃ−ヘキサンを移動相として用いたシリカゲルにおけるＴＬＣ分析によって追跡したところ、出発材料が３時間後に消費されたことが示される。反応物を、ブフナー漏斗においてセライト床を通してろ過し、ろ液を次の工程に直接使用した；収率：０．２４４ｇ（粗製）。
【０２９８】
（Ｚ）−３−（３−（２−クロロ−６−メトキシピリジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アクリロヒドラジドの合成：
【化６０】
2014502641.tif 000061
凝縮器、窒素入口およびゴム隔壁を装備した温度計ポケットを備えた２５ｍＬの三口丸底フラスコ中で、（Ｚ）−３−（３−（２−クロロ−６−メトキシピリジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アクリル酸（イソブチルカルボン酸）無水物（０．２４４ｇ、１．０当量）、ヒドラジン水和物（０．２ｍＬ、５．７当量）を、ＴＨＦ（３ｍＬ）に溶解させ、得られた反応混合物を０℃で撹拌した。反応の進行を、８０％のＥｔＯＡｃ−ヘキサンを移動相として用いたシリカゲルにおけるＴＬＣ分析によって追跡したところ、出発材料が３時間後に消費されたことが示される。反応物を酢酸エチルによって希釈し、有機層を水によって洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させたところ、粗（０．７２２ｇ）材料が得られた。粗材料を次の工程に直接使用した；収率：０．７２２ｇ（粗製）。
【０２９９】
（Ｚ）−２−（２−（３−（２−クロロ−６−メトキシピリジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ビニル）−１，３，４−オキサジアゾール（Ｉ−１０）の合成：
【化６１】
2014502641.tif 000062
窒素入口、凝縮器およびゴム隔膜を装備した温度計を備えた１００ｍＬの三口丸底フラスコ中で、（Ｚ）−３−（３−（２−クロロ−６−メトキシピリジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アクリロヒドラジド（０．７ｇ、１．０当量）、オルトギ酸トリメチル（０．３ｍＬ、１．１当量）およびメタンスルホン酸（０．０７ｍＬ、０．５当量）を、ＴＨＦ（７０ｍＬ）に溶解させ、得られた反応混合物を還流温度で撹拌した。反応の進行を、８０％のＥｔＯＡｃ−ヘキサンを移動相として用いたシリカゲルにおけるＴＬＣ分析によって追跡したところ、出発材料が３時間後に消費されたことが示される。反応物を水によって急冷したところ、固体材料が観察され、それをブフナー漏斗においてろ過したところ、粗材料（０．４９０ｇ）が得られた。粗材料を、酢酸エチル：ヘキサンを移動相として用いたｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ精製にかけた；収率：０．０３ｇ（４．１４％）；（Ｚ）−２−（２−（３−（２−クロロ−６−メトキシピリジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ビニル）−１，３，４−オキサジアゾール：１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ＝９．４５（ｓ，１Ｈ）、９．３６（ｓ，１Ｈ）、７．７３７〜７．７６２（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４８（ｓ，１Ｈ）、７．２４（ｓ，１Ｈ）、６．７１９〜６．７４５（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．９２（ｓ，３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：Ｃ１２Ｈ９ＣｌＮ６Ｏ２についての計算値（Ｍ＋Ｈ）＋３０４．６９実測値：３０４．８１保持時間：３．３５４分（１００％）。
【０３００】
実施例８。（Ｚ）−２−（２−（３−（３−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ビニル）ピリジン（Ｉ−２１）の合成
【化６２】
2014502641.tif 000063
窒素入口およびゴム隔壁を装備した２５ｍＬの三口丸底フラスコ中で、３−（３−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（０．２５ｇ、１．０当量）、２−エチニルピリジン（０．１ｍｌ、１．０当量）および水酸化ナトリウム（０．１０２８ｇ、２．５当量）を、ＤＭＦ（５．０ｍＬ）に溶解させた。反応混合物を７５〜８０℃で撹拌した。反応の進行を、５０％の酢酸エチル−ヘキサンを移動相として用いたシリカゲルにおけるＴＬＣ分析によって追跡したところ、出発材料が１５時間後に消費されたことが示される。反応混合物を水によって希釈し、酢酸エチルで抽出し、組み合わされた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下（２５℃、２０ｍｍＨｇ）で蒸留したところ、粗材料が得られた。６０／１２０シリカゲルおよび移動相としてのヘキサン中の酢酸エチルを用いたカラムクロマトグラフィーによって、粗化合物を精製した。カラムをヘキサン中に入れたところ、分別捕集から開始して徐々に酢酸エチルにおいて溶離を開始した。化合物は、ヘキサン中１８％の酢酸エチルから溶離を開始した。このようなＴＬＣプロファイルを含む画分を合わせて収集したところ、純粋化合物０．００５ｇが得られた；ＬＣＭＳ（％）：保持時間３．４７６分（９７．４４％）；（Ｚ）−２−（２−（３−（３−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ビニル）ピリジン：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ：９．６１（ｓ，１Ｈ）、８．６７〜８．６８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）、８．０３（Ｓ  １Ｈ）、７．８６（ｓ，１Ｈ）、７．７１〜７．７６（三重項の二重項、１Ｈ）、７．３０〜７．７３２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．２０（ｓ，１Ｈ）、７．１４〜７．１６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ）、６．４０〜６．４２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ）、３．９４（ｓ，１Ｈ）。Ｃ１７Ｈ１３Ｆ３Ｎ４ＯについてのＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋３４５．３  ３．４７６分における３４６．８の実測値（ＬＣＭＳ：９７．４４％）。
【０３０１】
実施例９。（Ｚ）−２−（２−（３−（２−イソプロポキシ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ビニル）−１，３，４−オキサジアゾール（Ｉ−３０）の合成
【化６３】
2014502641.tif 000064
２−イソプロポキシ−６−（トリフルオロメチル）イソニコチノニトリルの合成：
【化６４】
2014502641.tif 000065
２５０ｍｌの容量の三口フラスコ中で、（１．３９ｇ）ＮａＨを、１００ｍｌのＴＨＦに懸濁させた。０℃で、２０ｍｌのＴＨＦ中のＩＰＡ（４．３６ｇ）を、この反応フラスコに加えた。それを室温で３時間撹拌させた。０℃で、８０ｍＬのＴＨＦ中の２−クロロ−６−トリフルオロメチルイソニコチノニトリル（１０ｇ）を、フラスコに滴下して加えた。０℃の温度に３０分間維持した。反応の完了をＴＬＣによって確認した。反応混合物を氷水に入れた。化合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水で２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、回転蒸発（４０℃、２０ｍｍＨｇ）によって濃縮したところ、８ｇの黄色の油が得られた。得られた粗化合物を次の工程に持ち越して使用した。
【０３０２】
２−イソプロポキシ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−カルボチオアミドの合成：
【化６５】
2014502641.tif 000066
窒素バブラーおよびマグネチックスターラーが取り付けられた５００ｍｌの容量の三口丸底フラスコ中で、２−イソプロポキシ−６−（トリフルオロメチル）イソニコチノニトリル（７．５ｇ）、ＮａＳＨ（２．７３ｇ）、ＭｇＣｌ２（９．９２ｇ）を、室温で７５ｍｌのＤＭＦに溶解／懸濁させた。それを３時間撹拌した。反応の完了を、２０％のＥｔＯＡｃ−ヘキサンを移動相として用いたＴＬＣによって確認した。反応混合物を氷水に注ぎ、化合物を（５０ｍＬ×３）酢酸エチルで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、回転蒸発によって濃縮したところ、７．５ｇの黄色の油が得られた。得られた粗製の２−イソプロポキシ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−カルボチオアミドを次の工程に持ち越して使用した。
【０３０３】
メチル２−イソプロポキシ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−カルボイミドチオエートの合成：
【化６６】
2014502641.tif 000067
窒素バブラーおよびマグネチックスターラーが取り付けられた１００ｍＬの容量の三口丸底フラスコ中で、２−イソプロポキシ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−カルボチオアミド（７．５ｇ）、ＣＨ３Ｉ（１０．１８ｇ）を、室温で７５ｍｌのアセトンに溶解させた。それを２時間還流させた。反応の完了を、２０％のアセトン−ヘキサンを移動相として用いたＴＬＣによって確認した。反応混合物を蒸留し、粗製の２−イソプロポキシ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−カルボイミドチオエートを次の工程に持ち越して使用した。
【０３０４】
２−イソプロポキシ−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジンの合成：
【化６７】
2014502641.tif 000068
窒素バブラー、還流冷却器およびマグネチックスターラーが取り付けられた５０ｍｌの容量の三口丸底フラスコ中で、メチル２−イソプロポキシ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−カルボイミドチオエート（５ｇ）、ギ酸ヒドラジド（０．４３１）を、室温で５０ｍｌのＤＭＦに２０分間溶解させて、非環化（ｕｎｃｙｃｌｉｓｅｄ）形態の２−イソプロポキシ−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジンを形成し、それを、質量によって、および出発材料と比較した際の極性スポットとしてＴＬＣにおいて確認した。反応混合物を８０〜９０℃で６時間加熱したところ、非環化形態と比較した際の非極性スポットが得られた。反応の完了を、５０％のＥｔＯＡｃ−ヘキサンを移動相として用いたＴＬＣによって確認した。反応混合物を氷水溶液に注ぎ、酢酸エチル（３×２００ｍｌ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮したところ、粗生成物（５ｇ）が得られた。酢酸エチル：ヘキサンを移動相として用いたシリカ６０／１２０を用いたカラムクロマトグラフィーによって、粗反応混合物を精製した。カラムをヘキサン中に入れたところ、分別捕集（２５ｍＬの画分）をヘキサン中５％から開始して２５％の酢酸エチルになるまで徐々に酢酸エチルにおいて溶離を開始した。化合物は、ヘキサン中２５％の酢酸エチルから溶離を開始した。このようなＴＬＣプロファイルを含む画分を合わせて収集したところ、純粋な２−イソプロポキシ−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン（３．５ｇ）が得られた。
【０３０５】
（Ｚ）−イソプロピル３−（３−（２−イソプロポキシ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アクリレートの合成：
【化６８】
2014502641.tif 000069
