(57)【要約】一般式（Ｉ）2014528958.tif 000045［式中、単一要素ＴまたはＰは、鎖内のそれらの位置に依存して、本願明細書および特許請求の範囲で定義しているいずれかの方向で結合しているα−アミノ酸残基である］の新規テンプレート固定β−ヘアピンペプチド模倣薬、およびその塩は、受容体ＦＰＲ１の生物学的効果に拮抗する性質を有する。それらは炎症性疾患、アレルギー状態、免疫学的疾患、神経炎症、神経障害、閉塞性気道疾患、感染症、虚血性再灌流傷害および増殖性疾患、例えば癌等の分野の疾患または状態を治療または予防するための薬物として使用することができる。これらのβ−ヘアピンペプチド模倣薬は、混合固体相および溶液相合成戦略に基づく製造方法によって製造することができる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）、
【化１】
2014528958.tif 000027
［式中、単一要素ＴまたはＰは、カルボニル（Ｃ＝Ｏ）結合点から隣の要素の窒素（Ｎ）へいずれかの方向で結合しており、ここで
Ｔ１は、単一側鎖内に合計１〜２５個の炭素原子および／またはヘテロ原子を含有する天然または非天然Ｄα−アミノ酸であり；
Ｔ２は、単一側鎖内に合計１〜２５個の炭素原子および／またはヘテロ原子を含有する天然または非天然Ｌα−アミノ酸であり；
Ｐ１、Ｐ３、Ｐ１２、Ｐ１３およびＰ１４は独立して
Ｇｌｙ、または単一側鎖内に合計１〜２５個の炭素原子および／もしくはヘテロ原子を含有する天然もしくは非天然Ｌα−アミノ酸であり；
Ｐ２、Ｐ５およびＰ８は独立して
単一側鎖内に合計１〜２５個の炭素原子および／またはヘテロ原子を含有する天然または非天然芳香族Ｌα−アミノ酸であり；
Ｐ４およびＰ１１は
一緒になって共有結合性相互作用または静電相互作用によってＰ４およびＰ１１を結合している、単一側鎖内にそれぞれ合計１〜１２個の炭素原子および／またはヘテロ原子を含有する天然または非天然架橋結合Ｌα−アミノ酸であり；
Ｐ６はＧｌｙであり；
Ｐ７は、単一側鎖内に合計１〜２５個の炭素原子および／またはヘテロ原子を含有する天然または非天然Ｄα−アミノ酸であり；
Ｐ９は、単一側鎖内に合計１〜２５個の炭素原子および／またはヘテロ原子を含有する天然または非天然アルコール性Ｌα−アミノ酸であり；かつ
Ｐ１０は、単一側鎖内に合計１〜２５個の炭素原子および／またはヘテロ原子を含有する天然または非天然脂肪族Ｌα−アミノ酸である］
の化合物またはその互変異性体、回転異性体、塩、水和物もしくは溶媒和物。
【請求項２】
Ｔ１およびＰ７が独立して式
【化２】
2014528958.tif 000028
【化３】
2014528958.tif 000029
【化４】
2014528958.tif 000030
のうちの１つのＤα−アミノ酸残基であり、
Ｔ２が式
【化５】
2014528958.tif 000031
【化６】
2014528958.tif 000032
【化７】
2014528958.tif 000033
のうちの１つのＬα−アミノ酸残基であり、
Ｐ１、Ｐ３、Ｐ１２、Ｐ１３およびＰ１４が独立して
Ｇｌｙ；または式
【化８】
2014528958.tif 000034
のうちの１つのＬα−アミノ酸残基であり、
Ｐ２、Ｐ５およびＰ８が独立して式
【化９】
2014528958.tif 000035
のＬα−アミノ酸残基であり、
Ｐ４およびＰ１１が一緒になって式
【化１０】
2014528958.tif 000036
の鎖間架橋ビス（アミノ酸）構造を形成しており、
Ｐ６がＧｌｙであり；
Ｐ９が式
【化１１】
2014528958.tif 000037
のＬα−アミノ酸残基であり、
Ｐ１０が式
【化１２】
2014528958.tif 000038
のＬα−アミノ酸残基であり、
ＲＡｌｋが、２６個未満の炭素原子および／またはヘテロ原子を含有するという条件下、
Ｃ１−１２−アルキル；Ｃ２−１２−アルケニル；シクロアルキル；シクロアルキル−Ｃ１−６−アルキル；またはＣ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルキルであり；
ＲＡｒが、２６個未満の炭素原子および／またはヘテロ原子を含有するという条件下、
−（ＣＲ１Ｒ４）ｎＲ１９；−（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｍＲ１９；−（ＣＨ２）ｎＳ（ＣＨ２）ｍＲ１９；または−（ＣＨ２）ｎＮＲ１４（ＣＨ２）ｍＲ１９であり；
ＲＨｅｔが、２６個未満の炭素原子および／またはヘテロ原子を含有するという条件下、
ヘテロシクロアルキル；ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−６−アルキル；ヘテロアリール；ヘテロアリール−Ｃ１−６−アルキル；
−（ＣＲ１Ｒ１３）ｑＮＲ１５Ｒ１６；−（ＣＨ２）ｑＣ（＝ＮＲ１３）ＮＲ１５Ｒ１６；−（ＣＨ２）ｑＣ（＝ＮＯＲ１７）ＮＲ１５Ｒ１６；
−（ＣＨ２）ｑＣ（＝ＮＮＲ１５Ｒ１６）ＮＲ１７Ｒ１８；−（ＣＲ１Ｒ１３）ｑＮＲ２Ｃ（＝ＮＲ１７）ＮＲ１５Ｒ１６；
−（ＣＲ１Ｒ１３）ｑＮ＝Ｃ（ＮＲ１５Ｒ１６）ＮＲ１７Ｒ１８；−（ＣＲ１Ｒ１３）ｑＯＲ１４；−（ＣＲ１Ｒ１３）ｑＳＲ１５；−（ＣＲ１Ｒ１３）ｑＳＯ２Ｒ１５；
−（ＣＲ１Ｒ１３）ｑＳＯ２ＮＲ１Ｒ１４；−（ＣＲ１Ｒ１３）ｑＳＯ２ＮＲ１５Ｒ１６；−（ＣＲ１Ｒ１３）ｑＮＲ１４ＳＯ２Ｒ１５；
−（ＣＲ１Ｒ１３）ｑＮＲ１４ＳＯ２ＮＲ１５Ｒ１６；−（ＣＲ１Ｒ１３）ｑＰＯ（ＯＲ１）２；−（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｍＮＲ１５Ｒ１６；
−（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｍＣ（＝ＮＲ１７）ＮＲ１５Ｒ１６；−（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｍＣ（＝ＮＯＲ１７）ＮＲ１５Ｒ１６；
−（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｍＣ（＝ＮＮＲ１５Ｒ１６）ＮＲ１７Ｒ１８；−（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｍＮＲ１Ｃ（＝ＮＲ１７）ＮＲ１５Ｒ１６；
−（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｍＮ＝Ｃ（ＮＲ１５Ｒ１６）ＮＲ１７Ｒ１８；−（ＣＨ２）ｎＳ（ＣＨ２）ｍＮＲ１５Ｒ１６；
−（ＣＨ２）ｎＳ（ＣＨ２）ｍＣ（＝ＮＲ１７）ＮＲ１５Ｒ１６；−（ＣＨ２）ｎＳ（ＣＨ２）ｍＣ（＝ＮＯＲ１７）ＮＲ１５Ｒ１６；
−（ＣＨ２）ｎＳ（ＣＨ２）ｍＣ（＝ＮＮＲ１５Ｒ１６）ＮＲ１７Ｒ１８；−（ＣＨ２）ｎＳ（ＣＨ２）ｍＮＲ１Ｃ（＝ＮＲ１７）ＮＲ１５Ｒ１６；
−（ＣＨ２）ｎＳ（ＣＨ２）ｍＮ＝Ｃ（ＮＲ１５Ｒ１６）ＮＲ１７Ｒ１８；−（ＣＲ１Ｒ１３）ｑＣＯＯＲ１５；または−（ＣＲ１Ｒ１３）ｑＣＯＮＲ１５Ｒ１６であり；
Ｚが、２５個未満の炭素原子および／またはヘテロ原子を含有するという条件下、
−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ−Ｓ−（ＣＨ２）ｍ−；−（ＣＨ２）ｎＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）ｍ−；−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール−（ＣＨ２）ｍ−；
−（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ１（ＣＨ２）ｍ−；または−（ＣＨ２）ｎＮＲ１ＣＯＮＲ２（ＣＨ２）ｍ−であり；
ＲＯＨが、２６個未満の炭素原子および／またはヘテロ原子を含有するという条件下、
−（ＣＲ１Ｒ１３）ｑＯＨ；−（ＣＲ１Ｒ１３）ｑＳＨ；−（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｍＯＨ；−（ＣＨ２）ｎＳ（ＣＨ２）ｍＯＨ；
−（ＣＨ２）ｎＮＲ１（ＣＨ２）ｍＯＨ；ヒドロキシ−Ｃ１−８−アルキル；ヒドロキシ−Ｃ２−８−アルケニル；ヒドロキシ−シクロアルキル；またはヒドロキシ−ヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が独立して
Ｈ；ＣＦ３；Ｃ１−８−アルキル；Ｃ２−８−アルケニル；またはアリール−Ｃ１−６−アルキルであり；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８が独立して
Ｈ；Ｆ；ＣＦ３；Ｃ１−８−アルキル；Ｃ２−８−アルケニル；シクロアルキル；ヘテロシクロアルキル；アリール；ヘテロアリール；アリール−Ｃ１−６−アルキル；ヘテロアリール−Ｃ１−６−アルキル；−（ＣＨＲ１３）ｏＯＲ１５；−Ｏ（ＣＯ）Ｒ１５；−（ＣＨＲ１３）ｏＳＲ１５；
−（ＣＨＲ１３）ｏＮＲ１５Ｒ１６；−（ＣＨＲ１３）ｏＯＣＯＮＲ１５Ｒ１６；−（ＣＨＲ１３）ｏＮＲ１ＣＯＮＲ１５Ｒ１６；
−（ＣＨＲ１３）ｏＮＲ１ＣＯＲ１５；−（ＣＨＲ１３）ｏＣＯＯＲ１５；−（ＣＨＲ１３）ｏＣＯＮＲ１５Ｒ１６；−（ＣＨＲ１３）ｏＰＯ（ＯＲ１）２；
−（ＣＨＲ１３）ｏＳＯ２Ｒ１５；−（ＣＨＲ１３）ｏＮＲ１ＳＯ２Ｒ１５；−（ＣＨＲ１３）ｏＳＯ２ＮＲ１５Ｒ１６；−（ＣＲ１Ｒ１３）ｏＲ２３；または
−（ＣＨＲ１）ｎＯ（ＣＨＲ２）ｍＲ２３であり；または
Ｒ４およびＲ２；またはＲ５およびＲ６が一緒になって：
＝Ｏ；＝ＮＲ１；＝ＮＯＲ１；＝ＮＯＣＦ３；または−（ＣＨＲ１）ｐ−を形成していてもよく；
Ｒ４およびＲ５；Ｒ６およびＲ７；Ｒ７およびＲ８；またはＲ６およびＲ９が一緒になって：
−（ＣＨＲ１）ｐ−；−（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｍ−；−（ＣＨ２）ｎＳ（ＣＨ２）ｍ−；または−（ＣＨ２）ｎＮＲ１（ＣＨ２）ｍ−を形成していてもよく；
Ｒ９がＨ；Ｆ；ＣＦ３；Ｃ１−８−アルキル；Ｃ２−８−アルケニル；シクロアルキル；ヘテロシクロアルキル；アリール；ヘテロアリール；アリール−Ｃ１−６−アルキル；ヘテロアリール−Ｃ１−６−アルキル；−（ＣＨＲ１３）ｒＯＲ１５；−Ｏ（ＣＯ）Ｒ１５；−（ＣＨＲ１３）ｒＳＲ１５；
−（ＣＨＲ１０）ｒＮＲ１５Ｒ１６；−（ＣＨＲ１３）ｒＯＣＯＮＲ１５Ｒ１６；−（ＣＨＲ１３）ｒＮＲ１ＣＯＮＲ１５Ｒ１６；
−（ＣＨＲ１３）ｒＮＲ１ＣＯＲ１５；−（ＣＨＲ１３）ｏＣＯＯＲ１５；−（ＣＨＲ１３）ｏＣＯＮＲ１５Ｒ１６；−（ＣＨＲ１３）ｒＰＯ（ＯＲ１）２；
−（ＣＨＲ１３）ｒＳＯ２Ｒ１５；−（ＣＨＲ１３）ｒＮＲ１ＳＯ２Ｒ１５；−（ＣＨＲ１３）ｒＳＯ２ＮＲ１５Ｒ１６；−（ＣＲ１Ｒ１３）ｏＲ２３；または
−（ＣＨＲ１）ｒＯ（ＣＨＲ１）ｏＲ２３であり；
Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２が独立して
Ｈ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＣＦ３；ＯＣＦ３；ＯＣＨＦ２；ＣＮ；ＮＯ２；Ｃ１−８−アルキル；Ｃ２−８−アルケニル；アリール；ヘテロアリール；アリール−Ｃ１−６−アルキル；ヘテロアリール−Ｃ１−６−アルキル；−（ＣＨＲ１３）ｏＯＲ１５；−Ｏ（ＣＯ）Ｒ１５；−（ＣＨＲ１３）ｏＳＲ１５；
−（ＣＨＲ１３）ｏＮＲ１５Ｒ１６；−（ＣＨＲ１３）ｏＯＣＯＮＲ１５Ｒ１６；−（ＣＨＲ１３）ｏＮＲ１ＣＯＮＲ１５Ｒ１６；
−（ＣＨＲ１３）ｏＮＲ１ＣＯＲ１５；−（ＣＨＲ１３）ｏＣＯＯＲ１５；−（ＣＨＲ１３）ｏＣＯＮＲ１５Ｒ１６；−（ＣＨＲ１３）ｏＰＯ（ＯＲ１）２；
−（ＣＨＲ１３）ｏＳＯ２Ｒ１５；−（ＣＨＲ１３）ｏＮＲ１ＳＯ２Ｒ１５；−（ＣＨＲ１３）ｏＳＯ２ＮＲ１５Ｒ１６；または−（ＣＲ１Ｒ１３）ｏＲ２３であり；
Ｒ１３がＨ；Ｆ；ＣＦ３；Ｃ１−８−アルキル；Ｃ２−８−アルケニル；シクロアルキル；ヘテロシクロアルキル；
シクロアルキル−Ｃ１−６−アルキル；ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−６−アルキル；アリール；ヘテロアリール；
アリール−Ｃ１−６−アルキル；ヘテロアリール−Ｃ１−６−アルキル；−（ＣＨＲ１）ｏＯＲ１５；−ＯＣＯＲ１；−（ＣＨＲ１）ｏＮＲ１５Ｒ１６；
−ＣＯＯＲ１５；−ＣＯＮＲ１５Ｒ１６；−ＳＯ２Ｒ１５；または−ＳＯ２ＮＲ１５Ｒ１６であり；
Ｒ１４がＨ；ＣＦ３；Ｃ１−８−アルキル；Ｃ２−８−アルケニル；シクロアルキル；ヘテロシクロアルキル；
シクロアルキル−Ｃ１−６−アルキル；ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−６−アルキル；アリール；ヘテロアリール；
アリール−Ｃ１−６−アルキル；ヘテロアリール−Ｃ１−６−アルキル；シクロアルキル−アリール；ヘテロシクロアルキル−アリール；シクロアルキル−ヘテロアリール；ヘテロシクロアルキル−ヘテロアリール；アリール−シクロアルキル；
アリール−ヘテロシクロアルキル；ヘテロアリール−シクロアルキル；ヘテロアリール−ヘテロシクロアルキル；
−（ＣＨＲ１）ｏＯＲ１５；−（ＣＨＲ１）ｏＳＲ１５；−（ＣＨＲ１）ｏＮＲ１５Ｒ１６；−（ＣＨＲ１）ｏＣＯＯＲ１５；
−（ＣＨＲ１）ｏＣＯＮＲ１５Ｒ１６；または−（ＣＨＲ１）ｏＳＯ２Ｒ１５であり；
Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７およびＲ１８が独立して
Ｈ；Ｃ１−８−アルキル；Ｃ２−８−アルケニル；Ｃ１−６−アルコキシ；シクロアルキル；ヘテロシクロアルキル；
シクロアルキル−Ｃ１−６−アルキル；ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−６−アルキル；アリール；ヘテロアリール；
アリール−Ｃ１−６−アルキル；ヘテロアリール−Ｃ１−６−アルキル；シクロアルキル−アリール；ヘテロシクロアルキル−アリール；シクロアルキル−ヘテロアリール；ヘテロシクロアルキル−ヘテロアリール；アリール−シクロアルキル；
アリール−ヘテロシクロアルキル；ヘテロアリール−シクロアルキル；またはヘテロアリール−ヘテロシクロアルキルであり；または
構造要素−ＮＲ１５Ｒ１６および−ＮＲ１７Ｒ１８が独立して：
ヘテロシクロアルキル；アリール−ヘテロシクロアルキル；またはヘテロアリール−ヘテロシクロアルキルを形成していてもよく；
Ｒ１９が式
【化１３】
2014528958.tif 000039
のうちの１つのアリール基であり、
または式
【化１４】
2014528958.tif 000040
【化１５】
2014528958.tif 000041
【化１６】
2014528958.tif 000042
【化１７】
2014528958.tif 000043
のうちの１つのヘテロアリール基であり、
Ｘ、Ｘ’、Ｘ’’およびＸ’’’が独立して
−ＣＲ２０；またはＮであり；
Ｒ２０およびＲ２１が独立して
Ｈ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＯＨ；ＮＨ２；ＮＯ２；ＣＮ；ＣＦ３；ＯＣＨＦ２；ＯＣＦ３；Ｃ１−８−アルキル；Ｃ２−８−アルケニル；アリール；ヘテロアリール；アリール−Ｃ１−６−アルキル；ヘテロアリール−Ｃ１−６−アルキル；−（ＣＨ２）ｏＲ２２；−（ＣＨ２）ｏＯＲ１５；−Ｏ（ＣＯ）Ｒ１５；−Ｏ（ＣＨ２）ｏＲ２２；−（ＣＨ２）ｏＳＲ１５；−（ＣＨ２）ｏＮＲ１５Ｒ１６；−（ＣＨ２）ｏＯＣＯＮＲ１５Ｒ１６；
−（ＣＨ２）ｏＮＲ１ＣＯＮＲ１５Ｒ１６；−（ＣＨ２）ｏＮＲ１ＣＯＲ１５；−（ＣＨ２）ｏＣＯＯＲ１５；−（ＣＨ２）ｏＣＯＮＲ１５Ｒ１６；
−（ＣＨ２）ｏＰＯ（ＯＲ１）２；−（ＣＨ２）ｏＳＯ２Ｒ１４；または−（ＣＨ２）ｏＣＯＲ１５であり；
Ｒ２２が式
【化１８】
2014528958.tif 000044
のアリール基であり、
Ｒ２３、Ｒ２４およびＲ２５が独立して
Ｈ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＯＨ；ＮＨ２；ＮＯ２；ＣＮ；ＣＦ３；ＯＣＨＦ２；ＯＣＦ３；Ｃ１−８−アルキル；Ｃ２−８−アルケニル；
−（ＣＨ２）ｏＯＲ１５；−Ｏ（ＣＯ）Ｒ１５；−（ＣＨ２）ｏＮＲ１Ｒ１５；−（ＣＨ２）ｏＣＯＯＲ１５；または−（ＣＨ２）ｏＣＯＮＲ１Ｒ１５であり；
Ｒ２６がＨ；Ａｃ；Ｃ１−８−アルキル；またはアリール−Ｃ１−６−アルキルであり；
ｎおよびｍが独立して０〜５の整数であり、ただしｎ＋ｍ≦６であり；
ｏが０〜４であり；ｐが２〜６であり；ｑが１〜６であり；かつｒが１〜３である；
請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項３】
Ｔ１が式
ＡＡ１Ｄ；ＡＡ３Ｄ；ＡＡ４Ｄ；ＡＡ５Ｄ；またはＡＡ８Ｄ；
のうちの１つのＤα−アミノ酸残基であり、
Ｔ２が式
ＡＡ１；ＡＡ２；ＡＡ３；ＡＡ４；ＡＡ５；ＡＡ６；またはＡＡ８；
のうちの１つのＬα−アミノ酸残基であり、かつ
Ｐ７が式
ＡＡ１Ｄ；ＡＡ４Ｄ；ＡＡ５Ｄ；またはＡＡ８Ｄ；
のうちの１つのＤα−アミノ酸残基である、請求項１または２に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項４】
Ｔ１が式
ＡＡ４Ｄ；ＡＡ５Ｄ；ＡＡ６Ｄ；ＡＡ７Ｄ；ＡＡ８Ｄ；またはＡＡ９Ｄ；
のうちの１つのＤα−アミノ酸残基であり、かつ
Ｔ２が式
ＡＡ４；ＡＡ５；ＡＡ６；ＡＡ７；ＡＡ８；またはＡＡ９；
のうちの１つのＬα−アミノ酸残基である、請求項１または２に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項５】
Ｐ１、Ｐ３、Ｐ１３、およびＰ１４が独立して
Ｇｌｙ；Ｇｌｙ（ｔＢｕ）；Ｇｌｙ（ｃＨｅｘ）；Ｇｌｙ（ｃＰｒ）；Ａｌａ；Ａｌａ（ｔＢｕ）；Ａｌａ（ｃＨｅｘ）；Ａｌａ（ｃＰｒ）；Ｖａｌ；Ｎｖａ；Ｌｅｕ；Ｉｌｅ；Ｎｌｅ；ｈＬｅｕ；ＯｃｔＧ；Ｍｅｔ；Ａｌａ（Ｐｐｚ）；Ｄａｂ；Ｄａｂ（Ａｃ）；Ｄａｂ（ｃＰｒ）；Ｄａｂ（ｉＰｒ）；Ｄａｂ（ＭｅＳＯ２）；Ｄａｐ；Ｄａｐ（Ａｃ）；Ｄａｐ（ｃＰｒ）；Ｄａｐ（ｉＰｒ）；Ｄａｐ（ＭｅＳＯ２）；Ｌｙｓ；Ｌｙｓ（Ｂｚ）；Ｌｙｓ（Ｍｅ）；Ｌｙｓ（Ｎｉｃ）；Ｌｙｓ（（５Ｒ）ＯＨ）；Ｌｙｓ（４Ｏｘａ）；ｈＬｙｓ；Ｏｒｎ；Ｏｒｎ（Ａｃ）；Ｏｒｎ（ｃＰｒ）；Ｏｒｎ（ｉＰｒ）；Ａｒｇ；ｈＡｒｇ；Ａｓｎ；Ａｓｐ；Ｇｌｎ；Ｇｌｕ；Ｃｉｔ；Ｍｅｔ（Ｏ２）；Ｓｅｒ；ｈＳｅｒ；Ｓｅｒ（Ｂｎ）；Ｓｅｒ（Ｍｅ）；Ｔｈｒ；ａｌｌｏＴｈｒ；Ｔｈｒ（Ｂｎ）；Ｔｈｒ（Ｍｅ）；Ｂｉｐ；Ｂｂｔａ；２Ｐａｌ；３Ｐａｌ；４Ｐａｌ；ｈ２Ｐａｌ；ｈ３Ｐａｌ；ｈ４Ｐａｌ；Ａｌａ（２フリル）；Ａｌａ（３フリル）；Ａｌａ（１Ｉｍ）；Ａｌａ（２Ｉｍ）；ｈＡｌａ（１Ｉｍ）；ｈＡｌａ（２Ｉｍ）；Ａｌａ（ピラジニル）；Ａｌａ（１ピラゾリル）；Ａｌａ（３ピラゾリル）；Ａｌａ（２ピリミジン）；Ａｌａ（４ピリミジン）；Ａｌａ（５ピリミジン）；Ａｌａ（２Ｑｕｉｎ）；Ａｌａ（３Ｑｕｉｎ）；Ａｌａ（４Ｑｕｉｎ）；Ｐｈｅ；Ｐｈｅ（２Ｃｌ）；Ｐｈｅ（３Ｃｌ）；Ｐｈｅ（４Ｃｌ）；Ｐｈｅ（３，４Ｃｌ２）；Ｐｈｅ（２Ｆ）；Ｐｈｅ（３Ｆ）；Ｐｈｅ（４Ｆ）；Ｐｈｅ（３ＣＮ）；Ｐｈｅ（４ＣＮ）；Ｐｈｅ（２ＣＦ３）；Ｐｈｅ（３ＣＦ３）；Ｐｈｅ（４ＣＦ３）；Ｐｈｅ（３，４（ＣＦ３）２）；Ｐｈｅ（４ＣＯＯＭｅ）；ｈＰｈｅ；Ｐｈｇ；１Ｎａｌ；２Ｎａｌ；Ｎｌｅ（６ＯＢｎ）；Ｔｒｐ；Ｔｒｐ（７Ａｚａ）；Ｔｒｐ（５Ｂｒ）；Ｔｒｐ（６Ｂｒ）；Ｔｒｐ（６ＣＦ３）；Ｔｒｐ（５Ｃｌ）；Ｔｒｐ（６Ｃｌ）；Ｔｒｐ（５，６Ｃｌ）；Ｔｒｐ（５ＯＨ）；ｈＴｒｐ；Ｈｉｓ；Ｈｉｓ（Ｍｅ）；Ｈｉｓ（Ｂｎ）；ｈＨｉｓ；Ｔｈｉ；Ｔｈｚ；Ｔｈｚ（５，５Ｍｅ２）；Ｔｉｃ；Ｔｉｃ（７ＯＨ）；Ｔｙｒ；Ｔｙｒ（Ｂｎ）；Ｔｙｒ（Ｍｅ）；Ｔｙｒ（Ｐｈ）；Ｔｙｒ（４ＯＨＰｈ）；ｈＴｙｒ；またはＴｚａであり；
Ｐ２、Ｐ５およびＰ８が独立して
２Ｐａｌ；３Ｐａｌ；４Ｐａｌ；ｈ２Ｐａｌ；ｈ３Ｐａｌ；ｈ４Ｐａｌ；Ａｌａ（２フリル）；Ａｌａ（３フリル）；Ａｌａ（１Ｉｍ）；Ａｌａ（２Ｉｍ）；ｈＡｌａ（１Ｉｍ）；ｈＡｌａ（２Ｉｍ）；Ａｌａ（ピラジニル）；Ａｌａ（１ピラゾリル）；Ａｌａ（３ピラゾリル）；Ａｌａ（２ピリミジン）；Ａｌａ（４ピリミジン）；Ａｌａ（５ピリミジン）；Ａｌａ（２Ｑｕｉｎ）；Ａｌａ（３Ｑｕｉｎ）；Ａｌａ（４Ｑｕｉｎ）；Ｐｈｅ；Ｐｈｅ（２Ｃｌ）；Ｐｈｅ（３Ｃｌ）；Ｐｈｅ（４Ｃｌ）；Ｐｈｅ（３，４Ｃｌ２）；Ｐｈｅ（２Ｆ）；Ｐｈｅ（３Ｆ）；Ｐｈｅ（４Ｆ）；Ｐｈｅ（３ＣＮ）；Ｐｈｅ（４ＣＮ）；Ｐｈｅ（２ＣＦ３）；Ｐｈｅ（３ＣＦ３）；Ｐｈｅ（４ＣＦ３）；Ｐｈｅ（３，４（ＣＦ３）２）；Ｐｈｅ（４ＣＯＯＭｅ）；ｈＰｈｅ；Ｐｈｇ；１Ｎａｌ；２Ｎａｌ；Ｎｌｅ（６ＯＢｎ）；Ｔｒｐ；Ｔｒｐ（７Ａｚａ）；Ｔｒｐ（５Ｂｒ）；Ｔｒｐ（６Ｂｒ）；Ｔｒｐ（６ＣＦ３）；Ｔｒｐ（５Ｃｌ）；Ｔｒｐ（６Ｃｌ）；Ｔｒｐ（５，６Ｃｌ）；Ｔｒｐ（５ＯＨ）；ｈＴｒｐ；Ｈｉｓ；Ｈｉｓ（Ｍｅ）；Ｈｉｓ（Ｂｎ）；ｈＨｉｓ；Ｔｈｉ；Ｔｈｚ；Ｔｈｚ（５，５Ｍｅ２）；Ｔｉｃ；Ｔｉｃ（７ＯＨ）；Ｔｙｒ；Ｔｙｒ（Ｂｎ）；Ｔｙｒ（Ｍｅ）；Ｔｙｒ（Ｐｈ）；Ｔｙｒ（４ＯＨＰｈ）；ｈＴｙｒ；またはＴｚａであり；
Ｐ４およびＰ１１が独立して
Ｃｙｓ；またはｈＣｙｓであり；
Ｐ６がＧｌｙであり；
Ｐ７がＤＡｌａ；ＤＰｒｏ；ＤＰｒｏ（（４Ｒ）ＯＨ）；またはＤＴｉｃであり；
Ｐ９がＳｅｒ；ｈＳｅｒ；Ｔｈｒ；またはａｌｌｏＴｈｒであり；
Ｐ１０がＧｌｙ；Ｇｌｙ（ｔＢｕ）；Ｇｌｙ（ｃＨｅｘ）；Ｇｌｙ（ｃＰｒ）；Ａｌａ；Ａｌａ（ｔＢｕ）；Ａｌａ（ｃＨｅｘ）；Ａｌａ（ｃＰｒ）；Ｖａｌ；Ｎｖａ；Ｌｅｕ；Ｉｌｅ；Ｎｌｅ；ｈＬｅｕ；またはＯｃｔＧであり；かつ
Ｐ１２がＳｅｒ；ｈＳｅｒ；Ｔｈｒ；ａｌｌｏＴｈｒ；２Ｐａｌ；３Ｐａｌ；４Ｐａｌ；ｈ２Ｐａｌ；ｈ３Ｐａｌ；ｈ４Ｐａｌ；Ａｌａ（２フリル）；Ａｌａ（３フリル）；Ａｌａ（１Ｉｍ）；Ａｌａ（２Ｉｍ）；ｈＡｌａ（１Ｉｍ）；ｈＡｌａ（２Ｉｍ）；Ａｌａ（ピラジニル）；Ａｌａ（１ピラゾリル）；Ａｌａ（３ピラゾリル）；Ａｌａ（２ピリミジン）；Ａｌａ（４ピリミジン）；Ａｌａ（５ピリミジン）；Ａｌａ（２Ｑｕｉｎ）；Ａｌａ（３Ｑｕｉｎ）；Ａｌａ（４Ｑｕｉｎ）；Ｐｈｅ；Ｐｈｅ（２Ｃｌ）；Ｐｈｅ（３Ｃｌ）；Ｐｈｅ（４Ｃｌ）；Ｐｈｅ（３，４Ｃｌ２）；Ｐｈｅ（２Ｆ）；Ｐｈｅ（３Ｆ）；Ｐｈｅ（４Ｆ）；Ｐｈｅ（３ＣＮ）；Ｐｈｅ（４ＣＮ）；Ｐｈｅ（２ＣＦ３）；Ｐｈｅ（３ＣＦ３）；Ｐｈｅ（４ＣＦ３）；Ｐｈｅ（３，４（ＣＦ３）２）；Ｐｈｅ（４ＣＯＯＭｅ）；ｈＰｈｅ；Ｐｈｇ；１Ｎａｌ；２Ｎａｌ；Ｔｒｐ；Ｔｒｐ（７Ａｚａ）；Ｔｒｐ（５Ｂｒ）；Ｔｒｐ（６Ｂｒ）；Ｔｒｐ（６ＣＦ３）；Ｔｒｐ（５Ｃｌ）；Ｔｒｐ（６Ｃｌ）；Ｔｒｐ（５，６Ｃｌ）；Ｔｒｐ（５ＯＨ）；ｈＴｒｐ；Ｈｉｓ；Ｈｉｓ（Ｍｅ）；Ｈｉｓ（Ｂｎ）；ｈＨｉｓ；Ｔｈｉ；Ｔｈｚ；Ｔｈｚ（５，５Ｍｅ２）；Ｔｉｃ；Ｔｉｃ（７ＯＨ）；Ｔｙｒ；Ｔｙｒ（Ｂｎ）；Ｔｙｒ（Ｍｅ）；Ｔｙｒ（Ｐｈ）；Ｔｙｒ（４ＯＨＰｈ）；ｈＴｙｒ；またはＴｚａであり；
かつ、Ｐ４およびＰ１１が任意にジスルフィド架橋を形成している；
請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項６】
Ｔ１がＤＡｌａ；ＤＬｙｓ；ＤＰｒｏ；ＤＰｒｏ（（４Ｓ）ＮＨ２）；ＤＰｒｏ（（４Ｓ）ＯＨ）；ＤＰｉｐ；ＤＴｈｒ；またはＤＴｉｃであり；
Ｔ２がＡｌａ；Ｄａｂ；Ｌｙｓ；Ｇｌｕ；Ｐｒｏ；Ｐｒｏ（（４Ｒ）ＮＨ２）；Ｐｒｏ（（４Ｓ）ＮＨ２）；Ｐｒｏ（（４Ｒ）ＯＨ）；Ｐｒｏ（（４Ｓ）ＯＨ）；Ｐｉｐ；Ｔｉｃ；Ｏｉｃ；またはＴｒｐであり；
Ｐ１、Ｐ３、Ｐ１３、およびＰ１４が独立して
Ｇｌｙ；Ｇｌｙ（ｔＢｕ）；Ｇｌｙ（ｃＨｅｘ）；Ｇｌｙ（ｃＰｒ）；Ａｌａ；Ａｌａ（ｔＢｕ）；Ａｌａ（ｃＨｅｘ）；Ａｌａ（ｃＰｒ）；Ｖａｌ；Ｎｖａ；Ｌｅｕ；Ｉｌｅ；Ｎｌｅ；ｈＬｅｕ；ＯｃｔＧ；Ｍｅｔ；Ａｌａ（Ｐｐｚ）；Ｄａｂ；Ｄａｂ（Ａｃ）；Ｄａｂ（ｃＰｒ）；Ｄａｂ（ｉＰｒ）；Ｄａｂ（ＭｅＳＯ２）；Ｄａｐ；Ｄａｐ（Ａｃ）；Ｄａｐ（ｃＰｒ）；Ｄａｐ（ｉＰｒ）；Ｄａｐ（ＭｅＳＯ２）；Ｌｙｓ；Ｌｙｓ（Ｂｚ）；Ｌｙｓ（Ｍｅ）；Ｌｙｓ（Ｎｉｃ）；Ｌｙｓ（（５Ｒ）ＯＨ）；Ｌｙｓ（４Ｏｘａ）；ｈＬｙｓ；Ｏｒｎ；Ｏｒｎ（Ａｃ）；Ｏｒｎ（ｃＰｒ）；Ｏｒｎ（ｉＰｒ）；Ａｒｇ；ｈＡｒｇ；Ａｓｎ；Ａｓｐ；Ｇｌｎ；Ｇｌｕ；Ｃｉｔ；Ｍｅｔ（Ｏ２）；Ｓｅｒ；ｈＳｅｒ；Ｓｅｒ（Ｂｎ）；Ｓｅｒ（Ｍｅ）；Ｔｈｒ；ａｌｌｏＴｈｒ；Ｔｈｒ（Ｂｎ）；Ｔｈｒ（Ｍｅ）；Ｂｉｐ；Ｂｂｔａ；２Ｐａｌ；３Ｐａｌ；４Ｐａｌ；ｈ２Ｐａｌ；ｈ３Ｐａｌ；ｈ４Ｐａｌ；Ａｌａ（２フリル）；Ａｌａ（３フリル）；Ａｌａ（１Ｉｍ）；Ａｌａ（２Ｉｍ）；ｈＡｌａ（１Ｉｍ）；ｈＡｌａ（２Ｉｍ）；Ａｌａ（ピラジニル）；Ａｌａ（１ピラゾリル）；Ａｌａ（３ピラゾリル）；Ａｌａ（２ピリミジン）；Ａｌａ（４ピリミジン）；Ａｌａ（５ピリミジン）；Ａｌａ（２Ｑｕｉｎ）；Ａｌａ（３Ｑｕｉｎ）；Ａｌａ（４Ｑｕｉｎ）；Ｐｈｅ；Ｐｈｅ（２Ｃｌ）；Ｐｈｅ（３Ｃｌ）；Ｐｈｅ（４Ｃｌ）；Ｐｈｅ（３，４Ｃｌ２）；Ｐｈｅ（２Ｆ）；Ｐｈｅ（３Ｆ）；Ｐｈｅ（４Ｆ）；Ｐｈｅ（３ＣＮ）；Ｐｈｅ（４ＣＮ）；Ｐｈｅ（２ＣＦ３）；Ｐｈｅ（３ＣＦ３）；Ｐｈｅ（４ＣＦ３）；Ｐｈｅ（３，４（ＣＦ３）２）；Ｐｈｅ（４ＣＯＯＭｅ）；ｈＰｈｅ；Ｐｈｇ；１Ｎａｌ；２Ｎａｌ；Ｎｌｅ（６ＯＢｎ）；Ｔｒｐ；Ｔｒｐ（７Ａｚａ）；Ｔｒｐ（５Ｂｒ）；Ｔｒｐ（６Ｂｒ）；Ｔｒｐ（６ＣＦ３）；Ｔｒｐ（５Ｃｌ）；Ｔｒｐ（６Ｃｌ）；Ｔｒｐ（５，６Ｃｌ）；Ｔｒｐ（５ＯＨ）；ｈＴｒｐ；Ｈｉｓ；Ｈｉｓ（Ｍｅ）；Ｈｉｓ（Ｂｎ）；ｈＨｉｓ；Ｔｈｉ；Ｔｈｚ；Ｔｈｚ（５，５Ｍｅ２）；Ｔｉｃ；Ｔｉｃ（７ＯＨ）；Ｔｙｒ；Ｔｙｒ（Ｂｎ）；Ｔｙｒ（Ｍｅ）；Ｔｙｒ（Ｐｈ）；Ｔｙｒ（４ＯＨＰｈ）；ｈＴｙｒ；またはＴｚａであり；
Ｐ２、Ｐ５およびＰ８が独立して
２Ｐａｌ；３Ｐａｌ；４Ｐａｌ；ｈ２Ｐａｌ；ｈ３Ｐａｌ；ｈ４Ｐａｌ；Ａｌａ（２フリル）；Ａｌａ（３フリル）；Ａｌａ（１Ｉｍ）；Ａｌａ（２Ｉｍ）；ｈＡｌａ（１Ｉｍ）；ｈＡｌａ（２Ｉｍ）；Ａｌａ（ピラジニル）；Ａｌａ（１ピラゾリル）；Ａｌａ（３ピラゾリル）；Ａｌａ（２ピリミジン）；Ａｌａ（４ピリミジン）；Ａｌａ（５ピリミジン）；Ａｌａ（２Ｑｕｉｎ）；Ａｌａ（３Ｑｕｉｎ）；Ａｌａ（４Ｑｕｉｎ）；Ｐｈｅ；Ｐｈｅ（２Ｃｌ）；Ｐｈｅ（３Ｃｌ）；Ｐｈｅ（４Ｃｌ）；Ｐｈｅ（３，４Ｃｌ２）；Ｐｈｅ（２Ｆ）；Ｐｈｅ（３Ｆ）；Ｐｈｅ（４Ｆ）；Ｐｈｅ（３ＣＮ）；Ｐｈｅ（４ＣＮ）；Ｐｈｅ（２ＣＦ３）；Ｐｈｅ（３ＣＦ３）；Ｐｈｅ（４ＣＦ３）；Ｐｈｅ（３，４（ＣＦ３）２）；Ｐｈｅ（４ＣＯＯＭｅ）；ｈＰｈｅ；Ｐｈｇ；１Ｎａｌ；２Ｎａｌ；Ｎｌｅ（６ＯＢｎ）；Ｔｒｐ；Ｔｒｐ（７Ａｚａ）；Ｔｒｐ（５Ｂｒ）；Ｔｒｐ（６Ｂｒ）；Ｔｒｐ（６ＣＦ３）；Ｔｒｐ（５Ｃｌ）；Ｔｒｐ（６Ｃｌ）；Ｔｒｐ（５，６Ｃｌ）；Ｔｒｐ（５ＯＨ）；ｈＴｒｐ；Ｈｉｓ；Ｈｉｓ（Ｍｅ）；Ｈｉｓ（Ｂｎ）；ｈＨｉｓ；Ｔｈｉ；Ｔｈｚ；Ｔｈｚ（５，５Ｍｅ２）；Ｔｉｃ；Ｔｉｃ（７ＯＨ）；Ｔｙｒ；Ｔｙｒ（Ｂｎ）；Ｔｙｒ（Ｍｅ）；Ｔｙｒ（Ｐｈ）；Ｔｙｒ（４ＯＨＰｈ）；ｈＴｙｒ；またはＴｚａであり；
Ｐ４およびＰ１１が独立して
Ｃｙｓ；またはｈＣｙｓであり；
Ｐ６がＧｌｙであり；
Ｐ７がＤＡｌａ；ＤＰｒｏ；ＤＰｒｏ（（４Ｒ）ＯＨ）；またはＤＴｉｃであり；
Ｐ９がＳｅｒ；ｈＳｅｒ；Ｔｈｒ；またはａｌｌｏＴｈｒであり；
Ｐ１０がＧｌｙ；Ｇｌｙ（ｔＢｕ）；Ｇｌｙ（ｃＨｅｘ）；Ｇｌｙ（ｃＰｒ）；Ａｌａ；Ａｌａ（ｔＢｕ）；Ａｌａ（ｃＨｅｘ）；Ａｌａ（ｃＰｒ）；Ｖａｌ；Ｎｖａ；Ｌｅｕ；Ｉｌｅ；Ｎｌｅ；ｈＬｅｕ；またはＯｃｔＧであり；かつ
