(57)【要約】  本発明は、国際一般名称リバロキサバンを有する５−クロロ−Ｎ−（｛（５Ｓ）−２−オキソ−３−［４−（３−オキソ−モルホリン−４−イル）−フェニル］−１，３−オキサゾリジン−５−イル｝−メチル）−チオフェン−２−カルボキサミドの製法に係る。該方法は、請求項１による反応によって特徴付けられる。本発明は、該方法において形成される中間体にも係る。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
医薬活性成分である式
【化１】
2014513115.tif 000031
の５−クロロ−Ｎ−（｛（５Ｓ）−２−オキソ−３−［４−（３−オキソ−モルホリン−４−イル）−フェニル］−１，３−オキサゾリジン−５−イル｝−メチル）−チオフェン−２−カルボキサミド（リバロキサバン）を製造する方法であって、該方法は、
ａ）式
【化２】
2014513115.tif 000032
の４−｛４−［（５Ｓ）−５−アミノメチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル］−フェニル｝−モルホリン−３−オン又はそのラセミ体、又は一般式
【化３】
2014513115.tif 000033
（ここで、ＨｎＸは、１価又は多価の有機又は無機の酸であり；ｎは１、２又は３であり；及びＸは酸残基イオンである）の前記化合物のＳ−鏡像体塩又はそのラセミ体を、ラセミ体の出発物質を使用する場合には、ラセミ分割に供した後、カップリング剤の存在下、式
【化４】
2014513115.tif 000034
の５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸と反応させること；又は
ｂ）第１工程において、一般式
【化５】
2014513115.tif 000035
のＳ−鏡像体化合物又はそのラセミ体（ここで、Ｚ１及びＺ２は水素又は保護基であり、ただし、少なくともＺ１は水素以外である）を、ラセミ体の出発物質を使用する場合には、ラセミ分割した後、保護基を除去し、及びこのようにして得られた式１２のＳ鏡像の塩基又はそのラセミ体又は任意にその塩を単離し、
第２工程において、得られた生成物を、ラセミ体の出発物質を使用する場合には、ラセミ分割した後、カップリング剤の存在下、式１５の５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸と反応させること；又は
ｃ）第１工程において、一般式
【化６】
2014513115.tif 000036
のＲ−鏡像体化合物又はそのラセミ体（ここで、Ｚ１及びＺ２は上記のとおりである）を、ラセミ体の出発物質を使用する場合には、ラセミ分割に供した後、カルボニル基を導入できる試薬と反応させ、
第２工程において、得られた一般式１４のＳ−鏡像体化合物又はそのラセミ体（ここで、Ｚ１及びＺ２は上記のとおりである）を、ラセミ体の出発物質を使用する場合には、ラセミ分割に供した後、保護基を除去し、及びその後、このようにして得られた式１２のＳ−鏡像体塩基又はそのラセミ体又は任意にその塩を単離し、
第３工程において、得られた生成物を、ラセミ体の出発物質を使用する場合には、ラセミ分割に供した後、カップリング剤の存在下、式１５の５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸と反応させること；又は
ｄ）第１工程において、一般式１９
【化７】
2014513115.tif 000037
のＲ−鏡像体化合物又はそのラセミ体（ここで、Ｚ１及びＺ２は上記のとおりである）を、ラセミ体の出発物質を使用する場合には、ラセミ分割に供した後、式５
【化８】
2014513115.tif 000038
の４−（４−アミノ−フェニル）−モルホリン−３−オンと反応させ、
第２工程において、このようにして得られた式２０のＲ−鏡像体化合物又はそのラセミ体（ここで、Ｚ１及びＺ２は上記のとおりである）を、ラセミ体の出発物質を使用する場合には、ラセミ分割に供した後、カルボニル基を導入できる試薬と反応させ、
第３工程において、得られた式１４のＳ−鏡像体化合物又はそのラセミ体（ここで、Ｚ１及びＺ２は上記のとおりである）を、ラセミ体の出発物質を使用する場合には、ラセミ分割に供した後、保護基を除去し、及びこのようにして得られた式１２のＳ−鏡像体塩基又はそのラセミ体又は任意にその塩を単離し、
第４工程において、このようにして得られた生成物を、ラセミ体の出発物質を使用する場合には、ラセミ分割に供した後、カップリング剤の存在下、式１５の５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸と反応させること；又は
ｅ）第１工程において、式１１
【化９】
2014513115.tif 000039
のＳ−鏡像体化合物又はそのラセミ体を、一般式  Ｚ１Ｚ２ＮＨ（ここで、Ｚ１及びＺ２は上記のとおりである）の化合物と反応させ、
第２工程において、一般式１９のＲ−鏡像体化合物又はそのラセミ体（ここで、Ｚ１及びＺ２は上記のとおりである）を、ラセミ体の出発物質を使用する場合には、ラセミ分割に供した後、式５の４−（４−アミノフェニル）−モルホリン−３−オンと反応させ、
第３工程において、得られた一般式２０のＲ−鏡像体化合物又はそのラセミ体（ここで、Ｚ１及びＺ２は上記のとおりである）を、ラセミ体の出発物質を使用する場合には、ラセミ分割に供した後、カルボニル基を導入できる試薬と反応させ、
第４工程において、得られた一般式１４のＳ−鏡像体化合物又はそのラセミ体を、ラセミ体の出発物質を使用する場合には、ラセミ分割に供した後、保護基を除去し、及びこのようにして得られた式１２のＳ−鏡像体塩基又はそのラセミ体又は任意のその塩を単離し、
第５工程において、得られた化合物を、ラセミ体の出発物質を使用する場合には、ラセミ分割に供した後、カップリング剤の存在下、式１５の５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸と反応させる
ことを含んでなり、ただし、一般式３の化合物において、ｎが１であり、及びＸが塩素である場合、カップリング剤はＮ，Ｎ’−カルボニル−ジイミダゾール以外である、リバロキサバンの製法。
【請求項２】
ｎが１であり、Ｘが酢酸イオンである請求項１に記載の製法。
【請求項３】
一般式１４において、Ｚ１及びＺ２がベンジルである請求項１の変形ｂ）、ｃ）、ｄ）及びｅ）に記載の製法。
【請求項４】
一般式２０において、Ｚ１及びＺ２がベンジルである請求項１の変形ｃ）、ｄ）及びｅ）に記載の製法。
【請求項５】
一般式１９において、Ｚ１及びＺ２がベンジルである請求項１の変形ｄ）及びｅ）に記載の製法。
【請求項６】
一般式  Ｚ１Ｚ２ＮＨにおいて、Ｚ１及びＺ２がベンジルである請求項１の変形ｅ）に記載の製法。
【請求項７】
式１２のＳ−鏡像体塩基又はそのラセミ体又は任意にその塩と、式１５の５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸との反応において、カップリング剤として、クロロギ酸エチルエステル、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシル−カルボジイミド（ＤＣＣ）、トリプロピルホスホン酸無水物（Ｔ３Ｐ）、又はＮ，Ｎ’−ジイソプロピル−カルボジイミド（ＤＩＣ）、好ましくは、クロロギ酸エチルエステル又はＣＤＩを使用し、反応を、必要であれば、有機又は無機の塩基、好ましくは、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、炭酸ナトリウム又は炭酸水素ナトリウムの存在下、有機溶媒、好ましくは、アセトニトリル、ジクロロメタン、アセトン、トルエン、テトラヒドロフラン又はその混合物又は前記有機溶媒と水との混合物中、０〜１１０℃、好ましくは、４０〜７０℃において行う請求項１に記載の製法。
【請求項８】
式
【化１０】
2014513115.tif 000040
のＳ−鏡像体化合物（一般式１４の化合物の特別な形である）又はそのラセミ体の保護基を還元によって除去し、還元を、Ｃ１〜４脂肪族アルコール、氷酢酸、水、又は前記溶媒の相互の混合物又は前記溶媒と他の有機溶媒とで形成させる混合物中において、接触水素化又は化学還元によって行う請求項１に記載の製法。
【請求項９】
一般式２０のＲ−鏡像体化合物又はそのラセミ体の、一般式１４のＳ−鏡像体化合物又はそのラセミ体への転化（ここで、Ｚ１及びＺ２は、水素又は保護基であり、ただし、少なくともＺ１は水素以外である）において、カルボニル基を導入できる試薬として、Ｎ，Ｎ’−カルボニル−ジイミダゾール、ホスゲン、ジホスゲン又はトリホスゲン、好ましくは、Ｎ，Ｎ’−カルボニル−ジイミダゾールを使用し、反応を、好適な溶媒、好ましくは、トルエン中で行う請求項１に記載の製法。
【請求項１０】
一般式１９のＲ−鏡像体化合物又はそのラセミ体（ここで、Ｚ１及びＺ２は、水素又は保護基であり、ただし、少なくともＺ１は水素以外である）及び式５の４−（４−アミノ−フェニル）−モルホリン−３−オンの反応を、好ましくは、プロトン性溶媒又は溶媒混合物又はプロトン性溶媒と水との混合物中、０〜１５０℃、好ましくは、６０〜９０℃において、０．５〜６０時間、好ましくは、２０〜４０時間で行う請求項１に記載の製法。
【請求項１１】
式１１のＳ−鏡像体化合物又はそのラセミ体及び一般式  Ｚ１Ｚ２ＮＨ（ここで、Ｚ１及びＺ２は、水素又は保護基であり、ただし、少なくともＺ１は水素以外である）の化合物、好ましくは、式
【化１１】
2014513115.tif 000041
のＮ−ベンジル−１−フェニル−メタンアミンの反応を、有機溶媒の不存在下又は存在下、又は水又は前記溶媒の混合物中、好ましくは、有機酸又は無機酸結合剤の存在下で行う請求項１に記載の製法。
【請求項１２】
式１２の４−｛４−［（５Ｓ）−５−アミノメチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル］−フェニル｝−モルホリン−３−オン又はそのラセミ体、及び一般式３のＳ−鏡像体塩又はそのラセミ体（ここで、ＨｎＸは、１価又は多価の有機又は無機の酸であり；ｎは１、２又は３であり；Ｘは酸残基イオンであり、ただし、ｎが１である場合、Ｘは塩素以外である）。
【請求項１３】
式
【化１２】
2014513115.tif 000042
の４−｛４−［（５Ｓ）−５−（アミノメチル）−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル］−フェニル｝−モルホリン−３−オンの酢酸塩又はそのラセミ体。
【請求項１４】
式１２のＳ−鏡像体塩基又はそのラセミ体、好ましくは、式３ｂの酢酸塩又はそのラセミ酢酸塩を製造する方法であって、一般式１４のＳ−鏡像体又はそのラセミ体（ここで、Ｚ１及びＺ２は、水素又は保護基であり、ただし、少なくともＺ１は水素以外である）、好ましくは、式１３のＳ−鏡像体塩基又はそのラセミ体（この場合、Ｚ１及びＺ２はベンジルである）を、ラセミ体の出発物質を使用する場合には、ラセミ分割に供した後、保護基を除去し、このようにして得られた式１２のＳ−鏡像体塩基又はそのラセミ体又は任意に一般式３ｂの酢酸塩又はラセミ酢酸塩を単離することを含んでなる製法。
【請求項１５】
一般式１４のＳ−鏡像体又はそのラセミ体（ここで、Ｚ１及びＺ２は、水素又は保護基であり、ただし、少なくともＺ１は水素以外であり、及びＺ１及びＺ２は、ともに、フタルイミド以外である）。
【請求項１６】
式１３の４−（４−｛（５Ｓ）−５−［ジベンリルアミノ−メチル］−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル｝−フェニル）−モルホリン−３−オン又はそのラセミ体。
【請求項１７】
一般式１４のＳ−鏡像体又はそのラセミ体（ここで、Ｚ１及びＺ２は、水素又は保護基であり、ただし、少なくともＺ１は水素以外であり、及びＺ１及びＺ２は、好ましくは、ベンジルである）を製造する方法であって、一般式２０のＲ−異性体化合物又はそのラセミ体（ここで、Ｚ１及びＺ２は上記のとおりである）を、ラセミ体の出発物質を使用する場合には、ラセミ分割に供し、その後、カルボニル基を導入できる試薬と反応させることを含んでなる製法。
【請求項１８】
一般式２０のＲ−鏡像体又はそのラセミ体（ここで、Ｚ１及びＺ２は、水素又は保護基であり、ただし、少なくともＺ１は水素以外であり、及びＺ１及びＺ２は、ともに、フタルイミド以外である）。
【請求項１９】
式
【化１３】
2014513115.tif 000043
の４−（４−｛［（２Ｒ）−３−ジベンジルアミノ−２−ヒドロキシ−プロピル］−アミノ｝−フェニル）−モルホリン−３−オン。
【請求項２０】
一般式２０のＲ−鏡像体又はそのラセミ体（ここで、Ｚ１及びＺ２は、水素又は保護基であり、ただし、少なくともＺ１は水素以外であり、及びＺ１及びＺ２は、好ましくは、ベンジルである）を製造する方法であって、一般式１９のＳ−鏡像体化合物又はそのラセミ体（ここで、Ｚ１及びＺ２は上記のとおりである）を、ラセミ体の出発物質を使用する場合には、ラセミ分割に供し、その後、式５の４−（４−アミノ−フェニル）−モルホリン−３−カルボン酸と反応させることを含んでなる製法。
【請求項２１】
一般式１９のＳ−鏡像体化合物又はそのラセミ体（ここで、Ｚ１及びＺ２は、水素又は保護基であり、ただし、少なくともＺ１は水素以外であり、及びＺ１がベンジルである場合、Ｚ２はベンジル以外である）。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬活性成分の製法及び前記方法において形成される中間体に関する。更に詳述すれば、本発明は、国際一般名称「リバロキサバン」を有する、式
【化１】
2014513115.tif 000002
の５−クロロ−Ｎ−（｛（５Ｓ）−２−オキソ−３−［４−（３−オキソ−モルホリン−４−イル）−フェニル］−１，３−オキサゾリジン−５−イル｝−メチル）−チオフェン−２−カルボキサミドの新規の製法に係る。本発明は、前記方法において形成される中間体にも係る。
【背景技術】
【０００２】
国際一般名称リバロキサバンを有する５−クロロ−Ｎ−（｛（５Ｓ）−２−オキソ−３−［４−（３−オキソ−モルホリン−４−イル）−フェニル］−１，３−オキサゾリジン−５−イル｝−メチル）−チオフェン−２−カルボキサミドは、深部静脈血栓症、心筋梗塞、狭心症、動脈閉塞症、動脈再狭窄症及び肺塞栓症の治療に適したＸａ凝固因子抑制剤メカニズムの医薬活性成分であることが知られている。
【０００３】
リバロキサバンは、初めて、Ｓｔｒａｕｂらによって、ヨーロッパ特許出願第１２６１６０６号に記載された。前記ヨーロッパ特許出願では、置換オキサゾリジンの広範なグループ及びその製法が開示されている。具体的には、リバロキサバンの調製は開示されておらず、その物理−化学特性も開示されていない。合成の総収率も開示されていない。当該特許の一般的教示によれば、式１のリバロキサバンの調製は、反応スキーム１（図１参照）に示されるように行われる。このように、リバロキサバンに相当する立体配置は、組織化学名２−［（２Ｓ）−オキシラン−２−イル−メチル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオンを有する式
【化２】
2014513115.tif 000003
の（Ｓ）−グリシジル−フタルイミド（（Ｓ）−エピクロロヒドリンから調製される）に由来する。一般法による合成の最終工程において、式
【化３】
2014513115.tif 000004
の４−｛４−［（５Ｓ）−５−アミノメチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル］−フェニル｝−モルホリン−３−オン塩酸塩を、式
【化４】
2014513115.tif 000005
の５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸塩化物と反応させて、式１のリバロキサバンを生成する。カップリング反応はピリジン中で行われる。この方法の欠点は、最終のカップリング反応が、非常に高価な５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸塩化物を使用し、溶媒として、高度に有毒性のピリジンを使用することによって行われることである。他の不利益は、５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸塩化物が、取り扱いが困難な粘稠なオイルであることである。５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸塩化物は容易に分解し、０〜５℃において保存する場合、迅速に、５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸に加水分解する。このように、原料物質は、保存することができず、直ちに使用されなければならず、特に、工業的規模での製造を技術的に困難なものとする。５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸塩化物は、５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸から、塩化チオニルを使用して調製される。塩化チオニルは腐食性であり、不快な臭いを有し、健康及び環境に対して有害である。反応終了時、残留する塩化チオニルは除去されなければならず、さらに、蒸留工程を必要とする。酸塩化物の調製の過程で形成される塩化水素及び二酸化イオウ副生物を吸収し、取り扱う必要があり、更なる技術的困難性を伴い、健康についての危険を生ずる。
【０００４】
ヨーロッパ特許出願第１５８３７６１号には、反応スキーム２（図２参照）において示される、全体として困難な合成ルートが記載されている。このように、式１のリバロキサバンは、原料物質として（２Ｓ）−３−アミノ−プロパン−１，２−ジオール塩酸塩を使用して調製される。前記ヨーロッパ特許出願には、方法の特定の工程及びいくつかの中間体が開示されている。方法の総収率はわずかに３７％である。５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル構造単位は、５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸塩化物を使用することによって導入される。その欠点は上述のとおりである。
【０００５】
国際特許出願公開ＷＯ２００５／０２６１３３５４号には、反応スキーム３（図３参照）に示されるような、上述の２つの特許出願において使用される式
【化５】
2014513115.tif 000006
の中間体４−（４−アミノ−フェニル）−モルホリン−３−オンの調製が記載されている。前記国際特許出願では、脂肪族アルコール中での式
【化６】
2014513115.tif 000007
の４−（４−ニトロ−フェニル）−３−モルホリノンの接触水素化が保護されている。前記方法は、ヨーロッパ特許出願第１２６１６０６号に記載された方法とは、接触水素化がテトラヒドロフラン中で行われる点で異なる。
