(57)【要約】  本発明は、ソリフェナシンまたはその薬学的に許容される酸付加塩の製造のための新しい方法であって、酸の存在下、（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル  フェネチルカルバメートとベンズアルデヒドとの反応により、溶解することが可能で、ソリフェナシンまたはその薬学的に許容される酸付加塩を回収することのできる式（ＩＶ）のジアステレオマ混合物（Ｓ，Ｒ）−（（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル）１−フェニル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレートを得ることを含む方法を提供する。また、本発明は、本方法に関わり、キーとなる新規な中間体（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル  フェネチルカルバメートを提供する。更に本発明は、（Ｒ）−（（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル）１−フェニル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレートをジアステレオマ混合物（Ｓ，Ｒ）−（（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル）１−フェニル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレートへ変換するための方法を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ソリフェナシンまたはその酸付加塩の製造方法であって、酸の存在下、式（ＩＩＩ）の（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル  フェネチルカルバメートをベンズアルデヒドと反応させ、式（ＩＶ）のジアステレオマ混合物（Ｓ，Ｒ）−（（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル）１−フェニル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレートを得ることを含むことを特徴とする、方法。
【化１】
2014520126.tif 000015
【請求項２】
前記酸が、有機酸、無機酸およびルイス酸からなる群より選択される、請求項１に記載のソリフェナシンまたはその酸付加塩の製造方法。
【請求項３】
前記酸が、硫酸、酢酸、メタンスルホン酸、三フッ化ホウ素、塩化チタニウム（ＩＶ）および塩化亜鉛からなる群より選択される、請求項２に記載のソリフェナシンまたはその酸付加塩の製造方法。
【請求項４】
前記方法が、式（ＩＶ）のジアステレオマ混合物（Ｓ，Ｒ）−（（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル）１−フェニル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレートからのジアステレオマ（Ｓ，Ｒ）および（Ｒ，Ｒ）の分離ならびに式（Ｖ）のソリフェナシンまたはその酸付加塩の回収を更に含む、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【化２】
2014520126.tif 000016
【請求項５】
前記分離が、次の工程：
（ｉ）溶媒中において、式（ＩＶ）のジアステレオマ混合物を有機酸または無機酸で処理する工程、
（ｉｉ）（Ｒ）−（（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル）１−フェニル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレートの前記酸との前記付加塩に富む母液から（Ｓ）−（（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル）１−フェニル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレートの前記酸との前記付加塩に富む第１の沈殿物を分離する工程、
（ｉｉｉ）前記（Ｓ）−（（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル）１−フェニル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレートの前記酸との前記付加塩を回収する工程
を含む分別結晶法により行われる、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記酸が、コハク酸、シュウ酸および硫酸からなる群より選択される、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記方法が、
ａ）（Ｒ）−（（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル）１−フェニル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレートの付加塩に富む前記母液を塩基または第２の酸で処理すること、
ｂ）式（ＩＶ）のジアステレオマ混合物（Ｓ，Ｒ）−（（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル）１−フェニル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレートを回収することであって、前記混合物は所望により分別結晶法の次の工程に付される：
（ｉ）前記ジアステレオマ混合物を有機酸または無機酸で処理する工程、
（ｉｉ）前記酸とともに（Ｒ）−（（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル）１−フェニル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレートの前記付加塩に富む母液から前記酸とともに（Ｓ）−（（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル）１−フェニル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレートの付加塩に富む第２の沈殿物を分離する工程、
（ｉｉｉ）前記酸とともに前記（Ｓ）−（（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル）１−フェニル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレートの前記付加塩を回収する工程
を更に含む、請求項５または６に記載の方法。
【請求項８】
前記塩基または第２の酸が、メタンスルホン酸、硫酸、濃縮塩化水素酸水溶液（aqueous concentrated chlorhydric acid）、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、水素化ナトリウム、リチウムビス（トリメチルシリル）アミドおよびカリウムリチウムビス（トリメチルシリル）アミドからなる群より選択される、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記式（ＩＩＩ）の化合物（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル  フェネチルカルバメートを、溶媒中、所望により塩基の存在下、２−フェネチルアミンと式（Ｉ）の化合物（式中、Ｌｖは脱離基である）とを反応させることにより製造する、請求項１〜８のいずれか一項に記載の方法。
【化３】
2014520126.tif 000017
【請求項１０】
前記塩基が、トリアルキルアミンである、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記式（Ｉ）の化合物が、溶媒中、式Ｌｖ−Ｃ（Ｏ）−Ｌｖの化合物（Ｌｖは同一または異なる脱離基を表す）を、３（Ｒ）−キヌクリジノールと反応させることにより製造される、請求項９または１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記式（ＩＩＩ）の化合物を、溶媒中、塩基の存在下で、式（ＩＩ）の化合物（Ｌｖは脱離基を表す）と３（Ｒ）−キヌクリジノールとを反応させることにより製造する、請求項１〜８のいずれか一項に記載の方法。
【化４】
2014520126.tif 000018
【請求項１３】
