(57)【要約】本発明は、以下の構造（Ｉ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）（式中、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２およびＸは、本明細書において定義される通りである）の１つ、またはその立体異性体、プロドラッグ、互変異性体もしくは薬学的に許容され得る塩を有するプロテインキナーゼを提供する。これを、がん、自己免疫状態、炎症性状態および他のＰｉｍキナーゼ関連状態の処置に使用する組成物および方法も開示される。前記がんとしては、例えば、膀胱癌、前立腺癌、急性骨髄性白血病などの血液悪性腫瘍が挙げられる。2014520898.tif 000275
2014520898.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の構造（Ｉ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）
【化２３８】
2014520898.tif 000253
の１つを有する化合物、またはその立体異性体、プロドラッグ、互変異性体もしくは薬学的に許容され得る塩であって、式中、
Ｘは直接結合、ＮＨ、Ｎ（アルキル）、Ｓ、Ｏ、ＳＯまたはＳＯ２であり、
Ｒは、Ｈ、−ＯＨ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）２または−ＣＮであり、
Ｒ１は、場合により置換される炭素環、場合により置換される複素環であるか、またはＲ１は、以下の構造
【化２３９】
2014520898.tif 000254
（式中、Ｒ１’は、それぞれにおいて、独立して、水素、シアノ、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＣＯＣＨ３、−ＮＨＳＯ２ＣＨ３および−Ｎ（ＣＨ３）２から選択され、ｐは１、２または３である）
を有し、
Ｒ２は、
【化２４０】
2014520898.tif 000255
−（ＣＨ２）ｎ−シクロブチル、−（ＣＨ２）ｎ−シクロヘキシル、−ＳＯ２−ＣＨ３、−（ＣＨ２）ｎ−ピペロニル、−（ＣＨ２）ｎ−ピペリジン−２−オンイル（ｏｎｙｌ）、−（ＣＨ２）ｎ−ピペラジニル、−（ＣＨ２）ｎ−チオフェニル、−（ＣＨ２）ｎ−ピリジル、−（ＣＨ２）ｎ−ピリミジル、−（ＣＨ２）ｎ−チオモルホリニルスルホン、−（ＣＨ２）ｎ−フェニル、（例えば、非置換フェニル）  −（ＣＨ２）ｎ−テトラヒドロピラニル、−（ＣＨ２）ｎ−テトラヒドロチオピラニル、−（ＣＨ２）ｎ−テトラヒドロチオピラニルスルホン、−（ＣＨ２）ｎ−モルホリニル、−（ＣＨ２）ｎＯＣＨ３、−（ＣＨ２）ｎＯＨ、−（ＣＨ２）ｎＣ（ＣＨ３）２ＯＨまたは−（ＣＨ２）ｎＮ（ＣＨ３）２であり、式中、Ｗは、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｚ−または＞Ｃ（Ｒ９）［（ＣＲ１０Ｒ１１）ｙＲ１２］であり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は、それぞれにおいて、独立して、Ｈまたはアルキルであり、Ｒ１２は、−ＯＨ、−ＣＮまたはアルコキシであり、ｍは、１、２、３、４、５または６であり、ｎは、０、１、２、３または４であり、ｙおよびｚは、それぞれ独立して０、１または２であり、上記部分のそれぞれは、場合により１つもしくは複数の置換基で置換されるか、またはＲ２は、以下の構造
【化２４１】
2014520898.tif 000256
【化２４２】
2014520898.tif 000257
（式中、ｎは、０、１、２、３または４であり、上記の部分のそれぞれは、場合により１つもしくは複数の置換基で置換され、Ｒ２が、−（ＣＨ２）ｎ−テトラヒドロピラニルであるとき、Ｒ１は、カルボキシで置換されたフェニルではない）
の１つを有する、
化合物、またはその立体異性体、プロドラッグ、互変異性体もしくは薬学的に許容され得る塩。
【請求項２】
前記化合物が構造（Ｉ）を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
前記化合物が構造（ＩＩ）を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
前記化合物が、以下の構造（Ｉ−Ｄ）または（ＩＩ−Ｄ）
【化２４３】
2014520898.tif 000258
（式中、Ｘは、−Ｎ（Ｒ８）−または−Ｏ−であり、
Ｗは、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｚ−または
【化２４４】
2014520898.tif 000259
であり、
Ｒは、Ｈ、−ＯＨ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、−Ｎ（Ｒ８）２、または−ＣＮであり、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は、それぞれにおいて、独立して、Ｈまたはアルキルであり、
Ｒ５は、ハロ、ハロアルキルまたはハロアルコキシであり、
Ｒ６は、Ｈ、−ＯＨ、アルキルまたはアルコキシであり、
Ｒ１２は、−ＯＨ、−ＣＮまたはアルコキシであり、
ｍは、１、２、３、４、５または６であり、
ｎは、０、１、２、３または４であり、
ｙおよびｚは、それぞれ独立して０、１または２である）
の１つを有する、前述の請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ６がＨである、前述の請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
ＲがＨである、前述の請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ５がメタ位にあり、前記化合物が以下の構造（Ｉ−Ｄａ）または（ＩＩ−Ｄａ）
【化２４５】
2014520898.tif 000260
の１つを有する、前述の請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
ｍが３または４である、前述の請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項９】
ｍが４である、前述の請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項１０】
前記化合物が以下の構造（ＩＤｂ）または（ＩＩＤｂ）
【化２４６】
2014520898.tif 000261
の１つを有する、前述の請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ７がＨである、前述の請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項１２】
ｎが０または１である、前述の請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項１３】
ｎが０である、前述の請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ３またはＲ４の少なくとも１つがＨである、請求項１〜１２のいずれかに記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ３およびＲ４のそれぞれがＨである、請求項１〜１２のいずれかに記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ５が−ＯＣＦ３、−ＣＦ３、ＣｌまたはＦである、前述の請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ１２が−ＯＨ、−ＣＮまたは−ＯＣＨ３である、前述の請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ９がＨまたはメチルである、前述の請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ１０またはＲ１１の少なくとも１つがメチルである、前述の請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ１０およびＲ１１のそれぞれがメチルである、前述の請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項２１】
ｙが０または１である、前述の請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項２２】
Ｗが−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ（ＣＮ）−、−Ｃ（ＣＨ３）（ＯＨ）−、−ＣＨ（ＯＣＨ３）−または−ＣＨ［Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ］−である、前述の請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項２３】
Ｘが−ＮＨ−である、前述の請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項２４】
Ｘが−Ｏ−である、前述の請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項２５】
前記化合物が１０μＭもしくは１０μＭ超のｈＥＲＧ  ＩＣ５０活性を有する、前述の請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項２６】
前記化合物が３０μＭもしくは３０μＭ超のｈＥＲＧ  ＩＣ５０活性を有する、前述の請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項２７】
前記化合物が以下の構造
【化２４７】
2014520898.tif 000262
【化２４８】
2014520898.tif 000263
【化２４９】
2014520898.tif 000264
【化２５０】
2014520898.tif 000265
の１つを有する、前述の請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項２８】
前記化合物が表Ｉの化合物のいずれか１つから選択される構造を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項２９】
前記化合物が表ＩＩの化合物のいずれか１つから選択される構造を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項３０】
前記化合物が構造（ＩＩＩ）を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項３１】
請求項３０に記載の化合物であって、式中、
Ｘは直接結合、ＮＨ、Ｎ（アルキル）、Ｓ、Ｏ、ＳＯまたはＳＯ２であり、
Ｒは、Ｈ、−ＯＨ、−ＣＮ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシまたはハロアルコキシであり、
Ｒ１は、炭素環、置換炭素環、複素環、もしくは置換複素環であるか、または、
【化２５１】
2014520898.tif 000266
（式中、Ｒ１’は、ハロ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＣＨ３、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＣＯＣＨ３、−ＮＨＳＯ２ＣＨ３または−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯ−ＮＨ−アルキル、−ＣＯ−Ｎ−アルキル２の１つもしくは複数での、ｐ、ｏまたはｍ置換基である）
から選択される構造であり、
Ｒ２は、−（ＣＨ２）ｎ−シクロプロピル、−（ＣＨ２）ｎ−シクロブチル、−（ＣＨ２）ｎ−シクロペンチル、−（ＣＨ２）ｎ−シクロヘキシル、−ＳＯ２−ＣＨ３、−ＳＯ２−（ＣＨ２）ｎＣＨ３、−（ＣＨ２）ｎ−ピペロニル、−（ＣＨ２）ｎ−ピペリジル、−（ＣＨ２）−ピペリジン−２−オンイル、−（ＣＨ２）ｎ−ピペラジニル、−（ＣＨ２）ｎ−フリル、−（ＣＨ２）ｎ−チオフェン、−（ＣＨ２）ｎ−ピリジル、−（ＣＨ２）ｎ−ピリミジル、−（ＣＨ２）ｎ−チオモルホリニルスルホン、−（ＣＨ２）ｎ−フェニル、−（ＣＨ２）ｎ−テトラヒドロピラニル、−（ＣＨ２）ｎ−テトラヒドロチオピラニル、−（ＣＨ２）ｎ−テトラヒドロチオピラニルスルホン、−（ＣＨ２）ｎＯＣＨ３、−（ＣＨ２）ｎＯＨ、−（ＣＨ２）ｎＮ（ＣＨ３）２、−（ＣＨ２）ｎＣＨ（ＣＨ３）２ＯＨまたは−（ＣＨ２）ｎＮ（ＣＨ３）２であり、式中、ｎは、０、１、２、３または４であり、上記部分のそれぞれが、場合により、１つもしくは複数の置換基で置換されるか、またはＲ２は、
【化２５２】
2014520898.tif 000267
（式中、Ｌ１は、任意選択され、存在する場合、ＮＨ、Ｓ、Ｏ、ＳＯまたはＳＯ２、Ｎ−アルキル、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｏ（ＮＨ）であり、Ｒ３は、１つもしくは複数の任意選択の置換基であり、Ｃｙｃｌ１は、炭素環、置換炭素環、複素環または置換複素環である）
から選択される構造である、
化合物。
【請求項３２】
Ｒが水素である、請求項３０または３１のいずれかに記載の化合物。
【請求項３３】
ＸがＮＨである、請求項３０〜３２のいずれかに記載の化合物。
【請求項３４】
Ｒ１がハロ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＣＨ３、および−ＯＨから選択される少なくとも１つのｐ、ｏまたはｍ置換基を有する置換フェニルである、請求項３０〜３３のいずれかに記載の化合物。
【請求項３５】
Ｒ１が
【化２５３】
2014520898.tif 000268
（式中、Ｒ１’がハロ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＣＯＣＨ３、−ＮＨＳＯ２ＣＨ３または−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯ−ＮＨ−アルキル、−ＣＯ−Ｎ−アルキル２の１つもしくは複数での、ｐ、ｏまたはｍ置換基である）
から選択される、請求項３０〜３４のいずれかに記載の化合物。
【請求項３６】
Ｒ１が
【化２５４】
2014520898.tif 000269
から選択される、請求項３０〜３５のいずれかに記載の化合物。
【請求項３７】
Ｒ２が、以下の構造
【化２５５】
2014520898.tif 000270
（式中、ｎは、０、１、２、３または４であり、上記部分のそれぞれが、１つもしくは複数の置換基で任意選択に置換される）
の１つ（ｏｎ）から選択される構造である、請求項３０〜３６のいずれかに記載の化合物。
【請求項３８】
Ｒ２が、
【化２５６】
2014520898.tif 000271
から選択される、請求項３０〜３７のいずれかに記載の化合物。
【請求項３９】
ＸがＮＨであり、ＲがＨであり、Ｒ１が置換フェニルであり、Ｒ２が、
【化２５７】
2014520898.tif 000272
から選択される、請求項３０に記載の化合物。
【請求項４０】
前記化合物が、以下の構造
【化２５８】
2014520898.tif 000273
【化２５９】
2014520898.tif 000274
の１つを有する、請求項３０に記載の化合物。
【請求項４１】
請求項１〜４０のいずれかに記載の化合物と薬学的に許容され得る担体とを含む、医薬組成物。
【請求項４２】
処置を必要とする被験体に、治療有効量の、請求項４１に記載の組成物を投与することを含む、Ｐｉｍキナーゼ介在性疾患を処置する方法。
【請求項４３】
前記Ｐｉｍキナーゼ介在性疾患がＰｉｍキナーゼ発現型がんである、請求項４２に記載の方法。
【請求項４４】
前記がんが膀胱癌である、請求項４３に記載の方法。
【請求項４５】
前記がんが前立腺癌である、請求項４３に記載の方法。
【請求項４６】
前記がんが血液悪性腫瘍である、請求項４３に記載の方法。
【請求項４７】
前記血液悪性腫瘍が急性骨髄性白血病である、請求項４６に記載の方法。
【請求項４８】
前記Ｐｉｍキナーゼ介在性疾患が自己免疫疾患または炎症性疾患である、請求項４２に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願に対する相互参照）
本出願は、２０１１年７月２１日に出願された米国仮特許出願第６１／５１０，２０７号、２０１１年７月２１日に出願された米国仮特許出願第６１／６３２，８３４号、２０１２年３月１日に出願された米国仮特許出願第６１／６３２，８２６号、および２０１２年３月７日に出願された米国仮特許出願第６１／６０８，０２８号の利益を米国特許法§１１９（ｅ）の下、主張する。これらの出願は各々、その全体が参考として本明細書に援用される。
【０００２】
（発明の背景）
（技術分野）
本発明は概して、プロテインキナーゼ活性を阻害する化合物、ならびにそれに関連する組成物および方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
（関連技術の説明）
がん（および他の過剰増殖性疾患）は、未制御の細胞増殖を特徴とする。この細胞増殖の正常な制御の欠落は、多くの場合、細胞周期の間の進行を制御する細胞経路に対する遺伝的損傷の結果として生じるようである。細胞周期は、ＤＮＡ合成（Ｓ期）、細胞分割または有糸分裂（Ｍ期）、およびギャップ１（Ｇ１）およびギャップ２（Ｇ２）と呼ばれる非合成期間からなる。Ｍ期は、有糸分裂および細胞質分裂（２つの細胞に分割）からなる。細胞周期の全ての工程は、タンパク質リン酸化の秩序だったカスケードにより制御され、プロテインキナーゼのいくつかのファミリーは、これらのリン酸化の工程の実施に関与する。さらに、多くのプロテインキナーゼの活性が、正常な組織に比べ、ヒトの腫瘍において増加し、この活性の増加は、キナーゼ濃度の増加または共活性化因子もしくは抑制タンパク質の発現の変化を含む多くの因子によるものであり得る。
【０００４】
細胞は、細胞周期のある期から別の期への移行を支配するタンパク質を有する。例えば、サイクリンは、細胞周期の間に濃度が増減するタンパク質のファミリーである。サイクリンは、適切な時期に、細胞周期の間の進行に不可欠な基質をリン酸化する様々なサイクリン依存性プロテインキナーゼ（ＣＤＫ）を刺激する。具体的な時期の特異的ＣＤＫの活性は、細胞周期の間の進行の阻害および協調の両方に不可欠である。例えば、ＣＤＫ１は、Ｍ期の活性を統合する最も顕著な細胞周期制御因子である。しかし、Ｍ期に関与する多くの他の有糸分裂プロテインキナーゼが同定され、これらには、ポロ、オーロラおよびＮＩＭＡ（Ｎｅｖｅｒ−Ｉｎ−Ｍｉｔｏｓｉｓ−Ａ）ファミリーのメンバーおよび有糸分裂のチェックポイント、有糸分裂終了ならびに細胞質分裂に関わるキナーゼが挙げられる。
【０００５】
Ｐｉｍキナーゼ（例えば、Ｐｉｍ−１キナーゼ、Ｐｉｍ−２キナーゼ、Ｐｉｍ−３キナーゼ）は、発がん性のセリン／スレオニンキナーゼのファミリーである。Ｐｉｍ−１キナーゼは、下流エフェクターとして、多くのサイトカインシグナル伝達経路に関与することが知られている。一旦、活性化すると、Ｐｉｍ−１キナーゼは、細胞周期の進行、アポトーシスの阻害およびそれ自体を含む他のシグナル変換経路の調節を生じる。Ｐｉｍ−１キナーゼはまた、ＮＦＡＴ、ｐ１００、ｃ−ＭｙｂおよびＰａｐ−１などの転写因子の活性化およびＨＰ１などの他の因子の阻害を行うことが知れている。Ｐｉｍ−１キナーゼの正常な発現は、胎児肝臓、胸腺、膵臓および骨髄などの造血源の細胞に見られる。さらに、発現は、前立腺および口腔上皮細胞に見られる。Ｐｉｍ−１キナーゼが悪性の形質転換の開始や進行に関与し、中でもバーキットリンパ腫、前立腺癌、口腔癌およびびまん性大細胞型リンパ腫を含む悪性腫瘍につながることが考えられる。
【０００６】
Ｐｉｍキナーゼはまた、免疫調節の役割を果たす。例えば、Ｐｉｍ発現の増大が、種々の炎症状態に認められている。Ｐｉｍ−２も、サイトカイン誘導性Ｔ細胞の成長および生存に関与する。最近の刊行物（非特許文献１）は、マウス炎症性腸疾患モデルの二重のＰＩＭ−１およびＰＩＭ−３阻害因子のインビボでの有効性を例証した。それゆえ、ＰＩＭキナーゼは、種々の自己免疫疾患および／または炎症性疾患の魅力的な標的である。
【０００７】
これらの多くのヒト悪性腫瘍への関与に基づき、Ｐｉｍキナーゼタンパク質を介在し、かつ／またはこれに関連するがんおよび他の状態の処置のための特異的および選択的阻害剤の合理的な設計を必要とする。本発明は、これらの必要性を満たし、他の関連する利点を提供する。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】Ｊａｃｋｓｏｎら、Ｃｅｌｌ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，２０１２，２７２，２００−２１３
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００９】
（簡単な要旨）
本発明は概して、以下の一般構造（Ｉ）、（ＩＩ）および（ＩＩＩ）
【化１】
2014520898.tif 000003
（式中、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２およびＸは、本明細書において定義される）
を有する化合物、およびその立体異性体、プロドラッグ、互変異性体ならびに薬学的に許容され得る塩を含む上記化合物を含む医薬組成物に関する。
【００１０】
本発明のこれらの化合物は、広範囲の治療用途にわたる利用性があり、プロテインキナーゼ活性が少なくとも一部介在する、がんおよび種々の炎症状態などの疾患を処置するために使用され得る。それゆえ、本発明の一態様において、本明細書に記載の化合物を、化合物を必要とする被験体に投与するための薬学的に許容され得る組成物として配合する。
【００１１】
別の態様において、本発明は、がんなどのプロテインキナーゼ介在性疾患を処置または予防する方法であって、このような処置を必要とする患者に、本明細書に記載の治療有効量の化合物または上記化合物を含む薬学的に許容され得る組成物を投与することを含む方法を提供する。特定の実施形態において、プロテインキナーゼ介在性疾患は、Ｐｉｍ−１キナーゼ発現型がんなどのＰｉｍキナーゼ介在性疾患である。
【００１２】
本発明の別の態様は、生物学的サンプルのプロテインキナーゼ活性を阻害することに関し、本方法は、生物学的サンプルと本明細書に記載の化合物または上記化合物を含む薬学的に許容され得る組成物を接触させることを含む。特定の実施形態において、プロテインキナーゼはＰｉｍキナーゼである。
【００１３】
本発明の別の態様は、患者のプロテインキナーゼ活性を阻害する方法であって、患者に本明細書に記載の化合物または上記化合物を含む薬学的に許容され得る組成物を投与することを含む方法に関する。特定の実施形態において、プロテインキナーゼはＰｉｍキナーゼである。
【００１４】
別の実施形態において、本発明は、Ｐｉｍキナーゼにより介在される、種々の自己免疫状態および／または炎症状態の処置のための方法に関する。本方法は、開示された化合物のいずれかを、哺乳類動物、例えば、Ｐｉｍキナーゼにより介在される、自己免疫状態および／または炎症状態のための処置を必要とする哺乳類動物への投与を含む。開示される方法に従い処置され得る炎症状態は、骨関節炎、関節リウマチ、疼痛、炎症性腸疾患、呼吸器障害、皮膚障害、またはそれらの組み合わせを含むが、それらに限定されない。
【００１５】
本発明のこれらの、および他の態様は、以下に詳述される説明および添付の図面を参照して明らかとなるだろう。そのため、本発明の種々の態様をより具体的に記載するために、特定の特許および他の文書が、本明細書において引用される。これらの文書のそれぞれの内容全体が、参考として本明細書に援用される。
【図面の簡単な説明】
【００１６】
【図１】図１は、代表的な化合物の細胞系アッセイの結果を示す。
【００１７】
【図２】図２Ａおよび２Ｂは、細胞培養における細胞成長率を示す。
【００１８】
【図３】図３Ａおよび３Ｂは、腫瘍退縮および体重のデータを示す。
【００１９】
【図４Ａ】図４Ａは、コロニー増殖のデータを示す。
【図４Ｂ】図４Ｂは、コロニー増殖のデータを示す。
【図４Ｃ】図４Ｃは、コロニー増殖のデータを示す。
【００２０】
【図５】図５Ａおよび５Ｂは、腫瘍退縮および体重のデータを示すグラフである。
【００２１】
【図６】図６は、血液学的がんスクリーニングからのデータを示す。
【００２２】
【図７】図７Ａおよび７Ｂは、腫瘍退縮および体重のデータを示す。
【発明を実施するための形態】
【００２３】
（発明の詳細な説明）
本発明の一般的な態様において、プロテインキナーゼ阻害剤として有用な化合物ならびにそれに関連する組成物および方法を提供する。本発明の化合物は、その立体異性体、プロドラッグ、互変異性体および薬学的に許容され得る塩を含め、以下の（Ｉ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）
【化２】
2014520898.tif 000004
に記載の構造を有し、式中、
【００２４】
Ｘは、直接結合、ＮＨ、Ｎ（アルキル）、Ｓ、Ｏ、ＳＯまたはＳＯ２であり、
【００２５】
Ｒは、Ｈ、−ＯＨ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）２または−ＣＮであり、
【００２６】
Ｒ１は、場合により置換される炭素環、場合により置換される複素環であるか、またはＲ１は、以下の構造
【化３】
2014520898.tif 000005
（式中、Ｒ１’は、それぞれ独立して、水素、シアノ、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＣＯＣＨ３、−ＮＨＳＯ２ＣＨ３および−Ｎ（ＣＨ３）２から選択され、ｐは１、２または３である）
を有する。
【００２７】
Ｒ２は、
【化４】
2014520898.tif 000006
−（ＣＨ２）ｎ−シクロブチル、−（ＣＨ２）ｎ−シクロヘキシル、−ＳＯ２−ＣＨ３、−（ＣＨ２）ｎ−ピペロニル、−（ＣＨ２）ｎ−ピペリジン−２−オンイル（ｏｎｙｌ）、−（ＣＨ２）ｎ−ピペラジニル、−（ＣＨ２）ｎ−チオフェニル、−（ＣＨ２）ｎ−ピリジル、−（ＣＨ２）ｎ−ピリミジル、−（ＣＨ２）ｎ−チオモルホリニルスルホン、−（ＣＨ２）ｎ−フェニル、（例えば、非置換フェニル）−（ＣＨ２）ｎ−テトラヒドロピラニル、−（ＣＨ２）ｎ−テトラヒドロチオピラニル、−（ＣＨ２）ｎ−テトラヒドロチオピラニルスルホン、−（ＣＨ２）ｎ−モルホリニル、−（ＣＨ２）ｎＯＣＨ３、−（ＣＨ２）ｎＯＨ、−（ＣＨ２）ｎＣ（ＣＨ３）２ＯＨまたは−（ＣＨ２）ｎＮ（ＣＨ３）２であり、式中、Ｗは、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｚ−または＞Ｃ（Ｒ９）［（ＣＲ１０Ｒ１１）ｙＲ１２］であり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は、それぞれにおいて、独立して、Ｈまたはアルキルであり、Ｒ１２は、−ＯＨ、−ＣＮまたはアルコキシであり、ｍは、１、２、３、４、５または６であり、ｎは、０、１、２、３または４であり、ｙおよびｚは、それぞれ独立して０、１または２であり、上記部分のそれぞれは、場合により１つもしくは複数の置換基で置換されるか、またはＲ２は、以下の構造
【化５】
2014520898.tif 000007
（式中、ｎは、０、１、２、３または４であり、上記の部分のそれぞれは、場合により１つもしくは複数の置換基で置換される）
の１つを有する。
【００２８】
他に明記されない限り、本明細書および特許請求の範囲で使用される以下の用語は、以下に記述される意味を有する。
【００２９】
「アルキル」は、１〜６個の炭素原子（すなわち、Ｃ１〜Ｃ６）、好ましくは、１〜４個の炭素原子の直鎖または分枝鎖状飽和炭化水素基、例えば、メチル、エチル、プロピル、２−プロピル、ｎ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシルなど、好ましくは、メチル、エチル、プロピルまたは２−プロピルを指す。代表的な直鎖状飽和アルキルは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシルなどを含み、一方、分枝鎖状飽和アルキルは、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソペンチルなどを含む。代表的な飽和環状アルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、−ＣＨ２−シクロヘキシルなど、一方、不飽和環状アルキルは、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、−ＣＨ２−シクロヘキセニルなどを含む。環状アルキルは、本明細書において、「シクロアルキル」とも呼ばれる。不飽和アルキルは、隣接の炭素原子間に少なくとも１つの二重または三重結合を含有する（それぞれ「アルケニル」または「アルキニル」と呼ばれる）。代表的な直鎖および分枝鎖状アルケニルは、エチレニル、プロピレニル、１−ブテニル、２−ブテニル、イソブチレニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−メチル−１−ブテニル、２−メチル−２−ブテニル、２，３−ジメチル−２−ブテニルなどを含み、一方、代表的な直鎖および分枝鎖状アルキニルは、アセチレニル、プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−メチル−１−ブチニルなどを含む。
【００３０】
「アルキレン」は、１〜６個の炭素原子の二価の直鎖状飽和炭化水素基または３〜６個の炭素原子の二価の分枝鎖状飽和炭化水素基、例えば、メチレン、エチレン、２，２−ジメチルエチレン、プロピレン、２−メチルプロピレン、ブチレン、ペンチレンなど、好ましくはメチレン、エチレンまたはプロピレンを意味する。
【００３１】
「シクロアルキル」は、３〜８個の炭素原子の環状の飽和炭化水素基、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルを指す。
【００３２】
「アルコキシ」は、Ｒａが上記に定義されるアルキルである−ＯＲａ基、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシなどを意味する。
【００３３】
「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨード、好ましくはフルオロおよびクロロを意味する。
【００３４】
「ハロアルキル」は、１つもしくは複数、好ましくは、１つ、２つまたは３つの同じまたは異なるハロ原子で置換されたアルキル、例えば、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＣｌ３などを意味する。
【００３５】
「ハロアルコキシ」は、Ｒｂが上記で定義されるハロアルキルである−ＯＲｂ基、例えば、トリフルオロメトキシ、トリクロロエトキシ、２，２−ジクロロプロポキシなどを意味する。
【００３６】
「アシル」は、Ｒｃが水素、アルキルまたは本明細書に定義されるハロアルキルである、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ基、例えば、ホルミル、アセチル、トリフルオロアセチル、ブタノイルなどを意味する。
【００３７】
「アリール」は、完全な共役π電子系を有する、６〜１２個の炭素原子の全炭素単環式または縮合環多環式（すなわち、隣接の炭素原子の対を共有する環）を指す。アリール基の例は、限定されないが、フェニル、ナフチルおよびアントラセニルである。アリール基は、置換されてもよく、または置換されなくてもよい。置換される場合、この用語が以下で定義される１つもしくは複数の置換基、より好ましくは、１つ、２つ、または３つ、さらにより好ましくは、アルキル（アルキルが場合により１つまたは２つの置換基で置換され得る場合）、ハロアルキル、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、メルカプト、アルキルチオ、シアノ、アシル、ニトロ、フェノキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノジアルキルアミノ、アリール、ヘテロアリール、炭素環または複素環（アリール、ヘテロアリール、炭素環または複素環が場合により置換され得る場合）からなる群から独立して選択される１つまたは２つの置換基で置換される。
【００３８】
「ヘテロアリール」は、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１、２、３または４個の環ヘテロ原子を含有する５〜１２個の環原子の単環式または縮合環（すなわち、隣接の原子の対を共有する環）基を指し、残りの環原子はＣであり、かつさらに、完全な共役π電子系を有する。非置換ヘテロアリール基の例は、限定されないが、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、ピラゾール、ピリジン、ピリミジン、キノリン、イソキノリン、プリン、トリアゾール、テトラゾール、トリアジンおよびカルバゾールである。ヘテロアリール基は、置換されてもよく、または置換されなくてもよい。置換される場合、ヘテロアリール基は、この用語が以下で定義される１つもしくは複数の置換基、より好ましくは、１つ、２つ、または３つ、さらにより好ましくは、アルキル（アルキルが場合により１つまたは２つの置換基で置換され得る場合）、ハロアルキル、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、メルカプト、アルキルチオ、シアノ、アシル、ニトロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノジアルキルアミノ、アリール、ヘテロアリール、炭素環または複素環（アリール、ヘテロアリール、炭素環または複素環が場合により置換され得る場合）からなる群から独立して選択される１つまたは２つの置換基で置換される。
【００３９】
「炭素環」は、３〜１４個の環炭素原子を有する飽和、不飽和または芳香環系を指す。用語「炭素環」はまた、飽和または部分的不飽和に関わらず、場合により置換される環を指す。用語「炭素環」はアリールを含む。用語「炭素環」はまた、結合の基または点が脂肪族環上にある、１つもしくは複数の芳香環または非芳香環と縮合している脂肪族環（例えば、デカヒドロナフチルまたはテトラヒドロナフチル中のもの）を含む。炭素環基は、置換されてもよく、または置換されなくてもよい。置換される場合、炭素環基は、この用語が以下で定義される１つもしくは複数の置換基、より好ましくは、１つ、２つ、または３つ、さらにより好ましくは、アルキル（アルキルが場合により１つまたは２つの置換基で置換され得る場合）、ハロアルキル、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、メルカプト、アルキルチオ、シアノ、アシル、ニトロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノジアルキルアミノ、アリール、ヘテロアリール、炭素環または複素環（アリール、ヘテロアリール、炭素環または複素環が場合により置換され得る場合）からなる群から独立して選択される１つまたは２つの置換基で置換される。
【００４０】
「複素環」は、１、２または３個の環原子がＮ、ＯまたはＳ（Ｏ）ｍ（ｍは０〜２の整数である）から選択されるヘテロ原子である、３〜１４個の環原子を有する飽和、不飽和、または芳香環式環系を指し、残りの環原子はＣであり、この場合、１または２個のＣ原子が場合によりカルボニル基と置き換えられ得る。用語「複素環」は、ヘテロアリールを含む。ヘテロシクリル環は、この用語が以下で定義される１つもしくは複数の置換基、好ましくは、アルキル（アルキルが場合により１つまたは２つの置換基で置換され得る場合）、ハロアルキル、シクロアルキルアミノ、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアミノアルキル、シクロアルキルアルキルアミノアルキル、シアノアルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、カルボキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、アリール、ヘテロアリール、炭素環、複素環（アリール、ヘテロアリール、炭素環または複素環が場合により置換され得る場合）、アラルキル、ヘテロアラルキル、飽和または不飽和ヘテロシクロアミノ、飽和または不飽和ヘテロシクロアミノアルキル、および−ＣＯＲｄ（式中、Ｒｄはアルキルである）から選択される１、２、または３個の置換基で、独立して、場合により置換され得る。より具体的には、用語ヘテロシクリルは、テトラヒドロピラニル、２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン、ピペリジノ、Ｎ−メチルピペリジン−３−イル、ピペラジノ、Ｎ−メチルピロリジン−３−イル、ピロリジノ、モルホリノ、４−シクロプロピルメチルピペラジノ、チオモルホリノ、チオモルホリノ−１−オキシド、チオモルホリノ−１，１−ジオキシド、４−エチルオキシカルボニルピペラジノ、３−オキソピペラジノ、２−イミダゾリドン、２−ピロリジノン、２−オキソホモピペラジノ、テトラヒドロピリミジン−２−オン、およびそれらの誘導体を含むがそれらに限定されない。特定の実施形態において、複素環基は、ハロ、アルキル、カルボキシで置換されたアルキル、エステル、ヒドロキシ、アルキルアミノ、飽和もしくは不飽和ヘテロシクロアミノ、飽和もしくは不飽和ヘテロシクロアミノアルキル、またはジアルキルアミノから独立して選択される１つまたは２つの置換基で、場合により置換される。
【００４１】
「ピペリジン−２−オンイル（ｏｎｙｌ）」は、以下の構造
【化６】
2014520898.tif 000008
（式中、各Ｒは、独立して水素、本明細書において定義される結合点または任意選択の置換基である）
を有する部分を指す。
【００４２】
「チオモルホリニルスルホン」は、以下の構造
【化７】
2014520898.tif 000009
（式中、各Ｒは、独立して水素、本明細書において定義される結合点または任意選択の置換基である）
を有する部分を指す。
【００４３】
「テトラヒドロチオピラニルスルホン」は、以下の構造
【化８】
2014520898.tif 000010
（式中、各Ｒは、独立して水素、本明細書において定義される結合点または任意選択の置換基である）
を有する部分を指す。
【００４４】
「テトラヒドロチオピラニル」は、以下の構造
【化９】
2014520898.tif 000011
（式中、各Ｒは、独立して水素、本明細書において定義される結合点または任意選択の置換基である）
を有する部分を指す。
【００４５】
「ピペリジル」は、以下の構造
【化１０】
2014520898.tif 000012
（式中、各Ｒは、独立して水素、本明細書において定義される結合点または任意選択の置換基である）
を有する部分を指す。
【００４６】
「テトラヒドロピラニル」は、以下の構造
【化１１】
2014520898.tif 000013
（式中、各Ｒは、独立して水素、本明細書において定義される結合点または任意選択の置換基である）
を有する部分を指す。
【００４７】
「互変異性体」は、単結合および隣接の二重結合の切り替えに伴う水素原子のホルマール移動により生じる化合物を指す。例えば、エノールおよびケト型の化合物は、互いの互変異性体である。
【００４８】
「任意選択の」または「場合により」は、次に説明される事象または状況が生じ得るが、必ずしも生じる必要はなく、その説明がその事象または状況が生じる例と生じない例を含むことを意味する。例えば、「場合によりアルキル基で置換される複素環式基」は、アルキルが存在し得るが、必ずしも存在する必要はなく、その説明は、複素環基がアルキル基で置換される状態と複素環基がアルキル基で置換されない状態を含むことを意味する。
【００４９】
最後に、本明細書において使用される用語「置換」は、少なくとも１個の水素原子が置換基と置き換えられる、上記の各基（例えば、アルキル、アリール、ヘテロアリール、炭素環、複素環など）のいずれかを意味する。オキソ置換基（「＝Ｏ」）の場合、２個の水素原子が置き換えられる。本発明の文脈内の「置換基」は、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキル、アルコキシ、チオアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、複素環、置換複素環、複素環アルキル、置換複素環アルキル、アミジニル（−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２）、グアニジニル、（−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２）、オキサミル（ｏｘｉｍｙｌ）（＝ＮＯＨ）、−ＮＲｅＲｆ、−ＮＲｅＣ（＝Ｏ）Ｒｆ、−ＮＲｅＣ（＝Ｏ）ＮＲｅＲｆ、−ＮＲｅＣ（＝Ｏ）ＯＲｆ、−ＮＲｅＳＯ２Ｒｆ、−ＯＲｅ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｅ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｅ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｅＲｆ−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｅＲｆ、−ＳＨ、−ＳＲｅ、−ＳＯＲｅ、−Ｓ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｅ、−ＯＳ（＝Ｏ）２Ｒｅ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲｅを含み、式中、ＲｅおよびＲｆは、同じまたは異なり、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、複素環、置換複素環、複素環アルキルまたは置換複素環アルキルである。
【００５０】
本明細書に記載のように使用される、構造（Ｉ）、（ＩＩ）および（ＩＩＩ）における特定の例示的化合物を以下に記載する。
【００５１】
いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、構造（Ｉ）を有する。他の実施形態において、化合物は構造（ＩＩ）を有する。さらに他の実施形態において、化合物は構造（ＩＩＩ）を有する。
【００５２】
構造（Ｉ）、（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の特定の実施形態において、Ｘは直接結合である。他の実施形態において、Ｘは−ＮＨ−である。さらに他の実施形態において、Ｘは−Ｏ−である。
【００５３】
構造（Ｉ）、（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の他の実施形態において、ＲはＨであり、一方、異なる実施形態において、Ｒはメチルである。
【００５４】
構造（Ｉ）、（ＩＩ）および（ＩＩＩ）のいくつかの実施形態において、Ｒ２が−（ＣＨ２）ｎ−テトラヒドロピラニルである場合、このとき、Ｒ１は、カルボキシ（−ＣＯ２Ｈ）で置換されたフェニルではない。
【００５５】
構造（Ｉ）、（ＩＩ）および（ＩＩＩ）のいくつかのより具体的な実施形態において、Ｒ１は、
【化１２】
2014520898.tif 000014
（式中、Ｒ１’は、それぞれにおいて、独立して、水素、シアノ、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＣＯＣＨ３、−ＮＨＳＯ２ＣＨ３および−Ｎ（ＣＨ３）２から選択され、ｐは１、２または３である）
である。
【００５６】
構造（Ｉ）、（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の他の実施形態において、ｐは１である。いくつかの実施形態において、ｐは２である。他の実施形態において、ｐは３である。
【００５７】
上記の構造（Ｉ）および（ＩＩＩ）のより具体的な態様において、Ｒ１は、シアノ、ハロ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ３、−ＣＨ３、ＮＯ２、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２ＣＨ３、−ＣＯＣＨ３および−ＯＨの１つもしくは複数で、ｐ−、ｏ−および／またはｍ−置換されているフェニルである。特定の他の実施形態において、Ｒ１は、シアノ、ハロ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３および−ＯＨの１つもしくは複数で、ｐ−、ｏ−および／またはｍ−置換されているフェニルである。
【００５８】
上記の構造（Ｉ）、（ＩＩ）および（ＩＩＩ）のより具体的な態様において、ｐは１であり、Ｒ１’は、独立して、水素、シアノ、ハロ、−ＯＣＦ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨＦ２、ＮＨ２、ＮＯ２、ＯＨ、−ＣＯＣＨ３、−ＮＨＳＯ２ＣＨ３および−Ｎ（ＣＨ３）２から選択される。上記の特定の他の実施形態において、Ｒ１’は、シアノ、ハロ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３または−ＯＨであり、例えば、いくつかの実施形態において、Ｒ１’は、シアノ、クロロ、−ＯＣＦ３または−ＣＦ３である。いくつかの他の実施形態において、Ｒ１’はシアノである。いくつかの他の実施形態において、Ｒ１’はクロロである。いくつかの他の実施形態において、Ｒ１’は−ＯＣＦ３である。いくつかの他の実施形態において、Ｒ１’は−ＣＦ３である。上記の特定のより具体的な実施形態において、Ｒ１’はメタ位にある。
【００５９】
構造（Ｉ）、（ＩＩ）および（ＩＩＩ）のより具体的な態様において、Ｒ１は、以下の構造
【化１３】
2014520898.tif 000015
の１つから選択される構造を有する。
【００６０】
構造（Ｉ）、（ＩＩ）および（ＩＩＩ）のより具体的な態様において、Ｒ２は、
【化１４】
2014520898.tif 000016
−（ＣＨ２）ｎ−シクロブチル、−（ＣＨ２）ｎ−ピペリジン−２−オンイル（ｏｎｙｌ）、−（ＣＨ２）ｎ−チオモルホリニルスルホン、−（ＣＨ２）ｎ−フェニル（例えば、非置換フェニル）、−（ＣＨ２）ｎ−テトラヒドロピラニル、−（ＣＨ２）ｎ−テトラヒドロチオピラニル、−（ＣＨ２）ｎ−テトラヒドロチオピラニルスルホン、または−（ＣＨ２）ｎＣ（ＣＨ３）２ＯＨであり、式中、Ｗは、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｚ−または＞Ｃ（Ｒ９）［（ＣＲ１０Ｒ１１）ｙＲ１２］であり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は、それぞれにおいて、独立して、Ｈまたはアルキルであり、Ｒ１２は、−ＯＨ、−ＣＮまたはアルコキシであり、ｍは、１、２、３、４、５または６であり、ｎは、０、１、２、３または４であり、ｙおよびｚは、それぞれ独立して、０、１または２であり、他に明記されない限り、上記部分のそれぞれは、場合により１つもしくは複数の置換基で置換されるか、またはＲ２は、以下の構造
【化１５】
2014520898.tif 000017
（式中、ｎは、０、１、２、３または４であり、上記部分のそれぞれは、場合により１つもしくは複数の置換基で置換される）
の１つから選択される構造である。
【００６１】
いくつかの実施形態において、Ｒ２は、−（ＣＨ２）ｎ−非置換フェニルであり、他の実施形態において、Ｒ２は、−（ＣＨ２）−ピペリジン−２−オンイルである。
【００６２】
いくつかの他の実施形態において、Ｒ２は、−（ＣＨ２）ｎ−モルホリニルである。さらに他の実施形態において、Ｒ２は、以下の構造
【化１６】
2014520898.tif 000018
の１つを有する。
【００６３】
構造（Ｉ）または（ＩＩ）の特定の実施形態において、Ｒ１’は、シアノ、ハロ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３または−ＯＨであり、Ｒ２は、
【化１７】
2014520898.tif 000019
−（ＣＨ２）ｎ−シクロブチル、−（ＣＨ２）ｎ−ピペリジン−２−オンイル（ｏｎｙｌ）、−（ＣＨ２）ｎ−チオモルホリニルスルホン、−（ＣＨ２）ｎ−フェニル、−（ＣＨ２）ｎ−テトラヒドロピラニル、−（ＣＨ２）ｎ−テトラヒドロチオピラニル、−（ＣＨ２）ｎ−テトラヒドロチオピラニルスルホン、−（ＣＨ２）ｎＣ（ＣＨ３）２ＯＨであるか、または以下の構造
【化１８】
2014520898.tif 000020
（式中、Ｗは、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｚ−または＞Ｃ（Ｒ９）［（ＣＲ１０Ｒ１１）ｙＲ１２］であり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は、それぞれにおいて、独立して、Ｈまたはアルキルであり、Ｒ１２は、−ＯＨ、−ＣＮまたはアルコキシであり；ｍは、１、２、３、４、５または６であり、ｎは、０、１、２、３または４であり、ｙおよびｚは、それぞれ独立して０、１または２であり、他に明記されない限り、上記部分のそれぞれは、場合により１つもしくは複数の置換基で置換される）
の１つから選択される構造である。
【００６４】
構造（Ｉ）および（ＩＩ）の特定の実施形態において、Ｒ２は、−（ＣＨ２）ｎ−シクロヘキシルである。
【００６５】
上記の構造（Ｉ）、（ＩＩ）および（ＩＩＩ）のより具体的な態様において、Ｒ２は、
【化１９】
2014520898.tif 000021
−（ＣＨ２）ｎ−シクロブチル、−（ＣＨ２）ｎ−ピペリジン−２−オンイル（ｏｎｙｌ）、−（ＣＨ２）ｎ−チオモルホリニルスルホン、−（ＣＨ２）ｎ−非置換フェニル、−（ＣＨ２）ｎ−テトラヒドロピラニル、−（ＣＨ２）ｎ−テトラヒドロチオピラニル、−（ＣＨ２）ｎ−テトラヒドロチオピラニルスルホン、または−（ＣＨ２）ｎＣ（ＣＨ３）２ＯＨであり、式中、Ｗは、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｚ−または＞Ｃ（Ｒ９）［（ＣＲ１０Ｒ１１）ｙＲ１２］であり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は、それぞれにおいて、独立して、Ｈまたはアルキルであり、Ｒ１２は、−ＯＨ、−ＣＮまたはアルコキシであり、ｍは、１、２、３、４、５または６であり、ｎは、０、１、２、３または４であり、ｙおよびｚは、それぞれ独立して、０、１または２であり、他に明記されない限り、上記部分のそれぞれは、場合により１つもしくは複数の置換基で置換される。
【００６６】
上記の構造（Ｉ）、（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の他の実施形態において、Ｒ２は、−（ＣＨ２）ｎ−シクロブチル、−（ＣＨ２）ｎ−ピペリジン−２−オンイル（ｏｎｙｌ）、−（ＣＨ２）ｎ−チオモルホリニルスルホン、−（ＣＨ２）ｎ−非置換フェニル、−（ＣＨ２）ｎ−テトラヒドロピラニル、−（ＣＨ２）ｎ−テトラヒドロチオピラニル、−（ＣＨ２）ｎ−テトラヒドロチオピラニルスルホン、または−（ＣＨ２）ｎＣ（ＣＨ３）２ＯＨであり、ｎは、０、１、２、３または４であり、他に明記されない限り、上記部分のそれぞれは、場合により１つもしくは複数の置換基で置換される。
【００６７】
上記の構造（Ｉ）、（ＩＩ）および（ＩＩＩ）のさらに他の実施形態において、Ｒ２は、以下の構造
【化２０】
2014520898.tif 000022
（式中、ｎは、０、１、２、３または４であり、上記部分のそれぞれは、場合により１つもしくは複数の置換基で置換される）
の１つから選択される構造を有する。
【００６８】
上記の構造（Ｉ）、（ＩＩ）および（ＩＩＩ）のさらに他の実施形態において、Ｒ２は、以下の構造
【化２１】
2014520898.tif 000023
（式中、ｎは、０、１、２、３または４であり、上記部分のそれぞれは、場合により１つもしくは複数の置換基で置換される）
の１つから選択される構造を有する。
【００６９】
上記の構造（Ｉ）、（ＩＩ）および（ＩＩＩ）のさらに他の実施形態において、Ｒ２は、以下の構造
【化２２】
2014520898.tif 000024
（式中、ｎは、０、１、２、３または４であり、上記部分のそれぞれは、場合により１つもしくは複数の置換基で置換される）
の１つから選択される構造を有する。構造（Ｉ）および（ＩＩ）のさらなる具体的な実施形態において、ＸはＮＨであり、Ｒ１は、置換または非置換フェニル（式中、Ｒは、上記に定義される通りであり、Ｒ１’は存在せず、または１つもしくは複数の置換基を表す）であり、化合物は、それぞれ、以下の構造（Ｉ−Ａ）および（ＩＩ−Ａ）
【化２３】
2014520898.tif 000025
またはその立体異性体、プロドラッグまたは薬学的に許容され得る塩を有する。
【００７０】
（Ｉ−Ａ）および（ＩＩ−Ａ）のいくつかの具体的な実施形態において、ＲはＨである。（Ｉ−Ａ）および（ＩＩ−Ａ）の他の具体的な実施形態において、Ｒは、メチルなどのアルキルであり、化合物は、以下の構造（Ｉ−Ａａ）および（ＩＩ−Ａａ）
【化２４】
2014520898.tif 000026
またはその立体異性体、プロドラッグまたは薬学的に許容され得る塩を有する。
【００７１】
（Ｉ−Ａ）、（ＩＩ−Ａ）、（Ｉ−Ａａ）および（ＩＩ−Ａａ）のより具体的な実施形態において、Ｒ１’は、シアノ、ハロ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＣＯＣＨ３、−ＮＨＳＯ２ＣＨ３および−Ｎ（ＣＨ３）２から選択されるｐ、ｏまたはｍ置換基であり、より具体的な実施形態において、Ｒ１’は、シアノ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３および−ＯＨから選択されるｐ、ｏまたはｍ置換基である。いくつかの実施形態において、Ｒ１’はシアノである。いくつかの実施形態において、Ｒ１’はクロロである。いくつかの実施形態において、Ｒ１’は−ＣＦ３である。いくつかの実施形態において、Ｒ１’は−ＣＦ３である。上記の特定のより具体的な実施形態において、Ｒ１’は、メタ位にある。
【００７２】
（Ｉ−Ａ）、（ＩＩ−Ａ）、（Ｉ−Ａａ）および（ＩＩ−Ａａ）のいくつかの実施形態において、Ｒ１は、以下の構造
【化２５】
2014520898.tif 000027
の１つから選択される。
【００７３】
（Ｉ−Ａ）、（ＩＩ−Ａ）、（Ｉ−Ａａ）および（ＩＩ−Ａａ）のより具体的な実施形態において、Ｒ１は、以下の構造
【化２６】
2014520898.tif 000028
の１つから選択される構造を有する。
【００７４】
構造（Ｉ−Ａ）、（ＩＩ−Ａ）、（Ｉ−Ａａ）および（ＩＩ−Ａａ）のより具体的な実施形態において、Ｒ２は、
【化２７】
2014520898.tif 000029
−（ＣＨ２）ｎ−シクロブチル、−（ＣＨ２）ｎ−ピペリジン−２−オンイル（ｏｎｙｌ）、−（ＣＨ２）ｎ−チオモルホリニルスルホン、−（ＣＨ２）ｎ−非置換フェニル、−（ＣＨ２）ｎ−テトラヒドロピラニル、−（ＣＨ２）ｎ−テトラヒドロチオピラニル、−（ＣＨ２）ｎ−テトラヒドロチオピラニルスルホン、または−（ＣＨ２）ｎＣ（ＣＨ３）２ＯＨであり、式中、Ｗは、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｚ−または＞Ｃ（Ｒ９）［（ＣＲ１０Ｒ１１）ｙＲ１２］であり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は、それぞれにおいて、独立して、Ｈまたはアルキルであり、Ｒ１２は、−ＯＨ、−ＣＮまたはアルコキシであり、ｍは、１、２、３、４、５または６であり、ｎは、０、１、２、３または４であり、ｙおよびｚは、それぞれ独立して、０、１または２であり、上記部分のそれぞれが、場合により、１つもしくは複数の置換基で置換される。
【００７５】
いくつかの実施形態において、Ｒ２は、以下の構造
【化２８】
2014520898.tif 000030
（式中、ｎは、０、１、２、３または４であり、上記部分のそれぞれが、場合により、１つもしくは複数の置換基で置換される）
の１つから選択される。
【００７６】
構造（Ｉ−Ａ）、（ＩＩ−Ａ）、（Ｉ−Ａａ）および（ＩＩ−Ａａ）の他の実施形態において、Ｒ２は、以下の構造
【化２９】
2014520898.tif 000031
（式中、ｎは、０、１、２、３または４であり、上記部分のそれぞれが、場合により、１つもしくは複数の置換基で置換される）
の１つから選択される構造を有する。
【００７７】
構造（Ｉ−Ａ）、（ＩＩ−Ａ）、（Ｉ−Ａａ）および（ＩＩ−Ａａ）の他の実施形態において、Ｒ２は、以下の構造
【化３０】
2014520898.tif 000032
（式中、ｎは、０、１、２、３または４であり、上記部分のそれぞれが、場合により、１つもしくは複数の置換基で置換される）
の１つから選択される構造を有する。
【００７８】
構造（Ｉ−Ａ）、（ＩＩ−Ａ）、（Ｉ−Ａａ）および（ＩＩ−Ａａ）の他の実施形態において、Ｒ２は、−（ＣＨ２）ｎ−シクロブチル、−（ＣＨ２）ｎ−ピペリジン−２−オンイル（ｏｎｙｌ）、−（ＣＨ２）ｎ−チオモルホリニルスルホン、−（ＣＨ２）ｎ−非置換フェニル、−（ＣＨ２）ｎ−テトラヒドロピラニル、−（ＣＨ２）ｎ−テトラヒドロチオピラニル、−（ＣＨ２）ｎ−テトラヒドロチオピラニルスルホン、または−（ＣＨ２）ｎＣ（ＣＨ３）２ＯＨであり、式中、Ｗは、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｚ−または＞Ｃ（Ｒ９）［（ＣＲ１０Ｒ１１）ｙＲ１２］であり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は、それぞれにおいて、独立して、Ｈまたはアルキルであり、Ｒ１２は、−ＯＨ、−ＣＮまたはアルコキシであり、ｍは、１、２、３、４、５または６であり、ｎは、０、１、２、３または４であり、ｙおよびｚは、それぞれ独立して、０、１または２であり、上記部分のそれぞれが、場合により、１つもしくは複数の置換基で置換される。
【００７９】
構造（Ｉ−Ａ）、（ＩＩ−Ａ）、（Ｉ−Ａａ）および（ＩＩ−Ａａ）のより具体的な実施形態において、より具体的な実施形態において、ｐは１であり、Ｒ１’は、シアノ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３および−ＯＨから選択されるｐ、ｏまたはｍ置換基であり、Ｒ２は、
【化３１】
2014520898.tif 000033
−（ＣＨ２）ｎ−シクロブチル、−（ＣＨ２）ｎ−ピペリジン−２−オンイル（ｏｎｙｌ）、−（ＣＨ２）ｎ−チオモルホリニルスルホン、−（ＣＨ２）ｎ−非置換フェニル、−（ＣＨ２）ｎ−テトラヒドロピラニル、−（ＣＨ２）ｎ−テトラヒドロチオピラニル、−（ＣＨ２）ｎ−テトラヒドロチオピラニルスルホン、−（ＣＨ２）ｎＣ（ＣＨ３）２ＯＨまたは以下の構造
【化３２】
2014520898.tif 000034
（式中、ｎは、０、１、２、３または４であり、上記部分のそれぞれが、場合により、１つもしくは複数の置換基で置換され、Ｗは、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｚ−または＞Ｃ（Ｒ９）［（ＣＲ１０Ｒ１１）ｙＲ１２］であり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は、それぞれにおいて、独立して、Ｈまたはアルキルであり、Ｒ１２は、−ＯＨ、−ＣＮまたはアルコキシであり、ｍは、１、２、３、４、５または６であり、ｙおよびｚは、それぞれ独立して、０、１または２であり、上記部分のそれぞれが、場合により、１つもしくは複数の置換基で置換される）
の１つから選択される構造である。
【００８０】
構造（Ｉ）および（ＩＩ）のなおさらなる具体的な実施形態において、ＸはＯであり、Ｒ１は、置換または非置換フェニル（式中、Ｒは、上記に定義される通りであり、Ｒ１’は存在せず、または１つもしくは複数の置換基を表す）であり、化合物は、それぞれ、以下の構造（Ｉ−Ｂ）および（ＩＩ−Ｂ）
【化３３】
2014520898.tif 000035
またはその立体異性体、プロドラッグまたは薬学的に許容され得る塩を有する。
【００８１】
（Ｉ−Ｂ）および（ＩＩ−Ｂ）のいくつかの具体的な実施形態において、ＲはＨである。（Ｉ−Ｂ）および（ＩＩ−Ｂ）の他の具体的な実施形態において、Ｒは、メチルなどのアルキルであり、化合物は、以下の構造（Ｉ−Ｂｂ）および（ＩＩ−Ｂｂ）
【化３４】
2014520898.tif 000036
またはその立体異性体、プロドラッグまたは薬学的に許容され得る塩を有する。
【００８２】
（Ｉ−Ｂ）、（ＩＩ−Ｂ）、（Ｉ−Ｂｂ）および（ＩＩ−Ｂｂ）のより具体的な実施形態において、Ｒ１は、シアノ、ハロ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＣＯＣＨ３、−ＮＨＳＯ２ＣＨ３および−Ｎ（ＣＨ３）２から選択される少なくとも１つのｐ、ｏまたはｍ置換基を有する置換フェニルであり、より具体的な実施形態において、Ｒ１は、シアノ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３および−ＯＨから選択される少なくとも１つのｐ、ｏまたはｍ置換基を有する置換フェニルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１’はシアノである。いくつかの実施形態において、Ｒ１’はクロロである。いくつかの実施形態において、Ｒ１’は−ＣＦ３である。いくつかの実施形態において、Ｒ１’は−ＣＦ３である。上記の特定のより具体的な実施形態において、Ｒ１’はメタ位にある。
【００８３】
（Ｉ−Ｂ）、（ＩＩ−Ｂ）、（Ｉ−Ｂｂ）および（ＩＩ−Ｂｂ）のいくつかの実施形態において、Ｒ１は、以下の構造
【化３５】
2014520898.tif 000037
の１つから選択される。
【００８４】
（Ｉ−Ｂ）、（ＩＩ−Ｂ）、（Ｉ−Ｂｂ）および（ＩＩ−Ｂｂ）のより具体的な実施形態において、Ｒ１は、以下の構造
【化３６】
2014520898.tif 000038
の１つから選択される構造を有する。
【００８５】
構造（Ｉ−Ｂ）、（ＩＩ−Ｂ）、（Ｉ−Ｂｂ）および（ＩＩ−Ｂｂ）のより具体的な実施形態において、Ｒ２は、
【化３７】
2014520898.tif 000039
−（ＣＨ２）ｎ−シクロブチル、−（ＣＨ２）ｎ−ピペリジン−２−オンイル（ｏｎｙｌ）、−（ＣＨ２）ｎ−チオモルホリニルスルホン、−（ＣＨ２）ｎ−非置換フェニル、−（ＣＨ２）ｎ−テトラヒドロピラニル、−（ＣＨ２）ｎ−テトラヒドロチオピラニル、−（ＣＨ２）ｎ−テトラヒドロチオピラニルスルホン、または−（ＣＨ２）ｎＣ（ＣＨ３）２ＯＨであり、式中、Ｗは、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｚ−または＞Ｃ（Ｒ９）［（ＣＲ１０Ｒ１１）ｙＲ１２］であり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は、それぞれにおいて、独立して、Ｈまたはアルキルであり、Ｒ１２は、−ＯＨ、−ＣＮまたはアルコキシであり、ｍは、１、２、３、４、５または６であり、ｎは、０、１、２、３または４であり、ｙおよびｚは、それぞれ独立して、０、１または２であり、上記部分のそれぞれが、場合により、１つもしくは複数の置換基で置換される。例えば、いくつかの実施形態において、Ｒ２は、以下の構造
【化３８】
2014520898.tif 000040
（式中、ｎは、０、１、２、３または４であり、上記部分のそれぞれが、場合により、１つもしくは複数の置換基で置換される）
の１つから選択される。
【００８６】
構造（Ｉ−Ｂ）、（ＩＩ−Ｂ）、（Ｉ−Ｂｂ）および（ＩＩ−Ｂｂ）の他の実施形態において、Ｒ２は、以下の構造
【化３９】
2014520898.tif 000041
（式中、ｎは、０、１、２、３または４であり、上記部分のそれぞれが、場合により、１つもしくは複数の置換基で置換される）
の１つから選択される。
【００８７】
構造（Ｉ−Ｂ）、（ＩＩ−Ｂ）、（Ｉ−Ｂｂ）および（ＩＩ−Ｂｂ）の他の実施形態において、Ｒ２は、−（ＣＨ２）ｎ−シクロブチル、−（ＣＨ２）ｎ−ピペリジン−２−オンイル（ｏｎｙｌ）、−（ＣＨ２）ｎ−チオモルホリニルスルホン、−（ＣＨ２）ｎ−非置換フェニル、−（ＣＨ２）ｎ−テトラヒドロピラニル、−（ＣＨ２）ｎ−テトラヒドロチオピラニル、−（ＣＨ２）ｎ−テトラヒドロチオピラニルスルホン、または−（ＣＨ２）ｎＣ（ＣＨ３）２ＯＨであり、式中、Ｗは、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｚ−または＞Ｃ（Ｒ９）［（ＣＲ１０Ｒ１１）ｙＲ１２］であり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は、それぞれにおいて、独立して、Ｈまたはアルキルであり、Ｒ１２は、−ＯＨ、−ＣＮまたはアルコキシであり、ｍは、１、２、３、４、５または６であり、ｎは、０、１、２、３または４であり、ｙおよびｚは、それぞれ独立して、０、１または２であり、上記部分のそれぞれが、場合により、１つもしくは複数の置換基で置換される。
【００８８】
構造（Ｉ−Ｂ）、（ＩＩ−Ｂ）、（Ｉ−Ｂｂ）および（ＩＩ−Ｂｂ）のより具体的な実施形態において、ｐは１であり、Ｒ１’は、シアノ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３および−ＯＨから選択されるｐ、ｏまたはｍ置換基であり、Ｒ２は、
【化４０】
2014520898.tif 000042
−（ＣＨ２）ｎ−シクロブチル、−（ＣＨ２）ｎ−ピペリジン−２−オンイル（ｏｎｙｌ）、−（ＣＨ２）ｎ−チオモルホリニルスルホン、−（ＣＨ２）ｎ−非置換フェニル、−（ＣＨ２）ｎ−テトラヒドロピラニル、−（ＣＨ２）ｎ−テトラヒドロチオピラニル、−（ＣＨ２）ｎ−テトラヒドロチオピラニルスルホン、−（ＣＨ２）ｎＣ（ＣＨ３）２ＯＨまたは以下の構造
【化４１】
2014520898.tif 000043
（式中、ｎは、０、１、２、３または４であり、上記部分のそれぞれが、場合により、１つもしくは複数の置換基で置換され、Ｗは、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｚ−または＞Ｃ（Ｒ９）［（ＣＲ１０Ｒ１１）ｙＲ１２］であり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は、それぞれにおいて、独立して、Ｈまたはアルキルであり、Ｒ１２は、−ＯＨ、−ＣＮまたはアルコキシであり、ｍは、１、２、３、４、５または６であり、ｙおよびｚは、それぞれ独立して、０、１または２であり、上記部分のそれぞれが、場合により、１つもしくは複数の置換基で置換される）
の１つから選択される構造である。
【００８９】
構造（Ｉ）および（ＩＩ）のなおさらなる具体的な実施形態において、ＸはＳ、ＳＯまたはＳＯ２であり、Ｒ１は、置換または非置換フェニル（式中、以下のＲ１’は存在せず、または１つもしくは複数の置換基を表す）であり、化合物は、それぞれ、以下の構造（Ｉ−Ｃ）および（ＩＩ−Ｃ）
【化４２】
2014520898.tif 000044
またはその立体異性体、プロドラッグもしくは薬学的に許容され得る塩を有する。
【００９０】
