(57)【要約】  下記式（Ｉ）2014520886.tif 000442［式中、Ｗ１、Ｗ２、Ｒ１〜Ｒ７、Ｒ６、Ｘ及びＹは請求項に従っての意味を有する］で表される新規ベンズアミド誘導体は、ＦＳＨ受容体の陽性アロステリックモジュレーターであり、そして特に、不妊障害の治療に使用され得る。
2014520886.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（Ｉ）：
【化１】
2014520886.tif 000426
［式中、Ｗ1、Ｗ2は、互いに独立して、Ｎ又はＣＲ8を示し、但しＷ1又はＷ2の少なくとも１つはＮを示し；
Ｒ1は、−（ＣＹ2）n−Ｅ−（ＣＹ2）n−Ｈｅｔ3、−(ＣＹ2)n−Ｃｙｃ−Ｈｅｔ3、 −(ＣＹ2) n−ＮＹ−Ｈｅｔ3、 −(ＣＹ2) n−ＣＯＮＨ−Ｈｅｔ3、 −(ＣＹ2) n−ＮＨＣＯ−Ｈｅｔ3、 −(ＣＹ2) n−Ｃ(Ｙ)(ＯＨ)−(ＣＹ2) n−Ｈｅｔ3、 −(ＣＹ2) n−Ｈｅｔ1、 −(ＣＹ2) n−ＣＯＮＨ−Ｈｅｔ1、 −(ＣＹ2) n−ＮＨＣＯ−Ｈｅｔ1 、−(ＣＹ2) n−Ａｒ、 −Ｃｙｃ−Ａｒ、 −(ＣＹ2) n−ＮＹ−Ａｒ、 −(ＣＹ2) n−ＣＯＮＨ−Ａｒ、 −(ＣＹ2) n−ＮＨＣＯ−Ａｒ、 −(ＣＹ2) n−Ｃ(Ｙ)(ＯＨ)−(ＣＹ2) n−Ａｒ、 −(ＣＹ2) n−Ｃｙｃ、 −(ＣＹ2) n−ＮＹ−Ｃｙｃ、 −(ＣＹ2) n−ＣＯＮＨ−Ｃｙｃ、 −(ＣＹ2) n−ＮＨＣＯ−Ｃｙｃ、 −(ＣＹ2) n−ＮＨＣＯ−ＮＨ−Ｃｙｃ、 Ｙ、 −(ＣＹＲ8)−ＯＹ、 −(ＣＹ2) n−ＣＯＯＹ、 −(ＣＹ2)n−ＳＯ2Ｙ、 −(ＣＹＲ8) n−ＣＯ−(ＣＹ2) n−Ｎ(Ｒ8)2、 −(ＣＹ2)n−［Ｃ(Ｙ)(ＯＨ)］m−(ＣＹＲ8) n−ＮＹ2、［−(ＣＹ2)n−Ｏ］m−(ＣＹＲ8) n−ＮＹＣＯＹ、 −(ＣＹ2) n−ＮＹＣＯＯＹ、 −(ＣＹ2)n−ＮＹＳＯ2Ｙ、 −(ＣＹ2) n−ＮＹＣＯＮ(Ｒ8)2、 −(ＣＹ2)n−ＮＨＣＯ−ＣＨ＝ＣＨ2、 −(ＣＹ2)n−ＮＨＣＯ−ＮＨ−(ＣＹ2) n＝ＣＨ2 又は −(ＣＹ2) n−ＣＮを示し；
Ｒ2は、Ｙを示し；
Ｒ1，Ｒ2は、また一緒に、−(ＣＹ2)P−ＮＨ−(ＣＹ2)P−、 −(ＣＹ2)p−ＮＨＣＯ−(ＣＹ2)p−、−(ＣＹ2)p−ＣＯＮＨ−(ＣＹ2)p−、 −(ＣＹ2)p−Ｎ(ＣＯＡ)−(ＣＹ2)p−、 −(ＣＹ2)p−Ｎ(ＣＯＯＡ)−(ＣＹ2)p−、 −(ＣＹ2)p−Ｃ(Ｙ)(Ｈｅｔ3)−(ＣＹ2)p−、
【化２】
2014520886.tif 000427
を示し；
Ｒ3は、−(ＣＹ2)n−Ｈｅｔ1、−(ＣＹ2)n−Ｈｅｔ3、−(ＣＹ2)n−Ａｒ、−Ｃ(Ｙ)(ＯＹ)−Ａｒ、Ｙ 又は −(ＣＹ2)n−Ｃｙｃを示し；
Ｒ4は、Ｙ、ＣＯＹ又はＳＯ2Ｙを示し；
Ｒ5は、Ｅ−Ａｒ、 ＮＹ−Ａｒ、 Ｃｙｃ、 Ｙ、 ＯＹ、 ＮＹＹ、 ＮＹＣＯＯＹ、 ＮＹＣＯＹ、 ＣＯＹ、 ＣＯＯＹ、 ＳＯ2Ｙ、 Ｈｅｔ1又はＨｅｔ3を示し；
Ｒ6、Ｒ7は、互いに独立して、Ｈを示し；
Ｒ6、Ｒ7は、また一緒に、−（ＣＹ2）p−を示し；
Ｒ8は、Ｙ又はＡｒを示し；
Ｘ、Ｅは、互いに独立して、−(ＣＹ2)m−、 Ｏ、 ＣＯ、 −ＣＯＯ− 又はＳＯ2を示し；
Ｙは、Ｈ又はＡを示し；
Ａは、１〜１０個のＣ原子を有する、枝なし又は分枝アルキルを示し、ここで１〜７個のＨ原子は互いに独立して、Ｈａｌ、＝Ｏ及び／又はＯＨにより置換され得；
Ｃｙｃは、３〜７個のＣ原子を有するシクロアルキルを示し、ここで１〜４個のＨ原子は互いに独立して、Ｈａｌ及び／又はＯＨにより置換され得；
Ａｒは、Ａ、Ｈａｌ、−（ＣＹ2）n−ＯＹ、ＣＯＯＹ、ＣＯＮＨ2、ＮＨＣＯＹ、−(ＣＹ2)n−ＮＹＣＯＯＹ、−（ＣＹ2）n−ＮＹ2、ＮＯ2、ＳＯ2Ｙ、ＳＯ2ＮＹ2、ＮＹＳＯ2Ｙ、−（ＣＹ2）n−ＣＮ、−（ＣＹ2）n−Ｈｅｔ2及びＣｙｃの群から選択される少なくとも１つの置換基により置換され得るか、又はＣｙｃに対して融合され得る、３〜１０個のＣ原子を有する、不飽和又は芳香族単環又はニ環式炭素環を示し；
Ｈｅｔ1は、Ｈａｌ、 Ａ、 Ｃｙｃ、 ＯＹ、 ＝Ｏ、 ＣＯＯＹ、 ＣＯＮＨ2、 ＮＨＣＯＹ、−(ＣＹ2)n −ＮＹ2、 ＳＯ2Ｙ、 ＳＯ2ＮＹ2、 ＮＨＳＯ2Ｙ、 ＣＮ、 Ａｒ 及び−(ＣＹ2)n −Ｈｅｔ3の群から選択される少なくとも１つの置換基により置換され得る、１〜１０個のＣ原子及び１〜４個のＮ、Ｏ及び／又はＳ原子を有する、不飽和又は芳香族単環又はニ環式複素環を示し；
Ｈｅｔ2は、Ａ及び／又は＝Ｏにより置換され得る、１〜４個のＣ原子及び１〜４個のＮ、Ｏ及び／又はＳを有する、飽和又は不飽和単環式５−又は６−員の複素環を示し：
Ｈｅｔ3は、＝Ｏ、 Ａ、 Ｈａｌ、 −(ＣＹ2)n−Ｃｙｃ、 −(ＣＹ2)n−ＯＹ、 ＣＯＹ、 ＣＯＯＹ、 ＣＯＮＹ2、 ＮＨＣＯＹ、 −(ＣＹ2)n−ＮＹ2、 ＣＮ、 ＳＯ2Ｙ及び−(ＣＹ2)n−Ａｒの群から選択された少なくとも１つの置換基により置換され得る、３〜７個のＣ原子及び１〜４個のＮ、Ｏ及び／又はＳ原子を有する、飽和単環又はニ環式複素環を示し；
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩを示し；
ｍ、ｎは、互いに独立して、０、１、２、３、４、５又は６を示し；そして
ｐは、１、２又は３を示す］で表される化合物、及び／又は生理学的に許容できるその塩（但し、３−(３−クロロ−ベンゾイルアミノ)−Ｎ−［２−(２,４−ジクロロ−フェニル)−エチル］−４−(４−エチル −ピペラジン−１ −イル)−ベンズアミド; 
３− (３−クロロ−ベンゾイルアミノ)−Ｎ−［２−(２,４−ジクロロ−フェニル)−エチル］−４−［４−(１−メチル−ピペリジン−4−イル)−ピペラジン−１−イル］−ベンズアミド;及び 
４−［１ ,４’］ビピペリジニル−１’−イル−３−(３−クロロ−ベンゾイルアミノ)−Ｎ−［２−(４−クロロ−フェニル)−エチル］− ベンズアミドを除く）。
【請求項２】
Ｗ1、Ｗ2が、Ｎを示し；
Ｒ6、Ｒ7が一緒に、−（ＣＹ）p−を示し；そして
ｐが、２を示す、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｘが、ＣＯを示す、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ1、Ｒ3、Ｒ5が、互いに独立して、−（ＣＹ2）n−Ｈｅｔ3、−（ＣＹ2）n―Ｈｅｔ1、−（ＣＹ2）n−Ａｒ又はＣｙｃを示す、請求項１〜３の何れか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ2、Ｒ4、Ｒ8が、Ｈを示す、請求項１〜４の何れか一項に記載の化合物。
【請求項６】
下記部分式（Ｉ−Ａ）：
【化３】
2014520886.tif 000428
［式中、Ｒ１は、−(ＣＹ2)n−Ｅ−(ＣＹ2)n−Ｈｅｔ3、−(ＣＹ2) n−Ｃｙｃ−Ｈｅｔ3、−(ＣＹ2) n−ＮＨＣＯ−Ｈｅｔ3、−(ＣＹ2) n−Ｃ(Ｙ)(ＯＨ)−(ＣＹ2) n−Ｈｅｔ3、−(ＣＹ2) n−Ｈｅｔ1、−(ＣＹ2) n−ＣＯＮＨ−Ｈｅｔ1、−(ＣＹ2) n−Ａｒ、−(ＣＹ2) n−Ｃ(Ｙ)(ＯＨ)−(ＣＹ2) n−Ａｒ、−(ＣＹ2) n−Ｃｙｃ、−(ＣＹ2) n−ＣＯＮＨ−Ｃｙｃ、Ａ、−(ＣＹＲ8) n−ＯＹ、−(ＣＹ2) n−ＣＯＯＹ、−(ＣＹＲ8) n−ＣＯ−(ＣＹ2) n−Ｎ（Ｒ8）2、−(ＣＹ2)n−［Ｃ(Ｙ)(ＯＨ)］m−(ＣＹＲ8) n−ＮＹ2、［−(ＣＹ2)n−０］m−(ＣＹＲ8) n−ＮＹＣＯＹ、−(ＣＹ2) n−ＮＹＣＯＯＹ、−(ＣＹ2) n−ＮＹＣＯＮ(Ｒ8)2、−(ＣＹ2)n−ＮＨＣＯ−ＣＨ＝ＣＨ2、又は−(ＣＹ2)n−ＮＨＣＯ−ＮＨ−(ＣＹ2) n＝ＣＨ2を示し；
Ｒ3は、Ｈｅｔ1、Ｈｅｔ3、Ａｒ、Ｈ、Ａ又はＣｙｃを示し；
Ｒ5は、Ｅ−Ａｒ、Ｈ、Ａ、ＣＯＯＡ又はＨｅｔ1を示し；
Ｒ8、Ｙは、互いに独立して、Ｈ又はＡを示し；
Ｘは、ＣＯ又は−（ＣＹ2）mを示し；
Ｅは、−（ＣＹ2）m−、ＣＯ、−ＣＯＯ−又はＳＯ2を示し；
Ａは、１〜１０個のＣ原子を有する枝なし又は分枝アルキルを示し、ここで１〜７個のＨ原子は互いに独立して、Ｈａｌ及び／又はＯＨにより置換され得；
Ｃｙｃは、３〜７個のＣ原子を有するシクロアルキルを示し、ここで１〜４個のＨ原子は互いに独立して、Ｈａｌ及び／又はＯＨにより置換され得；
Ａｒは、Ａ、Ｈａｌ、ＯＹ、ＣＯＯＹ、ＣＯＮＨ2、ＮＨＣＯＹ、−（ＣＨ2）n−ＮＹ2、ＳＯ2ＮＨ2、ＮＯ2、ＣＮ及びＨｅｔ2の群から選択される少なくとも１つの置換基により置換され得る、５〜１０個のＣ原子を有する、不飽和又は芳香族単環又はニ環式炭素環を示し；
Ｈｅｔ1は、Ｈａｌ、Ａ、 Ｃｙｃ、ＯＹ、ＣＯＮＨ2、ＮＨＣＯＹ、−(ＣＨ2)n−ＮＹ2、ＳＯ2ＮＹ2、  ＮＨＳＯ2Ｙ、ＣＮ及びＡｒの群から選択される少なくとも１つの置換基により一又は二置換され得る、１〜９個のＣ原子及び１〜３個のＮ、Ｏ及び／又はＳ原子を有する、不飽和又は芳香族単環又はニ環式複素環を示し；
Ｈｅｔ2は、メチルにより一置換され得る、イミダゾリル、ピラジル、チアジル又はテトラジルを示し；
Ｈｅｔ3は、＝Ｏ、Ａ、Ｈａｌ、−（ＣＹ2）n−Ｃｙｃ、−（ＣＹ２）ｎ−ＯＹ、ＣＯＹ、ＣＯＯＹ、ＣＯＮＹ2、ＮＨＣＯＹ、ＮＹ2、ＣＮ、ＳＯ2Ｙ及び−（ＣＹ2）n−Ａｒの群から選択される少なくとも１つの置換基により一、二又は三置換され得る、３〜６個のＣ原子及び１〜３個のＮ、Ｏ及び／又はＳ原子を有する、飽和単環式複素環を示し；
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩを示し；そして
ｍ、ｎは、互いに独立して、０、１、２又は３を示す］を有する、請求項１に記載の化合物、及び／又は生理学的に許容できるその塩（但し、３−(３−クロロ−ベンゾイルアミノ)−Ｎ−［２−(２,４−ジクロロ−フェニル)−エチル］−４−(４−エチル −ピペラジン−１ −イル)−ベンズアミドを除く）。
【請求項７】
下記部分式（Ｉ−Ｂ）：
【化４】
2014520886.tif 000429
［式中、Ｒ1は、−(ＣＹ2)n−Ｈｅｔ3、−(ＣＹ2) n−ＮＨＣＯ−Ｈｅｔ3、−(ＣＹ2) n−Ｃ(Ｙ)(ＯＨ)−(ＣＹ2) n−Ｈｅｔ3、−(ＣＹ2) n−Ｈｅｔ1、−(ＣＹ2) n−Ａｒ、−(ＣＹ2) n−Ｃ(Ｙ)(ＯＨ)−Ａｒ、Ｃｙｃ、−(ＣＹ2) n−ＣＯ−ＮＹ2、−(ＣＹ2) n−ＮＹＣＯＹ、−(ＣＹ2) n−ＮＹＣＯＮＹ2又は−(ＣＹ2)n−ＮＨＣＯ−ＮＨ−(ＣＹ2) n＝ＣＨ2を示し；
Ｙは、Ｈ又はＡを示し；
Ａは、１〜６個のＣ原子を有する枝なし又は分枝アルキルを示し、ここで１〜４個のＨ原子は互いに独立して、Ｈａｌ及び／又はＯＨにより置換され得；
Ｃｙｃは、３〜６個のＣ原子を示し、ここで１〜４個のＨ原子はＯＨにより置換され得；
Ａｒは、Ａ、Ｈａｌ、ＯＹ、ＣＯＮＨ2、−（ＣＨ2）n−ＮＡ2，ＳＯ2ＮＨ2及びＨｅｔ2の群から選択される少なくとも１つの置換基により一又は二置換され得る、６〜８個のＣ原子を有する芳香族単環式炭素環を示し；
Ｈｅｔ1は、Ｈａｌ、Ａ、 Ｃｙｃ及び−(ＣＨ2)n−ＮＡ2の群から選択される少なくとも１つの置換基により一又は二置換され得る、１〜６個のＣ原子及び１〜３個のＮ、Ｏ及び／又はＳ原子を有する、不飽和又は芳香族単環式複素環を示し；
Ｈｅｔ2は、テトラジルを示し；
Ｈｅｔ3は、＝Ｏ、Ａ及びＯＹの群から選択される少なくとも１つの置換基により一、二又は三置換され得る、３〜６個のＣ原子及び１〜３個のＮ、Ｏ及び／又はＳ原子を有する、飽和単環式複素環を示し；
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ又はＢｒを示し；そして
ｎは、０、１、２、又は３を示す］を有する化合物、及び／又は生理学的に許容できるその塩。
【請求項８】
下記式：
【化５】
2014520886.tif 000430
【化６】
2014520886.tif 000431
【化７】
2014520886.tif 000432
【化８】
2014520886.tif 000433
【化９】
2014520886.tif 000434
【化１０】
2014520886.tif 000435
【化１１】
2014520886.tif 000436
【化１２】
2014520886.tif 000437
【化１３】
2014520886.tif 000438
の群から選択される、請求項１〜７の何れか一項に記載の化合物、及び／又は生理学的に許容できるその塩。
【請求項９】
下記段階：
（ａ）下記式（II）：
【化１４】
2014520886.tif 000439
［式中、Ｗ1、Ｗ2、Ｒ3〜Ｒ7、Ｒ6、Ｘ及びＹは、請求項１に定義される通りの意味を有する］で表される化合物と、下記式（III ）：
【化１５】
2014520886.tif 000440
［式中、Ｒ1及びＲ2は、請求項１に定義される通りの意味を有する］で表される化合物とを、架橋剤の存在下で反応せしめ、
下記式（Ｉ）：
【化１６】
2014520886.tif 000441
［式中、Ｗ1、Ｗ2、Ｒ1〜Ｒ7、Ｒ6、Ｘ及びＹは、請求項１に定義される通りの意味を有する］で表される化合物を得る段階、及び任意には、
（ｂ）前記式（Ｉ）の化合物の塩基又は酸を、その塩に転換する段階、
を含んでなる式（Ｉ）の化合物製造方法。
【請求項１０】
少なくとも１つの請求項１〜８の何れか一項に記載の化合物及び／又は生理学的に許容できるその塩を含んで成る薬剤。
【請求項１１】
活性成分として、少なくとも１つの請求項１〜８の何れか一項に記載の化合物及び／又は生理学的に許容できるその塩、及び経口投与のための医薬的耐容性のアジュバント、並びに任意には、少なくとも別の活性医薬剤を含んでなる医薬組成物。
【請求項１２】
不妊障害の予防又は治療処置及び／又はモニターリングにおける使用のための請求項１〜８の何れか一項に記載の化合物及び／又は医薬的に許容できるその塩。
【請求項１３】
不妊障害の治療方法であって、少なくとも１つの請求項１〜８の何れか一項に記載の化合物及び／又は生理学的に許容できるその塩を、そのような治療の必要な哺乳類に投与する方法。
【請求項１４】
下記段階：
（ａ）請求項１３に記載の方法に従って哺乳類を処理する段階、
（ｂ）前記哺乳類から卵子を採取する段階、
（ｃ）前記卵子を受精する段階、及び
（ｄ）前記受精された卵子を、宿主哺乳類中に移植する段階、
を含んで成るインビトロ受精方法。
【請求項１５】
ＦＳＨ受容体の調節方法であって、ＦＳＨ受容体を発現する系と、少なくとも１つの請求項１〜８の何れか一項に記載の化合物及び／又は生理学的に許容できるその塩とを、ＦＳＨの存在下で、前記ＦＳＨ受容体が調節されるような条件下で接触せしめる方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
優先権主張
本出願は、２０１１年７月１８日に提出された米国特許仮出願第６１／５０８，８６１号及び２０１１年８月２３日に提出された米国特許仮出願第６１／５２６，３４２号の利益を主張し、その個々は参照により本明細書に組込まれる。
【０００２】
本発明は、下記式（Ｉ）：
【化１】
2014520886.tif 000003
［式中、Ｗ1、Ｗ2、Ｒ1〜Ｒ7、Ｒ6、Ｘ及びＹは、請求項に記載の通りの意味を有する］で表される化合物、及び／又は生理学的に許容できるその塩に関する。式（Ｉ）の化合物は、卵胞刺激ホルモン受容体（ＦＳＨＲ）の陽性アロステリックモジュレーターとして使用され得る。本発明の目的物は、式（Ｉ）の化合物を含んでなる医薬組成物、及び不妊障害の治療のためへの式（Ｉ）の化合物の使用にも関する。
【背景技術】
【０００３】
ゴナドトロピンは、種々の身体機能、例えば代謝、温度調節及び生殖工程において重要な機能に役立つ。ゴナドトロピンは特定の生殖細胞型に作用し、卵巣及び精巣の分化、及びステロイド産生を開始する。ゴナドトロピンＦＳＨ（卵胞刺激ホルモン）は、ゴナドトロピン−放出ホルモン及びエストロゲンの影響下で下垂体前葉から、及び妊娠の間、胎盤から放出される。ＦＳＨは、下垂体において製造される黄体形成ホルモン（ＬＨ）及び甲状腺刺激ホルモン（ＴＳＨ）、及び胎盤において製造される絨毛性ゴナドトロピン（ＣＧ）と構造的類似性を共有するヘテロダイマー性ゴナドトロピンホルモンである。女性の場合、ＦＳＨは、卵胞発達及び成熟の刺激において中心的役割を演じ、そしてさらに、それはエストロゲンの分泌を調節する主要ホルモンであり、そしてＬＨは排卵を誘発する。男性の場合、ＦＳＨは細精管の整合性を担当し、そしてセルトリ細胞（Ｓｅｒｔｏｌｉ  ｃｅｌｌ）に対して作用し、配偶子形成を支持する。
【０００４】
ホルモンは比較的大きく（２８〜３８ｋＤａ）、そして受容体結合特異性を付与する異なったβ−サブユニットに対して非共有結合された共通のα−サブユニットから構成される。それらのホルモンの細胞受容体は、精巣セルトリ細胞及び卵巣顆粒細胞上で発現される。ＦＳＨ受容体は、膜結合型受容体のＧタンパク質共役型クラスのメンバーであることが知られており、これは活性化される場合、アデニル酸シクラーゼの活性の増強を刺激する。これは、増強されたステロイド合成及び分泌を順に引起す、細胞内二次メッセンジャーアデノシン３′、５′−リン酸（ｃＡＭＰ）のレベルの上昇をもたらす。それらの受容体のアミノ酸配列の疎水性プロットは、次の３種の一般的ドメインを表す：アミノ末端細胞外ドメインであると思われる親水性アミノ末端領域；トランスメンブランドメインであると思われる膜貫通長の７種の疎水性セグメント；及びカルボキシ末端細胞内又は細胞質ドメインであると思われる、潜在的リン酸化部位（セリン、トレオニン及びチロシン残基）を含むカルボキシ−末端領域。糖タンパク質ホルモン受容体ファミリーは、ホルモン結合に関与する疎水性アミノ末端ドメインの大きなサイズにより、他のＧタンパク質共役受容体、例えばβ−２−アドレナリン、ロドプシン及び物質Ｋ受容体とは、区別される。
【０００５】
毎年、米国では、治療のための潜在的な候補者である不妊を経験している２４０万のカップルが存在している。尿から抽出されるか又は組換えＤＮＡ技法により生成されるか何れのＦＳＨでも、排卵誘発及び管理された卵巣過剰刺激のために専門家により使用される、経口投与されるタンパク質生成物である。排卵誘発は、単一の卵胞の排卵の達成に向けられるが、管理された卵巣過剰刺激は、種々のインビトロ助力生殖技法、例えば体外受精（ＩＶＦ）への使用のための複数の卵母細胞の収穫に向けられる。ＦＳＨはまた、男性生殖腺機能低下症及び男性不妊症、例えばいくつかのタイプの精子形成不全を治療するために臨床学的にも使用される。
【０００６】
ＦＳＨＲは、卵胞成長過程における非常に特異的な標的であり、そして専ら卵巣で発現される。しかしながら、ＦＳＨの使用は、その高い費用、経口投与の欠如、及び専門医による広範囲のモニターリングの必要性により制限される。従って、潜在的に、経口投与のために開発され得る、ＦＳＨのための非ペプチド性小分子代替物の同定が所望される。アゴニスト特性を有する低分子量ＦＳＨ模倣物が、国際公開第２０１０／１３６４３８号及び米国特許第６，６５３，３３８号に開示されている。さらに、国際公開第２００９／１０５４３５号は、ケモカイン受容体ＣＸＣＲ３の阻害剤として、及びＣＸＣＲ３−介在性疾患、例えば炎症の予防又は治療のために有用である３−（アミノ又はスルファミド）−４−（４−置換−アジニル）−ベンズアミドに向けられる。ＦＳＨＲを選択的に活性化する低分子量ホルモン模倣薬に対する必要性が依然として存在する。
【発明の概要】
【０００７】
本発明は、価値ある特性を有する新規化合物、特に、薬剤の調製のために使用され得るそれらの化合物を見出すことが目的である。
【０００８】
本発明の化合物及びその塩が、十分に耐容性がある、非常に価値ある薬理学的特性を有することが、驚くべきことには見出された。特に、それらはＦＳＨＲアゴニストとして作用する本発明は、下記式（Ｉ）：
【化２】
2014520886.tif 000004
［式中、Ｗ1、Ｗ2は、互いに独立して、Ｎ又はＣＲ8を示し、但しＷ1又はＷ2の少なくとも１つはＮを示し；
Ｒ1は、−（ＣＹ2）n−Ｅ−（ＣＹ2）n−Ｈｅｔ3、−(ＣＹ2)n−Ｃｙｃ−Ｈｅｔ3、 −(ＣＹ2) n−ＮＹ−Ｈｅｔ3、 −(ＣＹ2) n−ＣＯＮＨ−Ｈｅｔ3、 −(ＣＹ2) n−ＮＨＣＯ−Ｈｅｔ3、 −(ＣＹ2) n−Ｃ(Ｙ)(ＯＨ)−(ＣＹ2) n−Ｈｅｔ3、 −(ＣＹ2) n−Ｈｅｔ1、 −(ＣＹ2) n−ＣＯＮＨ−Ｈｅｔ1、 −(ＣＹ2) n−ＮＨＣＯ−Ｈｅｔ1 、−(ＣＹ2) n−Ａｒ、 −Ｃｙｃ−Ａｒ、 −(ＣＹ2) n−ＮＹ−Ａｒ、 −(ＣＹ2) n−ＣＯＮＨ−Ａｒ、 −(ＣＹ2) n−ＮＨＣＯ−Ａｒ、 −(ＣＹ2) n−Ｃ(Ｙ)(ＯＨ)−(ＣＹ2) n−Ａｒ、 −(ＣＹ2) n−Ｃｙｃ、 −(ＣＹ2) n−ＮＹ−Ｃｙｃ、 −(ＣＹ2) n−ＣＯＮＨ−Ｃｙｃ、 −(ＣＹ2) n−ＮＨＣＯ−Ｃｙｃ、 −(ＣＹ2) n−ＮＨＣＯ−ＮＨ−Ｃｙｃ、 Ｙ、 −(ＣＹＲ8)−ＯＹ、 −(ＣＹ2) n−ＣＯＯＹ、 −(ＣＹ2)n−ＳＯ2Ｙ、 −(ＣＹＲ8) n−ＣＯ−(ＣＹ2) n−Ｎ(Ｒ8)2、 −(ＣＹ2)n−［Ｃ(Ｙ)(ＯＨ)］m−(ＣＹＲ8) n−ＮＹ2、 ［−(ＣＹ2)n−０］m−(ＣＹＲ8) n−ＮＹＣＯＹ、 −(ＣＹ2) n−ＮＹＣＯＯＹ、 −(ＣＹ2)n−ＮＹＳＯ2Ｙ、 −(ＣＹ2) n−ＮＹＣＯＮ(Ｒ8)2、 −(ＣＹ2)n−ＮＨＣＯ−ＣＨ＝ＣＨ2、 −(ＣＹ2)n−ＮＨＣＯ−ＮＨ−(ＣＹ2) n＝ＣＨ2 又は −(ＣＹ2) n−ＣＮを示し；
Ｒ2は、Ｙを示し；
Ｒ1、Ｒ2は、また一緒に、−(ＣＹ2)P−ＮＨ−(ＣＹ2)P−、 −(ＣＹ2)p−ＮＨＣＯ−(ＣＹ2)p−、−(ＣＹ2)p−ＣＯＮＨ−(ＣＹ2)p−、 −(ＣＹ2)p−Ｎ(ＣＯＡ)−(ＣＹ2)p−、 −(ＣＹ2)p−Ｎ(ＣＯＯＡ)−(ＣＹ2)p−、 −(ＣＹ2)p−Ｃ(Ｙ)(Ｈｅｔ3)−(ＣＹ2)p−、
【化３】
2014520886.tif 000005
を示し；
Ｒ3は、−(ＣＹ2)n−Ｈｅｔ1、−(ＣＹ2)n−Ｈｅｔ3、−(ＣＹ2)n−Ａｒ、−Ｃ(Ｙ)(ＯＹ)−Ａｒ、Ｙ 又は −(ＣＹ2)n−Ｃｙｃを示し；
Ｒ4は、Ｙ、ＣＯＹ又はＳＯ2Ｙを示し；
Ｒ5は、Ｅ−Ａｒ、 ＮＹ−Ａｒ、 Ｃｙｃ、 Ｙ、 ＯＹ、 ＮＹＹ、 ＮＹＣＯＯＹ、 ＮＹＣＯＹ、 ＣＯＹ、 ＣＯＯＹ、 ＳＯ2Ｙ、 Ｈｅｔ1又はＨｅｔ3を示し；
Ｒ6、Ｒ7は、互いに独立して、Ｈを示し；
Ｒ6、Ｒ7は、また一緒に、−（ＣＹ2）p−を示し；
Ｒ8は、Ｙ又はＡｒを示し；
Ｘ、Ｅは、互いに独立して、−(ＣＹ2)m−、 Ｏ、 ＣＯ、 −ＣＯＯ− 又はＳＯ2を示し；
Ｙは、Ｈ又はＡを示し；
Ａは、１〜１０個のＣ原子を有する、枝なし又は分枝アルキルを示し、ここで１〜７個のＨ原子は互いに独立して、Ｈａｌ、＝Ｏ及び／又はＯＨにより置換され得；
Ｃｙｃは、３〜７個のＣ原子を有するシクロアルキルを示し、ここで１〜４個のＨ原子は互いに独立して、Ｈａｌ及び／又はＯＨにより置換され得；
Ａｒは、３〜１０個のＣ原子を有する、不飽和又は芳香族単環又はニ環式炭素環を示し、前記炭素環はＡ、Ｈａｌ、−（ＣＹ2）n−ＯＹ、ＣＯＯＹ、ＣＯＮＨ2、ＮＨＣＯＹ、−(ＣＹ2)n−ＮＹＣＯＯＹ、−（ＣＹ2）n−ＮＹ2、ＮＯ2、ＳＯ2Ｙ、ＳＯ2ＮＹ2、ＮＹＳＯ2Ｙ、−（ＣＹ2）n−ＣＮ、−（ＣＹ2）n−Ｈｅｔ2及びＣｙｃの群から選択される少なくとも１つの置換基により置換され得るか、又はＣｙｃに対して融合され得；
Ｈｅｔ1は、１〜１０個のＣ原子及び１〜４個のＮ、Ｏ及び／又はＳ原子を有する、不飽和又は芳香族単環又はニ環式複素環を示し、前記複素環はＨａｌ、 Ａ、 Ｃｙｃ、 ＯＹ、 ＝Ｏ、 ＣＯＯＹ、 ＣＯＮＨ2、 ＮＨＣＯＹ、−(ＣＹ2)n −ＮＹ2、 ＳＯ2Ｙ、 ＳＯ2ＮＹ2、 ＮＨＳＯ2Ｙ、 ＣＮ、 Ａｒ 及び−(ＣＹ2)n −Ｈｅｔ3の群から選択される少なくとも１つの置換基により置換され得；
Ｈｅｔ2は、１〜４個のＣ原子及び１〜４個のＮ、Ｏ及び／又はＳを有する、飽和又は不飽和単環式５−又は６−員の複素環を示し、前記複素環は、Ａ及び／又は＝Ｏにより置換され得：
Ｈｅｔ3は、３〜７個のＣ原子及び１〜４個のＮ、Ｏ及び／又はＳ原子を有する、飽和単環又はニ環式複素環を示し、前記複素環は＝Ｏ、 Ａ、 Ｈａｌ、 −(ＣＹ2)n−Ｃｙｃ、 −(ＣＹ2)n−ＯＹ、 ＣＯＹ、 ＣＯＯＹ、 ＣＯＮＹ2、 ＮＨＣＯＹ、 −(ＣＹ2)n−ＮＹ2、 ＣＮ、 ＳＯ2Ｙ及び−(ＣＹ2)n−Ａｒの群から選択された少なくとも１つの置換基により置換され得；
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩを示し；
ｍ、ｎは、互いに独立して、０、１、２、３、４、５又は６を示し；そして
ｐは、１、２又は３を示す］で表される化合物、及び／又は生理学的に許容できるその塩（但し、３−(３−クロロ−ベンゾイルアミノ)−Ｎ−［２−(２,４−ジクロロ−フェニル)−エチル］−４−(４−エチル −ピペラジン−１ −イル)−ベンズアミド; 
３− (３−クロロ−ベンゾイルアミノ)−Ｎ−［２−(２,４−ジクロロ−フェニル)−エチル］−４−［４−(１−メチル−ピペリジン−4−イル)−ピペラジン−１−イル］−ベンズアミド;及び 
４− ［１ ,４’］ビピペリジニル−１’−イル−３−(３−クロロ−ベンゾイルアミノ)−Ｎ−［２−(４−クロロ−フェニル)−エチル］− ベンズアミドを除く）に関する。
【０００９】
特に、本発明は、下記式（Ｉ）：
【化４】
2014520886.tif 000006
［式中、［式中、Ｗ1、Ｗ2は、互いに独立して、Ｎ又はＣＨを示し、但しＷ1又はＷ2の少なくとも１つはＮを示し；
Ｒ1は、−（ＣＹ2）n−Ｅ−Ｈｅｔ3、−（ＣＹ2）n−Ｃｙｃ−Ｈｅｔ3、−（ＣＹ2）n−Ｈｅｔ1、 −（ＣＹ2）n−ＣＯＮＨ−Ｈｅｔ1、 −（ＣＹ2）n−ＮＨＣＯ−Ｈｅｔ1、 −（ＣＹ2）n−Ａｒ、 −（ＣＹ2）n−Ｃｙｃ、−（ＣＹ2）n−ＣＯＮＨ−Ｃｙｃ、 −（ＣＹ2）n−ＮＨＣＯ−Ｃｙｃ、Ａ、 −（ＣＹＲ8）n−ＯＹ、 −（ＣＹ2）n−ＣＯＯＹ、 −（ＣＹ2）n−ＳＯ2Ｙ、  −（ＣＹＲ8）n−ＣＯＮＹ2、 −（ＣＹＲ8）n−ＮＹ2、 −（ＣＹＲ8）n−ＮＹＣＯＹ、 −（ＣＹ2）n−ＮＹＣＯＯＹ、−（ＣＹ2）n−ＮＹＣＯＮＹ2又は−（ＣＹ2）n−ＮＨＣＯ−ＣＨ＝ＣＨ2を示し；
Ｒ1、Ｒ2は、また一緒に、−(ＣＹ2)P−ＮＨ−(ＣＹ2)P−、 −(ＣＹ2)p−ＮＨＣＯ−(ＣＹ2)p−、−(ＣＹ2)p−ＣＯＮＨ−(ＣＹ2)p−、 −(ＣＹ2)p−Ｎ(ＣＯＡ)−(ＣＹ2)p−、 −(ＣＹ2)p−Ｎ(ＣＯＯＡ)−(ＣＹ2)p−、 
【化５】
2014520886.tif 000007
を示し；
Ｒ3は、−(ＣＹ2)n−Ｈｅｔ1、−(ＣＹ2)n−Ｈｅｔ3、−(ＣＹ2)n−Ａｒ、Ｈ、Ａ又は −(ＣＹ2)n−Ｃｙｃを示し；
Ｒ4は、Ｙを示し；
Ｒ5は、Ｅ−Ａｒ、Ｈ、 Ａ、ＣＯＯＹ、 ＳＯ2Ｙ、 Ｈｅｔ1又はＨｅｔ3を示し；
Ｒ2、Ｒ6、Ｒ7は、互いに独立して、Ｈを示し；
Ｒ6、Ｒ7は、また一緒に、−（ＣＹ2）p−を示し；
Ｒ8は、Ｈ、Ａ又はＡｒを示し；
Ｘ、Ｅは、互いに独立して、−(ＣＹ2)m−、 Ｏ、 ＣＯ、 −ＣＯＯ− 又はＳＯ2を示し；
Ｙは、Ｈ又はＡを示し；
Ａは、１〜１０個のＣ原子を有する、枝なし又は分枝アルキルを示し、ここで１〜７個のＨ原子は互いに独立して、Ｈａｌ、及び／又は＝Ｏにより置換され得；
Ｃｙｃは、３〜７個のＣ原子を有するシクロアルキルを示し、ここで１〜４個のＨ原子は互いに独立して、Ｈａｌにより置換され得；
Ａｒは、３〜１０個のＣ原子を有する、不飽和又は芳香族単環又はニ環式炭素環を示し、前記炭素環はＡ、Ｈａｌ、ＯＹ、ＣＯＯＹ、ＣＯＮＨ2、ＮＨＣＯＹ、ＮＹ2、ＮＯ2、ＳＯ2Ｙ、ＣＮ、及びＨｅｔ2の群から選択される少なくとも１つの置換基により置換され得るか、又はＣｙｃに対して融合され得；
Ｈｅｔ1は、１〜１０個のＣ原子及び１〜４個のＮ、Ｏ及び／又はＳ原子を有する、不飽和又は芳香族単環又はニ環式複素環を示し、前記複素環はＨａｌ、 Ａ、 Ｃｙｃ、 ＯＹ、ＣＯＯＹ、 ＣＯＮＨ2、 ＮＨＣＯＹ、ＮＹ2、 ＳＯ2Ｙ、 ＳＯ2ＮＹ2、 ＮＨＳＯ2Ｙ、 ＣＮ、 及びＡｒの群から選択される少なくとも１つの置換基により置換され得；
Ｈｅｔ2は、１〜３個のＣ原子及び２−４個のＮ、及び／又はＳを有する、不飽和単環式５−員の複素環を示し、前記複素環は、Ａにより置換され得：
Ｈｅｔ3は、３〜７個のＣ原子及び１〜４個のＮ、Ｏ及び／又はＳ原子を有する、飽和単環又はニ環式複素環を示し、前記複素環は＝Ｏ、 Ａ、 Ｈａｌ、 −(ＣＹ2)n−Ｃｙｃ、 −(ＣＹ2)n−ＯＹ、 ＣＯＹ、 ＣＯＯＹ、 ＣＯＮＹ2、 ＮＨＣＯＹ、ＮＹ2、 ＣＮ、 ＳＯ2Ｙ及び−(ＣＹ2)n−Ａｒの群から選択された少なくとも１つの置換基により置換され得；
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩを示し；
ｍ、ｎは、互いに独立して、０、１、２、３、４、５又は６を示し；そして
ｐは、１、２又は３を示す］で表される化合物、及び／又は生理学的に許容できるその塩（但し、３−(３−クロロ−ベンゾイルアミノ)−Ｎ−［２−(２,４−ジクロロ−フェニル)−エチル］−４−(４−エチル −ピペラジン−１ −イル)−ベンズアミド; 
