(57)【要約】  骨パテ。本発明は、骨空洞を充填するためのマクロ多孔質材料に関する。特に、生体吸収性ポリマー顆粒及び生物適合性の水混和性溶媒を含むインプラント材料であって、前記溶媒が、前記ポリマー顆粒を少なくとも部分的に溶解し及び/又は軟化させて、骨欠損を充填するために使用可能であるが水が添加されたとき及び/又は前記インプラント材料が水性環境に置かれたときに硬化する成型可能な塊を形成し、前インプラント材料が骨の内殖に好適なマクロ多孔性を有する、上記インプラント材料が記載される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
生体吸収性ポリマー顆粒及び生物適合性の水混和性溶媒を含む、骨空洞充填用のインプラント材料であって、前記溶媒が、前記ポリマー顆粒を少なくとも部分的に溶解し及び/又は軟化させて、骨欠損を充填するために使用可能であるが前記インプラント材料が水に曝露されたときに硬化する成型可能な塊を形成し、前記インプラント材料が骨の内殖に好適なマクロ多孔性を有する、前記インプラント材料。
【請求項２】
約50から3000ミクロン、好ましくは100から2000ミクロン、より好ましくは120から1500ミクロンの間の孔を含み、該孔が、骨の内殖に好適なレベルのマクロ多孔性を提供する、請求項1に記載のインプラント材料。
【請求項３】
前記生体吸収性ポリマー顆粒が、粒子、薄片又は粉末を含む、請求項1又は請求項2に記載のインプラント材料。
【請求項４】
前記インプラント材料がさらにバイオセラミック材料を含む、請求項1から3のいずれか1項に記載のインプラント材料。
【請求項５】
前記バイオセラミック材料が、生体吸収性ポリマーとの混合物又は分散系として形成される、請求項4に記載のインプラント材料。
【請求項６】
前記バイオセラミック材料が、多孔質であり、且つ顆粒、薄片又は粉末を含む、請求項4又は請求項5に記載のインプラント材料。
【請求項７】
前記バイオセラミック材料が、約10から1000ミクロン、好ましくは15から500ミクロン、より好ましくは20から300ミクロンの間の孔を含む、請求項4から6のいずれか1項に記載のインプラント材料。
【請求項８】
前記生体吸収性ポリマー顆粒が、異なる材料で形成されたコアを含む、請求項1から7のいずれか1項に記載のインプラント材料。
【請求項９】
前記コアが、バイオセラミック材料から形成される、請求項8に記載のインプラント材料。
【請求項１０】
前記コアが内部コア及び外部コアを含み、前記内部コアがバイオセラミック材料から形成され、前記外部コアが第二の生体吸収性ポリマーを含む、請求項8に記載のインプラント材料。
【請求項１１】
前記外部コアが、さらに生物活性剤又は治療剤を含む、請求項10に記載のインプラント材料。
【請求項１２】
前記インプラント材料が、生物活性剤又は治療剤を含む、請求項1から10のいずれか1項に記載のインプラント材料。
【請求項１３】
前記第一の生体吸収性ポリマーが、さらに前記生物活性剤又は治療剤を含む、請求項12に記載のインプラント材料。
【請求項１４】
前記生物活性剤又は治療剤が、任意の骨形成タンパク質(BMP)、血小板由来成長因子(PDGF)、成長ホルモン、トランスフォーミング成長因子ベータ(TGF-ベータ)、インスリン様成長因子等の成長因子;甲状腺ホルモン若しくはテリパラチド等の骨同化剤;(エチドロネート、クロドロネート、チルドロネート、パミドロネート、ネリドロネート、オルパドロネート、アレンドロネート、イバンドロネート、リセドロネート、ゾレドロネートを含む)ビスホスホネート、又はラネリック酸ストロンチウム等の吸収抑制剤;ゲンタマイシン、バンコマイシン、トブラマイシン、エリスロマイシン、クリンダマイシン等の抗生物質;パクリタキセル、メルカトプリン等の抗癌剤;アセチルサリチル酸、イブプロフェン、ナプロキセン、インドメタシン、ケトプロフェン又はジクロフェナック等の抗炎症剤/鎮痛剤のうちの少なくとも1つを含む、請求項11から13のいずれか1項に記載のインプラント材料。
【請求項１５】
前記第二の生体吸収性ポリマーが、前記生物適合性溶媒中で前記第一の生体吸収性ポリマーよりも溶解性が低い、請求項10又は請求項11に記載のインプラント材料。
【請求項１６】
前記バイオセラミック材料が、ハイドロキシアパタイト、置換ハイドロキシアパタイト(例えば、シリコン、カーボネート、マグネシウム、ストロンチウム、フッ化物)、リン酸三カルシウム、二相リン酸カルシウム、リン酸四カルシウム、リン酸八カルシウム、リン酸二カルシウム二水和物(ブルシャイト)、リン酸二カルシウム(モネタイト)、ピロリン酸カルシウム、ピロリン酸カルシウム二水和物、リン酸七カルシウム、リン酸カルシウム一水和物等のリン酸カルシウム;硫酸カルシウム;生物活性ガラス又はガラスセラミックのうちの少なくとも1つを含む、請求項1から15のいずれか1項に記載のインプラント材料。
【請求項１７】
前記第一の生体吸収性ポリマーが、ポリ(乳酸)、ポリ(グリコール酸)、ポリ-L-ラクチド、ポリ-DL-ラクチド、ポリ(ラクチド-コ-グリコリド)、ポリ(ラクチド-コ-カプロラクトン)、ポリ(L-ラクチド-コ-DL-ラクチド)、ポリカプロラクトン等のポリ-アルファ-ヒドロキシ酸群を含むポリマー;生体吸収性ポリ無水物、ポリアミド、ポリオルトエステル、ポリジオキサノン、ポリカーボネート、ポリアミノ酸、ポリ(アミノ-エステル)、ポリ(アミド-カーボネート)、ポリホスファゼン、ポリエーテル、ポリウレタン、又はポリシアノアクリレートのうちの少なくとも1つを含む、請求項1から16のいずれか1項に記載のインプラント材料。
【請求項１８】
前記第二の生体吸収性ポリマーが、ポリ(乳酸)、ポリ(グリコール酸)、ポリ-L-ラクチド、ポリ-DL-ラクチド、ポリ(ラクチド-コ-グリコリド)、ポリ(ラクチド-コ-カプロラクトン)、ポリ(L-ラクチド-コ-DL-ラクチド)、ポリカプロラクトン等のポリ-アルファ-ヒドロキシ酸群を含むポリマー;生体吸収性ポリ無水物、ポリアミド、ポリオルトエステル、ポリジオキサノン、ポリカーボネート、ポリアミノ酸、ポリ(アミノ-エステル)、ポリ(アミド-カーボネート)、ポリホスファゼン、ポリエーテル、ポリウレタン、ポリシアノアクリレート;アルギネート、キトサン、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、デキストラン又はヒアルロン酸等の多糖のうちの少なくとも1つを含む、請求項1から17のいずれか1項に記載のインプラント材料。
【請求項１９】
前記生物適合性の水混和性溶媒が、N-メチル-ピロリドン、ジメチルスルホキシド、アセトン、ポリ(エチレングリコール)、テトラヒドロフラン、イソプロパノール又はカプロラクトンのうちの少なくとも1つを含む、請求項1から18のいずれか1項に記載のインプラント材料。
