(57)【要約】  本発明は、新たなホスホジエステラーゼ阻害剤、より具体的にはソフトＰＤＥ４阻害剤、かかる阻害剤を含む組成物、特に医薬品、並びに疾患の治療及び予防法におけるかかる阻害剤の使用に関する。特に、本発明は、新たなソフトＰＤＥ４阻害剤組成物、特にかかる阻害剤を含む医薬品、並びに疾患の治療及び予防法におけるかかる阻害剤の使用に関する。さらに、本発明は、治療方法、及び炎症性疾患を包含する多くの治療適応症に適用される医薬の製造における前記化合物の使用に関する。    【化１】【選択図】なし
2014521710.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物、又はその立体異性体、互変異性体、ラセミ体、代謝産物、プロドラッグ若しくはプレドラッグ、塩、水和物、若しくは溶媒和物：
【化１】
2014521710.tif 000054
（式中、
ＷはＮ、Ｎ＝Ｏ、又はＮ＋−Ｏ−であり、
Ｒ１はシクロアルキル又は任意に置換されたアルキルから選択され、
Ｒ２は、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールから選択される任意に置換された基であり、又はＲ２はＹとともに以下の環状エステル（ラクトン）構造
【化２】
2014521710.tif 000055
の１つを形成し、
Ｒ３及びＲ４は独立して、水素、Ｃ１〜８アルキル、又はハロから選択され、
ｎは０〜９の整数であり、
Ａは直接結合、−Ｚ−Ｙ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｒ２１、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｒ２１−Ｚ−Ｙ−、−Ｎ（Ｒ２２）−Ｒ２３−、及び−Ｚ−Ｃｙ−（ＣＨ２）ｍ−からなる群から選択され、
ここで
・Ｚは直接結合、Ｏ、ＮＨ、及びＳから選択され、
・Ｒ２１は直接結合又は任意に置換されたＣ１〜８アルキレンであり、
・Ｒ２２は水素及びＣ１〜８アルキルから選択され、
・Ｒ２３は任意に置換されたＣ１〜８アルキレンであり、
・Ｃｙはシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールから選択される任意に置換された環状構造であり、
・ｍは０及び１から選択され、
但しＣｙがジヒドロイソキサゾールであり、かつｍが０である場合、Ｒ２はメチルではない）。
【請求項２】
ＷはＮ、Ｎ＝Ｏ、若しくはＮ＋−Ｏ−であり、又はＷはＮであり、
Ｒ１はシクロアルキル若しくは任意に置換されたアルキルから選択され、又は任意に置換されたアルキル、又はハロアルキルであり、
Ｒ２は、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールから選択される任意に置換された基であり、又はＲ２はＹとともに以下の環状エステル（ラクトン）構造
【化３】
2014521710.tif 000056
の１つを形成し、
Ｒ３及びＲ４は独立して、水素、Ｃ１〜８アルキル、若しくはハロから選択され、又はＲ３及びＲ４はハロ若しくはクロロであり、
ｎは０〜９、又は０〜５の整数であり、
Ａは直接結合、−Ｚ−Ｙ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｒ２１、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｒ２１−Ｚ−Ｙ−、−Ｎ（Ｒ２２）−Ｒ２３−、及び−Ｚ−Ｃｙ−（ＣＨ２）ｍ−からなる群から選択され、又はＡは直接結合、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｒ２１−Ｚ−Ｙ−、−Ｎ（Ｒ２２）−Ｒ２３−、及び−Ｚ−Ｃｙ−（ＣＨ２）ｍ−からなる群から選択され、
ここで
・Ｚは直接結合、Ｏ、ＮＨ、及びＳ、又は直接結合、ＮＨ及びＳから選択され、
・Ｒ２１は直接結合又は任意に置換されたＣ１〜８アルキレン、又は任意に置換されたＣ１〜８アルキレン、又はＣ１〜８アルキレンであり、
・Ｒ２２は水素及びＣ１〜８アルキルから選択され、又は水素であり、
・Ｒ２３は任意に置換されたＣ１〜８アルキレン、又はＣ１〜８アルキレンであり、
・Ｃｙはシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールから選択される任意に置換された環状構造、又は任意に置換されたアリール、又はアリールであり、
・ｍは０及び１から選択され、
但しＣｙがジヒドロイソキサゾールであり、かつｍが０である場合、Ｒ２はメチルではない、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ２がＣ１〜８アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールから選択され、前記Ｃ１〜８アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールが、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、−Ｓ−アルキル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、及びヘテロシクリルによって任意に置換され、又は、Ｒ２がＣ１〜８アルキル又はアリールであり、前記Ｃ１〜８アルキル及びアリールがハロ、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、−Ｓ−アルキル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、及びヘテロシクリルにより任意に置換され、又は、
Ｒ２はＹとともに以下の環状エステル（ラクトン）構造、
【化４】
2014521710.tif 000057
の１つ、若しくは
【化５】
2014521710.tif 000058
を形成する、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２がＣ１〜８アルキル又はアリールであり、
・前記Ｃ１〜８アルキルがアリール、ヘテロシクリル、アルコキシ、ジアルキルアミノ及びヒドロキシルからなる群から選択される置換基によって任意に置換され、
・前記アリールがハロ、若しくはフルオロによって任意に置換され、又は、
Ｒ２はＹとともに以下の環状エステル（ラクトン）構造
【化６】
2014521710.tif 000059
の１つ、若しくは
【化７】
2014521710.tif 000060
を形成する、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
医薬として使用される請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
ヒト又は動物用の医薬としての使用に好適な請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物を含む組成物。
【請求項７】
ＰＤＥ４活性と関連する疾患若しくは障害、又はＰＤＥ４阻害剤を用いた治療により緩和することができる疾患若しくは障害の予防及び／又は治療に使用される請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物又は請求項６に記載の組成物。
【請求項８】
薬物化合物の局部適用によって予防及び／又は治療することができる、免疫障害、線維性疾患、及び炎症性疾患を含む群から選択される少なくとも１つの疾患又は障害の予防及び／又は治療に使用される請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物又は請求項６に記載の組成物。
【請求項９】
薬物化合物の局部適用によって予防及び／又は治療することができる、特発性肺線維症、炎症性眼疾患、炎症性気道疾患、皮膚疾患、及び腸疾患を含む群から選択される少なくとも１つの疾患又は障害の予防及び／又は治療に使用される請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物又は請求項６に記載の組成物。
【請求項１０】
ドライアイ疾患又はアレルギー性眼疾患によって代表されるがこれらに限定されない炎症性眼疾患の予防及び／又は治療に使用される請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物又は請求項６に記載の組成物。
【請求項１１】
喘息又は慢性閉塞性肺疾患によって代表されるがこれらに限定されない炎症性気道疾患の予防及び／又は治療に使用される請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物又は請求項６に記載の組成物。
【請求項１２】
アトピー性皮膚炎又は乾癬によって代表されるがこれらに限定されない皮膚疾患の予防及び／又は治療に使用される請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物又は請求項６に記載の組成物。
【請求項１３】
炎症性腸疾患によって代表されるがこれに限定されない腸疾患の予防及び／又は治療に使用される請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物又は請求項６に記載の組成物。
【請求項１４】
ホスホジエステラーゼ、又は１つ若しくは複数のＰＤＥ４アイソフォームの活性の阻害に好適な請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物又は請求項６に記載の組成物。
【請求項１５】
ＰＤＥ４活性と関連する疾患若しくは障害、又はＰＤＥ４阻害剤を用いた治療により緩和することができる疾患若しくは障害の予防及び／又は治療への請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物又は請求項６に記載の組成物の使用。
【請求項１６】
ホスホジエステラーゼが関与することが知られる１つ又は複数の疾患の治療、又はその重症度の軽減への請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物又は請求項６に記載の組成物の使用。
【請求項１７】
ホスホジエステラーゼ、又は１つ若しくは複数のＰＤＥ４アイソフォームの活性の阻害への請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物又は請求項６に記載の組成物の使用。
【請求項１８】
薬物化合物の局部適用によって予防及び／又は治療することができる、免疫障害、線維性疾患、及び炎症性疾患を含む少なくとも１つの疾患又は障害の予防及び／又は治療用の薬剤の調製における請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項１９】
ＰＤＥ４活性と関連する少なくとも１つの疾患、病態若しくは障害、又はＰＤＥ４阻害剤を用いた治療により緩和することができる疾患、病態若しくは障害を予防及び／又は治療する方法であって、それを必要とする被験体に治療的有効量の請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物又は請求項６に記載の組成物を投与することを含む、方法。
【請求項２０】
ＰＤＥ４活性と関連する少なくとも１つの疾患、病態若しくは障害、又はＰＤＥ４阻害剤を用いた治療により緩和することができる疾患、病態若しくは障害を予防及び／又は治療する方法であって、それを必要とする被験体に治療的有効量の請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物又は請求項６に記載の組成物を局部投与することを含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新たなソフトホスホジエステラーゼ阻害剤、より具体的にはソフトＰＤＥ４阻害剤、かかる阻害剤を含む組成物、特に医薬品、並びに疾患の治療及び予防法におけるかかる阻害剤の使用に関する。特に、本発明は、新たなソフトＰＤＥ４阻害剤組成物、特にかかる阻害剤を含む医薬品、並びに疾患の治療及び予防法におけるかかる阻害剤の使用に関する。
【０００２】
さらに、本発明は、治療方法、及び炎症性疾患を包含する多くの治療適応症に適用される薬剤の製造における上記化合物の使用に関する。
【背景技術】
【０００３】
環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）酵素は、細胞内酵素のスーパーファミリーである。ヒトにおいて、１１個のＰＤＥファミリーに属する２１個のＰＤＥ遺伝子が知られている。しかしながら、ｍＲＮＡ前駆体分子の選択的転写開始部位及び選択的スプライシングが存在することから、２１個よりも多いｍＲＮＡ及びタンパク質生成物がこれら２１個の遺伝子から転写されることが知られている。それゆえ、１１個のＰＤＥファミリーには６０を超えるアイソフォームが含まれる。
【０００４】
ＰＤＥは環状ヌクレオチド、特に環状アデノシン３’，５’−一リン酸（ｃＡＭＰ）及び環状グアノシン３’，５’−一リン酸（ｃＧＭＰ）を分解する。ｃＡＭＰ及びｃＧＭＰは、様々なホルモン及び神経伝達物質に対する細胞反応の媒介に重要な役割を果たす細胞内セカンドメッセンジャーである。ｃＡＭＰ及びｃＧＭＰのレベルは、それらの合成（酵素であるアデニル酸シクラーゼ及びグアニル酸シクラーゼによる）によって、並びにそれらの分解（ＰＤＥによる）によって厳密に調節されている。ＰＤＥは、細胞内においてｃＡＭＰ又はｃＧＭＰ勾配を生じ、形作る能力を与える。
【０００５】
１１個の異なるＰＤＥファミリーは、ｃＡＭＰ及びｃＧＭＰに対して異なる親和性を有し、したがって、各ファミリーはこれらの環状ヌクレオチドの一方又は両方の分解に関与する。任意の単一の細胞種がいくつかの異なるＰＤＥを発現することができ、これらのＰＤＥの特性及び細胞内局在は細胞内におけるｃＡＭＰ及びｃＧＭＰの局部濃度の重要な調節因子である。ＰＤＥによる細胞内環状ヌクレオチドレベルの調節は、複数のＰＤＥアイソフォーム間の複雑な相互作用である。異なるＰＤＥアイソフォーム間にいくらかの冗長性が存在することがあるが、異なるＰＤＥアイソフォームの多くは特異的な生理学的役割を有することが知られている。
【０００６】
１１個のＰＤＥファミリーはＰＤＥ１〜ＰＤＥ１１と名付けられ、数字は特定の遺伝子ファミリーを指す。ファミリー内の遺伝子を示すため、この名称に大文字を追加してもよい。名称に変異体を指定する更なる数字を更に追加してもよい。さらに、しばしば、種コードが名称の前に追加すされる。例えば、Ｈｓはヒト（Homosapiens）を表す。この命名法によるＰＤＥ名の例として、ＨｓＰＤＥ１Ａ２が挙げられる。代替的なアノテーションシステムにおいて、ＰＤＥは遺伝子を指す場合には小文字イタリック体で記載され、タンパク質を指す場合にはイタリック体ではない大文字で記載され、変異体番号の前には「ｖ」の文字を追加する。この命名法によるＰＤＥ遺伝子名及び対応するＰＤＥタンパク質名の例として、Ｐｄｅ１ａ＿ｖ２及びＰＤＥ１Ａ＿Ｖ２がそれぞれ挙げられる。
【０００７】
結晶学的データを解析するに際し、ＰＤＥ触媒ドメインは３つのサブドメインに配置された１６個のα−へリックスの小型配置からなることが見出されている。活性部位は、これら３つのサブドメインの交差点に位置する。２１個のＰＤＥ遺伝子にわたり、１６個の不変アミノ酸のうち１１個が活性部位に位置している。２種の金属イオン、特にマグネシウムイオン及び／又は亜鉛イオンが、活性部位の底部において見られる６残基によって各々配位されている。これらの残基は、３つのサブドメインのそれぞれに位置している。２種の金属イオンが必要であることから、ｃＡＭＰ又はｃＧＭＰの環状リン酸基の開裂に対する二核性触媒メカニズムが示唆されている。基質を提供するため、活性部位の頂部の保存された芳香族残基が環状ヌクレオチドとのスタッキング配置を可能とし、活性部位の底部の疎水性残基が疎水性相互作用を可能とし、更に保存された活性部位グルタミンと水素結合が形成され、最後にリン酸基が直接又は水分子を介して２種の金属イオンと相互作用する。保存された活性部位グルタミンは、グルタミンスイッチとも呼ばれ、環状ヌクレオチド特異性の重要な決定因子である。グルタミンスイッチは、活性部位における環状ヌクレオチドプリン環の結合を安定化させる。ｃＡＭＰ及びｃＧＭＰの両方の結合を提供するため、この保存グルタミン残基の自由回転が必要とされる。環状ヌクレオチドの１つに選択的であるＰＤＥにおいて、保存グルタミン残基の自由回転は、隣接する残基により、ｃＡＭＰ結合のみに好都合な配置に制約されるか、又はｃＧＭＰのみに好都合な配置に制約される。
【０００８】
４つの遺伝子（ＰＤＥ４Ａ、ＰＤＥ４Ｂ、ＰＤＥ４Ｃ、及びＰＤＥ４Ｄ）によってコードされ、２０を超える同定されたアイソフォームを含む、ＰＤＥ４ファミリーは１１個のＰＤＥファミリーの中で最も大きい。ＰＤＥ４は、ｃＡＭＰ特異的ホスホジエステラーゼであり、それゆえ、その元々の名称はｃＡＭＰ−ＰＤＥである。ＰＤＥ４アイソフォームは幅広く分布し、気道平滑筋組織、脳組織、及び心臓血管組織を含む多くの組織及び細胞種において見ることができる。したがって、ＰＤＥ４阻害剤は、複数の細胞種を標的とし得る。多くのＰＤＥ４アイソフォームは、組織特異的、及び細胞種特異的な発現をする。ＰＤＥ４アイソフォームが、調節ドメイン及びリン酸化部位をコードするそれらのＮ末端における相違から生じることから、異なるアイソフォームは異なる調節メカニズムに供されることが理解される。ＰＤＥ４アイソフォームもまた、明確に異なる細胞局在性を有する。
【０００９】
ＰＤＥ４アイソフォームは、炎症誘発性細胞及び炎症性細胞、並びに免疫細胞に遍在し、ＰＤＥ４はこれらの細胞における主なｃＡＭＰ代謝酵素である。炎症性細胞内での細胞内ｃＡＭＰレベルの上昇は、ＰＤＥ４活性を阻害することによって達成することができ、これは炎症性細胞機能を阻害する。
【００１０】
ＰＤＥ４阻害剤が開発されているか、現在開発途中である疾患として、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息、ドライアイ疾患、関節炎、乾癬、アトピー性皮膚炎、炎症性腸疾患、及び大鬱病性障害が挙げられるがこれらに限定されない。また、ＰＤＥ４阻害剤は、記憶増強剤としても研究されている。さらに、ＰＤＥ４阻害剤は、特発性肺線維症（ＩＰＦ）を含む線維性疾患の治療に関して潜在的対象である。
【００１１】
ＣＯＰＤは、小気道線維症、粘液過分泌、及び肺気腫を特徴とする呼吸器疾患であり、急速な肺機能の低下を生じる。ＣＯＰＤの主な遺伝的病因はα１抗トリプシン不全であるが、ＣＯＰＤの発症の主要な危険因子は喫煙である。煙草の煙の吸入は、線維芽細胞、上皮細胞、及び肺胞マクロファージを含む肺の常在細胞を活性化してサイトカイン、ケモカイン、及び脂質メディエーター（腫瘍壊死因子α（ＴＮＦ−α）、インターロイキン−８（ＩＬ−８）、トランスフォーミング増殖因子β（ＴＧＦ−β）、及びロイコトリエンＢ４（ＬＴＢ４）を含む）を放出する。その結果、炎症性細胞が補充されて活性化され、マトリクスコンパートメント中へとプロテアーゼの混合物を放出する。このプロテアーゼの混合物は、複雑なリモデリングプロセスを誘発し、肺胞壁の破壊、粘液過分泌、及び細気管支周囲の線維症を引き起こし、最終的にＣＯＰＤを生じる。さらに、煙草の煙への暴露は、酸化物質と抗酸化物質との比率に不均衡を誘発して酸化ストレスに寄与する（in favor of）可能性がある。炎症は、禁煙中断後も長期に亘り患者において継続する可能性がある。ＣＯＰＤに関連する炎症及びリモデリングのプロセスを標的とすることは、疾患の進行を減速し、潜在的に肺機能の低下を回復する可能性がある。ＣＯＰＤの治療に頻繁に使用される薬物としては、β２アゴニスト、抗コリン薬、メチルキサンチン（ＰＤＥ阻害剤テオフィリン等）及び吸入グルココルチコステロイドが挙げられる。これらの薬物は、ＣＯＰＤの憎悪及び症状を軽減するが、疾患の進行は減速し得ない。炎症及びリモデリングのプロセスが重複する役割を持つ多数のメディエーターによって制御されることから、個々のメディエーターを標的とすることは何らの治療有効性も生み出しそうにない。ＰＤＥ４阻害剤は、ＣＯＰＤに関与する細胞からの幅広い炎症性メディエーター、サイトカイン、ケモカイン、及びプロテアーゼの放出を減少／抑制することができることから、ＣＯＰＤの治療においてそれらを使用することは有利であるかもしれない。臨床において、ロフルミラスト及びシロミラストを含むＰＤＥ４阻害剤は、ＣＯＰＤ治療における有効性を示している。
【００１２】
喘息は、変化しやすい再発性の症状、可逆的な気流閉塞、及び気管支痙攣を特徴とする気道の慢性炎症性疾患である。ＣＯＰＤと異なり、喘息における気動閉塞は、通常、可逆的である。しかしながら、治療せずに放置すると、気道リモデリングによって肺の慢性的炎症が不可逆的な閉塞となり得る。肺気腫と異なり、喘息は肺胞ではなく気管支に影響する。喘息は、遺伝学的要因と環境要因との組み合わせによって発症する。症状の短期的な軽減には気管支拡張剤が推奨される。急性期症状は、通常、短時間作用型β２アゴニストの吸入により治療される。吸入されたコルチコステロイド及び経口ロイコトリエンアンタゴニストは症状の予防に使用される一方、誘因の回避により喘息を予防する可能性もある。重篤な喘息の憎悪に対しては、経口グルココルチコイドが治療に追加される。ＰＤＥ４阻害剤は、喘息に関与する炎症性細胞の阻害において使用され得る。さらに、ＰＤＥ４阻害剤が分離されたヒト気管支の弛緩を誘導することが見出されていることから、気管支拡張活性も有する可能性があり、これは喘息の治療に有益である。臨床において、ＰＤＥ４阻害剤であるロフルミラストは、抗原チャレンジに対する即時型喘息反応を減少すること、及び遅発型喘息反応を抑制することが見出されている。遅発型喘息反応は、気道疾患の炎症性要素を表すと見なされている。さらに、ロフルミラストは、１秒間努力呼気容量（ＦＥＶ１）の増加、及び朝夕の最大呼気流量の改善をもたらした。
【００１３】
