(57)【要約】  ハウジング（４０４）と、複数の接点（２１２）と、ハウジング内に配置されたロッド（４１４）と、コード化部材（４１０）であって、ハウジング内側に回転可能に支持されるように、ロッドと係合しロッドに対して回転可能になるように、かつハウジングに対して第１の方向のロッドの軸方向前進によりコード化部材が回転するように、ハウジングに対して軸方向に拘束されるように構成されたコード化部材とを備え、コード化部材の外面には複数のトラックが一緒に設けられてエンコーダが形成され、それぞれのトラックは導電セグメントおよび非導電セグメントを含み、コード化部材は、それぞれのトラックが複数の接点のそれぞれ１つによって係合されるようにハウジング内に支持される、薬物送達デバイス。
2014520613.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
薬物送達デバイスであって：
ハウジングと；
複数の接点と；
ハウジング内に配置されたロッドと；
コード化部材であって、
ハウジング内側に回転可能に支持されるように、
ロッドと係合しロッドに対して回転可能になるように、かつ
ハウジングに対して第１の方向へのロッドの軸方向前進によりコード化部材が回転するよう、ハウジングに対して軸方向に拘束されるように、
構成された該コード化部材と；
を備え、ここでコード化部材の外面にはエンコーダを一緒に形成する複数のトラックが設けられ、それぞれのトラックは導電セグメントおよび非導電セグメントを含み、コード化部材は、それぞれのトラックが複数の接点のそれぞれ１つによって係合されるようにハウジング内に支持される、上記薬物送達デバイス。
【請求項２】
ロッドの外面には、第１のピッチを有する第１のねじ山、および第２のピッチを有する第２のねじ山が設けられ、第１のねじ山は、ロッドに軸方向の力が加えられたときにロッドが第１の回転方向に回転すると共にハウジングに対し第１の軸方向に前進するように、ハウジングのねじ付開口部と係合するように構成される、請求項１に記載の薬物送達デバイス。
【請求項３】
第１のピッチと第２のピッチは異なり、コード化部材は第２のねじ山と係合するように構成される、請求項２に記載の薬物送達デバイス。
【請求項４】
第１のピッチと第２のピッチは等しく、コード化部材は第２のねじ山と係合するように構成される、請求項２に記載の薬物送達デバイス。
【請求項５】
第１のねじ山と第２のねじ山は反対回りであり、コード化部材は、ロッドが第１の回転方向に回転することによりコード化部材が第２の回転方向に回転するように、ロッドの第２のねじ山と係合するように構成される、請求項２〜４のいずれかに記載の薬物送達デバイス。
【請求項６】
複数のトラックの導電セグメントおよび非導電セグメントはグレイ・コードとして配置される、請求項１〜５のいずれかに記載の薬物送達デバイス。
【請求項７】
複数のトラックの導電セグメントのすべてが一緒に電気的に接続される、請求項１〜６のいずれかに記載の薬物送達デバイス。
【請求項８】
押し下げられると、
軸方向の力を第１の軸方向でロッドにかけるように、かつ
薬物送達デバイスから薬物を排出させるように
構成された使用者作動可能プランジャをさらに備える、請求項１〜７のいずれかに記載の薬物送達デバイス。
【請求項９】
複数の接点の最後の１つに隣接して設置された電力接点に電気信号が印加されるように、かつ複数の接点の信号を監視するように構成されたプロセッサをさらに備える、請求項１〜８のいずれかに記載の薬物送達デバイス。
【請求項１０】
電力接点は、複数のトラックの最後の１つに隣接して設置された電力トラックと係合するように構成され、電力トラックは導電セグメントだけを備える、請求項９に記載の薬物送達デバイス。
【請求項１１】
プロセッサは、使用者作動可能プランジャが押し下げられたときだけ複数の接点の信号を監視するように構成される、請求項８に従属する場合の請求項９または請求項１０に記載の薬物送達デバイス。
【請求項１２】
プロセッサは、コード化部材の回転量を信号から決定するように構成される、請求項９〜１１のいずれかに記載の薬物送達デバイス。
【請求項１３】
プロセッサは、コード化部材の回転量から投薬薬物用量を決定するように構成される、請求項１２に記載の薬物送達デバイス。
