(57)【要約】  本発明は、フィトカンナビノイドカンナビジバリン（ＣＢＤＶ）及びカンナビジオール（ＣＢＤ）を含むか又は本質的にそれらからなる医薬組成物に関する。この組成物は、中枢神経系の過剰興奮を特徴とする神経学的病態、てんかんにおいて起こるような痙攣又は発作の治療における使用に関して特に安全かつ有効である。ＣＢＤＶ及びＣＢＤは、大麻の少なくとも１つの非カンナビノイド成分、例えば１つ若しくは複数のテルペン、又はテルペン画分とともに存在することが好ましい。より具体的には、この組成物は、１つ又は複数のカンナビクロメン型化合物、特にカンナビクロメンプロピル変異体（ＣＢＣＶ）及び／又はカンナビクロメン（ＣＢＣ）を更に含む。より具体的にはさらに、この組成物は、顕著な量のＣＢＤＶ及び／又はＣＢＤを含有するように育種された大麻ケモタイプ中に通常は顕著な量で存在すると考えられる、特にテトラヒドロカンナビノール（ＴＨＣ）及びテトラヒドロカンナビバリン（ＴＨＣＶ）を含む他のカンナビノイドを有しないか又はこれを実質的に有しない。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
フィトカンナビノイドカンナビジバリン（ＣＢＤＶ）及びカンナビジオール（ＣＢＤ）を含むか又は本質的にこれらからなる組成物。
【請求項２】
１つ又は複数の賦形剤を更に含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
大麻の少なくとも１つの非カンナビノイド成分を更に含む、請求項１又は２に記載の組成物。
【請求項４】
前記大麻の少なくとも１つの非カンナビノイド成分がテルペンであるか又はこれを含む、請求項３に記載の組成物。
【請求項５】
前記フィトカンナビノイドが、ＣＢＤＶ、ＣＢＤ、及び１つ又は複数のカンナビクロメン型化合物を含むか又は本質的にこれらからなる、請求項１〜４のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項６】
前記１つ又は複数のカンナビクロメン型化合物が、カンナビクロメンプロピル変異体（ＣＢＣＶ）及び／又はカンナビクロメン（ＣＢＣ）である、請求項５に記載の組成物。
【請求項７】
任意の他のカンナビノイドを有しないか又はこれを実質的に有しない、請求項１〜６のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項８】
前記任意の他のカンナビノイドが、テトラヒドロカンナビバリン（ＴＨＣＶ）及び／又はテトラヒドロカンナビノール（ＴＨＣ）である、請求項７に記載の組成物。
【請求項９】
前記ＣＢＤＶ及び前記ＣＢＤが、７：１〜１：２（ＣＢＤＶ：ＣＢＤ）の比率で存在する、請求項１〜８のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１０】
前記ＣＢＤＶ及び前記ＣＢＤが、５：１〜１：１（ＣＢＤＶ：ＣＢＤ）の比率で存在する、請求項９に記載の組成物。
【請求項１１】
前記ＣＢＤＶ及び前記ＣＢＤが、４．５：１〜２：１（ＣＢＤＶ：ＣＢＤ）の比率で存在する、請求項９又は１０に記載の組成物。
【請求項１２】
単位投薬形態が５００ｍｇ〜２０００ｍｇのＣＢＤＶを含む、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１３】
単位投薬形態が１００ｍｇ〜６００ｍｇのＣＢＤを含む、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１４】
標準抗てんかん剤（ＳＡＥＤ）を更に含む、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１５】
フィトカンナビノイドＣＢＤＶ及びＣＢＤを含むが、カンナビノイドＴＨＣＶ及びＴＨＣを実質的に有しない、抽出物又はＢＤＳ。
【請求項１６】
１つ又は複数の非カンナビノイド成分を更に含む、請求項１５に記載の抽出物又はＢＤＳ。
【請求項１７】
中枢神経系の過剰興奮を特徴とする神経学的病態、痙攣又は発作の治療における使用のための、フィトカンナビノイドカンナビジバリン（ＣＢＤＶ）及びカンナビジオール（ＣＢＤ）の組合せ。
【請求項１８】
前記神経学的病態がてんかんである、請求項１７に記載のフィトカンナビノイドカンナビジバリン（ＣＢＤＶ）及びカンナビジオール（ＣＢＤ）の組合せ。
【請求項１９】
治療対象のてんかんの種類が全般発作である、請求項１８に記載のフィトカンナビノイドカンナビジバリン（ＣＢＤＶ）及びカンナビジオール（ＣＢＤ）の組合せ。
【請求項２０】
標準抗てんかん剤（ＳＡＥＤ）を更に含む、請求項１７〜１９のいずれか一項に記載のフィトカンナビノイドカンナビジバリン（ＣＢＤＶ）及びカンナビジオール（ＣＢＤ）の組合せ。
【請求項２１】
中枢神経系の過剰興奮を特徴とする神経学的病態、痙攣又は発作の治療における使用のための薬物の生産における、フィトカンナビノイドカンナビジバリン（ＣＢＤＶ）及びカンナビジオール（ＣＢＤ）の組合せの使用。
【請求項２２】
治療的有効量のフィトカンナビノイドカンナビジバリン（ＣＢＤＶ）及びカンナビジオール（ＣＢＤ）の組合せをそれを必要とする被験体に投与することを含む、中枢神経系の過剰興奮を特徴とする神経学的病態、痙攣又は発作を治療する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、フィトカンナビノイドカンナビジバリン（ＣＢＤＶ）及びカンナビジオール（ＣＢＤ）を含むか又は本質的にそれらからなる医薬組成物に関する。
【０００２】
上記組成物は、中枢神経系の過剰興奮を特徴とする神経学的病態、てんかんにおいて起こるような痙攣又は発作の治療における使用に関して特に安全かつ有効である。
【０００３】
ＣＢＤＶ及びＣＢＤは、大麻の少なくとも１つの非カンナビノイド成分、例えば１つ若しくは複数のテルペン、又はテルペン画分とともに存在することが好ましい。
【０００４】
上記組成物は、より具体的には、１つ又は複数のカンナビクロメン型化合物、特にカンナビクロメンプロピル変異体（ＣＢＣＶ）及び／又はカンナビクロメン（ＣＢＣ）を更に含む。
【０００５】
上記組成物は、より具体的にはさらに、顕著な量のＣＢＤＶ及び／又はＣＢＤを含有するように育種された大麻ケモタイプ中に通常は顕著な量で存在すると考えられる、特にテトラヒドロカンナビノール（ＴＨＣ）及びテトラヒドロカンナビバリン（ＴＨＣＶ）を含む他のカンナビノイドを有しない（absent）か又はこれを実質的に有しない。
【背景技術】
【０００６】
てんかんは、世界中でおよそ５千万人の人々が罹患している、広い疾患（disease）スペクトルを示す慢性的な神経障害（disorder）である（非特許文献１）。体内の「エンドカンナビノイド」系に関する理解の進歩によって、大麻ベースの医薬が、中枢神経系におけるこの過剰興奮性の障害を治療する可能性を有し得るという示唆がもたらされている（非特許文献２、非特許文献３、非特許文献４）。
【０００７】
大麻は、痙攣促進（pro-convulsant）効果（非特許文献５）及び抗痙攣効果の両方を有するとされている（ascribed）。したがって、カンナビノイドがまだ明らかにされていない治療上の抗痙攣薬であるか、又は逆に、大麻の娯楽としての及び医薬としての使用者に対する潜在的なリスク因子であるかは、依然として決定されていない（非特許文献６）。