窒素バブラーおよびマグネチックスターラーが取り付けられた５０ｍｌの容量の三口丸底フラスコ中で、２−イソプロポキシ−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン（１ｇ）を、室温で１０ｍｌのＤＭＦに溶解させた。ＤＭＦ（１ｍｌ）中のエチルヨードアクリレート（１．３１０ｇ）を反応混合物に滴下して加えた。次に、ＮａＯＨ（０．２９１ｇ）を加え、反応混合物を０℃で１２時間撹拌した。反応の完了を、３０％の酢酸エチル／ヘキサン移動相中のＴＬＣにおいて確認した。反応により、２種の異性体化合物（シス／トランス）が得られた。反応混合物を氷水溶液に注ぎ、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮したところ、粗生成物（１．１ｇ）が得られた。酢酸エチル：ヘキサンを移動相として用いたシリカ６０／１２０を用いたカラムクロマトグラフィーによって、粗反応混合物を精製した。カラムをヘキサン中に入れたところ、分別捕集（２５ｍＬの画分）をヘキサン中１％から開始して５％の酢酸エチルになるまで徐々に酢酸エチルにおいて溶離を開始した。化合物は、ヘキサン中５％の酢酸エチルから溶離を開始した。このようなＴＬＣプロファイルを含む画分を合わせて収集したところ、純粋な（Ｚ）−イソプロピル３−（３−（２−イソプロポキシ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アクリレート（５００ｍｇ）が得られた。
【０３０６】
（Ｚ）−３−（３−（２−イソプロポキシ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アクリル酸の合成：
【化６９】
2014502641.tif 000070
マグネチックスターラーが取り付けられた５０ｍＬの一口丸底フラスコ中で、（Ｚ）−イソプロピル３−（３−（２−イソプロポキシ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アクリレート（２５０ｍｇ）を、室温で２．５ｍｌのＴＨＦおよび２．５ｍＬの水に溶解させた。次に、ＬｉＯＨ（５４．５ｍｇ）を加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応の完了を、５０％の酢酸エチル／ヘキサン移動相中のＴＬＣにおいて確認した。反応混合物を氷水溶液に注ぎ、１ＮのＨＣｌを用いて酸性化し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮したところ、粗生成物（１８０ｍｇ）が得られた。粗製の（Ｚ）−３−（３−（２−イソプロポキシ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アクリル酸を次の工程に持ち越して使用した。
【０３０７】
（イソブチルカルボン酸）（Ｚ）−３−（３−（２−イソプロポキシ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アクリル酸無水物の合成：
【化７０】
2014502641.tif 000071
マグネチックスターラーが取り付けられた５０ｍｌの容量の一口丸底フラスコ中で、（（Ｚ）−３−（３−（２−イソプロポキシ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アクリル酸（１７０ｍｇ）を、５ｍｌのＴＨＦに溶解させた。次に、Ｎ−メチルモルホリン（７０．５５ｍｇ）およびクロロギ酸イソブチル（１０８．６ｍｇ）を０℃で加え、２時間撹拌した。反応の完了を、１０％のＭｅＯＨ／移動相中のＴＬＣにおいて確認した。反応混合物をＮ２下でろ過し、次の工程に持ち越して使用した。
【０３０８】
（Ｚ）−３−（３−（２−イソプロポキシ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アクリロヒドラジドの合成：
【化７１】
2014502641.tif 000072
マグネチックスターラーが取り付けられた５０ｍｌの容量の一口丸底フラスコ中で、前の工程で調製したＴＨＦ中の（イソブチルカルボン酸）（Ｚ）−３−（３−（２−イソプロポキシ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アクリル酸無水物を、Ｎ２下で０℃で充填した。ヒドラジン水和物（９９％）を滴下して加えた。それを０℃で３０分間撹拌した。反応の完了を、５０％の酢酸エチル／ヘキサン移動相中のＴＬＣにおいて確認した。反応混合物を氷水溶液に注ぎ、酢酸エチル（３×５０ｍｌ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮したところ、粗生成物（１８０ｍｇ）が得られた。粗生成物を次の工程に持ち越して使用した。
【０３０９】
（Ｚ）−２−（２−（３−（２−イソプロポキシ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ビニル）−１，３，４−オキサジアゾール（Ｉ−３０）の合成：
【化７２】
2014502641.tif 000073
マグネチックスターラーが取り付けられた５０ｍｌの容量の一口丸底フラスコ中で、（Ｚ）−３−（３−（２−イソプロポキシ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アクリロヒドラジド（２２０ｍｇ）を、３ｍｌのＴＨＦに溶解させた。次に、オルトギ酸トリメチルおよびメタンスルホン酸を、室温で同時に加えた。それを６０〜７０℃で１時間加熱した。反応の完了を、５０％の酢酸エチル／ヘキサン移動相中のＴＬＣにおいて確認した。反応混合物を氷水溶液に注ぎ、酢酸エチル（３×５０ｍｌ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮したところ、粗生成物（１８０ｍｇ）が得られた。酢酸エチル：ヘキサンを移動相として用いたシリカ６０／１２０を用いたカラムクロマトグラフィーによって、粗反応混合物を精製した。カラムをヘキサン中に入れたところ、分別捕集（２５ｍＬの画分）をヘキサン中１％から開始して３５％の酢酸エチルになるまで徐々に酢酸エチルにおいて溶離を開始した。化合物は、ヘキサン中３５％の酢酸エチルから溶離を開始した。このようなＴＬＣプロファイルを含む画分を合わせて収集したところ、純粋化合物（８０ｍｇ）；（Ｚ）−２−（２−（３−（２−イソプロポキシ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ビニル）−１，３，４−オキサジアゾールが得られた；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  １０．３１（Ｓ，１Ｈ）、８．４９（Ｓ，２Ｈ）、７．５６〜７．５９（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３４〜７．３６（ｄ，１Ｈ）、６．２４〜６．２７（ｄ，Ｊ＝１２．０，１Ｈ）、５．５０〜５．５３（ｍ，１Ｈ）、１．４５〜１．４７（ｄ，６Ｈ）：Ｃ１５Ｈ１３Ｆ３Ｎ６Ｏ２についてのＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３６６．３０  室温で６．５６８分における実測値３６６．８７、純度（９９．９０％）。
【０３１０】
実施例１０。（Ｚ）−２−（２−（３−（２−クロロ−６−イソプロポキシピリジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ビニル）−１，３，４−オキサジアゾール（Ｉ−３１）の合成
【化７３】
2014502641.tif 000074
（Ｚ）−イソプロピル３−（３−（２−クロロ−６−イソプロポキシピリジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アクリレートを、実施例７における（Ｚ）−イソプロピル３−（３−（２−クロロ−６−メトキシピリジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アクリレートの合成と同様に合成した。
【０３１１】
（Ｚ）−３−（３−（２−クロロ−６−イソプロポキシピリジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アクリル酸の合成：
【化７４】
2014502641.tif 000075
ゴム隔膜を備えた２５０ｍＬの二口丸底フラスコ中で、（Ｚ）−イソプロピル３−（３−（２−クロロ−６−イソプロポキシピリジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アクリレート（２．０ｇ、１．０当量）を、ＴＨＦ：水（１：１）（２０ｍＬ：２０ｍＬ）に溶解させた。この反応混合物に、ＬｉＯＨ（０．４７８ｇ、２当量）を加え、反応混合物を室温で２〜３時間撹拌した。反応の進行を、ヘキサン中２０％の酢酸エチルを移動相として用いたシリカゲルにおけるＴＬＣ分析によって追跡した。反応混合物を水（５００ｍＬ）に入れて急冷し、希薄ＨＣｌを用いて酸性化した。水層を酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で複数回抽出した。有機層を飽和塩水溶液で洗浄し、無水ＮａＳＯ４上で乾燥させた。有機層を減圧下で濃縮したところ、１．６１ｇ（９１．７％）の所望の化合物が得られた。
【０３１２】
（Ｚ）−３−（３−（２−クロロ−６−イソプロポキシピリジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アクリル酸（イソブチルカルボン酸）無水物の合成：
【化７５】
2014502641.tif 000076
窒素入口、およびゴム隔壁を装備した１００ｍＬの二口丸底フラスコ中で、（Ｚ）−３−（３−（２−クロロ−６−イソプロポキシピリジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アクリル酸（１．６１４ｇ、１．０当量）を、ＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解させた。反応混合物を０℃に冷却した。この反応混合物に、クロロギ酸イソブチル（１．７１３ｇ、２．４当量）および４−メチルモルホリン（１．１０７ｇ、２．１当量）を、０℃未満の温度に維持しながら加えた。反応混合物を０℃で１時間維持した。反応の進行を、１０％のＭｅＯＨ−ジクロロメタンを移動相として用いたシリカゲルにおけるＴＬＣ分析によって追跡した。反応混合物を、セライト床を通してろ過した。ろ液を、後処理および精製を全く行わずに次の工程に使用した。
【０３１３】
（Ｚ）−３−（３−（２−クロロ−６−イソプロポキシピリジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アクリロヒドラジドの合成：
【化７６】
2014502641.tif 000077
窒素入口、およびゴム隔壁を装備した１００ｍＬの三口丸底フラスコ中で、前の工程からの（Ｚ）−３−（３−（２−クロロ−６−イソプロポキシピリジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アクリル酸（イソブチルカルボン酸）無水物を０℃に冷却し、ヒドラジン水和物（１．４８ｇ、５．７当量）を滴下して反応混合物中に加えた。反応混合物を０℃で１時間撹拌した。反応の進行を、１０％のＭｅＯＨ−ジクロロメタンを移動相として用いたシリカゲルにおけるＴＬＣ分析によって追跡した。反応混合物を氷水（５００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機層を飽和塩水溶液で洗浄し、無水ＮａＳＯ４上で乾燥させた。有機層を回転蒸発（２５℃、２０ｍｍＨｇ）によって濃縮したところ、１．４８ｇの粗製の（Ｚ）−３−（３−（２−クロロ−６−イソプロポキシピリジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アクリロヒドラジドが得られ、それを全く精製せずに次の工程に使用した。
【０３１４】
（Ｚ）−２−（２−（３−（２−クロロ−６−イソプロポキシピリジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ビニル）−１，３，４−オキサジアゾール（Ｉ−３１）の合成：
【化７７】
2014502641.tif 000078
