(57)【要約】  本発明は、強力な脾臓チロシンキナーゼ阻害薬であり、前記酵素によって媒介される疾患、例えば、喘息、ＣＯＰＤ、関節リウマチおよびがんの処置および予防に有用な式Ｉの新規なピリミジンアミンを提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2014513686.tif 000096
（式中
Ａは炭素環であるか、あるいは
部分Ａ−（Ｒ７）ｎ（Ｒ８）は１，４−ジオキサスピロ［４．５］デシルを表し；
ｎは、０、１、２または３であり；
Ｒ１は、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４フルオロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルまたはＣ１〜４アルコキシであり；
Ｒ２は、Ｈまたはハロゲンであり；
Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルまたはＣ１〜４ヒドロキシアルキルであり；
Ｒ４は、Ｈまたはハロゲンであり；
Ｒ５は、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１〜４アルコキシ、ハロゲンまたはＮＨ２であり；
Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルまたはＣ１〜４ヒドロキシアルキルであるか；あるいは
Ｒ５とＲ６が一体となってオキソであり；
Ｒ７は、ＯＨおよびＣ１〜４アルキルから選択され；
Ｒ８は、（ＣＲａＲｂ）ｎＣＯ２Ｒｃ、ＣＯＮＲｄＲｅ、テトラゾリル、ＯＨ、ＣＨ２ＯＨ、オキソ、ＣＮ、ＮＨＣＯ２ＲｆおよびＮＨＳＯ２Ｒｆから選択されるが；ただし、Ｒ８と−Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）−が同じ環内炭素原子に結合していることはないものとし；
ＲａとＲｂは各々、独立して、Ｈおよびメチルから選択され；
Ｒｃは、ＨまたはＣ１〜４アルキルであり、
ＲｄとＲｅは各々、独立して、ＨおよびＣ１〜４アルキルから選択され；
Ｒｆは、Ｃ１〜４アルキルまたはベンジルである）
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項２】
環Ａが炭素環である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項３】
Ｒ１がＣ１〜４アルキルまたはＣ１〜４フルオロアルキルである、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項４】
Ｒ５がＯＨである、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項５】
Ａが炭素環であり、Ｒ８が（ＣＲａＲｂ）ｎＣＯ２ＲｃおよびＣ（Ｏ）ＮＲｄＲｅから選択される、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項６】
式Ｉａ：
【化２】
2014513686.tif 000097
を有し、
式中
Ａが炭素環であり；
ｎが０、１または２であり；
Ｒ１がＣ１〜４アルキルまたはＣ１〜４フルオロアルキルであり；
Ｒ３がＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルまたはＣ３〜６シクロアルキルであり；
Ｒ６がＨ、Ｃ１〜４アルキルまたはＣ１〜４ハロアルキルであり；
Ｒ７がＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ８がＣＯ２ＲｃまたはＣＯＮＲｄＲｅであり；
ＲｃがＨまたはＣ１〜４アルキルであり、
ＲｄとＲｅが各々、独立して、ＨおよびＣ１〜４アルキルから選択される、
請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項７】
式Ｉｂ：
【化３】
2014513686.tif 000098
を有し、
式中
ｎが０、１または２であり；
Ｒ１がＣ１〜４アルキルまたはＣ１〜４フルオロアルキルであり；
Ｒ３がＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルまたはＣ３〜６シクロアルキルであり；
Ｒ６がＨ、Ｃ１〜４アルキルまたはＣ１〜４ハロアルキルであり；
Ｒ７がＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ８がＣＯ２ＲｃまたはＣＯＮＲｄＲｅであり；
ＲｃがＨまたはＣ１〜４アルキルであり、
ＲｄとＲｅが各々、独立して、ＨおよびＣ１〜４アルキルから選択される、
請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項８】
Ｒ８がＣＯ２Ｒｃである、
請求項７に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項９】
式Ｉｃ：
【化４】
2014513686.tif 000099
を有し、
式中、ｎ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒｃ、Ｒｄ、およびＲｅは請求項７に示したとおりである、
請求項７に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項１０】
治療有効量の請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩および薬学的に許容され得る担体を含む医薬組成物。
【請求項１１】
Ｓｙｋ媒介性疾患の処置または予防のための方法であって、それを必要とする患者に治療有効量の請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を投与することを含む方法。
【請求項１２】
前記疾患が喘息またはＣＯＰＤである、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記疾患が関節リウマチである、請求項１１に記載の方法。
【請求項１４】
前記疾患ががんである、請求項１１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
脾臓チロシンキナーゼ（Ｓｙｋ）は、宿主の炎症細胞、例えば、肥満細胞、Ｂ細胞、マクロファージおよび好中球の免疫受容体シグナル伝達の枢要なメディエータであると説明されているプロテインチロシンキナーゼである。このような免疫受容体、例えば、Ｆｃ受容体およびＢ細胞受容体は、アレルギー性疾患と抗体媒介性自己免疫疾患の両方に重要であり、したがって、Ｓｙｋの薬理学的干渉により、考えられる限りではこのような障害が処置され得る。
【０００２】
アレルギー性鼻炎および喘息は、多くの細胞型、例えば、肥満細胞、好酸球、Ｔ細胞および樹状細胞が関与している過敏反応および炎症事象と関連している疾患である。アレルゲンに曝露されると、ＩｇＥおよびＩｇＧに対する高親和性免疫グロブリン受容体が架橋された状態となって肥満細胞および他の細胞型において下流プロセスを活性化させ、炎症促進性メディエータおよび気道スパスモーゲンの放出をもたらす。肥満細胞において、例えば、ＩｇＥ受容体がアレルゲンによって架橋されると、メディエータ、例えば、既に形成されている顆粒からのヒスタミンの放出、ならびに新たに合成される脂質メディエータ、例えば、プロスタグランジンおよびロイコトリエンの合成および放出がもたらされる。
【０００３】
Ｓｙｋキナーゼは、ＦｃεＲＩおよびまたはＦｃεＲＩ受容体の架橋と関連している下流細胞内シグナルの伝達において重要な非受容体結合型チロシンキナーゼであり、このシグナル伝達カスケードの初期において存在する。肥満細胞において、例えば、アレルゲンが受容体−ＩｇＥ複合体に架橋した後のＦｃεＲＩシグナル伝達の初期シーケンスには、まずＬｙｎ（Ｓｒｃファミリーチロシンキナーゼ）が、次いでＳｙｋが関与する。したがって、Ｓｙｋ活性の阻害薬により、下流のすべてのシグナル伝達カスケードが阻害され、それにより、炎症促進性メディエータおよびスパスモーゲンの放出によって起こる即時型アレルギー反応および有害事象が緩和されると予測される（Ｗｏｎｇ  ｅｔ  ａｌ．２００４，Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔｉｇ．Ｄｒｕｇｓ（２００４）１３（７）７４３−７６２）。
【０００４】
最近、Ｓｙｋキナーゼ阻害薬Ｒ１１２（Ｒｉｇｅｌ）をアレルギー性鼻炎の処置のフェーズＩ／ＩＩ試験において鼻腔内投与すると、枢要な免疫メディエータであるＰＧＤ２の統計学的に有意な減少がもたらされることが示され、これは、アレルギー性鼻漏の改善と高度に相関しているとともに、一連のインジケータの中でも安全であり、したがって、経表面Ｓｙｋキナーゼ阻害薬の臨床的安全性および有効性の最初の証拠が得られた（Ｍｅｌｔｚｅｒ，Ｅｌｉ  Ｏ．；Ｂｅｒｋｏｗｉｔｚ，Ｒｏｂｅｒｔ  Ｂ．；Ｇｒｏｓｓｂａｒｄ，Ｅｌｌｉｏｔｔ  Ｂ，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ａｌｌｅｒｇｙ  ａｎｄ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ（２００５），１１５（４），７９１−７９６）。もっと最近のアレルギー性鼻炎のフェーズＩＩ臨床試験（Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｔｒｉａｌｓ．ｇｏｖ  Ｉｄｅｎｔｉｆｉｅｒ  ＮＣＴ００１５０８９）では、Ｒ１１２は、プラセボと対比して有効性に欠けることが示された。
【０００５】
関節リウマチ（ＲＡ）は、骨および軟骨の破壊に悪影響を及ぼす自己免疫疾患である。可逆的Ｂ細胞枯渇をもたらすリツキシマブを用いた最近の臨床試験（Ｊ．Ｃ．Ｗ．Ｅｄｗａｒｄｓ  ｅｔ  ａｌ．２００４，Ｎｅｗ  Ｅｎｇ．Ｊ．Ｍｅｄ．３５０：２５７２−２５８１）により、Ｂ細胞機能の標的化がＲＡなどの自己免疫疾患における適切な治療ストラテジーであると示された。臨床的有益性は自己反応性抗体（またはリウマチ因子）の低減と相関しており、この試験により、Ｂ細胞機能および実際には自己抗体の生成が該疾患の進行中の病態の中心であることが示唆される。
【０００６】
脾臓チロシンキナーゼ（Ｓｙｋ）が欠損しているマウス由来の細胞を用いた試験において、Ｂ細胞機能におけるこのキナーゼの非冗長的役割が示された。Ｓｙｋの欠損はＢ細胞発生の阻止を特徴とする（Ｍ．Ｔｕｒｎｅｒ  ｅｔ  ａｌ．１９９５  Ｎａｔｕｒｅ  ３７９：２９８−３０２およびＣｈｅｎｇ  ｅｔ  ａｌ．１９９５，Ｎａｔｕｒｅ  ３７８：３０３−３０６）。この試験により、Ｓｙｋ欠損成熟Ｂ細胞に関する試験（Ｋｕｒａｓａｋｉ  ｅｔ  ａｌ．２０００，Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｒｅｖ．１７６：１９−２９）とともに、ＳｙｋはＢ細胞の分化と活性化に必要とされることが示される。したがって、ＲＡ患者においてＳｙｋを阻害することにより、おそらくＢ細胞機能が阻止され、それによりリウマチ因子の生成が低減される。Ｂ細胞機能におけるＳｙｋの役割に加え、ＲＡの処置においてさらに重要なのは、Ｆｃ受容体（ＦｃＲ）シグナル伝達においてＳｙｋ活性の必要条件であることである。ＲＡにおいて免疫複合体によるＦｃＲ活性化が、複数の炎症促進性メディエータの放出に寄与していると示唆されている。
【０００７】
米国特許第７，８０３，８０１号明細書には、式：
【０００８】
【化１】
2014513686.tif 000002
（式中、可変部は該特許に規定のとおりである）
を有するＳｙｋ阻害薬が開示されている。
【０００９】
本発明は、Ｓｙｋキナーゼ活性の阻害薬である新規な化合物に関する。したがって、この化合物は、不適切なＳｙｋ活性と関連している障害の処置において、特に、Ｓｙｋによって媒介される疾患状態の処置および予防において潜在的な治療有益性を有する。かかる疾患状態としては、炎症性、アレルギー性および自己免疫性の疾患、例えば、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、成人呼吸促進症候群（ＡＲＤＳ）、潰瘍性大腸炎、クローン疾患、気管支炎、皮膚炎、アレルギー性鼻炎、乾癬、強皮症、じんま疹、関節リウマチ、特発性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）、多発性硬化症、がん、ＨＩＶおよび狼瘡が挙げられ得る。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１０】
【特許文献１】米国特許第７，８０３，８０１号明細書
【非特許文献】
【００１１】
【非特許文献１】Ｗｏｎｇ  ｅｔ  ａｌ．２００４，Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔｉｇ．Ｄｒｕｇｓ（２００４）１３（７）７４３−７６２
【非特許文献２】Ｍｅｌｔｚｅｒ，Ｅｌｉ  Ｏ．；Ｂｅｒｋｏｗｉｔｚ，Ｒｏｂｅｒｔ  Ｂ．；Ｇｒｏｓｓｂａｒｄ，Ｅｌｌｉｏｔｔ  Ｂ，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ａｌｌｅｒｇｙ  ａｎｄ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ（２００５），１１５（４），７９１−７９６
【非特許文献３】Ｊ．Ｃ．Ｗ．Ｅｄｗａｒｄｓ  ｅｔ  ａｌ．２００４，Ｎｅｗ  Ｅｎｇ．Ｊ．Ｍｅｄ．３５０：２５７２−２５８１
【非特許文献４】Ｍ．Ｔｕｒｎｅｒ  ｅｔ  ａｌ．１９９５  Ｎａｔｕｒｅ  ３７９：２９８−３０２
【非特許文献５】Ｃｈｅｎｇ  ｅｔ  ａｌ．１９９５，Ｎａｔｕｒｅ  ３７８：３０３−３０６
【非特許文献６】Ｋｕｒａｓａｋｉ  ｅｔ  ａｌ．２０００，Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｒｅｖ．１７６：１９−２９
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明は、強力なＳｙｋ阻害薬である新規な化合物ならびに該化合物を含む医薬組成物を提供する。本発明のＳｙｋ阻害薬化合物は、Ｓｙｋタンパク質によって媒介される疾患および障害の処置および予防に有用である；かかる疾患および障害としては、限定されないが、喘息、ＣＯＰＤ、関節リウマチ、がんおよび特発性血小板減少性紫斑病が挙げられる。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
本発明は、式Ｉ：
【００１４】
【化２】
2014513686.tif 000003
（式中
Ａは炭素環であるか、あるいは
部分Ａ−（Ｒ７）ｎ（Ｒ８）は１，４−ジオキサスピロ［４．５］デシルを表し；
ｎは、０、１、２または３であり；
Ｒ１は、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４フルオロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルまたはＣ１〜４アルコキシであり；
Ｒ２は、Ｈまたはハロゲンであり；
Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルまたはＣ１〜４ヒドロキシアルキルであり；
Ｒ４は、Ｈまたはハロゲンであり；
Ｒ５は、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１〜４アルコキシ、ハロゲンまたはＮＨ２であり；
Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルまたはＣ１〜４ヒドロキシアルキルであるか；あるいは
Ｒ５とＲ６が一体となってオキソであり；
Ｒ７は、ＯＨおよびＣ１〜４アルキルから選択され；
Ｒ８は、（ＣＲａＲｂ）ｎＣＯ２Ｒｃ、ＣＯＮＲｄＲｅ、テトラゾリル、ＯＨ、ＣＨ２ＯＨ、オキソ、ＣＮ、ＮＨＣＯ２ＲｆおよびＮＨＳＯ２Ｒｆから選択されるが；Ｒ８と−Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）−が同じ環内炭素原子に結合していることはないものとし；
ＲａとＲｂは各々、独立して、Ｈおよびメチルから選択され；
Ｒｃは、ＨまたはＣ１〜４アルキルであり、
ＲｄとＲｅは各々、独立して、ＨおよびＣ１〜４アルキルから選択され；
Ｒｆは、Ｃ１〜４アルキルまたはベンジルである）
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。
【００１５】
式Ｉの一群では、環Ａが炭素環である化合物である。その一亜群では、Ａは、Ｃ３〜６シクロアルキル、アダマンチルおよびビシクロ［３．１．０］ヘキシルから選択される。一実施形態において、Ａは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルから選択される。第２の実施形態では、Ａはシクロヘキシルである。
【００１６】
式Ｉの別の群では、Ｒ１がＣ１〜４アルキルまたはＣ１〜４フルオロアルキルである化合物である。その一亜群では、Ｒ１はＣ１〜３アルキル、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピルまたはイソプロピルである、その第２のサブセットでは、Ｒ１はＣ１〜３フルオロアルキル、例えば、ジフルオロメチルまたはトリフルオロメチルである。一実施形態において、Ｒ１はメチルである。第２の実施形態では、Ｒ１はトリフルオロメチルである。第３の実施形態では、Ｒ１はジフルオロメチルである。
【００１７】
式Ｉの別の群では、Ｒ３がＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルまたはＣ３〜６シクロアルキルである化合物である。一実施形態において、Ｒ３は、メチル、ジフルオロメチルおよびシクロプロピルから選択される。第２の実施形態では、Ｒ３はメチルである。
【００１８】
式Ｉの別の群では、Ｒ５がＯＨである化合物である。
【００１９】
式Ｉの別の群では、Ｒ６がＨ、Ｃ１〜４アルキルまたはＣ１〜４ハロアルキルである化合物である。その一亜群では、Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１〜３アルキルならびにフルオロ−、ジフルオロ−およびトリフルオロメチルから選択される。一実施形態において、Ｒ６はメチルである。第２の実施形態では、Ｒ６はトリフルオロメチルである。
【００２０】
式Ｉの別の群では、Ａが炭素環であり、Ｒ８が（ＣＲａＲｂ）ｎＣＯ２ＲｃおよびＣ（Ｏ）ＮＲｄＲｅから選択される化合物である。その一亜群では、Ｒ８は、ＣＯ２ＲｃおよびＣ（Ｏ）ＮＲｄＲｅから選択される。一実施形態において、ＡはＣ３〜６シクロアルキルであり、Ｒ８はＣＯ２ＲＣである。第２の実施形態では、ＡはＣ３〜６シクロアルキルでありＲ８はＣ（Ｏ）ＮＲｄＲｅである。
【００２１】
式Ｉの別の群では、式Ｉａ：
【００２２】
【化３】
2014513686.tif 000004
を有し、
式中
Ａが炭素環であり；
ｎが０、１または２であり；
Ｒ１がＣ１〜４アルキルまたはＣ１〜４フルオロアルキルであり；
Ｒ３がＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルまたはＣ３〜６シクロアルキルであり；
Ｒ６がＨ、Ｃ１〜４アルキルまたはＣ１〜４ハロアルキルであり；
Ｒ７がＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ８がＣＯ２ＲｃまたはＣＯＮＲｄＲｅであり；
ＲｃがＨまたはＣ１〜４アルキルであり、
ＲｄとＲｅが各々、独立して、ＨおよびＣ１〜４アルキルから選択される、
化合物またはその薬学的に許容され得る塩である。
【００２３】
式Ｉの別の群では、式Ｉｂ：
【００２４】
【化４】
2014513686.tif 000005
を有し、
式中
ｎが０、１または２であり；
Ｒ１がＣ１〜４アルキルまたはＣ１〜４フルオロアルキルであり；
Ｒ３がＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルまたはＣ３〜６シクロアルキルであり；
Ｒ６がＨ、Ｃ１〜４アルキルまたはＣ１〜４ハロアルキルであり；
Ｒ７がＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ８がＣＯ２ＲｃまたはＣＯＮＲｄＲｅであり；
ＲｃがＨまたはＣ１〜４アルキルであり、
ＲｄとＲｅが各々、独立して、ＨおよびＣ１〜４アルキルから選択される、
化合物またはその薬学的に許容され得る塩である。
【００２５】
式Ｉの別の群では、式Ｉｃ：
【００２６】
【化５】
2014513686.tif 000006
を有し、
式中、ｎ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒｃ、ＲｄおよびＲｅは、式Ｉｂを有する化合物について上記のとおりである、
化合物またはその薬学的に許容され得る塩である。
【００２７】
式Ｉｃを有する化合物の一亜群において、Ｒ８はＣＯ２Ｒｃから選択される。
本発明の代表的な化合物は以下のとおりであり、ここで、名称を示した各化合物は、その個々の異性体、その混合物（例えば、ラセミ化合物およびジアステレオマー混合物）、ならびにその薬学的に許容され得る塩を包含していることを意図する：
４−｛１−［５−（２−ブロモ−５−｛［４−（ジフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝−３−メチルフェニル）−１，３−チアゾル−２−イル］−１−ヒドロキシエチル｝シクロヘキサンカルボン酸；
４−ヒドロキシ−４−［（５−｛３−メチル−５−［（４−メチルピリミジン−２−イル）アミノ］フェニル｝−１，３−チアゾル−２−イル）メチル］シクロヘキサンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
３−｛１−ヒドロキシ−１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾル−２−イル］エチル｝−２，２−ジメチルシクロブタンカルボン酸；
３−｛１−ヒドロキシ−１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾル−２−イル］エチル｝トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン−１−カルボン酸；
６−｛１−ヒドロキシ−１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾル−２−イル］エチル｝ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸；
４−｛ヒドロキシ［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾル−２−イル］メチル｝シクロヘキサンカルボン酸メチル；
４−｛ヒドロキシ［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾル−２−イル］メチル｝シクロヘキサンカルボン酸；
（３−｛１−ヒドロキシ−１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾル−２−イル］エチル｝−２，２−ジメチルシクロブチル）酢酸；
４−［１−（５−｛３−［（４−シクロプロピル−５−フルオロピリミジン−２−イル）アミノ］−５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾル−２−イル）−１−ヒドロキシエチル］シクロヘキサンカルボン酸；
４−｛１−ヒドロキシ−１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾル−２−イル］エチル｝−２−メチルシクロヘキサンカルボン酸エチル；
４−｛１−［５−（３−｛［４−（ジフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝−５−メチルフェニル）−１，３−チアゾル−２−イル］−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル｝シクロヘキサンカルボン酸；
４−｛２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾル−２−イル］エチル｝シクロヘキサンカルボン酸；
４−［１，２−ジヒドロキシ−１−（５−｛３−［（４−メトキシピリミジン−２−イル）アミノ］−５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾル−２−イル）エチル］シクロヘキサンカルボン酸；
４−［１−（５−｛３−［（５−フルオロ−４−メチルピリミジン−２−イル）アミノ］−５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾル−２−イル）−１，２−ジヒドロキシエチル］シクロヘキサンカルボン酸；
Ｎ−（４−｛１−ヒドロキシ−１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾル−２−イル］エチル｝シクロヘキシル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−｛４−［１−ヒドロキシ−１−（５−｛３−メチル−５−［（４−メチルピリミジン−２−イル）アミノ］フェニル｝−１，３−チアゾル−２−イル）エチル］シクロヘキシル｝メタンスルホンアミド；
４−［１−ヒドロキシ−１−（５−｛３−メチル−５−［（４−メチルピリミジン−２−イル）アミノ］フェニル｝−１，３−チアゾル−２−イル）エチル］−２−メチルシクロヘキサンカルボン酸エチル；
４−［１−ヒドロキシ−１−（５−｛３−メチル−５−［（４−メチルピリミジン−２−イル）アミノ］フェニル｝−１，３−チアゾル−２−イル）エチル］−２−メチルシクロヘキサンカルボン酸；
４−｛１−ヒドロキシ−１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾル−２−イル］エチル｝−２−メチルシクロヘキサンカルボン酸；
４−｛１−ヒドロキシ−１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾル−２−イル］エチル｝シクロヘキサンカルボン酸ブチル；
１，４−ジオキサスピロ［４．５］デス−８−イル［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾル−２−イル］メタノール；
４−［１−ヒドロキシ−１−（５−｛３−メチル−５−［（４−メチルピリミジン−２−イル）アミノ］フェニル｝−１，３−チアゾル−２−イル）プロピル］シクロヘキサンカルボン酸；
４−｛１−［５−（３−｛［４−（ジフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝−５−メチルフェニル）−１，３−チアゾル−２−イル］−１−ヒドロキシエチル｝−２−メチルシクロヘキサンカルボン酸エチル；
４−｛１−［５−（３−｛［４−（ジフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝−５−メチルフェニル）−１，３−チアゾル−２−イル］−１−ヒドロキシエチル｝−２−メチルシクロヘキサンカルボン酸；
１，４−ジオキサスピロ［４．５］デス−８−イル［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾル−２−イル］メタノン；
４−［１−（５−｛３−［（５−フルオロ−４−メトキシピリミジン−２−イル）アミノ］−５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾル−２−イル）−１−ヒドロキシエチル］−２−メチルシクロヘキサンカルボン酸エチル；
４−１−（５−｛３−［（５−フルオロ−４−メトキシピリミジン−２−イル）アミノ］−５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾル−２−イル）−１−ヒドロキシエチル］−２−メチルシクロヘキサンカルボン酸；
４−［１−ヒドロキシ−１−（５−｛３−［（４−メトキシピリミジン−２−イル）アミノ］−５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾル−２−イル）エチル］−２−メチルシクロヘキサンカルボン酸；
３−［１−ヒドロキシ−１−（５−｛３−メチル−５−［（４−メチルピリミジン−２−イル）アミノ］フェニル｝−１，３−チアゾル−２−イル）エチル］−２，２−ジメチルシクロブチル｝酢酸；
４−｛１−ヒドロキシ−１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾル−２−イル］エチル｝−１−メチルシクロヘキサノール；
｛３−［１−（５−｛３−［（５−フルオロ−４−メチルピリミジン−２−イル）アミノ］−５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾル−２−イル）−１−ヒドロキシエチル］−２，２−ジメチルシクロブチル｝酢酸；
４−ヒドロキシ−４−｛ヒドロキシ［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾル−２−イル］メチル｝シクロヘキサンカルボン酸；
１−［４−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］−１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾル−２−イル］エタノール；
４−｛１−ヒドロキシ−１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾル−２−イル］プロピル｝シクロヘキサンカルボン酸エチル；
４−［１−ヒドロキシ−１−（５−｛３−メチル−５−［（４−メチルピリミジン−２−イル）アミノ］フェニル｝−１，３−チアゾル−２−イル）エチル］シクロヘキサンカルボン酸ブチル；
４−［１−ヒドロキシ−１−（５−｛３−メチル−５−［（４−メチルピリミジン−２−イル）アミノ］フェニル｝−１，３−チアゾル−２−イル）エチル］シクロヘキサンカルボン酸；
４−｛１−ヒドロキシ−１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（１−メチルエチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾル−２−イル］エチル｝シクロヘキサンカルボン酸；
４−［１−（５−｛３−［（４−シクロプロピルピリミジン−２−イル）アミノ］−５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾル−２−イル）−１−ヒドロキシエチル］シクロヘキサンカルボン酸；
４−［１−ヒドロキシ−１−（５−｛３−［（４−メトキシピリミジン−２−イル）アミノ］−５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾル−２−イル）エチル］シクロヘキサンカルボン酸；
４−｛１−ヒドロキシ−１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（１−メチルエトキシ）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾル−２−イル］エチル｝シクロヘキサンカルボン酸；
４−［１−（５−｛３−［（５−フルオロ−４−メチルピリミジン−２−イル）アミノ］−５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾル−２−イル）−１−ヒドロキシエチル］シクロヘキサンカルボン酸；
４−［１−（５−｛３−［（５−クロロ−４−メチルピリミジン−２−イル）アミノ］−５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾル−２−イル）−１−ヒドロキシエチル］シクロヘキサンカルボン酸；
４−［１−（５−｛３−［（５−フルオロ−４−メトキシピリミジン−２−イル）アミノ］−５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾル−２−イル）−１−ヒドロキシエチル］シクロヘキサンカルボン酸；
４−［１−（５−｛３−［（５−クロロ−４−メトキシピリミジン−２−イル）アミノ］−５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾル−２−イル）−１−ヒドロキシエチル］シクロヘキサンカルボン酸；
４−［１−ヒドロキシ−１−（５−｛３−［（４−メトキシピリミジン−２−イル）アミノ］−５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾル−２−イル）エチル］シクロヘキサンカルボン酸ブチル；
４−［１−（５−｛３−［（５−フルオロ−４−メトキシピリミジン−２−イル）アミノ］−５−メチルフェニル｝−１，３−チアゾル−２−イル）−１−ヒドロキシエチル］シクロヘキサンカルボン酸ブチル；
４−［１−ヒドロキシ−１−（５−｛３−［（４−メチルピリミジン−２−イル）アミノ］フェニル｝−１，３−チアゾル−２−イル）エチル］シクロヘキサンカルボン酸ブチル；
４−［１−ヒドロキシ−１−（５−｛３−［（４−メチルピリミジン−２−イル）アミノ］フェニル｝−１，３−チアゾル−２−イル）エチル］シクロヘキサンカルボン酸；
４−｛１−［５−（３−｛［４−（ジフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝−５−メチルフェニル）−１，３−チアゾル−２−イル］−１−ヒドロキシエチル｝シクロヘキサンカルボン酸ブチル；
４−｛１−［５−（３−｛［４−（ジフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝−５−メチルフェニル）−１，３−チアゾル−２−イル］−１−ヒドロキシエチル｝シクロヘキサンカルボン酸；
４−｛１−ヒドロキシ−１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾル−２−イル］プロピル｝シクロヘキサンカルボン酸；
４−｛１−ヒドロキシ−２−メチル−１−［５−（３−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾル−２−イル］プロピル｝シクロヘキサンカルボン酸；
４−｛１−ヒドロキシ−２−メチル−１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾル−２−イル］プロピル｝シクロヘキサンカルボン酸；
４−｛１，２−ジヒドロキシ−１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾル−２−イル］エチル｝シクロヘキサンカルボン酸；
４−［２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（５−｛３−メチル−５−［（４−メチルピリミジン−２−イル）アミノ］フェニル｝−１，３−チアゾル−２−イル）エチル］シクロヘキサンカルボン酸；
４−［１，２−ジヒドロキシ−１−（５−｛３−メチル−５−［（４−メチルピリミジン−２−イル）アミノ］フェニル｝−１，３−チアゾル−２−イル）エチル］シクロヘキサンカルボン酸；
｛４−［１−ヒドロキシ−１−（５−｛３−メチル−５−［（４−メチルピリミジン−２−イル）アミノ］フェニル｝−１，３−チアゾル−２−イル）エチル］シクロヘキシル｝カルバミン酸ベンジル；
４−｛１−ヒドロキシ−１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾル−２−イル］エチル｝シクロヘキサンカルボニトリル；
４−｛１−メトキシ−１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾル−２−イル］エチル｝シクロヘキサンカルボン酸；
４−｛２−ヒドロキシ−１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾル−２−イル］エチル｝シクロヘキサンカルボン酸；
４−｛アミノ［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾル−２−イル］メチル｝シクロヘキサンカルボン酸；
４−［３，４−ジヒドロキシ−１−（５−｛３−メチル−５−［（４−メチルピリミジン−２−イル）アミノ］フェニル｝−１，３−チアゾル−２−イル）ブチル］シクロヘキサンカルボン酸；
４−［１−ヒドロキシ−１−（５−｛３−メチル−５−［（４−メチルピリミジン−２−イル）アミノ］フェニル｝−１，３−チアゾル−２−イル）エチル］シクロヘキサンカルボニトリル；
２−［２−｛１−ヒドロキシ−１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾル−２−イル］エチル｝シクロプロピル］−２−メチルプロパン酸；
３−｛１−ヒドロキシ−１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾル−２−イル］エチル｝ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸；
３−｛１−ヒドロキシ−１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾル−２−イル］エチル｝シクロペンタンカルボン酸；
４−｛フルオロ［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾル−２−イル］メチル｝シクロヘキサンカルボン酸；
１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾル−２−イル］−１−［４−（２Ｈ−テトラゾル−５−イル）シクロヘキシル］エタノール；
１−（５−｛３−メチル−５−［（４−メチルピリミジン−２−イル）アミノ］フェニル｝−１，３−チアゾル−２−イル）−１−［４−（２Ｈ−テトラゾル−５−イル）シクロヘキシル］エタノール；
４−｛１−ヒドロキシ−１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾル−２−イル］エチル｝シクロヘキサンカルボン酸；
４−｛シクロプロピル（ヒドロキシ）［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾル−２−イル］メチル｝シクロヘキサンカルボン酸；
４−｛１−ヒドロキシ−１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾル−２−イル］エチル｝−１−メチルシクロヘキサンカルボン酸；
４−｛１−フルオロ−１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾル−２−イル］エチル｝シクロヘキサンカルボン酸；
４−ヒドロキシ−４−［（５−｛３−メチル−５−［（４−メチルピリミジン−２−イル）アミノ］フェニル｝−１，３−チアゾル−２−イル）メチル］シクロヘキサンカルボン酸；
１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾル−２−イル］−１−［４−（２Ｈ−テトラゾル−５−イル）シクロヘキシル］エタノール
４−｛ヒドロキシ［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾル−２−イル］メチル｝シクロヘキサンカルボキサミド；
４−［１−（５−｛２−ブロモ−３−メチル−５−［（４−メチルピリミジン−２−イル）アミノ］フェニル｝−１，３−チアゾル−２−イル）−１−ヒドロキシエチル］シクロヘキサンカルボン酸；
４−｛２−フルオロ−１−ヒドロキシ−１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾル−２−イル］エチル｝シクロヘキサンカルボン酸；
３，３−ジメチル−４−｛［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾル−２−イル］カルボニル｝シクロヘキサノン
４−｛ヒドロキシ［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾル−２−イル］メチル｝−３，３−ジメチルシクロヘキサノール；
４−［（５−｛３−メチル−５−［（４−メチルピリミジン−２−イル）アミノ］フェニル｝−１，３−チアゾル−２−イル）メチル］シクロヘキサンカルボン酸；
（１，３−シス，１，４−トランス）−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−４−｛［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾル−２−イル］カルボニル｝シクロペンタンカルボン酸メチル；
４−［１−ヒドロキシ−１−｛５−［３−（ヒドロキシメチル）−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル］−１，３−チアゾル−２−イル｝エチル］シクロヘキサンカルボン酸；
４−｛１−［５−（３−シクロプロピル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾル−２−イル］−１−ヒドロキシエチル｝シクロヘキサンカルボン酸；
４−｛１−［５−（３−フルオロ−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾル−２−イル］−１−ヒドロキシエチル｝シクロヘキサンカルボン酸；
４−（１−｛５−［３−（ジフルオロメチル）−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル］−１，３−チアゾル−２−イル｝−１−ヒドロキシエチル）シクロヘキサンカルボン酸。
【００２８】
本出願書類において、種々の用語は以下に定義するとおりである。
【００２９】
「アルキル」は、指定された数の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖の炭化水素原子団をいう。「アルキル」の例としては、限定されないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチルなどが挙げられる。
【００３０】
「炭素環」は、すべての環内原子が炭素である飽和または部分不飽和の単環式の非芳香族環をいい、該環は、単独であってもよく、かかる環の１つもしくは２つまたはベンゼン環との縮合型（例えば、オルト縮合型、スピロ縮合型および橋かけ型）であってもよい。多環式の炭素環の場合、結合点はいずれの環上であってもよい。炭素環の例としては、限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、シクロヘプテニル、ビシクロ［３．３．０］オクタン、インダン、ビシクロ［３．３．１］ノナン、デカリン、テトラヒドロナフタレン、スピロ［３．３］ヘプタン、ビシクロ［３．１．０］ヘキサン、アダマンタン、トリシクロ［２．２．１．０２，６］ヘプタン、ジスピロ［２．１．２．３］デカンが挙げられる。
【００３１】
「シクロアルキル」は、指定された数の環内炭素原子を含有し、ヘテロ原子を含んでいない飽和環をいう。同様の様式で、用語「Ｃ３〜６シクロアルキル」は、３〜６個の環内炭素原子を有する飽和環（ｒｉｎｇ  ｒｉｎｇ）をいう。本発明において有用な例示的な「シクロアルキル」基としては、限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが挙げられる。
【００３２】
「ハロゲン」または「ハロ」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素をいう。「ハロアルキル」は、上記に定義したアルキル基において１個〜全部までの水素原子がハロゲンで置換されており；ハロゲンは本明細書において規定したとおりであるアルキル基をいう。本発明において有用なかかる分枝鎖または直鎖のハロアルキル基の例としては、限定されないが、１つ以上のハロ、例えば、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードで独立して置換されているメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチルおよびｎ−ブチルが挙げられる。同様に、用語「フルオロアルキル」は、上記に定義したアルキル基において１個〜全部までの水素原子がフッ素で置換されているアルキル基をいう。「ハロアルキル」の例としては、限定されないが、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、１−フルオロエチル、２−フルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、およびペルフルオロ−ｎ−プロピルが挙げられる。「フルオロアルキル」の例としては、限定されないが、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、１−フルオロエチル、２−フルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、およびペルフルオロ−ｎ−プロピルが挙げられる。
【００３３】
「ヒドロキシアルキル」は、上記に定義したアルキル基において各炭素原子上の１個の水素がヒドロキシ基で置き換えられたものであり得るアルキル基をいう。「ヒドロキシアルキル」の例としては、限定されないが、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、プロパン−１，２−ジオールが挙げられる。
【００３４】
用語「組成物」は、医薬組成物の場合、活性成分および担体を構成する不活性成分（薬学的に許容され得る賦形剤）を含む生成物、ならびに該成分の任意の２種類以上の化合、複合体化もしくは凝集によって、または１種類以上の該成分の解離によって、または１種類以上の該成分の他の型の反応もしくは相互作用によって直接または間接的に得られる任意の生成物を包含していることを意図する。したがって、本発明の医薬組成物は、式Ｉの化合物と薬学的に許容され得る賦形剤を混合することによって作製される任意の組成物を包含している。
【００３５】
本明細書で用いる場合、用語「〜されていてもよい（ｏｐｔｉｏｎａｌｌｙ）」は、続いて記載する事象が起こってもよく起こらなくてもよいことを意味し、起こる事象と、起こらない事象の両方を包含している。
【００３６】