【０００８】
非特許文献７によって、標準的な治療（フェノバルビタール及びフェニトイン）ではその発作が制御されなかった若年男性の症例が記載された。この男性が付き合い程度に大麻を吸い始めると、その発作がなくなった。しかしながら、この男性が大麻のみを摂取すると、発作が再発した。非特許文献７では、「マリファナがヒトのてんかんにおいて抗痙攣効果を有し得る」と結論付けられた。
【０００９】
非特許文献８による研究は、最初の発作の後に入院した３０８人のてんかん患者の大集団に関するものであった。この患者を、発作を起こしたことがない２９４人の患者の対照集団と比較し、大麻の使用によって発作を有する可能性が低減すると考えられることが見出された。しかしながら、この研究は、むしろ逆に、「この研究には入院前の健康状態の尺度が含まれておらず、患者の健康状態の差異が薬剤の使用に影響を及ぼした可能性がある」ため、この研究では「弱い」と主張する非特許文献９において、批判されている。
【００１０】
３つの対照臨床試験によって、カンナビジオールの抗てんかん能が調査された。各試験において、全般大発作又は焦点性発作の患者に対して、カンナビジオールが経口形態で投与された。
【００１１】
非特許文献１０は、従来の薬物療法では回復しない１６人の大発作患者に対する研究について報告した。この患者は、各自の通常の薬物療法、及び２００ｍｇ〜３００ｍｇのカンナビジオール又はプラセボの投与を受けた。ＣＢＤの投与を受けた患者のうち、３人は完全な改善、２人は部分的な改善、２人は僅かな改善を示したが、１人は変化しないままであった。唯一の不要な効果は軽度の鎮静であった。プラセボの投与を受けた患者のうち、１人は改善したが７人は変化しないままであった。
【００１２】
非特許文献１１はあまり成功しなかった研究について報告したが、この研究では１２人のてんかん患者は、標準的な抗てんかん剤に加えて１日当たり２００ｍｇ〜３００ｍｇのカンナビジオールの投与を受けた。発作頻度の有意な改善は存在しないようであった。
【００１３】
非特許文献１２では、１日当たり９００ｍｇ〜１２００ｍｇのカンナビジオールの投与を１０ヶ月間受けた単一の患者によるオープン試験が行われた。この単一の患者において発作頻度が顕著に低減した。
【００１４】
ＣＢＤが有益であり得ることを示唆する開示に加えて、標準的な治療（フェノバルビタール及びフェニトインに応答しない５人の入院中の児童にテトラヒドロカンナビノール（ＴＨＣ）を投与したという報告がある（非特許文献１３）。１人は発作が完全になくなり、１人は発作がほぼ完全になくなり、その他の３人も以前より悪くはならなかった。
【００１５】
特許文献１において、カンナビノイドテトラヒドロカンナビバリン（ＴＨＣＶ）が抗てんかん薬として働く可能性があることが示唆されている。しかしながら、この文献における主な教示は、ＴＨＣＶがＣＢ１アンタゴニストとして作用するという決定である。
【００１６】
特許文献２に係る出願は、ＣＢＤがＣＢ１受容体及びＣＢ２受容体における逆アゴニストであることを示しており、この化合物及びＣＢＤＶを含む構造的に関連する化合物が、これらの受容体が関与する広範な病態において治療上の利益を有し得ることを示唆している。より具体的には、データによって、カンナビノイドＣＢＤがラットの体重を低減させたことが実証される。
【００１７】
しかしながら、カンナビノイドに関する他の研究によって、ＴＨＣＶのＴＨＣとの構造的類似性にも関わらず、ＣＢ１受容体におけるこれらの２つの化合物の挙動は全く異なっており、したがって、プロピルカンナビノイド類似体がそのペンチル同等物と同様に振る舞うということにはならないことが示されている。
【００１８】
加えて、非特許文献１４の研究によって、ＣＢ１アンタゴニストリモナバンが痙攣促進物質であることが確立された。この研究によって、ＣＢ１受容体のアンタゴニズムがてんかん性活動を引き起こすことが実証された。この研究から得られる推論は、ＣＢ１受容体のアンタゴニストとして作用するカンナビノイドは抗痙攣薬として有用ではないかもしれないということである。実際に、このカンナビノイドはかかる病態を悪化させる可能性がある。
【００１９】
特許文献３に係る出願は、神経保護特性を有する大麻植物抽出物の使用を記載している。ＴＨＣ及びＣＢＤを含有するカンナビノイド抽出物が、この医療領域において、それらの純粋な対応物より効果的であることが示された。
【００２０】
特許文献４に係る出願は、カンナビノイドＴＨＣ及びＣＢＤを使用する医薬配合物を記載している。この出願は引き続き、これらのカンナビノイドのプロピル類似体も配合物に使用することができることを述べている。この出願が書かれた後に、ＴＨＣＶがＴＨＣと非常に異なる挙動（manner）を示すことが示されており、したがって、カンナビノイドのプロピル類似体がそのペンチル対応物と同様の挙動を示し得るという仮説は、現在妥当でない。
【００２１】
特許文献５に係る出願は、全般発作の治療のためのＴＨＣＶの使用を記載しており、ＴＨＣＶと組み合わせたＣＢＤの使用も記載している。
【００２２】
特許文献６（未公開）に係る出願は、てんかんの治療における使用のためのＣＢＤＶの使用を記載している。
【００２３】
てんかんの病態は疾患を治療することが非常に困難であり、患者ごとに異なる発作感受性に一部起因する、４０種類を超える認識可能なてんかん症候群が存在し（非特許文献１５、非特許文献１６）、これらの種々の種類の症候群に対して効果的な薬剤を見出すことが課題である。
【００２４】
ニューロンの活動は、適切な脳機能のための必要条件である。しかしながら、ニューロンの活動の興奮−抑制の平衡を崩すことによって、てんかん発作が誘導されることがある。これらのてんかん発作は、
ａ）部分発作、及び
ｂ）全般発作
という２つの基本的なカテゴリーにグループ分けすることができる。
【００２５】
部分発作は特定の脳領域を起源とし、ほとんどの場合側頭葉（海馬を含有する）に局在したままであるが、全般発作は、部分発作の二次性全般化として前脳全体に現れる（非特許文献１５、非特許文献１６）。部分発作及び全般発作の分類に関するこの考え方は、１９６９年に国際抗てんかん連盟がてんかん発作の分類体系を発表するまで、常識となってはいなかった（非特許文献１７、非特許文献１８、非特許文献１９）。
【００２６】
国際抗てんかん連盟は部分発作を更に分類し、意識状態の存在又は障害（impairment）に応じて、部分発作を単純部分発作及び複雑部分発作に分けた（非特許文献１９）。
【００２７】
連盟は、全般発作も多数の臨床発作タイプへとカテゴリー分けしたが、そのうちの幾つかの例を以下に概説する：
【００２８】
欠神発作は頻繁に起こり、進行中の活動の突然の開始及び中断を伴う。加えて、ほんの数秒続く発作に伴い発話が遅くなる、又は妨げられる（非特許文献１９）。
【００２９】
「大発作」としてよく知られる強直間代発作は、全般発作の中で最も頻繁に起こるものである（非特許文献１９）。この全般発作タイプには、２つの段階がある：強直性の筋収縮の後、痙攣性運動の間代段階に移行する。患者は、発作中を通じて、またその後不定期間、意識不明のままとなる。
【００３０】