【請求項２０】
前記インプラント材料が、前記生物適合性溶媒中で可溶性でない水溶性ポロゲンを含む、請求項1から19のいずれか1項に記載のインプラント材料。
【請求項２１】
前記水溶性ポロゲンが、塩化ナトリウム、塩化カルシウム、塩化ストロンチウム、塩化マグネシウム等の可溶性無機塩、スクロース、グルコース、ラクトース、カルシウムグルコネート、カルシウムラクテート等の可溶性有機化合物;又はポリ(エチレングリコール)、ポリ(エチレンオキシド)、ポリ(エチレンオキシド-b-プロピレンオキシド)、ポリ(ビニルアルコール)、ポリ酢酸ビニル、ポリアクリル酸、ポリビニルピロリドン、ポリ(ビニルホスホン酸)等の水溶性ポリマー、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、キトサン若しくはデキストラン等の多糖のうちの少なくとも1つを含む、請求項20に記載のインプラント材料。
【請求項２２】
前記インプラント材料が、15%を超える開放気孔率を有する、請求項1から21のいずれか1項に記載のインプラント材料。
【請求項２３】
前記インプラント材料が、約15%〜70%、より好ましくは約20%〜55%、最も好ましくは約25%〜45%の間の開放気孔率を有する、請求項22に記載のインプラント材料。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、骨空洞充填剤に関する。特に、本発明は、骨空洞充填用のマクロ多孔質材料に関する。
【０００２】
本発明は、骨の修復及び骨空洞充填のためのマクロ多孔質材料に関する。理想的には、材料は、不規則な形状及びサイズの骨欠損を充填し且つそれらに適合するように、成型可能/成型可能でなければならない。しかしながら、インプラント材料がその形状を維持し且つ場合によっては負荷に耐えることができるように、いったん埋め込まれたら、材料は理想的には凝固しなければならない。材料は崩壊してはならず、強靭であることが必要である。さらに、材料は、迅速な骨の内殖を可能とし、最終的には、分解性であって、骨によって完全に置換されなければならない。骨の修復を容易化するために、材料には、骨の治癒及び修復を刺激するために放出される薬剤又は生物活性分子を組み込むことができる。
【背景技術】
【０００３】
多数の骨空洞充填剤材料が知られているが、すべての理想的必要条件を満たすものは非常にわずかである。
【０００４】
ポリ(メチルメタクリレート)骨セメントは、人口関節を固定するために広く使用されるが、これらの材料は無孔質であり、非分解性であるため、骨によって置換されない。さらに、セメントが硬化する際、熱が発生し、材料の温度は90℃以上に上昇しうる。このことによって、セメントに添加された任意の薬剤材料又は生物活性剤は、特に生物活性剤が骨形成タンパク質(BMP)等のタンパク質から成る場合に、損傷される可能性がある。
【０００５】
ハイドロキシアパタイト及びリン酸三カルシウム等のリン酸カルシウムセラミックは、骨空洞充填のために広く使用される。これらの充填剤は、多くの形態で利用可能である。例えば、高密度で多孔質の顆粒の使用が知られている。これらは、不規則な形状の欠損を充填し、顆粒中及びそれらの間への骨成長を可能とする。しかしながら、それらは特定の形状又は形態を維持することができず、十分に収容されない場合には移動する傾向がある。あらかじめ成形された形状の多孔質ブロックも知られている。しかしながら、これらの種類の充填剤はその形状を維持する一方、不規則なサイズ/形状の欠損を充填するためには使用できない。さらに、それらの製造には高い温度が必要とされるため、これらのセラミック中に薬剤又は生物活性材料を組み込むことは容易でない。薬剤又は生物活性剤は、これらのセラミックに吸着されるか又はその表面上にコーティングされうるが、非常に急速に放出される傾向がある。
【０００６】
リン酸カルシウムセメントも、骨充填剤として使用されてきた。これらの種類の充填剤は、成型可能で、なお注入可能であり、いったん正しい位置につくとすぐに凝固するという利点を有する。しかしながら、それらはミクロ孔を含みうる一方、顕著なレベルの骨の内殖を可能としない傾向にある。いくつかのリン酸カルシウムセメントはマクロ孔を有するが、これらは一般に材料の機械強度を損なう。さらに、リン酸カルシウムセラミック(ブロック、セメント等)は、一般に脆性材料を形成する傾向にある。
【０００７】
原位置で硬化する骨空洞充填剤の製造が試みられており、これらはセラミック顆粒をポリマーと一体にする。米国特許出願公開第2010/0041770号明細書は、ポリマー相を溶媒と混合し、生体吸収性のセラミック相を添加し、その後、水の存在下で溶媒をポリマーから拡散させてポリマー相の凝固を引き起こすことにより形成される複合材料を開示している。形成された複合物は、迅速な骨の内殖のための多孔性を最初は有さないが、相のうちの1つの分解によって後に孔が形成しうる。
【０００８】
米国特許出願公開第2005/0251266号明細書は、ポリマーが最初は変形可能であり、その後、水中に置くことによる可塑剤の除去に際して硬化するように生物適合性ポリマー及び可塑剤でコーティングされたセラミック顆粒を含む、成形性複合物を開示している。しかしながら、顆粒のコーティングは困難であり、使用されることが必要な専門的加工処理は、コスト増加をもたらす。さらに、すべての顆粒がポリマーでコーティングされているため、ポリマーの少なくともいくらかが分解するまで、バイオセラミック顆粒の骨誘導作用に遅れが生じる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】米国特許出願公開第2010/0041770号明細書
【特許文献２】米国特許出願公開第2005/0251266号明細書
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
本発明は、骨空洞を充填するためのマクロ多孔質材料を提供することによって、これらの問題の少なくともいくつかに取り組むことを目的とし、該材料は、以下の特徴:成型可能/成形可能であり;硬く強靭な材料に凝固し;負荷に耐えることができ;迅速な骨の内殖を可能とし;生物分解性であって、適用部位の構造的一体性を実質的に損なうことなく、実質的に骨によって置換される、のうちの1つ又は複数を含むことが好ましい。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
その最も広い意味において、本発明は、生体吸収性の粒状ポリマー及び生物適合性の水混和性溶媒を含む、骨空洞充填剤を提供する。
【００１２】