３− (３−クロロ−ベンゾイルアミノ)−Ｎ−［２−(２,４−ジクロロ−フェニル)−エチル］−４−［４−(１−メチル−ピペリジン−4−イル)−ピペラジン−１−イル］−ベンズアミド;及び 
４− ［１ ,４’］ビピペリジニル−１ ’−イル−３−(３−クロロ−ベンゾイルアミノ)−Ｎ−［２−(４−クロロ−フェニル)−エチル］− ベンズアミドを除く）に関する。
【００１０】
明瞭にするために、Ａｒ定義における炭素環へのＣｙｃの融合は、縮合環系を意味し、ここで別の環系がニ又は三環式炭素環の結果を伴って、一又は二環式炭素環上で構成される。さらに、否認は、必要に応じて、本明細書に記載される本発明の任意の実施形態のために有効である。
【００１１】
発明の詳細な説明
本発明の意味においては、化合物は、医薬的に使用可能なその誘導体、溶媒和物、プロドラッグ、互変異体、鏡像異性体、ラセミ体及び立体異性体、並びにそれらの全比率での混合物を含むよう定義される。
【００１２】
用語「医薬的に使用可能な誘導体」（pharmaceutically usable derivatives）とは、例えば、本発明の化合物の塩及びまた、いわゆるプロドラッグ化合物を意味するものとして解釈される。用語、化合物の「溶媒和物」（solvates）とは、それらの相互引力に起因し形成される、化合物への不活性溶媒分子の付加を意味するものとして解釈される。溶媒和物は、例えば一又は二水和物又はアルコキシドである。本発明はまた、本発明の化合物の塩の溶媒和物も包含する。用語「プロドラッグ」（prodrug）とは、例えばアルキル又はアシル基、糖又はオリゴペプチドにより修飾され、そして本発明の有効化合物を形成するために急速に切断される本発明の化合物を意味するものとして解釈される。それらはまた、例えばInt. J. Pharm. 115, 61-67 (1995)に記載されるように、本発明の化合物の生分解性ポリマー誘導体も包含する。本発明の化合物は、何れかの所望するプロドラグの形態、例えばエステル、カーボネート、カルバメート、尿素、アミド又はホスフェートの形態で存在することが同様に可能であり、それらの場合、実際に生物学的活性でのみ代謝を通して放出される。生活性剤（すなわち、本発明の化合物）を提供するためにインビボで転換され得る任意の化合物は、本発明の範囲及び精神内でプロドラッグである。種々の形態のプロドラッグが、周知であり、そして記載されている（例えば、Wermuth CG et al., Chapter 31 : 671-696, The Practice of Medicinal Chemistry, Academic Press 1996; Bundgaard H, Design of Prodrugs, Elsevier 1985; Bundgaard H, Chapter 5: 131-191, A Textbook of Drug Design and Development, Harwood Academic Publishers 1991）。前記参考文献は、参照により本明細書に組込まれる。化学物質は身体内で代謝物に転換されることもさらに知られており、この代謝物は、適切な場合、所望する生物学的効果を同様に誘発し、ある環境下では、さらに顕著な形態で所望する生物学的効果を誘発する。本発明の化合物の何れかから代謝によりインビボ転換された任意の生物学的活性化合物は、本発明の範囲及び精神内で代謝物である。
【００１３】
本発明の化合物は、純粋なE又はZ異性体としてそれらの二重結合異性体の形態で、又はそれらの二重結合異性体の混合物の形態で存在することができる。可能な場合、本発明の化合物は、互異性体、例えばケト−エノール互異性体の形態で存在することができる。本発明の化合物のすべての立体異性体は、混合物として又は純粋な形態又は実質的に純粋な形態で企画される。本発明の化合物は、炭素原子の何れかで不斉中心を有することができる。従って、それらはそれらのラセミ体の形態で、純粋な鏡像異性体及び／又はジアステレオマーの形態で、又はそれらの鏡像異性体及び／又はジアステレオマーの混合物の形態で存在することができる。混合物は、立体異性体の何れかの所望する混合比率を有することができる。従って、例えば、１又は２以上のキラリティーを有し、そしてラセミ体として、又はジアステレオマー混合物として存在する本発明の化合物は、それ自体既知である方法により、それらの光学的純粋な異性体、すなわち鏡像異性体又はジアステレオマーに分別され得る。本発明の化合物の分離は、キラル又は非キラル相上でのカラム分離により、又は光学的活性酸又は塩基の使用により、任意には光学的活性溶媒からの再結晶化により、又は光学的活性試薬、例えば光学的活性アルコールによる誘導体化及び続く基の除去により行われ得る。
【００１４】
本発明はまた、本発明の化合物の混合物、例えば１：１、１：２、１：３、１：４、１：５、１：１０、１：１００又は１：１０００の比での２種のジアステレオマーの混合物の使用にも関する。それらは、特に好ましくは、立体異性体化合物の混合物である。
【００１５】
化合物、特に本発明の化合物を定義するために本明細書において使用される命名法は、一般的に、化合物及び特に有機化合物についてIUPAC−組織の規則に基づかれる。本発明の上記化合物の説明のために示される用語は、特にことわらない限り、常に次の意味を有する：
【００１６】
用語「非置換の」（unsubstituted）とは、その対応する基（radical）、基（group）又は部分が置換基を有さないことを意味する。用語「置換された」（substituted）とは、その対応する基（radical）、基又は部分が１又は２以上の置換基を有することを意味する。基が多くの置換基を有し、そして種々の置換基の選択が特定されている場合、置換基は互いに独立して、選択され、そして同一である必要はない。基が多くの特異的−企画された置換基（例えば、Ｙ2又はＹＹ）を有する場合でさえ、そのような置換基の表現はお互い異なる（例えば、メチル及びエチル）。従って、本発明の任意の基による複数の置換は、同一又は異なった基を包含できることが理解されるであろう。従って、各基が化合物内で数回、存在する場合、基は互いに独立して、示される意味を採用する。複数の置換の場合、代わりに、基はR’、R’’、R’’’、R’’’’、等で示され得る。
【００１７】
用語「アルキル」（alkyl）又は「Ａ」とは、分枝又は直鎖であり、そして好ましくは、１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０個の炭素原子を有することができる非環式飽和又は不飽和炭化水素基、すなわちＣ1−Ｃ10−アルカニルを言及する。適切なアルキル基の例としては次のものと挙げることができる：メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、１，１−、 １，２− 又は２，２−ジメチルプロピル、 １−エチルプロピル、 １−エチル−１−メチルプロピル、 １−エチル−２−メチルプロピル、 １，１，２−  又は １，２，２−トリメチルプロピル、 n-ブチル、 イソブチル、 sec-ブチル、 tert-ブチル、 １−、 ２− 又は ３−メチルブチル、 １，１−、 １，２−、 1,３−、  ２，２−、 ２,３− 又は３,３−ジメチルブチル、 １− 又は ２−エチルブチル、 n-ペンチル、イシ−ペンチル、 ネオ−ペンチル、 tert−ペンチル、 １−、２−、３−又は −メチルペンチル、 n−ヘキシル、２−ヘキシル、 イソヘキシル、 n−ヘプチル、 n−オクチル、 n−ノニル、 n−デシル、 n−ウンデシル、 n−ドデシル、 n−テトラデシル、 n−ヘコサデシル、 n−オクタデシル、 n−イコサニル、 n−ドコサニル。
【００１８】
本発明の好ましい実施形態によれば、Ａは１〜１０個のＣ原子を有する枝なし又は分枝アルキルを示し、ここで１〜７個のＨ原子は互いに独立して、Ｈａｌ及び／又はＯＨにより置換され得る。より好ましくは、Ａは１〜６個のＣ原子を有する枝なし、又は分枝アルキルを示し、ここで１〜４個のＨ原子は互いに独立して、Ｈａｌ及び／又はＯＨにより置換され得る。本発明の最も好ましい実施形態によれば、Ａは１〜５個のＣ原子を有する枝なし、又は分枝アルキルを示し、ここで１〜３個のＨ原子は互いに独立して、Ｈａｌ及び／又はＯＨにより置換され得る。非常に好ましくは、Ａは１〜５個のＣ原子を有する枝なし、又は分枝アルキルを示し、ここで１〜３個のＨ原子は互いに独立して、Ｆ及び／又はＣｌにより置換され得る。Ｃ1-4−アルキルが特に好ましい。Ｃ1-4−アルキル基としては、次のものを挙げることができる：メチル、 エチル、 プロピル、 イソプロピル、 ブチル、 イソブチル、 tert-ブチル、 sec-ブチル、 tert-ブチル、 フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、 1,1,1 -トリフルオロエチル又はブロモメチル、 特に メチル、 エチル、 プロピル又はトリフルオロメチル。Ａのそれぞれの表示は互いに独立して、本発明の任意の基においてであることが理解されるであろう。
【００１９】
本発明に関する用語「シクロアルキル」（cycloalkyl）、又は「Ｃｙｃ」とは、３〜２０個、好ましくは３〜１２個、より好ましくは３〜９個の炭素原子を含む、１〜３環の飽和及び部分的不飽和非芳香族環状炭化水素基を言及する。シクロアルキル基はまた、ニ環式又は多環式系の一部でもあり得、例えばシクロアルキル基は、何れかの可能な及び所望する環員により、本明細書において定義されるようなアリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリル基に融合される。一般式（Ｉ）の化合物への結合は、シクロアルキル基の任意の可能な環員を介して行われ得る。適切なシクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、 シクロブチル、 シクロペンチル、 シクロヘキシル、 シクロヘプチル、 シクロオクチル、 シクロデシル、 シクロヘキセニル、 シクロペンテニル及びシクロオクタジエニルを挙げることができる。
【００２０】
本発明の好ましい実施形態によれば、Ｃｙｃは３〜６個のＣ原子を有するシクロアルキルを示し、ここで１〜４個のＨ原子がＯＨにより置換され得る。Ｃ3−Ｃ6−シクロアルキル、すなわちシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルがより好ましい。さらに、Ａの定義はまた、シクロアルキルを包含し、そしてそれはＣｙｃに準用されるべきである。Ｃｙｃのそれぞれの表示は互いに独立して、本発明の任意の基に存在することが理解されるであろう。
【００２１】
本発明に関する用語「アリール」（aryl）又は「カルボアリール」（carboaryl）とは、任意には置換され得る、３〜１４個、好ましくは５〜１０個、より好ましくは６〜８個の炭素原子を有する単又は多環式芳香族炭化水素を言及する。用語「アリール」（aryl）はまた、芳香族環が二又は多環式飽和、部分的不飽和及び／又は芳香族系の一部である、例えば芳香族環がアリール基の任意の所望する及び可能性ある環員を介して、本明細書に定義されるようなアリール、シクロアルキル、ヘテロアリール又はヘテロシクリル基に融合される系（systems）も包含する。一般式（I）の化合物への結合は、アリール基の任意な可能な環員を介して行われ得る。適切なアリール基の例としては、フェニル、ビフェニル、ナフチル、１−ナフチル、２−ナフチル及びアントラセニル、また同様に、イン−ダニル、インデニル又は１，２，３，４−テトラヒドロナフチルを挙げることができる。本発明の好ましいカルボアリールは任意に置換されたフェニル、ナフチル及びビフェニル、より好ましくは、任意に置換された、６〜８個のＣ原子を有する単環式カルボアリール、最も好ましくは、任意に置換されたフェニルである。
【００２２】
本発明の別の実施形態によれば、炭素環、例えば、それだけには限定されないが、カルボアリールは、「Ａｒ」として定義される。適切なＡｒ基の例としては、次のものを挙げることができる：フェニル、ｏ−、ｍ−又はｐ−トリル、ｏ−、ｍ−又はｐ−エチルフェニル、ｏ−、ｍ−又はｐ−プロピルフェニル、ｏ−、ｍ−又はｐ−イソプロピルフェニル、ｏ−、ｍ−又はｐ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、ｏ−、ｍ−又はｐ−ヒドロキシフェニル、ｏ−、ｍ−又はｐ−メトキシフェニル、ｏ−、ｍ−又はｐ−エトキシフェニル、ｏ−、ｍ−又はｐ−フルオロフェニル、ｏ−、ｍ−又はｐ−ブロモフェニル、ｏ−、ｍ−又はｐ−クロロフェニル、ｏ−、ｍ−又はｐ−スルホンアミド−フェニル、ｏ−、ｍ−又はｐ−（Ｎ−メチル−スルホンアミド）フェニル、ｏ−、ｍ−又はｐ−（Ｎ，Ｎ−ジメチル−スルホンアミド）フェニル、ｏ−、ｍ−又はｐ−（Ｎ−エチル−Ｎ−メチル−スルホンアミド）フェニル、ｏ−、ｍ−又はｐ−（Ｎ，Ｎ−ジエチル−スルホンアミド）−フェニル、特に２，３−，  ２，４−，  ２，５−，  ２，６−，  ３，４−  又は  ３，５−ジフルオロフェニル、２，３−，  ２，４−，  ２，５−，  ２，６−，  ３，４−  又は  ３，５−ジクロロフェニル、２，３−，  ２，４−，  ２，５−，  ２，６−，  ３，４−  又は  ３，５−ジブロモフェニル、２，３，４−、２，３，５−、２，３，６−、２，４，６−又は３，４，５−トリクロロフェニル、２，４，６−トリメトキシフェニル、２−ヒドロキシ−３，５−ジクロロフェニル、ｐ−ヨ−ドフェニル、４−フルオロ−３−クロロフェニル、２−フルオロ−４−ブロモフェニル、２，５−ジフルオロ−４−ブロモフェニル、３−ブロモ−６−メトキシフェニル、３−クロロ−６−メトキシフェニル又は  ２，５−ジメチル−４−クロロフェニル。
【００２３】
Ａｒは好ましくは、Ａ、Ｈａｌ、ＯＹ、ＣＯＯＹ、ＣＯＮＨ2、ＮＨＣＯＹ、ＮＹ2、ＮＯ2、ＳＯ2Ｙ、ＣＮ及び Ｈｅｔ2の群から選択される少なくとも１つの置換基により置換され得るか、又はＣｙｃに融合され得る、３〜１０個のＣ原子を有する不飽和又は芳香族単又はニ環式炭素環を示す。本発明のより好ましい実施形態によれば、Ａｒは、Ａ、Ｈａｌ、ＯＹ、ＣＯＯＹ、ＣＯＮＨ2、ＮＨＣＯＹ、ＮＹ2、ＮＯ2、ＣＮ及び Ｈｅｔ2の群から選択される少なくとも１つの置換基により置換され得る、５〜１０個のＣ原子を有する不飽和又は芳香族単又はニ環式炭素環を示す。最も好ましくは、Ａｒは、Ａ、Ｈａｌ、ＯＡ、ＣＯＮＨ2、ＮＹ2、ＮＯ2及びＣＮの群から選択される少なくとも１つの置換基により一又は二置換され得る、６〜８個のＣ原子を有する芳香族単環式炭素環を示す。本発明の別の側面によれば、Ａｒは好ましくは、Ａ、Ｈａｌ、−（ＣＹ2）n−ＯＹ、ＣＯＯＹ、ＣＯＮＨ2、ＮＨＣＯＹ、−(ＣＹ2)n−ＮＹＣＯＯＹ、−（ＣＹ2）n−ＮＹ2、ＮＯ2、ＳＯ2Ｙ、ＳＯ2ＮＹ2、ＮＹＳＯ2Ｙ、−（ＣＹ2）n−ＣＮ、−（ＣＹ2）n−Ｈｅｔ2及びＣｙｃの群から選択される少なくとも１つの置換基により置換され得るか、又はＣｙｃに対して融合され得る、３〜１０個のＣ原子を有する、不飽和又は芳香族単環又はニ環式炭素環を示す。本発明の別のより好ましい実施形態によれば、Ａｒは、Ａ、Ｈａｌ、−ＯＹ、ＣＯＯＹ、ＣＯＮＨ2、ＮＨＣＯＹ、−（ＣＹ2）n−ＮＹ2、ＳＯ2ＮＨ2、ＮＯ2、ＣＮ、及びＨｅｔ2の群から選択される少なくとも１つの置換基により置換され得る、５〜１０個のＣ原子を有する不飽和又は芳香族単又は二環式炭素環を示す。別の最も好ましい側面によれば、Ａｒは、Ａ、Ｈａｌ、ＯＹ、ＣＯＮＨ2、−（ＣＨ2）n−ＮＡ２、ＳＯ2ＮＨ2、及びＨｅｔ2の群から選択される少なくとも１つの置換基により一又は二置換され得る、６〜８個のＣ原子を有する芳香族単環式炭素環を示す。本発明の非常に好ましい実施形態によれば、Ａｒは、Ａ、Ｈａｌ又はＯＡにより一置換され得るフェニルを示す。特に好ましくは、ＡｒはＡにより置換されるフェニルである。Ａｒのそれぞれの表示は、互いに独立して、本発明の任意の基に存在することが理解されるであろう。
【００２４】
本発明に関する用語「ヘテロアリール」（heteroaryl）とは、少なくとも１個、適切な場合、また２、３、４又は５個のヘテロ原子、好ましくは窒素、酸素及び／又は硫黄（ヘテロ原子は同一でも又は異なっても良い）を含む、１−１５、好ましくは１−９、最も好ましくは５−、５−又は７−員の単又は多環式芳香族炭化水素基を言及する。好ましくは、窒素原子の数は０、１、２、３又は４であり、そして酸素及び硫黄原子の数は、互いに独立して、０又は１である。用語「ヘテロアリール」はまた、芳香族環が二または多環式飽和、部分的飽和及び／又は芳香族の一部である、例えば芳香族環が、ヘテロアリール基の何れかの所望する及び可能な環員を介して、本明細書に定義されるようなアリール、シクロアルキル、ヘテロアリール又はヘテロシクリル基に融合される系も包含する。一般式（I）の化合物への結合は、ヘテロアリール基の何れか可能な環員を介して行われ得る。適切なヘテロアリールの例としては、次のものを挙げることができる：ピロリル、チエニル、フリル、イミダゾリル、チアゾリル、 イソチアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、インドリル、キノリニル、 イソキノリニル、イミダゾリル、トリアゾリル、トリアジニル、テトラゾリル、 フタラジニル、インダゾリル、 インドリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、 プテリジニル、カルバゾリル、フェナジニル、フェノキサジニル、フェノチアジニル及びアクリジニル。
【００２５】
好ましくは、「Ｈｅｔ1」の変異におけるヘテロアリールは、Ｈａｌ、 Ａ、 Ｃｙｃ、 ＯＹ、 ＝Ｏ、 ＣＯＯＹ、 ＣＯＮＨ2、 ＮＨＣＯＹ、−(ＣＹ2)n −ＮＹ2、 ＳＯ2Ｙ、 ＳＯ2ＮＹ2、 ＮＨＳＯ2Ｙ、 ＣＮ、 Ａｒ 及び−(ＣＹ2)n −Ｈｅｔ3の群から選択される少なくとも１つの置換基により置換され得る、１〜１０個のＣ原子及び１〜４個のＮ、Ｏ及び／又はＳ原子を有する、不飽和又は芳香族単環又はニ環式複素環を表す。本発明のより好ましい実施形態によれば、Ｈｅｔ1は、Ｈａｌ、 Ａ、 Ｃｙｃ、 ＯＹ、ＣＯＯＹ、 ＣＯＮＨ2、 ＮＨＣＯＹ、ＮＹ2、 ＳＯ2Ｙ、 ＳＯ2ＮＹ2、 ＮＨＳＯ2Ｙ、 ＣＮ、 及びＡｒの群から選択される少なくとも１つの置換基により置換され得る、１〜１０個のＣ原子及び１〜４個のＮ、Ｏ及び／又はＳ原子を有する、不飽和又は芳香族単環又はニ環式複素環を示す。本発明の最も好ましい実施形態によれば、Ｈｅｔ1は、Ｈａｌ、 Ａ、 Ｃｙｃ、 ＯＹ、ＣＯＮＨ2、ＮＨＣＯＹ、−(ＣＨ2)n −ＮＹ2、ＳＯ2ＮＹ2、 ＮＨＳＯ2Ｙ、 ＣＮ、 及びＡｒの群から選択される少なくとも１つの置換基により一又は二置換され得る、１〜９個のＣ原子及び１〜３個のＮ、Ｏ及び／又はＳ原子を有する、不飽和又は芳香族単環又はニ環式複素環を示す。本発明の別の最も好ましい実施形態によれば、Ｈｅｔ1は、Ｈａｌ、 Ａ、 Ｃｙｃ、ＣＯＮＨ2、 ＮＨＣＯＡ、ＮＨＡ、ＳＯ2ＮＨ2、及びＣＮの群から選択される少なくとも１つの置換基により一又は二置換され得る、１〜６個のＣ原子及び１〜３個のＮ、Ｏ及び／又はＳ原子を有する不飽和又は芳香族単環式複素環、又はＡにより一置換され得る、６〜９個のＣ原子及び１〜３個のＮ及び／又はＳ原子を有する芳香族二環式複素環を示す。非常に好ましくは、Ｈｅｔ1は次のものを示す：Ｈａｌ、Ａ又はＣｙｃにより一置換され得る、ピロリル、フリル、チオフェニル、イミダゾリル、ピラジル、 オキサジル、 イソオキサジル、チアジル、 チアジアジル、テトラジル、ピリジル、ピリミジル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアジル、キノリル、イソキノリル又はキノキサリル。特に非常に好ましくは、Ｈｅｔ1は、Ｈａｌ、Ｃｙｃ又は−（ＣＨ2）n−ＮＡ2により一置換され得る、ピロリル、フリル、チオフェニル、イミダゾリル、ピラジル、 オキサジル、 イソキサジル、チアジル、 チアジアジル、テトラジル、ピリジル又はピリミジルを示す。Ｈｅｔ1のそれぞれの表示は、互いに独立して、本発明の任意の基に存在することが理解されるであろう。
【００２６】
好ましくは、「Ｈｅｔ2」の範囲におけるヘテロアリールは、Ａ及び／又は＝Ｏにより置換され得る、１〜４個のＣ原子及び１〜４個のＮ、Ｏ及び／又はＳ原子を有する飽和単環式５−又は６−員の複素環を表す。本発明のより好ましい実施形態によれば、Ｈｅｔ2は、Ａにより置換され得る、１〜３個のＣ原子及び２−４個のＮ及び／又はＳ原子を有する不飽和単環式５−員の複素環を示す。本発明の最も好ましい実施形態によれば、Ｈｅｔ2は、メチルにより一置換され得る、イミダゾリル、ピラジル、チアジル又はテトラジルを示す。本発明の非常に好ましい実施形態によれば、Ｈｅｔ2はテトラジルを示す。
【００２７】
本発明に関する用語「複素環」（heterocycle）又は「ヘテロシクリル」（heterocyclyl）とは、炭素原子、及び同一であっても又は異なっても良い１、２、３、４又は５個のヘテロ原子、特に窒素、酸素及び／又は硫黄を含んで成る、３〜２０個の環原子、好ましくは３〜１４個の環原子、より好ましくは３〜１０個の環原子の単又は多環式系を言及する。環状系は、飽和化、又は一又は多不飽和化され得る。少なくとも２個の環から成る環状系の場合、環は融合されるか又はスピロ化（spiro）されるか、又は他方では、連結され得る。そのようなヘテロシクリル基は任意の環員を介して連結され得る。用語「ヘテロシクリル」はまた、複素環が二又は多環式飽和、部分的不飽和及び／又は芳香族系の一部であり、例えば複素環がヘテロシクロ基の任意の所望する及び可能な環員を介して、本明細書に定義されるようなアリール、シクロアルキル、ヘテロアリール又はヘテロシクリル基に融合される系も包含する。一般式（I）の化合物への結合は、ヘテロシクリル基の任意の可能な環員を介して行われ得る。適切なヘテロシクリル基の例としては、次のものを挙げることができる：ピロリジニル、チアピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキサピペラジニル、 オキサピペリジニル、オキサジアゾリル、テトラヒドロフリル、イミダゾリジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、テトラヒドロチオフェニル、ジヒドロピラニル。
【００２８】
本発明の好ましい実施形態によれば、用語「Ｈｅｔ3」とは、＝Ｏ、 Ａ、 Ｈａｌ、 −(ＣＹ2)n−Ｃｙｃ、 −(ＣＹ2)n−ＯＹ、 ＣＯＹ、 ＣＯＯＹ、 ＣＯＮＹ2、 ＮＨＣＯＹ、 −(ＣＹ2)n−ＮＹ2、 ＣＮ、 ＳＯ2Ｙ及び−(ＣＹ2)n−Ａｒの群から選択された少なくとも１つの置換基により置換され得る、３〜７個のＣ原子及び１〜４個のＮ、Ｏ及び／又はＳ原子を有する、飽和単環又はニ環式複素環を示す。本発明のより好ましい実施形態によれば、Ｈｅｔ3は、＝Ｏ、 Ａ、 Ｈａｌ、 −(ＣＹ2)n−Ｃｙｃ、 −(ＣＹ2)n−ＯＹ、 ＣＯＹ、 ＣＯＯＹ、 ＣＯＮＹ2、 ＮＨＣＯＹ、ＮＹ2、 ＣＮ、 ＳＯ2Ｙ及び−(ＣＹ2)n−Ａｒの群から選択される少なくとも１つの置換基により一、二又は三置換され得る、３〜６個のＣ原子及び１〜３個のＮ、Ｏ及び／又はＳ原子を有する飽和単環式複素環を示す。本発明の最も好ましい実施形態によれば、Ｈｅｔ3は、＝Ｏ、 Ａ、Ｃｙｃ、ＯＹ、 ＣＯＡ、 ＣＯＯＡ、 ＣＯＮＨＡ、及びＳＯ2Ａの群から選択される少なくとも１つの置換基により一、二又は三置換され得る、３〜６個のＣ原子及び１〜３個のＮ、Ｏ及び／又はＳ原子を有する飽和単環式複素環を示す。非常に好ましくは、Ｈｅｔ3は、＝Ｏにより一置換され得る、ピロリジニル、オキソラニル、 イミダゾリジニル、 チアゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、チオモルホリニルを示す。特に好ましいＨｅｔ3は、＝Ｏにより一置換され得る、ピロリジニル、オキソラニル、イミダゾリジニル、チアゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、チオモルホリニルである。Ｈｅｔ3のそれぞれの表示は、互いに独立して、本発明の任意の基に存在することが理解されるであろう。
【００２９】
本発明に関しての用語「ハロゲン」（halogen）、「ハロゲン原子」（halogen atom）、「ハロゲン置換基」（halogen substituent）又は「Ｈａｌ」とは、１又は適切な場合、多くの弗素（Ｆ、フルオロ）、臭素（Ｂｒ、ブロモ）、塩素（Ｃｌ、クロロ）又はヨウ素（Ｉ、ヨード）原子に関する。名称「ジハロゲン」（dihalogen）、「トリハロゲン」（trihalogen）及び「過ハロゲン」（perhalogen）とはそれぞれ、２、３及び４個の置換基を言及し、ここで個々の置換基は、弗素、塩素、臭素及びヨウ素から成る群から独立して選択され得る。ハロゲンは好ましくは、弗素、塩素、又は臭素原子を意味する。ハロゲンがアルキル（ハロアルキル）又はアルコキシ基（例えば、ＣＦ3及びＣＦ3Ｏ）上で置換される場合、弗素及び塩素がより好ましい。Ｈａｌのそれぞれの表示は互いに独立して、本発明の任意の基に存在することが理解されるであろう。
【００３０】
本発明の好ましい実施形態によれば、Ｗ1及びＷ2の両者はＮを示す。
本発明の別の好ましい実施形態によれば、式（Ｉ）のスキャフォールドにおけるフェニル環は、−ＮＸＲ3Ｒ4部分に関してメタ位置で−ＣＯＮＲ1Ｒ2により置換される。
【００３１】
好ましい実施形態によれば、本発明のＲ1基は、−（ＣＹ2）n−Ｅ−Ｈｅｔ3、 −（ＣＹ2）n−Ｃｙｃ−Ｈｅｔ3、−（ＣＹ2）n−Ｈｅｔ1、 −（ＣＹ2）n−ＮＨＣＯ−Ｈｅｔ1−（ＣＹ2）n−Ａｒ、−（ＣＹ2）n−Ｃｙｃ、 −（ＣＹ2）n−ＣＯＮＨ−Ｃｙｃ、A、 −(ＣＹＲ8)n−ＯＹ、−（ＣＹ2）n−ＣＯＯＹ、−（ＣＹＲ8）n−ＮＹ2、−（ＣＹＲ8）n−ＮＹＣＯＹ、 −（ＣＹ2）n−ＮＹＣＯＯＹ 又は −（ＣＹ2）n−ＮＨＣＯ−ＣＨ＝ＣＨ2、 より好ましくは−（ＣＹ2）n−Ｅ−Ｈｅｔ3、−（ＣＹ2）n−Ｃｙｃ−Ｈｅｔ3、 −（ＣＹ2）n−Ｈｅｔ1−(ＣＹ2)n−ＮＨＣＯ−Ｈｅｔ1、−（ＣＹ2）n−Ａｒ、−（ＣＹ2）n−Ｃｙｃ、 −（ＣＹ2）n−ＣＯＮＨ−Ｃｙｃ、Ａ、 −（ＣＹＲ8）n−ＯＨ、 −（ＣＹ2）n−ＣＯＯＡ、 −（ＣＹＲ8）n−ＮＹ2、 −（ＣＹＲ8）n−ＮＡＣＯＡ、 −（ＣＹ2）n−ＮＨＣＯＯＡ又は−（ＣＹ2）n−ＮＨＣＯ−ＣＨ=ＣＨ2、最も好ましくは−（ＣＹ2）n−Ｅ−Ｈｅｔ3、 −（ＣＹ2）n−Ｃｙｃ−Ｈｅｔ3、 −（ＣＹ2）n−Ｈｅｔ1、 −（ＣＹ2）n−ＮＨＣＯ−Ｈｅｔ1、 −（ＣＹ2）n−Ａｒ、 −（ＣＹ2）n−Ｃｙｃ 又は−（ＣＹ2）n−ＣＯＮＨ−Ｃｙｃ、 非常に好ましくは−（ＣＹ2）n−Ｅ−Ｈｅｔ3、 −（ＣＹ2）n−Ｈｅｔ1 又は−（ＣＹ2）n−Ａｒ、特に好ましくは−（ＣＹ2）n−Ｈｅｔ3である。
【００３２】
別の好ましい実施形態によれば、本発明のＲ1基は、−（ＣＹ2）n−Ｅ−（ＣＹ2）n−Ｈｅｔ3、 −（ＣＹ2）n−Ｃｙｃ−Ｈｅｔ3、 −（ＣＹ2）n−ＮＨＣＯ−Ｈｅｔ3、 −（ＣＹ2）n−Ｃ(Ｙ)(ＯＨ)−（ＣＹ2）n−Ｈｅｔ3、 −（ＣＹ2）n−Ｈｅｔ1、 −（ＣＹ2）n−ＮＨＣＯ−Ｈｅｔ1、 −（ＣＹ2）n−Ａｒ、 −（ＣＹ2）n−Ｃ(Ｙ)(ＯＨ)−（ＣＹ2）n−Ａｒ、 −（ＣＹ2）n−Ｃｙｃ、 −（ＣＹ2）n−ＣＯＮＨ−Ｃｙｃ、 Ａ、 −（ＣＹＲ8）ｎ−ＯＹ、 −（ＣＹ2）n−ＣＯＯＹ、 −（ＣＹＲ8）n−ＣＯ−（ＣＹ2）n−Ｎ(Ｒ8)2、 −（ＣＹ2）n−［Ｃ(Ｙ)ＯＨ］］n−(ＣＹＲ8)n−ＮＹ2、 ［−（ＣＹ2）n−０］m−(ＣＹＲ8)nＮＹＣＯＹ、 −(ＣＹ2)n−ＮＹＣＯＯＹ、 −(ＣＹ2)n−ＮＹＣＯＮ(Ｒ8)2、 −（ＣＹ2）n−ＮＨＣＯ−ＣＨ＝ＣＨ2 又は −（ＣＹ2）n−ＮＨＣＯ−ＮＨ−（ＣＹ2）n＝ＣＨ2、より好ましくは−(ＣＹ2)n−Ｅ−Ｈｅｔ3、 −(ＣＹ2)n−Ｃｙｃ−Ｈｅｔ3、 −（ＣＹ2）n−ＮＨＣＯ−Ｈｅｔ3、 −（ＣＹ2）n−Ｃ(Ｙ)(ＯＨ)−（ＣＹ2）n−Ｈｅｔ3、 −（ＣＹ2）n−Ｈｅｔ1、 −（ＣＹ2）n−ＮＨＣＯ−Ｈｅｔ1、 −（ＣＹ2）n−Ａｒ、 −（ＣＹ2）n−Ｃ(Ｙ)(ＯＨ)−（ＣＹ2）n−Ａｒ、 −（ＣＹ2）n−Ｃｙｃ、 −（ＣＹ2）n−ＣＯＮＨ−Ｃｙｃ、 Ａ、 −（ＣＹＲ8）n−ＯＹ、 −（ＣＹ2）n−ＣＯＯＹ、 −（ＣＹ2）n−ＣＯ−ＮＹ2、 −(ＣＹＲ8)n−ＮＹ2、 −（ＣＹＲ8）n−ＮＹＣＯＹ、 −（ＣＹ2）n−ＮＹＣＯＯＹ、 −（ＣＹ2）n−ＮＹＣＯＮ(Ｒ8)2、 −（ＣＹ2）n−ＮＨＣＯ−ＣＨ＝ＣＨ2 又は −（ＣＹ2）n−ＮＨＣＯ−ＮＨ−（ＣＹ2）n＝ＣＨ2である。
【００３３】