本明細書で用いる場合、用語「１つ以上の基で置換されている」とは、置換基の数を明示していない限り、名称を示した置換基での置換、許容される多重度の置換（同じまたは異なる置換基で置き換えられる最大すべての水素原子）をいう。置換基の数を明示していない場合は１つ以上を意図している。
【００３７】
各可変部は、一般構造式の定義において各存在において独立して定義される。例えば、「Ａ」環上にＲ７置換基が１つより多く存在する場合、各置換基は、各存在において独立して選択され、各置換基は互いに同じであっても他と異なっていてもよい。
【００３８】
用語「Ｓｙｋ阻害薬」は、Ｓｙｋ酵素を阻害する化合物を意味するために用いている。
【００３９】
用語「Ｓｙｋ媒介性疾患」または「不適切なＳｙｋ活性によって媒介される障害または疾患または病状」は、Ｓｙｋキナーゼ機構によって媒介またはモジュレートされる任意の疾患状態を意味するために用いている。かかる疾患状態としては、炎症性、アレルギー性および自己免疫性の疾患、例えば、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、成人呼吸促進症候群（ＡＲＤｓ）、潰瘍性大腸炎、クローン疾患、気管支炎、皮膚炎、アレルギー性鼻炎、乾癬、強皮症、じんま疹、関節リウマチ、多発性硬化症、がん、ＨＩＶおよび狼瘡、特に、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、成人呼吸促進症候群（ＡＲＤｓ）、アレルギー性鼻炎および関節リウマチが挙げられ得る。
【００４０】
本明細書で用いる場合、「本発明の化合物」は、式Ｉの化合物またはその塩、溶媒和物もしくは生理学的に機能性の誘導体を意味する。
【００４１】
本明細書で用いる場合、用語「溶媒和物」は、溶質（本発明の場合、式Ｉの化合物またはその塩）と溶媒によって形成される種々の化学量論の複合体をいう。かかる溶媒は、本発明の解釈上、溶質の生物学的活性を妨げないものであり得る。好適な溶媒の例としては、限定されないが、水、アセトン、メタノール、エタノールおよび酢酸が挙げられる。好ましくは、使用される溶媒は薬学的に許容され得る溶媒である。好適な薬学的に許容され得る溶媒の例としては、水、エタノールおよび酢酸が挙げられる。最も好ましくは、溶媒は水である。
【００４２】
本明細書で用いる場合、用語「生理学的に機能性の誘導体」は、インビボで変換されて式Ｉの化合物または該化合物の薬学的に許容され得る塩、水和物もしくは溶媒和物を生じる化合物（例えば、薬物前駆体）をいう。該変換は、種々の機構（例えば、代謝的または化学的プロセスによって）、例えば、血中での加水分解などによって起こり得る。プロドラッグはかかる誘導体であり、プロドラッグの使用の論考は、Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  ＳｅｒｉｅｓのＴ．Ｈｉｇｕｃｈｉ  ａｎｄ  Ｗ．Ｓｔｅｌｌａ，「Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ」，Ｖｏｌ．１４、およびＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，ｅｄ．Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，１９８７に示されている。
【００４３】
式Ｉの化合物は、多形性として知られる特徴である、１つより多くの形態に結晶化する能力を有するものであり得、かかる多形形態（「多形」）は式Ｉの範囲に含まれることを理解されたい。多形性は、一般的に、温度または圧力または両方の変化に対する応答として生じる得るものであり、晶出プロセスでの変化によっても生じることがあり得る。多形は、当該技術分野で知られた種々の物理的特性、例えば、ｘ−線回折パターン、溶解度および融点によって識別され得る。
【００４４】
式Ｉの化合物は不斉中心またはキラル中心を含むものであってもよく、したがって、異なる立体異性体形態で存在する場合があり得る。式Ｉの化合物のあらゆる立体異性体形態ならびにその混合物（例えば、ラセミ体混合物）は本発明の一部を構成することを意図する。ジアステレオマー混合物は、物理的化学的な違いに基づいて、当業者によく知られた方法（例えば、クロマトグラフィーおよび／または分別結晶など）によって、その個々のジアステレオマーに分離され得る。エナンチオマーは、適切な光学活性化合物（例えば、キラルアルコールまたはモッシャーの酸塩化物などのキラル助剤）との反応によってエナンチオマー混合物をジアステレオマー混合物に変換し、ジアステレオマーを分離し、個々のジアステレオマーを対応する純粋なエナンチオマーに変換（例えば、加水分解）することにより分離され得る。エナンチオマーはまた、キラル固定相を備えたカラムを使用するクロマトグラフィーによっても分離することができる。また、一部の式Ｉの化合物は、アトロプ異性体（例えば、置換ビアリール）であり得、本発明の一部とみなす。
【００４５】
また、式Ｉの化合物は互変異性体を形成するものであってもよいことに注意されたい。本発明の化合物のすべての互変異性体および互変異性体混合物は本発明の化合物の範囲に含まれることを理解されたい。一部の本明細書に記載の化合物はオレフィン性二重結合を含むものであり、特に指定のない限り、ＥおよびＺのどちらの幾何異性体も包含していることを意図する。
【００４６】
各可変部に対する実施形態は、各可変部について別々に上記に一般的に示しているが、本発明は、式Ｉのいくつかの実施形態または各実施形態が上記の各実施形態から選択される化合物も包含している。したがって、本発明は、各可変部の実施形態のあらゆる組合せを包含していることを意図する。
【００４７】
本発明の化合物は、薬学的に許容され得る塩の形態であってもよい、および／または該形態で投与してもよい。好適な塩に関する概説は、Ｂｅｒｇｅ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．１９７７，６６，１−１９を参照されたい。典型的には、本発明の塩は薬学的に許容され得る塩である。用語「薬学的に許容され得る塩」に包含される塩は、本発明の化合物の無毒性の塩をいう。好適な薬学的に許容され得る塩としては、酸付加塩または塩基付加塩が挙げられ得る。
【００４８】
薬学的に許容され得る酸付加塩は、式Ｉの化合物と適当な無機または有機酸（例えば、臭化水素酸、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、コハク酸、マレイン酸、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、フマル酸、クエン酸、酒石酸、乳酸、安息香酸、サリチル酸、グルタミン酸、アスパラギン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸（２−ナフタレンスルホン酸など）、またはヘキサン酸）との反応によって（有機溶媒などの適当な溶媒中であってもよい）塩が得られて形成され得るものであり、該塩は、通常、例えば晶出および濾過によって単離される。式Ｉの化合物の薬学的に許容され得る酸付加塩は、例えば、臭化水素酸塩、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、乳酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩（２−ナフタレンスルホン酸塩など）、またはヘキサン酸塩を構成し得るもの、または該塩であり得る。
【００４９】
薬学的に許容され得る塩基塩は、式Ｉの化合物と適当な無機または有機塩基との反応によって形成され得るものである。無機塩基から誘導される塩としては、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、第二マンガン塩、第一マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛などが挙げられる。特に好ましいのはアンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウム、およびナトリウムの塩である。薬学的に許容され得る無毒性の有機塩基から誘導される塩としては、第１級、第２級および第３級アミン、置換アミン（天然に存在する置換アミンを含む）、環状アミン、ならびに塩基性イオン交換樹脂、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチル−モルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどの塩が挙げられる。
【００５０】
また、他の非薬学的に許容され得る塩、例えば、シュウ酸塩またはトリフルオロ酢酸塩も、例えば、本発明の化合物の単離において使用され得、本発明の範囲に含まれる。
【００５１】
本発明は、その範囲に、考えられ得るすべての式Ｉの化合物の化学量論的形態および非化学量論的形態、例えば、該化合物が一水和物もしくは二水和物、または一塩酸塩もしくは二塩酸塩として存在している場合を包含している。
【００５２】
式Ｉの化合物において、原子は天然状態の同位体存在度を示すものであってもよく、１個以上の原子において、同じ原子番号を有するが原子量または質量数は自然界に主として見られる原子量または質量数と異なる特定の同位体を人為的に富化したものであってもよい。本発明は、式Ｉの化合物の適当なあらゆる同位体異型形態を包含していることを意図する。例えば、水素（Ｈ）の異なる同位体形態としては、プロチウム（１Ｈ）およびジューテリウム（２Ｈ）が挙げられる。プロチウムは、自然界に主として見られる水素の同位体である。ジューテリウムの富化により、特定の治療上の利点（インビボ半減期の増大もしくは必要投薬量の低減など）がもたらされ得るか、または生物学的試料の特性評価のための標準として有用な化合物が得られ得る。同位体標識された一般式（Ｉ）の化合物は、必要以上に実験を行うことなく、当業者によく知られた慣用的な手法によって、または本明細書のスキームおよび実施例に記載のものと同様のプロセスによって、必要以上に実験を行うことなく、同位体富化した適切な試薬および／または中間体を用いて調製され得る。
【００５３】
式Ｉの化合物ならびにその塩、溶媒和物および生理学的に機能性の誘導体は、Ｓｙｋ活性の阻害薬であると考えられ、したがって潜在的に、不適切なＳｙｋ活性と関連している疾患および病状の処置に有用である。
【００５４】
式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩ならび医薬組成物は、脾臓チロシンキナーゼ（Ｓｙｋ）によって媒介されるさまざまな病状または疾患を処置または予防するために使用され得る。かかる病状および疾患としては、限定されないが：（１）関節炎、例えば、関節リウマチ、若年性関節炎、乾癬性関節炎および変形性関節症；（２）喘息および他の閉塞性気道疾患、例えば、慢性喘息、遅発型喘息、気道過敏、気管支炎、気管支喘息、アレルギー性喘息、内因性喘息、外因性喘息、塵埃喘息、成人呼吸促進症候群、再発性気道閉塞、および慢性閉塞性肺疾患、例えば、気腫；（３）自己免疫性の疾患または障害、例えば、単独器官または単独細胞型の自己免疫障害として指定されるもの、例えば、橋本甲状腺炎、自己免疫性溶血性貧血、悪性貧血の自己免疫性萎縮性胃炎、自己免疫性脳脊髄炎、自己免疫性精巣炎、グッドパスチャー病、自己免疫性血小板減少症、例えば、特発性血小板減少性紫斑病、交感性眼炎、重症筋無力症、グレーブス病、原発性胆汁性肝硬変、慢性劇症肝炎、潰瘍性大腸炎および膜性糸球体症、全身性自己免疫障害が関連しているものとして指定されるもの、例えば、全身性エリテマトーデス、免疫性血小板減少性紫斑病、関節リウマチ、シェーグレン症候群、ライター症候群、多発性筋炎−皮膚筋炎、全身性硬化症、結節性多発性動脈炎、多発性硬化症および水疱性類天疱瘡、ならびにＢ細胞（体液性）系またはＴ細胞系であり得るさらなる自己免疫疾患、例えば、コーガン症候群、強直性脊椎炎、ヴェーゲナー肉芽腫症、自己免疫性脱毛症、Ｉ型または若年発症型糖尿病、および甲状腺炎；（４）がんまたは腫瘍、例えば、消化管／胃腸管のがん、結腸がん、肝臓がん、皮膚がん、例えば、肥満細胞腫および扁平上皮がん、乳房がんおよび乳がん、卵巣がん、前立腺がん、リンパ腫および白血病（例えば限定されないが、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、マントル細胞リンパ腫、ＮＨＬ  Ｂ細胞リンパ腫（例えば、前駆Ｂ−ＡＬＬ、辺縁層Ｂ細胞リンパ腫、慢性リンパ性白血病、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、縦隔大細胞型Ｂ細胞リンパ腫）、ホジキンリンパ腫、ＮＫ細胞およびＴ細胞リンパ腫；ＴＥＬ−ＳｙｋおよびＩＴＫ−Ｓｙｋ融合駆動型腫瘍）骨髄腫、例えば、多発性骨髄腫、骨髄増殖性障害  腎臓がん、肺がん、筋肉のがん、骨のがん、膀胱がん、脳のがん、黒色腫、例えば、口腔黒色腫および転移性黒色腫、カポジ肉腫、増殖性糖尿病網膜症、ならびに血管形成関連障害、例えば、充実性腫瘍および膵がん；（５）糖尿病、例えば、Ｉ型糖尿病および糖尿病による合併症；（６）目の疾患、障害または病状、例えば、目の自己免疫疾患、角結膜炎、春季結膜炎、ブドウ膜炎、例えば、ベーチェット病と関連するブドウ膜炎および水晶体原性ブドウ膜炎、角膜炎、ヘルペス性角膜炎、円錐角膜炎、角膜上皮ジストロフィ、角膜白斑、眼の天疱瘡、モーレン潰瘍、強膜炎、グレーブス眼症、フォークト‐小柳−原田症候群、乾性角結膜炎（ドライアイ）、フリクテン、虹彩毛様体炎、サルコイドーシス、内分泌性眼障害、交感性眼炎、アレルギー性結膜炎、および眼新生血管形成；（７）腸の炎症、アレルギーまたは病状、例えば、クローン病お��び／または潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患、セリアック病、直腸炎、好酸球性胃腸炎、ならびに肥満細胞症；（８）神経変性疾患、例えば、運動ニューロン疾患、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、ハンティングトン病、脳虚血、または外傷、打撲（ｓｔｒｉｋｅ）、グルタミン酸神経毒性もしくは低酸素によって引き起こされる神経変性疾患；卒中における虚血性／再灌流障害、心筋虚血（ｉｓｃｈｅｍｉｃａ）、腎虚血、心臓発作、心臓肥大、アテローム性動脈硬化および動脈硬化、器官低酸素状態；（９）血小板凝集および血小板の活性化と関連しているか、またはこれによって引き起こされる疾患、例えば、動脈硬化、血栓症、内膜過形成および血管損傷後の再狭窄；（１０）心血管疾患と関連している病状、例えば、再狭窄、急性冠症候群、心筋梗塞、不安定狭心症、難治性狭心症、血栓溶解療法後または冠動脈血管形成術後に起こる冠動脈内血栓性閉塞、血栓媒介性脳血管症候群、塞栓性卒中、血栓性卒中、一過性脳虚血発作、静脈血栓症、深部静脈血栓症、肺動脈塞栓、凝固障害、播種性血管内凝固症候群、血栓性血小板減少性紫斑病、閉塞性血栓性血管炎、ヘパリン誘導性血小板減少症と関連している血栓性疾患、体外循環と関連している血栓性合併症、器具使用（心臓もしくは他の血管内カテーテル法、大動脈内バルーンポンプ、冠動脈ステント挿入または心臓弁など）と関連している血栓性合併症、人工補装具の装着を必要とする病状など；（１１）皮膚の疾患、病状または障害、例えば、アトピー性皮膚炎、湿疹、乾癬、強皮症、掻痒および他の掻痒性の病状；（１２）アレルギー反応、例えば、アナフィラキシー、アレルギー性鼻炎、アレルギー性皮膚炎、アレルギー性じんま疹、血管浮腫、アレルギー性喘息、または虫刺され、食物、薬物もしくは花粉に対するアレルギー反応；（１３）移植拒絶、例えば、膵ランゲルハンス島移植拒絶、骨髄移植拒絶、対宿主性移植片病、器官および細胞移植拒絶（骨髄、軟骨、角膜、心臓、椎間板、小島、腎臓、肢節（ｌｉｍｂ）、肝臓、肺、筋肉、筋芽細胞、神経、膵臓、皮膚、小腸、または気管、および異種移植片移植など）；（１４）低悪性度瘢痕形成、例えば、強皮症、線維形成増大、ケロイド、術後瘢痕、肺線維症、血管痙攣、片頭痛、再灌流障害、および心筋梗塞後が挙げられる。
【００５５】
したがって、本発明は、治療、特に、不適切なＳｙｋ活性によって媒介される疾患および病状の処置における使用のための式Ｉの化合物ならびにその塩および溶媒和物、ならびにその生理学的に機能性の誘導体を提供する。本明細書でいう不適切なＳｙｋ活性は、特定の哺乳類において予測される正常なＳｙｋ活性から外れた任意のＳｙｋ活性である。不適切なＳｙｋ活性は、例えば、活性の異常な増大、またはＳｙｋ活性のタイミングおよびもしくは制御の異常の形態であり得る。そのため、かかる不適切な活性は、例えば、不適切または制御不能な活性化をもたらす該プロテインキナーゼの過剰発現または変異に起因するものであり得る。
【００５６】
さらなる実施形態において、本発明は、調整されていないＳｙｋ活性に関連する障害の予防および／または処置のためのＳｙｋの調節、モジュレーションまたは阻害方法に関する。
【００５７】
さらなる実施形態において、本発明は、Ｓｙｋ活性によって媒介される障害に苦しんでいる哺乳類の処置方法であって、前記哺乳類に有効量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物もしくは生理学的に機能性の誘導体を投与することを含む方法を提供する。
【００５８】
さらなる実施形態において、本発明は、Ｓｙｋ活性によって媒介される障害の処置のための医薬の調製における式Ｉの化合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物あるいはその生理学的に機能性の誘導体の使用を提供する。
【００５９】
さらなる実施形態において、Ｓｙｋ活性によって媒介される前記障害は喘息である。さらなる実施形態では、前記障害は関節リウマチである。また別の実施形態では、前記障害はがんである。さらなる実施形態では、前記障害は眼の結膜炎である。
【００６０】
本発明のまた別の態様は、Ｆｃ受容体シグナル伝達カスケード、例えばＦｃｅＲＩおよび／またはＦｃｇＲＩ媒介性脱顆粒の化学メディエータの放出または合成によって引き起こされる、および／またはこれと関連していることを特徴とする疾患の処置または予防に対する治療アプローチとして、かかるＦｃ受容体シグナル伝達カスケードまたは脱顆粒によって引き起こされるか、またはこれに関連している疾患の処置方法を提供する。また、Ｓｙｋは、イムノチロシン系活性化モチーフ（ＩＴＡＭ）シグナル伝達、Ｂ細胞受容体シグナル伝達、Ｔ細胞受容体シグナル伝達に緊要な役割を果たしており、好中球におけるインテグリンβ（１）、β（２）およびβ（３）シグナル伝達の必須成分であることが知られている。したがって、本発明の化合物は、Ｆｃ受容体、ＩＴＡＭ、Ｂ細胞受容体およびインテグリンシグナル伝達カスケード、ならびにこれらのシグナル伝達カスケードによって誘起される細胞応答を調節するために使用され得る。調節または阻害され得る細胞応答の非限定的な例としては、呼吸バースト、細胞接着、細胞脱顆粒、細胞拡延、細胞遊走、食作用、カルシウムイオン流出、血小板凝集および細胞成熟が挙げられる。
【００６１】
治療における使用のために、式Ｉの化合物ならびに塩、溶媒和物、およびその生理学的に機能性の誘導体が、新しい化学物質として投与される可能性がある一方、活性成分を医薬組成物として提示することが可能である。したがって、本発明は、さらに、式Ｉの化合物およびその塩および溶媒和物、ならびにその生理学的に機能性の誘導体と、１以上の薬学的に許容され得る担体、希釈剤または賦形剤を含む医薬組成物を提供する。式Ｉの化合物およびその塩および溶媒和物、ならびにその生理学的に機能性の誘導体は上記のとおりである。担体、希釈剤または賦形剤は、製剤のその他の成分と適合性であり、そのレシピエントに対して有害でないという意味で許容され得るものでなければならない。また、本発明の別の態様により、式Ｉの化合物またはその塩および溶媒和物、ならびにその生理学的に機能性の誘導体を１種類以上の薬学的に許容され得る担体、希釈剤または賦形剤と混合することを含む、医薬組成物の調製方法が提供される。
【００６２】
本発明の医薬組成物は、単位用量あたりに所定量の活性成分を含む単位投薬形態で提示され得る。かかる単位には、処置対象の病状、投与経路ならびに患者の年齢、体重および体調に応じて、例えば５μｇ〜１ｇ、好ましくは１ｍｇ〜７００ｍｇ、より好ましくは５ｍｇ〜１００ｍｇの式Ｉの化合物が内包され得る。したがって、かかる単位用量を１日１回より多くで投与してもよい。好ましい単位投薬組成物は、本明細書において上記に記載のような日用量もしくは下位用量（１日１回より多くでの投与のため）、またはその適切な分割量の活性成分を含むものである。さらに、かかる医薬組成物は、製薬技術分野でよく知られた任意の方法によって調製され得る。
【００６３】
本発明の医薬組成物は、任意の適切な経路、例えば、経口（例えば、口腔内もしくは舌下）、経直腸、経表面、吸入、経鼻、経眼または非経口（例えば、静脈内および筋肉内）経路による投与に適合させ得る。かかる組成物は、製薬技術分野で知られた任意の方法、例えば、活性成分を担体または賦形剤と合わせることによって調製され得る。投薬形態としては、錠剤、トローチ剤、分散剤、懸濁剤、液剤、カプセル剤、クリーム剤、軟膏、エーロゾル剤などが挙げられる。
【００６４】
さらなる実施形態において、本発明は、例えば関節リウマチの処置のための経口経路による投与に適合させた医薬組成物を提供する。
【００６５】
さらなる実施形態では、本発明は、例えばアレルギー性鼻炎の処置のための経鼻経路による投与に適合させた医薬組成物を提供する。
【００６６】
さらなる実施形態では、本発明は、例えば喘息、ＣＯＰＤまたはＡＲＤＳの処置のための吸入経路による投与に適合させた医薬組成物を提供する。
【００６７】
さらなる実施形態では、本発明は、目の疾患、例えば結膜炎の処置のための経眼経路による投与に適合させた医薬組成物を提供する。
【００６８】
さらなる実施形態では、本発明は、例えばがんの処置のための非経口（例えば、静脈内）経路による投与に適合させた医薬組成物を提供する。
【００６９】
経口投与に適合させた本発明の医薬組成物は、個別単位、例えば、カプセル剤もしくは錠剤；散剤もしくは顆粒剤；水性もしくは非水性の液体中の液剤もしくは懸濁剤；可食型のフォーム剤またはホイップ剤；または水中油型液状乳剤もしくは油中水型液状乳剤として提示され得る。
【００７０】
例えば、錠剤またはカプセル剤の形態の経口投与では、活性薬物成分は、経口用の無毒性の薬学的に許容され得る不活性な担体（例えば、エタノール、グリセロール、水など）と合わされ得る。散剤は、該化合物を適当な微細サイズに粉砕し、同様に粉砕された医薬用担体（食用糖質、例えば、デンプンまたはマンニトールなど）と混合することにより調製される。また、フレーバー剤、保存料、分散化剤および着色剤を存在させてもよい。
【００７１】
カプセル剤は、上記のような散剤混合物を調製し、成形されたゼラチン鞘に充填することにより作製される。流動促進剤および滑沢剤、例えば、コロイド状シリカ、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムまたは固形ポリエチレングリコールが該散剤混合物に、充填作業前に添加され得る。また、カプセル剤を摂取したときの医薬の利用可能性を改善するために、崩壊剤または可溶化剤、例えば、アガーアガー、炭酸カルシウムまたは炭酸ナトリウムも添加してもよい。
【００７２】
さらに、所望される場合、または必要な場合は、適当な結合剤、滑沢剤、崩壊剤および着色剤も該混合物に組み込んでもよい。好適な結合剤としては、デンプン、ゼラチン、天然の糖類（グルコースまたはβ−ラクトースなど）、トウモロコシ甘味料、天然および合成ガム、（アカシア、トラガカントまたはアルギン酸ナトリウムなど）、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコールならびにワックスが挙げられる。このような投薬形態に使用される滑沢剤としては、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウムなどが挙げられる。崩壊剤としては、限定されないが、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガムなどが挙げられる。錠剤は、例えば、散剤混合物を調製し、造粒またはスラッギングし、滑沢剤と崩壊剤を添加し、錠剤に圧縮することにより製剤化される。散剤混合物は、該化合物（適当に粉砕したもの）を、上記のような希釈剤または基剤と混合することにより調製され、結合剤（カルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、もしくはポリビニルピロリドンなど）、溶解遅延物質（パラフィンなど）、吸収加速剤（第４級塩など）および／または吸収剤（ベントナイト、カオリンもしくはリン酸二カルシウムなど）を混合してもよい。散剤混合物は、結合剤（シロップ、デンプンペースト、アラビアゴム漿またはセルロース系もしくはポリマー系物質の溶液など）で湿潤させ、スクリーンに押し付けて通すことにより造粒され得る。造粒の代替法として、散剤混合物を打錠機で処理し、結果物を不完全にスラッギング形成して顆粒剤に破砕してもよい。顆粒剤は、ステアリン酸、ステアリン酸塩、タルクまたは鉱油を添加する手段によって、錠剤形成ダイへの付着を抑制するために滑らかにされ得る。滑らかにされた混合物は、次いで錠剤に圧縮される。また、本発明の化合物を自由流動性の不活性な担体と合わせ、造粒またはスラッギングする工程を経ることなく直接錠剤に圧縮してもよい。シェラックのシールコート、糖類または高分子物質のコーティングおよびワックスのつや出しコーティングからなる透明または不透明な保護コーティングを施してもよい。種々の単位投薬を識別するために、このようなコーティングに染料を添加してもよい。
【００７３】
経口液状剤、例えば、液剤、シロップ剤およびエリキシル剤は、所与の量に所定量の該化合物が含有されるように単位投薬形態に調製され得る。シロップ剤は、該化合物を適当なフレーバーを添加した水溶液に溶解させることにより調製され得、一方、エリキシル剤は、無毒性のアルコール性ビヒクルの使用によって調製される。懸濁剤は、該化合物を無毒性のビヒクル中に分散させることにより製剤化され得る。また、可溶化剤および乳化剤（例えば、エトキシル化イソステアリルアルコールおよびポリオキシエチレンソルビトールエーテル）、保存料、フレーバー添加剤（例えば、ペパーミント油または天然甘味料またはサッカリンまたは他の人工甘味料）などを添加してもよい。
【００７４】
適切な場合は、経口投与のための投薬単位組成物をマイクロカプセル封入してもよい。また、製剤を長期放出または徐放のために、例えば、微粒状物質をポリマー、ワックスなどにコーティングまたは包埋することによって調製してもよい。
【００７５】
また、式Ｉの化合物およびその塩および溶媒和物、ならびにその生理学的に機能性の誘導体をリポソーム送達系、例えば、小型の単層小胞、大型の単層小胞で多層の小胞の形態で投与してもよい。リポソームは、さまざまなリン脂質、例えば、コレステロール、ステアリルアミンまたはホスファチジルコリンで形成されたものであり得る。
【００７６】
また、式Ｉの化合物およびその塩および溶媒和物、ならびにその生理学的に機能性の誘導体を、該化合物分子をカップリングさせる個々の担体としてモノクローナル抗体を使用することによって送達してもよい。また、該化合物に、標的化可能な薬物担体として可溶性ポリマーをカップリングさせてもよい。かかるポリマーとしては、ポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミド−フェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルトアミドフェノール、またはパルミトイル残基で置換されたポリエチレンオキシドポリリシンが挙げられ得る。さらに、該化合物を、薬物の制御放出を得るのに有用な類型の生分解性ポリマー、例えば、ポリ乳酸、ポリεカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレートおよびハイドロゲルの架橋型または両親媒性ブロックコポリマーにカップリングさせてもよい。
【００７７】
吸入投与のための投薬形態は、エーロゾル剤または乾燥粉末剤として簡便に製剤化され得る。
【００７８】
吸入投与に適した、および／または適合させた組成物では、式Ｉの化合物または塩が粒径サイズリダクション形態であることが好ましく、より好ましくは、サイズリダクション形態は微粒子化によって得られる、または得られ得るものである。サイズリダクション（例えば、微粒子化）された化合物または塩または溶媒和物の好ましい粒径は、Ｄ５０値が約０．５〜約１０ミクロン（例えば、レーザー回折を用いて測定したとき）と規定される。
【００７９】
例えば吸入投与のためのエーロゾル製剤は、活性物質の薬学的に許容され得る水性または非水性溶媒中の液剤または微細懸濁剤を含むものであり得る。エーロゾル製剤は単回投与用量または反復投与用量で滅菌形態で密封容器内に提示され得、該容器は、アトマイザー型デバイスまたは吸入器での使用のためのカートリッジまたはレフィルの形態であり得る。あるいはまた、密封容器は、ユニット型施薬デバイス、例えば、単回用量経鼻吸入器または絞り弁が取り付けられたエーロゾル剤ディスペンサー（定量吸入器）であってもよく、これは、容器内の佩用物が消費されたら廃棄されることが意図されたものである。
【００８０】
投薬形態がエーロゾル剤ディスペンサーを備えたものである場合、好ましくは、これに圧力下の適当な噴射剤（圧縮空気、二酸化炭素など）または有機噴射剤（ハイドロフルオロカーボン（ＨＦＣ）など）を含有させる。好適なＨＦＣ噴射剤としては、１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパンおよび１，１，１，２−テトラフルオロエタンが挙げられる。また、エーロゾル剤投薬形態はポンプ式アトマイザーの形態であってもよい。加圧エーロゾル剤は、活性化合物の液剤または懸濁液を含有するものであり得る。これには、懸濁剤製剤の分散特性および均質性を改善するために、さらなる賦形剤、例えば、共溶媒および／または界面活性剤の組込みが必要とされ得る。また、液剤製剤でもエタノールなどの共溶媒の添加が必要とされ得る。また、例えば、製剤の安定性および／または味覚および／または微粒子塊特性（量および／またはプロフィール）を改善するための他の賦形剤である改良剤を組み込んでもよい。
【００８１】
吸入投与に適した、および／または適合させた医薬組成物では、医薬組成物が吸入用乾燥粉末剤組成物であることが好ましい。かかる組成物は、粉末基剤（ラクトース、グルコース、トレハロース、マンニトールまたはデンプンなど）、式Ｉの化合物またはその塩もしくは溶媒和物（好ましくは、粒径サイズリダクション形態、例えば微粒子化形態）を含むものであり得、性能改良剤、例えば、Ｌ−ロイシンもしくは別のアミノ酸、および／またはステアリン酸の金属塩（ステアリン酸マグネシウムもしくはカルシウムなど）を含めてもよい。好ましくは、吸入用乾燥粉末剤組成物は、ラクトースと式Ｉの化合物またはその塩の乾燥粉末剤ブレンドを含むものである。ラクトースは、好ましくはラクトース水和物、例えば、ラクトース一水和物および／または好ましくは吸入等級および／または微粉等級ラクトースである。好ましくは、ラクトースの粒径は、ラクトース粒子の９０％以上（重量基準または容量基準）が１０００ミクロン（マイクロメートル）未満（例えば１０〜１０００ミクロン、例えば３０〜１０００ミクロン）の直径である、および／またはラクトース粒子の５０％以上が５００ミクロン未満（例えば、１０〜５００ミクロン）の直径であると規定される。より好ましくは、ラクトースの粒径は、ラクトース粒子の９０％以上が３００ミクロン未満（例えば、１０〜３００ミクロン  例えば、５０〜３００ミクロン）の直径である、および／またはラクトース粒子の５０％以上が１００ミクロン未満の直径であると規定される。ラクトースの粒径を、ラクトース粒子の９０％以上が１００〜２００ミクロン未満の直径である、および／またはラクトース粒子の５０％以上が４０〜７０ミクロン未満の直径であると規定してもよい。粒子の約３〜約３０％（例えば、約１０％）（重量基準または容量基準）が５０ミクロン未満または２０ミクロン未満の直径であることが好ましい。例えば、限定されないが、好適な吸入等級ラクトースはＥ９３３４ラクトース（１０％が微粒）（Ｂｏｒｃｕｌｏ  Ｄｏｍｏ  Ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔｓ，Ｈａｎｚｅｐｌｅｉｎ  ２５，８０１７  Ｊ  Ｄ  Ｚｗｏｌｌｅ，Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ）である。
【００８２】
特に、吸入用乾燥粉末剤組成物では、吸入投与のための医薬組成物を、適当な吸入デバイス内部の細片またはリボン内に縦方向に載置される複数の密封用量容器（例えば、乾燥粉末剤組成物が内包）内に組み込んでもよい。容器は、必要な時に破断可能または剥離開封可能なものであり、例えば、乾燥粉末剤組成物の用量は、ＤＩＳＫＵＳ（登録商標）デバイス（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）などのデバイスからの吸入によって投与され得る。他の乾燥粉末剤吸入器は当業者によく知られており、多くのかかるデバイスが市販されており、代表的なデバイスとしては、Ａｅｒｏｌｉｚｅｒ（登録商標）（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＡｉｒｍａｘＴＭ（ＩＶＡＸ）、ＣｌｉｃｋＨａｌｅｒ（登録商標）（Ｉｎｎｏｖａｔａ  Ｂｉｏｍｅｄ）、Ｄｉｓｋｈａｌｅｒ（登録商標）（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、Ａｃｃｕｈａｌｅｒ（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、Ｅａｓｙｈａｌｅｒ（登録商標）（Ｏｒｉｏｎ  Ｐｈａｒｍａ）、Ｅｃｌｉｐｓｅ（商標）（Ａｖｅｎｔｉｓ）、ＦｌｏｗＣａｐｓ（登録商標）（Ｈｏｖｉｏｎｅ）、Ｈａｎｄｉｈａｌｅｒ（登録商標）（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、Ｐｕｌｖｉｎａｌ（登録商標）（Ｃｈｉｅｓｉ）、Ｒｏｔａｈａｌｅｒ（登録商標）（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、ＳｋｙｅＨａｌｅｒ（商標）  ｏｒ  Ｃｅｒｔｉｈａｌｅｒ（商標）（ＳｋｙｅＰｈａｒｍａ）、Ｔｗｉｓｔｈａｌｅｒ（登録商標）（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ  Ｃｏｒｐ．）、Ｔｕｒｂｕｈａｌｅｒ（登録商標）（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、Ｕｌｔｒａｈａｌｅｒ（登録商標）（Ａｖｅｎｔｉｓ）などが挙げられる。
【００８３】
経眼投与のための投薬形態は、眼科使用に適した賦形剤を用いて液剤または懸濁剤として製剤化され得る。
【００８４】
経鼻投与のための投薬形態は、エーロゾル剤、液剤、滴剤、ゲル剤または乾燥粉末剤として簡便に製剤化され得る。
【００８５】
吸入による投与に適合させた医薬組成物としては、微粒子の粉剤もしくはミスト剤が挙げられ、これらは種々の型の定量投与加圧エーロゾル、ネブライザまたは吹送器によって生成させ得る。
【００８６】
鼻腔内投与に適した、および／または適合させた医薬組成物では、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物は、液状剤ディスペンサーからの送達のための液状剤製剤として製剤化され得る。かかる液状剤ディスペンサーは、例えば、液状剤ディスペンサーのポンプ機構にユーザーによって力が加えられると、定量の液状剤製剤が内部を通して施薬される施薬ノズルまたは施薬オリフィスを有するものであり得る。かかる液状剤ディスペンサーは一般的に定量液状剤製剤の複数のレザーバを備えており、該用量は、逐次ポンプを作動させると施薬可能になっている。施薬ノズルまたはオリフィスは、鼻腔内への液状剤製剤の噴霧施薬のためにユーザーの外鼻孔内に挿入されるように構成され得る。上記の型の液状剤ディスペンサーは、国際公開第２００５／０４４３５４号（その全内容は引用により本明細書に組み込まれる）に説明および図解されている。ディスペンサーはハウジングを有し、該ハウジングには、液状剤製剤を内包している容器上に載置された圧縮ポンプを有する液状剤排出デバイスが収容されている。該ハウジングは、指で操作可能な少なくとも１つのサイドレバーを有し、該サイドレバーは、ハウジング内で該容器が上方にカム動作してポンプを押圧すると定量の製剤がポンプ幹部からハウジングの経鼻ノズルを通してポンプ輸送されるようにハウジングに対して内側に可動性になっている。特に好ましい液状剤ディスペンサーは、国際公開第２００５／０４４３５４号の図３０〜４０に図解された一般的な型のものである。
【００８７】
以下は、本発明の化合物の代表的な医薬投薬形態の一例である：
注射用懸濁剤（Ｉ．Ｍ．）    ｍｇ／ｍｌ
式Ｉの化合物              １０
メチルセルロース          ５．０
Ｔｗｅｅｎ  ８０          ０．５
ベンジルアルコール        ９．０
塩化ベンザルコニウム      １．０
１ｍｌの全容量まで注射用水
錠剤                        ｍｇ／錠剤
式Ｉの化合物              ２５
微晶質セルロース          ４１５
ポビドン                  １４．０
デンプン                  ４３．５
ステアリン酸マグネシウム  ２．５
５００
カプセル剤                  ｍｇ／カプセル剤
式（Ｉ）の化合物          ２５
ラクトース粉末            ５７３．５
ステアリン酸マグネシウム  １．５
６００
吸入エーロゾル              用量あたり
式Ｉの化合物              １００ｍｃｇ
オレイン酸                ５ｍｃｇ
エタノール                １ｍｇ
ＨＦＡ  ２２７（１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパン）  ７５ｍｇ
乾燥粉末吸入エーロゾル      用量あたり
式Ｉの化合物              １００ｍｃｇ
ラクトース                １２．５ｍｇ
本発明の化合物を、通常、吸入、静脈内、経口または鼻腔内経路によって投与される他の治療用薬剤と併用して投与する場合、得られる医薬組成物を同じ経路で投与してもよいことは認識されよう。
【００８８】
具体的に上記に挙げた成分に加えて、該組成物には、対象の製剤の型を考慮して、当該技術分野で慣用的な他の薬剤を含めてもよいことは理解されよう（例えば、経口投与に適したものとしてはフレーバー剤が挙げられ得る）。
【００８９】
本発明の化合物の治療有効量は、いくつかの要素、例えば、動物の年齢および体重、処置を必要としている厳密な病状およびその重症度、製剤の性質ならびに投与経路などに依存し、最終的には担当医師または獣医の判断にまかされる。しかしながら、不適切なＳｙｋ活性と関連している疾患または病状の処置のための有効量の式Ｉの化合物は、一般的に、５μｇ〜１００ｍｇ／ｋｇレシピエント（哺乳動物）体重／日であり、より通常には５μｇ〜１０ｍｇ／ｋｇ体重／日の範囲である。この量は１日に単回用量で投与してもよく、またはより通常には１日あたり何回か（２回、３回、４回、５回または６回など）の下位用量で全日用量が同じとなるように投与され得る。その塩または溶媒和物の有効量は、式Ｉの化合物自体の有効量のある割合として決定され得る。
【００９０】
本発明の化合物ならびにその塩および溶媒和物、ならびにその生理学的に機能性の誘導体は、単独で使用してもよく、不適切なＳｙｋ活性と関連している疾患および病状の処置のための他の治療用薬剤と併用して使用してもよい。したがって、本発明による併用療法は、少なくとも１種類の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物またはその生理学的に機能性の誘導体の投与と、少なくとも他の医薬活性薬剤の使用とを含むものである。式Ｉの化合物と該他の医薬活性薬剤は、一緒に投与しても別々に投与してもよく、別々に投与する場合、これは、同時に行ってもよく、任意の順序で逐次行ってもよい。式Ｉの化合物および該他の医薬活性薬剤の量ならびに相対的な投与のタイミングは、所望の併用治療効果が得られるように選択する。
【００９１】
炎症性疾患、関節リウマチ、乾癬、炎症性腸疾患、ＣＯＰＤ、喘息およびアレルギー性鼻炎の処置では、式Ｉの化合物は：（１）ＴＮＦ−α阻害薬、例えば、インフリキシマブ（Ｒｅｍｉｃａｄｅ（登録商標））、エタネルセプト（Ｅｎｂｒｅｌ（登録商標））、アダリムマブ（Ｈｕｍｉｒａ（登録商標））、セルトリズマブペゴール（Ｃｉｍｚｉａ（登録商標））、およびゴリムマブ（Ｓｉｍｐｏｎｉ（登録商標））；（２）非選択的ＣＯＸ−Ｉ／ＣＯＸ−２阻害薬（例えば、ピロキシカム、ジクロフェナク、プロピオン酸、例えば、ナプロキセン、フルビプロフェン、フェノプロフェン、ケトプロフェンおよびイブプロフェン、フェナメート、例えば、メフェナム酸、インドメタシン、スリンダク、エトドラク、アザプロパゾン、ピラゾロン、例えば、フェニルブタゾン、サリチラート、例えば、アスピリン）；（３）ＣＯＸ−２阻害薬（例えば、メロキシカム、セレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブおよびエトリコキシブ）；（４）関節リウマチの処置のための他の薬剤、例えば、メトトレキサート、レフルノミド、スルファサラジン、アザチオプリン、シクロスポリン、タクロリムス、ペニシラミン、ブシラミン、アクタリット、ミゾリビン、ロベンザリット、シクレソニド、ヒドロキシクロロキン、ｄ−ペニシラミン、アウロチオマレート、オーラノフィンまたは非経口もしくは経口用の金、シクロホスファミド、リンホスタット−Ｂ、ＢＡＦＦ／ＡＰＲＩＬ阻害薬およびＣＴＬＡ−４−Ｉｇまたはその模倣薬；（５）ロイコトリエン生合成阻害薬、５−リポキシゲナーゼ（５−ＬＯ）阻害薬または５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質（ＦＬＡＰ）拮抗薬、例えば、ジレウトン；（６）ＬＴＤ４受容体拮抗薬、例えば、ザフィルルカスト、モンテルカストおよびプランルカスト；（７）ＰＤＥ４阻害薬、例えば、ロフルミラスト、シロミラスト、ＡＷＤ−１２−２８１（Ｅｌｂｉｏｎ）、およびＰＤ−１６８７８７（Ｐｆｉｚｅｒ）；（８）抗ヒスタミンＨＩ受容体拮抗薬、例えば、セチリジン、レボセチリジン、ロラタジン、デスロラタジン、フェキソフェナジン、アステミゾール、アゼラスチン、レボカバスチン、オロパチジン、メタピリレンおよびクロルフェニラミン；（９）αｌ−およびα２−アドレナリン受容体作動薬  血管収縮薬交感神経様作用剤、例えば、プロピルヘキセドリン、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、偽エフェドリン、塩酸ナファゾリン、塩酸オキシメタゾリン、塩酸テトラヒドロゾリン、塩酸キシロメタゾリン、および塩酸エチルノルエピネフリン；（１０）抗コリン作動剤、例えば、臭化イプラトロピウム、臭化チオトロピウム、臭化オキシトロピウム、臭化アクリジニウム（ａｃｌｉｎｄｉｎｉｕｍ）、グリコピロレート、（Ｒ，Ｒ）−グリコピロレート、ピレンゼピン、およびテレンゼピン；（１１）β−アドレナリン受容体作動薬、例えば、メタプロテレノール、イソプロテレノール、イソプレナリン、アルブテロール、ホルモテロール（特にフマル酸塩）、サルメテロール（特にキシナホ酸塩）、テルブタリン、オルシプレナリン、メシル酸ビトルテロール、フェノテロール、およびピルブテロール、またはメチルキサンタニン（ｘａｎｔｈａｎｉｎｅ��、例えば、テオフィリンおよびアミノフィリン、クロモグリク酸ナトリウム；（１２）インスリン様増殖因子Ｉ型（ＩＧＦ−１）模倣薬；（１３）糖質コルチコステロイド、特に、全身性服作用の少ない吸入型グルココルチコイド、例えば、プレドニゾン、プレドニゾロン、フルニソリド、トリアムシノロンアセトニド、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、ブデソニド、プロピオン酸フルチカゾン、シクレソニドおよびフロ酸モメタゾン；（１４）キナーゼ阻害薬、例えば、ヤヌスキナーゼ阻害薬（ＪＡＫ１および／またはＪＡＫ２および／またはＪＡＫ３および／またはＴＹＫ２）、ｐ３８  ＭＡＰＫおよびＩＫＫ２；（１５）Ｂ細胞標的化生物製剤、例えば、リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標））；（１６）選択的共刺激モジュレータ、例えば、アバタセプト（Ｏｒｅｎｃｉａ）；（１７）インターロイキン阻害薬、例えば、ＩＬ−１阻害薬アナキンラ（Ｋｉｎｅｒｅｔ）およびＩＬ−６阻害薬トシリズマブ（Ａｃｔｅｍｒａ）などの１種類以上の他の活性薬剤と併用され得る。
【００９２】
また、本発明は、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容され得る塩をβ２−アドレナリン受容体作動薬および抗炎症コルチコステロイドとともに含む、いわゆる「三重併用」療法薬を提供する。好ましくは、この併用は、喘息、ＣＯＰＤまたはアレルギー性鼻炎の処置および／または予防のためのものである。β２−アドレナリン受容体作動薬および／または抗炎症コルチコステロイドは、上記のものおよび／または国際公開第０３／０３０９３９号に記載のものであり得る。かかる「三重」併用の代表例は、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容され得る塩と、Ａｄｖａｉｒ（登録商標）（キシナホ酸サルメテロールおよびプロピオン酸フルチカゾン）、Ｓｙｍｂｉｃｏｒｔ（登録商標）（ブデソニドおよびフマル酸ホルモテロール）、またはＤｕｌｅｒａ（登録商標）（フロ酸モメタゾンおよびホルモテロール）．フマル酸塩）．サルメテロールもしくはその薬学的に許容され得る塩（例えば、キシナホ酸サルメテロール）ならびにプロピオン酸フルチカゾンの成分との併用である。
【００９３】