本発明によれば、生体吸収性ポリマー顆粒及び生物適合性の水混和性溶媒を含む、骨空洞充填用のインプラント材料であって、前記溶媒が、前記ポリマー顆粒を少なくとも部分的に溶解し及び/又は軟化させて、骨欠損を充填するために使用可能であるが前記インプラント材料が水に曝露されたときに硬化する成型可能な塊を形成し、前記インプラント材料が骨の内殖に好適なマクロ多孔性を有する、前記インプラント材料が提供される。
【００１３】
好適には、インプラント材料は、約50から3000ミクロン、好ましくは100から2000ミクロン、より好ましくは120から1500ミクロンの間の孔を含み、この孔は骨の内殖に好適なマクロ多孔性を提供する。
【００１４】
好適には、インプラント材料は、15%を超える開放気孔率を有する。好ましくは、インプラント材料は、約15%〜70%、より好ましくは約20%〜55%、最も好ましくは約25%〜45%の間の開放気孔率を有する。
【００１５】
生体吸収性ポリマー顆粒への生物適合性の水混和性溶媒の添加の際、顆粒は軟化し及び/又は部分的若しくは完全に溶解して、それらは「粘着性」となり、骨欠損に送達可能で欠損の形状に適合する成型可能又は流動性の塊を形成する。体内に置かれている等の水の存在下又は水性環境では、溶媒が除去され、インプラント材料は硬化して相互連絡したマクロ多孔性を有する塊となる。
【００１６】
好適には、生体吸収性ポリマー顆粒は、粒子、薄片又は粉末を含む。
【００１７】
好適には、インプラント材料はさらにバイオセラミック材料を含む。好適には、バイオセラミック材料は、生体吸収性ポリマーとの混合物として形成される。好ましくは、バイオセラミック材料は、顆粒、薄片又は粉末を含む。バイオセラミック粉末を含む実施態様において、粉末は、生体吸収性ポリマー又は生体吸収性ポリマー顆粒内に分散されてよい。
【００１８】
好ましくは、バイオセラミック材料は多孔質である。好適には、バイオセラミック材料は、約10から1000ミクロン、好ましくは15から500ミクロン、より好ましくは20から300ミクロンの間の孔を含む。
【００１９】
好適には、生体吸収性ポリマー顆粒は、異なる材料から形成されるコアを含む。好適には、コアは、生体吸収性ポリマー顆粒のポリマーとは異なる第二の生体吸収性ポリマーから形成される。或いは、コアはバイオセラミック材料から形成される。好ましくは、バイオセラミック材料はバイオセラミック顆粒又は粉末である。任意選択により、コアは内部コア及び外部コアを含み、ここで、内部コアはバイオセラミック材料から形成され、外部コアは第二の生体吸収性ポリマーから形成される。コアは、その中に分散したバイオセラミック粉末を有する生体吸収性ポリマーから形成されてもよい。かかる実施態様においては、粉末は均一に又は不均一に分散されてよい。
【００２０】
場合により、インプラント材料は、生物活性剤又は治療剤を含む。好適には、コアが生物活性剤又は治療剤を含む。好ましくは、外部コアが生物活性剤又は治療剤を含む。
【００２１】
好ましくは、生物活性剤又は治療剤は、任意の骨形成タンパク質(BMP)、血小板由来成長因子(PDGF)、成長ホルモン、トランスフォーミング成長因子ベータ(TGF-ベータ)、インスリン様成長因子等の成長因子;アレンドロネート、ゾレドロネート等のビスホスホネート;ゲンタマイシン、バンコマイシン、トブラマイシン等の抗生物質;パクリタキセル、メルカトプリン等の抗癌剤;サリチル酸、インドメタシン等の抗炎症剤;サリチル酸等の鎮痛剤のうちの少なくとも1つを含む。
【００２２】
生物活性剤又は治療剤は、バイオセラミック顆粒上へのコーティング;バイオセラミック顆粒内部への組み込み;ポリマー顆粒上へのコーティング;ポリマー顆粒内部への組み込み;生物適合性溶媒内への組み込み;構成要素の混合の時点における添加、又はこれらの方法の任意の組み合わせによってインプラント材料中に組み込まれて、所望の分散及び放出プロフィールをもたらしてもよい。
【００２３】
好ましくは、第二の生体吸収性ポリマーは、生物適合性溶媒中で第一の生体吸収性ポリマーよりも溶解性が低い。こうすることによって、溶媒が添加されるとき、生体吸収性ポリマー顆粒の表面が軟化し及び/又は部分的に溶解するが、生物活性剤又は治療剤を含むことが好ましい外部コア層はほとんど無傷のままである。生物活性剤又は治療剤は、第一の生体吸収性ポリマーが吸収される際に外部コア層から放出されることになる。
【００２４】
任意選択により、同じ又は異なる生物活性剤又は治療剤が、第一の生体吸収性ポリマー中に組み込まれうる。好適には、生物活性剤又は治療剤が同じ場合、それらは、第一及び第二の生体吸収性ポリマーの異なる放出特性及び/又は分解速度にしたがって、異なる放出速度を有する。
【００２５】
好ましくは、バイオセラミック顆粒は、ハイドロキシアパタイト、任意の置換ハイドロキシアパタイト(例えば、シリコン、カーボネート、マグネシウム、ストロンチウム、フッ化物)、リン酸三カルシウム、二相リン酸カルシウム、リン酸四カルシウム、リン酸八カルシウム、リン酸二カルシウム二水和物(ブルシャイト)、リン酸二カルシウム(モネタイト)、ピロリン酸カルシウム、ピロリン酸カルシウム二水和物、リン酸七カルシウム、リン酸カルシウム一水和物を含むリン酸カルシウム;硫酸カルシウム;任意の生物活性ガラス(例えばバイオガラス)若しくはガラスセラミック(例えばアパタイト-ウォラストナイト);又はこれらの任意の組み合わせのうちの少なくとも1つを含む。顆粒は高密度又は多孔質であることができる。
【００２６】
好ましくは、第一の生体吸収性ポリマーは:ポリ(乳酸)、ポリ(グリコール酸)、ポリ-L-ラクチド、ポリ-DL-ラクチド、ポリ(ラクチド-コ-グリコリド)、ポリ(ラクチド-コ-カプロラクトン)、ポリ(L-ラクチド-コ-DL-ラクチド)、ポリカプロラクトン等のポリ-アルファ-ヒドロキシ酸群からの任意のポリマー;任意の生体吸収性ポリ無水物、ポリアミド、ポリオルトエステル、ポリジオキサノン、ポリカーボネート、ポリアミノ酸、ポリ(アミノ-エステル)、ポリ(アミド-カーボネート)、ポリホスファゼン、ポリエーテル、ポリウレタン、ポリシアノアクリレート、又はこれらの任意の組み合わせのうちの少なくとも1つを含む。
【００２７】
好ましくは、第二の生体吸収性ポリマーは:ポリ(乳酸)、ポリ(グリコール酸)、ポリ-L-ラクチド、ポリ-DL-ラクチド、ポリ(ラクチド-コ-グリコリド)、ポリ(ラクチド-コ-カプロラクトン)、ポリ(L-ラクチド-コ-DL-ラクチド)、ポリカプロラクトン等のポリ-アルファ-ヒドロキシ酸群からの任意のポリマー;任意の生体吸収性ポリ無水物、ポリアミド、ポリオルトエステル、ポリジオキサノン、ポリカーボネート、ポリアミノ酸、ポリ(アミノ-エステル)、ポリ(アミド-カーボネート)、ポリホスファゼン、ポリエーテル、ポリウレタン、ポリシアノアクリレート;場合により、アルギネート、キトサン、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、デキストラン、ヒアルロン酸を含む多糖、又はこれらの任意の組み合わせのうちの少なくとも1つを含む。
