(57)【要約】  本発明は一般に、製薬および化粧品の分野に関する。より詳細には、本発明は、アンドロゲン受容体の強力な調節剤(例えば、阻害剤)であり、例えば治療、例えば皮膚科疾患または障害、皮脂腺の疾患または障害、ざ瘡、過脂漏症、油性肌、脂漏性皮膚炎、過多毛症もしくは男性型多毛症、アトピー性皮膚炎、またはアンドロゲン性脱毛症、とりわけざ瘡の処置に有用な、式(1)のある種のN-(ピリド-4-イル)アミドおよびN-(ピリミジン-4-イル)アミドに関する。本発明はまた、本化合物を含む組成物(例えば、医薬組成物、化粧用組成物)、該組成物を調製する方法、本化合物および/または組成物を使用してアンドロゲン受容体を調節する(例えば、阻害する)方法、ならびに本化合物および組成物の医学的および/または美容的使用にも関する。
2014532686.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(1)
【化１】
2014532686.tif 000057
(式中、
R1は、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C1〜6アルキルオキシ、-S(O)m-C1〜6アルキル、C1〜6フルオロアルキル、C1〜6フルオロアルキルオキシ、C1〜6アルキル-OH、-(CH2)i-C1〜6アルキルオキシ、-(CH2)j-O-C1〜6フルオロアルキル、CORa、CN、NO2、NR5R6、またはハロゲン原子であり、
R2は、水素原子、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C1〜6アルキルオキシ、-S(O)n-C1〜6アルキル、C1〜6フルオロアルキル、C1〜6フルオロアルキルオキシ、C1〜6アルキル-OH、-(CH2)k-C1〜6アルキルオキシ、-(CH2)l-O-C1〜6フルオロアルキル、CORb、CN、NO2、NR5'R6'、OH、またはハロゲン原子であり、
R3およびR4は同一であるかまたは異なっており、水素原子、C1〜12アルキル、C3〜9シクロアルキル、C1〜6フルオロアルキル、-C1〜6アルキル-OH、-(CH2)p-C1〜6アルキルオキシ、-(CH2)q-C3〜9シクロアルキル、-(CH2)r-C1〜6フルオロアルキル、-(CH2)s-O-C1〜6フルオロアルキル、フェニル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル基、-(CH2)t-フェニル、または-(CH2)v-ヘテロアリールであり、フェニルおよびヘテロアリールの各々は、1〜3個の同一のまたは異なるRc基により場合により置換されており、
さらには、R3およびR4はそれらを有する炭素原子と一緒になって、C3〜9シクロアルキル基、またはテトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロ-1-オキソ-チオピラニル、もしくはテトラヒドロ-1,1-ジオキソ-チオピラニルなどのヘテロシクリル基を形成してもよく、
Rcは、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C1〜6アルキルオキシ、-S(O)u-C1〜6アルキル、C1〜6フルオロアルキル、C1〜6フルオロアルキルオキシ、C1〜6アルキル-OH、CORd、CN、NO2、NR9R10、OH、またはハロゲン原子であり、
Ra、Rb、およびRdは、同一であるかまたは異なっており、C1〜6アルキル、C1〜6アルキルオキシ、またはNR7R8であり、
R5、R5'、R6、R6'、R7、R8、R9およびR10は、同一であるかまたは異なっており、水素原子、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、または-(CH2)w-C3〜7シクロアルキルであり、
さらには、R5およびR6は、それらを有する窒素原子と一緒になって、ヘテロシクリル基を形成してもよく、
さらには、R5'およびR6'は、それらを有する窒素原子と一緒になって、ヘテロシクリル基を形成してもよく、
さらには、R7およびR8は、それらを有する窒素原子と一緒になって、ヘテロシクリル基を形成してもよく、
さらには、R9およびR10は、それらを有する窒素原子と一緒になって、ヘテロシクリル基を形成してもよく、
i、j、k、l、p、q、r、s、t、vおよびwは、異なっているかまたは同一であり、1、2または3であり、m、n、およびuは、異なっているかまたは同一であり、0、1または2であり、
Xは、CHまたはNである)
の化合物、または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物。
【請求項２】
XがCHである、請求項1に記載の化合物。
【請求項３】
XがNである、請求項1に記載の化合物。
【請求項４】
R1が、ハロゲン原子、メチル、エチル、イソプロピル、トリフルオロメチル、ニトリル、ニトロ、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、チオメチル、チオエチル、チオイソプロピル、またはメチルスルホンである、請求項1から3のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
R1が、ハロゲン原子、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、チオメチル、チオエチル、トリフルオロメチル、ニトリル、またはメチルスルホンである、請求項1から3のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
R1が、ハロゲン原子、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメチル、またはニトリルである、請求項1から3のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
R1が、臭素原子またはメトキシである、請求項1から3のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
R1が、臭素原子である、請求項1から3のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
R1が、メトキシである、請求項1から3のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
R2が、水素原子、ハロゲン原子、メチル、エチル、イソプロピル、トリフルオロメチル、ニトリル、ニトロ、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、チオメチル、チオエチル、またはチオイソプロピルである、請求項1から9のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
R2が、水素原子、塩素原子、臭素原子、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、チオメチル、チオエチル、またはトリフルオロメチルである、請求項1から9のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
R2が、水素原子、メチル、またはメトキシである、請求項1から9のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
R2が、水素原子である、請求項1から9のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
R2が、メトキシである、請求項1から9のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１５】
R3が、水素原子、C1〜12アルキル、C3〜9シクロアルキル、-(CH2)q-C3〜9シクロアルキル、フェニル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、-(CH2)t-フェニル、または-(CH2)v-ヘテロアリールであり、フェニルおよびヘテロアリールの各々は、1〜3個の同一のまたは異なるRc基により場合により置換されている、請求項1から14のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１６】
R3が、水素原子、C1〜8アルキル、C3〜7シクロアルキル、またはフェニルであり、フェニルは、1〜3個の同一のまたは異なるRc基により場合により置換されている、請求項1から14のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１７】
R3が、C1〜8アルキル、C3〜7シクロアルキル、またはフェニルであり、フェニルは、1〜3個の同一のまたは異なるRc基により場合により置換されている、請求項1から14のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１８】
R3が、水素原子、C1〜8アルキル、C3〜7シクロアルキル、またはフェニルである、請求項1から14のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１９】
R3が、C1〜8アルキル、C3〜7シクロアルキル、またはフェニルである、請求項1から14のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２０】
R3が、水素原子である、請求項1から14のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２１】
R3が、C1〜8アルキルである、請求項1から14のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２２】
R3が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、またはイソブチルである、請求項1から14のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２３】
R3が、メチルである、請求項1から14のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２４】
R3が、C3〜7シクロアルキルである、請求項1から14のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２５】
R3が、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルである、請求項1から14のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２６】
R3が、1〜3個の同一のまたは異なるRc基により場合により置換されているフェニルである、請求項1から14のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２７】
R3が、フェニルである、請求項1から14のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２８】
R4が、C1〜8アルキル、C3〜7シクロアルキル、-C1〜6アルキル-OH、または-(CH2)t-フェニルであり、フェニルは、1〜3個の同一のまたは異なるRc基により場合により置換されている、請求項1から27のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２９】
R4が、C1〜8アルキルである、請求項1から27のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３０】
R4が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、またはイソヘプチルである、請求項1から27のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３１】
R4が、C3〜8アルキルである、請求項1から27のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３２】
R4が、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、またはイソヘプチルである、請求項1から27のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３３】
R4が、イソブチルである、請求項1から27のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３４】
R4が、C3〜7シクロアルキルである、請求項1から27のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３５】
R4が、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルである、請求項1から27のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３６】
R4が、フェニルであり、フェニルは、1〜3個の同一のまたは異なるRc基により場合により置換されている、請求項1から27のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３７】
R3およびR4が、それらを有する炭素原子と一緒になって、C3〜9シクロアルキル基を形成する、請求項1から14のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３８】
R3およびR4が、それらを有する炭素原子と一緒になって、シクロペンチル基またはシクロヘキシル基を形成する、請求項1から14のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３９】
Rcが存在する場合、Rc各々が、同一であるかまたは異なっており、C1〜6アルキル、C1〜6アルキルオキシ、C1〜6フルオロアルキル、C1〜6フルオロアルキルオキシ、OH、またはハロゲン原子である、請求項1から38のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４０】
Rcが存在する場合、Rc各々が、同一であるかまたは異なっており、C1〜6アルキル、C1〜6アルキルオキシ、OH、またはハロゲン原子である、請求項1から38のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４１】
Rcが存在する場合、Rc各々が、同一であるかまたは異なっており、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec-ブトキシ、tert-ブトキシ、OH、フッ素原子、塩素原子、または臭素原子である、請求項1から38のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４２】
Rcが存在する場合、Rc各々が、同一であるかまたは異なっており、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、OH、フッ素原子、塩素原子、または臭素原子である、請求項1から38のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４３】
R5、R5'、R6、R6'、R7、R8、R9およびR10が存在する場合、同一であるかまたは異なっており、水素原子、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、または-(CH2)w-C3〜7シクロアルキルであり、
さらには、R5およびR6は、それらを有する窒素原子と一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼパニル、モルホリニル、またはピペラジニルを形成してもよく、
さらには、R5'およびR6'は、それらを有する窒素原子と一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼパニル、モルホリニル、またはピペラジニルを形成してもよく、
さらには、R7およびR8は、それらを有する窒素原子と一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼパニル、モルホリニル、またはピペラジニルを形成してもよく、
さらには、R9およびR10は、それらを有する窒素原子と一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼパニル、モルホリニル、またはピペラジニルを形成してもよい、
請求項1から42のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４４】
以下の化合物:
2-ヒドロキシ-2-メチル-ペンタン酸(2-ブロモ-ピリジン-4-イル)-アミド(化合物No.1);
2-エチル-2-ヒドロキシ-5-メチル-ヘキサン酸(2-ブロモ-ピリジン-4-イル)-アミド(化合物No.2);
N-(2-ブロモ-ピリジン-4-イル)-2-ヒドロキシ-2-(4-メトキシ-フェニル)-プロピオンアミド(化合物No.3);
2-ヒドロキシ-2,4-ジメチル-ペンタン酸(2-ブロモ-ピリジン-4-イル)-アミド(化合物No.4);
2-エチル-2-ヒドロキシ-ヘキサン酸(2-ブロモ-6-メトキシ-ピリジン-4-イル)-アミド(化合物No.5);
2-ヒドロキシ-2-プロピル-ペンタン酸(2-ブロモ-ピリジン-4-イル)-アミド(化合物No.6);
N-(2-ブロモ-ピリジン-4-イル)-2-シクロヘキシル-2-ヒドロキシ-ブチルアミド(化合物No.7);
2-ヒドロキシ-2-メチル-ヘキサン酸(2-ブロモ-6-メトキシ-ピリジン-4-イル)-アミド(化合物No.8);
N-(2-ブロモ-6-メトキシ-ピリジン-4-イル)-2-シクロペンチル-2-ヒドロキシ-ブチルアミド(化合物No.9);
N-(2-ブロモ-ピリジン-4-イル)-2-ヒドロキシ-2-(2-メトキシ-フェニル)-プロピオンアミド(化合物No.10);
2-ヒドロキシ-2-メチル-ペンタン酸(2,6-ジメトキシ-ピリミジン-4-イル)-アミド(化合物No.11);
2-ヒドロキシ-2-メチル-オクタン酸(2-ブロモ-6-メトキシ-ピリジン-4-イル)-アミド(化合物No.12);
N-(2-ブロモ-6-メトキシ-ピリジン-4-イル)-2-エチル-2-ヒドロキシ-3-メチル-ブチルアミド(化合物No.13);
N-(2-ブロモ-ピリジン-4-イル)-2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピオンアミド(化合物No.14);
N-(2-ブロモ-ピリジン-4-イル)-2-ヒドロキシ-2-メチル-ブチルアミド(化合物No.15);
2-エチル-2-ヒドロキシ-4-メチル-ペンタン酸(2-ブロモ-6-メトキシ-ピリジン-4-イル)-アミド(化合物No.16);
N-(2-ブロモ-ピリジン-4-イル)-2-シクロペンチル-2-ヒドロキシ-プロピオンアミド(化合物No.17);
2-ヒドロキシ-2-メチル-ヘプタン酸(2-ブロモ-6-メトキシ-ピリジン-4-イル)-アミド(化合物No.18);
2-エチル-2-ヒドロキシ-ペンタン酸(2-ブロモ-6-メトキシ-ピリジン-4-イル)-アミド(化合物No.19);
2-ヒドロキシ-2,4-ジメチル-ペンタン酸(2-メトキシ-ピリジン-4-イル)-アミド(化合物No.20);
N-(2-ブロモ-6-メトキシ-ピリジン-4-イル)-2-シクロペンチル-2-ヒドロキシ-プロピオンアミド(化合物No.21);
N-(2-ブロモ-6-メトキシ-ピリジン-4-イル)-2-エチル-2-ヒドロキシ-ブチルアミド(化合物No.22);
2-ブチル-2-ヒドロキシ-ヘキサン酸(2-ブロモ-ピリジン-4-イル)-アミド(化合物No.23);
N-(2-ブロモ-ピリジン-4-イル)-2-ヒドロキシ-4-(4-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ブチルアミド(化合物No.24);
N-(2-ブロモ-6-メトキシ-ピリジン-4-イル)-2-ヒドロキシ-2,3-ジメチル-ブチルアミド(化合物No.25);
N-(2-ブロモ-6-メトキシ-ピリジン-4-イル)-2-ヒドロキシ-2-メチル-4-フェニル-ブチルアミド(化合物No.26);
2-(4-フルオロ-フェニル)-2-ヒドロキシ-N-(2-メトキシ-ピリジン-4-イル)-プロピオンアミド(化合物No.27);
N-(2-ブロモ-ピリジン-4-イル)-2-ヒドロキシ-4-(2-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ブチルアミド(化合物No.28);
2-ヒドロキシ-2-プロピル-ペンタン酸(2-ブロモ-6-メトキシ-ピリジン-4-イル)-アミド(化合物No.29);
3-(4-フルオロ-フェニル)-2-ヒドロキシ-N-(2-メトキシ-ピリジン-4-イル)-2-メチル-プロピオンアミド(化合物No.30);
N-(2-ブロモ-ピリジン-4-イル)-2-エチル-2-ヒドロキシ-ブチルアミド(化合物No.31);
N-(2-ブロモ-ピリジン-4-イル)-2-ヒドロキシ-2-フェニル-プロピオンアミド(化合物No.32);
N-(2-ブロモ-ピリジン-4-イル)-2-ヒドロキシ-2-メチル-3-フェニル-プロピオンアミド(化合物No.33);