【０００６】
国際特許出願公開ＷＯ２００５／０６８４５６号（ドイツ国特許出願第１０２００４００２０４４号に相当する）によれば、リバロキサバンは、反応スキーム４（図４参照）に示される合成ルートによって調製される。前記方法は、基本特許に開示されかつ反応スキーム１に示される方法と、いくつかの工程の収率が反応条件の最適化によって改善された点を除いて、実質的に同一である。前記国際特許出願には、エーテル、アルコール又はケトンタイプの溶媒又はその混合物中、無機塩基の存在下、式３ａの４−｛４−［（５Ｓ）−５−アミノメチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル］−フェニル｝−モルホリン−３−オン塩酸塩を、式４の５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸塩化物とカップリングすることによるリバロキサバンの調製法が記載されている。カップリング反応用の溶媒として、好ましくは、アセトン及び水の混合物が使用され、無機塩基としては、好ましくは、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム又は炭酸ナトリウム、特に好ましくは、炭酸ナトリウムが使用される。式３ａの塩及び炭酸ナトリウムからのカップリング工程を示す実施例では、塩基がその場で遊離されると、すぐに水及びアセトンを添加し、式４の５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸塩化物の約３０質量％トルエン溶液を、８〜１２℃において１滴ずつ添加している。その後、５０℃において、アセトンを添加し、反応を継続し、反応混合物を２５℃に冷却し、リバロキサバンを濾取する。前記方法で使用される５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸塩化物の不利益は上述のとおりである。方法の他の欠点は、大過剰量（４．４当量）のメチルアミンによるフタリル保護基の除去が、方法の最終ステージでのみ行われる点にある。大過剰量のメチルアミン及び過酷な反応条件が使用されるため、汚染物質の生成が不可避である。収率は、前記反応が経済的でないことを示している。
【０００７】
国際特許出願公開ＷＯ２００５／０６８４５６号では、最終生成物である式１のリバロキサバンのＨＰＬＣ純度はおろか、中間体のＨＰＬＣ純度は言及されていない。この国際特許出願によれば、式３ａの塩酸塩は収率８２．７％で得られているが、その純度に関する開示はない。上記特許出願の実施例を再現したところ、保護基の完全な除去には、国際特許出願に教示されているような２時間どころか、少なくとも２０時間を要するとの知見が得られた。フタリル保護基の除去後、式３ａの中間体の質は、医薬グレードの最終製品の調製には不向きである。従って、式３ａの中間体は、再結晶に供されなければならず、方法の全体の収率が低下する。
【０００８】
ＩＰ．ｃｏｍ．Ｊｏｕｒｎａｌおいて２０１０年に公表された文献（ＩＰＣＯＭ００００１９５９０６Ｄ）では、式６の４−（４−ニトロ−フェニル）−３−モルホリンノンを出発原料とする式５の４−（４−アミノ−フェニル）−モルホリン−３−オンの調製が論じられている。接触水素化を回避するため、著者らは、新規な還元法を開発している。これによれば、還元は、酸の存在下、金属又は金属塩にて行われる。金属としては、好ましくは、亜鉛又は鉄が使用され、酸としては、有利には、塩酸が適用される。反応媒体は、アルコール又はアルコール及び水の混合物である。報告された最良の収率は７８％である。
ＩＰ．ｃｏｍ．Ｊｏｕｒｎａｌおいて２００９年に公表された文献（ＩＰＣＯＭ０００１９９０５８Ｄ）には、式
【化７】
2014513115.tif 000008
の４−｛４−［（５Ｓ）−５−アミノメチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル］−フェニル｝−モルホリン−３−オンの結晶型Ｉ、II、III、IV及びメシレート（Ａ結晶形）、酒石酸塩（Ｂ形）、リン酸塩（Ｃ）、クエン酸塩（Ｄ）、硫酸塩（Ｅ）、５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸塩（Ｆ）、フマル酸塩（Ｇ）、トシレート（Ｈ）、マレイン酸塩（Ｊ）及び臭化水素酸塩（Ｋ）が記載され、ＸＲＤスペクトルによって特徴付けられている。
【０００９】
国際特許出願公開ＷＯ２０１０／１２４３８５号には、リバロキサバン及びその鏡像体の調製のための新規な合成ルートが開示されている。これらの定義及び置換基についての定義は、反応スキーム５（図５参照）している。リバロキサバンの調製に関する具体例は、式
【化８】
2014513115.tif 000009
の化合物及び式
【化９】
2014513115.tif 000010
の５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸の反応を教示している。３つの実施例では、塩基として、ブチルリチウム（収率６２％）、ＬｉＣｌ-ｔＢｕＯＫ（収率３２％）及びＬｉＨＭＤＳ（収率６４％）が使用されている。バッチサイズは１ｇ未満である。このように、この方法が工業的規模での製造に適するか否かは不明確である。発明者らは、各工程における生成物をクロマトグラフィーによって精製しており、この方法は、製造プロセスをスケールアップするには不適当である。
【００１０】
国際特許出願公開ＷＯ２０１０／１２４３８５号の一般的反応スキーム（反応スキーム５：図５参照）では、式
【化１０】
2014513115.tif 000011
及び式
【化１１】
2014513115.tif 000012
の化合物が開示されている（ここで、Ｌ２は、ハロゲン又はアルキル−又はアリール−スルホニルオキシ基である）。式１０の化合物から、形式的には、式８の５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸アミドと反応させることによって、式１のリバロキサバンが調製される。実際には、この出願では、式９及び１０の化合物の調製だけでなく、その物理化学的特性も記載されていない。このように、一般的反応スキームは、理論的な可能性として、この反応変形を述べているに過ぎない。当該国際特許出願のこの部分は、さらに、非常に良好な脱離基を含有する式
【化１２】
2014513115.tif 000013
の化合物は、非常に過酷な条件下（９０℃、ＤＭＦ）、有機又は無機の塩基（ＫＯＢｕｔ、ピリジン）を使用することによっても、式８のアミドとは反応しないことを示す実験的証拠によって弱められている（前記化合物は、式１０（ここで、Ｌ２はＩである）の化合物である）。
【００１１】
国際特許出願公開ＷＯ２０１１／０１２３２１号には、再結晶によるリバロキサバンの精製法及び高純度リバロキサバンの調製法が開示されている。当該国際特許出願の反応スキーム６（図６参照）には、式
【化１３】
2014513115.tif 000014
の５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸、Ｎ，Ｎ’−カルボニル−ジイミダソール（１．２当量）及びトリエチルアミン（１．２当量）及び式３ａの塩酸塩（１．０３当量）を、ジメチルホルムアミド中で反応させることによる式１の化合物の調製に関する実施例が示されている。しかし、この方法によれば、大きいロスを伴って、収率７２％（式３ａの化合物について）で、粗製リバロキサバンが得られるのみであり、得られた粗製生成物は、更なる精製を必要とする。精製された生成物の収率は６１％（式３ａの化合物について）であり、中位に過ぎず、式４の酸塩化物を使用して行われるアシル化反応の収率よりもかなり低い。この国際特許出願では、生成物の純度に関するデータについては言及されていない。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
本発明の目的は、式１のリバロキサバンを調製するための工業的スケールの合成法を提供することにあり、該方法は良好な収率を提供し、結晶性及び容易に精製可能な中間体を使用するものである。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
上記の目的は、下記の方法によって達成される。
【００１４】
方法の第１工程では、一般式
【化１４】
2014513115.tif 000015
（ここで、Ｚ１及びＺ２は、水素又は一般的なアミノ保護基（例えば、ベンジル、置換ベンジル、ｐ−メトキシ−ベンジル、ベンジルオキシカルボニル又は３級ブトキシカルボニル）であり、ただし、少なくともＺ１は水素以外であり、Ｚ１及びＺ２は、好ましくは、ベンジルである）の化合物を、式
【化１５】
2014513115.tif 000016
の化合物を、一般式  Ｚ１Ｚ２ＮＨの化合物と反応させることによって調製する。
【００１５】
方法の第２工程では、一般式１９の化合物を、式５の化合物と反応させて、一般式
【化１６】
2014513115.tif 000017
（ここで、Ｚ１及びＺ２は上記のとおりである）の化合物を生成する。
【００１６】
方法の第３工程では、一般式
【化１７】
2014513115.tif 000018
（ここで、Ｚ１及びＺ２は上記のとおりである）の化合物を、一般式２０の化合物を、カルボニル基を導入できる試薬と反応させることによって調製する。
【００１７】
方法の第４工程では、一般式１４の化合物から、保護基を除去することによって、式１２の塩基、又はその一般式
【化１８】
2014513115.tif 000019
（ここで、ＨｎＸは、１価又は２価の有機又は無機の酸であり；ｎは１、２又は３であり；及びＸは酸残基イオンである）の塩が調製される。有機酸としては、例えば、スルホン酸、１価カルボン酸（例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸等）を含むカルボン酸が使用され、無機酸としては、例えば、硫酸、亜硫酸、硝酸、リン酸、臭化水素酸、ヨウ化水素が使用される。
【００１８】
方法の最後の工程では、式１２の塩基又はその一般式３（ここで、ＨｎＸは上記のとおりである）の塩を、５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸と反応させて、式１のリバロキサバンを生成する。リバロキサバンの調製の最後のアシル化工程において、本発明では、式１のリバロキサバンの調製の最後のアシル化工程において、これまで適用されていた式４の５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸塩化物よりもかなり反応性の劣る式１５の酸を使用している。前記反応は、カップリング剤及び有機又は無機の塩基の存在下、不活性溶媒中で行われる（必要に応じて、酸結合剤の使用を省略できる）。必要に応じて、ラセミ体の原料物質を使用することによって、方法を実施することができる。この場合、初めに、反応スキーム７ａ、７ｂ、８ａ及び８ｂ（図７ａ、図７ｂ、図８ａ、及び図８ｂ参照）に示されるキラリティーを有する化合物を、ラゼミ分割によって調製する。
【００１９】
一般式１４の化合物も、驚くべきことには、第１工程において、一般式９の化合物から、カルボニル基を導入できる試薬と反応させることによって、一般式１０（ここで、Ｌ２は、塩素、臭素、ヨウ素、アルキルスホニルオキシ又はアリールスルホニルオキシ（例えば、メタンスルホニルオキシ、ベンジルスルホニルオキシ又はｐ−トルエンスルホニルオキシ）であり、好ましくは、塩素、臭素又は要素である）の化合物を調製する様式で調製される。
【００２０】
方法の第２工程では、一般式１０（ここで、Ｌ２は上記と同意義である）の化合物を、一般式  Ｚ１Ｚ２ＮＨ（ここで、Ｚ１及びＺ２は、水素又は一般的なアミノ保護基（例えば、ベンジル、置換ベンジル、ｐ−メトキシ−ベンジル、ベンジルオキシカルボニル又は３級ブトキシカルボニル）であり、ただし、Ｚ１及びＺ２の少なくとも一方は水素以外であり、Ｚ１及びＺ２は、好ましくは、ベンジルである）の化合物と反応させる。
本発明は、示した一般式に相当する上記方法で使用される中間体及び上記方法の好適な具体例において生成された中間体にも係る。
【図面の簡単な説明】
【００２１】
【図１】ヨーロッパ特許出願第１２６１６０６号に記載されたリバロキサバンの合成の反応スキーム１を示す図である。
【図２】ヨーロッパ特許出願第１５８３７６１号に記載されたリバロキサバンの合成の反応スキーム２を示す図である。
【図３】国際特許出願公開ＷＯ２００５／０２６１３３５４号に記載された、リバロキサバンの合成における中間体４−（４−アミノ−フェニル）−モルホリン−３−オンの合成の反応スキーム３を示す図である。
【図４】国際特許出願公開ＷＯ２００５／０６８４５６号に記載されたリバロキサバンの合成の反応スキーム４を示す図である。
【図５】国際特許出願公開ＷＯ２０１０／１２４３８５号に記載されたリバロキサバンの合成の反応スキーム５を示す図である。
【図６】国際特許出願公開ＷＯ２０１１／０１２３２１号に記載されたリバロキサバンの調製に関する反応スキーム６を示す図である。
【図７ａ】本発明によるリバロキサバンの合成の一般的な形態である反応スキーム７ａを示す図である。
【図７ｂ】本発明によるリバロキサバンの合成の一般的な形態である反応スキーム７ｂを示す図である。
【図８ａ】本発明によるリバロキサバンの製法の好適な具体例に係る反応スキーム８ａを示す図である。
【図８ｂ】本発明によるリバロキサバンの製法の好適な具体例に係る反応スキーム８ａを示す図である。
【図９】本発明による式１Ｒのリバロキサバンの鏡像体の合成に関する反応スキーム９を示す図である。
【図１０】本発明による式ｒａｃ１のリバロキサバンのラセミ体の合成に関する反応スキーム１０を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００２２】
本発明は、医薬活性成分である式１の５−クロロ−Ｎ−（｛（５Ｓ）−２−オキソ−３−［４−（３−オキソ−モルホリン−４−イル）−フェニル］−１，３−オキサゾリジン−５−イル｝−メチル）−チオフェン−２−カルボキサミドの製法に係り、該方法は、
式１２の４−｛４−［（５Ｓ）−５−（アミノメチル）−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル］−フェニル｝−モルホリン−３−オン又はその式ｒａｃ１２のラセミ体、又はその式３のＳ−鏡像体塩又はその一般式ｒａｃ３のラセミ体（ここで、ＨｎＸは、１価又は多価の有機又は無機の酸であり；ｎは１、２又は３であり；Ｘは酸残基イオンである）を、ラセミ体の原料物質を使用する場合には、ラセミ分割に供した後、カップリング剤の存在下、式１５の５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸と反応させるか；又は
第１工程において、一般式１４のＳ−鏡像化合物又はそのラセミ体（Ｚ１及びＺ２は水素又は保護基であり、ただし、少なくともＺ１は水素以外である）を、ラセミ体の原料物質を使用する場合には、ラセミ分割に供した後、保護基を除去し、及びこのようにして得られた式１２のＳ−鏡像体塩基又はラセミ体又は任意にその塩を単離し、
第２工程において、得られた生成物を、ラセミ体の原料物質を使用する場合には、ラセミ分割に供した後、カップリング剤の存在下で、式１５の５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸と反応させるか；又は
第１工程において、一般式２０のＲ−鏡像体化合物又はそのラセミ体（Ｚ１及びＺ２は上記のとおりである）を、ラセミ体の原料物質を使用する場合には、ラセミ分割に供した後、カルボニル基を導入できる試薬と反応させ、
第２工程において、得られた一般式１４のＳ−鏡像体化合物又はそのラセミ体を、ラセミ体の原料物質を使用する場合には、ラセミ分割に供した後、生成物を還元し、このようにして得られた式１２のＳ−鏡像体塩基又はラセミ体を分離し、
第３工程において、得られた生成物を、ラセミ体の原料物質を使用する場合には、ラセミ分割に供した後、カップリング剤の存在下で、式１５の５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸と反応させるか；又は
第１工程において、一般式１９のＲ−鏡像体化合物又はそのラセミ体（Ｚ１及びＺ２は上記のとおりである）を、ラセミ体の原料物質を使用する場合には、ラセミ分割に供した後、式５の４−（４−アミノフェニル）−モルホリン−３−オンと反応させ、
第２工程において、一般式２０のＲ−鏡像体化合物又はそのラセミ体（Ｚ１及びＺ２は上記のとおりである）を、ラセミ体の原料物質を使用する場合には、ラセミ分割に供した後、カルボニル基を導入できる試薬と反応させ、
第３工程において、得られた一般式１４のＳ−鏡像体化合物又はそのラセミ体（Ｚ１及びＺ２は上記のとおりである）を、ラセミ体の原料物質を使用する場合には、ラセミ分割に供した後、保護基を除去し、及びこのようにして得られた式１２のＳ−鏡像体塩基又はラセミ体又は任意にその塩を単離し、
第４工程において、このようにして得られた生成物を、ラセミ体の原料物質を使用する場合には、ラセミ分割に供した後、カップリング剤の存在下で、式１５の５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸と反応させるか；又は
第１工程において、一般式１１のＳ−鏡像体化合物又はそのラセミ体を、一般式  Ｚ１Ｚ２ＮＨ（ここで、Ｚ１及びＺ２は上記のとおりである）の化合物と反応させ、
第２工程において、このようにして得られた一般式１９の化合物又はそのラセミ体（Ｚ１及びＺ２は上記のとおりである）を、ラセミ体の原料物質を使用する場合には、ラセミ分割に供した後、式５の４−（４−アミノ−フェニル）−モルホリン−３−オンと反応させ、
第３工程において、得られた一般式２０のＲ−鏡像体化合物又はそのラセミ体（Ｚ１及びＺ２は上記のとおりである）を、ラセミ体の原料物質を使用する場合には、ラセミ分割に供した後、カルボニル基を導入できる試薬と反応させ、
第４工程において、一般式１４のＳ−鏡像体化合物又はそのラセミ体（Ｚ１及びＺ２は上記のとおりである）を、ラセミ体の原料物質を使用する場合には、ラセミ分割に供した後、保護基を除去し、及びこのようにして得られた式１２のＳ−鏡像体塩基又はラセミ体又は任意にその塩を単離し、
第５工程において、得られた生成物を、ラセミ体の原料物質を使用する場合には、ラセミ分割に供した後、カップリング剤の存在下で、式１５の５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸と反応させるか；又は
第１工程において、一般式９のＲ−鏡像体化合物又はそのラセミ体（ここで、Ｌ２は上記のとおりである）を、ラセミ体の原料物質を使用する場合には、ラセミ分割に供した後、カルボニル基を導入できる試薬と反応させ、得られた一般式１０のＲ−鏡像体化合物又はそのラセミ体（ここで、Ｌ２は上記のとおりである）、必要であれば、式