Ｐ１２がＳｅｒ；ｈＳｅｒ；Ｔｈｒ；ａｌｌｏＴｈｒ；２Ｐａｌ；３Ｐａｌ；４Ｐａｌ；ｈ２Ｐａｌ；ｈ３Ｐａｌ；ｈ４Ｐａｌ；Ａｌａ（２フリル）；Ａｌａ（３フリル）；Ａｌａ（１Ｉｍ）；Ａｌａ（２Ｉｍ）；ｈＡｌａ（１Ｉｍ）；ｈＡｌａ（２Ｉｍ）；Ａｌａ（ピラジニル）；Ａｌａ（１ピラゾリル）；Ａｌａ（３ピラゾリル）；Ａｌａ（２ピリミジン）；Ａｌａ（４ピリミジン）；Ａｌａ（５ピリミジン）；Ａｌａ（２Ｑｕｉｎ）；Ａｌａ（３Ｑｕｉｎ）；Ａｌａ（４Ｑｕｉｎ）；Ｐｈｅ；Ｐｈｅ（２Ｃｌ）；Ｐｈｅ（３Ｃｌ）；Ｐｈｅ（４Ｃｌ）；Ｐｈｅ（３，４Ｃｌ２）；Ｐｈｅ（２Ｆ）；Ｐｈｅ（３Ｆ）；Ｐｈｅ（４Ｆ）；Ｐｈｅ（３ＣＮ）；Ｐｈｅ（４ＣＮ）；Ｐｈｅ（２ＣＦ３）；Ｐｈｅ（３ＣＦ３）；Ｐｈｅ（４ＣＦ３）；Ｐｈｅ（３，４（ＣＦ３）２）；Ｐｈｅ（４ＣＯＯＭｅ）；ｈＰｈｅ；Ｐｈｇ；１Ｎａｌ；２Ｎａｌ；Ｔｒｐ；Ｔｒｐ（７Ａｚａ）；Ｔｒｐ（５Ｂｒ）；Ｔｒｐ（６Ｂｒ）；Ｔｒｐ（６ＣＦ３）；Ｔｒｐ（５Ｃｌ）；Ｔｒｐ（６Ｃｌ）；Ｔｒｐ（５，６Ｃｌ）；Ｔｒｐ（５ＯＨ）；ｈＴｒｐ；Ｈｉｓ；Ｈｉｓ（Ｍｅ）；Ｈｉｓ（Ｂｎ）；ｈＨｉｓ；Ｔｈｉ；Ｔｈｚ；Ｔｈｚ（５，５Ｍｅ２）；Ｔｉｃ；Ｔｉｃ（７ＯＨ）；Ｔｙｒ；Ｔｙｒ（Ｂｎ）；Ｔｙｒ（Ｍｅ）；Ｔｙｒ（Ｐｈ）；Ｔｙｒ（４ＯＨＰｈ）；ｈＴｙｒ；またはＴｚａであり；
かつ、Ｐ４およびＰ１１が任意にジスルフィド架橋を形成している；
請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項７】
Ｔ１がＤＡｌａ；ＤＬｙｓ；ＤＰｒｏ；ＤＰｒｏ（（４Ｓ）ＮＨ２）；ＤＰｒｏ（（４Ｓ）ＯＨ）；ＤＰｉｐ；ＤＴｈｒ；またはＤＴｉｃであり；
Ｔ２がＡｌａ；Ｄａｂ；Ｌｙｓ；Ｇｌｕ；Ｐｒｏ；Ｐｒｏ（（４Ｒ）ＮＨ２）；Ｐｒｏ（（４Ｓ）ＮＨ２）；Ｐｒｏ（（４Ｒ）ＯＨ）；Ｐｒｏ（（４Ｓ）ＯＨ）；Ｐｉｐ；Ｔｉｃ；Ｏｉｃ；またはＴｒｐであり；
Ｐ１がＧｌｙ；Ａｌａ；Ｄａｂ；Ｌｙｓ；Ａｓｐ；Ｇｌｕ；Ｔｈｒ；Ｈｉｓ；またはＴｙｒであり；
Ｐ２がＨｉｓ；またはＴｙｒであり；
Ｐ３がＡｌａ；Ｉｌｅ；Ｄａｂ；Ｄａｐ；Ｌｙｓ；Ｏｒｎ；Ｇｌｕ；Ｔｈｒ；またはＴｒｐであり；
Ｐ４がＣｙｓであり；
Ｐ５がＰｈｅ；Ｐｈｅ（４ＣＦ３）；Ｔｙｒ；Ｔｒｐ；Ｔｒｐ（５ＯＨ）；またはＨｉｓであり；
Ｐ６がＧｌｙであり；
Ｐ７がＤＡｌａ；ＤＰｒｏ；ＤＰｒｏ（（４Ｒ）ＯＨ）；またはＤＴｉｃであり；
Ｐ８がＰｈｅ（４ＣＦ３）；またはＴｒｐであり；
Ｐ９がＴｈｒであり；
Ｐ１０がＩｌｅ；Ｌｅｕ；またはＶａｌであり；
Ｐ１１がＣｙｓであり；
Ｐ１２がＴｈｒ；またはＴｙｒであり；
Ｐ１３がＡｌａ；Ｄａｂ；Ａｓｐ；Ｇｌｕ；Ｇｌｎ；ｈＳｅｒ；Ｔｈｒ；またはＴｒｐであり；かつ
Ｐ１４がＧｌｙ；Ａｌａ；Ｄａｂ；Ｌｙｓ；Ｇｌｕ；Ｇｌｎ；ｈＳｅｒ；Ｔｈｒ；Ｈｉｓ；またはＴｒｐであり；
かつ、Ｐ４およびＰ１１が任意にジスルフィド架橋を形成している；
請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項８】
シクロ（−Ｇｌｕ−Ｈｉｓ−Ｌｙｓ−Ｃｙｓ−Ｈｉｓ−Ｇｌｙ−ＤＰｒｏ−Ｔｒｐ−Ｔｈｒ−Ｉｌｅ−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｇｌｕ−Ｌｙｓ−ＤＰｒｏ−Ｐｒｏ−）；
シクロ（−Ｄａｂ−Ｈｉｓ−Ｌｙｓ−Ｃｙｓ−Ｈｉｓ−Ｇｌｙ−ＤＰｒｏ−Ｔｒｐ−Ｔｈｒ−Ｉｌｅ−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｇｌｕ−Ｌｙｓ−ＤＰｒｏ−Ｇｌｕ−）；
シクロ（−Ｔｙｒ−Ｈｉｓ−Ｌｙｓ−Ｃｙｓ−Ｈｉｓ−Ｇｌｙ−ＤＰｒｏ−Ｔｒｐ−Ｔｈｒ−Ｉｌｅ−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｇｌｕ−Ｌｙｓ−ＤＰｒｏ−Ｇｌｕ−）；
シクロ（−Ｔｙｒ−Ｈｉｓ−Ｌｙｓ−Ｃｙｓ−Ｈｉｓ−Ｇｌｙ−ＤＡｌａ−Ｔｒｐ−Ｔｈｒ−Ｉｌｅ−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｇｌｕ−Ｌｙｓ−ＤＰｒｏ−Ｇｌｕ−）；
シクロ（−Ｔｙｒ−Ｈｉｓ−Ｌｙｓ−Ｃｙｓ−Ｈｉｓ−Ｇｌｙ−ＤＰｒｏ−Ｔｒｐ−Ｔｈｒ−Ｉｌｅ−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｇｌｕ−Ｌｙｓ−ＤＬｙｓ−Ｇｌｕ−）；
シクロ（−Ｔｙｒ−Ｈｉｓ−Ｌｙｓ−Ｃｙｓ−Ｈｉｓ−Ｇｌｙ−ＤＰｒｏ−Ｔｒｐ−Ｔｈｒ−Ｉｌｅ−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｇｌｕ−Ｌｙｓ−ＤＡｌａ−Ｇｌｕ−）；
シクロ（−Ｔｙｒ−Ｈｉｓ−Ａｌａ−Ｃｙｓ−Ｔｒｐ−Ｇｌｙ−ＤＰｒｏ−Ｔｒｐ−Ｔｈｒ−Ｉｌｅ−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｇｌｎ−Ｌｙｓ−ＤＰｒｏ−Ｇｌｕ−）；
シクロ（−Ｔｙｒ−Ｈｉｓ−Ａｌａ−Ｃｙｓ−Ｈｉｓ−Ｇｌｙ−ＤＰｒｏ−Ｔｒｐ−Ｔｈｒ−Ｉｌｅ−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｇｌｎ−Ｌｙｓ−ＤＰｒｏ−Ｔｒｐ−）；
シクロ（−Ｔｙｒ−Ｈｉｓ−Ａｌａ−Ｃｙｓ−Ｔｒｐ−Ｇｌｙ−ＤＰｒｏ−Ｔｒｐ−Ｔｈｒ−Ｉｌｅ−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｇｌｎ−Ｌｙｓ−ＤＰｒｏ−Ａｌａ−）；
シクロ（−Ｔｙｒ−Ｈｉｓ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ−Ｔｒｐ−Ｇｌｙ−ＤＰｒｏ−Ｔｒｐ−Ｔｈｒ−Ｉｌｅ−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｇｌｎ−Ｌｙｓ−ＤＰｒｏ−Ｐｒｏ−）；
シクロ（−Ｔｙｒ−Ｈｉｓ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ−Ｈｉｓ−Ｇｌｙ−ＤＰｒｏ−Ｔｒｐ−Ｔｈｒ−Ｉｌｅ−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｇｌｎ−Ｌｙｓ−ＤＰｒｏ−Ｐｒｏ−）；
シクロ（−Ｔｙｒ−Ｈｉｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ−Ｈｉｓ−Ｇｌｙ−ＤＰｒｏ−Ｔｒｐ−Ｔｈｒ−Ｉｌｅ−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｇｌｎ−Ｌｙｓ−ＤＰｒｏ−Ｐｒｏ−）；
シクロ（−Ｔｙｒ−Ｈｉｓ−Ｌｙｓ−Ｃｙｓ−Ｔｒｐ−Ｇｌｙ−ＤＰｒｏ−Ｔｒｐ−Ｔｈｒ−Ｉｌｅ−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｇｌｎ−Ｌｙｓ−ＤＰｒｏ−Ｐｒｏ−）；
シクロ（−Ｔｙｒ−Ｈｉｓ−Ｉｌｅ−Ｃｙｓ−Ｈｉｓ−Ｇｌｙ−ＤＰｒｏ−Ｔｒｐ−Ｔｈｒ−Ｉｌｅ−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｇｌｎ−Ｌｙｓ−ＤＰｒｏ−Ｐｒｏ−）；
シクロ（−Ｔｙｒ−Ｈｉｓ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ−Ｈｉｓ−Ｇｌｙ−ＤＰｒｏ−Ｔｒｐ−Ｔｈｒ−Ｉｌｅ−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｇｌｎ−Ｌｙｓ−ＤＰｒｏ−Ｐｒｏ−）；
シクロ（−Ｔｙｒ−Ｈｉｓ−Ａｌａ−Ｃｙｓ−Ｈｉｓ−Ｇｌｙ−ＤＰｒｏ−Ｔｒｐ−Ｔｈｒ−Ｉｌｅ−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−ＤＰｒｏ−Ｐｒｏ−）；
シクロ（−Ｔｙｒ−Ｈｉｓ−Ａｌａ−Ｃｙｓ−Ｔｒｐ−Ｇｌｙ−ＤＰｒｏ−Ｔｒｐ−Ｔｈｒ−Ｉｌｅ−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｇｌｕ−Ｌｙｓ−ＤＰｒｏ−Ｐｒｏ−）；
シクロ（−Ｔｙｒ−Ｈｉｓ−Ａｌａ−Ｃｙｓ−Ｔｒｐ−Ｇｌｙ−ＤＰｒｏ−Ｔｒｐ−Ｔｈｒ−Ｉｌｅ−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−ＤＰｒｏ−Ｐｒｏ−）；
シクロ（−Ｔｙｒ−Ｈｉｓ−Ａｌａ−Ｃｙｓ−Ｔｒｐ−Ｇｌｙ−ＤＰｒｏ−Ｔｒｐ−Ｔｈｒ−Ｉｌｅ−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｇｌｎ−Ｇｌｕ−ＤＰｒｏ−Ｐｒｏ−）；
シクロ（−Ｔｙｒ−Ｈｉｓ−Ａｌａ−Ｃｙｓ−Ｔｒｐ−Ｇｌｙ−ＤＰｒｏ−Ｔｒｐ−Ｔｈｒ−Ｉｌｅ−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｇｌｎ−Ａｌａ−ＤＰｒｏ−Ｐｒｏ−）；
シクロ（−Ｔｙｒ−Ｈｉｓ−Ａｌａ−Ｃｙｓ−Ｈｉｓ−Ｇｌｙ−ＤＰｒｏ−Ｔｒｐ−Ｔｈｒ−Ｉｌｅ−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｇｌｎ−Ｇｌｕ−ＤＰｒｏ−Ｐｒｏ−）；
シクロ（−Ｔｙｒ−Ｈｉｓ−Ａｌａ−Ｃｙｓ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−ＤＰｒｏ−Ｔｒｐ−Ｔｈｒ−Ｉｌｅ−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｇｌｎ−Ｌｙｓ−ＤＰｒｏ−Ｐｒｏ−）；
シクロ（−Ｔｙｒ−Ｈｉｓ−Ａｌａ−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｇｌｙ−ＤＰｒｏ−Ｔｒｐ−Ｔｈｒ−Ｉｌｅ−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｇｌｎ−Ｌｙｓ−ＤＰｒｏ−Ｐｒｏ−）；
シクロ（−Ｇｌｕ−Ｈｉｓ−Ａｌａ−Ｃｙｓ−Ｔｒｐ−Ｇｌｙ−ＤＰｒｏ−Ｔｒｐ−Ｔｈｒ−Ｉｌｅ−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｇｌｎ−Ｌｙｓ−ＤＰｒｏ−Ｐｒｏ−）；
シクロ（−Ｔｈｒ−Ｈｉｓ−Ａｌａ−Ｃｙｓ−Ｔｒｐ−Ｇｌｙ−ＤＰｒｏ−Ｔｒｐ−Ｔｈｒ−Ｉｌｅ−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｇｌｎ−Ｌｙｓ−ＤＰｒｏ−Ｐｒｏ−）；
シクロ（−Ｈｉｓ−Ｈｉｓ−Ａｌａ−Ｃｙｓ−Ｔｒｐ−Ｇｌｙ−ＤＰｒｏ−Ｔｒｐ−Ｔｈｒ−Ｉｌｅ−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｇｌｎ−Ｌｙｓ−ＤＰｒｏ−Ｐｒｏ−）；
シクロ（−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ａｌａ−Ｃｙｓ−Ｔｒｐ−Ｇｌｙ−ＤＰｒｏ−Ｔｒｐ−Ｔｈｒ−Ｉｌｅ−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｇｌｎ−Ｌｙｓ−ＤＰｒｏ−Ｐｒｏ−）；
シクロ（−Ｌｙｓ−Ｈｉｓ−Ａｌａ−Ｃｙｓ−Ｈｉｓ−Ｇｌｙ−ＤＰｒｏ−Ｔｒｐ−Ｔｈｒ−Ｉｌｅ−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｇｌｎ−Ｌｙｓ−ＤＰｒｏ−Ｐｒｏ−）；
シクロ（−Ｈｉｓ−Ｔｙｒ−Ａｌａ−Ｃｙｓ−Ｔｒｐ−Ｇｌｙ−ＤＰｒｏ−Ｔｒｐ−Ｔｈｒ−Ｉｌｅ−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｇｌｎ−Ｌｙｓ−ＤＰｒｏ−Ｐｒｏ−）；
シクロ（−Ｔｙｒ−Ｈｉｓ−Ａｌａ−Ｃｙｓ−Ｈｉｓ−Ｇｌｙ−ＤＰｒｏ−Ｔｒｐ−Ｔｈｒ−Ｉｌｅ−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｇｌｕ−Ｌｙｓ−ＤＰｒｏ−Ｐｒｏ−）；
シクロ（−Ｔｙｒ−Ｈｉｓ−Ａｌａ−Ｃｙｓ−Ｔｒｐ−Ｇｌｙ−ＤＰｒｏ−Ｔｒｐ−Ｔｈｒ−Ｉｌｅ−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｔｈｒ−Ｌｙｓ−ＤＰｒｏ−Ｐｒｏ−）；
シクロ（−Ｔｙｒ−Ｈｉｓ−Ａｌａ−Ｃｙｓ−Ｔｒｐ−Ｇｌｙ−ＤＰｒｏ−Ｔｒｐ−Ｔｈｒ−Ｉｌｅ−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ａｌａ−Ｌｙｓ−ＤＰｒｏ−Ｐｒｏ−）；
シクロ（−Ｔｙｒ−Ｈｉｓ−Ａｌａ−Ｃｙｓ−Ｈｉｓ−Ｇｌｙ−ＤＰｒｏ−Ｔｒｐ−Ｔｈｒ−Ｉｌｅ−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｔｈｒ−Ｌｙｓ−ＤＰｒｏ−Ｐｒｏ−）；
シクロ（−Ｔｙｒ−Ｈｉｓ−Ａｌａ−Ｃｙｓ−Ｔｒｐ−Ｇｌｙ−ＤＰｒｏ−Ｔｒｐ−Ｔｈｒ−Ｉｌｅ−Ｃｙｓ−Ｔｈｒ−Ｇｌｎ−Ｌｙｓ−ＤＰｒｏ−Ｐｒｏ−）；
シクロ（−Ｔｙｒ−Ｈｉｓ−Ａｌａ−Ｃｙｓ−Ｔｒｐ−Ｇｌｙ−ＤＡｌａ−Ｔｒｐ−Ｔｈｒ−Ｉｌｅ−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｇｌｎ−Ｌｙｓ−ＤＰｒｏ−Ｐｒｏ−）；
シクロ（−Ｔｙｒ−Ｈｉｓ−Ａｌａ−Ｃｙｓ−Ｈｉｓ−Ｇｌｙ−ＤＡｌａ−Ｔｒｐ−Ｔｈｒ−Ｉｌｅ−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｇｌｎ−Ｌｙｓ−ＤＰｒｏ−Ｐｒｏ−）；
シクロ（−Ｔｙｒ−Ｈｉｓ−Ａｌａ−Ｃｙｓ−Ｔｒｐ−Ｇｌｙ−ＤＰｒｏ−Ｔｒｐ−Ｔｈｒ−Ｉｌｅ−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｇｌｎ−Ｌｙｓ−ＤＬｙｓ−Ｐｒｏ−）；
シクロ（−Ｔｙｒ−Ｈｉｓ−Ａｌａ−Ｃｙｓ−Ｈｉｓ−Ｇｌｙ−ＤＰｒｏ−Ｔｒｐ−Ｔｈｒ−Ｉｌｅ−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｇｌｎ−Ｌｙｓ−ＤＴｈｒ−Ｐｒｏ−）；
シクロ（−Ｔｙｒ−Ｈｉｓ−Ａｌａ−Ｃｙｓ−Ｔｒｐ−Ｇｌｙ−ＤＰｒｏ−Ｔｒｐ−Ｔｈｒ−Ｉｌｅ−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｇｌｎ−Ｌｙｓ−ＤＡｌａ−Ｐｒｏ−）；
シクロ（−Ｔｙｒ−Ｈｉｓ−Ａｌａ−Ｃｙｓ−Ｔｒｐ−Ｇｌｙ−ＤＰｒｏ−Ｔｒｐ−Ｔｈｒ−Ｉｌｅ−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｇｌｎ−Ｌｙｓ−ＤＰｒｏ−Ｐｒｏ−）；
シクロ（−Ｔｙｒ−Ｈｉｓ−Ｌｙｓ−Ｃｙｓ−Ｈｉｓ−Ｇｌｙ−ＤＰｒｏ−Ｔｒｐ−Ｔｈｒ−Ｉｌｅ−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｇｌｕ−Ｌｙｓ−ＤＡｌａ−Ｐｒｏ−）；
シクロ（−Ｔｙｒ−Ｈｉｓ−Ｌｙｓ−Ｃｙｓ−Ｔｒｐ−Ｇｌｙ−ＤＰｒｏ−Ｔｒｐ−Ｔｈｒ−Ｉｌｅ−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｇｌｕ−Ｌｙｓ−ＤＡｌａ−Ｐｒｏ−）；
シクロ（−Ｔｙｒ−Ｈｉｓ−Ｌｙｓ−Ｃｙｓ−Ｔｒｐ−Ｇｌｙ−ＤＰｒｏ−Ｔｒｐ−Ｔｈｒ−Ｉｌｅ−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｇｌｕ−Ｌｙｓ−ＤＬｙｓ−Ｐｒｏ−）；
シクロ（−Ｔｙｒ−Ｈｉｓ−Ｌｙｓ−Ｃｙｓ−Ｈｉｓ−Ｇｌｙ−ＤＰｒｏ−Ｔｒｐ−Ｔｈｒ−Ｉｌｅ−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｇｌｕ−Ｌｙｓ−ＤＬｙｓ−Ｐｒｏ−）；
シクロ（−Ｔｙｒ−Ｈｉｓ−Ｌｙｓ−Ｃｙｓ−Ｈｉｓ−Ｇｌｙ−ＤＰｒｏ−Ｔｒｐ−Ｔｈｒ−Ｉｌｅ−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｇｌｕ−Ｌｙｓ−ＤＴｉｃ−Ｐｒｏ−）；
シクロ（−Ｔｙｒ−Ｈｉｓ−Ｌｙｓ−Ｃｙｓ−Ｈｉｓ−Ｇｌｙ−ＤＰｒｏ−Ｔｒｐ−Ｔｈｒ−Ｉｌｅ−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｇｌｕ−Ｌｙｓ−ＤＰｒｏ（（４Ｓ）ＯＨ）−Ｐｒｏ−）；
シクロ（−Ｔｙｒ−Ｈｉｓ−Ｌｙｓ−Ｃｙｓ−Ｈｉｓ−Ｇｌｙ−ＤＰｒｏ−Ｔｒｐ−Ｔｈｒ−Ｉｌｅ−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｇｌｕ−Ｌｙｓ−ＤＰｒｏ（（４Ｓ）ＮＨ２）−Ｐｒｏ−）；
シクロ（−Ｔｙｒ−Ｈｉｓ−Ｌｙｓ−Ｃｙｓ−Ｈｉｓ−Ｇｌｙ−ＤＰｒｏ−Ｔｒｐ−Ｔｈｒ−Ｉｌｅ−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｇｌｕ−Ｌｙｓ−ＤＰｉｐ−Ｐｒｏ−）；
シクロ（−Ｔｙｒ−Ｈｉｓ−Ｌｙｓ−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｇｌｙ−ＤＰｒｏ−Ｔｒｐ−Ｔｈｒ−Ｉｌｅ−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｇｌｕ−Ｌｙｓ−ＤＰｒｏ−Ｐｒｏ−）；
シクロ（−Ｔｙｒ−Ｈｉｓ−Ｌｙｓ−Ｃｙｓ−Ｐｈｅ（４ＣＦ３）−Ｇｌｙ−ＤＰｒｏ−Ｔｒｐ−Ｔｈｒ−Ｉｌｅ−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｇｌｕ−Ｌｙｓ−ＤＰｒｏ−Ｐｒｏ−）；
シクロ（−Ｔｙｒ−Ｈｉｓ−Ｌｙｓ−Ｃｙｓ−Ｔｒｐ−Ｇｌｙ−ＤＰｒｏ−Ｔｒｐ−Ｔｈｒ−Ｉｌｅ−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｇｌｕ−Ｌｙｓ−ＤＰｒｏ−Ｐｒｏ−）；
シクロ（−Ｔｙｒ−Ｈｉｓ−Ｌｙｓ−Ｃｙｓ−Ｔｒｐ−Ｇｌｙ−ＤＰｒｏ−Ｔｒｐ−Ｔｈｒ−Ｉｌｅ−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｇｌｕ−Ｄａｂ−ＤＰｒｏ−Ｐｒｏ−）；
シクロ（−Ｔｙｒ−Ｈｉｓ−Ｌｙｓ−Ｃｙｓ−Ｈｉｓ−Ｇｌｙ−ＤＰｒｏ−Ｔｒｐ−Ｔｈｒ−Ｉｌｅ−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｇｌｕ−Ｔｒｐ−ＤＰｒｏ−Ｐｒｏ−）；
シクロ（−Ｔｙｒ−Ｈｉｓ−Ｌｙｓ−Ｃｙｓ−Ｈｉｓ−Ｇｌｙ−ＤＰｒｏ−Ｔｒｐ−Ｔｈｒ−Ｉｌｅ−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−ＤＰｒｏ−Ｐｒｏ−）；
シクロ（−Ｔｙｒ−Ｈｉｓ−Ｌｙｓ−Ｃｙｓ−Ｈｉｓ−Ｇｌｙ−ＤＰｒｏ−Ｔｒｐ−Ｔｈｒ−Ｉｌｅ−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｇｌｕ−Ｈｉｓ−ＤＰｒｏ−Ｐｒｏ−）；
シクロ（−Ｔｙｒ−Ｈｉｓ−Ｌｙｓ−Ｃｙｓ−Ｈｉｓ−Ｇｌｙ−ＤＰｒｏ−Ｔｒｐ−Ｔｈｒ−Ｉｌｅ−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｇｌｕ−Ｄａｂ−ＤＰｒｏ−Ｐｒｏ−）；
シクロ（−Ｔｙｒ−Ｈｉｓ−Ｌｙｓ−Ｃｙｓ−Ｈｉｓ−Ｇｌｙ−ＤＰｒｏ−Ｔｒｐ−Ｔｈｒ−Ｉｌｅ−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−ＤＰｒｏ−Ｐｒｏ−）；
シクロ（−Ｔｙｒ−Ｈｉｓ−Ｌｙｓ−Ｃｙｓ−Ｈｉｓ−Ｇｌｙ−ＤＰｒｏ−Ｔｒｐ−Ｔｈｒ−Ｉｌｅ−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−ＤＰｒｏ−Ｐｒｏ−）；
シクロ（−Ｔｙｒ−Ｈｉｓ−Ｌｙｓ−Ｃｙｓ−Ｈｉｓ−Ｇｌｙ−ＤＰｒｏ−Ｔｒｐ−Ｔｈｒ−Ｉｌｅ−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｇｌｕ−Ｈｓｅ−ＤＰｒｏ−Ｐｒｏ−）；
シクロ（−Ｔｙｒ−Ｈｉｓ−Ｌｙｓ−Ｃｙｓ−Ｈｉｓ−Ｇｌｙ−ＤＰｒｏ−Ｔｒｐ−Ｔｈｒ−Ｉｌｅ−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｇｌｕ−Ｌｙｓ−ＤＰｒｏ−Ｐｒｏ−）；
シクロ（−Ｔｙｒ−Ｈｉｓ−Ｏｒｎ−Ｃｙｓ−Ｈｉｓ−Ｇｌｙ−ＤＰｒｏ−Ｔｒｐ−Ｔｈｒ−Ｉｌｅ−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｇｌｕ−Ｌｙｓ−ＤＰｒｏ−Ｐｒｏ−）；
シクロ（−Ｔｙｒ−Ｈｉｓ−Ｌｙｓ−Ｃｙｓ−Ｈｉｓ−Ｇｌｙ−ＤＴｉｃ−Ｔｒｐ−Ｔｈｒ−Ｉｌｅ−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｇｌｕ−Ｌｙｓ−ＤＰｒｏ−Ｐｒｏ−）；
シクロ（−Ｔｙｒ−Ｈｉｓ−Ｌｙｓ−Ｃｙｓ−Ｈｉｓ−Ｇｌｙ−ＤＰｒｏ−Ｔｒｐ−Ｔｈｒ−Ｉｌｅ−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−ＤＰｒｏ−Ｐｒｏ−）；
シクロ（−Ｔｙｒ−Ｈｉｓ−Ｌｙｓ−Ｃｙｓ−Ｈｉｓ−Ｇｌｙ−ＤＰｒｏ−Ｔｒｐ−Ｔｈｒ−Ｉｌｅ−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ａｓｐ−Ｌｙｓ−ＤＰｒｏ−Ｐｒｏ−）；
シクロ（−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−Ｌｙｓ−Ｃｙｓ−Ｈｉｓ−Ｇｌｙ−ＤＰｒｏ−Ｔｒｐ−Ｔｈｒ−Ｉｌｅ−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｇｌｕ−Ｌｙｓ−ＤＰｒｏ−Ｐｒｏ−）；
シクロ（−Ａｓｐ−Ｈｉｓ−Ｌｙｓ−Ｃｙｓ−Ｈｉｓ−Ｇｌｙ−ＤＰｒｏ−Ｔｒｐ−Ｔｈｒ−Ｉｌｅ−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｇｌｕ−Ｌｙｓ−ＤＰｒｏ−Ｐｒｏ−）；
シクロ（−Ｄａｂ−Ｈｉｓ−Ｌｙｓ−Ｃｙｓ−Ｈｉｓ−Ｇｌｙ−ＤＰｒｏ−Ｔｒｐ−Ｔｈｒ−Ｉｌｅ−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｇｌｕ−Ｌｙｓ−ＤＰｒｏ−Ｐｒｏ−）；
シクロ（−Ｈｉｓ−Ｈｉｓ−Ｌｙｓ−Ｃｙｓ−Ｈｉｓ−Ｇｌｙ−ＤＰｒｏ−Ｔｒｐ−Ｔｈｒ−Ｉｌｅ−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｇｌｕ−Ｌｙｓ−ＤＰｒｏ−Ｐｒｏ−）；
シクロ（−Ｄａｂ−Ｈｉｓ−Ｌｙｓ−Ｃｙｓ−Ｔｒｐ−Ｇｌｙ−ＤＰｒｏ−Ｔｒｐ−Ｔｈｒ−Ｉｌｅ−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｇｌｕ−Ｌｙｓ−ＤＰｒｏ−Ｐｒｏ−）；
シクロ（−Ｔｙｒ−Ｈｉｓ−Ｌｙｓ−Ｃｙｓ−Ｔｒｐ−Ｇｌｙ−ＤＡｌａ−Ｔｒｐ−Ｔｈｒ−Ｉｌｅ−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｇｌｕ−Ｌｙｓ−ＤＰｒｏ−Ｐｒｏ−）；
シクロ（−Ｔｙｒ−Ｈｉｓ−Ｌｙｓ−Ｃｙｓ−Ｈｉｓ−Ｇｌｙ−ＤＡｌａ−Ｔｒｐ−Ｔｈｒ−Ｉｌｅ−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｇｌｕ−Ｌｙｓ−ＤＰｒｏ−Ｐｒｏ−）；
シクロ（−Ｔｙｒ−Ｈｉｓ−Ｌｙｓ−Ｃｙｓ−Ｔｒｐ−Ｇｌｙ−ＤＰｒｏ−Ｔｒｐ−Ｔｈｒ−Ｉｌｅ−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄａｂ−Ｌｙｓ−ＤＰｒｏ−Ｐｒｏ−）；
シクロ（−Ｔｙｒ−Ｈｉｓ−Ｌｙｓ−Ｃｙｓ−Ｈｉｓ−Ｇｌｙ−ＤＰｒｏ−Ｔｒｐ−Ｔｈｒ−Ｉｌｅ−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｈｓｅ−Ｌｙｓ−ＤＰｒｏ−Ｐｒｏ−）；
シクロ（−Ｔｙｒ−Ｈｉｓ−Ｌｙｓ−Ｃｙｓ−Ｈｉｓ−Ｇｌｙ−ＤＰｒｏ−Ｔｒｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｇｌｕ−Ｌｙｓ−ＤＰｒｏ−Ｐｒｏ−）；
シクロ（−Ｔｙｒ−Ｈｉｓ−Ｌｙｓ−Ｃｙｓ−Ｈｉｓ−Ｇｌｙ−ＤＰｒｏ−Ｔｒｐ−Ｔｈｒ−Ｖａｌ−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｇｌｕ−Ｌｙｓ−ＤＰｒｏ−Ｐｒｏ−）；
シクロ（−Ｔｙｒ−Ｈｉｓ−Ｌｙｓ−Ｃｙｓ−Ｈｉｓ−Ｇｌｙ−ＤＰｒｏ−Ｐｈｅ（４ＣＦ３）−Ｔｈｒ−Ｉｌｅ−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｇｌｕ−Ｌｙｓ−ＤＰｒｏ−Ｐｒｏ−）；
シクロ（−Ｔｙｒ−Ｈｉｓ−Ｉｌｅ−Ｃｙｓ−Ｈｉｓ−Ｇｌｙ−ＤＰｒｏ−Ｔｒｐ−Ｔｈｒ−Ｉｌｅ−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｇｌｕ−Ｌｙｓ−ＤＰｒｏ−Ｐｒｏ−）；
シクロ（−Ｔｙｒ−Ｈｉｓ−Ｄａｐ−Ｃｙｓ−Ｈｉｓ−Ｇｌｙ−ＤＰｒｏ−Ｔｒｐ−Ｔｈｒ−Ｉｌｅ−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｇｌｕ−Ｌｙｓ−ＤＰｒｏ−Ｐｒｏ−）；
シクロ（−Ｔｙｒ−Ｈｉｓ−Ｄａｂ−Ｃｙｓ−Ｔｒｐ−Ｇｌｙ−ＤＰｒｏ−Ｔｒｐ−Ｔｈｒ−Ｉｌｅ−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｇｌｕ−Ｌｙｓ−ＤＰｒｏ−Ｐｒｏ−）；
シクロ（−Ｔｙｒ−Ｈｉｓ−Ｄａｂ−Ｃｙｓ−Ｈｉｓ−Ｇｌｙ−ＤＰｒｏ−Ｔｒｐ−Ｔｈｒ−Ｉｌｅ−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｇｌｕ−Ｌｙｓ−ＤＰｒｏ−Ｐｒｏ−）；
シクロ（−Ｔｙｒ−Ｈｉｓ−Ｌｙｓ−Ｃｙｓ−Ｈｉｓ−Ｇｌｙ−ＤＰｒｏ−Ｔｒｐ−Ｔｈｒ−Ｉｌｅ−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｇｌｕ−Ｌｙｓ−ＤＰｒｏ−Ｐｒｏ（（４Ｓ）ＮＨ２）−）；
シクロ（−Ｔｙｒ−Ｈｉｓ−Ｌｙｓ−Ｃｙｓ−Ｈｉｓ−Ｇｌｙ−ＤＰｒｏ−Ｔｒｐ−Ｔｈｒ−Ｉｌｅ−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｇｌｕ−Ｌｙｓ−ＤＰｒｏ−  Ｐｒｏ（（４Ｒ）ＯＨ）−）；
シクロ（−Ｔｙｒ−Ｈｉｓ−Ｌｙｓ−Ｃｙｓ−Ｈｉｓ−Ｇｌｙ−ＤＰｒｏ−Ｔｒｐ−Ｔｈｒ−Ｉｌｅ−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｇｌｕ−Ｌｙｓ−ＤＰｒｏ−Ｐｒｏ（（４Ｒ）ＮＨ２）−）；
シクロ（−Ｔｙｒ−Ｈｉｓ−Ｌｙｓ−Ｃｙｓ−Ｈｉｓ−Ｇｌｙ−ＤＰｒｏ（（４Ｒ）ＯＨ）−Ｔｒｐ−Ｔｈｒ−Ｉｌｅ−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｇｌｕ−Ｌｙｓ−ＤＰｒｏ−Ｐｒｏ−）；
シクロ（−Ｔｙｒ−Ｈｉｓ−Ｌｙｓ−Ｃｙｓ−Ｔｒｐ（５ＯＨ）−Ｇｌｙ−ＤＰｒｏ−Ｔｒｐ−Ｔｈｒ−Ｉｌｅ−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｇｌｕ−Ｌｙｓ−ＤＰｒｏ−Ｐｒｏ−）；
シクロ（−Ｔｙｒ−Ｈｉｓ−Ｌｙｓ−Ｃｙｓ−Ｈｉｓ−Ｇｌｙ−ＤＰｒｏ−Ｔｒｐ−Ｔｈｒ−Ｉｌｅ−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｇｌｕ−Ｌｙｓ−ＤＰｒｏ−Ｌｙｓ−）；
シクロ（−Ｔｙｒ−Ｈｉｓ−Ｌｙｓ−Ｃｙｓ−Ｔｒｐ−Ｇｌｙ−ＤＰｒｏ−Ｔｒｐ−Ｔｈｒ−Ｉｌｅ−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｇｌｕ−Ｌｙｓ−ＤＰｒｏ−Ｌｙｓ−）；
シクロ（−Ｔｙｒ−Ｈｉｓ−Ａｌａ−Ｃｙｓ−Ｔｒｐ−Ｇｌｙ−ＤＰｒｏ−Ｔｒｐ−Ｔｈｒ−Ｉｌｅ−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｇｌｎ−Ｌｙｓ−ＤＰｒｏ−Ｌｙｓ−）；
シクロ（−Ｔｙｒ−Ｈｉｓ−Ｌｙｓ−Ｃｙｓ−Ｈｉｓ−Ｇｌｙ−ＤＰｒｏ−Ｔｒｐ−Ｔｈｒ−Ｉｌｅ−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｇｌｕ−Ｌｙｓ−ＤＰｒｏ−Ｄａｂ−）；
シクロ（−Ｔｙｒ−Ｈｉｓ−Ｌｙｓ−Ｃｙｓ−Ｈｉｓ−Ｇｌｙ−ＤＰｒｏ−Ｔｒｐ−Ｔｈｒ−Ｉｌｅ−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｇｌｕ−Ｌｙｓ−ＤＰｒｏ−Ｐｉｐ−）；
シクロ（−Ｔｙｒ−Ｈｉｓ−Ｌｙｓ−Ｃｙｓ−Ｈｉｓ−Ｇｌｙ−ＤＰｒｏ−Ｔｒｐ−Ｔｈｒ−Ｉｌｅ−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｇｌｕ−Ｌｙｓ−ＤＰｒｏ−Ｔｉｃ−）；および