別のより好ましい実施形態によれば、本発明のＲ1基は、−（ＣＹ2）n−Ｅ−（ＣＹ2）n−Ｈｅｔ3、 −（ＣＹ2）n−ＮＨＣＯ−Ｈｅｔ3、 −（ＣＹ2）n−Ｃ(Ｙ)(ＯＨ)−（ＣＹ2）n−Ｈｅｔ3、 −（ＣＹ2）n−Ｈｅｔ1、 −（ＣＹ2）n−Ａｒ、 −（ＣＹ2）n−Ｃ(Ｙ)(ＯＨ)−（ＣＹ2）n−Ａｒ、 −（ＣＹ2）n−Ｃｙｃ、 −(ＣＹＲ8)n−ＣＯ−（ＣＹ2）n−Ｎ(Ｒ8)2、 ［−（ＣＹ2）n−０］m−(ＣＹＲ8)n−ＮＹＣＯＹ、 −（ＣＹ2）n−ＮＹＣＯＮ(Ｒ8)2 又は −（ＣＹ2）n−ＮＨＣＯ−ＮＨ−（ＣＹ2）n＝ＣＨ2、最も好ましくは−（ＣＹ2）n−Ｈｅｔ3、 −(ＣＹ2)n−ＮＨＣＯ−Ｈｅｔ3、 −（ＣＹ2）n−Ｃ(Ｙ)(ＯＨ)−（ＣＹ2）n−Ｈｅｔ3、 −（ＣＹ2）n−Ｈｅｔ1、 −（ＣＹ2）n−Ａｒ、 −（ＣＹ2）n−Ｃ(Ｙ)(ＯＨ)−Ａｒ、 Ｃｙｃ、 −（ＣＹ2）n−ＣＯ−ＮＹ2、 （ＣＹ2）n−ＮＹＣＯＹ、 −（ＣＹ2）n−ＮＹＣＯＮＹ2 又は −（ＣＹ2）n−ＮＨＣＯ−ＮＨ−（ＣＹ2）n＝ＣＨ2である。
【００３４】
好ましい実施形態によれば、本発明のＲ2基はＨである。
【００３５】
別の好ましい実施形態によれば、Ｒ1、Ｒ2は一緒にまた、次のものを示す：−(ＣＹ2)P−ＮＨ−(ＣＹ2)P−、 −(ＣＹ2)p−ＮＨＣＯ−(ＣＹ2)p−、−(ＣＹ2)p−ＣＯＮＨ−(ＣＹ2)p−、 −(ＣＹ2)p−Ｎ(ＣＯＡ)−(ＣＹ2)p−、−(ＣＹ2)p−Ｎ(ＣＯＯＡ)−(ＣＹ2)p−、
【化６】
2014520886.tif 000008
【００３６】
好ましい実施形態によれば、本発明のＲ3基は、Ｈｅｔ1、Ｈｅｔ3、Ａｒ、Ｈ、Ａ又はＣｙｃ、より好ましくはＨｅｔ1、Ｈｅｔ3又はＡｒ、非常に好ましくはＨｅｔ1又はＨｅｔ3、特に非常に好ましくはＨｅｔ1である。
【００３７】
好ましい実施形態によれば、本発明のＲ4基は、Ｙ、より好ましくはＨである。
【００３８】
好ましい実施形態によれば、本発明のＲ5基は、Ｅ−Ａｒ、Ｈ、Ａ、ＣＯＯＡ又はＨｅｔ1、より好ましくはＥ−Ａｒ、Ｈ又はＣＯＯＡである。別のより好ましい実施形態によれば、本発明のＲ5基は、Ｅ−Ａｒ又はＨｅｔ1、最も好ましくはＥ−Ａｒ、非常に好ましくはＡｒである。
【００３９】
別の非常に好ましい実施形態によれば、本発明のＲ1、Ｒ3、Ｒ5基は互いに独立して、−（ＣＹ2）n―Ｈｅｔ3、−（ＣＹ2）n−Ｈｅｔ1、−（ＣＹ2）n−Ａｒ又はＣｙｃ、特に非常に好ましくは、−（ＣＹ2）n―Ｈｅｔ3、Ｈｅｔ1又はＡｒである。前述の放棄は適用できる。
【００４０】
好ましい実施形態によれば、本発明のＲ6、Ｒ7基は一緒に、−（ＣＹ2）p−である。
【００４１】
好ましい実施形態によれば、本発明のＲ8基はＹ、より好ましくはＨである。Ｒ8のそれぞれの表示は互いに独立して、本発明の任意の基に存在することが理解されるであろう。
【００４２】
別のより好ましい実施形態によれば、本発明のＲ2、Ｒ4、Ｒ8基は互いに独立して、Ｈ、より好ましくはＨである。
【００４３】
好ましい実施形態によれば、本発明のＸ基は−（ＣＹ2）m−、ＣＯ又はＳＯ2、より好ましくはＣＯ、ＳＯ2又は単結合、最も好ましくはＣＯ又はＳＯ2である。別のより好ましい実施形態によれば、本発明のＸ基は、−（ＣＹ2）m−又はＣＯである。非常に好ましいＸはＣＯである。
【００４４】
好ましい実施形態によれば、本発明のＥ基は、−（ＣＹ2）m−、ＣＯ、−ＣＯＯ−又はＳＯ2、より好ましくは−（ＣＹ2）m−、ＣＯ又はＳＯ2、最も好ましくは−（ＣＹ2）m−である。Ｅのそれぞれの表示は互いに独立して、本発明の任意の基に存在することが理解されるであろう。
【００４５】
本発明の１つの側面によれば、ＹはＨ又はＡを示す。Ｙのそれぞれの表示は互いに独立して、本発明の任意の基に存在することが理解されるであろう。
【００４６】
好ましい実施形態によれば、本発明のｍインデックスは、０、１、２又は３、より好ましくは０、１又は２、最も好ましくは０又は１である。
【００４７】
好ましい実施形態によれば、本発明のｎインデックスは、０、１、２、３、４又は５、より好ましくは０、１、２、３又は４、最も好ましくは０、１、２又は３である。ｎのそれぞれの表示は、互いに独立して、本発明の任意の基に存在することが理解されるであろう。
【００４８】
好ましい実施形態によれば、本発明のｐインデックスは、１、２又は３、より好ましくは２又は３、最も好ましくは２である。ｐのそれぞれの表示は互いに独立して、本発明の任意の基に存在することが理解されるであろう。
【００４９】
本発明の別の好ましい実施形態によれば、Ｗ1及びＷ2の両者はＮを示し、Ｒ6及びＲ7は一緒に、−（ＣＹ2）p−を示し、そしてｐは２を示す。
【００５０】
従って、本発明の主題は、式（Ｉ）の化合物に関し、式中、前述の基の少なくとも１つは、上記のように、任意の意味を有し、特に任意の好ましい実施態様を実現する。式（Ｉ）の何れかの実施形態において明示的には特定されていない基、その部分式又はそれに対する他の基は、本発明の課題を解決するために以下に開示されるように、式（Ｉ）の任意のそれぞれの表示を表すように解釈されるであろう。前述の基は、見出される内容に関係なく、本明細書の前の又は次の過程のそれぞれ記載されるようなすべての指定される意味を採用するが、任意の好ましい実施形態に限定されないことを意味する。特定の基の任意の実施形態は、１又は２以上の他の基の任意の実施形態と組合され得ることが特に理解されるであろう。
【００５１】
本発明の別の好ましい実施形態によれば、下記部分式（Ｉ−Ａ）：
【化７】
2014520886.tif 000009
［式中、Ｒ1は、−(ＣＹ2)n−Ｅ−(ＣＹ2)n−Ｈｅｔ3、−(ＣＹ2) n−Ｃｙｃ−Ｈｅｔ3、−(ＣＹ2) n−ＮＨＣＯ−Ｈｅｔ3、−(ＣＹ2) n−Ｃ(Ｙ)(ＯＨ)−(ＣＹ2) n−Ｈｅｔ3、−(ＣＹ2) n−Ｈｅｔ1、−(ＣＹ2) n−ＣＯＮＨ−Ｈｅｔ1、−(ＣＹ2) n−Ａｒ、−(ＣＹ2) n−Ｃ(Ｙ)(ＯＨ)−(ＣＹ2) n−Ａｒ、−(ＣＹ2) n−Ｃｙｃ、−(ＣＹ2) n−ＣＯＮＨ−Ｃｙｃ、Ａ、−(ＣＹＲ8) n−ＯＹ、−(ＣＹ2) n−ＣＯＯＹ、−(ＣＹＲ8) n−ＣＯ−(ＣＹ2) n−Ｎ（Ｒ8）2、−(ＣＹ2)n−［Ｃ(Ｙ)(ＯＨ)］m−(ＣＹＲ8) n−ＮＹ2、 ［−(ＣＹ2)n−０］m−(ＣＹＲ8) n−ＮＹＣＯＹ、−(ＣＹ2) n−ＮＹＣＯＯＹ、−(ＣＹ2) n−ＮＹＣＯＮ(Ｒ8)2、−(ＣＹ2)n−ＮＨＣＯ−ＣＨ＝ＣＨ2、又は−(ＣＹ2)n−ＮＨＣＯ−ＮＨ−(ＣＹ2) n＝ＣＨ2を示し；
Ｒ3は、Ｈｅｔ1、Ｈｅｔ3、Ａｒ、Ｈ、Ａ又はＣｙｃを示し；
Ｒ5は、Ｅ−Ａｒ、Ｈ、Ａ、ＣＯＯＡ又はＨｅｔ1を示し；
Ｒ8、Ｙは、互いに独立して、Ｈ又はＡを示し；
Ｘは、ＣＯ又は−（ＣＹ2）mを示し；
Ｅは、−（ＣＹ2）m−、ＣＯ、−ＣＯＯ−又はＳＯ2を示し；
Ａは、１〜１０個のＣ原子を有する枝なし又は分枝アルキルを示し、ここで１〜７個のＨ原子は互いに独立して、Ｈａｌ及び／又はＯＨにより置換され得；
Ｃｙｃは、３〜７個のＣ原子を有するシクロアルキルを示し、ここで１〜４個のＨ原子は互いに独立して、Ｈａｌ及び／又はＯＨにより置換され得；
Ａｒは、Ａ、Ｈａｌ、ＯＹ、ＣＯＯＹ、ＣＯＮＨ2、ＮＨＣＯＹ、−（ＣＨ2）n−ＮＹ2、ＳＯ2ＮＨ2、ＮＯ2、ＣＮ及びＨｅｔ2の群から選択される少なくとも１つの置換基により置換され得る、５〜１０個のＣ原子を有する、不飽和又は芳香族単環又はニ環式炭素環を示し；
Ｈｅｔ1は、Ｈａｌ、Ａ、 Ｃｙｃ、ＯＹ、ＣＯＮＨ2、ＮＨＣＯＹ、−(ＣＨ2)n−ＮＹ2、ＳＯ2ＮＹ2、  ＮＨＳＯ2Ｙ、ＣＮ及びＡｒの群から選択される少なくとも１つの置換基により一又は二置換され得る、１〜９個のＣ原子及び１〜３個のＮ、Ｏ及び／又はＳ原子を有する、不飽和又は芳香族単環又はニ環式複素環を示し；
Ｈｅｔ2は、メチルにより一置換され得る、イミダゾリル、ピラジル、チアジル又はテトラジルを示し；
Ｈｅｔ3は、＝Ｏ、Ａ、Ｈａｌ、−（ＣＹ2）n−Ｃｙｃ、−(ＣＹ2)n−ＯＹ、ＣＯＹ、ＣＯＯＹ、ＣＯＮＹ2、ＮＨＣＯＹ、ＮＹ2、ＣＮ、ＳＯ2Ｙ及び−（ＣＹ2）n−Ａｒの群から選択される少なくとも１つの置換基により一、二又は三置換され得る、３〜６個のＣ原子及び１〜３個のＮ、Ｏ及び／又はＳ原子を有する、飽和単環式複素環を示し；
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩを示し；そして
ｍ、ｎは、互いに独立して、０、１、２又は３を示す］で表されるベンズアミド誘導体、及び／又は生理学的に許容できるその塩（但し、３−(３−クロロ−ベンゾイルアミノ)−Ｎ−［２−(２,４−ジクロロ−フェニル)−エチル］−４−(４−エチル −ピペラジン−１ −イル)−ベンズアミドを除く）が提供される。
【００５２】
本発明の別のより好ましい実施形態によれば、下記部分式（Ｉ−Ｂ）：
【化８】
2014520886.tif 000010
［式中、Ｒ1は、−(ＣＹ2)n−Ｈｅｔ3、−(ＣＹ2) n−ＮＨＣＯ−Ｈｅｔ3、−(ＣＹ2) n−Ｃ(Ｙ)(ＯＨ)−(ＣＹ2) n−Ｈｅｔ3、−(ＣＹ2) n−Ｈｅｔ1、−(ＣＹ2) n−Ａｒ、−(ＣＹ2) n−Ｃ(Ｙ)(ＯＨ)−Ａｒ、Ｃｙｃ、−(ＣＹ2) n−ＣＯ−ＮＹ2、−(ＣＹ2) n−ＮＹＣＯＹ、−(ＣＹ2) n−ＮＹＣＯＮＹ2又は−(ＣＹ2)n−ＮＨＣＯ−ＮＨ−(ＣＹ2) n＝ＣＨ2を示し；
Ｙは、Ｈ又はＡを示し；
Ａは、１〜６個のＣ原子を有する枝なし又は分枝アルキルを示し、ここで１〜４個のＨ原子は互いに独立して、Ｈａｌ及び／又はＯＨにより置換され得；
Ｃｙｃは、３〜６個のＣ原子を示し、ここで１〜４個のＨ原子はＯＨにより置換され得；
Ａｒは、Ａ、Ｈａｌ、ＯＹ、ＣＯＮＨ2、−（ＣＨ2）n−ＮＡ2，ＳＯ2ＮＨ2及びＨｅｔ2の群から選択される少なくとも１つの置換基により一又は二置換され得る、６〜８個のＣ原子を有する芳香族単環式炭素環を示し；
Ｈｅｔ1は、Ｈａｌ、Ａ、 Ｃｙｃ及び−(ＣＨ2)n−ＮＡ2の群から選択される少なくとも１つの置換基により一又は二置換され得る、１〜６個のＣ原子及び１〜３個のＮ、Ｏ及び／又はＳ原子を有する、不飽和又は芳香族単環式複素環を示し；
Ｈｅｔ2は、テトラジルを示し；
Ｈｅｔ3は、＝Ｏ、Ａ及びＯＹの群から選択される少なくとも１つの置換基により一、二又は三置換され得る、３〜６個のＣ原子及び１〜３個のＮ、Ｏ及び／又はＳ原子を有する、飽和単環式複素環を示し；
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ又はＢｒを示し；そして
ｎは、０、１、２、又は３を示す］で表されるベンズアミド誘導体、及び／又は生理学的に許容できるその塩が提供される。
【００５３】
本発明のさらなる別のより好ましい実施形態によれば、下記部分式（Ｉ−Ｃ）：
【化９】
2014520886.tif 000011
［式中、Ｒ1は、−(ＣＹ2)n−Ｅ−Ｈｅｔ3、−(ＣＹ2) n−Ｃｙｃ−Ｈｅｔ3、−(ＣＹ2) n−Ｈｅｔ1、−(ＣＹ2) n−ＣＯＮＨ−Ｈｅｔ1、−(ＣＹ2) n−Ａｒ、−(ＣＹ2) n−Ｃｙｃ、−(ＣＹ2) n−ＣＯＮＨ−Ｃｙｃ、Ａ、−(ＣＹＲ8) n−ＯＹ、−(ＣＹ2) n−ＣＯＯＹ、−(ＣＹＲ8) n−ＮＹ2、 (ＣＹＲ8) n−ＮＹＣＯＹ、−(ＣＹ2) n−ＮＹＣＯＯＹ、又は−(ＣＹ2)n−ＮＨＣＯ−ＣＨ＝ＣＨ2を示し；
Ｒ3は、Ｈｅｔ1、Ｈｅｔ3、Ａｒ、Ｈ、Ａ又はＣｙｃを示し；
Ｒ5は、Ｅ−Ａｒ、Ｈ、Ａ、ＣＯＯＡ又はＨｅｔ1を示し；
Ｒ8、Ｙは、互いに独立して、Ｈ又はＡを示し；
Ｅは、−（ＣＹ2）m−、ＣＯ、−ＣＯＯ−又はＳＯ2を示し；
Ａは、１〜１０個のＣ原子を有する枝なし又は分枝アルキルを示し、ここで１〜７個のＨ原子は互いに独立して、Ｈａｌ及び／又はＯＨにより置換され得；
Ｃｙｃは、３〜７個のＣ原子を有するシクロアルキルを示し、ここで１〜４個のＨ原子は互いに独立して、Ｈａｌにより置換され得；
Ａｒは、Ａ、Ｈａｌ、ＯＹ、ＣＯＯＹ、ＣＯＮＨ2、ＮＨＣＯＹ、ＮＹ2、ＮＯ2、ＣＮ及びＨｅｔ2の群から選択される少なくとも１つの置換基により置換され得る、５〜１０個のＣ原子を有する、不飽和又は芳香族単環又はニ環式炭素環を示し；
Ｈｅｔ1は、Ｈａｌ、Ａ、 Ｃｙｃ、ＯＹ、ＣＯＮＨ2、ＮＨＣＯＹ、ＮＹ2、ＳＯ2ＮＹ2、  ＮＨＳＯ2Ｙ、ＣＮ及びＡｒの群から選択される少なくとも１つの置換基により一又は二置換され得る、１〜９個のＣ原子及び１〜３個のＮ、Ｏ及び／又はＳ原子を有する、不飽和又は芳香族単環又はニ環式複素環を示し；
Ｈｅｔ2は、メチルにより一置換され得る、イミダゾリル、ピラジル、チアジル又はテトラジルを示し；
Ｈｅｔ3は、＝Ｏ、Ａ、Ｈａｌ、−（ＣＹ2）n−Ｃｙｃ、−(ＣＹ2)n−ＯＹ、ＣＯＹ、ＣＯＯＹ、ＣＯＮＹ2、ＮＨＣＯＹ、  ＮＹ2、ＣＮ、ＳＯ2Ｙ及び−（ＣＹ2）n−Ａｒの群から選択される少なくとも１つの置換基により一、二又は三置換され得る、３〜６個のＣ原子及び１〜３個のＮ、Ｏ及び／又はＳ原子を有する、飽和単環式複素環を示し；
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩを示し；そして
ｍ、ｎは、互いに独立して、０、１、２又は３を示す］で表されるベンズアミド誘導体、及び／又は生理学的に許容できるその塩（但し、３−（３−クロロ−ベンゾイルアミノ）−Ｎ−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチル］−４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミドは除かれる）が提供される。
【００５４】
本発明の別の最も好ましい実施形態によれば、下記部分式（Ｉ−Ｄ）：
【化１０】
2014520886.tif 000012
［式中、Ｙは、Ｈ又はＡを示し；
Ａは、１〜１０個のＣ原子を有する枝なし又は分枝アルキルを示し、ここで１〜４個のＨ原子は互いに独立して、Ｈａｌ及び／又はＯＨにより置換され得；
Ｃｙｃは、３〜６個のＣ原子を有するシクロアルキルを示し；
Ａｒは、Ａ、Ｈａｌ、ＯＡ、ＣＯＮＨ2、ＮＹ2、ＮＯ2、及びＣＮの群から選択される少なくとも１つの置換基により置換され得る、６〜８個のＣ原子を有する、飽和単環式炭素環を示し；
Ｈｅｔ1は、Ｈａｌ、Ａ、Ｃｙｃ、ＯＡ、ＣＯＮＨ2、ＮＨＣＯＡ、ＮＨＡ、ＳＯ2ＮＨ2及びＣＮの群から選択される少なくとも１つの置換基により一又は二置換され得る、１〜６個のＣ原子及び１〜３個のＮ、Ｏ及び／又はＳ原子を有する不飽和又は芳香族単環式複素環、又はＡにより一置換され得る、６〜９個のＣ原子及び１〜３個のＮ及び／又はＳ原子を有する芳香族二環式複素環を示し；
Ｈｅｔ3は、＝Ｏ、Ａ、Ｃｙｃ、ＯＹ、ＣＯＡ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨＡ、及びＳＯ2Ａの群から選択される少なくとも１つの置換基により一、二又は三置換され得る、３〜６個のＣ原子及び１〜３個のＮ、Ｏ及び／又はＳ原子を有する、飽和単環式複素環を示し；
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ又はＢｒを示し；そして
ｎは、０、１、２又は３である］で表されるベンズアミド誘導体、及び／又は生理学的に許容できるその塩が提供される。
【００５５】
任意の基の定義及びその好ましい実施形態を包含する、式（Ｉ）の化合物に関する本明細書の事前の教示は、有効且つ適用可能であるが、好都合なら、部分式（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）の化合物、及びそれらの塩にのみ制限するものではない。
【００５６】
最も好ましい実施形態は、下記表１及び２に列挙されるような式（Ｉ）、（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）及び（Ｉ−Ｃ）のそれらの化合物である。
【００５７】
表１：式（Ｉ）、（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）、（Ｉ−Ｃ）の化合物：アッセイＡ：実施例１０：アッセイＢ：実施例１１：
【００５８】
【表１】
2014520886.tif 000013
【００５９】
【表２】
2014520886.tif 000014
【００６０】
【表３】
2014520886.tif 000015
【００６１】
【表４】
2014520886.tif 000016
【００６２】
【表５】
2014520886.tif 000017
【００６３】
【表６】
2014520886.tif 000018
【００６４】
【表７】
2014520886.tif 000019
【００６５】
【表８】
2014520886.tif 000020
【００６６】
【表９】
2014520886.tif 000021
【００６７】
【表１０】
2014520886.tif 000022
【００６８】
【表１１】
2014520886.tif 000023
【００６９】
【表１２】
2014520886.tif 000024
【００７０】
【表１３】
2014520886.tif 000025
【００７１】
【表１４】
2014520886.tif 000026
【００７２】
【表１５】
2014520886.tif 000027
【００７３】
【表１６】
2014520886.tif 000028
【００７４】
【表１７】
2014520886.tif 000029
【００７５】
【表１８】
2014520886.tif 000030
【００７６】
【表１９】
2014520886.tif 000031
【００７７】
【表２０】
2014520886.tif 000032
【００７８】
【表２１】
2014520886.tif 000033
【００７９】
【表２２】
2014520886.tif 000034
【００８０】
【表２３】
2014520886.tif 000035
【００８１】
【表２４】
2014520886.tif 000036
【００８２】
【表２５】
2014520886.tif 000037
【００８３】
【表２６】
2014520886.tif 000038
【００８４】
【表２７】
2014520886.tif 000039
【００８５】
【表２８】
2014520886.tif 000040
【００８６】
【表２９】
2014520886.tif 000041
【００８７】
【表３０】
2014520886.tif 000042
【００８８】
【表３１】
2014520886.tif 000043
【００８９】
【表３２】
2014520886.tif 000044
【００９０】
【表３３】
2014520886.tif 000045
【００９１】
【表３４】
2014520886.tif 000046
【００９２】
【表３５】
2014520886.tif 000047
【００９３】
【表３６】
2014520886.tif 000048
【００９４】
【表３７】
2014520886.tif 000049
【００９５】
【表３８】
2014520886.tif 000050
【００９６】
【表３９】
2014520886.tif 000051
【００９７】
【表４０】
2014520886.tif 000052
【００９８】
【表４１】
2014520886.tif 000053
【００９９】
【表４２】
2014520886.tif 000054
【０１００】
【表４３】
2014520886.tif 000055
【０１０１】
【表４４】
2014520886.tif 000056
【０１０２】
【表４５】
2014520886.tif 000057
【０１０３】
【表４６】
2014520886.tif 000058
【０１０４】
【表４７】
2014520886.tif 000059
【０１０５】
【表４８】
2014520886.tif 000060
【０１０６】
【表４９】
2014520886.tif 000061
【０１０７】
【表５０】
2014520886.tif 000062
【０１０８】
【表５１】
2014520886.tif 000063
【０１０９】
【表５２】
2014520886.tif 000064
【０１１０】
【表５３】
2014520886.tif 000065
【０１１１】
【表５４】
2014520886.tif 000066
【０１１２】
表２：式（Ｉ）、（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）、（Ｉ−Ｃ）の更なる化合物：アッセイＡ：実施例１０；アッセイＢ：実施例１１：
【０１１３】
【表５５】
2014520886.tif 000067
【０１１４】
【表５６】
2014520886.tif 000068
【０１１５】
【表５７】
2014520886.tif 000069
【０１１６】
【表５８】
2014520886.tif 000070
【０１１７】
【表５９】
2014520886.tif 000071
【０１１８】
【表６０】
2014520886.tif 000072
【０１１９】
【表６１】
2014520886.tif 000073
【０１２０】
【表６２】
2014520886.tif 000074
【０１２１】
【表６３】
2014520886.tif 000075
【０１２２】
【表６４】
2014520886.tif 000076
【０１２３】
【表６５】
2014520886.tif 000077
【０１２４】
【表６６】
2014520886.tif 000078
【０１２５】
【表６７】
2014520886.tif 000079
【０１２６】
【表６８】
2014520886.tif 000080
【０１２７】
【表６９】
2014520886.tif 000081
【０１２８】
【表７０】
2014520886.tif 000082
【０１２９】
【表７１】
2014520886.tif 000083
【０１３０】
【表７２】
2014520886.tif 000084
【０１３１】
【表７３】
2014520886.tif 000085
【０１３２】
【表７４】
2014520886.tif 000086
【０１３３】
【表７５】
2014520886.tif 000087
【０１３４】
【表７６】
2014520886.tif 000088
【０１３５】
【表７７】
2014520886.tif 000089
【０１３６】
【表７８】
2014520886.tif 000090
【０１３７】
【表７９】
2014520886.tif 000091
【０１３８】
【表８０】
2014520886.tif 000092
【０１３９】
【表８１】
2014520886.tif 000093
【０１４０】
【表８２】
2014520886.tif 000094
【０１４１】
【表８３】
2014520886.tif 000095
【０１４２】
【表８４】
2014520886.tif 000096
【０１４３】
【表８５】
2014520886.tif 000097
【０１４４】
【表８６】
2014520886.tif 000098
【０１４５】
【表８７】
2014520886.tif 000099
【０１４６】
【表８８】
2014520886.tif 000100
【０１４７】
【表８９】
2014520886.tif 000101
【０１４８】
【表９０】
2014520886.tif 000102
【０１４９】
【表９１】
2014520886.tif 000103
【０１５０】
【表９２】
2014520886.tif 000104
【０１５１】
【表９３】
2014520886.tif 000105
【０１５２】
【表９４】
2014520886.tif 000106
【０１５３】
【表９５】
2014520886.tif 000107
【０１５４】
【表９６】
2014520886.tif 000108
【０１５５】
【表９７】
2014520886.tif 000109
【０１５６】
【表９８】
2014520886.tif 000110
【０１５７】
【表９９】
2014520886.tif 000111
【０１５８】
【表１００】
2014520886.tif 000112
【０１５９】
【表１０１】
2014520886.tif 000113
【０１６０】
【表１０２】
2014520886.tif 000114
【０１６１】
【表１０３】
2014520886.tif 000115
【０１６２】
【表１０４】
2014520886.tif 000116
【０１６３】
【表１０５】
2014520886.tif 000117
【０１６４】
【表１０６】
2014520886.tif 000118
【０１６５】
【表１０７】
2014520886.tif 000119
【０１６６】
【表１０８】
2014520886.tif 000120
【０１６７】
【表１０９】
2014520886.tif 000121
【０１６８】
【表１１０】
2014520886.tif 000122
【０１６９】
【表１１１】
2014520886.tif 000123
【０１７０】
【表１１２】
2014520886.tif 000124
【０１７１】
【表１１３】
2014520886.tif 000125
【０１７２】
【表１１４】
2014520886.tif 000126
【０１７３】
【表１１５】
2014520886.tif 000127
【０１７４】
【表１１６】
2014520886.tif 000128
【０１７５】
【表１１７】
2014520886.tif 000129
【０１７６】
【表１１８】
2014520886.tif 000130
【０１７７】
【表１１９】
2014520886.tif 000131
【０１７８】
【表１２０】
2014520886.tif 000132
【０１７９】
【表１２１】
2014520886.tif 000133
【０１８０】
【表１２２】
2014520886.tif 000134
【０１８１】
【表１２３】
2014520886.tif 000135
【０１８２】
非常に好ましい実施形態は、下記群から選択される化合物：
【化１１】
2014520886.tif 000136
【化１２】
2014520886.tif 000137
【化１３】
2014520886.tif 000138
【化１４】
2014520886.tif 000139
【化１５】
2014520886.tif 000140
【化１６】
2014520886.tif 000141
【化１７】
2014520886.tif 000142
【化１８】
2014520886.tif 000143
【化１９】
2014520886.tif 000144
及び／又は生理学的に許容されるそれらの塩である。
【０１８３】
それぞれ、式（Ｉ）のベンズアミド誘導体及びその調製のための出発材料は、すなわち既知であり、そして反応のために適切である反応条件下で、文献（例えば、標準作業、例えばHouben-Weyl, Methoden der organischen Chemie ［Methods of Organic Chemistry］, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart)における）に記載のように、それ自体既知の方法により生成される。
【０１８４】
それ自体知られているが、ここではより詳細には言及されていない変種（variants）も使用され得る。所望には、出発材料はまた、粗反応混合物に未単離状態でそれらを放置し、但し、すぐに、それらをさらに、本発明の化合物に転換することにより現場形成され得る。一方では、反応を段階的に行うことが可能である。
【０１８５】
反応は好ましくは、塩基性条件下で実施される。適切な塩基は、金属酸化物、例えば酸化アルミニウム、アルカリ金属水酸化物（中でも、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム及び水酸化リチウム）、アルカリ土類金属水酸化物（中でも、水酸化バリウム及び水酸化カリウム）、アルカリ金属アルコラート（中でも、カリウムエタノレート及びナトリウムプロパノレート）及び数個の有機塩基（中でも、ピペリジン又はジエタノールアミン）である。
【０１８６】