2-ヒドロキシ-2-メチル-ヘプタン酸(2-ブロモ-ピリジン-4-イル)-アミド(化合物No.34);
N-(2-ブロモ-ピリジン-4-イル)-2-ヒドロキシ-2-(3-メトキシ-フェニル)-プロピオンアミド(化合物No.35);
2-エチル-2-ヒドロキシ-ペンタン酸(2-メトキシ-ピリジン-4-イル)-アミド(化合物No.36);
N-(2-ブロモ-ピリジン-4-イル)-2-ヒドロキシ-4-(3-メトキシ-フェニル)-2-メチル-ブチルアミド(化合物No.37);
N-(2-ブロモ-6-メトキシ-ピリジン-4-イル)-2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピオンアミド(化合物No.38);
2-ヒドロキシ-2-メチル-ペンタン酸(2-メトキシ-ピリジン-4-イル)-アミド(化合物No.39);
2-ヒドロキシ-2-メチル-オクタン酸(2-ブロモ-ピリジン-4-イル)-アミド(化合物No.40);
2-ヒドロキシ-2,4-ジメチル-ペンタン酸(2-ブロモ-6-メトキシ-ピリジン-4-イル)-アミド(化合物No.41);
2-ヒドロキシ-2-メチル-ヘキサン酸(2-ブロモ-6-メチル-ピリジン-4-イル)-アミド(化合物No.42);
N-(2-ブロモ-ピリジン-4-イル)-2-ヒドロキシ-2-メチル-4-フェニル-ブチルアミド(化合物No.43);
N-(2-ブロモ-6-メトキシ-ピリジン-4-イル)-2-ヒドロキシ-2-フェニル-プロピオンアミド(化合物No.44);
2-ヒドロキシ-2-メチル-ヘキサン酸(2-ブロモ-ピリジン-4-イル)-アミド(化合物No.45);
2-エチル-2-ヒドロキシ-ペンタン酸(2-ブロモ-ピリジン-4-イル)-アミド(化合物No.46);
N-(2-ブロモ-ピリジン-4-イル)-2-(4-フルオロ-フェニル)-2-ヒドロキシ-ブチルアミド(化合物No.47);
2-エチル-2-ヒドロキシ-4-メチル-ペンタン酸(2-ブロモ-ピリジン-4-イル)-アミド(化合物No.48);
2-エチル-2-ヒドロキシ-ヘキサン酸(2-ブロモ-ピリジン-4-イル)-アミド(化合物No.49);
2-ヒドロキシ-2-メチル-ペンタン酸(2-トリフルオロメチル-ピリジン-4-イル)-アミド(化合物No.50);
N-(2-ブロモ-ピリジン-4-イル)-2-シクロペンチル-2-ヒドロキシ-ブチルアミド(化合物No.51);
2-エチル-2,6-ジヒドロキシ-ヘキサン酸(2-ブロモ-ピリジン-4-イル)-アミド(化合物No.52);
2-ヒドロキシ-2,4-ジメチル-ペンタン酸(2-シアノ-6-メトキシ-ピリジン-4-イル)-アミド(化合物No.53);
N-(2-ブロモ-6-メトキシ-ピリジン-4-イル)-2-ヒドロキシ-プロピオンアミド(化合物No.54);
N-(2-ブロモ-6-メトキシ-ピリジン-4-イル)-2-ヒドロキシ-ブチルアミド(化合物No.55);
N-(2-ブロモ-6-メトキシ-ピリミジン-4-イル)-2-エチル-2-ヒドロキシ-ブチルアミド(化合物No.56);
1-ヒドロキシ-シクロペンタンカルボン酸(2-ブロモ-ピリジン-4-イル)-アミド(化合物No.57);
1-ヒドロキシ-シクロヘキサンカルボン酸(2-ブロモ-ピリジン-4-イル)-アミド(化合物No.58);
4-(2-ヒドロキシ-2-メチル-ペンタノイルアミノ)-ピリジン-2-カルボン酸メチルエステル(化合物No.59);
2-ヒドロキシ-2-メチル-ペンタン酸(2-ブロモ-6-メトキシ-ピリジン-4-イル)-アミド(化合物No.60);
2-ヒドロキシ-2-メチル-ペンタン酸(6-ブロモ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-ピリジン-4-イル)-アミド(化合物No.61);
N-(2-ブロモ-6-メトキシ-ピリジン-4-イル)-2-ヒドロキシ-2-メチル-ブチルアミド(化合物No.62);
2-ヒドロキシ-ヘキサン酸(2-ブロモ-6-メトキシ-ピリジン-4-イル)-アミド(化合物No.63);
2-ヒドロキシ-2-イソプロピル-ペンタン酸(2-ブロモ-6-メトキシ-ピリジン-4-イル)-アミド(化合物No.64);
2-ブチル-2-ヒドロキシ-ヘキサン酸(2-ブロモ-6-メトキシ-ピリジン-4-イル)-アミド(化合物No.66);
N-(2-ブロモ-6-メトキシ-ピリジン-4-イル)-2,2-ジシクロペンチル-2-ヒドロキシ-アセトアミド(化合物No.67);
N-(2-ブロモ-6-メトキシ-ピリジン-4-イル)-2-ヒドロキシ-2-イソプロピル-3-メチル-ブチルアミド(化合物No.68);
N-(2-ブロモ-6-メトキシ-ピリジン-4-イル)-2-ヒドロキシ-2-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-プロピオンアミド(化合物No.69);
2-ヒドロキシ-2-プロピル-ヘキサン酸(2-ブロモ-6-メトキシ-ピリジン-4-イル)-アミド(化合物No.70);
N-(2-ブロモ-6-メトキシ-ピリジン-4-イル)-2-シクロプロピル-2-ヒドロキシ-プロピオンアミド(化合物No.81);
N-(2-ブロモ-6-メトキシ-ピリジン-4-イル)-2-シクロプロピル-2-ヒドロキシ-ブチルアミド(化合物No.82);
N-(2-ブロモ-6-メトキシ-ピリジン-4-イル)-2-シクロブチル-2-ヒドロキシ-ブチルアミド(化合物No.83);
N-(2-ブロモ-6-メトキシ-ピリジン-4-イル)-2,2-ジシクロプロピル-2-ヒドロキシ-アセトアミド(化合物No.84);
N-(2-ブロモ-6-メトキシ-ピリジン-4-イル)-2,2-ジシクロブチル-2-ヒドロキシ-アセトアミド(化合物No.85);
2-シクロプロピル-2-ヒドロキシ-ペンタン酸(2-ブロモ-6-メトキシ-ピリジン-4-イル)-アミド(化合物No.86);
2-シクロプロピル-2-ヒドロキシ-4-メチル-ペンタン酸(2-ブロモ-6-メトキシ-ピリジン-4-イル)-アミド(化合物No.87);および
2-シクロブチル-2-ヒドロキシ-4-メチル-ペンタン酸(2-ブロモ-6-メトキシ-ピリジン-4-イル)-アミド(化合物No.88)。
または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物から選択される、請求項1に記載の化合物。
【請求項４５】
R3およびR4が異なる場合、R3およびR4が結合している炭素原子が(S)立体配置である、請求項1から44のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４６】
R3およびR4が異なる場合、R3およびR4が結合している炭素原子が(R)立体配置である、請求項1から44のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４７】
以下の化合物、
2-ヒドロキシ-2,4-ジメチル-ペンタン酸(2-ブロモ-6-メトキシ-ピリジン-4-イル)-アミド(化合物番号41)
または薬学的に許容されるその塩、水和物、もしくは溶媒和物である、請求項1に記載の化合物。
【請求項４８】
以下の化合物、
(R)-2-ヒドロキシ-2,4-ジメチル-ペンタン酸(2-ブロモ-6-メトキシ-ピリジン-4-イル)-アミド(化合物番号71A)
または薬学的に許容されるその塩、水和物、もしくは溶媒和物である、請求項1に記載の化合物。
【請求項４９】
以下の化合物、
(S)-2-ヒドロキシ-2,4-ジメチル-ペンタン酸(2-ブロモ-6-メトキシ-ピリジン-4-イル)-アミド(化合物番号71B)
または薬学的に許容されるその塩、水和物、もしくは溶媒和物である、請求項1に記載の化合物。
【請求項５０】
請求項1から49のいずれか一項に記載の化合物、および担体、賦形剤、または添加剤を含む組成物。
【請求項５１】
請求項1から49のいずれか一項に記載の化合物、および薬学的に許容される担体、賦形剤、または添加剤を含む医薬組成物。
【請求項５２】
請求項1から49のいずれか一項に記載の化合物と、薬学的に許容される担体、賦形剤、または添加剤とを混合するステップを含む医薬組成物の調製方法。
【請求項５３】
アンドロゲン受容体を有効量の請求項1から49のいずれか一項に記載の化合物に接触させるステップを含む、インビトロまたはインビボでのアンドロゲン受容体の調節(例えば、阻害)方法。
【請求項５４】
細胞を有効量の請求項1から49のいずれか一項に記載の化合物に接触させるステップを含む、インビトロまたはインビボでの細胞中のアンドロゲン受容体の調節(例えば、阻害)方法。
【請求項５５】
ヒトまたは動物の身体の処置方法において使用するための、請求項1から49のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５６】
アンドロゲン受容体の調節(例えば、阻害)によって改善される疾患または障害の処置方法において使用するための請求項1から49のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５７】
アンドロゲン依存性疾患または障害の処置方法に使用するための、請求項1から49のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５８】
皮膚科疾患または障害、皮脂腺の疾患または障害、ざ瘡、過脂漏症、油性肌、脂漏性皮膚炎、過多毛症もしくは男性型多毛症、アトピー性皮膚炎、またはアンドロゲン性脱毛症の処置方法に使用するための、請求項1から49のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５９】
ざ瘡の処置方法に使用するための、請求項1から49のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６０】
アンドロゲン受容体の調節(例えば、阻害)によって改善される疾患または障害の処置のための医薬の製造における、請求項1から49のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項６１】
アンドロゲン依存性疾患または障害の処置のための医薬の製造における、請求項1から49のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項６２】
皮膚科疾患または障害、皮脂腺の疾患または障害、ざ瘡、過脂漏症、油性肌、脂漏性皮膚炎、過多毛症もしくは男性型多毛症、アトピー性皮膚炎、またはアンドロゲン性脱毛症の処置のための医薬の製造における、請求項1から49のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項６３】
ざ瘡の処置のための医薬の製造における、請求項1から49のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項６４】
アンドロゲン受容体の調節(例えば、阻害)によって改善される疾患または障害の処置方法であって、前記処置を必要としている患者に、治療有効量の請求項1から49のいずれか一項に記載の化合物を投与するステップを含む、方法。
【請求項６５】
アンドロゲン依存性疾患または障害の処置方法であって、前記処置を必要としている患者に、治療有効量の請求項1から49のいずれか一項に記載の化合物を投与するステップを含む、方法。
【請求項６６】
皮膚科疾患または障害、皮脂腺の疾患または障害、ざ瘡、過脂漏症、油性肌、脂漏性皮膚炎、過多毛症もしくは男性型多毛症、アトピー性皮膚炎、またはアンドロゲン性脱毛症の処置方法であって、前記処置を必要としている患者に治療有効量の請求項1から49のいずれか一項に記載の化合物を投与するステップを含む、方法。
【請求項６７】
ざ瘡の処置方法であって、前記処置を必要としている患者に、治療有効量の請求項1から49のいずれか一項に記載の化合物を投与するステップを含む、方法。
【請求項６８】
(a)請求項1から49のいずれか一項に記載の化合物、および(b)使用するための指示書を含むキット。
【請求項６９】
請求項1から49のいずれか一項に記載の化合物、および化粧品用担体、賦形剤、または添加剤を含む化粧用組成物。
【請求項７０】
軟膏剤、クリーム剤、乳液剤、ポマード剤、ゲル剤、懸濁剤(例えば、ミクロスフィアまたはナノスフィア懸濁剤)、制御放出を可能にする脂質性もしくはポリマー状ブリスター剤またはポリマー状もしくはゲル化パッチ剤、散剤、脂質性またはポリマー状ブリスター剤、アルコールスワブ、合成洗剤、液剤、スプレー剤、ムース剤、スティック剤、石鹸、クレンジング基剤、あるいはシャンプーの形態の、請求項69に記載の化粧用組成物。
【請求項７１】
対象の身体および/または毛髪に、有効量の請求項1から49のいずれか一項に記載の化合物を施用するステップを含む、ボディケアおよび/またはヘアケアの非治療的方法。
【請求項７２】
ボディケアおよび/またはヘアケアの非治療的方法における、請求項1から49のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項７３】
ボディケアおよび/またはヘアケアの非治療的方法における、請求項1から49のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７４】
ボディケアおよび/またはヘアケアの非治療的方法に使用するための化粧用組成物の製造における、請求項1から49のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項７５】
対象の身体および/または毛髪に、請求項1から49のいずれか一項に記載の化合物を含む有効量の化粧用組成物を施用するステップを含む、ボディケアおよび/またはヘアケアの非治療的方法。
【請求項７６】
ボディケアおよび/またはヘアケアの非治療的方法における、請求項1から49のいずれか一項に記載の化合物を含む化粧用組成物の使用。
【請求項７７】
ボディケアおよび/またはヘアケアの非治療的方法において使用するための、請求項1から49のいずれか一項に記載の化合物を含む化粧用組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、2011年11月4日出願の米国特許出願第61/555,583号、および2011年11月4日出願のフランス特許出願第1159997号に関し、両方の全内容が参照により本明細書に組み込まれている。
【０００２】
本発明は一般に、製薬および化粧品の分野に関する。より詳細には、本発明は、アンドロゲン受容体の強力な調節剤(例えば、阻害剤)であり、例えば治療、例えば皮膚科疾患または障害、皮脂腺の疾患または障害、ざ瘡、過脂漏症、油性肌、脂漏性皮膚炎、過多毛症もしくは男性型多毛症、アトピー性皮膚炎、またはアンドロゲン性脱毛症、とりわけざ瘡の処置に有用な、本明細書に記載されているある種のN-(ピリド-4-イル)アミドおよびN-(ピリミジン-4-イル)アミドに関する。本発明はまた、本化合物を含む組成物(例えば、医薬組成物、化粧用組成物)、該組成物を調製する方法、本化合物および/または組成物を使用してアンドロゲン受容体を調節する(例えば、阻害する)方法、ならびに本化合物および組成物の医学的および/または美容的使用にも関する。
【背景技術】
【０００３】
本発明をより完全に説明および開示し、本発明に関する技術の現状を説明および開示するために、本明細書において、いくつかの特許および刊行物が引用されている。これらの参照文献の各々は、あたかも個々の参照文献の各々が、具体的および個別に参照により組み込まれて示されているのと同じ程度に、本明細書において全体が参照により本開示に組み込まれている。
【０００４】
以下に続く特許請求の範囲を含む本明細書を通して、文脈上異なる解釈を要する場合を除き、「を含む(comprise)」という語、ならびに「を含む(comprises)」および「を含む(comprising)」などの変形は、明示した要素もしくは工程、または要素もしくは工程の一群を含むことを意味するが、その他のいかなる要素もしくは工程、または要素もしくは工程の一群を除外することを意味するものではないと理解される。
【０００５】
本明細書および添付された特許請求の範囲において使用する場合、単数形「a」「an」および「the」は、文脈が特に明白に示さない限り、複数の指示物を含むことに留意しなければならない。したがって、例えば、「医薬的担体」という言及は、2種以上のこうした担体などの混合物を含む。
【０００６】
範囲は、本明細書では、しばしばある特定の「約」の値から、および/または別の特定の「約」の値までとして表現される。こうした範囲を表現する場合、別の実施形態には、1つの特定の値から、および/または他の特定の値までを含む。同様に、その前に「約」を使用することによって値を概数として表現する場合、その特定の値が別の実施形態を構成することが理解されよう。
【０００７】
本開示には、本発明の理解において有用であり得る情報が含まれている。本明細書において提供されているいかなる情報も、先行技術である、もしくはここで特許請求されている発明に関係している、または具体的または暗示的に参照されている任意の刊行物は先行技術であると認めるものではない。
【０００８】
本発明は、アンドロゲン受容体の強力な調節剤である新規アミドの提供に関する。
【０００９】
アンドロゲン受容体の公知のモジュレーターを記載している文献には、EP 0 079 191、WO 2010/143803、CN 1597662、WO 2004/064747、およびWO 2005/000794が含まれる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１０】
【特許文献１】EP 0 079 191
【特許文献２】WO 2010/143803
【特許文献３】CN 1597662
【特許文献４】WO 2004/064747
【特許文献５】WO 2005/000794
【非特許文献】
【００１１】
【非特許文献１】Bergeらの「Pharmaceutically Acceptable Salts」J. Pharm. Sci.、1977年、66巻、1〜19頁
【非特許文献２】StahlおよびWermuthによるHandbook of Pharmaceutical Salts:Properties、Selection and Use(Wiley-VCH、2002年)
【非特許文献３】Polymorphism in Pharmaceutical Solids、Harry G.Britain編、95巻、Marcel Dekker、Inc.社、New York、1999年のK.J.Guillory、「GeneRation of Polymorphs, Hydrates, Solvates, and Amorphous Solids」202〜209頁
【非特許文献４】Bodansky、M.、Synthesis(1972年)、453〜463頁
【非特許文献５】Hee Kim Yongら、Tetrahedron Letters(1985年)、3821〜3824頁
【非特許文献６】Hansonら、J. Chem. Soc. Perkin Trans.1巻(1990年)、2089〜2097頁
【非特許文献７】Grimmら、Bioorganic&Medicinal Chemistry (2003年)、4133〜4141頁
【非特許文献８】Gillessen、D.、Tetrahedron Letters(1989年)、1927〜1930頁
【非特許文献９】Remington's Pharmaceutical Sciences、第18版、Mack Publishing Company社、Easton、Pa. 1990年
【非特許文献１０】Handbook of Pharmaceutical Excipients、第5版、2005年
【非特許文献１１】Plewig、Luderschmidt、J. Inv. Derm.(1977年)、171〜176頁
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明の一態様は、本明細書に記載されている、ある種のN-(ピリド-4-イル)アミドおよびN-(ピリミジン-4-イル)アミド、ならびに薬学的に許容されるその塩、水和物、および溶媒和物に関する。
【００１３】
本発明の別の態様は、本明細書に記載されているN-(ピリド-4-イル)アミドまたはN-(ピリミジン-4-イル)アミド、および担体、賦形剤、または添加剤(例えば、薬学的に許容される担体、賦形剤または添加剤、生理学的に許容される担体、賦形剤または添加剤、化粧品用担体、賦形剤または添加剤)を含む組成物(例えば、医薬組成物、生理学的に許容される組成物、化粧用組成物)に関する。
【００１４】
本発明の別の態様は、本明細書に記載されているN-(ピリド-4-イル)アミドまたはN-(ピリミジン-4-イル)アミドと、担体、賦形剤、または添加剤(例えば、薬学的に許容される担体、賦形剤または添加剤、生理学的に許容される担体、賦形剤または添加剤、化粧品用担体、賦形剤または添加剤)とを混合するステップを含む、組成物(例えば、医薬組成物、生理学的に許容される組成物、化粧用組成物)の調製方法に関する。
【００１５】
本発明の別の態様は、アンドロゲン受容体を本明細書に記載されている有効量のN-(ピリド-4-イル)アミドまたはN-(ピリミジン-4-イル)アミドに接触させるステップを含む、インビトロまたはインビボでのアンドロゲン受容体の調節(例えば、阻害)方法に関する。
【００１６】
本発明の別の態様は、細胞を本明細書に記載されている有効量のN-(ピリド-4-イル)アミドまたはN-(ピリミジン-4-イル)アミドに接触させるステップを含む、インビトロまたはインビボでの該細胞中のアンドロゲン受容体の調節(例えば、阻害)方法に関する。
【００１７】