【化１９】
2014513115.tif 000020
のＲ−鏡像体化合物又はラセミ体を、式
【化２０】
2014513115.tif 000021
のＲ−鏡像体化合物又はそのラセミ体に、又は式１０ｃのＲ−鏡像体化合物又はそのラセミ体に転化し、
第２工程において、一般式１０のＲ−鏡像体化合物又はそのラセミ体（Ｌ２は上記と同意義である）を、ラセミ体の原料物質を使用する場合には、ラセミ分割に供した後、一般式  Ｚ１Ｚ２ＮＨの化合物と反応させ、
第３工程において、一般式１４のＳ−鏡像体化合物又はそのラセミ体（Ｚ１及びＺ２は上記のとおりである）を、ラセミ体の原料物質を使用する場合には、ラセミ分割に供した後、保護基を除去し、及びこのようにして得られた式１２のＳ−鏡像体塩基又は任意にその塩を単離し、
第４工程において、このようにして得られた生成物を、ラセミ体の原料物質を使用する場合には、ラセミ分割に供した後、カップリング剤の存在下で、式１５の５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸と反応させる
ことを含んでなり、ただし、一般式３において、ｎが１であり及びＸが塩素である場合には、カップリング剤はＮ，Ｎ’−カルボニル−ジイミダソール以外である。
【００２３】
本発明の好適な具体例によれば、ｎは１であり及びＸは酢酸イオンである。
【００２４】
本発明の好適な具体例によれば、一般式１４において、Ｚ１及びＺ２はベンジルである。
【００２５】
本発明の好適な具体例によれば、一般式２０において、Ｚ１及びＺ２はベンジルである。
【００２６】
本発明の好適な具体例によれば、一般式１９において、Ｚ１及びＺ２はベンジルである。
【００２７】
本発明の好適な具体例によれば、一般式  Ｚ１Ｚ２ＮＨにおいて、Ｚ１及びＺ２はベンジルである。
【００２８】
本発明の好適な具体例によれば、式１２のＳ−鏡像体化合物又はそのラセミ体又は任意にその塩を、カップリング剤として、クロロギ酸エステル、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピル−カルボジイミド（ＤＩＣ）、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシル−カルボジイミド（ＤＣＣ）、トリプロピルホスホン酸無水物（Ｔ３Ｐ）又はＮ，Ｎ’−カルボニル−ジイミダゾール（ＣＤＩ）、好ましくは、クロロギ酸エチルエステル又はＣＤＩの存在下、式１５の５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸と反応させる。反応は、好ましくは、有機又は無機の塩基、有利にはトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、炭酸ナトリウム又は炭酸水素ナトリウムの存在下、有機溶媒、好ましくは、アセトニトリル、ジクロロメタン、アセトン、トルエン、テトラヒドロフラン及びその混合物又は前記溶媒と水との混合物中において行われる。反応は、温度０〜１１０℃、好ましくは、４０〜７０℃において行われる。
【００２９】
本発明の他の好適な具体例によれば、式
【化２１】
2014513115.tif 000022
のＳ−鏡像体化合物の保護基を還元によって除去し、前記還元反応を、Ｃ１〜４脂肪族アルコール、氷酢酸、水、又は前記溶媒相互の混合物又は前記溶媒と他の有機溶媒とで形成される混合物中で行われる。接触水素化又は化学還元を使用できる。
【００３０】
本発明の他の好適な具体例によれば、一般式２０のＲ−鏡像体化合物又はそのラセミ体を、カルボニル基を導入できる試薬として、Ｎ，Ｎ’−カルボニル−ジイミダゾール、ホスゲン、ジホスゲン又はトリホスゲンを使用することによって、一般式１４のＳ−鏡像体化合物又はそのラセミ体（ここで、Ｚ１及びＺ２は水素又は保護基であり、ただし、少なくともＺ１は水素以外である）に転化させる。反応は、好適な溶媒、好ましくは、トルエン中で行われる。
【００３１】
本発明の他の好適な具体例によれば、式１９のＲ−鏡像体化合物又はそのラセミ体（ここで、Ｚ１及びＺ２は水素又は保護基であり、ただし、少なくともＺ１は水素以外である）と、式５の４−（４−アミノ−フェニル）−モルホリン−３−オンとの反応を、好ましくは、プロトン性溶媒及び水の混合物中、温度０〜１５０℃、好ましくは、６０〜９０℃において、好ましくは２０〜４０時間で行われる。
【００３２】
本発明の他の好適な具体例によれば、式１１のＳ−鏡像体化合物を、一般式  Ｚ１Ｚ２ＮＨ（ここで、Ｚ１及びＺ２は水素又は保護基であり、ただし、少なくともＺ１は水素以外である）の化合物と反応させ、好ましくは、式
【化２２】
2014513115.tif 000023
のＮ−ベンジル−１−フェニル−メタンアミンとの反応を、溶媒の不存在下、又は有機溶媒又は水又はその混合物中、好ましくは、有機酸又は無機酸結合剤の存在下で行われる。
【００３３】
本発明の他の好適な具体例によれば、式１０ａのＲ−鏡像体化合物又はそのラセミ体の、式１０ｂのＲ−鏡像体化合物又はそのラセミ体への転化を、アルカリ臭化物、好ましくは、臭化ナトリウムと反応させることによって行う。そのラセミ体の式１０ｃの化合物への転化は、アルカリヨウ化物、好ましくは、ヨウ化ナトリウムと反応させることによって行われ、好ましくは、前記反応は、好適な有機溶媒又は水とで形成されるその混合物中、０〜１５０℃、好ましくは、８０〜１３０℃において行われる。
【００３４】
本発明の他の好適な具体例によれば、一般式  Ｚ１Ｚ２ＮＨ（ここで、Ｚ１及びＺ２は水素又は保護基であり、ただし、少なくともＺ１は水素以外である）の化合物、好ましくは、式１６のＮ−ベンジル−１−フェニルメタンアミンとの反応を、溶媒の存在下又は不存在下、有機酸又は無機酸結合剤、好ましくは、炭酸セシウムの存在下、０〜１５０℃、好ましくは６０〜１００℃において行う。
【００３５】
本発明の他の好適な具体例によれば、一般式９のＲ−鏡像体化合物又はそのラセミ体を、カルボニル基の導入に好適な試薬として、Ｎ，Ｎ’−カルボニル−ジイミダゾール、ホスゲン、ジホスゲン又はトリホスゲン、好ましくは、Ｎ，Ｎ’−カルボニル−ジイミダゾールを使用することによって、一般式１０のＲ−鏡像体化合物又はそのラセミ体に転化させる。反応は、溶媒又は溶媒混合物、好ましくは、トルエン、１−メチル−２−ピロリドン又はその混合物中、０〜１５０℃において、好ましくは、溶媒又は溶媒混合物の還流温度において行われる。
【００３６】
本発明は、式１２の４−｛４−［（５Ｓ）−５−（アミノメチル）−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル］−フェニル｝−モルホリン−３−オン又はそのラセミ体、及び一般式３のＳ−鏡像体塩又はそのラセミ体塩（ここで、ＨｎＸは、１価又は多価の有機又は無機の酸であり；ｎは１、２又は３であり；Ｘは酸残基イオンであり、ただし、ｎが１である場合、Ｘは塩素以外である）にも係る。
【００３７】
本発明は、式
【化２３】
2014513115.tif 000024
の４−｛４−［（５Ｓ）−５−（アミノメチル）−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル］−フェニル｝−モルホリン−３−オン酢酸塩又はそのラセミ体にも係る。
【００３８】
本発明は、式１２のＳ−鏡像体化合物又はそのラセミ体、又は一般式３のＳ−鏡像体塩又は塩のラセミ体、好ましくは、式３ｂの酢酸塩又は酢酸塩のラセミ体の製法にも係り、該方法は、一般式１４のＳ−鏡像体化合物又はそのラセミ体（ここで、Ｚ１及びＺ２は水素又は保護基であり、ただし、少なくともＺ１は水素以外である）を、ラセミ体の原料物質を使用する場合には、ラセミ分割に供した後、好ましくは、式１３のＳ−鏡像体化合物又はそのラセミ体（この場合、Ｚ１及びＺ２はベンジルである）を、ラセミ体の原料物質を使用する場合には、ラセミ分割に供した後、保護基を除去し、及び式１２のＳ−鏡像体塩基又はそのラセミ体、又は任意に一般式３のＳ−鏡像体塩又はそのラセミ体、好ましくは、式３ｂの酢酸塩又は酢酸塩のラセミ体を単離することを含んでなる。
【００３９】
本発明によれば、一般式１４のＳ−鏡像体化合物又はそのラセミ体（ここで、Ｚ１及びＺ２は水素又は保護基であり、ただし、少なくともＺ１は水素以外であり、及びＺ１及びＺ２は、ともに、フタルイミド以外の基を表す）も提供される。
【００４０】
本発明は、式１３の４−（４−｛（５Ｓ）−５−［（ジベンリルアミノ）−メチル］−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル｝−フェニル）−モルホリン−３−オン及びそのラセミ体にも係る。
【００４１】
本発明によれば、一般式１４のＳ−鏡像体化合物又はそのラセミ体（ここで、Ｚ１及びＺ２は水素又は保護基であり、ただし、少なくともＺ１は水素以外であり、及びＺ１及びＺ２は、好ましくは、ベンジルである）の製法も提供され、該方法は、一般式２０の化合物（ここで、Ｚ１及びＺ２は上記のとおりである）を、ラセミ体の原料を使用する場合には、ラセミ分割に供した後、カルボニル基を導入できる試薬と反応させることを含んでなる。
【００４２】
本発明は一般式２０のＲ−鏡像体化合物又はそのラセミ体（ここで、Ｚ１及びＺ２は水素又は保護基であり、ただし、少なくともＺ１は水素以外であり、及びＺ１及びＺ２は、ともに、フタルイミドを表すことはできない）も提供される。
【００４３】
本発明は、式
【化２４】
2014513115.tif 000025
の４−（４−｛［（２Ｒ）−３，３−（ジベンジルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル］−アミノ｝−フェニル）−モルホリン−３−オンにも係る。
本発明は、一般式２０のＲ−鏡像体化合物又はそのラセミ体（ここで、Ｚ１及びＺ２は水素又は保護基であり、ただし、少なくともＺ１は水素以外であり、及び好ましくは、Ｚ１及びＺ２はベンジルである）の製法にも係り、該方法は、一般式１９のＳ−鏡像体化合物又はそのラセミ体（ここで、Ｚ１及びＺ２は上記のとおりである）を、ラセミ体の原料を使用する場合には、ラセミ分割に供した後、式５の４−（４−アミノ−フェニル）−モルホリン−３−オンと反応させることを含んでなる。
【００４４】
本発明は、一般式１９のＳ−鏡像体化合物又はそのラセミ体（ここで、Ｚ１及びＺ２は水素又は保護基であり、ただし、少なくともＺ１は水素以外であり、及びＺ１がベンジルである場合には、Ｚ２はベンジル以外である）にも係る。
【００４５】
本発明は、一般式１４のＳ−鏡像体化合物及びそのラセミ体（ここで、Ｚ１及びＺ２は水素又は保護基であり、ただし、少なくともＺ１は水素以外であり、及びＺ１及びＺ２は、好ましくは、ベンジルである）の製法にも係り、該製法は、一般式１０のＲ−鏡像体化合物又はそのラセミ体（ここで、Ｌ２は、塩素、臭素、ヨウ素、アルキルスルホニルオキシ又はアリールスルホニルオキシである）を、ラセミ体の原料を使用する場合には、ラセミ分割に供した後、生成物を、一般式  Ｚ１Ｚ２ＮＨ（ここでＺ１及びＺ２は上記のとおりである）の化合物と反応させることを含んでなる。
【００４６】
本発明は、一般式１０のＲ−鏡像体化合物及びそのラセミ体（ここで、Ｌ２は、塩素、臭素、ヨウ素、アルキルスルホニルオキシ又はアリールスルホニルオキシであり、好ましくは、塩素、臭素又はヨウ素である）にも係る。
【００４７】
本発明は、式１０のＲ−鏡像体化合物及びそのラセミ体（ここで、Ｌ２は、塩素、臭素、ヨウ素、アルキルスルホニルオキシ又はアリールスルホニルオキシであり、好ましくは、塩素、臭素又はヨウ素である）の製法にも係り、該方法は、式９のＲ−鏡像体化合物（ここで、Ｌ２は上記のとおりである）又はそのラセミ体を、ラセミ体の原料を使用する場合には、ラセミ分割に供した後、カルボニル基を導入できる試薬と反応させることを含んでなる（ここで、Ｌ２は上記のとおりである）。
【００４８】
本発明は、式１０ｂのＲ−鏡像体化合物又はその式ｒａｃ１０ｂのラセミ体、又は式１０ｃのＲ−鏡像体化合物又はその式ｒａｃ１０ｃのラセミ体の製法にも係り、該方法は、式１０ａのＲ−鏡像体化合物又はその式ｒａｃ１０ａのラセミ体を、アルカリ臭化物、好ましくは、臭化ナトリウム、又はアルカリヨウ化物、好ましくは、ヨウ化ナトリウムと反応させることを含んでなる。
【００４９】
本発明は、一般式９のＲ−鏡像体化合物又はそのラセミ体（ここで、Ｌ２は、塩素、臭素、ヨウ素、アルキルスルホニルオキシ又はアリールスルホニルオキシであり、好ましくは、塩素、臭素又はヨウ素である）にも係る。
【００５０】
式１のリバロキサバンの合成を具現化する最も一般的な形態を、反応スキーム７ａ（図７ａ参照）及び７ｂ（図７ｂ参照）に示す。
【００５１】
反応スキーム７ａ及び７ｂにおけるここでの定義は、次のとおりである：
−一般式  Ｚ１Ｚ２ＮＨ；
一般式１９、２０及び１４において、Ｚ１及びＺ２は、水素又は保護基、すなわち、一般的なアミノ保護基（例えば、ベンジル、置換ベンジル、ｐ−メトキシ−ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、又は３級ブトキシカルボニル）であり、ただし、少なくともＺ１は水素以外であり、及びＺ１及びＺ２は、好ましくは、ベンジルである；
−一般式３において、ＨｎＸは、１価又は２価の有機又は無機の酸（ここで、ｎは１、２又は３であり、及びＸは酸残基イオンである）。有機酸としては、例えば、スルホン酸及びカルボン酸、好ましくは、１価のカルボン酸（例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸）が使用され、無機酸としては、例えば、硫酸、亜硫酸、硝酸、リン酸、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素が使用される；
−一般式９及び１０において、Ｌ２は、塩素、臭素、ヨウ素、アルキルスルホニルオキシ又はアリールスルホニルオキシであり、好ましくは、塩素、臭素又はヨウ素である。
【００５２】
反応スキーム７ａに示す反応ルートの第１工程では、式１１の化合物を、溶媒の不存在下又は有機溶媒又は水又はその混合物中、好ましくは有機酸又は無機酸結合剤の存在下において、一般式  Ｚ１Ｚ２ＮＨ（ここで、Ｚ１及びＺ２は上記のとおりである）の化合物と反応させる。
【００５３】
反応スキーム７ａに示す反応ルートの第２工程では、式１９の化合物（ここで、Ｚ１及びＺ２は上記のとおりである）を、式５の化合物と反応させる。反応は、好ましくは、プロトン性溶媒又は溶媒混合物中又はプロトン性溶媒と水との混合物中、０〜１５０℃、好ましくは、６０〜９０℃において、反応時間０．５〜６０時間、好ましくは、２０〜４０時間で行われる。
【００５４】
反応スキーム７ａに示す反応ルートの第３工程では、得られた一般式２０の化合物から、一般式１４の化合物を調製する（ここで、Ｚ１及びＺ２は上記のとおりである）。反応は、カルボニル基を導入できる試薬、好ましくは、Ｎ，Ｎ’−カルボニル−ジイミダゾール、ホスゲン、ジホスゲン又はトリホスゲン、好ましくは、Ｎ，Ｎ’−カルボニル−ジイミダゾールを使用することによって、好適な溶媒又は溶媒混合物、好ましくは、トルエン中で行われる。
【００５５】
反応スキーム７ａに示す反応ルートの第４工程では、得られた一般式１４の化合物（ここで、Ｚ１及びＺ２は上記のとおりである）から、好ましくは、還元により、保護基を除去することによよって、式１２の塩基又はその一般式３の塩を調製する（ここで、ＨｎＸは上記のとおりである）。還元は、Ｃ１〜４脂肪族アルコール、氷酢酸、水又は前記溶媒の相互の又はさらに他の有機溶媒との混合物中で行われる。接触水素化又は化学還元を使用できる。
【００５６】
式３ｂの化合物を直接単離するか、又は式３ｂの酢酸塩から、公知の様式で、式１２の塩基を遊離させるか、或いは、得られた酢酸塩を、公知の様式で、一般式３の塩に転化する（ここで、ＨｎＸは上記のとおりである）。
【００５７】
反応スキーム７ａに示す反応ルートの最後の工程では、式１２の塩基又はその一般式３の塩を、有機溶媒中、カップリング剤及び有機又は無機の塩基の存在下、式１５の５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸と反応させる。カップリング剤としては、クロロギ酸エステル、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピル−カルボジイミド（ＤＩＣ）、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシル−カルボジイミド（ＤＣＣ）、トリプロピルホスホン酸無水物（Ｔ３Ｐ）又はＮ，Ｎ’−カルボニル−ジイミダゾール（ＣＤＩ）、好ましくは、クロロギ酸エチルエステル又はＣＤＩが使用される。溶媒としては、アセトニトリル、ジクロロメタン、アセトン、トルエン、テトラヒドロフラン及びその相互の混合物又は水との混合物が使用される。有機又は無機の塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、炭酸ナトリウム又は炭酸水素ナトリウムが使用される。反応は、温度０〜１００℃、好ましくは、４０〜７０℃において行われる。
【００５８】
反応スキーム７ｂに示す反応ルートの第１工程では、一般式９の化合物から、一般式１０の化合物を調製する（ここで、Ｌ２は上記と同意義である）。反応では、カルボニル基を導入できる試薬として、好ましくは、Ｎ，Ｎ’−カルボニル−ジイミダゾール、ホスゲン、ジホスゲン又はトリホスゲン、好ましくは、Ｎ，Ｎ’−カルボニル−ジイミダゾールが使用される。反応は、好適な溶媒又は溶媒混合物、好ましくは、トルエン、１−メチル−２−ピロリドン又はその混合物中、０〜１５０℃、好ましくは、溶媒又は溶媒混合物の還流温度において行われる。
【００５９】
反応スキーム７ｂに示す一般式９の化合物において、Ｌ２が塩素である場合、すなわち、化合物が、式
【化２５】
2014513115.tif 000026
のものである場合、式９ａの化合物から、当技術分野において公知の様式で、一般式９の化合物の臭素−又はヨウ素−同族体、すなわち、式
【化２６】
2014513115.tif 000027
又は式
【化２７】
2014513115.tif 000028
の化合物が調製される。
【００６０】
反応スキーム７ｂに示す反応ルートの第２工程では、一般式１４の化合物が、一般式１０の化合物（ここで、Ｌ２は上記のとおりである）を、一般式  Ｚ１Ｚ２ＮＨ（ここで、Ｚ１及びＺ２は上記のとおりである）の化合物と反応させることによって調製される。反応は、溶媒の不存在下又は溶媒中において、有機酸又は無機酸結合剤、好ましくは、炭酸セシウムの存在下、温度０〜１５０℃、好ましくは、６０〜１００℃において行われる。
【００６１】
反応スキーム７ｂに示す反応ルートの他の工程（最後の２つの工程）は、反応スキーム７ａに示す最後の２つの工程と同一である。
【００６２】
本発明による式１のリバロキサバンの製法の好適な具体例を反応スキーム８ａに示す。
【００６３】