【請求項１４】
プロセッサは、送達薬物用量の定量をデバイスのメモリに記憶させるように構成される、請求項１３に記載の薬物送達デバイス。
【請求項１５】
プロセッサは、送達薬物用量の定量をデバイスの表示装置に表示させるように構成される、請求項１３または請求項１４に記載の薬物送達デバイス。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は薬物送達デバイスに関する。
【背景技術】
【０００２】
ペン型薬物送達デバイスには、正規の医療訓練を受けていない人が定期的な注射を行う応用例がある。こうした適用例は、糖尿病の患者の間でますます一般的になっており、自己療法により、このような患者が自分の糖尿病の効果的な管理を行うことが可能になる。
【０００３】
好適または完全な血糖管理のためにインスリンまたはインスリン・グラルギンの用量は、到達すべき血糖値に応じて個人ごとに調整されなければならない。本発明は、たとえば手持ち型注射器、特にペン型注射器である注射器に関し、すなわち、複数用量カートリッジからの医薬品を注射により投与することを実現する種類の注射器に関する。特に、本発明は、使用者が用量を設定することができる注射器に関する。
【０００４】
インスリンの自己投与を行う使用者は一般に、１から８０国際単位の間で投与する必要がある。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
たとえばペン型シリンジである薬物送達デバイスは通常、その一方の端部にピストン付き薬剤容器を有し、たとえば注射針に流体連結された他方の端部に開口部を有する。薬剤は、ロッド、スピンドル、または親ねじによって投薬されるが、ピストンを押す要素を表すには他にも任意の用語が用いられる。したがって、ピストンを駆動するロッドの軸方向変位を求めることにより、容器から投薬される薬剤の量を測定することが可能になる。
【０００６】
ロッドの移動を検知することにより、実際に投薬される薬剤量の直接測定が実現する。特に、容量設定または用量補正が測定過程に影響を及ぼすことがない。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明によれば、コード化部材が、コードを載せている部材の相対的回転位置を決定することを可能にするコード化アレイを備える。コード化アレイは、たとえば導電セグメントおよび非導電セグメントからなる２進コードを備える。対応する複数の接点が、プロセッサへ信号を送出するために必要になり得る。さらに、コード化アレイは、光学コード化を可能にする黒セグメントおよび白セグメントを備えることができる。したがって、対応する複数の光センサが、プロセッサへ信号を送出するために必要になる。
【０００８】
コード化部材をねじ山でロッドと係合させると、コード化部材の回転角は、ロッドの軸方向変位の関数になり、ねじ山のピッチによって決定することができる。したがって、コード化部材の回転位置により、ロッドの軸方向変位の定量を得ることができる。たとえば、一定ピッチでは、コード化部材の回転角がロッドの軸方向変位と比例する。
【０００９】
本発明のコード化部材の回転量により、ピストン・ロッドの軸方向変位の定量が得られ、したがって、投薬された薬剤量の定量が、このロッドの軸方向変位に対応して得られる。
【００１０】
一実施形態では、導電セグメントおよび非導電セグメントの５つのトラックを含むコードがあるので、回転位置と関連する２5＝３２個の固有値を変換できるようになる。
【００１１】
ロッドの軸方向変位は、軸方向変化と回転との組合せ移動がある回転ロッド（たとえば、スピンドル）について、ならびに回転せずに軸方向変化だけがある、たとえば、シリンジのプランジャと同様のロッドについて測定することができる。
【００１２】
当技術分野で知られている多くの駆動機構では、たとえばスピンドルである回転ロッドの用量単位当たりの角回転は、ねじ山のピッチによって決定することができる。用量単位当たりの回転ロッドの角回転は小さいということが一般的である。このことが、エンコーダ・ユニットに対する高精度要求を引き起こすという問題を生む。ねじ係合により、たとえばナットであるコード化部材の、スピンドルに対する相対回転速度の制御が可能になる。