本発明の別の態様は、ヒトまたは動物の身体の処置方法において使用するための、本明細書に記載されているN-(ピリド-4-イル)アミドまたはN-(ピリミジン-4-イル)アミドである。
【００１８】
本発明の別の態様は、疾患または障害を処置する方法において使用するための、本明細書に記載されているN-(ピリド-4-イル)アミドまたはN-(ピリミジン-4-イル)アミドである。
【００１９】
本発明の別の態様は、疾患または障害を処置するための医薬の製造における、本明細書に記載されているN-(ピリド-4-イル)アミドまたはN-(ピリミジン-4-イル)アミドの使用である。
【００２０】
本発明の別の態様は、疾患または障害の処置方法であって、前記処置を必要としている患者に、治療有効量の本明細書に記載されているN-(ピリド-4-イル)アミドまたはN-(ピリミジン-4-イル)アミドを投与するステップを含む、方法である。
【００２１】
一実施形態では、本処置は、アンドロゲン受容体の調節(例えば、阻害)によって改善される疾患または障害の処置である。
【００２２】
一実施形態では、本処置は、アンドロゲン依存性疾患または障害の処置である。
【００２３】
一実施形態では、本処置は、皮膚科疾患または障害、皮脂腺の疾患または障害、ざ瘡、過脂漏症、油性肌、脂漏性皮膚炎、過多毛症もしくは男性型多毛症、アトピー性皮膚炎、またはアンドロゲン性脱毛症の処置である。
【００２４】
一実施形態では、本処置は、ざ瘡の処置である。
【００２５】
本発明の別の態様は、(a)好ましくは適切な容器および/または適切な包装で供給されている、本明細書に記載されているN-(ピリド-4-イル)アミドもしくはN-(ピリミジン-4-イル)アミド、または本明細書に記載されているN-(ピリド-4-イル)アミドもしくはN-(ピリミジン-4-イル)アミドを含む組成物(例えば、医薬組成物、生理学的に許容される組成物、化粧用組成物)、ならびに(b)使用するための指示書、例えば本化合物または組成物を投与する方法に関する書面での指示書を含むキットに関する。
【００２６】
本発明の別の態様は、ボディケアおよび/またはヘアケアの非治療的方法(例えば、化粧的方法)で使用するための、本明細書に記載されているN-(ピリド-4-イル)アミドまたはN-(ピリミジン-4-イル)アミドを含む生理学的に許容される組成物(例えば、化粧用組成物)に関する。
【００２７】
本発明の別の態様は、対象の身体および/または毛髪に、有効量の本明細書に記載されているN-(ピリド-4-イル)アミドまたはN-(ピリミジン-4-イル)アミドを好ましくは生理学的に許容される組成物(例えば、化粧用組成物)の形態で施用するステップを含む、ボディケアおよび/またはヘアケアの非治療的方法(例えば、化粧的方法)に関する。
【００２８】
本発明の別の態様は、ボディケアおよび/またはヘアケアの非治療的方法(例えば、化粧的方法)における、本明細書に記載されているN-(ピリド-4-イル)アミドまたはN-(ピリミジン-4-イル)アミドの使用に関する。
【００２９】
本発明の別の態様は、ボディケアおよび/またはヘアケアの非治療的方法(例えば、化粧的方法)において使用するための、本明細書に記載されているN-(ピリド-4-イル)アミドまたはN-(ピリミジン-4-イル)アミドに関する。
【００３０】
本発明の別の態様は、ボディケアおよび/またはヘアケアの非治療的方法において使用する生理学的に許容される組成物(例えば、化粧用組成物)の製造における、本明細書に記載されているN-(ピリド-4-イル)アミドまたはN-(ピリミジン-4-イル)アミドの使用に関する。
【００３１】
本発明の別の態様は、対象の身体および/または毛髪に、本明細書に記載されているN-(ピリド-4-イル)アミドまたはN-(ピリミジン-4-イル)アミドを含む有効量の生理学的に許容される組成物(例えば、化粧用組成物)を施用するステップを含む、ボディケアおよび/またはヘアケアの非治療的方法(例えば、化粧的方法)に関する。
【００３２】
本発明の別の態様は、ボディケアおよび/またはヘアケアの非治療的方法(例えば、化粧的方法)における、本明細書に記載されているN-(ピリド-4-イル)アミドまたはN-(ピリミジン-4-イル)アミドを含む生理学的に許容される組成物(例えば、化粧用組成物)の使用に関する。
【００３３】
本発明の別の態様は、ボディケアおよび/またはヘアケアの非治療的方法(例えば、化粧的方法)で使用するための、本明細書に記載されているN-(ピリド-4-イル)アミドまたはN-(ピリミジン-4-イル)アミドを含む生理学的に許容される組成物(例えば、化粧用組成物)に関する。
【００３４】
本発明の別の態様は、本明細書に記載されている合成方法、または本明細書に記載されている合成方法を含む方法により得ることができる、本明細書に記載されているN-(ピリド-4-イル)アミドまたはN-(ピリミジン-4-イル)アミドである。
【００３５】
本発明の別の態様は、本明細書に記載されている合成方法、または本明細書に記載されている合成方法を含む方法により得られた、本明細書に記載されているN-(ピリド-4-イル)アミドまたはN-(ピリミジン-4-イル)アミドである。
【００３６】
本発明の別の態様は、本明細書に記載されている合成方法において使用するのに適している、本明細書に記載されている新規な中間体である。
【００３７】
本発明の別の態様は、本明細書に記載されている合成方法における、本明細書に記載されているこうした新規な中間体の使用である。
【００３８】
当業者により理解される通り、本発明の一態様の特徴および好ましい実施形態も本発明の他の態様に関することになる。
【発明を実施するための形態】
【００３９】
化合物
本発明は、2-ヒドロキシ-N-(ピリド-4-イル)-アセトアミドおよび2-ヒドロキシ-N-(ピリミジン-4-イル)-アセトアミドと構造上関連のある、ある種のN-(ピリド-4-イル)アミドおよびN-(ピリミジン-4-イル)アミドに関する。
【００４０】
【化１】
2014532686.tif 000003
【００４１】
したがって、本発明の一態様は、式(1)
【００４２】
【化２】
2014532686.tif 000004
【００４３】
の化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩、水和物、および溶媒和物に関し、式中、X、-R1、-R2、-R3および-R4は、本明細書で定義する通りである。
【００４４】
一実施形態では:
R1は、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C1〜6アルキルオキシ、-S(O)m-C1〜6アルキル、C1〜6フルオロアルキル、C1〜6フルオロアルキルオキシ、C1〜6アルキル-OH、-(CH2)iC1〜6アルキルオキシ、-(CH2)j-O-C1〜6フルオロアルキル、CORa、CN、NO2、NR5R6、またはハロゲン原子であり、
R2は、水素原子、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C1〜6アルキルオキシ、-S(O)n-C1〜6アルキル、C1〜6フルオロアルキル、C1〜6フルオロアルキルオキシ、C1〜6アルキル-OH、-(CH2)k-C1〜6アルキルオキシ、-(CH2)lO-C1〜6フルオロアルキル、CORb、CN、NO2、NR5'R6'、OH、またはハロゲン原子であり、
R3およびR4は同一であるかまたは異なっており、水素原子、C1〜12アルキル、C3〜9シクロアルキル、C1〜6フルオロアルキル、-C1〜6アルキル-OH、-(CH2)p-C1〜6アルキルオキシ、-(CH2)q-C3〜9シクロアルキル、-(CH2)r-C1〜6フルオロアルキル、-(CH2)s-O-C1〜6フルオロアルキル、フェニル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル基、-(CH2)t-フェニル、または-(CH2)v-ヘテロアリールであり、フェニルおよびヘテロアリールの各々は、1〜3個の同一のまたは異なるRc基により場合により置換されており、
さらには、R3およびR4はそれらを有する炭素原子と一緒になって、C3〜9シクロアルキル基、またはテトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロ-1-オキソ-チオピラニル、もしくはテトラヒドロ-1,1-ジオキソ-チオピラニルなどのヘテロシクリル基を形成してもよく、
Rcは、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C1〜6アルキルオキシ、-S(O)u-C1〜6アルキル、C1〜6フルオロアルキル、C1〜6フルオロアルキルオキシ、C1〜6アルキル-OH、CORd、CN、NO2、NR9R10、OH、またはハロゲン原子であり、
Ra、Rb、およびRdは、同一であるかまたは異なっており、C1〜6アルキル、C1〜6アルキルオキシ、またはNR7R8であり、
R5、R5'、R6、R6'、R7、R8、R9およびR10は、同一であるかまたは異なっており、水素原子、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、または-(CH2)w-C3〜7シクロアルキルであり、
さらには、R5およびR6は、それらを有する窒素原子と一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼパニル、モルホリニル、またはピペラジニルなどのヘテロシクリル基を形成してもよく、
さらには、R5'およびR6'は、それらを有する窒素原子と一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼパニル、モルホリニル、またはピペラジニルなどのヘテロシクリル基を形成してもよく、
さらには、R7およびR8は、それらを有する窒素原子と一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼパニル、モルホリニル、またはピペラジニルなどのヘテロシクリル基を形成してもよく、
さらに、R9およびR10は、それらを有する窒素原子と一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼパニル、モルホリニル、またはピペラジニルなどのヘテロシクリル基を形成してもよく、
i、j、k、l、p、q、r、s、t、vおよびwは、異なっているかまたは同一であり、1、2または3であり、
m、n、およびuは、異なっているかまたは同一であり、0、1または2であり、
Xは、CHまたはNである。
【００４５】
R3およびR4の意味(value)に応じて、それらが結合している炭素原子はキラルとなることがあり、そうした場合、独立して(R)または(S)立体配置であり得る。特に示さない限り、両方の立体配置が包含されるものと意図される。一実施形態では、立体配置は(S)である。一実施形態では、立体配置は(R)である。
【００４６】
以下が、本発明の文脈において理解される。
-Cb〜c(bおよびcは、1〜12の値をとるものとする)は、b〜c個の炭素原子の炭素鎖であり、例えば、C1〜6とは、1〜6個の炭素原子を有することができる炭素鎖である。
【００４７】
-アルキルとは、直鎖または分岐の飽和脂肪族基であり、例えば、C1〜6アルキル基とは、1〜6個の原子の直鎖または分岐の炭素鎖、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、およびイソヘキシルである。
【００４８】
-シクロアルキルとは、3〜7個の炭素原子を含む環式の、分岐してもよい飽和炭素鎖であり、また、C3〜7シクロアルキル基は、3〜7個の炭素原子、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびシクロヘプチルである。
【００４９】
-ヘテロシクリルとは、O、SおよびNから選択される1個または複数のヘテロ原子を含む環式または二環式の飽和または不飽和炭化水素鎖であり、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼパニル、モルホリニル、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、およびモルホリニルなどの例を含む。
【００５０】
-ヘテロアリールとは、芳香族ヘテロシクリル基、例えば、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、およびイミダゾリルである。
【００５１】
-ハロゲンとは、フッ素、塩素、または臭素原子である。
【００５２】
-アルキルオキシとは、-O-アルキル基である。
【００５３】
-フルオロアルキルとは、1個または複数の水素原子が、フッ素原子によって置きかえられているアルキル基、例えば、-CF3である。
【００５４】
-フルオロアルキルオキシとは、1個または複数の水素原子が、フッ素原子によって置きかえられているアルキルオキシ基、例えば、-OCF3である。
【００５５】
一部の好ましい実施形態では、
R1は、ハロゲン原子、メチル、エチル、イソプロピル、トリフルオロメチル、ニトリル、ニトロ、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、チオメチル、チオエチル、チオイソプロピル、またはメチルスルホン、および/または、
R2は、水素原子、ハロゲン原子、メチル、エチル、イソプロピル、トリフルオロメチル、ニトリル、ニトロ、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、チオメチル、チオエチル、またはチオイソプロピルであり、および/または
R3およびR4は同一であるかまたは異なっており、水素原子、C1〜12アルキル、C3〜9シクロアルキル、-(CH2)q-C3〜9シクロアルキル、フェニル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル基、-(CH2)t-フェニル、または-(CH2)v-ヘテロアリールであり、フェニルおよびヘテロアリールの各々は、1〜3個の同一のまたは異なるRc基により場合により置換されている。
【００５６】
一部のより好ましい実施形態では、
R1は、ハロゲン原子、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、チオメチル、チオエチル、トリフルオロメチル、ニトリル、またはメチルスルホン、および/または、
R2は、水素原子、塩素原子、臭素原子、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、チオメチル、チオエチル、またはトリフルオロメチルであり、および/または
R3およびR4は同一であるかまたは異なっており、水素原子、C1〜12アルキル、C3〜9シクロアルキル、-(CH2)q-C3〜9シクロアルキル、フェニル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル基、-(CH2)t-フェニル、または-(CH2)v-ヘテロアリールであり、フェニルおよびヘテロアリールの各々は、1〜3個の同一のまたは異なるRc基により場合により置換されている。
【００５７】
基X
一実施形態では、Xは、CHまたはNである。
【００５８】
一実施形態では、XはCHである。
【００５９】
一実施形態では、XはNである。
【００６０】
基R1
一実施形態では、R1は、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C1〜6アルキルオキシ、-S(O)m-C1〜6アルキル、C1〜6フルオロアルキル、C1〜6フルオロアルキルオキシ、C1〜6アルキル-OH、-(CH2)i-C1〜6アルキルオキシ、-(CH2)j-O-C1〜6フルオロアルキル、CORa、CN、NO2、NR5R6、またはハロゲン原子である。
【００６１】
一実施形態では、R1は、ハロゲン原子、メチル、エチル、イソプロピル、トリフルオロメチル、ニトリル、ニトロ、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、チオメチル、チオエチル、チオイソプロピル、またはメチルスルホンである。
【００６２】
一実施形態では、R1は、ハロゲン原子、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、チオメチル、チオエチル、トリフルオロメチル、ニトリル、またはメチルスルホンである。
【００６３】
一実施形態では、R1は、ハロゲン原子、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメチル、またはニトリルである。
【００６４】
一実施形態では、R1は、臭素原子またはメトキシである。
【００６５】
一実施形態では、R1は、臭素原子である。
【００６６】
一実施形態では、R1は、メトキシである。
【００６７】
基R2
一実施形態では、R2は、水素原子、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C1〜6アルキルオキシ、-S(O)n-C1〜6アルキル、C1〜6フルオロアルキル、C1〜6フルオロアルキルオキシ、C1〜6アルキル-OH、-(CH2)k-C1〜6アルキルオキシ、-(CH2)lO-C1〜6フルオロアルキル、CORb、CN、NO2、NR5'R6'、OH、またはハロゲン原子である。
【００６８】
一実施形態では、R2は、水素原子、ハロゲン原子、メチル、エチル、イソプロピル、トリフルオロメチル、ニトリル、ニトロ、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、チオメチル、チオエチル、またはチオイソプロピルである。
【００６９】
一実施形態では、R2は、水素原子、塩素原子、臭素原子、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、チオメチル、チオエチル、またはトリフルオロメチルである。
【００７０】
一実施形態では、R2は、水素原子、メチル、またはメトキシである。
【００７１】
一実施形態では、R2は、水素原子またはメトキシである。
【００７２】
一実施形態では、R2は、水素原子である。
【００７３】
一実施形態では、R2は、メトキシである。
【００７４】
基R3およびR4
一実施形態では、R3およびR4は同一であるかまたは異なっており、水素原子、C1〜12アルキル、C3〜9シクロアルキル、C1〜6フルオロアルキル、-C1〜6アルキル-OH、-(CH2)p-C1〜6アルキルオキシ、-(CH2)q-C3〜9シクロアルキル、-(CH2)rC1〜6フルオロアルキル、-(CH2)s-O-C1〜6フルオロアルキル、フェニル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、-(CH2)t-フェニル、または-(CH2)v-ヘテロアリール(式中、フェニルおよびヘテロアリールの各々は、1〜3個の同一のまたは異なるRc基により場合により置換されている)であり、さらには、R3およびR4はそれらを有する炭素原子と一緒になって、C3〜9シクロアルキル基、またはテトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロ-1-オキソ-チオピラニル、もしくはテトラヒドロ-1,1-ジオキソ-チオピラニルなどのヘテロシクリル基を形成してもよい。
【００７５】
一実施形態では、R3およびR4は同一であるかまたは異なっており、水素原子、C1〜12アルキル、C3〜9シクロアルキル、C1〜6フルオロアルキル、-C1〜6アルキル-OH、-(CH2)p-C1〜6アルキルオキシ、-(CH2)q-C3〜9シクロアルキル、-(CH2)rC1〜6フルオロアルキル、-(CH2)s-O-C1〜6フルオロアルキル、フェニル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、-(CH2)t-フェニル、または-(CH2)v-ヘテロアリールであり、フェニルおよびヘテロアリールの各々は、1〜3個の同一のまたは異なるRc基により場合により置換されており、さらには、R3およびR4はそれらを有する炭素原子と一緒になって、C3〜9シクロアルキル基を形成してもよい。
【００７６】
一実施形態では、R3およびR4は同一であるかまたは異なっており、水素原子、C1〜12アルキル、C3〜9シクロアルキル、-(CH2)q-C3〜9シクロアルキル、フェニル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル基、-(CH2)t-フェニル、または-(CH2)v-ヘテロアリールであり、フェニルおよびヘテロアリールの各々は、1〜3個の同一のまたは異なるRc基により場合により置換されている。
【００７７】
一実施形態では、R3およびR4は、それらを有する炭素原子と一緒になって、C3〜9シクロアルキル基を形成する。
【００７８】
一実施形態では、R3およびR4は、それらを有する炭素原子と一緒になって、シクロペンチル基またはシクロヘキシル基を形成する。
【００７９】
基R3
一実施形態では、R3は、水素原子、C1〜12アルキル、C3〜9シクロアルキル、-(CH2)q-C3〜9シクロアルキル、フェニル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、-(CH2)t-フェニル、または-(CH2)v-ヘテロアリールであり、フェニルおよびヘテロアリールの各々は、1〜3個の同一のまたは異なるRc基により場合により置換されている。
【００８０】