（Ｉ−Ａ）および（ＩＩ−Ａ）のいくつかの具体的な実施形態において、ＲはＨである。（Ｉ−Ｃ）および（ＩＩ−Ｃ）の他の具体的な実施形態において、Ｒは、メチルなどのアルキルであり、化合物は、以下の構造（Ｉ−Ｃｃ）および（ＩＩ−Ｃｃ）
【化４３】
2014520898.tif 000045
またはその立体異性体、プロドラッグもしくは薬学的に許容され得る塩を有する。
【００９１】
（Ｉ−Ｃ）、（ＩＩ−Ｃ）、（Ｉ−Ｃｃ）および（ＩＩ−Ｃｃ）のより具体的な実施形態において、Ｒ１は、シアノ、ハロ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＣＯＣＨ３、−ＮＨＳＯ２ＣＨ３および−Ｎ（ＣＨ３）２から選択される少なくとも１つのｐ、ｏまたはｍ置換基を有する置換フェニルであり、より具体的な実施形態において、Ｒ１は、シアノ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、および−ＯＨから選択される少なくとも１つのｐ、ｏまたはｍ置換基を有する置換フェニルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１’はシアノである。いくつかの実施形態において、Ｒ１’はクロロである。いくつかの実施形態において、Ｒ１’は−ＣＦ３である。いくつかの実施形態において、Ｒ１’は−ＣＦ３である。上記の特定のより具体的な実施形態において、Ｒ１’はメタ位にある。
【００９２】
（Ｉ−Ｃ）、（ＩＩ−Ｃ）、（Ｉ−Ｃｃ）および（ＩＩ−Ｃｃ）の他の実施形態において、Ｒ１は、以下の構造
【化４４】
2014520898.tif 000046
の１つから選択される。
【００９３】
（Ｉ−Ｃ）、（ＩＩ−Ｃ）、（Ｉ−Ｃｃ）および（ＩＩ−Ｃｃ）のより具体的な実施形態において、Ｒ１は、以下の構造
【化４５】
2014520898.tif 000047
の１つから選択される構造を有する。
【００９４】
（Ｉ−Ｃ）、（ＩＩ−Ｃ）、（Ｉ−Ｃｃ）および（ＩＩ−Ｃｃ）のより具体的な実施形態において、Ｒ２は、
【化４６】
2014520898.tif 000048
−（ＣＨ２）ｎ−シクロブチル、−（ＣＨ２）ｎ−ピペリジン−２−オンイル（ｏｎｙｌ）、−（ＣＨ２）ｎ−チオモルホリニルスルホン、−（ＣＨ２）ｎ−非置換フェニル、−（ＣＨ２）ｎ−テトラヒドロピラニル、−（ＣＨ２）ｎ−テトラヒドロチオピラニル、−（ＣＨ２）ｎ−テトラヒドロチオピラニルスルホン、または−（ＣＨ２）ｎＣ（ＣＨ３）２ＯＨであり、式中、Ｗは、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｚ−または＞Ｃ（Ｒ９）［（ＣＲ１０Ｒ１１）ｙＲ１２］であり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は、それぞれにおいて、独立して、Ｈまたはアルキルであり、Ｒ１２は、−ＯＨ、−ＣＮまたはアルコキシであり、ｍは、１、２、３、４、５または６であり、ｎは、０、１、２、３または４であり、ｙおよびｚは、それぞれ独立して、０、１または２であり、上記部分のそれぞれが、場合により、１つもしくは複数の置換基で置換される。例えば、いくつかの実施形態において、Ｒ２は、以下の構造
【化４７】
2014520898.tif 000049
（式中、ｎは、０、１、２、３または４であり、上記部分のそれぞれが、場合により、１つもしくは複数の置換基で置換される）
の１つから選択される。
【００９５】
構造（Ｉ−Ｃ）、（ＩＩ−Ｃ）、（Ｉ−Ｃｃ）および（ＩＩ−Ｃｃ）の他の実施形態において、Ｒ２は、以下の構造
【化４８】
2014520898.tif 000050
（式中、ｎは、０、１、２、３または４であり、上記部分のそれぞれが、場合により、１つもしくは複数の置換基で置換される）
の１つから選択される。
【００９６】
構造（Ｉ−Ｃ）、（ＩＩ−Ｃ）、（Ｉ−Ｃｃ）および（ＩＩ−Ｃｃ）の他の実施形態において、Ｒ２は、−（ＣＨ２）ｎ−シクロブチル、−（ＣＨ２）ｎ−ピペリジン−２−オンイル（ｏｎｙｌ）、−（ＣＨ２）ｎ−チオモルホリニルスルホン、−（ＣＨ２）ｎ−非置換フェニル、−（ＣＨ２）ｎ−テトラヒドロピラニル、−（ＣＨ２）ｎ−テトラヒドロチオピラニル、−（ＣＨ２）ｎ−テトラヒドロチオピラニルスルホン、または−（ＣＨ２）ｎＣ（ＣＨ３）２ＯＨであり、式中、Ｗは、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｚ−または＞Ｃ（Ｒ９）［（ＣＲ１０Ｒ１１）ｙＲ１２］であり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は、それぞれにおいて、独立して、Ｈまたはアルキルであり、Ｒ１２は、−ＯＨ、−ＣＮまたはアルコキシであり、ｍは、１、２、３、４、５または６であり、ｎは、０、１、２、３または４であり、ｙおよびｚは、それぞれ独立して、０、１または２であり、上記部分のそれぞれが、場合により、１つもしくは複数の置換基で置換される。
【００９７】
構造（Ｉ−Ｂ）、（ＩＩ−Ｂ）、（Ｉ−Ｂｂ）および（ＩＩ−Ｂｂ）の他の実施形態において、Ｒ２は、−（ＣＨ２）ｎ−シクロブチル、−（ＣＨ２）ｎ−ピペリジン−２−オンイル（ｏｎｙｌ）、−（ＣＨ２）ｎ−チオモルホリニルスルホン、−（ＣＨ２）ｎ−非置換フェニル、−（ＣＨ２）ｎ−テトラヒドロピラニル、−（ＣＨ２）ｎ−テトラヒドロチオピラニル、−（ＣＨ２）ｎ−テトラヒドロチオピラニルスルホン、または−（ＣＨ２）ｎＣ（ＣＨ３）２ＯＨであり、式中、Ｗは、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｚ−または＞Ｃ（Ｒ９）［（ＣＲ１０Ｒ１１）ｙＲ１２］であり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は、それぞれにおいて、独立して、Ｈまたはアルキルであり、Ｒ１２は、−ＯＨ、−ＣＮまたはアルコキシであり、ｍは、１、２、３、４、５または６であり、ｎは、０、１、２、３または４であり、ｙおよびｚは、それぞれ独立して、０、１または２であり、上記部分のそれぞれが、場合により、１つもしくは複数の置換基で置換される。
【００９８】
構造（Ｉ−Ｃ）、（ＩＩ−Ｃ）、（Ｉ−Ｃｃ）および（ＩＩ−Ｃｃ）のより具体的な実施形態において、ｐは１であり、Ｒ１は、シアノ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３および−ＯＨから選択されるｐ、ｏまたはｍ置換基であり、Ｒ２は、
【化４９】
2014520898.tif 000051
−（ＣＨ２）ｎ−シクロブチル、−（ＣＨ２）ｎ−ピペリジン−２−オンイル（ｏｎｙｌ）、−（ＣＨ２）ｎ−チオモルホリニルスルホン、−（ＣＨ２）ｎ−非置換フェニル、−（ＣＨ２）ｎ−テトラヒドロピラニル、−（ＣＨ２）ｎ−テトラヒドロチオピラニル、−（ＣＨ２）ｎ−テトラヒドロチオピラニルスルホン、−（ＣＨ２）ｎＣ（ＣＨ３）２ＯＨまたは以下の構造
【化５０】
2014520898.tif 000052
【化５１】
2014520898.tif 000053
（式中、ｎは、０、１、２、３または４であり、上記部分のそれぞれが、場合により、１つもしくは複数の置換基で置換され、Ｗは、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｚ−または＞Ｃ（Ｒ９）［（ＣＲ１０Ｒ１１）ｙＲ１２］であり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は、それぞれにおいて、独立して、Ｈまたはアルキルであり、Ｒ１２は、−ＯＨ、−ＣＮまたはアルコキシであり、ｍは、１、２、３、４、５または６であり、ｙおよびｚは、それぞれ独立して、０、１または２であり、上記部分のそれぞれが、場合により、１つもしくは複数の置換基で置換される）
の１つから選択される構造である。
【００９９】
さらに他の実施形態において、Ｒ２は、
【化５２】
2014520898.tif 000054
であり、本発明は、以下の構造（Ｉ−Ｄ）もしくは構造（ＩＩ−Ｄ）における構造
【化５３】
2014520898.tif 000055
を有する化合物、またはその立体異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容され得る塩に関し、
式中、
Ｘは、−Ｎ（Ｒ８）−または−Ｏ−であり、
Ｗは、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｚ−または
【化５４】
2014520898.tif 000056
であり、
Ｒは、Ｈ、−ＯＨ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、−Ｎ（Ｒ８）２、または−ＣＮであり、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は、それぞれにおいて、独立して、Ｈまたはアルキルであり、
Ｒ５は、ハロ、ハロアルキルまたはハロアルコキシであり、
Ｒ６は、Ｈ、−ＯＨ、アルキルまたはアルコキシであり、
Ｒ１２は、−ＯＨ、−ＣＮまたはアルコキシであり、
ｍは、１、２、３、４、５または６であり、
ｎは、０、１、２、３または４であり、
ｙおよびｚは、それぞれ独立して０、１または２である。
【０１００】
構造（Ｉ−Ｄ）または（ＩＩ−Ｄ）の上記の化合物の特定の実施形態において、Ｒ６はＨであり、他の実施形態において、Ｒは、Ｈまたはメチルである。さらに他の実施形態において、Ｒ５はメタ位にあり、本化合物は、以下の構造（Ｉ−Ｄａ）または（ＩＩ−Ｄａ）
【化５５】
2014520898.tif 000057
の１つを有する。
【０１０１】
構造（Ｉ−Ｄａ）または（ＩＩ−Ｄａ）のいくつかの実施形態において、Ｒ６はＨであり、他の実施形態において、Ｒは、Ｈまたはメチルである。
【０１０２】
いくつかの他の実施形態において、ｍは、３または４であり、例えば、いくつかの実施形態において（ｉｓ  ｓｏｍｅ  ｅｍｂｏｄｉｍｅｎｔｓ）、ｍは４である。Ｍが４である特定の実施形態において、本化合物は、以下の構造（ＩＤｂ）または（ＩＩＤｂ）
【化５６】
2014520898.tif 000058
の１つを有する。
【０１０３】
構造（Ｉ−Ｄ）または（ＩＩ−Ｄ）の上記化合物の種々の実施形態において、Ｒ７はＨである。他の種々の実施形態において、ｎは０または１であり、例えば、上記のいずれかのいくつかの具体的な実施形態において、ｎは０である。
【０１０４】
構造（Ｉ−Ｄ）または（ＩＩ−Ｄ）の上記化合物のさらに他の種々の実施形態において、Ｒ３またはＲ４の少なくとも１つはＨであり、例えば、特定の実施形態において、Ｒ３およびＲ４のそれぞれはＨである。
【０１０５】
構造（Ｉ−Ｄ）または（ＩＩ−Ｄ）の上記化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ５は、−ＯＣＦ３、−ＣＦ３、ＣｌまたはＦである。例えば、これらの実施形態のいくつかにおいて、Ｒ５はメタ位にあり、Ｒ６はＨである。
【０１０６】
構造（Ｉ−Ｄ）または（ＩＩ−Ｄ）の上記化合物のさらに他の実施形態において、Ｒ１２は、−ＯＨ、−ＣＮまたは−ＯＣＨ３である。いくつかの実施形態において、Ｒ９はＨであり、他の実施形態において、Ｒ９はメチルである。さらに他の実施形態において、Ｒ１０またはＲ１１の少なくとも１つは、メチルであり、例えば、いくつかの実施形態において、Ｒ１０およびＲ１１のそれぞれはメチルである。いくつかの実施形態において、ｙは０または１である。
【０１０７】
構造（Ｉ−Ｄ）または（ＩＩ−Ｄ）の上記化合物のいくつかの他の実施形態において、Ｗは、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ（ＣＮ）−、−Ｃ（ＣＨ３）（ＯＨ）−、−ＣＨ（ＯＣＨ３）−または−ＣＨ［Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ］−である。他の実施形態において、Ｘは−ＮＨ−であり、いくつかの他の実施形態において、Ｘは−Ｏ−である。
【０１０８】
構造（Ｉ−Ｄ）または（ＩＩ−Ｄ）の上記化合物のさらに他の実施形態において、Ｒ１は、以下の構造
【化５７】
2014520898.tif 000059
の１つから選択される。
【０１０９】
さらに他の実施形態は、本化合物が１０μＭもしくは複数の、例えば、３０μＭもしくは複数のｈＥＲＧ  ＩＣ５０活性を有する構造（Ｉ−Ｄ）または（ＩＩ−Ｄ）の化合物を含む。
【０１１０】
上記の構造（Ｉ）、（ＩＩ）、（Ｉ−Ａ）、（ＩＩ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）、（ＩＩ−Ｂ）、（Ｉ−Ｃ）または（ＩＩ−Ｃ）のさらに他の実施形態において、Ｒ２は、
【化５８】
2014520898.tif 000060
（式中、Ａは、場合により置換される３〜８員の炭素環式環を表し、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ１０、Ｒ１１、ｎおよびｙは、上記に定義される通りである）
である。
【０１１１】
上記の他の実施形態において、ｎは０であり、他の実施形態において、ｙは０または１である。いくつかの他の実施形態において、Ｒ３またはＲ４の少なくとも１つは、Ｈである。いくつかの他の実施形態において、Ｒ３およびＲ４は、それぞれＨである。いくつかの他の実施形態において、Ｒ１０またはＲ１１の少なくとも１つはメチルである。いくつかの他の実施形態において、Ｒ１０およびＲ１１は、それぞれメチルである。さらに他の実施形態において、Ａは、場合により置換される６員の炭素環式環であり、Ｒ２は以下の構造
【化５９】
2014520898.tif 000061
を有する。
【０１１２】
上記のいくつかの他の実施形態において、Ｒ１０またはＲ１１の少なくとも１つはメチルである。いくつかの他の実施形態において、Ｒ１０およびＲ１１は、それぞれメチルである。いくつかの実施形態において、ｙは０であり、他の実施形態において、ｙは１である。
【０１１３】
より具体的な実施形態において、Ｒ２は、以下の構造
【化６０】
2014520898.tif 000062
の１つを有する。
【０１１４】
さらに他の実施形態において、Ｒ２は、以下の構造
【化６１】
2014520898.tif 000063
の１つを有する。
【０１１５】
上記の構造（Ｉ）、（ＩＩ）、（Ｉ−Ａ）、（ＩＩ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）、（ＩＩ−Ｂ）、（Ｉ−Ｃ）または（ＩＩ−Ｃ）のさらに他の実施形態において、Ｒ２は、３、４または５員の炭素環式環であり、以下の構造
【化６２】
2014520898.tif 000064
（式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ１０、Ｒ１１、ｎおよびｙは、上記に定義される通りである）
の１つを有する。
【０１１６】
上記の他の実施形態において、ｎは０であり、他の実施形態において、ｙは０または１である。いくつかの他の実施形態において、Ｒ３またはＲ４の少なくとも１つは、Ｈである。いくつかの他の実施形態において、Ｒ３およびＲ４は、それぞれＨである。いくつかの他の実施形態において、Ｒ１０またはＲ１１の少なくとも１つはメチルである。いくつかの他の実施形態において、Ｒ１０およびＲ１１は、それぞれメチルである。
【０１１７】
さらに他の実施形態において、本発明は、構造（ＩＩＩ）の化合物に関し、式中、
【０１１８】
Ｘは、直接結合、ＮＨ、Ｎ（アルキル）、Ｓ、Ｏ、ＳＯまたはＳＯ２であり、
【０１１９】
Ｒは、Ｈ、−ＯＨ、−ＣＮ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシまたはハロアルコキシであり、
【０１２０】
Ｒ１は、炭素環、置換炭素環、複素環もしくは置換複素環、または
【化６３】
2014520898.tif 000065
（式中、Ｒ１’は、シアノ、ハロ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＣＯＣＨ３、−ＮＨＳＯ２ＣＨ３、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯ−ＮＨ−アルキル、−ＣＯ−Ｎ−アルキル２または−Ｎ（ＣＨ３）２の１つもしくは複数での、ｐ、ｏまたはｍ置換基である）
から選択される構造である。
【０１２１】
Ｒ２は、−（ＣＨ２）ｎ−シクロプロピル、−（ＣＨ２）ｎ−シクロブチル、−（ＣＨ２）ｎ−シクロペンチル、−（ＣＨ２）ｎ−シクロヘキシル、−ＳＯ２−ＣＨ３、−ＳＯ２−（ＣＨ２）ｎＣＨ３、−（ＣＨ２）ｎ−ピペロニル、−（ＣＨ２）ｎ−ピペリジル、−（ＣＨ２）−ピペリジン−２−オンイル、−（ＣＨ２）ｎ−ピペラジニル、−（ＣＨ２）ｎ−フリル、−（ＣＨ２）ｎ−チオフェン、−（ＣＨ２）ｎ−ピリジル、−（ＣＨ２）ｎ−ピリミジル、−（ＣＨ２）ｎ−チオモルホリニルスルホン、−（ＣＨ２）ｎ−フェニル、−（ＣＨ２）ｎ−テトラヒドロピラニル、−（ＣＨ２）ｎ−テトラヒドロチオピラニル、−（ＣＨ２）ｎ−テトラヒドロチオピラニルスルホン、−（ＣＨ２）ｎＯＣＨ３、−（ＣＨ２）ｎＯＨ、−（ＣＨ２）ｎＮ（ＣＨ３）２、−（ＣＨ２）ｎＣＨ（ＣＨ３）２ＯＨまたは−（ＣＨ２）ｎＮ（ＣＨ３）２であり、式中、ｎは、０、１、２、３または４であり、上記部分のそれぞれが、場合により、１つもしくは複数の置換基で置換されるか、またはＲ２は、以下の構造
【化６４】
2014520898.tif 000066
（式中、Ｌは任意選択であり、存在する場合、ＮＨ、Ｎ（アルキル）、Ｓ、Ｏ、ＳＯまたはＳＯ２であり、Ｒ３は、１つもしくは複数の任意選択の置換基であり、Ｃｙｃｌ１は、炭素環、置換炭素環、複素環または置換複素環である）の１つから選択される構造であるか、またはＲ２は、以下の構造
【化６５】
2014520898.tif 000067
（式中、ｎは、０、１、２、３または４であり、上記部分のそれぞれが、場合により、１つもしくは複数の置換基で置換される）
の１つから選択される構造である。
【０１２２】
上記の構造（ＩＩＩ）のより具体的な態様において、Ｒ１は、０〜３個のヘテロ原子を有する、５〜６員の飽和、部分不飽和または完全不飽和の単環式環であり、式中、ヘテロ原子は、窒素、酸素および硫黄から選択される。
【０１２３】
上記の構造（ＩＩＩ）のより具体的な態様において、Ｒ１は、シアノ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＣＨ３、ＮＯ２、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２ＣＨ３、−ＮＨＳＯ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＯＣＨ３、−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＯＨ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＣＨ３、ピペラジンまたはモルホリンの１つもしくは複数との、ｐ、ｏまたはｍ置換したフェニルである。
【０１２４】
上記の構造（ＩＩＩ）のより具体的な態様において、Ｒ１は、場合により置換されるピラゾリル、フリル、チオフェン、ピリジル、ピリミジルまたはインドリル基である。
【０１２５】
上記の構造（ＩＩＩ）のより具体的な態様において、Ｒ１は、以下の構造
【化６６】
2014520898.tif 000068
（式中、Ｒ１’は、１つもしくは複数の任意選択の置換基を表し、またはより具体的な実施形態において、シアノ、ハロ、−ＯＣＦ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨＦ２、ＮＨ２、ＮＯ２、ＯＨ、−ＣＯＣＨ３、−ＮＨＳＯ２ＣＨ３、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯ−ＮＨ−アルキル、−ＣＯ−Ｎ−アルキル２または−Ｎ（ＣＨ３）２の１つもしくは複数での、ｐ、ｏまたはｍ置換体である）
を有する。
【０１２６】
上記の構造（ＩＩＩ）のより具体的な態様において、Ｒ１は、
【化６７】
2014520898.tif 000069
から選択される構造を有する。
【０１２７】
上記の構造（ＩＩＩ）のより具体的な態様において、Ｒ２は、２−ブタン−１−オール、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、または−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２である。
【０１２８】
上記の構造（ＩＩＩ）のより具体的な態様において、Ｒ２は、場合により置換される−（ＣＨ２）ｎ−シクロプロピル、−（ＣＨ２）ｎ−シクロペンチル、−（ＣＨ２）ｎ−シクロヘキシル、−（ＣＨ２）ｎ−ピペロニル、−（ＣＨ２）ｎ−ピペリジル、−（ＣＨ２）ｎ−ピペラジニル、−（ＣＨ２）ｎ−フリル、−（ＣＨ２）ｎ−チオフェン、−（ＣＨ２）ｎ−ピリジル、または−（ＣＨ２）ｎ−ピリミジルである。
【０１２９】
上記の構造（ＩＩＩ）のより具体的な態様において、Ｒ２は、以下の構造
【化６８】
2014520898.tif 000070
（式中、Ｌは任意選択であり、存在する場合、ＮＨ、Ｎ（アルキル）、Ｓ、Ｏ、ＳＯまたはＳＯ２であり、Ｒ３は、１つもしくは複数の任意選択の置換基であり、Ｃｙｃｌ１は、炭素環、置換炭素環、複素環または置換複素環である）
の１つから選択される構造を有する。
【０１３０】
上記の構造（ＩＩＩ）のより具体的な態様において、Ｒ２は、以下の構造
【化６９】
2014520898.tif 000071
（式中、Ｌは任意選択であり、存在する場合、ＮＨ、Ｎ（アルキル）、Ｓ、Ｏ、ＳＯまたはＳＯ２であり、Ｃｙｃｌ１は、炭素環、置換炭素環、複素環または置換複素環であり、より具体的な実施形態において、Ｃｙｃｌ１は、０〜３個のヘテロ原子を有する、５〜６員の飽和、部分不飽和または完全不飽和の単環式環であり、ヘテロ原子は、窒素、酸素および硫黄から選択される）
を有する。
【０１３１】
上記の構造（ＩＩＩ）のより具体的な態様において、Ｒ２は、
【化７０】
2014520898.tif 000072
から選択される構造を有する。
【０１３２】
上記の構造（ＩＩＩ）のより具体的な態様において、Ｒ２は、−（ＣＨ２）ｎ−シクロブチル、−（ＣＨ２）ｎ−シクロペンチル、−（ＣＨ２）ｎ−シクロヘキシル、−（ＣＨ２）ｎ−ピペリジル、−（ＣＨ２）ｎ−ピペリジン−２−オンイル（ｏｎｙｌ）、−（ＣＨ２）ｎ−チオモルホリニルスルホン、−（ＣＨ２）ｎ−フェニル、−（ＣＨ２）ｎ−テトラヒドロピラニル、−（ＣＨ２）ｎ−テトラヒドロチオピラニル、−（ＣＨ２）ｎ−テトラヒドロチオピラニルスルホン、−（ＣＨ２）ｎＯＣＨ３または−（ＣＨ２）ｎＣＨ（ＣＨ３）２ＯＨであり、ｎは、０、１、２、３または４であり、上記部分のそれぞれが、場合により、１つもしくは複数の置換基で置換される。例えば、いくつかの他の実施形態において、Ｒ２は、以下の構造
【化７１】
2014520898.tif 000073
（式中、ｎは、０、１、２、３または４であり、上記部分のそれぞれが、場合により、１つもしくは複数の置換基で置換される）
の１つから選択される構造を有する。
【０１３３】
構造（ＩＩＩ）のさらに具体的な実施形態において、ＸはＮＨであり、Ｒ１は、置換または非置換フェニル（式中、Ｒは上記に定義される通りであり、Ｒ１’は、存在せず、または１つもしくは複数の置換基を表す）であり、本化合物は、以下の構造（ＩＩＩ−Ａ）
【化７２】
2014520898.tif 000074
またはその立体異性体、プロドラッグもしくは薬学的に許容され得る塩を有する。
【０１３４】
（ＩＩＩ−Ａ）のより具体的な実施形態において、Ｒは、メチルなどのアルキルであり、本化合物は、以下の構造（ＩＩＩ−Ａａ）
【化７３】
2014520898.tif 000075
またはその立体異性体、プロドラッグもしくは薬学的に許容され得る塩を有する。
【０１３５】
（ＩＩＩ−Ａ）および（ＩＩＩ−Ａａ）のより具体的な実施形態において、Ｒ１は、シアノ、ハロ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＣＯＣＨ３、−ＮＨＳＯ２ＣＨ３および−Ｎ（ＣＨ３）２から選択される少なくとも１つのｐ、ｏまたはｍ置換基を有する置換フェニルであり、より具体的な実施形態において、Ｒ１は、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３および−ＯＨから選択される少なくとも１つのｐ、ｏまたはｍ置換基を有する置換フェニルであり、より具体的な実施形態において、Ｒ１は、以下の構造
【化７４】
2014520898.tif 000076
の１つから選択される。
【０１３６】
（ＩＩＩ−Ａ）および（ＩＩＩ−Ａａ）のより具体的な実施形態において、Ｒ１は、以下の構造
【化７５】
2014520898.tif 000077
の１つから選択される構造を有する。
【０１３７】
（ＩＩＩ−Ａ）および（ＩＩＩ−Ａａ）のより具体的な実施形態において、Ｒ２は、（ＣＨ２）１，２−ピペリド−４−イル、置換−（ＣＨ２）１，２−ピペリド−４−イル、−（ＣＨ２）１，２−ピペラジン−１−イル、または置換−（ＣＨ２）１，２−ピペラジン−１−イル、例えば、以下の構造
【化７６】
2014520898.tif 000078
の１つから選択される部分である。
【０１３８】
より具体的に、いくつかの実施形態において、Ｒ２は、以下の構造
【化７７】
2014520898.tif 000079
の１つから選択され得る。
【０１３９】
構造（ＩＩＩ−Ａ）および（ＩＩＩ−Ａａ）のより具体的な実施形態において、Ｒ２は、−（ＣＨ２）ｎ−シクロブチル、−（ＣＨ２）ｎ−シクロペンチル、−（ＣＨ２）ｎ−シクロヘキシル、−（ＣＨ２）ｎ−ピペリジル、−（ＣＨ２）ｎ−ピペリジン−２−オンイル（ｏｎｙｌ）、−（ＣＨ２）ｎ−チオモルホリニルスルホン、−（ＣＨ２）ｎ−フェニル、−（ＣＨ２）ｎ−テトラヒドロピラニル、−（ＣＨ２）ｎ−テトラヒドロチオピラニル、−（ＣＨ２）ｎ−テトラヒドロチオピラニルスルホン、−（ＣＨ２）ｎＯＣＨ３または−（ＣＨ２）ｎＣＨ（ＣＨ３）２ＯＨであり、式中、ｎは、０、１、２、３または４であり、上記部分のそれぞれが、場合により、１つもしくは複数の置換基で置換される。例えば、いくつかの実施形態において、Ｒ２は、以下の構造
【化７８】
2014520898.tif 000080
（式中、ｎは、０、１、２、３または４であり、上記部分のそれぞれが、場合により、１つもしくは複数の置換基で置換される。）
の１つから選択される構造を有する。
【０１４０】
構造（ＩＩＩ）のなおさらなる具体的な実施形態において、ＸはＯであり、Ｒ１は、置換または非置換フェニル（式中、Ｒは、上記に定義される通りであり、Ｒ１’は存在せず、または１つもしくは複数の置換基を表す）であり、本化合物は、以下の構造（ＩＩＩ−Ｂ）
【化７９】
2014520898.tif 000081
またはその立体異性体、プロドラッグもしくは薬学的に許容され得る塩を有する。
【０１４１】
（ＩＩＩ−Ｂ）のより具体的な実施形態において、Ｒは、メチルなどのアルキル（ａｌｋｙ）であり、本化合物は、以下の構造（ＩＩＩ−Ｂｂ）
【化８０】
2014520898.tif 000082
またはその立体異性体、プロドラッグもしくは薬学的に許容され得る塩を有する。
【０１４２】
（ＩＩＩ−Ｂ）および（ＩＩＩ−Ｂｂ）のより具体的な実施形態において、Ｒ１は、シアノ、ハロ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＣＯＣＨ３、−ＮＨＳＯ２ＣＨ３、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯ−ＮＨ−アルキル、−ＣＯ−Ｎ−アルキル２および−Ｎ（ＣＨ３）２から選択される少なくとも１つのｐ、ｏまたはｍ置換基を有する置換フェニルであり、より具体的な実施形態において、Ｒ１は、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３および−ＯＨから選択される少なくとも１つのｐ、ｏまたはｍ置換基を有するフェニルであり、より具体的な実施形態において、Ｒ１は、以下の構造
【化８１】
2014520898.tif 000083
の１つから選択される。
【０１４３】
（ＩＩＩ−Ｂ）および（ＩＩＩ−Ｂｂ）のより具体的な実施形態において、Ｒ１は、以下の構造
【化８２】
2014520898.tif 000084
の１つから選択される構造を有する。
【０１４４】
構造（ＩＩＩ−Ｂ）および（ＩＩＩ−Ｂｂ）のより具体的な実施形態において、Ｒ２は、−（ＣＨ２）ｎ−シクロプロピル、−（ＣＨ２）ｎ−シクロペンチル、−（ＣＨ２）ｎ−シクロヘキシル、−ＳＯ２−ＣＨ３、−ＳＯ２−（ＣＨ２）ｎＣＨ３、−（ＣＨ２）ｎ−ピペロニル、−（ＣＨ２）ｎ−ピペリジル、−（ＣＨ２）ｎ−ピペラジニル、−（ＣＨ２）ｎ−フリル、−（ＣＨ２）ｎ−チオフェン、−（ＣＨ２）ｎ−ピリジル、−（ＣＨ２）ｎ−ピリミジル、−（ＣＨ２）ｎＯＣＨ３、−（ＣＨ２）ｎＯＨ、または−（ＣＨ２）ｎＮ（ＣＨ３）２であり、式中、ｎは、０、１、２、３または４であり、上記部分のそれぞれが、場合により、１つもしくは複数の置換基で置換されるか、または以下の構造
【化８３】
2014520898.tif 000085
の１つから選択される構造である。
【０１４５】
（ＩＩＩ−Ｂ）および（ＩＩＩ−Ｂｂ）のより具体的な実施形態において、Ｒ２は、−（ＣＨ２）１，２−ピペリド−４−イル、置換−（ＣＨ２）１，２−ピペリド−４−イル、−（ＣＨ２）１，２−ピペラジン−１−イル、または置換−（ＣＨ２）１，２−ピペラジン−１−イル、例えば、以下の構造
【化８４】
2014520898.tif 000086
の１つから選択される部分である。
【０１４６】
より具体的には、いくつかの実施形態において、Ｒ２は、以下の構造
【化８５】
2014520898.tif 000087
の１つから選択される。
【０１４７】
構造（ＩＩＩ−Ｂ）および（ＩＩＩ−Ｂｂ）のより具体的な実施形態において、Ｒ２は、−（ＣＨ２）ｎ−シクロブチル、−（ＣＨ２）ｎ−シクロペンチル、−（ＣＨ２）ｎ−シクロヘキシル、−（ＣＨ２）ｎ−ピペリジル、−（ＣＨ２）ｎ−ピペリジン−２−オンイル（ｏｎｙｌ）、−（ＣＨ２）ｎ−チオモルホリニルスルホン、−（ＣＨ２）ｎ−フェニル、−（ＣＨ２）ｎ−テトラヒドロピラニル、−（ＣＨ２）ｎ−テトラヒドロチオピラニル、−（ＣＨ２）ｎ−テトラヒドロチオピラニルスルホン、−（ＣＨ２）ｎＯＣＨ３または−（ＣＨ２）ｎＣＨ（ＣＨ３）２ＯＨであり、式中、ｎは、０、１、２、３または４であり、上記部分のそれぞれが、場合により、１つもしくは複数の置換基で置換される。例えば、いくつかの実施形態において、Ｒ２は、以下の構造
【化８６】
2014520898.tif 000088
（式中、ｎは、０、１、２、３または４であり、上記部分のそれぞれが、場合により、１つもしくは複数の置換基で置換される。）
の１つから選択される構造を有する。
【０１４８】
構造（ＩＩＩ）のなおさらなる具体的な実施形態において、Ｘは、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２であり、Ｒ１は、置換または非置換フェニル（式中、以下のＲ１’は、存在せず、または１つもしくは複数の置換基を表す）であり、本化合物は、以下の構造（ＩＩＩ−Ｃ）
【化８７】
2014520898.tif 000089
またはその立体異性体、プロドラッグもしくは薬学的に許容され得る塩を有する。
【０１４９】
（ＩＩＩ−Ｃ）のより具体的な実施形態において、Ｒはメチルなどのアルキ（ａｌｋｙ）であり、本化合物は、以下の構造（ＩＩＩ−Ｃｃ）
【化８８】
2014520898.tif 000090
またはその立体異性体、プロドラッグもしくは薬学的に許容され得る塩を有する。
【０１５０】
（ＩＩＩ−Ｃ）および（ＩＩＩ−Ｃｃ）のより具体的な実施形態において、Ｒ１は、シアノ、ハロ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＣＯＣＨ３、−ＮＨＳＯ２ＣＨ３、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯ−ＮＨ−アルキル、−ＣＯ−Ｎ−アルキル２および−Ｎ（ＣＨ３）２から選択される少なくとも１つのｐ、ｏまたはｍ置換基を有する置換フェニルであり、より具体的な実施形態において、Ｒ１は、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３および−ＯＨから選択される少なくとも１つのｐ、ｏまたはｍ置換基を有する置換フェニルであり、より具体的な実施形態において、Ｒ１は、以下の構造
【化８９】
2014520898.tif 000091
の１つから選択される。
【０１５１】
（ＩＩＩ−Ｃ）および（ＩＩＩ−Ｃｃ）のより具体的な実施形態において、Ｒ１は、以下の構造
【化９０】
2014520898.tif 000092
の１つから選択される構造を有する。
【０１５２】
構造（ＩＩＩ−Ｃ）および（ＩＩＩ−Ｃｃ）のより具体的な実施形態において、Ｒ２は、−（ＣＨ２）ｎ−シクロプロピル、−（ＣＨ２）ｎ−シクロペンチル、−（ＣＨ２）ｎ−シクロヘキシル、−ＳＯ２−ＣＨ３、−ＳＯ２−（ＣＨ２）ｎＣＨ３、−（ＣＨ２）ｎ−ピペロニル、−（ＣＨ２）ｎ−ピペリジル、−（ＣＨ２）ｎ−ピペラジニル、−（ＣＨ２）ｎ−フリル、−（ＣＨ２）ｎ−チオフェン、−（ＣＨ２）ｎ−ピリジル、−（ＣＨ２）ｎ−ピリミジル、−（ＣＨ２）ｎＯＣＨ３、−（ＣＨ２）ｎＯＨまたは−（ＣＨ２）ｎＮ（ＣＨ３）２であり、式中、ｎは、０、１、２、３または４であり、上記部分のそれぞれが、場合により、１つもしくは複数の置換基で置換されるか、または以下の構造
【化９１】
2014520898.tif 000093
の１つから選択される構造である。
【０１５３】
（ＩＩＩ−Ｃ）および（ＩＩＩ−Ｃｃ）のより具体的な実施形態において、Ｒ２は、−（ＣＨ２）１，２−ピペリド−４−イル、置換−（ＣＨ２）１，２−ピペリド−４−イル、−（ＣＨ２）１，２−ピペラジン−１−イル、または置換−（ＣＨ２）１，２−ピペラジン−１−イル、例えば、以下の構造
【化９２】
2014520898.tif 000094
の１つから選択される部分である。
【０１５４】
より具体的には、いくつかの実施形態において、Ｒ２は、以下の構造
【化９３】
2014520898.tif 000095
の１つから選択される。
【０１５５】
（ＩＩＩ−Ｃ）および（ＩＩＩ−Ｃｃ）のより具体的な実施形態において、Ｒ２は、−（ＣＨ２）ｎ−シクロブチル、−（ＣＨ２）ｎ−シクロペンチル、−（ＣＨ２）ｎ−シクロヘキシル、−（ＣＨ２）ｎ−ピペリジル、−（ＣＨ２）ｎ−ピペリジン−２−オンイル（ｏｎｙｌ）、−（ＣＨ２）ｎ−チオモルホリニルスルホン、−（ＣＨ２）ｎ−フェニル、−（ＣＨ２）ｎ−テトラヒドロピラニル、−（ＣＨ２）ｎ−テトラヒドロチオピラニル、−（ＣＨ２）ｎ−テトラヒドロチオピラニルスルホン、−（ＣＨ２）ｎＯＣＨ３または−（ＣＨ２）ｎＣＨ（ＣＨ３）２ＯＨであり、式中、ｎは、０、１、２、３または４であり、上記部分のそれぞれが、場合により、１つもしくは複数の置換基で置換される。例えば、いくつかの実施形態において、Ｒ２は、以下の構造
【化９４】
2014520898.tif 000096
（式中、ｎは、０、１、２、３または４であり、上記部分のそれぞれが、場合により、１つもしくは複数の置換基で置換される）
の１つから選択される構造を有する。
【０１５６】
構造（ＩＩＩ）の化合物のさらなる他の実施形態において、Ｒ２は、
【化９５】
2014520898.tif 000097
であり、本発明は、以下の構造（ＩＩＩ−Ｄ）
【化９６】
2014520898.tif 000098
（式中、
Ｘは、−Ｎ（Ｒ８）−または−Ｏ−であり、
Ｗは、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｚ−または
【化９７】
2014520898.tif 000099
であり、
Ｒは、Ｈ、−ＯＨ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、−Ｎ（Ｒ８）２、または−ＣＮであり、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は、それぞれにおいて、独立して、Ｈまたはアルキルであり、
Ｒ５は、ハロ、ハロアルキルまたはハロアルコキシであり、
Ｒ６は、Ｈ、−ＯＨ、アルキルまたはアルコキシであり、
Ｒ１２は、−ＯＨ、−ＣＮまたはアルコキシであり、
ｍは、１、２、３、４、５または６であり、
ｎは、０、１、２、３または４であり、
ｙおよびｚは、それぞれ独立して０、１または２である）
における構造を有する化合物、またはその立体異性体、互変異性体もしくは薬学的に許容され得る塩に関する。
【０１５７】
構造（ＩＩＩ−Ｄ）または（ＩＩ−Ｄ）の上記の化合物の特定の実施形態において、Ｒ６はＨであり、他の実施形態において、ＲはＨまたはメチルである。さらに他の実施形態において、Ｒ５はメタ位にあり、本化合物は、以下の構造（ＩＩＩ−Ｄａ）
【化９８】
2014520898.tif 000100
を有する。
【０１５８】
構造（ＩＩＩ−Ｄａ）のいくつかの実施形態において、Ｒ６はＨであり、他の実施形態において、ＲはＨまたはメチルである。
【０１５９】
いくつかの他の実施形態において、ｍは３または４であり、例えば、いくつかの実施形態において（ｉｓ  ｓｏｍｅ  ｅｍｂｏｄｉｍｅｎｔｓ）、ｍが４である。Ｍが４である特定の実施形態において、本化合物は、以下の構造（ＩＩＩ−Ｄｂ）
【化９９】
2014520898.tif 000101
を有する。
【０１６０】
構造（ＩＩＩ−Ｄ）の上記化合物の種々の実施形態において、Ｒ７はＨである。他の種々の実施形態において、ｎは０または１であり、例えば、上記のいずれかのいくつかの具体的な実施形態において、ｎは０である。
【０１６１】
構造（ＩＩＩ−Ｄ）の上記化合物のさらに他の種々の実施形態において、Ｒ３またはＲ４の少なくとも１つはＨであり、例えば、特定の実施形態において、Ｒ３およびＲ４のそれぞれはＨである。
【０１６２】
構造（ＩＩＩ−Ｄ）の上記化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ５は、−ＯＣＦ３、−ＣＦ３、ＣｌまたはＦである。例えば、これらの実施形態のいくつかにおいて、Ｒ５はメタ位にあり、Ｒ６はＨである。
【０１６３】
構造（ＩＩＩ−Ｄ）の上記化合物のさらに他の実施形態において、Ｒ１２は、−ＯＨ、−ＣＮまたは−ＯＣＨ３である。いくつかの実施形態において、Ｒ９はＨであり、他の実施形態において、Ｒ９はメチルである。さらに他の実施形態において、Ｒ１０またはＲ１１の少なくとも１つは、メチルであり、例えば、いくつかの実施形態において、Ｒ１０およびＲ１１のそれぞれはメチルである。いくつかの実施形態において、ｙは０または１である。
【０１６４】
構造（ＩＩＩ−Ｄ）の上記化合物のいくつかの他の実施形態において、Ｗは、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ（ＣＮ）−、−Ｃ（ＣＨ３）（ＯＨ）−、−ＣＨ（ＯＣＨ３）−または−ＣＨ［Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ］−である。他の実施形態において、Ｘは−ＮＨ−であり、いくつかの他の実施形態において、Ｘは−Ｏ−である。
【０１６５】
構造（ＩＩＩ−Ｄ）の上記化合物のさらに他の実施形態において、Ｒ１は、以下の構造
【化１００】
2014520898.tif 000102
の１つから選択される。
【０１６６】
さらに他の実施形態は、本化合物が１０μＭもしくは１０μＭ超の、例えば、３０μＭしくは３０μＭ超のｈＥＲＧ  ＩＣ５０活性を有する構造（ＩＩＩ−Ｄ）の化合物を含む。
【０１６７】
上記の構造（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ−Ａ）、（ＩＩＩ−Ｂ）、または（ＩＩＩ−Ｃ）のさらに他の実施形態において、Ｒ２は、
【化１０１】
2014520898.tif 000103
（式中、Ａは、場合により置換される３〜８員の炭素環式環を表し、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ１０、Ｒ１１、ｎおよびｙは、上記に定義される通りである）
である。
【０１６８】
上記の他の実施形態において、ｎは０であり、他の実施形態において、ｙは０または１である。いくつかの他の実施形態において、Ｒ３またはＲ４の少なくとも１つは、Ｈである。いくつかの他の実施形態において、Ｒ３およびＲ４は、それぞれＨである。いくつかの他の実施形態において、Ｒ１０またはＲ１１の少なくとも１つは、メチルである。いくつかの他の実施形態において、Ｒ１０およびＲ１１は、それぞれメチルである。さらに他の実施形態において、Ａは、場合により置換される６員の炭素環式環であり、Ｒ２は以下の構造
【化１０２】
2014520898.tif 000104
を有する。
【０１６９】
上記のいくつかの他の実施形態において、Ｒ１０またはＲ１１の少なくとも１つは、メチルである。いくつかの他の実施形態において、Ｒ１０およびＲ１１は、それぞれメチルである。いくつかの実施形態において、ｙは０であり、他の実施形態において、ｙは１である。
【０１７０】
より具体的な実施形態において、Ｒ２は、以下の構造
【化１０３】
2014520898.tif 000105
の１つを有する。
【０１７１】
さらに他の実施形態において、Ｒ２は、以下の構造
【化１０４】
2014520898.tif 000106
の１つを有する。
【０１７２】
上記の構造（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ−Ａ）、（ＩＩＩ−Ｂ）または（ＩＩＩ−Ｃ）のさらに他の実施形態において、Ｒ２は、３、４または５員の炭素環式環であり、以下の構造
【化１０５】
2014520898.tif 000107
（式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ１０、Ｒ１１、ｎおよびｙは、上記に定義される通りである）
の１つを有する。
【０１７３】
上記の他の実施形態において、ｎは０であり、他の実施形態において、ｙは０または１である。いくつかの他の実施形態において、Ｒ３またはＲ４の少なくとも１つは、Ｈである。いくつかの他の実施形態において、Ｒ３およびＲ４は、それぞれＨである。いくつかの他の実施形態において、Ｒ１０またはＲ１１の少なくとも１つはメチルである。いくつかの他の実施形態において、Ｒ１０およびＲ１１は、それぞれメチルである。上記の構造（Ｉ）のより具体的な態様において、以下の表Ｉに記載の構造を有する化合物を記載する（化合物８−１〜８−４５および８−７０〜８−９３）。
【０１７４】
上記の構造（ＩＩ）のより具体的な態様において、以下の表ＩＩに記載の構造を有する化合物を記載する（化合物８−４６〜８−６９および８−９５〜８−９８）。
【０１７５】
上記の構造（ＩＩＩ）のより具体的な態様において、以下の表ＩＩＩに記載の構造を有する化合物を記載する（化合物８−９９〜８−１１３）。
【表１−１】
2014520898.tif 000108
【表１−２】
2014520898.tif 000109
【表１−３】
2014520898.tif 000110
【表１−４】
2014520898.tif 000111
【表１−５】
2014520898.tif 000112
【表２−１】
2014520898.tif 000113
【表２−２】
2014520898.tif 000114
【表２−３】
2014520898.tif 000115
【表３】
2014520898.tif 000116
【０１７６】
特定の実施形態において、構造（Ｉ−Ｄ）または（ＩＩ−Ｄ）の化合物は、以下の構造
【化１０６】
2014520898.tif 000117
【化１０７】
2014520898.tif 000118
【化１０８】
2014520898.tif 000119
【化１０９】
2014520898.tif 000120
の１つを有する。
【０１７７】
同じ分子式を有するが、原子の結合の性質もしくは配列または空間内の原子の配置が異なる化合物は、「異性体」と呼ばれる。空間内の原子の配置が異なる異性体は、「立体異性体」と呼ばれる。互いの鏡像でない立体異性体は、「ジアステレオマー」と呼ばれ、互いの鏡像を重ね合わせることができないものは、「エナンチオマー」と呼ばれる。化合物が不斉中心を有し、例えば、４つの異なる基に結合する場合、１対のエナンチオマーが可能である。エナンチオマーは、その不斉中心の絶対的な立体配置を特徴とし、ＣａｈｎおよびＰｒｅｌｏｇ（Ｃａｈｎ，Ｒ．，Ｉｎｇｏｌｄ，Ｃ．，ａｎｄ  Ｐｒｅｌｏｇ，Ｖ．Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．７８：４１３−４７，１９６６；Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔｅｒｎａｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇ．５：３８５−４１５，５１１，１９６６）のＲ−およびＳ−配列規則により、または分子が偏光の平面を回転し、右旋性または左旋性として（すなわち、それぞれ、（＋）または（−）異性体として）示されることにより説明される。キラル化合物は、個々のエナンチオマーとして、またはその混合物としてのいずれかで存在することができる。等しい割合のエナンチオマーを含有する混合物は、「ラセミ混合物」と呼ばれる。
【０１７８】
本発明の化合物は、１つもしくは複数の不斉中心を保有し得、それゆえ、上記の化合物を、個々の（Ｒ）または（Ｓ）立体異性体として、またはその混合物として生成することができる。他に明記しない限り、本明細書および特許請求の範囲の具体的な化合物の説明または命名は、個々のエナンチオマーおよび混合物の両方、そうでなければ、そのラセミ体を含むことを意図する。立体化学の決定および立体異性体の分離の方法は、当技術分野において周知である（Ｃｈ．４  ｏｆ  ＡＤＶＡＮＣＥＤ  ＯＲＧＡＮＩＣ  ＣＨＥＭＩＳＴＲＹ，４ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｍａｒｃｈ，Ｊ．，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  Ｃｉｔｙ，１９９２の考察を参照のこと）。
【０１７９】
本発明の化合物は、互変異性および構造的立体異性の現象を示し得る。例えば、本明細書に記載の化合物は、２−インドリノン部分をピロール部分に結合させる二重結合に関し、ＥもしくはＺ立体配置をとり得、またはＥおよびＺの混合物となり得る。本発明は、オーロラ−２キナーゼ活性を調節する能力を有する、任意の互変異性または構造的立体異性形態およびその混合物を包含し、いずれか１つの互変異性または構造的立体異性形態に限定されない。
【０１８０】
本発明の化合物を、プロテインキナーゼの活性を調節することができる代謝産物を産生するヒトなどの生体の体内で、酵素により代謝させることが検討される。このような代謝産物は、本発明の範囲内である。
【０１８１】
本発明の化合物を、本実施例に例示される方法を含め、当業者に公知の方法により調製することができる。一般には、構造（Ｉ）の化合物を、一般反応スキームＩに従い調製することができる。
一般反応スキームＩ
【化１１０】
2014520898.tif 000121
【０１８２】
一般反応スキームＩを参照して、Ｒが上記に定義される通りであり、ＬＧが適切な脱離基（例えば、クロロ、ブロモなど）を表す構造（ａ）の化合物を、購入し、当技術分野において公知の方法に従い調製することができる。（ａ）と活性化アルデヒド、例えば２−ブロモアセトアルデヒドの反応は、構造（ｂ）の縮合二環式化合物を生成する。例えば、臭素で処理することによる（ｂ）のアリール炭素の活性化は、（ｃ）を生じ、この場合、「Ａｃｔ」が臭素などの活性化基である。適切な条件下（例えば、鈴木カップリング、この場合、Ｙがボロン酸である）において、Ｙが適切な活性化基であるＲ１−Ｙを用いた（ｃ）のアリール化は、（ｄ）を生成する。最後に、Ｒ２およびＸが本明細書において定義される通りである、Ｒ２−ＸＨを用いた（ｄ）の処理は、構造（Ｉ）の化合物を生じる。特定の実施形態において、パラジウムなどの触媒（例えば、ブッフバルト触媒など）は、Ｒ２−Ｚと（ｄ）のカップリングを行うのに有用であり得る。当技術分野において公知の方法を使用する任意選択の酸化またはアルキル化を使用し、種々のＸ部分を有する化合物を調製する。
【０１８３】
構造（ＩＩ）の化合物を、本実施例に例示の方法を含め、当業者に公知の方法に従い調製することができる。構造（ＩＩ）の化合物の一般的な調製方法は、一般反応スキームＩＩに示される。
一般反応スキームＩＩ
【化１１１】
2014520898.tif 000122
【０１８４】
一般反応スキームＩＩを参照して、構造（ｅ）のニトリルを、塩基性条件下でアミノアセタールで処理し、（ｆ）を生成することができる。次いで、構造（ｆ）の化合物を、酸性条件（例えば、酢酸）下で、ヒドラジンと反応させ、構造（ｇ）のピラゾールを生成することができる。次いで、（ｇ）を、塩基（例えば、ナトリウムエトキシド）の存在下で、ｈで処理することにより環化させ、（ｉ）を生成することができる。適切な試薬（例えば、ＰＯＣｌ３）を用いた（ｉ）の還元は、（ｊ）を生成し、この場合、ＬＧは、適切な離脱基（例えば、クロロまたはブロモなどのハロゲン）である。最後に、構造（ＩＩ）の化合物を、一般反応スキーム（Ｉ）の工程Ｄで記載のように調製する。
【０１８５】
構造（ＩＩＩ）の化合物を、一般反応スキームＩＩＩに従い調製することができる。構造ｋの化合物は、この場合、ＬＧは臭素などの適切な離脱基を表すが、市販の供給源から購入し、当技術分野において公知の、および／または本明細書に記載の方法に従い調製することができる。ｋと適切なハロ酸（例えば、酸塩化物）の反応は、構造ｍの化合物を生じる。脱水条件下（例えば、酢酸／ＨＣｌ）の処理によるｍの環化は、構造ｎの化合物を生じる。最後に、構造（ＩＩＩ）の化合物が、一般反応スキーム（Ｉ）の工程Ｄで記載のように得られる。
一般反応スキームＩＩＩ
【化１１２】
2014520898.tif 000123
【０１８６】
当業者であれば、上記の一般反応スキームＩ、ＩＩおよびＩＩＩが、任意のステップ数で調節することができ、各ステップの順は変更することができることを認識するだろう。さらに、本明細書に具体的に記載されない場合であっても、当業者に周知の保護基および他の方法を使用することができる。
【０１８７】
本発明者らは、本発明の化合物が上記の一般手法に従い、大規模（例えば、５０ｇより大きい）に調製することができることを発見した。それゆえ、いくつかの具体的な実施形態において、本発明は、以下の構造（ＩＤ）
【化１１３】
2014520898.tif 000124
（式中、Ｗが
【化１１４】
2014520898.tif 000125
である）
を有する化合物、またはその塩を調製する方法に関し、本方法は、
【０１８８】
ａ）ＣｓＦの存在下で、Ｗ−Ｈを構造（Ａ）
【化１１５】
2014520898.tif 000126
の化合物と反応させることと、
【０１８９】
ｂ）固体として（ＩＤ）を分離すること
を含み、式中、Ｗ−Ｈは、その原子価を満たしている水素原子を有する（上記に定義される）Ｗ基を示す。
【０１９０】
上記方法の特定の実施形態において、Ｗ−Ｈおよび（Ａ）を、塩基の存在下で反応させる。例えば、いくつかの実施形態において、塩基はジイソプロピルエチルアミンである。
【０１９１】
他の実施形態において、パラジウム触媒および塩基の存在下で、（Ａ）は（Ｂ）および（Ｃ）
【化１１６】
2014520898.tif 000127
の反応により調製されている。例えば、パラジウム触媒は、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４であってよく、かつ／または塩基は炭酸カリウムであってよい。
【０１９２】
特定の他の実施形態において、本方法は、さらに、固体を酸で処理し、（ＩＤ）の塩を得ることを含む。いくつかの実施形態において、酸はＨＣｌ、マレイン酸またはメタンスルホン酸である。
【０１９３】
上記の方法のいくつかの実施形態は、さらに、溶媒、例えば、メタノールに固体を再結晶させることを含む。
【０１９４】
特定の具体的な実施形態において、式中、Ｗは
【化１１７】
2014520898.tif 000128
である。
【０１９５】
他の実施形態において、Ｗは
【化１１８】
2014520898.tif 000129
である。
【０１９６】
さらに他の実施形態において、Ｗ−Ｈを、
【化１１９】
2014520898.tif 000130
またはそのカルボキシ保護誘導体もしくはアミノ保護誘導体あるいはその塩のアルキル化を含む方法により調製する。例えば、アルキル化は、メチルマグネシウムクロリド、メチルマグネシウムブロミドまたはメチルマグネシウムヨージドなどのハロゲン化メチルマグネシウム化合物との反応を含み得る。
【０１９７】
さらに他の実施形態において、（ＩＤ）を、５０グラムもしくは５０グラム超の規模で調製する。
【０１９８】
本発明の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を、例えば、ヒト患者に投与することができ、または上記材料を適切な担体または賦形剤と混合した医薬組成物で投与することができる。薬物の配合および投与の技術は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ，ｌａｔｅｓｔ  ｅｄｉｔｉｏｎに見つけることができる。
【０１９９】
「医薬組成物」は、本明細書に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグのうちの１つもしくは複数と、他の化学成分、例えば、薬学的に許容され得る賦形剤との混合物を指す。医薬組成物の目的は、生体への化合物の投与を促進することである。
【０２００】
「薬学的に許容され得る賦形剤」は、医薬組成物に添加され、さらに化合物の投与を促進する不活性物質を指す。賦形剤の例として、限定されないが、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、種々の糖類および数種のデンプン、セルロース誘導体、ゼラチン、植物性油ならびにポリエチレングリコールがある。
【０２０１】
「薬学的に許容され得る塩」は、親化合物の生物学的有効性および特性を保持するこのような塩を指す。このような塩は、（１）親化合物の遊離塩基と、塩酸、臭化水素酸、硝酸、リン酸、硫酸、および過塩素酸などの無機酸と、または酢酸、シュウ酸、（Ｄ）−もしくは（Ｌ）−リンゴ酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸、グルタミン酸、またはマロン酸など、好ましくは、塩酸または（Ｌ）−リンゴ酸などの有機酸との反応により得られる酸付加塩、または（２）親化合物に存在する酸性プロトンが金属イオン、例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類イオンまたはアルミニウムイオンにより置き換えられるか、または有機酸、例えば、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、Ｎ−メチルグルカミンなどと調和するかのいずれかである場合に形成される塩を含むことができる。
【０２０２】
本発明の化合物（すなわち、化合物（Ｉ）、（ＩＩ）および／または（ＩＩＩ））はまた、プロドラッグとして作用し、または作用するよう設計されることができる。「プロドラッグ」は、インビボで親薬物に変換する物質を指す。プロドラッグは多くの場合、いくつかの状況において、親薬物より投与が容易であり得るため、有用である。プロドラッグは、例えば、経口投与により生物学的に利用可能であり得るが、親薬物はそうではない。プロドラッグはまた、親薬物に対して医薬組成物の溶解性を改良することができる。プロドラッグの一例は、限定されないが、エステル（プロドラッグ）、リン酸塩、アミド、カルバミン酸塩または尿素として投与される本発明の化合物であるだろう。
【０２０３】
「治療有効量」は、ある範囲で、処理される障害の症状の１つもしくは複数を緩和する、投与される化合物の量を指す。がんの処置を参照すると、治療有効量は、（１）腫瘍の大きさを減少させ、（２）腫瘍転移を阻害し、（３）腫瘍の成長を阻害し、かつ／または（４）がんに関連する１つもしくは複数の症状を緩和する作用を有する量を指す。
【０２０４】
本明細書において使用される用語「プロテインキナーゼ介在状態」または「疾患」は、プロテインキナーゼが役割を果たすことが知られている任意の疾患または他の有害な状態を意味する。用語「プロテインキナーゼ介在状態」または「疾患」はまた、プロテインキナーゼ阻害剤を用いた処置により軽減されるこのような疾患または状態を意味する。このような状態は、限定されないが、Ｐｉｍキナーゼ、特に、Ｐｉｍ−１キナーゼを発現するがん、およびＰｉｍキナーゼ発現と関連する他の過剰増殖性障害を含む。特定の実施形態において、がんは、直腸、乳房、胃、前立腺、膵臓、または卵巣組織の癌である。
【０２０５】
本明細書において使用される用語「Ｐｉｍキナーゼ介在状態」または「疾患」は、Ｐｉｍ１キナーゼ、Ｐｉｍ２キナーゼおよび／またはＰｉｍ３キナーゼが発現し、かつ／またはある役割を果たすことが知られる任意の疾患または他の有害な状態を意味する。用語「Ｐｉｍキナーゼ介在状態」または「疾患」はまた、Ｐｉｍキナーゼ阻害剤を用いた処置により軽減されるこのような疾患または状態を意味する。
【０２０６】
本明細書において使用される「投与する」または「投与」は、プロテインキナーゼ関連障害を予防または処置するための、本発明の化合物の、またはその薬学的に許容され得る塩の、または本発明の化合物もしくは本発明のその薬学的に許容され得る塩を含有する医薬組成物の、生体への送達を指す。
【０２０７】
適切な投与経路は、限定されないが、経口、経腸、経粘膜もしくは腸管投与、または筋肉内、皮下、髄内、髄腔内、直接脳室内、静脈内、硝子体内、腹腔内、鼻腔内、もしくは眼球内注射を含み得る。特定の実施形態において、好ましい投与経路は、経口および静脈内である。
【０２０８】
あるいは、化合物を、全身投与よりむしろ局所投与において、例えば、化合物を直接に充実性腫瘍に、多くの場合、デポーまたは徐放性配合物で、注射を介して投与することができる。
【０２０９】
さらに、標的薬物送達系、例えば、腫瘍特異的抗体で被覆したリポソームで、薬物を投与することができる。この場合、リポソームは、腫瘍を標的とし、腫瘍により選択的に取り込まれることができる。
【０２１０】
本発明の医薬組成物を、当技術分野において周知のプロセスにより、例えば、従来の混合、溶解、粉砕、糖衣錠作製、ゲル化、乳化、カプセル化、封入または凍結乾燥のプロセスにより製造することができる。
【０２１１】
本発明において使用される医薬組成物は、活性化合物を、薬学的に使用することができる製剤に加工することを容易にする賦形剤および補助剤を含む１つもしくは複数の生理学的に許容され得る担体を使用する任意の従来の方法で配合されることができる。適切な配合物は、選択された投与経路に依存する。
【０２１２】
注射において、本発明の化合物を、水溶液、好ましくは、ハンクス液、リンゲル液、または生理食塩緩衝液などの生理学的に相溶性のある緩衝液に配合することができる。経粘膜投与において、浸透する障壁に適切な浸透剤を配合物中に使用する。このような浸透剤は、概して当技術分野において公知である。
【０２１３】
経口投与において、化合物を、活性化合物と、当技術分野において周知の薬学的に許容され得る担体を組み合わせることにより配合することができる。このような担体は、本発明の化合物が、患者が経口摂取するための錠剤、ピル、トローチ、糖衣錠、カプセル、液体、ゲル、シロップ、スラリー、懸濁液などとして配合されることを可能にする。経口使用のための医薬製剤は、固体賦形剤を使用し、場合により、得られた混合物を粉砕し、所望の場合は他の適切な補助剤を添加した後に顆粒の混合物を加工して作製し、錠剤または糖衣錠のコアを得ることができる。有用な賦形剤は、特に、充填剤、例えば、ラクトース、スクロース、マンニトール、またはソルビトールなどの糖類、セルロース製剤、例えば、トウモロコシデンプン、小麦デンプン、米デンプンおよびジャガイモデンプン、ならびに他の材料、例えば、ゼラチン、トラガカントガム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル−セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、および／またはポリビニル−ピロリドン（ＰＶＰ）である。所望の場合、架橋ポリビニルピロリドン、寒天またはアルギン酸などの崩壊剤を、添加することができる。アルギン酸ナトリウムなどの塩も使用することができる。
【０２１４】
糖衣錠のコアは、適切な被覆物とともに提供される。このためには、場合により、アラビアガム、タルク、ポリビニルピロリドン、カーボポールゲル、ポリエチレングリコール、および／または二酸化チタン、ラッカー溶液、および適切な有機溶媒または溶媒混合物を含有し得る濃縮糖溶液を、使用することができる。染料または顔料を、活性化合物投与の組み合わせの違いを識別または特徴付けるために、錠剤または糖衣錠に添加することができる。
【０２１５】
経口使用することができる医薬組成物は、ゼラチンからなる硬（Ｐｕｓｈ−ｆｉｔ）カプセルに加え、ゼラチンと、グリセロールまたはソルビトールなどの可塑剤からなる軟カプセルを含む。硬カプセルは、活性成分を、ラクトースなどの充填剤、デンプンなどの結合剤、および／またはタルクまたはステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤ならびに場合により安定化剤と混合して含有することができる。軟カプセルでは、活性化合物を、脂肪油、液体パラフィンまたは液体ポリエチレングリコールなどの適切な液体に溶解させ、または懸濁させることができる。安定化剤もこれらの配合物に添加することができる。使用することもできる医薬組成物は、硬ゼラチンカプセルを含む。カプセルまたはピルを、活性化合物を光から保護するために、褐色のガラスまたはプラスチックボトルに充填することができる。活性化合物カプセル配合物を含有する容器は、好ましくは、制御された室温（１５〜３０℃）で保存する。
【０２１６】
吸入による投与において、本発明において使用される化合物は従来、加圧パックまたはネブライザーおよび適切な推進剤、例えば、限定されないが、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラ−フルオロエタンまたは二酸化炭素を使用して、エアロゾル噴霧の形態で送達されることができる。加圧エアロゾルの場合、投与単位を、計量された量を送達するためのバルブを備えることにより制御することができる。例えば、吸入具または吸入器に使用されるゼラチンのカプセルおよびカートリッジを、化合物と、ラクトースまたはデンプンなどの適切な粉末基剤の粉末混合物を含有させて配合することができる。
【０２１７】
化合物を、例えば、ボーラス注射または連続注入による非経口投与のために配合することもできる。注射のための配合物は、単位剤形、例えば、防腐剤を添加したアンプルまたは多回投与容器で入れてよい。組成物は、油性または水性ビヒクルの懸濁液、溶液または乳液などの形態を取ることができ、かつ懸濁剤、安定化剤および／または分散剤などの配合材料を含有することができる。
【０２１８】
非経口投与のための医薬組成物は、水溶性形態、例えば、限定されないが、活性化合物の塩の水溶液を含む。さらに、活性化合物の懸濁液は、親油性ビヒクル中で調製することができる。適切な親油性ビヒクルは、ゴマ油、合成脂肪酸エステル、例えば、オレイン酸エチルおよびトリグリセライドなどの脂肪油、またはリポソームなどの材料を含む。水性注射懸濁液は、懸濁液の粘性を増加させる物質、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトールまたはデキストランを含有することができる。場合により、懸濁液は、適切な安定化剤および／または化合物の溶解性を増大させ、高濃度の溶液を調製することを可能する物質を含有することもできる。
【０２１９】
あるいは、活性成分は、使用前に、適切なビヒクル、例えば、滅菌性の、発熱性物質非含有水とともに構成される粉末形態であってよい。
【０２２０】
化合物はまた、例えば、従来の坐薬基剤、例えば、ココアバターまたは他のグリセライドを使用して、坐剤または停留浣腸剤などの直腸組成物で配合され得る。
【０２２１】
これまでに記載される配合物に加えて、化合物はまた、デポー製剤として配合され得る。このような長期作用の配合物を、移植（例えば、皮下または筋肉内）により、または筋肉内注射により投与することができる。本発明の化合物は、この投与経路用に、適切なポリマーまたは疎水性材料（例えば、薬理学的に許容され得る油を含む乳液）を含み、イオン交換樹脂を含み、またはやや難溶性誘導体、例えば、限定されないが、やや難溶性の塩として、配合され得る。
【０２２２】
本発明の疎水性化合物のための薬学的担体の非限定的例は、ベンジルアルコール、非極性界面活性剤、水溶性有機ポリマーおよび水性相、例えば、ＶＰＤ共溶媒系を含む共溶媒系である。ＶＰＤは、無水エタノールの体積を構成する、３％ｗ／ｖベンジルアルコール、８％ｗ／ｖ非極性界面活性剤であるポリソルベート８０、および６５％ｗ／ｖポリエチレングリコール３００の溶液である。ＶＰＤ共溶媒系（ＶＰＤ：Ｄ５Ｗ）は、５％デキストロース水溶液で１：１に希釈されたＶＰＤからなる。この共溶媒系は、疎水性化合物をよく溶解し、それ自体が全身投与のときに低毒性を生じる。当然ながら、このような共溶媒系の割合は、その溶解性および毒性特性を破壊することなく、かなり多様となり得る。さらに、共溶媒構成物質の特定物質は、多様であってよく、例えば、他の低毒性非極性界面活性剤を、ポリソルベート８０の代わりに使用することができ、ポリエチレングリコールの分割数を変更することができ、他の生体適合性ポリマーがポリエチレングリコール、例えば、ポリビニルピロリドンと置き換えられることができ、かつ他の糖類または多糖類がデキストロースの代用になり得る。
【０２２３】
あるいは、他の疎水性医薬化合物の送達系を使用することができる。リポソームおよび乳液は、疎水性薬学的化合物のための送達ビヒクルまたは担体の公知の例である。さらに、特定の有機溶媒、例えば、ジメチルスルホキシドも使用することができるが、多くの場合、より大きな毒性という代償を払う可能性がある。
【０２２４】
さらに、化合物を、徐放系、例えば、治療剤を含有する固体疎水性ポリマーの半透性マトリクスを使用して、送達することができる。種々の徐放性材料が確立され、当業者により周知である。徐放性カプセルは、それらの化学性質に応じて、数週間から１００日間にわたるまで化合物を放出することができる。治療剤の化学性質および生物学的安定性に応じて、タンパク質安定化のためのさらなる方法を使用することができる。
【０２２５】
本明細書における医薬組成物はまた、適切な固体もしくはゲル相担体または賦形剤を含み得る。このような担体または賦形剤の例として、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、種々の糖類、デンプン、セルロース誘導体、ゼラチン、およびポリエチレングリコールなどのポリマーがあるが、それらに限定されない。
【０２２６】