窒素入口、およびゴム隔壁を装備した１００ｍＬの三口丸底フラスコ中で、（Ｚ）−３−（３−（２−クロロ−６−イソプロポキシピリジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アクリロヒドラジド（１．１１ｇｍ、１．０当量）を、ＴＨＦ（１７ｍＬ、１５Ｖ）に溶解させた。オルトギ酸トリメチル（０．３６４ｇ、１．１当量）を加えた後、メタンスルホン酸（０．１７８ｇ、０．５当量）を加えた。反応混合物を７０℃で２時間還流させた。反応の進行を、１０％のＭｅＯＨ−ジクロロメタンを移動相として用いたシリカゲルにおけるＴＬＣ分析によって追跡した。反応混合物を氷水（５００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機層を塩水溶液（３×１５ｍＬ）で洗浄し、ＮａＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、回転蒸発（２５℃、２０ｍｍＨｇ）によって濃縮したところ、１ｇの粗化合物が得られた。酢酸エチル：ヘキサンを移動相として用いたシリカ６０／１２０を用いたカラムクロマトグラフィーによって、粗反応混合物を精製した。カラム（５×１０ｃｍ）をヘキサン中に入れたところ、分別捕集（それぞれ２５ｍＬの画分）をヘキサン中３５％から開始して４０％の酢酸エチルになるまで徐々に酢酸エチルにおいて溶離を開始した。化合物は、ヘキサン中３５％の酢酸エチルから溶離を開始した。このようなＴＬＣプロファイルを含む画分を合わせて収集したところ、純粋化合物（２６ｍｇ）、収率：０．０２６ｇ（２．６％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ＝１０．２５（ｓ，１Ｈ）、８．５０（ｓ，１Ｈ）、７．６０８〜７．６１０（ｄ，１Ｈ）、７．５２４〜７．４９６（ｓ，Ｊ＝１１．２，１Ｈ）、６．３５９〜６．３６０（ｄ，１Ｈ）、６．３１６〜７．２８８（ｓ，Ｊ＝１１．２，１Ｈ）、５．３８５〜５．３２３（ｍ，１Ｈ）、１．４２〜１．３８（ｓ，６Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：Ｃ１５Ｈ１４ＣｌＮ５Ｏ２についての計算値（Ｍ＋Ｈ）＋３３２．７５  ３．３５４分における実測値：３３２．８（９３．３１％）。
【０３１５】
実施例１１。（Ｚ）−２−（２−（３−（３−クロロ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ビニル）−１，３，４−オキサジアゾール（Ｉ−３２）の合成
【化７８】
2014502641.tif 000079
（Ｚ）−３−（３−（３−クロロ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アクリル酸の合成：
【化７９】
2014502641.tif 000080
窒素入口、およびゴム隔壁を装備した１００ｍＬの三口丸底フラスコ中で、（Ｚ）−イソプロピル３−（３−（３−クロロ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アクリレート（０．７５０ｇ、１．０当量）を、ＴＨＦ（３０ｍＬ、４０Ｖ）およびＨ２Ｏ（３０ｍＬ、４０Ｖ）に溶解させた。反応混合物にＬｉＯＨ（０．４１９ｇ、５当量）を加えた。反応混合物を室温で撹拌した。反応の進行を、ヘキサン中２０％の酢酸エチルを移動相として用いたシリカゲルにおけるＴＬＣ分析によって追跡した。反応混合物を５００ｍｌの水に入れて急冷し、希薄ＨＣｌによって酸性にした。水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を塩水溶液で洗浄し、ＮａＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で蒸留したところ、０．６２０ｇ（９３．２３％）の粗材料が得られた。
【０３１６】
（Ｚ）−３−（３−（３−クロロ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アクリル酸（イソブチルカルボン酸）無水物の合成：
【化８０】
2014502641.tif 000081
窒素入口、およびゴム隔壁を装備した１００ｍＬの三口丸底フラスコ中で、（Ｚ）−３−（３−（３−クロロ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アクリル酸（０．６２０ｇ、１．０当量）を、ＴＨＦ（２５ｍＬ）に溶解させた。反応混合物を０℃で冷却した。クロロギ酸イソブチル（０．６０９ｇ、２．４当量）および４−メチルモルホリン（０．３９３ｇ、２．１当量）を加えた。反応混合物を０℃で１時間維持した。反応の進行を、１０％のＭｅＯＨ−ジクロロメタンを移動相として用いたシリカゲルにおけるＴＬＣ分析によって追跡した。反応混合物を、セライト床を通してろ過した。ろ液を、後処理および精製を全く行わずに次の工程に使用した。
【０３１７】
（Ｚ）−３−（３−（３−クロロ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アクリロヒドラジドの合成：
【化８１】
2014502641.tif 000082
窒素入口およびゴム隔壁を装備した１００ｍＬの三口丸底フラスコ中で、（Ｚ）−３−（３−（３−クロロ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アクリル酸（イソブチルカルボン酸）無水物を０℃で冷却し、ヒドラジン水和物（０．５２７ｇ、５．７当量）を加えた。反応混合物を０℃で１時間撹拌した。反応の進行を、１０％のＭｅＯＨ−ジクロロメタンを移動相として用いたシリカゲルにおけるＴＬＣ分析によって追跡した。反応混合物を氷水（５００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機層を塩水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、回転蒸発（２５℃、２０ｍｍＨｇ）によって濃縮したところ、０．５９７ｇの粗化合物が得られ、それを全く精製せずに次の工程に使用した。
【０３１８】
（Ｚ）−２−（２−（３−（３−クロロ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ビニル）−１，３，４−オキサジアゾール（Ｉ−３２）の合成：
【化８２】
2014502641.tif 000083
窒素入口、およびゴム隔壁を装備した１００ｍＬの三口丸底フラスコ中で、（Ｚ）−３−（３−（３−クロロ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アクリロヒドラジド（０．５３７ｇｍ、１．０当量）を、ＴＨＦ（２１ｍＬ、４０Ｖ）に溶解させ、オルトギ酸トリメチル（０．１７９ｇ、１．１当量）およびメタンスルホン酸（０．０７３ｇ、０．５当量）を加えた。反応混合物を７０℃で２時間還流させた。反応の進行を、１０％のＭｅＯＨ−ジクロロメタンを移動相として用いたシリカゲルにおけるＴＬＣ分析によって追跡した。反応混合物を氷水（５００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機層を塩水溶液（３×１５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、回転蒸発（２５℃、２０ｍｍＨｇ）によって濃縮したところ、０．５１１ｇの粗化合物が得られた。ジクロロメタン：メタノールを移動相として用いたシリカ６０／１２０を用いたカラムクロマトグラフィーによって、粗反応混合物を精製した。カラム（５×１０ｃｍ）をジクロロメタン中に入れたところ、分別捕集（２５ｍＬの画分）をメタノール中３％から開始して４％のジクロロメタンになるまで徐々にジクロロメタンにおいて溶離を開始した。化合物は、メタノール中５％のジクロロメタンから溶離を開始した。このようなＴＬＣプロファイルを含む画分を合わせて収集したところ、純粋化合物（１２０ｍｇ、２１．７３％）；（Ｚ）−２−（２−（３−（３−クロロ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ビニル）−１，３，４−オキサジアゾールが得られた：４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、δ＝１０．２３（ｓ，１Ｈ）、８．５０（ｓ，１Ｈ）、８．１３（ｓ，１Ｈ）、７．９４（ｓ，１Ｈ）、７．５０〜７．５２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ）、７．３２（ｓ，１Ｈ）、６．２８〜６．３０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ）；ＬＣＭＳ：Ｃ１３Ｈ７ＣｌＦ３Ｎ５Ｏ２についての計算値（Ｍ＋Ｈ）＋３５７．３実測値：３５５．９保持時間：３．８６５分（９９．９３％）。
【０３１９】
実施例１２。（Ｚ）−２−（２−（３−（３−（メチルスルホニル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ビニル）−１，３，４−オキサジアゾール（Ｉ−３３）の合成
【化８３】
2014502641.tif 000084
３−（メチルチオ）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミドの合成：
【化８４】
2014502641.tif 000085
窒素入口、およびゴム隔壁を装備した１００ｍＬの均圧滴下漏斗を備えた５００ｍＬの三口丸底フラスコ中で、３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（８．０ｇ、１．０当量）を、アセトン（４０ｍＬ）に溶解させた。ナトリウムチオメトキシド（３．４２ｇ、１．１５当量）を、水に溶解させて、２１％の水溶液を作製し、５℃の温度で３０分間滴下して加えた。反応の温度を室温までゆっくりと上昇させ、３時間撹拌した。次に、温度を５０〜６０℃まで上昇させ、さらに４〜６時間保った。反応の進行を、１０％のＭｅＯＨ−ジクロロメタンを移動相として用いたシリカゲルにおけるＴＬＣ分析およびＵＶによる可視化（出発材料のＲｆ＝０．４０かつ生成物のＲｆ＝０．２５）によって追跡した。反応物を、２５℃で３時間および５０〜６０℃で４〜６時間撹拌したところ、反応混合物は透明であった。反応物の塊を水によって急冷し、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）によって抽出した。組み合わされた有機層を塩水５０ｍＬで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ｂｕｃｈｉ回転蒸発器で蒸発させた。得られた粗化合物（８ｇ）をさらなる工程にかけた。収率（８０．９％）；質量：（ＥＳ＋）２３５．９４（Ｍ＋１）。
【０３２０】
３−（メチルスルホニル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミドの合成：
【化８５】
2014502641.tif 000086
窒素入口、およびゴム隔壁を装備した１００ｍＬの均圧滴下漏斗を備えた５００ｍＬの三口丸底フラスコ中で、３−（メチルチオ）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（８．０ｇ、１．０当量）を、アセトン（７０ｍＬ）に溶解させた。オキソン（３６．５ｇ、２当量）を室温で加えた。反応物を１２時間撹拌した。反応の進行を、３０％の酢酸エチル−ヘキサンを移動相として用いたシリカゲルにおけるＴＬＣ分析およびＵＶによる可視化（出発材料のＲｆ＝０．３０かつ生成物のＲｆ＝０．２０）によって追跡した。反応物を１２時間撹拌し、白色の固体（オキソン塩）を、ブフナー漏斗におけるろ過によって分離させ、アセトン（１００ｍＬ）で洗浄した。組み合わされたアセトン層を、回転蒸発（４０℃、２０ｍｍＨｇ）によって濃縮したところ、７．０ｇのオフホワイトの固体が得られた。得られたオフホワイトの粗化合物（７ｇ）をさらなる工程にかけた。収率（９０．４％）；質量：（ＥＳ＋）２６７．８９（Ｍ＋１）。
【０３２１】
３−（メチルスルホニル）−５−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリルの合成：
【化８６】
2014502641.tif 000087
５００ｍＬの三口丸底フラスコ中で、３−（メチルスルホニル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（７ｇ、１当量）を、ＤＭＦ（７０ｍＬ、１０Ｖｏｌ）に溶解させ、塩化チオニル（３．８ｍＬ、２．０当量）を加え、反応混合物を９０℃まで１２時間還流させた。反応の進行を、３０％の酢酸エチル−ヘキサンを移動相として用いたシリカゲルにおけるＴＬＣ分析およびＵＶによる可視化（出発材料のＲｆ＝０．２０かつ生成物のＲｆ＝０．３５）によって追跡した。反応混合物を室温にし、氷水スラリー（３００ｍＬ）に入れて急冷し、炭酸水素ナトリウム溶液で中和した。化合物を酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機層を塩水溶液（１００ｍＬ）で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。有機層を減圧下で濃縮したところ、５．０ｇの粗化合物、収率（９５．０％）が得られた。酢酸エチル：ヘキサンを移動相として用いたシリカ６０／１２０を用いたカラムクロマトグラフィーによって、粗反応混合物を精製した。カラム（５×２０ｃｍ）をヘキサン中に入れたところ、分別捕集（２５ｍＬの画分）をヘキサン中１５％から開始して２０％の酢酸エチルになるまで徐々に酢酸エチルにおいて溶離を開始した。化合物は、ヘキサン中１５％の酢酸エチルから溶離を開始した。このようなＴＬＣプロファイルを含む画分を合わせて収集したところ、純粋化合物（４ｇ）、収率（６２％）；質量：（ＥＳ−）２４７．９７（Ｍ−１）が得られた。