ドライアイは涙液及び眼表面の疾患であり、眼部不快感及び霧視を引き起こす。この疾患は数多くの要因によって発症する可能性があるが、一旦確定すると、様々な眼組織の炎症が、眼表面損傷の病因及び結果の両方として疾患を伝播する。人工涙液は症状を改善し得るが、根本的な炎症は持続することから軽減は一時的である。ＰＤＥ４阻害剤の抗炎症特性を考慮すると、ＰＤＥ４阻害剤は、眼の炎症を軽減するかもしれない。さらに、ｃＡＭＰを増加するその他の薬品が涙液分泌を誘導することが見出されており、よって、ＰＤＥ４阻害剤も同様に涙液分泌を誘導する可能性がある。それゆえ、眼疾患の治療において、ＰＤＥ４阻害剤は、炎症の軽減及び涙液分泌誘導の二重の役割を果たすかもしれない。
【００１４】
ＣＯＰＤ、喘息、及びドライアイ疾患に加え、ＰＤＥ４阻害剤が開発されているその他の炎症性疾患として、炎症性腸疾患、乾癬、アトピー性皮膚炎、及び関節炎が挙げられる。これらの使用は、ＰＤＥ４活性を減少して複数の細胞種の炎症性反応を低減する効果に基づくものである。ＰＤＥ４阻害剤は、炎症性メディエーターの放出及び免疫細胞の浸潤を抑制し、特に好中球、単球、及びＴリンパ球の機能に対して大きな減弱効果が観察されている。
【００１５】
また、ＰＤＥ４阻害剤は、線維性疾患の治療に関しても対象とされている。線維症は、外傷又は長期に亘る炎症の後の修復プロセス又は反応プロセスにおける器官又は組織での過剰な線維性結合組織の形成である。線維性疾患は、組織構造の歪み及び断裂を伴う細胞外マトリクスの蓄積を特徴とする。これらのうち、肺線維症（ＰＦ）は、過剰なコラーゲンによる肺組織の異常増殖、硬化、及び／又は瘢痕化を伴う。この疾患の最も一般的なバリエーションとして、特発性（原因不明）肺線維症（ＩＰＦ）が挙げられる。ＩＰＦ患者は、ガス交換の低下、及び全肺気量の減少を示す。肺胞腔及び肺間質の両方における炎症性細胞量の増加を伴う慢性的な炎症がＰＦの特徴である。ＰＦ患者の気管支肺胞洗浄液（ＢＡＬＦ）において、好中球数及びリンパ球数の上昇を含め、全ての炎症性細胞数が劇的に増加する。総ＢＡＬＦ細胞数におけるこの増加の大部分がマクロファージによるものである一方で、顆粒球及びリンパ球について最大の相対的増加が観察される。それらの変化は、ＴＮＦ−α、ＩＬ−１β、ＩＬ−６等のサイトカイン、成長因子及びマトリクスメタロプロテアーゼの発現増加に付随する。ＰＤＥ４阻害剤が炎症性細胞機能を調整し得ることから、かかる阻害剤がＩＰＦ等の線維性疾患の治療の対象であることが理解される。さらに、ＴＧＦ−βが、肺線維症、腎線維症、心臓線維症（cardiac fibrosis）及び血管線維症を含む複数の線維性疾患に関与することが示されている。ＴＧＦ−βは、ＰＧＥ２代謝を変更することによって潜在的にｃＡＭＰを調整し得る。それらのｃＡＭＰ分解に対する効果の結果として、ＰＤＥ４阻害剤は、ＴＧＦ−β１によって刺激される線維芽細胞の線維性促進活性（profibrotic activity）と機能的に拮抗することが示されている。したがって、ＰＤＥ４阻害剤はＴＧＦ−β誘発性線維性疾患の治療の対象であることが理解される。
【００１６】
原型的なＰＤＥ４阻害剤はロリプラムである。この化合物は、本来、大鬱病障害の治療用に開発された。ｃＡＭＰの上昇により中枢神経系におけるノルアドレナリン性神経伝達が増強することが見出されている。臨床において、ロリプラムは効果的な抗鬱剤として見出されているが、副作用のため開発が停止されている。さらに、ロリプラムは、ＰＤＥ４活性の阻害を通じて抗精神病様作用を有し、ＰＤＥ４特異的ｃＡＭＰ加水分解を直接的に調整することによって精神疾患を治療することができることを示している。
【００１７】
動物モデルにおいて、ＰＤＥ４阻害剤による治療は、いくつかの学習及び記憶のモデルを高めることが見出されている。この知見は、記憶増強剤として、また様々なタイプの神経変性疾患（具体的にはアルツハイマー病が挙げられるがこれに限定されない）において起こる記憶喪失を軽減させるためのＰＤＥ４阻害剤の使用を示し得る。
【００１８】
安全性に関連する問題は、ＰＤＥ４阻害剤の開発において重大な課題である。報告されているＰＤＥ４阻害剤の副作用又は有害事象には、嘔吐、悪心、消化不良、下痢、腹痛、及び頭痛が挙げられる。ＰＤＥ４阻害剤で処置されたいくつかの動物モデルにおいては観察されているが、いまだヒトにおいて観察されていない潜在的副作用として関節炎が挙げられる。関節炎は、血管の炎症、出血、及び壊死を特徴とし、動物において不可逆的であるとされている。報告されているＰＤＥ４阻害剤の副作用は、ＰＤＥ４阻害剤に対する全身性暴露により、脳、消化管、動脈、又は全身において起こる。特に、ＰＤＥ４阻害剤に伴う１つの問題として、それらが、少なくとも一部は中枢神経系における作用により媒介される嘔吐を促進する傾向を有することが挙げられる。具体的には、ＰＤＥ４は壁細胞及び催吐中枢（emeticcenters）に存在する。ＰＤＥ４阻害剤の催吐作用とこれらの阻害剤によるＰＤＥ４のロリプラム結合部位の占有との相互関係が見いだされおり、かかる副作用が目的とする（on-target）活性と直接的に関連することを示している。それゆえ、治療対象の病理に対するより望ましい効果と、嘔吐に対する影響とを分離することは困難であることが理解される。
【００１９】
ＰＤＥ４阻害剤の開発プログラムの多くは、副作用のために中断されている。ＰＤＥ４阻害剤の最大の可能性は、副作用によって投与量が制限されることから実現されていない可能性がある。多くの用量を制限する副作用は、化合物と非標的組織において発現されるＰＤＥ４との有害な相互作用を反映している。換言すれば、ＰＤＥ４阻害剤の有害作用は、目的とする活性と直接的に関連する可能性がある。それゆえ、ＰＤＥ４阻害剤への全身性暴露は、治療対象の病理に必要とされない場合は、回避するのが好ましいことが理解される。
【００２０】
薬物化合物への全身性暴露を低減する最も高い可能性として局部適用が挙げられ、意図される作用部位へと直接的に薬物化合物を輸送することによって、臨床的に重要な効果を観察するのに必要とされる薬物化合物の量を低減することができる。直接局部適用が医療行為において好ましいにも関わらず、体循環へと到達する薬物レベルが今も懸念されている。例えば吸入による局部送達による気道疾患の治療は例えば、大量の薬物化合物がＧＩ管に入ること及び／又は肺を介した体内吸収による全身曝露のリスクを有する。局部送達による眼疾患の治療についても、角膜の低い浸透性、流体に対する低い容量、効率的な排出、並びに眼及び眼瞼における血管の存在のために、相当量の化合物がＧＩ管及び／又は体循環に入る可能性がある。皮膚適用、局部注射及び埋め込み型の医療デバイスについても、体循環への漏出の重大なリスクがある。したがって、物理的な局部適用に加え、化合物が全身性暴露を最小限に抑える更なる化学的特性又は生物学的特性を呈することが好ましい。
【００２１】
ソフトドラッグは、体循環に入ると不活性化される生物学的に活性な化合物である。この不活性化は肝臓内で達成することができるが、好ましい不活性化は血液中で起こるべきである。これらの化合物は、標的組織／器官に局部適用すると、それらの所望の効果を局部的に発揮する。ソフトドラッグは、標的組織／器官から体循環に漏出すると、迅速に不活性化される。このため、最適なソフトドラッグは、標的組織／器官において所望の生物学的効果を発揮するのに十分に安定であるが、血液中では生物学的に不活性な化合物へと迅速に分解される。加えて、最適なソフトドラッグがそれらの生物学的標的で滞留作用（retention）を有することが非常に好ましい。この特性によって１日の適用回数が制限され、薬物及び代謝産物の全負荷を減少するために非常に望ましく、更には患者のコンプライアンスを大幅に増加させる。
【００２２】
結論として、幅広い疾患状態を治療するソフトＰＤＥ４阻害剤を設計及び開発することが引き続き必要とされている。本明細書中に記載される化合物及び薬学的に許容可能なその組成物は、ＰＤＥ４活性を調整することによって治療され得る様々な障害若しくは病態の治療又は重症度の軽減に有用である。
【００２３】
より具体的には、本発明の化合物は、好ましくはいくつかの炎症性疾患又は線維性疾患等のＰＤＥ４ファミリーが関与し、薬物化合物の局部適用によって治療され得る少なくとも１つの疾患又は障害の予防及び／又は治療において使用される。かかる疾患として、特発性肺線維症、ドライアイ疾患又はアレルギー性眼疾患等の炎症性眼疾患、喘息又は慢性閉塞性肺疾患等の炎症性気道疾患、アトピー性皮膚炎又は乾癬等の皮膚疾患及び炎症性腸疾患等の腸疾患が挙げられるが、これらに限定されない。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２４】
本発明者らは驚くべきことに、本明細書中に記載される化合物がＰＤＥ４の阻害剤として作用することを見出した。例えば、ロリプラム、ロフルミラスト、ピクラミラスト又は国際公開第９５２０５７８号若しくは欧州特許出願公開第０７０６７９５号に記載されるＰＤＥ４阻害剤等の構造的に関連する当該技術分野において既知のＰＤＥ４阻害剤と比較すると、本発明の化合物は、例えばコリンエステラーゼ若しくはパラオキソナーゼ１（ＰＯＮ１）等のカルボン酸エステルヒドロラーゼ（ＥＣ  ３．１．１）により、又はヒト血清アルブミン等の偽性エステラーゼ活性を呈する（displaying）血漿タンパク質により、機能的に不活性な化合物へと非常に迅速に変換されるという点で異なる。
【課題を解決するための手段】
【００２５】
カルボン酸エステルヒドロラーゼ（ＥＣ  ３．１．１）は、アルコール及びカルボン酸へのカルボン酸エステルの分解に関与する大きな酵素群である。そのため、この触媒活性を示す酵素は、ソフトキナーゼ阻害剤の設計にとって潜在的に興味深いものである。ＥＣ  ３．１．１には、以下のサブクラスが含まれる：ＥＣ  ３．１．１．１  カルボキシルエステラーゼ、ＥＣ  ３．１．１．２  アリールエステラーゼ、ＥＣ  ３．１．１．３  トリアシルグリセロールリパーゼ、ＥＣ  ３．１．１．４  ホスホリパーゼＡ２、ＥＣ  ３．１．１．５  リゾホスホリパーゼ、ＥＣ  ３．１．１．６  アセチルエステラーゼ、ＥＣ  ３．１．１．７  アセチルコリンエステラーゼ、ＥＣ  ３．１．１．８  コリンエステラーゼ、ＥＣ  ３．１．１．１０  トロピンエステラーゼ、ＥＣ  ３．１．１．１１  ペクチンエステラーゼ、ＥＣ  ３．１．１．１３  ステロールエステラーゼ、ＥＣ  ３．１．１．１４  クロロフィラーゼ、ＥＣ  ３．１．１．１５  Ｌ−アラビノノラクトナーゼ、ＥＣ  ３．１．１．１７  グルコノラクトナーゼ、ＥＣ  ３．１．１．１９  ウロノラクトナーゼ、ＥＣ  ３．１．１．２０  タンナーゼ、ＥＣ  ３．１．１．２１  レチニルパルミチン酸エステラーゼ、ＥＣ  ３．１．１．２２  ヒドロキシ酪酸二量体ヒドロラーゼ、ＥＣ  ３．１．１．２３  アシルグリセロールリパーゼ、ＥＣ  ３．１．１．２４  ３−オキソアジピン酸エノールラクトナーゼ、ＥＣ  ３．１．１．２５  １，４−ラクトナーゼ、ＥＣ  ３．１．１．２６  ガラクトリパーゼ、ＥＣ  ３．１．１．２７  ４−ピリドキソラクトナーゼ、ＥＣ  ３．１．１．２８  アシルカルニチンヒドロラーゼ、ＥＣ  ３．１．１．２９  アミノアシルｔＲＮＡヒドロラーゼ、ＥＣ  ３．１．１．３０  Ｄ−アラビノノラクトナーゼ、ＥＣ  ３．１．１．３１  ６−ホスホグルコノラクトナーゼ、ＥＣ  ３．１．１．３２  ホスホリパーゼＡ１、ＥＣ  ３．１．１．３３  ６−アセチルグルコースデアセチラーゼ、ＥＣ  ３．１．１．３４  リポタンパク質リパーゼ、ＥＣ  ３．１．１．３５  ジヒドロクマリンヒドロラーゼ、ＥＣ  ３．１．１．３６  リモニンＤ環ラクトナーゼ、ＥＣ  ３．１．１．３７  ステロイドラクトナーゼ、ＥＣ  ３．１．１．３８  トリ酢酸ラクトナーゼ、ＥＣ  ３．１．１．３９  アクチノマイシンラクトナーゼ、ＥＣ  ３．１．１．４０  オルセリン酸デプシドヒドロラーゼ、ＥＣ  ３．１．１．４１  セファロスポリンＣデアセチラーゼ、ＥＣ  ３．１．１．４２  クロロゲン酸ヒドロラーゼ、ＥＣ  ３．１．１．４３  α−アミノ酸エステラーゼ、ＥＣ  ３．１．１．４４  ４−メチルオキサロ酢酸エステラーゼ、ＥＣ  ３．１．１．４５  カルボキシメチレンブテノリダーゼ、ＥＣ  ３．１．１．４６  デオキシリモン酸Ａ環ラクトナーゼ、ＥＣ  ３．１．１．４７  １−アルキル−２−アセチルグリセロホスホコリンエステラーゼ、ＥＣ  ３．１．１．４８  フサリニンＣオルニチンエステラーゼ、ＥＣ  ３．１．１．４９  シナピンエステラーゼ、ＥＣ  ３．１．１．５０  ワックスエステルヒドロラーゼ、ＥＣ  ３．１．１．５１  ホルボールジエステルヒドロラーゼ、ＥＣ  ３．１．１．５２  ホスファチジルイノシトールデアシラーゼ、ＥＣ  ３．１．１．５３  シア��酸Ｏ−アセチルエステラーゼ、ＥＣ  ３．１．１．５４  アセトキシブチニルビチオフェンデアセチラーゼ、ＥＣ  ３．１．１．５５  アセチルサリチル酸デアセチラーゼ、ＥＣ  ３．１．１．５６  メチルウンベリフェリル酢酸デアセチラーゼ、ＥＣ  ３．１．１．５７  ２−ピロン−４，６−ジカルボン酸ラクトナーゼ、ＥＣ  ３．１．１．５８  Ｎ−アセチルガラクトサミノグリカンデアセチラーゼ、ＥＣ  ３．１．１．５９  幼若ホルモンエステラーゼ、ＥＣ  ３．１．１．６０  ビス（２−エチルヘキシル）フタル酸エステラーゼ、ＥＣ  ３．１．１．６１  タンパク質−グルタミン酸メチルエステラーゼ、ＥＣ  ３．１．１．６３  １１−シス−レチニルパルミチン酸ヒドロラーゼ、ＥＣ  ３．１．１．６４  オールトランス−レチニルパルミチン酸ヒドロラーゼ、ＥＣ  ３．１．１．６５  Ｌ−ラムノノ−１，４−ラクトナーゼ、ＥＣ  ３．１．１．６６  ５−（３，４−ジアセトキシブタ−１−イニル）−２，２’−ビチオフェンデアセチラーゼ、ＥＣ  ３．１．１．６７  脂肪アシルエチルエステルシンターゼ、ＥＣ  ３．１．１．６８  キシロノ−１，４−ラクトナーゼ、ＥＣ  ３．１．１．７０  セトラキサートベンジルエステラーゼ、ＥＣ  ３．１．１．７１  アセチルアルキルグリセロールアセチルヒドロラーゼ、ＥＣ  ３．１．１．７２  アセチルキシランエステラーゼ、ＥＣ  ３．１．１．７３  フェルロイルエステラーゼ、ＥＣ  ３．１．１．７４  クチナーゼ、ＥＣ  ３．１．１．７５  ポリ（３−ヒドロキシ酪酸）デポリメラーゼ、ＥＣ  ３．１．１．７６  ポリ（３−ヒドロキシオクタン酸）デポリメラーゼ、ＥＣ  ３．１．１．７７  アシルオキシアシルヒドロラーゼ、ＥＣ  ３．１．１．７８  ポリノイリジンアルデヒトエステラーゼ、ＥＣ  ３．１．１．７９  ホルモン感受性リパーゼ、ＥＣ  ３．１．１．８０  アセチルアジュマリンエステラーゼ、ＥＣ  ３．１．１．８１  クオラム−クエンチングＮ−アシル−ホモセリンラクトナーゼ、ＥＣ  ３．１．１．８２  フェオホルビダーゼ、ＥＣ  ３．１．１．８３  モノテルペンε−ラクトンヒドロラーゼ、ＥＣ  ３．１．１．８４  コカインエステラーゼ、ＥＣ  ３．１．１．８５  マンノシルグリセリン酸ヒドロラーゼ。
【００２６】
カルボン酸エステルヒドロラーゼの例としては、パラオキソナーゼ１（ＰＯＮ１）が挙げられる。また、パラオキソナーゼはアリールエステラーゼ（ＥＣ  ３．１．１．２）又はＡ−エステラーゼとしても知られる。ＰＯＮ１は、Ｃａ２＋依存性血清クラスＡエステラーゼであり、肝臓で合成され、血液中に分泌されて、高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）とのみ結合する。さらに、ＰＯＮ１は有機リン酸エステル、アリールエステル、ラクトン及び環状炭酸エステルを含む基質の特有のサブセットを切断することが可能である。したがって、概して以下の式Ｉによって表される本発明の化合物の置換基Ｒ２は、アリールエステル、ラクトン及び環状炭酸エステルの群、より具体的にはアリールエステル及びラクトンから選択される置換基を含むように選択することができる。
【００２７】
コリンエステラーゼは、カルボン酸エステルヒドロラーゼの更なる例を表す。コリンエステラーゼは、主に、神経伝達物質アセチルコリンの分解における役割で知られる酵素である。また、アセチルコリンエステラーゼ（ＥＣ  ３．１．１．７）は、コリンエステラーゼＩ、真性コリンエステラーゼ、ＲＢＣコリンエステラーゼ、赤血球コリンエステラーゼ、又はアセチルコリンアセチルヒドロラーゼとしても知られている。そのいくつかの代替名により示唆されるように、アセチルコリンエステラーゼは、脳内において見られるのみならず、血液の赤血球画分中にも見出される。アセチルコリンに対するその作用に加え、アセチルコリンエステラーゼは多様な酢酸エステルを加水分解し、またアセチル基転移を触媒する。アセチルコリンエステラーゼは、通常、アセチルコリンのアセチル基のように短い酸鎖を有する基質に対して優先性を呈する。また、ブチリルコリンエステラーゼ（ＥＣ  ３．１．１．８）は、ベンゾイルコリンエステラーゼ、コリンエステラーゼＩＩ、非特異的コリンエステラーゼ、偽性コリンエステラーゼ、血漿コリンエステラーゼ又はアシルコリンアシルヒドロラーゼとしても知られている。ブチルコリンエステラーゼは主に肝臓で見られるが、血漿にも存在する。そのいくつかの代替名によって示されるように、ブチルコリンエステラーゼはアセチルコリンエステラーゼよりも特異性が低く、典型的には、アセチルコリンエステラーゼよりも早い速度でより大きな酸鎖（ブチリルコリンのブチリル基、又はベンゾイルコリン（benzoylcholine）のベンゾイル基等）を有する基質の加水分解を行う。そのアセチルコリンに対する作用に加え、ブチリルコリンエステラーゼは、プロカイン等のいくつかのエステル薬の代謝に関与することが知られている。
【００２８】
ヒト血漿アルブミン（ＨＳＡ）は、全血漿タンパク質の約６０％を占める、血漿の主要な構成成分である。ＨＳＡは、アスピリン、シンナモイルイミダゾール、ｐ−ニトロフェニルアセテート、有機リン系殺虫剤、脂肪酸エステル又はニコチン酸エステル等の様々な化合物の加水分解を触媒することが見出されてきた。ＨＳＡは、その主な反応部位に加え、複数の非特異的触媒部位を呈する。しかしながら、これらの部位の触媒効率は低く、ＨＳＡは真性エステラーゼではなく、しばしば偽性エステラーゼとして記載されてきた。その低い触媒効率にもかかわらず、その血漿中の濃度が高いことから、なおもＨＳＡは、薬物様化合物の代謝に重要な役割を担うことができる。
【００２９】
文脈上他に指示がない限り、アスタリスクは、示した一価又は二価のラジカルが、それが関係し、ラジカルが一部を形成する構造に連結する点を示すために本明細書中で使用される。
【００３０】
第１の態様から見ると、本発明は、式Ｉの化合物、又はその立体異性体、互変異性体、ラセミ体、代謝産物、プロドラッグ若しくはプレドラッグ、塩、水和物、若しくは溶媒和物を提供する：
【化１】
2014521710.tif 000003
（式中、
ＷはＮ、Ｎ＝Ｏ、又はＮ＋−Ｏ−であり、
Ｒ１はシクロアルキル又は任意に置換されたアルキルから選択され、
Ｒ２は、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールから選択される任意に置換された基であり、又はＲ２はＹとともに以下の環状エステル（ラクトン）構造
【化２】
2014521710.tif 000004
の１つを形成し、
Ｒ３及びＲ４は独立して、水素、Ｃ１〜８アルキル、又はハロから選択され、
ｎは０〜９の整数であり、
Ａは直接結合、−Ｚ−Ｙ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｒ２１、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｒ２１−Ｚ−Ｙ−、−Ｎ（Ｒ２２）−Ｒ２３−、及び−Ｚ−Ｃｙ−（ＣＨ２）ｍ−からなる群から選択され、
ここで
・Ｚは直接結合、Ｏ、ＮＨ、及びＳから選択され、
・Ｒ２１は直接結合又は任意に置換されたＣ１〜８アルキレンであり、
・Ｒ２２は水素及びＣ１〜８アルキルから選択され、
・Ｒ２３は任意に置換されたＣ１〜８アルキレンであり、
・Ｃｙはシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールから選択される任意に置換された環状構造であり、
・ｍは０及び１から選択され、
但しＣｙがジヒドロイソキサゾールであり、かつｍが０である場合、Ｒ２はメチルではない）。
【００３１】
更なる態様から見ると、本発明は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ又はｉｎ  ｖｉｖｏにおいて少なくとも１つのＰＤＥ４アイソフォームの活性の阻害への本発明の化合物、又はかかる化合物を含む組成物の使用を提供する。
【００３２】
更なる態様から見ると、本発明は、ＰＤＥ４活性と関連する疾患若しくは病態、及び／又はＰＤＥ４阻害剤を用いた治療によって緩和され得る疾患若しくは病態の治療及び／又は予防への本発明の化合物、又はかかる化合物を含む組成物の使用を提供する。特に、かかる使用は、治療的有効量の上記本発明の化合物を患者に投与することを含む。
【００３３】
更なる態様から見ると、本発明は、本発明の化合物を含む医薬用及び／又は動物用の組成物を提供する。
【００３４】
また更なる態様から見ると、本発明は、ヒト又は動物用の医薬において使用される本発明の化合物を提供する。
【００３５】
また更なる態様から見ると、本発明は、薬物化合物の局部適用により治療され得る免疫障害、線維性疾患、又は炎症性疾患の予防及び／又は治療用の薬剤の調製における本発明の化合物の使用を提供する。そのような疾患及び障害として、特発性肺線維症、ドライアイ疾患又はアレルギー性眼疾患等の炎症性眼疾患、喘息又は慢性閉塞性肺疾患等の炎症性気道疾患、アトピー性皮膚炎又は乾癬等の皮膚疾患、及び炎症性腸疾患等の腸疾患が挙げられるが、これらに限定されない。
【発明を実施するための形態】
【００３６】
これより、本発明を更に説明する。以下の節では、本発明の種々の態様を更に詳細に規定する。そこで規定された各々の態様は、そうではないことが明確に示されていない限り、他の任意の態様（単数又は複数）と組み合わせてもよい。特に、好適又は有利であると示される任意の特徴を、好適又は有利であると示される他の任意の特徴（単数又は複数）と組み合わせてもよい。
【００３７】
文脈上他に指示がない限り、アスタリスクは、示した一価又は二価のラジカルが、それが関係し、ラジカルが一部を形成する構造に連結する点を示すために本明細書中で使用される。
