(57)【要約】本発明は、ステロイドホルモン送達システムおよびその調製方法に関する。特に、得られるステロイドホルモン送達システムは、リポソーム、脂質粒子、ミセル、エマルションまたはニオソームの形態でであって、その後、投与用の第二構築物に形成される１以上の疎水性ステロイドホルモンエステルを有する第一構築物を包含する。例となる第二構築物は、舌下投与または口腔内投与用のフィルムを包含する。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
１以上の疎水性ステロイドホルモンと脂質、油脂、ポリマー、または界面活性剤の１以上を含み、ミセル、リポソーム、脂質粒子、エマルションまたはニオソームの形態である第一構築物、ならびに
第一構築物および少なくとも１つの薬学的に許容できる賦形剤を含む第二構築物、
を含む、ステロイドホルモン送達システム。
【請求項２】
前記１以上の疎水性ステロイドホルモンがテストステロンエステルである、請求項１に記載のステロイドホルモン送達システム。
【請求項３】
前記テストステロンエステルが、エナント酸テストステロン、シピオン酸テストステロン、ウンデカン酸テストステロン、プロピオン酸テストステロン、ギ酸テストステロン、酢酸テストステロン、酪酸テストステロン、吉草酸テストステロン、カプロン酸テストステロン、イソカプロン酸テストステロン、ヘプタン酸テストステロン、オクタン酸テストステロン、ノナン酸テストステロン、デカン酸テストステロンまたはそれらの２以上の組み合わせから選択される、請求項１に記載のステロイドホルモン送達システム。
【請求項４】
前記ポリマーが、ポリ（エチレンオキシド）−ｂ−ポリ（プロピレンオキシド）類、ポリ（エチレンオキシド）−ｂ−ポリ（エステル）類、およびポリ（エチレンオキシド）−ｂ−ポリ（アミノ酸）類から選択される、請求項１に記載のステロイドホルモン送達システム。
【請求項５】
前記界面活性剤が、硫酸ドデシルナトリウム、ポリオキシエチレン（２０）モノラウリン酸ソルビタン、ポリオキシエチレン（２０）モノパルミチン酸ソルビタン、ポリオキシエチレン（２０）モノステアリン酸ソルビタン、ポリオキシエチレン（２０）モノオレイン酸ソルビタン、モノオレイン酸ソルビタン、モノステアリン酸ソルビタン、パルミチン酸ソルビタン、モノラウリン酸ソルビタンまたはこれらの２以上の組み合わせから選択される、請求項１に記載のステロイドホルモン送達システム。
【請求項６】
前記脂質が、コレステロール、コレステロール硫酸、ホスファチジン酸、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジルセリン、リゾホスファチジルコリン、ホスファチジルイノシトール、ホスファチジルイノシトールリン酸、ホスファチジルイノシトール二リン酸、ホスファチジルイノシトール三リン酸、セラミドホスホリルコリン、セラミドホスホリルエタノールアミン、セラミドホスホリルグリセロールまたはこれらの２以上の組み合わせから選択される、請求項１に記載のステロイドホルモン送達システム。
【請求項７】
前記第一構築物が界面活性剤を含み、かつミセルの形態である、請求項１に記載のステロイドホルモン送達システム。
【請求項８】
前記第一構築物がポリマーを含み、かつミセルの形態である、請求項１に記載のステロイドホルモン送達システム。
【請求項９】
前記第一構築物が脂質を含み、かつリポソームの形態である、請求項１に記載のステロイドホルモン送達システム。
【請求項１０】
前記第一構築物が脂質および界面活性剤を含み、かつ脂質粒子の形態である、請求項１に記載のステロイドホルモン送達システム。
【請求項１１】
前記第一構築物が界面活性剤および油脂の両方を含み、かつエマルションの形態である、請求項１に記載のステロイドホルモン送達システム。
【請求項１２】
前記第一構築物が界面活性剤を含み、かつニオソームの形態である、請求項１に記載のステロイドホルモン送達システム。
【請求項１３】