【０３２２】
３−（メチルスルホニル）−５−（トリフルオロメチル）ベンゾチオアミドの合成：
【化８７】
2014502641.tif 000088
２５０ｍＬの一口丸底フラスコ中で、３−（メチルスルホニル）−５−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（４．０ｇ、１．０当量）を、ＤＭＦ（４０ｍＬ、１０Ｖ）および（１．８０ｇ、２．０当量）に溶解させ、ＭｇＣｌ２（３．５８ｇ、１．１当量）を反応混合物に加えた。反応混合物を室温で６〜８時間撹拌した。反応の進行を、４０％の酢酸エチル：ヘキサンを移動相として用いたシリカゲルにおけるＴＬＣ分析およびＵＶによる可視化（出発材料のＲｆ＝０．３０かつ生成物のＲｆ＝０．２０）によって追跡した。反応混合物を氷水スラリー（３００ｍＬ）に入れて急冷し、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機層を塩水溶液（１００ｍＬ）で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。有機層を減圧下で濃縮したところ、４．０ｇの粗化合物、収率（８８％）が得られた。この粗材料を、精製せずに次の工程に直接使用した；質量：（ＥＳ−）２８１．９（Ｍ−１）。
【０３２３】
３−（３−（メチルスルホニル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾールの合成：
【化８８】
2014502641.tif 000089
２５０ｍＬの一口丸底フラスコ中で、３−（メチルスルホニル）−５−（トリフルオロメチル）ベンゾチオアミド（４．０ｇ、１．０当量）を、ＤＭＦ（４０ｍＬ、１０Ｖ）に溶解させ、ヒドラジン水和物（１．６０ｇ、２．０当量）を加え、反応混合物を３時間撹拌した。次に、ギ酸（２０ｍＬ、５ｖｏｌ）を加え、同じ温度で１時間撹拌した。次に、温度を９０℃まで上昇させ、１０〜１２時間保った。反応の進行を、１０％のメタノール：ジクロロメタンを移動相として用いたシリカゲルにおけるＴＬＣ分析およびＵＶによる可視化（出発材料のＲｆ＝０．３０かつ生成物のＲｆ＝０．２０）によって追跡した。反応混合物を氷水スラリー（３００ｍＬ）に入れて急冷し、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機層を炭酸水素ナトリウム溶液（１００×３ｍＬ）で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。有機層を減圧下で濃縮したところ、３．０ｇの粗化合物が得られた。得られた粗化合物（４．０ｇ）をカラム精製にかけた。メタノール：ジクロロメタンを移動相として用いたシリカ６０／１２０を用いたカラムクロマトグラフィーによって、粗反応混合物を精製した。カラム（５×１０ｃｍ）をジクロロメタン中に入れたところ、分別捕集（２５ｍＬの画分）をジクロロメタン中３％から開始して５％のメタノールになるまで徐々にメタノールにおいて溶離を開始した。化合物は、ジクロロメタン中３％のメタノールから溶離を開始した。このようなＴＬＣプロファイルを含む画分を合わせて収集したところ、純粋化合物（３．０ｇ）、収率（７３．６％）が得られた。
【０３２４】
（Ｚ）−イソプロピル３−（３−（３−（メチルスルホニル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アクリレートの合成：
【化８９】
2014502641.tif 000090
２５ｍＬの一口丸底フラスコ中で、３−（３−（メチルスルホニル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（０．１０ｇ、１．０当量）を、ジクロロメタン（５ｍＬ、５０ｖｏｌ．）に溶解させ、ＴＥＡ（０．０５２ｇ、１．２当量）およびプロピオン酸イソプロピル（０．０５６ｇ、１．２当量）を加えた。反応混合物を０℃で２〜３時間撹拌した。反応の進行を、１０％のメタノール：ジクロロメタンを移動相として用いたシリカゲルにおけるＴＬＣ分析およびＵＶによる可視化（出発材料のＲｆ＝０．２０かつ生成物のＲｆ＝０．３５）によって追跡した。反応混合物を減圧下で濃縮したところ、０．２５０ｇの粗化合物が得られた。得られた粗化合物（０．２５０ｇ）をカラム精製にかけた。メタノール：ジクロロメタンを移動相として用いたシリカ６０／１２０を用いたカラムクロマトグラフィーによって、粗反応混合物を精製した。カラム（２×１０ｃｍ）をジクロロメタン中に入れたところ、分別捕集（２５ｍＬの画分）をジクロロメタン中１．５％から開始して２．５％のメタノールになるまで徐々にメタノールにおいて溶離を開始した。化合物は、ジクロロメタン中１．５％のメタノールから溶離を開始した。このようなＴＬＣプロファイルを含む画分を合わせて収集したところ、純粋化合物（０．０２５ｇ）、収率（１８％）が得られた；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ９．７６（Ｓ，１Ｈ）、８．２８〜８．９２（ｍ，３Ｈ）、７．２８〜７．３１（ｄ，Ｊ＝１０．８，１Ｈ）、５．７７〜５．８０（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．１３〜５．１９（ｍ，１Ｈ）、３．１７（Ｓ，３Ｈ）、１．３４〜１．４１（ｄ，６Ｈ）：Ｃ１６Ｈ１６Ｆ３Ｎ３Ｏ４ＳについてのＬＣＭＳ［Ｍ＋アセトニトリル］＋４０３．４  ６．６５３分における実測値４４４．７１。
【０３２５】
（Ｚ）−３−（３−（３−（メチルスルホニル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アクリル酸の合成：
【化９０】
2014502641.tif 000091
２５ｍＬの一口丸底フラスコ中で、（Ｚ）−イソプロピル３−（３−（３−（メチルスルホニル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アクリレート（０．３５０ｇ、１．０当量）を、ＴＨＦ（３．５ｍＬ、５ｖｏｌ．）に溶解させ、水（３．５ｍＬ、３．５Ｖｏｌ）およびＬｉＯＨ（０．０５３ｇ、１．５当量）を加えた。反応混合物を室温で２〜３時間撹拌した。反応の進行を、１０％のメタノール：ジクロロメタンを移動相として用いたシリカゲルにおけるＴＬＣ分析およびＵＶによる可視化（出発材料のＲｆ＝０．３５かつ生成物のＲｆ＝０．１５）によって追跡した。反応混合物を酸性の氷水スラリー（３０ｍＬ）に入れて急冷し、酢酸エチル（２５ｍＬ×３）で抽出した。有機層を炭酸水素ナトリウム溶液（５０ｍＬ）で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。有機層を減圧下で濃縮したところ、２７０ｍｇの粗化合物が得られた。得られたオフホワイトの粗化合物をさらなる工程に使用した。収率（８３％）；質量：（ＥＳ＋）３６１．８（Ｍ＋１）。
【０３２６】
（イソブチルカルボン酸）（Ｚ）−３−（３−（３−（メチルスルホニル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アクリル酸無水物の合成：
【化９１】
2014502641.tif 000092
２５ｍＬの三口丸底フラスコ中で、（Ｚ）−３−（３−（３−（メチルスルホニル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アクリル酸（０．２７０ｇ、１．０当量）を、Ｎ２雰囲気下で０℃で１１ｍＬのＴＨＦに溶解させ、４−メチルモルホリン（０．１０６ｇ、１．４当量）およびクロロギ酸イソブチル（０．１６３ｇ、１．５当量）を加えた。反応混合物を０℃で１時間撹拌した。反応の進行を、１０％のメタノール：ジクロロメタンを移動相として用いたシリカゲルにおけるＴＬＣ分析およびＵＶによる可視化（出発材料のＲｆ＝０．１５かつ生成物のＲｆ＝０．４０）によって追跡した。反応物を１時間撹拌し、白色の固体を分離させ、化合物を、ブフナー漏斗におけるろ過によって収集し、ＴＨＦ（１５ｍＬ）で洗浄した。ろ液を次の工程にそのまま持ち越して使用した；質量：（ＥＳ＋）４６１．９（Ｍ＋１）。
【０３２７】
（Ｚ）−３−（３−（３−（メチルスルホニル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アクリロヒドラジドの合成：
【化９２】
2014502641.tif 000093
２５ｍＬの三口丸底フラスコ中で、Ｎ２雰囲気下で０℃で、（イソブチルカルボン酸）（Ｚ）−３−（３−（３−（メチルスルホニル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アクリル酸無水物（工程１の母液）に、ヒドラジン水和物（０．２３０ｇ、５．７当量）を加えた。反応混合物を０℃で１時間撹拌した。反応の進行を、１０％のメタノール：ジクロロメタンを移動相として用いたシリカゲルにおけるＴＬＣ分析およびＵＶによる可視化（出発材料のＲｆ＝０．４０かつ生成物のＲｆ＝０．２５）によって追跡した。得られた黄色の反応物の塊を３０ｍＬの水に注ぎ、３×２０ｍＬの酢酸エチルで抽出した。有機層を塩水溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。有機層を減圧下で濃縮したところ、０．３００ｇの粗化合物が得られ、それをさらに精製せずにそのまま使用した；質量：（ＥＳ−）３７４．１（Ｍ−１）。
【０３２８】
（Ｚ）−２−（２−（３−（３−（メチルスルホニル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ビニル）−１，３，４−オキサジアゾール（Ｉ−３３）の合成：
【化９３】
2014502641.tif 000094
２５ｍＬの三口丸底フラスコ中で、Ｎ２雰囲気下で、（Ｚ）−３−（３−（３−（メチルスルホニル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アクリロヒドラジド（０．３００ｇ、１．０当量）に、オルトギ酸トリメチル（０．２６ｇ、３．０当量）およびメタンスルホン酸（０．０２７ｇ、０．１当量）を加えた。反応混合物を８０℃で１時間還流させた。反応の進行を、１０％のメタノール：ジクロロメタンを移動相として用いたシリカゲルにおけるＴＬＣ分析およびＵＶによる可視化（出発材料のＲｆ＝０．２５かつ生成物のＲｆ＝０．４１）によって追跡した。得られた黄色の反応物の塊を３０ｍＬの水に注ぎ、３×２０ｍＬの酢酸エチルで抽出した。有機層を塩水溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。有機層を減圧下で濃縮したところ、０．２５０ｇの粗化合物が得られた。メタノール：ジクロロメタンを移動相として用いたシリカ６０／１２０を用いたカラムクロマトグラフィーによって、粗反応混合物を精製した。カラム（２×１０ｃｍ）をジクロロメタン中に入れたところ、分別捕集（２５ｍＬの画分）をジクロロメタン中１．５％から開始して２．５％のメタノールになるまで徐々にメタノールにおいて溶離を開始した。化合物は、ジクロロメタン中１．５％のメタノールから溶離を開始した。このようなＴＬＣプロファイルを含む画分を合わせて収集したところ、純粋化合物（０．０６０ｇ）、収率（２０％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ９．７６（Ｓ，１Ｈ）、７．２〜８．６（ｍ，７Ｈ）、７．３９〜７．４１（ｄ，Ｊ＝１０．８，１Ｈ）、５．５８〜５．８８（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．３９（Ｓ，２Ｈ）、４．７０〜４．７３（ｍ，１Ｈ）、１．３９〜１．４１（ｄ，６Ｈ）：Ｃ２１Ｈ１９Ｆ３Ｎ４Ｏ３についてのＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋４３２．４  室温で４．２１７分における実測値４３２．９６。
【０３２９】
実施例１３。（Ｚ）−２−（２−（３−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ビニル）−１，３，４−オキサジアゾール（Ｉ−３４）の合成