一実施形態では、R3は、水素原子、C1〜8アルキル、C3〜7シクロアルキル、-(CH2)q-C3〜7シクロアルキル、フェニル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、-(CH2)t-フェニル、または-(CH2)v-ヘテロアリールであり、フェニルおよびヘテロアリールの各々は、1〜3個の同一のまたは異なるRc基により場合により置換されている。
【００８１】
一実施形態では、R3は、水素原子、C1〜12アルキル、C3〜9シクロアルキル、またはフェニルであり、フェニルは、1〜3個の同一のまたは異なるRc基により場合により置換されている。
【００８２】
一実施形態では、R3は、水素原子、C1〜8アルキル、C3〜7シクロアルキル、またはフェニルであり、フェニルは、1〜3個の同一のまたは異なるRc基により場合により置換されている。
【００８３】
一実施形態では、R3は、C1〜8アルキル、C3〜7シクロアルキル、またはフェニルであり、フェニルは、1〜3個の同一のまたは異なるRc基により場合により置換されている。
【００８４】
一実施形態では、R3は、水素原子、C1〜8アルキル、C3〜7シクロアルキル、またはフェニルである。
【００８５】
一実施形態では、R3は、C1〜8アルキル、C3〜7シクロアルキル、またはフェニルである。
【００８６】
一実施形態では、R3は、水素原子である。
【００８７】
一実施形態では、R3は、C1〜8アルキルである。
【００８８】
一実施形態では、R3は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、またはイソヘプチルである。
【００８９】
一実施形態では、R3は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec-ブチル、またはtert-ブチルである。
【００９０】
一実施形態では、R3は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、またはイソブチルである。
【００９１】
一実施形態では、R3は、メチル、エチル、プロピル、またはイソプロピルである。
【００９２】
一実施形態では、R3は、メチルまたはエチルである。
【００９３】
一実施形態では、R3は、メチルである。
【００９４】
一実施形態では、R3は、C3〜7シクロアルキルである。
【００９５】
一実施形態では、R3は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルである。
【００９６】
一実施形態では、R3は、シクロプロピル、シクロブチル、またはシクロペンチルである。
【００９７】
一実施形態では、R3は、1〜3個の同一のまたは異なるRc基により場合により置換されているフェニルである。
【００９８】
一実施形態では、R3は、フェニルである。
【００９９】
基R4
一実施形態では、R4は、C1〜12アルキル、C3〜9シクロアルキル、-C1〜6アルキル-OH、-(CH2)P-C1〜6アルキルオキシ、-(CH2)q-C3〜9シクロアルキル、フェニル、または-(CH2)t-フェニルであり、フェニルの各々は、1〜3個の同一のまたは異なるRc基により場合により置換されている。
【０１００】
一実施形態では、R4は、C1〜8アルキル、C3〜7シクロアルキル、-C1〜6アルキル-OH、-(CH2)p-C1〜6アルキルオキシ、-(CH2)q-C3〜7シクロアルキル、フェニル、または-(CH2)t-フェニルであり、フェニルの各々は、1〜3個の同一のまたは異なるRc基により場合により置換されている。
【０１０１】
一実施形態では、R4は、C1〜8アルキル、C3〜7シクロアルキル、-C1〜6アルキル-OH、または-(CH2)t-フェニルであり、フェニルは、1〜3個の同一のまたは異なるRc基により場合により置換されている。
【０１０２】
一実施形態では、R4は、C1〜8アルキルである。
【０１０３】
一実施形態では、R4は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、またはイソヘプチルである。
【０１０４】
一実施形態では、R4は、C3〜8アルキルである。
【０１０５】
一実施形態では、R4は、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、またはイソヘプチルである。
【０１０６】
一実施形態では、R4は、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、またはイソヘキシルである。
【０１０７】
一実施形態では、R4は、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、またはイソペンチルである。
【０１０８】
一実施形態では、R4は、プロピルまたはイソプロピルである。
【０１０９】
一実施形態では、R4は、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、またはtert-ブチルである。
【０１１０】
一実施形態では、R4は、ブチルまたはイソブチルである。
【０１１１】
一実施形態では、R4は、イソブチルである。
【０１１２】
一実施形態では、R4は、ペンチルまたはイソペンチルである。
【０１１３】
一実施形態では、R4は、イソペンチルである。
【０１１４】
一実施形態では、R4は、C3〜7シクロアルキルである。
【０１１５】
一実施形態では、R4は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルである。
【０１１６】
一実施形態では、R4は、シクロプロピル、シクロブチル、またはシクロペンチルである。
【０１１７】
一実施形態では、R4は、フェニルであり、フェニルは、1〜3個の同一のまたは異なるRc基により場合により置換されている。
【０１１８】
基Ra、Rb、およびRd
基Ra、Rb、およびRdは、基CORa、CORb、およびCORdにおいて出現する。
【０１１９】
一実施形態では、Ra、Rb、およびRdは、存在する場合、同一であるかまたは異なっており、C1〜6アルキル、C1〜6アルキルオキシ、またはNR7R8である。
【０１２０】
一実施形態では、Raは、存在する場合、C1〜6アルキルである。
【０１２１】
一実施形態では、Raは、存在する場合、C1〜6アルキルオキシである。
【０１２２】
一実施形態では、Raは、存在する場合、NR7R8である。
【０１２３】
一実施形態では、Rbは、存在する場合、C1〜6アルキルである。
【０１２４】
一実施形態では、Rbは、存在する場合、C1〜6アルキルオキシである。
【０１２５】
一実施形態では、Rbは、存在する場合、NR7R8である。
【０１２６】
一実施形態では、Rdは、存在する場合、C1〜6アルキルである。
【０１２７】
一実施形態では、Rdは、存在する場合、C1〜6アルキルオキシである。
【０１２８】
一実施形態では、Rdは、存在する場合、NR7R8である。
【０１２９】
基Rc
基Rcは、フェニルおよびヘテロアリール上の任意選択の置換基として出現する。
【０１３０】
一実施形態では、Rcは存在する場合、各Rcは、同一であるかまたは異なっており、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C1〜6アルキルオキシ、-S(O)u-C1〜6アルキル、C1〜6フルオロアルキル、C1〜6フルオロアルキルオキシ、C1〜6アルキル-OH、CORd、CN、NO2、NR9R10、OH、またはハロゲン原子である。
【０１３１】
一実施形態では、Rcは存在する場合、各Rcは、同一であるかまたは異なっており、C1〜6アルキル、C1〜6アルキルオキシ、-S(O)u-C1〜6アルキル、C1〜6フルオロアルキル、C1〜6フルオロアルキルオキシ、C1〜6アルキル-OH、CORd、NR9R10、OH、またはハロゲン原子である。
【０１３２】
一実施形態では、Rcは存在する場合、各Rcは、同一であるかまたは異なっており、C1〜6アルキル、C1〜6アルキルオキシ、C1〜6フルオロアルキル、C1〜6フルオロアルキルオキシ、OH、またはハロゲン原子である。
【０１３３】
一実施形態では、Rcは存在する場合、各Rcは、同一であるかまたは異なっており、C1〜6アルキル、C1〜6アルキルオキシ、OH、またはハロゲン原子である。
【０１３４】
一実施形態では、Rcは存在する場合、各Rcは、同一であるかまたは異なっており、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec-ブトキシ、tert-ブトキシ、OH、フッ素原子、塩素原子、または臭素原子である。
【０１３５】
一実施形態では、Rcは存在する場合、各Rcは、同一であるかまたは異なっており、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、OH、フッ素原子、塩素原子、または臭素原子である。
【０１３６】
基R5、R5'、R6、R6'、R7、R8、R9およびR10
基R5、R5'、R6、R6'、R7、R8、R9およびR10は、基NR5R6、NR5'R6'、NR7R8、およびNR9R10において出現する。
【０１３７】
一実施形態では、R5、R5'、R6、R6'、R7、R8、R9およびR10が存在する場合、同一であるかまたは異なっており、水素原子、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、または-(CH2)w-C3〜7シクロアルキルであり、
さらには、R5およびR6は、それらを有する窒素原子と一緒になって、ヘテロシクリル基を形成してもよく、
さらには、R5'およびR6'は、それらを有する窒素原子と一緒になって、ヘテロシクリル基を形成してもよく、
さらには、R7およびR8は、それらを有する窒素原子と一緒になって、ヘテロシクリル基を形成してもよく、
さらには、R9およびR10は、それらを有する窒素原子と一緒になって、ヘテロシクリル基を形成してもよい。
【０１３８】
一実施形態では、R5、R5'、R6、R6'、R7、R8、R9およびR10が存在する場合、同一であるかまたは異なっており、水素原子、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、または-(CH2)w-C3〜7シクロアルキルであり、
さらには、R5およびR6は、それらを有する窒素原子と一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼパニル、モルホリニル、またはピペラジニルを形成してもよく、
さらには、R5'およびR6'は、それらを有する窒素原子と一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼパニル、モルホリニル、またはピペラジニルを形成してもよく、
さらには、R7およびR8は、それらを有する窒素原子と一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼパニル、モルホリニル、またはピペラジニルを形成してもよく、
さらには、R9およびR10は、それらを有する窒素原子と一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼパニル、モルホリニル、またはピペラジニルを形成してもよい。
【０１３９】
指数i、j、k、l、p、q、r、s、t、vおよびw
指数i、j、k、l、p、q、r、s、t、vおよびwは、基-(CH2)i-、-(CH2)j-、-(CH2)k-、-(CH2)l-、-(CH2)P-、-(CH2)q-、-(CH2)r-、-(CH2)s-、-(CH2)t-、-(CH2)v-および-(CH2)W-において出現する。
【０１４０】
一実施形態では、i、j、k、l、p、q、r、s、t、vおよびwは、存在する場合、異なっているかまたは同一であり、1、2または3である。
【０１４１】
一実施形態では、i、j、k、l、p、q、r、s、t、vおよびwは、存在する場合、異なっているかまたは同一であり、1または2である。
【０１４２】
一実施形態では、iは、存在する場合、1である。
【０１４３】
一実施形態では、iは、存在する場合、2である。
【０１４４】
一実施形態では、iは、存在する場合、3である。
【０１４５】
一実施形態では、jは、存在する場合、1である。
【０１４６】
一実施形態では、jは、存在する場合、2である。
【０１４７】
一実施形態では、jは、存在する場合、3である。
【０１４８】
一実施形態では、kは、存在する場合、1である。
【０１４９】
一実施形態では、kは、存在する場合、2である。
【０１５０】
一実施形態では、kは、存在する場合、3である。
【０１５１】
一実施形態では、lは、存在する場合、1である。
【０１５２】
一実施形態では、lは、存在する場合、2である。
【０１５３】
一実施形態では、lは、存在する場合、3である。
【０１５４】
一実施形態では、pは、存在する場合、1である。
【０１５５】
一実施形態では、pは、存在する場合、2である。
【０１５６】
一実施形態では、pは、存在する場合、3である。
【０１５７】
一実施形態では、qは、存在する場合、1である。
【０１５８】
一実施形態では、qは、存在する場合、2である。
【０１５９】
一実施形態では、qは、存在する場合、3である。
【０１６０】
一実施形態では、rは、存在する場合、1である。
【０１６１】
一実施形態では、rは、存在する場合、2である。
【０１６２】
一実施形態では、rは、存在する場合、3である。
【０１６３】
一実施形態では、sは、存在する場合、1である。
【０１６４】
一実施形態では、sは、存在する場合、2である。
【０１６５】
一実施形態では、sは、存在する場合、3である。
【０１６６】
一実施形態では、tは、存在する場合、1である。
【０１６７】
一実施形態では、tは、存在する場合、2である。
【０１６８】
一実施形態では、tは、存在する場合、3である。
【０１６９】
一実施形態では、vは、存在する場合、1である。
【０１７０】
一実施形態では、vは、存在する場合、2である。
【０１７１】
一実施形態では、vは、存在する場合、3である。
【０１７２】
一実施形態では、wは、存在する場合、1である。
【０１７３】
一実施形態では、wは、存在する場合、2である。
【０１７４】
一実施形態では、wは、存在する場合、3である。
【０１７５】
指数m、nおよびu
指数m、nおよびuは、基-S(O)m-、-S(O)n-および-S(O)u-において出現する。
【０１７６】
一実施形態では、mは、存在する場合、0である。
【０１７７】
一実施形態では、mは、存在する場合、1である。
【０１７８】
一実施形態では、mは、存在する場合、2である。
【０１７９】
一実施形態では、nは、存在する場合、0である。
【０１８０】
一実施形態では、nは、存在する場合、1である。
【０１８１】
一実施形態では、nは、存在する場合、2である。
【０１８２】
一実施形態では、uは、存在する場合、0である。
【０１８３】
一実施形態では、uは、存在する場合、1である。
【０１８４】
一実施形態では、uは、存在する場合、2である。
【０１８５】
立体配置
R3およびR4が異なる場合、R3およびR4が結合している炭素原子はキラルであり(S)立体配置または(R)立体配置であり得る。
【０１８６】
一実施形態では、R3およびR4が異なる場合、R3およびR4が結合している炭素原子は、(S)立体配置である。
【０１８７】
一実施形態では、R3およびR4が異なる場合、R3およびR4が結合している炭素原子は、(R)立体配置である。
【０１８８】
特定の化合物
一実施形態では、本化合物は、以下の化合物から選択される化合物、または薬学的に許容されるその塩、水和物、もしくは溶媒和物である。
【０１８９】
【表１Ａ】
2014532686.tif 000005
【０１９０】
【表１Ｂ】
2014532686.tif 000006
【０１９１】
【表１Ｃ】
2014532686.tif 000007
【０１９２】
【表１Ｄ】
2014532686.tif 000008
【０１９３】
【表１Ｅ】
2014532686.tif 000009
【０１９４】
【表１Ｆ】
2014532686.tif 000010
【０１９５】
【表１Ｇ】
2014532686.tif 000011
【０１９６】
【表１Ｈ】
2014532686.tif 000012
【０１９７】
【表１Ｉ】
2014532686.tif 000013
【０１９８】
注:化合物61は、1H-ピリジン-2-オンとして、すなわち2-ヒドロキシ-2-メチル-ペンタン酸(6-ブロモ-2-ヒドロキシ-ピリジン-4-イル)-アミドの互変異性体として上で命名され、描かれている。以下に考察される通り、および別段の指定がない限り、1つの互変異性体に対する言及は、すべての互変異性体を包含することを意図するものである。
【０１９９】
一実施形態では、本化合物は、以下の化合物から選択される化合物、または薬学的に許容されるその塩、水和物、もしくは溶媒和物である。
【０２００】
【表２Ａ】
2014532686.tif 000014
【０２０１】
【表２Ｂ】
2014532686.tif 000015
【０２０２】
一実施形態では、本化合物は、以下の化合物、または薬学的に許容されるその塩、水和物、もしくは溶媒和物である。
【０２０３】
【表３】
2014532686.tif 000016
【０２０４】
一実施形態では、本化合物は、以下の化合物、または薬学的に許容されるその塩、水和物、もしくは溶媒和物である。
【０２０５】
【表４】
2014532686.tif 000017
【０２０６】
一実施形態では、本化合物は、以下の化合物、または薬学的に許容されるその塩、水和物、もしくは溶媒和物である。
【０２０７】
【表５】
2014532686.tif 000018
【０２０８】
組合せ
明確にするための、個々の実施形態の文脈において説明されている本発明のある特徴はまた、単一実施形態において組み合わせて提供されてもよいことを理解されたい。反対に、簡潔にするための、単一実施形態の文脈において説明されている本発明の様々な特徴はまた、個別に提供されてもよく、または任意の適切なサブコンビネーション(sub-combination)で提供されてもよい。変動基(variable)(例えば、R1、R2、R3、R4、R5、R5'、R6、R6'、R7、R8、R9、R10、Ra、Rb、Rc、Rd、X、i、j、k、l、m、n、p、q、r、s、t、u、v、wなど)によって表わされる化学基に関する実施形態のすべての組合せは、あたかもこうした組合せが安定な化合物(すなわち、単離可能であり、特徴づけが可能であり、および生物活性試験が可能な化合物)である化合物を包含する範囲で、あらゆる組合せが個別におよび明確に開示されているように、本発明により具体的に包含され、本明細書で開示されている。さらに、こうした変動基を説明する実施形態において列挙される化学基のサブコンビネーションのすべてが、ちょうどあたかもこうした化学基のあらゆるサブコンビネーションが、本明細書において個別におよび明確に開示されているように、本発明により具体的にやはり包含されており、本明細書に開示されている。
【０２０９】
実質的に精製された形態
本発明の一態様は、実質的に精製された形態および/または不純物を実質的に含まない形態の、本明細書に記載されているある種のN-(ピリド-4-イル)アミドおよびN-(ピリミジン-4-イル)アミドに関する。
【０２１０】
一実施形態では、本化合物は、実質的に精製された形態および/または不純物を実質的に含まない形態にある。
【０２１１】
一実施形態では、本化合物は、最小で50重量%、例えば、少なくとも60重量%、例えば、少なくとも70重量%、例えば、少なくとも80重量%、例えば、少なくとも90重量%、例えば、少なくとも95重量%、例えば、少なくとも97重量%、例えば、少なくとも98重量%、例えば、少なくとも99重量%の純度を有する、実質的に精製された形態にある。
【０２１２】
指定しない場合、実質的に精製された形態とは、任意の立体異性体または鏡像異性体の化合物を指す。例えば、一実施形態では、実質的に精製された形態とは立体異性体の混合物、すなわち他の化合物に関して精製されたものを指す。一実施形態では、実質的に精製された形態とは、1つの立体異性体、例えば光学的に純粋な立体異性体を指す。一実施形態では、実質的に精製された形態とは、鏡像異性体の混合物を指す。一実施形態では、実質的に精製された形態とは、鏡像異性体の等モル量混合物(すなわち、ラセミ混合物、ラセミ体)を指す。一実施形態では、実質的に精製された形態とは、1つの鏡像異性体、例えば光学的に純粋な鏡像異性体を指す。
【０２１３】
一実施形態では、本化合物は、不純物を実質的に含まない形態で存在しており、この場合、該不純物は、50重量%以下、例えば、40重量%以下、例えば、30重量%以下、例えば、20重量%以下、例えば、10重量%以下、例えば、5重量%以下、例えば、3重量%以下、例えば、2重量%以下、例えば、1重量%以下を示す。
【０２１４】
指定しない場合、不純物は、他の化合物、すなわち立体異性体または鏡像異性体以外ものを指す。一実施形態では、不純物は、他の化合物および他の立体異性体を指す。一実施形態では、不純物は、他の化合物および他の鏡像異性体を指す。
【０２１５】
一実施形態では、本化合物は、少なくとも60%の光学純度(すなわち、化合物の60%が、モル基準で、所望の立体異性体または鏡像異性体であり、40%が望ましくない立体異性体または鏡像異性体である)、例えば、少なくとも70%、例えば、少なくとも80%、例えば、少なくとも90%、例えば、少なくとも95%、例えば、少なくとも97%、例えば、少なくとも98%、例えば、少なくとも99%を有する実質的に精製された形態で存在する。
【０２１６】
異性体