【００２８】
好ましくは、生物適合性の水混和性溶媒は、N-メチル-ピロリドン、ジメチルスルホキシド、アセトン、ポリ(エチレングリコール)、テトラヒドロフラン、イソプロパノール又はカプロラクトンのうちの少なくとも1つを含む。
【００２９】
任意選択により、インプラント材料は、生物適合性溶媒中で可溶性でない、水溶性ポロゲンを含む。好ましくは、水溶性ポロゲンは:塩化ナトリウム等の可溶性無機塩;スクロース等の任意の可溶性有機化合物;又はポリ(エチレングリコール)、ポリ(ビニルアルコール)等の水溶性ポリマー、カルボキシメチルセルロース等の多糖のうちの少なくとも1つを含む。
【００３０】
ポリ(メチルメタクリレート)骨セメントと比べて、本発明の態様は、マクロ多孔質であり完全に生体吸収性である。
【００３１】
バイオセラミックブロックと比べて、本発明の態様は、注入可能及び/又は成型可能であり、且つ不規則な形状の骨欠損に適合することができるという利点を有する。
【００３２】
バイオセラミック顆粒と比べて、本発明の態様は、原位置で硬化して凝集性の塊を形成し、こうして顆粒が移動する可能性を防ぐという利点を有する。これは、インプラントが薬剤又は治療剤、特にBMP等の骨形成を刺激するものを送達するために使用される場合に特に有益であり、なぜなら、それによって望ましくない領域における骨形成の可能性を低減するからであり、神経等が骨インプラントの近くにあるかもしれない脊髄等の領域においてインプラントが使用される場合に特に重要である。
【００３３】
米国特許出願公開第2010/0041770号明細書のインプラント材料と比べて、本明細書に記載された発明の態様は、迅速な骨の内殖に好適な隣接して連結したマクロ多孔性を有するという利点を有する。
【００３４】
米国特許出願公開第2005/0251266号明細書のインプラント材料と比べて、本発明の態様は、生物適合性溶媒が添加されたときに顆粒から除去されない無傷のコーティング層内に、生物活性/治療薬分子の少なくともいくらかを保持する。これは、該分子のより良い制御と徐放を可能とする。また、異なる放出及び/又は分解プロフィールを有する複数のポリマーコーティング層を有する実施態様においては、薬剤の全体的放出は、各個人に合うようにすることが可能であり、又は、異なる放出プロフィールを有する異なる化合物を送達するために使用されるシステムであってもよい。さらに、本発明の態様は、セラミック顆粒のプレコーティングを必要とせず、さらに、顆粒の一部が生体吸収性ポリマーを含むことによって、時間の経過とともにポリマー顆粒が分解して骨の内殖のためのさらなる場所が与えられるため、より大きな多孔を生じることを可能とする。さらに、我々は、所望の取扱い特性を達成することを目的とする、インプラント材料の粘度を改変するための埋め込み前の水の使用を以下に開示する。
【００３５】
硬化前のインプラント材料の粘度は、溶媒の添加及び混合の後の水の添加によって調整可能である。注入可能/流動性の材料が望ましい場合には、水は添加されないが、埋め込み前に水を添加することによって、よりパテ様の/成型可能な稠度が達成されうる。
【００３６】
以上の及び他の本発明の態様について、以下の図面を参照して説明する。
【図面の簡単な説明】
【００３７】
【図１】本発明による骨空洞充填用のインプラント材料の第一の実施態様の略図である。
【図２】本発明による骨空洞充填用のインプラント材料の第二の実施態様の略図である。
【図３】本発明による骨空洞充填用のインプラント材料の第三の実施態様の略図である。
【図４】本発明による骨空洞充填用のインプラント材料の第四の実施態様の略図である。
【図５】本発明による骨空洞充填用のインプラント材料の第五の実施態様の略図である。
【図６】本発明による骨空洞充填用のインプラント材料の第六の実施態様の略図である。
【図７】本発明による骨空洞充填用のインプラント材料の第七の実施態様の略図である。
【図８】本発明による骨空洞充填用のインプラント材料の第八の実施態様の略図である。
【図９】本発明による骨空洞充填用のインプラント材料の第九の実施態様の略図である。
【図１０】図9の実施態様の拡大略図である。
【発明を実施するための形態】
【００３８】
図1を参照すると、ポリマー顆粒10及び生物適合性溶媒11を含む骨空洞充填用のインプラント材料前駆物質が模式的に示されている。溶媒11がポリマー顆粒と混合されると、溶媒はポリマー顆粒の外部表面を軟化して粘着力付与し、それらに「粘着性」の特性を与える。この状態において、顆粒は付着し合って凝集性の成型可能なインプラント材料を形成する。その後、インプラント材料は、骨空洞及び欠損を充填するために使用可能である(示さない)。生物適合性溶媒は、水混和性であることが好ましい。体内に置かれている等の水の存在又は水性環境下、溶媒は除去され、インプラント材料は硬化して相互連結したマクロ多孔性を有する塊となる。その結果、マクロ多孔質材料は、組織の内殖、特に骨組織の内殖を可能とする。
【００３９】
ポリマー顆粒は、ポリ(乳酸)、ポリ(グリコール酸)、ポリ-L-ラクチド、ポリ-DL-ラクチド、ポリ(ラクチド-コ-グリコリド)、ポリ(ラクチド-コ-カプロラクトン)、ポリ(L-ラクチド-コ-DL-ラクチド)、ポリカプロラクトン;任意の生体吸収性ポリ無水物、ポリアミド、ポリオルトエステル、ポリジオキサノン、ポリカーボネート、ポリアミノ酸、ポリ(アミノ-エステル)、ポリ(アミド-カーボネート)、ポリホスファゼン、ポリエーテル、ポリウレタン、ポリシアノアクリレート、又はこれらの任意の組み合わせ等の生体吸収性材料から形成され、ポリマーが分解し、体に吸収されると、新しい骨が形成し成長して、実質的にすべてのポリマー材料を置換する。
【００４０】
生物適合性の水混和性溶媒は、N-メチル-ピロリドン、ジメチルスルホキシド、アセトン、ポリ(エチレングリコール)、テトラヒドロフラン、イソプロパノール又はカプロラクトンから選ばれうる。
【００４１】
図2及び図4に示すように、ポロゲン12が、インプラント材料中に組み込み可能であり、凝固した組成物内にさらなるマクロ孔の形成をもたらす。典型的には、ポロゲンは、塩化ナトリウム等の可溶性無機塩;スクロース等の可溶性有機化合物;又はポリ(エチレングリコール)、ポリ(ビニルアルコール)等の水溶性ポリマー、カルボキシメチルセルロース等の多糖であろう。
【００４２】