前記脱離基が式−ＯＲであり、Ｒは、所望により置換された、直鎖または分岐鎖のＣ１〜Ｃ６アルキルまたはアリール基であり、前記塩基が、金属アルコキシドまたは水素化ナトリウムであり、前記反応が、所望により、生成したアルコールの蒸留下で起こる、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記式（ＩＩ）の化合物が、溶媒中、所望により塩基の存在下、２−フェネチルアミンと式Ｌｖ−Ｃ（Ｏ）−Ｌｖの化合物（Ｌｖは同一または異なる脱離基を表す）とを反応させることにより製造される、請求項１２または１３に記載の方法。
【請求項１５】
式（ＩＩＩ）の化合物（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル  フェネチルカルバメートまたはその塩。
【化５】
2014520126.tif 000019
【請求項１６】
（Ｒ）−（（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル）１−フェニル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレートを式（ＩＶ）の（Ｓ，Ｒ）−（（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル）１−フェニル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレートのジアステレオマ混合物へ変換するための方法であって、次の工程：
−  （Ｒ）−（（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル）１−フェニル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレートまたは（Ｒ）−（（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル）１−フェニル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレートまたはその酸付加塩に富むジアステレオマ混合物を強酸で処理する工程、
−  得られた（Ｓ，Ｒ）−（（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル）１−フェニル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレートのジアステレオマ混合物を回収する工程
を含むことを特徴とする方法。
【請求項１７】
前記強酸がメタンスルホン酸、硫酸、濃縮塩化水素酸水溶液（aqueous concentrated chlorhydric acid）またはそれらの混合物である、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記酸を１当量以上、好ましくは５〜２５当量用いる、請求項１７に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、（Ｓ）−（（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル）１−フェニル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート（ソリフェナシン）またはその酸付加塩、特には、その薬学的に許容される酸付加塩を得るための改善された方法に関する。また、本発明は、ソリフェナシン合成に有用である新たな中間体化合物に関する。更に、本発明は、（Ｒ）−（（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル）１−フェニル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレートをジアステレオマ混合物（Ｓ，Ｒ）−（（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル）１−フェニル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレートへ変換する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ソリフェナシン
ＹＭ−９０５としても知られる（遊離塩基形態）（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル−（１Ｓ）−１−フェニル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２−（１Ｈ）−カルボキシレートまたは１（Ｓ）−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボン酸  ３（Ｒ）−キヌクリジニルエステルは、次の構造を有する。
【化１】
2014520126.tif 000002
【０００３】
ソリフェナシンおよびその塩は、過活動膀胱による頻尿および尿失禁の治療薬として用いられる。
【０００４】
まず、薬剤ソリフェナシンおよびその薬学的に許容される塩は、ＥＰ０８０１０６７において開示された。次のスキーム１は、その中で開示された（１ＲＳ、３’ＲＳ）−ソリフェナシンおよび（１Ｓ、３’ＲＳ）−ソリフェナシンの製造の合成経路を表す。
【化２】
2014520126.tif 000003
【０００５】
ＥＰ０８０１０６７において開示される方法は、産業上のスケールアップのために非常に効率的または適切というわけではなく、各経路はいくつかの欠点を有する。そういう意味で、経路Ａにおいて、３当量の過剰の化合物３（Ｒ）−キヌクリジノールが必要であり、高濃度の強塩基（６０％のＮａＨのような）を必要とし、収率は低い。一方、経路Ｂは、クロロ炭酸塩（chloroformiates）の製造のために、高温において、長い反応時間（８０℃において３３時間のような）を必要とし、ピリジンのような有毒な溶媒またはフォスゲンのような有毒な試薬の使用を必要とする。
【０００６】
先行技術において、代替的方法が開示されている。これらの方法の中で、次のスキーム２は、ＷＯ２００５０７５４７４において開示されるソリフェナシンおよびソリフェナシンコハク酸エステルの製造のための合成経路を表す。
【化３】
2014520126.tif 000004
【０００７】
特許出願ＷＯ２００８０６２２８２は、キラル化合物（１Ｓ）−１−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンと式ＬＧ−Ｃ（Ｏ）−ＬＧ（式中、ＬＧは、１Ｈ−イミダゾール−１−イル、４−メチル−［１，２，４］オキサジアゾリジン−３，５−ジオン−２−イル、１Ｈ−１，２，４−トリアゾ−ル−１−イルまたはＣＣｌ３を表す）の化合物との反応により次式の化合物を得ることを含む方法を開示している。
【化４】
2014520126.tif 000005
.
【０００８】
前記化合物を、３（Ｒ）−キヌクリジノールと更に反応させ、塩基を用いて活性化させることでアルコキシドを形成させ、ルイス酸の存在下、ソリフェナシンを得る。
【０００９】
特許出願ＷＯ２００８０１１４６２は、第１にキラル化合物（１Ｓ）−１−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンの製造を含むソリフェナシンの製造のための方法に関するものである。前記化合物は、式（ＩＶ）の化合物を得るために更に反応し、次いで、塩基の存在下、式（Ｖ）の３（Ｒ）−キヌクリジノールと反応する。
【化５】
2014520126.tif 000006
【００１０】
ＷＯ２００８１２００８０は、スキーマ３に表され、キラル化合物（１Ｓ）−１−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンの使用を含む次の方法に関するものである（前述したすべての方法同様）。
【化６】
2014520126.tif 000007
【００１１】
最後に、ＷＯ２００７０７６１１６は、次のスキーマ４において表され、キラル化合物（１Ｓ）−１−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンだけでなく、容易に入手することができない中間体および試薬の使用も含む、ソリフェナシンを製造するための方法を開示する。
【化７】
2014520126.tif 000008
【００１２】
当該技術分野の合成経路はそれぞれ異なった欠点を有する。
【００１３】
特に、全上記経路は、費用がかかり、製造が困難であるが、非常に重要な、純キラル中間体化合物（１Ｓ）−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンの使用を含む。
【００１４】
ソリフェナシンの酸性塩は、市販の薬剤製品（ソリフェナシンモノコハク酸塩）として開発されているため、当該技術分野における方法に関する問題を解決し、より費用効率がよく、危険性の低い出発材料および試薬を用いることで費用の面で改善され、つまり、より生産性の高いソリフェナシンを得るための代替的方法を提供する必要がある。有利には、前記方法は、産業的に拡大可能でなければならず、また、高収率、高品質のソリフェナシンを提供するものでなければならない。
