(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）のセファロスポリン系抗菌化合物：2014528965.tif 000316または、対応する薬学的に許容可能なその塩、対応する医薬組成物、化合物作製、および細菌感染症の、特にグラム陰性細菌によって引き起こされる感染症の処置方法に関する。
2014528965.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容可能なその塩：
【化１】
2014528965.tif 000299
｛式中：
Ｘは、ＮまたはＣ−Ｒａであり；
Ｒ１およびＲ２は、各々、水素、（Ｃ１‐６）アルキル、または（ＣＨ２）ｐ−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂであり；
Ｒ３およびＲ４は、各々、水素、ＯＨ、またはＯＲｃであり；
ここで：
Ｒａは、水素またはハロゲンであり；
ＲｂまたはＲｃは、各々、Ｈ、（Ｃ１‐６）‐アルキル、アルカリ金属、または負電荷であり；
Ａは、Ｒ５または−ＮＲｄＣ（Ｏ）Ｒ５であり、
ここで、Ｒｄは、Ｈまたは（Ｃ１‐６）‐アルキルであり、
Ｒ５は、飽和もしくは不飽和であってもよい単環式ヘテロ環式環、または飽和もしくは不飽和であってもよい二環式もしくは縮合ヘテロ環式環であり；
ここで：
各単環式ヘテロ環式環は、３〜７個の環原子を有し、４個までのヘテロ原子を含有し；
各縮合ヘテロ環式環は、炭素環式環またはヘテロ原子が４個までであるヘテロ環式環を含んでいてもよく；ならびに、
Ｒ５は、−Ｈ、−ＯＨ、オキソ（＝Ｏ）、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ハロゲン、−直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１‐６アルキル、−直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１‐６ハロアルキル、Ｃ３‐６シクロアルキル、−直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１‐６直鎖もしくは分岐鎖アルコキシ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｅ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ、−Ｏ（ＣＨ２）ｙＯＲｇ、−ＮＲｈＲｉ、−ＳＯ２Ｒｊ、−Ｓ（ＣＨ２）ｑＲｋ、−ＮＲｌＣ（Ｏ）Ｒｍ、アリール、またはヘテロアリールから選択される置換基の１つ以上によって置換されていてもよく；
ここで：
ヘテロ原子は、酸素、窒素、または硫黄から選択され；
各縮合ヘテロ環式環系における炭素環式環またはヘテロ環式環は、非芳香族環または芳香族環を含み；
単環式ヘテロ環式環または縮合ヘテロ環式環は、置換された芳香族および非芳香族を含み；
各Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、Ｒｈ、Ｒｉ、Ｒｊ、Ｒｋ、Ｒｌ、またはＲｍは、各々、Ｈ、Ｃ１‐６アルキル、Ｃ１‐６ハロアルキル、Ｃ１‐６アルコキシから選択され；
上記で定義した各アリールまたはヘテロアリールは、Ｈ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ハロゲン、Ｃ１‐６‐アルキル、Ｃ１‐６‐ハロアルキル、Ｃ１‐６‐アルコキシ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｎ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｏ、−Ｏ（ＣＨ２）ｙ−ＯＲｐ、−ＮＲｑＲｒ、−ＳＯ２Ｒｓ、−Ｓ（ＣＨ２）ｙ−Ｒｔ、−ＮＲｕＣ（Ｏ）Ｒｖから選択される置換基の１つ以上によって置換されていてよく；
ここで：
Ｒｎ、Ｒｏ、Ｒｐ、Ｒｑ、Ｒｒ、Ｒｓ、Ｒｔ、Ｒｕ、またはＲｖは、各々、Ｃ１‐６アルキル、Ｃ１‐６‐ハロアルキル、またはＣ１‐６‐アルコキシから選択され；
ｎ、ｍ、ｏ、ｐ、ｑ、またはｙは、各々、０、または１〜５の整数である｝。
【請求項２】
式（ＩＩＩ）の化合物または薬学的に許容可能なその塩
【化２】
2014528965.tif 000300
｛式中：
Ｘは、ＮまたはＣ−Ｒａであり；
Ｒ１およびＲ２は、各々、水素、（Ｃ１‐６）アルキル、または（ＣＨ２）ｐ−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂであり；
Ｒ３およびＲ４は、各々、水素、ＯＨ、またはＯＲｃであり；
ここで：
Ｒａは、水素またはハロゲンであり；
ＲｂまたはＲｃは、各々、Ｈ、（Ｃ１‐６）‐アルキル、アルカリ金属、または負電荷であり；
Ａは、Ｒ５または−ＮＲｄＣ（Ｏ）Ｒ５であり、
ここで：
Ｒｄは、Ｈまたは（Ｃ１‐６）‐アルキルであり、
Ｒ５は、単環式３〜７員環ヘテロ環式環、または二環式１０員環ヘテロ環式環であり；
ここで：
各３〜７員環ヘテロ環式環は、４個までのヘテロ原子を含有し、または、各二環式１０員環ヘテロ環式環は、４個までのヘテロ原子を含有し；
ここで：
へテロ原子は、酸素、窒素、または硫黄から選択され；
各１０員環ヘテロ環式環系における炭素環式環またはヘテロ環式環は、非芳香族環または芳香族環を含有し；
Ｒ５は、−Ｈ、−ＯＨ、オキソ（＝Ｏ）、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ハロゲン、−直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１‐６アルキル、−直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１‐６ハロアルキル、Ｃ３‐６シクロアルキル、−直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１‐６直鎖もしくは分岐鎖アルコキシ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｅ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ、−Ｏ（ＣＨ２）ｙＯＲｇ、−ＮＲｈＲｉ、−ＳＯ２Ｒｊ、−Ｓ（ＣＨ２）ｑＲｋ、−ＮＲｌＣ（Ｏ）Ｒｍ、アリール、またはヘテロアリールから選択される置換基の１つ以上によって置換されていてもよく；
ここで：
上記で定義された各Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、Ｒｈ、Ｒｉ、Ｒｊ、Ｒｋ、Ｒｌ、またはＲｍは、Ｈ、Ｃ１‐６アルキル、Ｃ１‐６ハロアルキル、Ｃ１‐６アルコキシから選択され；
上記で定義された各アリールまたはヘテロアリールは、Ｈ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ハロゲン、Ｃ１‐６‐アルキル、Ｃ１‐６‐ハロアルキル、Ｃ１‐６‐アルコキシ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｎ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｏ、−Ｏ（ＣＨ２）ｙ−ＯＲｐ、−ＮＲｑＲｒ、−ＳＯ２Ｒｓ、−Ｓ（ＣＨ２）ｙ−Ｒｔ、−ＮＲｕＣ（Ｏ）Ｒｖから選択される置換基の１つ以上によって置換されていてもよく；
ここで：
上記で定義されたＲｎ、Ｒｏ、Ｒｐ、Ｒｑ、Ｒｒ、Ｒｓ、Ｒｔ、Ｒｕ、またはＲｖは、各々、Ｃ１‐６アルキル、Ｃ１‐６‐ハロアルキル、またはＣ１‐６‐アルコキシから選択され；
ｎ、ｍ、ｏ、ｐ、ｑ、またはｙは、各々、０、または１〜５の整数である｝。
【請求項３】
式（ＩＶ）の化合物または薬学的に許容可能なその塩：
【化３】
2014528965.tif 000301
｛式中：
Ｘは、Ｃ−Ｒａであり；
Ｒ１およびＲ２は、各々、水素、（Ｃ１‐６）アルキル、または（ＣＨ２）ｐ−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂであり；
Ｒ３およびＲ４は、各々、水素、ＯＨ、またはＯＲｃであり；
ここで：
Ｒａは、水素またはハロゲンであり；
ＲｂまたはＲｃは、各々、Ｈ、（Ｃ１‐６）‐アルキル、アルカリ金属、または負電荷であり；
Ａは、Ｒ５または−ＮＲｄＣ（Ｏ）Ｒ５であり、
ここで、Ｒｄは、Ｈまたは（Ｃ１‐６）‐アルキルであり；
Ｒ５は、飽和もしくは不飽和であってもよい単環式ヘテロ環式環、または飽和もしくは不飽和であってもよい二環式もしくは縮合ヘテロ環式環であり；
ここで：
各単環式ヘテロ環式環は、３〜７個の環原子を有し、４個までのヘテロ原子を含有し；
各縮合ヘテロ環式環は、炭素環式環またはヘテロ原子が４個までであるヘテロ環式環を含んでいてもよく；
Ｒ５は、−Ｈ、−ＯＨ、オキソ（＝Ｏ）、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ハロゲン、−直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１‐６アルキル、−直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１‐６ハロアルキル、Ｃ３‐６シクロアルキル、−直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１‐６直鎖もしくは分岐鎖アルコキシ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｅ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ、−Ｏ（ＣＨ２）ｙＯＲｇ、−ＮＲｈＲｉ、−ＳＯ２Ｒｊ、−Ｓ（ＣＨ２）ｑＲｋ、−ＮＲｌＣ（Ｏ）Ｒｍ、アリール、またはヘテロアリールから選択される置換基の１つ以上によって置換されていてもよく；
ここで：
ヘテロ原子は、酸素、窒素、または硫黄から選択され；
各縮合ヘテロ環式環系における炭素環式環またはヘテロ環式環は、非芳香族環または芳香族環を含み；
単環式ヘテロ環式環または縮合ヘテロ環式環は、置換された芳香族および非芳香族を含み；
各Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、Ｒｈ、Ｒｉ、Ｒｊ、Ｒｋ、Ｒｌ、またはＲｍは、各々、Ｈ、Ｃ１‐６アルキル、Ｃ１‐６ハロアルキル、Ｃ１‐６アルコキシから選択され；
上記で定義された各アリールまたはヘテロアリールは、Ｈ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ハロゲン、Ｃ１‐６‐アルキル、Ｃ１‐６‐ハロアルキル、Ｃ１‐６‐アルコキシ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｎ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｏ、−Ｏ（ＣＨ２）ｙ−ＯＲｐ、−ＮＲｑＲｒ、−ＳＯ２Ｒｓ、−Ｓ（ＣＨ２）ｙ−Ｒｔ、−ＮＲｕＣ（Ｏ）Ｒｖから選択される置換基の１つ以上によって置換されていてもよく；
ここで：
Ｒｎ、Ｒｏ、Ｒｐ、Ｒｑ、Ｒｒ、Ｒｓ、Ｒｔ、Ｒｕ、またはＲｖは、各々、Ｃ１‐６アルキル、Ｃ１‐６‐ハロアルキル、またはＣ１‐６‐アルコキシから選択され；
ｎ、ｍ、ｏ、ｐ、ｑ、またはｙは、各々、０、または１〜５の整数である｝。
【請求項４】
Ｘが、Ｃ−Ｒａであり、Ｒａが、水素である、請求項３に記載の式（ＩＶ）の化合物。
【請求項５】
式（Ｖ）の化合物または薬学的に許容可能なその塩：
【化４】
2014528965.tif 000302
｛式中：
Ｘは、Ｃ−Ｒａであり；
Ｒ１およびＲ２は、各々、水素、（Ｃ１‐６）アルキル、または（ＣＨ２）ｐ−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂであり；
Ｒ３およびＲ４は、各々、水素、ＯＨ、またはＯＲｃであり；
ここで：
Ｒａは、水素またはハロゲンであり；
ＲｂまたはＲｃは、各々、Ｈ、（Ｃ１‐６）‐アルキル、アルカリ金属、または負電荷であり；
Ａは、Ｒ５または−ＮＲｄＣ（Ｏ）Ｒ５であり、
ここで：
Ｒｄは、Ｈまたは（Ｃ１‐６）‐アルキルであり、
Ｒ５は、単環式３〜７員環ヘテロ環式環、または二環式１０員環ヘテロ環式環であり；
ここで：
各３〜７員環ヘテロ環式環は、４個までのヘテロ原子を含有し；
各二環式１０員環ヘテロ環式環は、４個までのヘテロ原子を含有し；
ここで：
各へテロ原子は、酸素、窒素、または硫黄から選択され；
各１０員環ヘテロ環式環は、炭素環式環またはヘテロ環式環を含有していてもよく；
ここで：
各１０員環ヘテロ環式環系における炭素環式環またはヘテロ環式環は、非芳香族環または芳香族環を含有し；
Ｒ５は、−Ｈ、−ＯＨ、オキソ（＝Ｏ）、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ハロゲン、−直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１‐６アルキル、−直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１‐６ハロアルキル、Ｃ３‐６シクロアルキル、−直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１‐６直鎖もしくは分岐鎖アルコキシ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｅ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ、−Ｏ（ＣＨ２）ｙＯＲｇ、−ＮＲｈＲｉ、−ＳＯ２Ｒｊ、−Ｓ（ＣＨ２）ｑＲｋ、−ＮＲｌＣ（Ｏ）Ｒｍ、アリール、またはヘテロアリールから選択される置換基の１つ以上によって置換されていてもよく；
ここで：
上記で定義された各Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、Ｒｈ、Ｒｉ、Ｒｊ、Ｒｋ、Ｒｌ、またはＲｍは、Ｈ、Ｃ１‐６アルキル、Ｃ１‐６ハロアルキル、Ｃ１‐６アルコキシから選択され；
上記で定義された各アリールまたはヘテロアリールは、Ｈ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ハロゲン、Ｃ１‐６‐アルキル、Ｃ１‐６‐ハロアルキル、Ｃ１‐６‐アルコキシ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｎ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｏ、−Ｏ（ＣＨ２）ｙ−ＯＲｐ、−ＮＲｑＲｒ、−ＳＯ２Ｒｓ、−Ｓ（ＣＨ２）ｙ−Ｒｔ、−ＮＲｕＣ（Ｏ）Ｒｖから選択される置換基の１つ以上によって置換されていてもよく；
ここで：
上記で定義されたＲｎ、Ｒｏ、Ｒｐ、Ｒｑ、Ｒｒ、Ｒｓ、Ｒｔ、Ｒｕ、またはＲｖは、各々、Ｃ１‐６アルキル、Ｃ１‐６‐ハロアルキル、またはＣ１‐６‐アルコキシから選択され；
ｎ、ｍ、ｏ、ｐ、ｑ、またはｙは、各々、０、または１〜５の整数である｝。
【請求項６】
式（ＶＩ）の化合物または薬学的に許容可能なその塩：
【化５】
2014528965.tif 000303
｛式中：
Ｘは、Ｃ−Ｒａであり；
Ｒ１およびＲ２は、各々、水素、（Ｃ１‐６）アルキル、または（ＣＨ２）ｐ−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂであり；
Ｒ３およびＲ４は、各々、水素、ＯＨ、またはＯＲｃであり；
ここで：
Ｒａは、水素またはハロゲンであり；
ＲｂまたはＲｃは、各々、Ｈ、（Ｃ１‐６）‐アルキル、アルカリ金属、または負電荷であり；
Ａは、
【化６】
2014528965.tif 000304
であり、
ここで：
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ９’、Ｒ９’’、Ｒ９’’’、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、またはＲ１７は、Ｈ、直鎖もしくは分岐鎖（Ｃ１‐６）‐アルキル、またはＣ３‐６‐シクロアルキルであり；
各Ａは、−Ｈ、−ＯＨ、オキソ（＝Ｏ）、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ハロゲン、−直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１‐６アルキル、−直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１‐６ハロアルキル、Ｃ３‐６‐シクロアルキル、−直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１‐６直鎖もしくは分岐鎖アルコキシ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｅ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ、−Ｏ（ＣＨ２）ｙＯＲｇ、−ＮＲｈＲｉ、−ＳＯ２Ｒｊ、−Ｓ（ＣＨ２）ｑＲｋ、−ＮＲｌＣ（Ｏ）Ｒｍ、アリール、またはヘテロアリールから選択される置換基の１つ以上によってさらに置換されていてよく；
ここで：
上記で定義された各Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、Ｒｈ、Ｒｉ、Ｒｊ、Ｒｋ、Ｒｌ、またはＲｍは、Ｈ、Ｃ１‐６アルキル、Ｃ１‐６ハロアルキル、Ｃ１‐６アルコキシから選択され；
上記で定める各アリールまたはヘテロアリールは、Ｈ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ハロゲン、Ｃ１‐６‐アルキル、Ｃ１‐６‐ハロアルキル、Ｃ１‐６‐アルコキシ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｎ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｏ、−Ｏ（ＣＨ２）ｙ−ＯＲｐ、−ＮＲｑＲｒ、−ＳＯ２Ｒｓ、−Ｓ（ＣＨ２）ｙ−Ｒｔ、−ＮＲｕＣ（Ｏ）Ｒｖから選択されるこれらの置換基の１つ以上によって所望に応じて置換されていてよく；
ここで：
上記で定めるＲｎ、Ｒｏ、Ｒｐ、Ｒｑ、Ｒｒ、Ｒｓ、Ｒｔ、Ｒｕ、またはＲｖは、各々、Ｃ１‐６アルキル、Ｃ１‐６‐ハロアルキル、またはＣ１‐６‐アルコキシから選択され；ならびに、
ｎ、ｍ、ｏ、ｐ、ｑ、またはｙは、各々、０、または１〜５の整数である｝。
【請求項７】
Ａが、
【化７】
2014528965.tif 000305
であり；
ここで：
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、またはＲ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、またはＲ２３は、Ｈ、直鎖もしくは分岐鎖（Ｃ１‐６）‐アルキル、またはＣ３‐６‐シクロアルキルであり、
各Ａは、−Ｈ、−ＯＨ、オキソ（＝Ｏ）、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ハロゲン、−直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１‐６アルキル、−直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１‐６ハロアルキル、Ｃ３‐６‐シクロアルキル、−直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１‐６直鎖もしくは分岐鎖アルコキシ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｅ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ、−Ｏ（ＣＨ２）ｙＯＲｇ、−ＮＲｈＲｉ、−ＳＯ２Ｒｊ、−Ｓ（ＣＨ２）ｑＲｋ、−ＮＲｌＣ（Ｏ）Ｒｍ、アリール、またはヘテロアリールから選択される置換基の１つ以上によってさらに置換されていてもよく；
ここで：
上記で定義された各Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、Ｒｈ、Ｒｉ、Ｒｊ、Ｒｋ、Ｒｌ、またはＲｍは、Ｈ、Ｃ１‐６アルキル、Ｃ１‐６ハロアルキル、Ｃ１‐６アルコキシから選択され；
上記で定義された各アリールまたはヘテロアリールは、Ｈ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ハロゲン、Ｃ１‐６‐アルキル、Ｃ１‐６‐ハロアルキル、Ｃ１‐６‐アルコキシ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｎ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｏ、−Ｏ（ＣＨ２）ｙ−ＯＲｐ、−ＮＲｑＲｒ、−ＳＯ２Ｒｓ、−Ｓ（ＣＨ２）ｙ−Ｒｔ、−ＮＲｕＣ（Ｏ）Ｒｖから選択される置換基の１つ以上によって置換されていてもよく；
ここで：
上記で定めるＲｎ、Ｒｏ、Ｒｐ、Ｒｑ、Ｒｒ、Ｒｓ、Ｒｔ、Ｒｕ、またはＲｖは、各々、Ｃ１‐６アルキル、Ｃ１‐６‐ハロアルキル、またはＣ１‐６‐アルコキシから選択され；ならびに、
ｎ、ｍ、ｏ、ｐ、ｑ、またはｙは、各々、０、または１〜５の整数である、
請求項６に記載の式の化合物、または薬学的に許容可能なその塩。
【請求項８】
Ｒａが、水素であり；
Ｒ１およびＲ２が、各々、（Ｃ１‐６）アルキルであり；
Ｒ３およびＲ４が、各々、ＯＨまたはＯＲｃであり；
ここで：
Ｒｃは、Ｈ、（Ｃ１‐６）‐アルキル、アルカリ金属、または負電荷であり；
Ａが、
【化８】
2014528965.tif 000306
であり；
Ｒ８またはＲ１２が、Ｈ、（Ｃ１‐６）‐アルキル、または（Ｃ３‐６）‐シクロアルキルであり；
ｎが、１である、
請求項６に記載の式（ＶＩ）の化合物、または薬学的に許容可能なその塩。
【請求項９】
式（ＶＩＩＩ）の化合物または薬学的に許容可能なその塩：
【化９】
2014528965.tif 000307
｛式中：
Ｘは、Ｃ−Ｒａであり；
Ｒ１およびＲ２は、各々、水素、（Ｃ１‐６）アルキル、または（ＣＨ２）ｐ−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂであり；
Ｒ３およびＲ４は、各々、水素、ＯＨ、またはＯＲｃであり；
ここで：
Ｒａは、水素またはハロゲンであり；
ＲｂまたはＲｃは、各々、Ｈ、（Ｃ１‐６）‐アルキル、アルカリ金属、または負電荷であり；
Ａは、
【化１０】
2014528965.tif 000308
であり；
ここで：
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、またはＲ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、またはＲ２３は、Ｈ、直鎖もしくは分岐鎖（Ｃ１‐６）‐アルキル、またはＣ３‐６‐シクロアルキルであり、
各Ａは、−Ｈ、−ＯＨ、オキソ（＝Ｏ）、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ハロゲン、−直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１‐６アルキル、−直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１‐６ハロアルキル、Ｃ３‐６‐シクロアルキル、−直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１‐６直鎖もしくは分岐鎖アルコキシ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｅ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ、−Ｏ（ＣＨ２）ｙＯＲｇ、−ＮＲｈＲｉ、−ＳＯ２Ｒｊ、−Ｓ（ＣＨ２）ｑＲｋ、−ＮＲｌＣ（Ｏ）Ｒｍ、アリール、またはヘテロアリールから選択される置換基の１つ以上によってさらに置換されていてもよく；
ここで：
上記で定義された各Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、Ｒｈ、Ｒｉ、Ｒｊ、Ｒｋ、Ｒｌ、またはＲｍは、Ｈ、Ｃ１‐６アルキル、Ｃ１‐６ハロアルキル、Ｃ１‐６アルコキシから選択され；
上記で定義された各アリールまたはヘテロアリールは、Ｈ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ハロゲン、Ｃ１‐６‐アルキル、Ｃ１‐６‐ハロアルキル、Ｃ１‐６‐アルコキシ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｎ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｏ、−Ｏ（ＣＨ２）ｙ−ＯＲｐ、−ＮＲｑＲｒ、−ＳＯ２Ｒｓ、−Ｓ（ＣＨ２）ｙ−Ｒｔ、−ＮＲｕＣ（Ｏ）Ｒｖから選択される置換基の１つ以上によって置換されていてもよく；
ここで：
上記で定義されたＲｎ、Ｒｏ、Ｒｐ、Ｒｑ、Ｒｒ、Ｒｓ、Ｒｔ、Ｒｕ、またはＲｖは、各々、Ｃ１‐６アルキル、Ｃ１‐６‐ハロアルキル、またはＣ１‐６‐アルコキシから選択され；ならびに、
ｎ、ｍ、ｏ、ｐ、ｑ、またはｙは、各々、０、または１〜５の整数である｝。
【請求項１０】
Ｘが、Ｃ−Ｒａであり、Ｒａが、水素である、請求項９に記載の式（ＶＩＩ）の化合物。
【請求項１１】
式（ＶＩＩＩ）の化合物または薬学的に許容可能なその塩：
【化１１】
2014528965.tif 000309
｛式中：
Ｒ１およびＲ２は、各々、水素、（Ｃ１‐６）アルキル、または（ＣＨ２）ｐ−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂであり；
Ｒ３およびＲ４は、各々、水素、ＯＨ、またはＯＲｃであり；
ここで：
ＲｂまたはＲｃは、各々、Ｈ、（Ｃ１‐６）‐アルキル、アルカリ金属、または負電荷であり；
Ａは、Ｒ５または−ＮＲｄＣ（Ｏ）Ｒ５であり、
ここで：
Ｒｄは、Ｈまたは（Ｃ１‐６）‐アルキルであり、
Ｒ５は、飽和もしくは不飽和であってよい単環式ヘテロ環式環、または飽和もしくは不飽和であってよい二環式もしくは縮合ヘテロ環式環であり；
ここで：
各単環式ヘテロ環式環は、３〜７個の環原子を有し、４個までのヘテロ原子を含有し；
各縮合ヘテロ環式環は、炭素環式環またはヘテロ原子が４個までであるヘテロ環式環を含んでいてもよく；
Ｒ５は、−Ｈ、−ＯＨ、オキソ（＝Ｏ）、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ハロゲン、−直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１‐６アルキル、−直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１‐６ハロアルキル、Ｃ３‐６‐シクロアルキル、−直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１‐６直鎖もしくは分岐鎖アルコキシ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｅ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ、−Ｏ（ＣＨ２）ｙＯＲｇ、−ＮＲｈＲｉ、−ＳＯ２Ｒｊ、−Ｓ（ＣＨ２）ｑＲｋ、−ＮＲｌＣ（Ｏ）Ｒｍ、アリール、またはヘテロアリールから選択される置換基の１つ以上によって置換されていてもよく；
ここで：
ヘテロ原子は、酸素、窒素、または硫黄から選択され；
各縮合ヘテロ環式環系における炭素環式環またはヘテロ環式環は、非芳香族環または芳香族環を含み；
単環式ヘテロ環式環または縮合ヘテロ環式環は、置換された芳香族および非芳香族を含み；
各Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、Ｒｈ、Ｒｉ、Ｒｊ、Ｒｋ、Ｒｌ、またはＲｍは、各々、Ｈ、Ｃ１‐６アルキル、Ｃ１‐６ハロアルキル、Ｃ１‐６アルコキシから選択され；
上記で定義された各アリールまたはヘテロアリールは、Ｈ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ハロゲン、Ｃ１‐６‐アルキル、Ｃ１‐６‐ハロアルキル、Ｃ１‐６‐アルコキシ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｎ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｏ、−Ｏ（ＣＨ２）ｙ−ＯＲｐ、−ＮＲｑＲｒ、−ＳＯ２Ｒｓ、−Ｓ（ＣＨ２）ｙ−Ｒｔ、−ＮＲｕＣ（Ｏ）Ｒｖから選択される置換基の１つ以上によって置換されていてもよく；
ここで：
Ｒｎ、Ｒｏ、Ｒｐ、Ｒｑ、Ｒｒ、Ｒｓ、Ｒｔ、Ｒｕ、またはＲｖは、各々、Ｃ１‐６アルキル、Ｃ１‐６‐ハロアルキル、またはＣ１‐６‐アルコキシから選択され；
ｎ、ｍ、ｏ、ｐ、ｑ、またはｙは、各々、０、または１〜５の整数である｝。
【請求項１２】
式（ＩＸ）の化合物または薬学的に許容可能なその塩：
【化１２】
2014528965.tif 000310
｛式中：
Ｒ１およびＲ２は、各々、水素、（Ｃ１‐６）アルキル、または（ＣＨ２）ｐ−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂであり；
Ｒ３およびＲ４は、各々、水素、ＯＨ、またはＯＲｃであり；
ここで：
ＲｂまたはＲｃは、各々、Ｈ、（Ｃ１‐６）‐アルキル、アルカリ金属、または負電荷であり；
Ａは、Ｒ５または−ＮＲｄＣ（Ｏ）Ｒ５であり、
ここで、Ｒｄは、Ｈまたは（Ｃ１‐６）‐アルキルであり、
Ｒ５は、単環式３〜７員環ヘテロ環式環、または二環式１０員環ヘテロ環式環であり；
ここで：
各３〜７員環ヘテロ環式環は、４個までのヘテロ原子を含有し；
各二環式１０員環ヘテロ環式環は、４個までのヘテロ原子を含有し；
ここで：
へテロ原子は、酸素、窒素、または硫黄から選択され；
各１０員環ヘテロ環式環は、炭素環式環またはヘテロ環式環を含有していてもよく；
ここで：
各１０員環ヘテロ環式環系における炭素環式環またはヘテロ環式環は、非芳香族環または芳香族環を含有し；
Ｒ５は、−Ｈ、−ＯＨ、オキソ（＝Ｏ）、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ハロゲン、−直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１‐６アルキル、−直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１‐６ハロアルキル、Ｃ３‐６シクロアルキル、−直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１‐６直鎖もしくは分岐鎖アルコキシ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｅ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ、−Ｏ（ＣＨ２）ｙＯＲｇ、−ＮＲｈＲｉ、−ＳＯ２Ｒｊ、−Ｓ（ＣＨ２）ｑＲｋ、−ＮＲｌＣ（Ｏ）Ｒｍ、アリール、またはヘテロアリールから選択される置換基の１つ以上によって置換されていてもよく；
ここで：
上記で定義される各Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、Ｒｈ、Ｒｉ、Ｒｊ、Ｒｋ、Ｒｌ、またはＲｍは、Ｈ、Ｃ１‐６アルキル、Ｃ１‐６ハロアルキル、Ｃ１‐６アルコキシから選択され；
上記で定義される各アリールまたはヘテロアリールは、Ｈ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ハロゲン、Ｃ１‐６‐アルキル、Ｃ１‐６‐ハロアルキル、Ｃ１‐６‐アルコキシ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｎ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｏ、−Ｏ（ＣＨ２）ｙ−ＯＲｐ、−ＮＲｑＲｒ、−ＳＯ２Ｒｓ、−Ｓ（ＣＨ２）ｙ−Ｒｔ、−ＮＲｕＣ（Ｏ）Ｒｖから選択される置換基の１つ以上によって置換されていてもよく；
ここで：
上記で定義されるＲｎ、Ｒｏ、Ｒｐ、Ｒｑ、Ｒｒ、Ｒｓ、Ｒｔ、Ｒｕ、またはＲｖは、各々、Ｃ１‐６アルキル、Ｃ１‐６‐ハロアルキル、またはＣ１‐６‐アルコキシから選択され；
ｎ、ｍ、ｏ、ｐ、ｑ、またはｙは、各々、０、または１〜５の整数である｝。
【請求項１３】
Ａが：
【化１３】
2014528965.tif 000311
であり；
ここで：
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、またはＲ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、またはＲ２３は、Ｈ、直鎖もしくは分岐鎖（Ｃ１‐６）‐アルキル、またはＣ３‐６‐シクロアルキルであり、
各Ａは、−Ｈ、−ＯＨ、オキソ（＝Ｏ）、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ハロゲン、−直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１‐６アルキル、−直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１‐６ハロアルキル、Ｃ３‐６‐シクロアルキル、−直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１‐６直鎖もしくは分岐鎖アルコキシ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｅ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ、−Ｏ（ＣＨ２）ｙＯＲｇ、−ＮＲｈＲｉ、−ＳＯ２Ｒｊ、−Ｓ（ＣＨ２）ｑＲｋ、−ＮＲｌＣ（Ｏ）Ｒｍ、アリール、またはヘテロアリールから選択される置換基の１つ以上によってさらに置換されていてもよく；
ここで：
上記で定義された各Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、Ｒｈ、Ｒｉ、Ｒｊ、Ｒｋ、Ｒｌ、またはＲｍは、Ｈ、Ｃ１‐６アルキル、Ｃ１‐６ハロアルキル、Ｃ１‐６アルコキシから選択され；
上記で定義された各アリールまたはヘテロアリールは、Ｈ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ハロゲン、Ｃ１‐６‐アルキル、Ｃ１‐６‐ハロアルキル、Ｃ１‐６‐アルコキシ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｎ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｏ、−Ｏ（ＣＨ２）ｙ−ＯＲｐ、−ＮＲｑＲｒ、−ＳＯ２Ｒｓ、−Ｓ（ＣＨ２）ｙ−Ｒｔ、−ＮＲｕＣ（Ｏ）Ｒｖから選択される置換基の１つ以上によって置換されていてもよく；
ここで：
上記で定めるＲｎ、Ｒｏ、Ｒｐ、Ｒｑ、Ｒｒ、Ｒｓ、Ｒｔ、Ｒｕ、またはＲｖは、各々、Ｃ１‐６アルキル、Ｃ１‐６‐ハロアルキル、またはＣ１‐６‐アルコキシから選択され；ならびに、
ｎ、ｍ、ｏ、ｐ、ｑ、またはｙは、各々、０、または１〜５の整数である、
請求項１２に記載の化合物または薬学的に許容可能なその塩。
【請求項１４】
Ｒ１およびＲ２が、各々、（Ｃ１‐６）アルキルであり；
Ｒ３およびＲ４が、各々、ＯＨまたはＯＲｃであり；
ここで：
Ｒｃは、Ｈ、（Ｃ１‐６）‐アルキル、アルカリ金属、または負電荷であり；
Ａが、
【化１４】
2014528965.tif 000312
であり；
Ｒ８またはＲ１２が、Ｈ、（Ｃ１‐６）‐アルキル、または（Ｃ３‐６）‐シクロアルキルであり；
ｎが、１である、
請求項１２に記載の化合物、または薬学的に許容可能なその塩。
【請求項１５】
１‐（（（６Ｒ，７Ｒ）‐７‐（（Ｚ）‐２‐（（（（Ｓ）‐４‐（ｔｅｒｔ‐ブトキシ）‐１‐（（４‐メトキシベンジル）オキシ）‐１，４‐ジオキソブタン‐２‐イル）オキシ）イミノ）‐２‐（２‐（（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール‐４‐イル）アセタミド）‐２‐（（（４‐メトキシベンジル）オキシ）カルボニル）‐８‐オキソ‐５‐チア‐１‐アザビシクロ［４．２．０］オクタ‐２‐エン‐３‐イル）メチル）‐１‐（２‐（５‐クロロ‐６，７‐ビス（（４‐メトキシベンジル）オキシ）‐１‐オキソ‐３，４‐ジヒドロイソキノリン‐２（１Ｈ）‐イル）エチル）ピロリジン‐１‐イウム；
（６Ｒ，７Ｒ）‐７‐（（Ｚ）‐２‐（２‐アミノチアゾール‐４‐イル）‐２‐（（（Ｓ）‐１，２‐ジカルボキシエトキシ）イミノ）アセタミド）‐３‐（（１‐（２‐（５‐ヒドロキシ‐１‐メチル‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロピリジン‐２‐カルボキシアミド）エチル）ピロリジン‐１‐イウム‐１‐イル）メチル）‐８‐オキソ‐５‐チア‐１‐アザビシクロ［４．２．０］オクタ‐２‐エン‐２‐カルボキシレート；
（６Ｒ，７Ｒ）‐７‐（（Ｚ）‐２‐（２‐アミノチアゾール‐４‐イル）‐２‐（（（Ｓ）‐１，２‐ジカルボキシエトキシ）イミノ）アセタミド）‐３‐（（１‐（２‐（７‐ヒドロキシ‐１，８‐ジオキソ‐３，４‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピリド［１，２‐ａ］ピラジン‐２（８Ｈ）‐イル）エチル）ピロリジン‐１‐イウム‐１‐イル）メチル）‐８‐オキソ‐５‐チア‐１‐アザビシクロ［４．２．０］オクタ‐２‐エン‐２‐カルボキシレート；
（６Ｒ，７Ｒ）‐７‐（（Ｚ）‐２‐（２‐アミノチアゾール‐４‐イル）‐２‐（（（Ｓ）‐１，２‐ジカルボキシエトキシ）イミノ）アセタミド）‐３‐（（１‐（２‐（７‐ヒドロキシ‐１，８‐ジオキソ‐３，４‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピリド［１，２‐ａ］ピラジン‐２（８Ｈ）‐イル）エチル）ピロリジン‐１‐イウム‐１‐イル）メチル）‐８‐オキソ‐５‐チア‐１‐アザビシクロ［４．２．０］オクタ‐２‐エン‐２‐カルボキシレート；
（６Ｒ，７Ｒ）‐７‐（（Ｚ）‐２‐（２‐アミノチアゾール‐４‐イル）‐２‐（（（Ｓ）‐１，２‐ジカルボキシエトキシ）イミノ）アセタミド）‐３‐（（１‐（（３‐ヒドロキシ‐１‐メチル‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロキノリン‐６‐イル）メチル）ピロリジン‐１‐イウム‐１‐イル）メチル）‐８‐オキソ‐５‐チア‐１‐アザビシクロ［４．２．０］オクタ‐２‐エン‐２‐カルボキシレート；
１‐（（（６Ｒ，７Ｒ）‐７‐（（Ｚ）‐２‐（２‐アミノチアゾール‐４‐イル）‐２‐（（（２‐カルボキシプロパン‐２‐イル）オキシ）イミノ）アセタミド）‐２‐カルボキシ‐８‐オキソ‐５‐チア‐１‐アザビシクロ［４．２．０］オクタ‐２‐エン‐３‐イル）メチル）‐１‐（２‐（３‐ヒドロキシ‐１‐メチル‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロキノリン‐６‐カルボキシアミド）エチル）ピロリジン‐１‐イウム；
１‐（（（６Ｒ，７Ｒ）‐７‐（（Ｚ）‐２‐（２‐アミノチアゾール‐４‐イル）‐２‐（（（２‐カルボキシプロパン‐２‐イル）オキシ）イミノ）アセタミド）‐２‐カルボキシ‐８‐オキソ‐５‐チア‐１‐アザビシクロ［４．２．０］オクタ‐２‐エン‐３‐イル）メチル）‐１‐（２‐（３‐ヒドロキシ‐１‐メチル‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロキノリン‐６‐カルボキシアミド）エチル）ピロリジン‐１‐イウム；
１‐（（（６Ｒ，７Ｒ）‐７‐（（Ｅ）‐３‐（２‐アミノチアゾール‐５‐イル）‐３‐（（（Ｒ）‐１，２‐ジカルボキシエトキシ）イミノ）‐２‐オキソプロピル）‐２‐カルボキシ‐８‐オキソ‐５‐チア‐１‐アザビシクロ［４．２．０］オクタ‐２‐エン‐３‐イル）メチル）‐１‐（（１‐エチル‐６，７‐ジヒドロキシ‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロシンノリン‐３‐イル）メチル）ピロリジン‐１‐イウム；
１‐（（（６Ｒ，７Ｒ）‐７‐（（Ｚ）‐２‐（２‐アミノチアゾール‐４‐イル）‐２‐（（（Ｒ）‐１，２‐ジカルボキシエトキシ）イミノ）アセタミド）‐２‐カルボキシ‐８‐オキソ‐５‐チア‐１‐アザビシクロ［４．２．０］オクタ‐２‐エン‐３‐イル）メチル）‐１‐（（１‐エチル‐６，７‐ジヒドロキシ‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロキノリン‐３‐イル）メチル）ピロリジン‐１‐イウム；
１‐（（（６Ｒ，７Ｒ）‐７‐（（Ｚ）‐２‐（２‐アミノチアゾール‐４‐イル）‐２‐（（（２‐カルボキシプロパン‐２‐イル）オキシ）イミノ）アセタミド）‐２‐カルボキシ‐８‐オキソ‐５‐チア‐１‐アザビシクロ［４．２．０］オクタ‐２‐エン‐３‐イル）メチル）‐１‐（（１‐エチル‐６，７‐ジヒドロキシ‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロシンノリン‐３‐イル）メチル）ピロリジン‐１‐イウム；
１‐（（（６Ｒ，７Ｒ）‐７‐（（Ｚ）‐２‐（２‐アミノチアゾール‐４‐イル）‐２‐（（（２‐カルボキシプロパン‐２‐イル）オキシ）イミノ）アセタミド）‐２‐カルボキシ‐８‐オキソ‐５‐チア‐１‐アザビシクロ［４．２．０］オクタ‐２‐エン‐３‐イル）メチル）‐１‐（２‐（１‐エチル‐６，７‐ジヒドロキシ‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロシンノリン‐３‐カルボキシアミド）エチル）ピロリジン‐１‐イウム；
１‐（（（６Ｒ，７Ｒ）‐７‐（（Ｚ）‐２‐（２‐アミノチアゾール‐４‐イル）‐２‐（（（２‐カルボキシプロパン‐２‐イル）オキシ）イミノ）アセタミド）‐２‐カルボキシ‐８‐オキソ‐５‐チア‐１‐アザビシクロ［４．２．０］オクタ‐２‐エン‐３‐イル）メチル）‐１‐（２‐（１‐エチル‐６，７‐ジヒドロキシ‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロキノリン‐３‐カルボキシアミド）エチル）ピロリジン‐１‐イウム；
１‐（（（６Ｒ，７Ｒ）‐７‐（（Ｅ）‐３‐（２‐アミノチアゾール‐５‐イル）‐３‐（（（Ｒ）‐１，２‐ジカルボキシエトキシ）イミノ）‐２‐オキソプロピル）‐２‐カルボキシ‐８‐オキソ‐５‐チア‐１‐アザビシクロ［４．２．０］オクタ‐２‐エン‐３‐イル）メチル）‐１‐（（１‐エチル‐６，７‐ジヒドロキシ‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロシンノリン‐３‐イル）メチル）ピペリジン‐１‐イウム；
１‐（（（６Ｒ，７Ｒ）‐７‐（（Ｚ）‐２‐（２‐アミノチアゾール‐４‐イル）‐２‐（（（２‐カルボキシプロパン‐２‐イル）オキシ）イミノ）アセタミド）‐２‐カルボキシ‐８‐オキソ‐５‐チア‐１‐アザビシクロ［４．２．０］オクタ‐２‐エン‐３‐イル）メチル）‐１‐（２‐（３‐ヒドロキシ‐１‐メチル‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロキノリン‐８‐カルボキシアミド）エチル）ピロリジン‐１‐イウム；
（６Ｒ，７Ｒ）‐７‐（（Ｚ）‐２‐（２‐アミノチアゾール‐４‐イル）‐２‐（（（２‐カルボキシプロパン‐２‐イル）オキシ）イミノ）アセタミド）‐３‐（（１‐（（１‐エチル‐８‐フルオロ‐６，７‐ジヒドロキシ‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロキノリン‐３‐イル）メチル）ピロリジン‐１‐イウム‐１‐イル）メチル）‐８‐オキソ‐５‐チア‐１‐アザビシクロ［４．２．０］オクタ‐２‐エン‐２‐カルボキシレート；
（６Ｒ，７Ｒ）‐７‐（（Ｚ）‐２‐（２‐アミノチアゾール‐４‐イル）‐２‐（（（Ｓ）‐１，２‐ジカルボキシエトキシ）イミノ）アセタミド）‐３‐（（１‐（（５‐クロロ‐１‐エチル‐６，７‐ジヒドロキシ‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロキノリン‐３‐イル）メチル）ピロリジン‐１‐イウム‐１‐イル）メチル）‐８‐オキソ‐５‐チア‐１‐アザビシクロ［４．２．０］オクタ‐２‐エン‐２‐カルボキシレート；
（６Ｒ，７Ｒ）‐７‐（（Ｚ）‐２‐（２‐アミノチアゾール‐４‐イル）‐２‐（（（Ｓ）‐１，２‐ジカルボキシエトキシ）イミノ）アセタミド）‐３‐（（１‐（（５‐クロロ‐１‐エチル‐６，７‐ジヒドロキシ‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロキノリン‐３‐イル）メチル）ピロリジン‐１‐イウム‐１‐イル）メチル）‐８‐オキソ‐５‐チア‐１‐アザビシクロ［４．２．０］オクタ‐２‐エン‐２‐カルボキシレート；
（６Ｒ，７Ｒ）‐７‐（（Ｚ）‐２‐（２‐アミノチアゾール‐４‐イル）‐２‐（（（Ｓ）‐１，２‐ジカルボキシエトキシ）イミノ）アセタミド）‐３‐（（１‐（（５‐クロロ‐１‐エチル‐６，７‐ジヒドロキシ‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロキノリン‐３‐イル）メチル）ピロリジン‐１‐イウム‐１‐イル）メチル）‐８‐オキソ‐５‐チア‐１‐アザビシクロ［４．２．０］オクタ‐２‐エン‐２‐カルボキシレート；
（６Ｒ，７Ｒ）‐７‐（（Ｚ）‐２‐（２‐アミノチアゾール‐４‐イル）‐２‐（（（２‐カルボキシプロパン‐２‐イル）オキシ）イミノ）アセタミド）‐３‐（（１‐（（５‐クロロ‐１‐エチル‐６，７‐ジヒドロキシ‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロキノリン‐３‐イル）メチル）ピロリジン‐１‐イウム‐１‐イル）メチル）‐８‐オキソ‐５‐チア‐１‐アザビシクロ［４．２．０］オクタ‐２‐エン‐２‐カルボキシレート；
（６Ｒ，７Ｒ）‐７‐（（Ｚ）‐２‐（２‐アミノチアゾール‐４‐イル）‐２‐（（（２‐カルボキシラートプロパン‐２‐イル）オキシ）イミノ）アセタミド）‐３‐（（１‐（（５‐クロロ‐１‐エチル‐６，７‐ジヒドロキシ‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロキノリン‐３‐イル）メチル）ピロリジン‐１‐イウム‐１‐イル）メチル）‐８‐オキソ‐５‐チア‐１‐アザビシクロ［４．２．０］オクタ‐２‐エン‐２‐カルボキシレート；
（６Ｒ，７Ｒ）‐７‐（（Ｚ）‐２‐（２‐アミノ‐５‐クロロチアゾール‐４‐イル）‐２‐（（（Ｓ）‐１，２‐ジカルボキシエトキシ）イミノ）アセタミド）‐３‐（（１‐（（５‐クロロ‐１‐エチル‐６，７‐ジヒドロキシ‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロキノリン‐３‐イル）メチル）ピロリジン‐１‐イウム‐１‐イル）メチル）‐８‐オキソ‐５‐チア‐１‐アザビシクロ［４．２．０］オクタ‐２‐エン‐２‐カルボキシレート；
（６Ｒ，７Ｒ）‐７‐（（Ｚ）‐２‐（２‐アミノ‐５‐クロロチアゾール‐４‐イル）‐２‐（（（２‐カルボキシプロパン‐２‐イル）オキシ）イミノ）アセタミド）‐３‐（（１‐（（５‐クロロ‐１‐エチル‐６，７‐ジヒドロキシ‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロキノリン‐３‐イル）メチル）ピロリジン‐１‐イウム‐１‐イル）メチル）‐８‐オキソ‐５‐チア‐１‐アザビシクロ［４．２．０］オクタ‐２‐エン‐２‐カルボキシレート；
（６Ｒ，７Ｒ）‐７‐（（Ｚ）‐２‐（２‐アミノチアゾール‐４‐イル）‐２‐（（（２‐カルボキシプロパン‐２‐イル）オキシ）イミノ）アセタミド）‐３‐（（１‐（（１‐エチル‐６，７‐ジヒドロキシ‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロキノリン‐３‐イル）メチル）ピロリジン‐１‐イウム‐１‐イル）メチル）‐８‐オキソ‐５‐チア‐１‐アザビシクロ［４．２．０］オクタ‐２‐エン‐２‐カルボキシレート；
（６Ｒ，７Ｒ）‐７‐（（Ｚ）‐２‐（２‐アミノ‐５‐クロロチアゾール‐４‐イル）‐２‐（（（２‐カルボキシプロパン‐２‐イル）オキシ）イミノ）アセタミド）‐３‐（（１‐（（１‐エチル‐６，７‐ジヒドロキシ‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロキノリン‐３‐イル）メチル）ピロリジン‐１‐イウム‐１‐イル）メチル）‐８‐オキソ‐５‐チア‐１‐アザビシクロ［４．２．０］オクタ‐２‐エン‐２‐カルボキシレート；
（６Ｒ，７Ｒ）‐７‐（（Ｚ）‐２‐（２‐アミノ‐５‐クロロチアゾール‐４‐イル）‐２‐（（（２‐カルボキシプロパン‐２‐イル）オキシ）イミノ）アセタミド）‐３‐（（１‐（（１‐エチル‐６，７‐ジヒドロキシ‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロキノリン‐３‐イル）メチル）ピロリジン‐１‐イウム‐１‐イル）メチル）‐８‐オキソ‐５‐チア‐１‐アザビシクロ［４．２．０］オクタ‐２‐エン‐２‐カルボキシレート；
（６Ｒ，７Ｒ）‐７‐（（Ｚ）‐２‐（２‐アミノ‐５‐クロロチアゾール‐４‐イル）‐２‐（（（Ｓ）‐１，２‐ジカルボキシエトキシ）イミノ）アセタミド）‐３‐（（１‐（（１‐エチル‐６，７‐ジヒドロキシ‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロキノリン‐３‐イル）メチル）ピロリジン‐１‐イウム‐１‐イル）メチル）‐８‐オキソ‐５‐チア‐１‐アザビシクロ［４．２．０］オクタ‐２‐エン‐２‐カルボキシレート；
（６Ｒ，７Ｒ）‐７‐（（Ｚ）‐２‐（２‐アミノチアゾール‐４‐イル）‐２‐（（（Ｓ）‐１，２‐ジカルボキシエトキシ）イミノ）アセタミド）‐３‐（（１‐（２‐（５‐クロロ‐１‐エチル‐６，７‐ジヒドロキシ‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロキノリン‐３‐カルボキシアミド）エチル）ピロリジン‐１‐イウム‐１‐イル）メチル）‐８‐オキソ‐５‐チア‐１‐アザビシクロ［４．２．０］オクタ‐２‐エン‐２‐カルボキシレート；
（６Ｒ，７Ｒ）‐７‐（（Ｚ）‐２‐（２‐アミノ‐５‐クロロチアゾール‐４‐イル）‐２‐（（（２‐カルボキシプロパン‐２‐イル）オキシ）イミノ）アセタミド）‐３‐（（１‐（（１‐エチル‐６，７‐ジヒドロキシ‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロシンノリン‐３‐イル）メチル）ピロリジン‐１‐イウム‐１‐イル）メチル）‐８‐オキソ‐５‐チア‐１‐アザビシクロ［４．２．０］オクタ‐２‐エン‐２‐カルボキシレート；
（６Ｒ，７Ｒ）‐７‐（（Ｚ）‐２‐（２‐アミノ‐５‐クロロチアゾール‐４‐イル）‐２‐（（（Ｓ）‐１，２‐ジカルボキシエトキシ）イミノ）アセタミド）‐３‐（（１‐（（１‐エチル‐６，７‐ジヒドロキシ‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロシンノリン‐３‐イル）メチル）ピロリジン‐１‐イウム‐１‐イル）メチル）‐８‐オキソ‐５‐チア‐１‐アザビシクロ［４．２．０］オクタ‐２‐エン‐２‐カルボキシレート；
（６Ｒ，７Ｒ）‐７‐（（Ｚ）‐２‐（２‐アミノチアゾール‐４‐イル）‐２‐（（（Ｓ）‐１，２‐ジカルボキシエトキシ）イミノ）アセタミド）‐３‐（（１‐（２‐（１‐エチル‐６，７‐ジヒドロキシ‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロシンノリン‐３‐カルボキシアミド）エチル）ピロリジン‐１‐イウム‐１‐イル）メチル）‐８‐オキソ‐５‐チア‐１‐アザビシクロ［４．２．０］オクタ‐２‐エン‐２‐カルボキシレート；
（６Ｒ，７Ｒ）‐７‐（（Ｚ）‐２‐（２‐アミノチアゾール‐４‐イル）‐２‐（（（２‐カルボキシプロパン‐２‐イル）オキシ）イミノ）アセタミド）‐３‐（（１‐（２‐（５‐クロロ‐１‐エチル‐６，７‐ジヒドロキシ‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロシンノリン‐３‐カルボキシアミド）エチル）ピロリジン‐１‐イウム‐２‐イルイウム‐１‐イル）メチル）‐８‐オキソ‐５‐チア‐１‐アザビシクロ［４．２．０］オクタ‐２‐エン‐２‐カルボキシレート；
１‐（（（６Ｒ，７Ｒ）‐７‐（（Ｚ）‐２‐（２‐アミノ‐５‐クロロチアゾール‐４‐イル）‐２‐（（（２‐カルボキシプロパン‐２‐イル）オキシ）イミノ）アセタミド）‐２‐カルボキシ‐８‐オキソ‐５‐チア‐１‐アザビシクロ［４．２．０］オクタ‐２‐エン‐３‐イル）メチル）‐１‐（２‐（５‐クロロ‐１‐エチル‐６，７‐ジヒドロキシ‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロシンノリン‐３‐カルボキシアミド）エタン‐１‐イルイウム‐１‐イル）ピロリジン‐１‐イウム；
（６Ｒ，７Ｒ）‐７‐（（Ｚ）‐２‐（２‐アミノ‐５‐クロロチアゾール‐４‐イル）‐２‐（（（Ｓ）‐１，２‐ジカルボキシエトキシ）イミノ）アセタミド）‐３‐（（１‐（２‐（５‐クロロ‐１‐エチル‐６，７‐ジヒドロキシ‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロシンノリン‐３‐カルボキシアミド）エチル）ピロリジン‐１‐イウム‐２‐イルイウム‐１‐イル）メチル）‐８‐オキソ‐５‐チア‐１‐アザビシクロ［４．２．０］オクタ‐２‐エン‐２‐カルボキシレート；
（６Ｒ，７Ｒ）‐７‐（（Ｚ）‐２‐（２‐アミノチアゾール‐４‐イル）‐２‐（（（Ｓ）‐１，２‐ジカルボキシエトキシ）イミノ）アセタミド）‐３‐（（１‐（（５‐クロロ‐１‐エチル‐６，７‐ジヒドロキシ‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロシンノリン‐３‐イル）メチル）ピロリジン‐１‐イウム‐１‐イル）メチル）‐８‐オキソ‐５‐チア‐１‐アザビシクロ［４．２．０］オクタ‐２‐エン‐２‐カルボキシレート；
（６Ｒ，７Ｒ）‐７‐（（Ｚ）‐２‐（２‐アミノ‐５‐クロロチアゾール‐４‐イル）‐２‐（（（Ｓ）‐１，２‐ジカルボキシエトキシ）イミノ）アセタミド）‐３‐（（１‐（（５‐クロロ‐１‐エチル‐６，７‐ジヒドロキシ‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロシンノリン‐３‐イル）メチル）ピロリジン‐１‐イウム‐１‐イル）メチル）‐８‐オキソ‐５‐チア‐１‐アザビシクロ［４．２．０］オクタ‐２‐エン‐２‐カルボキシレート；
（６Ｒ，７Ｒ）‐７‐（（Ｚ）‐２‐（２‐アミノ‐５‐クロロチアゾール‐４‐イル）‐２‐（（（Ｓ）‐１，２‐ジカルボキシエトキシ）イミノ）アセタミド）‐３‐（（１‐（（１‐エチル‐５‐フルオロ‐６，７‐ジヒドロキシ‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロキノリン‐３‐イル）メチル）ピロリジン‐１‐イウム‐１‐イル）メチル）‐８‐オキソ‐５‐チア‐１‐アザビシクロ［４．２．０］オクタ‐２‐エン‐２‐カルボキシレート；
（６Ｒ，７Ｒ）‐７‐（（Ｚ）‐２‐（２‐アミノチアゾール‐４‐イル）‐２‐（（（２‐カルボキシプロパン‐２‐イル）オキシ）イミノ）アセタミド）‐３‐（（１‐（（１‐エチル‐５‐フルオロ‐６，７‐ジヒドロキシ‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロキノリン‐３‐イル）メチル）ピロリジン‐１‐イウム‐１‐イル）メチル）‐８‐オキソ‐５‐チア‐１‐アザビシクロ［４．２．０］オクタ‐２‐エン‐２‐カルボキシレート；
（６Ｒ，７Ｒ）‐７‐（（Ｚ）‐２‐（２‐アミノチアゾール‐４‐イル）‐２‐（（（Ｓ）‐１，２‐ジカルボキシエトキシ）イミノ）アセタミド）‐３‐（（１‐（（５‐フルオロ‐１‐エチル‐６，７‐ジヒドロキシ‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロキノリン‐３‐イル）メチル）ピロリジン‐１‐イウム‐１‐イル）メチル）‐８‐オキソ‐５‐チア‐１‐アザビシクロ［４．２．０］オクタ‐２‐エン‐２‐カルボキシレート；
（６Ｒ，７Ｒ）‐７‐（（Ｚ）‐２‐（２‐アミノチアゾール‐４‐イル）‐２‐（（（Ｓ）‐１，２‐ジカルボキシエトキシ）イミノ）アセタミド）‐３‐（（１‐（２‐（１‐エチル‐５‐フルオロ‐６，７‐ジヒドロキシ‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロキノリン‐３‐カルボキシアミド）エチル）ピロリジン‐１‐イウム‐１‐イル）メチル）‐８‐オキソ‐５‐チア‐１‐アザビシクロ［４．２．０］オクタ‐２‐エン‐２‐カルボキシレート；
（６Ｒ，７Ｒ）‐７‐（（Ｚ）‐２‐（２‐アミノ‐５‐クロロチアゾール‐４‐イル）‐２‐（（（Ｓ）‐１，２‐ジカルボキシエトキシ）イミノ）アセタミド）‐３‐（（１‐（（１‐エチル‐６‐フルオロ‐７，８‐ジヒドロキシ‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロキノリン‐３‐イル）メチル）ピロリジン‐１‐イウム‐１‐イル）メチル）‐８‐オキソ‐５‐チア‐１‐アザビシクロ［４．２．０］オクタ‐２‐エン‐２‐カルボキシレート；
（６Ｒ，７Ｒ）‐７‐（（Ｚ）‐２‐（２‐アミノチアゾール‐４‐イル）‐２‐（（（２‐カルボキシプロパン‐２‐イル）オキシ）イミノ）アセタミド）‐３‐（（１‐（（１‐エチル‐６‐フルオロ‐７，８‐ジヒドロキシ‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロキノリン‐３‐イル）メチル）ピロリジン‐１‐イウム‐１‐イル）メチル）‐８‐オキソ‐５‐チア‐１‐アザビシクロ［４．２．０］オクタ‐２‐エン‐２‐カルボキシレート；
（６Ｒ，７Ｒ）‐７‐（（Ｚ）‐２‐（２‐アミノチアゾール‐４‐イル）‐２‐（（（Ｓ）‐１，２‐ジカルボキシエトキシ）イミノ）アセタミド）‐３‐（（１‐（（１‐エチル‐６‐フルオロ‐７，８‐ジヒドロキシ‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロキノリン‐３‐イル）メチル）ピロリジン‐１‐イウム‐１‐イル）メチル）‐８‐オキソ‐５‐チア‐１‐アザビシクロ［４．２．０］オクタ‐２‐エン‐２‐カルボキシレート；
（６Ｒ，７Ｒ）‐７‐（（Ｚ）‐２‐（２‐アミノチアゾール‐４‐イル）‐２‐（（（２‐カルボキシプロパン‐２‐イル）オキシ）イミノ）アセタミド）‐３‐（（１‐（２‐（１‐エチル‐６‐フルオロ‐７，８‐ジヒドロキシ‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロキノリン‐３‐カルボキシアミド）エチル）ピロリジン‐１‐イウム‐１‐イル）メチル）‐８‐オキソ‐５‐チア‐１‐アザビシクロ［４．２．０］オクタ‐２‐エン‐２‐カルボキシレート；
（６Ｒ，７Ｒ）‐７‐（（Ｚ）‐２‐（２‐アミノチアゾール‐４‐イル）‐２‐（（（Ｓ）‐１，２‐ジカルボキシエトキシ）イミノ）アセタミド）‐３‐（（１‐（（１‐エチル‐７，８‐ジヒドロキシ‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロキノリン‐３‐イル）メチル）ピロリジン‐１‐イウム‐１‐イル）メチル）‐８‐オキソ‐５‐チア‐１‐アザビシクロ［４．２．０］オクタ‐２‐エン‐２‐カルボキシレート；
（６Ｒ，７Ｒ）‐７‐（（Ｚ）‐２‐（２‐アミノチアゾール‐４‐イル）‐２‐（（（２‐カルボキシプロパン‐２‐イル）オキシ）イミノ）アセタミド）‐３‐（（１‐（２‐（１‐エチル‐７，８‐ジヒドロキシ‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロキノリン‐３‐カルボキシアミド）エチル）ピロリジン‐１‐イウム‐１‐イル）メチル）‐８‐オキソ‐５‐チア‐１‐アザビシクロ［４．２．０］オクタ‐２‐エン‐２‐カルボキシレート；
（６Ｒ，７Ｒ）‐７‐（（Ｚ）‐２‐（２‐アミノチアゾール‐４‐イル）‐２‐（（（２‐カルボキシプロパン‐２‐イル）オキシ）イミノ）アセタミド）‐３‐（（１‐（２‐（１‐エチル‐７，８‐ジヒドロキシ‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロキノリン‐３‐カルボキシアミド）エチル）ピロリジン‐１‐イウム‐１‐イル）メチル）‐８‐オキソ‐５‐チア‐１‐アザビシクロ［４．２．０］オクタ‐２‐エン‐２‐カルボキシレート；
（６Ｒ，７Ｒ）‐７‐（（Ｚ）‐２‐（２‐アミノチアゾール‐４‐イル）‐２‐（（（Ｓ）‐１，２‐ジカルボキシエトキシ）イミノ）アセタミド）‐３‐（（１‐（２‐（１‐エチル‐５，６‐ジヒドロキシ‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロキノリン‐３‐カルボキシアミド）エチル）ピロリジン‐１‐イウム‐１‐イル）メチル）‐８‐オキソ‐５‐チア‐１‐アザビシクロ［４．２．０］オクタ‐２‐エン‐２‐カルボキシレート；
（６Ｒ，７Ｒ）‐７‐（（Ｚ）‐２‐（２‐アミノチアゾール‐４‐イル）‐２‐（（（Ｓ）‐１，２‐ジカルボキシエトキシ）イミノ）アセタミド）‐３‐（（１‐（（１‐（ｔｅｒｔ‐ブチル）‐６，７‐ジヒドロキシ‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロキノリン‐３‐イル）メチル）ピロリジン‐１‐イウム‐１‐イル）メチル）‐８‐オキソ‐５‐チア‐１‐アザビシクロ［４．２．０］オクタ‐２‐エン‐２‐カルボキシレート；
（６Ｒ，７Ｒ）‐７‐（（Ｚ）‐２‐（２‐アミノチアゾール‐４‐イル）‐２‐（（（Ｓ）‐１，２‐ジカルボキシエトキシ）イミノ）アセタミド）‐３‐（（１‐（２‐（１‐（ｔｅｒｔ‐ブチル）‐６，７‐ジヒドロキシ‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロキノリン‐３‐カルボキシアミド）エチル）ピロリジン‐１‐イウム‐１‐イル）メチル）‐８‐オキソ‐５‐チア‐１‐アザビシクロ［４．２．０］オクタ‐２‐エン‐２‐カルボキシレート；
（６Ｒ，７Ｒ）‐７‐（（Ｚ）‐２‐（２‐アミノチアゾール‐４‐イル）‐２‐（（（Ｓ）‐１，２‐ジカルボキシエトキシ）イミノ）アセタミド）‐３‐（（１‐（（１‐シクロプロピル‐６，７‐ジヒドロキシ‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロキノリン‐３‐イル）メチル）ピロリジン‐１‐イウム‐１‐イル）メチル）‐８‐オキソ‐５‐チア‐１‐アザビシクロ［４．２．０］オクタ‐２‐エン‐２‐カルボキシレート；
（６Ｒ，７Ｒ）‐７‐（（Ｚ）‐２‐（２‐アミノ‐５‐クロロチアゾール‐４‐イル）‐２‐（（（Ｓ）‐１，２‐ジカルボキシエトキシ）イミノ）アセタミド）‐３‐（（１‐（（１‐シクロプロピル‐６，７‐ジヒドロキシ‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロキノリン‐３‐イル）メチル）ピロリジン‐１‐イウム‐１‐イル）メチル）‐８‐オキソ‐５‐チア‐１‐アザビシクロ［４．２．０］オクタ‐２‐エン‐２‐カルボキシレート；
（６Ｒ，７Ｒ）‐７‐（（Ｚ）‐２‐（２‐アミノ‐５‐クロロチアゾール‐４‐イル）‐２‐（（（２‐カルボキシプロパン‐２‐イル）オキシ）イミノ）アセタミド）‐３‐（（１‐（（１‐シクロプロピル‐６，７‐ジヒドロキシ‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロキノリン‐３‐イル）メチル）ピロリジン‐１‐イウム‐１‐イル）メチル）‐８‐オキソ‐５‐チア‐１‐アザビシクロ［４．２．０］オクタ‐２‐エン‐２‐カルボキシレート；
（６Ｒ，７Ｒ）‐７‐（（Ｚ）‐２‐（２‐アミノチアゾール‐４‐イル）‐２‐（（（Ｓ）‐１，２‐ジカルボキシエトキシ）イミノ）アセタミド）‐３‐（（１‐（２‐（１‐シクロプロピル‐６，７‐ジヒドロキシ‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロキノリン‐３‐カルボキシアミド）エチル）ピロリジン‐１‐イウム‐１‐イル）メチル）‐８‐オキソ‐５‐チア‐１‐アザビシクロ［４．２．０］オクタ‐２‐エン‐２‐カルボキシレート；
（６Ｒ，７Ｒ）‐７‐（（Ｚ）‐２‐（２‐アミノチアゾール‐４‐イル）‐２‐（（（Ｓ）‐１，２‐ジカルボキシエトキシ）イミノ）アセタミド）‐３‐（（１‐（（５‐クロロ‐１‐シクロプロピル‐６，７‐ジヒドロキシ‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロキノリン‐３‐イル）メチル）ピロリジン‐１‐イウム‐１‐イル）メチル）‐８‐オキソ‐５‐チア‐１‐アザビシクロ［４．２．０］オクタ‐２‐エン‐２‐カルボキシレート；
（６Ｒ，７Ｒ）‐７‐（（Ｚ）‐２‐（２‐アミノチアゾール‐４‐イル）‐２‐（（（２‐カルボキシプロパン‐２‐イル）オキシ）イミノ）アセタミド）‐３‐（（１‐（（５‐クロロ‐１‐シクロプロピル‐６，７‐ジヒドロキシ‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロキノリン‐３‐イル）メチル）ピロリジン‐１‐イウム‐１‐イル）メチル）‐８‐オキソ‐５‐チア‐１‐アザビシクロ［４．２．０］オクタ‐２‐エン‐２‐カルボキシレート；
（６Ｒ，７Ｒ）‐７‐（（Ｚ）‐２‐（２‐アミノチアゾール‐４‐イル）‐２‐（（（２‐カルボキシプロパン‐２‐イル）オキシ）イミノ）アセタミド）‐３‐（（１‐（２‐（５‐クロロ‐１‐シクロプロピル‐６，７‐ジヒドロキシ‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロキノリン‐３‐カルボキシアミド）エチル）ピロリジン‐１‐イウム‐１‐イル）メチル）‐８‐オキソ‐５‐チア‐１‐アザビシクロ［４．２．０］オクタ‐２‐エン‐２‐カルボキシレート；
（６Ｒ，７Ｒ）‐７‐（（Ｚ）‐２‐（２‐アミノチアゾール‐４‐イル）‐２‐（（（Ｓ）‐１，２‐ジカルボキシエトキシ）イミノ）アセタミド）‐３‐（（１‐（（６，７‐ジヒドロキシ‐１‐メチル‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロキノリン‐３‐イル）メチル）ピロリジン‐１‐イウム‐１‐イル）メチル）‐８‐オキソ‐５‐チア‐１‐アザビシクロ［４．２．０］オクタ‐２‐エン‐２‐カルボキシレート；
（６Ｒ，７Ｒ）‐７‐（（Ｚ）‐２‐（２‐アミノチアゾール‐４‐イル）‐２‐（（（Ｓ）‐１，２‐ジカルボキシエトキシ）イミノ）アセタミド）‐３‐（（１‐（（６，７‐ジヒドロキシ‐１‐イソプロピル‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロキノリン‐３‐イル）メチル）ピロリジン‐１‐イウム‐１‐イル）メチル）‐８‐オキソ‐５‐チア‐１‐アザビシクロ［４．２．０］オクタ‐２‐エン‐２‐カルボキシレート；
１‐（（（６Ｒ，７Ｒ）‐７‐（（Ｚ）‐２‐（２‐アミノ‐５‐クロロチアゾール‐４‐イル）‐２‐（（（Ｓ）‐１，２‐ジカルボキシエトキシ）イミノ）アセタミド）‐２‐カルボキシ‐８‐オキソ‐５‐チア‐１‐アザビシクロ［４．２．０］オクタ‐２‐エン‐３‐イル）メチル）‐１‐（２‐（５‐クロロ‐１‐エチル‐６，７‐ジヒドロキシ‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロキノリン‐３‐カルボキシアミド）エチル）ピロリジン‐１‐イウム；
１‐（（（６Ｒ，７Ｒ）‐７‐（（Ｚ）‐２‐（２‐アミノ‐５‐クロロチアゾール‐４‐イル）‐２‐（（（Ｓ）‐１，２‐ジカルボキシエトキシ）イミノ）アセタミド）‐２‐カルボキシ‐８‐オキソ‐５‐チア‐１‐アザビシクロ［４．２．０］オクタ‐２‐エン‐３‐イル）メチル）‐１‐（２‐（１‐エチル‐８‐フルオロ‐６，７‐ジヒドロキシ‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロキノリン‐３‐カルボキシアミド）エチル）ピロリジン‐１‐イウム；
１‐（（（６Ｒ，７Ｒ）‐７‐（（Ｚ）‐２‐（２‐アミノ‐５‐クロロチアゾール‐４‐イル）‐２‐（（（Ｓ）‐１，２‐ジカルボキシエトキシ）イミノ）アセタミド）‐２‐カルボキシ‐８‐オキソ‐５‐チア‐１‐アザビシクロ［４．２．０］オクタ‐２‐エン‐３‐イル）メチル）‐１‐（（１‐エチル‐８‐フルオロ‐６，７‐ジヒドロキシ‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロキノリン‐３‐イル）メチル）ピロリジン‐１‐イウム；
（６Ｒ，７Ｒ）‐７‐（（Ｚ）‐２‐（２‐アミノチアゾール‐４‐イル）‐２‐（（（Ｓ）‐１，２‐ジカルボキシエトキシ）イミノ）アセタミド）‐３‐（（１‐（（５‐クロロ‐６，７‐ジヒドロキシ‐１‐メチル‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロキノリン‐３‐イル）メチル）ピロリジン‐１‐イウム‐１‐イル）メチル）‐８‐オキソ‐５‐チア‐１‐アザビシクロ［４．２．０］オクタ‐２‐エン‐２‐カルボキシレート、
である化合物；または薬学的に許容可能なその塩。
【請求項１６】
前記薬学的に許容可能な塩が、ナトリウム塩、ジナトリウム塩、またはトリフルオロ酢酸塩である、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
１‐（（（６Ｒ，７Ｒ）‐７‐（（Ｚ）‐２‐（２‐アミノチアゾール‐４‐イル）‐２‐（（（Ｒ）‐１，２‐ジカルボキシエトキシ）イミノ）アセタミド）‐２‐カルボキシ‐８‐オキソ‐５‐チア‐１‐アザビシクロ［４．２．０］オクタ‐２‐エン‐３‐イル）メチル）‐１‐（（１‐エチル‐６，７‐ジヒドロキシ‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロキノリン‐３‐イル）メチル）ピロリジン‐１‐イウムである化合物：
【化１５】
2014528965.tif 000313
または、薬学的に許容可能なその塩。
【請求項１８】
１‐（（（６Ｒ，７Ｒ）‐７‐（（Ｚ）‐２‐（２‐アミノチアゾール‐４‐イル）‐２‐（（（Ｒ）‐１，２‐ジカルボキシエトキシ）イミノ）アセタミド）‐２‐カルボキシ‐８‐オキソ‐５‐チア‐１‐アザビシクロ［４．２．０］オクタ‐２‐エン‐３‐イル）メチル）‐１‐（（１‐エチル‐６，７‐ジヒドロキシ‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロキノリン‐３‐イル）メチル）ピロリジン‐１‐イウム  ジナトリウム塩である化合物。
【請求項１９】
１‐（（（６Ｒ，７Ｒ）‐７‐（（Ｚ）‐２‐（２‐アミノチアゾール‐４‐イル）‐２‐（（（２‐カルボキシプロパン‐２‐イル）オキシ）イミノ）アセタミド）‐２‐カルボキシ‐８‐オキソ‐５‐チア‐１‐アザビシクロ［４．２．０］オクタ‐２‐エン‐イル）メチル）‐１‐（（１‐エチル‐６，７‐ジヒドロキシ‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロシンノリン‐３‐イル）メチル）ピロリジン‐１‐イウムである化合物：
【化１６】
2014528965.tif 000314
または、薬学的に許容可能なその塩。
【請求項２０】
１‐（（（６Ｒ，７Ｒ）‐７‐（（Ｚ）‐２‐（２‐アミノチアゾール‐４‐イル）‐２‐（（（２‐カルボキシプロパン‐２‐イル）オキシ）イミノ）アセタミド）‐２‐カルボキシ‐８‐オキソ‐５‐チア‐１‐アザビシクロ［４．２．０］オクタ‐２‐エン‐３‐イル）メチル）‐１‐（２‐（１‐エチル‐６，７‐ジヒドロキシ‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロシンノリン‐３‐カルボキシアミド）エチル）ピロリジン‐１‐イウムである化合物：
【化１７】
2014528965.tif 000315
または、薬学的に許容可能なその塩。
【請求項２１】
請求項１から２０のいずれか一項に記載の化合物と少なくとも１つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤とを含んでなる、医薬組成物。
【請求項２２】
請求項１から２０のいずれか一項に記載の化合物もしくは薬学的に許容可能なその塩、または請求項２１に記載の医薬組成物の治療上の有効量を、それを必要とするヒトに投与することを含む、細菌感染症を処置する方法。
【請求項２３】
前記細菌感染症が、グラム陰性細菌によって引き起こされるものである、請求項２２に記載の細菌感染症を処置する方法。
【請求項２４】
前記グラム陰性細菌が、腸内細菌のグラム陰性細菌、呼吸器にコロニー形成するグラム陰性細菌、グルコース非発酵グラム陰性細菌、またはβ‐ラクタム薬耐性グラム陰性細菌から選択される、請求項２３に記載の細菌感染症を処置する方法。
【請求項２５】
前記腸内細菌のグラム陰性細菌が、大腸菌、クレブシエラ（Klebsiella）、セラチア（Serratia）、エンテロバクター（Enterobacter）、シトロバクター（Citrobacter）、モルガネラ（Morganella）、プロビデンシア（Providencia）、またはプロテウス（Proteus）から選択され；
前記呼吸器系にコロニー形成するグラム陰性細菌が、ヘモフィルス（Haemophilus）またはモラクセラ（Moraxella）から選択され；
前記グルコース非発酵グラム陰性細菌が、緑膿菌、緑膿菌以外のシュードモナス（Pseudomonas）、ステノトロホモナス（Stenotrophomonas）、もしくはバークホルデリア（Burkholderia）、アシネトバクター（Acinetobacter）から選択され；ならびに、
前記ベータ‐ラクタム薬耐性グラム陰性細菌が、ＥＳＢＬ産生細菌から選択される、
請求項２４に記載の細菌感染症を処置する方法。
【請求項２６】
前記細菌感染症が、気道感染症、尿路系感染症、呼吸器系感染症、敗血症感染症、腎炎、胆嚢炎、口腔感染症、心内膜炎、肺炎、骨髄膜脊髄炎（bone marrow membrane myelitis）、中耳炎、腸炎、蓄膿、創傷感染症、または日和見感染症である、請求項２２に記載の方法。
【請求項２７】
請求項１から２０のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容可能なその塩の治療上の有効量を、それを必要とするヒトに投与することを含んでなる、グラム陰性細菌感染症を処置する方法。
【請求項２８】
前記細菌感染症が、グラム陰性細菌によって引き起こされるものである、請求項２７に記載のグラム細菌感染症を処置する方法。
【請求項２９】
前記グラム陰性細菌が、腸内細菌のグラム陰性細菌、呼吸器にコロニー形成するグラム陰性細菌、グルコース非発酵グラム陰性細菌、またはβ‐ラクタム薬耐性グラム陰性細菌から選択される、請求項２８に記載のグラム陰性細菌感染症を処置する方法。
【請求項３０】
前記腸内細菌のグラム陰性細菌が、大腸菌、クレブシエラ、セラチア、エンテロバクター、シトロバクター、モルガネラ、プロビデンシア、またはプロテウスから選択され；
前記呼吸器系にコロニー形成するグラム陰性細菌が、ヘモフィルスまたはモラクセラから選択され；
前記グルコース非発酵グラム陰性細菌が、緑膿菌、緑膿菌以外のシュードモナス、ステノトロホモナス、もしくはバークホルデリア、アシネトバクターから選択され；ならびに、
前記ベータ‐ラクタム薬耐性グラム陰性細菌が、ＥＳＢＬ産生細菌から選択される、
請求項２９に記載のグラム陰性細菌感染症を処置する方法。
【請求項３１】
請求項１から２０のいずれか一項に記載の式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容可能なその塩の治療上の有効量を、それを必要とするヒトに投与することを含んでなる、ＵＤＰ‐３‐Ｏ‐（Ｒ‐３‐ヒドロキシデカノイル）‐Ｎ‐アセチルグルコサミンデアセチラーゼ（ＬｐｘＣ）の活性を阻害する方法。
【請求項３２】
請求項１から２０のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容可能なその塩の治療上の有効量を、それを必要とするヒトに投与することを含んでなる、グラム陽性細菌に対する抗微生物活性を処置する方法。
【請求項３３】
前記グラム陽性細菌が、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）またはペニシリン耐性肺炎レンサ球菌（ＰＲＳＰ）から選択される、請求項３２に記載のグラム陽性細菌に対する抗微生物活性を処置する方法。
【請求項３４】
請求項１から２０のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容可能なその塩の治療上の有効量を、それを必要とするヒトに投与することを含んでなる、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）を処置する方法。
【請求項３５】
請求項１から２０のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容可能なその塩の治療上の有効量を、それを必要とするヒトに投与することを含んでなる、ペニシリン耐性肺炎レンサ球菌（ＰＲＳＰ）を処置する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、セファロスポリン系抗菌化合物、対応する医薬組成物、化合物作製、および細菌感染症の処置方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
過去数十年間にわたって、抗微生物剤耐性およびそれに付随する重篤な感染性疾患の発生頻度は、驚くべき速度で増加してきている。
【０００３】
例えば、米国では、疾病管理予防センターによると、細菌を含む微生物のすべての種類を合わせたおよそ１７０万件の病院関連感染症が、毎年９９，０００人の死亡を引き起こすか、またはこれに寄与していると推定されている。ヨーロッパでは、病院の調査が行われており、グラム陰性感染症の分類が、毎年２５，０００人の死亡のうちの３分の２を占めていると推定されている。院内感染症は、重篤な肺炎、ならびに尿路、血流、および身体のその他の部分の感染症を引き起こし得るものである。抗生物質による攻撃が困難である種類が多く、抗生物質耐性は、病院外の人々に感染し得るグラム陰性細菌に広がってきている（Pollack, Andrew. "Rising Threat of Infections Unfazed by Antibiotics" New York Times, Feb. 27, 2010、を参照）。このような高い比率での耐性は、罹患率、死亡率、および院内感染症に付随するコストを増加させる。
【０００４】
抗菌剤耐性の問題は、複数の抗菌剤に対して耐性である細菌株の存在によって複雑化している。本技術分野では、従来から以下のように教示されている：
−  グラム陽性生物の中でも、耐性病原体としては、メチシリン(オキサシリン)耐性黄色ブドウ球菌、β‐ラクタム耐性および多剤耐性肺炎レンサ球菌、ならびにバンコマイシン耐性腸球菌が挙げられ；ならびに、
−  グラム陰性の耐性としては、肺炎桿菌、大腸菌、およびプロテウス・ミラビリス（Proteus mirabilis）における広域スペクトルベータ‐ラクタマーゼ（ＥＳＢＬ）、エンテロバクター種（Enterobacter species）およびシトロバクター・フロインデイ（Citrobacter freundii）の中での高レベル第三世代セファロスポリン（Ａｍｐ  Ｃ）ベータ‐ラクタマーゼ耐性、ならびに緑膿菌、アシネトバクター（Acinetobacter）、およびステノトロフォモナス・マルトフィリア（Stenotrophomonas maltophilia）で見られる多剤耐性遺伝子が挙げられる。
【０００５】
今日までに様々なベータ‐ラクタム薬が開発されており、ベータ‐ラクタム薬は、臨床的に極めて重要な抗微生物薬となっている。
【０００６】
しかし、β‐ラクタム薬を分解するβ‐ラクタマーゼを産生することによってβ‐ラクタム薬に対する耐性を獲得した細菌種の数が増加しつつある。
【０００７】
Amblerの分子分類によると、β‐ラクタマーゼは、大きく分けて４つのクラスに分類される。具体的には、それらは、クラスＡ（ＴＥＭタイプ、ＳＨＶタイプ、ＣＴＸ‐Ｍタイプなど）、クラスＢ（ＩＭＰタイプ、ＶＩＭタイプ、Ｌ‐１タイプなど）、クラスＣ（ＡｍｐＣタイプ）、およびクラスＤ（ＯＸＡタイプなど）である。これらの中で、クラスＡ、Ｃ、およびＤのタイプは、セリン‐β‐ラクタマーゼに大きく分類され、他方、クラスＢのタイプは、メタロ‐β‐ラクタマーゼに分類される。両方共に、β‐ラクタム薬の加水分解という点で、それぞれ互いに異なるメカニズムを有していることは知られている。
【０００８】
最近、その基質スペクトルを拡張させたクラスＡ（ＥＳＢＬ）またはＤタイプのセリン‐β‐ラクタマーゼおよびクラスＢタイプのメタロ‐β‐ラクタマーゼを産生することによってβ‐ラクタム薬に対して高耐性となったセフェム系およびカルバペネム系を含むグラム陰性細菌の存在に起因して、臨床的問題が発生してきている。特に、メタロ‐β‐ラクタマーゼは、多剤耐性グラム陰性細菌が得られる原因の１つであることが知られている。メタロ‐β‐ラクタマーゼ産生グラム陰性細菌に対して中間的な活性を示すセフェム系化合物が知られている（すなわち、例えば、アステラス製薬および湧永製薬への国際公開日が２００７年１０月２５日である国際特許公開番号ＷＯ２００７／１１９５１１、およびTakeda et al., "In Vitro Antibacterial Activity of a New Cephalosporin, FR 295389, against IMP-type Metallo-β-Lactamase-Producters", The Journal of Antibiotics, vol. 61, pp.36-39 (January 2008)、を参照）。
【０００９】
しかし、より強力な抗微生物活性、特に様々なβ‐ラクタマーゼ産生グラム陰性細菌に対する効果を示すセフェム系化合物の開発が求められている。
【００１０】
強力な抗グラム陰性細菌活性を有することが公知である抗微生物剤の１つは、分子内にカテコール基を有するセフェム系化合物である（すなわち、例えば、Sanada et al., "Comparison of Transport Pathways of Catechol-Substituted Cephalosporins, BO-1236 AND BO-1341, Through the Outer Membrane of ESCHERICHIA COLI", The Journal of Antibiotics, vol.43, No. 12, pp.1617-1620 (1990)；Weissberger et al, "L-658, 310, A New Injectable Cephalosporin I. In Vitro Antibacterial Properties", The Journal of Antibiotics, vol.42, No. 5, pp.795-806 (1989)；Okita et al., "Synthesis and Antibacterial Activity of Cephalosporins Having a Catechol in the C3 Side Chain", The Journal of Antibiotics, vol.46, No. 5, pp.833-839 (1993)、を参照されたい）。その作用は、カテコール基がＦｅ３＋とキレートを形成し、それにより、この化合物が、細胞膜を通してのＦｅ３＋輸送系（ｔｏｎＢ依存性鉄輸送系）によって効率的に細菌体内に取り込まれるというものである。
【００１１】
従って、新しい抗菌剤、特に新規な作用機構を有する抗菌剤が求められている。
【００１２】
上記に照らして、グラム陰性細菌および／またはグラム陽性細菌を含む様々な細菌に対する強力な抗微生物スペクトルを示すセフェム系化合物を提供する本発明の化合物、対応する医薬組成物、ならびに細菌感染症の処置方法を開発することが求められている。より重要なことには、以下を示す本発明のセフェム系化合物を開発することが求められている：
・ベータ‐ラクタマーゼ産生グラム陰性細菌に対する強力な抗微生物活性；
・多剤耐性微生物、特に、クラスＢタイプメタロ‐ベータ‐ラクタマーゼ産生グラム陰性細菌に対する強力な抗微生物活性；
・基質スペクトル拡張型ベータ‐ラクタマーゼ（ＥＳＢＬ）産生細菌に対する効果的な抗微生物活性；ならびに、
・公知のセフェム系薬およびカルバペネム系薬に対する交差耐性を持たないこと。
【００１３】
本発明は、これらの、および本技術分野にて遭遇されるその他の問題の解決に関する。
【発明の概要】
【００１４】
全体として、本発明は、セファロスポリン系抗菌化合物、対応する医薬組成物、化合物作製、および細菌感染症の、特にグラム陰性細菌およびグラム陽性細菌によって引き起こされる感染症の処置方法に関する。
【００１５】
特に、本発明は、式（Ｉ）から（ＩＸ）のそれぞれの新規な化合物またはその薬学的に許容可能なその塩、およびそれぞれの対応する医薬組成物に関する。
【００１６】
本発明はまた、式（Ｉ）から（ＩＸ）のそれぞれの化合物または薬学的に許容可能なその塩を作製するためのプロセスにも関する。
【００１７】
本発明はまた、それを必要とする対象に式（Ｉ）から（ＩＸ）のそれぞれの化合物もしくは薬学的に許容可能なその塩、またはそれぞれの対応する医薬組成物の有効量を投与することを含んでなる、細菌感染症を処置する方法にも関する。
【発明の具体的な説明】
【００１８】
全体として、本発明は、セファロスポリン系抗菌化合物、対応する医薬組成物、化合物作製、および細菌感染症の、特にグラム陰性細菌およびグラム陽性細菌によって引き起こされる感染症の処置方法に関する。
【００１９】
化合物
特に、本発明は、式（Ｉ）から（ＩＸ）のそれぞれの新規な化合物または薬学的に許容可能なその塩に関する。
【００２０】
１つの態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容可能なその塩に関する：
【００２１】
【化１】
2014528965.tif 000003
｛式中：
Ｗは、−ＣＨ２−、−Ｓ−、または−Ｏ−であり；
Ｕは、−ＣＨ２−、−Ｓ−、または−Ｏ−であるが；
但し：
Ｗが−ＣＨ２−である場合、Ｕは、−ＣＨ２−、−Ｓ−、または−Ｏ−であり；
Ｗが−Ｓ−または−Ｏ−である場合、Ｕは、−ＣＨ２−であり；
Ｘは、ＮまたはＣ−Ｒａであり；
Ｒ１およびＲ２は、各々、水素、（Ｃ１‐６）アルキル、または（ＣＨ２）ｐ−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂであり；
Ｒ３およびＲ４は、各々、水素、ＯＨ、またはＯＲｃであり；
ここで：
Ｒａは、水素またはハロゲンであり；
ＲｂまたはＲｃは、各々、Ｈ、（Ｃ１‐６）‐アルキル、またはアルカリ金属であり；
Ｒ１９は、水素、−ＯＣＨ３、または−ＮＨ−ＮＨ（＝Ｏ）であり；
Ａは、Ｒ５または−ＮＲｄＣ（Ｏ）Ｒ５であり、
ここで：
Ｒｄは、Ｈまたは（Ｃ１‐６）‐アルキルであり、
Ｒ５は、飽和もしくは不飽和であってよい単環式ヘテロ環式環、または飽和もしくは不飽和であってよい二環式もしくは縮合ヘテロ環式環であり；
ここで：
各単環式ヘテロ環式環は、３〜７個の環原子を有し、４個までのヘテロ原子を含有し；
各縮合ヘテロ環式環は、炭素環式環またはヘテロ原子が４個までであるヘテロ環式環を含んでいてもよく；
Ｒ５は、−Ｈ、−ＯＨ、オキソ（＝Ｏ）、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ハロゲン、−直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１‐６アルキル、−直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１‐６ハロアルキル、Ｃ３‐６‐シクロアルキル、−直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１‐６直鎖もしくは分岐鎖アルコキシ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｅ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ、−Ｏ（ＣＨ２）ｙＯＲｇ、−ＮＲｈＲｉ、−ＳＯ２Ｒｊ、−Ｓ（ＣＨ２）ｑＲｋ、−ＮＲｌＣ（Ｏ）Ｒｍ、アリール、またはヘテロアリールから選択される置換基の１つ以上によって置換されていてもよく；
ここで：
ヘテロ原子は、酸素、窒素、または硫黄から選択され；
各縮合ヘテロ環式環系における炭素環式環またはヘテロ環式環は、非芳香族環または芳香族環を含み；
単環式ヘテロ環式環または縮合ヘテロ環式環は、置換された芳香族および非芳香族を含み；
各Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、Ｒｈ、Ｒｉ、Ｒｊ、Ｒｋ、Ｒｌ、またはＲｍは、各々、Ｈ、Ｃ１‐６アルキル、Ｃ１‐６ハロアルキル、Ｃ１‐６アルコキシから選択され；
上記で定義された各アリールまたはヘテロアリールは、Ｈ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ハロゲン、Ｃ１‐６‐アルキル、Ｃ１‐６‐ハロアルキル、Ｃ１‐６‐アルコキシ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｎ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｏ、−Ｏ（ＣＨ２）ｙ−ＯＲｐ、−ＮＲｑＲｒ、−ＳＯ２Ｒｓ、−Ｓ（ＣＨ２）ｙ−Ｒｔ、−ＮＲｕＣ（Ｏ）Ｒｖによって置換されていてよく；
ここで：
Ｒｎ、Ｒｏ、Ｒｐ、Ｒｑ、Ｒｒ、Ｒｓ、Ｒｔ、Ｒｕ、またはＲｖは、各々、Ｃ１‐６アルキル、Ｃ１‐６‐ハロアルキル、またはＣ１‐６‐アルコキシから選択され；
ｎ、ｍ、ｏ、ｐ、ｑ、またはｙは、各々、０、または１〜５の整数である｝。
【００２２】
１つの態様では、本発明は、Ｗが−ＣＨ２−であり、Ｕが−Ｓ−である式（Ｉ）の化合物；または薬学的に許容可能なその塩に関する。
【００２３】
別の態様では、本発明は、Ｗが−ＣＨ２−であり、Ｕが−Ｓ−であり、Ｒ１９が水素である式（Ｉ）の化合物；または薬学的に許容可能なその塩に関する。
【００２４】
１つの態様では、本発明は、本明細書で言及されるその定義が、これらに限定されないが、以下の関連するサブ一般式（ＩＩ）から（ＩＸ）を含んでよい、式（Ｉ）の化合物に関する。
【００２５】
１つの態様では、本発明は、式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容可能なその塩に関する：
【００２６】
【化２】
2014528965.tif 000004
｛式中：
Ｘは、ＮまたはＣ−Ｒａであり；
Ｒ１およびＲ２は、各々、水素、（Ｃ１‐６）アルキル、または（ＣＨ２）ｐ−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂであり；
Ｒ３およびＲ４は、各々、水素、ＯＨ、またはＯＲｃであり；
ここで：
Ｒａは、水素またはハロゲンであり；
ＲｂまたはＲｃは、各々、Ｈ、（Ｃ１‐６）‐アルキル、アルカリ金属、または負電荷であり；
Ａは、Ｒ５または−ＮＲｄＣ（Ｏ）Ｒ５であり、
ここで、Ｒｄは、Ｈまたは（Ｃ１‐６）‐アルキルであり、
Ｒ５は、飽和もしくは不飽和であってよい単環式ヘテロ環式環、または飽和もしくは不飽和であってよい二環式もしくは縮合ヘテロ環式環であり；
ここで：
各単環式ヘテロ環式環は、３〜７個の環原子を有し、４個までのヘテロ原子を含有し；
各縮合ヘテロ環式環は、炭素環式環またはヘテロ原子が４個までであるヘテロ環式環を含んでいてもよく；ならびに、
Ｒ５は、−Ｈ、−ＯＨ、オキソ（＝Ｏ）、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ハロゲン、−直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１‐６アルキル、Ｃ３‐６シクロアルキル、−直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１‐６ハロアルキル、−直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１‐６直鎖もしくは分岐鎖アルコキシ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｅ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ、−Ｏ（ＣＨ２）ｙＯＲｇ、−ＮＲｈＲｉ、−ＳＯ２Ｒｊ、−Ｓ（ＣＨ２）ｑＲｋ、−ＮＲｌＣ（Ｏ）Ｒｍ、アリール、またはヘテロアリールから選択される置換基の１つ以上によって置換されていてもよく；
ここで：
ヘテロ原子は、酸素、窒素、または硫黄から選択され；
各縮合ヘテロ環式環系における炭素環式環またはヘテロ環式環は、非芳香族環または芳香族環を含み；
単環式ヘテロ環式環または縮合ヘテロ環式環は、置換された芳香族および非芳香族を含み；
各Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、Ｒｈ、Ｒｉ、Ｒｊ、Ｒｋ、Ｒｌ、またはＲｍは、各々、Ｈ、Ｃ１‐６アルキル、Ｃ１‐６ハロアルキル、Ｃ１‐６アルコキシから選択され；
上記で定義された各アリールまたはヘテロアリールは、Ｈ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ハロゲン、Ｃ１‐６‐アルキル、Ｃ１‐６‐ハロアルキル、Ｃ１‐６‐アルコキシ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｎ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｏ、−Ｏ（ＣＨ２）ｙ−ＯＲｐ、−ＮＲｑＲｒ、−ＳＯ２Ｒｓ、−Ｓ（ＣＨ２）ｙ−Ｒｔ、−ＮＲｕＣ（Ｏ）Ｒｖから選択される置換基の１つ以上によって置換されていてもよく；
ここで：
Ｒｎ、Ｒｏ、Ｒｐ、Ｒｑ、Ｒｒ、Ｒｓ、Ｒｔ、Ｒｕ、またはＲｖは、各々、Ｃ１‐６アルキル、Ｃ１‐６‐ハロアルキル、またはＣ１‐６‐アルコキシから選択され；
ｎ、ｍ、ｏ、ｐ、ｑ、またはｙは、各々、０、または１〜５の整数である｝。
【００２７】
別の態様では、本発明は、ＸがＣ−Ｒａであり、Ｒａが水素またはハロゲンである式（ＩＩ）の化合物に関する。
【００２８】
別の態様では、本発明は、ＸがＣ−Ｒａであり、Ｒａが水素である式（ＩＩ）の化合物に関する。
【００２９】
１つの態様では、本発明は、式（ＩＩＩ）の化合物または薬学的に許容可能なその塩に関する：
【００３０】
【化３】
2014528965.tif 000005
｛式中：
Ｘは、ＮまたはＣ−Ｒａであり；
Ｒ１およびＲ２は、各々、水素、（Ｃ１‐６）アルキル、または（ＣＨ２）ｐ−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂであり；
Ｒ３およびＲ４は、各々、水素、ＯＨ、またはＯＲｃであり；
ここで：
Ｒａは、水素またはハロゲンであり；
ＲｂまたはＲｃは、各々、Ｈ、（Ｃ１‐６）‐アルキル、アルカリ金属、または負電荷であり；
Ａは、Ｒ５または−ＮＲｄＣ（Ｏ）Ｒ５であり、
ここで：Ｒｄは、Ｈまたは（Ｃ１‐６）‐アルキルであり、
Ｒ５は、単環式３〜７員環ヘテロ環式環、または二環式１０員環ヘテロ環式環であり；
ここで：
各３〜７員環ヘテロ環式環は、４個までのヘテロ原子を含有し；
各二環式１０員環ヘテロ環式環は、４個までのヘテロ原子を含有し；
ここで：
各へテロ原子は、酸素、窒素、または硫黄から選択され；
各１０員環ヘテロ環式環は、炭素環式環またはヘテロ環式環を含有していてもよく；
ここで：
各１０員環ヘテロ環式環系における炭素環式環またはヘテロ環式環は、非芳香族環または芳香族環を含有し；
Ｒ５は、−Ｈ、−ＯＨ、オキソ（＝Ｏ）、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ハロゲン、−直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１‐６アルキル、−直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１‐６ハロアルキル、Ｃ３‐６シクロアルキル、−直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１‐６直鎖もしくは分岐鎖アルコキシ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｅ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ、−Ｏ（ＣＨ２）ｙＯＲｇ、−ＮＲｈＲｉ、−ＳＯ２Ｒｊ、−Ｓ（ＣＨ２）ｑＲｋ、−ＮＲｌＣ（Ｏ）Ｒｍ、アリール、またはヘテロアリールから選択される置換基の１つ以上によって置換されていてもよく；
ここで：
上記で定義された各Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、Ｒｈ、Ｒｉ、Ｒｊ、Ｒｋ、Ｒｌ、またはＲｍは、Ｈ、Ｃ１‐６アルキル、Ｃ１‐６ハロアルキル、Ｃ１‐６アルコキシから選択され；
上記で定義された各アリールまたはヘテロアリールは、Ｈ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ハロゲン、Ｃ１‐６‐アルキル、Ｃ１‐６‐ハロアルキル、Ｃ１‐６‐アルコキシ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｎ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｏ、−Ｏ（ＣＨ２）ｙ−ＯＲｐ、−ＮＲｑＲｒ、−ＳＯ２Ｒｓ、−Ｓ（ＣＨ２）ｙ−Ｒｔ、−ＮＲｕＣ（Ｏ）Ｒｖから選択される置換基の１つ以上によって置換されていてもよく；
ここで：
上記で定義されたＲｎ、Ｒｏ、Ｒｐ、Ｒｑ、Ｒｒ、Ｒｓ、Ｒｔ、Ｒｕ、またはＲｖは、各々、Ｃ１‐６アルキル、Ｃ１‐６‐ハロアルキル、またはＣ１‐６‐アルコキシから選択され；
ｎ、ｍ、ｏ、ｐ、ｑ、またはｙは、各々、０、または１〜５の整数である｝。
【００３１】
別の態様では、本発明は、ＸがＣ−Ｒａであり、Ｒａが水素またはハロゲンである式（ＩＩＩ）の化合物に関する。
【００３２】
別の態様では、本発明は、ＸがＣ−Ｒａであり、Ｒａが水素である式（ＩＩＩ）の化合物に関する。
【００３３】
別の態様では、本発明は、本明細書で定義された式（Ｉ）から（ＩＸ）の化合物に関し、ここで、Ａとしては、これらに限定されないが、以下を挙げることができる：
【００３４】
【化４】
2014528965.tif 000006
｛ここで：
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ９’、Ｒ９’’、Ｒ９’’’、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、またはＲ１７は、Ｈ、直鎖もしくは分岐鎖（Ｃ１‐６）‐アルキル、またはＣ３‐６‐シクロアルキルであり；
各Ａは、−Ｈ、−ＯＨ、オキソ（＝Ｏ）、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ハロゲン、−直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１‐６アルキル、−直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１‐６ハロアルキル、Ｃ３‐６シクロアルキル、−直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１‐６直鎖もしくは分岐鎖アルコキシ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｅ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ、−Ｏ（ＣＨ２）ｙＯＲｇ、−ＮＲｈＲｉ、−ＳＯ２Ｒｊ、−Ｓ（ＣＨ２）ｑＲｋ、−ＮＲｌＣ（Ｏ）Ｒｍ、アリール、またはヘテロアリールから選択される置換基の１つ以上によってさらに置換されていてもよく；
ここで：
上記で定義された各Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、Ｒｈ、Ｒｉ、Ｒｊ、Ｒｋ、Ｒｌ、またはＲｍは、Ｈ、Ｃ１‐６アルキル、Ｃ１‐６ハロアルキル、Ｃ１‐６アルコキシから選択され；
上記で定義された各アリールまたはヘテロアリールは、Ｈ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ハロゲン、Ｃ１‐６‐アルキル、Ｃ１‐６‐ハロアルキル、Ｃ１‐６‐アルコキシ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｎ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｏ、−Ｏ（ＣＨ２）ｙ−ＯＲｐ、−ＮＲｑＲｒ、−ＳＯ２Ｒｓ、−Ｓ（ＣＨ２）ｙ−Ｒｔ、−ＮＲｕＣ（Ｏ）Ｒｖから選択される置換基の１つ以上によって置換されていてもよく；
ここで：
上記で定義されたＲｎ、Ｒｏ、Ｒｐ、Ｒｑ、Ｒｒ、Ｒｓ、Ｒｔ、Ｒｕ、またはＲｖは、各々、Ｃ１‐６アルキル、Ｃ１‐６‐ハロアルキル、またはＣ１‐６‐アルコキシから選択され；ならびに、
ｎ、ｍ、ｏ、ｐ、ｑ、またはｙは、各々、０、または１〜５の整数である｝。
【００３５】
別の態様では、本発明は、本明細書で定義された式（Ｉ）から（ＩＸ）のそれぞれの化合物に関し、ここで、Ａとしては、これらに限定されないが、以下を挙げることができる：
【００３６】
【化５】
2014528965.tif 000007
｛ここで：
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、またはＲ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、またはＲ２３は、Ｈ、直鎖もしくは分岐鎖（Ｃ１‐６）‐アルキル、またはＣ３‐６‐シクロアルキルであり；