反応は一般的に、不活性溶媒下で実施される。適切な不活性溶媒は例えば、炭化水素、例えばヘキサン、石油エタノール、ベンゼン、トルエン又はキシレン；塩素化炭化水素、例えばトリクロロエチレン、１，２−ジクロロエタン、四塩化炭素、クロロホルム又はジクロロメタン；アルコール、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、ｎ−ブタノール、又はtert−ブタノール；エーテル、例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、又はジオキサン；グリコールエーテル、例えばエチレングリコールモノメチル又はモノエチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル（ジグリム）；ケトン、例えばアセトン又はブタノン；アミド、例えばアセトアミド、ジメチルアセトアミド、又はジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）；ニトリル、例えばアセトニトリル；スルホキシド、例えばジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）；二硫化炭素；カルボン酸、例えば蟻酸、酢酸又はトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）；ニトロ化合物、例えばニトロメタン又はニトロベンゼン；エステル、例えば酢酸エチル、又は前記溶媒の混合物である。ＴＦＡ、Ｈ2Ｏ、ＴＨＦ、tert−ブタノール、tert−アミルアルコール、トリエチルアミン又はジオキサンが特に好ましい。
【０１８７】
使用される条件に依存して、反応時間は数分〜１４日であり、反応温度は約−３０℃〜１４０℃、通常−１０℃〜１３０℃、好ましくは３０℃〜１２５℃である。
【０１８８】
本発明はまた、下記段階：
（ａ）下記式（II）；
【化２０】
2014520886.tif 000145
［式中、Ｗ1、Ｗ2、Ｒ3〜Ｒ7、Ｒ6、Ｘ及びＹは上記で定義されるような意味を有する］で表される化合物と、下記式（III ）：
【化２１】
2014520886.tif 000146
［式中、Ｒ1及びＲ2は上記で定義されるような意味を有する］で表される化合物とを、架橋剤及び溶媒の存在下で、反応せしめ、下記式（Ｉ）：
【化２２】
2014520886.tif 000147
［式中、Ｗ1、Ｗ2、Ｒ1〜Ｒ7、Ｒ6、Ｘ及びＹは上記で定義されるような意味を有する］で表される化合物を生成する段階；及び任意には、
（ｂ）式（Ｉ）の化合物の塩基又は酸を、その塩に転換する段階から成る、式（Ｉ）の化合物の製造方法にも関する。
【０１８９】
式（Ｉ）のベンゼン誘導体は、上記経路を通してアクセス可能である。式（II）及び（III ）の化合物を包含する出発材料は通常、当業者に知られているか、又はそれらは既知方法により容易に調製され得る。従って、式（II）及び（III ）の任意の化合物が、精製され、中間生成物として提供され、そして式（Ｉ）の化合物の調製のための出発材料として使用される。段階（ａ）の工程は好ましくは、カルボジイミド誘導体、特に１−エチル−３−［３−ジメチルアミノプロピル］カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）である架橋剤の存在下で、及び／又は有機酸、特にＴＦＡでアル溶媒の存在下で実施される。より好ましくは、段階（ａ）の工程は、ＥＤＣ及びＴＦＡの両者が適用される。tert−ブチルカルバメート（ＢＯＣ）の他に、当業者は、式（III ）の化合物に使用される他の保護基を知っている。
【０１９０】
式（Ｉ）の化合物は、水素化又は金属−還元のように変性され、塩素が除かれるか、又は置換反応に置かれ、そして／又は酸又は塩基、好ましくは強酸により転換され得る。有機化学、化学的方策及び策略、合成経路、中間体の保護、分解及び精製方法、単離及び特徴化に関する多くの文献及び方法が当業者のために入手でき、そして有用である。一般的な化学的変性は当業者に知られている。酸、アルコール、フェノール及びそれらの互変異構造のアリール又はヒドロキシ置換のハロゲンによるハロゲン化は好ましくは、ＰＯＣｌ3又はＳＯＣｌ2、ＰＣｌ5、ＳＯ2Ｃｌ2の使用により行われ得る。場合によっては、塩化オキサリルがまた有用である。温度は、ピリドン構造又はカルボン酸又はスルホン酸をハロゲン化するタスクに依存して、０℃から還流まで変えることができる。時間はまた、分〜数時間又はさらに一晩まで調節され得る。同様に、アルキル化、エーテル形成、エステル形成、アミド形成は当業者に知られている。アリールボロン酸によるアリール化は、Ｐｄ触媒、適切なリガンド及び塩基、好ましくはナトリウム、カリウム又はセリウムの炭酸塩、リン酸塩、ホウ酸塩の存在下で実施され得る。有機塩基、例えばＥｔ3Ｎ、ＤＩＰＥＡ、又はより塩基性のＤＢＵがまた使用され得る。溶媒は、トルエン、ジオキサン、ＴＨＦ、ジグリム、モノグリム、アルコール、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＮＭＰ、アセトニトリル、場合によっては、さらに水、及び他のものまで、あまりにも多様である。通常使用される触媒、例えばＰｄＯ触媒のＰｄ（ＰＰｈ3）4又はＰｄ（ＯＡｃ）2、ＰｄＣｌ2型前駆体は、より効率的なリガンドを有するより複雑なものに進んでいる。ボロン酸及びエステル（Stillカップリング）の代わりに、Ｃ−Ｃアリール化の場合、アリール−トリフルオロホウ酸カリウム塩（Suzuki-Miyauraカップリング）、オルガノシラン（Hiyamaカップリング）、グリニャール試薬（Kumada）、亜鉛有機金属化合物（zink organyles）(Negishiカップリング)及び鉛有機金属化合物（tin organyles）(Stilleカップリング)が有用である。この経験は、Ｎ−及びＯ−アリール化移行され得る。Ｎ-アリール化及び電子不足アニリン（Biscoe et al. JACS 130: 6686 (2008)）、及びアリール塩化物及びアニリン（Fors et al. JACS 130: 13552 (2008)）について、及びＣｕ及びＰｄ触媒を用いることによるＯ−アリール化についての多くの文献及び方法は、当業者のために入手でき、そして有用である。
【０１９１】
上記工程の最終段階においては、式（Ｉ）−（III ）、好ましくは式（Ｉ）の化合物の塩が任意には供給される。本発明の前記化合物は、それらの最終非塩形で使用され得る。他方では、本発明はまた、それらの化合物のそれらの医薬的に許容できる塩の形での使用も包含し、それらの塩は、周知の方法により、種々の有機及び無機酸及び塩基から誘導され得る。本発明の化合物の医薬的に許容できる塩形は、大部分、従来の方法により調製される。本発明の化合物がカルボキシル基を含む場合、その適切な塩の１つは、その対応する塩基−付加塩を付与するのに適切な塩基と化合物との反応により形成され得る。そのような塩基は例えば、アルカリ金属水酸化物、例えば水酸化カリウム、水酸化ナトリウム及び水酸化リチウム；アルカリ土類金属水酸化物、例えば水酸化バリウム及び水酸化カルシウム；アルカリ金属アルコキシド、例えばカリウムエトキシド及びナトリウムプロポキシド；及び種々の有機塩基、例えばピペリジン、ジエタノールアミン及びＮ−メチルグルタミンである。本発明の化合物のアルミニウム塩も同様に含まれる。本発明の特定の化合物の場合、酸付加塩は、それらの化合物を、医薬的に許容できる有機及び無機酸、例えばハロゲン化水素、例えば塩化水素、臭化水素又はヨウ化水素、他の無機酸及びその対応する塩、例えば硫酸塩、硝酸塩又はリン酸塩及び同様のもの、及びアルキル−及びモノアリールスルホネート、例えばエタンスルホネート、トルエンスルホネート及びベンゼンスルホネート、及び他の有機酸及びその対応する塩、例えば酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、琥珀酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、アスコルビン酸塩及び同様のものにより処理することにより形成され得る。従って、本発明の化合物の医薬的に許容できる酸付加塩は、次のものを包含する：酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸（ベシル酸塩）、重硫酸塩、亜硫酸水素塩、臭化物、酪酸塩、ショウノウ酸、カンファースルホン酸、カプリル酸塩、塩化物、クロロ、クエン酸塩、シクロペンタン、ジグルコン酸塩、リン酸二水素、ジニトロ、ドデシル硫酸、エタンスルホン酸、フマル（粘液酸から）ガラクテル酸塩、ガラクツロン、グルコヘプタン酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリセロリン酸、ヘミコハク酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン、ヘキサン酸、馬尿酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素、２−ヒドロキシ、ヨウ化物、リンゴ酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、イソ酪酸、イセチオン酸、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メタリン酸塩、メタンスルホン酸、メチルベンゾエート、一水素塩、フタル酸２−ナフタレンスルホン酸、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、オレイン酸、パルモエート（palmoate）、ペクチン、過硫酸塩、フェニルアセテート、3 - フェニルプロピ、リン酸塩、ホスホン酸塩、但しこれらだけには制限されない。
【０１９２】
上記に言及されることに関しては、本明細書においては交換可能的に使用される表現「医薬的に許容できる塩」（pharmaceutically acceptable salt）及び「生理学的に許容できる塩」（physiologically acceptable salt）とは、本発明の化合物を、その塩の１つの形態で、特にこの塩形態が活性成分の遊離形態又は早い段階で使用される活性成分の任意の他塩形態に比べて、活性成分に対して改善された薬理学的性質を付与する場合、含んで成る活性成分を意味するものとして解釈される。活性成分の医薬的に許容できる塩形態はまた、以前は有しておらず、そして身体においてその治療効能に関してこの活性成分の薬力学に対して陽性の影響を有することができる所望する薬物動態学的性質を有するこの活性成分を始めて提供することができる。
【０１９３】
本発明の目的はまた、特にＦＳＨの存在下で、ＦＳＨ受容体を調節するためへの式（Ｉ）の化合物及び／又は生理学的に許容できるその塩の使用でもある。用語「調節」（modulation）とは、ＦＳＨＲ標的物と、認識、結合及び活性化を可能にするよう相互作用できる特定の本発明の化合物の使用に基づかれる、ＦＳＨＲ−介在性シグナルトランスダクションの任意の変化を示す。化合物は、ＦＳＨＲの信頼できる結合及び好ましくは、陽性アロステリック調節を確保する、ＦＳＨＲに対するそのような高い親和性により特徴づけられる。より好ましくは、物質は、単一のＦＳＨＲ標的物による独占的及び直接的認識を保証するために、一特異的である。本発明においては、用語「認識」（recognition）（それだけに制限されないが）とは、特定化合物と標的物との間の何れかのタイプの相互作用、特に共有又は非共有結合又は会合、例えば共有結合、疎水性／親水性相互作用、ファンデルワールスカ、イオン対、水素結合、リガンド−受容体相互作用及び同様のものに関する。そのような会合はまた、他の分子、例えば、ペプチド、タンパク質又はヌクレオチド配列も包含することができる。前記受容体／リガンド相互作用は、処置された対象に対する不健康で且つ有害な影響を排除するために、他の標的分子に対する、高い親和性、高い選択性及び最小の又は欠失する架橋反応性により特徴づけられる。
【０１９４】
本発明の好ましい目的は、ＦＳＨ受容体を陽性アロステリック態様で調節するための方法に関し、ここでＦＳＨ受容体を発現できるシステムが、少なくとも１つの本発明の式（Ｉ）の化合物及び／又は生理学的に許容できるその塩と、前記ＦＳＨ受容体が好ましくは、陽性アロステリック態様で調節されるような条件下で、好ましくはＦＳＨの存在下で接触せしめられる。細胞システムが本発明の範囲において好ましいが、代わりに、生存細胞なしでタンパク質合成に基づかれるインビトロ翻訳システムが使用され得る。細胞システムは、任意の対象であることが定義され、但しその対象は細胞を含む。従って、細胞システムは、単一細胞、細胞培養物、組織、器官及び動物の群から選択され得る。式（Ｉ）の化合物、及び何れかの好ましいその実施形態に関する本明細書の事前教示は、ＦＳＨＲの調節方法に使用される場合、式（Ｉ）の化合物及びそれらの塩に制限なく、有効且つ適用できる。
【０１９５】
本発明の化合物は好ましくは、有益な生物学的活性を示し、この活性は、細胞培養に基づくアッセイ、例えば本明細書に記載されるか又は従来技術（参照により本明細書に組込まれる、例えば国際公開第２００２／０９７０６号を参照のこと）に記載されるアッセイにより容易に実証される。そのようなアッセイにおいては、本発明の化合物は好ましくは、アゴニスト作用を示し、そして引起す。好ましくは、本発明の化合物は、ＥＣ50標準により表される場合、１０μＭ以下、より好ましくは１μＭ以下、最も好ましくは０．５μＭ以下、非常に好ましくは０．１μＭ以下のＦＳＨＲアゴニスト活性を有する。「ＥＣ50」とは、ＦＳＨにより得られる最大応答の５０％が得られる化合物の有効濃度である。
【０１９６】
本明細書において論じられるように、それらのシグナル伝達経路は、種々の疾病、好ましくは不妊障害に関連している。従って、本発明の化合物は、１又は２以上の前記シグナル伝達経路との相互作用により、前記シグナル伝達経路に依存する疾病の予防及び／又は治療に有用である。従って、本発明は、本明細書に記載されるシグナル伝達経路、好ましくはＦＳＨＲ−介在性シグナル伝達経路のモジュレーター、好ましくはアゴニスト、より好ましくは陽性アロステリックモジュレーターとしての本発明の化合物に関する。本発明の化合物は、ＦＳＨとの競争的相互作用なしに、細胞内受容体ドメインに結合するようになっているが、しかしそれらはその受容体に対するＦＳＨのアロステリックエンハンサーとして作用する。非競争性相互作用とは、本発明の化合物により示されるアゴニスト活性の性質を言及し、ここで前記化合物は、ＦＳＨＲへのＦＳＨの結合の強度を実質的に低めないで、ＦＳＨＲを活性化する。
【０１９７】
本発明の方法は、インビトロ又はインビボの何れかで実施され得る。本発明の化合物による処理に対する特定細胞の感受性は、研究又は臨床応用の過程でさえ、特にインビトロ試験により決定され得る。典型的には、細胞の培養物が、活性剤によるＦＳＨＲ活性の調節を可能にするのに十分な時間、通常約１時間〜約１週間、種々の濃度で本発明の化合物と組合される。インビトロ処理は、生検サンプル又は細胞系からの培養された細胞を用いて行われ得る。本発明の好ましい側面によれば、卵胞細胞が成熟のために刺激される。処理後に残存する生存細胞を計数し、そしてさらに、処理する。
【０１９８】
宿主又は患者は、任意の哺乳類種、例えば霊長類種、特にヒト；齧歯動物、例えばマウス、ラット及びハムスター；ウサギ；馬、牛、犬、猫、等に属することができる。動物モデルは、ヒト患者の処理のためのモデルを提供し、実験研究のために重要である。
【０１９９】
シグナルトランスダクション経路の同定及び種々のシグナルトランスダクション経路間の相互作用の検出のために、多くの科学者達が適切なモデル又はモデルシステム、例えば細胞培養モデル及びトランスジェニック動物のモデルを開発して来た。シグナルトランスダクションカスケードにおける特定段階の決定に関しては、相互作用化合物がシグナルを調節するために使用され得る。本発明の化合物はまた、動物及び／又は細胞培養モデルにおいて、又は本出願に言及される臨床疾患において、ＦＳＨＲ−依存性シグナルトランスダクション経路を試験するための試薬としても使用され得る。
【０２００】
本明細書の前の段落に記載の使用は、インビトロ又はインビボモデルの何れかで行われ得る。調節は、本明細書に記載される技法によりモニターされ得る。インビトロ使用は好ましくは、不妊障害を有するヒトのサンプルに適用される。いくつかの特定化合物及び／又はその誘導体の試験は、ヒト対象の治療のために最良に活性成分の選択を可能にする。選択される誘導体のインビボ線量率は、好都合には、インビトロデータを用いて、それぞれの対象の疾病のＦＳＨＲ感受性及び／又は重症度に従って予備調節される。従って、治療効果は著しく向上する。さらに、予防又は治療処置及び／又はモニターリングのための薬剤の製造のためへの式（Ｉ）の化合物及びその誘導体の使用に関する本明細書の続く教示は、有効且つ適用可能と考えられ、好都合なら、ＦＳＨＲの調節のためへの前記化合物の使用にのみ制限するものではない。
【０２０１】
さらに、本発明は、少なくとも１つの本発明の化合物及び／又は医薬的に有用なその誘導体、塩、溶媒和物及び立体異性体、例えばすべての比率でのそれらの混合物を含んで成る薬剤に関する。好ましくは、本発明は少なくとも１つの本発明の化合物及び／又は生理学的に許容できるその塩を含んで成る薬剤に関する。
【０２０２】
本発明の意味における「薬剤」（medicament）とは、医学の分野での任意の剤であり、これは、１又は２以上の式（Ｉ）の化合物又はその調製物（例えば、医薬組成物又は医薬製剤）を含み、そして患者の全体的状態又は生物の特定領域の状態の病原性修飾が少なくとも一時的に確立することができるように、ＦＳＨＲ活性に関連する、疾病を有する患者の予防、治療、フォローアップ又はアフターケアーに使用され得る。
【０２０３】
従って、本発明はまた、活性成分としての少なくとも１つの本発明の式（Ｉ）の化合物及び／又は生理学的に許容できるその塩を、医薬的に耐容性のアジュバント及び／又は賦形剤と共に含んで成る医薬組成物にも関する。本発明の化合物が有効量で提供されることは理解されるであろう。
【０２０４】
本発明においては、「アジュバント」（adjuvant）とは、同時に、共一時的に、又は連続的に投与される場合、本発明の活性成分に対する特定の応答を可能にし、強化し又は修飾するあらゆる物質を示す。注射用溶液のための既知アジュバントは例えば、アルミニウム組成物、例えば水酸化アルミニウム又はリン酸アルミニウム、サポニン、例えばＱＳ２１、ムラミルジペプチド又はムラミルトリペプチド、タンパク質、例えばγ−インターフェロン又はＴＮＦ、Ｍ５９、スクアレン（squalen）又はポリオールである。
【０２０５】
さらに、活性成分は、単独で、又は他の処置と組合して投与され得る。相乗効果が医薬組成物に１以上の化合物を用いることにより達成され得、すなわち式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ）の別の化合物又は異なった構造スカフォールドの化合物の何れかである、活性成分としての少なくとも別の剤と組合される。活性成分は、同時に又は連続的に使用され得る。本発明の化合物は、既知の受精誘発剤との組合せのために適切である。好ましくは、他の活性医薬成分は、ＦＳＨ、α−ＦＳＨ（Gonal F）、β−ＦＳＨ、ＬＨ、ｈＭＧ及び２−（４−（２−クロロ、１，２−ジフェニルエテニル）−フェノキシ）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−エタンアミンクエン酸塩（Chlomifeneクエン酸塩）の群から選択される。さらに、排卵補助剤が当業者に知られており（例えば、参照により本明細書に組込まれる、国際公開第２００２／０９７０６号を参照のこと）、そして本発明の化合物との使用のために有用である。
【０２０６】
本発明はまた、有効量の本発明の化合物及び／又は医薬的に許容できるその塩、誘導体、溶媒和物及び立体異性体、例えばすべての比率でのそれらの混合物、及び有効量の追加の薬剤活性成分の別々のパックから成るセット（キット）にも関する。セットは、適切な容器、例えばボックス、個々のボトル、バッグ又はアンプルを含んでなる。セットは例えば、有効量の本発明の化合物及び／又は医薬的に許容できるその塩、誘導体、溶媒和物及び立体異性体、例えばすべての比率でのそれらの混合物、及び有効量の追加の薬剤活性成分を、溶解された又は凍結乾燥された形で個々に含む、別々のアンプルを含んで成ることができる。
【０２０７】
医薬製剤は、任意の所望する適切な方法を通して、例えば経口（頬、又は舌下）、直腸、経鼻、局所（頬、舌下又は経皮）、膣又は非経口（皮下、筋肉内、静脈内又は皮内）方法による投与のために適合され得る。そのような製剤は、例えば活性成分と賦形剤又はアジュベントとを組合すことにより、医薬業界において知られているすべての方法を用いて調製され得る。
【０２０８】
本発明の医薬組成物は、製薬工学のための及び適切な用量での通常の固体又は液体担体、希釈剤及び／又は添加剤、並びに通常のアジュベントを用いて、既知手段により製造される。単一投与形態を製造するために活性成分と組合される賦形材料の量は、処理される宿主及び投与の特定モードに依存して変化する。適切な賦形剤は、異なった投与経路、例えば経腸（例えば、経口）、非経口又は局部適用のために適切であり、そして式（I）の化合物又はその塩と反応しない有機又は無機物質を包含する。適切な賦形剤の例は、水、植物油、ベンジルアルコール、アルキレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロールトリアセテート、ゼラチン、炭水化物、例えばラクトース又は澱粉、ステアリン酸マグネシウム、タルク及びワセリンである。
【０２０９】
経口投与のために適合された医薬製剤は、別々のユニット、例えばカプセル又は錠剤；粉末又は顆粒；水性又は非水性液体における溶液又は懸濁液；食用発泡体又は発泡食物；又は水中油液体エマルジョン又は油中水液体エマルジョンとして投与され得る。
【０２１０】
非経口投与のために適合された医薬製剤は、酸化防止剤、緩衝剤、静菌剤及び溶質（それにより、製剤は、処理される受容体の血液と等張にされる）を含んで成る水性及び非水性無菌注射溶液；及び懸濁媒体及び増粘剤を含んで成る水性及び非水性無菌懸濁液を包含する。製剤は、単一用量又は複数用量容器、例えば密封されたアンプル及びバイアルにより投与され、そして凍結乾燥された状態で貯蔵され、その結果、無菌担体液体、例えば注射目的のための水の添加が単に、使用の直前、必要とされる。レセピーに従って調製される注射溶液及び懸濁液は、無菌粉末、顆粒及び錠剤から調製され得る。
【０２１１】
上記に特に言及される構成成分の他に、製剤はまた、特定タイプの製剤に関して、当業界において通常である他の剤も含むことができることは言うまでもなく；従って、例えば経口投与のために適切である製剤は風味剤を含むことができる。
【０２１２】
本発明の好ましい実施形態によれば、医薬組成物は経口投与のために適合される。調製物は殺菌され得、そして／又は助剤、例えば担体タンパク質（例えば、血清アルブミン）、滑剤、保存剤、安定剤、充填剤、キレート化剤、酸化防止剤、溶媒、結合剤、懸濁剤、保湿剤、乳化剤、塩（浸透圧に影響を与えるための）、緩衝物質、着色剤、風味剤及び１又は２以上の追加の活性物質、例えば１又は２以上のビタミンを含むことができる。添加剤は当業界では良く知られており、そしてそれらは種々の製剤に使用される。
【０２１３】
従って、本発明はまた、活性成分としての少なくとも１つの本発明の式（I）の化合物及び／又は生理学的に許容できるその塩、及び経口投与のための医薬的に耐容性のアジュバント、並びに任意には、少なくとも別の活性医薬成分を活性成分として含んでなる。両活性医薬成分は特に、有効量で提供される。それぞれ、投与経路及び組合せ生成物に関する本明細書の事前の教示は、有効且つ適用可能であり、好都合なら、両特徴の組合せにのみに制限するものではない。
【０２１４】
用語「有効量」（effective amount）、又は「有効用量」（effective dose）、又は「用量」（dose）どは、本明細書において交換可能的に使用され、そして疾病又は病理学状態に対して予防又は治療学的に関連する効果を有する、すなわち研究者又は医師により求められるか又は所望される生物学的又は医学的応答を、組織、システム、動物又はヒトに引起す量の医薬化合物を示す。「予防効果」（prophyactic effect）とは、疾病の進行傾向を低めるか、又はさらに、疾病の開始を妨げることを意味する。「治療的に関連する効果」（therapeutically relevant effect）は、疾病の１又は２以上の徴候を、ある程度緩和するか、又は疾病の原因又は病理学的条件に関連する１又は２以上の生理学的又は生化学的パラメーターを、部分的に又は完全に正常に戻す。さらに、表現「治療的有効量」（therapeutically effective amount）とは、この量を受けていない対応する対象に比べて、次の結果：改善された処置、治癒、疾病、症状、病状、苦情、障害又は副作用の予防又は除去、又は疾病、苦情又は障害の進行の低下を有する量を示す。「治療的有効量」の表現はまた、正常な生理学的機能を高めるのに有効である量も包含する。
【０２１５】
本発明の医薬組成物を投与するためのそれぞれの用量又は投薬量範囲は、前述の疾病、癌及び／又は線維性疾患の徴候を低める所望する予防又は治療効果を達成するために、十分に高い。何れか特定のヒトへの投与の特定用量レベル、頻度及び期間は、種々の要因、例えば使用される特定化合物の活性、年齢、体重、健康の一般的状態、性別、食生活、投与の時間及び経路、排泄速度、薬物組合せ、及び特定の治療が適用される特定疾病の重症度に依存するであろうことが理解されるであろう。周知の手段及び方法を用いて、正確な用量は、通常の実験の問題として当業者により決定され得る。本明細書の事前の教示は、有効且つ適用可能であるが、好都合なら、式（I）の化合物を含んで成る医薬組成物にのみ制限するものではない。
【０２１６】
医薬製剤は、投薬単位当たり所定量の活性成分を含んでなる投薬単位の形で投与され得る。製剤中の予防又は治療活性成分の濃度は、約０．１〜１００ｗｔ％であり得る。好ましくは、式（I）の化合物又は医薬的に許容できるその塩は、用量単位当たり、約０．５〜１０００ｍｇ、より好ましくは１〜７００ｍｇ、最も好ましくは５〜１００ｍｇの用量で投与される。一般的に、そのような用量範囲は、総一日組込み（total daily incorporation）のために適切である。言い換えれば、毎日の用量は好ましくは、ｋｇ体重当たり約０．０２〜１００ｍｇである。しかしながら、各患者についての特定の用量は、本明細書に既に記載されるような広範囲の種類の要因に依存する（例えば、処理される病状、投与方法及び患者の年齢、体重及び病状に依存する）。好ましい投薬量単位の製剤は、上記のような、毎日の用量又は一部用量、又は活性成分のその対応する割合を含むそれらの製剤である。さらに、このタイプの医薬製剤は、一般的に医薬業界において知られている方法を用いて、調製され得る。
【０２１７】
本発明の治療的有効量は、多くの要因（例えば、動物の年齢及び体重、処置を必要とする正確な病状、病状の重症度、製剤の性質及び投与方法）を考慮することにより、治療する医師又は獣医師により、最終的に決定されるべきであるが、腫瘍成長、例えば結腸又は乳癌成長の処置のための本発明の化合物の有効量は、一般的に、０．１〜１００ｍｇ／受容体（哺乳類）の体重ｋｇ／日、及び特に典型的には、１〜１０ｍｇ／ｋｇの体重／日の範囲である。従って、体重７０ｋｇの成人についての１日当たりの実際の量は、通常７０〜７００ｍｇであり、ここでこの量は１日当たりの単一の用量として又は通常、１日当たりの一連の部分用量(例えば、２、３、４、５又は６回)で、投与され得、総一日用量は同じである。塩または溶媒和物、又は生理学的に機能的なその誘導体の有効量は、本発明の化合物自体の有効量の割合として決定され得る。類似する用量が上述の他の病状の処置のために適切であると想定され得る。
【０２１８】
本発明の医薬組成物は、ヒト及び獣医学における薬剤として使用され得る。本発明によれば、式（I）の化合物及び／又は生理学的に許容できるその塩は、ＦＳＨＲ活性により引起され、介在され、そして／又は伝達される疾病の予防又は治療処置及び／又はモニターリングのために適切である。特に好ましくは、前記疾病は不妊障害である。化合物の宿主は本発明の保護の範囲に包含されることが理解されるであろう。
【０２１９】
卵胞発育の刺激、排卵誘発、制御された卵巣過剰刺激、生殖補助技法、例えば体外受精、男性性腺機能低下及び男性不妊、例えばいくつかのタイプの精子形成不全が特に好ましい。
【０２２０】
本発明はまた、ＦＳＨＲ活性により引起され、介在され、そして／又は伝達される疾病の予防又は治療処置及び／又はモニターリングのためへの式（Ｉ）の化合物及び／又は生理学的に許容できるその塩の使用にも関する。さらに、本発明は、ＦＳＨＲ活性により引起され、介在され、そして／又は伝達される疾病の予防又は治療処置及び／又はモニターリングのための薬剤の製造のためへの式（Ｉ）の化合物及び／又は生理学的に許容できるその塩の使用にも関する。式（Ｉ）の化合物及び／又は生理学的に許容できるその塩はさらに、追加の薬剤活性成分の調製のための中間体としても使用され得る。薬剤は好ましくは、例えば活性成分と、少なくとも１つの固体、液体及び／又は半液体担体は賦形剤及び任意には単一又は複数の他の活性成分とを組合すことにより、非化学的手段で、適切な投与形態で調製される。
【０２２１】