【００１３】
本発明によれば、ピッチは、たとえばナットであるコード化部材を薬物投薬中にスピンドルと同様の大きい角速度で回転させるように適合させることができる。
【００１４】
一実施形態では、たとえばナットであるコード化部材が、薬物投薬中にスピンドルの角速度の２倍の角速度で回転する。コード化アレイのセグメントのそれぞれは、スピンドルと同じ速度で回転する同等のコード化ナットと比べて２倍に大きくすることができる。この機能の利点は、角度位置決定の信頼性が向上することである。
【００１５】
使用者が１から８０国際単位（ＩＵ）の間で用量を選択できるインスリン・ペンでは、コード化部材の１回の完全な回転内での用量を表すには７ビットのコードまたはコード化体系で十分である（２7＝１２８）。あるいは、プロセッサを、コード化部材の複数回の完全な回転を判断することが可能になるように構成することもできる。これにより、たとえば５ビット・コードというより少ないビット・コードが可能になる。
【００１６】
コード化部材をピストン・ロッドと回転可能に係合し、またこのロッドに対して回転可能になるように係合することで、ピストン・ロッドの直線移動をコード化する解決策がもたらされる。コード化部材とピストン・ロッドの間の直接係合により、精度および／または信頼性の改善が実現し得る。別の利益は、製造公差の影響の受けやすさが低減することである。
【００１７】
回転マトリクスと、デバイスの用量設定機構の配置を電気的に検知するセンサとを使用する投与可能量識別器を含む注射デバイスが、当技術分野で知られている。たとえばペンであるこのデバイスはさらに、用量設定操作と注射操作を区別する働きをする、注射器に設けられたスイッチを備える。このスイッチは、投薬ボタンに動作可能に連結される。
【００１８】
しかし、デバイスがどちらかのデバイス・モードを誤り、たとえば注射が行われているときに用量設定と表示する、または実際には用量が設定されているときに注射と表示するかもしれないリスクがある。たとえば、クラッチ・システムを機械的に変化させるのに十分なだけボタンが奥に押し下げられる前に、製造公差によりスイッチが用量モードに電気的に起動されることになり得る。この場合、投薬された用量が間違ってログ記録される可能性があるが、デバイスは、ダイヤル設定をゼロに戻すだけである。この間違ったログ記録の事象は、使用者がある用量を実際には受けていないときに受けたと考える可能性があるので、使用者にとっては医学的に深刻な状況につながりかねない。
【００１９】
本発明によるいくつかの実施形態では、投薬用量の決定の信頼性を改善し、したがって薬剤ログ記録または用量履歴の信憑性を改善する。コード化部材がピストン・ロッドに直接連結されているので、ピストン・ロッドは、コード化部材が動くことなしに動くことがない。したがって、プロセッサがコード化部材の回転を示す信号を受けた場合には、ピストンが移動しているはずであり、また、ある用量が投薬されているはずである。
【００２０】
ピストン・ロッドは用量投薬中にだけ移動するので、ピストン・ロッドの移動の検知時に投薬用量を決定することで、たとえばスイッチである識別機構が必要にならない。したがって、本発明による提案の解決策ではまた、実施の複雑さおよびコストが低減する。
【００２１】
本発明の第１の態様は、
ハウジングと；
複数の接点と；
ハウジング内に配置されたロッドと；
コード化部材であって；
ハウジング内側に回転可能に支持されるように、
ロッドと係合しロッドに対して回転可能になるように、かつ
ハウジングに対して第１の方向へのロッドの軸方向前進によりコード化部材が回転するよう、ハウジングに対して軸方向に拘束されるように構成された該コード化部材とを備える薬物送達デバイスを提供し、コード化部材の外面にはエンコーダを一緒に形成する複数のトラックが設けられ、それぞれのトラックは導電セグメントおよび非導電セグメントを含み、コード化部材は、それぞれのトラックが複数の接点のそれぞれによって係合されるようにハウジング内に支持される。
【００２２】
ロッドの外面には、第１のピッチを有する第１のねじ山、および第２のピッチを有する第２のねじ山が設けられてよく、第１のねじ山は、ロッドに軸方向の力が加えられたときにロッドが第１の回転方向に回転すると共にハウジングに対し第１の軸方向に前進するように、ハウジングのねじ付開口部と係合するように構成される。