【化９４】
2014502641.tif 000095
（Ｚ）−３−（３−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アクリル酸（イソブチルカルボン酸）無水物の合成：
【化９５】
2014502641.tif 000096
窒素入口、およびゴム隔壁を装備した２５０ｍＬの三口丸底フラスコ中で、（Ｚ）−３−（３−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アクリル酸（５ｇ、１．０当量）を、ＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶解させた。反応混合物を０℃に冷却した。この反応混合物に、クロロギ酸イソブチル（４．４４ｍＬ、２．４当量）および４−メチルモルホリン（３．２９ｍＬ、２．１当量）を加えた。反応混合物を０℃で３０分間維持した。反応の進行を、ヘキサン中５０％のＥｔＯＡｃを移動相として用いたシリカゲルにおけるＴＬＣ分析によって追跡した。反応混合物を、セライト床を通してろ過した。ろ液を、後処理および精製を全く行わずに次の工程に使用した。
【０３３０】
（Ｚ）−３−（３−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アクリロヒドラジドの合成：
【化９６】
2014502641.tif 000097
窒素入口、およびゴム隔壁を装備した２５０ｍＬの三口丸底フラスコ中で、（Ｚ）−３−（３−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アクリル酸（イソブチルカルボン酸）無水物を０℃で冷却し、ヒドラジン水和物（４．０２ｍＬ、５．７当量）を加えた。反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。反応の進行を、５０％のＥｔＯＡｃ−ヘキサンを移動相として用いたシリカゲルにおけるＴＬＣ分析によって追跡した。反応混合物を氷水（２００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機層を塩水溶液（３×５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、回転蒸発によって濃縮したところ、５．２ｇの粗化合物が得られ、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。
【０３３１】
（Ｚ）−２−（２−（３−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ビニル）−１，３，４−オキサジアゾール（Ｉ−３４）の合成：
【化９７】
2014502641.tif 000098
窒素入口、およびゴム隔壁を装備した１００ｍＬの三口丸底フラスコ中で、（Ｚ）−３−（３−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アクリロヒドラジド（５．２ｇ、１．０当量）を、ＴＨＦ（２５ｍＬ、５Ｖ）に溶解させた。オルトギ酸トリメチル（１．７１ｍＬ、１．１当量）およびメタンスルホン酸（０．４６ｍＬ、０．５当量）を加え、反応混合物を７０℃で２時間還流させた。反応の進行を、ジクロロメタンヘキサン中５％のＭｅＯＨを移動相として用いたシリカゲルにおけるＴＬＣ分析によって追跡した。反応混合物を氷水（５０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機層を塩水溶液（３×５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、回転蒸発によって濃縮したところ、４ｇの粗化合物が得られた。ジクロロメタン移動相中０．５％のＭｅＯＨを用いたシリカ６０／１２０を用いたカラムクロマトグラフィーによって、粗反応混合物を精製したところ、純粋化合物（１．３ｇ）、収率（２４％）；（Ｚ）−２−（２−（３−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ビニル）１，３，４−オキサジアゾールが得られた：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  １０．３１（Ｓ，１Ｈ）、８．６５（Ｓ，２Ｈ）、８．５１（Ｓ，１Ｈ）、７．９６（Ｓ，１Ｈ）、７．５３〜７．５６（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．３１〜６．３４（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ）：Ｃ１４Ｈ７Ｆ６Ｎ５ＯについてのＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３７５．２３  室温で３．００４分における実測値３７６．２４、純度（９９．８７％）。
【０３３２】
実施例１４。（Ｚ）−３−（１−（２−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ビニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（Ｉ−３５）の合成
【化９８】
2014502641.tif 000099
３−シアノ−５−（トリフルオロメチル）安息香酸の合成：
【化９９】
2014502641.tif 000100
１００ｍＬの三口丸底フラスコ中で、３−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）安息香酸（１０．０、１．０当量）を、ＤＭＦ（１００ｍＬ、１０Ｖｏｌ）に溶解させた。ＣｕＣＮを室温で加え、反応物を１５０℃で１５〜１６時間撹拌した。反応の完了を、ＭｅＯＨ：ジクロロメタン（１：９）移動相を用いたＴＬＣにおいて監視した。反応混合物を氷水スラリー（１０００ｍＬ）に入れて急冷し、セライト上でろ過した。化合物を酢酸エチル（２５０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を水（１５０ｍＬ）で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。有機層を減圧下で濃縮した。次に、粗化合物を酢酸エチルに再度溶解させ、（２５０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わされた水層を、希薄ＨＣｌ（３５０ｍＬ）を用いて酸性化してｐＨ３を得た。次に、水層を酢酸エチル（２５０ｍＬ×３）で抽出した。この組み合わされた有機層を水（１５０ｍＬ）で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。有機層を減圧下で濃縮したところ、６．０ｇの粗化合物、収率（７５．４％）が得られた。この粗材料を、精製せずに次の工程に直接使用した；質量：（ＥＳ−）２１４．１４（Ｍ−１）。
【０３３３】
３−シアノ−５−（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロリドの合成：
【化１００】
2014502641.tif 000101
１００ｍＬの三口丸底フラスコ中で、３−シアノ−５−（トリフルオロメチル）安息香酸（２．５ｇ、１当量）を、ジクロロメタン（２５ｍＬ、１０Ｖｏｌ）に溶解させ、０℃に冷却し、ＤＭＦ（０．２ｍＬ、触媒量）を加えた。次に、塩化オキサリルを０．５時間で滴下して加えた。反応混合物を０℃で１〜２時間撹拌した。反応の完了を、ＭｅＯＨ：ジクロロメタン（１：９）移動相を用いたＴＬＣにおいて監視した。反応混合物を減圧下で濃縮したところ、３．０ｇの粗製の３−シアノ−５−（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロリドが得られ、それを次の工程に直接使用した。
【０３３４】
３−シアノ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミドの合成：
【化１０１】
2014502641.tif 000102
２５０ｍＬの一口丸底フラスコ中で、３−シアノ−５−（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロリド（３．０ｇ、１．０当量）を、０℃でＴＨＦ（３０ｍＬ、１０Ｖ）に溶解させた。アンモニアガスを加え、反応混合物を０℃で１〜２時間撹拌した。反応の進行を、酢酸エチル：ヘキサン（５：５）を移動相として用いたシリカゲルにおけるＴＬＣ分析およびＵＶによる可視化（出発材料のＲｆ＝０．１０かつ生成物のＲｆ＝０．２５）によって追跡した。反応混合物を氷水スラリー（１００ｍＬ）に入れて急冷し、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機層を塩水溶液（１００ｍＬ）で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。有機層を減圧下で濃縮したところ、白色の固体としての２．５ｇの粗化合物、収率（８８％）が得られた。この粗製の３−シアノ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミドを、精製せずに次の工程に直接使用した；質量：（ＥＳ−）２１２．９５（Ｍ−１）。
【０３３５】
３−カルバモチオイル−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミドの合成：
【化１０２】
2014502641.tif 000103
１００ｍＬの三口丸底フラスコ中で、３−シアノ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（２．５ｇ、１当量）を、ＤＭＦ（２５ｍＬ、１０Ｖｏｌ）に溶解させた。ＮａＳＨ（０．３４０ｇ、１．３当量）およびＭｇＣｌ２（１．２３ｇ、１．３当量）を加え、反応混合物を室温で１〜２時間撹拌した。反応の進行を、酢酸エチル：ヘキサン（４：６）移動相を用いたシリカゲルにおけるＴＬＣ分析およびＵＶによる可視化（出発材料のＲｆ＝０．３５かつ生成物のＲｆ＝０．２５）によって追跡した。反応混合物を氷水スラリー（３００ｍＬ）に入れて急冷し、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機層を炭酸水素ナトリウム溶液（１００×３ｍＬ）で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。有機層を減圧下で濃縮したところ、３．０ｇの粗化合物が得られた。得られた粗製の３−カルバモチオイル−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（３．０ｇ）を精製してさらに使用した；質量：（ＥＳ＋）２４９．１４（Ｍ＋１）。
【０３３６】
３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミドの合成：
【化１０３】
2014502641.tif 000104
１００ｍＬの三口丸底フラスコ中で、３−カルバモチオイル−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（３．０ｇ、１当量）を、ＤＭＦ（３０ｍＬ、１０Ｖｏｌ）に溶解させ、ヒドラジン水和物（１．２７ｍＬ、２．０当量）を滴下して加え、反応混合物を室温で１〜２時間撹拌した。反応の進行を、酢酸エチル：ヘキサン（２：８）移動相を用いたシリカゲルにおけるＴＬＣ分析およびＵＶによる可視化（出発材料のＲｆ＝０．３５かつ生成物のＲｆ＝０．１５）によって追跡した。次に、ギ酸（５ｍＬ、５ｖｏｌ）を加え、同じ温度で１時間撹拌した。次に、温度を９０℃まで上昇させ、１０〜１２時間保った。反応の進行を、１０％のメタノール：ジクロロメタンを移動相として用いたシリカゲルにおけるＴＬＣ分析およびＵＶによる可視化（出発材料のＲｆ＝０．３０かつ生成物のＲｆ＝０．２０）によって追跡した。反応混合物を氷水スラリー（３００ｍＬ）に入れて急冷し、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機層を炭酸水素ナトリウム溶液（１００×３ｍＬ）で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。有機層を減圧下で濃縮したところ、３．０ｇの粗化合物が得られた。メタノール：ジクロロメタンを移動相として用いたシリカ６０／１２０を用いたカラムクロマトグラフィーによって、粗反応混合物を精製した。カラム（５×１０ｃｍ）をジクロロメタン中に入れたところ、分別捕集（２５ｍＬの画分）をジクロロメタン中３％から開始して５％のメタノールになるまで徐々にメタノールにおいて溶離を開始した。化合物は、ジクロロメタン中３％のメタノールから溶離を開始した。このようなＴＬＣプロファイルを含む画分を合わせて収集したところ、純粋な３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（１．１ｇ）、収率（３６．０％）；質量：（ＥＳ＋）２５７．１４（Ｍ＋１）が得られた。