本発明の別の目的は、ＦＳＨＲ活性により引起され、介在され、そして／又は伝達される疾病の予防又は治療処置及び／又はモニターリングへの使用のための式（Ｉ）の化合物及び／又は生理学的に許容できるその塩である。本発明の別の好ましい目的は、不妊障害の予防又は治療処置、及び／又はモニターリングへの使用のための式（Ｉ）の化合物及び／又は生理学的に許容できるその塩にも関する。式（Ｉ）の化合物、及びその何れかの好ましい実施形態に関する本明細書の事前の教示は、有効且つ適用可能であり、不妊障害の予防又は治療処置及び／又はモニターリングへの使用のための式（Ｉ）の化合物及びその塩に制限するものではない。
【０２２２】
本発明の式（Ｉ）の化合物は、疾病の開始の前又は続いて、治療として作用する１度又は数度、投与され得る。前述の化合物及び本発明の使用のための医療用品は、治療処置のために特に使用される。治療関連効果は、障害の１又は２以上の徴候を、ある程度、緩和するか、又は疾病の原因又は病理学的状態に関連する１又は２以上の生理学的又は生化学的パラメーターを、一部又は完全に、正常に戻す。モニターリングは、化合物が、応答を増大し、そして疾病の病原体及び／又は症状を完全に根絶するために、異なった間隔で投与されることを条件として、ある種の治療として考慮される。同一の化合物か又は異なった化合物の何れかが適用され得る。薬剤はまた、障害の進行傾向を低めるか、又はＦＳＨＲ活性に関連する障害の開始を前もって妨げ、又は発生し、そして継続する症状を処理するためにも使用され得る。本発明により関連づけられるような障害は好ましくは、不妊障害である。
【０２２３】
本発明においては、予防処理は、対象が前述の生理学的又は病理学的状態、例えば家族性気質、遺伝的欠陥又は以前に得られた疾患についての前提条件を有する場合、望ましい。
【０２２４】
ＦＳＨＲ活性により引起され、介在され、そして／又は伝達される疾病の治療方法を提供することが本発明の別の目的であり、ここで少なくとも１つの本発明の式（Ｉ）の化合物及び／又は生理学的に許容できるその塩が、そのような治療の必要な哺乳類に投与される。不妊障害の治療方法を提供することが本発明の別の目的であり、ここで少なくとも１つの本発明の式（Ｉ）の化合物及び／又は生理学的に許容できるその塩が、そのような治療の必要な哺乳類に投与される。化合物は好ましくは、上記に定義されたような有効量で供給される。好ましい処置は経口投与である。別の好ましい側面によれば、治療方法は、排卵誘発及び／又は制御された卵巣過剰刺激の達成を目的とする。さらに別の好ましい側面によれば、治療方法は、（ａ）上記治療方法に従って、哺乳類を処理し、（ｂ）前記哺乳類から卵子を採取し、（ｃ）前記卵子を受精し、そして（ｄ）前記受精された卵子を宿主哺乳類中に移植する段階を含んで成る体外受精のための方法の基礎を形成する。宿主哺乳類は、処理された哺乳類（すなわち、患者）又は代理体の何れかであり得る。本発明の事前教示及びその実施形態は有用且つ適用可能であるが、好都合なら、治療方法にのみ制限されるものではない。
【０２２５】
本発明の範囲においては、式（Ｉ）の新規ベンズアミド化合物を初めて提供している。本発明の低分子量化合物は、ＦＳＨ受容体の強く且つ選択的モジュレーターである。ＦＳＨ受容体に対するそれらの選択性は、ＬＨ受容体の１０倍以上であり、そしてＴＳＨ受容体の１０倍以上であり、そしてＩＣ50は、未関係のＧタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）又は非ＧＰＣＲ標的物に対して１０μＭ以上に達する。現在の発明は、ＦＳＨＲシグナルカスケードの規制及び調節への本ベンズアミド誘導体の使用を包含し、これは好都合には、ＦＳＨＲシグナル伝達から生じる任意の障害の診断のための及び／又はその障害の処置のための研究ツールとして適合され得る。
【０２２６】
例えば、本発明の化合物は、ＦＳＨの製造、及びＦＳＨとＦＳＨＲとの相互作用（例えば、ＦＳＨシグナルトランスダクション／受容体活性化の機構）に影響を及ぼし、そしてそれらにより影響されると思われる多くの要因の評価を包含する、ＦＳＨの生物学的役割を理解するためのユニークツールとしてインビトロで有用である。本発明の化合物はまた、本発明の化合物は開発を促進する重要な構造体−活性相関（ＳＡＲ）情報を提供するので、ＦＳＨＲと相互作用する他の化合物の開発においても有用である。ＦＳＨＲに結合する本発明の化合物は、体液、組織ホモジネート、精製された天然の生物学的材料、等における生存細胞、すなわち固定された細胞上のＦＳＨＲを検出するための試薬として使用され得る。例えば、そのような化合物を標識することにより、それらの表面上にＦＳＨＲを有する細胞を同定することができる。さらに、ＦＳＨＲを結合するそれらの能力に基づけば、本発明の化合物は、現場染色、ＦＡＣＳ（蛍光活性化細胞分類）、ウェスターンブロット、ＥＬＩＳＡ（酵素結合免疫吸着アッセイ）、等、受容体精製、又は細胞表面上で又は透過された細胞の内部でＦＳＨＲを発現する細胞の精製に使用され得る。
【０２２７】
本発明の化合物はまた、種々の医学研究及び診断使用のための商業的研究試薬としても利用さえ得る。そのような使用としては、次の使用を挙げることができるが、但しそれらの使用だけには限定されない：種々の機能的アッセイにおける候補体ＦＳＨアゴニストの活性を定量化するための較正標準としての使用；ランダム化合物スクリーニングへの、すなわちＦＳＨ受容体リガンドの新ファミリーを見出すことへのブロッキング試薬としての使用（前記化合物は、現在請求されているＦＳＨ化合物の回収を阻止するために使用され得る）；ＦＳＨＲ受容体との共結晶化への使用（すなわち、本発明の化合物は、ＦＳＨＲに結合される化合物の結晶の形成を可能にし、これは、Ｘ−線結晶学による受容体／化合物構造の決定を可能にする）；他の研究及び診断への使用（ここで、ＦＳＨＲは好ましくは、活性化されるか、又はそのような活性化は便利には、既知量のアゴニスト、等に対して校正される）；細胞の表面上でのＦＳＨＲの発現を決定するためのプローブとしてのアッセイにおける使用；及びＦＳＨＲ結合リガンドと同じ部位に結合する化合物を検出するためのアッセイの開発への使用。
【０２２８】
低分子量阻害剤は、それ自体単独で、及び／又は治療効果の診断のための物理的な測定と組合して適用され得る。前記化合物を含む薬剤及び医薬組成物、及びＦＳＨＲ介在性病状を治療するためへの前記化合物の使用は、ヒト及び動物であろうと、健康状態に直接的且つ即時の改善を引起す広範囲の治療法のための有望な新規アプローチである。この影響は、単独又は他の受精能誘導治療と組合して、効果的に不妊に対処するための特別に有益なものである。特に、本発明の化合物は、排卵誘発と生殖補助技術の両方のための天然のＦＳＨ効果を増強する。本発明の経口投与可能で、活性的な新規化学物質は、患者のための便利性及び医師のためのコンプライアンスを改善する。
【０２２９】
本発明の化合物は、一次スクリーンにおいて活動的であり（ＦＳＨを有するか又は有さないＣＨＯ）、二次スクリーンにおいて選択的であり（ＴＳＨＲ及びＬＨＲに対してほとんどないか又は低い活性）、そして顆粒膜細胞エストラジオールアッセイにおいて強力である。ｈＥＲＧも何れの毒性効果もインビトロでは観察され得なかった。
【０２３０】
式（Ｉ）の化合物、その塩、異性体、互異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、誘導体、プロドラッグ及び／又は代謝物は、高特異性及び安定性、低製造費及び便利な取り扱いにより特徴づけられる。それらの特徴は、再現可能な作用（ここで、交差反応性の欠如が包含される）、及び標的構造体との信頼でき且つ安全な相互作用についての基礎を形勢する。
【０２３１】
本明細書に引用されるすべての参考文献は、本発明の開示に引用により組込まれる。
本発明は、本明細書に記載される、特定の化合物、医薬組成物、使用及び方法に、そのような物質はもちろん変化するので、制限されないことは理解されるべきである。本明細書に使用される用語は、特定の実施形態を単に記載するためであり、本発明の範囲を制限するものではなく、付随する請求項により単に定義されることもまた、理解されるべきである。付随する請求項を含む、本明細書に使用される場合、単数形の用語、例えば「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」は、特にことわらない限り、それらの対応する複数の支持対象も包含する。従って、例えば「化合物」（a compound）への言及は、単一又は複数の異なった化合物を包含し、そして「方法」（a method）への言及は、当業者に知られている等価な段階及び方法、及び等の言及も包含する。特にことわらない限り、本明細書に使用されるすべての技術及び科学用語は、本発明が属する当業者により通常理解されるものと同じ意味を有する。
【０２３２】
本発明の必須である技法は、本明細書に詳細に記載されている。詳細には記載されていない他の技法は、当業者に周知である既知標準方法に対応し、又はその技法は、引用される参考文献、特許出願又は標準の文献に、より詳細に記載されている。本明細書に記載されるそれらの方法及び材料に類似するか又は同等の方法及び材料は、本発明の実施又は試験に使用され得るが、適切な実施例が下記に記載される。次の実施例は、例示的手段により提供され、そして制限的手段によっては提供されない。実施例内で、汚染性活性を有さない（いつ実用的であろうと）標準の試薬及び緩衝液が使用される。実施例は、特徴の明示的組合わせに制限されるものではないが、しかし例示される特徴は、本発明の技術的問題が解決される場合、再び無制限に組合され得るものであるよう、それらの実施例は解釈されるべきである。同様に、任意の請求項の特徴は、１又は２以上の他の請求項の特徴と組合され得る。
【０２３３】
次の実施例において、「従来の後処理」（conventional workup）とは、必要なら、水が添加され、必要なら、ｐＨが最終生成物の構成に依存して、２〜１０の値に調節され、混合物は酢酸エチル又はジクロロメタンにより抽出され、相が分離され、有機相が硫酸ナトリウム上で乾燥され、そして蒸発され、そして生成物がシリカゲル上でのクロマトグラフィー処理により、及び／又は結晶化により精製されたことを意味する。Ｒf値はシリカゲル上で決定された。溶離剤は、酢酸エチル／メタノール（９：１）であった。
【０２３４】
分析機器の標準的説明
ＮＭＲスペクトルは、自動トリプルブロードバンド（ＡＴＢ）プローブを備えたVarian Unllylnova 400 MHz  NMR分光計により得られた。ＡＴＢプローブは同時に、1Ｈ、19Ｆ及び13Ｃに同調された。典型的な1Ｈ  ＮＭＲスペクトルに関しては、パルス角度は４５°であり、合計８スキャンし、そしてスペクトル幅は１６ｐｐｍ（−２ｐｐｍ〜１４ｐｐｍ）であった。合計３２７６８の複合体点（complex points）が５．１秒の取得時間の間収集され、そして再循環遅延は１秒に設定された。スペクトルを２５℃で収集した。1Ｈ  ＮＭＲスペクトルは典型的には、フーリエ変換の前、０．２Ｈｚの線拡大及び１３１０７２点までのゼロ−充填（zero−filling to 131072 points）により処理される。
【０２３５】
方法Ａ（急速ＬＣ）：Shimadzu Shim-pack XR-ODS（３．０×３０ｍｍ、２．２μｍ）を、５０℃の温度及び１．５ｍｌ／分の流速、２μｌの注入、移動相：（Ａ）０．１％蟻酸及び１％アセトニトリルを含む水、移動相（Ｂ）：０．１％蟻酸を含むメタノール：分単位で与えられる保持時間で使用した。方法の詳細：（Ｉ）２．２分の線状勾配中、１５−９５％（Ｂ）グラジエントによる２２０及び２５４ｎｍでのＵＶ−検出を伴って正及び負のイオンエレクトロスプレイモードでのＵＶ／Ｖｉｓダイオードアレイ検出器G1315C及びAgilent 6130質量分光計を備えたBinary pump G1312B上で実行し、（II）９５％（B）で０．８分、保持し、（III ）０．１分の線状勾配において９５−１５％（B）に低め、そして（IV）１５％（B）で０．２９分、保持する。
【０２３６】
方法Ｂ（Polar Stop-Gap）：Agilent Zorbax Bonus RP（２．１×５０ｍｍ、３．５μｍ）を、５０℃の温度及び０．８ｍｌ／分の流速、２μｌの注入、移動相：（Ａ）０．１％蟻酸及び１％アセトニトリルを含む水、移動相（Ｂ）：０．１％蟻酸を含むメタノール：分単位で与えられる保持時間で使用した。方法の詳細：（Ｉ）２．５分の線状勾配中、５−９５％（Ｂ）グラジエントによる２２０及び２５４ｎｍでのＵＶ−検出を伴って正及び負のイオンエレクトロスプレイモードでのＵＶ／Ｖｉｓダイオードアレイ検出器G1315C及びAgilent 6130質量分光計を備えたBinary pump G1312B上で実行し、（II）９５％（B）で０．５分、保持し、（III ）０．１分の線状勾配において９５−５％（B）に低め、そして（IV）５％（B）で０．２９分、保持する。
【０２３７】
分取HPLCを、Chromeleonソフトウェアにより制御され、そして２つのPrepStar Model 128ポンプ、Varian ProStar Model 320 UV/Vis検出器、SEDEX 55 ELSD検出器及びGilson 215液体ハンドラーから成るシステムを用いて実施した。典型的なHPLC移動相は、水及びメタノールから成る。標準カラムは、Varian Dynamax製の２１．４ｍｍ直径のMicrosorb Guard-8 C18カラムである。
【０２３８】
Ｒｔ：保持時間
【実施例】
【０２３９】
実施例１：フラン−２−カルボン酸［５−（（Ｓ）−１−フェニル−エチルカルバモイル）−２−（４−o−トリル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−アミド（化合物番号１１）への合成路：
【０２４０】
スキーム１
【化２３】
2014520886.tif 000148
【０２４１】
段階１（Step 1）
ＤＭＦ（２０ｍｌ）中、４−フルオロ−３−ニトロ−安息香酸（６．０ｇ、３２．４ｍモル）の溶液に、Ｋ2ＣＯ3（８．９４ｇ、６５．８ｍモル）を添加し、続いて１−o−トリル−ピペラジン（６．８５ｇ、３８．９ｍモル）を添加し、そしてその反応混合物を室温で１６時間、撹拌した。ＤＭＦ（５．０ｍｌ）を添加し、そして濾過した。固形物をメタノール（３００ｍｌ）により洗浄し、そしてメタノール層を蒸発し、酸性３−ニトロ−４−（４−o−トリル−ピペラジン−１−イル）−安息香酸を、第１収穫物（４．０ｇ、３６％）として得た。
【０２４２】
段階２（Step 2）
エタノール（１００ｍｌ）及びメタノール（１００ｍｌ）の混合液に、化合物酸性３−ニトロ−４−（４−o−トリル−ピペラジン−１−イル）−安息香酸（２．０ｇ、５．８６ｍモル）を溶解し、そして５分間、排気した。これを、Ｐｄ／Ｃ（５ｗｔ％の０．２ｇ）を含む三ツ首フラスコに、窒素下で添加した。反応混合物を排気し、そして２度、窒素パージし、そして水素バルーン下で４時間、撹拌した。ＬＣ−ＭＳは、反応の完結を示し、そして内容物を排気し、そして窒素パージし、そしてセライトを通して濾過し、そして濃縮し、アニリン３−アミノ−４−（４−o−トリル−ピペラジン−１−イル）−安息香酸（１．７ｇ、９５％）を得た。
【０２４３】
段階３（Step 3）
ＣＨ2Ｃｌ2（５０ｍｌ）に、アニリン３−アミノ−４−（４−o−トリル−ピペラジン−１−イル）−安息香酸（１．５ｇ、４．８ｍモル）及びＴＥＡ（３．３ｍｌ、２４ｍモル）を取り、そして０℃に冷却した。ＣＨ2Ｃｌ2（５ｍｌ）中、塩化フロイル（１．３８ｇ、１０．６ｍモル）を滴下し、そしてその反応を０−２５℃で６時間、撹拌した。反応混合物を濃縮し、そしてメタノール（２０ｍｌ）及びＴＨＦ（２０ｍｌ）の混合液に溶解し、そして２ＮのＮａＯＨ（２０ｍｌ）の溶液と共に２時間、撹拌した。溶媒を除き、そして内容物を水に溶解し、そしてその溶液を、２ＮのＨＣｌを用いて、ｐＨ５．０にした。固形生成物３−［（フラン−２−カルボニル）−アミノ］−４−（４−o−トリル−ピペラジン−１−イル）−安息香酸を濾過し、そして乾燥した（１．１ｇ、５６％）。
【０２４４】
段階４（Step 1）
ＣＨ2Ｃｌ2（３．０ｍｌ）中、３−［（フラン−２−カルボニル）−アミノ］−４−（４−o−トリル−ピペラジン−１−イル）−安息香酸（０．１ｇ、０．２４７ｍモル）及びＨＯＢｔ（０．０５ｇ、０．３７ｍモル）の溶液に、ａ−メチルベンジルアミン（０．０３５ｇ、０．２９６ｍモル）、続いてＥＤＣ・ＨＣｌ（０．０５ｇ、０．３２１ｍモル）を添加し、そして反応混合物を室温で３時間、撹拌した。粗生成物をＣＨ2Ｃｌ2（１０．０ｍｌ）により希釈し、そして水により洗浄し、濃縮し、そして溶離剤としてＣＨ2Ｃｌ2／メタノール（１０％）を用いて、シリカゲルカラム上で精製し、オフホワイト色の固形物を得、これを、ジオキサン中、２ＭのＨＣｌ（５ｍｌ）、続いてエーテルにより処理した。沈殿した生成物を濾過し、そして乾燥した（０．０２ｇ、１６％の収率）。
【数１】
2014520886.tif 000149
【０２４５】
次の化合物の調製は、スキーム１に沿ったものであった：
【化２４】
2014520886.tif 000150
フラン−２−カルボン酸［５−［２−（１H−インドール−３−イル)− エチルカルバモイル］−２−（４−o−トリル−ピペラジン−１−イル)−フェニル］−アミド（化合物番号１０）を、中間体の酸性３−［（フラン−２−カルボニル）−アミノ］−４−（４−o−トリル−ピペラジン−１−イル）−安息香酸から、化合物番号１１と同じ方法に従って調製した。
【数２】
2014520886.tif 000151
【０２４６】
【化２５】
2014520886.tif 000152
４−［３−［(フラン−２−カルボニル)−アミノ］−４−（４−o−トリル−ピペラジン−１− イル)−ベンゾイルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステル（化合物番号４９）を、中間体の酸性３−［（フラン−２−カルボニル）−アミノ］−４−（４−o−トリル−ピペラジン−１−イル）−安息香酸から、化合物番号１１と同じ方法に従って調製した。
【数３】
2014520886.tif 000153
【０２４７】
【化２６】
2014520886.tif 000154
フラン−２−カルボン酸 ［５−（１−アセチル−ピペリジン−４−イルカルバモイル)−２−(４−o−トリル−ピペラジン−１−イル)− フェニル］−アミド（化合物番号５６）を、次の通りにして調製した：４−［３−［(フラン−２−カルボニル)−アミノ］−４−（４−o−トリル−ピペラジン−１− イル)−ベンゾイルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステル（０．３５ｇ、０．５９ｍモル）を、ＣＨ2Ｃｌ2（５．０ｍｌ）及びＴＦＡ（３．０ｍｌ）の混合液を共に６時間、撹拌した。反応を濃縮し、中間体の塩（０．２２５ｇ）を得た。フラン−２− カルボン酸 ［５−(ピペリジン−４−イルカルバモイル)−２−(４−o−トリル−ピペラジン−１−イル)−フェニル］−アミドのＴＦＡ塩（０．０６ｇ、０．１２３ｍモル）を、ＣＨ2Ｃｌ2（５．０ｍｌ）に溶解し、そしてＤＩＰＥＡ（０．２ｍｌ、１．２３ｍモル）、続いて無水酢酸（０．０６２ｇ、０．６１５ｍモル）を添加した。反応混合物を室温で１時間、撹拌した。反応を濃縮し、そしてメタノールに溶解し、そして溶離剤としてメタノール／水を用いて分取ＨＰＬＣ上で精製し、生成物（０．０２５ｇ、３８％）を得た。
【数４】
2014520886.tif 000155
【０２４８】
【化２７】
2014520886.tif 000156
フラン−２−カルボン酸 ［５−（１ −メタンスルホニル−ピペリジン−４−イルカルバモイル)−２−（４−o−トリル−ピペラジン− １−イル)−フェニル］−アミド（化合物番号５８）を、次の通りにして調製した：フラン−２−カルボン酸 ［５− (ピペリジン−４−イルカルバモイル)−２−（４−o−トリル−ピペラジン−１−イル)−フェニル］−アミド（０．３５ｇ、０．５９ｍモル）を、ＣＨ2Ｃｌ2（５．０ｍｌ）及びＴＦＡ（３．０ｍｌ）の混合液と共に６時間、撹拌した。反応を濃縮し、中間体の塩（０．２２５ｇ）を得た。フラン−２−カルボン酸 ［５− (ピペリジン−４−イルカルバモイル)−２−（４−o−トリル−ピペラジン−１−イル)−フェニル］−アミドのＴＦＡ塩（０．０６ｇ、０．１２３ｍモル）を、ＣＨ2Ｃｌ2（５．０ｍｌ）に溶解し、そしてＤＩＰＥＡ（０．２ｍｌ、１．２３ｍモル）、続いて無水酢酸（０．０６２ｇ、０．６１５ｍモル）を添加した。反応混合物を、室温で１時間、撹拌した。反応を濃縮し、そしてメタノールに溶解し、そして溶離剤としてメタノール／水を用いて、分取ＨＰＬＣ上で精製し、生成物（０．０２５ｇ、３７％）を得た。
【数５】
2014520886.tif 000157
【０２４９】
【化２８】
2014520886.tif 000158
フラン−２−カルボン酸 ［５−［(S)−１−（４−クロロ−フェニル)−２− メチルアミノ−エチルカルバモイル］−２−（４−o−トリル−ピペラジン−１−イル)−フェニル］−アミド（化合物番号５５）を、中間体の酢酸３− ［(フラン−２−カルボニル)−アミノ］−４−（４−o−トリル−ピペラジン−１ −イル)−安息香酸から、化合物番号１１と同じ方法に従って調製した。
【数６】
2014520886.tif 000159
【０２５０】
【化２９】
2014520886.tif 000160
フラン−２−カルボン酸 ［５−（４−クロロ−ベンジルカルバモイル)−２−（４−o− トリル−ピペラジン−１−イル)−フェニル］−アミド（化合物番号１３１）を、中間体の酸性３−［(フラン−２−カルボニル)−アミノ］−４−（４− o−トリル−ピペラジン−１ −イル)−安息香酸から、化合物番号１１と同じ方法に従って調製した。
【数７】
2014520886.tif 000161
【０２５１】
【化３０】
2014520886.tif 000162
フラン−２−カルボン酸 ［５−（３，５−ジメトキシ−ベンジルカルバモイル)− ２−（４−o−トリル−ピペラジン−１−イル)−フェニル］−アミド（化合物番号９５）を、中間体の酸性３−［(フラン−２−カルボニル)−アミノ］−４−（４− o−トリル−ピペラジン−１ −イル)−安息香酸から、化合物番号１１と同じ方法に従って調製した。
【数８】
2014520886.tif 000163
【０２５２】
【化３１】
2014520886.tif 000164
フラン−２−カルボン酸 ［５−（２−メトキシ−ベンジルカルバモイル)−２−（４−o− トリル−ピペラジン−１−イル)−フェニル］−アミド（化合物番号１２４）を、中間体の酸性３−［(フラン−２−カルボニル)−アミノ］−４−（４− o−トリル−ピペラジン−１ −イル)−安息香酸から、化合物番号１１と同じ方法に従って調製した。
【数９】
2014520886.tif 000165
【０２５３】
【化３２】
2014520886.tif 000166
フラン−２−カルボン酸 ［５−［(ナフタレン−１−イルメチル)− カルバモイル］−２−（４−o−トリル−ピペラジン−１−イル)−フェニル］−アミド（化合物番号９６）を、３−［(フラン−２−カルボニル)−アミノ］−４−（４− o−トリル−ピペラジン−１ −イル)−安息香酸から、化合物番号１１と同じ方法に従って調製した。
【数１０】
2014520886.tif 000167
【０２５４】
【化３３】
2014520886.tif 000168
フラン−２−カルボン酸 ［５−((S)−２−ヒドロキシ−１ −フェニル− エチルカルバモイル)−２−（４−o−トリル−ピペラジン−１−イル)−フェニル］−アミド（化合物番号６７）を、中間体の酸性３−［(フラン−２−カルボニル)−アミノ］−４−（４− o−トリル−ピペラジン−１ −イル)−安息香酸から、化合物番号１１と同じ方法に従って調製した。
【数１１】
2014520886.tif 000169
【０２５５】
【化３４】
2014520886.tif 000170
フラン−２−カルボン酸［５−（３−メトキシ−ベンジルカルバモイル)−２− （４−o−トリル−ピペラジン−１−イル)−フェニル］−アミド（化合物番号９３）を、中間体の酸性３−［(フラン−２−カルボニル)−アミノ］−４−（４− o−トリル−ピペラジン−１ −イル)−安息香酸から、化合物番号１１と同じ方法に従って調製した。
【数１２】
2014520886.tif 000171
【０２５６】
【化３５】
2014520886.tif 000172
フラン−２−カルボン酸 ［２−（４−o−トリル−ピペラジン−１−イル)−５−(4− トリフルオロメチル−ベンジルカルバモイル)−フェニル］−アミド（化合物番号９４７）を、３−［(フラン−２−カルボニル)−アミノ］−４−（４− o−トリル−ピペラジン−１ −イル)−安息香酸から、化合物番号１１と同じ方法に従って調製した。
【数１３】
2014520886.tif 000173
【０２５７】
【化３６】
2014520886.tif 000174
２−シクロプロピル−オキサゾール−４−カルボン酸 ｛２−［４−（３−メチル− ピリジン−２−イル)−ピペラジン−１−イル］−５−［３−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル)−プロピルカルバモイル］−フェニル｝−アミド。
【数１４】
2014520886.tif 000175
【０２５８】
【化３７】
2014520886.tif 000176
２−シクロプロピル−オキサゾール−４−カルボン酸 ［５−（３−［(テトラヒドロ− ピラン−４−カルボニル)−アミノ］−プロピルカルバモイル｝−２−（４−o−トリル−ピペラジン−1 −イル)−フェニル］−アミド。
【数１５】
2014520886.tif 000177
【０２５９】
【化３８】
2014520886.tif 000178
２−シクロプロピル−オキサゾール−４−カルボン酸 ［５−（３−プロピオニルアミノ−プロピルカルバモイル)−２−（４−o−トリル−ピペラジン−１−イル)−フェニル］−アミド。
【数１６】
2014520886.tif 000179
【０２６０】
【化３９】
2014520886.tif 000180
フラン−２−カルボン酸 ［５−［３−（３−プロピル−ウレイド)− プロピルカルバモイル］−２−（４−o−トリル−ピペラジン−１−イル)−フェニル］−アミド。
【数１７】
2014520886.tif 000181
【０２６１】
【化４０】
2014520886.tif 000182
フラン−２−カルボン酸［５−［３−（３−アリル−ウレイド)− プロピルカルバモイル］−２−（４−o−トリル−ピペラジン−１−イル)−フェニル］−アミド。
【数１８】
2014520886.tif 000183
【０２６２】
【化４１】
2014520886.tif 000184
２−シクロプロピル−オキサゾ−ル−４−カルボン酸［５［３−（１Ｈ−テトラゾ−ル−５−イル)−プロピルカルバモイル］−２−（４−o−トリル−ピペラジン−１−イル)−フェニル］−アミド。
【数１９】
2014520886.tif 000185
【０２６３】
【化４２】
2014520886.tif 000186
フラン−２−カルボン酸［５−［（６−ジメチルアミノ−メチル− ピリジン−２−イルメチル)−カルバモイル］−２−（４−o−トリル−ピペラジン−１−イル)−フェニル］−アミド。
【数２０】
2014520886.tif 000187
【０２６４】
【化４３】
2014520886.tif 000188
フラン−２−カルボン酸［５−［３−((１Ｒ，４Ｓ)−５，６−ジヒドロキシ−３−オキソ−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル)−プロピルカルバモイル］−２−（４−o−トリル−ピペラジン−１−イル)−フェニル］− アミド。
【数２１】
2014520886.tif 000189
【０２６５】
【化４４】
2014520886.tif 000190
２−シクロプロピル−オキサゾ−ル−４−カルボン酸［５［３−（２−ヒドロキシ−エチルカルバモイル)−プロピルカルバモイル］−２−（４−o−トリル−ピペラジン−１−イル)−フェニル］−アミド。
【数２２】
2014520886.tif 000191
【０２６６】
【化４５】
2014520886.tif 000192
２−シクロプロピル−オキサゾール−４−カルボン酸［５−［３−（３− メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル)−プロピルカルバモイル］−２−（４−o−トリル−ピペラジン−１−イル)−フェニル］−アミド。
【数２３】
2014520886.tif 000193
【０２６７】
【化４６】
2014520886.tif 000194
２−シクロプロピル−オキサゾール−４−カルボン酸［５−［３−(アセチル−メチル−アミノ)−プロピルカルバモイル］−２−(４−o−トリル−ピペラジン−１−イル)−フェニル］−アミド。