【発明の概要】
【００１５】
したがって、本発明は、前述した欠点の全て、少なくとも一部を解消するソリフェナシンまたはその薬学的に許容される塩を得るための代替的方法の提供という課題を解決するものである。
【００１６】
本発明により提供される解決方法は、本発明者等が、ソリフェナシンまたはその薬学的に許容される酸付加塩が、次式（ＩＩＩ）の新規なキラル化合物（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル  フェネチルカルバメートから出発して製造することが可能であるということを発見したという事実に基づく。
【化８】
2014520126.tif 000009
【００１７】
これは、酸の存在下、ベンズアルデヒドと反応し、環化反応により、式（ＩＶ）の（Ｓ，Ｒ）−（（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル）１−フェニル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレートのジアステレオマ混合物を生じる。
【化９】
2014520126.tif 000010
【００１８】
これは（Ｒ）−（（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル）１−フェニル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレートおよび（Ｓ）−（（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル）１−フェニル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレートのジアステレオマに容易に分離することができ、式（Ｖ）の（Ｓ）−（（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル）１−フェニル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート（ソリフェナシン）またはその酸付加塩、特にはその薬学的に許容される酸付加塩を回収することができる。
【化１０】
2014520126.tif 000011
【００１９】
本発明の方法は、出発化合物および中間体は、市販されており、すぐに利用することができるという点で有利である。その意味において、ベンズアルデヒドは市販されており、化合物（ＩＩＩ）は、後に方法Ａおよび方法Ｂ（下に定義する）として言及する２つの代替的で異なった経路のうちいずれか一方の経路で得られる。それらは、市販されているまたは費用効率がよい、２−フェネチルアミンまたは３（Ｒ）−キヌクリジノールのような出発化合物の使用を含む。
【００２０】
この発明により提供される方法は、穏やかな反応条件および温度において、化学反応が短時間で起こるという利点を有し、当該技術分野における他の方法で求められるものより一般的に短く、穏やかであり、既知の方法について工程の数を増やすことを要しない。更に、本方法は、高価および／または危険な試薬または中間体の使用を含まず、高収率および薬学的品質のソリフェナシンまたはその酸との付加塩、特には、薬学的に許容される酸との付加塩を提供する。これはすべて工程の総費用の削減に貢献し、商業的に魅力があるものとなり、産業的な規模で実施をすることができるようになる。
【００２１】
したがって、一態様において、本発明は、式（ＩＩＩ）の化合物から、酸の存在下、ベンズアルデヒドとの反応により、環化反応によって、（Ｓ，Ｒ）−（（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル）１−フェニル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレートのジアステレオマ混合物であって、容易にジアステレオマに分離でき、薬学的に活性なジアステレオマ（Ｓ）−（（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル）１−フェニル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート（ソリフェナシン）またはその薬学的に許容される酸付加塩を回収できるジアステレオマ混合物を生じさせる、ソリフェナシンまたはその薬学的に許容される酸付加塩を得るための方法に関する。
【００２２】
更なる態様において、本発明は、ソリフェナシンまたはその薬学的に許容される酸付加塩の化学合成に有用な式（ＩＩＩ）の（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル  フェネチルカルバメートまたはその塩に関する。
【００２３】
更に別の態様において、本発明は、（Ｒ）−（（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル）１−フェニル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレートをジアステレオマ混合物（Ｓ，Ｒ）−（（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル）１−フェニル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート（ＩＶ）へ変換する方法であって、次の工程：
−  （Ｒ）−（（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル）１−フェニル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレートまたは（Ｒ）−（（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル）１−フェニル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレートもしくはその酸付加塩に富むジアステレオマ混合物を強酸で処理する工程、
−  結果として生じるジアステレオマ混合物（Ｓ，Ｒ）−（（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル）１−フェニル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート（ＩＶ）を回収する工程
を含む方法に関する。
【００２４】
本方法は、所望により、ジアステレオマ混合物（Ｓ，Ｒ）−（（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル）１−フェニル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレートのジアステレオマへの分離を更に含む。
【発明の具体的態様の説明】
【００２５】
一態様において、本発明は、酸の存在下、式（ＩＩＩ）の化合物をベンズアルデヒドと反応させ、環化反応により、容易にジアステレオマに分離でき、治療的効果のあるジアステレオマ（Ｓ）−（（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル）１−フェニル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレートまたはその酸付加塩（特には、その薬学的に許容される酸付加塩）を回収することのできる（Ｓ，Ｒ）−（（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル）１−フェニル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレートを生じさせることによる、式（ＩＩＩ）の化合物からのソリフェナシンまたはその酸付加塩（特には、その薬学的に許容される酸付加塩）の製造方法に関する。
【００２６】
本発明の方法として後述する方法は、以下のスキーマ１に表される。
【化１１】
2014520126.tif 000012
【００２７】
化合物（ＩＩＩ）は、事実上、有機酸、無機酸、ルイス酸およびこれらの混合物からなる群から選択される酸の存在下、ベンズアルデヒドと反応する。