図3に図示するように、インプラント材料は、顆粒13の形態のバイオセラミック材料も含んでよい。バイオセラミック材料は、ハイドロキシアパタイト、置換ハイドロキシアパタイト(例えば、シリコン、カーボネート、マグネシウム、ストロンチウム、フッ化物)、リン酸三カルシウム、二相リン酸カルシウム、リン酸四カルシウム、リン酸八カルシウム、リン酸二カルシウム二水和物(ブルシャイト)、リン酸二カルシウム(モネタイト)、ピロリン酸カルシウム、ピロリン酸カルシウム二水和物、リン酸七カルシウム、リン酸カルシウム一水和物等のリン酸カルシウム;硫酸カルシウム;生物活性ガラス若しくはガラスセラミック;又はこれらの任意の組み合わせのうちの少なくとも1つであってよい。
【００４３】
この実施態様によれば、溶媒が、ポリマー顆粒の外部表面を軟化させ粘着力付与して、それらを粘着性とする。次いで、顆粒はお互いに、そしてバイオセラミック顆粒にも付着し、溶媒が除去されると、ポリマーは硬化して、凝固したマクロ多孔質構造中にバイオセラミック顆粒を取り込む。バイオセラミック顆粒は、インプラント材料に強度及び剛性を加え、また骨誘導性であって骨の内殖を促進する。さらに、ポリマー顆粒の外部表面のみが軟化するため、ポリマーは広がってバイオセラミック顆粒の表面を覆うことはなく、したがって、バイオセラミック顆粒の外部表面の多くは曝露されたままである。したがって、骨誘導作用の開始の実質的な遅れはない。
【００４４】
図5及び図6に示すさらなる別の実施態様においては、バイオセラミック顆粒の存在下において生物適合性溶媒はポリマー顆粒を完全に溶解し、各表面上にコーティング14を形成する。これは、ポロゲンの存在下又は非存在下において達成可能である。或いは、インプラント材料を形成するために、溶媒とポリマーをあらかじめ混合し、次いで、この混合物にバイオセラミック顆粒及び場合によりポロゲンを添加することによって、同様の結果が達成可能である(図7及び図8)。
【００４５】
インプラント材料は、生物活性剤又は治療剤も含んでよい。そのような例として、骨形成タンパク質(BMP)、血小板由来成長因子(PDGF)、成長ホルモン、トランスフォーミング成長因子ベータ(TGF-ベータ)、インスリン様成長因子等の成長因子;アレンドロネート、ゾレドロネート等のビスホスホネート;ゲンタマイシン、バンコマイシン、トブラマイシン等の抗生物質;パクリタキセル、メルカトプリン等の抗癌剤;サリチル酸、インドメタシン等の抗炎症剤;又はサリチル酸等の鎮痛剤が挙げられるが、これらに限定されない。
【００４６】
図9及び図10に示される本発明のさらなる実施態様においては、生体吸収性ポリマー顆粒は、異なる材料で形成されるコアを含む。コア材料は、第一の生体吸収性ポリマー顆粒とは異なる特性を有する異なる生体吸収性ポリマーであってよく、又はバイオセラミック材料であってもよい。バイオセラミックコアを組み込む実施態様においては、該材料はバイオセラミック顆粒又は粉末である。さらなる実施態様においては、コアは内部コア及び外部コアを含み、ここで、内部コアはバイオセラミック材料から形成され、外部コアは第二の生体吸収性ポリマーから形成される。
【００４７】
図10を参照すると、第一の生体吸収性ポリマーから形成されたポリマー顆粒が示されている。該ポリマー顆粒は、バイオセラミック材料から形成された内部コア及び第二の生体吸収性ポリマーから形成された外部コアを含む。第一の生体吸収性ポリマーは、それが顆粒間の付着を可能とするように、生物適合性溶媒中で少なくとも部分的に可溶性である。第一の生体吸収性ポリマーが生物活性剤又は治療剤を含む場合、それは、ポリマーが分解し、吸収され始めると、該作用物質の最初の放出を提供しうる。
【００４８】
第二の生体吸収性ポリマーは:ポリ(乳酸)、ポリ(グリコール酸)、ポリ-L-ラクチド、ポリ-DL-ラクチド、ポリ(ラクチド-コ-グリコリド)、ポリ(ラクチド-コ-カプロラクトン)、ポリ(L-ラクチド-コ-DL-ラクチド)、ポリカプロラクトン等のポリ-アルファ-ヒドロキシ酸群を含むポリマー;任意の生体吸収性ポリ無水物、ポリアミド、ポリオルトエステル、ポリジオキサノン、ポリカーボネート、ポリアミノ酸、ポリ(アミノ-エステル)、ポリ(アミド-カーボネート)、ポリホスファゼン、ポリエーテル、ポリウレタン、ポリシアノアクリレート;アルギネート、キトサン、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、デキストラン、ヒアルロン酸を含む多糖、又はこれらの任意の組み合わせであってよい。第二の生体吸収性ポリマーは、一般に、生物適合性溶媒中での溶解性が低い。生物活性剤又は治療剤が第二の生体吸収性ポリマー中に組み込まれる場合、これは、上記した作用物質の持続的な放出を可能とする。
【００４９】
(実施例)
(実施例1)
材料:β-リン酸三カルシウム顆粒(Orthos Ltdにより供給されたGenOs、1〜2mm);ポリ-DL-ラクチド-コ-グリコリド(PDLGA)85:15(Puracより供給されたPuresorb);(Sigma-Aldrichにより供給された)N-メチル-ピロリドン(NMP)。使用前に、PDLGA原顆粒を、約6分の総時間で最終粒径<1mmまで凍結粉砕することによって、粒径を減少させた。
【００５０】
方法:1mlのTCP顆粒を1mlのPDLGA85:15顆粒と混合した。0.5mlのNMPを添加し、混合物を撹拌し、パテ様の稠度を形成するまでスパチュラで練った。塊は手で成型可能であった。それを円筒状のプラスチック型(内径=11.8mm)中に置き、指の圧力を用いて詰め込んだ。次いで、該材料を型から押し出すと、その形状を維持しているように見えた。それを室温において脱イオン水中に入れた。約5分後、サンプルを取り出したところ、十分に硬くなっており、それはもはや成型可能ではなかった。該材料は、融合した顆粒間の多孔性を維持していたことを観察した。
【００５１】
サンプルを37℃において脱イオン水中に一夜保存した。24時間後、円筒形のサンプルをすべて、1.5cmの高さに切断し、5mm/分の速度においてInstron 5569 Universal Testing Machineを用いて圧縮試験した。
【００５２】
圧縮試験は、5.5MPaの降伏応力を示した。強靭な材料を示す、応力-ひずみ曲線中のピークはなかった。
【００５３】
【表１】
2014528734.tif 000002
【００５４】
(実施例2)
実施例1を繰り返したが、今回は、1mlのNMPを添加した。この場合、ポリマー顆粒は完全に溶解し、目に見える多孔性がより低い固体のプラグを形成した。サンプルを37℃において脱イオン水中に保存し、実施例1に記載のとおりに圧縮試験した。圧縮試験は、4MPaの降伏応力を示した。強靭な材料を示す、応力-ひずみ曲線中のピークはなかった。
【００５５】
【表２】
2014528734.tif 000003