【数２４】
2014520886.tif 000195
【０２６８】
【化４７】
2014520886.tif 000196
N−（５−（（３−((エチル(メチル)アミノ)メチル)ベンジル)− カルバモイル)−２−（４−(o−トリル)ピペラジン−１−イル)フェニル)フラン−２−カルボキサミド。
【数２５】
2014520886.tif 000197
【０２６９】
【化４８】
2014520886.tif 000198
Ｎ−(５−((３−スルファモイルベンジル)カルバモイル)−２−（４−(o−トリル)ピペラジン−１ −イル)フェニル)フラン−２−カルボキサミド。
【数２６】
2014520886.tif 000199
【０２７０】
【化４９】
2014520886.tif 000200
（Ｒ)−Ｎ−(５−（（２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル)カルバモイル)−２−（４−(o−トリル)ピペラジン−１ −イル)フェニル)フラン−２−カルボキサミド。
【数２７】
2014520886.tif 000201
【０２７１】
【化５０】
2014520886.tif 000202
Ｎ−（５−（（２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル)エチル)カルバモイル)−２−(４−(o− トリル)ピペラジン−１−イル)フェニル)フラン−２−カルボキサミド。
【数２８】
2014520886.tif 000203
【０２７２】
【化５１】
2014520886.tif 000204
３−（（フラン−２−イルメチル）アミノ)−Ｎ−（３−（２−オキソピロリジン−１−イル)プロピル)−４−（４−(o−トリル)ピペラジン−１−イル)ベンズアミド。
【数２９】
2014520886.tif 000205
【０２７３】
【化５２】
2014520886.tif 000206
Ｎ−（５−（（３−カルバモイルベンジル)カルバモイル)−２−（４−(o−トリル)ピペラジン−1− イル)フェニル)−２−シクロプロピルオキサゾール−４−カルボキサミド。
【数３０】
2014520886.tif 000207
【０２７４】
【化５３】
2014520886.tif 000208
２−シクロプロピル−Ｎ−（５−（（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−４−(ヒドロキシメチル)シクロペンチル)カルバモイル)−２−（４−(o−トリル)ピペラジン−１−イル)フェニル)オキサゾール−４− カルボキサミド。
【数３１】
2014520886.tif 000209
【０２７５】
【化５４】
2014520886.tif 000210
２−シクロプロピル−Ｎ−（５−（（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−２，３−ジヒドロキシシクロヘキシル）−カルバモイル)−２−（４−(o−トリル)ピペラジン−１−イル)フェニル)オキサゾール−４−カルボキサミド トリフルオロアセテート。
【数３２】
2014520886.tif 000211
【０２７６】
【化５５】
2014520886.tif 000212
２−シクロプロピル−N−（５−(((１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ)−２，３−ジヒドロキシ−シクロヘキシル)− カルバモイル)−２−（４−(o−トリル)ピペラジン−１−イル)フェニル)オキサゾール−４−カルボキサミド 塩酸塩。
【数３３】
2014520886.tif 000213
【０２７７】
【化５６】
2014520886.tif 000214
２−シクロプロピル−Ｎ−（５−（（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−２，３−ジヒドロキシシクロヘキシル）カルバモイル)−２−（４−(o−トリル)ピペラジン−１−イル)フェニル)オキサゾール−４−カルボキサミド。
【数３４】
2014520886.tif 000215
【０２７８】
【化５７】
2014520886.tif 000216
２−シクロプロピル−N−（５−(((１Ｒ，３Ｓ)−３−ヒドロキシシクロヘキシル)カルバモイル)−２−（４−(o−トリル)ピペラジン−１−イル)フェニル)オキサゾール−４−カルボキサミド。
【数３５】
2014520886.tif 000217
【０２７９】
【化５８】
2014520886.tif 000218
２−シクロプロピル−Ｎ−（５−（（（１Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシシクロヘキシル）カルバモイル）−２−(４−(o−トリル)ピペラジン−１ −イル)フェニル)オキサゾ−ル−４−カルボキサミド。
【数３６】
2014520886.tif 000219
【０２８０】
【化５９】
2014520886.tif 000220
２−シクロプロピル−Ｎ−(５−((３−ヒドロキシシクロヘキシル)カルバモイル)−２−（４−(o−トリル)ピペラジン−１−イル)フェニル)オキサゾ−ル−４−カルボキサミド。
【数３７】
2014520886.tif 000221
【０２８１】
【化６０】
2014520886.tif 000222
フラン−２−カルボン酸 ［５−［３−（４−ヒドロキシ−フェニル)− プロピルカルバモイル］−２−（４−o−トリル−ピペラジン−1 −イル)−フェニル］−アミド。
【数３８】
2014520886.tif 000223
【０２８２】
【化６１】
2014520886.tif 000224
フラン−２−カルボン酸 ［５−［２−ヒドロキシ−３−（２−オキソ− ピロリジン−1−イル)−プロピルカルバモイル］−２−（４−o−トリル−ピペラジン−1−イル)−フェニル］−アミド。
【数３９】
2014520886.tif 000225
【０２８３】
【化６２】
2014520886.tif 000226
フラン−２−カルボン酸 ［５−［３−（２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル)− プロピルカルバモイル］−２−(４−o−トリル−ピペラジン−１−イル)−フェニル］−アミド。
【数４０】
2014520886.tif 000227
【０２８４】
【化６３】
2014520886.tif 000228
２−シクロプロピル−オキサゾ−ル−４−カルボン酸 ｛２−［４−（３−クロロ− ピリジン−２−イル)−ピペラジン−１−イル］−５−［３−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル)−プロピルカルバモイル］−フェニル｝−アミド。
【数４１】
2014520886.tif 000229
【０２８５】
表２に示されるすべての化合物の調製は、スキーム１に沿ったものであった。
実施例２：（Ｒ）−３−［３−［(フラン−２−カルボニル)−アミノ］−４−（４−o−トリル− ピペラジン−１−イル)−ベンゾイルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸 エチルアミド（化合物番号４８）への合成路
【０２８６】
スキーム２
【化６４】
2014520886.tif 000230
段階１
化合物は、３−［（フラン−２−カルボニル）−アミノ］−４−（４−o−トリル−ピペラジン−１−イル）−安息香酸から、化合物番号１１に類似する態様で調製された。
【０２８７】
段階２
（Ｒ）−３−［３−［(フラン−2−カルボニル)−アミノ］−４−（４−o−トリル−ピペラジン−１−イル)−ベンゾイルアミノ］−ピペリジン−１− カルボン酸 tert−ブチルエステル（０．１２ｇ、０．２０４ｍモル）を、ＤＣＭ（１．０ｍｌ）及びＴＦＡ（１．０ｍｌ）の混合物と共に４時間、撹拌した。ＬＣ−ＭＳが、保護解除の完結を示した。混合物を濃縮し、そしてピリジン（５．０ｍｌ）に溶解した。ＥｔＮＣＯ（２９ｍｇ、０．４１ｍモル）を添加し、そして反応混合物を４５℃で６時間、撹拌した。ピリジンを回転蒸発し、そして粗生成物をメタノールに溶解し、そして溶離剤として水／メタノールを用いて、分取ＨＰＬＣ上で精製し、所望する生成物（０．０２ｇ、１８％）を得た。
【数４２】
2014520886.tif 000231
【０２８８】
次の化合物の調製は、スキーム２に沿ったものであった：
【化６５】
2014520886.tif 000232
｛２−［３−［(フラン−2−カルボニル)−アミノ］−４−（４−o−トリル−ピペラジン−１− イル)−ベンゾイルアミノ］−エチル｝−メチル−カルバミン酸 tert−ブチルエステル（化合物番号６４）を、３−［（フラン−２−カルボニル）−アミノ］−４−（４−０−トリル−ピペラジン−１−イル）−安息香酸から、化合物番号１１と同じ方法に従って調製した。
【数４３】
2014520886.tif 000233
【０２８９】
【化６６】
2014520886.tif 000234
フラン−２−カルボン酸 ［５−（２−メチルアミノ−エチルカルバモイル)−２− （４−o−トリル−ピペラジン−１−イル)−フェニル］−アミド(化合物番号１３２)を、次の通りにして調製した：｛２−［３−［(フラン−2−カルボニル)−アミノ］−４−（４−o−トリル−ピペラジン−１− イル)−ベンゾイルアミノ］−エチル｝−メチル−カルバミン酸 tert−ブチルエステル（０．１ｇ、０．１７ｍモル）をＤＣＭ（２．０ｍｌ）及びＴＦＡ（２．０ｍｌ）の混合物と共に２時間、撹拌した。反応を濃縮し、０．０７ｇのＴＦＡ塩を得た。
【数４４】
2014520886.tif 000235
【０２９０】
【化６７】
2014520886.tif 000236
フラン−２−カルボン酸 ［５−｛２−［（２，２−ジメチルブチリル)− メチル−アミノ］−エチルカルバモイル｝−２−（４−o−トリル−ピペラジン−１−イル)−フェニル］−アミド（化合物番号１３３）を、次の通りにして調製した：ＣＨ2Ｃｌ2（２．０ｍｌ）中、フラン−２−カルボン酸 ［５−（２−メチルアミノ−エチルカルバモイル)−２− （４−o−トリル−ピペラジン−１−イル)−フェニル］−アミド（０．０４ｇ、０．０８６ｍモル）及びジイソプロピルエチルアミン（０．５ｍｌ）の溶液に、２，２−ジメチルブチリルクロライド（０．１７３ｍモル）を、０℃で添加し、そして反応を０−２５℃で４時間、撹拌した。反応をＣＨ2Ｃｌ2により希釈し、そして飽和炭酸水素ナトリウム溶液により洗浄した。有機相を濃縮し、そしてＡＣＮに溶解し、そして溶離剤として水／エタノール（０．１％ＴＦＡ）を用いて、分取ＨＰＬＣ上で精製し、生成物（０．０１ｇ、２１％の収率）を得た。
【数４５】
2014520886.tif 000237
【０２９１】
【化６８】
2014520886.tif 000238
ベンゾ［ １ ，３］ジオキソ−ル−５−カルボン酸｛２−［３−［(フラン−２− カルボニル)−アミノ］−４−（４−o−トリル−ピペラジン−１−イル)−ベンゾイルアミノ］−エチル｝−メチルアミド（化合物番号１３４）を、塩化ピペラノイルを用いて、フラン−２−カルボン酸 ［５−｛２−［（２，２−ジメチルブチリル)− メチル−アミノ］−エチルカルバモイル｝−２−（４−o−トリル−ピペラジン−１−イル)−フェニル］−アミドと同じ方法に従って調製した。
【数４６】
2014520886.tif 000239
【０２９２】
実施例３：４−［３−［（５−メチル−フラン−2−カルボニル)−アミノ］−４−（４−o−トリル− ピペラジン−１−イル)−ベンゾイルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステル（化合物番号１７５）への合成路
【０２９３】
スキーム３
【化６９】
2014520886.tif 000240
段階１（Step1）
３−ニトロ−４−（４−o−ピペラジン−１−イル）−安息香酸（１．０ｇ、２．９ｍモル）を、硫酸（１．０ｍｌ）と共にメタノール（１００ｍｌ）に取り、そして１６時間、還流した。濃縮し、そして酢酸エチル（３００ｍｌ）に溶解し、そして有機層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液により洗浄し、乾燥し、そして濃縮し、０．３７ｇの３−ニトロ−４−（４−o−トリル−ピペラジン−１−イル）−安息香酸メチルエステルを得た。
【０２９４】
段階２（Step2）
同じ方法を、３−アミノ−４−（４−o−トリル−ピペラジン−１−イル）−安息香酸の調製に適用した。
【０２９５】
段階３及び４（Step3及び4）
ＣＨ2Ｃｌ2（５０ｍｌ）中、３−アミノ−４−（４−o−トリル−ピペラジン−１−イル）−安息香酸メチルエステル（２．０ｇ、６．１５ｍモル）に、トリエチルアミン（１．７ｍｌ、１２．３ｍモル）を添加し、そして０℃に冷却した。ＣＨ2Ｃｌ2（５．０ｍｌ）中、５−メチルフロイルクロライド（１．０６ｇ、７．３８ｍモル）を滴下し、そして反応を０−２５℃で６時間、撹拌した。反応を、ＣＨ2Ｃｌ2（１００ｍｌ）により希釈し、そして飽和炭酸水素ナトリウム溶液により洗浄し、乾燥し、そして濃縮し、粗生成物を得、これを、メタノール（６０ｍｌ）及びＴＨＦ（６０ｍｌ）の混合液に溶解し、そして水（２０ｍｌ）中、ＬｉＯＨ・Ｈ2Ｏ（２．１７ｇ、５３ｍモル）の溶液と共に６時間、撹拌した。溶媒を除き、そして内容物を水に溶解し、そして２ＮのＨＣｌを用いて、ｐＨ５．０に酸性化した。３−［（５−メチル−フラン−２−カルボニル）−アミノ］−４−（４−o−トリル−ピペラジン−１−イル）−安息香酸を濾過し、そして乾燥した（１．３７ｇ、６４％）。
【０２９６】
段階５（Step5）
これは、酸性中間体３−［（５−メチル−フラン−２−カルボニル）−アミノ］−４−（４−o−トリル−ピペラジン−１−イル）−安息香酸及び４−アミノ−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルから、化合物番号１１の調製に記載されるＥＤＣアミド化方法に従って調製された。
【数４７】
2014520886.tif 000241
【０２９７】
次の化合物の調製は、スキーム３に沿ったものであった：
【化７０】
2014520886.tif 000242
５−メチル−フラン−２−カルボン酸 ［５−［２−（１ Ｈ−イミダゾ−ル−４−イル)− エチルカルバモイル］−２−（４−o−トリル−ピペラジン−１−イル)−フェニル］−アミド（化合物番号１８５）を、中間体の酸性３−［（５−メチル−フラン−２−カルボニル）−アミノ］−４−（４−o−トリル−ピペラジン−１−イル）−安息香酸から、化合物番号１１と同じ方法を用いて調製した。
【数４８】
2014520886.tif 000243
【０２９８】
【化７１】
2014520886.tif 000244
５− エチル−フラン−２−カルボン酸 ［５−（３，４−ジメトキシ− ベンジルカルバモイル)−２−（４−o−トリル−ピペラジン−１−イル)−フェニル］−アミド（化合物番号１７１）を、３−［（５−メチル−フラン−２−カルボニル）−アミノ］−４−（４−o−トリル−ピペラジン−１−イル）−安息香酸から、化合物番号１１と同じ方法を用いて調製した。
【数４９】
2014520886.tif 000245
【０２９９】
【化７２】
2014520886.tif 000246
５−メチル−フラン−２−カルボン酸［５−［２−（ １，１ −ジオキソ− １λ*６−チオモルホリン−４−イル)エチルカルバモイル］−２− ４−o−トリル−ピペラジン−１−イル)−フェニル］−アミド（化合物番号１７４）を、３−［（５−メチル−フラン−２−カルボニル）−アミノ］−４−（４−o−トリル−ピペラジン−１−イル）−安息香酸から、化合物番号１１と同じ方法を用いて調製した。
【数５０】
2014520886.tif 000247
【０３００】
【化７３】
2014520886.tif 000248
５−メチル−フラン−２−カルボン酸 ［５−｛［４−（４−メトキシ−フェニル)− １ Ｈ−ピラゾ−ル−３−イルメチル］−カルバモイル｝−２−（４−o−トリル−ピペラジン−１ −イル)−フェニル］−アミド（化合物番号１７２）を、３−［（５−メチル−フラン−２−カルボニル）−アミノ］−４−（４−o−トリル−ピペラジン−１−イル）−安息香酸から、化合物番号１１と同じ方法を用いて調製した。
【数５１】
2014520886.tif 000249
【０３０１】
【化７４】
2014520886.tif 000250
５−メチル−フラン−２−カルボン酸 ［５−シクロプロピルカルバモイル−２−（４− o−トリル−ピペラジン−１−イル)−フェニル］アミド（化合物番号１９５）を、３−［（５−メチル−フラン−２−カルボニル）−アミノ］−４−（４−o−トリル−ピペラジン−１−イル）−安息香酸から、化合物番号１１と同じ方法を用いて調製した。
【数５２】
2014520886.tif 000251
【０３０２】
【化７５】
2014520886.tif 000252
（Ｒ）−３−［３−［（５−メチル−フラン−２−カルボニル)−アミノ］−４−（４−o−トリル− ピペラジン−１−イル)−ベンゾイルアミノ］−ピロリジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステル（化合物番号１４２）を、中間体の酸性３−［（５−メチル−フラン−２−カルボニル）−アミノ］−４−（４−o−トリル−ピペラジン−１−イル）−安息香酸から、化合物番号１１と同じ方法を用いて調製した。
【数５３】
2014520886.tif 000253
【０３０３】
【化７６】
2014520886.tif 000254
５−メチル−フラン−２−カルボン酸 ［５−［(ピリジン−３−イルメチル)− カルバモイル］−２−（４−o−トリル−ピペラジン−１−イル)−フェニル］−アミド（化合物番号２１８）を、３−［（５−メチル−フラン−２−カルボニル）−アミノ］−４−（４−o−トリル−ピペラジン−１−イル）−安息香酸から、化合物番号１１と同じ方法を用いて調製した。
【数５４】
2014520886.tif 000255
【０３０４】
【化７７】
2014520886.tif 000256
５−メチル−フラン−２−カルボン酸 ［５−（３−イミダゾ−ル−１−イル−プロピルカルバモイル)−２−（４−o−トリル−ピペラジン−１−イル)−フェニル］−アミド（化合物番号２１０）を、３−［（５−メチル−フラン−２−カルボニル）−アミノ］−４−（４−o−トリル−ピペラジン−１−イル）−安息香酸から、化合物番号１１と同じ方法を用いて調製した。
【数５５】
2014520886.tif 000257
【０３０５】
【化７８】
2014520886.tif 000258
５−メチル−フラン−２−カルボン酸 ［５−（３−ヒドロキシ−プロピルカルバモイル)−２−（４−o−トリル−ピペラジン−１−イル)−フェニル］−アミドを、３−［（５−メチル−フラン−２−カルボニル）−アミノ］−４−（４−o−トリル−ピペラジン−１−イル）−安息香酸から、化合物番号１１と同じ方法を用いて調製した。
【数５６】
2014520886.tif 000259
【０３０６】
【化７９】
2014520886.tif 000260
５−メチル−フラン−２−カルボン酸［５−（４−ヒドロキシ− ブチルカルバモイル)−２−（４−o−トリル−ピペラジン−１−イル)−フェニル］−アミド（化合物番号２４１）を、３−［（５−メチル−フラン−２−カルボニル）−アミノ］−４−（４−o−トリル−ピペラジン−１−イル）−安息香酸から、化合物番号１１と同じ方法を用いて調製した。
【数５７】
2014520886.tif 000261
【０３０７】
【化８０】
2014520886.tif 000262
４−［３−［（５−メチル−フラン−２−カルボニル)−アミノ］−４−（４−o−トリル− ピペラジン−１−イル)−ベンゾイルアミノ］−酪酸 エチル エステルを、３−［（５−メチル−フラン−２−カルボニル）−アミノ］−４−（４−o−トリル−ピペラジン−１−イル）−安息香酸から、化合物番号１１と同じ方法を用いて調製した。
【数５８】
2014520886.tif 000263
【０３０８】
実施例４：５−メチル−フラン−２−カルボン酸［５−（３−アミノ− プロピルカルバモイル)−２−（４−o−トリル−ピペラジン−１ −イル)−フェニル］−アミドへの合成路
【０３０９】
スキーム４
【化８１】
2014520886.tif 000264
次の化合物の調製は、スキーム４に沿ったものであった。
【化８２】
2014520886.tif 000265
｛３−［３−［（５−メチル−フラン−２−カルボニル)−アミノ］−４−（４−o−トリル− ピペラジン−１−イル)−ベンゾイルアミノ］−プロピル｝−カルバミン酸 tert−ブチルエステル（化合物番号２５８)を、３−［（５−メチル−フラン−２−カルボニル）−アミノ］−４−（４−o−トリル−ピペラジン−１−イル）−安息香酸から、化合物番号１１のために使用される類似方法を用いて調製した。
【数５９】
2014520886.tif 000266
【０３１０】
【化８３】
2014520886.tif 000267
５−メチル−フラン−２−カルバミン酸［５−（３− アセチルアミノプロピルカルバモイル)−２−（４−o−トリル−ピペラジン−１−イル)−フェニル］−アミド（化合物番号２５９）を次の通りにして調製した：上記｛３−［３−［（５−メチル−フラン−２−カルボニル)−アミノ］−４−（４−o−トリル− ピペラジン−１−イル)−ベンゾイルアミノ］−プロピル｝−カルバミン酸 tert−ブチルエステル（０．２０ｇ、０．３４７ｍモル）を、ＣＨ2Ｃｌ2／ＴＦＡ（５．０ｍｌ／５．０ｍｌ）の混合液と共に３時間、撹拌した。反応を濃縮し、中間体アミンを得、これをＣＨ2Ｃｌ2（２．０ｍｌ）に取った。ＤＩＰＥＡ（０．３７１ｇ、２．８７ｍモル）、続いて無水酢酸（０．３２ｇ、３．１３ｍモル）を添加した。反応を室温で３時間、撹拌し、濃縮し、そして粗生成物を、溶離剤として水／メタノールを用いて、分取ＨＰＬＣ上で精製した。
【数６０】
2014520886.tif 000268
【０３１１】
【化８４】
2014520886.tif 000269
５−メチル−フラン−２−カルボン酸 ［５−［３−（３−エチル−ウレイド)− プロピルカルバモイル］−２−（４−o−トリル−ピペラジン−１−イル)−フェニル］−アミドを、化合物番号４８について使用される類似方法に従って調製した。
【数６１】
2014520886.tif 000270
【０３１２】
【化８５】
2014520886.tif 000271
｛３−［３−［（５−メチル−フラン−２−カルボニル)−アミノ］−（４−o−トリル− ピペラジン−１−イル)−ベンゾイルアミノ］−プロピル｝−カルバミン酸 メチル エステルを、５−メチル−フラン−２−カルボン酸［５−（３−アミノ−プロピルカルバモイル）−２−（４−o−トリル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−アミドから、化合物番号１３３に関して使用される類似方法に従って調製した。
【数６２】
2014520886.tif 000272
【０３１３】
実施例５：チオフェン−２−カルボン酸［５−［３−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル)− プロピルカルバモイル］−２−（４−o−トリル−ピペラジン−１−イル)−フェニル］−アミド（化合物番号４０）への合成路
【０３１４】
スキーム５
【化８６】
2014520886.tif 000273
段階１
ＣＨ2Ｃｌ2（１５０ｍｌ）中、４−フルオロ−３−ニトロ−安息香酸（５．０ｇ、２７．０２ｍモル）の溶液に、ＨＯＢｔ（６．５ｇ、４８．６３ｍモル）及びＥＤＣ・ＨＣｌ（６．２ｇ、４０．５３ｍモル）、続いてＤＩＰＥＡ（６．１２ｍｌ、３５．１２ｍモル）を添加した。反応を室温で６時間、撹拌した。水（５０．０ｍｌ）を添加し、そして層を分離した。有機層をブラインにより洗浄し、そして濃縮し、粗生成物４−フルオロ−３−ニトロ−Ｎ−［３−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−プロピル］−ベンズアミド（７．５ｇ、９０％）を得た。これを、さらに精製しないで、次の段階に用いた。
【０３１５】
階段２
ＤＭＦ（１０ｍｌ）中、４−フルオロ−３−ニトロ−Ｎ−［３−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−プロピル］−ベンズアミド（２．０ｇ、６．４７ｍモル）の溶液に、Ｋ2ＣＯ3（１．７ｇ、１２．９４ｍモル）を、続いて、１−o−トリル−ピペラジン（１．７ｇ、９．７ｍモル）を添加し、そして反応混合物を室温で１６時間、撹拌した。ＤＭＦ（２．０ｍｌ）を添加し、そして濾過した。固形物をメタノール（３００ｍｌ）により洗浄し、そしてメタノール層を蒸発し、酸性３−ニトロ−N−［３−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル)−プロピル］−４−（４−o−トリル− ピペラジン−１−イル)−ベンズアミドを、第１収穫物（１．８ｇ、６２％）として得た
【０３１６】
段階３
３−ニトロ−N−［３−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル)−プロピル］−４−（４−o−トリル− ピペラジン−１−イル)−ベンズアミド（１．５ｇ、３．２ｍモル）を、エタノール／メタノール（５０．０ｍｌ／２０．０ｍｌ）の混合液に取った。これを、Ｐｄ／Ｃ（５重量％）（０．１５ｇ）を含むフラスコに添加した。この溶液を排気し、そして窒素パージし、そして窒素バルーン下で８時間、撹拌した。ＬＣ−ＭＳは反応の完結を示した。反応を停止し、排気し、そして窒素パージし、そしてセライト上で濾過した。溶媒を回転蒸発し、３−アミノ−N−［３−（２−オキソ−ピロリジン−１ −イル)−プロピル］−４−（４−o−トリル−ピペラジン−１ −イル)−ベンズアミド（０．７ｇ、４７％）を得た。
【０３１７】
段階４
２０ｍｌのシンチレーションバイアルにおいて、窒素下で、３−アミノ−N−［３−（２−オキソ−ピロリジン−１ −イル)−プロピル］−４−（４−o−トリル−ピペラジン−１ −イル)−ベンズアミド（０．０６ｇ、０．１３７ｍモル）を、ＣＨ2Ｃｌ2（２．０ｍｌ）に溶解し、次にＤＩＰＥＡ（０．１２ｍｌ、０．６８５ｍモル）及びＤＭＡＰ（０．００１６ｇ、０．０１３７ｍモル）を添加し、そしてその混合物を０℃に冷却した。次に、ＣＨ2Ｃｌ2（１．０ｍｌ）中、２−チオフェンクロライド（０．２０６ｍモル、０．０３ｇ）を滴下した。４０分後、反応は完結した。１０．０ｍｌのＣＨ2Ｃｌ2を添加し、そして次に、それを４０ｍｌの水、続いて３．０ｍｌの飽和炭酸水素ナトリウム溶液及び３．０ｍｌのブラインにより洗浄した。有機物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。粗生成物をメタノール溶解し、そしてメタノール／水（０．１％ＴＦＡ）を用いて、分取ＨＰＬＣ上で精製し、所望する生成物（０．０６ｇ、８１％）を得た。
【数６３】
2014520886.tif 000274
【０３１８】
次の化合物の調製は、スキーム５に沿ってであった：
【化８７】
2014520886.tif 000275
３−（２，２−ジメチルプロピオニルアミノ)−N−［３−（２−オキソ−ピロリジン−１− イル)−プロピル］−４−（４−o−トリル−ピペラジン−１−イル)−ベンズアミド（化合物番号１７７）を、３−アミノ−Ｎ−［３−（２−オキソ−プロリジン−１−イル）−プロピル］−４−（４−o−トリル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミドから、化合物番号１３３に関して使用される類似方法に従って調製した。
【数６４】
2014520886.tif 000276
【０３１９】
【化８８】
2014520886.tif 000277
３−（２−シクロプロピルアセチルアミノ)−N−［３−（２−オキソ−ピロリジン−1−イル)プロピル］−４−（４−o−トリル−ピペラジン−１−イル)−ベンズアミド（化合物番号２１９）を、３−アミノ−Ｎ−［３−（２−オキソ−プロリジン−１−イル）−プロピル］−４−（４−o−トリル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミドから、化合物番号１３３に関して使用される類似方法に従って調製した。
【数６５】
2014520886.tif 000278
【０３２０】
【化８９】
2014520886.tif 000279