【００２３】
第１のピッチと第２のピッチは異なってよく、コード化部材は第２のねじ山と係合するように構成されてよい。あるいは、第１のピッチと第２のピッチは等しくてもよい。
【００２４】
第１のねじ山と第２のねじ山は反対回りとしてよく、コード化部材は、ロッドが第１の回転方向に回転することによりコード化部材が第２の回転方向に回転するように、ロッドの第２のねじ山と係合するように構成されてよい。
【００２５】
複数のトラックの導電セグメントおよび非導電セグメントはグレイ・コードとして配置されてよい。複数のトラックの導電セグメントのすべてが一緒に電気的に接続されてよい。
【００２６】
デバイスは、押し下げられると：
軸方向の力を第１の軸方向でロッドにかけせるように；かつ
薬物送達デバイスから薬物を排出させるように
構成された使用者作動可能プランジャをさらに備えることができる。
【００２７】
デバイスは、複数の接点の最後の１つに隣接して設置された電力接点に電気信号が印加されるように、かつ複数の接点の信号を監視するように構成されたプロセッサをさらに備えることができる。電力接点は、複数のトラックの最後の１つに隣接して設置された電力トラックと係合するように構成されてよい。電力トラックは導電セグメントを備えるだけでよい。
【００２８】
プロセッサは、複数の接点の信号を監視するように構成されてよい。
【００２９】
プロセッサは、使用者作動可能プランジャが押し下げられたときだけ複数の接点の信号を監視するように構成されてよい。
【００３０】
プロセッサは、コード化部材の回転量を信号から決定するように構成されてよい。
【００３１】
プロセッサは、コード化部材の回転量から投薬薬物用量を決定するように構成されてよい。プロセッサは、投薬薬物用量の定量をデバイスのメモリに記憶させるように構成されてよい。プロセッサは、投薬薬物用量の定量をデバイスの表示装置に表示させるように構成されてよい。
【００３２】
次に諸実施形態を、単なる例示として添付の図を参照して説明する。
【図面の簡単な説明】
【００３３】
【図１】本発明を実施するのに適した薬物送達デバイスの外観図である。
【図２】図１の薬物送達デバイス内に存在する電子構成要素のいくつかを示す概略図である。
【図３】本発明で使用するのに適した薬物送達デバイスの内部機構の概要を示す概略図である。
【図４】図３の機構の一部の詳細な断面図である。
【図５】図３の機構の一部の詳細な斜視図である。
【図６】本発明の一実施形態による、外面にコード化トラックがあるコード化ナットを示す図である。
【図７】コード化ナットの表面にコード化トラックを形成する導電セグメントおよび非導電セグメントの例示的な配置を示す表である。
【図８】本発明で使用するのに適したスピンドルの２つの例を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００３４】
まず図１を参照すると、本発明の諸実施形態による薬物送達デバイス１００の外観図が示されている。図１に示されたデバイス１００は、インスリンなどの薬剤を装填し送達するための、細長い円筒形状を有するペン型注射デバイスである。デバイス１００は、第１のハウジング部材１０４および第２のハウジング部材１０６を有するハウジング１０２を備える。回転ダイヤル１０８が、第１のハウジング部材１０４の第１（または近位）の端部に設置される。回転ダイヤル１０８は、第１のハウジング部材１０４と実質的に同じ外径を有する。第２のハウジング部材１０６は、第１のハウジング部材１０４の第２の端部に着脱可能に連結されてよい。第２のハウジング部材１０６は、それに針（図示せず）または類似の薬物送達装置が装着されるように構成される。これを実現するために、第２のハウジング部材１０６の第２の（または遠位の）端部は、ねじ部分１１０を有することができる。ねじ部分１１０は、第２のハウジング部材１０６の残りの部分よりも小さい直径を有することができる。
【００３５】