本発明のプロテインキナーゼ調節化合物の多くが、本特許請求の化合物が負または正に電荷した化学種を形成し得る生理学的に許容され得る塩として提供され得る。本化合物が正に電荷した部分を形成する塩の例として、四級アンモニウム（本明細書のどこかで定義される）、塩、例えば、塩酸塩、硫酸塩、炭酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、この場合、四級アンモニウム基の窒素原子は、適切な酸と反応させた本発明の選択された化合物の窒素である、を含むが、それらに限定されない。本発明の化合物が負に電荷した化学種を形成する塩として、本化合物のカルボン酸基と適切な塩基の反応により形成される、ナトリウム、カリウム、カルシウムおよびマグネシウムの塩（例えば、水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）、水酸化カリウム（ＫＯＨ）、水酸化カルシウム（Ｃａ（ＯＨ）２）など）を含むがそれらに限定されない。
【０２２７】
本発明の使用に適切な医薬組成物は、活性成分が意図する目的、例えば、プロテインキナーゼ活性の調節および／またはプロテインキナーゼ関連障害の処置もしくは予防を得るために十分な量で含有される組成物を含む。
【０２２８】
さらに具体的には、治療有効量は、処置される被験体の疾患の症状を予防するか、軽減するか、もしくは改善するか、または処置される被験体の生存を延長させるのに有効な化合物の量を意味する。
【０２２９】
治療有効量の決定は、当業者の能力の範囲内で、特に、本明細書に記載の詳細な開示に照らして、十分になされる。
【０２３０】
本発明の方法において使用される任意の化合物において、治療有効量または用量を、細胞培養アッセイから最初に推定することができる。次いで、この用量を、細胞培養において決定されたＩＣ５０を含む血中濃度範囲（すなわち、プロテインキナーゼ活性の最大阻害の半分を得る、試験化合物の濃度）を得るように、動物モデル使用のために配合することができる。次いで、このような情報を、ヒトに有用な用量をより正確に決定するために使用することができる。
【０２３１】
本明細書に記載の化合物の毒性および治療効果を、細胞培養または実験動物の標準的な薬学的手法により、例えば、被検化合物のＩＣ５０およびＬＤ５０（ともに、本明細書のどこかで説明される）を決定することにより決定することができる。これらの細胞培養アッセイおよび動物試験から得られたデータを、ヒトに使用するためのある範囲の用量を配合するときに使用することができる。用量は、使用される剤形および利用される投与経路に応じて異なり得る。正確な配合、投与経路および用量は、患者の状態を考慮して各医師が選択することができる。（例えば、Ｇｏｏｄｍａｎ＆Ｇｉｌｍａｎ’ｓ  Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｃｈ．３，９ｔｈ  ｅｄ．，Ｅｄ．ｂｙ  Ｈａｒｄｍａｎ，Ｊ．，ａｎｄ  Ｌｉｍｂａｒｄ，Ｌ．，ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  Ｃｉｔｙ，１９９６，ｐ．４６を参照のこと）。
【０２３２】
投与量および間隔は、キナーゼ調節効果を維持するために十分な活性種の血漿濃度をもたらすよう個々に調節することができる。これらの血漿濃度は、最小有効濃度（ＭＥＣ）と呼ばれる。ＭＥＣは、各化合物において異なるが、インビトロのデータから推定することができ、例えば、キナーゼの５０〜９０％阻害を得るために必要な濃度を本明細書に記載のアッセイを使用して確定することができる。ＭＥＣを得るために必要な用量は、個々の特性および投与経路に依存するだろう。ＨＰＬＣアッセイまたはバイオアッセイを使用し、血漿濃度を決定することができる。
【０２３３】
投与間隔も、ＭＥＣ値を使用して決定することができる。化合物は、時間内の１０〜９０％の間、好ましくは３０〜９０％およびより好ましくは、５０〜９０％の間、ＭＥＣを超える血漿濃度を維持する方法を使用して投与すべきである。
【０２３４】
今のところ、本発明の化合物の治療有効量は、およそ２．５ｍｇ／ｍ２〜１５００ｍｇ／ｍ２／日の範囲となり得る。さらなる例示的な量は、０．２〜１０００ｍｇ／４回／日、および２０〜２５０ｍｇ／４回／日の範囲となる。
【０２３５】
局所投与または選択的取り込みの場合、効果的な薬物の局所濃度は、血漿濃度に関連しない可能性があり、当技術分野で公知の他の手法を使用して、正確な投与量および間隔を決定することができる。
【０２３６】
投与される組成物の量は、当然ながら、処置される被験体、苦痛の重症度、投与方法、処方する医師の判断などに依存するだろう。
【０２３７】
組成物は、所望の場合、活性成分を含有する１つもしくは複数の単位剤形を含有し得る、パックまたは取り出しデバイス、例えば、ＦＤＡ承認キットであってよい。パックは、例えば、金属またはプラスチックホイル、例えば、ブリスターパックを含み得る。パックまたは取り出しデバイスは、投与のための説明書が添付され得る。パックまたは取り出し容器に、医薬品の製造、使用または販売を規制する政府機関により指示された形態の、容器に関する通知（この通知は、組成物の形態またはヒトもしくは獣医用投与の形態における、政府機関の承認を反映する）が添付され得る。例えば、このような通知は、米国食品医薬品局により承認された、処方薬のための表示付けのもの、または承認された製品の添付文書のものであってよい。適合する医薬担体に配合された本発明の化合物を含む組成物も、調製され、適切な容器に充填され、現れる状態の処置のための表示付けがされ得る。ラベルに示される適切な状態は、腫瘍の処置、血管形成の阻害、線維症、糖尿病などの処置を含み得る。
【０２３８】
本発明の化合物の特定の実施形態は、腫瘍形成能がＰＩＭ−１またはＰＩＭ−２のいずれかの過剰発現により介在される充実性腫瘍異種移植片、ならびにヒト膀胱癌腫瘍、アンドロゲン非依存性前立腺腫瘍および野生型ＦＬＴ３もしくはＦＬＴ３−ＩＴＤ突然変異のいずれかを保持するＡＭＬモデルの成長を軽減させる小分子ＰＩＭキナーゼ阻害剤である。理論に束縛されることを望まないが、１つの化合物に３つ全てのＰＩＭファミリーメンバーをともに阻害する組み合わせは、実際の抗腫瘍活性を促進することができる。
【０２３９】
膀胱癌腫を評価したこれまでの研究は、ＰＩＭ−１が正常の上皮に比べ、悪性組織の８０％を超えて発現し、膀胱癌患者由来の検体と、非浸潤性腫瘍の検体を比較したときに、発現が増進したことを示した（Ｇｕｏ，Ｓ（２０１０）  Ｊ  Ｅｘｐ  Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  ２９：１６１）。さらに、膀胱癌腫細胞系のＰＩＭ−１のｓｈＲＮＡノックダウンがインビトロでの細胞の成長を低下させ、膀胱癌腫におけるＰＩＭ−１の顕著な役割を示すことが示された（Ｇｕｏ，Ｓ（２０１０）  Ｊ  Ｅｘｐ  Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  ２９：１６１）。実施例に例証されるように、インビトロでの膀胱癌モデルのＵＭ−ＵＣ−３における本発明の代表的な化合物は、ｓｈＲＮＡ介在性ノックダウンに比べ、本化合物による効果的な表現型模写を示した。本化合物が樹立したＵＭ−ＵＣ−３異種移植片の成長を低下させ、患者の膀胱腫瘍のＰＩＭ−１過剰発現が摂動に感受性があり得ることを示唆した。本実施例は、ＰＣ３前立腺癌異種移植片が、代表的な化合物により阻害されたことも例証した。理論に束縛されることを望まないが、本化合物の特定の実施形態は、抗腫瘍効果において、３つ全てのＰＩＭキナーゼの阻害を設定することにより、充実性腫瘍のＰＩＭキナーゼ機能を有利に阻害することができる。
【０２４０】
ＡＭＬはまた、ＰＩＭ−１およびＰＩＭ−２の過剰発現（Ｂｒａｕｌｔ，Ｌ（２０１０）Ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｉｃａ  ９５：１００４；Ｍａｇｎｕｓｏｎ，ＮＳ（２０１０）Ｆｕｔｕｒｅ  Ｏｎｃｏｌ  ６：１４６１；Ｎａｗｉｊｎ，ＭＣ（２０１１）Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖ  Ｃａｎｃｅｒ  １１：２３；Ａｌｖａｒａｄｏ，Ｙ（２０１２）Ｅｘｐｅｒｔ．Ｒｅｖ．Ｈｅｍａｔｏｌ  ５：８１）、およびＦＬＴ３キナーゼ（およそＡＭＬ患者のおよそ２５％がＦＬＴ３−ＩＴＤ誘導突然変異を発現する腫瘍細胞を有する）（Ｋｏｔｔａｒｉｄｉｓ  ＰＤ（２００１）Ｂｌｏｏｄ  ９８：１７５２）の過剰発現に基づくＰＩＭキナーゼ阻害剤が標的化する目的となる重要な指標を表す。ＰＩＭキナーゼ阻害剤の作用のためのＡＭＬ細胞系モデルの評価において、いくつかのグループがＦＬＴ３−ＩＴＤ突然変異を発現するモデルの感受性を報告した（Ｃｈｅｎ，ＬＳ（２０１１）Ｂｌｏｏｄ  １１８：６９３；Ｐｉｅｒｒｅ，Ｆ（２０１２）ＢＭＣＬ  ２２：３３２７；Ｂｌａｎｃｏ−Ａｐａｒｉｃｉｏ，Ｃ（２０１１）Ｃａｎｃｅｒ  Ｌｅｔｔ  ３００：１４５；Ｆａｔｈｉ，ＡＴ（２０１２）Ｌｅｕｋ  Ｒｅｓ  ３６：２２４）。ＡＭＬ患者の検体中のＰＩＭ−２過剰発現は、悪性腫瘍と発現との関連を示唆している（Ｔａｍｂｕｒｉｎｉ，Ｊ（２００９）Ｂｌｏｏｄ  １１４：１６１８）。
【０２４１】
本実施例において示されるように、代表的な化合物は、異種移植片の退縮と部分的抗腫瘍効果に相関して、野生型ＦＬＴ３発現細胞に比べ、ＦＬＴ３−ＩＴＤ突然変異細胞において、インビトロでの細胞における細胞障害性を５倍増強することが示された。それゆえ、ＦＬＴ３状態に基づいた両集団のＡＭＬ患者は、本発明におけるＰＩＭキナーゼ阻害剤を用いた処置による恩恵を受けることができると思われる。
【０２４２】
上述のように、本発明の化合物および組成物は、ＰＩＭキナーゼにより介在される疾患および状態を含む、プロテインキナーゼにより介在される広範囲の疾患および状態における利用が見出されるだろう。このような疾患は、例として、および限定されないが、がん、例えば、肺癌、ＮＳＣＬＣ（非小細胞肺癌）、燕麦細胞癌、骨癌、膵臓癌、皮膚癌、隆起性皮膚線維肉腫、頭頸部の癌、皮膚または眼内黒色腫、子宮癌、卵巣癌、大腸癌、肛門領域の癌、胃癌、結腸癌、乳癌、女性生殖器腫瘍（例えば、子宮肉腫、卵管の癌腫、子宮内膜の癌腫、子宮頸部の癌腫、膣の癌腫もしくは外陰部の癌腫）、ホジキン病、肝細胞癌、食道の癌、小腸の癌、内分泌系の癌（例えば、甲状腺、膵臓、副甲状腺もしくは副腎の癌）、軟組織の肉腫、尿道の癌、陰茎の癌、前立腺癌（特に、ホルモン不応性）、慢性もしくは急性白血病、幼年期の充実性腫瘍、過好酸球増加症、リンパ球性リンパ腫、膀胱の癌、腎臓もしくは尿管の癌（例えば、腎細胞癌、腎盂の癌腫）、小児悪性腫瘍、中枢神経系の新生物（例えば、中枢神経系原発リンパ腫、脊髄腫瘍、髄芽腫、脳幹グリオーマもしくは下垂体腺種）、バレット食道（前癌性症候群）、腫瘍性皮膚疾患、乾癬、菌状息肉症および良性前立腺肥大症、糖尿病網膜症、網膜虚血、および網膜血管新生などの糖尿病関連疾患、肝硬変、血管新生、アテローム性動脈硬化などの心血管疾患、自己免疫疾患および腎疾患などの免疫疾患などを含み得る。
【０２４３】
いくつかの実施形態において、本発明の化合物および組成物を、血液悪性腫瘍などの癌を処置する方法に使用することができる。例えば、いくつかの実施形態において、本発明の化合物および組成物を、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）を処置する方法に使用することができる。他の方法として、膀胱癌の処置または前立腺癌の処置がある。
【０２４４】
本発明の化合物（すなわち、化合物（Ｉ）、（ＩＩ）および（ＩＩＩ））を、１種もしくは複数種の他の化学療法剤と組み合わせて使用することができる。本発明の化合物の投与量を、任意の薬物間反応（ｄｒｕｇ−ｄｒｕｇ  ｒｅａｃｔｉｏｎ）において調節することができる。一実施形態において、化学療法剤は、有糸分裂阻害剤、アルキル化剤、抗代謝剤、細胞周期阻害剤、酵素、トポイソメラーゼ阻害剤、例えば、カンプトサール（イリノテカン）、生物学的応答調節剤、抗ホルモン、抗血管新生薬、例えば、ＭＭＰ−２、ＭＭＰ−９およびＣＯＸ−２阻害剤、抗アンドロゲン物質、白金錯体化合物（シスプラチンなど）、置換尿素、例えば、ヒドロキシウレア、メチルヒドラジン誘導体、例えば、プロカルバジン、副腎皮質抑制剤、例えば、ミトタン、アミノグルテチミド、ホルモンおよび抗ホルモン薬、例えば、副腎皮質ステロイド（例えば、プレドニソン）、黄体ホルモン（例えば、カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン）、エストロゲン（例えば、ジエチルスチルベストロール）、抗エストロゲン薬、例えば、タモキシフェン、アンドロゲン、例えば、プロピオン酸テストステロン、およびアロマターゼ阻害剤、例えば、アナストロゾール、ならびにアロマシン（エキセメスタン）からなる群から選択される。
【０２４５】
併用して上記の方法が行われ得るアルキル化剤の例として、フルオロウラシル（５−ＦＵ）のみ、またはさらにロイコボリンとの併用、他のピリミジン類似体、例えば、ＵＦＴ、カペシタビン、ゲムシタビンおよびシタラビン、スルホン酸アルキル、例えば、ブスルファン（慢性顆粒性白血病の処置に使用）、インプロスルファンおよびピポスルファン、アジリジン、例えば、ベンゾデパ、カルボクオン、メツレデパおよびウレデパ、エチレンイミンおよびメチルメラミン、例えば、アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホルアミド、トリエチレンチオホスホルアミドおよびトリメチロールメラミン、およびナイトロジェンマスタード、例えば、クロランブシル（慢性リンパ性白血病、原発性マクログロブリン血症および非ホジキンリンパ腫の処置に使用）、シクロホスファミド（ホジキン病、多発性骨髄腫、神経芽細胞腫、乳癌、卵巣癌、肺癌、ウィルムス腫瘍および横紋筋肉腫の処置に使用）、エストラムスチン、イホスファミド、ノベムブリチン（ｎｏｖｅｍｂｒｉｃｈｉｎ）、プレドニマスチンおよびウラシルマスタード（原発性血小板血症、非ホジキンリンパ腫、ホジキン病および卵巣癌の処置に使用）、およびトリアジン、例えば、ダカルバジン（軟組織肉腫の処置に使用）を含むが、それらに限定されない。
【０２４６】
併用して上記の方法が行われ得る抗代謝化学療法剤の例として、葉酸類似体、例えば、メトトレキサート（急性リンパ性白血病、絨毛癌、菌状息肉腫、乳癌、頭頸部癌および骨肉腫の処置に使用）およびプテロプテリン、ならびにプリン類似体、例えば、メルカプトプリンおよびチオグアニン（急性顆粒球性白血病、急性リンパ性白血病および慢性骨髄性白血病の処置の使用が認められる）を含むが、それらに限定されない。
【０２４７】
併用して上記の方法が行われ得る天然生成物系化学療法剤の例として、ビンカアルカロイド、例えば、ビンブラスチン（乳癌および精巣癌の処置に使用）、ビンクリスチンおよびビンデシン、エピポドフィロトキシン、例えば、エトポシドおよびテニポシド（ともに、精巣癌およびカポジ肉腫の処置に使用）、抗生化学療法剤、例えば、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、マイトマイシン（胃癌、子宮頸癌、結腸癌、乳癌、膀胱癌および膵臓癌の処置に使用）、ダクチノマイシン、テモゾロミド、プリカマイシン、ブレオマイシン（皮膚癌、食道癌および尿路癌の処置に使用）、ならびに酵素化学療法剤、例えば、Ｌ−アスパラギナーゼを含むが、それらに限定されない。
【０２４８】
有用なＣＯＸ−ＩＩ阻害剤の例として、バイオックス、セレブレックス（セレコキシブ）、バルデコキシブ、パラコキシブ、ロフェコキシブ、およびＣｏｘ１８９がある。
【０２４９】
有用なマトリクスメタロプロテアーゼ阻害剤の例は、ＷＯ９６／３３１７２号（１９９６年１０月２４日公開）、ＷＯ９６／２７５８３号（１９９６年３月７日公開）、欧州特許出願第９７３０４９７１．１号（１９９７年７月８日出願）、欧州特許出願第９９３０８６１７．２号（１９９９年１０月２９日出願）、ＷＯ９８／０７６９７号（１９９８年２月２６日公開）、ＷＯ９８／０３５１６号（１９９８年１月２９日公開）、ＷＯ９８／３４９１８号（１９９８年８月１３日公開）、ＷＯ９８／３４９１５号（１９９８年８月１３日公開）、ＷＯ９８／３３７６８号（１９９８年８月６日公開）、ＷＯ９８／３０５６６号（１９９８年７月１６日公開）、欧州特許出願第６０６，０４６号（１９９４年７月１３日公開）、欧州特許出願第９３１７８８号（１９９９年７月２８日公開）、ＷＯ９０／０５７１９号（１９９０年５月３１日公開）、ＷＯ９９／５２９１０号（１９９９年１０月２１日公開）、ＷＯ９９／５２８８９号（１９９９年１０月２１日公開）、ＷＯ９９／２９６６７号（１９９９年６月１７日公開）、ＰＣＴ国際出願第ＰＣＴ／ＩＢ９８／０１１１３号（１９９８年７月２１日出願）、欧州特許出願第９９３０２２３２．１号（１９９９年３月２５日出願）、英国特許出願第９９１２９６１．１号（１９９９年６月３日出願）、米国特許第５８６３９４９号（１９９９年１月２６日特許取得）、米国特許第５８６１５１０号（１９９９年１月１９日特許取得）、および欧州特許出願第７８０３８６号（１９９７年６月２５日公開）（これら全てが、参考として本明細書に援用される）に記載される。好ましいＭＭＰ−２およびＭＭＰ−９阻害剤は、ＭＭＰ−１を阻害する活性がほとんどないか、またはないものである。より好ましいものは、他のマトリクスメタロプロテアーゼ（すなわち、ＭＭＰ−１、ＭＭＰ−３、ＭＭＰ−４、ＭＭＰ−５、ＭＭＰ−６、ＭＭＰ−７、ＭＭＰ−８、ＭＭＰ−１０、ＭＭＰ−１１、ＭＭＰ−１２、およびＭＭＰ−１３）に対してＭＭＰ−２および／またはＭＭＰ−９を選択的に阻害するものである。
【０２５０】
本発明に有用なＭＭＰ阻害剤のいくつかの具体的な実施例は、ＡＧ−３３４０、ＲＯ３２−３５５５、ＲＳ１３−０８３０であり、かつ３−［［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニル］−（１−ヒドロキシカルバモイル−シクロペンチル）−アミノ］−プロピオン酸、３−エキソ−３−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−８−オキサ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド、（２Ｒ，３Ｒ）１−［４−（２−クロロ−４−フルオロ−ベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−３−ヒドロキシ−３−メチル−ピペリジン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド、４−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸ヒドロキシアミド、３−［［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニル］−（１−ヒドロキシカルバモイル−シクロブチル）−アミノ］−プロピオン酸、４−［４−（４−クロロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸ヒドロキシアミド、（Ｒ）３−［４−（４−クロロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−テトラヒドロ−ピラン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド、（２Ｒ，３Ｒ）１−［４−（４−フルオロ−２−メチルベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−３−ヒドロキシ−３−メチル−ピペリジン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド、３−［［（４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニル］−（１−ヒドロキシカルバモイル−１−メチル−エチル）−アミノ］−プロピオン酸、３−［［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニル］−（４−ヒドロキシカルバモイル−テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミノ］−プロピオン酸、３−エキソ−３−［４−（４−クロロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−８−オキサ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド、３−エンド−３−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−８−オキサ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド、および（Ｒ）３−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−テトラヒドロ−フラン−３−カルボン酸ヒドロキシアミドから選択される化合物ならびにこれらの化合物の薬学的に許容され得る塩および溶媒和物である。
【０２５１】
他の抗血管新生薬、他のＣＯＸ−ＩＩ阻害剤および他のＭＭＰ阻害剤も、本発明において使用することができる。
【０２５２】
本発明の化合物も、他のシグナル伝達阻害剤、例えば、ＥＧＦＲ（上皮成長因子受容体）応答を阻害することができる物質、例えば、ＥＧＦＲ抗体、ＥＧＦ抗体、およびＥＧＦＲ阻害剤である分子、ＶＥＧＦ（血管内皮成長因子）阻害剤、およびｅｒｂＢ２受容体阻害剤、例えば、有機分子またはｅｒｂＢ２受容体に結合する抗体、例えばＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．，Ｓｏｕｔｈ  Ｓａｎ  Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ，ＣＡ）とともに使用することができる。ＥＧＦＲ阻害剤は、例えば、ＷＯ９５／１９９７０号（１９９５年７月２７日公開）、ＷＯ９８／１４４５１号（１９９８年４月９日公開）、ＷＯ９８／０２４３４号（１９９８年１月２２日公開）、および米国特許第５，７４７，４９８号（１９９８年５月５日特許取得）に記載されており、このような物質を本明細書に記載のように、本発明に使用することができる。
【０２５３】
ＥＧＦＲ−阻害物質は、モノクローナル抗体Ｃ２２５および抗ＥＧＦＲ２２Ｍａｂ（ＩｍＣｌｏｎｅ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ＮＹ）、化合物ＺＤ−１８３９（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ＢＩＢＸ−１３８２（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、ＭＤＸ−４４７（Ｍｅｄａｒｅｘ  Ｉｎｃ．，Ａｎｎａｎｄａｌｅ，ＮＪ）、およびＯＬＸ−１０３（Ｍｅｒｃｋ＆Ｃｏ．，Ｗｈｉｔｅｈｏｕｓｅ  Ｓｔａｔｉｏｎ，ＮＪ）、ならびにＥＧＦ融合毒素（Ｓｅｒａｇｅｎ  Ｉｎｃ．，Ｈｏｐｋｉｎｔｏｎ，ＭＡ）を含むが、それらに限定されない。
【０２５４】
これらの、および他のＥＧＦＲ阻害物質を、本発明に使用することができる。ＶＥＧＦ阻害剤、例えば、ＳＵ−５４１６およびＳＵ−６６６８（Ｓｕｇｅｎ  Ｉｎｃ．，Ｓｏｕｔｈ  Ｓａｎ  Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ，ＣＡ）も、本発明の化合物と組み合わせることができる。ＶＥＧＦ阻害剤は、例えば、ＷＯ０１／６０８１４Ａ３号（２００１年８月２３日公開）、ＷＯ９９／２４４４０号（１９９９年５月２０日公開）、ＰＣＴ国際出願ＰＣＴ／ＩＢ９９／００７９７号（１９９９年５月３日出願）、ＷＯ９５／２１６１３号（１９９５年８月１７日公開）、ＷＯ９９／６１４２２号（１９９９年１２月２日公開）、米国特許第５，８３４，５０４号（１９９８年１１月１０日特許取得）、ＷＯ０１／６０８１４号、ＷＯ９８／５０３５６号（１９９８年１１月１２日公開）、米国特許第５，８８３，１１３号（１９９９年３月１６日特許取得）、米国特許第５，８８６，０２０号（１９９９年３月２３日特許取得）、米国特許第５，７９２，７８３号（１９９８年８月１１日特許取得）、ＷＯ９９／１０３４９号（１９９９年３月４日公開）、ＷＯ９７／３２８５６号（１９９７年９月１２日公開）、ＷＯ９７／２２５９６号（１９９７年６月２６日公開）、ＷＯ９８／５４０９３号（１９９８年１２月３日公開）、ＷＯ９８／０２４３８号（１９９８年１月２２日公開）、ＷＯ９９／１６７５５号（１９９９年４月８日公開）、およびＷＯ９８／０２４３７号（１９９８年１月２２日公開）（これらは全て、その全体が参考として本明細書に援用される）に記載される。本発明に有用ないくつかの具体的なＶＥＧＦ阻害剤の他の例は、ＩＭ８６２（Ｃｙｔｒａｎ  Ｉｎｃ．，Ｋｉｒｋｌａｎｄ，ＷＡ）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ，  Ｉｎｃ．の抗ＶＥＧＦモノクローナル抗体、およびＲｉｂｏｚｙｍｅ（Ｂｏｕｌｄｅｒ，  ＣＯ）とＣｈｉｒｏｎ（Ｅｍｅｒｙｖｉｌｌｅ，ＣＡ）の合成リボザイムであるアンジオザイムである。これらの、および他のＶＥＧＦ阻害剤を、本明細書に記載のように本発明に使用することができる。ｐＥｒｂＢ２受容体阻害剤、例えば、ＧＷ−２８２９７４（Ｇｌａｘｏ  Ｗｅｌｌｃｏｍｅ  ｐｌｃ）およびモノクローナル抗体ＡＲ−２０９（Ａｒｏｎｅｘ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  Ｉｎｃ．，Ｔｈｅ  Ｗｏｏｄｌａｎｄｓ，ＴＸ）ならびに２Ｂ−１（Ｃｈｉｒｏｎ）とさらに、発明の化合物、例えば、ＷＯ９８／０２４３４号（１９９８年１月２２日公開）、ＷＯ９９／３５１４６号（１９９９年７月１５日公開）、ＷＯ９９／３５１３２号（１９９９年７月１５日公開）、ＷＯ９８／０２４３７号（１９９８年１月２２日公開）、ＷＯ９７／１３７６０号（１９９７年４月１７日公開）、ＷＯ９５／１９９７０号（１９９５年７月２７日公開）、米国特許第５，５８７，４５８号（１９９６年１２月２４日特許取得）、および米国特許第５，８７７，３０５号（１９９９年３月２日特許取得）（これらは全て、その全体が参考として本明細書に援用される）に示されるものと組み合わせることができる。本発明に有用なＥｒｂＢ２受容体阻害剤も米国特許第６，２８４，７６４号（２００１年９月４日特許取得）（これは、その全体が参考として本明細書に援用される）に記載される。上記のＰＣ��出願、米国特許および米国特許仮出願に記載のｅｒｂＢ２受容体阻害剤化合物および物質、ならびにｅｒｂＢ２受容体を阻害する他の化合物および物質を、本発明において、発明の化合物と併用することができる。
【０２５５】
発明の化合物も、抗腫瘍応答を増強させることが可能な物質、例えば、ＣＴＬＡ４（細胞傷害性リンパ球抗原４）抗体、およびＣＴＬＡ４を遮断することが可能な他の物質、ならびに、抗増殖剤、例えば、他のファルネシルタンパク質転移酵素阻害剤、例えば、米国特許第６，２５８，８２４Ｂ１号の「背景技術」の節に引用された参照文献に記載のファルネシルタンパク質転移酵素を含むがそれらに限定されない、がんを処置するのに有用な他の物質と併用することができる。
【０２５６】
上記の方法はまた、放射線治療と組み合わせて行われることができ、この場合、放射線療法と組み合わせる発明の化合物の量は、上記疾患の処置に有効な量である。
【０２５７】
放射線療法を施行する技術は、当技術分野において知られており、これらの技術を、本明細書に記載の併用療法に使用することができる。この併用療法における、本発明の化合物の投与は、本明細書に記載されるように決定することができる。
【０２５８】
Ｐｉｍキナーゼも、免疫調節および炎症状態においてある役割を果たす。それゆえ、本発明の一実施形態は、自己免疫または炎症性障害、Ｐｉｍキナーゼにより介在される疾患または状態の処置のための方法に関する。本開示の方法は、有効量の本開示の化合物のいずれかを、哺乳類動物、例えば、自己免疫または炎症性疾患、障害、または状態のための処置を必要とする哺乳類動物に投与することを含む。本開示の方法において処置可能な炎症性疾患、障害または状態は、骨関節炎、関節リウマチ、疼痛、炎症性腸疾患、呼吸器障害、皮膚障害またはそれらの組み合わせを含むが、それらに限定されない。
【０２５９】
いくつかの実施形態において、炎症性腸疾患は、クローン病、潰瘍性大腸炎、過敏性腸症候群およびそれらの組み合わせから選択される。
【０２６０】
いくつかの他の実施形態において、呼吸器障害は、喘息、鼻炎、慢性閉塞性肺疾患、気管支炎、鼻ポリープ、鼻閉、農夫肺、線維化肺、咳およびそれらの組み合わせから選択される。
【０２６１】
さらに他の実施形態において、皮膚障害は、皮膚炎、皮膚好酸球増多症、扁平苔癬、蕁麻疹、乾癬、掻痒、皮膚脈管炎（ａｎｇｉｏｄｅｒｍａｓ）、角膜潰瘍、慢性皮膚潰瘍、結膜炎、血管炎、ブドウ膜炎、紅斑およびそれらの組み合わせから選択される。
【０２６２】
本発明の化合物および組成物が、上記のものを含め、広範囲の疾患および状態への利用が見出されるとともに、いくつかの実施形態は、他の公知の治療に比べて副作用を軽減する化合物を含む。このような一副作用には、ｈＥＲＧ阻害を含み得る。ｈＥＲＧ（ヒトｅｔｈｅｒ−ａ−ｇｏ−ｇｏ関連遺伝子）は、心臓の電気的活動に寄与するタンパク質をコードする遺伝子である。いくつかの臨床的に成功した薬物候補は、ｈＥＲＧを阻害する傾向を有し、これは、心臓の電気的活動に支障を来たす可能性があり、ＱＴ延長症候群と呼ばれる潜在的致死性障害を生じ得る。したがって、本明細書に記載の疾患、状態または障害のいずれかを処置することが可能な薬物は、実質的に同時にｈＥＲＧを阻害することなく、特定の処置方法において有利となり得る。それゆえ、本発明の特定の実施形態は、１μＭより大きく、１０μＭより大きく、３０μＭより大きく、またはさらに５０μＭより大きいｈＥＲＧ阻害ＩＣ５０を有する化合物を含む（ＷｕＸｉＡｐｐｔｅｃ（Ｓｈａｎｇｈａｉ  Ｃｈｉｎａ）より入手可能なＦａｓｔ  Ｐａｔｃｈアッセイにより決定）。上記のさらなる実施形態において、本化合物はまた、上記のＰｉｍキナーゼ介在性疾患の処置に有効である。
【０２６３】
本発明は、以下の非限定的実施例を参考にして、さらに理解されるだろう。
【実施例】
【０２６４】
本発明の代表的な化合物を、本明細書に詳述の合成手法に従い合成した。
【０２６５】
全ての溶媒および試薬は、ＡｌｄｒｉｃｈまたはＶＷＲ  ｃｈｅｍｉｃａｌｓより入手可能であり、供給されたままのものを、または必要に応じて標準的な実験室での方法により精製して使用した。ＮＭＲスペクトルは、２５℃にて４００ＭＨｚ（１Ｈ）で、バリアンユニティで記録した。化学シフトはｐｐｍで記録され、（ｄ７．２６）の残留ＣＨＣｌ３または（ｄ３．３３）の残留ＣＨ３ＯＨを内部標準とした。低分解能質量分析は、ユタ大学にて質量分析およびプロテオミクスコア施設により行われた。フラッシュクロマトグラフィーは、順相シリカゲルカラム（ＲｅｄｉＳｅｐ）およびＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ溶媒系を含むコンビフラッシュ（Ｃｏｍｂｉｆａｌｓｈ）（Ｙａｍａｚｅｎ）において行われた。ＴＬＣは、プレコートシリカゲルアルミニウムシートを使用した。
【０２６６】
抗体および試薬
ＰＩＭ−１、ＰＩＭ−２およびアクチン抗体を、Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ（Ｄａｎｖｅｒｓ，ＭＡ）（カタログ番号３２４７、４７３０および３７００）より購入した。ＩＲＤｙｅ８００ＣＷヤギ抗ウサギおよびＩＲＤｙｅ６８０ヤギ抗マウス二次抗体は、ＬＩ−ＣＯＲ（Ｌｉｎｃｏｌｎ，ＮＥ）より購入した。ＨＥＫ−２９３、ＮＩＨ−３Ｔ３、２２ＲＶ−１、ＵＭ−ＵＣ−３、ＰＣ−３ＭＶ−４−１１、ＧＤＭ−１、ＲＰＭＩ−８２２６、ＮＣＩ−Ｈ９２９、Ｐｆｅｉｆｆｅｒ、ＳＵ−ＤＨＬ−６、Ｔｏｌｅｄｏ、Ｚ−１３８、Ｊｅｋｏ−１、Ｍａｖｅｒ−１、Ｍｉｎｏ、ＭＣ１１６、ＪＭ−１、ＳｕｐＴ１、Ｕ９３７およびＫ５６２細胞系を、ＡＴＣＣ（Ｍａｎａｓｓａｓ，ＶＡ）より購入するとともに、ＭＯＬＭ−１３、ＭＬ−２およびＰＬ−２１細胞系は、ＤＳＭＺ（Ｂｒａｕｎｓｃｈｗｅｉｇ，Ｇｅｒｍａｎｙ）より購入し、２２ＲＶ１／ＰＩＭ−１過剰発現細胞系は、Ａｎｊａｌｉ  Ｊａｉｎ博士の研究室（Ｃｅｄａｒｓ  Ｓｉｎａｉ，  ＣＡ）より使用の承諾を得た。ＮＩＨ−３Ｔ３／ＰＩＭ−２過剰発現細胞系を、Ｅｐｏｃｈ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ（Ｍｉｓｓｏｕｒｉ  Ｃｉｔｙ，ＴＸ）にて、ネオマイシン耐性遺伝子をコードするＰＩＭ−２過剰発現プラスミドを用いて、ＮＩＨ−３Ｔ３細胞系を形質移入し、Ｇ４１８に耐性のある安定したプールを選択することにより生成した。ＰＩＭ−１、ＰＩＭ−２およびＢＡＤプラスミドを、Ｏｒｉｇｅｎｅ（Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ，ＭＤ）から購入した。ヒトｓｈＲＮＡレンチウイルス粒子を、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  ＭＩＳＳＩＯＮ  ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）から購入した。細胞培養において、グルタミンを含むＲＰＭＩ１６４０およびＥＭＥＭ培地に、１０％ウシ胎児血清および１倍ペニシリン−ストレプトマイシン（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，  Ｇｒａｎｄ  Ｉｓｌａｎｄ  ＮＹ）を補充した。ＡＴＰｌｉｔｅを、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ（Ｓｈｅｌｔｏｎ，ＣＴ）より購入した。
【０２６７】
細胞ベースアッセイ
ＨＥＫ−２９３細胞（１ｘ１０４）を、血清を含むＥＭＥＭ培地を使用して９６ウェルプレートに播種し、３７℃、５％ＣＯ２にて一晩インキュベーションした。接着細胞を、翌日ＢＡＤ０．１μｇ＋ＰＩＭ−１またはＰＩＭ−１ＫＤ（Ｋ６７Ｍ）３００ｐｇの過剰発現プラスミドを含むエフェクテン（Ｑｉａｇｅｎ）を使用し、１８時間にわたり形質移入させた。細胞をさらに１８時間、血清飢餓にさせた後、種々の濃度のＳＧＩ−９４８１または０．５％担体ＤＭＳＯ対照を用いて２時間処理した。培地を除去し、細胞を、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ製のＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ  ＳｕｒｅＦｉｒｅ  Ｐｈｏｓｐｈｏ−ＢＡＤ（Ｓｅｒ１１２）キットの１倍溶解緩衝液２５μｌを使用して、溶解させた。溶解液（４μｌ）を、３８４ウェルプロキシプレートに移し、アクセプターミックス５μｌを各ウェルに添加し、室温にて２時間インキュベーションした。ドナーミックス（２μｌ）を各ウェルに添加し、サンプルを室温にて２時間インキュベーションし、反応を、ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ  ｃａｐａｂｉｌｉｔｉｅｓを備えたエンビジョンプレートリーダー（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）において測定した。ＢＡＤの非特異的リン酸化をＰＩＭ−１ＫＤ形質移入細胞からの値を使用して差し引き、残りのウェルを、ＤＭＳＯ対照ウェルに正規化した。ＥＣ５０値を、グラフパッドプリズムソフトウェア（Ｌａ  Ｊｏｌｌａ，ＣＡ）を使用して算出した。
【０２６８】
ウェスタンブロット分析
タンパク質溶解液を、ＮＰ−４０系細胞溶解緩衝液（３０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．４、１２０ｍＭ  ＮａＣｌ、１％ＮＰ−４０、１倍プロテアーゼ阻害剤カクテル、１倍ホスファターゼ阻害剤カクテルＩおよびＩＩ（Ｓｉｇｍａ））を使用して細胞から調製した。細胞を、溶解緩衝液とともに氷上で２０分間インキュベーションし、１３０００×ｇにて５分間、４℃で遠心分離し、清澄した溶解液をＢＣＡタンパク質アッセイキット（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，Ｒｏｃｋｆｏｒｄ，ＩＬ）を使用して定量した。ＰＩＭ−１およびＰＩＭ−２を過剰発現する細胞由来のタンパク質（１０μｇ）と、マッチングさせた親対照または４８時間形質導入後のＵＭ−ＵＣ−３細胞由来のタンパク質５０μｇを４〜１２％Ｂｉｓ−Ｔｒｉｓ  ＮｕＰＡＧＥ  Ｎｏｖｅｘゲルに充填し、ｉＢｌｏｔトランスファーシステムを使用して、ニトロセルロース膜に移した。膜をＰＩＭ−１、ＰＩＭ−２またはアクチンに対する抗体を用いてプローブした後、ウサギまたはマウスＩＲＤｙｅ二次抗体を用いてプローブし、Ｏｄｙｓｓｅｙ蛍光画像システム（ＬＩ−ＣＯＲ）で画像化した。
【０２６９】
ｓｈＲＮＡ形質導入
ＵＭ−ＵＣ−３細胞（２．５×１０５）を、完全ＲＰＭＩ１６４０培地の６ウェルプレートに播種し、３７℃、５％ＣＯ２にて一晩接着させた。細胞を、８μｇ／ｍＬのポリブレン（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）と、各バッチがｓｈＲＮＡのｐ２４ＥＬＩＳＡを使用した、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈにより予め決定された力価値に基づいたＭＯＩ５０のレンチウイルス粒子を用いて形質導入させた。一晩の形質導入後、培地を含有するウイルス粒子を除去し、新鮮な完全培地と交換し、細胞を、さらに４８時間、３７℃、５％ＣＯ２にて培養した。細胞を、トリプシン処理し、形質導入した細胞の分画を、コロニー形成増殖アッセイ用に収集するとともに、残りの細胞を、ＲＮＡおよびタンパク質分離用に収集した。
【０２７０】
ＲＴ−ＰＣＲ
０．５×１０６個の細胞からのＲＮＡを、動物細胞由来の総ＲＮＡを精製するためのプロトコール（ＱＩＡｓｈｒｅｄｄｅｒホモジネーションおよびオンカラムＤＮアーゼ消化）を使用して、ＱＩＡキューブ（Ｑｉａｇｅｎ，Ｓａｎｔａ  Ｃｌａｒｉｔａ，ＣＡ）で単離し、Ｎａｎｏｄｒｏｐ８０００分光光度計（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｅｌｅｃｔｒｏｎ，Ｗｅｓｔ  Ｐａｌｍ  Ｂｅａｃｈ，ＦＬ）を使用して定量した。総ＲＮＡ（１μｇ）は、ｉＳｃｒｉｐｔ  ｃＤＮＡ合成キット（Ｂｉｏ−Ｒａｄ，Ｈｅｒｃｕｌｅｓ，ＣＡ）を使用し、２５℃にて５分間、４２℃にて３０分間、続いて、８５℃にて５分間で反応構成物質をインキュベーションすることにより、２０μｌの反応液中でｃＤＮＡに変換した。ｃＤＮＡ反応液（２μｌ）を、１倍ＦＡＭ−標識ＰＩＭ−１、ＶＩＣ−標識アクチンＴａｑｍａｎプライマーセットおよびｉＱ５リアルタイムＰＣＲ機器（Ｂｉｏ−Ｒａｄ）にＬｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ製のＴａｑｍａｎ遺伝子発現マスターミックスを使用して、２０μｌの多重ＰＣＲ反応液中で使用した。８点のｈａｌｆ−ｌｏｇ標準曲線を、未処理の細胞由来のＲＮＡを使用して、ＰＩＭ−１メッセージおよびアクチンメッセージ用に作成した。直線状の趨勢線（Ｒ２値＞０．９９）を、標準物質のｌｏｇ濃度とリアルタイムＰＣＲ反応液から作成されたＣｔ値をプロットすることにより作成した。ｓｈＲＮＡ処理したサンプルからの相対的メッセージ濃度をこの標準曲線に基づき算出し、アクチンに対して正規化し、非標的ｓｈＲＮＡ対照と比較した。
【０２７１】
コロニー形成アッセイ
ｓｈＲＮＡ成長実験については、５００ＵＭ−ＵＣ−３細胞を、形質導入４８時間後に、１２ウェルプレートに播種し、３７℃、５％ＣＯ２にて、８〜１０日間培養した。細胞を、ＰＢＳに、４％パラホルムアルデヒドで固定し、ＰＢＳで２回洗浄し、クリスタルバイオレット溶液（水中１％クリスタルバイオレット、１０％エタノール）で染色した。染色した細胞を水で３回洗浄し、ＧｅｌＣｏｕｎｔコロニーカウンター（Ｏｘｆｏｒｄ  Ｏｐｔｒｏｎｉｘ  Ｌｔｄ．，Ｏｘｆｏｒｄ，ＵＫ）で乾燥後、画像化した。ウェル当たりの総染色強度を、２００μｌのＴｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００溶解緩衝液（１％ＴｒｉｔｏｎＸ−１００、５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．４、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、１ｍＭ  ＥＤＴＡ）を用いた細胞の溶解により決定した。各ウェルからの溶解液（１００μｌ）を、透明な９６ウェルプレートに移し、５６０ｎｍの吸光度を、エンビジョンマイクロプレートリーダーで決定した。ＩＣ５０値を、グラフパッドプリズムソフトウェアを使用して決定した。化合物処理したＰＣ−３およびＵＭ−ＵＣ−３については、細胞を播種し、上記のように染色したが、播種の１日後に、種々の濃度の試験化合物またはＤＭＳＯとともにインキュベーションした。
【０２７２】
増殖アッセイ
接着または懸濁がん細胞系を、９６ウェルプレートに２０００〜５０００個の細胞／ウェルまたは３８４ウェルプレートに１０００〜２０００個の細胞／ウェルで播種した。懸濁細胞は、播種と同日に薬物で処理したが、接着細胞は、薬物処理の前に３７℃、５％ＣＯ２にて一晩インキュベーションした。全ての細胞を７２時間にわたり処理した後、ＡＴＰｌｉｔｅ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）を用いて溶解させ、エンビジョンマイクロプレートリーダーで測定した。ＩＣ５０値を、グラフパッドプリズムソフトウェアを使用して決定した。
【０２７３】
腫瘍異種移植片試験
雌雄のＮｕ／ＮｕマウスをＨａｒｌａｎ  Ｓｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙ（Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ，ＩＮ）から購入した。雌Ｎｕ／Ｎｕマウスを、雄Ｎｕ／Ｎｕマウスを使用するＰＣ−３異種移植片を除く全ての異種移植片評価に使用した。細胞系を完全培地のインビトロで拡大させ、接着物をトリプシン−ＥＤＴＡで収穫する場合は、遠心分離し、マトリゲル（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｅｓ）とＰＢＳ１：１に再度懸濁させた。細胞を、マウスの右後部側面に皮下接種した。腫瘍が、キャリパー測定により１００〜２００ｍｍ３に達したときに、マウスを無作為化し、ＳＧＩ−９４８１またはビヒクル対照の投与を開始し、１８〜２１日間、５日（１日１回×５）と休薬２日で毎日継続した。腫瘍体積および体重を、１週間に２回決定し、腫瘍重量を、翻訳異種移植片試験の終了時に測定した。
【０２７４】
統計分析
全ての統計分析を、パラメトリック分散分析検定により行った。
実施例１
例示的ＰＩＭ−１キナーゼ阻害剤の合成
１．    ４−（（３−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）アミノ）−トランス−シクロヘキサノール（実施例（ＥＸ．）８−１）。
【化１２０】
2014520898.tif 000131
【０２７５】
３−ブロモ−６−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンを、米国特許第７，７５０，００７号（これは、その全体が参考として本明細書に援用される）に記載の手法に従い調製した。３−ブロモ−６−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（５ｇ、２１．５ｍｍｏｌ）と３−（トリフルオロメトキシ）フェニルボロン酸（４．４３ｇ、２１．５ｍｍｏｌ）のジオキサン／Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ、４：１）溶液に、Ｋ２ＣＯ３（６．８ｇ、６４．５ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（１．９ｇ、２．５８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１１０℃にて３時間撹拌した。溶液を濃縮し、ＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏで分配した。水性層をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で３回洗浄した。収集した有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物６−クロロ−３−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（３．２ｇ、６３％純度、収率３０％）を褐色固体として得た。
【０２７６】
６−クロロ−３−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（２００ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）およびトランス−４−アミノシクロヘキサノール塩化水素（１８４ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（２．０ｍＬ）溶液に、ＮａＨＣＯ３（１６１ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を、マイクロ波照射下、１８０℃にて４５分間撹拌した。混合物をフラッシュクロマトグラフにより精製し、４−（（３−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）アミノ）シクロヘキサノール（５０ｍｇ、０．１２７ｍｍｏｌ、１６％）を、淡黄色固体として得た。
【０２７７】
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６／４００  ＭＨｚ）：    δ  ８．４９  （ｓ，  １Ｈ），  ８．３４  （ｂｒｓ，  １Ｈ），  ８．０７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９９  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６７  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．４５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１２  （ｍ，  Ｊ  ＝  １０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．５４  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．０５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．８７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．２５  （ｍ，  ４Ｈ）．  ＭＳ（ＥＳ＋，ｍ／ｚ）：（Ｍ＋Ｈ）＋：３９３．４。
２．    ４−（（３−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）アミノ）−シス−シクロヘキサノール（実施例８−２）。
【化１２１】
2014520898.tif 000132
【０２７８】
６−クロロ−３−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（２００ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）およびシス−４−アミノシクロヘキサノール塩化水素（３６７ｍｇ、３．１９ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（２．０ｍＬ）溶液に、ＮａＨＣＯ３（２６８ｍｇ、３．１９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を、マイクロ波照射下、１８０℃にて４５分間撹拌した。混合物をフラッシュクロマトグラフにより精製し、４−（（３−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）アミノ）シクロヘキサノール（８０ｍｇ、３２％）を、淡黄色固体として得た。
【０２７９】
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ／４００  ＭＨｚ）：    δ  ８．４０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５１  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．８８  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７９  （ｍ，  ８Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋，ｍ／ｚ）：（Ｍ＋Ｈ）＋：３９３．４。
３．    ２−メチル−４−（（３−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）アミノ）ブタン−２−オール（実施例８−３）。
【化１２２】
2014520898.tif 000133
【０２８０】
６−クロロ−３−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（３００ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）および４−アミノ−２−メチルブタン−２−オール塩化水素（４９３ｍｇ、４．７８ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（２．０ｍＬ）溶液に、ＮａＨＣＯ３（５１６ｍｇ、４．７８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を、マイクロ波照射下、１８０℃にて４５分間撹拌した。混合物をフラッシュクロマトグラフにより精製し、２−メチル−４−（（３−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）アミノ）ブタン−２−オール（１７５ｍｇ、４８％）を、淡黄色固体として得た。
【０２８１】
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ／４００  ＭＨｚ）：    δ  ９．３０  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６１  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７１  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．８８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．８９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．２６  （ｓ，  ６Ｈ）．  ＭＳ（ＥＳ＋，ｍ／ｚ）：（Ｍ＋Ｈ）＋：３８１．５。
４．    ４−（（３−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）オキシ）−トランス−シクロヘキサノール（実施例８−４）。
【化１２３】
2014520898.tif 000134
【０２８２】
６−クロロ−３−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（０．３ｇ、０．９６ｍｍｏｌ）およびシクロヘキサンジオール（０．１１ｇ、０．９６ｍｍｏｌ）のトルエン（５ｍＬ）溶液に、カリウムターシャリーブトキシド（０．１６５ｇ、１．７２ｍｍｏｌ）、ｒａｃ−ＢＩＮＡＰ（３６ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（２６ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を、マイクロ波照射下、１２０℃にて４時間加熱した。得られた暗褐色溶液を冷却し、減圧下濃縮した。固体をさらにコンビフラッシュクロマトグラフィー（１２ｇカラム）、溶離剤：０〜１０％メタノール／ＤＣＭを使用することにより精製し、生成物４−（（３−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）オキシ）シクロヘキサノール（５０ｍｇ、０．１２７ｍｍｏｌ、１３％収率）を得た。
【０２８３】
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ／４００  ＭＨｚ）：    δ  ８．１２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８９  （ｍ，  １Ｈ），  ７．８７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８７  （ｍ，  １Ｈ），  ７．５４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．９８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６９  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２２  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．０２  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６２  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４５  （ｍ，  ２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋，ｍ／ｚ）：（Ｍ＋Ｈ）＋：３９４．５。
５．    （１Ｒ，３Ｒ）３−（（３−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）アミノ）シクロペンタノール（実施例８−５）。
【化１２４】
2014520898.tif 000135
【０２８４】
実施例８−５を、トランス−３−アミノシクロペンタノールを使用して実施例８−１と同様の手法により調製した。
【０２８５】
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ／４００  ＭＨｚ）：    δ  ８．４０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５０  （ｍ，  １Ｈ），  ７．１９  （ｍ，  １Ｈ），  ６．７２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２８  （ｍ，  １Ｈ），  ４．２１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４３  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１５  （ｍ，  １Ｈ），  １．８３  （ｍ，  ３Ｈ），  １．５８  （ｍ，  １Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋，ｍ／ｚ）：（Ｍ＋Ｈ）＋：３７９．５。
６．    ２−メチル−１−（（３−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）アミノ）プロパン−２−オール（実施例８−６）。
【化１２５】
2014520898.tif 000136
【０２８６】
化合物１−アミノ−２−メチルプロパン−２−オール（５５ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）および化合物６−クロロ−３−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（１５０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（３ｍＬ）溶液に、ＤＩＥＡ（０．２１ｍＬ、０．９６ｍｍｏｌ）および１０ｍｇのＣｓＦを添加し、溶媒を１２０℃にて、５時間撹拌した。次いで、混合物を、ＨＰＬＣにより精製し、化合物２−メチル−１−（（３−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）アミノ）プロパン−２−オール（２５ｍｇ、１２％）を、白色固体として得た。
【０２８７】
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ／４００  ＭＨｚ）：    δ  ８．２８−８．２４  （ｄ，  Ｊ  ＝  １５．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．９９−７．９２  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．６６−７．６２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４１−７．３９  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３４−７．３１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．４２  （ｄ，  ２Ｈ），  １．２８−１．２７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６  Ｈｚ，  ６Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋，ｍ／ｚ）：（Ｍ＋Ｈ）＋：３６７．４。
７．    ３−（（（３−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）アミノ）メチル）−トランス−シクロブタノール（実施例８−７）。
【化１２６】
2014520898.tif 000137
【０２８８】
実施例８−５を、トランス−３−（アミノメチル）シクロブタノールを使用して実施例８−１と同様の手法により調製した。
【０２８９】
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ／４００  ＭＨｚ）：    δ  ８．４３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４８  （ｍ，  １Ｈ），  ７．１９  （ｍ，  １Ｈ），  ６．７０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．３８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．４０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．５７  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１０  （ｍ，  ５Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋，ｍ／ｚ）：（Ｍ＋Ｈ）＋：３７９．５。
８．    （３−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）シクロヘキサン−トランス−１，４−ジアミン（実施例８−８）。
【化１２７】
2014520898.tif 000138
【０２９０】
ピリダジン（０．３ｇ、０．９６ｍｍｏｌ）および１，４−トランス−シクロヘキサンジアミン（０．１１ｇ、０．９６ｍｍｏｌ）のトルエン（５ｍＬ）溶液に、カリウムターシャリーブトキシド（０．１６５ｇ、１．７２ｍｍｏｌ）、ｒａｃ−ＢＩＮＡＰ（３６ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（２６ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を、マイクロ波照射下、１００℃にて１６時間加熱した。得られた暗褐色溶液を冷却し、減圧下濃縮した。固体をさらにコンビフラッシュクロマトグラフィー（１２ｇカラム）、溶離剤：０〜１０％メタノール／ＤＣＭを使用することにより精製し、生成物４−（（３−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）オキシ）シクロヘキサノール（１７０ｍｇ、０．４３４ｍｍｏｌ、４５％収率）を得た。
【０２９１】
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ／４００  ＭＨｚ）：    δ  ８．３０  （ｓ，  １Ｈ），  ８．００  （ｍ，  １Ｈ），  ７．８３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．６８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．７０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２４  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９８  （ｍ，  ２Ｈ），  １．３３  （ｍ，  ４Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋，ｍ／ｚ）：（Ｍ＋Ｈ）＋：３７５．４。
９．    １−メチル−４−（（３−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）アミノ）−トランス−シクロヘキサノール（実施例８−９）。
【化１２８】
2014520898.tif 000139
【０２９２】
実施例８−９を、トランス−４−アミノ−１−メチルシクロヘキサノールを使用して実施例８−１と同様の手法により調製した。
【０２９３】
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ／４００  ＭＨｚ）：    δ  ８．２３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４２  （ｍ，  １Ｈ），  ７．１６  （ｍ，  １Ｈ），  ６．６０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．７７  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０９  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７２  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４５  （ｍ，  ４Ｈ），  １．３０  （ｓ，  ３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋，ｍ／ｚ）：（Ｍ＋Ｈ）＋：４０７．５。
１０．    ４−（（３−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）アミノ）−トランス−シクロヘキシル）プロパン−２−オール（実施例８−１０）。
【化１２９】
2014520898.tif 000140
【０２９４】
実施例８−１０を、２−（トランス−４−アミノシクロヘキシル）プロパン−２−オールを使用して実施例８−１と同様の手法により調製した。
【０２９５】
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ／４００  ＭＨｚ）：    δ  ８．４５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６８  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．５０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０９  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．２７  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４０  （ｍ，  １Ｈ），  １．２６  （ｍ，  ２Ｈ），  １．１４  （ｓ，  ６Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋，ｍ／ｚ）：（Ｍ＋Ｈ）＋：４３５．６。
１１．    ４−（トランス−メトキシシクロヘキシル）−３−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミン（実施例８−１１）。
【化１３０】
2014520898.tif 000141
【０２９６】
実施例８−１１を、トランス−４−メトキシシクロヘキサンアミンを使用して実施例８−１と同様の手法により調製した。
【０２９７】
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ／４００  ＭＨｚ）：    δ  ８．４０  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．２６  （ｓ，  １Ｈ），  ６．７２  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．７６  （ｍ，  １Ｈ），  ３．３９  （ｓ，  ６Ｈ），  ３．３０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２７  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．１５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４０  （ｍ，  ４Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋，ｍ／ｚ）：（Ｍ＋Ｈ）＋：４０７．６。
１２．    Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミン（実施例８−１２）。
【化１３１】
2014520898.tif 000142
【０２９８】
実施例８−１２を、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミンを使用して実施例８−１と同様の手法により調製した。
【０２９９】
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ／４００  ＭＨｚ）：    δ  ８．３７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２３  （ｍ，  １Ｈ），  ６．７２  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９８  （ｍ，  ５Ｈ），  ２．１１  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５９  （ｍ，  ２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋，ｍ／ｚ）：（Ｍ＋Ｈ）＋：３７９．５。