「転倒発作」として知られる脱力発作は、身体における特定の筋肉、筋肉群、又は全ての筋肉の筋緊張の突然の喪失によって生じるものである（非特許文献１９）。
【００３１】
てんかん発作の開始は生命を脅かす場合があり、患者は長期間の健康上の影響も受ける（非特許文献１６）。これらの影響は多くの形をとり得る：
精神衛生上の問題（例えば、幼少期における正常なグルタミン酸作動性シナプスの発達の抑制）、
認知障害（deficits）（例えば、学習し記憶を蓄えるための海馬中の神経回路の能力の減弱）、及び
形態上の変化（例えば、興奮毒性の結果として内側側頭葉てんかんを示す患者の海馬のＣＡ１領域及びＣＡ３領域中のニューロンの選択的喪失）（非特許文献２０、非特許文献２１）。
【００３２】
てんかんが患者の生活様式にも大きな影響を及ぼす、すなわち患者が、大発作痙攣によって起こる損傷（injury）（例えば頭部損傷）の恐怖の中で、又は日々の仕事を行うことができない、若しくは長い無発作期間をおかない限り車を運転することができないという中で生活する可能性があることは注目すべき点である（非特許文献２２）。
【００３３】
１９８０年代／１９９０年代のてんかんにおけるＣＢＤに関する過去の研究にも関わらず、抗痙攣薬の分野の研究は、多くの他の候補薬に焦点を当てており、その候補薬の多くが、てんかんの治療における使用に関して現在承認を受けている。かかる薬剤には以下のものが含まれる：アセタゾラミド、カルバマゼピン、クロバザム、クロナゼパム、エトスクシミド、酢酸エスリカルバゼピン、ガバペンチン、ラコサミド、ラモトリギン、レベチラセタム、オクスカルバゼピン、フェノバルビタール、フェニトイン、プレガバリン、プリミドン、ルフィナマイド、バルプロ酸ナトリウム、チアガビン、トピラメート、バルプロエート、ビガバトリン及びゾニサミド。
【００３４】
これらのうちの幾つかの作用様式は理解されており、他のものに関しては未知である。幾つかの作用様式を以下の表１（出典：非特許文献２３）に示す。
【００３５】
【表１】
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【００３６】
しかしながら、ここ２０年の間にてんかんの治療のために２０種類ほどの種々の化合物が導入されているにも関わらず、以下の幾つかの理由から、代替の薬剤の必要性が依然として存在する：
ｉ）世界の人口の１％〜２％がてんかんに罹患しており
（http://www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/ppmc/articles/PMC1808496/）、
ｉｉ）これらのうち３０％は既存の治療に対して抵抗性を有しており、
ｉｉｉ）既存の治療法には顕著な運動の副作用も存在する
（http://en.wikipedia.org/wiki/Epilepsy）。
【００３７】
例えば、バルプロエート及びエトスクシミドの両方が、２００ｍｇ／ｋｇより高い用量でラットに投与すると、顕著な運動の副作用及び他の副作用（鎮静を含む）を示し、これはてんかんのラットモデルにおける２５０ｍｇ／ｋｇより高い用量のフェノバルビタールでも同様である。
【００３８】
３種類の十分に確立され広範に使用されるてんかんのｉｎ  ｖｉｖｏモデルは、以下のものである：
ペンチレンテトラゾール（ＰＴＺ）によって誘導される全般発作のモデル（非特許文献２４、非特許文献２５）、
ピロカルピンによって誘導される側頭葉（すなわち海馬）発作のモデル（非特許文献２６）、及び
ペニシリンによって誘導される部分発作のモデル（非特許文献２７）。
【００３９】
これらは、ヒトにおける治療の研究に必要不可欠な広範な発作及びてんかんのモデルを提供する。
【００４０】
上の説明においては以下の用語を使用しているが、これらの用語は、以下の意味／定義を有することを意図している。
【００４１】
「カンナビノイド」は、エンドカンナビノイド、フィトカンナビノイド、及びエンドカンナビノイドでも又はフィトカンナビノイドでもないもの（以下「シントカンナビノイド（syntho-cannabinoids）」）を含む化合物の一群である。
【００４２】
「エンドカンナビノイド」は、ＣＢ１受容体及びＣＢ２受容体の高親和性リガンドである、内因性のカンナビノイドである。
【００４３】
「フィトカンナビノイド」は、自然を起源とし、大麻植物中に見出すことができるカンナビノイドである。フィトカンナビノイドは、植物性薬剤物質を含む抽出物中に存在していても、単離されていても、又は合成的に再現されていてもよい。
【００４４】
「シントカンナビノイド」は、カンナビノイド受容体（ＣＢ１及び／又はＣＢ２）と相互作用することが可能な化合物であるが、内因的に又は大麻植物中には見出されない。例としては、ＷＩＮ５５２１２及びリモナバンが挙げられる。
【００４５】
「単離フィトカンナビノイド」は、大麻植物から抽出され、全ての付加的な成分、例えば第２のカンナビノイド及び微量カンナビノイド及び非カンナビノイド画分が除去されたような程度まで精製されているフィトカンナビノイドである。
【００４６】
「合成カンナビノイド」は、化学合成によって生成されたカンナビノイドであり、この用語は、例えばその薬学的に許容可能な塩を形成することによって、単離フィトカンナビノイドを改質することを含む。
【００４７】
「植物性薬剤物質」又は「ＢＤＳ」は、植物性薬剤製品産業用指針（ドラフト指針、２０００年８月、米国保健社会福祉省、食品医薬品局、薬剤評価研究センター）（Guidance for Industry Botanical Drug Products Draft Guidance, August 2000, US Department of Health and Human Services, Food and Drug Administration Centre for Drug Evaluation and Research）において、「１つ又は複数の植物、藻類又は微細真菌類由来の薬剤。ＢＤＳは、以下のプロセスのうちの１つ又は複数によって、植物性原材料から調製される：微粉砕、浸出、圧搾、水抽出、エタノール抽出、又は他の類似のプロセス。」と定義される。植物性薬剤物質は、天然供給源由来の高度に精製された又は化学的に修飾された物質を含まない。したがって、大麻の場合、大麻植物由来のＢＤＳは、高度に精製された薬局方グレードのカンナビノイドを含まない。
【００４８】
本発明では、ＢＤＳは、フィトカンナビノイド含有成分及び非フィトカンナビノイド含有成分という２つの成分を有すると考えられる。フィトカンナビノイド含有成分は、総ＢＤＳの５０％（ｗ／ｗ）超を構成するより大量の成分であり、非フィトカンナビノイド含有成分は、総ＢＤＳの５０％（ｗ／ｗ）未満を構成するより小量の成分であることが好ましい。
【００４９】
ＢＤＳ中におけるフィトカンナビノイド含有成分の量は、総抽出物の５５％を超え、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％〜８５％以上であり得る。実際の量は、使用する出発材料及び使用する抽出方法に応じて異なる可能性がある。
【００５０】