【００３８】
本発明の化合物中に存在し得る不確定の（ラセミ体の）不斉中心は、結合の不確定の立体特性を視覚化するために、波線の結合又は直線の結合を描くことによって互換的に示される。
【００３９】
以上で既に言及したように、第１の態様では、本発明は、その立体異性体形態、溶媒和物、及び薬学的に許容可能な付加塩を含む、式Ｉ：
【化３】
2014521710.tif 000005
（式中、Ｗ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びｎは以上で定義されたとおりである）の化合物を提供する。
【００４０】
本発明の化合物を説明する場合、使用される用語は、文脈上他に指示がない限り、以下の定義に従って解釈されるものとする：「アルキル」という用語は、それ自体が又は別の置換基の一部として、式ＣｘＨ２ｘ＋１（式中、ｘは１以上の数である）の完全に飽和した炭化水素を指す。概して、本発明のアルキル基は１個〜２０個の炭素原子を含む。アルキル基は線状であっても、又は分岐状であってもよく、本明細書中で示されるように置換されていてもよい。本明細書中で炭素原子の後に下付き文字が使用されている場合、下付き文字は指定の基が含有し得る炭素原子の数を指す。したがって、例えばＣ１〜４アルキルとは、１個〜４個の炭素原子を有するアルキルを意味する。アルキル基の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ブチル及びその異性体（例えば、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、及びｔ−ブチル）、ペンチル及びその異性体、ヘキシル及びその異性体、ヘプチル及びその異性体、オクチル及びその異性体、ノニル及びその異性体、デシル及びその異性体が挙げられる。Ｃ１〜６アルキルは、１個〜６個の炭素原子を有する線状、分岐状、又は環状のアルキル基全てを含み、そのためメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ブチル及びその異性体（例えば、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、及びｔ−ブチル）、ペンチル及びその異性体、ヘキシル及びその異性体、シクロペンチル、２−メチルシクロペンチル、３−メチルシクロペンチル、又は４−メチルシクロペンチル、シクロペンチルメチレン、及びシクロヘキシルを含む。
【００４１】
「任意に置換されたアルキル」という用語は、利用可能な任意の結合点で、１つ又は複数の置換基（例えば１つ〜４つの置換基、例えば１つ、２つ、３つ、若しくは４つの置換基又は１つ若しくは２つの置換基）で任意に置換されたアルキル基を指す。かかる置換基の非限定的な例としては、ハロ、ヒドロキシル、カルボニル、ニトロ、アミノ、オキシム、イミノ、アジド、ヒドラジノ、シアノ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アシル、アルキルアミノ、アルコキシ、チオール、アルキルチオ、カルボン酸、アシルアミノ、アルキルエステル、カルバメート、チオアミド、尿素、スルホンアミド等が挙げられる。特定の実施形態では、かかる置換基は、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、シアノ、アリール（具体的には、フェニル及びフルオロフェニル等のハロフェニル）、ヘテロアリール（より具体的にはピリジニル）、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アルコキシ、アルキルアミノ、及びジアルキルアミノからなる群から選択される。
【００４２】
「アルキルアミノ」という用語は、本明細書で使用される場合、１つ又は複数のアルキル鎖で置換されたアミノ基を指す。この定義は第四級アンモニウム誘導体を包含する。
【００４３】
「アルケニル」という用語は、本明細書中で使用される場合、他に指定のない限り、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含有する直鎖状、環状又は分岐鎖状の炭化水素ラジカルを意味する。アルケニルラジカルの例としては、エテニル、Ｅ−プロペニル及びＺ−プロペニル、イソプロペニル、Ｅ−ブテニル及びＺ−ブテニル、Ｅ−イソブテニル及びＺ−イソブテニル、Ｅ−ペンテニル及びＺ−ペンテニル、Ｅ−ヘキセニル及びＺ−ヘキセニル、Ｅ，Ｅ−ヘキサジエニル、Ｅ，Ｚ−ヘキサジエニル、Ｚ，Ｅ−ヘキサジエニル、Ｚ，Ｚ−ヘキサジエニル等が挙げられる。任意に置換されたアルケニルとは、置換されたアルキルについて上記で定義されるものから選択される、１つ又は複数の（例えば１つ、２つ、３つ、又は４つの）置換基を任意に有するアルケニルを指す。
【００４４】
「アルキニル」という用語は、本明細書中で使用される場合、他に指定のない限り、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含有する直鎖状又は分岐鎖状の炭化水素ラジカルを意味する。アルキニルラジカルの例としては、エチニル、プロピニル、ブチニル、イソブチニル、ペンチニル、ヘキシニル等が挙げられる。任意に置換されたアルキニルとは、置換されたアルキルについて上記で定義されるものから選択される、１つ又は複数の（例えば１つ、２つ、３つ、又は４つの）置換基を任意に有するアルキニルを指す。
【００４５】
「シクロアルキル」という用語は、それ自体が又は別の置換基の一部として、環状アルキル基、すなわち１つ、２つ、又は３つの環状構造を有する一価の飽和又は不飽和ヒドロカルビル基である。シクロアルキルは、単環式、二環式又は多環式のアルキル基を含む、１つ〜３つの環を含有する全ての飽和した又は部分的に飽和した（１つ又は２つの二重結合を含有する）炭化水素基を含む。シクロアルキル基は環中に３個以上の炭素原子を含んでいてもよく、概して、本発明によると、３個〜１５個の原子を含む。多重環シクロアルキルの更なる環は、１つ又は複数のスピロ原子を介して縮合、架橋及び／又は結合していてもよい。シクロアルキル基は以下で論考される単素環の（homocyclic）サブセットとみなされる場合もある。シクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、アダマンタニル、ビシクロ（２．２．１）ヘプタニル、及びシクロデシルが挙げられるが、これらに限定されず、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アダマンタニル、及びビシクロ（２．２．１）ヘプタニルが特に好ましい。「任意に置換されたシクロアルキル」とは、置換されたアルキルについて上記で定義されるものから選択される、１つ又は複数の置換基（例えば１つ〜３つの置換基、例えば１つ、２つ、３つ、又は４つの置換基）を任意に有するシクロアルキルを指す。以下で「シクロアルキレン」とも称する環状基と関連して接尾辞「エン」が使用される場合、他の基との結合点として２つの単結合を有する本明細書中に定義される環状基を意味することが意図される。本発明のシクロアルキレン基は、好ましくはそれらのシクロアルキルラジカル対応物と同じ数の炭素原子を含む。
【００４６】
定義されるアルキル基が二価である、すなわち、２つの他の基との結合に対して２つの単結合を有する場合、「アルキレン」基と称される。アルキレン基の非限定的な例としては、メチレン、エチレン、メチルメチレン、トリメチレン、プロピレン、テトラメチレン、エチルエチレン、１，２−ジメチルエチレン、ペンタメチレン、及びヘキサメチレンが挙げられる。同様に、上記に定義されるアルケニル基及び上記に定義されるアルキニル基がそれぞれ、２つの他の基との結合に対して単結合を有する二価のラジカルである場合、それぞれ「アルケニレン」及び「アルキニレン」と称される。
【００４７】
概して、本発明のアルキレン基は、好ましくはそれらのアルキル対応物と同じ数の炭素原子を含む。アルキレン又はシクロアルキレンのビラジカルが存在する場合、それが一部を形成する分子構造への結合（connectivity）は、共通の炭素原子又は異なる炭素原子、好ましくは共通の炭素原子を介したものであり得る。これを説明するのに、本発明のアスタリスクによる命名法を適用すると、Ｃ３アルキレン基は、例えば＊−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−＊、＊−ＣＨ（−ＣＨ２ＣＨ３）−＊、又は＊−ＣＨ２ＣＨ（−ＣＨ３）−＊であり得る。同様に、Ｃ３シクロアルキレン基は、
【化４】
2014521710.tif 000006
であり得る。
【００４８】
シクロアルキレン基が存在する場合、好ましくはＣ３〜Ｃ６シクロアルキレン基、より好ましくはＣ３シクロアルキレン基（すなわちシクロプロピレン基）であり、ここで、それが一部を形成する構造への結合は共通の炭素原子を介したものである。本発明の化合物におけるシクロアルキレン及びアルキレンのビラジカルは置換されてもよいが、置換されていないのが好ましい。
【００４９】
「ヘテロシクリル」又は「ヘテロシクロ」という用語は、本明細書中で使用される場合、それ自体が又は別の基の一部として、少なくとも１つの炭素原子含有環中に少なくとも１つのヘテロ原子を有する、非芳香族の完全に飽和した又は部分的に不飽和の環状基（例えば３員〜１３員の単環式、７員〜１７員の二環式、若しくは１０員〜２０員の三環式の環系、又は合計で３個〜１０個の環原子を含有する）を指す。ヘテロ原子を含有する複素環基の各々の環は、窒素原子、酸素原子、及び／又は硫黄原子から選択される１個、２個、３個、又は４個のヘテロ原子を有していてもよく、ここで、窒素ヘテロ原子及び硫黄ヘテロ原子が任意に酸化されていても、窒素ヘテロ原子が任意に四級化されていてもよい。複素環基は、原子価が許容する限り、環又は環系の任意のヘテロ原子又は炭素原子で結合することができる。多重環複素環の環は、１つ又は複数のスピロ原子を介して縮合、架橋及び／又は結合していてもよい。任意に置換された複素環式とは、置換されたアリールについて定義されたものから選択される、１つ又は複数の置換基（例えば１つ〜４つの置換基、又は例えば１つ、２つ、３つ、若しくは４つの置換基）を任意に有する複素環式を指す。
【００５０】
例示的な複素環基としては、ピペリジニル、アゼチジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソオキサゾリニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、ピペリジル、スクシンイミジル、３Ｈ−インドリル、イソインドリニル、クロメニル、イソクロマニル、キサンテニル、２Ｈ−ピロリル、１−ピロリニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、ピロリジニル、４Ｈ−キノリジニル、４ａＨ−カルバゾリル、２−オキソピペラジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、２−ピラゾリニル、３−ピラゾリニル、ピラニル、ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、フタラジニル、オキセタニル、チエタニル、３−ジオキソラニル、１，３−ジオキサニル、２，５−ジオキソイミダゾリジニル（2,5-dioxoimidazolidinyl）、２，２，４−ピペリドニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル（2-oxopyrrolidinyl）、２−オキソアゼピニル、インドリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、チオモルホリニル、チオモルホリニルスルホキシド、チオモルホリニルスルホン、１，３−ジオキソラニル、１，４−オキサチアニル、１，４−ジチアニル、１，３，５−トリオキサニル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、２Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、２Ｈ−オキソシニル、１Ｈ−ピロリジニル、テトラヒドロ−１，１−ジオキソチエニル、Ｎ−ホルミルピペラジニル及びモルホリニルが挙げられる。
【００５１】
「アリール」という用語は、本明細書中で使用される場合、単環（すなわちフェニル）又は融合した（例えばナフタレン若しくはアントラセン）若しくは共有結合した、通常は６個〜１０個の原子を含有する多芳香環（少なくとも１つの環が芳香族である）を有する、多価不飽和の芳香族ヒドロカルビル基を指す。芳香環は、任意にそれに融合した１つ〜３つの更なる環（シクロアルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロアリールのいずれか）を含んでもよい。アリールはまた、本明細書に列挙された炭素環系の部分的に水素化された誘導体を含むことが意図される。アリールの非限定的な例には、フェニル、ビフェニリル、ビフェニレニル、５−テトラリニル又は６−テトラリニル、１−アズレニル、２−アズレニル、３−アズレニル、４−アズレニル、５−アズレニル、６−アズレニル、７−アズレニル、又は８−アズレニル、１−ナフチル又は２−ナフチル、１−インデニル、２−インデニル、又は３−インデニル、１−アントリル、２−アントリル、又は９−アントリル、１−アセナフチレニル、２−アセナフチレニル、３−アセナフチレニル、４−アセナフチレニル、又は５−アセナフチレニル、３−アセナフテニル、４−アセナフテニル、又は５−アセナフテニル、１−フェナントリル、２−フェナントリル、３−フェナントリル、４−フェナントリル、又は１０−フェナントリル、１−ペンタレニル又は２−ペンタレニル、１−フルオレニル、２−フルオレニル、３−フルオレニル、又は４−フルオレニル、４−インダニル又は５−インダニル、５−テトラヒドロナフチル、６−テトラヒドロナフチル、７−テトラヒドロナフチル、又は８−テトラヒドロナフチル、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、１，４−ジヒドロナフチル、ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテニル、及び１−ピレニル、２−ピレニル、３−ピレニル、４−ピレニル、又は５−ピレニルが含まれる。
【００５２】
アリール環は、１つ又は複数の置換基によって任意に置換されてもよい。「任意に置換されたアリール」とは、利用可能な任意の結合点に１つ又は複数の置換基（例えば１つ〜５つの置換基、例えば１つ、２つ、３つ、又は４つの置換基）を任意に有するアリールを指す。かかる置換基の非限定的な例は、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、ニトロ、アミノ、ヒドラジン、アミノカルボニル、アジド、シアノ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルアルキル、アルキルアミノ、アルコキシ、−ＳＯ２−ＮＨ２、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ヘテロアリールアルキル、アルキルスルホンアミド、ヘテロシクリル、アルキルカルボニルアミノアルキル、アリールオキシ、アルキルカルボニル、アシル、アリールカルボニル、アミノカルボニル、アルキルスルホキシド、−ＳＯ２Ｒａ、アルキルチオ、カルボキシル等（ここで、Ｒａはアルキル又はシクロアルキルである）から選択される。
【００５３】
アリール基の炭素原子がヘテロ原子によって置き換えられた場合、得られる環は、本明細書中ではヘテロアリール環と称される。
【００５４】
「ヘテロアリール」という用語は、本明細書中で使用される場合、それ自体が又は別の基の一部として、縮合又は共有結合した１つ〜３つの環を含有し、通常は５個〜８個の原子を含有する炭素原子数５〜１２の芳香環又は芳香族環系を指すが、これに限定されず、その少なくとも１つが、これらの環のうち１つ又は複数における１つ又は複数の炭素原子が酸素原子、窒素原子、又は硫黄原子によって置き換えられていてもよく、窒素ヘテロ原子及び硫黄ヘテロ原子が任意に酸化されていても、窒素ヘテロ原子が任意に四級化されていてもよい芳香環である。かかる環はアリール環、シクロアルキル環、ヘテロアリール環、又はヘテロシクリル環に縮合していてもよい。かかるヘテロアリールの非限定的な例としては、ピロリル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、オキサトリアゾリル、チアトリアゾリル、ピリジニル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、オキサジニル、ジオキシニル、チアジニル、トリアジニル、イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾリル、チエノ［３，２−ｂ］フラニル、チエノ［３，２−ｂ］チオフェニル、チエノ［２，３−ｄ］［１，３］チアゾリル、チエノ［２，３−ｄ］イミダゾリル、テトラゾロ［１，５−ａ］ピリジニル、インドリル、インドリジニル、イソインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾピラニル、１（４Ｈ）−ベンゾピラニル、１（２Ｈ）−ベンゾピラニル、３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ベンゾピラニル、３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ベンゾピラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、イソベンゾチオフェニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、１，３−ベンズオキサゾリル、１，２−ベンズイソオキサゾリル、２，１−ベンズイソオキサゾリル、１，３−ベンゾチアゾリル、１，２−ベンゾイソチアゾリル、２，１−ベンゾイソチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、１，２，３−ベンズオキサジアゾリル、２，１，３−ベンズオキサジアゾリル、１，２，３−ベンゾチアジアゾリル、２，１，３−ベンゾチアジアゾリル、チエノピリジニル、プリニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、６−オキソ−ピリダジン−１（６Ｈ）−イル、２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル、６−オキソ−ピリダジン−１（６Ｈ）−イル、２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル、１，３−ベンゾジオキソリル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、７−アザインドリル、６−アザインドリル、５−アザインドリル、４−アザインドリルが挙げられる。
【００５５】