表示装置１１２が第１のハウジング部材１０４の上に設置されてよい。表示装置１１２は、ＬＣＤ表示装置、セグメント化表示装置、または他の適切な任意のタイプの表示装置とすることができる。表示装置１１２は、第１のハウジング部材１０４内の凹部（図示せず）を覆うことができる。図２を参照してより詳細に説明されるいくつかの電子構成要素が、第１のハウジング部材１０４内に、たとえば表示装置１１２の下に配置されてよい。
【００３６】
第１のハウジング部材１０４は、薬物用量設定送達機構を含む。第２のハウジング部材１０６は、薬物カートリッジ１１４（図３に示す）を含む。薬物カートリッジ１１４内に含まれる薬物は、どんな種類の薬剤でもよく、好ましくは液状とすることができる。第１のハウジング部材１０４の薬物送達機構は、第２のハウジング部材１０６の薬物カートリッジ１１４と係合するように構成して薬物を排出しやすくすることができる。第２のハウジング部材１０６は、薬物カートリッジ１１４を挿入するために、または使用済みカートリッジを取り出すために、第１のハウジング部材１０４から取り外すことができる。第１のハウジング部材１０４と第２のハウジング部材１０６は、適切な任意の方法、たとえばねじ式またはバヨネット式連結部を用いて、一緒になるように連結することができる。第１のハウジング部材１０４と第２のハウジング部材１０６は、薬物カートリッジ１１４が薬物送達デバイス１００と共に恒久的に含まれるようにして、非可逆的に一緒になるように連結することができる。さらに、第１のハウジング部材１０４と第２のハウジング部材１０６は、単一のハウジング部材の一部を形成することもできる。
【００３７】
回転ダイヤル１０８は、送達されるべき薬物用量を設定するために、薬物送達デバイス１００の使用者によって手で回転されるように構成される。ダイヤル１０８は、それが第１の方向に回転されるにつれダイヤル１０８をハウジング１０２から軸方向に移動させる内部ねじ機構に連結することができる。ダイヤル１０８は、両方向でも第１の方向だけでも回転可能とすることができる。デバイス１００は、回転ダイヤル１０８を回転させることによって薬物用量が設定された後、使用者がデバイスの近位端部に軸方向の力をかけたときに、設定された薬物用量を送達するように構成される。回転ダイヤル１０８は、設定された薬物用量を送達するために押し下げなければならないボタンまたはプランジャ（図示せず）を支持することができる。表示装置１１２は、設定および／または送達された薬物用量についての情報を表示するように構成することができる。表示装置１１２はさらに、実時間、最後の使用／注射の時間、電池残留容量、１つまたはそれ以上の警告標示および／またはなどの追加情報を示すこともできる。
【００３８】
次に図２を参照すると、薬物送達デバイス１００の一部を形成する電子回路２００の概略図が示されている。回路２００は、マイクロプロセッサ２０２、ＲＯＭ２０４などの不揮発性メモリ、ＲＡＭ２０６などの揮発性メモリ、表示装置１１２、接点２１２、およびこれらの構成要素のそれぞれを連結するバス２０８を備える。回路２００はまた、構成要素のそれぞれに電力を供給するための電池２１４または他の何らかの適切な電力源を備える。
【００３９】
回路２００はデバイス１００と一体化していてよい。あるいは、回路２００は、デバイス１００に取り付けることができる電子モジュール内に含まれてもよい。加えて、回路２００は、光センサまたは音響センサなどの付加センサを備えることもできる。
【００４０】
ＲＯＭ２０４は、ソフトウェアおよび／またはファームウェアを収納するように構成することができる。このソフトウェア／ファームウェアは、マイクロプロセッサ２０２の動作を制御することができる。マイクロプロセッサ２０２は、ＲＯＭ内に収納されているソフトウェア／ファームウェアを実行するのにＲＡＭ２０６を利用して、表示装置１１２の動作を制御する。そのようなものとしてマイクロプロセッサ２０２はまた、表示装置ドライバを含むこともできる。
【００４１】
電池２１４は、接点２１２を含む構成要素のそれぞれに電力を供給することができる。接点２１２への電気の供給は、マイクロプロセッサ２０２によって制御することができる。マイクロプロセッサ２０２は、接点２１２から信号を受け、それによって、接点が通電されたときを判断することができ、またマイクロプロセッサ２０２は、これらの信号を解釈するように構成される。ソフトウェア／ファームウェアおよびマイクロプロセッサ２０２の動作によって、適切な時間に情報を表示装置１１２上に提示することができる。この情報は、接点２１２からマイクロプロセッサ２０２が受け取った信号から決定された測定値を含み得る。