がんの処置（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）では、式Ｉの化合物は１種類以上の抗がん剤と併用され得る。かかる薬剤の例は、Ｃａｎｃｅｒ  Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ  ｂｙ  Ｖ．Ｔ．Ｄｅｖｉｔａ  ａｎｄ  Ｓ．Ｈｅｌｌｍａｎ（編者），第６版（２００１年２月１５日），Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓにおいて知得され得る。当業者であれば、関与しているがんおよび薬物の具体的な特性に基づいて、どの薬剤の組合せが有用であり得るかを認識することができよう。かかる抗がん剤としては、限定されないが、以下のもの：（１）エストロゲン受容体モジュレータ、例えば、ジエチルスチベストラル（ｄｉｅｔｈｙｌｓｔｉｂｅｓｔｒａｌ）、タモキシフェン、ラロキシフェン、イドキシフェン、ＬＹ３５３３８１、ＬＹ１１７０８１、トレミフェン、フルオキシメステロン（ｆｌｕｏｘｙｍｅｓｔｅｒｏ）、およびＳＨ６４６；（２）他のホルモン剤、例えば、アロマターゼ阻害薬（例えば、アミノグルテチミド、テトラゾール  アナストロゾール、レトロゾールおよびエキセメスタン）、黄体化ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）類似体、ケトコナゾール、酢酸ゴセレリン、ロイプロリド、酢酸メゲストロールおよびミフェプリストン；（３）アンドロゲン受容体モジュレータ、例えば、フィナステリドおよび他の５α−レダクターゼ阻害薬、ニルタミド、フルタミド、ビカルタミド、リアロゾール、および酢酸アビラテロン；（４）レチノイド受容体モジュレータ、例えば、ベクサロテン、トレチノイン、１３−シス−レチノイン酸、９−シス−レチノイン酸、α−ジフルオロメチルオルニチン、ＩＬＸ２３−７５５３、トランス−Ｎ−（４’−ヒドロキシフェニル）レチンアミド、およびＮ−４−カルボキシフェニルレチンアミド；（５）抗増殖剤、例えば、アンチセンスＲＮＡおよびＤＮＡオリゴヌクレオチド、例えば、Ｇ３１３９、ＯＤＮ６９８、ＲＶＡＳＫＲＡＳ、ＧＥＭ２３１、およびＩＮＸ３００１、ならびに代謝拮抗薬、例えば、エノシタビン、カルモフール、テガフール、ペントスタチン、ドキシフルリジン、トリメトレキサート、フルダラビン、カペシタビン、ガロシタビン、シタラビンオクホスファート、ホステアビン（ｆｏｓｔｅａｂｉｎｅ）ナトリウム水和物、ラルチトレキセド、パルチトレキシド（ｐａｌｔｉｔｒｅｘｉｄ）、エミテフール、チアゾフリン、デシタビン、ノラトレキセド、ペメトレキセド、ネルザラビン、２’−デオキシ−２’−メチリデンシチジン、２’−フルオロメチレン−２’−デオキシシチジン、Ｎ６−［４−デオキシ−４−［Ｎ２−［２（Ｅ），４（Ｅ）−テトラデカ−ジエノイル］グリシルアミノ］−Ｌ−グリセロ−Ｂ−Ｌ−マンノ−ヘプトピラノシル］アデニン、アプリジン、エクテイナシジン、トロキサシタビン、アミノプテリン、５−フルオロウラシル、フロクスウリジン、メトトレキサート、ロイコボリン（ｌｅｕｃｏｖａｒｉｎ）、ヒドロキシ尿素、チオグアニン（６−ＴＧ）、メルカプトプリン（６−ＭＰ）、シタラビン、ペントスタチン、リン酸フルダラビン、クラドリビン（２−ＣＤＡ）、アスパラギナーゼ、ゲムシタビン、アラノシン、スワインソニン、ロメトレキソール、デクスラゾキサン、メチオニナーゼ、および３−アミノピリジン−２−カルボキサルデヒドチオセミカルバゾン；（６）プレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害薬、例えば、ファルネシル−タンパク質トランスフェラーゼ（ＦＰＴａｓｅ）、ゲラニルゲラニル−タンパク質トランスフェラーゼＩ型（ＧＧＰＴａｓｅ−Ｉ）、およびゲラニルゲラニル−タンパク質トランスフェラーゼＩＩ型（ＧＧＰＴａｓｅ−ＩＩ，Ｒａｂ  ＧＧＰＴａｓｅとも称する）；（７）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬、例えば、ロバスタチン、シムバスタチン、プラバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチンおよびロスバスタチン；（８）血管新生阻害薬、例えば、チロシンキナーゼ受容体Ｆｌｔ−１（ＶＥＧＦＲ１）およびＦｌｋ−１／ＫＤＲ（ＶＥＧＦＲ２）の阻害薬、上皮由来、線維芽細胞由来、または血小板由来増殖因子の阻害薬、ＭＭＰ（マトリックスメタロプロテアーゼ）阻害薬、インテグリン遮断薬、インターフェロン−α、インターロイキン−１２、エリトロポイエチン（エポエチン−α）、顆粒球−ＣＳＦ（フィルグラスチム（ｆｉｌｇｒａｓｔｉｎ））、顆粒球、マクロファージ−ＣＳＦ（サルグラモスチン）、ポリ硫酸ペントサン、シクロオキシゲナーゼ阻害薬、ステロイド系抗炎症薬、カルボキシアミドトリアゾール、コンブレタスタチンＡ−４、スクアラミン、６−Ｏ−クロロアセチル−カルボニル）−フマギロール、サリドマイド、アンギオスタチン、トロポニン−１、アンギオテンシンＩＩ拮抗薬、ヘパリン、カルボキシペプチダーゼＵ阻害薬、およびＶＥＧＦに対する抗体、エンドスタチン、ウクライン、ランピルナーゼ、ＩＭ８６２、アセチルジナナリン、５−アミノ−１−［［３，５−ジクロロ−４−（４−クロロベンゾイル）フェニル］メチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド、ＣＭ１０１、スクアラミン、コンブレタスタチン、ＲＰＩ４６１０、ＮＸ３１８３８、硫酸化リン酸マンノペンタオース、および３−［（２，４−ジメチルピロル−５−イル）メチレン］−２−インドリノン（ＳＵ５４１６）；（９）ＰＰＡＲ−γ作動薬、ＰＰＡＲ−δ作動薬、チアゾリジンジノン（例えば、ＤＲＦ２７２５、ＣＳ−０１１、トログリタゾン、ロシグリタゾン、およびピオグリタゾン）、フェノフィブラート、ジェムフィブロジル、クロフィブラート、ＧＷ２５７０、ＳＢ２１９９９４、ＡＲ−Ｈ０３９２４２、ＪＴＴ−５０１、ＭＣＣ−５５５、ＧＷ２３３１、ＧＷ４０９５４４、ＮＮ２３４４、ＫＲＰ２９７、ＮＰ０１１０、ＤＲＦ４１５８、ＮＮ６２２、ＧＩ２６２５７０、ＰＮＵ１８２７１６、ＤＲＦ５５２９２６、２−［（５，７−ジプロピル−３−トリフルオロメチル−１，２−ベンゾイソオキサゾル−６−イル）オキシ］−２−メチルプロピオン酸（ＵＳＳＮ０９／７８２，８５６に開示）、および（２Ｒ）−７−（３−（２−クロロ−４−（４−フルオロフェノキシ）フェノキシ）プロポキシ）−２−エチルクロマン−２−カルボン酸（ＵＳＳＮ６０／２３５，７０８および６０／２４４，６９７に開示）；（９）固有の多剤耐性の阻害薬、例えば、ｐ−糖タンパク質（Ｐ−ｇｐ）の阻害薬、例えば、ＬＹ３��５９７９、ＸＲ９５７６、ＯＣ１４４−０９３、Ｒ１０１９２２、ＶＸ８５３およびＰＳＣ８３３（バルスポダール）；（１０）細胞増殖および生存シグナル伝達の阻害薬、例えば、ＥＧＦＲの阻害薬（例えば、ゲフィチニブおよびエルロチニブ）、ＥＲＢ−２阻害薬（例えば、トラスツズマブ）、ＩＧＦ１Ｒの阻害薬、例えば、ＭＫ−０６４６（ダロツズマブ（ｄａｌｏｔｕｚｕｍａｂ））、ＣＤ２０の阻害薬（リツキシマブ）、サイトカイン受容体の阻害薬、ＭＥＴの阻害薬、ＰＩ３Ｋファミリーキナーゼ（例えば、ＬＹ２９４００２）、セリン／トレオニンキナーゼの阻害薬（例えば限定されないが、Ａｋｔの阻害薬、例えば、（国際公開第０３／０８６４０４号、同第０３／０８６４０３号、同第０３／０８６３９４号、同第０３／０８６２７９号、同第０２／０８３６７５号、同第０２／０８３１３９号、同第０２／０８３１４０号、および同第０２／０８３１３８号に記載）、Ｒａｆキナーゼの阻害薬（例えば、ＢＡＹ−４３−９００６）、ＭＥＫの阻害薬（例えば、ＣＩ−１０４０およびＰＤ−０９８０５９）ならびにｍＴＯＲの阻害薬（例えば、Ｗｙｅｔｈ  ＣＣＩ−７７９およびＡｒｉａｄ  ＡＰ２３５７３）；（１１）ビスホスホネート、例えば、エチドロネート、パミドロネート、アレンドロネート、リセドロネート、ゾレドロネート、イバンドロネート、インカドロネートまたはシマドロネート、クロドロネート、ＥＢ−１０５３、ミノドロネート、ネリドロネート、ピリドロネートおよびチルドロネート；（１２）γ−セクレターゼ阻害薬、（１３）受容体型チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）に干渉する薬剤、例えば、ｃ−Ｋｉｔ、Ｅｐｈ、ＰＤＧＦ、Ｆｌｔ３およびｃ−Ｍｅｔの阻害薬；（１４）細胞周期チェックポイントに干渉する薬剤、例えば、ＡＴＲ、ＡＴＭ、ＣｈｋｌおよびＣｈｋ２キナーゼの阻害薬ならびにｃｄｋおよびｃｄｃキナーゼ阻害薬、特に、７−ヒドロキシスタウロスポリン、フラボピリドール、ＣＹＣ２０２（Ｃｙｃｌａｃｅｌ）およびＢＭＳ−３８７０３２が例示される；（１５）ＢＴＫ阻害薬、例えば、ＰＣＩ３２７６５、ＡＶＬ−２９２およびＡＶＬ−１０１；（１６）ＰＡＲＰ阻害薬、例えば、イニパリブ、オラパリブ、ＡＧＯ１４６９９、ＡＢＴ８８８およびＭＫ４８２７；（１６）ＥＲＫ阻害薬；（１７）ｍＴＯＲ阻害薬、例えば、シロリムス、リダフォロリムス、テムシロリムス、エベロリムス；（１８）細胞傷害剤／細胞増殖抑制剤が挙げられる。
【００９４】
「細胞傷害剤／細胞増殖抑制剤」は、主に、細胞の機能発揮を直接妨げることにより、細胞死を引き起こすか、もしくは細胞増殖を抑止する、または細胞の有糸分裂を抑止するまたは妨げる化合物、例えば、アルキル化剤、腫瘍壊死因子、インターカレータ、低酸素活性化性化合物、微小管阻害薬／微小管安定化剤、有糸分裂キネシンの阻害薬、ヒストンデアセチラーゼの阻害薬、有糸分裂の進行に関与しているキナーゼの阻害薬、代謝拮抗薬；生物学的応答改良剤；ホルモン／抗ホルモン治療用薬剤、造血増殖因子、モノクローナル抗体標的化治療用薬剤、トポイソメラーゼ阻害薬、プロテアソーム阻害薬およびユビキチンリガーゼ阻害薬をいう。
【００９５】
細胞傷害剤の例としては、限定されないが、セルテネフ、カケクチン、クロラムブシル、シクロホスファミド、イホスファミド、メクロレタミン、メルファラン、ウラシルマスタード、チオテパ、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、タソネルミン、ロニダミン、カルボプラチン、アルトレタミン、ダカルバジン、プロカルバジン、プレドニムスチン、ジブロモズルシトール、ラニムスチン、ホテムスチン、ネダプラチン、オキサリプラチン、テモゾロマイド、ヘプタプラチン、エストラムスチン、トシル酸インプロスルファン、トロホスファミド、ニムスチン、塩化ジブロスピジウム（ｄｉｂｒｏｓｐｉｄｉｕｍ）、プミテパ（ｐｕｍｉｔｅｐａ）、ロバプラチン、サトラプラチン、プロフィロマイシン、シスプラチン、イロフルベン、デクスイホスファミド、シス−アミンジクロロ（２−メチル−ピリジン）白金、ベンジルグアニン、グルフォスファミド、ＧＰＸ１００，（トランス，トランス，トランス）−ビス−μ−（ヘキサン−１，６−ジアミン）−μ−［ジアミン−白金（ＩＩ）］ビス［ジアミン（クロロ）白金（ＩＩ）］テトラクロリド、ジアリジジニルスペルミン、三酸化ヒ素、１−（１１−ドデシルアミノ−１０−ヒドロキシウンデシル）−３，７−ジメチルキサンチン、ゾルビシン、ドキソルビシン、ダウノルビシン、イダルビシン、アントラセンジオン、ブレオマイシン、マイトマイシンＣ、ダクチノマイシン、プリカトマイシン、ビサントレン、ミトザントロン、ピラルビシン、ピナフィド、バルルビシン、アムルビシン、アンチネオプラストン、３’−デアミノ−３’−モルホリノ−１３−デオキソ−１０−ヒドロキシカルミノマイシン、アンナマイシン、ガラルビシン、エリナフィド、ＭＥＮ１０７５５、および４−デメトキシ−３−デアミノ−３−アジリジニル−４−メチルスルホニル−ダウノルビシンが挙げられる。
【００９６】
低酸素活性化性化合物の一例はチラパザミンである。
【００９７】
プロテアソーム阻害薬の例としては、限定されないが、ラクタシスチンおよびボルテゾミブが挙げられる。
【００９８】
微小管阻害薬／微小管安定化剤の例としては、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、ビンゾリジン、ビノレルビン、硫酸ビンデシン、３’，４’−ジデヒドロ−４’−デオキシ−８’−ノルビンカロイコブラスチン、ポドフィロトキシン（例えば、エトポシド（ＶＰ−１６）およびテニポシド（ＶＭ−２６））、パクリタキセル、ドセタキセル、リゾキシン、ドラスタチン、イセチオン酸ミボブリン、アウリスタチン、セマドチン、ＲＰＲ１０９８８１、ＢＭＳ１８４４７６、ビンフルニン、クリプトフィシン、アンヒドロビンブラスチン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−バリル−Ｌ−バリル−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｌ−プロリル−Ｌ−プロリン−ｔ−ブチルアミド、ＴＤＸ２５８、エポチロン（例えば、米国特許第６，２８４，７８１号および同第６，２８８，２３７号参照）ならびにＢＭＳ１８８７９７が挙げられる。
【００９９】
トポイソメラーゼ阻害薬の一例は、トポテカン、ヒカプトアミン（ｈｙｃａｐｔａｍｉｎｅ）、イリノテカン、ルビテカン、６−エトキシプロピオニル−３’，４’−Ｏ−エキソ−ベンジリデン−シャールトルーシン、ルートテカン、７−［２−（Ｎ−イソプロピルアミノ）エチル］−（２０Ｓ）カンプトテシン、ＢＮＰ１３５０、ＢＮＰＩ１１００、ＢＮ８０９１５、ＢＮ８０９４２、リン酸エトポシド、テニポシド、ソブゾキサン、２’−ジメチルアミノ−２’−デオキシ−エトポシド、ＧＬ３３１、Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−９−ヒドロキシ−５，６−ジメチル−６Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］カルバゾレ−１−カルボキサミド、アスラクリン、２，３−（メチレンジオキシ）−５−メチル−７−ヒドロキシ−８−メトキシベンゾ［ｃ］−フェナントリジニウム、５−（３−アミノプロピルアミノ）−７，１０−ジヒドロキシ−２−（２−ヒドロキシエチルアミノメチル）−６Ｈ−ピラゾロ［４，５，１−デ］アクリジン−６−オン、Ｎ−［１−［２−（ジエチルアミノ）エチルアミノ］−７−メトキシ−９−オキソ−９Ｈ−チオキサンテン−４−イルメチル］ホルムアミド、Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）アクリジン−４−カルボキサミド、６−［［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ］−３−ヒドロキシ−７Ｈ−インデノ［２，１−ｃ］キノリン−７−オン、およびジメスナである。
【０１００】
有糸分裂キネシンの阻害薬の例としては、限定されないが、ＫＳＰの阻害薬、ＭＫＬＰ１の阻害薬、ＣＥＮＰ−Ｅの阻害薬、ＭＣＡＫの阻害薬、Ｋｉｆｌ４の阻害薬、Ｍｐｈｏｓｐｈｌの阻害薬およびＲａｂ６−ＫＩＦＬの阻害薬が挙げられる。
【０１０１】
「ヒストンデアセチラーゼ阻害薬」の例としては、限定されないが、ボリノスタット、トリコスタチンＡ、オキサムフラチン、ＰＸＤ１０１、ＭＧ９８、バルプロ酸およびスクリプタイドが挙げられる。
【０１０２】
「有糸分裂の進行に関与しているキナーゼの阻害薬」としては、限定されないが、オーロラキナーゼの阻害薬、Ｐｏｌｏ様キナーゼ（ＰＬＫ）の阻害薬（特に、ＰＬＫ−１の阻害薬）、ｂｕｂ−１の阻害薬およびｂｕｂ−Ｒ１の阻害薬が挙げられる。「オーロラキナーゼ阻害薬」の一例はＶＸ−６８０である。
【０１０３】
「抗増殖剤」としては、アンチセンスＲＮＡおよびＤＮＡオリゴヌクレオチド、例えば、Ｇ３１３９、ＯＤＮ６９８、ＲＶＡＳＫＲＡＳ、ＧＥＭ２３１、およびＩＮＸ３００１、ならびに代謝拮抗薬、例えば、エノシタビン、カルモフール、テガフール、ペントスタチン、ドキシフルリジン、トリメトレキサート、フルダラビン、カペシタビン、ガロシタビン、シタラビンオクホスファート、ホステアビンナトリウム水和物、ラルチトレキセド、パルチトレキシド、エミテフール、チアゾフリン、デシタビン、ノラトレキセド、ペメトレキセド、ネルザラビン、２’−デオキシ−２’−メチリデンシチジン、２’−フルオロメチレン−２’−デオキシシチジン、Ｎ６−［４−デオキシ−４−［Ｎ２−［２，４−テトラデカジエノイル］グリシルアミノ］−Ｌ−グリセロ−Ｂ−Ｌ−マンノ−ヘプトピラノシル］アデニン、アプリジン、エクテイナシジン、トロキサシタビン、アミノプテリン、５−フルオロウラシル、フロクスウリジン、メトトレキサート、ロイコボリン、ヒドロキシ尿素、チオグアニン（６−ＴＧ）、メルカプトプリン（６−ＭＰ）、シタラビン、ペントスタチン、リン酸フルダラビン、クラドリビン（２−ＣＤＡ）、アスパラギナーゼ、ゲムシタビン、アラノシン、スワインソニン、ロメトレキソール、デクスラゾキサン、メチオニナーゼ、および３−アミノピリジン−２−カルボキサルデヒドチオセミカルバゾンが挙げられる。
【０１０４】
式Ｉの化合物と併用され得るがんの治療に使用される好適な薬剤の非限定的な例としては、限定されないが、アバレリクス；アルデスロイキン；アレムツズマブ；アリトレチノイン；アロプリノール；アルトレタミン；アミホスチン；アナストロゾール；三酸化ヒ素；アスパラギナーゼ；アザシチジン；ベンダムスチン；ベバシズマブ（ｂｅｖａｃｕｚｉｍａｂ）；ベクサロテン；ブレオマイシン；ボルテゾミブ；ブスルファン；カルステロン；カペシタビン；カルボプラチン；カルムスチン；セツキシマブ；クロラムブシル；シスプラチン；クラドリビン；クロファラビン；シクロホスファミド；シタラビン；デカルバジン；ダクチノマイシン、アクチノマイシンＤ；ダルテパリン；ダルベポエチンα；ダサチニブ；ダウノルビシン；デガレリクス；デニロイキンジフチトクス；デクスラゾキサン；ドセタキセル；ドキソルビシン；プロピオン酸ドロモスタノロン；エクリズマブ；エリオットＢ液；エルトロンボパグ；エピルビシン；エポエチンα；エルロチニブ；エストラムスチン；リン酸エトポシド；エトポシド；エベロリムス；エキセメスタン；フィルグラスチム；フロクスウリジン；フルダラビン；フルオロウラシル；フルベストラント；ゲフィチニブ；ゲムシタビン；ゲムツヅマブオゾガミシン；酢酸ゴセレリン；酢酸ヒストレリン；ヒドロキシ尿素；イブリツモマブチウキセタン；イダルビシン；イホスファミド；メシル酸イマチニブ；インターフェロンα２ａ；インターフェロンα−２ｂ；イリノテカン；イキサベピロン；ラパチニブ；レナリドミド；レトロゾール；ロイコボリン；酢酸ロイプロリド；レバミゾール；ロムスチン、；メクロレタミン、ナイトロジェンマスタード；酢酸メゲストロール；メルファラン、Ｌ−ＰＡＭ；メルカプトプリン；メスナ；メトトレキサート；メトキサレン；マイトマイシンＣ；ミトタン；ミトザントロン；ナンドロロンフェンプロピオナート；ネララビン；ニロチニブ；ノフェツモマブ；オファツムマブ；オプレルベキン；オキサリプラチン；パクリタキセル；パリフェルミン；パミドロネート；パニツムマブ；パゾパニブ；ペガデマーゼ；ペガスパルガーゼ；ペグフィルグラスチム；ペメトレキセド二ナトリウム；ペントスタチン；ピポブロマン；プレリキサホル；プリカマイシン、ミトラマイシン）；ポルフィマールナトリウム；プララトレキサート；プロカルバジン；キナクリン；ラスブリカーゼ；塩酸ラロキシフェン；リツキシマブ；ロミデプシン；ロミプロスチム；サルグラモスチン；サルグラモスチン；サトラプラチン；ソラフェニブ；ストレプトゾシン；マレイン酸スニチニブ；タモキシフェン；テモゾロミド；テムシロリムス；テニポシド、テストラクトン；チオグアニン；チオテパ；トポテカン；トレミフェン；トシツモマブ；トラスツズマブ；トレチノイン；ウラシルマスタード；バルルビシン；ビンブラスチン；ビンクリスチン；ビノレルビン；ボリノスタット；およびゾレドロネートが挙げられる。
【０１０５】
適切な場合は、治療用成分の活性および／または安定性および／または物理的特性（可溶性など）を最適化するため、該他の治療用成分を塩の形態で、例えば、アルカリ金属もしくはアミンの塩として、または酸付加塩もしくはプロドラッグとして、またはエステル（例えば、低級アルキルエステル）として、あるいは溶媒和物（例えば、水和物）として使用してもよいことは当業者に明白であろう。また、適切な場合は、治療用成分を光学的に純粋な形態で使用してもよいことも明白であろう。
【０１０６】
上記の併用薬は医薬組成物の形態での使用に簡便に提示され得、したがって、上記に規定した併用薬を薬学的に許容され得る希釈剤または担体と一緒に含む医薬組成物は、本発明のさらなる態様を表す。このような併用は、呼吸器系の疾患において特に重要であり、吸入送達または鼻腔内送達用に簡便に適合される。
【０１０７】
かかる併用の個々の化合物は、別々医薬組成物または併合した医薬組成物にて逐次または同時のいずれかで投与され得る。好ましくは、個々の化合物は、併合した医薬組成物にて同時に投与される。既知の治療用薬剤の適切な用量は当業者によって容易に認識されよう。
【０１０８】
Ｓｙｋ阻害は以下のアッセイプロトコルを用いて測定され得る。
【０１０９】
生物学的アッセイ
組換えヒトＳｙｋ酵素の均質系時間分解蛍光（ＨＴＲＦ）アッセイ：組換えＧＳＴ−ｈＳｙｋ融合タンパク質を使用し、化合物がヒトＳｙｋ活性を阻害する効力を測定した。組換えヒトＧＳＴ−Ｓｙｋ（Ｃａｒｎａ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ  ＃０８−１７６）（５ｐＭ終濃度）を種々の濃度の阻害薬（ＤＭＳＯ中で希釈（０．１％終濃度））とともに、室温で１０分間、１５ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．５），０．０１％ｔｗｅｅｎ  ２０，２ｍＭ  ＤＴＴ中で３８４ウェルプレート形式にてインキュベートした。反応を開始させるため、Ｓｙｋのリン酸化部位を含むビオチン化基質ペプチド（２５０ｎＭ終濃度）をマグネシウム（５ｍＭ終濃度）およびＡＴＰ（２５μＭ終濃度）とともに添加した。反応液の最終容量は１０μＬとした。該ペプチドのリン酸化を室温で４５分間進行させた。反応液をクエンチしてリン酸化生成物を検出するため、２ｎＭのユーロピウム−抗ホスホチロシン抗体（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  ＃ＡＤ０１６１）と７０ｎＭのＳＡ−ＡＰＣ（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ  ＃ＣＲ１３０−１００）を１５ｍＭ  Ｔｒｉｓ  ｐＨ７．５，４０ｍＭ  ＥＤＴＡ，０．０１％Ｔｗｅｅｎ  ２０中に一緒に添加した。クエンチ溶液の最終容量は１０μＬとした。得られたＨＴＲＦシグナルを３０分間後にＥｎＶｉｓｉｏｎ（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ）リーダーで、時間分解蛍光プロトコルを用いて測定した。１０用量滴定（１０μＭ〜０．５０８ｎＭ）および４パラメータロジスティック曲線フィッティングに従い、Ｍｅｒｃｋ  Ａｓｓａｙ  Ｄａｔａ  Ａｎａｌｙｚｅｒを用いてＩＣ５０を求めた。ｒｈＳｙｋ活性（ＩＣ５０）は＋＋＋（１００ｎＭ以下）、＋＋（１００〜１０００ｎＭ）、＋（１〜１０μＭ）として表示している。また、以下の代表的な化合物のＩＣ５０値も示す。
【０１１０】
【表１】
2014513686.tif 000007
本発明の化合物は、さまざまな方法（標準的な化学反応など）によって作製され得る。実例としての一般的な合成方法を以下に示し、次いで、式（Ｉ）の具体的な化合物を実施例において調製する。先に定義した可変部（あれば）は、特に記載のない限り、引き続き、先に定義した意味を有する。
【０１１１】
一般式（Ｉ）の化合物は、有機合成技術分野で知られた方法（一部を以下の合成スキームに示す）によって調製され得る。以下に記載するスキームではすべて、化学反応の一般原則に従って必要な場合は、感受性または反応性の基に対して保護基が使用されることは充分に理解されよう。保護基は標準的な有機合成法に従って操作される（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ（１９９１）Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ）。このような基は、化合物合成の都合のよい段階で、当業者に容易にわかる方法を用いて除去される。保護基の選択ならびに反応条件および反応工程の順序は、式（Ｉ）の化合物の調製に整合させるものとする。当業者には、式（Ｉ）の化合物に不斉中心が存在するかどうかが認識されよう。したがって、本発明は、考えられ得るすべての立体異性体を包含し、立体異性体の混合物（ラセミ体の化合物など）だけでなく、個々の立体異性体も同様に包含する。化合物が単独のエナンチオマーであることが所望される場合、これは、立体特異的または立体選択的合成あるいは最終生成物または簡便な中間体（あれば）の分割によって得られ得る。最終生成物、中間体または出発物質の分割は、当該技術分野で知られた任意の適当な方法によって行われ得る。例えば、Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ  ｂｙ  Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ，Ｓ．Ｈ．Ｗｉｌｅｎ，ａｎｄ  Ｌ．Ｎ．Ｍａｎｄｅｒ（Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，１９９４）を参照のこと。
【０１１２】
以下の略号をスキームおよび実施例において使用している：Ａｃ＝アセチル；ＡｃＯＨ＝酢酸；Ｂｎ＝ベンジル；Ｂｏｃ（ｔ−Ｂｏｃ）＝ｔ−ブチルオキシカルボニル；ＢＯＰ＝（ベンゾトリアゾル−１−イルオキシ）−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート；ＤＡＳＴ＝（ジエチルアミノ）サルファートリフルオリド；ｄｂａ＝ジベンジリデンアセトン；ＤＣＥ＝１，２−ジクロロエタン；ＤＣＭ＝ジクロロメタン；Ｄｉｂａｌ／Ｄｉｂａｌ−Ｈ＝水素化ジイソブチルアルミニウム；ＤＩＰＥＡ／ＤＩＥＡ＝ジイソプロピルエチルアミン；ＤＭＡＰ＝Ｎ，Ｎ−ジメチル−アミノピリジン；ＤＭＥ＝１，２−ジメトキシエタン；ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド；ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド；Ｄｐｐｆ＝１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン；ＥＤＣ＝Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド；ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル；ＨＡＴＵ＝Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾル−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート；ＨＭＤＳ＝ヘキサメチルジシラザン；ＨＯＢＴ＝１−ヒドロキシベンゾ−トリアゾール；ＨＰＬＣ＝高圧液体クロマトグラフィー；ＩＰＡ＝イソプロピルアルコール；ＬＤＡ＝リチウムジイソプロピルアミド；ｍＣＰＢＡ＝メタ−クロロペルオキシ安息香酸；Ｍｓ＝メタンスルホニル（メシル）；ＭＴＢＥ＝メチルｔ−ブチルエーテル；ＮＢＳ＝Ｎ−ブロモスクシンイミド；Ｐｈ＝フェニル；ＳＦＣ＝超臨界流体クロマトグラフィー；ＴＢＡＦ＝フッ化ｔ−ブチルアンモニウム；ＴＢＤＭＳ／ＴＢＳ＝ｔ−ブチルジメチルシリル；ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸／トリフルオロアセテート；ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン；ＴＬＣ＝薄層クロマトグラフィー；ＴＭＳ＝トリメチルシリル；Ｔｓ＝トルエンスルホニル（トリル）；ＴＳＡ＝ｐ−トルエンスルホン酸。アルキル／シクロアルキル基の略号：Ｍｅ＝メチル、Ｅｔ＝エチル、ｎＰｒ＝ｎ−プロピル、ｉＰｒ＝イソプロピル、ｎＢｕ＝ｎ−ブチル、ｔ−Ｂｕ＝ターシャリーブチル、ｃＰｒ＝シクロプロピル、ｃＢｕ＝シクロブチル、ｃＰｅｎ＝シクロペンチル、ｃＨｅｘ＝シクロヘキシル、ｃＨｅｐｔ＝シクロヘプチル。
【０１１３】
スキーム１
【０１１４】
【化６】
2014513686.tif 000008
式Ｉの化合物は、ボロン酸エステル（１）と臭化チアゾール（２）の鈴木カップリングによって調製され得る。ボロン酸エステル（１）は、２−クロロピリミジン（３）と３−ブロモアニリン（５）を反応させて対応するＮ−（３−ブロモフェニル）−ピリミジン−２−アミン（６）を形成した後、ビス（ピナコラト）ジボロンとの宮浦カップリングを行うことにより得られ得る。また、式Ｉの化合物は、２−クロロピリミジン（３）とチアゾール置換アニリン（４）をＰｄ触媒の存在下で反応させること、あるいはまた、ＳＮＡｒ反応によっても得られ得る。さらに、チアゾール置換アニリン（４）は、ブロモチアゾールとニトロフェニルボロン酸エステルを用いた鈴木カップリング条件下の後、ニトロ芳香族化合物をアニリンに還元するための既知の標準的な条件下（Ｐｄ触媒型水素化など）でニトロ基をアミノ基に還元して形成され得る。また、式Ｉの化合物をブロモ置換アニリン（６）と置換チアゾール（７）間のヘック反応によって形成してもよい。ブロモ置換アニリン（６）は、２−クロロピリミジン（３）と置換ブロモ−アニリン（５）間のＳＮＡｒ反応によって調製され得る。
【０１１５】
スキーム２
【０１１６】
【化７】
2014513686.tif 000009
式（７ａ）の化合物はＬＤＡで脱プロトン化され得、カルボニル含有化合物を付加するとアルコール（８）が得られる。アルコール（８）はフルオリド（９）に、ＤＡＳＴなどのフッ素化剤を用いて変換され得る。あるいはまた、ＮＢＳを用いた（８）の臭素化により（１０）が得られる。
【０１１７】
スキーム３
【０１１８】
【化８】
2014513686.tif 000010
（１１）などのカルボン酸はアミド（１２）に、アミンおよび標準的なアミドカップリング試薬を用いて変換され得る。
【０１１９】
スキーム４
【０１２０】
【化９】
2014513686.tif 000011
２，４−ジクロロピリミジン（１３）を出発物質とした２−クロロピリミジン構成ブロックの調製をスキーム４に示す。鈴木カップリングによるピリミジン官能性付与では置換２−クロロピリミジン（１５）が得られるが、置換アルコール求核試薬を用いた塩基媒介性ＳＮＡｒ反応ではエーテル（１４）が得られる。
【０１２１】
種々のチアゾール構成ブロックの調製をスキーム５、６および７に示す。
【０１２２】
スキーム５
【０１２３】
【化１０】
2014513686.tif 000012
スキーム５に示すように、チアゾールを脱プロトン化した後、アルデヒド（１６）を付加するとアルコール（１７）が得られる。アルコール（１７）を酸化した後、ＮＢＳを用いて臭素化すると（１８）が得られる。ケトン（１８）に対する求核性付加により置換アルコール（１９）が得られる。あるいはまた、ケトン（１８）の還元的アミノ化によりアミン（２０）が得られる。
【０１２４】
スキーム６
【０１２５】
【化１１】
2014513686.tif 000013
スキーム６に示すように、ケトン（１８）はジオール（２１）に、ウィッティヒ反応の後、ジヒドロキシル化によって変換され得る。あるいはまた、（１８）はウィッティヒ反応によって１，１’−二置換オレフィン（２２）に変換され得る。オレフィン（２２）をジヒドロキシル化するとジオール（２３）が得られるが、（２２）を酸化するとエポキシド（２４）が得られる。エポキシド（２４）をＴＦＡとトリエチルシランを用いて開環すると第１級アルコール（２５）が得られる一方、ＴＢＡＦを用いて開環すると（２６）が得られる。
【０１２６】
スキーム７
【０１２７】
【化１２】
2014513686.tif 000014
スキーム７に示すように、第１級ブロミド（２７）と亜リン酸トリエチルの反応により（２８）が得られる。２８を水素化ナトリウムを用いて脱プロトン化した後、ケトン付加すると置換オレフィン（２９）が得られる。オレフィン（２９）のジヒドロキシル化によりジオール（３０）が得られる。
【０１２８】
スキーム８
【０１２９】
【化１３】
2014513686.tif 000015
置換シクロヘキシル誘導体の調製をスキーム８に示す。（３１）のα−アルキル化により（３２）が得られる。カルボン酸（３２）は塩化アシルに、塩化チオニルを用いて変換され得る。Ｐｄ（ＯＡｃ）２およびジメチル亜鉛との直接反応によりケトン（３３）が得られ、これはスキーム２に示すとおりに使用され得る。
【０１３０】
式Ｉの化合物は、適切な材料を用いて本明細書のスキームおよび実施例に記載の手順に従って調製され得、以下の具体的な実施例によってさらに例示する。例示した化合物は本発明の実例であるが、なんら本発明の範囲を限定するものと解釈すべきでない。さらに、実施例に本発明の化合物の調製の詳細の実例を示す。当業者には、保護基、試薬ならびに以下の調製手順の条件およびプロセスの既知のバリエーションを用いてこのような化合物が調製され得ることが容易に理解されよう。また、化学試薬が市販のものでない場合はいつでも、かかる化学試薬は、当業者により、文献に記載された既知の方法に従うか、または適合させるかのいずれかによって容易に調製され得ることも理解されよう。温度はすべて、特に記載のない限りセ氏温度である。質量スペクトル（ＭＳ）は、エレクトロスプレーイオン−質量分析（ＥＳＩ）または大気圧化学イオン化質量分析（ＡＰＣＩ）のいずれかを用いて測定した。
【０１３１】
中間体１：３−メチル−５−（１，３−チアゾル−５−イル）アニリン
【０１３２】
【化１４】
2014513686.tif 000016
工程１：１Ｌ容３つ口丸底フラスコ内のジオキサン（７２０ｍＬ）を３０分間脱気した。３−ブロモ−５−メチルアニリン（６０ｇ，１９３ｍｍｏｌ）、（ビスピナコラト）ジボロン（９６ｇ，３７７ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（４２．７ｇ，４３５ｍｍｏｌ）、Ｘ−Ｐｈｏｓ（８．３ｇ，１７．４１ｍｍｏｌ）およびＰｄ２ｄｂａ３（３．９９ｇ，４．３５ｍｍｏｌ）を、この脱気溶媒にＮ２（ガス）下で添加した。室温で１０分間攪拌後、反応混合物を内部温度８０℃まで加熱した。約４時間後、加熱マントルを除き、氷水浴と交換した。反応混合物を３０℃まで冷却し、次いで、セライトパッドに通して濾過した（５００ｍＬのＭＴＢＥで洗浄）。これを、５００ｍＬのｐＨ８リン酸バッファー、５００ｍＬのブラインおよびさらに５００ｍＬのＭＴＢＥを入れた４Ｌ容分液漏斗に移した。層を分離し、有機層をブラインと水の１Ｌの１：１（ｖ．ｖ）混合物で洗浄した。水層を合わせ、連続的に２回目の５００ｍＬのＭＴＢＥで逆抽出した。合わせた有機液を１００ｇのＭｇＳＯ４で処理し、得られた混合物を２０分間攪拌した。次いで、得られた懸濁液を濾過し、真空濃縮した。得られた残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製し（０から２５％の酢酸エチルを含むヘキサン）、３−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリンを淡橙色固形物として得た。ＭＳ  ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋  ｍ／ｚ  ２３４。
【０１３３】
工程２：３−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン（２０．９８ｇ，９０ｍｍｏｌ）、５−ブロモチアゾール（８．８５ｍＬ，９９ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（９０ｍＬ，１８０ｍｍｏｌ）をフラスコ内で合わせた。２−メチル−ＴＨＦ（３２６ｍＬ）を添加し、混合物をＮ２で１．５時間脱気した後、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体（３．６７ｇ，４．５０ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を１００℃まで一晩加熱し、次いで室温まで冷却した。反応混合物をセライトパッドに通して濾過し、酢酸エチルで洗浄した。層を分離し、水層を酢酸エチルで逆抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製した（０から４０％の酢酸エチルを含むヘキサン）。３−メチル−５−（１，３−チアゾル−５−イル）アニリンを黄色っぽい褐色固形物として単離した。ＭＳ  ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋  ｍ／ｚ  １９１。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．７１（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），６．７１（ｓ，１Ｈ），６．５０（ｓ，１Ｈ），３．７１（ｓ，２Ｈ），１．７９（ｓ，３Ｈ）。
【０１３４】
中間体２：４−シクロプロピル−５−フルオロ−Ｎ−［３−メチル−５−（１，３−チアゾル−５−イル）フェニル］−ピリミジン−２−アミン
【０１３５】
【化１５】
2014513686.tif 000017
工程１：５−フルオロ−２，４−ジクロロピリミジン（５ｇ，２９．９ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（２．５７ｇ，２９．９ｍｍｏｌ）、三塩基性リン酸カリウム（１５．８９ｇ，７４．９ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ジクロロメタン付加物（１．２２ｇ，１．５０ｍｍｏｌ）を乾燥フラスコに添加した。このフラスコをアルゴンで脱気し、次いで、テトラヒドロフラン（１５０ｍｌ）を添加した。反応混合物をアルゴンで５分間脱気し、次いで６７℃まで加熱した。１２時間後、反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル（１０００ｍＬ）で希釈し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）、２−クロロ−４−シクロプロピル−５−フルオロピリミジンを得た。ＭＳ  ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋  ｍ／ｚ  １７２．９。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．６６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）；２．３４−２．２６（ｍ，１Ｈ）；１．２６−１．２０（ｍ，２Ｈ）；１．１２−１．０８（ｍ，２Ｈ）。
【０１３６】
工程２：３−メチル−５−（１，３−チアゾル−５−イル）アニリン（０．２５０ｇ，１．３１ｍｍｏｌ）、工程１の生成物（０．２２７ｇ，１．３１ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．０２９５ｇ，０．１３１ｍｍｏｌ）、キサントホス（０．１１４ｇ，０．１９７ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（０．８５６ｇ，２．６３ｍｍｏｌ）を乾燥フラスコに添加した。このフラスコをアルゴンで脱気し、次いでジオキサン（４．４ｍｌ）を添加した。反応混合物をアルゴンで５分間脱気し、次いで１００℃まで加熱した。２時間後、反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し（ＥｔＯＡｃ／ジクロロメタン勾配）、４−シクロプロピル−５−フルオロ−Ｎ−［３−メチル−５−（１，３−チアゾル−５−イル）フェニル］ピリミジン−２−アミンを得た。ＭＳ  ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋  ｍ／ｚ  ３２７。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．５９（ｓ，１Ｈ）；９．０６（ｓ，１Ｈ）；８．３８（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）；８．１９（ｓ，１Ｈ）；７．９４（ｓ，１Ｈ）；７．３９（ｓ，１Ｈ）；７．１０（ｓ，１Ｈ）；２．２９（ｓ，３Ｈ）；２．２８−２．２３（ｍ，１Ｈ）；１．１８−１．１４（ｍ，４Ｈ）。
【０１３７】
中間体３：（１Ｓ，３Ｒ）−３−アセチル−２，２−ジメチルシクロブタンカルボン酸メチル
【０１３８】
【化１６】
2014513686.tif 000018
工程１：（−）−ベルベノン（６１５ｍｇ，４．０９ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（２．０ｍＬ）、ＣＣｌ４（２．０ｍＬ）および水（３．０ｍＬ）の混合物に溶解させた。過ヨウ素酸ナトリウム（３．５９ｇ，１６．７９ｍｍｏｌ）および塩化ルテニウム（ＩＩＩ）水和物（１８．６８ｍｇ，０．０９０ｍｍｏｌ）を添加し、得られた二相混合物を室温で２４時間激しく攪拌した。次いで反応混合物をＤＣＭで希釈し、Ｈ２Ｏで洗浄し、ＤＣＭ（３×）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧濃縮し、（１Ｒ，３Ｓ）−３−アセチル−２，２−ジメチルシクロブタンカルボン酸を薄黄色油状物として得、これをさらに精製せずに使用した。ＭＳ  ＥＳＩ  Ｃ９Ｈ１５Ｏ３の計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  １７１，実測値１７１。
【０１３９】
工程２：塩化アセチル（１．０２ｍｌ，１４．３２ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に０℃で滴下し、得られた混合物を０℃で３０分間攪拌した。工程１の（１Ｒ，３Ｓ）−３−アセチル−２，２−ジメチルシクロブタンカルボン酸（６９６ｍｇ，４．０９ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２ｍＬ）の溶液として添加し、反応混合物を一晩攪拌すると、この間に室温まで昇温した。次いで、揮発物質を減圧除去し、残渣をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し（勾配溶出，２％から２０％までのＥｔＯＡｃを含むヘキサン）、（１Ｒ，３Ｓ）−３−アセチル−２，２−ジメチルシクロブタンカルボン酸メチルを無色の油状物として得た。ＭＳ  ＥＳＩ  Ｃ１０Ｈ１７Ο３の計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  １８５，実測値１８５。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ３．６６（ｓ，３Ｈ），２．８８（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，７．６Ｈｚ，１Ｈ），２．７８（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，８．１Ｈｚ，１Ｈ），２．６４（ａｐｐ  ｑ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），２．０６（ｓ，３Ｈ），１．９２−１．８７（ｍ，１Ｈ），１．４３（ｓ，３Ｈ），０．８９（ｓ，３Ｈ）。
【０１４０】
中間体４：２−（２−アセチルシクロプロピル）−２−メチルプロパン酸メチル
【０１４１】
【化１７】
2014513686.tif 000019
工程１：（２−オキソプロピル）ホスホン酸ジメチル（４．０９ｍＬ，３０．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）溶液に０℃で、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３．２２ｇ，２８．７ｍｍｏｌ）を添加した。１５分後、反応混合物を室温にし、さらに１５分後、２，２−ジメチル−３−オキソプロパン酸メチル（３．３９ｇ，２６．０ｍｍｏｌ）を添加した。この不透明な反応混合物を２１時間攪拌し、次いで、ジエチルエーテル（１００ｍｌ）と水（１００ｍＬ）間に分配した。層を分離し、水層をジエチルエーテル（１００ｍＬ，５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液とブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製し（０から４％までのメタノール／ジクロロメタン）、（３Ｅ）−２，２−ジメチル−５−オキソヘキソ−３−エン酸メチルを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ６．９５（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），６．０９（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），１．３７（ｓ，６Ｈ）。
【０１４２】
工程２：ヨウ化トリメチルスルホキシム（５０６ｍｇ，２．２９７ｍｍｏｌ）とカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２５８ｍｇ，２．２９７ｍｍｏｌ）を含むジメチルスルホキシド（６ｍＬ）の溶液を１．５時間攪拌し、次いでシリンジによって、（３Ｅ）−２，２−ジメチル−５−オキソヘキソ−３−エン酸メチル（３４０ｍｇ，１．９９８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（６ｍＬ）溶液に移した。反応混合物を１４時間攪拌し、次いで、ジエチルエーテル（２５ｍＬ）と水：飽和水性重炭酸ナトリウム溶液（１２ｍＬ）の５：１（ｖ：ｖ）混合物間に分配した。層を分離し、水層をジエチルエーテル（２０ｍＬ，１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機液を水（３×１０ｍＬ）とブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮し、２−（２−アセチルシクロプロピル）−２−メチルプロパン酸メチルを得、これをさらに精製せずに持ち越した。ＭＳ  ＥＳＩ  Ｃ１０Ｈ１７Ｏ３の計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  １８５，実測値１８５。
【０１４３】
中間体５：３−アセチルビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸エチル
【０１４４】
【化１８】
2014513686.tif 000020
ジアゾ酢酸エチル（０．２６６ｍＬ，２．１７９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（６ｍＬ）溶液を、６時間にわたってシリンジポンプにより、１−（シクロペント−３−エン−１−イル）エタノン（２００ｍｇ，１．８１６ｍｍｏｌ）と酢酸ロジウム（ＩＩ）二量体（１６．１ｍｇ，０．０３６ｍｍｏｌ）を含むジクロロメタン（６ｍＬ）の溶液に添加した。さらに１１時間後、反応混合物を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製し（１０から３０％までの酢酸エチル／ヘキサン）、３−アセチルビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸エチルを得た。ＭＳ  ＥＳＩ  Ｃ１１Ｈ１７Ｏ３の計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  １９７，実測値１９７。