「ピロリル」（アゾリルとも呼ばれる）という用語は、本明細書で使用される場合、ピロール−１−イル、ピロール−２−イル及びピロール−３−イルを含む。「フラニル」（「フリル」とも呼ばれる）という用語は、本明細書で使用される場合、フラン−２−イル及びフラン−３−イル（フラン−２−イル及びフラン−３−イルとも呼ばれる）を含む。「チオフェニル」（「チエニル」とも呼ばれる）という用語は、本明細書で使用される場合、チオフェン−２−イル及びチオフェン−３−イル（チエン−２−イル及びチエン−３−イルとも呼ばれる）を含む。「ピラゾリル」（１Ｈ−ピラゾリル及び１，２−ジアゾリルとも呼ばれる）という用語は、本明細書で使用される場合、ピラゾール−１−イル、ピラゾール−３−イル、ピラゾール−４−イル及びピラゾール−５−イルを含む。「イミダゾリル」という用語は、本明細書で使用される場合、イミダゾール−１−イル、イミダゾール−２−イル、イミダゾール−４−イル及びイミダゾール−５−イルを含む。「オキサゾリル」（１，３−オキサゾリルとも呼ばれる）という用語は、本明細書で使用される場合、オキサゾール−２−イル；オキサゾール−４−イル及びオキサゾール−５−イルを含む。「イソオキサゾリル」（１，２−オキサゾリルとも呼ばれる）という用語は、本明細書で使用される場合、イソオキサゾール−３−イル、イソオキサゾール−４−イル及びイソオキサゾール−５−イルを含む。「チアゾリル」（１，３−チアゾリルとも呼ばれる）という用語は、本明細書で使用される場合、チアゾール−２−イル、チアゾール−４−イル及びチアゾール−５−イル（２−チアゾリル、４−チアゾリル及び５−チアゾリルとも呼ばれる）を含む。「イソチアゾリル」（１，２−チアゾリルとも呼ばれる）という用語は、本明細書で使用される場合、イソチアゾール−３−イル、イソチアゾール−４−イル及びイソチアゾール−５−イルを含む。「トリアゾリル」という用語は、本明細書で使用される場合、１Ｈ−トリアゾリル及び４Ｈ−１，２，４−トリアゾリルを含み、「１Ｈ−トリアゾリル」は、１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル、１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル、１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル、１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル、１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル及び１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イルを含む。「４Ｈ−１，２，４−トリアゾリル」は、４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル及び４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルを含む。「オキサジアゾリル」という用語は、本明細書で使用される場合、１，２，３−オキサジアゾール−４−イル、１，２，３−オキサジアゾール−５−イル、１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、１，２，５−オキサジアゾール−３−イル及び１，３，４−オキサジアゾール−２−イルを含む。「チアジアゾリル」という用語は、本明細書で使用される場合、１，２，３−チアジアゾール−４−イル、１，２，３−チアジアゾール−５−イル、１，２，４−チアジアゾール−３−イル、１，２，４−チアジアゾール−５−イル、１，２，５−チアジアゾール−３−イル（フラザン−３−イルとも呼ばれる）及び１，３，４−チアジアゾール−２−イルを含む。「テトラゾリル」という用語は、本明細書で使用される場合、１Ｈ−テトラゾール−１−イル、１Ｈ−テトラゾール−５−イル、２Ｈ−テトラゾール−２−イル及び２Ｈ−テトラゾール−５−イルを含む。「オキサトリアゾリル」という用語は、本明細書で使用される場合、１，２，３，４−オキサトリアゾール−５−イル及び１，２，３，５−オキサトリアゾール−４−イルを含む。「チアトリアゾリル」という用語は、本明細書で使用される場合、１，２，３，４−チアトリアゾール−５−イル及び１，２，３，５−チアトリアゾール−４−イルを含む。「ピリジニル」（「ピリジル」とも呼ばれる）という用語は、本明細書で使用される場合、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル及びピリジン−４−イル（２−ピリジル、３−ピリジル及び４−ピリジルとも呼ばれる）を含む。「ピリミジル」という用語は、本明細書で使用される場合、ピリミジ−２−イル（pyrimid-2-yl）、ピリミジ−４−イル、ピリミジ−５−イル及びピリミジ−６−イルを含む。「ピラジニル」という用語は、本明細書で使用される場合、ピラジン−２−イル及びピラジン−３−イルを含む。「ピリダジニル」という用語は、本明細書で使用される場合、ピリダジン−３−イル及びピリダジン−４−イルを含む。「オキサジニル」（「１，４−オキサジニル」とも呼ばれる）という用語は、本明細書で使用される場合、１，４−オキサジン−４−イル及び１，４−オキサジン−５−イルを含む。「ジオキシニル」（「１，４−ジオキシニル」とも呼ばれる）という用語は、本明細書で使用される場合、１，４−ジオキシン−２−イル及び１，４−ジオキシン−３−イルを含む。「チアジニル」（「１，４−チアジニル」とも呼ばれる）という用語は、本明細書で使用される場合、１，４−チアジン−２−イル、１，４−チアジン−３−イル、１，４−チアジン−４−イル、１，４−チアジン−５−イル及び１，４−チアジン−６−イルを含む。「トリアジニル」という用語は、本明細書で使用される場合、１，３，５−トリアジン−２−イル、１，２，４−トリアジン−３−イル、１，２，４−トリアジン−５−イル、１，２，４−トリアジン−６−イル、１，２，３−トリアジン−４−イル及び１，２，３−トリアジン−５−イルを含む。「イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾリル」という用語は、本明細書で使用される場合、イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール（thiazol）−２−イル、イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−３−イル、イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−イル及びイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−６−イルを含む。「チエノ［３，２−ｂ］フラニル」という用語は、本明細書で使用される場合、チエノ［３，２−ｂ］フラン−２−イル、チエノ［３，２−ｂ］フラン−３−イル、チエノ［３，２−ｂ］フラン−４−イル及びチエノ［３，２−ｂ］フラン−５−イルを含む。「チエノ［３，２−ｂ］チオフェニル」という用語は、本明細書で使用される場合、チエノ［３，２−ｂ］チエン−２−イル、チエノ［３，２−ｂ］チエン−３−イル、チエノ［３，２−ｂ］チエン−５−イル及びチエ��［３，２−ｂ］チエン−６−イルを含む。「チエノ［２，３−ｄ］［１，３］チアゾリル」という用語は、本明細書で使用される場合、チエノ［２，３−ｄ］［１，３］チアゾール−２−イル、チエノ［２，３−ｄ］［１，３］チアゾール−５−イル及びチエノ［２，３−ｄ］［１，３］チアゾール−６−イルを含む。「チエノ［２，３−ｄ］イミダゾリル」という用語は、本明細書で使用される場合、チエノ［２，３−ｄ］イミダゾール−２−イル、チエノ［２，３−ｄ］イミダゾール−４−イル及びチエノ［２，３−ｄ］イミダゾール−５−イルを含む。「テトラゾロ［１，５−ａ］ピリジニル」という用語は、本明細書で使用される場合、テトラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル、テトラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル、テトラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル及びテトラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イルを含む。「インドリル」という用語は、本明細書で使用される場合、インドール−１−イル、インドール−２−イル、インドール−３−イル、インドール−４−イル、インドール−５−イル、インドール−６−イル及びインドール−７−イルを含む。「インドリジニル」という用語は、本明細書で使用される場合、インドリジン−１−イル、インドリジン−２−イル、インドリジン−３−イル、インドリジン−５−イル、インドリジン−６−イル、インドリジン−７−イル及びインドリジン−８−イルを含む。「イソインドリル」という用語は、本明細書で使用される場合、イソインドール−１−イル、イソインドール−２−イル、イソインドール−３−イル、イソインドール−４−イル、イソインドール−５−イル、イソインドール−６−イル及びイソインドール−７−イルを含む。「ベンゾフラニル」（ベンゾ［ｂ］フラニルとも呼ばれる）という用語は、本明細書で使用される場合、ベンゾフラン−２−イル、ベンゾフラン−３−イル、ベンゾフラン−４−イル、ベンゾフラン−５−イル、ベンゾフラン−６−イル及びベンゾフラン−７−イルを含む。「イソベンゾフラニル」（ベンゾ［ｃ］フラニルとも呼ばれる）という用語は、本明細書で使用される場合、イソベンゾフラン−１−イル、イソベンゾフラン−３−イル、イソベンゾフラン−４−イル、イソベンゾフラン−５−イル、イソベンゾフラン−６−イル及びイソベンゾフラン−７−イルを含む。「ベンゾチオフェニル」（ベンゾ［ｂ］チエニルとも呼ばれる）という用語は、本明細書で使用される場合、２−ベンゾ［ｂ］チオフェニル、３−ベンゾ［ｂ］チオフェニル、４−ベンゾ［ｂ］チオフェニル、５−ベンゾ［ｂ］チオフェニル、６−ベンゾ［ｂ］チオフェニル及び７−ベンゾ［ｂ］チオフェニル（ベンゾチエン−２−イル、ベンゾチエン−３−イル、ベンゾチエン−４−イル、ベンゾチエン−５−イル、ベンゾチエン−６−イル及びベンゾチエン−７−イルとも呼ばれる）を含む。「イソベンゾチオフェニル」（ベンゾ［ｃ］チエニルとも呼ばれる）という用語は、本明細書で使用される場合、イソベンゾチエン−１−イル、イソベンゾチエン−３−イル、イソベンゾチエン−４−イル、イソベンゾチエン−５−イル、イソベンゾチエン−６−イル及びイソベンゾチエン−７−イルを含む。「インダゾリル」（１Ｈ��インダゾリル又は２−アザインドリルとも呼ばれる）という用語は、本明細書で使用される場合、１Ｈ−インダゾール−１−イル、１Ｈ−インダゾール−３−イル、１Ｈ−インダゾール−４−イル、１Ｈ−インダゾール−５−イル、１Ｈ−インダゾール−６−イル、１Ｈ−インダゾール−７−イル、２Ｈ−インダゾール−２−イル、２Ｈ−インダゾール−３−イル、２Ｈ−インダゾール−４−イル、２Ｈ−インダゾール−５−イル、２Ｈ−インダゾール−６−イル及び２Ｈ−インダゾール−７−イルを含む。「ベンズイミダゾリル」という用語は、本明細書で使用される場合、ベンズイミダゾール−１−イル、ベンズイミダゾール−２−イル、ベンズイミダゾール−４−イル、ベンズイミダゾール−５−イル、ベンズイミダゾール−６−イル及びベンズイミダゾール−７−イルを含む。「１，３−ベンズオキサゾリル」という用語は、本明細書で使用される場合、１，３−ベンズオキサゾール−２−イル、１，３−ベンズオキサゾール−４−イル、１，３−ベンズオキサゾール−５−イル、１，３−ベンズオキサゾール−６−イル及び１，３−ベンズオキサゾール−７−イルを含む。「１，２−ベンズイソオキサゾリル」という用語は、本明細書で使用される場合、１，２−ベンズイソオキサゾール−３−イル、１，２−ベンズイソオキサゾール−４−イル、１，２−ベンズイソオキサゾール−５−イル、１，２−ベンズイソオキサゾール−６−イル及び１，２−ベンズイソオキサゾール−７−イルを含む。「２，１−ベンズイソオキサゾリル」という用語は、本明細書で使用される場合、２，１−ベンズイソオキサゾール−３−イル、２，１−ベンズイソオキサゾール−４−イル、２，１−ベンズイソオキサゾール−５−イル、２，１−ベンズイソオキサゾール−６−イル及び２，１−ベンズイソオキサゾール−７−イルを含む。「１，３−ベンゾチアゾリル」という用語は、本明細書で使用される場合、１，３−ベンゾチアゾール−２−イル、１，３−ベンゾチアゾール−４−イル、１，３−ベンゾチアゾール−５−イル、１，３−ベンゾチアゾール−６−イル及び１，３−ベンゾチアゾール−７−イルを含む。「１，２−ベンゾイソチアゾリル」という用語は、本明細書で使用される場合、１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル、１，２−ベンズイソチアゾール−４−イル、１，２−ベンズイソチアゾール−５−イル、１，２−ベンズイソチアゾール−６−イ
ル及び１，２−ベンズイソチアゾール−７−イルを含む。「２，１−ベンゾイソチアゾリル」という用語は、本明細書で使用される場合、２，１−ベンズイソチアゾール−３−イル、２，１−ベンズイソチアゾール−４−イル、２，１−ベンズイソチアゾール−５−イル、２，１−ベンズイソチアゾール−６−イル及び２，１−ベンズイソチアゾール−７−イルを含む。「ベンゾトリアゾリル」という用語は、本明細書で使用される場合、ベンゾトリアゾール−１−イル、ベンゾトリアゾール−４−イル、ベンゾトリアゾール−５−イル、ベンゾトリアゾール−６−イル及びベンゾトリアゾール−７−イルを含む。「１，２，３−ベンズオキサジアゾリル」という用語は、本明細書で使用される場合、１，２，３−ベンズオキサジアゾール−４−イル、１，２，３−ベンズオキサジアゾール−５−イル、１，２，３−ベンズオキサジアゾール−６−イル及び１，２，３−ベンズオキサジアゾール−７−イルを含む。「２，１，３−ベンズオキサジアゾリル」という用語は、本明細書で使用される場合、２，１，３−ベンズオキサジアゾール−４−イル、２，１，３−ベンズオキサジアゾール−５−イル、２，１，３−ベンズオキサジアゾール−６−イル及び２，１，３−ベンズオキサジアゾール−７−イルを含む。「１，２，３−ベンゾチアジアゾリル」という用語は、本明細書で使用される場合、１，２，３−ベンゾチアジアゾール−４−イル、１，２，３−ベンゾチアジアゾール−５−イル、１，２，３−ベンゾチアジアゾール−６−イル及び１，２，３−ベンゾチアジアゾール−７−イルを含む。「２，１，３−ベンゾチアジアゾリル」という用語は、本明細書で使用される場合、２，１，３−ベンゾチアジアゾール−４−イル、２，１，３−ベンゾチアジアゾール−５−イル、２，１，３−ベンゾチアジアゾール−６−イル及び２，１，３−ベンゾチアジアゾール−７−イルを含む。「チエノピリジニル」という用語は、本明細書で使用される場合、チエノ［２，３−ｂ］ピリジニル、チエノ［２，３−ｃ］ピリジニル、チエノ［３，２−ｃ］ピリジニル及びチエノ［３，２−ｂ］ピリジニルを含む。「プリニル」という用語は、本明細書で使用される場合、プリン−２−イル、プリン−６−イル、プリン−７−イル及びプリン−８−イルを含む。「イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル」という用語は、本明細書で使用される場合、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−４−イル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル及びイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イルを含む。「１，３−ベンゾジオキソリル」という用語は、本明細書で使用される場合、１，３−ベンゾジオキソール−４−イル、１，３−ベンゾジオキソール−５−イル、１，３−ベンゾジオキソール−６−イル及び１，３−ベンゾジオキソール−７−イルを含む。「キノリニル」という用語は、本明細書で使用される場合、キノリン−２−イル、キノリン−３−イル、キノリン−４−イル、キノリン−５−イル、キノリン−６−イル、キノリン−７−イル及びキノリン−８−イルを含む。「イソキノリニル」という用語は、本明細書で使用される場合、イソキノリン−１−イル、イソキノリン−３−イル、イソキノリン−４−イル、イソキノリン−５−イル、イソキノリン−６−イル、イソキノリン−７−イル及びイソキノリン−８−イルを含む。「シンノリニル」という用語は、本明細書で使用される場合、シンノリン−３−イル、シンノリン−４−イル、シンノリン−５−イル、シンノリン−６−イル、シンノリン−７−イル及びシンノリン−８−イルを含む。「キナゾリニル」という用語は、本明細書で使用される場合、キナゾリン−２−イル、キナゾリン（quinazolin）−４−イル、キナゾリン−５−イル、キナゾリン−６−イル、キナゾリン−７−イル及びキナゾリン−８−イルを含む。「キノキサリニル」という用語は、本明細書で使用される場合、キノキサリン−２−イル、キノキサリン−５−イル及びキノキサリン−６−イルを含む。「７−アザインドリル」という用語は、本明細書で使用される場合、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニルを表し、７−アザインドール−１−イル、７−アザインドール−２−イル、７−アザインドール−３−イル、７−アザインドール−４−イル、７−アザインドール−５−イル、７−アザインドール−６−イルを含む。「６−アザインドリル」という用語は、本明細書で使用される場合、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジニルを表し、６−アザインドール−１−イル、６−アザインドール−２−イル、６−アザインドール−３−イル、６−アザインドール−４−イル、６−アザインドール−５−イル、６−アザインドール−７−イルを含む。「５−アザインドリル」という用語は、本明細書で使用される場合、１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジニルを表し、５−アザインドール−１−イル、５−アザインドール−２−イル、５−アザインドール−３−イル、５−アザインドール−４−イル、５−アザインドール−６−イル、５−アザインドール−７−イルを含む。「４−アザインドリル」という用語は、本明細書で使用される場合、１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジニルを表し、４−アザインドール−１−イル、４−アザインドール−２−イル、４−アザインドール−３−イル、４−アザインドール−５−イル、４−アザインドール−６−イル、４−アザインドール−７−イルを含む。
【００５６】
例えば、ヘテロアリールの非限定的な例は、２−フリル若しくは３−フリル、２−チエニル若しくは３−チエニル、１−ピロリル、２−ピロリル若しくは３−ピロリル、１−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル若しくは５−イミダゾリル、１−ピラゾリル、３−ピラゾリル、４−ピラゾリル若しくは５−ピラゾリル、３−イソオキサゾリル、４−イソオキサゾリル若しくは５−イソオキサゾリル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル若しくは５−オキサゾリル、３−イソチアゾリル、４−イソチアゾリル若しくは５−イソチアゾリル、２−チアゾリル、４−チアゾリル若しくは５−チアゾリル、１，２，３−トリアゾール−１−イル、１，２，３−トリアゾール−４−イル若しくは１，２，３−トリアゾール−５−イル、１，２，４−トリアゾール−１−イル、１，２，４−トリアゾール−３−イル、１，２，４−トリアゾール−４−イル若しくは１，２，４−トリアゾール−５−イル、１Ｈ−テトラゾール−１−イル若しくは１Ｈ−テトラゾール−５−イル、２Ｈ−テトラゾール−２−イル若しくは２Ｈ−テトラゾール−５−イル、１，２，３−オキサジアゾール−４−イル若しくは１，２，３−オキサジアゾール−５−イル、１，２，４−オキサジアゾール−３−イル若しくは１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，３−チアジアゾール−４−イル若しくは１，２，３−チアジアゾール−５−イル、１，２，４−チアジアゾール−３−イル若しくは１，２，４−チアジアゾール−５−イル、１，２，５−チアジアゾール−３−イル若しくは１，２，５−チアジアゾール−４−イル、１，３，４−チアジアゾリル、１−テトラゾリル若しくは５−テトラゾリル、２−ピリジル、３−ピリジル若しくは４−ピリジル、３−ピリダジニル若しくは４−ピリダジニル、２−ピリミジル、４−ピリミジル、５−ピリミジル若しくは６−ピリミジル、２−２Ｈ−チオピラニル、３−２Ｈ−チオピラニル、４−２Ｈ−チオピラニル、５−２Ｈ−チオピラニル、６−２Ｈ−チオピラニル、２−４Ｈ−チオピラニル、３−４Ｈ−チオピラニル若しくは４−４Ｈ−チオピラニル、４−アザインドール−１−イル、４−アザインドール−２−イル、４−アザインドール−３−イル、４−アザインドール−５−イル若しくは４−アザインドール−７−イル、５−アザインドール−１−イル若しくは５−アザインドール−２−イル、５−アザインドール−３−イル、５−アザインドール−４−イル、５−アザインドール−６−イル若しくは５−アザインドール−７−イル、６−アザインドール−１−イル、６−アザインドール−２−イル、６−アザインドール−３−イル、６−アザインドール−４−イル、６−アザインドール−５−イル若しくは６−アザインドール−７−イル、７−アザインドール−１−イル、７−アザインドール−２−イル、７−アザインドール−３−イル、７−アザインドール−４−イル、７−アザインドール−５−イル若しくは７−アザインドール−６−イル、２−ベンゾフリル、３−ベンゾフリル、４−ベンゾフリル、５−ベンゾフリル、６−ベンゾフリル若しくは７−ベンゾフリル、１−イソベンゾフリル、３−イソベンゾフリル、４−イソベンゾフリル若しくは５−イソベンゾフリル、２−ベンゾチエニル、３−ベンゾチエニル、４−ベンゾチエニル、５−ベンゾチエニル、６−ベンゾチエニル若しくは７−ベンゾチエニル、１−イソベンゾチエニル、３−イソベンゾチエニル、４−イソベンゾチエニル若しくは５−イソベンゾチエニル、１−インドリル、２−インドリル、３−インドリル、４−インドリル、５−インドリル、６−インドリル若しくは７−インドリル、２−ピラジニル若しくは３−ピラジニル、１，４−オキサジン−２−イル若しくは１，４−オキサジン−３−イル、１，４−ジオキシン−２−イル若しくは１，４−ジオキシン−３−イル、１，４−チアジン−２−イル若しくは１，４−チアジン−３−イル、１，２，３−トリアジニル、１，２，４−トリアジニル、１，３，５−トリアジン−２−イル、１，３，５−トリアジン−４−イル若しくは１，３，５−トリアジン−６−イル、チエノ［２，３−ｂ］フラン−２−イル、チエノ［２，３−ｂ］フラン−３−イル、チエノ［２，３−ｂ］フラン−４−イル若しくはチエノ［２，３−ｂ］フラン−５−イル、ベンズイミダゾール−１−イル、ベンズイミダゾール−２−イル、ベンズイミダゾール−４−イル、ベンズイミダゾール−５−イル、ベンズイミダゾール−６−イル若しくはベンズイミダゾール−７−イル、１−ベンゾピラゾリル、３−ベンゾピラゾリル、４−ベンゾピラゾリル、５−ベンゾピラゾリル、６−ベンゾピラゾリル若しくは７−ベンゾピラゾリル、３−ベンズイソオキサゾリル、４−ベンズイソオキサゾリル、５−ベンズイソオキサゾリル、６−ベンズイソオキサゾリル若しくは７−ベンズイソオキサゾリル、２−ベンズオキサゾリル、４−ベンズオキサゾリル、５−ベンズオキサゾリル、６−ベンズオキサゾリル若しくは７−ベンズオキサゾリル、３−ベンズイソチアゾリル、４−ベンズイソチアゾリル、５−ベンズイソチアゾリル、６−ベンズイソチアゾリル若しくは７−ベンズイソチアゾリル、１，３−ベンゾチアゾール−２−イル、１，３−ベンゾチアゾール−４−イル、１，３−ベンゾチアゾール−５−イル、１，３−ベンゾチアゾール−６−イル若しくは１，３−ベンゾチアゾール−７−イル、１，３−ベンゾジオキソール−４−イル、１，３−ベンゾジオキソール−５−イル、１，３−ベンゾジオキソール−６−イル若しくは１，３−ベンゾジオキソール−７−イル、ベンゾトリアゾール−１−イル、ベンゾトリアゾール−４−イル、ベンゾトリアゾール−５−イル、ベンゾトリアゾール−６−イル若しくはベンゾトリアゾール−７−イル、１−チアントレニル、２−チアントレニル、３−イソベンゾフラニル、４−イソベンゾフラニル若しくは５−イソベンゾフラニル、１−キサンテニル、２−キサンテニル、３−キサンテニル、４−キサンテニル若しくは９−キサンテニル、１−フェノキサチイニル、２−フェノキサチイニル、３−フェノキサチイニル若しくは４−フェノキサチイニル、２−ピラジニル、３−ピラジニル、１−インドリジニル、２−インドリジニル、３−インドリジニル、４−インドリジニル、５−インドリジニル、６−インドリジニル、７−インドリジニル若しくは８−インドリジニル、２−イソインドリル、３−イソインドリル、４−イソインドリル若しくは５−イソインドリル、１Ｈ−インダゾール−１−イル、１Ｈ−インダゾール−３−イル、１Ｈ−インダゾール−４−イル、１Ｈ−インダゾール−５−イル、１Ｈ−インダゾール−６−イル若しくは１Ｈ−インダゾール−７−イル、２Ｈ−インダゾール−２−イル、２Ｈ−インダゾール−３−イル、２Ｈ−インダゾール−４−イル、２Ｈ−インダゾール−５−イル、２Ｈ−インダゾール−６−イル若しくは２Ｈ−インダゾール−７−イル、イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール（thiazol）−２−イル、イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−３−イル、イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−イル若しくはイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−６−イル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−４−イル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル若しくはイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル、テトラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル、テトラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル、テトラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル若しくはテトラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル、２−プリニル、６−プリニル、７−プリニル若しくは８−プリニル、４−フタラジニル、５−フタラジニル若しくは６−フタラジニル、２−ナフチリジニル、３−ナフチリジニル若しくは４−ナフチリジニル、２−キノキサリニル、５−キノキサリニル若しくは６−キノキサリニル、２−キナゾリニル、４−キナゾリニル、５−キナゾリニル、６−キナゾリニル、７−キナゾリニル若しくは８−キナゾリニル、１−キノリジニル、２−キノリジニル、３−キノリジニル若しくは４−キノリジニル、２−キノリニル、３−キノリニル、４−キノリニル、５−キノリニル、６−キノリニル、７−キノリニル若しくは８−キノリニル（キノリル）、２−キナゾリル、４−キナゾリル、５−キナゾリル、６−キナゾリル、７−キナゾリル若しくは８−キナゾリル、１−イソキノリニル、３−イソキノリニル、４−イソキノリニル、５−イソキノリニル、６−イソキノリニル、７−イソキノリニル若しくは８−イソキノリニル（イソキノリル）、３−シンノリニル、４−シンノリニル、５−シンノリニル、６−シンノリニル、７−シンノリニル若しくは８−シンノリニル、２−プテリジニル、４−プテリジニル、６−プテリジニル若しくは７−プテリジニル、１−カルバゾリル、２−カルバゾリル、３−カルバゾリル、４−カルバゾリル若しくは９−カルバゾリル、１−カルボリニル、２−カルボリニル、３−カルボリニル、４−カルボリニル、５−カルボリニル、６−カルボリニル、７−カルボリニル、８−カルボリニル若しくは９−カルボリニル、１−フェナントリジニル、２−フェナントリジニル、３−フェナントリジニル、４−フェナントリジニル、５−フェナントリジニル、６−フェナントリジニル、７−フェナントリジニル、８−フェナントリジニル、９−フェナントリジニル若しくは１０−フェナントリジニル、１−アクリジニル、２−アクリジニル、３−アクリジニル若しくは４−アクリジニル、１−ペリミジニ��、２−ペリミジニル、３−ペリミジニル、４−ペリミジニル、５−ペリミジニル、６−ペリミジニル、７−ペリミジニル、８−ペリミジニル若しくは９−ペリミジニル、２−（１，７）フェナントロリニル、３−（１，７）フェナントロリニル、４−（１，７）フェナントロリニル、５−（１，７）フェナントロリニル、６−（１，７）フェナントロリニル、７−（１，７）フェナントロリニル、８−（１，７）フェナントロリニル、９−（１，７）フェナントロリニル若しくは１０−（１，７）フェナントロリニル、１−フェナジニル若しくは２−フェナジニル、１−フェノチアジニル、２−フェノチアジニル、３−フェノチアジニル、４−フェノチアジニル若しくは１０−フェノチアジニル、３−フラザニル若しくは４−フラザニル、１−フェノキサジニル、２−フェノキサジニル、３−フェノキサジニル、４−フェノキサジニル若しくは１０−フェノキサジニル、又はそれらの更に置換された誘導体であり得る。
【００５７】
「任意に置換されたヘテロアリール」とは、置換されたアリールについて上記で定義されるものから選択される、１つ又は複数の置換基（例えば１つ〜４つの置換基、例えば１つ、２つ、３つ、又は４つの置換基）を任意に有するヘテロアリールを指す。
【００５８】
「オキソ」という用語は、本明細書中で使用される場合、＝Ｏ基を指す。
【００５９】
「アルコキシ」又は「アルキルオキシ」という用語は、本明細書中で使用される場合、式−ＯＲｂ（式中、Ｒｂはアルキルである）を有するラジカルを指す。好ましくは、アルコキシはＣ１〜Ｃ１０アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、又はＣ１〜Ｃ４アルコキシである。好適なアルコキシの非限定的な例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、及びヘキシルオキシが挙げられる。アルコキシ基中の酸素原子が硫黄で置換される場合、得られるラジカルはチオアルコキシと称される。「ハロアルコキシ」は、アルキル基中の１つ又は複数の水素原子がハロゲンで置換されたアルコキシ基である。好適なハロアルコキシの非限定的な例としては、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ、２−フルオロエトキシ、２−クロロエトキシ、２，２−ジフルオロエトキシ、２，２，２−トリクロロエトキシ、トリクロロメトキシ、２−ブロモエトキシ、ペンタフルオロエチル、３，３，３−トリクロロプロポキシ、４，４，４−トリクロロブトキシが挙げられる。
【００６０】
「アリールオキシ」という用語は、本明細書中で使用される場合、−Ｏ−アリール基を表し、ここでアリールは上記に定義されるとおりである。
【００６１】
「アリールカルボニル」又は「アロイル」という用語は、本明細書中で使用される場合、−Ｃ（Ｏ）−アリール基を表し、ここでアリールは上記に定義されるとおりである。
【００６２】
「シクロアルキルアルキル」という用語は、それ自体が又は別の置換基の一部として、上述のアルキル鎖の１つと結合した上述のシクロアルキル基の１つを有する基を指す。かかるシクロアルキルアルキルラジカルの例としては、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、１−シクロペンチルエチル、１−シクロヘキシルエチル、２−シクロペンチルエチル、２−シクロヘキシルエチル、シクロブチルプロピル、シクロペンチルプロピル、３−シクロペンチルブチル、シクロヘキシルブチル等が挙げられる。
【００６３】
「ヘテロシクリルアルキル」という用語は、それ自体が又は別の置換基の一部として、上述のアルキル基の１つと結合した上述のヘテロシクリル基の１つを有する基、すなわち−Ｒｄ−Ｒｃ基（式中、Ｒｄはアルキレン、又はアルキル基によって置換されたアルキレンであり、Ｒｃはヘテロシクリル基である）を指す。
【００６４】
「カルボキシ」又は「カルボキシル」又は「ヒドロキシカルボニル」という用語は、それ自体が又は別の置換基の一部として、−ＣＯ２Ｈ基を指す。このため、カルボキシアルキルは、−ＣＯ２Ｈである少なくとも１つの置換基を有する上記に定義されるアルキル基である。
【００６５】
「アルコキシカルボニル」という用語は、それ自体が又は別の置換基の一部として、アルキルラジカルに結合した、すなわち−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｅ（式中、Ｒｅはアルキルについて上記に定義されるとおりである）を形成するカルボキシ基を指す。
【００６６】
「アルキルカルボニルオキシ」という用語は、それ自体が又は別の置換基の一部として、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｅ（式中、Ｒｅはアルキルについて上記に定義されるとおりである）を指す。
【００６７】
「アルキルカルボニルアミノ」という用語は、それ自体が又は別の置換基の一部として、式−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ又は−ＮＲ’（Ｃ＝Ｏ）Ｒ（式中、Ｒ及びＲ’は各々独立して、アルキル又は置換されたアルキルである）の基を指す。
【００６８】
「チオカルボニル」という用語は、それ自体が又は別の置換基の一部として、−Ｃ（＝Ｓ）−基を指す。
【００６９】
「アルコキシ」という用語は、それ自体が又は別の置換基の一部として、１つの任意に置換された直鎖又は分岐アルキル基、シクロアルキル基、アラルキル基又はシクロアルキルアルキル基に結合した酸素原子からなる基を指す。好適なアルコキシ基の非限定的な例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ヘキサノキシ等が挙げられる。
【００７０】
「ハロ」又は「ハロゲン」という用語は、基又は基の一部として、フルオロ、クロロ、ブロモ、又はヨードの総称である。
【００７１】
「ハロアルキル」という用語は、単独で又は組合せで、１つ又は複数の水素が上記に定義されるハロゲンで置き換えられた、上記に定義される意味を有するアルキルラジカルを指す。かかるハロアルキルラジカルの非限定的な例としては、クロロメチル、１−ブロモエチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、１，１，１−トリフルオロエチル等が挙げられる。
【００７２】
「ハロアリール」という用語は、単独で又は組合せで、１つ又は複数の水素が上記に定義されるハロゲンで置き換えられた、上記に定義される意味を有するアリールラジカルを指す。
【００７３】
「ハロアルコキシ」という用語は、単独で又は組合せで、アルキル基が１つ、２つ、又は３つのハロゲン原子により置換された式−Ｏ−アルキルの基を指す。例えば、「ハロアルコキシ」には、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２Ｆ、−Ｏ−ＣＦ２−ＣＦ３、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＦ３、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨＦ２、及び−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２Ｆが含まれる。
【００７４】
本発明において「置換される」という用語が使用される場合常に、この表現で「置換される」を使用して指定される原子上の１つ又は複数の水素が、指定の群から選択される基に置き換えられることを指すと意図されるが、但し指定の原子の通常の原子価を超過せず、その置換により化学的に安定した化合物、すなわち反応混合物からの有用な純度での単離、及び治療剤への配合に十分に耐えられる化合物が生じることを条件とする。
【００７５】
基が任意に置換され得る場合、かかる基は１回又は複数回、好ましくは１回、２回、又は３回置換されてもよい。置換基は、例えば、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、ニトロ、アミド、カルボキシ、アミノ、シアノ、ハロアルコキシ、及びハロアルキルを含む基から選択され得る。
【００７６】
本明細書中で使用される場合、「で各々が任意に置換されたアルキル、アリール、又はシクロアルキル」又は「で任意に置換されたアルキル、アリール、又はシクロアルキル」等の用語は、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアリール、及び任意に置換されたシクロアルキルを指す。
【００７７】
本明細書中に記載されるように、本発明の化合物の一部は、種々の光学形態（optical forms）（例えば鏡像異性体又はジアステレオ異性体）をもたらし得る、キラル中心となる１つ又は複数の不斉炭素原子を含有していてもよい。本発明は、全ての考え得る立体配置の全てのかかる光学形態及びそれらの混合物を含む。
【００７８】
より一般的には、以上のことから、本発明の化合物が、幾何異性体、配座異性体、Ｅ／Ｚ異性体、立体化学異性体（すなわち、鏡像異性体及びジアステレオ異性体）、及び本発明の化合物中に存在する環の異なる位置の同じ置換基の存在に対応する異性体を含むが、これらに限定されない種々の異性体及び／又は互変異性体の形態で存在し得ることは当業者には明らかであろう。全てのかかる考え得る異性体、互変異性体、及びそれらの混合物は、本発明の範囲内に含まれる。
【００７９】
本発明において使用される場合、「本発明の化合物」という用語又は同様の用語は常に、一般式Ｉの化合物及びその任意のサブグループを含むと意図される。この用語はまた、実施例に示される化合物、並びにその誘導体、Ｎ−オキシド、塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、ラセミ混合物、互変異性体、光学異性体、類似体、プロドラッグ、エステル、及び代謝産物、並びにその四級化窒素類似体を指す。上記化合物のＮ−オキシド型は、１つ又は幾つかの窒素原子がいわゆるＮ−オキシドに酸化されている化合物を含むと意図される。
【００８０】
本明細書及び添付の特許請求の範囲で使用される場合、数量を特定していない単数形（singularforms "a", "an", and "the"）は文脈上他に明白に規定されない限り、複数の指示対象を含む。一例としては、「化合物」とは、１つの化合物又は２つ以上の化合物を意味する。
【００８１】
上記の用語及び本明細書中で使用される他の用語は、当業者に十分理解されている。
【００８２】
更なる実施形態では、本発明は式Ｉの化合物を提供する：
【化５】
2014521710.tif 000007
（式中、ＷはＮ、Ｎ＝Ｏ、又はＮ＋−Ｏ−であり、特にＷはＮであり、
Ｒ１はシクロアルキル又は任意に置換されたアルキル、特に任意に置換されたアルキル、より具体的にはハロアルキルから選択され、
Ｒ２はＣ１〜８アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールから選択される任意に置換された基であり、又はＲ２はＹとともに以下の環状エステル（ラクトン）構造
【化６】
2014521710.tif 000008
の１つを形成し、
Ｒ３及びＲ４は独立して水素、Ｃ１〜８アルキル、又はハロから選択され、特にＲ３及びＲ４はハロ、より具体的にはクロロであり、
ｎは０〜９、特に０〜５の整数であり、
Ａは直接結合、−Ｚ−Ｙ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｒ２１、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｒ２１−Ｚ−Ｙ−、Ｎ（Ｒ２２）−Ｒ２３−、及び−Ｚ−Ｃｙ−（ＣＨ２）ｍ−からなる群から選択され、特にＡは直接結合、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｒ２１−Ｚ−Ｙ−、−Ｎ（Ｒ２２）−Ｒ２３−、及び−Ｚ−Ｃｙ−（ＣＨ２）ｍ−からなる群から選択され、
ここで
・Ｚは直接結合、Ｏ、ＮＨ、及びＳ、特に直接結合、ＮＨ及びＳから選択され、
・Ｒ２１は直接結合又は任意に置換されたＣ１〜８アルキレン、特に任意に置換されたＣ１〜８アルキレン、より具体的にはＣ１〜８アルキレンであり、
・Ｒ２２は水素及びＣ１〜８アルキルから選択され、特に水素であり、
・Ｒ２３は任意に置換されたＣ１〜８アルキレン、特にＣ１〜８アルキレンであり、
・Ｃｙはシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールから選択される任意に置換された環状構造、特に任意に置換されたアリール、より具体的にはアリールであり、
・ｍは０及び１から選択され、
但しＣｙがジヒドロイソキサゾールであり、かつｍが０である場合、Ｒ２はメチルではない）。
【００８３】
別の実施形態では、本発明は以上に定義される式Ｉの化合物であって、
式中、
Ｒ２はＣ１〜８アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールから選択され、ここで、上記Ｃ１〜８アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールは、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、−Ｓ−アルキル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、及びヘテロシクリルで任意に置換され、特にＲ２はＣ１〜８アルキル又はアリールであり、ここで、上記Ｃ１〜８アルキル及びアリールはハロ、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、−Ｓ−アルキル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、及びヘテロシクリルで任意に置換され、又は、
Ｒ２はＹとともに以下の環状エステル（ラクトン）構造
【化７】
2014521710.tif 000009
の１つ、特に
【化８】
2014521710.tif 000010
を形成する、化合物を提供する。
【００８４】
更なる実施形態では、本発明は以上に定義される式Ｉの化合物であって、
式中、
Ｒ２はＣ１〜８アルキル又はアリールであり、ここで、
・上記Ｃ１〜８アルキルはアリール、ヘテロシクリル、アルコキシ、ジアルキルアミノ、及びヒドロキシルからなる群から選択される置換基で任意に置換され、
・上記アリールがハロ、特にフルオロで任意に置換され、又は、
Ｒ２はＹとともに以下の環状エステル（ラクトン）構造
【化９】
2014521710.tif 000011
の１つ、特に
【化１０】
2014521710.tif 000012
を形成する、化合物を提供する。
【００８５】
また、以下の１つ又は複数の制限が課される式Ｉの化合物を提供することも本発明の目的である：
・ＷはＮである、
・Ｒ１は任意に置換されたアルキル、特にハロアルキルである、
・Ｒ１は１つ又は複数のハロ基で置換されたＣ１〜６アルキル、特に１つ又は複数のハロ基で置換されたメチル、より具体的にはジフルオロメチルである、
・Ｒ２はＣ１〜８アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールから選択される任意に置換された基であり、又はＲ２はＹとともに以下の環状エステル（ラクトン）構造
【化１１】
2014521710.tif 000013
の１つを形成する、
・Ｒ２はＣ１〜８アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールから選択され、ここで、上記Ｃ１〜８アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールはハロ、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、−Ｓ−アルキル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、及びヘテロシクリルで任意に置換され、特にＲ２はＣ１〜８アルキル又はアリールであり、ここで、上記Ｃ１〜８アルキル及びアリールはハロ、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、−Ｓ−アルキル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、及びヘテロシクリルで任意に置換される、
・Ｒ２はＣ１〜８アルキル又はアリールであり、ここで、ａ）上記Ｃ１〜８アルキルはアリール、ヘテロシクリル、アルコキシ、ジアルキルアミノ、及びヒドロキシルからなる群から選択される置換基で任意に置換され、かつｂ）上記アリールがハロ、特にフルオロで任意に置換される、
・Ｒ２はＹとともに以下の環状エステル（ラクトン）構造
【化１２】
2014521710.tif 000014
の１つ、特に
【化１３】
2014521710.tif 000015
を形成する、
・Ｒ３及びＲ４はハロ、特にクロロである、
・ｎは０〜９、特に０〜５、より具体的には０〜４の整数である、
・Ａは直接結合、−Ｚ−Ｙ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｒ２１−Ｚ−Ｙ−、−Ｎ（Ｒ２２）−Ｒ２３−、及び−Ｚ−Ｃｙ−（ＣＨ２）ｍ−からなる群から選択される、
・Ｚは直接結合、ＮＨ、及びＳから選択される、
・Ｒ２１はＣ１〜８アルキレンである、
・Ｒ２２は水素である、
・Ｒ２３はＣ１〜８アルキレンである、
・Ｃｙはアリールである、
・ｍは０及び１から選択される、
・Ｃｙがジヒドロイソキサゾールであり、かつｍが０である場合、Ｒ２はメチルではない、
・Ｃｙが水素化ジヒドロイソキサゾールであり、かつｍが０である場合、Ｒ２はメチルではない、
・Ｃｙがジヒドロイソキサゾールである場合、Ｒ２はメチルではない、
・Ｃｙがイソキサゾール、イソチアゾール、水素化イソキサゾール、又は水素化イソチアゾールである場合、Ｒ２はメチルではない、
・Ｃｙは水素化イソキサゾールから選択されない、
・Ｃｙはイソキサゾール、イソチアゾール、水素化イソキサゾール、又は水素化イソチアゾールから選択されない。
【００８６】
本発明の化合物は、以下の実施例で提示される反応スキームに従って調製することができるが、これらが本発明の一例に過ぎず、本発明の化合物を有機化学の当業者によって一般に使用される幾つかの標準合成プロセスのいずれによっても調製することができることを当業者であれば理解するであろう。