反応スキーム７ａ及び８ａでは、中間体のキラリティーを、Ｃａｈｎ−Ｉｎｇｏｌｄ−Ｐｒｅｌｏｇ法に従って表示している。
【００６４】
新規の合成ルートは、エピクロルヒドリンを出発原料とし、反応スキーム８ａに示す化合物のラセミ体を使用することによっても実施される。
【００６５】
式
【化２８】
2014513115.tif 000029
、１８、１３及び３ｂの中間体に対応するラセミ化合物は、塩を形成し易く、このように、ラセミ分割によって、それらの対応する鏡像体が得られる。
【００６６】
ラセミ分割は、酵素の使用、又は速度論的光学分割又はジアステレオ異性の塩の形成及び続くジアステレオ異性誘導体のガスクロマトグラフィー又は分別結晶化による分離、又は物理的方法を使用して、当技術分野において公知の一般的な方法によって行われる。
【００６７】
反応スキーム８ａに示す化合物について、
−式５の４−（４−アミノ−フェニル）−モルホリン−３−オン
−式１１の（２Ｓ）−クロロメチル−オキシラン（周知の名称：エピクロルヒドリン）
−式１６のＮ−ベンジル−１−フェニルメチンアミン（周知の名称：ジベンジルアミン）
−式１７の（２Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジベンジル−１−オキシラン−２−イル−メタンアミン
−式１５の５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸、及び
−式１のリバロキサバン
は従来技術から公知であり、化合物１、５、１１、１６及び１５は商業的に入手可能である。
【００６８】
式５の４−（４−アミノ−フェニル）−モルホリン−３−オンは、ヨーロッパ特許第１１２６１６０６号、国際特許出願公開ＷＯ２００４／１０１５５６、国際特許出願公開ＷＯ２００５／０２６１３５、国際特許出願公開ＷＯ２００６／０６３２１９３及びＩＰ．ＣＯＭ Ｊｏｕｒｎａｌにおいて２０１０年に公表された文献ＩＰＣＯＭ００００１９５９０６Ｄに開示されている。式１１の（Ｓ）−エピクロロヒドリン及びそのラセミ体、式１６のジベンジルアミン及び式１５の５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸は、商業的に入手可能である。式１７の（２Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジベンジル−１−オキシラン−２−イル−メタンアミンは、ＣＰ２００３２００５２８２に記載されている。式１７の化合物のラセミ体の調製は、とりわけ、米国特許第４６５６１８０号に開示されている。
【００６９】
反応スキーム８ｂに示す化合物について、
−式１８の４−（４−｛［（２Ｒ）−３−（ジベンジルアミノ）−２−ヒドロキシ−プロピル］−アミノ｝−フェニル）−モルホリン−３−オン
−式１３の４−（４−｛（５Ｓ）−５−［（ジベンジルアミノ）メチル］−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル｝−フェニル）−モルホリン−３−オン、及び
−式３ｂの４−｛４−［（５Ｓ）−５−（アミノメチル）−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル｝−フェニル）−モルホリン−３−オン酢酸塩
及びそのラセミ体は、従来技術から公知になっていない。
【００７０】
式１８及び１３の化合物は塩を形成し易い。さらに、式１８及び１３の化合物及びそのラセミ等価体は、溶媒和化合物の形で存在でき、それぞれ、共結晶を形成できる。本発明は、式１８及び１３の化合物の塩、溶媒和化合物及び水和物及びそのラセミ体にも係り、前記化合物の共結晶にも係る。
【００７１】
本発明は、式１８の４−（４−｛［（２Ｒ）−３−（ジベンジルアミノ）−２−ヒドロキシ−プロピル］−アミノ｝−フェニル）−モルホリン−３−オン及びそのラセミ体にも係る。
【００７２】
本発明は、式１７の化合物を出発原料とする、式１８の化合物の製法にも係る。
【００７３】
本発明は、式１７の化合物のラセミ体を出発原料とする、式１８の化合物のラセミ体の製法にも係る。
【００７４】
本発明は、一般式２０の化合物及びそのラセミ体にも係る（ここで、Ｚ１及びＺ２は水素又は保護基であり、ただし、少なくともＺ１は水素以外である）。
【００７５】
本発明は、一般式１９の化合物又はそのラセミ体を出発原料とする、一般式２０の化合物又はそのラセミ体の製法にも係る。
【００７６】
本発明は、式１３の化合物４−（４−｛（５Ｓ）−５−［（ジベンジルアミノ）−メチル］−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル｝−フェニル−モルホリン−３−オン及びそのラセミ体にも係る。
【００７７】
本発明は、式１８の化合物を出発原料とする、式１３の化合物の製法にも係る。
【００７８】
本発明は、式１８の化合物のラセミ体を出発原料とする、式１３の化合物のラセミ体の製法にも係る。
【００７９】
本発明は、一般式１４の化合物及びそのラセミ体にも係る（ここで、Ｚ１及びＺ２は水素又は保護基であり、ただし、少なくともＺ１は水素以外である）。
【００８０】
本発明は、一般式１４の化合物又はそのラセミ体を出発原料とする、一般式１４の化合物又はそのラセミ体の製法にも係る。
【００８１】
本発明は、式１４の化合物又はそのラセミ体を出発原料とする、式１２の化合物又はそのラセミ体の製法にも係る。
【００８２】
本発明は、式３ｂの４−｛４−［（５Ｓ）−５−アミノメチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル］−フェニル｝−モルホリン−３−オン酢酸塩又はそのラセミ体にも係る。
【００８３】
本発明は、式１３又は１４の化合物又はそのラセミ体を出発原料とする、式３ｂの４−｛４−［（５Ｓ）−５−アミノメチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル］−フェニル｝−モルホリン−３−オン酢酸塩及びそのラセミ体の製法にも係る。
【００８４】
本発明は、一般式３の化合物（ここで、ＨｎＸは、１価又は多価の有機又は無機の酸であり；ｎは１、２又は３であり；及びＸは酸残基イオンである）又は式１２の化合物及び式１５の５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸を反応させることによる式１のリバロキサバンの製法にも係る。
【００８５】
製法（反応スキーム８ａ参照）の好適な具体例によれば、式１１の化合物を、式１６のジベンジルアミン（この場合、Ｚ１及びＺ２はベンジルである）と反応させることによって、式１７の化合物が調製される。反応は、溶媒の不存在下又は有機溶媒又は水又はその混合物中、好ましくは、有機酸又は無機酸結合剤の存在下で行われる。
【００８６】
本発明の好適な具体例によれば、式５の４−アミノ−フェニル−モルホリノンを、式１７の（２Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジベンジル−オキシラン−２−イル−メタンアミンと反応させることによって、式１８の化合物が調製される。反応は、好ましくは、プロトン性溶媒又は溶媒混合物又はプロトン性溶媒及び水の混合物中、０〜１５０℃、好ましくは、６０〜９０℃において、反応時間０．５〜６０時間、好ましくは、２０〜４０時間で行われる。
【００８７】
式１８の化合物は、高い融点を有し、容易に結晶化し、特に、工業的規模での医薬品製造方法の中間体としての使用に適している。本発明の方法によれば、前記化合物は、再結晶することなく、化学純度９８％以上及び非常に高い鏡像体純度９９％で調製される。
【００８８】
従来技術から、求核試薬によるエポキシド系の化合物の開環によって、求核中心（本発明のケースでは、式５の化合物のアミノ基）が、式１７の化合物のエポキシ官能基の正に分極した炭素原子のいずれを攻撃するかに応じて、位置異性体の混合物が形成されることが知られている。さらに、この種の反応では、反応条件に応じて、キラリティー中心上での部分的又は完全なラセミ化の危険がある。驚くべきことには、本発明の方法において使用する最適化した反応条件下では、望まれない位置異性体は非常に少ない量で形成されるのみであり、実質的にラセミ化は生ぜず、得られる式１８の化合物は、化学純度９８．４％及びｅ．ｅ．値９９％によって特徴づけられるとの知見を得た。
【００８９】
本発明の好適な具体例によれば、式５の４−アミノ−フェニル−モルホリノンを、式１７のＮ，Ｎ−ジベンジル−オキシラン−２−イル−メタンアミンのラセミ体と反応させることによって、式１８の化合物のラセミ体が調製される。反応は、好ましくは、プロトン性溶媒又は溶媒混合物又はプロトン性溶媒及び水の混合物中、０〜１５０℃、好ましくは、４０〜８０℃において、反応時間０．５〜６０時間、好ましくは、４０〜５０時間で行われる。
【００９０】
本発明の方法によれば、式１８の化合物のラセミ体が、非常に良好な収率で調製される。化合物は、高い融点を有し、容易に結晶化され、医薬品工業の製造方法における中間体として非常に好適である。前記化合物は、本発明の方法に従って調製される場合には、再結晶することなく、合成の他の工程において使用される。
【００９１】
本発明の最適化した反応条件下では、望まれない位置異性体は非常に少ない量で形成されるのみであり、調製された中間体（式18の化合物のラセミ体）は、再結晶することなく、合成の他の工程において使用される。
【００９２】
本発明による方法の好適な具体例によれば、式１８の４−（４−｛［（２Ｒ）−３−ジベンジルアミノ−２−ヒドロキシ−プロピル］−アミノ｝−フェニル）−モルホリン−３−オン及びカルボニル基を導入できる試薬、好ましくは、Ｎ，Ｎ’−カルボニル−ジイミダゾール、ホスゲン、ジホスゲン又はトリホスゲン、特にＮ，Ｎ’−カルボニル−ジイミダゾールを、好適な溶媒、好ましくは、トルエン中で反応させることによって、式１３の化合物が調製される。
【００９３】
式１３の化合物は、高い融点を有し、容易に結晶化され、医薬品工業の製造方法における中間体として高度に好適である。本発明の方法によれば、式１３の化合物は、優秀な収率、化学純度９９．９％及び実質的に鏡像体純度９９．９％で調製される。
【００９４】
従来技術から、この種の反応では、所望の分子内環化の代わりに、使用したＣｌ試薬が、そのＮＨ及びＯＨ官能基を介して、２つの分子を相互に結合するため、分子間反応において副生物が形成されることが知られている。さらに、式１８の出発物質では、水酸基がキラリティー中心に結合しているため、水が失われることによって、二重結合を有する副生物の形成を生じ、また、部分的又は完全なラセミ化を生ずる。驚くべきことには、本発明の方法で使用する最適化した反応条件下では、副生物の形成は非常に少なく、得られた式１３の化合物は、化学純度９９．９％及びｅ．ｅ．値９９．９％によって特徴づけられる。
【００９５】
本発明による式１のリバロキサバンの製法の好適な具体例を、反応スキーム８ｂに示す
【００９６】
反応スキーム７ｂ及び８ｂでは、中間体のキラリティーを、Ｃａｈｎ−Ｉｎｇｏｌｄ−Ｐｒｅｌｏｇ法に従って表示している。
【００９７】
反応スキーム８ｂから理解されるように、方法の出発物質は、式１１の（２Ｒ）−クロロメチル−オキシラン（周知の名称：（Ｒ）−エピクロルヒドリン）であり、前記化合物から、６工程で、（Ｓ）立体配置を有する式１のリバロキサバンが得られる。反応工程１０ｂ（１０ｃ）→１３では、立体配置の見かけ上の変更に過ぎないが、実際には、これは反転工程ではなく、（Ｒ）キラリティーの（Ｓ）キラリティーへの転化は、新規の群階層及び続く新規の構造単位の導入に由来する命名法の変更に過ぎない。
【００９８】
反応スキーム８ｂに示す化合物について、
−式５の４−（４−アミノ−フェニル）−モルホリン−３−オン
−式１１の（２Ｓ）−クロロメチル−オキシラン（周知の名称：（Ｓ）−エピクロルヒドリン）
−式１６のＮ−ベンジル−１−フェニルメチンアミン（周知の名称：ジベンジルアミン）
−式１５の５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸、及び
−式１のリバロキサバン
は従来技術から公知であるか、又は商業的に入手可能である。
【００９９】
反応スキーム８ｂに示す中間体及びその直接の同族体について、
−式９ａの４−｛４−［（（２Ｒ）−３−クロロ−２−ヒドロキシプロピル）−アミノ］−フェニル｝−モルホリン−３−オン
−式９ｂの４−｛４−［（（２Ｒ）−３−ブロモ−２−ヒドロキシプロピル）−アミノ］−フェニル｝−モルホリン−３−オン（式９においてＬ２が臭素である化合物である）
−式９ｃの４−｛４−［（（２Ｒ）−３−ヨード−２−ヒドロキシプロピル）−アミノ］−フェニル｝−モルホリン−３−オン（式９においてＬ２がヨウ素である化合物である）
−式１０ａの４−｛４−［（５Ｒ）−５−クロロメチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル］−フェニル｝−モルホリン−３−オン
−式１０ｂの４−｛４−［（５Ｒ）−５−ブロモメチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル］−フェニル｝−モルホリン−３−オン、及び
−式１０ｃの４−｛４−［（５Ｒ）−５−ヨードメチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル］フェニル｝−モルホリン−３−オン
は、国際特許出願公開ＷＯ２０１０／１２４３８５における一般式に含まれるが、その調製には言及されておらず、及びこれら化合物の同定に好適な物理常数は開示されていない。
【０１００】
反応スキーム８ｂに示す中間体について、
−式１３の４−（４−｛（５Ｓ）−５−（ジベンジルアミノ−メチル）−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル｝−フェニル−モルホリン−３−オン、及び
−式３の４−｛４−［（５Ｓ）−５−アミノメチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル］−フェニル｝−モルホリン−３−オン酢酸塩
は、従来技術から公知である。
【０１０１】
参考として、発明者らは、市販の式１１Ｓの（Ｓ）−エピクロルヒドリンを出発原料として一連の反応を行い、式１Ｒのリバロキサバンの鏡像体、すなわち、５−クロロ−Ｎ−（｛（５Ｒ）−２−オキソ−３−［４−（３−オキソ−モルホリン−４−イル）−フェニル］−１，３−オキサゾリジン−５−イル｝−メチル）−チオフェン−２−カルボキサミドを得た（反応スキーム９参照）。
【０１０２】
反応スキーム９に示す中間体について、
−式９ａＳの４−｛４−［（（２Ｓ）−３−クロロ−２−ヒドロキシプロピル）−アミノ］−フェニル｝−モルホリン−３−オン
−式１０ａＳの４−｛４−［（５Ｓ）−５−クロロメチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル］−フェニル｝−モルホリン−３−オン
−式１０ｃＳの４−｛４−［（５Ｓ）−５−ヨードメチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル］フェニル｝−モルホリン−３−オン
−式１３Ｒの４−（４−｛（５Ｒ）−５−（ジベンジルアミノ−メチル）−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル｝−フェニル−モルホリン−３−オン、及び
−式３ｂＲの４−｛４−［（５Ｒ）−５−アミノメチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル］−フェニル｝−モルホリン−３−オン酢酸塩
は、従来技術において開示されていない。
【０１０３】
発明者らは、市販の式ｒａｃ１１の（±）−エピクロルヒドリンを出発原料として一連の合成反応を行い、式ｒａｃ１のリバロキサバンのラセミ体を得た（反応スキーム１０参照）。
【０１０４】
反応スキーム１０に示す中間体について、
−式ｒａｃ９の４−｛４−［（３−クロロ−２−ヒドロキシプロピル）−アミノ］−フェニル｝−モルホリン−３−オン
−式ｒａｃ１０ａの４−｛４−［５−クロロメチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル］−フェニル｝−モルホリン−３−オン
−式ｒａｃ１０ｃの４−｛４−［５−ヨードメチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル］フェニル｝−モルホリン−３−オン
−式ｒａｃ１３の４−｛４−［５−（ジベンジルアミノ−メチル）−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル］−フェニル｝−モルホリン−３−オン、及び
−式ｒａｃ３ｂの４−｛４−［５−アミノメチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル］−フェニル｝−モルホリン−３−オン酢酸塩
は、従来技術において開示されていない。
【０１０５】
式ｒａｃ９ａ、ｒａｃ１３及びｒａｃ３ｂの化合物は塩基性窒素を含有しており、従って、ラセミ分割により、潜在的に好適な鏡像体が得られ、該鏡像体は、従来技術から公知の方法を使用することによって、反応スキーム８ｂに示す式１のリバロキサバンの製造に使用される。
【０１０６】
ラセミ分割は、一般的方法、例えば、酵素を使用することによって、速度論的光学分割、又はジアステレオ異性の塩の形成及び続くジアステレオ異性誘導体のガスクロマトグラフィー又は分別結晶化による分離、又は物理的方法を使用することにより行われる。
【０１０７】
式９ａ及び１３の化合物及びその鏡像体及びラセミ体は塩を形成できる。さらに、式９ａ、１０ａ、１０ｂ、１０ｃ及び１３の化合物及びその鏡像体及びラセミ体は、水和物及び他の溶媒和化合物の形でも存在でき、共結晶を形成することもできる。本発明は、式９ａ、１０ａ、１０ｂ、１０ｃ及び１３の化合物及びその鏡像体及びラセミ体、及びその塩、水和物、溶媒和化合物及び共結晶にも係る。
【０１０８】
本発明は、式９ａの４−｛４−［（（２Ｒ）−３−クロロ−２−ヒドロキシプロピル）−アミノ］−フェニル｝−モルホリン−３−オン（式９においてＬ２が塩素である化合物）及びそのラセミ体にも係る。
【０１０９】
本発明は、式９ｂの４−｛４−［（（２Ｒ）−３−ブロモ−２−ヒドロキシプロピル）−アミノ］−フェニル｝−モルホリン−３−オン（式９においてＬ２が臭素である化合物）及びそのラセミ体にも係る。
【０１１０】
本発明は、式９ｃの４−｛４−［（（２Ｒ）−３−ヨード−２−ヒドロキシプロピル）−アミノ］−フェニル｝−モルホリン−３−オン（式９においてＬ２がヨウ素である化合物）及びそのラセミ体にも係る。
【０１１１】
本発明によれば、式１１の化合物又はそのラセミ体を出発原料とする、式９ａの化合物又はそのラセミ体の製造方法も提供される。
【０１１２】