【０１４５】
中間体６：２−クロロ−４−ジフルオロメチル−ピリミジン
【０１４６】
【化１９】
2014513686.tif 000021
ジフルオロ無水酢酸（５０ｇ，２８７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍＬ）溶液（−２０℃まで冷却）にＤＭＡＰ（０．３５１ｇ，２．８７ｍｍｏｌ）を添加した後、エチルビニルエーテル（１３．８ｍＬ，１４４ｍｍｏｌ）を、内部温度が−１０℃を超えないような速度で添加した。添加が終了した後、フラスコを０℃で１２時間攪拌した後、６時間にわたって室温までゆっくり昇温させた。水をＣＨ２Ｃｌ２とともに添加し、層を分離し、有機液を逐次、水性飽和ＮａＨＣＯ３、次いでブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。続いて、残渣をＥｔＯＨ（１６２ｍＬ）に溶解させ、氷水浴中に浸漬させ、次いで、尿素（１７．２５ｇ，２８７ｍｍｏｌ）を添加した後、濃ＨＣｌ（４３ｍＬ）を、内部温度が２０℃を超えないような速度で添加した。添加が終了したら、冷却浴を除き、得られた混合物を１８時間攪拌した後、真空濃縮した。ＥｔＯＨを添加し、混合物の二度目の濃縮を行い、次いでＥｔＯＡｃを添加し、混合物を再度濃縮した（２×）。残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、得られた不均一な混合物を１０分間攪拌し、次いで、溶媒をデカンテーションした。これをさらに２回繰り返し、次いで、淡褐色固形物を濾過によって収集し、真空下で４８時間乾燥させた後、オキシ塩化リン（ｐｈｏｓｐｈｏｕｓ）（２１５ｍＬ，２３１０ｍｍｏｌ）で希釈した。得られた懸濁液を１０５℃まで９０分間加熱し、この期間中に均一になることが観察された。反応混合物を室温まで冷却し、２Ｌの氷と温度プローブを入れた４Ｌ容冷却フラスコ内に注意深く注入した。混合物を発熱がおさまるまで１時間攪拌し、この時点で内容物を、さらなるＣＨ２Ｃｌ２とともに分液漏斗に移した。層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（２×）で抽出し、次いで、合わせた有機液をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮（２００トール，４０℃）すると橙色油状物になった。生成物を真空下に１分間置き、２−クロロ−４−ジフルオロメチル−ピリミジンをＣＨ２Ｃｌ２の６２．５ｗｔ％溶液（１Ｈ  ＮＭＲによって判断）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．８２（ｄ，Ｊ＝５．０，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝５．０，１Ｈ），６．５１（ｔ，Ｊ＝５４．４，１Ｈ）。
【０１４７】
中間体７：２−クロロ−４−（プロパン−２−イルオキシ）ピリミジン
【０１４８】
【化２０】
2014513686.tif 000022
２，４−ジクロロピリミジン（５．０ｇ，３４ｍｍｏｌ）の２−プロパノール（８４ｍＬ）溶液にＣＳ２ＣＯ３（１２ｇ，３７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をｒｔで１６時間攪拌した。次いで反応液を６５℃まで３時間加熱し、この時間後に反応液を濾過し、濃縮した。シリカゲルでの精製（０から１０％までのＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配溶媒系を使用）、２−クロロ−４−（プロパン−２−イルオキシ）ピリミジンを無色の油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．２３（ｄ，Ｊ＝５．７，１Ｈ），６．５６（ｄ，Ｊ＝５．７，１Ｈ），５．３８（七重項，Ｊ＝６．２，１Ｈ），１．３４（ｄ，Ｊ＝６．２、６Ｈ）。
【０１４９】
中間体８：Ｎ−［３−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン
【０１５０】
【化２１】
2014513686.tif 000023
工程１：３−ブロモ−５−メチルアニリン（１６２．５ｇ，８７３．６６ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２Ｌ）溶液を調製し、２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン（１８２ｇ，９９４．５４ｍｍｏｌ）とメタンスルホン酸（９７．５ｇ，１．０２ｍｏｌ）を逐次添加した。得られた溶液を一晩加熱還流した。得られた混合物を冷却し、真空濃縮した。残渣を２Ｌの水で希釈し、次いで、飽和重炭酸ナトリウム水溶液でｐＨ７〜８に調整した後、ＥｔＯＡｃ（２×２Ｌ）で抽出した。有機層を合わせ、水（２×２Ｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空濃縮し、Ｎ−（３−ブロモ−５−メチルフェニル）−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミンを淡黄色固形物として得た。ＭＳ  ＥＳＩ  Ｃ１２Ｈ１０ＢｒＦ３Ｎ３の計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  ３３２，３３４，実測値３３２，３３４。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．６８（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），７．３３−７．２３（ｍ，２Ｈ），７．１０−７．０６（ｍ，２Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ）。
【０１５１】
工程２：Ｎ−（３−ブロモ−５−メチルフェニル）−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン（２５０ｇ，７５３．０１ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（３Ｌ）溶液に、４，４，５，５−テトラメチル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（２２５ｇ，８８５．８３ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（２２５ｇ，２．３０ｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１９ｇ，２５．２３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を一晩加熱還流した。固形物を濾過し、濾液をシリカゲルカラムに通すことによって脱色した。画分を収集し、真空濃縮した。これにより、精製された一部分の生成物と粗製された一部分の生成物が得られた。粗製生成物を活性炭で再度脱色し、さらなる生成物アリコートを得た。この２つの精製された部分の生成物を合わせ、Ｎ−［３−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミンを白色固形物として得た。ＭＳ  ＥＳＩ  Ｃ１８Ｈ２２ＢＦ３Ｎ３Ｏ２の計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  ３８０，実測値３８０。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．６１（ｄ，Ｊ＝５．２，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），７．４０−７．３０（ｍ，２Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝５．２，１Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），１．３５（ｓ，１２Ｈ）。
【０１５２】
中間体９：５−フルオロ−４−メトキシ−Ｎ−［３−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ピリミジン−２−アミン
【０１５３】
【化２２】
2014513686.tif 000024
２−クロロ−５−フルオロ−４−メトキシピリミジン（０．３２ｇ，１．９７ｍｍｏｌ）および３−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン（０．４０ｇ，１．７２ｍｍｏｌ）を入れたフラスコに、ジオキサン（１７ｍＬ）とメタンスルホン酸（０．１３ｍＬ，１．９７ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を１００℃で一晩加熱した。次いで反応液を室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーを精製に使用し、５−フルオロ−４−メトキシ−Ｎ−［３−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ピリミジン−２−アミンを得た。ＭＳ  ＥＳＩ  Ｃ１８Ｈ２４ＢＦＮ３Ｏ３の計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  ３６０，実測値３６０。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．５１（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝３．２，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），７．０７（ｓ，１Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），１．２６（ｓ，１２Ｈ）。
【０１５４】
以下の中間体を、中間体８または中間体９について示した経路を用いて調製した。場合によっては、ＳＮＡＲ反応に使用する酸を変更した。
【０１５５】
【表２】
2014513686.tif 000025
2014513686.tif 000026
中間体２１：Ｎ−［３−メチル−５−（１，３−チアゾル−５−イル）フェニル］−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン
【０１５６】
【化２３】
2014513686.tif 000027
Ｎ−［３−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン（８０ｇ，２１１．０８ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（８００ｍＬ）溶液に、５−ブロモ−１，３−チアゾール（２８ｇ，１７１．７８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（８ｇ，１０．６２ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（４４．７ｇ，４２１．７０ｍｍｏｌ）の水（４４７ｍＬ）溶液を添加した。得られた溶液を１時間加熱還流した。次いで、これを室温まで放冷し、真空濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で希釈し、濾過した。濾液をブライン（２×３００ｍＬ）と水（２×３００ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空濃縮した。粗製生成物を１：５の比のＥｔＯＡｃ：ＤＣＭから再結晶させ、一部の生成物を得た。母液をシリカゲルカラムに負荷し、ジクロロメタン／酢酸エチル（２：１）で溶出し、Ｎ−［３−メチル−５−（１，３−チアゾル−５−イル）フェニル］−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミンを薄黄色固形物として得た。ＭＳ  ＥＳＩ  Ｃ１５Ｈ１２Ｆ３Ｎ４Ｓの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  ３３７，実測値３３７。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＯＣＤ３）δ  ９．２１（１Ｈ，ｓ），８．９７（１Ｈ，ｓ），８．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），８．２１（２Ｈ，ｍ），７．６４（１Ｈ，ｓ），７．２５−７．２６（２Ｈ，ｍ），２．４１（３Ｈ，ｓ）。ｒｈＳｙｋ活性＝＋＋＋。
【０１５７】
中間体２２：（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）−４−［１（Ｒ）−（５−ブロモ−１，３−チアゾル−２−イル）−１−ヒドロキシエチル］−２−メチルシクロヘキサンカルボン酸エチル；（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）−４−［１（Ｓ）−（５−ブロモ−１，３−チアゾル−２−イル）−１−ヒドロキシエチル］−２−メチルシクロヘキサンカルボン酸エチル；（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−［１（Ｒ）−（５−ブロモ−１，３−チアゾル−２−イル）−１−ヒドロキシエチル］−２−メチルシクロヘキサンカルボン酸エチル；（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−［１（Ｓ）−（５−ブロモ−１，３−チアゾル−２−イル）−１−ヒドロキシエチル］−２−メチルシクロヘキサンカルボン酸エチル
【０１５８】
【化２４】
2014513686.tif 000028
工程１：（メトキシメチル）トリフェニルホスホニウムクロリド（５５．８ｇ，１６３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５０ｍＬ）冷却（０℃）溶液にＫＯｔＢｕ（ＴＨＦ中１Ｍ，１６３ｍＬ，１６３ｍｍｏｌ）を、内部温度が５℃を超えないような速度で添加した。添加が終了したら、得られた混合物を１時間攪拌し、この時点で、（１，２−シス）−２−メチル−４−オキソシクロヘキサンカルボン酸エチル（２０ｇ，１０９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２００ｍＬ）溶液として導入した。反応混合物を室温までゆっくり昇温させ、１８時間攪拌した。次いで容器を氷浴中に浸漬させ、水（１００ｍＬ）を添加した後、６Ｎ  ＨＣｌ（２５０ｍＬ）を添加した。冷却浴を除き、反応液を加水分解が終了するまで（ＴＬＣによる（約２時間））攪拌した。この時点で、これを水とＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、有機液をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮し、（１，２−シス）４−ホルミル−２−メチルシクロヘキサンカルボン酸エチル（２３ｇ）を異性体混合物として得た。この無色の油状物を、さらに操作せずに直接後続の工程で使用した。
【０１５９】
工程２：５００ｍＬ容丸底フラスコに、ｉＰｒＭｇＣｌ−ＬｉＣｌ（ＴＨＦ中１．３Ｍ，９２ｍＬ，１１９ｍｍｏｌ）を添加し、この溶液を氷浴内で冷却した。次いで、チアゾール（８．９ｍＬ，１２５ｍｍｏｌ）を内部温度が５℃を超えないような速度で導入し、次いで、この粘稠性のスラリーを１時間攪拌した。１００ｍＬのＴＨＦを導入し、反応混合物を−５０℃まで冷却し、この時点で、（１，２−シス）−４−ホルミル−２−メチルシクロヘキサンカルボン酸エチル（異性体混合物，２３ｇ）をＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液として、カニューレによって添加した。終了したら、反応混合物を５℃までゆっくり昇温させ、３０分間攪拌し、次いで、水とＥｔＯＡｃの添加によってクエンチした。層を分離し、有機混合物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮し、（１，２−シス）−４−［ヒドロキシ（１，３−チアゾル−２−イル）メチル］−２−メチルシクロヘキサンカルボン酸エチル（３４ｇ）を異性体混合物として得た。この褐色油状物を、さらに操作せずに直接後続の工程で使用した。
【０１６０】
工程３：（１，２−シス）−４−［ヒドロキシ（１，３−チアゾル−２−イル）メチル］−２−メチルシクロヘキサンカルボン酸エチル（３４ｇ）の粗製混合物をＤＭＦ（２００ｍＬ）で希釈し、ＮＢＳ（２１．２ｇ，１１９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を５５℃まで加熱し、出発物質が消費されるまで攪拌し、次いで加熱マントルを除いた。亜硫酸ナトリウム（１０ｇ）含有水（２２０ｍＬ）を添加した後、ＥｔＯＡｃを添加した。層を分離し、有機液の二度目の洗浄を水で行い、次いでＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。粗製残渣をシリカ上に吸収させ、フラッシュクロマトグラフィーによって精製し、（１，２−シス）−（１，４−トランス）−４−［（５−ブロモ−１，３−チアゾル−２−イル）（ヒドロキシ）メチル］−２−メチルシクロヘキサンカルボン酸エチルを黄色油状物として（第２級アルコールの不斉中心におけるジアステレオマーの１：１の混合物）および（１，２−シス）−（１，４−シス）−４−［（５−ブロモ−１，３−チアゾル−２−イル）（ヒドロキシ）メチル］−２−メチルシクロヘキサンカルボン酸エチルを黄色油状物として（第２級アルコールの不斉中心におけるジアステレオマーの３：２の混合物）得た。
【０１６１】
工程４：（１，２−シス）−（１，２−トランス）−４−［（５−ブロモ−１，３−チアゾル−２−イル）（ヒドロキシ）メチル］−２−メチル−シクロヘキサンカルボン酸エチル（１６．０ｇ，４４．２ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃ１２（１６０ｍＬ）で希釈し、室温の水浴中に浸漬させた。これにデス・マーチンペルヨージナン（２０．６ｇ，４８．６ｍｍｏｌ）を添加すると、かなりの発熱が生じた。６０分後、５％ＮａＨＣＯ３と５％亜硫酸ナトリウムの水溶液を添加し、得られた二相混合物を両方の層が透明になるまで攪拌し、この時点でこれらを分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２で逆抽出し、合わせた有機液をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。粗製残渣をシリカ上に吸収させ、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、（１，２−シス）−（１，４−トランス）−４−［（５−ブロモ−１，３−チアゾル−２−イル）カルボニル］−２−メチルシクロヘキサンカルボン酸エチルを淡黄色油状物として得た。ＭＳ  ＥＳＩ  Ｃ１４Ｈ１９ＢｒＮＯ３Ｓの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  ３６０，実測値３６０。
【０１６２】
工程５：（１，２−シス）−（１，４−トランス）−４−［（５−ブロモ−１，３−チアゾル−２−イル）カルボニル］−２−メチルシクロヘキサンカルボン酸エチル（６．７ｇ，１８．７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（６７ｍＬ）で希釈し、ドライアイス／アセトン浴中で冷却した。この溶液に、ＭｅＭｇＢｒ（Ｅｔ２Ｏ中３Ｍ，６．２３ｍＬ，１８．７ｍｍｏｌ）を、内部温度が−６０℃を超えないような速度で添加した。この添加後、反応混合物を≦６０℃で１時間攪拌し、次いで、水、次いでＥｔＯＡｃおよびさらなる水で希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで再抽出した。合わせた有機液をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。粗製残渣をシリカゲル上に吸収させ、フラッシュクロマトグラフィーによって精製し、（１，２−シス）−（１，４−トランス）４−［１−（５−ブロモ−１，３−チアゾル−２−イル）−１−ヒドロキシエチル］−２−メチルシクロヘキサンカルボン酸エチルを、の１：１のジアステレオマー混合物の淡黄色油状物として得、次いで、これをキラルＳＦＣによって分離し、４種類すべての立体異性体（ｓｔｅｒｅｏｉｓｍｏｅｒ）：（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）−４−［（１Ｒ）−１−（５−ブロモ−１，３−チアゾル−２−イル）−１−ヒドロキシエチル］−２−メチルシクロヘキサン−カルボン酸エチル、（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）−４−［（１Ｓ）−１−（５−ブロモ−１，３−チアゾル−２−イル）−１−ヒドロキシエチル］−２−メチル−シクロヘキサンカルボン酸エチル、（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−［（１Ｒ）−１−（５−ブロモ−１，３−チアゾル−２−イル）−１−ヒドロキシ−エチル］−２−メチルシクロヘキサンカルボン酸エチル、および（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−４−［（１Ｓ）−１−（５−ブロモ−１，３−チアゾル−２−イル）−１−ヒドロキシエチル］−２−メチルシクロヘキサンカルボン酸エチルを得た。ＭＳ  ＥＳＩ  Ｃ１５Ｈ２３ＢｒＮＯ３Ｓの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  ３７６，３７８，実測値３７６，３７８。
【０１６３】
中間体２３：シス−メチル−３−アセチルシクロペンタンカルボキシレート
【０１６４】
【化２５】
2014513686.tif 000029
工程１：シス−３−（メトキシカルボニル）シクロペンタンカルボン酸（２ｇ，１１．６２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍｌ）溶液に、ＤＭＦ（０．０５ｍＬ）を添加した後、塩化オキサリル（１．１１８ｍｌ，１２．７８ｍｍｏｌ）を滴下した。ガスの発生がおさまった後、反応混合物を室温で２時間攪拌した。次いで揮発物質を減圧除去し、油状残渣をさらに精製せずに以下の工程で使用した。
【０１６５】
工程２：メチルリチウム（Ｅｔ２Ｏ中１．６Ｍ，５５．２ｍｌ，８８ｍｍｏｌ）の溶液を、ヨウ化銅（Ｉ）（８．８５ｇ，４６．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（９７ｍｌ）懸濁液に０℃で滴下した。室温で１０分間攪拌した後、混合物を−７８℃まで冷却し、工程１の粗製酸塩化物（２．２１５ｇ，１１．６２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１ｍＬ）の溶液として滴下した。反応混合物を−７８℃で３０分間攪拌し、ＭｅＯＨでクエンチし、室温まで昇温させた。飽和水性ＮＨ４Ｃｌを添加し、混合物をＥｔ２Ｏで抽出した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧濃縮した。残渣をＳｉＯ２ゲルによって精製し（１０％から８０％までのＥｔ２Ｏを含むヘキサンの勾配溶出）、シス−メチル−３−アセチルシクロペンタンカルボキシレートを無色の油状物として得た。ＭＳ  ＥＳＩ  Ｃ９Ｈ１５Ｏ３の計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  １７１，実測値１７１。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ３．６８（ｓ，３Ｈ），２．９３−２．８５（ｍ，１Ｈ），２．８４−２．７８（ｍ，１Ｈ），２．２０−２．１４（ｍ，４Ｈ），２．０７−２．０１（ｍ，１Ｈ），１．９５−１．８９（ｍ，４Ｈ）。
【０１６６】
中間体２４：トランス−４−［（５−ブロモ−１，３−チアゾル−２−イル）カルボニル］シクロヘキサンカルボン酸エチル
【０１６７】
【化２６】
2014513686.tif 000030
工程１：（メトキシメチル）トリフェニルホスホニウムクロリド（６０．４ｇ，１７６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５０ｍＬ）冷却（０℃）溶液にＫＯｔＢｕ（ＴＨＦ中１Ｍ，１７６ｍＬ，１７６ｍｍｏｌ）を、内部温度が５℃を超えないような速度で添加した。添加が終了したら、得られた混合物を１時間攪拌し、この時点で、４−オキソシクロヘキサンカルボン酸エチル（２０ｇ，１１８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２００ｍＬ）溶液として導入した。反応混合物を室温までゆっくり昇温させ、この時点でこれを１８時間攪拌した。次いで、容器を氷浴中に浸漬させ、水（１００ｍＬ）を添加した後、６Ｎ  ＨＣｌ（２５０ｍＬ）を添加した。冷却浴を除き、反応液を加水分解が終了するまで（ＴＬＣによる（約２時間））攪拌し、この時点で、これを水とＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、有機液をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮し、４−ホルミルシクロヘキサンカルボン酸エチル（２３ｇ）をトランス：シス異性体の３：２の混合物として得た。この無色の油状物を、さらに操作せずに直接後続の工程で使用した。
【０１６８】
工程２：５００ｍＬ容丸底フラスコにｉＰｒＭｇＣｌ−ＬｉＣｌ（ＴＨＦ中１．３Ｍ，９９ｍＬ，１２９ｍｍｏｌ）を添加し、この溶液を氷浴中で冷却した。次いで、チアゾール（９．７ｍＬ，１３５ｍｍｏｌ）を、内部温度が５℃を超えないような速度で導入し、次いで、粘稠性のあるスラリーを１時間攪拌した。１００ｍＬのＴＨＦを導入し、反応混合物を−５０℃まで冷却し、この時点で、４−ホルミルシクロヘキサンカルボン酸エチル（２３ｇ）をＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液として、カニューレによって添加した。終了したら、反応混合物を５℃までゆっくり昇温させ、この時点で、これを３０分間攪拌し、次いで、水とＥｔＯＡｃの添加によってクエンチした。層を分離し、有機混合物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮し、４−［ヒドロキシ（１，３−チアゾル−２−イル）メチル］シクロヘキサンカルボン酸エチルをトランス：シス異性体（どちらもラセミ体混合物である）の３：２の混合物として得た。この褐色油状物を、さらに操作せずに直接後続の工程で使用した。
【０１６９】
工程３：４−［ヒドロキシ（１，３−チアゾル−２−イル）メチル］シクロヘキサンカルボン酸エチル（３４ｇ）の粗製混合物をＤＭＦ（２２０ｍＬ）で希釈し、ＮＢＳ（２３ｇ，１２９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を５５℃まで加熱し、出発物質が消費されるまで攪拌し、この時点で、加熱マントルを除いた。亜硫酸ナトリウム（１０ｇ）含有水（２２０ｍＬ）を添加した後、ＥｔＯＡｃを添加した。層を分離し、有機液の二度目の洗浄を水で行い、次いでＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。粗製残渣をシリカ上に吸収させ、フラッシュクロマトグラフィーによって精製し、ラセミ体のトランス−４−［（５−ブロモ−１，３−チアゾル−２−イル）（ヒドロキシ）メチル］シクロヘキサンカルボン酸エチルを白色固形物として、およびラセミ体のシス−４−［（５−ブロモ−１，３−チアゾル−２−イル）（ヒドロキシ）メチル］シクロヘキサンカルボン酸エチルを黄色油状物として得た。トランス異性体の特性評価データ：ＭＳ  ＥＳＩ  Ｃ１３Ｈ１９ＢｒＮＯ３Ｓの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  ３４８，３５０，実測値３４８，３５０。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．５３（ｄ，Ｊ＝４．３，１Ｈ），４．６６（ｄ，Ｊ＝５．０，１Ｈ），４．０６（ｑ，Ｊ＝７．１，２Ｈ），２．２０−２．１６（ｍ，１Ｈ），１．９７（ｄ，Ｊ＝１３．３，２Ｈ），１．８０−１．７２（ｍ，２Ｈ），１．６８（ｄ，Ｊ＝１２．６，１Ｈ），１．４３−１．３１（ｍ，２Ｈ），１．２５−１．１３（ｍ，５Ｈ）。
【０１７０】
工程４：トランス−４−［（５−ブロモ−１，３−チアゾル−２−イル）（ヒドロキシ）メチル］シクロヘキサンカルボン酸エチル（１１．５ｇ，３３ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１１５ｍＬ）で希釈し、室温の水浴中に浸漬させた。これにデス・マーチンペルヨージナン（１５．４ｇ，３６．３ｍｍｏｌ）を添加すると、かなりの発熱が生じた。３０分後、５％ＮａＨＣＯ３と５％亜硫酸ナトリウムの水溶液を添加し、得られた二相混合物を両方の層が透明になるまで攪拌した。層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２で逆抽出し、合わせた有機液をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。粗製残渣をシリカ上に吸収させ、フラッシュクロマトグラフィーによって精製し、トランス−４−［（５−ブロモ−１，３−チアゾル−２−イル）カルボニル］シクロヘキサン−カルボン酸エチル（１１．１ｇ，３２ｍｍｏｌ）を黄色油状物として得た。ＭＳ  ＥＳＩ  Ｃ１３Ｈ１７ＢｒＮＯ３Ｓの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  ３４６，３４８，実測値３４６，３４８。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．８２（ｓ，１Ｈ），４．１４−４．０３（ｍ，２Ｈ），３．５３−３．４１（ｍ，１Ｈ），２．３５−２．２１（ｍ，１Ｈ），２．１５−１．９６（ｍ，４Ｈ），１．６１−１．４３（ｍ，４Ｈ），１．２１（ｔ，Ｊ＝７．１，３Ｈ）。
【０１７１】
中間体２５：Ｎ−｛トランス−４−［１−（５−ブロモ−１，３−チアゾル−２−イル）−１−ヒドロキシエチル］シクロヘキシル｝−メタンスルホンアミド
【０１７２】
【化２７】
2014513686.tif 000031
工程１：｛トランス−４−［メトキシ（メチル）カルバモイル］シクロヘキシル｝カルバミン酸ベンジル（３．４３ｇ，１０．７１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０７ｍＬ）溶液に０℃で、臭化メチルマグネシウム（ジエチルエーテル中３．０Ｍ，５．３５ｍＬ，１６．０６ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を０℃で１時間攪拌した。次いで、さらに一部の臭化メチルマグネシウム（ジエチルエーテル中３．０Ｍ，５．３５ｍＬ，１６．０６ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を室温まで昇温させ、次いで１時間攪拌した。反応液を水性飽和塩化アンモニウムでゆっくりクエンチした。水と酢酸エチルを添加し、有機層を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、（トランス−４−アセチルシクロヘキシル）カルバミン酸ベンジルを得、これをさらに精製せずに使用した。
【０１７３】
工程２：チアゾール（７４０ｍｇ，８．７２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８７ｍＬ）溶液に−７８℃でｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ，３．８４ｍＬ，９．５９ｍｍｏｌ）を添加し、この溶液を−７８℃で３０分間攪拌した。（トランス−４−アセチルシクロヘキシル）カルバミン酸ベンジル（１．２０ｇ，４．３６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を添加し、反応液を−７８℃で１時間攪拌した。反応液を水で希釈し、室温まで昇温させた。混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより（０から１０％までのメタノール勾配を含むジクロロメタン）、｛トランス−４−［１−ヒドロキシ−１−（１，３−チアゾル−２−イル）エチル］シクロヘキシル｝カルバミン酸ベンジルを得た。ＭＳ  ＥＳＩ  Ｃ１９Ｈ２５Ｎ２Ｏ３Ｓの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  ３６１，実測値３６１。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．６７（ｄ，Ｊ＝３．２，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝３．２，１Ｈ），７．４０−７．２０（ｍ，４Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．０，１Ｈ），５．７０（ｓ，１Ｈ），４．９５（ｓ，２Ｈ），３．１９−２．９８（ｍ，１Ｈ），１．８８−１．６６（ｍ，３Ｈ），１．６５−１．４９（ｍ，１Ｈ），１．４７−１．３３（ｍ，４Ｈ），１．２８−１．１４（ｍ，１Ｈ），１．１４−０．８９（ｍ，３Ｈ）。
【０１７４】
工程３：｛トランス−４−［１−ヒドロキシ−１−（１，３−チアゾル−２−イル）エチル］シクロヘキシル｝−カルバミン酸ベンジル（８９５ｍｇ，２．４８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液に−７８℃で、三臭化ホウ素（ジクロロメタン中１．０Ｍ，２．７ｍＬ，２．７ｍｍｏｌ）を滴下した。１時間後、この溶液を０℃まで昇温させた。次いで、さらに一部の三臭化ホウ素（ジクロロメタン中１．０Ｍ，２．７ｍＬ，２．７ｍｍｏｌ）を滴下し、反応液を室温まで昇温させた。次いで、溶液を注意深くメタノールで希釈し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製し、１−（トランス−４−アミノシクロヘキシル）−１−（１，３−チアゾル−２−イル）エタノールを得た。ＭＳ  ＥＳＩ  Ｃ１１Ｈ１９Ｎ２ＯＳの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  ２２７，実測値２２７。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．６７（ｄ，Ｊ＝３．３，１Ｈ），７．５１（ｄ，７＝３．２，１Ｈ），５．６９（ｓ，１Ｈ），２．４６−２．３９（ｍ，１Ｈ），１．８０−１．６５（ｍ，３Ｈ），１．６３−１．５０（ｍ，１Ｈ），１．４３（ｓ，３Ｈ），１．４０−１．３２（ｍ，１Ｈ），１．２４−１．１１（ｍ，１Ｈ），１．０３−０．８６（ｍ，３Ｈ）。
【０１７５】
工程４：１−（トランス−４−アミノシクロヘキシル）−１−（１，３−チアゾル−２−イル）エタノール（１００ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）を含むジクロロメタン（２．９ｍＬ）とトリエチルアミン（０．３１ｍＬ，２．２１ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で、塩化メタンスルホニル（３４μＬ，０．４４ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を１０分間０℃で攪拌し、次いで、水、ジクロロメタンおよび水性飽和重炭酸ナトリウムで希釈した。有機層を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製し（０から１００％までの酢酸エチル勾配を含むヘキサン）、Ｎ−｛トランス−４−［１−ヒドロキシ−１−（１，３−チアゾル−２−イル）エチル］シクロヘキシル｝メタンスルホンアミドを得た。ＭＳ  ＥＳＩ  Ｃ１２Ｈ２１Ｎ２Ｏ３Ｓ２の計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  ３０５，実測値３０５。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．７０（ｄ，Ｊ＝３．２，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝３．２，１Ｈ），４．２５−４．１４（ｍ，１Ｈ），３．３０−３．１３（ｍ，１Ｈ），２．９５（ｓ，３Ｈ），２．１８−２．０９（ｍ，１Ｈ），２．０９−２．０２（ｍ，２Ｈ），１．９６−１．８８（ｍ，１Ｈ），１．８０−１．６９（ｍ，１Ｈ），１．６４−１．５３（ｍ，３Ｈ），１．４０−１．２８（ｍ，１Ｈ），１．２８−１．１３（ｍ，３Ｈ）。
【０１７６】
工程５：Ｎ−｛トランス−４−［１−ヒドロキシ−１−（１，３−チアゾル−２−イル）エチル］シクロヘキシル｝メタン−スルホンアミド（１７８ｍｇ，０．５９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４．０ｍＬ）溶液にＮ−ブロモスクシンイミド（１０４ｍｇ，０．５８５ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を５０℃で１時間加熱した。次いで反応液を室温まで冷却し、さらに一部のＮ−ブロモスクシンイミド（５２ｍｇ，０．２９２ｍｍｏｌ）を添加した。次いで反応液を５０℃で１時間加熱した。次いで、溶液を室温まで冷却し、水と酢酸エチルで希釈した。有機層を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製し、Ｎ−｛トランス−４−［１−（５−ブロモ−１，３−チアゾル−２−イル）−１−ヒドロキシエチル］シクロヘキシル｝メタンスルホンアミドを得た。ＭＳ  ＥＳＩ  Ｃ１２Ｈ２０Ｎ２Ｏ３Ｓ２の計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  ３８３，３８５，実測値３８３，３８５。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．７３（ｓ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝７．４，１Ｈ），５．９５（ｓ，１Ｈ），２．９９−２．８７（ｍ，１Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ），１．９４−１．７２（ｍ，４Ｈ），１．５２（ｔ，Ｊ＝１１．９，１Ｈ），１．４７−１．３９（ｍ，４Ｈ），１．３０−０．９２（ｍ，３Ｈ）。
【０１７７】
中間体２６：トランス−４−アセチルシクロヘキサンカルボニトリル
【０１７８】
【化２８】
2014513686.tif 000032
工程１：トランス−４−シアノシクロヘキサンカルボン酸（１．２９ｇ，８．４２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（７．７ｍＬ）溶液に塩化チオニル（ジクロロメタン中２．０Ｍ，１０．１１ｍＬ，２０．２１ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を３８℃で一晩加熱した。次いで、反応液を濃縮し、トランス−４−シアノシクロヘキサンカルボニルクロリドを得、これをさらに精製せずに次の工程で使用した。
【０１７９】
工程２：工程１の生成物（１．４４ｇ，８．４２ｍｍｏｌ）にジオキサン（５６ｍＬ）を添加し、この溶液をアルゴンでの水面下起泡によって３０分間脱気した。Ｐｄ（ＯＡｃ）２（９５ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）を添加し、この溶液中でアルゴンを１５分間起泡させた。ジメチル亜鉛（トルエン中２．０Ｍ，４．２１ｍＬ，８．４２ｍｍｏｌ）を添加し、この溶液をエバキュエーションし、次いで、アルゴンを５回パージした。反応液を３８℃で一晩加熱した。次いで混合物を室温まで冷却し、水と酢酸エチルで注意深く希釈し、セライトパッドに通して濾過し、酢酸エチルで洗浄した。次いで、濾液の有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製し、トランス−４−アセチルシクロヘキサンカルボニトリルを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ２．５２−２．３２（ｍ，２Ｈ），２．２３−２．１２（ｍ，５Ｈ），２．０７−１．９３（ｍ，２Ｈ），１．７２−１．５３（ｍ，２Ｈ），１．４８−１．３３（ｍ，２Ｈ）。
【０１８０】
中間体２７：トランス−４−［１−（５−ブロモ−１，３−チアゾル−２−イル）−１−ヒドロキシプロピル］−シクロヘキサンカルボン酸エチル
【０１８１】
【化２９】
2014513686.tif 000033
トランス−４−［（５−ブロモ−１，３−チアゾル−２−イル）カルボニル］シクロヘキサンカルボン酸エチル（５００ｍｇ，１．４４４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６ｍＬ）溶液を−６０℃まで冷却した。臭化エチルマグネシウム（ＴＨＦ中３．０Ｍ，４８１μｌ，１．４４４ｍｍｏｌ）を滴下し、得られた混合物を１時間攪拌した。混合物を水とＥｔＯＡｃで希釈し、層を分離した。有機層を飽和重炭酸ナトリウム、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製し（５から８０％までのＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、ラセミ体−トランス−４−［１−（５−ブロモ−１，３−チアゾル−２−イル）−１−ヒドロキシプロピル］シクロヘキサンカルボン酸エチルを黄色固形物として得た。このラセミ体混合物を超臨界液体クロマトグラフィーによって精製し（Ｃｈｉｒａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  ＡＤ−Ｈ  ２．１×２５ｃｍ，５ｕＭ、３０％／７０％のメタノール／ＣＯ２，泳動時間は１４分間）、エナンチオマー１とエナンチオマー２を透明な油状物として得た。エナンチオマー１（保持時間＝７．２４分）：ＭＳ  ＥＳＩ  Ｃ１２Ｈ２２ＢｒＮＯ３Ｓの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  ３７６，３７８，実測値３７６，３７８。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．７５（ｓ，１Ｈ），５．６２（ｓ，１Ｈ），３．９９（ｑ，Ｊ＝７．０，２Ｈ），２．２０−０．８０（ｍ，１５Ｈ），０．６８（ｔ，Ｊ＝６．９，３Ｈ）．エナンチオマー２（保持時間＝１０．１８分）ＭＳ  ＥＳＩ  Ｃ１７Ｈ２６ＢｒＮＯ３Ｓの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  ３７６，３７８，実測値３７６，３７８。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．７５（ｓ，１Ｈ），５．６２（ｓ，１Ｈ），３．９９（ｑ，Ｊ＝７．０，２Ｈ），２．２０−０．８（ｍ，１５Ｈ），０．６８（ｔ，Ｊ＝６．９，３Ｈ）。
【０１８２】
中間体２８：トランス−４−［（Ｓ）−（５−ブロモ−１，３−チアゾル−２−イル）（シクロプロピル）−ヒドロキシメチル］シクロヘキサンカルボン酸エチル
トランス−４−［（Ｒ）−（５−ブロモ−１，３−チアゾル−２−イル）（シクロプロピル）ヒドロキシメチル］−シクロヘキサンカルボン酸エチル
【０１８３】
【化３０】
2014513686.tif 000034
トランス−４−［（５−ブロモ−１，３−チアゾル−２−イル）カルボニル］シクロヘキサンカルボン酸エチル（５１８ｍｇ，１．４９ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１６ｍｌ）溶液を、臭化シクロプロピルマグネシウム（１．４９ｍｍｏｌ，テトラヒドロフラン中０．５Ｍ，２．９９ｍＬ）の滴下によって２０分間にわたり、窒素雰囲気下で０℃にて処理した。室温で１時間攪拌後、さらに臭化シクロプロピルマグネシウム（２．２３ｍｍｏｌ，テトラヒドロフラン中０．５Ｍ，４．４８ｍＬ）を２０分間にわたって０℃で滴下し、次いで混合物を室温にした。４時間後、混合物を飽和塩化アンモニウムと酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製し（０％から２０％までのＥｔＯＡｃを含むヘキサン）、ラセミ体のトランス−４−［（５−ブロモ−１，３−チアゾル−２−イル）（シクロプロピル）ヒドロキシメチル］シクロヘキサンカルボン酸エチルを白色固形物として得た。２種類のエナンチオマーをキラル超臨界液体クロマトグラフィーによって分離し（Ｃｈｉｒａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  ＡＳ，２．１×２５ｃｍ，１０ｕＭ，４５／５５  ＭｅＯＨ／ＣＯ２，流速：７０ｍＬ／分，１４分間の泳動時間，波長：２２０ｎｍ）。溶出は７．９１分と１０．７８分において観察された。各ピークのプールした画分を減圧濃縮した。
【０１８４】
エナンチオマー１（保持時間＝７．９１分）：トランス−４−［（ＳまたはＲ）−（５−ブロモ−１，３−チアゾル−２−イル）−（シクロプロピル）ヒドロキシメチル］シクロヘキサンカルボン酸エチル。ＭＳ  ＥＳＩ  Ｃ１６Ｈ２２ＢｒＮＯ３Ｓの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  ３８８，３９０，実測値３８８，３９０。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．５６（ｓ，１Ｈ），４．１０（ｑ，Ｊ＝７．１，２Ｈ），２．２４−２．１１（ｍ，２Ｈ），２．１０−２．０２（ｍ，１Ｈ），１．９９−１．９４（ｍ，１Ｈ），１．９２−１．８４（ｍ，１Ｈ），１．５８−１．１２（ｍ，６Ｈ），１．２３（ｔ，Ｊ＝７．１，３Ｈ），０．６０−０．４９（ｍ，２Ｈ），０．４０−０．２７（ｍ，２Ｈ）。