【０３３７】
３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリルの合成：
【化１０４】
2014502641.tif 000105
５０ｍＬの三口丸底フラスコ中で、３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（０．５ｇ、１当量）およびＰＯＣｌ３（２．０ｍＬ、４当量）を、ＤＭＦ（１５ｍＬ、１５Ｖｏｌ）に溶解させ、反応混合物を２５℃で１〜２時間撹拌した。反応の進行を、１０％のメタノール：ジクロロメタンを移動相として用いたシリカゲルにおけるＴＬＣ分析およびＵＶによる可視化（出発材料のＲｆ＝０．３５かつ生成物のＲｆ＝０．４５）によって追跡した。反応混合物を減圧下で濃縮したところ、０．１．２ｇの粗化合物が得られた。メタノール：ジクロロメタンを移動相として用いたシリカ６０／１２０を用いたカラムクロマトグラフィーによって、粗反応混合物を精製した。カラム（５×１０ｃｍ）をジクロロメタン中に入れたところ、分別捕集（２５ｍＬの画分）をジクロロメタン中１．５％から開始して２．０％のメタノールになるまで徐々にメタノールにおいて溶離を開始した。化合物は、ジクロロメタン中１．５％のメタノールから溶離を開始した。このようなＴＬＣプロファイルを含む画分を合わせて収集したところ、純粋な３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（５００ｍｇ）、収率（６０％）；質量：（ＥＳ＋）２３８．１（Ｍ＋１）が得られた。
【０３３８】
（Ｚ）−イソプロピル３−（３−（３−シアノ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アクリレートの合成：
【化１０５】
2014502641.tif 000106
５０ｍＬの三口丸底フラスコ中で、３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（０．２ｇ、１当量）およびＤＡＢＣＯ（０．１８８ｇ、２．０当量）を、ＤＭＦ（２．０ｍＬ、１０Ｖｏｌ）に溶解させ、ヨードアクリレート（０．２２ｇ、１．１当量）を加え、反応混合物を２５℃で１〜２時間撹拌した。反応の進行を、１０％のメタノール：ジクロロメタンを移動相として用いたシリカゲルにおけるＴＬＣ分析およびＵＶによる可視化（出発材料のＲｆ＝０．３０かつ生成物のＲｆ＝０．５５）によって追跡した。反応混合物を減圧下で濃縮したところ、０．３００ｇの粗化合物が得られた。メタノール：ジクロロメタンを移動相として用いたシリカ６０／１２０を用いたカラムクロマトグラフィーによって、粗反応混合物を精製した。カラム（５×１０ｃｍ）をジクロロメタン中に入れたところ、分別捕集（２５ｍＬの画分）をジクロロメタン中０．５％から開始して０．７％のメタノールになるまで徐々にメタノールにおいて溶離を開始した。化合物は、ジクロロメタン中０．５％のメタノールから溶離を開始した。このようなＴＬＣプロファイルを含む画分を合わせて収集したところ、純粋化合物（６０ｍｇ）、収率（２０．４％）；（Ｚ）−イソプロピル３−（３−（３−シアノ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アクリレートが得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ９．７６（Ｓ，１Ｈ）、７．９７〜８．６５（ｍ，３Ｈ）、７．２８〜７．３０（ｄ，Ｊ＝８．８，１Ｈ）、５．７７〜５．８０（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．１３〜５．１９（ｍ，１Ｈ）、１．３４〜１．３６（ｄ，６Ｈ）；Ｃ１６Ｈ１３Ｆ３Ｎ４Ｏ２についてのＬＣＭＳ［Ｍ−Ｈ］−３５０．３  室温で４．１０１分における実測値３４８．９７、純度（９８．７５％）。
【０３３９】
（Ｚ）−３−（３−（３−シアノ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アクリル酸の合成：
【化１０６】
2014502641.tif 000107
２５ｍＬの一口丸底フラスコ中で、（Ｚ）−イソプロピル３−（３−（３−シアノ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アクリレート（０．３５０ｇ、１．０当量）を、ＴＨＦ（３．５ｍＬ、５ｖｏｌ．）に溶解させ、水（３．５ｍＬ、３．５Ｖｏｌ）およびＬｉＯＨ（０．０６１ｇ、１．５当量）を加えた。反応混合物を室温で２〜３時間撹拌した。反応の進行を、１０％のメタノール：ジクロロメタンを移動相として用いたシリカゲルにおけるＴＬＣ分析およびＵＶによる可視化（出発材料のＲｆ＝０．３５かつ生成物のＲｆ＝０．１５）によって追跡した。反応混合物を酸性の氷水スラリー（３０ｍＬ）に入れて急冷し、酢酸エチル（２５ｍＬ×３）で抽出した。有機層を希薄ＨＣｌ溶液（５０ｍＬ）で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。有機層を減圧下で濃縮したところ、２７０ｍｇの粗化合物が得られた。得られたオフホワイトの粗製の（Ｚ）−３−（３−（３−シアノ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アクリル酸をさらなる工程に使用した。収率（８３％）；質量：（ＥＳ＋）３０９．１（Ｍ＋１）。
【０３４０】
（Ｚ）−３−（３−（３−シアノ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アクリル酸（イソブチルカルボン酸）無水物の合成：
【化１０７】
2014502641.tif 000108
２５ｍＬの三口丸底フラスコ中で、（Ｚ）−３−（３−（３−シアノ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アクリル酸（０．２０ｇ、１．０当量）を、Ｎ２雰囲気下で０℃で１１ｍｌのＴＨＦに溶解させ、４−メチルモルホリン（０．１４ｇ、１．４当量）およびクロロギ酸イソブチル（０．２１３ｇ、１．５当量）を加えた。反応混合物を０Ｃで１時間撹拌した。反応の進行を、１０％のメタノール：ジクロロメタンを移動相として用いたシリカゲルにおけるＴＬＣ分析およびＵＶによる可視化（出発材料のＲｆ＝０．１５かつ生成物のＲｆ＝０．４０）によって追跡した。反応物を１時間撹拌し、白色の固体を分離させ、（Ｚ）−３−（３−（３−シアノ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アクリル酸（イソブチルカルボン酸）無水物を、ブフナー漏斗におけるろ過によって収集し、ＴＨＦ（１５ｍＬ）で洗浄した。ろ液を次の工程にそのまま持ち越して使用した；質量：（ＥＳ＋）４０８．９（Ｍ＋１）。
【０３４１】
（Ｚ）−３−（３−（３−シアノ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アクリロヒドラジドの合成：
【化１０８】
2014502641.tif 000109
２５ｍＬの三口丸底フラスコ中で、Ｎ２雰囲気下で０℃で、（Ｚ）−３−（３−（３−シアノ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アクリル酸（イソブチルカルボン酸）無水物（工程１の母液）に、ヒドラジン水和物（０．２３０ｇ、５．７当量）を加えた。反応混合物を０℃で１時間撹拌した。反応の進行を、１０％のメタノール：ジクロロメタンを移動相として用いたシリカゲルにおけるＴＬＣ分析およびＵＶによる可視化（出発材料のＲｆ＝０．４０かつ生成物のＲｆ＝０．２５）によって追跡した。得られた黄色の反応物の塊を３０ｍＬの水に注ぎ、３×２０ｍＬの酢酸エチルで抽出した。有機層を塩水溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。有機層を減圧下で濃縮したところ、０．２００ｇの粗製の（Ｚ）−３−（３−（３−シアノ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アクリロヒドラジドが得られ、それをさらに精製せずにそのまま使用した；質量：（ＥＳ＋）３６６．９（Ｍ＋１）。
【０３４２】
（Ｚ）−３−（１−（２−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ビニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（Ｉ−３５）の合成：
【化１０９】
2014502641.tif 000110
２５ｍＬの三口丸底フラスコ中で、Ｎ２雰囲気下で、（Ｚ）−３−（３−（３−シアノ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アクリロヒドラジド（０．２００ｇ、１．０当量）に、オルトギ酸トリメチル（０．１７３ｇ、３．０当量）およびメタンスルホン酸（０．００６ｇ、０．１当量）を加えた。反応混合物を８０℃で１時間還流させた。反応の進行を、１０％のメタノール：ジクロロメタンを移動相として用いたシリカゲルにおけるＴＬＣ分析およびＵＶによる可視化（出発材料のＲｆ＝０．２５かつ生成物のＲｆ＝０．４１）によって追跡した。得られた黄色の反応物の塊を３０ｍＬの水に注ぎ、３×２０ｍＬの酢酸エチルで抽出した。有機層を塩水溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。有機層を減圧下で濃縮したところ、０．１３０ｇの粗化合物が得られた。メタノール：ジクロロメタンを移動相として用いたシリカ６０／１２０を用いたカラムクロマトグラフィーによって、粗反応混合物を精製した。カラム（２×１０ｃｍ）をジクロロメタン中に入れたところ、分別捕集（２５ｍＬの画分）をジクロロメタン中１．５％から開始して２．５％のメタノールになるまで徐々にメタノールにおいて溶離を開始した。化合物は、ジクロロメタン中１．５％のメタノールから溶離を開始した。このようなＴＬＣプロファイルを含む画分を合わせて収集したところ、純粋化合物（０．０１０ｇ）、収率（１０％）；（Ｚ）−３−（１−（２−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ビニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリルが得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  １０．３４（Ｓ，１Ｈ）、７．９９〜８．６７（ｍ，４Ｈ）、７．５２〜７．５５（ｄ，Ｊ＝１１．２，１Ｈ）、６．３３〜６．３６（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ）；Ｃ１４Ｈ７Ｆ３Ｎ６ＯについてのＬＣＭＳ［Ｍ−Ｈ］−３３２．２  室温で３．３１９分における実測値３３０．９４、純度（９８．１０％）。
【０３４３】
実施例１５。（Ｚ）−３−（１−（２−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ビニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェノール（Ｉ−３６）の合成
【化１１０】
2014502641.tif 000111
（Ｚ）−３−（３−（３−（イソブトキシカルボニルオキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アクリル酸（イソブチルカルボン酸）無水物の合成：
【化１１１】
2014502641.tif 000112
窒素入口、およびゴム隔壁を装備した１００ｍＬの三口丸底フラスコ中で、（Ｚ）−３−（３−（３−ヒドロキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アクリル酸（１．５ｇ、１．０当量）を、ＴＨＦ（１５ｍＬ）に溶解させた。反応混合物を０℃に冷却した。この反応混合物に、クロロギ酸イソブチル（１．６４ｇ、２．４当量）および４−メチルモルホリン（１．０６ｇ、２．１当量）を加えた。反応混合物を０℃で１時間維持した。反応の進行を、１０％のＭｅＯＨ−ジクロロメタンを移動相として用いたシリカゲルにおけるＴＬＣ分析（出発材料のＲｆ＝０．２０かつ生成物のＲｆ＝０．６）によって追跡した。反応混合物を、セライト床を通してろ過した。ろ液を、後処理および精製を全く行わずに次の工程に使用した。
