(57)【要約】移植片およびこのような移植片を調製する方法を開示する。移植片は、約２６℃〜約３６℃のガラス転移温度を有する生分解性ポリマーコーティングを含むメッシュを含む。ポリマーコーティングは、ラクトンを含む第１のポリマー成分と、ポリエーテルを含む第２のポリマー成分を含む。第１のポリマー成分は、ポリマーコーティングに対して約９０％〜約９９％の量で存在し、第２のポリマー成分は、ポリマーコーティングに対して約１％〜約１０％の量で存在する。
2014528264.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
生分解性ポリマーコーティングを含むメッシュを含む移植片であって、
前記生分解性ポリマーコーティングが、
前記ポリマーコーティングに対して約９０重量％〜約９９重量％の量で存在する、ラクトンを含む第１のポリマー成分と、
前記ポリマーコーティングに対して約１重量％〜約１０重量％の量で存在する、ポリエーテルを含む第２のポリマー成分と
を含み、
前記生分解性ポリマーコーティングが、約２６℃〜約３６℃のガラス転移温度を有する、
移植片。
【請求項２】
前記生分解性ポリマーコーティングが、約３０℃〜約３５℃のガラス転移温度を有する、請求項１に記載の移植片。
【請求項３】
前記第１のポリマー成分が、グリコリド、ラクチド、ｐ−ジオキサノン、ε−カプロラクトン、トリメチレンカプロラクトン、オルトエステル、ホスホエステル、そのコポリマーおよびブレンドからなる群から選択される、請求項１または２に記載の移植片。
【請求項４】
前記第１のポリマー成分が、グリコリドとラクチドのコポリマーである、請求項１から３のいずれか一項に記載の移植片。
【請求項５】
グリコリドが、前記コポリマーに対して約１０重量％〜約５０重量％の量で存在し、ラクチドが、前記コポリマーに対して約５０重量％〜約９０重量％の量で存在する、請求項４に記載の移植片。
【請求項６】
グリコリドが、前記コポリマーに対して約１５重量％〜約４０重量％の量で存在し、ラクチドが、前記コポリマーに対して約６０重量％〜約８５重量％の量で存在する、請求項４に記載の移植片。
【請求項７】
前記第２のポリマー成分が、アルキルで置換されたエチレンオキシド、ポリアルキレンオキシド、アルキレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリテトラメチレンエーテルグリコール、およびその組合せからなる群から選択される、請求項１から６のいずれか一項に記載の移植片。
【請求項８】
前記第２のポリマー成分が、ポリエチレングリコールである、請求項１から７のいずれか一項に記載の移植片。
【請求項９】
前記ポリエチレングリコールが、約２００ｇ／ｍｏｌ〜約１０００ｇ／ｍｏｌの分子量を有する、請求項８に記載の移植片。
【請求項１０】
前記ポリエチレングリコールが、約６００ｇ／ｍｏｌ〜約９００ｇ／ｍｏｌの分子量を有する、請求項８に記載の移植片。
【請求項１１】
前記ポリエーテルが、ポリエチレングリコールの脂肪酸ジエステルである、請求項１から１０のいずれか一項に記載の移植片。
【請求項１２】
前記ポリマーコーティングが、約９５重量％〜約９９重量％の前記第１のポリマー成分と、約１重量％〜約５重量％の前記第２のポリマー成分を含む、請求項１から１１のいずれか一項に記載の移植片。
【請求項１３】
前記ポリマーコーティングが、約９７重量％〜約９９重量％の前記第１のポリマー成分と、約１重量％〜約３重量％の前記第２のポリマー成分を含む、請求項１から１２のいずれか一項に記載の移植片。
【請求項１４】
前記メッシュが、生物活性剤をさらに含む、請求項１から１３のいずれか一項に記載の移植片。
【請求項１５】
手術用メッシュをコーティングする方法であって、
ラクトンを含む第１のポリマー成分、およびポリエーテルを含む第２のポリマー成分を溶媒に溶解することによって溶液を調製するステップと、
手術用メッシュを前記溶液でコーティングして、コーティングされた手術用メッシュを形成するステップと、
前記コーティングされた手術用メッシュを乾燥させるステップと
を含み、
前記ポリマーコーティングが、約２６℃〜約３６℃のガラス転移温度を有する、
方法。
【請求項１６】
前記第１のポリマー成分が、グリコリド、ラクチド、ｐ−ジオキサノン、ε−カプロラクトン、トリメチレンカプロラクトン、オルトエステル、ホスホエステル、そのコポリマーおよびブレンドからなる群から選択される、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記第２のポリマー成分が、ポリエーテル、アルキルで置換されたエチレンオキシド、ポリアルキレンオキシド、アルキレングリコール、ポリテトラメチレンエーテルグリコール、およびその組合せからなる群から選択される、請求項１５または１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記溶媒が、ヘキサフルオロイソプロパノール、アセトン、酢酸エチレン、イソプロパノール、塩化メチレン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ｎ−メチルピロリドン、およびその組合せからなる群から選択される、請求項１５から１７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９】
前記手術用メッシュが、スプレーコーティング、超音波スプレーコーティング、エレクトロスプレーコーティング、ディップコーティング、溶媒蒸発、およびその組合せからなる群から選択される方法によってコーティングされる、請求項１５から１８のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本開示は、コーティングされた移植片に関する。より具体的には、本開示は、取扱いのためにメッシュを硬くし、体内に置かれるときは軟化するポリマーコーティングを含む手術用メッシュに関する。
【背景技術】
【０００２】
医学では、損傷組織または病変組織を修復する技術が広まっている。縫合糸およびステープルなどの創傷閉鎖デバイス、ならびに補強用メッシュまたは補強用パッチなどの他の修復デバイスが、修復のためにしばしば使用される。
【０００３】