シクロ（−Ｔｙｒ−Ｈｉｓ−Ｌｙｓ−Ｃｙｓ−Ｈｉｓ−Ｇｌｙ−ＤＰｒｏ−Ｔｒｐ−Ｔｈｒ−Ｉｌｅ−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｇｌｕ−Ｌｙｓ−ＤＰｒｏ−Ｏｉｃ−）；
（ここで、Ｃｙｓ残基は任意にジスルフィド架橋を形成している）；
から選択される請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項９】
シクロ（−Ｔｙｒ−Ｈｉｓ−Ｉｌｅ−Ｃｙｓ−Ｈｉｓ−Ｇｌｙ−ＤＰｒｏ−Ｔｒｐ−Ｔｈｒ−Ｉｌｅ−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｇｌｎ−Ｌｙｓ−ＤＰｒｏ−Ｐｒｏ−）；
シクロ（−Ｔｙｒ−Ｈｉｓ−Ｌｙｓ−Ｃｙｓ−Ｈｉｓ−Ｇｌｙ−ＤＰｒｏ−Ｔｒｐ−Ｔｈｒ−Ｉｌｅ−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｇｌｕ−Ｌｙｓ−ＤＰｒｏ（（４Ｓ）ＯＨ）−Ｐｒｏ−）；
シクロ（−Ｔｙｒ−Ｈｉｓ−Ｌｙｓ−Ｃｙｓ−Ｈｉｓ−Ｇｌｙ−ＤＰｒｏ−Ｔｒｐ−Ｔｈｒ−Ｉｌｅ−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｇｌｕ−Ｌｙｓ−ＤＰｒｏ（（４Ｓ）ＮＨ２）−Ｐｒｏ−）；
シクロ（−Ｔｙｒ−Ｈｉｓ−Ｌｙｓ−Ｃｙｓ−Ｈｉｓ−Ｇｌｙ−ＤＰｒｏ−Ｔｒｐ−Ｔｈｒ−Ｉｌｅ−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｇｌｕ−Ｌｙｓ−ＤＰｉｐ−Ｐｒｏ−）；
シクロ（−Ｔｙｒ−Ｈｉｓ−Ｌｙｓ−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｇｌｙ−ＤＰｒｏ−Ｔｒｐ−Ｔｈｒ−Ｉｌｅ−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｇｌｕ−Ｌｙｓ−ＤＰｒｏ−Ｐｒｏ−）；
シクロ（−Ｔｙｒ−Ｈｉｓ−Ｌｙｓ−Ｃｙｓ−Ｔｒｐ−Ｇｌｙ−ＤＰｒｏ−Ｔｒｐ−Ｔｈｒ−Ｉｌｅ−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｇｌｕ−Ｌｙｓ−ＤＰｒｏ−Ｐｒｏ−）；
シクロ（−Ｔｙｒ−Ｈｉｓ−Ｌｙｓ−Ｃｙｓ−Ｈｉｓ−Ｇｌｙ−ＤＰｒｏ−Ｔｒｐ−Ｔｈｒ−Ｉｌｅ−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｇｌｕ−Ｈｓｅ−ＤＰｒｏ−Ｐｒｏ−）；
シクロ（−Ｔｙｒ−Ｈｉｓ−Ｌｙｓ−Ｃｙｓ−Ｈｉｓ−Ｇｌｙ−ＤＰｒｏ−Ｔｒｐ−Ｔｈｒ−Ｉｌｅ−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｇｌｕ−Ｌｙｓ−ＤＰｒｏ−Ｐｒｏ−）；
シクロ（−Ｔｙｒ−Ｈｉｓ−Ｌｙｓ−Ｃｙｓ−Ｈｉｓ−Ｇｌｙ−ＤＴｉｃ−Ｔｒｐ−Ｔｈｒ−Ｉｌｅ−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｇｌｕ−Ｌｙｓ−ＤＰｒｏ−Ｐｒｏ−）；
シクロ（−Ｔｙｒ−Ｈｉｓ−Ｌｙｓ−Ｃｙｓ−Ｈｉｓ−Ｇｌｙ−ＤＰｒｏ−Ｔｒｐ−Ｔｈｒ−Ｉｌｅ−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−ＤＰｒｏ−Ｐｒｏ−）；
シクロ（−Ｔｙｒ−Ｈｉｓ−Ｌｙｓ−Ｃｙｓ−Ｈｉｓ−Ｇｌｙ−ＤＰｒｏ−Ｔｒｐ−Ｔｈｒ−Ｉｌｅ−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ａｓｐ−Ｌｙｓ−ＤＰｒｏ−Ｐｒｏ−）；
シクロ（−Ｔｙｒ−Ｈｉｓ−Ｉｌｅ−Ｃｙｓ−Ｈｉｓ−Ｇｌｙ−ＤＰｒｏ−Ｔｒｐ−Ｔｈｒ−Ｉｌｅ−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｇｌｕ−Ｌｙｓ−ＤＰｒｏ−Ｐｒｏ−）；
シクロ（−Ｔｙｒ−Ｈｉｓ−Ｌｙｓ−Ｃｙｓ−Ｔｒｐ（５ＯＨ）−Ｇｌｙ−ＤＰｒｏ−Ｔｒｐ−Ｔｈｒ−Ｉｌｅ−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｇｌｕ−Ｌｙｓ−ＤＰｒｏ−Ｐｒｏ−）；および
シクロ（−Ｔｙｒ−Ｈｉｓ−Ｌｙｓ−Ｃｙｓ−Ｔｒｐ−Ｇｌｙ−ＤＰｒｏ−Ｔｒｐ−Ｔｈｒ−Ｉｌｅ−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｇｌｕ−Ｌｙｓ−ＤＰｒｏ−Ｌｙｓ−）；
（ここで、Ｃｙｓ残基は任意にジスルフィド架橋を形成している）；
から選択される請求項８に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１０】
式（Ｉ）で明示的に特定されていない１つ以上のキラル中心に基づく、請求項１に定義されている式（Ｉ）の化合物のジアステレオマーまたはエピマー。
【請求項１１】
請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物または化合物の混合物、および少なくとも１つの医薬的に不活性な担体を含有する医薬組成物。
【請求項１２】
経口投与、局所投与、経皮投与、注射投与、頬側投与、経粘膜投与、直腸投与、経肺投与、または吸入投与に適切な形態、特に錠剤、糖衣錠、カプセル剤、溶液、液剤、ゲル剤、硬膏剤、クリーム剤、軟膏剤、シロップ剤、スラリー剤、懸濁液、噴霧剤、ネブライザーまたは坐剤の形態の、請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
薬物として使用するための、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１４】
ＦＰＲ１受容体に対する拮抗活性を有する医薬活性物質としての、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１５】
炎症性疾患、アレルギー状態、免疫学的疾患、神経炎症、神経障害、疼痛、プリオン介在疾患、アミロイド介在疾患、閉塞性気道疾患、感染症、心血管疾患、および増殖性疾患、例えば癌等の分野の疾患または状態の治療または予防のための、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物、または請求項１１もしくは１２に記載の組成物の使用。
【請求項１６】
（ａ）適切に官能化された固体支持体を、所望の最終生成物において上記Ｔ１もしくはＴ２またはＰ１〜Ｐ１４の位置にあるそのアミノ酸の適切にＮ保護された誘導体とカップリングさせる工程；（該Ｎ保護されたアミノ酸誘導体に存在していてもよいいずれかの官能基は同様に適切に保護されている）；
（ｂ）工程（ａ）にて得られた生成物からＮ保護基を除去する工程；
（ｃ）このようにして得られた生成物を、−ＣＯＯＨから−ＮＨ２の配向で反時計回りまたは時計回りに一般式（Ｉ）の配列にしたがって、所望の最終生成物において隣の要素（ＴまたはＰ）の位置にあるそのアミノ酸の適切にＮ保護された誘導体とカップリングさせる工程；（該Ｎ保護されたアミノ酸誘導体に存在していてもよいいずれかの官能基は同様に適切に保護されている）；
（ｄ）このようにして得られた生成物からＮ保護基を除去する工程；
（ｅ）全てのアミノ酸残基が導入されるまで工程（ｃ）および（ｄ）を繰り返す工程；
（ｆ）必要に応じて、分子内に存在する１つまたはいくつかの保護された官能基を選択的に脱保護する工程、およびこのようにして遊離した反応基を化学的に変換する工程；
（ｇ）このようにして得られた生成物を固体支持体から分離する工程；
（ｈ）固体支持体から切断された生成物を環化する工程；
（ｉ）アミノ酸残基の鎖のいずれかのメンバーの官能基上に存在するいずれかの保護基、および必要に応じて、分子内にさらに存在していてもよいいずれかの保護基を除去する工程；
（ｊ）必要に応じて、Ｐ４およびＰ１１のスルフヒドリル含有残基の間にジスルフィド架橋を形成する工程；
（ｋ）必要に応じて、分子内に存在する１つ以上の反応基のさらなる化学変換を行う工程；ならびに
（ｌ）必要に応じて、このようにして得られた生成物を医薬的に許容される塩に変換する工程、またはこのようにして得られた医薬的に許容される塩もしくは許容されない塩を対応する遊離の式（Ｉ）の化合物に変換する工程、もしくは異なる医薬的に許容される塩に変換する工程
を含む、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物の製造方法。
【請求項１７】
炎症性疾患、アレルギー状態、免疫学的疾患、神経炎症、神経障害、疼痛、プリオン介在疾患、アミロイド介在疾患、閉塞性気道疾患、感染症、心血管疾患、および増殖性疾患、例えば癌等の分野の疾患または状態を治療または予防するための薬物の製造のための、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１８】
医薬的に許容される量の請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物または医薬組成物を、それを必要としている対象に投与する工程を含む、ＦＰＲ１受容体と関連する疾患または障害、特に例えば急性および慢性肺炎症、ＣＯＰＤ、喘息、肺気腫、胃腸管の炎症、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、クローン病、急性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、湿疹、乾癬、酒さ、ざ瘡、好中球性皮膚症、好中球障害、好酸球障害、単球／マクロファージ関連疾患、ジョブズ症候群、チェディアック・東症候群、慢性肉芽腫症、白血球粘着不全症、嚢胞性線維症、腹膜炎、歯周炎、敗血症、肺炎、細菌感染症、ならびに増殖性疾患、例えば癌等を治療する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、β−ヘアピン様コンフォメーションの特定の構造的拘束を提供するテンプレートと結合している、以下で定義している１４個のα−アミノ酸残基の鎖を組み入れているペプチド模倣薬を提供する。これらのテンプレート固定β−ヘアピン模倣薬は、ホルミルペプチド受容体１（略称ＦＰＲ１）の生物学的機能を阻害することができ、それゆえ様々な疾患および障害の治療における医薬として有用である。本発明は、これらの化合物の１つ以上を含む医薬組成物および形態、ならびにこれらの化合物およびそれらの中間体の効率的な製造および生産方法にも関する。
【背景技術】
【０００２】
多くの医学関連生物学的プロセスは、Ｇタンパク質共役型受容体（ＧＰＣＲｓ）および多数のそれらの内因性または外因性リガンドが関与するシグナル伝達によって媒介されている。ＧＰＣＲｓの最もよく特徴付けられた群の１つは、１９７０年代前半にまで遡るが、ホルミルペプチド受容体（ＦＰＲｓ）である（N. Schiffmann et al., Proc. Nat. Acad. Sci., 1975, 72, 1059-1062）。この群は、異なる化学誘引物質、特に小さなホルミル化ペプチド断片、例えばＮ−ホルミル−メチオニル−ロイシル−フェニルアラニン（ｆＭＬＦ）についてパターン認識を有する古典型の７回膜貫通ドメイン受容体を表す。ヒトでは、３つのメンバー、ＦＰＲ１、ＦＰＲ２／ＡＬＸおよびＦＰＲ３が同定されており、全て遺伝子的に密集しており、同一染色体領域（１９ｑ１３．３）に存在しているが、一方げっ歯類では、少なくとも８つの等価物が記載されている。
【０００３】
それらのリガンドは非常に多種多様であるため、これらの化学誘引物質受容体は宿主自然免疫系が感染、他の生体異物および組織損傷と戦うための主要な土台となる。この主要な機能によって、発現レベルの上方制御は主に異なる食細胞白血球において見られるが、異なる受容体について以下に示す特定の組織においても見ることができる。
【０００４】
例えば白血球における化学誘引物質によるＦＰＲファミリーメンバーの活性化は、ＧＰＣＲとＧｉα２またはＧｉα３のカップリングを誘導し、ホスホリパーゼＣ、ＤおよびＡ２の活性化を通じて複数の二次メッセンジャーをもたらす（H. Ali et al., J. Biol. Chem., 1999, 274, 6027-6030）。次いで組織損傷をもたらす形態変化、走化性、接着、食作用ならびに／またはスーパーオキサイドアニオンおよび他の顆粒成分の放出がこの炎症病状に観察され、または例えば梗塞後に観察される（Y. Le et al., Cytokine Growth Factor Rev., 2001, 12, 91-105; F. Gavins, Trends in Pharm. Sciences, 2010, 31, 266-276）。
【０００５】
ＦＰＲ１は最初に細菌走化性ペプチドｆＭＬＦおよび他のホルミルペプチドに対する高親和性受容体として食細胞白血球で同定され、微生物感染に対する自然宿主防御の重要な要因である。宿主の炎症反応および抗菌反応を媒介することが報告されている（P. Murphy et al., Annu. Rev. Immunol., 1994, 12, 593-633; J.-F. Gauthier et al., Infection and Immunity, 2007, 5361-5367; R. Ye, P. Murphy et al., Pharmacol. Rev., 2009, 61, 119-161、および本願明細書の引用文献）。さらに、ＦＰＲ１は、炎症に関連する細胞、例えば内皮細胞、好中球、単球、星状膠細胞または樹状細胞のみならず、例えば造血起源の悪性腫瘍細胞または膠芽腫細胞等、広範な種類の細胞型および組織に見られる（Y. Le et al., J. Neuroimmunol., 2000, 111, 102-108; J. Huang et al., Cancer Letters, 2008, 267, 254-261）。
【０００６】
ＦＰＲ１受容体の多種多様な挙動のために、非常に多くの異なる天然および合成リガンドが知られている。既に述べた多数の特定のホルミルペプチドリガンドに加え、他のクラスの微生物由来リガンドが例えばＨＩＶ  ｇｐ４１由来のＴ２０（ＤＰ１７８）等の構造を含有している（S. Su et al., Blood, 1999, 93, 11, 3885-3892）。さらに、宿主由来アゴニストは、様々なもの、例えばペプチダーゼカテプシンＧ、リン脂質−結合タンパク質アネキシン１およびその特定の断片、ならびにミトコンドリア起源のホルミルペプチドを含む（R. Sun et al., J. Immunol., 2005, 173, 428-436; M. J. Rabiet et al., Eur. J. Immunol., 2005, 35, 2486-2495）。
【０００７】
同様に様々な拮抗薬が知られており、特に例えばｆＭＬＰにおけるＮ−ホルミル基をｔ−ブトキシカルボニル（ｔ−Ｂｏｃ）またはイソプロピルウレア基と置き換えることによって形成されるものがある。天然由来のいくつかのより具体的な阻害剤リガンドは、例えばコロナウイルスペプチド、スピノルフィン、胆汁酸デオキシコール酸（ＤＣＡ）およびケノデオキシコール酸（ＣＤＣＡ）であり、最も有名なものは、シクロスポリンＨおよびＡである。これらのリガンドはｆＭＬＰ誘導性単球を阻害し、部分的に好中球遊走およびカルシウム動員を阻害することが示されているが、これは炎症の阻害および自然免疫応答の抑制のメカニズムを示唆するものである（例えばP. Yan et al., J. of Immunol., 2006, 177, 7050-7085; F. Gavins, Trends in Pharm. Sciences, 2010, 31, 266-276、および本願明細書の引用文献）。
【０００８】
より最近の文献では、ＦＰＲ１は歯周炎および胃癌と正の関連があることが示されているが、これはこれらの疾患の進行の妨害の新たな見解を示唆するものである（T. Otani et al., Biochemical and Biophysical Research Communication, 2011, 405, 3, 356-361）。
【０００９】
それゆえ、ＦＰＲ１受容体に高親和性で選択的に結合するというニーズに答え、かつ対応する特定の下流のシグナル伝達活性を妨害し、関連する疾患状態を改善するための、複雑ではない新規化学物質を開発することは有利である。
【００１０】
本発明は、強力で、選択的であり、かつ新薬の開発につながるようなＧＰＣ受容体ＦＰＲ１の修飾因子として使用可能な新規化学物質を提供する。下記化合物では、ＦＰＲ１受容体に対する選択的拮抗活性を示す骨格環状ペプチド模倣薬におけるβ−ヘアピンコンフォメーションを安定化するために、新規戦略が利用されている。これは、天然または非天然生体高分子のループ配列をテンプレート上に移動させることを含み、その機能はペプチドループ骨格をβ−ヘアピン配置に制限することである。
【００１１】
テンプレート結合ヘアピン模倣ペプチドは、文献（D, Obrecht, M. Altorfer, J. A. Robinson, Adv. Med. Chem. 1999, 4, 1-68; J. A. Robinson, Syn. Lett. 2000, 4, 429-441）に記載されており、今では組み合わせのパラレル合成方法を用いてβ−ヘアピンペプチド模倣薬を作製する手法が確立されている（L. Jiang, K. Moehle, B. Dhanapal, D. Obrecht, J. A. Robinson, Helv. Chim. Acta. 2000, 83, 3097-3112）。これらの方法は、巨大なβ−ヘアピン模倣ライブラリーの合成およびスクリーニングを可能にし、次いで構造−活性研究を非常に促進し、それゆえ強力で、特に選択的な拮抗活性を有する新規分子の発見を非常に促進する。
【００１２】
例えば抗菌剤としての医薬活性化合物としてテンプレートに結合した１４量体ペプチドを記載している当該技術分野の研究は少なく、例えば国際特許出願ＷＯ０２／０７０５４７Ａ１では具体的にジスルフィド鎖間結合がＰ５位からＰ１０位、またはＰ３位からＰ１２位のいずれかに存在している。いくつかの他の関連出版物は、ＧＰＣＲ  ＣＸＣＲ４に対する拮抗薬としてのテンプレート固定ペプチド模倣薬を記載している。このカテゴリーの環状ペプチド模倣薬は、例えばＷＩＰＯ公開公報ＷＯ２００４／０９６８４０Ａ１またはＷＯ２０１０／１２７７０４Ａ１に開示されているものは例えばＰ５位に芳香族残基を欠いているペプチド鎖部分の異なるアミノ酸配列に着目しており、色素と抱合しており（ＷＯ２００６／１１７０１１Ａ１）、半減期延長機能性を有し（ＷＯ２０１１／０６６８６９Ａ１）、またはデプシペプチドのような異なる骨格結合を含有する（ＷＯ２０１０／０６０４７９Ａ１）。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
本発明は、ＦＰＲ１受容体に対する特異的な親和性をもたらす構造において有意に異なる新規化合物を提供するものである。
【００１４】
本明細書に記載されている手法によって得られたβ−ヘアピンペプチド模倣薬は、ＦＰＲ１の阻害剤として、すなわちこの受容体の下流の生物学的効果の拮抗薬として有用であり、それゆえ特に炎症性疾患、アレルギー状態、免疫学的疾患、神経炎症、神経障害、閉塞性気道疾患、感染症、虚血性再灌流傷害および増殖性疾患、例えば癌の疾患分野の化学療法に有用な薬剤である。
【００１５】
上記分野に属する特定の疾患状態は、例えば急性および慢性肺炎症、ＣＯＰＤ、喘息、肺気腫、胃腸管の炎症、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、クローン病、急性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、湿疹、乾癬、酒さ、ざ瘡、好中球性皮膚症、好中球障害、好酸球障害、単球／マクロファージ関連疾患、ジョブズ症候群、チェディアック・東症候群、慢性肉芽腫症、白血球粘着不全症、嚢胞性線維症、腹膜炎、歯周炎、敗血症、肺炎、細菌感染症、ならびに癌である。
【課題を解決するための手段】
【００１６】
本発明は、式（Ｉ）、
【化１】
2014528958.tif 000002
［式中、単一要素ＴまたはＰは、カルボニル（Ｃ＝Ｏ）結合点から隣の要素の窒素（Ｎ）へいずれかの方向で結合しており、ここで
Ｔ１は、単一側鎖内に合計１〜２５個の炭素原子および／またはヘテロ原子を含有する天然または非天然Ｄα−アミノ酸であり；
Ｔ２は、単一側鎖内に合計１〜２５個の炭素原子および／またはヘテロ原子を含有する天然または非天然Ｌα−アミノ酸であり；
Ｐ１、Ｐ３、Ｐ１２、Ｐ１３およびＰ１４は独立して
Ｇｌｙ、または単一側鎖内に合計１〜２５個の炭素原子および／もしくはヘテロ原子を含有する天然もしくは非天然Ｌα−アミノ酸であり；
Ｐ２、Ｐ５およびＰ８は独立して
単一側鎖内に合計１〜２５個の炭素原子および／またはヘテロ原子を含有する天然または非天然芳香族Ｌα−アミノ酸であり；
Ｐ４およびＰ１１は
一緒になって共有結合性相互作用または静電相互作用によってＰ４およびＰ１１を結合している、単一側鎖内にそれぞれ合計１〜１２個の炭素原子および／またはヘテロ原子を含有する天然または非天然架橋結合Ｌα−アミノ酸であり；
Ｐ６はＧｌｙであり；
Ｐ７は、単一側鎖内に合計１〜２５個の炭素原子および／またはヘテロ原子を含有する天然または非天然Ｄα−アミノ酸であり；
Ｐ９は、単一側鎖内に合計１〜２５個の炭素原子および／またはヘテロ原子を含有する天然または非天然アルコール性Ｌα−アミノ酸であり；かつ
Ｐ１０は、単一側鎖内に合計１〜２５個の炭素原子および／またはヘテロ原子を含有する天然または非天然脂肪族Ｌα−アミノ酸である］
の新規β−ヘアピンペプチド模倣薬、またはその互変異性体、回転異性体、塩、水和物もしくは溶媒和物に関する。
【００１７】
本発明の特定の実施態様は、
Ｔ１およびＰ７が独立して
式
【化２】
2014528958.tif 000003
【化３】
2014528958.tif 000004
【化４】
2014528958.tif 000005
のうちの１つのＤα−アミノ酸残基であり、
Ｔ２が式
【化５】
2014528958.tif 000006
【化６】
2014528958.tif 000007
【化７】
2014528958.tif 000008
のうちの１つのＬα−アミノ酸残基であり、
Ｐ１、Ｐ３、Ｐ１２、Ｐ１３およびＰ１４が独立して
Ｇｌｙ；または式
【化８】
2014528958.tif 000009
のうちの１つのＬα−アミノ酸残基であり、
Ｐ２、Ｐ５およびＰ８が独立して式
【化９】
2014528958.tif 000010
のＬα−アミノ酸残基であり、
Ｐ４およびＰ１１が一緒になって式
【化１０】
2014528958.tif 000011
の鎖間架橋ビス（アミノ酸）構造を形成しており、
Ｐ６がＧｌｙであり；
Ｐ９が式
【化１１】
2014528958.tif 000012
のＬα−アミノ酸残基であり、
Ｐ１０が式
【化１２】
2014528958.tif 000013
のＬα−アミノ酸残基であり、
ＲＡｌｋが、２６個未満の炭素原子および／またはヘテロ原子を含有するという条件下、
Ｃ１−１２−アルキル；Ｃ２−１２−アルケニル；シクロアルキル；シクロアルキル−Ｃ１−６−アルキル；またはＣ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルキルであり；
ＲＡｒが、２６個未満の炭素原子および／またはヘテロ原子を含有するという条件下、
−（ＣＲ１Ｒ４）ｎＲ１９；−（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｍＲ１９；−（ＣＨ２）ｎＳ（ＣＨ２）ｍＲ１９；または−（ＣＨ２）ｎＮＲ１４（ＣＨ２）ｍＲ１９であり；
ＲＨｅｔが、２６個未満の炭素原子および／またはヘテロ原子を含有するという条件下、
ヘテロシクロアルキル；ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−６−アルキル；ヘテロアリール；ヘテロアリール−Ｃ１−６−アルキル；
−（ＣＲ１Ｒ１３）ｑＮＲ１５Ｒ１６；−（ＣＨ２）ｑＣ（＝ＮＲ１３）ＮＲ１５Ｒ１６；−（ＣＨ２）ｑＣ（＝ＮＯＲ１７）ＮＲ１５Ｒ１６；
−（ＣＨ２）ｑＣ（＝ＮＮＲ１５Ｒ１６）ＮＲ１７Ｒ１８；−（ＣＲ１Ｒ１３）ｑＮＲ２Ｃ（＝ＮＲ１７）ＮＲ１５Ｒ１６；
−（ＣＲ１Ｒ１３）ｑＮ＝Ｃ（ＮＲ１５Ｒ１６）ＮＲ１７Ｒ１８；−（ＣＲ１Ｒ１３）ｑＯＲ１４；−（ＣＲ１Ｒ１３）ｑＳＲ１５；−（ＣＲ１Ｒ１３）ｑＳＯ２Ｒ１５；
−（ＣＲ１Ｒ１３）ｑＳＯ２ＮＲ１Ｒ１４；−（ＣＲ１Ｒ１３）ｑＳＯ２ＮＲ１５Ｒ１６；−（ＣＲ１Ｒ１３）ｑＮＲ１４ＳＯ２Ｒ１５；
−（ＣＲ１Ｒ１３）ｑＮＲ１４ＳＯ２ＮＲ１５Ｒ１６；−（ＣＲ１Ｒ１３）ｑＰＯ（ＯＲ１）２；−（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｍＮＲ１５Ｒ１６；
−（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｍＣ（＝ＮＲ１７）ＮＲ１５Ｒ１６；−（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｍＣ（＝ＮＯＲ１７）ＮＲ１５Ｒ１６；
−（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｍＣ（＝ＮＮＲ１５Ｒ１６）ＮＲ１７Ｒ１８；−（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｍＮＲ１Ｃ（＝ＮＲ１７）ＮＲ１５Ｒ１６；
−（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｍＮ＝Ｃ（ＮＲ１５Ｒ１６）ＮＲ１７Ｒ１８；−（ＣＨ２）ｎＳ（ＣＨ２）ｍＮＲ１５Ｒ１６；
−（ＣＨ２）ｎＳ（ＣＨ２）ｍＣ（＝ＮＲ１７）ＮＲ１５Ｒ１６；−（ＣＨ２）ｎＳ（ＣＨ２）ｍＣ（＝ＮＯＲ１７）ＮＲ１５Ｒ１６；
−（ＣＨ２）ｎＳ（ＣＨ２）ｍＣ（＝ＮＮＲ１５Ｒ１６）ＮＲ１７Ｒ１８；−（ＣＨ２）ｎＳ（ＣＨ２）ｍＮＲ１Ｃ（＝ＮＲ１７）ＮＲ１５Ｒ１６；
−（ＣＨ２）ｎＳ（ＣＨ２）ｍＮ＝Ｃ（ＮＲ１５Ｒ１６）ＮＲ１７Ｒ１８；−（ＣＲ１Ｒ１３）ｑＣＯＯＲ１５；または−（ＣＲ１Ｒ１３）ｑＣＯＮＲ１５Ｒ１６であり；
Ｚが、２５個未満の炭素原子および／またはヘテロ原子を含有するという条件下、
−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ−Ｓ−（ＣＨ２）ｍ−；−（ＣＨ２）ｎＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）ｍ−；−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール−（ＣＨ２）ｍ−；
−（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ１（ＣＨ２）ｍ−；または−（ＣＨ２）ｎＮＲ１ＣＯＮＲ２（ＣＨ２）ｍ−であり；
ＲＯＨが、２６個未満の炭素原子および／またはヘテロ原子を含有するという条件下、
−（ＣＲ１Ｒ１３）ｑＯＨ；−（ＣＲ１Ｒ１３）ｑＳＨ；−（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｍＯＨ；−（ＣＨ２）ｎＳ（ＣＨ２）ｍＯＨ；
−（ＣＨ２）ｎＮＲ１（ＣＨ２）ｍＯＨ；ヒドロキシ−Ｃ１−８−アルキル；ヒドロキシ−Ｃ２−８−アルケニル；ヒドロキシ−シクロアルキル；またはヒドロキシ−ヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が独立して
Ｈ；ＣＦ３；Ｃ１−８−アルキル；Ｃ２−８−アルケニル；またはアリール−Ｃ１−６−アルキルであり；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８が独立して
Ｈ；Ｆ；ＣＦ３；Ｃ１−８−アルキル；Ｃ２−８−アルケニル；シクロアルキル；ヘテロシクロアルキル；アリール；ヘテロアリール；アリール−Ｃ１−６−アルキル；ヘテロアリール−Ｃ１−６−アルキル；−（ＣＨＲ１３）ｏＯＲ１５；−Ｏ（ＣＯ）Ｒ１５；−（ＣＨＲ１３）ｏＳＲ１５；