６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸［５−［３−（２−オキソ−ピロリジン−１ − イル)−プロピルカルバモイル］−２−（４−o−トリル−ピペラジン−１−イル)−フェニル］−アミド（化合物番号１８６）を、３−アミノ−Ｎ−［３−（２−オキソ−プロリジン−１−イル）−プロピル］−４−（４−o−トリル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミドから、化合物番号１３３に関して使用される類似方法に従って調製した。
【数６６】
2014520886.tif 000280
【０３２１】
【化９０】
2014520886.tif 000281
N−［３−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル)−プロピル］−３−(ピリミジン−２−イルアミノ)− ４−(４−o−トリル−ピペラジン−１−イル)−ベンズアミド（化合物番号２４２）を、次の通りにして調製した：電子レンジ用がガラス管において、Ｐｄ（ＯＡｃ）2（０．００２５ｇ、０．０１１５ｍモル）及びＸ−ＰＨＯＳ（５．４ｍｇ、０．０１１５ｍモル）を、ｔ−ＢｕＯＨ：トルエン（１：５）の混合物（２．０ｍｌ）に取り、そして撹拌した。この溶液を５分間、排気し、そして窒素によりパージした。３−アミノ−Ｎ−［３−（２−オキソ−プロリジン−１−イル）−プロピル］−４−（４−o−トリル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド（０．０５ｇ、０．１１５ｍモル）及び２−ブロモ−ピリミジン（２．７ｍｇ、０．１７２ｍモル）を添加し、排気し、そして窒素パージした。この混合物を１４０℃で、ＭＷ下で３０分間、撹拌した。ＬＣ−ＭＳは、いくらかの他の副産物と共に生成物の形成を示した。反応混合物を濃縮し、メタノールに溶解し、そして溶離剤として水／メタノールを用いて、分取ＨＰＬＣ上で精製し、所望する生成物（１０．０ｍｇ、１７％）を得た。
【数６７】
2014520886.tif 000282
【０３２２】
【化９１】
2014520886.tif 000283
５−ブロモ−フラン−２−カルボン酸 ［５−［３−（２−オキソ−ピロリジン−１− イル)−プロピルカルバモイル］−２−（４−o−トリル−ピペラジン−１−イル)−フェニル］−アミド（化合物番号１４３）を、３−アミノ−Ｎ−［３−（２−オキソ−プロリジン−１−イル）−プロピル］−４−（４−o−トリル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミドから、化合物番号１３３に関して使用される類似方法に従って調製した。
【数６８】
2014520886.tif 000284
【０３２３】
実施例６：５−エチニル−フラン−２−カルボン酸 ［５−［３−（２−オキソ−ピロリジン− １−イル)−プロピルカルバモイル］−２−（４−o−トリル−ピペラジン−1−イル)−フェニル］−アミド（化合物番号１７６）への合成路
【０３２４】
スキーム６
【化９２】
2014520886.tif 000285
２０ｍｌのシンチレーションバイアルにおいて、５−ブロモ−フラン−２−カルボン酸 ［５−［３−（２−オキソ−ピロリジン−１− イル)−プロピルカルバモイル］−２−（４−o−トリル−ピペラジン−１−イル)−フェニル］−アミド（０．１ｇ、０．２３１ｍモル）が、アセトニトリル（５．０ｍｌ）に取られた。トリメチルシリルアセチレン（０．０４５ｇ、０．４６２ｍモル）、Ｃｕｌ（０．００９ｇ、０．０４６ｍモル）、トリエチルアミン（０．１１６ｇ、１．１５５ｍモル）及びＰｄＣｌ2（Ｐｈ3Ｐ）（０．０３２ｇ、０．０４６ｍモル）を添加し、そしてその溶液を４分間、排気し、そして室温パージし、そして８０℃で４時間、撹拌した。ＬＣ−ＭＳは反応の完結を示した。それをアセトニトリルにより希釈し、そしてセライトを通して濾過し、そして濃縮した。粗生成物をＴＨＦに溶解し、そしてＴＢＡＦ（２．０ｍｌ、ＴＨＦ中、２Ｍの溶液）と共に室温で１６時間、撹拌した。反応を濃縮し、そしてメタノールに溶解し、そして溶離剤としてメタノール／水を用いて分取ＨＰＬＣ上で精製し、所望する生成物（０．０１８ｇ、１４％の収率）を得た。
【数６９】
2014520886.tif 000286
【０３２５】
次の化合物の調製はスキーム６に沿ってであった：
【化９３】
2014520886.tif 000287
フラン−２，５−ジカルボン酸 ２−アミド ５−｛［５−［３−（２−オキソ− ピロリジン−１ −イル)−プロピルカルバモイル］−２−（４−o−トリル−ピペラジン−１ −イル)−フェニル］−アミド｝（化合物番号２１６）を次の通りにして調製した：５−ブロモ−フラン−２−カルボン酸 ［５−［３−（２−オキソ−ピロリジン−１− イル)−プロピルカルバモイル］−２−（４−o−トリル−ピペラジン−１−イル)−フェニル］−アミド（０．１ｇ、０．１６４ｍモル）、Ｚｎ（ＣＮ）2（０．０３８ｇ、０．３３ｍモル）、Ｚｎ（２．１ｍｇ、０．０３３ｍモル）を、ＤＭＡ（５．０ｍｌ）に取り、そしてその溶液を５分間、脱気した。Ｐｄ（ｔ−Ｂｕ3Ｐ）2（８．０ｍｇ、０．０１６ｍモル）を添加し、そしてその溶液を、再び脱気し、そして窒素パージした。反応混合物を８５℃で窒素下で５時間、撹拌した。それを冷却し、メタノールに溶解し、そして溶離剤として水／メタノールを用いて、分取ＨＰＬＣ上で精製し、中間体ニトリル（０．０７ｇ、７９％）を得た。前記ニトリル（０．０５ｇ、０．０９ｍモル）をＤＭＳＯ（２．０ｍｌ）に取った。Ｋ2ＣＯ3（０．０７４ｍｇ、０．５４ｍモル）を、続いてＨ2Ｏ2（０．０３１ｇ、０．２７ｍモル）を添加し、そして反応を室温で４時間、撹拌した。ＬＣ−ＭＳが反応の完結を示した。水（２．０ｍｌ）を添加し、そして生成物を粉砕した。それを濾過し、そして乾燥し、所望する生成物（０．０２５ｇ、４７％）を得た。
【数７０】
2014520886.tif 000288
【０３２６】
実施例７：フラン−２−カルボン酸 ｛２−［４−（２−メチル−ベンジル)− ピペラジン−１−イル］−５−［３−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル)−プロピルカルバモイル］−フェニル｝−アミドへの合成路
【０３２７】
スキーム７
【化９４】
2014520886.tif 000289
段階１、２，３及び４(段階1，2，3及び４)
反応は、化合物番号１１と同様の方法で行った。
段階５及び６(段階５及び６)
アセトニトリル（３．０ｍｌ）及びＤＭＦ（０．５ｍｌ）中、フラン−２−カルボン酸 ｛５−［３−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル)−プロピルカルバモイル］−２− ピペラジン−１−イル−フェニル｝−アミド（０．１ｇ、０．２３ｍモル）の溶液に、Ｋ2ＣＯ3（０．０９４ｇ、０．６８ｍモル）及び１−ブロモメチル−２−メチル−ベンゼン（０．０５ｇ、０．３ｍモル）を添加し、そして反応を室温で４時間、撹拌した。水を添加し、そしてＤＣＭにより抽出し、濃縮し、そして粗生成物を、ＤＣＭ／メタノール（１０％）を用いてシリカゲル上で精製し、生成物（０．０２７ｇ、２２％の収率）を得た。
【数７１】
2014520886.tif 000290
【０３２８】
次の化合物の調製は、スキーム７に沿ってであった：
【化９５】
2014520886.tif 000291
４−｛２−［(フラン−２−カルボニル)−アミノ］−４−［３−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル)− プロピルカルバモイル］−フェニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸 エチル エステル（化合物番号６２）を、化合物１１と同じ方法に従って調製した。
【数７２】
2014520886.tif 000292
【０３２９】
【化９６】
2014520886.tif 000293
５−メチル−フラン−２−カルボン酸 ［５−［３−（２−オキソ−ピロリジン−１− イル)−プロピルカルバモイル］−２−（４−o−トリル−ピペリジン−１−イル)−フェニル］−アミド（化合物番号１６５）を、化合物番号１７５の合成のために記載される一連の反応に従って、４−o−トリル−ピペリジンと４−フルオロ−３−ニトロ−Ｎ−［３−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−プロピル］−ベンズアミドとの反応から調製した。
【数７３】
2014520886.tif 000294
【０３３０】
【化９７】
2014520886.tif 000295
５−メチル−フラン−２−カルボン酸 ｛２−［４−（２−フルオロ−フェニル)− ピペラジン−１−イル］−５−［３−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル)−プロピルカルバモイル］−フェニル｝−アミド（化合物番号１３０）を、化合物番号１７５の合成のために記載される一連の反応に従って、１−（２−フルオロ−フェニル）−ピペラジンと４−フルオロ−３−ニトロ−Ｎ−［３−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−プロピル］−ベンズアミドとの反応から調製した。
【数７４】
2014520886.tif 000296
【０３３１】
【化９８】
2014520886.tif 000297
５−メチル−フラン−２−カルボン酸 ｛２−［４−（２−メトキシ−フェニル)− ピペラジン−１ −イル］−５−［３−（２−オキソ−ピロリジン−１ −イル)−プロピルカルバモイル］−フェニル｝−アミド（化合物番号１７３）を、化合物番号１７５の合成のために記載される一連の反応に従って、１−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジンと４−フルオロ−３−ニトロ−Ｎ−［３−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−プロピル］−ベンズアミドとの反応から調製した。
【数７５】
2014520886.tif 000298
【０３３２】
【化９９】
2014520886.tif 000299
５−メチル−フラン−２−カルボン酸［５−［３−（２−オキソ−ピロリジン−１− イル)−プロピルカルバモイル］−２−（４−フェニル−ピペラジン−１−イル)−フェニル］−アミド（化合物番号１６７）を、化合物番号１７５の合成のために記載される一連の反応に従って、１−フェニル−ピペラジン及び１−（２−フルオロ−フェニル）−ピペラジンと４−フルオロ−３−ニトロ−Ｎ−［３−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−プロピル］−ベンズアミドとの反応から調製した。
【数７６】
2014520886.tif 000300
【０３３３】
【化１００】
2014520886.tif 000301
５−メチル−フラン−２−カルボン酸［５−［３−（２−オキソ−ピロリジン−１− イル)−プロピルカルバモイル］−２−（４−ｏ−トリル−［１ ，４］ジアゼパン−１−イル)−フェニル］−アミド（化合物番号１９４）を、次の通りにして調製した：電子レンジ用ガラス管において、Ｐｄ（ＯＡｃ）2（３３．６ｍｇ、０．１５ｍモル）及びＸ−ＰＨＯＳ（７１．４ｍｇ、０．１５ｍモル）を、ｔ−ＢｕＯＨ：トルエン（１：５）の混合物（４．０ｍｌ）に取り、そして撹拌した。この溶液を５分間、排気し、そして窒素によりパージした。［１，４］ジアザパン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（０．２ｇ、１．０ｍモル）及び１−ブロモ２−メチル−ベンゼン（０．２５５ｍｇ、１．５ｍモル）を、これに添加し、排気し、そして窒素パージした。この混合物を１４０℃で３０分間、ＭＷ下で撹拌した。反応を冷却し、セライト上で濃縮し、そしてＣＨ2Ｃｌ2／メタノール（１０％）を用いてシリカゲル上で精製し、中間体生成物４−o−トリル−［１，４］ジアザパン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（０．１５ｇ、５１％）を得た。これをＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍｌ）に溶解し、そしてトリフルオロ酢酸（１．０ｍｌ）と共に１６時間、撹拌した。反応を濃縮し、そして粗生成物１−o−トリル−［１，４］ジアゼパンを、化合物番号１１について記載される類似方法に使用した。
【数７７】
2014520886.tif 000302
【０３３４】
【化１０１】
2014520886.tif 000303
２−シクロプロピルオキサゾール−４−カルボン酸 ［５−［２−（１−メチル−1H− イミダゾール−４−イル)−エチルカルバモイル］−２−（４−o−トリル−ピペラジン−１−イル)−フェニル］−アミドを、３−［（２− シクロプロピルオキサゾール−４−カルボニル)−アミノ）−４−（４−o−トリル−ピペラジン−１−イル)−安息香酸 メチル エステルのＬｉＯＨ介在性加水分解から得られる２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−エチルアミン及び３−［（２−シクロプロピル−オキサゾール−４−カルボニル）−アミン］−４−（４−o−トリル−ピペラジン−１−イル）−安息香酸、所望するアミンを用いての続くＨＡＴＵアミドカップリングにより調製した。
【数７８】
2014520886.tif 000304
【０３３５】
【化１０２】
2014520886.tif 000305
２−シクロプロピルオキサゾール−４−カルボン酸［５−（４− アセチルアミノ−ブチルカルバモイル)−２−（４−o−トリル−ピペラジン−１−イル)−フェニル］−アミドを、３−［（２− シクロプロピルオキサゾール−４−カルボニル)−アミノ）−４−（４−o−トリル−ピペラジン−１−イル)−安息香酸メチルエステルのＬｉＯＨ介在性加水分解から得られるＮ−（４−アミノ−ブチル）−アセトアミド及び３−［（２−シクロプロピル−オキサゾール−４−カルボニル）−アミン］−４−（４−o−トリル−ピペラジン−１−イル）−安息香酸、所望するアミンを用いての続くＨＡＴＵアミドカップリングにより調製した。
【数７９】
2014520886.tif 000306
【０３３６】
実施例８：２−シクロプロピルオキサゾール−４−カルボン酸［５−［３−（２−メチル− ５−オキソ−ピロリジン−１−イル)−プロピルカルバモイル］−２−（４−o−トリル−ピペラジン−１−イル)−フェニル］−アミドへの合成路
【０３３７】
スキーム８
【化１０３】
2014520886.tif 000307
段階１
ＤＭＦ（２０ｍｌ）中、ＮａＨ（０．５０５ｇ、１２．６ｍモル）の氷冷却された溶液に、ＤＭＦ（１０．０ｍｌ）中、５−メチル−ピロリジン−２−オン（１．０ｇ、１０．１ｍモル）をゆっくり添加した。これを、０−２５℃で３０分間、撹拌した。２−（３−ブロモ−プロピル）−イソインドール−１，３−ジオン（２．４７ｇ、９．０ｍモル）を添加し、そして反応を室温で１６時間、撹拌した。飽和ＮＨ4Ｃｌの溶液（１０．０ｍｌ）を添加し、そして酢酸エチルにより抽出した。有機層を、ＬｉＣｌ溶液により洗浄し、そして濃縮した。粗生成物を、溶離剤としてＣＨ2Ｃｌ2／メタノール（１０％）を用いて、シリカゲル上で精製し、２−［３−（３−メチル−２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−プロピル］−イソインドール−１，３−ジオン（１．２ｇ、４１％）を得た。
【０３３８】
段階２
２−［３−（３−メチル−２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−プロピル］−イソインドール−１，３−ジオン（０．５ｇ、１．７４ｍモル）を、ＴＨＦ／メタノール（３．０ｍｌ／３．０ｍｌ）の混合物に取った。ヒドラジン水和物（０．４４ｇ、８．７ｍモル）をこれに添加し、そして反応を５０℃で１６時間、撹拌した。沈殿物を濾過し、そして濾液を濃縮し、生成物１−（３−アミノ−プロピル）−５−メチル−ピロリジン−５−オン（０．１２ｇ、４５％）を得た。
【０３３９】
段階３
１−（３−アミノ−プロピル）−５−メチル−ピロリジン−２−オンを、ＨＡＴＵカップリング方法に従って、３−［（２−シクロプロピル−オキサゾール−４−カルボニル）−アミノ］−４−（４−o−トリル−ピペラジン−１−イル）−安息香酸によりカップリングした。
【数８０】
2014520886.tif 000308
【０３４０】
ＨＡＴＵカップリングについての一般的スキーム：
【化１０４】
2014520886.tif 000309
次の化合物の調製は、スキーム８に沿ったものであった：
【化１０５】
2014520886.tif 000310
フラン−２−カルボン酸 メチル−［５−［３−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル)− プロピルカルバモイル］−２−（４−o−トリル−ピペラジン−１−イル)−フェニル］−アミド（化合物番号１６９）を、３−［（フラン−２−カルボニル）−メチル−アミノ］−４−（４−o−トリル−ピペラジン−１−イル）安息香酸から、化合物番号２５８と同じ方法に従って調製した。
【数８１】
2014520886.tif 000311
【０３４１】
【化１０６】
2014520886.tif 000312
２−シクロプロピルオキサゾール−４−カルボン酸 ［５−［２−（３Ｈ−イミダゾール−４−イル)− エチルカルバモイル］−２−（４−o−トリル−ピペラジン−１−イル)−フェニル］−アミドを、３−［（フラン−２−カルボニル）−メチル−アミノ］−４−（４−o−トリル−ピペラジン−１−イル）安息香酸から、化合物番号２５８と同じ方法に従って調製した。
【数８２】
2014520886.tif 000313
【０３４２】
【化１０７】
2014520886.tif 000314
２−メチル−チアゾール−４−カルボン酸［５−［２−（３Ｈ−イミダゾール−４−イル)− エチルカルバモイル］−２−（４−o−トリル−ピペラジン−１−イル)−フェニル］−アミドを、３−［（フラン−２−カルボニル）−メチル−アミノ］−４−（４−o−トリル−ピペラジン−１−イル）安息香酸から、化合物番号２５８と同じ方法に従って調製した。
【数８３】
2014520886.tif 000315
【０３４３】
【化１０８】
2014520886.tif 000316
３−(シクロプロパンカルボニル−アミノ)−Ｎ−［２−（３Ｈ−イミダゾール−４−イル)−エチル］−４− （４−o−トリル−ピペラジン−１−イル)−ベンズアミドを、３−［（フラン−２−カルボニル）−メチル−アミノ］−４−（４−o−トリル−ピペラジン−１−イル）安息香酸から、化合物番号２５８と同じ方法に従って調製した。
【数８４】
2014520886.tif 000317
【０３４４】
【化１０９】
2014520886.tif 000318
３−［（５−メチル−フラン−２−カルボニル)−アミノ］−４−（４−m−トリル−ピペラジン−１− イル)−安息香酸 ３−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル)−プロピル エステル（化合物番号２４３）を、化合物番号４０のアニリン中間体と同じ方法に従って調製した。
【数８５】
2014520886.tif 000319
【０３４５】
【化１１０】
2014520886.tif 000320
３−［（５−メチル−フラン−２−カルボニル)−アミノ］−４−［４−（２−トリフルオロメチル フェニル)−ピペラジン−１ −イル］−安息香酸 ３−（２−オキソ−ピロリジン−１ −イル)−プロピル エステル（化合物番号２４６）を、化合物番号４０のアニリン中間体と同じ方法に従って調製した。
【数８６】
2014520886.tif 000321
【０３４６】
【化１１１】
2014520886.tif 000322
４−［４−（２，６−ジメチルフェニル)−ピペラジン−１−イル］−３−［（５−メチル−フラン−２− カルボニル)−アミノ］−安息香酸 ３−（２−オキソ−ピロリジン−１ −イル)−プロピル エステルを、化合物番号４０のアニリン中間体と同じ方法に従って調製した。
【数８７】
2014520886.tif 000323
【０３４７】
【化１１２】
2014520886.tif 000324
３−［（２−シクロプロピルオキサゾール−４−カルボニル)−アミノ］−４−（４−m−トリル− ピペラジン−１−イル)−安息香酸 ３−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル)−プロピル エステル（化合物番号２４９）を、化合物番号４０のアニリン中間体と同じ方法に従って調製した（酸性クロライドを置換する２−シクロプロピル−１，３−オキサゾール−４−カルボン酸のＨＡＴＵカップリング）。
【数８８】
2014520886.tif 000325
【０３４８】
【化１１３】
2014520886.tif 000326
３−｛（２−シクロプロピルオキサゾール−４−カルボニル)−アミノ］−４−［４−（２− トリフルオロメチルフェニル)−ピペラジン−１−イル］−安息香酸−３−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル)−プロピル エステル（化合物番号２５０）を、化合物番号４０のアニリン中間体と同じ方法に従って調製した（酸性クロライドを置換する２−シクロプロピル−１，３−オキサゾール−４−カルボン酸のＨＡＴＵカップリング）。
【数８９】
2014520886.tif 000327
【０３４９】
【化１１４】
2014520886.tif 000328
３−［（２−シクロプロピルオキサゾール−４−カルボニル)−アミノ］−４−［４−（２，６−ジメチル フェニル)−ピペラジン−１−イル］−安息香酸 ３−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル)−プロピル エステルを、化合物番号４０のアニリン中間体と同じ方法に従って調製した（酸性クロライドを置換する２−シクロプロピル−１，３−オキサゾール−４−カルボン酸のＨＡＴＵカップリング）。
【数９０】
2014520886.tif 000329
【０３５０】
【化１１５】
2014520886.tif 000330
３−［（２−シクロプロピルオキサゾール−４−カルボニル)−アミノ］−４−［４−（４−フルオロ−２− メチル−フェニル)−ピペラジン−１−イル］−安息香酸−３−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル)−プロピル エステルを、化合物番号４０のアニリン中間体と同じ方法に従って調製した（酸性クロライドを置換する２−シクロプロピル−１，３−オキサゾール−４−カルボン酸のＨＡＴＵカップリング）。
【数９１】
2014520886.tif 000331
【０３５１】
【化１１６】
2014520886.tif 000332
４−［４−｛２−ブロモ−フェニル)−ピペラジン−1−イル］−３−［（２−シクロプロピルオキサゾール− ４−カルボニル)−アミノ］−安息香酸 ３−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル)−プロピル エステルを、化合物番号４０のアニリン中間体と同じ方法に従って調製した（酸性クロライドを置換する２−シクロプロピル−１，３−オキサゾール−４−カルボン酸のＨＡＴＵカップリング）。
【数９２】
2014520886.tif 000333
【０３５２】
【化１１７】
2014520886.tif 000334
３−［（５−メチル−フラン−２−カルボニル)−アミノ］−４−［４−（２−ニトロ−フェニル)− ピペラジン−１−イル］−安息香酸 ３−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル)−プロピル エステルを、フラン−２−カルボン酸｛２−［４−(２−メチル−ベンジル)−ピペラジン−１−イル］−５−［３−(２−オキソ−ピロリジン−１−イル)−プロピルカルバモイル］−フェニル｝−アミドのピペラジン中間体から、同じ方法に従って調製した。
【数９３】
2014520886.tif 000335
【０３５３】
実施例９：チオフェン−３−カルボン酸 ［５−［３−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル)− プロピルカルバモイル］−２−（４−o−トリル−ピペラジン−１−イル)−フェニル］−アミドへの合成路：
【化１１８】
2014520886.tif 000336
二酸化メチレン（５ｍｌ）中、３−アミノ−Ｎ−［３−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−プロピル］−４−（４−o−トリル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド（０．１ｇ、０．２２９ｍモル）の懸濁液に、トリエチルアミン（００６９ｇ、０．４８９ｍモル）、チオフェン−３−カルボン酸（０．０４４ｇ、０．３４４ｍモル）及び１−プロパンホスホン酸環状無水物（０．２１ｇ、０．４８９ｍモル）を添加した。反応混合物を室温で１６時間、撹拌した。反応混合物を濃縮し、そしてジクロロメタン（１０ｍｌ×１）により抽出した。有機層を水（１０ｍｌ×２）により洗浄し、そして無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。有機層を濃縮し、そして得られる粗生成物をシリカゲルカラムを用いて、フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、褐色の固形物として、標記化合物（０．３４ｇ、３４％）を得た。
【０３５４】
ＬＣＭＳ：実測質量（Ｍ＋５４６．３）。
方法：Ａ−水中、０．１％ＴＦＡ、Ｂ−ＡＣＮ中、０．１％ＴＦＡ：流速−２ｍｌ／分。
【０３５５】
カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ８  (５０Ｘ４．６ｍｍ、３．５ μｍ)、 + ve モード。
Ｒｔ（分）：４．１７面積％：−９７．９１（最大）、９８．８７（２５４ｎｍ）。
【数９４】
2014520886.tif 000337
【０３５６】
次の化合物は、特にことわらない限り、類似する態様で調製された。ＬＣＭＳ及びＨＰＬＣ分析は次の通りに実施された：方法：Ａ−水中、０．１％ＴＦＡ、Ｂ−ＡＣＮ中、０．１％ＴＦＡ；流速−２ｍｌ／分；カラム：ＸＢrdge Ｃ８（５０×４．６ｍｍ、３．５μｍ）、＋ｖｅモード。
【０３５７】
２−ブロモ−チアゾール−５−カルボン酸［５−［３−（２−オキソ−ピロリジン−１ −イル)−プロピルカルバモイル］−２−（４−o−トリル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−アミド：
【化１１９】
2014520886.tif 000338
収率：２５．１％
色及び外観：白色固形物。
ＬＣＭＳ：実測質量（Ｍ＋６２５．０）。
Ｒｔ（分）：４．２６面積％：−９５．７５（最大）、９５．３５（２５４ｎｍ）。
【数９５】
2014520886.tif 000339
【０３５８】
３−（３−メチル−ブチリルアミノ)−Ｎ−［３−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル)−プロピル］−４−（４−o−トリル−ピペラジン−１−イル)− ベンズアミド：
【化１２０】
2014520886.tif 000340
収率：２３．４％
色及び外観：白色固形物。
ＬＣＭＳ：実測質量（Ｍ＋５２０．３）。
Ｒｔ（分）：４．２６面積％：−９７．８５（最大）、９８．０３（２５４ｎｍ）。
【数９６】
2014520886.tif 000341
【０３５９】
３−ベンゾイルアミノ−Ｎ−［３−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−プロピル］−4−(4−o−トリル−ピペラジン−1−イル)−ベンズアミド：
【化１２１】
2014520886.tif 000342
収率：５３．４％
色及び外観：白色固形物。
ＬＣＭＳ：実測質量（Ｍ＋５４０．３）。
Ｒｔ（分）：４．３５面積％：−９５．７５（最大）、９８．１２（２５４ｎｍ）。
【数９７】
2014520886.tif 000343
【０３６０】
３−（３−クロロ−ベンゾイルアミノ)−Ｎ−［３−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−プロピル］−４−（４−o−トリル−ピペラジン−１−イル)−ベンズアミド：
【化１２２】
2014520886.tif 000344
収率：３４．１％
色及び外観：白色固形物。
ＬＣＭＳ：実測質量（Ｍ＋５７４．３）。