【００４２】
いくつかの接点２１２がデバイス１００に存在することができる。好ましい一実施形態では６つの接点２１２が存在し、マイクロプロセッサ２０２によって個々にアドレス指定することができる。接点２１２は、ハウジング１０２の内面に取り付けることができる。
【００４３】
第２のハウジング部材１０６の内部に支持される用量設定送達機構の動作のより完全な説明を次に、図３〜５を参照して示す。図３は、薬物送達デバイスの用量設定機構４００の断面図である。図４および図５はそれぞれ、コード化親ねじナットを含む機構の一部分の詳細な断面図および斜視図を示す。
【００４４】
用量設定機構４００は、外側ハウジング４０４、内側ハウジング４０８、スピンドル４１４（親ねじまたはロッドとも呼ばれる）、およびコード化親ねじナット４１０を備える。コード化親ねじナット４１０はコード化部材を構成し、本明細書ではコード化ナット、親ねじナット、または簡単にナットとも呼ばれる。外側ハウジング４０４および内側ハウジング４０８は、同心状に配置された中空円筒形状部材であることが好ましい。スピンドル４１４は、機構４００内の中心に配置される。コード化ナット４１０は、機構４００の遠位端部に設置される。数字スリーブ４０６が外側ハウジング４０４と内側ハウジング４０８の間に配置される。数字スリーブ４０６もまた、中空円筒形状部材であることが好ましい。内側ハウジング４０８は、内側ハウジング４０８の外面に沿って設けられた溝またはねじ山４３２を備える。数字スリーブ４０６の内面に設けられたらせん突起またはねじ山４３６は、このねじ山４３２と回転可能に係合される。数字スリーブ４０６は、その外面に数字が印刷されていることが好ましい。数字スリーブ４０６は、ダイヤル設定される用量のいくつかの単位量を表す数字を有することができる。
【００４５】
用量ダイヤル・グリップ４０２は、外側ハウジング４０４の近位端部に設置される。用量ダイヤル・グリップ４０２は、数字スリーブ４０６の近位端部の外面まわりに配置される。用量ダイヤル・グリップ４０２の外径は、外側ハウジング４０４の外径と一致することが好ましい。用量ダイヤル・グリップ４０２と数字スリーブ４０６は、これら２つの構成要素間の相対的な長手方向の動きが防止されるようにして、また数字スリーブ４０６が用量ダイヤル・グリップ４０２に対して一方向のみに回転することが可能になるようにして、連結される。用量ダイヤル・グリップ４０２は、図１の外観図には回転ダイヤル１０８で表されている。図３で分かるように、用量ダイヤル・グリップ４０２は、機構４００内でいくらかの距離にわたって延びると共にスピンドル４１４に直接隣接している用量ダイヤル・スリーブ４０３と一体化している。いくつかの実施形態では、用量ダイヤル・グリップ４０２は、用量ボタン（図示せず）を支持することができ、この用量ボタンは、近位方向にばね付勢され、デバイス１００の使用者によって用量ダイヤル・グリップ４０２の中に押し込まれるように構成される。
【００４６】
用量設定機構４００はまた、スピンドル４１４まわりに延びる駆動装置４０９を備える。駆動装置４０９の近位端部は、用量ダイヤル・スリーブ４０３、用量ダイヤル・スリーブ４０３および用量ダイヤル・グリップ４０２から駆動装置４０９の間の相対的な縦方向の動きが防止されるように、用量ダイヤル・スリーブ４０３の遠位端部に当接する。駆動装置４０９はまた、これらの構成要素の間の少なくとも１つの回転方向の相対的な回転の動きが防止されるようにして、スリーブ４０３に連結することもできる。駆動装置４０９、用量ダイヤル・スリーブ４０３、および用量ダイヤル・グリップ４０２は、合わせて「プランジャ」と呼ばれることがある。あるいは、用量ダイヤル・グリップ４０２、および／または用量ダイヤル・グリップ４０２によって支持されたボタン（図示せず）だけがプランジャと呼ばれることもある。
【００４７】