ある種の化合物は、1種または複数の特定の幾何学体、光学体、対掌体、ジアステレオマー体、エピマー体、アトロプ体、立体異性体、互変異性体、立体配置体、またはアノマー体(以下に限定されないが、シス体およびトランス体、E体およびZ体、c型、t型およびr型、エンド体およびエキソ体、R体、S体およびメソ体、D体およびL体、d型およびl型、(+)体および(-)体、ケト体、エノール体およびエノレート体、シン体およびアンチ体、シンクリナル型およびアンチクリナル型、α体およびβ体、アキシャル型およびエカトリアル型、ボート型、いす型、ねじれ型、封筒型および半いす型、ならびにそれらの組合せを含み、(これ以降、まとめて「異性体」(または「異性体形態」)と呼ぶ)で存在することができる。
【０２１７】
例えば、本明細書に記載されているN-(ピリド-4-イル)アミドおよびN-(ピリミジン-4-イル)アミドは、1つまたは複数のキラル炭素原子を有することがある。したがって、こうした化合物は、特定の鏡像異性体もしくはジアステレオ異性体、または鏡像異性体もしくはジアステレオ異性体の混合物の形態で存在することがある。これら鏡像異性体およびジアステレオ異性体、ならびにラセミ混合物を含むそれらの混合物は、本発明の一部を形成する。
【０２１８】
以下で議論する互変異性体を除いて、本明細書で使用する場合、構造(structural)(または、構造(constitutional))異性体(すなわち、単に空間原子の位置によるものではなく、原子間の結合が異なる異性体)は、用語「異性体」から特に排除されることに留意されたい。例えば、メトキシ基、-OCH3に対する言及には、その構造異性体であるヒドロキシメチル基、-CH2OHを言及しているものと解釈されない。同様に、オルト-クロロフェニルに対する言及には、その構造異性体であるメタ-クロロフェニルを言及しているものと解釈されない。しかし、構造の一分類に対する言及には、当然、該分類の範囲内の構造的な異性体形態を含むことができる(例えば、C1〜8アルキルには、n-プロピルおよびイソプロピルが含まれ、ブチルにはn-、イソ-、sec-、およびtert-ブチルが含まれ、メトキシフェニルには、オルト-、メタ-、およびパラ-メトキシフェニルが含まれる)。
【０２１９】
上記の除外は、互変異性体、例えば、ケト体、エノール体、およびエノレート体、例えば、以下の互変性ペア、すなわちケト/エノール(以下に例示)、イミン/エナミン、アミド/イミノアルコール、アミジン/アミジン、ニトロソ/オキシム、チオケトン/エンチオール、N-ニトロソ/ヒドロキシアゾ、およびニトロ/アシニトロに関するものではない。
【０２２０】
【化３】
2014532686.tif 000019
【０２２１】
例えば、1H-ピリジン-2-オンおよび2-ヒドロキシ-ピリジンは(以下に示される通り)、互変異性体である。例えば、化合物61は、1H-ピリジン-2-オンとして、すなわち2-ヒドロキシ-2-メチル-ペンタン酸(6-ブロモ-2-ヒドロキシ-ピリジン-4-イル)-アミドの互変異性体として上で命名され、描かれている。別段の指定がない限り、1つの互変異性体に対する言及は、すべての互変異性体を包含することを意図している。
【０２２２】
【化４】
2014532686.tif 000020
【０２２３】
1個または複数の同位体置換を有する化合物は、用語「異性体」に特に含まれることに留意されたい。例えば、Hは、1H、2H(D)、および3H(T)を含む任意の同位体形態で存在してもよい。Cは、12C、13C、および14Cを含む任意の同位体形態で存在してもよい。Oは、16Oおよび18Oを含む任意の同位体形態で存在してもよい、などである。
【０２２４】
別段の指定がない限り、具体的な化合物への言及は、その混合物(例えば、ラセミ混合物)を含む、こうした異性体形態のすべてを含む。こうした異性体形態の調製方法(例えば、不斉合成)および分離(例えば、分別結晶化およびクロマトグラフィー手段)方法は、当技術分野で公知であるか、または本明細書において教示されている方法もしくは公知の方法を公知のやり方で適用することによって容易に得られる。
【０２２５】
塩
本化合物の対応する塩、例えば薬学的に許容される塩を調製する、精製する、および/または取り扱うのが都合がよいか、あるいは望ましいことがある。薬学的に許容される塩の例は、Bergeらの「Pharmaceutically Acceptable Salts」J. Pharm. Sci. 1977年、66巻、1〜19頁に議論されている。
【０２２６】
例えば、化合物が陰イオン性である場合、または陰イオン性となり得る官能基(例えば、-COOHは、-COO-となり得る)を有する場合、塩は、適切な陽イオンと共に形成され得る。適切な無機の陽イオンの例には、以下に限定されないが、Na+およびK+などのアルカリ金属イオン、Ca2+およびMg2+などのアルカリ土類陽イオン、およびAl3+などの他の陽イオンが含まれる。適切な有機陽イオンの例には、以下に限定されないが、アンモニウムイオン(すなわち、NH4+)および置換アンモニウムイオン(例えば、NH3R+、NH2R2+、NHR3+、NR4+)が含まれる。一部の適切な置換アンモニウムイオンの例は、エチルアミン、ジエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、トリエチルアミン、ブチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジン、ベンジルアミン、フェニルベンジルアミン、コリン、メグルミン、およびトロメタミン、ならびにリシンおよびアルギニンなどのアミノ酸に由来するものである。一般的な第四級アンモニウムイオンの一例は、N(CH3)4+である。
【０２２７】
化合物が陽イオン性である場合、または陽イオン性となり得る官能基(例えば、-NH2は、-NH3+となり得る)を有する場合、塩は、適切な陰イオンと共に形成され得る。適切な無機陰イオンの例には、以下に限定されないが、以下の無機酸に由来するものである:塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、亜硫酸、硝酸、亜硝酸、リン酸および亜リン酸。適切な有機陰イオンの例には、以下に限定されないが、以下の有機酸に由来するものが含まれる:2-アセチルオキシ安息香酸(acetyoxybenzoic)、酢酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、ケイ皮酸、クエン酸、エデト酸、エタン二スルホン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、ヒドロキシマレイン酸、ヒドロキシナフタレンカルボン酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラウリン酸、マレイン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ムチン酸、オレイン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、パントテン酸、フェニル酢酸、フェニルスルホン酸、プロピオン酸、ピルビン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、スルファニル酸、酒石酸、トルエンスルホン酸、および吉草酸。適切なポリマー有機陰イオンの例には、以下に限定されないが、以下のポリマー酸に由来するものが含まれる:タンニン酸、カルボキシメチルセルロース。
【０２２８】
別段の指定がない限り、具体的な化合物への言及には、その塩形態も含まれる。
【０２２９】
例えば、本明細書に記載されているN-(ピリド-4-イル)アミドおよびN-(ピリミジン-4-イル)アミドは、塩基状態、または酸との付加塩の状態で存在することができる。こうした付加塩は、本発明の一部を形成する。これらの塩は、薬学的に許容される酸により有利に調製することができるが、他の有用な酸の塩、例えば、本化合物の精製または単離に使用されるものも使用することができ、やはり本発明の一部を形成する。これらの酸は、例えば塩酸または硝酸とすることができる。生理学的に許容される塩の総説に関しては、StahlおよびWermuthによるHandbook of Pharmaceutical Salts:Properties, Selection and Use(Wiley-VCH、2002年)を参照されたい。
【０２３０】
溶媒和物および水和物
本化合物の対応する溶媒和物を調製する、精製する、および/または取り扱うのが都合がよいか、あるいは望ましいことがある。「溶媒和物」という用語は、本明細書では従来の意味で使用され、溶質(たとえば、化合物、化合物の塩)と溶媒との複合体を指す。溶媒が水である場合、溶媒和物は、水和物、例えば、半水和物、一水和物、二水和物、三水和物などと便宜的に称される。
【０２３１】
例えば、溶媒和物および/または水和物は、合成方法の最後に直接得ることができ、目的化合物は水和物の形態、例えば、一もしくは半水和物、または反応溶媒および/もしくは精製溶媒の溶媒和物の形態で単離される。
【０２３２】
別段の指定がない限り、具体的な化合物への言及には、その溶媒和物(例えば、水和物)の形態も含まれる。
【０２３３】
適切な水和物および溶媒和物を作製および同定するための通常の手順は、当業者に周知である。例えば、Polymorphism in Pharmaceutical Solids(Harry G. Britain(編))、95巻、Marcel Dekker、Inc.社、New York、1999年中の、K. J. Guilloryの「Generation of Polymorphs, Hydrates, Solvates, and Amorphous Solids」、202〜209頁を参照されたい。
【０２３４】
水和物および溶媒和物は、熱重量分析(TGA)、TGA質量分析法、TGA赤外分光法、粉末X線回折(XRPD)、カールフィッシャー滴定、高解像度X線回折などの、当技術分野で公知の方法により単離および特徴づけすることができる。決まった基本手順に基づいて溶媒和物および水和物を同定するための、迅速および効率的なサービスを提供する、商業体がいくつか存在している。
【０２３５】
疑問を回避するため、「薬学的に許容される塩およびその溶媒和物」という言い回し、および「薬学的に許容される塩またはその溶媒和物」という言い回しは、本化合物の薬学的に許容される溶媒和物(例えば、水和物)、本化合物の薬学的に許容される塩、および本化合物の薬学的に許容される塩の薬学的に許容される溶媒和物(例えば、水和物)を包含することが理解される。
【０２３６】
化学合成
N-(ピリド-4-イル)アミドおよびN-(ピリミジン-4-イル)アミド(本明細書に記載されている)の化学合成法は、本明細書に記載されている。さらなるN-(ピリド-4-イル)アミドおよびN-(ピリミジン-4-イル)アミド(本明細書に記載されている)の合成を容易にするため、これらおよび/もしくは他の周知の方法は、公知の方法で改変してもよく、ならびに/または適合させてもよい。
【０２３７】
式(1)の化合物は、例えば以下のスキーム1およびスキーム2において記載されている方法により調製することができる。
【０２３８】
【化５】
2014532686.tif 000021
【０２３９】
【化６】
2014532686.tif 000022
【０２４０】
一手法では、式(1)の化合物は、スキーム1に例示されている方法1aに従って、式(IV)のケトアミド型中間体から、溶媒(例えば、テトラヒドロフランなど)中、有機金属誘導体(有機マグネシウム化合物(R4MgY)、または有機リチウム化合物(R4Li)など)との反応により調製することができる。
【０２４１】
式(IV)のケトアミド型中間体は、例えば、Bodansky, M.、Synthesis(1972年)、453〜463頁に記載されている反応と同様に、カップリング剤(例えば、以下に限定されないが、ジシクロヘキシルカルボジイミド)の存在下で、式(II)のケト酸と式(III)のアミンの間でのペプチドカップリング反応によって調製することができる。式(III)のアミンは市販である、および/または、当業者に周知の方法に従って調製することができる。
【０２４２】
別の手法では、式(1)の化合物は、例えばスキーム1に例示されている方法1bに従って、トリエチルアミンなどの塩基の存在下、およびテトラヒドロフランなどの溶媒中、例えば塩化オキサリルまたは塩化チオニルによる塩化アシルの形態で活性化されている式(V)の酸と、式(III)のアミンとの間の反応により調製することができる。
【０２４３】
式(V)の酸化合物は市販されており、および/またはスキーム3に従って、例えば、式(II)のケト酸から、溶媒(例えば、テトラヒドロフランなど)中、有機金属誘導体(有機マグネシウム化合物(R4MgY)または有機リチウム化合物(R4Li)など)との反応により調製することができる。式(II)のケト酸は市販化合物である、および/または当業者に周知の方法に従って調製することができる。
【０２４４】
【化７】
2014532686.tif 000023
【０２４５】
別の手法では、式(1)の化合物は、例えばスキーム1に例示されている方法1cに従って、および、例えばHee Kim YongらのTetrahedron Letters(1985年)、3821〜3824頁に記載されている反応と同様に、トルエンなどの溶媒中、式(V)の酸と式(X)のスルフィニルアミン型化合物との間の反応により調製することができる。
【０２４６】
式(X)のスルフィニルアミン型化合物は、式(III)のアミンから、Hee Kim YongらのTetrahedron Letters(1985)、3821〜3824頁またはHansonら、J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1巻(1990年)、2089〜2097頁において記載されている通り、例えば、塩化チオニルとの反応により調製することができる。
【０２４７】
別の手法では、式(1)の化合物はスキーム2において例示されている方法1dに従って、およびGrimmらのBioorganic&Medicinal Chemistry(2003年)、4133〜4141頁において記載されている反応と同様に、有機金属誘導体(有機マグネシウム化合物(R4MgZ)または有機リチウム化合物(R4Li)など)と式(IV)のケトアミド中間体との反応により調製することもできる。
【０２４８】
式(IX)のケトアミド誘導体は、溶媒(例えば、テトラヒドロフラン(THF)など)中、式(VIII)のN-メトキシN-メチルオキサルアミド中間体と、有機金属誘導体(有機マグネシウム化合物(R4MgZ)または有機リチウム化合物(R4Li)など)との反応により調製することができる。
【０２４９】
式(VIII)のN-メトキシN-メチルオキサルアミド中間体は、例えば、Gillessen, D.、Tetrahedron Letters、(1989年)、1927〜1930頁において記載されている反応と同様に、溶媒(例えば、テトラヒドロフランなど)中、カップリング剤(以下に限定されないが、例えば、O-ベンゾトリアゾリルテトラメチルイソウロニウムテトラフルオロボレート(TBTU))の存在下、トリエチルアミン(TEA)などの塩基の存在下、式(VII)の酸中間体とO,N-ジメチル-ヒドロキシルアミンとの間のペプチドカップリングにより調製することができる。
【０２５０】
式(VII)の酸中間体は、例えば、水性水酸化ナトリウムにより、式(VI)の中間体の加水分解により得ることができる。
【０２５１】
例えば、式(VI)の中間体は、例えばテトラヒドロフランなどの溶媒中、トリエチルアミンなどの塩基の存在下、式(III)のアミンと塩化シュウ酸エチルとの間のペプチドカップリングにより得ることができる。
【０２５２】
組成物
本発明の別の態様は、本明細書に記載されているN-(ピリド-4-イル)アミドまたはN-(ピリミジン-4-イル)アミド、および担体、賦形剤または添加剤(例えば、薬学的に許容される担体、賦形剤、または添加剤、生理学的に許容される担体、賦形剤または添加剤、化粧品用担体、賦形剤または添加剤)を含む組成物(例えば、医薬組成物、生理学的に許容される組成物、化粧用組成物)に関する。
【０２５３】
本発明の別の態様は、本明細書に記載されているN-(ピリド-4-イル)アミドまたはN-(ピリミジン-4-イル)アミド、および担体、賦形剤または添加剤(例えば、薬学的に許容される担体、賦形剤または添加剤、生理学的に許容される担体、賦形剤または添加剤、化粧品用担体、賦形剤または添加剤)を混合するステップを含む、組成物(例えば、医薬組成物、生理学的に許容される組成物、化粧用組成物)の調製方法に関する。
【０２５４】
使用
本明細書に記載されているN-(ピリド-4-イル)アミドおよびN-(ピリミジン-4-イル)アミドは、例えば、本明細書に記載されているアンドロゲン受容体の阻害によって改善される障害および疾患の処置において有用である。
【０２５５】
アンドロゲン受容体を調節する(例えば、阻害する)方法における使用
本発明の別の態様は、アンドロゲン受容体を本明細書に記載されている有効量のN-(ピリド-4-イル)アミドまたはN-(ピリミジン-4-イル)アミドに接触させるステップを含む、インビトロまたはインビボでのアンドロゲン受容体の調節(例えば、阻害)方法に関する。
【０２５６】
本発明の別の態様は、細胞を本明細書に記載されている有効量のN-(ピリド-4-イル)アミドまたはN-(ピリミジン-4-イル)アミドに接触させるステップを含む、インビトロまたはインビボでの細胞中のアンドロゲン受容体の調節(例えば、阻害)方法に関する。
【０２５７】
アンドロゲン受容体調節(例えば、阻害)の決定に適したアッセイは、本明細書に記載されており、および/または当技術分野で公知である。
【０２５８】
一実施形態では、本方法はインビトロで行われる。
【０２５９】
一実施形態では、本方法はインビボで行われる。
【０２６０】
一実施形態では、N-(ピリド-4-イル)アミドまたはN-(ピリミジン-4-イル)アミドは、薬学的に許容される組成物の形態で提供される。
【０２６１】
以下に限定されないが、皮膚、脂肪、肺、消化器官(例えば、腸、直腸を含む)、乳房(乳腺)、卵巣、前立腺、肝臓(liver)(肝臓(hepatic))、腎臓(腎)、膀胱、膵臓、および脳を含む、任意の種類の細胞を処置することができる。
【０２６２】
当業者は、候補化合物がアンドロゲン受容体を調節する(例えば、阻害する)か否かを容易に決定することができる。例えば、適切なアッセイは、本明細書に記載されている。
【０２６３】
治療方法における使用
本発明の別の態様は、治療によるヒトまたは動物の身体の処置方法において使用するための、本明細書に記載されているN-(ピリド-4-イル)アミドまたはN-(ピリミジン-4-イル)アミドに関する。
【０２６４】
医薬製造における使用
本発明の別の態様は、処置に使用するための医薬の製造における、本明細書に記載されているN-(ピリド-4-イル)アミドまたはN-(ピリミジン-4-イル)アミドの使用に関する。
【０２６５】
一実施形態では、医薬は、N-(ピリド-4-イル)アミドまたはN-(ピリミジン-4-イル)アミドを含む。
【０２６６】
処置方法
本発明の別の態様は、処置を必要としている患者に、本明細書に記載されている治療有効量のN-(ピリド-4-イル)アミドまたはN-(ピリミジン-4-イル)アミドを、好ましくは医薬組成物の形態で投与するステップを含む、処置方法に関する。
【０２６７】
アンドロゲン受容体の調節(例えば、阻害)により改善される疾患および障害
アンドロゲン受容体、例えばアンドロゲン受容体アゴニストおよびアンドロゲン受容体アンタゴニストを調節する(例えば、阻害する)化合物は、例えば様々なホルモン依存性疾患および障害(例えば、アンドロゲン依存性疾患および障害)の処置において有用である。
【０２６８】
(例えば、治療法における使用、医薬製造における使用、処置方法の)一実施形態では、本処置は、アンドロゲン受容体の調節(例えば、阻害)によって改善される疾患または障害の処置である。
【０２６９】
一実施形態では、本処置は、アンドロゲン依存性疾患または障害の処置である。
【０２７０】
皮膚科疾患および障害
いくつかの皮膚科疾患および障害が、アンドロゲン受容体を調節する(例えば、阻害する)化合物により処置することができる。
【０２７１】
一実施形態では、本処置は、皮膚科疾患または障害、皮脂腺の疾患または障害、ざ瘡、過脂漏症、油性肌、脂漏性皮膚炎、過多毛症もしくは男性型多毛症、アトピー性皮膚炎、またはアンドロゲン性脱毛症の処置である。
【０２７２】
一実施形態では、本処置は、皮膚科疾患または障害の処置である。
【０２７３】
一実施形態では、本処置は、皮脂腺の疾患または障害の処置である。
【０２７４】
一実施形態では、本処置は、ざ瘡の処置である。
【０２７５】
一実施形態では、本処置は、過脂漏症の処置である。
【０２７６】
一実施形態では、本処置は、油性肌の処置である。
【０２７７】
一実施形態では、本処置は、脂漏性皮膚炎の処置である。
【０２７８】
一実施形態では、本処置は、過多毛症または男性型多毛症の処置である。
【０２７９】
一実施形態では、本処置は、アトピー性皮膚炎の処置である。
【０２８０】
一実施形態では、本処置は、アンドロゲン性脱毛症の処置である。
【０２８１】
さらなるホルモン依存性疾患および障害
一実施形態では、本処置は、前立腺癌または乳癌などのホルモン依存性癌の処置である。
【０２８２】
一実施形態では、本処置は、前立腺の良性の過形成、思春期早発症、男性化、多嚢胞性卵巣症候群、スタイン-レベンタール(Stein-Lelventhal)症候群、性無欲症、または子宮内膜症の処置である。
【０２８３】
一実施形態では、本処置は、筋肉量の喪失(サルコペニア)、筋萎縮、無気力、男性不妊症、異常雄性分化(半陰陽)、性機能低下症、または骨粗鬆症の処置である。
