(57)【要約】  式Ｉ（式中、Ａ１は、−Ｏ−、−Ｓ−、又は−ＣＨ２−を表し；Ａ２は、−ＣＨ２−、又は−Ｏ−を表し；Ａ３は、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキレン；窒素又は酸素から選択される１、２、又は３個のヘテロ原子を有する飽和又は不飽和の４〜８員のヘテロシクロジイルを表し、非置換であるか、又は置換されており；Ａ４は、Ｃ１−Ｃ４アルキレン、又は−Ｃ（＝Ｏ）−を表し；Ｇは、アリール、又はヘテロアリールを表し、非置換であるか、又は置換されており；Ｘ１は、窒素原子、又はＣＲ１を表し；Ｒ１は、水素原子、又はハロゲン原子を表し；Ｒ２は、水素原子を表し；ｍは、０又は１であり；ｎは１であり；−（ＣＨ２）ｎ−基は、非置換であるか、又は置換されており；ｐは、０、又は１である）の化合物；又はその医薬的に許容される塩は、細菌感染症の処置用医薬としての使用に有益である。
2014517019.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化４６】
2014517019.tif 000067
（式中、
Ａ１は、−Ｏ−、−Ｓ−、又は−ＣＨ２−を表し；
Ａ２は、−ＣＨ２−、又は−Ｏ−を表し；
Ａ３は、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキレン；窒素又は酸素から選択される１、２、又は３個のヘテロ原子を有する飽和又は不飽和の４〜８員のヘテロシクロジイルを表し、非置換であるか、又は置換されており；
Ａ４は、Ｃ１−Ｃ４アルキレン、又は−Ｃ（＝Ｏ）−を表し；
Ｇは、アリール、又はヘテロアリールを表し、非置換であるか、又は置換されており；
Ｘ１は、窒素原子、又はＣＲ１を表し；
Ｒ１は、水素原子、又はハロゲン原子を表し；
Ｒ２は、水素原子を表し；
ｍは、０又は１であり；
ｎは１であり；−（ＣＨ２）ｎ−基は、非置換であるか、又は置換されており；
ｐは、０、又は１である）
の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
【請求項２】
Ｘ１が、−ＣＦ、又は好ましくは、窒素原子又は−ＣＨを表す、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ａ１が、−Ｓ−、又は好ましくは、−Ｏ−を表す、請求項１又は２記載の化合物。
【請求項４】
Ａ２が−ＣＨ２−を表す、請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物。
【請求項５】
Ａ３が、シクロヘキシレン基、又は１又は２個の窒素又は酸素原子をヘテロ原子として有する飽和又は不飽和の４〜６員のヘテロシクロジイルである、請求項１〜４のいずれか１項記載の化合物。
【請求項６】
Ａ３が、
【化４７】
2014517019.tif 000068
（式中、
＊は、式Ｉの（ＣＨ２）ｐ基への結合を示す）から選択される、請求項５記載の化合物。
【請求項７】
Ａ３が、
【化４８】
2014517019.tif 000069
より好ましくは、
【化４９】
2014517019.tif 000070
（式中、
＊は、式Ｉの（ＣＨ２）ｐ基への結合を示す）から選択される、請求項６記載の化合物。
【請求項８】
Ａ３が非置換である、請求項１〜７のいずれか１項記載の化合物。
【請求項９】
ｍが１である、請求項１〜８のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１０】
ｐが０である、請求項１〜９のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１１】
Ａ４が−Ｃ（＝Ｏ）を表す、請求項１〜１０のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１２】
Ｇが、式：
【化５０】
2014517019.tif 000071
又はより好ましくは、式：
【化５１】
2014517019.tif 000072
の群から選択される、請求項１〜１１のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１３】
−（ＣＨ２）ｎ−が非置換である、請求項１〜１２のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１４】
ｍが１であり、
Ａ４が−Ｃ（＝Ｏ）−である、請求項１〜１３のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１５】
ｐが０である、請求項１４記載の化合物。
【請求項１６】
以下の特徴
（ａ）Ｘ１が、窒素原子、−ＣＨ−、又は−ＣＦ−、より好ましくは、窒素原子、−ＣＨ−であり；
（ｂ）Ａ１が−Ｏ−であり；
（ｃ）Ａ２が−ＣＨ２−であり；
（ｄ）Ａ３が、
【化５２】
2014517019.tif 000073
（式中、＊は、式Ｉの（ＣＨ２）ｐ基への結合を示す）であり；
（ｅ）Ａ３が、非置換であり；
（ｆ）Ｇが、式：
【化５３】
2014517019.tif 000074
の群から選択され；
（ｇ）−（ＣＨ２）ｎ−が、非置換であり；
（ｈ）Ａ４が、−（ＣＨ２）−、又は好ましくは、−Ｃ（＝Ｏ）−である、
の２つ以上、好ましくは、全てを組み合わせて有する、請求項１、１４、又は１５に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｘ１が窒素原子である、請求項１６記載の化合物。
【請求項１８】
Ｘ１が−ＣＨ−である、請求項１３記載の化合物。
【請求項１９】
式ＩＩ
【化５４】
2014517019.tif 000075
の化合物が、式ＩＩＩ
【化５５】
2014517019.tif 000076
の化合物と反応して、式Ｉの化合物を生じる、請求項１から１８のいずれか１項記載の式Ｉの化合物の調製方法
（式中、
Ｘ１、Ｒ２、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ｇ、ｍ、ｎ、及びｐは、式Ｉにある通りであり、
Ｌ０は、−ＣＨ２Ｙ、−ＣＨＯ、ＣＯＯＨ、及びＣＯＣｌから選択され、
Ｙは、脱離基、特に、メシラート、トシレート、トリフレート、又はハロゲンであり、
Ａ４ｂは、存在しないか、又はＣ１−Ｃ３アルキレンを表す）。
【請求項２０】
請求項１〜１８のいずれか１項記載の式Ｉ（式中、（ＣＨ２）ｎ−が非置換である）の化合物の調製方法であって、
式ＩＶ
【化５６】
2014517019.tif 000077
の化合物を、式Ｖ
【化５７】
2014517019.tif 000078
（式中、
Ｘ１、Ａ１、Ａ２、ｍ、及びｐは、式Ｉにある通りであり、
Ｌ１は、−ＣＨ２Ｙ、又は−ＣＨＯから選択され、
Ｙは、脱離基、特に、メシラート、トシレート、トリフレート、又はハロゲンであり、
Ａ３は、窒素又は酸素から選択される１、２、又は３個のヘテロ原子（少なくとも１個は窒素原子である）を有する、非置換又は置換されている飽和又は不飽和の４〜８員のヘテロシクロジイル基であり、式Ｉ中の部分
【化５８】
2014517019.tif 000079
に、Ａ３の窒素環原子を介して結合し、
式Ｖ中のＨ［−Ｎ］は、Ａ３の窒素環原子に結合した水素原子を表し、
Ｌ２は、ニトロ又はＮ（Ｒ２）Ｅ
（式中、Ｒ２は、式Ｉにある通りであり、
Ｅは、−Ａ４−Ｇ（Ａ４及びＧは、式Ｉで定義された通りである）、又はアミノ保護基ＰＧ１、特に、アリルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、９−フルオレニルメチルカルボニル、tert−ブトキシカルボニル、又はベンジルである）
の化合物と反応させて、式Ｉの化合物を生じ、Ｅが−Ａ４−Ｇであるとき、又は
式ＶＩ
【化５９】
2014517019.tif 000080
（式中、
Ｘ１、Ａ１、Ａ２、Ａ３、ｍ、及びｐは、上で定義された通りであり、
Ｌ２は、ニトロ又はＮ（Ｒ２）Ｅ（Ｅはアミノ保護基ＰＧ１である）であり、
Ｌ２が、ニトロであり、アミノ基に還元され、得られたアミノ誘導体は更に、式ＩＩＩ
【化６０】
2014517019.tif 000081
（式中、
Ｇは式Ｉで定義された通りであり、
Ｌ０は、−ＣＨ２Ｙ、−ＣＨＯ、ＣＯＯＨ、及びＣＯＣｌから選択され、
Ｙは、脱離基、特に、メシラート、トシレート、トリフレート、又はハロゲンであり、
Ａ４ｂは、存在しないか、又はＣ１−Ｃ３アルキレンを表す）
の化合物と反応するか；又は
Ｌ２がＮ（Ｒ２）Ｅであり、Ｅがアミノ保護基ＰＧ１であるとき、保護基は取り除かれ、脱保護された中間体は更に、式ＩＩＩの化合物と反応して、式Ｉの化合物を生じる、方法。
【請求項２１】
請求項１〜１８のいずれか１項記載の式Ｉ（式中、Ａ１は−Ｏ−であり、Ａ２は−ＣＨ２−であり、ｍは０であり、−（ＣＨ２）ｎ−は非置換である）の化合物の調製方法であって、式ＶＩＩ
【化６１】
2014517019.tif 000082
の化合物が、式ＶＩＩＩ
【化６２】
2014517019.tif 000083
の化合物と反応して、式ＩＸ
【化６３】
2014517019.tif 000084
（式中、
Ｘ１、Ａ３、及びｐは、式Ｉにある通りであり、
Ｌ１は、ニトロ、又はＮ（Ｒ２）Ｅであり、
Ｒ２は、式Ｉにある通りであり、
Ｅは、アミノ保護基ＰＧ１又は式Ａ４−Ｇ（式中、
Ａ４及びＧは、式Ｉにおけるものと同じ意味を有する）の基であり、
Ｙは、ホスホニウム塩又はホスホン酸塩基であり、
ＰＧ２は、フェノール保護基、特に、ベンジル、アリル、テトラヒドロピラニル、tert−ブチルジメチルシリルである）
の化合物を生じ、
次に、式ＩＸの化合物は更に、式ＸＩ
【化６４】
2014517019.tif 000085
（式中、Ｘ１、ＰＧ２、Ａ３、Ｌ１、及びｐは、上で定義された通りである）
の化合物に変換され、
次に、式ＸＩの化合物は、式Ｉの化合物に変換され、Ｅが−Ａ４−Ｇ、又は式ＸＩＩＩ
【化６５】
2014517019.tif 000086
（式中、Ｘ１、Ａ３、及びｐは上で定義された通りであり、
Ｌ１は、ニトロ、又はＮ（Ｒ２）Ｅ（Ｅはアミノ保護基ＰＧ１である）である）の化合物であるとき、
Ｌ１がニトロであるとき、ニトロ保護基は、アミノ基に還元され、得られたアミノ誘導体は、更に、式ＩＩＩ
【化６６】
2014517019.tif 000087
（式中、
Ｇは式Ｉにある通りであり、
Ｌ０は、−ＣＨ２Ｙ、−ＣＨＯ、ＣＯＯＨ、及びＣＯＣｌから選択され、
Ｙは、脱離基、特に、メシラート、トシレート、トリフレート、又はハロゲンであり、
Ａ４ｂは、存在しないか、又はＣ１−Ｃ３アルキレンである）の化合物と反応するか；又は
Ｌ１が、Ｎ（Ｒ２）Ｅ（Ｅはアミノ保護基ＰＧ１である）とき、保護基は取り除かれ、脱保護された中間体は更に、式ＩＩＩの化合物と反応して、式Ｉの化合物を生じる、方法。
【請求項２２】
請求項１〜１８のいずれか１項記載の式Ｉ（式中、Ａ１は−Ｏ−であり、Ａ２は−ＣＨ２−であり、ｍは１であり、−（ＣＨ２）ｎ−は非置換である）の化合物の調製方法であって、
式ＸＶ
【化６７】
2014517019.tif 000088
の化合物が、式ＸＶＩ
【化６８】
2014517019.tif 000089
の化合物と反応して、式ＸＶＩＩ
【化６９】
2014517019.tif 000090
（式中、
Ｘ１、Ａ３、及びｐは、式Ｉにある通りであり、
Ｌ１は、ニトロ、又はＮ（Ｒ２）Ｅであり、
Ｒ２は、式Ｉにある通りであり、
Ｅは、アミノ保護基ＰＧ１又は式Ａ４−Ｇ（式中、
Ａ４及びＧは、式Ｉにおけるものと同じ意味を有する）の基である）の化合物を生じ、
式ＸＶＩＩの化合物は、式Ｉの化合物に変換され、Ｅが、−Ａ４−Ｇ、又は式ＸＩＸ
【化７０】
2014517019.tif 000091
（式中、Ｘ１、Ａ３、及びｐは、上で定義された通りであり、
Ｌ１は、ニトロ、又はＮ（Ｒ２）Ｅ（Ｅはアミノ保護基ＰＧ１である）
の化合物であるとき、
Ｌ１がニトロであるとき、ニトロ基はアミノ基に還元され、得られたアミノ誘導体は更に、式ＩＩＩ
【化７１】
2014517019.tif 000092
（式中、
Ｇは、式Ｉで定義された通りであり、
Ｌ０は、−ＣＨ２Ｙ、−ＣＨＯ、ＣＯＯＨ、及びＣＯＣｌから選択され、
Ｙは、脱離基、特に、メシラート、トシレート、トリフレート、又はハロゲンであり、
Ａ４ｂは、存在しないか、又はＣ１−Ｃ３アルキレンを表す）の化合物と反応するか；又は
Ｌ１がＮ（Ｒ２）Ｅ（Ｅはアミノ保護基ＰＧ１である）とき、保護基は取り除かれ、脱保護された中間体は更に、式ＩＩＩの化合物と反応して、式Ｉの化合物を生じる、方法。
【請求項２３】
請求項１〜１８のいずれか１項記載の式Ｉ（式中、Ａ１は−Ｏ−であり、Ａ２は−ＣＨ２−であり、ｍは０であり、−（ＣＨ２）ｎ−は置換されている）の化合物の調製方法であって、
式ＸＸＩ
【化７２】
2014517019.tif 000093
の化合物が、式ＶＩＩＩ
【化７３】
2014517019.tif 000094
の化合物と反応して、式ＸＸＩＩ
【化７４】
2014517019.tif 000095
（式中、Ｘ１、Ａ３、及びｐは、式Ｉにある通りであり、
Ｌ１は、ニトロ、又はＮ（Ｒ２）Ｅであり、
Ｒ２は、式Ｉにある通りであり、
Ｅは、アミノ保護基ＰＧ１又は式Ａ４−Ｇ（式中、
Ａ４及びＧは、式Ｉにおけるものと同じ意味を有する）の基であり、
ＰＧ２は、フェノール保護基、特に、ベンジル、アリル、テトラヒドロピラニル、tert−ブチルジメチルシリルであり、
ＰＧ３は、ヒドロキシル保護基、特に、ベンジル、アセチル、テトラヒドロピラニル、トリメチルシリル、tert−ブチルジメチルシリルである）の化合物を生じ、
式ＸＸＩＩのアルキンは、式ＸＸＩＩＩ
【化７５】
2014517019.tif 000096
（式中、Ｘ１、Ａ３、Ｌ１、ＰＧ２、ＰＧ３、及びｐは、上で定義された通りである）の対応するcis−アルケンに還元され、
式ＸＸＩＩＩの化合物は更に、ヒドロキシル化され、保護されて、式ＸＸＶ
【化７６】
2014517019.tif 000097
（式中、Ｘ１、Ａ３、Ｌ１、ＰＧ２、ＰＧ３、及びｐは、上で定義された通りである）
の化合物を生じ、
式ＸＸＶの化合物は、式ＸＸＶＩＩ
【化７７】
2014517019.tif 000098
（式中、Ｘ１、Ａ３、Ｌ１、ＰＧ３、及びｐは、上で定義された通りである）の化合物に変換され、
但し、
Ｌ１がニトロであるとき、ニトロ基はアミノ基に還元され、得られたアミノ誘導体は更に、式ＩＩＩ
【化７８】
2014517019.tif 000099
（式中、
Ｇは、式Ｉで定義された通りであり、
Ｌ０は、−ＣＨ２Ｙ、−ＣＨＯ、ＣＯＯＨ、及びＣＯＣｌから選択され、
Ｙは、脱離基、特に、メシラート、トシレート、トリフレート又はハロゲンであり、
Ａ４ｂは存在しないか、又はＣ１−Ｃ３アルキレンを表す）の化合物と反応し；又は
Ｌ１が、Ｎ（Ｒ２）Ｅ（Ｅはアミノ保護基である）であるとき、保護基は取り除かれ、脱保護された中間体は更に、式ＩＩＩの化合物と反応して、式ＸＸＩＸ
【化７９】
2014517019.tif 000100
（式中、Ｘ１、Ａ３、ＰＧ３、及びｐは、上で定義された通りであり、Ｒ２、Ａ４、及びＧは、式Ｉにある通りである）の化合物を生じ、ヒドロキシル保護基ＰＧ３は、取り除かれて、式Ｉの化合物を生じる、方法。
【請求項２４】
医薬として使用するための、請求項１〜１８のいずれか１項記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
【請求項２５】
細菌感染症の処置用医薬として使用するための、請求項１〜１８のいずれか１項記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
【請求項２６】
グラム陽性及びグラム陰性病原性細菌、例えば、特に、スタフィロコッカス（Staphylococcus）、ストレプトコッカス（Streptococcus）、エンテロコッカス（Enterococcus）、又はエシェリキア・コリ（Escherichia coli）、ヘモフィルス・インフルエンザ（Haemophilus influenzae）、又はアシネトバクター・バウマンニ（Acinetobacter baumannii）により引き起こされる細菌感染症の処置用医薬として使用するための、請求項２５記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
【請求項２７】
細菌株：アシネトバクター・バウマンニ、エンテロコッカス・フェカリス（Enterococcus faecalis）、エンテロコッカス・フェシウム（Enterococcus faecium）、エシェリキア・コリ、ヘモフィルス・インフルエンザ、クレブシエラ・ニューモニエ（Klebsiella pneumoniae）、シュードモナス・エルギノーサ（Pseudomonas aeruginosa）、スタフィロコッカス・アウレウス（Staphylococcus aureus）、スタフィロコッカス・エピデルミデス（Staphylococcus epidermidis）、ストレプトコッカス・ピオゲネス（Streptococcus pyogenes）；エンテロバクター・エロゲネス（Enterobacter aerogenes）；エンテロバクター・クロアカ（Enterobacter cloacae）；ストレプトコッカス・ニューモニエ（Streptococcus pyogenes）により引き起こされる細菌感染症の処置用医薬として使用するための、請求項２５記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規三環式化学構造の抗菌化合物、その製造方法、及び細菌感染症の処置用医薬としてのその使用に関する。
【０００２】
三環式誘導体の幾つかのカテゴリーは、抗菌活性を示すことが記載されている。かかる化合物は、微生物感染症の処置用抗生物質として有用であり得る。
【０００３】
国際公開公報第２００９／１２８０１９号は、式：
【化１】
2014517019.tif 000003
（式中、
Ｕ及びＷは、窒素又は（非）置換されているＣＨを表し；
Ｒ１は、アルコキシ、ハロゲン、又はＣＮであり；
環Ａは、ピロリジン−１，３−ジイル、ピペリジン−１，３−ジイル、又はモルホリン−２，４−ジイルを表し；
Ｂは、−ＣＨ２−であり；
Ｇは、二環式複素環式環系である）
の三環式化学構造を有する抗菌化合物を開示する。
【０００４】
三環式抗菌化合物の他の例は、国際公開公報第２００９／１２５８０８号及び国際公開公報第２００９／１２５８０９号に記載され、例えば：
【化２】
2014517019.tif 000004
である。
【０００５】
国際公開公報第２０１０／０１５９８５号は、一般構造：
【化３】
2014517019.tif 000005
（式中、
Ｒ１は、アルコキシ又はハロゲンであり、
Ｗは、ＣＨ又はＮであり、
Ａは、−Ｏ−又は−ＮＨ−であり、
Ｂは、−（Ｃ＝Ｏ）−、又は−（ＣＨ２）ｑ−であり；
Ｇは、特定のアリール又はヘテロアリール基、つまり、
【化４】
2014517019.tif 000006
を表し、
ｍは０又は１であり、ｎは１又は２であり、ｐが０又は１であり、ｑは１又は２である）
を有する抗菌化合物を開示する。
【０００６】
一般的に知られている通り、現在利用可能な抗菌薬に対する抗菌薬耐性は、劇的に増加している。グラム陰性細菌（シュードモナス（Pseudomonas）、クレブシエラ（Klebsiella）、エンテロバクター（Enterobacter）、アシネトバクター（Acinetobacter）、サルモネラ（Salmonella）種）、及びグラム陽性生物（スタフィロコッカス（Staphylococcus）、エンテロコッカス（Enterococcus）、ストレプトコッカス（Streptococcus）種）の多剤耐性株さえも出現し、重大な公衆衛生問題になりつつある。有効な抗菌療法が存在しない感染症を有する患者数は、着実に増加している。多剤耐性を含む、既知の抗菌剤に対する病原性細菌のこの増加している耐性により、新規抗菌物質、特に、新規構造特徴を有する化合物の継続的な研究が余儀なくなる。
【０００７】
本発明は、微生物感染症の処置に有用な新規化合物、特に、以下の一般式Ｉ
【化５】
2014517019.tif 000007
（式中、
Ａ１は、−Ｏ−、−Ｓ−、又は−ＣＨ２−を表し；
Ａ２は、−ＣＨ２−、又は−Ｏ−を表し；
Ａ３は、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキレン、窒素又は酸素から選択される１、２、又は３個のヘテロ原子を有する飽和又は不飽和の４〜８員のヘテロシクロジイルを表し、非置換であるか、又は置換されており；
Ａ４は、Ｃ１−Ｃ４アルキレン、又は−Ｃ（＝Ｏ）−を表し；
Ｇは、アリール、又はヘテロアリールを表し、非置換であるか、又は置換されており；
Ｘ１は、窒素原子、又はＣＲ１を表し；
Ｒ１は、水素原子、又はハロゲン原子を表し；
Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、又は好ましくは、水素原子を表し；
ｍは、０又は１であり；
ｎは１であり；−（ＣＨ２）ｎ−基は、非置換であるか、又は置換されており；
ｐは、０、又は１である）
を有する新規三環式化合物、又はその医薬的に許容される塩を提供する。
【０００８】
これらの化合物は、他のグラム陽性及びグラム陰性好気性菌及び嫌気性菌、及びマイコバクテリアを含む様々なヒト及び動物の病原体に対して有効である、有用な抗菌剤である。
【０００９】
本発明の化合物又はその医薬的に許容される塩はまた、当該化合物又は塩のエナンチオマー及びジアステレオマーも含む。さらに、本発明の化合物との関連で、用語「化合物（複数を含む）、又はその医薬的に許容される塩（複数を含む）」は、式Ｉの化合物及びその塩の水和物又は溶媒和物を含むことが意図されている。
【００１０】
本発明の化合物は、病原性細菌、特に、以下のグラム陽性及びグラム陰性の病原性細菌、例えば、スタフィロコッカス、ストレプトコッカス、エンテロコッカス、エシェリキア・コリ（Escherichia coli）、ヘモフィルス・インフルエンザ（Haemophilus influenzae）、又はアシネトバクター・バウマンニ（Acinetobacter baumannii）の少なくとも１つに対する強力な抗菌活性を示す。
【００１１】
本出願において例示される化合物は、以下の微生物：アシネトバクター・バウマンニ；エンテロバクター・クロアカ（Enterobacter cloacae）；エシェリキア・コリ；クレブシエラ・ニューモニエ（Klebsiella pneumoniae）；プロテウス・ミラビリス（Proteus mirabilis）；シュードモナス・エルギノーサ（Pseudomonas aeruginosa）；ステノトロホモナス・マルトフィリア（Stenotrophomonas maltophilia）；スタフィロコッカス・アウレウス（Staphylococcus aureus）；エンテロコッカス・フェカリス（Enterococcus faecalis）；スタフィロコッカス・エピデルミデス（Staphylococcus epidermidis）；ストレプトコッカス・ニューモニエ（Streptococcus pyogenes）；ストレプトコッカス・ピオゲネス（Streptococcus pyogenes）；エンテロバクター・エロゲネス（Enterobacter aerogenes）；エンテロバクター・クロアカ（Enterobacter cloacae）、及びエンテロコッカス・フェシウム（Enterococcus faecium）の少なくとも１つに対して８mg/L以下の最小阻害濃度（ＭＩＣ）（mg/L）を表す。
【００１２】
表現「Ｃ１−Ｃ４アルキル」は、好ましくは、それぞれ、例えば、メチル、エチル、プロピル、iso−プロピル、ｎ−ブチル、iso−ブチル、tert−ブチルのような１〜４個の炭素原子を有する飽和の直鎖又は分岐の炭化水素基に言及する。例えば、Ｃ１−Ｃ４アルキ（ル）オキシ、モノ−又はジ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノの様な組み合わせた表現において、用語「Ｃ１−Ｃ４アルキル」は、同様に解される。本発明の目的のため、アルキル基はまた、例えば、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素原子、カルボキシ、ＯＨ、＝Ｏ、ＳＨ、＝Ｓ、ＮＨ２、＝ＮＨ、シアノ、又はＮＯ２、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、又はモノ−又はジ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ、フェノキシ、Ｃ５−Ｃ６複素環などにより置換されていてもよい。