各Ａは、−Ｈ、−ＯＨ、オキソ（＝Ｏ）、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ハロゲン、−直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１‐６アルキル、−直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１‐６ハロアルキル、Ｃ３‐６シクロアルキル、−直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１‐６直鎖もしくは分岐鎖アルコキシ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｅ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ、−Ｏ（ＣＨ２）ｙＯＲｇ、−ＮＲｈＲｉ、−ＳＯ２Ｒｊ、−Ｓ（ＣＨ２）ｑＲｋ、−ＮＲｌＣ（Ｏ）Ｒｍ、アリール、またはヘテロアリールから選択される置換基の１つ以上によってさらに置換されていてもよく；
ここで：
上記で定義された各Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、Ｒｈ、Ｒｉ、Ｒｊ、Ｒｋ、Ｒｌ、またはＲｍは、Ｈ、Ｃ１‐６アルキル、Ｃ１‐６ハロアルキル、Ｃ１‐６アルコキシから選択され；
上記で定義された各アリールまたはヘテロアリールは、Ｈ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ハロゲン、Ｃ１‐６‐アルキル、Ｃ１‐６‐ハロアルキル、Ｃ１‐６‐アルコキシ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｎ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｏ、−Ｏ（ＣＨ２）ｙ−ＯＲｐ、−ＮＲｑＲｒ、−ＳＯ２Ｒｓ、−Ｓ（ＣＨ２）ｙ−Ｒｔ、−ＮＲｕＣ（Ｏ）Ｒｖから選択されるこれらの置換基の１つ以上によって所望に応じて置換されていてよく；
ここで：
上記で定義されたＲｎ、Ｒｏ、Ｒｐ、Ｒｑ、Ｒｒ、Ｒｓ、Ｒｔ、Ｒｕ、またはＲｖは、各々、Ｃ１‐６アルキル、Ｃ１‐６‐ハロアルキル、またはＣ１‐６‐アルコキシから選択され；ならびに、
ｎ、ｍ、ｏ、ｐ、ｑ、またはｙは、各々、０、または１〜５の整数である｝。
【００３７】
別の態様では、本発明は、式（ＩＩＩ）の化合物または薬学的に許容可能なその塩に関する、
｛式中：
Ｒａは、水素であり；
Ｒ１およびＲ２は、各々、（Ｃ１‐６）アルキルであり；
Ｒ３およびＲ４は、各々、ＯＨまたはＯＲｃであり；
ここで：
Ｒｃは、Ｈ、（Ｃ１‐６）‐アルキル、またはアルカリ金属であり；
Ａは、
【００３８】
【化６】
2014528965.tif 000008
であり；
Ｒ８またはＲ１２は、Ｈ、−直鎖もしくは分岐鎖（Ｃ１‐６）‐アルキル、または−Ｃ３‐６‐シクロアルキルであり；
ｎは、１である｝。
【００３９】
別の態様では、本発明は、式（ＩＶ）の化合物または薬学的に許容可能なその塩に関する：
【００４０】
【化７】
2014528965.tif 000009
｛式中：
Ｘは、Ｃ−Ｒａであり；
Ｒ１およびＲ２は、各々、水素、（Ｃ１‐６）アルキル、または（ＣＨ２）ｐ−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂであり；
Ｒ３およびＲ４は、各々、水素、ＯＨ、またはＯＲｃであり；
ここで：
Ｒａは、水素またはハロゲンであり；
ＲｂまたはＲｃは、各々、Ｈ、（Ｃ１‐６）‐アルキル、アルカリ金属、または負電荷であり；
Ａは、Ｒ５または−ＮＲｄＣ（Ｏ）Ｒ５であり、
ここで、Ｒｄは、Ｈまたは（Ｃ１‐６）‐アルキルであり、
Ｒ５は、飽和もしくは不飽和であってよい単環式ヘテロ環式環、または飽和もしくは不飽和であってよい二環式もしくは縮合ヘテロ環式環であり；
ここで：
各単環式ヘテロ環式環は、３〜７個の環原子を有し、４個までのヘテロ原子を含有し；
各縮合ヘテロ環式環は、炭素環式環またはヘテロ原子が４個までであるヘテロ環式環を含んでいてもよく；
Ｒ５は、−Ｈ、−ＯＨ、オキソ（＝Ｏ）、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ハロゲン、−直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１‐６アルキル、−直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１‐６ハロアルキル、Ｃ３‐６シクロアルキル、−直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１‐６直鎖もしくは分岐鎖アルコキシ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｅ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ、−Ｏ（ＣＨ２）ｙＯＲｇ、−ＮＲｈＲｉ、−ＳＯ２Ｒｊ、−Ｓ（ＣＨ２）ｑＲｋ、−ＮＲｌＣ（Ｏ）Ｒｍ、アリール、またはヘテロアリールから選択される置換基の１つ以上によって置換されていてもよく；
ここで：
ヘテロ原子は、酸素、窒素、または硫黄から選択され；
各縮合ヘテロ環式環系における炭素環式環またはヘテロ環式環は、非芳香族環または芳香族環を含み；
単環式ヘテロ環式環または縮合ヘテロ環式環は、置換された芳香族および非芳香族を含み；
各Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、Ｒｈ、Ｒｉ、Ｒｊ、Ｒｋ、Ｒｌ、またはＲｍは、各々、Ｈ、Ｃ１‐６アルキル、Ｃ１‐６ハロアルキル、Ｃ１‐６アルコキシから選択され；
上記で定義された各アリールまたはヘテロアリールは、Ｈ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ハロゲン、Ｃ１‐６‐アルキル、Ｃ１‐６‐ハロアルキル、Ｃ１‐６‐アルコキシ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｎ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｏ、−Ｏ（ＣＨ２）ｙ−ＯＲｐ、−ＮＲｑＲｒ、−ＳＯ２Ｒｓ、−Ｓ（ＣＨ２）ｙ−Ｒｔ、−ＮＲｕＣ（Ｏ）Ｒｖから選択される置換基の１つ以上によって置換されていてもよく；
ここで：
Ｒｎ、Ｒｏ、Ｒｐ、Ｒｑ、Ｒｒ、Ｒｓ、Ｒｔ、Ｒｕ、またはＲｖは、各々、Ｃ１‐６アルキル、Ｃ１‐６‐ハロアルキル、またはＣ１‐６‐アルコキシから選択され；
ｎ、ｍ、ｏ、ｐ、ｑ、またはｙは、各々、０、または１〜５の整数である｝。
【００４１】
別の態様では、本発明は、ＸがＣ−Ｒａであり、Ｒａが水素である式（ＩＶ）の化合物に関する。
【００４２】
別の態様では、本発明は、式（Ｖ）の化合物または薬学的に許容可能なその塩に関する：
【００４３】
【化８】
2014528965.tif 000010
｛式中：
Ｘは、Ｃ−Ｒａであり；
Ｒ１およびＲ２は、各々、水素、（Ｃ１‐６）アルキル、または（ＣＨ２）ｐ−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂであり；
Ｒ３およびＲ４は、各々、水素、ＯＨ、またはＯＲｃであり；
ここで：
Ｒａは、水素またはハロゲンであり；
ＲｂまたはＲｃは、各々、Ｈ、（Ｃ１‐６）‐アルキル、アルカリ金属、または負電荷であり；
Ａは、Ｒ５または−ＮＲｄＣ（Ｏ）Ｒ５であり、
ここで、Ｒｄは、Ｈまたは（Ｃ１‐６）‐アルキルであり、
Ｒ５は、単環式３〜７員環ヘテロ環式環、または二環式１０員環ヘテロ環式環であり；
ここで：
各３〜７員環ヘテロ環式環は、４個までのヘテロ原子を含有し；
各二環式１０員環ヘテロ環式環は、４個までのヘテロ原子を含有し；
ここで：
へテロ原子は、酸素、窒素、または硫黄から選択され；
各１０員環ヘテロ環式環は、炭素環式環またはヘテロ環式環を含有していてもよく；
ここで：
各１０員環ヘテロ環式環系における炭素環式環またはヘテロ環式環は、非芳香族環または芳香族環を含有し；
Ｒ５は、−Ｈ、−ＯＨ、オキソ（＝Ｏ）、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ハロゲン、−直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１‐６アルキル、−直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１‐６ハロアルキル、Ｃ３‐６シクロアルキル、−直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１‐６直鎖もしくは分岐鎖アルコキシ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｅ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ、−Ｏ（ＣＨ２）ｙＯＲｇ、−ＮＲｈＲｉ、−ＳＯ２Ｒｊ、−Ｓ（ＣＨ２）ｑＲｋ、−ＮＲｌＣ（Ｏ）Ｒｍ、アリール、またはヘテロアリールから選択される置換基の１つ以上によって置換されていてもよく；
ここで：
上記で定義された各Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、Ｒｈ、Ｒｉ、Ｒｊ、Ｒｋ、Ｒｌ、またはＲｍは、Ｈ、Ｃ１‐６アルキル、Ｃ１‐６ハロアルキル、Ｃ１‐６アルコキシから選択され；
上記で定義された各アリールまたはヘテロアリールは、Ｈ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ハロゲン、Ｃ１‐６‐アルキル、Ｃ１‐６‐ハロアルキル、Ｃ１‐６‐アルコキシ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｎ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｏ、−Ｏ（ＣＨ２）ｙ−ＯＲｐ、−ＮＲｑＲｒ、−ＳＯ２Ｒｓ、−Ｓ（ＣＨ２）ｙ−Ｒｔ、−ＮＲｕＣ（Ｏ）Ｒｖから選択される置換基の１つ以上によって置換されていてもよく；
ここで：
上記で定義されたＲｎ、Ｒｏ、Ｒｐ、Ｒｑ、Ｒｒ、Ｒｓ、Ｒｔ、Ｒｕ、またはＲｖは、各々、Ｃ１‐６アルキル、Ｃ１‐６‐ハロアルキル、またはＣ１‐６‐アルコキシから選択され；
ｎ、ｍ、ｏ、ｐ、ｑ、またはｙは、各々、０、または１〜５の整数である｝。
【００４４】
別の態様では、本発明は、ＸがＣ−Ｒａであり、Ｒａが水素である式（Ｖ）の化合物に関する。
【００４５】
別の態様では、本発明は、式（ＶＩ）の化合物または薬学的に許容可能なその塩に関する：
【００４６】
【化９】
2014528965.tif 000011
｛式中：
Ｘは、Ｃ−Ｒａであり；
Ｒ１およびＲ２は、各々、水素、（Ｃ１‐６）アルキル、または（ＣＨ２）ｐ−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂであり；
Ｒ３およびＲ４は、各々、水素、ＯＨ、またはＯＲｃであり；
ここで：
Ｒａは、水素またはハロゲンであり；
ＲｂまたはＲｃは、各々、Ｈ、（Ｃ１‐６）‐アルキル、アルカリ金属、または負電荷であり；
Ａは、
【００４７】
【化１０】
2014528965.tif 000012
であり、
ここで：
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、またはＲ１７は、Ｈ、直鎖もしくは分岐鎖（Ｃ１‐６）‐アルキル、またはＣ３‐６‐シクロアルキルであり；
各Ａは、−Ｈ、−ＯＨ、オキソ（＝Ｏ）、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ハロゲン、−直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１‐６アルキル、−直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１‐６ハロアルキル、Ｃ３‐６‐シクロアルキル、−直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１‐６直鎖もしくは分岐鎖アルコキシ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｅ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ、−Ｏ（ＣＨ２）ｙＯＲｇ、−ＮＲｈＲｉ、−ＳＯ２Ｒｊ、−Ｓ（ＣＨ２）ｑＲｋ、−ＮＲｌＣ（Ｏ）Ｒｍ、アリール、またはヘテロアリールから選択される置換基の１つ以上によってさらに置換されていてもよく；
ここで：
上記で定義された各Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、Ｒｈ、Ｒｉ、Ｒｊ、Ｒｋ、Ｒｌ、またはＲｍは、Ｈ、Ｃ１‐６アルキル、Ｃ１‐６ハロアルキル、Ｃ１‐６アルコキシから選択され；
上記で定義された各アリールまたはヘテロアリールは、Ｈ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ハロゲン、Ｃ１‐６‐アルキル、Ｃ１‐６‐ハロアルキル、Ｃ１‐６‐アルコキシ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｎ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｏ、−Ｏ（ＣＨ２）ｙ−ＯＲｐ、−ＮＲｑＲｒ、−ＳＯ２Ｒｓ、−Ｓ（ＣＨ２）ｙ−Ｒｔ、−ＮＲｕＣ（Ｏ）Ｒｖから選択される置換基の１つ以上によって置換されていてもよく；
ここで：
上記で定義されたＲｎ、Ｒｏ、Ｒｐ、Ｒｑ、Ｒｒ、Ｒｓ、Ｒｔ、Ｒｕ、またはＲｖは、各々、Ｃ１‐６アルキル、Ｃ１‐６‐ハロアルキル、またはＣ１‐６‐アルコキシから選択され；ならびに、
ｎ、ｍ、ｏ、ｐ、ｑ、またはｙは、各々、０、または１〜５の整数である｝。
【００４８】
別の態様では、本発明は、式（ＶＩＩ）の化合物に関する：
【００４９】
【化１１】
2014528965.tif 000013
｛式中：
Ｘは、Ｃ−Ｒａであり；
Ｒ１およびＲ２は、各々、水素、（Ｃ１‐６）アルキル、または（ＣＨ２）ｐ−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂであり；
Ｒ３およびＲ４は、各々、水素、ＯＨ、またはＯＲｃであり；
ここで：
Ｒａは、水素またはハロゲンであり；
ＲｂまたはＲｃは、各々、Ｈ、（Ｃ１‐６）‐アルキル、アルカリ金属、または負電荷であり；
Ａは、
【００５０】
【化１２】
2014528965.tif 000014
であり；
ここで：
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、またはＲ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、またはＲ２３は、Ｈ、直鎖もしくは分岐鎖（Ｃ１‐６）‐アルキル、またはＣ３‐６‐シクロアルキルであり、
各Ａは、−Ｈ、−ＯＨ、オキソ（＝Ｏ）、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ハロゲン、−直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１‐６アルキル、−直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１‐６ハロアルキル、Ｃ３‐６‐シクロアルキル、−直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１‐６直鎖もしくは分岐鎖アルコキシ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｅ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ、−Ｏ（ＣＨ２）ｙＯＲｇ、−ＮＲｈＲｉ、−ＳＯ２Ｒｊ、−Ｓ（ＣＨ２）ｑＲｋ、−ＮＲｌＣ（Ｏ）Ｒｍ、アリール、またはヘテロアリールから選択される置換基の１つ以上によってさらに置換されていてもよく；
ここで：
上記で定義された各Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、Ｒｈ、Ｒｉ、Ｒｊ、Ｒｋ、Ｒｌ、またはＲｍは、Ｈ、Ｃ１‐６アルキル、Ｃ１‐６ハロアルキル、Ｃ１‐６アルコキシから選択され；
上記で定義された各アリールまたはヘテロアリールは、Ｈ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ハロゲン、Ｃ１‐６‐アルキル、Ｃ１‐６‐ハロアルキル、Ｃ１‐６‐アルコキシ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｎ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｏ、−Ｏ（ＣＨ２）ｙ−ＯＲｐ、−ＮＲｑＲｒ、−ＳＯ２Ｒｓ、−Ｓ（ＣＨ２）ｙ−Ｒｔ、−ＮＲｕＣ（Ｏ）Ｒｖから選択される置換基の１つ以上によって置換されていてもよく；
ここで：
上記で定義されたＲｎ、Ｒｏ、Ｒｐ、Ｒｑ、Ｒｒ、Ｒｓ、Ｒｔ、Ｒｕ、またはＲｖは、各々、Ｃ１‐６アルキル、Ｃ１‐６‐ハロアルキル、またはＣ１‐６‐アルコキシから選択され；ならびに、
ｎ、ｍ、ｏ、ｐ、ｑ、またはｙは、各々、０、または１〜５の整数である｝。
【００５１】
別の態様では、本発明は、式（ＶＩＩ）の化合物または薬学的に許容可能なその塩に関する：
｛式中：
Ｒａは、水素であり；
Ｒ１およびＲ２は、各々、（Ｃ１‐６）アルキルであり；
Ｒ３およびＲ４は、各々、ＯＨまたはＯＲｃであり；
ここで：
Ｒｃは、Ｈ、（Ｃ１‐６）‐アルキル、アルカリ金属、または負電荷であり；
Ａは、
【００５２】
【化１３】
2014528965.tif 000015
であり；
Ｒ８またはＲ１２は、Ｈ、（Ｃ１‐６）‐アルキル、またはＣ３‐６‐シクロアルキルであり；
ｎは、１である｝。
【００５３】
別の態様では、本発明は、式（ＶＩＩＩ）の化合物または薬学的に許容可能なその塩に関する：
【００５４】
【化１４】
2014528965.tif 000016
式中：
Ｒ１およびＲ２は、各々、水素、（Ｃ１‐６）アルキル、または（ＣＨ２）ｐ−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂであり；
Ｒ３およびＲ４は、各々、水素、ＯＨ、またはＯＲｃであり；
ここで：
ＲｂまたはＲｃは、各々、Ｈ、（Ｃ１‐６）‐アルキル、アルカリ金属、または負電荷であり；
Ａは、Ｒ５または−ＮＲｄＣ（Ｏ）Ｒ５であり、
ここで、Ｒｄは、Ｈまたは（Ｃ１‐６）‐アルキルであり、
Ｒ５は、飽和もしくは不飽和であってよい単環式ヘテロ環式環、または飽和もしくは不飽和であってよい二環式もしくは縮合ヘテロ環式環であり；
ここで：
各単環式ヘテロ環式環は、３〜７個の環原子を有し、４個までのヘテロ原子を含有し；
各縮合ヘテロ環式環は、炭素環式環またはヘテロ原子が４個までであるヘテロ環式環を含んでいてもよく；
Ｒ５は、−Ｈ、−ＯＨ、オキソ（＝Ｏ）、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ハロゲン、−直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１‐６アルキル、−直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１‐６ハロアルキル、Ｃ３‐６‐シクロアルキル、−直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１‐６直鎖もしくは分岐鎖アルコキシ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｅ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ、−Ｏ（ＣＨ２）ｙＯＲｇ、−ＮＲｈＲｉ、−ＳＯ２Ｒｊ、−Ｓ（ＣＨ２）ｑＲｋ、−ＮＲｌＣ（Ｏ）Ｒｍ、アリール、またはヘテロアリールから選択される置換基の１つ以上によって置換されていてもよく；
ここで：
ヘテロ原子は、酸素、窒素、または硫黄から選択され；
各縮合ヘテロ環式環系における炭素環式環またはヘテロ環式環は、非芳香族環または芳香族環を含み；
単環式ヘテロ環式環または縮合ヘテロ環式環は、置換された芳香族および非芳香族を含み；
各Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、Ｒｈ、Ｒｉ、Ｒｊ、Ｒｋ、Ｒｌ、またはＲｍは、各々、Ｈ、Ｃ１‐６アルキル、Ｃ１‐６ハロアルキル、Ｃ１‐６アルコキシから選択され；
上記で定義された各アリールまたはヘテロアリールは、Ｈ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ハロゲン、Ｃ１‐６‐アルキル、Ｃ１‐６‐ハロアルキル、Ｃ１‐６‐アルコキシ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｎ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｏ、−Ｏ（ＣＨ２）ｙ−ＯＲｐ、−ＮＲｑＲｒ、−ＳＯ２Ｒｓ、−Ｓ（ＣＨ２）ｙ−Ｒｔ、−ＮＲｕＣ（Ｏ）Ｒｖから選択される置換基の１つ以上によって置換されていてもよく；
ここで：
Ｒｎ、Ｒｏ、Ｒｐ、Ｒｑ、Ｒｒ、Ｒｓ、Ｒｔ、Ｒｕ、またはＲｖは、各々、Ｃ１‐６アルキル、Ｃ１‐６‐ハロアルキル、またはＣ１‐６‐アルコキシから選択され；
ｎ、ｍ、ｏ、ｐ、ｑ、またはｙは、各々、０、または１〜５の整数である｝。
【００５５】
別の態様では、本発明は、ＸがＣ−Ｒａであり、Ｒａが水素である式（ＶＩＩＩ）の化合物に関する。
【００５６】
別の態様では、本発明は、式（ＶＩＩＩ）の化合物に関し：
式中、Ａは：
【００５７】
【化１５】
2014528965.tif 000017
であり、
ここで、Ｒ８またはＲ１２は、Ｈ、（Ｃ１‐６）‐アルキル、またはＣ３‐６‐シクロアルキルである。
【００５８】
別の態様では、本発明は、式（ＩＸ）の化合物または薬学的に許容可能なその塩に関する：
【００５９】
【化１６】
2014528965.tif 000018
｛式中：
Ｒ１およびＲ２は、各々、水素、（Ｃ１‐６）アルキル、または（ＣＨ２）ｐ−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂであり；
Ｒ３およびＲ４は、各々、水素、ＯＨ、またはＯＲｃであり；
ここで：
ＲｂまたはＲｃは、各々、Ｈ、（Ｃ１‐６）‐アルキル、アルカリ金属、または負電荷であり；
Ａは、Ｒ５または−ＮＲｄＣ（Ｏ）Ｒ５であり、
ここで、Ｒｄは、Ｈまたは（Ｃ１‐６）‐アルキルであり、
Ｒ５は、単環式３〜７員環ヘテロ環式環、または二環式１０員環ヘテロ環式環であり；
ここで：
各３〜７員環ヘテロ環式環は、４個までのヘテロ原子を含有し；
各二環式１０員環ヘテロ環式環は、４個までのヘテロ原子を含有し；
ここで：
へテロ原子は、酸素、窒素、または硫黄から選択され；
各１０員環ヘテロ環式環は、炭素環式環またはヘテロ環式環を含有していてもよく；
ここで：
各１０員環ヘテロ環式環系における炭素環式環またはヘテロ環式環は、非芳香族環または芳香族環を含有し；
Ｒ５は、−Ｈ、−ＯＨ、オキソ（＝Ｏ）、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ハロゲン、−直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１‐６アルキル、−直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１‐６ハロアルキル、Ｃ３‐６シクロアルキル、−直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１‐６直鎖もしくは分岐鎖アルコキシ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｅ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ、−Ｏ（ＣＨ２）ｙＯＲｇ、−ＮＲｈＲｉ、−ＳＯ２Ｒｊ、−Ｓ（ＣＨ２）ｑＲｋ、−ＮＲｌＣ（Ｏ）Ｒｍ、アリール、またはヘテロアリールから選択される置換基の１つ以上によって置換されていてもよく；
ここで：
上記で定義された各Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、Ｒｈ、Ｒｉ、Ｒｊ、Ｒｋ、Ｒｌ、またはＲｍは、Ｈ、Ｃ１‐６アルキル、Ｃ１‐６ハロアルキル、Ｃ１‐６アルコキシから選択され；
上記で定義された各アリールまたはヘテロアリールは、Ｈ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ハロゲン、Ｃ１‐６‐アルキル、Ｃ１‐６‐ハロアルキル、Ｃ１‐６‐アルコキシ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｎ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｏ、−Ｏ（ＣＨ２）ｙ−ＯＲｐ、−ＮＲｑＲｒ、−ＳＯ２Ｒｓ、−Ｓ（ＣＨ２）ｙ−Ｒｔ、−ＮＲｕＣ（Ｏ）Ｒｖから選択される置換基の１つ以上によって置換されていてもよく；
ここで：
上記で定義されたＲｎ、Ｒｏ、Ｒｐ、Ｒｑ、Ｒｒ、Ｒｓ、Ｒｔ、Ｒｕ、またはＲｖは、各々、Ｃ１‐６アルキル、Ｃ１‐６‐ハロアルキル、またはＣ１‐６‐アルコキシから選択され；
ｎ、ｍ、ｏ、ｐ、ｑ、またはｙは、各々、０、または１〜５の整数である｝。
【００６０】
別の態様では、本発明は、ＸがＣ−Ｒａであり、Ｒａが水素である式（ＩＸ）の化合物に関する。
【００６１】
別の態様では、本発明は、式（ＩＸ）の化合物に関し：
式中、Ａは：
【００６２】
【化１７】
2014528965.tif 000019
であり、
ここで、Ｒ８またはＲ１２は、Ｈ、（Ｃ１‐６）‐アルキル、またはＣ３‐６‐シクロアルキルである。
【００６３】
別の態様では、本発明は：
１‐（（（６Ｒ，７Ｒ）‐７‐（（Ｚ）‐２‐（（（（Ｓ）‐４‐（ｔｅｒｔ‐ブトキシ）‐１‐（（４‐メトキシベンジル）オキシ）‐１，４‐ジオキソブタン‐２‐イル）オキシ）イミノ）‐２‐（２‐（（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール‐４‐イル）アセタミド）‐２‐（（（４‐メトキシベンジル）オキシ）カルボニル）‐８‐オキソ‐５‐チア‐１‐アザビシクロ［４．２．０］オクタ‐２‐エン‐３‐イル）メチル）‐１‐（２‐（５‐クロロ‐６，７‐ビス（（４‐メトキシベンジル）オキシ）‐１‐オキソ‐３，４‐ジヒドロイソキノリン‐２（１Ｈ）‐イル）エチル）ピロリジン‐１‐イウム；
（６Ｒ，７Ｒ）‐７‐（（Ｚ）‐２‐（２‐アミノチアゾール‐４‐イル）‐２‐（（（Ｓ）‐１，２‐ジカルボキシエトキシ）イミノ）アセタミド）‐３‐（（１‐（２‐（５‐ヒドロキシ‐１‐メチル‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロピリジン‐２‐カルボキシアミド）エチル）ピロリジン‐１‐イウム‐１‐イル）メチル）‐８‐オキソ‐５‐チア‐１‐アザビシクロ［４．２．０］オクタ‐２‐エン‐２‐カルボキシレート；
（６Ｒ，７Ｒ）‐７‐（（Ｚ）‐２‐（２‐アミノチアゾール‐４‐イル）‐２‐（（（Ｓ）‐１，２‐ジカルボキシエトキシ）イミノ）アセタミド）‐３‐（（１‐（２‐（７‐ヒドロキシ‐１，８‐ジオキソ‐３，４‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピリド［１，２‐ａ］ピラジン‐２（８Ｈ）‐イル）エチル）ピロリジン‐１‐イウム‐１‐イル）メチル）‐８‐オキソ‐５‐チア‐１‐アザビシクロ［４．２．０］オクタ‐２‐エン‐２‐カルボキシレート；
（６Ｒ，７Ｒ）‐７‐（（Ｚ）‐２‐（２‐アミノチアゾール‐４‐イル）‐２‐（（（Ｓ）‐１，２‐ジカルボキシエトキシ）イミノ）アセタミド）‐３‐（（１‐（２‐（７‐ヒドロキシ‐１，８‐ジオキソ‐３，４‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピリド［１，２‐ａ］ピラジン‐２（８Ｈ）‐イル）エチル）ピロリジン‐１‐イウム‐１‐イル）メチル）‐８‐オキソ‐５‐チア‐１‐アザビシクロ［４．２．０］オクタ‐２‐エン‐２‐カルボキシレート；
（６Ｒ，７Ｒ）‐７‐（（Ｚ）‐２‐（２‐アミノチアゾール‐４‐イル）‐２‐（（（Ｓ）‐１，２‐ジカルボキシエトキシ）イミノ）アセタミド）‐３‐（（１‐（（３‐ヒドロキシ‐１‐メチル‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロキノリン‐６‐イル）メチル）ピロリジン‐１‐イウム‐１‐イル）メチル）‐８‐オキソ‐５‐チア‐１‐アザビシクロ［４．２．０］オクタ‐２‐エン‐２‐カルボキシレート；
１‐（（（６Ｒ，７Ｒ）‐７‐（（Ｚ）‐２‐（２‐アミノチアゾール‐４‐イル）‐２‐（（（２‐カルボキシプロパン‐２‐イル）オキシ）イミノ）アセタミド）‐２‐カルボキシ‐８‐オキソ‐５‐チア‐１‐アザビシクロ［４．２．０］オクタ‐２‐エン‐３‐イル）メチル）‐１‐（２‐（３‐ヒドロキシ‐１‐メチル‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロキノリン‐６‐カルボキシアミド）エチル）ピロリジン‐１‐イウム；
１‐（（（６Ｒ，７Ｒ）‐７‐（（Ｚ）‐２‐（２‐アミノチアゾール‐４‐イル）‐２‐（（（２‐カルボキシプロパン‐２‐イル）オキシ）イミノ）アセタミド）‐２‐カルボキシ‐８‐オキソ‐５‐チア‐１‐アザビシクロ［４．２．０］オクタ‐２‐エン‐３‐イル）メチル）‐１‐（２‐（３‐ヒドロキシ‐１‐メチル‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロキノリン‐６‐カルボキシアミド）エチル）ピロリジン‐１‐イウム；
１‐（（（６Ｒ，７Ｒ）‐７‐（（Ｅ）‐３‐（２‐アミノチアゾール‐５‐イル）‐３‐（（（Ｒ）‐１，２‐ジカルボキシエトキシ）イミノ）‐２‐オキソプロピル）‐２‐カルボキシ‐８‐オキソ‐５‐チア‐１‐アザビシクロ［４．２．０］オクタ‐２‐エン‐３‐イル）メチル）‐１‐（（１‐エチル‐６，７‐ジヒドロキシ‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロシンノリン‐３‐イル）メチル）ピロリジン‐１‐イウム；
１‐（（（６Ｒ，７Ｒ）‐７‐（（Ｚ）‐２‐（２‐アミノチアゾール‐４‐イル）‐２‐（（（Ｒ）‐１，２‐ジカルボキシエトキシ）イミノ）アセタミド）‐２‐カルボキシ‐８‐オキソ‐５‐チア‐１‐アザビシクロ［４．２．０］オクタ‐２‐エン‐３‐イル）メチル）‐１‐（（１‐エチル‐６，７‐ジヒドロキシ‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロキノリン‐３‐イル）メチル）ピロリジン‐１‐イウム；
１‐（（（６Ｒ，７Ｒ）‐７‐（（Ｚ）‐２‐（２‐アミノチアゾール‐４‐イル）‐２‐（（（２‐カルボキシプロパン‐２‐イル）オキシ）イミノ）アセタミド）‐２‐カルボキシ‐８‐オキソ‐５‐チア‐１‐アザビシクロ［４．２．０］オクタ‐２‐エン‐３‐イル）メチル）‐１‐（（１‐エチル‐６，７‐ジヒドロキシ‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロシンノリン‐３‐イル）メチル）ピロリジン‐１‐イウム；
１‐（（（６Ｒ，７Ｒ）‐７‐（（Ｚ）‐２‐（２‐アミノチアゾール‐４‐イル）‐２‐（（（２‐カルボキシプロパン‐２‐イル）オキシ）イミノ）アセタミド）‐２‐カルボキシ‐８‐オキソ‐５‐チア‐１‐アザビシクロ［４．２．０］オクタ‐２‐エン‐３‐イル）メチル）‐１‐（２‐（１‐エチル‐６，７‐ジヒドロキシ‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロシンノリン‐３‐カルボキシアミド）エチル）ピロリジン‐１‐イウム；
１‐（（（６Ｒ，７Ｒ）‐７‐（（Ｚ）‐２‐（２‐アミノチアゾール‐４‐イル）‐２‐（（（２‐カルボキシプロパン‐２‐イル）オキシ）イミノ）アセタミド）‐２‐カルボキシ‐８‐オキソ‐５‐チア‐１‐アザビシクロ［４．２．０］オクタ‐２‐エン‐３‐イル）メチル）‐１‐（２‐（１‐エチル‐６，７‐ジヒドロキシ‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロキノリン‐３‐カルボキシアミド）エチル）ピロリジン‐１‐イウム；
１‐（（（６Ｒ，７Ｒ）‐７‐（（Ｅ）‐３‐（２‐アミノチアゾール‐５‐イル）‐３‐（（（Ｒ）‐１，２‐ジカルボキシエトキシ）イミノ）‐２‐オキソプロピル）‐２‐カルボキシ‐８‐オキソ‐５‐チア‐１‐アザビシクロ［４．２．０］オクタ‐２‐エン‐３‐イル）メチル）‐１‐（（１‐エチル‐６，７‐ジヒドロキシ‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロシンノリン‐３‐イル）メチル）ピペリジン‐１‐イウム；
１‐（（（６Ｒ，７Ｒ）‐７‐（（Ｚ）‐２‐（２‐アミノチアゾール‐４‐イル）‐２‐（（（２‐カルボキシプロパン‐２‐イル）オキシ）イミノ）アセタミド）‐２‐カルボキシ‐８‐オキソ‐５‐チア‐１‐アザビシクロ［４．２．０］オクタ‐２‐エン‐３‐イル）メチル）‐１‐（２‐（３‐ヒドロキシ‐１‐メチル‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロキノリン‐８‐カルボキシアミド）エチル）ピロリジン‐１‐イウム；
（６Ｒ，７Ｒ）‐７‐（（Ｚ）‐２‐（２‐アミノチアゾール‐４‐イル）‐２‐（（（２‐カルボキシプロパン‐２‐イル）オキシ）イミノ）アセタミド）‐３‐（（１‐（（１‐エチル‐８‐フルオロ‐６，７‐ジヒドロキシ‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロキノリン‐３‐イル）メチル）ピロリジン‐１‐イウム‐１‐イル）メチル）‐８‐オキソ‐５‐チア‐１‐アザビシクロ［４．２．０］オクタ‐２‐エン‐２‐カルボキシレート；
（６Ｒ，７Ｒ）‐７‐（（Ｚ）‐２‐（２‐アミノチアゾール‐４‐イル）‐２‐（（（Ｓ）‐１，２‐ジカルボキシエトキシ）イミノ）アセタミド）‐３‐（（１‐（（５‐クロロ‐１‐エチル‐６，７‐ジヒドロキシ‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロキノリン‐３‐イル）メチル）ピロリジン‐１‐イウム‐１‐イル）メチル）‐８‐オキソ‐５‐チア‐１‐アザビシクロ［４．２．０］オクタ‐２‐エン‐２‐カルボキシレート；
（６Ｒ，７Ｒ）‐７‐（（Ｚ）‐２‐（２‐アミノチアゾール‐４‐イル）‐２‐（（（Ｓ）‐１，２‐ジカルボキシエトキシ）イミノ）アセタミド）‐３‐（（１‐（（５‐クロロ‐１‐エチル‐６，７‐ジヒドロキシ‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロキノリン‐３‐イル）メチル）ピロリジン‐１‐イウム‐１‐イル）メチル）‐８‐オキソ‐５‐チア‐１‐アザビシクロ［４．２．０］オクタ‐２‐エン‐２‐カルボキシレート；
（６Ｒ，７Ｒ）‐７‐（（Ｚ）‐２‐（２‐アミノチアゾール‐４‐イル）‐２‐（（（Ｓ）‐１，２‐ジカルボキシエトキシ）イミノ）アセタミド）‐３‐（（１‐（（５‐クロロ‐１‐エチル‐６，７‐ジヒドロキシ‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロキノリン‐３‐イル）メチル）ピロリジン‐１‐イウム‐１‐イル）メチル）‐８‐オキソ‐５‐チア‐１‐アザビシクロ［４．２．０］オクタ‐２‐エン‐２‐カルボキシレート；
（６Ｒ，７Ｒ）‐７‐（（Ｚ）‐２‐（２‐アミノチアゾール‐４‐イル）‐２‐（（（２‐カルボキシプロパン‐２‐イル）オキシ）イミノ）アセタミド）‐３‐（（１‐（（５‐クロロ‐１‐エチル‐６，７‐ジヒドロキシ‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロキノリン‐３‐イル）メチル）ピロリジン‐１‐イウム‐１‐イル）メチル）‐８‐オキソ‐５‐チア‐１‐アザビシクロ［４．２．０］オクタ‐２‐エン‐２‐カルボキシレート；
（６Ｒ，７Ｒ）‐７‐（（Ｚ）‐２‐（２‐アミノチアゾール‐４‐イル）‐２‐（（（２‐カルボキシラートプロパン‐２‐イル）オキシ）イミノ）アセタミド）‐３‐（（１‐（（５‐クロロ‐１‐エチル‐６，７‐ジヒドロキシ‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロキノリン‐３‐イル）メチル）ピロリジン‐１‐イウム‐１‐イル）メチル）‐８‐オキソ‐５‐チア‐１‐アザビシクロ［４．２．０］オクタ‐２‐エン‐２‐カルボキシレート；
（６Ｒ，７Ｒ）‐７‐（（Ｚ）‐２‐（２‐アミノ‐５‐クロロチアゾール‐４‐イル）‐２‐（（（Ｓ）‐１，２‐ジカルボキシエトキシ）イミノ）アセタミド）‐３‐（（１‐（（５‐クロロ‐１‐エチル‐６，７‐ジヒドロキシ‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロキノリン‐３‐イル）メチル）ピロリジン‐１‐イウム‐１‐イル）メチル）‐８‐オキソ‐５‐チア‐１‐アザビシクロ［４．２．０］オクタ‐２‐エン‐２‐カルボキシレート；
（６Ｒ，７Ｒ）‐７‐（（Ｚ）‐２‐（２‐アミノ‐５‐クロロチアゾール‐４‐イル）‐２‐（（（２‐カルボキシプロパン‐２‐イル）オキシ）イミノ）アセタミド）‐３‐（（１‐（（５‐クロロ‐１‐エチル‐６，７‐ジヒドロキシ‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロキノリン‐３‐イル）メチル）ピロリジン‐１‐イウム‐１‐イル）メチル）‐８‐オキソ‐５‐チア‐１‐アザビシクロ［４．２．０］オクタ‐２‐エン‐２‐カルボキシレート；
（６Ｒ，７Ｒ）‐７‐（（Ｚ）‐２‐（２‐アミノチアゾール‐４‐イル）‐２‐（（（２‐カルボキシプロパン‐２‐イル）オキシ）イミノ）アセタミド）‐３‐（（１‐（（１‐エチル‐６，７‐ジヒドロキシ‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロキノリン‐３‐イル）メチル）ピロリジン‐１‐イウム‐１‐イル）メチル）‐８‐オキソ‐５‐チア‐１‐アザビシクロ［４．２．０］オクタ‐２‐エン‐２‐カルボキシレート；
（６Ｒ，７Ｒ）‐７‐（（Ｚ）‐２‐（２‐アミノ‐５‐クロロチアゾール‐４‐イル）‐２‐（（（２‐カルボキシプロパン‐２‐イル）オキシ）イミノ）アセタミド）‐３‐（（１‐（（１‐エチル‐６，７‐ジヒドロキシ‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロキノリン‐３‐イル）メチル）ピロリジン‐１‐イウム‐１‐イル）メチル）‐８‐オキソ‐５‐チア‐１‐アザビシクロ［４．２．０］オクタ‐２‐エン‐２‐カルボキシレート；
（６Ｒ，７Ｒ）‐７‐（（Ｚ）‐２‐（２‐アミノ‐５‐クロロチアゾール‐４‐イル）‐２‐（（（２‐カルボキシプロパン‐２‐イル）オキシ）イミノ）アセタミド）‐３‐（（１‐（（１‐エチル‐６，７‐ジヒドロキシ‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロキノリン‐３‐イル）メチル）ピロリジン‐１‐イウム‐１‐イル）メチル）‐８‐オキソ‐５‐チア‐１‐アザビシクロ［４．２．０］オクタ‐２‐エン‐２‐カルボキシレート；
（６Ｒ，７Ｒ）‐７‐（（Ｚ）‐２‐（２‐アミノ‐５‐クロロチアゾール‐４‐イル）‐２‐（（（Ｓ）‐１，２‐ジカルボキシエトキシ）イミノ）アセタミド）‐３‐（（１‐（（１‐エチル‐６，７‐ジヒドロキシ‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロキノリン‐３‐イル）メチル）ピロリジン‐１‐イウム‐１‐イル）メチル）‐８‐オキソ‐５‐チア‐１‐アザビシクロ［４．２．０］オクタ‐２‐エン‐２‐カルボキシレート；
（６Ｒ，７Ｒ）‐７‐（（Ｚ）‐２‐（２‐アミノチアゾール‐４‐イル）‐２‐（（（Ｓ）‐１，２‐ジカルボキシエトキシ）イミノ）アセタミド）‐３‐（（１‐（２‐（５‐クロロ‐１‐エチル‐６，７‐ジヒドロキシ‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロキノリン‐３‐カルボキシアミド）エチル）ピロリジン‐１‐イウム‐１‐イル）メチル）‐８‐オキソ‐５‐チア‐１‐アザビシクロ［４．２．０］オクタ‐２‐エン‐２‐カルボキシレート；
（６Ｒ，７Ｒ）‐７‐（（Ｚ）‐２‐（２‐アミノ‐５‐クロロチアゾール‐４‐イル）‐２‐（（（２‐カルボキシプロパン‐２‐イル）オキシ）イミノ）アセタミド）‐３‐（（１‐（（１‐エチル‐６，７‐ジヒドロキシ‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロシンノリン‐３‐イル）メチル）ピロリジン‐１‐イウム‐１‐イル）メチル）‐８‐オキソ‐５‐チア‐１‐アザビシクロ［４．２．０］オクタ‐２‐エン‐２‐カルボキシレート；
（６Ｒ，７Ｒ）‐７‐（（Ｚ）‐２‐（２‐アミノ‐５‐クロロチアゾール‐４‐イル）‐２‐（（（Ｓ）‐１，２‐ジカルボキシエトキシ）イミノ）アセタミド）‐３‐（（１‐（（１‐エチル‐６，７‐ジヒドロキシ‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロシンノリン‐３‐イル）メチル）ピロリジン‐１‐イウム‐１‐イル）メチル）‐８‐オキソ‐５‐チア‐１‐アザビシクロ［４．２．０］オクタ‐２‐エン‐２‐カルボキシレート；
（６Ｒ，７Ｒ）‐７‐（（Ｚ）‐２‐（２‐アミノチアゾール‐４‐イル）‐２‐（（（Ｓ）‐１，２‐ジカルボキシエトキシ）イミノ）アセタミド）‐３‐（（１‐（２‐（１‐エチル‐６，７‐ジヒドロキシ‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロシンノリン‐３‐カルボキシアミド）エチル）ピロリジン‐１‐イウム‐１‐イル）メチル）‐８‐オキソ‐５‐チア‐１‐アザビシクロ［４．２．０］オクタ‐２‐エン‐２‐カルボキシレート；
（６Ｒ，７Ｒ）‐７‐（（Ｚ）‐２‐（２‐アミノチアゾール‐４‐イル）‐２‐（（（２‐カルボキシプロパン‐２‐イル）オキシ）イミノ）アセタミド）‐３‐（（１‐（２‐（５‐クロロ‐１‐エチル‐６，７‐ジヒドロキシ‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロシンノリン‐３‐カルボキシアミド）エチル）ピロリジン‐１‐イウム‐２‐イルイウム‐１‐イル）メチル）‐８‐オキソ‐５‐チア‐１‐アザビシクロ［４．２．０］オクタ‐２‐エン‐２‐カルボキシレート；
１‐（（（６Ｒ，７Ｒ）‐７‐（（Ｚ）‐２‐（２‐アミノ‐５‐クロロチアゾール‐４‐イル）‐２‐（（（２‐カルボキシプロパン‐２‐イル）オキシ）イミノ）アセタミド）‐２‐カルボキシ‐８‐オキソ‐５‐チア‐１‐アザビシクロ［４．２．０］オクタ‐２‐エン‐３‐イル）メチル）‐１‐（２‐（５‐クロロ‐１‐エチル‐６，７‐ジヒドロキシ‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロシンノリン‐３‐カルボキシアミド）エタン‐１‐イルイウム‐１‐イル）ピロリジン‐１‐イウム；
（６Ｒ，７Ｒ）‐７‐（（Ｚ）‐２‐（２‐アミノ‐５‐クロロチアゾール‐４‐イル）‐２‐（（（Ｓ）‐１，２‐ジカルボキシエトキシ）イミノ）アセタミド）‐３‐（（１‐（２‐（５‐クロロ‐１‐エチル‐６，７‐ジヒドロキシ‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロシンノリン‐３‐カルボキシアミド）エチル）ピロリジン‐１‐イウム‐２‐イルイウム‐１‐イル）メチル）‐８‐オキソ‐５‐チア‐１‐アザビシクロ［４．２．０］オクタ‐２‐エン‐２‐カルボキシレート；
（６Ｒ，７Ｒ）‐７‐（（Ｚ）‐２‐（２‐アミノチアゾール‐４‐イル）‐２‐（（（Ｓ）‐１，２‐ジカルボキシエトキシ）イミノ）アセタミド）‐３‐（（１‐（（５‐クロロ‐１‐エチル‐６，７‐ジヒドロキシ‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロシンノリン‐３‐イル）メチル）ピロリジン‐１‐イウム‐１‐イル）メチル）‐８‐オキソ‐５‐チア‐１‐アザビシクロ［４．２．０］オクタ‐２‐エン‐２‐カルボキシレート；
（６Ｒ，７Ｒ）‐７‐（（Ｚ）‐２‐（２‐アミノ‐５‐クロロチアゾール‐４‐イル）‐２‐（（（Ｓ）‐１，２‐ジカルボキシエトキシ）イミノ）アセタミド）‐３‐（（１‐（（５‐クロロ‐１‐エチル‐６，７‐ジヒドロキシ‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロシンノリン‐３‐イル）メチル）ピロリジン‐１‐イウム‐１‐イル）メチル）‐８‐オキソ‐５‐チア‐１‐アザビシクロ［４．２．０］オクタ‐２‐エン‐２‐カルボキシレート；
（６Ｒ，７Ｒ）‐７‐（（Ｚ）‐２‐（２‐アミノ‐５‐クロロチアゾール‐４‐イル）‐２‐（（（Ｓ）‐１，２‐ジカルボキシエトキシ）イミノ）アセタミド）‐３‐（（１‐（（１‐エチル‐５‐フルオロ‐６，７‐ジヒドロキシ‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロキノリン‐３‐イル）メチル）ピロリジン‐１‐イウム‐１‐イル）メチル）‐８‐オキソ‐５‐チア‐１‐アザビシクロ［４．２．０］オクタ‐２‐エン‐２‐カルボキシレート；
（６Ｒ，７Ｒ）‐７‐（（Ｚ）‐２‐（２‐アミノチアゾール‐４‐イル）‐２‐（（（２‐カルボキシプロパン‐２‐イル）オキシ）イミノ）アセタミド）‐３‐（（１‐（（１‐エチル‐５‐フルオロ‐６，７‐ジヒドロキシ‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロキノリン‐３‐イル）メチル）ピロリジン‐１‐イウム‐１‐イル）メチル）‐８‐オキソ‐５‐チア‐１‐アザビシクロ［４．２．０］オクタ‐２‐エン‐２‐カルボキシレート；
（６Ｒ，７Ｒ）‐７‐（（Ｚ）‐２‐（２‐アミノチアゾール‐４‐イル）‐２‐（（（Ｓ）‐１，２‐ジカルボキシエトキシ）イミノ）アセタミド）‐３‐（（１‐（（５‐フルオロ‐１‐エチル‐６，７‐ジヒドロキシ‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロキノリン‐３‐イル）メチル）ピロリジン‐１‐イウム‐１‐イル）メチル）‐８‐オキソ‐５‐チア‐１‐アザビシクロ［４．２．０］オクタ‐２‐エン‐２‐カルボキシレート；
（６Ｒ，７Ｒ）‐７‐（（Ｚ）‐２‐（２‐アミノチアゾール‐４‐イル）‐２‐（（（Ｓ）‐１，２‐ジカルボキシエトキシ）イミノ）アセタミド）‐３‐（（１‐（２‐（１‐エチル‐５‐フルオロ‐６，７‐ジヒドロキシ‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロキノリン‐３‐カルボキシアミド）エチル）ピロリジン‐１‐イウム‐１‐イル）メチル）‐８‐オキソ‐５‐チア‐１‐アザビシクロ［４．２．０］オクタ‐２‐エン‐２‐カルボキシレート；
（６Ｒ，７Ｒ）‐７‐（（Ｚ）‐２‐（２‐アミノ‐５‐クロロチアゾール‐４‐イル）‐２‐（（（Ｓ）‐１，２‐ジカルボキシエトキシ）イミノ）アセタミド）‐３‐（（１‐（（１‐エチル‐６‐フルオロ‐７，８‐ジヒドロキシ‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロキノリン‐３‐イル）メチル）ピロリジン‐１‐イウム‐１‐イル）メチル）‐８‐オキソ‐５‐チア‐１‐アザビシクロ［４．２．０］オクタ‐２‐エン‐２‐カルボキシレート；
（６Ｒ，７Ｒ）‐７‐（（Ｚ）‐２‐（２‐アミノチアゾール‐４‐イル）‐２‐（（（２‐カルボキシプロパン‐２‐イル）オキシ）イミノ）アセタミド）‐３‐（（１‐（（１‐エチル‐６‐フルオロ‐７，８‐ジヒドロキシ‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロキノリン‐３‐イル）メチル）ピロリジン‐１‐イウム‐１‐イル）メチル）‐８‐オキソ‐５‐チア‐１‐アザビシクロ［４．２．０］オクタ‐２‐エン‐２‐カルボキシレート；
（６Ｒ，７Ｒ）‐７‐（（Ｚ）‐２‐（２‐アミノチアゾール‐４‐イル）‐２‐（（（Ｓ）‐１，２‐ジカルボキシエトキシ）イミノ）アセタミド）‐３‐（（１‐（（１‐エチル‐６‐フルオロ‐７，８‐ジヒドロキシ‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロキノリン‐３‐イル）メチル）ピロリジン‐１‐イウム‐１‐イル）メチル）‐８‐オキソ‐５‐チア‐１‐アザビシクロ［４．２．０］オクタ‐２‐エン‐２‐カルボキシレート；
（６Ｒ，７Ｒ）‐７‐（（Ｚ）‐２‐（２‐アミノチアゾール‐４‐イル）‐２‐（（（２‐カルボキシプロパン‐２‐イル）オキシ）イミノ）アセタミド）‐３‐（（１‐（２‐（１‐エチル‐６‐フルオロ‐７，８‐ジヒドロキシ‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロキノリン‐３‐カルボキシアミド）エチル）ピロリジン‐１‐イウム‐１‐イル）メチル）‐８‐オキソ‐５‐チア‐１‐アザビシクロ［４．２．０］オクタ‐２‐エン‐２‐カルボキシレート；
（６Ｒ，７Ｒ）‐７‐（（Ｚ）‐２‐（２‐アミノチアゾール‐４‐イル）‐２‐（（（Ｓ）‐１，２‐ジカルボキシエトキシ）イミノ）アセタミド）‐３‐（（１‐（（１‐エチル‐７，８‐ジヒドロキシ‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロキノリン‐３‐イル）メチル）ピロリジン‐１‐イウム‐１‐イル）メチル）‐８‐オキソ‐５‐チア‐１‐アザビシクロ［４．２．０］オクタ‐２‐エン‐２‐カルボキシレート；
（６Ｒ，７Ｒ）‐７‐（（Ｚ）‐２‐（２‐アミノチアゾール‐４‐イル）‐２‐（（（２‐カルボキシプロパン‐２‐イル）オキシ）イミノ）アセタミド）‐３‐（（１‐（２‐（１‐エチル‐７，８‐ジヒドロキシ‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロキノリン‐３‐カルボキシアミド）エチル）ピロリジン‐１‐イウム‐１‐イル）メチル）‐８‐オキソ‐５‐チア‐１‐アザビシクロ［４．２．０］オクタ‐２‐エン‐２‐カルボキシレート；
（６Ｒ，７Ｒ）‐７‐（（Ｚ）‐２‐（２‐アミノチアゾール‐４‐イル）‐２‐（（（２‐カルボキシプロパン‐２‐イル）オキシ）イミノ）アセタミド）‐３‐（（１‐（２‐（１‐エチル‐７，８‐ジヒドロキシ‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロキノリン‐３‐カルボキシアミド）エチル）ピロリジン‐１‐イウム‐１‐イル）メチル）‐８‐オキソ‐５‐チア‐１‐アザビシクロ［４．２．０］オクタ‐２‐エン‐２‐カルボキシレート；
（６Ｒ，７Ｒ）‐７‐（（Ｚ）‐２‐（２‐アミノチアゾール‐４‐イル）‐２‐（（（Ｓ）‐１，２‐ジカルボキシエトキシ）イミノ）アセタミド）‐３‐（（１‐（２‐（１‐エチル‐５，６‐ジヒドロキシ‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロキノリン‐３‐カルボキシアミド）エチル）ピロリジン‐１‐イウム‐１‐イル）メチル）‐８‐オキソ‐５‐チア‐１‐アザビシクロ［４．２．０］オクタ‐２‐エン‐２‐カルボキシレート；
（６Ｒ，７Ｒ）‐７‐（（Ｚ）‐２‐（２‐アミノチアゾール‐４‐イル）‐２‐（（（Ｓ）‐１，２‐ジカルボキシエトキシ）イミノ）アセタミド）‐３‐（（１‐（（１‐（ｔｅｒｔ‐ブチル）‐６，７‐ジヒドロキシ‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロキノリン‐３‐イル）メチル）ピロリジン‐１‐イウム‐１‐イル）メチル）‐８‐オキソ‐５‐チア‐１‐アザビシクロ［４．２．０］オクタ‐２‐エン‐２‐カルボキシレート；
（６Ｒ，７Ｒ）‐７‐（（Ｚ）‐２‐（２‐アミノチアゾール‐４‐イル）‐２‐（（（Ｓ）‐１，２‐ジカルボキシエトキシ）イミノ）アセタミド）‐３‐（（１‐（２‐（１‐（ｔｅｒｔ‐ブチル）‐６，７‐ジヒドロキシ‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロキノリン‐３‐カルボキシアミド）エチル）ピロリジン‐１‐イウム‐１‐イル）メチル）‐８‐オキソ‐５‐チア‐１‐アザビシクロ［４．２．０］オクタ‐２‐エン‐２‐カルボキシレート；
（６Ｒ，７Ｒ）‐７‐（（Ｚ）‐２‐（２‐アミノチアゾール‐４‐イル）‐２‐（（（Ｓ）‐１，２‐ジカルボキシエトキシ）イミノ）アセタミド）‐３‐（（１‐（（１‐シクロプロピル‐６，７‐ジヒドロキシ‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロキノリン‐３‐イル）メチル）ピロリジン‐１‐イウム‐１‐イル）メチル）‐８‐オキソ‐５‐チア‐１‐アザビシクロ［４．２．０］オクタ‐２‐エン‐２‐カルボキシレート；
（６Ｒ，７Ｒ）‐７‐（（Ｚ）‐２‐（２‐アミノ‐５‐クロロチアゾール‐４‐イル）‐２‐（（（Ｓ）‐１，２‐ジカルボキシエトキシ）イミノ）アセタミド）‐３‐（（１‐（（１‐シクロプロピル‐６，７‐ジヒドロキシ‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロキノリン‐３‐イル）メチル）ピロリジン‐１‐イウム‐１‐イル）メチル）‐８‐オキソ‐５‐チア‐１‐アザビシクロ［４．２．０］オクタ‐２‐エン‐２‐カルボキシレート；
（６Ｒ，７Ｒ）‐７‐（（Ｚ）‐２‐（２‐アミノ‐５‐クロロチアゾール‐４‐イル）‐２‐（（（２‐カルボキシプロパン‐２‐イル）オキシ）イミノ）アセタミド）‐３‐（（１‐（（１‐シクロプロピル‐６，７‐ジヒドロキシ‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロキノリン‐３‐イル）メチル）ピロリジン‐１‐イウム‐１‐イル）メチル）‐８‐オキソ‐５‐チア‐１‐アザビシクロ［４．２．０］オクタ‐２‐エン‐２‐カルボキシレート；
（６Ｒ，７Ｒ）‐７‐（（Ｚ）‐２‐（２‐アミノチアゾール‐４‐イル）‐２‐（（（Ｓ）‐１，２‐ジカルボキシエトキシ）イミノ）アセタミド）‐３‐（（１‐（２‐（１‐シクロプロピル‐６，７‐ジヒドロキシ‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロキノリン‐３‐カルボキシアミド）エチル）ピロリジン‐１‐イウム‐１‐イル）メチル）‐８‐オキソ‐５‐チア‐１‐アザビシクロ［４．２．０］オクタ‐２‐エン‐２‐カルボキシレート；
（６Ｒ，７Ｒ）‐７‐（（Ｚ）‐２‐（２‐アミノチアゾール‐４‐イル）‐２‐（（（Ｓ）‐１，２‐ジカルボキシエトキシ）イミノ）アセタミド）‐３‐（（１‐（（５‐クロロ‐１‐シクロプロピル‐６，７‐ジヒドロキシ‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロキノリン‐３‐イル）メチル）ピロリジン‐１‐イウム‐１‐イル）メチル）‐８‐オキソ‐５‐チア‐１‐アザビシクロ［４．２．０］オクタ‐２‐エン‐２‐カルボキシレート；
（６Ｒ，７Ｒ）‐７‐（（Ｚ）‐２‐（２‐アミノチアゾール‐４‐イル）‐２‐（（（２‐カルボキシプロパン‐２‐イル）オキシ）イミノ）アセタミド）‐３‐（（１‐（（５‐クロロ‐１‐シクロプロピル‐６，７‐ジヒドロキシ‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロキノリン‐３‐イル）メチル）ピロリジン‐１‐イウム‐１‐イル）メチル）‐８‐オキソ‐５‐チア‐１‐アザビシクロ［４．２．０］オクタ‐２‐エン‐２‐カルボキシレート；
（６Ｒ，７Ｒ）‐７‐（（Ｚ）‐２‐（２‐アミノチアゾール‐４‐イル）‐２‐（（（２‐カルボキシプロパン‐２‐イル）オキシ）イミノ）アセタミド）‐３‐（（１‐（２‐（５‐クロロ‐１‐シクロプロピル‐６，７‐ジヒドロキシ‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロキノリン‐３‐カルボキシアミド）エチル）ピロリジン‐１‐イウム‐１‐イル）メチル）‐８‐オキソ‐５‐チア‐１‐アザビシクロ［４．２．０］オクタ‐２‐エン‐２‐カルボキシレート；
（６Ｒ，７Ｒ）‐７‐（（Ｚ）‐２‐（２‐アミノチアゾール‐４‐イル）‐２‐（（（Ｓ）‐１，２‐ジカルボキシエトキシ）イミノ）アセタミド）‐３‐（（１‐（（６，７‐ジヒドロキシ‐１‐メチル‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロキノリン‐３‐イル）メチル）ピロリジン‐１‐イウム‐１‐イル）メチル）‐８‐オキソ‐５‐チア‐１‐アザビシクロ［４．２．０］オクタ‐２‐エン‐２‐カルボキシレート；
（６Ｒ，７Ｒ）‐７‐（（Ｚ）‐２‐（２‐アミノチアゾール‐４‐イル）‐２‐（（（Ｓ）‐１，２‐ジカルボキシエトキシ）イミノ）アセタミド）‐３‐（（１‐（（６，７‐ジヒドロキシ‐１‐イソプロピル‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロキノリン‐３‐イル）メチル）ピロリジン‐１‐イウム‐１‐イル）メチル）‐８‐オキソ‐５‐チア‐１‐アザビシクロ［４．２．０］オクタ‐２‐エン‐２‐カルボキシレート；
１‐（（（６Ｒ，７Ｒ）‐７‐（（Ｚ）‐２‐（２‐アミノ‐５‐クロロチアゾール‐４‐イル）‐２‐（（（Ｓ）‐１，２‐ジカルボキシエトキシ）イミノ）アセタミド）‐２‐カルボキシ‐８‐オキソ‐５‐チア‐１‐アザビシクロ［４．２．０］オクタ‐２‐エン‐３‐イル）メチル）‐１‐（２‐（５‐クロロ‐１‐エチル‐６，７‐ジヒドロキシ‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロキノリン‐３‐カルボキシアミド）エチル）ピロリジン‐１‐イウム；
１‐（（（６Ｒ，７Ｒ）‐７‐（（Ｚ）‐２‐（２‐アミノ‐５‐クロロチアゾール‐４‐イル）‐２‐（（（Ｓ）‐１，２‐ジカルボキシエトキシ）イミノ）アセタミド）‐２‐カルボキシ‐８‐オキソ‐５‐チア‐１‐アザビシクロ［４．２．０］オクタ‐２‐エン‐３‐イル）メチル）‐１‐（２‐（１‐エチル‐８‐フルオロ‐６，７‐ジヒドロキシ‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロキノリン‐３‐カルボキシアミド）エチル）ピロリジン‐１‐イウム；
１‐（（（６Ｒ，７Ｒ）‐７‐（（Ｚ）‐２‐（２‐アミノ‐５‐クロロチアゾール‐４‐イル）‐２‐（（（Ｓ）‐１，２‐ジカルボキシエトキシ）イミノ）アセタミド）‐２‐カルボキシ‐８‐オキソ‐５‐チア‐１‐アザビシクロ［４．２．０］オクタ‐２‐エン‐３‐イル）メチル）‐１‐（（１‐エチル‐８‐フルオロ‐６，７‐ジヒドロキシ‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロキノリン‐３‐イル）メチル）ピロリジン‐１‐イウム；
（６Ｒ，７Ｒ）‐７‐（（Ｚ）‐２‐（２‐アミノチアゾール‐４‐イル）‐２‐（（（Ｓ）‐１，２‐ジカルボキシエトキシ）イミノ）アセタミド）‐３‐（（１‐（（５‐クロロ‐６，７‐ジヒドロキシ‐１‐メチル‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロキノリン‐３‐イル）メチル）ピロリジン‐１‐イウム‐１‐イル）メチル）‐８‐オキソ‐５‐チア‐１‐アザビシクロ［４．２．０］オクタ‐２‐エン‐２‐カルボキシレート、  
である化合物もしくは化合物種；または薬学的に許容可能なこれらの塩に関する。
【００６４】
別の態様では、本発明は、化合物もしくは化合物種、または薬学的に許容可能なこれらの塩に関し、ここで、薬学的に許容可能なこれらの塩は、ナトリウム塩、ジナトリウム塩、またはトリフルオロ酢酸塩である。
【００６５】
別の態様では、本発明は：
１‐（（（６Ｒ，７Ｒ）‐７‐（（Ｚ）‐２‐（（（（Ｓ）‐４‐（ｔｅｒｔ‐ブトキシ）‐１‐（（４‐メトキシベンジル）オキシ）‐１，４‐ジオキソブタン‐２‐イル）オキシ）イミノ）‐２‐（２‐（（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール‐４‐イル）アセタミド）‐２‐（（（４‐メトキシベンジル）オキシ）カルボニル）‐８‐オキソ‐５‐チア‐１‐アザビシクロ［４．２．０］オクタ‐２‐エン‐３‐イル）メチル）‐１‐（２‐（５‐クロロ‐６，７‐ビス（（４‐メトキシベンジル）オキシ）‐１‐オキソ‐３，４‐ジヒドロイソキノリン‐２（１Ｈ）‐イル）エチル）ピロリジン‐１‐イウム，二ナトリウム塩；
（６Ｒ，７Ｒ）‐７‐（（Ｚ）‐２‐（２‐アミノチアゾール‐４‐イル）‐２‐（（（Ｓ）‐１，２‐ジカルボキシエトキシ）イミノ）アセタミド）‐３‐（（１‐（２‐（５‐ヒドロキシ‐１‐メチル‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロピリジン‐２‐カルボキシアミド）エチル）ピロリジン‐１‐イウム‐１‐イル）メチル）‐８‐オキソ‐５‐チア‐１‐アザビシクロ［４．２．０］オクタ‐２‐エン‐２‐カルボキシレート，三ナトリウム塩；
（６Ｒ，７Ｒ）‐７‐（（Ｚ）‐２‐（２‐アミノチアゾール‐４‐イル）‐２‐（（（Ｓ）‐１，２‐ジカルボキシエトキシ）イミノ）アセタミド）‐３‐（（１‐（２‐（７‐ヒドロキシ‐１，８‐ジオキソ‐３，４‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピリド［１，２‐ａ］ピラジン‐２（８Ｈ）‐イル）エチル）ピロリジン‐１‐イウム‐１‐イル）メチル）‐８‐オキソ‐５‐チア‐１‐アザビシクロ［４．２．０］オクタ‐２‐エン‐２‐カルボキシレート；
（６Ｒ，７Ｒ）‐７‐（（Ｚ）‐２‐（２‐アミノチアゾール‐４‐イル）‐２‐（（（Ｓ）‐１，２‐ジカルボキシエトキシ）イミノ）アセタミド）‐３‐（（１‐（２‐（７‐ヒドロキシ‐１，８‐ジオキソ‐３，４‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピリド［１，２‐ａ］ピラジン‐２（８Ｈ）‐イル）エチル）ピロリジン‐１‐イウム‐１‐イル）メチル）‐８‐オキソ‐５‐チア‐１‐アザビシクロ［４．２．０］オクタ‐２‐エン‐２‐カルボキシレート  三ナトリウム塩；
（６Ｒ，７Ｒ）‐７‐（（Ｚ）‐２‐（２‐アミノチアゾール‐４‐イル）‐２‐（（（Ｓ）‐１，２‐ジカルボキシエトキシ）イミノ）アセタミド）‐３‐（（１‐（（３‐ヒドロキシ‐１‐メチル‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロキノリン‐６‐イル）メチル）ピロリジン‐１‐イウム‐１‐イル）メチル）‐８‐オキソ‐５‐チア‐１‐アザビシクロ［４．２．０］オクタ‐２‐エン‐２‐カルボキシレート，三ナトリウム塩；
１‐（（（６Ｒ，７Ｒ）‐７‐（（Ｚ）‐２‐（２‐アミノチアゾール‐４‐イル）‐２‐（（（２‐カルボキシプロパン‐２‐イル）オキシ）イミノ）アセタミド）‐２‐カルボキシ‐８‐オキソ‐５‐チア‐１‐アザビシクロ［４．２．０］オクタ‐２‐エン‐３‐イル）メチル）‐１‐（２‐（３‐ヒドロキシ‐１‐メチル‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロキノリン‐６‐カルボキシアミド）エチル）ピロリジン‐１‐イウム；
１‐（（（６Ｒ，７Ｒ）‐７‐（（Ｚ）‐２‐（２‐アミノチアゾール‐４‐イル）‐２‐（（（２‐カルボキシプロパン‐２‐イル）オキシ）イミノ）アセタミド）‐２‐カルボキシ‐８‐オキソ‐５‐チア‐１‐アザビシクロ［４．２．０］オクタ‐２‐エン‐３‐イル）メチル）‐１‐（２‐（３‐ヒドロキシ‐１‐メチル‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロキノリン‐６‐カルボキシアミド）エチル）ピロリジン‐１‐イウム，ナトリウム塩；
１‐（（（６Ｒ，７Ｒ）‐７‐（（Ｅ）‐３‐（２‐アミノチアゾール‐５‐イル）‐３‐（（（Ｒ）‐１，２‐ジカルボキシエトキシ）イミノ）‐２‐オキソプロピル）‐２‐カルボキシ‐８‐オキソ‐５‐チア‐１‐アザビシクロ［４．２．０］オクタ‐２‐エン‐３‐イル）メチル）‐１‐（（１‐エチル‐６，７‐ジヒドロキシ‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロシンノリン‐３‐イル）メチル）ピロリジン‐１‐イウム，ジナトリウム塩；
１‐（（（６Ｒ，７Ｒ）‐７‐（（Ｚ）‐２‐（２‐アミノチアゾール‐４‐イル）‐２‐（（（Ｒ）‐１，２‐ジカルボキシエトキシ）イミノ）アセタミド）‐２‐カルボキシ‐８‐オキソ‐５‐チア‐１‐アザビシクロ［４．２．０］オクタ‐２‐エン‐３‐イル）メチル）‐１‐（（１‐エチル‐６，７‐ジヒドロキシ‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロキノリン‐３‐イル）メチル）ピロリジン‐１‐イウム  ジナトリウム塩；
１‐（（（６Ｒ，７Ｒ）‐７‐（（Ｚ）‐２‐（２‐アミノチアゾール‐４‐イル）‐２‐（（（２‐カルボキシプロパン‐２‐イル）オキシ）イミノ）アセタミド）‐２‐カルボキシ‐８‐オキソ‐５‐チア‐１‐アザビシクロ［４．２．０］オクタ‐２‐エン‐３‐イル）メチル）‐１‐（（１‐エチル‐６，７‐ジヒドロキシ‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロシンノリン‐３‐イル）メチル）ピロリジン‐１‐イウム；
１‐（（（６Ｒ，７Ｒ）‐７‐（（Ｚ）‐２‐（２‐アミノチアゾール‐４‐イル）‐２‐（（（２‐カルボキシプロパン‐２‐イル）オキシ）イミノ）アセタミド）‐２‐カルボキシ‐８‐オキソ‐５‐チア‐１‐アザビシクロ［４．２．０］オクタ‐２‐エン‐３‐イル）メチル）‐１‐（２‐（１‐エチル‐６，７‐ジヒドロキシ‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロシンノリン‐３‐カルボキシアミド）エチル）ピロリジン‐１‐イウム；
１‐（（（６Ｒ，７Ｒ）‐７‐（（Ｚ）‐２‐（２‐アミノチアゾール‐４‐イル）‐２‐（（（２‐カルボキシプロパン‐２‐イル）オキシ）イミノ）アセタミド）‐２‐カルボキシ‐８‐オキソ‐５‐チア‐１‐アザビシクロ［４．２．０］オクタ‐２‐エン‐３‐イル）メチル）‐１‐（２‐（１‐エチル‐６，７‐ジヒドロキシ‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロキノリン‐３‐カルボキシアミド）エチル）ピロリジン‐１‐イウム；
１‐（（（６Ｒ，７Ｒ）‐７‐（（Ｅ）‐３‐（２‐アミノチアゾール‐５‐イル）‐３‐（（（Ｒ）‐１，２‐ジカルボキシエトキシ）イミノ）‐２‐オキソプロピル）‐２‐カルボキシ‐８‐オキソ‐５‐チア‐１‐アザビシクロ［４．２．０］オクタ‐２‐エン‐３‐イル）メチル）‐１‐（（１‐エチル‐６，７‐ジヒドロキシ‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロシンノリン‐３‐イル）メチル）ピペリジン‐１‐イウム，ジナトリウム塩；
１‐（（（６Ｒ，７Ｒ）‐７‐（（Ｚ）‐２‐（２‐アミノチアゾール‐４‐イル）‐２‐（（（２‐カルボキシプロパン‐２‐イル）オキシ）イミノ）アセタミド）‐２‐カルボキシ‐８‐オキソ‐５‐チア‐１‐アザビシクロ［４．２．０］オクタ‐２‐エン‐３‐イル）メチル）‐１‐（２‐（３‐ヒドロキシ‐１‐メチル‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロキノリン‐８‐カルボキシアミド）エチル）ピロリジン‐１‐イウム；
（６Ｒ，７Ｒ）‐７‐（（Ｚ）‐２‐（２‐アミノチアゾール‐４‐イル）‐２‐（（（２‐カルボキシプロパン‐２‐イル）オキシ）イミノ）アセタミド）‐３‐（（１‐（（１‐エチル‐８‐フルオロ‐６，７‐ジヒドロキシ‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロキノリン‐３‐イル）メチル）ピロリジン‐１‐イウム‐１‐イル）メチル）‐８‐オキソ‐５‐チア‐１‐アザビシクロ［４．２．０］オクタ‐２‐エン‐２‐カルボキシレート，ナトリウム塩；
（６Ｒ，７Ｒ）‐７‐（（Ｚ）‐２‐（２‐アミノチアゾール‐４‐イル）‐２‐（（（Ｓ）‐１，２‐ジカルボキシエトキシ）イミノ）アセタミド）‐３‐（（１‐（（５‐クロロ‐１‐エチル‐６，７‐ジヒドロキシ‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロキノリン‐３‐イル）メチル）ピロリジン‐１‐イウム‐１‐イル）メチル）‐８‐オキソ‐５‐チア‐１‐アザビシクロ［４．２．０］オクタ‐２‐エン‐２‐カルボキシレート；
（６Ｒ，７Ｒ）‐７‐（（Ｚ）‐２‐（２‐アミノチアゾール‐４‐イル）‐２‐（（（Ｓ）‐１，２‐ジカルボキシエトキシ）イミノ）アセタミド）‐３‐（（１‐（（５‐クロロ‐１‐エチル‐６，７‐ジヒドロキシ‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロキノリン‐３‐イル）メチル）ピロリジン‐１‐イウム‐１‐イル）メチル）‐８‐オキソ‐５‐チア‐１‐アザビシクロ［４．２．０］オクタ‐２‐エン‐２‐カルボキシレート，ナトリウム塩；
（６Ｒ，７Ｒ）‐７‐（（Ｚ）‐２‐（２‐アミノチアゾール‐４‐イル）‐２‐（（（Ｓ）‐１，２‐ジカルボキシエトキシ）イミノ）アセタミド）‐３‐（（１‐（（５‐クロロ‐１‐エチル‐６，７‐ジヒドロキシ‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロキノリン‐３‐イル）メチル）ピロリジン‐１‐イウム‐１‐イル）メチル）‐８‐オキソ‐５‐チア‐１‐アザビシクロ［４．２．０］オクタ‐２‐エン‐２‐カルボキシレート，二ナトリウム塩；
（６Ｒ，７Ｒ）‐７‐（（Ｚ）‐２‐（２‐アミノチアゾール‐４‐イル）‐２‐（（（２‐カルボキシプロパン‐２‐イル）オキシ）イミノ）アセタミド）‐３‐（（１‐（（５‐クロロ‐１‐エチル‐６，７‐ジヒドロキシ‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロキノリン‐３‐イル）メチル）ピロリジン‐１‐イウム‐１‐イル）メチル）‐８‐オキソ‐５‐チア‐１‐アザビシクロ［４．２．０］オクタ‐２‐エン‐２‐カルボキシレート；
（６Ｒ，７Ｒ）‐７‐（（Ｚ）‐２‐（２‐アミノチアゾール‐４‐イル）‐２‐（（（２‐カルボキシラートプロパン‐２‐イル）オキシ）イミノ）アセタミド）‐３‐（（１‐（（５‐クロロ‐１‐エチル‐６，７‐ジヒドロキシ‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロキノリン‐３‐イル）メチル）ピロリジン‐１‐イウム‐１‐イル）メチル）‐８‐オキソ‐５‐チア‐１‐アザビシクロ［４．２．０］オクタ‐２‐エン‐２‐カルボキシレート，ナトリウム塩；
（６Ｒ，７Ｒ）‐７‐（（Ｚ）‐２‐（２‐アミノ‐５‐クロロチアゾール‐４‐イル）‐２‐（（（Ｓ）‐１，２‐ジカルボキシエトキシ）イミノ）アセタミド）‐３‐（（１‐（（５‐クロロ‐１‐エチル‐６，７‐ジヒドロキシ‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロキノリン‐３‐イル）メチル）ピロリジン‐１‐イウム‐１‐イル）メチル）‐８‐オキソ‐５‐チア‐１‐アザビシクロ［４．２．０］オクタ‐２‐エン‐２‐カルボキシレート，ナトリウム塩；
（６Ｒ，７Ｒ）‐７‐（（Ｚ）‐２‐（２‐アミノ‐５‐クロロチアゾール‐４‐イル）‐２‐（（（２‐カルボキシプロパン‐２‐イル）オキシ）イミノ）アセタミド）‐３‐（（１‐（（５‐クロロ‐１‐エチル‐６，７‐ジヒドロキシ‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロキノリン‐３‐イル）メチル）ピロリジン‐１‐イウム‐１‐イル）メチル）‐８‐オキソ‐５‐チア‐１‐アザビシクロ［４．２．０］オクタ‐２‐エン‐２‐カルボキシレート，ナトリウム塩；
（６Ｒ，７Ｒ）‐７‐（（Ｚ）‐２‐（２‐アミノチアゾール‐４‐イル）‐２‐（（（２‐カルボキシプロパン‐２‐イル）オキシ）イミノ）アセタミド）‐３‐（（１‐（（１‐エチル‐６，７‐ジヒドロキシ‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロキノリン‐３‐イル）メチル）ピロリジン‐１‐イウム‐１‐イル）メチル）‐８‐オキソ‐５‐チア‐１‐アザビシクロ［４．２．０］オクタ‐２‐エン‐２‐カルボキシレート，ナトリウム塩；
（６Ｒ，７Ｒ）‐７‐（（Ｚ）‐２‐（２‐アミノ‐５‐クロロチアゾール‐４‐イル）‐２‐（（（２‐カルボキシプロパン‐２‐イル）オキシ）イミノ）アセタミド）‐３‐（（１‐（（１‐エチル‐６，７‐ジヒドロキシ‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロキノリン‐３‐イル）メチル）ピロリジン‐１‐イウム‐１‐イル）メチル）‐８‐オキソ‐５‐チア‐１‐アザビシクロ［４．２．０］オクタ‐２‐エン‐２‐カルボキシレート；
（６Ｒ，７Ｒ）‐７‐（（Ｚ）‐２‐（２‐アミノ‐５‐クロロチアゾール‐４‐イル）‐２‐（（（２‐カルボキシプロパン‐２‐イル）オキシ）イミノ）アセタミド）‐３‐（（１‐（（１‐エチル‐６，７‐ジヒドロキシ‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロキノリン‐３‐イル）メチル）ピロリジン‐１‐イウム‐１‐イル）メチル）‐８‐オキソ‐５‐チア‐１‐アザビシクロ［４．２．０］オクタ‐２‐エン‐２‐カルボキシレート，ナトリウム塩；
（６Ｒ，７Ｒ）‐７‐（（Ｚ）‐２‐（２‐アミノ‐５‐クロロチアゾール‐４‐イル）‐２‐（（（Ｓ）‐１，２‐ジカルボキシエトキシ）イミノ）アセタミド）‐３‐（（１‐（（１‐エチル‐６，７‐ジヒドロキシ‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロキノリン‐３‐イル）メチル）ピロリジン‐１‐イウム‐１‐イル）メチル）‐８‐オキソ‐５‐チア‐１‐アザビシクロ［４．２．０］オクタ‐２‐エン‐２‐カルボキシレート，ナトリウム塩；
（６Ｒ，７Ｒ）‐７‐（（Ｚ）‐２‐（２‐アミノチアゾール‐４‐イル）‐２‐（（（Ｓ）‐１，２‐ジカルボキシエトキシ）イミノ）アセタミド）‐３‐（（１‐（２‐（５‐クロロ‐１‐エチル‐６，７‐ジヒドロキシ‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロキノリン‐３‐カルボキシアミド）エチル）ピロリジン‐１‐イウム‐１‐イル）メチル）‐８‐オキソ‐５‐チア‐１‐アザビシクロ［４．２．０］オクタ‐２‐エン‐２‐カルボキシレート，ナトリウム塩；
（６Ｒ，７Ｒ）‐７‐（（Ｚ）‐２‐（２‐アミノ‐５‐クロロチアゾール‐４‐イル）‐２‐（（（２‐カルボキシプロパン‐２‐イル）オキシ）イミノ）アセタミド）‐３‐（（１‐（（１‐エチル‐６，７‐ジヒドロキシ‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロシンノリン‐３‐イル）メチル）ピロリジン‐１‐イウム‐１‐イル）メチル）‐８‐オキソ‐５‐チア‐１‐アザビシクロ［４．２．０］オクタ‐２‐エン‐２‐カルボキシレート，ナトリウム塩；
（６Ｒ，７Ｒ）‐７‐（（Ｚ）‐２‐（２‐アミノ‐５‐クロロチアゾール‐４‐イル）‐２‐（（（Ｓ）‐１，２‐ジカルボキシエトキシ）イミノ）アセタミド）‐３‐（（１‐（（１‐エチル‐６，７‐ジヒドロキシ‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロシンノリン‐３‐イル）メチル）ピロリジン‐１‐イウム‐１‐イル）メチル）‐８‐オキソ‐５‐チア‐１‐アザビシクロ［４．２．０］オクタ‐２‐エン‐２‐カルボキシレート，ナトリウム塩；
（６Ｒ，７Ｒ）‐７‐（（Ｚ）‐２‐（２‐アミノチアゾール‐４‐イル）‐２‐（（（Ｓ）‐１，２‐ジカルボキシエトキシ）イミノ）アセタミド）‐３‐（（１‐（２‐（１‐エチル‐６，７‐ジヒドロキシ‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロシンノリン‐３‐カルボキシアミド）エチル）ピロリジン‐１‐イウム‐１‐イル）メチル）‐８‐オキソ‐５‐チア‐１‐アザビシクロ［４．２．０］オクタ‐２‐エン‐２‐カルボキシレート，ナトリウム塩；
（６Ｒ，７Ｒ）‐７‐（（Ｚ）‐２‐（２‐アミノチアゾール‐４‐イル）‐２‐（（（２‐カルボキシプロパン‐２‐イル）オキシ）イミノ）アセタミド）‐３‐（（１‐（２‐（５‐クロロ‐１‐エチル‐６，７‐ジヒドロキシ‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロシンノリン‐３‐カルボキシアミド）エチル）ピロリジン‐１‐イウム‐２‐イルイウム‐１‐イル）メチル）‐８‐オキソ‐５‐チア‐１‐アザビシクロ［４．２．０］オクタ‐２‐エン‐２‐カルボキシレート，ナトリウム塩；
１‐（（（６Ｒ，７Ｒ）‐７‐（（Ｚ）‐２‐（２‐アミノ‐５‐クロロチアゾール‐４‐イル）‐２‐（（（２‐カルボキシプロパン‐２‐イル）オキシ）イミノ）アセタミド）‐２‐カルボキシ‐８‐オキソ‐５‐チア‐１‐アザビシクロ［４．２．０］オクタ‐２‐エン‐３‐イル）メチル）‐１‐（２‐（５‐クロロ‐１‐エチル‐６，７‐ジヒドロキシ‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロシンノリン‐３‐カルボキシアミド）エタン‐１‐イルイウム‐１‐イル）ピロリジン‐１‐イウム，ナトリウム塩；
（６Ｒ，７Ｒ）‐７‐（（Ｚ）‐２‐（２‐アミノ‐５‐クロロチアゾール‐４‐イル）‐２‐（（（Ｓ）‐１，２‐ジカルボキシエトキシ）イミノ）アセタミド）‐３‐（（１‐（２‐（５‐クロロ‐１‐エチル‐６，７‐ジヒドロキシ‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロシンノリン‐３‐カルボキシアミド）エチル）ピロリジン‐１‐イウム‐２‐イルイウム‐１‐イル）メチル）‐８‐オキソ‐５‐チア‐１‐アザビシクロ［４．２．０］オクタ‐２‐エン‐２‐カルボキシレート；
（６Ｒ，７Ｒ）‐７‐（（Ｚ）‐２‐（２‐アミノチアゾール‐４‐イル）‐２‐（（（Ｓ）‐１，２‐ジカルボキシエトキシ）イミノ）アセタミド）‐３‐（（１‐（（５‐クロロ‐１‐エチル‐６，７‐ジヒドロキシ‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロシンノリン‐３‐イル）メチル）ピロリジン‐１‐イウム‐１‐イル）メチル）‐８‐オキソ‐５‐チア‐１‐アザビシクロ［４．２．０］オクタ‐２‐エン‐２‐カルボキシレート，ナトリウム塩；
（６Ｒ，７Ｒ）‐７‐（（Ｚ）‐２‐（２‐アミノ‐５‐クロロチアゾール‐４‐イル）‐２‐（（（Ｓ）‐１，２‐ジカルボキシエトキシ）イミノ）アセタミド）‐３‐（（１‐（（５‐クロロ‐１‐エチル‐６，７‐ジヒドロキシ‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロシンノリン‐３‐イル）メチル）ピロリジン‐１‐イウム‐１‐イル）メチル）‐８‐オキソ‐５‐チア‐１‐アザビシクロ［４．２．０］オクタ‐２‐エン‐２‐カルボキシレート，ナトリウム塩；
（６Ｒ，７Ｒ）‐７‐（（Ｚ）‐２‐（２‐アミノ‐５‐クロロチアゾール‐４‐イル）‐２‐（（（Ｓ）‐１，２‐ジカルボキシエトキシ）イミノ）アセタミド）‐３‐（（１‐（（１‐エチル‐５‐フルオロ‐６，７‐ジヒドロキシ‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロキノリン‐３‐イル）メチル）ピロリジン‐１‐イウム‐１‐イル）メチル）‐８‐オキソ‐５‐チア‐１‐アザビシクロ［４．２．０］オクタ‐２‐エン‐２‐カルボキシレート，ナトリウム塩；
（６Ｒ，７Ｒ）‐７‐（（Ｚ）‐２‐（２‐アミノチアゾール‐４‐イル）‐２‐（（（２‐カルボキシプロパン‐２‐イル）オキシ）イミノ）アセタミド）‐３‐（（１‐（（１‐エチル‐５‐フルオロ‐６，７‐ジヒドロキシ‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロキノリン‐３‐イル）メチル）ピロリジン‐１‐イウム‐１‐イル）メチル）‐８‐オキソ‐５‐チア‐１‐アザビシクロ［４．２．０］オクタ‐２‐エン‐２‐カルボキシレート；
（６Ｒ，７Ｒ）‐７‐（（Ｚ）‐２‐（２‐アミノチアゾール‐４‐イル）‐２‐（（（Ｓ）‐１，２‐ジカルボキシエトキシ）イミノ）アセタミド）‐３‐（（１‐（（５‐フルオロ‐１‐エチル‐６，７‐ジヒドロキシ‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロキノリン‐３‐イル）メチル）ピロリジン‐１‐イウム‐１‐イル）メチル）‐８‐オキソ‐５‐チア‐１‐アザビシクロ［４．２．０］オクタ‐２‐エン‐２‐カルボキシレート，ナトリウム塩；
（６Ｒ，７Ｒ）‐７‐（（Ｚ）‐２‐（２‐アミノチアゾール‐４‐イル）‐２‐（（（Ｓ）‐１，２‐ジカルボキシエトキシ）イミノ）アセタミド）‐３‐（（１‐（２‐（１‐エチル‐５‐フルオロ‐６，７‐ジヒドロキシ‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロキノリン‐３‐カルボキシアミド）エチル）ピロリジン‐１‐イウム‐１‐イル）メチル）‐８‐オキソ‐５‐チア‐１‐アザビシクロ［４．２．０］オクタ‐２‐エン‐２‐カルボキシレート，ナトリウム塩；
（６Ｒ，７Ｒ）‐７‐（（Ｚ）‐２‐（２‐アミノ‐５‐クロロチアゾール‐４‐イル）‐２‐（（（Ｓ）‐１，２‐ジカルボキシエトキシ）イミノ）アセタミド）‐３‐（（１‐（（１‐エチル‐６‐フルオロ‐７，８‐ジヒドロキシ‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロキノリン‐３‐イル）メチル）ピロリジン‐１‐イウム‐１‐イル）メチル）‐８‐オキソ‐５‐チア‐１‐アザビシクロ［４．２．０］オクタ‐２‐エン‐２‐カルボキシレート，ナトリウム塩；
（６Ｒ，７Ｒ）‐７‐（（Ｚ）‐２‐（２‐アミノチアゾール‐４‐イル）‐２‐（（（２‐カルボキシプロパン‐２‐イル）オキシ）イミノ）アセタミド）‐３‐（（１‐（（１‐エチル‐６‐フルオロ‐７，８‐ジヒドロキシ‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロキノリン‐３‐イル）メチル）ピロリジン‐１‐イウム‐１‐イル）メチル）‐８‐オキソ‐５‐チア‐１‐アザビシクロ［４．２．０］オクタ‐２‐エン‐２‐カルボキシレート；
（６Ｒ，７Ｒ）‐７‐（（Ｚ）‐２‐（２‐アミノチアゾール‐４‐イル）‐２‐（（（Ｓ）‐１，２‐ジカルボキシエトキシ）イミノ）アセタミド）‐３‐（（１‐（（１‐エチル‐６‐フルオロ‐７，８‐ジヒドロキシ‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロキノリン‐３‐イル）メチル）ピロリジン‐１‐イウム‐１‐イル）メチル）‐８‐オキソ‐５‐チア‐１‐アザビシクロ［４．２．０］オクタ‐２‐エン‐２‐カルボキシレート，ナトリウム塩；
（６Ｒ，７Ｒ）‐７‐（（Ｚ）‐２‐（２‐アミノチアゾール‐４‐イル）‐２‐（（（２‐カルボキシプロパン‐２‐イル）オキシ）イミノ）アセタミド）‐３‐（（１‐（２‐（１‐エチル‐６‐フルオロ‐７，８‐ジヒドロキシ‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロキノリン‐３‐カルボキシアミド）エチル）ピロリジン‐１‐イウム‐１‐イル）メチル）‐８‐オキソ‐５‐チア‐１‐アザビシクロ［４．２．０］オクタ‐２‐エン‐２‐カルボキシレート；
（６Ｒ，７Ｒ）‐７‐（（Ｚ）‐２‐（２‐アミノチアゾール‐４‐イル）‐２‐（（（Ｓ）‐１，２‐ジカルボキシエトキシ）イミノ）アセタミド）‐３‐（（１‐（（１‐エチル‐７，８‐ジヒドロキシ‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロキノリン‐３‐イル）メチル）ピロリジン‐１‐イウム‐１‐イル）メチル）‐８‐オキソ‐５‐チア‐１‐アザビシクロ［４．２．０］オクタ‐２‐エン‐２‐カルボキシレート，ナトリウム塩；
（６Ｒ，７Ｒ）‐７‐（（Ｚ）‐２‐（２‐アミノチアゾール‐４‐イル）‐２‐（（（２‐カルボキシプロパン‐２‐イル）オキシ）イミノ）アセタミド）‐３‐（（１‐（２‐（１‐エチル‐７，８‐ジヒドロキシ‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロキノリン‐３‐カルボキシアミド）エチル）ピロリジン‐１‐イウム‐１‐イル）メチル）‐８‐オキソ‐５‐チア‐１‐アザビシクロ［４．２．０］オクタ‐２‐エン‐２‐カルボキシレート；
（６Ｒ，７Ｒ）‐７‐（（Ｚ）‐２‐（２‐アミノチアゾール‐４‐イル）‐２‐（（（２‐カルボキシプロパン‐２‐イル）オキシ）イミノ）アセタミド）‐３‐（（１‐（２‐（１‐エチル‐７，８‐ジヒドロキシ‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロキノリン‐３‐カルボキシアミド）エチル）ピロリジン‐１‐イウム‐１‐イル）メチル）‐８‐オキソ‐５‐チア‐１‐アザビシクロ［４．２．０］オクタ‐２‐エン‐２‐カルボキシレート，ナトリウム塩；
（６Ｒ，７Ｒ）‐７‐（（Ｚ）‐２‐（２‐アミノチアゾール‐４‐イル）‐２‐（（（Ｓ）‐１，２‐ジカルボキシエトキシ）イミノ）アセタミド）‐３‐（（１‐（２‐（１‐エチル‐５，６‐ジヒドロキシ‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロキノリン‐３‐カルボキシアミド）エチル）ピロリジン‐１‐イウム‐１‐イル）メチル）‐８‐オキソ‐５‐チア‐１‐アザビシクロ［４．２．０］オクタ‐２‐エン‐２‐カルボキシレート，二ナトリウム塩；
（６Ｒ，７Ｒ）‐７‐（（Ｚ）‐２‐（２‐アミノチアゾール‐４‐イル）‐２‐（（（Ｓ）‐１，２‐ジカルボキシエトキシ）イミノ）アセタミド）‐３‐（（１‐（（１‐（ｔｅｒｔ‐ブチル）‐６，７‐ジヒドロキシ‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロキノリン‐３‐イル）メチル）ピロリジン‐１‐イウム‐１‐イル）メチル）‐８‐オキソ‐５‐チア‐１‐アザビシクロ［４．２．０］オクタ‐２‐エン‐２‐カルボキシレート，ナトリウム塩；
（６Ｒ，７Ｒ）‐７‐（（Ｚ）‐２‐（２‐アミノチアゾール‐４‐イル）‐２‐（（（Ｓ）‐１，２‐ジカルボキシエトキシ）イミノ）アセタミド）‐３‐（（１‐（２‐（１‐（ｔｅｒｔ‐ブチル）‐６，７‐ジヒドロキシ‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロキノリン‐３‐カルボキシアミド）エチル）ピロリジン‐１‐イウム‐１‐イル）メチル）‐８‐オキソ‐５‐チア‐１‐アザビシクロ［４．２．０］オクタ‐２‐エン‐２‐カルボキシレート，ナトリウム塩；
（６Ｒ，７Ｒ）‐７‐（（Ｚ）‐２‐（２‐アミノチアゾール‐４‐イル）‐２‐（（（Ｓ）‐１，２‐ジカルボキシエトキシ）イミノ）アセタミド）‐３‐（（１‐（（１‐シクロプロピル‐６，７‐ジヒドロキシ‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロキノリン‐３‐イル）メチル）ピロリジン‐１‐イウム‐１‐イル）メチル）‐８‐オキソ‐５‐チア‐１‐アザビシクロ［４．２．０］オクタ‐２‐エン‐２‐カルボキシレート，ナトリウム塩；
（６Ｒ，７Ｒ）‐７‐（（Ｚ）‐２‐（２‐アミノ‐５‐クロロチアゾール‐４‐イル）‐２‐（（（Ｓ）‐１，２‐ジカルボキシエトキシ）イミノ）アセタミド）‐３‐（（１‐（（１‐シクロプロピル‐６，７‐ジヒドロキシ‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロキノリン‐３‐イル）メチル）ピロリジン‐１‐イウム‐１‐イル）メチル）‐８‐オキソ‐５‐チア‐１‐アザビシクロ［４．２．０］オクタ‐２‐エン‐２‐カルボキシレート，ナトリウム塩；
（６Ｒ，７Ｒ）‐７‐（（Ｚ）‐２‐（２‐アミノ‐５‐クロロチアゾール‐４‐イル）‐２‐（（（２‐カルボキシプロパン‐２‐イル）オキシ）イミノ）アセタミド）‐３‐（（１‐（（１‐シクロプロピル‐６，７‐ジヒドロキシ‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロキノリン‐３‐イル）メチル）ピロリジン‐１‐イウム‐１‐イル）メチル）‐８‐オキソ‐５‐チア‐１‐アザビシクロ［４．２．０］オクタ‐２‐エン‐２‐カルボキシレート，ナトリウム塩；
（６Ｒ，７Ｒ）‐７‐（（Ｚ）‐２‐（２‐アミノチアゾール‐４‐イル）‐２‐（（（Ｓ）‐１，２‐ジカルボキシエトキシ）イミノ）アセタミド）‐３‐（（１‐（２‐（１‐シクロプロピル‐６，７‐ジヒドロキシ‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロキノリン‐３‐カルボキシアミド）エチル）ピロリジン‐１‐イウム‐１‐イル）メチル）‐８‐オキソ‐５‐チア‐１‐アザビシクロ［４．２．０］オクタ‐２‐エン‐２‐カルボキシレート，二ナトリウム塩；
（６Ｒ，７Ｒ）‐７‐（（Ｚ）‐２‐（２‐アミノチアゾール‐４‐イル）‐２‐（（（Ｓ）‐１，２‐ジカルボキシエトキシ）イミノ）アセタミド）‐３‐（（１‐（（５‐クロロ‐１‐シクロプロピル‐６，７‐ジヒドロキシ‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロキノリン‐３‐イル）メチル）ピロリジン‐１‐イウム‐１‐イル）メチル）‐８‐オキソ‐５‐チア‐１‐アザビシクロ［４．２．０］オクタ‐２‐エン‐２‐カルボキシレート，二ナトリウム塩；
（６Ｒ，７Ｒ）‐７‐（（Ｚ）‐２‐（２‐アミノチアゾール‐４‐イル）‐２‐（（（２‐カルボキシプロパン‐２‐イル）オキシ）イミノ）アセタミド）‐３‐（（１‐（（５‐クロロ‐１‐シクロプロピル‐６，７‐ジヒドロキシ‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロキノリン‐３‐イル）メチル）ピロリジン‐１‐イウム‐１‐イル）メチル）‐８‐オキソ‐５‐チア‐１‐アザビシクロ［４．２．０］オクタ‐２‐エン‐２‐カルボキシレート，ナトリウム塩；
（６Ｒ，７Ｒ）‐７‐（（Ｚ）‐２‐（２‐アミノチアゾール‐４‐イル）‐２‐（（（２‐カルボキシプロパン‐２‐イル）オキシ）イミノ）アセタミド）‐３‐（（１‐（２‐（５‐クロロ‐１‐シクロプロピル‐６，７‐ジヒドロキシ‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロキノリン‐３‐カルボキシアミド）エチル）ピロリジン‐１‐イウム‐１‐イル）メチル）‐８‐オキソ‐５‐チア‐１‐アザビシクロ［４．２．０］オクタ‐２‐エン‐２‐カルボキシレート，ナトリウム塩；
（６Ｒ，７Ｒ）‐７‐（（Ｚ）‐２‐（２‐アミノチアゾール‐４‐イル）‐２‐（（（Ｓ）‐１，２‐ジカルボキシエトキシ）イミノ）アセタミド）‐３‐（（１‐（（６，７‐ジヒドロキシ‐１‐メチル‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロキノリン‐３‐イル）メチル）ピロリジン‐１‐イウム‐１‐イル）メチル）‐８‐オキソ‐５‐チア‐１‐アザビシクロ［４．２．０］オクタ‐２‐エン‐２‐カルボキシレート，二ナトリウム塩；
（６Ｒ，７Ｒ）‐７‐（（Ｚ）‐２‐（２‐アミノチアゾール‐４‐イル）‐２‐（（（Ｓ）‐１，２‐ジカルボキシエトキシ）イミノ）アセタミド）‐３‐（（１‐（（６，７‐ジヒドロキシ‐１‐イソプロピル‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロキノリン‐３‐イル）メチル）ピロリジン‐１‐イウム‐１‐イル）メチル）‐８‐オキソ‐５‐チア‐１‐アザビシクロ［４．２．０］オクタ‐２‐エン‐２‐カルボキシレート，二ナトリウム塩；
１‐（（（６Ｒ，７Ｒ）‐７‐（（Ｚ）‐２‐（２‐アミノ‐５‐クロロチアゾール‐４‐イル）‐２‐（（（Ｓ）‐１，２‐ジカルボキシエトキシ）イミノ）アセタミド）‐２‐カルボキシ‐８‐オキソ‐５‐チア‐１‐アザビシクロ［４．２．０］オクタ‐２‐エン‐３‐イル）メチル）‐１‐（２‐（５‐クロロ‐１‐エチル‐６，７‐ジヒドロキシ‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロキノリン‐３‐カルボキシアミド）エチル）ピロリジン‐１‐イウム，トリフルオロ酢酸塩；
１‐（（（６Ｒ，７Ｒ）‐７‐（（Ｚ）‐２‐（２‐アミノ‐５‐クロロチアゾール‐４‐イル）‐２‐（（（Ｓ）‐１，２‐ジカルボキシエトキシ）イミノ）アセタミド）‐２‐カルボキシ‐８‐オキソ‐５‐チア‐１‐アザビシクロ［４．２．０］オクタ‐２‐エン‐３‐イル）メチル）‐１‐（２‐（１‐エチル‐８‐フルオロ‐６，７‐ジヒドロキシ‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロキノリン‐３‐カルボキシアミド）エチル）ピロリジン‐１‐イウム，トリフルオロ酢酸塩；
１‐（（（６Ｒ，７Ｒ）‐７‐（（Ｚ）‐２‐（２‐アミノ‐５‐クロロチアゾール‐４‐イル）‐２‐（（（Ｓ）‐１，２‐ジカルボキシエトキシ）イミノ）アセタミド）‐２‐カルボキシ‐８‐オキソ‐５‐チア‐１‐アザビシクロ［４．２．０］オクタ‐２‐エン‐３‐イル）メチル）‐１‐（（１‐エチル‐８‐フルオロ‐６，７‐ジヒドロキシ‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロキノリン‐３‐イル）メチル）ピロリジン‐１‐イウム，トリフルオロ酢酸塩；または、
（６Ｒ，７Ｒ）‐７‐（（Ｚ）‐２‐（２‐アミノチアゾール‐４‐イル）‐２‐（（（Ｓ）‐１，２‐ジカルボキシエトキシ）イミノ）アセタミド）‐３‐（（１‐（（５‐クロロ‐６，７‐ジヒドロキシ‐１‐メチル‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロキノリン‐３‐イル）メチル）ピロリジン‐１‐イウム‐１‐イル）メチル）‐８‐オキソ‐５‐チア‐１‐アザビシクロ［４．２．０］オクタ‐２‐エン‐２‐カルボキシレート，二ナトリウム塩、  
である化合物もしくは化合物種に関する。
【００６６】
別の態様では、本発明は、１‐（（（６Ｒ，７Ｒ）‐７‐（（Ｚ）‐２‐（２‐アミノチアゾール‐４‐イル）‐２‐（（（Ｒ）‐１，２‐ジカルボキシエトキシ）イミノ）アセタミド）‐２‐カルボキシ‐８‐オキソ‐５‐チア‐１‐アザビシクロ［４．２．０］オクタ‐２‐エン‐３‐イル）メチル）‐１‐（（１‐エチル‐６，７‐ジヒドロキシ‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロキノリン‐３‐イル）メチル）ピロリジン‐１‐イウム  ジナトリウム塩である化合物：
【００６７】
【化１８】
2014528965.tif 000020
または、薬学的に許容可能なこれらの塩に関する。
【００６８】
別の態様では、本発明は、１‐（（（６Ｒ，７Ｒ）‐７‐（（Ｚ）‐２‐（２‐アミノチアゾール‐４‐イル）‐２‐（（（２‐カルボキシプロパン‐２‐イル）オキシ）イミノ）アセタミド）‐２‐カルボキシ‐８‐オキソ‐５‐チア‐１‐アザビシクロ［４．２．０］オクタ‐２‐エン‐３‐イル）メチル）‐１‐（（１‐エチル‐６，７‐ジヒドロキシ‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロシンノリン‐３‐イル）メチル）ピロリジン‐１‐イウムである化合物：
【００６９】
【化１９】
2014528965.tif 000021
または、薬学的に許容可能なこれらの塩に関する。
【００７０】
別の態様では、本発明は、１‐（（（６Ｒ，７Ｒ）‐７‐（（Ｚ）‐２‐（２‐アミノチアゾール‐４‐イル）‐２‐（（（２‐カルボキシプロパン‐２‐イル）オキシ）イミノ）アセタミド）‐２‐カルボキシ‐８‐オキソ‐５‐チア‐１‐アザビシクロ［４．２．０］オクタ‐２‐エン‐３‐イル）メチル）‐１‐（２‐（１‐エチル‐６，７‐ジヒドロキシ‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロシンノリン‐３‐カルボキシアミド）エチル）ピロリジン‐１‐イウムである化合物：
【００７１】
【化２０】
2014528965.tif 000022
または、薬学的に許容可能なこれらの塩に関する。
【００７２】
上記で定める本発明の式（Ｉ）から（ＩＸ）のそれぞれの化合物、または薬学的に許容可能なこれらの塩は、立体異性体、位置異性体、またはジアステレオマーとしての形態で存在してよいことは認識される。これらの化合物は、１つ以上の不斉炭素原子を含有してよく、ラセミ体および光学活性体として存在してよい。例えば、本発明の化合物は、Ｒ（＋）およびＳ（−）エナンチオマーのラセミ混合物として存在してよく、またはそれぞれの別々の光学活性形態として、すなわちＲ（＋）エナンチオマーの形態もしくはＳ（＋）エナンチオマーの形態のいずれかとして別々に存在してもよい。これらの個々の化合物、異性体、およびそれらの混合物はすべて、本発明の範囲内に含まれる。
【００７３】
置換基の定義
本明細書で用いられる場合、アルカリ金属の用語は、第Ｉ族元素を意味することを意図しており、それには、これらに限定されないが、リチウム（Ｌｉ）、ナトリウム（Ｎａ）、またはカリウム（Ｋ）などが含まれる。アルカリ土類金属の用語は、これらに限定されないが、カルシウム（Ｃａ）またはマグネシウム（Ｍｇ）などを含む。
【００７４】
本明細書で用いられる場合、「アルキル」の用語は、直鎖または分岐鎖の飽和炭化水素部分を表し、これは、無置換であっても、または本明細書で定義された置換基の１つ以上で置換されていてもよい。代表的なアルキルとしては、これらに限定されないが、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ‐ブチル、ペンチルなどが挙げられる。「Ｃ１‐Ｃ６」の用語は、１〜６個の炭素原子を含有するアルキルを意味する。
【００７５】
「アルキル」の用語が、「ハロアルキル」または「ヒドロキシアルキル」、「アリールアルキル」など、その他の置換基と組み合わせて用いられる場合、「アルキル」の用語は、二価の直鎖または分岐鎖炭化水素ラジカルを包含することを意図している。
【００７６】
「ハロゲン」および「ハロ」の用語は、クロロ、フルオロ、ブロモ、またはヨード置換基を表す。
【００７７】
「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」は、ラジカル−ＯＨを意味することを意図している。
【００７８】
例えば、ハロアルキルは、１つ以上のハロゲン基で置換された直鎖または分岐鎖の飽和炭化水素部分を意味することを意図しており、ここで、ハロゲンは、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードである。代表的なハロアルキルとしては、これらに限定されないが、トリフルオロメチル（−ＣＦ３）、テトラフルオロエチル（−ＣＦ２ＣＨＦ２）、ペンタフルオロエチル（−ＣＦ２ＣＦ３）などが挙げられる。例えば、ヒドロキシアルキルは、１つ以上のヒドロキシ基で置換された直鎖または分岐鎖の飽和炭化水素部分を意味することを意図している。
【００７９】
本明細書で用いられる場合、「アルケニル」の用語は、少なくとも１つ、および最大で３つの炭素‐炭素二重結合を含有する直鎖または分岐鎖の炭化水素部分を意味する。例としては、エテニルおよびプロペニルが挙げられる。
【００８０】
本明細書で用いられる場合、「アルキニル」の用語は、少なくとも１つ、および最大で３つの炭素‐炭素三重結合を含有する直鎖または分岐鎖の炭化水素部分を意味する。例としては、エチニルおよびプロピニルが挙げられる。
【００８１】
本明細書で用いられる場合、「シクロアルキル」の用語は、非芳香族飽和環式炭化水素環を意味する。「（Ｃ３‐Ｃ８）シクロアルキル」の用語は、３〜８個の環炭素原子を有する非芳香族環式炭化水素環を意味する。本発明にて有用である代表的な「（Ｃ３‐Ｃ８）シクロアルキル」基としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチルが挙げられる。
【００８２】
「アルコキシ」は、酸素連結原子を通して結合したアルキルラジカルを含有する基を意味する。「（Ｃ１‐Ｃ６）アルコキシ」の用語は、酸素連結原子を通して結合した、少なくとも１個、および最大で６個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖炭化水素ラジカルを意味する。本発明にて有用である代表的な「（Ｃ１‐Ｃ４）‐アルコキシ」基としては、これらに限定されないが、メトキシ、エトキシ、ｎ‐プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ‐ブトキシ、ｓ‐ブトキシ、およびｔ‐ブトキシが挙げられる。代表的なハロアルコキシとしては、これらに限定されないが、ジフルオロメトキシ（−ＯＣＨＣＦ２）、トリフルオロメトキシ（−ＯＣＦ３）、テトラフルオロエトキシ（−ＯＣＦ２ＣＨＦ２）などが挙げられる。
【００８３】
「アルキルチオ−」は、硫黄連結原子を通して結合したアルキルラジカル原子を含有する基を意味する。「（Ｃ１‐Ｃ４）アルキルチオ−」の用語は、硫黄連結原子を通して結合した、少なくとも１個、および最大で４個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖炭化水素ラジカルを意味する。本発明にて有用である代表的な「（Ｃ１‐Ｃ４）アルキルチオ−」基としては、これらに限定されないが、メチルチオ−、エチルチオ−、ｎ‐プロピルチオ−、イソプロピルチオ−、ｎ‐ブチルチオ−、ｓ‐ブチルチオ−、ｔ‐ブチルチオ−などが挙げられる。
【００８４】
炭素環式環は、芳香族または非芳香族、縮合または非縮合などであってよい、すべての環原子が炭素原子である環を意味する。炭素環式環の例としては、これらに限定されないが、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサンなどのシクロアルキル、ベンゼン、ナフタレンなどの環が挙げられるがこれらに限定されず、１，２，３，４‐テトラヒドロナフタレンなどの縮合環化合物が挙げられるがこれらに限定されない芳香族またはアリール環が挙げられ得る。
【００８５】
「シクロアルキルオキシ」、「シクロアルキルチオ」、「シクロアルキルアミノ」は、それぞれ、酸素、窒素、または硫黄連結原子を通して結合した飽和炭素環式環原子を含有する基を意味する。
【００８６】
「アリール」は、６から１０個の炭素環原子を含有する芳香族、一価単環式、もしくは二環式炭化水素ラジカルを含んでなる基または部分を表し、それは、無置換であってもまたは本明細書で定める置換基の１つ以上によって置換されていてもよく、およびそれには、無置換であってもまたは本明細書で定義された１つ以上の置換基によって置換されていてもよい１つ以上のシクロアルキル環が縮合されていてもよい。本発明での使用に適する代表的なアリール基としては、これらに限定されないが、フェニル、ナフタレニル、フルオレニルなどが挙げられ得る。
【００８７】
ヘテロ原子は、酸素、窒素、硫黄などとして定められる。
【００８８】
ヘテロ環式基は、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル基であってよい。