−（ＣＨＲ１３）ｏＮＲ１５Ｒ１６；−（ＣＨＲ１３）ｏＯＣＯＮＲ１５Ｒ１６；−（ＣＨＲ１３）ｏＮＲ１ＣＯＮＲ１５Ｒ１６；
−（ＣＨＲ１３）ｏＮＲ１ＣＯＲ１５；−（ＣＨＲ１３）ｏＣＯＯＲ１５；−（ＣＨＲ１３）ｏＣＯＮＲ１５Ｒ１６；−（ＣＨＲ１３）ｏＰＯ（ＯＲ１）２；
−（ＣＨＲ１３）ｏＳＯ２Ｒ１５；−（ＣＨＲ１３）ｏＮＲ１ＳＯ２Ｒ１５；−（ＣＨＲ１３）ｏＳＯ２ＮＲ１５Ｒ１６；−（ＣＲ１Ｒ１３）ｏＲ２３；または
−（ＣＨＲ１）ｎＯ（ＣＨＲ２）ｍＲ２３であり；または
Ｒ４およびＲ２；またはＲ５およびＲ６が一緒になって：
＝Ｏ；＝ＮＲ１；＝ＮＯＲ１；＝ＮＯＣＦ３；または−（ＣＨＲ１）ｐ−を形成していてもよく；
Ｒ４およびＲ５；Ｒ６およびＲ７；Ｒ７およびＲ８；またはＲ６およびＲ９が一緒になって：
−（ＣＨＲ１）ｐ−；−（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｍ−；−（ＣＨ２）ｎＳ（ＣＨ２）ｍ−；または−（ＣＨ２）ｎＮＲ１（ＣＨ２）ｍ−を形成していてもよく；
Ｒ９がＨ；Ｆ；ＣＦ３；Ｃ１−８−アルキル；Ｃ２−８−アルケニル；シクロアルキル；ヘテロシクロアルキル；アリール；ヘテロアリール；アリール−Ｃ１−６−アルキル；ヘテロアリール−Ｃ１−６−アルキル；−（ＣＨＲ１３）ｒＯＲ１５；−Ｏ（ＣＯ）Ｒ１５；−（ＣＨＲ１３）ｒＳＲ１５；
−（ＣＨＲ１０）ｒＮＲ１５Ｒ１６；−（ＣＨＲ１３）ｒＯＣＯＮＲ１５Ｒ１６；−（ＣＨＲ１３）ｒＮＲ１ＣＯＮＲ１５Ｒ１６；
−（ＣＨＲ１３）ｒＮＲ１ＣＯＲ１５；−（ＣＨＲ１３）ｏＣＯＯＲ１５；−（ＣＨＲ１３）ｏＣＯＮＲ１５Ｒ１６；−（ＣＨＲ１３）ｒＰＯ（ＯＲ１）２；
−（ＣＨＲ１３）ｒＳＯ２Ｒ１５；−（ＣＨＲ１３）ｒＮＲ１ＳＯ２Ｒ１５；−（ＣＨＲ１３）ｒＳＯ２ＮＲ１５Ｒ１６；−（ＣＲ１Ｒ１３）ｏＲ２３；または
−（ＣＨＲ１）ｒＯ（ＣＨＲ１）ｏＲ２３であり；
Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２が独立して
Ｈ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＣＦ３；ＯＣＦ３；ＯＣＨＦ２；ＣＮ；ＮＯ２；Ｃ１−８−アルキル；Ｃ２−８−アルケニル；アリール；ヘテロアリール；アリール−Ｃ１−６−アルキル；ヘテロアリール−Ｃ１−６−アルキル；−（ＣＨＲ１３）ｏＯＲ１５；−Ｏ（ＣＯ）Ｒ１５；−（ＣＨＲ１３）ｏＳＲ１５；
−（ＣＨＲ１３）ｏＮＲ１５Ｒ１６；−（ＣＨＲ１３）ｏＯＣＯＮＲ１５Ｒ１６；−（ＣＨＲ１３）ｏＮＲ１ＣＯＮＲ１５Ｒ１６；
−（ＣＨＲ１３）ｏＮＲ１ＣＯＲ１５；−（ＣＨＲ１３）ｏＣＯＯＲ１５；−（ＣＨＲ１３）ｏＣＯＮＲ１５Ｒ１６；−（ＣＨＲ１３）ｏＰＯ（ＯＲ１）２；
−（ＣＨＲ１３）ｏＳＯ２Ｒ１５；−（ＣＨＲ１３）ｏＮＲ１ＳＯ２Ｒ１５；−（ＣＨＲ１３）ｏＳＯ２ＮＲ１５Ｒ１６；または−（ＣＲ１Ｒ１３）ｏＲ２３であり；
Ｒ１３がＨ；Ｆ；ＣＦ３；Ｃ１−８−アルキル；Ｃ２−８−アルケニル；シクロアルキル；ヘテロシクロアルキル；
シクロアルキル−Ｃ１−６−アルキル；ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−６−アルキル；アリール；ヘテロアリール；
アリール−Ｃ１−６−アルキル；ヘテロアリール−Ｃ１−６−アルキル；−（ＣＨＲ１）ｏＯＲ１５；−ＯＣＯＲ１；−（ＣＨＲ１）ｏＮＲ１５Ｒ１６；
−ＣＯＯＲ１５；−ＣＯＮＲ１５Ｒ１６；−ＳＯ２Ｒ１５；または−ＳＯ２ＮＲ１５Ｒ１６であり；
Ｒ１４がＨ；ＣＦ３；Ｃ１−８−アルキル；Ｃ２−８−アルケニル；シクロアルキル；ヘテロシクロアルキル；
シクロアルキル−Ｃ１−６−アルキル；ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−６−アルキル；アリール；ヘテロアリール；
アリール−Ｃ１−６−アルキル；ヘテロアリール−Ｃ１−６−アルキル；シクロアルキル−アリール；ヘテロシクロアルキル−アリール；シクロアルキル−ヘテロアリール；ヘテロシクロアルキル−ヘテロアリール；アリール−シクロアルキル；
アリール−ヘテロシクロアルキル；ヘテロアリール−シクロアルキル；ヘテロアリール−ヘテロシクロアルキル；
−（ＣＨＲ１）ｏＯＲ１５；−（ＣＨＲ１）ｏＳＲ１５；−（ＣＨＲ１）ｏＮＲ１５Ｒ１６；−（ＣＨＲ１）ｏＣＯＯＲ１５；
−（ＣＨＲ１）ｏＣＯＮＲ１５Ｒ１６；または−（ＣＨＲ１）ｏＳＯ２Ｒ１５であり；
Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７およびＲ１８が独立して
Ｈ；Ｃ１−８−アルキル；Ｃ２−８−アルケニル；Ｃ１−６−アルコキシ；シクロアルキル；ヘテロシクロアルキル；
シクロアルキル−Ｃ１−６−アルキル；ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−６−アルキル；アリール；ヘテロアリール；
アリール−Ｃ１−６−アルキル；ヘテロアリール−Ｃ１−６−アルキル；シクロアルキル−アリール；ヘテロシクロアルキル−アリール；シクロアルキル−ヘテロアリール；ヘテロシクロアルキル−ヘテロアリール；アリール−シクロアルキル；
アリール−ヘテロシクロアルキル；ヘテロアリール−シクロアルキル；またはヘテロアリール−ヘテロシクロアルキルであり；または
構造要素−ＮＲ１５Ｒ１６および−ＮＲ１７Ｒ１８が独立して：
ヘテロシクロアルキル；アリール−ヘテロシクロアルキル；またはヘテロアリール−ヘテロシクロアルキルを形成していてもよく；
Ｒ１９が式
【化１３】
2014528958.tif 000014
のうちの１つのアリール基であり、
または式
【化１４】
2014528958.tif 000015
【化１５】
2014528958.tif 000016
【化１６】
2014528958.tif 000017
【化１７】
2014528958.tif 000018
のうちの１つのヘテロアリール基であり、
Ｘ、Ｘ’、Ｘ’’およびＸ’’’が独立して
−ＣＲ２０；またはＮであり；
Ｒ２０およびＲ２１が独立して
Ｈ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＯＨ；ＮＨ２；ＮＯ２；ＣＮ；ＣＦ３；ＯＣＨＦ２；ＯＣＦ３；Ｃ１−８−アルキル；Ｃ２−８−アルケニル；アリール；ヘテロアリール；アリール−Ｃ１−６−アルキル；ヘテロアリール−Ｃ１−６−アルキル；−（ＣＨ２）ｏＲ２２；−（ＣＨ２）ｏＯＲ１５；−Ｏ（ＣＯ）Ｒ１５；−Ｏ（ＣＨ２）ｏＲ２２；−（ＣＨ２）ｏＳＲ１５；−（ＣＨ２）ｏＮＲ１５Ｒ１６；−（ＣＨ２）ｏＯＣＯＮＲ１５Ｒ１６；
−（ＣＨ２）ｏＮＲ１ＣＯＮＲ１５Ｒ１６；−（ＣＨ２）ｏＮＲ１ＣＯＲ１５；−（ＣＨ２）ｏＣＯＯＲ１５；−（ＣＨ２）ｏＣＯＮＲ１５Ｒ１６；
−（ＣＨ２）ｏＰＯ（ＯＲ１）２；−（ＣＨ２）ｏＳＯ２Ｒ１４；または−（ＣＨ２）ｏＣＯＲ１５であり；
Ｒ２２が式
【化１８】
2014528958.tif 000019
のアリール基であり、
Ｒ２３、Ｒ２４およびＲ２５が独立して
Ｈ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＯＨ；ＮＨ２；ＮＯ２；ＣＮ；ＣＦ３；ＯＣＨＦ２；ＯＣＦ３；Ｃ１−８−アルキル；Ｃ２−８−アルケニル；
−（ＣＨ２）ｏＯＲ１５；−Ｏ（ＣＯ）Ｒ１５；−（ＣＨ２）ｏＮＲ１Ｒ１５；−（ＣＨ２）ｏＣＯＯＲ１５；または−（ＣＨ２）ｏＣＯＮＲ１Ｒ１５であり；
Ｒ２６がＨ；Ａｃ；Ｃ１−８−アルキル；またはアリール−Ｃ１−６−アルキルであり；
ｎおよびｍが独立して０〜５の整数であり、ただしｎ＋ｍ≦６であり；
ｏが０〜４であり；ｐが２〜６であり；ｑが１〜６であり；かつｒが１〜３である；
一般式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩に関する。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
ｘ＝１〜２６である同一の指数ｘを有する各単一基「Ｒｘ」は、特定式における各出現について独立して選択され、それゆえそれらは同一であってもよく、または異なっていてもよい。
【００１９】
本明細書で用いられている用語「アルキル」は、単独または組み合わせで（すなわち別の基の一部、例えば「アリール−Ｃ１−６−アルキル」として）、飽和直鎖状または分枝状炭化水素ラジカルを指し、任意に置換されていてもよい。用語「Ｃｘ−ｙ−アルキル」（ｘおよびｙはそれぞれ整数である）は、ｘ〜ｙ個の炭素原子を含有する前記アルキル基を指す。例えばＣ１−６−アルキル基は、１〜６個の炭素原子を含有する。アルキル基の代表例は、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、およびｎ−ヘキシル等を含むメチル。
【００２０】
用語「アルケニル」は、単独または組み合わせで、少なくとも１つの、または鎖長に依存して最大４個のオレフィン性二重結合を含有する直鎖状または分枝状炭化水素ラジカルを指す。そのようなアルケニル部分は任意に置換されており、二重結合についてＥまたはＺ立体配置として独立して存在することができるが、それらは全て本発明の一部である。用語「Ｃｘ−ｙ−アルケニル」（ｘおよびｙはそれぞれ整数である）は、ｘ〜ｙ個の炭素原子を含有する前記アルケニル基を指す。
【００２１】
用語「シクロアルキル」は、単独または組み合わせで、３〜１０個の炭素原子を有する飽和または部分的不飽和脂環式部分を指し、任意に置換されていてもよい。この部分の例は、限定されるものではないが、シクロヘキシル、ノルボルニル、およびデカリニル等を含む。
【００２２】
用語「ヘテロシクロアルキル」は、単独または組み合わせで、３〜９個の環炭素原子および窒素、酸素または硫黄から選択される１つ以上の環ヘテロ原子を有する飽和または部分的不飽和の単環式または二環式部分を記載する。この用語は、例えば、モルホリノ、ピペラジノ、アゼチジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、オクタヒドロ−１Ｈ−インドリル、および１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン等を含む。該ヘテロシクロアルキル環は任意に置換されていてもよい。
【００２３】
用語「アリール」は、単独または組み合わせで、フェニルまたはナフチル等の１または２個の６員環を含有する芳香族炭素環式炭化水素ラジカルを指し、最大３個のＢｒ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＦ３、ＯＨ、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ＮＨ２、Ｎ（ＣＨ３）２、ＮＯ２、ＣＮ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−６−アルケニル、フェニルまたはフェノキシ等の置換基で任意に置換されていてもよい。
【００２４】
用語「ヘテロアリール」は、単独または組み合わせで、その少なくとも１つがＯ、ＳおよびＮからなる群から選択される最大３個のヘテロ原子を含有する１または２個の５および／または６員環を含有する芳香族ヘテロ環式ラジカルを指し、そこでヘテロアリールラジカルまたはその互変異性型はいずれかの適切な原子を介して結合していてよい。該ヘテロアリール環は、例えば「アリール」について上述したように任意に置換されていてもよい。
【００２５】
本明細書で用いられている用語「アリール−Ｃｘ−ｙ−アルキル」は、上記アリール基によって置換されている、上記Ｃｘ−ｙ−アルキル基を指す。アリール−Ｃｘ−ｙ−アルキル部分の代表例は、限定されるものではないが、ベンジル、１−フェニルエチル、２−フェニルエチル、３−フェニルプロピル、および２−フェニルプロピル等を含む。
【００２６】
本明細書で用いられている用語「ヘテロアリール−Ｃｘ−ｙ−アルキル」は、上記ヘテロアリール基によって置換されている、上記Ｃｘ−ｙ−アルキル基を指す。ヘテロアリール−Ｃｘ−ｙ−アルキル基の例は、ピリジン−３−イルメチル、および（１Ｈ−ピロール−２−イル）エチル等を含む。
【００２７】
本明細書で用いられている用語「アリール−シクロアルキル」は、上記アリール基によって置換または環付加された、上記シクロアルキル基を指す。アリール−シクロアルキル部分の例は、限定されるものではないが、フェニルシクロペンチル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデニル、および１，２，３，４−テトラヒドロナフタレニル等を含む。
【００２８】
本明細書で用いられている用語「アリール−ヘテロシクロアルキル」は、上記アリール基によって置換または環付加された、上記ヘテロシクロアルキル基を指す。アリール−ヘテロシクロアルキル部分の例は、限定されるものではないが、インドリニル、および１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル等を含む。
【００２９】
本明細書で用いられている用語「ヘテロアリール−シクロアルキル」は、上記ヘテロアリール基によって置換または環付加された上記シクロアルキル基を指す。ヘテロアリール−シクロアルキル部分の例は、限定されるものではないが、５，６，７，８−テトラヒドロキノリニル等を含む。
【００３０】
本明細書で用いられている用語「ヘテロアリール−ヘテロシクロアルキル」は、上記ヘテロアリール基によって置換または環付加された、上記ヘテロシクロアルキル基を指す。ヘテロアリール−ヘテロシクロアルキル部分の例は、限定されるものではないが、４−（チアゾール−２−イル）ピペラジニル、および５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジニル等を含む。
【００３１】
本明細書で用いられている用語「シクロアルキル−アリール」、「ヘテロシクロアルキル−アリール」、「シクロアルキル−ヘテロアリール」、および「ヘテロシクロアルキル−ヘテロアリール」は、上記用語「アリール−シクロアルキル」、「アリール−ヘテロシクロアルキル」、「ヘテロアリール−シクロアルキル」および「ヘテロアリール−ヘテロシクロアルキル」と同様に定義されるが、反対方向に結合しており、例えば４−（チアゾール−２−イル）ピペラジニルではなく、該用語は２−（ピペラジン−１−イル）チアゾリル等を指す。
【００３２】
用語「ヒドロキシ」、「アルコキシ」および「アリールオキシ」は、単独または組み合わせで、それぞれ−ＯＨ、−Ｏ−アルキルおよび−Ｏ−アリールの基を指す（ここでアルキル基またはアリール基は上記のとおりである）。用語「Ｃｘ−ｙ−アルコキシ」（ｘおよびｙはそれぞれ整数である）は、酸素原子に結合しているｘ〜ｙ個の炭素原子を含有する前記−Ｏ−アルキル基を指す。アルコキシ基の代表例は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、およびｔｅｒｔ−ブトキシ等を含む。アリールオキシの例は、例えばフェノキシを含む。誤解を避けるために、例えば用語「ヒドロキシ−Ｃ１−８−アルキル」は、とりわけ、例えばヒドロキシメチル、１−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシプロピルまたは３−ヒドロキシ−２，３−ジメチルブチルのような基を表す。
【００３３】
用語「任意に置換されて」は、一般に、例えば限定されるものではないが、Ｃｘ−ｙ−アルキル、Ｃｘ−ｙ−アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、Ｃｘ−ｙ−アルコキシおよびアリールオキシ等の基が、アミノ（−ＮＨ２）、ジメチルアミノ、ニトロ（−ＮＯ２）、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、ＣＦ３、シアノ（−ＣＮ）、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、フェニルオキシ、ベンジルオキシ、アセトキシ、オキソ（＝Ｏ）、カルボキシ、カルボキサミド、メチル、エチル、フェニル、ベンジル、スルホン酸、硫酸塩、ホスホン酸、リン酸塩、またはホスホン酸塩から独立して選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよいことを意味することを意図している。
【００３４】
本発明の文脈において、用語「天然または非天然α−アミノ酸」は、典型的には、いずれかの天然α−アミノ酸、例えばタンパク新生アミノ酸（以下に例を示す）、それらの天然または半合成誘導体、および純粋に合成起源のα−アミノ酸を含む。この用語は、アミノ酸のα−窒素が任意に置換されているα−アミノ酸も含み、例えば限定されるものではないが、アセチル化またはアルキル化、例えばメチル化、またはベンジル化されているものも含む。
【００３５】
用語「脂肪族α−アミノ酸」は、脂肪族側鎖を有するα−アミノ酸、例えば限定されるものではないが、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、およびｎ−オクチルグリシン等を指す。
【００３６】
用語「芳香族α−アミノ酸」は、芳香族またはヘテロ芳香族基を含む側鎖を有するα−アミノ酸、例えば限定されるものではないが、フェニルアラニン、トリプトファン、ヒスチジン、Ｏ−メチル−チロシン、４−トリフルオロメチル−フェニルアラニン、および３，４−ジクロロ−ホモフェニルアラニン等を指す。
【００３７】
用語「架橋結合α−アミノ酸」は、強い相互作用、例えば共有結合または静電気的接触によって第二のα−アミノ酸と架橋することができる官能基を含む側鎖を有するα−アミノ酸、例えば限定されるものではないが、システイン、およびホモシステイン等を指す。
【００３８】
用語「アルコール性α−アミノ酸」は、アルコール性またはチオアルコール性の基、すなわちヒドロキシ官能基またはスルフヒドリル官能基を含む側鎖を有するα−アミノ酸、例えば限定されるものではないが、セリン、およびスレオニン等を指す。
【００３９】
誤解を避けるために、α−アミノ酸の文脈における用語「単一側鎖」は、アミノ酸のα−炭素がカルボニル（Ｃ＝Ｏ）および窒素（Ｎ）の鎖状（in-chain）基、ならびに１つの水素（Ｈ）および１つの例えば上記の可変の側鎖と共有結合している構造を指す。「単一側鎖」は、α−アミノ原子を含むヘテロ環式構造、例えば限定されるものではないが、プロリン、またはピペコリン酸等も含んでよい。
【００４０】
誤解を避けるために、用語「ヘテロ原子」は、炭素または水素ではないいずれかの原子を指す。
【００４１】
記号ＬおよびＤは、それぞれα−アミノ酸のα−位置での立体化学を指し、ＩＵＰＡＣのフィッシャー−ロザノフ規則に従って用いられている。
【００４２】
本発明のペプチド模倣薬は、キラル中心の特定の立体化学を具体的に記載していない場合、式（Ｉ）の化合物のジアステレオマー（例えばエピマー）であってもよい。これらの立体異性体は、キラル出発物質の適切な異性体（例えばエピマー／エナンチオマー）が用いられる下記製造方法の修正によって製造することができる。上記記載の立体化学が曖昧である場合、各単一エピマーおよびその両方の混合物が本発明の一部である。
【００４３】
本発明のさらなる実施態様は、式（Ｉ）の化合物と同一であるが、１つ以上の原子が自然界に通常見られる原子質量数または質量と異なる原子質量数または質量を有する原子と交換された化合物、例えば２Ｈ（Ｄ）、３Ｈ、１１Ｃ、１４Ｃ、または１２７Ｉ等に富む化合物も含んでもよい。これらの同位体的類似体、ならびにそれらの医薬塩および製剤は治療および／または診断に有用な薬剤であると考えられ、例えば限定されるものではないが、インビボ半減期の微調整が最適な投与計画をもたらしうる。
【００４４】
本発明のさらなる特定の実施態様は、具体的に
Ｔ１が式
ＡＡ１Ｄ；ＡＡ３Ｄ；ＡＡ４Ｄ；ＡＡ５Ｄ；またはＡＡ８Ｄ；
のうちの１つのＤα−アミノ酸残基であり、
Ｔ２が式
ＡＡ１；ＡＡ２；ＡＡ３；ＡＡ４；ＡＡ５；ＡＡ６；またはＡＡ８；
のうちの１つのＬα−アミノ酸残基であり、かつ
Ｐ７が式
ＡＡ１Ｄ；ＡＡ４Ｄ；ＡＡ５Ｄ；またはＡＡ８Ｄ；
のうちの１つのＤα−アミノ酸残基である、一般式（Ｉ）の誘導体に関する。
【００４５】
本発明の別の特定の実施態様は、具体的に
Ｔ１が式
ＡＡ４Ｄ；ＡＡ５Ｄ；ＡＡ６Ｄ；ＡＡ７Ｄ；ＡＡ８Ｄ；またはＡＡ９Ｄ； 
のうちの１つのＤα−アミノ酸残基であり、かつ
Ｔ２が式
ＡＡ４；ＡＡ５；ＡＡ６；ＡＡ７；ＡＡ８；またはＡＡ９；
のうちの１つのＬα−アミノ酸残基である、一般式（Ｉ）の誘導体に関する。
【００４６】
本発明の他の特定の実施態様では、一般式（Ｉ）の要素が以下
Ｐ１、Ｐ３、Ｐ１３、およびＰ１４が独立して
Ｇｌｙ；Ｇｌｙ（ｔＢｕ）；Ｇｌｙ（ｃＨｅｘ）；Ｇｌｙ（ｃＰｒ）；Ａｌａ；Ａｌａ（ｔＢｕ）；Ａｌａ（ｃＨｅｘ）；Ａｌａ（ｃＰｒ）；Ｖａｌ；Ｎｖａ；Ｌｅｕ；Ｉｌｅ；Ｎｌｅ；ｈＬｅｕ；ＯｃｔＧ；Ｍｅｔ；Ａｌａ（Ｐｐｚ）；Ｄａｂ；Ｄａｂ（Ａｃ）；Ｄａｂ（ｃＰｒ）；Ｄａｂ（ｉＰｒ）；Ｄａｂ（ＭｅＳＯ２）；Ｄａｐ；Ｄａｐ（Ａｃ）；Ｄａｐ（ｃＰｒ）；Ｄａｐ（ｉＰｒ）；Ｄａｐ（ＭｅＳＯ２）；Ｌｙｓ；Ｌｙｓ（Ｂｚ）；Ｌｙｓ（Ｍｅ）；Ｌｙｓ（Ｎｉｃ）；Ｌｙｓ（（５Ｒ）ＯＨ）；Ｌｙｓ（４Ｏｘａ）；ｈＬｙｓ；Ｏｒｎ；Ｏｒｎ（Ａｃ）；Ｏｒｎ（ｃＰｒ）；Ｏｒｎ（ｉＰｒ）；Ａｒｇ；ｈＡｒｇ；Ａｓｎ；Ａｓｐ；Ｇｌｎ；Ｇｌｕ；Ｃｉｔ；Ｍｅｔ（Ｏ２）；Ｓｅｒ；ｈＳｅｒ；Ｓｅｒ（Ｂｎ）；Ｓｅｒ（Ｍｅ）；Ｔｈｒ；ａｌｌｏＴｈｒ；Ｔｈｒ（Ｂｎ）；Ｔｈｒ（Ｍｅ）；Ｂｉｐ；Ｂｂｔａ；２Ｐａｌ；３Ｐａｌ；４Ｐａｌ；ｈ２Ｐａｌ；ｈ３Ｐａｌ；ｈ４Ｐａｌ；Ａｌａ（２フリル）；Ａｌａ（３フリル）；Ａｌａ（１Ｉｍ）；Ａｌａ（２Ｉｍ）；ｈＡｌａ（１Ｉｍ）；ｈＡｌａ（２Ｉｍ）；Ａｌａ（ピラジニル）；Ａｌａ（１ピラゾリル）；Ａｌａ（３ピラゾリル）；Ａｌａ（２ピリミジン）；Ａｌａ（４ピリミジン）；Ａｌａ（５ピリミジン）；Ａｌａ（２Ｑｕｉｎ）；Ａｌａ（３Ｑｕｉｎ）；Ａｌａ（４Ｑｕｉｎ）；Ｐｈｅ；Ｐｈｅ（２Ｃｌ）；Ｐｈｅ（３Ｃｌ）；Ｐｈｅ（４Ｃｌ）；Ｐｈｅ（３，４Ｃｌ２）；Ｐｈｅ（２Ｆ）；Ｐｈｅ（３Ｆ）；Ｐｈｅ（４Ｆ）；Ｐｈｅ（３ＣＮ）；Ｐｈｅ（４ＣＮ）；Ｐｈｅ（２ＣＦ３）；Ｐｈｅ（３ＣＦ３）；Ｐｈｅ（４ＣＦ３）；Ｐｈｅ（３，４（ＣＦ３）２）；Ｐｈｅ（４ＣＯＯＭｅ）；ｈＰｈｅ；Ｐｈｇ；１Ｎａｌ；２Ｎａｌ；Ｎｌｅ（６ＯＢｎ）；Ｔｒｐ；Ｔｒｐ（７Ａｚａ）；Ｔｒｐ（５Ｂｒ）；Ｔｒｐ（６Ｂｒ）；Ｔｒｐ（６ＣＦ３）；Ｔｒｐ（５Ｃｌ）；Ｔｒｐ（６Ｃｌ）；Ｔｒｐ（５，６Ｃｌ）；Ｔｒｐ（５ＯＨ）；ｈＴｒｐ；Ｈｉｓ；Ｈｉｓ（Ｍｅ）；Ｈｉｓ（Ｂｎ）；ｈＨｉｓ；Ｔｈｉ；Ｔｈｚ；Ｔｈｚ（５，５Ｍｅ２）；Ｔｉｃ；Ｔｉｃ（７ＯＨ）；Ｔｙｒ；Ｔｙｒ（Ｂｎ）；Ｔｙｒ（Ｍｅ）；Ｔｙｒ（Ｐｈ）；Ｔｙｒ（４ＯＨＰｈ）；ｈＴｙｒ；またはＴｚａであり；
Ｐ２、Ｐ５およびＰ８が独立して
２Ｐａｌ；３Ｐａｌ；４Ｐａｌ；ｈ２Ｐａｌ；ｈ３Ｐａｌ；ｈ４Ｐａｌ；Ａｌａ（２フリル）；Ａｌａ（３フリル）；Ａｌａ（１Ｉｍ）；Ａｌａ（２Ｉｍ）；ｈＡｌａ（１Ｉｍ）；ｈＡｌａ（２Ｉｍ）；Ａｌａ（ピラジニル）；Ａｌａ（１ピラゾリル）；Ａｌａ（３ピラゾリル）；Ａｌａ（２ピリミジン）；Ａｌａ（４ピリミジン）；Ａｌａ（５ピリミジン）；Ａｌａ（２Ｑｕｉｎ）；Ａｌａ（３Ｑｕｉｎ）；Ａｌａ（４Ｑｕｉｎ）；Ｐｈｅ；Ｐｈｅ（２Ｃｌ）；Ｐｈｅ（３Ｃｌ）；Ｐｈｅ（４Ｃｌ）；Ｐｈｅ（３，４Ｃｌ２）；Ｐｈｅ（２Ｆ）；Ｐｈｅ（３Ｆ）；Ｐｈｅ（４Ｆ）；Ｐｈｅ（３ＣＮ）；Ｐｈｅ（４ＣＮ）；Ｐｈｅ（２ＣＦ３）；Ｐｈｅ（３ＣＦ３）；Ｐｈｅ（４ＣＦ３）；Ｐｈｅ（３，４（ＣＦ３）２）；Ｐｈｅ（４ＣＯＯＭｅ）；ｈＰｈｅ；Ｐｈｇ；１Ｎａｌ；２Ｎａｌ；Ｎｌｅ（６ＯＢｎ）；Ｔｒｐ；Ｔｒｐ（７Ａｚａ）；Ｔｒｐ（５Ｂｒ）；Ｔｒｐ（６Ｂｒ）；Ｔｒｐ（６ＣＦ３）；Ｔｒｐ（５Ｃｌ）；Ｔｒｐ（６Ｃｌ）；Ｔｒｐ（５，６Ｃｌ）；Ｔｒｐ（５ＯＨ）；ｈＴｒｐ；Ｈｉｓ；Ｈｉｓ（Ｍｅ）；Ｈｉｓ（Ｂｎ）；ｈＨｉｓ；Ｔｈｉ；Ｔｈｚ；Ｔｈｚ（５，５Ｍｅ２）；Ｔｉｃ；Ｔｉｃ（７ＯＨ）；Ｔｙｒ；Ｔｙｒ（Ｂｎ）；Ｔｙｒ（Ｍｅ）；Ｔｙｒ（Ｐｈ）；Ｔｙｒ（４ＯＨＰｈ）；ｈＴｙｒ；またはＴｚａであり；
Ｐ４およびＰ１１が独立して
Ｃｙｓ；またはｈＣｙｓであり；
Ｐ６がＧｌｙであり；
Ｐ７がＤＡｌａ；ＤＰｒｏ；ＤＰｒｏ（（４Ｒ）ＯＨ）；またはＤＴｉｃであり；
Ｐ９がＳｅｒ；ｈＳｅｒ；Ｔｈｒ；またはａｌｌｏＴｈｒであり；
Ｐ１０がＧｌｙ；Ｇｌｙ（ｔＢｕ）；Ｇｌｙ（ｃＨｅｘ）；Ｇｌｙ（ｃＰｒ）；Ａｌａ；Ａｌａ（ｔＢｕ）；Ａｌａ（ｃＨｅｘ）；Ａｌａ（ｃＰｒ）；Ｖａｌ；Ｎｖａ；Ｌｅｕ；Ｉｌｅ；Ｎｌｅ；ｈＬｅｕ；またはＯｃｔＧであり；かつ
Ｐ１２がＳｅｒ；ｈＳｅｒ；Ｔｈｒ；ａｌｌｏＴｈｒ；２Ｐａｌ；３Ｐａｌ；４Ｐａｌ；ｈ２Ｐａｌ；ｈ３Ｐａｌ；ｈ４Ｐａｌ；Ａｌａ（２フリル）；Ａｌａ（３フリル）；Ａｌａ（１Ｉｍ）；Ａｌａ（２Ｉｍ）；ｈＡｌａ（１Ｉｍ）；ｈＡｌａ（２Ｉｍ）；Ａｌａ（ピラジニル）；Ａｌａ（１ピラゾリル）；Ａｌａ（３ピラゾリル）；Ａｌａ（２ピリミジン）；Ａｌａ（４ピリミジン）；Ａｌａ（５ピリミジン）；Ａｌａ（２Ｑｕｉｎ）；Ａｌａ（３Ｑｕｉｎ）；Ａｌａ（４Ｑｕｉｎ）；Ｐｈｅ；Ｐｈｅ（２Ｃｌ）；Ｐｈｅ（３Ｃｌ）；Ｐｈｅ（４Ｃｌ）；Ｐｈｅ（３，４Ｃｌ２）；Ｐｈｅ（２Ｆ）；Ｐｈｅ（３Ｆ）；Ｐｈｅ（４Ｆ）；Ｐｈｅ（３ＣＮ）；Ｐｈｅ（４ＣＮ）；Ｐｈｅ（２ＣＦ３）；Ｐｈｅ（３ＣＦ３）；Ｐｈｅ（４ＣＦ３）；Ｐｈｅ（３，４（ＣＦ３）２）；Ｐｈｅ（４ＣＯＯＭｅ）；ｈＰｈｅ；Ｐｈｇ；１Ｎａｌ；２Ｎａｌ；Ｔｒｐ；Ｔｒｐ（７Ａｚａ）；Ｔｒｐ（５Ｂｒ）；Ｔｒｐ（６Ｂｒ）；Ｔｒｐ（６ＣＦ３）；Ｔｒｐ（５Ｃｌ）；Ｔｒｐ（６Ｃｌ）；Ｔｒｐ（５，６Ｃｌ）；Ｔｒｐ（５ＯＨ）；ｈＴｒｐ；Ｈｉｓ；Ｈｉｓ（Ｍｅ）；Ｈｉｓ（Ｂｎ）；ｈＨｉｓ；Ｔｈｉ；Ｔｈｚ；Ｔｈｚ（５，５Ｍｅ２）；Ｔｉｃ；Ｔｉｃ（７ＯＨ）；Ｔｙｒ；Ｔｙｒ（Ｂｎ）；Ｔｙｒ（Ｍｅ）；Ｔｙｒ（Ｐｈ）；Ｔｙｒ（４ＯＨＰｈ）；ｈＴｙｒ；またはＴｚａである；
のように定義される化合物、またはその医薬的に許容される塩を提供する。
【００４７】
本発明のさらなる特定の実施態様では、一般式（Ｉ）の要素が以下
Ｔ１がＤＡｌａ；ＤＬｙｓ；ＤＰｒｏ；ＤＰｒｏ（（４Ｓ）ＮＨ２）；ＤＰｒｏ（（４Ｓ）ＯＨ）；ＤＰｉｐ；ＤＴｈｒ；またはＤＴｉｃであり；
Ｔ２がＡｌａ；Ｄａｂ；Ｌｙｓ；Ｇｌｕ；Ｐｒｏ；Ｐｒｏ（（４Ｒ）ＮＨ２）；Ｐｒｏ（（４Ｓ）ＮＨ２）；Ｐｒｏ（（４Ｒ）ＯＨ）；Ｐｒｏ（（４Ｓ）ＯＨ）；Ｐｉｐ；Ｔｉｃ；Ｏｉｃ；またはＴｒｐであり；
Ｐ１、Ｐ３、Ｐ１３、およびＰ１４が独立して
Ｇｌｙ；Ｇｌｙ（ｔＢｕ）；Ｇｌｙ（ｃＨｅｘ）；Ｇｌｙ（ｃＰｒ）；Ａｌａ；Ａｌａ（ｔＢｕ）；Ａｌａ（ｃＨｅｘ）；Ａｌａ（ｃＰｒ）；Ｖａｌ；Ｎｖａ；Ｌｅｕ；Ｉｌｅ；Ｎｌｅ；ｈＬｅｕ；ＯｃｔＧ；Ｍｅｔ；Ａｌａ（Ｐｐｚ）；Ｄａｂ；Ｄａｂ（Ａｃ）；Ｄａｂ（ｃＰｒ）；Ｄａｂ（ｉＰｒ）；Ｄａｂ（ＭｅＳＯ２）；Ｄａｐ；Ｄａｐ（Ａｃ）；Ｄａｐ（ｃＰｒ）；Ｄａｐ（ｉＰｒ）；Ｄａｐ（ＭｅＳＯ２）；Ｌｙｓ；Ｌｙｓ（Ｂｚ）；Ｌｙｓ（Ｍｅ）；Ｌｙｓ（Ｎｉｃ）；Ｌｙｓ（（５Ｒ）ＯＨ）；Ｌｙｓ（４Ｏｘａ）；ｈＬｙｓ；Ｏｒｎ；Ｏｒｎ（Ａｃ）；Ｏｒｎ（ｃＰｒ）；Ｏｒｎ（ｉＰｒ）；Ａｒｇ；ｈＡｒｇ；Ａｓｎ；Ａｓｐ；Ｇｌｎ；Ｇｌｕ；Ｃｉｔ；Ｍｅｔ（Ｏ２）；Ｓｅｒ；ｈＳｅｒ；Ｓｅｒ（Ｂｎ）；Ｓｅｒ（Ｍｅ）；Ｔｈｒ；ａｌｌｏＴｈｒ；Ｔｈｒ（Ｂｎ）；Ｔｈｒ（Ｍｅ）；Ｂｉｐ；Ｂｂｔａ；２Ｐａｌ；３Ｐａｌ；４Ｐａｌ；ｈ２Ｐａｌ；ｈ３Ｐａｌ；ｈ４Ｐａｌ；Ａｌａ（２フリル）；Ａｌａ（３フリル）；Ａｌａ（１Ｉｍ）；Ａｌａ（２Ｉｍ）；ｈＡｌａ（１Ｉｍ）；ｈＡｌａ（２Ｉｍ）；Ａｌａ（ピラジニル）；Ａｌａ（１ピラゾリル）；Ａｌａ（３ピラゾリル）；Ａｌａ（２ピリミジン）；Ａｌａ（４ピリミジン）；Ａｌａ（５ピリミジン）；Ａｌａ（２Ｑｕｉｎ）；Ａｌａ（３Ｑｕｉｎ）；Ａｌａ（４Ｑｕｉｎ）；Ｐｈｅ；Ｐｈｅ（２Ｃｌ）；Ｐｈｅ（３Ｃｌ）；Ｐｈｅ（４Ｃｌ）；Ｐｈｅ（３，４Ｃｌ２）；Ｐｈｅ（２Ｆ）；Ｐｈｅ（３Ｆ）；Ｐｈｅ（４Ｆ）；Ｐｈｅ（３ＣＮ）；Ｐｈｅ（４ＣＮ）；Ｐｈｅ（２ＣＦ３）；Ｐｈｅ（３ＣＦ３）；Ｐｈｅ（４ＣＦ３）；Ｐｈｅ（３，４（ＣＦ３）２）；Ｐｈｅ（４ＣＯＯＭｅ）；ｈＰｈｅ；Ｐｈｇ；１Ｎａｌ；２Ｎａｌ；Ｎｌｅ（６ＯＢｎ）；Ｔｒｐ；Ｔｒｐ（７Ａｚａ）；Ｔｒｐ（５Ｂｒ）；Ｔｒｐ（６Ｂｒ）；Ｔｒｐ（６ＣＦ３）；Ｔｒｐ（５Ｃｌ）；Ｔｒｐ（６Ｃｌ）；Ｔｒｐ（５，６Ｃｌ）；Ｔｒｐ（５ＯＨ）；ｈＴｒｐ；Ｈｉｓ；Ｈｉｓ（Ｍｅ）；Ｈｉｓ（Ｂｎ）；ｈＨｉｓ；Ｔｈｉ；Ｔｈｚ；Ｔｈｚ（５，５Ｍｅ２）；Ｔｉｃ；Ｔｉｃ（７ＯＨ）；Ｔｙｒ；Ｔｙｒ（Ｂｎ）；Ｔｙｒ（Ｍｅ）；Ｔｙｒ（Ｐｈ）；Ｔｙｒ（４ＯＨＰｈ）；ｈＴｙｒ；またはＴｚａであり；