【００１３】
用語「Ｃ１−Ｃ４アルキレン」は、例えば、メチレン、エチレン、１，３−プロピレン、１，２−プロピレン、１，４−ブチレン等の様な１〜４個の炭素原子を有する二価の飽和の直鎖又は分岐の炭化水素基に言及する。
【００１４】
表現「Ｃ３−Ｃ８シクロアルキレン」は、好ましくは、二価の飽和又は部分的に不飽和（例えば、１、２個又はそれ以上の２重結合を有する環状基、例えば、シクロアルケニレン基）、３〜８個の炭素原子、特に、３、４、５、６又は７個、好ましくは、５又は６個の環の炭素原子を含有する環状基に言及する。本明細書において「シクロアルキレン」は、芳香族基を含むことを意味する。表現Ｃ３−Ｃ８シクロアルキレンは更に、１個又は複数の水素原子が、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素原子、カルボキシ、アルキル、アルコキシ、又はモノ−又はジ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノにより、又はＯＨ、＝Ｏ、ＳＨ、＝Ｓ、ＮＨ２、＝ＮＨ、シアノ又はＮＯ２基により互いに独立して置換されている基、従って、例えば、環状ケトンの二価の残基、例えば、シクロヘキサノン、２−シクロヘキセノン又はシクロペンタノンに言及する。シクロアルキレン基の更に具体的な例は、シクロブチレン、シクロペンチレン、シクロヘキシレン、シクロペンテニレン、シクロヘキサジエニレンである。
【００１５】
本明細書で用いられる表現「ヘテロシクロジイル」は、好ましくは、シクロアルキレン（例えば、ピラゾール−ジイルの様な二価のヘテロ芳香族基を含む）の定義と組み合わせて、上で定義された飽和又は不飽和の二価の４〜８員の環状基（ここで、１個又は複数（好ましくは、１、２又は３個）の環の炭素原子が、酸素又は窒素原子、好ましくは、窒素原子により、互いに独立して置換されている）に言及する。表現ヘテロシクロジイルは、好ましくは、１個又は複数の水素原子が、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素原子により、又はカルボキシ、アルキル、アルコキシ又はモノ−又はジ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノにより、又はＯＨ、＝Ｏ、ＳＨ、＝Ｓ、ＮＨ２、＝ＮＨ、シアノ又はＮＯ２基により、互いに独立して置換されている基に更に言及する。例としては、ピペリジン−ジイル、ピペラジン−ジイル、モルホリン−ジイル、ピロリジン−ジイル、アゼチジン−ジイル、テトラヒドロピラン−ジイル、テトラヒドロフラン−ジイル、ピラゾール−ジイル、イミダゾール−ジイルである。飽和の４〜６員のヘテロシクロジイル基（ここで、１個又は２個の環の炭素原子が、酸素、又は好ましくは、窒素原子により置換されている）が好ましい。
【００１６】
本明細書で用いられる表現「アリール」は、好ましくは、１個又は複数の環、及び６〜１４個の環の炭素原子、好ましくは、６〜１０個（特に、６個）の環の炭素原子を含有する芳香族基に言及する。表現アリールは、更に、１個又は複数の水素原子が、アルキル、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素原子により、又はカルボキシ、アルコキシ、モノ−又はジ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ、ＯＨ、ＮＨ２、シアノ、又はＮＯ２基により、互いに独立して置換されている基に言及する。例としては、フェニル、４−メチル−フェニル、４−tert−ブチル−フェニル、３−フルオロ−４−メチル−フェニル、３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）−フェニル、ナフチル、ビフェニル、２−フルオロフェニル、アニリニル、３−ニトロ−フェニル、又は４−ヒドロキシフェニルである。
【００１７】
本明細書で用いられる表現「ヘテロアリール」は、好ましくは、１個又は複数の環、及び５〜１４個の環原子、好ましくは、５〜１０個（特に、５、６、８、９、又は１０個）の環原子を含有し、１個又は複数（好ましくは、１、２、３又は４個）の酸素又は窒素又は硫黄環原子を含有する芳香族基に言及する。表現ヘテロアリールは、更に、１個又は複数の水素原子が、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素原子により、又はカルボキシ、アルキル、アルコキシ、モノ−又はジ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、シアノ、ＮＯ２又は非置換ヘテロアリール基により、互いに独立して置換されている基に言及する。例としては、ピリジル、イミダゾリル、チオフェニル、チエノ［３，２−ｂ］チオフェニル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、フラニル、ベンゾフラニル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ピロリル、インドリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、インダゾリル、インドリル、ピリダジニル、キノリニル、プリニル、カルバゾリル、アクリジニル、ピリミジル、ピラゾリル、及びイソキノリニル基である。
【００１８】
更に、環は、上述のアリール及びヘテロアリール基、特に、更に、シクロアルカン及び／又は特に、ヘテロシクロアルカン基に融合することができる。
【００１９】
本発明の目的のため、用語「シクロアルカン」は、好ましくは、１個又は複数、例えば、１個又は２個の環、及び３〜１４個の環の炭素原子、好ましくは、３〜１０個、最も好ましくは、５又は６個の環の炭素原子を含有する飽和又は部分的に不飽和の環状基に言及する。用語シクロアルカンは、更に、１個又は複数の水素原子が、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素原子により、又はカルボキシ、アルキル、アルコキシ、モノ−又はジ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノにより、又はＯＨ、＝Ｏ、ＳＨ、＝Ｓ、ＮＨ２、＝ＮＨ、シアノ、又はＮＯ２基により、互いに独立して、置換されている基、従って、例えば、環状ケトン、例えば、シクロヘキサノン又はシクロペンタノンに言及する。シクロアルカン基の更に具体的な例は、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロペンテン、シクロヘキサジエンである。
【００２０】
本明細書で用いられる表現「ヘテロシクロアルカン」は、好ましくは、１個又は複数、好ましくは、１、２又は３個の環の炭素原子が、酸素又は窒素又は硫黄原子により、互いに独立して置換されている上述のシクロアルカン基に言及する。ヘテロシクロアルカン基は、３〜１０個、最も好ましくは、５又は６個の環原子を含有する１又は２個の環を有する。表現ヘテロシクロアルカンは、更に、１個又は複数の水素原子が、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素原子により、又はカルボキシ、アルキル、アルコキシ、モノ−又はジ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノにより、又はＯＨ、＝Ｏ、ＳＨ、＝Ｓ、ＮＨ２、＝ＮＨ、シアノ又はＮＯ２基により、互いに独立して置換されている基に言及する。例としては、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、ピロリジン、チオモルホリン、テトラヒドロチオフェン、［１，４］ジオキサン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロフラン、又はピラゾリン、及び又はラクタム、ラクトン、環状イミド及び環状無水物、例えば、モルホリン−３−オン又はチオモルホリン−３−オンである。
【００２１】
表現ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素、及びヨウ素に言及する。
【００２２】
式Ｉのある種の化合物は、１個、２個、又は複数の不斉中心を含有し得る。それ故、本発明は、全ての純品エナンチオマーと全ての純品ジアステレオマーの両方、及び任意の混合比のその混合物も含む。更に、本発明はまた、一般式Ｉの化合物の全cis／trans−異性体、及びその混合物を含む。更に、本発明は、式Ｉの化合物の全ての互バリアントを含む。
【００２３】
式Ｉ（式中、Ｘ１は、窒素原子又は−ＣＨ又は−ＣＦを表し、より好ましくは、窒素原子又はＣＨ基を表す）の化合物が好ましい。
【００２４】
式Ｉにおいて、Ａ１は、好ましくは、−Ｓ−、なおより好ましくは、−Ｏ−を表す。
【００２５】
Ａ２は、好ましくは、−ＣＨ２−である。
【００２６】
本発明による化合物の別の好ましい群は、Ａ３が、Ｃ５−Ｃ６シクロアルキレン、特に、シクロヘキシレン、及びヘテロ原子として１個又は２個の窒素又は酸素原子、特に、１個又は２個の窒素原子を含む飽和又は不飽和の４〜６員のヘテロシクロジイルから選択される基を表す、ものである。
【００２７】
特に好ましいのは、式Ｉ
（式中、
Ａ３は、
【化６】
2014517019.tif 000008
（式中、＊は、式Ｉ中の（ＣＨ２）ｐ基への結合を示す）
から選択される）の化合物である。
【００２８】
より好ましくは、Ａ３は、
【化７】
2014517019.tif 000009
特に、
【化８】
2014517019.tif 000010
（式中、＊は、式Ｉ中の（ＣＨ２）ｐ基への結合を示す）
から選択される。
【００２９】
Ａ３は、非置換であるか、又は例えば、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキレン又はヘテロシクロジイル基について上述の１個又は複数の置換基により、置換されていてもよい。Ａ３の他の特定の置換基は、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、モルホリノカルボニル、及びヒドロキシメチルの様なヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキルである。特に好ましくは、Ａ３は置換されていない。
【００３０】
式Ｉ中の基Ｇは、好ましくは、非置換であるか、又は１個又は複数のハロゲン原子、特に、クロロ又はフルオロにより更に置換されているＣ６−Ｃ１０アリール基、及び／又は例えば、トリフルオロメチルの様なフルオロにより場合により更に置換されていてもよい直鎖又は分岐のＣ１−Ｃ４アルキル基；又はフェニル基、又は酸素、硫黄又は窒素から選択されるヘテロ原子を含む５又は６員のヘテロアリール基（フェニル基、又は５又は６員のヘテロアリール基は、非置換であるか、又は１個又は複数のハロゲン原子、特に、クロロ又はフルオロにより置換されている）、及び／又は直鎖又は分岐のＣ１−Ｃ４アルキル基（例えば、トリフルオロメチルの様なフルオロ、又は非置換５又は６員のヘテロアリール基により、場合により更に置換されていてもよく、フェニル基又は５又は６員のヘテロアリール基は、更に場合により、ベンゼン環又は５又は６員のヘテロアレーン環により置換されてもよく、そしてそれは、非置換であるか、又は１個又は複数ハロゲン原子、特に、クロロ又はフルオロにより置換されている）、及び／又は直鎖又は分岐のＣ１−Ｃ４アルキル基（例えば、トリフルオロメチルの様なフルオロにより、場合により更に置換されていてもよいか、又はヘテロシクラルカン環が融合して、６個の環原子、及び酸素、硫黄、又は窒素から選択されるヘテロ原子、及び場合により、＝Ｏ基を置換基として含む）を表す。
【００３１】
基Ｇとして好ましくは、例えば、以下の基：
【化９】
2014517019.tif 000011
であり、なおより好ましくは、
【化１０】
2014517019.tif 000012
であり、特に、
【化１１】
2014517019.tif 000013
である。
【００３２】
式Ｉ（式中、基−（ＣＨ２）ｎ−は、置換されていない）の化合物が、特に好ましい。
【００３３】
式Ｉ（式中、Ａ４は、Ｃ１−Ｃ４アルキレン、特に、メチレン、又はより好ましくは、−Ｃ（＝Ｏ）−である）の化合物も、特に好ましい。
【００３４】
式Ｉ（式中、ｐが０である）の化合物は、本発明の化合物のなお更に好ましい群である。
【００３５】
特に好ましくは、
例えば、以下の特徴：
（ａ）Ｘ１は、窒素原子又は−ＣＨ−であり；
（ｂ）Ａ１は、−Ｏ−であり；
（ｃ）Ａ２が−ＣＨ２−であり；
（ｄ）Ａ３は、
【化１２】
2014517019.tif 000014
（式中、
＊は、式Ｉ中の（ＣＨ２）ｐ基への結合を示す）であり；
（ｅ）Ａ３が、置換されておらず；
（ｆ）Ｇは、式：
【化１３】
2014517019.tif 000015
の群から選択され；
（ｇ）−（ＣＨ２）ｎ−が、置換されておらず；
（ｈ）Ａ４は、−（ＣＨ２）−、又は好ましくは、−Ｃ（＝Ｏ）−であり；
（ｉ）Ｒ２は、水素原子である
の２又はそれ以上、好ましくは、全てを組み合わせて有する式Ｉの化合物である。
【００３６】
ｍが１であり、Ａ４が−Ｃ（＝Ｏ）−であるとき、特に、さらにｐが０であるとき、上述の特徴の１個又は複数の組み合わせが、特に好ましい。
【００３７】
特徴のこれらの組み合わせの特に好ましい例は、式中、式Ｉ中のＸ１が、更に窒素であるものである。別の好ましい例は、式中、Ｘは、−ＣＨ−である組み合わせである。
【００３８】
もちろん、上述の選択は、任意の可能性のある方法で組み合わせることができ、これら全ての２つ又は複数の組み合わせは、たとえ、具体的に列挙されていなくても、本発明の特定の実施態様であると考えられる。
【００３９】
心臓血管の副作用は、薬物の開発において及び市販の薬物について頻繁に遭遇する問題である。多くの場合において、これらの効果は、化合物により誘導される、心電図（ＥＣＧ）におけるＱＴ間隔の延長に起因し、そしてそれは、死に至る可能性のある不整脈、又は「心室頻拍（torsades des pointes）」と関連する。マクロライド、ケトライド、及びフルオロキノロンの様な幾つかの抗感染症薬は、ＱＴ延長と関連する。
【００４０】
ＱＴ間隔は、幾つかの膜イオンチャンネル及びトランスポーターに関与する心室脱分極及び再分極の持続時間の測定値である。多くの場合において、遅延整流性Ｋ＋流（ＩＫｒ）（ヒト遅延整流性カリウムイオンチャネル遺伝子（ｈＥＲＧ）カリウムチャンネルに関与する）の阻害は、薬物により誘導されるＱＴ延長に繋がる。それ故、ｈＥＲＧチャンネルの阻害を用いて、化合物により誘導されるＱＴ延長のリスクを予測する。
【００４１】
式Ｉの化合物の薬理学的に許容される塩の例は、生理学的に許容される鉱酸、例えば、塩酸、硫酸及びリン酸の塩、又は有機酸、例えば、メタン−スルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、乳酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、及びサリチル酸の塩である。式Ｉの化合物の薬理学的に許容される塩の更なる例は、アルカリ金属及びアルカリ土類金属塩、例えば、ナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、又はマグネシウム塩、アンモニウム塩、又は有機塩基の塩、例えば、メチルアミン、ジメチルアミン、トリエチルアミン、ピペリジン、エチレンジアミン、リジン、水酸化コリン、メグルミン、モルホリン、又はアルギニン塩である。
【００４２】
式Ｉの化合物はまた、溶媒和、特に、水和されてもよい。溶媒和及び水和は、例えば、調製方法中に生じ得る。それ故、本発明による化合物は、水和物及び溶媒和物を含むと考えられる。
【００４３】
本発明による化合物、その医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物は、例えば、後述の方法（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）又は（ｅ）の１つにより、続いて、必要であれば、
任意の保護基を取り除く；
医薬的に許容される塩を形成する；又は
医薬的に許容される溶媒和物又は水和物を形成することにより、調製され得る。
【００４４】
方法（ａ）：
この方法バリアントにおいて、式Ｉの化合物は、式ＩＩ
【化１４】
2014517019.tif 000016
の化合物を、式ＩＩＩ
【化１５】
2014517019.tif 000017
の化合物と反応させることにより調製される
（式中、
Ｘ１、Ｒ２、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ｇ、ｍ、ｎ、及びｐは、式Ｉについて上で定義された通りであり、
Ｌ０は、−ＣＨ２Ｙ、−ＣＨＯ、−ＣＯＯＨ、及び−ＣＯＣｌから選択され、
Ｙは、メシラート、トシレート、トリフレート、又はハロゲンの様な脱離基であり、
Ａ４ｂは、存在しないか、又はＣ１−Ｃ３アルキレンを表す）。
【００４５】
ある種の場合、Ｌ０は、以下により詳細に記載される式ＩＩの化合物と式ＩＩＩの化合物の反応を可能にする、適当な活性化を必要としてもよい。
【００４６】
方法（ｂ）：
本方法バリアントは、上で定義された式Ｉ（式中、−（ＣＨ２）ｎ−は、置換されていない）の化合物の製造のために用いることができる。
【００４７】
この方法において、式ＩＶ
【化１６】
2014517019.tif 000018
の化合物は、式Ｖ
【化１７】
2014517019.tif 000019
の化合物と反応して、式ＶＩ
【化１８】
2014517019.tif 000020
の化合物を生じる
（式中、
Ｘ１、Ａ１、Ａ２、ｍ及びｐは、式Ｉにある通りであり、
Ｌ１は、−ＣＨ２Ｙ又は−ＣＨＯから選択され、
Ｙは、メシラート、トシレート、トリフレート、又はハロゲンの様な脱離基であり、
Ａ３は、非置換又は置換されている、窒素又は酸素から選択される１、２、又は３個のヘテロ原子を有する飽和又は不飽和の４〜８員のヘテロシクロジイル基であり（少なくとも１個のヘテロ原子が、部分
【化１９】
2014517019.tif 000021
に、Ａ３の窒素環原子を介して結合してる窒素原子である）、
式Ｖ中のＨ［−Ｎ］は、Ａ３の窒素環原子に結合している水素原子を表し、
Ｌ２は、ニトロ又はＮ（Ｒ２）Ｅである）。
【００４８】
Ｌ２がニトロであるとき、ニトロ基は、アミノ基に還元され、得られたアミノ誘導体は、式ＩＩＩ
【化２０】
2014517019.tif 000022
（式中、Ｇ、Ａ４ｂ、及びＬ０は、方法（ａ）について上で定義された通りである）
の化合物と反応する。
【００４９】
Ｌ２がＮ（Ｒ２）Ｅであるとき、
Ｒ２は、式Ｉにある通りであり、
Ｅは、−Ａ４−Ｇ（Ａ４及びＧは、式Ｉにおいて定義された通りである）、又はアミノ保護基ＰＧ１、例えば、アリルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、９−フルオレニルメチルカルボニル、tert−ブトキシカルボニル、又はベンジルである。
【００５０】
Ｅがアミノ保護基であるとき、保護基は取り除かれ、脱保護された中間体が、式ＩＩＩ
【化２１】
2014517019.tif 000023
（式中、Ｇ、Ａ４ｂ、及びＬ０は、上で定義された通りである）
の化合物と反応する。
【００５１】
ある種の場合において、Ｌ０はまた、脱保護された中間体と式ＩＩＩの化合物の結合を可能にする適当な活性化を必要としてもよい。
【００５２】
方法（ｃ）：
この方法バリアントは、上で定義された式Ｉ（式中、Ａ１は−Ｏ−であり、Ａ２は−ＣＨ２−であり、ｍは０であり、−（ＣＨ２）ｎ−は非置換である）の化合物の製造のために用いられ得る。
【００５３】
この方法において、式ＶＩＩ
【化２２】
2014517019.tif 000024
の化合物は、式ＶＩＩＩ
【化２３】
2014517019.tif 000025
の化合物と反応させて、式ＩＸ
【化２４】
2014517019.tif 000026
の化合物を生じる
（式中、
Ｘ１、Ａ３及びｐは、式Ｉにある通りであり、
Ｌ１は、ニトロ、又はＮ（Ｒ２）Ｅであり、
Ｒ２は、式Ｉにある通りであり、
Ｅは、アミノ保護基ＰＧ１又は式−Ａ４−Ｇ（式中、
Ａ４及びＧは、式Ｉにおけるものと同じ意味を有する）
の基であり、
Ｙは、ホスホニウム塩又はホスホン酸塩であり、
ＰＧ２は、フェノール保護基（例えば、ベンジル、アリル、テトラヒドロピラニル、tert−ブチルジメチルシリル）である）。
【００５４】
式ＩＸの化合物は、更に、式ＸＩ
【化２５】
2014517019.tif 000027
（式中、Ｘ１、ＰＧ２、Ａ３、Ｌ１、及びｐは、上で定義された通りである）の化合物に変換される。
【００５５】
次に、式ＸＩの化合物は、変換され、環化されて、式ＸＩＩＩ
【化２６】
2014517019.tif 000028
（式中、Ｘ１、Ａ３、Ｌ１、及びｐは、上で定義された通りである）の化合物を生じる。
【００５６】
式ＸＩＩＩの化合物は、最終的に変換され、式ＩＩＩ
【化２７】
2014517019.tif 000029
（式中、Ｇ、Ａ４ｂ及びＬ０は、上で定義される通りである）の化合物と反応して、方法（ｂ）に記載される手法に従い、式Ｉの化合物を生じる。
【００５７】
方法（ｄ）：
この方法バリアントは、上で定義された式Ｉ（式中、Ａ１は−Ｏ−であり、Ａ２は−ＣＨ２−であり、ｍは１であり、−（ＣＨ２）ｎ−は非置換である）の化合物の製造のために用いられ得る。
【００５８】
この方法において、式ＸＶ
【化２８】
2014517019.tif 000030
の化合物は、
式ＸＶＩ
【化２９】
2014517019.tif 000031
の化合物と反応して、式ＸＶＩＩ
【化３０】
2014517019.tif 000032
の化合物を生じる
（式中、
Ｘ１、Ａ３、及びｐは、式Ｉにある通りであり、
Ｌ１は、ニトロ、又はＮ（Ｒ２）Ｅであり、
Ｒ２は、式Ｉにある通りであり、
Ｅは、アミノ保護基ＰＧ１、又は式−Ａ４−Ｇ（式中、
Ａ４及びＧは、式Ｉにおけるものと同じ意味を有する）
の基である）。
【００５９】
式ＸＶＩＩの化合物は、更に、還元され、環化されて、式ＸＩＸ
【化３１】
2014517019.tif 000033
（式中、Ｘ１、Ａ３、Ｌ１、及びｐは、上で定義された通りである）
の化合物を生じる。
【００６０】
式ＸＩＸの化合物は、最終的に変換され、方法（ｂ）に記載される手法に従い、式ＩＩＩ
【化３２】
2014517019.tif 000034
（式中、Ｇ、Ａ４ｂ、及びＬ０は、上で定義された通りである）
の化合物と反応して、式Ｉの化合物を生じる。
【００６１】
方法（ｅ）：
この方法バリアントは、上で定義された式Ｉ（式中、Ａ１は−Ｏ−であり、Ａ２は−ＣＨ２−であり、ｍは０であり、−（ＣＨ２）ｎ−は置換されている）の化合物の製造のために用いられ得る。
【００６２】
この方法において、式ＸＸＩ
【化３３】
2014517019.tif 000035
の化合物は、式ＶＩＩＩ
【化３４】
2014517019.tif 000036
の化合物と反応して、式ＸＸＩＩ
【化３５】
2014517019.tif 000037
の化合物を生じる
（式中、Ｘ１、Ａ３、及びｐは、式Ｉにある通りであり、
Ｌ１は、ニトロ、又はＮ（Ｒ２）Ｅであり、
Ｒ２は、式Ｉにある通りであり、
Ｅは、アミノ保護基ＰＧ１、又は式Ａ４−Ｇ（式中、
Ａ４及びＧは、式Ｉにおけるものと同じ意味を有し、
ＰＧ２は、フェノール保護基（例えば、ベンジル、アリル、テトラヒドロピラニル、tert−ブチルジメチルシリル）であり、
ＰＧ３は、ヒドロキシル保護基（例えば、ベンジル、アセチル、テトラヒドロピラニル、トリメチルシリル、tert−ブチルジメチルシリル）である）である）。
【００６３】
式ＸＸＩＩの化合物は、式ＸＸＩＩＩ
【化３６】
2014517019.tif 000038