【００５６】
(実施例3)
1mlのTCPを0.25mlのPDLGA85:15と混合した。次いで、1mlのNMPを添加し、撹拌してポリマーを溶解した。この場合の混合物は流動性であり、先の実施例よりもパテ様ではなかった。しかしながら、1mlの水を塊に添加した際、それは直ちに、より凝集性でよりパテ様となった。それを前のとおりに指の圧力を用いて型に詰め込み、次いで、脱イオン水中に押し出した。約5分後、サンプルを取り出すとプラグは硬化していた。それは、実施例1及び2よりもより多孔質に見えた。サンプルを37℃において脱イオン水中に保存し、実施例1に記載のとおりに圧縮試験した。圧縮試験は、1MPaのピーク応力を示した。
【００５７】
【表３】
2014528734.tif 000004
【００５８】
(実施例4)
0.5mlのTCPを0.5mlのスクロース(Sigma-Aldrichから供給されたProduct Code 84097の顆粒)及び0.5mlのPDLGA85:15と混合した。0.5mlのNMPを該混合物に添加し、撹拌し、スパチュラで練ってパテを形成した。さらに該混合物を型に詰め込み、次いで、水中に押し出した。約5分後、サンプルを取り出し、検査すると、硬化しているように見えた。孔は顆粒間に、スクロースの溶解からも目に見えた。サンプルを37℃の脱イオン水中に保存し、実施例1に記載のとおりに圧縮試験した。圧縮下でサンプルは徐々に崩壊し、応力-ひずみ曲線上に降伏点又はピーク応力は明らかでなかった。
【００５９】
【表４】
2014528734.tif 000005
【００６０】
(実施例5)
0.5mlのTCPを0.5mlのスクロース及び0.25mlのPDLGA85:15と混合した。1mlのNMPを添加した。実施例3と同様に、流動性の系を形成した。0.5mlの水を添加したところ、このことは混合物にパテ様の稠度を形成させた。さらに、それを型に詰め込み、次いで、水中に押し出した。約5分後、サンプルを検査すると、硬化して見えた。孔は顆粒間、スクロースの溶解からも目に見えた。サンプルを37℃の脱イオン水中に保存し、実施例1に記載のとおりに圧縮試験した。圧縮下でサンプルは徐々に崩壊し、応力-ひずみ曲線上に降伏点又はピーク応力は明らかでなかった。
【００６１】
【表５】
2014528734.tif 000006
【００６２】
(実施例6)
1mlのTCPを0.5mlの(Aldrichから供給された)粉末PDLGA50:50と混合した(該PDLGAはすでに粉末形態であったため、凍結粉砕しなかった)。0.2mlのNMPを乾燥した構成要素に滴加し、スパチュラによって手動で完全に混合して緩い凝集性の塊を形成した。次いで、さらに混合しながら5滴の脱イオン水を添加して、成型可能なパテを生成した。これを型に詰めて圧縮し、次いで、脱イオン水中に押し出した。サンプルはすぐに硬化して多孔質の円筒状プラグを形成した。このサンプルを37℃の脱イオン水中に保存し、実施例1に記載のとおりに圧縮試験した。圧縮試験は、0.5MPaのピーク応力を示した。
【００６３】
【表６】
2014528734.tif 000007
【００６４】
(実施例7)
1mlのTCPを0.2mlの粉末PDLGA(50:50)と混合した。0.15mlのNMPを乾燥した構成要素に滴加し、スパチュラによって手動で完全に混合して緩い凝集性の塊を形成した。次いで、さらに混合しながら5滴の脱イオン水を添加して、成型可能なパテを生成した。これを型に詰めて圧縮し、次いで、脱イオン水中に押し出した。サンプルはすぐに硬化して多孔質の円筒状プラグを形成した。このサンプルを37℃の脱イオン水中に保存し、実施例1に記載のとおりに圧縮試験した。圧縮試験は、1.25MPaのピーク応力を示した。
【００６５】
(実施例8)
1mlのTCPを0.1mlの粉末PDLGA(50:50)と混合した。0.15mlのNMPを乾燥した構成要素に滴加し、スパチュラによって手動で完全に混合して緩い凝集性の塊を形成した。次いで、さらに混合しながら5滴の脱イオン水を添加して、成型可能なパテを生成した。これを型に詰めて圧縮し、次いで、脱イオン水中に押し出した。サンプルはすぐに硬化して多孔質の円筒状プラグを形成した。サンプルは、脆すぎて圧縮試験を行えなかった。
【００６６】
(実施例9)
0.5mlのTCP顆粒を0.5mlのハイドロキシアパタイト顆粒(2〜3mm-Plasma Biotal Ltdにより供給された)及び0.2mlの粉末PDLGA(50:50)と合わせた。0.25mlのNMPを乾燥した混合物に滴加し、スパチュラによって完全に混合した。さらなる5滴の脱イオン水の添加により、凝集性のパテが生成し、これを型に詰め、次いで、脱イオン水中に放出した。サンプルはすぐに硬化して多孔質の円筒状プラグを形成した。サンプルは、脆すぎて圧縮試験を行えなかった。
【００６７】
(実施例10)
0.4mlのTCP顆粒を1.2mlのハイドロキシアパタイト顆粒(2〜3mm)及び0.8mlの粉末PDLGA(50:50)と混合した。0.25mlのNMPを乾燥した混合物に滴加し、スパチュラによって完全に混合した。さらなる5滴の脱イオン水の添加により、凝集性のパテが生成し、これを型に詰め、次いで、脱イオン水中に放出した。サンプルはすぐに硬化して多孔質の円筒状プラグを形成した。このサンプルを37℃の脱イオン水中に保存し、実施例1に記載のとおりに圧縮試験した。圧縮試験は、0.9MPaのピーク応力を示した。
【００６８】
【表７】
2014528734.tif 000008
【００６９】
(実施例11)
1mlのTCPを0.25mlのPDLGA(85:15)と混合した。次いで、1mlの(Acros Organicsから供給された)ε-カプロラクトンを添加し、撹拌して流動性の塊を形成した。該材料を型に詰め込んで、1mlの水を添加した。その後、プラグは型から脱イオン水中に押し出すことができた。約5分後、サンプルを取り出して検査した。それは、凝集性の多孔質の円筒であったが、なおかなり柔らかく、16時間後に完全に硬化した。サンプルを37℃の脱イオン水中に保存し、実施例1に記載のとおりに圧縮試験した。圧縮試験は0.8MPaのピーク応力を示した。
【００７０】
【表８】
2014528734.tif 000009
【００７１】
(実施例12)
1mlのTCPを0.25mlのPDLGA85:15と混合し、次いで、0.98gのNMPを添加した。混合物を撹拌して、成型可能な塊を形成し、次いで、円筒状の型(内径=8.5mm)中に詰め込み、指の圧力を用いて圧縮した。材料のプラグを脱イオン水中に押し出したところ、これは、水と接触すると直ちに硬化して見えた。
【００７２】
該サンプルを脱イオン水中に24時間保存し、次いで、取り出して空気乾燥した。
【００７３】