Ｐ２、Ｐ５およびＰ８が独立して
２Ｐａｌ；３Ｐａｌ；４Ｐａｌ；ｈ２Ｐａｌ；ｈ３Ｐａｌ；ｈ４Ｐａｌ；Ａｌａ（２フリル）；Ａｌａ（３フリル）；Ａｌａ（１Ｉｍ）；Ａｌａ（２Ｉｍ）；ｈＡｌａ（１Ｉｍ）；ｈＡｌａ（２Ｉｍ）；Ａｌａ（ピラジニル）；Ａｌａ（１ピラゾリル）；Ａｌａ（３ピラゾリル）；Ａｌａ（２ピリミジン）；Ａｌａ（４ピリミジン）；Ａｌａ（５ピリミジン）；Ａｌａ（２Ｑｕｉｎ）；Ａｌａ（３Ｑｕｉｎ）；Ａｌａ（４Ｑｕｉｎ）；Ｐｈｅ；Ｐｈｅ（２Ｃｌ）；Ｐｈｅ（３Ｃｌ）；Ｐｈｅ（４Ｃｌ）；Ｐｈｅ（３，４Ｃｌ２）；Ｐｈｅ（２Ｆ）；Ｐｈｅ（３Ｆ）；Ｐｈｅ（４Ｆ）；Ｐｈｅ（３ＣＮ）；Ｐｈｅ（４ＣＮ）；Ｐｈｅ（２ＣＦ３）；Ｐｈｅ（３ＣＦ３）；Ｐｈｅ（４ＣＦ３）；Ｐｈｅ（３，４（ＣＦ３）２）；Ｐｈｅ（４ＣＯＯＭｅ）；ｈＰｈｅ；Ｐｈｇ；１Ｎａｌ；２Ｎａｌ；Ｎｌｅ（６ＯＢｎ）；Ｔｒｐ；Ｔｒｐ（７Ａｚａ）；Ｔｒｐ（５Ｂｒ）；Ｔｒｐ（６Ｂｒ）；Ｔｒｐ（６ＣＦ３）；Ｔｒｐ（５Ｃｌ）；Ｔｒｐ（６Ｃｌ）；Ｔｒｐ（５，６Ｃｌ）；Ｔｒｐ（５ＯＨ）；ｈＴｒｐ；Ｈｉｓ；Ｈｉｓ（Ｍｅ）；Ｈｉｓ（Ｂｎ）；ｈＨｉｓ；Ｔｈｉ；Ｔｈｚ；Ｔｈｚ（５，５Ｍｅ２）；Ｔｉｃ；Ｔｉｃ（７ＯＨ）；Ｔｙｒ；Ｔｙｒ（Ｂｎ）；Ｔｙｒ（Ｍｅ）；Ｔｙｒ（Ｐｈ）；Ｔｙｒ（４ＯＨＰｈ）；ｈＴｙｒ；またはＴｚａであり；
Ｐ４およびＰ１１が独立して
Ｃｙｓ；またはｈＣｙｓであり；
Ｐ６がＧｌｙであり；
Ｐ７がＤＡｌａ；ＤＰｒｏ；ＤＰｒｏ（（４Ｒ）ＯＨ）；またはＤＴｉｃであり；
Ｐ９がＳｅｒ；ｈＳｅｒ；Ｔｈｒ；またはａｌｌｏＴｈｒであり；
Ｐ１０がＧｌｙ；Ｇｌｙ（ｔＢｕ）；Ｇｌｙ（ｃＨｅｘ）；Ｇｌｙ（ｃＰｒ）；Ａｌａ；Ａｌａ（ｔＢｕ）；Ａｌａ（ｃＨｅｘ）；Ａｌａ（ｃＰｒ）；Ｖａｌ；Ｎｖａ；Ｌｅｕ；Ｉｌｅ；Ｎｌｅ；ｈＬｅｕ；またはＯｃｔＧであり；かつ
Ｐ１２がＳｅｒ；ｈＳｅｒ；Ｔｈｒ；ａｌｌｏＴｈｒ；２Ｐａｌ；３Ｐａｌ；４Ｐａｌ；ｈ２Ｐａｌ；ｈ３Ｐａｌ；ｈ４Ｐａｌ；Ａｌａ（２フリル）；Ａｌａ（３フリル）；Ａｌａ（１Ｉｍ）；Ａｌａ（２Ｉｍ）；ｈＡｌａ（１Ｉｍ）；ｈＡｌａ（２Ｉｍ）；Ａｌａ（ピラジニル）；Ａｌａ（１ピラゾリル）；Ａｌａ（３ピラゾリル）；Ａｌａ（２ピリミジン）；Ａｌａ（４ピリミジン）；Ａｌａ（５ピリミジン）；Ａｌａ（２Ｑｕｉｎ）；Ａｌａ（３Ｑｕｉｎ）；Ａｌａ（４Ｑｕｉｎ）；Ｐｈｅ；Ｐｈｅ（２Ｃｌ）；Ｐｈｅ（３Ｃｌ）；Ｐｈｅ（４Ｃｌ）；Ｐｈｅ（３，４Ｃｌ２）；Ｐｈｅ（２Ｆ）；Ｐｈｅ（３Ｆ）；Ｐｈｅ（４Ｆ）；Ｐｈｅ（３ＣＮ）；Ｐｈｅ（４ＣＮ）；Ｐｈｅ（２ＣＦ３）；Ｐｈｅ（３ＣＦ３）；Ｐｈｅ（４ＣＦ３）；Ｐｈｅ（３，４（ＣＦ３）２）；Ｐｈｅ（４ＣＯＯＭｅ）；ｈＰｈｅ；Ｐｈｇ；１Ｎａｌ；２Ｎａｌ；Ｔｒｐ；Ｔｒｐ（７Ａｚａ）；Ｔｒｐ（５Ｂｒ）；Ｔｒｐ（６Ｂｒ）；Ｔｒｐ（６ＣＦ３）；Ｔｒｐ（５Ｃｌ）；Ｔｒｐ（６Ｃｌ）；Ｔｒｐ（５，６Ｃｌ）；Ｔｒｐ（５ＯＨ）；ｈＴｒｐ；Ｈｉｓ；Ｈｉｓ（Ｍｅ）；Ｈｉｓ（Ｂｎ）；ｈＨｉｓ；Ｔｈｉ；Ｔｈｚ；Ｔｈｚ（５，５Ｍｅ２）；Ｔｉｃ；Ｔｉｃ（７ＯＨ）；Ｔｙｒ；Ｔｙｒ（Ｂｎ）；Ｔｙｒ（Ｍｅ）；Ｔｙｒ（Ｐｈ）；Ｔｙｒ（４ＯＨＰｈ）；ｈＴｙｒ；またはＴｚａである；
のように定義される化合物、またはその医薬的に許容される塩を提供する。
【００４８】
本発明のさらなる特定の実施態様では、一般式（Ｉ）の要素が以下
Ｔ１がＤＡｌａ；ＤＬｙｓ；ＤＰｒｏ；ＤＰｒｏ（（４Ｓ）ＮＨ２）；ＤＰｒｏ（（４Ｓ）ＯＨ）；ＤＰｉｐ；ＤＴｈｒ；またはＤＴｉｃであり；
Ｔ２がＡｌａ；Ｄａｂ；Ｌｙｓ；Ｇｌｕ；Ｐｒｏ；Ｐｒｏ（（４Ｒ）ＮＨ２）；Ｐｒｏ（（４Ｓ）ＮＨ２）；Ｐｒｏ（（４Ｒ）ＯＨ）；Ｐｒｏ（（４Ｓ）ＯＨ）；Ｐｉｐ；Ｔｉｃ；Ｏｉｃ；またはＴｒｐであり；
Ｐ１がＧｌｙ；Ａｌａ；Ｄａｂ；Ｌｙｓ；Ａｓｐ；Ｇｌｕ；Ｔｈｒ；Ｈｉｓ；またはＴｙｒであり；
Ｐ２がＨｉｓ；またはＴｙｒであり；
Ｐ３がＡｌａ；Ｉｌｅ；Ｄａｂ；Ｄａｐ；Ｌｙｓ；Ｏｒｎ；Ｇｌｕ；Ｔｈｒ；またはＴｒｐであり；
Ｐ４がＣｙｓであり；
Ｐ５がＰｈｅ；Ｐｈｅ（４ＣＦ３）；Ｔｙｒ；Ｔｒｐ；Ｔｒｐ（５ＯＨ）；またはＨｉｓであり；
Ｐ６がＧｌｙであり；
Ｐ７がＤＡｌａ；ＤＰｒｏ；ＤＰｒｏ（（４Ｒ）ＯＨ）；またはＤＴｉｃであり；
Ｐ８がＰｈｅ（４ＣＦ３）；またはＴｒｐであり；
Ｐ９がＴｈｒであり；
Ｐ１０がＩｌｅ；Ｌｅｕ；またはＶａｌであり；
Ｐ１１がＣｙｓであり；
Ｐ１２がＴｈｒ；またはＴｙｒであり；
Ｐ１３がＡｌａ；Ｄａｂ；Ａｓｐ；Ｇｌｕ；Ｇｌｎ；ｈＳｅｒ；Ｔｈｒ；またはＴｒｐであり；かつ
Ｐ１４がＧｌｙ；Ａｌａ；Ｄａｂ；Ｌｙｓ；Ｇｌｕ；Ｇｌｎ；ｈＳｅｒ；Ｔｈｒ；Ｈｉｓ；またはＴｒｐである；
のように定義される化合物、またはその医薬的に許容される塩を提供する。
【００４９】
以下、本発明の目的に適切で、この文書で言及しているアミノ酸の、またはその残基の、一般的に採用されている常例に対応する略語のリストを示す。
【００５０】
この具体的なアミノ酸の決定に関わらず、これらのアミノ酸の誘導体は、類似の構造的および物理化学的性質を有し、類似の生物学的活性を有する機能的類似体をもたらし、それゆえさらに本発明の主旨の一部を形成することは当業者にとって自明であることを留意されたい。
【００５１】
Ａｌａ    Ｌ−アラニン
Ａｒｇ    Ｌ−アルギニン
Ａｓｎ    Ｌ−アスパラギン
Ａｓｐ    Ｌ−アスパラギン酸
Ｃｉｔ    Ｌ−シトルリン
Ｃｙｓ    Ｌ−システイン
Ｇｌｎ    Ｌ−グルタミン
Ｇｌｕ    Ｌ−グルタミン酸
Ｇｌｙ    グリシン
Ｈｉｓ    Ｌ−ヒスチジン
Ｉｌｅ    Ｌ−イソロイシン
Ｌｅｕ    Ｌ−ロイシン
Ｌｙｓ    Ｌ−リジン
Ｍｅｔ    Ｌ−メチオニン
Ｏｒｎ    Ｌ−オルニチン
Ｐｈｅ    Ｌ−フェニルアラニン
Ｐｒｏ    Ｌ−プロリン
Ｓｅｒ    Ｌ−セリン
Ｔｈｒ    Ｌ−スレオニン
Ｔｒｐ    Ｌ−トリプトファン
Ｔｙｒ    Ｌ−チロシン
Ｖａｌ    Ｌ−バリン
【００５２】
Ａｌａ（ｔＢｕ）    （Ｓ）−２−アミノ−４，４−ジメチルペンタン酸
Ａｌａ（ｃＨｅｘ）  （Ｓ）−２−アミノ−３−シクロヘキシルプロパン酸
Ａｌａ（ｃＰｒ）    （Ｓ）−２−アミノ−３−シクロプロピルプロパン酸
Ａｌａ（２フリル）  （Ｓ）−２−アミノ−３−（フラン−２−イル）プロパン酸
Ａｌａ（３フリル）  （Ｓ）−２−アミノ−３−（フラン−３−イル）プロパン酸
Ａｌａ（１Ｉｍ）    （Ｓ）−２−アミノ−３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロパン酸
Ａｌａ（２Ｉｍ）    （Ｓ）−２−アミノ−３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロパン酸
Ａｌａ（Ｐｐｚ）    （Ｓ）−２−アミノ−３−（ピペラジン−１−イル）プロパン酸
Ａｌａ（ｃＰｒ）    （Ｓ）−２−アミノ−３−シクロプロピルプロパン酸
Ａｌａ（ピラジニル）    （Ｓ）−２−アミノ−３−（ピラジン−２−イル）プロパン酸
Ａｌａ（１ピラゾリル）  （Ｓ）−２−アミノ−３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン酸
Ａｌａ（３ピラゾリル）  （Ｓ）−２−アミノ−３−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）プロパン酸
Ａｌａ（２ピリミジン）  （Ｓ）−２−アミノ−３−（ピリミジン−２−イル）プロパン酸
Ａｌａ（４ピリミジン）  （Ｓ）−２−アミノ−３−（ピリミジン−４−イル）プロパン酸
Ａｌａ（５ピリミジン）  （Ｓ）−２−アミノ−３−（ピリミジン−５−イル）プロパン酸
Ａｌａ（２Ｑｕｉｎ）    （Ｓ）−２−アミノ−３−（キノリン−２−イル）プロパン酸
Ａｌａ（３Ｑｕｉｎ）    （Ｓ）−２−アミノ−３−（キノリン−３−イル）プロパン酸
Ａｌａ（４Ｑｕｉｎ）    （Ｓ）−２−アミノ−３−（キノリン−４−イル）プロパン酸
Ｂｂｔａ          （Ｓ）−２−アミノ−３−（１−ベンゾチオフェン−３−イル）プロパン酸
Ｂｉｐ            （Ｓ）−２−アミノ−３−（４−ビフェニリル）プロパン酸
Ｄａｂ            （Ｓ）−２，４−ジアミノブタン酸
Ｄａｂ（Ａｃ）    （Ｓ）−４−アセトアミド−２−アミノブタン酸
Ｄａｂ（ｃＰｒ）  （Ｓ）−２−アミノ−４−（シクロプロピルアミノ）ブタン酸
Ｄａｂ（ｉＰｒ）    （Ｓ）−２−アミノ−４−（イソプロピルアミノ）ブタン酸
Ｄａｂ（ＭｅＳＯ２）  （Ｓ）−２−アミノ−４−（メチルスルホンアミド）ブタン酸
Ｄａｐ            （Ｓ）−２，３−ジアミノプロパン酸
Ｄａｐ（Ａｃ）    （Ｓ）−３−アセトアミド−２−アミノプロパン酸
Ｄａｐ（ｃＰｒ）  （Ｓ）−２−アミノ−３−（シクロプロピルアミノ）プロパン酸
Ｄａｐ（ｉＰｒ）  （Ｓ）−２−アミノ−３−（イソプロピルアミノ）プロパン酸
Ｄａｐ（ＭｅＳＯ２）  （Ｓ）−２−アミノ−３−（メチルスルホンアミド）プロパン酸
Ｇｌｙ（ｔＢｕ）  （Ｓ）−２−アミノ−３，３−ジメチルブタン酸
Ｇｌｙ（ｃＨｅｘ）  （Ｓ）−２−アミノ−２−シクロヘキシル酢酸
Ｇｌｙ（ｃＰｒ）    （Ｓ）−２−アミノ−２−シクロプロピル酢酸
ｈＡｌａ（１Ｉｍ）  （Ｓ）−２−アミノ−３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−ブタン酸
ｈＡｌａ（２Ｉｍ）  （Ｓ）−２−アミノ−３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ブタン酸
ｈＡｒｇ      （Ｓ）−２−アミノ−６−グアニジノヘキサン酸
ｈＣｈａ      （Ｓ）−２−アミノ−４−シクロヘキシルブタン酸
ｈＣｙｓ      （Ｓ）−２−アミノ−４−メルカプトブタン酸
ｈＨｉｓ      （Ｓ）−２−アミノ−４−（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ブタン酸
ｈＬｅｕ      （Ｓ）−２−アミノ−５−メチルヘキサン酸
ｈＬｙｓ      （Ｓ）−２，７−ジアミノヘプタン酸
ｈ２Ｐａｌ    （Ｓ）−２−アミノ−４−（ピリジン−２−イル）−ブタン酸
ｈ３Ｐａｌ    （Ｓ）−２−アミノ−３−（ピリジン−３−イル）−ブタン酸
ｈ４Ｐａｌ    （Ｓ）−２−アミノ−３−（ピリジン−４−イル）−ブタン酸
ｈＰｈｅ      （Ｓ）−２−アミノ−４−フェニルブタン酸
ｈＳｅｒ      （Ｓ）−２−アミノ−４−ヒドロキシブタン酸
ｈＴｒｐ      （Ｓ）−２−アミノ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ブタン酸
ｈＴｙｒ      （Ｓ）−２−アミノ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ブタン酸
Ｈｉｓ（Ｍｅ）  （Ｓ）−２−アミノ−３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）プロパン酸
Ｈｉｓ（Ｂｎ）  （Ｓ）−２−アミノ−３−（１−ベンジル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）プロパン酸
Ｌｙｓ（Ｂｚ）  （Ｓ）−２−アミノ−６−ベンズアミドヘキサン酸
Ｌｙｓ（Ｍｅ）  （Ｓ）−２−アミノ−６−（メチルアミノ）ヘキサン酸
Ｌｙｓ（Ｎｉｃ）  （Ｓ）−２−アミノ−６−（ニコチンアミド）ヘキサン酸
Ｍｅｔ（Ｏ２）    （Ｓ）−２−アミノ−４−（メチルスルホニル）ブタン酸
１Ｎａｌ        （Ｓ）−２−アミノ−３−ナフタレン−１−イルプロパン酸
２Ｎａｌ        （Ｓ）−２−アミノ−３−ナフタレン−２−イルプロパン酸
Ｎｌｅ          （Ｓ）−２−アミノ−ヘキサン酸
Ｎｌｅ（６ＯＢｎ）  （Ｓ）−２−アミノ−６−（ベンジルオキシ）ヘキサン酸
Ｎｖａ      （Ｓ）−２−アミノペンタン酸
ＯｃｔＧ    （Ｓ）−２−アミノデカン酸
Ｏｉｃ      （２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−オクタヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸
Ｏｒｎ（Ａｃ）    （Ｓ）−５−アセトアミド−２−アミノペンタン酸
Ｏｒｎ（ｃＰｒ）  （Ｓ）−２−アミノ−５−（シクロプロピルアミノ）ペンタン酸
Ｏｒｎ（ｉＰｒ）  （Ｓ）−２−アミノ−５−（イソプロピルアミノ）ペンタン酸
２Ｐａｌ          （Ｓ）−２−アミノ−３−（ピリジン−２−イル）プロピオン酸
３Ｐａｌ          （Ｓ）−２−アミノ−３−（ピリジン−３−イル）プロピオン酸
４Ｐａｌ          （Ｓ）−２−アミノ−３−（ピリジン−４−イル）プロピオン酸
Ｐｈｅ（２Ｃｌ）  （Ｓ）−２−アミノ−３−（２−クロロフェニル）プロパン酸
Ｐｈｅ（３Ｃｌ）  （Ｓ）−２−アミノ−３−（３−クロロフェニル）プロパン酸
Ｐｈｅ（４Ｃｌ）  （Ｓ）−２−アミノ−３−（４−クロロフェニル）プロパン酸
Ｐｈｅ（３，４Ｃｌ２）  （Ｓ）−２−アミノ−３−（３，４−ジクロロフェニル）プロパン酸
Ｐｈｅ（２Ｆ）    （Ｓ）−２−アミノ−３−（２−フルオロフェニル）プロパン酸
Ｐｈｅ（３Ｆ）    （Ｓ）−２−アミノ−３−（３−フルオロフェニル）プロパン酸
Ｐｈｅ（４Ｆ）    （Ｓ）−２−アミノ−３−（４−フルオロフェニル）プロパン酸
Ｐｈｅ（３，４Ｆ２）    （Ｓ）−２−アミノ−３−（３，４−ジフルオロフェニル）プロパン酸
Ｐｈｅ（３ＣＮ）  （Ｓ）−２−アミノ−３−（３−シアノフェニル）プロパン酸
Ｐｈｅ（４ＣＮ）  （Ｓ）−２−アミノ−３−（４−シアノフェニル）プロパン酸
Ｐｈｅ（２ＣＦ３）  （Ｓ）−２−アミノ−３−（２−（トリフルオロメチル））プロパン酸
Ｐｈｅ（３ＣＦ３）  （Ｓ）−２−アミノ−３−（３−（トリフルオロメチル））プロパン酸
Ｐｈｅ（４ＣＦ３）  （Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（トリフルオロメチル））プロパン酸
Ｐｈｅ（３，４（ＣＦ３）２）  （Ｓ）−２−アミノ−３−（３，４−ビス（トリフルオロメチル））プロパン酸
Ｐｈｅ（４ＣＯＯＭｅ）  （Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（メトキシカルボニル）フェニル）プロパン酸
Ｐｈｇ      （Ｓ）−２−アミノ−２−フェニル酢酸
Ｐｉｐ      （Ｓ）−ピペリジン−２−カルボン酸
Ｐｒｏ（（４Ｒ）ＮＨ２）  （２Ｓ，４Ｒ）−４−アミノピロリジン−２−カルボン酸
Ｐｒｏ（（４Ｓ）ＮＨ２）  （２Ｓ，４Ｓ）−４−アミノピロリジン−２−カルボン酸
Ｐｒｏ（（４Ｒ）ＯＨ）  （２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボン酸
Ｐｒｏ（（４Ｓ）ＯＨ）  （２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボン酸
Ｓｅｒ（Ｂｎ）  （Ｓ）−２−アミノ−３−（ベンジルオキシ）プロパン酸
Ｓｅｒ（Ｍｅ）  （Ｓ）−２−アミノ−３−メトキシ−プロパン酸
Ｔｈｉ          （Ｓ）−２−アミノ−３−（チオフェン−２−イル）プロパン酸
ａｌｌｏＴｈｒ      （２Ｓ，３Ｓ）−２−アミノ−３−ヒドロキシブタン酸
Ｔｈｒ（Ｂｎ）      （２Ｓ，３Ｒ）−２−アミノ−３−（ベンジルオキシ）ブタン酸
Ｔｈｒ（Ｍｅ）      （２Ｓ，３Ｒ）−２−アミノ−３−（メチルオキシ）ブタン酸
Ｔｈｚ      （Ｒ）−チアゾリジン−４−カルボン酸
Ｔｈｚ（５，５Ｍｅ２）  （Ｒ）−２，２−ジメチルチアゾリジン−４−カルボン酸
Ｔｉｃ      （Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸
Ｔｉｃ（７ＯＨ）    （Ｓ）−７−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸
Ｔｒｐ（７Ａｚａ）  （Ｓ）−２−アミノ−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）プロパン酸
Ｔｒｐ（５Ｂｒ）    （Ｓ）−２−アミノ−３−（５−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン酸
Ｔｒｐ（６Ｂｒ）    （Ｓ）−２−アミノ−３−（６−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン酸
Ｔｒｐ（６ＣＦ３）    （Ｓ）−２−アミノ−３−（６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン酸
Ｔｒｐ（５Ｃｌ）    （Ｓ）−２−アミノ−３−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン酸
Ｔｒｐ（６Ｃｌ）    （Ｓ）−２−アミノ−３−（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン酸
Ｔｒｐ（５，６Ｃｌ）  （Ｓ）−２−アミノ−３−（５，６−ジクロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン酸
Ｔｒｐ（５ＯＨ）  （Ｓ）−２−アミノ−３−（５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン酸
Ｔｙｒ（Ｂｎ）    （Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）プロパン酸
Ｔｙｒ（Ｍｅ）    （Ｓ）−２−アミノ−３−（４−メトキシフェニル）プロパン酸
Ｔｙｒ（Ｐｈ）    （Ｓ）−２−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）プロパン酸
Ｔｙｒ（４ＯＨＰｈ）  （Ｓ）−２−アミノ−３−［４−（４−ヒドロキシフェノキシ）フェニル］プロパン酸
Ｔｚａ      （Ｓ）−２−アミノ−３−（チアゾール−４−イル）プロパン酸
【００５３】
Ｄ−異性体の略語、例えばＤＬｙｓは、上記適切なアミノ酸の２位でのエピマーに相当する。
【００５４】
本発明の好ましい実施態様では、一般式（Ｉ）のβ−ヘアピンペプチド模倣薬は：
シクロ（−Ｇｌｕ−Ｈｉｓ−Ｌｙｓ−Ｃｙｓ−Ｈｉｓ−Ｇｌｙ−ＤＰｒｏ−Ｔｒｐ−Ｔｈｒ−Ｉｌｅ−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｇｌｕ−Ｌｙｓ−ＤＰｒｏ−Ｐｒｏ−）；
シクロ（−Ｄａｂ−Ｈｉｓ−Ｌｙｓ−Ｃｙｓ−Ｈｉｓ−Ｇｌｙ−ＤＰｒｏ−Ｔｒｐ−Ｔｈｒ−Ｉｌｅ−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｇｌｕ−Ｌｙｓ−ＤＰｒｏ−Ｇｌｕ−）；
シクロ（−Ｔｙｒ−Ｈｉｓ−Ｌｙｓ−Ｃｙｓ−Ｈｉｓ−Ｇｌｙ−ＤＰｒｏ−Ｔｒｐ−Ｔｈｒ−Ｉｌｅ−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｇｌｕ−Ｌｙｓ−ＤＰｒｏ−Ｇｌｕ−）；
シクロ（−Ｔｙｒ−Ｈｉｓ−Ｌｙｓ−Ｃｙｓ−Ｈｉｓ−Ｇｌｙ−ＤＡｌａ−Ｔｒｐ−Ｔｈｒ−Ｉｌｅ−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｇｌｕ−Ｌｙｓ−ＤＰｒｏ−Ｇｌｕ−）；
シクロ（−Ｔｙｒ−Ｈｉｓ−Ｌｙｓ−Ｃｙｓ−Ｈｉｓ−Ｇｌｙ−ＤＰｒｏ−Ｔｒｐ−Ｔｈｒ−Ｉｌｅ−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｇｌｕ−Ｌｙｓ−ＤＬｙｓ−Ｇｌｕ−）；
シクロ（−Ｔｙｒ−Ｈｉｓ−Ｌｙｓ−Ｃｙｓ−Ｈｉｓ−Ｇｌｙ−ＤＰｒｏ−Ｔｒｐ−Ｔｈｒ−Ｉｌｅ−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｇｌｕ−Ｌｙｓ−ＤＡｌａ−Ｇｌｕ−）；
シクロ（−Ｔｙｒ−Ｈｉｓ−Ａｌａ−Ｃｙｓ−Ｔｒｐ−Ｇｌｙ−ＤＰｒｏ−Ｔｒｐ−Ｔｈｒ−Ｉｌｅ−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｇｌｎ−Ｌｙｓ−ＤＰｒｏ−Ｇｌｕ−）；
シクロ（−Ｔｙｒ−Ｈｉｓ−Ａｌａ−Ｃｙｓ−Ｈｉｓ−Ｇｌｙ−ＤＰｒｏ−Ｔｒｐ−Ｔｈｒ−Ｉｌｅ−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｇｌｎ−Ｌｙｓ−ＤＰｒｏ−Ｔｒｐ−）；
シクロ（−Ｔｙｒ−Ｈｉｓ−Ａｌａ−Ｃｙｓ−Ｔｒｐ−Ｇｌｙ−ＤＰｒｏ−Ｔｒｐ−Ｔｈｒ−Ｉｌｅ−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｇｌｎ−Ｌｙｓ−ＤＰｒｏ−Ａｌａ−）；
シクロ（−Ｔｙｒ−Ｈｉｓ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ−Ｔｒｐ−Ｇｌｙ−ＤＰｒｏ−Ｔｒｐ−Ｔｈｒ−Ｉｌｅ−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｇｌｎ−Ｌｙｓ−ＤＰｒｏ−Ｐｒｏ−）；
シクロ（−Ｔｙｒ−Ｈｉｓ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ−Ｈｉｓ−Ｇｌｙ−ＤＰｒｏ−Ｔｒｐ−Ｔｈｒ−Ｉｌｅ−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｇｌｎ−Ｌｙｓ−ＤＰｒｏ−Ｐｒｏ−）；
シクロ（−Ｔｙｒ−Ｈｉｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ−Ｈｉｓ−Ｇｌｙ−ＤＰｒｏ−Ｔｒｐ−Ｔｈｒ−Ｉｌｅ−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｇｌｎ−Ｌｙｓ−ＤＰｒｏ−Ｐｒｏ−）；
シクロ（−Ｔｙｒ−Ｈｉｓ−Ｌｙｓ−Ｃｙｓ−Ｔｒｐ−Ｇｌｙ−ＤＰｒｏ−Ｔｒｐ−Ｔｈｒ−Ｉｌｅ−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｇｌｎ−Ｌｙｓ−ＤＰｒｏ−Ｐｒｏ−）；
シクロ（−Ｔｙｒ−Ｈｉｓ−Ｉｌｅ−Ｃｙｓ−Ｈｉｓ−Ｇｌｙ−ＤＰｒｏ−Ｔｒｐ−Ｔｈｒ−Ｉｌｅ−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｇｌｎ−Ｌｙｓ−ＤＰｒｏ−Ｐｒｏ−）；
シクロ（−Ｔｙｒ−Ｈｉｓ−Ｇｌｕ−Ｃｙｓ−Ｈｉｓ−Ｇｌｙ−ＤＰｒｏ−Ｔｒｐ−Ｔｈｒ−Ｉｌｅ−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｇｌｎ−Ｌｙｓ−ＤＰｒｏ−Ｐｒｏ−）；
シクロ（−Ｔｙｒ−Ｈｉｓ−Ａｌａ−Ｃｙｓ−Ｈｉｓ−Ｇｌｙ−ＤＰｒｏ−Ｔｒｐ−Ｔｈｒ−Ｉｌｅ−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−ＤＰｒｏ−Ｐｒｏ−）；
シクロ（−Ｔｙｒ−Ｈｉｓ−Ａｌａ−Ｃｙｓ−Ｔｒｐ−Ｇｌｙ−ＤＰｒｏ−Ｔｒｐ−Ｔｈｒ−Ｉｌｅ−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｇｌｕ−Ｌｙｓ−ＤＰｒｏ−Ｐｒｏ−）；
シクロ（−Ｔｙｒ−Ｈｉｓ−Ａｌａ−Ｃｙｓ−Ｔｒｐ−Ｇｌｙ−ＤＰｒｏ−Ｔｒｐ−Ｔｈｒ−Ｉｌｅ−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−ＤＰｒｏ−Ｐｒｏ−）；
シクロ（−Ｔｙｒ−Ｈｉｓ−Ａｌａ−Ｃｙｓ−Ｔｒｐ−Ｇｌｙ−ＤＰｒｏ−Ｔｒｐ−Ｔｈｒ−Ｉｌｅ−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｇｌｎ−Ｇｌｕ−ＤＰｒｏ−Ｐｒｏ−）；
シクロ（−Ｔｙｒ−Ｈｉｓ−Ａｌａ−Ｃｙｓ−Ｔｒｐ−Ｇｌｙ−ＤＰｒｏ−Ｔｒｐ−Ｔｈｒ−Ｉｌｅ−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｇｌｎ−Ａｌａ−ＤＰｒｏ−Ｐｒｏ−）；
シクロ（−Ｔｙｒ−Ｈｉｓ−Ａｌａ−Ｃｙｓ−Ｈｉｓ−Ｇｌｙ−ＤＰｒｏ−Ｔｒｐ−Ｔｈｒ−Ｉｌｅ−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｇｌｎ−Ｇｌｕ−ＤＰｒｏ−Ｐｒｏ−）；
シクロ（−Ｔｙｒ−Ｈｉｓ−Ａｌａ−Ｃｙｓ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−ＤＰｒｏ−Ｔｒｐ−Ｔｈｒ−Ｉｌｅ−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｇｌｎ−Ｌｙｓ−ＤＰｒｏ−Ｐｒｏ−）；
シクロ（−Ｔｙｒ−Ｈｉｓ−Ａｌａ−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｇｌｙ−ＤＰｒｏ−Ｔｒｐ−Ｔｈｒ−Ｉｌｅ−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｇｌｎ−Ｌｙｓ−ＤＰｒｏ−Ｐｒｏ−）；
シクロ（−Ｇｌｕ−Ｈｉｓ−Ａｌａ−Ｃｙｓ−Ｔｒｐ−Ｇｌｙ−ＤＰｒｏ−Ｔｒｐ−Ｔｈｒ−Ｉｌｅ−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｇｌｎ−Ｌｙｓ−ＤＰｒｏ−Ｐｒｏ−）；
シクロ（−Ｔｈｒ−Ｈｉｓ−Ａｌａ−Ｃｙｓ−Ｔｒｐ−Ｇｌｙ−ＤＰｒｏ−Ｔｒｐ−Ｔｈｒ−Ｉｌｅ−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｇｌｎ−Ｌｙｓ−ＤＰｒｏ−Ｐｒｏ−）；
シクロ（−Ｈｉｓ−Ｈｉｓ−Ａｌａ−Ｃｙｓ−Ｔｒｐ−Ｇｌｙ−ＤＰｒｏ−Ｔｒｐ−Ｔｈｒ−Ｉｌｅ−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｇｌｎ−Ｌｙｓ−ＤＰｒｏ−Ｐｒｏ−）；
シクロ（−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ａｌａ−Ｃｙｓ−Ｔｒｐ−Ｇｌｙ−ＤＰｒｏ−Ｔｒｐ−Ｔｈｒ−Ｉｌｅ−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｇｌｎ−Ｌｙｓ−ＤＰｒｏ−Ｐｒｏ−）；
シクロ（−Ｌｙｓ−Ｈｉｓ−Ａｌａ−Ｃｙｓ−Ｈｉｓ−Ｇｌｙ−ＤＰｒｏ−Ｔｒｐ−Ｔｈｒ−Ｉｌｅ−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｇｌｎ−Ｌｙｓ−ＤＰｒｏ−Ｐｒｏ−）；
シクロ（−Ｈｉｓ−Ｔｙｒ−Ａｌａ−Ｃｙｓ−Ｔｒｐ−Ｇｌｙ−ＤＰｒｏ−Ｔｒｐ−Ｔｈｒ−Ｉｌｅ−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｇｌｎ−Ｌｙｓ−ＤＰｒｏ−Ｐｒｏ−）；
シクロ（−Ｔｙｒ−Ｈｉｓ−Ａｌａ−Ｃｙｓ−Ｈｉｓ−Ｇｌｙ−ＤＰｒｏ−Ｔｒｐ−Ｔｈｒ−Ｉｌｅ−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｇｌｕ−Ｌｙｓ−ＤＰｒｏ−Ｐｒｏ−）；
シクロ（−Ｔｙｒ−Ｈｉｓ−Ａｌａ−Ｃｙｓ−Ｔｒｐ−Ｇｌｙ−ＤＰｒｏ−Ｔｒｐ−Ｔｈｒ−Ｉｌｅ−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｔｈｒ−Ｌｙｓ−ＤＰｒｏ−Ｐｒｏ−）；