（式中、Ｘ１、Ａ３、Ｌ１、ＰＧ２、ＰＧ３、及びｐは、上で定義された通りである）の対応するcis−アルケンに還元される。
【００６４】
式ＸＸＩＩＩの化合物は、更にヒドロキシル化され、保護されて、式ＸＸＶ
【化３７】
2014517019.tif 000039
（式中、Ｘ１、Ａ３、Ｌ１、ＰＧ２、ＰＧ３、及びｐは、上で定義された通りである）の化合物を生じる
【００６５】
式ＸＸＶの化合物は、更に転換され、環化されて、式ＸＸＶＩＩ
【化３８】
2014517019.tif 000040
（式中、Ｘ１、Ａ３、Ｌ１、ＰＧ３、及びｐは、上で定義された通りである）の化合物を生じる。
【００６６】
式ＸＸＶＩＩの化合物は、更に変換され、式ＩＩＩ
【化３９】
2014517019.tif 000041
（式中、Ｇ、Ａ４ｂ、及びＬ０は、上で定義された通りである）の化合物と反応し、方法（ｂ）に記載される手法に従い、式ＸＸＩＸ
【化４０】
2014517019.tif 000042
の化合物を生じる
（式中、Ｘ１、Ａ３、ＰＧ３、及びｐは、上で定義された通りであり、Ｒ２、Ａ４、及びＧは、式Ｉにある通りである）。
【００６７】
ヒドロキシル保護基ＰＧ３の最終的な除去により、式Ｉの化合物が生じる。
【００６８】
本明細書に記載される合成方法に必要な出発材料は、市販でなければ、科学文献に記載される手法により作成され得るか、又は科学文献に報告された方法を適用して、市販の化合物から作成され得る。反応条件及び試薬についての一般的なガイダンスについて、更に、Advanced Organic Chemistry, 5th Edition, by J. March and M. Smith, published by John Wiley & Sons, 2001を参照のこと。
【００６９】
更に、本明細書に記載の反応の幾つかにおいて、化合物中の任意の感受性基を保護することが必須であるか、又は望ましい。通常の保護基は、標準的プラクティス（説明のため、Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Edition, by T.W. Greene and P.G.M. Wuts, published by John Wiley & Sons, 1999を参照）に従い、用いられ得る。
【００７０】
保護基は、合成の任意の通常のステージで、当該技術分野において周知の通常の技術を用いて取り除かれ得るか、又はその後の反応工程又は後処理中に取り除かれ得る。
【００７１】
式Ｉ（式中、−（ＣＨ２）ｎ−は非置換である）の化合物は、スキーム１〜４に要約される通り、得ることができる。
【００７２】
【化４１】
2014517019.tif 000043
【００７３】
スキーム１において、ＰＧ１は、アミノ保護基（例えば、アリルオキシカルボニル（Ａｌｌｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｚ）、９−フルオレニルメチルカルボニル（Ｆｍｏｃ）、tert−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、又はベンジル（Ｂｎ））であり、他の記号は、既に記載されるものと同じ意味を有する。
【００７４】
式Ｖ−１の化合物は、通常、対応する遊離アミンを、クロロギ酸アリル、ベンジル又はフルオレニルメチルと、又は二炭酸ジ−tert−ブチルと、塩基（例えば、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、トリエチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、又はイミダゾール）の存在下で反応させることにより、得られる。それらはまた、臭化ベンジル又は塩化物との、塩基（例えば、炭酸ナトリウム又はトリエチルアミン）の存在下での反応により、Ｎ−ベンジル誘導体として保護され得る。或は、Ｎ−ベンジル誘導体は、還元的アミノ化を介して、ベンズアルデヒドの存在下で得られ得る。更に、他のアミノ保護基を導入するストラテジーは、Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Edition, by T.W. Greene and P.G.M. Wuts, published by John Wiley & Sons, 1999に記載されている。
【００７５】
Ｌ１が−ＣＨ２Ｙ（式中、Ｙは、メシラート、トシレート、トリフレート、又はハロゲンの様な脱離基である）であるとき、式ＶＩ−１の化合物を生成するための式ＩＶの化合物と式Ｖ−１のアミンとの反応は、−２０℃〜１００℃の温度で、ジクロロメタン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、又はテトラヒドロフランの様な乾燥非プロトン性溶媒中、無機塩基（例えば、炭酸カリウム、又は炭酸セシウム）、又は有機塩基（例えば、トリエチルアミン又はＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン）なし、又は用いて行われる。メシラート、トシレート、又はトリフレート化合物の形成は、対応するアルコールを、塩化メタンスルホニル又は塩化メタンスルホニル、ｐ−トルエンスルホニル塩化物、トリフルオロ塩化メタンスルホニル又はトリフルオロ塩化メタンスルホニルと、それぞれ、塩基（例えば、トリエチルアミン等）の存在下、乾燥非プロトン性溶媒（例えば、ピリジン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、又はジクロロメタン）中、−３０℃〜８０℃で反応させることにより、達成され得る。
【００７６】
Ｌ１が−ＣＨＯであるとき、式ＶＩ−１の化合物を生成するための式ＩＶのアルデヒドと式Ｖ−１のアミンとの間の還元的アミノ化は、形成された水の除去を可能にする溶媒系において、物理的又は化学的手段（例えば、溶媒−水共沸混合物の蒸留、又は乾燥剤（例えば、モレキュラー・シーブ、硫酸マグネシウム、又は硫酸ナトリウム）の存在）を介して行われる。かかる溶媒は、典型的には、トルエン、ｎ−ヘキサン、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、アセトニトリル、１，２−ジクロロエタン、又は溶媒（例えば、メタノール−１，２−ジクロロエタン）の混合物である。反応は、酸（通常、酢酸）の痕跡により触媒され得る。中間体イミンは、その後又は同時に、適当な還元剤（例えば、水素化ホウ素ナトリウム、シアノホウ水素化ナトリウム、ナトリウムトリアセトキシホウ水素化物；R.O. and M.K. Hutchins, Comprehensive Organic Synthesis, B.M. Trost, I. Fleming, Eds; Pergamon Press: New   York (1991), vol. 8, p. 25-78）を用いて、又は不活性な金属触媒（例えば、パラジウム炭素）での水素化を介して行われる。反応は、通常、−１０℃〜１１０℃、好ましくは、０℃〜６０℃で行われる。反応はまた、１つのポットにて行われ得る。それはまた、プロトン溶媒（例えば、メタノール又は水）中、ピコリン−ボランコンプレックス（４面体，２００４，６０，７８９９）の存在下で行われ得る。
【００７７】
式ＶＩ−１の化合物中の保護基ＰＧ１の除去は、標準的条件下で行われ、式ＩＩ−１の化合物を生じる。例えば、ベンジル及びベンジルオキシカルボニル基は、不活性な金属触媒（例えば、パラジウム又は水酸化パラジウム炭素）での水素化分解により、取り除かれる。Ｂｏｃ基は、酸性条件（例えば、塩酸）下、有機溶媒（例えば、メタノール、ジオキサン、又は酢酸エチル）、又はトリフルオロ酢酸（未希釈（ｎｅａｔ）又は溶媒（例えば、ジクロロメタン）に希釈したトリフルオロ酢酸中で取り除かれる。Ａｌｌｏｃ基は、パラジウム塩（例えば、酢酸パラジウム、又はテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０））、及びアリルカチオンスカベンジャー（例えば、モルホリン、ピロリジン、ジメドン、又はトリブチルスタンナン）の存在下、０℃〜７０℃、溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）中で取り除かれる。Ｆｍｏｃ基は、弱塩基性条件（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又はアセトニトリル中の希釈モルホリン又はピペリジン）下で取り除かれる。更に、アミン保護基を取り除くための一般的方法は、Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Edition, by T.W. Greene and P.G.M. Wuts, published by John Wiley & Sons, 1999に記載されている。
【００７８】
式Ｉ−１（式中、Ａ４はＣＨ２である）の化合物は、還元的アミノ化を介して、中間体ＩＩ−１と式ＩＩＩ（式中、Ｌ０は−ＣＨＯである）の化合物との間で、式ＶＩ−１の化合物の調製について既に記載された手法に従い、得ることができる。
【００７９】
或は、式Ｉ−１（式中、Ａ４は−ＣＨ２−である）の化合物は、中間体アミンＩＩ−１から、式ＩＩＩ（式中、Ｌ０は−ＣＨ２Ｙであり、Ｙは、メシラート、トシレート、トリフレート、又はハロゲンの様な脱離基である）の化合物との、式ＶＩ−１の化合物の調製について既に記載された手法に従った反応により、得ることができる。
【００８０】
式Ｉ−１（式中、Ａ４は−Ｃ（＝Ｏ）−である）の化合物は、中間体アミンＩＩ−１から、カルボン酸誘導体ＩＩＩ（Ｌ０＝ＣＯＯＨ）との、活性化剤（例えば、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、又はＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミドハイドロクロライド）の存在下、場合により１−ヒドロキシベンゾトリアゾールを加えた反応を介して得ることができる。他の適当なカップリング剤、例えば、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロフォスフェート、２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロキノリン、カルボニルジイミダゾール、又はジエチルホスホリルシアニドが用いられ得る。場合により、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、又はピリジンの様な塩基を加えて、カップリングを行うことができる。ペプチドカップリングは、−２０℃〜１００℃の温度で、不活性な溶媒、好ましくは、ジクロロメタン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、及びクロロホルムの様な乾燥非プロトン性溶媒中で行われる。或は、カルボン酸は、その対応する酸塩化物（塩化オキサリル又は塩化チオニルとの反応による）、又はその対応する活性化エステル（例えば、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミジルエステル（Org. Process Res. & Dev., 2002, 863）又はベンゾチアゾリルチオエステル（J. Antibiotics, 2000, 1071））への変換により、活性化され得る。生成された活性化実体は、−２０℃〜１００℃の温度で、式ＩＩ−１の化合物と、ジクロロメタン、クロロホルム、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、及びテトラヒドロフランの様な非プロトン性溶媒中で反応して、式Ｉ−１の化合物を生じることができる。場合により、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、又は炭酸カリウムの様な塩基を加えて、カップリングを行うことができる。
【００８１】
スキーム１において、一般式ＩＶの化合物とＶ−１の化合物のカップリング、続いて、脱保護工程、最後にＡ４−Ｇ置換基の導入により、式Ｉ−１の化合物の生成が可能になる。或は、式Ｖ−１の化合物の保護基ＰＧ１は、上述の方法に従い、取り除かれることができ、次に、この反応の生成物は、上述の式ＩＩＩの化合物の１つと反応することができる。その後、これらの中間体は、式ＶＩ−１の化合物の合成について上述された方法に従い、式Ｉ−１の化合物に変換される。
【００８２】
スキーム２において、全ての記号は、式Ｉ又はスキーム１におけるものと同じ意味を有する。
【００８３】
式ＩＩ−２のアミノ化合物を生成するための式ＶＩ−２のニトロ化合物の還元は、標準的方法を用いて行われる。かかる反応のために用いることができる典型的な還元剤は、塩化コバルト（ＩＩ）又は塩化ニッケル（ＩＩ）の存在下でのアルカリ金属水素化物（例えば、水素化リチウムアルミニウム又は水素化ホウ素ナトリウム）、又は酸性媒体（例えば、塩酸又は酢酸）中の金属（例えば、鉄又は亜鉛）である。或は、ニトロ基は、不活性な金属触媒（例えば、パラジウム炭素、ラネーニッケル、又は酸化白金）での水素化により、アミンに還元することがえきる。触媒性水素化反応は、溶媒（例えば、エタノール、メタノール、又は酢酸エチル）中、周囲温度で行うことができる。加えて、更なる試薬（例えば、アルミニウムアマルガム又は硫酸鉄）もニトロ基還元のために用いられ得る。
【００８４】
【化４２】
2014517019.tif 000044
【００８５】
スキーム２において、他の工程に関わらず、式Ｉ−２の化合物の調製のため、スキーム１で上述された方法を続けることができる。
【００８６】
或は、スキーム１の場合と同様に、式Ｖ−２の化合物のニトロ基は、上述の方法に従い、還元することができ、次に、この反応の生成物は、上で定義された式ＩＩＩの化合物の１つと反応することができる。その後、これらの中間体は、式ＶＩ−２の化合物の合成について上述された方法に従い、式Ｉ−２の化合物に変換される。
【００８７】
式Ｉ（式中、Ａ１は−Ｏ−を表し、Ａ２は−ＣＨ２−であり、ｍは０である）の化合物は、以下のスキーム３に要約される通り、得ることができる。
【００８８】
【化４３】
2014517019.tif 000045
【００８９】
スキーム３において、Ｙは、ホスホニウム塩、又はホスホン酸塩であり、ＰＧ２は、フェノール保護基（例えば、ベンジル、アリル、テトラヒドロピラニル、tert−ブチルジメチルシリル）であり、全ての他の記号は、上で定義された通りである。
【００９０】
フェノール基の保護は、式ＶＩＩの化合物を生成するための標準的条件下で行われる。例えば、ベンジル又はアリル基は、それぞれ、ベンジル又はハロゲン化アリルのアルカリ溶液を用いて導入される；テトラヒドロピラニル基は、ジヒドロピランを用いて、酸性条件下で導入され；ヒドロキシル基は、必要なシリル塩化物試薬を用いて、塩基（例えば、イミダゾール又はピリジン）の存在下での反応により、シリルエーテルとして保護される。更に、ヒドロキシル保護基を導入するための一般的方法は、Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Edition, by T.W. Greene and P.G.M. Wuts, published by John Wiley & Sons, 1999に記載されている。
【００９１】
式ＩＸの化合物は、通常、式ＶＩＩの化合物及び式ＶＩＩＩのアルデヒドから、Ｗｉｔｔｉｇ又はＷｉｔｔｉｇ−Ｈｏｒｎｅｒ反応を介して得られる。Ｗｉｔｔｉｇ反応のため、式ＶＩＩの必要なホスホニウム塩は、溶媒（例えば、水）中、無機塩基（例えば、水酸化ナトリウム）で処理される。対応するホスホランは、濾過により回収され、真空下で乾燥される。それは、式ＶＩＩＩの必要なアルデヒドと、非プロトン性溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、又はトルエン）中、０℃〜９０℃で反応する。或は、反応のＷｉｔｔｉｇ−Ｈｏｒｎｅｒバリアントを用いることができ、ここで、式ＶＩＩのホスホン酸塩（対応する臭化物及び亜リン酸トリエチルから生成される）は、式ＶＩＩＩのアルデヒドと、塩基（例えば、水素化ナトリウム又はメチル酸ナトリウム）の存在下、溶媒（例えば、ジエチルエーテル又はテトラヒドロフラン）中、０℃〜５０℃で反応する。
【００９２】
式Ｘのジオールは、式ＩＸの対応するアルケニル誘導体のジヒドロキシル化により、触媒量の四酸化オスミウム又はオスミウム酸カリウムを用いて、共酸化剤（例えば、Ｎ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド）の存在下、水性溶媒（例えば、アセトン−水混合物、又はジクロロメタン−水混合物）中、０℃〜３０℃（Chemical Reviews, 1995, 95, 1761）で得られる。
【００９３】
式Ｘのジオールは、更に、ホスゲン、ジホスゲン、又はトリホスゲンとの反応により、式ＸＩの化合物に変換される。この反応は、好ましくは、乾燥非プロトン性溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、又はトルエン）中、有機塩基（例えば、トリエチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、又は４−ジメチルアミノピリジン）の存在下、−７８℃〜４０℃の温度で行われる。或は、式Ｘのジオールはまた、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール又はＮ，Ｎ’−炭酸ジスクシンイミジルと、乾燥非プロトン性溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、又はトルエン）中、有機塩基（例えば、トリエチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、又は４−ジメチルアミノピリジン）の不存在又は存在下、−３０℃〜８０℃の温度で反応することができる。
【００９４】
式ＸＩの化合物の式ＸＩＩの化合物への変換は、不活性な金属触媒（例えば、パラジウム又は水酸化パラジウム炭素；Chem. Eur. J., 1999, 5, 1055）での水素化分解により行われる。フェノール保護基ＰＧ２がベンジル基である場合、これはまたこれらの条件下で取り除かれて、式ＸＩＩの化合物を直接得る。他の場合において、フェノール保護基ＰＧ２は、更に、式ＸＩＩの化合物を生成するための標準的条件に従い、取り除かれる。例えば、アリル基は、パラジウム塩（例えば、酢酸パラジウム又はテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０））、及びアリルカチオンスカベンジャー（例えば、モルホリン、ピロリジン、ジメドン、又はトリブチルスタンナン）の存在下、０℃〜７０℃、溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）中で取り除かれる；テトラヒドロピラニル基は、水性シュウ酸の存在下、５０℃〜９０℃、溶媒（例えば、メタノール）中で取り除かれる；tert−ブチルジメチルシリル基は、溶媒（例えば、テトラヒドロフラン又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）中のフッ化物アニオン供給源（例えば、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフッ化物、又はアセトニトリル中のフッ化水素酸のいずれかを用いて、０℃〜４０℃で取り除かれる。更に、フェノール保護基を取り除くための一般的方法は、Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Edition, by T.W. Greene and P.G.M. Wuts, published by John Wiley & Sons, 1999に記載されている。
【００９５】
式ＸＩＩＩの化合物は、式ＸＩＩの化合物から、ミツノブ（Mitsunobu）カップリング（O. Mitsunobu, Synthesis, 1981, 1により報告されている）を介して得ることができる。反応は、例えば、ジエチル又はジイソプロピルアゾジカルボキシレート及びトリフェニルホスフィンの存在下、広範な溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、又はジクロロメタン）中、広範囲の温度（−２０℃〜６０℃）で行われる。反応はまた、ポリマー担持トリフェニルホスフィンを用いても行われ得る。
【００９６】
スキーム３において、他の工程に関わらず、式Ｉ−３の化合物の調製のため、スキーム１及び２で上述された方法を続けることができる。
【００９７】
或は、スキーム１及び２の場合と同様に、式ＩＸの化合物の保護基ＰＧ１又はニトロ基は、それぞれ、上述の方法に従い取り除くか、又は還元することができ、次に、この反応の生成物は、上で定義された式ＩＩＩの化合物の１つと反応することができる。その後、こらの中間体は、式Ｘ、ＸＩ、ＸＩＩ及びＸＩＩＩの化合物の合成について上述された方法に従い、式Ｉ−３の化合物に変換される。
【００９８】
式Ｉ（式中、Ａ１は−Ｏ−を表し、Ａ２は−ＣＨ２−であり、ｍは１である）の化合物は、以下のスキーム４において要約される通り、得ることができる。
【００９９】
【化４４】
2014517019.tif 000046
【０１００】
スキーム４において、全ての記号は、上で定義された通りである。
【０１０１】
一般式ＸＶの化合物とＸＶＩの化合物のカップリングにより、式ＸＶＩＩの化合物の生成が可能になる。反応は、カップリング剤（例えば、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロフォスフェート）、及び塩基（例えば、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、又は１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデク−７−エンの存在下で生じる。カップリングは、−２０℃〜１００℃の温度で、不活性な溶媒、好ましくは、乾燥非プロトン性溶媒（例えば、ジクロロメタン、アセトニトリル、又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）中で行われる。
【０１０２】
式ＸＶＩＩのエステルは、更に、還元されて、式ＸＶＩＩＩの化合物を生じる。還元は、還元剤（例えば、ホウ素）、又は水素化アルミニウム還元剤（例えば、水素化リチウムアルミニウム、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウム）を用いて、溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）中、−２０℃〜８０℃で行われる。或は、エステル官能基は、その対応する酸に、水酸化アルカリ（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、又は水酸化リチウム）を用いて、水又は水と極性プロトン又は非プロトン有機溶媒（例えば、ジオキサン、テトラヒドロフラン、又はメタノール）との混合物中、−１０℃〜８０℃で、加水分解される。得られたカルボン酸は、更に、対応するアルコールに、ボラン誘導体（例えば、ボラン−テトラヒドロフラン複合体）を用いて、溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）中、−１０℃〜８０℃で還元される。
【０１０３】
式ＸＩＸの化合物は、式ＸＶＩＩＩの化合物から、ミツノブ（Mitsunobu）カップリングを介して、式ＸＩＩＩの化合物の調製について既に記載された方法に従い、得ることができる。
【０１０４】
スキーム４において、他の工程に関わらず、式Ｉ−４の化合物の調製のため、スキーム１及び２で上述された方法を続けることができる。
【０１０５】
或は、スキーム１及び２の場合と同様に、式ＸＶＩＩの化合物の保護基ＰＧ１又はニトロ基は、それぞれ、上述の方法に従い、取り除くか、又は還元することができ、次にこの反応の生成物は、上で定義された式ＩＩＩの化合物の１つと反応することができる。その後、これらの中間体は、式ＸＶＩＩＩ及びＸＩＸの化合物の合成について上述された方法に従い、式Ｉ−４の化合物に変換される。