【００８７】
更なる態様から見ると、本発明は、医薬、特にヒト又は動物用の医薬に使用される本発明の化合物を提供する。
【００８８】
また更なる態様から見ると、本発明は、本発明の化合物を含む医薬組成物を提供する。
【００８９】
好ましい実施形態において、本発明の化合物は、ホスホジエステラーゼ阻害剤、より具体的には少なくとも１つのＰＤＥ４アイソフォームを阻害するホスホジエステラーゼ阻害剤、特にソフトＰＤＥ４阻害剤として有用である。
【００９０】
本発明は、ＰＤＥ４活性に関連する疾患若しくは障害、又はＰＤＥ４阻害剤を用いた治療によって緩和され得る疾患若しくは障害の予防及び／又は治療に使用される本発明の化合物、又はかかる化合物を含む組成物を提供する。
【００９１】
好ましい実施形態では、本発明は、免疫障害、線維性疾患、及び炎症性疾患を含む群から選択される、薬物化合物の局部適用によって治療され得る少なくとも１つの疾患又は障害の予防及び／又は治療に使用される本発明の化合物を提供する。かかる疾患及び障害としては、特発性肺線維症、ドライアイ疾患又はアレルギー性眼疾患等の炎症性眼疾患、喘息又は慢性閉塞性肺疾患等の炎症性気道疾患、アトピー性皮膚炎又は乾癬等の皮膚疾患、及び炎症性腸疾患等の腸疾患が挙げられるが、これらに限定されない。
【００９２】
更なる実施形態では、本発明は、ＰＤＥ４活性と関連する疾患若しくは障害、又はＰＤＥ４阻害剤を用いた治療により緩和され得る疾患若しくは障害の予防及び／又は治療における本発明の化合物、又はかかる化合物を含む組成物の使用を提供する。
【００９３】
好ましい実施形態では、本発明は、免疫障害、線維性疾患、及び炎症性疾患を含む群から選択される、薬物化合物の局部適用によって治療され得る少なくとも１つの疾患又は障害の予防及び／又は治療における本発明の化合物の使用を提供する。かかる疾患及び障害としては、特発性肺線維症、ドライアイ疾患又はアレルギー性眼疾患等の炎症性眼疾患、喘息又は慢性閉塞性肺疾患等の炎症性気道疾患、アトピー性皮膚炎又は乾癬等の皮膚疾患、及び炎症性腸疾患等の腸疾患が挙げられるが、これらに限定されない。
【００９４】
治療方法
本発明は、ＰＤＥ４活性と関連する少なくとも１つの疾患、病態又は障害（又はＰＤＥ４阻害剤を用いた治療により緩和され得る疾患、病態若しくは障害）を予防及び／又は治療する方法であって、それを必要とする被験体に、治療的有効量の本発明の化合物、又はかかる化合物を含む組成物を投与することを含む、方法を更に提供する。
【００９５】
特に、本発明は、ＰＤＥ４活性と関連する少なくとも１つの疾患、病態又は障害（又はＰＤＥ４阻害剤を用いた治療により緩和され得る疾患、病態若しくは障害）を予防及び／又は治療する方法であって、それを必要とする被験体に、治療的有効量の本発明の化合物、又はかかる化合物を含む組成物を局部投与することを含む、方法を提供する。
【００９６】
好ましい実施形態では、本発明は、特発性肺線維症、ドライアイ疾患若しくはアレルギー性眼疾患等の炎症性眼疾患、喘息若しくは慢性閉塞性肺疾患等の炎症性気道疾患、アトピー性皮膚炎若しくは乾癬等の皮膚疾患、又は炎症性腸疾患等の消化管疾患を包含するがこれらに限定されない、免疫障害、線維性疾患、及び炎症性疾患を含む、薬物化合物の局部適用によって治療され得る少なくとも１つの疾患又は障害の予防及び／又は治療用の薬剤の調製における本発明の化合物の使用を提供する。
【００９７】
本発明では、下記のＰＤＥ４の阻害アッセイにおいて、少なくとも１つのＰＤＥ４を１μＭ未満、好ましくは１００ｎＭ未満のＩＣ５０値で阻害する式Ｉの化合物又はその任意のサブグループが特に選好される。
【００９８】
上記阻害はｉｎ  ｖｉｔｒｏ及び／又はｉｎ  ｖｉｖｏで達成することができ、ｉｎ  ｖｉｖｏで達成される場合に、好ましくは上記に定義されるように（他のＰＤＥファミリーに対して）選択的に達成される。
【００９９】
「ＰＤＥ４媒介性病態」又は「ＰＤＥ４媒介性疾患」という用語は、本明細書中で使用される場合、ＰＤＥ４アイソフォーム（複数の場合もある）が関与することが知られる任意の疾患又は他の有害な病態を意味する。「ＰＤＥ４媒介性病態」又は「ＰＤＥ４媒介性疾患」という用語は、ＰＤＥ４阻害剤を用いた治療によって緩和される疾患又は病態も意味する。したがって、本発明の別の実施形態は、ホスホジエステラーゼ、特にＰＤＥ４アイソフォーム（複数の場合もある）が関与することが知られる１つ又は複数の疾患を治療すること、又はその重症度を軽減することに関する。
【０１００】
薬学的使用については、本発明の化合物は、遊離酸若しくは遊離塩基として、及び／又は薬学的に許容可能な酸付加塩及び／又は塩基付加塩（例えば非毒性の有機若しくは無機の酸若しくは塩基を用いて得られる）の形態で、水和物、溶媒和物、及び／又は複合体の形態で、及び／又はプロドラッグ若しくはプレドラッグの（of）形態で使用してもよい。「溶媒和物」という用語は、本明細書中で使用される場合、特に指定しない限りは、本発明の化合物により形成され得る、適切な無機溶媒（例えば水和物）、又はアルコール、ケトン、エステル等（これらに限定されない）のような有機溶媒との任意の組合せを含む。そのような塩、水和物、溶媒和物等、及びそれらの調製物は当業者には明らかであり、例えば米国特許第６，３７２，７７８号、米国特許第６，３６９，０８６号、米国特許第６，３６９，０８７号、及び米国特許第６，３７２，７３３号に記載された塩、水和物、溶媒和物等を参照する。
【０１０１】
本発明による化合物の薬学的に許容可能な塩、すなわち水溶性、脂溶性、又は分散性の産物の形態としては、例えば無機若しくは有機の酸若しくは塩基から形成される、従来の非毒性塩又は第四級アンモニウム塩が挙げられる。かかる酸付加塩の例としては、酢酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、硫酸水素塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、フマル酸塩、ヘミ硫酸塩、塩酸塩、臭化水素塩、ヨウ化水素塩、乳酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩及びトシル酸塩が挙げられる。塩基付加塩としては、アンモニウム塩、ナトリウム塩及びカリウム塩のようなアルカリ金属塩、カルシウム塩及びマグネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミンのような有機塩基との塩並びにアルギニン、リジンのようなアミノ酸との塩等が挙げられる。さらに、塩基性窒素含有基は、低級ハロゲン化アルキル、例えば塩化、臭化、及びヨウ化メチル、エチル、プロピル、及びブチル；例えば硫酸ジメチル、硫酸ジエチル、硫酸ジブチル、及び硫酸ジアミルのような硫酸ジアルキル；長鎖ハロゲン化物、例えば塩化、臭化、及びヨウ化デシル、ラウリル、ミリスチル、及びステアリル；臭化ベンジル及び臭化フェネチルのようなハロゲン化アラルキル等のような作用物質を用いて四級化することができる。他の薬学的に許容可能な塩としては、硫酸塩エタノール付加物（sulfatesalt ethanolate）及び硫酸塩が挙げられる。
【０１０２】
概して、薬学的使用については、本発明の化合物は、少なくとも１つの本発明の化合物と、少なくとも１つの薬学的に許容可能な担体、希釈剤、又は賦形剤、及び／又はアジュバントと、任意に１つ又は複数の更なる薬学的に活性な化合物とを含む医薬調製物又は医薬組成物として配合することができる。
【０１０３】
非限定的な例によると、そのような配合物は、経口投与、局所投与（眼を含む）、吸入、皮膚パッチ、インプラント、坐薬による投与等に適した形態であってもよい。そのような適切な投与形態（投与の様式に応じて固体、半固体、又は液体であってもよい）、並びにその製造に使用される方法、並びに担体、希釈剤、及び賦形剤は、当業者には明らかである。例えば米国特許第６，３７２，７７８号、米国特許第６，３６９，０８６号、米国特許第６，３６９，０８７号、米国特許第６，３７２，７３３号、及びRemington's Pharmaceutical Sciencesの最新版のような標準的なハンドブックも参照する。
【０１０４】
かかる調製物の幾つかの好ましいが非限定的な例としては、錠剤、ピル、散剤、ロゼンジ剤、分包剤、カシェ剤、エリキシル剤、懸濁剤、乳剤、液剤、シロップ剤、エアロゾル剤、軟膏剤、クリーム剤、ローション剤、軟ゼラチンカプセル剤及び硬ゼラチンカプセル剤、坐薬、点眼剤、無菌注射溶液、並びにボーラス投与用及び／又は連続投与用の無菌包装散剤（通常使用前に再構成する）が挙げられ、これらは、それ自身そのような配合物に適している担体、賦形剤及び希釈剤、例えばラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アカシアゴム、リン酸カルシウム、アルギン酸塩、トラガカントゴム、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微結晶セルロース、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、セルロース、（滅菌）水、メチルセルロース、メチルヒドロキシ安息香酸塩及びプロピルヒドロキシ安息香酸塩、タルク、ステアリン酸マグネシウム、食用油、植物油、並びに鉱物油、又はこれらの適切な混合物とともに配合してもよい。配合物は、任意に他の薬学的に活性な物質（本発明の化合物との相乗効果をもたらしても、又はもたらさなくてもよい）と、医薬配合物において一般的に用いられる他の物質、例えば滑沢剤、湿潤剤、乳化剤、懸濁化剤、分散剤、崩壊剤、増量剤、充填剤、保存剤、甘味剤、香味剤、流動調節剤、放出剤等とを含有することができる。
【０１０５】
組成物はまた、例えばリポソーム又は天然ゲル若しくは合成ポリマーをベースとする親水性ポリマーマトリクスを用いて、それに含有される活性化合物（複数の場合もある）の急速な、持続した又は遅延した放出を提供するように配合してもよい。本発明による医薬組成物の化合物の溶解性及び／又は安定性を増強するために、α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン若しくはγ−シクロデキストリン又はそれらの誘導体を用いることに利点があり得る。化合物をシクロデキストリン又はその誘導体と組み合わせて配合する興味深い方法が、欧州特許第７２１，３３１号に記載されている。特に、本発明は、有効量の本発明による化合物を薬学的に許容可能なシクロデキストリンとともに含む医薬組成物を包含する。
【０１０６】
さらに、アルコール等の共溶媒によって本化合物の溶解性及び／又は安定性を向上させることができる。水性組成物の調製において、本発明の化合物の塩を添加することが、それらの水溶性が増加することから、より適しているとされる。
【０１０７】
疼痛の治療については、本発明の化合物は局部的に使用することができる。局部投与については、化合物は噴霧剤、軟膏、若しくは経皮パッチの形態、又は局所投与、経皮投与、及び／又は皮内投与に好適な別の形態で有利に使用することができる。
【０１０８】
眼への適用については、液剤、ゲル、錠剤等を、生理食塩水、ゲル、又は賦形剤を主要な媒体として用いて調製することが多い。眼科用配合物は、好ましくは適切な緩衝系を用いて快適なｐＨで調製すべきである。
【０１０９】
より具体的には、本発明の化合物及び１つ又は複数の薬学的に許容可能な水溶性のポリマーの固体分散体からなる、治療的有効量の粒子を含む医薬配合物に本組成物を配合することができる。
【０１１０】
「固体分散体」という用語は、１つの成分が幾らか均一に他の成分（単数又は複数）中に分散している、少なくとも２つの成分を含む固体状態（液体又は気体状態に対して）の系と定義される。成分の上記分散体が、系が完全に化学的及び物理的に均一若しくは均質になるか、又は熱力学的に規定された１つの相からなるような場合には、そのような固体分散体は、「固溶体」と呼ばれる。系中の成分は通常投与された生物に対して容易に生物学的に利用可能であることから、固溶体は好ましい物理的系である。
【０１１１】
化合物をナノモル粒子形態に配合し、１０００ｎｍ未満の有効平均粒径を維持するのに十分な量の表面改質剤をその表面上に吸着させることが更に好都合であり得る。適切な表面改質剤は好ましくは、既知の有機及び無機の医薬賦形剤から選択することができる。そのような賦形剤としては、種々のポリマー、低分子量オリゴマー、天然産物及び界面活性剤が挙げられる。好ましい表面改質剤としては非イオン性及び陰イオン性の界面活性剤が挙げられる。
【０１１２】
本発明による化合物を配合する更に別の興味深い方法は、化合物を親水性のポリマーに取り込ませ、この混合物を多くの小さいビーズ上にコート皮膜として塗布する医薬組成物に関連している。これにより、好都合に製造することができ、経口投与用の医薬剤形を調製するのに適している生体内利用性が良好な組成物が得られる。ビーズのコアとして用いるのに適した材料は多様であり、薬学的に許容可能であり、適切な寸法と堅さとを有していることを条件とする。そのような材料の例としては、ポリマー、無機物質、有機物質、並びに糖類及びそれらの誘導体である。
【０１１３】
調製物は、それ自体既知の方法で調製してもよく、通常少なくとも１つの本発明による化合物を、１つ又は複数の薬学的に許容可能な担体、及び必要に応じて他の薬学的に活性な化合物と、必要であれば無菌状態下で混合することを伴う。ここでも米国特許第６，３７２，７７８号、米国特許第６，３６９，０８６号、米国特許第６，３６９，０８７号、米国特許第６，３７２，７３３号、上述された更なる従来技術、及びRemington's Pharmaceutical Sciencesの最新版のような標準的なハンドブックを参照する。
【０１１４】
本発明の医薬調製物は、好ましくは単位剤形であることが好ましく、例えば任意に製品情報及び／又は使用に関する指示を含む１つ又は複数の紙片の付いた、箱、ブリスター、バイアル、ビン、サチェット、アンプル又は他のいずれかの適切な単回投与若しくは複数回投与用のホルダー若しくは容器（適切なラベルを付けてもよい）の中に適切に入れることができる。一般的にそのような単位剤形は、少なくとも１つの本発明の化合物を、１単位用量当たり１ｍｇ〜１０００ｍｇ、通常５ｍｇ〜５００ｍｇ、例えば約１０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ又は４００ｍｇ含有している。
【０１１５】
化合物は、主に使用される具体的な調製物、及び治療又は予防対象の病態に応じて、経口経路、経直腸経路、経眼経路、経皮経路、皮下経路、筋肉内経路又は鼻腔内経路を含む様々な経路によって投与することができる。少なくとも１つの本発明の化合物は、一般的に「有効量」投与されるが、その意味は、適切な投与を行った場合、投与された個体において所望の治療効果又は予防効果を達成するのに十分な式Ｉ、式ＩＩ若しくは式ＩＩＩの化合物又は任意のそのサブグループの任意の量を意味する。通常予防又は治療対象の病態及び投与経路によって、このような有効量は、通常、１日につき患者の体重１ｋｇ当たり、０．００１ｍｇ〜１０００ｍｇであり、より多くの場合０．１ｍｇ〜５００ｍｇ、例えば１ｍｇ〜２５０ｍｇ、例えば、１日につき患者の体重１ｋｇ当たり、約５ｍｇ、１０ｍｇ、２０ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ又は２５０ｍｇであり、毎日１回の服用で、１回若しくは複数回の服用に分けて、又は本質的に連続的に投与することができる。投与量（複数の場合もある）、投与経路及び更なる治療レジメンは、患者の年齢、性別及び全身状態、並びに治療対象の疾患／症状の性質及び重症度等の因子に応じて、治療を行う臨床医によって決定することができる。ここでも米国特許第６，３７２，７７８号、米国特許第６，３６９，０８６号、米国特許第６，３６９，０８７号、米国特許第６，３７２，７３３号、上述された更なる従来技術、及びRemington's Pharmaceutical Sciencesの最新版のような標準的なハンドブックを参照する。
【０１１６】
本発明の方法に従って、上記医薬組成物は治療中の異なる時間に別々に、又は分けて若しくは単一の混合形態で同時に投与することができる。本発明はそれ故、同時又は交互に全てのそのような治療計画を包含すると理解されるべきであり、「投与する」という用語はそれに従って解釈されるべきである。
【０１１７】
経口投与形態については、本発明の組成物は、賦形剤、安定剤又は不活性希釈剤のような適切な添加剤と混合し、通例の方法によって、錠剤、コート錠剤、硬カプセル、水溶液、アルコール溶液又は油性溶液のような適切な投与形態にすることができる。適切な不活性担体としては、アラビアゴム、マグネシア、炭酸マグネシウム、リン酸カリウム、ラクトース、グルコース、又はデンプン、特にコーンスターチが挙げられる。この場合、調製は乾燥又は湿った顆粒の両方で行うことができる。適切な油性の賦形剤又は溶媒としては、ひまわり油又はタラ肝油のような植物油又は動物油が挙げられる。水溶液又はアルコール溶液に適した溶媒は水、エタノール、糖液、又はそれらの混合物である。ポリエチレングリコール及びポリプロピレングリコールは、他の投与形態のための更なる補助剤としても有用である。即時型放出錠剤に関しては、これらの組成物は、微結晶セルロース、リン酸二カルシウム、デンプン、ステアリン酸マグネシウム及びラクトース、及び／又は当該技術分野で知られている他の賦形剤、結合剤、増量剤、崩壊剤、希釈剤及び滑沢剤を含有してもよい。
【０１１８】
経鼻エアロゾル又は吸入によって投与される場合は、これらの組成物は、医薬配合の分野において既知の技法に従って調製することができ、ベンジルアルコール又は他の適切な保存剤、生体内利用性を増強させる吸収促進剤、フッ化炭素類、及び／又は当該技術分野で知られている他の可溶化剤若しくは分散剤を用いて生理食塩水溶液として調製することができる。エアロゾル又は噴霧剤の形態の投与に適切な医薬配合物は、例えば、薬学的に許容可能な溶媒、例えばエタノール若しくは水又はそのような溶媒の混合液中における本発明の化合物又はそれらの生理学的に許容可能な塩の溶液、懸濁液又は乳濁液である。必要に応じて、配合物はまた、界面活性剤、乳化剤、安定剤、及び噴射剤のような他の医薬補助剤を更に含有することができる。
【０１１９】
坐薬の形態で経直腸投与を行う場合、これらの配合物は、本発明による化合物を、常温では固体であるが、直腸腔で液化及び／又は溶解し薬物を放出する、ココアバター、合成グリセリドエステル、又はポリエチレングリコールのような適切な無刺激性の賦形剤と混合することにより調製することができる。
【０１２０】
好ましい実施形態では、本発明の化合物及び組成物は、局部的に、例えば局所適用、又は吸収性適用及び非吸収性適用の両方で使用される。
【０１２１】
組成物は、本明細書での目的上、動物における疾患の予防及び／又は治療だけでなく、ウシ、ブタ、ヒツジ、ニワトリ、魚等の経済的に重要な動物に対する、動物の成長及び／又は体重、及び／又は動物から得られる食肉若しくは他の製品の量及び／又は質を高めることも含む獣医学領域で価値がある。このため、更なる態様では、本発明は、少なくとも１つの本発明の化合物と、少なくとも１つの好適な担体（すなわち動物への使用に好適な担体）とを含有する動物用組成物に関する。本発明は、かかる組成物の調製における本発明の化合物の使用にも関する。
【０１２２】
本発明をここで、以下の合成実施例及び生物学的実施例を用いて説明するが、これらは本発明の範囲を何ら限定するものではない。
【実施例】
【０１２３】
Ａ．  化合物の物理化学的性質
Ａ．１．  化合物の純度
他に指定のない限り、化合物の純度は、液体クロマトグラフィー／質量分析（ＬＣ／ＭＳ）によって確認した。
【０１２４】
Ａ．２．  立体配置の帰属
不斉炭素上の４つの基を一連の順位規則にランク付けするカーン・インゴルド・プレローグのシステムを使用して、キラル中心の絶対配置を帰属させた。Cahn; Ingold; Prelog Angew.Chem. Int. Ed. Engl. 1966, 5, 385-415を参照する。
【０１２５】
Ａ．３．  立体化学
特定の鏡像異性体（又はジアステレオ異性体）を、キラル分割（例えば、光学的に活性な酸又は塩基により形成された塩を使用して、式Ｉの化合物又はその任意のサブグループの光学的に活性な異性体の分離を容易にし得るジアステレオ異性体塩を形成することができる）、不斉（asymmetric）合成、又は分取キラルクロマトグラフィー（Chiral Technologies Europe（フランス、イルキルシュ）製のＣｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤ−Ｈ（トリス−３，５−ジメチルフェニルカルバメート、４６×２５０ｍｍ又は１００×２５０ｍｍ、５μｍ）、Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪ（トリス−メチルベンゾエート、４６×２５０ｍｍ又は１００×２５０ｍｍ、５μｍ）、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ（トリス−３，５−ジメチルフェニルカルバメート、４６×２５０ｍｍ、１０μｍ）、及びＣｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＳ（トリス−（Ｓ）−１−フェニルエチルカルバメート、４６×２５０ｍｍ、１０μｍ）等の種々のカラムを用いる）等（これらに限定されない）の種々の方法によって得ることができることは当業者に既知である。都合のよい場合には、既知の立体配置を有する市販の材料（かかる化合物は例えばアミノ酸を含む）から出発して立体異性体を得ることができる。
【０１２６】
Ｂ．  化合物の合成
本発明の化合物は、当業者に既知の方法によって、下記に示す合成手順及び実験手順に記載されるとおりに調製することができる。
【０１２７】
Ｂ．１．  中間体
中間体１：４−（ジフルオロメトキシ）−３−ヒドロキシベンズアルデヒド
【化１４】
2014521710.tif 000016