前記第二構築物が液体懸濁液の形態である、請求項１に記載のステロイドホルモン送達システム。
【請求項１４】
前記第二構築物がフィルムの形態である、請求項１に記載のステロイドホルモン送達システム。
【請求項１５】
前記第二構築物が液体剤形、固体剤形、または半固体剤形の形態である、請求項１に記載のステロイドホルモン送達システム。
【請求項１６】
１以上の疎水性ステロイドホルモンと脂質、油脂、ポリマー、または界面活性剤の１以上を含み、ミセル、リポソーム、脂質粒子、エマルションまたはニオソームの形態である第一構築物を調製する工程、ならびに
第一構築物および少なくとも１つの薬学的に許容できる賦形剤が投与剤形に形成される第二構築物を調製する工程、
を含む、ステロイドホルモン送達システムの調製方法。
【請求項１７】
請求項１２に記載の液体懸濁液の非経口投与を含むステロイドホルモンデポーの形成方法。
【請求項１８】
請求項１３に記載のフィルムの舌下投与を含むステロイドホルモンデポーの形成方法。
【請求項１９】
請求項１３に記載のフィルムの口腔内投与を含むステロイドホルモンデポーの形成方法。
【請求項２０】
請求項１３に記載のフィルムの腔内投与を含むステロイドホルモンデポーの形成方法。
【請求項２１】
請求項１３に記載のフィルムの直腸投与を含むステロイドホルモンデポーの形成方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ステロイドホルモンの送達システムおよびその調製方法を提供する。特に、提供されるステロイドホルモンの送達システムは、１以上の疎水性ステロイドホルモンエステルを、リポソーム、脂質粒子、ミセル、エマルションまたはニオソームの形態で包含している第一構築物を包含し、ここで、第一構築物は、投与用の第二構築物に形成される。１つの実施形態において、第二構築物は、粘膜表面、例えば、口腔内、膣内、直腸、鼻内または眼表面への投与に好適なフィルムの形態である。特に、有用な粘膜表面は、口腔内および舌下表面である。別の実施形態において、第二構築物は、経腸および／または非経口投与に好適な液体懸濁液の形態である。
【背景技術】
【０００２】
送達システムにおいて、向上した患者のコンプライアンスを発展させる、および／またはその投与中、向上した患者の快適さを提供するため好ましい薬物動態を有する薬物兆候のためにステロイドホルモンを投与することは必要である。例えば、徐放性のステロイドホルモンの注射の必要のない製剤が望ましい。特に、従来の送達方法に対して血液中のホルモンレベルのおよそ定常状態を達成しうるステロイドホルモンの送達システムが必要である。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
本発明は、ステロイドホルモン送達システムおよびその調製方法に関する。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明は、以前の送達システムと関連する問題を克服するステロイドホルモンの送達システムおよびその調製方法を提供する。特に、リポソーム、脂質粒子、ミセル、エマルションまたはニオソーム中に１以上の疎水性ステロイドホルモンエステルを伴う第一構築物を有するステロイドホルモンの送達システムが提供される。ここで、第一構築物は、少なくとも１つの薬学的に許容できる賦形剤を有する第二構築物中に構築される。第二構築物は、望ましくは、固体投薬量の形態、もしくは半固体剤形の形態または液体剤形の形態（懸濁液など）である。さらに、本発明はステロイドホルモンデポーの形成方法を提供する。
【０００５】
有利なことに、そのような送達システムは、疎水性の天然のステロイドホルモンを探索し、要するに、それらの投与において好ましい薬物動態を有する送達システム内にある送達システムを提供する。
【図面の簡単な説明】
【０００６】
【図１】エナント酸テストステロン（ＴＥ）フィルム８ｍｇおよびウンデカン酸テストステロン（ＴＵ）フィルム８ｍｇの両方を口腔内投与した３匹のミニブタにおける、１２時間超での血漿テストステロンの量のグラフである。