【０３４４】
（Ｚ）−３−（１−（３−ヒドラジニル−３−オキソプロパ−１−エニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニルイソブチルカーボネートの合成：
【化１１２】
2014502641.tif 000113
窒素入口、およびゴム隔壁を装備した１００ｍＬの三口丸底フラスコ中で、（Ｚ）−３−（３−（３−（イソブトキシカルボニルオキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アクリル酸（イソブチルカルボン酸）無水物を０℃で冷却し、ヒドラジン水和物（１．４３ｇ、５．７当量）を加えた。反応混合物を０℃で１５分間撹拌した。反応の進行を、１０％のＭｅＯＨ−ジクロロメタンを移動相として用いたシリカゲルにおけるＴＬＣ分析（出発材料のＲｆ＝０．６かつ生成物のＲｆ＝０．４）によって追跡した。反応混合物を氷水（１００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機層を塩水溶液（３×５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、回転蒸発（２５℃、２０ｍｍＨｇ）によって濃縮したところ、２ｇの粗化合物が得られ、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。
【０３４５】
（Ｚ）−３−（１−（２−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ビニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニルイソブチルカーボネートの合成：
【化１１３】
2014502641.tif 000114
窒素入口、およびゴム隔壁を装備した１００ｍＬの三口丸底フラスコ中で、（Ｚ）−３−（１−（３−ヒドラジニル−３−オキソプロパ−１−エニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニルイソブチルカーボネート（２ｇ、１．０当量）を、ＴＨＦ（２０ｍＬ、１０Ｖ）に溶解させた。オルトギ酸トリメチル（０．５６ｇ、１．１当量）およびメタンスルホン酸（０．２３ｇ、０．５当量）を加え、反応物を７０℃で２〜３時間還流させた。反応の進行を、１０％のＭｅＯＨ−ジクロロメタンを移動相として用いたシリカゲルにおけるＴＬＣ分析（出発材料のＲｆ＝０．４０かつ生成物のＲｆ＝０．５）によって追跡した。反応混合物を氷水（１００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機層を塩水溶液（３×５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、回転蒸発（２５℃、２０ｍｍＨｇ）によって濃縮したところ、２．５ｇの粗化合物が得られた。ジクロロメタン：メタノールを移動相として用いたシリカ６０／１２０を用いたカラムクロマトグラフィーによって、粗反応混合物を精製した。カラムをジクロロメタン中に入れたところ、分別捕集（２５ｍＬの画分）から開始して徐々にジクロロメタンにおいて溶離を開始した。化合物は、ジクロロメタン中０．８％のメタノールから溶離を開始した。このようなＴＬＣプロファイルを含む画分を合わせて収集したところ、純粋化合物（０．１ｇ）が得られた。
【０３４６】
（Ｚ）−３−（１−（２−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ビニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェノール（Ｉ−３６）の合成：
【化１１４】
2014502641.tif 000115
窒素入口、およびゴム隔壁を装備した５０ｍＬの三口丸底フラスコ中で、（Ｚ）−３−（１−（２−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ビニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニルイソブチルカーボネート（０．１ｇ、１．０当量）を、ジメトキシエタン（１０ｍＬ、１００Ｖ）に溶解させた。Ｎａ２ＣＯ３（０．６２ｇ、２．５当量）および水（１０ｍＬ）を加え、反応混合物を７０℃で２〜３時間還流させた。反応の進行を、１０％のＭｅＯＨ−ジクロロメタンを移動相として用いたシリカゲルにおけるＴＬＣ分析によって追跡した。反応混合物を氷水（１００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機層を塩水溶液（３×１５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、回転蒸発（２５℃、２０ｍｍＨｇ）によって濃縮したところ、０．１ｇの粗化合物が得られた。ジクロロメタン：メタノールを移動相として用いたシリカ６０／１２０を用いたカラムクロマトグラフィーによって、粗反応混合物を精製した。カラムをジクロロメタン中に入れたところ、分別捕集（２５ｍＬの画分）から開始して徐々にジクロロメタンにおいて溶離を開始した。化合物は、ジクロロメタン中１．２％のメタノールから溶離を開始した。このようなＴＬＣプロファイルを含む画分を合わせて収集したところ、純粋化合物（０．０２ｇ）；（Ｚ）−３−（１−（２−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ビニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェノールが得られた；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １０．５１（Ｓ，１Ｈ）、９．４２（Ｓ，１Ｈ）、９．３２（Ｓ，１Ｈ）、７．７２〜７．７５（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．１４（Ｓ，１Ｈ）、６．６３〜６．６６（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ）：Ｃ１３Ｈ８Ｆ３Ｎ５Ｏ２についてのＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３２３．２３  室温で２．３１７分における実測値３２４．２４、純度（９７．５９％）。
【０３４７】
実施例１６。（Ｚ）−２−（２−（３−（３−イソプロポキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ビニル）ピリジン（Ｉ−３７）の合成
【化１１５】
2014502641.tif 000116
窒素入口およびゴム隔壁を装備した２５ｍＬの三口丸底フラスコ中で、３−（３−イソプロポキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（０．１ｇ、１．０当量）、２−エチニルピリジン（０．０４２ｇ、１．１当量）および水酸化ナトリウム（０．０２６ｇ、２．５当量）を、ＤＭＦ（５．０ｍＬ）に溶解させた。反応混合物を７５〜８０℃で撹拌した。反応の進行を、３０％の酢酸エチル−ヘキサンを移動相として用いたシリカゲルにおけるＴＬＣ分析によって追跡したところ、出発材料が１５時間後に消費されたことが示される。反応混合物を水によって希釈し、酢酸エチルで抽出し、組み合わされた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下（２５℃、２０ｍｍＨｇ）で蒸留したところ、粗材料が得られた。６０／１２０シリカゲルおよび移動相としてのヘキサン中の酢酸エチルを用いたカラムクロマトグラフィーによって、粗化合物を精製した。カラムをヘキサン中に入れたところ、分別捕集から開始して徐々に酢酸エチルにおいて溶離を開始した。化合物は、ヘキサン中１７％の酢酸エチルから溶離を開始した。このようなＴＬＣプロファイルを含む画分を合わせて収集したところ、純粋化合物０．００９ｇが得られた；ＬＣＭＳ（％）：保持時間２．８６９分（８３．９７％）；（Ｚ）−２−（２−（３−（３−イソプロポキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ビニル）ピリジン；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ  ９．４１（ｓ，１Ｈ）、８．６０〜８．６１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４Ｈｚ）、７．８１〜７．８６（三重項の二重項、１Ｈ）、７．７８（ｓ，１Ｈ）、７．７１（ｓ，１Ｈ）、７．４８〜７．５０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．３４〜７．３７（ｔ，１Ｈ）、７．２９〜７．３２（ｍ，２Ｈ）、６．５９〜６．６２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ）、４．７８〜４．８１（ｍ，１Ｈ）、１．３３〜１．３５（ｄ，６Ｈ）、Ｃ１９Ｈ１７Ｆ３Ｎ４ＯについてのＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋３７４  室温で２．８６９分における３７５の実測値（ＬＣＭＳ：８３．９７％）。
【０３４８】
実施例１７。（Ｚ）−３−（３−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−１−スチリル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（Ｉ−３８）の合成
【化１１６】
2014502641.tif 000117
１０ｍＬのマイクロ波密閉管中で、３−（３−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（０．５ｇ、１．０当量）およびエチニルベンゼン（０．２２ｍｌ、１．０当量）をＤＭＳＯ（５ｍＬ）に溶解させた。ＫＯＨ（０．２９ｇ、２．５当量）を加え、反応混合物に、１２０℃で４５分間、マイクロ波を照射した。反応の完了を、ヘキサン中３０％のＥｔＯＡｃを移動相として用いたＴＬＣによって確認した。反応混合物を氷水スラリーに入れて急冷した。化合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、回転蒸発（４０℃、２０ｍｍＨｇ）によって濃縮したところ、０．３７３ｇの褐色の油が得られた。酢酸エチル：ヘキサンを移動相として用いたシリカ６０／１２０を用いたカラムクロマトグラフィーによって、粗反応混合物を精製した。カラムをヘキサン中に入れたところ、分別捕集をヘキサン中５％から開始して１０％の酢酸エチルになるまで徐々に酢酸エチルにおいて溶離を開始した。化合物は、ヘキサン中１４％の酢酸エチルから溶離を開始した。このようなＴＬＣプロファイルを含む画分を合わせて収集したところ、純粋化合物（３０ｍｇ）；（Ｚ）−３−（３−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−１−スチリル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾールが得られた：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ８．６５（Ｓ  １Ｈ）、７．７９（Ｓ  １Ｈ）、７．７２（Ｓ，１Ｈ）、７．２５〜７．３７（ｍ  ６Ｈ）、７．１９〜７．２２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２  Ｈｚ）、６．６８〜６．７１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２  Ｈｚ）、３．９３（ｓ，３Ｈ）；化学式Ｃ１８Ｈ１４Ｆ３Ｎ３ＯについてのＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋３４５．３  室温で４．４００分における３４５．８の実測値（ＬＣＭＳ：９８．４７％）。
【０３４９】
実施例１８。（Ｚ）−３−（３−イソプロポキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−１−スチリル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（Ｉ−３９）の合成
【化１１７】
2014502641.tif 000118