術後の合併症および疼痛を低減するための手段として、例えばヘルニアメッシュの重量および硬さを低減する動向がある。軽重量のメッシュは、軟らかくしなやかな性質をもち、それによって組織の運動に適合し、屈曲する。しかし、メッシュ重量を低減すると、移植中の、特に湿潤環境での、メッシュの使用、取扱いおよび展開が困難になる場合がある。メッシュのねじれおよび折り重なりは、感染し得る血清腫および瘻孔を生じる死腔を作り、移植片の不具合を引き起こすおそれがあり、病状を再発させる場合もあるため、許容されない。
【０００４】
コーティングは、滑らかさおよび／または抗接着特性を医療機器に付与し、生物活性剤を放出するための貯蔵所として働くために、医療機器に付与される。しかし、これらのコーティングでは、メッシュの取扱い上の特徴が改善されない。
【０００５】
したがって、メッシュのための改善されたコーティングが望まれている。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
したがって、生分解性ポリマーコーティングを含有する少なくとも１つの手術用メッシュを含む移植片を記載する。生分解性ポリマーコーティングは、そのポリマーコーティングに対して約９０重量％〜約９９重量％の量で存在する、ラクトンを含む第１のポリマー成分と、ポリマーコーティングに対して約１重量％〜約１０重量％の量で存在する、ポリエーテルを含む第２のポリマー成分を含有することができる。
【０００７】
諸実施形態では、生分解性ポリマーコーティングは、約２６℃〜約３６℃のガラス転移温度を有することができる。諸実施形態では、生分解性ポリマーコーティングは、約３０℃〜約３５℃のガラス転移温度を有する。
【０００８】
諸実施形態では、第１のポリマー成分は、グリコリド、ラクチド、ｐ−ジオキサノン、ε−カプロラクトン、トリメチレンカプロラクトン、オルトエステル、ホスホエステル、そのコポリマーおよびブレンドからなる群から選択される。第１のポリマー成分は、グリコリドとラクチドのコポリマーであってよい。グリコリドは、コポリマーの約１０重量％〜約５０重量％の量で存在することができ、ラクチドは、コポリマーの約５０重量％〜約９０重量％の量で存在することができる。グリコリドは、コポリマーの約１５重量％〜約４０重量％の量で存在することができ、ラクチドはコポリマーの約６０重量％〜約８５重量％の量で存在することができる。第２のポリマー成分は、アルキルで置換されたエチレンオキシド、ポリアルキレンオキシド、アルキレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリテトラメチレンエーテルグリコール、およびその組合せからなる群から選択することができる。例えば、第２のポリマー成分は、ポリエチレングリコールである。諸実施形態では、ポリエチレングリコールは、約２００ｇ／ｍｏｌ〜約１０００ｇ／ｍｏｌの分子量を有する。諸実施形態では、ポリエチレングリコールは、約６００ｇ／ｍｏｌ〜約９００ｇ／ｍｏｌの分子量を有する。
【０００９】
ポリエーテルは、ポリエチレングリコールの脂肪酸ジエステルであってよい。
【００１０】
諸実施形態では、ポリマーコーティングは、約９５重量％〜約９９重量％の第１のポリマー成分と、約１重量％〜約５重量％の第２のポリマー成分を含む。ポリマーコーティングは、約９７重量％〜約９９重量％の第１のポリマー成分と、約１重量％〜約３重量％の第２のポリマー成分を含むことができる。
【００１１】
諸実施形態では、メッシュは、生物活性剤をさらに含む。
【００１２】
さらに、手術用メッシュをコーティングする方法を記載し、該方法は、
ラクトンを含む第１のポリマー成分、およびポリエーテルを含む第２のポリマー成分を溶媒に溶解することによって溶液を調製するステップと、
手術用メッシュを該溶液でコーティングして、コーティングされた手術用メッシュを形成するステップと、
該コーティングされた手術用メッシュを乾燥させるステップと
を含み、該ポリマーコーティングは、約２６℃〜約３６℃のガラス転移温度を有する。
【００１３】
第１のポリマー成分は、グリコリド、ラクチド、ｐ−ジオキサノン、ε−カプロラクトン、トリメチレンカプロラクトン、オルトエステル、ホスホエステル、そのコポリマーおよびブレンドからなる群から選択することができる。第２のポリマー成分は、ポリエーテル、アルキルで置換されたエチレンオキシド、ポリアルキレンオキシド、アルキレングリコール、ポリテトラメチレンエーテルグリコール、およびその組合せからなる群から選択することができる。溶媒は、ヘキサフルオロイソプロパノール、アセトン、酢酸エチレン、イソプロパノール、塩化メチレン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ｎ−メチルピロリドン、およびその組合せからなる群から選択することができる。
【００１４】
諸実施形態では、手術用メッシュは、スプレーコーティング、超音波スプレーコーティング、エレクトロスプレーコーティング、ディップコーティング、溶媒蒸発、およびその組合せからなる群から選択される方法によってコーティングされる。
【図面の簡単な説明】
【００１５】
【図１】図１〜１２は、本開示の実施例１によるポリマーブレンドの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線を示す。
【図２】図１〜１２は、本開示の実施例１によるポリマーブレンドの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線を示す。
【図３】図１〜１２は、本開示の実施例１によるポリマーブレンドの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線を示す。
【図４】図１〜１２は、本開示の実施例１によるポリマーブレンドの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線を示す。
【図５】図１〜１２は、本開示の実施例１によるポリマーブレンドの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線を示す。