本発明によれば、式１０ａの４−｛４−［（５Ｒ）−５−クロロメチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル］−フェニル｝−モルホリン−３−オン及びそのラセミ体も提供される。
【０１１３】
本発明によれば、式１０ｂの４−｛４−［（５Ｒ）−５−ブロモメチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル］−フェニル｝−モルホリン−３−オン及びそのラセミ体も提供される。
【０１１４】
本発明によれば、式１０ｃの４−｛４−［（５Ｒ）−５−ヨードメチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル］−フェニル｝−モルホリン−３−オン及びそのラセミ体も提供される。
【０１１５】
本発明によれば、式９ａの化合物又はそのラセミ体を出発原料とする、式１０ａの化合物又はそのラセミ体の製造方法も提供される。
【０１１６】
本発明によれば、式９ｂの化合物又はそのラセミ体を出発原料とする、式１０ｂの化合物又はそのラセミ体の製造方法も提供される。
【０１１７】
本発明によれば、式９ｃの化合物又はそのラセミ体を出発原料とする、式１０ｃの化合物又はそのラセミ体の製造方法も提供される。
【０１１８】
本発明によれば、式１０ａの化合物又はそのラセミ体を出発原料とする、式１０ｂの化合物又はそのラセミ体の製造方法も提供される。
【０１１９】
本発明によれば、式１０ａの化合物又はそのラセミ体を出発原料とする、式１０ｃの化合物又はそのラセミ体の製造方法も提供される。
【０１２０】
本発明によれば、式１０ａ、１０ｂ又は１０ｃの化合物又はそのラセミ体を出発原料とする、式１３の化合物又はそのラセミ体の製造方法も提供される。
【０１２１】
本発明によれば、式１０ａ、１０ｂ又は１０ｃの化合物又はそのラセミ体を出発原料とする、式１４の化合物又はそのラセミ体の製造方法も提供される。
【０１２２】
本発明の方法（反応スキーム８ｂ参照）の好適な具体例によれば、有機溶媒又は水混和性有機溶媒及び水の混合物中、温度０〜１５０℃、好ましくは、溶媒又は溶媒混合物の還流温度において、０．５〜６０時間、式５の４−アミノ−フェニル−モルホリンを式１１のエピクロルヒドリンと反応させることによって、式９ａの化合物が調製される。
【０１２３】
一般式９の化合物は、高い融点を有し、容易に結晶化され、特に、医薬品工業の製造方法の中間体として好適である。本発明の方法によれば、式９ａの化合物は、再結晶することなく、化学純度９５％以上及び傑出した鏡像体純度９９％以上で調製される。
【０１２４】
従来技術から、求核試薬によるエポキシド系の化合物の開環によって、求核中心（本発明のケースでは、式５の化合物のアミノ基）が、式１１の化合物のエポキシ官能基の正に分極した炭素原子のいずれを攻撃するかに応じて、位置異性体の混合物の形成が生ずることが知られている。さらに、この種の反応では、光学的に活性な原料物質の場合、反応条件に応じて、キラリティー中心上での部分的又は完全なラセミ化の危険がある。驚くべきことには、本発明の方法において使用する最適化した反応条件下では、望まれない位置異性体は非常に少ない量で形成されるのみであるとの知見を得た。光学的に活性な出発物質を使用する場合、ラセミ化は実質的に生じない。
【０１２５】
本発明の他の好適な具体例によれば、好適な溶媒又は溶媒混合物、好ましくは、トルエン、１−メチル−２−ピロリドン又はその混合物中、０〜１５０℃、好ましくは、溶媒又は溶媒混合物の還流温度において、式９ａの化合物を、カルボニル基を導入できる試薬、好ましくは、Ｎ，Ｎ’−カルボニル−ジイミダゾール、ホスゲン、ジホスゲン又はトリホスゲン、特に、Ｎ，Ｎ’−カルボニル−ジイミダゾールと反応させることによって、式１０ａの化合物が調製される。
【０１２６】
一般式１０の化合物は、高い融点を有し、容易に結晶化され、特に、医薬品工業の製造方法の中間体としての使用に適している。本発明の方法によれば、化合物は、再結晶することなく、化学純度９５％及び鏡像体純度９９％以上で調製される。式１０ｃの化合物は、式１０ａの化合物から、高収率９５．２％で調製される。
【０１２７】
従来技術から、この種の反応の過程では、所望の分子内環化の代わりに、使用したＣｌ試薬が、そのＮＨ及びＯＨ官能基を介して、２つの分子を結合するため、分子間反応が生じ、副生物が形成されることが知られている。さらに、式９の出発物質では、水酸基がキラリティー中心に結合しているため、水の損失及び摂取が、二重結合を有する副生物の形成を生じ、部分的又は完全なラセミ化も生ずる。驚くべきことには、本発明の最適化した反応条件下では、副生物の形成は非常に少なく、ラセミ化は全く生じないとの知見を得た。
【０１２８】
本発明の他の好適な具体例によれば、式１０ａの化合物から、好適な溶媒又は溶媒混合物、好ましくは、有機溶媒及び水の混合物中、０〜１５０℃、好ましくは、８０〜１３０℃において、式１０ａの化合物を、アルカリヨウ化物、好ましくは、ヨウ化ナトリウムと反応させることによって、式１０ｃの化合物が調製される。
【０１２９】
本発明の他の好適な具体例によれば、式１０ａの化合物から、好適な溶媒又は溶媒混合物、好ましくは、有機溶媒及び水の混合物中、０〜１５０℃、好ましくは、８０〜１３０℃において、式１０ａの化合物を、アルカリ臭化物、好ましくは、臭化ナトリウムと反応させることによって、式１０ｂの化合物が調製される。
【０１３０】
本発明の他の好適な具体例によれば、適切なキラリティーの式１０ａ、１０ｂ又は１０ｃの化合物を、溶媒中又は不存在下、炭酸セシウムの存在下において、０〜１５０℃、好ましくは、６０〜１００℃で、式６のジベンジルアミン（このケースでは、Ｚ１及びＺ２はベンジルである）と反応させ、ついで、反応混合物を採取し、得られた生成物を、必要であれば、さらに精製することによって、式１３の化合物が調製される。
【０１３１】
式１３の化合物は、高い融点を有し、容易に結晶化され、特に、医薬品工業の製造方法の中間体としての使用に適している。本発明の他の方法（反応スキーム８ｂ）によれば、この化合物は、再結晶後、９９．５％以上の傑出した化学純度及び鏡像体純度９９．９％で調製される。
【０１３２】
従来技術から、この種の求核置換（ＳＮ）反応では、光学的に活性な出発物質の場合、反応条件によっては、それぞれ、キラリティー中心上での部分的又は完全なラセミ化又は反転の恐れがあることが知られている。特徴的な副反応として、求核試薬（このケースでは、ジベンジルアミン）の塩基度のため、ハロゲン化水素が分離される。驚くべきことには、本発明による最適化した反応条件下では、検知されるほどの分離副反応は生ぜず、光学的に活性な出発物質の場合にも、反転及びラセミ化はいずれも生じないとの知見を得た。
【０１３３】
反応スキーム８ａ及び８ｂに示す方法の最後の２つの工程は同一であり、この理由から、本発明の２つの好適な具体例の最後の２つの工程は一緒に検討される。
【０１３４】
本発明の好適な具体例によれば、式１３の４−（４−｛（５Ｓ）−［ジベンジルアミノ−メチル］−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル｝−フェニル）−モルホリン−３−オンを、Ｃ１〜４脂肪族アルコール、氷酢酸、水又は前記溶媒の相互の混合物又は前記溶媒と他の有機溶媒との混合物中において、接触水素化又は化学還元に供し、反応混合物を採取し、及び酢酸を添加して、生成物を式３ｂの塩の形で分離することによって、式３ｂの化合物が調製される。
【０１３５】
他の好適な具体例によれば、従来技術から公知の又は本明細書に記載の各種の合成ルートによって得られた式１２の４−｛４−［（５Ｓ）−５−アミノメチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル］−フェニル｝−モルホリン−３−オンを、酢酸を添加することによって、式３ｂの塩に転化することによって、式３ｂの化合物が調製される。
式３ｂの化合物は、高い融点を有し、容易に結晶化され、特に、医薬品工業の製造方法の中間体としての使用に適している。本発明の方法に従って調製する場合、前記化合物は、再結晶することなく、傑出した化学純度（９９．５％）及び高い鏡像体純度（９９．９％）、非常に高い収率（９８％）で調製される。
【０１３６】
本発明の方法の好適な具体例によれば、有機溶媒中、カップリング剤及び有機又は無機の塩基の存在下、式３ｂの４−｛４−［（５Ｓ）−５−（アミノメチル）−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル｝フェニル）モルホリン−３酢酸塩を、式１５の５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸と反応させることによって、式１のリバロキサバンが調製される。カップリング剤としては、クロロギ酸エステル、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピル−カルボジイミド（ＤＩＣ）、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシル−カルボジイミド（ＤＣＣ）、トリプロピルホスホン酸無水物（Ｔ３Ｐ）、又はＮ，Ｎ’−カルボニル−ジイミダゾール（ＣＤＩ）、好ましくは、クロロギ酸エチルエステル又はＣＤＩが使用される。有機溶媒としては、アセトニトリル、ジクロロメタン、アセトン、トルエン、テトラヒドロフラン又はその混合物又は前記有機溶媒と水との混合物が使用される。有機又は無機の塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、炭酸ナトリウム又は炭酸水素ナトリウムが使用される。反応は、温度０〜１１０℃、好ましくは、４０〜７０℃で行われる。酸結合剤の使用は、任意に省略される。
【０１３７】
本発明の方法の利点は、中間体が、高い融点を有し、容易に結晶化され、及び医薬品製造方法の中間体として極めて適していることである。前記化合物は、本発明の方法に従って、再結晶することなく、傑出した高い化学純度及び鏡像体純度で調製される。
【０１３８】
このように、例えば、式１３及び３ｂの化合物は、反応スキーム８ｂに示すプロセスに従って、再結晶することなく、９５％以上の化学純度（式１３の化合物については、好ましくは９９．４％）及び９９％以上の鏡像体純度（式１３及び３ｂの化合物については、好ましくは９９．９％）で調製される。
【０１３９】
本発明の方法の他の利点は、反応工程における高い収率にある。
【０１４０】
本発明の方法の他の利点は、式１３の４−｛４−［（５Ｓ）−５−（ジベンジルアミノ−メチル）−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル｝−フェニル）−モルホリン−３−オンから、国際特許出願公開ＷＯ２００５／０６８４５６に従って使用されたフタリル基（反応スキーム４参照）よりもかなり温和な条件下で保護基を除去でき、従って、合成ルートの最後の式３ｂの中間体が、前記従来技術に記載されたよりも高い純度で調製されることである。
【０１４１】
本発明の方法の他の利点は、式１のリバロキサバンの調製の最後のアセチル化工程において使用される式１５の反応体が、いくつかの特性において、式４の酸塩化物よりも有利であることである。これらの利点は下記のとおりである：
−式１５の化合物は固状及び結晶性であるが、式４の化合物は、取り扱いが困難な粘稠な物質である；
−式１５の化合物は安定であるが、式４の化合物は容易に加水分解し、０〜５℃において保存する場合であっても、保存の間に、その有効量が徐々に減少する；
−式１５の化合物の調製では、不快な臭いを有し、除去が困難である腐食性の塩化チオニルの使用を排除でき、塩化チオニル反応において形成される、環境に対して有害な毒性のガスを使用する処理を回避できる；
−合成ルートが１工程短い；
−式１５の化合物は、式４の化合物よりもかなり安価な反応体である。
【０１４２】
国際特許出願公開ＷＯ２０１１／０１２３２１に記載された方法（当該方法も、式１５の５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸を使用する）を凌駕する本発明の方法の他の利点は、つぎのとおりである：すなわち、より好適な溶媒を選択すること及びより有利な反応条件を使用すること及び塩酸塩の代わりに式３ｂの酢酸塩を使用することによって、ＷＯ２０１１／０１２３２１に開示された粗収率７２％に対して、本発明の方法によれば、収率８７％が達成される。再結晶後、ＷＯ２０１１／０１２３２１による総収率は６１％であるが、本発明による収率は７０％である。ＷＯ２０１１／０１２３２１では、純度に関するデータは記載されていないが、本発明の方法に従って得られた生成物のＨＰＬＣ純度は９９．３２％である。
【０１４３】
本発明の方法の他の利点は、触媒脱ベンジル化反応（１３→３ｂ）によって使用される酢酸媒体から、式３ｂの酢酸塩が、極めて高い収率（９８％）、化学純度９９．９１％及び鏡像体純度９９．９％で、直接、単離されることである。このように、本発明の方法は、純粋であり及び医薬品工業の純度要求に適合する式１の最終生成物の調製に直接的に適している。
【０１４４】
反応スキーム８ａに示す方法の他の利点は、式１８の化合物の調製において使用される最適化された反応条件下では、望まれない位置異性体は形成されるが、非常に少量であり、ラセミかは実質的に生じないことである。このように、式１８の化合物は化学純度９８．４％で得られ、ｅ．ｅ．値９９％によって特徴づけられる。
【０１４５】
反応スキーム８ａに示す方法の他の利点は、式１３の化合物の調製において使用される最適化された反応条件下では、副生物は極めて少量形成されるのみであり、ラセミ化は全く生じないことである。このように、式１８の化合物は化学純度９９．９％で得られ、ｅ．ｅ．値９９％によって特徴づけられる。
【０１４６】
反応スキーム７ｂ及び８ｂに示す方法の他の利点は、式１１及び５の化合物の反応において使用される最適化された反応条件下では、望まれない位置異性体の形成は非常に少量であり、光学的に活性な出発物質が使用される場合、ラセミ化は実質的に生じないことである。
【０１４７】
反応スキーム７ｂ及び８ｂに示す方法の他の利点は、式１０の化合物の反応において使用される最適化された反応条件下では、副生物は極めて少量形成されるのみであり、ラセミ化は全く生じないことである。
【０１４８】
反応スキーム７ｂ及び８ｂに示す方法の他の利点は、式１３の化合物の反応において使用される最適化された反応条件下では、検知される副反応は起こらず、ラセミ化は全く生じないことである。
【０１４９】
反応スキーム７ａ、７ｂ、８ａ及び８ｂに示す本発明による方法の他の利点は、従来技術から公知の式１のリバロキサバンの製法よりも、より効率的であり、工業的規模での製造により適している、式１のリバロキサバンを製造するための合成ルートを提供することである。
【０１５０】
本発明の他の詳細は、下記の実施例に開示されているが、保護の範囲は、これら実施例に限定されない。
【実施例１】
【０１５１】
式１７の（２Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジベンジル−１−オキシラン−２−イル−メタンアミンの調製
２−プロパノール４０ｍｌ中にジベンジルアミン（式１６の化合物）４９．２５ｇ（４８ｍｌ、０．２５モル）を含有する０℃の溶液に、（Ｓ）−エピクロロヒドリン（式１１の化合物）２５．４４ｇ（２１．５６ｍｌ、０．２７５モル）を、撹拌下で滴加した。添加が完了した後、反応混合物を室温に温め、２４時間撹拌した。反応混合物に２−プロパノール９０ｍｌを添加し、混合物を０℃に冷却した。反応混合物に、水酸化カリウム１１２．０ｇ（２．０モル）を少量ずつ添加し、温度を０℃に維持し、添加終了後、反応混合物をさらに３０分間撹拌し、その後、蒸留水２５０ｍｌ及びヘキサン１００ｍｌを添加した。相を分離し、水層を、各回、水１５０ｍｌずつで２回洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を真空下で除去した。このようにして、オイル状の所望の生成物６２ｇ（９８．５％）を得た（ＨＰＬＣ純度：９５．８％、ｅ．ｅ．：９９．１５％）
ＩＲ（フィルム）：３０６２，２７９７，１４９４，１４５３，７４６，６９９ｃｍ−１
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）：７．３８（ｍ，４Ｈ），７．３０（ｍ，４Ｈ），７．２２（ｍ，２Ｈ），３．７９（ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，１Ｈ），３．５６（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．０６（ｍ，１Ｈ），２．７５（ｄｄ，Ｊ１＝３．７Ｈｚ，Ｊ２＝１３．７Ｈｚ，１Ｈ），２．６５（ｄｄ，Ｊ１＝４．２Ｈｚ，Ｊ２＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），２．４３（ｄｄ，Ｊ１＝６．２Ｈｚ，Ｊ２＝１３．７Ｈｚ，１Ｈ），２．３９（ｄｄ，Ｊ１＝２．７Ｈｚ，Ｊ２＝４．９Ｈｚ，１Ｈ）ｐｐｍ
１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１２５ＭＨｚ）：１３９．３，１２８．８，１２８．２，１２６．９，５８．９，５５．８，５１．０，４５．０ｐｐｍ
式Ｃ１７Ｈ１９ＮＯ（Ｍ：２５３．３５）についての元素分析：
理論値  Ｃ：８０．６０；Ｈ：７．５６；Ｎ：５．５３％
測定値  Ｃ：７８．９０；Ｈ：８．０４；Ｎ：５．４５％
旋光度：［α］２０Ｄ＝＋５．１２°（５８８ｎｍ／２０℃；ｃ＝０．０５ｇ／１０ｃｍ３ＤＭＳＯ）
【実施例２】
【０１５２】
式１８の４−（４−｛［（２Ｒ）−３−ジベンジルアミノ−２−ヒドロキシ−プロピル］−アミノ｝−フェニル）−モルホリン−３−オンの調製
２−プロパノール１５０ｍｌ及び蒸留水５ｍｌの混合物中に、２５℃において、４−アミノ−フェニル−モルホリノン（式５の化合物）１９．２ｇを懸濁し、その後、（２Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジベンジル−１−オキシラン−２−イル−メタンアミン（式１７の化合物）２５．３ｇ（０．１モル）を添加した。反応混合物を８０〜８２℃に加熱し、この温度で４４時間撹拌した。１８時間の時点で、反応混合物に、（２Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジベンジル−１−オキシラン−２−イル−メタンアミン１２．６ｇ（０．０５モル）を添加した。４４時間後、反応混合物を放置して室温まで冷却し、氷冷浴中、１時間撹拌して、沈殿した固体を濾取した。濾紙上で、生成物を２−プロパノール５０ｍｌで洗浄し、赤外線ランプ下、恒量になるまで乾燥した。このようにして、白色の固体生成物２３．４ｇ（５３％）を得た（ＨＰＬＣ純度：９８．４％、ｅ．ｅ．：９９．４％、融点：１７９〜１８０℃）。
ＩＲ（ＫＢｒ）：３３７２，１６２３，１５２８，１１０３，７４９，６９９