シクロ（−Ｔｙｒ−Ｈｉｓ−Ａｌａ−Ｃｙｓ−Ｔｒｐ−Ｇｌｙ−ＤＰｒｏ−Ｔｒｐ−Ｔｈｒ−Ｉｌｅ−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ａｌａ−Ｌｙｓ−ＤＰｒｏ−Ｐｒｏ−）；
シクロ（−Ｔｙｒ−Ｈｉｓ−Ａｌａ−Ｃｙｓ−Ｈｉｓ−Ｇｌｙ−ＤＰｒｏ−Ｔｒｐ−Ｔｈｒ−Ｉｌｅ−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｔｈｒ−Ｌｙｓ−ＤＰｒｏ−Ｐｒｏ−）；
シクロ（−Ｔｙｒ−Ｈｉｓ−Ａｌａ−Ｃｙｓ−Ｔｒｐ−Ｇｌｙ−ＤＰｒｏ−Ｔｒｐ−Ｔｈｒ−Ｉｌｅ−Ｃｙｓ−Ｔｈｒ−Ｇｌｎ−Ｌｙｓ−ＤＰｒｏ−Ｐｒｏ−）；
シクロ（−Ｔｙｒ−Ｈｉｓ−Ａｌａ−Ｃｙｓ−Ｔｒｐ−Ｇｌｙ−ＤＡｌａ−Ｔｒｐ−Ｔｈｒ−Ｉｌｅ−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｇｌｎ−Ｌｙｓ−ＤＰｒｏ−Ｐｒｏ−）；
シクロ（−Ｔｙｒ−Ｈｉｓ−Ａｌａ−Ｃｙｓ−Ｈｉｓ−Ｇｌｙ−ＤＡｌａ−Ｔｒｐ−Ｔｈｒ−Ｉｌｅ−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｇｌｎ−Ｌｙｓ−ＤＰｒｏ−Ｐｒｏ−）；
シクロ（−Ｔｙｒ−Ｈｉｓ−Ａｌａ−Ｃｙｓ−Ｔｒｐ−Ｇｌｙ−ＤＰｒｏ−Ｔｒｐ−Ｔｈｒ−Ｉｌｅ−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｇｌｎ−Ｌｙｓ−ＤＬｙｓ−Ｐｒｏ−）；
シクロ（−Ｔｙｒ−Ｈｉｓ−Ａｌａ−Ｃｙｓ−Ｈｉｓ−Ｇｌｙ−ＤＰｒｏ−Ｔｒｐ−Ｔｈｒ−Ｉｌｅ−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｇｌｎ−Ｌｙｓ−ＤＴｈｒ−Ｐｒｏ−）；
シクロ（−Ｔｙｒ−Ｈｉｓ−Ａｌａ−Ｃｙｓ−Ｔｒｐ−Ｇｌｙ−ＤＰｒｏ−Ｔｒｐ−Ｔｈｒ−Ｉｌｅ−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｇｌｎ−Ｌｙｓ−ＤＡｌａ−Ｐｒｏ−）；
シクロ（−Ｔｙｒ−Ｈｉｓ−Ａｌａ−Ｃｙｓ−Ｔｒｐ−Ｇｌｙ−ＤＰｒｏ−Ｔｒｐ−Ｔｈｒ−Ｉｌｅ−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｇｌｎ−Ｌｙｓ−ＤＰｒｏ−Ｐｒｏ−）；
シクロ（−Ｔｙｒ−Ｈｉｓ−Ｌｙｓ−Ｃｙｓ−Ｈｉｓ−Ｇｌｙ−ＤＰｒｏ−Ｔｒｐ−Ｔｈｒ−Ｉｌｅ−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｇｌｕ−Ｌｙｓ−ＤＡｌａ−Ｐｒｏ−）；
シクロ（−Ｔｙｒ−Ｈｉｓ−Ｌｙｓ−Ｃｙｓ−Ｔｒｐ−Ｇｌｙ−ＤＰｒｏ−Ｔｒｐ−Ｔｈｒ−Ｉｌｅ−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｇｌｕ−Ｌｙｓ−ＤＡｌａ−Ｐｒｏ−）；
シクロ（−Ｔｙｒ−Ｈｉｓ−Ｌｙｓ−Ｃｙｓ−Ｔｒｐ−Ｇｌｙ−ＤＰｒｏ−Ｔｒｐ−Ｔｈｒ−Ｉｌｅ−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｇｌｕ−Ｌｙｓ−ＤＬｙｓ−Ｐｒｏ−）；
シクロ（−Ｔｙｒ−Ｈｉｓ−Ｌｙｓ−Ｃｙｓ−Ｈｉｓ−Ｇｌｙ−ＤＰｒｏ−Ｔｒｐ−Ｔｈｒ−Ｉｌｅ−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｇｌｕ−Ｌｙｓ−ＤＬｙｓ−Ｐｒｏ−）；
シクロ（−Ｔｙｒ−Ｈｉｓ−Ｌｙｓ−Ｃｙｓ−Ｈｉｓ−Ｇｌｙ−ＤＰｒｏ−Ｔｒｐ−Ｔｈｒ−Ｉｌｅ−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｇｌｕ−Ｌｙｓ−ＤＴｉｃ−Ｐｒｏ−）；
シクロ（−Ｔｙｒ−Ｈｉｓ−Ｌｙｓ−Ｃｙｓ−Ｈｉｓ−Ｇｌｙ−ＤＰｒｏ−Ｔｒｐ−Ｔｈｒ−Ｉｌｅ−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｇｌｕ−Ｌｙｓ−ＤＰｒｏ（（４Ｓ）ＯＨ）−Ｐｒｏ−）；
シクロ（−Ｔｙｒ−Ｈｉｓ−Ｌｙｓ−Ｃｙｓ−Ｈｉｓ−Ｇｌｙ−ＤＰｒｏ−Ｔｒｐ−Ｔｈｒ−Ｉｌｅ−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｇｌｕ−Ｌｙｓ−ＤＰｒｏ（（４Ｓ）ＮＨ２）−Ｐｒｏ−）；
シクロ（−Ｔｙｒ−Ｈｉｓ−Ｌｙｓ−Ｃｙｓ−Ｈｉｓ−Ｇｌｙ−ＤＰｒｏ−Ｔｒｐ−Ｔｈｒ−Ｉｌｅ−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｇｌｕ−Ｌｙｓ−ＤＰｉｐ−Ｐｒｏ−）；
シクロ（−Ｔｙｒ−Ｈｉｓ−Ｌｙｓ−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｇｌｙ−ＤＰｒｏ−Ｔｒｐ−Ｔｈｒ−Ｉｌｅ−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｇｌｕ−Ｌｙｓ−ＤＰｒｏ−Ｐｒｏ−）；
シクロ（−Ｔｙｒ−Ｈｉｓ−Ｌｙｓ−Ｃｙｓ−Ｐｈｅ（４ＣＦ３）−Ｇｌｙ−ＤＰｒｏ−Ｔｒｐ−Ｔｈｒ−Ｉｌｅ−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｇｌｕ−Ｌｙｓ−ＤＰｒｏ−Ｐｒｏ−）；
シクロ（−Ｔｙｒ−Ｈｉｓ−Ｌｙｓ−Ｃｙｓ−Ｔｒｐ−Ｇｌｙ−ＤＰｒｏ−Ｔｒｐ−Ｔｈｒ−Ｉｌｅ−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｇｌｕ−Ｌｙｓ−ＤＰｒｏ−Ｐｒｏ−）；
シクロ（−Ｔｙｒ−Ｈｉｓ−Ｌｙｓ−Ｃｙｓ−Ｔｒｐ−Ｇｌｙ−ＤＰｒｏ−Ｔｒｐ−Ｔｈｒ−Ｉｌｅ−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｇｌｕ−Ｄａｂ−ＤＰｒｏ−Ｐｒｏ−）；
シクロ（−Ｔｙｒ−Ｈｉｓ−Ｌｙｓ−Ｃｙｓ−Ｈｉｓ−Ｇｌｙ−ＤＰｒｏ−Ｔｒｐ−Ｔｈｒ−Ｉｌｅ−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｇｌｕ−Ｔｒｐ−ＤＰｒｏ−Ｐｒｏ−）；
シクロ（−Ｔｙｒ−Ｈｉｓ−Ｌｙｓ−Ｃｙｓ−Ｈｉｓ−Ｇｌｙ−ＤＰｒｏ−Ｔｒｐ−Ｔｈｒ−Ｉｌｅ−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−ＤＰｒｏ−Ｐｒｏ−）；
シクロ（−Ｔｙｒ−Ｈｉｓ−Ｌｙｓ−Ｃｙｓ−Ｈｉｓ−Ｇｌｙ−ＤＰｒｏ−Ｔｒｐ−Ｔｈｒ−Ｉｌｅ−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｇｌｕ−Ｈｉｓ−ＤＰｒｏ−Ｐｒｏ−）；
シクロ（−Ｔｙｒ−Ｈｉｓ−Ｌｙｓ−Ｃｙｓ−Ｈｉｓ−Ｇｌｙ−ＤＰｒｏ−Ｔｒｐ−Ｔｈｒ−Ｉｌｅ−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｇｌｕ−Ｄａｂ−ＤＰｒｏ−Ｐｒｏ−）；
シクロ（−Ｔｙｒ−Ｈｉｓ−Ｌｙｓ−Ｃｙｓ−Ｈｉｓ−Ｇｌｙ−ＤＰｒｏ−Ｔｒｐ−Ｔｈｒ−Ｉｌｅ−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｇｌｕ−Ｔｈｒ−ＤＰｒｏ−Ｐｒｏ−）；
シクロ（−Ｔｙｒ−Ｈｉｓ−Ｌｙｓ−Ｃｙｓ−Ｈｉｓ−Ｇｌｙ−ＤＰｒｏ−Ｔｒｐ−Ｔｈｒ−Ｉｌｅ−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−ＤＰｒｏ−Ｐｒｏ−）；
シクロ（−Ｔｙｒ−Ｈｉｓ−Ｌｙｓ−Ｃｙｓ−Ｈｉｓ−Ｇｌｙ−ＤＰｒｏ−Ｔｒｐ−Ｔｈｒ−Ｉｌｅ−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｇｌｕ−Ｈｓｅ−ＤＰｒｏ−Ｐｒｏ−）；
シクロ（−Ｔｙｒ−Ｈｉｓ−Ｌｙｓ−Ｃｙｓ−Ｈｉｓ−Ｇｌｙ−ＤＰｒｏ−Ｔｒｐ−Ｔｈｒ−Ｉｌｅ−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｇｌｕ−Ｌｙｓ−ＤＰｒｏ−Ｐｒｏ−）；
シクロ（−Ｔｙｒ−Ｈｉｓ−Ｏｒｎ−Ｃｙｓ−Ｈｉｓ−Ｇｌｙ−ＤＰｒｏ−Ｔｒｐ−Ｔｈｒ−Ｉｌｅ−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｇｌｕ−Ｌｙｓ−ＤＰｒｏ−Ｐｒｏ−）；
シクロ（−Ｔｙｒ−Ｈｉｓ−Ｌｙｓ−Ｃｙｓ−Ｈｉｓ−Ｇｌｙ−ＤＴｉｃ−Ｔｒｐ−Ｔｈｒ−Ｉｌｅ−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｇｌｕ−Ｌｙｓ−ＤＰｒｏ−Ｐｒｏ−）；
シクロ（−Ｔｙｒ−Ｈｉｓ−Ｌｙｓ−Ｃｙｓ−Ｈｉｓ−Ｇｌｙ−ＤＰｒｏ−Ｔｒｐ−Ｔｈｒ−Ｉｌｅ−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−ＤＰｒｏ−Ｐｒｏ−）；
シクロ（−Ｔｙｒ−Ｈｉｓ−Ｌｙｓ−Ｃｙｓ−Ｈｉｓ−Ｇｌｙ−ＤＰｒｏ−Ｔｒｐ−Ｔｈｒ−Ｉｌｅ−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ａｓｐ−Ｌｙｓ−ＤＰｒｏ−Ｐｒｏ−）；
シクロ（−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−Ｌｙｓ−Ｃｙｓ−Ｈｉｓ−Ｇｌｙ−ＤＰｒｏ−Ｔｒｐ−Ｔｈｒ−Ｉｌｅ−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｇｌｕ−Ｌｙｓ−ＤＰｒｏ−Ｐｒｏ−）；
シクロ（−Ａｓｐ−Ｈｉｓ−Ｌｙｓ−Ｃｙｓ−Ｈｉｓ−Ｇｌｙ−ＤＰｒｏ−Ｔｒｐ−Ｔｈｒ−Ｉｌｅ−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｇｌｕ−Ｌｙｓ−ＤＰｒｏ−Ｐｒｏ−）；
シクロ（−Ｄａｂ−Ｈｉｓ−Ｌｙｓ−Ｃｙｓ−Ｈｉｓ−Ｇｌｙ−ＤＰｒｏ−Ｔｒｐ−Ｔｈｒ−Ｉｌｅ−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｇｌｕ−Ｌｙｓ−ＤＰｒｏ−Ｐｒｏ−）；
シクロ（−Ｈｉｓ−Ｈｉｓ−Ｌｙｓ−Ｃｙｓ−Ｈｉｓ−Ｇｌｙ−ＤＰｒｏ−Ｔｒｐ−Ｔｈｒ−Ｉｌｅ−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｇｌｕ−Ｌｙｓ−ＤＰｒｏ−Ｐｒｏ−）；
シクロ（−Ｄａｂ−Ｈｉｓ−Ｌｙｓ−Ｃｙｓ−Ｔｒｐ−Ｇｌｙ−ＤＰｒｏ−Ｔｒｐ−Ｔｈｒ−Ｉｌｅ−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｇｌｕ−Ｌｙｓ−ＤＰｒｏ−Ｐｒｏ−）；
シクロ（−Ｔｙｒ−Ｈｉｓ−Ｌｙｓ−Ｃｙｓ−Ｔｒｐ−Ｇｌｙ−ＤＡｌａ−Ｔｒｐ−Ｔｈｒ−Ｉｌｅ−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｇｌｕ−Ｌｙｓ−ＤＰｒｏ−Ｐｒｏ−）；
シクロ（−Ｔｙｒ−Ｈｉｓ−Ｌｙｓ−Ｃｙｓ−Ｈｉｓ−Ｇｌｙ−ＤＡｌａ−Ｔｒｐ−Ｔｈｒ−Ｉｌｅ−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｇｌｕ−Ｌｙｓ−ＤＰｒｏ−Ｐｒｏ−）；
シクロ（−Ｔｙｒ−Ｈｉｓ−Ｌｙｓ−Ｃｙｓ−Ｔｒｐ−Ｇｌｙ−ＤＰｒｏ−Ｔｒｐ−Ｔｈｒ−Ｉｌｅ−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄａｂ−Ｌｙｓ−ＤＰｒｏ−Ｐｒｏ−）；
シクロ（−Ｔｙｒ−Ｈｉｓ−Ｌｙｓ−Ｃｙｓ−Ｈｉｓ−Ｇｌｙ−ＤＰｒｏ−Ｔｒｐ−Ｔｈｒ−Ｉｌｅ−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｈｓｅ−Ｌｙｓ−ＤＰｒｏ−Ｐｒｏ−）；
シクロ（−Ｔｙｒ−Ｈｉｓ−Ｌｙｓ−Ｃｙｓ−Ｈｉｓ−Ｇｌｙ−ＤＰｒｏ−Ｔｒｐ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｇｌｕ−Ｌｙｓ−ＤＰｒｏ−Ｐｒｏ−）；
シクロ（−Ｔｙｒ−Ｈｉｓ−Ｌｙｓ−Ｃｙｓ−Ｈｉｓ−Ｇｌｙ−ＤＰｒｏ−Ｔｒｐ−Ｔｈｒ−Ｖａｌ−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｇｌｕ−Ｌｙｓ−ＤＰｒｏ−Ｐｒｏ−）；
シクロ（−Ｔｙｒ−Ｈｉｓ−Ｌｙｓ−Ｃｙｓ−Ｈｉｓ−Ｇｌｙ−ＤＰｒｏ−Ｐｈｅ（４ＣＦ３）−Ｔｈｒ−Ｉｌｅ−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｇｌｕ−Ｌｙｓ−ＤＰｒｏ−Ｐｒｏ−）；
シクロ（−Ｔｙｒ−Ｈｉｓ−Ｉｌｅ−Ｃｙｓ−Ｈｉｓ−Ｇｌｙ−ＤＰｒｏ−Ｔｒｐ−Ｔｈｒ−Ｉｌｅ−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｇｌｕ−Ｌｙｓ−ＤＰｒｏ−Ｐｒｏ−）；
シクロ（−Ｔｙｒ−Ｈｉｓ−Ｄａｐ−Ｃｙｓ−Ｈｉｓ−Ｇｌｙ−ＤＰｒｏ−Ｔｒｐ−Ｔｈｒ−Ｉｌｅ−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｇｌｕ−Ｌｙｓ−ＤＰｒｏ−Ｐｒｏ−）；
シクロ（−Ｔｙｒ−Ｈｉｓ−Ｄａｂ−Ｃｙｓ−Ｔｒｐ−Ｇｌｙ−ＤＰｒｏ−Ｔｒｐ−Ｔｈｒ−Ｉｌｅ−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｇｌｕ−Ｌｙｓ−ＤＰｒｏ−Ｐｒｏ−）；
シクロ（−Ｔｙｒ−Ｈｉｓ−Ｄａｂ−Ｃｙｓ−Ｈｉｓ−Ｇｌｙ−ＤＰｒｏ−Ｔｒｐ−Ｔｈｒ−Ｉｌｅ−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｇｌｕ−Ｌｙｓ−ＤＰｒｏ−Ｐｒｏ−）；
シクロ（−Ｔｙｒ−Ｈｉｓ−Ｌｙｓ−Ｃｙｓ−Ｈｉｓ−Ｇｌｙ−ＤＰｒｏ−Ｔｒｐ−Ｔｈｒ−Ｉｌｅ−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｇｌｕ−Ｌｙｓ−ＤＰｒｏ−Ｐｒｏ（（４Ｓ）ＮＨ２）−）；
シクロ（−Ｔｙｒ−Ｈｉｓ−Ｌｙｓ−Ｃｙｓ−Ｈｉｓ−Ｇｌｙ−ＤＰｒｏ−Ｔｒｐ−Ｔｈｒ−Ｉｌｅ−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｇｌｕ−Ｌｙｓ−ＤＰｒｏ−  Ｐｒｏ（（４Ｒ）ＯＨ）−）；
シクロ（−Ｔｙｒ−Ｈｉｓ−Ｌｙｓ−Ｃｙｓ−Ｈｉｓ−Ｇｌｙ−ＤＰｒｏ−Ｔｒｐ−Ｔｈｒ−Ｉｌｅ−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｇｌｕ−Ｌｙｓ−ＤＰｒｏ−Ｐｒｏ（（４Ｒ）ＮＨ２）−）；
シクロ（−Ｔｙｒ−Ｈｉｓ−Ｌｙｓ−Ｃｙｓ−Ｈｉｓ−Ｇｌｙ−ＤＰｒｏ（（４Ｒ）ＯＨ）−Ｔｒｐ−Ｔｈｒ−Ｉｌｅ−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｇｌｕ−Ｌｙｓ−ＤＰｒｏ−Ｐｒｏ−）；
シクロ（−Ｔｙｒ−Ｈｉｓ−Ｌｙｓ−Ｃｙｓ−Ｔｒｐ（５ＯＨ）−Ｇｌｙ−ＤＰｒｏ−Ｔｒｐ−Ｔｈｒ−Ｉｌｅ−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｇｌｕ−Ｌｙｓ−ＤＰｒｏ−Ｐｒｏ−）；
シクロ（−Ｔｙｒ−Ｈｉｓ−Ｌｙｓ−Ｃｙｓ−Ｈｉｓ−Ｇｌｙ−ＤＰｒｏ−Ｔｒｐ−Ｔｈｒ−Ｉｌｅ−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｇｌｕ−Ｌｙｓ−ＤＰｒｏ−Ｌｙｓ−）；
シクロ（−Ｔｙｒ−Ｈｉｓ−Ｌｙｓ−Ｃｙｓ−Ｔｒｐ−Ｇｌｙ−ＤＰｒｏ−Ｔｒｐ−Ｔｈｒ−Ｉｌｅ−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｇｌｕ−Ｌｙｓ−ＤＰｒｏ−Ｌｙｓ−）；
シクロ（−Ｔｙｒ−Ｈｉｓ−Ａｌａ−Ｃｙｓ−Ｔｒｐ−Ｇｌｙ−ＤＰｒｏ−Ｔｒｐ−Ｔｈｒ−Ｉｌｅ−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｇｌｎ−Ｌｙｓ−ＤＰｒｏ−Ｌｙｓ−）；
シクロ（−Ｔｙｒ−Ｈｉｓ−Ｌｙｓ−Ｃｙｓ−Ｈｉｓ−Ｇｌｙ−ＤＰｒｏ−Ｔｒｐ−Ｔｈｒ−Ｉｌｅ−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｇｌｕ−Ｌｙｓ−ＤＰｒｏ−Ｄａｂ−）；
シクロ（−Ｔｙｒ−Ｈｉｓ−Ｌｙｓ−Ｃｙｓ−Ｈｉｓ−Ｇｌｙ−ＤＰｒｏ−Ｔｒｐ−Ｔｈｒ−Ｉｌｅ−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｇｌｕ−Ｌｙｓ−ＤＰｒｏ−Ｐｉｐ−）；
シクロ（−Ｔｙｒ−Ｈｉｓ−Ｌｙｓ−Ｃｙｓ−Ｈｉｓ−Ｇｌｙ−ＤＰｒｏ−Ｔｒｐ−Ｔｈｒ−Ｉｌｅ−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｇｌｕ−Ｌｙｓ−ＤＰｒｏ−Ｔｉｃ−）；および
シクロ（−Ｔｙｒ−Ｈｉｓ−Ｌｙｓ−Ｃｙｓ−Ｈｉｓ−Ｇｌｙ−ＤＰｒｏ−Ｔｒｐ−Ｔｈｒ−Ｉｌｅ−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｇｌｕ−Ｌｙｓ−ＤＰｒｏ−Ｏｉｃ−）；
からなる群から選択される化合物、またはその医薬的に許容される塩である。
【００５５】
本発明の特に好ましい実施態様では、一般式（Ｉ）のβ−ヘアピンペプチド模倣薬は：
シクロ（−Ｔｙｒ−Ｈｉｓ−Ｉｌｅ−Ｃｙｓ−Ｈｉｓ−Ｇｌｙ−ＤＰｒｏ−Ｔｒｐ−Ｔｈｒ−Ｉｌｅ−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｇｌｎ−Ｌｙｓ−ＤＰｒｏ−Ｐｒｏ−）；
シクロ（−Ｔｙｒ−Ｈｉｓ−Ｌｙｓ−Ｃｙｓ−Ｈｉｓ−Ｇｌｙ−ＤＰｒｏ−Ｔｒｐ−Ｔｈｒ−Ｉｌｅ−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｇｌｕ−Ｌｙｓ−ＤＰｒｏ（（４Ｓ）ＯＨ）−Ｐｒｏ−）；
シクロ（−Ｔｙｒ−Ｈｉｓ−Ｌｙｓ−Ｃｙｓ−Ｈｉｓ−Ｇｌｙ−ＤＰｒｏ−Ｔｒｐ−Ｔｈｒ−Ｉｌｅ−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｇｌｕ−Ｌｙｓ−ＤＰｒｏ（（４Ｓ）ＮＨ２）−Ｐｒｏ−）；
シクロ（−Ｔｙｒ−Ｈｉｓ−Ｌｙｓ−Ｃｙｓ−Ｈｉｓ−Ｇｌｙ−ＤＰｒｏ−Ｔｒｐ−Ｔｈｒ−Ｉｌｅ−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｇｌｕ−Ｌｙｓ−ＤＰｉｐ−Ｐｒｏ−）；
シクロ（−Ｔｙｒ−Ｈｉｓ−Ｌｙｓ−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｇｌｙ−ＤＰｒｏ−Ｔｒｐ−Ｔｈｒ−Ｉｌｅ−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｇｌｕ−Ｌｙｓ−ＤＰｒｏ−Ｐｒｏ−）；
シクロ（−Ｔｙｒ−Ｈｉｓ−Ｌｙｓ−Ｃｙｓ−Ｔｒｐ−Ｇｌｙ−ＤＰｒｏ−Ｔｒｐ−Ｔｈｒ−Ｉｌｅ−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｇｌｕ−Ｌｙｓ−ＤＰｒｏ−Ｐｒｏ−）；
シクロ（−Ｔｙｒ−Ｈｉｓ−Ｌｙｓ−Ｃｙｓ−Ｈｉｓ−Ｇｌｙ−ＤＰｒｏ−Ｔｒｐ−Ｔｈｒ−Ｉｌｅ−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｇｌｕ−Ｈｓｅ−ＤＰｒｏ−Ｐｒｏ−）；
シクロ（−Ｔｙｒ−Ｈｉｓ−Ｌｙｓ−Ｃｙｓ−Ｈｉｓ−Ｇｌｙ−ＤＰｒｏ−Ｔｒｐ−Ｔｈｒ−Ｉｌｅ−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｇｌｕ−Ｌｙｓ−ＤＰｒｏ−Ｐｒｏ−）；
シクロ（−Ｔｙｒ−Ｈｉｓ−Ｌｙｓ−Ｃｙｓ−Ｈｉｓ−Ｇｌｙ−ＤＴｉｃ−Ｔｒｐ−Ｔｈｒ−Ｉｌｅ−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｇｌｕ−Ｌｙｓ−ＤＰｒｏ−Ｐｒｏ−）；
シクロ（−Ｔｙｒ−Ｈｉｓ−Ｌｙｓ−Ｃｙｓ−Ｈｉｓ−Ｇｌｙ−ＤＰｒｏ−Ｔｒｐ−Ｔｈｒ−Ｉｌｅ−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−ＤＰｒｏ−Ｐｒｏ−）；
シクロ（−Ｔｙｒ−Ｈｉｓ−Ｌｙｓ−Ｃｙｓ−Ｈｉｓ−Ｇｌｙ−ＤＰｒｏ−Ｔｒｐ−Ｔｈｒ−Ｉｌｅ−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ａｓｐ−Ｌｙｓ−ＤＰｒｏ−Ｐｒｏ−）；
シクロ（−Ｔｙｒ−Ｈｉｓ−Ｉｌｅ−Ｃｙｓ−Ｈｉｓ−Ｇｌｙ−ＤＰｒｏ−Ｔｒｐ−Ｔｈｒ−Ｉｌｅ−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｇｌｕ−Ｌｙｓ−ＤＰｒｏ−Ｐｒｏ−）；
シクロ（−Ｔｙｒ−Ｈｉｓ−Ｌｙｓ−Ｃｙｓ−Ｔｒｐ（５ＯＨ）−Ｇｌｙ−ＤＰｒｏ−Ｔｒｐ−Ｔｈｒ−Ｉｌｅ−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｇｌｕ−Ｌｙｓ−ＤＰｒｏ−Ｐｒｏ−）；および
シクロ（−Ｔｙｒ−Ｈｉｓ−Ｌｙｓ−Ｃｙｓ−Ｔｒｐ−Ｇｌｙ−ＤＰｒｏ−Ｔｒｐ−Ｔｈｒ−Ｉｌｅ−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｇｌｕ−Ｌｙｓ−ＤＰｒｏ−Ｌｙｓ−）；
からなる群から選択される化合物、またはその医薬的に許容される塩である。
【００５６】
本発明のさらなる実施態様は、
（ａ）適切に官能化された固体支持体を、所望の最終生成物において上記Ｔ１もしくはＴ２またはＰ１〜Ｐ１４の位置にあるそのアミノ酸の適切にＮ保護された誘導体とカップリングさせる工程；（該Ｎ保護されたアミノ酸誘導体に存在していてもよいいずれかの官能基は同様に適切に保護されている）；
（ｂ）工程（ａ）にて得られた生成物からＮ保護基を除去する工程；
（ｃ）このようにして得られた生成物を、−ＣＯＯＨから−ＮＨ２の配向で反時計回りまたは時計回りに一般式（Ｉ）の配列にしたがって、所望の最終生成物において隣の要素（ＴまたはＰ）の位置にあるそのアミノ酸の適切にＮ保護された誘導体とカップリングさせる工程；（該Ｎ保護されたアミノ酸誘導体に存在していてもよいいずれかの官能基は同様に適切に保護されている）；
（ｄ）このようにして得られた生成物からＮ保護基を除去する工程；
（ｅ）全てのアミノ酸残基が導入されるまで工程（ｃ）および（ｄ）を繰り返す工程；
（ｆ）必要に応じて、分子内に存在する１つまたはいくつかの保護された官能基を選択的に脱保護する工程、およびこのようにして遊離した反応基を化学的に変換する工程；
（ｇ）このようにして得られた生成物を固体支持体から分離する工程；
（ｈ）固体支持体から切断された生成物を環化する工程；
（ｉ）アミノ酸残基の鎖のいずれかのメンバーの官能基上に存在するいずれかの保護基、および必要に応じて、分子内にさらに存在していてもよいいずれかの保護基を除去する工程；
（ｊ）必要に応じて、Ｐ４およびＰ１１のスルフヒドリル含有残基の間にジスルフィド架橋を形成する工程；
（ｋ）必要に応じて、分子内に存在する１つ以上の反応基のさらなる化学変換を行う工程；ならびに
（ｌ）必要に応じて、このようにして得られた生成物を医薬的に許容される塩に変換する工程、またはこのようにして得られた医薬的に許容される塩もしくは許容されない塩を対応する遊離の式（Ｉ）の化合物に変換する工程、もしくは異なる医薬的に許容される塩に変換する工程
を含む製造方法による本願β−ヘアピンペプチド模倣薬の製造に関する。
【００５７】
本発明の製造方法は、上記一般式（Ｉ）のテンプレート固定β−ヘアピンペプチド模倣薬のライブラリーを得るための平行配列合成として有利に実施することができる。そのような平行合成は、多数の（通常２４〜１９２種、典型的には９６種の）一般式（Ｉ）の化合物の配列を、高収率かつ規定純度で、二量体および高分子副生成物の形成を最小化しながら得ることを可能にする。官能化された固体支持体（すなわち固体支持体＋リンカー分子）、テンプレート、および環化部位の適切な選択は、それによって重要な役割を果たす。
【００５８】
官能化された固体支持体は、好ましくは１〜５％のジビニルベンゼンで架橋されたポリスチレン（「ＰＳ」）；ポリエチレングリコールスペーサーでコーティングされたポリスチレン（Ｔｅｎｔａｇｅｌ（登録商標））；およびポリアクリルアミド樹脂に都合よく由来する（Obrecht, D.; Villalgordo, J.-M, "Solid-Supported Combinatorial and Parallel Synthesis of Small-Molecular-Weight Compound Libraries", Tetrahedron Organic Chemistry Series, Vol. 17, Pergamon, Elsevier Science, 1998も参照のこと）。
【００５９】
固体支持体は、一方の末端に固体支持体への結合のためのアンカー基を含有し、もう一方の末端に、引き続く化学変換および切断操作に用いられる選択的に切断可能な官能基を含有するリンカー、すなわち二機能性スペーサー分子によって官能化されている。本発明の目的のために、２つのタイプのリンカーが用いられる：
【００６０】
タイプ１リンカーは、酸性条件下でアミド基を放出するようデザインされている（Rink H, Tetrahedron Lett. 1987, 28, 3783-3790）。この種類のリンカーは、アミノ酸のカルボキシル基のアミドを形成する；そのようなリンカー構造によって官能化された樹脂の例は、４−［（（（２，４−ジメトキシフェニル）Ｆｍｏｃ−アミノメチル）フェノキシアセトアミド）アミノメチル］ＰＳ樹脂、４−［（（（２，４−ジメトキシフェニル）Ｆｍｏｃ−アミノメチル）フェノキシアセトアミド）アミノメチル］−４−メチルベンズヒドリルアミンＰＳ樹脂（ＲｉｎｋアミドＭＢＨＡ  ＰＳ樹脂）、および４−［（（（２，４−ジメトキシフェニル）Ｆｍｏｃ−アミノメチル）フェノキシアセトアミド）アミノメチル］ベンズヒドリルアミンＰＳ−樹脂（ＲｉｎｋアミドＢＨＡ  ＰＳ樹脂）を含む。好ましくは、支持体は、最も好ましくは１〜５％のジビニルベンゼンで架橋され、４−（（（２，４−ジメトキシフェニル）Ｆｍｏｃ−アミノメチル）フェノキシアセトアミド）リンカーによって官能化されたポリスチレンに由来する。
【００６１】
タイプ２リンカーは、最終的に酸性条件下でカルボキシル基を放出するようデザインされている。この種類のリンカーは、アミノ酸のカルボキシル基と酸に不安定なエステル、通常、酸に不安定なベンジル、ベンズヒドリルおよびトリチルエステルを形成する；そのようなリンカー構造の例は、２−メトキシ−４−ヒドロキシメチルフェノキシ（Ｓａｓｒｉｎ（登録商標）リンカー）、４−（２，４−ジメトキシフェニル−ヒドロキシメチル）−フェノキシ（Ｒｉｎｋリンカー）、４−（４−ヒドロキシメチル−３−メトキシフェノキシ）ブタン酸（ＨＭＰＢリンカー）、トリチルおよび２−クロロトリチルを含む。好ましくは、支持体は最も好ましくは１〜５％のジビニルベンゼンで架橋され、２−クロロトリチルリンカーによって官能化されたポリスチレンに由来する。
【００６２】
平行配列合成として実施される場合、本発明の製造方法は、本明細書で以下に記載されているように有利に実施されうるが、上記式（Ｉ）の１つの単一化合物を合成することが望ましい場合、これらの操作をどの様に修正すべきかは、当業者には直ちに自明であろう。
【００６３】
平行方法によって合成される化合物の総数と等しい多数の反応容器（通常２４〜１９２個、典型的には９６個）に、好ましくは１〜３％のジビニルベンゼンで架橋されたポリスチレン、またはＴｅｎｔａｇｅｌ樹脂に由来する２５〜１０００ｍｇ、好ましくは１００ｍｇの適切な官能化された固体支持体を入れる。
【００６４】
用いられる溶媒は、樹脂を膨潤することができるものでなければならず、限定されるものではないが、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、ジオキサン、トルエン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、エタノール（ＥｔＯＨ）、トリフルオロエタノール（ＴＦＥ）、およびイソプロピルアルコール等を含む。少なくとも１つの成分として極性溶媒（例えば２０％ＴＦＥ／ＤＣＭ、３５％ＴＨＦ／ＮＭＰ）を含有する溶媒混合物は、高反応性および樹脂に結合したペプチド鎖の溶媒和を確実にするために有利である（Fields, G. B., Fields, C. G., J. Am. Chem. Soc. 1991, 113, 4202-4207）。