【００８９】
本発明の各単環式ヘテロ環式環は、３から７個の環原子を有し、４個までのヘテロ原子を含有する。単環式ヘテロ環式環または縮合ヘテロ環式環としては、置換された芳香族および非芳香族が挙げられる。
【００９０】
本発明の各縮合ヘテロ環式環は、炭素環式環またはヘテロ環式環を含んでよい。
【００９１】
「ヘテロシクロアルキル」は、飽和もしくは部分不飽和（非芳香族）であり、３から１０個の環原子を含有し、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１から４個のヘテロ原子を含み、ならびに無置換もしくは本明細書で定義された置換基の１つ以上によって置換されていてもよい一価の単環式、もしくは二環式ラジカルを含んでなる基、または部分を表す。ヘテロシクロアルキルの実例としては、これらに限定されないが、アゼチジニル、ピロリジル（またはピロリジニル）、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロ‐２Ｈ‐１，４‐チアジニル、テトラヒドロフリル（またはテトラヒドロフラニル）、ジヒドロフリル、オキサゾリニル、チアゾリニル、ピラゾリニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、１，３‐ジオキソラニル、１，３‐ジオキサニル、１，４‐ジオキサニル、１，３‐オキサチオラニル、１，３‐オキサチアニル、１，３‐ジチアニル、アザビシクロ［３．２．１］オクチル、アザビシクロ［３．３．１］ノニル、アザビシクロ［４．３．０］ノニル、オキサビシクロ［２．２．１］ヘプチル、１，５，９‐トリアザシクロドデシルなどが挙げられる。
【００９２】
一般的に、本発明の化合物において、ヘテロシクロアルキル基は、５員環および／または６員環ヘテロシクロアルキル基であり、ピロリジル（またはピロリジニル）、テトラヒドロフリル（またはテトラヒドロフラニル）、テトラヒドロチエニル、ジヒドロフリル、オキサゾリニル、チアゾリニル、またはピラゾリニル、ピペリジル（またはピペリジニル）、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、１，３‐ジオキサニル、テトラヒドロ‐２Ｈ‐１，４‐チアジニル、１，４‐ジオキサニル、１，３‐オキサチアニル、および１，３‐ジチアニルなどである。
【００９３】
本発明に適する部分飽和非芳香族基である置換へテロシクロアルキル基の追加の例としては、これらに限定されないが：ピリジン‐４（１Ｈ）‐オン、３‐ヒドロキシ‐１‐メチルピリジン‐４（１Ｈ）‐オン、３，４‐ジヒドロイソキノリン‐１（２Ｈ）‐オン、キノリン‐４（１Ｈ）‐オン、３‐ヒドロキシキノリン‐４（１Ｈ）‐オン、３‐ヒドロキシ‐１‐メチルキノリン‐４（１Ｈ）‐オン、５‐クロロ‐１‐エチル‐６，７‐ジヒドロキシキノリン‐４（１Ｈ）‐オン、５‐クロロ‐６，７‐ジヒドロキシ‐１‐メチルキノリン‐４（１Ｈ）‐オン、１‐エチル‐８‐フルオロ‐６，７‐ジヒドロキシキノリン‐４（１Ｈ）‐オン、５‐クロロ‐１‐エチル‐６，７‐ジヒドロキシキノリン‐４（１Ｈ）‐オン、１‐エチル‐５‐フルオロ‐６，７‐ジヒドロキシキノリン‐４（１Ｈ）‐オン、１‐エチル‐６‐フルオロ‐７，８‐ジヒドロキシキノリン‐４（１Ｈ）‐オン、１‐エチル‐７，８‐ジヒドロキシキノリン‐４（１Ｈ）‐オン、６，７‐ジヒドロキシ‐１‐イソプロピルキノリン‐４（１Ｈ）‐オン、１‐エチル‐５，６‐ジヒドロキシキノリン‐４（１Ｈ）‐オン、５‐クロロ‐１‐シクロプロピル‐６，７‐ジヒドロキシキノリン‐４（１Ｈ）‐オン、１‐シクロプロピル‐６，７‐ジヒドロキシキノリン‐４（１Ｈ）‐オン、１‐（ｔｅｒｔ‐ブチル）‐６，７‐ジヒドロキシキノリン‐４（１Ｈ）‐オン、６，７‐ジヒドロキシ‐１‐メチルキノリン‐４（１Ｈ）‐オン、シンノリン‐４（１Ｈ）‐オン、１‐エチル‐６，７‐ジヒドロキシシンノリン‐４（１Ｈ）‐オン、５‐クロロ‐１‐エチル‐６，７‐ジヒドロキシシンノリン‐４（１Ｈ）‐オン、１‐エチル‐５‐フルオロ‐６，７‐ジヒドロキシシンノリン‐４（１Ｈ）‐オン、１‐エチル‐６，７‐ジヒドロキシシンノリン‐４（１Ｈ）‐オンなどが挙げられ得る。
【００９４】
本発明に適する非芳香族である置換へテロシクロアルキル基の追加の例としては、これらに限定されないが：
５‐クロロ‐６，７‐ビス（（４‐メトキシベンジル）オキシ）‐１‐オキソ‐３，４‐ジヒドロイソキノリン‐２（１Ｈ）‐イル；
５‐ヒドロキシ‐１‐メチル‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロピリジン‐２‐カルボキシアミド；
７‐ヒドロキシ‐１，８‐ジオキソ‐３，４‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピリド［１，２‐ａ］ピラジン‐２（８Ｈ）‐イル）；
３‐ヒドロキシ‐１‐メチル‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロキノリン‐６‐イル；
３‐ヒドロキシ‐１‐メチル‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロキノリン‐６‐カルボキシアミド；
１‐エチル‐６，７‐ジヒドロキシ‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロシンノリン‐３‐イル；
１‐エチル‐６，７‐ジヒドロキシ‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロシンノリン‐３‐カルボキシアミド；
１‐エチル‐６，７‐ジヒドロキシ‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロキノリン‐３‐カルボキシアミド；
３‐ヒドロキシ‐１‐メチル‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロキノリン‐８‐カルボキシアミド；
１‐エチル‐８‐フルオロ‐６，７‐ジヒドロキシ‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロキノリン‐３‐イル；
５‐クロロ‐１‐エチル‐６，７‐ジヒドロキシ‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロキノリン‐３‐イル；
１‐エチル‐６，７‐ジヒドロキシ‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロキノリン‐３‐イル；
５‐クロロ‐１‐エチル‐６，７‐ジヒドロキシ‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロキノリン‐３‐カルボキシアミド；
１‐エチル‐６，７‐ジヒドロキシ‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロシンノリン‐３‐イル；
１‐エチル‐６，７‐ジヒドロキシ‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロシンノリン‐３‐カルボキシアミド；
５‐クロロ‐１‐エチル‐６，７‐ジヒドロキシ‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロシンノリン‐３‐カルボキシアミド；
５‐クロロ‐１‐エチル‐６，７‐ジヒドロキシ‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロシンノリン‐３‐イル；
１‐エチル‐５‐フルオロ‐６，７‐ジヒドロキシ‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロキノリン‐３‐イル；
５‐フルオロ‐１‐エチル‐６，７‐ジヒドロキシ‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロキノリン‐３‐イル；
１‐エチル‐５‐フルオロ‐６，７‐ジヒドロキシ‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロキノリン‐３‐カルボキシアミド；
１‐エチル‐６‐フルオロ‐７，８‐ジヒドロキシ‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロキノリン‐３‐イル；
１‐エチル‐６‐フルオロ‐７，８‐ジヒドロキシ‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロキノリン‐３‐カルボキシアミド；
１‐エチル‐７，８‐ジヒドロキシ‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロキノリン‐３‐イル；
１‐エチル‐７，８‐ジヒドロキシ‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロキノリン‐３‐カルボキシアミド；
１‐エチル‐５，６‐ジヒドロキシ‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロキノリン‐３‐カルボキシアミド；
１‐（ｔｅｒｔ‐ブチル）‐６，７‐ジヒドロキシ‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロキノリン‐３‐イル；
１‐（ｔｅｒｔ‐ブチル）‐６，７‐ジヒドロキシ‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロキノリン‐３‐カルボキシアミド；
１‐シクロプロピル‐６，７‐ジヒドロキシ‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロキノリン‐３‐イル；
１‐シクロプロピル‐６，７‐ジヒドロキシ‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロキノリン‐３‐カルボキシアミド；
５‐クロロ‐１‐シクロプロピル‐６，７‐ジヒドロキシ‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロキノリン‐３‐イル；
５‐クロロ‐１‐シクロプロピル‐６，７‐ジヒドロキシ‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロキノリン‐３‐カルボキシアミド；
６，７‐ジヒドロキシ‐１‐メチル‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロキノリン‐３‐イル；
６，７‐ジヒドロキシ‐１‐イソプロピル‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロキノリン‐３‐イル
５‐クロロ‐１‐エチル‐６，７‐ジヒドロキシ‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロキノリン‐３‐カルボキシアミド；
１‐エチル‐８‐フルオロ‐６，７‐ジヒドロキシ‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロキノリン‐３‐カルボキシアミド；
１‐エチル‐８‐フルオロ‐６，７‐ジヒドロキシ‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロキノリン‐３‐イル；
５‐クロロ‐６，７‐ジヒドロキシ‐１‐メチル‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロキノリン‐３‐イル、
などが挙げられ得る。
【００９５】
「ヘテロアリール」は、５から１０個の環原子を含有し、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１から４個のヘテロ原子を含み、無置換もしくは本明細書で定める置換基の１つ以上によって置換されていてもよい芳香族一価の単環式、もしくは二環式ラジカルを含んでなる基、または部分を表す。この用語はまた、５から１０個の環原子を含有し、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１から４個のヘテロ原子を含み、無置換もしくは本明細書で定める置換基の１つ以上によって置換されていてもよい、ヘテロシクロアルキル環部分と縮合したアリール環部分を含有する二環式へテロ環‐アリール化合物も包含する。ヘテロアリールの実例としては、これらに限定されないが、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、フリル（またはフラニル）、イソチアゾリル、フラザニル、イソキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、ピリジル（またはピリジニル）、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル、テトラジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、ベンゾ［ｂ］チエニル、イソベンゾフリル、２，３‐ジヒドロベンゾフリル、クロメニル、クロマニル、インドリジニル、イソインドリル、インドリル、インダゾリル、プリニル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、ナフトリジニル、キンゾリニル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、テトラヒドロキノリニル、シンノリニル、プテリジニル、イソチアゾリル、カルバゾリル、１，２，３，４テトラヒドロイソキノリニルなどが挙げられる。
【００９６】
一般的に、本発明の化合物中に存在するヘテロアリール基は、５員環および／または６員環単環式へテロアリール基である。選ばれた５員環へテロアリール基は、１個の窒素、酸素、または硫黄環へテロ原子を含有し、１、２、または３個の追加の窒素環原子を含有してよい。選ばれた６員環へテロアリール基は、１、２、３、または４個の窒素環ヘテロ原子を含有する。選ばれた５または６員環へテロアリール基としては、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、フリル、イソチアゾリル、フラザニル、イソキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、およびテトラゾリル、またはピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、およびトリアジニルが挙げられる。
【００９７】
「オキソ」は、二重結合を有する酸素部分を表し；例えば、炭素原子と直接結合する場合、カルボニル部分（Ｃ＝Ｏ）を形成し、またはＮもしくはＳと結合する場合、オキシド、Ｎ‐オキシド、スルホン、またはスルホキシドを形成する。
【００９８】
本明細書で用いられる場合、「本発明の化合物」の用語は、いかなる形態であってもよい式（Ｉ）から（ＩＸ）のそれぞれの化合物（上記で定める通り）を意味し、すなわち、いかなる塩または非塩の形態であっても（例：遊離酸もしくは塩基の形態として、または薬学的に許容可能なその塩として）、およびそのいかなる物理的形態であっても（例：非固体の形態（例：液体または半固体の形態）、および固体の形態（例：アモルファスまたは結晶の形態、特定の多形の形態、水和物（例：一、二、および半水和物）を含む溶媒和物）を含む）、ならびに種々の形態の混合物であってもよい。
【００９９】
本明細書で用いられる場合、「置換されていてもよい」（optionally substituted）の用語は、これらに限定されないが、アルキル、アリール、ヘテロアリールなどが挙げられ得る基が、無置換であってよく、またはその基が、定義された１つ以上の置換基によって置換されていてもよいことを意味する。基がいくつかの別の選択肢としての基から選択され得る場合、選択される基は、同じであっても、または異なっていてもよい。
【０１００】
「独立して」の用語は、２つ以上の置換基がいくつかの可能な置換基から選択される場合、これらの置換基が同じであっても、または異なっていてもよいことを意味する。
【０１０１】
本発明は、式（Ｉ）から（ＩＸ）の化合物に関し、本明細書で述べるその定義は、これらに限定されないが、以下の関連するサブ一般式（ＩＩ）および（ＩＸ）を含む。
【０１０２】
式（Ｉ）から（ＩＸ）のそれぞれ、または薬学的に許容可能なその塩における本明細書全体を通して提供される種々の基および置換基の別の選択肢としての定義は、本明細書で開示される各化合物種を、独立して、さらには１つ以上の化合物種の基を特に記載することを意図している。本発明の範囲は、これらの基および置換基の定義のいかなる組み合わせをも含む。
【０１０３】
式（Ｉ）から（ＩＸ）のそれぞれ、または薬学的に許容可能なその塩における本明細書全体を通して提供される種々の基および置換基の別の選択肢としての定義は、本明細書で開示される各化合物種を、独立して、さらには１つ以上の化合物種の基を特に記載することを意図している。本発明の範囲は、これらの基および置換基の定義のいかなる組み合わせをも含む。
【０１０４】
エナンチオマー、ジアステレオマー、および多形
本発明の式（Ｉ）から（ＩＸ）のそれぞれに記載の化合物、または薬学的に許容可能なその塩は、1つ以上の不斉中心（キラル中心とも称される）を含有してよく、従って、個々のエナンチオマー、ジアステレオマー、もしくはその他の立体異性体の形態、またはこれらの混合物として存在してよい。キラル炭素原子などのキラル中心は、アルキル基などの置換基中に存在していてもよい。式（Ｉ）から（ＩＸ）のそれぞれ、もしくは薬学的に許容可能なその塩、または本明細書で例示されるいずれかの化学構造に存在するキラル中心の立体化学が指定されていない場合、その構造は、個々の立体異性体のすべておよびそれらの混合物のすべてを包含することを意図している。従って、１つ以上のキラル中心を含有する式（Ｉ）から（ＩＸ）のそれぞれに記載の化合物、または薬学的に許容可能なその塩は、ラセミ混合物、エナンチオマー的に濃縮された混合物、またはエナンチオマー的に純粋である個々の立体異性体として用いられてよい。
【０１０５】
１つ以上の不斉中心を含有する式（Ｉ）から（ＩＸ）のそれぞれに記載の化合物、または薬学的に許容可能なその塩の個々の立体異性体は、当業者に公知の方法によって分割されてよい。例えば、そのような分割は、（１）ジアステレオ異性体の塩、複合体、またはその他の誘導体の形成によって；（２）立体異性体特異的試薬との選択的反応、例えば酵素酸化もしくは還元によって；または（３）キラルリガンドが結合したシリカなどのキラル支持体上、またはキラル溶媒の存在下を例とするキラル環境中でのガス‐液体または液体クロマトグラフィによって行われてよい。当業者であれば、所望される立体異性体が、上述の分離手順の１つによって別の化学要素へ変換される場合、所望される形態を遊離させるためのさらなる工程が必要とされることは理解される。別の選択肢として、特定の立体異性体が、光学活性試薬、基質、触媒、もしくは溶媒を用いた不斉合成によって、または不斉転換により１つのエナンチオマーを他のエナンチオマーに変換することによって合成されてもよい。開示される化合物またはその塩が、構造によって命名または記述される場合、その溶媒和物（特に水和物）を含むその化合物または塩は、結晶形態、非結晶形態、またはこれらの混合物として存在してよいことは理解されたい。化合物もしくは塩、またはその溶媒和物（特に水和物）はまた、多形性（すなわち、異なる結晶形態で存在する能力）を示してもよい。これらの異なる結晶形態は、通常、「多形」として知られる。構造によって命名または記述される場合、開示される化合物、またはその溶媒和物（特に水和物）は、そのすべての多形も含むことは理解されたい。多形は、同じ化学組成を有するが、充填、幾何学的配置、および結晶固体状態のその他の記述的特性が異なっている。従って、多形では、形状、密度、硬さ、変形性、安定性、および溶解性などの物理的特性が異なり得る。多形は、通常、異なる融点、ＩＲスペクトル、およびＸ線粉末回折パターンを示し、これらは、同定に用いられ得る。当業者であれば、例えば化合物の結晶化／再結晶化に用いられる条件を変更または調節することによって、異なる多形が生成され得ることは理解される。
【０１０６】
塩
医療におけるその潜在的用途のために、式（Ｉ）から（ＩＸ）のそれぞれの化合物の塩は、好ましくは、薬学的に許容可能な塩である。適切な薬学的に許容可能な塩としては、Berge, Bighley and Monkhouse J. Pharm. Sci (1977) 66, pp 1-19に記載のものが挙げられる。
【０１０７】
本発明の化合物が塩基である場合、所望される塩の形態は、本技術分野にて公知である適切ないかなる方法によって作製されてもよく、遊離塩基を、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸で、または酢酸、トリフルオロ酢酸、マレイン酸、コハク酸、マンデル酸、フマル酸、マロン酸、ピルビン酸、シュウ酸、グリコール酸、サリチル酸、グルクロン酸もしくはガラクツロン酸などのピラノシジル酸（pyranosidyl acid）、クエン酸もしくは酒石酸などのアルファ‐ヒドロキシ酸、アスパラギン酸もしくはグルタミン酸などのアミノ酸、安息香酸もしくは桂皮酸などの芳香族酸、ｐ‐トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸などのスルホン酸などの有機酸で処理することを含む。薬学的に許容可能な塩の例としては、硫酸塩、ピロ硫酸塩、硫酸水素塩、亜硫酸塩、亜硫酸水素塩、リン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオル酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン‐１，４‐ジオエート、ヘキシン‐１，６‐ジオエート、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、γ‐ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、酒石酸塩、マンデル酸塩、ならびにキシレンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン‐１‐スルホン酸塩、およびナフタレン‐２‐スルホン酸塩などのスルホン酸塩が挙げられる。
【０１０８】
本発明の塩基性化合物が塩として単離される場合、その化合物の対応する遊離塩基の形態は、本技術分野で公知である適切ないかなる方法で作製されてもよく、その塩を、無機または有機塩基によって、適切にはその化合物の遊離塩基の形態よりも高いｐＫａを有する無機または有機塩基によって処理することを含む。
【０１０９】
本発明の化合物が酸（酸部分を含有する）である場合、所望される塩は、本技術分野にて公知である適切ないかなる方法によって作製されてもよく、遊離酸を、アミン（一級、二級、または三級）、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属水酸化物などの無機または有機塩基によって処理することを含む。適切な塩の実例としては、グリシンおよびアルギニンなどのアミノ酸、アンモニア、一級、二級、および三級アミン、ならびにエチレンジアミン、ジシクロヘキシルアミン、エタノールアミン、ピペリジン、モルホリン、およびピペラジンなどの環状アミンから誘導される有機塩、ならびに、ナトリウム、カルシウム、カリウム、マグネシウム、マンガン、鉄、銅、亜鉛、アルミニウム、およびリチウムから誘導される無機塩が挙げられる。
【０１１０】
本発明の化合物のいくつかは、酸（化合物が塩基部分を含有する場合）または塩基（化合物が酸部分を含有する場合）の１つ以上の等価物と塩を形成し得る。本発明は、可能であるすべての化学量論的および非化学量論的塩形態をその範囲内に含む。
【０１１１】
本発明の化合物は、酸および塩基部分の両方を含有する場合があることから、薬学的に許容可能な塩は、このような化合物を、それぞれアルカリ試薬または酸試薬で処理することによって作製され得る。従って、本発明はまた、塩酸塩を例とする本発明の化合物の１つの薬学的に許容可能な塩を、ナトリウム塩またはジナトリウム塩を例とする本発明の化合物の別の薬学的に許容可能な塩へ変換することも提供する。
【０１１２】
本発明の化合物のカルボキシレート官能基は、配位された一価または二価のカチオンを有し、ここで、そのようなカチオンとしては、これらに限定されないが、リチウム（Ｌｉ）、ナトリウム（Ｎａ）、カリウム、またはこれらの混合などが挙げられ得るがこれらに限定されないアルカリ金属が挙げられ得る。
【０１１３】
本発明の化合物の正の電荷を有する種である四級アミン官能基も、配位されたアニオンを有し得るものであり、ここで、そのようなアニオンとしては、これらに限定されないが、クロリド、フルオリド、ブロミド、ヨージドなどが挙げられ得るがこれらに限定されないハロゲンが挙げられ得る。
【０１１４】
本発明の式（Ｉ）から（ＩＸ）の化合物はまた、（１もしくは複数の）双性イオン（以前は双極イオンと称した）も形成し得るものであり、これは、その分子内の異なる位置に正と負の電荷を有する（すなわち、双極分子ではない）中性分子である。双性イオンは、分子内塩と称される場合もある。
【０１１５】
溶媒和物
結晶形態である本発明の化合物またはその塩の溶媒和物について、当業者であれば、溶媒分子が結晶化の過程で結晶格子中に取り込まれる薬学的に許容可能な溶媒和物が形成され得ることは理解される。溶媒和物は、エタノール、イソプロパノール、ＤＭＳＯ、酢酸、エタノールアミン、および酢酸エチルなどの非水性溶媒を含んでよく、またはそれらは、結晶格子中に取り込まれる溶媒として水を含んでもよい。結晶格子中に取り込まれる溶媒が水である溶媒和物は、通常、「水和物」と称される。水和物には、化学量論的水和物、ならびに様々な量の水を含有する組成が含まれる。本発明は、そのような溶媒和物のすべてを含む。
【０１１６】
重水素化化合物
本発明は、式（Ｉ）から（ＩＸ）のそれぞれの化合物、または薬学的に許容可能なその塩の種々の重水素化形態も含む。炭素原子に結合した利用可能な各水素原子が、独立して、重水素原子で置換されてよい。当業者には、本発明の式（Ｉ）から（ＩＸ）のそれぞれの化合物、または薬学的に許容可能なその塩の重水素化形態を合成する方法は公知である。例えば、アルキル基などの重水素化物質は、従来の技術によって作製されてよい（例えば：アルドリッチケミカル社（Aldrich Chemical Co.），ミルウォーキー，ウィスコンシン州、から入手可能であるメチル‐ｄ３‐アミン、カタログ番号４８９，６８９‐２を参照）。
【０１１７】
同位体元素
本発明はまた、１個以上の原子が自然界にて最も一般的に見られる原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子で置き換えられている事以外は、式（Ｉ）から（ＩＸ）にそれぞれ示される化合物、または薬学的に許容可能なその塩と同じである同位体標識化合物も含む。本発明の化合物に組み込むことができる同位体元素の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、フッ素、ヨウ素、および塩素の同位体元素が挙げられ、３Ｈ、１１Ｃ、１４Ｃ、１８Ｆ、１２３Ｉ、または１２５Ｉなどである。
【０１１８】
上述の同位体元素および／またはその他の原子のその他の同位体元素を含有する本発明の化合物および薬学的に許容可能な前記化合物の塩は、本発明の範囲内である。３Ｈまたは１４Ｃなどの放射性同位体元素が組み込まれたものを例とする本発明の同位体標識化合物は、薬物および／または基質組織分布アッセイにおいて有用である。トリチル化、すなわち、３Ｈ、および炭素‐１４、すなわち１４Ｃの同位体元素が、その作製の容易さおよび検出性のために、特に好ましい。１１Ｃおよび１８Ｆは、ＰＥＴ（陽電子放出断層撮影）において特に有用である。
【０１１９】
純度
本発明の化合物は、医薬組成物での使用を意図していることから、それらの各々が、実質的に純粋な形態にて提供されることが好ましく、例えば、少なくとも６０％の純度、より適切には少なくとも７５％の純度、好ましくは少なくとも８５％、特には少なくとも９８％の純度である（％は、重量／重量基準である）。化合物の純粋でない製剤が、医薬組成物に用いられるより純粋な形態を作製するために用いられてよい。
【０１２０】
合成スキームおよび作製の一般的方法
式（Ｉ）から（ＩＸ）のそれぞれの化合物、または薬学的に許容可能なその塩は、以下のスキームで例示される合成手順を用いることによって、または当業者である有機化学者の知識を利用することによって得ることができる。
【０１２１】
これらのスキームで提供される合成は、本明細書で概説する反応との適合性を得るために必要とされる場合は適切に保護される適切な前駆体を用いた種々の異なるＲ１およびＲ２基を有する本発明の化合物の作製に適用可能である。必要に応じて続いて行われる脱保護により、一般的に開示される性質の化合物が得られる。スキームは、式（Ｉ）から（ＩＸ）のそれぞれの化合物、または薬学的に許容可能なその塩のみについて示されているが、それは、本発明の化合物を作製するために用いることができるプロセスの説明のための例である。
【０１２２】
中間体（本発明の化合物の作製に用いられる化合物）も、塩として存在してよい。従って、中間体が言及される際の「式（番号）の化合物」は、その構造式を有する化合物、または薬学的に許容可能なその塩を意味する。
【０１２３】
本発明はまた、式（Ｉ）から（ＩＸ）のそれぞれの化合物、または薬学的に許容可能なその塩を作製するためのプロセスにも関する。
【０１２４】
本発明の化合物は、以下のスキームで例示される合成手順を用いることによって、または当業者である有機化学者の知識を利用することによって得ることができる。
【０１２５】
これらのスキームで提供される合成は、本明細書で概説する反応との適合性を得るために必要とされる場合は適切に保護される適切な前駆体を用いた、種々の異なる定義された官能基を有する式（Ｉ）から（ＩＸ）のそれぞれによって定められる本発明の化合物、または薬学的に許容可能なその塩の作製に適用可能である。必要に応じて続いて行われる脱保護により、一般的に開示される性質の化合物が得られる。スキームは、そこで定義された化合物についてのみ示されているが、それは、本発明の化合物を作製するために用いることができるプロセスの説明のための例である。
【０１２６】
中間体（本発明の化合物の作製に用いられる化合物）も、塩として存在してよい。従って、中間体が言及される際の「式（番号）の化合物」の語句は、その構造式を有する化合物、または薬学的に許容可能なその塩を意味する。
【０１２７】
式（Ｉ）から（ＩＸ）のそれぞれに記載の化合物、または１もしくは複数の薬学的に許容可能なその塩は、従来の有機合成を用いて作製される。適切な合成経路は、以下の一般反応スキームにて後述される。
【０１２８】
当業者であれば、本明細書で述べる置換基が本明細書で述べる合成方法と適合しない場合、その置換基が、反応条件に対して安定である適切な保護基で保護されてよいことは理解される。保護基は、反応経路の適切な時点で除去されてよく、所望される中間体または目的の化合物が得られる。適切な保護基、ならびにそのような適切な保護基を用いて種々の置換基を保護および脱保護する方法は、当業者に公知であり；その例は、T. Greene and P. Wuts, Protecting Groups in Chemical Synthesis (3rd ed.), John Wiley & Sons, NY (1999)、にて見出され得る。ある例では、置換基は、用いられる反応条件下にて反応性であるように特に選択されてよい。このような状況下では、反応条件により、選択された置換基が、中間体化合物として有用であるか、または目的の化合物中の所望される置換基である別の置換基に変換される。
【０１２９】
合成スキーム
スキーム１
スキーム１は、以下に示すように、本発明の化合物の作製のための一般スキームを表す。
【０１３０】
【化２１】
2014528965.tif 000023
ここで：
Ｘは、ＮまたはＣ−Ｒａであり、
Ｒａは、水素、塩素、またはハロゲンであり；
Ｒ１およびＲ２は、各々、水素、（Ｃ１‐６）‐アルキル、または（ＣＨ２）ｐ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１８であり；
ここで：ｐは、１から５の整数であり、
Ｕは、ＳまたはＳ−Ｏであり、
Ｐは、四級アミンの対アニオンである。
【０１３１】
Ｒ１３、Ｒ１６、Ｒ１８は、カルボキシル保護基などのエステル残基を表す。Ｒ１５は、水素またはカルボキシ保護基である。そのようなエステルとしては、体内で容易に代謝されてカルボン酸の状態を形成するエステルが挙げられる。上述のカルボキシル保護基は、Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora W Green (John Wiley & Sons)などに記載の方法によって保護および／または脱保護が可能である限りにおいて、いかなる基であってもよい。適切な保護基の例としては、これらに限定されないが、低級アルキル（例：メチル、エチル、ｔ‐ブチル）、低級アルキルカルボニルオキシメチル（例：ピバロイル）、置換されていてもよいアラルキル（例：ベンジル、ベンズヒドリル、フェネチル、ｐ‐メトキシベンジル、ｐ‐ニトロベンジル）、シリル基（ｔ‐ブチルジメチルシリル、ジフェニル（ｔ‐ブチル）シリル）などが挙げられ得る。
【０１３２】
Ｒ１４は、アミノ保護基を表す。
【０１３３】
Ｒ１７は、水素またはアミノ保護基である。そのようなアミノ保護基としては、体内で容易に代謝されてアミノを形成する基が挙げられる。上述のアミノ保護基は、Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora W Green (John Wiley & Sons)などに記載の方法によって保護および／または脱保護が可能である限りにおいて、いかなる基であってもよい。適切な保護基の例としては、これらに限定されないが、低級アルコキシカルボニル（例：ｔ‐ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ｐ‐ニトロベンジルオキシカルボニル）、置換されていてもよいアラルカノイル（例：ベンゾイル、ｐ‐ニトロベンゾイル）、アシル（例：ホルミル、クロロアセチル）などが挙げられ得る。
【０１３４】
上記で定めるＬＧおよびＹは、脱離基を表す（例えば、ヒドロキシ、ハロゲン（Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、これらに限定されないが、カルバモイルオキシ、アシルオキシ、メタンスルホニルオキシ、およびトルエンスルホニルオキシなどが挙げられるが、そのような基で置換されていてもよい）。以下の構造は：
【０１３５】
【化２２】
2014528965.tif 000024
３位側鎖の四級アンモニウム基部分を含む式（Ｉ）および（ＩＩ）の部分であり：ここで、各記号は、上記の通りに定められる。
【０１３６】
（１）７位側鎖の原料：化合物（ＶＩ）の合成  第一工程：
化合物（ＩＩＩ）は、Ｎ‐ヒドロキシフタルイミドを、化合物（ＩＩ）（ＬＧはヒドロキシ）および光延試薬の存在下にて、または化合物（ＩＩ）（ＬＧは別の脱離基）および塩基（水酸化ナトリウム、ナトリウムメトキシドなど）の存在下にて反応させることによって得られる。
【０１３７】
用いられるＮ‐ヒドロキシフタルイミドの量は、一般的に、化合物（ＩＩ）に対して１から５モル当量の範囲内、より特には、１から２モル当量の範囲内である。
【０１３８】
反応溶媒の例としては、これらに限定されないが、エーテル（例：ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ‐ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル）、ハロゲン化炭化水素（例：ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素）、炭化水素（例：ｎ‐ヘキサン、ベンゼン、トルエン）、アミド（例：ホルムアミド、Ｎ，Ｎ‐ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ‐ジメチルアセタミド、Ｎ‐メチルピロリドン）など、およびこれらの混合溶媒などが挙げられ得る。
【０１３９】
反応温度は、一般的に、約−５０から１００℃、好ましくは、約−４０から５０℃、より好ましくは、約−３０から０℃の範囲内である。
【０１４０】
第二工程：
Ｎ‐メチルヒドラジンまたはヒドラジンが添加され、化合物（ＩＩＩ）と反応し、化合物（ＩＶ）が得られる。
【０１４１】
用いられるＮ‐メチルヒドラジンまたはヒドラジンの量は、化合物（ＩＩＩ）に対して約１〜１０モル当量、好ましくは、１〜５モル当量、より好ましくは、１〜２モル当量の範囲内である。
【０１４２】
反応溶媒の例としては、これらに限定されないが、エーテル（例：ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ‐ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル）、エステル（例：ギ酸エチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル）、ハロゲン化炭化水素（例：ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素）、炭化水素（例：ｎ‐ヘキサン、ベンゼン、トルエン）、アルコール（例：メタノール、エタノール、イソプロパノール）、アミド（例：ホルムアミド、Ｎ，Ｎ‐ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ‐ジメチルアセタミド、Ｎ‐メチルピロリドン）、ケトン（例：アセトン、メチルエチルケトン）、ニトリル（例：ＭｅＣＮ、プロピオニトリル）、ジメチルスルホキシド、水など、およびこれらの混合溶媒などが挙げられ得る。
【０１４３】
反応温度は、一般的に、約０から１００℃、好ましくは、約０から５０℃、より好ましくは、約１０から３０℃の範囲内である。
【０１４４】
第三工程：
化合物（ＩＶ）が添加され、市販の、または公知の方法によって得られた化合物（Ｖ）と反応して、化合物（ＶＩ）が得られる（例えば、Bioorganic & Medicinal Chemistry, vol.15, pp.6716-6732 (2007)、に記載されている）。
【０１４５】
Ｎ‐メチルヒドラジンまたはヒドラジンが添加され、化合物（ＩＩＩ）と反応し、化合物（ＩＶ）が得られる。
【０１４６】
反応溶媒の例としては、これらに限定されないが、エーテル（例：ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ‐ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル）、エステル（例：ギ酸エチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル）、ハロゲン化炭化水素（例：ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素）、炭化水素（例：ｎ‐ヘキサン、ベンゼン、トルエン）、アルコール（例：メタノール、エタノール、イソプロパノール）、アミド（例：ホルムアミド、Ｎ，Ｎ‐ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ‐ジメチルアセタミド、Ｎ‐メチルピロリドン）、ケトン（例：アセトン、メチルエチルケトン）、ニトリル（例：ＭｅＣＮ、プロピオニトリル）、ジメチルスルホキシド、水など、およびこれらの混合溶媒などが挙げられ得る。
【０１４７】
反応温度は、一般的に、約０から１００℃、好ましくは、約０から５０℃、より好ましくは、約１０から３０℃の範囲内である。
【０１４８】
（２）７位アミド化および３位側鎖の形成：化合物（Ｘ）の合成  第四工程（７位アミド化反応）：
化合物（ＩＸ）は、化合物（ＶＩ）および化合物（ＶＩＩ）の反応から得られ、これらは、市販されているものであるか、または文献（例：特開昭６０‐２３１６８４、特開昭６２‐１４９６８２など）に記載の方法に従って合成されるものである。この場合、好ましくは、Ｒ１３およびＲ１６は、カルボキシ保護基であり、Ｒ１４は、アミノ保護基であり、Ｒ１５およびＲ１７は、水素である。
【０１４９】
用いられる化合物（ＶＩ）の量は、一般的に、化合物（ＶＩＩ）の１モルに対して約１〜５モル、好ましくは、１〜２モルの範囲内である。
【０１５０】
反応溶媒の例としては、これらに限定されないが、エーテル（例：ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ‐ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル）、エステル（例：ギ酸エチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル）、ハロゲン化炭化水素（例：ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素）、炭化水素（例：ｎ‐ヘキサン、ベンゼン、トルエン）、アミド（例：ホルムアミド、Ｎ，Ｎ‐ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ‐ジメチルアセタミド、Ｎ‐メチルピロリドン）、ケトン（例：アセトン、メチルエチルケトン）、ニトリル（例：ＭｅＣＮ、プロピオニトリル）、ジメチルスルホキシド、水など、およびこれらの混合溶媒などが挙げられ得る。
【０１５１】
反応温度は、一般的に、約−４０から８０℃、好ましくは、約−２０から５０℃、より好ましくは、約−１０から３０℃の範囲内である。
【０１５２】
上述のアミド化反応は、カルボキシ部分が反応性誘導体（例：これらに限定されないが、（１もしくは複数の）無機塩基塩、（１もしくは複数の）有機塩基塩、（１もしくは複数の）酸ハロゲン化物、（１もしくは複数の）酸アジド、（１もしくは複数の）酸無水物、（１もしくは複数の）混合酸無水物、（１もしくは複数の）活性アミド、（１もしくは複数の）活性エステル、および（１もしくは複数の）活性チオエステルなどが挙げられ得る）に変換された後に行われ得る。そのような無機塩基の例としては、これらに限定されないが、アルカリ金属（例：Ｎａ、Ｋなど）、アルカリ土類金属（例：Ｃａ、Ｍｇ）などが挙げられ得る。本発明での使用に適する有機塩基の例としては、これらに限定されないが、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ｔｅｒｔ‐ブチルジメチルアミン、ジベンジルメチルアミン、ベンジルジメチルアミン、Ｎ‐メチルモルホリン、ジイソプロピルエチルアミンなどが挙げられ得る。酸ハロゲン化物の例としては、これらに限定されないが、酸塩化物、酸臭化物などが挙げられ得る。混合酸無水物の例としては、これらに限定されないが、モノアルキルカーボネートの混合酸無水物、脂肪族カルボン酸の混合酸無水物、芳香族カルボン酸の混合酸無水物、有機スルホン酸の混合酸無水物などが挙げられ得る。活性アミドの例としては、これらに限定されないが、窒素含有へテロ環式化合物によるアミドなどが挙げられ得る。活性エステルの例としては、これらに限定されないが、有機リン酸エステル（例：ジエトキシリン酸エステル、ジフェノキシリン酸エステルなど）、ｐ‐ニトロフェニルエステル、２，４‐ジニトロフェニルエステル、シアノメチルエステルなどが挙げられ得る。活性チオエステルの例としては、芳香族へテロ環式チオール化合物によるエステル（例：２‐ピリジルチオールエステル）などが挙げられる。
【０１５３】
さらに、上述の反応において、所望される場合、適切な縮合剤が用いられてよい。例えば、これらに限定されないが、１‐ジメチルアミノプロピル‐３‐エチルカルボジイミド（ＷＳＣＤ・ＨＣｌ）、Ｎ，Ｎ’‐ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ，Ｎ’‐カルボニルジイミダゾール、Ｎ，Ｎ’‐チオカルボニルジイミダゾール、Ｎ‐エトキシカルボニル‐２‐エトキシ‐１，２‐ジヒドロキノリン、オキシ塩化リン、アルコキシアセチレン、ヨウ化２‐クロロメチルピリジニウム、ヨウ化２‐フルオロメチルピリジニウム、無水トリフルオロ酢酸などが挙げられ得るが、これらの各々の塩酸塩を、縮合剤として用いることが可能である。
【０１５４】
第五工程（３位側鎖形成反応）：
化合物（Ｘ）は、化合物（ＩＸ）および対応する三級アミンを反応させることによって得られる。この場合、好ましくは、Ｒ１３およびＲ１６は、カルボキシ保護基であり、Ｒ１４は、アミノ保護基である。
【０１５５】
用いられる対応する三級アミンの量は、一般的に、化合物（ＩＸ）の１モルに対して１〜５モル、好ましくは、１〜２モルの範囲内である。
【０１５６】
反応溶媒の例としては、これらに限定されないが、エーテル（例：ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ‐ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル）、エステル（例：ギ酸エチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル）、ハロゲン化炭化水素（例：ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素）、炭化水素（例：ｎ‐ヘキサン、ベンゼン、トルエン）、アミド（例：ホルムアミド、Ｎ，Ｎ‐ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ‐ジメチルアセタミド、Ｎ‐メチルピロリドン）、ケトン（例：アセトン、メチルエチルケトン）、ニトリル（例：ＭｅＣＮ、プロピオニトリル）、ジメチルスルホキシド、水など、およびこれらの混合溶媒などが挙げられ得る。
【０１５７】
一般的に、反応温度は、適切には、約−２０から６０℃の範囲内であり、より適切には、約−１０から４０℃の範囲内であり、または最も適切には、約０から２０℃の範囲内である。
【０１５８】
さらに、化合物（Ｘ）においてＵがＳである化合物は、化合物（Ｘ）においてＵがＳＯである化合物を還元することによって得ることができる。還元剤の例としては、これらに限定されないが、ヨウ化カリウム、塩化アセチル、または三臭化リンなどが挙げられ得る。
【０１５９】
（３）３位側鎖の形成および７位アミド化：化合物（Ｘ）の合成  第六工程（３位側鎖形成反応）：
化合物（ＶＩＩＩ）は、化合物（ＶＩＩ）を対応する三級アミンと反応させることによって得られる。この場合、好ましくは、Ｒ１６は、カルボキシ保護基であり、Ｒ１７は、アミノ保護基である。
【０１６０】
用いられる対応する三級アミンの量は、一般的に、化合物（ＶＩＩ）の１モルに対して１〜５モル、好ましくは、１〜２モルの範囲内である。
【０１６１】
反応溶媒の例としては、これらに限定されないが、（例：ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ‐ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル）、エステル（例：ギ酸エチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル）、ハロゲン化炭化水素（例：ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素）、炭化水素（例：ｎ‐ヘキサン、ベンゼン、トルエン）、アミド（例：ホルムアミド、Ｎ，Ｎ‐ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ‐ジメチルアセタミド、Ｎ‐メチルピロリドン）、ケトン（例：アセトン、メチルエチルケトン）、ニトリル（例：ＭｅＣＮ、プロピオニトリル）、ジメチルスルホキシド、水など、およびこれらの混合溶媒などが挙げられ得る。
【０１６２】
一般的に、反応温度は、適切には、約−２０から６０℃の範囲内であり、より適切には、約−１０から４０℃の範囲内であり、または最も適切には、約０から２０℃の範囲内である。
【０１６３】
第五工程および第六工程の３位側鎖形成反応で用いられる三級アミン部分はいずれも、市販の試薬として、公知の方法によって、および／または本明細書で述べる方法によって得ることができる。
【０１６４】
第七工程（７位アミド化反応）：
化合物（Ｘ）は、化合物（ＶＩＩＩ）および化合物（ＶＩ）を反応させることによって得られる。この場合、好ましくは、Ｒ１３およびＲ１６は、カルボキシ保護基であり、Ｒ１４は、アミノ保護基であり、Ｒ１５およびＲ１７は、水素である。
【０１６５】
一般的に、用いられる化合物（ＶＩ）の量は、適切には、化合物（ＶＩＩＩ）の１モルに対して約１〜５モルの範囲内であり、より適切には、約１から２モルの範囲内である。
【０１６６】
反応溶媒の例としては、これらに限定されないが、エーテル（例：ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ‐ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル）、エステル（例：ギ酸エチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル）、ハロゲン化炭化水素（例：ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素）、炭化水素（例：ｎ‐ヘキサン、ベンゼン、トルエン）、アミド（例：ホルムアミド、Ｎ，Ｎ‐ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ‐ジメチルアセタミド、Ｎ‐メチルピロリドン）、ケトン（例：アセトン、メチルエチルケトン）、ニトリル（例：ＭｅＣＮ、プロピオニトリル）、ジメチルスルホキシド、水など、およびこれらの混合溶媒などが挙げられ得る。
【０１６７】
一般的に、反応温度は、適切には、約−４０から８０℃の範囲内であり、より適切には、約−２０から５０℃の範囲内であり、または最も適切には、約−１０から３０℃の範囲内である。
【０１６８】
上述のアミド化反応は、カルボキシル部分が反応性誘導体（例：これらに限定されないが、無機塩基塩、有機塩基塩、酸ハロゲン化物、酸アジド、酸無水物、混合酸無水物、活性アミド、活性エステル、および活性チオエステルなどが挙げられ得る）に変換された後に行われてもよい。本発明での使用に適する無機塩基の例としては、アルカリ金属（例：Ｎａ、Ｋなど）、アルカリ土類金属（例：Ｃａ、Ｍｇ）などが挙げられる。本発明での使用に適する有機塩基の例としては、これらに限定されないが、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ｔｅｒｔ‐ブチルジメチルアミン、ジベンジルメチルアミン、ベンジルジメチルアミン、Ｎ‐メチルモルホリン、ジイソプロピルエチルアミンなどが挙げられ得る。酸ハロゲン化物の例としては、これらに限定されないが、酸塩化物、酸臭化物などが挙げられ得る。混合酸無水物の例としては、これらに限定されないが、モノアルキルカーボネートの混合酸無水物、脂肪族カルボン酸の混合酸無水物、芳香族カルボン酸の混合酸無水物、有機スルホン酸の混合酸無水物などが挙げられ得る。活性アミドの例としては、これらに限定されないが、窒素含有へテロ環式化合物によるアミドなどが挙げられ得る。活性エステルの例としては、これらに限定されないが、有機リン酸エステル（例：ジエトキシリン酸エステル、ジフェノキシリン酸エステルなど）、ｐ‐ニトロフェニルエステル、２，４‐ジニトロフェニルエステル、シアノメチルエステルなどが挙げられ得る。活性チオエステルの例としては、これらに限定されないが、芳香族へテロ環式チオール化合物によるエステル（例：２‐ピリジルチオールエステル）などが挙げられ得る。活性チオエステルの例としては、これらに限定されないが、芳香族へテロ環式チオール化合物によるエステル（例：２‐ピリジルチオールエステル）などが挙げられ得る。さらに、上述の反応において、所望される場合、適切な縮合剤が用いられてよい。例えば、これらに限定されないが、１‐ジメチルアミノプロピル‐３‐エチルカルボジイミド（ＷＳＣＤ・ＨＣｌ）、Ｎ，Ｎ’‐ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ，Ｎ’‐カルボニルジイミダゾール、Ｎ，Ｎ’‐チオカルボニルジイミダゾール、Ｎ‐エトキシカルボニル‐２‐エトキシ‐１，２‐ジヒドロキノリン、オキシ塩化リン、アルコキシアセチレン、ヨウ化２‐クロロメチ
ルピリジニウム、ヨウ化２‐フルオロメチルピリジニウム、無水トリフルオロ酢酸などが挙げられ得るこれらの各々の塩酸塩を、縮合剤として用いることが可能である。
【０１６９】
（４）脱保護反応
第八工程：
化合物（Ｉ）は、当業者に公知の方法により、化合物（Ｘ）を脱保護反応に供することによって得られる。
【０１７０】
反応溶媒の例としては、これらに限定されないが、エーテル（例：アニソール、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ‐ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル）、エステル（例：ギ酸エチル、酢酸エチル、酢酸ｎ‐ブチル）、ハロゲン化炭化水素（例：ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素）、炭化水素（例：ｎ‐ヘキサン、ベンゼン、トルエン）、アミド（例：ホルムアミド、Ｎ，Ｎ‐ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ‐ジメチルアセタミド、Ｎ‐メチルピロリドン）、ケトン（例：アセトン、メチルエチルケトン）、ニトリル（例：ＭｅＣＮ、プロピオニトリル）、ニトロ化合物（例：ニトロメタン、ニトロエタン、ニトロベンゼン）、ジメチルスルホキシド、水などが挙げられ得る。これらの溶媒は、単独で、またはそのような溶媒の２つ以上を用いた組み合わせとして用いられてよい。
【０１７１】
一般的に、反応温度は、適切には、約−３０から１００℃の範囲内であり、より適切には、約０から５０℃の範囲内であり、最も適切には、約０から１０℃の範囲内である。
【０１７２】
本発明での使用に適する触媒としては、これらに限定されないが、（１もしくは複数の）ルイス酸（例：ＡｌＣｌ３、ＳｎＣｌ４、ＴｉＣｌ４）、（１もしくは複数の）プロトン酸（例：ＨＣｌ、ＨＢｒ、Ｈ２ＳＯ４、ＨＣＯＯＨ、ＣＦ３ＣＯ２Ｈ）などが挙げられ得る。
【０１７３】
得られた化合物（Ｉ）は、さらに化学修飾されるか、またはされてよく、それによって、エステル、もしくはチアゾール環上のその７位にあるアミノが保護された化合物、または薬学的に許容可能なその塩、もしくは溶媒和物を合成することができる。
【０１７４】
医薬組成物、剤形、およびレジメン
本発明は、式（Ｉ）から（ＩＸ）のそれぞれの新規な化合物もしくは薬学的に許容可能なその塩、および少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤を含んでなる医薬組成物に関する。
【０１７５】
本発明の化合物は、必須ではないが、通常は、患者への投与の前に医薬組成物へ製剤されることになる。
【０１７６】
従って、本発明は、本発明の化合物または化合物種、および（１もしくは複数の）薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物または製剤に関する。特に、本発明はまた、式（Ｉ）から（ＩＸ）のそれぞれによって定義された化合物、もしくは薬学的に許容可能なその塩、および少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤、および所望に応じて含んでよい１つ以上のその他の治療成分を含んでなる医薬組成物または製剤にも関し得る。
【０１７７】
本発明の医薬組成物は、本発明の化合物の有効量が抽出され、続いて、粉末、シロップ、および注射用溶液などとして患者に与えることができるバルクの形態で作製および包装されてよい。別の選択肢として、本発明の医薬組成物は、単位剤形として作製および包装されてよい。例えば、経口投与の場合、１つ以上の錠剤またはカプセルが投与されてよい。医薬組成物の用量は、少なくとも治療上の有効量の本発明の化合物（式（Ｉ）から（ＩＸ）のそれぞれの化合物、または薬学的に許容可能なその塩、特には、薬学的に許容可能なその塩）を含有している。単位剤形として製剤される場合、医薬組成物または製剤は、本発明の化合物の１ｍｇから１０００ｍｇを含有してよい。
【０１７８】
本明細書で定義された医薬組成物または製剤は、通常、本発明の化合物を１つ含有する。しかし、特定の実施形態では、医薬組成物は、本発明の化合物の２つ以上を含有してよい。加えて、本発明の医薬組成物は、１つ以上の追加の薬理活性化合物をさらに含んでいてもよい。
【０１７９】
本明細書で用いられる「薬学的に許容可能な賦形剤」は、組成物に形状または統一性を付与することに関与する物質、組成物、またはビヒクルを意味する。各賦形剤は、患者への投与時に本発明の化合物の効力を大きく低下させる相互作用、および薬学的に許容されない医薬組成物が得られてしまう相互作用が回避されるように、混合された際には、医薬組成物の他の成分との適合性を有している必要がある。加えて、各賦形剤は、当然、それを薬学的に許容可能なものとするのに充分である高い純度を有する必要がある。
【０１８０】
適切な薬学的に許容可能な賦形剤は、選択された特定の剤形に応じて様々である。加えて、適切な薬学的に許容可能な賦形剤は、組成物中にてそれが作用し得る特定の機能に応じて選択されてよい。
【０１８１】
例えば、特定の薬学的に許容可能な賦形剤は、均一な剤形の作製を容易とするその能力に応じて選択されてよい。特定の薬学的に許容可能な賦形剤は、安定な剤形の作製を容易とするその能力に応じて選択されてよい。特定の薬学的に許容可能な賦形剤は、患者への投与後、１つの器官もしくは身体部分から別の器官もしくは身体部分への本発明の１もしくは複数の化合物の運搬または輸送を容易とするその能力に応じて選択されてよい。特定の薬学的に許容可能な賦形剤は、患者コンプライアンスを向上させるその能力に応じて選択されてよい。さらに、医薬組成物、製剤、剤形などは、単位剤形にて都合良く提供されてよく、製薬の技術分野にて公知である方法のいずれによって作製されてもよい。
【０１８２】
方法はすべて、活性成分を、１つ以上の補助成分（accessory ingredients）を成すキャリアと会合させる工程を含む。一般的に、製剤の作製は、活性成分を、液体キャリアまたは微細に粉砕された固体キャリアまたはその両方と均一および密接に会合させ、次に、必要である場合は、生成物を所望される製剤に成形することによって行われる。
【０１８３】
適切な薬学的に許容可能な賦形剤としては、以下の種類の賦形剤が挙げられる：希釈剤、充填剤、バインダー、崩壊剤、滑沢剤、直打用滑沢剤、造粒剤、コーティング剤、湿潤剤、溶媒、共溶媒、懸濁剤、乳化剤、甘味剤、香味剤、香味マスキング剤（flavor masking agents）、着色剤、固化防止剤、保湿剤、キレート化剤、可塑剤、増粘剤、酸化防止剤、保存剤、安定化剤、界面活性剤、および緩衝剤。当業者であれば、特定の薬学的に許容可能な賦形剤は、２つ以上の機能で作用し得るものであり、製剤中に存在する賦形剤の量、および製剤中に存在するその他の成分の種類に応じて別の選択肢としての機能で作用し得ることは理解される。
【０１８４】
当業者であれば、本発明での使用に適する量の適切な薬学的に許容可能な賦形剤の選択を可能とする本技術分野での知識および技能を有している。加えて、薬学的に許容可能な賦形剤について記載され、適切な薬学的に許容可能な賦形剤の選択に有用であり得るいくつかの情報源が当業者に利用可能である。例としては、Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company)、The Handbook of Pharmaceutical Additives (Gower Publishing Limited)、およびThe Handbook of Pharmaceutical Excipients (the American Pharmaceutical Association and the Pharmaceutical Press)、が挙げられる。
【０１８５】
本発明の化合物および１もしくは複数の薬学的に許容可能な賦形剤は、通常、所望される投与経路によって患者に投与されるように適合された剤形に製剤される。
【０１８６】
本発明に関して、従来の剤形としては、（１）錠剤、カプセル、カプレット、丸剤、トローチ、粉末、シロップ、エリキシール、懸濁液、溶液、エマルジョン、サッシェ、およびカシェなどの経口投与用として；（２）滅菌溶液、懸濁液、および再構成用の粉末などの非経口投与用として；（３）経皮パッチなどの経皮投与用として；（４）坐薬などの直腸内投与用として；（５）エアロゾルおよび溶液などの吸入用として；ならびに（６）クリーム、軟膏、ローション、溶液、ペースト、スプレー、フォーム、およびジェルなどの局所投与用として適合されたものが挙げられる。
【０１８７】
本発明の医薬組成物または製剤は、当業者に公知の技術および方法を用いて作製される。本技術分野にて一般的に用いられる方法のうちのいくつかは、Remington’s Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company)、に記載されている。
【０１８８】
一般的に、本発明の医薬組成物は、混合、ブレンドなど、従来の物質および技術を用いて作製される。
【０１８９】
「活性剤」の用語は、本発明の目的のために、デバイスから使用環境へ送達されて所望される結果を得ることができる本発明のいずれかの化学物質または組成物と定義される。
【０１９０】
組成物中の化合物のパーセントは、そのような治療に有用である組成物中の活性成分の量が、適切な用量が得られるようなものであることから、当然、様々であり得る。
【０１９１】
１つの態様では、本発明は、式（Ｉ）から（ＩＸ）のそれぞれの化合物または薬学的に許容可能なその塩、および１つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物に関する。
【０１９２】
別の態様では、本発明は、式（Ｉ）から（ＩＸ）のそれぞれの化合物または薬学的に許容可能なその塩、および１つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物に関する。
【０１９３】
別の態様では、本発明は、本明細書で定められる本発明の化合物もしくは化合物種、または薬学的に許容可能なその塩、および１つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物に関する。
【０１９４】
本発明の組成物中に用いられる化合物の実際の好ましい用量は、製剤される特定の組成物、投与のモード、特定の投与部位、および治療されるホストに応じて様々となることは理解される。
【０１９５】
本発明の活性化合物は、例えば、不活性希釈剤と共に、もしくは吸収可能な食用キャリアと共に経口投与されてよく、またはそれらは、硬質もしくは軟質シェルカプセル中に封入されてよく、またはそれらは、圧縮されて錠剤とされてよく、またはそれらは、食事の食料などと直接混合されてもよい。
【０１９６】
１つの態様では、本発明は、安全な有効量の本発明の化合物、および希釈剤または充填剤を含む、錠剤またはカプセルなどの固体経口剤形に関する。適切な希釈剤および充填剤としては、ラクトース、スクロース、デキストロース、マンニトール、ソルビトール、デンプン（例：トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、およびアルファ化デンプン）、セルロースおよびその誘導体（例：微結晶セルロース）、硫酸カルシウム、ならびに二塩基性リン酸カルシウムが挙げられる。経口固体剤形は、さらに、バインダーを含んでいてよい。適切なバインダーとしては、デンプン（例：トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、およびアルファ化デンプン）、ゼラチン、アラビアガム、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、トラガカントガム、グアーガム、ポビドン、ならびにセルロースおよびその誘導体（例：微結晶セルロース）が挙げられる。経口固体剤形は、さらに、崩壊剤を含んでいてよい。適切な崩壊剤としては、クロスポビドン、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスカルメロース、アルギン酸、およびカルボキシメチルセルロースナトリウムが挙げられる。経口固体剤形は、さらに、滑沢剤を含んでいてよい。適切な滑沢剤としては、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、およびタルクが挙げられる。
【０１９７】
該当する場合、経口投与用の単位用量製剤は、マイクロカプセル化されてよい。組成物はまた、例えばコーティング、または微粒子物質のポリマー、ワックスなどへの埋め込みとして、放出が長期間行われる、または持続されるように作製されてもよい。
【０１９８】
本発明の化合物はまた、標的化可能薬物キャリア（targetable drug carriers）として、可溶性ポリマーと結合されてもよい。そのようなポリマーとしては、ポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミド‐フェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルタミドフェノール、またはパルミトイル残基で置換されたポリエチレンオキシドポリリジンが挙げられ得る。さらに、本発明の化合物は、薬物の制御放出の達成に有用である生分解性ポリマーのクラスと結合されてもよく、例えば、ポリ乳酸、ポリイプシロンカプロラクトン（polepsilon caprolactone）、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルソエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレート、および架橋もしくは両親媒性ブロックコポリマーのヒドロゲルである。
【０１９９】
治療の方法
本発明はまた、それを必要とする対象に式（Ｉ）から（ＩＸ）のそれぞれの化合物もしくは薬学的に許容可能なその塩、または対応する医薬組成物の有効量を投与することを含んでなる、細菌感染症を処置する方法にも関する。
【０２００】
本明細書で用いられる場合、「患者」とは、ヒトまたはその他の哺乳類を意味する。
【０２０１】
使用および疾患治療の方法
１つの態様では、本発明の式（Ｉ）から（ＩＸ）のそれぞれの化合物もしくは薬学的に許容可能なその塩、または対応する医薬組成物は、広い抗微生物活性スペクトルを有し、例えば気道感染性疾患、尿路系感染性疾患、呼吸器系感染性疾患、敗血症、腎炎、嚢炎、口腔感染性疾患、心内膜炎、肺炎、骨髄膜脊髄炎（bone marrow membrane myelitis）、中耳炎、腸炎、蓄膿、創傷感染性疾患、日和見感染症など、ヒトを含む様々な哺乳類において原因細菌によって引き起こされる様々な疾患に対する予防または治療に有用であり得る。
【０２０２】
本発明の式（Ｉ）から（ＩＸ）のそれぞれの化合物もしくは薬学的に許容可能なその塩、および／または対応する医薬組成物は、特に、グラム陰性細菌に対して、好ましくは、腸内細菌のグラム陰性細菌（大腸菌（E. coli）、クレブシエラ（Klebsiella）、セラチア（Serratia）、エンテロバクター（Enterobacter）、シトロバクター（Citrobacter）、モルガネラ（Morganella）、プロビデンシア（Providencia）、プロテウス（Proteus）など）、呼吸器系にコロニー形成するグラム陰性細菌（ヘモフィルス（Haemophilus）、モラクセラ（Moraxella）など）、およびグルコース非発酵グラム陰性細菌（緑膿菌（Pseudomonas aeruginosa）、緑膿菌以外のシュードモナス（Pseudomonas）、ステノトロホモナス（Stenotrophomonas）、バークホルデリア（Burkholderia）、アシネトバクター（Acinetobacter）など）に対して高い抗微生物活性を示す。
【０２０３】
本発明の式（Ｉ）から（ＩＸ）のそれぞれの化合物、または薬学的に許容可能なその塩は、クラスＡ、Ｂ、Ｃ、およびＤに属し、これらのグラム陰性細菌によって産生されるものであるベータ‐ラクタマーゼに対して安定であり、広域スペクトルベータ‐ラクタマーゼ（ＥＳＢＬ）産生細菌などの種々のベータ‐ラクタム薬耐性グラム陰性細菌に対する高い抗微生物活性を有する。これらは、特にはＩＭＰタイプ、ＶＩＭタイプ、Ｌ‐１タイプなどを含むクラスＢに属するメタロ‐ベータ‐ラクタマーゼに対して極めて安定である。従って、これらは、様々な、セフェム系およびカルバペネム系を含むベータ‐ラクタム薬耐性グラム陰性細菌に対して効果的である。さらに、本発明の化合物は、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）、ペニシリン耐性肺炎レンサ球菌（ＰＲＳＰ）などを含むグラム陽性細菌に対する抗微生物活性も有する。さらにより好ましい化合物は、体内での動態学に関する特徴を有し、生物学的利用能の高い血中濃度、効果の長期持続性、および／または著しい組織遊走などである。より好ましい化合物は、副作用という点で安全である。より好ましい化合物は、水溶性が高く、従って、特に注射用薬物として好ましい。
【０２０４】
式（Ｉ）から（ＩＸ）のそれぞれの化合物もしくは薬学的に許容可能なその塩、および／または対応する医薬組成物は、注射剤、カプセル、錠剤、および顆粒として、非経口または経口投与されてよく、好ましくは、注射剤として投与される。投与されるべき量は、通常は、患者または動物の体重１ｋｇあたり、約０．１から１００ｍｇ／日、好ましくは、約０．５から５０ｍｇ／日であってよく、所望される場合は、一日あたり２〜４回に分割されてよい。注射剤として用いられる場合のキャリアは、例えば、蒸留水、生理食塩水などであり、塩基などを用いてｐＨ調節が成されてもよい。
【０２０５】
カプセル、顆粒、または錠剤として用いられる場合、キャリアは、公知の賦形剤（例：デンプン、ラクトース、スクロース、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムなど）、バインダー（例：デンプン、アラビアガム、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、結晶セルロースなど）、滑沢剤（例：ステアリン酸マグネシウム、タルクなど）などであってよい。
【０２０６】
本発明のさらなる化合物は、体内での動態学に関する特徴を有し、生物学的利用能の高い血中濃度、効果の長期持続性、および／または著しい組織遊走などである。より好ましい化合物は、副作用という点で安全である。より好ましい化合物は、水溶性が高く、従って、特に注射用薬物として好ましい。
【０２０７】
適切な本発明の式（Ｉ）から（ＩＸ）のそれぞれの化合物もしくは薬学的に許容可能なその塩、および／または対応する医薬組成物は、ヒトを含む様々な哺乳類において原因細菌によって引き起こされる感染症の治療に有用であり、これらに限定されないが、感染性疾患、尿路系感染性疾患、呼吸器系感染性疾患、敗血症、腎炎、嚢炎、口腔感染性疾患、心内膜炎、肺炎、骨髄膜脊髄炎、中耳炎、腸炎、蓄膿、創傷感染性疾患、日和見感染症などが挙げられる。
【０２０８】
適切には、本発明の式（Ｉ）から（ＩＸ）のそれぞれの化合物もしくは薬学的に許容可能なその塩、および／または対応する医薬組成物は、細菌感染症の治療に有用であり、より特には：
−  大腸菌、クレブシエラ、セラチア、エンテロバクター、シトロバクター、モルガネラ、プロビデンシア、プロテウスなどが挙げられるがこれらに限定されない腸内細菌のグラム陰性細菌；
−  ヘモフィルス、モラクセラなどが挙げられるがこれらに限定されない呼吸器系にコロニー形成するグラム陰性細菌；ならびに、
−  緑膿菌、緑膿菌以外のシュードモナス、ステノトロホモナス、バークホルデリア、アシネトバクターなどが挙げられるがこれらに限定されないグルコース非発酵グラム陰性細菌、
によって引き起こされるグラム陰性細菌感染症の治療に有用である。
【０２０９】
本発明の式（Ｉ）から（ＩＸ）のそれぞれの化合物もしくは薬学的に許容可能なその塩、および／または対応する医薬組成物はまた、クラスＡ、Ｂ、Ｃ、およびＤに属し、これらのグラム陰性細菌によって産生されるものであるベータ‐ラクタマーゼに対して安定でもあり、ＥＳＢＬ産生細菌などの種々のベータ‐ラクタム薬耐性グラム陰性細菌に対する高い抗微生物活性を有する。これらは、特にはＩＭＰタイプ、ＶＩＭタイプ、Ｌ‐１タイプなどを含むクラスＢに属するメタロ‐ベータ‐ラクタマーゼに対して極めて安定である。従って、これらは、様々な、セフェム系およびカルバペネム系を含むベータ‐ラクタム薬耐性グラム陰性細菌に対して効果的である。
【０２１０】
適切には、本発明の式（Ｉ）から（ＩＸ）のそれぞれの化合物もしくは薬学的に許容可能なその塩、および／または対応する医薬組成物は、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）、ペニシリン耐性肺炎レンサ球菌（ＰＲＳＰ）などを含むグラム陽性細菌に対する抗微生物活性を有する。
【０２１１】
さらなる本発明の式（Ｉ）から（ＩＸ）のそれぞれの化合物もしくは薬学的に許容可能なその塩、および／または対応する医薬組成物は、体内での動態学に関する特徴を有し、生物学的利用能の高い血中濃度、効果の長期持続性、および／または著しい組織遊走などである。より好ましい化合物は、副作用という点で安全である。
【０２１２】
本発明の式（Ｉ）から（ＩＸ）のそれぞれの化合物もしくは薬学的に許容可能なその塩、および／または対応する医薬組成物は、水溶性が高く、従って、特に注射用薬物として好ましい。
【０２１３】
本発明は、特に、細菌感染症を含む感染性疾患を処置する方法に関し、その方法は、式（Ｉ）から（ＩＸ）のそれぞれに従う化合物もしくは薬学的に許容可能なその塩、および／または対応する医薬組成物の有効量を、それを必要とする患者に投与することを含む。
【０２１４】
本発明の１つの実施形態は、細菌感染症を処置する方法を提供し、その方法は、式（Ｉ）から（ＩＸ）のそれぞれの化合物もしくは薬学的に許容可能なその塩を投与することを含む。
【０２１５】
本発明の別の実施形態は、細菌感染症を処置する方法を提供し、その方法は、式（Ｉ）から（ＩＸ）のそれぞれの化合物もしくは薬学的に許容可能なその塩、および少なくとも１つの薬学的に許容可能なアジュバント、キャリア、もしくは賦形剤を含む医薬組成物を投与することを含む。
【０２１６】
本発明の別の実施形態では、ヒトにおける細菌感染症を処置する方法が提供され、その方法は、本明細書で定める化合物もしくは化合物種、または薬学的に許容可能なその塩を投与することを含む。
【０２１７】
１つの態様では、本発明は、細菌感染症を処置する方法に関し、その方法は、式（Ｉ）から（ＩＸ）のそれぞれの化合物もしくは薬学的に許容可能なその塩の治療上の有効量を、それを必要とするヒトに投与することを含む。
【０２１８】
別の態様では、本発明は、細菌感染症を処置する方法に関し、その細菌感染症は、グラム陰性細菌によって引き起こされる。
【０２１９】
別の態様では、本発明は、細菌感染症を処置する方法に関し、グラム陰性細菌は、腸内細菌のグラム陰性細菌、呼吸器にコロニー形成するグラム陰性細菌、グルコース非発酵グラム陰性細菌、またはβ‐ラクタム薬耐性グラム陰性細菌から選択される。
【０２２０】
別の態様では、本発明は、細菌感染症を処置する方法に関し、ここで：
腸内細菌のグラム陰性細菌は、大腸菌、クレブシエラ、セラチア、エンテロバクター、シトロバクター、モルガネラ、プロビデンシア、またはプロテウスから選択され；
呼吸器系にコロニー形成するグラム陰性細菌は、ヘモフィルスまたはモラクセラから選択され；
グルコース非発酵グラム陰性細菌は、緑膿菌、緑膿菌以外のシュードモナス、ステノトロホモナス、もしくはバークホルデリア、アシネトバクターから選択され；ならびに、
ベータ‐ラクタム薬耐性グラム陰性細菌は、ＥＳＢＬ産生細菌から選択される。
【０２２１】
別の態様では、本発明は、方法に関し、ここで、細菌感染症は、気道感染症、尿路系感染症、呼吸器系感染症、敗血症感染症、腎炎、嚢炎、口腔感染症、心内膜炎、肺炎、骨髄膜脊髄炎、中耳炎、腸炎、蓄膿、創傷感染症、または日和見感染症である。
【０２２２】
別の態様では、本発明は、細菌感染症を処置する方法に関し、その方法は、式（Ｉ）から（ＩＸ）のそれぞれの化合物もしくは薬学的に許容可能なその塩の治療上の有効量を、それを必要とするヒトに投与することを含む。
【０２２３】
別の態様では、本発明は、グラム陰性感染症を処置する方法に関し、その方法は、式（Ｉ）から（ＩＸ）のそれぞれの化合物もしくは薬学的に許容可能なその塩の治療上の有効量を、それを必要とするヒトに投与することを含む。
【０２２４】
別の態様では、本発明は、グラム陰性感染症を処置する方法に関し、その方法は、式（Ｉ）から（ＩＸ）のそれぞれの化合物もしくは薬学的に許容可能なその塩の治療上の有効量を、それを必要とするヒトに投与することを含む。
【０２２５】
別の態様では、本発明は、ＵＤＰ‐３‐Ｏ‐（Ｒ‐３‐ヒドロキシデカノイル）‐Ｎ‐アセチルグルコサミンデアセチラーゼ（ＬｐｘＣ）の活性を阻害する方法に関し、その方法は、式（Ｉ）から（ＩＸ）のそれぞれの化合物もしくは薬学的に許容可能なその塩の治療上の有効量を、それを必要とするヒトに投与することを含む。
【０２２６】
別の態様では、本発明は、グラム陽性細菌に対する抗微生物活性を処置する方法に関し、その方法は、式（Ｉ）から（ＩＸ）のそれぞれの化合物もしくは薬学的に許容可能なその塩の治療上の有効量を、それを必要とするヒトに投与することを含む。
【０２２７】
別の態様では、本発明は、グラム陽性細菌に対する抗微生物活性を処置する方法に関し、ここで、グラム陽性細菌は、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）またはペニシリン耐性肺炎レンサ球菌（ＰＲＳＰ）から選択される。
【０２２８】
別の態様では、本発明は、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）を処置する方法に関し、その方法は、式（Ｉ）から（ＩＸ）のそれぞれの化合物もしくは薬学的に許容可能なその塩の治療上の有効量を、それを必要とするヒトに投与することを含む。
【０２２９】
別の態様では、本発明は、ペニシリン耐性肺炎レンサ球菌（ＰＲＳＰ）を処置する方法に関し、その方法は、式（Ｉ）から（ＩＸ）のそれぞれの化合物もしくは薬学的に許容可能なその塩の治療上の有効量を、それを必要とするヒトに投与することを含む。
【０２３０】
本発明は、特に、細菌感染症を含む感染性疾患を処置する方法に関し、その方法は、式（Ｉ）から（ＩＸ）のそれぞれに従う化合物もしくは薬学的に許容可能なその塩を含む医薬組成物の有効量を、それを必要とする患者に投与することを含む。
【０２３１】
本発明の１つの実施形態は、細菌感染症を処置する方法を提供し、その方法は、式（Ｉ）から（ＩＸ）のそれぞれの化合物もしくは薬学的に許容可能なその塩を含む医薬組成物を投与することを含む。
【０２３２】
本発明の別の実施形態は、細菌感染症を処置する方法を提供し、その方法は、式（Ｉ）から（ＩＸ）のそれぞれの化合物もしくは薬学的に許容可能なその塩、および少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物を投与することを含む。
【０２３３】
本発明の別の実施形態では、ヒトにおける細菌感染症を処置する方法が提供され、その方法は、本明細書で定義した化合物もしくは化合物種、または薬学的に許容可能なその塩を含む医薬組成物を投与することを含む。
【０２３４】
１つの態様では、本発明は、細菌感染症を処置する方法に関し、その方法は、式（Ｉ）から（ＩＸ）のそれぞれの化合物もしくは薬学的に許容可能なその塩を含む医薬組成物の治療上の有効量を、それを必要とするヒトに投与することを含む。
【０２３５】
別の態様では、本発明は、細菌感染症を処置する方法に関し、ここで、細菌感染症は、グラム陰性細菌によって引き起こされる。
【０２３６】
別の態様では、本発明は、細菌感染症を処置する方法に関し、ここで、グラム陰性細菌は、腸内細菌のグラム陰性細菌、呼吸器にコロニー形成するグラム陰性細菌、グルコース非発酵グラム陰性細菌、またはβ‐ラクタム薬耐性グラム陰性細菌から選択される。
【０２３７】
別の態様では、本発明は、細菌感染症を処置する方法に関し、ここで：
腸内細菌のグラム陰性細菌は、大腸菌、クレブシエラ、セラチア、エンテロバクター、シトロバクター、モルガネラ、プロビデンシア、またはプロテウスから選択され；
呼吸器系にコロニー形成するグラム陰性細菌は、ヘモフィルスまたはモラクセラから選択され；
グルコース非発酵グラム陰性細菌は、緑膿菌、緑膿菌以外のシュードモナス、ステノトロホモナス、もしくはバークホルデリア、アシネトバクターから選択され；ならびに、
ベータ‐ラクタム薬耐性グラム陰性細菌は、ＥＳＢＬ産生細菌から選択される。
【０２３８】
別の態様では、本発明は、方法に関し、ここで、細菌感染症は、気道感染症、尿路系感染症、呼吸器系感染症、敗血症感染症、腎炎、嚢炎、口腔感染症、心内膜炎、肺炎、骨髄膜脊髄炎、中耳炎、腸炎、蓄膿、創傷感染症、または日和見感染症である。
【０２３９】
別の態様では、本発明は、細菌感染症を処置する方法に関し、その方法は、式（Ｉ）から（ＩＸ）のそれぞれの化合物もしくは薬学的に許容可能なその塩を含む医薬組成物の治療上の有効量を、それを必要とするヒトに投与することを含む。
【０２４０】
別の態様では、本発明は、グラム陰性感染症を処置する方法に関し、その方法は、式（Ｉ）から（ＩＸ）のそれぞれの化合物もしくは薬学的に許容可能なその塩を含む医薬組成物の治療上の有効量を、それを必要とするヒトに投与することを含む。
【０２４１】
別の態様では、本発明は、ＵＤＰ‐３‐Ｏ‐（Ｒ‐３‐ヒドロキシデカノイル）‐Ｎ‐アセチルグルコサミンデアセチラーゼ（ＬｐｘＣ）の活性を阻害する方法に関し、その方法は、式（Ｉ）から（ＩＸ）のそれぞれの化合物もしくは薬学的に許容可能なその塩の治療上の有効量を、それを必要とするヒトに投与することを含む。
【０２４２】
別の態様では、本発明は、グラム陽性細菌に対する抗微生物活性を処置する方法に関し、その方法は、式（Ｉ）から（ＩＸ）のそれぞれの化合物もしくは薬学的に許容可能なその塩の治療上の有効量を、それを必要とするヒトに投与することを含む。
【０２４３】
別の態様では、本発明は、グラム陽性細菌に対する抗微生物活性を処置する方法に関し、ここで、グラム陽性細菌は、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）またはペニシリン耐性肺炎レンサ球菌（ＰＲＳＰ）から選択される。
【０２４４】
別の態様では、本発明は、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）を処置する方法に関し、その方法は、式（Ｉ）から（ＩＸ）のそれぞれの化合物もしくは薬学的に許容可能なその塩を含む医薬組成物の治療上の有効量を、それを必要とするヒトに投与することを含む。
【０２４５】
別の態様では、本発明は、ペニシリン耐性肺炎レンサ球菌（ＰＲＳＰ）を処置する方法に関し、その方法は、式（Ｉ）から（ＩＸ）のそれぞれの化合物もしくは薬学的に許容可能なその塩を含む医薬組成物の治療上の有効量を、それを必要とするヒトに投与することを含む。
【０２４６】
本明細書で用いられる場合、「感染性疾患」とは、細菌感染症などの微生物感染症の存在を特徴とするいかなる疾患をも意味する。
【０２４７】
本明細書で用いられる場合、病状に関して「処置する」とは：（１）病状、もしくは病状の生物学的徴候の１つ以上の寛解または予防、（２）（ａ）病状に繋がる、もしくは病状の原因となる生物学的カスケードの１つ以上の部分への、または（ｂ）病状の生物学的徴候の１つ以上への干渉、（３）病状に関連する症状もしくは影響の１つ以上の軽減、または（４）病状、もしくは病状の生物学的徴候の１つ以上の進行の遅延を意味する。
【０２４８】
上述にように、病状の「処置」は、病状の予防を含む。当業者であれば、「予防」が絶対的な用語ではないことは理解される。医療において、「予防」とは、病状もしくはその生物学的徴候の可能性または重篤度を実質的に低減するための、またはそのような病状もしくはその生物学的徴候の発症を遅延するための薬物の予防的投与を意味するものと理解される。
【０２４９】
本明細書で用いられる場合、本発明の化合物に関して「有効量」とは、確かな医学的判断の範囲内にて、患者の病状を治療するのに充分であるが、重篤な副作用を回避するのに充分に低いものである（妥当なベネフィット／リスク比にて）化合物の量を意味する。化合物の有効量は、選択される特定の化合物（例：化合物の効能、有効性、および半減期を考慮）；選択される投与経路；治療される病状；治療される病状の重篤度；治療される患者の年齢、サイズ、体重、および身体状態；治療される患者の病歴；治療の継続期間；併用療法の性質；所望される治療効果、などの因子によって様々となり、当業者であれば、慣行的に決定することができる。
【０２５０】
投与
本発明の式（Ｉ）から（ＩＸ）のそれぞれの化合物もしくは薬学的に許容可能なその塩、または対応する医薬組成物の投与に関する治療レジメンも、当業者によって容易に決定され得る。
【０２５１】
投与される本発明の化合物、医薬組成物、または剤形の量は、所望される効果を得るために、および投与のモードに基づいて、患者の体重を基準とする一日あたりの有効量での単位用量として提供されるために、広い範囲にわたって様々となり得る。
【０２５２】
本発明の範囲には、その意図する目的を達成するための有効量で含有されるすべての化合物、医薬組成物、または制御放出製剤もしくは剤形が含まれる。個別の必要性は様々であるが、各成分の有効量の最適範囲の判断は、本技術分野の技術の範囲内である。
【０２５３】
本発明の式（Ｉ）から（ＩＸ）のそれぞれの化合物もしくは薬学的に許容可能なその塩、または対応する医薬組成物は、全身投与および局所投与の両方を含む適切ないかなる投与経路で投与されてもよい。全身投与としては、経口投与、非経口投与、経皮投与、直腸内投与、および吸入による投与が挙げられる。
【０２５４】
非経口投与とは、経腸、経皮、または吸入による以外の投与経路を意味し、通常は、注射または注入による。非経口投与としては、静脈内、筋肉内、および皮下注射または注入が挙げられる。
【０２５５】
吸入とは、口を通して吸入されるか、または鼻経路を通して吸入されるかに関わらず、患者の肺への投与を意味する。１つの態様では、本発明の医薬組成物、製剤、用量、剤形、または投与レジメンは、吸入による投与用に適合される。
【０２５６】
局所投与としては、皮膚への適用、ならびに眼内、膣内、および鼻腔内投与が挙げられる。
【０２５７】
本発明の式（Ｉ）から（ＩＸ）のそれぞれの化合物もしくは薬学的に許容可能なその塩、または対応する医薬組成物は、１回、または投与レジメンに従って投与されてよく、ここで、いくつかの用量が、ある期間にわたって、様々な時間間隔にて投与される。例えば、用量は、一日あたり１、２、３、または４回投与されてよい。用量は、所望される治療効果が達成されるまで、または所望される治療効果を維持するために無期限に投与されてよい。
【０２５８】
本発明の式（Ｉ）から（ＩＸ）のそれぞれの化合物もしくは薬学的に許容可能なその塩、または対応する医薬組成物のための適切な投与レジメンは、吸収、分布、および半減期などその化合物の薬物動態学的特性に依存するものであり、当業者であれば決定することができる。加えて、そのようなレジメンが実施される継続期間を含む本発明の化合物のための適切な投与レジメンは、治療される病状、治療される病状の重篤度、治療される患者の年齢および身体状態、治療される患者の病歴、併用治療法の性質、所望される治療効果など、当業者の知識および専門技術の範囲内である因子に依存する。そのような当業者であれば、さらに、個々の患者の投与レジメンに対する応答に応じて、または個々の患者の必要性の変化に従って経時にて、適切な投与レジメンを調節することが必要であり得ることも理解される。
【０２５９】
別の態様では、本発明は、液体経口剤形に関する。溶液、シロップ、およびエリキシールなどの経口液体は、任意の量が本発明の化合物の所定量を含有するように、単位剤形として作製されてよい。シロップは、適切に香味付けされた水溶液中に本発明の化合物を溶解することによって作製することができ、一方エリキシールは、無毒性アルコール性ビヒクルを用いることで作製される。懸濁液は、無毒性ビヒクル中に本発明の化合物を分散させることによって製剤することができる。エトキシル化イソステアリルアルコールおよびポリオキシエチレンソルビトールエーテルなどの可溶化剤および乳化剤、保存剤、ペッパーミントオイルなどの香味添加剤もしくは天然甘味剤もしくはサッカリンまたはその他の人工甘味剤なども添加されてよい。
【０２６０】
別の態様では、本発明は、非経口投与に関する。非経口投与に適合された医薬組成物としては、酸化防止剤、緩衝剤、静菌剤、および製剤を意図するレシピエントの血液と等帳性とする溶質を含有してよい水性および非水性滅菌注射溶液；ならびに懸濁剤および増粘剤を含有してよい水性および非水性滅菌懸濁液が挙げられる。組成物は、密封アンプルおよびバイアルを例とするユニットドーズまたはマルチドーズ容器にて提供されてよく、使用の直前に注射用水を例とする滅菌液体キャリアの添加を要するのみであるフリーズドライ（凍結乾燥）状態にて保存されてもよい。滅菌粉末、顆粒、および錠剤から即時調製注射溶液および懸濁液が作製されてよい。
【０２６１】
典型的な一日用量は、選択される特定の投与経路に応じて様々であり得る。経口投与の典型的な一日用量は、体重およそ７０ｋｇのヒトに対しての場合、一日あたり、本発明の化合物の７ｍｇから７ｇ、適切には３．５ｍｇから３．５ｇの範囲となる。
【０２６２】
本発明の式（Ｉ）から（ＩＸ）のそれぞれの化合物もしくは薬学的に許容可能なその塩、または対応する医薬組成物は、注射剤、カプセル、錠剤、および顆粒として非経口または経口投与されてよく、好ましくは、注射剤として投与される。投与される量は、通常は、患者または動物の体重１ｋｇあたり、約０．１から１００ｍｇ／日、好ましくは、約０．５から５０ｍｇ／日であってよく、所望される場合は、一日あたり２から４回に分割される。注射剤として用いられる場合のキャリアは、例えば、蒸留水、生理食塩水などであり、塩基などがｐＨ調節のために用いられてよい。カプセル、顆粒、または錠剤として用いられる場合、キャリアは、公知の賦形剤（例：デンプン、ラクトース、スクロース、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムなど）、バインダー（例：デンプン、アラビアガム、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、結晶セルロースなど）、滑沢剤（例：ステアリン酸マグネシウム、タルクなど）などであってよい。
【０２６３】
式（Ｉ）から（ＩＸ）の化合物に対して本明細書にて開示される使用方法のすべてにおいて、一日経口投与レジメンは、好ましくは、全体重に対して約０．０５から約８０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは、約０．１から３０ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは、約０．５ｍｇから１５ｍｇ／ｋｇであり、１回分以上の一日量として投与される。例えば、一日非経口投与レジメンは、全体重に対して約０．１から約８０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは、約０．２から約３０ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは、約０．５ｍｇから１５ｍｇ／ｋｇであり、１回分以上の一日量として投与される。一日局所投与レジメンは、好ましくは、０．０１ｍｇから１５０ｍｇであり、一日に１から４回投与される。一日吸入投与レジメンは、好ましくは、一日あたり約０．０５マイクログラム／ｋｇから約５ｍｇ／ｋｇ、または約０．２マイクログラム／ｋｇから約２０マイクログラム／ｋｇであり、１回分以上の一日量として投与される。
【０２６４】
また、当業者であれば、式（Ｉ）から（ＩＸ）のそれぞれの化合物もしくは薬学的に許容可能なその塩の個々の用量の最適な量および間隔は、治療される病状の性質および度合い、投与の形態、経路、および部位、ならびに治療される特定の患者によって決定されること、ならびに、そのような最適条件は、従来の技術によって決定可能であることも認識されるであろう。また、当業者であれば、治療の最適な過程、すなわち、定められた日数にわたって式（Ｉ）から（ＩＸ）のそれぞれの化合物もしくは薬学的に許容可能なその塩が一日あたりに与えられる投与回数は、治療判定試験の従来の過程を用いることで当業者が確認することができることも理解されるであろう。
【０２６５】
治療効果を達成するために必要とされる本発明の式（Ｉ）から（ＩＸ）のそれぞれの化合物もしくは薬学的に許容可能なその塩、または対応する医薬組成物の量は、当然、特定の化合物、投与経路、治療下の対象、および治療される特定の障害または疾患によって様々となる。
【０２６６】
本発明の化合物のための適切な投与レジメンは、吸収、分布、および半減期などのその化合物の薬物動態学的特性に依存するものであり、当業者であれば決定することができる。加えて、そのようなレジメンが実施される継続期間を含む本発明の化合物のための適切な投与レジメンは、治療される病状、治療される病状の重篤度、治療される患者の年齢および身体状態、治療される患者の病歴、併用治療法の性質、所望される治療効果など、当業者の知識および専門技術の範囲内である因子に依存する。そのような当業者であれば、さらに、個々の患者の投与レジメンに対する応答に応じて、または個々の患者の必要性の変化に従って経時にて、適切な投与レジメンを調節することが必要であり得ることも理解される。
【０２６７】
加えて、本発明の化合物は、プロドラッグとして投与されてよい。本明細書で用いられる場合、本発明の化合物の「プロドラッグ」は、患者への投与後、最終的には本発明の化合物を生体内にて遊離する化合物の機能性誘導体である。本発明の化合物をプロドラッグとして投与することにより、当業者は以下のうちの１つ以上を行うことが可能となり得る：（ａ）生体内での化合物の作用発現の改変；（ｂ）生体内での化合物の作用継続期間の改変；（Ｃ）生体内での化合物の輸送または分布の改変；（ｄ）生体内での化合物の溶解性の改変；および（ｅ）化合物で直面する副作用またはその他の困難の克服。プロドラッグの作製に用いられる典型的な機能性誘導体としては、生体内にて化学的または酵素的に開裂される化合物の修飾が挙げられる。ホスフェート、アミド、エステル、チオエステル、カーボネート、およびカルバメートの作製を含むそのような修飾は、当業者に公知である。
【０２６８】
本発明はまた、医学的治療、特には細菌感染症に用いるための本発明の化合物も提供する。従って、さらなる態様では、本発明は、式（Ｉ）から（ＩＸ）のそれぞれに従う化合物もしくは薬学的に許容可能なその塩の、感染症治療のための医薬の作製における使用に関する。
【０２６９】
併用療法
本発明の化合物または医薬組成物と組み合わせて用いられる場合、活性薬物または治療剤は、例えば、医療用医薬品添付文書集（Physicians' Desk Reference）（ＰＤＲ）に記載の投与量にて、またはそうでなければ、当業者による判断に従って使用または投与されてよい。
【０２７０】
本明細書の文脈において、該当する薬物の同時投与に関する場合の「同時に」の用語は、例えば薬物が単一の製剤として組み合わされる実施形態であればそうであるように、厳密に同時であることを意味する。他の実施形態では、「同時に」は、１つの薬物が別の薬物の後の短い時間で投与されることを意味する場合があり、ここで、「短い時間」とは、それらの薬物がそれらの意図する相乗効果を有することを可能とする時間を意味する。
【０２７１】
前述に照らして、本発明は、併用療法にも関し、それは、本発明の化合物または医薬組成物と、上述のものなどのその他の活性薬物または治療剤との組み合わせを、同時もしくは共投与、または連続投与することを含み得るものであり、ここで、そのような投与も、当業者によって決定される。
【０２７２】
加えて、本発明はまた、本明細書で述べる気道または呼吸器疾患の治療または予防のための併用療法にも関し、それは、本発明の化合物、制御放出組成物、剤形、または製剤と上述のような別の活性薬物または１もしくは複数の治療剤との相乗的組み合わせまたは混合物から形成され、所望に応じて薬学的に許容可能なキャリア、希釈剤、またはアジュバントを含んでよい組成物、剤形、または製剤を含む。そのような前述した本発明の組み合わせ組成物、剤形、または製剤において、活性薬物成分の各々は、治療的に有効であり相乗的である用量で含有される。
【０２７３】
以下に示す実施例は、本発明の実例であり、いかなる形であっても、本発明の範囲を限定することを意図するものではない。
【実施例】
【０２７４】
以下の実施例は本発明を例証するものである。これらの実施例は、本発明の範囲を限定することを意図するものではなく、本発明の化合物、組成物、および方法の作製および使用のための手引きを当業者に提供するものである。
【０２７５】
本発明の特定の実施形態を記載するが、当業者であれば、本発明の趣旨および範囲から逸脱することなく、種々の変更および改変を行ってよいことは理解される。
【０２７６】
生物学および生物学的アッセイ
上記のように、式（Ｉ）から（ＩＸ）のそれぞれに従う化合物もしくは薬学的に許容可能なその塩は、ＵＤＰ‐３‐Ｏ‐（Ｒ‐３‐ヒドロキシデカノイル）‐Ｎ‐アセチルグルコサミンデアセチラーゼ（ＬｐｘＣ）阻害剤であり、これは、細菌感染症の治療に有用である。式（Ｉ）および（ＩＸ）のそれぞれに従う化合物の生物学的活性は、そのような阻害を測定するもの、および生体外または感染の動物モデルにおける細菌成長を阻害する化合物の能力を評価するものなど、適切なアッセイを用いて特定することができる。
【０２７７】
抗微生物活性アッセイ
ホールセル抗微生物活性は、臨床・検査標準協会(ＣＬＳＩ)推奨手順、Document M7-A7, "Methods for Dilution Susceptibility Tests for Bacteria that Grow Aerobically"を用いた微量液体希釈法によって特定した。いくつかの場合では、微量液体希釈法によるＭＩＣは、ＣＬＳＩ推奨のカチオン調整ミューラー・ヒントンブロスの代わりに、ＩｓｏＳｅｎｓｉｔｅｓｔブロス（オキソイド（Oxoid））を用いて特定した。化合物は、２０ｕＭ  ヒトアポトランスフェリン（シグマ（Sigma）  Ｔ‐１１４７）の存在下にて、０．０６４から６４μｇ／ｍＬの範囲の２倍段階希釈で試験した。
【０２７８】
化合物は、大腸菌、緑膿菌、プロテウス・ミラビリス（Proteus mirabilis）、エンテロバクター・クロアカ（Enterobacter cloacae）、エンテロバクター・アエロゲネス（Enterobacter aerogenes）、肺炎桿菌、ステノトロフォモナス・マルトフィリア（Stenotrophomonas maltophilia）、アシネトバクター・バウマンニ（Acinetobacter baumanii）、シトロバクター・フロインデイ（Citrobacter freundii）、およびクレブシエラ・オキシトカ（Klebsiella oxytoca）から選択されるグラム陰性生物に対して評価した。
【０２７９】
最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）は、視認可能な成長を阻害した化合物の最低濃度として特定した。ミラーリーダー（mirror reader）を用いて、ＭＩＣ終点を判定する補助とした。
【０２８０】
本出願にて識別される列挙された実施例１から５６および５９から６１の各々は、少なくとも１つの例示される塩または遊離塩基の形態で試験した。特に断りのない限り、試験した上述の実施例の各々は、上記で挙げた１つの生物の少なくとも１つの菌株に対して、ＭＩＣ≦２μｇ／ｍＬを有していた。実施例５および４７は、上記で挙げた１つの生物の少なくとも１つの菌株に対して、ＭＩＣ≦８μｇ／ｍＬを有していた。
【０２８１】
一般事項
特に断りのない限り、出発物質はすべて販売業者から入手し、さらなる精製を行わずに用いた。特に断りのない限り、温度はすべて℃（摂氏度）で表す。特に断りのない限り、反応はすべて、不活性雰囲気下、周囲温度にて行う。
【０２８２】
温度はすべて、摂氏度で与えられ、溶媒はすべて、入手可能である最も高い純度であり、反応はすべて、無水条件下、必要に応じてアルゴン（Ａｒ）または窒素（Ｎ２）雰囲気中にて行う。
【０２８３】
１Ｈ  ＮＭＲ（以降「ＮＭＲ」とも称する）スペクトルは、Ｂｒｕｃｋｅｒ  ＡＶＡＮＣＥ‐４００分光計にて記録した。ＣＤＣｌ３は、ジュウテリオクロロホルムであり、ＤＭＳＯ‐Ｄ６は、ヘキサジュウテリオジメチルスルホキシドであり、Ｄ２Ｏは、酸化ジュウテリウムであり、ＣＤ３ＯＤは、テトラジュウテリオメタノールである。ケミカルシフトは、百万分率（ｐｐｍ、δ単位）で表す。カップリング定数は、ヘルツ（Ｈｚ）単位である。分裂パターンは、明らかな多重度を表しており、ｓ（シングレット）、ｄ（ダブレット）、ｔ（トリプレット）、ｑ（カルテット）、ｑｕｉｎｔ（クインテット）、ｍ（マルチプレット）、ｂｒ（ブロード）と称する。
【０２８４】
質量スペクトルは、ＰＥ  Ｓｃｉｅｘシングル四重極型ＬＣ／ＭＳ  ＡＰＩ‐１５０またはウォーターズ（Waters）のいずれかのオープンアクセスＬＣ‐ＭＳシステムにて行った。化合物の分析は、逆相カラム、例えば、Ｘｂｒｉｄｇｅ‐Ｃ１８、Ｓｕｎｆｉｒｅ‐Ｃ１８、Ｔｈｅｒｍｏ  Ａｑｕａｓｉｌ／Ａｑｕａｓｉｌ  Ｃ１８、Ａｃｑｕｉｔｙ  ＨＰＬＣ  Ｃ１８、Ｔｈｅｒｍｏ  Ｈｙｐｅｒｓｉｌ  Ｇｏｌｄを用い、０．０２％  ＴＦＡなど低いパーセントで酸調整剤（acid modifier）を含むアセトニトリルおよび水の勾配を用いて溶出することで行う。
【０２８５】
分析用ＨＰＬＣは、０．０５または０．１％  ＴＦＡ調整剤（各溶媒に添加）を含むアセトニトリルおよび水の勾配によるＳｕｎｆｉｒｅ‐Ｃ１８分析カラムおよび逆相クロマトグラフィを用いた可変波長ＵＶ検出によるＡｇｉｌｅｎｔシステム（１１００シリーズ）を用いて行った。分取用ＨＰＬＣは、可変波長ＵＶ検出およびＳｕｎＦｉｒｅ  Ｃ１８分取用カラムによるＧｉｌｓｏｎ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ  Ｓｙｓｔｅｍを用いて行った。化合物は、アセトニトリルおよび水の勾配を用いて溶出する。中性条件では、酸調整剤を添加しないアセトニトリルおよび水の勾配を用い、酸性条件では、酸調整剤、通常は０．０５または０．１％  ＴＦＡを用いた（アセトニトリルおよび水の両方に添加）。
【０２８６】