酸の非限定的具体例としては、硫酸、酢酸、メタンスルホン酸、三フッ化ホウ素、塩化チタニウム（ＩＶ）および塩化亜鉛またはこれらの混合物である。  本方法は、典型的には、第１の酸を冷却した化合物（ＩＩＩ）とベンズアルデヒドの混合物に加え、反応温度が０〜４０℃、好ましくは２５〜３０℃となるように調節して行われる。環化反応により、式（ＩＶ）のジアステレオマ混合物（Ｓ，Ｒ）−（（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル）１−フェニル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレートが生じる。本発明に関して、式（ＩＶ）のジアステレオマ混合物は、その比が約１：１の（Ｒ）−（（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル）１−フェニル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレートと（Ｓ）−（（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル）１−フェニル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレートとの混合物である。本発明に関して、約１：１の比とは５５：４５〜４５：５５を含む比を意味する。
【００２８】
本発明の方法は、式（ＩＶ）のジアステレオマ混合物（Ｓ，Ｒ）−（（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル）１−フェニル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレートからジアステレオマを分離し、目的の（Ｓ）−（（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル）１−フェニル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレートまたは式（Ｖ）のソリフェナシンもしくはその酸付加塩（特には、その薬学的に許容される酸付加塩）を回収することを更に含む。
【００２９】
ソリフェナシンまたはその酸付加塩の回収するためのジアステレオマの分離は、ジアステレオマの溶解の従来の方法、例えば分別結晶法または一般的クロマトグラフ法により行うことができる。
【００３０】
具体的実施形態に関して、用いられる方法は、次の工程を含む分別結晶法である。
（ｉ）式（ＩＩＩ）の（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル  フェネチルカルバメートとベンズアルデヒドとの反応から得られるジアステレオマ混合物を、溶媒中、有機酸または無機酸で処理する工程、
（ｉｉ）（Ｒ）−（（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル）１−フェニル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレートの前記酸との付加塩に富む母液から（Ｓ）−（（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル）１−フェニル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレートの前記酸との付加塩に富む第１の沈殿物を分離する工程、
（ｉｉｉ）前記酸とともに前記（Ｓ）−（（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル）１−フェニル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレートの付加塩を回収する工程
【００３１】
分別結晶法は、結果として生じるジアステレオマ塩が、前記溶媒中で異なる溶解性を示し、分離できる限り、適切な有機または無機酸を用いて実施することができる。具体的実施形態として、結果として生じる（Ｓ）−（（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル）１−フェニル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレートの前記酸との付加塩は、（Ｒ）−（（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル）１−フェニル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレートの前記酸との付加塩に比べ、前記溶媒中において低い溶解性を示し、これにより（Ｓ）−（（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル）１−フェニル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレートジアステレオマに富む沈殿物の形成を可能となる。結晶化法において有用な酸の非限定的な具体例として、コハク酸、シュウ酸および硫酸があげられる。
【００３２】
第１の沈殿物の回収後、これを前記溶媒に更に溶解し、望ましい純度を有する（Ｓ）−（（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル）１−フェニル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレートの前記酸との付加塩が回収できるまで、１以上の更なる前述した分別結晶法付すことができる。
【００３３】
分別結晶法において用いられる適切な溶媒としては例えば、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソプロピルケトンのようなケトン、酢酸エチル、酢酸メチルのようなエステル、エタノール、イソプロパノールのようなアルコール、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテルのようなエーテルおよびこれらの混合物があげられる。 
【００３４】
式（ＩＶ）のジアステレオマ混合物（Ｓ，Ｒ）−（（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル）１−フェニル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレートは、典型的には、まず前記溶媒または溶媒の混合物に溶解し（必要であれば加熱し）、次いで、結果として生じる溶液を典型的には１０〜３０℃の温度に冷却し、所望により溶液に（Ｓ）−（（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル）１−フェニル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレートの酸付加塩を加え、沈殿を誘発する。
【００３５】
好ましい実施形態によれば、分別結晶法は、次の工程を更に含む。
ａ）（Ｒ）−（（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル）１−フェニル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレートの前記酸との付加塩に富む母液を塩基または第２の酸で処理すること、
ｂ）結果として生じるジアステレオマ混合物（Ｓ，Ｒ）−（（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル）１−フェニル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレートを回収し、所望により分別結晶法の次の工程を更に実施する：
（ｉ）ジアステレオマ混合物を有機酸または無機酸で処理する工程、
（ｉｉ）（Ｒ）−（（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル）１−フェニル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレートの前記酸との付加塩に富む母液から（Ｓ）−（（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル）１−フェニル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレートの前記酸との付加塩に富む第２の沈殿物を分離する工程、
（ｉｉｉ）（Ｓ）−（（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル）１−フェニル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレートの前記酸との付加塩を回収する工程
【００３６】
分別結晶法の１以上の工程は、実質的に純粋または望ましい程度の純度であり、治療的効果のあるソリフェナシンが回収できるまで、従来の方式で繰り返すことができる。
【００３７】
分別結晶法から生じるソリフェナシンは酸付加塩として回収され、望まれるのであれば、それはその遊離塩基中へ放出し、異なる酸付加塩（特には、その薬学的に許容される酸付加塩）へ更に変換することができる。
【００３８】