【０１８５】
エナンチオマー２（保持時間＝１０．７８分）：トランス−４−［（ＲまたはＳ）−（５−ブロモ−１，３−チアゾル−２−イル）−（シクロプロピル）ヒドロキシメチル］シクロヘキサンカルボン酸エチル。ＭＳ  ＥＳＩ  Ｃ１６Ｈ２２ＢｒＮＯ３Ｓの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  ３８８，３９０，実測値３８８，３９０。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．５６（ｓ，１Ｈ），４．１０（ｑ，Ｊ＝７．１，２Ｈ），２．２４−２．１１（ｍ，２Ｈ），２．１０−２．０２（ｍ，１Ｈ），１．９９−１．９４（ｍ，１Ｈ），１．９２−１．８４（ｍ，１Ｈ），１．５８−１．１２（ｍ，６Ｈ），１．２３（ｔ，Ｊ＝７．１，３Ｈ），０．６０−０．４９（ｍ，２Ｈ），０．４０−０．２７（ｍ，２Ｈ）。
【０１８６】
中間体２９：トランス−４−［１−（５−ブロモ−１，３−チアゾル−２−イル）−１−ヒドロキシ−２−メチルプロピル］シクロヘキサンカルボン酸エチル
【０１８７】
【化３１】
2014513686.tif 000035
トランス−４−［（５−ブロモ−１，３−チアゾル−２−イル）カルボニル］シクロヘキサンカルボン酸エチル（８００ｍｇ，２．３１ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１６ｍｌ）溶液を、臭化イソプロピル−マグネシウム（２．３１ｍｍｏｌ，２Ｍ，１．１５ｍＬ）の滴下によって１時間にわたり、窒素雰囲気下で０℃にて処理した。０℃で１５分間攪拌後、反応液を室温にした。１時間後、反応混合物を飽和塩化アンモニウムでクエンチし、酢酸エチルに溶解させ、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィーによって（０％から２０％までのＥｔＯＡｃを含むヘキサン）、次いで、分取用ＨＰＬＣ（逆相（Ｃ−１８），５５％から１００％までの水を含むアセトニトリル（０．１％トリフルオロ酢酸）で溶出）によって精製した。収集した画分を酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮し、ラセミ体のトランス−４−［１−（５−ブロモ−１，３−チアゾル−２−イル）−１−ヒドロキシ−２−メチルプロピル］シクロヘキサンカルボン酸エチルを白色固形物として得た。ＭＳ  ＥＳＩ  Ｃ１６Ｈ２４ＢｒＮＯ３Ｓの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  ３９０，３９２，実測値３９０，３９２。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．６０（ｓ，１Ｈ），４．１０（ｑ，Ｊ＝７．１，２Ｈ），２．３０−２．２０（ｍ，１Ｈ），２．１７−２．０６（ｍ，１Ｈ），２．０５−１．７９（ｍ，２Ｈ），１．９３−１．８１（ｍ，１Ｈ），１．６２−１．５０（ｍ，１Ｈ），１．４８−１．２０（ｍ，５Ｈ），１．２２（ｔ，Ｊ＝７．１，３Ｈ），０．８８（ｄ，Ｊ＝９．８，３Ｈ），０．８７（ｄ，Ｊ＝９．８，３Ｈ）。
【０１８８】
中間体３０：トランス−４−［１−（５−ブロモ−１，３−チアゾル−２−イル）−２−ヒドロキシエチル］シクロヘキサンカルボン酸エチル
【０１８９】
【化３２】
2014513686.tif 000036
工程１：メチル（トリフェニル）ホスホニウムブロミド（７７４ｍｇ，２．１６６ｍｍｏｌ）を無水ジエチルエーテル（５ｍＬ）に懸濁させ、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２．３１１ｍｍｏｌ，ＴＨＦ中１．７８Ｍ，１．２９ｍＬ）を０℃で滴下した。この懸濁液を同温度で２５分間放置した（溶液は橙褐色になった）。ジエチルエーテル（１ｍｌ）とトランス−４−［（５−ブロモ−１，３−チアゾル−２−イル）カルボニル］シクロヘキサンカルボン酸エチル（５００ｍｇ，１．４４４ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で滴下した。混合物を同温度で３０分間放置して室温にし、さらに９０分間、攪拌下に放置し、水で希釈し、酢酸エチルに溶解させた。有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製し（０％から１０％までのＥｔＯＡｃを含むヘキサン）、トランス−４−［１−（５−ブロモ−１，３−チアゾル−２−イル）エテニル］−シクロヘキサンカルボン酸エチル（６２％）を油状物として得た。ＭＳ  ＥＳＩ  Ｃ１４Ｈ１８ＢｒＮＯ２Ｓの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  ３４４，３４６，実測値３４４，３４６。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．５５（ｓ，１Ｈ），５．６０（ｓ，１Ｈ），５．１９（ｓ，１Ｈ），４．０４（ｑ，Ｊ＝７．０，２Ｈ），２．６２−２．７８（ｍ，１Ｈ），２．２０−２．３０（ｍ，１Ｈ），１．９０−２．０２（ｍ，３Ｈ），１．５０−１．６０（ｍ，２Ｈ），１．１０−１．３０（ｍ，２Ｈ），１．１７（ｔ，Ｊ＝７．０，３Ｈ），０．７２−０．８２（ｍ，１Ｈ）。
【０１９０】
工程２：工程１のトランス−４−［１−（５−ブロモ−１，３−チアゾル−２−イル）エテニル］シクロヘキサンカルボン酸エチル（３０８ｍｇ，０．８９５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液を０℃で、メタ−クロロ過安息香酸（２６１ｍｇ，１．１６３ｍｍｏｌ，７７％）の分割添加によって処理した。混合物を室温で１６時間攪拌し、ジクロロメタンで希釈し、２Ｎ水酸化ナトリウムで洗浄した。水相をジクロロメタンで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過した。揮発物質を減圧除去し、粗製生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製し（０％から２０％までのＥｔＯＡｃを含むヘキサン）、トランス−４−［２−（５−ブロモ−１，３−チアゾル−２−イル）オキシラン−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸エチルを無色の油状物として得た。ＭＳ  ＥＳＩ  Ｃ１４Ｈ１８ＢｒＮＯ３Ｓの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  ３６０，３６２，実測値３６０，３６２。
【０１９１】
工程３：工程２のトランス−４−［２−（５−ブロモ−１，３−チアゾル−２−イル）オキシラン−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸エチル（３０ｍｇ，０．０８２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（０．７ｍＬ）溶液を、トリフルオロ酢酸（０．２６６ｍＬ，１．６６５ｍｍｏｌ）とトリエチルシラン（０．１２８ｍＬ，１．６６５ｍｍｏｌ）で処理し、４５℃で１６時間放置した。揮発物質を減圧除去し、残渣をジクロロメタンに溶解させ、飽和重炭酸ナトリウム、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮し、ラセミ体のトランス−４−［１−（５−ブロモ−１，３−チアゾル−２−イル）−２−ヒドロキシエチル］シクロヘキサンカルボン酸エチルを得、これをさらに特性評価せずにそのまま使用した。ＭＳ  ＥＳＩ  Ｃ１４Ｈ２０ＢｒＮＯ３Ｓの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  ３６２，３６４，実測値３６２，３６４。
【０１９２】
中間体３１：トランス−４−［アミノ（５−ブロモ−１，３−チアゾル−２−イル）メチル］シクロヘキサンカルボン酸
【０１９３】
【化３３】
2014513686.tif 000037
工程１：トランス−４−（５−ブロモチアゾール−２−カルボニル）シクロヘキサンカルボン酸エチル（１５０ｍｇ，０．４３３ｍｍｏｌ）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（６３ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）、酢酸アンモニウム（８３ｍｇ，１．０８ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（０．６ｍＬ）およびメタノール（１．８ｍＬ）を密封バイアル内で合わせ、８０℃の温度まで１６時間加熱した。混合物を２３℃まで冷却し、続いて、ＥｔＯＡｃを入れた分液漏斗に移した。有機層を飽和水性重炭酸ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、粗製トランス−４−（アミノ（５−ブロモチアゾル−２−イル）メチル）シクロヘキサンカルボン酸エチルを得、これを精製せずに後続の合成変換に直接使用した。ＭＳ  ＥＳＩ  Ｃ１３Ｈ２０ＢｒＮ２Ｏ２Ｓの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  ３４７，３４９，実測値３４７，３４９。
【０１９４】
工程２：工程１の粗製混合物をメタノール（３ｍＬ）に溶解させ、得られた溶液に水酸化ナトリウム（水中１．０Ｍ，０．９５０ｍＬ，０．９５０ｍｍｏｌ）を添加した。次いで反応混合物を５０℃の温度まで３０分間加熱した。続いて、反応液を冷却し、ＴＦＡ（０．１ｍＬ）で酸性化し、濃縮し、ラセミ体のトランス−４−［アミノ（５−ブロモ−１，３−チアゾル−２−イル）メチル］シクロヘキサンカルボン酸を得、これを精製せずに次の合成変換で使用した。ＭＳ  ＥＳＩ  Ｃ１１Ｈ１５ＢｒＮ２Ｏ２Ｓの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  ３１９，３２１，実測値３１９，３２１。
【０１９５】
中間体３２：トランス−４−［（１Ｓまたは１Ｒ）−１−（５−ブロモ−１，３−チアゾル−２−イル）−１−メトキシエチル］シクロヘキサンカルボン酸ブチル
【０１９６】
【化３４】
2014513686.tif 000038
トランス−４−［（１Ｓまたは１Ｒ）−１−（５−ブロモ−１，３−チアゾル−２−イル）−１−ヒドロキシエチル］シクロヘキサンカルボン酸ブチル（実施例１９，工程３，Ｒｔ＝７．８６分）（５０ｍｇ，０．１２８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）の無水溶液を０℃にて水素化ナトリウム（７ｍｇ，０．１７９ｍｍｏｌ，鉱油中６０％）で処理し、次いで室温で１０分間攪拌した。ヨードメタン（９ｕＬ，０．１４１ｍｍｏｌ）を反応混合物に滴下した。１時間後、さらにＮａＨ（４．５ｍｇ，０．１２８ｍｍｏｌ，鉱油中６０％）を０℃で添加した後、ヨードメタン（９ｕＬ，０．１４１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を攪拌下で室温にて２０分間放置し、１Ｎ塩酸でクエンチし、酢酸エチルに溶解させた。有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製し（０％から１５％までのＥｔＯＡｃを含むヘキサン）、トランス−４−［（１Ｓまたは１Ｒ）−１−（５−ブロモ−１，３−チアゾル−２−イル）−１−メトキシエチル］シクロヘキサンカルボン酸ブチルを油状物として得た。ＭＳ  ＥＳＩ  Ｃ１７Ｈ２６ＢｒＮＯ３Ｓの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  ４０４，４０６，実測値４０４，４０６。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．５７（ｓ，１Ｈ），４．１２（ｔ，Ｊ＝７．１，２Ｈ），３．２１（ｓ，３Ｈ），２．２１−２．１３（ｍ，１Ｈ），２．０７−２．００（ｍ，１Ｈ），１．９９−１．９２（ｍ，２Ｈ），１．７５−１．６６（ｍ，１Ｈ），１．６１−１．５０（ｍ，３Ｈ），１．５１（ｓ，３Ｈ），１．４６−１．３０（ｍ，４Ｈ），１．２１−１．１２（ｍ，１Ｈ），１．０３−０．９３（ｍ，１Ｈ），０．９１（ｔ，Ｊ＝７．１，３Ｈ）。
【０１９７】
中間体３３：トランス−４−［１−（５−ブロモ−１，３−チアゾル−２−イル）−１，２−ジヒドロキシエチル］シクロヘキサンカルボン酸エチル
【０１９８】
【化３５】
2014513686.tif 000039
トランス−４−［１−（５−ブロモ−１，３−チアゾル−２−イル）エテニル］シクロヘキサンカルボン酸エチル（４０ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）、４−メチルモルホリンＮ−オキシド（３１ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（０．８ｍｌ）、水（０．４ｍｌ）および四酸化オスミウム（０．２２ｍｌ，０．０２８ｍｍｏｌ）を合わせ、混合物を室温で４０分間攪拌した。次いで混合物を飽和チオ硫酸ナトリウムで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空濃縮した。残渣をシリカゲルで精製し（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１／１）、ラセミ体のトランス−４−［１−（５−ブロモ−１，３−チアゾル−２−イル）−１，２−ジヒドロキシエチル］シクロヘキサン−カルボン酸エチルを得た。ＭＳ  ＥＳＩ  Ｃ１４Ｈ２０ＢｒＮＯ４Ｓの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  ３７８，３８０，実測値３７８，３８０。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．５５（ｓ，１Ｈ），４．１５（ｄｄ，Ｊ＝５．７，１１．１，１Ｈ），４．０７（ｑ，Ｊ＝７．１，２Ｈ），３．７４（ｄｄ，Ｊ＝７．０，１１．１，１Ｈ），２．６１（ｔ，Ｊ＝６．４，１Ｈ），２．２０−２．１０（ｍ，１Ｈ），２．０５−１．８４（ｍ，３Ｈ），１．８５−１．７０（ｍ，１Ｈ），１．６０（ｄ，Ｊ＝１２．８，１Ｈ），１．４６−１．１３（ｍ，５Ｈ），１．１３−１．０５（ｍ，１Ｈ）。
【０１９９】
中間体３４：トランス−４−［１−（５−ブロモ−１，３−チアゾル−２−イル）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル］シクロヘキサンカルボン酸エチル
【０２００】
【化３６】
2014513686.tif 000040
トランス−４−［（５−ブロモ−１，３−チアゾル−２−イル）カルボニル］シクロヘキサン−カルボン酸エチル（６０８ｍｇ，１．７５６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍｌ）溶液にトリフルオロメチルトリメチルシラン（０．５２０ｍｌ，３．５１ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、この混合物にテトラブチルアンモニウムフルオリド（７．０ｍｌ，７．００ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。１時間後、混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルで精製し（０から２０％までのＥｔＯＡｃを含むヘキサン）、ラセミ体のトランス−４−［１−（５−ブロモ−１，３−チアゾル−２−イル）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル］シクロヘキサンカルボン酸エチルを得た。ＭＳ  ＥＳＩ  Ｃ１４Ｈ１７ＢｒＦ３ＮＯ３Ｓの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  ４１６，４１８，実測値４１６，４１８。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．６８（ｓ，１Ｈ），４．１１（ｑ，Ｊ＝７．１，２Ｈ），２．４７−２．３２（ｍ，１Ｈ），２．２８−１．９２（ｍ，４Ｈ），１．５５−１．１６（ｍ，５Ｈ），０．９０（ｔ，Ｊ＝７．３，３Ｈ）。
【０２０１】
中間体３５：トランス−４−［１−（５−ブロモ−１，３−チアゾル−２−イル）−３，４−ジヒドロキシブチル］シクロヘキサンカルボン酸エチル
【０２０２】
【化３７】
2014513686.tif 000041
工程１：メチルトリフェニルホスホニウムブロミド（２．５８ｇ，７．２２ｍｍｏｌ）、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．８２４８ｇ，７．３５ｍｍｏｌ）およびトルエン（２４ｍｌ）を合わせ、１時間還流加熱した。次いで混合物を−１０℃まで冷却し、トランス−４−［（５−ブロモ−１，３−チアゾル−２−イル）カルボニル］シクロヘキサン−カルボン酸エチル（１．０２２ｇ，２．９５ｍｍｏｌ）を含む２ｍｌのトルエンを滴下した。混合物を２℃〜３℃で１．５時間攪拌した。反応液を水性飽和塩化アンモニウムで希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出し、合わせた有機相を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空濃縮した。残渣をシリカゲルで精製し（０から８％までのＥｔＯＡｃを含むヘキサン）、トランス−４−［１−（５−ブロモ−１，３−チアゾル−２−イル）ブト−３−エン−１−イル］シクロヘキサンカルボン酸エチルを得た。ＭＳ  ＥＳＩ  Ｃ１６Ｈ２２ＢｒＮＯ２Ｓの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  ３７２，３７４，実測値３７２，３７４。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．５６（ｓ，１Ｈ），５．６５（ｄｄ，Ｊ＝６．９，１０．２，１Ｈ），５．１３−４．７９（ｍ，２Ｈ），４．１０（ｑ，Ｊ＝７．１，２Ｈ），２．９７−２．８９（ｍ，１Ｈ），２．６２−２．３８（ｍ，２Ｈ），２．２３−１．８６（ｍ，４Ｈ），１．７０−１．６０（ｍ，２Ｈ），１．５０−１．２８（ｍ，２Ｈ），１．２３（ｔ，Ｊ＝７．０，３Ｈ），１．１２−０．９２（ｍ，２Ｈ）。
【０２０３】
工程２：トランス−４−［１−（５−ブロモ−１，３−チアゾル−２−イル）ブト−３−エン−１−イル］シクロヘキサンカルボン酸エチル（４０ｍｇ，０．１０７ｍｍｏｌ）、４−メチルモルホリンＮ−オキシド（１４ｍｇ，０．１２０ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（０．８ｍｌ）、水（０．４ｍｌ）および四酸化オスミウム（０．２ｍｌ，０．０２５ｍｍｏｌ）。混合物を室温で１５分間攪拌した。混合物をチオ硫酸ナトリウムで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空濃縮した。残渣をシリカゲルで精製し（０から１００％までのＥｔＯＡｃを含むヘキサン）、トランス−４−［１−（５−ブロモ−１，３−チアゾル−２−イル）−３，４−ジヒドロキシブチル］シクロヘキサンカルボン酸エチルを得た。ＭＳ  ＥＳＩ  Ｃ１６Ｈ２４ＢｒＮＯ４Ｓの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  ４０６，４０８，実測値４０６，４０８。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．５４（ｓ，１Ｈ），４．０８（ｑ，Ｊ＝７．１，２Ｈ），３．７０−２．９３（ｍ，３Ｈ），２．６０−２．４２（ｍ，１Ｈ），２．２５−２．０６（ｍ，１Ｈ），２．０６−１．５１（ｍ，７Ｈ），１．５１−１．３０（ｍ，２Ｈ），１．２２（ｔ，Ｊ＝７．１，３Ｈ），１．１４−０．９２（ｍ，２Ｈ）。
【０２０４】
中間体３６：トランス−およびシス−４−［（５−ブロモ−１，３−チアゾル−２−イル）（ヒドロキシ）メチル］−４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸エチル
【０２０５】
【化３８】
2014513686.tif 000042
工程１：５−ブロモ−２−メチルチアゾール（２．００ｇ，１１．２３ｍｍｏｌ）を、Ｎ−ブロモスクシンイミド（２．１９９ｇ，１２．３６ｍｍｏｌ）および過酸化ベンゾイル（０．１３６ｇ，０．５６２ｍｍｏｌ）含有四塩化炭素（４０ｍＬ）と合わせた。混合物を還流下で一晩攪拌した。反応液を室温まで冷却し、褐色の溶液を濾過して固形物を除去し、濾過ケークを四塩化炭素で１回洗浄した。合わせた濾液を濃縮すると褐色残渣となり、シリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製し（０から２５％までのエーテルを含むヘキサン）、５−ブロモ−２−（ブロモメチル）−１，３−チアゾールを黄色油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．６３（ｓ，１Ｈ），４．６７（ｓ，２Ｈ）。
【０２０６】
工程２：５−ブロモ−２−（ブロモメチル）−１，３−チアゾール（１．０２ｇ，３．９７ｍｍｏｌ）と亜リン酸トリエチル（１．３８９ｍＬ，７．９４ｍｍｏｌ）をトルエン（８ｍＬ）中で合わせ、還流下で一晩攪拌した。反応液を室温まで冷却し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製し（０から５％までのメタノールを含む酢酸エチル）、［（５−ブロモ−１，３−チアゾル−２−イル）メチル］ホスホン酸ジエチルを黄色油状物として得た。ＭＳ  ＥＳＩ  Ｃ８Ｈ１４ＢｒＮＯ３ＰＳの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  ３１４，３１６，実測値３１４，３１６。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．５９（ｓ，１Ｈ），４．１７−４．０９（ｍ，４Ｈ），３．５７（ｄ，Ｊ＝２１．２Ｈｚ，２Ｈ），１．３２（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，６Ｈ）。
【０２０７】
工程３：水素化ナトリウム（鉱油中６０％，１２２ｍｇ，３．０６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）懸濁液を０℃まで冷却し、［（５−ブロモ−１，３−チアゾル−２−イル）メチル］ホスホン酸ジエチル（７６９ｍｇ，２．４４８ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（２ｍＬ）を滴下し、続いて、０℃で３０分間攪拌した。次いで、４−オキソシクロヘキサンカルボン酸エチル（４１７ｍｇ，２．４４８ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（２ｍＬ）を添加し、室温まで２時間にわたって昇温させた。次いで、反応液を飽和塩化アンモニウムで希釈し、酢酸エチル（２×）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製し（０から１０％の酢酸エチルを含むヘキサン）、４−［（５−ブロモ−１，３−チアゾル−２−イル）メチリデン］シクロヘキサンカルボン酸エチルを黄色油状物として得た。ＭＳ  ＥＳＩ  Ｃ１３Ｈ１７ＢｒＮＯ２Ｓの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  ３３０，３３２，実測値３３０，３３２。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．６２（ｓ，１Ｈ），６．３４（ｓ，１Ｈ），４．１４（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．４１−３．３３（ｍ，１Ｈ），２．６０−２．５２（ｍ，１Ｈ），２．４７−２．４０（ｍ，１Ｈ），２．３１−２．１９（ｍ，２Ｈ），２．１２−２．０２（ｍ，２Ｈ），１．８０−１．６３（ｍ，２Ｈ），１．２６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２０８】
工程４：４−［（５−ブロモ−１，３−チアゾル−２−イル）メチリデン］シクロヘキサンカルボン酸エチル（４１５ｍｇ，１．２５７ｍｍｏｌ）、次いで、４−メチルモルホリンＮ−オキシド（２９４ｍｇ，２．５１ｍｍｏｌ）をアセトン（８ｍＬ）と水（１ｍＬ）に溶解させ、四酸化オスミウム（水中４ｗｔ％，０．９８６ｍＬ，０．１２６ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を室温で３時間攪拌し、次いで１０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３で希釈し、酢酸エチル（２×）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣによって精製し（３５から７０％までのアセトニトリルを含む水（０．１％のＴＦＡを含む））、４−［（５−ブロモ−１，３−チアゾル−２−イル）（ヒドロキシ）メチル］−４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸エチルのジアステレオマーを分離した。プールした各単離ジアステレオマーの画分を別々に合わせ、濃縮してアセトニトリルを除去し、水性飽和重炭酸ナトリウムで希釈し、ジクロロメタン（２×）で抽出した。各ジアステレオマーについて個々に、合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧濃縮した。ＨＰＬＣによって単離した速く溶出した方のピークは中間体３６−Ａ：トランス−４−［（５−ブロモ−１，３−チアゾル−２−イル）（ヒドロキシ）メチル］−４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸エチルであった。ＭＳ  ＥＳＩ  Ｃ１３Ｈ１９ＢｒＮＯ４Ｓの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  ３６４，３６６，実測値３６４，３６６。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．７３（ｓ，１Ｈ），４．６０（ｓ，１Ｈ），４．０３（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．４５（ｓ，１Ｈ），１．８８−１．５８（ｍ，６Ｈ），１．４７−１．３５（ｍ，２Ｈ），１．２９−１．１８（ｍ，１Ｈ），１．１３（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２０９】
ＨＰＬＣによって単離した遅く溶出した方のピークは中間体３６−Ｂ：シス−４−［（５−ブロモ−１，３−チアゾル−２−イル）（ヒドロキシ）メチル］−４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸エチルであった。ＭＳ  ＥＳＩ  Ｃ１３Ｈ１９ＢｒＮＯ４Ｓの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  ３６４，３６６，実測値３６４，３６６。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．７４（ｓ，１Ｈ），４．４３（ｓ，１Ｈ），４．０１（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．２０−２．１０（ｍ，１Ｈ），１．７５−１．５３（ｍ，６Ｈ），１．４８−１．２２（ｍ，３Ｈ），１．１４（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２１０】
中間体３７：
（１Ｓ，３Ｒ）−３−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−１−（１，３−チアゾル−２−イル）エチル］シクロペンタンカルボン酸メチル、（１Ｓ，３Ｒ）−３−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシ−１−（１，３−チアゾル−２−イル）エチル］シクロペンタンカルボン酸メチル、（１Ｒ，３Ｓ）−３−［（ｌＲ）−１−ヒドロキシ−１−（１，３−チアゾル−２−イル）エチル］シクロペンタンカルボン酸メチル、および（１Ｒ，３Ｓ）−３−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシ−１−（１，３−チアゾル−２−イル）エチル］シクロペンタンカルボン酸メチル
【０２１１】
【化３９】
2014513686.tif 000043
チアゾール（５０１ｍｇ，５．８８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１．２ｍＬ）に溶解させ、塩化イソプロピルマグネシウム塩化リチウム複合体（ＴＨＦ中１．３Ｍ溶液，５．８８ｍＬ，７．６４ｍｍｏｌ）を滴下し、得られた混合物を室温で１時間攪拌した。次いで、シス−３−アセチル−シクロペンタンカルボン酸メチル（１．２ｇ，７．０５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍＬ）溶液として添加し、反応混合物を室温で３時間攪拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌとジエチルエーテルで希釈した。有機層を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製し（１２％から１００％までのＥｔ２Ｏを含むヘキサン）、シス−３−［１−ヒドロキシ−１−（１，３−チアゾル−２−イル）エチル］シクロペンタンカルボン酸メチルを無色の油状物として得た；ＭＳ  ＥＳＩ  Ｃ１２Ｈ１８ＮＯ３Ｓの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  ２５６，実測値２５６。
【０２１２】
次いで、上記の生成物を４種類の単独のエナンチオマー的に純粋な標題化合物に、ＳＦＣによって分離した（カラム：Ｃｈｉｒａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  ＡＤ−Ｈ  ２．１×２５ｃｍ，５ｕＭ．移動相：１０％／９０％のエタノール／ＣＯ２．流速：７０ｍＬ／分．波長：２２０ｎｍ）。
異性体１（Ｒｔ＝４．９８分）：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．７０（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１７（ｂｓ，１Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），２．８０−２．７６（ｍ，２Ｈ），１．９７−１．９３（ｍ，３Ｈ），１．９１−１．６６（ｍ，３Ｈ），１．５９（ｓ，３Ｈ）。
異性体２（Ｒｔ＝５．５５分）：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．６８（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２８（ｂｓ，１Ｈ），３．６４（ｓ，３Ｈ），２．７８−２．７３（ｍ，２Ｈ），１．９６−１．８２（ｍ，３Ｈ），１．７７−１．６０（ｍ，３Ｈ），１．５７（ｓ，３Ｈ）。
異性体３（Ｒｔ＝７．３９分）：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．７０（ｂｓ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），４．２８（ｂｓ，１Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），２．８７−２．８０（ｍ，１Ｈ），２．６８−２．６３（ｍ，１Ｈ），２．１０−２．０５（ｍ，１Ｈ），１．９６−１．８１（ｍ，３Ｈ），１．６３（ｓ，３Ｈ），１．５７−１．４２（ｍ，１Ｈ），１．４０−１．３６（ｍ，１Ｈ）。
異性体４（Ｒｔ＝７．８８分）：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．６８（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｂｓ，１Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），２．８３−２．８０（ｍ，１Ｈ），２．６７−２．６３（ｍ，１Ｈ），２．０８−２．０６（ｍ，１Ｈ），１．９４−１．７８（ｍ，３Ｈ），１．６２（ｓ，３Ｈ），１．５６−１．５２（ｍ，１Ｈ），１．３８−１．３６（ｍ，１Ｈ）。
【０２１３】
中間体３８：１−［トランス−４−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］−１−（１，３−チアゾル−２−イル）エタノール
【０２１４】
【化４０】
2014513686.tif 000044
工程１：チアゾール（１００ｍｇ，１．１７５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１１ｍＬ）に溶解させ、−７８℃の温度まで冷却した。Ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２Ｍ，０．５８７ｍＬ，１．１７５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を−７８℃で３０分間攪拌した。次いで、この混合物にトランス−４−アセチル−シクロヘキサンカルボン酸ブチル（３１９ｍｇ，１．４１０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液を添加し、合わせた溶液を−７８℃で１時間攪拌した。反応液を水で希釈し、２３℃まで昇温させ、ＥｔＯＡｃを入れた分液漏斗に移した。層を分離し、有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製し、トランス−４−［１−ヒドロキシ−１−（１，３−チアゾル−２−イル）エチル］シクロヘキサンカルボン酸ブチルを得た。ＭＳ  ＥＳＩ  Ｃ１６Ｈ２６ＮＯ３Ｓの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  ３１２，実測値３１２。
【０２１５】
工程２：トランス−４−［１−ヒドロキシ−１−（１，３−チアゾル−２−イル）エチル］シクロヘキサンカルボン酸ブチル（１５０ｍｇ，０．４８２ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下でバイアル内に入れ、ＴＨＦ（２ｍＬ）を添加した。水素化アルミニウムリチウム（ＴＨＦ中３．５Ｍ，０．２７０ｍＬ，０．９４５ｍｍｏｌ）を添加した。２３℃で２０分間の攪拌後、反応液をメタノール（５ｍＬ）の滴下によって注意深く希釈した。得られた白色懸濁液をセライトに通して濾過し、濾液を濃縮し、１−［トランス−４−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］−１−（１，３−チアゾル−２−イル）エタノールを得、これを精製せずに後続の合成変換で使用した。ＭＳ  ＥＳＩ  Ｃ１２Ｈ１９ＮＯ２Ｓの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  ２４２，実測値２４２。
【０２１６】
中間体３９：４−［１−ヒドロキシ−１−（１，３−チアゾル−２−イル）エチル］−１−メチルシクロヘキサン−カルボン酸メチル
【０２１７】
【化４１】
2014513686.tif 000045
工程１：リチウムジイソプロピルアミド（テトラヒドロフラン／ヘプタン／エチルベンゼン中１．８Ｍ，４６．２ｍＬ，８３ｍｍｏｌ）溶液に−７８℃で、４−（メトキシカルボニル）−シクロヘキサンカルボン酸（６．２ｇ，３３．３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（８０ｍＬ）溶液を１５分間にわたってカニューレニードルによって添加した。４０分間の攪拌後、褐色の反応混合物にヨードメタン（３．１２ｍＬ，４９．９ｍｍｏｌ）を３０秒間にわたって添加した。４５分後、反応浴を室温まで４時間にわたって昇温させ、次いで反応混合物を０℃まで冷却した後、塩酸（水中２．０Ｍ，１００ｍＬ）を添加した。反応混合物をヘキサン（５０ｍＬ）で希釈し、層を分離した。水層を酢酸エチル（２×ｌ００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、４−（メトキシカルボニル）−４−メチルシクロヘキサン−カルボン酸を得、これをさらに精製せずに使用した。
【０２１８】
工程２：４−（メトキシカルボニル）−４−メチルシクロヘキサンカルボン酸（６．６７ｇ，３３．３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３０ｍＬ）溶液に塩化チオニル（４０ｍＬ，８０ｍｍｏｌ）を仕込み、次いで３８℃まで１７時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、次いで減圧濃縮し、４−（クロロカルボニル）−１−メチル−シクロヘキサンカルボン酸メチルを得、これをさらに精製せずに使用した。
【０２１９】
工程３：４−（クロロカルボニル）−１−メチルシクロヘキサン−カルボン酸メチル（７．２８２ｇ，３３．３ｍｍｏｌ）と酢酸パラジウム（ＩＩ）（３７４ｍｇ，１．６６５ｍｍｏｌ）を含む１，４−ジオキサン（２００ｍＬ）の脱酸素溶液に、ジメチル亜鉛（トルエン中２．０Ｍ，１６．６５ｍＬ，３３．３ｍｍｏｌ）を添加した。黒色になった反応混合物を不活性雰囲気下で３８℃にて１５時間加熱した後、水（３０ｍＬ）で希釈した。得られた懸濁液をセライトに２回通して濾過した。濾液を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製し（５から４５％までの酢酸エチル／ヘキサン）、４−アセチル−１−メチルシクロヘキサンカルボン酸メチルを得た。ＭＳ  ＥＳＩ  Ｃ１１Ｈ１８Ｏ３の計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  １９９，実測値１９９。
【０２２０】
工程４：チアゾール（０．３０９ｍＬ，４．３６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液に、塩化イソプロピルマグネシウム塩化リチウム複合体（テトラヒドロフラン中１．０Ｍ，３．３６ｍＬ，４．３６ｍｍｏｌ）溶液を添加した。２０分後、得られた溶液を４−アセチル−１−メチルシクロヘキサンカルボン酸メチル（８６４．９ｍｇ，４．３６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液に、シリンジによって６分間にわたって添加した。９０分後、反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液（５ｍＬ）を添加し、得られた懸濁液を水（５ｍＬ）と酢酸エチル（３０ｍＬ）間に分配した。有機層を飽和水性重炭酸ナトリウム溶液とブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣をキラルクロマトグラフィーによって精製し（メタノール／超臨界ＣＯ２）、４−［１−ヒドロキシ−１−（１，３−チアゾル−２−イル）エチル］−１−メチルシクロヘキサンカルボン酸メチルの４種類の個々の立体異性体（ピーク１，ピーク２，ピーク３，ピーク４）を得た。ＭＳ  ＥＳＩ  Ｃ１４Ｈ２１ＮＯ３Ｓの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  ２８４，実測値２８４。
【０２２１】
中間体４０：トランス−４−［（１Ｒまたは１Ｓ）−１−（５−ブロモ−１，３−チアゾル−２−イル）−１−ヒドロキシエチル］シクロヘキサンカルボン酸（１Ｓ，２Ｒ）−１−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−１−フェニルプロパン−２−アミニウム
【０２２２】
【化４２】
2014513686.tif 000046
工程１：水酸化ナトリウム（Ｈ２Ｏ中３．０Ｍ，５．９８ｍＬ，１７．９３ｍｍｏｌ）を、ラセミ体のトランス−４−［１−（５−ブロモ−１，３−チアゾル−２−イル）−１−ヒドロキシエチル］シクロヘキサンカルボン酸ブチル（２．０ｇ，５．１２ｍｍｏｌ）のメタノール（６ｍＬ）溶液に添加し、７０℃まで３時間加熱した。次いで、反応液を室温まで冷却し、塩酸（Ｈ２Ｏ中３．０Ｍ）で酸性化した。水（１０ｍＬ）を添加し、混合物を一晩攪拌すると、この時点で晶出が起こった。反応液を濾過し、濾過ケークを水で洗浄し、次いで窒素バッグ下で乾燥させ、ラセミ体のトランス−４−［１−（５−ブロモ−１，３−チアゾル−２−イル）−１−ヒドロキシエチル］シクロヘキサンカルボン酸を白色固形物として得た。ＭＳ  ＥＳＩ  Ｃ１２Ｈ１７ＢｒＮＯ３Ｓの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  ３３４，３３６，実測値３３４，３３６。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．９２（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），５．９１（ｓ，１Ｈ），２．０３−１．９３（ｍ，１Ｈ），１．９２−１．８５（ｍ，１Ｈ），１．８５−１．７７（ｍ，２Ｈ），１．６２−１．５１（ｍ，１Ｈ），１．４８−１．３５（ｍ，４Ｈ），１．２５−１．０８（ｍ，３Ｈ），１．０４−０．８８（ｍ，１Ｈ）。
【０２２３】
工程２：（１Ｒ，２Ｒ）−２−（メチルアミノ）−１−フェニルプロパン−１−オール（０．２５ｇ，１．５０ｍｍｏｌ）を、ラセミ体のトランス−４−［１−（５−ブロモ−１，３−チアゾル−２−イル）−１−ヒドロキシエチル］シクロヘキサンカルボン酸（５００ｍｇ，１．５０ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、得られた溶液を室温で一晩攪拌すると、この時点で晶出が起こった。得られた固形物を濾過によって収集し、１：１のＥｔＯＡｃ：ヘキサンで洗浄した。得られた母液を真空濃縮し、次いで、イソプロパノール（３．５ｍＬ）と（１Ｓ，２Ｓ）−２−（メチルアミノ）−１−フェニルプロパン−１−オールを添加した。反応液を一晩攪拌すると、この時点で晶出が起こった。次いでＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）を添加し、２０分後、固形物を濾過によって収集し、濾過ケークをＥｔＯＡｃで洗浄し、次いで窒素バッグ下で乾燥させ、トランス−４−［（１Ｒまたは１Ｓ）−１−（５−ブロモ−１，３−チアゾル−２−イル）−１−ヒドロキシエチル］シクロヘキサンカルボン酸（１Ｓ，２Ｓ）−１−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−１−フェニルプロパン−２−アミニウムを白色固形物として得た。ＭＳ  ＥＳＩ  Ｃ１２Ｈ１７ＢｒＮＯ３Ｓの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  ３３４，３３６，実測値３３４，３３６。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．７３（ｓ，１Ｈ），７．３０−７．２７（ｍ，４Ｈ），７．２５−７．１９（ｍ，１Ｈ），５．９５（ｓ，１Ｈ），４．２０（ｄ，Ｊ＝７．７，１Ｈ），２．６０−２．５２（ｍ，１Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），２．０３−１．９２（ｍ，１Ｈ），１．９２−１．８６（ｍ，１Ｈ），１．８６−１．７８（ｍ，２Ｈ），１．６３−１．５２（ｍ，１Ｈ），１．４８−１．３７（ｍ，４Ｈ），１．２７−１．０８（ｍ，４Ｈ），１．０６−０．８９（ｍ，１Ｈ），０．６８（ｄ，Ｊ＝６．４，３Ｈ）。
【０２２４】
実施例１
トランス−４−｛（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾル−２−イル］エチル｝シクロヘキサンカルボン酸
トランス−４−｛（１Ｓ）−１−ヒドロキシ−１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾル−２−イル］エチル｝シクロヘキサンカルボン酸
【０２２５】
【化４３】
2014513686.tif 000047
工程１：ＴＨＦ（７８ｍＬ）を入れたフラスコを−７８℃まで冷却した。ＬＤＡ（ＴＨＦ／ヘプタン／エチルベンゼン中１．８Ｍ，２１．７ｍＬ，３９．１ｍｍｏｌ）を添加した後、Ｎ−［３−メチル−５−（１，３−チアゾル−５−イル）フェニル］−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン（２．６３ｇ，７．８２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５ｍＬ）溶液を添加した。得られた溶液を−７８℃で３０分間攪拌した。トランス−４−アセチルシクロヘキサンカルボン酸ブチル（２．６５ｇ，１１．７３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を一度に添加し、この溶液を−７８℃で１時間攪拌した。次いで反応液を水で希釈し、室温まで昇温させた。次いで混合物を水と酢酸エチルで希釈した。有機層を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製し、ラセミ体のトランス−４−｛１−ヒドロキシ−１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝−フェニル）−１，３−チアゾル−２−イル］エチル｝シクロヘキサンカルボン酸ブチルを得た。ＭＳ  ＥＳＩ  Ｃ２８Ｈ３４Ｆ３Ｎ４Ｏ３Ｓの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  ５６３，実測値５６３。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０．２４（ｓ，１Ｈ），８．８３（ｄ，Ｊ＝４．９，１Ｈ），７．９８−７．９１（ｍ，２Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝４．９，１Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），５．８４（ｓ，１Ｈ），３．９６（ｔ，Ｊ＝６．５，２Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．１６−２．０６（ｍ，１Ｈ），１．９９−１．７９（ｍ，２Ｈ），１．６４（ｓ，１Ｈ），１．５８−１．４４（ｍ，６Ｈ），１．３２−１．１８（ｍ，６Ｈ），１．０４（ｄ，Ｊ＝１３．１，１Ｈ），０．８５（ｔ，Ｊ＝７．４，３Ｈ）。ｒｈＳｙｋ＝＋＋＋