【図６】図１〜１２は、本開示の実施例１によるポリマーブレンドの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線を示す。
【図７】図１〜１２は、本開示の実施例１によるポリマーブレンドの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線を示す。
【図８】図１〜１２は、本開示の実施例１によるポリマーブレンドの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線を示す。
【図９】図１〜１２は、本開示の実施例１によるポリマーブレンドの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線を示す。
【図１０】図１〜１２は、本開示の実施例１によるポリマーブレンドの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線を示す。
【図１１】図１〜１２は、本開示の実施例１によるポリマーブレンドの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線を示す。
【図１２】図１〜１２は、本開示の実施例１によるポリマーブレンドの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線を示す。
【図１３】図１３〜１６は、本開示の実施例２によるポリマーブレンドのＤＳＣ曲線を示す。
【図１４】図１３〜１６は、本開示の実施例２によるポリマーブレンドのＤＳＣ曲線を示す。
【図１５】図１３〜１６は、本開示の実施例２によるポリマーブレンドのＤＳＣ曲線を示す。
【図１６】図１３〜１６は、本開示の実施例２によるポリマーブレンドのＤＳＣ曲線を示す。
【図１７】図１７〜１９は、本開示の実施例３によるポリマーブレンドのＤＳＣ曲線を示す。
【図１８】図１７〜１９は、本開示の実施例３によるポリマーブレンドのＤＳＣ曲線を示す。
【図１９】図１７〜１９は、本開示の実施例３によるポリマーブレンドのＤＳＣ曲線を示す。
【図２０】図２０〜２５は、本開示の実施例４によるポリマーブレンドのＤＳＣ曲線を示す。
【図２１】図２０〜２５は、本開示の実施例４によるポリマーブレンドのＤＳＣ曲線を示す。
【図２２】図２０〜２５は、本開示の実施例４によるポリマーブレンドのＤＳＣ曲線を示す。
【図２３】図２０〜２５は、本開示の実施例４によるポリマーブレンドのＤＳＣ曲線を示す。
【図２４】図２０〜２５は、本開示の実施例４によるポリマーブレンドのＤＳＣ曲線を示す。
【図２５】図２０〜２５は、本開示の実施例４によるポリマーブレンドのＤＳＣ曲線を示す。
【図２６】図２６〜３１は、本開示の実施例５によるポリマーブレンドのＤＳＣ曲線を示す。
【図２７】図２６〜３１は、本開示の実施例５によるポリマーブレンドのＤＳＣ曲線を示す。
【図２８】図２６〜３１は、本開示の実施例５によるポリマーブレンドのＤＳＣ曲線を示す。
【図２９】図２６〜３１は、本開示の実施例５によるポリマーブレンドのＤＳＣ曲線を示す。
【図３０】図２６〜３１は、本開示の実施例５によるポリマーブレンドのＤＳＣ曲線を示す。
【図３１】図２６〜３１は、本開示の実施例５によるポリマーブレンドのＤＳＣ曲線を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
本開示の手術用メッシュは、第１の構造を移植片に提供する布地から製作される。手術用メッシュは、室温を超える（すなわち約２５℃超）が、体温未満（すなわち約３７℃未満）のガラス転移温度を有するポリマーコーティングを含む。室温では、コーティングは、取扱いおよび操作を容易にするためにメッシュを硬くするが、体内に置かれると、温度がポリマーコーティングのガラス転移温度を超えるので、コーティングは軟化し、それによってメッシュを組織表面に適合するように柔軟にする。
【００１７】
手術用メッシュは、ヘルニアの外科的修復、ならびに例えば筋肉または壁組織の欠損、骨盤内臓器脱および尿失禁などの軟組織の補強または修復を必要とする他の外科手技に適している。本開示のメッシュは、シート、パッチ、スリング、サスペンダー、ならびに綿撒糸、バットレス、創傷包帯材、薬物送達デバイスなどの他の移植片および複合材料等の形態であってよい。本発明の手術用メッシュは、直視下手術を使用するか、または腹腔鏡下手技によって移植することができる。
【００１８】
本開示の手術用メッシュは、任意の適切な生体適合性のある材料から製造することができるモノフィラメントおよび／またはマルチフィラメントの糸から製作され得る。メッシュを製造することができる適切な材料は、以下の特徴を有するべきである：組織を支持するのに十分な引張強度を有すること、体内に長期間保持される場合に異物反応を回避するのに十分に不活性であること、容易に滅菌できてメッシュが体内に移植されるときに感染物が進入するのを防止すること、およびメッシュを組織に固定するのに手術用ファスナーが適用され得る任意の部分を含むメッシュの一部が引き裂かれないように十分に強力であること。
【００１９】
いくつかの実施形態では、糸は、互いの間に開口部を作るように配置され得る少なくとも２つのフィラメントを含み、その糸も、メッシュに開口部を形成するように互いに配置される。あるいは、メッシュは、そのメッシュに開口部を作るようにループ状に配置される連続的な糸から形成することができる。本開示に従って相隔たる糸を有するメッシュを使用することは、体内に移植される異物塊を低減すると同時に、メッシュによって修復される欠損および組織を安全に支持するのに十分な引張強度を維持するという利点を有する。さらに、本開示のメッシュの開口部は、線維芽細胞がそのメッシュを介して増殖し（ｔｈｒｏｕｇｈ−ｇｒｏｗｔｈ）、その下のコラーゲンが整列するのを可能にし、メッシュを体内に統合することができるサイズにすることができる。したがって、糸と糸の間の間隔は、当業者によって想定される手術適用および所望の移植片の特徴に応じて変わり得る。さらに、欠損のサイズの多様性、および修復が必要とされ得る様々な筋膜の多様性により、メッシュは任意の適切なサイズを有することができる。
【００２０】