フラッシュクロマトグラフィは、順相または逆相によるＴｅｌｅｄｙｎｅ  Ｉｓｃｏ  Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ  ＲＦまたはＣｏｍｐａｎｉｏｎ、使い捨てＲｅｄｉ‐Ｓｅｐフラッシュカラム、および２５４ｎｍのＵＶ波長による検出器、および種々の溶媒または溶媒組み合わせを用いて行った。
【０２８７】
マイクロ波照射による反応混合物の加熱は、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｍｉｃｒｏｗａｖｅ上で行った。
【０２８８】
化合物実施例
実施例１  １‐（（（６Ｒ，７Ｒ）‐７‐（（Ｚ）‐２‐（（（（Ｓ）‐４‐（ｔｅｒｔ‐ブトキシ）‐１‐（（４‐メトキシベンジル）オキシ）‐１，４‐ジオキソブタン‐２‐イル）オキシ）イミノ）‐２‐（２‐（（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール‐４‐イル）アセタミド）‐２‐（（（４‐メトキシベンジル）オキシ）カルボニル）‐８‐オキソ‐５‐チア‐１‐アザビシクロ［４．２．０］オクタ‐２‐エン‐３‐イル）メチル）‐１‐（２‐（５‐クロロ‐６，７‐ビス（（４‐メトキシベンジル）オキシ）‐１‐オキソ‐３，４‐ジヒドロイソキノリン‐２（１Ｈ）‐イル）エチル）ピロリジン‐１‐イウム
【０２８９】
【化２３】
2014528965.tif 000025
【０２９０】
実施例１ａ  （Ｅ）‐２‐クロロ‐３，４‐ジメトキシ‐１‐（２‐ニトロビニル）ベンゼン
【０２９１】
【化２４】
2014528965.tif 000026
２‐クロロ‐３，４‐ジメトキシベンズアルデヒド（５ｇ、２４．９２ｍｍｏｌ）（アルドリッチ）およびニトロメタン（６．６ｍＬ、１２２ｍｍｏｌ）および酢酸アンモニウム（１．９２１ｇ、２４．９２ｍｍｏｌ）の混合物を、氷酢酸（２０ｍＬ）中にて４時間還流した。混合物を鹹水（３００ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（２×１５０ｍＬ）で抽出し、水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発させて、（Ｅ）‐２‐クロロ‐３，４‐ジメトキシ‐１‐（２‐ニトロビニル）ベンゼンを得た（６．０７ｇ、２４．９２ｍｍｏｌ、収率１００％）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：２４４．０
【０２９２】
実施例１ｂ  ２‐（２‐クロロ‐３，４‐ジメトキシフェニル）エタナミン
【０２９３】
【化２５】
2014528965.tif 000027
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（６０ｍＬ）へ、水素化リチウムアルミニウム（１．８２２ｇ、４８．０ｍｍｏｌ）を０℃にて添加し、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（８０ｍＬ）中の塩化アルミニウム（６．４０ｇ、４８．０ｍｍｏｌ）をシリンジを介して添加した。テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１００ｍＬ）中の（Ｅ）‐２‐クロロ‐３，４‐ジメトキシ‐１‐（２‐ニトロビニル）ベンゼン（５．８５ｇ、２４ｍｍｏｌ）の溶液を、滴下漏斗を介して４０分間かけて添加した。室温にて１６時間攪拌した。水（８ｍｌ）を、続いて５Ｎ  塩酸（６０ｍＬ）を滴下した。この混合物をエーテル（２×２００ｍＬ）で洗浄し、水相を、６Ｎ  水酸化ナトリウムで塩基性化した。水層をエーテル（３×２００ｍＬ）で抽出した。硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発させて、２‐（２‐クロロ‐３，４‐ジメトキシフェニル）エタナミンを得た（２．８５ｇ、１３．２１ｍｍｏｌ、収率５５．１％）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：２１６．０
【０２９４】
実施例１ｃ  エチル  ２‐クロロ‐３，４‐ジメトキシフェネチルカルバメート
【０２９５】
【化２６】
2014528965.tif 000028
ジクロロメタン（ＤＣＭ）（４０ｍＬ）中の２‐（２‐クロロ‐３，４‐ジメトキシフェニル）エタナミン（２．８ｇ、１２．９８ｍｍｏｌ）の０℃の溶液へ、トリエチルアミン（１．９９０ｍＬ、１４．２８ｍｍｏｌ）およびクロロギ酸エチル（１．３７１ｍＬ、１４．２８ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温にて１２時間攪拌した。得られた混合物を、水、鹹水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、クロマトグラフィを行って、エチル  ２‐クロロ‐３，４‐ジメトキシフェネチルカルバメートを得た（１．７ｇ、５．９１ｍｍｏｌ、収率９７％）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：２８８．１
【０２９６】
実施例１ｄ  ５‐クロロ‐６，７‐ジメトキシ‐３，４‐ジヒドロイソキノリン‐１（２Ｈ）‐オン
【０２９７】
【化２７】
2014528965.tif 000029
２０ｍＬマイクロ波管に入れた１，１，１，３，３，３‐ヘキサメチルジシロキサン（７．３９ｍＬ、３４．８ｍｍｏｌ）中のエチル  ２‐クロロ‐３，４‐ジメトキシフェネチルカルバメート  ３（２ｇ、６．９５ｍｍｏｌ）へ、オキシ塩化リン（６．４８ｍＬ、６９．５ｍｍｏｌ）および五酸化リン（４．９３ｇ、３４．８ｍｍｏｌ）を添加した。１５０℃にて１時間のマイクロ波処理を施した（高吸収設定）。溶媒を除去し、氷上へ注ぎいれた。２Ｍ  水酸化ナトリウムで中和し、ジクロロメタンで抽出した。硫酸マグネシウム上で乾燥し、０〜２０％  メタノール：ジクロロメタンで溶出するクロマトグラフィを行って、５‐クロロ‐６，７‐ジメトキシ‐３，４‐ジヒドロイソキノリン‐１（２Ｈ）‐オンを得た（３４０ｍｇ、１．４０７ｍｍｏｌ、収率２０．２４％）。）ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：２４２．１
【０２９８】
実施例１ｅ  ５‐クロロ‐６，７‐ジヒドロキシ‐３，４‐ジヒドロイソキノリン‐１（２Ｈ）‐オン
【０２９９】
【化２８】
2014528965.tif 000030
ジクロロメタン（ＤＣＭ）（２ｍＬ）中の５‐クロロ‐６，７‐ジメトキシ‐３，４‐ジヒドロイソキノリン‐１（２Ｈ）‐オン（７００ｍｇ、２．９０ｍｍｏｌ）の−７８℃の溶液へ、三臭化ホウ素（０．８２１ｍＬ、８．６９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温まで加温し、室温にて１時間攪拌した。混合物をメタノールで希釈し、数回のストリッピングを行って、５‐クロロ‐６，７‐ジヒドロキシ‐３，４‐ジヒドロイソキノリン‐１（２Ｈ）‐オンを得た（６１９ｍｇ、２．９０ｍｍｏｌ、収率１００％）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：２１４．０
【０３００】
実施例１ｆ  ５‐クロロ‐６，７‐ビス（（４‐メトキシベンジル）オキシ）‐３，４‐ジヒドロイソキノリン‐１（２Ｈ）‐オン
【０３０１】
【化２９】
2014528965.tif 000031
Ｎ，Ｎ‐ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（１０ｍＬ）中の５‐クロロ‐６，７‐ジヒドロキシ‐３，４‐ジヒドロイソキノリン‐１（２Ｈ）‐オン（０．６１９ｇ、２．９ｍｍｏｌ）の溶液へ、炭酸カリウム（１．２０２ｇ、８．７０ｍｍｏｌ）を、続いて１‐（クロロメチル）‐４‐メトキシベンゼン（０．７６７ｍＬ、５．６６ｍｍｏｌ）を添加した。室温にて４時間攪拌した。この混合物を、酢酸エチルで抽出し、水、塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。この粗混合物に、シリカＩＳＣＯカラム上でのクロマトグラフィを行って、５‐クロロ‐６，７‐ビス（（４‐メトキシベンジル）オキシ）‐３，４‐ジヒドロイソキノリン‐１（２Ｈ）‐オンを得た（１．０１７ｇ、２．２４１ｍｍｏｌ、収率７７％）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４５４．４
【０３０２】
実施例１ｇ  ５‐クロロ‐６，７‐ビス（（４‐メトキシベンジル）オキシ）‐２‐（２‐（ピロリジン‐１‐イル）エチル）‐３，４‐ジヒドロイソキノリン‐１（２Ｈ）‐オン
【０３０３】
【化３０】
2014528965.tif 000032
Ｎ，Ｎ‐ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（１０ｍＬ）中の５‐クロロ‐６，７‐ビス（（４‐メトキシベンジル）オキシ）‐３，４‐ジヒドロイソキノリン‐１（２Ｈ）‐オン（１．０１７ｇ、２．２４１ｍｍｏｌ）の溶液へ、水素化ナトリウム（０．１７９ｇ、４．４８ｍｍｏｌ）を添加した。室温にて１０分間攪拌した。１‐（２‐クロロエチル）ピロリジン（０．３２９ｇ、２．４６５ｍｍｏｌ）（最初のフィードはＭＰ‐カーボネート樹脂と共に遊離塩基として）を添加し、この混合物を４０℃にて１２時間加熱した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、水、ＮａＣｌで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。０〜１０％  メタノール：ジクロロメタンで溶出するクロマトグラフィを行って、５‐クロロ‐６，７‐ビス（（４‐メトキシベンジル）オキシ）‐２‐（２‐（ピロリジン‐１‐イル）エチル）‐３，４‐ジヒドロイソキノリン‐１（２Ｈ）‐オンを得た（４２０ｍｇ、０．７６２ｍｍｏｌ、収率３４．０％）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：５５１．０
【０３０４】
実施例１ｈ  （Ｓ）‐４‐ｔｅｒｔ‐ブチル  １‐（４‐メトキシベンジル）  ２‐（（（Ｚ）‐（１‐（２‐（（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール‐４‐イル）‐２‐（（（５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）‐３‐（ヨードメチル）‐２‐（（（４‐メトキシベンジル）オキシ）カルボニル）‐５‐オキシド‐８‐オキソ‐５‐チア‐１‐アザビシクロ［４．２．０］オクタ‐２‐エン‐７‐イル）アミノ）‐２‐オキソエチリデン）アミノ）オキシ）スクシネート
【０３０５】
【化３１】
2014528965.tif 000033
アセトン（５０ｍＬ）中の（Ｓ）‐４‐ｔｅｒｔ‐ブチル  １‐（４‐メトキシベンジル）  ２‐（（（Ｚ）‐（１‐（２‐（（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール‐４‐イル）‐２‐（（（５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）‐３‐（クロロメチル）‐２‐（（（４‐メトキシベンジル）オキシ）カルボニル）‐５‐オキシド‐８‐オキソ‐５‐チア‐１‐アザビシクロ［４．２．０］オクタ‐２‐エン‐７‐イル）アミノ）‐２‐オキソエチリデン）アミノ）オキシ）スクシネート（１．１８３ｇ、１．２５ｍｍｏｌ）の室温の溶液へ、ヨウ化ナトリウム（０．２３４ｇ、１．５６３ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温にて２時間攪拌した。ろ過し、蒸発させて、（Ｓ）‐４‐ｔｅｒｔ‐ブチル  １‐（４‐メトキシベンジル）  ２‐（（（Ｚ）‐（１‐（２‐（（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール‐４‐イル）‐２‐（（（５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）‐３‐（ヨードメチル）‐２‐（（（４‐メトキシベンジル）オキシ）カルボニル）‐５‐オキシド‐８‐オキソ‐５‐チア‐１‐アザビシクロ［４．２．０］オクタ‐２‐エン‐７‐イル）アミノ）‐２‐オキソエチリデン）アミノ）オキシ）スクシネートを得た（１．１ｇ、１．０６０ｍｍｏｌ、収率８５％）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：１０３８．９
【０３０６】
実施例１ｉ  １‐（（（６Ｒ，７Ｒ）‐７‐（（Ｚ）‐２‐（（（（Ｓ）‐４‐（ｔｅｒｔ‐ブトキシ）‐１‐（（４‐メトキシベンジル）オキシ）‐１，４‐ジオキソブタン‐２‐イル）オキシ）イミノ）‐２‐（２‐（（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール‐４‐イル）アセタミド）‐２‐（（（４‐メトキシベンジル）オキシ）カルボニル）‐８‐オキソ‐５‐チア‐１‐アザビシクロ［４．２．０］オクタ‐２‐エン‐３‐イル）メチル）‐１‐（２‐（５‐クロロ‐６，７‐ビス（（４‐メトキシベンジル）オキシ）‐１‐オキソ‐３，４‐ジヒドロイソキノリン‐２（１Ｈ）‐イル）エチル）ピロリジン‐１‐イウム
【０３０７】
【化３２】
2014528965.tif 000034
ヒートガン乾燥したフラスコへ、窒素下にて、Ｎ，Ｎ‐ジメチルアセタミド（ＤＭＡ）（１０ｍＬ）中の５‐クロロ‐６，７‐ビス（（４‐メトキシベンジル）オキシ）‐２‐（２‐（ピロリジン‐１‐イル）エチル）‐３，４‐ジヒドロイソキノリン‐１（２Ｈ）‐オン  ７（３００ｍｇ、０．５４４ｍｍｏｌ）を、続いてＮ，Ｎ‐ジメチルアセタミド（ＤＭＡ）（１０ｍＬ）中の（Ｓ）‐４‐ｔｅｒｔ‐ブチル  １‐（４‐メトキシベンジル）  ２‐（（（Ｚ）‐（１‐（２‐（（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール‐４‐イル）‐２‐（（（５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）‐３‐（ヨードメチル）‐２‐（（（４‐メトキシベンジル）オキシ）カルボニル）‐５‐オキシド‐８‐オキソ‐５‐チア‐１‐アザビシクロ［４．２．０］オクタ‐２‐エン‐７‐イル）アミノ）‐２‐オキソエチリデン）アミノ）オキシ）スクシネート（５６５ｍｇ、０．５４４ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、４０℃にて３時間加熱し、次に、冷却して、冷蔵庫中に一晩保存した。この混合物を、−４０℃に冷却し、Ｎ，Ｎ‐ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（１０ｍＬ）を添加し、続いて三臭化リン（０．１０３ｍＬ、１．０８９ｍｍｏｌ）を１０分間かけて滴下した。−４０℃にて３０分間攪拌した。５％  塩化ナトリウムの冷却溶液中へ注ぎ入れた。得られた固体をろ過し、乾燥して、粗１‐（（（６Ｒ，７Ｒ）‐７‐（（Ｚ）‐２‐（（（（Ｓ）‐４‐（ｔｅｒｔ‐ブトキシ）‐１‐（（４‐メトキシベンジル）オキシ）‐１，４‐ジオキソブタン‐２‐イル）オキシ）イミノ）‐２‐（２‐（（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール‐４‐イル）アセタミド）‐２‐（（（４‐メトキシベンジル）オキシ）カルボニル）‐８‐オキソ‐５‐チア‐１‐アザビシクロ［４．２．０］オクタ‐２‐エン‐３‐イル）メチル）‐１‐（２‐（５‐クロロ‐６，７‐ビス（（４‐メトキシベンジル）オキシ）‐１‐オキソ‐３，４‐ジヒドロイソキノリン‐２（１Ｈ）‐イル）エチル）ピロリジン‐１‐イウムを得た（１２０ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ、収率１５．２４％）。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋：１４４７．５
【０３０８】
実施例１ｊ  １‐（（（６Ｒ，７Ｒ）‐７‐（（Ｚ）‐２‐（（（（Ｓ）‐４‐（ｔｅｒｔ‐ブトキシ）‐１‐（（４‐メトキシベンジル）オキシ）‐１，４‐ジオキソブタン‐２‐イル）オキシ）イミノ）‐２‐（２‐（（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール‐４‐イル）アセタミド）‐２‐（（（４‐メトキシベンジル）オキシ）カルボニル）‐８‐オキソ‐５‐チア‐１‐アザビシクロ［４．２．０］オクタ‐２‐エン‐３‐イル）メチル）‐１‐（２‐（５‐クロロ‐６，７‐ビス（（４‐メトキシベンジル）オキシ）‐１‐オキソ‐３，４‐ジヒドロイソキノリン‐２（１Ｈ）‐イル）エチル）ピロリジン‐１‐イウム
【０３０９】
【化３３】
2014528965.tif 000035
ジクロロメタン（ＤＣＭ）（２ｍＬ）中の１‐（（（６Ｒ，７Ｒ）‐７‐（（Ｚ）‐２‐（（（（Ｓ）‐４‐（ｔｅｒｔ‐ブトキシ）‐１‐（（４‐メトキシベンジル）オキシ）‐１，４‐ジオキソブタン‐２‐イル）オキシ）イミノ）‐２‐（２‐（（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール‐４‐イル）アセタミド）‐２‐（（（４‐メトキシベンジル）オキシ）カルボニル）‐８‐オキソ‐５‐チア‐１‐アザビシクロ［４．２．０］オクタ‐２‐エン‐３‐イル）メチル）‐１‐（２‐（５‐クロロ‐６，７‐ビス（（４‐メトキシベンジル）オキシ）‐１‐オキソ‐３，４‐ジヒドロイソキノリン‐２（１Ｈ）‐イル）エチル）ピロリジン‐１‐イウム（１７０ｍｇ、０．１１８ｍｍｏｌ）の溶液へ、アニソール（０．３８５ｍＬ、３．５３ｍｍｏｌ）を、続いてトリフルオロ酢酸（０．５４３ｍＬ、７．０５ｍｍｏｌ）を添加した。室温にて２４時間攪拌した。溶媒を除去し、この混合物をイソプロピルエーテルで研和した。得られた固体をろ過した。粗固体を、アセトニトリル、水、塩酸に溶解した。ＨＰ２０ｓｓ樹脂を添加し、この混合物を濃縮乾固した。化合物は樹脂上に吸収され、Ｃ１８  ＩＳＣＯカラム上のＨＰ２０ｓｓのプラグに通した。Ｇｉｌｓｏｎ  ＨＰＬＣによって精製した（アセトニトリル：水  ０．１％トリフルオロ酢酸で溶出）。アセトニトリルを蒸発させた。得られた水溶液を、０．２Ｍ  水酸化ナトリウムでｐＨ６．０まで塩基性化した。凍結乾燥して、１‐（（（６Ｒ，７Ｒ）‐７‐（（Ｚ）‐２‐（（（（Ｓ）‐４‐（ｔｅｒｔ‐ブトキシ）‐１‐（（４‐メトキシベンジル）オキシ）‐１，４‐ジオキソブタン‐２‐イル）オキシ）イミノ）‐２‐（２‐（（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール‐４‐イル）アセタミド）‐２‐（（（４‐メトキシベンジル）オキシ）カルボニル）‐８‐オキソ‐５‐チア‐１‐アザビシクロ［４．２．０］オクタ‐２‐エン‐３‐イル）メチル）‐１‐（２‐（５‐クロロ‐６，７‐ビス（（４‐メトキシベンジル）オキシ）‐１‐オキソ‐３，４‐ジヒドロイソキノリン‐２（１Ｈ）‐イル）エチル）ピロリジン‐１‐イウム，二ナトリウム塩を得た（１４ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ、収率１３．３７％）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：８０９．５
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，酸化ジュウテリウム）δ  ｐｐｍ  １．７７‐２．０２（ｍ，６Ｈ）２．１２（ｄ，Ｊ＝５．８１Ｈｚ，４Ｈ）２．４８‐２．７３（ｍ，３Ｈ）２．８７（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ））３．８１（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）３．９２‐４．０３（ｍ，２Ｈ）４．０４（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）４．７８‐４．９０（ｍ，３Ｈ）５．２４（ｄ，Ｊ＝４．５５Ｈｚ，２Ｈ）５．７３（ｄ，Ｊ＝４．５５Ｈｚ，２Ｈ）６．９０（ｓ，２Ｈ）７．１８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）
【０３１０】
実施例２  （６Ｒ，７Ｒ）‐７‐（（Ｚ）‐２‐（２‐アミノチアゾール‐４‐イル）‐２‐（（（Ｓ）‐１，２‐ジカルボキシエトキシ）イミノ）アセタミド）‐３‐（（１‐（２‐（５‐ヒドロキシ‐１‐メチル‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロピリジン‐２‐カルボキシアミド）エチル）ピロリジン‐１‐イウム‐１‐イル）メチル）‐８‐オキソ‐５‐チア‐１‐アザビシクロ［４．２．０］オクタ‐２‐エン‐２‐カルボキシレート，三ナトリウム塩
【０３１１】
【化３４】
2014528965.tif 000036
【０３１２】
実施例２ａ  ２‐（ヒドロキシメチル）‐５‐（（４‐メトキシベンジル）オキシ）‐４Ｈ‐ピラン‐４‐オン
【０３１３】
【化３５】
2014528965.tif 000037
Ｎ，Ｎ‐ジメチルホルムアミド（１６０ｍＬ）中の５‐ヒドロキシ‐２‐（ヒドロキシメチル）‐４Ｈ‐ピラン‐４‐オン（１３．３５ｇ、９４ｍｍｏｌ）の窒素下の０℃の攪拌溶液へ、Ｎ，Ｎ‐ジメチルホルムアミド（４０．０ｍＬ）中のカリウムｔｅｒｔ‐ブトキシド（１２．６５ｇ、１１３ｍｍｏｌ）の溶液を１０分間かけて滴下した。次に、この混合物を室温にて９０分間攪拌し、塩化４‐メトキシベンジル（１５．５ｍＬ、１１４ｍｍｏｌ）を１５分間かけて滴下し、５０℃にて３日間攪拌した。この反応物を冷却し、真空濃縮した。水（４００ｍＬ）を添加し、得られた析出物をろ過し、水で洗浄し、回収し、乾燥して、２‐（ヒドロキシメチル）‐５‐（（４‐メトキシベンジル）オキシ）‐４Ｈ‐ピラン‐４‐オンを黄褐色固体として得た（１８．１７ｇ、６９．３ｍｍｏｌ、収率７３．８％）。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋：２６３．０
【０３１４】
実施例２ｂ  ５‐（（４‐メトキシベンジル）オキシ）‐４‐オキソ‐４Ｈ‐ピラン‐２‐カルボン酸
【０３１５】
【化３６】
2014528965.tif 000038
クロロホルム（４５ｍＬ）中の２‐（ヒドロキシメチル）‐５‐（（４‐メトキシベンジル）オキシ）‐４Ｈ‐ピラン‐４‐オン（２．５７ｇ、９．８０ｍｍｏｌ）の溶液へ、ジメチルスルホキシド（１２ｍＬ）およびトリエチルアミン（８．２０ｍＬ、５８．８ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を０℃に冷却し、三酸化硫黄，ピリジン塩（３．９６ｍＬ、４９．０ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温まで加温し、２０時間攪拌した。得られた析出物をろ過し、水で洗浄した。ろ液を水で洗浄し、相を分離した。有機層を濃縮し、析出物と合わせた。水（２０．０ｍＬ）、アセトン（２０．０ｍＬ）、およびスルファミン酸（１．４３１ｇ、１４．７４ｍｍｏｌ）を、続いて亜塩素酸ナトリウム（１．３３２ｇ、１４．７３ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を室温にて７０時間攪拌した。得られた析出物をろ過し、水およびアセトンで洗浄し、乾燥して、５‐（（４‐メトキシベンジル）オキシ）‐４‐オキソ‐４Ｈ‐ピラン‐２‐カルボン酸を白色固体として得た（１．４６６ｇ、５．３１ｍｍｏｌ、収率５４．２％）。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｎａ）＋：２９９．０
【０３１６】
実施例２ｃ  ５‐（（４‐メトキシベンジル）オキシ）‐１‐メチル‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロピリジン‐２‐カルボン酸
【０３１７】
【化３７】
2014528965.tif 000039
５‐（（４‐メトキシベンジル）オキシ）‐４‐オキソ‐４Ｈ‐ピラン‐２‐カルボン酸（１．４６２７ｇ、５．３０ｍｍｏｌ）およびメタナミン（１１．０ｍＬ、２２．００ｍｍｏｌ）の混合物を、室温にて２０時間攪拌した。この反応物を減圧濃縮し、残渣を１５ｍＬの脱イオン水に溶解した。この水溶液を氷浴中にて冷却し、２Ｎ  塩酸（３．０ｍＬ、６．００ｍｍｏｌ）を滴下して処理した。得られた黄色固体をろ過し、水およびアセトンで洗浄し、乾燥して、５‐（（４‐メトキシベンジル）オキシ）‐１‐メチル‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロピリジン‐２‐カルボン酸を得た（１．２１ｇ、４．１８ｍｍｏｌ、収率７９％）。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋：２９０．１
【０３１８】
実施例２ｄ  ５‐（（４‐メトキシベンジル）オキシ）‐１‐メチル‐４‐オキソ‐Ｎ‐（２‐（ピロリジン‐１‐イル）エチル）‐１，４‐ジヒドロピリジン‐２‐カルボキシアミド
【０３１９】
【化３８】
2014528965.tif 000040
Ｎ，Ｎ‐ジメチルホルムアミド（１５．０ｍＬ）中の５‐（（４‐メトキシベンジル）オキシ）‐１‐メチル‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロピリジン‐２‐カルボン酸（１．２１ｇ、４．１８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１．９０８ｇ、５．０２ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（１．５ｍＬ、８．５９ｍｍｏｌ）の混合物を、室温にて３０分間攪拌し、この時点にて、２‐（ピロリジン‐１‐イル）エタナミン（０．５８ｍＬ、４．６１ｍｍｏｌ）を添加し、この反応物を３時間攪拌した。この反応物を真空濃縮し、残渣をジクロロメタンで研和した。固体物質をろ過し、さらにジクロロメタンで洗浄した。上清を回収し、減圧濃縮し、残渣を、シリカゲル上、メタノール／ジクロロメタン／水酸化アンモニウムで溶出することで精製した。所望される生成物を含有する画分を濃縮し、残渣をジクロロメタンに溶解し、水で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して、５‐（（４‐メトキシベンジル）オキシ）‐１‐メチル‐４‐オキソ‐Ｎ‐（２‐（ピロリジン‐１‐イル）エチル）‐１，４‐ジヒドロピリジン‐２‐カルボキシアミドを、ほぼ白色である固体として得た（１．３２ｇ、３．４２ｍｍｏｌ、収率８２％）。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋：３８６．２
【０３２０】
実施例２ｅ  １‐（（（６Ｒ，７Ｒ）‐７‐（（Ｚ）‐２‐（（（（Ｓ）‐４‐（ｔｅｒｔ‐ブトキシ）‐１‐（（４‐メトキシベンジル）オキシ）‐１，４‐ジオキソブタン‐２‐イル）オキシ）イミノ）‐２‐（２‐（（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール‐４‐イル）アセタミド）‐２‐（（（４‐メトキシベンジル）オキシ）カルボニル）‐８‐オキソ‐５‐チア‐１‐アザビシクロ［４．２．０］オクタ‐２‐エン‐３‐イル）メチル）‐１‐（２‐（５‐（（４‐メトキシベンジル）オキシ）‐１‐メチル‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロピリジン‐２‐カルボキシアミド）エチル）ピロリジン‐１‐イウム
【０３２１】
【化３９】
2014528965.tif 000041
Ｎ，Ｎ‐ジメチルアセタミド（ＤＭＡ）（２０ｍＬ）中の（Ｓ）‐４‐ｔｅｒｔ‐ブチル  １‐（４‐メトキシベンジル）  ２‐（（（Ｚ）‐（１‐（２‐（（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール‐４‐イル）‐２‐（（（５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）‐３‐（ヨードメチル）‐２‐（（（４‐メトキシベンジル）オキシ）カルボニル）‐５‐オキシド‐８‐オキソ‐５‐チア‐１‐アザビシクロ［４．２．０］オクタ‐２‐エン‐７‐イル）アミノ）‐２‐オキソエチリデン）アミノ）オキシ）スクシネート（実施例１ｈ）（９００ｍｇ、０．８６７ｍｍｏｌ）の溶液へ、５‐（（４‐メトキシベンジル）オキシ）‐１‐メチル‐４‐オキソ‐Ｎ‐（２‐（ピロリジン‐１‐イル）エチル）‐１，４‐ジヒドロピリジン‐２‐カルボキシアミド（（３３４ｍｇ、０．８６７ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、４０℃にて３時間加熱し、次に、冷却し、冷蔵庫中にて一晩保存した。この混合物を−４０℃に冷却し、Ｎ，Ｎ‐ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（２０ｍＬ）を添加し、続いて三臭化リン（０．１０３ｍＬ、１．０８９ｍｍｏｌ）を１０分間かけて滴下した。−４０℃にて３０分間攪拌した。５％  塩化ナトリウムの冷却溶液（colled solution）中へ注ぎ入れた。得られた固体をろ過し、乾燥して、粗１‐（（（６Ｒ，７Ｒ）‐７‐（（Ｚ）‐２‐（（（（Ｓ）‐４‐（ｔｅｒｔ‐ブトキシ）‐１‐（（４‐メトキシベンジル）オキシ）‐１，４‐ジオキソブタン‐２‐イル）オキシ）イミノ）‐２‐（２‐（（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール‐４‐イル）アセタミド）‐２‐（（（４‐メトキシベンジル）オキシ）カルボニル）‐８‐オキソ‐５‐チア‐１‐アザビシクロ［４．２．０］オクタ‐２‐エン‐３‐イル）メチル）‐１‐（２‐（５‐（（４‐メトキシベンジル）オキシ）‐１‐メチル‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロピリジン‐２‐カルボキシアミド）エチル）ピロリジン‐１‐イウムを得た（１１１０ｍｇ、０．８６７ｍｍｏｌ、収率１００％）。さらなる精製を行わずに次の工程で用いた。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：１２８１．８
【０３２２】
実施例２ｆ  （６Ｒ，７Ｒ）‐７‐（（Ｚ）‐２‐（２‐アミノチアゾール‐４‐イル）‐２‐（（（Ｓ）‐１，２‐ジカルボキシエトキシ）イミノ）アセタミド）‐３‐（（１‐（２‐（５‐ヒドロキシ‐１‐メチル‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロピリジン‐２‐カルボキシアミド）エチル）ピロリジン‐１‐イウム‐１‐イル）メチル）‐８‐オキソ‐５‐チア‐１‐アザビシクロ［４．２．０］オクタ‐２‐エン‐２‐カルボキシレート，三ナトリウム塩
【０３２３】
【化４０】
2014528965.tif 000042
ジクロロメタン（ＤＣＭ）（２０ｍＬ）中の１‐（（（６Ｒ，７Ｒ）‐７‐（（Ｚ）‐２‐（（（（Ｓ）‐４‐（ｔｅｒｔ‐ブトキシ）‐１‐（（４‐メトキシベンジル）オキシ）‐１，４‐ジオキソブタン‐２‐イル）オキシ）イミノ）‐２‐（２‐（（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール‐４‐イル）アセタミド）‐２‐（（（４‐メトキシベンジル）オキシ）カルボニル）‐８‐オキソ‐５‐チア‐１‐アザビシクロ［４．２．０］オクタ‐２‐エン‐３‐イル）メチル）‐１‐（２‐（５‐（（４‐メトキシベンジル）オキシ）‐１‐メチル‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロピリジン‐２‐カルボキシアミド）エチル）ピロリジン‐１‐イウム（１．１ｇ、０．８５９ｍｍｏｌ）の０℃の溶液へ、アニソール（０．９３８ｍＬ、８．５９ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（１．３２４ｍＬ、１７．１８ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温にて一晩攪拌した。固体をイソプロピルエーテルで研和し、アセトニトリル、水、２Ｎ  塩酸に溶解した。化合物を、ＨＰ２０樹脂上にロードし、Ｃ１８  ＩＳＣＯカラムに通した。蒸発させ、得られた水溶液を、０．２Ｍ  水酸化ナトリウムでｐＨ６．０まで塩基性化した。凍結乾燥して、（６Ｒ，７Ｒ）‐７‐（（Ｚ）‐２‐（２‐アミノチアゾール‐４‐イル）‐２‐（（（Ｓ）‐１，２‐ジカルボキシエトキシ）イミノ）アセタミド）‐３‐（（１‐（２‐（５‐ヒドロキシ‐１‐メチル‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロピリジン‐２‐カルボキシアミド）エチル）ピロリジン‐１‐イウム‐１‐イル）メチル）‐８‐オキソ‐５‐チア‐１‐アザビシクロ［４．２．０］オクタ‐２‐エン‐２‐カルボキシレート，三ナトリウム塩を得た（４０ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ、収率５．６０％）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：７６３．３
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，酸化ジュウテリウム）δ  ｐｐｍ  １．９１‐２．０４（ｍ，１Ｈ）２．１４（ｄ，Ｊ＝２．７８Ｈｚ，３Ｈ）２．５２‐２．６６（ｍ，２Ｈ）２．８０（ｓ，１Ｈ）２．８１‐２．９２（ｍ，１Ｈ）２．９６（ｓ，１Ｈ）３．２３‐３．６１（ｍ，１１Ｈ）３．６１‐３．７８（ｍ，４Ｈ）３．６１‐３．６８（ｍ，５Ｈ）３．７５‐３．９０（ｍ，２Ｈ）４．０６（ｄ，Ｊ＝１３．８９Ｈｚ，１Ｈ）４．７９‐４．９２（ｍ，１Ｈ）５．２５（ｄ，Ｊ＝４．５５Ｈｚ，１Ｈ）５．７２（ｄ，Ｊ＝４．５５Ｈｚ，１Ｈ）６．５７（ｓ，１Ｈ）６．９０（ｓ，１Ｈ）７．４７（ｓ，１Ｈ）
【０３２４】
実施例３  （６Ｒ，７Ｒ）‐７‐（（Ｚ）‐２‐（２‐アミノチアゾール‐４‐イル）‐２‐（（（Ｓ）‐１，２‐ジカルボキシエトキシ）イミノ）アセタミド）‐３‐（（１‐（２‐（７‐ヒドロキシ‐１，８‐ジオキソ‐３，４‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピリド［１，２‐ａ］ピラジン‐２（８Ｈ）‐イル）エチル）ピロリジン‐１‐イウム‐１‐イル）メチル）‐８‐オキソ‐５‐チア‐１‐アザビシクロ［４．２．０］オクタ‐２‐エン‐２‐カルボキシレート
【０３２５】
【化４１】
2014528965.tif 000043
【０３２６】
実施例３ａ  ７‐（（４‐メトキシベンジル）オキシ）‐３，４‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピリド［１，２‐ａ］ピラジン‐１，８（２Ｈ）‐ジオン
【０３２７】
【化４２】
2014528965.tif 000044
水（８０ｍＬ）中の５‐（（４‐メトキシベンジル）オキシ）‐４‐オキソ‐４Ｈ‐ピラン‐２‐カルボン酸（実施例２ｂ）（５．２４ｇ、１８．２１ｍｍｏｌ）、エタン‐１，２‐ジアミン（１．８３０ｍＬ、２７．３ｍｍｏｌ）の混合物を、６０℃にて１時間、次に８０℃にて２０時間攪拌した。加熱時に、黄色固体が反応液から析出した。冷却後、白色析出物をろ過取し、２０ｍＬの冷水／アセトン（体積：体積＝１：１）で洗浄し、乾燥することで、７‐（（４‐メトキシベンジル）オキシ）‐３，４‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピリド［１，２‐ａ］ピラジン‐１，８（２Ｈ）‐ジオンが白色固体として得られ（４．１５ｇ、１３．８２ｍｍｏｌ、収率７６％）、これをさらなる精製を行わずに次の工程で用いた。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：３０１．２
【０３２８】
実施例３ｂ  ７‐（（４‐メトキシベンジル）オキシ）‐２‐（２‐（ピロリジン‐１‐イル）エチル）‐３，４‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピリド［１，２‐ａ］ピラジン‐１，８（２Ｈ）‐ジオン
【０３２９】
【化４３】
2014528965.tif 000045
Ｎ，Ｎ‐ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（５０ｍＬ）中の７‐（（４‐メトキシベンジル）オキシ）‐３，４‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピリド［１，２‐ａ］ピラジン‐１，８（２Ｈ）‐ジオン（４．１５ｇ、１３．８２ｍｍｏｌ）の溶液へ、水素化ナトリウム（１．３８２ｇ、３４．５ｍｍｏｌ）を０℃にて添加し、この混合物を室温にて３０分間攪拌した。次に、Ｎ，Ｎ‐ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（２５．００ｍＬ）中の１‐（２‐クロロエチル）ピロリジン塩酸塩（アルドリッチ）（２．９０ｇ、１７．０３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２．４３８ｍＬ、１７．４９ｍｍｏｌ）の混合物を添加した。この反応物を５０℃にて３０時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を水（５０ｍＬ）に溶解し、ジクロロメタン（５０ｍＬ）で３回抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、蒸発させることで、薄黄色粗生成物が得られ、次にこれを、順相自動シリカカラムクロマトグラフィ（Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ  ＲＦ）で精製し、ジクロロメタン／メタノール／水酸化アンモニウム（体積：体積：体積＝８０：２０：２）により１６分間にわたって溶出して、７‐（（４‐メトキシベンジル）オキシ）‐２‐（２‐（ピロリジン‐１‐イル）エチル）‐３，４‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピリド［１，２‐ａ］ピラジン‐１，８（２Ｈ）‐ジオンを薄黄色固体として得た（３ｇ、７．５５ｍｍｏｌ、収率５４．６％）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：３９８．０
【０３３０】
実施例３ｃ  １‐（（（６Ｒ，７Ｒ）‐７‐（（Ｚ）‐２‐（（（（Ｓ）‐４‐（ｔｅｒｔ‐ブトキシ）‐１‐（（４‐メトキシベンジル）オキシ）‐１，４‐ジオキソブタン‐２‐イル）オキシ）イミノ）‐２‐（２‐（（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール‐４‐イル）アセタミド）‐２‐（（（４‐メトキシベンジル）オキシ）カルボニル）‐８‐オキソ‐５‐チア‐１‐アザビシクロ［４．２．０］オクタ‐２‐エン‐３‐イル）メチル）‐１‐（２‐（７‐（（４‐メトキシベンジル）オキシ）‐１，８‐ジオキソ‐３，４‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピリド［１，２‐ａ］ピラジン‐２（８Ｈ）‐イル）エチル）ピロリジン‐１‐イウム，ヨージド
【０３３１】
【化４４】
2014528965.tif 000046
ヒートガン乾燥したフラスコへ、窒素下にて、Ｎ，Ｎ‐ジメチルアセタミド（ＤＭＡ）（１０ｍＬ）中の７‐（（４‐メトキシベンジル）オキシ）‐２‐（２‐（ピロリジン‐１‐イル）エチル）‐３，４‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピリド［１，２‐ａ］ピラジン‐１，８（２Ｈ）‐ジオン（７００ｍｇ、１．７６１ｍｍｏｌ）を、続いてＮ，Ｎ‐ジメチルアセタミド（ＤＭＡ）（１０ｍＬ）中の（Ｓ）‐４‐ｔｅｒｔ‐ブチル  １‐（４‐メトキシベンジル）  ２‐（（（Ｚ）‐（１‐（２‐（（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール‐４‐イル）‐２‐（（（５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）‐３‐（ヨードメチル）‐２‐（（（４‐メトキシベンジル）オキシ）カルボニル）‐５‐オキシド‐８‐オキソ‐５‐チア‐１‐アザビシクロ［４．２．０］オクタ‐２‐エン‐７‐イル）アミノ）‐２‐オキソエチリデン）アミノ）オキシ）スクシネート（実施例１ｈ）（１８２８ｍｇ、１．７６１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を４０℃にて３時間加熱した。冷却して、冷蔵庫中に一晩保存した。この混合物を、−４０℃に冷却し、Ｎ，Ｎ‐ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（１０ｍＬ）を添加し、続いて三臭化リン（０．３３２ｍＬ、３．５２ｍｍｏｌ）を１０分間かけて滴下した。−４０℃にて３０分間攪拌した。５％  塩化ナトリウムの冷却溶液中へ注ぎ入れた。得られた固体をろ過し、乾燥して、粗１‐（（（６Ｒ，７Ｒ）‐７‐（（Ｚ）‐２‐（（（（Ｓ）‐４‐（ｔｅｒｔ‐ブトキシ）‐１‐（（４‐メトキシベンジル）オキシ）‐１，４‐ジオキソブタン‐２‐イル）オキシ）イミノ）‐２‐（２‐（（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール‐４‐イル）アセタミド）‐２‐（（（４‐メトキシベンジル）オキシ）カルボニル）‐８‐オキソ‐５‐チア‐１‐アザビシクロ［４．２．０］オクタ‐２‐エン‐３‐イル）メチル）‐１‐（２‐（７‐（（４‐メトキシベンジル）オキシ）‐１，８‐ジオキソ‐３，４‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピリド［１，２‐ａ］ピラジン‐２（８Ｈ）‐イル）エチル）ピロリジン‐１‐イウム，ヨージドを得た（２．６ｇ、１．８３２ｍｍｏｌ、収率１０４％）。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋：１４２０．８
【０３３２】
実施例３ｄ  （６Ｒ，７Ｒ）‐７‐（（Ｚ）‐２‐（２‐アミノチアゾール‐４‐イル）‐２‐（（（Ｓ）‐１，２‐ジカルボキシエトキシ）イミノ）アセタミド）‐３‐（（１‐（２‐（７‐ヒドロキシ‐１，８‐ジオキソ‐３，４‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピリド［１，２‐ａ］ピラジン‐２（８Ｈ）‐イル）エチル）ピロリジン‐１‐イウム‐１‐イル）メチル）‐８‐オキソ‐５‐チア‐１‐アザビシクロ［４．２．０］オクタ‐２‐エン‐２‐カルボキシレート
【０３３３】
【化４５】
2014528965.tif 000047
ジクロロメタン（１５ｍＬ）中の１‐（（（６Ｒ，７Ｒ）‐７‐（（Ｚ）‐２‐（（（（Ｓ）‐４‐（ｔｅｒｔ‐ブトキシ）‐１‐（（４‐メトキシベンジル）オキシ）‐１，４‐ジオキソブタン‐２‐イル）オキシ）イミノ）‐２‐（２‐（（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール‐４‐イル）アセタミド）‐２‐（（（４‐メトキシベンジル）オキシ）カルボニル）‐８‐オキソ‐５‐チア‐１‐アザビシクロ［４．２．０］オクタ‐２‐エン‐３‐イル）メチル）‐１‐（２‐（７‐（（４‐メトキシベンジル）オキシ）‐１，８‐ジオキソ‐３，４‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピリド［１，２‐ａ］ピラジン‐２（８Ｈ）‐イル）エチル）ピロリジン‐１‐イウム（１．０５ｇ、０．８１２ｍｍｏｌ）の溶液へ、窒素下、室温にて攪拌しながら、純アニソール（０．８８７ｍＬ、８．１２ｍｍｏｌ）を一度に添加した。この反応混合物を１分間攪拌し、次にトリフルオロ酢酸（０．６２６ｍＬ、８．１２ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を室温にて一晩攪拌し、さらなる１０当量分のトリフルオロ酢酸（０．６２６ｍＬ、８．１２ｍｍｏｌ）を添加し、この反応物をさらに２４時間攪拌した。ジイソプロピルエーテル（２０ｍＬ）および水（４ｍＬ）を添加し、この懸濁液を５分間攪拌し、次に、固体物から上清をデカントした。固体を、アセトニトリル（１０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）、および２Ｎ  塩酸（２．５ｍＬ）に溶解し、ＨＰ２０ＳＳ樹脂上に吸収させ、デュアルＨＰ２０ＳＳプラグカラムおよび２６ｇ  Ｃ１８カラムにより、０〜２０％  アセトニトリル水溶液で溶出することで精製した。純粋な所望される化合物を含有する画分を回収し、凍結乾燥して、（６Ｒ，７Ｒ）‐７‐（（Ｚ）‐２‐（２‐アミノチアゾール‐４‐イル）‐２‐（（（Ｓ）‐１，２‐ジカルボキシエトキシ）イミノ）アセタミド）‐３‐（（１‐（２‐（７‐ヒドロキシ‐１，８‐ジオキソ‐３，４‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピリド［１，２‐ａ］ピラジン‐２（８Ｈ）‐イル）エチル）ピロリジン‐１‐イウム‐１‐イル）メチル）‐８‐オキソ‐５‐チア‐１‐アザビシクロ［４．２．０］オクタ‐２‐エン‐２‐カルボキシレートをオフホワイト色固体として得た（１３８ｍｇ、０．１７８ｍｍｏｌ、収率２１．９２％）。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋：７７５．４．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，酸化ジュウテリウ
ム）δ  ｐｐｍ  ２．１３（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）２．５４‐２．７１（ｍ，２Ｈ）３．５４（ｂｒ．ｓ．，８Ｈ）３．７４‐３．８７（ｍ，８Ｈ）４．０４（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）４．２７（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）４．８５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）５．２３（ｄ，Ｊ＝４．８０Ｈｚ，１Ｈ）５．７０（ｄ，Ｊ＝４．８０Ｈｚ，１Ｈ）６．９０（ｓ，１Ｈ）７．１１（ｓ，１Ｈ）７．５７（ｓ，１Ｈ）
【０３３４】
実施例４  （６Ｒ，７Ｒ）‐７‐（（Ｚ）‐２‐（２‐アミノチアゾール‐４‐イル）‐２‐（（（Ｓ）‐１，２‐ジカルボキシエトキシ）イミノ）アセタミド）‐３‐（（１‐（２‐（７‐ヒドロキシ‐１，８‐ジオキソ‐３，４‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピリド［１，２‐ａ］ピラジン‐２（８Ｈ）‐イル）エチル）ピロリジン‐１‐イウム‐１‐イル）メチル）‐８‐オキソ‐５‐チア‐１‐アザビシクロ［４．２．０］オクタ‐２‐エン‐２‐カルボキシレート  二ナトリウム塩
【０３３５】
【化４６】
2014528965.tif 000048
（６Ｒ，７Ｒ）‐７‐（（Ｚ）‐２‐（２‐アミノチアゾール‐４‐イル）‐２‐（（（Ｓ）‐１，２‐ジカルボキシエトキシ）イミノ）アセタミド）‐３‐（（１‐（２‐（７‐ヒドロキシ‐１，８‐ジオキソ‐３，４‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピリド［１，２‐ａ］ピラジン‐２（８Ｈ）‐イル）エチル）ピロリジン‐１‐イウム‐１‐イル）メチル）‐８‐オキソ‐５‐チア‐１‐アザビシクロ［４．２．０］オクタ‐２‐エン‐２‐カルボキシレート（実施例３）の純粋でない画分を、ＨＰ２０ｓｓ樹脂上に吸収させ、ＨＰ２０ｓｓ‐Ｃ１８プラグカラムを、続いて２６ｇ  Ｃ‐１８カラムを用い、０〜２０％  アセトニトリル水溶液で溶出することで精製した。純粋な所望される生成物を含有する画分を、０．２Ｎ  水酸化ナトリウムにより中和してｐＨ６とした。直ちにドライアイスの小キューブを添加し、続いて凍結し、凍結乾燥して、所望される生成物を得た。（Ｓ）‐２‐（（（Ｚ）‐（１‐（２‐アミノチアゾール‐４‐イル）‐２‐（（（６Ｒ，７Ｒ）‐２‐カルボキシラート‐３‐（（１‐（２‐（７‐ヒドロキシ‐１，８‐ジオキソ‐３，４‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピリド［１，２‐ａ］ピラジン‐２（８Ｈ）‐イル）エチル）ピロリジン‐１‐イウム‐１‐イル）メチル）‐８‐オキソ‐５‐チア‐１‐アザビシクロ［４．２．０］オクタ‐２‐エン‐７‐イル）アミノ）‐２‐オキソエチリデン）アミノ）オキシ）スクシネート，二ナトリウム塩をオフホワイト色固体として単離した（４５ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ、収率６．７７％）。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋：７７５．４．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，酸化ジュウテリウム）δ  ｐｐｍ  ２．１１（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）２．６０‐２．６７（ｍ，２Ｈ）３．３２‐３．６５（ｍ，９Ｈ）３．７１‐３．９０（ｍ，５Ｈ）４．０５（ｄ，Ｊ＝１４．１５Ｈｚ，２Ｈ）４．２５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）４．８４（ｄｄ，Ｊ＝８．５９，４．５５Ｈｚ，１Ｈ）５．２２（ｄ，Ｊ＝４．８０Ｈｚ，１Ｈ）５．６９（ｄ，Ｊ＝４．８０Ｈｚ，１Ｈ）６．８２−６．９４（ｍ，１Ｈ）７．１０（ｓ，１Ｈ）７．５５（ｓ，１Ｈ）
【０３３６】
実施例５  （６Ｒ，７Ｒ）‐７‐（（Ｚ）‐２‐（２‐アミノチアゾール‐４‐イル）‐２‐（（（Ｓ）‐１，２‐ジカルボキシエトキシ）イミノ）アセタミド）‐３‐（（１‐（（３‐ヒドロキシ‐１‐メチル‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロキノリン‐６‐イル）メチル）ピロリジン‐１‐イウム‐１‐イル）メチル）‐８‐オキソ‐５‐チア‐１‐アザビシクロ［４．２．０］オクタ‐２‐エン‐２‐カルボキシレート，三ナトリウム塩
【０３３７】
【化４７】
2014528965.tif 000049
【０３３８】
実施例５ａ  エチル  ４‐（（２‐（エトキシカルボニル）‐３‐オキソブタ‐１‐エン‐１‐イル）アミノ）ベンゾエート
【０３３９】
【化４８】
2014528965.tif 000050
イソプロパノール（５０ｍＬ）中の（Ｚ／Ｅ）‐エチル  ２‐（エトキシメチレン）‐３‐オキソブタノエート（４．９５ｇ、２６．６ｍｍｏｌ）（ＡＫサイエンティフィック（AK Scientific）より市販）の溶液へ、エチル  ４‐アミノベンゾエート（４．３９ｇ、２６．６ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、室温にて１０分間攪拌し、次に６５℃に加熱し、さらに１５分間攪拌した。この反応物を冷却し、次にヘキサンで希釈した。この懸濁液をろ過し、析出物をヘキサンで洗浄し、乾燥して、エチル  ４‐（（２‐（エトキシカルボニル）‐３‐オキソブタ‐１‐エン‐１‐イル）アミノ）ベンゾエートを得た（６．８４ｇ、２２．４０ｍｍｏｌ、収率８４％。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋：３０６．０
【０３４０】
実施例５ｂ  エチル  ３‐アセチル‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロキノリン‐６‐カルボキシレート
【０３４１】
【化４９】
2014528965.tif 000051
ジフェニルエーテル（１５０ｍＬ、９４３ｍｍｏｌ）を沸点まで加熱し、エチル  ４‐（（２‐（エトキシカルボニル）‐３‐オキソブタ‐１‐エン‐１‐イル）アミノ）ベンゾエート（６．８４ｇ、２２．４０ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。添加後、この反応物を２００〜２５０℃にてさらに３０分間攪拌した。冷却後、この反応物をヘキサンで希釈し、ろ過し、析出物をヘキサン／ジエチルエーテルで洗浄し、回収し、乾燥して、エチル  ３‐アセチル‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロキノリン‐６‐カルボキシレートを黄褐色固体として得た（５．７４ｇ、２２．１４ｍｍｏｌ、収率９９％）。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋：２６０．０
【０３４２】
実施例５ｃ  エチル  ３‐アセチル‐１‐メチル‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロキノリン‐６‐カルボキシレート
【０３４３】
【化５０】
2014528965.tif 000052
Ｎ，Ｎ‐ジメチルホルムアミド（１２０ｍＬ）中のエチル  ３‐アセチル‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロキノリン‐６‐カルボキシレート（５．７４ｇ、２２．１４ｍｍｏｌ）の懸濁液へ、炭酸カリウム（９．１８ｇ、６６．４ｍｍｏｌ）およびヨウ化メチル（４．２ｍＬ、６７．２ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を９０℃にて１時間攪拌した。冷却後、この反応物を、ろ過し、高真空下にて濃縮し、ジクロロメタン／酢酸エチルで希釈し、シリカプラグを通してろ過して、エチル  ３‐アセチル‐１‐メチル‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロキノリン‐６‐カルボキシレートを得た（３．６４ｇ、１３．３２ｍｍｏｌ、収率６０．２％。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋：２７４．０
【０３４４】
実施例５ｄ  エチル  ３‐ヒドロキシ‐１‐メチル‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロキノリン‐６‐カルボキシレート
【０３４５】
【化５１】
2014528965.tif 000053
ジクロロメタン（４０ｍＬ）中のエチル  ３‐アセチル‐１‐メチル‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロキノリン‐６‐カルボキシレート（１．７９ｇ、６．５５ｍｍｏｌ）の溶液へ、メタ‐クロロ過安息香酸（２．２０５７ｇ、９．８４ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、室温にて１時間攪拌し、次におよそ半分の反応物体積まで減圧濃縮した。得られた析出物（Ｏ‐アセテート）を回収し、メタノール（２０．０ｍＬ）に添加し、６５℃にて一晩加熱した。冷却後、この反応物をろ過し、析出物をジクロロメタンで洗浄して、エチル  ３‐ヒドロキシ‐１‐メチル‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロキノリン‐６‐カルボキシレートを白色固体として得た（０．９９５６ｇ、４．０３ｍｍｏｌ、収率６１．５％）。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋：２４８．０
【０３４６】
実施例５ｅ  ３‐（（４‐メトキシベンジル）オキシ）‐１‐メチル‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロキノリン‐６‐カルボン酸
【０３４７】
【化５２】
2014528965.tif 000054
Ｎ，Ｎ‐ジメチルホルムアミド（１８．０ｍＬ）中のエチル  ３‐ヒドロキシ‐１‐メチル‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロキノリン‐６‐カルボキシレート（６．７ｇ、２７．１ｍｍｏｌ）の０℃の懸濁液へ、水素化ナトリウム（２．１６８ｇ、５４．２ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を２０分間攪拌した。この時点にて、１‐（クロロメチル）‐４‐メトキシベンゼン（３．７ｍＬ、２７．３ｍｍｏｌ）を添加し、この反応物を７５℃に加熱し、２時間攪拌した。冷却後、この反応物を氷へ注ぎ入れ、得られた析出物をろ過し、水およびジエチルエーテルで洗浄し、回収し、乾燥した。メタノール（２４．００ｍＬ）、水（８．００ｍＬ）、および水酸化リチウム（０．８６ｇ、３５．９ｍｍｏｌ）を添加し、この反応物を６０℃にて２時間攪拌した。この反応物を冷却し、２Ｎ  塩酸（１８．００ｍＬ、３６ｍｍｏｌ）を添加することでｐＨを３〜４に調節した。得られた析出物をろ過し、水およびジエチルエーテルで洗浄し、乾燥して、３‐（（４‐メトキシベンジル）オキシ）‐１‐メチル‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロキノリン‐６‐カルボン酸を得た（６．１９３７ｇ、１８．２５ｍｍｏｌ、収率６７．４％。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋：３４０．１
【０３４８】
実施例５ｆ  ６‐（ヒドロキシメチル）‐３‐（（４‐メトキシベンジル）オキシ）‐１‐メチルキノリン‐４（１Ｈ）‐オン
【０３４９】
【化５３】
2014528965.tif 000055
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１００ｍＬ）中の３‐（（４‐メトキシベンジル）オキシ）‐１‐メチル‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロキノリン‐６‐カルボン酸（２．７ｇ、７．９６ｍｍｏｌ）の懸濁液に、トリエチルアミン（３．８８ｍＬ、２７．８ｍｍｏｌ）およびクロロギ酸エチル（２．３６９ｍＬ、２４．６７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた褐色懸濁液を室温にて１．５時間攪拌した。次に、この粗カーボネート溶液を、エタノール（１００ｍＬ）中の水素化ホウ素ナトリウム（３．６１ｇ、９５ｍｍｏｌ）の溶液へ室温にて添加し、得られた混合物を室温にて１．５時間攪拌した。
【０３５０】
反応を完了までＬＣＭＳで追跡した。水（２０ｍＬ）を添加することによって反応を停止し、有機揮発分を真空除去した。次に、残渣を水（１００ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（２×１００ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた抽出物を水（４×１５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、真空濃縮した。残渣を自動シリカゲルカラムクロマトグラフィ（Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ  ＲＦ）により、ジクロロメタン中のメタノール（０〜５％）で溶出することで精製して、６‐（ヒドロキシメチル）‐３‐（（４‐メトキシベンジル）オキシ）‐１‐メチルキノリン‐４（１Ｈ）‐オンを薄褐色固体として得た（１．７ｇ、４．８１ｍｍｏｌ、収率６０．４％）。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋：３２６．３
【０３５１】
実施例５ｇ  ３‐（（４‐メトキシベンジル）オキシ）‐１‐メチル‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロキノリン‐６‐カルボアルデヒド
【０３５２】
【化５４】
2014528965.tif 000056
ジクロロメタン（ＤＣＭ）（８０ｍＬ）中の６‐（ヒドロキシメチル）‐３‐（（４‐メトキシベンジル）オキシ）‐１‐メチルキノリン‐４（１Ｈ）‐オン（１．５ｇ、４．６１ｍｍｏｌ）の室温の懸濁液へ、デスマーチンペルヨージナン（２．３４７ｇ、５．５３ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物は、すぐに透明褐色溶液となり、これを室温にて１時間攪拌した。次に、飽和炭酸水素ナトリウム溶液を添加し、この混合物をジクロロメタンで抽出した。１つにまとめた有機層を鹹水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、真空濃縮した。残渣を、自動シリカゲルカラムクロマトグラフィ（Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ  ＲＦ）により、酢酸エチル／ヘキサン（０〜１００％）で溶出することで精製して、３‐（（４‐メトキシベンジル）オキシ）‐１‐メチル‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロキノリン‐６‐カルボアルデヒドを黄色固体として得た（１．１ｇ、３．４０ｍｍｏｌ、収率７３．８％）。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋：３２４．０
【０３５３】
実施例５ｈ  ３‐（（４‐メトキシベンジル）オキシ）‐１‐メチル‐６‐（ピロリジン‐１‐イルメチル）キノリン‐４（１Ｈ）‐オン
【０３５４】
【化５５】
2014528965.tif 000057
１，２‐ジクロロエタン（ＤＣＥ）（５０ｍＬ）中のピロリジン（０．２９５ｍＬ、３．５７ｍｍｏｌ）および３‐（（４‐メトキシベンジル）オキシ）‐１‐メチル‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロキノリン‐６‐カルボアルデヒド（１．０５ｇ、３．２５ｍｍｏｌ）の溶液、ならびに酢酸１滴を、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．０３２ｇ、４．８７ｍｍｏｌ）で処理した。この反応混合物を１．５時間攪拌し、次に真空濃縮した。残渣を水（５０ｍＬ）に取り、ジクロロメタン（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を１つにまとめ、鹹水（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。粗生成物を、自動シリカゲルカラムクロマトグラフィ（Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ  ＲＦ）により、［ジクロロメタン／メタノール／水酸化アンモニウム（８０：２０：２）］／ジクロロメタン（０〜４０％）の混合物で溶出することで２回精製して、純粋な３‐（（４‐メトキシベンジル）オキシ）‐１‐メチル‐６‐（ピロリジン‐１‐イルメチル）キノリン‐４（１Ｈ）‐オンを薄黄色固体として得た（１ｇ、２．６４ｍｍｏｌ、収率８１％）。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋：３７９．５
【０３５５】
実施例５ｉ  １‐（（（６Ｒ，７Ｒ）‐７‐（（Ｚ）‐２‐（（（（Ｓ）‐４‐（ｔｅｒｔ‐ブトキシ）‐１‐（（４‐メトキシベンジル）オキシ）‐１，４‐ジオキソブタン‐２‐イル）オキシ）イミノ）‐２‐（２‐（（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール‐４‐イル）アセタミド）‐２‐（（（４‐メトキシベンジル）オキシ）カルボニル）‐８‐オキソ‐５‐チア‐１‐アザビシクロ［４．２．０］オクタ‐２‐エン‐３‐イル）メチル）‐１‐（（３‐（（４‐メトキシベンジル）オキシ）‐１‐メチル‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロキノリン‐６‐イル）メチル）ピロリジン‐１‐イウム
【０３５６】
【化５６】
2014528965.tif 000058
ヒートガン乾燥したフラスコへ、窒素下にて、Ｎ，Ｎ‐ジメチルアセタミド（ＤＭＡ）（１０ｍＬ）中の３‐（（４‐メトキシベンジル）オキシ）‐１‐メチル‐６‐（ピロリジン‐１‐イルメチル）キノリン‐４（１Ｈ）‐オン（５３０ｍｇ、１．４００ｍｍｏｌ）を、続いてＮ，Ｎ‐ジメチルアセタミド（ＤＭＡ）（１０ｍＬ）中の（Ｓ）‐４‐ｔｅｒｔ‐ブチル  １‐（４‐メトキシベンジル）  ２‐（（（Ｚ）‐（１‐（２‐（（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール‐４‐イル）‐２‐（（（５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）‐３‐（ヨードメチル）‐２‐（（（４‐メトキシベンジル）オキシ）カルボニル）‐５‐オキシド‐８‐オキソ‐５‐チア‐１‐アザビシクロ［４．２．０］オクタ‐２‐エン‐７‐イル）アミノ）‐２‐オキソエチリデン）アミノ）オキシ）スクシネート（実施例１ｈ）（１４５３ｍｇ、１．４００ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を４０℃にて３時間加熱した。冷却して、冷蔵庫中に一晩保存した。この混合物を、−４０℃に冷却し、Ｎ，Ｎ‐ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（１０ｍＬ）を添加し、続いて三臭化リン（０．２６４ｍＬ、２．８０ｍｍｏｌ）を１０分間かけて滴下した。−４０℃にて３０分間攪拌した。５％  塩化ナトリウムの冷却溶液中へ注ぎ入れた。得られた固体をろ過し、乾燥した。ＩＳＣＯシリカゲルカラム上にてクロマトグラフィに掛け、０〜２０％  メタノール：ジクロロメタンで溶出して、１‐（（（６Ｒ，７Ｒ）‐７‐（（Ｚ）‐２‐（（（（Ｓ）‐４‐（ｔｅｒｔ‐ブトキシ）‐１‐（（４‐メトキシベンジル）オキシ）‐１，４‐ジオキソブタン‐２‐イル）オキシ）イミノ）‐２‐（２‐（（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール‐４‐イル）アセタミド）‐２‐（（（４‐メトキシベンジル）オキシ）カルボニル）‐８‐オキソ‐５‐チア‐１‐アザビシクロ［４．２．０］オクタ‐２‐エン‐３‐イル）メチル）‐１‐（（３‐（（４‐メトキシベンジル）オキシ）‐１‐メチル‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロキノリン‐６‐イル）メチル）ピロリジン‐１‐イウムを得た（４００ｍｇ、０．３１４ｍｍｏｌ、収率２２％）。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋：１２７４．８
【０３５７】
実施例５ｊ：  （６Ｒ，７Ｒ）‐７‐（（Ｚ）‐２‐（２‐アミノチアゾール‐４‐イル）‐２‐（（（Ｓ）‐１，２‐ジカルボキシエトキシ）イミノ）アセタミド）‐３‐（（１‐（（３‐ヒドロキシ‐１‐メチル‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロキノリン‐６‐イル）メチル）ピロリジン‐１‐イウム‐１‐イル）メチル）‐８‐オキソ‐５‐チア‐１‐アザビシクロ［４．２．０］オクタ‐２‐エン‐２‐カルボキシレート，三ナトリウム塩
【０３５８】
【化５７】
2014528965.tif 000059
ジクロロメタン（ＤＣＭ）（５ｍＬ）中の１‐（（（６Ｒ，７Ｒ）‐７‐（（Ｚ）‐２‐（（（（Ｓ）‐４‐（ｔｅｒｔ‐ブトキシ）‐１‐（（４‐メトキシベンジル）オキシ）‐１，４‐ジオキソブタン‐２‐イル）オキシ）イミノ）‐２‐（２‐（（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール‐４‐イル）アセタミド）‐２‐（（（４‐メトキシベンジル）オキシ）カルボニル）‐８‐オキソ‐５‐チア‐１‐アザビシクロ［４．２．０］オクタ‐２‐エン‐３‐イル）メチル）‐１‐（（３‐（（４‐メトキシベンジル）オキシ）‐１‐メチル‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロキノリン‐６‐イル）メチル）ピロリジン‐１‐イウム（４００ｍｇ、０．３１４ｍｍｏｌ）の溶液へ、アニソール（０．３４３ｍＬ、３．１４ｍｍｏｌ）を、続いてトリフルオロ酢酸（１．２１０ｍＬ、１５．７１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温にて１８時間攪拌した。得られた混合物をイソプロピルエーテルで研和し、ろ過した。固体を、アセトニトリル（２ｍＬ）、水（１ｍＬ）、および２滴の塩酸に溶解した。ＨＰ２０ｓｓ樹脂上にロードし、ＨＰ２０ｓｓ樹脂カラムに通した。アセトニトリルを蒸発させた。得られた水溶液を、０．２Ｍ  水酸化ナトリウムで塩基性化してｐＨ６．０とした。凍結乾燥して、（６Ｒ，７Ｒ）‐７‐（（Ｚ）‐２‐（２‐アミノチアゾール‐４‐イル）‐２‐（（（Ｓ）‐１，２‐ジカルボキシエトキシ）イミノ）アセタミド）‐３‐（（１‐（（３‐ヒドロキシ‐１‐メチル‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロキノリン‐６‐イル）メチル）ピロリジン‐１‐イウム‐１‐イル）メチル）‐８‐オキソ‐５‐チア‐１‐アザビシクロ［４．２．０］オクタ‐２‐エン‐２‐カルボキシレート，トリナトリウム塩を得た（１８５ｍｇ、０．２２４ｍｍｏｌ、収率７１．４％）。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋：７５６．４
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，酸化ジュウテリウム）δ  ｐｐｍ  ０．９８‐１．０４（ｍ，１Ｈ）１．９５（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）２．０７（ｄ，Ｊ＝５．０５Ｈｚ，３Ｈ）２．５３‐２．６４（ｍ，３Ｈ）３．２２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）３．２９‐３．４０（ｍ，５Ｈ）３．４０‐３．４８（ｍ，２Ｈ）３．４２‐３．５７（ｍ，３Ｈ）３．７５‐３．８６（ｍ，３Ｈ）３．８５‐３．９５（ｍ，５Ｈ）４．０８（ｄ，Ｊ＝１３．８９Ｈｚ，２Ｈ）４．４４‐４．６６（ｍ，３Ｈ）４．７９‐４．９４（ｍ，２Ｈ）５．１９‐５．２５（ｍ，１Ｈ）５．７２（ｄ，Ｊ＝４．８０Ｈｚ，１Ｈ）６．８１‐６．９２（ｍ，１Ｈ）７．７４（ｓ，２Ｈ）７．９２（ｓ，１Ｈ）８．２９（ｓ，１Ｈ）
【０３５９】
実施例６  １‐（（（６Ｒ，７Ｒ）‐７‐（（Ｚ）‐２‐（２‐アミノチアゾール‐４‐イル）‐２‐（（（２‐カルボキシプロパン‐２‐イル）オキシ）イミノ）アセタミド）‐２‐カルボキシ‐８‐オキソ‐５‐チア‐１‐アザビシクロ［４．２．０］オクタ‐２‐エン‐３‐イル）メチル）‐１‐（２‐（３‐ヒドロキシ‐１‐メチル‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロキノリン‐６‐カルボキシアミド）エチル）ピロリジン‐１‐イウム
【０３６０】
【化５８】
2014528965.tif 000060
【０３６１】
実施例６ａ  ３‐（（４‐メトキシベンジル）オキシ）‐１‐メチル‐４‐オキソ‐Ｎ‐（２‐（ピロリジン‐１‐イル）エチル）‐１，４‐ジヒドロキノリン‐６‐カルボキシアミド
【０３６２】
【化５９】
2014528965.tif 000061
ジクロロメタン（１６ｍＬ）中の３‐（（４‐メトキシベンジル）オキシ）‐１‐メチル‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロキノリン‐６‐カルボン酸（実施例５ｅ）（０．５８８ｇ、１．７３３ｍｍｏｌ）、２‐（ピロリジン‐１‐イル）エタナミン（０．２４０ｍＬ、１．９０６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（０．３８６５ｇ、２．０１６ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｔ（０．１２１８ｇ、０．８９５ｍｍｏｌ）の懸濁液へ、トリエチルアミン（１．７ｍＬ、１２．２０ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を、３０℃にて２４時間攪拌した。冷却後、この反応物を濃縮し、残渣を、シリカゲルカラム上（２４ｇ）、０〜２０％  メタノール／ジクロロエタン（２％  水酸化アンモニウム）で溶出することで精製した。所望される画分を回収し、濃縮した。固体を水で洗浄し、ろ過し、真空乾燥して、３‐（（４‐メトキシベンジル）オキシ）‐１‐メチル‐４‐オキソ‐Ｎ‐（２‐（ピロリジン‐１‐イル）エチル）‐１，４‐ジヒドロキノリン‐６‐カルボキシアミドを白色固体として得た（０．５９５ｇ、１．３６６ｍｍｏｌ、収率７９％）。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋：４３６．２
【０３６３】
実施例６ｂ  ６Ｒ，７Ｒ）‐ベンズヒドリル  ７‐（（Ｚ）‐２‐（（（１‐（ｔｅｒｔ‐ブトキシ）‐２‐メチル‐１‐オキソプロパン‐２‐イル）オキシ）イミノ）‐２‐（２‐（（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール‐４‐イル）アセタミド）‐３‐（クロロメチル）‐８‐オキソ‐５‐チア‐１‐アザビシクロ［４．２．０］オクタ‐２‐エン‐２‐カルボキシレート
【０３６４】
【化６０】
2014528965.tif 000062
ジクロロメタン（５００ｍＬ）中の（Ｚ）‐２‐（（（１‐（ｔｅｒｔ‐ブトキシ）‐２‐メチル‐１‐オキソプロパン‐２‐イル）オキシ）イミノ）‐２‐（２‐（（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール‐４‐イル）酢酸（３０．５ｇ、７１．０ｍｍｏｌ）および（６Ｒ，７Ｒ）‐ベンズヒドリル  ７‐アミノ‐３‐（クロロメチル）‐８‐オキソ‐５‐チア‐１‐アザビシクロ［４．２．０］オクタ‐２‐エン‐２‐カルボキシレート，塩酸塩（３２．１ｇ、７１．０ｍｍｏｌ）の溶液へ、窒素下、−３０℃にて攪拌しながら、純フェニルホスホロジクロリデート（１２．９３ｍＬ、８５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、−４０℃に冷却し、Ｎ‐メチルモルホリン（２３．４２ｍＬ、２１３ｍｍｏｌ）を３０分間かけて滴下し、さらに２時間、−４０℃にて攪拌した。次に、１５０ｍＬの１０％  クエン酸水溶液を添加することで反応を停止し、相分離した。有機相を濃縮し、次に、残渣を５００ｍＬの酢酸エチルに溶解した。この有機溶液を、１００ｍＬの５％  炭酸水素ナトリウム水溶液、１００ｍＬの鹹水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧濃縮し、残渣を、３３０ｇシリカゲルカラム上、０〜８０％  ヘキサン中酢酸エチルで溶出することで精製して、（６Ｒ，７Ｒ）‐ベンズヒドリル  ７‐（（Ｚ）‐２‐（（（１‐（ｔｅｒｔ‐ブトキシ）‐２‐メチル‐１‐オキソプロパン‐２‐イル）オキシ）イミノ）‐２‐（２‐（（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール‐４‐イル）アセタミド）‐３‐（クロロメチル）‐８‐オキソ‐５‐チア‐１‐アザビシクロ［４．２．０］オクタ‐２‐エン‐２‐カルボキシレートを得た（４２ｇ、５０．８ｍｍｏｌ、収率７１．６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム‐ｄ）δ  ｐｐｍ  １．４２（ｓ，９Ｈ）１．５５（ｓ，９Ｈ）１．６３（ｓ，３Ｈ）１．６６（ｓ，３Ｈ）３．５２（ｄ，Ｊ＝１８．１９Ｈｚ，１Ｈ）３．６６（ｄ，Ｊ＝１８．１９Ｈｚ，１Ｈ）４．４３（ｄ，Ｊ＝４．２９Ｈｚ，２Ｈ）５．１２（ｄ，Ｊ＝５．０５Ｈｚ，１Ｈ）６．０８（ｄｄ，Ｊ＝８．８４，５．０５Ｈｚ，１Ｈ）６．９９（ｓ，１Ｈ）７．３０‐７．４９（ｍ，１２Ｈ）８．２５（ｄ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋：８２６．５
【０３６５】
実施例６ｃ  （６Ｒ，７Ｒ）‐ベンズヒドリル  ７‐（（Ｚ）‐２‐（（（１‐（ｔｅｒｔ‐ブトキシ）‐２‐メチル‐１‐オキソプロパン‐２‐イル）オキシ）イミノ）‐２‐（２‐（（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール‐４‐イル）アセタミド）‐３‐（クロロメチル）‐８‐オキソ‐５‐チア‐１‐アザビシクロ［４．２．０］オクタ‐２‐エン‐２‐カルボキシレート  ５‐オキシド
【０３６６】
【化６１】
2014528965.tif 000063
ジクロロメタン（ＤＣＭ）（１００ｍＬ）中の（６Ｒ，７Ｒ）‐ベンズヒドリル  ７‐（（Ｚ）‐２‐（（（１‐（ｔｅｒｔ‐ブトキシ）‐２‐メチル‐１‐オキソプロパン‐２‐イル）オキシ）イミノ）‐２‐（２‐（（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール‐４‐イル）アセタミド）‐３‐（クロロメチル）‐８‐オキソ‐５‐チア‐１‐アザビシクロ［４．２．０］オクタ‐２‐エン‐２‐カルボキシレート（３ｇ、３．６３ｍｍｏｌ）の−４０℃の溶液へ、ジクロロメタン  ２０ｍＬ）中の３‐クロロ過安息香酸（０．９７６ｇ、４．３６ｍｍｏｌ）の溶液を１分間かけて滴下した。この混合物を、同じ温度にて３０分間攪拌した。ＬＣＭＳにより、反応の完了が示された。ジクロロメタン（６０ｍＬ）を添加し、この混合物を、１５％  チオ硫酸ナトリウム水溶液（４０ｍＬ）で処理した。この有機溶液を分離し、５％  炭酸水素ナトリウム水溶液（８０ｍＬ）、鹹水（８０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。残渣を、ＩＳＣＯ自動シリカゲルクロマトグラフィ（１２０ｇカラム、０〜５０％  酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、（６Ｒ，７Ｒ）‐ベンズヒドリル  ７‐（（Ｚ）‐２‐（（（１‐（ｔｅｒｔ‐ブトキシ）‐２‐メチル‐１‐オキソプロパン‐２‐イル）オキシ）イミノ）‐２‐（２‐（（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール‐４‐イル）アセタミド）‐３‐（クロロメチル）‐８‐オキソ‐５‐チア‐１‐アザビシクロ［４．２．０］オクタ‐２‐エン‐２‐カルボキシレート  ５‐オキシドを白色固体として得た（２．４４ｇ、２．９０ｍｍｏｌ、収率５３．２％）。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋：８４２．２
【０３６７】
実施例６ｄ  （６Ｒ，７Ｒ）‐ベンズヒドリル  ７‐（（Ｚ）‐２‐（（（１‐（ｔｅｒｔ‐ブトキシ）‐２‐メチル‐１‐オキソプロパン‐２‐イル）オキシ）イミノ）‐２‐（２‐（（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール‐４‐イル）アセタミド）‐３‐（ヨードメチル）‐８‐オキソ‐５‐チア‐１‐アザビシクロ［４．２．０］オクタ‐２‐エン‐２‐カルボキシレート  ５‐オキシド
【０３６８】
【化６２】
2014528965.tif 000064
アセトン（４０ｍＬ）中の（６Ｒ，７Ｒ）‐ベンズヒドリル  ７‐（（Ｚ）‐２‐（（（１‐（ｔｅｒｔ‐ブトキシ）‐２‐メチル‐１‐オキソプロパン‐２‐イル）オキシ）イミノ）‐２‐（２‐（（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール‐４‐イル）アセタミド）‐３‐（クロロメチル）‐８‐オキソ‐５‐チア‐１‐アザビシクロ［４．２．０］オクタ‐２‐エン‐２‐カルボキシレート  ５‐オキシド（２．６８ｇ、３．１８ｍｍｏｌ）の溶液へ、ヨウ化ナトリウム（０．７１５ｇ、４．７７ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温にて３時間にわたって攪拌した。ＬＣＭＳにより、反応の完了が示された。固体をろ取し、ろ液を真空濃縮して、（６Ｒ，７Ｒ）‐ベンズヒドリル  ７‐（（Ｚ）‐２‐（（（１‐（ｔｅｒｔ‐ブトキシ）‐２‐メチル‐１‐オキソプロパン‐２‐イル）オキシ）イミノ）‐２‐（２‐（（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール‐４‐イル）アセタミド）‐３‐（ヨードメチル）‐８‐オキソ‐５‐チア‐１‐アザビシクロ［４．２．０］オクタ‐２‐エン‐２‐カルボキシレート  ５‐オキシドを暗赤色固体として得た（２．９７ｇ、３．１８ｍｍｏｌ、収率１００％）。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋：９３４．０
【０３６９】
実施例６ｅ  １‐（（（６Ｒ，７Ｒ）‐２‐（（ベンズヒドリルオキシ）カルボニル）‐７‐（（Ｚ）‐２‐（（（１‐（ｔｅｒｔ‐ブトキシ）‐２‐メチル‐１‐オキソプロパン‐２‐イル）オキシ）イミノ）‐２‐（２‐（（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール‐４‐イル）アセタミド）‐８‐オキソ‐５‐チア‐１‐アザビシクロ［４．２．０］オクタ‐２‐エン‐３‐イル）メチル）‐１‐（２‐（３‐（（４‐メトキシベンジル）オキシ）‐１‐メチル‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロキノリン‐６‐カルボキシアミド）エチル）ピロリジン‐１‐イウム
【０３７０】
【化６３】
2014528965.tif 000065
Ｎ，Ｎ‐ジメチルアセタミド（８ｍＬ）中の３‐（（４‐メトキシベンジル）オキシ）‐１‐メチル‐４‐オキソ‐Ｎ‐（２‐（ピロリジン‐１‐イル）エチル）‐１，４‐ジヒドロキノリン‐６‐カルボキシアミド（実施例６ａ）（２００ｍｇ、０．４５９ｍｍｏｌ）の溶液へ、窒素下、室温にて攪拌しながら、固体（６Ｒ，７Ｒ）‐ベンズヒドリル  ７‐（（Ｚ）‐２‐（（（１‐（ｔｅｒｔ‐ブトキシ）‐２‐メチル‐１‐オキソプロパン‐２‐イル）オキシ）イミノ）‐２‐（２‐（（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール‐４‐イル）アセタミド）‐３‐（ヨードメチル）‐８‐オキソ‐５‐チア‐１‐アザビシクロ［４．２．０］オクタ‐２‐エン‐２‐カルボキシレート  ５‐オキシド（４２９ｍｇ、０．４５９ｍｍｏｌ）を一度に添加し、この反応混合物を室温にて一晩攪拌した。この反応物を、Ｎ，Ｎ‐ジメチルホルムアミド（１６．００ｍＬ）で希釈し、−６０℃に冷却し、１．１当量（５０ｕＬ）の三臭化リンを添加し、この反応物を−４０℃まで加温した。ＬＣＭＳにより、スルホキシドの還元がほとんど示されなかったため、この反応物を再度−６０℃に冷却し、３．３当量のＰＢｒ３（０．１４５ｍＬ、１．０１０ｍｍｏｌ）を添加し、この反応物を−４０℃まで加温した。反応物を、６０ｍＬの０℃の５％  塩化ナトリウム溶液に注ぎ入れ、およそ１５分間攪拌した。不溶性物質をろ過で回収し、固体を凍結乾燥器上にて高真空下に置いた。この粗１‐（（（６Ｒ，７Ｒ）‐２‐（（ベンズヒドリルオキシ）カルボニル）‐７‐（（Ｚ）‐２‐（（（１‐（ｔｅｒｔ‐ブトキシ）‐２‐メチル‐１‐オキソプロパン‐２‐イル）オキシ）イミノ）‐２‐（２‐（（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール‐４‐イル）アセタミド）‐８‐オキソ‐５‐チア‐１‐アザビシクロ［４．２．０］オクタ‐２‐エン‐３‐イル）メチル）‐１‐（２‐（３‐（（４‐メトキシベンジル）オキシ）‐１‐メチル‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロキノリン‐６‐カルボキシアミド）エチル）ピロリジン‐１‐イウムを、さらなる精製を行わずに用いた。およそ６００ｍｇの純度が未知である粗物質が単離された。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋：１２２６．２
【０３７１】
実施例６ｆ  １‐（（（６Ｒ，７Ｒ）‐７‐（（Ｚ）‐２‐（２‐アミノチアゾール‐４‐イル）‐２‐（（（２‐カルボキシプロパン‐２‐イル）オキシ）イミノ）アセタミド）‐２‐カルボキシ‐８‐オキソ‐５‐チア‐１‐アザビシクロ［４．２．０］オクタ‐２‐エン‐３‐イル）メチル）‐１‐（２‐（３‐ヒドロキシ‐１‐メチル‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロキノリン‐６‐カルボキシアミド）エチル）ピロリジン‐１‐イウム
【０３７２】
【化６４】
2014528965.tif 000066
室温のジクロロメタン中の１‐（（（６Ｒ，７Ｒ）‐２‐（（ベンズヒドリルオキシ）カルボニル）‐７‐（（Ｚ）‐２‐（（（１‐（ｔｅｒｔ‐ブトキシ）‐２‐メチル‐１‐オキソプロパン‐２‐イル）オキシ）イミノ）‐２‐（２‐（（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール‐４‐イル）アセタミド）‐８‐オキソ‐５‐チア‐１‐アザビシクロ［４．２．０］オクタ‐２‐エン‐３‐イル）メチル）‐１‐（２‐（３‐（（４‐メトキシベンジル）オキシ）‐１‐メチル‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロキノリン‐６‐カルボキシアミド）エチル）ピロリジン‐１‐イウム（２５０ｍｇ、０．２０４ｍｍｏｌ）へ、アニソール（０．２２３ｍＬ、２．０３８ｍｍｏｌ）を、続いてトリフルオロ酢酸（０．２３６ｍＬ、３．０６ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を、窒素下にてさらに２４時間攪拌し、この時点にて、反応が完了したと思われた。１０ｍＬのジイソプロピルエーテルおよび２ｍＬの水を添加し、室温にて５分間攪拌した。固体物から溶液の上清をデカントし、次にこの固体を、水（５ｍＬ）、アセトニトリル（５ｍＬ）、および２Ｎ  ＨＣｌ（１ｍＬ）に溶解した。イソプロパノール（５ｍＬ）を次に添加し、この二相混合物を分離し、水相を、ＨＰ‐２０ＳＳ樹脂で処理した。この懸濁液を真空濃縮し、次に、ＨＰ２０ＳＳプラグカラム、続いて２６ｇ  Ｃ‐１８カラム上にて精製した。所望される生成物を含有する画分を濃縮してアセトニトリルを除去し、凍結乾燥して、１‐（（（６Ｒ，７Ｒ）‐７‐（（Ｚ）‐２‐（２‐アミノチアゾール‐４‐イル）‐２‐（（（２‐カルボキシプロパン‐２‐イル）オキシ）イミノ）アセタミド）‐２‐カルボキシ‐８‐オキソ‐５‐チア‐１‐アザビシクロ［４．２．０］オクタ‐２‐エン‐３‐イル）メチル）‐１‐（２‐（３‐ヒドロキシ‐１‐メチル‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロキノリン‐６‐カルボキシアミド）エチル）ピロリジン‐１‐イウムをオフホワイト色固体として得た（４０ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ、収率２５．０３％）。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋：７８３．５．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，酸化ジュウテリウム）δ  ｐｐｍ  １．４５（ｓ，３Ｈ），１．４６（ｓ，３Ｈ），２．０９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）３．４８‐３．６７（ｍ，７Ｈ）３．８７（ｓ，３Ｈ），３．８９‐４．０（ｍ，２Ｈ），５．
２３（ｄ，Ｊ＝４．５５Ｈｚ，１Ｈ）６．７３（ｓ，１Ｈ）７．３２（ｓ，２Ｈ）７．７６（ｄ，Ｊ＝９．０９Ｈｚ，１Ｈ）７．９２（ｓ，１Ｈ）８．１０‐８．１７（ｍ，１Ｈ）８．７０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．７９（ｄ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ，１Ｈ）９．０９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）９．４７（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ）．
【０３７３】
実施例７  １‐（（（６Ｒ，７Ｒ）‐７‐（（Ｚ）‐２‐（２‐アミノチアゾール‐４‐イル）‐２‐（（（２‐カルボキシプロパン‐２‐イル）オキシ）イミノ）アセタミド）‐２‐カルボキシ‐８‐オキソ‐５‐チア‐１‐アザビシクロ［４．２．０］オクタ‐２‐エン‐３‐イル）メチル）‐１‐（２‐（３‐ヒドロキシ‐１‐メチル‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロキノリン‐６‐カルボキシアミド）エチル）ピロリジン‐１‐イウム，ナトリウム塩
【０３７４】
【化６５】
2014528965.tif 000067
−３０℃のＤＣＭ中の１‐（（（６Ｒ，７Ｒ）‐２‐（（ベンズヒドリルオキシ）カルボニル）‐７‐（（Ｚ）‐２‐（（（１‐（ｔｅｒｔ‐ブトキシ）‐２‐メチル‐１‐オキソプロパン‐２‐イル）オキシ）イミノ）‐２‐（２‐（（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール‐４‐イル）アセタミド）‐８‐オキソ‐５‐チア‐１‐アザビシクロ［４．２．０］オクタ‐２‐エン‐３‐イル）メチル）‐１‐（２‐（３‐（（４‐メトキシベンジル）オキシ）‐１‐メチル‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロキノリン‐６‐カルボキシアミド）エチル）ピロリジン‐１‐イウム（実施例６ｅ）（１７５ｍｇ、０．１４３ｍｍｏｌ）へ、アニソール（０．１５６ｍＬ、１．４２７ｍｍｏｌ）を添加し、続いてニトロメタン中の２Ｎ  溶液として塩化アルミニウム（０．７１３ｍＬ、１．４２７ｍｍｏｌ）を添加した。−３０℃にて３０分間攪拌した。ＬＣＭＳにより、出発物質の消滅が示され、および、生成物ピークは強い分子イオンを与えなかったものの、生成物への変換が示された。１０ｍＬのイソプロピルエーテルおよび２ｍＬの水を添加し、室温にて５分間攪拌した。固体物質はこの溶液混合物中に懸濁していたため、デカンテーションはできなかった。この混合物をろ過し、固体生成物を回収し、水（５ｍＬ）、アセトニトリル（５ｍＬ）、および２Ｎ  塩酸（１ｍＬ）に溶解した。次に、イソプロパノール（５ｍＬ）を添加し、この二相混合物を分離し、水相を、ＨＰ‐２０ＳＳ樹脂で処理した。この懸濁液を真空濃縮し、次に、ＨＰ２０ｓｓの層、続いて２６ｇ  Ｃ‐１８逆相カラムを通して精製した。ＵＶ活性ピークを回収し、ＮａＯＨ（０．２Ｎ）をｐＨ約６まで添加し、続いて、直ちにドライアイスを添加した。この溶液を凍結し、凍結した状態で高真空（凍結乾燥器）下に置くことにより、１‐（（（６Ｒ，７Ｒ）‐７‐（（Ｚ）‐２‐（２‐アミノチアゾール‐４‐イル）‐２‐（（（２‐カルボキシプロパン‐２‐イル）オキシ）イミノ）アセタミド）‐２‐カルボキシ‐８‐オキソ‐５‐チア‐１‐アザビシクロ［４．２．０］オクタ‐２‐エン‐３‐イル）メチル）‐１‐（２‐（３‐ヒドロキシ‐１‐メチル‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロキノリン‐６‐カルボキシアミド）エチル）ピロリジン‐１‐イウム，ナトリウム塩を、純度約８２％のオフホワイト色固体として
得た（２５ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ、収率２１．７２％）。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋：７８３．５．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，酸化ジュウテリウム）δ  ｐｐｍ  １．３１‐１．３９（ｍ，６Ｈ）２．１４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）３．４４‐３．５５（ｍ，５Ｈ）３．６７‐３．７２（ｍ，１Ｈ）３．８９（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）４．０７（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）５．２４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）５．７１（ｄ，Ｊ＝４．２９Ｈｚ，１Ｈ）６．７３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．３８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．６６（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）８．２６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．（Ｍ＋Ｈ）＋：７８３．４
【０３７５】
実施例８  １‐（（（６Ｒ，７Ｒ）‐７‐（（Ｅ）‐３‐（２‐アミノチアゾール‐５‐イル）‐３‐（（（Ｒ）‐１，２‐ジカルボキシエトキシ）イミノ）‐２‐オキソプロピル）‐２‐カルボキシ‐８‐オキソ‐５‐チア‐１‐アザビシクロ［４．２．０］オクタ‐２‐エン‐３‐イル）メチル）‐１‐（（１‐エチル‐６，７‐ジヒドロキシ‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロシンノリン‐３‐イル）メチル）ピロリジン‐１‐イウム，ジナトリウム塩
【０３７６】
【化６６】
2014528965.tif 000068
【０３７７】
実施例８ａ  メチル  １‐エチル‐６，７‐ジヒドロキシ‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロシンノリン‐３‐カルボキシレート
【０３７８】
【化６７】
2014528965.tif 000069
ジクロロメタン（ＤＣＭ）（５０ｍＬ）中の１‐エチル‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロ‐［１，３］ジオキソロ［４，５‐ｇ］シンノリン‐３‐カルボン酸（１２．６ｇ、４８．１ｍｍｏｌ）の懸濁液へ、窒素下、−３０℃にて攪拌しながら、ジクロロメタン（１４０ｍＬ）中の三臭化ホウ素（１６８ｍＬ、１６８ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。白色懸濁液は黄色味がかった色となった。この混合物を、−３０℃にて１時間保持し、次に、室温まで加温し、４０時間攪拌した。この反応混合物を、再度−３０℃に冷却し、メタノール（１００ｍＬ）を添加し、得られた混合物を、室温にて週末の間にわたって攪拌した。有機溶媒を部分的に除去して、薄黄色懸濁液を得た。固体をろ過によって回収し、ジクロロメタン（２０ｍＬ）で洗浄した。ろ液を再度濃縮して、黄色固体がさらに得られ、これを回収し、ジクロロメタン（２０ｍＬ）で洗浄した。固体を１つにまとめて、メチル  １‐エチル‐６，７‐ジヒドロキシ‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロシンノリン‐３‐カルボキシレートを得た（１１ｇ、３５．８ｍｍｏｌ、収率７４．５％）。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋：２６５．０
【０３７９】
実施例８ｂ  メチル  １‐エチル‐６，７‐ビス（（４‐メトキシベンジル）オキシ）‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロシンノリン‐３‐カルボキシレート
【０３８０】
【化６８】
2014528965.tif 000070
アセトン（２００ｍＬ）中のメチル  １‐エチル‐６，７‐ジヒドロキシ‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロシンノリン‐３‐カルボキシレート（１１ｇ、３５．８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１６．３３ｇ、１１８ｍｍｏｌ）、およびヨウ化カリウム（１．１８９ｇ、７．１６ｍｍｏｌ）の室温の懸濁液へ、１‐（クロロメチル）‐４‐メトキシベンゼン（１６．８２ｇ、１０７ｍｍｏｌ）を添加した。次に、この混合物を一晩加熱して還流した。室温まで冷却後、この混合物を真空濃縮し、残渣をジクロロメタンと鹹水とに分配した。有機相を分離し、水相をジクロロメタンで数回抽出した。１つにまとめた有機抽出物を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣を、自動シリカゲルカラムクロマトグラフィ（Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ  ＲＦ）により、メタノール／ジクロロメタン（０〜２０％）で溶出することで精製して、メチル  １‐エチル‐６，７‐ビス（（４‐メトキシベンジル）オキシ）‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロシンノリン‐３‐カルボキシレートを薄黄色固体として得た（１５ｇ、２４．６８ｍｍｏｌ、収率６８．９％）。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋：５０５．１
【０３８１】
実施例８ｃ  １‐エチル‐６，７‐ビス（（４‐メトキシベンジル）オキシ）‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロシンノリン‐３‐カルボン酸
【０３８２】
【化６９】
2014528965.tif 000071
水（２５．００ｍＬ）およびメタノール（７５ｍＬ）の混合溶媒中のメチル  １‐エチル‐６，７‐ビス（（４‐メトキシベンジル）オキシ）‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロシンノリン‐３‐カルボキシレート（３ｇ、５．９５ｍｍｏｌ）の懸濁液へ、水酸化カリウム（potassium hydtoxide）（１．６６８ｇ、２９．７ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、室温にて０．５時間攪拌し、次に加熱して１時間還流したところ、黄色懸濁液は透明黄色溶液となった。ＬＣＭＳにより、反応の完了が示された。この混合物を室温まで冷却し、濃縮した。残渣を水（１００ｍＬ）に溶解し、次に、６Ｎ  塩酸水溶液を用いて約ｐＨ１に酸性化した。白色析出物をろ過で回収し、ろ液を酢酸エチルで抽出した（２×１００ｍＬ）。１つにまとめた有機層を濃縮することで、さらに白色固体が得られ、それを先の白色固体と合わせ、高真空下にて乾燥して、１‐エチル‐６，７‐ビス（（４‐メトキシベンジル）オキシ）‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロシンノリン‐３‐カルボン酸を得た（２．８ｇ、５．７１ｍｍｏｌ、収率９６％）。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋：４９１．４
【０３８３】
実施例８ｄ  １‐エチル‐３‐（ヒドロキシメチル）‐６，７‐ビス（（４‐メトキシベンジル）オキシ）シンノリン‐４（１Ｈ）‐オン
【０３８４】
【化７０】
2014528965.tif 000072
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（６０ｍＬ）中の１‐エチル‐６，７‐ビス（（４‐メトキシベンジル）オキシ）‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロシンノリン‐３‐カルボン酸（２．２５ｇ、４．５９ｍｍｏｌ）の懸濁液へ、トリエチルアミン（２．１１０ｍＬ、１５．１４ｍｍｏｌ）およびクロロギ酸エチル（１．３２２ｍＬ、１３．７６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた黄色溶液を室温にて２時間攪拌し、次にこれを、エタノール（６０ｍＬ）中の水素化ホウ素ナトリウム（２．０８３ｇ、５５．０ｍｍｏｌ）の溶液へ添加した。２時間の攪拌後、水（５ｍＬ）を添加することで反応を停止した。有機溶媒を真空除去し、次に残渣を水（５０ｍＬ）に取り、ジクロロメタン（２×５０ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた抽出物を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、真空濃縮した。粗生成物を、自動シリカゲルカラムクロマトグラフィ（Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ  ＲＦ）により、メタノール／ジクロロメタン（０〜１０％）で溶出することで精製して、１‐エチル‐３‐（ヒドロキシメチル）‐６，７‐ビス（（４‐メトキシベンジル）オキシ）シンノリン‐４（１Ｈ）‐オンを白色固体として得た（１．９７ｇ、３．６４ｍｍｏｌ、収率７９％）。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋：４７７．１
【０３８５】
実施例８ｅ  １‐エチル‐６，７‐ビス（（４‐メトキシベンジル）オキシ）‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロシンノリン‐３‐カルボアルデヒド
【０３８６】
【化７１】
2014528965.tif 000073
ジクロロメタン（ＤＣＭ）（５０ｍＬ）中の１‐エチル‐３‐（ヒドロキシメチル）‐６，７‐ビス（（４‐メトキシベンジル）オキシ）シンノリン‐４（１Ｈ）‐オン（１．６ｇ、３．３６ｍｍｏｌ）の室温の懸濁液へ、デスマーチンペルヨージナン（１．７０９ｇ、４．０３ｍｍｏｌ）を添加した。白色懸濁液が、暗緑色溶液となった。この反応物を室温にて１時間攪拌し、炭酸水素ナトリウム溶液で処理し、ジクロロメタンで抽出した。１つにまとめた有機抽出物を、鹹水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣を、自動シリカゲルカラムクロマトグラフィ（Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ  ＲＦ）により、酢酸エチル／ヘキサン（０〜１００％）で溶出することで精製して、１‐エチル‐６，７‐ビス（（４‐メトキシベンジル）オキシ）‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロシンノリン‐３‐カルボアルデヒドを黄色固体として得た（０．９ｇ、１．８９７ｍｍｏｌ、収率５６．５％）。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋：４７５．２