【００６５】
側鎖内の官能基を保護している酸に不安定な基に影響することなく穏やかな酸性条件下でＣ−末端カルボン酸基を放出する様々なリンカーの開発と共に、保護されたペプチド断片の合成にかなりの進歩がなされた。２−メトキシ−４−ヒドロキシベンジルアルコール由来リンカー（Ｓａｓｒｉｎ（登録商標）リンカー、Mergler et al., Tetrahedron Lett. 1988, 29 4005-4008）は希釈されたトリフルオロ酢酸（０．５〜１％ＴＦＡのＤＣＭ溶液）で切断可能であり、ペプチド合成中のＦｍｏｃ脱保護条件に安定であり、Ｂｏｃ／ｔＢｕベースのさらなる保護基がこの保護スキームに適合する。本発明の製造方法に適切な他のリンカーは、以下のものを含む：非常に酸に不安定な４−（２，４−ジメトキシフェニル−ヒドロキシメチル）−フェノキシリンカー（Ｒｉｎｋリンカー、Rink, H. Tetrahedron Lett. 1987, 28, 3787-3790）、ペプチドの除去が１０％酢酸のＤＣＭ溶液または０．２％トリフルオロ酢酸のＤＣＭ溶液を必要とする；４−（４−ヒドロキシメチル−３−メトキシフェノキシ）ブタン酸由来リンカー（ＨＭＰＢ−リンカー、Florsheimer & Riniker, Peptides 1991,1990 131）、１％ＴＦＡ／ＤＣＭでも切断され、全ての酸に不安定な側鎖保護基を含有するペプチド断片を生成する；さらに、２−クロロトリチルクロリドリンカー（Barlos et al., Tetrahedron Lett. 1989, 30, 3943-3946）、氷酢酸／トリフルオロエタノール／ＤＣＭ（１：２：７）の混合物を約３０分用いたペプチド脱離を可能にする。
【００６６】
アミノ酸の適切な保護基は、それぞれそれらの残基について、例えば以下のものを挙げることができる：
−アミノ基（例えばリジンの側鎖にも存在する）についての保護基
Ｃｂｚ      ベンジルオキシカルボニル
Ｂｏｃ      ｔｅｒｔ．−ブチルオキシカルボニル
Ｆｍｏｃ    ９−フルオレニルメトキシカルボニル
Ａｌｌｏｃ  アリルオキシカルボニル
Ｔｅｏｃ    トリメチルシリルエトキシカルボニル
Ｔｃｃ      トリクロロエトキシカルボニル
Ｎｐｓ      ｏ−ニトロフェニルスルホニル
Ｔｒｔ      トリフェニルメチルまたはトリチル
【００６７】
−アルコール成分でエステルに変換することによるカルボキシル基（例えばアスパラギン酸およびグルタミン酸の側鎖にも存在する）についての保護基
ｔＢｕ    ｔｅｒｔ．−ブチル
Ｂｎ      ベンジル
Ｍｅ      メチル
Ｐｈ      フェニル
Ｐａｃ    フェナシル
アリル
Ｔｓｅ    トリメチルシリルエチル
Ｔｃｅ    トリクロロエチル
【００６８】
−グアニジノ基（例えばアルギニンの側鎖に存在する）についての保護基
Ｐｍｃ    ２，２，５，７，８−ペンタメチルクロマン−６−スルホニル
Ｔｓ      トシル（すなわちｐ−トルエンスルホニル）
Ｃｂｚ    ベンジルオキシカルボニル
Ｐｂｆ    ２，２，４，６，７−ペンタメチルジヒドロベンゾフラン−５−スルホニル
【００６９】
−ヒドロキシ基（例えばスレオニンおよびセリンの側鎖に存在する）についての保護基
ｔＢｕ    ｔｅｒｔ．−ブチル
Ｂｎ      ベンジル
Ｔｒｔ    トリチル
【００７０】
−ならびにメルカプト基（例えばシステインの側鎖に存在する）についての保護基
Ａｃｍ    アセトアミドメチル
ｔＢｕ    ｔｅｒｔ．−ブチル
Ｂｎ      ベンジル
Ｔｒｔ    トリチル
Ｍｔｒ    ４−メトキシトリチル。
【００７１】
９−フルオレニルメトキシカルボニル−（Ｆｍｏｃ）保護されたアミノ酸誘導体は、式（Ｉ）のテンプレート固定β−ヘアピンループ模倣薬の構築のための構成要素（building blocks）として好ましく用いられる。脱保護、すなわちＦｍｏｃ基の切断のために、２０％ピペリジンのＤＭＦ溶液または２％ＤＢＵ／２％ピペリジンのＤＭＦ溶液を使用することができる。
【００７２】
反応物の量、すなわちアミノ酸誘導体の量は、通常、反応管内に最初に秤量された官能化された固体支持体（典型的にはポリスチレン樹脂について０．１〜２．８５ｍｅｑ／ｇ）の充填量１グラム当たりのミリ当量（ｍｅｑ／ｇ）に基づいて、１〜２０当量である。必要であれば、合理的な時間内に反応が終了するよう、さらなる当量の反応物を使用することができる。反応管は、ホルダーブロックおよびマニフォールドと組み合わせてリザーバーブロックに再挿入され、装置が一緒に固定される。マニフォールドを通るガス流が開始され、制御環境、例えば、窒素、アルゴン、および空気等を提供する。ガス流は、マニフォールドを通る前に、加熱または冷却されてもよい。反応ウェルの加熱または冷却は、反応ブロックを加熱することによって、またはそれぞれ、イソプロパノール／ドライアイス等で外部から冷却することによって達成され、所望の合成反応をもたらす。攪拌は、（反応管内で）振盪または磁気攪拌することによって達成される。好ましいワークステーションは（限定されるものではないが）、Ｌａｂｓｏｕｒｃｅ’ｓ  Ｃｏｍｂｉ−ｃｈｅｍ  ｓｔａｔｉｏｎおよびＭｕｌｔｉＳｙｎ  Ｔｅｃｈ’ｓ−Ｓｙｒｏ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｚｅｒである。
【００７３】
アミド結合形成は、アシル化工程のためにα−カルボキシル基の活性化を必要とする。この活性化が通常用いられるカルボジイミド、例えばジシクロヘキシルカルボジイミド（DCC, Sheehan & Hess, J. Am. Chem. Soc. 1955, 77, 1067-1068）またはジイソプロピルカルボジイミド（DIC, Sarantakis et al Biochem. Biophys. Res. Commun.1976, 73, 336-342）によって実施されると、得られたジシクロヘキシルウレアおよびジイソプロピルウレアは、一般的に用いられる溶媒に、それぞれ不溶性および可溶性である。カルボジイミド法のバリエーションでは、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ、Konig & Geiger, Chem. Ber 1970, 103, 788-798）は、添加剤としてカップリング混合物に含まれる。ＨＯＢｔは脱水を予防し、活性化アミノ酸のラセミ化を抑制し、不活発なカップリング反応を改善する触媒として作用する。特定のホスホニウム試薬が直接カップリング試薬として用いられ、例えばベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス−（ジメチルアミノ）−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ、Castro et al., Tetrahedron Lett. 1975, 14, 1219-1222; Synthesis, 1976, 751-752）、ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（Ｐｙ−ＢＯＰ、Coste et al., Tetrahedron Lett. 1990, 31, 205-208）、２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル−）１，１，３，３−テトラメチルウロニウム  テトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）、またはヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ、Knorr et al., Tetrahedron Lett. 1989, 30, 1927-1930）；これらのホスホニウムおよびウロニウム試薬は、保護されたアミノ酸誘導体によるＨＯＢｔエステルのインサイツの形成にも適切である。より最近になって、ジフェノキシホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）、Ｏ−（７−アザ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム  テトラフルオロボレート（ＴＡＴＵ）、またはＯ−（７−アザ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム  ヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）／７−アザ−１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ、Carpino et al., Tetrahedron Lett. 1994, 35, 2279-2281）もカップリング試薬として用いられている。
【００７４】
ほぼ定量的なカップリング反応が必須であるという事実のために、反応終了の実験的証拠があるのが望ましい。ニンヒドリン試験（Kaiser et al., Anal. Biochemistry 1970, 34, 595）は、一定分量の樹脂に結合したペプチドに対する陽性比色反応が一級アミンの存在を定性的に示すものであるが、各カップリング工程の後に容易かつ迅速に行うことができる。Ｆｍｏｃ発色団が塩基で放出される場合、Ｆｍｏｃ化学がその分光光度的検出を可能にする（Meienhofer et al., Int. J. Peptide Protein Res. 1979, 13, 35-42）。
【００７５】
各反応管内の樹脂に結合した中間体は、反復的な純粋溶媒への曝露によって過剰な保持試薬、溶媒、および副生成物が洗い落とされる。
【００７６】
洗浄操作は、例えばＴＬＣ、ＧＣ、ＬＣ−ＭＳまたは洗浄液の検査などの方法によって試薬、溶媒、および副生成物除去の効率をモニターしながら、最大約３０回（好ましくは約５回）繰り返される。
【００７７】
反応ウェル内で樹脂に結合した化合物を試薬と反応させ、次いで過剰な試薬、副生成物、および溶媒を除去する上記操作は、最終的な樹脂結合完全保護直鎖状ペプチドが得られるまで各連続的な変換と共に繰り返される。
【００７８】
この完全保護直鎖状ペプチドが固体支持体から脱離する前に、必要に応じて、分子内に存在する１つまたはいくつかの保護された官能基を選択的に脱保護すること、およびこのようにして遊離した反応基を適切に置換することが可能である。この効果のために、問題になっている官能基は、残りの存在する保護基に影響することなく選択的に除去することができる保護基によって最初に保護されなければならない。Ａｌｌｏｃ（アリルオキシカルボニル）はそのようなアミノ保護基の一例であり、分子内に存在する例えばＦｍｏｃ等の残りの保護基に影響することなく、例えばＰｄおよびフェニルシランのＣＨ２Ｃｌ２溶液によって選択的に除去することができる。次いで、このようにして遊離した反応基は、所望の置換基を導入するのに適切な薬剤で処理することができる。それゆえ、例えばアミノ基は、導入されるアシル置換基に対応するアシル化剤によってアシル化することができる。
【００７９】
次いで固体支持体からの完全保護直鎖状ペプチドの脱離後、個々の溶液／抽出物を必要に応じて操作して、最終化合物を単離する。典型的な操作は、限定されるものではないが、蒸発、濃縮、液体／液体抽出、酸性化、塩基性化、中和または溶液内でのさらなる反応を含む。
【００８０】
固体支持体から切断され、塩基で中和された完全保護直鎖状ペプチド誘導体を含有する溶液を蒸発させる。次いで、溶液中で、例えばＤＣＭ、ＤＭＦ、ジオキサン、およびＴＨＦ等の溶媒を用いて環化を行う。アミド結合形成用の活性化因子として先に述べた様々なカップリング試薬を環化に使用することができる。環化の持続時間は約６〜４８時間、好ましくは約１６時間である。反応の進行は、例えばＲＰ−ＨＰＬＣ（逆相高速液体クロマトグラフィー）によって追跡する。次いで過剰なカップリング試薬を除去するために、溶媒を蒸発除去し、完全保護環状ペプチド誘導体を水と混和しない溶媒、例えばＤＣＭに溶解し、溶液を水または水混和性溶媒の混合液で抽出する。
【００８１】
最後に、完全保護ペプチド誘導体を９５％ＴＦＡ、２．５％Ｈ２Ｏ、２．５％ＴＩＳ、もしくは８７．５％ＴＦＡ、２．５％ＤＯＤＴ、５％チオアニソール、５％Ｈ２Ｏ、または保護基の切断を達成するためのスカベンジャーの別の組み合わせで処理する。切断反応時間は、通常３０分〜１２時間、好ましくは約２．５時間である。揮発物を蒸発乾固し、粗ペプチドを２０％ＡｃＯＨ水溶液に溶解し、イソプロピルエーテルまたは他の適切な溶媒で抽出する。水層を収集し、蒸発乾固し、完全脱保護環状ペプチドを得る。あるいは、脱保護環状ペプチドは冷Ｅｔ２Ｏを用いて沈殿および洗浄することができる。
【００８２】
本発明の一般式（Ｉ）のいくつかの化合物については、さらなる合成工程が必要となる。これらの変換は、固体支持体に結合しているか、もしくはそこから既に放出されている部分的に脱保護された環状もしくは直鎖状ペプチド、または最終脱保護分子のいずれかに適用することができる。
【００８３】
例えば、ジスルフィド架橋の形成は、本明細書で以下に記載されているように、完全に脱保護され、ＮＨ４ＨＣＯ３でｐＨ５〜６に緩衝した、酢酸アンモニウムでｐＨ７〜８に緩衝した、または水酸化アンモニウムでｐＨ８に調整した最大１５容量％のＤＭＳＯを含有する水中で、環化されたペプチドの粗生成物を２４時間攪拌することによって実施することができる。あるいは、１０当量のヨウ素溶液をＤＭＦ中で、またはＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨの混合液中で１．５時間適用し、新たなヨウ素溶液でさらに３時間繰り返す。蒸発乾固後、完全に脱保護され、ジスルフィド架橋した式（Ｉ）の環状ペプチド誘導体を最終生成物として得る。
【００８４】
その純度に依存して、このペプチド誘導体は生物学的アッセイに直接使用することができ、また場合によっては、例えば分取ＨＰＬＣによるさらなる精製が必要となる。
【００８５】
先に述べたように、その後、必要に応じて、このようにして得られた式（Ｉ）の完全脱保護生成物を医薬的に許容される塩に変換すること、またはこのようにして得られた医薬的に許容され、もしくは許容されない塩を対応する遊離の式（Ｉ）の化合物、もしくは異なる医薬的に許容される塩に変換することが可能である。これらの操作はいずれも、当該技術分野で周知の方法によって実施することができる。
【００８６】
一般に、本発明のペプチド模倣薬の構成要素は、当業者に周知の文献記載の方法（下記で例示する）に従って合成することができ、または市販のものを使用することができる。数種のさらなる新規合成が本発明のために実施され、実施例に記載されている。全ての他の対応するアミノ酸は、非保護、またはＢｏｃもしくはＦｍｏｃ保護ラセミ化合物、（Ｄ）−または（Ｌ）−異性体のいずれかとして記載されている。非保護アミノ酸構成要素は、標準的な保護基操作によって、本発明に必要とされる対応するＦｍｏｃ保護アミノ酸構成要素に容易に変換することができると理解されるであろう。α−アミノ酸の合成のための一般的方法を記載した総説は、下記を含む：R. Duthaler, Tetrahedron (Report) 1994, 349, 1540-1650; R. M. Williams, "Synthesis of optically active α-amino acids", Tetrahedron Organic Chemistry Series, Vol.7, J. E. Baldwin, P. D. Magnus (Eds.), Pergamon Press., Oxford 1989。本発明に関連がある光学活性α−アミノ酸の合成に特に有用な方法は、加水分解酵素を用いた速度論的分割を含む（M. A. Verhovskaya, I. A. Yamskov, Russian Chem. Rev. 1991, 60, 1163-1179; R. M. Williams, "Synthesis of optically active α-amino acids", Tetrahedron Organic Chemistry Series, Vol.7, J. E. Baldwin, P. D. Magnus (Eds.), Pergamon Press., Oxford 1989, Chapter 7, p.257-279）。加水分解酵素を用いた速度論的分割は、アミノペプチダーゼまたはニトリラーゼによるアミドおよびニトリルの加水分解、アシラーゼによるＮ−アシル基の切断、およびリパーゼまたはプロテアーゼによるエステル加水分解を含む。特定の酵素は特異的に純粋な（Ｌ）−エナンチオマーをもたらすが、他の酵素は対応する（Ｄ）−エナンチオマーを産生することが文献によく記載されている（例えば：R. Duthaler, Tetrahedron Report 1994, 349, 1540-1650; R. M. Williams, "Synthesis of optically active α-amino acids", Tetrahedron Organic Chemistry Series, Vol.7, J. E. Baldwin, P. D. Magnus (Eds.), Pergamon Press., Oxford 1989）。
【００８７】
本発明のβ−ヘアピンペプチド模倣薬は、ＦＰＲ１受容体活性を阻害するために広範に適用することができ、ヒト、またはそれらの類似の病因により、他の哺乳類に所望の治療効果をもたらす。特に、該模倣薬は、炎症性疾患、アレルギー状態、免疫学的疾患、神経炎症、神経障害、閉塞性気道疾患、感染症、虚血性再灌流傷害および癌の疾患分野における疾患または状態を治療および／または予防するために薬剤として使用することができる。上記分野に属する特定の疾患状態は、例えば急性および慢性肺炎症、ＣＯＰＤ、喘息、肺気腫、胃腸管の炎症、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、クローン病、急性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、湿疹、乾癬、酒さ、ざ瘡、好中球性皮膚症、好中球障害、好酸球障害、単球／マクロファージ関連疾患、ジョブズ症候群、チェディアック・東症候群、慢性肉芽腫症、白血球粘着不全症、嚢胞性線維症、腹膜炎、歯周炎、敗血症、肺炎、細菌感染症、ならびに増殖性疾患、例えば癌である。
【００８８】
薬物の有効成分としての使用のために、本発明のβ−ヘアピンペプチド模倣薬は単独で、いくつかの本発明のβ−ヘアピンペプチド模倣薬の混合物として、または他の医薬活性薬剤と組み合わせて投与することができる。本発明のβ−ヘアピンペプチド模倣薬からなり、または該模倣薬を含有する有効成分は、それ自体が投与されてよく、または医薬製剤、例えば当該技術分野で周知の担体、希釈剤または賦形剤と共に適切な製剤として適用されてよい。
【００８９】
本発明のβ−ヘアピンペプチド模倣薬を含む医薬組成物は、慣用の混合工程、溶解工程、造粒工程、コーティング錠製造工程、湿式粉砕工程、乳化工程、カプセル化工程、封入工程、または凍結乾燥工程によって製造されてよい。医薬組成物は、活性β−ヘアピンペプチド模倣薬の医薬として使用することができる製剤への加工を促進する１つ以上の生理的に許容される担体、希釈剤、賦形剤または補助剤を用いて、慣用の方法で製剤化されてよい。適切な製剤は、選択される投与方法に依存する。
【００９０】
局所投与のために、本発明のβ−ヘアピンペプチド模倣薬は、当該技術分野で周知の溶剤、ゲル剤、軟膏剤、クリーム剤、または懸濁剤等として製剤化されてよい。
【００９１】
全身製剤は、注射投与、例えば皮下注射、静脈内注射、筋肉内注射、くも膜下腔内注射または腹腔内注射用にデザインされているもの、または経皮投与、経粘膜投与、経口投与または経肺投与にデザインされているものを含む。
【００９２】
注射のために、本発明のβ−ヘアピンペプチド模倣薬は、適切な溶液中、好ましくは生理適合性緩衝液中、例えばハンクス（Ｈｉｎｋ’ｓ）液、リンゲル溶液、または生理食塩水緩衝液中で製剤化されてよい。溶液は製剤化剤、例えば懸濁化剤、安定化剤および／または分散剤を含有してもよい。あるいは、本発明のβ−ヘアピンペプチド模倣薬は、使用前に適切なビヒクル、例えば滅菌発熱性物質除去水などと組み合わせるための粉末形態にあってもよい。
【００９３】
経粘膜投与のために、当該技術分野で周知のように、透過されるバリヤーに適切な浸透剤が製剤に用いられる。
【００９４】
経口投与のために、本発明の化合物は、活性β−ヘアピンペプチド模倣薬を当該技術分野で周知の医薬的に許容される担体と組み合わせることによって容易に製剤化することができる。そのような担体により、本発明のβ−ヘアピンペプチド模倣薬を、処置される患者が経口摂取するための錠剤、丸剤、糖衣錠、カプセル剤、液剤、ゲル剤、シロップ剤、スラリー剤、または懸濁剤等として製剤化することが可能となる。経口製剤、例えば散剤、カプセル剤および錠剤等のために、適切な賦形剤は、充填剤、例えば糖、例えばラクトース、スクロース、マンニトールおよびソルビトール；セルロース製剤、例えばトウモロコシデンプン、コムギデンプン、コメデンプン、ジャガイモデンプン、ゼラチン、トラガカントガム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、および／またはポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）；造粒剤；および結合剤を含む。要すれば、崩壊剤、例えば架橋ポリビニルピロリドン、寒天、またはアルギン酸もしくはその塩、例えばアルギン酸ナトリウムを添加してもよい。要すれば、固体剤形は、標準的技術を用いて、糖コーティングまたは腸溶性コーティングされていてもよい。
【００９５】
経口液体製剤、例えば懸濁剤、エリキシル剤および溶剤等のために、適切な担体、賦形剤または希釈剤は、水、グリコール、油、またはアルコール等を含む。さらに、香味剤、防腐剤、および着色剤等が添加されてもよい。
【００９６】
頬側投与のために、組成物は通常通り製剤化される錠剤、またはロゼンジ剤等の形態であってもよい。
【００９７】
吸入による投与のために、本発明のβ−ヘアピンペプチド模倣薬は、適切な噴霧用ガス、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、二酸化炭素または別の適切なガスを用いて、加圧パックまたはネブライザーからエアロゾル噴霧剤の形態で都合よく送達される。加圧エアロゾルの場合、投与量単位は定量を送達するバルブを提供することによって決定されてよい。インヘラーまたは吸入器（insufflator）にて用いる例えばゼラチンのカプセルおよびカートリッジは、本発明のβ−ヘアピンペプチド模倣薬と適切な粉末基剤、例えばラクトースまたはデンプンの粉末混合物を含有して製剤化されてよい。
【００９８】
化合物は、例えばカカオバターまたは他のグリセリド等の適切な坐剤基剤と共に、例えば浣腸用または坐剤用溶液等の直腸用または膣用組成物に製剤化されてもよい。
【００９９】
前記製剤に加えて、本発明のβ−ヘアピンペプチド模倣薬は、デポー製剤として製剤化されてもよい。そのような長時間作用性製剤は、インプラント術（例えば皮下もしくは筋肉内）によって、または筋肉内注射によって投与されてよい。そのようなデポー製剤の製造のために、本発明のβ−ヘアピンペプチド模倣薬は、適切な高分子もしくは疎水性物質（例えば許容される油中の乳剤として）またはイオン交換樹脂と共に、または難溶性塩として製剤化されてよい。
【０１００】
さらに、他の医薬送達システム、例えば当該技術分野で周知のリポソームおよび乳剤が利用されてもよい。特定の有機溶媒、例えばジメチルスルホキシドが利用されてもよい。さらに、本発明のβ−ヘアピンペプチド模倣薬は、持続放出システム、例えば治療剤を含有する固体高分子の半透性マトリックスを用いて送達されてもよい。様々な持続放出物質が確立されており、当業者に周知である。持続放出カプセル剤は、それらの化学的性質に依存して、数週間から最大３年にわたって化合物を放出しうる。治療剤の化学的性質および生物学的安定性に依存して、さらなるタンパク質安定化戦略が利用されてもよい。
【０１０１】
本発明のβ−ヘアピンペプチド模倣薬は荷電残基を含有することができるため、それ自体として、または医薬的に許容される塩として上記製剤のいずれかに含まれてよい。医薬的に許容される塩は、対応する遊離塩基形態よりも、水性溶媒および他のプロトン性溶媒に溶解しやすい傾向にある。
【０１０２】
さらに、本発明の化合物およびそれらの医薬的に許容される塩は、それ自体で、または形態学的に異なる固体形態でいずれかの適切な製剤にて用いられてよく、異なる量の溶媒、例えば結晶化過程から残存する水和物を含んでもよく、または含まなくてもよい。
【０１０３】
本発明のβ−ヘアピンペプチド模倣薬またはその組成物は、一般に、意図する目的を達成するのに有効な量で用いられる。用いられる量は特定の適用に依存すると理解されたい。
【０１０４】
ＦＰＲ１および／またはその内因性または外因性リガンド（例えばＮ−ホルミルメチオニン等）の活性の増加を含み、またはそれと関連する病因を有する疾患または障害の治療または予防に使用するために、本発明のβ−ヘアピンペプチド模倣薬またはその組成物は、治療的有効量にて投与または適用される。治療的有効量の決定は、特に本明細書で提供されている詳細な開示を考慮すると、十分に当業者の能力の範囲内である。
【０１０５】
利用される有効成分の有効投与量は、利用される特定の化合物または医薬製剤、投与様式ならびに処置される状態の重症度およびタイプに依存して変化してよい。それゆえ、投与計画は投与経路およびクリアランス経路、例えば患者の腎機能および肝機能を含む因子に従って選択される。当該技術分野で通常の知識を有する医師、臨床医または獣医師であれば、状態または疾患の進行を予防、改善または停止するのに必要とされる単一有効成分の量を容易に決定および処方することができるであろう。毒性のない有効成分の濃度を最適精度で達成するには、標的部位への有効成分のアベイラビリティーの動態学に基づく投与計画を必要とする。このことは、有効成分の分配、平衡、および排出の考察を含む。
【０１０６】
局所投与または選択的取り込みの場合、本発明のβ−ヘアピンペプチド模倣薬の有効局所濃度は血漿濃度に関連していなくてもよい。当業者であれば、過度の実験を行うことなく、治療に有効な局所投与量を最適化することができるであろう。
【０１０７】
本発明は以下の実施例にさらに記載されているが、それらは説明を意図しているに過ぎず、決して本発明の範囲を限定するものとして解釈されるべきではない。
【０１０８】
以下の略語が用いられる：
Ａｃ        アセチル；
ＢＳＡ      ウシ血清アルブミン；
Ｂｏｃ      ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル；
ＤＣＨＡ    ジシクロヘキシルアミン；
ＤＥＡＤ    ジエチルアゾジカルボキシレート；
ＤＩＰＥＡ  ジイソプロピルエチルアミン；
ＤＭＥＭ    ダルベッコ変法イーグル培地；
ＤＯＤＴ    ３，６−ジオキサ−１，８−オクタンジチオール；
ＦＣＳ      ウシ胎仔血清；
Ｆｍｏｃ    フルオレニルメチルオキシカルボニル；
ＨＡＴＵ    Ｏ−（７−アザ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート；
ＨＢＳＳ    ハンクス緩衝塩溶液；
ＨＢＴＵ    Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート；
ＨＣＴＵ    Ｏ−（６−クロロベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート；