ＢＤＳ中における「第１のフィトカンナビノイド」は、他のフィトカンナビノイドの量より多い量で存在するフィトカンナビノイドである。第１のフィトカンナビノイドは、総抽出物の４０％（ｗ／ｗ）を超える量で存在することが好ましい。第１のフィトカンナビノイドは、総抽出物の５０％（ｗ／ｗ）を超える量で存在することがより好ましい。第１のフィトカンナビノイドは、総抽出物の６０％（ｗ／ｗ）を超える量で存在することが更により好ましい。
【００５１】
ＢＤＳ中における第１のフィトカンナビノイドの量は、好ましくはフィトカンナビノイド含有画分の５０％を超え、更により好ましくはフィトカンナビノイド含有画分の５５％を超え、更により好ましくはフィトカンナビノイド含有画分の６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％及び９５％を超える。
【００５２】
ＢＤＳ中における「第２のフィトカンナビノイド（複数も可）」は、顕著な割合で存在するフィトカンナビノイド（複数も可）である。好ましくは第２のフィトカンナビノイドは、総抽出物の５％（ｗ／ｗ）を超える、より好ましくは総抽出物の１０％（ｗ／ｗ）を超える、更により好ましくは総抽出物の１５％（ｗ／ｗ）を超える量で存在する。ＢＤＳの中には、顕著な量で存在する２つ以上の第２のフィトカンナビノイドを有するものがある。しかしながら、全てのＢＤＳが第２のフィトカンナビノイドを有する訳ではない。
【００５３】
ＢＤＳ中における「微量フィトカンナビノイド（複数も可）」は、第１のフィトカンナビノイド及び第２のフィトカンナビノイドを計上した際の、全てのフィトカンナビノイド成分のうちの残りと説明することができる。微量フィトカンナビノイドは、合計で、総抽出物の５％（ｗ／ｗ）未満の量で存在することが好ましく、微量フィトカンナビノイドは、総抽出物の２％（ｗ／ｗ）未満の量で存在することが最も好ましい。
【００５４】
「有しない」又は「実質的に有しない」という用語は、総抽出物の１％（ｗ／ｗ）未満、好ましくは０．５％（ｗ／ｗ）未満、更により好ましくは０．３％（ｗ／ｗ）未満、最も好ましくは０．１％（ｗ／ｗ）未満を表す。
【００５５】
「本質的にこれらからなる」という用語は、記載されるフィトカンナビノイドに限定されるものであり、この用語は、存在する可能性もある非カンナビノイド成分を除外しない。
【００５６】
典型的には、ＢＤＳの非フィトカンナビノイド含有成分は、テルペン、ステロール、トリグリセリド、アルカン、スクアレン、トコフェロール及びカロテノイドを含む。
【００５７】
これらの化合物は、単独で又はフィトカンナビノイドと組み合わせて、ＢＤＳの薬理において重要な役割を果たし得る。
【００５８】
「テルペン画分」が重要な場合があり、モノテルペン又はセスキテルペンのテルペン種に分類することができる。これらのテルペン成分は、カンナビノイドと同様に更に規定することができる。
【００５９】
ＢＤＳ中における非フィトカンナビノイド含有成分の量は、総抽出物の４５％を下回り、４０％、３５％、３０％、２５％、２０％〜１５％以下であり得る。実際の量は、使用する出発材料及び使用する抽出方法に応じて異なる可能性がある。
【００６０】
ＢＤＳ中における「第１のモノテルペン（複数も可）」は、他のモノテルペンの量より多い量で存在するモノテルペンである。第１のモノテルペン（複数も可）は、総テルペン含有量の２０％（ｗ／ｗ）を超える量で存在することが好ましい。より好ましくは第１のモノテルペンは、総テルペン含有量の３０％（ｗ／ｗ）を超える、更により好ましくは総テルペン含有量の４０％（ｗ／ｗ）を超える、更により好ましくは総テルペン含有量の５０％（ｗ／ｗ）を超える量で存在する。第１のモノテルペンはミルセン又はピネンであることが好ましい。幾つかの場合では２つの第１のモノテルペンが存在する場合がある。この場合、第１のモノテルペンはピネン及び／又はミルセンであることが好ましい。
【００６１】
ＢＤＳ中における「第１のセスキテルペン」は、他の全てのテルペンより多い量で存在するセスキテルペンである。好ましくは第１のセスキテルペンは、総テルペン含有量の２０％（ｗ／ｗ）を超える、更により好ましくは総テルペン含有量の３０％（ｗ／ｗ）を超える量で存在する。第１のセスキテルペンはカリオフィレン及び／又はフムレンであることが好ましい。
【００６２】
セスキテルペン成分は「第２のセスキテルペン」を有し得る。第２のモノテルペンは好ましくはピネンであり、好ましくは総テルペン含有量の５％（ｗ／ｗ）を超える量で存在し、より好ましくは第２のテルペンは総テルペン含有量の１０％（ｗ／ｗ）を超える量で存在する。
【００６３】
第２のセスキテルペンは好ましくはフムレンであり、好ましくは総テルペン含有量の５％（ｗ／ｗ）を超える量で存在し、より好ましくは第２のセスキテルペンは総テルペン含有量の１０％（ｗ／ｗ）を超える量で存在する。
【００６４】
代替的には、植物性抽出物を、無カンナビノイド（zero cannabinoid）植物から得ることができるような非カンナビノイド植物画分、又はテルペン等の大麻植物に見出される１つ若しくは複数の非カンナビノイド成分に、単離フィトカンナビノイド又はその合成の同等物を導入することによって、調製することができる。
【００６５】
フィトカンナビノイドＣＢＤＶ、ＣＢＤ、ＣＢＣＶ、ＣＢＣ、ＴＨＣＶ及びＴＨＣの構造は、以下に示すとおりである：
【００６６】
【表２】
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【００６７】
フィトカンナビノイドは、カンナビノイドを抽出するために使用される方法に応じて、中性形態（脱カルボキシル化形態）又はカルボン酸形態として見出すことができる。例えば、カルボン酸形態の加熱によって、カルボン酸形態の大部分が脱カルボキシル化されて中性形態となることが知られている。
【００６８】
合成フィトカンナビノイドを使用する場合、この用語は、化合物、その代謝生成物又は誘導体、及びかかる化合物の薬学的に許容可能な塩を含むことを意図する。
【００６９】
「薬学的に許容可能な塩」という用語は、当業者には既知であるような、無機塩基又は無機酸及び有機塩基又は有機酸を含む薬学的に許容可能な非毒性の塩基又は酸から調製される塩又はエステルを表す。多くの好適な無機塩基及び有機塩基が当該技術分野において既知である。
【００７０】
フィトカンナビノイドはペンチル（炭素原子５個）変異体又はプロピル（炭素原子３個）変異体として生じ得る。当初は、プロピル変異体及びペンチル変異体が同様の特性を有すると考えられていたが、最近の研究によって、これは正しくないことが示唆されている。例えば、フィトカンナビノイドＴＨＣはＣＢ１受容体アゴニストであることが知られているが、そのプロピル変異体ＴＨＣＶはほぼ反対の効果を有することを意味するＣＢ１受容体アンタゴニストであることが発見されている。このことは、非特許文献２８によって確認されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００７１】
【特許文献１】国際公開第２００６／０５４０５７号
【特許文献２】国際公開第２００７／１３８３２２号
【特許文献３】国際公開第２００７／０８３０９８号
【特許文献４】国際公開第０２／０６４１０９号
【特許文献５】英国特許第２４７１５６５号
【特許文献６】英国特許公開第１００５３６４．３号
【非特許文献】
【００７２】