１３．    ４−（（（３−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）アミノ）メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン１，１−ジオキシド（実施例８−１３）。
【化１３２】
2014520898.tif 000143
【０３００】
ＤＭＥ（２５ｍＬ）中の化合物ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４（３Ｈ）−オン（０．７５ｇ、６．４６ｍｍｏｌ）およびＴｏｓＭＩＣ（０．１３８ｇ、７．１１ｍｍｏｌ）の混合物を０℃に冷却し、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．１４５ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブタノール（１３ｍＬ）溶液を滴下にて添加した。次いで、混合物を室温まで昇温させ、３時間撹拌後、ＤＣＭで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。真空において溶媒を除去し、化合物テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−カルボニトリル（１ｇ、粗製）を淡褐色油として得た。
【０３０１】
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３／４００  ＭＨｚ）：    δ  ７．９８−７．９４  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４４−７．４３  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３７−７．３４  （ｍ，  １Ｈ）。
【０３０２】
１５ｍＬのＴＨＦ中ＬｉＡｌＨ４（４５ｍｇ、１１．８ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下、０℃に冷却した。添加用ロート（ａｄｄｉｔｉｏｎ  ｆｕｎｎｅｌ）に、５ｍＬのＴＨＦ中の１０ｍＬの化合物テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−カルボニトリル（１ｇ、８ｍｍｏｌ）を入れ、添加の速度を１０℃未満の温度を維持するよう設定した。反応混合物を室温まで徐々に昇温させ、一晩撹拌した。次いで、反応混合物を約５℃に冷却し、Ｎａ２ＳＯ４・１０Ｈ２Ｏを約１０℃で温度を維持するよう少量ずつ添加した。反応混合物を濾過し、塩を温ＴＨＦで洗浄した。濾液を合わせ、濃縮し、化合物（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）メタンアミン（１５０ｍｇ、粗製）を黄色油として得た。
【０３０３】
化合物（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）メタンアミン（１５０ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）および化合物６−クロロ−３−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（３５８ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（３ｍＬ）溶液に、ＤＩＥＡ（０．２２ｍＬ、２．２８ｍｍｏｌ）および１０ｍｇのＣｓＦを添加し、溶媒を１２０℃にて５時間撹拌した後、混合物をＨＰＬＣにより精製し、化合物Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）メチル）−３−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミン（２６ｍｇ、３０％）を黄色油として得た。
【０３０４】
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３／４００  ＭＨｚ）：    δ  ８．２９  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９８−７．９５  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．６４−７．６０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４１−７．３９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２５−７．２３  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．２４−３．２２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．６８−２．５５  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．１４−２．１０  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８０−１．７８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ３．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．４４−１．３７  （ｍ，  ２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋，ｍ／ｚ）：（Ｍ＋Ｈ）＋：４０９．５。
【０３０５】
化合物Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）メチル）−３−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミン（７０ｍｇ、０．１７１ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＯＨ（１０ｍＬ）に溶解させた。（ＮＨ４）Ｍｏ７Ｏ２４（８４ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ２（２９０ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ）溶液を混合物に滴下にて添加した。３０分間撹拌した後、溶媒を除去し、カラムにより精製し、化合物４−（（（３−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）アミノ）メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン１，１−ジオキシド（２３ｍｇ、３０％）を黄色固体として得た。
【０３０６】
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ／４００  ＭＨｚ）：    δ  ８．２０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９０−７．８７  （ｍ，  １Ｈ），  ７．７５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５６−７．５３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４４−７．４０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１４−７．１２  （ｍ，  １Ｈ），  ６．６５−６．６２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．２５−３．２０  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．０２−２．９５  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．１５−２．１１  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），２．０８−１．９５  （ｍ，  １Ｈ），  １．８１−１．６９  （ｍ，  ２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋，ｍ／ｚ）：（Ｍ＋Ｈ）＋：４４１．５。
１４．    ４−（（３−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）アミノ）テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン１，１−ジオキシド（実施例８−１４）。
【化１３３】
2014520898.tif 000144
【０３０７】
実施例８−１４を、４−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン１，１−ジオキシドを使用して実施例８−１と同様の手法により調製した。
【０３０８】
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ／４００  ＭＨｚ）：    δ  ８．２０  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７５  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０１  （ｍ，  １Ｈ），  ３．２０  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．４８  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．２４  （ｍ，  ２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋，ｍ／ｚ）：（Ｍ＋Ｈ）＋：４４１．５。
１５．    ４−（３−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）チオモルホリン１，１−ジオキシド（実施例８−１５）。
【化１３４】
2014520898.tif 000145
【０３０９】
実施例８−１５を、チオモルホリン１，１−ジオキシドを使用して実施例８−１と同様の手法により調製した。
【０３１０】
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ／４００  ＭＨｚ）：    δ  ８．１０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９８  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．８９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３１  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ３．２１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ，  ４Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋，ｍ／ｚ）：（Ｍ＋Ｈ）＋：４１３．４。
１６．    ４−（トランス−イソプロポキシシクロヘキシル）−３−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミン（実施例８−１６）。
【化１３５】
2014520898.tif 000146
【０３１１】
実施例８−１６を、トランス−４−イソプロポキシシクロヘキサンアミンを使用して実施例８−１と同様の手法により調製した。
【０３１２】
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ／４００  ＭＨｚ）：    δ  ８．３５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．４５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．４２  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．０２  （ｍ，  ２Ｈ），  １．３３  （ｍ，  ２Ｈ），  １．１４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  ６Ｈ）．  ＭＳ（ＥＳ＋，ｍ／ｚ）：（Ｍ＋Ｈ）＋：４３５．５。
１７．    Ｎ−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル）−３−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミン（実施例８−１７）。
【化１３６】
2014520898.tif 000147
【０３１３】
ＤＡＳＴ（７．７ｍＬ）のＣＣｌ４（７５ｍＬ）溶液に、化合物エチル４−オキソシクロヘキサンカルボキシレート（５ｇ、２９ｍｍｏｌ）を０℃で滴下にて添加した後、混合物を室温にて１６時間撹拌し、水をゆっくり添加し、有機相を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸留し、化合物エチル４，４−ジフルオロシクロヘキサンカルボキシレート（４．２ｇ、７１％）を無色油として得た。
【０３１４】
化合物エチル４，４−ジフルオロシクロヘキサンカルボキシレート（４．２ｇ、２１．８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（４０ｍＬ）溶液に、０℃にて２Ｎ  ＮａＯＨ（１．３４ｇ、３２．８ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を室温まで昇温させ、１８時間撹拌した。混合物を水で希釈し、ｐＨを６Ｎ  ＨＣｌで３〜４に調節した。混合物をトルエンで抽出し、乾燥させ、濃縮し、表題化合物４，４−ジフルオロシクロヘキサンカルボン酸（３．４ｇ、９４％）を白色固体として得た。
【０３１５】
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３／４００  ＭＨｚ）：    δ  ２．２８−２．２７  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２２−２．２０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０８−２．０２  （ｍ，  ３Ｈ），  １．９９−１．９４  （ｍ，  ３Ｈ），  １．１９  （ｓ，  １Ｈ）。
【０３１６】
化合物４，４−ジフルオロシクロヘキサンカルボン酸（３．５ｇ、２１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８０ｍＬ）溶液に、４−メチルモルホリン（２．５１ｇ、２１ｍｍｏｌ）を−７０℃にて添加後、イソブチルクロリドカーボネート（２．８５ｇ、２１ｍｍｏｌ）を添加した。３０分後、１０ｍＬの水酸化アンモニウムを添加した。得られた混合物を０℃まで昇温させ、全ての溶媒を除去後、残留物を水、ＰＥで洗浄し、化合物４，４−ジフルオロシクロヘキサンカルボキサミド（１．８２ｇ、４０％）を白色固体として得た。
【０３１７】
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６／４００  ＭＨｚ）：    δ  ７．２６  （ｓ，  １Ｈ），  ６．７７  （ｓ，  １Ｈ），  ２．２５−２．１５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０５−１．９５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８０−１．７５  （ｍ，  ４Ｈ），  １．５７−１．５３  （ｍ，  ２Ｈ）。
【０３１８】
化合物４，４−ジフルオロシクロヘキサンカルボキサミド（１．８ｇ、１３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液に、Ｎ２下でＬｉＢＨ４（１．１ｇ、５０ｍｍｏｌ）を添加し、一晩撹拌した。次いで、反応混合物を４時間還流した。室温に冷却後、それを氷水にゆっくり注いだ。濾過後、生成物を、ＤＣＭを用いて濾液から抽出した。混合有機層を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、凝縮させ、化合物（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メタンアミン（０．８ｇ、粗製）を、無色油として得た。
【０３１９】
化合物（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メタンアミン（１００ｍｇ、６ｍｍｏｌ）および化合物６−クロロ−３−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（１９０ｍｇ、６ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（３ｍＬ）溶液に、ＤＩＥＡ（０．２１ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）および１０ｍｇのＣｓＦを添加し、溶媒を１２０℃にて５時間撹拌した。次いで、混合物をＨＰＬＣにより精製し、化合物Ｎ−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル）−３−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミン（２１ｍｇ、１０％）を白色固体として得た。
【０３２０】
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ／４００  ＭＨｚ）：    δ  ８．３５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９４−７．９１  （ｔ，  Ｊ  ＝  １３．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９３−７．８２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６２−７．６０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４９−７．４６  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２０−７．１８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ２．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７３−７．６９（ｄ，  １Ｈ），  ３．２６−３．２２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．０５  （ｓ，  １Ｈ），  ２．０２  （ｓ，  ２Ｈ），  １．９３−１．６５  （ｍ，  ４Ｈ），  １．３８−１．２２  （ｍ，  ２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋，ｍ／ｚ）：（Ｍ＋Ｈ）＋：４２７．４。
１８．    Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）メチル）−３−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミン（実施例８−１８）。
【化１３７】
2014520898.tif 000148
【０３２１】
化合物（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）メタンアミン（１５０ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）および化合物６−クロロ−３−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（３５８ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（３ｍＬ）溶液に、ＤＩＥＡ（０．２２ｍＬ、２．２８ｍｍｏｌ）および１０ｍｇのＣｓＦを添加し、溶媒を１２０℃にて、５時間撹拌した。次いで、混合物をＨＰＬＣにより精製し、化合物Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）メチル）−３−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミン（２６ｍｇ、３０％）を黄色油として得た。
【０３２２】
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３／４００  ＭＨｚ）：    δ  ８．２９  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９８−７．９５  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．６４−７．６０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４１−７．３９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２５−７．２３  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．２４−３．２２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．６８−２．５５  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．１４−２．１０  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８０−１．７８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ３．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．４４−１．３７  （ｍ，  ２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋，ｍ／ｚ）：（Ｍ＋Ｈ）＋：４０９．５。
１９．    Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−３−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミン（実施例８−１９）。
【化１３８】
2014520898.tif 000149
【０３２３】
化合物６−クロロ−３−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（０．２ｇ、０．６３８ｍｍｏｌ）、４−アミノメチルテトラヒドロピラン（０．１４５ｇ、０．９５６ｍｍｏｌ）、ナトリウムターシャリーブチルオキシド（０．１７２ｇ、１．７８５ｍｍｏｌ）、ｒａｃ−ＢＩＮＡＰ（０．０２４ｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（０．０１８ｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）を２０ｍｌバイアル中で混合した。トルエン（５ｍＬ）を添加し、窒素を、５分間混合物に通して泡立たせた。次いで、反応混合物を一晩１００℃に加熱した。シリカゲルを反応混合物に添加し、溶媒を取り除いた。生成物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）により単離し、化合物Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−３−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミンを１００％ＥｔＯＡｃにて溶出した。
【０３２４】
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３／４００  ＭＨｚ）：    δ  ８．５０  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２４  （ｂｓ，  １Ｈ），  ６．７６  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．８７  （ｄ，  Ｊ  ＝  １１．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．３０  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．２０  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９７  （ｂｓ，  １Ｈ），  １．６９  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．２６  （ｍ，  ２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋，ｍ／ｚ）：（Ｍ＋Ｈ）＋：３９３．３。
２０．    ２−ヒドロキシ−２−メチル−１−（４−（（（３−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）プロパン−１−オン（実施例８−２０）。
【化１３９】
2014520898.tif 000150
【０３２５】
化合物Ｎ−（ピペリジン−４−イルメチル）−３−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミン（２００ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオン酸（４９ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（９９ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）およびＨＯＡＴ（６４ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）と混合させた。次いで、混合物をＤＭＦ（２ｍＬ）中に溶かし、ＮＭＭ（２５７μＬ、２．３４ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、混合物を室温にて一晩撹拌した。次いで、ＤＭＦ溶液を過剰の水（２０ｍＬ）に注ぎ、析出物を形成させた。析出物を濾過により収集し、カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ０〜１５％）を介して精製し、化合物２−ヒドロキシ−２−メチル−１−（４−（（（３−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）プロパン−１−オンを得た。
【０３２６】
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３／４００  ＭＨｚ）：    δ  ８．４６  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１４  （ｓ，  １Ｈ）  ８．０８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４２  （ｂｓ，  １Ｈ），  ７．３２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．６２  （ｍ，  １Ｈ），  ３．１９  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．９９  （ｍ，  １Ｈ），    ２．７６  （ｄ，  Ｊ  ＝  １５．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．６６  （ｄ，  Ｊ  ＝  １５．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．９９  （ｍ，  １Ｈ），  １．８０  （ｄ，  Ｊ  ＝  １３．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．３０  （ｓ，  ６Ｈ），  １．１４  （ｍ，  ２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋，ｍ／ｚ）：（Ｍ＋Ｈ）＋：４７８．３。
２１．    ２−モルホリノ−１−（４−（（（３−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）エタノン（実施例８−２１）。
【化１４０】
2014520898.tif 000151
【０３２７】
化合物Ｎ−（ピペリジン−４−イルメチル）−３−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミン（２００ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を、２−モルホリノ酢酸（６８ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（９９ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）およびＨＯＡＴ（６４ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）と混合させた。次いで、混合物をＤＭＦ（２ｍＬ）中に溶かし、ＮＭＭ（２５７μＬ、２．３４ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、混合物を室温にて一晩撹拌した。次いで、ＤＭＦ溶液を過剰の水（２０ｍＬ）に注ぎ、析出物を形成させた。析出物を濾過により収集し、カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ０〜１５％）を介して精製した。次いで、粗生成物をメタノール性ＨＣｌに溶解させ、ジエチルエーテルで析出させ、２−モルホリノ−１−（４−（（（３−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）エタノンをＨＣｌ塩として得た。
【０３２８】
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３／４００  ＭＨｚ）：    δ  １０．２６  （ｂｓ，  １Ｈ），  ８．６０  （ｓ，  １Ｈ），  ８．３８  （ｍ，  ２Ｈ）  ８．０９  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．６９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３９  （ｄ，  Ｊ  ＝  １３．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．６２  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．９０  （ｍ，  ５Ｈ），  ３．６８  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．３８  （ｍ，  ３Ｈ），    ３．０５  （ｔ，  Ｊ  ＝  １２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．６８  （ｔ，  Ｊ  ＝  １２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．０３  （ｍ，  １Ｈ），  １．８６  （ｄ，  Ｊ  ＝  １１．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．２６  （ｍ，  １Ｈ），  １．０９  （ｍ，  ２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋，ｍ／ｚ）：（Ｍ＋Ｈ）＋：５１９．３。
２２．    １−メチル−４−（（（３−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）アミノ）メチル）ピペリジン−４−オール（実施例８−２２）。
【化１４１】
2014520898.tif 000152
【０３２９】
ＣＨ３ＮＯ２（６．６ｍＬ、１２２ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＮａ（２２１ｍｇ、４．１ｍｍｏｌ）を、化合物１−メチルピペリジン−４−オン（１０ｍＬ、８１．３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）溶液に添加した。３０分後、さらにエタノール（１５ｍＬ）を添加し、撹拌を促進させた。反応混合物を、２日間室温にて撹拌した後、セライトにより濾過した。単離した固体を、エーテルで洗浄し、生成物１−メチル−４−（ニトロメチル）ピペリジン−４−オール（５．７ｇ、収率４０．４％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６／４００  ＭＨｚ）：  δ  ５．０１  （ｓ，  １Ｈ），  ４．４７  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．４１−２．４０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．２１−２．１５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．１２  （ｓ，  ３Ｈ），  １．６４−１．５３  （ｍ，  ４Ｈ）。
【０３３０】
メタノール（２５ｍｌ）中の１−メチル−４−（ニトロメチル）ピペリジン−４−オール（０．６ｇ、３．５ｍｍｏｌ）およびラネーＮｉ（０．１ｇ）の混合物を、常圧の水素ガス下で、室温にて１６時間撹拌した。混合物をセライトにより濾過し、減圧下蒸発させた。残留物をさらに精製することなく使用し、４−（アミノメチル）−１−メチルピペリジン−４−オール（０．４ｇ、７４％）を得た。
【０３３１】
ＣｓＦ（５０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ（１．５ｍＬ）中の６−クロロ−３−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（１５０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）および４−（アミノメチル）−１−メチルピペリジン−４−オール（１５０ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。混合物を一晩１２０℃に加熱し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）で分配した。有機層をブライン（８ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製し、生成物１−メチル−４−（（（３−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）アミノ）メチル）ピペリジン−４−オール（２２ｍｇ、１０％）を得た。
【０３３２】
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ／４００  ＭＨｚ）：    δ  ８．２８  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８４  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．４７  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．５８−２．６０  （ｂｒｓ，  ２Ｈ），  ２．４８−２．４７  （ｂｒｓ，  ２Ｈ），  ２．２５  （ｓ，  ３Ｈ），  １．７９−１．６９  （ｍ，  ４Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋，ｍ／ｚ）：（Ｍ＋Ｈ）＋：４２２．０。
２３．    ４−（（（３−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）アミノ）メチル）ピペリジン−２−オン（実施例８−２３）。
【化１４２】
2014520898.tif 000153
【０３３３】
ｔｅｒｔ−ブチル２−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（５．４ｇ、２７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液に、ＬＤＡ（１６．２ｍＬ、３２．４ｍｍｏｌ）を−７８℃にて添加した。０．５時間の撹拌後、塩化フェニルセレン（７．９４ｇ、４１．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、−７８℃にて４．５時間撹拌した後、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）でクエンチし、ブライン（２００ｍＬ）で希釈した。水性層を、ＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ×２）で抽出した。混合有機相を乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（１００％石油エーテルから石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５：１）により精製し、化合物ｔｅｒｔ−ブチル２−オキソ−３−（フェニルセレニル（ｐｈｅｎｙｌｓｅｌａｎｙｌ））ピペリジン−１−カルボキシレート（４．２７ｇ、４５％）を、橙色固体として得た。
【０３３４】
３０％Ｈ２Ｏ２（２．２ｍＬ、３６ｍｍｏｌ）の溶液を、ｔｅｒｔ−ブチル２−オキソ−３−（フェニルセレニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（４．２７ｇ、１２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）の撹拌溶液に０℃にて添加した。反応混合物を、０℃にて１５分間撹拌し、室温まで昇温させ、３０分間維持した。次いで、反応混合物を、ＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）に溶解させ、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機相を乾燥させ、濃縮して、化合物ｔｅｒｔ−ブチル２−オキソ−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（２．１ｇ、８８．６％）にした。
【０３３５】
Ｎ２下のｔｅｒｔ−ブチル２−オキソ−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（２．１ｇ、１１ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＮＯ２（２２．７ｇ、３７２ｍｍｏｌ）溶液に、ＤＢＵ（２．５２ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温にて一晩撹拌した後、凝縮し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、化合物ｔｅｒｔ−ブチル４−（ニトロメチル）−２−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（０．６ｇ、２２％）を、白色固体として得た。
【０３３６】
化合物ｔｅｒｔ−ブチル４−（ニトロメチル）−２−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（０．３ｇ、１．２ｍｍｏｌ）、Ｎｉ（０．１ｇ）およびアンモニア（２ｍＬ）のＭｅＯＨ（３０ｍＬ）溶液を、室温にて、７時間Ｈ２下で撹拌した。混合物を濾過し、凝縮して、白色固体の化合物ｔｅｒｔ−ブチル４−（アミノメチル）−２−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（０．１３ｇ、４９％）にした。
【０３３７】
ＤＭＳＯ（２ｍＬ）中の化合物ｔｅｒｔ−ブチル４−（アミノメチル）−２−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（３７ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．６ｍＬ、３．５ｍｍｏｌ）、６−クロロ−３−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（５０ｍｇ）およびＣｓＦ（１７ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の混合物を、１２０℃にて一晩撹拌した。混合物を、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）で希釈した。有機相を分離し、濃縮し、粗製化合物ｔｅｒｔ−ブチル２−オキソ−４−（（（３−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（６０ｍｇ）を得た。
【０３３８】
化合物ｔｅｒｔ−ブチル２−オキソ−４−（（（３−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１１４ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を添加した。混合物を室温にて３０分間撹拌し、濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製し、４−（（（３−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）アミノ）メチル）ピペリジン−２−オン（６ｍｇ、６．６％）を、白色固体として得た。
【０３３９】
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ／４００  ＭＨｚ）：    δ  ９．０６  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ８．５９  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４５  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１９  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０３−８．０１  （ｍ，  １Ｈ），  ７．６９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５１−７．４８  （ｍ，  １Ｈ），  ４．３６−４．３２  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７９−３．７４  （ｍ，  １Ｈ），  ３．０６−３．０１  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．６９−２．６３  （ｍ，  １Ｈ），  ２．５９−２．５３  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０２−１．９７  （ｍ，  １Ｈ），  １．９５−１．８９  （ｍ，  １Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋，ｍ／ｚ）：４０６．３。
２４．    ４−（アミノメチル）−１−（３−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）ピペリジン−２−オン（実施例８−２４）。
【化１４３】
2014520898.tif 000154
【０３４０】
化合物ｔｅｒｔ−ブチル２−オキソ−４−（（（３−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１１４ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を添加した。混合物を室温にて３０分間撹拌し、濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製し、４−（アミノメチル）−１−（３−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）ピペリジン−２−オンを、白色固体として得た。
【０３４１】
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ／４００  ＭＨｚ）：    δ  ８．３３  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９９  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．６９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．５２  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．４４  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．０７  （ｍ，  １Ｈ），  ２．６０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４９  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０８  （ｍ，  １Ｈ），  １．８６  （ｍ，  １Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋，ｍ／ｚ）：４０６．３。
２５．    （Ｓ）−１−（３−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）ピペリジン−３−アミン（実施例８−２５）。
【化１４４】
2014520898.tif 000155
【０３４２】
実施例８−２５を、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルピペリジン−３−イルカルバメートを使用して実施例８−１と同様の手法により調製した後、ＨＣｌのジオキサンで脱保護した。
【０３４３】
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ／４００  ＭＨｚ）：    δ  ８．２２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２０  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．９８  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．０７  （ｍ，  １Ｈ），  ２．８８  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．００  （ｍ，  １Ｈ），  １．８８  （ｍ，  １Ｈ），  １．６９  （ｍ，  １Ｈ），  １．４３  （ｍ，  １Ｈ）．  ＭＳ（ＥＳ＋，ｍ／ｚ）：（Ｍ＋Ｈ）＋：３７８．５。
２６．    ４−（トランス−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ベンゾニトリル（実施例８−２６）。
【化１４５】
2014520898.tif 000156
【０３４４】
３−ブロモ−６−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（２ｇ、８．６ｍｍｏｌ）および３−（シアノ）フェニルボロン酸（１．２６ｇ、８．６ｍｍｏｌ）のジオキサン／Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ、４：１）溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２．３８ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．１９ｇ、０．１７２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１１０℃にて３時間撹拌した。溶液を濃縮し、ＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏで分配した。水性層をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で３回洗浄した。収集した有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物３−（６−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ベンゾニトリル（１．２ｇ、４．７１ｍｍｏｌ、収率５５％）を、褐色固体として得た。
【０３４５】
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３／４００  ＭＨｚ）：    δ  ８．３９  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２４  （ｍ，  １Ｈ），  ８．１０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６５  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．６  Ｈｚ，  １Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋，ｍ／ｚ）：（Ｍ＋Ｈ）＋：２６４．３。
【０３４６】
３−（６−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ベンゾニトリル（３００ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）およびトランス−４−アミノシクロヘキサノール塩化水素（６７８ｍｇ、５．８９ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（２．０ｍＬ）溶液に、ＮａＨＣＯ３（４９６ｍｇ、５．８９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を、マイクロ波照射下、１８０℃にて４５分間撹拌した。混合物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、４−（（３−（３−シアノフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）アミノ）シクロヘキサノール（１１０ｍｇ、２８％）を、淡黄色固体として得た。
【０３４７】
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ／４００  ＭＨｚ）：    δ  ８．７２  （ｓ，  １Ｈ），  ８．３３  （ｍ，  １Ｈ），  ７．８７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６４  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．７０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．６１  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．２３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．０２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．４９  （ｍ，  ２Ｈ），  １．３４  （ｍ，  ２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋，ｍ／ｚ）：（Ｍ＋Ｈ）＋：３３４．５。
２７．    ２−（４−（（（３−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）エタノール（実施例８−２７）。
【化１４６】
2014520898.tif 000157
【０３４８】
ブロモエタノール（１．３６ｇ、１１ｍｍｏｌ）およびピペリジン−４−カルボニトリル（１．０ｇ、９．１ｍｍｏｌ）、５ｍＬのジメチルホルムアミド。この後、無水炭酸ナトリウム４．０ｇおよびヨウ化ナトリウム０．０８ｇを、得られた溶液に添加し、混合物を１３０℃にて、４時間撹拌した。次いで、混合物を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。得られた油性抽出物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、１−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−４−カルボニトリル（３００ｍｇ、１８％）を得た。
【０３４９】
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３／４００  ＭＨｚ）：    δ  ３．５８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ４．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．６０  −  ２．７５  （ｍ，  ４  Ｈ），  ２．５０  −  ２．６０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．３１  −２．４６  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７０  −  ２．００  （  ｍ，  ４  Ｈ）。
【０３５０】
０℃の、化合物１−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−４−カルボニトリル（３００ｍｇ、２ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に、ＢＨ３・ＳＭｅ２（２２０ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）を滴下にて添加した。混合物を、０℃にて２時間撹拌した。次いで、水を、Ｋ２ＣＯ３に添加した。混合物を濾過し、濃縮し、化合物２−（４−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル）エタノール（１５０ｍｇ、４７％）を得た。
【０３５１】
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３／４００  ＭＨｚ）：    δ  ３．６１  −  ３．７０  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．５９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ２．９１  （ｄ，  Ｊ  ＝  １１．６  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ２．５７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ２．５０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  １．９７  −  ２．１０  （ｍ，  ２  Ｈ），  １．６３  −  １．７０  （ｍ，  ２  Ｈ），  １．１５  −  １．３５  （ｍ，  ２  Ｈ）。
【０３５２】
化合物２−（４−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル）エタノール（１５０ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）および化合物６−クロロ−３−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（２００ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（３ｍＬ）溶液に、ＤＩＥＡ（０．３ｍＬ、１．３７ｍｍｏｌ）および１０ｍｇのＣｓＦを添加した。溶媒を１２０℃にて、５時間撹拌した。次いで、混合物をＨＰＬＣにより精製し、化合物２−（４−（（（３−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）アミノ）メチル）シクロヘキシル）エタノール（３４ｍｇ、８．２％）を、褐色固体として得た。
【０３５３】
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３／４００  ＭＨｚ）：    δ  ８．６１  （ｓ，  １  Ｈ），  ８．２０  −  ８．２５  （ｍ，  １  Ｈ），  ７．９５  −  ８．０５  （ｍ，  ２  Ｈ），  ７．６６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ４．４  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．２１  −  ７．２８  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．８０  −  ３．９０  （ｍ，  ２  Ｈ），  ３．６２  −  ３．７５  （ｍ，  ２  Ｈ），  ３．３７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ３．２１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．２  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  ２．９１  −  ３．０９  （ｍ，  ２  Ｈ），  ２．１０  （ｄ，  Ｊ  ＝  １４．０  Ｈｚ，  ２  Ｈ），  １．５１  −  １．６９  （ｍ，  ２  Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋，ｍ／ｚ）：（Ｍ＋Ｈ）＋：４３５．５。
２８．    ６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）−３−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（実施例８−２８）。
【化１４７】
2014520898.tif 000158
【０３５４】
化合物（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタノール（１００ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）および化合物６−クロロ−３−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（２７０ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）のジオキサン（１０ｍＬ）溶液に、ｔ−ＢｕＯＫ（２００ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、７０℃にて、４時間撹拌した。次いで、混合物を、分取ＨＰＬＣにより精製し、化合物６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）−３−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（２５ｍｇ、１２％）を、白色固体として得た。
【０３５５】
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ／４００  ＭＨｚ）：    δ  ８．１８  （ｓ，  １  Ｈ），  ７．８９  （ｓ，  １  Ｈ），７．８２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．２  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．７１−７．７９  （ｍ，  １  Ｈ），  ７．４２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ７．１０−７．１９  （ｍ，  １Ｈ），  ６．６９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．９０  −  ４．０４  （ｍ，  ２  Ｈ），  ３．３０  −  ３．４５  （ｍ，  ２  Ｈ），  ２．０１  −  ２．１５  （ｍ，  １  Ｈ），  １．６３  −  １．７５  （ｍ，  ２  ），  １．３７  −  １．４５  （ｍ，  ２  Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋，ｍ／ｚ）：（Ｍ＋Ｈ）＋：３３４．５。
２９．    ４−（（３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）アミノ）−トランス−シクロヘキサノール（実施例８−２９）。
【化１４８】
2014520898.tif 000159
【０３５６】
３−ブロモ−６−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（２ｇ、８．６ｍｍｏｌ）および３−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸（１．６３ｇ、８．６ｍｍｏｌ）のジオキサン／Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ、４：１）溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２．４ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．４９７ｇ、０．４３０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、１１０℃にて、３時間撹拌した。溶液を濃縮し、ＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏで分配した。水性層をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で３回洗浄した。収集した有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物６−クロロ−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（０．２２ｇ、０．７３９ｍｍｏｌ、収率９％）を、褐色固体として得た。
【０３５７】
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３／４００  ＭＨｚ）：    δ  ８．２８  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２４  （ｍ，  １Ｈ），  ８．１１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６４  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．６  Ｈｚ，  １Ｈ）。
【０３５８】
６−クロロ−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（２２０ｍｇ、０．７３９ｍｍｏｌ）およびトランス−４−アミノシクロヘキサノール塩化水素（８５ｍｇ、０．７３９ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（２．０ｍＬ）溶液に、ＮａＨＣＯ３（７９ｍｇ、０．７３９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を、マイクロ波照射下、１８０℃にて４５分間撹拌した。混合物をフラッシュクロマトグラフにより精製し、４−（（３−（３−トリフルオロメチルフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）アミノ）シクロヘキサノール（４０ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ、１４％）を、淡黄色固体として得た。
【０３５９】
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ／４００  ＭＨｚ）：    δ  ８．７１  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２１  （ｍ，  １Ｈ），  ７．８４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６０  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．６７  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７１  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５９  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１８  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９６  （ｍ，  ２Ｈ），  １．３８  （ｍ，  ４Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋，ｍ／ｚ）：（Ｍ＋Ｈ）＋：３７７．４。
【０３６０】
実施例８−２９の遊離塩基および塩酸塩を、以下の手法に従い、５０ｇ規模で調製した。
【化１４９】
2014520898.tif 000160
【０３６１】