ＤＭＦ（３７５ｍｌ）及び水（７．５ｍｌ）中の３，４−ジヒドロキシベンズアルデヒド（４１．５２ｇ、０．３ｍｏｌ、１．０当量）及びクロロ（ジフルオロ）酢酸ナトリウム（４５．７５ｇ、０．３ｍｏｌ、１．０当量）の溶液にＮａＯＨ（１２ｇ、０．３ｍｏｌ、１．０当量）を添加し、得られた混合物を１２０℃で２時間加熱した。溶液を真空蒸留により除去し、ＨＣｌ及び水を残渣に添加した。混合物をＥＡ（５００ｍｌ×２）で抽出し、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をシリカゲル（ＰＥ／ＥＡ  １０／１から８／１）上のクロマトグラフィーによって精製し、白色の固体としての中間体１（２０．８６ｇ、収率３６．９％、純度９９．８％）を得た。
【０１２８】
中間体２：プロピル５−［２−（ジフルオロメトキシ）−５−ホルミルフェノキシ］ペンタノエート
【化１５】
2014521710.tif 000017
ＣＨ３ＣＮ（５０ｍｌ）中の中間体１（３．７ｇ、１９．６ｍｍｏｌ、１．０当量）、プロピル５−ブロモペンタノエート（４．６ｇ、２０．６ｍｍｏｌ、１．０５当量）及びＫ２ＣＯ３（５．４ｇ、３９．２ｍｍｏｌ、２．０当量）の混合物を、Ｎ２下で４時間還流させた。黄色の混合物を室温まで冷却し、水で希釈してＥＡで抽出した。減圧下での溶媒の蒸発により、黄色の油として粗生成物を得た。クロマトグラフィー（シリカゲル、ＰＥ／ＥＡ  ５／１から３／１）により精製し、無色の油として中間体２（５．９ｇ、収率６０．８％、純度９９．７％）を得た。
【０１２９】
中間体３：４−（ジフルオロメトキシ）−３−［（５−オキソ−５−プロポキシペンチル）オキシ］安息香酸
【化１６】
2014521710.tif 000018
８０％ＡｃＯＨ（水溶液）（１５０ｍｌ）中の中間体２（５．９ｇ、１７．９ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、１０℃にてＨ２ＮＳＯ３Ｈ（２．５８ｇ、２６．８ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。水（１０ｍｌ）中のＮａＣｌＯ２（２．４７ｇ、２６．８ｍｍｏｌ、１．５当量）の溶液を５℃〜１０℃にてこの反応混合物に滴加した。１０℃にて更に３０分撹拌した後、混合物を水（２００ｍｌ）で希釈し、ＥＡ（１５０ｍｌ×２）で抽出した。減圧下での溶媒の蒸発により、灰白色の固体として中間体３（６．２ｇ、収率１００％、純度９３．３３％）を得た。
【０１３０】
中間体４：５−［５−｛［（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）アミノ］カルボニル｝−２−（ジフルオロメトキシ）フェノキシ］ペンタン酸
【化１７】
2014521710.tif 000019
３，５−ジクロロピリジン−４−アミン（３．８ｇ、２３．３ｍｍｏｌ、１．３当量）を、５℃にて無水ＴＨＦ（５０ｍｌ）中の６０％ＮａＨ（１．５８ｇ、３９．４ｍｍｏｌ、２．２当量）懸濁液に少しずつ添加した（added in portions）。
【０１３１】
分離フラスコにおいて、トルエン（１００ｍｌ）中の中間体３（６．２ｇ、１７．９ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＳＯＣｌ２（６．３９ｇ、５３．７ｍｍｏｌ、３．０当量）の混合物を９０℃で１．５時間加熱した。溶媒を蒸発させ、黄色の油性残渣を無水ＴＨＦ（５０ｍｌ）に溶解した。Ｎ２下で０℃〜１０℃にて、この溶液をＴＨＦ中に調製された３，５−ジクロロピリジン−４−アミン及びＮａＨの懸濁液に滴加した。１０℃で１時間撹拌した後、黄色の混合物を１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ＝２まで酸性化した。得られた混合物をＥＡ（１５０ｍｌ×２）で抽出し、溶媒を減圧下で蒸発させた。固形残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、ＰＥ／ＥＡ  ２／１から１／１）により精製し、灰白色の固体として化合物１（４．５ｇ、収率５１．１％、純度９６．４５％）を得た。
【０１３２】
ＭｅＯＨ（２０ｍｌ）中の化合物１（２．０ｇ、４．１ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＬｉＯＨの１Ｍ溶液（２０ｍｍｏｌ、５．０当量）２０ｍｌの混合物を６０℃で８０分加熱した。混合物を室温まで冷却し、１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ＝４まで酸性化して、ＥＡ（８０ｍｌ×２）で抽出した。減圧下での溶媒の蒸発により、白色の固体として中間体４（１．８ｇ、収率１００％、純度９７．６１％）を得た。
【０１３３】
中間体５：３−（４−ブロモブトキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）ベンズアルデヒド
【化１８】
2014521710.tif 000020
ＣＨ３ＣＮ（１００ｍｌ）中の中間体１（７．７ｇ、４０．９ｍｍｏｌ、１．０当量）、１，４−ジブロモブタン（１４．１ｇ、６５．５ｍｍｏｌ、１．６当量）及びＫ２ＣＯ３（１１．２ｇ、８１ｍｍｏｌ、２当量）の混合物を、Ｎ２下で１．５時間還流させた。白色の混合物を室温まで冷却し、濾過し、濾液を真空下で蒸発させた。黄色の油状残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、ＰＥ／ＥＡ  １０／１から６／１）により精製し、無色の油として中間体５（１０．０ｇ、収率７５．８％）を得た。
【０１３４】
中間体６：３−（４−ブロモブトキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）安息香酸
【化１９】
2014521710.tif 000021
８０％ＡｃＯＨ（２００ｍｌ）中の中間体５（１０ｇ、３０．９ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、１０℃にてＨ２ＮＳＯ３Ｈ（４．５ｇ、４６．４ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。水（２０ｍｌ）中のＮａＣｌＯ２（４．３ｇ、４６．４ｍｍｏｌ、１．５当量）の溶液を、５℃〜１０℃にて得られた溶液に滴加した。１０℃にて更に３０分撹拌した後、混合物を氷水（４００ｍｌ）上に注ぎ、生成物を濾過によって回収し、ＥＡ（５０ｍｌ）で洗浄した。ＥＡ（４００ｍｌ）で抽出して水を除去し、真空下での有機画分の蒸発により、白色の固体として中間体６（１０．２ｇ、収率９７．１％）を得た。
【０１３５】
中間体７：３−（４−ブロモブトキシ）−Ｎ−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）−４−（ジフルオロメトキシ）ベンズアミド
【化２０】
2014521710.tif 000022
無水ＴＨＦ（７０ｍｌ）中の６０％ＮａＨ（２．６ｇ、６５．６ｍｍｏｌ、２．２当量）の懸濁液に、５℃にて３，５−ジクロロピリジン−４−アミン（５．３ｇ、３２．８ｍｍｏｌ、１．３当量）を少しずつ添加した。
【０１３６】
分離フラスコにおいて、トルエン（１５０ｍｌ）中の中間体６（１０．１ｇ、２９．８ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＳＯＣｌ２（１１．７ｇ、９８．３ｍｍｏｌ、３．０当量）の混合物を９０℃で１．５時間加熱した。溶媒を蒸発させ、黄色の油性残渣を無水ＴＨＦ（８０ｍｌ）に溶解した。Ｎ２下で０℃〜１０℃にて、この溶液をＴＨＦ中に調製された３，５−ジクロロピリジン−４−アミン及びＮａＨの懸濁液に滴加した。１０℃で更に３０分撹拌した後、黄色の混合物を１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ＝２まで酸性化した。得られた混合物をＥＡ（１００ｍｌ×３）で抽出し、減圧下で蒸発させて灰白色の固体として中間体７（１４．４ｇ、収率９２．９％）を得た。
【０１３７】
中間体８：３−（４−アミノブトキシ）−Ｎ−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）−４−（ジフルオロメトキシ）ベンズアミド
【化２１】
2014521710.tif 000023
中間体７（２ｇ、４．１ｍｍｏｌ、１．０当量）及び８％ＮＨ４ＯＨ溶液（１６０ｍｌ）の混合物を３時間還流させた。反応混合物を熱いうちに濾過し、濾液を１０℃まで冷却した。固体が形成され、濾過によって回収し、水、ＭｅＯＨ及びＥｔ２Ｏで洗浄した。これにより、灰白色の固体として中間体８（８００ｍｇ、収率４６．０％）を得た。
【０１３８】
中間体９：３−（３−ブロモプロポキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）ベンズアルデヒド
【化２２】
2014521710.tif 000024
中間体５（２０．０ｇ、収率８１％）を得るために使用されたものに類似する実験手順を使って、中間体１（１５．０ｇ、８０ｍｍｏｌ、１．０当量）及び１，３−ジブロモプロパン（２６．０ｇ、１６０ｍｍｏｌ、２．０当量）から中間体９を得た。
【０１３９】
中間体１０：３−（４−ブロモプロポキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）安息香酸
【化２３】
2014521710.tif 000025
中間体６（１２．０ｇ、収率７６％）を得るために使用されたものに類似する実験手順を使って、中間体９（１５．０ｇ、４８．５ｍｍｏｌ、１．０当量）から中間体１０を得た。
【０１４０】
中間体１１：３−（４−ブロモプロポキシ）−Ｎ−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）−４−（ジフルオロメトキシ）ベンズアミド
【化２４】
2014521710.tif 000026
中間体７（５．０ｇ、収率３４％）を得るために使用されたものに類似する実験手順を使って、中間体１０（１０．０ｇ、３０．８ｍｍｏｌ、１．０当量）及び３，５−ジクロロピリジン−４−アミン（６．５ｇ、４０ｍｍｏｌ、１．３当量）から中間体１１を得た。
【０１４１】
中間体１２：２−［（３−｛５−［（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）カルバモイル］−２−（ジフルオロメトキシ）フェノキシ｝プロピル）アミノ］酢酸
【化２５】
2014521710.tif 000027
中間体４を得るために使用された最終工程に類似する手順を使って（実験設定に必要な変更は当業者に容易であった）（０．３ｇ、収率５１％）、ＬｉＯＨ（２０１ｍｇ、５．０４ｍｍｏｌ、４．０当量）による化合物１５（６０２ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ、１．０当量）の加水分解によって、中間体１２を得た。
【０１４２】
中間体１３：３−［（３−｛５−［（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）カルバモイル］−２−（ジフルオロメトキシ）フェノキシ｝プロピル）スルファニル］安息香酸
【化２６】
2014521710.tif 000028
中間体４を得るために使用された最終工程に類似する手順を使って（実験設定に必要な変更は当業者に容易であった）（２５０ｍｇ、収率８７％）、ＬｉＯＨ（８４．４ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ、４．０当量）による化合物１７（３００ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ、１．０当量）の加水分解によって、中間体１３を得た。
【０１４３】
中間体１４：４−［（３−｛５−［（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）カルバモイル］−２−（ジフルオロメトキシ）フェノキシ｝プロピル）スルファニル］安息香酸
【化２７】
2014521710.tif 000029
中間体４を得るために使用された最終工程に類似する手順を使って（実験設定に必要な変更は当業者に容易であった）（２７０ｍｇ、収率８７％）、ＬｉＯＨ（９７．９ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ、４．０当量）による化合物１８（３５０ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ、１．０当量）の加水分解によって、中間体１４を得た。
【０１４４】
中間体１５：メチル４−（２−（ジフルオロメトキシ）−５−ホルミルフェノキシ）ベンゾエート
【化２８】
2014521710.tif 000030
無水ＤＣＭ（２０ｍｌ）中の中間体１（０．４４ｇ、２．３ｍｍｏｌ、１．０当量）、Ｃｕ（ＯＡｃ）２（０．４４ｇ、２．３ｍｍｏｌ、１．０当量）、ピリジン（０．３７ｇ、４．６ｍｍｏｌ、２．０当量）及び（４−（メトキシカルボニル）フェニル）ボロン酸（０．８ｇ、４．６ｍｍｏｌ、２．０当量）の混合物を室温にて１５時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液をＤＣＭ（２０ｍｌ×２）で抽出した。合わせた有機画分を乾燥させ、濃縮して粗生成物を得て、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＰＥ／ＥＡ  １／０から３／１）によって精製し、白色の固体として中間体１５（０．５ｇ、６７％）を得た。
【０１４５】
中間体１６：４−（ジフルオロメトキシ）−３−（４−（メトキシカルボニル）フェノキシ）安息香酸
【化２９】
2014521710.tif 000031
中間体６（０．５ｇ、収率９５％）を得るために使用されたものに類似する実験手順を使って、中間体１５（０．５ｇ、１．５５ｍｍｏｌ、１．０当量）から中間体１６を得た。
【０１４６】
中間体１７：４−｛５−［（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）カルバモイル］−２−（ジフルオロメトキシ）フェノキシ｝安息香酸
【化３０】
2014521710.tif 000032
中間体４を得るために使用された最終工程に類似する手順を使って（実験設定に必要な変更は当業者に容易であった）（０．３７ｇ、収率７５％）、ＬｉＯＨ（０．４７９ｇ、２０ｍｍｏｌ、１９．０当量）による化合物２１（０．５ｇ、１．０５ｍｍｏｌ、１．０当量）の加水分解によって、中間体１７を得た。
【０１４７】
中間体１８：エチル３−（２−（ジフルオロメトキシ）−５−ホルミルフェノキシ）ベンゾエート
【化３１】
2014521710.tif 000033
中間体１５（０．６ｇ、収率７８％）を得るために使用されたものに類似する実験手順を使って、中間体１（０．４４ｇ、２．３ｍｍｏｌ、１．０当量）及び（３−（エトキシカルボニル）フェニル）ボロン酸（０．８ｇ、４．５ｍｍｏｌ、１．９５当量）から中間体１８を得た。
【０１４８】
中間体１９：４−（ジフルオロメトキシ）−３−（３−（エトキシカルボニル）フェノキシ）安息香酸
【化３２】
2014521710.tif 000034
中間体６（０．６ｇ、収率９４％）を得るために使用されたものに類似する実験手順を使って、中間体１８（０．６ｇ、１．７８ｍｍｏｌ、１．０当量）から中間体１９を得た。
【０１４９】
中間体２０：３−｛５−［（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）カルバモイル］−２−（ジフルオロメトキシ）フェノキシ｝安息香酸
【化３３】
2014521710.tif 000035
中間体４を得るために使用された最終工程に類似する手順を使って（実験設定に必要な変更は当業者に容易であった）（０．４１ｇ、収率８５％）、ＬｉＯＨ（０．４７９ｇ、２０ｍｍｏｌ、２０．０当量）による化合物２２（０．５ｇ、１．０ｍｍｏｌ、１．０当量）の加水分解によって、中間体２０を得た。
【０１５０】
Ｂ．２．  本発発明の化合物
Ｂ．２．１  本発明の化合物：ピリジン類
化合物１：プロピル５−［５−｛［（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）アミノ］カルボニル｝−２−（ジフルオロメトキシ）フェノキシ］ペンタノエート
【化３４】
2014521710.tif 000036
化合物１の合成は、中間体４の合成の一部として以上に記載される。
【０１５１】
化合物２：フェニル５−［５−｛［（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）アミノ］カルボニル｝−２−（ジフルオロメトキシ）フェノキシ］ペンタノエート
【化３５】
2014521710.tif 000037
ＤＣＭ（２０ｍｌ）中の中間体４（２２５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＰｈＯＨ（５０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ、１．１当量）、ＤＣＣ（１１３ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ、１．１当量）及びＤＭＡＰ（１２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、０．２当量）の混合物を、Ｎ２下で１５℃にて２．５時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー（シリカゲル、ＰＥ／ＥＡ  ２／１）によって精製して蒸発させ、ＰＥ／ＥＡの２／１混合物（４５ｍｌ）を添加して得られた懸濁液を濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、白色固体として化合物２（２００ｍｇ、収率７６．９％、純度９８．５２％）を得た。
【０１５２】
化合物３〜化合物１０：
本発明の以下の化合物は、化合物２の合成のために使用されたものに類似する手順を使って得られた。
【０１５３】
【化３６】
2014521710.tif 000038
【０１５４】
化合物１１：Ｎ−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）−４−（ジフルオロメトキシ）−３−｛４−［（２−オキソテトラヒドロフラン−３−イル）アミノ］ブトキシ｝ベンズアミド
【化３７】
2014521710.tif 000039
ＤＭＦ（１０ｍｌ）中の中間体８（１．０ｇ、２．３８ｍｍｏｌ、１．０当量）、Ｋ２ＣＯ３（０．７０ｇ、５．０７ｍｍｏｌ、２．０当量）及び３−ブロモジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オン（０．３９ｇ、２．３８ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物を９０℃にて１時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、水（３０ｍｌ）を添加した。ＥＡ（４０ｍｌ×３）で抽出し、溶媒を蒸発させた後、残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥＡ）で精製して淡黄色の粘稠な油を得た。粗生成物をＥＡ（３．５ｍｌ）に溶解し、その後、エーテル（３５ｍｌ）及びＰＥ（１４ｍｌ）を滴加した。沈殿物を濾過して化合物１１（０．７ｇ、収率５８．３％、純度９６．６６％）を得た。
【０１５５】
化合物１２：Ｎ−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）−４−（ジフルオロメトキシ）−３−｛４−［（２−オキソテトラヒドロフラン−３−イル）チオ］ブトキシ｝ベンズアミド
【化３８】
2014521710.tif 000040
ＣＨ３ＣＮ（２０ｍｌ）中の中間体７（０．８７ｇ、１．８ｍｍｏｌ、１．０当量）、３−スルファニルジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オン（０．２１ｇ、１．８ｍｍｏｌ、１．０当量）、及びＫ２ＣＯ３（０．５０ｇ、３．６ｍｍｏｌ、２．０当量）の混合物を１．５時間還流させた。反応混合物を室温まで冷却し、濾過して、濾液を減圧下で蒸発させた。黄色の半固形物をＥＡ（５ｍｌ）に溶解し、クロマトグラフィー（シリカゲル、ＰＥ／ＥＡ  １／１から１／２）により精製して、白色固体として化合物１２（０．８０ｇ、収率８５．１％、純度９５．８３％）を得た。
【０１５６】
化合物１３〜化合物１８：
化合物１２を得るために使用したものに類似する実験手順を使って、中間体１１及び選択されたチオール類又はアミン類から化合物１３〜化合物１８を合成した。
【０１５７】
【化３９】
2014521710.tif 000041
【０１５８】
化合物１９：２−ヒドロキシエチル（３−（５−（（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）カルバモイル）−２−（ジフルオロメトキシ）フェノキシ）プロピル）カルバメート
【化４０】
2014521710.tif 000042
ＤＣＭ（１０ｍｌ）中の中間体１２（３００ｍｇ、０．６４８ｍｍｏｌ、１．０当量）、（Ｂｏｃ）２Ｏ（１７０．２ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ、１．２当量）及びＴＥＡ（１３１ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ、２当量）の混合物を室温にて１６時間撹拌し、減圧下で溶媒を蒸発させて、Ｂｏｃ保護中間体を得て、これを精製せずに次の工程で使用した。
【０１５９】
ＤＭＦ（４ｍｌ）中のこの中間体（１５０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、１．０当量）、エチレングリコール（８０．７ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ、５．０当量）及びトリエチルアミン（７８．９ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ、３．０当量）の溶液に、ＥＤＣｌ（４０．４ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＨＯＢＴ（１９．９ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、０．５当量）を添加した。反応混合物を３０℃にて一晩撹拌し、減圧下で溶媒を蒸発させて粗Ｂｏｃ保護エステルを得た。