Ｈｅｐｅｓ  ４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸；
ＨＯＡｔ    １−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール；
ＩＭＤＭ    イスコフ改変ダルベッコ培地；
ＰｙＢｏｐ（登録商標）  （ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート；
ＴＩＳ      トリイソプロピルシラン；
ＴＰＰ      トリフェニルホスフィン；
ＲＰＭＩ    ロズウェルパーク記念研究所培地；
ｒｔ        室温。
【実施例】
【０１０９】
１．ペプチド合成
１．１  一般的合成操作
本発明のペプチド模倣薬の合成のための一般的方法が以下に例示される。これは主要な概念を実証するものであって、決して本発明を限定または制限するものではない。当業者であれば、これらの操作を容易に修正することができ、特に、限定されるものではないが、環系内の異なる開始位置を選択し、特許請求の範囲に記載された本発明の化合物の環状ペプチド模倣薬の製造を達成することができるであろう。
【０１１０】
最初に保護されたアミノ酸残基の樹脂へのカップリング
乾燥フラスコ内で、２−クロロトリチルクロリド樹脂（ポリスチレン、１％架橋；充填量：１．４ｍｍｏｌ／ｇ）を乾燥ＣＨ２Ｃｌ２中で３０分間膨潤させた（７ｍＬ  ＣＨ２Ｃｌ２／ｇ樹脂）。０．８当量のＦｍｏｃ保護アミノ酸および６当量のＤＩＰＥＡの乾燥ＣＨ２Ｃｌ２／ＤＭＦ（４／１）溶液（１０ｍＬ／ｇ樹脂）を加えた。室温で２〜４時間振盪後、樹脂を濾去し、ＣＨ２Ｃｌ２、ＤＭＦ、ＣＨ２Ｃｌ２、ＤＭＦおよびＣＨ２Ｃｌ２で連続的に洗浄した。次いで、乾燥ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＤＩＰＥＡ（１７：２：１）の溶液を加えた（１０ｍＬ／ｇ樹脂）。３×３０分間振盪後、予め秤量した焼結漏斗で樹脂を濾去し、ＣＨ２Ｃｌ２、ＤＭＦ、ＣＨ２Ｃｌ２、ＭｅＯＨ、ＣＨ２Ｃｌ２、ＭｅＯＨ、ＣＨ２Ｃｌ２（２×）およびＥｔ２Ｏ（２×）で連続的に洗浄した。樹脂を高真空下で一晩乾燥した。樹脂の最終質量は、質的規制の前に計算した。
【０１１１】
以下の予め充填した樹脂を製造した：Ｆｍｏｃ−Ａｌａ−２−クロロトリチル樹脂、Ｆｍｏｃ−Ｃｙｓ−２−クロロトリチル樹脂、Ｆｍｏｃ−Ｄａｂ−２−クロロトリチル樹脂、Ｆｍｏｃ−Ｇｌｙ−２−クロロトリチル樹脂、Ｆｍｏｃ−Ｌｙｓ−２−クロロトリチル樹脂、Ｆｍｏｃ−Ｏｉｃ−２−クロロトリチル樹脂、Ｆｍｏｃ−Ｐｉｐ−２−クロロトリチル樹脂、Ｆｍｏｃ−Ｐｒｏ−２−クロロトリチル樹脂、Ｆｍｏｃ−ＤＰｒｏ−２−クロロトリチル樹脂、Ｆｍｏｃ−Ｔｉｃ−２−クロロトリチル樹脂、Ｆｍｏｃ−Ｔｒｐ−２−クロロトリチル樹脂。
【０１１２】
完全に保護されたペプチド断片の合成
合成は、２４〜９６個の反応容器を用いてＳｙｒｏペプチドシンセサイザー（ＭｕｌｔｉＳｙｎＴｅｃｈ  ＧｍｂＨ）で実施した。各容器内におよそ８０ｍｇの上記樹脂（充填前の樹脂の重量）を入れた。以下の反応サイクルをプログラムし、実施した：
工程    試薬                                        時間
１      ＣＨ２Ｃｌ２、洗浄および膨潤（手動）          １×３分
２      ＤＭＦ、洗浄および膨潤                      ２×３０分
３      ２０％ピペリジン／ＤＭＦ                    １×５分および１×１５分
４      ＤＭＦ、洗浄                                ５×１分
５      ３．５当量Ｆｍｏｃアミノ酸／ＤＭＦ
＋３．５当量ＰｙＢＯＰ
＋７当量ＤＩＰＥＡ                          １×６０分
６      ３．５当量Ｆｍｏｃアミノ酸／ＤＭＦ
＋３．５当量ＨＡＴＵ、ＰｙＢＯＰまたはＨＣＴＵ
＋７当量ＤＩＰＥＡ                          １×６０分
７      ＤＭＦ、洗浄                                ５×１分
８      ２０％ピペリジン／ＤＭＦ                    １×５分および１×１５分
９      ＤＭＦ、洗浄                                ５×１分
１０    ＣＨ２Ｃｌ２、洗浄（合成の終わりに）          ３×１分
工程５〜９を繰り返して各アミノ酸残基を追加する。
【０１１３】
完全に保護されたペプチド断片の合成が終了した後、本明細書で以下に記載している切断、環化およびワークアップ操作を用いて最終化合物を製造した。
【０１１４】
切断、骨格環化、脱保護およびジスルフィド架橋形成
直鎖状ペプチドの構築後、樹脂を１ｍＬの１％ＴＦＡのＣＨ２Ｃｌ２溶液（ｖ／ｖ；０．１４ｍｍｏｌ）に３分間懸濁し、濾過し、濾液を１ｍＬの２０％ＤＩＰＥＡのＣＨ２Ｃｌ２溶液（ｖ／ｖ；１．１５ｍｍｏｌ）で中和した。この操作を４回繰り返し、切断を完了した。樹脂を１ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２で３回洗浄した。生成物を含有するＣＨ２Ｃｌ２層を蒸発乾固した。
【０１１５】
完全に保護された直鎖状ペプチドを８ｍＬの乾燥ＤＭＦ中で可溶化した。次いで、２当量のＨＡＴＵおよび２．当量のＨＯＡｔの乾燥ＤＭＦ溶液（１〜２ｍｌ）、ならびに４当量のＤＩＰＥＡの乾燥ＤＭＦ溶液（１〜２ｍｌ）をペプチドに加え、次いで約１６時間攪拌した。揮発物を蒸発除去した。粗環状ペプチドを７ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、４．５ｍＬの１０％アセトニトリル水溶液（ｖ／ｖ）で３回洗浄した。次いでＣＨ２Ｃｌ２層を蒸発乾固した。
【０１１６】
ペプチドを完全に脱保護するために、７ｍＬの切断カクテルＴＦＡ／ＤＯＤＴ／チオアニソール／Ｈ２Ｏ（８７．５：２．５：５：５）を加え、反応が終了するまで混合物を２．５〜４時間室温で維持した。反応混合物を乾固寸前まで蒸発し、７ｍＬの冷Ｅｔ２Ｏでペプチドを沈殿させた。沈殿を４ｍＬの冷Ｅｔ２Ｏで３回洗浄した。
【０１１７】
脱保護された環状ペプチドを最終的に０．５ｍＬのＤＭＳＯのＨ２Ｏ／ＡｃＯＨ（９５：５；ＮＨ４ＨＣＯ３でｐＨ＝６に調整）溶液で２４時間室温で処理し、ジスルフィド架橋を形成する。反応混合物を蒸発乾固し、分取逆相ＬＣ−ＭＳによって残渣を精製する。
【０１１８】
精製操作（分取逆相ＬＣ−ＭＳ）
化合物は、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  ｎＸ−Ｃ１８カラム、３０×１００ｍｍ、５μｍ（カタログ番号００Ｄ−４４３５−Ｕ０−ＡＸ）またはＷａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム、３０×１００ｍｍ、５μｍ（カタログ番号１８６００２９８２）を用いた逆相クロマトグラフィーによって精製した。
用いた移動相は以下の通りである：
Ａ：０．１％ＴＦＡの水／アセトニトリル  ９５／５  ｖ／ｖ溶液
Ｂ：０．１％ＴＦＡのアセトニトリル溶液
【０１１９】
分取操作におけるグラジエント傾斜は、粗生成物の分析用ＬＣ−ＭＳ分析に基づいて毎回適合させた。一例として、典型的な操作（実施例１１の精製）は、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘカラムを用いて、流速３５ｍｌ／分で、グラジエントを０〜１分、０％Ｂ；１．１分、２５％Ｂ〜最終８分、４５％Ｂ（保持時間：この場合５．９６分）として実行した。
検出：ＭＳおよびＵＶ（２２０ｎｍ）
【０１２０】
Ｇｅｎｅｖａｃ  ＨＴ４エバポレーターまたはＢｕｃｈｉシステムを用いて、収集した画分を蒸発させた。
【０１２１】
あるいは、より多い量に対しては、以下のＬＣ−精製システムを用いた：
カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム、５０×２５０ｍｍ、１０μｍ（カタログ番号１８６００３９００）
移動相Ａ：０．１％ＴＦＡの水溶液
移動相Ｂ：アセトニトリル
流速：１５０ｍｌ／分
検出：ＵＶ（２２０ｎｍ）
【０１２２】
凍結乾燥後、生成物は典型的には白色からオフホワイトの粉末として得られ、下記のＨＰＬＣ−ＥＳＩ−ＭＳ法によって分析した。分取ＨＰＬＣ精製後の分析データは表１に示している。
【０１２３】
１．２  分析方法
分析方法Ａ：
分析用ＨＰＬＣ保持時間（ＲＴ、分）は、Ａｓｃｅｎｔｉｓ  Ｅｘｐｒｅｓｓ  Ｃ１８カラム、５０×３．０ｍｍ、（ｃｏｄ．５３８１１−Ｕ−Ｓｕｐｅｌｃｏ）を用いて、以下の溶媒Ａ（Ｈ２Ｏ＋０．１％ＴＦＡ）およびＢ（ＣＨ３ＣＮ＋０．０８５％ＴＦＡ）で、グラジエント：０〜０．０５分：９７％Ａ、３％Ｂ；３．４分：３３％Ａ、６７％Ｂ；３．４５〜３．６５分：３％Ａ、９７％Ｂ；３．６７〜３．７分：９７％Ａ、３％Ｂにより決定した。流速＝１．３ｍｌ／分、５５℃。
【０１２４】
分析方法Ｂ：
分析用ＨＰＬＣ保持時間（ＲＴ、分）は、Ａｓｃｅｎｔｉｓ  Ｅｘｐｒｅｓｓ  Ｃ１８カラム、５０×３．０ｍｍ、（ｃｏｄ．５３８１１−Ｕ−Ｓｕｐｅｌｃｏ）を用いて、以下の溶媒Ａ（Ｈ２Ｏ＋０．１％ＴＦＡ）およびＢ（ＣＨ３ＣＮ＋０．０８５％ＴＦＡ）で、グラジエント：０〜０．０５分：９７％Ａ、３％Ｂ；２．９５分：３％Ａ、９７％Ｂ；２．９５〜３．１５分：３％Ａ、９７％Ｂ；３．１７〜３．２分：９７％Ａ、３％Ｂにより決定した。流速＝１．３ｍｌ／分、４５℃。
【０１２５】
１．３  ペプチド配列の合成
実施例１〜７は表１に示している。
ペプチドは一般的方法に従って合成し、アミノ酸Ｌ−トリプトファンから開始し、樹脂にグラフト化した（Ｆｍｏｃ−Ｔｒｐ−２−クロロトリチル樹脂）。直鎖状ペプチドは、固体支持体上、上記操作に従って、以下の配列に合成した：樹脂−Ｔｒｐ−Ｐ７−Ｐ６−Ｐ５−Ｐ４−Ｐ３−Ｐ２−Ｐ１−Ｔ２−Ｔ１−Ｐ１４−Ｐ１３−Ｐ１２−Ｐ１１−Ｐ１０−Ｐ９。生成物を樹脂から切断し、環化し、脱保護し、酸化し、ジスルフィド架橋を形成し、最終的に上記のように分取逆相ＬＣ−ＭＳによって精製した。
【０１２６】
凍結乾燥後、生成物を白色からオフホワイトの粉末として得、上記分析方法ＡのＨＰＬＣ−ＭＳによって特性決定した。分析データについては、表１の実施例１、２、３、４、５、６、７を参照のこと。
【０１２７】
実施例８は表１に示している。
ペプチドは一般的方法に従って合成し、アミノ酸Ｌ−トリプトファンから開始し、樹脂にグラフト化した（Ｆｍｏｃ−Ｔｒｐ−２−クロロトリチル樹脂）。直鎖状ペプチドは、固体支持体上、上記操作に従って、以下の配列に合成した：樹脂−Ｔｒｐ−ＤＰｒｏ−Ｌｙｓ−Ｇｌｎ−Ｔｙｒ−Ｃｙｓ−Ｉｌｅ−Ｔｈｒ−Ｔｒｐ−ＤＰｒｏ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−Ｃｙｓ−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｔｙｒ。生成物を樹脂から切断し、環化し、脱保護し、酸化し、ジスルフィド架橋を形成し、最終的に上記のように分取逆相ＬＣ−ＭＳによって精製した。
【０１２８】
凍結乾燥後、生成物をオフホワイト粉末として得、上記分析方法ＡのＨＰＬＣ−ＭＳによって特性決定した。分析データについては、表１の実施例８を参照のこと。
【０１２９】
実施例９は表１に示している。
ペプチドは一般的方法に従って合成し、アミノ酸Ｌ−アラニンから開始し、樹脂にグラフト化した（Ｆｍｏｃ−Ａｌａ−２−クロロトリチル樹脂）。直鎖状ペプチドは、固体支持体上、上記操作に従って、以下の配列に合成した：樹脂−Ａｌａ−ＤＰｒｏ−Ｌｙｓ−Ｇｌｎ−Ｔｙｒ−Ｃｙｓ−Ｉｌｅ−Ｔｈｒ−Ｔｒｐ−ＤＰｒｏ−Ｇｌｙ−Ｔｒｐ−Ｃｙｓ−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｔｙｒ。生成物を樹脂から切断し、環化し、脱保護し、酸化し、ジスルフィド架橋を形成し、最終的に上記のように分取逆相ＬＣ−ＭＳによって精製した。
【０１３０】
凍結乾燥後、生成物をオフホワイト粉末として得、上記分析方法ＡのＨＰＬＣ−ＭＳによって特性決定した。分析データについては、表１の実施例９を参照のこと。
【０１３１】
実施例１０〜８０は表１に示している。
ペプチドは一般的方法に従って合成し、アミノ酸Ｌ−プロリンから開始し、樹脂にグラフト化した（Ｆｍｏｃ−Ｐｒｏ−２−クロロトリチル樹脂）。直鎖状ペプチドは、固体支持体上、上記操作に従って、以下の配列に合成した：樹脂−Ｐｒｏ−Ｔ１−Ｐ１４−Ｐ１３−Ｐ１２−Ｐ１１−Ｐ１０−Ｐ９−Ｐ８−Ｐ７−Ｐ６−Ｐ５−Ｐ４−Ｐ３−Ｐ２−Ｐ１。生成物を樹脂から切断し、環化し、脱保護し、酸化し、ジスルフィド架橋を形成し、最終的に上記のように分取逆相ＬＣ−ＭＳによって精製した。
【０１３２】
凍結乾燥後、生成物を白色からオフホワイトの粉末として得、上記分析方法ＡのＨＰＬＣ−ＭＳによって特性決定したが、実施例４０についてのみ分析方法Ｂを用いた。分析データについては、表１の実施例１０、１１，１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０を参照のこと。
【０１３３】
実施例８１〜８３は表１に示している。
ペプチドは一般的方法に従って合成し、アミノ酸Ｄ−プロリンから開始し、樹脂にグラフト化した（Ｆｍｏｃ−ＤＰｒｏ−２−クロロトリチル樹脂）。直鎖状ペプチドは、固体支持体上、上記操作に従って、以下の配列に合成した：樹脂−ＤＰｒｏ−Ｌｙｓ−Ｇｌｕ−Ｔｙｒ−Ｃｙｓ−Ｉｌｅ−Ｔｈｒ−Ｔｒｐ−ＤＰｒｏ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−Ｃｙｓ−Ｌｙｓ−Ｈｉｓ−Ｔｙｒ−Ｔ２。生成物を樹脂から切断し、環化し、脱保護し、酸化し、ジスルフィド架橋を形成し、最終的に上記のように分取逆相ＬＣ−ＭＳによって精製した。
【０１３４】
凍結乾燥後、生成物を白色からオフホワイトの粉末として得、上記分析方法ＡのＨＰＬＣ−ＭＳによって特性決定した。分析データについては、表１の実施例８１、８２、８３を参照のこと。
【０１３５】
実施例８４は表１に示している。
ペプチドは一般的方法に従って合成し、アミノ酸グリシンから開始し、樹脂にグラフト化した（Ｆｍｏｃ−Ｇｌｙ−２−クロロトリチル樹脂）。直鎖状ペプチドは、固体支持体上、上記操作に従って、以下の配列に合成した：樹脂−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−Ｃｙｓ−Ｌｙｓ−Ｈｉｓ−Ｔｙｒ−Ｐｒｏ−ＤＰｒｏ−Ｌｙｓ−Ｇｌｕ−Ｔｙｒ−Ｃｙｓ−Ｉｌｅ−Ｔｈｒ−Ｔｒｐ−ＤＰｒｏ（（４Ｒ）ＯＨ）。生成物を樹脂から切断し、環化し、脱保護し、酸化し、ジスルフィド架橋を形成し、最終的に上記のように分取逆相ＬＣ−ＭＳによって精製した。
【０１３６】
凍結乾燥後、生成物を白色粉末として得、上記分析方法ＡのＨＰＬＣ−ＭＳによって特性決定した。分析データについては、表１の実施例８４を参照のこと。
【０１３７】
実施例８５は表１に示している。
ペプチドは一般的方法に従って合成し、アミノ酸Ｌ−システインから開始し、樹脂にグラフト化した（Ｆｍｏｃ−Ｃｙｓ−２−クロロトリチル樹脂）。直鎖状ペプチドは、固体支持体上、上記操作に従って、以下の配列に合成した：樹脂−Ｃｙｓ−Ｌｙｓ−Ｈｉｓ−Ｔｙｒ−Ｐｒｏ−ＤＰｒｏ−Ｌｙｓ−Ｇｌｕ−Ｔｙｒ−Ｃｙｓ−Ｉｌｅ−Ｔｈｒ−Ｔｒｐ−ＤＰｒｏ−Ｇｌｙ−Ｔｒｐ（５ＯＨ）。生成物を樹脂から切断し、環化し、脱保護し、酸化し、ジスルフィド架橋を形成し、最終的に上記のように分取逆相ＬＣ−ＭＳによって精製した。
【０１３８】
凍結乾燥後、生成物を白色からオフホワイト粉末として得、上記分析方法ＡのＨＰＬＣ−ＭＳによって特性決定した。分析データについては、表１の実施例８５を参照のこと。
【０１３９】
実施例８６〜８８は表１に示している。
ペプチドは一般的方法に従って合成し、アミノ酸Ｌ−リジンから開始し、樹脂にグラフト化した（Ｆｍｏｃ−Ｌｙｓ−２−クロロトリチル樹脂）。直鎖状ペプチドは、固体支持体上、上記操作に従って、以下の配列に合成した：樹脂−Ｌｙｓ−ＤＰｒｏ−Ｌｙｓ−Ｐ１３−Ｐ１２−Ｐ１１−Ｐ１０−Ｐ９−Ｐ８−Ｐ７−Ｐ６−Ｐ５−Ｐ４−Ｐ３−Ｐ２−Ｐ１。生成物を樹脂から切断し、環化し、脱保護し、酸化し、ジスルフィド架橋を形成し、最終的に上記のように分取逆相ＬＣ−ＭＳによって精製した。
【０１４０】
凍結乾燥後、生成物を白色からオフホワイトの粉末として得、上記分析方法ＡのＨＰＬＣ−ＭＳによって特性決定した。分析データについては、表１の実施例８６、８７、８８を参照のこと。
【０１４１】
実施例８９は表１に示している。
ペプチドは一般的方法に従って合成し、アミノ酸（Ｓ）−２，４−ジアミノブタン酸から開始し、樹脂にグラフト化した（Ｆｍｏｃ−Ｄａｂ−２−クロロトリチル樹脂）。直鎖状ペプチドは、固体支持体上、上記操作に従って、以下の配列に合成した：樹脂−Ｄａｂ−ＤＰｒｏ−Ｌｙｓ−Ｇｌｕ−Ｔｙｒ−Ｃｙｓ−Ｉｌｅ−Ｔｈｒ−Ｔｒｐ−ＤＰｒｏ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−Ｃｙｓ−Ｌｙｓ−Ｈｉｓ−Ｔｙｒ。生成物を樹脂から切断し、環化し、脱保護し、酸化し、ジスルフィド架橋を形成し、最終的に上記のように分取逆相ＬＣ−ＭＳによって精製した。
【０１４２】
凍結乾燥後、生成物を白色からオフホワイト粉末として得、上記分析方法ＡのＨＰＬＣ−ＭＳによって特性決定した。分析データについては、表１の実施例８９を参照のこと。
【０１４３】
実施例９０は表１に示している。
ペプチドは一般的方法に従って合成し、アミノ酸（Ｓ）−ピペリジン−２−カルボン酸から開始し、樹脂にグラフト化した（Ｆｍｏｃ−Ｐｉｐ−２−クロロトリチル樹脂）。直鎖状ペプチドは、固体支持体上、上記操作に従って、以下の配列に合成した：樹脂−Ｐｉｐ−ＤＰｒｏ−Ｌｙｓ−Ｇｌｕ−Ｔｙｒ−Ｃｙｓ−Ｉｌｅ−Ｔｈｒ−Ｔｒｐ−ＤＰｒｏ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−Ｃｙｓ−Ｌｙｓ−Ｈｉｓ−Ｔｙｒ。生成物を樹脂から切断し、環化し、脱保護し、酸化し、ジスルフィド架橋を形成し、最終的に上記のように分取逆相ＬＣ−ＭＳによって精製した。
【０１４４】
凍結乾燥後、生成物を白色からオフホワイト粉末として得、上記分析方法ＡのＨＰＬＣ−ＭＳによって特性決定した。分析データについては、表１の実施例９０を参照のこと。
【０１４５】
実施例９１は表１に示している。
ペプチドは一般的方法に従って合成し、アミノ酸（３Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸から開始し、樹脂にグラフト化した（Ｆｍｏｃ−Ｔｉｃ−２−クロロトリチル樹脂）。直鎖状ペプチドは、固体支持体上、上記操作に従って、以下の配列に合成した：樹脂−Ｔｉｃ−ＤＰｒｏ−Ｌｙｓ−Ｇｌｕ−Ｔｙｒ−Ｃｙｓ−Ｉｌｅ−Ｔｈｒ−Ｔｒｐ−ＤＰｒｏ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−Ｃｙｓ−Ｌｙｓ−Ｈｉｓ−Ｔｙｒ。生成物を樹脂から切断し、環化し、脱保護し、酸化し、ジスルフィド架橋を形成し、最終的に上記のように分取逆相ＬＣ−ＭＳによって精製した。
【０１４６】
凍結乾燥後、生成物を白色からオフホワイト粉末として得、上記分析方法ＡのＨＰＬＣ−ＭＳによって特性決定した。分析データについては、表１の実施例９１を参照のこと。
【０１４７】
実施例９２は表１に示している。
ペプチドは一般的方法に従って合成し、アミノ酸（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−オクタヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸から開始し、樹脂にグラフト化した（Ｆｍｏｃ−Ｏｉｃ−２−クロロトリチル樹脂）。直鎖状ペプチドは、固体支持体上、上記操作に従って、以下の配列に合成した：樹脂−Ｏｉｃ−ＤＰｒｏ−Ｌｙｓ−Ｇｌｕ−Ｔｙｒ−Ｃｙｓ−Ｉｌｅ−Ｔｈｒ−Ｔｒｐ−ＤＰｒｏ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−Ｃｙｓ−Ｌｙｓ−Ｈｉｓ−Ｔｙｒ。生成物を樹脂から切断し、環化し、脱保護し、酸化し、ジスルフィド架橋を形成し、最終的に上記のように分取逆相ＬＣ−ＭＳによって精製した。
【０１４８】
凍結乾燥後、生成物を白色からオフホワイト粉末として得、上記分析方法ＡのＨＰＬＣ−ＭＳによって特性決定した。分析データについては、表１の実施例９２を参照のこと。
【０１４９】
【表１−１】
2014528958.tif 000020
【表１−２】
2014528958.tif 000021
【表１−３】
2014528958.tif 000022
【表１−４】
2014528958.tif 000023
【表１−５】
2014528958.tif 000024
【０１５０】
２．生物学的方法
２．１  ペプチドサンプルの製造
凍結乾燥ペプチドを微量天秤（Ｍｅｔｔｌｅｒ  ＭＸ５）で秤量し、９０％ＤＭＳＯ水溶液に溶解し、別段の記載がない限り終濃度１０ｍＭとした。原液を＋４℃に保ち、光から保護した。
【０１５１】
２．２  ＦＰＲ１  β−アレスチン動員アッセイ
ＰａｔｈＨｕｎｔｅｒ  ＣＨＯ−ＦＰＲ１（ＤｉｓｃｏｖｅｒＸ）アッセイを製造者のプロトコールに従って行った。手短に述べると、ＣＨＯ  ＦＰＲ１  β−アレスチン細胞を、ブラック３８４ウェル培養プレート内の２０μlのＨａｍ’ｓ  Ｆ１２培地（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）に９０００細胞／ウェルの密度で播種し、３７℃で５％ＣＯ２を含む加湿雰囲気下、一晩インキュベートした。翌日、ＤＭＳＯにて本発明のβ−ヘアピンペプチド模倣薬の段階希釈を製造し、次いで２０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓおよび０．１％ＢＳＡを追加したＨＢＳＳ緩衝液にて希釈した。
【０１５２】
拮抗アッセイのために、５μｌの化合物溶液または緩衝液を、最終ＤＭＳＯ濃度０．５％（ｖ／ｖ）の細胞に加えた。プレートを６０分間３７℃で５％ＣＯ２と共にインキュベートし、その後１０μｌ／ウェルの参照アゴニストｆＭＬＦペプチド（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）をそのＥＣ８０濃度で添加した。３７℃で５％ＣＯ２の存在下、９０分間インキュベーションした後、１５μlのｂｅｔａ−Ｇｌｏ検出試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ）を加えた。反応を室温で２０分間進め、Ｖｉｃｔｏｒ２Ｖ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）発光リーダーで化学発光を測定した。
【０１５３】
さらに、本発明の化合物のＦＰＲ１拮抗活性は、例えばカルシウム流出アッセイまたは細胞遊走アッセイにて、ヒトＦＰＲ１で安定的にトランスフェクトされた細胞、およびアゴニストとしてのｆＭＬＦペプチドを用いて評価することができる。当業者が特定の状況に容易に適合させることができる一般的プロトコールは、以下に提供される。
【０１５４】
２．３  ＦＰＲ１カルシウム放出拮抗作用アッセイ
カルシウム流出は、ヒトＦＰＲ１発現カルシウム最適化（Calcium Optimized）細胞を用いて評価することができる。これらの細胞を、３８４ウェルブラックプレートに分注し、ＨＢＳＳ＋２０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ緩衝液中のカルシウム４試薬（Calcium4 Reagent）（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ、Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ、ＣＡ）を入れる。
【０１５５】
３７℃で５％ＣＯ２の存在下、４５分間インキュベート後、プレート全体を室温でＦＬＩＰＲ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｄｅｖｉｃｅｓ）内に置く。２０秒ベースラインを記録後、ＨＢＳＳ＋０．１％ＢＳＡ＋０．５％ＤＭＳＯ（終濃度）にて希釈された本発明のβ−ヘアピンペプチド模倣薬の濃縮溶液を細胞に加える。蛍光を５分間記録し、その後アゴニストｆＭＬＦペプチドをそのＥＣ８０濃度で分注する。シグナルをさらに１２０秒間追跡する。最大シグナルは、阻害剤を含まないコントロールウェルから決定する。次いで、阻害のパーセンテージを化合物濃度の範囲から計算し、次いでＩＣ５０値を計算するために用いる（Ｓｏｆｔｍａｘ  Ｐｒｏ、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）。
【０１５６】
２．４  ＦＰＲ１細胞遊走アッセイ
ｆＭＬＦのグラジエントに対するジブチリル−ｃＡＭＰ−分化ＨＬ−６０細胞の走化性応答は、Ｃｏｒｎｉｎｇ社製使い捨てＴｒａｎｓｗｅｌｌ（登録商標）９６ウェル走化性アッセイプレート（３μｍ孔径）を用いて、製造者のプロトコールに従って測定する。手短に述べると、滅菌条件下、３７℃で５％ＣＯ２の存在下、１５％ＤＭＥＭ、１５％Ｈａｍ’ｓ  Ｆ１２培地（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）、３０％ＩＭＤＭ、３０％ＲＰＭＩ培地、１０％ＦＣＳ、グルタミン、ペニシリン／ストレプトマイシン（全ての培地成分はＬｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ社から入手）およびインスリン−トランスフェリン−セレンサプリメント（１Ｘ）（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を含有するフラスコ内で細胞を培養する。使用の２日前、ジブチリル−ｃＡＭＰを５００μＭ加え、細胞分化を誘導する。アッセイのために、遠心分離により細胞をペレット状にし、ＲＰＭＩ＋０．５％ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）にて一度洗浄し、再懸濁し、４×１０６細胞／ｍｌのＲＰＭＩ＋０．５％ＢＳＡ中懸濁液を得る。５０μｌの細胞懸濁液をアッセイフィルターの上部に適用する。同一のアッセイ培地にて希釈されたβ−ヘアピンペプチド模倣薬を、上部チャンバーおよび下部チャンバーの両方に加える。１０ｎＭのｆＭＬＦを含有するアッセイプレートの下部チャンバーに、細胞を３７℃で２時間遊走させる。遊走した細胞を新たなマイクロタイタープレートに移し、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒＧｌｏ試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ）を加える。室温で１０分間インキュベーション後、Ｖｉｃｔｏｒ２Ｖ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）マルチモードリーダーを用いて発光シグナルを測定する。β−ヘアピンペプチド模倣薬の非存在下で遊走したいずれかの細胞の数、およびｆＭＬＦの非存在下でランダムに遊走した細胞の数を用いてデータ正規化を行う［これらの値をそれぞれ１００％（阻害活性なし）および０％と見なす］。化合物濃度の範囲から、Ｐｒｉｓｍ５（ＧｒａｐｈＰａｄ  ｓｏｆｔｗａｒｅ）を用いてＩＣ５０を決定する。
【０１５７】
２．５  結果
【表２−１】
2014528958.tif 000025
【表２−２】
2014528958.tif 000026
【国際調査報告】
2014528958.tif 000046
2014528958.tif 000047