【０２８４】
処置
障害を処置するという文脈において本明細書で使用する場合、「処置」という用語は、一般に、ヒトまたは動物(例えば、獣医的施用)に限らない処置および治療に関し、この場合、ある望ましい治療効果(例えば、障害の進行の阻止)が実現し、進行速度の低下、進行速度の維持、障害の症状の緩和、障害の改善、および障害の治癒が含まれる。予防手段(すなわち、予防)としての処置も含まれている。例えば、まだ障害を発症してはいないが、障害を発症するリスクのある患者での使用は、「処置」という用語により包含される。
【０２８５】
例えば、処置には、ざ瘡の予防、ざ瘡の出現率の低下、ざ瘡の症状の緩和などが含まれている。
【０２８６】
本明細書で使用する「治療有効量」という用語は、ある所望の治療効果が生じるのに有効な化合物もしくは物質、化合物を含む組成物もしくは剤形の量が、所望の処置レジメンに従って投与されると、合理的な利益/リスク比と釣り合っていることに関する。
【０２８７】
併用療法
用語「処置」には、併用処置および併用治療が含まれ、この場合、2種以上の処置または治療が、例えば逐次もしくは同時に組み合わされる。例えば、本明細書に記載されている化合物は、例えば他の薬剤と共に併用療法にも使用することができる。
【０２８８】
本発明の一態様は、以下に記載されている、1つまたは複数(例えば、1、2、3、4など)の追加的な治療剤と組み合わせた本明細書に記載されている化合物に関する。
【０２８９】
具体的な組合せは、共通の一般的な知識、および熟練した技術者に公知の投与レジメンを使用して、投与量を選択する医師の裁量にあろう。
【０２９０】
薬剤(すなわち、本明細書に記載されている化合物、および1つまたは複数の他の薬剤)は、同時に、または逐次に投与されてもよく、また様々な経路を経て、個別に変わる用量スケジュールで投与されてもよい。例えば、逐次投与される場合、薬剤は、近接した間隔(例えば、5〜10分間にわたり)、またはより長い間隔(例えば、1、2、3、4時間以上離して、または必要とする場合、もっと長い期間にわたることさえある)で投与することができ、正確な投与レジメンは治療剤の特性に応じる。
【０２９１】
薬剤(すなわち、ここで記載されている化合物、および1つまたは複数の他の薬剤)は、単一剤形で一緒に製剤化されてもよく、あるいは、個々の薬剤が個別に製剤化されて、場合によりそれらの使用に関する指示書を含むキットの形態で一緒に提供されてもよい。
【０２９２】
例えば、本明細書に記載されているN-(ピリド-4-イル)アミドおよびN-(ピリミジン-4-イル)アミドは、単独で使用されてもよく、または例えば、1つまたは複数の以下の組合せで使用されてもよい。
エリトロマイシンまたはフシジン酸などの抗生物質製品;
アゼライン酸またはその誘導体;
トレチノイン、アダパレン、もしくはタザロレンなどのざ瘡の処置用のレチノイドまたはレチノイド誘導体;
(5α,17β)-N-1,1-ジメチルエチル-3-オキソ-4-アザ-アンドロスト-1-エン-17-カルボキサミド(フィナステリド、プロスカー、およびプロぺシアとしても知られている)などの5α-レダクターゼ阻害剤;
ざ瘡、脱毛症または男性型多毛症の処置用のアンドロゲン受容体遮断剤;
毛髪の成長を刺激するか、または6-ピペリジン-1-イルピリミジン-2,4-ジアミン3-オキシド(ミノキシジルとしても知られている)などの、脱毛症の処置用の製品。
【０２９３】
非治療的および美容的使用
本明細書に記載されているN-(ピリド-4-イル)アミドおよびN-(ピリミジン-4-イル)アミドは、化粧品分野、とりわけボディケアおよびヘアケア、より詳細にはざ瘡になりやすい皮膚の処置にとっても有用である。
【０２９４】
本発明の別の態様は、本明細書に記載されているN-(ピリド-4-イル)アミドまたはN-(ピリミジン-4-イル)アミド、および生理学的に許容される担体、賦形剤または添加剤(例えば、化粧品用担体、賦形剤または添加剤)を含む生理学的に許容される組成物(例えば、化粧用組成物)に関する。
【０２９５】
本明細書で使用する用語「生理学的に許容される」および「化粧用の」とは、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、または他の問題もしくは合併症なく、対象となる患者の組織(例えば、皮膚、毛髪、爪、粘膜など)に接触させて美容的使用するのに適した合理的な医学的判断の範囲内にあり、合理的な利益/リスク比と釣り合っている化合物、成分、物質、組成物、剤形などに関する。生理学的に許容される(例えば、化粧品用)担体、賦形剤、添加剤などの各々はまた、製剤の他の成分と適合性があるという意味でも「許容される」でなければならない。
【０２９６】
生理学的に許容される組成物(例えば、化粧用組成物)は、皮膚と、ならびに必要な場合、付属器官(睫毛、爪、毛髪)および/または粘膜と適合性のある組成物である。
【０２９７】
生理学的に許容される組成物(例えば、化粧用組成物)は、例えば、軟膏剤、クリーム剤、乳液剤、ポマード剤、ゲル剤、懸濁剤(例えば、ミクロスフィアまたはナノスフィア懸濁剤)、制御放出を可能にする脂質性もしくはポリマー状ブリスター剤またはポリマー状もしくはゲル化パッチ剤、散剤、脂質性またはポリマー状ブリスター剤、アルコールスワブ、合成洗剤、液剤、スプレー剤、ムース剤、スティック剤、石鹸、クレンジング基剤、あるいはシャンプーの形態にあり得る。
【０２９８】
生理学的に許容される組成物(例えば、化粧用組成物)中のN-(ピリド-4-イル)アミドまたはN-(ピリミジン-4-イル)アミドの濃度は、該組成物の総重量に対して、0.001重量%〜3重量%の間が好ましい。
【０２９９】
本発明の別の態様は、対象の身体および/または毛髪に、有効量の本明細書に記載されているN-(ピリド-4-イル)アミドまたはN-(ピリミジン-4-イル)アミドを、好ましくは生理学的に許容される組成物(例えば、化粧用組成物)の形態で施用するステップを含む、ボディケアおよび/またはヘアケアの非治療的方法(例えば、化粧的方法)に関する。
【０３００】
本発明の別の態様は、ボディケアおよび/またはヘアケアの非治療的方法(例えば、化粧的方法)における、本明細書に記載されているN-(ピリド-4-イル)アミドまたはN-(ピリミジン-4-イル)アミドの使用に関する。
【０３０１】
本発明の別の態様は、ボディケアおよび/またはヘアケアの非治療的方法(例えば、化粧的方法)において使用するための、本明細書に記載されているN-(ピリド-4-イル)アミドまたはN-(ピリミジン-4-イル)アミドに関する。
【０３０２】
本発明の別の態様は、ボディケアおよび/またはヘアケアの非治療的方法において使用する生理学的に許容される組成物(例えば、化粧用組成物)の製造における、本明細書に記載されているN-(ピリド-4-イル)アミドまたはN-(ピリミジン-4-イル)アミドの使用に関する。
【０３０３】
本発明の別の態様は、対象の身体および/または毛髪に、本明細書に記載されているN-(ピリド-4-イル)アミドまたはN-(ピリミジン-4-イル)アミドを含む有効量の生理学的に許容される組成物(例えば、化粧用組成物)を施用するステップを含む、ボディケアおよび/またはヘアケアの非治療的方法(例えば、化粧的方法)に関する。
【０３０４】
本発明の別の態様は、ボディケアおよび/またはヘアケアの非治療的方法(例えば、化粧的方法)における、生理学的に許容される本明細書に記載されているN-(ピリド-4-イル)アミドまたはN-(ピリミジン-4-イル)アミドを含む生理学的に許容される組成物(例えば、化粧用組成物)に関する。
【０３０５】
本発明の別の態様は、ボディケアおよび/またはヘアケアの非治療的方法(例えば、化粧的方法)で使用するための、本明細書に記載されているN-(ピリド-4-イル)アミドまたはN-(ピリミジン-4-イル)アミドを含む生理学的に許容される組成物(例えば、化粧用組成物)に関する。
【０３０６】
他の使用
本明細書に記載されているN-(ピリド-4-イル)アミドおよびN-(ピリミジン-4-イル)アミドはまた、アンドロゲン受容体などを調節する(例えば、阻害する)ための細胞培養添加物として使用することもできる。
【０３０７】
本明細書に記載されているN-(ピリド-4-イル)アミドおよびN-(ピリミジン-4-イル)アミドはまた、例えば、候補宿主が、対象とする化合物による処置から利益が得られる可能性が高いかどうかを決定するために、インビトロアッセイの一部として使用することもできる。
【０３０８】
本明細書に記載されているN-(ピリド-4-イル)アミドおよびN-(ピリミジン-4-イル)アミドは、他の活性化合物、すなわちアンドロゲン受容体などの他のモジュレーター(例えば、阻害剤)を同定するために、例えば、アッセイにおける標準として使用することもできる。
【０３０９】
キット
本発明の別の態様は、(a)例えば、好ましくは適切な容器および/または適切な包装で供給されている、本明細書に記載されているN-(ピリド-4-イル)アミドもしくはN-(ピリミジン-4-イル)アミド、または本明細書に記載されているN-(ピリド-4-イル)アミドまたはN-(ピリミジン-4-イル)アミドを含む組成物(例えば、医薬組成物、生理学的に許容される組成物、化粧用組成物)、ならびに(b)使用するための指示書、例えば本化合物または組成物を投与する方法に関する書面での指示書を含むキットに関する。
【０３１０】
書面の指示書はまた、該活性成分に適した処置となる適応症のリストを含んでもよい。
【０３１１】
投与経路
N-(ピリド-4-イル)アミドもしくはN-(ピリミジン-4-イル)アミド、またはN-(ピリド-4-イル)アミドもしくはN-(ピリミジン-4-イル)アミドを含む医薬組成物は、全身的/末梢的、または局所的(すなわち、所望の作用部位において)を問わず、任意の便利な投与経路によって対象に投与することができる。
【０３１２】
投与経路には、以下に限定されないが、経口(例えば、食物摂取による);口腔内;舌下;経皮(例えば、パッチ剤、プラスター剤などにより)、経粘膜(例えば、パッチ剤、プラスター剤などにより);鼻腔内(例えば、鼻腔用スプレー剤による)、眼内(例えば、点眼剤による);経肺(例えば、エアゾール剤を使用し、例えば、口腔または鼻経由で吸入または吸送治療);経腸(例えば、坐剤または浣腸による);経膣(例えば、ペッサリーによる);腸管外、例えば注射による(皮下、皮内、筋肉内、静脈内、動脈内、心臓内、髄膜内、髄腔内、嚢内、被膜内、眼窩内、腹腔内、気管内、表皮内、関節内、クモ膜内、および胸骨内);例えば皮下もしくは筋肉内へのデポ剤またはリザーバー剤の埋め込みによるものが含まれる。
【０３１３】
一部の好ましい実施形態では、本化合物または組成物は、経皮および/または経粘膜で、例えば対象/患者の皮膚および/または粘膜に投与される。
【０３１４】
こうした実施形態に関すると、本化合物または組成物は、軟膏剤、クリーム剤、乳液剤、ポマード剤、ゲル剤、懸濁剤(例えば、ミクロスフィアまたはナノスフィア懸濁剤)、制御放出を可能にする脂質性もしくはポリマー状ブリスター剤またはポリマー状もしくはゲル化パッチ剤、散剤、脂質性またはポリマー状ブリスター剤、アルコールスワブ、合成洗剤、液剤、スプレー剤、ムース剤、スティック剤、石鹸、クレンジング基剤、あるいはシャンプーの形態で施用するのに好適であり得る。
【０３１５】
こうした実施形態に関すると、本化合物は、組成物の全重量に対して、一般に0.001重量%〜30重量%、好ましくは0.01重量%〜10重量%の範囲の濃度で組成物中に存在する。
【０３１６】
対象/患者
対象/患者は、脊索動物、脊椎動物、哺乳動物、有胎盤動物、有袋類(例えば、カンガルー、ウォンバット)、げっ歯類(例えば、モルモット、ハムスター、ラット、マウス)、ネズミ科(例えば、マウス)、ウサギ目(例えば、ウサギ)、鳥類(例えば、鳥)、イヌ科(例えば、イヌ)、ネコ科(例えば、ネコ)、ウマ類(例えば、ウマ)、ブタ類(例えば、ブタ)、ヒツジ類(例えば、ヒツジ)、ウシ類(例えば、ウシ)、霊長類、類人猿(例えば、サルまたは類人猿)、サル類(例えば、マーモセット、ヒヒ)、類人猿(例えば、ゴリラ、チンパンジー、オランウータン、テナガザル)、またはヒトとし得る。
【０３１７】
好ましい一実施形態では、対象/患者はヒトである。
【０３１８】
製剤
本化合物は単独で投与することが可能であるが、本明細書に記載されている少なくとも1つのN-(ピリド-4-イル)アミドまたはN-(ピリミジン-4-イル)アミドを、当業者に周知の1種または複数の他の薬学的に許容される成分と一緒に含む医薬製剤(例えば、組成物、調製剤、医薬)として提供するのが好ましく、該成分は、以下に限定されないが、薬学的に許容される担体、賦形剤、添加剤、アジュバント、充てん剤、緩衝剤、保存剤、抗酸化剤、滑沢剤、安定剤、可溶化剤、界面活性剤(例えば、湿潤剤)、マスキング剤、着色剤、着香剤、および甘味剤が含まれる。製剤はさらに、他の活性剤、例えば、他の治療剤または予防剤も含むことができる。
【０３１９】
したがって、本発明はさらに、上記で定義した医薬組成物、および本明細書に記載されている少なくとも1つのN-(ピリド-4-イル)アミドまたはN-(ピリミジン-4-イル)アミドと、当業者に周知の1種または複数の他の薬学的に許容される成分(例えば、担体、賦形剤、添加剤など)とを一緒に混合するステップを含む、医薬組成物の作成方法を提供する。個別単位(例えば、錠剤など)として製剤化される場合、各単位は、化合物の所定量(投与量)を含有している。
【０３２０】
本明細書で使用する用語「薬学的に許容される」とは、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、または他の問題もしくは合併症なく、対象となる患者の組織に接触させて使用するのに適した合理的な医学的判断の範囲内にあり、合理的な利益/リスク比と釣り合っている化合物、成分、物質、組成物、剤形などに関する。担体、賦形剤、添加剤などの各々は、製剤中の他の成分と適合性があるという意味でも「許容される」でなければならない。
【０３２１】
適切な担体、賦形剤、添加剤などは、標準的な製薬教本、例えばRemington's Pharmaceutical Sciences、第18版、Mack Publishing Company社、Easton、Pa.、1990年、およびHandbook of Pharmaceutical Excipients、第5版、2005年に見いだすことができる。
【０３２２】
製剤は、薬剤学分野において周知のどのような方法によっても調製することができる。こうした方法は、本化合物と、1種または複数の補助成分を構成する担体とを混合するステップを含む。一般に、製剤は、本化合物と担体(例えば、液状担体、微粉砕状固体担体など)とを均質および十分に混合し、次に必要な場合、生成物を成形することにより調製される。
【０３２３】
速放、または徐放;即時放出、遅延放出、時効性放出もしくは持続放出;またはそれらの組合せをもたらす製剤が調製され得る。
【０３２４】
製剤は、液剤、溶液剤(例えば、水性、非水性)、懸濁剤(例えば、水性、非水性)(例えば、ミクロスフィアおよびナノスフィア懸濁剤を含む)、乳剤(例えば、水中油型、油中水型)、エリキシル剤、シロップ剤、舐剤、口腔洗浄剤、ドロップ剤、錠剤(例えば、コーティング錠剤を含む)、顆粒剤、散剤、ロゼンジ剤、パステル剤、カプセル剤(例えば、硬質および軟質ゼラチンカプセル剤を含む)、カシェ剤、丸剤、アンプル剤、ボーラス剤、坐剤、ペッサリー剤、チンキ剤、ゲル剤、ペースト剤、軟膏剤、クリーム剤、ローション剤、油剤、発泡剤、スプレー剤、ミスト剤またはエアゾール剤の形態が適し得る。
【０３２５】
製剤は、1つまたは複数の化合物、および場合により1種または複数の他の薬学的に許容される成分(例えば、貫通、浸透、および吸収促進剤を含む)がしみこんでいる、パッチ剤、粘着プラスター剤、絆創膏、包帯等として提供されるのが適切となり得る。製剤はまた、デポ剤またはリザーバー剤の形態で提供されるのも適し得る。
【０３２６】
本化合物は、1種または複数の他の薬学的に許容される成分中に溶解する、懸濁する、または混合することができる。本化合物は、本化合物を、例えば、血液成分、または1つもしくは複数の臓器を標的とするよう設計されている、リポソームまたは他の微粒子中で提供されてもよい。
【０３２７】
経口投与(例えば、食物摂取による)に適した製剤には、液剤、溶液剤(例えば、水性、非水性)、懸濁剤(例えば、水性、非水性)、乳剤(例えば、水中油型、油中水型)、エリキシル剤、シロップ剤、舐剤、錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤、カシェ剤、丸剤、アンプル剤、ボーラス剤が含まれる。
【０３２８】
口腔内投与に適した製剤には、口腔洗浄剤、ロゼンジ剤、パステル剤、およびパッチ剤、粘着プラスター剤、デポ剤、ならびにリザーバー剤が含まれる。ロゼンジ剤は通常、風味を付与した基剤、通常、スクロースおよびアカシア、またはトラガカント中に本化合物を含んでいる。パステル剤は通常、ゼラチンおよびグリセリン、またはスクロースおよびアカシアなどの、不活性マトリックス中に本化合物を含んでいる。口腔洗浄剤は通常、適切な液体担体中に本化合物を含んでいる。
【０３２９】
舌下投与に適した製剤には、錠剤、ロゼンジ剤、パステル剤、カプセル剤、および丸剤が含まれる。
【０３３０】
口腔粘膜投与に適した製剤には、液剤、溶液剤(例えば、水性、非水性)、懸濁剤(例えば、水性、非水性)、乳剤(例えば、水中油型、油中水型)、口腔洗浄剤、ロゼンジ剤、パステル剤、およびパッチ剤、粘着プラスター剤、デポ剤、ならびにリザーバー剤が含まれる。
【０３３１】
非口腔粘膜投与に適した製剤には、液剤、溶液剤(例えば、水性、非水性)、懸濁剤(例えば、水性、非水性)、乳剤(例えば、水中油型、油中水型)、坐剤、ペッサリー剤、ゲル剤、ペースト剤、軟膏剤、クリーム剤、ローション剤、油剤、およびパッチ剤、粘着プラスター剤、デポ剤、ならびにリザーバー剤が含まれる。
【０３３２】
経皮投与に適した製剤には、ゲル剤、ペースト剤、軟膏剤、クリーム剤、ローション剤、および油剤、およびパッチ剤、粘着プラスター剤、絆創膏、包帯、デポ剤、ならびにリザーバー剤が含まれる。
【０３３３】
錠剤は、従来の手段、場合により1つまたは複数の補助成分と共に、例えば、圧縮または成形により作製され得る。圧縮錠剤は、場合により1つまたは複数の結合剤(例えば、ポビドン、ゼラチン、アカシア、ソルビトール、トラガカント、ヒドロキシプロピルメチルセルロース);充填剤または賦形剤(例えば、ラクトース、微結晶性セルロース、リン酸水素カルシウム);滑沢剤(例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、シリカ);崩壊剤(例えば、デンプングリコール酸ナトリウム、架橋化ポビドン、架橋化カルボキシルメチルセルロースナトリウム);界面活性剤もしくは分散剤または湿潤剤(例えば、ラウリル硫酸ナトリウム);保存剤(例えば、p-ヒドロキシ安息香酸メチル、p-ヒドロキシ安息香酸プロピル、ソルビン酸);着香剤、着香促進剤、および甘味剤と混合した、散剤または顆粒剤などの流動性形態の化合物を適切な機械で圧縮することにより調製することができる。成形錠剤は、適切な機械中で、不活性液状賦形剤により湿らせた粉末化合物の混合物を成形することにより作製することができる。錠剤は、場合により、コーティングまたは刻み線を入れてもよく、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを様々な割合で使用し、その中の化合物がゆっくりとした放出または制御放出をもたらすよう製剤化して、所望の放出プロファイルを実現することができる。錠剤は、場合により、例えば放出に影響を与えるためのコーティング、例えば胃以外の消化管の一部で放出をもたらすための腸溶性コーティングにより提供されてもよい。
【０３３４】
軟膏剤は、本化合物、およびパラフィン基材または水混和性軟膏基剤から通常調製される。
【０３３５】
クリーム剤は通常、化合物および水中油剤型クリーム基剤から調製される。所望の場合、クリーム基材の水相には、例えば、少なくとも約30%w/wの多価アルコール、すなわち、2個以上のヒドロキシル基を有するアルコール(プロピレングリコール、ブタン-1,3-ジオール、マンニトール、ソルビトール、グリセロールおよびポリエチレングリコール、ならびにそれらの混合物など)を含むことができる。局所製剤には、皮膚または他の患部により化合物が吸収されるかまたは貫通するのを増強する化合物を含むのが望ましいことがある。こうした皮膚の貫通促進剤の例には、ジメチルスルホキシドおよび関連アナログが含まれる。
【０３３６】
乳剤は、化合物、および場合により単に乳化剤(あるいは、エマルジェントとして知られている)を含み得る油性相から調製されるか、または少なくとも1つの乳化剤と、脂肪もしくはオイルまたは脂肪とオイルの両方との混合物を含むことができる。好ましくは、親水性乳化剤は、安定剤として働く脂肪親和性乳化剤と一緒に含まれている。オイルと脂肪の両方を含んでいるのがやはり好ましい。同時に、安定剤を含むまたは含まない乳化剤は、いわゆる乳化性ワックスを構成し、またオイルおよび/または脂肪と一緒のワックスはクリーム製剤の油性分散相を形成する、いわゆる乳化性軟膏基材を構成する。
【０３３７】