Ｒｔ（分）：４．７２面積％：−９６．５４（最大）、９７．８１（２５４ｎｍ）。
【数９８】
2014520886.tif 000345
【０３６１】
３−(4−クロロ−ベンゾイルアミノ)−Ｎ−［３−（２−オキソ−ピロリジン−1−イル)−プロピル］−４−（４−o−トリル−ピペラジン−１−イル)− ベンズアミド：
【化１２３】
2014520886.tif 000346
収率：４４．７％
色及び外観：白色固形物。
ＬＣＭＳ：実測質量（Ｍ＋５７４．３）。
Ｒｔ（分）：４．７５面積％：−９８．３３（最大）、９８．９８（２５４ｎｍ）。
【数９９】
2014520886.tif 000347
【０３６２】
３−（３−フルオロ−ベンゾイルアミノ)−Ｎ−［３−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル)−プロピル］−４−（４−o−トリル−ピペラジン−１−イル)− ベンズアミド：
【化１２４】
2014520886.tif 000348
収率：２３．５％
色及び外観：褐色固形物。
ＬＣＭＳ：実測質量（Ｍ＋５５８．３）。
Ｒｔ（分）：４．４６面積％：−９５．２３（最大）、９７．７８（２５４ｎｍ）。
【数１００】
2014520886.tif 000349
【０３６３】
３−（４−フルオロ−ベンゾイルアミノ)−Ｎ−［３−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル)−プロピル］−４−（４−o−トリル−ピペラジン−１−イル)− ベンズアミド：
【化１２５】
2014520886.tif 000350
収率：３９．１％
色及び外観：白色固形物。
ＬＣＭＳ：実測質量（Ｍ＋５５８．３）。
Ｒｔ（分）：４．４５面積％：−９４．８０（最大）、９６．６７（２５４ｎｍ）。
【数１０１】
2014520886.tif 000351
【０３６４】
３−（３−シアノ−ベンゾイルアミノ)−Ｎ−［３−（２−オキソ−ピロリジン−1−イル)−プロピル］−４−（４−o−トリル−ピペラジン−１−イル)− ベンズアミド：
【化１２６】
2014520886.tif 000352
収率：２３．８％
色及び外観：褐色固形物。
ＬＣＭＳ：実測質量（Ｍ＋５６５．３）。
Ｒｔ（分）：４．１６面積％：−９７．４３（最大）、９８．９３（２５４ｎｍ）。
【数１０２】
2014520886.tif 000353
【０３６５】
３−（４−シアノ−ベンゾイルアミノ)−Ｎ−［３−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル)−プロピル］−４−（４−o−トリル−ピペラジン−１−イル)− ベンズアミド：
【化１２７】
2014520886.tif 000354
【０３６６】
収率：３９．２％
色及び外観：白色固形物。
ＬＣＭＳ：実測質量（Ｍ＋５６５．３）。
Ｒｔ（分）：４．２０面積％：−９６．６３（最大）、９６．９１（２５４ｎｍ）。
【数１０３】
2014520886.tif 000355
【０３６７】
３−（３−メチル−ベンゾイルアミノ)−Ｎ−［３−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル)−プロピル］−４−（４−o−トリル−ピペラジン ベンズアミド：
【化１２８】
2014520886.tif 000356
収率：５３．７％
色及び外観：白色固形物。
ＬＣＭＳ：実測質量（Ｍ＋５５４．３）。
Ｒｔ（分）：４．６６面積％：−９５．８７最大）、９７．２２（２５４ｎｍ）。
【数１０４】
2014520886.tif 000357
【０３６８】
３−（４−メチル−ベンゾイルアミノ)−Ｎ−［３−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル)−プロピル］−４−（４−o−トリル−ピペラジン−１−イル)− ベンズアミド：
【化１２９】
2014520886.tif 000358
収率：３９．５％
色及び外観：褐色固形物。
ＬＣＭＳ：実測質量（Ｍ＋５５４．３）。
Ｒｔ（分）：４．６７面積％：−９７．７４最大）、９８．６４（２５４ｎｍ）。
【数１０５】
2014520886.tif 000359
【０３６９】
ピリジン−２−カルボン酸 ［５−［３−（２−オキソ−ピロリジン−１ −イル)−プロピルカルバモイル］−２−（４−o−トリル−ピペラジン−１−イル)−フェニル］−アミド：
【化１３０】
2014520886.tif 000360
収率：６９．４％
色及び外観：褐色固形物。
ＬＣＭＳ：実測質量（Ｍ＋５４１．３）。
Ｒｔ（分）：４．２３面積％：−９６．２０最大）、９６．５３（２５４ｎｍ）。
【数１０６】
2014520886.tif 000361
【０３７０】
Ｎ−［５−［３−（２−オキソ−ピロリジン−１ −イル)−プロピルカルバモイル］−２−（４−o−トリル−ピペラジン−１ −イル)−フェニル］− ニコチンアミド：
【化１３１】
2014520886.tif 000362
収率：４２．０％
色及び外観：白色固形物。
ＬＣＭＳ：実測質量（Ｍ＋５４１．３）。
Ｒｔ（分）：３．１２面積％：−９６．６１最大）、９６．９４（２５４ｎｍ）。
【数１０７】
2014520886.tif 000363
【０３７１】
Ｎ−［５−［３−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル)−プロピルカルバモイル］−２−（４−o−トリル−ピペラジン−１−イル)−フェニル］− イソニコチンアミド：
【化１３２】
2014520886.tif 000364
収率：４５．７％
色及び外観：白色固形物。
ＬＣＭＳ：実測質量（Ｍ＋５４１．３）。
Ｒｔ（分）：３．０２面積％：−９７．９６最大）、９８．４８（２５４ｎｍ）。
【数１０８】
2014520886.tif 000365
【０３７２】
Ｎ−［３−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル)−プロピル］−４−（４−o−トリル−ピペラジン−１−イル)−３−（３−トリフルオロメチルベンゾイルアミノ)−ベンズアミド：
【化１３３】
2014520886.tif 000366
収率：３２．７％
色及び外観：白色固形物。
ＬＣＭＳ：実測質量（Ｍ＋６０８．３）。
Ｒｔ（分）：４．９８面積％：−９８．１４最大）、９９．１０（２５４ｎｍ）。
【数１０９】
2014520886.tif 000367
【０３７３】
Ｎ−［３−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル)−プロピル］−４−（４−o−トリル−ピペラジン−１−イル)−３−（４−トリフルオロメチルベンゾイルアミノ)−ベンズアミド：
【化１３４】
2014520886.tif 000368
収率：６０．５％
色及び外観：白色固形物。
ＬＣＭＳ：実測質量（Ｍ＋６０８．３）。
Ｒｔ（分）：５．００面積％：−９９．０７最大）、９８．９２（２５４ｎｍ）。
【数１１０】
2014520886.tif 000369
【０３７４】
３−（２−メトキシ−ベンゾイルアミノ)−Ｎ−［３−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル)−プロピル］−４−（４−o−トリル−ピペラジン−１−イル)− ベンズアミド：
【化１３５】
2014520886.tif 000370
収率：６０．５％
色及び外観：白色固形物。
ＬＣＭＳ：実測質量（Ｍ＋５７０．３）。
Ｒｔ（分）：４．５４面積％：−９７．６６最大）、９８．２６（２５４ｎｍ）。
【数１１１】
2014520886.tif 000371
【０３７５】
３−（４−メトキシ−ベンゾイルアミノ)−Ｎ−［３−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル)−プロピル］−４−（４−o−トリル−ピペラジン−１−イル)− ベンズアミド：
【化１３６】
2014520886.tif 000372
収率：２１．１％
色及び外観：白色固形物。
ＬＣＭＳ：実測質量（Ｍ＋５７０．３）。
Ｒｔ（分）：４．３６面積％：−９４．０７最大）、９４．０５（２５４ｎｍ）。
【数１１２】
2014520886.tif 000373
【０３７６】
ナフタレン−２−カルボン酸 ［５−［３−（２−オキソ−ピロリジン−１ −イル)−プロピルカルバモイル］−２−（４−o−トリル− ピペラジン−１−イル)−フェニル］−アミド：
【化１３７】
2014520886.tif 000374
収率：１６．２％
色及び外観：白色固形物。
ＬＣＭＳ：実測質量（Ｍ＋５９０．３）。
Ｒｔ（分）：４．８６面積％：−９８．４０最大）、９７．８１（２５４ｎｍ）。
【数１１３】
2014520886.tif 000375
【０３７７】
キノリン−８−カルボン酸 ［５−［３−（２−オキソ−ピロリジン−１ −イル)−プロピルカルバモイル］−２−（４−o−トリル−ピペラジン− １−イル)−フェニル］−アミド：
【化１３８】
2014520886.tif 000376
収率：５０．４％
色及び外観：褐色固形物。
ＬＣＭＳ：実測質量（Ｍ＋５９１．３）。
Ｒｔ（分）：４．３３面積％：−９５．２４最大）、９７．３４（２５４ｎｍ）。
【数１１４】
2014520886.tif 000377
【０３７８】
４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸 ［５−［３−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル)−プロピルカルバモイル］−２−（４−o−トリル− ピペラジン− １−イル)−フェニル］−アミド：
【化１３９】
2014520886.tif 000378
収率：７８％
色及び外観：褐色固形物。
ＬＣＭＳ：実測質量（Ｍ＋５６１．３）。
Ｒｔ（分）：３．８０面積％：−９２．０３最大）、９５．８２（２５４ｎｍ）。
【数１１５】
2014520886.tif 000379
【０３７９】
２−メチル−４−トリフルオロメチルチアゾール−５−カルボン酸 ［５−［３−（２−オキソ−ピロリジン−１ −イル)− プロピルカルバモイル］−２−（４−o−トリル− ピペラジン− １−イル)−フェニル］−アミド：
【化１４０】
2014520886.tif 000380
収率：１１．７％
色及び外観：白色固形物。
ＬＣＭＳ：実測質量（Ｍ＋６２９．３）。
Ｒｔ（分）：４．３０面積％：−９５．３９最大）、９８．２７（２５４ｎｍ）。
【数１１６】
2014520886.tif 000381
【０３８０】
２−ブロモ−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸［５−［３−（２−オキソ−ピロリジン−１ −イル)−プロピルカルバモイル］−２−（４−o−トリル−ピペラジン−１−イル)−フェニル］−アミド：
【化１４１】
2014520886.tif 000382
収率：１５．２％
色及び外観：白色固形物。
ＬＣＭＳ：実測質量（Ｍ＋６３９．０）。
Ｒｔ（分）：４．５４面積％：−９４．０７最大）、９４．８９（２５４ｎｍ）。
【数１１７】
2014520886.tif 000383
【０３８１】
チアゾール−４−カルボン酸 ［５−［３−（２−オキソ−ピロリジン−１ −イル)−プロピルカルバモイル］−２−（４−o−トリル−ピペラジン１−イル)−フェニル］−アミド：
【化１４２】
2014520886.tif 000384
収率：４０．７％
色及び外観：褐色固形物。
ＬＣＭＳ：実測質量（Ｍ＋５４７．２）。
Ｒｔ（分）：３．９８面積％：−９６．２５最大）、９６．９５（２５４ｎｍ）。
【数１１８】
2014520886.tif 000385
【０３８２】
２−メチル−チアゾール−４−カルボン酸 ［５−［３−（２−オキソ−ピロリジン−１ −イル)−プロピルカルバモイル］−２−（４−o−トリル− ピペラジン−１−イル)−フェニル］−アミド：
【化１４３】
2014520886.tif 000386
収率：３５．４％
色及び外観：褐色固形物。
ＬＣＭＳ：実測質量（Ｍ＋５６１．３）。
Ｒｔ（分）：４．３２面積％：−９６．０８最大）、９８．００（２５４ｎｍ）。
【数１１９】
2014520886.tif 000387
【０３８３】
２−メチル−オキサゾ−ル−４−カルボン酸［５−［３−（２−オキソ−ピロリジン−１ −イル)−プロピルカルバモイル］−２−（４−o−トリル− ピペラジン−１−イル)−フェニル］−アミド：
【化１４４】
2014520886.tif 000388
収率：５４．７％
色及び外観：褐色固形物。
ＬＣＭＳ：実測質量（Ｍ＋５４５．３）。
Ｒｔ（分）：４．０２面積％：−９６．７３最大）、９７．７９（２５４ｎｍ）。
【数１２０】
2014520886.tif 000389
【０３８４】
２−メチル−５−トリフルオロメチル−オキサゾール−４−カルボン酸 ［５−［３−（２−オキソ−ピロリジン−１ −イル)− プロピルカルバモイル］−２−（４−o−トリル− ピペラジン−１−イル)−フェニル］−アミド：
【化１４５】
2014520886.tif 000390
収率：６３．０％
色及び外観：白色固形物。
ＬＣＭＳ：実測質量（Ｍ＋６１３．３）。
Ｒｔ（分）：４．８１面積％：−９８．９９最大）、９９．５９（２５４ｎｍ）。
【数１２１】
2014520886.tif 000391
【０３８５】
５−エチル−オキサゾール−4−カルボン酸 ［５−［３−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル)−プロピルカルバモイル］−２−（４−o−トリル− ピペラジン−１ −イル)−フェニル］−アミド：
【化１４６】
2014520886.tif 000392
収率５１．５％
色及び外観：オフホワイト色固形物。
ＬＣＭＳ：実測質量（Ｍ＋５５９．３）。
Ｒｔ（分）：４．３８面積％：−９３．６７最大）、９７．０４（２５４ｎｍ）。
【数１２２】
2014520886.tif 000393
【０３８６】
５−メチル−オキサゾール−４−カルボン酸 ［５−［３−（２−オキソ−ピロリジン−１ −イル)−プロピルカルバモイル］−２−（４−o−トリル− ピペラジン−１ −イル)−フェニル］−アミド：
【化１４７】
2014520886.tif 000394
収率２７．７％
色及び外観：白色固形物。
ＬＣＭＳ：実測質量（Ｍ＋５４５．３）。
Ｒｔ（分）：４．０４面積％：−９１．５１最大）、９７．１９（２５４ｎｍ）。
【数１２３】
2014520886.tif 000395
【０３８７】
２−エチル−オキサゾール−４−カルボン酸 ［５−［３−（２−オキソ−ピロリジン−１ −イル)−プロピルカルバモイル］−２−（４−o−トリル− ピペラジン−１ −イル)−フェニル］−アミド：
【化１４８】
2014520886.tif 000396
収率３９．２％
色及び外観：白色固形物。
ＬＣＭＳ：実測質量（Ｍ＋５５９．３）。
Ｒｔ（分）：４．４２面積％：−９３．７２最大）、９６．４２（２５４ｎｍ）。
【数１２４】
2014520886.tif 000397
【０３８８】
３−メチル−イソキサゾール４−カルボン酸 ［５−［３−(２−オキソ−ピロリジン−１ −イル)−プロピルカルバモイル］−２−（４−o−トリル− ピペラジン−１ −イル)−フェニル］−アミド：
【化１４９】
2014520886.tif 000398
収率１８．５％
色及び外観：白色固形物。
ＬＣＭＳ：実測質量（Ｍ＋５４５．３）。
Ｒｔ（分）：３．７８面積％：−９６．８７最大）、９８．５８（２５４ｎｍ）。
【数１２５】
2014520886.tif 000399
【０３８９】
５−エチル−３−メチル−イソキサゾール−４−カルボン酸 ［５−［３−（２−オキソ−ピロリジン−１ −イル)−プロピルカルバモイル］−２−（４−o−トリル−ピペラジン−１−イル)−フェニル］−アミド：
【化１５０】
2014520886.tif 000400
収率１３．８％
色及び外観：白色固形物。
ＬＣＭＳ：実測質量（Ｍ＋５７３．３）。
Ｒｔ（分）：４．４１面積％：−９５．４１最大）、９７．３４（２５４ｎｍ）。
【数１２６】
2014520886.tif 000401
【０３９０】
３−(シクロヘキサンカルボニル−アミノ)−Ｎ−［３−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル)−プロピル］−４−（４−o−トリル−ピペラジン−１−イル)−ベンズアミド：
【化１５１】
2014520886.tif 000402
収率６４．９％
色及び外観：褐色固形物。
ＬＣＭＳ：実測質量（Ｍ＋５４６．３）。
Ｒｔ（分）：４．５６面積％：−９５．４４最大）、９５．５１（２５４ｎｍ）。
【数１２７】
2014520886.tif 000403
【０３９１】
テトラヒドロ−フラン−２−カルボン酸 ［５−［３−（２−オキソ−ピロリジン−１ −イル)−プロピルカルバモイル］−２−（４−o−トリル− ピペラジン−１ −イル)−フェニル］−アミド：
【化１５２】
2014520886.tif 000404
収率７５．８％
色及び外観：白色固形物。
ＬＣＭＳ：実測質量（Ｍ＋５３４．３）。
Ｒｔ（分）：３．９８面積％：−９８．４９最大）、９８．１１（２５４ｎｍ）。
【数１２８】
2014520886.tif 000405
【０３９２】
１−メチル−ピペリジン−４−カルボン酸 ［５−［３−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル)−プロピルカルバモイル］−２−（４−o−トリル− ピペラジン−１ −イル)−フェニル］−アミド：
【化１５３】
2014520886.tif 000406
収率１９．７％
色及び外観：褐色固形物。
ＬＣＭＳ：実測質量（Ｍ＋５６１．３）。
Ｒｔ（分）：２．８５面積％：−９５．０９最大）、９７．２７（２５４ｎｍ）。
【数１２９】
2014520886.tif 000407
【０３９３】
３−(シクロプロパンカルボニル−アミノ)−Ｎ−［３−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル)−プロピル］−４−（４−o−トリル−ピペラジン−１− イル)−ベンズアミド：
【化１５４】
2014520886.tif 000408
収率６７．４％
色及び外観：白色固形物。
ＬＣＭＳ：実測質量（Ｍ＋５０４．３）。
Ｒｔ（分）：３．５６面積％：−９５．９７最大）、９７．０３（２５４ｎｍ）。
【数１３０】
2014520886.tif 000409
【０３９４】
３−（２−クロロ−ベンゾイルアミノ)−Ｎ−［３−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル)−プロピル］−４−（４−o−トリル−ピペラジン−１−イル)− ベンズアミド：
【化１５５】
2014520886.tif 000410
収率５１．７％
色及び外観：褐色固形物。
ＬＣＭＳ：実測質量（Ｍ＋５７４．３）。
Ｒｔ（分）：４．２８面積％：−９３．６０最大）、９６．１０（２５４ｎｍ）。
【数１３１】
2014520886.tif 000411
【０３９５】
３−（２−フルオロ−ベンゾイルアミノ)−Ｎ−［３−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル)−プロピル］−４−（４−o−トリル−ピペラジン−１−イル)− ベンズアミド：
【化１５６】
2014520886.tif 000412
収率３６．７％
色及び外観：褐色固形物。
ＬＣＭＳ：実測質量（Ｍ＋５５８．３）。
Ｒｔ（分）：４．３９面積％：−９６．４６最大）、９６．９４（２５４ｎｍ）。
【数１３２】
2014520886.tif 000413
【０３９６】
３−（３−ジメチルアミノ−ベンゾイルアミノ)−Ｎ−［３−（２− オキソ−ピロリジン−１−イル)−プロピル］−４−（４−o−トリル−ピペラジン−１−イル）− ベンズアミド：
【化１５７】
2014520886.tif 000414
収率４５．３％
色及び外観：褐色固形物。
ＬＣＭＳ：実測質量（Ｍ＋５８３．３）。
Ｒｔ（分）：３．７３面積％：−９２．４７最大）、９４．６１（２５４ｎｍ）。
【数１３３】
2014520886.tif 000415
【０３９７】
Ｎ−［３−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル)−プロピル］−４−（４−o−トリル−ピペラジン−１−イル)−３−（２−トリフルオロメチル ベンゾイルアミノ)−ベンズアミド：
【化１５８】
2014520886.tif 000416
収率３２．３％
色及び外観：褐色固形物。
ＬＣＭＳ：実測質量（Ｍ＋６０８．３）。
Ｒｔ（分）：４．４９面積％：−９５．９１最大）、９７．６１（２５４ｎｍ）。
【数１３４】
2014520886.tif 000417
【０３９８】
ナフタレン−１ −カルボン酸 ［５−［３−（２−オキソ−ピロリジン−１ −イル)−プロピルカルバモイル］−2−(4−ｏ−トリル−ピペラジン−１ −イル)−フェニル］−アミド：
【化１５９】
2014520886.tif 000418
収率１０．９％
色及び外観：褐色固形物。
ＬＣＭＳ：実測質量（Ｍ＋５９０．３）。
Ｒｔ（分）：４．７０面積％：−９０．６０最大）、９１．８０（２５４ｎｍ）。
【数１３５】
2014520886.tif 000419
【０３９９】
フラン−２−カルボン酸 ［５−（３−フェニル−プロピルカルバモイル)−２−（４−o−トリル−ピペラジン−１−イル)−フェニル］− アミド：
【化１６０】
2014520886.tif 000420
二塩化メチレン（５ｍｌ）中、３−［（フラン−２−カルボニル）−アミノ］−４−（４−o−トリル−ピペラジン−１−イル）−安息香酸（０．１ｇ、０．２４６ｍモル）の懸濁液に、トリエチルアミン（０．０７４ｇ、０．７４ｍモル）、（３−フェニルプロピル）アミン（０．０４４ｇ、０．３７０ｍモル）及び１−プロパンホスホン酸環状無水物（０．２３ｇ、０．７４ｍモル）を添加した。反応混合物を室温で１６時間、撹拌した。反応混合物を濃縮し、そしてジクロロメタン（１０ｍｌ×１）により抽出した。有機層を水（１０ｍｌ×２）により洗浄し、そして無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。有機層を濃縮し、そして得られる粗生成物を、シリカゲルカラムを用いて、フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、褐色の固形物として標記化合物（０．０７０ｇ、６７．９％）を得た。
【０４００】
ＬＣＭＳ：実測質量（Ｍ＋５２３．３）。
Ｒｔ（分）：５．４２面積％：−９０．７４最大）、９２．５９（２５４ｎｍ）。
【数１３６】
2014520886.tif 000421
ＨＰＬＣ：Ｒｔ（分）：５．４６面積％：−９２．６４最大）、９４．２７（２５４ｎｍ）。
【０４０１】
フラン−２−カルボン酸 ［５−（３−ピラゾール−１ −イル−プロピルカルバモイル)−２−（４−o−トリル−ピペラジン−１ −イル)−フェニル］− アミド：
【化１６１】
2014520886.tif 000422
収率６４．４％
色及び外観：黄色固形物。
ＬＣＭＳ：実測質量（Ｍ＋５１３．３）。
Ｒｔ（分）：４．４９面積％：−９９．３３最大）、９９．８６（２５４ｎｍ）。
【数１３７】
2014520886.tif 000423
【０４０２】
フラン−２−カルボン酸 ［５−（１−シクロペンチルカルバモイル−エチルカルバモイル)−２−（４−o−トリル−ピペラジン−１− イル)−フェニル］− アミド：
【化１６２】
2014520886.tif 000424
収率４８．４％
色及び外観：褐色固形物。
ＬＣＭＳ：実測質量（Ｍ＋５４４．３）。
Ｒｔ（分）：４．７２面積％：−９０．７９最大）、９０．２０（２５４ｎｍ）。
【数１３８】
2014520886.tif 000425
【０４０３】
実施例１０：ＣＨＯ  ＦＳＨＳ細胞における環状ＡＭＰ産生のＥＣ50＋ＥＣ20ＦＳＨ（アッセイＡ）
【０４０４】
２５００のＣｈｏ−ＦＳＨＲ−ＬＵＣ−１−１−４３細胞を、プレート当たり５μｌのフェノールレッドフリーのＤＭＥＭ／Ｆ１２＋１％ＦＢＳにプレートした。細胞を、３８４ウェルの固形白色低体積プレート（solid white low volume plates）(Greiner 784075)に複数滴プレートした。３８４ウェルプレートにスタンプされた２μｌの試験化合物（化合物は１：５０に希釈されている）に、ＤＭＥＭ／Ｆ１２＋０．１％ＢＳＡ中、１００μｌの２Ｘ  ＥＣ20  ＦＳＨ／ＩＢＭＸを複数滴、添加することにより、細胞を分析した。最終ＦＳＨ濃度は０．２６５ｐＭであり、そして最終ＩＢＭＸ濃度は２００μＭであった。化合物プレートマップは次の通りであった：カラム１：２μｌのＤＭＳＯ；カラム２：２μｌのＤＭＳＯ；カラム３−１２及び１３−２４：１００％ＤＭＳＯに１：４で希釈された試験化合物２μｌ、又はＤＭＥＭ／Ｆ１２＋０．１％ＢＳＡに１：４で希釈されたＦＳＨ２μｌ。ＦＳＨについての開始濃度は５０ｎＭであった（最終濃度は０．５ｎＭであった）。さらに、カラム２３は、０．５ｎＭの最終濃度での２μｌのＥＣ100  ＦＳＨ基準（１００Ｘ）（ＤＭＥＭ／Ｆ１２＋０．１％ＢＳＡに希釈された）を含み、そしてカラム２４は、２μｌの１ｍＭのＡＳ７０７６６４／２基準化合物を含んだ。２．５μｌの化合物＋ＥＣ20ＦＳＨ混合物を細胞プレートに移した（５μｌの細胞培養物による１：２の希釈溶液）。プレートを３７℃で１時間インキュベートした。１０μｌの混合されたＨＴＲＦ（CisBio#62AM4PEC）試薬をウェル当たり添加し、そして室温で１時間インキュベートした。プレートを、ｃＡＭＰ  ＨTＲＦ−低体積３８４ウェルプロトコルを用いて、想定上読取った。読出しは、計算された蛍光比（６６５ｎｍ／６２０ｎｍ）であった。％で与えられる値は、ＦＳＨ標準の最大応答に対するアゴニストの一定濃度での％効果（応答）を示す。結果は、表１及び２に与えられている。
【０４０５】
実施例１１：ラット顆粒膜ＥＣ50ＦＳＨ（アッセイＢ）
アッセイは、参照により本発明の開示に組込まれる、Yanofsky et al. (2006) Allosteric activation of the follicle-stimulating hormone (FSH) receptor by selective, nonpeptide agonists. JBC 281 (19): 13226-13233の教示に従って行われた。結果は、表１及び２に与えられている。
【０４０６】
実施例１２：医薬製剤
（Ａ）注射バイアル：３Ｌの２回蒸留された水中、１００ｇの本発明の活性成分及び５ｇのリン酸水素二ナトリウムの溶液を、２Ｎの塩酸を用いてｐＨ６．５に調節し、濾過減菌し、注射用バイアルに移し、無菌条件下で凍結乾燥し、そして無菌条件下で密封した。各注射バイアルは、５ｍｇの活性成分を含んだ。
【０４０７】
（Ｂ）坐薬：本発明の活性成分２０ｇの混合物を、１００ｇの大豆レシチン及び１４００ｇのココアバターと共に溶融し、型に注ぎ、そして冷却した。各坐薬は２０ｍｇの活性成分を含んだ。
【０４０８】
（Ｃ）溶液：溶液を、９４０ｍｌの２回蒸留された水中、１ｇの本発明の活性成分、９．３８ｇのＮａＨ2ＰＯ4・２Ｈ2Ｏ、２８．４８ｇのＮａ2ＨＰＯ4・１２Ｈ2Ｏ及び０．１ｇの塩化ベンザルコニウムから調製した。ｐＨを６．８に調節し、そしてその溶液を１１に近づけ、そして照射により殺菌した。この溶液は、点眼剤の形態で使用され得る。
【０４０９】
（Ｄ）軟膏：本発明の活性成分５００ｍｇを、無菌条件下で９９．５ｇのワセリンと共に混合した。
【０４１０】
（Ｅ）錠剤：１ｋｇの本発明の活性成分、４ｋｇのラクトース、１．２ｋｇのジャガイモ澱粉、０．２ｋｇのタルク及び０．１ｋｇのステアリン酸マグネシウムの混合物を、各錠剤が１０ｍｇの活性成分を含むような手段での従来の方式で圧縮し、錠剤を得た。
【０４１１】
（Ｆ）被覆錠剤：錠剤を実施例Ｅに類似して圧縮し、そして続いて、スクロース、ジャガイモ澱粉、タルク、トラガカント及び染料の被膜により従来の方式で被覆した。
【０４１２】
（Ｇ）カプセル：本発明の活性成分２ｋｇを、各カプセルが２０ｍｇの活性成分を含むような手段で従来の方式でハードゼラチンカプセル中に導入した。
【０４１３】
（Ｈ）アンプル：６０Ｌの２回蒸留された水中、本発明の活性成分１ｋｇの溶液を、濾過減菌し、アンプルに移し、無菌条件下で凍結乾燥し、そして無菌条件下で密封した。各アンプルは１０ｍｇの活性成分を含んだ。
【０４１４】
（Ｉ）吸入噴霧：本発明の活性成分１４ｇを、１０Ｌの等張ＮａＣｌ溶液に溶解し、そしてその溶液を、市販の噴霧容器中に、ポンプ機構により移した。前記溶液は口又は鼻に噴霧され得る。１回の噴霧ショット（約０．１ｍｌ）は、約０．１４ｍｇの用量に相当する。
【国際調査報告】
2014520886.tif 000443
2014520886.tif 000444
2014520886.tif 000445