【０１０６】
式Ｉ（式中、Ａ１は−Ｏ−であり、Ａ２は−ＣＨ２−であり、ｍは０であり、−（ＣＨ２）ｎ−は置換されている）の化合物は、スキーム５において要約される通り、得ることができる。
【０１０７】
スキーム５において、ＰＧ２は、フェノール保護基（例えば、ベンジル、アリル、テトラヒドロピラニル、tert−ブチルジメチルシリル）であり、ＰＧ３は、ヒドロキシル保護基（例えば、ベンジル、アセチル、テトラヒドロピラニル、トリメチルシリル、tert−ブチルジメチルシリル）であり、全ての他の記号は、上で定義された通りである。
【０１０８】
式ＸＸＩのアルキンと式ＶＩＩＩのアルデヒドのカップリングは、トリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネートの存在下、塩基（例えば、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン）、及び触媒量の亜鉛アセチリドを用いて、溶媒（例えば、ジエチルエーテル）中で行われる（J. Org. Chem., 2009, 74, 2904）。或は、カップリングは、強塩基（例えば、ｎ−ブチルリチウム又はリチウムジイソプロピルアミド）の存在下、溶媒（例えば、ジエチルエーテル又はテトラヒドロフラン）中、−７８℃〜３０℃で行われ得る。
【０１０９】
【化４５】
2014517019.tif 000047
【０１１０】
生成されたヒドロキシル基の保護は、式ＸＸＩＩの化合物を生成するための標準的条件下で行われる。例えば、ベンジル基は、臭化ベンジルを用いて、塩基（例えば、水素化ナトリウム）の存在下、銀（Ｉ）オキシド又はテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムヨウ化物の不存在下又は存在下、溶媒（例えば、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）中で導入され；アセチル基は、無水酢酸を用いて、ピリジン中で導入され；テトラヒドロピラニル基は、ジヒドロピランを用いて、パラ−トルエンスルホン酸又はピリジニウムパラ−トルエンスルフォネートの存在下、溶媒（例えば、ジクロロメタン）中で導入され；ヒドロキシル基は、必要なシリルクロライド試薬との、塩基（例えば、イミダゾール又はトリエチルアミン）の存在下、溶媒（例えば、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）中、１０〜４０℃での反応により、シリルエーテルとして保護される。更に、ヒドロキシル保護基を導入するための一般的方法は、Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Edition, by T.W. Greene and P.G.M. Wuts, published by John Wiley & Sons, 1999に記載されている。
【０１１１】
リンドラー触媒の存在下での式ＸＸＩＩの化合物の水素化により、式ＸＸＩＩＩのcis−アルケンの生成が可能になる。
【０１１２】
このステージで、式ＸＸＶＩＩの化合物は、式ＸＩＩＩの化合物の調製についてスキーム３において既に記載された方法に従い、生成される。
【０１１３】
更に、式ＸＸＶＩＩの化合物の式ＸＸＩＸの化合物への変換は、式Ｉ−１及びＩ−２の化合物の調製についてスキーム１及び２において上述された方法に従い、行われる。
【０１１４】
式ＸＸＩＸの化合物のヒドロキシル保護基ＰＧ３の最後の除去は、標準的条件下で行われ、式Ｉ−５の化合物を生じる。例えば、ベンジル基は、不活性な金属触媒（例えば、パラジウム又は水酸化パラジウム炭素）での水素化分解により取り除かれ；アセチル基は、塩基（例えば、炭酸カリウム）の存在下、溶媒（例えば、メタノール−水）中で取り除かれ；テトラヒドロピラニル基は、パラ−トルエンスルホン酸の存在下、ｐＨ３、４０℃〜７０℃、溶媒（例えば、メタノール）中で取り除かれ；シリルエーテル基は、フッ化物アニオン供給源（例えば、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフッ化物）を用いて、溶媒（例えば、テトラヒドロフラン又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）中、０℃〜４０℃、又はアセトニトリル中のフッ化水素酸中、０℃〜４０℃、或は、酸性条件（例えば、テトラヒドロフラン−メタノール中の酢酸、又はメタノール中の塩酸）を用いて、取り除かれる。更に、ヒドロキシル保護基を取り除く一般的な方法は、Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Edition, by T.W. Greene and P.G.M. Wuts, published by John Wiley & Sons, 1999に記載されている。
【０１１５】
或は、スキーム１及び２の場合と同様に、式ＸＸＩＩＩの化合物の保護基ＰＧ１又はニトロ基は、それぞれ、上述の方法に従い取り除くか、又は還元することができ、次に、この反応の生成物は、上で定義された式ＩＩＩの化合物の１つと反応することができる。その後、これらの中間体は、式Ｉ−５の化合物に、式ＸＸＩＶ、ＸＸＶ、ＸＸＶＩ、ＸＸＶＩＩ、及びＩ−５の化合物の合成について上述された方法に従い、変換される。
【０１１６】
特に規定されない限り、式ＩＶ、ＶＩＩ、ＸＶ、及びＸＸＩの必要な出発化合物は、科学文献、例えば、J. Org. Chem., 1953, 18(5), p. 552; J. Med. Chem., 1988, 31(3), p.688; Synthesis, 2004, 1, p.121; Organic Synthesis Coll., 1960, vol. 40, p. 54；国際公開公報第９３／２００５５号、国際公開公報第２００５／００４８０８号に記載の手法に従い、又は適応して、調製される。
【０１１７】
特に規定されない限り、式Ｖ、ＶＩＩＩ、及びＸＶＩの必要な出発誘導体は、市販のものであるか、又は科学文献、例えば、J. Med. Chem., 2007, 50(15), p.3561；国際公開公報第２００９／０１２６４７号、国際公開公報第２００８／００３６９０号、国際公開公報第２００５／０７７９３２号、米国公開公報第２００５／０１０１６４４号に記載される合成手法に従い、又は適応して、調製される。
【０１１８】
特に規定されない限り、式ＩＩＩ−１、ＩＩＩ−２、及びＩＩＩ−３の化合物は、市販のものであるか、又は特許文献、例えば、国際公開公報第２００７／０９３５０７号、国際公開公報第２００７／０５２８４３号、国際公開公報第２００６／１０５２８９号、国際公開公報第２００６／０３８７３４号、国際公開公報第２００６／０２１４４８号、国際公開公報第２００４／０５８１４４号、国際公開公報第２００４／００２９９２号、国際公開公報第２００２／０３４７５４号に記載される手法により、得てもよい。
【０１１９】
本発明の化合物の光学活性形が必要とされるとき、それは、上述の手法の１つを、純品エナンチオマー又はジアステレオマーを出発材料として用いて行うことにより、又は標準的手法を用いた最終生成物又は中間体のエナンチオマー又はジアステレオマーの混合物の分解により、得られ得る。エナンチオマーの分解は、キラル固定相（例えば、ＲＥＧＩＳ  ＰＩＲＫＬＥ  ＣＯＶＡＬＥＮＴ（Ｒ−Ｒ）  ＷＨＥＬＫ−０２、１０μm、１００Å、２５０×２１．１mmカラム）上でのクロマトグラフィーにより達成され得る。或は、立体異性体の分解は、キラル中間体又はキラル生成物のジアステレオマー塩の、キラル酸（例えば、カンファースルホン酸）を用いた調製及び選択的結晶化により、得られ得る。或は、立体選択的合成の方法は、例えば、反応順序に適した保護基のキラルバリアント、キラル触媒、又はキラル試薬を用いることにより、利用され得る。
【０１２０】
酵素技術はまた、光学的に活性な化合物及び／又は中間体の調製のため用いられ得る。
【０１２１】
本発明の更なる態様は、
・式Ｉの化合物、又はその医薬的に許容される塩、水和物、又は溶媒和物、及び医薬的に許容される担体を含む医薬組成物；
・医薬、特に、細菌感染症の処置用医薬として使用するための、式Ｉの化合物、又はその医薬的に許容される塩、水和物、又は溶媒和物；及び
・細菌により引き起こされる感染症の処置用医薬の製造のための、式Ｉの化合物、又はその医薬的に許容される塩、水和物、又は溶媒和物の使用
を含む。
【０１２２】
以下の表１に示される列挙された全化合物は、スタフィロコッカス・アウレウス及び／又はスタフィロコッカス・エピデルミデスによる感染症の処置に特に有利であり、株の少なくとも１つについてＭＩＣ≦８mg/Lを表す。
【０１２３】
以下の表１に示される番号１〜７、１０、１２、１４〜１６、１９、２３、２４、２７〜３４、３６〜４５、４７、４９〜５６、５８〜６１、６４、６６、６８〜７１、７３〜７５の化合物は、スタフィロコッカス・アウレウス及び／又はスタフィロコッカス・エピデルミデス及び／又はストレプトコッカス・ニューモニエ（Streptococcus pneumoniae）による感染症の処置に特に有利であり、一般的な株についてＭＩＣ≦８mg/Lを表す。
【０１２４】
以下の表１に示される番号１〜４、６、１２、２４、２９、３０、３２、３８、６６の化合物は、スタフィロコッカス・アウレウス及び／又はスタフィロコッカス・エピデルミデス及び／又はストレプトコッカス・ニューモニエ及び／又はエシェリキア・コリによる感染症の処置に特に有利であり、一般株についてＭＩＣ≦８mg/Lを表す。
【０１２５】
一般に、式Ｉの化合物は、個別に、又は場合により別の所望の治療剤と組み合わせて、既知又は許容可能な方法を用いて投与される。かかる治療上有用な剤は、例えば、以下の経路の１つ：経口（例えば、糖衣錠、被覆錠剤、ピル、半固形物質、軟又は硬カプセル剤、液剤、乳剤、又は懸濁剤の形態）；非経腸（例えば、注射可能な液剤の形態）；直腸（懸濁剤の形態）；吸入（例えば、粉末製剤又はスプレーの形態）；経皮又は経鼻の１つにより投与され得る。
【０１２６】
かかる錠剤、ピル、半固形物質、被覆錠剤、糖衣錠、及び硬ゼラチンカプセル剤の調製のため、治療上有用な製品を、薬理学的に不活性な、無機又は有機の医薬的担体物質（例えば、ラクトース、スクロース、グルコース、ゼラチン、モルト、シリカゲル、スターチ又はその誘導体、タルカム、ステアリン酸又はその塩、スキムミルク粉等）と混合してもよい。軟カプセル剤の調製のため、医薬担体物質（例えば、植物油、石油、動物又は合成油、ワックス、脂質、及びポリオール）も用いられてもよい。
【０１２７】
液体溶剤又はシロップ剤の調製のため、医薬的担体物質（例えば、水、アルコール、食塩水、デキストロース水溶液、ポリオール、グリセロール、植物油、石油、及び動物又は合成油）が用いられてもよい。
【０１２８】
座薬の調製のため、医薬的担体物質（例えば、植物油、石油、動物又は合成油、ワックス、脂質、及びポリオール）が用いられ得る。
【０１２９】
エアロゾル製剤のため、目的に適した圧縮ガス、例えば、酸素、窒素、及び二酸化炭素が用いられてもよい。医薬的に許容される剤はまた、保存、安定、乳化、甘味、香味用の添加剤、浸透圧を変えるための剤、緩衝剤、被覆剤、及び酸化防止剤を含んでもよい。
【０１３０】
他の治療剤との組み合わせ（これも、本発明により包含される）は、１種、２種、又はそれ以上の他の抗菌及び抗真菌活性成分を含んでもよい。
【０１３１】
細菌感染症の予防及び／又は処置のため、本発明に記載の生物学的に活性な化合物の用量は、広範囲内を変動でき、個々の要求に合せられる。一般に、１日当たり１０mg〜４０００mgの用量が適当であり、好ましい用量は、１日当たり５０〜３０００mgである。適当な場合において、用量は、指定の値未満、又はそれより多くあることもできる。１日用量は、１単位用量又は複数回で投与されてもよい。典型的な個々の用量は、有効成分約５０mg、１００mg、２５０mg、５００mg、１ｇ又は２ｇを含有する。
【０１３２】
実施例
本発明の具体的な実施態様は、以下の実施例に記載され、そしてそれは、本発明をより詳細に説明に説明するのに役立つ。
【０１３３】
全ての試薬及び溶媒を、市販の供給源から受け取り、一般的に用いる；
反応は、無水溶媒を用いて、十分に乾いたガラス器具中、アルゴン又は窒素雰囲気下で日常的に行う；
蒸発を、ロータリーエバポレーターにより減圧下で行い、濾過により残りの固形物を除去した後、後処理を行う；
全ての温度を℃で示す；特に示さない限り、操作を室温（典型的には１８〜２５℃の範囲にある）で行う；
カラムクロマトグラフィー（フラッシュ手技による）を用いて化合物を精製し、そして特に指定しない限り、Ｍｅｒｃｋシリカゲル６０（７０−２３０  ｍｅｓｈ  ＡＳＴＭ）である；
一般的に、反応コースの後、ＴＬＣ、ＨＰＬＣ、又はＬＣ／ＭＳが続き、反応時間は説明のためのみに示す；収率は説明のためのみに示し、必ずしも最大到達ではない；
本発明の最終生成物の構造は、一般に、ＮＭＲ及び質量分析技術により確かめられる。プロトンＮＭＲスペクトルを、Ｂｒｕｃｋｅｒ  ４００  ＭＨｚスペクトロメータ上で記録する。化学シフト（δ）を、内部標準としてのＭｅ４Ｓｉと比較してｐｐｍで記録し、Ｊ値は、ヘルツ（Ｈｚ）である。各ピークを、広いシングレット（ｂｒ）、シングレット（ｓ）、ダブレット（ｄ）、ダブレットのダブレット（ｄｄ）、ダブレットのトリプレット（ｔｄ）、又はマルチプレット（ｍ）として示す。質量分析を、ポジティブＥＳＩモードのｑ−Ｔｏｆ  Ｕｌｔｉｍａ（Ｗａｔｅｒｓ  ＡＧ）質量分析装置を用いて行う。システムには、標準的Ｌｏｃｋｓｐｒａｙインターフェースを備える；
各中間体を、続く段階のために必要な標準に精製し、十分に詳細を特徴付けて、指定の構造が正しいことを確認する；
非キラル相上の分析及び分取ＨＰＬＣを、ＲＰ−Ｃ１８ベースカラムを用いて行う；
以下の略語を用い得る：
アセトン−ｄ６：重水素化アセトン
ＣＤＣｌ３：重水素化クロロホルム
ＤＭＳＯ−ｄ６：重水素化ジメチルスルホキシド
ＥＬＳＤ：蒸発光散乱検出
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー
Ｊ：カップリング定数
ＬＣ／ＭＳ：質量分析と結び付けられた液体クロマトグラフィー
ＣＤ３ＯＤ：重水素化メタノール
Ｍｅ４Ｓｉ：テトラメチルシラン
ＭＳ：質量分析
ＮＭＲ：核磁気共鳴
ＴＬＣ：薄相クロマトグラフィー。
【０１３４】
以下の実施例は、表１に示す式Ｉの化合物に言及する：
【０１３５】
【表１】
2014517019.tif 000048
2014517019.tif 000049
2014517019.tif 000050
2014517019.tif 000051
2014517019.tif 000052
2014517019.tif 000053
2014517019.tif 000054
2014517019.tif 000055
2014517019.tif 000056
2014517019.tif 000057
【０１３６】
表１の一番左のカラムに用いた式Ｉの化合物の番号を、各化合物を同定するため、全出願書類において用いる。
【０１３７】
実施例１：３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−カルボン酸［１−（６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−オキサ−５，９−ジアザ−フェナントレン−３−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−アミド：
３−クロロ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−カルボニトリルの調製：
シアン化銅Ｉ（３９．３ｇ、０．４４mol、１．２当量）を、室温で、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．５Ｌ）中の８−ブロモ−７−クロロ−２−メトキシ−［１，５］ナフチリジン（１００ｇ、０．３７mol、１．０当量）の撹拌溶液に加えた。１３０℃で８時間撹拌後、反応混合物を室温まで冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液（１．５Ｌ）で処理した。水相を分離させ、酢酸エチル（２×１．５Ｌ）で抽出した。合わせた有機相を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、残渣を得、これをエタノール（２０mL）で洗浄して、３−クロロ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−カルボニトリルを、オフホワイトの固形物（４９．５ｇ、収率６２％）として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.98 (s, 1H), 8.33 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.05 (s, 3H).
MS m/z (+ESI): 220.1 [M+H]+.
【０１３８】
３−ベンジルオキシ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−カルボニトリルの調製：
水素化ナトリウム（７０mg、１．７３mmol、２．０当量）を、−３０℃で、テトラヒドロフラン（１２mL）中の３−クロロ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−カルボニトリル（１９０mg、０．８７mmol、１．０当量）及びベンジルアルコール（１８７mg、１．７３mmol、２．０当量）の撹拌溶液に加えた。−３０℃で２時間撹拌後、反応混合物を濃縮し、酢酸エチル（３×２０mL）及び水（２０mL）で抽出した。合わせた有機相を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、残渣を得て、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶出液：石油エーテル：酢酸エチル、５：１、v/v）により精製して、３−ベンジルオキシ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−カルボニトリルを淡黄色の固形物（１６０mg、収率６４％）として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.06 (s, 1H), 8.31 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.45 (m, 5H), 7.22 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.61 (s, 2H), 4.05 (s, 3H).
MS m/z (+ESI): 292.0 [M+H]+.
【０１３９】
３−ベンジルオキシ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−カルボン酸アミドの調製：
３０％過酸化水素（１７．２mmol、５．０当量）を、室温で、メタノール（１００mL）中の３−ベンジルオキシ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−カルボニトリル（１．０ｇ、３．４３mmol、１．０当量）及び水酸化ナトリウム（６９mg、０．１７mmol、０．０５当量）の撹拌懸濁液に滴下した。７０℃で１時間撹拌後、触媒量の二酸化マンガンを反応混合物に加え、これを濃縮して、粗生成物を得、これを、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶出液：石油エーテル：酢酸エチル、１：１、v/v）により精製して、３−ベンジルオキシ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−カルボン酸アミドを、白色の固形物（８００mg、収率７５％）として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 8.67 (s, 1H), 8.12 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.40 (m,  5H), 6.48 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.48 (br, 1H), 6.02 (br, 1H), 5.40 (s, 2H), 4.06 (s, 3H).
MS m/z (+ESI): 310.0 [M+H]+.
【０１４０】
（３−ベンジルオキシ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−メタノールの調製：
テトラヒドロフラン（５０mL）中の３−ベンジルオキシ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−カルボン酸アミド（６４０mg、２．０７mmol、１．０当量）の溶液を、室温で、シュワルツ試薬（８００mg、３．１mmol、１．５当量）でチャージしたフラスコに加え、得られた混合物を室温で１０分間撹拌した。溶媒を除去して、粗生成物を得、これを、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶出液：石油エーテル：酢酸エチル、１：１、v/v）により精製して、アルデヒドとアルコールの混合物を得た。この混合物を、メタノール（２０mL）に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム（３９mg、１．０３mmol、０．５当量）を室温で加えた。室温で５分間撹拌後、溶媒を除去して、粗生成物を得、これを、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶出液：石油エーテル：酢酸エチル、４：１、v/v）により精製して、（３−ベンジルオキシ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−メタノールを、白色の固形物（３９０mg、収率６４％）として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 8.65 (s, 1H), 8.18 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.42 (m,  5H), 7.02 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 5.33 (s, 2H), 5.28 (s, 2H), 4.07 (s, 3H).
MS m/z (+ESI): 297.1 [M+H]+.
【０１４１】
４−ヒドロキシメチル−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−３−オールの調製：
１０％  パラジウム炭素（１４０mg、０．１３mmol、０．１当量）を、室温で、メタノール（３０mL）中の（３−ベンジルオキシ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−メタノール（３９０mg、１．３２mmol、１．０当量）の撹拌溶液に加えた。得られた混合物を、水素流（４bar）下、室温で、１時間撹拌した。次に、触媒を濾過により除去し、溶液を濃縮して、４−ヒドロキシメチル−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−３−オールを白色の固形物（２２０mg、収率８１％）として得た。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm: 8.38 (s, 1H), 8.07 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 5.30 (s, 2H), 4.06 (s, 3H).
MS m/z (+ESI): 207.1 [M+H]+.