【図２】ＦＯＲＳＴＥＳＴＡ（フォルテスタ）（登録商標）（テストステロンゲル）２０ｍｇを局所投与した３匹のミニブタにおける、一定期間超での血漿テストステロンの量のグラフである。
【発明を実施するための形態】
【０００７】
本願明細書で使用する場合、用語「構築物」は、活性剤を放出する送達システムを意味する。本発明に関しては、「第一」構築物は、１以上の疎水性ステロイドホルモンを用いて形成される送達システムを言及し、ここで、第一構築物自身は、少なくとも１つの薬学的に許容できる賦形剤をさらに包含する「第二」構築物を形成する工程における「成分」として用いられる。換言すれば、活性剤を含有する送達システムは、それ自身、より高次の送達システムを編成する成分として用いられる。
【０００８】
１つの態様において、本発明は、１以上の疎水性ステロイドホルモンおよび１以上の以下のもの（脂質、油脂、ポリマー、または界面活性剤）を有する第一構築物を含有しているステロイドホルモンの送達システムであって、ここで第一構築物は、ミセル、リポソーム、脂質粒子、エマルションまたはニオソームの形態であり、および第二構築物は、第一構築物および少なくとも１つの薬学的に許容できる賦形剤を包含している。
【０００９】
１つの実施形態において、第一構築物は、界面活性剤を包含し、第一構築物はミセルの形態である。１つの実施形態において、第一構築物はポリマーを包含し、第一構築物はミセルの形態である。１つの実施形態において、第一構築物は脂質を包含し、第一構築物はリポソームの形態である。１つの実施形態において、第一構築物は脂質と界面活性剤の両方を含み、第一構築物は脂質粒子形態である。１つの実施形態において、第一構築物は界面活性剤および油脂の両方を包含し、第一構築物はエマルションの形態である。１つの実施形態において、第一構築物は界面活性剤を包含し、第一構築物はニオソームの形態である。
【００１０】
１つの実施形態において、第二構築物は液体懸濁液の形態である。１つの実施形態において、第二構築物はフィルムの形態である。１つの実施形態において、第二構築物は液体剤形、固体剤形、または半固体剤形の形態である。
【００１１】
別の態様において、本発明は、１以上の疎水性ステロイドホルモンおよび１以上の以下のもの（脂質、油脂、ポリマー、または界面活性剤）を有する第一構築物の調製工程であって、第一構築物は、ミセル、リポソーム、脂質粒子、エマルションまたはニオソームの形態である工程、および第一構築物および少なくとも１つの薬学的に許容できる賦形剤が投与剤形に形成される第二構築物を調製する工程を包含している、ステロイドホルモンの送達システムの調製方法を提供する。
【００１２】
さらに別の態様において、本発明は、ステロイドホルモンデポーの形成方法であって、本発明の液体懸濁液は非経口投与される形成方法を提供する。
【００１３】
さらにまた別の方法において、本発明は、ステロイドホルモンデポーの形成方法であって、本発明のフィルムは、舌下、口腔内、経膣または直腸に投与される、形成方法を提供する。
【００１４】
いくつかの実施形態において、本発明の送達システムは、少なくとも３時間〜約４時間、少なくとも１２時間または少なくとも２４時間、ステロイドホルモンの放出を提供する。１つの実施形態において、送達システムは、７日間、少なくとも１０日間、少なくとも１４日間または少なくとも２１日間より長期間ステロイドホルモンの徐放を提供する。
【００１５】
好適な疎水性ステロイドホルモンは、これらに限定されないが、テストステロンを運搬するテストステロンエステルを包含する。特に、好適なテストステロンエステルは、これらに限定されないが、エナント酸テストステロン、シピオン酸テストステロン、ウンデカン酸テストステロン、プロピオン酸テストステロン、ギ酸テストステロン、酢酸テストステロン、酪酸テストステロン、吉草酸テストステロン、カプロン酸テストステロン、イソカプロン酸テストステロン、ヘプタン酸テストステロン、オクタン酸テストステロン、ノナン酸テストステロン、デカン酸テストステロンまたはそれらの２以上の組み合わせを包含する。