工程２：トランス−４−｛１−ヒドロキシ−１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）−ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾル−２−イル］エチル｝シクロヘキサンカルボン酸ブチル（６００ｍｇ，１．０６６ｍｍｏｌ）のメタノール（１０．７ｍＬ）溶液に、水酸化ナトリウム（Ｈ２Ｏ中１．０Ｍ，２．１３ｍＬ，２．１３ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を１００℃で一晩加熱した。次いで反応液を室温まで冷却し、ＨＣｌ（Ｈ２Ｏ中１．０Ｍ）でｐＨ約３に酸性化し、次いで水と酢酸エチルで希釈した。有機層を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を精製すると同時に、エナンチオマーを超臨界流体クロマトグラフィーによって分離し（Ｃｈｉｒａｌ  ＯＪカラム，３５％：７５％のメタノール／ＣＯ２，泳動時間は５．０分間）、トランス−４−｛（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾル−２−イル］エチル｝シクロヘキサンカルボン酸とトランス−４−｛（１Ｓ）−１−ヒドロキシ−１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾル−２−イル］エチル｝シクロヘキサンカルボン酸を得た。速く溶出した方のエナンチオマー（Ｒｔ＝３．２２分）の特性評価データ：ＭＳ  ＥＳＩ  Ｃ２４Ｈ２６Ｆ３Ｎ４Ｏ３Ｓの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  ５０７，実測値５０７。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０．２４（ｓ，１Ｈ），８．８３（ｄ，Ｊ＝４．９，１Ｈ），７．９９−７．９２（ｍ，２Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝４．９，１Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），５．８２（ｓ，１Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．１０−１．９５（ｍ，１Ｈ），１．９５−１．７３（ｍ，２Ｈ），１．７２−１．５８（ｍ，１Ｈ），１．５８−１．５０（ｍ，１Ｈ），１．４７（ｓ，３Ｈ），１．３２−１．１１（ｍ，４Ｈ），１．１０−０．９４（ｍ，１Ｈ）。ｒｈＳｙｋ＝＋＋＋。遅く溶出した方のエナンチオマーＲｔ＝４．０４分。ｒｈＳｙｋ＝＋＋＋
下記の化合物を、適切な中間体を用いて実施例１に記載のものと同様の様式で調製した。特に指定のない限り、シスおよびトランスという用語は、シクロアルキル環周りの立体化学配置を示す。
【０２２６】
【化４４】
2014513686.tif 000048
【０２２７】
【表３】
2014513686.tif 000049
2014513686.tif 000050
2014513686.tif 000051
実施例２
トランス−４−｛（Ｒ）−シクロプロピル（ヒドロキシ）［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾル−２−イル］メチル｝シクロヘキサンカルボン酸
トランス−４−｛（Ｓ）−シクロプロピル（ヒドロキシ）［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾル−２−イル］メチル｝シクロヘキサンカルボン酸
【０２２８】
【化４５】
2014513686.tif 000052
工程１：（４−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イル）−［３−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−アミン（２９ｍｇ，０．０７７ｍｍｏｌ）、トランス−４−［（ＲまたはＳ）−（５−ブロモ−１，３−チアゾル−２−イル）（シクロプロピル）ヒドロキシメチル］シクロヘキサンカルボン酸エチル（中間体２８，速く溶出した方のエナンチオマー，Ｒｔ＝７．９１分）（３０ｍｇ，０．０７７ｍｍｏｌ）、およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）２−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（３ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）の混合物を、脱気した２−メチルテトラヒドロフラン（１ｍＬ）と炭酸ナトリウム（水中２Ｍ，７７ｕＬ）に溶解させた。反応フラスコに窒素をパージし、８０℃まで１６時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製し（０％から５０％までのＥｔＯＡｃを含むヘキサン）、３０ｍｇ（６９％）のトランス−４−｛（ＳまたはＲ）−シクロプロピル（ヒドロキシ）［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾル−２−イル］メチル｝シクロヘキサンカルボン酸エチルを無色の油状物として得た。ＭＳ  ＥＳＩ  Ｃ２８Ｈ３１Ｆ３Ｎ４Ｏ３Ｓの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  ５６１，実測値５６１。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０．２５（ｓ，１Ｈ），８．８３（ｄ，Ｊ＝４．８，１Ｈ），８．０３−７．８８（ｍ，２Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝４．７，１Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），５．２１（ｓ，１Ｈ），４．００（ｑ、Ｊ−７．１，２Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．１６−１．９９（ｍ，２Ｈ），１．９５−１．８０（ｍ，３Ｈ），１．６２−１．４７（ｍ，１Ｈ），１．４４−１．０７（ｍ，１０Ｈ），０．４７−０．３３（ｍ，２Ｈ）。
【０２２９】
工程２：工程１のトランス−４−｛｛ＳまたはＲ）−シクロプロピル（ヒドロキシ）［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾル−２−イル］メチル｝シクロヘキサンカルボキシレート（３０ｍｇ，０．０５４ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ：メタノール：水の１：１：１の混合物（１．５ｍＬ）の溶液に、水酸化ナトリウム（１Ｍ，０．２１４ｍＬ）を添加し、室温で１６時間放置した。反応混合物を塩酸（水中１Ｍ）でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣を逆相分取用ＨＰＬＣによって精製し（Ｃ−１８，５０％から１００％までの水を含むアセトニトリル（０．１％トリフルオロ酢酸含有）で溶出）、トランス−４−｛（ＲまたはＳ）−シクロプロピル（ヒドロキシ）［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾル−２−イル］メチル｝シクロヘキサンカルボン酸を薄黄色固形物として得た。ＭＳ  ＥＳＩ  Ｃ２６Ｈ２７Ｆ３Ｎ４Ｏ３Ｓの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  ５３３，実測値５３３。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．９７（ｓ，１Ｈ），１０．２４（ｓ，１Ｈ），８．８３（ｄ，Ｊ＝５．０，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝５．０，１Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），５．１８（ｓ，１Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．０８−１．９７（ｍ，２Ｈ），１．９６−１．８３（ｍ，３Ｈ），１．５７−１．５１（ｍ，１Ｈ），１．４０−１．０５（ｍ，６Ｈ），０．４５−０．３２（ｍ，２Ｈ），０．２２−０．１４（ｍ，１Ｈ）。ｒｈＳｙｋ＝＋＋＋。また、この反応シーケンスに従い、工程１の中間体２８（遅く溶出した方のエナンチオマー，Ｒｔ＝１０．７８分）を用いてトランス−４−｛（ＲまたはＳ）−シクロプロピル（ヒドロキシ）［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾル−２−イル］メチル｝シクロヘキサンカルボキシ酸も調製した。ｒｈＳｙｋ＝＋＋＋。
【０２３０】
下記の化合物を、適切な中間体を用いて実施例２に示した経路を用いて調製した。特に指定のない限り、シスおよびトランスという用語は、シクロアルキル環周りの立体化学配置を示す。
【０２３１】
【化４６】
2014513686.tif 000053
【０２３２】
【表４】
2014513686.tif 000054
2014513686.tif 000055
2014513686.tif 000056
2014513686.tif 000057
2014513686.tif 000058
2014513686.tif 000059
2014513686.tif 000060
2014513686.tif 000061
2014513686.tif 000062
2014513686.tif 000063
2014513686.tif 000064
2014513686.tif 000065
【０２３３】
【化４７】
2014513686.tif 000066
【０２３４】
【表５】
2014513686.tif 000067
実施例３
４−｛１−ヒドロキシ−１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾル−２−イル］エチル｝−１−メチルシクロヘキサンカルボン酸
【０２３５】
【化４８】
2014513686.tif 000068
工程１：Ｎ−（３−ブロモ−５−メチルフェニル）−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン（４１ｍｇ，０．１２３ｍｍｏｌ）、Ｃａｔａｘｉｕｍ  Ａ（８．９ｍｇ，０．０２５ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）（５．７ｍｇ，０．００６２ｍｍｏｌ）、ピバル酸（０．００６ｍＬ，０．０４９ｍｍｏｌ）および４−［１−ヒドロキシ−１−（１，３−チアゾル−２−イル）エチル］−１−メチルシクロヘキサンカルボン酸メチル（ピーク３）（５１．２ｍｇ，０．３７０ｍｍｏｌ）のジメチルアセトアミド（０．５５ｍＬ）溶液を１２５℃で２４時間加熱した。次いで反応混合物を室温まで放冷し、ジエチルエーテル（１０ｍＬ）、酢酸エチル（２０ｍＬ）および飽和水性重炭酸ナトリウム溶液（１０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、有機層を水（３×１０ｍＬ）とブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製し（２０から５０％までの酢酸エチル／ヘキサン）、４−｛１−ヒドロキシ−１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾル−２−イル］エチル｝−１−メチルシクロヘキサンカルボン酸メチルを得た。ＭＳ  ＥＳＩ  Ｃ２６Ｈ３０Ｆ３Ｎ４Ｏ３Ｓの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  ５３５，実測値５３５。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．６６（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．０６（ｓ，１Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），１．８３−１．６６（ｍ，６Ｈ），１．６５（ｓ，３Ｈ），１．５０−１．４２（ｍ，２Ｈ），１．３９−１．３３（ｍ，１Ｈ），１．１７（ｓ，３Ｈ）。
【０２３６】
工程２：４−｛１−ヒドロキシ−１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾル−２−イル］エチル｝−１−メチルシクロヘキサンカルボン酸メチル（３７．８ｍｇ，０．０７１ｍｍｏｌ）を含むテトラヒドロフラン（０．６ｍＬ）とメタノール（１．２ｍＬ）の溶液に水酸化ナトリウム（水中１．０Ｍ，０．２８３ｍＬ，０．２８３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物にマイクロ波炉内で１６０℃まで５分間放射線照射した。室温まで冷却後、塩酸（水中２．０Ｍ，０．１４５ｍＬ，０．２９０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１０％ＩＰＡ：ＣＨＣｌ３とブライン間に分配し、次いで層を分離した。水層を１０％ＩＰＡ：ＣＨＣｌ３で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮し、４−｛１−ヒドロキシ−１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾル−２−イル］エチル｝−１−メチルシクロヘキサンカルボン酸を得た。ＭＳ  ＥＳＩ  Ｃ２５Ｈ２７Ｆ３Ｎ４Ｏ３Ｓの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  ５２１，実測値５２１。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．９９（ｓ，１Ｈ），１０．２４（ｓ，１Ｈ），８．８３（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｓ，２Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），５．８３（ｓ，１Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），１．７０−１．３８（ｍ，６Ｈ），１．４８（ｓ，３Ｈ），１．３６−１．２８（ｍ，１Ｈ），１．２６−１．１６（ｍ，２Ｈ），１．０２（ｓ，３Ｈ）。ｒｈＳｙｋ（異性体３）＝＋＋＋
下記の化合物を、適切な中間体を用いて実施例３に示した経路を用いて調製した。特に指定のない限り、シスおよびトランスという用語は、シクロアルキル環周りの立体化学配置を示す。
【０２３７】
【化４９】
2014513686.tif 000069
【０２３８】
【表６】
2014513686.tif 000070
実施例４
トランス−４−｛１−フルオロ−１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾル−２−イル］エチル｝シクロヘキサンカルボン酸
【０２３９】
【化５０】
2014513686.tif 000071
工程１：トランス−４−｛１−ヒドロキシ−１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）−ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾル−２−イル］エチル｝シクロヘキサンカルボン酸ブチル（２００ｍｇ，０．３５５ｍｍｏｌ）を含むジクロロメタン（１．８ｍＬ）と触媒量のエタノール（１．０μＬ，０．０１８ｍｍｏｌ）の溶液に、デオキソフルオル（０．３３ｍＬ，１．７８ｍｍｏｌ）を滴下した。反応液を２０分間攪拌し、次いで、反応液を注意深く水と酢酸エチルで希釈した。有機層を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製し、トランス−４−｛１−フルオロ−１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾル−２−イル］エチル｝シクロヘキサンカルボン酸ブチルを得た。ＭＳ  ＥＳＩ  Ｃ２８Ｈ３３Ｆ４Ｎ４Ｏ２Ｓの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  ５６５，実測値５６５。
【０２４０】
工程２：トランス−４−｛１−フルオロ−１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）−ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾル−２−イル］エチル｝シクロヘキサンカルボン酸ブチル（８０ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）のメタノール（１．５ｍＬ）溶液に、水酸化ナトリウム（Ｈ２Ｏ中１．０Ｍ，０．２８ｍＬ，０．２８ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を６０℃まで一晩加熱した。次いで、反応液を室温まで冷却し、ＨＣｌ（水中１．０Ｍ）でｐＨ約３に酸性化し、水と酢酸エチルで希釈した。有機層を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮し、ラセミ体のトランス−４−｛１−フルオロ−１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾル−２−イル］エチル｝シクロヘキサンカルボン酸を得た。ＭＳ  ＥＳＩ  Ｃ２４Ｈ２５Ｆ４Ｎ４Ｏ２Ｓの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  ５０９，実測値５０９。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １２．０１（ｓ，１Ｈ），１０．２８（ｓ，１Ｈ），８．８４（ｄ，Ｊ＝４．８，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝３．３，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝４．９，１Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．１６−２．０１（ｍ，１Ｈ），２．００−１．８７（ｍ，４Ｈ），１．８５（ｓ，１Ｈ），１．６７（ｓ，３Ｈ），１．３５−１．１９（ｍ，４Ｈ）。
【０２４１】
下記の化合物を、適切な中間体を用いて実施例４に示した経路を用いて調製した。特に指定のない限り、シスおよびトランスという用語は、シクロアルキル環周りの立体化学配置を示す。
【０２４２】
【化５１】
2014513686.tif 000072
【０２４３】
【表７】
2014513686.tif 000073
実施例５
トランス−４−ヒドロキシ−４−［（５−｛３−メチル−５−［（４−メチルピリミジン−２−イル）アミノ］フェニル｝−１，３−チアゾル−２−イル）メチル］シクロヘキサンカルボン酸
シス−４−ヒドロキシ−４−［（５−｛３−メチル−５−［（４−メチルピリミジン−２−イル）アミノ］フェニル｝−１，３−チアゾル−２−イル）メチル］シクロヘキサンカルボン酸
【０２４４】
【化５２】
2014513686.tif 000074
工程１：２−メチルチアゾール（１．０ｇ，１０．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０１ｍＬ）溶液に−７８℃で、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ，６．０５ｍＬ，１５．１ｍｍｏｌ）を添加し、この溶液を−７８℃で３０分間攪拌した。４−オキソシクロヘキサンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．４ｇ，１２．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を一度に添加し、反応液を−７８℃で１時間維持した。次いで反応液を水で希釈し、室温まで昇温させた。次いで混合物を水と酢酸エチルでさらに希釈し、有機層を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製し、トランス−４−ヒドロキシ−４−（１，３−チアゾル−２−イルメチル）シクロヘキサンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルとシス−４−ヒドロキシ−４−（１，３−チアゾル−２−イルメチル）シクロヘキサンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。シス異性体の特性評価：ＭＳ  ＥＳＩ  Ｃ１５Ｈ２４Ｎ２Ｏ３Ｓの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  ２９８，実測値２９８。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．６７（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），４．５２（ｓ，１Ｈ），３．０１（ｓ，２Ｈ），２．１０−１．９９（ｍ，１Ｈ），１．６９−１．４４（ｍ，７Ｈ），１．４２−１．２６（ｍ，１０Ｈ）．トランス異性体の特性評価：ＭＳ  ＥＳＩ  Ｃ１５Ｈ２３Ｎ２Ｏ３Ｓの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  ２９８，実測値２９８。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．６６（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），４．７０（ｓ，１Ｈ），３．０７（ｓ，２Ｈ），２．３０−２．１４（ｍ，１Ｈ），１．８３−１．６５（ｍ，２Ｈ），１．６３−１．４３（ｍ，５Ｈ），１．４３−１．２６（ｍ，１０Ｈ）。
【０２４５】
工程２：トランス−４−ヒドロキシ−４−（１，３−チアゾル−２−イルメチル）シクロヘキサン−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１９２ｍｇ，０．６４６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６．５ｍＬ）溶液にＮ−ブロモスクシンイミド（１４９ｍｇ，０．８３９ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を室温で１時間攪拌した。この時点で、さらにＮ−ブロモスクシンイミド（１４９ｍｇ，０．８３９ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を３時間攪拌した。次いで反応液を水と酢酸エチルで希釈した。有機層を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製し、トランス−４−［（５−ブロモ−１，３−チアゾル−２−イル）メチル］−４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。ＭＳ  ＥＳＩ  Ｃ１５Ｈ２３ＢｒＮＯ３Ｓの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  ３７６，３７８，実測値３７６，３７８。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．５９（ｓ，１Ｈ），３．１２（ｓ，２Ｈ），２．４０−２．２３（ｍ，１Ｈ），１．９６−１．８４（ｍ，２Ｈ），１．７１−１．５９（ｍ，３Ｈ），１．５８−１．４５（ｍ，３Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ）。
【０２４６】
工程３：４−メチル−Ｎ−［３−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ピリミジン−２−アミン（１４５ｍｇ，０．４４６ｍｍｏｌ）、トランス−４−［（５−ブロモ−１，３−チアゾル−２−イル）メチル］−４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１６８ｍｇ，０．４４６ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（１６ｍｇ，０．０２２ｍｍｏｌ）を入れたフラスコに、脱気した２−メチルテトラヒドロフランと炭酸ナトリウム（水中２Ｍ，０．４５ｍＬ，０．９０ｍｍｏｌ）を添加した。次いで混合物をエバキュエーションし、アルゴンを５回パージした。次いで反応液を８０℃で一晩加熱した。次いで反応液を室温まで冷却し、水と酢酸エチルで希釈した。有機層を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製し、トランス−４−ヒドロキシ−４−［（５−｛３−メチル−５−［（４−メチルピリミジン−２−イル）アミノ］フェニル｝−１，３−チアゾル−２−イル）メチル］シクロヘキサンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。ＭＳ  ＥＳＩ  Ｃ２７Ｈ３５Ｎ４Ｏ３Ｓの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  ４９５，実測値４９５。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．５７（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．０３（ｓ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７８（ｓ，１Ｈ），３．０７（ｓ，２Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），２．２８−２．２１（ｍ，１Ｈ），１．７４（ｓ，２Ｈ），１．５６（ｓ，５Ｈ），１．４３−１．３２（ｍ，１０Ｈ）。ｒｈＳｙｋ＝＋＋。上記のものと同様の様式で、シス−４−ヒドロキシ−４−［（５−｛３−メチル−５−［（４−メチルピリミジン−２−イル）アミノ］フェニル｝−１，３−チアゾル−２−イル）メチル］シクロヘキサンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを調製した。ＭＳ  ＥＳＩ  Ｃ２７Ｈ３５Ｎ４Ｏ３Ｓの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  ４９５，実測値４９５。ｒｈＳｙｋ＝＋＋。
【０２４７】
工程４：トランス−４−ヒドロキシ−４−［（５−｛３−メチル−５−［（４−メチルピリミジン−２−イル）アミノ］フェニル｝−１，３−チアゾル−２−イル）メチル］シクロヘキサンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１０３ｍｇ，０．２０８ｍｍｏｌ）のメタノール（１．０ｍＬ）溶液に、水酸化ナトリウム（Ｈ２Ｏ中１．０Ｍ，１．０ｍＬ，１．０ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を８０℃まで一晩加熱した。次いで反応液を冷却し、ＨＣｌ（Ｈ２Ｏ中１．０Ｍ）でｐＨ約３まで酸性化し、次いで水と酢酸エチルで希釈した。有機層を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。生成物のエピマーの混合物が観察された。異性体を超臨界流体クロマトグラフィーによって分離し（Ｃｈｉｒａｌ  ＯＪカラム，４：６のメタノール／ＣＯ２，泳動時間は４．５分間）、トランス−４−ヒドロキシ−４−［（５−｛３−メチル−５−［（４−メチルピリミジン−２−イル）アミノ］フェニル｝−１，３−チアゾル−２−イル）メチル］−シクロヘキサンカルボン酸（Ｒｔ＝２．５３分）とシス−４−ヒドロキシ−４−［（５−｛３−メチル−５−［（４−メチル−ピリミジン−２−イル）アミノ］フェニル｝−１，３−チアゾル−２−イル）メチル］シクロヘキサンカルボン酸（Ｒｔ＝３．４３分）を得た。トランス異性体の特性評価データ：ＭＳ  ＥＳＩ  Ｃ２３Ｈ２７Ｎ４Ｏ３Ｓの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  ４３９，実測値４３９。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．５７（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．０４（ｓ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７８（ｓ，１Ｈ），３．０８（ｓ，２Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），２．２８−２．２１（ｍ，１Ｈ），１．８９−１．７０（ｍ，２Ｈ），１．６７−１．４８（ｍ，４Ｈ），１．４６−１．３０（ｍ，２Ｈ）。ｒｈＳｙｋ＝＋＋＋
シス異性体の特性評価データ：ＭＳ  ＥＳＩ  Ｃ２３Ｈ２７Ｎ４Ｏ３Ｓの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  ４３９，実測値４３９。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．５７（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｄ，Ｊ＝５．０，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．０４（ｓ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝５．０，１Ｈ），４．５９（ｓ，１Ｈ），３．０１（ｓ，２Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），２．１０（ｓ，１Ｈ），１．７５−１．４５（ｍ，６Ｈ），１．４３−１．２３（ｍ，２Ｈ）。ｒｈＳｙｋ＝＋＋＋
実施例６
２−｛［３−（２−｛（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−１−［トランス−４−（２Ｈ−テトラゾル−５−イル）シクロヘキシル］エチル｝−１，３−チアゾル−５−イル）−５−メチルフェニル］アミノ｝−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−１−イウムトリフルオロアセテート
２−｛［３−（２−｛（１Ｓ）−１−ヒドロキシ−１−［トランス−４−（２Ｈ−テトラゾル−５−イル）シクロヘキシル］エチル｝−１，３−チアゾル−５−イル）−５−メチルフェニル］アミノ｝−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−１−イウムトリフルオロアセテート
【０２４８】
【化５３】
2014513686.tif 000075
トランス−４−｛１−ヒドロキシ−１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾル−２−イル］エチル｝シクロヘキサンカルボニトリル（２１４ｍｇ，０．４３９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４．４ｍＬ）溶液に臭化亜鉛（９９ｍｇ，０．４３９ｍｍｏｌ）とアジ化ナトリウム（２９ｍｇ，０．４３９ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を１３０℃まで一晩加熱した。次いで反応液を室温まで冷却し、少量の水で希釈した。ＤＭＳＯ（２ｍＬ）を添加し、この溶液を逆相ＨＰＬＣによって精製し、ラセミ体の２−｛［３−（２−｛１−ヒドロキシ−１−［トランス−４−（２Ｈ−テトラゾル−５−イル）シクロヘキシル］エチル｝−１，３−チアゾル−５−イル）−５−メチルフェニル］アミノ｝−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−１−イウムトリフルオロアセテートを得た。エナンチオマーを超臨界流体クロマトグラフィーによって分離し（Ｃｈｉｒａｌ  ＯＪカラム，２：８のメタノール／ＣＯ２，泳動時間は１２分間）、２−｛［３−（２−｛（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−１−［トランス−４−（２Ｈ−テトラゾル−５−イル）シクロヘキシル］エチル｝−１，３−チアゾル−５−イル）−５−メチルフェニル］アミノ｝−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−１−イウムトリフルオロアセテートと２−｛［３−（２−｛（１Ｓ）−１−ヒドロキシ−１−［トランス−４−（２Ｈ−テトラゾル−５−イル）シクロヘキシル］エチル｝−１，３−チアゾル−５−イル）−５−メチルフェニル］アミノ｝−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−１−イウムトリフルオロアセテートを得た。速く溶出した方のエナンチオマー（Ｒｔ＝６．３８分）の特性評価：ＭＳ  ＥＳＩ  Ｃ２４Ｈ２７Ｆ３Ｎ８ＯＳの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  ５３１，実測値５３１。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨＺ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０．２５（ｓ，１Ｈ），８．８３（ｄ，Ｊ＝４．９，１Ｈ），７．９９−７．９４（ｍ，２Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝４．９，１Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），５．９０（ｓ，１Ｈ），２．９０−２．７１（ｍ，１Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．１３−１．８８（ｍ，３Ｈ），１．８３−１．６７（ｍ，１Ｈ），１．６７−１．５６（ｍ，１Ｈ），１．５１（ｓ，３Ｈ），１．４７−１．３１（ｍ，３Ｈ），１．２９−１．０９（ｍ，１Ｈ）。ｒｈＳｙｋ＝＋＋＋。ｒｈＳｙｋ（遅く溶出した方のエナンチオマー，Ｒｔ＝８．７１分）＝＋＋＋
下記の化合物を、適切な中間体を用いて実施例６に示した経路を用いて調製した：
【０２４９】
【化５４】
2014513686.tif 000076
【０２５０】
【表８】
2014513686.tif 000077
実施例７
シス−４−｛ヒドロキシ［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾル−２−イル］メチル｝シクロヘキサンカルボキサミド
トランス−４−｛ヒドロキシ［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾル−２−イル］メチル｝シクロヘキサンカルボキサミド
【０２５１】
【化５５】
2014513686.tif 000078
工程１：ＴＨＦ（５ｍＬ）を入れたフラスコを−７８℃まで冷却した。ＬＤＡ（ＴＨＦ／ヘプタン／エチルベンゼン中１．８Ｍ，３．３ｍＬ，５．９５ｍｍｏｌ）を添加した後、Ｎ−［３−メチル−５−（１，３−チアゾル−５−イル）フェニル］−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン（０．５０ｇ，１．４９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を一度に添加し、得られた溶液を−７８℃で３０分間攪拌した。次いで、４−ホルミルシクロヘキサンカルボン酸メチル（３３６ｍｇ，１．９３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を一度に添加し、得られた溶液を−７８℃で１時間攪拌した。次いで反応液を水で希釈し、室温まで昇温させた。次いで混合物を水と酢酸エチルでさらに希釈した。有機層を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製し、４−｛ヒドロキシル［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾル−２−イル］メチル｝シクロヘキサンカルボン酸メチルを４種類の異性体の混合物として得た。ＭＳ  ＥＳＩ  Ｃ２４Ｈ２５Ｆ３Ｎ４Ｏ３Ｓの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  ５０７，実測値５０７。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０．２４（ｓ，１Ｈ），８．８２（ｄ，Ｊ＝５．１，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝４．９，１Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），６．２０（ｄ，Ｊ＝５．０，１Ｈ），３．５５（ｓ，３Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），１．９９（ｍ，１Ｈ），１．８８（ｍ，２Ｈ），１．６６（ｓ，３Ｈ），１．４５（ｍ，１Ｈ），１．３７−１．１５（ｍ，３Ｈ）。
【０２５２】
工程２：４−｛ヒドロキシル［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）−ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾル−２イル］メチル｝シクロヘキサンカルボン酸メチルのメタノール（１．９６ｍＬ）溶液に１Ｎ  ＮａＯＨ（０．７９ｍＬ，０．７９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１６時間攪拌した。ＴＨＦ（１．９６ｍＬ）を添加し、混合物を６０℃で６時間攪拌し、次いで室温まで冷却し、ＨＣｌ（Ｈ２Ｏ中１Ｍ）をｐＨ＝３まで添加した。混合物を３：１のＣＨＣｌ３：イソプロパノールで希釈し、有機層を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し、４−｛ヒドロキシ［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾル−２−イル］メチル｝シクロヘキサンカルボン酸を白色固形物として得た。シス異性体とトランス異性体を超臨界流体クロマトグラフィーによって分離し（Ｃｈｉｒａｌ  ＯＪカラム，１：３のメタノール／ＣＯ２，泳動時間は１１分間）。シス異性体（Ｒｔ＝５．１５分）の特性評価データ：ＭＳ  ＥＳＩ  Ｃ２３Ｈ２４Ｆ３Ｎ４Ｏ３Ｓの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  ４９３，実測値４９３。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．６９（ｄ，Ｊ＝４．８，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），７．１１（ｓ，１Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），４．６８（ｄ，Ｊ＝５．１，１Ｈ），３．３４（ｓ，１Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），２．２０（ｍ，１Ｈ），２．０２（ｍ，２Ｈ），１．８４（ｍ，２Ｈ），１．７０（ｍ，１Ｈ），１．５０−１．１８（ｍ，３Ｈ）。第２溶出エナンチオマーＲｔ＝８．２６分間。
【０２５３】
工程３：シス−４−｛ヒドロキシ［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾル−２−イル］メチル｝シクロヘキサンカルボン酸（２４ｍｇ，０．０４９ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（１９ｍｇ，０．０９７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１３ｍｇ，０．０９７ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（５１ｕＬ，０．２９２ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（１ｍＬ）の溶液に塩化アンモニウム（７．８ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１６時間攪拌した。次いで溶液を水で希釈し、酢酸エチル（３×）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し、シス−４−｛ヒドロキシ［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾル−２−イル］メチル｝シクロヘキサンカルボキサミドを白色固形物として得た。ＭＳ  ＥＳＩ  Ｃ２３Ｈ２５Ｆ３Ｎ５Ｏ２Ｓの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  ４９２，実測値４９２。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０．２５（ｓ，１Ｈ），８．８３（ｄ，Ｊ＝４．９，１Ｈ），７．９６（ｓ，２Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝４．９，１Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），６．６８（ｓ，１Ｈ），６．１４（ｄ，Ｊ＝４．９，１Ｈ），４．７６−４．５６（ｍ，１Ｈ），３．１５（ｄ，Ｊ＝５．２，１Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．２４（ｓ，１Ｈ），１．８６（ｄ，Ｊ＝５．９，２Ｈ），１．７３（ｓ，１Ｈ），１．６７（ｄ，Ｊ＝８．６，１Ｈ），１．４９−１．３１（ｍ，４Ｈ）。ｒｈＳｙｋ＝＋＋＋
上記のものと同様の様式で、トランス−４−｛ヒドロキシ［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾル−２−イル］メチル｝シクロヘキサンカルボキサミドを調製した。ＭＳ  ＥＳＩ  Ｃ２３Ｈ２４Ｆ３Ｎ５Ｏ２Ｓの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  ４９２，実測値４９２。ｒｈＳｙｋ−＋＋＋。
【０２５４】
実施例８
トランス−４−［（１Ｒまたは１Ｓ）−１−（５−｛２−ブロモ−３−メチル−５−［（４−メチルピリミジン−２−イル）アミノ］フェニル｝−１，３−チアゾル−２−イル）−１−ヒドロキシエチル］シクロヘキサンカルボン酸
【０２５５】
【化５６】
2014513686.tif 000079
Ｎ−ブロモスクシンイミド（２１．９ｍｇ，０．１２３ｍｍｏｌ）を、トランス−４−［（１Ｒまたは１Ｓ）−１−ヒドロキシ−１−（５−｛３−メチル−５−［（４−メチルピリミジン−２−イル）アミノ］フェニル｝−１，３−チアゾル−２−イル）エチル］シクロヘキサンカルボン酸（５０ｍｇ，０．１１０ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１．２ｍｌ）溶液に添加した。混合物を室温で２０分間攪拌した。次いで、飽和チオ硫酸ナトリウム溶液と１０％ＩＰＡ含有ＣＨＣｌ３を添加した。有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣで精製した。生成物画分を収集し、ｐＨ＝８に塩基性化し、次いでＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、トランス−４−［（１Ｒまたは１Ｓ）−１−（５−｛２−ブロモ−３−メチル−５−［（４−メチルピリミジン−２−イル）アミノ］フェニル｝−１，３−チアゾル−２−イル）−１−ヒドロキシエチル］シクロヘキサンカルボン酸を得た。ＭＳ  ＥＳＩ  Ｃ２４Ｈ２７ＢｒＮ４Ｏ３Ｓの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  ５３１，実測値５３１。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．９４（ｓ，１Ｈ），９．６８（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｄ，Ｊ＝５．０，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝５．０，１Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），１．９５−２．０５（ｍ，１Ｈ），１．８０−１．９５（ｍ，３Ｈ），１．６０−１．６８（ｍ，１Ｈ），１．５０−１．５２（ｍ，１Ｈ），１．４７（ｓ，３Ｈ），１．１１−１．２８（ｍ，３Ｈ），０．９５−１．０８（ｍ，１Ｈ）。ｒｈＳｙｋ活性＝＋＋＋。
【０２５６】
以下の実施例を、適切な中間体を用いて実施例８に示した経路を用いて調製した：
【０２５７】
【表９】
2014513686.tif 000080
実施例９
トランス−４−｛２−フルオロ−１−ヒドロキシ−１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾル−２−イル］エチル｝シクロヘキサンカルボン酸
【０２５８】
【化５７】
2014513686.tif 000081