少なくとも２つのフィラメントが糸を形成する実施形態では、フィラメントは、糸を形成するのに、引っ張る、延伸する、縮れさせる、ねじる、編む、混ぜ合わせる、または空気によって絡ませることができる。得られた糸は、様々な異なるメッシュ形状を形成するのに、編組する、ねじる、整列させる、融合する、またはそうでなければ結ぶことができる。糸は、織り、編み、インターレーシングし、編組し、または不織技術によって手術用メッシュに形成することができる。メッシュの構造は、メッシュを形成するのに利用される組立て技術、ならびに使用される繊維のタイプ、糸を保持する張力、およびメッシュに必要な機械特性などの他の因子に応じて変わることになる。
【００２１】
諸実施形態では、編むことを利用して、本開示のメッシュを形成することができる。編むことは、諸実施形態では、糸を織り合わせて（ｉｎｔｅｒｍｅｓｈ）、糸のループまたはインタールーピング（ｉｎｔｅｒ−ｌｏｏｐｉｎｇ）を形成することを含む。諸実施形態では、糸は、縦編みし、それによって垂直のインターロックループ鎖を作り出すことができ、かつ／または糸は、横編みし、それによってメッシュの全域にインターロックループスティッチの列を作り出すことができる。他の実施形態では、織ることを利用して、本開示のメッシュを形成することができる。織ることは、諸実施形態では、互いに直角に交差し、織り交ざる縦糸と横糸の２組の真っ直ぐな糸を交差させる、または２つの糸を互いに直角にインターレーシングすることを含むことができる。いくつかの実施形態では、糸は、等方性のまたはほぼ等方性の引張強度および弾性を有するネットメッシュを形成するように配置することができる。
【００２２】
諸実施形態では、糸は、織らずに、糸を機械的、化学的または熱的に結合させることによって、ランダムなまたは系統的な配置でシートまたは織布に形成することができる。例えば、糸は、編むまたは織る以外の手段、例えば艶消し、プレス、スティッチボンディング、ニードルパンチ、またはそれ以外では結合剤を伴わない（ｂｉｎｄｅｒｌｅｓｓ）網目を形成するための糸のインターロックによって、糸を絡ませてメッシュを形成することにより、機械的に結合させることができる。他の実施形態では、メッシュの糸は、熱溶融性接着剤などの接着剤を使用することによって、化学的に結合させることができ、または糸のシートもしくは織布上に粉末、ペーストもしくは溶融物などの結合剤を付与し、その結合剤を溶融することによって熱的に結合させることができる。
【００２３】
糸は、外科手技で使用できる任意の生分解性および／または非生分解性ポリマーから製作することができる。用語「生分解性」は、本明細書で使用される場合、生体吸収性材料および生体再吸収性材料の両方を含むものと定義される。生分解性とは、分解産物が身体によって排泄可能または吸収可能になるように、材料が、身体条件下で分解するか、もしくは構造的完全性を喪失し（例えば、酵素分解または加水分解）、または体内の生理的条件下で（物理的または化学的に）破壊されることを意味する。吸収性材料は、生体組織によって吸収され、例えば材料の化学的性質に応じて数時間から数カ月の間で変わり得る所与の期間の最後に、インビボで消失する。このような材料は、天然の、合成の、生体吸収性の、かつ／または特定の非吸収性の材料、ならびにその組合せを含むことを理解されたい。
【００２４】
糸を形成するために使用できる典型的な天然の生分解性ポリマーには、多糖、例えばアルギネート、デキストラン、キチン、キトサン、ヒアルロン酸、セルロース、コラーゲン、ゼラチン、フカン、グリコサミノグリカンおよびその化学的誘導体（例えば、アルキル、アルキレン、アミン、サルフェートを含む化学基の置換および／または付加、水酸化、カルボキシル化、酸化、ならびに当業者によって日常的に行われる他の修飾）；腸線；絹；リネン；綿；ならびにタンパク質、例えばアルブミン、カゼイン、ゼイン、絹、大豆タンパク質；ならびにそのコポリマーおよびブレンドなどの組合せが、単独でまたは合成ポリマーと組み合わせて含まれる。
【００２５】
糸を形成するのに使用できる合成によって変性した天然ポリマーには、セルロース誘導体、例えばアルキルセルロース、ヒドロキシアルキルセルロース、セルロースエーテル、セルロースエステル、ニトロセルロースおよびキトサンが含まれる。適切なセルロース誘導体の例には、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシブチルメチルセルロース、酢酸セルロース、プロピオン酸セルロース、酢酸酪酸セルロース、酢酸フタル酸セルロース、カルボキシメチルセルロース、三酢酸セルロース、セルロース硫酸ナトリウム塩、およびその組合せが含まれる。
【００２６】
糸を形成するために利用できる典型的な合成の生分解性ポリマーには、ラクトンモノマー（例えば、グリコリド、ラクチド、カプロラクトン、ε−カプロラクトン、バレロラクトンおよびδ−バレロラクトン）から調製されたポリヒドロキシ酸、カーボネート（例えば、トリメチレンカーボネート、テトラメチレンカーボネート等）、ジオキサノン（例えば、１，４−ジオキサノンおよびｐ−ジオキサノン）、１，ジオキセパノン（例えば、１，４−ジオキセパン−２−オンおよび１，５−ジオキセパン−２−オン）、およびその組合せが含まれる。それから形成されたポリマーには、ポリラクチド；ポリ（乳酸）；ポリグリコリド；ポリ（グリコール酸）；ポリ（トリメチレンカーボネート）；ポリ（ジオキサノン）；ポリ（ヒドロキシ酪酸）；ポリ（ヒドロキシ吉草酸）；ポリ（ラクチド−ｃｏ−（ε−カプロラクトン−））；ポリ（グリコリド−ｃｏ−（ε−カプロラクトン））；ポリカーボネート；ポリ（偽アミノ酸）；ポリ（アミノ酸）；ポリ（ヒドロキシアルカノエート）、例えばポリヒドロキシブチレート、ポリヒドロキシバレレート、ポリ（３−ヒドロキシブチレート−ｃｏ−３−ヒドロキシバレレート）、ポリヒドロキシオクタノエートおよびポリヒドロキシヘキサノエート；ポリアルキレンオキサレート；ポリオキサエステル；ポリ酸無水物；ポリエステル無水物（ａｎｙｈｙｄｒｉｄｅ）；ポリオルトエステル；ならびにそのコポリマー、ブロックコポリマー、ホモポリマー、ブレンドおよび組合せが含まれる。
【００２７】
合成の分解可能なポリマーには、ホスホリルコリン、例えば２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリン、ヒドロキサメート、ビニルフラノンおよびそれらのコポリマー、ならびに第四級アンモニアを含むように拡張された親水性のビニルポリマー；ならびに例えばラクトン、オルトエステルおよびヒドロキシブチレートなどの他のポリマーと組み合わせた様々なアルキレンオキシドコポリマーも含まれる。
【００２８】
ポリマー表面が腐食するにつれて外表面上に露出するカルボン酸基を有する、急速に生体腐食するポリマー、例えばポリ（ラクチド−ｃｏ−グリコリド）、ポリ酸無水物およびポリオルトエステルを使用することもできる。
【００２９】
他の生分解性ポリマーには、ポリホスファゼン；ポリプロピレンフマレート；ポリイミド；高分子薬物、例えばポリアミン；パーフルオロアルコキシポリマー；フッ素化エチレン／プロピレンコポリマー；ＰＥＧ−ラクトンコポリマー；ＰＥＧ−ポリオルトエステルコポリマー；そのブレンドおよび組合せが含まれる。
【００３０】
メッシュを製造することができる適切な非分解性材料のいくつかの非限定的な例には、ポリオレフィン、例えばポリエチレン（超高分子量ポリエチレンを含む）、ならびにアタクチック、イソタクチック、シンジオタクチックおよびそのブレンドを含むポリプロピレン；ポリエチレングリコール；ポリエチレンオキシド；ポリイソブチレンおよびエチレン−アルファオレフィンコポリマー；フッ素化ポリオレフィン、例えばフルオロエチレン、フルオロプロピレン、フルオロＰＥＧＳおよびポリテトラフルオロエチレン；ポリアミド、例えばナイロン、Ｎｙｌｏｎ  ６、Ｎｙｌｏｎ  ６，６、Ｎｙｌｏｎ  ６，１０、Ｎｙｌｏｎ  １１、Ｎｙｌｏｎ  １２およびポリカプロラクタム；ポリアミン；ポリイミン；ポリエステル、例えばポリエチレンテレフタレート、ポリエチレンナフタレート、ポリトリメチレンテレフタレートおよびポリブチレンテレフタレート；ポリエーテル；ポリブテステル；ポリテトラメチレンエーテルグリコール；１，４−ブタンジオール；ポリウレタン；アクリル系ポリマー；メタクリル系；ハロゲン化ビニルポリマー、例えばポリ塩化ビニル；ポリビニルアルコール；ポリビニルエーテル、例えばポリビニルメチルエーテル；ポリビニリデンハロゲン化物、例えばポリフッ化ビニリデンおよびポリ塩化ビニリデン；ポリクロロフルオロエチレン；ポリアクリロニトリル；ポリアリールエーテルケトン；ポリビニルケトン；ポリビニル芳香族、例えばポリスチレン；ポリビニルエステル、例えばポリ酢酸ビニル；エチレン（ｅｔｈｅｙｌｅｎｅ）−メチルメタクリレートコポリマー；アクリロニトリル−スチレンコポリマー；ＡＢＳ樹脂；エチレン−酢酸ビニルコポリマー；アルキド樹脂；ポリカーボネート；ポリオキシメチレン；ポリホスファジン（ｐｏｌｙｐｈｏｓｐｈａｚｉｎｅ）；ポリイミド；エポキシ樹脂；アラミド；レーヨン；レーヨン−トリアセテート；スパンデックス；シリコーン；ならびにそのコポリマーおよび組合せが含まれる。
【００３１】
メッシュは、前述の繊維層、ならびに繊維、発泡体および／またはフィルムの多孔質および／または非多孔質層を含む、層の複合体であってよい。非多孔質層は、周辺組織からの組織内殖を遅延または防止し、それによって接着バリアとして作用し、望ましくない瘢痕組織の形成を防止することができる。諸実施形態では、補強部材は、複合メッシュに含まれ得る。適切なメッシュには、例えばＰＡＲＩＥＴＥＸ（商標）（Ｔｙｃｏ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ  Ｇｒｏｕｐ  ＬＰ、ｄ／ｂ／ａ  Ｃｏｖｉｄｉｅｎ、Ｎｏｒｔｈ  Ｈａｖｅｎ、ＣＴ）などのコラーゲン複合メッシュが含まれる。ＰＡＲＩＥＴＥＸ（商標）複合メッシュは、片側に再吸収性コラーゲンフィルムが結合している３次元ポリエステル織物である。利用できる他のメッシュの例には、それぞれの全開示が参照によって本明細書に組み込まれる米国特許第６，５９６，００２号、第６，４０８，６５６号、第７，０２１，０８６号、第６，９７１，２５２号、第６，６９５，８５５号、第６，４５１，０３２号、第６，４４３，９６４号、第６，４７８，７２７号、第６，３９１，０６０号、および米国特許出願第２００７／００３２８０５号に開示されているものが含まれる。
【００３２】
前述の通り、手術用メッシュを、約２６℃〜約３６℃のガラス転移温度を有するポリマーコーティングでコーティングして、手術用メッシュの表面の少なくともいくらかを被覆する。諸実施形態では、コーティングのガラス転移温度は、約３０℃〜約３５℃である。ポリマーコーティングは、前述のものなどの生分解性ポリマーから形成することができる。諸実施形態では、本開示に従ってポリマーコーティングの成分として利用できる適切な材料には、グリコリド、ラクチド、ｐ−ジオキサノン、ε−カプロラクトン、トリメチレンカプロラクトン、オルトエステル、ホスホエステル、および先の様々な組合せを有するホモポリマー、コポリマーおよび／またはブレンドが含まれる。このようなコポリマーを形成する方法は、当業者に公知であり、その方法には、例えば、それぞれの全開示が参照によって本明細書に組み込まれる米国特許第４，３００，５６５号および第５，３２４，３０７号に開示の方法が含まれる。
【００３３】
諸実施形態では、グリコリドおよびラクチドに基づくポリエステル、特にグリコリドとラクチドのコポリマーを利用することができる。ラクチドとグリコリドの適切なコポリマーは、コポリマーに対して約５０重量％〜約９０重量％の量のラクチド、諸実施形態では、コポリマーに対して約６０重量％〜約８５重量％のラクチドを有することができ、グリコリドは、コポリマーに対して約１０重量％〜約５０重量％の量で、諸実施形態では、コポリマーに対して約１５重量％〜約４０重量％の量で存在する。
【００３４】