【００１６】
リポソームを調製するのに好適な脂質は、これらに限定されないが、コレステロール、コレステロール硫酸、ホスファチジン酸、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジルセリン、リゾホスファチジルコリン、ホスファチジルイノシトール、ホスファチジルイノシトールリン酸、ホスファチジルイノシトール二リン酸、ホスファチジルイノシトール三リン酸，セラミドホスホリルコリン、セラミドホスホリルエタノールアミン、セラミドホスホリルグリセロールまたはこれらの２以上の組み合わせを包含する
【００１７】
高分子ミセルを調製するのに好適な高分子化合物は、これらに限定されないが、以下の高分子化合物の群からの高分子化合物を包含する：ポリ（エチレンオキシド）−ｂ−ポリ（プロピレンオキシド）類、ポリ（エチレンオキシド）−ｂ−ポリ（エステル）類、およびポリ（エチレンオキシド）−ｂ−ポリ（アミノ酸）類。上に列挙された高分子のうちの同じ高分子類または異なる高分子類のいずれかから２以上の高分子化合物の組み合わせの使用も検討されている。
【００１８】
ミセルを調製するのに好適な界面活性剤は、これらに限定されないが、硫酸ドデシルナトリウム、ポリオキシエチレン（２０）モノラウリン酸ソルビタン、ポリオキシエチレン（２０）モノパルミチン酸ソルビタン、ポリオキシエチレン（２０）モノステアリン酸ソルビタン、ポリオキシエチレン（２０）モノオレイン酸ソルビタン、モノオレイン酸ソルビタン、モノステアリン酸ソルビタン、パルミチン酸ソルビタン、モノラウリン酸ソルビタンまたはこれらの２以上の組み合わせを包含する。
【００１９】
エマルションを調製するのに好適な油脂は、これらに限定されないが、流動パラフィン、植物油、オリーブ油、アボカド油、アーモンド油、ヒマシ油、ゴマ油、ホホバ油、小麦胚芽油、ヒマワリ油、鉱油、ミリスチン酸イソプロピル、またはこれらの２以上の組み合わせを包含する。
【００２０】
エマルション（例えば、マイクロエマルションおよびナノエマルション）は、１以上の界面活性剤および１以上の油脂を包含する。さらに、１以上の補助界面活性剤は任意に用いられてよい。エマルションを調製するのに好適な成分は、これらに限定されないが、１以上の界面活性剤、以下の表１に挙げられる１以上の油脂および１以上の任意の補助界面活性剤を包含する。
【００２１】
【表１】
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【００２２】
脂質粒子は、１以上の脂質および１以上の界面活性剤を包含する。脂質粒子を調製するのに好適な成分は、これらに限定されないが、表２に挙げられる１以上の以下の脂質および１以上の界面活性剤を包含する。
【００２３】
【表２】
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【００２４】
薬品送達システムの好適な投与は、これらに限定されないが、経口、口腔内、舌下、非経口、静脈内、筋肉内、皮下、経皮、腹腔内、眼内、鼻内、吸入、局所、膣内または直腸を包含する。
【００２５】
好適な剤形は、これらに限定されないが、液体剤形、固体剤形、または半固体剤形を包含する。１つの実施形態において、第二構築物は液体剤形、固体剤形、または半固体剤形の形態である。
【００２６】
例となる好適な剤形は、フィルム、丸剤、錠剤、カプセル、液体懸濁物（例えば、経口投与用、眼内投与用、鼻内投与用もしくは吸入投与用または非経口投与用）、薄片、粉末、クリーム、座薬、および経皮パッチを包含する。
【００２７】