【０３８７】
実施例８ｆ  １‐エチル‐６，７‐ビス（（４‐メトキシベンジル）オキシ）‐３‐（ピロリジン‐１‐イルメチル）シンノリン‐４（１Ｈ）‐オン
【０３８８】
【化７２】
2014528965.tif 000074
１，２‐ジクロロエタン（ＤＣＥ）（１９ｍＬ）中のピロリジン（０．１６７ｍＬ、２．０１７ｍｍｏｌ）および１‐エチル‐６，７‐ビス（（４‐メトキシベンジル）オキシ）‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロシンノリン‐３‐カルボアルデヒド（０．８７ｇ、１．８３３ｍｍｏｌ）の溶液、ならびに酢酸２滴を、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．５８３ｇ、２．７５ｍｍｏｌ）で処理した。この反応混合物を１．５時間攪拌し、次に濃縮した。残渣を、自動シリカゲルカラムクロマトグラフィ（Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ  ＲＦ）により、［ジクロロメタン／メタノール／水酸化アンモニウム（８０：２０：２）］／ジクロロメタン（０〜６０％）で溶出することで精製して、１‐エチル‐６，７‐ビス（（４‐メトキシベンジル）オキシ）‐３‐（ピロリジン‐１‐イルメチル）シンノリン‐４（１Ｈ）‐オンを薄黄色ガム状固体として得た（７５０ｍｇ、１．４１６ｍｍｏｌ、収率７７％）。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋：５３０．３
【０３８９】
実施例８ｇ  １‐（（（６Ｒ，７Ｒ）‐７‐（（Ｅ）‐３‐（（（（Ｒ）‐１‐（ｔｅｒｔ‐ブトキシ）‐４‐（（４‐メトキシベンジル）オキシ）‐１，４‐ジオキソブタン‐２‐イル）オキシ）イミノ）‐３‐（２‐（（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール‐５‐イル）‐２‐オキソプロピル）‐２‐（（（４‐メトキシベンジル）オキシ）カルボニル）‐８‐オキソ‐５‐チア‐１‐アザビシクロ［４．２．０］オクタ‐２‐エン‐３‐イル）メチル）‐１‐（（１‐エチル‐６，７‐ビス（（４‐メトキシベンジル）オキシ）‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロシンノリン‐３‐イル）メチル）ピロリジン‐１‐イウム
【０３９０】
【化７３】
2014528965.tif 000075
ヒートガン乾燥したフラスコへ、窒素下にて、Ｎ，Ｎ‐ジメチルアセタミド（ＤＭＡ）（１０ｍＬ）中の１‐エチル‐６，７‐ビス（（４‐メトキシベンジル）オキシ）‐３‐（ピロリジン‐１‐イルメチル）シンノリン‐４（１Ｈ）‐オン（７５０ｍｇ、１．４１６ｍｍｏｌ）を、続いてＮ，Ｎ‐ジメチルアセタミド（ＤＭＡ）（１０ｍＬ）中の（Ｓ）‐４‐ｔｅｒｔ‐ブチル  １‐（４‐メトキシベンジル）  ２‐（（（Ｚ）‐（１‐（２‐（（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール‐４‐イル）‐２‐（（（５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）‐３‐（ヨードメチル）‐２‐（（（４‐メトキシベンジル）オキシ）カルボニル）‐５‐オキシド‐８‐オキソ‐５‐チア‐１‐アザビシクロ［４．２．０］オクタ‐２‐エン‐７‐イル）アミノ）‐２‐オキソエチリデン）アミノ）オキシ）スクシネート（実施例１ｈ）（１４７０ｍｇ、１．４１６ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、４０℃にて３時間加熱し、次に、冷却して、冷蔵庫中に一晩保存した。この混合物を、−４０℃に冷却し、Ｎ，Ｎ‐ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（１０ｍＬ）を添加し、続いて三臭化リン（０．２６７ｍＬ、２．８３ｍｍｏｌ）を１０分間かけて滴下した。−４０℃にて３０分間攪拌した。５％  塩化ナトリウムの冷却溶液中へ注ぎ入れた。得られた固体をろ過し、乾燥し、ＩＳＣＯシリカゲルカラム上にてクロマトグラフィに掛け、０〜２０％  メタノール：ジクロロメタンで溶出して、１‐（（（６Ｒ，７Ｒ）‐７‐（（Ｅ）‐３‐（（（（Ｒ）‐１‐（ｔｅｒｔ‐ブトキシ）‐４‐（（４‐メトキシベンジル）オキシ）‐１，４‐ジオキソブタン‐２‐イル）オキシ）イミノ）‐３‐（２‐（（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール‐５‐イル）‐２‐オキソプロピル）‐２‐（（（４‐メトキシベンジル）オキシ）カルボニル）‐８‐オキソ‐５‐チア‐１‐アザビシクロ［４．２．０］オクタ‐２‐エン‐３‐イル）メチル）‐１‐（（１‐エチル‐６，７‐ビス（（４‐メトキシベンジル）オキシ）‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロシンノリン‐３‐イル）メチル）ピロリジン‐１‐イウムを得た（１．３５ｇ、０．９４８ｍｍｏｌ、収率６６．９％）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋  １４２６．４
【０３９１】
実施例８ｈ  １‐（（（６Ｒ，７Ｒ）‐７‐（（Ｅ）‐３‐（２‐アミノチアゾール‐５‐イル）‐３‐（（（Ｒ）‐１，２‐ジカルボキシエトキシ）イミノ）‐２‐オキソプロピル）‐２‐カルボキシ‐８‐オキソ‐５‐チア‐１‐アザビシクロ［４．２．０］オクタ‐２‐エン‐３‐イル）メチル）‐１‐（（１‐エチル‐６，７‐ジヒドロキシ‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロシンノリン‐３‐イル）メチル）ピロリジン‐１‐イウム，ジナトリウム塩
【０３９２】
【化７４】
2014528965.tif 000076
ジクロロメタン（ＤＣＭ）（１０ｍＬ）中の１‐（（（６Ｒ，７Ｒ）‐７‐（（Ｅ）‐３‐（（（（Ｒ）‐１‐（ｔｅｒｔ‐ブトキシ）‐４‐（（４‐メトキシベンジル）オキシ）‐１，４‐ジオキソブタン‐２‐イル）オキシ）イミノ）‐３‐（２‐（（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール‐５‐イル）‐２‐オキソプロピル）‐２‐（（（４‐メトキシベンジル）オキシ）カルボニル）‐８‐オキソ‐５‐チア‐１‐アザビシクロ［４．２．０］オクタ‐２‐エン‐３‐イル）メチル）‐１‐（（１‐エチル‐６，７‐ビス（（４‐メトキシベンジル）オキシ）‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロシンノリン‐３‐イル）メチル）ピロリジン‐１‐イウム（１．３５ｇ、０．９４８ｍｍｏｌ）の溶液へ、アニソール（３．１１ｍＬ、２８．４ｍｍｏｌ）を、続いてトリフルオロ酢酸（３．６５ｍＬ、４７．４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温にて１８時間攪拌した。得られた混合物をイソプロピルエーテルで研和し、ろ過し、分取用ＨＰＬＣカラム上にてクロマトグラフィに掛け、１０％  アセトニトリルおよびギ酸アンモニウムバッファーのアイソクラティック溶液で溶出して、所望されるΔ‐３異性体を得た。所望される化合物を、一定重量となるまで凍結乾燥し、１Ｍ  塩酸で酸性化した。この溶液を、ＨＰ２０‐ｓｓカラムに通し、次に０．２Ｍ  水酸化ナトリウムでｐＨを６．２に調節することにより、ジナトリウム塩に変換し、凍結乾燥して、１‐（（（６Ｒ，７Ｒ）‐７‐（（Ｅ）‐３‐（２‐アミノチアゾール‐５‐イル）‐３‐（（（Ｒ）‐１，２‐ジカルボキシエトキシ）イミノ）‐２‐オキソプロピル）‐２‐カルボキシ‐８‐オキソ‐５‐チア‐１‐アザビシクロ［４．２．０］オクタ‐２‐エン‐３‐イル）メチル）‐１‐（（１‐エチル‐６，７‐ジヒドロキシ‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロシンノリン‐３‐イル）メチル）ピロリジン‐１‐イウム，ジナトリウム塩を得た（５２ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ、収率６．５８％）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：７８８．４
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，酸化ジュウテリウム）δ  ｐｐｍ  １．３１‐１．４１（ｍ，４Ｈ）２．０２（ｂｒ．ｓ．，５Ｈ）２．５１‐２．６１（ｍ，３Ｈ）３．５２（ｂｒ．ｓ．，５Ｈ）３．５８‐３．６７（ｍ，１Ｈ）３．８７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）４．２０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）４．３６‐４．４８（ｍ，２Ｈ）４．５１（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）４．７６（ｄ，Ｊ＝４．２９Ｈｚ，１Ｈ）４．７９‐４．８９（ｍ，２Ｈ）５．２６（ｄ，Ｊ＝４．０４Ｈｚ，１Ｈ）５．７４（ｄ，Ｊ＝４．５５Ｈｚ，１Ｈ）６．７３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）６．９０（ｓ，１Ｈ）７．２５（ｓ，１Ｈ）
【０３９３】
実施例９  １‐（（（６Ｒ，７Ｒ）‐７‐（（Ｚ）‐２‐（２‐アミノチアゾール‐４‐イル）‐２‐（（（Ｒ）‐１，２‐ジカルボキシエトキシ）イミノ）アセタミド）‐２‐カルボキシ‐８‐オキソ‐５‐チア‐１‐アザビシクロ［４．２．０］オクタ‐２‐エン‐３‐イル）メチル）‐１‐（（１‐エチル‐６，７‐ジヒドロキシ‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロキノリン‐３‐イル）メチル）ピロリジン‐１‐イウム，ジナトリウム塩
【０３９４】
【化７５】
2014528965.tif 000077
【０３９５】
実施例９ａ  １‐エチル‐６，７‐ビス（（４‐メトキシベンジル）オキシ）‐３‐（ピロリジン‐１‐イルメチル）キノリン‐４（１Ｈ）‐オン
【０３９６】
【化７６】
2014528965.tif 000078
表題の化合物を、実施例８ａの１‐エチル‐６，７‐ビス（（４‐メトキシベンジル）オキシ）‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロシンノリン‐３‐カルボン酸の代わりに１‐エチル‐６，７‐ビス（（４‐メトキシベンジル）オキシ）‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロキノリン‐３‐カルボン酸を用いて、実施例８ａ〜ｆに従って作製した。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋：５２９．３
【０３９７】
実施例９ｂ  １‐（（（６Ｒ，７Ｒ）‐７‐（（Ｚ）‐２‐（（（（Ｓ）‐４‐（ｔｅｒｔ‐ブトキシ）‐１‐（（４‐メトキシベンジル）オキシ）‐１，４‐ジオキソブタン‐２‐イル）オキシ）イミノ）‐２‐（２‐（（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール‐４‐イル）アセタミド）‐２‐（（（４‐メトキシベンジル）オキシ）カルボニル）‐８‐オキソ‐５‐チア‐１‐アザビシクロ［４．２．０］オクタ‐２‐エン‐３‐イル）メチル）‐１‐（（１‐エチル‐６，７‐ビス（（４‐メトキシベンジル）オキシ）‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロキノリン‐３‐イル）メチル）ピロリジン‐１‐イウム
【０３９８】
【化７７】
2014528965.tif 000079
ヒートガン乾燥したフラスコへ、窒素下にて、Ｎ，Ｎ‐ジメチルアセタミド（ＤＭＡ）（１０ｍＬ）中の１‐エチル‐６，７‐ビス（（４‐メトキシベンジル）オキシ）‐３‐（ピロリジン‐１‐イルメチル）キノリン‐４（１Ｈ）‐オン（６０６ｍｇ、１．１４６ｍｍｏｌ）を、続いてＮ，Ｎ‐ジメチルアセタミド（ＤＭＡ）（１０ｍＬ）中の（Ｓ）‐４‐ｔｅｒｔ‐ブチル  １‐（４‐メトキシベンジル）  ２‐（（（Ｚ）‐（１‐（２‐（（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール‐４‐イル）‐２‐（（（５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）‐３‐（ヨードメチル）‐２‐（（（４‐メトキシベンジル）オキシ）カルボニル）‐５‐オキシド‐８‐オキソ‐５‐チア‐１‐アザビシクロ［４．２．０］オクタ‐２‐エン‐７‐イル）アミノ）‐２‐オキソエチリデン）アミノ）オキシ）スクシネート（実施例１ｈ）（１１９０ｍｇ、１．１４６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、４０℃にて３時間加熱し、次に、冷却して、冷蔵庫中に一晩保存した。この混合物を、−４０℃に冷却し、Ｎ，Ｎ‐ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（１０ｍＬ）を添加し、続いて三臭化リン（０．２１６ｍＬ、２．２９３ｍｍｏｌ）を１０分間かけて滴下した。−４０℃にて３０分間攪拌し、５％  塩化ナトリウムの冷却溶液中へ注ぎ入れた。得られた固体をろ過し、乾燥し、ＩＳＣＯシリカゲルカラム上にてクロマトグラフィに掛け、０〜２０％  メタノール：ジクロロメタンで溶出して、１‐（（（６Ｒ，７Ｒ）‐７‐（（Ｚ）‐２‐（（（（Ｓ）‐４‐（ｔｅｒｔ‐ブトキシ）‐１‐（（４‐メトキシベンジル）オキシ）‐１，４‐ジオキソブタン‐２‐イル）オキシ）イミノ）‐２‐（２‐（（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール‐４‐イル）アセタミド）‐２‐（（（４‐メトキシベンジル）オキシ）カルボニル）‐８‐オキソ‐５‐チア‐１‐アザビシクロ［４．２．０］オクタ‐２‐エン‐３‐イル）メチル）‐１‐（（１‐エチル‐６，７‐ビス（（４‐メトキシベンジル）オキシ）‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロキノリン‐３‐イル）メチル）ピロリジン‐１‐イウムを得た（２７０ｍｇ、０．１９０ｍｍｏｌ、収率１６．５４％）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋  １４２４．４
【０３９９】
実施例９ｃ  １‐（（（６Ｒ，７Ｒ）‐７‐（（Ｚ）‐２‐（２‐アミノチアゾール‐４‐イル）‐２‐（（（Ｒ）‐１，２‐ジカルボキシエトキシ）イミノ）アセタミド）‐２‐カルボキシ‐８‐オキソ‐５‐チア‐１‐アザビシクロ［４．２．０］オクタ‐２‐エン‐３‐イル）メチル）‐１‐（（１‐エチル‐６，７‐ジヒドロキシ‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロキノリン‐３‐イル）メチル）ピロリジン‐１‐イウム，ジナトリウム塩
【０４００】
【化７８】
2014528965.tif 000080
ジクロロメタン（ＤＣＭ）（２ｍＬ）中の１‐（（（６Ｒ，７Ｒ）‐７‐（（Ｚ）‐２‐（（（（Ｓ）‐４‐（ｔｅｒｔ‐ブトキシ）‐１‐（（４‐メトキシベンジル）オキシ）‐１，４‐ジオキソブタン‐２‐イル）オキシ）イミノ）‐２‐（２‐（（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール‐４‐イル）アセタミド）‐２‐（（（４‐メトキシベンジル）オキシ）カルボニル）‐８‐オキソ‐５‐チア‐１‐アザビシクロ［４．２．０］オクタ‐２‐エン‐３‐イル）メチル）‐１‐（（１‐エチル‐６，７‐ビス（（４‐メトキシベンジル）オキシ）‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロキノリン‐３‐イル）メチル）ピロリジン‐１‐イウム（２７０ｍｇ、０．１９０ｍｍｏｌ）の溶液へ、アニソール（０．２０７ｍＬ、１．８９７ｍｍｏｌ）を、続いてトリフルオロ酢酸（０．７３１ｍＬ、９．４８ｍｍｏｌ）を室温にて添加した。この混合物を室温にて１８時間攪拌した。得られた混合物をイソプロピルエーテルで研和し、ろ過した。アセトニトリル（２ｍＬ）、水（１ｍＬ）、さらに２滴の塩酸中に再度溶解した。０〜３０％  アセトニトリル：水で溶出するＧｉｌｓｏｎ  ＨＰＬＣによって画分が得られ、これをアセトニトリルからストリッピングし、０．２Ｍ  水酸化ナトリウムでｐＨ６．２まで塩基性化し、凍結乾燥して、生成物１‐（（（６Ｒ，７Ｒ）‐７‐（（Ｚ）‐２‐（２‐アミノチアゾール‐４‐イル）‐２‐（（（Ｒ）‐１，２‐ジカルボキシエトキシ）イミノ）アセタミド）‐２‐カルボキシ‐８‐オキソ‐５‐チア‐１‐アザビシクロ［４．２．０］オクタ‐２‐エン‐３‐イル）メチル）‐１‐（（１‐エチル‐６，７‐ジヒドロキシ‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロキノリン‐３‐イル）メチル）ピロリジン‐１‐イウム，ジナトリウム塩を黄色固体として得た（２８ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ、収率１７．７３％）。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋：７８７．２
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，酸化ジュウテリウム）δ  ｐｐｍ  １．３６（ｄ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ，３Ｈ）２．００（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）２．４８‐２．６１（ｍ，３Ｈ）３．３４（ｂｒ．ｓ．，５Ｈ）３．８６（ｓ，１Ｈ）３．９７‐４．０６（ｍ，１Ｈ）４．１６‐４．２５（ｍ，１Ｈ）４．３０（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）４．３５‐４．４９（ｍ，１Ｈ）４．７８‐４．８９（ｍ，２Ｈ）５．２７（ｄ，Ｊ＝４．８０Ｈｚ，１Ｈ）５．７４（ｄ，Ｊ＝５．０５Ｈｚ，１Ｈ）６．７７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）６．８４‐６．９３（ｍ，１Ｈ）７．４１（ｓ，１Ｈ）８．０６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．３４（ｓ，１Ｈ）
【０４０１】
実施例１０  １‐（（（６Ｒ，７Ｒ）‐７‐（（Ｚ）‐２‐（２‐アミノチアゾール‐４‐イル）‐２‐（（（２‐カルボキシプロパン‐２‐イル）オキシ）イミノ）アセタミド）‐２‐カルボキシ‐８‐オキソ‐５‐チア‐１‐アザビシクロ［４．２．０］オクタ‐２‐エン‐３‐イル）メチル）‐１‐（（１‐エチル‐６，７‐ジヒドロキシ‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロシンノリン‐３‐イル）メチル）ピロリジン‐１‐イウム
【０４０２】
【化７９】
2014528965.tif 000081
【０４０３】
実施例１０ａ  １‐（（（６Ｒ，７Ｒ）‐２‐（（ベンズヒドリルオキシ）カルボニル）‐７‐（（Ｚ）‐２‐（（（１‐（ｔｅｒｔ‐ブトキシ）‐２‐メチル‐１‐オキソプロパン‐２‐イル）オキシ）イミノ）‐２‐（２‐（（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール‐４‐イル）アセタミド）‐８‐オキソ‐５‐チア‐１‐アザビシクロ［４．２．０］オクタ‐２‐エン‐３‐イル）メチル）‐１‐（（１‐エチル‐６，７‐ビス（（４‐メトキシベンジル）オキシ）‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロシンノリン‐３‐イル）メチル）ピロリジン‐１‐イウム
【０４０４】
【化８０】
2014528965.tif 000082
Ｎ，Ｎ‐ジメチルアセタミド（１２ｍＬ）中の１‐エチル‐６，７‐ビス（（４‐メトキシベンジル）オキシ）‐３‐（ピロリジン‐１‐イルメチル）シンノリン‐４（１Ｈ）‐オン（実施例８ｆ）（３８４ｍｇ、０．７２５ｍｍｏｌ）の溶液へ、Ｎ２下、室温にて、Ｎ，Ｎ‐ジメチルアセタミド（６ｍＬ）中の（６Ｒ，７Ｒ）‐ベンズヒドリル  ７‐（（Ｚ）‐２‐（（（１‐（ｔｅｒｔ‐ブトキシ）‐２‐メチル‐１‐オキソプロパン‐２‐イル）オキシ）イミノ）‐２‐（２‐（（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール‐４‐イル）アセタミド）‐３‐（ヨードメチル）‐８‐オキソ‐５‐チア‐１‐アザビシクロ［４．２．０］オクタ‐２‐エン‐２‐カルボキシレート  ５‐オキシド（実施例６ｄ）（８１２ｍｇ、０．８７０ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温にて１２時間攪拌した。ＬＣＭＳにより、この粗混合物中、約３１％の所望される生成物が示された。次に、Ｎ，Ｎ‐ジメチルホルムアミド（３２．００ｍＬ）を添加した。この混合物を、−７０℃に冷却し、三臭化リン（０．１５０ｍＬ、１．５９５ｍｍｏｌ）を滴下して処理した。この混合物を−４０℃まで加温した。ＬＣＭＳにより、スルホキシドの還元の完了が示された。この有機溶液を、氷冷した５％  塩化ナトリウム（１５０ｍＬ）に注ぎ入れ、約１５分間攪拌した。固体をろ過で分離し、水で洗浄し、高真空下にて乾燥して、１‐（（（６Ｒ，７Ｒ）‐２‐（（ベンズヒドリルオキシ）カルボニル）‐７‐（（Ｚ）‐２‐（（（１‐（ｔｅｒｔ‐ブトキシ）‐２‐メチル‐１‐オキソプロパン‐２‐イル）オキシ）イミノ）‐２‐（２‐（（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール‐４‐イル）アセタミド）‐８‐オキソ‐５‐チア‐１‐アザビシクロ［４．２．０］オクタ‐２‐エン‐３‐イル）メチル）‐１‐（（１‐エチル‐６，７‐ビス（（４‐メトキシベンジル）オキシ）‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロシンノリン‐３‐イル）メチル）ピロリジン‐１‐イウムを暗褐色固体として得た（１．４５ｇ、純度５７％、０．６２６ｍｍｏｌ、収率８６％）。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋：１３２１．５
【０４０５】
実施例１０ｂ  １‐（（（６Ｒ，７Ｒ）‐７‐（（Ｚ）‐２‐（２‐アミノチアゾール‐４‐イル）‐２‐（（（２‐カルボキシプロパン‐２‐イル）オキシ）イミノ）アセタミド）‐２‐カルボキシ‐８‐オキソ‐５‐チア‐１‐アザビシクロ［４．２．０］オクタ‐２‐エン‐３‐イル）メチル）‐１‐（（１‐エチル‐６，７‐ジヒドロキシ‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロシンノリン‐３‐イル）メチル）ピロリジン‐１‐イウム
【０４０６】
【化８１】
2014528965.tif 000083
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の１‐（（（６Ｒ，７Ｒ）‐２‐（（ベンズヒドリルオキシ）カルボニル）‐７‐（（Ｚ）‐２‐（（（１‐（ｔｅｒｔ‐ブトキシ）‐２‐メチル‐１‐オキソプロパン‐２‐イル）オキシ）イミノ）‐２‐（２‐（（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール‐４‐イル）アセタミド）‐８‐オキソ‐５‐チア‐１‐アザビシクロ［４．２．０］オクタ‐２‐エン‐３‐イル）メチル）‐１‐（（１‐エチル‐６，７‐ビス（（４‐メトキシベンジル）オキシ）‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロシンノリン‐３‐イル）メチル）ピロリジン‐１‐イウム（１．４５ｇ、０．６２６ｍｍｏｌ）（ＬＣＭＳにより純度５７％）の溶液へ、Ｎ２下、０℃にて、アニソール（０．６８４ｍＬ、６．２６ｍｍｏｌ）を添加し、続いてトリフルオロ酢酸（３ｍＬ、３８．９ｍｍｏｌ）を滴下した。この混合物を室温まで加温し、室温にて一晩攪拌した。ＬＣＭＳにより、反応の完了が示された。次に、ジイソプロピルエーテル（２０ｍＬ）および水（４ｍＬ）を添加した。この混合物を、素早く約１０分間攪拌し、次に約１０分間静置した。溶媒をデカントして排出した。固体（ＬＣＭＳによって示された約７０％の所望される生成物を含有）を、水（１０ｍＬ）、アセトニトリル（１０ｍＬ）、および２Ｎ  塩酸水溶液（２．５ｍＬ）の混合溶媒中に溶解し、次に、ＨＰ２０ｓｓ樹脂に吸収させ、ＨＰ２０ｓｓプレカラムを、続いて４０ｇ  Ｃ１８カラム用いた逆相クロマトグラフィにより、０〜２０％  アセトニトリル／水で溶出することで精製した。約７３％の所望される生成物を含有する画分が２つのみ得られた。この２つの画分を１つにまとめ、減圧濃縮してアセトニトリルを除去し、凍結し、凍結乾燥器に２４時間配置して、１０１ｍｇの生成物を得た（ＬＣＭＳにより純度約７２％）。この生成物を、アセトニトリル（５ｍＬ）および１Ｎ  塩酸（５ｍＬ）に溶解し、Ｇｉｌｓｏｎ自動ＨＰＬＣ（５〜６０％  有機分、８分間の勾配）で精製して、凍結乾燥後に、１‐（（（６Ｒ，７Ｒ）‐７‐（（Ｚ）‐２‐（２‐アミノチアゾール‐４‐イル）‐２‐（（（２‐カルボキシプロパン‐２‐イル）オキシ）イミノ）アセタミド）‐２‐カルボキシ‐８‐オキソ‐５‐チア‐１‐アザビシクロ［４．２．０］オクタ‐２‐エン‐３‐イル）メチル）‐１‐（（１‐エチル‐６
，７‐ジヒドロキシ‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロシンノリン‐３‐イル）メチル）ピロリジン‐１‐イウムを得た（４０ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ、収率７．９３％）（ＬＣＭＳにより純度１００％、ＨＰＬＣにより９４％）。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋：７５８．４．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，酸化ジュウテリウム）δ  ｐｐｍ  １．３０‐１．４８（ｍ，９Ｈ）２．０８（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）３．３５‐３．７０（ｍ，６Ｈ）３．８０‐３．９８（ｍ，１Ｈ）４．１１‐４．２８（ｍ，１Ｈ）４．５３（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）５．３０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）５．７８（ｄ，Ｊ＝４．０４Ｈｚ，１Ｈ）６．８９（ｓ，１Ｈ）６．９９‐７．１８（ｍ，１Ｈ）７．２８‐７．４５（ｍ，１Ｈ）
【０４０７】
実施例１１  １‐（（（６Ｒ，７Ｒ）‐７‐（（Ｚ）‐２‐（２‐アミノチアゾール‐４‐イル）‐２‐（（（２‐カルボキシプロパン‐２‐イル）オキシ）イミノ）アセタミド）‐２‐カルボキシ‐８‐オキソ‐５‐チア‐１‐アザビシクロ［４．２．０］オクタ‐２‐エン‐３‐イル）メチル）‐１‐（２‐（１‐エチル‐６，７‐ジヒドロキシ‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロシンノリン‐３‐カルボキシアミド）エチル）ピロリジン‐１‐イウム
【０４０８】
【化８２】
2014528965.tif 000084
【０４０９】
実施例１１ａ  １‐エチル‐６，７‐ビス（（４‐メトキシベンジル）オキシ）‐４‐オキソ‐Ｎ‐（２‐（ピロリジン‐１‐イル）エチル）‐１，４‐ジヒドロシンノリン‐３‐カルボキシアミド
【０４１０】
【化８３】
2014528965.tif 000085
ジクロロメタン（５０ｍＬ）中の１‐エチル‐６，７‐ビス（（４‐メトキシベンジル）オキシ）‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロシンノリン‐３‐カルボン酸（実施例８ｃ）（２．５ｇ、５．１０ｍｍｏｌ）の懸濁液へ、室温にて、塩化チオニル（０．４４６ｍＬ、６．１２ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を、１時間加熱して還流した。室温まで冷却後、この混合物を、ジクロロメタン（５０．０ｍＬ）中の２‐（ピロリジン‐１‐イル）エタナミン（０．７１１ｍＬ、５．６１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．０６６ｍＬ、７．６５ｍｍｏｌ）の溶液へ氷浴中にて滴下した。次に、得られた混合物を室温まで加温し、さらに０．５時間攪拌した。ＬＣＭＳにより、反応の完了が示された。この混合物を真空濃縮し、残渣を、自動シリカゲルカラムクロマトグラフィ（Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ  ＲＦ）により、［ジクロロメタン／メタノール／水酸化アンモニウム（８０：２０：２）］／ジクロロメタン（０〜５０％）の混合物で溶出することで２回精製して、１‐エチル‐６，７‐ビス（（４‐メトキシベンジル）オキシ）‐４‐オキソ‐Ｎ‐（２‐（ピロリジン‐１‐イル）エチル）‐１，４‐ジヒドロシンノリン‐３‐カルボキシアミドを薄黄色固体として得た（２．２ｇ、３．７５ｍｍｏｌ、収率７３．６％）。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋：５８７．３
【０４１１】
実施例１１ｂ  １‐（（（６Ｒ，７Ｒ）‐７‐（（Ｚ）‐２‐（２‐アミノチアゾール‐４‐イル）‐２‐（（（２‐カルボキシプロパン‐２‐イル）オキシ）イミノ）アセタミド）‐２‐カルボキシ‐８‐オキソ‐５‐チア‐１‐アザビシクロ［４．２．０］オクタ‐２‐エン‐３‐イル）メチル）‐１‐（２‐（１‐エチル‐６，７‐ジヒドロキシ‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロシンノリン‐３‐カルボキシアミド）エチル）ピロリジン‐１‐イウム
【０４１２】
【化８４】
2014528965.tif 000086
実施例１１ａからの化合物および実施例６ｄからの化合物を用い、実施例１０ａ〜１０ｂの２工程の手順に従って化合物を作製して、１‐（（（６Ｒ，７Ｒ）‐７‐（（Ｚ）‐２‐（２‐アミノチアゾール‐４‐イル）‐２‐（（（２‐カルボキシプロパン‐２‐イル）オキシ）イミノ）アセタミド）‐２‐カルボキシ‐８‐オキソ‐５‐チア‐１‐アザビシクロ［４．２．０］オクタ‐２‐エン‐３‐イル）メチル）‐１‐（２‐（１‐エチル‐６，７‐ジヒドロキシ‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロシンノリン‐３‐カルボキシアミド）エチル）ピロリジン‐１‐イウムを得た（２工程を合わせた収率：１．９３％）。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋：８１４．７．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，酸化ジュウテリウム）δ  ｐｐｍ  １．３１‐１．４５（ｍ，９Ｈ）２．１３（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）３．５８（ｂｒ．ｓ．，６Ｈ）３．７５‐４．１６（ｍ，４Ｈ）４．４９（ｄ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，４Ｈ）５．２８（ｄ，Ｊ＝５．０５Ｈｚ，１Ｈ）５．７６（ｓ，１Ｈ）６．９３（ｓ，１Ｈ）７．１０（ｓ，１Ｈ）７．３７（ｓ，１Ｈ）
【０４１３】
実施例１２  １‐（（（６Ｒ，７Ｒ）‐７‐（（Ｚ）‐２‐（２‐アミノチアゾール‐４‐イル）‐２‐（（（２‐カルボキシプロパン‐２‐イル）オキシ）イミノ）アセタミド）‐２‐カルボキシ‐８‐オキソ‐５‐チア‐１‐アザビシクロ［４．２．０］オクタ‐２‐エン‐３‐イル）メチル）‐１‐（２‐（１‐エチル‐６，７‐ジヒドロキシ‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロキノリン‐３‐カルボキシアミド）エチル）ピロリジン‐１‐イウム
【０４１４】
【化８５】
2014528965.tif 000087
【０４１５】
実施例１２ａ  １‐エチル‐６，７‐ビス（（４‐メトキシベンジル）オキシ）‐４‐オキソ‐Ｎ‐（２‐（ピロリジン‐１‐イル）エチル）‐１，４‐ジヒドロキノリン‐３‐カルボキシアミド
【０４１６】
【化８６】
2014528965.tif 000088
実施例８ａの１‐エチル‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロ‐［１，３］ジオキソロ［４，５‐ｇ］シンノリン‐３‐カルボン酸に代えて５‐エチル‐８‐オキソ‐５，８‐ジヒドロ‐［１，３］ジオキソロ［４，５‐ｇ］キノリン‐７‐カルボン酸を用い、実施例８ａ〜ｃおよび１１ａに従って化合物を作製した。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋：５８６．３
【０４１７】
実施例１２ｂ  １‐（（（６Ｒ，７Ｒ）‐７‐（（Ｚ）‐２‐（２‐アミノチアゾール‐４‐イル）‐２‐（（（２‐カルボキシプロパン‐２‐イル）オキシ）イミノ）アセタミド）‐２‐カルボキシ‐８‐オキソ‐５‐チア‐１‐アザビシクロ［４．２．０］オクタ‐２‐エン‐３‐イル）メチル）‐１‐（２‐（１‐エチル‐６，７‐ジヒドロキシ‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロキノリン‐３‐カルボキシアミド）エチル）ピロリジン‐１‐イウム
【０４１８】
【化８７】
2014528965.tif 000089
実施例１２ａからの化合物および実施例６ｄからの化合物を用い、実施例１０ａ〜１０ｂの２工程の手順に従って化合物を作製して、１‐（（（６Ｒ，７Ｒ）‐７‐（（Ｚ）‐２‐（２‐アミノチアゾール‐４‐イル）‐２‐（（（２‐カルボキシプロパン‐２‐イル）オキシ）イミノ）アセタミド）‐２‐カルボキシ‐８‐オキソ‐５‐チア‐１‐アザビシクロ［４．２．０］オクタ‐２‐エン‐３‐イル）メチル）‐１‐（２‐（１‐エチル‐６，７‐ジヒドロキシ‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロキノリン‐３‐カルボキシアミド）エチル）ピロリジン‐１‐イウムを得た（２工程を合わせた収率：０．９５％）。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋：８１４．２．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，酸化ジュウテリウム）δ  ｐｐｍ  １．３２（ｂｒ．ｓ．，９Ｈ）２．０３‐２．２２（ｍ，４Ｈ）３．３１‐４．４６（ｍ，１４Ｈ）５．１９‐５．３３（ｍ，１Ｈ）５．７０‐５．８２（ｍ，１Ｈ）６．８０‐６．９２（ｍ，２Ｈ）７．４１‐７．５４（ｍ，１Ｈ）８．４４‐８．６０（ｍ，１Ｈ）
【０４１９】
実施例１３  １‐（（（６Ｒ，７Ｒ）‐７‐（（Ｅ）‐３‐（２‐アミノチアゾール‐５‐イル）‐３‐（（（Ｒ）‐１，２‐ジカルボキシエトキシ）イミノ）‐２‐オキソプロピル）‐２‐カルボキシ‐８‐オキソ‐５‐チア‐１‐アザビシクロ［４．２．０］オクタ‐２‐エン‐３‐イル）メチル）‐１‐（（１‐エチル‐６，７‐ジヒドロキシ‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロシンノリン‐３‐イル）メチル）ピペリジン‐１‐イウム，ジナトリウム塩
【０４２０】
【化８８】
2014528965.tif 000090
【０４２１】
実施例１３ａ  １‐エチル‐６，７‐ビス（（４‐メトキシベンジル）オキシ）‐３‐（ピペリジン‐１‐イルメチル）シンノリン‐４（１Ｈ）‐オン
【０４２２】
【化８９】
2014528965.tif 000091
ジクロロメタン（ＤＣＭ）（４０ｍＬ）中の１‐エチル‐３‐（ヒドロキシメチル）‐６，７‐ビス（（４‐メトキシベンジル）オキシ）シンノリン‐４（１Ｈ）‐オン（実施例８ｄ）（２．１３ｇ、４．４７ｍｍｏｌ）の懸濁液へ、氷浴中、Ｎ２下にて、ＴＥＡ（１．４９６ｍＬ、１０．７３ｍｍｏｌ）を、続いて塩化メタンスルホニル（０．６２７ｍＬ、８．０５ｍｍｏｌ）を添加した（白色懸濁液が薄黄色透明溶液に変わった）。この混合物を、氷浴中にて２時間攪拌し、次に、上記反応混合物を、ジクロロメタン（ＤＣＭ）（４０．０ｍＬ）中のピペリジン（１．１９５ｍＬ、１２．０７ｍｍｏｌ）の攪拌溶液中へ、室温にて一晩かけて滴下した。この反応混合物を、濃縮し、カラムクロマトグラフィにより、ジクロロメタンおよびメタノール／ジクロロメタン／水酸化アンモニウム（０から１００％）で１５分間にわたって２回溶出することによって精製して、１‐エチル‐６，７‐ビス（（４‐メトキシベンジル）オキシ）‐３‐（ピペリジン‐１‐イルメチル）シンノリン‐４（１Ｈ）‐オンを得た（１．５４ｇ、２．５５ｍｍｏｌ、収率５７．０％）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：５４４．０
【０４２３】
実施例１３ｂ  １‐（（（６Ｒ，７Ｒ）‐７‐（（Ｅ）‐３‐（（（（Ｒ）‐１‐（ｔｅｒｔ‐ブトキシ）‐４‐（（４‐メトキシベンジル）オキシ）‐１，４‐ジオキソブタン‐２‐イル）オキシ）イミノ）‐３‐（２‐（（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール‐５‐イル）‐２‐オキソプロピル）‐２‐（（（４‐メトキシベンジル）オキシ）カルボニル）‐８‐オキソ‐５‐チア‐１‐アザビシクロ［４．２．０］オクタ‐２‐エン‐３‐イル）メチル）‐１‐（（１‐エチル‐６，７‐ビス（（４‐メトキシベンジル）オキシ）‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロシンノリン‐３‐イル）メチル）ピペリジン‐１‐イウム
【０４２４】
【化９０】
2014528965.tif 000092
ヒートガン乾燥したフラスコへ、窒素下にて、Ｎ，Ｎ‐ジメチルアセタミド（ＤＭＡ）（１０ｍＬ）中の１‐エチル‐６，７‐ビス（（４‐メトキシベンジル）オキシ）‐３‐（ピペリジン‐１‐イルメチル）シンノリン‐４（１Ｈ）‐オン（６１０ｍｇ、１．１２２ｍｍｏｌ）を、続いてＮ，Ｎ‐ジメチルアセタミド（ＤＭＡ）（１０ｍＬ）中の（Ｓ）‐４‐ｔｅｒｔ‐ブチル  １‐（４‐メトキシベンジル）  ２‐（（（Ｚ）‐（１‐（２‐（（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール‐４‐イル）‐２‐（（（５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）‐３‐（ヨードメチル）‐２‐（（（４‐メトキシベンジル）オキシ）カルボニル）‐５‐オキシド‐８‐オキソ‐５‐チア‐１‐アザビシクロ［４．２．０］オクタ‐２‐エン‐７‐イル）アミノ）‐２‐オキソエチリデン）アミノ）オキシ）スクシネート（１１６５ｍｇ、１．１２２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、４０℃にて３時間加熱し、冷却し、冷蔵庫中に一晩保存した。この混合物を、−４０℃に冷却し、Ｎ，Ｎ‐ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（１０ｍＬ）を添加し、続いて三臭化リン（０．２１２ｍＬ、２．２４（ｍｍｏｌ）を１０分間かけて滴下した。−４０℃にて３０分間攪拌し、５％  塩化ナトリウムの冷却溶液中へ注ぎ入れた。得られた固体をろ過し、乾燥し、ＩＳＣＯシリカゲルカラム上にてクロマトグラフィに掛け、０〜２０％  メタノール：ジクロロメタンで溶出して、１‐（（（６Ｒ，７Ｒ）‐７‐（（Ｅ）‐３‐（（（（Ｒ）‐１‐（ｔｅｒｔ‐ブトキシ）‐４‐（（４‐メトキシベンジル）オキシ）‐１，４‐ジオキソブタン‐２‐イル）オキシ）イミノ）‐３‐（２‐（（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール‐５‐イル）‐２‐オキソプロピル）‐２‐（（（４‐メトキシベンジル）オキシ）カルボニル）‐８‐オキソ‐５‐チア‐１‐アザビシクロ［４．２．０］オクタ‐２‐エン‐３‐イル）メチル）‐１‐（（１‐エチル‐６，７‐ビス（（４‐メトキシベンジル）オキシ）‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロシンノリン‐３‐イル）メチル）ピペリジン‐１‐イウムを得た（６４０ｍｇ、０．４４５ｍｍｏｌ、収率３９．６％）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：１４３９．４
【０４２５】
実施例１３ｃ  １‐（（（６Ｒ，７Ｒ）‐７‐（（Ｅ）‐３‐（（（（Ｒ）‐１‐（ｔｅｒｔ‐ブトキシ）‐４‐（（４‐メトキシベンジル）オキシ）‐１，４‐ジオキソブタン‐２‐イル）オキシ）イミノ）‐３‐（２‐（（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール‐５‐イル）‐２‐オキソプロピル）‐２‐（（（４‐メトキシベンジル）オキシ）カルボニル）‐８‐オキソ‐５‐チア‐１‐アザビシクロ［４．２．０］オクタ‐２‐エン‐３‐イル）メチル）‐１‐（（１‐エチル‐６，７‐ビス（（４‐メトキシベンジル）オキシ）‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロシンノリン‐３‐イル）メチル）ピペリジン‐１‐イウム
【０４２６】
【化９１】
2014528965.tif 000093
ジクロロメタン（ＤＣＭ）（１０ｍＬ）中の１‐（（（６Ｒ，７Ｒ）‐７‐（（Ｅ）‐３‐（（（（Ｒ）‐１‐（ｔｅｒｔ‐ブトキシ）‐４‐（（４‐メトキシベンジル）オキシ）‐１，４‐ジオキソブタン‐２‐イル）オキシ）イミノ）‐３‐（２‐（（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール‐５‐イル）‐２‐オキソプロピル）‐２‐（（（４‐メトキシベンジル）オキシ）カルボニル）‐８‐オキソ‐５‐チア‐１‐アザビシクロ［４．２．０］オクタ‐２‐エン‐３‐イル）メチル）‐１‐（（１‐エチル‐６，７‐ビス（（４‐メトキシベンジル）オキシ）‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロシンノリン‐３‐イル）メチル）ピペリジン‐１‐イウム（６４０ｍｇ、０．４４５ｍｍｏｌ）の溶液へ、室温にて、アニソール（１．４５８ｍＬ、１３．３５ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（１．７１４ｍＬ、２２．２４ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温にて１８時間攪拌した。得られた混合物を、イソプロピルエーテルで研和し、ろ過した。固体を、アセトニトリル（２ｍＬ）、水（１ｍＬ）、さらに２滴の塩酸中に再度溶解し、ＩＳＣＯ  Ｃ‐１８カラムおよびＨＰ２０ｓｓプレカラムにより、０〜３０％  アセトニトリル：水で溶出することで精製した。画分を濃縮してアセトニトリルを除去し、０．２Ｍ  水酸化ナトリウムで塩基性化してｐＨ６．２とし、凍結乾燥して、生成物１‐（（（６Ｒ，７Ｒ）‐７‐（（Ｅ）‐３‐（２‐アミノチアゾール‐５‐イル）‐３‐（（（Ｒ）‐１，２‐ジカルボキシエトキシ）イミノ）‐２‐オキソプロピル）‐２‐カルボキシ‐８‐オキソ‐５‐チア‐１‐アザビシクロ［４．２．０］オクタ‐２‐エン‐３‐イル）メチル）‐１‐（（１‐エチル‐６，７‐ジヒドロキシ‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロシンノリン‐３‐イル）メチル）ピペリジン‐１‐イウム，ジナトリウム塩を得た（３５ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ、収率９．２８％）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：８０２．３
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，酸化ジュウテリウム）δ  ｐｐｍ  １．２３‐１．４９（ｍ，４Ｈ）１．５３（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）１．７１‐１．８４（ｍ，２Ｈ）１．８２（ｄ，Ｊ＝１１．６２Ｈｚ，２Ｈ）２．０２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）２．４０‐２．７１（ｍ，４Ｈ）２．５３‐２．６３（ｍ，２Ｈ）３．０７‐３．２０（ｍ，１Ｈ）３．２６（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）３．４３（ｄ，Ｊ＝１６．９３Ｈｚ，２Ｈ）３．８７（ｄ，Ｊ＝１６．９３Ｈｚ，１Ｈ）４．１５（ｄ，Ｊ＝１４．１５Ｈｚ，１Ｈ）４．４４（ｄ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，２Ｈ）４．５７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）４．８０（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）４．８５（ｄｄ，Ｊ＝９．０９，４．２９Ｈｚ，２Ｈ）５．２６（ｄ，Ｊ＝５．０５Ｈｚ，１Ｈ）５．７５（ｄ，Ｊ＝４．８０Ｈｚ，１Ｈ）６．６８（ｓ，１Ｈ）６．８３‐６．９３（ｍ，１Ｈ）６．８６‐６．９７（ｍ，１Ｈ）７．２７（ｓ，１Ｈ）
【０４２７】
実施例１４  １‐（（（６Ｒ，７Ｒ）‐７‐（（Ｚ）‐２‐（２‐アミノチアゾール‐４‐イル）‐２‐（（（２‐カルボキシプロパン‐２‐イル）オキシ）イミノ）アセタミド）‐２‐カルボキシ‐８‐オキソ‐５‐チア‐１‐アザビシクロ［４．２．０］オクタ‐２‐エン‐３‐イル）メチル）‐１‐（２‐（３‐ヒドロキシ‐１‐メチル‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロキノリン‐８‐カルボキシアミド）エチル）ピロリジン‐１‐イウム
【０４２８】
【化９２】
2014528965.tif 000094
【０４２９】
実施例１４ａ  エチル  ２‐（（（２‐ブロモフェニル）アミノ）メチレン）‐３‐オキソブタノエート
【０４３０】
【化９３】
2014528965.tif 000095
イソプロパノール（１５ｍＬ）中の２‐ブロモアニリン（２ｇ、１１．６３ｍｍｏｌ）の溶液へ、窒素下、室温にて攪拌しながら、純エチル  ２‐（エトキシメチレン）‐３‐オキソブタノエート（２．１６５ｇ、１１．６３ｍｍｏｌ）を一度に添加した。この反応混合物を、室温にて２０分間攪拌し、この時点では、ＬＣＭＳにより、非常に僅かな量の生成物しか示されなかった。この反応混合物を７５℃に加熱し、２０分間攪拌した。ＬＣＭＳにより、変換の完了が示された。この混合物を室温まで冷却し、真空濃縮し、この間に、大量の物質が析出した。ろ過、およびこれに続くヘキサンでの洗浄によって、エチル  ２‐（（（２‐ブロモフェニル）アミノ）メチレン）‐３‐オキソブタノエートが得られ（３．８ｇ、１０．９６ｍｍｏｌ、収率９４％）、およそ９０％の純度であり、これを次の工程で用いた。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋：３１２．０
【０４３１】
実施例１４ｂ  ３‐アセチル‐８‐ブロモキノリン‐４（１Ｈ）‐オン
【０４３２】
【化９４】
2014528965.tif 000096
およそ２００℃のＤｏｗｔｈｅｒｍ（２０ｍＬ）へ、固体エチル  ２‐（（（２‐ブロモフェニル）アミノ）メチレン）‐３‐オキソブタノエート（３ｇ、９．６１ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を、２５０℃に加熱し、１時間攪拌した。ＬＣＭＳにより、出発物質の消費および質量の低い未知副生物と共に所望される生成物の形成が示された。この反応物を室温まで冷却し、１５０ｍＬのヘキサンに注ぎ入れた。この混合物を１５分間攪拌し、次に析出物をろ過で回収し、乾燥して、３‐アセチル‐８‐ブロモキノリン‐４（１Ｈ）‐オンを薄褐色固体として得た（１．７７ｇ、６．６５ｍｍｏｌ、収率６９．２％）。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋：２６５．９
【０４３３】
実施例１４ｃ  ３‐アセチル‐８‐ブロモ‐１‐メチルキノリン‐４（１Ｈ）‐オン
【０４３４】
【化９５】
2014528965.tif 000097
乾燥Ｎ，Ｎ‐ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）中の３‐アセチル‐８‐ブロモキノリン‐４（１Ｈ）‐オン（５．３５ｇ、２０．１１ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（９．１７ｇ、６６．３ｍｍｏｌ）の混合物を、９０℃にて３０分間加熱した。室温まで冷却後、ヨードメタン（３．７７ｍＬ、６０．３ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を、再度９０℃にて２時間攪拌した。次に、この反応混合物を濃縮し、水（５０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（４×５０ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、シリカゲル上へ吸収させた。自動シリカゲルカラムクロマトグラフィ（Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ  ＲＦ）により、酢酸エチル／ヘキサン（１０〜１００％）で溶出することで精製して、３‐アセチル‐８‐ブロモ‐１‐メチルキノリン‐４（１Ｈ）‐オンを褐色固体として得た（３．４ｇ、１２．１４ｍｍｏｌ、収率６０．４％）。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋：２７９．９
【０４３５】
実施例１４ｄ  ８‐ブロモ‐１‐メチル‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロキノリン‐３‐イル  アセテート
【０４３６】
【化９６】
2014528965.tif 000098
ジクロロメタン（６０ｍＬ）中の３‐アセチル‐８‐ブロモ‐１‐メチルキノリン‐４（１Ｈ）‐オン（３．４ｇ、１２．１４ｍｍｏｌ）の溶液へ、室温にて、攪拌しながら、ｍ‐ＣＰＢＡ（４．０８ｇ、１８．２１ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。得られた混合物を、室温にて１時間攪拌した。過剰のｍ‐ＣＰＢＡを、１５％  Ｎａ２ＳＯ３水溶液（３０ｍＬ）を添加することで失活し、得られた混合物を、室温にて０．５時間攪拌した。層を分離し、有機層を、水（１００ｍＬ）、５％  ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）、および鹹水（１００ｍＬ）で順に洗浄した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、真空濃縮して、粗８‐ブロモ‐１‐メチル‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロキノリン‐３‐イル  アセテートが褐色固体として得られ（３．６８ｇ、１０．５６ｍｍｏｌ、収率８７％）、これを、さらなる精製を行わずに次の加水分解工程で用いた。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋：２９５．９
【０４３７】
実施例１４ｅ  ８‐ブロモ‐３‐ヒドロキシ‐１‐メチルキノリン‐４（１Ｈ）‐オン
【０４３８】
【化９７】
2014528965.tif 000099
メタノール（１００ｍＬ）中の８‐ブロモ‐１‐メチル‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロキノリン‐３‐イル  アセテート（３．６８ｇ、１０．５６ｍｍｏｌ）の懸濁液へ、２Ｍ  ＫＯＨ水溶液（１５ｍＬ）を添加し、この混合物は、褐色溶液となり、これを室温にて１時間攪拌した。この反応混合物を濃縮し、次に、ジクロロメタンと鹹水とに分配した。有機相を分離し、水相をジクロロメタンで数回抽出した。１つにまとめた有機抽出物を、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、溶媒を真空除去した。次に、残渣をシリカゲル上へ吸収させ、自動シリカゲルカラムクロマトグラフィ（Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ  ＲＦ）により、ＭｅＯＨ／ジクロロメタン（０〜５％）で溶出することで精製して、８‐ブロモ‐３‐ヒドロキシ‐１‐メチルキノリン‐４（１Ｈ）‐オンを褐色固体として得た（２．４７ｇ、９．２４ｍｍｏｌ、収率８７％）。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋：２５４．１
【０４３９】
実施例１４ｆ  ８‐ブロモ‐３‐（（４‐メトキシベンジル）オキシ）‐１‐メチルキノリン‐４（１Ｈ）‐オン
【０４４０】
【化９８】
2014528965.tif 000100
Ｎ，Ｎ‐ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）中の８‐ブロモ‐３‐ヒドロキシ‐１‐メチルキノリン‐４（１Ｈ）‐オン（２．４ｇ、８．９７ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１．４８８ｇ、１０．７７ｍｍｏｌ）の懸濁液を、９０℃にて０．５時間加熱した。次に、１‐（クロロメチル）‐４‐メトキシベンゼン（１．４４２ｍＬ、９．８７ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（０．１４９ｇ、０．８９７ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を、同じ温度にてさらに２時間加熱した。冷却後、Ｎ，Ｎ‐ジメチルホルムアミドを真空除去し、残渣を、ジクロロメタンと鹹水とに分配した。有機相を分離し、水相をジクロロメタンで数回抽出した。１つにまとめた有機抽出物を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣を、自動シリカゲルカラムクロマトグラフィ（Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ  ＲＦ）により、酢酸エチル／ヘキサン（０〜１００％）で溶出することで精製して、８‐ブロモ‐３‐（（４‐メトキシベンジル）オキシ）‐１‐メチルキノリン‐４（１Ｈ）‐オンを薄褐色固体として得た（２．６ｇ、６．９５ｍｍｏｌ、収率７７％）。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋：３７４．０
【０４４１】
実施例１４ｇ  ３‐（（４‐メトキシベンジル）オキシ）‐１‐メチル‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロキノリン‐８‐カルボニトリル
【０４４２】
【化９９】
2014528965.tif 000101
Ｎ，Ｎ‐ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）中の８‐ブロモ‐３‐（（４‐メトキシベンジル）オキシ）‐１‐メチルキノリン‐４（１Ｈ）‐オン（２．６ｇ、６．９５ｍｍｏｌ）、ＤＰＰＦ（０．４６２ｇ、０．８３４ｍｍｏｌ）、パラジウムテトラキス（０．４８２ｇ、０．４１７ｍｍｏｌ）、およびＰｄ２（ｄｂａ）３（０．３８２ｇ、０．４１７ｍｍｏｌ）の懸濁液へ、室温にて、ジシアノ亜鉛（０．９７９ｇ、８．３４ｍｍｏｌ）を添加した。次に、この混合物を、Ｎ２下、１１０℃にて１時間加熱した。室温まで冷却後、この混合物を真空濃縮し、次にＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）と濃ＮＨ４Ｃｌ（４０ｍＬ）とに分配した。有機相を分離し、鹹水（４０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。残渣を、自動シリカゲルカラムクロマトグラフィ（Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ  ＲＦ）により、酢酸エチル／ヘキサン（０〜１００％）で溶出することで２回精製して、３‐（（４‐メトキシベンジル）オキシ）‐１‐メチル‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロキノリン‐８‐カルボニトリルを薄褐色固体として得た（１．８７ｇ、５．８４ｍｍｏｌ、収率８４％）。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋：３２１．１
【０４４３】
実施例１４ｈ  ３‐（（４‐メトキシベンジル）オキシ）‐１‐メチル‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロキノリン‐８‐カルボキシアミド
【０４４４】
【化１００】
2014528965.tif 000102
メタノール（１００ｍＬ）中の３‐（（４‐メトキシベンジル）オキシ）‐１‐メチル‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロキノリン‐８‐カルボニトリル（１．７５ｇ、５．４６ｍｍｏｌ）および２５％  水酸化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）の溶液を、還流下にて３時間攪拌した。ニトリルが完全に消費された後、この混合物を濃縮して、メタノールの約７５％を除去した。この混合物を１Ｍ  ＨＣｌ（水溶液）で酸性化してｐＨ３とし、ＥｔＯＡｃと鹹水とに分配した。有機相を分離し、硫酸ナトリウム上乾燥し、真空濃縮した。粗生成物を、シリカゲル上に吸収させ、自動シリカゲルカラムクロマトグラフィ（Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ  ＲＦ）により、メタノール／ジクロロメタン（０〜３０％）で溶出することで精製して、３‐（（４‐メトキシベンジル）オキシ）‐１‐メチル‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロキノリン‐８‐カルボキシアミドを、薄褐色固体として得た（１．２１ｇ、３．５８ｍｍｏｌ、収率６５．５％）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：３３９．３
【０４４５】
実施例１４ｊ：３‐（（４‐メトキシベンジル）オキシ）‐１‐メチル‐４‐オキソ‐Ｎ‐（２‐（ピロリジン‐１‐イル）エチル）‐１，４‐ジヒドロキノリン‐８‐カルボキシアミド
【０４４６】
【化１０１】
2014528965.tif 000103
Ｎ，Ｎ‐ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）中の３‐（（４‐メトキシベンジル）オキシ）‐１‐メチル‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロキノリン‐８‐カルボキシアミド（１．０９ｇ、３．２２ｍｍｏｌ）の溶液へ、水素化ナトリウム（０．１９３ｇ、４．８３ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を、室温にて１時間攪拌した。次に、Ｎ，Ｎ‐ジメチルホルムアミド（３０．０ｍＬ）中の１‐（２‐クロロエチル）ピロリジン，塩酸塩（０．５４８ｇ、３．２２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．４９４ｍＬ、３．５４ｍｍｏｌ）の混合物を一度に添加した。得られた混合物を５０℃にて３．５時間攪拌した。追加のＮａＨ（０．１５当量）を添加し、この混合物を５０℃にてさらに０．５時間攪拌した。溶媒を真空除去し、残渣を水（５０ｍＬ）とジクロロメタン（５０ｍＬ）とに分配し、ＤＣＭで３回抽出した。１つにまとめた有機相を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。薄黄色残渣を、自動シリカゲルカラムクロマトグラフィ（Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ  ＲＦ）により、［ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ（８０：２０：２）］／ＣＨ２Ｃｌ２（０〜５０％）で溶出することで精製して、３‐（（４‐メトキシベンジル）オキシ）‐１‐メチル‐４‐オキソ‐Ｎ‐（２‐（ピロリジン‐１‐イル）エチル）‐１，４‐ジヒドロキノリン‐８‐カルボキシアミドを、薄褐色オイルとして得た（０．３ｇ、０．６８９ｍｍｏｌ、収率２１．３８％）。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋：４３６．３
【０４４７】
実施例１４ｋ：１‐（（（６Ｒ，７Ｒ）‐２‐（（ベンズヒドリルオキシ）カルボニル）‐７‐（（Ｚ）‐２‐（（（１‐（ｔｅｒｔ‐ブトキシ）‐２‐メチル‐１‐オキソプロパン‐２‐イル）オキシ）イミノ）‐２‐（２‐（（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール‐４‐イル）アセタミド）‐８‐オキソ‐５‐チア‐１‐アザビシクロ［４．２．０］オクタ‐２‐エン‐３‐イル）メチル）‐１‐（２‐（３‐（（４‐メトキシベンジル）オキシ）‐１‐メチル‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロキノリン‐８‐カルボキシアミド）エチル）ピロリジン‐１‐イウム
【０４４８】
【化１０２】
2014528965.tif 000104
Ｎ，Ｎ‐ジメチルアセタミド（４ｍＬ）中の３‐（（４‐メトキシベンジル）オキシ）‐１‐メチル‐４‐オキソ‐Ｎ‐（２‐（ピロリジン‐１‐イル）エチル）‐１，４‐ジヒドロキノリン‐８‐カルボキシアミド（０．２０２ｇ、０．４６４ｍｍｏｌ）の溶液へ、Ｎ２下、Ｎ，Ｎ‐ジメチルアセタミド（４ｍＬ）中の（６Ｒ，７Ｒ）‐ベンズヒドリル  ７‐（（Ｚ）‐２‐（（（１‐（ｔｅｒｔ‐ブトキシ）‐２‐メチル‐１‐オキソプロパン‐２‐イル）オキシ）イミノ）‐２‐（２‐（（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール‐４‐イル）アセタミド）‐３‐（ヨードメチル）‐８‐オキソ‐５‐チア‐１‐アザビシクロ［４．２．０］オクタ‐２‐エン‐２‐カルボキシレート  ５‐オキシド（０．５２０ｇ、０．５５７ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温にて一晩攪拌した。ＬＣＭＳにより、反応混合物中にて約１８％の所望される生成物が示された。次に、Ｎ，Ｎ‐ジメチルホルムアミド（１６．００ｍＬ）を添加した。この混合物を、−７０℃に冷却し、トリブロモホスフィン（０．０９６ｍＬ、１．０２０ｍｍｏｌ）を滴下して処理した。この混合物を−４０℃まで加温した。ＬＣＭＳにより、スルホキシドの還元の完了が示された。この有機溶液を、氷冷した５％  塩化ナトリウム（８０ｍＬ）に注ぎ入れ、約１５分間攪拌した。固体をろ過で分離し、水で洗浄し、高真空下にて乾燥して、暗褐色固体を得た（０．４５ｇ、ＬＣＭＳにより４２％の所望される生成物を含有していた）。この粗生成物を、Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ自動シリカゲルクロマトグラフィでさらに精製して（１２ｇ  Ｇｏｌｄカラム、０〜１５％  ＤＣＭ中ＭｅＯＨ）、１‐（（（６Ｒ，７Ｒ）‐２‐（（ベンズヒドリルオキシ）カルボニル）‐７‐（（Ｚ）‐２‐（（（１‐（ｔｅｒｔ‐ブトキシ）‐２‐メチル‐１‐オキソプロパン‐２‐イル）オキシ）イミノ）‐２‐（２‐（（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール‐４‐イル）アセタミド）‐８‐オキソ‐５‐チア‐１‐アザビシクロ［４．２．０］オクタ‐２‐エン‐３‐イル）メチル）‐１‐（２‐（３‐（（４‐メトキシベンジル）オキシ）‐１‐メチル‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロキノリン‐８‐カルボキシアミド）エチル）ピロリジン‐１‐イウムを、褐色固体として得た（６６ｍｇ、純度８０％、０．０４３ｍｍ
ｏｌ、収率９．２８％）。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋：１２２６．０
【０４４９】
実施例１４ｌ：１‐（（（６Ｒ，７Ｒ）‐７‐（（Ｚ）‐２‐（２‐アミノチアゾール‐４‐イル）‐２‐（（（２‐カルボキシプロパン‐２‐イル）オキシ）イミノ）アセタミド）‐２‐カルボキシ‐８‐オキソ‐５‐チア‐１‐アザビシクロ［４．２．０］オクタ‐２‐エン‐３‐イル）メチル）‐１‐（２‐（３‐ヒドロキシ‐１‐メチル‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロキノリン‐８‐カルボキシアミド）エチル）ピロリジン‐１‐イウム
【０４５０】
【化１０３】
2014528965.tif 000105
ジクロロメタン（２ｍＬ）中の１‐（（（６Ｒ，７Ｒ）‐２‐（（ベンズヒドリルオキシ）カルボニル）‐７‐（（Ｚ）‐２‐（（（１‐（ｔｅｒｔ‐ブトキシ）‐２‐メチル‐１‐オキソプロパン‐２‐イル）オキシ）イミノ）‐２‐（２‐（（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール‐４‐イル）アセタミド）‐８‐オキソ‐５‐チア‐１‐アザビシクロ［４．２．０］オクタ‐２‐エン‐３‐イル）メチル）‐１‐（２‐（３‐（（４‐メトキシベンジル）オキシ）‐１‐メチル‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロキノリン‐８‐カルボキシアミド）エチル）ピロリジン‐１‐イウム（６６ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）の溶液へ、Ｎ２下、０℃にて、アニソール（０．０５９ｍＬ、０．５３８ｍｍｏｌ）を、続いてトリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ、６．４９ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温まで加温し、一晩攪拌した。ＬＣＭＳにより、脱保護の完了が示された。次に、ジイソプロピルエーテル（５ｍＬ）および水（１ｍＬ）を添加した。この混合物を１０分間攪拌し、溶媒を固体からデカントして排出した。固体を、アセトニトリル（２ｍＬ）および１Ｎ  ＨＣｌ（２ｍＬ）に溶解し、Ｇｉｌｓｏｎ自動ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水：５〜６５％）で精製した。純粋画分を１つにまとめ、約１５ｍＬまで真空濃縮し（浴温度２０℃）、フリーズドライを行うことにより、１‐（（（６Ｒ，７Ｒ）‐７‐（（Ｚ）‐２‐（２‐アミノチアゾール‐４‐イル）‐２‐（（（２‐カルボキシプロパン‐２‐イル）オキシ）イミノ）アセタミド）‐２‐カルボキシ‐８‐オキソ‐５‐チア‐１‐アザビシクロ［４．２．０］オクタ‐２‐エン‐３‐イル）メチル）‐１‐（２‐（３‐ヒドロキシ‐１‐メチル‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロキノリン‐８‐カルボキシアミド）エチル）ピロリジン‐１‐イウムを、黄色味がかった固体として得た（５ｍｇ、純度８４％、５．３６μｍｏｌ、収率９．９６％）。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋：７８３．２．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール‐ｄ４）δ  ｐｐｍ  １．５６‐１．７０（ｍ，６Ｈ）２．３０（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）３．６２‐４．３１（ｍ，１４Ｈ）４．４２‐４．５８（ｍ，１Ｈ）５．３８‐５．５０（ｍ，１Ｈ）５．８９‐６．０５（ｍ，１Ｈ）７．１２‐７．２８（ｍ，１Ｈ）７．６２‐７．７７（ｍ，１Ｈ）７．８９‐８．０
５（ｍ，１Ｈ）８．３２‐８．４９（ｍ，１Ｈ）８．５４‐８．６９（ｍ，１Ｈ）
【０４５１】
実施例１５  （６Ｒ，７Ｒ）‐７‐（（Ｚ）‐２‐（２‐アミノチアゾール‐４‐イル）‐２‐（（（２‐カルボキシプロパン‐２‐イル）オキシ）イミノ）アセタミド）‐３‐（（１‐（（１‐エチル‐８‐フルオロ‐６，７‐ジヒドロキシ‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロキノリン‐３‐イル）メチル）ピロリジン‐１‐イウム‐１‐イル）メチル）‐８‐オキソ‐５‐チア‐１‐アザビシクロ［４．２．０］オクタ‐２‐エン‐２‐カルボキシレート，ナトリウム塩
【０４５２】
【化１０４】
2014528965.tif 000106
【０４５３】
実施例１５ａ  １‐フルオロ‐２，３‐ジメトキシベンゼン
【０４５４】
【化１０５】
2014528965.tif 000107
Ｎ，Ｎ‐ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（３００ｍＬ）中の３‐フルオロベンゼン‐１，２‐ジオール（１４５ｇ、１１３２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３１３ｇ、２２６４ｍｍｏｌ）、およびヨードメタン（１７７ｍＬ、２８３０ｍｍｏｌ）の混合物を、室温にて４８時間攪拌した。ＬＣＭＳにより、出発物質の完全な消費が示された。この混合物を、酢酸エチル（ＥＡ）で希釈し、ろ過し、水で洗浄し、乾燥し、真空下にて蒸発させた。この粗物質を、順相自動シリカゲルカラムクロマトグラフィ（Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ  ＲＦ、２２０ｇカラム）により、ＥＡ／ヘキサン（１０％〜８０％）で溶出することで精製して、１‐フルオロ‐２，３‐ジメトキシベンゼンを、無色オイルとして得た（１４９ｇ、９５４ｍｍｏｌ、収率８４％）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：１５７．０
【０４５５】
実施例１５ｂ  ２‐フルオロ‐３，４‐ジメトキシ‐１‐ニトロベンゼン
【０４５６】
【化１０６】
2014528965.tif 000108
攪拌しながら、氷冷硝酸（８５３ｍＬ、１．９１Ｅ＋０４ｍｍｏｌ）へ、１‐フルオロ‐２，３‐ジメトキシベンゼン（１４９ｇ、９５４ｍｍｏｌ）を滴下した。この混合物を、０℃にてさらに１５分間攪拌し、次に、１５分間で室温まで加温した。このオレンジ色溶液を氷へ注ぎ入れ、得られた固体をろ過し、水で洗浄し、乾燥した。ＬＣＭＳにより、この淡黄色固体が、６‐ニトロおよび５‐ニトロ生成物の混合物であることが示された（比率＝１／１．６）。この粗物質を、逆相自動Ｃ１８カラムクロマトグラフィ（Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ  ＲＦ、１２０ｇカラム）により、アセトニトリル／水（０〜７０％）で溶出することで数回精製して、２‐フルオロ‐３，４‐ジメトキシ‐１‐ニトロベンゼンを、白色固体として得た（５３ｇ、２６３ｍｍｏｌ、収率２７．６％）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：２０２．１
【０４５７】
実施例１５ｃ  ２‐フルオロ‐３，４‐ジメトキシアニリン
【０４５８】
【化１０７】
2014528965.tif 000109
２‐フルオロ‐３，４‐ジメトキシ‐１‐ニトロベンゼン（５２ｇ、２５９ｍｍｏｌ）を、エタノール（３００ｍＬ）中、酸化白金（ＩＶ）（５ｇ、２２．０２ｍｍｏｌ）と共に、室温にて３０分間、Ｐａｒシェーカー（Par shaker）上にて水素化した（３０ｐｓｉ）。ＬＣＭＳにより、反応の完了が示された。触媒をろ過で取り除き、ろ液を濃縮して、２‐フルオロ‐３，４‐ジメトキシアニリンを、褐色オイルとして得た（４２ｇ、２４５ｍｍｏｌ、収率９５％）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：１７２．０
【０４５９】
実施例１５ｄ  ２‐（（（２‐フルオロ‐３，４‐ジメトキシフェニル）アミノ）メチレン）マロネート
【０４６０】
【化１０８】
2014528965.tif 000110
エタノール（２００ｍＬ）中の２‐フルオロ‐３，４‐ジメトキシアニリン（３９ｇ、２２８ｍｍｏｌ）の溶液へ、ジエチル  ２‐（エトキシメチレン）マロネート（４５．７ｍＬ、２２８ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を、８０℃にて１時間加熱した。ＬＣＭＳにより、反応の完了が示された。この混合物を真空濃縮してエタノールを除去し、次にヘキサンで洗浄して、ジエチル  ２‐（（（２‐フルオロ‐３，４‐ジメトキシフェニル）アミノ）メチレン）マロネートを、褐色固体として得た（７２ｇ、２１１ｍｍｏｌ、収率９３％）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：３４２．１
【０４６１】
実施例１５ｅ  エチル  ８‐フルオロ‐６，７‐ジメトキシ‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロキノリン‐３‐カルボキシレート
【０４６２】
【化１０９】
2014528965.tif 000111
２５０℃に加熱したＤｏｗｔｈｅｒｍ（２５ｍＬ）へ、ジエチル  ２‐（（（２‐フルオロ‐３，４‐ジメトキシフェニル）アミノ）メチレン）マロネート（１０ｇ、２９．３ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、同じ温度にて４０分間攪拌した。ＬＣＭＳにより、反応の完了が示された。この反応物を室温にて５分間冷却し、次に冷ヘキサンに注ぎ入れ、黄色析出物をろ過で回収し、ヘキサンで洗浄し、空気中で乾燥した。この反応を同様のスケールで数回行った。合計で７２ｇのジエチル  ２‐（（（２‐フルオロ‐３，４‐ジメトキシフェニル）アミノ）メチレン）マロネート（２１１ｍｍｏｌ）から、エチル  ８‐フルオロ‐６，７‐ジメトキシ‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロキノリン‐３‐カルボキシレートを、黄色固体として得た（３８ｇ、１２９ｍｍｏｌ、収率６１．０％）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：２９６．０
【０４６３】
実施例１５ｆ  エチル  １‐エチル‐８‐フルオロ‐６，７‐ジメトキシ‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロキノリン‐３‐カルボキシレート
【０４６４】
【化１１０】
2014528965.tif 000112
リン酸トリエチル（１１８ｍＬ、６９４ｍｍｏｌ）中のエチル  ８‐フルオロ‐６，７‐ジメトキシ‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロキノリン‐３‐カルボキシレート（４１ｇ、１３９ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２８．８ｇ、２０８ｍｍｏｌ）の混合物を、１２０℃にて５時間攪拌した。ＬＣＭＳにより、反応の完了が示された。次に、この反応混合物を冷却し、水で希釈し、ＤＣＭで抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空蒸発させた。この粗物質を、逆相自動Ｃ‐１８カラムクロマトグラフィ（Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ  ＲＦ、１３０ｇカラム）により、アセトニトリル／水（１０〜８０％）で溶出することで精製して、エチル  １‐エチル‐８‐フルオロ‐６，７‐ジメトキシ‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロキノリン‐３‐カルボキシレートを、白色固体として得た（２６ｇ、８０ｍｍｏｌ、収率５７．９％）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：３２４．１
【０４６５】
実施例１５ｇ  １‐エチル‐８‐フルオロ‐６，７‐ジヒドロキシ‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロキノリン‐３‐カルボン酸
【０４６６】
【化１１１】
2014528965.tif 000113
ジクロロメタン（ＤＣＭ）（３００ｍＬ）中のエチル  １‐エチル‐８‐フルオロ‐６，７‐ジメトキシ‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロキノリン‐３‐カルボキシレート（２４ｇ、７４．２ｍｍｏｌ）の溶液へ、三臭化ホウ素（３５．１ｍＬ、３７１ｍｍｏｌ）を−７８℃にて添加した。この混合物を、室温まで加温し、２５℃にて一晩攪拌した。ＬＣＭＳにより、反応の完了が示された。この混合物を、ＥｔＯＨで希釈し、真空濃縮した。同じ手順を数回繰り返して、１‐エチル‐８‐フルオロ‐６，７‐ジヒドロキシ‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロキノリン‐３‐カルボン酸を、黄色固体として得た（１８ｇ、６７．４ｍｍｏｌ、収率９１％）。この生成物を、さらなる精製を行わずに次工程反応で用いた。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：２６８．０
【０４６７】
実施例１５ｈ  ４‐メトキシベンジル  １‐エチル‐８‐フルオロ‐６，７‐ビス（（４‐メトキシベンジル）オキシ）‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロキノリン‐３‐カルボキシレート
【０４６８】
【化１１２】
2014528965.tif 000114
Ｎ，Ｎ‐ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（２００ｍＬ）中の１‐エチル‐８‐フルオロ‐６，７‐ジヒドロキシ‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロキノリン‐３‐カルボン酸（１８ｇ、６７．４ｍｍｏｌ）の溶液へ、Ｋ２ＣＯ３（４６．５ｇ、３３７ｍｍｏｌ）を、続いて１‐（クロロメチル）‐４‐メトキシベンゼン（３６．６ｍＬ、２６９ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、５０℃にて一晩攪拌した。ＬＣＭＳにより、反応の完了が示された。水（５００ｍＬ）を添加し、この混合物を、室温にて１５分間攪拌した。析出物をろ過によって回収し、水で洗浄して、４‐メトキシベンジル  １‐エチル‐８‐フルオロ‐６，７‐ビス（（４‐メトキシベンジル）オキシ）‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロキノリン‐３‐カルボキシレートを、黄色固体として得た（３２ｇ、５１．０ｍｍｏｌ、収率７６％）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：６２８．４
【０４６９】
実施例１５ｉ  １‐エチル‐８‐フルオロ‐６，７‐ビス（（４‐メトキシベンジル）オキシ）‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロキノリン‐３‐カルボン酸
【０４７０】
【化１１３】
2014528965.tif 000115
メタノール（２５０ｍＬ）および水（１２５ｍＬ）の混合物中のエチル  １‐エチル‐８‐フルオロ‐６，７‐ビス（（４‐メトキシベンジル）オキシ）‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロキノリン‐３‐カルボキシレート（３２ｇ、５９．８ｍｍｏｌ）の懸濁液へ、ＫＯＨ（６．７０ｇ、１２０ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。得られた混合物を、９０℃にて３時間攪拌した。ＬＣＭＳにより、反応の完了が示された。この混合物を室温まで冷却し、濃縮した。次に、水を添加し、この混合物を、６Ｎ  ＨＣｌ水溶液を用いて約ｐＨ１に調節した。析出物をろ過で回収し、乾燥して、１‐エチル‐８‐フルオロ‐６，７‐ビス（（４‐メトキシベンジル）オキシ）‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロキノリン‐３‐カルボン酸を、黄色固体として得た（２８ｇ、５５．２ｍｍｏｌ、収率９２％）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：５０８．２
【０４７１】
実施例１５ｊ  １‐エチル‐８‐フルオロ‐３‐（ヒドロキシメチル）‐６，７‐ビス（（４‐メトキシベンジル）オキシ）キノリン‐４（１Ｈ）‐オン
【０４７２】
【化１１４】
2014528965.tif 000116
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１００ｍＬ）中の１‐エチル‐８‐フルオロ‐６，７‐ビス（（４‐メトキシベンジル）オキシ）‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロキノリン‐３‐カルボン酸（１５ｇ、２９．６ｍｍｏｌ）の懸濁液へ、ＴＥＡ（６．１８ｍＬ、４４．３ｍｍｏｌ）およびクロロギ酸イソブチル（５．８２ｍＬ、４４．３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、室温にて１時間攪拌した。次に、この混合物を、−４０℃に冷却し、トルエン中のＤＩＢＡＬ‐Ｈ（４９．３ｍＬ、７３．９ｍｍｏｌ）の溶液（１．５Ｍ）を添加した。この混合物を、同じ温度にて１．５時間攪拌し、この時点にて、ＬＣＭＳにより、反応の完了が示された。飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）で反応を停止し、室温まで加温し、濃縮した。この混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌで希釈し、ジクロロメタン（２×３０ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機溶液を、次に、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、真空濃縮することで、１‐エチル‐８‐フルオロ‐３‐（ヒドロキシメチル）‐６，７‐ビス（（４‐メトキシベンジル）オキシ）キノリン‐４（１Ｈ）‐オンが黄色固体として得られ（１０ｇ、２０．２６ｍｍｏｌ、収率６８．６％）、これをさらなる精製を行わずに次の酸化工程で用いた。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４９４．２
【０４７３】
実施例１５ｋ  １‐エチル‐８‐フルオロ‐６，７‐ビス（（４‐メトキシベンジル）オキシ）‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロキノリン‐３‐カルボアルデヒド
【０４７４】
【化１１５】
2014528965.tif 000117
ジクロロメタン（ＤＣＭ）（１００ｍＬ）中の１‐エチル‐８‐フルオロ‐３‐（ヒドロキシメチル）‐６，７‐ビス（（４‐メトキシベンジル）オキシ）キノリン‐４（１Ｈ）‐オン（１０ｇ、２０．２６ｍｍｏｌ）の黄色溶液へ、二酸化マンガン（１７．６２ｇ、２０３ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を、２５℃にて６．５時間攪拌した。ＬＣＭＳにより、反応の完了が示された。固体を、セライトを通してろ過して除去し、ＤＣＭで洗浄し、ろ液を濃縮することで、１‐エチル‐８‐フルオロ‐６，７‐ビス（（４‐メトキシベンジル）オキシ）‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロキノリン‐３‐カルボアルデヒドが黄色固体として得られ（６．５ｇ、１３．２２ｍｍｏｌ、収率６５．３％）、これをさらなる精製を行わずに次の工程で用いた。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４９２．２
【０４７５】
実施例１５ｌ  １‐エチル‐８‐フルオロ‐６，７‐ビス（（４‐メトキシベンジル）オキシ）‐３‐（ピロリジン‐１‐イルメチル）キノリン‐４（１Ｈ）‐オン
【０４７６】
【化１１６】
2014528965.tif 000118
１，２‐ジクロロエタン（ＤＣＥ）（１００ｍＬ）中の１‐エチル‐８‐フルオロ‐６，７‐ビス（（４‐メトキシベンジル）オキシ）‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロキノリン‐３‐カルボアルデヒド（６．５ｇ、１３．２２ｍｍｏｌ）の溶液へ、ピロリジン（１．６３７ｍＬ、１９．８４ｍｍｏｌ）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（５．６１ｇ、２６．４ｍｍｏｌ）、およびＡｃＯＨ（０．０７６ｍＬ、１．３２２ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、２５℃にて３時間攪拌した。ＬＣＭＳにより、反応の完了が示された。この混合物を、ＤＣＭで希釈し、鹹水で洗浄した。有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空蒸発させた。この粗物質を、順相自動シリカカラムクロマトグラフィ（Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ  ＲＦ、４０ｇ  ｇｏｌｄｅｎカラム）により、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（０〜２０％）で溶出することで精製し、逆相自動シリカカラムクロマトグラフィ（Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ  ＲＦ、１５０ｇ  ｇｏｌｄｅｎカラム）により、アセトニトリル／水（０〜６０％）で溶出することで再度精製して、１‐エチル‐８‐フルオロ‐６，７‐ビス（（４‐メトキシベンジル）オキシ）‐３‐（ピロリジン‐１‐イルメチル）キノリン‐４（１Ｈ）‐オンを、淡黄色固体として得た（４．３ｇ、７．８７ｍｍｏｌ、収率５９．５％）。
【０４７７】
実施例１５ｍ  （５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）‐４‐メトキシベンジル  ７‐（（Ｚ）‐２‐（（（１‐（ｔｅｒｔ‐ブトキシ）‐２‐メチル‐１‐オキソプロパン‐２‐イル）オキシ）イミノ）‐２‐（２‐（（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール‐４‐イル）アセタミド）‐３‐（ヨードメチル）‐８‐オキソ‐５‐チア‐１‐アザビシクロ［４．２．０］オクタ‐２‐エン‐２‐カルボキシレート  ５‐オキシド
【０４７８】
【化１１７】
2014528965.tif 000119
アセトン（５０ｍＬ）中の（５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）‐４‐メトキシベンジル  ７‐（（Ｚ）‐２‐（（（１‐（ｔｅｒｔ‐ブトキシ）‐２‐メチル‐１‐オキソプロパン‐２‐イル）オキシ）イミノ）‐２‐（２‐（（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール‐４‐イル）アセタミド）‐３‐（クロロメチル）‐８‐オキソ‐５‐チア‐１‐アザビシクロ［４．２．０］オクタ‐２‐エン‐２‐カルボキシレート  ５‐オキシド（５ｇ、６．２８ｍｍｏｌ）の溶液へ、ヨウ化ナトリウム（１．１７６ｇ、７．８５ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を、室温にて２時間攪拌した。溶媒を真空下にて除去し、残渣をクロマトグラフィに掛けて、（５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）‐４‐メトキシベンジル  ７‐（（Ｚ）‐２‐（（（１‐（ｔｅｒｔ‐ブトキシ）‐２‐メチル‐１‐オキソプロパン‐２‐イル）オキシ）イミノ）‐２‐（２‐（（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール‐４‐イル）アセタミド）‐３‐（ヨードメチル）‐８‐オキソ‐５‐チア‐１‐アザビシクロ［４．２．０］オクタ‐２‐エン‐２‐カルボキシレート  ５‐オキシドを得た（４．５ｇ、５．０７ｍｍｏｌ、収率８１％）。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋：８８７．６
【０４７９】
実施例１５ｎ  １‐（（（６Ｒ，７Ｒ）‐７‐（（Ｚ）‐２‐（（（１‐（ｔｅｒｔ‐ブトキシ）‐２‐メチル‐１‐オキソプロパン‐２‐イル）オキシ）イミノ）‐２‐（２‐（（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール‐４‐イル）アセタミド）‐２‐（（（４‐メトキシベンジル）オキシ）カルボニル）‐８‐オキソ‐５‐チア‐１‐アザビシクロ［４．２．０］オクタ‐２‐エン‐３‐イル）メチル）‐１‐（（１‐エチル‐８‐フルオロ‐６，７‐ビス（（４‐メトキシベンジル）オキシ）‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロイソキノリン‐３‐イル）メチル）ピロリジン‐１‐イウム
【０４８０】
【化１１８】
2014528965.tif 000120
Ｎ，Ｎ‐ジメチルアセタミド（ＤＭＡ）（１０ｍＬ）中の（５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）‐４‐メトキシベンジル  ７‐（（Ｚ）‐２‐（（（１‐（ｔｅｒｔ‐ブトキシ）‐２‐メチル‐１‐オキソプロパン‐２‐イル）オキシ）イミノ）‐２‐（２‐（（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール‐４‐イル）アセタミド）‐３‐（ヨードメチル）‐８‐オキソ‐５‐チア‐１‐アザビシクロ［４．２．０］オクタ‐２‐エン‐２‐カルボキシレート  ５‐オキシド（１．６２４ｇ、１．８２９ｍｍｏｌ）および１‐エチル‐８‐フルオロ‐６，７‐ビス（（４‐メトキシベンジル）オキシ）‐３‐（ピロリジン‐１‐イルメチル）キノリン‐４（１Ｈ）‐オン（実施例１５ｌ）（１ｇ、１．８２９ｍｍｏｌ）の溶液を、室温にて３時間攪拌し、次に、冷蔵庫に一晩静置した。Ｎ，Ｎ‐ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（１０．００ｍＬ）を添加し、この混合物を、−４０℃まで冷却し、続いてＰＢｒ３（０．３４５ｍＬ、３．６６ｍｍｏｌ）を添加した。−４０℃にて３０分間攪拌した。５％  塩化ナトリウム溶液で反応停止した。ろ過した。ＩＳＣＯシリカゲルカラム上でクロマトグラフィに掛け、０〜２０％  メタノール：ジクロロメタンで溶出して、１‐（（（６Ｒ，７Ｒ）‐７‐（（Ｚ）‐２‐（（（１‐（ｔｅｒｔ‐ブトキシ）‐２‐メチル‐１‐オキソプロパン‐２‐イル）オキシ）イミノ）‐２‐（２‐（（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール‐４‐イル）アセタミド）‐２‐（（（４‐メトキシベンジル）オキシ）カルボニル）‐８‐オキソ‐５‐チア‐１‐アザビシクロ［４．２．０］オクタ‐２‐エン‐３‐イル）メチル）‐１‐（（１‐エチル‐８‐フルオロ‐６，７‐ビス（（４‐メトキシベンジル）オキシ）‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロイソキノリン‐３‐イル）メチル）ピロリジン‐１‐イウムを得た（２．６７ｇ、２．０６７ｍｍｏｌ、収率１１３％）。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋：１２９１．２
【０４８１】
実施例１５ｏ  （６Ｒ，７Ｒ）‐７‐（（Ｚ）‐２‐（２‐アミノチアゾール‐４‐イル）‐２‐（（（２‐カルボキシプロパン‐２‐イル）オキシ）イミノ）アセタミド）‐３‐（（１‐（（１‐エチル‐８‐フルオロ‐６，７‐ジヒドロキシ‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロキノリン‐３‐イル）メチル）ピロリジン‐１‐イウム‐１‐イル）メチル）‐８‐オキソ‐５‐チア‐１‐アザビシクロ［４．２．０］オクタ‐２‐エン‐２‐カルボキシレート，ナトリウム塩
【０４８２】
【化１１９】
2014528965.tif 000121
ジクロロメタン（ＤＣＭ）（３０ｍＬ）中の１‐（（（６Ｒ，７Ｒ）‐７‐（（Ｚ）‐２‐（（（１‐（ｔｅｒｔ‐ブトキシ）‐２‐メチル‐１‐オキソプロパン‐２‐イル）オキシ）イミノ）‐２‐（２‐（（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール‐４‐イル）アセタミド）‐２‐（（（４‐メトキシベンジル）オキシ）カルボニル）‐８‐オキソ‐５‐チア‐１‐アザビシクロ［４．２．０］オクタ‐２‐エン‐３‐イル）メチル）‐１‐（（１‐エチル‐８‐フルオロ‐６，７‐ビス（（４‐メトキシベンジル）オキシ）‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロイソキノリン‐３‐イル）メチル）ピロリジン‐１‐イウム（２．６ｇ、２．０１３ｍｍｏｌ）の溶液へ、アニソール（２．１９９ｍＬ、２０．１３ｍｍｏｌ）を、続いてトリフルオロ酢酸（４．６５ｍＬ、６０．４ｍｍｏｌ）を０℃にて添加した。この混合物を、室温まで加温し、室温にて１８時間攪拌した。溶媒を除去し、残渣をイソプロピルエーテルで研和した。ろ過を行った。アセトニトリル、水、２Ｎ  塩酸に溶解し、ＨＰ‐２０‐ｓｓ樹脂を添加した。溶媒を除去した。ＨＰ‐２０‐ｓｓ樹脂およびＣ１８  ＩＳＣＯカラムを通して精製した。所望される画分のストリッピングを行い、一定重量となるまで凍結乾燥した。１当量の０．２Ｎ  水酸化ナトリウムを、続いてドライアイスを添加した。凍結乾燥して、（６Ｒ，７Ｒ）‐７‐（（Ｚ）‐２‐（２‐アミノチアゾール‐４‐イル）‐２‐（（（２‐カルボキシプロパン‐２‐イル）オキシ）イミノ）アセタミド）‐３‐（（１‐（（１‐エチル‐８‐フルオロ‐６，７‐ジヒドロキシ‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロキノリン‐３‐イル）メチル）ピロリジン‐１‐イウム‐１‐イル）メチル）‐８‐オキソ‐５‐チア‐１‐アザビシクロ［４．２．０］オクタ‐２‐エン‐２‐カルボキシレート，ナトリウム塩を得た（４４２ｍｇ、０．５５５ｍｍｏｌ、収率２７．６％）。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋：７７４．３；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，酸化ジュウテリウム）δ  ｐｐｍ  １．３１‐１．４５（ｍ，９Ｈ）２．１３（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）３．５８（ｂｒ．ｓ．，６Ｈ）３．７５‐４．１６（ｍ，４Ｈ）４．４９（ｄ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，４Ｈ）５．４５（ｄ，Ｊ＝５．０５Ｈｚ，１Ｈ）５．８０（ｓ，１Ｈ）６．９３（ｓ，１Ｈ）７．３５（ｓ，１Ｈ），８．１５
（ｓ，１Ｈ）
【０４８３】
実施例１６  （６Ｒ，７Ｒ）‐７‐（（Ｚ）‐２‐（２‐アミノチアゾール‐４‐イル）‐２‐（（（Ｓ）‐１，２‐ジカルボキシエトキシ）イミノ）アセタミド）‐３‐（（１‐（（５‐クロロ‐１‐エチル‐６，７‐ジヒドロキシ‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロキノリン‐３‐イル）メチル）ピロリジン‐１‐イウム‐１‐イル）メチル）‐８‐オキソ‐５‐チア‐１‐アザビシクロ［４．２．０］オクタ‐２‐エン‐２‐カルボキシレート
【０４８４】
【化１２０】
2014528965.tif 000122
【０４８５】
実施例１６ａ  ５‐エチル‐９‐ニトロ‐８‐オキソ‐５，８‐ジヒドロ‐［１，３］ジオキソロ［４，５‐ｇ］キノリン‐７‐カルボン酸
【０４８６】
【化１２１】
2014528965.tif 000123
５‐エチル‐８‐オキソ‐５，８‐ジヒドロ‐［１，３］ジオキソロ［４，５‐ｇ］キノリン‐７‐カルボン酸（５０ｇ、１９１ｍｍｏｌ）を、攪拌しながらＨ２ＳＯ４（１１２ｍＬ、２１０５ｍｍｏｌ）中に溶解した。この濃厚溶液を０℃に冷却し、硝酸カリウム（２１．２９ｇ、２１１ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。氷水浴を用いることで反応混合物の温度を１０℃未満に維持した。添加後、この混合物を１０℃未満に１時間保持し、次に、室温まで加温し、一晩攪拌した。これを氷水（２Ｌ）へ注ぎ入れた。黄色析出物をろ過によって回収し、水およびエタノールで洗浄し、真空乾燥して、５‐エチル‐９‐ニトロ‐８‐オキソ‐５，８‐ジヒドロ‐［１，３］ジオキソロ［４，５‐ｇ］キノリン‐７‐カルボン酸を、薄褐色固体として得た（６１ｇ、１８７ｍｍｏｌ、収率９８％）。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋：３０７．４
【０４８７】
実施例１６ｂ  ９‐アミノ‐５‐エチル‐８‐オキソ‐５，８‐ジヒドロ‐［１，３］ジオキソロ［４，５‐ｇ］キノリン‐７‐カルボン酸
【０４８８】
【化１２２】
2014528965.tif 000124
酢酸（１５０ｍＬ）および濃ＨＣｌ（５０ｍＬ）の混合物中の５‐エチル‐９‐ニトロ‐８‐オキソ‐５，８‐ジヒドロ‐［１，３］ジオキソロ［４，５‐ｇ］キノリン‐７‐カルボン酸（６ｇ、１９．５９ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（１ｇ、０．９４０ｍｍｏｌ）の懸濁液を、Ｐａｒｒ装置上、５０ｐｓｉのＨ２により、室温にて１時間水素化した。ＬＣＭＳにより、反応の完了が示された。触媒をろ過によって除去した。ろ液を水（６７５ｍＬ）へ滴下した。薄黄色析出物をろ過で回収し、水で洗浄し、真空乾燥して、９‐アミノ‐５‐エチル‐８‐オキソ‐５，８‐ジヒドロ‐［１，３］ジオキソロ［４，５‐ｇ］キノリン‐７‐カルボン酸を得た（４．７２ｇ、１７．０９ｍｍｏｌ、収率８７％）。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋：２７７．２
【０４８９】
実施例１６ｃ  ７‐カルボキシ‐５‐エチル‐８‐オキソ‐５，８‐ジヒドロ‐［１，３］ジオキソロ［４，５‐ｇ］キノリン‐９‐ジアゾニウムクロリド
【０４９０】
【化１２３】
2014528965.tif 000125
濃ＨＣｌ（２５ｍＬ）中の９‐アミノ‐５‐エチル‐８‐オキソ‐５，８‐ジヒドロ‐［１，３］ジオキソロ［４，５‐ｇ］キノリン‐７‐カルボン酸（１１ｇ、３９．８ｍｍｏｌ）の淡褐色懸濁液へ、室温にて攪拌しながら、水（９ｍＬ）中の亜硝酸ナトリウム（３．５７ｇ、５１．８ｍｍｏｌ）を、反応混合物の温度が４５℃を超えないような速度で滴下した（氷浴！ゆっくり添加！）。攪拌を５時間継続した。この溶液を、１２０ｍＬの水へ注ぎ入れ、冷蔵庫にて一晩静置した。析出物をろ過によって回収し、水で洗浄し、乾燥して、７‐カルボキシ‐５‐エチル‐８‐オキソ‐５，８‐ジヒドロ‐［１，３］ジオキソロ［４，５‐ｇ］キノリン‐９‐ジアゾニウム，クロリドを得た（５ｇ、１５．４５ｍｍｏｌ、収率３８．８％）。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋：３２４．２
注：ＬＣＭＳおよび１Ｈ  ＮＭＲより、この固体は、表題の化合物と５‐クロロ‐１‐エチル‐６，７‐ジヒドロキシ‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロキノリン‐３‐カルボン酸（実施例１６ｄ）との混合物であった。
【０４９１】
実施例１６ｄ  ５‐クロロ‐１‐エチル‐６，７‐ジヒドロキシ‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロキノリン‐３‐カルボン酸
【０４９２】
【化１２４】
2014528965.tif 000126
５０％  Ｈ２ＳＯ４（６０ｍＬ）中の７‐カルボキシ‐５‐エチル‐８‐オキソ‐５，８‐ジヒドロ‐［１，３］ジオキソロ［４，５‐ｇ］キノリン‐９‐ジアゾニウムクロリド（７．５ｇ、２３．１７ｍｍｏｌ）（１６ｃおよび１６ｄの混合物）の溶液を、９５℃にて４時間加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、次に、４５０ｍＬの水へ注ぎ入れた。析出物をろ過によって回収し、乾燥して、５‐クロロ‐１‐エチル‐６，７‐ジヒドロキシ‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロキノリン‐３‐カルボン酸を、黄褐色固体として得た（６ｇ、１８．６１ｍｍｏｌ、収率８０％）。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋：２８４．１