３−ブロモ−６−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（１５０ｇ、０．６５ｍｏｌ）および３−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸（１４３ｇ、０．６５ｍｏｌ）のジオキサン／Ｈ２Ｏ（２．５Ｌ：４：１）溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１８０ｇ、１．３ｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（１０ｇ、１０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃にて、２４時間撹拌した。溶液を濃縮し、ＥＡ／Ｈ２Ｏで分配した。水性層をＥＡ（５００ｍＬ）で３回抽出した。収集した有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフ（ＰＥ：ＥＡ、３：１〜２：１）により精製し、６−クロロ−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（１３５．１５ｇ、７０．３％）を、黄色固体として得た。
【０３６２】
６−クロロ−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（９０ｇ、３００ｍｍｏｌ）およびトランス−４−アミノシクロヘキサノール（６０ｇ、５２２ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（３００ｍＬ）溶液に、ＤＩＥＡ（９０ｇ、９００ｍｍｏｌ）およびＣｓＦ（４５ｇ、３０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１８０℃にて４時間撹拌した。室温に冷却後、反応混合物を水３Ｌに注いだ。析出した固体を収集し、水で洗浄し、ＭｅＯＨで再結晶し、実施例８−２９（遊離塩基）（６８．３ｇ、６３．０６％）を、白色固体として得た。ＭｅＯＨから析出した生成物は、全般的に１当量のＭｅＯＨを含有する。残留ＭｅＯＨを除去するため、生成物をＥＡに溶解させた後、再度蒸発させた。
【０３６３】
実施例８−２９（遊離塩基）（５４ｇ、１４４ｍｍｏｌ）のＥＡ（３０００ｍＬ）溶液に、さらに固体が形成されなくなるまでＨＣｌ／ＥＡを添加した。固体を収集し、真空乾燥させ、実施例８−２９（ＨＣｌ塩）（５３ｇ、９８．１３％）を白色固体として得た。
【０３６４】
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＭｅＯＤ  ／  ４００  ＭＨｚ）：  δ  ８．６４  （ｓ，  １Ｈ），  ８．３７  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．００（ｄ，  Ｊ  ＝  ９．６  Ｈｚ，  １Ｈ），７．８５（ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），７．７９（ｔ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２７（ｄ，  Ｊ  ＝  ９．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．７６−３．７１（ｍ，  １Ｈ），  ３．６６−３．６１（ｍ，  １Ｈ），  ２．２２−２．２０（ｍ，２Ｈ），  ２．０３−２．０１（ｍ，２Ｈ），１．４５−１．４１（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋，ｍ／ｚ）：（Ｍ＋Ｈ）＋：３７７．２。
３０．    １−メチル−４−（（３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）アミノ）−トランス−シクロヘキサノール（実施例８−３０）。
【化１５０】
2014520898.tif 000161
【０３６５】
実施例８−３０を、トランス−４−アミノ−１−メチルシクロヘキサノールを使用して実施例８−１と同様の手法により調製した。
【０３６６】
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ／４００  ＭＨｚ）：    δ  ８．７２  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６２  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．７４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．８４  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０８  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７４  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６０  （ｍ，  ４Ｈ），  １．５５  （ｓ，  ３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋，ｍ／ｚ）：（Ｍ＋Ｈ）＋：３９１．５。
３１．    ４−（（３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）アミノ）−トランス−シクロヘキシル）プロパン−２−オール（実施例８−３１）。
【０３６７】
実施例８−３１を、２−（トランス−４−アミノシクロヘキシル）プロパン−２−オールを使用して実施例８−１と同様の手法により調製した。
【化１５１】
2014520898.tif 000162
【０３６８】
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ／４００  ＭＨｚ）：    δ  ８．８２  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１９  （ｍ，  １Ｈ），  ７．８８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６２  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．７０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．７１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２６  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．３６  （ｍ，  １Ｈ），  １．２７  （ｍ，  ４Ｈ），  １．２１  （ｓ，  ６Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋，ｍ／ｚ）：（Ｍ＋Ｈ）＋：４１９．６。
【０３６９】
あるいは、実施例８−３１を、以下の手法を使用して５０ｇ規模で調製した。
【化１５２】
2014520898.tif 000163
【０３７０】
トランス−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキサンカルボン酸（８２３ｇ、３．３８ｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（４０００ｍＬ）溶液に、ＥＡ／ＨＣｌ（２５００ｍＬ）を添加した。混合物を０℃にて一晩撹拌した。反応混合物を濾過し、真空において乾燥させ、トランス−４−アミノシクロヘキサンカルボン酸の塩酸塩の生成物を白色固体として得た（６０４ｇ、９９．４２％収率）。
【０３７１】
ＤＭＦ（８０００ｍＬ）中のトランス−４−アミノシクロヘキサンカルボン酸の塩酸塩（７２０ｇ）、ＢｎＢｒ（１７００ｇ、２．５当量）およびＫ２ＣＯ３の混合物を、室温にて一晩撹拌した。さらにＢｎＢｒ（１００ｇ）を添加し、反応混合物を５０℃に加熱し、３時間維持した。次いで、反応混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出し、混合有機相をブラインで洗浄し、真空において濃縮し、粗製トランス−ベンジル４−（ジベンジルアミノ）シクロヘキサンカルボキシレートを白色固体として得た（１４９５ｇ、９３．９％収率）。
【０３７２】
Ｎ２下０℃で、トランス−ベンジル４−（ジベンジルアミノ）シクロヘキサンカルボキシレート（２９０ｇ×５、３．６ｍｏｌ）の２ＬのＴＨＦ溶液に、ＭｅＭｇＢｒ（８００ｍＬ）を添加した。混合物を一晩室温にて撹拌した後、１．５Ｌの飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチした。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。生成物を１Ｍ  ＨＣｌで水性相に抽出し、次いで、これをＥｔＯＡｃで洗浄した。次いで、水性相をＮａＯＨで中和し、ＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空において濃縮し、２−（トランス−４−（ジベンジルアミノ）シクロヘキシル）プロパン−２−オールを白色固体として得た（９５０ｇ、７８．３％収率）。
【０３７３】
メタノール（１０００ｍＬ）およびＭｅＯＨ／ＮＨ３（１００ｍＬ）中の２−（トランス−４−（ジベンジルアミノ）シクロヘキシル）プロパン−２−オール（１２０ｇ×８、３５６ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＨ）２（１５ｇ×８）の混合物を、Ｈ２（５０ｐｓｉ）下、５０℃にて７２時間撹拌した後、触媒を除去し、濾液を真空において濃縮し、粗生成物をシリカゲル（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ２０：１−ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ３５：４：１）クロマトグラフを行い、２−（トランス−４−アミノシクロヘキシル）プロパン−２−オールを淡黄色固体として得た（２１０ｇ、４７．５％収率）。
【化１５３】
2014520898.tif 000164
【０３７４】
６−クロロ−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンを実施例８−２９の方法に従い調製した。
【０３７５】
６−クロロ−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（１００ｇ、３３７ｍｍｏｌ）および２−（トランス−４−アミノシクロヘキシル）プロパン−２−オール（５５ｇ、３５０ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（４００ｍＬ）溶液に、ＤＩＥＡ（９０ｇ、９００ｍｍｏｌ）およびＣｓＦ（４５ｇ、３０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１８０℃にて４時間撹拌した。固体を除去し、濾液を、水（４Ｌ）とＥＡ（１Ｌ）の撹拌溶液に注いだ。形成された固体を収集し、ＥＡから再結晶し、実施例８−３１（遊離塩基）を灰白色固体として得た（７０．５８ｇ、４８．３４％）。母液および濾液から、２つ目のバッチの生成物を、カラムクロマトグラフィー（ＥＡ）後に得た。
【０３７６】
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＭｅＯＤ／４００  ＭＨｚ）：  δ  ８．８０  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８５  （ｓ，  １Ｈ），７．６２−７．５８  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．６８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．７２−３．６５  （ｍ，１Ｈ），  ２．３０−２．２４  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９５−１．９０  （ｍ，  ２Ｈ），  １．３７−１．２２  （ｍ，  ５Ｈ），１．１６  （ｓ，６Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋，ｍ／ｚ）：（Ｍ＋Ｈ）＋：４１９．３。融点：２１６．７℃〜２１９．３℃。
【０３７７】
実施例８−３１（遊離塩基）（５７ｇ、１３６ｍｍｏｌ）のＥＡ（１０Ｌ）の生成物に、さらに固体が形成されなくなるまでＨＣｌ／ＥＡを添加した（ＨＣｌ／ＥＡ約１００ｍＬ）。混合物を室温にて３０分間撹拌し、固体を収集し、ＥＡで洗浄し、真空乾燥させ、実施例８−３１（ＨＣｌ）（５２．０６ｇ、９１．３３％）を灰白色固体として得た。
【０３７８】
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＭｅＯＤ／４００  ＭＨｚ）：  δ  ８．６９  （ｓ，  １Ｈ），  ８．３４  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９６（ｄ，  Ｊ  ＝  ９．６Ｈｚ，  １Ｈ），７．８１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７５（ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２３（ｄ，  Ｊ  ＝  ９．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．７３−３．６６  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２４−２．２０  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９７  （ｍ，  ２Ｈ），  １．３７−１．２５  （ｍ，  ５Ｈ），１．１６（ｓ，６Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋，ｍ／ｚ）：（Ｍ＋Ｈ）＋：４１９．２。融点：２００．４℃〜２０１．６℃。
【０３７９】
実施例８−３２〜実施例８−３４を、実施例８−１と同様の手法により調製した。
３２．    ４−（トランス−メトキシシクロヘキシル）−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミン（実施例８−３２）。
【化１５４】
2014520898.tif 000165
【０３８０】
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ／４００  ＭＨｚ）：    δ  ８．７３  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６０  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．６９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．７３  （ｍ，  １Ｈ），  ３．３４  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．２４  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２１  （ｍ，  ２Ｈ），  １．３６  （ｍ，  ４Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋，ｍ／ｚ）：（Ｍ＋Ｈ）＋：３９１．５。
３３．    Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミン（実施例８−３３）。
【化１５５】
2014520898.tif 000166
【０３８１】
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ／４００  ＭＨｚ）：    δ  ８．７４  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６２  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．７１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９８  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．５３  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．０８  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５７  （ｍ，  ２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋，ｍ／ｚ）：（Ｍ＋Ｈ）＋：３６３．５。
【０３８２】
３４．    ４−（（（３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）アミノ）メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン１，１−ジオキシド（実施例８−３４）。
【化１５６】
2014520898.tif 000167
【０３８３】
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ／４００  ＭＨｚ）：    δ  ８．７３  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６４  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．７６  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９８  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．０６  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．２３  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．１１  （ｍ，  １Ｈ），  １．８６  （ｍ，  ２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋，ｍ／ｚ）：（Ｍ＋Ｈ）＋：４２５．４。
３５．    ４−（（３−（３−クロロフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）アミノ）−トランス−シクロヘキサノール（実施例８−３５）。
【化１５７】
2014520898.tif 000168
【０３８４】
３−ブロモ−６−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（２ｇ、８．６ｍｍｏｌ）および３−（クロロ）フェニルボロン酸（１．３５ｇ、８．６ｍｍｏｌ）のジオキサン／Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ、４：１）溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２．４ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．１９ｇ、０．１７２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１１０℃にて３時間撹拌した。溶液を濃縮し、ＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏで分配した。水性層をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で３回洗浄した。収集した有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物６−クロロ−３−（３−クロロフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（１．２ｇ、４．５４ｍｍｏｌ、５３％収率）を、褐色固体として得た。
【０３８５】
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３／４００  ＭＨｚ）：    δ  ８．０４  （ｄ，  Ｊ  ＝  １３．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．９４  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．４２  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．２  Ｈｚ，  １Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋，ｍ／ｚ）：（Ｍ＋Ｈ）＋：２６４．３。
【０３８６】
６−クロロ−３−（３−クロロフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（３００ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）およびトランス−４−アミノシクロヘキサノール塩化水素（３２７ｍｇ、２．８４ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（２．０ｍＬ）溶液に、ＮａＨＣＯ３（２８６ｍｇ、３．４１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をマイクロ波照射下、１８０℃にて４５分間撹拌した。混合物をフラッシュクロマトグラフにより精製し、４−（（３−（３−クロロフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）アミノ）シクロヘキサノール（１２０ｍｇ、０．３５０ｍｍｏｌ、３１％）を淡黄色固体として得た。
【０３８７】
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ／４００  ＭＨｚ）：    δ  ８．４７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９０  （ｍ，  １Ｈ），  ７．８０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５８  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４１  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３０  （ｍ，  １Ｈ），  ６．６６  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６１  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．２０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．００  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５０  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４５  （ｍ，  ２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋，ｍ／ｚ）：（Ｍ＋Ｈ）＋：３４３．５。
【０３８８】
実施例８−３６〜実施例８−４０を、実施例８−３５と同様の手法により調製した。
３６．    ４−（（３−（３−クロロフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）アミノ）−１−メチル−トランス−シクロヘキサノール（実施例８−３６）。
【化１５８】
2014520898.tif 000169
【０３８９】
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ／４００  ＭＨｚ）：    δ  ８．４３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３６  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７９  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．８０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１４  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７３  （ｍ，  ４Ｈ），  １．５２  （ｍ，  ２Ｈ），  １．２６  （ｓ，  ３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋，ｍ／ｚ）：（Ｍ＋Ｈ）＋：３５７．５。
３７．    ４−（（３−（３−クロロフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）アミノ）−トランス−シクロヘキシル）プロパン−２−オール（実施例８−３７）。
【化１５９】
2014520898.tif 000170
【０３９０】
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ／４００  ＭＨｚ）：    δ  ８．５６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４１  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６５  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．６８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３０  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９４  （ｍ，  ４Ｈ），  １．３０  （ｍ，  ５Ｈ），  １．１５  （ｓ，  ６Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋，ｍ／ｚ）：（Ｍ＋Ｈ）＋：３８５．５。
３８．    ３−（３−クロロフェニル）−Ｎ−（４−トランス−メトキシシクロヘキシル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミン（実施例８−３８）。
【化１６０】
2014520898.tif 000171
【０３９１】
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ／４００  ＭＨｚ）：    δ  ８．４４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３５  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６３  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．６５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．２３  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２２  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．０９  （ｍ，  ２Ｈ），  １．３２  （ｍ，  ４Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋，ｍ／ｚ）：（Ｍ＋Ｈ）＋：３５７．５。
３９．    ３−（３−クロロフェニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミン（実施例８−３９）。
【化１６１】
2014520898.tif 000172
【０３９２】
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３／４００  ＭＨｚ）：    δ  ８．３５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８１  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．７４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３８  （ｍ，  １Ｈ），  ６．６３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０４  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．６０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．１７  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６０  （ｍ，  ２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋，ｍ／ｚ）：（Ｍ＋Ｈ）＋：３２９．５。
４０．    ４−（（（３−（３−クロロフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）アミノ）メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン１，１−ジオキシド（実施例８−４０）。
【化１６２】
2014520898.tif 000173
【０３９３】
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ／４００  ＭＨｚ）：    δ  ８．４１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４０  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．３４  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．０７  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．２８  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．１９  （ｍ，  １Ｈ），  １．８５  （ｍ，  ２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋，ｍ／ｚ）：（Ｍ＋Ｈ）＋：３９１．４。
【０３９４】
実施例８−４１〜実施例８−４２を、実施例８−４と同様の手法により調製した。
４１．    ２−メチル−４−（（３−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）オキシ）ブタン−２−オール（実施例８−４１）。
【化１６３】
2014520898.tif 000174
【０３９５】
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ／４００  ＭＨｚ）：    δ  ８．４１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９４  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．８２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．５６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．０５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．３２  （ｓ，  ６Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋，ｍ／ｚ）：（Ｍ＋Ｈ）＋：３８２．５。
４２．    ６−（２−メトキシエトキシ）−３−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（実施例８−４２）。
【化１６４】
2014520898.tif 000175
【０３９６】
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ／４００  ＭＨｚ）：    δ  ８．１１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９８  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．５３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．８０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．４５  （ｓ，  ３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋，ｍ／ｚ）：（Ｍ＋Ｈ）＋：３５４．４。
４３．    Ｎ−（４−メトキシベンジル）−３−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミン（実施例８−４３）。
【化１６５】
2014520898.tif 000176
【０３９７】
実施例８−４３を、実施例８−１と同様の手法により調製した。
【０３９８】
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ／４００  ＭＨｚ）：    δ  ８．２１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６４  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．２０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８７  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．７８  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．４８  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．７５  （ｓ，  ３Ｈ）．  ＭＳ（ＥＳ＋，ｍ／ｚ）：（Ｍ＋Ｈ）＋：４１５．５。
４４．    Ｎ−（２−モルホリノエチル）−３−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミン（実施例８−４４）。
【化１６６】
2014520898.tif 000177
【０３９９】
６−クロロ−３−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（２００ｍｇ、０．６３８ｍｍｏｌ）および２−モルホリノエタンアミン（８３ｍｇ、０．６３８ｍｍｏｌ）のトルエン（５ｍＬ、０．６３８ｍｍｏｌ）溶液に、ナトリウムターシャリーブチルオキシド（ｓｏｄｉｕｍ  ｔｅｔｉａｒｙｂｕｔｙｌｏｘｉｄｅ）（１１０ｍｇ、１．１４８ｍｍｏｌ）、ｒａｃ−ＢＩＮＡＰ（２３．８１ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１００℃にて一晩加熱した。１６時間後、得られた暗褐色溶液を冷却し、減圧下濃縮した。固体をコンビフラッシュクロマトグラフィー（１２ｇ、ＤＣＭから１０％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）を使用することにより、さらに精製し、黄色固体Ｎ−（２−モルホリノエチル）−３−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミン２５２ｍｇを得た。
１ＨＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  ８．２８（ｓ，  １Ｈ），  ８．００（ｄ，  Ｊ＝７．６Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８２（ｓ，  １Ｈ），  ７．６３（ｄ，  Ｊ＝９．６Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５２（ｍ，  １Ｈ），  ７．２１（ｄ，  Ｊ＝８．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７４（ｄ，  Ｊ＝９．６Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．６７（ｍ，  ４Ｈ），  ３．５３（ｍ，  ２Ｈ），  ２．６８（ｍ，  ２Ｈ），  ２．５２（ｍ，  ４Ｈ）  ＥＳＩ：  ４０８．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４００】
Ｎ−（２−モルホリノエチル）−３−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミンの遊離塩基（２５８ｍｇ、０．６５８ｍｍｏｌ）をメタノール（２ｍｌ）に懸濁させた。濃ＨＣｌ（１３７μＬ、１２Ｍ）を添加し、溶液を３０ｍＬのエーテルに滴下にて添加し、濾過し、乾燥させ、灰白色粉末２４７ｍｇをＨＣｌ塩として得た。１ＨＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  ８．３１（ｓ，  １Ｈ），  ８．２６（ｓ，  ２Ｈ），  ７．９７（ｍ，  ２Ｈ），  ７．６４（ｍ，  １Ｈ），  ７．４２（ｄ，  Ｊ＝８．２１Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２６（ｍ，  １Ｈ），  ３．９３（ｍ，  ２Ｈ），  ３．３５（ｍ，  ４Ｈ），  ２．０２（ｍ，  １Ｈ），  １．７１（ｍ，  ２Ｈ），  １．３４（ｍ，  ２Ｈ）。
４５．    Ｎ−（２−モルホリノエチル）−３−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミン（実施例８−４５）。
【化１６７】
2014520898.tif 000178
【０４０１】
ＤＭＦ（１ｍＬ）中のＮ−（ピペリジン−４−イルメチル）−３−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミン（１００ｍｇ  ０．２３４ｍｍｏｌ）、２−（ジメチルアミノ）アセチルクロリド（４３．５ｍｇ、０．２３４ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（８１μＬ、２．５当量）の反応混合物を一晩撹拌した。残留物を、水（２０ｍＬ）に注いだ。析出物を濾過により収集し、コンビフラッシュクロマトグラフィー（１２ｇ、ＤＣＭから１０％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製し、固体２−（ジメチルアミノ）−１−（４−（（（３−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）エタノン２２ｍｇを得た。  １ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  ８．２８（ｍ，  ２Ｈ），  ７．９７（ｍ，  ２Ｈ），  ７．６４（ｔ，  Ｊ＝８．０２Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４１（ｄ，  Ｊ＝８．２１Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２２（ｄ，  Ｊ＝９．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．５３（ｄ，  Ｊ＝１３．５Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２５（ｍ，  ２Ｈ），  ３．６８（ｄ，  Ｊ＝１３．５Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．１１（ｍ，  ２Ｈ），  ３．０６（ｓ，  ３Ｈ），  ２．９０（ｓ，  ３Ｈ），  ２．７１（ｔ，  Ｊ＝１２．５Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．０８（ｍ，  １Ｈ），  １．９０（ｄ，  Ｊ＝１２．５Ｈｚ，  ２Ｈ）．  ＥＳＩ：  ４７７．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４０２】
遊離塩基２−（ジメチルアミノ）−１−（４−（（（３−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）エタノン（２４７ｍｇ、０．５１７ｍｍｏｌ）をメタノール（２ｍＬ）中に懸濁させた。濃ＨＣｌ（１０８μＬ、２．５当量）を添加した。溶液を３０ｍＬのエーテルに滴下にて添加し、濾過し、乾燥させ、灰白色粉末２０５ｍｇをＨＣｌ塩として得た。１ＨＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  ８．２９  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２５（ｓ，  １Ｈ），  ７．９６（ｍ，  ２Ｈ），  ７．６４（ｔ，  Ｊ＝８．０２Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４１（ｄ，  Ｊ＝８．４１Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２４（ｄ，  Ｊ＝９．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．０２（ｍ，  １Ｈ），  １．８７（ｄ，  Ｊ＝８．３２Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．３９（ｓ，  ６Ｈ）。
４６．    ４−（（３−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）アミノ）−トランス−シクロヘキサノール（実施例８−４６）。
【化１６８】
2014520898.tif 000179
３−（ジメチルアミノ）−２−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アクリロニトリルの合成。
【０４０３】
３−トリフルオロメトキシフェニルアセトニトリル（２．５グラム、１２．４３ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．３２１グラム、２．４８ｍｍｏｌ）、およびジメチルホルムアミドジメチルアセタール（２０ｍＬ）の混合物を４時間加熱還流した。冷却してから、反応物をＥｔＯＡｃと飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液との間で分配した。水性相を酢酸エチルで抽出し、混合有機相をブラインで洗浄し、真空において濃縮した。粗生成物をシリカゲル（２４グラム）クロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン、０〜１０％）により精製し、純粋な生成物（２．３グラム、８．９８ｍｍｏｌ、７２％収率）を得た。
４−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンの合成
【０４０４】
アクリロニトリル（ａｃｒｙｌｎｉｔｒｉｌｅ）（２．０ｇ、７．８１ｍｍｏｌ）、ヒドラジン水和物（４．５３グラム、３９．０ｍｍｏｌ）、および氷酢酸（２．３４グラム、３９．０ｍｍｏｌ）ならびにエタノール（２０ｍＬ）の混合物を、１６時間加熱還流した。冷却してから、反応物を水で希釈し、ＡｃＯＥｔで抽出し、混合有機相をブラインで洗浄し、真空において濃縮した（１．９０グラム、７．８４ｍｍｏｌ、１００％収率）。
【０４０５】
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３／４００  ＭＨｚ）：    δ  ７．６４  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４２  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．０６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋，ｍ／ｚ）：（Ｍ＋Ｈ）＋：２４４．３。
３−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５（４Ｈ）−オンの合成。
【０４０６】
ピラゾール（０．８グラム、３．２９ｍｍｏｌ）、１，３−ジメチルウラシル（０．５１グラム、３．６２ｍｍｏｌ）、および乾燥ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）の混合物を、ナトリウムエトキシド（０．２９グラム、４．２８ｍｍｏｌ）を滴下して処理し、添加を終了してから反応物を１６時間加熱還流した。冷却してから反応物を真空において濃縮し、残留物を氷に添加し、酢酸で中和し、得られた析出物を濾過し、水で洗浄し、乾燥させ、生成物（０．４グラム、１．３６ｍｍｏｌ、４１％収率）を得た。この工程ではクロマトグラフィーを必要としなかった。
【０４０７】
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３／４００  ＭＨｚ）：    δ  ８．４２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５２  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．１６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ）。
５−クロロ−３−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンの合成。
【０４０８】
ピラゾールピリミジノン（０．５グラム、１．６９ｍｍｏｌ）の混合物を、ＰＯＣｌ３１０ｍＬで処理し、混合物を一晩加熱還流した。冷却してから、ロータベーパー（ｒｏｔｏｖａｐｏｒ）で溶媒を除去後、反応物を氷に注ぎ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で慎重に塩基性にし、ＥｔＯＡｃで抽出した。混合有機相をブラインで洗浄し、真空において濃縮し、生成物（０．３グラム、０．９６ｍｍｏｌ、５６％収率）を得た。
【０４０９】
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３／４００  ＭＨｚ）：    δ  ８．５６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．３９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８５  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．４５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  １Ｈ）．  ＭＳ（ＥＳ＋，ｍ／ｚ）：（Ｍ＋Ｈ）＋：３１４．３。
４−（（３−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）アミノ）シクロヘキサノールの合成。
【０４１０】
３−ブロモ−５−クロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（０．０３グラム、０．０９６ｍｍｏｌ）およびトランス−１，４−ジアミノシクロヘキサン（ｄｉａｍｏｃｙｃｌｏｈｅｘａｎｅ）（０．０１７グラム、０．１４３ｍｍｏｌ）のイソ−プロパノール（５ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．０２５グラム、０．１９１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を、マイクロ波照射下、１２時間１５０℃にて加熱した。得られた暗褐色溶液を冷却し、減圧下濃縮した。固体を、コンビフラッシュクロマトグラフィー（１２ｇカラム）、溶離剤：０〜６％ＣＨ３ＯＨ／ＤＣＭを使用することにより、さらに精製し、生成物（０．０２０グラム、０．０５１ｍｍｏｌ、５３％収率）を得た。
【０４１１】
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ／４００  ＭＨｚ）：    δ  ８．２２  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１８  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．８０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９６  （ｍ，  １Ｈ），  ６．１７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１８  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．００  （ｍ，  ２Ｈ），  １．３８  （ｍ，  ４Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋，ｍ／ｚ）：（Ｍ＋Ｈ）＋：３９３．５。
【０４１２】
実施例８−４７〜実施例８−５３を、実施例８−４６と同様の手法により調製した。
４７．    ４−（（３−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）アミノ）−トランス−シクロヘキシル）プロパン−２−オール（実施例８−４７）
【化１６９】
2014520898.tif 000180
【０４１３】
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ／４００  ＭＨｚ）：    δ  ８．３８  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２２  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．７８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．２２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９７  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．００  （ｍ，  ２Ｈ），  １．３７  （ｍ，  １Ｈ），  １．３０  （ｍ，  ４Ｈ），  １．１６  （ｓ，  ６Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋，ｍ／ｚ）：（Ｍ＋Ｈ）＋：４３５．５。
４８．    １−メチル−４−（（３−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）アミノ）−トランス−シクロヘキサノール（実施例８−４８）。
【化１７０】
2014520898.tif 000181
【０４１４】
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ／４００  ＭＨｚ）：    δ  ８．２５  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．９５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．２９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１１  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７４  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６２  （ｍ，  ４Ｈ），  １．２８  （ｓ，  ３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋，ｍ／ｚ）：（Ｍ＋Ｈ）＋：４０７．５。
４９．    ４−（トランス−メトキシシクロヘキシル）−３−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−アミン（実施例８−４９）。
【化１７１】
2014520898.tif 000182
【０４１５】
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ／４００  ＭＨｚ）：    δ  ８．３０  （ｍ，  １Ｈ），  ８．２２  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．８２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．３８  （ｍ，  １Ｈ），  ６．２２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．２６  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２２  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．１４  （ｍ，  ２Ｈ），  １．３８  （ｍ，  ４Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋，ｍ／ｚ）：（Ｍ＋Ｈ）＋：４０７．５。
５０．    Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−アミン（実施例８−５０）。
【化１７２】
2014520898.tif 000183
【０４１６】
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３／４００  ＭＨｚ）：    δ  ８．３２  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２９  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．８３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．２９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２４  （ｍ，  １Ｈ），  ４．０２  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．６０  （ｔ，  Ｊ  ＝  １２．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．１２  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６２  （ｍ，  ２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋，ｍ／ｚ）：（Ｍ＋Ｈ）＋：３７９．４。
５１．    ４−（（（３−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）アミノ）メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン１，１−ジオキシド（実施例８−５１）。
【化１７３】
2014520898.tif 000184
【０４１７】
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ／４００  ＭＨｚ）：    δ  ８．２４  （ｍ，  ２Ｈ），  ８．２１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２３  （ｍ，  １Ｈ），  ６．０７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．５１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．０６  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．００  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．２２  （ｍ，  ３Ｈ），  １．９６  （ｍ，  ２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋，ｍ／ｚ）：（Ｍ＋Ｈ）＋：４４１．４。
５２．    Ｎ−（３−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）シクロヘキサン−１，４−トランス−ジアミン（実施例８−５２）。
【化１７４】
2014520898.tif 000185
【０４１８】
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ／４００  ＭＨｚ）：    δ  ８．２４  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．８７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．２４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．８６  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２４  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８  （ｍ，  ２Ｈ），  １．３７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ９．２  Ｈｚ，  ４Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋，ｍ／ｚ）：（Ｍ＋Ｈ）＋：３９２．４。
５３．    （Ｓ）−１−（３−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）ピペリジン−３−アミン（実施例８−５３）。
【化１７５】
2014520898.tif 000186
【０４１９】
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ／４００  ＭＨｚ）：    δ  ８．３２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２４  （ｍ，  １Ｈ），  ８．０７  （ｍ，  １Ｈ），  ７．８５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２２  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．１７  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．９１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１０  （ｍ，  １Ｈ），  １．８０  （ｍ，  １Ｈ），  １．６０  （ｍ，  １Ｈ），  １．５０  （ｍ，  １Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋，ｍ／ｚ）：（Ｍ＋Ｈ）＋：３７８．５。
５４．    ４−（（３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）アミノ）−トランス−シクロヘキサノール（実施例８−５４）。
【化１７６】
2014520898.tif 000187
【０４２０】
２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）アセトニトリル（４．５５ｇ、２４．５８ｍｍｏｌ）、１，１−ジメトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン（１３．１０ｍｌ、９８ｍｍｏｌ）およびＮ１，Ｎ１，Ｎ２，Ｎ２−テトラメチルエタン−１，２−ジアミン（０．７３７ｍｌ、４．９２ｍｍｏｌ）の混合物を５時間、加熱還流した。室温に冷却後、混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液とＥｔＯＡｃとの間で分配し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。混合有機物を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空において濃縮した。セライトで吸収後、化合物をＩｓｃｏ（４０ｇのシリカ、１０％〜７０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、純粋な３−（ジメチルアミノ）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）アクリロニトリル（２．９３ｇ、５０％収率）を得た。
【０４２１】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  ７．４８  （ｍ，  ２Ｈ），      ７．４１−７．３４  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．９４  （ｓ，  １Ｈ），  ３．２５  （ｓ，  ６Ｈ）。
【化１７７】
2014520898.tif 000188
【０４２２】
３−（ジメチルアミノ）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）アクリロニトリル（２．９３ｇ、１２．２０ｍｍｏｌ）のエタノール（３５ｍｌ）の混合物に、ヒドラジン水和物（３．８０ｍｌ、１２２ｍｍｏｌ）および酢酸（６．９８ｍｌ、１２２ｍｍｏｌ）を添加した。還流すると、溶液を形成した。５時間後、０．２５ｍＬのヒドラジン水和物を添加し、反応物を、さらに１５時間還流した。揮発性物質を真空において除去し、残留物をＥｔＯＡｃと水との間で分配した。ＥｔＯＡｃで３回抽出後、混合有機物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空において濃縮し、４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（２．７ｇ、９７％収率）を明黄色油として清澄に得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  ７．６９  （ｍ，  １Ｈ），  ７．６３  （ｍ，  １Ｈ），  ７．５８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５０  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．７８  （ｂｒ  ｓ，  ３Ｈ）。
【化１７８】
2014520898.tif 000189
【０４２３】
エタノール（３５ｍｌ）中の４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（２．７ｇ、１１．８８ｍｍｏｌ）および１，３−ジメチルピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（１．９９９ｇ、１４．２６ｍｍｏｌ）の混合物に、ナトリウムエトキシド（１．１３２ｇ、１６．６４ｍｍｏｌ）を添加した。アルゴン（Ａｇｏｎｒ）下、１６時間加熱還流後、反応物を室温に冷却し、揮発性物質を真空において除去した。混合物を３０ｍＬのＨ２Ｏで希釈し、ＡｃＯＨでｐＨ＝４に酸性化した。得られた固体を真空濾過により収集した。固体を４：１のＤＣＭ／２−プロパノール溶液に溶かし、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ロートベーパー（ｒｏｔｏｖａｃｅ）し、純粋な３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５（４Ｈ）−オン（２．０７ｇ、７．４１ｍｍｏｌ、６２．４％収率）を得た。
【０４２４】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  １２．３８  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ８．６２  （ｄ，  １Ｈ），  ８．３８  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０５  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．６０  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．２０  （ｍ，  １Ｈ）。
【化１７９】
2014520898.tif 000190
【０４２５】
３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５（４Ｈ）−オン（２．０７ｇ、７．４１ｍｍｏｌ）およびＰＯＣｌ３（６．９１ｍｌ、７４．１ｍｍｏｌ）の混合物を１０７℃に加熱した。加熱を１６時間継続した。反応混合物を室温に冷却し、ＰＯＣｌ３を真空において除去し、ワックス状固体を得た。固体を複数回Ｅｔ２Ｏと共に摩砕し、Ｅｔ２Ｏ層を混合し、ロートベーパーした。得られた残留物をＤＣＭに溶かし、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空において濃縮し、５−クロロ−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（１．４７ｇ、６７％収率）を褐色固体として得た。
【０４２６】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：    ８．６０  （ｄ，  １Ｈ），  ８．４７  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２４  （ｄ，  １Ｈ），  ８．１９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５５  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．８７  （ｄ，  １Ｈ）。
【化１８０】
2014520898.tif 000191
【０４２７】