例となるフィルム送達システムの調製方法は、米国特許第７，３５７，８９１号、第７，８９７，０８０号、第７，６６６，３３７号、第７，８２４，５８８号および第７，９１０，０３１号および米国特許出願公開第２０１１／０００３３５４２号および第２０１  １／０００３３５４１号に開示されている（それぞれの内容は全体を参照により本願明細書に援用したものとする）。さらに、例となる医薬品剤形の調製方法は、レミントン（Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ（薬学の科学と実践）、第２１版、フィラデルフィア、ＰＡ、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ、２００５年）に開示されている（それぞれの内容は全体を参照により本願明細書に援用したものとする）。特に、好適な薬学的に許容できる賦形剤は、調製され得る剤形およびレミントン（Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ  （上記参照））に開示されている剤形に従う。
【００２８】
発明の関するいかなる理論によっても限定されることを意図するわけではないが、本発明の薬品送達システムは舌下または口腔内の粘膜表面に用いられ、第一構築物はムコサール組織に吸収され、ムコサール組織の水性環境においてステロイドホルモンを放出するだろう。第一構築物はホルモンの安定な形態を提供し、当該ホルモンの適切な第二構築物（例えば、送達システムまたは粘膜を超えたさらなる送達を可能とするフィルムなどの剤形）への取り込みを可能とする。口腔内投与の場合、例えば、フィルムは、口腔内組織の粘膜内および粘膜を通り抜けて第一構築物を運び、優先的に第一構築物を放出するかもしれない。組織中への第一構築物の沈着は、組織中に貯留層またはデポーの型を形成するかもしれない。望ましくは、第一構築物は粉々になり、またはホルモンを解離し、例えば、周辺組織に第一構築物から凝結し、血流への徐放および継続的な放出を可能とする。疎水性の天然のステロイドホルモンと組み合わされたこの放出は、ムコサール組織内の「固体」物質としてステロイドホルモンの堆積ということになると考えられている。ステロイドホルモンのこのデポーは、その後、ゆっくり、溶解し、体循環に吸収される。定常状態のステロイドホルモンの血漿の量は、少なくとも単回投与の投与後の２４時間を包含している少なくとも数時間達成可能であると考えられる。同様に、本発明の薬品送達システムの非経口投与は、同様に、デポー形成に貢献すると考えられる。
【００２９】
本発明の特徴部および利点は以下の実施例によりさらに完全に示されるが、それらは、説明を目的として提供され、本発明をいかなる方法によっても限定すると解釈されるものではない。
【実施例】
【００３０】
（第一構築物）
第一構築物は、リポソーム、脂質粒子、ミセル、エマルションまたはニオソーム中に１以上の疎水性ステロイドホルモンエステルを包含する。テストステロンエステルは、以下の第一構築物に例示されるが、他の疎水性ステロイドホルモンエステルはテストステロンエステルを補完し、または置換されてよい。
【００３１】
（ミセル）
１以上のテストステロンエステルのミセル剤形を調製する１つの手順は、一定の撹拌する水中に、既知量の１以上のテストステロンエステルをまず懸濁することである。界面活性剤および／または高分子材料の溶液は、水中で調製される。少量の一定分量の界面活性剤および／または高分子溶液を、テストステロンエステルの懸濁液に、一定の撹拌をしながら、周期的に滴下する。得られる溶液を、各添加毎に検査し、続く一定量の溶液を、テストステロンエステルの全てが溶解し、目視でちょうど透明になるまで添加する。
【００３２】
あるいは、成分を入れ替えるが、結果的に同様のミセル剤形になる。特に、溶液を水中に既知量の界面活性剤および／またはポリマーを溶解させて調製する。少量の一定分量の粉末のテストステロンエステル（１つまたは複数）を、一定の撹拌をしながら上記溶液に添加し、目視で透明な溶液を製造する。さらに、一定分量の粉末のテストステロンエステルを、上記溶液が、常に曇り、乳白色であり、または濁った外観を示すまで、周期的に添加する。