【非特許文献１】Sander, 2003
【非特許文献２】Mackie, 2006
【非特許文献３】Wingerchuk, 2004
【非特許文献４】Alger, 2006
【非特許文献５】Brust et al., 1992
【非特許文献６】Ferdinand et al., 2005
【非特許文献７】Consroe et al., 1975
【非特許文献８】Ng (1990)
【非特許文献９】Institute of Medicine report (1999)
【非特許文献１０】Cunha et al (1980)
【非特許文献１１】Ames (1986)
【非特許文献１２】Trembly et al (1990)
【非特許文献１３】Davis & Romsey
【非特許文献１４】Deshpande et al., 2007
【非特許文献１５】McCormick and Contreras, 2001
【非特許文献１６】Lutz, 2004
【非特許文献１７】Merlis, 1970
【非特許文献１８】Gastaut, 1970
【非特許文献１９】Dreifuss et al., 1981
【非特許文献２０】Swann, 2004
【非特許文献２１】Avoli et al., 2005
【非特許文献２２】Fisher et al., 2000
【非特許文献２３】Schachter SC. Treatment of seizures. In: Schachter SC, Schomer DL, eds. The comprehensive evaluation and treatment of epilepsy. San Diego, CA: Academic Press; 1997. p. 61-74
【非特許文献２４】Obay et al., 2007
【非特許文献２５】Rauca et al., 2004
【非特許文献２６】Pereira et al., 2007
【非特許文献２７】Bostanci and Bagirici, 2006
【非特許文献２８】Pertwee (2000) in Cannabinoid receptor ligands: clinical and neuropharmacological considerations relevant to future drug discovery and development
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００７３】
中枢神経系の過剰興奮を特徴とする神経学的病態、てんかんにおいて起こるような痙攣又は発作の治療における使用に関して安全かつ有効である組成物を特定することが、本発明の目的である。
【００７４】
実際、既存の標準抗てんかん剤（ＳＡＥＤ）を用いる場合の主な欠点は、その３０％が既存の治療に対して抵抗性を有することであり、既存の治療法には顕著な運動の副作用も存在する。このため、かかる副作用を低減させるか又はこれを有しない化合物又は組合せを使用することが望ましい。
【課題を解決するための手段】
【００７５】
本発明の第１の態様によれば、フィトカンナビノイドカンナビジバリン（ＣＢＤＶ）及びカンナビジオール（ＣＢＤ）を含むか又は本質的にこれらからなる組成物が提供される。
【００７６】
前記組成物は、１つ又は複数の賦形剤を更に含むことが好ましい。
【００７７】
前記組成物は、大麻の少なくとも１つの非カンナビノイド成分を更に含むことが好ましい。前記組成物は、前記大麻の少なくとも１つの非カンナビノイド成分はテルペンであるか又はこれを含むことがより好ましい。
【００７８】
テルペンに関しては、テルペンを更にモノテルペン又はセスキテルペンに分類することができることに留意すべきである。大麻中に見出される一般的なモノテルペンとしてはミルセン及びピネンが挙げられ、大麻中に見出される一般的なセスキテルペンとしてはカリオフィレン及びフムレンが挙げられる。
【００７９】
前記組成物は、ＣＢＤＶ、ＣＢＤ、及び１つ又は複数のカンナビクロメン型化合物を含むか又は本質的にこれらからなることが好ましい。前記１つ又は複数のカンナビクロメン型化合物は、カンナビクロメンプロピル変異体（ＣＢＣＶ）及び／又はカンナビクロメン（ＣＢＣ）であることがより好ましい。
【００８０】
前記組成物は、任意の他のカンナビノイドを有しないか又はこれを実質的に有しないことが好ましい。前記組成物は、カンナビノイドテトラヒドロカンナビバリン（ＴＨＣＶ）及び／又はテトラヒドロカンナビノール（ＴＨＣ）を有しないか又はこれを実質的に有しないことがより好ましい。
【００８１】
特に、組成物は、０．３％（ｗ／ｗ）未満のＴＨＣを含むものとする。
【００８２】
前記組成物は、７：１〜１：２（ＣＢＤＶ：ＣＢＤ）の比率でカンナビノイドＣＢＤＶ及びＣＢＤを含むか又は本質的にこれらからなることが好ましい。前記ＣＢＤＶ及び前記ＣＢＤは、５：１〜１：１（ＣＢＤＶ：ＣＢＤ）の比率で存在することがより好ましい。前記ＣＢＤＶ及び前記ＣＢＤは、４．５：１〜２：１（ＣＢＤＶ：ＣＢＤ）の比率で存在することが更により好ましい。
【００８３】
前記組成物は、単位投薬形態での送達のために包装されることが好ましい。前記単位投薬形態は、５００ｍｇ〜２０００ｍｇのＣＢＤＶ及び１００ｍｇ〜６００ｍｇのＣＢＤを含むことがより好ましい。
【００８４】
「単位用量」は本明細書中では、常時（at any one time）又は特定の投薬期間（例えば４時間等）内に摂取することができる薬の最大用量と定義される。
【００８５】
本発明の更なる実施の形態では、前記組成物は、標準抗てんかん剤（ＳＡＥＤ）を更に含む。
【００８６】
標準抗てんかん剤は、てんかんの治療において使用されているか又は使用された、抗痙攣活性を有する薬物である。
【００８７】
本発明の第２の態様によれば、フィトカンナビノイドＣＢＤＶ及びＣＢＤを含むが、カンナビノイドＴＨＣＶ及びＴＨＣを実質的に有しない、抽出物又はＢＤＳが提供される。
【００８８】
カンナビノイドＴＨＣＶ及びＴＨＣは、幾つかの理由から、てんかんの治療における使用のための組成物の望ましい成分でない場合がある。ＴＨＣＶの場合には、特にＣＢ１アンタゴニストが痙攣促進性を有する可能性があり、自殺傾向を引き起こす可能性があるという非特許文献１４によって提供される証拠を検討すると、このフィトカンナビノイドが既知のＣＢ１受容体アンタゴニストであるという事実が、てんかんの治療における使用のためのＴＨＣＶの適切性に対して疑問を提示する。ＴＨＣの場合には、ＴＨＣが痙攣促進物質であるか又は抗痙攣薬であるかははっきりと分かってはいないが、ＴＨＣによって引き起こされる副作用のうち幾つか、例えば精神障害及び不安症が特に望ましくないことは広く認識されている。
【００８９】
前記抽出物又はＢＤＳは、１つ又は複数の非カンナビノイド成分を更に含むことが好ましい。
【００９０】
本発明の第３の態様によれば、中枢神経系の過剰興奮を特徴とする神経学的病態、痙攣又は発作の治療における使用のための、フィトカンナビノイドカンナビジバリン（ＣＢＤＶ）及びカンナビジオール（ＣＢＤ）の組合せが提供される。
【００９１】
前記神経学的病態の組合せはてんかんであることが好ましい。治療対象のてんかんの種類は全般発作であることがより好ましい。
【００９２】