２−プロパノール（３ｍｌ）中の５−クロロ−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（１００ｍｇ、０．３３６ｍｍｏｌ）、４−アミノシクロヘキサノール（５８．０ｍｇ、０．５０４ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（０．１１７ｍｌ、０．６７２ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｂｉｏｔａｇｅマイクロ波発生装置（Ｂｉｏｔａｇｅ  ｍｉｃｒｏｗａｖｅ）中で照射して、１４時間１３５℃にした。冷却後、混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。混合抽出物を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空において濃縮した。セライトで吸収後、化合物をＩｓｃｏ（１２ｇのシリカ、１／５／４  ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、トランス−４−（（３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）アミノ）シクロヘキサノール（１０１ｍｇ、８０％収率）を白色固体として得た。
【０４２８】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）：  ８．７２  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２９  （ｓ，  １Ｈ），  ８．５０  （ｄ，  １Ｈ），  ８．０９  （ｄ，  １Ｈ），  ７．５０  （ｔ，  １Ｈ），  ７．３９  （ｄ，  １Ｈ），  ６．２５  （ｄ，  １Ｈ），  ３．９８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２３  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．０３  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５５−１．３２  （ｍ，  ４Ｈ）．    ＭＳ（ＥＳ＋，ｍ／ｚ）：（Ｍ＋Ｈ）＋：３７７．５。
【０４２９】
実施例８−５５〜実施例８−６０を、実施例８−５４と同様の手法を使用して調製した。
５５．    １−メチル−４−（（３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）アミノ）−トランス−シクロヘキサノール（実施例８−５５）。
【化１８１】
2014520898.tif 000192
【０４３０】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）：  ８．６９  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２９  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２５  （ｄ，  １Ｈ），  ８．１１  （ｄ，  １Ｈ），  ７．３０  （ｔ，  １Ｈ），  ７．３９  （ｄ，  １Ｈ），  ６．３１  （ｄ，  １Ｈ），  ４．０９  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７９−１．５２  （ｍ，  ６Ｈ），  １．３０  （ｓ，  ３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋，ｍ／ｚ）：（Ｍ＋Ｈ）＋：３９１．５。
５６．    ４−（（３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）アミノ）−トランス−シクロヘキシル）プロパン−２−オール（実施例８−５６）。
【化１８２】
2014520898.tif 000193
【０４３１】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）：  ８．７８  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１８  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２４  （ｄ，  １Ｈ），  ８．０５  （ｄ，  １Ｈ），  ７．４９  （ｔ，  １Ｈ），  ７．３８  （ｄ，  １Ｈ），  ６．２５  （ｄ，  １Ｈ），  ３．９５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２８  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．３２  （ｍ，  ５Ｈ），  １．２０  （ｓ，  ６Ｈ）．    ＭＳ（ＥＳ＋，ｍ／ｚ）：（Ｍ＋Ｈ）＋：４１９．５。
５７．    ４−（トランス−メトキシシクロヘキシル）−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−アミン（実施例８−５７）。
【化１８３】
2014520898.tif 000194
【０４３２】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  ８．７６  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４９  （ｄ，  １Ｈ），  ８．４５  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１３  （ｄ，  １Ｈ），  ７．６６  （ｄ，  １Ｈ），  ７．５６  （ｔ，  １Ｈ），  ７．４２  （ｄ，  １Ｈ），  ６．３０  （ｄ，  １Ｈ），  ３．７５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．２７  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．１９  （ｍ．  １Ｈ），  ２．１０  （ｍ，  ４Ｈ），  １．３０  （ｍ，  ４Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋，ｍ／ｚ）：（Ｍ＋Ｈ）＋：３９１．５。
５８．    Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−アミン（実施例８−５８）。
【化１８４】
2014520898.tif 000195
【０４３３】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  ８．７３  （ｓ，  １Ｈ），  ８．５２  （ｄ，  １Ｈ），  ８．４７  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１５  （ｄ，  １Ｈ），  ７．７７  （ｄ，  １Ｈ），  ７．５５  （ｔ，  １Ｈ），  ７．４３  （ｄ，  １Ｈ），  ６．３３  （ｄ，  １Ｈ），  ４．０８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９３  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．４３  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．０５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５３  （ｍ，  ２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋，ｍ／ｚ）：（Ｍ＋Ｈ）＋：３６３．５。
５９．    ４−（（（３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）アミノ）メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン１，１−ジオキシド（実施例８−５９）。
【化１８５】
2014520898.tif 000196
【０４３４】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）：  ８．６６  （ｓ，  １Ｈ），  ８．３１  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２９  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１２  （ｄ，  １Ｈ），  ７．５２  （ｔ，  １Ｈ），  ７．４０  （ｄ，  １Ｈ），  ６．３１  （ｄ，  １Ｈ），  ３．５０  （ｄ，  ２Ｈ），  ３．１８  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．２１  （ｍ，  ３Ｈ），  １．８８  （ｍ，  ２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋，ｍ／ｚ）：（Ｍ＋Ｈ）＋：４２５．５。
６０．    ４−（３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）チオモルホリン１，１−ジオキシド（実施例８−６０）。
【化１８６】
2014520898.tif 000197
【０４３５】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  ８．８２  （ｄ，  １Ｈ），  ８．６１  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４８  （ｍ，  １Ｈ），  ８．２８  （ｄ，  １Ｈ），  ７．６１  （ｔ，  １Ｈ），  ７．４８  （ｄ，  １Ｈ），  ６．９８  （ｄ，  １Ｈ），  ４．２２  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．２８  （ｍ，  ４Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋，ｍ／ｚ）：（Ｍ＋Ｈ）＋：３９７．４。
６１．    ４−（（３−（３−クロロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）アミノ）−トランス−シクロヘキサノール（実施例８−６１）。
【化１８７】
2014520898.tif 000198
３−（ジメチルアミノ）−２−（３−クロロフェニル）アクリロニトリルの合成。
【０４３６】
３−クロロフェニルアセトニトリル（５グラム、３３．０ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−エタン−１，２−ジアミン（０．７６７グラム、６．６０ｍｍｏｌ）、およびジメチルホルムアミドジメチルアセタール（２０ｍＬ）の混合物を、４時間加熱還流した。冷却してから、反応物をＥｔＯＡｃと飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液との間で分配した。水性相を酢酸エチルで抽出し、混合有機相をブラインで洗浄し、真空において濃縮した。粗生成物を、シリカゲル（２４グラム）クロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン、０〜１０％）により精製し、純粋な生成物（６．８グラム、３３．０ｍｍｏｌ、１００％収率）を得た。
【０４３７】
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３／４００  ＭＨｚ）：    δ  ７．３１  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２２  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．０８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．３１  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．３０  （ｓ，  ３Ｈ）。
４−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンの合成
【０４３８】
アクリロニトリル（ａｃｒｙｌｎｉｔｒｉｌｅ）（５．０ｇ、２４．１９ｍｍｏｌ）、ヒドラジン水和物（７．７５グラム、２４２ｍｍｏｌ）、および氷酢酸（１４．５３グラム、２４２ｍｍｏｌ）およびエタノール（２０ｍＬ）の混合物を１６時間加熱還流した。冷却してから、反応物を水で希釈し、ＡｃＯＥｔで抽出し、混合有機相をブラインで洗浄し、真空において濃縮した（４．０グラム、２０．６６ｍｍｏｌ、８５％収率）。
【０４３９】
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３／４００  ＭＨｚ）：    δ  ７．６３  （ｍ，  １Ｈ），  ７．５２  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋，ｍ／ｚ）：（Ｍ＋Ｈ）＋：１９４．３。
３−（３−クロロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５（４Ｈ）−オンの合成
【０４４０】
ピラゾール（４．０グラム、２０．６６ｍｍｏｌ）、１，３−ジメチルウラシル（３．４７グラム、２４．７９ｍｍｏｌ）、および乾燥ＥｔＯＨ１０ｍＬの混合物を、ナトリウムエトキシド（１．９７グラム、２８．９ｍｍｏｌ）を滴下して処理し、添加を終了してから反応物を１６時間加熱還流した。冷却してから反応物を真空において濃縮し、残留物を氷に添加し、酢酸で中和し、生じた析出物を濾過し、水で洗浄し、乾燥させ、生成物（４．０グラム、１６．２８ｍｍｏｌ、７９％収率）を得た。この工程ではクロマトグラフィーを必要としなかった。
【０４４１】
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３／４００  ＭＨｚ）：    δ  ８．３８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５１  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．１２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋，ｍ／ｚ）：（Ｍ＋Ｈ）＋：２４６．３。
５−クロロ−３−（３−クロロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンの合成。
【０４４２】
ピラゾールピリミジノン（４．０グラム、１６．２８ｍｍｏｌ）の混合物を、ＰＯＣｌ３１０ｍＬで処理し、混合物を一晩加熱還流した。冷却してから、ロータベーパー（ｒｏｔｏｖａｐｏｒ）で溶媒を除去後、反応物を氷に注ぎ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で慎重に塩基性にし、ＥｔＯＡｃで抽出した。混合有機相をブラインで洗浄し、真空において濃縮し、生成物（０．６５グラム、２．４６ｍｍｏｌ、１５％収率）を得た。
【０４４３】
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３／４００  ＭＨｚ）：    δ  ８．８９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．６１  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１０  （ｍ，  １Ｈ），  ７．９６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  １Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋，ｍ／ｚ）：（Ｍ）＋：２６４．３。
４−（（３−（３−クロロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）アミノ）シクロヘキサノールの合成
【０４４４】
３−クロロ−５−クロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（０．１５０グラム、０．５６８ｍｍｏｌ）およびトランス−１，４−ジアミノシクロヘキサン（ｄｉａｍｏｃｙｃｌｏｈｅｘａｎｅ）（０．１３１グラム、１．１４ｍｍｏｌ）のイソ−プロパノール（５ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．１７７グラム、２．２７２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を、マイクロ波照射下、１２時間１５０℃にて加熱した。得られた暗褐色溶液を冷却し、減圧下濃縮した。固体を、コンビフラッシュクロマトグラフィー（１２ｇカラム）、溶離剤：０〜６％ＣＨ３ＯＨ／ＤＣＭを使用することによりさらに精製し、生成物（０．１００グラム、０．２９２ｍｍｏｌ、５２％収率）を得た。
【０４４５】
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ／４００  ＭＨｚ）：    δ  ８．４１  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．８０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１０  （ｍ，  １Ｈ），  ６．２５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６３  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２６  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．０４  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．３９  （ｍ，  ２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋，ｍ／ｚ）：（Ｍ＋Ｈ）＋：３４３．５。
【０４４６】
実施例８−６２〜実施例８−６７および実施例８−６９を、実施例８−６１と同様の手法を使用して調製した。
６２．    ４−（（３−（３−クロロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）アミノ）−１−メチル−トランス−シクロヘキサノール（実施例８−６２）。
【化１８８】
2014520898.tif 000199
【０４４７】
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ／４００  ＭＨｚ）：    δ  ８．３６  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２３  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．８４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．２９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２０  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７５  （ｍ，  ４Ｈ），  １．５０  （ｍ，  ２Ｈ），  １．２９  （ｓ，  ６Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋，ｍ／ｚ）：（Ｍ＋Ｈ）＋：３５７．５。
６３．    ４−（（３−（３−クロロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）アミノ）−トランス−シクロヘキシル）プロパン−２−オール（実施例８−６３）。
【化１８９】
2014520898.tif 000200
【０４４８】
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ／４００  ＭＨｚ）：    δ  ８．３５  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１２  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．７２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．２０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３０  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９４  （ｍ，  ２Ｈ），  １．３２  （ｍ，  ４Ｈ），  １．５０  （ｓ，  ６Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋，ｍ／ｚ）：（Ｍ＋Ｈ）＋：３８５．５。
６４．    ３−（（３−クロロフェニル）−Ｎ−４−メトキシ−トランス−シクロヘキシル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−アミン（実施例８−６４）。
【化１９０】
2014520898.tif 000201
【０４４９】
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ／４００  ＭＨｚ）：    δ  ８．４０  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２３  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．８０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．２２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．３０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．１５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４５  （ｍ，  ４Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋，ｍ／ｚ）：（Ｍ＋Ｈ）＋：３５７．５。
６５．    ３−（３−クロロフェニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−アミン（実施例８−６５）。
【化１９１】
2014520898.tif 000202
【０４５０】
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３／４００  ＭＨｚ）：    δ  ８．３２  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１５  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．７２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．２３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２０  （ｍ，  １Ｈ），  ４．００  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．６２  （ｔ，  Ｊ  ＝  １２．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．１７  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６２  （ｍ，  ２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋，ｍ／ｚ）：（Ｍ＋Ｈ）＋：３２９．５。
６６．    ４−（（（３−（３−クロロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）アミノ）メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン１，１−ジオキシド（実施例８−６６）。
【化１９２】
2014520898.tif 000203
【０４５１】
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ／４００  ＭＨｚ）：    δ  ８．３５  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．２９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．４６  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．１０  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．２７  （ｍ，  ３Ｈ），  １．８９  （ｍ，  ２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋，ｍ／ｚ）：（Ｍ＋Ｈ）＋：３９１．４。
６７．    Ｎ−（（１−メチルピペリジン−４−イル）メチル）−３−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−アミン（実施例８−６７）。
【化１９３】
2014520898.tif 000204
【０４５２】
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ／４００  ＭＨｚ）：    δ  ８．２６  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．８６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３７  （ｍ，  １Ｈ），  ６．９９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．２８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．４１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．８０  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．３０  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．１１  （ｔ，  Ｊ  ＝  １２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．８９  （ｍ，  ３Ｈ），  １．４４  （ｍ，  ２Ｈ），  １．２９  （ｍ，  ２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋，ｍ／ｚ）：（Ｍ＋Ｈ）＋：３９１．４。
６８．    Ｎ１−（３−（３−クロロフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）シクロヘキサン−１，４−トランス−ジアミン（実施例８−６８）。
【化１９４】
2014520898.tif 000205
【０４５３】
実施例８−６８を、実施例８−８と同様の手法を使用して調製した。
【０４５４】
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ／４００  ＭＨｚ）：    δ  ８．４２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２７  （ｍ，  １Ｈ），  ６．６６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．６５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．０１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３３  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．０８  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５６  （ｍ，  ２Ｈ），  １．３８  （ｍ，  ２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋，ｍ／ｚ）：（Ｍ＋Ｈ）＋：３２５．５。
６９．    Ｎ−（３−（３−クロロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）シクロヘキサン−１，４−トランス−ジアミン（実施例８−６９）。
【化１９５】
2014520898.tif 000206
【０４５５】
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ／４００  ＭＨｚ）：    δ  ８．３７  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２３  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．８０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．２３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．７５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２７  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．０５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．３６  （ｍ，  ４Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋，ｍ／ｚ）：（Ｍ＋Ｈ）＋：３２５．５。
７０．    Ｎ１−（３−（３−クロロフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）シクロヘキサン−１，３−ジアミン（実施例８−７０）
【化１９６】
2014520898.tif 000207
【０４５６】
６−クロロ−３−（３−クロロフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（１００ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）およびシクロヘキサン−１，３−ジアミン（４３ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（１．０ｍＬ）溶液に、ＮａＨＣＯ３（３２ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を、マイクロ波照射下、１８０℃にて６０分間撹拌した。混合物をフラッシュクロマトグラフにより精製し、Ｎ１−（３−（３−クロロフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）シクロヘキサン−１，３−ジアミン（３０ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ、２３％）を淡黄色固体として得た。
【０４５７】
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ／４００  ＭＨｚ）：    δ  ８．４４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８４  （ｄ，  １Ｈ），  ７．７８  （ｍ，  １Ｈ），  ７．５８  （ｄ，  １Ｈ），  ７．２８  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２５  （ｍ，  １Ｈ），  ６．６５  （ｄ，  １Ｈ），  ３．７５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．９４  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２０  （ｍ，  １Ｈ），  １．９５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５１  （ｍ，  １Ｈ），  １．１６  （ｍ，  ３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋，ｍ／ｚ）：（Ｍ＋Ｈ）＋：３４２．５。
７１．    （Ｓ）−１−（３−（３−クロロフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）ピペリジン−３−アミン（実施例８−７１）。
【化１９７】
2014520898.tif 000208
【０４５８】
６−クロロ−３−（３−クロロフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（２００ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−ピペリジン−３−アミン（２９０ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（１．０ｍＬ）溶液に、ＮａＨＣＯ３（１１８ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を、マイクロ波照射下、１８０℃にて６０分間撹拌した。混合物をフラッシュクロマトグラフにより精製し、（Ｓ）−１−（３−（３−クロロフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）ピペリジン−３−アミン（３２ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ、１３％）を淡黄色固体として得た。
【０４５９】
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ／４００  ＭＨｚ）：    δ  ８．１９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６６  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０７  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９７  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．９９  （ｍ，  １Ｈ），  ２．８３  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９８  （ｍ，  １Ｈ），  １．７９  （ｍ，  １Ｈ），  １．６０  （ｍ，  １Ｈ），  １．３６  （ｍ，  １Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋，ｍ／ｚ）：（Ｍ＋Ｈ）＋：３２８．６。
７２．    ４−（（３−（３−クロロフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）アミノ）シクロヘキサノン（実施例８−７２）。
【化１９８】
2014520898.tif 000209
【０４６０】
６−クロロ−３−（３−クロロフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（２００ｍｇ、０．７５７ｍｍｏｌ）および４−アミノシクロヘキサノン（２９０ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（１．０ｍＬ）溶液に、ＮａＨＣＯ３（１１８ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を、マイクロ波照射下、１８０℃にて６０分間撹拌した。混合物をフラッシュクロマトグラフにより精製し、４−（（３−（３−クロロフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）アミノ）シクロヘキサノン（４０ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ、１６％）を淡黄色固体として得た。
【０４６１】
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤ３Ｃｌ／４００  ＭＨｚ）：    δ  ８．３８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．３７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２９  （ｍ，  １Ｈ），  ６．６４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．９０  （ｍ，  １Ｈ），  ４．２５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．５３  （ｍ，  ６Ｈ），  １．８０  （ｍ，  ２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋，ｍ／ｚ）：（Ｍ＋Ｈ）＋：３４１．４。
７３．    ４−トランス−（（３−（３−クロロフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）アミノ）シクロヘキサンカルボニトリル（実施例８−７３）。
【化１９９】
2014520898.tif 000210
【０４６２】
６−クロロ−３−（３−クロロフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（８０ｍｇ、０．３０３ｍｍｏｌ）およびトランス−４−アミノシクロヘキサンカルボニトリル（３８ｍｇ、０．３０３ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（１．０ｍＬ）溶液に、ＮａＨＣＯ３（１０２ｍｇ、１．２１２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を、マイクロ波照射下、１８０℃にて６０分間撹拌した。混合物をフラッシュクロマトグラフにより精製し、４−トランス−（（３−（３−クロロフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）アミノ）シクロヘキサンカルボニトリル（２０ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ、２３％）を白色固体として得た。
【０４６３】
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ／４００  ＭＨｚ）：    δ  ８．４０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８３  （ｄ，  １Ｈ），  ７．７８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５６  （ｄ，  １Ｈ），  ７．３８  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２９  （ｍ，  １Ｈ），  ６．６３  （ｄ，  １Ｈ），  ３．６７  （ｍ，  １Ｈ），  ２．６５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．２０  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．３２  （ｍ，  ２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋，ｍ／ｚ）：（Ｍ＋Ｈ）＋：３５２．５。
７５．    ２−（トランス−４−（（３−（３−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）アミノ）シクロヘキシル）プロパン−２−オール（実施例８−７５）
【化２００】
2014520898.tif 000211
【０４６４】
ジオキサン（５ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）の混合溶媒中の３−ブロモ−６−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（５００ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、（３−フルオロフェニル）ボロン酸（２７３ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（８１１ｍｇ、５．８８ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２（７９ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、Ｎ２下、一晩８０℃にて撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝５：１）は、出発材料が消費されたことを示した。混合物を冷却し、濃縮した。残留物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝２０：１〜１：１）により精製し、６−クロロ−３−（３−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（３００ｍｇ、５６％）を黄色固体として得た。
【０４６５】
得られた６−クロロ−３−（３−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（１００ｍｇ、０．４０４ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（２ｍＬ）溶液に、２−（トランス−４−アミノシクロヘキシル）プロパン−２−オール（９５ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（１０１．８ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素でパージし、Ｍ．Ｗ．反応で３０分間１８０℃に維持した。ＬＣＭＳは、反応が終了したことを示した。混合物を水（１００ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）との間で分配した。水性相をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。混合抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空において濃縮した。残留物を、分取ＨＰＬＣにより精製し、実施例８−７５（１０．６ｍｇ、７．２％）を黄色固体として得た。
【０４６６】
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＭｅＯＤ，  ４００ＭＨｚ）：  δ  ８．２６  （ｄｔ，  Ｊ１  ＝  １１．３４  Ｈｚ，  Ｊ２  ＝  ２．０６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．９０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．９６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４８−７．４３  （ｍ，  １Ｈ），  ７．０７  （ｔｄ，  Ｊ１  ＝  ８．４２  Ｈｚ，  Ｊ２  ＝  ２．７５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．６２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．６８  （ｂｒ，  １Ｈ），  ２．３６  （ｂｒ，  ２Ｈ），  ２．００  （ｂｒ，  ２Ｈ），  １．４２−１．２６  （ｍ，  ５Ｈ），  １．２１  （ｓ，  ６Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋，ｍ／ｚ）：（Ｍ＋Ｈ）＋：３６９．３。
７６．    ２−（トランス−４−（（（３−（３−クロロフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）アミノ）メチル）シクロヘキシル）プロパン−２−オール（実施例８−７６）。
【化２０１】
2014520898.tif 000212
【０４６７】
トランス−４−（アミノメチル）シクロヘキサンカルボン酸（２ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（６４ｍＬ）溶液に、室温にて塩化チオニル（０．９３ｍＬ、１２．７ｍｍｏｌ）を滴下にて添加した。得られた混合物を室温にて４時間撹拌した。混合物を真空において濃縮し、乾燥させ、トランス−メチル４−（アミノメチル）シクロヘキサンカルボキシレート（２．５ｇ、１１５％）をＨＣｌ塩として得た。
【０４６８】
トランス−メチル４−（アミノメチル）シクロヘキサンカルボキシレート（１ｇ、５．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に、−７８℃にてメチルマグネシウムブロミド（７．７ｍＬ、２３．２ｍｍｏｌ）を滴下にて添加した。混合物を室温にて、２時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝５：１）は、反応が終了したことを示した。混合物を、ＮＨ４Ｃｌ（１００ｍＬ）の添加によりクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。混合抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空において濃縮して、２−（トランス−４−（アミノメチル）シクロヘキシル）プロパン−２−オール（０．４２ｇ、３９．２％）を黄色固体として得た。
【０４６９】
ＤＭＳＯ（２ｍＬ）中の６−クロロ−３−（３−クロロフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（１００ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、２−（トランス−４−（アミノメチル）シクロヘキシル）プロパン−２−オール（１４０ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）およびＫＦ（５１ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）の混合物を、１３０℃にて一晩撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が終了したことを示した。混合物を水（１００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。混合抽出物を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空において濃縮した。残留物を、分取ＨＰＬＣにより精製し、実施例８−７６（１２ｍｇ、８％）を黄色固体として得た。
【０４７０】
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＭｅＯＤ，  ４００ＭＨｚ）：  δ  ８．４４  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．５６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．６２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．５６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．２５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．６２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．２７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．８７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．０３  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．６５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．９４  （ｓ，  Ｊ  ＝  １０．６５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．７７  （ｂｒ，  １Ｈ），  １．３５−１．３１  （ｍ，  １Ｈ），  １．１５  （ｓ，  ６Ｈ），  １．１５−１．０２  （ｍ，  ４Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋，ｍ／ｚ）：（Ｍ＋Ｈ）＋：３９９．３。
７７．    ２−（トランス−４−（（３−（３−クロロフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）オキシ）シクロヘキシル）プロパン−２−オール（実施例８−７７）。
【化２０２】
2014520898.tif 000213
【０４７１】
トランス−エチル４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボキシレート（１ｇ、５．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に、−７８℃にてメチルマグネシウムブロミド（７．７ｍＬ、２３．２ｍｍｏｌ）を滴下にて添加した。混合物を、室温にて２時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）は、反応が終了したことを示した。混合物を、ＮＨ４Ｃｌ（１００ｍＬ）の添加によりクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。混合抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空において濃縮して、トランス−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキサノール（０．８８ｇ、９６％）を黄色固体として得た。
【０４７２】
６−クロロ−３−（３−クロロフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（１００ｍｇ、０．３７８ｍｍｏｌ）のトルエン（２ｍＬ）溶液に、トランス−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキサノール（１７９．８ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（２３．５ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（８．７８ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）およびｔ−ＢｕＯＮａ（６０．５ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素で充填し、Ｍ．Ｗ．反応で１時間１２０℃に維持した。ＬＣＭＳは、反応が終了したことを示した。混合物をブライン（１００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。混合抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空において濃縮した。残留物を、分取ＨＰＬＣにより精製し、トランス−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロヘキサノール（１３ｍｇ、８．６％）を黄色固体として得た。
【０４７３】
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ，  ４００ＭＨｚ）：  δ  ８．４１  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１８  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．６２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．５６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．５６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．５６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．８８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．８４−４．７９  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１１  （ｓ，  １Ｈ），  ２．２８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．８２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．８８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．８８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．４４−１．３６  （ｍ，  ２Ｈ），  １．２５−１．１８  （ｍ，  ３Ｈ），  １．０２  （ｓ，  ６Ｈ），ＭＳ（ＥＳ＋，ｍ／ｚ）：（Ｍ＋Ｈ＋）：３８６．２。
７８．    トランス−Ｎ１−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ４−（３−（３−クロロフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン（実施例８−７８）。
【化２０３】
2014520898.tif 000214
【０４７４】
１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オン（１０ｇ、６．４ｍｍｏｌ）およびベンジルアミン（７ｍＬ、６．４ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（２２０ｍＬ）溶液に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１９ｇ、８９．６ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を、室温にて１時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）は、反応が終了したことを示した。混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５００ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）との間で分配した。有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空において濃縮して、Ｎ−ベンジル−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−アミン（１８ｇ、１１５％）を黄色液体として得、これを次の工程で直接使用した。
【０４７５】
ＭｅＯＨ（１２０ｍＬ）中のＮ−ベンジル−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−アミン（３ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）および水酸化パラジウム（０．９ｇ）の混合物を、５０ｐｓｉのＨ２下で、室温にて水素化した。混合物を、室温にて２４時間撹拌した。ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝１０：１）は、反応が終了したことを示した。混合物を濾過し、濾過物を真空において濃縮し、１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−アミン（２．１ｇ、１１０％）を褐色油として得た。
【０４７６】
トルエン（１０ｍＬ）中の６−クロロ−３−（３−クロロフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（５００ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）、４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−アミン（２９７ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（１１７．７ｍｇ、０．１８９ｍｍｏｌ）、ｔ−ＢｕＯＮａ（３０２．４ｍｇ、３．７８ｍｍｏｌ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３の混合物をＮ２で充填し、１１０℃にて一晩撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）は、出発材料がほぼ消費されたことを示した。混合物を、水（１５０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）との間で分配した。有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空において（ｉｎ  ｖｕｃｕｏ）濃縮した。残留物をコンビフラッシュにより精製し、３−（３−クロロフェニル）−Ｎ−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミン（４２０ｍｇ、５７．８％）を黄色固体として得た。
【０４７７】
３−（３−クロロフェニル）−Ｎ−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミン（２１０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液に、３Ｎ  ＨＣｌ（３ｍＬ）を添加した。得られた混合物を、室温にて２時間撹拌した。ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ）は、反応が終了したことを示した。混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空において濃縮して、４−（（３−（３−クロロフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）アミノ）シクロヘキサノン（１９０ｍｇ、１０２％）を黄色固体として得た。
【０４７８】
ＣＨ２Ｃｌ２（１．２ｍＬ）中の４−（（３−（３−クロロフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）アミノ）シクロヘキサノン（８０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）およびｔ−ブチルアミン（１７．２ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の０℃溶液に、Ｔｉ（Ｏｉ−Ｐｒ）４（０．２７ｍＬ、０．９２ｍｍｏｌ）を滴下にて添加した。得られた混合物を、室温にて一晩撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が終了したことを示した。混合物を水（１５０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空において濃縮した。残留物を、分取ＨＰＬＣにより精製し、実施例８−７８（１５ｍｇ、１６．５％）を白色固体として得た。
【０４７９】
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＭｅＯＤ，  ４００ＭＨｚ）：  δ  ８．５６  （ｔ，  Ｊ  ＝  １．７２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．４５  （ｂｒ，  ０．６６Ｈ），  ７．９１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．９３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．６６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．９３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３５  （ｄｄ，  Ｊ１  ＝  ７．９３  Ｈｚ，  Ｊ２  ＝  １．０３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．６６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．７８  （ｔｔ，  Ｊ１  ＝  １１．０４  Ｈｚ，  Ｊ２  ＝  ３．４５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．４２  （ｔｔ，  Ｊ１  ＝  １２．０７  Ｈｚ，  Ｊ２  ＝  ３．７９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．４２  （ｄ，  Ｊ  ＝  １１．０４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．２３  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２．４２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．７９  （ｑ，  Ｊ  ＝  １２．４２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．５４  （ｑ，  Ｊ  ＝  １２．０７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．４６  （ｓ，  ９Ｈ），  ＭＳ（ＥＳ＋，ｍ／ｚ）：（Ｍ＋Ｈ＋）：３９８．３。
７９．    Ｎ−（トランス−４−（２−アミノプロパン−２−イル）シクロヘキシル）−３−（３−クロロフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミン（実施例８−７９）。
【化２０４】
2014520898.tif 000215
【０４８０】
ＴＭＳＮ３（９３ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）、ＴｓＯＨ  Ｈ２Ｏ（４９ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）およびＢＦ３Ｅｔ２Ｏ（７４ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１．３ｍＬ）溶液に、０℃にて実施例８−３７（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）溶液を滴下にてゆっくり添加した。添加後、反応混合物を、室温にて一晩撹拌した。ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝１０：１）は、反応が終了したことを示した。混合物を、水（１５０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空において濃縮して、粗製Ｎ−（トランス−４−（２−アジドプロパン−２−イル）シクロヘキシル）−３−（３−クロロフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミン（８０ｍｇ）を黄色油として得、これを次の工程で直接使用した。
【０４８１】
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中のＮ−（トランス−４−（２−アジドプロパン−２−イル）シクロヘキシル）−３−（３−クロロフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミン（９０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（３０ｍｇ）の混合物を、５０ｐｓｉのＨ２下で、室温にて４８時間水素化した。ＬＣＭＳは、反応が終了したことを示した。混合物を濾過し、濾過物を真空において濃縮した。残留物を、分取ＨＰＬＣにより精製し、実施例８−７９（４ｍｇ、５％）を灰白色固体として得た。
【０４８２】
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＭｅＯＤ，  ４００ＭＨｚ）：  δ  ８．４９  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２９  （ｂｒ，  ０．６８Ｈ），  ７．７９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．５６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．６２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．５６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．５６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．６２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．６５  （ｔｔ，  Ｊ１  ＝  １１．６８  Ｈｚ，  Ｊ２  ＝  ４．１２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．２９  （ｄ，  Ｊ  ＝  １１．６８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．８１  （ｓ，  Ｊ  ＝  １２．３７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．５２  （ｔ，  Ｊ  ＝  １１．６８  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．３６  （ｑ，  Ｊ  ＝  １１．６８  Ｈｚ，  ４Ｈ），  １．３９−１．２９  （ｍ，  ４Ｈ），  １．２５  （ｓ，  ６Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋，ｍ／ｚ）：（Ｍ＋Ｈ＋）：３８４．２。