工程１：メチル（トリフェニル）ホスホニウムブロミド（７７４ｍｇ，２．１６６ｍｍｏｌ）をジエチルエーテル（５ｍｌ）に懸濁させ、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（ＴＨＦ中１．７８Ｍ，１．３ｍｌ，２．３１４ｍｍｏｌ）を０℃で滴下し、この懸濁液を同温度で３０分間攪拌した。トランス−４−［（５−ブロモ−１，３−チアゾル−２−イル）カルボニル］シクロヘキサンカルボン酸エチル（５００ｍｇ，１．４４４ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（１ｍｌ）溶液を０℃で滴下し、混合物を０℃から５℃まで１時間２０分間攪拌した。混合物を飽和塩化アンモニウムで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮した。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製し（０％から８％までのＥｔＯＡｃを含むヘキサン）、トランス−４−［１−（５−ブロモ−１，３−チアゾル−２−イル）エテニル］シクロヘキサンカルボン酸エチルを淡黄色油状物として得た。ＭＳ  ＥＳＩ  Ｃ１４Ｈ１８ＢｒＮＯ２Ｓの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  ３４４，３４６，実測値３４４，３４６。
【０２５９】
工程２：ｍＣＰＢＡ（１３０ｍｇ，０．５８２ｍｍｏｌ）を、トランス−４−［１−（５−ブロモ−１，３−チアゾル−２−イル）エテニル］シクロヘキサンカルボン酸エチル（１８２ｍｇ，０．５２９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍｌ）溶液に０℃で添加した（ｗａｓ  ａｄｄｅｄ  ｗａｓ  ａｄｄｅｄ）。次いで混合物を室温で１７時間攪拌し、ジクロロメタンで希釈し、水酸化ナトリウム（Ｈ２Ｏ中２Ｍ）で洗浄した。水層をＤＣＭで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、真空濃縮した。残渣をシリカゲルで精製し（０から１５％までのＥｔＯＡｃを含むヘキサン）、トランス−４−［２−（５−ブロモ−１，３−チアゾル−２−イル）オキシラン−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸エチルを得た。ＭＳ  ＥＳＩ  Ｃ１４Ｈ１８ＢｒＮＯ３Ｓの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  ３６０，実測値３６０。
【０２６０】
工程３：バイアルに、トランス−４−［２−（５−ブロモ−１，３−チアゾル−２−イル）オキシラン−２−イル］−シクロヘキサンカルボン酸エチル（１０１ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）およびテトラ−Ｎ−ブチルアンモニウム二水素三フッ化物（４２２ｍｇ，１．３４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１２０℃で３時間４５分間加熱した。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、ラセミ体のトランス−４−［１−（５−ブロモ−１，３−チアゾル−２−イル）−２−フルオロ−１−ヒドロキシエチル］シクロヘキサン−カルボン酸エチルを得、これをさらに精製せずに使用した。ＭＳ  ＥＳＩ  Ｃ１４Ｈ１９ＢｒＦＮＯ３Ｓの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  ３８０，３８２，実測値３８０，３８２。
【０２６１】
工程４：ラセミ体のトランス−４−［１−（５−ブロモ−１，３−チアゾル−２−イル）−２−フルオロ−１−ヒドロキシエチル］シクロヘキサン−カルボン酸エチル（１０７ｍｇ，０．２８１ｍｍｏｌ）、Ｎ−［３−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン（２３１ｍｇ，０．６１０ｍｍｏｌ）、Ｘ−Ｐｈｏｓ（５６ｍｇ，０．１２０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（５２ｍｇ，０．０５６ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（４２９ｍｇ，１．３２ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（３．０ｍｌ）および水（０．３ｍｌ）を合わせ、バイアルをエバキュエーションし、窒素を３回パージし、次いで１００℃まで２時間加熱した。次いで混合物を濾過し、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機相を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空濃縮した。残渣をシリカゲルで精製し（０から１０％までのＭｅＯＨを含むＤＣＭ）、ラセミ体のトランス−４−｛２−フルオロ−１−ヒドロキシ−１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾル−２−イル］エチル｝シクロヘキサンカルボン酸エチルを得、これをさらに精製せずに使用した。ＭＳ  ＥＳＩ  Ｃ２６Ｈ２８Ｆ４Ｎ４Ｏ３Ｓの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋５５３，実測値５５３。
【０２６２】
工程５：トランス−４−｛２−フルオロ−１−ヒドロキシ−１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）−ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾル−２−イル］エチル｝シクロヘキサンカルボン酸エチル（７２ｍｇ，０．１３０ｍｍｏｌ）をＨＣｌ（水中１０Ｍ，２ｍｌ，２０．０ｍｍｏｌ）に溶解させ、加熱２０分間還流した。反応液をＤＭＳＯで希釈し、逆相ＨＰＬＣで精製し（アセトニトリル／水（０．１％ＴＦＡモディファイア含有））、ラセミ体のトランス−４−｛２−フルオロ−１−ヒドロキシ−１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾル−２−イル］エチル｝シクロヘキサンカルボン酸を得た。ＭＳ  ＥＳＩ  Ｃ２４Ｈ２４Ｆ４Ｎ４Ｏ３Ｓの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  ５２５，実測値５２５。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．７１（ｄ，Ｊ＝４．８，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝４．９，２Ｈ），４．７８−４．９０（ｍ，１Ｈ），４．６２−４．７８（ｍ，１Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），２．１０−２．２０（ｍ，１Ｈ），１．９０−２．１０（ｍ，４Ｈ），１．６０−１．６８（ｍ，１Ｈ），１．３０−１．５０（ｍ，３Ｈ），１．１０−１．２２（ｍ，１Ｈ）。ｒｈＳｙｋ活性＝＋＋＋。
【０２６３】
実施例１０
トランス−４−｛（１Ｓ）−２−フルオロ−１−ヒドロキシ−１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾル−２−イル］エチル｝シクロヘキサンカルボン酸
トランス−４−｛（１Ｒ）−２−フルオロ−１−ヒドロキシ−１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾル−２−イル］エチル｝シクロヘキサンカルボン酸
【０２６４】
【化５８】
2014513686.tif 000082
トランス−４−｛２−フルオロ−１−ヒドロキシ−１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝−フェニル）−１，３−チアゾル−２−イル］エチル｝シクロヘキサンカルボン酸（３４．３ｍｇ）をｃｈｉｒａｌ  ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  ＡＤ−Ｈ  ２．１×２５ｃｍ，５ｕＭ（移動相：４５％／５５％のエタノール／ＣＯ２，流速：６５ｍＬ／分，波長：２７５ｎｍ，泳動時間は１９．５分間）で分割し、第１溶出エナンチオマー（Ｒｔ＝６．９６分）と第２溶出エナンチオマー（ｅａｎｔｉｏｍｅｒ）（Ｒｔ＝１６．４０分）を得た。これらは、トランス−４−｛（１Ｓ）−２−フルオロ−１−ヒドロキシ−１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾル−２−イル］エチル｝シクロヘキサンカルボン酸、およびトランス−４−｛（１Ｒ）−２−フルオロ−１−ヒドロキシ−１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾル−２−イル］エチル｝シクロヘキサンカルボン酸である。ＭＳ  ＥＳＩ  Ｃ２４Ｈ２４Ｆ４Ｎ４Ｏ３Ｓの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  ５２５，実測値５２５。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．７１（ｄ，Ｊ＝４．８，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝４．９，２Ｈ），４．７８−４．９０（ｍ，１Ｈ），４．６２−４．７８（ｍ，１Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），２．１０−２．２０（ｍ，１Ｈ），１．９０−２．１０（ｍ，４Ｈ），１．６０−１．６８（ｍ，１Ｈ），１．３０−１．５０（ｍ，３Ｈ），１．１０−１．２２（ｍ，１Ｈ）。ｒｈＳｙｋ活性＝＋＋＋。
【０２６５】
実施例１１
Ｎ−（３−｛２−［（２，２−ジメチル−４−オキソシクロヘキシル）カルボニル］−１，３−チアゾル−５−イル｝−５−メチルフェニル）−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミニウムトリフルオロアセテート
【０２６６】
【化５９】
2014513686.tif 000083
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミン（１３．９８ｍＬ，９８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５５ｍＬ）溶液を−７８℃まで冷却した。−７８℃の間に、この溶液に、内部温度を−６５℃より下に維持しながら、ｎ−ブチルリチウム（６１．３ｍＬ，ヘキサン中１．６Ｍ，９８ｍｍｏｌ）を分割してシリンジによって添加した。反応混合物を−６０℃まで昇温させ、４５分間熟成させ、次いで冷却し、−７８℃に戻した。Ｎ−［３−メチル−５−（１，３−チアゾル−５−イル）フェニル］−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン（２．１１３ｇ，６．２８ｍｍｏｌ）の５５ｍＬのＴＨＦ溶液をカニューレ（正圧を使用）によって、内部温度を−７０℃より下に維持しながら、前述の作製したばかりのＬＤＡ溶液に３０分間にわたって移した。反応液を−７８℃で３５分間熟成させ、−５０℃まで昇温させ、さらに１５分間熟成させた。混合物を−７０℃まで冷却し、２，２−ジメチル−４−オキソシクロヘキサンカルボン酸メチル（９．０４ｇ，４９．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液をカニューレ（正圧を使用）によって、内部温度を−６５℃より下に維持しながら、リチウム塩を入れたフラスコに４５分間にわたって移し、次いで−６５℃で２０分間熟成させた。冷水浴を除き、反応液を室温まで昇温させた。混合物を０℃まで冷却し、反応液をエタノール（１ｍＬ）と水（１ｍＬ）で希釈した。混合物をＥｔＯＡｃ（１Ｌ）で希釈し、飽和塩化アンモニウムで３回洗浄した（洗浄液の総量は１．５Ｌ）。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって（０から３０％までのＥｔＯＡｃ：ヘキサン）、続いて逆相高圧液体クロマトグラフィーによって（アセトニトリル／水（０．１％ＴＦＡモディファイアを含む））精製し、ラセミ体のＮ−（３−｛２−［（２，２−ジメチル−４−オキソシクロヘキシル）カルボニル］−１，３−チアゾル−５−イル｝−５−メチルフェニル）−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミニウムトリフルオロアセテートを得た。ＭＳ  ＥＳＩ  Ｃ２４Ｈ２４Ｆ３Ｎ４Ｏ２Ｓの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  ４８９，実測値４８９。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．６５（ｄ，Ｊ＝５．０，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝５．０，１Ｈ），４．２２（ｔ，Ｊ＝６．５，１Ｈ），２．６５−２．５５（ｍ，２Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），２．４３−２．３０（ｍ，２Ｈ），２．１９（ｄｄ，Ｊ＝１３．８，６．６，２Ｈ），１．０９（ｓ，３Ｈ），１．０７（ｓ，３Ｈ）。ｒｈＳｙｋ活性＝＋＋。
【０２６７】
実施例１２
４−｛ヒドロキシ［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾル−２−イル］メチル｝−３，３−ジメチルシクロヘキサノール
【０２６８】
【化６０】
2014513686.tif 000084
Ｎ−（３−｛２−［（２，２−ジメチル−４−オキソシクロヘキシル）カルボニル］−１，３−チアゾル−５−イル｝−５−メチルフェニル）−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミニウムトリフルオロアセテート（１００ｍｇ，０．１６６ｍｍｏｌ）をメタノール（１．６６ｍＬ）に溶解させ、０℃まで冷却した。この反応液に水素化ホウ素ナトリウム（１８．８ｍｇ，０．４９８ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を０℃で３０分間熟成させた。反応液を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機層を真空濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、４−｛ヒドロキシ［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾル−２−イル］メチル｝−３，３−ジメチルシクロヘキサノールを得た。ＭＳ  ＥＳＩ  Ｃ２４Ｈ２８Ｆ３Ｎ４Ｏ２Ｓの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  ４９３，実測値４９３．混合物は約４：１のジアステレオマー混合物として存在。１Ｈ  ＮＭＲデータは各ピークの積分の観測値として報告。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．６２（ｄ，Ｊ＝４．９，１Ｈ），７．７７（ｍ，２Ｈ），７．６２（ｍ，１Ｈ），７．２８（ｍ，１Ｈ），７．０４−７．００（ｍ，２Ｈ），５．０７（ｄ，Ｊ＝７．２，０．８Ｈ），４．９４（ｄ，Ｊ＝７．２，０．２Ｈ），３．９８−３．９１（ｍ，０．８Ｈ），３．７２−３．６４（ｍ，０．２Ｈ），２．３４（ｍ，３Ｈ），１．７７−１．２０（ｍ，６Ｈ），１．２１（ｓ，０．６Ｈ），１．１６（ｓ，２．４Ｈ），１．１２（ｓ，２．４Ｈ），０．９５（ｓ，０．６Ｈ）。ｒｈＳｙｋ活性＝＋＋＋。
【０２６９】
実施例１３
トランス−およびシス−４−［（５−｛３−メチル−５−［（４−メチルピリミジン−２−イル）アミノ］フェニル｝−１，３−チアゾル−２−イル）メチル］シクロヘキサンカルボン酸
【０２７０】
【化６１】
2014513686.tif 000085
工程１：４−［（５−ブロモ−１，３−チアゾル−２−イル）メチリデン］シクロヘキサンカルボン酸エチル（２２３ｍｇ，０．６７６ｍｍｏｌ）、４−メチル−Ｎ−［３−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ピリミジン−２−アミン（２２０ｍｇ，０．６７６ｍｍｏｌ）および１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（４９．５ｍｇ，０．０６８ｍｍｏｌ）をフラスコ内で合わせ、次いでこれを密封し、窒素（２×）をフラッシングした。ジオキサン（４ｍＬ）と炭酸ナトリウム（水中２Ｍ，１．０１５ｍＬ，２．０２９ｍｍｏｌ）を添加し、反応液に再度窒素（２×）をフラッシングした。混合物を８０℃まで１時間加熱し、次いで室温まで冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製し（５から６０％までのＥｔＯＡｃを含むヘキサン）、４−［（５−｛３−メチル−５−［（４−メチルピリミジン−２−イル）アミノ］フェニル｝−１，３−チアゾル−２−イル）メチリデン］シクロヘキサンカルボン酸エチルを黄色泡状物として得た。ＭＳ  ＥＳＩ  Ｃ２５Ｈ２９Ｎ４Ｏ２Ｓの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  ４４９，実測値４４９。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．５９（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｄ，Ｊ＝５．０，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），７．０７（ｓ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），６．４６（ｓ，１Ｈ），４．０６（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．５５−３．４７（ｍ，１Ｈ），３．３１（ｓ，２Ｈ），２．６６−２．５７（ｍ，１Ｈ），２．４４−２．２４（ｍ，７Ｈ），２．０４−１．９７（ｍ，２Ｈ），１．６１−１．４６（ｍ，２Ｈ），１．１７（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）
。
【０２７１】
工程２：４−［（５−｛３−メチル−５−［（４−メチルピリミジン−２−イル）アミノ］フェニル｝−１，３−チアゾル−２−イル）メチリデン］シクロヘキサンカルボン酸エチル（１７５ｍｇ，０．３９０ｍｍｏｌ）をエタノール（５ｍＬ）に溶解させ、パラジウム担持炭素（１０％負荷，１０４ｍｇ，０．０９８ｍｍｏｌ）を添加した。反応液に水素ガス（３×）をパージし、水素雰囲気下で（バルーンによって）室温で一晩攪拌した。次いで混合物をセライトに通して濾過し、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し（０から５０％の酢酸エチルを含むヘキサン）、４−［（５−｛３−メチル−５−［（４−メチルピリミジン−２−イル）アミノ］フェニル｝−１，３−チアゾル−２−イル）メチル］シクロヘキサンカルボン酸エチル（黄色ガム状物）を３：１のジアステレオマー混合物として得た。ＭＳ  ＥＳＩ  Ｃ２５Ｈ３１Ｎ４Ｏ２Ｓの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  ４５１，実測値４５１。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．５８（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｄ，Ｊ＝５．０，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），７．０３（ｓ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０６（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．８８（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），１．９３−１．８３（ｍ，４Ｈ），１．６２−１．４５（ｍ，４Ｈ），１．２４（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，２Ｈ），１．１８−１．１４（ｍ，３Ｈ）。ｒｈＳｙｋ活性＝＋＋
工程３：４−［（５−｛３−メチル−５−［（４−メチルピリミジン−２−イル）アミノ］フェニル｝−１，３−チアゾル−２−イル）メチル］シクロヘキサンカルボン酸エチル（１４７ｍｇ，０．３２６ｍｍｏｌ）をマイクロ波用バイアル内でメタノール（２．０ｍＬ）に懸濁させ、水酸化ナトリウム（水中１Ｍ，０．６５２ｍＬ，０．６５２ｍｍｏｌ）を添加した。反応液をマイクロ波照射によって１１０℃まで３０分間加熱した。反応液を水性１Ｍ  ＨＣｌでｐＨ＝３〜４に酸性化し、１５％イソプロピルアルコール含有クロロホルム（２×）で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧濃縮し、４−［（５−｛３−メチル−５−［（４−メチルピリミジン−２−イル）アミノ］フェニル｝−１，３−チアゾル−２−イル）メチル］シクロヘキサンカルボン酸をオフホワイト色固形物として２．５：１のジアステレオマー混合物で得た。
【０２７２】
ジアステレオマーをキラルＳＦＣによって分離した（Ｃｈｉｒａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  ＡＳ，２．１×２５ｃｍ，１０ｕＭ，２５／７５のＭｅＯＨ／ＣＯ２，流速：７０ｍＬ／分，泳動時間は１０．５分間，波長：２２０ｎｍ）。溶出は７．２６分と８．５５分において観察された。各ピークのプールした画分を別々に減圧濃縮した。
【０２７３】
速く溶出した方の異性体：シス−４−［（５−｛３−メチル−５−［（４−メチルピリミジン−２−イル）アミノ］フェニル｝−１，３−チアゾル−２−イル）メチル］シクロヘキサンカルボン酸。ＭＳ  ＥＳＩ  Ｃ２３Ｈ２７Ｎ４Ｏ２Ｓの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  ４２３，実測値４２３。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １２．０７（ｓ，１Ｈ），９．５８（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），７．０３（ｓ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），２．８８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．４４（ｓ，１Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），１．８６（ｓ，３Ｈ），１．６０−１．５３（ｍ，２Ｈ），１．４９（ｓ，２Ｈ），１．２５（ｄ，Ｊ＝１０．０，２Ｈ）。ｒｈＳｙｋ活性＝＋＋＋
遅く溶出した方の異性体：トランス−４−［（５−｛３−メチル−５−［（４−メチルピリミジン−２−イル）アミノ］−フェニル｝−１，３−チアゾル−２−イル）メチル］シクロヘキサンカルボン酸。ＭＳ  ＥＳＩ  Ｃ２３Ｈ２７Ｎ４Ｏ２Ｓの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  ４２３，実測値４２３。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １２．０７（ｓ，１Ｈ），９．５８（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｄ，Ｊ＝５．０，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），７．０３（ｓ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），２．８５（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），２．１６−２．０５（ｍ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ），１．８７（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），１．７７（ｍ，２Ｈ），１．２８（ｍ，２Ｈ），１．０４（ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，２Ｈ）。ｒｈＳｙｋ活性＝＋＋＋
実施例１４
（１，３−シス，１，４−トランス）−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−４−｛［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）−ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾル−２−イル］カルボニル｝シクロペンタンカルボン酸メチル
【０２７４】
【化６２】
2014513686.tif 000086
工程１：シス−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾル−２−イル］シクロヘキサンカルボン酸メチル（５７０ｍｇ，１．０９５ｍｍｏｌ）をイートン試薬（４．１４ｍＬ，２１．９ｍｍｏｌ）に懸濁させ、６０℃まで１．５時間加熱した。次いで、反応液を室温まで放冷し、水性飽和重炭酸ナトリウムをゆっくり添加することによって希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し（１０％から３５％までのＥｔＯＡｃ：ヘキサン）、ジアステレオマーを逆相高圧液体クロマトグラフィーによって分離し（アセトニトリル／水（０．１％ＴＦＡモディファイアを含む））、所望の生成物をＴＦＡ塩として得た。残渣を飽和水性重炭酸ナトリウムで希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空濃縮し、２，２−ジメチル−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾル−２−イル］シクロヘキソ−３−エン−１−カルボン酸メチルを得た。ＭＳ  ＥＳＩ  Ｃ２５Ｈ２５Ｆ３Ｎ４Ｏ２Ｓの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  ５０３，実測値５０３。
【０２７５】
工程２：工程１の２，２−ジメチル−４−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾル−２−イル］シクロヘキソ−３−エン−１−カルボキシレート（３４ｍｇ，０．０６８ｍｍｏｌ）をアセトン（８００μＬ）と水（１００μＬ）に溶解させた。四酸化オスミウム（１６５μＬ，０．０２７ｍｍｏｌ，水中４％）を４−メチルモルホリンＮ−オキシド（３２ｍｇ，０．２７１ｍｍｏｌ）を逐次、反応液に添加し、この懸濁液を室温で４０時間攪拌した。反応液を５％水性Ｎａ２Ｓ２Ｏ５で希釈し、１５分間攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し（２０％から７５％までのＥｔＯＡｃ：ヘキサン）、（１，３−シス，１，４−トランス）−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−４−｛［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾル−２−イル］カルボニル｝シクロペンタンカルボン酸メチルを得た。ＭＳ  ＥＳＩ  Ｃ２５Ｈ２６Ｆ３Ｎ４Ｏ４Ｓの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  ５３５，実測値５３５。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．６１（ｄ，Ｊ＝５．０，１Ｈ），８．１６−８．１０（ｍ，２Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝５．１，１Ｈ），３．８４−３．７４（ｍ，２Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），２．６２−２．５１（ｍ，２Ｈ），２．４５−２．３６（ｍ，４Ｈ），１．２１（ｓ，３Ｈ），０．９７（ｓ，３Ｈ）。ｒｈＳｙｋ活性＝＋＋。
【０２７６】
実施例１５
トランス−４−［（１Ｒまたは１Ｓ）−１−ヒドロキシ−１−｛５−［３−（ヒドロキシメチル）−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル］−１，３−チアゾル−２−イル｝エチル］シクロヘキサンカルボン酸
【０２７７】
【化６３】
2014513686.tif 000087
工程１：３−アミノ−５−ヨード安息香酸メチル（２５０ｍｇ，０．９０ｍｍｏｌ）を入れたフラスコにＴＨＦ（９．０ｍＬ）を添加した。溶液を０℃まで冷却し、水素化アルミニウムリチウム（ＴＨＦ中１．０Ｍ，１．８ｍＬ，１．８ｍｍｏｌ）をゆっくり添加し、反応液を室温まで昇温させた。終了したら（ＴＬＣによる）、反応液を水で、次いで酢酸エチルで注意深く希釈した。有機層を抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより、［３−（アミノメチル）−５−ヨードフェニル］メタノールを得た。ＭＳ  ＥＳＩ  Ｃ７Ｈ９ＩＮＯの計算値：［Ｍ＋Ｈ］＋  ２５０，実測値２５０。
【０２７８】
工程２：工程１の生成物（１０９ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）を入れたフラスコに、２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン（９２ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）のジオキサン（１．４ｍＬ）溶液を添加した。メタンスルホン酸を添加し（０．０２ｍＬ，０．３７ｍｍｏｌ）、反応液を１００℃で一晩加熱した。次いで反応液を室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより、（３−ヨード−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）メタノールを得た。ＭＳ  ＥＳＩ  Ｃ１２Ｈ１０Ｆ３ＩＮ３Ｏの計算値：［Ｍ＋Ｈ］＋  ３９６，実測値３９６。
【０２７９】
工程３：工程２の生成物（２．７９ｇ，７．０６ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（７１ｍＬ）を入れたフラスコに、塩化ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（１．６０ｇ，１０．５９ｍｍｏｌ）、イミダゾール（０．９６ｇ，１４．１２ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（８６ｍｇ，０．７１ｍｍｏｌ）を添加した。２時間後、反応液を水と酢酸エチルで希釈した。有機層を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより、Ｎ−［３−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−５−ヨードフェニル］−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミンを得た。ＭＳ  ＥＳＩ  Ｃ１８Ｈ２４Ｆ３ＩＮ３ＯＳｉの計算値：［Ｍ＋Ｈ］＋  ５１０，実測値５１０。
【０２８０】
工程４：脱気ジオキサン（６８ｍＬ）を、工程３の生成物（３．４６ｇ，６．７９ｍｍｏｌ）、（ビスピナコラト）ジボロン（２．５９ｇ，１０．１９ｍｍｏｌ）、ジシクロヘキシル［２’，４’，６’−トリ（プロパン−２−イル）ビフェニル−２−イル］ホスファン（３２４ｍｇ，０．６８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（７６ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（１．３３ｇ，１３．５９ｍｍｏｌ）を入れたフラスコ添加した。溶液をエバキュエーションし、次いでアルゴンを５回パージし、次いで８５℃まで一晩加熱した。溶液を冷却し、酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーを精製に使用し、Ｎ−［３−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミンを得た。ＭＳ  ＥＳＩ  Ｃ２４Ｈ３６ＢＦ３Ｎ３Ｏ３Ｓｉの計算値：［Ｍ＋Ｈ］＋  ５１０，実測値５１０。
【０２８１】
工程５：Ｎ−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン（３０．０ｍｇ，０．０５９ｍｍｏｌ）、トランス−４−［｛１Ｒまたは１Ｓ）−１−（５−ブロモ−１，３−チアゾル−２−イル）−１−ヒドロキシエチル］シクロヘキサンカルボン酸−（１Ｓ，２Ｓ）−２−（メチルアミノ）−１−フェニルプロパン−１−オール（１：１）（３５．３ｍｇ，０．０７１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２４．４ｍｇ，０．１７７ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（８．６２ｍｇ，０．０１２ｍｍｏｌ）を４ｍＬ容バイアル内に入れた。このバイアルをエバキュエーションし、窒素を再充填した。１，４−ジオキサン（１ｍＬ）と水（０．２ｍＬ）を添加し、反応混合物を８０℃まで２時間加熱した。ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を添加し、ガスの発生がおさまった後、反応混合物をマイクロフィルターに通し、濾液を直接、分取用逆相ＨＰＬＣによって精製し［（Ｃ−１８），アセトニトリル／水＋０．１％ＴＦＡで溶出（０から１００％までのＭｅＣＮで溶出）］、トランス−４−（（ＲまたはＳ）−１−ヒドロキシ−１−（５−（３−（ヒドロキシメチル）−５−（４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）チアゾル−２−イル）エチル）−シクロヘキサンカルボン酸のＴＦＡ塩を黄色固形物として得た。ＭＳ  ＥＳＩ  Ｃ２４Ｈ２５Ｆ３Ｎ４Ｏ４Ｓの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  ５２３，実測値５２３。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．８３（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），４．４９（ｓ，２Ｈ），２．０４−１．８４（ｍ，４Ｈ），１．６６−１．５２（ｍ，２Ｈ），１．４７（ｓ，３Ｈ），１．２６−１．０１（ｍ，４Ｈ）。ｒｈＳｙｋ＝＋＋＋
実施例１６
トランス−４−｛（１Ｒまたは１Ｓ）−［５−（３−シクロプロピル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾル−２−イル］−１−ヒドロキシエチル｝シクロヘキサンカルボン酸
【０２８２】
【化６４】
2014513686.tif 000088
工程１：３，５−ジブロモアニリン（４．４７ｇ，１７．８ｍｍｏｌ）と２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン（２．３６ｍＬ，１９．６ｍｍｏｌ）の溶液にｐ−トルエンスルホン酸（４．０６ｇ，２１．４ｍｍｏｌ）を添加すると、粘稠性の懸濁液の形成がもたらされた。この混合物を１００℃まで一晩加熱し、この時点で、濃い赤色の溶液になった。混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、飽和水性ＮａＨＣＯ３（２００ｍＬ）とブライン（２００ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空濃縮した。次いで、残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製し（１００：０から８５：１５までのヘキサン：ＥｔＯＡｃ）、Ｎ−（３，５−ジブロモフェニル）−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミンを淡黄色固形物として得た。ＭＳ  ＥＳＩ  Ｃ１１Ｈ７Ｂｒ２Ｆ３Ｎ３の計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  ３９５，３９７，３９９，実測値３９５，３９７，３９９。
【０２８３】
工程２：工程１の生成物（２．０ｇ，５．０ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１０．１ｍＬ）溶液に、４，４，５，５−テトラメチル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（１．４ｇ，５．５ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１．４８ｇ，１５．１ｍｍｏｌ）および１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１２３ｍｇ，０．１５１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をマイクロ波装置内で１２５℃まで３０分間加熱した。混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、１：１のＨ２Ｏ：ブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。次いで、残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製し（１００：０から７０：３０までのヘキサン：ＥｔＯＡｃ）、Ｎ−［３−ブロモ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミンをオフホワイト色固形物として得た。ＭＳ  ＥＳＩ  Ｃ１７Ｈ１９ＢＢｒ２Ｆ３Ｎ３Ｏ２の計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  ４４４，４４６，実測値４４４，４４６。
【０２８４】
工程３：酢酸パラジウム（１９ｍｇ，０．０８５ｍｍｏｌ）とブチルジ−１−アダマンチルホスフィン（６１ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（１２．８ｍＬ）の溶液を１５分間攪拌した。次いで、工程２の生成物（７５５ｍｇ，１．７０ｍｍｏｌ）、５−ブロモ−１，３−チアゾール（０．７６０ｍｌ，８．５０ｍｍｏｌ）、フッ化カリウム（２９６ｍｇ，５．１０ｍｍｏｌ）および水（４．２５ｍＬ）を添加し、混合物を７５℃まで一晩加熱した。室温まで冷却後、混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。明黄色固形物が溶解せずに分液漏斗の壁面上に残留し、したがって、これをＴＨＦ（１００ｍｌ）ですすぎ洗浄した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。次いで、残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製し（１００：０から５０：５０までのヘキサン：ＥｔＯＡｃ）、Ｎ−［３−ブロモ−５−（１，３−チアゾル−５−イル）フェニル］−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミンをオフホワイト色固形物として得た。ＭＳ  ＥＳＩ  Ｃ１４Ｈ９Ｂｒ２Ｆ３Ｎ４Ｓの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  ３９５，３９７，３９９，実測値３９５，３９７，３９９。
【０２８５】
工程４：フラスコに、工程３の生成物（５２３ｍｇ，１．３０ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（３３６ｍｇ，３．９１ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（９６８ｍｇ，４．５６ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（１５ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ）およびトリシクロヘキシルホスフィン（３７ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）を添加した。脱気したトルエン（１０ｍＬ）と水（０．５ｍＬ）を添加し、この溶液をエバキュエーションし、次いでアルゴンを５回パージした。次いで混合物をマイクロ波装置内で１３０℃の温度まで３０分間加熱した。反応液をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。次いで、残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製し、Ｎ−［３−シクロプロピル−５−（１，３−チアゾル−５−イル）フェニル］−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミンを得た。ＭＳ  ＥＳＩ  Ｃ１７Ｈ１４Ｆ３Ｎ４Ｓの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  ３６３，実測値３６３．
工程５：工程４の生成物（１００ｍｇ，０．２７６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２．８ｍｌ）溶液を−７８℃の温度まで冷却した。ＬＤＡ（ＴＨＦ／ヘプタン／エチルベンゼン中２．０Ｍ，５５０μｌ，１．１００ｍｍｏｌ）を添加し、この溶液をその温度で３０分間攪拌した。次いで、トランス−４−アセチルシクロヘキサンカルボン酸ブチル（９４ｍｇ，０．４１４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液を反応混合物に添加し、合わせた溶液を−７８℃で１．５時間攪拌し、この時点で、反応液をＭｅＯＨ（１ｍＬ）で希釈した。混合物を濃縮し、粗製トランス−４−（（１Ｒまたは１Ｓ）−（５−（３−シクロプロピル−５−（４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）チアゾル−２−イル）−１−ヒドロキシエチル）−シクロヘキサンカルボン酸ブチルを得、これを精製せずに工程６で使用した。ＭＳ  ＥＳＩ  Ｃ３０Ｈ３６Ｆ３Ｎ４Ｏ３Ｓの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  ５８９，実測値５８９。
【０２８６】
工程６：工程５の生成物（１２０ｍｇ，０．２０４ｍｍｏｌ）のメタノール（２ｍｌ）溶液に水酸化ナトリウム（水中１．０Ｍ，１．０ｍｌ，１．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃の温度まで４５分間加熱した。次いで混合物を２３℃まで冷却し、ＴＦＡ（０．１ｍｌ）を添加した。次いで溶液を濃縮し、ＤＭＳＯ（２ｍｌ）に再懸濁させた。得られた残渣を逆相ＨＰＬＣによって精製し（アセトニトリル／水（０．１％ＴＦＡモディファイアを含む））、トランス−４−（（１Ｒまたは１Ｓ）−（５−（３−シクロプロピル−５−（４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）−チアゾル−２−イル）−１−ヒドロキシエチル）シクロヘキサンカルボン酸をＴＦＡ塩として得た。ＭＳ  ＥＳＩ  Ｃ２６Ｈ２７Ｆ３Ｎ４Ｏ３Ｓの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  ５３３，実測値５３３。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０．２０（ｓ，１Ｈ），８．８２（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｓ，１Ｈ），２．０８−１．８３（ｍ，５Ｈ），１．６７−１．５０（ｍ，２Ｈ），１．４７（ｓ，３Ｈ），１．２８−１．１５（ｍ，３Ｈ），１．０９−０．９６（ｍ，３Ｈ），０．７２−０．６９（ｍ，２Ｈ）。ｒｈＳｙｋ＝＋＋＋
実施例１７
トランス−４−｛（１Ｒまたは１Ｓ）−１−［５−（３−フルオロ−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾル−２−イル］−１−ヒドロキシエチル｝シクロヘキサンカルボン酸
【０２８７】
【化６５】
2014513686.tif 000089
工程１：３−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン（３．３ｇ，１４．００ｍｍｏｌ）および２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン（２．９４ｇ，１６．１０ｍｍｏｌ）を入れたフラスコに、ジオキサン（４４ｍＬ）とメタンスルホン酸（１．５５ｇ，１６．１０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１００℃で一晩加熱した。次いで反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製し、Ｎ−［３−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミンを得た。ＭＳ  ＥＳＩ  Ｃ１７Ｈ１８ＢＦ４Ｎ３Ｏ２の計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  ３８４，実測値３８４。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０．４１（ｓ，１Ｈ），８．８５（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄｔ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１２．１，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，８．４，１Ｈ），１．２８（ｓ，１２Ｈ）。
【０２８８】