【０４９３】
実施例１６ｅ  ４‐メトキシベンジル  ５‐クロロ‐１‐エチル‐６，７‐ビス（（４‐メトキシベンジル）オキシ）‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロキノリン‐３‐カルボキシレート
【０４９４】
【化１２５】
2014528965.tif 000127
Ｎ，Ｎ‐ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（２００ｍＬ）中の５‐クロロ‐１‐エチル‐６，７‐ジヒドロキシ‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロキノリン‐３‐カルボン酸（１２．２ｇ、４３．０ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２３．７８ｇ、１７２ｍｍｏｌ）、およびＫＩ（０．７１４ｇ、４．３０ｍｍｏｌ）の赤色懸濁液へ、室温にて、１‐（クロロメチル）‐４‐メトキシベンゼン（１９．２６ｍＬ、１４２ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、９０℃にて４時間加熱した。冷却後、この混合物を濃縮し、水（２００ｍＬ）とＤＣＭ（２００ｍＬ）とに分配し、ＤＣＭ（１５０ｍＬ）で２回抽出した。有機層を１つにまとめ、乾燥し、濃縮した。この粗生成物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（０〜１００％）で溶出するカラムクロマトグラフィを通して２回精製して、純粋な４‐メトキシベンジル  ５‐クロロ‐１‐エチル‐６，７‐ビス（（４‐メトキシベンジル）オキシ）‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロキノリン‐３‐カルボキシレートを、白色固体として得た（１４ｇ、２０．６５ｍｍｏｌ、収率４８．０％）。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋：６４４．１
【０４９５】
実施例１６ｆ  ５‐クロロ‐１‐エチル‐６，７‐ビス（（４‐メトキシベンジル）オキシ）‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロキノリン‐３‐カルボン酸
【０４９６】
【化１２６】
2014528965.tif 000128
メタノール（９０ｍＬ）および水（３０．０ｍＬ）の混合物中の４‐メトキシベンジル  ５‐クロロ‐１‐エチル‐６，７‐ビス（（４‐メトキシベンジル）オキシ）‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロキノリン‐３‐カルボキシレート（８．４ｇ、１３．０４ｍｍｏｌ）の懸濁液へ、ＫＯＨ（１．４６３ｇ、２６．１ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。得られた混合物を、還流下にて１．５時間攪拌した。次に、この混合物を、室温まで冷却し、濃縮し、水（１５０ｍＬ）で希釈し、６Ｎ  ＨＣｌ（水溶液）を用いてｐＨを２〜３に調節した。析出物をろ過によって回収し、乾燥して、５‐クロロ‐１‐エチル‐６，７‐ビス（（４‐メトキシベンジル）オキシ）‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロキノリン‐３‐カルボン酸を、白色固体として得た（６．７ｇ、１２．７９ｍｍｏｌ、収率９８％）。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋：５２４．２
【０４９７】
実施例１６ｇ  ５‐クロロ‐１‐エチル‐３‐（ヒドロキシメチル）‐６，７‐ビス（（４‐メトキシベンジル）オキシ）キノリン‐４（１Ｈ）‐オン
【０４９８】
【化１２７】
2014528965.tif 000129
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（４５０ｍＬ）中の５‐クロロ‐１‐エチル‐６，７‐ビス（（４‐メトキシベンジル）オキシ）‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロキノリン‐３‐カルボン酸（２４ｇ、４１．７ｍｍｏｌ）の懸濁液へ、トリエチルアミン（８．７１ｍＬ、６２．５ｍｍｏｌ）を添加し、続いてクロロギ酸イソブチル（７．６６ｍＬ、５８．４ｍｍｏｌ）を注意深く添加した。得られた混合物を、室温にて２．５時間攪拌した。次に、この混合物を、−４０℃に冷却し、トルエン中のＤＩＢＡＬ‐Ｈ（６９．５ｍＬ、１０４ｍｍｏｌ）の溶液（１．５Ｍ）を添加した。この混合物を、同じ温度にて３．５時間攪拌した。完了後、飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）で反応を停止し、室温まで加温し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）で希釈し、セライトを通してろ過してガム状析出物を除去し、ジクロロメタンで２回抽出した。１つにまとめた有機抽出物を、次に、鹹水で飽和させ、続いて硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、得られたろ液を真空濃縮することで、５‐クロロ‐１‐エチル‐３‐（ヒドロキシメチル）‐６，７‐ビス（（４‐メトキシベンジル）オキシ）キノリン‐４（１Ｈ）‐オンが黄色固体として得られ（１９ｇ、３０．９ｍｍｏｌ、収率７４．２％）、これを次の酸化工程で用いた。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋：５１０．０
【０４９９】
実施例１６ｈ  ５‐クロロ‐１‐エチル‐６，７‐ビス（（４‐メトキシベンジル）オキシ）‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロキノリン‐３‐カルボアルデヒド
【０５００】
【化１２８】
2014528965.tif 000130
ジクロロメタン（ＤＣＭ）（２５０ｍＬ）中の５‐クロロ‐１‐エチル‐３‐（ヒドロキシメチル）‐６，７‐ビス（（４‐メトキシベンジル）オキシ）キノリン‐４（１Ｈ）‐オン（１９ｇ、３０．９ｍｍｏｌ）の黄色溶液へ、二酸化マンガン（４１．１ｇ、４０２ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を、室温にて一晩攪拌した。次に、この混合物をセライトを通してろ過し、ＤＣＭで洗浄した。ろ液を濃縮して、５‐クロロ‐１‐エチル‐６，７‐ビス（（４‐メトキシベンジル）オキシ）‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロキノリン‐３‐カルボアルデヒドが黄色固体として得られ（１７ｇ、２７．４ｍｍｏｌ、収率８９％）、これをさらなる精製を行わずに次の工程で用いた。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋：５０８．１
【０５０１】
実施例１６ｉ  ５‐クロロ‐１‐エチル‐６，７‐ビス（（４‐メトキシベンジル）オキシ）‐３‐（ピロリジン‐１‐イルメチル）キノリン‐４（１Ｈ）‐オン
【０５０２】
【化１２９】
2014528965.tif 000131
１，２‐ジクロロエタン（ＤＣＥ）（２００ｍＬ）中の５‐クロロ‐１‐エチル‐６，７‐ビス（（４‐メトキシベンジル）オキシ）‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロキノリン‐３‐カルボアルデヒド（２１．３ｇ、３４．４ｍｍｏｌ）の溶液へ、ピロリジン（３．１３ｍＬ、３７．８ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１０．９３ｇ、５１．６ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、室温にて３時間攪拌した。次に、反応混合物を濃縮し、ＤＣＭと鹹水とに分配し、ＤＣＭで２回抽出した。１つにまとめた有機抽出物を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を真空除去した。粗生成物を、次に、順相クロマトグラフィ（ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ  Ｒｆ）を通して、［ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ（ｖ：ｖ：ｖ＝８０：２０：２）］：ＤＣＭ（０％から６０％）で溶出することで精製して、５‐クロロ‐１‐エチル‐６，７‐ビス（（４‐メトキシベンジル）オキシ）‐３‐（ピロリジン‐１‐イルメチル）キノリン‐４（１Ｈ）‐オンを、薄黄色固体として得た（１７ｇ、３０．２ｍｍｏｌ、収率８８％）。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋：５６３．２
【０５０３】
実施例１６ｊ  （Ｓ）‐４‐ｔｅｒｔ‐ブチル  １‐（４‐メトキシベンジル）  ２‐（（（Ｚ）‐（１‐（２‐（（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール‐４‐イル）‐２‐（（（５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）‐３‐（ヨードメチル）‐２‐（（（４‐メトキシベンジル）オキシ）カルボニル）‐５‐オキシド‐８‐オキソ‐５‐チア‐１‐アザビシクロ［４．２．０］オクタ‐２‐エン‐７‐イル）アミノ）‐２‐オキソエチリデン）アミノ）オキシ）スクシネート
【０５０４】
【化１３０】
2014528965.tif 000132
アセトン（１００ｍＬ）中の（Ｓ）‐４‐ｔｅｒｔ‐ブチル  １‐（４‐メトキシベンジル）  ２‐（（（Ｚ）‐（１‐（２‐（（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール‐４‐イル）‐２‐（（（５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）‐３‐（クロロメチル）‐２‐（（（４‐メトキシベンジル）オキシ）カルボニル）‐５‐オキシド‐８‐オキソ‐５‐チア‐１‐アザビシクロ［４．２．０］オクタ‐２‐エン‐７‐イル）アミノ）‐２‐オキソエチリデン）アミノ）オキシ）スクシネート（１０．６０ｇ、１１．２０ｍｍｏｌ）（シオノギより）の溶液へ、室温にて、ヨウ化ナトリウム（２．５２ｇ、１６．８０ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、同じ温度にて２時間にわたって攪拌した。ＬＣＭＳにより、反応の完了が示された。固体をろ過で除去し、ろ液を真空濃縮し、残渣を、Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ自動シリカゲルクロマトグラフィ（１２０ｇ  Ｇｏｌｄカラム）により、酢酸エチル／ヘキサン（０〜５０％）で溶出することで精製して、（Ｓ）‐４‐ｔｅｒｔ‐ブチル  １‐（４‐メトキシベンジル）  ２‐（（（Ｚ）‐（１‐（２‐（（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール‐４‐イル）‐２‐（（（５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）‐３‐（ヨードメチル）‐２‐（（（４‐メトキシベンジル）オキシ）カルボニル）‐５‐オキシド‐８‐オキソ‐５‐チア‐１‐アザビシクロ［４．２．０］オクタ‐２‐エン‐７‐イル）アミノ）‐２‐オキソエチリデン）アミノ）オキシ）スクシネートを、黄色固体として得た（９．７ｇ、９．３５ｍｍｏｌ、収率８３％）。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋：１０３７．８
【０５０５】
実施例１６ｋ  １‐（（（６Ｒ，７Ｒ）‐７‐（（Ｚ）‐２‐（（（（Ｓ）‐４‐（ｔｅｒｔ‐ブトキシ）‐１‐（（４‐メトキシベンジル）オキシ）‐１，４‐ジオキソブタン‐２‐イル）オキシ）イミノ）‐２‐（２‐（（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール‐４‐イル）アセタミド）‐２‐（（（４‐メトキシベンジル）オキシ）カルボニル）‐８‐オキソ‐５‐チア‐１‐アザビシクロ［４．２．０］オクタ‐２‐エン‐３‐イル）メチル）‐１‐（（５‐クロロ‐１‐エチル‐６，７‐ビス（（４‐メトキシベンジル）オキシ）‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロキノリン‐３‐イル）メチル）ピロリジン‐１‐イウム
【０５０６】
【化１３１】
2014528965.tif 000133
ＤＭＡ（２０ｍＬ）中の５‐クロロ‐１‐エチル‐６，７‐ビス（（４‐メトキシベンジル）オキシ）‐３‐（ピロリジン‐１‐イルメチル）キノリン‐４（１Ｈ）‐オン（実施例１６ｉ）（２．０ｇ、３．５５ｍｍｏｌ）の懸濁液へ、Ｎ２下、１５℃にて、ＤＭＡ（８ｍＬ）中の（Ｓ）‐４‐ｔｅｒｔ‐ブチル  １‐（４‐メトキシベンジル）  ２‐（（（Ｚ）‐（１‐（２‐（（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール‐４‐イル）‐２‐（（（５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）‐３‐（ヨードメチル）‐２‐（（（４‐メトキシベンジル）オキシ）カルボニル）‐５‐オキシド‐８‐オキソ‐５‐チア‐１‐アザビシクロ［４．２．０］オクタ‐２‐エン‐７‐イル）アミノ）‐２‐オキソエチリデン）アミノ）オキシ）スクシネート（３．６９ｇ、３．５５ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物は、数分後に透明溶液となり、同じ温度にて攪拌を２時間にわたって継続した。次に、Ｎ，Ｎ‐ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（５６．００ｍＬ）を添加した。この混合物を、−７０℃まで冷却し、ＰＢｒ３（０．７３７ｍＬ、７．８１ｍｍｏｌ）を滴下することで処理した。この混合物を、−４０℃まで加温した。ＬＣＭＳにより、スルホキシドの還元の完了が示された。この有機溶液を、氷冷した５％  ＮａＣｌ（２５０ｍＬ、０．０５Ｍ  ＨＣｌを含有）に注ぎ入れ、約１５分間攪拌した。固体をろ過によって分離し、水で洗浄し、高真空下にて乾燥して、１‐（（（６Ｒ，７Ｒ）‐７‐（（Ｚ）‐２‐（（（（Ｓ）‐４‐（ｔｅｒｔ‐ブトキシ）‐１‐（（４‐メトキシベンジル）オキシ）‐１，４‐ジオキソブタン‐２‐イル）オキシ）イミノ）‐２‐（２‐（（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール‐４‐イル）アセタミド）‐２‐（（（４‐メトキシベンジル）オキシ）カルボニル）‐８‐オキソ‐５‐チア‐１‐アザビシクロ［４．２．０］オクタ‐２‐エン‐３‐イル）メチル）‐１‐（（５‐クロロ‐１‐エチル‐６，７‐ビス（（４‐メトキシベンジル）オキシ）‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロキノリン‐３‐イル）メチル）ピロリジン‐１‐イウムを、褐色固体として得た（５．９９ｇ、純度８４％、３．４５ｍｍｏｌ、収率９７％）。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋：１４５６．５
【０５０７】
実施例１６ｌ  （６Ｒ，７Ｒ）‐７‐（（Ｚ）‐２‐（２‐アミノチアゾール‐４‐イル）‐２‐（（（Ｓ）‐１，２‐ジカルボキシエトキシ）イミノ）アセタミド）‐３‐（（１‐（（５‐クロロ‐１‐エチル‐６，７‐ジヒドロキシ‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロキノリン‐３‐イル）メチル）ピロリジン‐１‐イウム‐１‐イル）メチル）‐８‐オキソ‐５‐チア‐１‐アザビシクロ［４．２．０］オクタ‐２‐エン‐２‐カルボキシレート
【０５０８】
【化１３２】
2014528965.tif 000134
ジクロロメタン（ＤＣＭ）（３０ｍＬ）中の１‐（（（６Ｒ，７Ｒ）‐７‐（（Ｚ）‐２‐（（（（Ｓ）‐４‐（ｔｅｒｔ‐ブトキシ）‐１‐（（４‐メトキシベンジル）オキシ）‐１，４‐ジオキソブタン‐２‐イル）オキシ）イミノ）‐２‐（２‐（（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール‐４‐イル）アセタミド）‐２‐（（（４‐メトキシベンジル）オキシ）カルボニル）‐８‐オキソ‐５‐チア‐１‐アザビシクロ［４．２．０］オクタ‐２‐エン‐３‐イル）メチル）‐１‐（（５‐クロロ‐１‐エチル‐６，７‐ビス（（４‐メトキシベンジル）オキシ）‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロキノリン‐３‐イル）メチル）ピロリジン‐１‐イウム（５．９９ｇ、３．４５ｍｍｏｌ）の溶液へ、Ｎ２下、０℃にて、アニソール（３．７７ｍＬ、３４．５ｍｍｏｌ）を、続いて２，２，２‐トリフルオロ酢酸（１０．０ｍＬ、１３０ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、室温まで加温し、室温にて一晩攪拌した。ＬＣＭＳにより、脱保護の完了が示された。この混合物を０℃に冷却し、次にジイソプロピルエーテル（１００ｍＬ）を添加した。この混合物を１０分間攪拌し、固体をろ過によって回収し、ジイソプロピルエーテル（２×２０ｍＬ）で２回洗浄した。固体（約４．４ｇ）を、ＣＨ３ＣＮ（２５ｍＬ）／水（２５ｍＬ）／２Ｍ  ＨＣｌ（１０ｍＬ）の混合物に溶解し、ＨＰ２０ＳＳ樹脂（３０ｇ）を次に添加した。この混合物を濃縮乾固し、この樹脂を、ＨＰ２０ＳＳ樹脂（４５ｇ）を含有するプレカラムにロードし、次に、Ｃ１８カラムを用い、０〜３０％  ＣＨ３ＣＮ／水で溶出する逆相Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈによって精製して、（６Ｒ，７Ｒ）‐７‐（（Ｚ）‐２‐（２‐アミノチアゾール‐４‐イル）‐２‐（（（Ｓ）‐１，２‐ジカルボキシエトキシ）イミノ）アセタミド）‐３‐（（１‐（（５‐クロロ‐１‐エチル‐６，７‐ジヒドロキシ‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロキノリン‐３‐イル）メチル）ピロリジン‐１‐イウム‐１‐イル）メチル）‐８‐オキソ‐５‐チア‐１‐アザビシクロ［４．２．０］オクタ‐２‐エン‐２‐カルボキシレートを、僅かに褐色の固体として得た（Ｆ１：０．９７５ｇ、１．１８９ｍｍｏｌ、３４．４％）。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋：８２０．２．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール‐ｄ４）δ  ｐｐｍ  １．５０（ｔ，
Ｊ＝７．０７Ｈｚ，３Ｈ）２．２２（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）２．９３‐２．９９（ｍ，２Ｈ）３．４４‐３．６５（ｍ，６Ｈ）３．８９‐３．９８（ｍ，１Ｈ）４．０９‐４．２１（ｍ，１Ｈ）４．２７‐４．４１（ｍ，３Ｈ）４．４６‐４．５５（ｍ，１Ｈ）５．０９‐５．１６（ｍ，１Ｈ）５．２５‐５．３３（ｍ，１Ｈ）５．８５‐５．９０（ｍ，１Ｈ）６．９３（ｓ，１Ｈ）７．０４‐７．１１（ｍ，１Ｈ）８．１９‐８．２６（ｍ，１Ｈ）
【０５０９】
実施例１７  （６Ｒ，７Ｒ）‐７‐（（Ｚ）‐２‐（２‐アミノチアゾール‐４‐イル）‐２‐（（（Ｓ）‐１，２‐ジカルボキシエトキシ）イミノ）アセタミド）‐３‐（（１‐（（５‐クロロ‐１‐エチル‐６，７‐ジヒドロキシ‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロキノリン‐３‐イル）メチル）ピロリジン‐１‐イウム‐１‐イル）メチル）‐８‐オキソ‐５‐チア‐１‐アザビシクロ［４．２．０］オクタ‐２‐エン‐２‐カルボキシレート，ナトリウム塩
【０５１０】
【化１３３】
2014528965.tif 000135
（６Ｒ，７Ｒ）‐７‐（（Ｚ）‐２‐（２‐アミノチアゾール‐４‐イル）‐２‐（（（Ｓ）‐１，２‐ジカルボキシエトキシ）イミノ）アセタミド）‐３‐（（１‐（（５‐クロロ‐１‐エチル‐６，７‐ジヒドロキシ‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロキノリン‐３‐イル）メチル）ピロリジン‐１‐イウム‐１‐イル）メチル）‐８‐オキソ‐５‐チア‐１‐アザビシクロ［４．２．０］オクタ‐２‐エン‐２‐カルボキシレート（実施例１６ｌ）（０．２３３ｇ、０．２８４ｍｍｏｌ）を、超音波の補助の下に純水（ＨＰＬＣグレード、１５ｍＬ）中に懸濁し、０℃に冷却した。激しく攪拌しながら、ＮａＯＨ水溶液（０．２Ｎ、１．４２ｍＬ、０．２８４ｍｍｏｌ）を、Ｅｐｐｅｎｄｏｒｆピペットからこの懸濁液へゆっくり添加した。添加の後、ドライアイスの小片を添加して過剰のＮａＯＨをすべて失活させた。次に、この淡黄色溶液を凍結し、凍結乾燥して、（６Ｒ，７Ｒ）‐７‐（（Ｚ）‐２‐（２‐アミノチアゾール‐４‐イル）‐２‐（（（Ｓ）‐１，２‐ジカルボキシエトキシ）イミノ）アセタミド）‐３‐（（１‐（（５‐クロロ‐１‐エチル‐６，７‐ジヒドロキシ‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロキノリン‐３‐イル）メチル）ピロリジン‐１‐イウム‐１‐イル）メチル）‐８‐オキソ‐５‐チア‐１‐アザビシクロ［４．２．０］オクタ‐２‐エン‐２‐カルボキシレート，ナトリウム塩を、オフホワイト色固体として得た（０．２３９ｇ、０．２７８ｍｍｏｌ、収率８．０５％）。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋：８２０．３．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，酸化ジュウテリウム）δ  ｐｐｍ  １．３０（ｔ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，３Ｈ）２．０１（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）２．５９‐２．６８（ｍ，２Ｈ）３．１８‐３．４７（ｍ，６Ｈ）３．８７（ｄ，Ｊ＝１６．６７Ｈｚ，１Ｈ）３．９４‐４．３６（ｍ，５Ｈ）４．７８‐４．８８（ｍ，１Ｈ）５．２８（ｄ，Ｊ＝５．０５Ｈｚ，１Ｈ）５．７２（ｄ，Ｊ＝５．０５Ｈｚ，１Ｈ）６．８８（ｓ，２Ｈ）７．９８‐８．０９（ｍ，１Ｈ）
【０５１１】
実施例１８  （６Ｒ，７Ｒ）‐７‐（（Ｚ）‐２‐（２‐アミノチアゾール‐４‐イル）‐２‐（（（Ｓ）‐１，２‐ジカルボキシエトキシ）イミノ）アセタミド）‐３‐（（１‐（（５‐クロロ‐１‐エチル‐６，７‐ジヒドロキシ‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロキノリン‐３‐イル）メチル）ピロリジン‐１‐イウム‐１‐イル）メチル）‐８‐オキソ‐５‐チア‐１‐アザビシクロ［４．２．０］オクタ‐２‐エン‐２‐カルボキシレート，二ナトリウム塩
【０５１２】
【化１３４】
2014528965.tif 000136
（６Ｒ，７Ｒ）‐７‐（（Ｚ）‐２‐（２‐アミノチアゾール‐４‐イル）‐２‐（（（Ｓ）‐１，２‐ジカルボキシエトキシ）イミノ）アセタミド）‐３‐（（１‐（（５‐クロロ‐１‐エチル‐６，７‐ジヒドロキシ‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロキノリン‐３‐イル）メチル）ピロリジン‐１‐イウム‐１‐イル）メチル）‐８‐オキソ‐５‐チア‐１‐アザビシクロ［４．２．０］オクタ‐２‐エン‐２‐カルボキシレート（実施例１６ｌ）（０．６０１ｇ、０．７３３ｍｍｏｌ）の懸濁液を、アセトン‐ドライアイス浴を用いて−５〜０℃に冷却した。激しく攪拌しながら、ＮａＯＨ水溶液（０．２Ｎ）を、混合物のｐＨが６．５に達するまで、Ｅｐｐｅｎｄｏｒｆピペットからこの懸濁液へゆっくり添加した（約７．２ｍＬのＮａＯＨを添加）。添加の後、ドライアイスの小片を添加して過剰のＮａＯＨをすべて失活させた。次に、この溶液を凍結し、凍結乾燥して、（６Ｒ，７Ｒ）‐７‐（（Ｚ）‐２‐（２‐アミノチアゾール‐４‐イル）‐２‐（（（Ｓ）‐１，２‐ジカルボキシエトキシ）イミノ）アセタミド）‐３‐（（１‐（（５‐クロロ‐１‐エチル‐６，７‐ジヒドロキシ‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロキノリン‐３‐イル）メチル）ピロリジン‐１‐イウム‐１‐イル）メチル）‐８‐オキソ‐５‐チア‐１‐アザビシクロ［４．２．０］オクタ‐２‐エン‐２‐カルボキシレート，二ナトリウム塩を、オフホワイト色固体として得た（０．６３３ｇ、０．６８７ｍｍｏｌ、収率９４％）。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋：８２０．３．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，酸化ジュウテリウム）δ  ｐｐｍ  １．３３（ｔ，Ｊ＝６．６９Ｈｚ，３Ｈ）２．０２（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）２．６０（ｓ，２Ｈ）３．２２‐３．５０（ｍ，６Ｈ）３．８２‐３．９３（ｍ，１Ｈ）３．９６‐４．０７（ｍ，１Ｈ）４．１０‐４．４０（ｍ，４Ｈ）４．８１‐４．９０（ｍ，１Ｈ）５．２６‐５．３２（ｍ，１Ｈ）５．７０‐５．７８（ｍ，１Ｈ）６．９０（ｓ，２Ｈ）８．０１‐８．１２（ｍ，１Ｈ）
【０５１３】
実施例１９  （６Ｒ，７Ｒ）‐７‐（（Ｚ）‐２‐（２‐アミノチアゾール‐４‐イル）‐２‐（（（２‐カルボキシプロパン‐２‐イル）オキシ）イミノ）アセタミド）‐３‐（（１‐（（５‐クロロ‐１‐エチル‐６，７‐ジヒドロキシ‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロキノリン‐３‐イル）メチル）ピロリジン‐１‐イウム‐１‐イル）メチル）‐８‐オキソ‐５‐チア‐１‐アザビシクロ［４．２．０］オクタ‐２‐エン‐２‐カルボキシレート
【０５１４】
【化１３５】
2014528965.tif 000137
【０５１５】
実施例１９ａ  （６Ｒ，７Ｒ）‐４‐メトキシベンジル  ７‐（（Ｚ）‐２‐（（（１‐（ｔｅｒｔ‐ブトキシ）‐２‐メチル‐１‐オキソプロパン‐２‐イル）オキシ）イミノ）‐２‐（２‐（（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール‐４‐イル）アセタミド）‐３‐（ヨードメチル）‐８‐オキソ‐５‐チア‐１‐アザビシクロ［４．２．０］オクタ‐２‐エン‐２‐カルボキシレート  ５‐オキシド
【０５１６】
【化１３６】
2014528965.tif 000138
アセトン（１００ｍＬ）中の（６Ｒ，７Ｒ）‐４‐メトキシベンジル  ７‐（（Ｚ）‐２‐（（（１‐（ｔｅｒｔ‐ブトキシ）‐２‐メチル‐１‐オキソプロパン‐２‐イル）オキシ）イミノ）‐２‐（２‐（（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール‐４‐イル）アセタミド）‐３‐（クロロメチル）‐８‐オキソ‐５‐チア‐１‐アザビシクロ［４．２．０］オクタ‐２‐エン‐２‐カルボキシレート  ５‐オキシド（１０．００ｇ、１２．５６ｍｍｏｌ）の溶液へ、室温にて、ヨウ化ナトリウム（２．８２ｇ、１８．８４ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、同じ温度にて２時間にわたって攪拌した。ＬＣＭＳにより、反応の完了が示された。固体をろ過で除去し、ろ液を真空濃縮し、残渣を、Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ自動シリカゲルクロマトグラフィ（１２０ｇ  Ｇｏｌｄカラム）により、酢酸エチル／ヘキサン（０〜５０％）で溶出することで精製して、（６Ｒ，７Ｒ）‐４‐メトキシベンジル  ７‐（（Ｚ）‐２‐（（（１‐（ｔｅｒｔ‐ブトキシ）‐２‐メチル‐１‐オキソプロパン‐２‐イル）オキシ）イミノ）‐２‐（２‐（（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール‐４‐イル）アセタミド）‐３‐（ヨードメチル）‐８‐オキソ‐５‐チア‐１‐アザビシクロ［４．２．０］オクタ‐２‐エン‐２‐カルボキシレート  ５‐オキシドを、黄色固体として得た（１０．８６ｇ、１２．２３ｍｍｏｌ、収率９７％）。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋：８８７．９
【０５１７】
実施例１９ｂ  １‐（（（６Ｒ，７Ｒ）‐７‐（（Ｚ）‐２‐（（（１‐（ｔｅｒｔ‐ブトキシ）‐２‐メチル‐１‐オキソプロパン‐２‐イル）オキシ）イミノ）‐２‐（２‐（（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール‐４‐イル）アセタミド）‐２‐（（（４‐メトキシベンジル）オキシ）カルボニル）‐８‐オキソ‐５‐チア‐１‐アザビシクロ［４．２．０］オクタ‐２‐エン‐３‐イル）メチル）‐１‐（（５‐クロロ‐１‐エチル‐６，７‐ビス（（４‐メトキシベンジル）オキシ）‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロキノリン‐３‐イル）メチル）ピロリジン‐１‐イウム
【０５１８】
【化１３７】
2014528965.tif 000139
ＤＭＡ（１０ｍＬ）中の５‐クロロ‐１‐エチル‐６，７‐ビス（（４‐メトキシベンジル）オキシ）‐３‐（ピロリジン‐１‐イルメチル）キノリン‐４（１Ｈ）‐オン（実施例１６ｉ）（０．９８２ｇ、１．７４４ｍｍｏｌ）の懸濁液へ、Ｎ２下、１０℃にて、ＤＭＡ（５ｍＬ）中の（６Ｒ，７Ｒ）‐４‐メトキシベンジル  ７‐（（Ｚ）‐２‐（（（１‐（ｔｅｒｔ‐ブトキシ）‐２‐メチル‐１‐オキソプロパン‐２‐イル）オキシ）イミノ）‐２‐（２‐（（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール‐４‐イル）アセタミド）‐３‐（ヨードメチル）‐８‐オキソ‐５‐チア‐１‐アザビシクロ［４．２．０］オクタ‐２‐エン‐２‐カルボキシレート  ５‐オキシド（１．５４８ｇ、１．７４４ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物は、数分後に透明溶液となり、１０〜１５℃での攪拌を２．５時間にわたって継続した。次に、Ｎ，Ｎ‐ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（３０．００ｍＬ）を添加した。この混合物を、−７０℃に冷却し、トリブロモホスフィン（０．３６２ｍＬ、３．８４ｍｍｏｌ）を滴下して処理した。この混合物を、３０分間かけて−４０℃まで加温した。ＬＣＭＳにより、スルホキシドの還元の完了が示された。この有機溶液を、氷冷した５％  ＮａＣｌ（１５０ｍＬ、０．０５Ｍ   ＨＣｌ含有）に注ぎ入れ、約１５分間攪拌した。固体をろ過で分離し、水で洗浄し、高真空下にて乾燥して、１‐（（（６Ｒ，７Ｒ）‐７‐（（Ｚ）‐２‐（（（１‐（ｔｅｒｔ‐ブトキシ）‐２‐メチル‐１‐オキソプロパン‐２‐イル）オキシ）イミノ）‐２‐（２‐（（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール‐４‐イル）アセタミド）‐２‐（（（４‐メトキシベンジル）オキシ）カルボニル）‐８‐オキソ‐５‐チア‐１‐アザビシクロ［４．２．０］オクタ‐２‐エン‐３‐イル）メチル）‐１‐（（５‐クロロ‐１‐エチル‐６，７‐ビス（（４‐メトキシベンジル）オキシ）‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロキノリン‐３‐イル）メチル）ピロリジン‐１‐イウムを、暗褐色泡状固体として得た（２．６６８ｇ、純度８０％、１．６３２ｍｍｏｌ、収率９４％）。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋：１３０６．１
【０５１９】
実施例１９ｃ  （６Ｒ，７Ｒ）‐７‐（（Ｚ）‐２‐（２‐アミノチアゾール‐４‐イル）‐２‐（（（２‐カルボキシプロパン‐２‐イル）オキシ）イミノ）アセタミド）‐３‐（（１‐（（５‐クロロ‐１‐エチル‐６，７‐ジヒドロキシ‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロキノリン‐３‐イル）メチル）ピロリジン‐１‐イウム‐１‐イル）メチル）‐８‐オキソ‐５‐チア‐１‐アザビシクロ［４．２．０］オクタ‐２‐エン‐２‐カルボキシレート
【０５２０】
【化１３８】
2014528965.tif 000140
ジクロロメタン（ＤＣＭ）（１５ｍＬ）中の１‐（（（６Ｒ，７Ｒ）‐７‐（（Ｚ）‐２‐（（（１‐（ｔｅｒｔ‐ブトキシ）‐２‐メチル‐１‐オキソプロパン‐２‐イル）オキシ）イミノ）‐２‐（２‐（（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール‐４‐イル）アセタミド）‐２‐（（（４‐メトキシベンジル）オキシ）カルボニル）‐８‐オキソ‐５‐チア‐１‐アザビシクロ［４．２．０］オクタ‐２‐エン‐３‐イル）メチル）‐１‐（（５‐クロロ‐１‐エチル‐６，７‐ビス（（４‐メトキシベンジル）オキシ）‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロキノリン‐３‐イル）メチル）ピロリジン‐１‐イウム（２．６６８ｇ、純度８０％、１．６３２ｍｍｏｌ）の溶液へ、Ｎ２下、０℃にて、アニソール（１．７８３ｍＬ、１６．３２ｍｍｏｌ）を、続いてＴＦＡ（５．０ｍＬ、６４．９ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、室温まで加温し、室温にて一晩攪拌した。ＬＣＭＳにより、脱保護の完了が示された。この混合物を０℃に冷却した。次に、ジイソプロピルエーテル（５０ｍＬ）を添加した。この混合物を１０分間攪拌し、固体をろ過によって回収し、ジイソプロピルエーテル（２×１０ｍＬ）で２回洗浄した。固体（約２．０ｇ）を、ＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）／水（１０ｍＬ）／２Ｍ  ＨＣｌ（２．５ｍＬ）の混合物に溶解し、ＨＰ２０ＳＳ樹脂（１２ｇ）を次に添加した。混合物を濃縮乾固し、この樹脂を、ＨＰ２０ＳＳ樹脂（１５ｇ）を含有するプレカラムにロードし、次に、Ｃ１８カラムを用い、０〜３０％  ＣＨ３ＣＮ／水で溶出する逆相Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈによって精製して、（６Ｒ，７Ｒ）‐７‐（（Ｚ）‐２‐（２‐アミノチアゾール‐４‐イル）‐２‐（（（２‐カルボキシプロパン‐２‐イル）オキシ）イミノ）アセタミド）‐３‐（（１‐（（５‐クロロ‐１‐エチル‐６，７‐ジヒドロキシ‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロキノリン‐３‐イル）メチル）ピロリジン‐１‐イウム‐１‐イル）メチル）‐８‐オキソ‐５‐チア‐１‐アザビシクロ［４．２．０］オクタ‐２‐エン‐２‐カルボキシレートを、僅かに褐色の固体として得た（０．６６ｇ、０．７９３ｍｍｏｌ、収率４８．６％）。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋：７９０．１．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール‐ｄ４）δ  ｐｐｍ  １．５０（ｓ，３Ｈ）１．６２（ｄ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ，６
Ｈ）２．１２‐２．２８（ｍ，４Ｈ）３．４２‐３．６３（ｍ，６Ｈ）３．９５‐４．０５（ｍ，１Ｈ）４．０７‐４．１６（ｍ，１Ｈ）４．２６‐４．４０（ｍ，３Ｈ）４．４７‐４．５５（ｍ，１Ｈ）５．３０‐５．３７（ｍ，１Ｈ）５．８９‐５．９７（ｍ，１Ｈ）６．９１（ｓ，１Ｈ）７．０４‐７．１０（ｍ，１Ｈ）８．１７‐８．２４（ｍ，１Ｈ）
【０５２１】
実施例２０  （６Ｒ，７Ｒ）‐７‐（（Ｚ）‐２‐（２‐アミノチアゾール‐４‐イル）‐２‐（（（２‐カルボキシラートプロパン‐２‐イル）オキシ）イミノ）アセタミド）‐３‐（（１‐（（５‐クロロ‐１‐エチル‐６，７‐ジヒドロキシ‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロキノリン‐３‐イル）メチル）ピロリジン‐１‐イウム‐１‐イル）メチル）‐８‐オキソ‐５‐チア‐１‐アザビシクロ［４．２．０］オクタ‐２‐エン‐２‐カルボキシレート，ナトリウム塩
【０５２２】
【化１３９】
2014528965.tif 000141
水（２０ｍＬ）中の（６Ｒ，７Ｒ）‐７‐（（Ｚ）‐２‐（２‐アミノチアゾール‐４‐イル）‐２‐（（（２‐カルボキシプロパン‐２‐イル）オキシ）イミノ）アセタミド）‐３‐（（１‐（（５‐クロロ‐１‐エチル‐６，７‐ジヒドロキシ‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロキノリン‐３‐イル）メチル）ピロリジン‐１‐イウム‐１‐イル）メチル）‐８‐オキソ‐５‐チア‐１‐アザビシクロ［４．２．０］オクタ‐２‐エン‐２‐カルボキシレート（実施例１９ｃ）（０．３６１ｇ、０．４５７ｍｍｏｌ）の懸濁液へ、０℃にて、０．２Ｎ  水酸化ナトリウム（２．２８４ｍＬ、０．４５７ｍｍｏｌ）を滴下し、続いてドライアイスの小キューブを添加した。次に、この混合物を凍結し、凍結乾燥して、（６Ｒ，７Ｒ）‐７‐（（Ｚ）‐２‐（２‐アミノチアゾール‐４‐イル）‐２‐（（（２‐カルボキシラートプロパン‐２‐イル）オキシ）イミノ）アセタミド）‐３‐（（１‐（（５‐クロロ‐１‐エチル‐６，７‐ジヒドロキシ‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロキノリン‐３‐イル）メチル）ピロリジン‐１‐イウム‐１‐イル）メチル）‐８‐オキソ‐５‐チア‐１‐アザビシクロ［４．２．０］オクタ‐２‐エン‐２‐カルボキシレート，ナトリウム塩を、薄褐色固体として得た（０．３７１ｇ、０．４１１ｍｍｏｌ、収率９０％）。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋：７９０．１．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，酸化ジュウテリウム）δ  ｐｐｍ  １．２０‐１．４８（ｍ，９Ｈ）２．０３（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）３．１８‐３．５２（ｍ，６Ｈ）３．８１‐４．０９（ｍ，４Ｈ）４．１１‐４．３４（ｍ，２Ｈ）５．３０（ｄ，Ｊ＝５．０５Ｈｚ，１Ｈ）５．７６（ｄ，Ｊ＝４．８０Ｈｚ，１Ｈ）６．６９（ｓ，１Ｈ）６．８２（ｓ，１Ｈ）７．９４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）
【０５２３】
実施例２１  （６Ｒ，７Ｒ）‐７‐（（Ｚ）‐２‐（２‐アミノ‐５‐クロロチアゾール‐４‐イル）‐２‐（（（Ｓ）‐１，２‐ジカルボキシエトキシ）イミノ）アセタミド）‐３‐（（１‐（（５‐クロロ‐１‐エチル‐６，７‐ジヒドロキシ‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロキノリン‐３‐イル）メチル）ピロリジン‐１‐イウム‐１‐イル）メチル）‐８‐オキソ‐５‐チア‐１‐アザビシクロ［４．２．０］オクタ‐２‐エン‐２‐カルボキシレート，ナトリウム塩
【０５２４】
【化１４０】
2014528965.tif 000142
【０５２５】
実施例２１ａ  ２‐（２‐（（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール‐４‐イル）‐２‐オキソ酢酸
【０５２６】
【化１４１】
2014528965.tif 000143
ジクロロメタン（ＤＣＭ）（５００ｍＬ）中のエチル  ２‐（２‐アミノチアゾール‐４‐イル）‐２‐オキソアセテート（３０ｇ、１５０ｍｍｏｌ）の懸濁液へ、（Ｂｏｃ）２Ｏ（４８．７ｍＬ、２１０ｍｍｏｌ）およびＤＡＢＣＯ（１６．８１ｇ、１５０ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温にて一晩攪拌した。ＬＣＭＳにより、反応の完了が示された。溶媒を真空除去し、得られた残渣に、２Ｍ  ＮａＯＨ（３００ｍＬ、５９９ｍｍｏｌ）の冷却しておいた溶液を添加し、この混合物を、氷浴中にて２時間攪拌した。氷冷水（２５０ｍＬ）を添加し、この混合物を、６Ｎ  ＨＣｌ（水溶液）により、注意深くｐＨ＝１まで酸性化した。析出した物質をろ過によって回収し、水で洗浄し、真空乾燥して、２‐（２‐（（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール‐４‐イル）‐２‐オキソ酢酸を、淡黄色固体として得た（３３．５ｇ、１２３ｍｍｏｌ、収率８２％）。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｎａ）＋：２９５．０
【０５２７】
実施例２１ｂ  ２‐（２‐（（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）アミノ）‐５‐クロロチアゾール‐４‐イル）‐２‐オキソ酢酸
【０５２８】
【化１４２】
2014528965.tif 000144
１，４‐ジオキサン（２００ｍＬ）中の２‐（２‐（（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール‐４‐イル）‐２‐オキソ酢酸（２３．５ｇ、８６ｍｍｏｌ）の懸濁液へ、ＮＣＳ（１２．２２ｇ、９１ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。この混合物を、４０℃にて２．５時間攪拌した。この混合物を室温まで冷却し、ろ過によって不溶性物質を除去した。ろ液を真空濃縮した。残渣をＥｔ２Ｏに取り、ろ過した。ろ液をＥｔＯＡｃで希釈し、水および鹹水で洗浄した。この有機溶液を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。オイル状の残渣に、ｎ‐ヘキサンおよびＥｔ２Ｏを添加し、この混合物を真空濃縮した。研和後、２‐（２‐（（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）アミノ）‐５‐クロロチアゾール‐４‐イル）‐２‐オキソ酢酸を、薄黄色固体として得た（２２．８ｇ、７４．３ｍｍｏｌ、収率８６％）。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｎａ）＋：３２９．０
【０５２９】
実施例２１ｃ  （Ｒ）‐２，５‐ジオキソテトラヒドロフラン‐３‐イル  ２，２，２‐トリフルオロアセテート
【０５３０】
【化１４３】
2014528965.tif 000145
純（Ｒ）‐２‐ヒドロキシコハク酸（６０ｇ、４４７ｍｍｏｌ）へ、氷浴中にて攪拌しながら、ＴＦＡＡ（１４５ｍＬ、１０２９ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を１時間攪拌し、次に、室温にて３時間攪拌した。トルエンを添加し、この混合物を真空濃縮することで、（Ｒ）‐２，５‐ジオキソテトラヒドロフラン‐３‐イル  ２，２，２‐トリフルオロアセテートが白色固体として得られ（９４．７ｇ、４４７ｍｍｏｌ、収率１００％）、これをさらなる精製を行わずに次の工程で用いた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ‐ｄ６）δ  ｐｐｍ  ３．３５‐３．５９（ｍ，２Ｈ）６．１０（ｄｄ，１Ｈ）
【０５３１】
実施例２１ｄ  （Ｅ）‐ｔｅｒｔ‐ブチル  Ｎ，Ｎ’‐ジイソプロピルカルバムイミデート
【０５３２】
【化１４４】
2014528965.tif 000146
ｔ‐ＢｕＯＨ（２２７ｍＬ、２３７７ｍｍｏｌ）中のＮ，Ｎ’‐メタンジイリデンビス（プロパン‐２‐アミン）（３０７ｍＬ、１９８１ｍｍｏｌ）の溶液へ、室温にて、塩化銅（Ｉ）（１．９６１ｇ、１９．８１ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を、室温にて２４時間攪拌し、得られた混合物を、減圧蒸留して、（Ｅ）‐ｔｅｒｔ‐ブチル  Ｎ，Ｎ’‐ジイソプロピルカルバムイミデートを、無色液体として得た（２７９ｇ、１３９３ｍｍｏｌ、収率７０．３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム‐ｄ４）δ  ｐｐｍ  １．０４（ｄ，Ｊ＝６．０６Ｈｚ，６Ｈ）１．０８（ｄ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ，６Ｈ）１．４６（ｓ，９Ｈ）２．９８‐３．１９（ｍ，１Ｈ）３．２５（ｍ，１Ｈ）３．６４（ｓ，１Ｈ）
【０５３３】
実施例２１ｅ  （Ｒ）‐４‐ｔｅｒｔ‐ブチル  １‐（４‐メトキシベンジル）  ２‐ヒドロキシスクシネート
【０５３４】
【化１４５】
2014528965.tif 000147
ジクロロメタン（ＤＣＭ）（６００ｍＬ）中の（Ｒ）‐２，５‐ジオキソテトラヒドロフラン‐３‐イル  ２，２，２‐トリフルオロアセテート（８５ｇ、４０１ｍｍｏｌ）の溶液へ、（４‐メトキシフェニル）メタノール（１５０ｍＬ、１２０２ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、室温にて３時間攪拌し、次に、ＮａＨＣＯ３の１０％水溶液で３回抽出した。１つにまとめた水性抽出物を、ＤＣＭで洗浄し、２Ｎ  ＨＣｌでｐＨ２まで酸性化し、次に、ＤＣＭで抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過した。ろ液に、（Ｅ）‐ｔｅｒｔ‐ブチル  Ｎ，Ｎ’‐ジイソプロピルカルバムイミデート（１６１ｇ、８０２ｍｍｏｌ）を１時間かけて滴下した。この混合物を、室温にて一晩攪拌した。析出物をろ過によって除去し、ろ液を、順相自動シリカカラムクロマトグラフィ（Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ  ＲＦ）により、ＥＡ／ヘキサン（１０〜８０％）で溶出することで精製して、（Ｒ）‐４‐ｔｅｒｔ‐ブチル  １‐（４‐メトキシベンジル）  ２‐ヒドロキシスクシネートを無色オイルとして得た（６２．５ｇ、２０１ｍｍｏｌ、収率５０．２％）。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｎａ）＋：３３３．１
【０５３５】
実施例２１ｆ  （Ｓ）‐４‐ｔｅｒｔ‐ブチル  １‐（４‐メトキシベンジル）  ２‐（（１，３‐ジオキソイソインドリン‐２‐イル）オキシ）スクシネート
【０５３６】
【化１４６】
2014528965.tif 000148
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１０００ｍＬ）中の（Ｒ）‐４‐ｔｅｒｔ‐ブチル  １‐（４‐メトキシベンジル）  ２‐ヒドロキシスクシネート（６１ｇ、１９７ｍｍｏｌ）、Ｎ‐ヒドロキシフタルイミド（３８．５ｇ、２３６ｍｍｏｌ）、およびトリフェニルホスフィン（６１．９ｇ、２３６ｍｍｏｌ）の混合物へ、ＤＩＡＤ（４５．９ｍＬ、２３６ｍｍｏｌ）を、０℃にて３０分間かけて滴下した。この混合物を、室温にて１時間攪拌した。溶媒を真空除去し、残渣を、順相自動シリカカラムクロマトグラフィ（Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ  ＲＦ）により、ＥＡ／ヘキサン（０〜９０％）で溶出することで精製して、（Ｓ）‐４‐ｔｅｒｔ‐ブチル  １‐（４‐メトキシベンジル）  ２‐（（１，３‐ジオキソイソインドリン‐２‐イル）オキシ）スクシネートを、淡黄色オイルとして得た（８８ｇ、１９３ｍｍｏｌ、収率９８％）。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｎａ）＋：４７８．３
【０５３７】
実施例２１ｇ  （Ｓ）‐４‐ｔｅｒｔ‐ブチル  １‐（４‐メトキシベンジル）  ２‐（アミノオキシ）スクシネート
【０５３８】
【化１４７】
2014528965.tif 000149
ジクロロメタン（ＤＣＭ）（５００ｍＬ）中の（Ｓ）‐４‐ｔｅｒｔ‐ブチル  １‐（４‐メトキシベンジル）  ２‐（（１，３‐ジオキソイソインドリン‐２‐イル）オキシ）スクシネート（６８ｇ、１４９ｍｍｏｌ）の溶液へ、メチルヒドラジン（７．８６ｍＬ、１４９ｍｍｏｌ）を、０℃にて、３０分間かけて滴下した。この混合物を、室温まで加温し、室温にて１時間攪拌した。ＬＣＭＳにより、反応の完了が示された。ろ過によって不溶性物質を除去し、ろ液を濃縮し、トルエンで希釈した。得られた析出物を、再度ろ過によって除去し、ろ液を濃縮して、粗（Ｓ）‐４‐ｔｅｒｔ‐ブチル  １‐（４‐メトキシベンジル）  ２‐（アミノオキシ）スクシネートを、淡黄色オイルとして得た（４７ｇ、１４４ｍｍｏｌ、収率９７％）。この生成物を、さらなる精製を行わずに次の工程で用いた。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋：３２６．１
【０５３９】
実施例２１ｈ  （Ｓ，Ｚ）‐２‐（（（４‐（ｔｅｒｔ‐ブトキシ）‐１‐（（４‐メトキシベンジル）オキシ）‐１，４‐ジオキソブタン‐２‐イル）オキシ）イミノ）‐２‐（２‐（（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）アミノ）‐５‐クロロチアゾール‐４‐イル）酢酸
【０５４０】
【化１４８】
2014528965.tif 000150
メタノール（３００ｍＬ）中の（Ｓ）‐４‐ｔｅｒｔ‐ブチル  １‐（４‐メトキシベンジル）  ２‐（アミノオキシ）スクシネート（３９．７ｇ、１２２ｍｍｏｌ）の溶液へ、２‐（２‐（（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）アミノ）‐５‐クロロチアゾール‐４‐イル）‐２‐オキソ酢酸（実施例２１ｂ）（３４ｇ、１１１ｍｍｏｌ）の溶液を０℃にて添加した。次に、この混合物を、室温まで加温し、２時間攪拌した。ＬＣＭＳにより、反応の完了、および生成物がＺ／Ｅ異性体の混合物（１９：１）として示された。この反応混合物を濃縮し、残渣を、順相自動Ｃ１８カラムクロマトグラフィ（Ｃｏｍｂｉｎｆｌａｓｈ  ＲＦ、１５０ｇカラム、６回実施）により、アセトニトリル／水（０〜９０％）で溶出することで精製して、（Ｓ，Ｚ）‐２‐（（（４‐（ｔｅｒｔ‐ブトキシ）‐１‐（（４‐メトキシベンジル）オキシ）‐１，４‐ジオキソブタン‐２‐イル）オキシ）イミノ）‐２‐（２‐（（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）アミノ）‐５‐クロロチアゾール‐４‐イル）酢酸を、淡黄色固体として得た（４６ｇ、７４．９ｍｍｏｌ、収率６７．６％）。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋：６１４．４．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール‐ｄ４）δ  ｐｐｍ  １．４４（ｓ，９Ｈ）１．５５（ｓ，９Ｈ）２．７４‐２．９６（ｍ，２Ｈ）３．７８（ｓ，３Ｈ）５．０６ｖ５．１３（ｍ，１Ｈ）５．１７（ｓ，２Ｈ）６．８６（ｄ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，２Ｈ）７．３２（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，２Ｈ）
【０５４１】
実施例２１ｉ  （Ｓ）‐４‐ｔｅｒｔ‐ブチル  １‐（４‐メトキシベンジル）  ２‐（（（Ｚ）‐（２‐（（（６Ｒ，７Ｒ）‐２‐（（ベンズヒドリルオキシ）カルボニル）‐３‐（クロロメチル）‐８‐オキソ‐５‐チア‐１‐アザビシクロ［４．２．０］オクタ‐２‐エン‐７‐イル）アミノ）‐１‐（２‐（（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）アミノ）‐５‐クロロチアゾール‐４‐イル）‐２‐オキソエチリデン）アミノ）オキシ）スクシネート
【０５４２】
【化１４９】
2014528965.tif 000151
ジクロロメタン（ＤＣＭ）（２１０ｍＬ）中の（Ｓ，Ｚ）‐２‐（（（４‐（ｔｅｒｔ‐ブトキシ）‐１‐（（４‐メトキシベンジル）オキシ）‐１，４‐ジオキソブタン‐２‐イル）オキシ）イミノ）‐２‐（２‐（（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）アミノ）‐５‐クロロチアゾール‐４‐イル）酢酸（１６．７ｇ、２７．２ｍｍｏｌ）および（６Ｒ，７Ｒ）‐ベンズヒドリル  ７‐アミノ‐３‐（クロロメチル）‐８‐オキソ‐５‐チア‐１‐アザビシクロ［４．２．０］オクタ‐２‐エン‐２‐カルボキシレート，塩酸塩（１２．８９ｇ、２８．６ｍｍｏｌ）の懸濁液へ、−３０℃にて、フェニルホスホロジクロリデート（４．９５ｍＬ、３２．６ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、Ｎ‐メチルモルホリン（８．９７ｍＬ、８２ｍｍｏｌ）を１５分間かけて滴下した。この混合物を、同じ温度にて３時間にわたって攪拌した。ＬＣＭＳにより、反応の完了が示された。１０％  クエン酸水溶液（８５ｍＬ）を添加することで反応停止し、有機溶液を分離し、５％  ＮａＨＣＯ３、鹹水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。残渣を、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ自動シリカゲルクロマトグラフィ（３３０ｇカラム、０〜５０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、（Ｓ）‐４‐ｔｅｒｔ‐ブチル  １‐（４‐メトキシベンジル）  ２‐（（（Ｚ）‐（２‐（（（６Ｒ，７Ｒ）‐２‐（（ベンズヒドリルオキシ）カルボニル）‐３‐（クロロメチル）‐８‐オキソ‐５‐チア‐１‐アザビシクロ［４．２．０］オクタ‐２‐エン‐７‐イル）アミノ）‐１‐（２‐（（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）アミノ）‐５‐クロロチアゾール‐４‐イル）‐２‐オキソエチリデン）アミノ）オキシ）スクシネートを、薄黄色発泡固体として得た（２６ｇ、２５．７ｍｍｏｌ、収率９５％）。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋：１０１０．６
【０５４３】
実施例２１ｊ  （Ｓ）‐４‐ｔｅｒｔ‐ブチル  １‐（４‐メトキシベンジル）  ２‐（（（Ｚ）‐（２‐（（（５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）‐２‐（（ベンズヒドリルオキシ）カルボニル）‐３‐（クロロメチル）‐５‐オキシド‐８‐オキソ‐５‐チア‐１‐アザビシクロ［４．２．０］オクタ‐２‐エン‐７‐イル）アミノ）‐１‐（２‐（（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）アミノ）‐５‐クロロチアゾール‐４‐イル）‐２‐オキソエチリデン）アミノ）オキシ）スクシネート
【０５４４】
【化１５０】
2014528965.tif 000152
ジクロロメタン（ＤＣＭ）（１Ｌ）中の（Ｓ）‐４‐ｔｅｒｔ‐ブチル  １‐（４‐メトキシベンジル）  ２‐（（（Ｚ）‐（２‐（（（６Ｒ，７Ｒ）‐２‐（（ベンズヒドリルオキシ）カルボニル）‐３‐（クロロメチル）‐８‐オキソ‐５‐チア‐１‐アザビシクロ［４．２．０］オクタ‐２‐エン‐７‐イル）アミノ）‐１‐（２‐（（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）アミノ）‐５‐クロロチアゾール‐４‐イル）‐２‐オキソエチリデン）アミノ）オキシ）スクシネート（２７．５ｇ、２７．２ｍｍｏｌ）の溶液へ、−４０℃にて、ジクロロメタン（ＤＣＭ）（２００ｍＬ）中のｍ‐ＣＰＢＡ（６．４０ｇ、２８．６ｍｍｏｌ）の溶液を、１０分間かけて滴下した。この混合物を、同じ温度にて３０分間にわたって攪拌した。ＬＣＭＳにより、反応の完了が示された。この混合物を、１５％  Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（２００ｍＬ）で処理した。有機溶液を分離し、５％  ＮａＨＣＯ３（４００ｍＬ）、鹹水（４００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮した（水浴の温度は高過ぎてはならない−およそ２５℃）。残渣を、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ自動シリカゲルクロマトグラフィ（２２０ｇカラム）により、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（０〜６０％）で溶出することで精製して、（Ｓ）‐４‐ｔｅｒｔ‐ブチル  １‐（４‐メトキシベンジル）  ２‐（（（Ｚ）‐（２‐（（（５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）‐２‐（（ベンズヒドリルオキシ）カルボニル）‐３‐（クロロメチル）‐５‐オキシド‐８‐オキソ‐５‐チア‐１‐アザビシクロ［４．２．０］オクタ‐２‐エン‐７‐イル）アミノ）‐１‐（２‐（（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）アミノ）‐５‐クロロチアゾール‐４‐イル）‐２‐オキソエチリデン）アミノ）オキシ）スクシネートを、薄黄色発泡固体として得た（２７．５ｇ、２５．４ｍｍｏｌ、収率９４％）。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋：１０２６．３
【０５４５】
実施例２１ｋ  （Ｓ）‐４‐ｔｅｒｔ‐ブチル  １‐（４‐メトキシベンジル）  ２‐（（（Ｚ）‐（２‐（（（５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）‐２‐（（ベンズヒドリルオキシ）カルボニル）‐３‐（ヨードメチル）‐５‐オキシド‐８‐オキソ‐５‐チア‐１‐アザビシクロ［４．２．０］オクタ‐２‐エン‐７‐イル）アミノ）‐１‐（２‐（（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）アミノ）‐５‐クロロチアゾール‐４‐イル）‐２‐オキソエチリデン）アミノ）オキシ）スクシネート
【０５４６】
【化１５１】
2014528965.tif 000153
アセトン（３００ｍＬ）中の（Ｓ）‐４‐ｔｅｒｔ‐ブチル  １‐（４‐メトキシベンジル）  ２‐（（（Ｚ）‐（２‐（（（５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）‐２‐（（ベンズヒドリルオキシ）カルボニル）‐３‐（クロロメチル）‐５‐オキシド‐８‐オキソ‐５‐チア‐１‐アザビシクロ［４．２．０］オクタ‐２‐エン‐７‐イル）アミノ）‐１‐（２‐（（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）アミノ）‐５‐クロロチアゾール‐４‐イル）‐２‐オキソエチリデン）アミノ）オキシ）スクシネート（２７ｇ、２４．９８ｍｍｏｌ）の溶液へ、ヨウ化ナトリウム（５．６２ｇ、３７．５ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、室温にて１．５時間にわたって攪拌した。ＬＣＭＳにより、反応の完了が示された。固体をろ過によって除去し、ろ液を真空濃縮し、残渣を、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ  Ｒｆ自動シリカゲルクロマトグラフィ（３３０ｇカラム）により、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（０〜５０％）で溶出することで精製して、（Ｓ）‐４‐ｔｅｒｔ‐ブチル  １‐（４‐メトキシベンジル）  ２‐（（（Ｚ）‐（２‐（（（５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）‐２‐（（ベンズヒドリルオキシ）カルボニル）‐３‐（ヨードメチル）‐５‐オキシド‐８‐オキソ‐５‐チア‐１‐アザビシクロ［４．２．０］オクタ‐２‐エン‐７‐イル）アミノ）‐１‐（２‐（（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）アミノ）‐５‐クロロチアゾール‐４‐イル）‐２‐オキソエチリデン）アミノ）オキシ）スクシネートを、赤褐色固体として得た（１８ｇ、１４．９７ｍｍｏｌ、収率５９．９％）。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋：１１１８．１
【０５４７】
実施例２１ｌ  １‐（（（６Ｒ，７Ｒ）‐２‐（（ベンズヒドリルオキシ）カルボニル）‐７‐（（Ｚ）‐２‐（（（（Ｓ）‐４‐（ｔｅｒｔ‐ブトキシ）‐１‐（（４‐メトキシベンジル）オキシ）‐１，４‐ジオキソブタン‐２‐イル）オキシ）イミノ）‐２‐（２‐（（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）アミノ）‐５‐クロロチアゾール‐４‐イル）アセタミド）‐８‐オキソ‐５‐チア‐１‐アザビシクロ［４．２．０］オクタ‐２‐エン‐３‐イル）メチル）‐１‐（（５‐クロロ‐１‐エチル‐６，７‐ビス（（４‐メトキシベンジル）オキシ）‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロキノリン‐３‐イル）メチル）ピロリジン‐１‐イウム
【０５４８】
【化１５２】
2014528965.tif 000154
ＤＭＡ（５ｍＬ）中の５‐クロロ‐１‐エチル‐６，７‐ビス（（４‐メトキシベンジル）オキシ）‐３‐（ピロリジン‐１‐イルメチル）キノリン‐４（１Ｈ）‐オン（実施例１６ｉ）（０．７３６ｇ、１．３０７ｍｍｏｌ）の溶液へ、Ｎ２下、１５℃にて、ＤＭＡ（５ｍＬ）中の（Ｓ）‐４‐ｔｅｒｔ‐ブチル  １‐（４‐メトキシベンジル）  ２‐（（（Ｚ）‐（２‐（（（５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）‐２‐（（ベンズヒドリルオキシ）カルボニル）‐３‐（ヨードメチル）‐５‐オキシド‐８‐オキソ‐５‐チア‐１‐アザビシクロ［４．２．０］オクタ‐２‐エン‐７‐イル）アミノ）‐１‐（２‐（（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）アミノ）‐５‐クロロチアゾール‐４‐イル）‐２‐オキソエチリデン）アミノ）オキシ）スクシネート（１．４６２ｇ、１．３０７ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、同じ温度にて３時間にわたって攪拌した。次に、Ｎ，Ｎ‐ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（２０．００ｍＬ）を添加した。この混合物を、−７０℃に冷却し、ＰＢｒ３（０．２７１ｍＬ、２．８８ｍｍｏｌ）を滴下して処理した。この混合物を、−４０℃まで加温した。ＬＣＭＳにより、スルホキシドの還元の完了が示された。この有機溶液を、氷冷した５％  ＮａＣｌ（１２０ｍＬ、０．０５Ｍ   ＨＣｌ含有）に注ぎ入れ、約１５分間攪拌した。固体をろ過によって分離し、水（２×１０ｍＬ）で洗浄し、高真空下にて乾燥して、１‐（（（６Ｒ，７Ｒ）‐２‐（（ベンズヒドリルオキシ）カルボニル）‐７‐（（Ｚ）‐２‐（（（（Ｓ）‐４‐（ｔｅｒｔ‐ブトキシ）‐１‐（（４‐メトキシベンジル）オキシ）‐１，４‐ジオキソブタン‐２‐イル）オキシ）イミノ）‐２‐（２‐（（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）アミノ）‐５‐クロロチアゾール‐４‐イル）アセタミド）‐８‐オキソ‐５‐チア‐１‐アザビシクロ［４．２．０］オクタ‐２‐エン‐３‐イル）メチル）‐１‐（（５‐クロロ‐１‐エチル‐６，７‐ビス（（４‐メトキシベンジル）オキシ）‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロキノリン‐３‐イル）メチル）ピロリジン‐１‐イウムを、暗褐色固体として得た（２．４１ｇ、１．０１８ｍｍｏｌ、純度６５％、収率７８％）。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋：１５３８．１
【０５４９】
実施例２１ｍ  （６Ｒ，７Ｒ）‐７‐（（Ｚ）‐２‐（２‐アミノ‐５‐クロロチアゾール‐４‐イル）‐２‐（（（Ｓ）‐１，２‐ジカルボキシエトキシ）イミノ）アセタミド）‐３‐（（１‐（（５‐クロロ‐１‐エチル‐６，７‐ジヒドロキシ‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロキノリン‐３‐イル）メチル）ピロリジン‐１‐イウム‐１‐イル）メチル）‐８‐オキソ‐５‐チア‐１‐アザビシクロ［４．２．０］オクタ‐２‐エン‐２‐カルボキシレート，ナトリウム塩
【０５５０】
【化１５３】
2014528965.tif 000155
ジクロロメタン（ＤＣＭ）（１５ｍＬ）中の１‐（（（６Ｒ，７Ｒ）‐２‐（（ベンズヒドリルオキシ）カルボニル）‐７‐（（Ｚ）‐２‐（（（（Ｓ）‐４‐（ｔｅｒｔ‐ブトキシ）‐１‐（（４‐メトキシベンジル）オキシ）‐１，４‐ジオキソブタン‐２‐イル）オキシ）イミノ）‐２‐（２‐（（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）アミノ）‐５‐クロロチアゾール‐４‐イル）アセタミド）‐８‐オキソ‐５‐チア‐１‐アザビシクロ［４．２．０］オクタ‐２‐エン‐３‐イル）メチル）‐１‐（（５‐クロロ‐１‐エチル‐６，７‐ビス（（４‐メトキシベンジル）オキシ）‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロキノリン‐３‐イル）メチル）ピロリジン‐１‐イウム（２．４１ｇ、１．０１８ｍｍｏｌ）の溶液へ、Ｎ２下、０℃にて、アニソール（１．１１２ｍＬ、１０．１８ｍｍｏｌ）を、続いてＴＦＡ（５．０ｍＬ、６４．９ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、室温まで加温し、室温にて一晩攪拌した。ＬＣＭＳにより、脱保護の完了が示された。この混合物を０℃に冷却し、次に、ジイソプロピルエーテル（５０ｍＬ）を添加した。この混合物を１０分間攪拌し、固体をろ過によって回収し、ジイソプロピルエーテル（２×１０ｍＬ）で２回洗浄した。この粗生成物をを、ＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）／水（１０ｍＬ）／２Ｍ  ＨＣｌ（２．５ｍＬ）の混合物に溶解し、ＨＰ２０ＳＳ樹脂（１０ｇ）を次に添加した。この混合物を濃縮乾固し、この樹脂を、ＨＰ２０ＳＳ樹脂（１５ｇ）を含有するプレカラムにロードし、次に、Ｃ１８カラムを用い、０〜３０％  ＣＨ３ＣＮ／水で溶出する逆相Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈによって精製して、（６Ｒ，７Ｒ）‐７‐（（Ｚ）‐２‐（２‐アミノ‐５‐クロロチアゾール‐４‐イル）‐２‐（（（Ｓ）‐１，２‐ジカルボキシエトキシ）イミノ）アセタミド）‐３‐（（１‐（（５‐クロロ‐１‐エチル‐６，７‐ジヒドロキシ‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロキノリン‐３‐イル）メチル）ピロリジン‐１‐イウム‐１‐イル）メチル）‐８‐オキソ‐５‐チア‐１‐アザビシクロ［４．２．０］オクタ‐２‐エン‐２‐カルボキシレートを、僅かに褐色の固体として得た（０．５０４ｇ、０．５９ｍｍｏｌ、収率４３．３％）。この生成物の一部（０．２８３ｇ、０．３３１ｍｍｏｌ）を、超音波の補助の下に純水（ＨＰＬＣグレード、２０ｍＬ）中に懸濁
し、０℃に冷却した。激しく攪拌しながら、ＮａＯＨ水溶液（０．２Ｎ、１．６５５ｍＬ，０．３３１ｍｍｏｌ）を、Ｅｐｐｅｎｄｏｒｆピペットからこの懸濁液へゆっくり添加した。添加の後、ドライアイスの小片を添加して過剰のＮａＯＨをすべて失活させた。次に、この混合物を凍結し、凍結乾燥して、（６Ｒ，７Ｒ）‐７‐（（Ｚ）‐２‐（２‐アミノ‐５‐クロロチアゾール‐４‐イル）‐２‐（（（Ｓ）‐１，２‐ジカルボキシエトキシ）イミノ）アセタミド）‐３‐（（１‐（（５‐クロロ‐１‐エチル‐６，７‐ジヒドロキシ‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロキノリン‐３‐イル）メチル）ピロリジン‐１‐イウム‐１‐イル）メチル）‐８‐オキソ‐５‐チア‐１‐アザビシクロ［４．２．０］オクタ‐２‐エン‐２‐カルボキシレート，ナトリウム塩を、僅かに褐色の固体として得た（０．２９１ｇ、０．３１５ｍｍｏｌ、収率９５．２％）。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋：８５４．０．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，酸化ジュウテリウム）δ  ｐｐｍ  １．３０（ｔ，Ｊ＝６．９５Ｈｚ，３Ｈ）２．０１（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）２．６９（ｄ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ，２Ｈ）３．２３‐３．４７（ｍ，６Ｈ）３．８３‐３．９２（ｍ，１Ｈ）３．９６‐４．０４（ｍ，１Ｈ）４．０７‐４．１７（ｍ，２Ｈ）４．１８‐４．３７（ｍ，２Ｈ）４．８６（ｔ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ，１Ｈ）５．２７（ｄ，Ｊ＝４．８０Ｈｚ，１Ｈ）５．６７‐５．７６（ｍ，１Ｈ）６．８３‐６．９１（ｍ，１Ｈ）７．９７‐８．０６（ｍ，１Ｈ）
【０５５１】
実施例２２  （６Ｒ，７Ｒ）‐７‐（（Ｚ）‐２‐（２‐アミノ‐５‐クロロチアゾール‐４‐イル）‐２‐（（（２‐カルボキシプロパン‐２‐イル）オキシ）イミノ）アセタミド）‐３‐（（１‐（（５‐クロロ‐１‐エチル‐６，７‐ジヒドロキシ‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロキノリン‐３‐イル）メチル）ピロリジン‐１‐イウム‐１‐イル）メチル）‐８‐オキソ‐５‐チア‐１‐アザビシクロ［４．２．０］オクタ‐２‐エン‐２‐カルボキシレート，ナトリウム塩
【０５５２】
【化１５４】
2014528965.tif 000156
【０５５３】
実施例２２ａ  （Ｚ）‐２‐（（（１‐（ｔｅｒｔ‐ブトキシ）‐２‐メチル‐１‐オキソプロパン‐２‐イル）オキシ）イミノ）‐２‐（２‐（（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール‐４‐イル）酢酸
【０５５４】
【化１５５】
2014528965.tif 000157
ジクロロメタン（ＤＣＭ）（８４０ｍＬ）中の（Ｚ）‐２‐（２‐アミノチアゾール‐４‐イル）‐２‐（（（１‐（ｔｅｒｔ‐ブトキシ）‐２‐メチル‐１‐オキソプロパン‐２‐イル）オキシ）イミノ）酢酸（１２０ｇ、３６４ｍｍｏｌ）の溶液へ、氷浴中にて、ＴＥＡ（７６ｍＬ、５４６ｍｍｏｌ）、無水Ｂｏｃの溶液（１１０ｍＬ、４７４ｍｍｏｌ）、およびＤＭＡＰ（８．９０ｇ、７２．９ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、室温にて一晩攪拌した。次に、溶媒を真空除去した。水（１Ｌ）およびジイソプロピルエーテル（７００ｍＬ）をこの混合物に添加した。水層を分離し、トルエンで洗浄し、２Ｎ  ＨＣｌによりｐＨ約２に調節した。水層をトルエンで抽出した。有機層を濃縮した。ＩＰＥを添加し、不溶性物質を研和した（tritulated）。この物質をろ過によって回収し、乾燥して、（Ｚ）‐２‐（（（１‐（ｔｅｒｔ‐ブトキシ）‐２‐メチル‐１‐オキソプロパン‐２‐イル）オキシ）イミノ）‐２‐（２‐（（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール‐４‐イル）酢酸を、白色粉末として得た（６９ｇ、１４５ｍｍｏｌ、収率３９．７％）。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋：４３０．０
【０５５５】
実施例２２ｂ  （Ｚ）‐２‐（（（１‐（ｔｅｒｔ‐ブトキシ）‐２‐メチル‐１‐オキソプロパン‐２‐イル）オキシ）イミノ）‐２‐（２‐（（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）アミノ）‐５‐クロロチアゾール‐４‐イル）酢酸
【０５５６】
【化１５６】
2014528965.tif 000158
Ｎ，Ｎ‐ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（７３５ｍＬ）中の（Ｚ）‐２‐（（（１‐（ｔｅｒｔ‐ブトキシ）‐２‐メチル‐１‐オキソプロパン‐２‐イル）オキシ）イミノ）‐２‐（２‐（（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール‐４‐イル）酢酸（７０ｇ、１４７ｍｍｏｌ）およびＮＣＳ（２３．５０ｇ、１７６ｍｍｏｌ）の溶液を、４０℃にて２．５時間攪拌した。Ｈ２Ｏ（２Ｌ）、ＥｔＯＡｃ（１Ｌ）、および５％  チオ硫酸ナトリウム水溶液（４００ｍＬ）を添加することで反応停止した。有機層を分離し、Ｈ２Ｏ（２×）、鹹水で洗浄し、乾燥し、蒸発させて、（Ｚ）‐２‐（（（１‐（ｔｅｒｔ‐ブトキシ）‐２‐メチル‐１‐オキソプロパン‐２‐イル）オキシ）イミノ）‐２‐（２‐（（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）アミノ）‐５‐クロロチアゾール‐４‐イル）酢酸を、薄黄色発泡固体として得た（６９ｇ、純度９１％、１３５ｍｍｏｌ、収率９２％）。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋：４６４．２
【０５５７】
実施例２２ｃ  （６Ｒ，７Ｒ）‐ベンズヒドリル  ７‐（（Ｚ）‐２‐（（（１‐（ｔｅｒｔ‐ブトキシ）‐２‐メチル‐１‐オキソプロパン‐２‐イル）オキシ）イミノ）‐２‐（２‐（（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）アミノ）‐５‐クロロチアゾール‐４‐イル）アセタミド）‐３‐（クロロメチル）‐８‐オキソ‐５‐チア‐１‐アザビシクロ［４．２．０］オクタ‐２‐エン‐２‐カルボキシレート
【０５５８】
【化１５７】
2014528965.tif 000159
ジクロロメタン（ＤＣＭ）（３００ｍＬ）中の（Ｚ）‐２‐（（（１‐（ｔｅｒｔ‐ブトキシ）‐２‐メチル‐１‐オキソプロパン‐２‐イル）オキシ）イミノ）‐２‐（２‐（（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）アミノ）‐５‐クロロチアゾール‐４‐イル）酢酸（２０ｇ、３９．２ｍｍｏｌ）および（６Ｒ，７Ｒ）‐ベンズヒドリル  ７‐アミノ‐３‐（クロロメチル）‐８‐オキソ‐５‐チア‐１‐アザビシクロ［４．２．０］オクタ‐２‐エン‐２‐カルボキシレート，塩酸塩（１８．５９ｇ、４１．２ｍｍｏｌ）の懸濁液へ、−３０℃にて、フェニルホスホロジクロリデート（７．１５ｍＬ、４７．１ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、４‐メチルモルホリン（１２．９４ｍＬ、１１８ｍｍｏｌ）を１５分間かけて滴下した。この混合物を、同じ温度にて３時間にわたって攪拌した。ＬＣＭＳにより、反応の完了が示された。１０％  クエン酸水溶液（１２０ｍＬ）を添加することで反応停止し、有機溶液を分離し、５％  ＮａＨＣＯ３、鹹水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。残渣を、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ自動シリカゲルクロマトグラフィ（３３０ｇカラム、０〜４５％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、（６Ｒ，７Ｒ）‐ベンズヒドリル  ７‐（（Ｚ）‐２‐（（（１‐（ｔｅｒｔ‐ブトキシ）‐２‐メチル‐１‐オキソプロパン‐２‐イル）オキシ）イミノ）‐２‐（２‐（（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）アミノ）‐５‐クロロチアゾール‐４‐イル）アセタミド）‐３‐（クロロメチル）‐８‐オキソ‐５‐チア‐１‐アザビシクロ［４．２．０］オクタ‐２‐エン‐２‐カルボキシレートを、薄黄色発泡固体として得た（２９．９ｇ、３４．７ｍｍｏｌ、収率８９％）。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋：８６０．３
【０５５９】
実施例２２ｄ  （５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）‐ベンズヒドリル  ７‐（（Ｚ）‐２‐（（（１‐（ｔｅｒｔ‐ブトキシ）‐２‐メチル‐１‐オキソプロパン‐２‐イル）オキシ）イミノ）‐２‐（２‐（（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）アミノ）‐５‐クロロチアゾール‐４‐イル）アセタミド）‐３‐（クロロメチル）‐８‐オキソ‐５‐チア‐１‐アザビシクロ［４．２．０］オクタ‐２‐エン‐２‐カルボキシレート  ５‐オキシド
【０５６０】
【化１５８】
2014528965.tif 000160
ジクロロメタン（ＤＣＭ）（１．１Ｌ）中の（６Ｒ，７Ｒ）‐ベンズヒドリル  ７‐（（Ｚ）‐２‐（（（１‐（ｔｅｒｔ‐ブトキシ）‐２‐メチル‐１‐オキソプロパン‐２‐イル）オキシ）イミノ）‐２‐（２‐（（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）アミノ）‐５‐クロロチアゾール‐４‐イル）アセタミド）‐３‐（クロロメチル）‐８‐オキソ‐５‐チア‐１‐アザビシクロ［４．２．０］オクタ‐２‐エン‐２‐カルボキシレート（２９．９ｇ、３４．７ｍｍｏｌ）の溶液へ、−４０℃にて、ジクロロメタン（ＤＣＭ）（２２０ｍＬ）中のｍ‐ＣＰＢＡ（８．１７ｇ、３６．５ｍｍｏｌ）の溶液を、１０分間かけて滴下した。この混合物を、同じ温度にて３０分間にわたって攪拌した。ＬＣＭＳにより、反応の完了が示された。この混合物を、１５％  Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（２００ｍＬ）で処理した。有機相を分離し、５％  ＮａＨＣＯ３（４００ｍＬ）、鹹水（４００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。残渣を、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ自動シリカゲルクロマトグラフィ（３３０ｇカラム、０〜５０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、（５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）‐ベンズヒドリル  ７‐（（Ｚ）‐２‐（（（１‐（ｔｅｒｔ‐ブトキシ）‐２‐メチル‐１‐オキソプロパン‐２‐イル）オキシ）イミノ）‐２‐（２‐（（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）アミノ）‐５‐クロロチアゾール‐４‐イル）アセタミド）‐３‐（クロロメチル）‐８‐オキソ‐５‐チア‐１‐アザビシクロ［４．２．０］オクタ‐２‐エン‐２‐カルボキシレート  ５‐オキシドを、薄黄色固体として得た（２９ｇ、３１．８ｍｍｏｌ、収率９１％）。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋：８７６．３
【０５６１】
実施例２２ｅ  （５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）‐ベンズヒドリル  ７‐（（Ｚ）‐２‐（（（１‐（ｔｅｒｔ‐ブトキシ）‐２‐メチル‐１‐オキソプロパン‐２‐イル）オキシ）イミノ）‐２‐（２‐（（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）アミノ）‐５‐クロロチアゾール‐４‐イル）アセタミド）‐３‐（ヨードメチル）‐８‐オキソ‐５‐チア‐１‐アザビシクロ［４．２．０］オクタ‐２‐エン‐２‐カルボキシレート  ５‐オキシド
【０５６２】
【化１５９】
2014528965.tif 000161
アセトン（１２０ｍＬ）中の（５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）‐ベンズヒドリル  ７‐（（Ｚ）‐２‐（（（１‐（ｔｅｒｔ‐ブトキシ）‐２‐メチル‐１‐オキソプロパン‐２‐イル）オキシ）イミノ）‐２‐（２‐（（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）アミノ）‐５‐クロロチアゾール‐４‐イル）アセタミド）‐３‐（クロロメチル）‐８‐オキソ‐５‐チア‐１‐アザビシクロ［４．２．０］オクタ‐２‐エン‐２‐カルボキシレート  ５‐オキシド（１０．５ｇ、１１．５０ｍｍｏｌ）の溶液へ、ヨウ化ナトリウム（２．５８ｇ、１７．２４ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、室温にて１．５時間にわたって攪拌した。ＬＣＭＳにより、反応の完了が示された。固体をろ過によって除去し、ろ液を真空濃縮し、残渣を、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ  Ｒｆ自動シリカゲルクロマトグラフィ（１２０ｇカラム）により、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（０〜４５％）で溶出することで２回精製して、（５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）‐ベンズヒドリル  ７‐（（Ｚ）‐２‐（（（１‐（ｔｅｒｔ‐ブトキシ）‐２‐メチル‐１‐オキソプロパン‐２‐イル）オキシ）イミノ）‐２‐（２‐（（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）アミノ）‐５‐クロロチアゾール‐４‐イル）アセタミド）‐３‐（ヨードメチル）‐８‐オキソ‐５‐チア‐１‐アザビシクロ［４．２．０］オクタ‐２‐エン‐２‐カルボキシレート  ５‐オキシドを、薄褐色発泡固体として得た（７．５ｇ、７．７５ｍｍｏｌ、収率６７．４％）。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋：９６７．９
【０５６３】
実施例２２ｆ  １‐（（（６Ｒ，７Ｒ）‐２‐（（ベンズヒドリルオキシ）カルボニル）‐７‐（（Ｚ）‐２‐（（（１‐（ｔｅｒｔ‐ブトキシ）‐２‐メチル‐１‐オキソプロパン‐２‐イル）オキシ）イミノ）‐２‐（２‐（（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）アミノ）‐５‐クロロチアゾール‐４‐イル）アセタミド）‐８‐オキソ‐５‐チア‐１‐アザビシクロ［４．２．０］オクタ‐２‐エン‐３‐イル）メチル）‐１‐（（５‐クロロ‐１‐エチル‐６，７‐ビス（（４‐メトキシベンジル）オキシ）‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロキノリン‐３‐イル）メチル）ピロリジン‐１‐イウム
【０５６４】
【化１６０】
2014528965.tif 000162
ＤＭＡ（５ｍＬ）中の５‐クロロ‐１‐エチル‐６，７‐ビス（（４‐メトキシベンジル）オキシ）‐３‐（ピロリジン‐１‐イルメチル）キノリン‐４（１Ｈ）‐オン（実施例１６ｉ）（０．７３４ｇ、１．３０４ｍｍｏｌ）の溶液へ、Ｎ２下、１５℃にて、ＤＭＡ（５ｍＬ）中の（６Ｒ，７Ｒ）‐ベンズヒドリル  ７‐（（Ｚ）‐２‐（（（１‐（ｔｅｒｔ‐ブトキシ）‐２‐メチル‐１‐オキソプロパン‐２‐イル）オキシ）イミノ）‐２‐（２‐（（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）アミノ）‐５‐クロロチアゾール‐４‐イル）アセタミド）‐３‐（ヨードメチル）‐８‐オキソ‐５‐チア‐１‐アザビシクロ［４．２．０］オクタ‐２‐エン‐２‐カルボキシレート  ５‐オキシド（１．２６２ｇ、１．３０４ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、同じ温度にて３時間にわたって攪拌した。次に、Ｎ，Ｎ‐ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（２０．００ｍＬ）を添加した。この混合物を、−７０℃に冷却し、トリブロモホスフィン（０．２７０ｍＬ、２．８７ｍｍｏｌ）を滴下して処理した。この混合物を、−４０℃まで加温した。ＬＣＭＳにより、スルホキシドの還元の完了が示された。この有機溶液を、氷冷した５％  ＮａＣｌ（１２０ｍＬ、０．０５Ｍ   ＨＣｌ含有）に注ぎ入れ、約１５分間攪拌した。固体をろ過によって分離し、水（２×１０ｍＬ）で洗浄し、高真空下にて乾燥して、１‐（（（６Ｒ，７Ｒ）‐２‐（（ベンズヒドリルオキシ）カルボニル）‐７‐（（Ｚ）‐２‐（（（１‐（ｔｅｒｔ‐ブトキシ）‐２‐メチル‐１‐オキソプロパン‐２‐イル）オキシ）イミノ）‐２‐（２‐（（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）アミノ）‐５‐クロロチアゾール‐４‐イル）アセタミド）‐８‐オキソ‐５‐チア‐１‐アザビシクロ［４．２．０］オクタ‐２‐エン‐３‐イル）メチル）‐１‐（（５‐クロロ‐１‐エチル‐６，７‐ビス（（４‐メトキシベンジル）オキシ）‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロキノリン‐３‐イル）メチル）ピロリジン‐１‐イウムを、暗褐色固体として得た（２．１９ｇ、１．１３６ｍｍｏｌ、収率８７％）。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋：１３８８．１
【０５６５】
実施例２２ｇ  （６Ｒ，７Ｒ）‐７‐（（Ｚ）‐２‐（２‐アミノ‐５‐クロロチアゾール‐４‐イル）‐２‐（（（２‐カルボキシプロパン‐２‐イル）オキシ）イミノ）アセタミド）‐３‐（（１‐（（５‐クロロ‐１‐エチル‐６，７‐ジヒドロキシ‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロキノリン‐３‐イル）メチル）ピロリジン‐１‐イウム‐１‐イル）メチル）‐８‐オキソ‐５‐チア‐１‐アザビシクロ［４．２．０］オクタ‐２‐エン‐２‐カルボキシレート，ナトリウム塩
【０５６６】
【化１６１】
2014528965.tif 000163
ジクロロメタン（ＤＣＭ）（１２ｍＬ）中の１‐（（（６Ｒ，７Ｒ）‐２‐（（ベンズヒドリルオキシ）カルボニル）‐７‐（（Ｚ）‐２‐（（（１‐（ｔｅｒｔ‐ブトキシ）‐２‐メチル‐１‐オキソプロパン‐２‐イル）オキシ）イミノ）‐２‐（２‐（（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）アミノ）‐５‐クロロチアゾール‐４‐イル）アセタミド）‐８‐オキソ‐５‐チア‐１‐アザビシクロ［４．２．０］オクタ‐２‐エン‐３‐イル）メチル）‐１‐（（５‐クロロ‐１‐エチル‐６，７‐ビス（（４‐メトキシベンジル）オキシ）‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロキノリン‐３‐イル）メチル）ピロリジン‐１‐イウム（２．１９ｇ、１．１３６ｍｍｏｌ）の溶液へ、Ｎ２下、０℃にて、アニソール（１．２４０ｍＬ、１１．３６ｍｍｏｌ）を、続いてＴＦＡ（４．０ｍＬ、５１．９ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、室温まで加温し、室温にて一晩攪拌した。ＬＣＭＳにより、脱保護の完了が示された。この混合物を０℃に冷却し、次に、ジイソプロピルエーテル（５０ｍＬ）を添加した。この混合物を１０分間攪拌し、固体をろ過によって回収し、ジイソプロピルエーテル（２×１０ｍＬ）で２回洗浄した。この粗生成物をを、ＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）／水（１０ｍＬ）／２Ｍ  ＨＣｌ（２．５ｍＬ）の混合物に溶解し、ＨＰ２０ＳＳ樹脂（１０ｇ）を次に添加した。この混合物を濃縮乾固し、この樹脂を、ＨＰ２０ＳＳ樹脂（１５ｇ）を含有するプレカラムにロードし、次に、Ｃ１８カラムを用い、０〜３０％  ＣＨ３ＣＮ／水で溶出する逆相Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈによって精製して、（６Ｒ，７Ｒ）‐７‐（（Ｚ）‐２‐（２‐アミノ‐５‐クロロチアゾール‐４‐イル）‐２‐（（（２‐カルボキシプロパン‐２‐イル）オキシ）イミノ）アセタミド）‐３‐（（１‐（（１‐エチル‐６，７‐ジヒドロキシ‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロシンノリン‐３‐イル）メチル）ピロリジン‐１‐イウム‐１‐イル）メチル）‐８‐オキソ‐５‐チア‐１‐アザビシクロ［４．２．０］オクタ‐２‐エン‐２‐カルボキシレートを、オフホワイト色固体として得た（０．４４０ｇ、０．５３４ｍｍｏｌ、収率４７．０％）。この生成物の一部（０．２４６ｇ、０．２９８ｍｍｏｌ）を、超音波の補助の下に純水（ＨＰＬＣグレード、２０ｍＬ）中に懸濁し、０℃に冷却した。激しく攪拌しながら、
ＮａＯＨ水溶液（０．２Ｎ、１．４９ｍＬ，０．２９８ｍｍｏｌ）を、Ｅｐｐｅｎｄｏｒｆピペットからこの懸濁液へゆっくり添加した。添加の後、ドライアイスの小片を添加して過剰のＮａＯＨをすべて失活させた。次に、この混合物を凍結し、凍結乾燥して、（６Ｒ，７Ｒ）‐７‐（（Ｚ）‐２‐（２‐アミノ‐５‐クロロチアゾール‐４‐イル）‐２‐（（（２‐カルボキシプロパン‐２‐イル）オキシ）イミノ）アセタミド）‐３‐（（１‐（（５‐クロロ‐１‐エチル‐６，７‐ジヒドロキシ‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロキノリン‐３‐イル）メチル）ピロリジン‐１‐イウム‐１‐イル）メチル）‐８‐オキソ‐５‐チア‐１‐アザビシクロ［４．２．０］オクタ‐２‐エン‐２‐カルボキシレート，ナトリウム塩を、淡黄色泡状固体として得た（０．２５３ｇ、０．２７８ｍｍｏｌ、収率９３．３％）。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋：８２４．２．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，酸化ジュウテリウム）δ  ｐｐｍ  １．２７（ｔ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，３Ｈ）１．３９（ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，６Ｈ）１．９０‐２．０９（ｍ，４Ｈ）３．３４（ｂｒ．ｓ．，６Ｈ）３．８４‐４．１１（ｍ，４Ｈ）４．１５‐４．３６（ｍ，２Ｈ）５．３０（ｓ，１Ｈ）５．７２‐５．８２（ｍ，１Ｈ）６．６９‐６．８０（ｍ，１Ｈ）７．９６（ｓ，１Ｈ）
【０５６７】
実施例２３  （６Ｒ，７Ｒ）‐７‐（（Ｚ）‐２‐（２‐アミノチアゾール‐４‐イル）‐２‐（（（２‐カルボキシプロパン‐２‐イル）オキシ）イミノ）アセタミド）‐３‐（（１‐（（１‐エチル‐６，７‐ジヒドロキシ‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロキノリン‐３‐イル）メチル）ピロリジン‐１‐イウム‐１‐イル）メチル）‐８‐オキソ‐５‐チア‐１‐アザビシクロ［４．２．０］オクタ‐２‐エン‐２‐カルボキシレート，ナトリウム塩
【０５６８】
【化１６２】
2014528965.tif 000164
実施例１９ｂにおける５‐クロロ‐１‐エチル‐６，７‐ビス（（４‐メトキシベンジル）オキシ）‐３‐（ピロリジン‐１‐イルメチル）キノリン‐４（１Ｈ）‐オンに代えて１‐エチル‐６，７‐ビス（（４‐メトキシベンジル）オキシ）‐３‐（ピロリジン‐１‐イルメチル）キノリン‐４（１Ｈ）‐オン（実施例９ａ）を用い、実施例１９ａ〜１９ｃおよび実施例２０の手順に従って、化合物を作製した。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋：７５６．２．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，酸化ジュウテリウム）δ  ｐｐｍ  １．２４‐１．４３（ｍ，９Ｈ）２．００（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）３．２９（ｂｒ．ｓ．，６Ｈ）３．８４‐４．０３（ｍ，２Ｈ）４．１２（ｄ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ，２Ｈ）４．１９‐４．２８（ｍ，１Ｈ）４．３０‐４．４０（ｍ，１Ｈ）５．２９（ｄ，Ｊ＝５．０５Ｈｚ，１Ｈ）５．７６（ｄ，Ｊ＝４．８０Ｈｚ，１Ｈ）６．８２（ｓ，１Ｈ）６．８６（ｓ，１Ｈ）７．３３（ｓ，１Ｈ）８．０３（ｓ，１Ｈ）
【０５６９】
実施例２４  （６Ｒ，７Ｒ）‐７‐（（Ｚ）‐２‐（２‐アミノ‐５‐クロロチアゾール‐４‐イル）‐２‐（（（２‐カルボキシプロパン‐２‐イル）オキシ）イミノ）アセタミド）‐３‐（（１‐（（１‐エチル‐６，７‐ジヒドロキシ‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロキノリン‐３‐イル）メチル）ピロリジン‐１‐イウム‐１‐イル）メチル）‐８‐オキソ‐５‐チア‐１‐アザビシクロ［４．２．０］オクタ‐２‐エン‐２‐カルボキシレート
【０５７０】
【化１６３】
2014528965.tif 000165
実施例２２ｆにおける５‐クロロ‐１‐エチル‐６，７‐ビス（（４‐メトキシベンジル）オキシ）‐３‐（ピロリジン‐１‐イルメチル）キノリン‐４（１Ｈ）‐オンに代えて１‐エチル‐６，７‐ビス（（４‐メトキシベンジル）オキシ）‐３‐（ピロリジン‐１‐イルメチル）キノリン‐４（１Ｈ）‐オン（実施例９ａ）を用い、実施例２２ｆ〜２２ｇの２工程の手順に従って、化合物を作製した。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋：７９０．１．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール‐ｄ４）δ  ｐｐｍ  １．５２（ｓ，３Ｈ）１．６１（ｄ，Ｊ＝１．５２Ｈｚ，６Ｈ）２．１９（ｄ，Ｊ＝９．８５Ｈｚ，４Ｈ）３．４０‐３．６８（ｍ，６Ｈ）３．９２‐４．０２（ｍ，１Ｈ）４．０７‐４．１７（ｍ，１Ｈ）４．３１‐４．４４（ｍ，３Ｈ）４．５０‐４．５８（ｍ，１Ｈ）４．９８‐５．０５（ｍ，１Ｈ）５．２５‐５．３２（ｍ，１Ｈ）５．８６‐５．９２（ｍ，１Ｈ）７．１２（ｓ，１Ｈ）７．６６（ｓ，１Ｈ）８．２５（ｓ，１Ｈ）
【０５７１】
実施例２５  （６Ｒ，７Ｒ）‐７‐（（Ｚ）‐２‐（２‐アミノ‐５‐クロロチアゾール‐４‐イル）‐２‐（（（２‐カルボキシプロパン‐２‐イル）オキシ）イミノ）アセタミド）‐３‐（（１‐（（１‐エチル‐６，７‐ジヒドロキシ‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロキノリン‐３‐イル）メチル）ピロリジン‐１‐イウム‐１‐イル）メチル）‐８‐オキソ‐５‐チア‐１‐アザビシクロ［４．２．０］オクタ‐２‐エン‐２‐カルボキシレート，ナトリウム塩
【０５７２】
【化１６４】
2014528965.tif 000166
（６Ｒ，７Ｒ）‐７‐（（Ｚ）‐２‐（２‐アミノチアゾール‐４‐イル）‐２‐（（（２‐カルボキシプロパン‐２‐イル）オキシ）イミノ）アセタミド）‐３‐（（１‐（（５‐クロロ‐１‐エチル‐６，７‐ジヒドロキシ‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロキノリン‐３‐イル）メチル）ピロリジン‐１‐イウム‐１‐イル）メチル）‐８‐オキソ‐５‐チア‐１‐アザビシクロ［４．２．０］オクタ‐２‐エン‐２‐カルボキシレートに代えて（６Ｒ，７Ｒ）‐７‐（（Ｚ）‐２‐（２‐アミノ‐５‐クロロチアゾール‐４‐イル）‐２‐（（（２‐カルボキシプロパン‐２‐イル）オキシ）イミノ）アセタミド）‐３‐（（１‐（（１‐エチル‐６，７‐ジヒドロキシ‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロキノリン‐３‐イル）メチル）ピロリジン‐１‐イウム‐１‐イル）メチル）‐８‐オキソ‐５‐チア‐１‐アザビシクロ［４．２．０］オクタ‐２‐エン‐２‐カルボキシレート（実施例２４）を用い、実施例２０からの手順に従って、化合物を作製した。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋：７９０．１．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，酸化ジュウテリウム）δ  ｐｐｍ  １．３２（ｓ，３Ｈ）１．３９（ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，６Ｈ）１．８８‐２．０９（ｍ，４Ｈ）３．２４‐３．５０（ｍ，６Ｈ）３．８４‐３．９４（ｍ，１Ｈ）３．９４‐４．０４（ｍ，１Ｈ）４．０５‐４．２１（ｍ，２Ｈ）４．２０‐４．３１（ｍ，１Ｈ）４．３１‐４．４３（ｍ，１Ｈ）５．２８（ｄ，Ｊ＝４．８０Ｈｚ，１Ｈ）５．７７（ｄ，Ｊ＝４．８０Ｈｚ，１Ｈ）６．９０（ｓ，１Ｈ）７．３８（ｓ，１Ｈ）８．０５（ｓ，１Ｈ）
【０５７３】
実施例２６  （６Ｒ，７Ｒ）‐７‐（（Ｚ）‐２‐（２‐アミノ‐５‐クロロチアゾール‐４‐イル）‐２‐（（（Ｓ）‐１，２‐ジカルボキシエトキシ）イミノ）アセタミド）‐３‐（（１‐（（１‐エチル‐６，７‐ジヒドロキシ‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロキノリン‐３‐イル）メチル）ピロリジン‐１‐イウム‐１‐イル）メチル）‐８‐オキソ‐５‐チア‐１‐アザビシクロ［４．２．０］オクタ‐２‐エン‐２‐カルボキシレート，ナトリウム塩
【０５７４】
【化１６５】
2014528965.tif 000167
実施例２１ｌにおける５‐クロロ‐１‐エチル‐６，７‐ビス（（４‐メトキシベンジル）オキシ）‐３‐（ピロリジン‐１‐イルメチル）キノリン‐４（１Ｈ）‐オンに代えて１‐エチル‐６，７‐ビス（（４‐メトキシベンジル）オキシ）‐３‐（ピロリジン‐１‐イルメチル）キノリン‐４（１Ｈ）‐オン（実施例９ａ）を用い、実施例２１ｌ〜２１ｍの２工程の手順に従って、化合物を作製した。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋：８２０．２．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，酸化ジュウテリウム）δ  ｐｐｍ  １．３３（ｔ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，３Ｈ）２．００（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）２．６９‐２．７９（ｍ，２Ｈ）３．２３‐３．４９（ｍ，６Ｈ）３．８２‐３．９３（ｍ，１Ｈ）３．９５‐４．０５（ｍ，１Ｈ）４．１２‐４．２４（ｍ，２Ｈ）４．２５‐４．４２（ｍ，２Ｈ）４．８２‐４．９２（ｍ，１Ｈ）４．８７（ｄｄ，Ｊ＝７．８３，５．３１Ｈｚ，２Ｈ）５．２７（ｓ，１Ｈ）５．６７‐５．７７（ｍ，１Ｈ）６．９６‐７．０６（ｍ，１Ｈ）７．４２（ｓ，１Ｈ）８．０９（ｓ，１Ｈ）
【０５７５】
実施例２７  （６Ｒ，７Ｒ）‐７‐（（Ｚ）‐２‐（２‐アミノチアゾール‐４‐イル）‐２‐（（（Ｓ）‐１，２‐ジカルボキシエトキシ）イミノ）アセタミド）‐３‐（（１‐（２‐（５‐クロロ‐１‐エチル‐６，７‐ジヒドロキシ‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロキノリン‐３‐カルボキシアミド）エチル）ピロリジン‐１‐イウム‐１‐イル）メチル）‐８‐オキソ‐５‐チア‐１‐アザビシクロ［４．２．０］オクタ‐２‐エン‐２‐カルボキシレート，ナトリウム塩
【０５７６】
【化１６６】
2014528965.tif 000168
【０５７７】
実施例２７ａ  ５‐クロロ‐１‐エチル‐６，７‐ビス（（４‐メトキシベンジル）オキシ）‐４‐オキソ‐Ｎ‐（２‐（ピロリジン‐１‐イル）エチル）‐１，４‐ジヒドロキノリン‐３‐カルボキシアミド
【０５７８】
【化１６７】
2014528965.tif 000169
Ｎ，Ｎ‐ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（７５ｍＬ）中の５‐クロロ‐１‐エチル‐６，７‐ビス（（４‐メトキシベンジル）オキシ）‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロキノリン‐３‐カルボン酸（実施例１６ｆ）（５ｇ、８．６８ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＨＡＴＵ（３．９６ｇ、１０．４２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（４．５５ｍＬ、２６．１ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を、室温にて１５分間攪拌した。次に、２‐（ピロリジン‐１‐イル）エタナミン（１．５０２ｍＬ、９．５５ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を、室温にて１時間攪拌した。この混合物を濃縮し、水とＤＣＭとに分配した。有機層を分離し、水（２×）、飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）、および鹹水で洗浄した。この有機溶液を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。残渣を、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（０〜２５％）で溶出する自動シリカゲルクロマトグラフィ（ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ  Ｒｆ）、続いて、ＡＣＮ／水（０〜１００％）で溶出する逆相クロマトグラフィ（ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ  Ｒｆ）により精製して、５‐クロロ‐１‐エチル‐６，７‐ビス（（４‐メトキシベンジル）オキシ）‐４‐オキソ‐Ｎ‐（２‐（ピロリジン‐１‐イル）エチル）‐１，４‐ジヒドロキノリン‐３‐カルボキシアミドを、白色固体として得た（３．６ｇ、５．８１ｍｍｏｌ、収率６６．９％）。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋：６２０．５