８０．    Ｎ−（トランス−４−（（３−（３−クロロフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）アミノ）シクロヘキシル）メタンスルホンアミド（実施例８−８０）。
【化２０５】
2014520898.tif 000216
【０４８３】
トルエン（１０ｍＬ）中の６−クロロ−３−（３−クロロフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（５００ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）の混合物に、トランス−シクロヘキサン−１，４−ジアミン（２１５．９ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）、ｔ−ＢｕＯＮａ（３０２．４ｍｇ、３．７８ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（１１７．７ｍｇ、０．１８９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１７３ｍｇ、０．１８９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＮ２で充填し、１１０℃にて４時間加熱した。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）は、反応が終了したことを示した。反応物を水（１５０ｍＬ）に注ぎ、ＥＡ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を乾燥させ、濃縮した。残留物を、コンビフラッシュ（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝０〜１０：１）により精製し、トランス−Ｎ１−（３−（３−クロロフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン（２４０ｍｇ、収率：３７％）を黄色固体として得た。
【０４８４】
ＤＭＳＯ（０．６ｍＬ）中のトランス−Ｎ１−（３−（３−クロロフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン（５０ｍｇ、０．１４６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０８ｍＬ、０．４４ｍｍｏｌ）の０℃溶液に、ＭｅＳＯ３Ｃｌ（２０ｍｇ、０．１７６ｍｍｏｌ）を滴下にて添加した。得られた混合物を、室温にて６時間撹拌した。ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝１０：１）は、出発材料のほとんどが変換されたことを示した。混合物を、水（５０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）との間で分配し、分離した。水性層をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。混合抽出物を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空において濃縮した。残留物を、分取ＨＰＬＣにより精製し、実施例８−８０（１０．８ｍｇ、１８％）を白色固体として得た。
【０４８５】
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ，  ４００ＭＨｚ）：  δ  ８．５３  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２３  （ｂｒ，  ０．４Ｈ），  ８．０１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３５  （ｄｄ，  Ｊ１  ＝  ７．６  Ｈｚ，  Ｊ２  ＝  １．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．５４−３．５１  （ｍ，  １Ｈ），  ３．２１−３．１５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．９２  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．１７  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．９８  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．４６−１．３０  （ｍ，  ４Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋，ｍ／ｚ）：（Ｍ＋Ｈ＋）：４２０．２。
８１．    ４−（（３−（３−クロロフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）アミノ）シクロヘキサン−１−スルホンアミド（実施例８−８１）。
【化２０６】
2014520898.tif 000217
【０４８６】
イソインドリン−１，３−ジオン（２ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）のＥｔ３Ｎ（６０ｍＬ）溶液に、０℃にてＣｌＣＯＯＥｔ（２．５５ｇ、１６．３３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温まで昇温させ、室温にて４時間撹拌した。混合物を濾過し、固体を、水（１５０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）との間で分配し、１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ値を６に調節した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空において濃縮して、エチル１，３−ジオキソイソインドリン−２−カルボキシレート（１．６７ｇ、５３．０８％）を白色固体として得た。
【０４８７】
エチル１，３−ジオキソイソインドリン−２−カルボキシレート（１．６７ｇ、７．１９ｍｍｏｌ）の水（１６ｍＬ）溶液に、４−アミノシクロヘキサノール（１．３１ｇ、８．６３ｍｍｏｌ）を添加後、Ｋ２ＣＯ３（１．５９ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温にて２時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）は、反応が終了したことを示した。混合物を濾過し、固体を真空乾燥させ、２−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）イソインドリン−１，３−ジオン（１ｇ、５６．８２％）を褐色固体として得た。
【０４８８】
ＰＰｈ３（１．２８ｇ、４．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１２ｍＬ）溶液に、−１０℃にてＤＥＡＤ（８５２ｍｇ、４．９ｍｍｏｌ）を滴下にて添加した。白色固体が出現後、化合物２−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）イソインドリン−１，３−ジオン（６００ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ）を添加し、その後、−１０℃にてＣＨ３ＣＯＳＨ（０．３５ｍＬ、４．９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、室温にて一晩撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）は、反応が終了したことを示した。混合物を水（２００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。水性層をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。混合抽出物を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空において濃縮して、Ｓ−（４−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）シクロヘキシル）エタンチオエート（６００ｍｇ、８１％）を白色固体として得た。
【０４８９】
過酸化水素（０．８ｍＬ）のギ酸（８ｍＬ）溶液を、室温にて１時間撹拌した。氷浴中で冷却後、ギ酸（２ｍＬ）中の化合物６０（４００ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）の混合物を、０℃に温度を維持しながら添加した。混合物を室温にて一晩撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）は、反応が終了したことを示した。混合物を氷浴中で冷却し、固体Ｎａ２ＳＯ３を、ヨウ素−デンプンの青色がなくなるまでゆっくり添加した。混合物をシリカゲルと混合し、真空において濃縮した。残留物を、コンビフラッシュ（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝１０：１）により精製し、４−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）シクロヘキサン−１−スルホン酸（４００ｍｇ、９８％）を白色固体として得た。
【０４９０】
４−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）シクロヘキサン−１−スルホン酸（６．８ｇ、２２ｍｍｏｌ）およびＰＣｌ５（５ｇ、２４ｍｍｏｌ）の混合物を、室温にて３０分間撹拌した。次いで、混合物を１００℃に加熱し、２時間撹拌した。室温に冷却後、混合物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ×３）で洗浄した。混合抽出物を真空において濃縮して、粗製４−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）シクロヘキサン−１−スルホニルクロリド（５ｇ、６８％）を白色固体として得、これを次の工程で直接使用した。
【０４９１】
ＮＨ３／ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の４−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）シクロヘキサン−１−スルホニルクロリド（５ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）の混合物を、室温にて一晩撹拌した。混合物を真空において濃縮した。残留物を約１００ｍＬの熱水に溶解させ、固体を高温状態で（ｕｎｄｅｒ  ｈｏｔ  ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ）濾過した。濾液を真空において濃縮して、４−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）シクロヘキサン−１−スルホンアミド（３ｇ、６４％）を灰白色固体として得た。
【０４９２】
ＥｔＯＨ（１５ｍＬ）中の４−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）シクロヘキサン−１−スルホンアミド（３ｇ、９．７ｍｍｏｌ）およびＮＨ２ＮＨ２Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）の混合物を、３０分間加熱還流した。冷却後、ｐＨを希ＨＣｌで５に調節した。混合物を真空において濃縮した。残留物を、３５％ＨＣｌ（１０ｍＬ）で分散させ、全ての固体材料が溶解するまで加熱した。冷却してから、結晶性材料を濾過し、濾過物を濃縮して、粗製４−アミノシクロヘキサン−１−スルホンアミド（７００ｍｇ、４０％）を黄色固体として得、これを次の工程で直接使用した。
【０４９３】
ＤＭＳＯ（２ｍＬ）中の４−アミノシクロヘキサン−１−スルホンアミド（２００ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）、６−クロロ−３−（３−クロロフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（２００ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）およびＫＦ（５００ｍｇ、８．６ｍｍｏｌ）の混合物を、１２０℃にて一晩加熱した。ＬＣＭＳは、反応が終了したことを示した。混合物をブライン（８０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。混合抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空において濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製し、２つの異性体である実施例８−８１異性体１（７．０ｍｇ）および実施例８−８１異性体２（８．１ｍｇ）を白色固体として得た。
【０４９４】
実施例８−８１異性体１。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＭｅＯＤ，  ４００ＭＨｚ）：  δ  ８．３９  （ｓ，  １Ｈ），  ８．３３  （ｓ，  １Ｈ），  ８．００−７．９７  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．５８−７．５５  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．９３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．７８  （ｔｔ，  Ｊ１  ＝  １１．３５  Ｈｚ，  Ｊ２  ＝  ３．４１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．０２  （ｔｔ，  Ｊ１  ＝  １１．６４  Ｈｚ，  Ｊ２  ＝  ３．４１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．３９  （ｔ，  Ｊ  ＝  １１．６４  Ｈｚ，  ４Ｈ），  １．７９  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２．４９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．４７  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２．４９  Ｈｚ，  ２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋，ｍ／ｚ）：（Ｍ＋Ｈ＋）：４０６．１。
【０４９５】
実施例８−８１異性体２。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＭｅＯＤ，  ４００ＭＨｚ）：  δ  ８．３４  （ｓ，  １Ｈ），  ８．３２  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．９６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．８７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．５６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．９６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ３．４４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．０９  （ｔｔ，  Ｊ１  ＝  ９．９６  Ｈｚ，  Ｊ２  ＝  ３．７８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．２９−２．２５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．１５−２．１０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．０６−１．９６  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８８−１．８０  （ｍ，  ２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋，ｍ／ｚ）：（Ｍ＋Ｈ＋）：４０６．２。
８２．    ２−（トランス−３−（（３−（３−クロロフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）アミノ）シクロペンチル）プロパン−２−オール（実施例８−８２）
【化２０７】
2014520898.tif 000218
【０４９６】
ＣＨ３ＣＮ（２０ｍＬ）中のトランス−３−アミノシクロペンタンカルボン酸（１ｇ、７．７４ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（３．２ｇ、２３．２２ｍｍｏｌ）の８０℃混合物に、ベンジルブロミド（３．２ｍＬ、２７．１ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）溶液を滴下にて添加した。混合物を８０℃にて一晩加熱した。混合物を冷却し、水（１５０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。混合抽出物を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空において濃縮した。残留物をコンビフラッシュにより精製し、トランス−ベンジル３−（ジベンジルアミノ）シクロペンタンカルボキシレート（２．８ｇ、９０．６％）を白色固体として得た。
【０４９７】
ＴＨＦ（２５０ｍＬ）中のトランス−ベンジル３−（ジベンジルアミノ）シクロペンタンカルボキシレート（２．８ｇ、７ｍｍｏｌ）の０℃溶液に、ＭｅＭｇＢｒ（２３ｍＬ、７０ｍｍｏｌ）を滴下にて添加した。添加後、反応混合物を、室温にて一晩撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ）は、反応が終了したことを示した。混合物を冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（３００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。混合抽出物を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空において濃縮して、粗製２−（トランス−３−（ジベンジルアミノ）シクロペンチル）プロパン−２−オール（３ｇ、１３３％）を黄色液体として得た。
【０４９８】
ＥｔＯＨ（３０ｍＬ）中の２−（トランス−３−（ジベンジルアミノ）シクロペンチル）プロパン−２−オール（３ｇ、９．３ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＨ）２（９００ｍｇ）の混合物を、５０ｐｓｉのＨ２下で、室温にて４８時間水素化した。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝５：１）は、反応が終了したことを示した。混合物を濾過し、真空において濃縮して、粗製２−（トランス−３−アミノシクロペンチル）プロパン−２−オール（１ｇ、７７％）を黄色油として得た。
【０４９９】
ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の２−（トランス−３−アミノシクロペンチル）プロパン−２−オール（８２ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、６−クロロ−３−（３−クロロフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（１００ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）およびＫＦ（６６．２ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）の混合物を１３０℃にて一晩撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が終了したことを示した。混合物を水（１００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。混合抽出物を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空において濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製し、実施例８−８２（４５ｍｇ、３２％）を灰白色固体として得た。
【０５００】
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＭｅＯＤ，  ４００ＭＨｚ）：  δ  ８．５７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ２．０６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９６  （ｄｔ，  Ｊ１  ＝  ８．１１  Ｈｚ，  Ｊ２  ＝  １．３２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．８８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．１１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．７６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．７０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１９−４．１２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４１−２．３４  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２２−２．１０  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８３−１．６２  （ｍ，  ３Ｈ），  １．５１−１．４３  （ｍ，  １Ｈ），  １．２３  （ｓ，  ６Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋，ｍ／ｚ）：（Ｍ＋Ｈ＋）：３７１．１。
８３．    Ｎ−（トランス−４−（（３−（３−クロロフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）アミノ）シクロヘキシル）ホルムアミド（実施例８−８３）。
【化２０８】
2014520898.tif 000219
【０５０１】
ＤＭＦ（１．２ｍＬ）中のトランス−Ｎ１−（３−（３−クロロフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン（５０ｍｇ、０．１４６ｍｍｏｌ）およびギ酸エチル（０．３７ｍＬ）の混合物を、９０℃にて６時間加熱した。ＬＣＭＳは、反応が終了したことを示した。混合物を真空において濃縮して、分取ＨＰＬＣにより精製し、実施例８−８３（２２ｍｇ、４１％）を灰白色固体として得た。
【０５０２】
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＭｅＯＤ，  ４００ＭＨｚ）：  δ  ８．４７  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２３  （ｂｒ，  ０．３６Ｈ），  ７．９８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．７９  （ｔ，  Ｊ  ＝  １１．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．７０  （ｔ，  Ｊ  ＝  １０．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．２８  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．０２  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．５４−１．３６  （ｍ，  ４Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋，ｍ／ｚ）：（Ｍ＋Ｈ＋）：３７０．２。
８４．    Ｎ−（トランス−４−（（３−（３−クロロフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）アミノ）シクロヘキシル）−２−モルホリノアセトアミド（実施例８−８４）。
【化２０９】
2014520898.tif 000220
【０５０３】
トランス−Ｎ１−（３−（３−クロロフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン（９０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．０８ｍＬ、１．０４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２．６ｍＬ）溶液に、クロロアセチルクロリド（０．０３ｍＬ、０．３９ｍｍｏｌ）を滴下にて添加した。得られた混合物を室温にて一晩撹拌した。ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝１０：１）は、反応が終了したことを示した。混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。抽出物を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空において濃縮して、粗製２−クロロ−Ｎ−（トランス−４−（（３−（３−クロロフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）アミノ）シクロヘキシル）アセトアミド（１１０ｍｇ、１０１％）を黄色固体として得た。
【０５０４】
ＣＨ２Ｃｌ２（０．６ｍＬ）中の２−クロロ−Ｎ−（トランス−４−（（３−（３−クロロフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）アミノ）シクロヘキシル）アセトアミド（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、モルホリン（０．３ｍＬ）およびＤＩＰＥＡ（０．２ｍＬ）の混合物を、５０℃にて３時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が終了したことを示した。混合物を真空において濃縮した。残留物を、水（１００ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）との間で分配した。有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空において濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製し、実施例８−８４（９．６ｍｇ、１７％）を白色固体として得た。
【０５０５】
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＭｅＯＤ，  ４００ＭＨｚ）：  δ  ８．４９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．８７−３．７３  （ｍ，  ６Ｈ），  ３．３６−３．３０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．３６−３．３０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．３０−３．２０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．８４  （ｂｒ，  ４Ｈ），  ２．３１  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．０２  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．５４−１．４０  （ｍ，  ４Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋，ｍ／ｚ）：（Ｍ＋Ｈ＋）：４６９．３。
８５．    トランス−４−（（３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）アミノ）シクロヘキサンカルボニトリル（実施例８−８５）。
【化２１０】
2014520898.tif 000221
【０５０６】
ＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）中の６−クロロ−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（５０ｍｇ、０．１６８ｍｍｏｌ）、トランス−４−アミノシクロヘキサンカルボニトリル（５３ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）およびＫＦ（４２．２ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）の混合物を１３０℃にて一晩撹拌した。ＬＣＭＳは、反応がほぼ終了したことを示した。混合物を分取ＨＰＬＣにより精製し、トランス−４−（（３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）アミノ）シクロヘキサンカルボニトリル（２０ｍｇ、３０．８％）を灰白色固体として得た。
【０５０７】
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＭｅＯＤ，  ４００ＭＨｚ）：  δ  ８．７５  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ３．６１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７４−７．６９  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．８４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．７９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．８３  （ｔｔ，  Ｊ１  ＝  １０．８２  Ｈｚ，  Ｊ２  ＝  ３．７８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．７１  （ｔｔ，  Ｊ１  ＝  １１．５１  Ｈｚ，  Ｊ２  ＝  ３．６１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．２３  （ｔｔ，  Ｊ１  ＝  １６．１５  Ｈｚ，  Ｊ２  ＝  ６．１８  Ｈｚ，  ４Ｈ），  １．７３  （ｑ，  Ｊ  ＝  １２．２０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．４３  （ｑ，  Ｊ  ＝  １２．５４  Ｈｚ，  ２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋，ｍ／ｚ）：（Ｍ＋Ｈ＋）：３８６．２。
８６．    トランス−４−（（３−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）アミノ）シクロヘキサンカルボニトリル（実施例８−８６）。
【化２１１】
2014520898.tif 000222
【０５０８】
実施例８−８６を、実施例８−８５と同様の手法を使用して、６−クロロ−３−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンから調製した。
【０５０９】
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＭｅＯＤ，  ４００ＭＨｚ）：  δ  ８．４２  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．９０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．６２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．２５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．２５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ９．６２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．８２  （ｔｔ，  Ｊ１  ＝  １０．６５  Ｈｚ，  Ｊ２  ＝  ３．４４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．７３  （ｔｔ，  Ｊ１  ＝  １１．６８  Ｈｚ，  Ｊ２  ＝  ３．４４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．３１−２．２０  （ｍ，  ４Ｈ），  １．７６  （ｑ，  Ｊ  ＝  １２．０２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．４３  （ｑ，  Ｊ  ＝  １２．０２  Ｈｚ，  ２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋，ｍ／ｚ）：（Ｍ＋Ｈ＋）：４０２．２。
８７．    ２−（トランス−４−（（３−（３−クロロフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）アミノ）シクロヘキシル）アセトニトリル（実施例８−８７）
【化２１２】
2014520898.tif 000223
【０５１０】
ＴＨＦ（１．５ｍＬ）中のシアノメチルホスホン酸ジエチル（０．０７ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ）の０℃溶液に、ＤＭＰＵ（０．２７ｍＬ、１ｍｍｏｌ）を添加後、ＮａＨ（１５ｍＬ、０．３７ｍｍｏｌ）を添加した。１０分間撹拌後、４−（（３−（３−クロロフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）アミノ）シクロヘキサノン（１３０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．５ｍＬ）溶液を添加した。得られた混合物を室温にて２時間撹拌した。ＴＬＣ（ＥＡ）は、出発材料のほとんどが生成物に変換されたことを示した。混合物を水（１００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。混合抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空において濃縮して、粗製２−（４−（（３−（３−クロロフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）アミノ）シクロヘキシリデン）アセトニトリル（１００ｍｇ、６９％）を黄色固体として得た。
【０５１１】
ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）中の２−（４−（（３−（３−クロロフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）アミノ）シクロヘキシリデン）アセトニトリル（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ）の混合物を、Ｈ２バルーン下、室温にて４時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発材料のほとんどが消費されたことを示した。混合物を濾過し、濾液を真空において濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製し、実施例８−８７（１３ｍｇ、１３．７％）を白色固体として得た。
【０５１２】
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＭｅＯＤ，  ４００ＭＨｚ）：  δ  ８．５１  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１７  （ｂｒ，  ０．４Ｈ），  ７．９３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．９０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．９６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．９０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．９０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．９６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．７２  （ｔｔ，  Ｊ１  ＝  １０．３１  Ｈｚ，  Ｊ２  ＝  ３．４４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．４６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．１８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．３３  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．６５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．９８  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．９９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．７７  （ｂｒ，  １Ｈ），  １．４８−１．３２  （ｍ，  ４Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋，ｍ／ｚ）：（Ｍ＋Ｈ＋）：３６６．３。
８８．    トランス−４−（（（３−（３−クロロフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）アミノ）メチル）シクロヘキサンカルボニトリル（実施例８−８８）。
【化２１３】
2014520898.tif 000224
【０５１３】
トランス−４−（アミノメチル）シクロヘキサンカルボン酸（２ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（６４ｍＬ）溶液に、室温にて塩化チオニル（０．９２７ｍＬ、１２．７ｍｍｏｌ）を滴下にて添加した。得られた混合物を室温にて４時間撹拌した。混合物を真空において濃縮して、粗製トランス−４−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）シクロヘキサンカルボン酸（２．５ｇ、１１５％）をＨＣｌ塩として得、これを次の工程で直接使用した。
【０５１４】
トランス−４−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）シクロヘキサンカルボン酸（２．２７ｇ、８．８ｍｍｏｌ）およびＮＭＭ（１．４ｍＬ、１０．１２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）の懸濁液を、１０℃未満にてイソプロピルクロロホルメート（１．７９ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）を滴下にて添加した。トランス−４−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）シクロヘキサンカルボン酸（炭酸イソプロピル）無水物を含有する混合物を、室温にて３時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）は、反応が終了したことを示した。混合物を次の工程で直接使用した。
【０５１５】
上記の混合物を１０℃に再度冷却し、水酸化アンモニウム（８．２ｍＬ、５２．８ｍｍｏｌ）を添加した。最終混合物を室温にて１８時間撹拌した。混合物を濾過し、濾過ケーキを水で３回洗浄し、乾燥させ、ｔｅｒｔ−ブチル（（トランス−４−カルバモイルシクロヘキシル）メチル）カルバメート（１．７ｇ、７４％）を白色固体として得た。
【０５１６】
ｔｅｒｔ−ブチル（（トランス−４−カルバモイルシクロヘキシル）メチル）カルバメート（１．７ｇ、６．６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３３ｍＬ）溶液に、室温にてＤＢＵ（３ｇ、１９．８ｍｍｏｌ）を添加した。１０分間撹拌後、エチルジクロロホスフェート（２．２ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温にて５０分間撹拌した。ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝１０：１）は、反応が終了したことを示した。混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液、１５０ｍＬ）に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ×２）で抽出した。混合抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空において濃縮した。残留物を、コンビフラッシュにより精製し、ｔｅｒｔ−ブチル（（トランス−４−シアノシクロヘキシル）メチル）カルバメート（１．４ｇ、８８％）を白色固体として得た。
【０５１７】
ｔｅｒｔ−ブチル（（ｔｒａｎｓ−４−シアノシクロヘキシル）メチル）カルバメート（１．４ｇ、５．８６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）溶液に、室温にてＴＦＡ（２０ｍＬ）を添加した。得られた混合物を室温にて１時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝５：１）は、反応が終了したことを示した。混合物を真空において濃縮して、トランス−４−（アミノメチル）シクロヘキサンカルボニトリル（２．６ｇ、３１９％）をＴＦＡ塩として得た。
【０５１８】
ＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）中の６−クロロ−３−（３−クロロフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（５０ｍｇ、０．１８９ｍｍｏｌ）、−４−（アミノメチル）シクロヘキサンカルボニトリル（１１１ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）およびＫＦ（４７ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）の混合物を、１３０℃にて一晩加熱した。ＬＣＭＳは、反応がほぼ終了したことを示した。混合物を、分取ＨＰＬＣにより精製し、実施例８−８８（２６ｍｇ、３８％）を灰白色固体として得た。
【０５１９】
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＭｅＯＤ，  ４００ＭＨｚ）：  δ  ８．４８  （ｔ，  Ｊ  ＝  １．８９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１９  （ｂｒ，  ０．３Ｈ），  ７．９５  （ｄｔ，  Ｊ１  ＝  ７．９０  Ｈｚ，  Ｊ２  ＝  １．３７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．６２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．９０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３５  （ｄｑ，  Ｊ１  ＝  ８．０７  Ｈｚ，  Ｊ２  ＝  ０．８６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．６２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．２８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．８７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．６０  （ｔｔ，  Ｊ１  ＝  １２．０２  Ｈｚ，  Ｊ２  ＝  ３．６１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．１７−２．１３  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．０５−２．０１  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９４−１．８７  （ｍ，  １Ｈ），  １．５９  （ｑｄ，  Ｊ１  ＝  １３．０６  Ｈｚ，  Ｊ２  ＝  ３．２６  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．１４  （ｑｄ，  Ｊ１  ＝  １２．７１  Ｈｚ，  Ｊ２  ＝  ３．２６  Ｈｚ，  １Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋，ｍ／ｚ）：（Ｍ＋Ｈ＋）：３６６．１。
【０５２０】
実施例８−８９、実施例８−９０および実施例８−９１を、実施例８−８０と同様の手法を使用して調製した。
８９．    Ｎ−（トランス−４−（（３−（３−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）アミノ）シクロヘキシル）メタンスルホンアミド（実施例８−８９）。
【化２１４】
2014520898.tif 000225
【０５２１】
ＤＭＳＯ（２．８ｍＬ）中のトランス−Ｎ１−（３−（３−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン（１８０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２１３．２ｍｇ、１．６５ｍｏｌ）の０℃溶液に、ＭｅＳＯ２Ｃｌ（６３．４ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を滴下にて添加した。得られた混合物を室温にて一晩撹拌した。ＬＣＭＳは、出発材料のほとんどが変換されたことを示した。混合物は、ブライン（１００ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）との間で分配され、分離された。水性層を、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出し、混合抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空において濃縮した。残留物を、分取ＨＰＬＣにより精製し、実施例８−８９（１３ｍｇ、６％）を褐色固体として得た。
【０５２２】
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＭｅＯＤ，  ４００ＭＨｚ）：  δ  ８．１３  （ｄｔ，  Ｊ１  ＝  １０．６５  Ｈｚ，  Ｊ２  ＝  ２．０６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．９０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．６２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５３  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．９０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１７  （ｔｄ，  Ｊ１  ＝  ８．２５  Ｈｚ，  Ｊ２  ＝  ２．４０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．６２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．７０  （ｔｔ，  Ｊ１  ＝  １０．６５  Ｈｚ，  Ｊ２  ＝  ３．７８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．３２−３．２７  （ｍ，  １Ｈ），  ２．９９  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．３０  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２．０２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．１５  （ｄ，  Ｊ  ＝  １１．６８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．５８−１．４０  （ｍ，  ４Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋，ｍ／ｚ）：（Ｍ＋Ｈ＋）：４０４．０。
９０．    Ｎ−（トランス−４−（（３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）アミノ）シクロヘキシル）メタンスルホンアミド（実施例８−９０）。
【化２１５】
2014520898.tif 000226
【０５２３】
ＤＭＳＯ（１．７５ｍＬ）中のトランス−Ｎ１−（３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン（１３０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１３５．７ｍｇ、１０．５ｍｍｏｌ）の０℃溶液に、ＭｅＳＯ２Ｃｌ（４７．６ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を滴下にて添加した。得られた混合物を室温にて一晩撹拌した。ＬＣＭＳは、出発材料のほとんどが変換されたことを示した。混合物は、ブライン（１００ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）との間で分配され、分離された。水性層を、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出し、混合抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空において濃縮した。残留物を、分取ＨＰＬＣにより精製し、実施例８−９０（３０ｍｇ、１８．９％）を白色固体として得た。
【０５２４】
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＭｅＯＤ，  ４００ＭＨｚ）：  δ  ８．７３  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．８７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６９−７．６７  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．７７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．６２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．７４  （ｔｔ，  Ｊ１  ＝  １０．６５  Ｈｚ，  Ｊ２  ＝  ３．７８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．２９−３．２６  （ｍ，  １Ｈ），  ２．９９  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．２８  （ｄ，  Ｊ  ＝  １１．６８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．１２  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２．３５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．５６−１．３９  （ｍ，  ４Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋，ｍ／ｚ）：（Ｍ＋Ｈ＋）：４５４．７。
９１．    Ｎ−（トランス−４−（（３−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）アミノ）シクロヘキシル）メタンスルホンアミド（実施例８−９１）。
【化２１６】
2014520898.tif 000227
【０５２５】
ＤＭＳＯ（２．０ｍＬ）中のトランス−Ｎ１−（３−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン（１８０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１７８ｍｇ、１．３８ｍｏｌ）の０℃溶液に、ＭｅＳＯ２Ｃｌ（５３ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を滴下にて添加した。得られた混合物を室温にて一晩撹拌した。ＬＣＭＳは、出発材料のほとんどが変換されたことを示した。混合物は、ブライン（１００ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）との間で分配され、分離された。水性層を、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。混合抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空において濃縮した。残留物を、分取ＨＰＬＣにより精製し、実施例８−９１（５７．１ｍｇ、２６．４％）を白色固体として得た。
【０５２６】
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＭｅＯＤ，  ４００ＭＨｚ）：  δ  ８．３３  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．２５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．６２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．５６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．２５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．６２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．７３  （ｔｔ，  Ｊ１  ＝  １０．９９  Ｈｚ，  Ｊ２  ＝  ３．４４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．３２−３．２８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．９９  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．２９  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２．３７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．１４  （ｄ，  Ｊ  ＝  １１．６８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．５７−１．３８  （ｍ，  ４Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋，ｍ／ｚ）：（Ｍ＋Ｈ＋）：４７０．２。
９２．    ４−（（３−（３−クロロフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）アミノ）シクロヘキサノンオキシム（実施例８−９２）。
【化２１７】
2014520898.tif 000228
【０５２７】
水（０．７ｍＬ）中の塩酸ヒドロキシルアミン（１５．３ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（２８ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の混合物に、０℃にて４−（（３−（３−クロロフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）アミノ）シクロヘキサノン（５０ｍｇ、０．１４７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）溶液を添加した。得られた混合物を室温にて１時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が終了したことを示した。混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。混合抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空において濃縮した。残留物を、分取ＨＰＬＣにより精製後、ＳＦＣにより精製し、実施例８−９２（１０ｍｇ、１９％）を白色固体として得た。
【０５２８】
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＭｅＯＤ，  ４００ＭＨｚ）：  δ  ８．３９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．２５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．９６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．９０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２３  （ｄｄ，  Ｊ１  ＝  ７．９９  Ｈｚ，  Ｊ２  ＝  １．１２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．７１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９１  （ｔｔ，  Ｊ１  ＝  １０．３１  Ｈｚ，  Ｊ２  ＝  ３．４４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．１７−３．１５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４０−２．３５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２９−２．１９  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．０７−２．００  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５１−１．３６  （ｍ，  １Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋，ｍ／ｚ）：（Ｍ＋Ｈ＋）：３５６．１。
９３．    トランス−４−（（３−（３−クロロフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）アミノ）シクロヘキサンカルボキシミドアミド（実施例８−９３）。
【化２１８】
2014520898.tif 000229
【０５２９】
トランス−４−（（３−（３−クロロフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）アミノ）シクロヘキサンカルボニトリル（１００ｍｇ、０．２５２ｍｍｏｌ）を、ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（４ｍＬ）およびＨＣｌ／ジオキサン（４ｍＬ）に溶解させた。混合物を室温にて一晩撹拌させた。混合物を真空において濃縮し、残留物をＮＨ３／ＭｅＯＨ（４ｍＬ）に溶解させた。混合物を室温にて２時間撹拌させた。ＬＣＭＳは、反応が終了したことを示した。混合物を真空において濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製し、実施例８−９３（３．５ｍｇ、１８．４％）を褐色固体として得た。
【０５３０】
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＭｅＯＤ，  ４００ＭＨｚ）：  δ  ８．４２  （ｂｒ，  １Ｈ），  ８．２６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．２５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．６２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．２５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．２５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．６２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．６６  （ｔｔ，  Ｊ１  ＝  １１．６８  Ｈｚ，  Ｊ２  ＝  ３．４４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．４７  （ｄ，  Ｊ１  ＝  １３．０６  Ｈｚ，  Ｊ２  ＝  ３．４４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．３６  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．３１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．９８  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２．３７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．７２  （ｑｄ，  Ｊ１  ＝  １３．０６  Ｈｚ，  Ｊ２  ＝  ２．４０  Ｈｚ，），  １．３２  （ｑｄ，  Ｊ１  ＝  １２．７１  Ｈｚ，  Ｊ２  ＝  ２．７５  Ｈｚ，）。
【０５３１】
ＭＳ（ＥＳ＋，ｍ／ｚ）：（Ｍ＋Ｈ＋）：３６９．１；（Ｍ／２＋Ｈ＋）：１８５．４。
９５．    トランス−Ｎ１−（３−（３−クロロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン（実施例８−９５）。
【化２１９】
2014520898.tif 000230
【０５３２】
実施例８−９５を、実施例８−９６と同様の手法を使用して調製した。
９６．    （Ｓ）−１−（３−（３−クロロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）ピペリジン−３−アミン（実施例８−９６）
【化２２０】
2014520898.tif 000231
【０５３３】
２−プロパノール（３ｍｌ）中の５−クロロ−３−（３−クロロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（１００ｍｇ、０．３７９ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−ピペリジン−３−アミン（７６ｍｇ、０．７５７ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（０．１５８ｍｌ、１．５１５ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｂｉｏｔａｇｅマイクロ波発生装置中で照射して、１４時間１５０℃にした。冷却後、混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。混合抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空において濃縮した。セライトで吸収後、化合物をクロマトグラフィー（１２ｇのシリカ、０〜１５％メタノール／ＤＣＭ）により精製し、（Ｓ）−１−（３−（３−クロロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）ピペリジン−３−アミン（３５ｍｇ、２８％収率）を白色固体として得た。
【０５３４】