具体的実施形態によれば、特には、（Ｒ）−（（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル）１−フェニル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレートの前記酸との付加塩に富む母液の処理に用いられる塩基は、適切な従来の強塩基である。比限定的な具体例として、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、水素化ナトリウム、リチウムビス（トリメチルシリル）アミドおよびカリウムリチウムビス（トリメチルシリル）アミドがあげられる。
【００３９】
しかしながら、驚くべきことに、本発明者等は、（Ｒ）−（（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル）１−フェニル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレートの前記酸との付加塩に富む母液を第２の酸により処理し、ジアステレオマ混合物（Ｓ，Ｒ）−（（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル）１−フェニル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレートを得ることができることも発見した。
【００４０】
したがって、具体的実施形態によれば、母液の処理に用いられる第２の酸は、メタンスルホン酸、硫酸および濃縮塩化水素酸水溶液（aqueous concentrated chlorhydric acid）のような適切な強酸（有機酸または無機酸）である。
【００４１】
本発明に係る方法は、前述したように本発明の更なる態様を構成するソリフェナシンまたはその薬学的に許容される酸付加塩の製造に有用な新しいキラル中間体化合物である式（ＩＩＩ）の（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル  フェネチルカルバメートまたはその塩の製造も含む。
【００４２】
前記式（ＩＩＩ）の出発物質は、２つの代替的な異なる合成経路（以下方法Ａおよび方法Ｂと呼ぶ）に基づいて、有利には、市販のまたは費用効率の高い化学製品から製造される。
【００４３】
方法Ａは次のスキーマ２において表される。
【化１２】
2014520126.tif 000013
【００４４】
本明細書において用いられるＬｖは「脱離基」を表し、この語句は、当業者によりよく知られるすべての脱離基を含む。実際に、方法ＡおよびＢの化学反応において用いることのできる脱離基Ｌｖの非限定的な具体例ではあるが、Ｌｖは、−ＯＲ基であり、Ｒは、直鎖または分岐鎖のＣ１〜Ｃ６のアルキル基またはアリール基を表し、所望により、１Ｈ−イミダゾール−１−イル、１Ｈ−１，２，４−トリアゾ−ル−１−イル、ＣｌまたはＣＣｌ３により置換される。方法Ａに関して、本発明の方法は、溶媒中、式Ｌｖ−Ｃ（Ｏ）−Ｌｖの化合物（式中、Ｌｖは同一または異なる脱離基を表す）を３（Ｒ）−キヌクリジノールと反応させることによる化合物（Ｉ）の獲得を更に含む。反応は−１０℃〜８０℃の温度において実施され、好ましくは、−１０〜４０℃の温度、より好ましくは０℃において実施される。必要であれば、結果として生じる化合物（Ｉ）を精製し、後の化合物（ＩＩＩ）の製造に用いることができ、または結果として生じる反応混合物を、化合物（Ｉ）の精製の必要無く、続けて用いることができる。
【００４５】
化合物（ＩＩＩ）は、溶媒中、所望により塩基の存在下、２−フェネチルアミンを式（Ｉ）（式中、Ｌｖは脱離基を表す）の前記化合物と反応させることにより製造する。使用に適した塩基は、例えばアミンであり、より具体的には、トリメチルアミンまたはトリエチルアミンのようなトリアルキルアミンである。反応温度は、０℃〜３０℃が好ましい。方法Ａの両反応で用いられる適切な溶媒の例としては、例えば、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンのようなエーテル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、トルエン、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミドなどおよびこれらの混合物のようなエステル有機非プロトン溶媒があげられる。反応は、有利には不活性雰囲気下で行われる。具体的実施形態に関して、式Ｌｖ−Ｃ（Ｏ）−Ｌｖの化合物を３（Ｒ）−キヌクリジノールと反応させ、結果として生じる反応混合物に、典型的には−１０℃〜１０℃、好ましくは０℃において、２−フェネチルアミンを加える。次いで、反応混合物を室温にし、化合物（ＩＩＩ）が得られる。化合物（ＩＩＩ）は、望まれるなら精製をする必要なく、更に、本発明の方法に用いることができる。
【００４６】
方法Ｂは、次のスキーマ３において表される。
【化１３】
2014520126.tif 000014
【００４７】
本発明に係る方法における代替的方法Ｂに関して、化合物（ＩＩ）は、２−フェネチルアミンを、溶媒中、所望により塩基の存在下、式Ｌｖ−Ｃ（Ｏ）−Ｌｖの化合物（Ｌｖは、同一または異なる脱離基を表す）と反応させることにより製造される。使用に適した塩基はアミンであり、例えばジイソプロピルエチルアミンまたはトリエチルアミンのようなトリアルキルアミンである。反応温度は、典型的には０℃〜８０℃であり、好ましくは０℃〜４０℃である。適切な溶媒の例としては、例えば、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンのようなエーテル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、トルエン、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミドのようなエステルまたはこれらの混合物などの有機非プロトン溶媒があげられる。結果として生じる化合物（ＩＩ）は、更なる精製を要すること無く、化合物（ＩＩＩ）の製造に用いることができる。
【００４８】
化合物（ＩＩＩ）は、式（ＩＩ）の化合物（式中、Ｌｖは、先に定義したように脱離基を表す）を、溶媒中、塩基の存在下、３（Ｒ）−キヌクリジノールと反応させることにより製造する。適切な溶媒の例として、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンのようなエーテル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、トルエン、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミドのようなエステルまたはこれらの混合物等のような有機非プロトン溶媒があげられる。
【００４９】
具体的実施形態に関して、ｌｖが−ＯＲである場合、塩基は３（Ｒ）−キヌクリジノールを活性化させ、化合物（ＩＩ）と次いで反応するアルコキシドを形成する。事実上、塩基は、３（Ｒ）−キヌクリジノールを活性化させることが可能ないかなる塩基であってもよい。より具体的な実施形態において、塩基は、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドまたは水素化ナトリウムのような金属アルコキシドである。  前記のような塩基が用いられる場合、反応は、所望により、メタノールまたはエタノールのような精製されたアルコールの蒸留下において行われる。
【００５０】
方法Ｂは、有利には不活性雰囲気下において行われる。
【００５１】
化合物（ＩＩＩ）は、望むのであれば、精製をすることなく、本発明の方法において、更に用いることが可能である。
【００５２】
更なる態様において、本発明は、（Ｒ）−（（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル）１−フェニル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレートの式（ＩＶ）ジアステレオマ混合物（Ｓ，Ｒ）−（（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル）１−フェニル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレートへの変換方法に関し、該方法は、次の工程：
−  （Ｒ）−（（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル）１−フェニル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレートまたは（Ｒ）−（（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル）１−フェニル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレートまたはその酸付加塩に富むジアステレオマ混合物を強酸で処理する工程、