ＨＮＭＲ  （ＤＭＳＯ，ａ４００）：７．３７（ｍ，４Ｈ），７．３２（ｍ，４Ｈ），７．２４（ｍ，２Ｈ），７．０１（〜ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．５３（〜ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），５．３７（ｂｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），４．６８（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１３（ｓ，２Ｈ），３．９３（ｍ，２Ｈ），３．８５（ｍ，１Ｈ），３．６７（ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，２Ｈ），３．６０（ｍ，２Ｈ），３．５３（ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，２Ｈ），３．１５（ｍ，１Ｈ），２．７５（ｍ，１Ｈ），２．５０（ｍ，２Ｈ）
ＣＮＭＲ：１６５．８９，１４７．６６，１３９．４２，１３０．３４，１２８．８２，１２８．３１，１２６．９８，１２６．５４，１１１．９８，６７．９１，６７．１０，６３．７２，５８．５７，５７．８７，４９．７６，４８．２５，３９．７０
式Ｃ２７Ｈ３１Ｎ３Ｏ３（Ｍ：４４５．５７）についての元素分析：
理論値  Ｃ：７２．７８；Ｈ：７．０１；Ｎ：９．４３％
測定値  Ｃ：７２．３９；Ｈ：６．９７；Ｎ：９．４９％
旋光度：［α］２０Ｄ＝−１３．８３°（５８８ｎｍ／２０℃；ｃ＝０．１ｇ／１０ｃｍ３ＤＭＳＯ）
【実施例３】
【０１５３】
式１３の４−（４−｛（５Ｓ）−５−（ジベンジルアミノ−メチル］−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル｝−フェニル）−モルホリン−３−オンの調製
方法Ｉ
トルエン７０ｍｌ中に、２５℃において、４−（４−｛［（２Ｒ）−３−ジベンジルアミノ−２−ヒドロキシプロピル］−アミノ｝−フェニル）−モルホリン−３−オン（式１８の化合物）２３ｇ（５１ミリモル）及びＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール１０．１９ｇ（６３ミリモル）を懸濁した。混合物を８０〜８３℃に加熱し、この温度において２０時間撹拌した。反応混合物を６０℃に冷却し、エタノール２３０ｍｌを滴加した。反応混合物を放置して室温に冷却し、氷冷浴中、１時間撹拌した。その後、沈殿した固体物質を濾取し、赤外線ランプ下、恒量になるまで乾燥した。このようにして、白色の固体物質２２．３ｇ（９３％）を得た（ＨＰＬＣ純度：９９．９２％、ｅ．ｅ．：１００％、融点：１５４〜１５５℃）。
ＩＲ（ＫＢｒ）：１７３２，１６５３，１５２１，１４１５ｃｍ−１
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：７．４８（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ），７．３６（ｍ，４Ｈ），７．３２（ｍ，４Ｈ），７．２４（ｍ，２Ｈ），４．８３（ｍ，１Ｈ），４．２０（ｓ，２Ｈ），４．０３（ｍ，１Ｈ），３．９７（ｍ，２Ｈ），３．７２（ｍ，２Ｈ），３．６８（ｄ，Ｊ＝４．３９Ｈｚ，２Ｈ），３．６５（ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，２Ｈ），３．５７（ｍ，１Ｈ），２．８０（ｍ，１Ｈ），２．７４（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ．
１３ＣＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，１００ＭＨｚ）：１６６．１，１５４．３，１３９．０，１３７．２，１３６．６，１２８．９，１２８．４，１２７．２，１２６．０，１１８．５，７１．３，６７．９，６３．６，５８．３，５５．９，４９．２，４８．２ｐｐｍ．
式Ｃ２８Ｈ２９Ｎ３Ｏ４（Ｍ：４７１．５６）についての元素分析
理論値  Ｃ：７１．３２；Ｈ：６．２０；Ｎ：８．９１％
測定値  Ｃ：７０．９５；Ｈ：６．３０；Ｎ：９．０９％
旋光度：［α］２０Ｄ＝−１９．７°（５８８ｎｍ／２０℃；ｃ＝０．１ｇ／１０ｃｍ３ＤＭＳＯ）
方法ＩＩ
トルエン７０ｍｌ中に、２５℃において、４−（４−｛［（２Ｒ）−３−ジベンジルアミノ−２−ヒドロキシプロピル］−アミノ｝−フェニル）−モルホリン−３−オン（式１８の化合物）２３ｇ（５１ミリモル）及びＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール１０．１９ｇ（６３ミリモル）を懸濁した後、直ちに混合物を沸点まで加熱したことを除いて、方法Ｉに記載したとおりに操作した。
【実施例４】
【０１５４】
４−｛４−［（５Ｓ）−５−アミノメチル−２−オキソ−ｌ，３−オキサゾリジン−３−イル］−フェニル｝−モルホリン−３−オンの酢酸と形成される塩（式３ｂの化合物）の調製
氷酢酸２００ｍｌ中に、室温において、４−（４−｛（５Ｓ）−５−（ジベンジルアミノ−メチル］−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル｝−フェニル）−モルホリン−３−オン（式１３の化合物）１８．２８ｇ（０．０３９モル）を溶解した。溶液に、１０％パラジウム−炭触媒１．８ｇを添加し、オートクレーブ中、水素圧１０バールで、２４時間水素化を行った。水素化の完了後、触媒を濾去し、濾液を蒸発させて乾燥し、エタノール１００ｍｌずつで４回、７５ミリバールで留去した。このようにして得られた残渣に、エタノール５０ｍｌを添加し、混合物を、冷浴中、３０分間撹拌した。沈殿した固体物質を濾取し、濾紙上で、エタノール３０ｍにて洗浄して、赤外線ランプ下、恒量になるまで乾燥した。このようにして、白色の生成物１３．２８ｇ（９８％）を得た。
融点：１４２〜１４３℃
ＩＲ（ＫＢｒ）：２５５７，１７４７，１７２５，１６５０，１５２４，１４１３ｃｍ−１
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：７．５８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），５．２７（ｂｒ  ｓ，３Ｈ），４．６５（ｍ，１Ｈ），４．１９（ｓ，２Ｈ），４．０８（ｍ，１Ｈ），３．９６（ｍ，２Ｈ），３．８７（ｍ１Ｈ），３．７１（ｍ，２Ｈ），２．８８（ｍ，２Ｈ），１．８８（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ
１３ＣＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，１２５ＭＨｚ）：１７２．５，１６６．１，１５４．５，１３７．１，１３６．９，１２６．１，１１８．４，７３．７，６７．９，６３．７，４９．２，４７．３，４４．１，２１．６ｐｐｍ．
式Ｃ１６Ｈ２１Ｎ３Ｏ６（Ｍ：３５１．３６）についての元素分析
理論値  Ｃ：５４．７０；Ｈ：６．０２；Ｎ：１１．９６％
測定値  Ｃ：５４．４２；Ｈ：６．０５；Ｎ：１２．００％
旋光度：［α］２０Ｄ＝−２９．６５°（５８８ｎｍ／２０℃；ｃ＝０．１ｇ／１０ｃｍ３ＤＭＳＯ）
【実施例５】
【０１５５】
式１のリバロキサバンの調製
水１．６ｍｌ中に炭酸ナトリウム０．１３ｇ（１１．２５ミリモル）を含む溶液を、撹拌しながら１０℃に冷却し、その後、４−｛４−［（５Ｓ）−５−アミノメチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル］−フェニル｝−モルホリン−３−オン酢酸塩（式３ｂの化合物）０．３５ｇ（１．０ミリモル）及びアセトン０．７ｍｌを添加した。反応混合物を、８〜１２℃に保ち、５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸塩化物（４）の３２．５容量％トルエン溶液０．６２ｇを添加し、その後、トルエン０．７ｍｌを添加した。反応混合物を５０℃に温め、アセトン０．７ｍｌを添加し、混合物を、さらに３０分間、５０〜５５℃において撹拌した。反応混合物を２６℃に冷却し、沈殿した生成物を濾取し、水５ｍｌ及びアセトン２．５ｍｌで洗浄し、赤外線ランプで恒量になるまで乾燥した。このようにして、粗生成物０．３８ｇ（８７％）を得た（ＨＰＬＣ純度：９８．８％、融点：２２７℃）。生成物を５．７倍量の氷酢酸から再結晶化し、白色の最終生成物０．３２ｇを得た（ＨＰＬＣ純度：９９．５％、融点２２９℃）。
【実施例６】
【０１５６】
式１のリバロキサバンの調製
方法Ｉ
５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸（１５）１１．９ｇ（１２ミリモル）及びＮ，Ｎ’−カルボニル−ジイミダゾール１．９ｇ（１２ミリモル）を、乾燥したアセトニトリル５０ｍｌに溶解した。反応混合物を、５０〜５５℃において、１時間撹拌し、その後、この温度において、炭酸ナトリウム０．７８ｇ（７．５ミリモル）、４−｛４−［（５Ｓ）−５−アミノメチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル］−フェニル｝−モルホリン−３−オン酢酸塩（３ｂ）３．４ｇ（９．６７ミリモル）及び蒸留水１ｍｌを添加した。反応混合物を、５０℃において、１時間撹拌し、室温に冷却するまで放置した。固体物質を濾取し、赤外線ランプ下、恒量になるまで乾燥した。このようにして、粗生成物３．６５ｇ（８６．５％）を得た。粗成生物を、氷酢酸２２ｍｌから再結晶し、白色の最終生成物３．２４ｇを得た（ＨＰＬＣ純度：９９．３％、融点：２３０〜２３１℃）。
方法ＩＩ
塩基としてトリエチルアミン０．８ｇ（８ミリモル）を用いたことを除いて、方法Ｉに記載したとおりに操作した。調製された粗生成物（３３．４２ｇ、８１％）の質は、方法Ｉで得られた粗生成物と同一であった。
方法ＩＩＩ
酸結合試薬を用いなかったことを除いて（方法Ｉでは、炭酸ナトリウムを添加している）、方法Ｉに記載したとおりに操作した。調製された粗生成物（３．２５ｇ、７７％）の質は、方法Ｉで得られた粗生成物と同一であった。
【実施例７】
【０１５７】
式１８のラセミ化４−（４−｛［（３−ジベンジルアミノ−２−ヒドロキシ−プロピル］−アミノ｝−フェニル）−モルホリン−３−オン（式１８の化合物のラセミ体）の調製
４−アミノ−フェニル−モルホリン（式５の化合物）１０．０ｇ（５０ミリモル）及び臭化リチウム２．０ｇを、２５℃において、２−プロパノール６５ｍｌ及び蒸留水２６ｍｌの混合物に懸濁した。その後、Ｎ，Ｎ−ジベンジル−ｌ−オキシラン−２−イル−メタンアミン（式１７の化合物のラセミ体）１３．０ｇ（５０ミリモル）を添加した。反応混合物を５８〜６２℃に温め、この温度において、４８時間撹拌した。１８時間の時点で、Ｎ，Ｎ−ジベンジル−ｌ−オキシラン−２−イル−メタンアミン４．０ｇ（１５．７ミリモル）を、４２時間の時点で、Ｎ，Ｎ−ジベンジル−ｌ−オキシラン−２−イル−メタンアミン２．０ｇ（７．９ミリモル）を、さらに添加した。４８時間後、反応混合物を放置して室温まで冷却し、沈殿した生成物を濾取し、蒸留水及び２−プロパノールの２：５混合物１５ｍｌで洗浄し、赤外線ランプ下、恒量になるまで乾燥した。このようにして、白色の固体生成物１８．８ｇ（８４％）を得た（融点：１５４〜１５５°Ｃ）。
【実施例８】
【０１５８】
式１３のラセミ化４−（４−｛（５Ｓ）−５−（ジベンジルアミノ−メチル］−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル｝−フェニル）−モルホリン−３−オン（式１３の化合物のラセミ体）
方法Ｉ
４−（４−｛［２Ｒ／−３−ジベンジルアミノ−２−ヒドロキシプロピル］−アミノ｝−フェニル）−モルホリン−３−オン（式１８の化合物のラセミ体）０．９０ｇ（２ミリモル）及びＮ，Ｎ’−カルボニル−ジイミダゾール０．３３８ｇ（３ミリモル）を、２５℃のトルエン１０ｍｌに懸濁した。反応混合物を加熱沸騰させ、ついで、２時間、加熱沸騰させた後、室温に冷却し、エタノール２．５ｍｌを添加した。反応混合物を、氷冷水浴で、１時間撹拌した。沈殿した固体物質を濾取し、赤外線浴で恒量になるまで乾燥した。このようにして、白色の固体物質０．３ｇ（６８％）を得た（融点：１３３〜１３７℃）。
方法ＩＩ
４−｛４−［５−ヨードメチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル］−フェニル｝−モルホリン−３−オン（ｒａｃ１０ｃ）３．３ｇ（０．０８３モル）を、ジベンジルアミン８７ｃｍ３中で撹拌し、その後、炭酸セシウム１．７３ｇ（０．００５３モル）を添加した。反応混合物を、８０℃において、３５時間反応させ、炭酸セシウムを濾過し、ジベンジルアミンを留去した。油状の残渣（７．９ｇ）を、ジエチルエーテル４０ｃｍ３と撹拌し、２５℃において、一夜撹拌して、結晶化させた。生成物を濾取し、エーテルで洗浄し、乾燥した。このようにして、１２６〜１２８℃で融解する粗生成物３．６ｇ（９３．５％）を得た。粗生成物を、メタノール１０５ｍｌから再結晶化し、所望の白色生成物１．７ｇ（７５％）を得た（融点：１４６〜１４８℃）。
ＩＲ，１ＨＮＭＲ及び１３ＣＮＭＲデータは、化合物１３Ｒのデータと同一であった。
【実施例９】
【０１５９】
式
【化２９】
2014513115.tif 000030
のラセミ４−｛４−［（５Ｓ）−５−アミノメチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル］−フェニル｝−モルホリン−３−オンギ酸塩の調製
式１３の４−（４−｛５−［（ジベンジルアミノ）−メチル］−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル｝−フェニル）−モルホリン−３−オン（ラセミ体）０．３０ｇ（０．６４ミリモル）を、室温において、メタノール１２ｃｍ３及びギ酸０．１２ｃｍ３の混合物に溶解した。溶液中に、１０％パラジウム−炭触媒溶液０．０３ｇを添加し、混合物を、水素圧１０バール下、オートクレーブ内で水素化した。水素化を４４時間行い、その後、触媒を濾去し、濾液を蒸発乾固させた。残渣に、エタノール１０ｃｍ３を添加し、沈殿生成物を濾取し、赤外線ランプ下、恒量になるまで乾燥した。このようにして、白色固体の題記化合物０．１２ｇ（６７％）を得た（融点：１１３〜１１５℃）。
【実施例１０】
【０１６０】
ラセミ４−｛４−［（５Ｓ）−５−アミノメチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル］−フェニル｝−モルホリン−３−オン酢酸塩（式３ｂの化合物のラセミ体）の調製
式１３の４−（４−｛（５Ｓ）−５−［ジベンジルアミノ−メチル］−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−ｙｌ｝−フェニル）−モルホリン−３−オン（ラセミ体）５．１５ｇ（１０．９０ミリモル）を、室温において、氷酢酸１００ｍｌに溶解した。溶液に、１０％パラジウム−炭触媒０．５ｇを添加した。水素圧１０バール下、室温において、２４時間水素化を行った。ついで、反応混合物を４０℃に温め、触媒を濾去した。濾液を蒸発乾固し、残渣から、エタノールを、５０ｃｍ３ずつで４回、７５ミリバールにおいて留去した。このようにして得られた残渣に、エタノール３０ｃｍ３を加え、混合物を、冷浴中、３０分間撹拌した。沈殿した固体物質を濾取し、濾紙上において、エタノール２５ｃｍ３で洗浄し、赤外線ランプ下、恒量になるまで乾燥した。このようにして、白色、固体の題記化合物３．８０ｇ（９９．２％）を得た（ＨＰＬＣ純度：９９．７％、融点：１４５〜１４６℃）。
【実施例１１】
【０１６１】
式３ｂの化合物からのリバロキサバン（式１の化合物）の調製
方法Ｉ
５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸（１５）１．９ｇ（１１，７ミリモル）及びＮ，Ｎ’−カルボニル−ジイミダゾール１．９ｇ（１１．７ミリモル）を、乾燥したアセトニトリル５０ｍｌ中に溶解した。反応混合物を、５０〜５５℃において、１時間撹拌し、ついで、室温に冷却するまで放置した。この温度において、この溶液に、水中に炭酸ナトリウム（９．３ミリモル）０．７８ｇ及び４−｛４−［（５Ｓ）−５−アミノメチル−２−オキソ−ｌ，３−オキサゾリジン−３−イル］−フェニル｝−モルホリン−３−オン酢酸塩（３ｂ）３．２ｇ（６９．１ミリモル）を含有する室温の溶液１７ｍｌ及びアセトニトリル１０ｍｌを滴加した。反応混合物を、５０〜５５℃において、１時間撹拌し、ついで、氷冷水浴中、冷却し、１／２時間撹拌した。沈殿した固体を濾取し、各回、蒸留水１０ｍｌにて３回及びアセトン２０ｍｌにて洗浄し、赤外線ランプ下、恒量になるまで乾燥した。このようにして、題記化合物２．３３ｇ（５９％）を得た（ＨＰＬＣ純度：９９．４７％）。
粗生成物を氷酢酸１４ｍｌから結晶化し、リバロキサバン２．０４ｇ（７０％）を得た（ＨＰＬＣ純度：９９．８５％、融点：２３０〜２３１℃）。
方法ＩＩ
塩基としてＮ，Ｎ’−ジイソプロピル−エチルアミン１．２３ｇ（９．５ミリモル）を用いたことを除いて、方法Ｉに記載したとおりに操作した。このようにして得られた粗生成物（２．１７ｇ，５５％）の質は、方法Ｉで得られた粗生成物と同一であった。
【実施例１２】
【０１６２】
式３ａの化合物からのリバロキサバン（式１の化合物）の調製
トリエチルアミン１．５１ｇ（１５ミリモル）及びジクロロメタン１５ｍｌの混合物に、室温において、クロロギ酸エチル０．８１ｇ（７．５ミリモル）を滴加した。反応混合物に、５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸（１５）０．８ｇ（５ミリモル）及びジクロロメタン５ｍｌを滴加した。反応混合物を、室温において、１時間撹拌し、その後、４−｛４−［（５Ｓ）−５−アミノメチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル］−フェニル｝−モルホリン−３−オン塩酸塩（３ａ）１．６４ｇ（５ミリモル）を添加した。反応混合物を、室温において、３０分間撹拌した。トリエチルアミン塩酸塩を濾去し、濾液を蒸発乾固させた。残渣を、氷酢酸１０ｍｌに懸濁し、懸濁液を、沸騰するまで加熱し、１０分間撹拌した。溶液を、室温に冷却するまで放置し、ついで、スパチュラ１さじのリバロキサバン（１）を接種し、氷冷下、２０分間撹拌した。沈殿した白色の生成物を濾取し、赤外線ランプ下、恒量になるまで乾燥した。このようにして、題記化合物０．８０ｇ（３７％）を得た（融点：２３０〜２３３℃）。
【実施例１３】
【０１６３】
式３ａの化合物からのリバロキサバン（式１の化合物）の調製