諸実施形態では、コーティングに利用される生分解性ポリマーまたはコポリマー、例えば前述のものを、可塑剤、希釈剤、または他のポリマーもしくは添加剤とブレンドして、本開示のポリマーコーティングを形成することができる。諸実施形態では、ポリマーコーティングの追加の成分（複数可）には、ポリエーテル、例えばエチレンオキシドおよびプロピレンオキシドを含むアルキレンオキシド；アルキルで置換されたエチレンオキシド、例えばエチル、プロピルおよびブチルで置換されたエチレンオキシド；ポリアルキレンオキシド、例えばポリエチレンオキシド（「ＰＥＯ」）、ポリプロピレンオキシド（「ＰＰＯ」）、ポリエチレンオキシド−ｃｏ−ポリプロピレンオキシド（「ＰＥＯ−ＰＰＯ」）、コポリエチレンオキシドブロックまたはランダムコポリマー；エチレングリコールおよびポリエチレングリコール（「ＰＥＧ」）を含むアルキレングリコール；ポリテトラメチレンエーテルグリコール、その組合せ等が含まれ得る。諸実施形態では、約２００〜約１，０００ｇ／ｍｏｌの重量平均分子量を有するＰＥＧを利用することができる。適切なＰＥＧには、様々な供給源から、名称ＰＥＧ２００、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ６００、ＰＥＧ９００およびＰＥＧ１０００で市販されているものが含まれる。
【００３５】
いくつかの実施形態では、ポリマーコーティングは、脂肪酸成分、例えば脂肪酸または脂肪酸塩または脂肪酸エステルの塩を含有することができる。例えば、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル、例えばモノステアリン酸ＰＥＧ、モノオレイン酸ＰＥＧ、ジステアリン酸ＰＥＧおよびジイソステアリン酸ＰＥＧを、ポリマーコーティングの成分として利用することができる。
【００３６】
諸実施形態では、本開示のポリマーコーティングは、そのポリマーコーティングに対して約９０重量％〜約９９重量％の生分解性ポリマー、例えばラクチド／グリコリドのコポリマーを含むことができ、追加のポリマー成分、例えばＰＥＧは、ポリマーコーティングに対して約１重量％〜約１０重量％の量で存在する。諸実施形態では、ポリマーコーティングは、そのポリマーコーティングに対して約９５重量％〜約９９重量％の生分解性ポリマーを含むことができ、追加のポリマー成分は、ポリマーコーティングに対して約１重量％〜約５重量％の量で存在し、いくつかの実施形態では、ポリマーコーティングは、そのポリマーコーティングに対して約９７重量％〜約９９重量％の生分解性ポリマーを含むことができ、追加のポリマー成分は、ポリマーコーティングに対して約１重量％〜約３重量％の量で存在する。
【００３７】
本開示のポリマーコーティングを形成するために、ポリマー（またはコポリマー）を、適切な溶媒に溶解して、手術用メッシュに付与できるコーティング溶液を形成することができる。生体適合性のある溶媒には、例えばヘキサフルオロイソプロパノール、アセトン、酢酸エチレン、イソプロパノール、塩化メチレン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ｎ−メチルピロリドン、その組合せ、ならびに揮発性であり、かつ手術用メッシュに損傷を与えない、当業者に公知の他の溶媒が含まれる。
【００３８】
諸実施形態では、手術用メッシュの利用できる表面のほとんどを、コーティング溶液で被覆することができる。さらなる他の実施形態では、手術用メッシュの全体が被覆される。コーティングは、メッシュ領域の約０．０１％〜約１００％を被覆することができ、諸実施形態では、メッシュ領域の約１％〜約９０％、さらに他の実施形態では、約２５％〜約５０％を被覆することができる。コーティングの量は、コーティングされたメッシュの重量パーセントに対するものであってもよく、すなわちコーティングは、メッシュの総重量に対して約０．０１重量％〜約７５重量％の量で、諸実施形態では、メッシュの総重量に対して約０．１重量％〜約５０重量％の量で存在することができる。
【００３９】
コーティング溶液は、スプレーコーティング；超音波スプレーコーティング；エレクトロスプレーコーティング；溶媒／浸漬コーティング、例えばディップコーティング；溶媒蒸発；その組合せ等を含む、当業者に公知の任意の手段によって、手術用メッシュに付与することができる。諸実施形態では、ポリマーは、溶媒に溶解することができ、メッシュは、その溶液にディップさせることができ、部分的または完全に浸すことができる。メッシュを溶液から取り出したら、乾燥させ、それによって溶媒を除去し、ポリマーをメッシュ上に堆積させる。他の実施形態では、ポリマーブレンドは、スプレーノズルを介してメッシュ表面上にスプレーすることができる。あるいは、ポリマーコーティングは、押出成形、共押出成形、引抜成形および／もしくはゲル紡糸中に手術用メッシュの繊維に付与することができ、またはポリマーコーティングは、当業者に公知の他の技術の中でも、溶融コーティングもしくは静電コーティングによって付与することができる。
【００４０】
生物活性剤を、本開示の手術用メッシュに添加することができる。「生物活性剤」は、本明細書で使用される場合、その最も広範な意味で使用され、臨床で使用される任意の物質または物質混合物を含む。結果的に、生物活性剤は、それ自体が薬理学的活性を有していてもよく、または薬理学的活性を有していなくてもよく、例えば色素であってよい。あるいは、生物活性剤は、治療効果もしくは予防効果を提供する任意の薬剤；組織増殖、細胞増殖および／もしくは細胞分化に影響を及ぼすもしくはそれらに関与する化合物；免疫応答などの生物学的作用を引き起こすもしくは防止することができる化合物；または１つもしくは複数の生物学的過程において任意の他の役割を果たすことができる化合物であってよい。様々な生物活性剤を、メッシュに組み込むことができる。さらに、組織修復を強化し、敗血症の危険性を制限し、メッシュの機械特性（例えば、水における膨潤速度、引張強度等）を調節することができる任意の薬剤を、手術用メッシュの調製中に添加することができ、またはメッシュの開口部の上もしくは中にコーティングすることができる。生物活性剤は、手術用メッシュの個々の繊維に付与することができ、または形成された手術用メッシュもしくはそのわずか１つもしくは複数の側面もしくは部分に付与することができる。諸実施形態では、生物活性剤を、ポリマーコーティングに添加することができる。
【００４１】
本開示に従って利用できるクラスの生物活性剤の例には、抗菌剤、鎮痛剤、解熱薬、麻酔剤、抗てんかん薬、抗ヒスタミン剤、抗炎症薬、心血管用薬、診断用薬、交感神経模倣薬、コリン作用薬、抗ムスカリン薬、鎮痙薬、ホルモン、増殖因子、成長因子、筋弛緩薬、アドレナリン作用性のニューロン遮断薬、抗腫瘍薬、免疫原、免疫抑制剤、胃腸薬、利尿剤、ステロイド、脂質、リポ多糖、多糖および酵素が含まれる。生物活性剤の組合せを使用できることも企図される。