【０１４２】
３−ヒドロキシ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−カルバルデヒドの調製：
二酸化マンガン（５３０mg、６．０５mmol、５．０当量）を、室温で、アセトニトリル（１０mL）中の４−ヒドロキシメチル−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−３−オール（２５０mg、１．２１mmol、１．０当量）の撹拌溶液に加え、得られた混合物を３５℃で１時間撹拌した。固形物を濾去し、アセトン（３×１０mL）で洗浄し、濾液を濃縮して、残渣を得、これを、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶出液：石油エーテル：酢酸エチル、１：４、v/v）により精製して、３−ヒドロキシ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−カルバルデヒドを、淡黄色の固形物（１８０mg、収率７３％）として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 11.89 (s, 1H), 11.19 (s, 1H), 8.66 (s,1H), 8.17 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.09 (s, 3H).
MS m/z (+ESI): 205.1 [M+H]+.
【０１４３】
６−メトキシ−２Ｈ−１−オキサ−５，９−ジアザ−フェナントレン−３−カルボン酸メチルエステルの調製：
１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（５２２mg、４．６５mmol、１．０当量）を、室温で、アクリル酸メチルエステル（２０mL）中の３−ヒドロキシ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−カルバルデヒド（９５０mg、４．６５mmol、１．０当量）の撹拌懸濁液に加え、得られた混合物を、還流下で３時間加熱した。次に、反応混合物を室温まで冷却し、溶媒を取り除き、残渣を１，２−ジクロロエタン（２０mL）に溶解した。次に、トリエチルアミン（１９．５mL、１３９．６mmol、３０．０当量）を０℃で、続いて、塩化メタンスルホニル（３．８５mL、６９．８mml、１５．０当量）を加え、得られた混合物を、還流下で４時間加熱した。溶媒を取り除き、残渣を、ジクロロメタン（３×４０mL）及び水（４０mL）で抽出した。合わせた有機相を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、残渣を得て、これを、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶出液：石油エーテル：酢酸エチル、１０：１〜５：１、v/v）により精製して、６−メトキシ−２Ｈ−１−オキサ−５，９−ジアザ−フェナントレン−３−カルボン酸メチルエステルを淡黄色の油状物（６７０mg、収率５３％）として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.50 (s, 1H), 8.16 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.11 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.03 (s, 3H), 3.79 (s, 3H).
MS m/z (+ESI): 273.0 [M+H]+.
【０１４４】
（６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−オキサ−５，９−ジアザ−フェナントレン−３−イル）−メタノールの調製：
水素化ホウ素ナトリウム（４１７mg、１１．０３mmol、５．０当量）を、０℃で、メタノール（６０mL）中の６−メトキシ−２Ｈ−１−オキサ−５，９−ジアザ−フェナントレン−３−カルボン酸メチルエステル（６００mg、２．２０mmol、１．０当量）の撹拌懸濁液、続いて、塩化リチウム（４６７mg、１１．０３mmol、５．０当量）に加えた。室温で３時間撹拌後、溶媒を取り除き、残渣をメタノール（６０mL）中に溶解し、１０％  パラジウム炭素（１００mg、０．０９mmol、０．０５当量）で処理した。得られた混合物を、水素流（３bar）下、室温で、３時間撹拌した。次に、触媒を、濾過により取り除き、溶液を濃縮して、残渣を得て、これを、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶出液：石油エーテル：酢酸エチル、４：１〜３：１、v/v）により精製して、（６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−オキサ−５，９−ジアザ−フェナントレン−３−イル）−メタノールを、白色の固形物（４００mg、収率７４％）として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.36 (s, 1H), 8.11 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.84 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.02-4.39 (m, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.41-3.57 (m, 2H), 2.72-3.22 (m, 2H), 2.19-2.48 (m, 1H).
MS m/z (+ESI): 247.1 [M+H]+.
【０１４５】
３−ブロモメチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−オキサ−５，９−ジアザ−フェナントレンの調製：
ジクロロメタン（２０mL）中の（６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−オキサ−５，９−ジアザ−フェナントレン−３−イル）−メタノール（１．５ｇ、５．４０mmol、１．０当量）の溶液を、室温で、ジクロロメタン（３０mL）中の２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン（２．０８ｇ、９．１７mmol、１．７当量）、トリフェニルホスフィン（２．４ｇ、９．１７mmol、１．７当量）、及び臭化テトラブチルアンモニウム（２．９５ｇ、９．１７mmol、１．７当量）の撹拌懸濁液に加えた。室温で１時間撹拌後、溶媒を取り除き、残渣を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶出液：石油エーテル：酢酸エチル、５：１、v/v）により精製して、３−ブロモメチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−オキサ−５，９−ジアザ−フェナントレンを白色の固形物（１．４ｇ、収率８４％）として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 8.43 (s, 1H), 8.12 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.13-4.46 (m, 2H), 4.06 (s, 3H), 3.41-3.59 (m, 2H), 3.02 (m, 2H), 2.55 (m, 1H).
MS m/z (+ESI): 309.2, 311.1 [M+H]+.
【０１４６】
４−［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−カルボニル）−アミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルの調製：
３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−カルボン酸（５５６mg、２．４５mmol、１．０当量）を、室温で、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０mL）中の４−アミノ−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（５００mg、２．４５mmol、１．０当量）の撹拌溶液、続いて、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（４２１mg、２．６９mmol、１．１当量）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミドハイドロクロライド（５５０mg、２．８１mmol、１．１５当量）、及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（９６２μL、５．５０mmol、２．２５当量）を加えた。室温で１５時間撹拌後、溶媒を蒸発させ、残渣を、ジクロロメタン（３×３０mL）及び水（３０mL）で抽出した。合わせた有機相を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶出液：シクロヘキサン：酢酸エチル：メタノール、１：３：０〜０／９／１、v/v/v）により精製して、４−［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−カルボニル）−アミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを、淡黄色の固形物（６２１mg、収率６２％）として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 10.66 (s, 1H), 8.27 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.42 (m, 3H), 3.96 (m, 3H), 3.51 (s, 2H), 2.90 (m, 2H), 1.76 (m, 2H), 1.40 (m, 11H).
MS m/z (+ESI): 392.3 [M+H]+, 414.3 [M+Na]+.
【０１４７】
３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−カルボン酸ピペリジン−４−イルアミドの調製：
トリフルオロ酢酸（１．７３mL、２２．２０mmol、１５．０当量）を、０℃で、ジクロロメタン（２０mL）中の４−［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−カルボニル）−アミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（６１０mg、１．４８mmol、１．０当量）の撹拌溶液に加えた。室温で２時間撹拌後、反応混合物を、ジクロロメタン（３×２０mL）及び水（２０mL）で抽出し、ｐＨを、１２に、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液の添加により、調節した。合わせた有機相を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−カルボン酸ピペリジン−４−イルアミドを、薄茶色の固形物（２４４mg、収率５１％）として得た。
MS m/z (+ESI): 292.3 [M+H]+.
【０１４８】
３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−カルボン酸［１−（６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−オキサ−５，９−ジアザ−フェナントレン−３−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−アミドの調製：
３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−カルボン酸ピペリジン−４−イルアミド（５６mg、０．１６mmol、１．０当量）を、室温で、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２mL）中の３−ブロモメチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−オキサ−５，９−ジアザ−フェナントレン（５０mg、０．１６mmol、１．０当量）の撹拌溶液、続いて、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３０μL、０．１７mmol、１．１当量）を加えた。８０℃で２４時間撹拌後、溶媒を取り除き、残渣を、ジクロロメタン（３×１０mL）及び水（１０mL）で抽出した。合わせた有機相を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、残渣を得て、これを、分取ＨＰＬＣにより精製して、３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−カルボン酸［１−（６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−オキサ−５，９−ジアザ−フェナントレン−３−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−アミドをオフホワイトの凍結乾燥粉末（３９mg、収率４７％）として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 10.66 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.26 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.44 (m, 3H), 7.07 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.40 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 4.01 (m, 4H), 3.77 (m, 1H), 3.51 (s, 2H), 3.26 (m, 1H), 2.87-3.02 (m, 2H), 2.73 (m, 1H), 2.37 (m, 3H), 1.97-2.13 (m, 2H), 1.79 (m, 2H), 1.62 (m, 2H).
MS m/z (+ESI): 520.6 [M+H]+.
【０１４９】
実施例１３：３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−カルボン酸［trans−４−（８−メトキシ−１，２−ジヒドロ−３−オキサ−５，９−ジアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−２−イルメチル）−シクロヘキシル］−アミド：
７−ベンジルオキシ−８−ブロモメチル−２−メトキシ−［１，５］ナフチリジンの調製：
三臭化リン（３２μL、０．３４mmol、２．０当量）を、室温で、ジクロロメタン（５mL）中の（３−ベンジルオキシ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−メタノール（５０mg、０．１７mmol、１．０当量）の撹拌溶液に加えた。室温で１時間撹拌後、反応混合物のｐＨを、７に、炭酸ナトリウム水溶液を加えることにより調節した。得られた溶液を、ジクロロメタン（３×１０mL）及び水（１０mL）で抽出した。合わせた有機相を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、７−ベンジルオキシ−８−ブロモメチル−２−メトキシ−［１，５］ナフチリジンを、白色の固形物（６２mg、収率９９％）として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 8.64 (s, 1H), 8.12 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.36-7.54 (m,  5H), 7.01 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.42 (s, 2H), 5.13 (s, 2H), 4.13 (s, 3H).
MS m/z (+ESI): 359.2, 361.3 [M+H]+.
【０１５０】
（３−ベンジルオキシ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イルメチル）−ホスホン酸ジエチルエステルの調製：
リン酸トリエチル（９６０μL、５．６０mmol、１０．０当量）を、室温で、トルエン（１mL）中の７−ベンジルオキシ−８−ブロモメチル−２−メトキシ−［１，５］ナフチリジン（２００mg、０．５６mmol、１．０当量）の撹拌溶液に加え、得られた混合物を、還流下で６時間加熱した。次に、溶媒を取り除き、残渣を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶出液：石油エーテル：酢酸エチル、１：１、v/v）により精製して、（３−ベンジルオキシ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イルメチル）−ホスホン酸ジエチルエステルを、黄色の油状物（１８０mg、収率７９％）として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.80 (s, 1H), 8.18 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.31-7.65 (m, 5H), 7.09 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 5.44 (s, 2H), 4.03 (s, 3H), 3.87 (q, J = 6.8 Hz, 4H), 3.77 (d, J = 22.4 Hz, 2H), 1.03 (t, J = 6.8 Hz, 6H).
MS m/z (+ESI): 417.0 [M+H]+.
【０１５１】
｛trans−４−［３−（３−ベンジルオキシ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−アリル］−シクロヘキシル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステルの調製：
水素化ナトリウム（８６mg、１．９１mmol、２．３当量）を、０℃で、テトラヒドロフラン（３０mL）中の（３−ベンジルオキシ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イルメチル）−ホスホン酸ジエチルエステル（３５０mg、０．８３mmol、１．０当量）の撹拌溶液に加え、得られた混合物を、０℃で１時間撹拌し、その後、テトラヒドロフラン（５mL）中の［trans−４−（２−オキソ−エチル）−シクロヘキシル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル（２００mg、０．８３mmol、１．０当量）の溶液を加えた。室温で１５時間撹拌後、反応混合物を、塩化アンモニウム水溶液（２０mL）でクエンチし、テトラヒドロフランを取り除き、得られた残渣を、酢酸エチル（３×５０mL）及び塩水（５０mL）で抽出した。合わせた有機相を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、残渣を得て、これを、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶出液：石油エーテル：酢酸エチル、１０：１〜６：１、v/v）により精製して、｛trans−４−［３−（３−ベンジルオキシ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−アリル］−シクロヘキシル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステルを白色の固形物（５４８mg、収率５５％）として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 8.62 (s, 1H), 8.17 (m, 1H), 7.00-7.47 (m, 8H), 5.32 (s, 2H), 4.37 (s, 1H), 4.08 (s, 3H), 3.37 (m, 1H), 1.81-2.25 (m, 6H), 1.25-1.44 (m, 10H), 1.03 (m, 4H).
MS m/z (+ESI): 504.2 [M+H]+.
【０１５２】
｛trans−４−［３−（３−ベンジルオキシ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロキシ−プロピル］−シクロヘキシル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステルの調製：
オスミウム酸カリウム（ＶＩ）二水和物（１８８mg、０．５１mmol、０．２５当量）を、室温で、アセトン（３５０mL）及び水（１５mL）中の｛trans−４−［３−（３−ベンジルオキシ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−アリル］−シクロヘキシル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステル（１．０３ｇ、２．０５mmol、１．０当量）び撹拌溶液、続いて、４−メチル−モルホリン−４−オキシド（７２０mg、６．１４mmol、３．０当量）を加えた。室温で１５時間撹拌後、アセトンを取り除き、得られた残渣を、酢酸エチル（３×３０mL）及び塩水（３０mL）で抽出した。合わせた有機相を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、｛trans−４−［３−（３−ベンジルオキシ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロキシ−プロピル］−シクロヘキシル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステル（１．０ｇ、収率９１％）を得て、これを、次の工程において直接用いた。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 8.67 (s, 1H), 8.30 (m, 1H), 7.29-7.43 (m, 5H), 7.06 (m, 1H), 5.28-5.43 (m, 3H), 4.31 (s, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.28 (m, 2H), 1.55-1.90 (m, 6H), 0.70-1.44 (m, 14H).
MS m/z (+ESI): 538.2 [M+H]+.
【０１５３】
｛trans−４−［５−（３−ベンジルオキシ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−２−オキソ−［１，３］ジオキソラン−４−イルメチル］−シクロヘキシル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステルの調製：
Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（２．５６ｇ、１５．８３mmol、５．０当量）を、室温で、トルエン（１５０mL）中の｛trans−４−［３−（３−ベンジルオキシ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロキシ−プロピル］−シクロヘキシル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステル（１．７０ｇ、３．１６mmol、１．０当量）の撹拌溶液に加えた。７０℃で２時間撹拌後、溶媒を取り除き、粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶出液：石油エーテル：酢酸エチル、５：１、v/v）により精製して、｛trans−４−［５−（３−ベンジルオキシ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−２−オキソ−［１，３］ジオキソールａｎ−４−イルメチル］−シクロヘキシル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステルを白色の固形物（１．７０ｇ、収率９６％）として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 8.70 (s, 1H), 8.17 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.36-7.45 (m, 5H), 7.04 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.23 (m, 1H,), 5.40 (s, 2H), 5.01 (m, 1H),  4.31 (s, 1H), 4.06 (s, 3H), 3.32 (m, 1H), 1.39-1.90 (m, 16H), 0.94-1.04 (m, 4H).
MS m/z (+ESI): 564.2 [M+H]+.
【０１５４】
｛trans−４−［２−ヒドロキシ−３−（３−ヒドロキシ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−プロピル］−シクロヘキシル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステルの調製：
１０％  パラジウム炭素（９７６mg、０．９１mmol、０．３当量）を、室温で、メタノール（２００mL）中の｛trans−４−［５−（３−ベンジルオキシ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−２−オキソ−［１，３］ジオキソラン−４−イルメチル］−シクロヘキシル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステル（１．７０ｇ、３．０２mmol、１．０当量）の撹拌溶液に、続いて、トリエチルアミン数滴を加えた。得られた混合物を、水素流（１bar）下、室温で、１時間撹拌した。次に、触媒を濾過により取り除き、溶液を濃縮して、｛trans−４−［２−ヒドロキシ−３−（３−ヒドロキシ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−プロピル］−シクロヘキシル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステルを白色の固形物（８９０mg、収率６８％）として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.42 (s, 1H), 8.08 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.60 (m, 1H),  4.07 (s, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.07-3.23 (m, 3H), 1.33-1.64 (m, 15H), 0.66-1.08 (m, 5H).
MS m/z (+ESI): 432.1 [M+H]+.
【０１５５】
［trans−４−（８−メトキシ−１，２−ジヒドロ−３−オキサ−５，９−ジアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−２−イルメチル）−シクロヘキシル］−カルバミン酸tert−ブチルエステルの調製：
アゾジカルボン酸ジエチル（６５０μL、４．１３mmol、２．０当量）を、０℃で、テトラヒドロフラン（１００mL）中の｛trans−４−［２−ヒドロキシ−３−（３−ヒドロキシ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−プロピル］−シクロヘキシル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステル（８９０mg、２．０６mmol、１．０当量）の撹拌溶液に、続いて、トリフェニルホスフィン（１．０８ｇ、４．１３mmol、２．０当量）を加えた。室温で１時間撹拌後、溶媒を取り除き、粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶出液：石油エーテル：酢酸エチル、５：１、v/v）により精製して、［trans−４−（８−メトキシ−１，２−ジヒドロ−３−オキサ−５，９−ジアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−２−イルメチル）−シクロヘキシル］−カルバミン酸tert−ブチルエステルを白色の固形物（４２０mg、収率４９％）として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.45 (s, 1H), 8.15 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.02 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 6.68 (m, 1H), 5.15 (m, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.06-3.67 (m, 3H), 0.99-1.87 (m, 20H).
MS m/z (+ESI): 414.3 [M+H]+.
【０１５６】
trans−４−（８−メトキシ−１，２−ジヒドロ−３−オキサ−５，９−ジアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−２−イルメチル）−シクロヘキシルアミンの調製：
トリフルオロ酢酸（８２１μL、１０．５６mmol、１５．０当量）を、０℃で、ジクロロメタン（１２mL）中の［trans−４−（８−メトキシ−１，２−ジヒドロ−３−オキサ−５，９−ジアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−２−イルメチル）−シクロヘキシル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル（３００mg、０．７０mmol、１．０当量）の撹拌溶液に加えた。室温で２時間撹拌後、反応混合物を、ジクロロメタン（３×１０mL）及び水（１０mL）で抽出し、ｐＨを、１２に、１Ｎ  水酸化ナトリウム水溶液の添加により調節した。合わせた有機相を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、trans−４−（８−メトキシ−１，２−ジヒドロ−３−オキサ−５，９−ジアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−２−イルメチル）−シクロヘキシルアミンを橙色の粘性油状物（１９０mg、収率８２％）として得た。
MS m/z (+ESI): 314.4 [M+H]+.
【０１５７】
３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−カルボン酸［trans−４−（８−メトキシ−１，２−ジヒドロ−３−オキサ−５，９−ジアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−２−イルメチル）−シクロヘキシル］−アミドの調製：
３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−カルボン酸（３１mg、０．１４mmol、１．０当量）を、室温で、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４mL）中のtrans−４−（８−メトキシ−１，２−ジヒドロ−３−オキサ−５，９−ジアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−２−イルメチル）−シクロヘキシルアミン（４７mg、０．１４mmol、１．０当量）の撹拌溶液に、続いて、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２４mg、０．１６mmol、１．１当量）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミドハイドロクロライド（３２mg、０．１６mmol、１．１５当量）、及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５６μL、０．３２mmol、２．２５当量）を加えた。室温で１５時間撹拌後、溶媒を蒸発させ、残渣を、ジクロロメタン（３×１０mL）及び水（１０mL）で抽出した。合わせた有機相を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得て、これを、分取ＨＰＬＣにより精製して、３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−カルボン酸［trans−４−（８−メトキシ−１，２−ジヒドロ−３−オキサ−５，９−ジアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−２−イルメチル）−シクロヘキシル］−アミドを白色の凍結乾燥粉末（１６mg、収率２１％）として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 10.67 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.23 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.44 (m, 3H), 7.06 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 5.21 (m, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.74 (m, 2H), 3.51 (s, 2H), 3.14 (dd, J = 7.9, 16.8 Hz, 1H), 1.80-2.00 (m, 5H), 1.66 (m, 1H), 1.57 (m, 1H), 1.39 (m, 2H), 1.13 (m, 2H).
MS m/z (+ESI): 505.5 [M+H]+.
【０１５８】
実施例１７：３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−カルボン酸［１−（６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−オキサ−９−アザ−フェナントレン−３−イルメチル）−ピペリジン−４−イルメチル］−アミド：
３−クロロ−２−オキソ−プロピオン酸の調製：
塩化チオニル（７９．０ｇ、５８５mmol、１．０３当量）中の２−オキソ−プロピオン酸（５０．０ｇ、５６８mmol、１．０当量）の溶液を、室温で、６０時間撹拌した。反応混合物を、真空下で乾燥させて、粗３−クロロ−２−オキソ−プロピオン酸を淡黄色の粘性油状物（６０．０ｇ、収率８６％）として得た。
【０１５９】
３−ヒドロキシ−６−メトキシキノリン−４−カルボン酸の調製：
３−クロロ−２−オキソ−プロピオン酸（１１．４６ｇ、９１．１０mmol、１．６１当量）を、室温で、水（６０mL）中の５−メトキシ−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン（１０．０ｇ、５６．４５mmol、１．０当量）及び水酸化カリウム（３０．５ｇ、５４３．６mmol、９．６当量）の撹拌溶液に少しずつ加えた。室温で６日間撹拌後、水（４mL）中の亜硫酸水素ナトリウム（２．３ｇ、２２．１０mmol、０．４当量）の溶液を加え、反応混合物を、濃塩酸（１２Ｎ、３０mL）を加えることにより酸性にした。得られた黄色の沈殿物を、濾過により回収し、続いて、飽和硫黄ジオキシド水溶液及び水で洗浄し、次に、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶出液：酢酸エチル：アセトニトリル：メタノール、７０：５：５、v/v/v）により精製して、３−ヒドロキシ−６−メトキシキノリン−４−カルボン酸を、薄茶色の固形物（２．６６ｇ、収率２１％）として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.55 (s, 1H), 7.84 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.20 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H).
MS m/z (-ESI): 217.9 [M-H]-.
【０１６０】
３−ヒドロキシ−６−メトキシキノリン−４−カルボン酸メチルエステルの調製：
濃硫酸（３６Ｎ、５０mL）を、室温で、メタノール（２５０mL）中の３−ヒドロキシ−６−メトキシキノリン−４−カルボン酸（１４．５ｇ、６６．１５mmol、１．０当量）の撹拌懸濁液に滴下し、得られた混合物を、６５℃で３６時間加熱した。次に、溶媒を蒸発させ、残渣を、０℃で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を滴下することでクエンチした。得られた沈殿物を、濾過により回収し、真空下で乾燥させて、３−ヒドロキシ−６−メトキシキノリン−４−カルボン酸メチルエステルをオフホワイトの粉末（１５．０ｇ、収率９７％）として得た。
1H-NMR (400 MHz, Acetone-d6) δ ppm: 8.56 (s, 1H), 8.00 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 2.4, 9.2 Hz, 1H), 4.16 (s, 3H), 3.95 (s, 3H).