５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸（１５）０．１６ｇ（１ミリモル）を、乾燥したアセトニトリル４ｍｌに添加した。懸濁液に、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピル−カルボジイミド０．１３ｇ（１ミリモル）を、アルゴン下で添加した。反応混合物を、室温において、３０分間撹拌し、その後、溶液を、室温において、乾燥したアセトン４ｃｍ３中に４−｛４−［（５Ｓ）−５−アミノメチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル］−フェニル｝−モルホリン−３−オン−塩酸塩（３ａ）０．３３ｇ（１ミリモル）及び炭酸水素ナトリウム０．１０ｇ（１．２５ミリモル）を含有する混合物に滴加した。反応混合物を、５０℃において、４．５時間撹拌し、ついで、沸点まで加熱して、この温度において、６時間撹拌した。反応混合物を放置して室温まで冷却し、固体の生成物を、蒸留水２５ｃｍ３ずつで２回洗浄し、赤外線ランプ下、恒量になるまで乾燥した。このようにして、題記化合物０．２４ｇ（５６％）を得た（融点：２３０〜２３３℃）。
【実施例１４】
【０１６４】
式３ａの化合物からのリバロキサバン（式１の化合物）調製
５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸（１５）０．１６ｇ（１ミリモル）及びトリエチルアミン０．２５ｇ（２．５ミリモル）を、乾燥したジクロロメタン８ｍｌ中に添加し、このようにして得られた混合物に、クロロギ酸エチル０．１６ｇ（１ミリモル）を室温で滴加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、その後、得られた溶液を、乾燥ジクロロメタン４ｃｍ３中に４−｛４−［（５Ｓ）−５−アミノメチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル］−フェニル｝−モルホリン−３−オン−塩酸塩（３ａ）０．３３ｇ（１ミリモル）を含有する混合物に添加した。反応混合物を、室温に冷却するまで放置し、トリエチルアミン塩酸塩を濾去し、濾液を蒸発乾固させた。このようにして得られた残渣を、アセトン２ｍｌ及び蒸留水３ｃｍ３の混合物中で、２０分間撹拌した。得られたベージュ色の個体を濾取し、蒸留水０．５ｃｍ３ずつで２回洗浄し、赤外線ランプ下、恒量になるまで乾燥した。このようにして、題記化合物０．１０ｇ（２３％）を得た（融点：２３０〜２３５℃）。
【実施例１５】
【０１６５】
式３ａの化合物からのリバロキサバン（式１の化合物）の調製
５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸（１５）１．９ｇ（１１．７ミリモル）及びＮＮ’−カルボニル−ジイミダゾール１．９ｇ（１１．７ミリモル）を、乾燥させたアセトニトリル５０ｍｌに溶解した。反応混合物を、５０〜５５℃において、１時間撹拌し、その後、炭酸ナトリウム０．７８ｇ（９．３ミリモル）、４−｛４−［（５Ｓ）−５−アミノメチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル］−フェニル｝−モルホリン−３−オン塩酸塩３．２７ｇ（１０ミリモル）及び蒸留水１ｍｌを添加した。反応混合物を、５０℃において、１時間撹拌し、氷冷浴中、さらに０．５時間撹拌して冷却した。沈殿した固体を濾取し、水１０ｍｌずつで３回、及び乾燥したアセトン１０ｍｌで洗浄し、赤外線ランプ下、恒量になるまで乾燥した。このようにして、題記化合物３．９ｇ（７７％）を得た。この粗生成物を氷酢酸２４ｍｌから再結晶した。このようにして、リバロキサバン３．３４ｇ（８６％）を得た（ＨＰＬＣ：９９．０％、融点：２２９〜２３０℃）。
【実施例１６】
【０１６６】
式３ａの化合物からのリバロキサバン（式１の化合物）の調製
乾燥したテトラヒドロフラン８ｍｌ中に、５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸（１５）０．１６ｇ（１ミリモル）、Ｎ，Ｎ’−カルボニル−ジイミダゾール０．１６ｇ（１ミリモル）、炭酸水素ナトリウム０．１０ｇ（１１，２５ミリモル）及び４−｛４−［（５Ｓ）−５−アミノメチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル］−フェニル｝−モルホリン−３−オン−塩酸塩（３ａ）０．３３ｇ（１ミリモル）を添加した。反応混合物を５０℃に温め、この温度において、１３時間撹拌した。反応混合物を、蒸発乾固させた。残渣を、アセトン５ｍｌ、トルエン３ｃｍ３、及び蒸留水１ｃｍ３の混合物中で、２０分間撹拌した。沈殿した白色個体を濾取し、アセトンと蒸留水との１：１混合物で洗浄し、赤外線ランプ下、恒量になるまで乾燥した。このようにして、題記化合物０．３２ｇ（７４％）を得た（ＨＰＬＣ純度：９８．７％、融点：２３０〜２３３℃）。
【実施例１７】
【０１６７】
式３ｂの化合物からのリバロキサバン（式１の化合物）の調製
方法Ｉ
５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸（１５）０．１６ｇ（１ミリモル）及び４−｛４−［（５Ｓ）−５−アミノメチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル］−フェニル｝−モルホリン−３−オン−酢酸塩（３ｂ）０．３５ｇ（１ミリモル）を、室温において、Ｎ，Ｎ’−ジメチル−ホルムアミド６ｍｌに溶解した。この溶液に、炭酸ナトリウム０．０７８ｇ（０．９３ミリモル）を添加し、その後、５０％プロピルホスホン酸無水物（Ｔ３Ｐ）のＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド溶液３５ｍｌを滴加した。反応混合物を５０〜５５℃に温め、この温度において、１９時間撹拌した。反応混合物に、２℃の蒸留水２０ｃｍ３を添加し、混合物を、氷冷水浴中で、１時間撹拌した。沈殿した固体を濾取し、蒸留水１ｍｌずつで３回、アセトン１ｍｌで１回洗浄し、赤外線ランプ下、恒量になるまで乾燥した。このようにして、題記化合物０．０１ｇ（２３％）を得た。
方法ＩＩ
塩基として、トリエチルアミン０．１０６ｇ（１．０５ミリモル）を用いたことを除いて、方法Ｉに記載したとおりに操作した。調製された粗生成物（０．０９ｇ、２１％）の質は、方法Ｉで得られた粗生成物と同一であった。
【実施例１８】
【０１６８】
式９ａＳの４−｛４−［（（２Ｓ）−３−クロロ−２−ヒドロキシプロピル）−アミノ］−フェニル｝−モルホリン−３−オンの調製
４−（４−アミノ−フェニル）−モルホリン−３−オン（５）２５ｇ（０．１３モル）をアセトニトリル２００ｍｌと蒸留水４０ｍｌとの混合物に、撹拌しながら懸濁し、その後、（Ｓ）−エピクロロヒドリン０．５ｍｌ（１１．９３ｇ、０．１３モル）を添加した。混合物を５０〜５５℃に温め、その後、淡い茶色の溶液を、６時間撹拌し、さらに、（Ｓ）−エピクロロヒドリン１０．５ｍｌを添加した。６時間後、混合物に、（Ｓ）−エピクロロヒドリン２．６２ｍｌ（２．３ｇ）を添加し、６時間ごとに４回添加した。最後の添加後、混合物を３時間撹拌した。アセトニトリルを真空で留去し、酢酸エチルを添加して、共沸蒸留により、水を２相系から除去した。蒸留が進行すると、生成物は淡いベージュ色の懸濁液として混合物から沈殿した。生成物を、温度−１５〜−２０℃において一夜結晶化し、ついで、濾過し、０〜５℃の酢酸エチルを用いて洗浄し、赤外線ランプ下、恒量になるまで乾燥した。このようにして、融点１３５−１３７℃、化学純度９４．９％、キラル純度（ＨＰＬＣ）９９．５％の淡いベージュ色の生成物２５．８１ｇ（７０％）を得た。
粗生成物をヘキサン１５０ｍｌに懸濁し、懸濁液を温め、高温の懸濁液に、撹拌しながら、アセトン５００ｍｌを添加して溶解させた。混合物を２５℃に冷却するまで放置し、０〜２℃において、１時間、結晶化が起こるまで撹拌した。混合物を濾過し、生成物を濾取し、生成物を、赤外線ランプ下で乾燥した。このようにして、題記化合物１７．８ｇ（６９％）を得た（融点：１３８〜１３９℃、化学純度：９８．２％、キラル純度（ＨＰＬＣ）：９９．５％。）
ＩＲ（ＫＢｒ）：３３７７，１６２７，１６０４，１５３１，１３４５，１１２６
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：７．０３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），５．６８（ｔ，Ｊ−５．８Ｈｚ，１Ｈ），５．３２（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．１３（ｓ，２Ｈ），３．９２（ｍ，２Ｈ），３．８５（ｍ，１Ｈ），３．６８（ｍ，１Ｈ），３．６０（ｍ，３Ｈ），３．１８（ｍ，１Ｈ），３．０６（ｍ，１Ｈ）
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，１２５ＭＨｚ）：１６５．９１，１４７．４４，１３０．５６，１２６．６３，１１２．０９，６８．９４，６７．８９，６３．７１，４９．７４，４８．１０，４６．６７
式Ｃ１３Ｈ１７ＣｌＮ２Ｏ３（Ｍ：２８４．７５）についての元素分析：
理論値：Ｃ５４．８４％；Ｈ６．０２％；Ｃｌ１２．４５％；Ｎ９．８４％
測定値：Ｃ５４．８７％；Ｈ６．１５％；Ｃｌ１２．３５％；Ｎ９．８８％
旋光度：［α］２０Ｄ＝＋２．０°（５８８ｎｍ／２０℃；ｃ＝０．１ｇ／１０ｍｌＤＭＳＯ）
【実施例１９】
【０１６９】
式１０ａＳの４−｛４−［（５Ｓ）−５−クロロメチル−２−オキソ−ｌ，３−ｏｘａオキサゾリジン−３−イル］−フェニル｝−モルホリン−３−オンの調製
式９ａＳの４−｛４−［（（２Ｓ）−３−クロロ−２−ヒドロキシプロピル）−アミノ］−フェニル｝−モルホリン−３−オン２１．２ｇ（０．０７モル）を、トルエン１９０ｃｍ３と１−メチル−２−ピロリドン２２．３ｃｍ３との混合物に、撹拌しながら懸濁させ、その後、ＣＤＩ１５．０９ｇ（０．０９９モル）を添加した。混合物を、８０〜８２℃において、２０分間撹拌し、ついで、６０℃に冷却したエタノール４３ｍｌを滴下して、混合物を緩やかに２５℃に冷却した。これにより、生成物が沈殿し始めた。混合物を、この温度において、５０時間撹拌し、その後、混合物を、半分量になるまで蒸留して、温度−１５〜−２０℃において、一夜結晶化した。生成物を濾取し、０〜５℃のアセトンで洗浄し、赤外線ランプ下で乾燥した。このようにして、題記化合物１７．１ｇ（７４％）を得た（融点：１４８〜１５０°Ｃ、化学純度：９９．５％、キラル純度（ＨＰＬＣ）：９９．７６％）。
ＩＲ（ＫＢｒ）：１７４３，１６６０，１５２１，１３１３，１２２９，１１２２
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：７．５９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），５．０２（ｍ，１Ｈ），４．２２（ｍ，１Ｈ），４．１９（ｓ，２Ｈ），４．０１（ｍ，１Ｈ），３．９７（ｍ，２Ｈ），３．９５（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｍ，１Ｈ），３．７２（ｍ，２Ｈ）
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，１２５ＭＨｚ）：１６６．１０，１５３．９４，１３７．３１，１３６．３７，１２６．１２，１１８．４６，７１．２７，６７．８７，６３．６１，４９．１４，４７．５４，４６．３１
式Ｃ１４ＨＩ５ＣｌＮ２Ｏ４（Ｍ：３１０．７４）についての元素分析：
理論値  Ｃ：５４．１１％；Ｈ：４．８７％；Ｃｌ：１１．４１％；Ｎ：９．０２％
測定値  Ｃ：５４．０１％；Ｈ：４．８９％；Ｃｌ：１１．３７％；Ｎ：９．０５％
旋光度：［α］２０Ｄ＝＋５２．２６°（５８８ｎｍ／２０℃；ｃ＝０，１ｇ／１０ｍｌＤＭＳＯ）
【実施例２０】
【０１７０】
式１０ｃＳの４−｛４−［（５Ｓ）−５−ヨードメチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル］−フェニル｝−モルホリン−３−オンの調製
４−｛４−［（５Ｓ）−５−クロロメチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル］−フェニル｝−モルホリン−３−オン（１０ａＳ）１１７ｇ（０．０５モル）を、アセトニトリル３４０ｍｌ中に懸濁し、その後、ヨウ化ナトリウム１２２．６５ｇ（０．０８２モル）を添加した。反応混合物を加熱し、１５時間沸騰させ、さらにヨウ化ナトリウム４１．３ｇ（０．２８モル）を添加した。反応混合物を加熱し、１５時間沸騰させ、さらに、ヨウ化ナトリウム２０．６５ｇ（０．１４モル）を添加した。反応混合物を加熱し、７時間沸騰させた。アセトニトリルを留去し、黄色の結晶残渣に、ジクロロメタン２００ｍｌ及び水１００ｍｌを、撹拌しながら添加した。相を分離し、水相をジクロロメタン１００ｍｌずつで２回洗浄した。合わせた有機相を、水１００ｍｌずつで３回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させた。得られた黄色物質を、水１３０ｍｌ中で、一夜撹拌した。ほとんど白色の懸濁液を濾取し、水で洗浄し、赤外線ランプ下で乾燥した。このようにして、題記化合物２１．２ｇ（９６％）を得た（融点：１５８〜１６１℃、化学純度（ＨＰＬＣ）：９５．４％、キラル純度：９９．４％）。
ＩＲ（ＫＢｒ）：１７３８，１６５９，１５１８，１３１２，１２３１，１１２１
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：７．５８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），４．７３（ｍ，１Ｈ），４．２１（ｍ，１Ｈ），４．１９（ｓ，２Ｈ），３．９７（ｍ，２Ｈ），３．７２（ｍ，２Ｈ），３．６８（ｍ，１Ｈ），３．６２（ｄｄ，Ｊ１＝５．１Ｈｚ，Ｊ２＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），３．５７（ｄｄ，Ｊ１＝４．６Ｈｚ，Ｊ２＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ）
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，１２５ＭＨｚ）：１６６．０９，１５３．８１，１３７．３１，１３６．３８，１２６．１１，１１８．５２，７０．９４，６７．８７，６３．６１，５０．５６，４９．１５，９．９２
式Ｃ１４Ｈ１５ＩＮ２Ｏ４（Ｍ：４０２．１９）についての元素分析：
理論値：Ｃ：４１．８１％；Ｈ：３．７６％；Ｎ：６．９７％
測定値：Ｃ：４２．２％；Ｈ：３．７５％；Ｎ：７．０９％
旋光度：［α］２０Ｄ＝＋５２．７４°（５８８ｎｍ／２０℃；ｃ＝０．１ｇ／１０ｍｌＤＭＳＯ）
【実施例２１】
【０１７１】
式１３Ｒの４−（４−｛（５Ｒ）−５−（ジベンジルアミノ−メチル］−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル｝−フェニル）−モルホリン−３−オンの調製
４−｛４−［（５Ｓ）−５−ヨードメチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル］−フェニル｝−モルホリン−３−オン（１０ｃＳ）２０．０ｇ（０．０５モル）を、ジベンジルアミン（１２）５３３ｍｌ中で撹拌し、その後、炭酸セシウム１０．３３ｇ（０．０３モル）を添加した。８０℃において、反応を３５時間行った。炭酸セシウムを濾去し、ジベンジルアミンを、１４０℃、０．２バールにおいて留去した。茶色の油状残渣（５５．６５ｇ）をジエチルエーテル１５０ｍｌに採取し、２５℃において、一夜撹拌して、結晶化した。淡いベージュ色の物質を濾取し、ジエチルエーテルにて洗浄し、乾燥した。このようにして、題記化合物２０．１５ｇ（８６％）を得た（融点：１２８〜１３３℃、化学純度：８５．５％、光学純度（ＨＰＬＣ）：９７．５％）。
粗生成物をエタノール２６０ｍｌから再結晶し、濾過し、赤外線ランプ下で乾燥した。このようにして精製した生成物１７．９７ｇ（８７％）を得た（融点：１５３〜１５５℃、化学純度：９９．９％、キラル純度（ＨＰＬＣ）：９９．９％）。
ＩＲ（ＫＢｒ）：１７３３，１６５３，１５２１，１４１５，１１２８
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：７．４８（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ），７．３６（ｍ，４Ｈ），７．３２（ｍ，４Ｈ），７．２４（ｍ，２Ｈ），４．８３（ｍ，１Ｈ），４．２０（ｓ，２Ｈ），４．０３（ｍ，１Ｈ），３．９７（ｍ，２Ｈ），３．７２（ｍ，２Ｈ），３．６８（ｄ，２Ｈ），３．６５（ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，２Ｈ），３．５７（ｍ，１Ｈ），２．８０（ｍ，１Ｈ），２．７４（ｍ，１Ｈ）
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，１００ＭＨｚ）：１６６．１１，１５４．３２，１３９．００，１３７．１８，１３６．６４，１２８．８８，１２８．４１，１２７．２０，１２６．０３，１１８．４６，７１．２７，６７．８９，６３．６３，５８．３２，５５．９２，４９．１８，４８．１９
式Ｃ２８Ｈ２９Ｎ３Ｏ４（Ｍ：４７１．５６）についての元素分析：
理論値：Ｃ：７１．３２％；Ｈ：６．２０％；Ｎ：８．９１％
測定値：Ｃ：７０．８６％；Ｈ：６．２８％；Ｎ：８．９２％．
旋光度：［α］２０Ｄ＝＋１９．３２°（５８８ｎｍ／２０℃；ｃ＝０．１ｇ／１０ｍｌＤＭＳＯ）
【実施例２２】
【０１７２】
式３ｂＲの４−｛４−［（５Ｒ）−アミノメチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル］−フェニル｝−モルホリン−３−オン酢酸塩の調製
式１３Ｒの４−（４−｛（５Ｒ）−５−（ジベンジルアミノ−メチル］−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル｝−フェニル）−モルホリン−３−オン１７．４８ｇ（０．０３７モル）を、室温において、氷酢酸１９０ｃｍ３に溶解した。この溶液に、１０％パラジウム−炭触媒１１．７２ｇを添加した。オートクレーブ中、水素圧１０バール、室温において、２４時間水素化を行った。水素化を完了した後、触媒を濾去し、濾液を蒸発乾固し、残渣から、７５ミリバールにおいて、エタノールを、１００ｃｍ３ずつ３回留去した。得られた白色の懸濁液を濾過し、湿った濾過ケーキを、０〜５℃の冷浴を使用することによって、エタノール１００ｃｍ３中で、３０分間撹拌した。純白の生成物を濾取し、濾紙上において、０〜５℃のエタノール３０ｍｌにて洗浄し、赤外線ランプ下、恒量になるまで乾燥した。このようにして、白色の生成物１１．９７ｇ（９２％）を得た（ＨＰＬＣ純度：９９．９１％、鏡像体純度９９．９％、融点：１４２〜１５２℃）
生成物のＩＲ，１ＨＮＭＲ及び１３ＣＮＭＲスペクトル特性は、化合物３ｂと同一であった。
式Ｃ１６Ｈ２１Ｎ３Ｏ６（Ｍ：３５１．３６）についての元素分析：