１０ｍＬのマイクロ波密閉管中で、３−（３−イソプロポキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（０．５ｇ、１．０当量）およびエチニルベンゼン（０．２５ｍＬ、１．２当量）をＤＭＳＯ（５ｍＬ）に溶解させた。ＫＯＨ（０．２９ｇ、２．５当量）を加え、反応混合物に、１２０℃で４５分間、ＣＥＭマイクロ波を照射した。反応の完了を、３０％のＥｔＯＡｃ−ヘキサンを移動相として用いたＴＬＣによって確認した。反応混合物を氷水スラリーに入れて急冷した。化合物を酢酸エチルによって抽出した。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、回転蒸発（４０℃、２０ｍｍＨｇ）によって濃縮したところ、０．３７３ｇの褐色の油が得られた。酢酸エチル：ヘキサンを移動相として用いたシリカ６０／１２０を用いたカラムクロマトグラフィーによって、粗反応混合物を精製した。カラムをヘキサン中に入れたところ、分別捕集をヘキサン中５％から開始して１０％の酢酸エチルになるまで徐々に酢酸エチルにおいて溶離を開始した。化合物は、ヘキサン中１４％の酢酸エチルから溶離を開始した。このようなＴＬＣプロファイルを含む画分を合わせて収集したところ、純粋化合物（３０ｍｇ）が得られた；ＬＣＭＳ（％）：シスについての保持時間４．７９７０分（１００．０％）；トランスについては３．９７５分（９８．０６％）。
シス異性体：（Ｚ）−３−（３−イソプロポキシオキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−１−スチリル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ７．９５〜７．９７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４Ｈｚ）、７．８１（ｓ，１Ｈ）、７．１６〜７．４７（ｍ，６Ｈ）、６．９９〜７．０１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２Ｈｚ）、４．６８〜４．７４（ｍ，１Ｈ）、１．３４〜１．４０（ｄ，６Ｈ）化学式Ｃ２０Ｈ１８Ｆ３Ｎ３ＯについてのＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋３７３．４  室温で４．７９７分における実測値３７３．８（純度：１００％）。
トランス異性体：（Ｅ）−３−（３−イソプロポキシオキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−１−スチリル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．９６（ｓ，１Ｈ）、８．１０〜８．１３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．８９（ｓ，１Ｈ）、７．８３（ｓ，１Ｈ）、７．６２〜７．６４（ｄ，２Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、７．３３〜７．４４（ｍ，４Ｈ）、４．８４〜４．８７（ｍ，１Ｈ）、１．３３〜１．３４（ｄ，６Ｈ）。化学式Ｃ２０Ｈ１８Ｆ３Ｎ３ＯについてのＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋３７３．４  室温で３．７９５分における実測値３７３．８（ＬＣＭＳ：９８．０６％）。
【０３５０】
核外輸送の阻害
本発明の化合物のＣｒｍ１誘発性の核外輸送の阻害を測定し、表１に示す。Ｃｒｍ１タンパク質に対する化合物の親和性の評価を、ＲｅｖＧＦＰアッセイにおいて判定した。本発明の化合物は、１０μＭ未満のＩＣ５０でＲｅｖ−ＧＦＰアッセイにおいて活性であり、最も好ましい化合物は、ＩＣ５０が１μＭ未満で活性を有する。
【０３５１】
実験プロトコル：Ｒｅｖは、ヒト免疫不全ウイルス１型（ＨＩＶ−１）由来のタンパク質であり、そのＣ末端ドメインに核外輸送シグナル（ＮＥＳ）を含み、そのＮ末端ドメインに核内局在シグナル（ＮＬＳ）を含む。Ｒｅｖタンパク質の核外輸送は、古典的なＮＥＳ／Ｃｒｍ１経路に依存している（Ｎｅｖｉｌｌｅ  ｅｔ  ａｌ，１９９７）。Ｒｅｖの核内蓄積は、ＬＭＢなどの、Ｃｒｍ１の特異的阻害剤によって処置された細胞において観察され得る（Ｋａｕ  ｅｔ  ａｌ，２００３）。このアッセイでは、実験の前日に、Ｕ２ＯＳ−ＲｅｖＧＦＰ細胞を、透明底の黒色の３８４ウェルプレートに播種する。化合物を、ＤＭＥＭ中の別個の３８４ウェルプレートにおいて４０μＭから開始して１：２に連続希釈し、次に細胞に移した。細胞を、約１時間、化合物を用いてインキュベートしてから、３．７％のホルムアルデヒドで固化させ、Ｈｏｅｃｈｓｔ  ３３２５８で核を染色する。細胞核中のＧＦＰの量を測定し、化合物のＩＣ５０を判定する（Ｋａｕ  ｅｔ  ａｌ，２００３）。
【０３５２】
ＭＴＴ細胞増殖アッセイ
ＭＴＴ細胞増殖アッセイを用いて、化合物の細胞毒性を調べた。Ｒｏｃｈｅ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌｓによって記載される方法（軽微な変更を加えた）にしたがってアッセイを行った。アッセイは、電子−カップリング試薬の存在下におけるテトラゾリウム塩、ＭＴＴの開裂に基づくものである。生成される水不溶性のホルマザン塩を、さらなる工程で溶解させなければならない。９６ウェル組織培養プレートにおいて増殖される細胞を、約４時間、ＭＴＴ溶液を用いてインキュベートする。このインキュベーション期間の後、水不溶性のホルマザン染料を形成する。溶解の後、ホルマザン染料を、走査マルチウェル分光光度計（ＥＬＩＳＡリーダー）を用いて定量する。示される吸光度は、細胞数と直接相関している。細胞を、２００μＬの新鮮な培養培地における９６ウェルプレートの各ウェルにおいて１．５×１０４個の細胞で播種し、一晩付着させた。化合物の原液を細胞培養培地で希釈して、１ｎＭ〜２０μＭの範囲の８つの濃度の各薬剤を得た。処置の７２時間後、培地を吸引し、滅菌した１×ＰＢＳで１回洗浄した。各プレートには、試料、陰性対照およびブランクが含まれていた。１％  ｖ／ｖ未満のＤＭＳＯを陰性対照として使用した。ほとんどの場合、アッセイを３回行い、結果を陰性対照に対する平均阻害率±ＳＥとして示した。以下の式を用いて、阻害率を計算した：阻害率（％）＝（１−（ＯＤｏ／ＯＤ））×１００。
【０３５３】
腫瘍細胞を、薬剤／対照による処置がない場合またはある場合の生存率について検定し、生存細胞の割合を各薬剤の薬剤濃度と相関させることによって、複合薬の用量反応試験を、グラフを用いて分析した。
【０３５４】
細胞データが、以下の表１に示され、ここで、Ａ≦１μＭ；Ｂ＝１〜１０μＭ；Ｃ≧１０μＭ；ＮＴ＝「試験せず」である。
【０３５５】
【表１】
2014502641.tif 000119
【０３５６】
【表２】
2014502641.tif 000120
【０３５７】
【表３】
2014502641.tif 000121
【０３５８】
【表４】
2014502641.tif 000122
【０３５９】
【表５】
2014502641.tif 000123
【０３６０】
ＨＣＴ−１１６生体内アッセイ
試験計画
６〜８週齢の雌のｂａｌｂ  ｃヌードマウス（ｎｕ／ｎｕ）を、Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓから入手し、予め無作為に、１０匹のマウスを６つの群に分けた。マウスの横腹に、１×１０６個のＨＣＴ−１１６腫瘍細胞を皮下接種した。細胞が１００〜２００ｍｍ３に達したら、最大および最小の腫瘍を有するマウスを除き、動物を無作為にそれぞれ５〜１０匹のマウスの治療群に分けた。指示される用量および投与計画で、マウスを媒体、標準治療薬（５−ＦＵ）または本発明の化合物で処置した。動物の体重および状態を毎日記録し、腫瘍を毎日測定した。３７日目（最後の投与の２時間後）に、全てのマウスを殺処分し、ＰＫ／ＰＤ分析のために血漿および腫瘍組織を採取した。腫瘍を４つの切片に分けた（３つを、別々のバイアル中で急速冷凍し、１つを、パラフィンブロックを作製するためにホルマリンに入れて固定した）。
【０３６１】
ＨＣＴ−１１６細胞培養
ＨＣＴ−１１６結腸直腸腫瘍細胞（ＡＴＣＣ＃  ＣＣＬ−２４７）を、１０％のウシ胎仔血清および１％のペニシリン／ストレプトマイシンを含むＤＭＥＭ組織培地中で成長させた。細胞を通常どおりにトリプシン処理し、１：４で継代した。移植の当日に、細胞をＰＢＳで洗浄し、トリプシン処理し、完全培地に再懸濁させた。細胞を無血清培地中で３回洗浄した。細胞を、２３Ｇ針を用いて０．１ｍＬの容積でマウスに皮下移植する前に、１×１０７個の細胞／ｍｌの密度になるまで再懸濁させた。
【０３６２】
腫瘍の測定
腫瘍を毎日監視した。１５００ｍｍ３を超えているように見える腫瘍を測定し、１５００ｍｍ３を超える腫瘍ならびに／あるいは壊死したかおよび／または進行が妨害された腫瘍を有する動物を安楽死させた。最大寸法に沿った寸法（長さ、Ｌ）およびこの寸法に対して垂直な寸法（幅、Ｗ）の２つの寸法で各腫瘍を測定することによって、腫瘍を週に２回測定した。標準式：（Ｌ×Ｗ２）／２を用いて腫瘍重量を計算した。平均腫瘍重量および平均の標準誤差を、各時点で各群について計算した。
【０３６３】
治療群間の統計学的差異を、適切な統計的手法を用いて決定した。一元配置分散分析（ｏｎｅ−ｗａｙ  ＡＮＯＶＡ）または順位による分散分析（ＡＮＯＶＡ  ｏｎ  ｒａｎｋｓ）を用いて、体重増加および腫瘍容積についての曲線下面積を評価した。結果が、図１および２に示される。
【０３６４】
ＭＭ１Ｓ生体内アッセイ
１０５匹の雌の無胸腺ヌードマウス（８〜９週齢、Ｈａｒｌａｎ，ＵＳＡ）を、１０匹の動物の７つの群に分けた。動物を、群平均腫瘍容積が１００〜２００ｍｍ３になるように無作為に分けた。平均腫瘍容積を無作為に分けた後、群の平均体重を、できる限り近くなるように合わせた。この試験の生存期間部分（ｌｉｖｅ−ｐｈａｓｅ  ｐｏｒｔｉｏｎ）は、いずれか早い群の、群平均腫瘍容積が２，０００ｍｍ３に達するまでの開始からの持続期間で２８日間になるであろう。マウスが個々に約２，０００ｍｍ３の腫瘍容積に達したら、マウスを安楽死させ、試料を採取した。
【０３６５】
ＭＭ１ｓ細胞培養
１０％の熱で不活性化されたＦＢＳ  ｃａｔ  ＃  １００８２−１４７；Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、１％の炭酸水素ナトリウム  ７．５％のｃａｔ  ２０−０３５  ＣＩ；Ｍｅｄｉａｔｅｃｈ、１％のペニシリン−ストレプトマイシン  １０，０００Ｉ．Ｕ／ｍＬのｃａｔ  ３０−００２  ＣＩ；ｍｅｄｉａｔｅｃｈ、１％のピルビン酸ナトリウム  １００ｍＭのｃａｔ  ９５０３７−５７８；ＶＷＲ、１％のＨｅｐｅｓ緩衝液  １Ｍのｃａｔ  ２５−０６０  ＣＩ  Ｍｅｄｉａｔｅｃｈ、１％のＬ−グルタミン、ｃａｔ  ２５−００５−ＣＩ；ＭｅｄｉａＴＥＣＨを含むＲＰＭＩ−１６４０培地（ｃａｔ＃  １５−０４０  ＣＶ；ｍｅｄｉａｔｅｃｈ）中で、ＭＭ１ｓ細胞を培養した。後述されるように、指数増殖期にある細胞を接種した。
【０３６６】
腫瘍細胞の接種
雌の無胸腺ヌードマウスを、少なくとも３日間順化させた。順化の後、動物に耳標を付け、２５Ｇ針および１ｍＬのシリンジを用いて、マウス当たり０．１ｍＬのＲＰＭＩ中の２．５×１０６個のＭＭ１．ｓ細胞の接種材料（Ｍａｔｒｉｇｅｌを含まない）を右の横腹に皮下接種する前に秤量した。注射の直前に細胞を洗浄し、無血清培地（Ｍａｔｒｉｇｅｌを含まない）に再懸濁させた。
【０３６７】
腫瘍容積の測定
腫瘍容積を、試験全体を通して週に３回（典型的に、月曜、水曜および金曜）監視し、式：腫瘍容積＝１／２（ａ２ｂ）（式中、ａ＝幅（最小寸法）であり、ｂ＝長さである）を用いて計算した。定着腫瘍の平均容積が約１００ｍｍ３〜２００ｍｍ３（全ての群）に達したら、マウスを無作為に、全ての群において１００ｍｍ３〜２００ｍｍ３の同様の出発腫瘍容積を有する異なる治療群に分けた。マウスを、平均体重に優先して平均腫瘍容積を有する治療群に割り当てたが、両方のパラメータを、治療群間でできる限り近くなるように合わせた。無作為化と同じ日に、第１の用量の薬剤を表１にしたがって投与した。
【０３６８】
エンドポイント腫瘍増殖阻害（ＴＧＩ）
動物を、群として監視し、それらの腫瘍容積を、週に３回同じ時刻に測定した。実験を、図３および４に示される時点で終了させた。実験のエンドポイントに達したら、全ての動物を安楽死させ、組織および試料の採取を行った。結果が、図３および４に示される。
【０３６９】
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【図１】
2014502641.tif 000136
【図２】
2014502641.tif 000137
【図３】
2014502641.tif 000138
【図４】
2014502641.tif 000139
【国際調査報告】
2014502641.tif 000140