MS m/z (+ESI): 234.0 [M+H]+.
【０１６１】
４−ヒドロキシメチル−６−メトキシ−キノリン−３−オールの調製：
テトラヒドロフラン（４０mL）中の３−ヒドロキシ−６−メトキシキノリン−４−カルボン酸メチルエステル（５ｇ、２１．４４mmol、１．０当量）の溶液を、テトラヒドロフラン（２００mL）中の水素化リチウムアルミニウム（１．６３ｇ、４２．８８mmol、２．０当量）の撹拌溶液に加えた。０℃で１時間撹拌後、反応混合物を、氷水（５mL）で慎重にクエンチした。室温で３０分間撹拌後、ｐＨを、６に、１Ｎ  塩酸水溶液を加えることにより調節し、得られた混合物を濾過し、濾液を濃縮して、４−ヒドロキシメチル−６−メトキシ−キノリン−３−オールを黄色の固形物（４ｇ、収率９０％）として得た。
1H-NMR (400 MHz, Acetone-d6) δ ppm: 8.40 (s, 1H), 7.81 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 2.4, 9.2 Hz, 1H), 5.27 (s, 2H), 3.92 (s, 3H).
MS m/z (+ESI): 206.2 [M+H]+.
【０１６２】
３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−カルボン酸［１−（６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−オキサ−９−アザ−フェナントレン−３−イルメチル）−ピペリジン−４−イルメチル］−アミドの調製：
標題化合物を、オフホワイトの凍結乾燥粉末として、スキーム１に従い、実施例１と同様に、３−ブロモメチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−オキサ−９−アザ−フェナントレン、４−アミノメチル−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル、及び３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−カルボン酸を出発材料として用いて調製した。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 10.67 (2s, 1H), 8.43 (m, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.83 (dd, J = 0.9, 9.1 Hz, 1H), 7.37-7.47 (m, 3H), 7.21 (m, 1H), 7.13 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 4.35 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 3.94 (m, 4H), 3.51 (2s, 2H), 3.20 (m, 2H), 3.10 (m, 1H), 2.60-2.82 (m, 3H), 2.36 (m, 3H), 1.83-2.08 (m, 3H), 1.68 (m, 2H), 1.45 (m, 1H), 1.02 (m, 1H).
MS m/z (+ESI): 533.2 [M+H]+.
【０１６３】
実施例１８：６−｛［trans−４−（８−メトキシ−１，２−ジヒドロ−３−オキサ−５，９−ジアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−２−イルメチル）−シクロヘキシルアミノ］−メチル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン：
３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−カルバルデヒド（２７mg、０．１４mmol、１．０当量）を、室温で、１，２−ジクロロエタン（４mL）及びメタノール（１mL）中ののtrans−４−（８−メトキシ−１，２−ジヒドロ−３−オキサ−５，９−ジアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−２−イルメチル）−シクロヘキシルアミン（４７mg、０．１４mmol、１．０当量）の撹拌溶液に、続いて、酢酸（１１μL、０．１９mmol、１．３当量）及びシアノホウ水素化ナトリウム（１１mg、０．１６mmol、１．１５当量）を加えた。室温で５時間撹拌後、反応混合物を、ジクロロメタン（３×１０mL）及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０mL）で抽出した。合わせた有機相を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、残渣を得て、これを、分取ＨＰＬＣにより精製して、６−｛［trans−４−（８−メトキシ−１，２−ジヒドロ−３−オキサ−５，９−ジアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−２−イルメチル）−シクロヘキシルアミノ］−メチル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オンを、白色の凍結乾燥粉末（１３mg、収率１８％）として得た。
MS m/z (+ESI): 475.2 [M+H]+.
【０１６４】
実施例２０：３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−カルボン酸［１−（６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−オキサ−９−アザ−フェナントレン−３−イルメチル）−５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−アミド：
１−（６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−オキサ−９−アザ−フェナントレン−３−イルメチル）−４−［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−カルボニル）−アミノ］−ピロリジン−２−カルボン酸の調製：
水酸化リチウム一水和物（５．５mg、０．１３mmol、１．５当量）を、室温で、テトラヒドロフラン（２mL）及び水（１mL）中の１−（６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−オキサ−９−アザ−フェナントレン−３−イルメチル）−４−［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−カルボニル）−アミノ］−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル（７０mg、０．０９mmol、１．０当量）の撹拌溶液に加えた。室温で１時間撹拌後、反応混合物を、濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製して、１−（６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−オキサ−９−アザ−フェナントレン−３−イルメチル）−４−［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−カルボニル）−アミノ］−ピロリジン−２−カルボン酸を白色の凍結乾燥粉末（１４mg、収率２８％）として得た。
MS m/z (+ESI): 549.2 [M+H]+.
【０１６５】
３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−カルボン酸［１−（６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−オキサ−９−アザ−フェナントレン−３−イルメチル）−５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−アミドの調製：
モルホリン（２μL、０．０２４mmol、１．０当量）を、室温で、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２mL）中の１−（６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−オキサ−９−アザ−フェナントレン−３−イルメチル）−４−［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−カルボニル）−アミノ］−ピロリジン−２−カルボン酸（１４mg、０．０２４mmol、１．０当量）の撹拌溶液に、続いて、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（４mg、０．０２７mmol、１．１当量）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミドハイドロクロライド（５mg、０．０２８mmol、１．１５当量）、及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１３μL、０．０７３mmol、３．０当量）を加えた。室温で１５時間撹拌後、溶媒を蒸発させ、残渣を、ジクロロメタン（３×５mL）及び水（５mL）で抽出した。合わせた有機相を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得て、これを、分取ＨＰＬＣにより精製して、３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−カルボン酸［１−（６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−オキサ−９−アザ−フェナントレン−３−イルメチル）−５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−アミドを白色の凍結乾燥粉末（１２mg、収率７６％）として得た。
MS m/z (+ESI): 618.2 [M+H]+.
【０１６６】
実施例３１：３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−カルボン酸［１−（６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−オキサ−９−アザ−フェナントレン−３−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−アミド：
６−メトキシ−３−（４−ニトロ−ピラゾール−１−イルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−オキサ−９−アザ−フェナントレンの調製：
４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（１１８mg、１．０２mmol、１．０当量）を、室温で、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１２mL）中の３−ブロモメチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−オキサ−９−アザ−フェナントレン（３５０mg、１．０２mmol、１．０当量）の撹拌溶液に、続いて、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１９６μL、１．１２mmol、１．１当量）を加えた。８０℃で２４時間撹拌後、溶媒を取り除き、残渣を、ジクロロメタン（３×２０mL）及び水（２０mL）で抽出した。合わせた有機相を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、残渣を得て、これを、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶出液：シクロヘキサン：酢酸エチル、１：１〜０：１、v/v）により精製して、６−メトキシ−３−（４−ニトロ−ピラゾール−１−イルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−オキサ−９−アザ−フェナントレンを淡黄色の粘性油状物（２２２mg、収率６１％）として得た。
MS m/z (+ESI): 341.3 [M+H]+.
【０１６７】
１−（６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−オキサ−９−アザ−フェナントレン−３−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミンの調製：
１０％  パラジウム炭素（１３mg、０．１２mmol、０．２当量）を、室温で、酢酸エチル（４mL）中の６−メトキシ−３−（４−ニトロ−ピラゾール−１−イルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−オキサ−９−アザ−フェナントレン（２２０mg、０．６１mmol、１．０当量）の撹拌溶液に加えた。得られた混合物を、水素流（４bar）下、室温で、１時間撹拌した。次に、触媒を濾過により取り除き、溶液を濃縮して、１−（６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−オキサ−９−アザ−フェナントレン−３−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミンを茶色の粘性油状物（２１０mg、収率９９％）として得た。
MS m/z (+ESI): 311.3 [M+H]+.
【０１６８】
３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−カルボン酸［１−（６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−オキサ−９−アザ−フェナントレン−３−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−アミドの調製：
標題化合物を、オフホワイトの凍結乾燥粉末として、スキーム２に従い、実施例１と同様に、１−（６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−オキサ−９−アザ−フェナントレン−３−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミン及び３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−カルボン酸を出発材料として用いて、調製した。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 10.77 (s, 1H), 10.48 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.86 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 0.5 Hz, 1H), 7.55 (m, 3H), 7.24 (dd, J = 2.7, 9.1 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 4.27 (m, 3H), 3.97 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.55 (s, 2H), 3.17 (m, 1H), 2.81 (m, 2H).
MS m/z (+ESI): 502.2 [M+H]+.
【０１６９】
実施例３４：６−｛［１−（６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−オキサ−９−アザ−フェナントレン−３−イルメチル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−メチル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン：
［１−（６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−オキサ−９−アザ−フェナントレン−３−イルメチル）−ピペリジン−４−イル−カルバミン酸tert−ブチルエステルの調製：
ピペリジン−４−イル−カルバミン酸tert−ブチルエステル（３０１mg、１．４６mmol、１．０当量）を、室温で、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５mL）中の３−ブロモメチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−オキサ−５，９−ジアザ−フェナントレン（５００mg、１．４６mmol、１．０当量）の撹拌溶液に、続いて、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２８１μL、１．６１mmol、１．１当量）を加えた。８０℃で２４時間撹拌後、溶媒を取り除き、残渣を、ジクロロメタン（３×３０mL）及び水（３０mL）で抽出した。合わせた有機相を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、残渣を得て、これを、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶出液：シクロヘキサン：酢酸エチル：メタノール、１：３：０〜０：１：０〜０：９：１、v/v/v）により精製して、［１−（６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−オキサ−９−アザ−フェナントレン−３−イルメチル）−ピペリジン−４−イル−カルバミン酸tert−ブチルエステルを茶色の粘性油状物（５４４mg、収率７４％）として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.33 (s, 1H), 7.83 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 2.7, 9.1 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.33 (m, 1H), 3.95 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.26 (m, 1H), 3.11 (m, 1H), 2.75-2.90 (m, 2H), 2.67 (m, 1H), 2.37 (m, 3H), 1.85-2.10 (m, 2H), 1.71 (m, 2H), 1.45 (m, 2H), 1.39 (s, 9H).
MS m/z (+ESI): 428.4 [M+H]+.
【０１７０】
１−（６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−オキサ−９−アザ−フェナントレン−３−イルメチル）−ピペリジン−４−イルアミンの調製：
トリフルオロ酢酸（１．２５mL、１６．１０mmol、１５．０当量）を、０℃で、ジクロロメタン（１５mL）中の［１−（６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−オキサ−９−アザ−フェナントレン−３−イルメチル）−ピペリジン−４−イル−カルバミン酸tert−ブチルエステル（５４０mg、１．０７mmol、１．０当量）の撹拌溶液に加えた。室温で２時間撹拌後、反応混合物を、ジクロロメタン（３×２０mL）及び水（２０mL）で抽出し、ｐＨを、１２に、１Ｎ  水酸化ナトリウム水溶液の添加により、調節した。合わせた有機相を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、１−（６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−オキサ−９−アザ−フェナントレン−３−イルメチル）−ピペリジン−４−イルアミンを橙色の粘性油状物（４００mg、収率９７％）として得た。
MS m/z (+ESI): 328.3 [M+H]+.
【０１７１】
６−｛［１−（６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−オキサ−９−アザ−フェナントレン−３−イルメチル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−メチル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オンの調製：
標題化合物を、オフホワイトの凍結乾燥粉末として、スキーム１に従い、実施例１８と同様に、１−（６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−オキサ−９−アザ−フェナントレン−３−イルメチル）−ピペリジン−４−イルアミン及び３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−カルバルデヒドを出発材料として用いて調製した。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 10.53 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.84 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.23 (m, 2H), 7.13 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.98 (m, 2H), 4.34 (m, 1H), 3.95 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.71 (s, 2H), 3.44 (s, 2H), 3.11 (m, 1H), 2.78-2.95 (m, 2H), 2.67 (m, 1H), 2.37 (m, 4H), 1.80-2.05 (m, 4H), 1.36 (m, 2H). 
MS m/z (+ESI): 505.2 [M+H]+.
【０１７２】
実施例３６：３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−カルボン酸［trans−４−（６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−オキサ−９−アザ−フェナントレン−３−イルメチル）−シクロヘキシル］−アミド：
［trans−４−（６−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−１−オキサ−９−アザ−フェナントレン−３−イルメチル）−シクロヘキシル］−カルバミン酸tert−ブチルエステルの調製：
Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロフォスフェート（１．０４ｇ、２．７３mmol、１．５当量）を、室温で、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０mL）中の３−（trans−４−tert−ブトキシカルボニルアミノ−シクロヘキシル）−プロピオン酸（４９４mg、１．８２mmol、１．０当量）、及び３−ヒドロキシ−６−メトキシ−キノリン−４−カルバルデヒド（３７０mg、１．８２mmol、１．０当量）の撹拌溶液に、続いて、１，８−ジアザビシクロウンデカ−７−エン（８１７μL、５．４６mmol、３．０当量）を加えた。５０℃で４時間撹拌後、溶媒を蒸発させ、残渣を、酢酸エチル（３×３０mL）及び水（３０mL）で抽出した。合わせた有機相を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得て、これを、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶出液：石油エーテル：酢酸エチル、５：１〜２：１、v/v）により精製して、［trans−４−（６−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−１−オキサ−９−アザ−フェナントレン−３−イルメチル）−シクロヘキシル］−カルバミン酸tert−ブチルエステルを黄色の固形物（２７０mg、収率３４％）として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.80 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 7.97 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 2.0 , 9.2 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.16 (m, 1H), 2.51 (m, 2H), 1.66-1.76 (m, 5H), 1.34 (s, 9H), 1.02-1.17 (m, 4H).
MS m/z (+ESI): 439.2 [M+H]+.
【０１７３】
｛trans−４−［３−ヒドロキシ−２−（３−ヒドロキシ−６−メトキシ−キノリン−４−イルメチル）−プロピル］−シクロヘキシル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステルの調製：
水素化ホウ素ナトリウム（８６mg、２．２８mmol、１０．０当量）を、０℃で、メタノール（１０mL）中の［trans−４−（６−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−１−オキサ−９−アザ−フェナントレン−３−イルメチル）−シクロヘキシル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル（１００mg、０．２３mmol、１．０当量）の撹拌懸濁液に加えた。室温で、８時間撹拌後、反応混合物を、塩化アンモニウム水溶液（１０mL）でクエンチし、メタノールを取り除き、得られた残渣を、酢酸エチル（３×２０mL）及び塩水（２０mL）で抽出した。合わせた有機相を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得て、これを、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶出液：石油エーテル：酢酸エチル、２：１、v/v）により精製して、｛trans−４−［３−ヒドロキシ−２−（３−ヒドロキシ−６−メトキシ−キノリン−４−イルメチル）−プロピル］−シクロヘキシル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステルを、白色の固形物（６０mg、収率５９％）として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.86 (br, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.75 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.11 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.58 (br, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.24 (m, 2H), 3.07 (m, 1H), 2.81-2.96 (2m, 2H), 0.68-1.87 (m, 12H), 1.34 (s, 9H). 
MS m/z (+ESI): 445.2 [M+H]+.
【０１７４】
［trans−４−（６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−オキサ−９−アザ−フェナントレン−３−イルメチル）−シクロヘキシル］−カルバミン酸tert−ブチルエステルの調製：
アゾジカルボン酸ジエチル（４５５μL、２．９０mmol、３．０当量）を、０℃で、テトラヒドロフラン（１００mL）中の｛trans−４−［３−ヒドロキシ−２−（３−ヒドロキシ−６−メトキシ−キノリン−４−イルメチル）−プロピル］−シクロヘキシル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステル（４３０mg、０．９７mmol、１．０当量）の撹拌溶液に、続いて、トリフェニルホスフィン（７６１mg、２．９０mmol、３．０当量）を加えた。室温で２時間撹拌後、溶媒を取り除き、粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶出液：石油エーテル：酢酸エチル、５：１、v/v）により精製して、［trans−４−（６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−オキサ−９−アザ−フェナントレン−３−イルメチル）−シクロヘキシル］−カルバミン酸tert−ブチルエステルをオフホワイトの固形物（２４７mg、収率６０％）として得た。
MS m/z (+ESI): 427.2 [M+H]+.
【０１７５】
３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−カルボン酸［trans−４−（６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−オキサ−９−アザ−フェナントレン−３−イルメチル）−シクロヘキシル］−アミドの調製：
標題化合物を、白色の凍結乾燥粉末として、スキーム４に従い、実施例１と同様に、［trans−４−（６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−オキサ−９−アザ−フェナントレン−３−イルメチル）−シクロヘキシル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル及び３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−カルボン酸を出発材料として用いて調製した。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 10.80 (br, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.14 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 2.1, 8.4 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.21 (m, 2H), 6.99 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.64 (s, 2H), 4.33 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.85 (m, 1H), 3.66 (m, 1H), 3.19 (m, 1H), 2.60 (m, 1H), 2.23 (m, 1H), 1.86 (m, 4H), 1.51 (m, 1H), 1.27-1.47 (m, 4H), 1.05 (m, 2H).
MS m/z (+ESI): 502.2 [M+H]+.
【０１７６】
実施例３９：３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−カルボン酸［１−（８−メトキシ−２，３−ジヒドロ−フロ［３，２−ｃ］キノリン−２−イルメチル）−アゼチジン−３−イル］−アミド：
４−アリルオキシ−６−メトキシ−キノリンの調製：
ナトリウム（１．２２ｇ、５２．９mmol、２．１当量）を、０℃で、アリルアルコール（１１７．１ｇ、２０１．６mmol、８０．０当量）の撹拌溶液に滴下した。０℃で３０分間撹拌後、４−ブロモ−６−メトキシ−キノリン（６．０ｇ、２５．２mmol、１．０当量）を、反応混合物に加え、これを還流下で５時間加熱した。次に、反応混合物を、室温まで冷却し、濾過した。濾液を、減圧下で蒸発させて、残渣を得て、これを、酢酸エチル（３×１００mL）及び水（１００mL）で抽出した。合わせた有機相を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得て、これを、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶出液：ジクロロメタン：メタノール、６０：１、v/v）により精製して、４−アリルオキシ−６−メトキシ−キノリンを白色の固形物（４．０ｇ、収率７４％）として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.55 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 2.4, 9.2 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.15 (m, 1H), 5.51 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 5.34 (d, J=10.4 Hz, 1H), 4.83 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 3.87 (s, 3H). 
MS m/z (+ESI): 216.1 [M+H]+.
【０１７７】
３−アリル−６−メトキシ−キノリン−４−オールの調製：
ジフェニルオキシド（８０mL）中の４−アリルオキシ−６−メトキシ−キノリン（４．０ｇ、１８．６mmol、１．０当量）の溶液を、１８０℃で１時間加熱した。次に、反応混合物を室温まで冷却し、その後、石油エーテル（１００mL）を加えた。得られた懸濁液を濾過して、３−アリル−６−メトキシ−キノリン−４−オールを、ライトグレーの固形物（１．３ｇ、収率３２％）として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 11.64 (s, 1H), 7.71 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.49 (m, 2H), 7.24 (m, 1H), 5.96 (m, 1H), 5.02 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.18 (d, J = 6.4Hz, 2H).
MS m/z (+ESI): 216.1 [M+H]+.
【０１７８】
２−ブロモメチル−８−メトキシ−２，３−ジヒドロ−フロ［３，２−ｃ］キノリンの調製：
Ｎ−ブロモスクシンイミド（１．１９ｇ、６．６９mmol、１．２当量）を、１０℃で、ジクロロメタン（１２０mL）中の３−アリル−６−メトキシ−キノリン−４−オール（１．２０ｇ、５．５７mmol、１．０当量）の撹拌溶液に加え、得られた混合物を、１０℃で、１時間撹拌した。次に、反応混合物を、水（５０mL）及び塩水（２０mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得て、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶出液：ジクロロメタン：メタノール、８０：１、v/v）により精製して、２−ブロモメチル−８−メトキシ−２，３−ジヒドロ−フロ［３，２−ｃ］キノリンを淡黄色の固形物（１．２ｇ、収率７３％）として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.55 (s, 1H), 7.93 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.30 (dd,  J = 2.8, 9.6 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.30 (dd, J = 4.8, 10.0 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.62-3.74 (m, 2H), 3.01-3.60 (m, 2H).
MS m/z (+ESI): 294.0, 296.0 [M+H]+.
【０１７９】
３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−カルボン酸［１−（８−メトキシ−２，３−ジヒドロ−フロ［３，２−ｃ］キノリン−２−イルメチル）−アゼチジン−３−イル］−アミドの調製：
標題化合物を、白色の凍結乾燥粉末として、スキーム１に従い、実施例１と同様に、２−ブロモメチル−８−メトキシ−２，３−ジヒドロ−フロ［３，２−ｃ］キノリン、３−アミノ−アゼチジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル、及び３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−カルボン酸を出発材料として用いて調製した。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 10.68 (s, 1H), 8.75 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.86 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.45 (m, 3H), 7.34 (dd, J = 2.9, 9.3 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 2.8, 9.1 Hz, 1H), 5.16 (m, 1H), 4.46 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.76 (m, 1H), 3.44-3.56 (m, 4H), 3.14-3.24 (m, 3H), 2.86 (m, 2H).
MS m/z (+ESI): 477.1 [M+H]+.
【０１８０】
実施例４５：３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−カルボン酸［１−（５−フルオロ−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−オキサ−９−アザ−フェナントレン−３−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−アミド：
３−クロロ−６−メトキシ−キノリン−４−カルバルデヒドの調製：
ｎ−ブチルリチウム（テトラヒドロフラン中の１．６Ｍ、０．４６mL、０．７３mmol、１．０当量）の溶液を、−７８℃で、テトラヒドロフラン（１０mL）中の４−ブロモ−３−クロロ−６−メトキシ−キノリン（２００mg、０．７３mmol、１．０当量）の撹拌溶液に加えた。−７８℃で２時間撹拌後、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．３mL）を加え、反応混合物を、６０℃で２時間撹拌した。次に、溶媒を蒸発させ、残渣を、酢酸エチル（３×１０mL）及び水（１０mL）で抽出した。合わせた有機相を、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得て、これを、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶出液：石油エーテル：酢酸エチル、５：１、v/v）により精製して、３−クロロ−６−メトキシ−キノリン−４−カルバルデヒドを淡黄色の固形物（７８mg、収率４８％）として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 10.69 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.00 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H).