【０１６０】
粗生成物を、ＤＣＭ中のＴＦＡ（４ｍｌ、ＴＦＡ／ＤＣＭ  １：４）の溶液に溶解し、反応混合物を３０℃にて４時間撹拌した。減圧下で溶媒を除去した後、粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製し、化合物１９（３２ｍｇ、収率２４％）を得た。
【０１６１】
化合物２０：２−（ジメチルアミノ）エチル（３−（５−（（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）カルバモイル）−２−（ジフルオロメトキシ）フェノキシ）プロピル）カルバメート
【化４１】
2014521710.tif 000043
化合物１９（３５ｍｇ、収率２５％）を得るために使用されものに類似する実験手順を使って、中間体１２（０．６ｇ、１．７ｍｍｏｌ、１．０当量）及び２−（ジメチルアミノ）エタノール（１．３ｍｍｏｌ、５．０当量）から化合物２０を得た。
【０１６２】
化合物２１：メチル４−（５−（（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）カルバモイル）−２−（ジフルオロメトキシ）フェノキシ）ベンゾエート
【化４２】
2014521710.tif 000044
中間体７（０．５ｇ、収率７０％）を得るために使用されたものに類似する実験手順を使って、中間体１６（０．５ｇ、１．５ｍｍｏｌ、１．０当量）及び３，５−ジクロロピリジン−４−アミン（０．３２ｇ、１．９ｍｍｏｌ、１．３当量）から化合物２１を得た。
【０１６３】
化合物２２：エチル３−（５−（（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）カルバモイル）−２−（ジフルオロメトキシ）フェノキシ）ベンゾエート
【化４３】
2014521710.tif 000045
中間体７（０．５ｇ、収率５９％）を得るために使用されたものに類似する実験手順を使って、中間体１９（０．６ｇ、１．７ｍｍｏｌ、１．０当量）及び３，５−ジクロロピリジン−４−アミン（０．３６ｇ、２．２ｍｍｏｌ、１．３当量）から化合物２２を得た。
【０１６４】
化合物２３〜化合物３１：
本発明の更なる化合物を、化合物２〜化合物９の合成に使用されたものに類似する手順を使って、化合物１５〜化合物１８／化合物２１〜化合物２２のメチル／エチルエステルを加水分解し、得られた酸を選択されたアルコールと反応することによって得ることができる。
【０１６５】
【化４４】
2014521710.tif 000046
【０１６６】
Ｂ．２．２  本発明の化合物：Ｎ−オキシド類
対応する反応工程において、４−アミノ−３，５−ジクロロピリジンを４-アミノ−３，５−ジクロロピリジン−Ｎ−オキシドに置き換えることによって、上記化合物を得るために使用されたものと類似する実験手順を使って、対応するＮ−オキシド類を合成することができる。
【０１６７】
Ｂ．３．  カルボン酸エステルヒドロラーゼによる化合物の加水分解から生じる代謝産物
以上に式Ｉによって示されるように、本発明の化合物は、エステル部分又は環状エステル（ラクトン）部分を含む。したがって、カルボン酸エステルヒドロラーゼ（ＥＣ３．１．１）による本発明の化合物の加水分解から生じる多数の代謝産物を予測することができる。
【０１６８】
いくつかの場合、かかる代謝産物は、本発明の化合物の合成に使用される中間体に対応し、例えば、中間体１２は、化合物１５、化合物２２又は化合物２３の加水分解から生じることが予期される代謝産物を表す。その他の場合、カルボン酸エステルヒドロラーゼによる化合物の加水分解から生じる代謝産物は、いくつかの中間体の合成について以上に記載されるように、ＬｉＯＨによる親化合物の加水分解を介して化学合成されてもよい。
【０１６９】
比較目的のため、本発明の化合物の以下の代謝産物を合成した。
【０１７０】
【化４５】
2014521710.tif 000047
【０１７１】
Ｃ．  ｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイ
Ｃ．１．  ＰＤＥ４阻害活性スクリーニング
本発明の化合物の阻害活性を、Cell signal., 10 (1998), p427-440に記載されるSaldouらから適合されたプロトコルを用いて、生化学アッセイにおいて評価した。４０ｎＭ  ｃＡＭＰを酵素基質として使用し、様々な濃度の試験化合物と組み換えＰＤＥ４Ｂ１又はＰＤＥ４Ｄ２（Ｓｆ９細胞から単離された）とをインキュベートした。インキュベーション時間を３０分に設定した。反応を室温で行った。インキュベーション時間の終了時に、ＨＴＲＦを検出方法として用いて残留ｃＡＭＰ濃度を測定した。
【０１７２】
観察された酵素活性を、試験化合物の存在下で得られたコントロール比活性の割合（（測定された比活性／コントロール比活性）×１００）で表す。
【０１７３】
ＩＣ５０値（コントロール比活性の最大半量阻害を生じる濃度）及びヒル係数（ｎＨ）を、ヒル等式カーブフィッテイング（Ｙ＝Ｄ＋［（Ａ−Ｄ）／（１＋（Ｃ／Ｃ５０）ｎＨ）］、式中、Ｙ＝比活性、Ｄ＝最少比活性、Ａ＝最大比活性、Ｃ＝化合物濃度、Ｃ５０＝ＩＣ５０及びｎＨ＝スロープファクター）を使用し、平均反復値（mean replicate values）により生成される阻害曲線の非線形回帰分析によって決定した。
【０１７４】
かかる条件下で評価した場合、本発明の化合物は、ＰＤＥ４Ｂ１及び／又はＰＤＥ４Ｄ２に対して５００ｎＭ未満の阻害濃度５０（ＩＣ５０）を呈した。好ましい化合物は、ＩＣ５０＜１００ｎＭを呈した。最も好ましい化合物はＩＣ５０＜１０ｎＭを呈した。
【０１７５】
選択化合物のＩＣ５０データ：
【表１】
2014521710.tif 000048
【０１７６】
Ｃ．２．  薬理学的特性評価
Ｃ．２．１．  ヒト及びその他の種の血漿中における安定性アッセイ
化合物をラット（マウス／ウサギ／イヌ／ウサギ）又はヒトの血漿中１μＭの濃度でインキュベートする。サンプルを一定の時点で取り、化合物の残留物をタンパク質沈殿後のＬＣ−ＭＳ／ＭＳによって決定する。化合物の半減期は分単位で表される。
【０１７７】
かかる条件下で評価した場合、本発明の化合物は、６０分未満のヒト血漿中での半減期（ｔ１／２）を呈する。好ましい化合物は、１５分未満の半減期を呈する。
【０１７８】
以下の表は、ヒト血漿における選択化合物に関するデータ例を開示する。化合物の半減期（ｔ１／２）は分単位で表される。
【０１７９】
【表２】
2014521710.tif 000049
【０１８０】
Ｃ．２．２．  肺Ｓ９における薬物代謝酵素に対する安定性
化合物の１μＭ溶液を、肺Ｓ９（喫煙者由来）と、ＮＡＤＰＨ、ＵＤＰＧＡ、ＰＡＰＳ及びＧＳＨの補因子とを含む反応混合物とインキュベートした。サンプルをインキュベーションの０分後、１５分後、３０分後、及び６０分後に回収する。補因子の非存在下でＰＫＣ阻害剤及びＳ９画分を用いてインキュベートした陰性対照サンプルについても並行して行う。ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ分析を用いて、各々の時点で残存する化合物の割合、化合物の代謝半減期（分単位で表される）、及び対照化合物の代謝半減期を決定する。
【０１８１】
かかる条件下で評価した場合、本発明の化合物は、６０分を超えるヒト肺Ｓ９に対する半減期（ｔ１／２）を呈する。以下の表は、選択化合物のデータ例を開示する。化合物の半減期（ｔ１／２）は分単位で表される。
【０１８２】
【表３】
2014521710.tif 000050
【０１８３】
Ｃ．２．３．  房水における安定性アッセイ
化合物をヒト又は動物（例えばウサギ）の房水（ＡＨ）中、１μＭの濃度でインキュベートする。サンプルを一定の時点で取り、化合物の残留物をタンパク質沈殿後のＬＣ−ＭＳ／ＭＳによって決定する。
【０１８４】
かかる条件下で評価した場合、本発明の化合物は、６０分を超える房水半減期（ｔ１／２）を呈する。以下の表は、ウサギ房水中で評価された選択化合物のデータ例を開示する。化合物の半減期（ｔ１／２）は分単位で表される。
【０１８５】
【表４】
2014521710.tif 000051
【０１８６】
Ｃ２．４．  水溶液中における溶解性
１００％ＤＭＳＯ中の各化合物の１０ｍＭストック溶液を用いて、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）（ｐＨ７．４）及び１００％ＤＭＳＯ（参照として）の両方において理論濃度２００μＭまで希釈物を調製した。溶液（３組）を、１００ｒｐｍの振盪器上で室温にて２４時間インキュベートした。その後、溶液を１３０００ｒｐｍで３０分遠心分離にかけ、上清をメタノール中２μＭまで更に希釈した。その後、上清をＬＣ−ＭＳＭＳによって解析した。ＰＢＳ上清中の化合物濃度を、ＭＳピーク面積をＤＭＳＯ中の参照溶液のものと比較することによって決定した。
【０１８７】
【表５】
2014521710.tif 000052
【０１８８】
Ｃ．２．５．  膜透過性
本発明の化合物の親油性膜を通過する能力を、ＰＶＤＦフィルター（Becton Dickinson）上に担持された構造化リン脂質層を含むアッセイプレートを用いるＰａｍｐａアッセイにおいて評価した。試験化合物に加え、プロプラノロール、アテノロール及びレセルピンを、それぞれ非常に高い透過性、低い透過性及び非常に低い透過性を有する参照化合物とした。各化合物について３回試験を行い、２％ＤＭＳＯを含む１０ｍＭ  ＰＢＳ（ｐＨ＝７．４）緩衝溶液中の１０μＭ溶液として調製した。化合物をアッセイプレートのドナーチャンバー中に分け、室温にて５時間インキュベートした。さらに、試験化合物６μＭを含む平衡溶液プレートを用意した。ドナーチャンバー及びアクセプターチャンバー並びに平衡プレートにおける試験化合物濃度を、ＨＰＬＣ−ＭＳ／ＭＳを用いて定量した。その後算出された透過係数をＰａｐｐとして報告した。
【０１８９】
以下の表は、選択化合物及び代謝産物に関する透過性データを開示する。
【０１９０】
【表６】
2014521710.tif 000053
【０１９１】
Ｄ．  ＰＤＥ４関連疾患の局部治療用ソフトＰＤＥ４阻害剤
以上に説明されたように、ＰＤＥ４阻害剤の多くの開発プログラムが副作用のために中断されている。特に、多くの用量を制限する副作用は、化合物と非標的組織において発現されるＰＤＥ４との有害な相互作用を反映している。それゆえ、ＰＤＥ４阻害剤への全身性暴露は回避するのが好ましいとされる。
【０１９２】
ソフトドラッグは、全身性のＰＤＥ４阻害を回避しつつ、標的組織又は標的器官における持続的な薬理活性を提供することの技術的課題を解決するであろう。Ｃ１節及びＣ２節において開示されるデータを考慮すると、本発明の化合物がソフトドラッグを表すことが理解されるであろう。具体的には、データは以下を立証している。
・Ｃ．１．１：本発明の化合物はＰＤＥ４阻害剤である。
・Ｃ．２．１：本発明の化合物は、血漿中、ひいては全血中で迅速に分解され、それによって局所投与後の全身性暴露の軽減を可能とする。
・Ｃ２．２及びＣ２．３：本発明の化合物は、肺又は房水等の潜在的な標的器官及び標的体液において良好な安定性を呈し、それにより肺又は眼等の標的器官への局所投与後の持続的な薬理活性を可能とする。
・Ｃ２．５：本発明の化合物は、良好な膜透過性を示し、細胞内ＰＤＥ４の阻害を可能とする。
・Ｃ１．１及びＣ２．５：カルボン酸エステルヒドロラーゼによる本発明の化合物の加水分解から生じる代謝産物は、ＰＤＥ４に対して低減された阻害効力及び低減された膜透過性を呈する。
【手続補正書】
【提出日】平成25年12月5日(2013.12.5)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物、又はその立体異性体、互変異性体、ラセミ体、塩、水和物、若しくは溶媒和物：
【化１】
2014521710.tif 000061
（式中、
ＷはＮ、Ｎ＝Ｏ、又はＮ＋−Ｏ−であり、
Ｒ１はシクロアルキル又は任意に置換されたアルキルから選択され、
Ｒ２は、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールから選択される任意に置換された基であり、又はＲ２はＹとともに以下の環状エステル（ラクトン）構造
【化２】
2014521710.tif 000062
の１つを形成し、
Ｒ３及びＲ４は独立して、水素、Ｃ１〜８アルキル、又はハロから選択され、
ｎは０〜９の整数であり、
Ａは直接結合、−Ｚ−Ｙ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｒ２１、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｒ２１−Ｚ−Ｙ−、−Ｎ（Ｒ２２）−Ｒ２３−、及び−Ｚ−Ｃｙ−（ＣＨ２）ｍ−からなる群から選択され、
ここで
・Ｚは直接結合、Ｏ、ＮＨ、及びＳから選択され、
・Ｒ２１は直接結合又は任意に置換されたＣ１〜８アルキレンであり、
・Ｒ２２は水素及びＣ１〜８アルキルから選択され、
・Ｒ２３は任意に置換されたＣ１〜８アルキレンであり、
・Ｃｙはシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールから選択される任意に置換された環状構造であり、
・ｍは０及び１から選択され、
但しＣｙがジヒドロイソキサゾールであり、かつｍが０である場合、Ｒ２はメチルではない）。
【請求項２】
ＷはＮ、Ｎ＝Ｏ、若しくはＮ＋−Ｏ−であり、又はＷはＮであり、
Ｒ１はシクロアルキル若しくは任意に置換されたアルキルから選択され、又は任意に置換されたアルキル、又はハロアルキルであり、
Ｒ２は、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールから選択される任意に置換された基であり、又はＲ２はＹとともに以下の環状エステル（ラクトン）構造
【化３】
2014521710.tif 000063
の１つを形成し、
Ｒ３及びＲ４は独立して、水素、Ｃ１〜８アルキル、若しくはハロから選択され、又はＲ３及びＲ４はハロ若しくはクロロであり、
ｎは０〜９、又は０〜５の整数であり、
Ａは直接結合、−Ｚ−Ｙ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｒ２１、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｒ２１−Ｚ−Ｙ−、−Ｎ（Ｒ２２）−Ｒ２３−、及び−Ｚ−Ｃｙ−（ＣＨ２）ｍ−からなる群から選択され、又はＡは直接結合、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｒ２１−Ｚ−Ｙ−、−Ｎ（Ｒ２２）−Ｒ２３−、及び−Ｚ−Ｃｙ−（ＣＨ２）ｍ−からなる群から選択され、
ここで
・Ｚは直接結合、Ｏ、ＮＨ、及びＳ、又は直接結合、ＮＨ及びＳから選択され、
・Ｒ２１は直接結合又は任意に置換されたＣ１〜８アルキレン、又は任意に置換されたＣ１〜８アルキレン、又はＣ１〜８アルキレンであり、
・Ｒ２２は水素及びＣ１〜８アルキルから選択され、又は水素であり、
・Ｒ２３は任意に置換されたＣ１〜８アルキレン、又はＣ１〜８アルキレンであり、
・Ｃｙはシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、若しくはヘテロアリールから選択される任意に置換された環状構造、又は任意に置換されたアリール、若しくはアリールであり、
・ｍは０及び１から選択され、
但しＣｙがジヒドロイソキサゾールであり、かつｍが０である場合、Ｒ２はメチルではない、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ２がＣ１〜８アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールから選択され、前記Ｃ１〜８アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールが、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、−Ｓ−アルキル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、及びヘテロシクリルによって任意に置換され、又は、Ｒ２がＣ１〜８アルキル又はアリールであり、前記Ｃ１〜８アルキル及びアリールがハロ、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、−Ｓ−アルキル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、及びヘテロシクリルにより任意に置換され、又は、
Ｒ２はＹとともに以下の環状エステル（ラクトン）構造、
【化４】
2014521710.tif 000064
の１つ、若しくは
【化５】
2014521710.tif 000065
を形成する、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２がＣ１〜８アルキル又はアリールであり、
・前記Ｃ１〜８アルキルがアリール、ヘテロシクリル、アルコキシ、ジアルキルアミノ及びヒドロキシルからなる群から選択される置換基によって任意に置換され、
・前記アリールがハロ、若しくはフルオロによって任意に置換され、又は、
Ｒ２はＹとともに以下の環状エステル（ラクトン）構造
【化６】
2014521710.tif 000066
の１つ、若しくは
【化７】
2014521710.tif 000067
を形成する、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
医薬として使用される請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
ヒト又は動物用の医薬としての使用に好適な請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物を含む組成物。
【請求項７】
薬物化合物の局部適用によって予防及び／又は治療することができる、免疫障害、線維性疾患、及び炎症性疾患を含む群から選択される少なくとも１つの疾患又は障害の予防及び／又は治療に使用される請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物又は請求項６に記載の組成物。
【請求項８】
薬物化合物の局部適用によって予防及び／又は治療することができる、特発性肺線維症、炎症性眼疾患、炎症性気道疾患、皮膚疾患、及び腸疾患を含む群から選択される少なくとも１つの疾患又は障害の予防及び／又は治療に使用される請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物又は請求項６に記載の組成物。
【請求項９】
ドライアイ疾患又はアレルギー性眼疾患によって代表されるがこれらに限定されない炎症性眼疾患の予防及び／又は治療に使用される請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物又は請求項６に記載の組成物。
【請求項１０】
喘息又は慢性閉塞性肺疾患によって代表されるがこれらに限定されない炎症性気道疾患の予防及び／又は治療に使用される請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物又は請求項６に記載の組成物。
【請求項１１】
アトピー性皮膚炎又は乾癬によって代表されるがこれらに限定されない皮膚疾患の予防及び／又は治療に使用される請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物又は請求項６に記載の組成物。
【請求項１２】
炎症性腸疾患によって代表されるがこれに限定されない腸疾患の予防及び／又は治療に使用される請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物又は請求項６に記載の組成物。
【請求項１３】
請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物又は請求項６に記載の組成物を含むホスホジエステラーゼ又は１つ若しくは複数のＰＤＥ４アイソフォームの活性の阻害剤。
【請求項１４】
薬物化合物の局部適用によって予防及び／又は治療することができる、免疫障害、線維性疾患、及び炎症性疾患を含む少なくとも１つの疾患又は障害の予防及び／又は治療用の薬剤の調製における請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項１５】
ＰＤＥ４活性と関連する少なくとも１つの疾患、病態若しくは障害、又はＰＤＥ４阻害剤を用いた治療により緩和することができる疾患、病態若しくは障害を予防及び／又は治療用であって、それを必要とする被験体に治療的有効量の請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物又は請求項６に記載の組成物を投与することを含む、ＰＤＥ４活性と関連する少なくとも１つの疾患、病態若しくは障害、又はＰＤＥ４阻害剤を用いた治療により緩和することができる疾患、病態若しくは障害を予防及び／又は治療剤。
【請求項１６】
ＰＤＥ４活性と関連する少なくとも１つの疾患、病態若しくは障害、又はＰＤＥ４阻害剤を用いた治療により緩和することができる疾患、病態若しくは障害を予防及び／又は治療用であって、それを必要とする被験体に治療的有効量の請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物又は請求項６に記載の組成物を局部投与することを含む、ＰＤＥ４活性と関連する少なくとも１つの疾患、病態若しくは障害、又はＰＤＥ４阻害剤を用いた治療により緩和することができる疾患、病態若しくは障害を予防及び／又は治療剤。
【国際調査報告】
2014521710.tif 000068
2014521710.tif 000069
2014521710.tif 000070