−  結果として式（ＩＶ）生じるジアステレオマ混合物（Ｓ，Ｒ）−（（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル）１−フェニル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレートを回収する工程。
を含む。
【００５３】
具体的実施形態に関して、出発化合物（Ｒ）−（（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル）１−フェニル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレートは、純粋なジアステレオマまたはその酸付加塩である。
【００５４】
別の具体的実施形態に関して、出発化合物は、（Ｒ）−（（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル）１−フェニル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレートに富むジアステレオマ混合物またはその酸付加塩であり、５％以上の（Ｒ）−（（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル）１−フェニル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレートにおいてｄ．ｅを表す。
【００５５】
方法の結果として生じるジアステレオマ混合物は、５％以下の（Ｒ）−（（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル）１−フェニル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレートにおいて、ｄ．ｅを表す。
【００５６】
別の具体的実施形態において、出発化合物は、ソリフェナシンまたはその酸付加塩の製造のための合成経路により得られる（Ｒ）−（（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル）１−フェニル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレートまたは（Ｒ）−（（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル）１−フェニル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレートに富むジアステレオマ混合物である。したがって、更なる具体的実施形態において、ジアステレオマ混合物（Ｓ，Ｒ）−（（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル）１−フェニル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレートの分離のための分別結晶法から生じる（Ｒ）−（（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル）１−フェニル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレートに富む母液は、本発明の変換方法における出発化合物を構成する。より具体的な実施形態においては、前記母液は上記本発明に係る方法により得られる。
【００５７】
本発明の変換の方法において用いられる強酸は、実質的には有機または無機強酸である。非限定的な具体例としては、メタンスルホン酸、硫酸、濃縮塩化水素酸水溶液（aqueous concentrated chlorhydric acid）またはこれらの混合物である。前記酸は、１以上の当量、好ましくは５〜２５当量使用される。過剰量の酸を用いた場合、それらは溶媒としても働く。
【００５８】
典型的には、本方法は、０〜５０℃の温度、好ましくは１５〜３０℃の温度、より好ましくは２０℃〜２５℃において、更に好ましくは不活性雰囲気下において行われる。
【００５９】
本発明の変換方法は、所望により、回収したジアステレオマ混合物（Ｓ，Ｒ）−（（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル）１−フェニル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレートを、分別結晶法（上に詳述した）または一般的クロマトグラフ法のような当該技術分野においてよく知られた方法により、そのジアステレオマへ分離することを更に含む。
【００６０】
本発明の変換方法は、（Ｓ，Ｒ）−（（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル）１−フェニル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレートの混合物を生じさせるソリフェナシン製造のための合成経路において、本方法は、簡単かつ容易に実施でき、望ましくないジアステレオマ（Ｒ）−（（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル）１−フェニル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレートを、治療的効果を有する（Ｓ）−（（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル）１−フェニル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート（ソリフェナシン）へ変換することができるという重要な利点を示す。
【００６１】
上記は本発明の例示である。本発明は、明細書において開示される次の実施形態において限定されるものではないが、添付した特許請求の範囲内での変更をすべて包含するものである。
【実施例】
【００６２】
実施例１
（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル  フェネチルカルバメート（化合物ＩＩＩ）の製造、方法Ａ
１４ｇ（８６．１７ｍｍｏｌ）の１，１’−カルボニルジイミダゾールを、窒素雰囲気下、０℃、１５０ｍｌのＴＨＦ中、１０ｇの３（Ｒ）−キヌクリジノールの懸濁液に加えた。反応物を、（Ｒ）−イミダゾール−１−カルボン酸  １−アザビシクロ［２．２．２．］オクト−３−イル  エステル（化合物Ｉａ）への総変換が、ＴＬＣで観察できるまで、０℃で４時間、攪拌しながら静置した。０℃において、得られた溶液に、９．９ｍＬ（７８．５１ｍｍｏｌ）の２−フェネチルアミンおよび１０．０ｍＬ（７８．５１ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンの混合物を滴下した。０℃において３０分経過後、反応物を室温となるまで放置し、窒素雰囲気下、攪拌しながら一晩静置した。溶媒を、真空条件下で蒸留し、残査を１００ｍＬのジクロロメタンへ溶解し、５０ｍＬの１Ｎ塩酸で２回抽出した。水様の抽出物を、炭酸カリウムでｐＨ１０まで塩基性化し、得られた固形物を濾過により集め、乾燥させることで１４．０７ｇ（６５．２％）の（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル  フェネチルカルバメートを得た。
RMN 1H (CDCl3), δ(ppm): 1.2-1.9 (m, 4H, 2xCH2); 1.9-2.1 (m, 1H, CH); 2.5-3.0 (m, 7H, 2xCH2-N + CH2-Ar + 1/2 CH2-N ); 3.1-3.3 (dd, 1H, 1/2 CH2-N); 3.3-3.6 (m, 2H, CH2-NH); 4.5-4.9 (m, 2H, NH + CH-O); 7.1-7.4 (m, 5H, Ar).
【００６３】
実施例２
（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル  フェネチルカルバメート（化合物ＩＩＩ）の製造、方法Ｂ  
ａ）エチル  フェネチルカルバメート（化合物ＩＩａ）の製造
０℃において、１３．９ｍＬ（１４５ｍｍｏｌ）のエチルクロロギ酸エステルを、３００ｍＬのジクロロメタン中、１４．７２ｇ（１４５ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンおよび１５．９９ｇ（１３２ｍｍｏｌ）の２−フェネチルアミンの溶液に滴下した。室温において、混合物を３時間攪拌後、水、塩酸１Ｍおよび塩水で続けて洗浄し、減圧下、蒸発乾固した。淡黄色油（２７．７７ｇ）として粗物を得、更なる精製をすることなく、次の工程において用いた。
RMN 1H (CDCl3), δ(ppm): 1.26 (t, 3H, CH3); 2.84 (t, 2H, CH2); 3.3-3.5 (m, 2H, CH2-N); 4.13 (q, 2H, CH2-O); 4.72 (s, 1H,NH); 7.1-7.4 (m, 5H, Ar).