MS m/z (+ESI): 222.1 [M+H]+.
【０１８１】
３−クロロ−５−フルオロ−６−メトキシ−キノリン−４−カルバルデヒドの調製：
セレクトフルオル（２．４ｇ、６．７７mmol、１．５当量）を、１０℃で、アセトニトリル（５０mL）中の３−クロロ−６−メトキシ−キノリン−４−カルバルデヒド（１．０ｇ、４．５mmol、１．０当量）の撹拌溶液に加えた。１０℃で２４時間撹拌後、反応混合物を、酢酸エチル（３×１００mL）及び塩水（５０mL）で抽出した。合わせた有機相を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得て、これを、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶出液：石油エーテル：酢酸エチル、１０：１〜５：１、v/v）により精製して、３−クロロ−５−フルオロ−６−メトキシ−キノリン−４−カルバルデヒドを黄色の固形物（６２０mg、収率５７％）として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 10.66 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.01 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.92 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 4.02 (s, 3H).
MS m/z (+ESI): 240.1 [M+H]+.
【０１８２】
５−フルオロ−３−ヒドロキシ−６−メトキシ−キノリン−４−カルバルデヒドの調製：
トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（４０mg、０．０４mmol、０．０２当量）を、室温で、ジオキサン（６mL）中の３−クロロ−５−フルオロ−６−メトキシ−キノリン−４−カルバルデヒド（５００mg、２．１０mmol、１．０当量）の撹拌溶液に、続いて、２−ジシクロヘキシルフォスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（１００mg、０．２１mmol、０．１当量）及び１．６Ｍ  水酸化カリウム水溶液（２mL）を加えた。反応混合物を、マイクロ波により１２５℃で１５分間照射し、次に、水（１０mL）を加え、得られた混合物を２．０Ｎ  塩酸水溶液で中和し、酢酸エチル（３×１０mL）で抽出した。合わせた有機相を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得て、これを、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶出液：石油エーテル：酢酸エチル、５：１、v/v）により精製して、５−フルオロ−３−ヒドロキシ−６−メトキシ−キノリン−４−カルバルデヒドを淡黄色の固形物（１６８mg、収率３６％）として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 13.12 (s, 1H), 10.93 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.66 (s, 1H), 7.93 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.38 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 4.07 (s, 3H).
MS m/z (+ESI): 222.1 [M+H]+.
【０１８３】
３−ブロモメチル−５−フルオロ−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−オキサ−９−アザ−フェナントレンの調製：
標題化合物を、白色の固形物として、実施例１に記載の手法に従い、５−フルオロ−３−ヒドロキシ−６−メトキシ−キノリン−４−カルバルデヒドから調製した。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 8.41 (s, 1H), 7.80 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.32 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 4.42 (dd, J = 7.6, 10.8 Hz, 1H), 4.13 (dd, J = 7.6, 10.8 Hz, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.45-3.55 (m, 3H), 3.16-3.23 (m, 1H), 2.53 (m, 1H).
MS m/z (+ESI): 326.1, 328.1 [M+H]+.
【０１８４】
３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−カルボン酸［１−（５−フルオロ−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−オキサ−９−アザ−フェナントレン−３−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−アミドの調製：
標題化合物を、白色の凍結乾燥粉末として、スキーム１に従い、実施例１と同様に、３−ブロモメチル−５−フルオロ−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−オキサ−９−アザ−フェナントレン、４−アミノ−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル、及び３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−カルボン酸を出発材料として用いて調製した。
ＭＳｍ／ｚ（＋ＥＳＩ）：５３７．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１８５】
実施例４９：３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−カルボン酸［１−（６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−チア−９−アザ−フェナントレン−３−イルメチル）−アゼチジン−３−イル］−アミド：
３−ブロモメチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−チア−９−アザ−フェナントレンの調製：
標題化合物を、淡黄色の固形物として、実施例１に記載の手法に従い、６−メトキシ−２Ｈ−１−チア−９−アザ−フェナントレン−３−カルボン酸エチルエステルから調製した（国際公開公報第２０１１０７３３７８Ａ１号に記載の調製）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.38 (s, 1H), 7.83 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 9.2 Hz , 1H), 7.18 (s, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.79 (m, 1H),3.68 (m, 1H), 3.24-3.41 (m, 2H), 3.01 (m, 1H), 2.91 (m, 1H), 2.48 (m, 1H). 
MS m/z (+ESI): 324.2, 326.2 [M+H]+.
【０１８６】
３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−カルボン酸［１−（６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−チア−９−アザ−フェナントレン−３−イルメチル）−アゼチジン−３−イル］−アミドの調製：
標題化合物を、オフホワイトの凍結乾燥粉末として、スキーム１に従い、実施例１と同様に、３−ブロモメチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−チア−９−アザ−フェナントレン、３−アミノ−アゼチジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル、及び３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−カルボン酸を出発材料として用いて調製した。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 10.69 (br, 1H), 8.79 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.85 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.46 (m, 3H), 7.30 (dd, J = 1.9, 9.0 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 4.49 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.66 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.52 (s, 2H), 3.25 (m, 2H), 3.06 (m, 2H), 2.78-2.95 (m, 2H), 2.60 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 2.18 (m, 1H).
MS m/z (+ESI): 507.1 [M+H]+.
【０１８７】
実施例５１：３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−カルボン酸［５−ヒドロキシメチル−１−（６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−チア−９−アザ−フェナントレン−３−イルメチル）−ピロリジン−３−イル］−アミド：
１−（６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−チア−９−アザ−フェナントレン−３−イルメチル）−４−［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−カルボニル）−アミノ］−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステルの調製：
標題化合物を、橙色の粘性油状物として、スキーム１に続いて、実施例１と同様に、３−ブロモメチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−チア−９−アザ−フェナントレン、４−アミノ−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル２−メチルエステル、及び３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−カルボン酸を出発材料として用いて調製した。
MS m/z (+ESI): 579.4 [M+H]+.
【０１８８】
３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−カルボン酸［５−ヒドロキシメチル−１−（６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−チア−９−アザ−フェナントレン−３−イルメチル）−ピロリジン−３−イル］−アミドの調製：
水素化リチウムアルミニウム（テトラヒドロフラン中の２．０Ｍ溶液、８５μL、０．１７mmol、１．１当量）を、室温で、テトラヒドロフラン（５mL）中の１−（６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−チア−９−アザ−フェナントレン−３−イルメチル）−４−［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−カルボニル）−アミノ］−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル（１１０mg、０．１５mmol、１．０当量）の撹拌溶液に慎重に加えた。室温で１時間撹拌後、反応混合物を、氷水（５mL）で慎重にクエンチし、ジクロロメタン（３×１０mL）及び水（１０mL）で抽出した。合わせた有機相を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得て、これを、分取ＨＰＬＣにより精製して、３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−カルボン酸［５−ヒドロキシメチル−１−（６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−チア−９−アザ−フェナントレン−３−イルメチル）−ピロリジン−３−イル］−アミドをオフホワイトの凍結乾燥粉末（１４mg、収率１６％）として得た。
MS m/z (+ESI): 551.2 [M+H]+.
【０１８９】
実施例５４：３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−カルボン酸［１−（８−メトキシ−１，２−ジヒドロ−３−オキサ−５，９−ジアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−２−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−アミド：
８−アリル−７−クロロ−２−メトキシ−［１，５］ナフチリジンの調製：
アリルトリブチルスタンナン（７．３ｇ、２１．９mmol、１．２当量）を、室温で、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００mL）中の８−ブロモ−７−クロロ−２−メトキシ−［１，５］ナフチリジン（５．０ｇ、１８．３mmol、１．０当量）の撹拌溶液に、続いて、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．６３ｇ、０．５５mmol、０．０３当量）及び塩化リチウム（２．９ｇ、６７．６mmol、３．７当量）を得た。１０５℃で１時間撹拌後、反応混合物を、室温まで冷却し、デカライトを通して濾過した。濾液を濃縮して、粗生成物を得て、これを、酢酸エチル（３×１００mL）及び１０％水酸化アンモニウム水溶液（１００mL）で抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得て、これを、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶出液：石油エーテル：酢酸エチル、３０：１、v/v）により精製して、８−アリル−７−クロロ−２−メトキシ−［１，５］ナフチリジンを無色の油状物（２．５ｇ、収率５８％）として得た。
MS m/z (+ESI): 235.1 [M+H]+.
【０１９０】
３−（３−クロロ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−プロパン−１，２−ジオールの調製：
Ｎ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド（０．７６ｇ、６４．０mmol、１．５当量）を、室温で、ジクロロメタン（４０mL）及び水（４mL）中の８−アリル−７−クロロ−２−メトキシ−［１，５］ナフチリジン（１．０ｇ、４．２６mmol、１．０当量）の撹拌溶液に、続いて、カリウムオスミウム（ＶＩ）オキシド二水和物（８０mg、０．２３mmol、０．０５当量）に加えた。室温で１６時間撹拌後、反応混合物を、ジクロロメタン（３×２０mL）及び飽和硫酸ナトリウム水溶液（２０mL）で抽出した。合わせた有機相を、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得て、これを、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶出液：ジクロロメタン：メタノール、４０：１、v/v）により精製して、３−（３−クロロ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−プロパン−１，２−ジオールを淡黄色の固形物（１．１ｇ、収率９６％）として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 8.69 (s, 1H), 8.20 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.10-4.16 (m, 1H), 4.08 (s, 3H), 3.60-3.71 (m, 2H), 3.46-3.56 (m, 2H).
MS m/z (+ESI): 269.1 [M+H]+.
【０１９１】
１−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−３−（３−クロロ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−プロパン−２−オールの調製：
イミダゾール（７６０mg、１１．２mmol、３．０当量）を、室温で、ジクロロメタン（１５０mL）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０mL）中の３−（３−クロロ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−プロパン−１，２−ジオール（１．０ｇ、３．７mmol、１．０当量）の撹拌溶液に、続いて、tert−ブチルジメチルシリルクロリド（１．７ｇ、１１．２mmol、３．０当量）及び４−ジメチルアミノピリジン（２９６mg、２．４mmol、０．６５当量）を加えた。室温で１時間撹拌後、反応混合物を、ジクロロメタン（３×１００mL）及び水（１００mL）で抽出した。合わせた有機相を、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得て、これを、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶出液：石油エーテル：酢酸エチル、１０：１、v/v）により精製して、１−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−３−（３−クロロ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−プロパン−２−オールを白色の固形物（０．９ｇ、収率６３％）として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.71 (s, 1H), 8.24 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.75 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.08 (m, 1H), 4.06 (s, 3H), 3.61 (m, 1H), 3.51 (m, 2H), 2.48-3.27 (m, 1H), 0.74 (s, 9H), -0.03 (s, 3H), -0.09 (s, 3H).
MS m/z (+ESI): 383.2 [M+H]+.
【０１９２】
２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−８−メトキシ−１，２−ジヒドロ−３−オキサ−５，９−ジアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレンの調製：
炭酸セシウム（１．４ｇ、４．２mmol、２．０当量）を、室温で、ジオキサン（２５mL）中の１−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−３−（３−クロロ−６−メトキシ−［１，５］ナフチリジン−４−イル）−プロパン−２−オール（０．８ｇ、２．１mmol、１．０当量）の撹拌溶液に、続いて、酢酸パラジウム（ＩＩ）（９４mg、０．４２mmol、０．２当量）及びラセミ−２−ジ−tert−ブチルフォスフィノ−１，１’−ビナフチル（１７５mg、０．４２mmol、０．２当量）を加えた。１０５℃で３時間撹拌後、反応混合物を、室温まで冷却し、デカライトを通して濾過した。濾液を、濃縮し、残渣を、酢酸エチル（３×３０mL）及び水（３０mL）で抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得て、これを、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶出液：石油エーテル：酢酸エチル、１０：１、v/v）により精製して、２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−８−メトキシ−１，２−ジヒドロ−３−オキサ−５，９−ジアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレンを白色の固形物（６００mg、収率８３％）として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.43 (s, 1H), 8.13 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 5.12 (m, 1H), 3.96 (s, 3), 3.90 (m, 1H), 3.80 (m, 1H), 3.49-3.77 (m, 1H), 3.28 (m, 1H), 0.69 (s, 9H), 0.02 (s, 3H), -0.05 (s, 3H).
MS m/z (+ESI): 347.2 [M+H]+.
【０１９３】
（８−メトキシ−１，２−ジヒドロ−３−オキサ−５，９−ジアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−２−イル）−メタノールの調製：
２．０Ｎ  塩酸水溶液（５mL）を、室温で、メタノール（２０mL）中の２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−８−メトキシ−１，２−ジヒドロ−３−オキサ−５，９−ジアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン（６００mg、１．７mmol、１．０当量）の撹拌溶液に加えた。室温で２時間撹拌後、溶媒を取り除き、残渣を、ジクロロメタン（３×３０mL）及び水（３０mL）で抽出し、ｐＨを、８に、飽和炭酸ナトリウム水溶液を加えることにより調節した。合わせた有機相を、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、（８−メトキシ−１，２−ジヒドロ−３−オキサ−５，９−ジアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−２−イル）−メタノールをオフホワイトの固形物（４００mg、収率９９％）として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.44 (s, 1H), 8.15 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 5.08 (m, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.70 (m, 1H), 3.62 (m, 1H), 3.52 (m, 1H), 2.48-3.12 (m, 1H).
MS m/z (+ESI): 233.2 [M+H]+.
【０１９４】
２−ブロモメチル−８−メトキシ−１，２−ジヒドロ−３−オキサ−５，９−ジアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレンの調製：
標題化合物を、オフホワイトの固形物として、実施例１に記載の手法に従い、（８−メトキシ−１，２−ジヒドロ−３−オキサ−５，９−ジアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−２−イル）−メタノールから調製した。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 8.46 (s, 1H), 8.14 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 5.28 (m, 1H), 4.06 (s, 3H), 3.68-3.78 (m, 2H), 3.62 (m, 1H), 3.50 (m, 1H). 
MS m/z (+ESI): 295.0, 297.0 [M+H]+.
【０１９５】
３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−カルボン酸［１−（８−メトキシ−１，２−ジヒドロ−３−オキサ−５，９−ジアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−２−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−アミドの調製：
標題化合物を、白色の凍結乾燥粉末として、スキーム１に従い、実施例１と同様に、２−ブロモメチル−８−メトキシ−１，２−ジヒドロ−３−オキサ−５，９−ジアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン、４−アミノ−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル、及び３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−カルボン酸を出発材料として用いて調製した。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 10.67 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.24 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.44 (m, 3H), 7.07 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 5.29 (m, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.77 (m, 1H), 3.62 (m, 1H), 3.51 (s, 2H), 3.29 (m, 1H), 3.00 (m, 2H), 2.71 (m, 2H), 2.20 (m, 2H), 1.78 (m, 2H), 1.60 (m, 2H). 
MS m/z (+ESI): 506.1 [M+H]+.
【０１９６】
実施例５５：３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−カルボン酸［１−（８−メトキシ−１，２−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］キノリン−２−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−アミド：
２−ブロモメチル−８−メトキシ−１，２−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］キノリンの調製：
標題化合物を、淡黄色の固形物として、実施例１及び５４に記載の手法に従い、４−ブロモ−３−クロロ−６−メトキシ−キノリンから調製した。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 8.48 (s, 1H,), 7.96 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.81 (s, 1H),  5.26 (m, 1H), 3.93 (s, 3H),  3.37-3.73 (m, 4H).
MS m/z (+ESI): 294.0, 296.0 [M+H]+.
【０１９７】
３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−カルボン酸［１−（８−メトキシ−１，２−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］キノリン−２−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−アミドの調製：
標題化合物を、白色の凍結乾燥粉末として、スキーム１に従い、実施例１と同様に、２−ブロモメチル−８−メトキシ−１，２−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］キノリン、４−アミノ−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル、及び３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−カルボン酸を出発材料として用いて調製した。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 10.67 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.24 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.44 (m, 3H), 7.20 (dd, J = 2.8, 9.2 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 5.25 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.77 (m, 1H), 3.60 (m, 1H), 3.51 (s, 2H), 3.28 (m, 1H), 3.01 (m, 2H), 2.72 (m, 2H), 2.20 (m, 2H), 1.79 (m, 2H), 1.60 (m, 2H). 
MS m/z (+ESI): 505.1 [M+H]+.
【０１９８】
実施例５９：３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−カルボン酸｛trans−４−［ヒドロキシ−（８−メトキシ−１，２−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］キノリン−２−イル）−メチル］−シクロヘキシル｝−アミド：
３−（３−クロロ−６−メトキシ−キノリン−４−イル）−プロパン−１，２−ジオールの調製：
標題化合物を、グレーの固形物として、実施例５４に記載の手法に従い、４−ブロモ−３−クロロ−６−メトキシ−キノリンから調製した。
MS m/z (+ESI): 268.1 [M+H]+.
【０１９９】
（３−クロロ−６−メトキシ−キノリン−４−イル）−アセトアルデヒドの調製：
水（３０mL）中の過ヨウ素酸ナトリウム（２．８８ｇ、１３．５mmol、１．２当量）の溶液を、０℃で、アセトン（５０mL）及び水（２０mL）中の３−（３−クロロ−６−メトキシ−キノリン−４−イル）−プロパン−１，２−ジオール（３．０ｇ、１１．２mmol、１．０当量）の撹拌溶液に滴下した。０℃で３０分間撹拌後、反応混合物を、酢酸エチル（３×１００mL）及び水（１００mL）で抽出した。合わせた有機相を、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、（３−クロロ−６−メトキシ−キノリン−４−イル）−アセトアルデヒドを薄茶色の固形物（２．６ｇ、収率９９％）として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 9.78 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.03 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 2.4, 9.2 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.33 (d, J = 1.6 Hz, 2H), 3.94 (s, 3H).
MS m/z (+ESI): 236.1 [M+H]+.
【０２００】
２−（３−クロロ−６−メトキシ−キノリン−４−イル）−エタノールの調製：
水素化ホウ素ナトリウム（２．０９ｇ、５５．２mmol、１．０当量）を、０℃で、エタノール（２００mL）中の（３−クロロ−６−メトキシ−キノリン−４−イル）−アセトアルデヒド（１３．０ｇ、５５．２mmol、１．０当量）の撹拌懸濁液に滴下した。０℃で１時間撹拌後、アセトン（５０mL）を加えて、反応をクエンチした。溶媒を取り除き、得られた粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶出液：ジクロロメタン：メタノール、５０：１、v/v）により精製して、２−（３−クロロ−６−メトキシ−キノリン−４−イル）−エタノールを黄色の固形物（１３．１ｇ、収率９９％）として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 8.45 (s, 1H), 7.83 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.31 (m, 2H), 4.07 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.47 (t, J = 6.8 Hz, 2H).
MS m/z (+ESI): 238.2 [M+H]+.
【０２０１】
４−（２−ブロモ−エチル）−３−クロロ−６−メトキシ−キノリンの調製：
標題化合物を、ライトグレーの固形物として、実施例１に記載の手法に従い、２−（３−クロロ−６−メトキシ−キノリン−４−イル）−エタノールから調製した。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 8.70 (s, 1H), 8.03 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 2.8, 9.2 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.76 (m, 2H), 3.64  (m, 2H).
MS m/z (+ESI): 300.0, 302.2 [M+H]+.
【０２０２】
［２−（３−クロロ−６−メトキシ−キノリン−４−イル）−エチル］−トリフェニル−ホスホニウム臭化物の調製：
トリフェニルホスフィン（２７．７ｇ、１０６．０mmol、３．０当量）を、室温で、ｐ−キシレン（２００mL）中の４−（２−ブロモ−エチル）−３−クロロ−６−メトキシ−キノリン（１０．６ｇ、３５．３mmol、１．０当量）の撹拌溶液に加え、反応混合物を、還流下で２０時間加熱した。得られた沈殿物を、濾過により回収し、酢酸エチル（５０mL）で洗浄して、［２−（３−クロロ−６−メトキシ−キノリン−４−イル）−エチル］−トリフェニル−ホスホニウム臭化物を淡黄色の固形物（１８．２ｇ、収率９２％）として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.74 (s, 1H), 7.82-8.05 (m, 16H), 7.46 (dd, J = 2.4, 9.2 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 3.94 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.35 (m, 2H).
MS m/z (+ESI): 482.2 [M-Br]+.
【０２０３】
｛trans−４−［３−（３−クロロ−６−メトキシ−キノリン−４−イル）−プロペニル］−シクロヘキシル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステルの調製：
ナトリウムヘキサメチルジシラジド（テトラヒドロフラン中の１．０Ｍ、３．２７mL、３．２７mmol、２．３当量）を、−７８℃で、テトラヒドロフラン（２５mL）中の［２−（３−クロロ−６−メトキシ−キノリン−４−イル）−エチル］−トリフェニル−ホスホニウム臭化物（８００ｇ、１．４２mmol、１．０当量）の撹拌溶液に滴下した。次に、反応混合物を、−１０℃で４５分間撹拌し、その後、温度を−７８℃まで下げ、続いて、（trans−４−ホルミル−シクロヘキシル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（４２０mg、１．８５mmol、１．３当量）を加えた。次に、反応混合物を、０℃で１時間撹拌し、酢酸エチル（３×３０mL）及び飽和塩化アンモニウム水溶液（３０mL）で抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得て、これを、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶出液：石油エーテル：酢酸エチル、８：１、v/v）により精製して、｛trans−４−［３−（３−クロロ−６−メトキシ−キノリン−４−イル）−プロペニル］−シクロヘキシル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステルをオフホワイトの固形物（３７４mg、収率６１％）として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 8.68 (s, 1H), 8.00 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 2.4, 9.2 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.31-5.40 (m, 2H), 4.48 (s, 1H), 3.96 (m, 5H), 3.45-3.53 (m, 1H), 2.57 (m, 1H), 2.09 (m, 2H), 1.82 (m, 2H), 1.45 (m, 1H), 1.48 (s, 9H), 1.18-1.35 (m, 3H).
MS m/z (+ESI): 431.3 [M+H]+.