【００３３】
上述の方法のいずれかを用いて、テストステロンエステルに対する界面活性剤および／またはポリマーの最適の割合は、最大量のテストステロンエステル（１つまたは複数）が最少量の界面活性剤および／またはポリマーによって溶解される割合である。
【００３４】
（リポソーム）
一般に、リボソームの治療剤の形態は、複数の段階手順において調製される。第一段階において、既知量の脂質（例えば、コレステロール）、リン脂質（例えば、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン）およびテストステロンエステル（１つまたは複数）をエタノールに溶解させる。得られた溶液を丸底フラスコに添加し、エタノールをロータリーエバポレーションによって除去する。このプロセスにより、丸底フラスコの内側表面への薄層コーティングとして、脂質、リン脂質およびテストステロンエステル（１つまたは複数）が堆積する。
【００３５】
その後、脂質／テストステロン層を、水のみまたは塩、ｐＨ調整剤、防腐剤（例えば、抗菌薬）、または他の安定化剤の任意の組み合わせを含有する水溶液で水和させる。この水和プロセスは、脂質二分子膜に挿入されたテストステロンエステルを含む水溶性コアをそれぞれ含有する、種々の大きさのリポソームの小胞（例えば、直径がほぼ１０〜２０ｕｍに等しい）を製造する。
【００３６】
機械的応力（例えば、超音波処理、押出、マイクロフルイダイザー）を、その後、均一な大きさのリポソームを削減かつ生成するために、リポソーム含有テストステロン懸濁液に用いる。
【００３７】
脂質粒子
テストステロンエステル（１つまたは複数）を含油する脂質粒子は、乳化技術を用いて調製され得る。脂質（例えば、ベヘン酸グリセロール）界面活性剤（例えば、ポロキサマー４０７）およびテストステロンエステル（１つまたは複数）の混合物を高温まで十分に加熱し、油脂を融解しかつテストステロンエステル（１つまたは複数）を溶解する。油脂／界面活性剤／テストステロンエステル（１つまたは複数）混合物と同じ温度に加熱された水をゆっくり添加し、得られた分散体を数千ｒｐｍで稼働するミキサーを用いて乳化させた。製造されたエマルションを、凝固により脂質微小粒子の生産物になるまで一定の撹拌をしながら、室温まで冷却した。
【００３８】
ニオソーム
テストステロンエステル含有ニオソームの調製はリポソームの調製と比較できる。主な差異は、ニオソームとして、天然由来のリン脂質よりむしろ合成の非イオン性の界面活性剤（例えば、ジアルキルポリグリセロールエーテル）を用い、小胞の脂質二分子膜を形成することである。その他は、同様の方法が用いられる。特に、成分を溶媒に溶解し、溶媒を蒸発し、得られた乾燥した成分を水和し、続いて、機械的応力に曝して、均一の大きさのテストステロンエステル含有ニオソームを形成するために用いる。
【００３９】
エマルション
テストステロンエステル含有エマルション（１つまたは複数）は別のものに１つの液体を分散させることにより調製され得る。例えば、エマルションを、テストステロンエステル（１つまたは複数）、１以上の界面活性剤、１以上の油脂、水および任意に１以上の補助界面活性剤を数千ｒｐｍで撹拌して調製し得る。マイクロエマルションおよびナノエマルションは、それらに分散される粒子の大きさを指す。
【００４０】
表３および表４は、フィルム中にミクロエマルションとして形成されたテストステロンエステルを含有するフィルムの具体例（製剤組成物）を提供する。表３の例は、エナント酸テストステロンをテストステロンエステルとして用い、ウンデカン酸テストステロンをテストステロンエステルとして用いる３つの例を、表４Ａ、表４Ｂおよび表４Ｃに、それぞれ記載する。マイクロエマルションのこれらの型は、しばしば、科学文献に自己乳化薬物送達システム（ＳＥＤＤＳ）として言及されている。
【００４１】
【表３】
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【００４２】