適切なエマルジェントおよび乳化安定剤には、Tween 60、Span 80、セトステアリルアルコール、ミリスチルアルコール、一ステアリン酸グリセリル、およびラウリル硫酸ナトリウムが含まれる。製剤に適したオイルまたは脂肪の選択は、エマルション医薬製剤において使用される可能性が高いほとんどのオイル中における化合物の溶解度が非常に小さいので、所望の化粧特性の実現に基づく。したがって、好ましくは、クリーム剤は、チューブまたは他の容器からの漏出を回避するよう、適切な粘稠性を有する、べたつきのない、非染色性で、および洗浄可能な製品とすべきである。直鎖または分岐鎖の、二イソアジピン酸などの一または二塩基性アルキルエステル、ステアリン酸イソセチル、ココナッツ脂肪酸のプロピレングリコールジエステル、ミリスチン酸イソプロピル、オレイン酸デシル、パルミチン酸イソプロピル、ステアリン酸ブチル、パルミチン酸2-エチルヘキシル、またはCrodamol CAPとして公知の分岐鎖エステルのブレンドを使用することができ、最後の3つが好ましいエステルである。これらは、単独で使用してもよく、または必要な特性に応じて組み合わせて使用してもよい。あるいは、白色軟質パラフィンおよび/もしくは流動パラフィンなどの高融点脂質、または他の鉱物油を使用することができる。
【０３３８】
鼻腔内投与に適した、担体が液体である製剤には、例えば、鼻腔用スプレー剤、点鼻剤が含まれ、ネブライザーによるエアゾール剤投与には、化合物の水性または油性溶液が含まれる。
【０３３９】
担体が固体である、鼻腔内投与に適した製剤には、例えば、鼻から吸うという方法、すなわち、鼻まで接近して保持される粉末容器から鼻の通路により急速に吸引することにより投与される、約20〜約500ミクロンの範囲の粒子サイズを有する粗粉末として供給されるものが含まれる。
【０３４０】
肺投与(例えば、吸入または吸送治療による)に適した製剤には、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロ(dichoro)-テトラフルオロエタン、二酸化炭素、または他の適切なガスなどの、適切な噴霧剤の使用による、加圧パックからのエアゾールスプレーとして提供されるものが含まれる。
【０３４１】
眼内投与に適した製剤には、点眼剤が含まれ、この場合、本化合物は、適切な担体、とりわけ化合物用の水性媒体中に溶解または懸濁される。
【０３４２】
直腸投与に適した製剤は、例えば、天然または硬化油、ワックス、脂肪、半液体または液体ポリオール、例えば、ココアバターまたはサリチレートを含む適切な基剤を含む座剤として、または浣腸による処置用の溶液もしくは懸濁液として提供することができる。
【０３４３】
膣投与に適した製剤は、本化合物に加えて、当技術分野において適切であることが知られているこうした担体を含有するペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォームまたはスプレー製剤として提供されてよい。
【０３４４】
腸管外投与(例えば、注射による)に適した製剤には、水性または非水性で等張性の発熱性物質を含有しない無菌液剤(例えば、溶液剤、懸濁剤)が含まれ、本化合物はその中に溶解、懸濁されるか、またはそれ以外(例えば、リポソームまたは他の微粒子中)で提供される。こうした液剤は、抗酸化剤、緩衝剤、保存剤、安定剤、静菌剤、懸濁化剤、増粘剤、および所期のレシピエントの血液(または、他の関連体液)との等張性を製剤に付与する溶質などの、他の薬学的に許容される成分をさらに含有してもよい。添加剤の例には、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセロール、植物油などが含まれる。こうした製剤に使用するための適切な等張性担体の例には、生理食塩水注射、リンガー溶液、または乳酸加ゲル液が含まれる。通常、液液中の化合物濃度は、約1ng/mL〜約10μg/mL、例えば約10ng/mL〜約1μg/mLである。製剤は、単位用量または多回用量の密封容器、例えば、アンプルおよびバイアル中で提供することができ、また使用直前に、無菌液体担体、例えば注射用水の添加だけが必要な、冷凍乾燥(凍結乾燥)状態で保管することができる。即席の注射溶液および懸濁液は、無菌散剤、顆粒剤、および錠剤から調製することができる。
【０３４５】
用量
N-(ピリド-4-イル)アミドまたはN-(ピリミジン-4-イル)アミド、およびN-(ピリド-4-イル)アミドまたはN-(ピリミジン-4-イル)アミドを含む組成物の適切な投与量は、患者間で変動し得ることは、当業者により理解されよう。最適な用量の決定には、一般に、治療的有益性のレベルと任意のリスクまたは有害な副作用とのバランスが関与することになる。選択される用量レベルは、以下に限定されないが、具体的なN-(ピリド-4-イル)アミドまたはN-(ピリミジン-4-イル)アミドの活性、(N-(ピリド-4-イル)アミドまたはN-(ピリミジン-4-イル)アミドの投与経路、投与時間、排出速度、処置期間、組み合わせて使用される他の薬物、化合物、および/または物質、障害の重症度、および患者の人種、性別、年齢、体重、状態、全体的な健康、これまでの病歴を含む様々な要因に依存することになる。投与量は、かなり危険または有害な副作用を引き起こすことなく、作用部位において所望の効果を実現する局所濃度を実現するよう選択されることになるが、N-(ピリド-4-イル)アミドまたはN-(ピリミジン-4-イル)アミドの量、および投与経路は、最終的に、医師、獣医師、または臨床医の裁量にあろう。
【０３４６】
投与は、処置の過程全体を通じて、一用量で連続的または断続的(例えば、適切な間隔での分割用量で)に行うことができる。投与の最も有効な手段および投与量を決定する方法は、当業者に公知であり、治療に使用される製剤、治療目的、処置される標的細胞、処置される対象により変わることになる。単回または多回投与を行うことができ、その用量レベルおよびパターンが、治療担当医、獣医師、または臨床医により選択される。
【０３４７】
一般に、N-(ピリド-4-イル)アミドまたはN-(ピリミジン-4-イル)アミドの適切な用量は、1日あたりの対象の体重1キログラムあたり、約10μg〜約250mg(より典型的には、約100μg〜約25mg)の範囲にある。化合物が塩、エステル、アミド、プロドラッグなどである場合、投与される量は親化合物を基準に計算され、そうして使用される実際の重量は、比例的に増加する。
【０３４８】
(実施例)
以下の実施例は、本発明を単に例示するために提供され、また本明細書に記載されている本発明の範囲を限定する意図はない。
【０３４９】
化学合成
合成1
2-ヒドロキシ-2-メチル-ペンタン酸(2-ブロモ-ピリジン-4-イル)-アミド(化合物1)
スキーム1、方法1aによる調製。
【０３５０】
ステップ1.1
N-(2-ブロモ-ピリジン-4-イル)-2-オキソ-プロピオンアミド
ピルビン酸2.8g(32.2mmol、2当量)(原料物質(initial product)1)を50mLの1つ口フラスコ(single collar flask)に注ぎ、ここにチオニル20mLを加えて2時間加熱還流した。2時間後、この反応混合物を乾燥トルエンにより数回共沸することにより乾燥濃縮した。次に、ピリジン5mLに希釈した2-ブロモ-ピリジン-4-イルアミン2.8g(16.1mmol、1当量)(原料物質2)を0℃で滴下して加え、この混合物を周囲温度で16時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル50mLにより希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液50mL、続いて水(3×50mL)により洗浄した。有機相を乾燥濃縮した。残さを、溶離液としてヘプタン/酢酸エチル混合物(2/1 v/v)によりシリカ上でクロマトグラフィーにかけた。N-(2-ブロモ-ピリジン-4-イル)-2-オキソ-プロピオンアミドが、白色固体の形態で得られた。
【０３５１】
ステップ1.2
2-ヒドロキシ-2-メチル-ペンタン酸(2-ブロモ-ピリジン-4-イル)-アミド
N-(2-ブロモ-ピリジン-4-イル)-2-オキソ-プロピオンアミド170mg(0.70mmol、1当量)を3つ口フラスコに注ぎ、テトラヒドロフラン5mLを加えて、この混合物を0℃に冷却した。上記のテトラヒドロフランに、臭化プロピルマグネシウム(原料化合物3)溶液(2M)1.1mL(2.0mmol、3当量)を滴下して加え、周囲温度で1.5時間撹拌した。反応混合物を0℃に冷却し、塩酸水溶液(1M)25mLを加えた。有機相を酢酸エチル(2×50mL)により抽出し、水(2×50mL)により洗浄して硫酸マグネシウムで脱水し、乾燥濃縮した。得られた黄色オイルを、溶離液としてヘプタン/酢酸エチル混合物(1/1 v/v)によりシリカ上でクロマトグラフィーにかけた。2-ヒドロキシ-2-メチル-ペンタン酸(2-ブロモ-ピリジン-4-イル)-アミドが白色固体の形態で得られた。
融点=102℃、
【０３５２】
【数１】
2014532686.tif 000024
【０３５３】
合成2〜51
合成2〜51は、以下のTable1(表6)中に記載されている。化合物は、合成1において述べた原料物質1、2および3を、Table1(表6)において言及している原料物質に置きかえることにより、上記手順に従って合成した。Table1(表6)に示されている1H NMRデータに関連して、s=シングレット、d=ダブレット、t=トリプレット、m=マルチプレット、q=カルテットであり、J=カップリング定数はヘルツ(Hz)である。
【０３５４】
【表６Ａ】
2014532686.tif 000025
【０３５５】
【表６Ｂ】
2014532686.tif 000026
【０３５６】
【表６Ｃ】
2014532686.tif 000027
【０３５７】
【表６Ｄ】
2014532686.tif 000028
【０３５８】
【表６Ｅ】
2014532686.tif 000029
【０３５９】
【表６Ｆ】
2014532686.tif 000030
【０３６０】
【表６Ｇ】
2014532686.tif 000031
【０３６１】
【表６Ｈ】
2014532686.tif 000032
【０３６２】
【表６Ｉ】
2014532686.tif 000033
【０３６３】
【表６Ｊ】
2014532686.tif 000034
【０３６４】
【表６Ｋ】
2014532686.tif 000035
【０３６５】
【表６Ｌ】
2014532686.tif 000036
【０３６６】
【表６Ｍ】
2014532686.tif 000037
【０３６７】
合成52
2-エチル-2,6-ジヒドロキシ-ヘキサン酸(2-ブロモ-ピリジン-4-イル)-アミド(化合物52)
スキーム1、方法1aによる調製
【０３６８】
ステップ52.1:
6-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-2-エチル-2-ヒドロキシ-ヘキサン酸(2-ブロモ-ピリジン-4-イル)-アミド
0℃に冷却したN-(2-ブロモ-ピリジン-4-イル)-2-オキソ-ブチルアミド400mg(1.55mmol、1当量)(合成1に従って調製した)のテトラヒドロフラン20mL溶液に、塩化4-(tert-ブチルジメチルシロキシ)ブチルマグネシウムの0.5Mテトラヒドロフラン溶液9.3mL(4.65mmol、3当量)を滴下して加えた。30分後、反応媒体を乾燥濃縮し、残さを酢酸エチル30mLに溶解し、次に飽和塩化アンモニウム水溶液、次に水により洗浄した。次に、有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、次に真空下で乾燥濃縮した。残さを、シリカ上のクロマトグラフィーにより精製し、ヘプタン/酢酸エチル混合物1/1(v/v)により溶出した。6-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-2-エチル-2-ヒドロキシ-ヘキサン酸(2-ブロモ-ピリジン-4-イル)-アミドが、無色オイルの形態で得られた。
【０３６９】
ステップ52.2
2-エチル-2,6-ジヒドロキシ-ヘキサン酸(2-ブロモ-ピリジン-4-イル)-アミド
6-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-2-エチル-2-ヒドロキシ-ヘキサン酸(2-ブロモ-ピリジン-4-イル)-アミド410mg(0.92mmol、1当量)のテトラヒドロフラン20mL溶液に、フッ化テトラブチルアンモニウム1mL(1mmol、1.1当量)をテトラヒドロフラン中の1M溶液として加えた。この溶液を周囲温度で16時間撹拌し、次に乾燥濃縮した。残さを酢酸エチルに溶解し、この溶液を飽和塩化アンモニウム水溶液、次に水により洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、次に真空下で乾燥濃縮した。残さを、シリカ上のクロマトグラフィーにより精製し、ヘプタン/酢酸エチル混合物1/1(v/v)により、次に100%酢酸エチルにより溶出した。2-エチル-2,6-ジヒドロキシ-ヘキサン酸(2-ブロモ-ピリジン-4-イル)-アミドが白色固体の形態で得られた。
融点=103℃、
【０３７０】
【数２】
2014532686.tif 000038
【０３７１】
合成53
2-ヒドロキシ-2,4-ジメチル-ペンタン酸(2-シアノ-6-メトキシ-ピリジン-4-イル)-アミド(化合物53)
6mLマイクロ波用管中で、2-ヒドロキシ-2,4-ジメチル-ペンタン酸(2-ブロモ-6-メトキシ-ピリジン-4-イル)-アミド(合成41)0.2g(0.6mmol、1当量)をジメチルホルムアミド5mL中に溶解し、次に、シアン化銅(I)0.054g(0.6mmol、1当量)を加えた。次に、反応混合物を真空下で脱気し、次にテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム0.035g(0.03mmol、0.05当量)を加えた。該管を密封し、マイクロ波オーブン中、170℃で1時間加熱した。次に、反応混合物を酢酸エチル50mLにより希釈し、次にセライト上でろ過した。ろ液を水50mLで3回洗浄し、次に、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下で乾燥濃縮した。残さを、ヘプタン/酢酸エチル混合物7/3(v/v)を使用する溶離液中、シリカ上のクロマトグラフィーにより精製した。得られた生成物をジクロロメタン/メタノール混合物99/1(v/v)で溶出することによるシリカ上のクロマトグラフィーにより再度精製した。2-ヒドロキシ-2,4-ジメチル-ペンタン酸(2-シアノ-6-メトキシ-ピリジン-4-イル)-アミドがオイルの形態で得られる。
【０３７２】
【数３】
2014532686.tif 000039
【０３７３】
合成54
N-(2-ブロモ-6-メトキシ-ピリジン-4-イル)-2-ヒドロキシ-プロピオンアミド(化合物54)
上記方法1aにおいて記載したN-(2-ブロモ-6-メトキシ-ピリジン-4-イル)-2-シクロペンチル-2-ヒドロキシ-プロピオンアミド(合成21)の調製条件下、N-(2-ブロモ-6-メトキシ-ピリジン-4-イル)-2-ヒドロキシ-プロピオンアミドもこの反応の第2生成物として白色固体の形態で得られた。
【０３７４】
【数４】
2014532686.tif 000040
【０３７５】
合成55
N-(2-ブロモ-6-メトキシ-ピリジン-4-イル)-2-ヒドロキシ-ブチルアミド(化合物55)
上記方法1aにおいて記載したN-(2-ブロモ-6-メトキシ-ピリジン-4-イル)-2-シクロペンチル-2-ヒドロキシ-ブチルアミド(合成9)の調製条件下、N-(2-ブロモ-6-メトキシ-ピリジン-4-イル)-2-ヒドロキシ-ブチルアミドもこの反応の第2生成物として白色固体の形態で得られた。
【０３７６】
【数５】
2014532686.tif 000041
【０３７７】
合成56
N-(2-ブロモ-6-メトキシ-ピリミジン-4-イル)-2-エチル-2-ヒドロキシ-ブチルアミド(化合物56)
N-(2-ブロモ-6-メトキシ-ピリミジン-4-イル)-オキサミド酸エチルエステル179mg(0.59mmol、1当量)をテトラヒドロフラン5mLに溶解した。臭化エチルマグネシウムのテトラヒドロフラン(3M)溶液0.59mL(1.77mmol、3当量)を0℃で滴下して加えた。30分後、塩酸(1M)溶液5mLおよび酢酸エチル50mLを加えた。有機相を水(2×50mL)により洗浄し、次に、硫酸マグネシウムで脱水して、真空下で乾燥濃縮した。残さをヘプタン/エチル混合物1/1(v/v)により溶出した、シリカ上のクロマトグラフィーにより精製した。N-(2-ブロモ-6-メトキシ-ピリミジン-4-イル)-2-エチル-2-ヒドロキシ-ブチルアミドが白色固体の形態で得られた。
【０３７８】
【数６】
2014532686.tif 000042
【０３７９】
N-(2-ブロモ-6-メトキシ-ピリミジン-4-イル)-オキサミド酸エチルエステルの調製:
2-ブロモ-6-メトキシ-ピリミジン-4-イルアミン120mg(0.59mmol、1当量)を0℃でジクロロメタン10mLに溶解した。トリエチルアミン0.9mL(0.65mmol、1.1当量)および塩化シュウ酸エチル80.3mg(0.59mmol、1当量)を加えた。30分後、周囲温度でジクロロメタン30mLを加えた。次に、有機相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液50mL、次に水2×50mLにより洗浄した。次に、有機相を単離し、硫酸マグネシウムで脱水し、次に真空下で乾燥濃縮した。N-(2-ブロモ-6-メトキシ-ピリミジン-4-イル)-オキサミド酸エチルエステルが淡黄色オイルの形態で得られた。
【０３８０】
2-ブロモ-6-メトキシ-ピリミジン-4-イルアミンの調製:
250mLフラスコ中の2,4,6-トリブロモ-ピリミジン5mg(0.32mmol、1当量)にテトラヒドロフラン中のアンモニア溶液(0.4M)85mL(34mmol、2.2当量)を加えた。周囲温度で2時間後、反応混合物を真空下、乾燥濃縮した。5.4gの白色固体が得られた。次に、この固体2.5gをメタノール8mL中の水酸化ナトリウム650mgと混合した。この混合物をマイクロ波オーブン中、100℃で2時間加熱した。次に、この反応混合物を酢酸エチル100mLで希釈し、次に、水(2×50mL)により洗浄した。次に、有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、真空下で乾燥濃縮した。残さを、ヘプタン/酢酸エチル混合物1/1(v/v)により溶出することによるシリカ上のクロマトグラフィーにより精製した。2-ブロモ-6-メトキシ-ピリミジン-4-イルアミンが白色固体の形態で得られた。
【０３８１】
合成57
1-ヒドロキシ-シクロペンタンカルボン酸(2-ブロモ-ピリジン-4-イル)-アミド(化合物57)
スキーム1、方法1bによる調製:
0℃に冷却した、1-ヒドロキシ-シクロペンタンカルボン酸のテトラヒドロフラン20mL溶液1.13g(8.7mmol、3等量)に、塩化オキサリル2.2mL(25.9mmol、9当量)を滴下して加えた。この溶液を0℃で1時間、次に、周囲温度で16時間撹拌した。この反応混合物を蒸発乾燥した。残さをジクロロメタン中に吸収させて、5-ブロモ-ピリジン-3-イルアミン500mg(2.80mmol、1当量)のジクロロメタン20ml溶液に加えた。次に、トリエチルアミン1.2mL(8.6mmol、3当量)を加えた。この混合物を周囲温度で30分間撹拌した。原料物質は残存しなかった。この反応混合物をナトリウムおよびジクロロメタンの冷凍混合物に注いだ。有機相をジクロロメタンに抽出し、次に水で2回洗浄し、次に硫酸ナトリウムで脱水して、真空下で乾燥濃縮した。残さをジクロロメタンおよびヘプタン中で析出させた。1-ヒドロキシ-シクロペンタンカルボン酸(2-ブロモ-ピリジン-4-イル)-アミドが白色固体の形態で得られた。
融点=153℃、
【０３８２】
【数７】
2014532686.tif 000043
【０３８３】
合成58
1-ヒドロキシ-シクロヘキサンカルボン酸(2-ブロモ-ピリジン-4-イル)-アミド(化合物58)
1-ヒドロキシシクロペンタンカルボン酸を1-ヒドロキシ-シクロヘキサンカルボン酸により置きかえることにより、合成57と同じ方法で調製した。1-ヒドロキシ-シクロヘキサンカルボン酸(2-ブロモ-ピリジン-4-イル)-アミドが白色固体の形態で得られた。
融点=179℃、
【０３８４】
【数８】
2014532686.tif 000044
【０３８５】
合成59
4-(2-ヒドロキシ-2-メチル-ペンタノイルアミノ)-ピリジン-2-カルボン酸メチルエステル(化合物59)
スキーム1、方法1cによる調製:
2-ヒドロキシ-2-メチル-ペンタン酸220mg(1.66mmol、1当量)のジクロロメタン20mL溶液に、1,2,4-トリアゾール377mg(2.3mmol、1.4当量)を加えた。この溶液を、周囲温度で2時間撹拌した。この懸濁液を0℃に冷却し、N-スルフィニル4-ピリジンアミン2-カルボン酸メチルエステルを加えた。この媒体を0℃で3時間、次に、周囲温度で16時間撹拌した。沈殿物をろ過し、ろ液を水により洗浄し、塩酸で最大pH1まで酸性にし、次に水中、水により洗浄した。水相をジクロロメタンにより抽出し、次に有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、次に真空下で乾燥濃縮した。残さをヘプタン/酢酸エチル混合物1/1(v/v)による溶出により、シリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製した。得られた残さを、ヘプタン/酢酸エチル混合物2/3(v/v)で溶出することによるシリカ上のクロマトグラフィーにより再度精製した。4-(2-ヒドロキシ-2-メチル-ペンタノイルアミノ)-ピリジン-2-カルボン酸メチルエステルが白色固体の形態で得られた。
融点=122℃、
【０３８６】
【数９】
2014532686.tif 000045
【０３８７】
N-スルフィニル4-ピリジンアミン2-カルボン酸メチルエステルの調製:
-10℃に冷却した、イミダゾール320mg(4.7mmol、2当量)のジクロロメタン30mL溶液に、塩化チオニル800μL(11mmol、4.8当量)を加えた。この溶液を周囲温度で10分間撹拌した。次に、塩化イミダゾリウムをろ過した。このろ液に塩化チオニル800μL(11mmol、4.8当量)を-10℃で加え、この新しい溶液を周囲温度で10分間撹拌した。4-アミノ-ピリジン-2-カルボン酸メチルエステル350mg(2.3mmol、1当量)のジクロロメタン20mLに、この溶液を-40℃で加えた。この新しい溶液を周囲温度で2時間撹拌した。次に、沈殿物をろ過し、ろ液を蒸発させて乾燥した。油性残さをそのまま使用する。
【０３８８】
2-ヒドロキシ-2-メチル-ペンタン酸の調製:
スキーム3による調製:
50mLの3つ口フラスコ中で、ピルビン酸2g(22.71mmol、1当量)をテトラヒドロフラン10mlに溶解し、この溶液を-10℃に冷却した。臭化プロピルマグネシウムのテトラヒドロフラン溶液(2M)34.1mL(68.14mmol、3当量)を滴下して加え、反応混合物を撹拌下、-10℃で2時間放置した。臭化プロピルマグネシウムのテトラヒドロフラン溶液(2M)50mLを滴下して加え、反応混合物を-10℃で2時間撹拌して放置した。次に、塩酸(1M)の水溶液50mLを加え、有機相を酢酸エチル(2×50mL)により抽出し、次に硫酸マグネシウムで脱水し、真空下で乾燥濃縮した。次に、2-ヒドロキシ-2-メチル-ペンタン酸がわずかに淡黄色のオイルの形態で得られた。
【０３８９】
合成60
2-ヒドロキシ-2-メチル-ペンタン酸(2-ブロモ-6-メトキシ-ピリジン-4-イル)-アミド(化合物60)
スキーム1、方法1cによる調製:
50mL1つ口フラスコ中で、2-ブロモ-6-メトキシ-ピリジン-4-イルアミン500mg(2.4mmol、1当量)を導入し、ここに、トルエン20mLおよび塩化チオニル586mg(4.92mmol、2当量)を加え、この混合物を3時間、加熱還流した。この反応媒体を真空下で乾燥濃縮し、残さをアセトニトリル20mL溶液に戻した。次に、2-ヒドロキシ-2-メチル-ペンタン酸325mg(2.46mmol、1当量)を周囲温度で加えた。周囲温度で16時間後、この反応混合物を80℃で4時間、次に60℃で3日間加熱し、次に、この反応混合物を乾燥濃縮した。残さをエチル酢酸50mLに溶解した。この溶液を飽和塩化アンモニウム水溶液50mLで2回、次に水50mLで2回洗浄した。次に、有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、次に真空下で乾燥濃縮した。得られた茶色オイルを、溶離液としてヘプタン/酢酸エチル1/1(v/v)混合物でシリカ上のクロマトグラフィーによって精製した。次に、茶色固体が得られ、溶離液(アセトニトリル100%でグラジエント5)として水/アセトニトリル混合物によるグラフト化C18シリカ上のクロマトグラフィーによって精製した。2-ヒドロキシ-2-メチル-ペンタン酸(2-ブロモ-6-メトキシ-ピリジン-4-イル)-アミドが白色固体の形態で得られた。
融点=122℃、
【０３９０】
【数１０】
2014532686.tif 000046
【０３９１】
合成61
2-ヒドロキシ-2-メチル-ペンタン酸(6-ブロモ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-ピリジン-4-イル)-アミド(化合物61)
2-ヒドロキシ-2-メチル-ペンタン酸(2-ブロモ-6-メトキシ-ピリジン-4-イル)-アミド(合成60)100mg(0.31mmol、1当量)の酢酸5mL溶液に、酢酸中の45%臭化水素酸を2滴加えた。この溶液を6時間加熱還流した。この溶媒を蒸発させ、残さを酢酸エチルにより吸収し、水により洗浄した。抽出相を酢酸エチルにより抽出した。有機相を集め、硫酸ナトリウムで脱水した。残さをシリカゲル上で精製し、ヘプタン/酢酸エチル混合物7/3(v/v)により溶出した。2-ヒドロキシ-2-メチル-ペンタン酸(6-ブロモ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-ピリジン-4-イル)-アミドが白色固体の形態で得られた。
融点=188℃、
【０３９２】
【数１１】
2014532686.tif 000047
【０３９３】
合成62
N-(2-ブロモ-6-メトキシ-ピリジン-4-イル)-2-ヒドロキシ-2-メチル-ブチルアミド(化合物62)
スキーム1、方法1cによる調製:
2-ヒドロキシ-2-メチル-ペンタン酸を2-ヒドロキシ-2-メチル-酪酸に置きかえることにより、合成6において記載した手順に従って、2-ヒドロキシ-ヘキサン酸(2-ブロモ-6-メトキシ-ピリジン-4-イル)-アミドを調製した。N-(2-ブロモ-6-メトキシ-ピリジン-4-イル)-2-ヒドロキシ-2-メチル-ブチルアミドが白色固体の形態で得られた。
【０３９４】
【数１２】
2014532686.tif 000048
【０３９５】
合成63
2-ヒドロキシ-ヘキサン酸(2-ブロモ-6-メトキシ-ピリジン-4-イル)-アミド(化合物63)
スキーム1、方法1cによる調製:
2-ヒドロキシ-2-メチル-ペンタン酸を2-ヒドロキシ-ヘキサン酸により置きかえることにより、合成60において記載した手順に従って、2-ヒドロキシ-ヘキサン酸(2-ブロモ-6-メトキシ-ピリジン-4-イル)-アミドを調製した。2-ヒドロキシ-ヘキサン酸(2-ブロモ-6-メトキシ-ピリジン-4-イル)-アミドが無色オイルの形態で得られた。
【０３９６】
【数１３】
2014532686.tif 000049
【０３９７】
合成64
2-ヒドロキシ-2-イソプロピル-ペンタン酸(2-ブロモ-6-メトキシ-ピリジン-4-イル)-アミド
(化合物64)
スキーム2、方法1dによる調製:
【０３９８】
ステップ64.1:
N-(2-ブロモ-6-メトキシ-ピリジン-4-イル)-オキサミド酸エチルエステル
3つ口フラスコ250mL中、窒素下、および周囲温度において、2-ブロモ-6-メトキシ-ピリジン-4-イルアミン10g(49.25mmol、1当量)(原料物質1)をジクロロメタン100mLに部分的に溶解した。反応混合物を0℃に冷却し、次に、トリエチルアミン7.51mL(54.18mmol、1.1当量)を加え、次いで塩化シュウ酸エチル5.50mL(49.25mmol、1当量)を滴下して加えた。周囲温度で1時間後、水250mL、次いでジクロロメタン150mLを加えた。次に、有機相を抽出し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液150mLで2回、次に、飽和塩化アンモニウム水溶液150mL、次に水で2回洗浄した。硫酸マグネシウムで脱水後、有機相を真空下で濃縮し、残さをジエチルエーテルで粉末にした。N-(2-ブロモ-6-メトキシ-ピリジン-4-イル)-オキサミド酸エチルエステルをピンクがかった白色固体の形態で単離した。
【０３９９】
ステップ64.2:
N-(2-ブロモ-6-メトキシ-ピリジン-4-イル)-オキサミド酸
3つ口フラスコ500mL中、窒素下、および周囲温度において、N-(2-ブロモ-6-メトキシ-ピリジン-4-イル)-オキサミド酸エチルエステル6.70g(22.10mmol、1当量)をテトラヒドロフラン210mLおよびメタノール23mLの混合物中に溶解した。水酸化ナトリウム4.42g(110.52mmol、5当量)を撹拌下、-20℃で加えた。-10℃で1時間後、反応混合物を水200mLに注ぎ、水性塩酸(12N)約9mLをpH2になるまで加えた。有機相を酢酸エチル250mLにより抽出し、硫酸マグネシウムで脱水して、真空下で乾燥濃縮した。白色固体残さをジエチルエーテル中で粉末にした。N-(2-ブロモ-6-メトキシ-ピリジン-4-イル)-オキサミド酸を白色固体の形態で単離した。
【０４００】
ステップ64.3:
N-(2-ブロモ-6-メトキシ-ピリジン-4-イル)-N'-メトキシ-N'-メチル-オキサルアミド
3つ口フラスコ500mL中、窒素下、および周囲温度において、N-(2-ブロモ-6-メトキシ-ピリジン-4-イル)-オキサミド酸11.60g(42.17mmol、1当量)をテトラヒドロフラン400mLに懸濁し、次に、2-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムのテトラフルオロボレート1354g(42.17mmol、1当量)を加えた。周囲温度で30分後に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン21.77mL(126.51mmol、3当量)、およびN,O-ジメチルヒドロキシルアミンのクロロハイドレート4.11g(42.17mmol、1当量)を加えた。周囲温度で3.5時間撹拌後、反応混合物を5%水性クエン酸400mLに注いだ。エチル酢酸400mLを加えて有機相を抽出し、次に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液300mLにより、また水300mLにより2回洗浄し、次に硫酸マグネシウムで脱水した。真空下で乾燥濃縮後、N-(2-ブロモ-6-メトキシ-ピリジン-4-イル)-N'-メトキシ-N'-メチル-オキサルアミド酸を白色固体の形態で単離した。
【０４０１】
ステップ64.4:
N-(2-ブロモ-6-メトキシ-ピリジン-4-イル)-3-メチル-2-オキソ-ブチルアミド
3つ口フラスコ100mL中、窒素下、および周囲温度において、N-(2-ブロモ-6-メトキシ-ピリジン-4-イル)-N'-メトキシ-N'-メチル-オキサルアミド2.5g(7.86mmol、1当量)をテトラヒドロフラン75mLに溶解した。反応混合物を-15℃に冷却し、次に、テトラヒドロフランに、塩化ジプロピルマグネシウム(原料物質2)(3M)溶液7.86mL(23.58mmol、3当量)を加えた。0℃において撹拌下で30分後、この反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液200mLにより処理した。有機相を酢酸エチル200mLにより抽出し、次に、水100mLにより2回洗浄し、次に硫酸マグネシウムで脱水して、真空下で乾燥濃縮した。得られた残さをヘプタン/酢酸エチル混合物9/1(v/v)で溶出することにより、シリカ上でクロマトグラフィーにかけた。N-(2-ブロモ-6-メトキシ-ピリジン-4-イル)-3-メチル-2-オキソ-ブチルアミドを白色固体の形態で単離した。
【０４０２】
ステップ64.5:
2-ヒドロキシ-2-イソプロピル-ペンタン酸(2-ブロモ-6-メトキシ-ピリジン-4-イル)-アミド
3つ口フラスコ50mL中、窒素下、および周囲温度において、N-(2-ブロモ-6-メトキシ-ピリジン-4-イル)-3-メチル-2-オキソ-ブチルアミド0.45g(1.49mmol、1当量)をテトラヒドロフラン13.5mLに溶解した。この反応混合物を-20℃に冷却し、次に、テトラヒドロフランに、臭化n-プロピルマグネシウム溶液(2M)2.24mL(4.48mmol、3当量)(原料物質3)を素早く加えた。-10℃において撹拌下で10分後、この反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液30mLに注いだ。有機相を酢酸エチル30mLにより抽出し、水30mLで洗浄して、次に硫酸マグネシウムで脱水した。残さをヘプタン/酢酸エチル混合物9/1(v/v)で溶出することにより、シリカカラム上でクロマトグラフィーにかけた。生成物はオイルの形態で回収され、これをジイソプロピルエーテルおよびヘプタンにより粉末にした。2-ヒドロキシ-2-イソプロピル-ペンタン酸(2-ブロモ-6-メトキシ-ピリジン-4-イル)-アミドを白色固体の形態で単離した。
融点=116℃、
【０４０３】
【数１４】
2014532686.tif 000050
【０４０４】
合成65〜70
合成65〜70は、以下のTable2(表7)中に記載されている。
【０４０５】
化合物は、合成64において述べた原料物質1、2および3を、Table2(表7)で言及している原料物質に置きかえることにより、上記手順に従って合成した。Table2(表7)に示されている1H NMRデータに関連して、s=シングレット、d=ダブレット、t=トリプレット、m=マルチプレット、q=カルテットであり、J=カップリング定数はヘルツ(Hz)である。
【０４０６】
【表７Ａ】
2014532686.tif 000051
【０４０７】
【表７Ｂ】
2014532686.tif 000052
【０４０８】
合成71
(R)-2-ヒドロキシ-2,4-ジメチル-ペンタン酸(2-ブロモ-6-メトキシ-ピリジン-4-イル)-アミド(化合物71A)
(S)-2-ヒドロキシ-2,4-ジメチル-ペンタン酸(2-ブロモ-6-メトキシ-ピリジン-4-イル)-アミド(化合物71B)
合成41において調製したラセミ混合物の2つの鏡像異性体は、0.1%(v/v)トリフルオロ酢酸を含有している93/7(v/v)ヘプタン/イソプロパノールで溶出した、キラル固定相のChiralpakタイプla(Chiral Technologies社、直径2cm、長さ25cm)上のHPLC(高速液体クロマトグラフィー)によって分離した。流速は18mL/分であった。注入量はヘプタン/イソプロパノール1/1(v/v)混合物中に溶解したラセミ混合物20mgの1mL溶液であった。2つの鏡像異性体の保持時間は8.38分および9.70分であった。6回の注入後、2つの鏡像異性体40mgが、溶媒蒸発後にオイルとして得られた。
【０４０９】
分析71
さらなる分析は、キラルHPLC(Chiralpakタイプla、Chiral Technologies社、250×4.6mm、溶離液93/7(v/v)ヘプタン/イソプロパノール(0.1%(v/v)のトリフルオロ酢酸を含有)、流速1mL/分で20分間)を使用して行った。化合物71Aは、6.77分の保持時間を有しており、化合物71Bは、8.71分の保持時間を有した。
【０４１０】
化合物71Bの絶対立体配置は、X線回折(XRD)を使用して決定し、(S)立体配置であることがわかった。したがって、化合物71Aは、(R)立体配置であることが決まった。
【０４１１】
合成72〜80
いくつかのラセミ混合物(初期の合成において得られた)における鏡像異性体の分離は、合成71に記載されているものと同じ方法で行った。分析は、以下の変更を伴う、分析71において記載したものと同じ方法で行った。
【０４１２】
【表８Ａ】
2014532686.tif 000053
【０４１３】
【表８Ｂ】
2014532686.tif 000054
【０４１４】
生物学的検討
【０４１５】
検討1
本明細書に記載されているN-(ピリド-4-イル)アミドおよびN-(ピリミジン-4-イル)アミドは、アンドロゲン受容体(AR)阻害特性を示す。このAR阻害活性を、転写活性化試験において、解離定数KdR(休止)、KdA(活動)、およびKdapp(見かけ)によって測定した。
【０４１６】
転写活性化試験において、解離定数Kdappが1μΜ以下、およびKdR/KdA比が10以下を有する場合、化合物はAR阻害剤であると言うことができる。
【０４１７】
好ましいAR型受容体阻害剤は、解離定数が500nM以下であり、より好ましくは100nM以下である。
【０４１８】
転写活性化試験は、プラスミドPMMTV-neo-Luc(レポーター遺伝子)およびpSG5puro-ARを含有している安定なトランスフェクタントである、細胞系PALM(PC3アンドロゲン受容体ルシフェラーゼMMTV)において実施される。
【０４１９】
この検討で、受容体の2つの状態(KdRおよびKdA)に関する各試験化合物の親和性を、見かけのKd(KdApp)と一緒に測定する。この定数は、2つのKd(KdRおよびKdA)に依存するだけでなく、活動状態と休止状態(L0)との間の受容体の初期平衡、およびその発現速度にも依存する。以下の式により決定される:
1/KdApp=(L0/(1+L0))×(1/KdR)+(1/(1+L0))×(1/KdA)
【０４２０】
これらの定数を決定するために、参照アゴニストであるメチルトリエノロンに対する試験化合物の「交差曲線」を96ウェルプレートに関して行う。試験化合物は、10種の濃度で、および参照アゴニストは7種の濃度で使用する。
【０４２１】
いくつかの化合物について、Kdapp値をTable3(表9)に報告する。
【０４２２】
【表９】
2014532686.tif 000055
【０４２３】
以下の化合物は、10μΜ以下のKdappを有することがわかった:化合物1、8、9、13、19、23、24、25、27、32、38、41、43、51、59、60、64、66、68、69、71A、71B、72A、72B、73A、73B、74A、74B、75A、75B、76A、76B、77A、77B、78A、78B、79A、79B、80A、および80B。
【０４２４】
以下の化合物は、1μΜ以下のKdappを有することがわかった:化合物1、8、9、13、19、23、24、25、27、32、38、41、43、51、60、64、66、68、69、71A、71B、72A、72B、73A、73B、74A、74B、75A、75B、76A、76B、77A、77B、78A、78B、79A、79B、80A、および80B。
【０４２５】
以下の化合物は、300nΜ以下のKdappを有することがわかった:化合物1、8、9、13、19、23、24、25、27、32、38、41、43、51、60、64、66、68、71A、71B、72A、72B、73A、73B、74A、74B、75A、75B、76A、76B、77A、77B、78A、78B、79A、79B、80A、および80B。
【０４２６】
以下の化合物は、100nΜ以下のKdappを有することがわかった:化合物1、8、9、13、19、23、25、32、41、43、51、60、64、66、68、71A、71B、72A、72B、73A、73B、74A、74B、75A、75B、76A、76B、77A、77B、78A、78B、79A、79B、および80A。
【０４２７】
以下の化合物は、30nΜ以下のKdappを有することがわかった:化合物8、9、13、19、23、25、41、51、64、68、71A、71B、72A、73A、74A、74B、76A、77A、77B、79B、および79A。
【０４２８】
検討2
インビボ検討
皮脂腺のサイズの低下を伴う動物モデル
J. Inv. Derm.(1977年)171〜176頁においてPlewigおよびLuderschmidtにより記載されているシリアンハムスターの耳の皮脂腺モデルは、皮脂腺機能のインビボ検討用の古典的ツールである。実際、ハムスターの耳たぶの内面は、その形態学、ならびにアンドロゲンおよび抗アンドロゲンに対する応答を含む、ある種の特徴に関して、ヒトの皮脂嚢胞の特徴と類似しているものと記載されている、多くの皮脂腺を含んでいる。実際、シリアンハムスターの耳の内面上の皮脂腺の成長および脂質生成は、アンドロゲンに依存する。試験化合物の抗アンドロゲン活性は、皮脂腺のサイズを測定することにより容易に評価することができる。さらに、このモデルは、皮脂腺上のアンドロゲンに対する、受容体のアンタゴニストの有効性を評価するために選択されてきた。
【０４２９】
試験化合物は、以下のプロトコルに従い評価した。10週齢のオスのハムスターについて、評価する試験化合物の無水エタノール溶液30μLにより右耳の内面を24日間、毎日処理した。各試験化合物に関すると、群はある範囲の濃度(例えば、0.01g%/mL〜3g%/mL)における溶液、および対照として使用した無水エタノールにより処理した。(3g%/mLの濃度は、0.03g/mLの濃度を意味する。)
【０４３０】
本検討の終わりに、処理した耳から試料を採取した。耳の内面の皮膚を軟骨から分離した。双眼拡大鏡の下で、4mm2の2つの領域に番号を付けた。皮脂腺のサイズは、画像解析ソフトウェア(TINA.20)により、腺を手作業でトリミングすることにより、数値画像上で測定した。各画像について、20数個の腺を測定した。皮脂線の平均領域を各処置群について算出した。
【０４３１】
各用量とビヒクルとを比較する独立群に関するスチューデント(Student)t検定を行い、施用用量の関数として皮脂腺の平均サイズを比較した。効果の進展が、試験化合物の投与用量の関数としてグラフ上に示される場合、得られる曲線はS状形状である。メジアン部では、このSは、直線と見なすことができる。最大効果の50%に相当する用量は、グラフでは「50%有効用量」として定義される直鎖区域の中心に位置している点に相当する。このDE50は、試験化合物の効力を特徴づけるものである。
【０４３２】
本明細書に記載されている特定の化合物に関して、本試験で得られた結果は、Table4(表10)に示されている。例えば、化合物1に関すると、最大効果の50%は、0.2g%/mLの濃度で観察された。
【０４３３】
対照と比較した、試験化合物の1g%/mL溶液による以下の処理において観察された皮脂腺のサイズ低下の百分率もTable4(表10)に示している。例えば、化合物1に関すると、対照と比較すると、1g%/mLの濃度は、53%の皮脂腺のサイズ低下を引き起こした。
【０４３４】
【表１０】
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【０４３５】
上記は、本発明の原理、好ましい実施形態、および作業様式を説明したものである。しかし、本発明は、議論された具体的な実施形態に限定されるものとして解釈すべきではない。代わりに、上記の実施形態は、限定的であるというよりもむしろ例示的なものとして見なすべきであり、また、それらの実施形態において、本発明の範囲を逸脱することなく、当業者により変形が行われ得ることを理解すべきである。
【国際調査報告】
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