工程２：２〜５ｍＬ容のマイクロ波用バイアルに、Ｎ−［３−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン（２０ｍｇ，０．０５２ｍｍｏｌ）、トランス−４−［（１Ｒまたは１Ｓ）−１−（５−ブロモ−１，３−チアゾル−２−イル）−１−ヒドロキシエチル］シクロヘキサンカルボン酸−（１Ｓ，２Ｓ）−２−（メチルアミノ）−１−フェニルプロパン−１−オール（１：１）（２６．１ｍｇ，０．０５２ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（７．６４ｍｇ，１０．４４μｍｏｌ）、炭酸カリウム（２１．６４ｍｇ，０．１５７ｍｍｏｌ）、ジオキサン（８７０μｌ）および水（１７４μｌ）を添加した。このバイアルを密封し、３サイクルのエバキュエーション／アルゴンフラッシングによってアルゴン下に配し、次いで、８０℃まで２時間加熱した。得られた混合物をセライトプラグに通して濾過し、次いで固形物をＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を濃縮し、褐色固形物を得た。この残渣を高圧液体クロマトグラフィーによって精製し（水／アセトニトリル（０．１％ＴＦＡモディファイア（ｍｏｄｉｆｅｒ）を含む））、次いで凍結乾燥させ、トランス−４−｛（１Ｒまたは１Ｓ）−１−［５−（３−フルオロ−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾル−２−イル］−１−ヒドロキシエチル｝シクロヘキサンカルボン酸のＴＦＡ塩を淡褐色粉末として得た。ＭＳ  ＥＳＩ  Ｃ２２Ｈ２３Ｆ４Ｎ４Ｏ３Ｓの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  ５１１，実測値５１１。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．９６（ｓ，１Ｈ），１０．５２（ｓ，１Ｈ），８．８９（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），５．８８（ｓ，１Ｈ），２．０９−１．７６（ｍ，４Ｈ），１．６９−１．３５（ｍ，５Ｈ），１．３４−０．９１（ｍ，４Ｈ）。ｒｈＳｙｋ＝＋＋＋
実施例１８
トランス−４−（（１Ｒまたは１Ｓ）−｛５−［３−（ジフルオロメチル）−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル］−１，３−チアゾル−２−イル｝−１−ヒドロキシエチル）シクロヘキサンカルボン酸
【０２８９】
【化６６】
2014513686.tif 000090
工程１：３−ブロモ−５−ニトロベンズアルデヒド（５０１ｍｇ，２．１７８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１．７ｍｌ）に溶解させ、０℃まで冷却した。Ｄｅｏｘｏｆｌｕｏｒ（２ｍｌ，１０．８５ｍｍｏｌ）を滴下し、反応液を室温まで昇温させ、室温で１８時間攪拌した。得られた溶液を飽和重炭酸ナトリウムに注入し、ジクロロメタンで抽出した。有機相を濃縮し、シリカゲルで精製し、１−ブロモ−３−（ジフルオロメチル）−５−ニトロベンゼンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．４４（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），６．７２（ｔ，Ｊ＝５５．６，１Ｈ）。
【０２９０】
工程２：１−ブロモ−３−（ジフルオロメチル）−５−ニトロベンゼン（４１８．４ｍｇ，１．６６０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（７ｍｌ）溶液に水（３．５ｍｌ）、鉄（５００ｍｇ，８．９５ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（４６ｍｇ，０．８６０ｍｍｏｌ）を添加した。次いで混合物を９５℃まで６時間加熱し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を濃縮し、残渣を得、これをシリカゲルで精製し（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝８／２）、３−ブロモ−５−（ジフルオロメチル）アニリンを得た。ＭＳ  ＥＳＩ  Ｃ７Ｈ６ＢｒＦ２Ｎの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  ２２２，２２４，実測値２２２，２２４。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．０２（ｓ，１Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ），６．６８（ｓ，１Ｈ），６．４９（ｔ，Ｊ＝５５．６，１Ｈ），３．８６（ｓ，２Ｈ）。
【０２９１】
工程３：２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン（０．２９７ｇ，１．６２６ｍｍｏｌ）のジオキサン（４ｍｌ）溶液を３−ブロモ−５−（ジフルオロメチル）アニリン（０．３１４ｇ，１．４１４ｍｍｏｌ）に添加した後、メタンスルホン酸（０．１１ｍｌ，１．６９４ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液を１００℃まで一晩加熱した。反応液を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を飽和重炭酸ナトリウム、水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルで精製し（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝２／８）、Ｎ−［３−ブロモ−５−（ジフルオロメチル）フェニル］−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミンを得た。ＭＳ  ＥＳＩ  Ｃ１２Ｈ７ＢｒＦ５Ｎ３の計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  ３６８，３７０，実測値３６８，３７０。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．６５（ｄ，Ｊ＝４．９，１Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝４．９，１Ｈ），６．５６（ｔ，Ｊ＝５６．２、ＩＨ）。
【０２９２】
工程４：Ｎ−［３−ブロモ−５−（ジフルオロメチル）フェニル］−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン（４４３ｍｇ，１．２０３ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ−１，３，２−ジオキサボロラン（４５８ｍｇ，１．８０５ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（３５４ｍｇ，３．６１ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（１９７ｍｇ，０．２４１ｍｍｏｌ）をジオキサン（５ｍｌ）に溶解させた。混合物をエバキュエーションし、窒素を５回パージし、次いで１００℃まで一晩加熱した。混合物を濾過し、ＥｔＯＡｃと水で洗浄した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空濃縮した。残渣をシリカゲルで精製し（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝７／３）、Ｎ−［３−（ジフルオロメチル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミンを得た。ＭＳ  ＥＳＩ  Ｃ１８Ｈ２０ＢＦ５Ｎ３Ｏ２の計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  ４１６，実測値４１６。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０．３９（ｓ，１Ｈ），８．８４（ｄ，Ｊ＝４．９，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝４．９，１Ｈ），７．０４（ｔ，Ｊ＝５５．９，１Ｈ），１．２８（ｓ，１２Ｈ）。
【０２９３】
工程５：バイアルに、トランス−４−［（１Ｒまたは１Ｓ）−１−（５−ブロモ−１，３−チアゾル−２−イル）−１−ヒドロキシエチル］−シクロヘキサンカルボン酸−（１Ｓ，２Ｓ）−２−（メチルアミノ）−１−フェニルプロパン−１−オール（１：１）（１１５ｍｇ，０．２３１ｍｍｏｌ）、Ｎ−［３−（ジフルオロメチル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン（８０ｍｇ，０．１９３ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（２４．４ｍｇ，０．０３３ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（２ｍｌ）および炭酸ナトリウム（水中２Ｍ，０．３ｍｌ，０．６００ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をエバキュエーションし、窒素を５回パージし、次いで８０℃まで２時間加熱した。混合物を濾過し、逆相ＨＰＬＣで精製し（アセトニトリル／水（０．１％ＴＦＡモディファイアを含む））、トランス−４−（（１Ｒまたは１Ｓ−｛５−［３−（ジフルオロメチル）−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル］−１，３−チアゾル−２−イル｝−１−ヒドロキシエチル）シクロヘキサン−カルボン酸のＴＦＡ塩を得た。ＭＳ  ＥＳＩ  Ｃ２４Ｈ２４Ｆ５Ｎ４Ｏ３Ｓの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  ５４３，実測値５４３。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０．５３（ｓ，１Ｈ），８．８８（ｄ，Ｊ＝４．９，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝４．９，１Ｈ），７．０３（ｔ，Ｊ＝５５．８，１Ｈ），１．９８−２．０８（ｍ，１Ｈ），１．８０−１．９６（ｍ，３Ｈ），１．６０−１．６８（ｍ，１Ｈ），１．４２−１．５８（ｍ，１Ｈ），１．４８（ｓ，３Ｈ），１．１５−１．３０（ｍ，３Ｈ），０．９８−１．１０（ｍ，１Ｈ）。ｒｈＳｙｋ活性＝＋＋＋。
【０２９４】
実施例１９
トランス−４−｛（１Ｒまたは１Ｓ）−ヒドロキシ−１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾル−２−イル］エチル｝シクロヘキサンカルボン酸（実施例１，速く溶出した方の異性体）
【０２９５】
【化６７】
2014513686.tif 000091
工程１：トランス−４−（ブトキシカルボニル）シクロヘキサンカルボン酸（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．１，１９９９，２０，３０２３）（１８．９ｇ，８３ｍｍｏｌ）を含むＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）の通気して冷却した溶液（０℃）に窒素下で、触媒量のＤＭＦ（３０μＬ）を添加した後、塩化オキサリル（７．９７ｍＬ，９１ｍｍｏｌ）を添加した。次いで反応混合物を室温までゆっくり昇温させ、このときこれを１４時間攪拌し、この時点で濃縮して黄色油状物にし、３時間真空乾燥させた。主としてトランス−４−（クロロカルボニル）シクロヘキサンカルボン酸ブチルからなる残渣をＴＨＦ（２００ｍＬ）で希釈し、氷浴中で冷却した。この溶液にＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２（３．３８ｇ，４．１４ｍｍｏｌ，５ｍｏｌ％）を添加した後、ジメチル亜鉛（ＰｈＣＨ３中２Ｍ，２９ｍＬ，５８ｍｍｏｌ，０．７当量）を添加した（内部温度が１５℃を超えないような速度で）。次いで冷却浴を除き、室温で２時間の攪拌後、反応混合物を０℃まで再冷却し、このときこれをＨ２Ｏで注意深く希釈した。初期の発熱がおさまった後、充分な１Ｎ  ＨＣｌとＥｔＯＡｃを、均一な二相混合物が形成されるように導入した。層を分離し、有機液の二度目の洗浄をＨ２Ｏで行い、次いでＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。粗製残渣をシリカ上に吸収させ、フラッシュクロマトグラフィーによって精製し、トランス−４−アセチルシクロヘキサンカルボン酸ブチルを非粘性の橙色油状物として得た。ＭＳ  ＥＳＩ  Ｃ１３Ｈ２３Ｏ３の計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  ２２７，実測値２２７。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ４．０６（ｔ，Ｊ＝６．６，２Ｈ），２．３７−２．２９（ｍ，１Ｈ），２．２８−２．２０（ｍ，１Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ），２．１１−２．０２（ｍ，２Ｈ），１．９９（ｄ，Ｊ＝１３．８，２Ｈ），１．６６−１．５５（ｍ，２Ｈ），１．５１−１．４０（ｍ，２Ｈ），１．３９−１．２９（ｍ，４Ｈ），０．９３（ｔ，Ｊ＝７．４，３Ｈ）。
【０２９６】
工程２：ｉＰｒＭｇＣｌ−ＬｉＣｌ（ＴＨＦ中１．３Ｍ，５５．２ｍＬ，７１．８ｍｍｏｌ）を入れた冷却（０℃）フラスコに窒素下で、内部温度を＜１０℃に維持しながらチアゾール（５．１０ｍＬ，７１．８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた不均一な混合物をＲＴまで昇温させ、このときこれを１０分間攪拌し、次いで−２０℃まで再冷却した。次いで、トランス−４−アセチルシクロヘキサンカルボン酸ブチル（１２．５ｇ，５５．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０＋５ｍＬ）溶液をシリンジによって添加した。次いで冷却浴を除き、反応混合物を１０℃までゆっくり昇温させ、この期間中に、ほぼ完全に均質になることが観察された。４０分後、飽和水性ＮＨ４Ｃｌ、続いてＥｔＯＡｃを添加し、層を分離し、有機液をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。粗製残渣をシリカ上に吸収させ、フラッシュクロマトグラフィー（ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｙ）によって精製し、トランス−４−［１−ヒドロキシ−１−（１，３−チアゾル−２−イル）エチル］シクロヘキサンカルボン酸ブチルを淡黄色油状物として得た。ＭＳ  ＥＳＩ  Ｃ１６Ｈ２６ＮＯ３Ｓの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  ３１２，実測値３１２。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．６７（ｄ，Ｊ＝３．３，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝３．３，１Ｈ），５．７３（ｓ，１Ｈ），３．９５（ｔ，Ｊ＝６．５，２Ｈ），２．１６−２．０２（ｍ，１Ｈ），１．９３−１．７８（ｍ，３Ｈ），１．６９−１．５６（ｍ，１Ｈ），１．５４−１．４６（ｍ，２Ｈ），１．４４（ｓ，３Ｈ），１．３４−１．１４（ｍ，６Ｈ），０．９９（ｄ，Ｊ＝１５．７，１Ｈ），０．８５（ｔ，Ｊ＝７．４，３Ｈ）。
【０２９７】
工程３：トランス−４−［１−ヒドロキシ−１−（１，３−チアゾル−２−イル）エチル］−シクロヘキサンカルボン酸ブチル（１０．５ｇ，３３．７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８４ｍＬ）溶液にＮＢＳ（６．９０ｇ，３８．８ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を５５℃まで６０分間加熱した。次いで、加熱を中止し、亜硫酸ナトリウム（２ｇ）含有水（３０ｍＬ）を添加して反応混合物を脱色させ、続いて、これをさらに水とＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、有機液の二度目の洗浄を水で行い、次いでＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。粗製残渣をシリカ上に吸収させ、フラッシュクロマトグラフィーによって精製し、ラセミ体のトランス−４−［１−（５−ブロモ−１，３−チアゾル−２−イル）−１−ヒドロキシエチル］シクロヘキサンカルボン酸ブチルを無色の油状物として得た。次いで、トランス−４−［１−（５−ブロモ−１，３−チアゾル−２−イル）−１−ヒドロキシエチル］シクロヘキサン−カルボン酸ブチルをキラル超臨界流体クロマトグラフィーによって分離し（キラルＡＤ−Ｈカラム，４０：６０％のメタノール：ＣＯ２，泳動時間は１２分間）、トランス−４−［（１Ｒ）−１−（５−ブロモ−１，３−チアゾル−２−イル）−１−ヒドロキシエチル］シクロヘキサンカルボン酸ブチルと、トランス−４−［（１Ｓ）−１−（５−ブロモ−１，３−チアゾル−２−イル）−１−ヒドロキシエチル］シクロヘキサンカルボン酸ブチル（Ｒｔ＝５．５７分と７．８６分）（９９％ｅｅ超（ｇｒｅａｔｅｒ  ｔｈｅｎ）で）の両方を得た。次いで、単離した遅く溶出した方のエナンチオマー（Ｒｔ＝７．８６分）を合成の残りに使用した（絶対立体化学配置は未知）。ＭＳ  ＥＳＩ  Ｃ１６Ｈ２５ＢｒＮＯ３Ｓの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  ３９０，３９２，実測値３９０，３９２。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．７３（ｓ，１Ｈ），５．９６（ｓ，１Ｈ），３．９６（ｔ，Ｊ＝６．５，２Ｈ），２．１６−２．０４（ｍ，１Ｈ），１．９３−１．８６（ｍ，１Ｈ），１．８７−１．８０（ｍ，１Ｈ），１．６４−１．５４（ｍ，１Ｈ），１．５４−１．４６（ｍ，２Ｈ），１．４２（ｓ，３Ｈ），１．３４−１．１３（ｍ，７Ｈ），１．０６−０．９２（ｍ，１Ｈ），０．８５（ｔ，Ｊ＝７．４，３Ｈ）。
【０２９８】
工程４：２−メチル−ＴＨＦ（７０ｍＬ）と水性Ｎａ２ＣＯ３（２Ｍ，１７．９ｍＬ，３５．９ｍｍｏｌ）をフラスコに添加し、Ｎ２で脱気した。この混合物に、Ｎ−［３−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン（７．４８ｇ，１９．７ｍｍｏｌ）、トランス−４−［（１Ｒまたは１Ｓ）−１−（５−ブロモ−１，３−チアゾル−２−イル）−１−ヒドロキシエチル］シクロヘキサンカルボン酸ブチル（Ｒｔ＝７．８６分，７ｇ，１７．９ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２（０．７３ｇ，０．９０ｍｍｏｌ，５ｍｏｌ％）を添加した。得られた混合物を７５℃まで加熱し、このときこれを１８時間攪拌し、次いで室温まで冷却し、Ｈ２ＯとＥｔＯＡｃで希釈し、セライトパッドに通して濾過し、Ｈ２ＯとＥｔＯＡｃの両方で洗浄した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで逆抽出し次いで、合わせた有機液をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。粗製残渣をシリカ上に吸収させ、フラッシュクロマトグラフィーによって精製し、トランス−４−｛（１ＲまたはＳ）−ヒドロキシ−１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾル−２−イル］エチル｝シクロヘキサンカルボン酸ブチルを粘性の黄色油状物として得た。ＭＳ  ＥＳＩ  Ｃ２８Ｈ３４ＦＮ４Ｏ３Ｓの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  ５６３，実測値５６３。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０．２４（ｓ，１Ｈ），８．８３（ｄ，Ｊ＝４．９，１Ｈ），７．９８−７．９１（ｍ，２Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝４．９，１Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），５．８４（ｓ，１Ｈ），３．９６（ｔ，Ｊ＝６．５，２Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．１８−２．０４（ｍ，１Ｈ），１．９９−１．７９（ｍ，２Ｈ），１．６４（ｓ，１Ｈ），１．６０−１．５０（ｍ，６Ｈ），１．３４−１．１５（ｍ，６Ｈ），１．１２−０．９５（ｍ，１Ｈ），０．８５（ｔ，Ｊ＝７．４，３Ｈ）。
【０２９９】
工程５：トランス−４−｛（１ＲまたはＳ）−ヒドロキシ−１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾル−２−イル］エチル｝シクロヘキサンカルボン酸ブチル（８．８ｇ，１５．６ｍｍｏｌ）を含むＭｅＯＨ（８８ｍＬ）をＮａＯＨ（Ｈ２Ｏ中１．０Ｍ，５４．７ｍＬ，５４．７ｍｍｏｌ）に添加し、得られた不均一な混合物を７０℃まで加熱した。１．５時間後、反応混合物を加熱から外し、冷却した。５５℃に達すると、ＨＣｌ（Ｈ２Ｏ中１．０Ｍ，５５ｍＬ，５５ｍｍｏｌ）の滴下により晶出が起こった。この不均一な混合物を室温で３時間攪拌し、次いで濾過し、水で２回洗浄した。所望の生成物を窒素バッグ下で１４時間乾燥させ、トランス−４−｛（１ＲまたはＳ）−ヒドロキシ−１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝−フェニル）−１，３−チアゾル−２−イル］エチル｝シクロヘキサンカルボン酸を淡黄色固形物として得た。ＭＳ  ＥＳＩ  Ｃ２４Ｈ２６Ｆ３Ｎ４Ｏ３Ｓの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  ５０７，実測値５０７。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．８１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１０．２４（ｓ，１Ｈ），８．８３（ｄ，Ｊ＝４．９，１Ｈ），７．９９−７．９２（ｍ，２Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝４．９，１Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），５．８２（ｓ，１Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．１０−１．９５（ｍ，１Ｈ），１．９５−１．７３（ｍ，２Ｈ），１．７２−１．５８（ｍ，１Ｈ），１．５８−１．５０（ｍ，１Ｈ），１．４７（ｓ，３Ｈ），１．３２−１．１１（ｍ，４Ｈ），１．１０−０．９４（ｍ，１Ｈ）。ｒｈＳｙｋ＝＋＋＋
実施例２０
トランス−４−［（１ＲまたはＳ）−ヒドロキシ−１−（５−｛３−メチル−５−［（４−メチルピリミジン−２−イル）アミノ］フェニル｝−１，３−チアゾル−２−イル）エチル］シクロヘキサンカルボン酸（化合物２−５２）
【０３００】
【化６８】
2014513686.tif 000092
工程１：２−メチル−ＴＨＦ（１５０ｍＬ）と水性Ｎａ２ＣＯ３（２Ｍ，３８．４ｍＬ，７７ｍｍｏｌ）をフラスコに添加し、Ｎ２で脱気した。この混合物に、４−メチル−Ｎ−［３−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ピリミジン−２−アミン（１３．７５ｇ，４２．３ｍｍｏｌ）、トランス−４−［（１ＲまたはＳ）−（５−ブロモ−１，３−チアゾル−２−イル）−１−ヒドロキシエチル］シクロヘキサンカルボン酸ブチル（実施例１９，工程３，Ｒｔ＝７．８６分）（１５ｇ，３８．４ｍｍｏｌ）とＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２（１．５７ｇ，１．９２ｍｍｏｌ，５ｍｏｌ％）を添加した。得られた混合物を７５℃まで加熱し、５時間攪拌し、次いでＲＴまで冷却し、Ｈ２ＯとＥｔＯＡｃで希釈し、次いでセライトパッドに通して濾過し、Ｈ２ＯとＥｔＯＡｃの両方で洗浄した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで逆抽出し、次いで、合わせた有機液をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。粗製残渣をシリカ上に吸収させ、フラッシュクロマトグラフィーによって精製し、トランス−４−［（１ＲまたはＳ）−ヒドロキシ−１−（５−｛３−メチル−５−［（４−メチルピリミジン−２−イル）アミノ］フェニル｝−１，３−チアゾル−２−イル）エチル］シクロヘキサンカルボン酸ブチル（８４ｗｔ％）を粘性の黄色油状物として得た。Ｃ２８Ｈ３７Ｎ４Ｏ３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋  ５０９，実測値５０９。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．５７（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｄ，Ｊ＝５．０，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），７．０４（ｓ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝５．０，１Ｈ），５．８３（ｓ，１Ｈ），３．９６（ｔ，Ｊ＝６．５，２Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），２．１８−２．０８（ｍ，１Ｈ），１．９６−１．８２（ｍ，４Ｈ），１．７１−１．５９（ｍ，１Ｈ），１．５８−１．４３（ｍ，５Ｈ），１．３５−１．１７（ｍ，６Ｈ），０．８５（ｔ，Ｊ＝７．４，３Ｈ）。
【０３０１】
工程２：トランス−４−［（１ＲまたはＳ）−ヒドロキシ−１−（５−｛３−メチル−５−［（４−メチル−ピリミジン−２−イル）アミノ］フェニル｝−１，３−チアゾル−２−イル）エチル］シクロヘキサンカルボン酸ブチル（２１．８ｇ，８４ｗｔ％、３５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２１２ｍＬ）溶液に１Ｎ  ＮａＯＨ（１２２ｍＬ，１２２ｍｍｏｌ）を添加し、得られた不均一な混合物を７０℃まで加熱した。１．５時間後、反応混合物を加熱から外し、５５℃まで冷却した。次いで、１Ｎ  ＨＣｌ（１２２ｍＬ，１２２ｍｍｏｌ）の滴下により晶出が始まった。この不均一な混合物を室温で２時間攪拌し、次いで濾過し、水で２回洗浄した。所望の生成物を窒素バッグ下で１４時間乾燥させ、トランス−４−［（１ＲまたはＳ）−ヒドロキシ−１−（５−｛３−メチル−５−［（４−メチルピリミジン−２−イル）アミノ］−フェニル｝−１，３−チアゾル−２−イル）エチル］シクロヘキサンカルボン酸を白色固形物として得た。次いで、この物質をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）に溶解させ、得られたスラリーを５５℃まで加熱し、１時間攪拌した。室温まで冷却後、混合物を濾過し、ケークをヘキサンで洗浄し、次いで窒素バッグ下で１８時間乾燥させ、トランス−４−［（１ＲまたはＳ）−ヒドロキシ−１−（５−｛３−メチル−５−［（４−メチルピリミジン−２−イル）アミノ］フェニル｝−１，３−チアゾル−２−イル）エチル］シクロヘキサンカルボン酸を白色固形物として得た。ＭＳ  ＥＳＩ  Ｃ２４Ｈ２９Ｎ４Ｏ３Ｓの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  ４５３，実測値４５３。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．９６（ｓ，１Ｈ），９．５７（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｄ，Ｊ＝５．０，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），７．０４（ｓ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝５．０，１Ｈ），５．８２（ｓ，１Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），２．０８−１．９８（ｍ，１Ｈ），１．９５−１．７９（ｍ，４Ｈ），１．６３（ｓ，１Ｈ），１．５２（ｓ，１Ｈ），１．４７（ｓ，３Ｈ），１．２８−１．１２（ｍ，Ｊ＝１１．２，２Ｈ），１．０９−０．９６（ｍ，１Ｈ）。ｒｈＳｙｋ＝＋＋＋
実施例２１
トランス−４−｛（１ＲまたはＳ）−［５−（３−｛［４−（ジフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝−５−メチルフェニル）−１，３−チアゾル−２−イル］−１−ヒドロキシエチル｝シクロヘキサンカルボン酸（化合物２−７７）
【０３０２】
【化６９】
2014513686.tif 000093
工程１：ジフルオロ無水酢酸（７２．９ｍＬ，５８６ｍｍｏｌ）とジクロロメタン（４８８ｍＬ）を入れた３つ口フラスコを−３０℃まで冷却した。ピリジン（５２．１ｍｌ，６４５ｍｍｏｌ）とエチルビニルエーテル（６４．８ｍｌ，６７４ｍｍｏｌ）の混合物を滴下漏斗から、内部温度が−２０℃を超えないように維持されるように滴下した。添加が終了した後、混合物を周囲温度まで一晩ゆっくり昇温させた。次いで反応液を、水（５００ｍＬ）とともにジクロロメタン（５００ｍＬ）で希釈した。ジクロロメタン層を乾燥させ、濾過し、減圧（３００ｍｂａｒ，３０℃）下で約１５０ｍＬの容量までに濃縮し、次いで工程３で直接使用した。
【０３０３】
工程２：３−ブロモ−５−メチルアニリン（１７０ｇ，９１４ｍｍｏｌ）を含むＥｔＯＨ（７６０ｍＬ）に、シアナミド（水中５０ｗｔ％，８２ｍＬ，１０５０ｍｍｏｌ）と硝酸（７０％、６４．２ｍＬ，１００５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を９０℃で一晩還流し、次いで周囲温度まで冷却した。反応液を約６００ｍＬまで真空濃縮し、次いで、激しく攪拌しながら冷エーテル（１５００ｍＬ）を添加した。生じた析出物を濾過し、１５０ｍＬエーテルで洗浄し、硝酸１−（３−ブロモ−５−メチルフェニル）グアニジンを得た。ＭＳ  ＥＳＩ  Ｃ８Ｈ１１ＢｒＮ３の計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  ２２８，２３０，実測値２２８，２３０。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．５６（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｓ，４Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），７．０３（ｓ，１Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ）。
【０３０４】
工程３：工程１の（３Ｅ）−４−エトキシ−１，１−ジフルオロブト−３−エン−２−オン（７９ｇ，５２７ｍｍｏｌ，ＤＣＭ含有）、硝酸１−（３−ブロモ−５−メチルフェニル）グアニジン（１２３ｇ，４２３ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１１７ｇ，８４５ｍｍｏｌ）とＥｔＯＨ（６０４ｍｌ）との混合物を８５℃で１時間加熱し、次いで周囲温度までゆっくり冷却した。この混合物に氷水（２Ｌ）を添加し、１５分間攪拌した。生じた析出物を濾過し、一晩乾燥させ、Ｎ−（３−ブロモ−５−メチルフェニル）−４−（ジフルオロメチル）ピリミジン−２−アミンを得た。ＭＳ  ＥＳＩ  Ｃ１２Ｈ１１ＢｒＦ２Ｎ３の計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  ３１４，３１６，実測値３１４，３１６。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．５８（ｄ，Ｊ＝４．９，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝４．９，１Ｈ），６．４０（ｔ，Ｊ＝６０．０，１Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ）。
【０３０５】
工程４：Ｎ−（３−ブロモ−５−メチルフェニル）−４−（ジフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン（９８ｇ，３１２ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（９１ｇ，３５９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（１２．７４ｇ，１５．６ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（７７ｇ，７８０ｍｍｏｌ）とジオキサン（５２０ｍＬ）との混合物をＮ２で１０分間脱気し、次いで８５℃まで２２時間加熱した。室温まで冷却後、水とＥｔＯＡｃを添加した。有機層を水とブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製し（７５０ｇ，０から５０％までのＥｔＯＡｃを含むヘキサン）、４−（ジフルオロメチル）−Ｎ−［３−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ピリミジン−２−アミンを得た。ＭＳ  ＥＳＩ  Ｃ１８Ｈ２３ＢＦ２Ｎ３Ｏ２の計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  ３６２，実測値３６２。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．５６（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），６．３８（ｔ，Ｊ＝５５．０，１Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），１．３３（ｓ，１２Ｈ）。
【０３０６】
工程５：２−メチル−ＴＨＦ（９６４ｍＬ）と水性炭酸ナトリウム（２Ｍ，２４７ｍＬ，４９４ｍｍｏｌ）をフラスコに添加し、Ｎ２で脱気した。この混合物に、４−（ジフルオロメチル）−Ｎ−［３−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ピリミジン−２−アミン（９４ｇ，２５９ｍｍｏｌ）、トランス−４−［（１ＲまたはＳ）−（５−ブロモ−１，３−チアゾル−２−イル）−１−ヒドロキシエチルｊシクロヘキサンカルボン酸ブチル（実施例１９，工程３，Ｒｔ＝７．８６分）（９６．３ｇ，２４７ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２（１０．１ｇ，１２．３ｍｍｏｌ，５ｍｏｌ％）を添加した。得られた混合物を７５℃まで加熱し、３時間攪拌し、次いで室温まで冷却し、Ｈ２ＯとＥｔＯＡｃで希釈し、次いでセライトパッドに通して濾過し、Ｈ２ＯとＥｔＯＡｃの両方で洗浄した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで逆抽出し、次いで、合わせた有機液をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。粗製残渣をシリカ上に吸収させ、フラッシュクロマトグラフィーによって精製し、トランス−４−｛（１ＲまたはＳ）−［５−（３−｛［４−（ジフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝−５−メチルフェニル）−１，３−チアゾル−２−イル］−１−ヒドロキシエチル｝シクロヘキサンカルボン酸ブチルを粘性の黄色油状物として得た。ＭＳ  ＥＳＩ  Ｃ２８Ｈ３５Ｆ２Ｎ４Ｏ３Ｓの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  ５４５，実測値５４５。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０．０２（ｓ，１Ｈ），８．７１（ｄ，Ｊ＝４．９，１Ｈ），７．９４（ｓ，２Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），７．０９（ｓ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝４．９，１Ｈ），６．８７（ｔ，Ｊ＝５４．６，１Ｈ），５．８４（ｓ，１Ｈ），３．９６（ｔ，Ｊ＝６．５，２Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．１７−２．０５（ｍ，１Ｈ），１．９７−１．８１（ｍ，４Ｈ），１．７０−１．６０（ｍ，１Ｈ），１．５８−１．４４（ｍ，５Ｈ），１．３２−１．１９（ｍ，６Ｈ），０．８５（ｔ，Ｊ＝７．４，３Ｈ）。ｒｈＳｙｋ＝＋＋
工程６：トランス−４−｛（１ＲまたはＳ）−［５−（３−｛［４−（ジフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］−アミノ｝−５−メチルフェニル）−１，３−チアゾル−２−イル］−１−ヒドロキシエチル｝シクロヘキサンカルボン酸ブチル（１１３ｇ，２０８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１４９３ｍＬ）溶液にＮａＯＨ（Ｈ２Ｏ中１Ｍ，７２６ｍＬ，７２６ｍｍｏｌ）を添加し、得られた不均一な混合物を７０℃まで加熱した。１時間後、反応混合物を加熱から外し、冷却した。５５℃に達したら、ＨＣｌ（Ｈ２Ｏ中１Ｍ，７２６ｍＬ，７２６ｍｍｏｌ）を滴下すると晶出が始まった。この不均一な混合物を室温で１時間攪拌し、次いで濾過し、水で２回洗浄した。濾過ケークを窒素バッグ下で１４時間乾燥させ、次いでＥｔＯＡｃ（１．８Ｌ）に溶解させ、得られたスラリーを加熱還流し、２時間攪拌した。６０℃まで冷却後、ヘキサン（１．８Ｌ）を２０分間にわたって添加し、次いで反応混合物を室温まで冷却し、濾過し、ケークをヘキサン（２×４００ｍＬ）で洗浄し、次いで窒素バッグ下で１８時間乾燥させ、トランス−４−｛（１ＲまたはＳ）−［５−（３−｛［４−（ジフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝−５−メチルフェニル）−１，３−チアゾル−２−イル］−１−ヒドロキシエチル｝シクロヘキサンカルボン酸を淡黄色固形物として得た。ＭＳ  ＥＳＩ  Ｃ２４Ｈ２７Ｆ２Ｎ４Ｏ３Ｓの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  ４８９，実測値４８９。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．９０（ｓ，１Ｈ），１０．０２（ｓ，１Ｈ），８．７１（ｄ，Ｊ＝４．９，１Ｈ），７．９６−７．９０（ｍ，２Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），７．０９（ｓ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝４．９，１Ｈ），６．８７（ｔ，Ｊ＝５４．５，１Ｈ），５．８２（ｓ，１Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．０１（ｓ，１Ｈ），１．９５−１．８１（ｍ，４Ｈ），１．７０−１．５８（ｍ，１Ｈ），１．５８−１．５１（ｍ，１Ｈ），１．４７（ｓ，３Ｈ），１．２９−１．１３（ｍ，２Ｈ），１．１０−０．９６（ｍ，１Ｈ）。ｒｈＳｙｋ＝＋＋＋。
【０３０７】
実施例２２
１，４−ジオキサスピロ［４．５］デス−８−イル［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾル−２−イル］メタノール
【０３０８】
【化７０】
2014513686.tif 000094
１，４−ジオキサスピロ［４．５］デス−８−イル［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾル−２−イル］メタノン（実施例１−２０）（１００ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）溶液に水素化ホウ素ナトリウム（２２．５ｍｇ，０．６０ｍｍｏｌ）を添加した。１時間後、水を注意深く添加し、次いで酢酸エチルと水で希釈した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより（０から１００％までの酢酸エチル勾配を含むヘキサン）、１，４−ジオキサスピロ［４．５］デス−８−イル［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾル−２−イル］メタノールを得た。ＭＳ  ＥＳＩ  Ｃ２４Ｈ２６Ｆ３Ｎ４Ｏ３Ｓの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  ５０７，実測値５０７。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０．２４（ｓ，１Ｈ），８．８３（ｄ，Ｊ＝４．９，１Ｈ），７．９７−７．９４（ｍ，２Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝４．９，１Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），６．１８（ｄ，Ｊ＝５．１，１Ｈ），４．６１（ｔ，Ｊ＝５．１，１Ｈ），３．８０（ｓ，４Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），１．８４−１．７２（ｍ，１Ｈ），１．７１−１．６１（ｍ，２Ｈ），１．６１−１．５１（ｍ，２Ｈ），１．５２−１．２８（ｍ，４Ｈ）。ｒｈＳｙｋ＝＋＋。
【０３０９】
実施例２３
４−｛１−ヒドロキシ−１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）１，３−チアゾール−２−イル］エチル｝−１−メチルシクロヘキサノール
【０３１０】
【化７１】
2014513686.tif 000095
工程１：リチウムジイソプロピルアミド（テトラヒドロフラン／ヘプタン／エチルベンゼン中１．８Ｍ，３．９６ｍＬ，７．１４ｍｍｏｌ）を、Ｎ−［３−メチル−５−（１，３−チアゾル−５−イル）フェニル］−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン（８００ｍｇ，２．３８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に−７８℃で添加した。−７８℃で３０分間後、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−カルボキサミド（１．０９ｇ，４．７６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８ｍＬ）溶液をゆっくり添加し、反応液を室温まで昇温させ、次いで１６時間攪拌した。反応液を水で、次いで、酢酸エチルとブラインで注意深く希釈した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。ＨＰＬＣによって精製し（アセトニトリル／水（０．１％ＴＦＡモディファイアを含む））、１，４−ジオキサスピロ［４．５］デス−８−イル［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾル−２−イル］メタノンと４−｛［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾル−２−イル］カルボニル｝シクロヘキサノンの混合物を得、これをさらに精製せずに次の工程に持ち越した。
【０３１１】
工程２：臭化メチルマグネシウム（ジエチルエーテル中３．０Ｍ，０．２ｍＬ，０．６０ｍｍｏｌ）を、工程１の生成物（１９０ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液に０℃で添加した。次いで反応液を室温まで昇温させ、３日間攪拌した。次いで反応液を０℃まで冷却し、さらに臭化メチルマグネシウム（ジエチルエーテル中３．０Ｍ，０．２ｍＬ，０．６０ｍｍｏｌ）を添加した。次いで反応液を水で、次いでジクロロメタンと飽和水性塩化アンモニウム（ａｍｍｏｎｉｍ）で注意深く希釈した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。ＨＰＬＣによって精製し（アセトニトリル／水（モディファイアとして０．１％ＴＦＡを含む））、所望の画分を得、これらを合わせ、次いで酢酸エチルと飽和水性重炭酸ナトリウムで希釈した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮し、４−｛１−ヒドロキシ−１−［５−（３−メチル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−１，３−チアゾル−２−イル］エチル｝−１−メチルシクロヘキサノールを異性体混合物として得た。ＭＳ  ＥＳＩ  Ｃ２４Ｈ２８Ｆ３Ｎ４Ｏ３Ｓの計算値［Ｍ＋Ｈ］＋  ４９３，実測値４９３．主異性体のＮＭＲデータ：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．７１（ｄ，Ｊ＝４．９，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝９．３，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝４．７，２Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），２．０３（ｓ，３Ｈ），２．０１（ｓ，３Ｈ），１．７９−１．２５（ｍ，９Ｈ）。ｒｈＳｙｋ＝＋＋＋。
【国際調査報告】
2014513686.tif 000100