理論値：Ｃ：５４．７％；Ｈ：６．０２％；Ｎ：１１．９６％
測定値：Ｃ：５４．２７％；Ｈ：６，１１％；Ｎ：１１．８％
旋光度：［α］２０Ｄ＝＋２８．７７°（５８８ｎｍ／２０℃；ｃ−０．１ｇ／１０ｍｌＤＭＳＯ）
【実施例２３】
【０１７３】
式１Ｒ（リバロキサバンエナンチオマ）５−クロロ−Ｎ（｛（５Ｒ）−２−オキソ−３−（４−（３−オキソ−モルホリン−４−イル）−フェニル］−１，３−オキサゾリジン−５−イル｝−メチル−チオフェン−２−カルボキシアミドの調製
水５１ｍｌ中に炭酸ナトリウム３．７ｇ（０．０３５モル）を含有する溶液を、撹拌しながら、１０℃に冷却し、その後、４−｛４−［（５Ｒ）−５−アミノメチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−ｙｌ］−フェニル｝−モルホリン−３−オン酢酸塩（３ｂＲ）１０．０ｇ（０．００２８モル）、水３ｃｍ３及びアセトン２３ｃｍ３を添加した。溶液を濾過し、その後、温度８〜１２℃において、濃度３６．１ｇ／１００ｍ３の５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸塩酸塩のトルエン溶液１６．６ｃｍ３（式４の５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸塩酸塩５．９７ｇ（０．０３３モル）に相当）を添加した。反応混合物を５０℃に温め、その後、アセトン２５ｃｍ３を添加し、混合物を、さらに３０分間、５０〜５３℃において撹拌した。反応混合物を２５℃に冷却し、沈殿した生成物を濾取し、アセトン２０ｍｌずつで３回、水２０ｃｍ３ずつで３回、再度、アセトン２０ｍｌずつで２回洗浄した。このようにして、粗生成物１１．９８ｇ（９７％）（融点：２３１〜２３４℃）が得られ、得られた生成物を６．２倍量の氷酢酸から再結晶化した。このようにして、最終生成物２０．７ｇ（９３％）を得た（ＨＰＬＣ純度：９９．９３％、鏡像体純度：９９．９％、融点：２３１〜２３４℃）。
式Ｃ１９Ｈ１８ＣｌＮ３Ｏ５Ｓ（Ｍ：４３５．８９）についての元素分析：
理論値：Ｃ：５２．３６％；Ｈ：４．１６％；Ｃｌ：８．１３％；Ｎ：９．６４％；Ｓ：７．３６％
測定値：Ｃ：５２．０８％；Ｈ：４．２９％；Ｃｌ：８．１７％；Ｎ：９．３７％；Ｓ：７．４３％
旋光度：［α］２０Ｄ＝＋４１．０２°（５８８ｎｍ／２０℃；ｃ＝０，１ｇ／１０ｍｌＤＭＳＯ）
【実施例２４】
【０１７４】
式９ａの４−｛４−［（（２Ｒ）−３−クロロ−２−ヒドロキシプロピル）−アミノ］−フェニル｝−モルホリン−３−オンの調製
４−（４−アミノフェニル）−モルホリン−３−オン（５）１０．４ｇ（０．０５４モル）を、アセトニトリル８４ｍｌ及び蒸留水１７ｍｌの混合物に、撹拌しながら懸濁し、その後、（Ｒ）−エピクロロヒドリン（１１）４．４ｍｌ（５．０ｇ，０．０５４モル）を添加した。反応混合物を５０〜５２℃に温め、淡褐色の溶液を６時間撹拌し、その後、さらに（Ｒ）−エピクロロヒドリン４．４ｍｌを添加した。６時間後から、６時間毎に４回、（Ｒ）−エピクロロヒドリン１．１ｍｌ（１．２５ｇ，０．０１３５モル）ずつを添加した。最後の（Ｒ）−エピクロロヒドリンを添加した後も、反応を、さらに３時間継続した。混合物を６０℃に温め、この温度において、さらに３時間撹拌した。アセトニトリルを真空で留去し、２相の残渣に酢酸エチルを加え、共沸蒸留を行った。蒸留の進捗に伴い、生成物が沈殿し、淡黄色の懸濁液を形成した。温度−１５〜−２０℃において、結晶化を一夜行った。生成物を濾取し、０〜５℃の酢酸エチルで洗浄し、赤外線ランプ下、恒量になるまで乾燥した。このようにして、所望の粗生成物１０．３ｇ（６７％）を得た（融点：１３２〜１３４℃、化学純度：９５．１％、キラル純度（ＨＰＬＣ）：９８．２％）。
粗生成物をヘキサン３５ｍｌ中に懸濁し、懸濁液を温め、熱い懸濁液に、アセトン１６９ｍｌを、懸濁しながら、生成物が溶解するまで滴加した。混合物を放置して２５℃に冷却し、０〜２℃において、１時間撹拌しながら、結晶化を行った。生成物を濾取し、赤外線ランプ下、恒量になるまで乾燥した。このようにして、題記化合物８．１６ｇ（８２％）を得た（融点：１３７〜１３９℃、化学純度：９８％、キラル純度（ＨＰＬＣ）：９８．２％）。
生成物のＩＲ，１ＨＮＭＲ及び１３ＣＮＭＲスペクトル特性データは、化合物９ａＳと同一であった。
式Ｃ１３Ｈ１７ＣｌＮ２Ｏ３（Ｍ：２８４．７５）についての元素分析：
理論値：Ｃ：５４．８４％；Ｈ：６．０２％；Ｃｌ：１２．４５％；Ｎ：９．８４％
測定値：Ｃ：５４．７７％；Ｈ：６．０９％；Ｃｌ：１２．５０％；Ｎ：９．８７％
旋光度：［α］２０Ｄ＝−２．５°（５８８ｎｍ／２０℃；ｃ＝０．１ｇ／１０ｍｌＤＭＳＯ）
【実施例２５】
【０１７５】
式１０ａの４−｛４−［（５Ｒ）−５−クロロメチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル］−フェニル｝−モルホリン−３−オンの調製
式（９ａ）の４−｛４−［（（２Ｒ）−３−クロロ−２−ヒドロキシプロピル）−アミノ］−フェニル｝−モルホリン−３−オン７．９ｇ（０．０２８モル）を、トルエン７１ｍｌ及び１−メチル−２−ピロリドン１２ｍｌの混合物中に、撹拌しながら懸濁し、その後、ＣＤＩ５．６ｇ（０．０３５モル）を添加した。混合物を、８０−８２℃において、２０分間反応させ、ついで、１時間、加熱沸騰させた。混合物を６０℃まで冷却し、エタノール１５ｍｌを滴加した。混合物をゆっくりと２５℃に冷却し、これにより、生成物が混合物から沈殿し始めた。混合物を、この温度において、５０時間撹拌し、その後、半分の用量になるまで蒸留した。温度−１５〜−２０℃において、一夜結晶化させた。生成物を濾取し、０〜５℃のアセトンにて洗浄し、赤外線ランプ下、恒量になるまで乾燥した。このようにして、題記化合物６．９ｇ（８０％）を得た（融点：１４３〜１４６℃、化学純度：９４．６％、キラル純度（ＨＰＬＣ）：９９．５９％）。
生成物のＩＲ，１ＨＮＭＲ及び１３ＣＮＭＲデータは、化合物１０ａＳと同一であった。
式Ｃ１４Ｈ１５ＣｌＮ２Ｏ４（Ｍ：３１０．７４）についての元素分析：
理論値：Ｃ：５４．１１％；Ｈ：４．８７％；Ｃｌ：１１．４１％；Ｎ：９．０２％
測定値：Ｃ：５４．１７％；Ｈ：５．０５％；Ｃｌ：１１．１３％；Ｎ：９．３９％
旋光度：［α］２０Ｄ＝−５３．４９°（５８８ｎｍ／２０℃；ｃ＝０，１ｇ／１０ｍｌＤＭＳＯ）
【実施例２６】
【０１７６】
式１０ｃの４−｛４−［（５Ｒ）−５−ヨードメチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル］−フェニル｝−モルホリン−３−オンの調製
４−｛４−［（５Ｒ）−５−クロロメチル−２−オキソ−ｌ，３−オキサゾリジン−３−イル］−フェニル｝−モルホリン−３−オン（１０）６．５ｇ（０．０２モル）を、アセトン１３０ｍｌ中で撹拌し、その後、ヨウ化ナトリウム４６．８９ｇ（０．３１モル）を添加した。反応混合物を加熱して、１５時間沸騰させ、その後、ヨウ化ナトリウム１５．７９ｇ（０．１１モル）を添加した。反応混合物を、さらに１５時間撹拌し、さらに、ヨウ化ナトリウム７．８９ｇ（０．０５３モル）を添加して、混合物を加熱して、７時間沸騰した。混合物を濾過し、アセトニトリルを留去し、黄色の結晶残渣に、ジクロロメタン２００ｍｌ及び水２００ｍｌを、撹拌しながら添加した。相を分離し、水相をジクロロメタン３０ｍｌずつで３回抽出した。有機相を合わせ、水７０ｍｌで３回洗い、硫酸マグネシウムにて乾燥し、蒸発させた。得られた黄色の結晶性物質を、水６０ｍｌ中で一夜撹拌した。ほぼ白色の懸濁液を濾取し、水２０ｍｌずつで３回洗浄し、赤外線ランプ下、恒量になるまで乾燥した。このようにして、題記化合物８．０ｇ（９５．２％）を得た（融点：１５４〜１５７℃、化学純度：９５．８７％、キラル純度：９９．７％（ＨＰＬＣ））。
生成物の１ＨＮＭＲ及び１３ＣＮＭＲスペクトル特性は、化合物１０ｃＳと同一であった。
式Ｃ１４Ｈ１５ＩＮ２Ｏ４（Ｍ：４０２．１９）についての元素分析：
理論値：Ｃ：４１．８１％；Ｈ：３．７６％；Ｎ：６．９７％
測定値：Ｃ：４２．０４％；Ｈ：３．８４％；Ｎ：７．１７％．
旋光度：［α］２０Ｄ＝−５３．５５°（５８８ｎｍ／２０℃；ｃ＝０．１ｇ／１０ｍｌＤＭＳＯ）
【実施例２７】
【０１７７】
式１３の４−（４−｛（５５）−５−（ジベンジルアミノ−メチル］−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル｝−フェニル）−モルホリン−３−オンの調製
４−｛４−［（５Ｒ）−５−ヨードメチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル］−フェニル｝−モルホリン−３−オン（１０ｃ）７．０ｇ（０．０１７モル）を、ジベンジルアミン（１２）１８７ｍｌに懸濁した。その後、炭酸セシウム３．６２ｇ（０．０１１モル）を添加し、８０℃において、反応を３５時間続けた。炭酸セシウムを濾去し、ジベンジルアミンを、圧力０．２ミリバールにおいて、１４０℃で留去した。茶色の油状残渣を、ジエチルエーテル７０ｍｌとともに一夜撹拌した。淡いベージュ色の物質を濾取し、エーテル３０ｍｌずつで２回洗浄し、乾燥した。このようにして、題記化合物７．７８ｇ（９４．８％）を得た（融点：１４０〜１４５℃、化学純度：９０．３％、キラル純度（ＨＰＬＣ）：９８．５％）。
粗生成物（７．５ｇ）をエタノール１１５ｍｌから再結晶し、赤外線ランプ下、恒量になるまで乾燥した（収量６．２ｇ（８２．７％）、融点：１５４〜１５６℃、化学純度：９９．４％、キラル純度（ＨＰＬＣ）：９９．９％）。
生成物のＩＲ、１ＨＮＭＲ及び１３ＣＮＭＲスペクトル特性は、化合物１３Ｒと同一であった。
式Ｃ２８Ｈ２９Ｎ３Ｏ４（Ｍ：４７１．５６）についての元素分析：
理論値：Ｃ：７１．３２％；Ｈ：６．２０％；Ｎ：８．９１％
測定値：Ｃ：７１．５９％；Ｈ：６．２８％；Ｎ：８．９１％
旋光度：［α］２０Ｄ＝−２０．０２°（５８８ｎｍ／２０℃；ｃ＝０．１ｇ／１０ｍｌＤＭＳＯ）
【実施例２８】
【０１７８】
式１のリバロキサバンの調製
水１６．５ｍｌ中に炭酸ナトリウム１．１１ｇ（０．０１モル）を含有する溶液を、撹拌しながら、１０℃に冷却し、その後、４−｛４−［（５Ｓ）−５−アミノメチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル］−フェニル｝−モルホリン−３−オン酢酸塩（３ｂ）３．０ｇ（０．００８５モル）、蒸留水０．９ｍｌ及びアセトン６．９ｍｌを添加した。反応混合物に、８〜１２℃において、３６．１％５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸塩化物（４）トルエン溶液５ｍｌを添加した。反応混合物を５０℃に温め、アセトン７．５ｍｌを添加し、混合物を、５０〜５５℃において、さらに３０分間撹拌した。反応混合物を２５℃に冷却し、沈殿した生成物を濾取し、アセトン１５ｍｌずつで３回、水１５ｍｌずつで３回、再度、アセトン１５ｍｌずつで３回洗浄し、赤外線ランプ下、恒量になるまで乾燥した。このようにして、粗生成物３．４ｇ（９１．４％）を得た（ＨＰＬＣ純度：９９．６１％、融点：２２９〜２３２℃）。
粗生成物を氷酢酸２１ｍｌから再結晶した。白色の題記化合物２．９９ｇ（８８％）を得た（ＨＰＬＣ純度：９９．８８％、融点：２３０〜２３２℃）。
【実施例２９】
【０１７９】
式ｒａｃ９ａのラセミ４−｛４−［（３−クロロ−２−ヒドロキシプロピル）−アミノ］−フェニル｝−モルホリン−３−オンの調製
４−（４−アミノ−フェニル）−モルホリン−３−オン（５）２．４ｇを、エタノール４２４ｍｌ及び蒸留水１２ｍｌの混合物中に、撹拌しながら懸濁し、その後、ラセミエピクロロヒドリン０．９８ｍｌ（１．１６ｇ，０．０１３モル）を添加した。混合物を、２５℃において、７２時間保存し、その後、ラセミエピクロロヒドリン０．４２ｍｌを添加した。２４時間後、さらに、ラセミ化エピクロロヒドリン０．４２ｍｌを添加した。反応を２４時間継続し、反応混合物を水１４５ｍｌ中に注加し、混合物を、撹拌しながら、酢酸エチル１４５ｍｌにて抽出した。相を分離し、水相を酢酸エチル７５ｍｌずつで３回抽出し、合わせた有機相を硫酸マグネシウムにて乾燥し、活性炭で浄化し、濾過した。粘稠な懸濁液が形成されるまで、濾液を蒸留した。混合物を２５に冷却し、０〜５℃のアセトンで洗浄し、赤外線ランプ下、恒量になるまで乾燥した。このようにして、題記化合物２．０ｇ（６２％）を得た（融点：１５２〜１５３℃）。
生成物のＩＲ、１ＨＮＭＲ及び１３ＣＮＭＲデータは、化合物９ａＳと同一であった。
【実施例３０】
【０１８０】
式ｒａｃ１０ａのラセミ４−｛４−［５−クロロメチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル］−フェニル｝−モルホリン−３−オンの調製
式ｒａｃ９ａのラセミ４−｛４−［（３−クロロ−２−ヒドロキシプロピル）−アミノ］−フェニル｝−モルホリン−３−オン１．６６ｇ（０．００５８モル）を、トルエン１６．５ｍｌ及び１−メチル−２−ピロリドン２．５ｍｌの混合物中に、撹拌しながら懸濁し、その後、ＣＤＩ１１．１５ｇ（０．００７モル）を添加した。混合物を、８０−８２℃において、２０分間反応させ、その後、１時間、加熱沸騰させた。混合物を放置して６０℃に冷却し、エタノール３ｍｌを滴加した。混合物をゆっくりと２５℃に冷却した。生成物が沈殿し始めた。混合物を、この温度において、４８時間撹拌し、濾取し、０〜５℃のアセトンにて洗浄し、赤外線ランプ下、恒量になるまで乾燥した。このようにして、題記化合物１．６９ｇ（９４％）を得た（融点：１８８〜１９１℃）。
生成物のＩＲ、１ＨＮＭＲ及び１３ＣＮＭＲデータは、化合物１０ａＳと同一であった。
【実施例３１】
【０１８１】
式ｒａｃ１０ｃのラセミ４−｛４−［５−ヨードメチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル］−フェニル｝−モルホリン−３−オンの調製
４−｛４−［（５−クロロメチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル］−フェニル｝−モルホリン−３−オン（ｒａｃ１０ａ）４．０ｇ（０．０１３モル）を、アセトニトリル１００ｍｌ中で撹拌し、その後、ヨウ化ナトリウム２８．９２ｇ（０．０８７モル）を添加した。反応混合物を、１５時間、加熱沸騰させた。さらに、ヨウ化ナトリウム１３．０２ｇ（０．０８７モル）を添加し、反応混合物を加熱して、さらに１５時間沸騰させた。濾過後、アセトニトリルを留去し、黄色の結晶性残渣に、ジクロロメタン５０ｍｌ及び水２５ｍｌを、撹拌しながら添加した。相を分離し、水相を、ジクロロメタン２５ｍｌずつで２回抽出した。合わせた有機層を、水２５ｍｌずつで３回洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥した。このようにして得られた黄色の結晶性物質を、水３０ｍｌ中で一夜撹拌した。ほぼ白色の懸濁液を濾取し、水で洗浄し、赤外線ランプ下、恒量になるまで乾燥した。このようにして、題記化合物４．１８ｇ（８０％）を得た（融点：１６７〜１６８℃）。
生成物のＩＲ、１ＨＮＭＲ及び１３ＣＮＭＲデータは、化合物１０ｃＳと同一であった。
【実施例３２】
【０１８２】
式１２の４−｛４−［５−（アミノメチル）−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル］−フェニル｝−モルホリン−３−オン塩基のラセミ体の調製
式ｒａｃ３ｂのラセミ４−｛４−［５−アミノメチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル］−フェニル｝−モルホリン−３−オン酢酸塩０．５ｇ（０．００１５モル）を、蒸留水１０ｍｌ中に、撹拌しながら懸濁した。混合物を５〜１０℃に冷却し、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を添加して、ｐＨを１０〜１１に調製した。反応混合物を、２５℃において、２０時間撹拌し、ジクロロメタン２０ｍｌを添加した。３０分間撹拌させた後、相を分離した。水相をジクロロメタン１０ｍｌずつで３回抽出した。合わせた有機相を蒸発させた。このようにして、題記の塩基０．３３ｇ（８０％）を得た（ＨＰＬＣ純度：９９．１２％、融点：１４７〜１４９℃）
式Ｃ１４Ｈ１７Ｎ３Ｏ４（Ｍ：２９１．３１）についての元素分析：
理論値：Ｃ：５７．７２％；Ｈ：５．８８％；Ｎ：１４．４２％
測定値：Ｃ：５７．３５％；Ｈ：６．０４％；Ｎ：１４．３２％．
【実施例３３】
【０１８３】
式ｒａｃ１のラセミリバロキサバンの調製
水９ｍｌ中に炭酸ナトリウム０．６４ｇ（０．００６モル）を含有する溶液を、冷却しながら、１０℃に冷却し、その後、４−｛４−［５−アミノメチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル］−フェニル｝−モルホリン−３−オン酢酸塩（ｒａｃ３ｂ）１．８ｇ（０．００５モル）、水０．６ｍｌ及びアセトン１．８ｍｌを添加した。溶液を濾過し、８〜１２℃において、トルエン３ｍｌ中に５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸塩化物（式４の化合物）を３６．１ｇ／１００ｍｌの濃度で含有する溶液（これは、５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸塩化物１．０７ｇ（０．０５９モル）に相当する）を添加した。反応混合物を５０℃に温め、その後、アセトン５ｍｌを添加し、５０〜５３℃において、さらに３０分間撹拌した。反応混合物を２５℃に冷却した。沈殿した生成物を濾取し、アセトン５ｍｌずつで３回、水５ｍｌずつで３回、再度、アセトン５ｍｌずつで２回洗浄した。このようにして、題記の化合物１．７５ｇ（８３％）を得た（融点：２２９〜２３１℃）。生成物を６．２倍量の氷酢酸から再結晶した。このようにして、題記の化合物１．５０ｇ（８６％）を得た（融点：２３０〜２３３℃）。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７ａ】
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【図７ｂ】
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【図８ａ】
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【図８ｂ】
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【図９】
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【図１０】
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【国際調査報告】
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