【表４】
2014521752.tif 000006
【００４３】
【表５】
2014521752.tif 000007
【００４４】
【表６】
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【００４５】
これらのテストステロンエステル製剤の前臨床的評価の部分として、エナント酸テストステロンプロトタイプの薬物動態プロファイルを、表３に特定しており、表４Ｃで特定するウンデカン酸テストステロンを、ミニブタ中、ＦＯＲＴＥＳＴＡ（登録商標）（テストステロンゲル）の薬物動態プロファイルと比較した。
【００４６】
簡潔に言うと、１日目、３匹の去勢されたゲッチンゲン（Ｇｏｔｔｉｎｇｅｎ）ミニブタを麻酔し、その口腔を露出し、エナント酸フィルムを口腔内粘膜に配置し、かつウンデカン酸フィルムを各ブタのエナント酸フィルムと反対側の口腔内表面に配置した。つまり、各ブタは口腔粘膜に２つのフィルムを塗布されている。各フィルムを、８ｍｇの表面上の容量で製剤化し、それゆえ、各ブタが投与されている全容量はテストステロン１６ｍｇであった。
【００４７】
血液サンプルを１２時間超周期的に収集し、その血漿をＨＰＬＣ−ＭＳ／ＭＳ分析法を用いてテストステロンを分析した。各ブタの薬物動態プロファイルを図１に示す。
【００４８】
対照試験において、同じく３匹のミニブタに、２０ｍｇのＦＯＲＴＥＳＴＡ（登録商標）（テストステロン）局所ゲルを投与した。各動物からも１２時間超で周期的に回収を行い、血漿をＨＰＬＣ−ＭＳ／ＭＳ分析法を用いてテストステロンを分析した。各ブタの薬物動態プロファイルを図２に示す。
【００４９】
口腔内のテストステロンエステルフィルムの薬物動態プロファイル（図１）と局所のＦＯＲＴＥＳＴＡ（登録商標）（テストステロン）ゲルの薬物動態プロファイル（図２）の比較は、両方の剤形は最短８時間のテストステロンの持続的な送達を提供することを示す。実際、動物番号２１６Ｍにおいて、口腔内フィルムは少なくとも１０時間で検出可能な量のテストステロンを与え、一方で、ＦＯＲＴＥＳＴＡ（登録商標）（テストステロンゲル）群における動物は、１０時間後に検出可能な量のテストステロン超示さなかった。
【００５０】
薬品物質へ全体的に触れることが、局所のゲル（２０ｍｇ）と比べて、口腔内フィルム（１６ｍｇ）より低い、という事実は同様に重要である。まとめると、当該結果は、口腔内フィルムはより低い全投与量を用いてＦＯＲＴＥＳＴＡ（登録商標）（テストステロンゲル）と同様の治療効果を与えるかもしれないということを示唆する。
【００５１】
第二構築物
第二構築物は、投与に好適な剤形を形成するのに「構成成分」として第一構築物を用いて調製される。医薬処方物の当業者は、医薬品剤形を形成する従来の技術を簡易に採用し、本発明の第一構築物をその構成成分として用いることも可能である。重要なことに、第一構築物は、第一構築物に見いだされる同等の活性剤または異なる活性剤を併用して用いられてよい。あるいは、第一構築物は、剤形中活性剤の唯一の供給源であってよい。さらなる添加剤も、ステロイドホルモンの送達システムの安定性を増加するために用いられてよい。
【００５２】
特に、フィルムの形態における第二構築物は、フィルムを調製する間、活性成分として第一構築物を用いて調製され得る。例えば、フィルムの形態における第二構築物は、ＰｈａｒｍＦｉｌｍ（ファームフィルム）（登録商標）（ＭｏｎｏＳｏｌ  Ｒｘ社（ニュージャーイー州ウォーレン））を入れるために用いられる混合物中の「構成成分」の１つとして第一構築物を用いて調製され得る。
【図１】
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【図２】
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【国際調査報告】
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