骨空洞充填剤の基部上の接着性タブを用いて、骨空洞充填剤検体を真鍮のピンサンプルホルダー上に直接載せることによって、マイクロCT分析のためにサンプルを調製した。85kVの電圧及び68μAの電流でマイクロフォーカスX線源を用いて、Skyscan 1173 Micro CTにおいてマイクロCT画像を得た。180度の取得角度にわたって0.4度のステップサイズで、4つの平均値及び6μmの解像度により、X線影像を取得した。Skyscanから供給された再構築プログラム(N-Recon)を用いて、X線影像を2D断面のスタックに再構築した。平滑化因子2、リングアーチファクト補正値12及び50%〜65%の間のビーム硬度補正因子を用いてマイクロCT画像を再構築した。
【００７４】
マイクロCTスキャニングからの結果は以下のとおりであった:
【００７５】
【表９】
2014528734.tif 000010
【００７６】
【表１０】
2014528734.tif 000011
【００７７】
次いで、2.5mm/分の速度でInstron 5569 Universal testing Machineを用い、圧縮してサンプルを試験した。サンプルは2.33MPaの圧縮弾性率及び0.13MPaの破壊応力を有した。
【００７８】
(実施例13)
1mlのTCPを1mlのPDLGA85:15と混合し、次いで、0.5gのNMPを添加した。混合物を撹拌して、成型可能な塊を形成し、次いで、円筒状の型(内径=8.5mm)に詰め込み、指の圧力を用いて圧縮した。材料のプラグを脱イオン水中に押し出したところ、これは、水と接触すると直ちに硬化して見えた。
【００７９】
サンプルを脱イオン水中に24時間保存し、次いで、取り出して空気乾燥した。
【００８０】
実施例12に記載のとおりにマイクロCTによってサンプルを分析した。マイクロCTスキャニングからの結果は、以下のとおりであった。
【００８１】
【表１１】
2014528734.tif 000012
【００８２】
【表１２】
2014528734.tif 000013
【００８３】
次いで、実施例12に記載のとおりに圧縮してサンプルを試験した。サンプルは77.0MPaの圧縮弾性率及び3.78MPaの破壊応力を有した。
【００８４】
(実施例14)
2ml(=2.13g)のHA顆粒(2〜3mm、Plasma Biotal)を0.24gのPDLGA85:15と混合し、次いで、0.49gのNMPを添加した。混合物を撹拌してポリマーを溶解し、セラミック粒子をコーティングした。これは、成型可能な塊を形成し、次いでこれを円筒状の型(内径=11.8mm)中に詰め込み、指の圧力を用いて圧縮した。材料のプラグを脱イオン水中に押し出したところ、水との接触により直ちに硬化して見えた。
【００８５】
サンプルを脱イオン水中に24時間保存し、次いで、取り出して空気乾燥した。
【００８６】
実施例12に記載のとおりにマイクロCTによってサンプルを分析した。マイクロCTスキャニングからの結果は、以下のとおりであった。
【００８７】
【表１３】
2014528734.tif 000014
【００８８】
【表１４】
2014528734.tif 000015
【００８９】
次いで、実施例12に記載のとおりに圧縮してサンプルを試験した。サンプルは1.92MPaの圧縮弾性率及び0.14MPaの破壊応力を有した。
【００９０】
(実施例15)
0.19gのPDLGA85:15を0.37gのNMPと混合して、ポリマーを溶解した。次いで、2ml(=2.12g)のHA顆粒(2〜3mm、Plasma Biotal)をポリマー溶液中に混合した。混合物を撹拌し、セラミック粒子をコーティングした。これは、成型可能な塊を形成し、次いで、これを円筒状の型(内径=11.8mm)中に詰め込み、指の圧力を用いて圧縮した。材料のプラグを脱イオン水中に押し出したところ、水との接触により直ちに硬化して見えた。
【００９１】
サンプルを脱イオン水中に24時間保存し、次いで、取り出して空気乾燥した。
【００９２】
実施例12に記載のとおりにマイクロCTによってサンプルを分析した。マイクロCTスキャニングからの結果は、以下のとおりであった。
【００９３】
【表１５】
2014528734.tif 000016
【００９４】
【表１６】
2014528734.tif 000017
【００９５】
次いで、実施例12に記載のとおりに圧縮してサンプルを試験した。サンプルは3.21MPaの圧縮弾性率及び0.18MPaの破壊応力を有した。
【００９６】
(実施例16)
3gのPDLGAを6gのNMPと混合し、ポリマーが完全に溶解するまで室温で一夜静置することによって、PDLGA85:15の33.3%w/wNMP溶液を調製した。
【００９７】
4ml(=1.46g)のHA/TCP顆粒(0.8〜1.5mm、Ceramisys Ltdにより供給された)を、0.52gの33.3%PDLGA溶液と混合し、完全に撹拌して、顆粒をコーティングした。得られた塊を円筒状の型(内径=11.8mm)中に詰め込み、指の圧力を用いて圧縮した。材料のプラグを脱イオン水中に押し出したところ、水との接触によって直ちに硬化して見えた。
【００９８】
サンプルを脱イオン水中に3日間保存し、次いで、取り出して空気乾燥した。
【００９９】
実施例12に記載のとおりにマイクロCTによってサンプルを分析した。マイクロCTスキャニングからの結果は、以下のとおりであった。
【０１００】
【表１７】
2014528734.tif 000018
【０１０１】
【表１８】
2014528734.tif 000019
【０１０２】
次いで、実施例12に記載のとおりに圧縮してサンプルを試験した。サンプルは3.96MPaの圧縮弾性率及び0.24MPaの破壊応力を有した。
【０１０３】
(実施例17)
2ml(=2.18g)のHA顆粒(2〜3mm、Plasma Biotal)を、0.53gの実施例16で使用した33.3%PDLGA溶液と混合し、完全に撹拌して、顆粒をコーティングした。得られた塊を円筒状の型(内径=11.8mm)中に詰め込み、指の圧力を用いて圧縮した。材料のプラグを脱イオン水中に押し出したところ、水との接触によって直ちに硬化して見えた。
【０１０４】
サンプルを脱イオン水中に3日間保存し、次いで、取り出して空気乾燥した。
【０１０５】
実施例12に記載のとおりにマイクロCTによってサンプルを分析した。マイクロCTスキャニングからの結果は、以下のとおりであった。
【０１０６】
【表１９】
2014528734.tif 000020
【０１０７】
【表２０】
2014528734.tif 000021
【０１０８】
次いで、実施例12に記載のとおりに圧縮してサンプルを試験した。サンプルは13.3MPaの圧縮弾性率及び0.37MPaの破壊応力を有した。