ｂ）（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル  フェネチルカルバメート（化合物ＩＩＩ）の製造
１ｍＬのＤＭＦおよび２０ｍＬのトルエンの混合物中において、１．３３ｇ（７．５６ｍｍｏｌ）の粗エチル  フェネチルカルバメートの溶液に１．０１ｇ（７．５６ｍｍｏｌ）の３（Ｒ）−キヌクリジノールを加えた。混合物を加熱し、出発物質が完全に溶解した後、０．２７ｍＬ（１．２６ｍｍｏｌ）のナトリウムメトキシド（メタノール中２５％）を加えた。反応が進行している間、共沸性のトルエン−エタノール混合物を蒸留した。４時間後、混合物を２０〜２５℃に冷却し、２０ｍＬの水を加えた。水層を分離し、有機層を２０ｍＬの塩酸１Ｍで２回抽出した。合わせた水層に炭酸カリウムを加え、ｐＨを１０に調整した。０℃まで冷却後、沈殿した固形物を濾過により集め、１０ｍＬの水で洗浄し、次いで減圧下、乾燥させ、淡オレンジの固形物（０．７ｇ、４０％）として（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル−フェネチルカルバメートを得た。
【００６４】
実施例３
（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル  フェネチルカルバメート（化合物ＩＩＩ）の製造、方法Ｂ
ａ）Ｎ−フェネチル−１Ｈ−イミダゾール−１−カルボキサミド（化合物ＩＩｂ）
５．０ｇ（３０．８ｍｍｏｌ）の１，１’−カルボニルジイミダゾールを、窒素雰囲気下、７０ｍＬのジクロロメタン中、３．１３ｇ（２５．８ｍｍｏｌ）の２−フェネチルアミンの溶液に加えた。室温において、混合物を３，５時間攪拌後、７０ｍＬの水を加えた。水層を分離し、有機層を７０ｍＬの水で洗浄し、減圧下、蒸発乾固した。白色固形物として５．１１ｇ（９２％）のＮ−フェネチル−１Ｈ−イミダゾール−１−カルボキサミドが得られ、更なる精製をすることなく、次の工程で用いた。
RMN 1H (CDCl3), δ(ppm): 3.00 (t, 2H, CH2Ar); 3.72 (m, 2H, CH2N); 6.50 (s, 1H, NH); 7.08 (s, イミダゾール); 7.00-7.45 (m, 6H, Ar + イミダゾール); 8.28 (s, 1H, イミダゾール).
ｂ）窒素雰囲気下、室温において、２．３６ｇ（１８．６ｍｍｏｌ）の３（Ｒ）−キヌクリジノールを、４０ｍＬの乾燥テトラヒドロフラン中、０．８２ｇ（２０．５ｍｍｏｌ）の６０％水素化ナトリウムの懸濁液へゆっくり加えた。室温において、系を攪拌放置し、水素放出が止まった後、４．０ｇ（１８．６ｍｍｏｌ）のＮ−フェネチル−１Ｈ−イミダゾール−１−カルボキサミドを加えた。４時間後、４０ｍＬの体積の塩酸１Ｎを加え、混合物を１０分間攪拌した。有機層を分離漏斗中において分離させ、４０ｍＬｎｏ塩酸１Ｎで２回更に抽出した。合わせた水様の抽出物を炭酸カリウムでｐＨ１０に塩基性化し、０℃に冷却した。沈殿した固形物を濾過により集め、１０ｍＬの水で洗浄し、次いで減圧下、乾燥させ、白色固形物として３．１７ｇ（６３．５％）の（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル−フェネチルカルバメートを得た。
【００６５】
実施例４
（Ｓ，Ｒ）−（（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル）１−フェニル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート（化合物ＩＶ）の製造
７０ｍＬのメタンスルホン酸を、氷浴中において温度が２５〜３０℃に調整された１２ｇ（４３．７４ｍｍｏｌ）の（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル−フェネチルカルバメートおよび８．９ｍＬ（８７．６４ｍｍｏｌ）のベンズアルデヒドの冷却混合物へ滴下した。室温において、（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル−フェネチルカルバメートの完全消失がＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ａｑＮＨ３ ９：１：０．１）で観察されるまで、反応物を４時間攪拌放置した。２０〜２５℃において、６０ｍＬの水をゆっくり加えた後、水溶液を１００ｍＬのヘプタンで２回洗浄し、１００ｍＬのジクロロメタンで４回抽出し、合わせた有機層を１００ｍＬの水で処理し、炭酸カリウムでｐＨを１０に調整した。水層を分離し、有機層を減圧下、乾燥するまで濃縮し、黄色がかった油として１３．４７ｇ（８５％）の（Ｓ，Ｒ）−（（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル）１−フェニル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレートを得た。
RMN 1H (CDCl3): 1.30-1.95 (m, 4H); 2.00-2.15 (m, 1H); 2.60-3.10 (m, 7H); 3.20-3.45 (m, 2H); 4.05 (bs, 1H); 4.70-4.90 (m, 1H); 6.10-6.60 (m, 1H); 7.00-7.35 (m, 9H).