【０５７９】
実施例２７ｂ  （６Ｒ，７Ｒ）‐７‐（（Ｚ）‐２‐（２‐アミノチアゾール‐４‐イル）‐２‐（（（Ｓ）‐１，２‐ジカルボキシエトキシ）イミノ）アセタミド）‐３‐（（１‐（２‐（５‐クロロ‐１‐エチル‐６，７‐ジヒドロキシ‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロキノリン‐３‐カルボキシアミド）エチル）ピロリジン‐１‐イウム‐１‐イル）メチル）‐８‐オキソ‐５‐チア‐１‐アザビシクロ［４．２．０］オクタ‐２‐エン‐２‐カルボキシレート，ナトリウム塩
【０５８０】
【化１６８】
2014528965.tif 000170
実施例１６ｋにおける５‐クロロ‐１‐エチル‐６，７‐ビス（（４‐メトキシベンジル）オキシ）‐３‐（ピロリジン‐１‐イルメチル）キノリン‐４（１Ｈ）‐オンに代えて５‐クロロ‐１‐エチル‐６，７‐ビス（（４‐メトキシベンジル）オキシ）‐４‐オキソ‐Ｎ‐（２‐（ピロリジン‐１‐イル）エチル）‐１，４‐ジヒドロキノリン‐３‐カルボキシアミドを用い、実施例１６ｋ〜１６ｌ、および１７に記載の手順に従って、化合物を作製した。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋：８７７．６．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，酸化ジュウテリウム）δ  ｐｐｍ  １．２７（ｔ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，３Ｈ）２．１１（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）２．６５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）３．３７‐３．７２（ｍ，８Ｈ）３．７６‐３．８９（ｍ，２Ｈ）３．９２‐４．１５（ｍ，４Ｈ）４．８０‐４．８６（ｍ，１Ｈ）５．２０‐５．２９（ｍ，１Ｈ）５．７４（ｄ，Ｊ＝４．５５Ｈｚ，１Ｈ）６．６７‐６．７５（ｍ，１Ｈ）６．８０（ｓ，１Ｈ）８．２０‐８．２９（ｍ，１Ｈ）
【０５８１】
実施例２８  （６Ｒ，７Ｒ）‐７‐（（Ｚ）‐２‐（２‐アミノ‐５‐クロロチアゾール‐４‐イル）‐２‐（（（２‐カルボキシプロパン‐２‐イル）オキシ）イミノ）アセタミド）‐３‐（（１‐（（１‐エチル‐６，７‐ジヒドロキシ‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロシンノリン‐３‐イル）メチル）ピロリジン‐１‐イウム‐１‐イル）メチル）‐８‐オキソ‐５‐チア‐１‐アザビシクロ［４．２．０］オクタ‐２‐エン‐２‐カルボキシレート，ナトリウム塩
【０５８２】
【化１６９】
2014528965.tif 000171
実施例２２ｆにおける５‐クロロ‐１‐エチル‐６，７‐ビス（（４‐メトキシベンジル）オキシ）‐３‐（ピロリジン‐１‐イルメチル）キノリン‐４（１Ｈ）‐オンに代えて１‐エチル‐６，７‐ビス（（４‐メトキシベンジル）オキシ）‐３‐（ピロリジン‐１‐イルメチル）シンノリン‐４（１Ｈ）‐オン（実施例８ｆ）を用い、実施例２２ｆ〜２２ｇからの手順に従って、化合物を作製した。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋：７９１．９．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，酸化ジュウテリウム）δ  ｐｐｍ  １．２８‐１．４７（ｍ，９Ｈ）２．０４（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）３．３３‐３．６３（ｍ，６Ｈ）３．８１‐３．９２（ｍ，１Ｈ）４．１０‐４．２２（ｍ，１Ｈ）４．３４（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）４．４７（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）５．２７（ｄ，Ｊ＝５．０５Ｈｚ，１Ｈ）５．７３‐５．８０（ｍ，１Ｈ）６．８３（ｓ，１Ｈ）７．１７（ｓ，１Ｈ）
【０５８３】
実施例２９  （６Ｒ，７Ｒ）‐７‐（（Ｚ）‐２‐（２‐アミノ‐５‐クロロチアゾール‐４‐イル）‐２‐（（（Ｓ）‐１，２‐ジカルボキシエトキシ）イミノ）アセタミド）‐３‐（（１‐（（１‐エチル‐６，７‐ジヒドロキシ‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロシンノリン‐３‐イル）メチル）ピロリジン‐１‐イウム‐１‐イル）メチル）‐８‐オキソ‐５‐チア‐１‐アザビシクロ［４．２．０］オクタ‐２‐エン‐２‐カルボキシレート，ナトリウム塩
【０５８４】
【化１７０】
2014528965.tif 000172
実施例２１ｌにおける５‐クロロ‐１‐エチル‐６，７‐ビス（（４‐メトキシベンジル）オキシ）‐３‐（ピロリジン‐１‐イルメチル）キノリン‐４（１Ｈ）‐オンに代えて１‐エチル‐６，７‐ビス（（４‐メトキシベンジル）オキシ）‐３‐（ピロリジン‐１‐イルメチル）シンノリン‐４（１Ｈ）‐オン（実施例８ｆ）を用い、実施例２１ｌ〜２１ｍからの手順に従って、化合物を作製した。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋：８２１．２．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，酸化ジュウテリウム）δ  ｐｐｍ  １．３７（ｔ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，３Ｈ）２．０５（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）２．７３‐２．８４（ｍ，２Ｈ）３．４９（ｄ，Ｊ＝１６．４２Ｈｚ，６Ｈ）３．８５（ｄ，Ｊ＝１６．９３Ｈｚ，１Ｈ）４．１８（ｓ，１Ｈ）４．３８（ｄ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，２Ｈ）４．４８（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）４．８４‐４．９０（ｍ，１Ｈ）５．２５（ｄ，Ｊ＝４．８０Ｈｚ，１Ｈ）５．７０（ｄ，Ｊ＝４．８０Ｈｚ，１Ｈ）６．９４（ｓ，１Ｈ）７．２１（ｓ，１Ｈ）
【０５８５】
実施例３０  （６Ｒ，７Ｒ）‐７‐（（Ｚ）‐２‐（２‐アミノチアゾール‐４‐イル）‐２‐（（（Ｓ）‐１，２‐ジカルボキシエトキシ）イミノ）アセタミド）‐３‐（（１‐（２‐（１‐エチル‐６，７‐ジヒドロキシ‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロシンノリン‐３‐カルボキシアミド）エチル）ピロリジン‐１‐イウム‐１‐イル）メチル）‐８‐オキソ‐５‐チア‐１‐アザビシクロ［４．２．０］オクタ‐２‐エン‐２‐カルボキシレート，ナトリウム塩
【０５８６】
【化１７１】
2014528965.tif 000173
実施例１６ｋにおける５‐クロロ‐１‐エチル‐６，７‐ビス（（４‐メトキシベンジル）オキシ）‐３‐（ピロリジン‐１‐イルメチル）キノリン‐４（１Ｈ）‐オンに代えて１‐エチル‐６，７‐ビス（（４‐メトキシベンジル）オキシ）‐４‐オキソ‐Ｎ‐（２‐（ピロリジン‐１‐イル）エチル）‐１，４‐ジヒドロキノリン‐３‐カルボキシアミド（実施例１１ａ）を用い、実施例１６ｋ〜１６ｌ、および１７に記載の手順に従って、化合物を作製した。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋：８４４．１．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，酸化ジュウテリウム）δ  ｐｐｍ  １．３５（ｔ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，３Ｈ）２．１２（ｄ，Ｊ＝３．７９Ｈｚ，４Ｈ）２．５８‐２．６５（ｍ，２Ｈ）３．３６‐３．６４（ｍ，８Ｈ）３．６９‐３．９６（ｍ，３Ｈ）４．０３‐４．１３（ｍ，１Ｈ）４．３２‐４．４５（ｍ，２Ｈ）４．７９‐４．８６（ｍ，１Ｈ）５．２４（ｄ，Ｊ＝５．０５Ｈｚ，１Ｈ）５．７１（ｓ，１Ｈ）６．８２（ｓ，１Ｈ）６．９４（ｓ，１Ｈ）７．１９（ｓ，１Ｈ）
【０５８７】
実施例３１  （６Ｒ，７Ｒ）‐７‐（（Ｚ）‐２‐（２‐アミノチアゾール‐４‐イル）‐２‐（（（２‐カルボキシプロパン‐２‐イル）オキシ）イミノ）アセタミド）‐３‐（（１‐（２‐（５‐クロロ‐１‐エチル‐６，７‐ジヒドロキシ‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロシンノリン‐３‐カルボキシアミド）エチル）ピロリジン‐１‐イウム‐２‐イルイウム‐１‐イル）メチル）‐８‐オキソ‐５‐チア‐１‐アザビシクロ［４．２．０］オクタ‐２‐エン‐２‐カルボキシレート，ナトリウム塩
【０５８８】
【化１７２】
2014528965.tif 000174
【０５８９】
実施例３１ａ  １‐エチル‐５‐ニトロ‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロ‐［１，３］ジオキソロ［４，５‐ｇ］シンノリン‐３‐カルボン酸
【０５９０】
【化１７３】
2014528965.tif 000175
０℃に冷却した硫酸（１５ｍＬ）中の１‐エチル‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロ‐［１，３］ジオキソロ［４，５‐ｇ］シンノリン‐３‐カルボン酸（５ｇ、１９．０７ｍｍｏｌ）の溶液へ、硝酸カリウム（２．１２１ｇ、２０．９７ｍｍｏｌ）を、氷水で温度を１０℃未満に維持しながら少しずつ添加した。この混合物を１０℃にて１時間、室温にて１２時間攪拌し、次に、氷冷水（２００ｍＬ）に注ぎ入れた。この混合物をろ過し、固体を水およびエタノールで洗浄して、１‐エチル‐５‐ニトロ‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロ‐［１，３］ジオキソロ［４，５‐ｇ］シンノリン‐３‐カルボン酸を得た（４．４ｇ、１４．３２ｍｍｏｌ、収率７５％）。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋：３０８．２
【０５９１】
実施例３１ｂ  ５‐アミノ‐１‐エチル‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロ‐［１，３］ジオキソロ［４，５‐ｇ］シンノリン‐３‐カルボン酸
【０５９２】
【化１７４】
2014528965.tif 000176
ｐａｒｒシェーカーボトル中、酢酸（１００ｍＬ）および塩酸（３０ｍＬ）中の１‐エチル‐５‐ニトロ‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロ‐［１，３］ジオキソロ［４，５‐ｇ］シンノリン‐３‐カルボン酸（４．２５ｇ、１３．８３ｍｍｏｌ）の懸濁液へ、Ｐｄ／Ｃ（０．６ｇ、５．６４ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を、ｐａｒｒシェーカー上、５０ｐｓｉにて５時間水素化した。この混合物をろ過した。ろ液を５００ｍＬの水へ滴下し、析出物をろ過によって回収し、乾燥して、５‐アミノ‐１‐エチル‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロ‐［１，３］ジオキソロ［４，５‐ｇ］シンノリン‐３‐カルボン酸を得た（３．６ｇ、１２．９９ｍｍｏｌ、収率９４％）。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋：２７８．２
【０５９３】
実施例３１ｃ  ３‐カルボキシ‐１‐エチル‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロ‐［１，３］ジオキソロ［４，５‐ｇ］シンノリン‐５‐ジアゾニウムクロリド
【０５９４】
【化１７５】
2014528965.tif 000177
塩酸（濃）（２０ｍＬ）中の５‐アミノ‐１‐エチル‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロ‐［１，３］ジオキソロ［４，５‐ｇ］シンノリン‐３‐カルボン酸（３．６ｇ、１２．９９ｍｍｏｌ）の混合物を室温にて攪拌し、水（７ｍＬ）中の亜硝酸ナトリウム（０．９８６ｇ、１４．２８ｍｍｏｌ）を、温度を４５℃未満に維持して滴下した。攪拌を５時間継続した。この溶液を、５０ｍＬの水に注ぎ入れ、冷蔵庫中にて一晩静置した。析出物をろ過によって回収し、デシケーター中、ｄｒｉｅｒｉｔｅ上にて乾燥して、３‐カルボキシ‐１‐エチル‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロ‐［１，３］ジオキソロ［４，５‐ｇ］シンノリン‐５‐ジアゾニウムクロリドを得た（３．１５ｇ、９．６７ｍｍｏｌ、収率７４．５％）。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋：３２６．２
【０５９５】
実施例３１ｄ  ５‐クロロ‐１‐エチル‐６，７‐ジヒドロキシ‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロシンノリン‐３‐カルボン酸
【０５９６】
【化１７６】
2014528965.tif 000178
硫酸（１９．９８ｍＬ、１８７ｍｍｏｌ）中の３‐カルボキシ‐１‐エチル‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロ‐［１，３］ジオキソロ［４，５‐ｇ］シンノリン‐５‐ジアゾニウムクロリド（１．８５ｇ、５．６８ｍｍｏｌ）の溶液を、９５℃にて２０時間加熱した。水を添加し、析出物を回収して、５‐クロロ‐１‐エチル‐６，７‐ジヒドロキシ‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロシンノリン‐３‐カルボン酸を得た（１．４６ｇ、５．１３ｍｍｏｌ、収率９０％）。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋：２８５．２
【０５９７】
実施例３１ｅ  ４‐メトキシベンジル  ５‐クロロ‐１‐エチル‐６，７‐ビス（（４‐メトキシベンジル）オキシ）‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロシンノリン‐３‐カルボキシレート
【０５９８】
【化１７７】
2014528965.tif 000179
Ｎ，Ｎ‐ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（２０ｍＬ）中の５‐クロロ‐１‐エチル‐６，７‐ジヒドロキシ‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロシンノリン‐３‐カルボン酸（１．４６ｇ、５．１３ｍｍｏｌ）の溶液へ、炭酸カリウム（１．７７２ｇ、１２．８２ｍｍｏｌ）を、続いて１‐（クロロメチル）‐４‐メトキシベンゼン（１．３９２ｍＬ、１０．２６ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、５０℃にて１２時間加熱し、酢酸エチルで抽出し、水、鹹水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶媒を真空除去し、残渣を、ＩＳＣＯシリカカラム上にてクロマトグラフィに掛け、０〜１０％  メタノール：ジクロロメタンで溶出して、４‐メトキシベンジル  ５‐クロロ‐１‐エチル‐６，７‐ビス（（４‐メトキシベンジル）オキシ）‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロシンノリン‐３‐カルボキシレートを得た（１．４ｇ、２．１７０ｍｍｏｌ、収率４２．３％）。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋：６４５．２
【０５９９】
実施例３１ｆ  ５‐クロロ‐１‐エチル‐６，７‐ビス（（４‐メトキシベンジル）オキシ）‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロシンノリン‐３‐カルボン酸
【０６００】
【化１７８】
2014528965.tif 000180
メタノール（４００ｍＬ）および水（１３３ｍＬ）中の４‐メトキシベンジル  ５‐クロロ‐１‐エチル‐６，７‐ビス（（４‐メトキシベンジル）オキシ）‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロシンノリン‐３‐カルボキシレート（２４ｇ、３７．２ｍｍｏｌ）の溶液へ、水酸化カリウム（８．３５ｇ、１４９ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、３時間加熱して還流した。溶媒を真空除去した。残渣を水に懸濁し、得られた混合物を、２Ｎ  塩酸により酸性化してｐＨ４とした。析出した固体をろ過し、乾燥して、５‐クロロ‐１‐エチル‐６，７‐ビス（（４‐メトキシベンジル）オキシ）‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロシンノリン‐３‐カルボン酸を得た（１２．６ｇ、２４．００ｍｍｏｌ、収率６４．５％）。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋：５２５．２
【０６０１】
実施例３１ｇ  ５‐クロロ‐１‐エチル‐６，７‐ビス（（４‐メトキシベンジル）オキシ）‐４‐オキソ‐Ｎ‐（２‐（ピロリジン‐１‐イル）エチル）‐１，４‐ジヒドロシンノリン‐３‐カルボキシアミド
【０６０２】
【化１７９】
2014528965.tif 000181
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（２５ｍＬ）中の５‐クロロ‐１‐エチル‐６，７‐ビス（（４‐メトキシベンジル）オキシ）‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロシンノリン‐３‐カルボン酸（３ｇ、５．７１ｍｍｏｌ）の懸濁液へ、トリエチルアミン（０．８７６ｍＬ、６．２９ｍｍｏｌ）、続いてクロロギ酸イソブチル（０．８２６ｍＬ、６．２９ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、０℃にて３０分間攪拌した。２‐（ピロリジン‐１‐イル）エタナミン（０．９７９ｇ、８．５７ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を、０℃にて３０分間攪拌し、室温まで２時間かけて加温した。溶媒を除去し、残渣をクロマトグラフィに掛けて、５‐クロロ‐１‐エチル‐６，７‐ビス（（４‐メトキシベンジル）オキシ）‐４‐オキソ‐Ｎ‐（２‐（ピロリジン‐１‐イル）エチル）‐１，４‐ジヒドロシンノリン‐３‐カルボキシアミドを得た（１．２ｇ、１．９３２ｍｍｏｌ、収率３３．８％）。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋：６２１．２
【０６０３】
実施例３１ｈ  １‐（（（６Ｒ，７Ｒ）‐７‐（（Ｚ）‐２‐（（（１‐（ｔｅｒｔ‐ブトキシ）‐２‐メチル‐１‐オキソプロパン‐２‐イル）オキシ）イミノ）‐２‐（２‐（（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール‐４‐イル）アセタミド）‐２‐（（（４‐メトキシベンジル）オキシ）カルボニル）‐８‐オキソ‐５‐チア‐１‐アザビシクロ［４．２．０］オクタ‐２‐エン‐３‐イル）メチル）‐１‐（２‐（５‐クロロ‐１‐エチル‐６，７‐ビス（（４‐メトキシベンジル）オキシ）‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロシンノリン‐３‐カルボキシアミド）エタン‐１‐イルイウム‐１‐イル）ピロリジン‐１‐イウム
【０６０４】
【化１８０】
2014528965.tif 000182
Ｎ，Ｎ‐ジメチルアセタミド（ＤＭＡ）（１０ｍＬ）中の（５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）‐４‐メトキシベンジル  ７‐（（Ｚ）‐２‐（（（１‐（ｔｅｒｔ‐ブトキシ）‐２‐メチル‐１‐オキソプロパン‐２‐イル）オキシ）イミノ）‐２‐（２‐（（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール‐４‐イル）アセタミド）‐３‐（ヨードメチル）‐８‐オキソ‐５‐チア‐１‐アザビシクロ［４．２．０］オクタ‐２‐エン‐２‐カルボキシレート  ５‐オキシド（実施例１９ａ）（０．８５８ｇ、０．９６６ｍｍｏｌ）および５‐クロロ‐１‐エチル‐６，７‐ビス（（４‐メトキシベンジル）オキシ）‐４‐オキソ‐Ｎ‐（２‐（ピロリジン‐１‐イル）エチル）‐１，４‐ジヒドロシンノリン‐３‐カルボキシアミド（０．６ｇ、０．９６６ｍｍｏｌ）の溶液を、４０℃にて３時間加熱し、次に、冷蔵庫中に一晩静置した。Ｎ，Ｎ‐ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（１０ｍＬ）を添加し、この混合物を、−４０℃に冷却し、続いて、ＰＢｒ３（０．１８２ｍＬ、１．９３２ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、−４０℃にて３０分間攪拌し、次に、５％  ＮａＣｌ溶液で反応を停止した。固体をろ過によって回収し、ＩＳＣＯシリカゲルカラム上、０〜２０％  メタノール：ジクロロメタンで溶出することで精製して、１‐（（（６Ｒ，７Ｒ）‐７‐（（Ｚ）‐２‐（（（１‐（ｔｅｒｔ‐ブトキシ）‐２‐メチル‐１‐オキソプロパン‐２‐イル）オキシ）イミノ）‐２‐（２‐（（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール‐４‐イル）アセタミド）‐２‐（（（４‐メトキシベンジル）オキシ）カルボニル）‐８‐オキソ‐５‐チア‐１‐アザビシクロ［４．２．０］オクタ‐２‐エン‐３‐イル）メチル）‐１‐（２‐（５‐クロロ‐１‐エチル‐６，７‐ビス（（４‐メトキシベンジル）オキシ）‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロシンノリン‐３‐カルボキシアミド）エタン‐１‐イルイウム‐１‐イル）ピロリジン‐１‐イウムを得た（１．０８ｇ、０．７９１ｍｍｏｌ、収率８２％）。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋：１３６４．２
【０６０５】
実施例３１ｉ  （６Ｒ，７Ｒ）‐７‐（（Ｚ）‐２‐（２‐アミノチアゾール‐４‐イル）‐２‐（（（２‐カルボキシプロパン‐２‐イル）オキシ）イミノ）アセタミド）‐３‐（（１‐（２‐（５‐クロロ‐１‐エチル‐６，７‐ジヒドロキシ‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロシンノリン‐３‐カルボキシアミド）エチル）ピロリジン‐１‐イウム‐２‐イルイウム‐１‐イル）メチル）‐８‐オキソ‐５‐チア‐１‐アザビシクロ［４．２．０］オクタ‐２‐エン‐２‐カルボキシレート，ナトリウム塩
【０６０６】
【化１８１】
2014528965.tif 000183
ジクロロメタン（ＤＣＭ）（２０ｍＬ）中の１‐（（（６Ｒ，７Ｒ）‐７‐（（Ｚ）‐２‐（（（１‐（ｔｅｒｔ‐ブトキシ）‐２‐メチル‐１‐オキソプロパン‐２‐イル）オキシ）イミノ）‐２‐（２‐（（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール‐４‐イル）アセタミド）‐２‐（（（４‐メトキシベンジル）オキシ）カルボニル）‐８‐オキソ‐５‐チア‐１‐アザビシクロ［４．２．０］オクタ‐２‐エン‐３‐イル）メチル）‐１‐（２‐（５‐クロロ‐１‐エチル‐６，７‐ビス（（４‐メトキシベンジル）オキシ）‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロシンノリン‐３‐カルボキシアミド）エチル）ピロリジン‐１‐イウム‐２‐イルイウム（１．０８ｇ、０．７９１ｍｍｏｌ）の溶液へ、室温にて、アニソール（２．５９ｍＬ、２３．７４ｍｍｏｌ）を、続いてトリフルオロ酢酸（３．０５ｍＬ、３９．６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、室温にて１８時間攪拌し、次にイソプロピルエーテルで研和した。得られた固体を、アセトニトリル、水、および１Ｎ  塩酸に再度溶解し、ＨＰ２０ｓｓ樹脂を添加した。この混合物を濃縮し、ＨＰ２０ｓｓ樹脂を含有するカートリッジにロードした。このカートリッジを、Ｃ１８逆相ＩＳＣＯカラムに接続し、０〜９５％  アセトニトリル：水で溶出した。純粋な所望される生成物の画分を濃縮し、一定重量となるまで凍結乾燥し、次に、１当量の０．２Ｎ  水酸化ナトリウムを添加することでナトリウム塩に変換し、続いて凍結乾燥して、（６Ｒ，７Ｒ）‐７‐（（Ｚ）‐２‐（２‐アミノチアゾール‐４‐イル）‐２‐（（（２‐カルボキシプロパン‐２‐イル）オキシ）イミノ）アセタミド）‐３‐（（１‐（２‐（５‐クロロ‐１‐エチル‐６，７‐ジヒドロキシ‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロシンノリン‐３‐カルボキシアミド）エチル）ピロリジン‐１‐イウム‐２‐イルイウム‐１‐イル）メチル）‐８‐オキソ‐５‐チア‐１‐アザビシクロ［４．２．０］オクタ‐２‐エン‐２‐カルボキシレート，ナトリウム塩を得た（１５０ｍｇ、０．１７２ｍｍｏｌ、収率２１．７８％）。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋：８４７．３；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，酸化ジュウテリウム）δ  ｐｐｍ  １．３１‐１．４５（ｍ，９Ｈ）２．１３（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）３．５８（ｂｒ．ｓ．，６Ｈ）３．７５‐４．１６（ｍ，４Ｈ）４．
４９（ｄ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，４Ｈ）５．３５（ｄ，Ｊ＝５．０５Ｈｚ，１Ｈ）５．６７（ｓ，１Ｈ），６．７２（ｓ，１Ｈ）６．９３（ｓ，１Ｈ）
【０６０７】
実施例３２  １‐（（（６Ｒ，７Ｒ）‐７‐（（Ｚ）‐２‐（２‐アミノ‐５‐クロロチアゾール‐４‐イル）‐２‐（（（２‐カルボキシプロパン‐２‐イル）オキシ）イミノ）アセタミド）‐２‐カルボキシ‐８‐オキソ‐５‐チア‐１‐アザビシクロ［４．２．０］オクタ‐２‐エン‐３‐イル）メチル）‐１‐（２‐（５‐クロロ‐１‐エチル‐６，７‐ジヒドロキシ‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロシンノリン‐３‐カルボキシアミド）エタン‐１‐イルイウム‐１‐イル）ピロリジン‐１‐イウム，ナトリウム塩
【０６０８】
【化１８２】
2014528965.tif 000184
実施例３１ｈにおける（５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）‐４‐メトキシベンジル  ７‐（（Ｚ）‐２‐（（（１‐（ｔｅｒｔ‐ブトキシ）‐２‐メチル‐１‐オキソプロパン‐２‐イル）オキシ）イミノ）‐２‐（２‐（（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール‐４‐イル）アセタミド）‐３‐（ヨードメチル）‐８‐オキソ‐５‐チア‐１‐アザビシクロ［４．２．０］オクタ‐２‐エン‐２‐カルボキシレート  ５‐オキシドに代えて（５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）‐ベンズヒドリル  ７‐（（Ｚ）‐２‐（（（１‐（ｔｅｒｔ‐ブトキシ）‐２‐メチル‐１‐オキソプロパン‐２‐イル）オキシ）イミノ）‐２‐（２‐（（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）アミノ）‐５‐クロロチアゾール‐４‐イル）アセタミド）‐３‐（ヨードメチル）‐８‐オキソ‐５‐チア‐１‐アザビシクロ［４．２．０］オクタ‐２‐エン‐２‐カルボキシレート  ５‐オキシド（実施例２２ｅ）を用い、実施例３１ｈ〜３１ｉに記載の手順に従って、化合物を作製した。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋：８８２．６．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，酸化ジュウテリウム）δ  ｐｐｍ  １．３１‐１．４５（ｍ，９Ｈ）２．１３（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）３．５８（ｂｒ．ｓ．，６Ｈ）３．７５‐４．１６（ｍ，４Ｈ）４．４９（ｄ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，４Ｈ）５．３５（ｄ，Ｊ＝５．０５Ｈｚ，１Ｈ）５．６７（ｓ，１Ｈ）６．９３（ｓ，１Ｈ）
【０６０９】
実施例３３  （６Ｒ，７Ｒ）‐７‐（（Ｚ）‐２‐（２‐アミノ‐５‐クロロチアゾール‐４‐イル）‐２‐（（（Ｓ）‐１，２‐ジカルボキシエトキシ）イミノ）アセタミド）‐３‐（（１‐（２‐（５‐クロロ‐１‐エチル‐６，７‐ジヒドロキシ‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロシンノリン‐３‐カルボキシアミド）エチル）ピロリジン‐１‐イウム‐２‐イルイウム‐１‐イル）メチル）‐８‐オキソ‐５‐チア‐１‐アザビシクロ［４．２．０］オクタ‐２‐エン‐２‐カルボキシレート
【０６１０】
【化１８３】
2014528965.tif 000185
工程３１ｈにおける（５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）‐４‐メトキシベンジル  ７‐（（Ｚ）‐２‐（（（１‐（ｔｅｒｔ‐ブトキシ）‐２‐メチル‐１‐オキソプロパン‐２‐イル）オキシ）イミノ）‐２‐（２‐（（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール‐４‐イル）アセタミド）‐３‐（ヨードメチル）‐８‐オキソ‐５‐チア‐１‐アザビシクロ［４．２．０］オクタ‐２‐エン‐２‐カルボキシレート  ５‐オキシドに代えて（Ｓ）‐４‐ｔｅｒｔ‐ブチル  １‐（４‐メトキシベンジル）  ２‐（（（Ｚ）‐（２‐（（（５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）‐２‐（（ベンズヒドリルオキシ）カルボニル）‐３‐（ヨードメチル）‐５‐オキシド‐８‐オキソ‐５‐チア‐１‐アザビシクロ［４．２．０］オクタ‐２‐エン‐７‐イル）アミノ）‐１‐（２‐（（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）アミノ）‐５‐クロロチアゾール‐４‐イル）‐２‐オキソエチリデン）アミノ）オキシ）スクシネート（実施例２１ｋ）を用い、実施例３１ｈ〜３１ｉに記載の手順に従って、化合物を作製した。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋：９１１．２．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，酸化ジュウテリウム）δ  ｐｐｍ  １．３１‐１．４５（ｍ，９Ｈ）２．１３（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）３．５８（ｂｒ．ｓ．，６Ｈ）３．７５‐４．１６（ｍ，４Ｈ）４．４９（ｄ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，４Ｈ）５．２８（ｄ，Ｊ＝５．０５Ｈｚ，１Ｈ）５．８２（ｓ，１Ｈ）７．４（ｓ，１Ｈ）
【０６１１】
実施例３４  （６Ｒ，７Ｒ）‐７‐（（Ｚ）‐２‐（２‐アミノチアゾール‐４‐イル）‐２‐（（（Ｓ）‐１，２‐ジカルボキシエトキシ）イミノ）アセタミド）‐３‐（（１‐（（５‐クロロ‐１‐エチル‐６，７‐ジヒドロキシ‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロシンノリン‐３‐イル）メチル）ピロリジン‐１‐イウム‐１‐イル）メチル）‐８‐オキソ‐５‐チア‐１‐アザビシクロ［４．２．０］オクタ‐２‐エン‐２‐カルボキシレート，ナトリウム塩
【０６１２】
【化１８４】
2014528965.tif 000186
【０６１３】
実施例３４ａ  ５‐クロロ‐１‐エチル‐３‐（ヒドロキシメチル）‐６，７‐ビス（（４‐メトキシベンジル）オキシ）シンノリン‐４（１Ｈ）‐オン
【０６１４】
【化１８５】
2014528965.tif 000187
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（２５０ｍＬ）中の５‐クロロ‐１‐エチル‐６，７‐ビス（（４‐メトキシベンジル）オキシ）‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロシンノリン‐３‐カルボン酸（実施例３１ｆ）（６．７ｇ、１２．２５ｍｍｏｌ）の黄色懸濁液へ、ＴＥＡ（３．４２ｍＬ、２４．５１ｍｍｏｌ）を添加し、続いてクロロギ酸イソブチル（２．５７ｍＬ、１９．６０ｍｍｏｌ）を注意深く添加した。得られた混合物を、室温にて３時間攪拌した。次に、この粗カーボネート溶液を、氷浴中、エタノール（１５０ｍＬ）中のＮａＢＨ４（３．０１ｇ、８０ｍｍｏｌ）へ、１５分間かけてゆっくり添加し、得られた混合物を、室温にて１時間攪拌した。Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）を添加することで反応を停止し、真空蒸発させた。次に、残渣を水（２００ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（２００ｍＬ）で２回抽出した。有機抽出物を鹹水で洗浄し、次に、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、得られたろ液を真空濃縮することで、５‐クロロ‐１‐エチル‐３‐（ヒドロキシメチル）‐６，７‐ビス（（４‐メトキシベンジル）オキシ）シンノリン‐４（１Ｈ）‐オンが黄色固体として得られ（６．５ｇ、９．１６ｍｍｏｌ、収率７４．８％）、これをさらなる精製を行わずに次の酸化工程で用いた。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：５１１．４
【０６１５】
実施例３４ｂ  ５‐クロロ‐１‐エチル‐６，７‐ビス（（４‐メトキシベンジル）オキシ）‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロシンノリン‐３‐カルボアルデヒド
【０６１６】
【化１８６】
2014528965.tif 000188
ジクロロメタン（ＤＣＭ）（１００ｍＬ）中の５‐クロロ‐１‐エチル‐３‐（ヒドロキシメチル）‐６，７‐ビス（（４‐メトキシベンジル）オキシ）シンノリン‐４（１Ｈ）‐オン（６ｇ、８．４５ｍｍｏｌ）の黄色溶液へ、二酸化マンガン（１２．１１ｇ、１１８ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を、室温にて一晩攪拌した。固体をろ過によって除去し、ＤＣＭで洗浄した。ろ液を濃縮して、５‐クロロ‐１‐エチル‐６，７‐ビス（（４‐メトキシベンジル）オキシ）‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロシンノリン‐３‐カルボアルデヒドを、粗暗褐色固体として得た（４ｇ、４．７９ｍｍｏｌ、収率５６．７％）。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋：５０９．３
【０６１７】
実施例３４ｃ  ５‐クロロ‐１‐エチル‐６，７‐ビス（（４‐メトキシベンジル）オキシ）‐３‐（ピロリジン‐１‐イルメチル）シンノリン‐４（１Ｈ）‐オン
【０６１８】
【化１８７】
2014528965.tif 000189
ジクロロメタン（ＤＣＭ）（８０ｍＬ）中の５‐クロロ‐１‐エチル‐６，７‐ビス（（４‐メトキシベンジル）オキシ）‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロシンノリン‐３‐カルボアルデヒド（３．５ｇ、４．２６ｍｍｏｌ）の溶液へ、ピロリジン（０．３７０ｍＬ、４．４８ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．３５５ｇ、６．４０ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、室温にて１時間攪拌した。次に、反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）および鹹水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を真空除去した。次に、この粗生成物を、順相クロマトグラフィ（ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ  Ｒｆ）により、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（０〜２０％）で溶出することで精製して、５‐クロロ‐１‐エチル‐６，７‐ビス（（４‐メトキシベンジル）オキシ）‐３‐（ピロリジン‐１‐イルメチル）シンノリン‐４（１Ｈ）‐オンを、オレンジ色固体として得た（１．９ｇ、３．３７ｍｍｏｌ、収率７９％）。所望される生成物をＤＣＭに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）および鹹水で洗浄し、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィに通し、その後に次の工程で用いた。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋：５６４．４
【０６１９】
実施例３４ｄ  （６Ｒ，７Ｒ）‐７‐（（Ｚ）‐２‐（２‐アミノチアゾール‐４‐イル）‐２‐（（（Ｓ）‐１，２‐ジカルボキシエトキシ）イミノ）アセタミド）‐３‐（（１‐（（５‐クロロ‐１‐エチル‐６，７‐ジヒドロキシ‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロシンノリン‐３‐イル）メチル）ピロリジン‐１‐イウム‐１‐イル）メチル）‐８‐オキソ‐５‐チア‐１‐アザビシクロ［４．２．０］オクタ‐２‐エン‐２‐カルボキシレート，ナトリウム塩
【０６２０】
【化１８８】
2014528965.tif 000190
工程１６ｋにおける５‐クロロ‐１‐エチル‐６，７‐ビス（（４‐メトキシベンジル）オキシ）‐３‐（ピロリジン‐１‐イルメチル）キノリン‐４（１Ｈ）‐オンに代えて５‐クロロ‐１‐エチル‐６，７‐ビス（（４‐メトキシベンジル）オキシ）‐３‐（ピロリジン‐１‐イルメチル）シンノリン‐４（１Ｈ）‐オン（実施例３４ｃ）を用い、実施例１６ｋ〜１６ｌ、および１７に記載の手順に従って、化合物を作製した。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋：８２１．０．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，酸化ジュウテリウム）δ  ｐｐｍ  １．３３（ｓ，３Ｈ）２．１０（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）２．７４（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）３．３７‐３．７０（ｍ，６Ｈ）３．８０‐３．９４（ｍ，１Ｈ）４．０９‐４．４８（ｍ，５Ｈ）４．８４‐４．９２（ｍ，１Ｈ）５．２４‐５．３３（ｍ，１Ｈ）５．７２（ｄ，Ｊ＝４．８０Ｈｚ，１Ｈ）６．６３‐６．７４（ｍ，１Ｈ）６．８３‐６．９５（ｍ，１Ｈ）
【０６２１】
実施例３５  （６Ｒ，７Ｒ）‐７‐（（Ｚ）‐２‐（２‐アミノ‐５‐クロロチアゾール‐４‐イル）‐２‐（（（Ｓ）‐１，２‐ジカルボキシエトキシ）イミノ）アセタミド）‐３‐（（１‐（（５‐クロロ‐１‐エチル‐６，７‐ジヒドロキシ‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロシンノリン‐３‐イル）メチル）ピロリジン‐１‐イウム‐１‐イル）メチル）‐８‐オキソ‐５‐チア‐１‐アザビシクロ［４．２．０］オクタ‐２‐エン‐２‐カルボキシレート，ナトリウム塩
【０６２２】
【化１８９】
2014528965.tif 000191
工程２１ｌにおける５‐クロロ‐１‐エチル‐６，７‐ビス（（４‐メトキシベンジル）オキシ）‐３‐（ピロリジン‐１‐イルメチル）キノリン‐４（１Ｈ）‐オンに代えて５‐クロロ‐１‐エチル‐６，７‐ビス（（４‐メトキシベンジル）オキシ）‐３‐（ピロリジン‐１‐イルメチル）シンノリン‐４（１Ｈ）‐オン（実施例３４ｃ）を用い、実施例２１ｌ〜２１ｍに記載の手順に従って、化合物を作製した。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋：８５５．０．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，酸化ジュウテリウム）δ  ｐｐｍ  １．３６（ｓ，３Ｈ）２．１０（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）２．７４‐２．８５（ｍ，２Ｈ）３．４９（ｂｒ．ｓ．，６Ｈ）３．８１‐３．９２（ｍ，１Ｈ）４．１３‐４．２４（ｍ，１Ｈ）４．２５‐４．３６（ｍ，２Ｈ）４．４４（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）４．８５‐４．９２（ｍ，１Ｈ）５．２３‐５．３２（ｍ，１Ｈ）５．７３（ｄ，Ｊ＝４．８０Ｈｚ，１Ｈ）６．７９（ｓ，１Ｈ）
【０６２３】
実施例３６  （６Ｒ，７Ｒ）‐７‐（（Ｚ）‐２‐（２‐アミノ‐５‐クロロチアゾール‐４‐イル）‐２‐（（（Ｓ）‐１，２‐ジカルボキシエトキシ）イミノ）アセタミド）‐３‐（（１‐（（１‐エチル‐５‐フルオロ‐６，７‐ジヒドロキシ‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロキノリン‐３‐イル）メチル）ピロリジン‐１‐イウム‐１‐イル）メチル）‐８‐オキソ‐５‐チア‐１‐アザビシクロ［４．２．０］オクタ‐２‐エン‐２‐カルボキシレート，ナトリウム塩
【０６２４】
【化１９０】
2014528965.tif 000192
【０６２５】
実施例３６ａ  １‐フルオロ‐２，３‐ジメトキシ‐５‐ニトロベンゼンおよび２‐フルオロ‐３，４‐ジメトキシ‐１‐ニトロベンゼン
【０６２６】
【化１９１】
2014528965.tif 000193
硝酸（８５３ｍＬ、１．９１Ｅ＋０４ｍｍｏｌ）の０℃の攪拌溶液へ、１‐フルオロ‐２，３‐ジメトキシベンゼン（１４９ｇ、９５４ｍｍｏｌ）を滴下した。この混合物を、同じ温度にて１５分間攪拌し、次に、１５分間で室温まで加温した。このオレンジ色溶液を氷へ注ぎ入れ、得られた固体をろ過し、水で洗浄し、乾燥した。ＬＣＭＳにより、この淡黄色固体が、２つの生成物の混合物であることが示された（比率＝１／１．８）。この粗物質を、逆相自動Ｃ１８カラムクロマトグラフィ（Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ  ＲＦ、１２０ｇカラム）により、アセトニトリル／水（０〜９０％）で３５分間にわたって溶出することで精製して、２‐フルオロ‐３，４‐ジメトキシ‐１‐ニトロベンゼン（５３ｇ、２６３ｍｍｏｌ、収率２８％）および１‐フルオロ‐２，３‐ジメトキシ‐５‐ニトロベンゼン（９４ｇ、４６７ｍｍｏｌ、収率４９％）を、白色固体として得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋：２０２．１
【０６２７】
実施例３６ｂ  ３‐フルオロ‐４，５‐ジメトキシアニリン
【０６２８】
【化１９２】
2014528965.tif 000194
エタノール（５００ｍＬ）中の１‐フルオロ‐２，３‐ジメトキシ‐５‐ニトロベンゼン（９１ｇ、４５２ｍｍｏｌ）および酸化白金（ＩＶ）（９ｇ、３９．６ｍｍｏｌ）の混合物を、室温にて３０分間、Ｐａｒシェーカー上にて水素化した（４０ｐｓｉ）。ＬＣＭＳにより、反応の完了が示された。この混合物をろ過し、ろ液を濃縮することで、３‐フルオロ‐４，５‐ジメトキシアニリンが褐色オイルとして得られ（７３ｇ、４２６ｍｍｏｌ、収率９４％）、これを次の工程で直接用いた。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋：１７１．９
【０６２９】
実施例３６ｃ  ジエチル  ２‐（（（３‐フルオロ‐４，５‐ジメトキシフェニル）アミノ）メチレン）マロネート
【０６３０】
【化１９３】
2014528965.tif 000195
エタノール（１００ｍＬ）中の３‐フルオロ‐４，５‐ジメトキシアニリン（７３ｇ、４２６ｍｍｏｌ）の懸濁液へ、ジエチル  ２‐（エトキシメチレン）マロネート（８５ｍＬ、４２６ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を、８０℃にて１時間加熱した。ＬＣＭＳにより、反応の完了が示された。この混合物を真空濃縮してエタノールを除去し、残渣をヘキサンで洗浄して、ジエチル  ２‐（（（３‐フルオロ‐４，５‐ジメトキシフェニル）アミノ）メチレン）マロネートを、黄色固体として得た（１４２ｇ、４１６ｍｍｏｌ、収率９８％）。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋：３４２．１
【０６３１】
実施例３６ｄ  エチル  ５‐フルオロ‐６，７‐ジメトキシ‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロキノリン‐３‐カルボキシレート（６ａ）およびエチル  ７‐フルオロ‐５，６‐ジメトキシ‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロキノリン‐３‐カルボキシレート（６ｂ）
【０６３２】
【化１９４】
2014528965.tif 000196
２５０℃に加熱したＤｏｗｔｈｅｒｍ（１５０ｍＬ）へ、ジエチル  ２‐（（（３‐フルオロ‐４，５‐ジメトキシフェニル）アミノ）メチレン）マロネート（３０ｇ、８７ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、２５０℃にて３０分間攪拌した。ＬＣＭＳにより、反応の完了が示された。この反応混合物を少し冷却し、次に冷ヘキサンに添加し、析出物をろ過で回収し、ヘキサンで洗浄し、次に空気中で乾燥した。類似スケールでの反応を数回繰り返した。マロネートの全量（１４８ｇ、４３４ｍｍｏｌ）から、エチル  ５‐フルオロ‐６，７‐ジメトキシ‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロキノリン‐３‐カルボキシレートおよびエチル  ７‐フルオロ‐５，６‐ジメトキシ‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロキノリン‐３‐カルボキシレートの混合物が褐色固体として得られ（１０３ｇ、３４９ｍｍｏｌ、収率８０％）、さらなる精製は行わなかった。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋：２９６．１
【０６３３】
実施例３６ｅ  エチル  １‐エチル‐５‐フルオロ‐６，７‐ジメトキシ‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロキノリン‐３‐カルボキシレート
【０６３４】
【化１９５】
2014528965.tif 000197
リン酸トリエチル（２９７ｍＬ、１７４４ｍｍｏｌ）中のエチル  ５‐フルオロ‐６，７‐ジメトキシ‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロキノリン‐３‐カルボキシレートおよびエチル  ７‐フルオロ‐５，６‐ジメトキシ‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロキノリン‐３‐カルボキシレート（１０３ｇ、３４９ｍｍｏｌ）ならびに炭酸カリウム（７２．３ｇ、５２３ｍｍｏｌ）の混合物を、１２０℃にて８時間攪拌した。ＬＣＭＳにより、反応の完了が示された。この反応混合物を室温まで冷却し、水で希釈し、ＤＣＭで抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空濃縮した。この粗物質を、ＥｔＯＨ中にて再結晶し、析出物をろ過によって回収し、冷ＥｔＯＨで洗浄し、空気中で乾燥した。さらに再結晶を行って、純粋なエチル  １‐エチル‐５‐フルオロ‐６，７‐ジメトキシ‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロキノリン‐３‐カルボキシレートを、褐色固体として得た（６５ｇ、２０１ｍｍｏｌ、収率５７．６％）。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋：３２４．１
【０６３５】
実施例３６ｆ  １‐エチル‐５‐フルオロ‐６，７‐ジヒドロキシ‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロキノリン‐３‐カルボン酸
【０６３６】
【化１９６】
2014528965.tif 000198
ジクロロメタン（ＤＣＭ）（３００ｍＬ）中のエチル  １‐エチル‐５‐フルオロ‐６，７‐ジメトキシ‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロキノリン‐３‐カルボキシレート（６５ｇ、２０１ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＢＢｒ３（９５ｍＬ、１００５ｍｍｏｌ）を−７８℃にて添加した。この混合物を、室温まで加温し、２５℃にて一晩攪拌した。ＬＣＭＳにより、反応の完了が示された。この混合物を、ＭｅＯＨで希釈し、濃縮乾固した。同じプロセスを数回繰り返して、１‐エチル‐５‐フルオロ‐６，７‐ジヒドロキシ‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロキノリン‐３‐カルボン酸を、黄色固体として得た（４８ｇ、１８０ｍｍｏｌ、収率８９％）。この粗生成物は、酸と少量のメチルエステルとの混合物であり、さらなる精製を行わずに次工程反応で用いた。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋：２６８．０
【０６３７】
実施例３６ｇ  ４‐メトキシベンジル  １‐エチル‐５‐フルオロ‐６，７‐ビス（（４‐メトキシベンジル）オキシ）‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロキノリン‐３‐カルボキシレート
【０６３８】
【化１９７】
2014528965.tif 000199
Ｎ，Ｎ‐ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（５００ｍＬ）中の１‐エチル‐５‐フルオロ‐６，７‐ジヒドロキシ‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロキノリン‐３‐カルボン酸（４８ｇ、１８０ｍｍｏｌ）の溶液へ、Ｋ２ＣＯ３（１２４ｇ、８９８ｍｍｏｌ）を、続いて１‐（クロロメチル）‐４‐メトキシベンゼン（９８ｍＬ、７１９ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、５０℃にて一晩攪拌した。ＬＣＭＳにより、反応の完了が示された。水を添加し、この混合物を、室温にて１５分間攪拌した。黄色析出物をろ過によって回収し、水で洗浄して、４‐メトキシベンジル  １‐エチル‐５‐フルオロ‐６，７‐ビス（（４‐メトキシベンジル）オキシ）‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロキノリン‐３‐カルボキシレートを、黄色固体として得た（６８ｇ、１０８ｍｍｏｌ、収率６０．３％）。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋：６２８．４
【０６３９】
実施例３６ｈ  １‐エチル‐５‐フルオロ‐６，７‐ビス（（４‐メトキシベンジル）オキシ）‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロキノリン‐３‐カルボン酸
【０６４０】
【化１９８】
2014528965.tif 000200
メタノール（２５０ｍＬ）および水（１２５ｍＬ）の混合物中の４‐メトキシベンジル  １‐エチル‐５‐フルオロ‐６，７‐ビス（（４‐メトキシベンジル）オキシ）‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロキノリン‐３‐カルボキシレート（６８ｇ、１０８ｍｍｏｌ）の懸濁液へ、ＫＯＨ（１２．１６ｇ、２１７ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。得られた混合物を、９０℃にて３時間攪拌した。ＬＣＭＳにより、反応の完了が示された。この反応混合物を室温まで冷却し、濃縮し、次に水で希釈し、６Ｎ  ＨＣｌ（水溶液）を用いてｐＨを１に調節した。析出物をろ過によって回収し、乾燥して、１‐エチル‐５‐フルオロ‐６，７‐ビス（（４‐メトキシベンジル）オキシ）‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロキノリン‐３‐カルボン酸を、褐色固体として得た（５０ｇ、９９ｍｍｏｌ、収率９１％）。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋：５０８．２
【０６４１】
実施例３６ｉ  １‐エチル‐５‐フルオロ‐３‐（ヒドロキシメチル）‐６，７‐ビス（（４‐メトキシベンジル）オキシ）キノリン‐４（１Ｈ）‐オン
【０６４２】
【化１９９】
2014528965.tif 000201
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１００ｍＬ）中の１‐エチル‐５‐フルオロ‐６，７‐ビス（（４‐メトキシベンジル）オキシ）‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロキノリン‐３‐カルボン酸（２０ｇ、３９．４ｍｍｏｌ）の懸濁液へ、ＴＥＡ（６．０４ｍＬ、４３．３ｍｍｏｌ）およびクロロギ酸イソブチル（５．６９ｍＬ、４３．３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、室温にて１時間攪拌した。次に、この混合物を、−７８℃に冷却し、トルエン中のＤＩＢＡＬ‐Ｈ（５２．５ｍＬ、７９ｍｍｏｌ）の溶液（１．５Ｍ）を添加した。この混合物を、同じ温度にて２時間攪拌し、ＬＣＭＳによって反応の完了が示された。飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）で反応を停止し、室温まで加温し、濃縮し、飽和ＮＨ４Ｃｌで希釈し、ジクロロメタンで抽出した。この有機混合物を、セライトを通してろ過して、ガム状の析出物を除去した。１つにまとめた有機溶液を、次に、鹹水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、ろ液を真空濃縮することで、１‐エチル‐５‐フルオロ‐３‐（ヒドロキシメチル）‐６，７‐ビス（（４‐メトキシベンジル）オキシ）キノリン‐４（１Ｈ）‐オンが黄色固体として得られ（１１．５ｇ、２３．３０ｍｍｏｌ、収率５９．１％）、これをさらなる精製を行わずに次の酸化工程で用いた。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋：４９４．２
【０６４３】
実施例３６ｊ  １‐エチル‐５‐フルオロ‐６，７‐ビス（（４‐メトキシベンジル）オキシ）‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロキノリン‐３‐カルボアルデヒド
【０６４４】
【化２００】
2014528965.tif 000202
ジクロロメタン（ＤＣＭ）（１００ｍＬ）中の１‐エチル‐５‐フルオロ‐３‐（ヒドロキシメチル）‐６，７‐ビス（（４‐メトキシベンジル）オキシ）キノリン‐４（１Ｈ）‐オン（１１ｇ、２２．２９ｍｍｏｌ）の黄色溶液へ、二酸化マンガン（１９．３８ｇ、２２３ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、室温にて６．５時間攪拌した。次に、この混合物を、セライトを通してろ過し、ＤＣＭで洗浄し、ろ液を濃縮することで、１‐エチル‐５‐フルオロ‐６，７‐ビス（（４‐メトキシベンジル）オキシ）‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロキノリン‐３‐カルボアルデヒドが黄色固体として得られ（９．８ｇ、１９．９４ｍｍｏｌ、収率８９％）、これをさらなる精製を行わずに次の工程で用いた。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋：４９２．２
【０６４５】
実施例３６ｋ  １‐エチル‐５‐フルオロ‐６，７‐ビス（（４‐メトキシベンジル）オキシ）‐３‐（ピロリジン‐１‐イルメチル）キノリン‐４（１Ｈ）‐オン
【０６４６】
【化２０１】
2014528965.tif 000203
１，２‐ジクロロエタン（ＤＣＥ）（１００ｍＬ）中の１‐エチル‐５‐フルオロ‐６，７‐ビス（（４‐メトキシベンジル）オキシ）‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロキノリン‐３‐カルボアルデヒド（１８ｇ、３６．６ｍｍｏｌ）の溶液へ、ピロリジン（４．５３ｍＬ、５４．９ｍｍｏｌ）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１５．５２ｇ、７３．２ｍｍｏｌ）、およびＡｃＯＨ（０．１０５ｍＬ、１．８３１ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、２５℃にて３時間攪拌した。ＬＣＭＳにより、反応の完了が示された。この混合物を、ＤＣＭで抽出し、鹹水で洗浄した。有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空濃縮した。この粗物質を、順相自動シリカカラムクロマトグラフィ（Ｃｏｍｂｉｎｆｌａｓｈ  ＲＦ）により、４０ｇ  ｇｏｌｄカラムを用い、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（０〜２０％）で溶出することで精製した。生成物を、逆相自動クロマトグラフィ（Ｃｏｍｂｉｎｆｌａｓｈ  ＲＦ）により、１５０ｇ  ｇｏｌｄ  Ｃ１８カラムを用い、アセトニトリル／水（０〜６０％）で溶出することでさらに精製して、１‐エチル‐５‐フルオロ‐６，７‐ビス（（４‐メトキシベンジル）オキシ）‐３‐（ピロリジン‐１‐イルメチル）キノリン‐４（１Ｈ）‐オンを、淡黄色固体として得た（９．４ｇ、１７．２０ｍｍｏｌ、収率４７．０％）。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋：５４７．３
【０６４７】
実施例３６ｌ  （６Ｒ，７Ｒ）‐７‐（（Ｚ）‐２‐（２‐アミノ‐５‐クロロチアゾール‐４‐イル）‐２‐（（（Ｓ）‐１，２‐ジカルボキシエトキシ）イミノ）アセタミド）‐３‐（（１‐（（１‐エチル‐５‐フルオロ‐６，７‐ジヒドロキシ‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロキノリン‐３‐イル）メチル）ピロリジン‐１‐イウム‐１‐イル）メチル）‐８‐オキソ‐５‐チア‐１‐アザビシクロ［４．２．０］オクタ‐２‐エン‐２‐カルボキシレート，ナトリウム塩
【０６４８】
【化２０２】
2014528965.tif 000204
工程２１ｌにおける５‐クロロ‐１‐エチル‐６，７‐ビス（（４‐メトキシベンジル）オキシ）‐３‐（ピロリジン‐１‐イルメチル）キノリン‐４（１Ｈ）‐オンに代えて１‐エチル‐５‐フルオロ‐６，７‐ビス（（４‐メトキシベンジル）オキシ）‐３‐（ピロリジン‐１‐イルメチル）キノリン‐４（１Ｈ）‐オン（実施例３６ｋ）を用い、実施例２１ｌ〜２１ｍに記載の手順に従って、化合物を作製した。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋：８５５．０．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，酸化ジュウテリウム）δ  ｐｐｍ  １．３１（ｔ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，３Ｈ）２．０２（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）２．７６（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）３．２４‐３．４７（ｍ，６Ｈ）３．８２‐３．９３（ｍ，１Ｈ）３．９４‐４．０４（ｍ，１Ｈ）４．０７‐４．１９（ｍ，２Ｈ）４．２０‐４．３８（ｍ，２Ｈ）４．８３‐４．９１（ｍ，１Ｈ）５．２２‐５．３１（ｍ，１Ｈ）５．６６‐５．７６（ｍ，１Ｈ）６．７５‐６．８３（ｍ，１Ｈ）８．０６（ｓ，１Ｈ）
【０６４９】
実施例３７  （６Ｒ，７Ｒ）‐７‐（（Ｚ）‐２‐（２‐アミノチアゾール‐４‐イル）‐２‐（（（２‐カルボキシプロパン‐２‐イル）オキシ）イミノ）アセタミド）‐３‐（（１‐（（１‐エチル‐５‐フルオロ‐６，７‐ジヒドロキシ‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロキノリン‐３‐イル）メチル）ピロリジン‐１‐イウム‐１‐イル）メチル）‐８‐オキソ‐５‐チア‐１‐アザビシクロ［４．２．０］オクタ‐２‐エン‐２‐カルボキシレート
【０６５０】
【化２０３】
2014528965.tif 000205
工程１９ｂにおける５‐クロロ‐１‐エチル‐６，７‐ビス（（４‐メトキシベンジル）オキシ）‐３‐（ピロリジン‐１‐イルメチル）キノリン‐４（１Ｈ）‐オンに代えて１‐エチル‐５‐フルオロ‐６，７‐ビス（（４‐メトキシベンジル）オキシ）‐３‐（ピロリジン‐１‐イルメチル）キノリン‐４（１Ｈ）‐オン（実施例３６ｋ）を用い、実施例１９ｂ〜１９ｃに記載の手順に従って、化合物を作製した。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋：７７４．０．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール‐ｄ４）δ  ｐｐｍ  １．５０（ｔ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，３Ｈ）１．６１（ｄ，Ｊ＝６．３２Ｈｚ，６Ｈ）２．１１‐２．３０（ｍ，４Ｈ）３．４２‐３．６５（ｍ，６Ｈ）３．９２‐４．０２（ｍ，１Ｈ）４．０７‐４．１７（ｍ，１Ｈ）４．２６‐４．３９（ｍ，３Ｈ）４．４６‐４．５５（ｍ，１Ｈ）５．２７‐５．３４（ｍ，１Ｈ）５．９２（ｄ，Ｊ＝５．０５Ｈｚ，１Ｈ）６．８９（ｓ，１Ｈ）６．９１‐６．９６（ｍ，１Ｈ）８．１８‐８．２５（ｍ，１Ｈ）
【０６５１】
実施例３８  （６Ｒ，７Ｒ）‐７‐（（Ｚ）‐２‐（２‐アミノチアゾール‐４‐イル）‐２‐（（（Ｓ）‐１，２‐ジカルボキシエトキシ）イミノ）アセタミド）‐３‐（（１‐（（５‐フルオロ‐１‐エチル‐６，７‐ジヒドロキシ‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロキノリン‐３‐イル）メチル）ピロリジン‐１‐イウム‐１‐イル）メチル）‐８‐オキソ‐５‐チア‐１‐アザビシクロ［４．２．０］オクタ‐２‐エン‐２‐カルボキシレート，ナトリウム塩
【０６５２】
【化２０４】
2014528965.tif 000206
工程１６ｋにおける５‐クロロ‐１‐エチル‐６，７‐ビス（（４‐メトキシベンジル）オキシ）‐３‐（ピロリジン‐１‐イルメチル）キノリン‐４（１Ｈ）‐オンに代えて１‐エチル‐５‐フルオロ‐６，７‐ビス（（４‐メトキシベンジル）オキシ）‐３‐（ピロリジン‐１‐イルメチル）キノリン‐４（１Ｈ）‐オン（実施例３６ｋ）を用い、実施例１６ｋ〜１６ｌ、および１７に記載の手順に従って、化合物を作製した。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋：８０４．３；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，酸化ジュウテリウム）δ  ｐｐｍ  １．３１‐１．４５（ｍ，９Ｈ）２．１３（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）２．７（ｂｒ．ｓ２Ｈ），３．４８（ｂｒ．ｓ．，６Ｈ）３．７５‐４．１６（ｍ，４Ｈ）４．４９（ｄ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，４Ｈ）５．３１（ｄ，Ｊ＝５．０５Ｈｚ，１Ｈ）５．７５（ｓ，１Ｈ）６．８０（ｓ，１Ｈ）７．９０（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ）
【０６５３】
実施例３９  （６Ｒ，７Ｒ）‐７‐（（Ｚ）‐２‐（２‐アミノチアゾール‐４‐イル）‐２‐（（（Ｓ）‐１，２‐ジカルボキシエトキシ）イミノ）アセタミド）‐３‐（（１‐（２‐（１‐エチル‐５‐フルオロ‐６，７‐ジヒドロキシ‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロキノリン‐３‐カルボキシアミド）エチル）ピロリジン‐１‐イウム‐１‐イル）メチル）‐８‐オキソ‐５‐チア‐１‐アザビシクロ［４．２．０］オクタ‐２‐エン‐２‐カルボキシレート，ナトリウム塩
【０６５４】
【化２０５】
2014528965.tif 000207
【０６５５】
実施例３９ａ  １‐エチル‐５‐フルオロ‐６，７‐ビス（（４‐メトキシベンジル）オキシ）‐４‐オキソ‐Ｎ‐（２‐（ピロリジン‐１‐イル）エチル）‐１，４‐ジヒドロキノリン‐３‐カルボキシアミド
【０６５６】
【化２０６】
2014528965.tif 000208
Ｎ，Ｎ‐ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（５ｍＬ）中の１‐エチル‐５‐フルオロ‐６，７‐ビス（（４‐メトキシベンジル）オキシ）‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロキノリン‐３‐カルボン酸（実施例３６ｈ）（５ｇ、９．８５ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＨＡＴＵ（５．６２ｇ、１４．７８ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（５．１６ｍＬ、２９．６ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を、室温にて３０分間攪拌した。次に、２‐（ピロリジン‐１‐イル）エタナミン（１．８６１ｍＬ、１４．７８ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を、室温にて一晩攪拌した。この混合物を濃縮し、残渣を、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（０〜２０％）で溶出する順相自動シリカカラムクロマトグラフィ（Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ  ＲＦ）により精製した。生成物を、逆相自動クロマトグラフィ（Ｃｏｍｂｉｎｆｌａｓｈ  ＲＦ）により、１５０ｇ  ｇｏｌｄｅｎ  Ｃ１８カラムを用い、アセトニトリル／水（０〜１００％）で溶出することでさらに精製して、１‐エチル‐５‐フルオロ‐６，７‐ビス（（４‐メトキシベンジル）オキシ）‐４‐オキソ‐Ｎ‐（２‐（ピロリジン‐１‐イル）エチル）‐１，４‐ジヒドロキノリン‐３‐カルボキシアミドを、淡黄色（pale ywllow）固体として得た（３．８ｇ、６．２９ｍｍｏｌ、収率６３．９％）。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋：６０４．４
【０６５７】
実施例３９ｂ  （６Ｒ，７Ｒ）‐７‐（（Ｚ）‐２‐（２‐アミノチアゾール‐４‐イル）‐２‐（（（Ｓ）‐１，２‐ジカルボキシエトキシ）イミノ）アセタミド）‐３‐（（１‐（２‐（１‐エチル‐５‐フルオロ‐６，７‐ジヒドロキシ‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロキノリン‐３‐カルボキシアミド）エチル）ピロリジン‐１‐イウム‐１‐イル）メチル）‐８‐オキソ‐５‐チア‐１‐アザビシクロ［４．２．０］オクタ‐２‐エン‐２‐カルボキシレート，ナトリウム塩
【０６５８】
【化２０７】
2014528965.tif 000209
工程１６ｋにおける５‐クロロ‐１‐エチル‐６，７‐ビス（（４‐メトキシベンジル）オキシ）‐３‐（ピロリジン‐１‐イルメチル）キノリン‐４（１Ｈ）‐オンに代えて１‐エチル‐５‐フルオロ‐６，７‐ビス（（４‐メトキシベンジル）オキシ）‐４‐オキソ‐Ｎ‐（２‐（ピロリジン‐１‐イル）エチル）‐１，４‐ジヒドロキノリン‐３‐カルボキシアミド（実施例３９ａ）を用い、実施例１６ｋ〜１６ｌ、および１７に記載の手順に従って、化合物を作製した。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋：８６１．２；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，酸化ジュウテリウム）δ  ｐｐｍ  １．３０（ｔ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，３Ｈ）２．１１（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）２．６１（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）３．３６‐３．７５（ｍ，８Ｈ）３．８３（ｄ，Ｊ＝１６．９３Ｈｚ，２Ｈ）４．００‐４．１６（ｍ，４Ｈ）４．８３（ｓ，１Ｈ）５．１９‐５．２８（ｍ，１Ｈ）５．７２（ｄ，Ｊ＝４．８０Ｈｚ，１Ｈ）６．６４‐６．７３（ｍ，１Ｈ）６．８３（ｓ，１Ｈ）８．３５（ｓ，１Ｈ）
【０６５９】
実施例４０  （６Ｒ，７Ｒ）‐７‐（（Ｚ）‐２‐（２‐アミノ‐５‐クロロチアゾール‐４‐イル）‐２‐（（（Ｓ）‐１，２‐ジカルボキシエトキシ）イミノ）アセタミド）‐３‐（（１‐（（１‐エチル‐６‐フルオロ‐７，８‐ジヒドロキシ‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロキノリン‐３‐イル）メチル）ピロリジン‐１‐イウム‐１‐イル）メチル）‐８‐オキソ‐５‐チア‐１‐アザビシクロ［４．２．０］オクタ‐２‐エン‐２‐カルボキシレート，ナトリウム塩
【０６６０】
【化２０８】
2014528965.tif 000210
【０６６１】
実施例４０ａ  １‐エチル‐６‐フルオロ‐７，８‐ビス（（４‐メトキシベンジル）オキシ）‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロキノリン‐３‐カルボン酸
【０６６２】
【化２０９】
2014528965.tif 000211
エチル  １‐エチル‐６，７，８‐トリフルオロ‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロキノリン‐３‐カルボキシレート（５０ｇ、１６７ｍｍｏｌ）、ＫＯＨ（９４ｇ、１６７１ｍｍｏｌ）、および４‐メトキシベンジルアルコール（２０８ｍＬ、１６７１ｍｍｏｌ）の混合物を、７５℃にて４時間加熱した。ＬＣＭＳにより、反応の完了が示された。この溶液を、ｐＨ２に調節し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空濃縮した。残渣を酢酸エチルで研和し、この時点で、粗生成物が固体物質として析出した。この析出物を、ろ過によって回収し、ＥＡで洗浄して、１‐エチル‐６‐フルオロ‐７，８‐ビス（（４‐メトキシベンジル）オキシ）‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロキノリン‐３‐カルボン酸を、黄色固体として得た（４４ｇ、８７ｍｍｏｌ、収率５１．９％）。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋：５０８．３
【０６６３】
実施例４０ｂ  １‐エチル‐６‐フルオロ‐３‐（ヒドロキシメチル）‐７，８‐ビス（（４‐メトキシベンジル）オキシ）キノリン‐４（１Ｈ）‐オン
【０６６４】
【化２１０】
2014528965.tif 000212
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（３００ｍＬ）中の１‐エチル‐６‐フルオロ‐７，８‐ビス（（４‐メトキシベンジル）オキシ）‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロキノリン‐３‐カルボン酸（４０ｇ、７９ｍｍｏｌ）の懸濁液へ、ＴＥＡ（１２．０８ｍＬ、８７ｍｍｏｌ）およびクロロギ酸イソブチル（１１．３９ｍＬ、８７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、室温にて１時間攪拌した。ＬＣＭＳにより、反応の完了が示された。次に、この混合物を、−７８℃に冷却し、トルエン中のＤＩＢＡＬ‐Ｈ（１５８ｍＬ、２３６ｍｍｏｌ）の溶液（１．５Ｍ）を添加した。この混合物を、同じ温度にて１．５時間攪拌し、ＬＣＭＳによって反応の完了が示された。飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）で反応を停止し、室温まで加温し、濃縮し、飽和ＮＨ４Ｃｌで希釈し、ジクロロメタンで２回抽出した。この有機混合物を、セライトを通してろ過して、固体をすべて除去した。１つにまとめた有機溶液を、次に、鹹水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、得られたろ液を真空濃縮することで、１‐エチル‐６‐フルオロ‐３‐（ヒドロキシメチル）‐７，８‐ビス（（４‐メトキシベンジル）オキシ）キノリン‐４（１Ｈ）‐オンが黄色固体として得られ（３３ｇ、５１．５ｍｍｏｌ、収率６５．３％）、これをさらなる精製を行わずに次の酸化工程で用いた。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋：４９４．３
【０６６５】
実施例４０ｃ  １‐エチル‐６‐フルオロ‐７，８‐ビス（（４‐メトキシベンジル）オキシ）‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロキノリン‐３‐カルボアルデヒド
【０６６６】
【化２１１】
2014528965.tif 000213
ジクロロメタン（ＤＣＭ）（２００ｍＬ）中の１‐エチル‐６‐フルオロ‐３‐（ヒドロキシメチル）‐７，８‐ビス（（４‐メトキシベンジル）オキシ）キノリン‐４（１Ｈ）‐オン（３３ｇ、６６．９ｍｍｏｌ）の黄色溶液へ、二酸化マンガン（５８．１ｇ、６６９ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を、室温にて６．５時間攪拌した。次に、この混合物を、セライトを通してろ過し、固体をＤＣＭで洗浄した。ろ液を真空濃縮することで、１‐エチル‐６‐フルオロ‐７，８‐ビス（（４‐メトキシベンジル）オキシ）‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロキノリン‐３‐カルボアルデヒドが黄色固体として得られ（２５ｇ、５０．９ｍｍｏｌ、収率７６％）、これをさらなる精製を行わずに次の工程で用いた。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋：４９２．３
【０６６７】
実施例４０ｄ  １‐エチル‐６‐フルオロ‐７，８‐ビス（（４‐メトキシベンジル）オキシ）‐３‐（ピロリジン‐１‐イルメチル）キノリン‐４（１Ｈ）‐オン
【０６６８】
【化２１２】
2014528965.tif 000214
１，２‐ジクロロエタン（ＤＣＥ）（１００ｍＬ）中の１‐エチル‐６‐フルオロ‐７，８‐ビス（（４‐メトキシベンジル）オキシ）‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロキノリン‐３‐カルボアルデヒド（１５ｇ、３０．５ｍｍｏｌ）の溶液へ、ピロリジン（３．７８ｍＬ、４５．８ｍｍｏｌ）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１２．９４ｇ、６１．０ｍｍｏｌ）、およびＡｃＯＨ（０．０８７ｍＬ、１．５２６ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、２５℃にて３時間攪拌した。ＬＣＭＳにより、反応の完了が示された。この混合物を、ＤＣＭで抽出し、鹹水で洗浄した。有機溶液を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空蒸発させた。この粗物質を、順相自動シリカカラムクロマトグラフィ（Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ  ＲＦ）により、４０ｇ  ｇｏｌｄｅｎカラムを用い、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（０〜２０％）で溶出することで精製した。生成物を、逆相自動シリカカラムクロマトグラフィ（Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ  ＲＦ）により、１５０ｇ  ｇｏｌｄｅｎカラムを用い、アセトニトリル／水（０〜６０％）で溶出することでさらに精製して、１‐エチル‐６‐フルオロ‐７，８‐ビス（（４‐メトキシベンジル）オキシ）‐３‐（ピロリジン‐１‐イルメチル）キノリン‐４（１Ｈ）‐オンを、黄色固体として得た（９．８ｇ、１７．９３ｍｍｏｌ、収率５８．７％）。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋：５４７．４
【０６６９】
実施例４０ｅ  （６Ｒ，７Ｒ）‐７‐（（Ｚ）‐２‐（２‐アミノ‐５‐クロロチアゾール‐４‐イル）‐２‐（（（Ｓ）‐１，２‐ジカルボキシエトキシ）イミノ）アセタミド）‐３‐（（１‐（（１‐エチル‐６‐フルオロ‐７，８‐ジヒドロキシ‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロキノリン‐３‐イル）メチル）ピロリジン‐１‐イウム‐１‐イル）メチル）‐８‐オキソ‐５‐チア‐１‐アザビシクロ［４．２．０］オクタ‐２‐エン‐２‐カルボキシレート，ナトリウム塩
【０６７０】
【化２１３】
2014528965.tif 000215
工程２１ｌにおける５‐クロロ‐１‐エチル‐６，７‐ビス（（４‐メトキシベンジル）オキシ）‐３‐（ピロリジン‐１‐イルメチル）キノリン‐４（１Ｈ）‐オンに代えて１‐エチル‐６‐フルオロ‐７，８‐ビス（（４‐メトキシベンジル）オキシ）‐３‐（ピロリジン‐１‐イルメチル）キノリン‐４（１Ｈ）‐オン（実施例４０ｄ）を用い、実施例２１ｌ〜２１ｍに記載の手順に従って、化合物を作製した。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋：８３８．８；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，酸化ジュウテリウム）δ  ｐｐｍ  １．３２（ｔ，Ｊ＝６．９５Ｈｚ，３Ｈ）２．０１（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）２．６９‐２．８２（ｍ，２Ｈ）３．４０（ｄ，Ｊ＝１６．９３Ｈｚ，６Ｈ）３．８０‐３．９２（ｍ，１Ｈ）３．９４‐４．０６（ｍ，１Ｈ）４．２３‐４．４４（ｍ，２Ｈ）４．５３‐４．６４（ｍ，２Ｈ）４．８６（ｓ，１Ｈ）５．２２‐５．２９（ｍ，１Ｈ）５．７１（ｄ，Ｊ＝５．０５Ｈｚ，１Ｈ）７．４３‐７．５０（ｍ，１Ｈ）８．１０（ｓ，１Ｈ）
【０６７１】
実施例４１  （６Ｒ，７Ｒ）‐７‐（（Ｚ）‐２‐（２‐アミノチアゾール‐４‐イル）‐２‐（（（２‐カルボキシプロパン‐２‐イル）オキシ）イミノ）アセタミド）‐３‐（（１‐（（１‐エチル‐６‐フルオロ‐７，８‐ジヒドロキシ‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロキノリン‐３‐イル）メチル）ピロリジン‐１‐イウム‐１‐イル）メチル）‐８‐オキソ‐５‐チア‐１‐アザビシクロ［４．２．０］オクタ‐２‐エン‐２‐カルボキシレート
【０６７２】
【化２１４】
2014528965.tif 000216
工程１９ｂにおける５‐クロロ‐１‐エチル‐６，７‐ビス（（４‐メトキシベンジル）オキシ）‐３‐（ピロリジン‐１‐イルメチル）キノリン‐４（１Ｈ）‐オンに代えて１‐エチル‐６‐フルオロ‐７，８‐ビス（（４‐メトキシベンジル）オキシ）‐３‐（ピロリジン‐１‐イルメチル）キノリン‐４（１Ｈ）‐オン（実施例４０ｄ）を用い、実施例１９ｂ〜１９ｃに記載の手順に従って、化合物を作製した。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋：７７３．９；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール‐ｄ４）δ  ｐｐｍ  １．５１（ｂｒ．ｓ．，９Ｈ）２．２０（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）３．５０（ｄ，Ｊ＝１．５２Ｈｚ，６Ｈ）３．９１‐４．０４（ｍ，１Ｈ）４．０７‐４．２０（ｍ，１Ｈ）４．３１‐４．４４（ｍ，１Ｈ）４．４８‐４．６１（ｍ，１Ｈ）４．６９‐４．８３（ｍ，２Ｈ）５．２７‐５．３５（ｍ，１Ｈ）５．８６‐６．０１（ｍ，１Ｈ）６．８２‐６．９６（ｍ，１Ｈ）７．５５‐７．６９（ｍ，１Ｈ）８．１７‐８．３４（ｍ，１Ｈ）
【０６７３】
実施例４２  （６Ｒ，７Ｒ）‐７‐（（Ｚ）‐２‐（２‐アミノチアゾール‐４‐イル）‐２‐（（（Ｓ）‐１，２‐ジカルボキシエトキシ）イミノ）アセタミド）‐３‐（（１‐（（１‐エチル‐６‐フルオロ‐７，８‐ジヒドロキシ‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロキノリン‐３‐イル）メチル）ピロリジン‐１‐イウム‐１‐イル）メチル）‐８‐オキソ‐５‐チア‐１‐アザビシクロ［４．２．０］オクタ‐２‐エン‐２‐カルボキシレート，ナトリウム塩
【０６７４】
【化２１５】
2014528965.tif 000217
工程１６ｋにおける５‐クロロ‐１‐エチル‐６，７‐ビス（（４‐メトキシベンジル）オキシ）‐３‐（ピロリジン‐１‐イルメチル）キノリン‐４（１Ｈ）‐オンに代えて１‐エチル‐６‐フルオロ‐７，８‐ビス（（４‐メトキシベンジル）オキシ）‐３‐（ピロリジン‐１‐イルメチル）キノリン‐４（１Ｈ）‐オン（実施例４０ｄ）を用い、実施例１６ｋ〜１６ｌ、および１７に記載の手順に従って、化合物を作製した。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋：８０４．１；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，酸化ジュウテリウム）δ  ｐｐｍ  １．３１（ｔ，Ｊ＝６．９５Ｈｚ，３Ｈ）２．０２（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）２．６２‐２．７５（ｍ，２Ｈ）３．１８‐３．４８（ｍ，６Ｈ）３．８０‐３．９１（ｍ，１Ｈ）３．９５‐４．０７（ｍ，１Ｈ）４．２２‐４．４４（ｍ，２Ｈ）４．５２‐４．６３（ｍ，２Ｈ）４．８３‐４．９０（ｍ，１Ｈ）５．２１‐５．３１（ｍ，１Ｈ）５．６８‐５．７５（ｍ，１Ｈ）６．９０（ｓ，１Ｈ）７．４７（ｄ，Ｊ＝１０．６１Ｈｚ，１Ｈ）８．０７‐８．１８（ｍ，１Ｈ）
【０６７５】
実施例４３  （６Ｒ，７Ｒ）‐７‐（（Ｚ）‐２‐（２‐アミノチアゾール‐４‐イル）‐２‐（（（２‐カルボキシプロパン‐２‐イル）オキシ）イミノ）アセタミド）‐３‐（（１‐（２‐（１‐エチル‐６‐フルオロ‐７，８‐ジヒドロキシ‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロキノリン‐３‐カルボキシアミド）エチル）ピロリジン‐１‐イウム‐１‐イル）メチル）‐８‐オキソ‐５‐チア‐１‐アザビシクロ［４．２．０］オクタ‐２‐エン‐２‐カルボキシレート
【０６７６】
【化２１６】
2014528965.tif 000218
【０６７７】
実施例４３ａ  １‐エチル‐６‐フルオロ‐７，８‐ビス（（４‐メトキシベンジル）オキシ）‐４‐オキソ‐Ｎ‐（２‐（ピロリジン‐１‐イル）エチル）‐１，４‐ジヒドロキノリン‐３‐カルボキシアミド
【０６７８】
【化２１７】
2014528965.tif 000219
Ｎ，Ｎ‐ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（１５ｍＬ）中の１‐エチル‐６‐フルオロ‐７，８‐ビス（（４‐メトキシベンジル）オキシ）‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロキノリン‐３‐カルボン酸（実施例４０ａ）（８ｇ、１５．７６ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＨＡＴＵ（８．９９ｇ、２３．６４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（８．２６ｍＬ、４７．３ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を、室温にて３０分間攪拌した。２‐（ピロリジン‐１‐イル）エタナミン（２．９８ｍＬ、２３．６４ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を、室温にて３時間攪拌した。この混合物を濃縮し、残渣を、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（０〜２０％）で溶出する順相自動シリカカラムクロマトグラフィ（Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ  ＲＦ）により精製して、１‐エチル‐６‐フルオロ‐７，８‐ビス（（４‐メトキシベンジル）オキシ）‐４‐オキソ‐Ｎ‐（２‐（ピロリジン‐１‐イル）エチル）‐１，４‐ジヒドロキノリン‐３‐カルボキシアミドを、淡黄色固体として得た（６．６ｇ、１０．９３ｍｍｏｌ、収率６９．４％）。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋：６０４．５
【０６７９】
実施例４３ｂ  （６Ｒ，７Ｒ）‐７‐（（Ｚ）‐２‐（２‐アミノチアゾール‐４‐イル）‐２‐（（（２‐カルボキシプロパン‐２‐イル）オキシ）イミノ）アセタミド）‐３‐（（１‐（２‐（１‐エチル‐６‐フルオロ‐７，８‐ジヒドロキシ‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロキノリン‐３‐カルボキシアミド）エチル）ピロリジン‐１‐イウム‐１‐イル）メチル）‐８‐オキソ‐５‐チア‐１‐アザビシクロ［４．２．０］オクタ‐２‐エン‐２‐カルボキシレート
【０６８０】
【化２１８】
2014528965.tif 000220
工程１９ｂにおける５‐クロロ‐１‐エチル‐６，７‐ビス（（４‐メトキシベンジル）オキシ）‐３‐（ピロリジン‐１‐イルメチル）キノリン‐４（１Ｈ）‐オンに代えて１‐エチル‐６‐フルオロ‐７，８‐ビス（（４‐メトキシベンジル）オキシ）‐４‐オキソ‐Ｎ‐（２‐（ピロリジン‐１‐イル）エチル）‐１，４‐ジヒドロキノリン‐３‐カルボキシアミド（実施例４３ａ）を用い、実施例１９ｂ〜１９ｃに記載の手順に従って、化合物を作製した。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋：８３２．２．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール‐ｄ４）δ  ｐｐｍ  １．６１（ｄ，Ｊ＝３．５４Ｈｚ，９Ｈ）２．１５‐２．３２（ｍ，４Ｈ）３．４６‐３．７３（ｍ，６Ｈ）３．８７‐４．０７（ｍ，３Ｈ）４．１１‐４．２２（ｍ，１Ｈ）４．７６‐４．８５（ｍ，２Ｈ）５．２７‐５．３３（ｍ，１Ｈ）５．８８‐５．９６（ｍ，１Ｈ）６．８５‐６．９２（ｍ，１Ｈ）７．６５‐７．７３（ｍ，１Ｈ）８．６４‐８．７１（ｍ，１Ｈ）
【０６８１】
実施例４４  （６Ｒ，７Ｒ）‐７‐（（Ｚ）‐２‐（２‐アミノチアゾール‐４‐イル）‐２‐（（（Ｓ）‐１，２‐ジカルボキシエトキシ）イミノ）アセタミド）‐３‐（（１‐（（１‐エチル‐７，８‐ジヒドロキシ‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロキノリン‐３‐イル）メチル）ピロリジン‐１‐イウム‐１‐イル）メチル）‐８‐オキソ‐５‐チア‐１‐アザビシクロ［４．２．０］オクタ‐２‐エン‐２‐カルボキシレート，ナトリウム塩
【０６８２】
【化２１９】
2014528965.tif 000221
【０６８３】
実施例４４ａ  ジエチル  ２‐（（（２，３‐ジメトキシフェニル）アミノ）メチレン）マロネート
【０６８４】
【化２２０】
2014528965.tif 000222
エタノール（５０ｍＬ）中の２，３‐ジメトキシアニリン（２０ｇ、１３１ｍｍｏｌ）の混合物へ、ジエチル  ２‐（エトキシメチレン）マロネート（２６．２ｍＬ、１３１ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、８０℃にて１時間加熱した。ＬＣＭＳにより、反応の完了が示された。この混合物を真空濃縮してエタノールを除去し、ヘキサンで洗浄して、ジエチル  ２‐（（（２，３‐ジメトキシフェニル）アミノ）メチレン）マロネートを、白色固体として得た（３８ｇ、１１８ｍｍｏｌ、収率９０％）。この粗混合物を、次の工程で直接用いた。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋：３２４．２
【０６８５】
実施例４４ｂ  エチル  ７，８‐ジメトキシ‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロキノリン‐３‐カルボキシレート
【０６８６】
【化２２１】
2014528965.tif 000223
２５０℃に加熱したＤｏｗｔｈｅｒｍ  Ａ（１００ｍＬ）へ、ジエチル  ２‐（（（２，３‐ジメトキシフェニル）アミノ）メチレン）マロネート（４８ｇ、１４８ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、２５０℃にて１時間攪拌した。ＬＣＭＳにより、反応の完了が示された。この反応混合物を、少し冷却し、次に冷ヘキサンに添加し、析出物をろ過によって回収し、ヘキサンで洗浄し、次に空気中で乾燥して、エチル  ７，８‐ジメトキシ‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロキノリン‐３‐カルボキシレートを、褐色固体として得た（３５ｇ、１２６ｍｍｏｌ、収率８５％）。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋：２７８．２
【０６８７】
実施例４４ｃ  エチル  １‐エチル‐７，８‐ジメトキシ‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロキノリン‐３‐カルボキシレート
【０６８８】
【化２２２】
2014528965.tif 000224
リン酸トリエチル（１２３ｍＬ、７２１ｍｍｏｌ）中のエチル  ７，８‐ジメトキシ‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロキノリン‐３‐カルボキシレート（４０ｇ、１４４ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２９．９ｇ、２１６ｍｍｏｌ）の混合物を、１２０℃にて２４時間攪拌した。ＬＣＭＳにより、反応の完了が示された。この反応混合物を、室温まで冷却し、水で希釈し、ＤＣＭで抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空蒸発させた。この粗物質を、ＥｔＯＨ中にて再結晶し、析出物をろ過によって回収し、冷ＥｔＯＨで洗浄し、空気中で乾燥して、エチル  １‐エチル‐７，８‐ジメトキシ‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロキノリン‐３‐カルボキシレートを、黄色固体として得た（２６ｇ、８５ｍｍｏｌ、収率５９．０％）。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋：３０６．２
【０６８９】
実施例４４ｄ  エチル  １‐エチル‐７，８‐ジヒドロキシ‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロキノリン‐３‐カルボキシレートおよびメチル  １‐エチル‐７，８‐ジヒドロキシ‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロキノリン‐３‐カルボキシレート
【０６９０】
【化２２３】
2014528965.tif 000225
ジクロロメタン（ＤＣＭ）（２００ｍＬ）中のエチル  １‐エチル‐７，８‐ジメトキシ‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロキノリン‐３‐カルボキシレート（１２ｇ、３９．３ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＢＢｒ３（１８．５８ｍＬ、１９７ｍｍｏｌ）を−７８℃にて添加した。この混合物を、室温まで加温し、室温にて５時間攪拌した。ＬＣＭＳによって反応の完了が示され、生成物は、エチルおよびメチルエステルの混合物であった。この混合物を、ＭｅＯＨで希釈し、濃縮した。この手順を数回繰り返して、エチル  １‐エチル‐７，８‐ジヒドロキシ‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロキノリン‐３‐カルボキシレートおよびメチル  １‐エチル‐７，８‐ジヒドロキシ‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロキノリン‐３‐カルボキシレートの混合物を、黄色固体として得た（比率  １：１．５、１０ｇ、３６．１ｍｍｏｌ、収率９２％）。この粗混合物を、さらなる精製を行わずに次の工程で用いた。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋：２７８．１（エチルエステル）；２６４．１（メチルエステル）
【０６９１】
実施例４４ｅ  メチル  １‐エチル‐７，８‐ビス（（４‐メトキシベンジル）オキシ）‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロキノリン‐３‐カルボキシレート、エチル  １‐エチル‐７，８‐ビス（（４‐メトキシベンジル）オキシ）‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロキノリン‐３‐カルボキシレート、および４‐メトキシベンジル  １‐エチル‐７，８‐ビス（（４‐メトキシベンジル）オキシ）‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロキノリン‐３‐カルボキシレート
【０６９２】
【化２２４】
2014528965.tif 000226
Ｎ，Ｎ‐ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（２００ｍＬ）中の実施例４４ｄからの混合物（２８ｇ、１０６ｍｍｏｌ）の溶液へ、Ｋ２ＣＯ３（７３．５ｇ、５３２ｍｍｏｌ）を、続いて１‐（クロロメチル）‐４‐メトキシベンゼン（４３．３ｍＬ、３１９ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、５０℃にて４時間攪拌した。ＬＣＭＳにより、反応の完了、および生成物がメチル、エチル、およびＰＭＢエステルの混合物であることが示された。水を添加し、この混合物を、室温にて１５分間攪拌した。析出物をろ過によって回収し、水で洗浄して、メチル  １‐エチル‐７，８‐ビス（（４‐メトキシベンジル）オキシ）‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロキノリン‐３‐カルボキシレート、エチル  １‐エチル‐７，８‐ビス（（４‐メトキシベンジル）オキシ）‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロキノリン‐３‐カルボキシレート、および４‐メトキシベンジル  １‐エチル‐７，８‐ビス（（４‐メトキシベンジル）オキシ）‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロキノリン‐３‐カルボキシレートの混合物を、褐色固体として得た（比率  １：２：１．５、４５ｇ、７３．８ｍｍｏｌ、収率６９．４％）。この粗混合物を、さらなる精製を行わずに次の工程で用いた。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋：５０４．３（メチルエステル）；５１８．３（エチルエステル）；６１０．４（ＰＭＢエステル）
【０６９３】
実施例４４ｆ  １‐エチル‐７，８‐ビス（（４‐メトキシベンジル）オキシ）‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロキノリン‐３‐カルボン酸
【０６９４】
【化２２５】
2014528965.tif 000227
メタノール（２５０ｍＬ）および水（１２５ｍＬ）の混合溶媒中の実施例４４ｅからの混合物（４５ｇ、７３．８ｍｍｏｌ）の懸濁液へ、ＫＯＨ（１２．４２ｇ、２２１ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。得られた混合物を、９０℃にて３時間攪拌した。ＬＣＭＳにより、反応の完了が示された。この反応混合物を室温まで冷却し、濃縮し、次に、水で希釈し、６Ｎ  ＨＣｌ（水溶液）を用いてｐＨを１に調節した。析出物をろ過によって回収し、乾燥して、１‐エチル‐７，８‐ビス（（４‐メトキシベンジル）オキシ）‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロキノリン‐３‐カルボン酸を、淡黄色固体として得た（３５ｇ、７１．５ｍｍｏｌ、収率９７％）。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋：４９０．３
【０６９５】
実施例４４ｇ  １‐エチル‐３‐（ヒドロキシメチル）‐７，８‐ビス（（４‐メトキシベンジル）オキシ）キノリン‐４（１Ｈ）‐オン
【０６９６】
【化２２６】
2014528965.tif 000228
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（３００ｍＬ）中の１‐エチル‐７，８‐ビス（（４‐メトキシベンジル）オキシ）‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロキノリン‐３‐カルボン酸（２２ｇ、４４．９ｍｍｏｌ）の懸濁液へ、ＴＥＡ（６．８９ｍＬ、４９．４ｍｍｏｌ）およびクロロギ酸イソブチル（６．４９ｍＬ、４９．４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、室温にて１時間攪拌した。次に、この混合物を−７８℃まで冷却し、トルエン中のＤＩＢＡＬ‐Ｈ（９０ｍＬ、１３５ｍｍｏｌ）の溶液（１．５Ｍ）を添加した。この混合物を、同じ温度にて１．５時間攪拌し、ＬＣＭＳにより、反応の完了が示された。飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）で反応を停止し、続いて室温まで加温し、濃縮し、飽和ＮＨ４Ｃｌで希釈し、ジクロロメタンで２回抽出した。有機相を、セライトを通してろ過してガム状の析出物を除去し、次に、鹹水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、真空濃縮することで、１‐エチル‐３‐（ヒドロキシメチル）‐７，８‐ビス（（４‐メトキシベンジル）オキシ）キノリン‐４（１Ｈ）‐オンが黄色固体として得られ（２０ｇ、２３．５５ｍｍｏｌ、収率５２．４％）、これをさらなる精製を行わずに次の酸化工程で用いた。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋：４７６．３