前記フィトカンナビノイドカンナビジバリン（ＣＢＤＶ）及びカンナビジオール（ＣＢＤ）の組合せは標準抗てんかん剤（ＳＡＥＤ）を更に含むことが好ましい。
【００９３】
フィトカンナビノイドＣＢＤＶ及びＣＢＤの組合せは、任意の他のカンナビノイドを有しないか又はこれを実質的に有しないことが好ましい。組成物は、カンナビノイドテトラヒドロカンナビバリン（ＴＨＣＶ）及び／又はテトラヒドロカンナビノール（ＴＨＣ）を有しないか又はこれを実質的に有しないことがより好ましい。
【００９４】
本発明の第４の態様によれば、中枢神経系の過剰興奮を特徴とする神経学的病態、痙攣又は発作の治療における使用のための薬物の生産における、フィトカンナビノイドカンナビジバリン（ＣＢＤＶ）及びカンナビジオール（ＣＢＤ）の組合せの使用が提供される。
【００９５】
前記薬物は、任意の他のカンナビノイドを有しないか又はこれを実質的に有しないことが好ましい。前記組成物は、カンナビノイドテトラヒドロカンナビバリン（ＴＨＣＶ）及び／又はテトラヒドロカンナビノール（ＴＨＣ）を有しないか又はこれを実質的に有しないことがより好ましい。
【００９６】
本発明の第５の態様によれば、治療的有効量のフィトカンナビノイドカンナビジバリン（ＣＢＤＶ）及びカンナビジオール（ＣＢＤ）の組合せをそれを必要とする被験体に投与することを含む、中枢神経系の過剰興奮を特徴とする神経学的病態、痙攣又は発作を治療する方法が提供される。
【００９７】
前記治療的有効量のフィトカンナビノイドカンナビジバリン（ＣＢＤＶ）及びカンナビジオール（ＣＢＤ）の組合せは、任意の他のカンナビノイドを有しないか又はこれを実質的に有しないことが好ましい。前記組成物は、カンナビノイドテトラヒドロカンナビバリン（ＴＨＣＶ）及び／又はテトラヒドロカンナビノール（ＴＨＣ）を有しないか又はこれを実質的に有しないことがより好ましい。
【００９８】
本発明の実施形態を、添付の図面を参照して、以下で更に記載する。「ＣＢＤＶ（−／−）のＢＤＳ」は、ＴＨＣＶ及びＴＨＣが選択的に除去されたＣＢＤＶのＢＤＳを指定するために使用する。
【図面の簡単な説明】
【００９９】
【図１】てんかんのＰＴＺモデルにおけるＣＢＤＶ（−／−）のＢＤＳに関する発作の最大重症度を示す図である。
【図２】てんかんのＰＴＺモデルにおけるＣＢＤＶ（−／−）のＢＤＳに関する致死率（百分率）を示す図である。
【図３】てんかんのＰＴＺモデルにおいて、ＣＢＤＶ（−／−）のＢＤＳにおいて無発作であった動物の百分率を示す図である。
【図４】てんかんのＰＴＺモデルにおける、ＣＢＤＶ（−／−）のＢＤＳにおける発作の開始までの潜時を示す図である。
【図５】てんかんのＰＴＺモデルにおいて、ＣＢＤＶ（−／−）のＢＤＳにおいて強直間代発作を経験した動物の百分率を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【実施例】
【０１００】
以下の実施例１は、カンナビノイドＴＨＣＶ及びＴＨＣが選択的に除去されたＣＢＤＶの植物性薬剤物質（ＢＤＳ）（以下ＣＢＤＶ（−／−）のＢＤＳ）の使用を記載する。てんかんの全般発作のＰＴＺモデルを使用して、試験物質の抗痙攣活性を決定した。
【０１０１】
実施例１
全般発作のＰＴＺモデルにおけるＣＢＤＶ及びＣＢＤを含む組成物の使用
方法論：
動物：
雄性ウィスターラット（Ｐ２４〜２９、７５ｇ〜１１０ｇ）を使用して、全般発作のＰＴＺモデルにおけるフィトカンナビノイドＣＢＤＶ及びＣＢＤを含む組成物の複合効果を評価した。実験の前に、試験環境、ケージ、注射プロトコル及び取扱いに動物を慣らした。動物を、２１℃、１２時間の明暗サイクル（０９時００分に明るくする）、湿度５０％の部屋に収容し、飼料及び水を自由に摂取できる状態にした。
【０１０２】
ヒト等価用量（ＨＥＤ）は、以下の式を使用して推定することができる：
ＨＥＤ＝動物用量（ｍｇ／ｋｇ）×（動物のＫｍ／ヒトのＫｍ）
ラットのＫｍは６であり、ヒトのＫｍは３７である。
【０１０３】
したがって、およそ６０Ｋｇのヒトに対しては、ラットにおける２００ｍｇ／Ｋｇの用量は、約２０００ｍｇのヒトの１日量と同じであると考えられる。
【０１０４】
組成物
組成物は、カンナビノイドが本質的にＣＢＤＶ及びＣＢＤ並びにより少ない量のＣＢＣＶ及びＣＢＣからなるようにカンナビノイドＴＨＣＶ及びＴＨＣを除去するための遠心分配クロマトグラフィによる更なる調製を行った、ＣＢＤＶの植物性薬剤物質（ＢＤＳ）を使用して調製した。このＢＤＳは、本出願の目的との関係ではＣＢＤＶ（−／−）のＢＤＳと称する。
【０１０５】
実験設定：
５個の６Ｌ容蓋付パースペクス製タンクを、タンクの間に仕切りを設けた単一のベンチ上に配置した。ラットの挙動を観察するために、その仕切り上に閉回路テレビ（ＣＣＴＶ）カメラを取り付けた。Ｓｏｎｙ  Ｔｏｐｉｃａ  ＣＣＤカメラ（Bluecherry, USA）を、ＢＮＣケーブルを介して、Brooktreeのデジタルキャプチャカード（Bluecherry, USA）によって低ノイズＰＣと接続した。Zoneminder（http://www.zoneminder.com）のソフトウェアを使用して、ラットをモニタリングし、録画を開始及び終了させ、ビデオファイルを管理した。社内（In-house）Ｌｉｎｕｘスクリプトを使用して、ビデオファイルを、Ｔｈｅ  Ｏｂｓｅｒｖｅｒ（Noldus Technologies）を使用する更なるオフライン解析に好適なフォーマットへとエンコードした。
【０１０６】
ＰＴＺモデル：
或る用量範囲のＰＴＺ（体重１ｋｇ当たり５０ｍｇ〜１００ｍｇ）を使用して、発作の誘導に最良の用量を決定した。結果として、腹腔内（ＩＰ、ストック溶液は、０．９％の生理食塩水中、５０ｍｇ／ｍｌ）注射する８５ｍｇ／ｋｇの用量を使用して、ＣＢＤＶ（−／−）ＢＤＳ物質をスクリーニングした。
【０１０７】
実験プロトコル：
試験日に、ＣＢＤＶ（−／−）ＢＤＳを、５０ｍｇ／ｋｇ、１００ｍｇ／ｋｇ、２００ｍｇ／ｋｇ、２７５ｍｇ／ｋｇ及び３４６ｍｇ／ｋｇの用量で腹腔内（ｉ．ｐ．）注射によって投与するのと並行して、陰性対照群の役割を果たす同体積のカンナビノイドビヒクル（エタノール：クレモホル：生理食塩水（２：１：１７））を動物に注射した（以下の表１．１で設定されるような規定の用量のＣＢＤＶ及びＣＢＤを与える）。それから動物を１時間観察し、その後動物に８５ｍｇ／ｋｇのＰＴＺのＩＰ注射を行った。陰性ビヒクル対照の実験を、カンナビノイドを投与した被験体の実験と並行して行った。ＰＴＺを投与した後、動物を観察しビデオ録画して、発作の重症度、及び幾つかの種類の発作挙動までの潜時を決定した（以下のｉｎ  ｖｉｖｏ解析を参照されたい）。動物を、発作の最後の徴候の後３０分間フィルムに収め（filmed）、それからそれぞれのケージに戻した。
【０１０８】
用量群：
以下の表１．１は、ＣＢＤＶ（−／−）のＢＤＳの種々の用量群におけるカンナビノイドＣＢＤＶ及びＣＢＤのそれぞれの含有量を示す。
【０１０９】
【表３】
2014528402.tif 000004
【０１１０】
ｉｎ  ｖｉｖｏ解析：