【０２０４】
｛trans−４−［３−（３−クロロ−６−メトキシ−キノリン−４−イル）−１，２−ジヒドロキシ−プロピル］−シクロヘキシル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステルの調製：
標題化合物を、オフホワイトの固形物として、実施例５４に記載の手法に従い、｛trans−４−［３−（３−クロロ−６−メトキシ−キノリン−４−イル）−プロペニル］−シクロヘキシル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステルから調製した。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.66 (s, 1H), 7.93 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 2.8, 9.2 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.95 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.66 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.71-3.77 (m, 1H), 3.54 (m, 1H), 3.31 (m, 1H), 3.22 (m, 1H), 3.13 (m, 1H),1.74-1.83 (m, 2H), 1.65 (m, 1H), 1.57 (m, 2H), 1.36 (m, 1H), 1.38 (s, 9H), 1.03-1.22 (m, 3H.)
MS m/z (+ESI): 465.3 [M+H]+.
【０２０５】
｛trans−４−［ヒドロキシ−（８−メトキシ−１，２−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］キノリン−２−イル）−メチル］−シクロヘキシル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステルの調製：
炭酸セシウム（３．１ｇ、９．４６mmol、２．０当量）を、室温で、ジオキサン（７０mL）中の｛trans−４−［３−（３−クロロ−６−メトキシ−キノリン−４−イル）−１，２−ジヒドロキシ−プロピル］−シクロヘキシル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステル（２．２ｇ、４．７３mmol、１．０当量）の撹拌溶液に、続いて、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１５９mg、０．７１mmol、０．１５当量）及びラセミ−２−ジ−tert−ブチルフォスフィノ−１，１’−ビナフチル（２８３mg、０．７１mmol、０．１５当量）を加えた。１００℃で３時間撹拌後、溶媒を取り除き、残渣を、ジクロロメタン（３×１００mL）及び水（１００mL）で抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、｛trans−４−［ヒドロキシ−（８−メトキシ−１，２−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］キノリン−２−イル）−メチル］−シクロヘキシル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステルをライトグレーの固形物（１．３５ｇ、収率６７％）として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.39 (s, 1H), 7.82 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.70 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.02 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.53 (m, 1H), 3.42 (m, 2H), 3.15 (m, 1H), 1.87-1.99 (m, 1H), 1.71-1.87 (m, 2H), 1.65 (m, 1H), 1.34 (m, 1H,), 1.36 (s, 9H), 1.11-1.24 (m, 4H).
MS m/z (+ESI): 429.3 [M+H]+.
【０２０６】
３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−カルボン酸｛trans−４−［ヒドロキシ−（８−メトキシ−１，２−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］キノリン−２−イル）−メチル］−シクロヘキシル｝−アミドの調製：
標題化合物を、白色の凍結乾燥粉末として、スキーム５に従い、実施例１と同様に、｛trans−４−［ヒドロキシ−（８−メトキシ−１，２−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］キノリン−２−イル）−メチル］−シクロヘキシル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステル及び３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−カルボン酸を出発材料として用いて、調製した。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 10.67 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.23 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.44 (m, 3H), 7.19 (dd, J = 2.8, 9.2 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 5.09 (m, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.71 (m, 1H), 3.60 (m, 1H), 3.49 (m, 4H), 1.99 (m, 1H), 1.92 (m, 2H), 1.75 (m, 1H), 1.50 (m, 1H), 1.22-1.40 (m, 4H).
MS m/z (+ESI): 520.1 [M+H]+.
【０２０７】
実施例７７：３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−カルボン酸（３Ｒ，６Ｓ）−［６−（９−フルオロ−８−メトキシ−１，２−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］キノリン−２−イルメチル）−テトラヒドロ−ピラン−３−イル］−アミド：
（３−クロロ−５−フルオロ−６−メトキシ−キノリン−４−イルメチル）−ホスホン酸ジエチルエステルの調製：
標題化合物を、オフホワイトの固形物として、スキーム３に従い、実施例１及び１３と同様に、３−クロロ−５−フルオロ−６−メトキシ−キノリン−４−カルバルデヒドを出発材料として用いて調製した。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.74 (s, 1H), 7.84 (m, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.94 (m, 6H), 1.08 (m, 6H).
MS m/z (+ESI): 362.1 [M+H]+.
【０２０８】
（２Ｓ，５Ｒ）−５−tert−ブトキシカルボニルアミノ−テトラヒドロ−ピラン−２−カルボン酸の調製：
標題化合物を、白色の固形物として、Eur. J. Org. Chem., 2003, 2418-2427に記載の手法に従い、トリ−Ｏ−アセチル−Ｄ−グルカルを出発材料として用いて調製した。
MS m/z (-ESI): 244.1 [M-H]-.
【０２０９】
（３Ｒ，６Ｓ）−［６−（２−ジアゾ−アセチル）−テトラヒドロ−ピラン−３−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステルの調製：
クロロギ酸エチル（６０５μL、６．３６mmol、１．２当量）を、０℃で、テトラヒドロフラン（５０mL）中の（２Ｓ，５Ｒ）−５−tert−ブトキシカルボニルアミノ−テトラヒドロ−ピラン−２−カルボン酸（１．３ｇ、５．３０mmol、１．０当量）及びジイソプロピルエチルアミン（１．３８mL、７．９５mmol、１．５当量）の撹拌溶液に滴下した。室温で３０分間撹拌後、反応混合物を、−２０℃まで冷却し、その後、ジアゾメタン（ジエチルエーテル中の２．０Ｍ溶液、２６．５mL、５３．０mmol、１０．０当量）を加えた。−２０℃で１５時間撹拌後、反応混合物を、ｐＨ６に、１．０Ｎ  塩酸水溶液で注意深く酸性化し、次に、酢酸エチル（３×３０mL）で抽出した。合わせた有機相を、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得て、これを、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶出液：石油エーテル：酢酸エチル、１０：１〜３：１、v/v）により精製して、（３Ｒ，６Ｓ）−［６−（２−ジアゾ−アセチル）−テトラヒドロ−ピラン−３−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステルを白色の固形物（１．１４ｇ、収率８０％）として得た。
MS m/z (+ESI): 214.2 [M-56+H]+.
【０２１０】
（２Ｓ，５Ｒ）−（５−tert−ブトキシカルボニルアミノ−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−酢酸メチルエステルの調製：
トリエチルアミン（０．５mL）中のトリフルオロ酢酸銀（１２４mg、０．５６mmol、０．４当量）の溶液を、０℃で、テトラヒドロフラン（２０mL）及びメタノール（２０mL）中の（３Ｒ，６Ｓ）−［６−（２−ジアゾ−アセチル）−テトラヒドロ−ピラン−３−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル（３８０mg、１．４１mmol、１．０当量）の撹拌溶液に加えた。室温で１時間撹拌後、溶媒を取り除き、粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶出液：石油エーテル：酢酸エチル、１０：１〜３：１、v/v）により精製して、（２Ｓ，５Ｒ）−（５−tert−ブトキシカルボニルアミノ−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−酢酸メチルエステルを白色の固形物（２００mg、収率５２％）として得た。
MS m/z (+ESI): 218.2 [M-56+H]+.
【０２１１】
（２Ｓ，５Ｒ）−（５−tert−ブトキシカルボニルアミノ−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−酢酸の調製：
水酸化リチウム一水和物（６１mg、１．４６mmol、２．０当量）を、室温で、メタノール（１０mL）及び水（５mL）中の（２Ｓ，５Ｒ）−（５−tert−ブトキシカルボニルアミノ−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−酢酸メチルエステル（２００mg、０．７３mmol、１．０当量）の撹拌溶液に加え、得られた混合物を室温で２時間撹拌した。次に、溶媒を蒸発させ、残渣を、ｐＨ２に、２．０Ｍ  塩酸水溶液で酸性化し、得られた水相を、酢酸エチル（３×２０mL）で抽出した。合わせた有機相を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、（２Ｓ，５Ｒ）−（５−tert−ブトキシカルボニルアミノ−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−酢酸を無色の油状物（１５０mg、収率７９％）として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 4.05 (m, 1H), 3.58-3.71 (m, 2H), 3.06 (m, 1H), 2.43-2.59 (m, 2H), 1.27-2.08 (m, 4H), 1.38 (s, 9H).
【０２１２】
（３Ｒ，６Ｓ）−［６−（２−ヒドロキシ−エチル）−テトラヒドロ−ピラン−３−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステルの調製：
テトラヒドロフラン（２．０Ｍ、２８９μL、０．５８mmol、３．０当量）中のボランジメチルスルフィド複合体の溶液を、０℃で、テトラヒドロフラン（２mL）中の（２Ｓ，５Ｒ）−（５−tert−ブトキシカルボニルアミノ−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−酢酸（５０mg、０．１９mmol、１．０当量）の撹拌溶液に滴下した。反応混合物を、０℃で３０分間、次に、室温で２時間撹拌した。メタノール（２mL）を、反応混合物に慎重に加え、次に、蒸発させ、メタノールで繰り返し処理し、濃縮乾固させて、（３Ｒ，６Ｓ）−［６−（２−ヒドロキシ−エチル）−テトラヒドロ−ピラン−３−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステルを白色の固形物（４７mg、収率９９％）として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 6.75 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.37 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 3.75 (m, 1H), 3.44 (m, 2H), 3.25 (m, 2H), 2.91 (m, 1H), 1.85 (m, 1H), 1.20-1.70 (m, 5H), 1.38 (s, 9H).
MS m/z (+ESI): 190.1 [M-56+H]+.
【０２１３】
（３Ｒ，６Ｓ）−［６−（２−オキソ−エチル）−テトラヒドロ−ピラン−３−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステルの調製：
デス・マーチンペルヨージナン（１６２mg、０．３８mmol、２．０当量）を、０℃で、ジクロロメタン（３mL）中の（３Ｒ，６Ｓ）−［６−（２−ヒドロキシ−エチル）−テトラヒドロ−ピラン−３−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル（４７mg、０．１９mmol、１．０当量）の撹拌溶液に滴下した。反応混合物を０℃で３０分間、次に、室温で１時間撹拌した。次に、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（２mL）を、続いて、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２mL）を加えた。得られた混合物を、３０分間撹拌し、ジクロロメタン（３×１０mL）で抽出した。合わせた有機相を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得て、これを、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶出液：ｎ−ヘキサン：酢酸エチル、１０：１〜１：１、v/v）により精製して、（３Ｒ，６Ｓ）−［６−（２−オキソ−エチル）−テトラヒドロ−ピラン−３−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステルを白色の固形物（２０mg、収率４３％）として得た。
MS m/z (+ESI): 188.1 [M-56+H]+.
【０２１４】
（３Ｒ，６Ｓ）−｛６−［３−（３−クロロ−５−フルオロ−６−メトキシ−キノリン−４−イル）−アリル］−テトラヒドロ−ピラン−３−イル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステルの調製：
ｎ−ブチルリチウム（ｎ−ヘキサン中の１．６Ｍ、４．７２mL、７．５５mmol、１．５当量）の溶液を、０℃で、テトラヒドロフラン（１３０mL）中の（３−クロロ−５−フルオロ−６−メトキシ−キノリン−４−イルメチル）−ホスホン酸ジエチルエステル（１．８２ｇ、５．０３mmol、１．０当量）の撹拌溶液に滴下した。０℃で２時間撹拌後、テトラヒドロフラン（３０mL）中の（３Ｒ，６Ｓ）−［６−（２−オキソ−エチル）−テトラヒドロ−ピラン−３−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル（１．２２ｇ、５．０３mmol、１．０当量）の溶液を、２分以内に滴下した。０℃で１０分間撹拌後、反応混合物を、水（１０mL）でクエンチした。次に、溶媒を蒸発させ、残渣を、酢酸エチル（３×１５０mL）及び水（１００mL）で抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得て、これを、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶出液：ｎ−ヘキサン：酢酸エチル、１０：１〜１：１、v/v）により精製して、（３Ｒ，６Ｓ）−｛６−［３−（３−クロロ−５−フルオロ−６−メトキシ−キノリン−４−イル）−アリル］−テトラヒドロ−ピラン−３−イル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステルを、浅紅色の固形物（１．８２ｇ、収率８０％）として得た。
MS m/z (+ESI): 451.2 [M+H]+.
【０２１５】
（３Ｒ，６Ｓ）−｛［６−［３−（３−クロロ−５−フルオロ−６−メトキシ−キノリン−４−イル）−２，３−ジヒドロキシ−プロピル］−テトラヒドロ−ピラン−３−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステルの調製：
tert−ブタノール（１０mL）中の四酸化オスミウム（４８２mg、１．８９mmol、０．３当量）の溶液を、室温で、テトラヒドロフラン（４０mL）、tert−ブタノール（４０mL）及び水（４mL）中の（３Ｒ，６Ｓ）−｛６−［３−（３−クロロ−５−フルオロ−６−メトキシ−キノリン−４−イル）−アリル］−テトラヒドロ−ピラン−３−イル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステル（２．８５ｇ、６．３２mmol、１．０当量）の撹拌溶液に、続いて、Ｎ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド（２．２２ｇ、１８．９６mmol、３．０当量）を滴下した。４０℃で１６時間撹拌後、反応混合物を、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（５０mL）及び塩水（５０mL）でクエンチした。得られた混合物を、３０分間撹拌し、ジクロロメタン（３×１００mL）で抽出した。合わせた有機相を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得て、これを、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶出液：ｎ−ヘキサン：酢酸エチル、５：１〜１：１、v/v）により精製して、（３Ｒ，６Ｓ）−｛［６−［３−（３−クロロ−５−フルオロ−６−メトキシ−キノリン−４−イル）−２，３−ジヒドロキシ−プロピル］−テトラヒドロ−ピラン−３−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステルを淡黄色の泡状物（２．４０ｇ、収率７８％）として得た。
MS m/z (+ESI): 485.1 [M+H]+.
【０２１６】
（３Ｒ，６Ｓ）−［６−（９−フルオロ−１−ヒドロキシ−８−メトキシ−１，２−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］キノリン−２−イルメチル）−テトラヒドロ−ピラン−３−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステルの調製：
カリウムtert−ブトキシド（２３１mg、２．０６mmol、２．０当量）を、室温で、ジオキサン（５０mL）中の（３Ｒ，６Ｓ）−｛［６−［３−（３−クロロ−５−フルオロ−６−メトキシ−キノリン−４−イル）−２，３−ジヒドロキシ−プロピル］−テトラヒドロ−ピラン−３−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル（５００mg、１．０３mmol、１．０当量）の撹拌溶液に、続いて、酢酸パラジウム（ＩＩ）（９３mg、０．４１mmol、０．４当量）及びラセミ−２−ジ−tert−ブチルフォスフィノ−１，１’−ビナフチル（１６４mg、０．４１mmol、０．４当量）を加えた。１００℃で１６時間撹拌後、反応混合物を、室温まで冷却し、デカライトを通して濾過した。濾液を、濃縮し、粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶出液：ｎ−ヘキサン：酢酸エチル、５：１、v/v）により精製して、（３Ｒ，６Ｓ）−［６−（９−フルオロ−１−ヒドロキシ−８−メトキシ−１，２−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］キノリン−２−イルメチル）−テトラヒドロ−ピラン−３−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステルを黄色の固形物（２６０mg、収率５６％）として得た。
MS m/z (+ESI): 449.2 [M+H]+.
【０２１７】
酢酸２−（２Ｓ，５Ｒ）−（５−tert−ブトキシカルボニルアミノ−テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチル）−９−フルオロ−８−メトキシ−１，２−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］キノリン−１−イルエステルの調製：
４−ジメチルアミノピリジン（１６mg、０．１３mmol、０．５当量）及びトリエチルアミン（１１２μL、０．８０mmol、３．０当量）を、０℃で、ジクロロメタン（１０mL）中の（３Ｒ，６Ｓ）−［６−（９−フルオロ−１−ヒドロキシ−８−メトキシ−１，２−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］キノリン−２−イルメチル）−テトラヒドロ−ピラン−３−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル（１２０mg、０．２７mmol、１．０当量）の撹拌溶液に加え、続いて、無水酢酸（３８μL、０．４０mmol、１．５当量）を加えた。０℃で１時間撹拌後、反応混合物をエタノール（１mL）でクエンチし、溶媒を蒸発させて、粗生成物を得て、これを、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶出液：ｎ−ヘキサン：酢酸エチル、５：１〜１：１、v/v）により精製して、酢酸２−（２Ｓ，５Ｒ）−（５−tert−ブトキシカルボニルアミノ−テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチル）−９−フルオロ−８−メトキシ−１，２−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］キノリン−１−イルエステルを、淡黄色の固形物（８９mg、収率６８％）として得た。
MS m/z (+ESI): 491.2 [M+H]+.
【０２１８】
（３Ｒ，６Ｓ）−［６−（９−フルオロ−８−メトキシ−１，２−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］キノリン−２−イルメチル）−テトラヒドロ−ピラン−３−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステルの調製：
２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン（８３３mg、３．６７mmol、５．０当量）を、室温で、トルエン（６０mL）中の酢酸２−（２Ｓ，５Ｒ）−（５−tert−ブトキシカルボニルアミノ−テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチル）−９−フルオロ−８−メトキシ−１，２−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］キノリン−１−イルエステル（３６０mg、０．７３mmol、１．０当量）の撹拌溶液に加えた。室温で２時間撹拌後、溶媒を蒸発させ、残渣を、ジクロロメタン（３×１００mL）及び飽和炭酸ナトリウム水溶液（１００mL）で抽出した。合わせた有機相を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得て、これを、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶出液：ｎ−ヘキサン：酢酸エチル、１０：１〜１：１、v/v）により精製して、（３Ｒ，６Ｓ）−［６−（９−フルオロ−８−メトキシ−１，２−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］キノリン−２−イルメチル）−テトラヒドロ−ピラン−３−イル］−カルバミン酸tert−ブチル  エステルを、淡黄色の固形物（７５mg、収率２４％）として得た。
11H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.56 (s, 1H), 7.83 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.59 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 6.81 (m, 1H), 5.17 (m, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.81 (m, 2H), 3.39 (m, 3H), 2.89 (m, 1H), 1.30-2.50 (m, 6H), 1.39 (s, 9H). 
MS m/z (+ESI): 433.3 [M+H]+.
【０２１９】
３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−カルボン酸（３Ｒ，６Ｓ）−［６−（９−フルオロ−８−メトキシ−１，２−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］キノリン−２−イルメチル）−テトラヒドロ−ピラン−３−イル］−アミドの調製：
標題化合物を、オフホワイトの凍結乾燥粉末として、スキーム３に従い、実施例１３と同様に、（３Ｒ，６Ｓ）−［６−（９−フルオロ−８−メトキシ−１，２−ジヒドロ−フロ［２，３−ｃ］キノリン−２−イルメチル）−テトラヒドロ−ピラン−３−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル及び３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−カルボン酸を出発材料として用いて、調製した。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 10.68 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.20 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.82 (dd, J = 1.4, 9.3 Hz, 1H), 7.57 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 7.40-7.48 (m, 3H), 5.19 (m, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.77-3.87 (m, 4H), 3.51 (s, 2H), 3.44 (m, 1H), 3.15 (m, 1H), 2.08 (m, 1H), 1.83-2.00 (m, 3H), 1.63 (m, 1H), 1.45 (m, 1H).
MS m/z (+ESI): 524.2 [M+H]+.
【０２２０】
以下の表に挙げた実施例を、上述の手法を用いて調製した。
【０２２１】
【表２】
2014517019.tif 000058
2014517019.tif 000059
2014517019.tif 000060
2014517019.tif 000061
2014517019.tif 000062
2014517019.tif 000063
2014517019.tif 000064
2014517019.tif 000065
2014517019.tif 000066
【０２２２】
抗菌活性アッセイ
化合物の抗細菌活性を、最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）方法により決定した。肺炎球菌及びヘモフィルス・インフルエンザを除く全ての細菌のＭＩＣを、ＣＬＳＩガイドライン（National Committee for Clinical Laboratory Standards. 2003. Methods for dilution antimicrobial susceptibility tests for bacteria that grow aerobically, 5th ed.；approved standard M7-A6. National Committee for Clinical Laboratory Standards, Wayne, PA.）に従い、以下の修飾：（ｉ）肺炎球菌のため、ＣＡＭＨＢへの５％（v/v）ウマ血清の添加；（ｉｉ）ヘモフィルス・インフルエンザのため、ＣＡＭＨＢへの５%（v/v）フィルズ増菌（ＢＢＬ）（Pankuch, G. A., Hoellman, D. B., Lin, G., Bajaksouzian, S., Jacobs, M. R., and Appelbaum, P. C. 1998）の添加を伴い、カチオン調整ミュラーヒントンブロス（ＣＡＭＨＢ；ＢＢＬ）を用いたブロス微量希釈により得た。ＨＭＲ３６４７の活性を、ＭＩＣ測定及びタイムキルアッセイ（Antimicrob. Agents Chemother. 42:3032-3034）によるヘモフィルス・インフルエンザ及びモラクセラ・カタラーリス（Moraxella catarrhalis）に対する５種の薬剤のものと比較した。マイクロタイタープレートを、３５℃、周囲空気中、２０〜２４時間インキュベーションし、次に、拡大鏡（ＭＩＣ２０００；Cooke Laboratory Products, Alexandria, Va）の付いた、光源のあるマイクロタイタープレートリーダーを用いて調べた。本発明の化合物を、アシネトバクター・バウマンニ、エンテロコッカス・フェカリス（Enterococcus faecalis）、エンテロコッカス・フェシウム（Enterococcus faecium）、エシェリキア・コリ、ヘモフィルス・インフルエンザ、クレブシエラ・ニューモニエ、シュードモナス・エルギノーサ（Pseudomonas aeruginosa）、スタフィロコッカス・アウレウス、スタフィロコッカス・エピデルミデス、ストレプトコッカス・ピオゲネス；エンテロバクター・クロアカ、及びストレプトコッカス・ニューモニエを含む幾つかの細菌株に対して試験した。例示した化合物全てが、８mg/L以下の、スタフィロコッカス・アウレウスＡＴＣＣ２９２１３又はスタフィロコッカス・エピデルミデスＡＴＣＣ１４９９０についてのＭＩＣ値を有した。実施例１〜７、１０、１２、１４〜１６、１９、２３、２４、２７〜３４、３６〜４５、４７、４９〜５６、５８〜６１、６４、６６、６８〜７１、７３〜７５は、ストレプトコッカス・ニューモニエＡＴＣＣ４９６１９について、８mg/L以下のＭＩＣ値を示した。実施例１〜４、６、１２、２１、２４、２５、２９、３０、３２、３８、６６は、エシェリキア・コリＡＴＣＣ２５９２２について、８mg/L以下のＭＩＣ値を示した。
【国際調査報告】
2014517019.tif 000101
2014517019.tif 000102
2014517019.tif 000103