【００４２】
本開示に含まれ得る他の生物活性剤には、局所麻酔剤；非ステロイド系避妊薬；副交感神経作用薬；精神治療薬；トランキライザー；鬱血除去薬；鎮静催眠薬；ステロイド；スルホンアミド；交感神経作用薬；ワクチン；ビタミン；抗マラリア薬；抗片頭痛剤；抗パーキンソン病薬、例えばＬ−ドパ；鎮痙薬；抗コリン作用剤（例えば、オキシブチニン）；鎮咳剤；気管支拡張剤；心血管系薬剤、例えば冠状血管拡張薬およびニトログリセリン；アルカロイド；鎮痛剤；麻薬、例えばコデイン、ジヒドロコデイノン、メペリジン、モルヒネ等；非麻薬、例えばサリチレート、アスピリン、アセトアミノフェン、ｄ−プロポキシフェン等；オピオイド受容体拮抗薬、例えばナルトレキソンおよびナロキソン；抗癌剤；抗けいれん薬；制吐薬；抗ヒスタミン剤；抗炎症剤、例えばホルモン剤、ヒドロコルチゾン、プレドニゾロン、プレドニゾン、非ホルモン剤、アロプリノール、インドメタシン、フェニルブタゾン等；プロスタグランジンおよび細胞傷害性薬物；エストロゲン；抗菌剤；抗生物質；抗真菌薬；抗ウイルス剤；抗凝固剤；抗けいれん薬；抗鬱剤；抗ヒスタミン剤；ならびに免疫学的薬剤が含まれる。
【００４３】
本開示に含まれ得る適切な生物活性剤の他の例には、ウイルスおよび細胞；ペプチド、ポリペプチドおよびタンパク質、ならびに類似体、ムテインおよびその活性な断片；免疫グロブリン；抗体；サイトカイン（例えば、リンホカイン、モノカイン、ケモカイン）；血液凝固因子；造血因子；インターロイキン（ＩＬ−２、ＩＬ−３、ＩＬ−４、ＩＬ−６）；インターフェロン（β−ＩＦＮ、（α−ＩＦＮおよびγ−ＩＦＮ））；エリスロポエチン；ヌクレアーゼ；腫瘍壊死因子；コロニー刺激因子（例えば、ＧＣＳＦ、ＧＭ−ＣＳＦ、ＭＣＳＦ）；インスリン；抗腫瘍剤および腫瘍抑制因子；血液タンパク質；ゴナドトロピン（例えば、ＦＳＨ、ＬＨ、ＣＧ等）；ホルモンおよびホルモン類似体（例えば、成長ホルモン）；ワクチン（例えば、腫瘍抗原、細菌抗原およびウイルス抗原）；ソマトスタチン；抗原；血液凝固因子；増殖因子、成長因子（例えば、神経増殖因子、神経成長因子、インスリン様増殖因子、インスリン様成長因子）；タンパク質阻害剤；タンパク質拮抗薬；タンパク質作動薬；核酸、例えばアンチセンス分子、ＤＮＡおよびＲＮＡ；オリゴヌクレオチド；ならびにリボザイムが含まれる。
【００４４】
最終的な移植片を得るために、コーティングされた手術用メッシュを風乾または乾燥させる。材料は、所望に応じて熱によって、または無菌空気ジェット内で乾燥させることができる。乾燥後、コーティングされた手術用メッシュをパッケージングし、従来技術、例えばベータ線による照射（電子照射）またはガンマ線による照射（放射性コバルトを使用する照射）を使用して滅菌することができる。
【実施例】
【００４５】
本開示の実施形態を例示するために、以下の実施例を提示する。これらの実施例は、単に例示的なものであり、本開示の範囲を制限するものではない。また、部およびパーセンテージは、別段指定されない限り、重量によるものとする。本明細書で使用される場合、「室温」は、約２０℃〜約２５℃の温度を指す。
【００４６】
（実施例１）
ポリマーフィルムを、７０％Ｌ−ラクチド／３０％グリコリドと、ＰＥＧ２００、ＰＥＧ６００またはＰＥＧ９００を使用して形成した。７０％Ｌ−ラクチドおよび３０％グリコリドのコポリマーと、ＰＥＧ２００（Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ）、ＰＥＧ６００（Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ）またはＰＥＧ９００（Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ）を含む塩化メチレン溶液を、表１に従って調製した。溶媒を添加した後、溶液の各シンチレーションバイアルの最終総重量は、２０グラム（ｇ）であった。
【００４７】
【表１】
2014528264.tif 000003
【００４８】
ポリマー成分を溶媒と共にバイアルに入れ、すべての成分が溶解するまで、そのバイアルを振とう機に約３時間入れることによって、各試料を調製した。次に、およそ５ｍｌの試料をガラスプレートに添加し、約４０℃に設定して予熱したオーブンに試料を入れて相分離を回避することによって、フィルムをガラスプレート上に流延した。およそ２０分間加熱した後、試料を約４５℃の温度に設定した真空オーブンに入れた。試料を約４８時間かけてさらに乾燥させた。次に、フィルムを示差走査熱量測定（ＤＳＣ）にかけ、バイアル１〜１２の各ポリマーブレンドのガラス転移温度を、図１〜１２に図示した。
【００４９】
本発明の移植片は、本発明の実施例の溶液で手術用メッシュをコーティングし、次にコーティングした手術用メッシュを乾燥させることによって製造することができる。
【００５０】
（実施例２）
ポリマーフィルムを、７０％Ｌ−ラクチド／３０％グリコリドと、ＰＥＧ６００またはＰＥＧ９００を使用して調製した。７０％Ｌ−ラクチドおよび３０％グリコリドのコポリマーと、ＰＥＧ６００（Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ）またはＰＥＧ９００（Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ）を含む塩化メチレン溶液を、表２に従って調製した。溶液の各シンチレーションバイアルの最終総重量は、２０グラム（ｇ）であった。
【００５１】
【表２】
2014528264.tif 000004
【００５２】
各試料を振とう機で約４時間ミックスした後、ガラスプレート上に流延した。ガラスプレートを、約５０℃に加熱した水浴の上に置いた。ガラスプレートが、触れて温かい程度に温まったら、およそ５ｍｌの試料を個々にピペットでガラスプレート上に載せ、約１０分間、静置した。次に、試料を、フード内にさらに１０分間置き、その後、温度を約４５℃に設定して真空中に置いた。次に、フィルムを示差走査熱量測定にかけ、バイアル１〜４の各ポリマーブレンドのガラス転移温度を、図１３〜１６に記載した。
【００５３】