実験手順中に動物を観察したが、全ての解析は、Ｔｈｅ  Ｏｂｓｅｒｖｅｒ挙動解析ソフトウェア（Noldus, Netherlands）を使用して、録画したビデオファイルによってオフラインで行った。発作の重症度のスコア化システムを使用して、被験体が経験した発作のレベルを決定した（Pohl & Mares, 1987）。全ての動物に関して、発作の全ての徴候を詳細に記載した。
【０１１１】
【表４】
2014528402.tif 000005
【０１１２】
ＰＴＺの注射から発作の発生の特定の指標までの潜時：
ＰＴＺの注射から第一ミオクローヌス反射（ＦＭＪ、スコア１）までの、及び動物が「強直性要素及び身体のねじれを伴う前肢間代」（スコア３．５）に到達するまでの潜時（単位：秒）を記録した。ＦＭＪは、発作活動の開始の指標であるが、９０％を超える動物がスコア３．５を生じるため、より重度の発作の発生の良好なマーカーである。データを、実験群内の平均±Ｓ．Ｅ．Ｍ．として示す。
【０１１３】
発作の最大重症度：
これは、以下のスコア化尺度に基づき、各実験群に関する中央値として示す。
【０１１４】
致死率（百分率）：
ＰＴＺによって誘導される発作の結果として死んだ動物の実験群内における百分率。強直間代発作（スコア４及びスコア５）を発生した動物の大部分が結果的に死んだこと、及びスコア６（死）は動物が強直間代発作も経験したことを自動的に示すことに留意されたい。
【０１１５】
発作の持続時間：
発作の最初の徴候（通常はＦＭＪ）から（生存した動物と生存しなかった動物とに分けて）発作の最後の徴候までの時間、又は被験体が死んだ場合には死ぬまでの時間（単位：秒）。これは、各実験群に関して平均±Ｓ．Ｅ．Ｍ．として示す。
【０１１６】
統計：
潜時及び重症度の尺度に関して、全ての群に対して一元配置分散分析（ＡＮＯＶＡ）を行って、試験物質による全体的な効果を検出した（ｐ≦０．０５を有意とみなした）。この結果を、図において「＊」によって示す。
【０１１７】
有意なＡＮＯＶＡの結果を、その後、事後検定に供して、ビヒクル群と薬剤群との間の差異を検定した（チューキーの検定、ｐ≦０．０５を有意とみなした）。この結果を、図において「＊」によって示す。
【０１１８】
結果：
図１は発作の重症度の最大値を示し、発作の重症度の最大値に対するＣＢＤＶ（−／−）のＢＤＳの有意な効果が、２７５ｍｇ／ｋｇのＣＢＤＶ（−／−）のＢＤＳという用量で観察された。
【０１１９】
図２はＣＢＤＶ（−／−）のＢＤＳを投与した動物の致死率（百分率）を示す。観察することができるように、２００ｍｇ／ｋｇのＣＢＤＶ（−／−）のＢＤＳ及び２７５ｍｇ／ｋｇのＣＢＤＶ（−／−）のＢＤＳを投与した動物は強い統計的有意性を有しており、最高用量（３４６ｍｇ／ｋｇ）のＣＢＤＶ（−／−）のＢＤＳを投与した動物が有していた統計的有意性はより低かったが、依然として致死率（百分率）の減少をもたらしていた。
【０１２０】
図３は、無発作であった動物の百分率に対してＣＢＤＶ（−／−）のＢＤＳの有意な効果は観察されなかったが、２７５ｍｇ／ｋｇの用量によって２０％の動物が無発作となったことを示す。
【０１２１】
図４は、ＣＢＤＶ（−／−）のＢＤＳの高用量群（２００ｍｇ／ｋｇ、２７５ｍｇ／ｋｇ及び３４６ｍｇ／ｋｇ）の全てにおいて発作の開始までの潜時が統計的に増大したことを示す。
【０１２２】
図５は、重度の強直間代発作を経験した動物の百分率がＣＢＤＶ（−／−）のＢＤＳのより高い用量群（２００ｍｇ／ｋｇ、２７５ｍｇ／ｋｇ及び３４６ｍｇ／ｋｇ）において減少したが、その減少は統計的に有意ではなかったことを示す。
【０１２３】
結論：
上記のデータから、ＣＢＤＶ（−／−）のＢＤＳの組成物は、発作の重症度及び致死率を低減させ、発作の開始までの潜時を増大させると考えられ、このことによって、この組成物がてんかんの治療における使用のための望ましい組成物となる。
【０１２４】
ＢＤＳからのカンナビノイドＴＨＣＶ及びＴＨＣの除去によって、ＣＢ１アンタゴニズム及び精神障害と関連する懸念が更に取り除かれる。
【０１２５】
実施例２
ＣＢＤＶ（−／−）のＢＤＳの分析
上の実施例１において使用したＣＢＤＶ（−／−）のＢＤＳは、ＣＢＤＶ（＋／＋）のＢＤＳの遠心分配クロマトグラフィ（ＣＰＣ）を使用して得ることができる。
【０１２６】
ＣＢＤＶ（−／−）のＢＤＳを以下の表２．１に記載のように作製し、分析した。
【０１２７】
【表５】
2014528402.tif 000006
【０１２８】
ＣＢＤＶ（−／−）のＢＤＳの総フィトカンナビノイド含有画分は、総ＢＤＳのおよそ４１％を構成する。変動によると、この画分は±１０％〜最大±５０％まで変わり得る。
【０１２９】
【表６】
2014528402.tif 000007
【０１３０】
フィトカンナビノイド含有画分の百分率としてのＣＢＤＶ（−／−）のＢＤＳ中の第１のフィトカンナビノイドの量は、およそ６１％である。変動によると、この画分は±１０％〜最大±５０％まで変わり得る。
【０１３１】
この実施例では、「他の」カンナビノイドとは独立して第１の成分又は第２の成分に言及することが意図される。
【０１３２】
比較実施例３
ＣＢＤＶ（＋／＋）のＢＤＳの分析
以下の実施例は、ＣＢＤＶ（＋／＋）のＢＤＳの成分の詳細を提供するために含めている。ＣＢＤＶ（＋／＋）のＢＤＳは、亜臨界ＣＯ２抽出によって得た。ＣＢＤＶ（＋／＋）のＢＤＳは、ＣＢＤＶに加えて、カンナビノイドＣＢＤ、ＴＨＣＶ及びＴＨＣを相当量（各々、総カンナビノイド含有量の百分率として１重量％を超える）含む。ＴＨＣは痙攣促進物質であるとされており、また、望ましくない不安症等の他の副作用に加えて顕著な向精神効果も有し得る。ＴＨＣＶは、てんかんにおける全般発作に特異的な抗痙攣活性を示すが、ＣＢ１アンタゴニストである。ＣＢ１アンタゴニストであるリモナバンがてんかん及び他の望ましくない効果を引き起こし得ることを示唆する証拠を踏まえると、ＢＤＳの活性に寄与することができる非カンナビノイド成分（複数も可）を保持しながら、ＢＤＳからこれらのカンナビノイドを除去することが望ましい可能性がある。
【０１３３】
ＣＢＤＶ（＋／＋）のＢＤＳは、ＣＢＤＶが豊富な植物の抽出によって得ることができる。かかるケモタイプ（chemovars）は、ＣＢＤＶとして顕著な割合のそのカンナビノイドを特に生成するように育種される。
【０１３４】
ＣＢＤＶケモタイプは、必要な（postulated）ＢＤ遺伝子及びＡＰＲ遺伝子の両方を保有する植物の育種によって得られる。
【０１３５】
ＢＤ遺伝子は、ＣＢＤ分子の環状部分を合成するように植物に指示し、ＡＰＲ遺伝子は、ＣＢＤに見出される通常のペンチル側鎖と対照的に、プロピル側鎖を有するこの分子を合成するように植物に指示する。
【０１３６】
ＣＢＤＶケモタイプを育種し、以下の表３．１に記載のように、ＢＤＳを分析した。
【０１３７】
【表７】
2014528402.tif 000008
【０１３８】
ＣＢＤＶ（＋／＋）のＢＤＳの総フィトカンナビノイド含有画分は、総ＢＤＳのおよそ４１％を構成する。変動によると、この画分は±１０％〜最大±５０％まで変わり得る。
【０１３９】
【表８】
2014528402.tif 000009
【０１４０】
フィトカンナビノイド含有画分の百分率としてのＣＢＤＶ（＋／＋）のＢＤＳ中の第１のフィトカンナビノイドの量は、およそ５８％である。変動によると、この画分は±１０％〜最大±５０％まで変わり得る。
【０１４１】
この実施例では、「他の」カンナビノイドとは独立して第１の成分又は第２の成分に言及することが意図される。