【０６９７】
実施例４４ｈ  １‐エチル‐７，８‐ビス（（４‐メトキシベンジル）オキシ）‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロキノリン‐３‐カルボアルデヒド
【０６９８】
【化２２７】
2014528965.tif 000229
ジクロロメタン（ＤＣＭ）（２００ｍＬ）中の１‐エチル‐３‐（ヒドロキシメチル）‐７，８‐ビス（（４‐メトキシベンジル）オキシ）キノリン‐４（１Ｈ）‐オン（１６ｇ、３３．６ｍｍｏｌ）の黄色溶液へ、二酸化マンガン（２９．３ｇ、３３６ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を、室温にて６．５時間攪拌した。この混合物を、セライトを通してろ過し、ＤＣＭで洗浄し、ろ液を濃縮することで、１‐エチル‐７，８‐ビス（（４‐メトキシベンジル）オキシ）‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロキノリン‐３‐カルボアルデヒドが褐色固体として得られ（１０ｇ、２１．１２ｍｍｏｌ、収率６２．８％）、これをさらなる精製を行わずに次の工程で用いた。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋：４７４．３
【０６９９】
実施例４４ｉ  １‐エチル‐７，８‐ビス（（４‐メトキシベンジル）オキシ）‐３‐（ピロリジン‐１‐イルメチル）キノリン‐４（１Ｈ）‐オン
【０７００】
【化２２８】
2014528965.tif 000230
ジクロロメタン（ＤＣＭ）（１５０ｍＬ）中の１‐エチル‐７，８‐ビス（（４‐メトキシベンジル）オキシ）‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロキノリン‐３‐カルボアルデヒド（１０ｇ、２１．１２ｍｍｏｌ）の溶液へ、ピロリジン（２．６１ｍＬ、３１．７ｍｍｏｌ）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（８．９５ｇ、４２．２ｍｍｏｌ）、およびＡｃＯＨ（０．０６０ｍＬ、１．０５６ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、２５℃にて３時間攪拌した。ＬＣＭＳにより、反応の完了が示された。この混合物を、ＤＣＭで抽出し、鹹水で洗浄した。有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空蒸発させた。この粗物質を、順相自動シリカカラムクロマトグラフィ（Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ  ＲＦ）により、１２０ｇ  カラムを用い、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（０〜２０％）で溶出することで精製した。生成物を、逆相自動シリカカラムクロマトグラフィ（Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ  ＲＦ）により、１５０ｇ  ｇｏｌｄｅｎカラムを用い、アセトニトリル／水（０〜６０％）で溶出することでさらに精製して、１‐エチル‐７，８‐ビス（（４‐メトキシベンジル）オキシ）‐３‐（ピロリジン‐１‐イルメチル）キノリン‐４（１Ｈ）‐オンを、淡黄色固体として得た（４．６ｇ、８．７０ｍｍｏｌ、収率４１．２％）。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋：５２９．４
【０７０１】
実施例４４ｊ  （６Ｒ，７Ｒ）‐７‐（（Ｚ）‐２‐（２‐アミノチアゾール‐４‐イル）‐２‐（（（Ｓ）‐１，２‐ジカルボキシエトキシ）イミノ）アセタミド）‐３‐（（１‐（（１‐エチル‐７，８‐ジヒドロキシ‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロキノリン‐３‐イル）メチル）ピロリジン‐１‐イウム‐１‐イル）メチル）‐８‐オキソ‐５‐チア‐１‐アザビシクロ［４．２．０］オクタ‐２‐エン‐２‐カルボキシレート，ナトリウム塩
【０７０２】
【化２２９】
2014528965.tif 000231
工程１６ｋにおける５‐クロロ‐１‐エチル‐６，７‐ビス（（４‐メトキシベンジル）オキシ）‐３‐（ピロリジン‐１‐イルメチル）キノリン‐４（１Ｈ）‐オンに代えて１‐エチル‐７，８‐ビス（（４‐メトキシベンジル）オキシ）‐３‐（ピロリジン‐１‐イルメチル）キノリン‐４（１Ｈ）‐オン（実施例４４ｉ）を用い、実施例１６ｋ〜１６ｌ、および１７に記載の手順に従って、化合物を作製した。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋：７８６．４．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，酸化ジュウテリウム）δ  ｐｐｍ  １．３２（ｓ，３Ｈ）１．９１‐２．１０（ｍ，４Ｈ）２．５９（ｓ，２Ｈ）３．２２‐３．５０（ｍ，６Ｈ）３．８０‐３．８９（ｍ，１Ｈ）３．９７‐４．０６（ｍ，１Ｈ）４．２３‐４．３４（ｍ，１Ｈ）４．３５‐４．４４（ｍ，１Ｈ）４．５６‐４．６５（ｍ，２Ｈ）４．８４（ｄｄ，Ｊ＝８．２１，４．９３Ｈｚ，１Ｈ）５．２２‐５．３２（ｍ，１Ｈ）５．６９‐５．７７（ｍ，１Ｈ）６．８９（ｓ，１Ｈ）７．０９（ｄ，Ｊ＝９．０９Ｈｚ，１Ｈ）７．６６‐７．７５（ｍ，１Ｈ）８．０８‐８．１６（ｍ，１Ｈ）
【０７０３】
実施例４５  （６Ｒ，７Ｒ）‐７‐（（Ｚ）‐２‐（２‐アミノチアゾール‐４‐イル）‐２‐（（（２‐カルボキシプロパン‐２‐イル）オキシ）イミノ）アセタミド）‐３‐（（１‐（２‐（１‐エチル‐７，８‐ジヒドロキシ‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロキノリン‐３‐カルボキシアミド）エチル）ピロリジン‐１‐イウム‐１‐イル）メチル）‐８‐オキソ‐５‐チア‐１‐アザビシクロ［４．２．０］オクタ‐２‐エン‐２‐カルボキシレート
【０７０４】
【化２３０】
2014528965.tif 000232
【０７０５】
実施例４５ａ  １‐エチル‐７，８‐ビス（（４‐メトキシベンジル）オキシ）‐４‐オキソ‐Ｎ‐（２‐（ピロリジン‐１‐イル）エチル）‐１，４‐ジヒドロキノリン‐３‐カルボキシアミド
【０７０６】
【化２３１】
2014528965.tif 000233
Ｎ，Ｎ‐ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（５０ｍＬ）中の１‐エチル‐７，８‐ビス（（４‐メトキシベンジル）オキシ）‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロキノリン‐３‐カルボン酸（実施例４４ｆ）（７ｇ、１４．３０ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＨＡＴＵ（８．１６ｇ、２１．４５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（７．４９ｍＬ、４２．９ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を、室温にて３０分間攪拌した。２‐（ピロリジン‐１‐イル）エタナミン（２．７０ｍＬ、２１．４５ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を、室温にて３時間攪拌した。この混合物を濃縮し、残渣を、順相自動シリカカラムクロマトグラフィ（Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ  ＲＦ）により、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（０〜３０％）で溶出することで精製して、１‐エチル‐７，８‐ビス（（４‐メトキシベンジル）オキシ）‐４‐オキソ‐Ｎ‐（２‐（ピロリジン‐１‐イル）エチル）‐１，４‐ジヒドロキノリン‐３‐カルボキシアミドを、淡黄色固体として得た（６．６ｇ、１１．２７ｍｍｏｌ、収率７９％）。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋：５８６．５
【０７０７】
実施例４５ｂ  （６Ｒ，７Ｒ）‐７‐（（Ｚ）‐２‐（２‐アミノチアゾール‐４‐イル）‐２‐（（（２‐カルボキシプロパン‐２‐イル）オキシ）イミノ）アセタミド）‐３‐（（１‐（２‐（１‐エチル‐７，８‐ジヒドロキシ‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロキノリン‐３‐カルボキシアミド）エチル）ピロリジン‐１‐イウム‐１‐イル）メチル）‐８‐オキソ‐５‐チア‐１‐アザビシクロ［４．２．０］オクタ‐２‐エン‐２‐カルボキシレート
【０７０８】
【化２３２】
2014528965.tif 000234
工程１９ｂにおける５‐クロロ‐１‐エチル‐６，７‐ビス（（４‐メトキシベンジル）オキシ）‐３‐（ピロリジン‐１‐イルメチル）キノリン‐４（１Ｈ）‐オンに代えて１‐エチル‐７，８‐ビス（（４‐メトキシベンジル）オキシ）‐４‐オキソ‐Ｎ‐（２‐（ピロリジン‐１‐イル）エチル）‐１，４‐ジヒドロキノリン‐３‐カルボキシアミド（実施例４５ａ）を用い、実施例１９ｂ〜１９ｃに記載の手順に従って、化合物を作製した。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋：８１３．４．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール‐ｄ４）δ  ｐｐｍ  １．５２（ｔ，Ｊ＝６．９５Ｈｚ，３Ｈ）１．５７‐１．６６（ｍ，６Ｈ）２．１３‐２．３２（ｍ，４Ｈ）３．４７‐３．７４（ｍ，８Ｈ）３．８４‐４．２１（ｍ，４Ｈ）４．７８‐４．８７（ｍ，２Ｈ）５．２７‐５．３３（ｍ，１Ｈ）５．８８‐５．９６（ｍ，１Ｈ）６．８６‐６．９３（ｍ，１Ｈ）７．０５‐７．１３（ｍ，１Ｈ）７．８６‐７．９３（ｍ，１Ｈ）８．６３‐８．７０（ｍ，１Ｈ）
【０７０９】
実施例４６  （６Ｒ，７Ｒ）‐７‐（（Ｚ）‐２‐（２‐アミノチアゾール‐４‐イル）‐２‐（（（２‐カルボキシプロパン‐２‐イル）オキシ）イミノ）アセタミド）‐３‐（（１‐（２‐（１‐エチル‐７，８‐ジヒドロキシ‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロキノリン‐３‐カルボキシアミド）エチル）ピロリジン‐１‐イウム‐１‐イル）メチル）‐８‐オキソ‐５‐チア‐１‐アザビシクロ［４．２．０］オクタ‐２‐エン‐２‐カルボキシレート，ナトリウム塩
【０７１０】
【化２３３】
2014528965.tif 000235
（６Ｒ，７Ｒ）‐７‐（（Ｚ）‐２‐（２‐アミノチアゾール‐４‐イル）‐２‐（（（２‐カルボキシプロパン‐２‐イル）オキシ）イミノ）アセタミド）‐３‐（（１‐（２‐（１‐エチル‐７，８‐ジヒドロキシ‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロキノリン‐３‐カルボキシアミド）エチル）ピロリジン‐１‐イウム‐１‐イル）メチル）‐８‐オキソ‐５‐チア‐１‐アザビシクロ［４．２．０］オクタ‐２‐エン‐２‐カルボキシレート（実施例４５ｂ）（０．１６３ｇ、純度９１％、０．１８２ｍｍｏｌ）を、超音波の補助の下に純水（ＨＰＬＣグレード、１５ｍＬ）中に懸濁し、０℃に冷却した。激しく攪拌しながら、ＮａＯＨ水溶液（１Ｎ、０．１８２ｍＬ）を、Ｅｐｐｅｎｄｏｒｆピペットからこの懸濁液へゆっくり添加した。添加の後、ドライアイスの小片を添加して過剰のＮａＯＨをすべて失活させた。次に、この淡黄色溶液を凍結し、凍結乾燥して、（６Ｒ，７Ｒ）‐７‐（（Ｚ）‐２‐（２‐アミノチアゾール‐４‐イル）‐２‐（（（２‐カルボキシプロパン‐２‐イル）オキシ）イミノ）アセタミド）‐３‐（（１‐（２‐（１‐エチル‐７，８‐ジヒドロキシ‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロキノリン‐３‐カルボキシアミド）エチル）ピロリジン‐１‐イウム‐１‐イル）メチル）‐８‐オキソ‐５‐チア‐１‐アザビシクロ［４．２．０］オクタ‐２‐エン‐２‐カルボキシレート，ナトリウム塩を、薄褐色固体として得た（０．１６４ｇ、０．１７５ｍｍｏｌ、収率９６．１５％）。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋：８１３．４．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，酸化ジュウテリウム）δ  ｐｐｍ  １．２１‐１．４２（ｍ，９Ｈ）２．００‐２．１７（ｍ，４Ｈ）３．３２‐３．６０（ｍ，８Ｈ）３．６４‐３．８９（ｍ，３Ｈ）３．９８‐４．０９（ｍ，１Ｈ）４．５２（ｄ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，２Ｈ）５．２２‐５．２９（ｍ，１Ｈ）５．７１‐５．８０（ｍ，１Ｈ）６．７８‐６．８３（ｍ，１Ｈ）６．８９‐６．９７（ｍ，１Ｈ）７．４７‐７．５４（ｍ，１Ｈ）８．２５‐８．３１（ｍ，１Ｈ）
【０７１１】
実施例４７  （６Ｒ，７Ｒ）‐７‐（（Ｚ）‐２‐（２‐アミノチアゾール‐４‐イル）‐２‐（（（Ｓ）‐１，２‐ジカルボキシエトキシ）イミノ）アセタミド）‐３‐（（１‐（２‐（１‐エチル‐５，６‐ジヒドロキシ‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロキノリン‐３‐カルボキシアミド）エチル）ピロリジン‐１‐イウム‐１‐イル）メチル）‐８‐オキソ‐５‐チア‐１‐アザビシクロ［４．２．０］オクタ‐２‐エン‐２‐カルボキシレート，二ナトリウム塩
【０７１２】
【化２３４】
2014528965.tif 000236
【０７１３】
実施例４７ａ  ｔｅｒｔ‐ブチル（３，４‐ジメトキシフェニル）カルバメート
【０７１４】
【化２３５】
2014528965.tif 000237
乾燥テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（３８５ｍＬ）中の３，４‐ジメトキシアニリン（１４ｇ、９１ｍｍｏｌ）の溶液へ、Ｂｏｃ２Ｏ（１０１ｍｍｏｌ）を一度に添加した。得られた溶液を２時間還流した。冷却後、溶媒を蒸発させ、固体残渣をヘキサン（５００ｍＬ）中に懸濁し、この混合物を、加熱して還流した。室温まで冷却後、白色固体をろ過によって回収して、ｔｅｒｔ‐ブチル  （３，４‐ジメトキシフェニル）カルバメートを得た（２１ｇ、８１ｍｍｏｌ、収率８９％）。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋：２５４．０
【０７１５】
実施例４７ｂ  ６‐（（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）アミノ）‐２，３‐ジメトキシ安息香酸
【０７１６】
【化２３６】
2014528965.tif 000238
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（５００ｍＬ）中のｔｅｒｔ‐ブチル  （３，４‐ジメトキシフェニル）カルバメート（５０ｇ、１９３ｍｍｏｌ）の溶液へ、Ｎ２下、−２０℃にて、Ｎ‐ブチルリチウム（２３２ｍＬ、４６４ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。−１０℃から−２０℃にて２時間攪拌後、この混合物を、−７８℃に冷却し、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（５００ｍＬ）で希釈し、続いて、固体二酸化炭素を添加した。この混合物を室温まで加温し、次に、水とＥｔ２Ｏとに分配した。水層を、６Ｎ  ＨＣｌによりｐＨ１〜２に酸性化し、Ｅｔ２Ｏで抽出した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、蒸発させた。粗生成物をｉ‐Ｐｒ２Ｏからの再結晶によって精製して、６‐（（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）アミノ）‐２，３‐ジメトキシ安息香酸を、白色固体として得た（２７．９ｇ、９４ｍｍｏｌ、収率４８．５％）。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋：３１９．９
【０７１７】
実施例４７ｃ  ６‐アミノ‐２，３‐ジメトキシ安息香酸，塩酸塩
【０７１８】
【化２３７】
2014528965.tif 000239
６‐（（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）アミノ）‐２，３‐ジメトキシ安息香酸（３９ｇ、１３１ｍｍｏｌ）を、室温にて、ジオキサン中のＨＣｌ（４Ｎ、３００ｍＬ、１２００ｍｍｏｌ）で処理し、この混合物を、室温にて３時間攪拌した。ＬＣＭＳにより、反応の完了が示された。固体をろ過によって回収し、エチルエーテルで洗浄し、乾燥して、６‐アミノ‐２，３‐ジメトキシ安息香酸，塩酸塩を、白色固体として得た（２８．５ｇ、１２０ｍｍｏｌ、収率９１％）。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋：１９８．２
【０７１９】
実施例４７ｄ  ５，６‐ジメトキシ‐１Ｈ‐ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン‐２，４‐ジオン
【０７２０】
【化２３８】
2014528965.tif 000240
ビス（トリクロロメチル）カーボネート（２４．８９ｇ、８４ｍｍｏｌ）を、水（１．１Ｌ）中の６‐アミノ‐２，３‐ジメトキシ安息香酸，塩酸塩（２８ｇ、１２０ｍｍｏｌ）の溶液へ添加した。この混合物を、室温にて週末を通して攪拌した。この反応混合物をろ過し、固体を回収し、乾燥して、５，６‐ジメトキシ‐１Ｈ‐ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン‐２，４‐ジオンを、薄黄色固体として得た（２４ｇ、１０５ｍｍｏｌ、収率８８％）。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋：２２３．９
【０７２１】
実施例４７ｅ  １‐エチル‐５，６‐ジメトキシ‐１Ｈ‐ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン‐２，４‐ジオン
【０７２２】
【化２３９】
2014528965.tif 000241
Ｎ，Ｎ‐ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（５０ｍＬ）中の水素化ナトリウム（４．６４ｇ、１１６ｍｍｏｌ）の攪拌懸濁液へ、氷浴中、Ｎ２下にて、Ｎ，Ｎ‐ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（３５０ｍＬ）中の５，６‐ジメトキシ‐１Ｈ‐ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン‐２，４‐ジオン（２２ｇ、９７ｍｍｏｌ）を添加した。室温にて１５分間攪拌した後、Ｎ，Ｎ‐ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（５０ｍＬ）中のヨードエタン（１５．６１ｍＬ、１９３ｍｍｏｌ）を滴下し、得られた混合物を、室温にて一晩攪拌した。この混合物を真空濃縮して元の体積の３分の１とし、次に、氷水（６００ｍＬ）へ注ぎ入れた。析出物をろ過によって回収し、ＴＨＦから再結晶して、１‐エチル‐５，６‐ジメトキシ‐１Ｈ‐ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン‐２，４‐ジオンを、薄褐色ペレットとして得た（１５ｇ、５４．３ｍｍｏｌ、収率５６．２％）。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋：２５２．０
【０７２３】
実施例４７ｆ  エチル  １‐エチル‐５，６‐ジメトキシ‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロキノリン‐３‐カルボキシレート
【０７２４】
【化２４０】
2014528965.tif 000242
Ｎ２下にて、Ｎ，Ｎ‐ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（２５０ｍＬ）中の１‐エチル‐５，６‐ジメトキシ‐１Ｈ‐ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン‐２，４‐ジオン（１２ｇ、４３．５ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ‐ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（１５０ｍＬ）中の（Ｚ）‐３‐エトキシ‐３‐オキソプロパ‐１‐エン‐１‐オレエート，ナトリウム塩（１８．０１ｇ、１３０ｍｍｏｌ）の溶液へ攪拌しながら添加した。得られた溶液を、１１０℃にて３時間攪拌した。冷却後、この混合物を真空濃縮し、オレンジ色残渣を水中に取り出した。この水溶液を、エチルエーテルで洗浄し（３×）、６Ｎ  ＨＣｌでｐＨ約２に酸性化し、ＤＣＭで抽出した（４×）。有機抽出物を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣を、順相シリカゲルクロマトグラフィ（ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ）により、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（０〜１５％）で溶出することで精製して、エチル  １‐エチル‐５，６‐ジメトキシ‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロキノリン‐３‐カルボキシレートが褐色オイルとして得られ（４．５ｇ、１４．７４ｍｍｏｌ、収率３３．９％）、これは一晩経つと褐色固体となった。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋：３０６．４
【０７２５】
実施例４７ｇ  エチル  １‐エチル‐５，６‐ジヒドロキシ‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロキノリン‐３‐カルボキシレート
【０７２６】
【化２４１】
2014528965.tif 000243
ジクロロメタン（ＤＣＭ）（１００ｍＬ）中のエチル  １‐エチル‐５，６‐ジメトキシ‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロキノリン‐３‐カルボキシレート（６ｇ、１９．６５ｍｍｏｌ）の褐色溶液へ、ＢＢｒ３（６．１３ｍＬ、６４．８ｍｍｏｌ）を滴下し、この混合物を、室温にて一晩攪拌した。得られた混合物を、−４０℃にてＥｔＯＨ（５０ｍＬ）へ注意深く注ぎ入れ、この混合物を、室温にて週末を通して攪拌した。析出物をろ過によって回収し、ＤＣＭおよびＭｅＯＨで洗浄した。ろ液を少し濃縮し、析出物を回収し、ＤＣＭで洗浄した。固体を１つにまとめることで、エチル  １‐エチル‐５，６‐ジヒドロキシ‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロキノリン‐３‐カルボキシレートが、黄色固体として得られ（５ｇ、９．０２ｍｍｏｌ、収率４５．９％）、これは、ある程度の１‐エチル‐５，６‐ジヒドロキシ‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロキノリン‐３‐カルボン酸も含有していた。この混合物を、さらなる精製を行わずに次の工程で直接用いた。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋：２７８．４（エステル）；２５０．３（酸）
【０７２７】
実施例４７ｈ  エチル  １‐エチル‐５‐ヒドロキシ‐６‐（（４‐メトキシベンジル）オキシ）‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロキノリン‐３‐カルボキシレート
【０７２８】
【化２４２】
2014528965.tif 000244
アセトン（１２０ｍＬ）中のエチル  １‐エチル‐５，６‐ジヒドロキシ‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロキノリン‐３‐カルボキシレート（５ｇ、１８．０３ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（８．７２ｇ、６３．１ｍｍｏｌ）の懸濁液へ、室温にて、塩化４‐メトキシベンジル（７．３７ｍＬ、５４．１ｍｍｏｌ）およびＫＩ（０．５９９ｇ、３．６１ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、還流下にて２日間加熱した。冷却後、この反応混合物をろ過し、ろ液を濃縮した。残渣を、ＤＣＭと水とに分配し、有機層を、飽和ＮａＨＣＯ３および鹹水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。この粗生成物を、順相自動シリカカラムクロマトグラフィ（Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ  ＲＦ）により、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（０〜１００％）で溶出することで精製して、エチル  １‐エチル‐５‐ヒドロキシ‐６‐（（４‐メトキシベンジル）オキシ）‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロキノリン‐３‐カルボキシレートが薄黄色固体として得られ（１．５ｇ、３．７７ｍｍｏｌ、収率２０．９％）、これは、ある程度のＰＭＢ‐エステルも含有していた。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋：３９８．３
【０７２９】
実施例４７ｉ  １‐エチル‐５‐ヒドロキシ‐６‐（（４‐メトキシベンジル）オキシ）‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロキノリン‐３‐カルボン酸
【０７３０】
【化２４３】
2014528965.tif 000245
メタノール（６０．０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）の混合物中のエチル  １‐エチル‐５‐ヒドロキシ‐６‐（（４‐メトキシベンジル）オキシ）‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロキノリン‐３‐カルボキシレート（１．５ｇ、３．７７ｍｍｏｌ）の懸濁液へ、ＫＯＨ（０．４２４ｇ、７．５５ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。得られた混合物を、還流下にて１時間攪拌した。この混合物を室温まで冷却し、濃縮した。水を添加し、この混合物を、６Ｎ  ＨＣｌ（水溶液）を用いて約ｐＨ２に調節した。析出物をろ過によって回収し、空気中で乾燥して、１‐エチル‐５‐ヒドロキシ‐６‐（（４‐メトキシベンジル）オキシ）‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロキノリン‐３‐カルボン酸を、薄黄色固体として得た（１．３５ｇ、３．６５ｍｍｏｌ、収率９７％）。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋：３７０．２
【０７３１】
実施例４７ｊ  １‐エチル‐５‐ヒドロキシ‐６‐（（４‐メトキシベンジル）オキシ）‐４‐オキソ‐Ｎ‐（２‐（ピロリジン‐１‐イル）エチル）‐１，４‐ジヒドロキノリン‐３‐カルボキシアミド
【０７３２】
【化２４４】
2014528965.tif 000246
Ｎ，Ｎ‐ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（３０ｍＬ）中の１‐エチル‐５‐ヒドロキシ‐６‐（（４‐メトキシベンジル）オキシ）‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロキノリン‐３‐カルボン酸（１．４ｇ、３．７９ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＨＡＴＵ（１．７２９ｇ、４．５５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１．６５５ｍＬ、９．４８ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を、室温にて３０分間攪拌した。次に、２‐（ピロリジン‐１‐イル）エタナミン（０．６５６ｍＬ、４．１７ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を、室温にて３時間攪拌した。この反応混合物を濃縮し、残渣をＤＣＭに溶解し、水、飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）、および鹹水で洗浄した。有機層を分離し、濃縮し、残渣を、順相シリカゲルクロマトグラフィ（ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ）により、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（０〜２０％）で溶出することで精製して、１‐エチル‐５‐ヒドロキシ‐６‐（（４‐メトキシベンジル）オキシ）‐４‐オキソ‐Ｎ‐（２‐（ピロリジンジ‐１‐イル）エチル）‐１，４‐ジヒドロキノリン‐３‐カルボキシアミドを、黄色固体として得た（１ｇ、２．１４８ｍｍｏｌ、収率５６．７％）。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋：４６６．３
【０７３３】
実施例４７ｋ  （６Ｒ，７Ｒ）‐７‐（（Ｚ）‐２‐（２‐アミノチアゾール‐４‐イル）‐２‐（（（Ｓ）‐１，２‐ジカルボキシエトキシ）イミノ）アセタミド）‐３‐（（１‐（２‐（１‐エチル‐５，６‐ジヒドロキシ‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロキノリン‐３‐カルボキシアミド）エチル）ピロリジン‐１‐イウム‐１‐イル）メチル）‐８‐オキソ‐５‐チア‐１‐アザビシクロ［４．２．０］オクタ‐２‐エン‐２‐カルボキシレート，二ナトリウム塩
【０７３４】
【化２４５】
2014528965.tif 000247
工程１６ｋにおける５‐クロロ‐１‐エチル‐６，７‐ビス（（４‐メトキシベンジル）オキシ）‐３‐（ピロリジン‐１‐イルメチル）キノリン‐４（１Ｈ）‐オンに代えて１‐エチル‐５‐ヒドロキシ‐６‐（（４‐メトキシベンジル）オキシ）‐４‐オキソ‐Ｎ‐（２‐（ピロリジンジ‐１‐イル）エチル）‐１，４‐ジヒドロキノリン‐３‐カルボキシアミド（実施例４４ｊ）を用い、実施例１６ｋ〜１６ｌに記載の手順に従って、（６Ｒ，７Ｒ）‐７‐（（Ｚ）‐２‐（２‐アミノチアゾール‐４‐イル）‐２‐（（（Ｓ）‐１，２‐ジカルボキシエトキシ）イミノ）アセタミド）‐３‐（（１‐（２‐（１‐エチル‐５，６‐ジヒドロキシ‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロキノリン‐３‐カルボキシアミド）エチル）ピロリジン‐１‐イウム‐１‐イル）メチル）‐８‐オキソ‐５‐チア‐１‐アザビシクロ［４．２．０］オクタ‐２‐エン‐２‐カルボキシレートを、僅かに褐色の固体として作製した。この生成物（０．１９ｇ、０．２２５ｍｍｏｌ）を、超音波の補助の下に純水（ＨＰＬＣグレード、２０ｍＬ）中に懸濁し、０℃に冷却した。激しく攪拌しながら、ＮａＯＨ水溶液（０．２Ｎ、２．１５ｍＬ、０．４３ｍｍｏｌ）を、Ｅｐｐｅｎｄｏｒｆピペットからこの懸濁液へゆっくり添加した。添加の後、ドライアイスの小片を添加して過剰のＮａＯＨをすべて失活させた。次に、この混合物を凍結し、凍結乾燥して、（６Ｒ，７Ｒ）‐７‐（（Ｚ）‐２‐（２‐アミノチアゾール‐４‐イル）‐２‐（（（Ｓ）‐１，２‐ジカルボキシエトキシ）イミノ）アセタミド）‐３‐（（１‐（２‐（１‐エチル‐５，６‐ジヒドロキシ‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロキノリン‐３‐カルボキシアミド）エチル）ピロリジン‐１‐イウム‐１‐イル）メチル）‐８‐オキソ‐５‐チア‐１‐アザビシクロ［４．２．０］オクタ‐２‐エン‐２‐カルボキシレート，二ナトリウム塩を、僅かに褐色の固体として得た（０．１９ｇ、０．１９２ｍｍｏｌ）。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋：８４３．４．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，酸化ジュウテリウム）δ  ｐｐｍ  １．２９（ｔ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，３Ｈ）２．０５‐２．２２（ｍ，４Ｈ）２．５６‐２．６４（ｍ，２Ｈ）３．４１‐３．６１（ｍ，６Ｈ）３．６３‐４．０９（ｍ，６Ｈ）４．８３‐４．９０（ｍ，１Ｈ）５．２３‐５．２９（ｍ，１Ｈ）
５．７１‐５．７８（ｍ，１Ｈ）６．７７‐６．８３（ｍ，１Ｈ）６．８６（ｓ，１Ｈ）７．０３‐７．１２（ｍ，１Ｈ）８．２４‐８．３２（ｍ，１Ｈ）
【０７３５】
実施例４８  （６Ｒ，７Ｒ）‐７‐（（Ｚ）‐２‐（２‐アミノチアゾール‐４‐イル）‐２‐（（（Ｓ）‐１，２‐ジカルボキシエトキシ）イミノ）アセタミド）‐３‐（（１‐（（１‐（ｔｅｒｔ‐ブチル）‐６，７‐ジヒドロキシ‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロキノリン‐３‐イル）メチル）ピロリジン‐１‐イウム‐１‐イル）メチル）‐８‐オキソ‐５‐チア‐１‐アザビシクロ［４．２．０］オクタ‐２‐エン‐２‐カルボキシレート，ナトリウム塩
【０７３６】
【化２４６】
2014528965.tif 000248
【０７３７】
実施例４８ａ  エチル  ３‐（ジメチルアミノ）‐２‐（２，４，５‐トリフルオロベンゾイル）アクリレート
【０７３８】
【化２４７】
2014528965.tif 000249
トルエン（２５０ｍＬ）中のトリエチルアミン（１０７ｍＬ、７７１ｍｍｏｌ）およびエチル  ３‐（ジメチルアミノ）アクリレート（５５．２ｍＬ、３８６ｍｍｏｌ）の溶液へ、塩化２，４，５‐トリフルオロベンゾイル（５０ｇ、２５７ｍｍｏｌ）のトルエン溶液を滴下した。この混合物を、９０℃にて３時間攪拌した。ＬＣＭＳにより、反応の完了が示された。冷却後、この反応混合物を、水で洗浄し、ＥＡで抽出した。有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、濃縮して、エチル  ３‐（ジメチルアミノ）‐２‐（２，４，５‐トリフルオロベンゾイル）アクリレートを、褐色オイルとして得た（６５ｇ、２１６ｍｍｏｌ、収率８４％）。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋：３０２．１
【０７３９】
実施例４８ｂ  エチル  １‐（ｔｅｒｔ‐ブチル）‐６，７‐ジフルオロ‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロキノリン‐３‐カルボキシレート
【０７４０】
【化２４８】
2014528965.tif 000250
エタノール（１５０ｍＬ）／ジエチルエーテル（３００ｍＬ）の混合溶媒中のエチル  ３‐（ジメチルアミノ）‐２‐（２，４，５‐トリフルオロベンゾイル）アクリレート（６４ｇ、２１２ｍｍｏｌ）の溶液へ、ｔｅｒｔ‐ブチルアミン（４４．６ｍＬ、４２５ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を、室温にて２時間攪拌した。この混合物を減圧濃縮し、得られたオイル状残渣を、Ｎ，Ｎ‐ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（２５０ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（８８ｇ、６３７ｍｍｏｌ）を添加した。１００℃にて２時間攪拌後、ＬＣＭＳによって反応の完了が示された。冷水をこの混合物に添加し、析出物をろ過によって回収し、乾燥して、エチル  １‐（ｔｅｒｔ‐ブチル）‐６，７‐ジフルオロ‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロキノリン‐３‐カルボキシレートを、淡黄色固体として得た（６０ｇ、１９４ｍｍｏｌ、収率９１％）。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋：３１０．１
【０７４１】
実施例４８ｃ  １‐（ｔｅｒｔ‐ブチル）‐６，７‐ビス（（４‐メトキシベンジル）オキシ）‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロキノリン‐３‐カルボン酸
【０７４２】
【化２４９】
2014528965.tif 000251
エチル  １‐（ｔｅｒｔ‐ブチル）‐６，７‐ジフルオロ‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロキノリン‐３‐カルボキシレート（５０ｇ、１６２ｍｍｏｌ）、ＫＯＨ（１３６ｇ、２４２５ｍｍｏｌ）、および４‐メトキシベンジルアルコール（２０１ｍＬ、１６１７ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２下、８０℃にて８時間加熱した。ＬＣＭＳにより、反応の完了が示された。この溶液を、ｐＨ２に調節し、ＥＡで抽出し、水で洗浄した。有機相を真空濃縮し、粗生成物をＥｔ２Ｏで研和して、１‐（ｔｅｒｔ‐ブチル）‐６，７‐ビス（（４‐メトキシベンジル）オキシ）‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロキノリン‐３‐カルボン酸を、淡黄色固体として得た（６１ｇ、１１８ｍｍｏｌ、収率７２．９％）。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋：５１８．３
【０７４３】
実施例４８ｄ  １‐（ｔｅｒｔ‐ブチル）‐６，７‐ビス（（４‐メトキシベンジル）オキシ）‐３‐（ピロリジン‐１‐イルメチル）キノリン‐４（１Ｈ）‐オン
【０７４４】
【化２５０】
2014528965.tif 000252
工程４４ｇにおける１‐エチル‐７，８‐ビス（（４‐メトキシベンジル）オキシ）‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロキノリン‐３‐カルボン酸に代えて１‐（ｔｅｒｔ‐ブチル）‐６，７‐ビス（（４‐メトキシベンジル）オキシ）‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロキノリン‐３‐カルボン酸（実施例４８ｃ）を用い、実施例４４ｇ〜４４ｉに記載の手順に従って、化合物を作製した。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋：５５７．４
【０７４５】
実施例４８ｅ  （６Ｒ，７Ｒ）‐７‐（（Ｚ）‐２‐（２‐アミノチアゾール‐４‐イル）‐２‐（（（Ｓ）‐１，２‐ジカルボキシエトキシ）イミノ）アセタミド）‐３‐（（１‐（（１‐（ｔｅｒｔ‐ブチル）‐６，７‐ジヒドロキシ‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロキノリン‐３‐イル）メチル）ピロリジン‐１‐イウム‐１‐イル）メチル）‐８‐オキソ‐５‐チア‐１‐アザビシクロ［４．２．０］オクタ‐２‐エン‐２‐カルボキシレート，ナトリウム塩
【０７４６】
【化２５１】
2014528965.tif 000253
工程１６ｋにおける５‐クロロ‐１‐エチル‐６，７‐ビス（（４‐メトキシベンジル）オキシ）‐３‐（ピロリジン‐１‐イルメチル）キノリン‐４（１Ｈ）‐オンに代えて１‐（ｔｅｒｔ‐ブチル）‐６，７‐ビス（（４‐メトキシベンジル）オキシ）‐３‐（ピロリジン‐１‐イルメチル）キノリン‐４（１Ｈ）‐オン（実施例４８ｄ）を用い、実施例１６ｋ〜１６ｌ、および１７に記載の手順に従って、化合物を作製した。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋：８１４．３．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，酸化ジュウテリウム）δ  ｐｐｍ  １．６９‐１．７８（ｍ，９Ｈ）１．９５‐２．１１（ｍ，４Ｈ）２．７５（ｓ，２Ｈ）３．２２‐３．４７（ｍ，６Ｈ）３．８４‐３．９３（ｍ，１Ｈ）３．９５‐４．０５（ｍ，１Ｈ）４．３０‐４．４５（ｍ，２Ｈ）４．８４‐４．９１（ｍ，１Ｈ）５．２４‐５．３１（ｍ，１Ｈ）５．７１（ｄ，Ｊ＝４．８０Ｈｚ，１Ｈ）６．９０（ｓ，１Ｈ）７．５１（ｓ，１Ｈ）７．５４（ｓ，１Ｈ）８．２２
【０７４７】
実施例４９  （６Ｒ，７Ｒ）‐７‐（（Ｚ）‐２‐（２‐アミノチアゾール‐４‐イル）‐２‐（（（Ｓ）‐１，２‐ジカルボキシエトキシ）イミノ）アセタミド）‐３‐（（１‐（２‐（１‐（ｔｅｒｔ‐ブチル）‐６，７‐ジヒドロキシ‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロキノリン‐３‐カルボキシアミド）エチル）ピロリジン‐１‐イウム‐１‐イル）メチル）‐８‐オキソ‐５‐チア‐１‐アザビシクロ［４．２．０］オクタ‐２‐エン‐２‐カルボキシレート，ナトリウム塩
【０７４８】
【化２５２】
2014528965.tif 000254
【０７４９】
実施例４９ａ  １‐（ｔｅｒｔ‐ブチル）‐６，７‐ビス（（４‐メトキシベンジル）オキシ）‐４‐オキソ‐Ｎ‐（２‐（ピロリジン‐１‐イル）エチル）‐１，４‐ジヒドロキノリン‐３‐カルボキシアミド
【０７５０】
【化２５３】
2014528965.tif 000255
１‐エチル‐７，８‐ビス（（４‐メトキシベンジル）オキシ）‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロキノリン‐３‐カルボン酸に代えて１‐（ｔｅｒｔ‐ブチル）‐６，７‐ビス（（４‐メトキシベンジル）オキシ）‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロキノリン‐３‐カルボン酸（実施例４８ｃ）を用い、実施例４５ａに記載の手順に従って、この合物を作製した。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋：６１４．５
【０７５１】
実施例４９ｂ  （６Ｒ，７Ｒ）‐７‐（（Ｚ）‐２‐（２‐アミノチアゾール‐４‐イル）‐２‐（（（Ｓ）‐１，２‐ジカルボキシエトキシ）イミノ）アセタミド）‐３‐（（１‐（２‐（１‐（ｔｅｒｔ‐ブチル）‐６，７‐ジヒドロキシ‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロキノリン‐３‐カルボキシアミド）エチル）ピロリジン‐１‐イウム‐１‐イル）メチル）‐８‐オキソ‐５‐チア‐１‐アザビシクロ［４．２．０］オクタ‐２‐エン‐２‐カルボキシレート，ナトリウム塩
【０７５２】
【化２５４】
2014528965.tif 000256
工程１６ｋにおける５‐クロロ‐１‐エチル‐６，７‐ビス（（４‐メトキシベンジル）オキシ）‐３‐（ピロリジン‐１‐イルメチル）キノリン‐４（１Ｈ）‐オンに代えて１‐（ｔｅｒｔ‐ブチル）‐６，７‐ビス（（４‐メトキシベンジル）オキシ）‐４‐オキソ‐Ｎ‐（２‐（ピロリジン‐１‐イル）エチル）‐１，４‐ジヒドロキノリン‐３‐カルボキシアミド（実施例４９ａ）を用い、実施例１６ｋ〜１６ｌ、および１７に記載の手順に従って、化合物を作製した。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋：８７１．４．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，酸化ジュウテリウム）δ  ｐｐｍ  １．６８（ｓ，９Ｈ）２．０３‐２．２１（ｍ，４Ｈ）２．５８‐２．６７（ｍ，２Ｈ）３．３４‐３．６０（ｍ，７Ｈ）３．６４‐３．７６（ｍ，２Ｈ）３．７８‐３．９０（ｍ，２Ｈ）４．０６（ｄ，Ｊ＝１４．１５Ｈｚ，１Ｈ）４．７８‐４．８７（ｍ，１Ｈ）５．２３（ｄ，Ｊ＝５．０５Ｈｚ，１Ｈ）５．７１（ｄ，Ｊ＝４．８０Ｈｚ，１Ｈ）６．８３（ｓ，１Ｈ）７．３９（ｓ，１Ｈ）７．４２‐７．４６（ｍ，１Ｈ）８．６７‐８．７４（ｍ，１Ｈ）
【０７５３】
実施例５０  （６Ｒ，７Ｒ）‐７‐（（Ｚ）‐２‐（２‐アミノチアゾール‐４‐イル）‐２‐（（（Ｓ）‐１，２‐ジカルボキシエトキシ）イミノ）アセタミド）‐３‐（（１‐（（１‐シクロプロピル‐６，７‐ジヒドロキシ‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロキノリン‐３‐イル）メチル）ピロリジン‐１‐イウム‐１‐イル）メチル）‐８‐オキソ‐５‐チア‐１‐アザビシクロ［４．２．０］オクタ‐２‐エン‐２‐カルボキシレート，ナトリウム塩
【０７５４】
【化２５５】
2014528965.tif 000257
【０７５５】
実施例５０ａ  エチル  １‐シクロプロピル‐６，７‐ジフルオロ‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロキノリン‐３‐カルボキシレート
【０７５６】
【化２５６】
2014528965.tif 000258
エタノール（１００ｍＬ）／ジエチルエーテル（２００ｍＬ）の混合物中のエチル  ３‐（ジメチルアミノ）‐２‐（２，４，５‐トリフルオロベンゾイル）アクリレート（実施例４８ａ）（７５ｇ、２４９ｍｍｏｌ）の溶液を、シクロプロパナミン（３４．５ｍＬ、４９８ｍｍｏｌ）へ添加した。室温にて２時間攪拌後、ＬＣＭＳによって出発物質の完全な消滅が示された。この反応混合物を減圧蒸発させ、オイル状残渣を、Ｎ，Ｎ‐ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（２５０ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（１０３ｇ、７４７ｍｍｏｌ）を次に添加した。この反応混合物を、１００℃にて２時間攪拌後、ＬＣＭＳによって反応の完了が示された。冷水をこの混合物に添加した。析出物をろ過によって回収し、乾燥して、エチル  １‐シクロプロピル‐６，７‐ジフルオロ‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロキノリン‐３‐カルボキシレートを、淡黄色固体として得た（７１ｇ、２４２ｍｍｏｌ、収率９７％）。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋：２９４．１
【０７５７】
実施例５０ｂ  １‐シクロプロピル‐６，７‐ジメトキシ‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロキノリン‐３‐カルボン酸
【０７５８】
【化２５７】
2014528965.tif 000259
エチル  １‐シクロプロピル‐６，７‐ジフルオロ‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロキノリン‐３‐カルボキシレート（２９ｇ、９９ｍｍｏｌ）、ＫＯＨ（８３ｇ、１４８３ｍｍｏｌ）、およびＭｅＯＨ（４００ｍＬ、９８８７ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２下、１３０℃にて４８時間加熱した。ＬＣＭＳにより、反応の完了が示された。この溶液を、ｐＨ２に調節し、真空濃縮し、水で洗浄して、１‐シクロプロピル‐６，７‐ジメトキシ‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロキノリン‐３‐カルボン酸を、淡黄色固体として得た（２０ｇ、６９．１ｍｍｏｌ、収率６９．９％）。この粗生成物を、さらなる精製を行わずに次の工程で用いた。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋：２９０．１
【０７５９】
実施例５０ｃ  １‐シクロプロピル‐６，７‐ジヒドロキシ‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロキノリン‐３‐カルボン酸
【０７６０】
【化２５８】
2014528965.tif 000260
ジクロロメタン（ＤＣＭ）（１５０ｍＬ）中の１‐シクロプロピル‐６，７‐ジメトキシ‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロキノリン‐３‐カルボン酸（１０ｇ、３４．６ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＢＢｒ３（１６．３４ｍＬ、１７３ｍｍｏｌ）を−７８℃にて添加した。この混合物を、室温まで加温し、室温にて一晩攪拌した。ＬＣＭＳにより、反応の完了が示された。この混合物を、ＭｅＯＨで希釈し、濃縮した。この手順を数回繰り返して、１‐シクロプロピル‐６，７‐ジヒドロキシ‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロキノリン‐３‐カルボン酸を、黄色固体として得た（８．２ｇ、３１．４ｍｍｏｌ、収率９１％）。この粗生成物を、さらなる精製を行わずに次工程反応で用いた。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋：２６２．１
【０７６１】
実施例５０ｄ  ４‐メトキシベンジル  １‐シクロプロピル‐６，７‐ビス（（４‐メトキシベンジル）オキシ）‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロキノリン‐３‐カルボキシレート
【０７６２】
【化２５９】
2014528965.tif 000261
Ｎ，Ｎ‐ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（１５０ｍＬ）中の１‐シクロプロピル‐６，７‐ジヒドロキシ‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロキノリン‐３‐カルボン酸（８．２ｇ、３１．４ｍｍｏｌ）の溶液へ、炭酸カリウム（２１．６９ｇ、１５７ｍｍｏｌ）を、続いて１‐（クロロメチル）‐４‐メトキシベンゼン（１７．０４ｍＬ、１２６ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、５０℃にて一晩攪拌した。ＬＣＭＳにより、反応の完了が示された。水を添加し、この混合物を、室温にて１５分間攪拌した。黄色析出物をろ過によって回収し、水で洗浄して、４‐メトキシベンジル  １‐シクロプロピル‐６，７‐ビス（（４‐メトキシベンジル）オキシ）‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロキノリン‐３‐カルボキシレートが黄色固体として得られ（１４ｇ、２２．５２ｍｍｏｌ、収率７１．７％）、これは、１‐シクロプロピル‐６，７‐ビス（（４‐メトキシベンジル）オキシ）‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロキノリン‐３‐カルボン酸（実施例５０ｅ）含有していた。この粗混合物を、精製を行わずに次の工程で用いた。
【０７６３】
実施例５０ｅ  １‐シクロプロピル‐６，７‐ビス（（４‐メトキシベンジル）オキシ）‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロキノリン‐３‐カルボン酸
【０７６４】
【化２６０】
2014528965.tif 000262
メタノール（１００ｍＬ）および水（５０．０ｍＬ）の混合物中の４‐メトキシベンジル  １‐シクロプロピル‐６，７‐ビス（（４‐メトキシベンジル）オキシ）‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロキノリン‐３‐カルボキシレート（１４ｇ、２２．５２ｍｍｏｌ）の懸濁液へ、ＫＯＨ（２．５３ｇ、４５．０ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。得られた混合物を、９０℃にて２時間攪拌した。ＬＣＭＳにより、反応の完了が示された。この反応混合物を、室温まで冷却し、濃縮し、次に、水で希釈し、２Ｎ  ＨＣｌ（水溶液）を用いてｐＨを１に調節した。析出物をろ過によって回収し、乾燥して、１‐シクロプロピル‐６，７‐ビス（（４‐メトキシベンジル）オキシ）‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロキノリン‐３‐カルボン酸を、淡黄色固体として得た（１１ｇ、２１．９３ｍｍｏｌ、収率９７％）。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋：５０２．３
【０７６５】
実施例５０ｆ  １‐シクロプロピル‐６，７‐ビス（（４‐メトキシベンジル）オキシ）‐３‐（ピロリジン‐１‐イルメチル）キノリン‐４（１Ｈ）‐オン
【０７６６】
【化２６１】
2014528965.tif 000263
工程４４ｇにおける１‐エチル‐７，８‐ビス（（４‐メトキシベンジル）オキシ）‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロキノリン‐３‐カルボン酸に代えて１‐シクロプロピル‐６，７‐ビス（（４‐メトキシベンジル）オキシ）‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロキノリン‐３‐カルボン酸（実施例５０ｅ）を用い、実施例４４ｇ〜４４ｉに記載の手順に従って、この化合物を作製した。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋：５４１．４
【０７６７】
実施例５０ｇ  （６Ｒ，７Ｒ）‐７‐（（Ｚ）‐２‐（２‐アミノチアゾール‐４‐イル）‐２‐（（（Ｓ）‐１，２‐ジカルボキシエトキシ）イミノ）アセタミド）‐３‐（（１‐（（１‐シクロプロピル‐６，７‐ジヒドロキシ‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロキノリン‐３‐イル）メチル）ピロリジン‐１‐イウム‐１‐イル）メチル）‐８‐オキソ‐５‐チア‐１‐アザビシクロ［４．２．０］オクタ‐２‐エン‐２‐カルボキシレート，ナトリウム塩
【０７６８】
【化２６２】
2014528965.tif 000264
工程１６ｋにおける５‐クロロ‐１‐エチル‐６，７‐ビス（（４‐メトキシベンジル）オキシ）‐３‐（ピロリジン‐１‐イルメチル）キノリン‐４（１Ｈ）‐オンに代えて１‐シクロプロピル‐６，７‐ビス（（４‐メトキシベンジル）オキシ）‐３‐（ピロリジン‐１‐イルメチル）キノリン‐４（１Ｈ）‐オン（実施例５０ｆ）を用い、実施例１６ｋ〜１６ｌ、および１７に記載の手順に従って、化合物を作製した。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋：７９８．３．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，酸化ジュウテリウム）δ  ｐｐｍ  ０．９３‐１．０６（ｍ，２Ｈ）１．１５‐１．２９（ｍ，２Ｈ）１．９３‐２．１０（ｍ，４Ｈ）２．６５‐２．７６（ｍ，２Ｈ）３．２３‐３．５７（ｍ，６Ｈ）３．８３‐３．９５（ｍ，１Ｈ）３．９６‐４．０８（ｍ，１Ｈ）４．２４‐４．４３（ｍ，２Ｈ）４．６２‐４．６７（ｍ，１Ｈ）４．８３‐４．９１（ｍ，１Ｈ）５．２３‐５．３３（ｍ，１Ｈ）５．６９‐５．７７（ｍ，１Ｈ）６．９２（ｓ，１Ｈ）７．４３‐７．４７（ｍ，１Ｈ）７．４８‐７．５３（ｍ，１Ｈ）８．１７‐８．２４（ｍ，１Ｈ）
【０７６９】
実施例５１  （６Ｒ，７Ｒ）‐７‐（（Ｚ）‐２‐（２‐アミノ‐５‐クロロチアゾール‐４‐イル）‐２‐（（（Ｓ）‐１，２‐ジカルボキシエトキシ）イミノ）アセタミド）‐３‐（（１‐（（１‐シクロプロピル‐６，７‐ジヒドロキシ‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロキノリン‐３‐イル）メチル）ピロリジン‐１‐イウム‐１‐イル）メチル）‐８‐オキソ‐５‐チア‐１‐アザビシクロ［４．２．０］オクタ‐２‐エン‐２‐カルボキシレート，ナトリウム塩
【０７７０】
【化２６３】
2014528965.tif 000265
工程２１ｌにおける５‐クロロ‐１‐エチル‐６，７‐ビス（（４‐メトキシベンジル）オキシ）‐３‐（ピロリジン‐１‐イルメチル）キノリン‐４（１Ｈ）‐オンに代えて１‐シクロプロピル‐６，７‐ビス（（４‐メトキシベンジル）オキシ）‐３‐（ピロリジン‐１‐イルメチル）キノリン‐４（１Ｈ）‐オン（実施例５０ｆ）を用い、実施例２１ｌ〜２１ｍに記載の手順に従って、化合物を作製した。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋：８３２．０．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，酸化ジュウテリウム）δ  ｐｐｍ  ０．８９‐１．０４（ｍ，２Ｈ）１．１１‐１．２５（ｍ，２Ｈ）１．８８‐２．０９（ｍ，４Ｈ）２．７５（ｓ，２Ｈ）３．２５‐３．５０（ｍ，６Ｈ）３．８２‐３．９２（ｍ，１Ｈ）３．９４‐４．０４（ｍ，１Ｈ）４．２０‐４．３９（ｍ，２Ｈ）４．６１‐４．６７（ｍ，１Ｈ）４．８２‐４．９２（ｍ，１Ｈ）５．２１‐５．３０（ｍ，１Ｈ）５．６６‐５．７５（ｍ，１Ｈ）７．３３（ｓ，１Ｈ）７．３５‐７．４２（ｍ，１Ｈ）８．０７‐８．１６（ｍ，１Ｈ）
【０７７１】
実施例５２  （６Ｒ，７Ｒ）‐７‐（（Ｚ）‐２‐（２‐アミノ‐５‐クロロチアゾール‐４‐イル）‐２‐（（（２‐カルボキシプロパン‐２‐イル）オキシ）イミノ）アセタミド）‐３‐（（１‐（（１‐シクロプロピル‐６，７‐ジヒドロキシ‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロキノリン‐３‐イル）メチル）ピロリジン‐１‐イウム‐１‐イル）メチル）‐８‐オキソ‐５‐チア‐１‐アザビシクロ［４．２．０］オクタ‐２‐エン‐２‐カルボキシレート，ナトリウム塩
【０７７２】
【化２６４】
2014528965.tif 000266
工程２２ｆにおける５‐クロロ‐１‐エチル‐６，７‐ビス（（４‐メトキシベンジル）オキシ）‐３‐（ピロリジン‐１‐イルメチル）キノリン‐４（１Ｈ）‐オンに代えて１‐シクロプロピル‐６，７‐ビス（（４‐メトキシベンジル）オキシ）‐３‐（ピロリジン‐１‐イルメチル）キノリン‐４（１Ｈ）‐オン（実施例５０ｆ）を用い、実施例２２ｆ〜２２ｇの２工程の手順に従って、化合物を作製した。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋：８０１．９．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，酸化ジュウテリウム）δ  ｐｐｍ  ０．９０‐１．０３（ｍ，２Ｈ）１．１３‐１．２６（ｍ，２Ｈ）１．３９（ｄ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ，６Ｈ）１．８８‐２．０９（ｍ，４Ｈ）３．２１‐３．５２（ｍ，６Ｈ）３．８５‐４．０４（ｍ，２Ｈ）４．２０‐４．４０（ｍ，２Ｈ）４．６２‐４．６８（ｍ，１Ｈ）５．２４‐５．３４（ｍ，１Ｈ）５．７７（ｄ，Ｊ＝５．０５Ｈｚ，１Ｈ）７．３５（ｓ，２Ｈ）８．１２（ｓ，１Ｈ）
【０７７３】
実施例５３  （６Ｒ，７Ｒ）‐７‐（（Ｚ）‐２‐（２‐アミノチアゾール‐４‐イル）‐２‐（（（Ｓ）‐１，２‐ジカルボキシエトキシ）イミノ）アセタミド）‐３‐（（１‐（２‐（１‐シクロプロピル‐６，７‐ジヒドロキシ‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロキノリン‐３‐カルボキシアミド）エチル）ピロリジン‐１‐イウム‐１‐イル）メチル）‐８‐オキソ‐５‐チア‐１‐アザビシクロ［４．２．０］オクタ‐２‐エン‐２‐カルボキシレート，二ナトリウム塩
【０７７４】
【化２６５】
2014528965.tif 000267
【０７７５】
実施例５３ａ  １‐シクロプロピル‐６，７‐ビス（（４‐メトキシベンジル）オキシ）‐４‐オキソ‐Ｎ‐（２‐（ピロリジン‐１‐イル）エチル）‐１，４‐ジヒドロキノリン‐３‐カルボキシアミド
【０７７６】
【化２６６】
2014528965.tif 000268
１‐エチル‐７，８‐ビス（（４‐メトキシベンジル）オキシ）‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロキノリン‐３‐カルボン酸に代えて１‐シクロプロピル‐６，７‐ビス（（４‐メトキシベンジル）オキシ）‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロキノリン‐３‐カルボン酸（実施例５０ｅ）を用い、実施例４５ａに記載の手順に従って、この化合物を作製した。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋：５９８．４
【０７７７】
実施例５３ｂ  （６Ｒ，７Ｒ）‐７‐（（Ｚ）‐２‐（２‐アミノチアゾール‐４‐イル）‐２‐（（（Ｓ）‐１，２‐ジカルボキシエトキシ）イミノ）アセタミド）‐３‐（（１‐（２‐（１‐シクロプロピル‐６，７‐ジヒドロキシ‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロキノリン‐３‐カルボキシアミド）エチル）ピロリジン‐１‐イウム‐１‐イル）メチル）‐８‐オキソ‐５‐チア‐１‐アザビシクロ［４．２．０］オクタ‐２‐エン‐２‐カルボキシレート，二ナトリウム塩
【０７７８】
【化２６７】
2014528965.tif 000269
１‐エチル‐５‐ヒドロキシ‐６‐（（４‐メトキシベンジル）オキシ）‐４‐オキソ‐Ｎ‐（２‐（ピロリジンジ‐１‐イル）エチル）‐１，４‐ジヒドロキノリン‐３‐カルボキシアミドに代えて１‐シクロプロピル‐６，７‐ビス（（４‐メトキシベンジル）オキシ）‐４‐オキソ‐Ｎ‐（２‐（ピロリジン‐１‐イル）エチル）‐１，４‐ジヒドロキノリン‐３‐カルボキシアミド（実施例５３ａ）を用い、実施例４７ｋに記載の手順に従って、この化合物を作製した。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋：８５５．４．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，酸化ジュウテリウム）  ｐｐｍ  ０．９５（ｄ，Ｊ＝３．０３Ｈｚ，２Ｈ）１．１４‐１．２６（ｍ，２Ｈ）２．１３（ｄ，Ｊ＝３．０３Ｈｚ，４Ｈ）２．５５‐２．６６（ｍ，２Ｈ）３．３０‐３．６１（ｍ，８Ｈ）３．６３‐３．７６（ｍ，２Ｈ）３．７７‐３．９０（ｍ，２Ｈ）４．０３‐４．１４（ｍ，１Ｈ）４．８２‐４．８９（ｍ，１Ｈ）５．２３‐５．２９（ｍ，１Ｈ）５．７５（ｄ，Ｊ＝４．８０Ｈｚ，１Ｈ）６．８３（ｓ，１Ｈ）７．１４‐７．２３（ｍ，２Ｈ）８．２７‐８．３３（ｍ，１Ｈ）
【０７７９】
実施例５４  （６Ｒ，７Ｒ）‐７‐（（Ｚ）‐２‐（２‐アミノチアゾール‐４‐イル）‐２‐（（（Ｓ）‐１，２‐ジカルボキシエトキシ）イミノ）アセタミド）‐３‐（（１‐（（５‐クロロ‐１‐シクロプロピル‐６，７‐ジヒドロキシ‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロキノリン‐３‐イル）メチル）ピロリジン‐１‐イウム‐１‐イル）メチル）‐８‐オキソ‐５‐チア‐１‐アザビシクロ［４．２．０］オクタ‐２‐エン‐２‐カルボキシレート，二ナトリウム塩
【０７８０】
【化２６８】
2014528965.tif 000270
【０７８１】
実施例５４ａ  １‐シクロプロピル‐６，７‐ジメトキシ‐５‐ニトロ‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロキノリン‐３‐カルボン酸
【０７８２】
【化２６９】
2014528965.tif 000271
１‐シクロプロピル‐６，７‐ジメトキシ‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロキノリン‐３‐カルボン酸（実施例５０ｂ）（２０ｇ、６９．１ｍｍｏｌ）を、攪拌しながら硫酸（４４．２ｍＬ、８３０ｍｍｏｌ）中に溶解した。この濃厚な暗色溶液を０℃に冷却し、氷水浴を用いることによって温度を１０℃未満に維持しながら、硝酸カリウム（１０．４８ｇ、１０４ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。添加後、この混合物を１０℃未満に１時間保持し、次に、室温まで加温し、一晩攪拌した。ＬＣＭＳにより、反応の完了が示された。この混合物を氷水（３００ｍＬ）へ注ぎ入れた。黄色固体が析出し、これをろ過によって回収し、水およびエタノールで洗浄し、真空乾燥して、１‐シクロプロピル‐６，７‐ジメトキシ‐５‐ニトロ‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロキノリン‐３‐カルボン酸を、淡黄色固体として得た（１４ｇ、４１．９ｍｍｏｌ、収率６０．６％）。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋：３３５．１
【０７８３】
実施例５４ｂ  １‐シクロプロピル‐６，７‐ジメトキシ‐５‐ニトロ‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロキノリン‐３‐カルボン酸
【０７８４】
【化２７０】
2014528965.tif 000272
Ｎ２下、１‐シクロプロピル‐６，７‐ジメトキシ‐５‐ニトロ‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロキノリン‐３‐カルボン酸（１０ｇ、２９．９ｍｍｏｌ）を、エタノール（１００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）の混合物中、無水硫化ナトリウム（７１．９ｇ、２９９ｍｍｏｌ）により、１００℃にて２時間処理した。ＬＣＭＳにより、反応の完了が示された。冷却後、この混合物を氷水へ注ぎ入れ、この溶液をｐＨ２に調節した。黄色析出物をろ過によって回収し、水で洗浄し、乾燥して、５‐アミノ‐１‐シクロプロピル‐６，７‐ジメトキシ‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロキノリン‐３‐カルボン酸を、黄色固体として得た（８．９ｇ、２９．２ｍｍｏｌ、収率９８％）。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋：３０５．１
【０７８５】
実施例５４ｃ  ５‐クロロ‐１‐シクロプロピル‐６‐ヒドロキシ‐７‐メトキシ‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロキノリン‐３‐カルボン酸
【０７８６】
【化２７１】
2014528965.tif 000273
濃ＨＣｌ（６０ｍＬ）中の５‐アミノ‐１‐シクロプロピル‐６，７‐ジメトキシ‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロキノリン‐３‐カルボン酸（９ｇ、２９．６ｍｍｏｌ）の淡褐色攪拌懸濁液へ、０℃にて、水（２０．００ｍＬ）中の亜硝酸ナトリウム（２．１４３ｇ、３１．１ｍｍｏｌ）の冷溶液を滴下した。攪拌を０℃にて１時間継続した。ＬＣＭＳにより、反応の完了が示された。ＨＣｌ（８０ｍＬ、２６３３ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を、９５℃にて６時間加熱した。ＬＣＭＳにより、反応の完了が示された。この反応混合物を、室温まで冷却し、次に水へ注ぎ入れた。析出物をろ過によって回収し、乾燥して、５‐クロロ‐１‐シクロプロピル‐６‐ヒドロキシ‐７‐メトキシ‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロキノリン‐３‐カルボン酸を、淡黄色固体として得た（７．４ｇ、２３．８９ｍｍｏｌ、収率８１％）。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋：３１０．１
【０７８７】
実施例５４ｄ  ５‐クロロ‐１‐シクロプロピル‐６，７‐ジヒドロキシ‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロキノリン‐３‐カルボン酸
【０７８８】
【化２７２】
2014528965.tif 000274
ジクロロメタン（ＤＣＭ）（１００ｍＬ）中の５‐クロロ‐１‐シクロプロピル‐６‐ヒドロキシ‐７‐メトキシ‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロキノリン‐３‐カルボン酸（８．５ｇ、２７．４ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＢＢｒ３（６．４９ｍＬ、６８．６ｍｍｏｌ）を−７８℃にて添加した。この混合物を室温まで加温し、室温にて一晩攪拌した。ＬＣＭＳにより、反応の完了が示された。この混合物を、ＭｅＯＨで希釈し、濃縮乾固した。この手順を数回繰り返して、５‐クロロ‐１‐シクロプロピル‐６，７‐ジヒドロキシ‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロキノリン‐３‐カルボン酸を、黄色固体として得た（７．８ｇ、２６．４ｍｍｏｌ、収率９６％）。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋：２９６．１
【０７８９】
実施例５４ｅ  ４‐メトキシベンジル  ５‐クロロ‐１‐シクロプロピル‐６，７‐ビス（（４‐メトキシベンジル）オキシ）‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロキノリン‐３‐カルボキシレート
【０７９０】
【化２７３】
2014528965.tif 000275
Ｎ，Ｎ‐ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（１２０ｍＬ）中の５‐クロロ‐１‐シクロプロピル‐６，７‐ジヒドロキシ‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロキノリン‐３‐カルボン酸（１１ｇ、３７．２ｍｍｏｌ）の溶液へ、炭酸カリウム（２５．７ｇ、１８６ｍｍｏｌ）を、続いて１‐（クロロメチル）‐４‐メトキシベンゼン（２０．２０ｍＬ、１４９ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、５０℃にて５時間攪拌した。ＬＣＭＳにより、反応の完了が示された。水を添加し、この混合物を室温にて１５分間攪拌した。黄色析出物をろ過によって回収し、水で洗浄して、４‐メトキシベンジル  ５‐クロロ‐１‐シクロプロピル‐６，７‐ビス（（４‐メトキシベンジル）オキシ）‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロキノリン‐３‐カルボキシレートを、黄色固体として得た（２０ｇ、３０．５ｍｍｏｌ、収率８２％）。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋：６５６．５
【０７９１】
実施例５４ｆ  ５‐クロロ‐１‐シクロプロピル‐６，７‐ビス（（４‐メトキシベンジル）オキシ）‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロキノリン‐３‐カルボン酸
【０７９２】
【化２７４】
2014528965.tif 000276
メタノール（１２０ｍＬ）および水（６０．０ｍＬ）の混合物中の４‐メトキシベンジル  ５‐クロロ‐１‐シクロプロピル‐６，７‐ビス（（４‐メトキシベンジル）オキシ）‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロキノリン‐３‐カルボキシレート（１８ｇ、２７．４ｍｍｏｌ）の懸濁液へ、水酸化カリウム（３．０８ｇ、５４．９ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。得られた混合物を、９０℃にて３時間攪拌した。ＬＣＭＳにより、反応の完了が示された。この反応混合物を、室温まで冷却し、濃縮し、次に、水で希釈し、２Ｎ  ＨＣｌ（水溶液）を用いてｐＨを１に調節した。析出物をろ過によって回収し、乾燥して、５‐クロロ‐１‐シクロプロピル‐６，７‐ビス（（４‐メトキシベンジル）オキシ）‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロキノリン‐３‐カルボン酸を、淡黄色固体として得た（１２．６ｇ、２３．５１ｍｍｏｌ、収率８６％）。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋：５３６．３
【０７９３】
実施例５４ｇ  ５‐クロロ‐１‐シクロプロピル‐６，７‐ビス（（４‐メトキシベンジル）オキシ）‐３‐（ピロリジン‐１‐イルメチル）キノリン‐４（１Ｈ）‐オン
【０７９４】
【化２７５】
2014528965.tif 000277
工程４４ｇにおける１‐エチル‐７，８‐ビス（（４‐メトキシベンジル）オキシ）‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロキノリン‐３‐カルボン酸に代えて５‐クロロ‐１‐シクロプロピル‐６，７‐ビス（（４‐メトキシベンジル）オキシ）‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロキノリン‐３‐カルボン酸（実施例５４ｆ）を用い、実施例４４ｇ〜４４ｉに記載の手順に従って、この化合物を作製した。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋：５７５．２
【０７９５】
実施例５４ｈ  （６Ｒ，７Ｒ）‐７‐（（Ｚ）‐２‐（２‐アミノチアゾール‐４‐イル）‐２‐（（（Ｓ）‐１，２‐ジカルボキシエトキシ）イミノ）アセタミド）‐３‐（（１‐（（５‐クロロ‐１‐シクロプロピル‐６，７‐ジヒドロキシ‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロキノリン‐３‐イル）メチル）ピロリジン‐１‐イウム‐１‐イル）メチル）‐８‐オキソ‐５‐チア‐１‐アザビシクロ［４．２．０］オクタ‐２‐エン‐２‐カルボキシレート，二ナトリウム塩
【０７９６】
【化２７６】
2014528965.tif 000278
１‐エチル‐５‐ヒドロキシ‐６‐（（４‐メトキシベンジル）オキシ）‐４‐オキソ‐Ｎ‐（２‐（ピロリジンジ‐１‐イル）エチル）‐１，４‐ジヒドロキノリン‐３‐カルボキシアミドに代えて５‐クロロ‐１‐シクロプロピル‐６，７‐ビス（（４‐メトキシベンジル）オキシ）‐３‐（ピロリジン‐１‐イルメチル）キノリン‐４（１Ｈ）‐オン（実施例５４ｇ）を用い、実施例４７ｋに記載の手順に従って、この化合物を作製した。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋：８３２．１．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，酸化ジュウテリウム）δ  ｐｐｍ  ０．８７‐１．０３（ｍ，２Ｈ）１．１３‐１．２６（ｍ，２Ｈ）１．９８‐２．１１（ｍ，４Ｈ）２．５７‐２．６９（ｍ，２Ｈ）３．２７‐３．５３（ｍ，６Ｈ）３．８３‐３．９４（ｍ，１Ｈ）３．９６‐４．０９（ｍ，１Ｈ）４．１６‐４．３４（ｍ，２Ｈ）４．７３‐４．７７（ｍ，１Ｈ）４．８５‐４．９２（ｍ，１Ｈ）５．２６‐５．３５（ｍ，１Ｈ）５．７４（ｓ，１Ｈ）６．９０（ｓ，１Ｈ）７．２９‐７．３８（ｍ，１Ｈ）８．０５‐８．１４（ｍ，１Ｈ）
【０７９７】
実施例５５  （６Ｒ，７Ｒ）‐７‐（（Ｚ）‐２‐（２‐アミノチアゾール‐４‐イル）‐２‐（（（２‐カルボキシプロパン‐２‐イル）オキシ）イミノ）アセタミド）‐３‐（（１‐（（５‐クロロ‐１‐シクロプロピル‐６，７‐ジヒドロキシ‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロキノリン‐３‐イル）メチル）ピロリジン‐１‐イウム‐１‐イル）メチル）‐８‐オキソ‐５‐チア‐１‐アザビシクロ［４．２．０］オクタ‐２‐エン‐２‐カルボキシレート，ナトリウム塩
【０７９８】
【化２７７】
2014528965.tif 000279
工程１９ｂにおける５‐クロロ‐１‐エチル‐６，７‐ビス（（４‐メトキシベンジル）オキシ）‐３‐（ピロリジン‐１‐イルメチル）キノリン‐４（１Ｈ）‐オンに代えて５‐クロロ‐１‐シクロプロピル‐６，７‐ビス（（４‐メトキシベンジル）オキシ）‐３‐（ピロリジン‐１‐イルメチル）キノリン‐４（１Ｈ）‐オン（実施例５４ｇ）を用い、実施例１９ｂ〜１９ｃ、および２０に記載の手順に従って、化合物を作製した。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋：８０２．０．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，酸化ジュウテリウム）δ  ｐｐｍ  ０．８７‐１．０３（ｍ，２Ｈ）１．０９‐１．２４（ｍ，２Ｈ）１．３９（ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，６Ｈ）１．９３‐２．１２（ｍ，４Ｈ）３．３７（ｂｒ．ｓ．，６Ｈ）３．９０（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）４．１４‐４．３６（ｍ，２Ｈ）５．２７‐５．３９（ｍ，１Ｈ）５．７３‐５．８１（ｍ，１Ｈ）６．８６（ｓ，１Ｈ）７．２４‐７．３４（ｍ，１Ｈ）８．０２‐８．１３（ｍ，１Ｈ）
【０７９９】
実施例５６  （６Ｒ，７Ｒ）‐７‐（（Ｚ）‐２‐（２‐アミノチアゾール‐４‐イル）‐２‐（（（２‐カルボキシプロパン‐２‐イル）オキシ）イミノ）アセタミド）‐３‐（（１‐（２‐（５‐クロロ‐１‐シクロプロピル‐６，７‐ジヒドロキシ‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロキノリン‐３‐カルボキシアミド）エチル）ピロリジン‐１‐イウム‐１‐イル）メチル）‐８‐オキソ‐５‐チア‐１‐アザビシクロ［４．２．０］オクタ‐２‐エン‐２‐カルボキシレート，ナトリウム塩
【０８００】
【化２７８】
2014528965.tif 000280
【０８０１】
実施例５６ａ  ５‐クロロ‐１‐シクロプロピル‐６，７‐ビス（（４‐メトキシベンジル）オキシ）‐４‐オキソ‐Ｎ‐（２‐（ピロリジン‐１‐イル）エチル）‐１，４‐ジヒドロキノリン‐３‐カルボキシアミド
【０８０２】
【化２７９】
2014528965.tif 000281
１‐エチル‐７，８‐ビス（（４‐メトキシベンジル）オキシ）‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロキノリン‐３‐カルボン酸に代えて５‐クロロ‐１‐シクロプロピル‐６，７‐ビス（（４‐メトキシベンジル）オキシ）‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロキノリン‐３‐カルボン酸（実施例５４ｆ）を用い、実施例４５ａに記載の手順に従って、この化合物を作製した。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋：６３２．５
【０８０３】
実施例５６ｂ  （６Ｒ，７Ｒ）‐７‐（（Ｚ）‐２‐（２‐アミノチアゾール‐４‐イル）‐２‐（（（２‐カルボキシプロパン‐２‐イル）オキシ）イミノ）アセタミド）‐３‐（（１‐（２‐（５‐クロロ‐１‐シクロプロピル‐６，７‐ジヒドロキシ‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロキノリン‐３‐カルボキシアミド）エチル）ピロリジン‐１‐イウム‐１‐イル）メチル）‐８‐オキソ‐５‐チア‐１‐アザビシクロ［４．２．０］オクタ‐２‐エン‐２‐カルボキシレート，ナトリウム塩
【０８０４】
【化２８０】
2014528965.tif 000282
工程１９ｂにおける５‐クロロ‐１‐エチル‐６，７‐ビス（（４‐メトキシベンジル）オキシ）‐３‐（ピロリジン‐１‐イルメチル）キノリン‐４（１Ｈ）‐オンに代えて５‐クロロ‐１‐シクロプロピル‐６，７‐ビス（（４‐メトキシベンジル）オキシ）‐４‐オキソ‐Ｎ‐（２‐（ピロリジン‐１‐イル）エチル）‐１，４‐ジヒドロキノリン‐３‐カルボキシアミド（実施例５６ａ）を用い、実施例１９ｂ〜１９ｃ、および２０に記載の手順に従って、化合物を作製した。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋：８５９．０．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，酸化ジュウテリウム）δ  ｐｐｍ  ０．９２‐１．０７（ｍ，２Ｈ）１．１６‐１．２８（ｍ，２Ｈ）１．３４（ｓ，６Ｈ）２．０４‐２．２０（ｍ，４Ｈ）３．３７‐３．６２（ｍ，８Ｈ）３．６８‐３．８１（ｍ，１Ｈ）３．８２‐３．９５（ｍ，２Ｈ）４．００‐４．１２（ｍ，１Ｈ）４．６６（ｍ，１Ｈ）５．２４‐５．３１（ｍ，１Ｈ）５．７３‐５．８０（ｍ，１Ｈ）６．８３‐６．８９（ｍ，１Ｈ）７．１７‐７．２６（ｍ，１Ｈ）８．４３‐８．５２（ｍ，１Ｈ）
【０８０５】
実施例５７  （６Ｒ，７Ｒ）‐７‐（（Ｚ）‐２‐（２‐アミノチアゾール‐４‐イル）‐２‐（（（Ｓ）‐１，２‐ジカルボキシエトキシ）イミノ）アセタミド）‐３‐（（１‐（（６，７‐ジヒドロキシ‐１‐メチル‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロキノリン‐３‐イル）メチル）ピロリジン‐１‐イウム‐１‐イル）メチル）‐８‐オキソ‐５‐チア‐１‐アザビシクロ［４．２．０］オクタ‐２‐エン‐２‐カルボキシレート，二ナトリウム塩
【０８０６】
【化２８１】
2014528965.tif 000283
【０８０７】
実施例５７ａ  ６，７‐ビス（（４‐メトキシベンジル）オキシ）‐１‐メチル‐３‐（ピロリジン‐１‐イルメチル）キノリン‐４（１Ｈ）‐オン
【０８０８】
【化２８２】
2014528965.tif 000284
実施例５０ａにおけるシクロプロパナミンに代えてメタナミンを用い、実施例５０ａ〜５０ｆに記載の手順に従って、この化合物を作製した。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋：５１５．３
【０８０９】
実施例５７ｂ  （６Ｒ，７Ｒ）‐７‐（（Ｚ）‐２‐（２‐アミノチアゾール‐４‐イル）‐２‐（（（Ｓ）‐１，２‐ジカルボキシエトキシ）イミノ）アセタミド）‐３‐（（１‐（（６，７‐ジヒドロキシ‐１‐メチル‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロキノリン‐３‐イル）メチル）ピロリジン‐１‐イウム‐１‐イル）メチル）‐８‐オキソ‐５‐チア‐１‐アザビシクロ［４．２．０］オクタ‐２‐エン‐２‐カルボキシレート，二ナトリウム塩
【０８１０】
【化２８３】
2014528965.tif 000285
１‐エチル‐５‐ヒドロキシ‐６‐（（４‐メトキシベンジル）オキシ）‐４‐オキソ‐Ｎ‐（２‐（ピロリジン‐１‐イル）エチル）‐１，４‐ジヒドロキノリン‐３‐カルボキシアミドに代えて６，７‐ビス（（４‐メトキシベンジル）オキシ）‐１‐メチル‐３‐（ピロリジン‐１‐イルメチル）キノリン‐４（１Ｈ）‐オン（実施例５７ａ）を用い、実施例４７ｋに記載の手順に従って、この化合物を作製した。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋：７７２．３．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，酸化ジュウテリウム）δ  ｐｐｍ  １．８５‐２．０８（ｍ，４Ｈ）２．５２‐２．６１（ｍ，２Ｈ）３．２３‐３．４５（ｍ，６Ｈ）３．７５（ｓ，３Ｈ）３．８０‐３．９１（ｍ，１Ｈ）３．９６‐４．０５（ｍ，１Ｈ）４．２１‐４．３１（ｍ，１Ｈ）４．３２‐４．４２（ｍ，１Ｈ）４．８３（ｓ，１Ｈ）５．２２‐５．２８（ｍ，１Ｈ）５．６８‐５．７５（ｍ，１Ｈ）６．８７（ｓ，２Ｈ）７．４１（ｓ，１Ｈ）７．９９‐８．０６（ｍ，１Ｈ）
【０８１１】
実施例５８  （６Ｒ，７Ｒ）‐７‐（（Ｚ）‐２‐（２‐アミノチアゾール‐４‐イル）‐２‐（（（Ｓ）‐１，２‐ジカルボキシエトキシ）イミノ）アセタミド）‐３‐（（１‐（（６，７‐ジヒドロキシ‐１‐イソプロピル‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロキノリン‐３‐イル）メチル）ピロリジン‐１‐イウム‐１‐イル）メチル）‐８‐オキソ‐５‐チア‐１‐アザビシクロ［４．２．０］オクタ‐２‐エン‐２‐カルボキシレート，二ナトリウム塩
【０８１２】
【化２８４】
2014528965.tif 000286
【０８１３】
実施例５８ａ  １‐イソプロピル‐６，７‐ビス（（４‐メトキシベンジル）オキシ）‐３‐（ピロリジン‐１‐イルメチル）キノリン‐４（１Ｈ）‐オン
【０８１４】
【化２８５】
2014528965.tif 000287
実施例５０ａにおけるシクロプロパナミンに代えてプロパン‐２‐アミンを用い、実施例５０ａ〜５０ｆに記載の手順に従って、この化合物を作製した。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋：５４３．２
【０８１５】
実施例５８ｂ  （６Ｒ，７Ｒ）‐７‐（（Ｚ）‐２‐（２‐アミノチアゾール‐４‐イル）‐２‐（（（Ｓ）‐１，２‐ジカルボキシエトキシ）イミノ）アセタミド）‐３‐（（１‐（（６，７‐ジヒドロキシ‐１‐イソプロピル‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロキノリン‐３‐イル）メチル）ピロリジン‐１‐イウム‐１‐イル）メチル）‐８‐オキソ‐５‐チア‐１‐アザビシクロ［４．２．０］オクタ‐２‐エン‐２‐カルボキシレート，二ナトリウム塩
【０８１６】
【化２８６】
2014528965.tif 000288
１‐エチル‐５‐ヒドロキシ‐６‐（（４‐メトキシベンジル）オキシ）‐４‐オキソ‐Ｎ‐（２‐（ピロリジン‐１‐イル）エチル）‐１，４‐ジヒドロキノリン‐３‐カルボキシアミドに代えて１‐イソプロピル‐６，７‐ビス（（４‐メトキシベンジル）オキシ）‐３‐（ピロリジン‐１‐イルメチル）キノリン‐４（１Ｈ）‐オン（実施例５８ａ）を用い、実施例４７ｋに記載の手順に従って、この化合物を作製した。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋：８００．１．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，酸化ジュウテリウム）δ  ｐｐｍ  １．３９‐１．４９（ｍ，６Ｈ）１．９２‐２．１０（ｍ，４Ｈ）２．５４‐２．６２（ｍ，２Ｈ）３．２０‐３．４８（ｍ，６Ｈ）３．８４‐３．９３（ｍ，１Ｈ）３．９５‐４．０６（ｍ，１Ｈ）４．２９‐４．４２（ｍ，２Ｈ）４．８４（ｎｏｎｅ，２Ｈ）５．２３‐５．３０（ｍ，１Ｈ）５．６９‐５．７６（ｍ，１Ｈ）６．８５‐６．９１（ｍ，１Ｈ）７．１０‐７．１７（ｍ，１Ｈ）７．４１‐７．４８（ｍ，１Ｈ）８．０９‐８．１５（ｍ，１Ｈ）
【０８１７】
実施例５９  １‐（（（６Ｒ，７Ｒ）‐７‐（（Ｚ）‐２‐（２‐アミノ‐５‐クロロチアゾール‐４‐イル）‐２‐（（（Ｓ）‐１，２‐ジカルボキシエトキシ）イミノ）アセタミド）‐２‐カルボキシ‐８‐オキソ‐５‐チア‐１‐アザビシクロ［４．２．０］オクタ‐２‐エン‐３‐イル）メチル）‐１‐（２‐（５‐クロロ‐１‐エチル‐６，７‐ジヒドロキシ‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロキノリン‐３‐カルボキシアミド）エチル）ピロリジン‐１‐イウム，トリフルオロ酢酸塩
【０８１８】
【化２８７】
2014528965.tif 000289
【０８１９】
実施例５９ａ  １‐（（（６Ｒ，７Ｒ）‐２‐（（ベンズヒドリルオキシ）カルボニル）‐７‐（（Ｚ）‐２‐（（（（Ｓ）‐４‐（ｔｅｒｔ‐ブトキシ）‐１‐（（４‐メトキシベンジル）オキシ）‐１，４‐ジオキソブタン‐２‐イル）オキシ）イミノ）‐２‐（２‐（（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）アミノ）‐５‐クロロチアゾール‐４‐イル）アセタミド）‐８‐オキソ‐５‐チア‐１‐アザビシクロ［４．２．０］オクタ‐２‐エン‐３‐イル）メチル）‐１‐（２‐（５‐クロロ‐１‐エチル‐６，７‐ビス（（４‐メトキシベンジル）オキシ）‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロキノリン‐３‐カルボキシアミド）エチル）ピロリジン‐１‐イウム
【０８２０】
【化２８８】
2014528965.tif 000290
５‐クロロ‐１‐エチル‐６，７‐ビス（（４‐メトキシベンジル）オキシ）‐３‐（ピロリジン‐１‐イルメチル）キノリン‐４（１Ｈ）‐オンに代えて５‐クロロ‐１‐エチル‐６，７‐ビス（（４‐メトキシベンジル）オキシ）‐４‐オキソ‐Ｎ‐（２‐（ピロリジン‐１‐イル）エチル）‐１，４‐ジヒドロキノリン‐３‐カルボキシアミド（実施例２７ａ）を用い、実施例２１ｌに記載の手順に従って、化合物を作製した。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋：１５９５．５
【０８２１】
実施例５９ｂ  １‐（（（６Ｒ，７Ｒ）‐７‐（（Ｚ）‐２‐（２‐アミノ‐５‐クロロチアゾール‐４‐イル）‐２‐（（（Ｓ）‐１，２‐ジカルボキシエトキシ）イミノ）アセタミド）‐２‐カルボキシ‐８‐オキソ‐５‐チア‐１‐アザビシクロ［４．２．０］オクタ‐２‐エン‐３‐イル）メチル）‐１‐（２‐（５‐クロロ‐１‐エチル‐６，７‐ジヒドロキシ‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロキノリン‐３‐カルボキシアミド）エチル）ピロリジン‐１‐イウム，トリフルオロ酢酸塩
【０８２２】
【化２８９】
2014528965.tif 000291
ジクロロメタン（ＤＣＭ）（３ｍＬ）中の１‐（（（６Ｒ，７Ｒ）‐２‐（（ベンズヒドリルオキシ）カルボニル）‐７‐（（Ｚ）‐２‐（（（（Ｓ）‐４‐（ｔｅｒｔ‐ブトキシ）‐１‐（（４‐メトキシベンジル）オキシ）‐１，４‐ジオキソブタン‐２‐イル）オキシ）イミノ）‐２‐（２‐（（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）アミノ）‐５‐クロロチアゾール‐４‐イル）アセタミド）‐８‐オキソ‐５‐チア‐１‐アザビシクロ［４．２．０］オクタ‐２‐エン‐３‐イル）メチル）‐１‐（２‐（５‐クロロ‐１‐エチル‐６，７‐ビス（（４‐メトキシベンジル）オキシ）‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロキノリン‐３‐カルボキシアミド）エチル）ピロリジン‐１‐イウム（０．１７２ｇ、０．１０８ｍｍｏｌ）の溶液へ、Ｎ２下、０℃にて、アニソール（０．１１８ｍＬ、１．０７８ｍｍｏｌ）を、続いてＴＦＡ（０．５ｍＬ、６．４９ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温まで加温し、室温にて２４時間にわたって攪拌した。ＬＣＭＳにより、脱保護の完了が示された。次に、ジイソプロピルエーテル（６ｍＬ）および水（１ｍＬ）を添加した。この混合物を１０分間攪拌し、溶媒を固体からデカントした。この固体を、ジイソプロピルエーテル（５ｍＬ）で２回研和し、高真空下にて乾燥して、１‐（（（６Ｒ，７Ｒ）‐７‐（（Ｚ）‐２‐（２‐アミノ‐５‐クロロチアゾール‐４‐イル）‐２‐（（（Ｓ）‐１，２‐ジカルボキシエトキシ）イミノ）アセタミド）‐２‐カルボキシ‐８‐オキソ‐５‐チア‐１‐アザビシクロ［４．２．０］オクタ‐２‐エン‐３‐イル）メチル）‐１‐（２‐（５‐クロロ‐１‐エチル‐６，７‐ジヒドロキシ‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロキノリン‐３‐カルボキシアミド）エチル）ピロリジン‐１‐イウム，トリフルオロ酢酸塩を、僅かに褐色の固体として得た（９１ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ、収率４１．１％）。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋：９１３．０．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール‐ｄ４）δ  ｐｐｍ  １．４６‐１．５５（ｍ，３Ｈ）２．１９‐２．３４（ｍ，４Ｈ）２．９５‐３．０４（ｍ，２Ｈ）３．４１‐４．４７（ｍ，１４Ｈ）４．９８‐５．０２（ｍ，１Ｈ）５．２８‐５．３３（ｍ，１Ｈ）５．８５‐５．９３（ｍ，１Ｈ）７．１１‐７．１４（ｍ，１Ｈ）８．６８‐８．７５（ｍ，１Ｈ）
【０８２３】
実施例６０  １‐（（（６Ｒ，７Ｒ）‐７‐（（Ｚ）‐２‐（２‐アミノ‐５‐クロロチアゾール‐４‐イル）‐２‐（（（Ｓ）‐１，２‐ジカルボキシエトキシ）イミノ）アセタミド）‐２‐カルボキシ‐８‐オキソ‐５‐チア‐１‐アザビシクロ［４．２．０］オクタ‐２‐エン‐３‐イル）メチル）‐１‐（２‐（１‐エチル‐８‐フルオロ‐６，７‐ジヒドロキシ‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロキノリン‐３‐カルボキシアミド）エチル）ピロリジン‐１‐イウム，トリフルオロ酢酸塩
【０８２４】
【化２９０】
2014528965.tif 000292
【０８２５】
実施例６０ａ  １‐エチル‐８‐フルオロ‐６，７‐ビス（（４‐メトキシベンジル）オキシ）‐４‐オキソ‐Ｎ‐（２‐（ピロリジン‐１‐イル）エチル）‐１，４‐ジヒドロキノリン‐３‐カルボキシアミド
【０８２６】
【化２９１】
2014528965.tif 000293
１‐エチル‐７，８‐ビス（（４‐メトキシベンジル）オキシ）‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロキノリン‐３‐カルボン酸に代えて１‐エチル‐８‐フルオロ‐６，７‐ビス（（４‐メトキシベンジル）オキシ）‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロキノリン‐３‐カルボン酸（実施例１５ｉ）を用い、実施例４５ａに記載の手順に従って、この化合物を作製した。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋：６０４．５
【０８２７】
実施例６０ｂ  １‐（（（６Ｒ，７Ｒ）‐７‐（（Ｚ）‐２‐（２‐アミノ‐５‐クロロチアゾール‐４‐イル）‐２‐（（（Ｓ）‐１，２‐ジカルボキシエトキシ）イミノ）アセタミド）‐２‐カルボキシ‐８‐オキソ‐５‐チア‐１‐アザビシクロ［４．２．０］オクタ‐２‐エン‐３‐イル）メチル）‐１‐（２‐（１‐エチル‐８‐フルオロ‐６，７‐ジヒドロキシ‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロキノリン‐３‐カルボキシアミド）エチル）ピロリジン‐１‐イウム，トリフルオロ酢酸塩
【０８２８】
【化２９２】
2014528965.tif 000294
５‐クロロ‐１‐エチル‐６，７‐ビス（（４‐メトキシベンジル）オキシ）‐４‐オキソ‐Ｎ‐（２‐（ピロリジン‐１‐イル）エチル）‐１，４‐ジヒドロキノリン‐３‐カルボキシアミドに代えて１‐エチル‐８‐フルオロ‐６，７‐ビス（（４‐メトキシベンジル）オキシ）‐４‐オキソ‐Ｎ‐（２‐（ピロリジン‐１‐イル）エチル）‐１，４‐ジヒドロキノリン‐３‐カルボキシアミド（実施例６０ａ）を用い、実施例５９ａ〜５９ｂに記載の手順に従って、化合物を作製した。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋：８９５．４．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，酸化ジュウテリウム）δ  ｐｐｍ  １．３２‐１．４３（ｍ，３Ｈ）２．０４‐２．３０（ｍ，４Ｈ）２．７０‐２．８９（ｍ，２Ｈ）３．３１‐３．７７（ｍ，８Ｈ）４．１３‐４．２０（ｍ，１Ｈ）４．２８‐４．３６（ｍ，２Ｈ）４．４１‐４．４９（ｍ，１Ｈ）４．８１‐４．９０（ｍ，２Ｈ）５．００（ｓ，１Ｈ）５．３５‐５．４２（ｍ，１Ｈ）５．５１‐５．５８（ｍ，１Ｈ）６．８１‐６．８９（ｍ，１Ｈ）７．２５‐７．３４（ｍ，１Ｈ）８．３３‐８．４０（ｍ，１Ｈ）
【０８２９】
実施例６１  １‐（（（６Ｒ，７Ｒ）‐７‐（（Ｚ）‐２‐（２‐アミノ‐５‐クロロチアゾール‐４‐イル）‐２‐（（（Ｓ）‐１，２‐ジカルボキシエトキシ）イミノ）アセタミド）‐２‐カルボキシ‐８‐オキソ‐５‐チア‐１‐アザビシクロ［４．２．０］オクタ‐２‐エン‐３‐イル）メチル）‐１‐（（１‐エチル‐８‐フルオロ‐６，７‐ジヒドロキシ‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロキノリン‐３‐イル）メチル）ピロリジン‐１‐イウム，トリフルオロ酢酸塩
【０８３０】
【化２９３】
2014528965.tif 000295
５‐クロロ‐１‐エチル‐６，７‐ビス（（４‐メトキシベンジル）オキシ）‐４‐オキソ‐Ｎ‐（２‐（ピロリジン‐１‐イル）エチル）‐１，４‐ジヒドロキノリン‐３‐カルボキシアミドに代えて１‐エチル‐８‐フルオロ‐６，７‐ビス（（４‐メトキシベンジル）オキシ）‐３‐（ピロリジン‐１‐イルメチル）キノリン‐４（１Ｈ）‐オン（実施例１５ｌ）を用い、実施例５９ａ〜５９ｂに記載の手順に従って、化合物を作製した。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋：８３８．２．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール‐ｄ４）δ  ｐｐｍ  １．４３（ｔ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，３Ｈ）２．１０‐２．３１（ｍ，４Ｈ）２．９５‐３．０４（ｍ，２Ｈ）３．４７‐３．７３（ｍ，６Ｈ）４．２６‐４．６７（ｍ，６Ｈ）５．１２‐５．２０（ｍ，１Ｈ）５．３５‐５．３９（ｍ，１Ｈ）５．８６‐５．９４（ｍ，１Ｈ）６．９８‐７．０５（ｍ，１Ｈ）８．１７‐８．２０（ｍ，１Ｈ）
【０８３１】
実施例６２  （６Ｒ，７Ｒ）‐７‐（（Ｚ）‐２‐（２‐アミノチアゾール‐４‐イル）‐２‐（（（Ｓ）‐１，２‐ジカルボキシエトキシ）イミノ）アセタミド）‐３‐（（１‐（（５‐クロロ‐６，７‐ジヒドロキシ‐１‐メチル‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロキノリン‐３‐イル）メチル）ピロリジン‐１‐イウム‐１‐イル）メチル）‐８‐オキソ‐５‐チア‐１‐アザビシクロ［４．２．０］オクタ‐２‐エン‐２‐カルボキシレート，二ナトリウム塩
【０８３２】
【化２９４】
2014528965.tif 000296
【０８３３】
実施例６２ａ  ５‐クロロ‐６，７‐ビス（（４‐メトキシベンジル）オキシ）‐１‐メチル‐３‐（ピロリジン‐１‐イルメチル）キノリン‐４（１Ｈ）‐オン
【０８３４】
【化２９５】
2014528965.tif 000297
シクロプロパナミンの代わりにメタナミンを用い、実施例５０ａ〜５０ｂおよび５４ａ〜５４ｇに記載の５‐クロロ‐１‐シクロプロピル‐６，７‐ビス（（４‐メトキシベンジル）オキシ）‐３‐（ピロリジン‐１‐イルメチル）キノリン‐４（１Ｈ）‐オンの作製のための手順に従って、この化合物を作製した。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋：５４９．３
【０８３５】
実施例６２ｂ  （６Ｒ，７Ｒ）‐７‐（（Ｚ）‐２‐（２‐アミノチアゾール‐４‐イル）‐２‐（（（Ｓ）‐１，２‐ジカルボキシエトキシ）イミノ）アセタミド）‐３‐（（１‐（（５‐クロロ‐６，７‐ジヒドロキシ‐１‐メチル‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロキノリン‐３‐イル）メチル）ピロリジン‐１‐イウム‐１‐イル）メチル）‐８‐オキソ‐５‐チア‐１‐アザビシクロ［４．２．０］オクタ‐２‐エン‐２‐カルボキシレート，二ナトリウム塩
【０８３６】
【化２９６】
2014528965.tif 000298
１‐エチル‐５‐ヒドロキシ‐６‐（（４‐メトキシベンジル）オキシ）‐４‐オキソ‐Ｎ‐（２‐（ピロリジン‐１‐イル）エチル）‐１，４‐ジヒドロキノリン‐３‐カルボキシアミドに代えて５‐クロロ‐６，７‐ビス（（４‐メトキシベンジル）オキシ）‐１‐メチル‐３‐（ピロリジン‐１‐イルメチル）キノリン‐４（１Ｈ）‐オン（実施例６２ａ）を用い、実施例４７ｋに記載の手順に従って、この化合物を作製した。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋：８９５．４．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，酸化ジュウテリウム）δ  ｐｐｍ  １．８８‐２．０７（ｍ，４Ｈ）２．５０‐２．６６（ｍ，２Ｈ）３．１８‐３．４９（ｍ，６Ｈ）３．６５（ｓ，３Ｈ）３．８３‐３．９３（ｍ，１Ｈ）３．９４‐４．０６（ｍ，１Ｈ）４．１１‐４．２１（ｍ，１Ｈ）４．２２‐４．３２（ｍ，１Ｈ）４．８２‐４．８８（ｍ，１Ｈ）５．２４‐５．３２（ｍ，１Ｈ）５．７２（ｄ，Ｊ＝４．８０Ｈｚ，１Ｈ）６．６３‐６．７４（ｍ，１Ｈ）６．８５‐６．９２（ｍ，１Ｈ）７．８８‐７．９８（ｍ，１Ｈ）
【０８３７】
本発明は、上記で例示した実施形態に限定されるものではなく、例示した実施形態、および以下の請求項の範囲内に含まれるすべての改変に対して権利が留保されるものであることは理解されるべきである。
【０８３８】
本明細書で引用される定期刊行誌、特許、およびその他の刊行物に対する様々な言及は、現行技術を含むものであり、すべてが示されているかのごとく、参照により本明細書に組み込まれる。
【国際調査報告】
2014528965.tif 000317