【０１０９】
(実施例18)
2ml(=2.12g)のHA顆粒(2〜3mm、Plasma Biotal)を、0.70gの実施例16で使用した33.3%PDLGA溶液と混合し、完全に撹拌して、顆粒をコーティングした。得られた塊を円筒状の型(内径=11.8mm)中に詰め込み、指の圧力を用いて圧縮した。材料のプラグを脱イオン水中に押し出したところ、水との接触によって直ちに硬化して見えた。
【０１１０】
サンプルを脱イオン水中に24時間保存し、次いで、取り出して空気乾燥した。
【０１１１】
実施例12に記載のとおりにマイクロCTによってサンプルを分析した。マイクロCTスキャニングからの結果は、以下のとおりであった。
【０１１２】
【表２１】
2014528734.tif 000022
【０１１３】
【表２２】
2014528734.tif 000023
【０１１４】
実施例12に記載のとおりに圧縮してサンプルを試験した。サンプルは31.5MPaの圧縮弾性率及び1.52MPaの破壊応力を有した。
【０１１５】
(実施例19)
2ml(=0.72g)のHA/TCP顆粒(0.8〜1.5mm、Ceramisys)を、2mlのスクロース(=1.72g)と混合し、次いでさらに、0.70gの実施例16で使用した33.3%PDLGA溶液と混合して、完全に撹拌して顆粒をコーティングした。得られた塊を円筒状の型(内径=11.8mm)中に詰め込み、指の圧力を用いて圧縮した。材料のプラグを脱イオン水中に押し出したところ、水との接触によって直ちに硬化して見えたが、いくらかのセラミック粒子の脱落を伴った。スクロースが溶解して、孔を生じることも見えた。
【０１１６】
サンプルを脱イオン水中に24時間保存し、次いで、取り出して空気乾燥した。
【０１１７】
実施例12に記載のとおりにマイクロCTによってサンプルを分析した。マイクロCTスキャニングからの結果は、以下のとおりであった。
【０１１８】
【表２３】
2014528734.tif 000024
【０１１９】
【表２４】
2014528734.tif 000025
【０１２０】
次いで、実施例12に記載のとおりに圧縮してサンプルを試験した。サンプルは6.07MPaの圧縮弾性率及び2.13MPaの破壊応力を有した。
【０１２１】
(実施例20)
2.5mlの(入手したそのままの、凍結粉砕されていない)PDLGA85: 15顆粒を0.32gのNMPと混合した。NMPがポリマー顆粒を粘着性にしたため、成型可能な凝集性の塊を形成した。これを円筒状の型(内径=11.8mm)中に詰め込み、指の圧力を用いて圧縮した。材料のプラグを脱イオン水中に押し出したところ、水との接触によって直ちに硬化して見えた。
【０１２２】
サンプルを脱イオン水中に24時間保存し、次いで、取り出して空気乾燥した。
【０１２３】
実施例12に記載のとおりにマイクロCTによってサンプルを分析した。マイクロCTスキャニングからの結果は、以下のとおりであった。
【０１２４】
【表２５】
2014528734.tif 000026
【０１２５】
【表２６】
2014528734.tif 000027
【０１２６】
次いで、実施例12に記載のとおりに圧縮してサンプルを試験した。サンプルは26.5MPaの圧縮弾性率及び3.65MPaの破壊応力を有した。
【０１２７】
(実施例21)
1.25mlの(入手したそのままの、凍結粉砕されていない)PDLGA85: 15顆粒を1.25gのHA/TCP(0.8〜1.5mm、Ceramisys)と混合し、さらに0.33gのNMPと混合した。NMPがポリマー顆粒を粘着性にしたため、成型可能な凝集性の塊を形成した。これを円筒状の型(内径=11.8mm)に詰め込み、指の圧力を用いて圧縮した。材料のプラグを脱イオン水中に押し出したところ、水との接触によって直ちに硬化して見えた。プラグを水中に分配した際、いくらかのセラミック粒子の表面からの脱落を伴った。
【０１２８】
サンプルを脱イオン水中に24時間保存し、次いで、取り出して空気乾燥した。
【０１２９】
実施例12に記載のとおりにマイクロCTによってサンプルを分析した。マイクロCTスキャニングからの結果は、以下のとおりであった。
【０１３０】
【表２７】
2014528734.tif 000028
【０１３１】
【表２８】
2014528734.tif 000029
【０１３２】
次いで、実施例12に記載のとおりに圧縮してサンプルを試験した。サンプルは0.97MPaの圧縮弾性率及び0.16MPaの破壊応力を有した。
【０１３３】
以下のTable 1(表29)は、実施例1〜11からの組成物及び結果を要約したものである。
【０１３４】
【表２９】
2014528734.tif 000030
【０１３５】
以下のTable 2(表30)は、実施例12〜21からの組成物を要約したものである。
【０１３６】
【表３０】
2014528734.tif 000031
【０１３７】
以下のTable 3(表31)は、実施例12〜21からの試験結果を要約したものである。
【０１３８】
【表３１】
2014528734.tif 000032
【０１３９】
Table 1及びTable 3(表29及び表31)中の結果は、高いレベルの多孔性をなお維持するが、5MPa以下又はそれより高い応力に耐えることのできる材料が達成可能であることを示す。癌性の骨の圧縮強度は、典型的には2〜12MPaの範囲内にあるため、この範囲内の強度を有する骨空隙充填材料(実施例1、2、13、19及び20)を製造することが可能であると考えられる。癌性の骨のヤング率は、典型的には4〜350MPaの範囲内にあり、この範囲内の圧縮係数を有する材料(実施例13、16、17、18、19、20)を製造することが可能であると考えることもできる。Table 3(表31)に示すように、すべてのサンプルは高度の多孔率(20〜60%)を有しており、重要なことに、そのほとんどは、非常に低いレベルの閉鎖気孔空間しか有さない相互連結した多孔性であり、したがって、材料の至る所で骨の内殖を可能とすることである。(実施例19におけるような)ポロゲンの含有は、多孔性を増大させると見ることができる。
【図１】
2014528734.tif 000033
【図２】
2014528734.tif 000034
【図３】
2014528734.tif 000035
【図４】
2014528734.tif 000036
【図５】
2014528734.tif 000037
【図６】
2014528734.tif 000038
【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【国際調査報告】
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