【０１４２】
比較実施例４
フィトカンナビノイド高含有植物の非カンナビノイドプロファイル
この比較実施例は、大量のカンナビノイドを生成するように育種された大麻植物から得られる典型的なテルペンプロファイルを示すために含めている。
【０１４３】
フィトカンナビノイドのＢＤＳの非カンナビノイド成分が、ＢＤＳの薬理において重要な役割を果たすことがある。そこで、テルペンプロファイルを、以下で分類する。以下の表は、フィトカンナビノイド高含有植物を代表するＣＢＤケモタイプのテルペンプロファイルを例示する。５つの植物を新たに収穫し、蒸気蒸留を使用して抽出した。第１のモノテルペン及び第１のセスキテルペンを太字で強調する。
【０１４４】
【表９】
2014528402.tif 000010
【０１４５】
モノテルペン含有画分は、総テルペン画分のおよそ５２％（ｗ／ｗ）〜６４％（ｗ／ｗ）を構成する。
【０１４６】
【表１０】
2014528402.tif 000011
【０１４７】
モノテルペン画分の百分率としてのモノテルペン画分中の第１のモノテルペンであるミルセンの量は、およそ６１％（ｗ／ｗ）〜７５％（ｗ／ｗ）である。モノテルペン画分は、モノテルペン画分のおよそ１６．３％（ｗ／ｗ）〜２０％（ｗ／ｗ）で存在する第２のモノテルペンであるピネンも有する。
【０１４８】
【表１１】
2014528402.tif 000012
【０１４９】
セスキテルペン含有画分は、総テルペン画分のおよそ２７％（ｗ／ｗ）〜３２％（ｗ／ｗ）を構成する。
【０１５０】
【表１２】
2014528402.tif 000013
【０１５１】
比較実施例５
「無カンナビノイド」植物の非カンナビノイドプロファイル
この比較実施例は、上の実施例４において記載されるものと異なる大麻植物のテルペンプロファイルを記載しており、ここでは比較目的で再現される（reproduced）。
【０１５２】
国際出願ＰＣＴ／ＧＢ２００８／００１８３７号には、「無カンナビノイド」植物の作製が記載されている。これらの植物は、カンナビノイドを生成するカンナビス・サティバ・リナエウス植物と包括的に定性的に類似のテルペンプロファイルを含有するが、任意のカンナビノイドを欠くカンナビス・サティバ・リナエウス植物を作製するための選抜育種によって作製された。これらの植物を使用して、実験及び臨床試験における有用な対照植物であるカンナビノイドを含まない植物抽出物を作製することができる。この植物において生成されるテルペンプロファイルの内訳は、下表に見出すことができる。主要なモノテルペン及びセスキテルペンを太字で強調する。
【０１５３】
【表１３】
2014528402.tif 000014
【０１５４】
モノテルペン含有画分は、総テルペン画分のおよそ６５％（ｗ／ｗ）〜７９％（ｗ／ｗ）を構成する。
【０１５５】
【表１４】
2014528402.tif 000015
【０１５６】
【表１５】
2014528402.tif 000016
【０１５７】
セスキテルペン含有画分は、総テルペン画分のおよそ２５％（ｗ／ｗ）〜３１％（ｗ／ｗ）を構成する。
【０１５８】
【表１６】
2014528402.tif 000017
【０１５９】
セスキテルペン画分の百分率としてのセスキテルペン画分中の第１のセスキテルペンカリオフィレンの量は、およそ３５％（ｗ／ｗ）〜４３％（ｗ／ｗ）である。セスキテルペン画分は、セスキテルペン画分のおよそ１６％（ｗ／ｗ）〜２０％（ｗ／ｗ）で存在する第２のセスキテルペンであるフムレンも有する。
【０１６０】
比較実施例６
全般発作のＰＴＺモデルにおけるＣＢＤＶ（＋／＋）のＢＤＳの使用
この比較実施例は、特許文献６（未公開）に係る特許出願において過去に提示されたものであり、ここでは代表の意味で含めている。
【０１６１】
方法論は実施例１において記載されるものと同様である。
【０１６２】
ＣＢＤＶ（＋／＋）のＢＤＳを、５０ｍｇ／ｋｇ及び１００ｍｇ／ｋｇのＣＢＤＶという用量をもたらす４つの用量で投与した。以下の表６．１は、得られたデータを詳述する。
【０１６３】
【表１７】
2014528402.tif 000018
【０１６４】
明らかなように、ＣＢＤＶ（＋／＋）のＢＤＳが、発作と関連する致死率を減少させる傾向を示した。
【０１６５】
【表１８】
2014528402.tif 000019
2014528402.tif 000020
【図１】
2014528402.tif 000021
【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【手続補正書】
【提出日】平成25年11月26日(2013.11.26)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
フィトカンナビノイドカンナビジバリン（ＣＢＤＶ）及びカンナビジオール（ＣＢＤ）を含むてんかんの治療における使用のための組成物であって、テトラヒドロカンナビバリン（ＴＨＣＶ）及びテトラヒドロカンナビノール（ＴＨＣ）を有しない組成物。
【請求項２】
治療すべきてんかんの種類が全般発作である、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
１つ又は複数の賦形剤を更に含む、請求項１又は２に記載の組成物。
【請求項４】
大麻の少なくとも１つの非カンナビノイド成分を更に含む、請求項１〜４のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項５】
前記大麻の少なくとも１つの非カンナビノイド成分がテルペンである、請求項４に記載の組成物。
【請求項６】
１つ又は複数のカンナビクロメン型化合物を更に含む、請求項１〜５のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項７】
前記１つ又は複数のカンナビクロメン型化合物が、カンナビクロメンプロピル変異体（ＣＢＣＶ）及び／又はカンナビクロメン（ＣＢＣ）である、請求項６に記載の組成物。
【請求項８】
前記ＣＢＤＶ及び前記ＣＢＤが、７：１〜１：２（ＣＢＤＶ：ＣＢＤ）の比率で存在する、請求項１〜７のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項９】
前記ＣＢＤＶ及び前記ＣＢＤが、５：１〜１：１（ＣＢＤＶ：ＣＢＤ）の比率で存在する、請求項８に記載の組成物。
【請求項１０】
前記ＣＢＤＶ及び前記ＣＢＤが、４．５：１〜２：１（ＣＢＤＶ：ＣＢＤ）の比率で存在する、請求項８又は９に記載の組成物。
【請求項１１】
単位投薬形態が５００ｍｇ〜２０００ｍｇのＣＢＤＶを含む、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の組成物の単位用量。
【請求項１２】
単位投薬形態が１００ｍｇ〜６００ｍｇのＣＢＤを含む、請求項１１に記載の組成物の単位用量。
【請求項１３】
標準抗てんかん剤（ＳＡＥＤ）を更に含む、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の組成物。
【国際調査報告】
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