【００６６】
実施例５
（Ｓ，Ｒ）−（（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル）１−フェニル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート（化合物ＩＶ）の製造
４０ｍＬの酢酸および４０ｍＬのスルホン酸の混合物を、氷浴中において温度が２５〜３０℃に調整された１４ｇ（５１．０３ｍｍｏｌ）の（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル−フェネチルカルバメートおよび７．８ｍＬ（７６．８０ｍｍｏｌ）のベンズアルデヒドの冷却混合物へ滴下した。室温において、（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル−フェネチルカルバメートの完全消失がＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ａｑＮＨ３ ９：１：０．１）で観察されるまで、反応物を４時間攪拌放置した。０℃において、得られた混合物を、８０ｍＬの水へゆっくり加え、８０ｍＬのジクロロメタンで２回抽出した。有機層を、減圧下、乾燥するまで蒸留し、残査を５０ｍＬの水に溶解し、５０ｍＬのトルエンで３回洗浄し、炭酸カリウムで水層のｐＨを１０に調整した後、５０ｍＬのトルエンで２回抽出した。有機層、減圧下、乾燥するまで濃縮し、黄色がかった油として、１６．５ｇ（８９％）の（Ｓ，Ｒ）−（（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル）１−フェニル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレートを得た。
【００６７】
実施例６
ソリフェナシンモノコハク酸の製造
１．４７ｇ（１２．４５ｍｍｏｌ）のコハク酸を、１５．５ｍＬの酢酸エチルおよび６．８ｍＬのエタノールの混合物中、４．０２ｇ（１１．０９ｍｍｏｌ）の（Ｓ，Ｒ）−（（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル）１−フェニル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレートの溶液へ加えた。懸濁液を完全に溶解するまで加熱し、２０〜２５℃へ冷却後、ソリフェナシンコハク酸を播種し、室温において４時間攪拌放置した。固形物を濾過により回収し、５ｍＬの酢酸エチルで洗浄し、１ｇ（１８．８％、 ｄ．ｅ．＝９９．０％）のソリフェナシンモノコハク酸を得た。第２の収穫物０．７０ｇ（１３．２％、 ｄ．ｅ．＝９８．３％）ソリフェナシンモノコハク酸を、濾溶媒の真空蒸留、有機層における、トルエンおよび１０％炭酸カリウム水溶液によるソリフェナシン塩基の回収、トルエン中、１４ｍＬ（１４ｍｍｏｌ）のリチウムビス（トリメチルシリル）アミドの１Ｍ溶液を用いた（Ｒ，Ｒ）に富むソリフェナシンのジアステレオマ混合物のエピマー化および８．３ｍＬの酢酸エチルおよび１．６６ｍＬのエタノールの混合物中、０．８７ｇ（７．３６ｍｍｏｌ）のコハク酸による最終溶解により濾液から得た。
【００６８】
実施例７
ソリフェナシンモノオキサラートの製造方法
０．４９ｇ（１．３５ｍｍｏｌ）の（Ｓ，Ｒ）−（（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル）１−フェニル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレートおよび０．１２ｇ（１．３３ｍｍｏｌ）のシュウ酸を５ｍＬのエタノール中に完全に溶解し、減圧下、乾燥するまで濃縮した。２ｍＬのイソプロパノールおよび０．５ｍＬのジイソプロピルエーテルの混合物中、残査を５０℃に加熱し、溶液にソリフェナシンモノオキサラートを播種した。懸濁液を１時間以上かけて３０℃に冷却した後、固形物を濾過により集め、乾燥後、０．０５ｇ（８．２％、ｄ．ｅ．＝９３．６％）のソリフェナシンモノオキサラートを得た。濾液を、室温で、一晩静置し、第２の収穫物である０．１０ｇ（１６．４％、ｄ．ｅ．＝７０．４％）のソリフェナシンモノオキサラートを得た。
【００６９】
実施例８
ソリフェナシン硫酸水素塩の製造
０．０９５ｇ（０．９７ｍｍｏｌ）のスルホン酸を１．５ｍＬのエタノール中、０．３５ｇ、（０．９６ｍｍｏｌ）の（Ｓ，Ｒ）−（（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル）１−フェニル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレートの溶液に加えた。２ｍＬの酢酸エチルを加え、混合物を５０℃に加熱し、完全な溶液を得た。０℃まで冷却した後、混合物にソリフェナシン硫酸水素塩を播種し、１時間攪拌放置した。固形物を濾液により集め、乾燥後、０．０５ｇ（１１．４％、ｄ．ｅ．＝８８．２％）のソリフェナシン硫酸水素塩を得た。
【００７０】
実施例９
（Ｓ，Ｒ）−（（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル）１−フェニル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート（化合物ＩＶ）の回収
２０〜２５℃において、攪拌および窒素雰囲気下、１６時間以上かけて０．５０ｇ（１．３７ｍｍｏｌ）の異性体（Ｒ）−（（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル）１−フェニル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレートに富むジアステレオマ混合物（ｄ．ｅ．＝２４．０％）を、２ｍＬのメタンスルホン酸で処理した。反応物に４ｍＬ以上の水を注ぎ、２ｍＬのトルエンで２回洗浄し、２ｍｌのジクロロメタンで２回抽出した。溶媒を除去した後、減圧下、メタンスルホン酸塩として（Ｓ，Ｒ）−（（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル）１−フェニル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート（ｄ．ｅ．＝４．０％）を得た。
【００７１】
実施例１０
（Ｓ，Ｒ）−（（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル）１−フェニル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート（式ＩＶ）の回収
２０〜２５℃において、１６時間以上攪拌しながら、異性体（Ｒ）−（（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル）１−フェニル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート（ｄ．ｅ．＝２４．０％）に富む０．５０ｇ（１．３７ｍｍｏｌ）のジアステレオマ混合物を２ｍＬの３７％塩化水素酸水溶液（aqueous chlorhydric acid）で処理した反応物を４ｍＬのトルエンで洗浄し、水層を炭酸カリウムでｐＨ１０に調整し、２ｍＬのジクロロメタンで２回抽出した。溶媒を除去した後、減圧下、０．３５ｇ（７０％）のＳ，Ｒ）−（（Ｒ）−キヌクリジン−３−イル）１−フェニル−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート（ｄ．ｅ．＝４．０％）の混合物を得た。
【国際調査報告】
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