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ／４００  ＭＨｚ）：  ８．４７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２９  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９２  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２７  （ｍ，  １Ｈ），  ４．０２  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．４０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２０  （ｍ，  １Ｈ），  １．９０  （ｍ，  １Ｈ），  １．８０  （ｍ，  ２Ｈ），  １．３６  （ｍ，  １Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋，ｍ／ｚ）：（Ｍ＋Ｈ）＋：３２８．５。
９７．    ４−（（３−（３−クロロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）アミノ）シクロヘキサノン（実施例８−９７）。
【化２２１】
2014520898.tif 000232
【０５３５】
２−プロパノール（３ｍｌ）中の５−クロロ−３−（３−クロロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（１００ｍｇ、０．３７９ｍｍｏｌ）、４−アミノシクロヘキサノン（４３ｍｇ、０．３７９ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（０．１５８ｍｌ、１．５１５ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｂｉｏｔａｇｅマイクロ波発生装置中で照射して、１４時間１５０℃にした。冷却後、混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。混合抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空において濃縮した。セライトで吸収後、化合物をクロマトグラフィー（１２ｇのシリカ、０〜１５％メタノール／ＤＣＭ）により精製し、４−（（３−（３−クロロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）アミノ）シクロヘキサノン（３０ｍｇ、２４％収率）を白色固体として得た。
【０５３６】
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ／４００  ＭＨｚ）：  ８．３５  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２１  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７９  （ｍ，  １Ｈ），  ７．０８  （ｍ，  １Ｈ），  ６．２６  （ｍ，  １Ｈ），  ４．４０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．６２  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．４７  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．００  （ｍ，  １Ｈ），  １．８４  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６５  （ｍ，  １Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋，ｍ／ｚ）：（Ｍ＋Ｈ）＋：３４１．４。
９８．    ４−トランス−（（７−アミノ−３−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）アミノ）シクロヘキシル）プロパン−２−オール（実施例８−９８）。
【化２２２】
2014520898.tif 000233
【０５３７】
３−トリフルオロメトキシフェニルアセトニトリル（２．５グラム、１２．４３ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．３２１グラム、２．４８ｍｍｏｌ）、およびジメチルホルムアミドジメチルアセタール（２０ｍＬ）の混合物を４時間、加熱還流した。冷却してから、反応混合物を、ＥｔＯＡｃと飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液との間で分配した。水性相を酢酸エチルで抽出し、混合有機相をブラインで洗浄し、真空において濃縮した。粗生成物を、シリカゲル（２４グラム）クロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン、０〜１０％）により精製し、純粋な生成物（２．３グラム、８．９８ｍｍｏｌ、７２％収率）を得た。
４−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンの合成
【０５３８】
アクリロニトリル（ａｃｒｙｌｎｉｔｒｉｌｅ）（２．０ｇ、７．８１ｍｍｏｌ）、ヒドラジン水和物（４．５３グラム、３９．０ｍｍｏｌ）、および氷酢酸（２．３４グラム、３９．０ｍｍｏｌ）およびエタノール（２０ｍＬ）の混合物を、１６時間加熱還流した。冷却してから、反応混合物を水で希釈し、ＡｃＯＥｔで抽出し、混合有機相をブラインで洗浄し、真空において濃縮した（１．９０グラム、７．８４ｍｍｏｌ、１００％収率）。１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３／４００  ＭＨｚ）：    δ  ７．６４  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４２  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．０６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋，ｍ／ｚ）：（Ｍ＋Ｈ）＋：２４４．３。
【０５３９】
ピラゾール（２．０ｇ、８．２２ｍｍｏｌ）、マロン酸ジエチル（１．３２ｇ、８．２２ｍｍｏｌ）、および乾燥ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）の混合物を、滴下にてナトリウムエトキシド（１．１２ｇ、１６．４５ｍｍｏｌ）で処理し、添加を終了してから、反応物を１６時間加熱還流した。冷却してから、反応混合物を真空において濃縮し、残留物を氷に添加し、酢酸で中和し、得られた析出物を濾過し、水で洗浄し、乾燥させ、生成物３−（３−トリフルオロメトキシフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５，７−ジオール（１．６ｇ、５．１４ｍｍｏｌ、６３％収率）を得た。
【０５４０】
２０ｍＬのホスホリルオキシクロリド中の３−（３−トリフルオロメトキシフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５，７−ジオール（１．０ｇ、３．２１ｍｍｏｌ）の混合物を、１６時間加熱還流した。冷却してから、反応混合物を真空において濃縮して、残留物をエチルエーテルで３回抽出した。混合エーテル溶液をＮａＨＣＯ３で洗浄し、乾燥させた。溶媒を除去後、純粋な生成物５，７−ジクロロ−３−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンを得た（０．８ｇ、２．３０ｍｍｏｌ、７２％収率）。
【０５４１】
５，７−ジクロロ生成物（１．０ｇ、２．８７ｍｍｏｌ）と撹拌棒を入れたマイクロ波リアクターに、飽和ＮＨ３水溶液５ｍＬを添加した。マイクロ波リアクターを密封し、８０℃にて４時間加熱した。冷却し、酢酸エチルで抽出後、有機相を乾燥させ、濃縮した。クロマトグラフィーより、純粋な生成物５−クロロ−３−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミン（０．１５ｇ、０．４５６ｍｍｏｌ、１６％収率）を得た。
【０５４２】
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤ３Ｃｌ／４００  ＭＨｚ）：    δ  ８．３２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．１６  （ｓ，  １Ｈ），  ５．７８  （ｂｒ，  ２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋，ｍ／ｚ）：（Ｍ＋Ｈ）＋：３２９．５。
【０５４３】
５−クロロ−３−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミン（１５０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）および４−トランス−（アミノシクロヘキシル）プロパン−２−オール（１４４ｍｇ、０．９１３ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（２．０ｍＬ）溶液に、ＮａＨＣＯ３（４３ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、マイクロ波照射下、１８０℃にて６０分間撹拌した。混合物をフラッシュクロマトグラフにより精製し、４−トランス−（（７−アミノ−３−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）アミノ）シクロヘキシル）プロパン−２−オール（３０ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ、１５％）を淡黄色固体として得た。
【０５４４】
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ／４００  ＭＨｚ）：    δ  ８．４０  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．３８  （ｓ，  １Ｈ），  ３．８４  （ｍ，  １Ｈ），  ３．４１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２０  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．２６  （ｍ，  ４Ｈ），  １．１６  （ｓ，  ６Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋，ｍ／ｚ）：（Ｍ＋Ｈ）＋：４５０．６。
９９．    ４−（トランス−メトキシシクロヘキシル）−３−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−アミン（実施例８−９９）。
【化２２３】
2014520898.tif 000234
Ｎ’−（５−ブロモピリジン−２（１Ｈ）−イリデン）−３−（トリフルオロメトキシ）ベンゾヒドラジドの合成。
【０５４５】
ＡＣＮ（１５ｍＬ）中のヒドラジンピリジン（１．４グラム、７．４５ｍｍｏｌ）の混合物に、酸塩化物（１．６７２グラム、７．４５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温にて一晩撹拌した。一晩撹拌後、濾過により純粋な白色固体を得、直接次の工程のために乾燥させた（２．６０グラム、６．９１ｍｍｏｌ、９３％収率）。
６−ブロモ−３−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンの合成。
【０５４６】
Ｎ’−（５−ブロモピリジン−２（１Ｈ）−イリデン）−３−（トリフルオロメトキシ）ベンゾヒドラジド（１．０グラム、２．６６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＡｃＯＨ（１０ｍＬ）、およびジオキサン中４ＭのＨＣｌ（０．５ｍＬ）を添加し、混合物を１８０℃にて１時間加熱した。ＴＬＣは、反応がほぼ完全に進行したことを示した。溶媒を除去後、残留物をＤＣＭで溶解させ、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、クロマトグラフィー精製（酢酸エチル／ヘキサン、０〜４０％）において濃縮した。白色固体（０．４０グラム、１．１１７ｍｍｏｌ、４２％収率）を純粋な生成物として得た。
【０５４７】
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ／４００  ＭＨｚ）：    δ  ８．６７  （ｍ，  １Ｈ），  ７．９０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７９  （ｍ，  １Ｈ），  ７．７７  （ｍ，  １Ｈ），  ７．６０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．６  Ｈｚ，  １Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋，ｍ／ｚ）：（Ｍ＋Ｈ）＋：３５８．３。
【０５４８】
トリアゾロピリジン（０．１５ｇ、０．４１９ｍｍｏｌ）および４−メトキシシクロヘキサンアミン（ｍｅｔｈｏｘｙｃｙｃｌｏｈｅｘａｎａｉｍｅ）（０．５ｍＬ）のトルエン（０．５ｍＬ）溶液に、炭酸セシウム（０．２７３ｇ、０．８３８ｍｍｏｌ）、ｒａｃ−ＢＩＮＡＰ（７８ｍｇ、０．１２７ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＡｃ）２（１９ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をマイクロ波照射下、１００℃にて１６時間加熱した。得られた暗褐色溶液を冷却し、減圧下濃縮した。固体をコンビフラッシュクロマトグラフィー（１２ｇカラム）、溶離剤：０〜１０％メタノール／ＤＣＭを使用することによりさらに精製し、生成物４−（メトキシシクロヘキシル）−３−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−アミン（４０ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ、２４％収率）を得た。
【０５４９】
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ／４００  ＭＨｚ）：    δ  ７．８５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５７  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．１６  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．２４  （ｍ，  １Ｈ），  ３．１２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１０  （ｍ，  ４Ｈ），  １．３１  （ｍ，  ４Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋，ｍ／ｚ）：（Ｍ＋Ｈ）＋：４０７．５。
１００．    １−メチル−４−（（３−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）アミノ）−トランス−シクロヘキサノール（実施例８−１００）。
【化２２４】
2014520898.tif 000235
【０５５０】
トリアゾロピリジン（０．２０ｇ、０．５５８ｍｍｏｌ）および４−アミノ−１−メチルシクロヘキサノール（０．２１６ｇ、１．６７５ｍｍｏｌ）のジオキサン（０．５ｍＬ）溶液に、炭酸セシウム（０．５４６ｇ、１．６７５ｍｍｏｌ）、ｒａｃ−ＢＩＮＡＰ（１０４ｍｇ、０．１６８ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＡｃ）２（２５ｍｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をマイクロ波照射下、１００℃にて１６時間加熱した。得られた暗褐色溶液を冷却し、減圧下濃縮した。固体をコンビフラッシュクロマトグラフィー（１２ｇカラム）、溶離剤：０〜１０％メタノール／ＤＣＭを使用することによりさらに精製し、生成物１−メチル−４−（（３−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）アミノ）シクロヘキサノール（２３ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ、１０％収率）を得た。
【０５５１】
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ／４００  ＭＨｚ）：    δ  ７．８５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７６  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．７４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．２１  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．２３  （ｍ，  １Ｈ），  １．９８  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７０  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４９  （ｍ，  ４Ｈ），  １．２４  （ｓ，  ６Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋，ｍ／ｚ）：（Ｍ＋Ｈ）＋：４０７．５。
１０１．    ４−（（３−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）アミノ）−トランス−シクロヘキシル）プロパン−２−オール（実施例８−１０１）
【化２２５】
2014520898.tif 000236
【０５５２】
トリアゾロピリジン（０．１０ｇ、０．２７９ｍｍｏｌ）および４−アミノ−シクロヘキシルプロパノール（０．２２０ｇ、１．３９６ｍｍｏｌ）のジオキサン（０．５ｍＬ）溶液に、炭酸セシウム（０．１８２ｇ、０．５５８ｍｍｏｌ）、ｒａｃ−ＢＩＮＡＰ（５２ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＡｃ）２（１３ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をマイクロ波照射下、１００℃にて１６時間加熱した。得られた暗褐色溶液を冷却し、減圧下濃縮した。固体を、分取ＨＰＬＣを使用することによりさらに精製し、生成物４−（（３−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）アミノ）シクロヘキシル）プロパン−２−オールを得た。
【０５５３】
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ／４００  ＭＨｚ）：    δ  ７．８３  （ｍ，  １Ｈ），  ７．７２  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．７０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４８  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．１９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．２６  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９３  （ｍ，  ２Ｈ），  １．２９  （ｍ，  ４Ｈ），  １．１７  （ｓ，  ６Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋，ｍ／ｚ）：（Ｍ＋Ｈ）＋：４３５．６。
１０２．    Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−アミン（実施例８−１０２）。
【化２２６】
2014520898.tif 000237
【０５５４】
トリアゾロピリジン（０．０７５ｇ、０．２０９ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン（０．５ｍＬ）のトルエン（０．５ｍＬ）溶液に、炭酸セシウム（０．１３６ｇ、０．４１９ｍｍｏｌ）、ｒａｃ−ＢＩＮＡＰ（３６ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＡｃ）２（９．４ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をマイクロ波照射下、１００℃にて１６時間加熱した。得られた暗褐色溶液を冷却し、減圧下濃縮した。固体をコンビフラッシュクロマトグラフィー（１２ｇカラム）、溶離剤：０〜１０％メタノール／ＤＣＭを使用することによりさらに精製し、生成物Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−アミン（３０ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ、３８％収率）を得た。
【０５５５】
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ／４００  ＭＨｚ）：    δ  ７．８４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５９  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５０  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．１８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９４  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．４７  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．３８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．００  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５２  （ｍ，  ２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋，ｍ／ｚ）：（Ｍ＋Ｈ）＋：３７９．５。
１０３．    ４−（（（３−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）アミノ）メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン１，１−ジオキシド（実施例８−１０３）。
【化２２７】
2014520898.tif 000238
【０５５６】
トリアゾロピリジン（０．２０ｇ、０．５５８ｍｍｏｌ）および４−（アミノメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−１，１−ジオキサン（０．２２０ｇ、１．３９６ｍｍｏｌ）のジオキサン（０．５ｍＬ）溶液に、炭酸セシウム（０．５４６ｇ、１．７６５ｍｍｏｌ）、ｒａｃ−ＢＩＮＡＰ（１０４ｍｇ、０．１６８ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＡｃ）２（２５ｍｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をマイクロ波照射下、１００℃にて１６時間加熱した。得られた暗褐色溶液を冷却し、減圧下濃縮した。固体を、分取ＨＰＬＣを使用することによりさらに精製し、生成物４−（（（３−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）アミノ）メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン１，１−ジオキシドを得た。
【０５５７】
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ／４００  ＭＨｚ）：    δ  ７．９２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７９  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．５９  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．４９  （ｓ，  １Ｈ），  ３．０９  （ｍ，  ６Ｈ），  ２．２０  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９５  （ｍ，  １Ｈ），  １．８３  （ｍ，  ２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋，ｍ／ｚ）：（Ｍ＋Ｈ）＋：４４１．４。
１０４．    ４−（（３−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）アミノ）−トランス−シクロヘキサノール（実施例８−１０４）。
【化２２８】
2014520898.tif 000239
【０５５８】
４−（メトキシシクロヘキシル）−３−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−アミン（０．０３０グラム、０．０７４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１．０ｍＬ）溶液に、ＴＭＳＩ０．２ｍＬを添加した。混合物を室温にて一晩撹拌した。ＴＬＣは、かなり清澄な反応を示した。溶媒を完全に除去後、次いで残留物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチした。シリカゲルクロマトグラフィーにより純粋な生成物（０．０２０グラム、０．０５１ｍｍｏｌ、６９％収率）を得た。
【０５５９】
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ／４００  ＭＨｚ）：    δ  ７．９５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８７  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．７３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５０  （ｓ，  １Ｈ），  ３．６０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．２１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１０  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９８  （ｍ，  ２Ｈ），  １．３７  （ｍ，  ４Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋，ｍ／ｚ）：（Ｍ＋Ｈ）＋：３９３．５。
１０５．    ４−（シス−ブロモシクロヘキシル）−３−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−アミン（実施例８−１０５）
【化２２９】
2014520898.tif 000240
【０５６０】
４−（トランス−メトキシシクロヘキシル）−３−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−アミン（０．０２０グラム、０．０４９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１．０ｍＬ）溶液に、ＴＭＳＢｒ０．２５ｍＬを、氷水で冷却しながら添加した。混合物を室温にて一晩撹拌した。ＴＬＣは、かなり清澄な反応を示した。溶媒を完全に除去後、次いで残留物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチした。シリカゲルクロマトグラフィーにより、純粋な生成物（０．００９グラム、０．０２０ｍｍｏｌ、４０％収率）を得た。
【０５６１】
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ／４００  ＭＨｚ）：    δ  ７．８４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５８  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５０  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．２１  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．５５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．２２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１２  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９９  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８６  （ｍ，  ４Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋，ｍ／ｚ）：（Ｍ＋Ｈ）＋：４５５．４。
１０６．    ４−（トランス−メトキシシクロヘキシル）−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−アミン（実施例８−１０６）。
【化２３０】
2014520898.tif 000241
２−ヒドラジニル−５−ヨードピリジンの合成。
【０５６２】
２−クロロ−５−ヨードピリジン（２．０ｇ、２０．９ｍｍｏｌ）、無水ヒドラジン（３．３ｍＬ、１０５ｍｍｏｌ）のピリジン（４０ｍＬ）溶液を、一晩加熱還流した。室温に冷却後、反応混合物を、減圧下濃縮した。残留物に、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液を添加し、それをＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、減圧下濃縮した。残留物にヘキサンを添加し、析出物を収集し、真空において乾燥させ、表題化合物（１．３５ｇ、６９％収率）を灰白色結晶として得た。ＭＳ（ＥＳ＋，ｍ／ｚ）：２３６．２（Ｍ＋＋１）。
５−ヨード−２−（２−（３−（トリフルオロメチル）ベンジリデン）ヒドラジニル）ピリジンの合成。
【０５６３】
ＥｔＯＨ（９０ｍＬ）中の５−ヨード−２−ヒドラジノピリジン（ｈｙｄｒａｚｉｎｏｐｙιｄｉｎｅ）（１．３２ｇ、５．６２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、３−（トリフルオロメチル）−ベンズアルデヒド（０．９８ｇ、５．６２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、アルゴン下、５時間加熱還流した。室温に冷却後、生じた析出物を濾過により収集し、ＥｔＯＨで洗浄した。粗生成物をＤＣＭおよびヘキサンより再結晶し、表題化合物（１．８０ｇ、８２％収率）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋，ｍ／ｚ）：３９２．３（Ｍ＋＋１）。
６−ヨード−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンの合成。
【０５６４】
５−ヨード−２−（２−（３−（トリフルオロメチル）ベンジリデン）ヒドラジニル）ピリジン（１．６０ｇ、４．０９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）／ＥｔＯＨ（１ｍＬ）溶液に、ＰｈＩ（ＯＡｃ）２（１．８４５ｇ、５．７３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温にて、５時間撹拌した後、溶媒を真空において除去した。残留物をＤＣＭに溶解させ、ＳｉＯ２カラムクロマトグラフィー（８０％  １５％ＭｅＯＨ／ＥＡ／ヘキサン）で精製し、表題化合物（１．２１ｇ、７６％収率）を灰白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋，ｍ／ｚ）：３９０．３（Ｍ＋＋１）。
Ｎ−（トランス−４−メトキシシクロヘキシル）−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−アミンの合成。
【０５６５】
６−ヨード−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン（０．０７８ｇ、０．２ｍｍｏｌ）およびトランス−４−メトキシシクロヘキサンアミン（０．０７８ｇ、０．６ｍｍｏｌ）のトルエン（０．５ｍＬ）溶液に、ＣｕＩ（０．０２３ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、エタン−１，２−ジオール（０．０２５ｇ、０．４ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（０．０８５ｇ、０．４ｍｍｏｌ）を添加した。それをアルゴンでフラッシュし、９０℃にて一晩加熱した。混合物をＳｉＯ２で吸収し、主なピークを６０％〜１００％の２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ／０．２％ＮＨ３含有ヘキサンで洗浄した。次いで、粗生成物を混合し、再度２０〜４０％ＡＣＮ／水を使用するＣ１８カラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物を得た。
【０５６６】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＣＯＣＤ３／ＣＤＣｌ３）：  ８．００  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．６６  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．３８  （ｍ，  １Ｈ），  ６．９６  （ｍ，  １Ｈ），  ４．５８  （ｂｒ，  １Ｈ），  ３．２２  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．０８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．０７  （ｍ，  １Ｈ），  ２．００  （ｍ，  ２Ｈ），  １．１８  （ｍ，  ４Ｈ）。
【０５６７】
１９Ｆ  ＮＭＲ  （３７６  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＣＯＣＤ３／ＣＤＣｌ３）：  −５７．９．ＭＳ（ＥＳ＋，ｍ／ｚ）：３９１．５（Ｍ＋＋１）。
１０７．    ４−（（３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）アミノ）−トランス−シクロヘキサノール（実施例８−１０７）。
【化２３１】
2014520898.tif 000242
【０５６８】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＣＯＣＤ３）：  ８．２３  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．８７  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．５９  （ｍ，  １Ｈ），  ７．５８  （ｍ，  １Ｈ），  ７．１２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １０．０，  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．０９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．５７  （ｍ，  １Ｈ），  ３．３０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１６  （ｍ，  ４Ｈ），  １．３０  （ｍ，  ４Ｈ）．  １９Ｆ  ＮＭＲ  （３７６  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＣＯＣＤ３）：  −６３．４．ＭＳ（ＥＳ＋，ｍ／ｚ）：３７７．５（Ｍ＋＋１）。
１０８．    １−メチル−４−（（３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）アミノ）−トランス−シクロヘキサノール（実施例８−１０８）。
【化２３２】
2014520898.tif 000243
【０５６９】
６−ブロモ−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン（０．１９０ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）およびトランス−４−アミノ−１−メチルシクロヘキサノール（０．０７２ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）のジオキサン（１．５ｍＬ）の懸濁液に、ｒａｃ−Ｂｉｎａｐ（０．１０４ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．０２５ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（０．３６２ｇ、０．１１１ｍｍｏｌ）を添加した。それをアルゴンでフラッシュした後、１００℃にて一晩加熱した。それをＳｉＯ２で吸収し、４０％〜１００％の１５％ＭｅＯＨ／ＥＡ含有ヘキサンを用いるＳｉＯ２カラムクロマトグラフィーで精製した。この生成物を、２０〜４０％ＡＣＮ含有水を使用するＣ１８カラムクロマトグラフィーでさらに精製した。
【０５７０】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＣＯＣＤ３）：  ８．２３  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．８８  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．９４  （ｔ，  Ｊ  ＝  １０．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．１８  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．３９  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０７  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７０  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５５  （ｍ，  ４Ｈ），  １．２１  （ｓ，  ３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋，ｍ／ｚ）：３９１．５（Ｍ＋＋１）。
１０９．    ４−（（３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）アミノ）−トランス−シクロヘキシル）プロパン−２−オール（実施例８−１０９）
【化２３３】
2014520898.tif 000244
【０５７１】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＣＯＣＤ３）：  ８．２８  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．９９  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．９４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５３  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．２３  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２１  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９３  （ｍ，  ２Ｈ），  １．３１  （ｍ，  ２Ｈ），  １．２５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．１７  （ｓ，  ６Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋，ｍ／ｚ）：３９１．５（Ｍ＋＋１）。
１１０．    Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−アミン（実施例８−１１０）。
【化２３４】
2014520898.tif 000245
【０５７２】
トルエン（１ｍＬ）中の６−ヨード−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン（０．１０１ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン（０．１３１ｇ、１．３０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ｒａｃ−Ｂｉｎａｐ（０．０４９ｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．０１２ｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（０．１６９ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を添加した。それをアルゴンでフラッシュした後、１１０℃にて一晩加熱した。それをＳｉＯ２で吸収し、６０％の１５％ＭｅＯＨ／ＥＡ含有ヘキサンを用いるＳｉＯ２カラムクロマトグラフィーで精製した。この生成物を、２０〜４０％ＡＣＮ含有水を使用するＣ１８カラムクロマトグラフィーでさらに精製した。
【０５７３】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＣＯＣＤ３）：  ８．２４  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．８５  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．６３  （ｍ，  １Ｈ），  ７．６０  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１５  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．２１  （ｂｒ，  １Ｈ），  ３．８８  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．５０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．４３  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４９  （ｍ，  ２Ｈ）．  １９Ｆ  ＮＭＲ  （３７６  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＣＯＣＤ３）：  −６３．４．  ＭＳ（ＥＳ＋，ｍ／ｚ）：３６３．５（Ｍ＋＋１）。
１１１．    ４−（（（３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）アミノ）メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン１，１−ジオキシド（実施例８−１１１）。
【化２３５】
2014520898.tif 000246
【０５７４】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＣＯＣＤ３）：  ８．２７  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．９４  （ｍ，  １Ｈ），  ７．９０  （ｍ，  １Ｈ），  ７．８４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．１８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．０９  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．０１  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．２５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．１５  （ｍ，  １Ｈ），  １．８５  （ｍ，  ２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋，ｍ／ｚ）：４２５．５（Ｍ＋＋１）。
１１２．    ２−（（３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）オキシ）エタノール（実施例８−１１２）。
【化２３６】
2014520898.tif 000247
【０５７５】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＣＯＣＤ３）：  ８．２０  （ｍ，  ２Ｈ），  ８．００  （ｍ，  １Ｈ），  ７．８３  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．７４  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２５  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１５  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．９７  （ｍ，  ２Ｈ）．  １９Ｆ  ＮＭＲ  （３７６  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＣＯＣＤ３）：  −６３．１．ＭＳ（ＥＳ＋，ｍ／ｚ）：３２４．４（Ｍ＋＋１）。
１１３．    ４−（トランス−メトキシシクロヘキシル）−３−（３−クロロフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−アミン（実施例８−１１３）。
【化２３７】
2014520898.tif 000248
Ｎ’−（５−ブロモピリジン−２（１Ｈ）−イリデン）−３−クロロベンゾヒドラジドの合成。
【０５７６】
ＡＣＮ（１５ｍＬ）中のヒドラジンピリジン（２．０グラム、１０．６４ｍｍｏｌ）の混合物に、酸塩化物（１．８６グラム、１０．６４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温にて、一晩撹拌した。一晩撹拌後、濾過により純粋な白色固体を得、直接次の工程のために乾燥させた（３．０グラム、９．１９ｍｍｏｌ、８６％収率）。ＭＳ（ＥＳ＋，ｍ／ｚ）：（Ｍ＋Ｈ）＋：３２６．３。
６−ブロモ−３−（３−クロロフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンの合成。
【０５７７】
Ｎ’−（５−ブロモピリジン−２（１Ｈ）−イリデン）−３−クロロベンゾヒドラジド（３．０グラム、９．１９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＡｃＯＨ（１０ｍＬ）、およびジオキサン中４ＭのＨＣｌ（０．５ｍＬ）を添加し、混合物を１８０℃にて１時間加熱した。ＴＬＣは、反応がほぼ完全に進行したことを示した。溶媒を除去後、残留物をＤＣＭに溶解させ、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、クロマトグラフィー精製（酢酸エチル／ヘキサン、０〜４０％）において濃縮した。白色固体（０．３０グラム、０．９７２ｍｍｏｌ、１１％収率）を純粋な生成物として得た。
【０５７８】
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ／４００  ＭＨｚ）：    δ  ８．６５  （ｍ，  １Ｈ），  ７．８５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７７  （ｍ，  １Ｈ），  ７．７５  （ｍ，  １Ｈ），  ７．５８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．２  Ｈｚ，  １Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋，ｍ／ｚ）：（Ｍ＋Ｈ）＋：３０８．３。
【０５７９】
トリアゾロピリジン（０．１３ｇ、０．４１９ｍｍｏｌ）および４−メトキシシクロヘキサンアミン（ｍｅｔｈｏｘｙｃｙｃｌｏｈｅｘａｎａｉｍｅ）（０．５ｍＬ）のトルエン（０．５ｍＬ）溶液に、炭酸セシウム（０．２７３ｇ、０．８３８ｍｍｏｌ）、ｒａｃ−ＢＩＮＡＰ（７８ｍｇ、０．１２７ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＡｃ）２（１９ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をマイクロ波照射下、１００℃にて１６時間加熱した。得られた暗褐色溶液を冷却し、減圧下濃縮した。固体をコンビフラッシュクロマトグラフィー（１２ｇカラム）、溶離剤：０〜１０％メタノール／ＤＣＭを使用することによりさらに精製し、生成物４−（メトキシシクロヘキシル）−３−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−アミン（５０ｍｇ、０．１４０ｍｍｏｌ、３３％収率）を得た。
【０５８０】
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ／４００  ＭＨｚ）：    δ  ７．８３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５７  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．３５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．１４  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．２０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．１２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０７  （ｍ，  ４Ｈ），  １．２９  （ｍ，  ４Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋，ｍ／ｚ）：（Ｍ＋Ｈ）＋：３５７．５。
実施例２
ＰＩＭキナーゼ活性アッセイ
【０５８１】
１．Ｐｉｍ−１キナーゼ阻害アッセイ
Ｐｉｍ−１キナーゼ活性を決定することができる一例示的方法は、インビトロのＰｉｍ−１キナーゼ反応後に、溶液中に残るＡＴＰの量を定量化することによる方法である。Ｋｉｎａｓｅ−Ｇｌｏアッセイキット（Ｐｒｏｍｅｇａ，Ｉｎｃ．，Ｍａｄｉｓｏｎ，ＷＩ）がこれを可能とする。キナーゼ反応後の溶液に残るＡＴＰの量は、ルシフェラーゼがルシフェリンをオキシルシフェリンと１光子の光に触媒する基質として作用する。したがって、Ｌｕｍｉｎｏｓｋａｎ  Ａｓｃｅｎｔ装置（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｅｌｅｃｔｒｏｎ  Ｃｏｒｐ．，Ｍｉｌｆｏｒｄ，ＭＡ）により読み取られた発光シグナルは、キナーゼ反応後に存在するＡＴＰの量と相関し、キナーゼ活性量と逆相関する。このアッセイは、Ｐｉｍ−１キナーゼに対するキナーゼ阻害剤のＩＣ５０値を決定するときに有効である。これらのアッセイは、白色、平底９６ウェルプレートで二連の５０μｌ容量に設定される。阻害剤を、１倍キナーゼ緩衝液、１０μＭ  ＡＴＰ、１００μＭ  Ｐｉｍ−１特異的基質、５０ｎｇの活性Ｐｉｍ−１酵素および水の溶液に、マイクロモル濃度からナノモル濃度の濃度範囲の連続希釈で添加する。この溶液を、３６０ｒｐｍにて、３０℃で２時間インキュベーションする。インキュベーション後、５０μｌのＫｉｎａｓｅ−Ｇｌｏ試薬を、全ての陽性および陰性対照のウェルを含め、各ウェルに添加し、室温にて１５分間インキュベーションする。次いで、プレートをＬｕｍｉｎｏｓｋａｎ  Ａｓｃｅｎｔ装置により読み取り、結果をＡｓｃｅｎｔソフトウェアバージョン２．６で表示した。次いで、ＩＣ５０値を試験した各阻害剤について算出することができる。
【０５８２】
あるいは、Ｐｉｍ−１キナーゼ活性を、別のインビトロアッセイにおいて公知のＰｉｍ−１基質のリン酸化を定量することにより決定することができる。Ｚ−Ｌｙｔｅプロテインキナーゼアッセイキット（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，Ｍａｄｉｓｏｎ  ＷＩ．）が蛍光共鳴エネルギー移動（ＦＲＥＴ）法を使用して、これを可能とする。つまり、公知のＰｉｍ−１基質（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ製セリン−スレオニン基質）は、２つの蛍光体を両端（クマリンおよびフルオレセイン）に担持しており、Ｐｉｍ−１酵素および潜在的阻害剤でインキュベーションされる。この後、キナーゼ反応を停止させ、発色試薬を添加する。この試薬、つまりプロテアーゼは、非リン酸化基質のみを切断し、２つの蛍光体を分離し、これらの間に生じ得るＦＲＥＴ量を低下させる。次いで、ＦＲＥＴを、Ｇｅｍｉｎｉ  ＥＭ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）などの分光光度計を使用して測定することができる。ＦＲＥＴの低下は、活性阻害剤の指標となる。
【０５８３】
あるいは、ＰＩＭキナーゼのＩＣ５０およびＫｉ決定を、Ｒｅａｃｔｉｏｎ  Ｂｉｏｌｏｇｙ（Ｍａｌｖｅｒｎ，ＰＡ）にて決定した。Ｋｉ決定については、ＰＩＭ−１を、５つの異なる濃度のＡＴＰ（ＰＩＭ−１については、２５、５０、１００、２５０および５００μＭのＡＴＰ、ＰＩＭ−２およびＰＩＭ−３については、５、１０、２０、５０および１００μＭのＡＴＰ）を使用して１０μＭで出発する化合物の１０用量の、３倍連続希釈を用いてインキュベーションし、活性を０、５、１０、１５、２０、３０、４５、６０、７５、９０、１０５および１２０分に測定した。データを、ミカエリス−メンテン（Ｍｉｃｈａｅｌｉｓ−Ｍｅｎｔｏｎ）プロットにおいて分析し、見かけのＫｍおよびＫｉ値をグローバルフィットの混合型阻害方程式を使用するＧｒａＦｉｔソフトウェアを使用して決定した。
【０５８４】
２．細胞系Ｐｉｍ−１キナーゼ阻害剤アッセイ
細胞培養系アッセイを使用し、本発明の化合物の、１つもしくは複数の細胞活性、例えば、がん細胞の成長および／または生存を阻害する能力を評価することができる。多くのがん細胞系をアメリカ養細胞系統保存機関（ＡＴＣＣ）および他の供給源より得ることができる。つまり、細胞を９６ウェルの、組織培養処理された不透明白色プレート（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｅｌｅｃｔｒｏｎ，Ｖａｎｔａａ，Ｆｉｎｌａｎｄ）に、１００μｌの適切な成長用培地（ＡＴＣＣにより決定）で、細胞増殖の速度に応じて１ウェル当たり５０００〜１００００個の細胞で播種する。次いで、細胞を、適切な濃度の薬物または等量のＤＭＳＯ（薬物希釈剤）に曝露し、９６時間その存在下で成長させる。この後、１００μｌのＣｅｌｌ−Ｔｉｔｅｒ−Ｇｌｏ試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ，Ｉｎｃ．，Ｍａｄｉｓｏｎ，ＷＩ）を各ウェルに添加する。次いで、プレートを２分間、室温にて振とうさせ、細胞溶解させ、室温にて１０分間インキュベーションし、蛍光シグナルを安定化させる。Ｐｒｏｍｅｇａ製のＫｉｎａｓｅ−Ｇｌｏアッセイ試薬と同様に、この試薬は、ルシフェラーゼ酵素およびその基質であるルシフェリンを含有する。ルシフェラーゼは、細胞溶解においてＡＴＰにより活性化され、ルシフェリンのオキシルシフェリンへの変換を触媒し、その反応は光を生成する。生成された光の量は、細胞溶解におけるＡＴＰの量に比例し、それ自体は、細胞数に比例し、細胞増殖の指標を与える。
【０５８５】
細胞培養におけるＰｉｍ−１酵素に特異的な阻害を検出するために、ウェスタンブロットアッセイも行われる。これには、潜在的Ｐｉｍ−１阻害剤で処理されている細胞を、タンパク質の単離および保存に特異的な緩衝液（１％  Ｎｏｎｉｄｅｔ  Ｐ−４０、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ  ｐＨ  ８．０、５ｍＭ  ＥＤＴＡ、１：５００  プロテアーゼ阻害剤カクテルＩＩＩ［Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ］、１００ｍＭ  ＮａＦ、１００ｍＭ  オルトバナジン酸ナトリウム）で溶解させる。次いで、これらの溶解物のタンパク質濃度を、ＢＣＡタンパク質アッセイキット（Ｐｉｅｒｃｅ）を使用して定量する。公知のタンパク質量、例えば、１０μｇを、１２％ＳＤＳ−ポリアクリルアミドゲルに充填し、ＳＤＳ−ＰＡＧＥを還元、変性させる。電気泳動させたタンパク質を、ニトロセルロース膜に移動させ、次いで、これを抗体でｐ−２１およびホスホ（Ｔｈｒ１４５）ｐ−２１にプローブさせる。ｐ−２１タンパク質のスレオニン１４５が、Ｐｉｍ−１のための基質であるので、処理した細胞のその部位でのリン酸化の量を測定することにより、本Ｐｉｍ−１阻害剤の効果を評価するための手段が提供されるはずである。
【０５８６】
３．Ｐｉｍ−１キナーゼ特異的活性データ
本質的に上に記載したとおりの手法を使用して、例示化合物を、Ｐｉｍ−１キナーゼ活性の阻害について試験した。ＩＣ５０値は、Ｐｒｏｍｅｇａ  Ｋｉｎａｓｅ−Ｇｌｏアッセイを使用して、Ｐｉｍ−１キナーゼに対する例示化合物について決定し、その結果を以下の表ＩＶおよびＶに要約する。
【表４−１】
2014520898.tif 000249
【表４−２】
2014520898.tif 000250
【表５】
2014520898.tif 000251
実施例３
ｈＥＲＧ活性アッセイ
【０５８７】
代表的な化合物を、ＷｕＸｉＡｐｐｔｅｃ（Ｓｈａｎｇｈａｉ  Ｃｈｉｎａ）より入手可能なＦａｓｔ  Ｐａｔｃｈアッセイを使用してｈＥＲＧ活性について試験した。代表的な化合物のｈＥＲＧ活性を以下の表ＶＩにおいて提供する。
【表６】
2014520898.tif 000252
実施例４
細胞系アッセイ
【０５８８】
代表的な化合物（８−３１）の細胞能力を、ＨＥＫ−２９３細胞のＰＩＭ−１およびＢＡＤの過剰発現による、ＰＩＭの公知の基質であるＢＡＤ（細胞死のＢＣＬ−２アンタゴニスト）の基準のリン酸化に対するその影響、セリン１１２に対する影響を測定することにより決定した。触媒として不活性な突然変異体ＰＩＭ−１（Ｋ６７Ｍ）の過剰発現は、ＢＡＤの形質導入のみ（図示せず）に比べてＢＡＤのリン酸化を増加させず、これを陰性対照として使用し、ＰＩＭ−１以外の細胞キナーゼによるＢＡＤリン酸化を差し引いた。
【０５８９】
化合物８−３１は、平均ＥＣ５０＝６７ｎＭ（図１）である、ＰＩＭ−１／ＢＡＤ過剰発現系における潜在的ＰＩＭ−１特異的細胞活性を示した。
実施例５
腫瘍異種移植片
【０５９０】
ＰＩＭキナーゼの腫瘍形成能を示し、ＰＩＭ誘導性腫瘍異種移植片における代表的な化合物（例えば、実施例８−３１）を評価する試みにおいて、ＰＩＭ−１およびＰＩＭ−２過剰発現細胞系を作製した。これまでに記載されたように（Ｍｕｍｅｎｔｈａｌｅｒら，Ｍｏｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒ．，２００９，８（１０）２８８２−９３）、ＰＩＭ−１を過剰発現するよう操作した前立腺癌細胞系２２ＲＶ１を、インビボで評価した。ＰＩＭ−２を過剰発現するよう操作した第２のモデルを、ＮＩＨ−３Ｔ３マウス線維芽細胞系を使用して樹立させた。細胞のバックグラウンドはともに、ウェスタンブロットにより、ＰＩＭ−１またはＰＩＭ−２キナーゼの発現の増加を示し、細胞培養において観察された成長率を著しく増強させた（図２）。マウス異種移植片として成長させたときに（２２ＲＶ１／ＰＩＭ−１＋ビヒクル対２２ＲＶ１＋ビヒクル）、２２ＲＶ１細胞のＰＩＭ−１の過剰発現は、親細胞系に比べ、皮下腫瘍の成長を著しく増強させ、その成長は、化合物８−３１（２２ＲＶ１／ＰＩＭ−１＋ビヒクル対２２ＲＶ１／ＰＩＭ−１＋化合物８−３１）の投与により著しく低下した（図３Ａ）。ＰＩＭ−１過剰発現は、ビヒクル処理の有りまたは無しにおいて（図示せず）、異種移植片成長の同様な効果を示した。任意の群のマウスにおいて、体重の有意な変化は、認められなかった。同様に、マウス異種移植片（ＮＩＨ−３Ｔ３／ＰＩＭ−２＋ビヒクル対ＮＩＨ−３Ｔ３＋ビヒクル）として成長させたときに、ＮＩＨ−３Ｔ３細胞のＰＩＭ−２過剰発現は、親細胞系に比べ、皮下腫瘍の成長を著しく誘導し、その成長は、化合物８−３１（ＮＩＨ−３Ｔ３／ＰＩＭ−２＋ビヒクル対ＮＩＨ−３Ｔ３／ＰＩＭ−２＋化合物８−３１）により著しく阻害された（図３Ｂ）。同じく、ＰＩＭ−２過剰発現は、ビヒクルの投与の有りまたは無しにおいて、異種移植片の成長に対する同様の効果を示した（データは図示せず）。任意の群において、体重の有意な変化は、認められなかった。
実施例６
翻訳モデル
【０５９１】
翻訳モデルも、ｓｈＲＮＡノックダウンを使用して、ＰＩＭ依存性について検討した。ＵＭ−ＵＣ−３尿路上皮膀胱癌細胞系を使用し、成長におけるＰＩＭ−１依存性を検証し、立証した。非標的ｓｈＲＮＡ対照と比較して、ＰＩＭ−１を標的とする２つの非依存性ｓｈＲＮＡを使用すると、ＰＩＭ−１  ｍＲＮＡは著しく減少した（図４Ａ）。さらに、これまでの文献の報告（Ｇｕｏ，Ｓ（２０１０）  Ｊ  Ｅｘｐ  Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  ２９：１６１）と同じく、非標的ｓｈＲＮＡと比較して、ＰＩＭ−１ｓｈＲＮＡを使用すると、ＰＩＭ−１タンパク質は減少し、２Ｄコロニーの増殖は、ＰＩＭ−１ノックダウンを用いて顕著に減少した（図４Ａ）。ＰＩＭ−１  ｍＲＮＡの減少および成長の低下はまた、アンドロゲン非依存性前立腺癌細胞系ＰＣ−３の、ＰＩＭ−１およびＰＩＭ−２  ｓｈＲＮＡをともに使用することにより認められた（データは図示せず）。最後に、化合物８−３１は、ＵＭ−ＵＣ−３およびＰＣ−３細胞のコロニーの増殖を低下させ（図４Ｂおよび４Ｃ）、両細胞系におけるＰＩＭ−１依存性成長が確認された。
実施例７
マウス異種移植片腫瘍の成長阻害
【０５９２】
化合物８−３１を、インビトロで試験されたＵＭ−ＵＣ−３およびＰＣ−３充実性腫瘍細胞系を使用して、樹立したマウス異種移植片腫瘍の成長を阻害することについて試験した。化合物８−３１の２００ｍｇ／ｋｇの経口投与は、体積（キャリパー）により、および最終的な腫瘍重量により測定したＵＭ−ＵＣ−３およびＰＣ−３の腫瘍成長をともに著しく減少させ、体重または全体の有害な毒性の有意な変化は生じなかった（図５）。さらに、各モデルにおいて、１２５ｍｇ／ｋｇの化合物８−３１の投与は、著しい腫瘍成長の阻害につながったが、２００ｍｇ／ｋｇで認められたものより少なく、これにより用量反応効果および治療域が示された（データは図示せず）。ＰＣ−３腫瘍負荷マウスの薬物動態試験は、２００ｍｇ／ｋｇの化合物８−３１投与が、インビトロの増殖でのＥＣ５０を上回る血漿および腫瘍組織濃度を導いた（データは図示せず）。
実施例８
血液学的がん細胞スクリーニング
【０５９３】
ＰＩＭキナーゼは、血液がんの生存に関与しており、したがって、化合物８−３１を、インビトロ生存率アッセイを使用して、一群の血液細胞系に対してスクリーニングした。３５を超える細胞系を試験し、種々の指標から最も感受性のある細胞系を選択し、複数のＥＣ５０決定により検証した（図６）。化合物８−３１は、膀胱の系であるＵＭ−ＵＣ−３と比較して、最も感受性のある血液細胞系について、１〜２μＭの範囲でほぼ等しいＥＣ５０値を示した。ＦＬＴ３−ＩＴＤ誘導性白血病系に対してＰＩＭ−２  ｓｈＲＮＡを使用すると、抗増殖性活性が認められた（Ａｄａｍ（２００６）  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  ６６：３８２８−３５、データは図示せず）。とりわけ、ＭＶ−４−１１およびＭＯＬＭ−１３は、特にＳＧＩ−９４８１に感受性があり、理論に束縛されることを望まないが、これは、おそらくＰＩＭキナーゼとＦＬＴ３阻害の組み合わせに起因するが、活性は、恐らく化合物のＦＬＴ３活性にのみ起因すると思われる。理論に束縛されることを望まないが、選択研究において認められるホスファチジル−イノシトール−３キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）ファミリーの複数のメンバーに対する化合物８−３１（および本発明の他の化合物）の阻害活性は、異なる腫瘍型を標的とするときに、さらなる利点を与えることができる。
実施例９
マウス異種移植片研究
【０５９４】
化合物８−３１は、充実性腫瘍モデルにおいて認められた減少のレベルと同様に、ＭＬ−２細胞（野生型ＦＬＴ３）のマウス異種移植片試験において、著しい腫瘍成長阻害を示した（図７Ａ）。化合物８−３１を用いたＭＶ−４−１１（ＦＬＴ３−ＩＴＤ）の樹立した異種移植片の処理もまた、退行を誘導した（図７Ｂ）。理論に束縛されることを望まないが、これらのデータは、ＡＭＬモデルが、化合物８−３１に対する感受性があり、この場合、抗腫瘍効果が増強されたＦＬＴ３−ＩＴＤの状態が認められたことを示す。
【図１】
2014520898.tif 000276
【図２】
2014520898.tif 000277
【図３】
2014520898.tif 000278
【図４Ａ】
2014520898.tif 000279
【図４Ｂ】
2014520898.tif 000280
【図４Ｃ】
2014520898.tif 000281
【図５】
2014520898.tif 000282
【図６】
2014520898.tif 000283
【図７】
2014520898.tif 000284
【国際調査報告】
2014520898.tif 000285
2014520898.tif 000286