本発明の移植片は、本発明の実施例の溶液で手術用メッシュをコーティングし、次にコーティングした手術用メッシュを乾燥させることによって製造することができる。
【００５４】
（実施例３）
ポリマーフィルムを、７０％Ｌ−ラクチド／３０％グリコリドおよびジステアリン酸ＰＥＧを使用して調製した。７０％Ｌ−ラクチドおよび３０％グリコリドのコポリマーと、ジステアリン酸ＰＥＧ（Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ）を含む塩化メチレン溶液を、表３に従って調製した。溶液の各シンチレーションバイアルの最終総重量は、２０グラム（ｇ）であった。
【００５５】
【表３】
2014528264.tif 000005
【００５６】
各溶液を振とう機で約４時間ミックスした後、ガラスプレート上に流延した。ガラスプレートを、約５０℃に加熱した水浴の上に置いた。ガラスプレートが、触れて温かい程度に温まったら、およそ５ｍｌの試料を個々にピペットでガラスプレート上に載せ、約１０分間、浴の上に静置し、その後フード内にさらに２０分間置いた。次に、試料を、温度を約４５℃に設定して真空中に置いた。次に、フィルムを示差走査熱量測定にかけ、バイアル１〜３の各ポリマーブレンドのガラス転移温度を、図１７〜１９に記載した。
【００５７】
本発明の移植片は、本発明の実施例の溶液で手術用メッシュをコーティングし、次にコーティングした手術用メッシュを乾燥させることによって製造することができる。
【００５８】
（実施例４）
ポリマーフィルムを、７０％Ｌ−ラクチド／３０％グリコリドと、ジステアリン酸ＰＥＧまたはＰＥＧ９００を使用して調製した。７０％Ｌ−ラクチドおよび３０％グリコリドのコポリマーと、ジステアリン酸ＰＥＧ（Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ）またはＰＥＧ９００（Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ）を含む塩化メチレン溶液を、表４に従って調製した。溶液の各シンチレーションバイアルの最終総重量は、２０グラム（ｇ）であった。
【００５９】
【表４】
2014528264.tif 000006
【００６０】
各試料を、すべての成分が完全に溶解するまで、約４８時間、振とう機上に置いた。ガラスプレートを、約５０℃に加熱した水浴の上に置いた。ガラスプレートが、触れて温かい程度に温まったら、およそ５ｍｌの試料を個々にピペットでガラスプレート上に載せ、約１０分間、静置した。次に、試料を、フード内にさらに２０分間置き、その後、温度を約４０℃に設定して真空中に置いた。真空を抜き、試料を終夜静置した。次に、試料を真空オーブンから取り出し、ドライボックス内に約２４時間置いた。次に、フィルムを示差走査熱量測定にかけ、バイアル１〜６の各ポリマーブレンドのガラス転移温度を、図２０〜２５に記載した。
【００６１】
本発明の移植片は、本発明の実施例の溶液で手術用メッシュをコーティングし、次にコーティングした手術用メッシュを乾燥させることによって製造することができる。
【００６２】
（実施例５）
ポリマーフィルムを、８２％Ｌ−ラクチド／１８％グリコリド、およびＰＥＧ９００またはジステアリン酸ＰＥＧを使用して形成した。８２％Ｌ−ラクチドおよび１８％グリコリドのコポリマーと、ＰＥＧ９００（Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ）およびジステアリン酸ＰＥＧ（Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ）を含む塩化メチレン溶液を、表５に従って調製した。溶液の各シンチレーションバイアルの最終総重量は、２０グラム（ｇ）であった。
【００６３】
【表５】
2014528264.tif 000007
【００６４】
各試料を、振とう機上において終夜ミックスして、成分を溶解させた。ガラスプレートを、約５０℃に加熱した水浴の上に置いた。ガラスプレートが、触れて温かい程度に温まったら、およそ５ｍｌの試料を個々にピペットでガラスプレート上に載せ、約１０分間、静置した。次に、試料を、フード内にさらに２０〜３０分間置き、その後、温度を約４０℃に設定して真空中に置き、終夜静置した。次に、試料を真空オーブンから取り出し、ドライボックス内に約２４時間置いた。次に、フィルムを示差走査熱量測定にかけ、バイアル１〜６の各ポリマーブレンドのガラス転移温度を、図２６〜３１に記載した。
【００６５】
本発明の移植片は、本発明の実施例の溶液で手術用メッシュをコーティングし、次にコーティングした手術用メッシュを乾燥させることによって製造することができる。
【００６６】
本明細書に開示した実施形態には、様々な改変を加え得ることを理解される。したがって、先の説明は、限定的なものではなく、単に例示的な実施形態を例示するものと解釈されるべきである。当業者は、本開示の範囲および趣旨に含まれる他の改変を想定する。このような改変および変形は、添付の特許請求の範囲に含まれるものとする。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
2014528264.tif 000014
【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【図２６】
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【図２７】
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【図２８】
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【図２９】
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【図３０】
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【図３１】
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【国際調査報告】
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