スピンドル４１４の外面には、少なくとも２つのらせん溝またはねじ山がある。図示の実施形態では、スピンドル４１４は、好ましくはスピンドル４１４の全長の少なくとも大部分にわたって延びる反対回り方向の重なり合う２つのねじ山を有する。各ねじ山は、何回転かにわたって実際上連続している。図示の実施形態では、これらのねじ山の両方が二条ねじ山である。好ましい１つの配置では、スピンドル４１４の第１のねじ山が内側ハウジング４０８と係合し、スピンドル４１４の第２のねじ山が駆動装置４０９と係合する。
【００４８】
駆動装置４０９は、その遠位端部で駆動装置４０９の内面に第１の溝形状４１２を有する。好ましくは、第１の溝形状４１２は、スピンドル４１４の第２のねじ山と係合する部分的雄溝形状を含む。好ましくは、この第１の溝形状４１２は、一回り未満の溝形状を含む。駆動装置４０９の遠位端部の外面の一部分は、ねじ山４２４を含む。この機構はまた、ナットを備える用量制限装置４２６を有する。用量制限装置４２６は、駆動装置４０９の外面のねじ山４２４に適合する内部らせん突起を有する。好ましい１つの配置では、用量制限装置４２６の外面と内側ハウジング４０８の内面は、スプラインによって一緒に合わされる。これにより、用量制限装置４２６と内側ハウジング４０８の間の相対的な回転が、これら２つの構成要素間の相対的な縦方向の動きは可能にしながら防止される。
【００４９】
スピンドル４１４の第１のねじ山は、内側ハウジング４０８によって係合される。機構４００の遠位端部で内側ハウジング４０８は、内側ハウジング４０８の本体に対して小さくされた直径のリング材を備える。スピンドル４１４は、このリングによって形成された開口部を通過する。このリングの内面には、スピンドル４１４の第１のねじ山と係合するらせん突起４２２がある。したがって、スピンドル４１４は、それが遠位方向の軸方向に進むときに、第１の回転方向に回転するように拘束される。内側ハウジング４０８もまた、フック形の断面を有する１つまたはそれ以上の延長部４２８を有する。いくつかの実施形態では、延長部４２８は、単一のリング形突起である。他のいくつかの実施形態では、いくつかの部分的リング形延長部４２８が存在する。延長部４２８は、内側ハウジングに対するナット４１０のいかなる縦方向の動きも防止するために、コード化親ねじナット４１０を保持するように機能する。
【００５０】
上述の用量設定機構４００は、コード化親ねじナット４１０を支持するのに適した、また本発明を実施するのに適した機構の単なる一例にすぎない。他の機構もまた適する可能性があることが当業者には明らかであろう。たとえば、内側ハウジング４０８を含まないが、コード化親ねじナット４１０が外側ハウジング４０４によって、または別の構成要素によって保持される機構が、同様に適するはずである。
【００５１】
デバイス１００の使用者は、用量ダイヤル・グリップ４０２をつかみ第１の回転方向に回すことによって、用量を設定すなわち「ダイヤル設定」する。用量ダイヤル・スリーブ４０３は、用量ダイヤル・グリップ４０２と共に回転し、また駆動装置４０９と連結されており、そのため、駆動装置４０９もまた回転することになる。駆動装置４０９には、溝形状４１２を介してスピンドル４１４の第２のねじ山に対するねじが切られているので、駆動装置４０９が回転することにより、駆動装置４０９とダイヤル４０２の両方が軸方向の近位方向に移動することになる。デバイス１００のダイヤル設定中、スピンドル４１４は静止したままである。数字スリーブ４０６は、使用者が用量ダイヤル・グリップ４０２を回すときに数字スリーブ４０６もまた回転するように、用量ダイヤル・グリップ４０２と連結されている。数字スリーブ４０６が第１の方向に回されるとき、それがまた、その内側ハウジング４０８とのねじ連結により軸方向の近位方向に移動する。スピンドル４１４の第２のねじ山のリードと内側ハウジングねじ山４３２のリードとは同じであり、その結果、数字スリーブ４０６、用量ダイヤル・スリーブ４０３および駆動装置４０９はすべて、ダイヤル設定中に同じ速度で軸方向に移動することになる。
【００５２】
ダイヤル設定中、用量制限装置ナット４２６は、その駆動装置ねじ山４２４とのねじ連結、および内側ハウジング４０８とのスプライン連結により、内側ハウジング４０８に対して縦方向の近位方向に移動する。駆動装置４０９の本体は、駆動装置ねじ山４２４部分より大きい直径を有する。用量制限装置４２６は、デバイス１００の使用者が薬物カートリッジ内の残量よりも多い用量をダイヤル設定しないように構成される。使用者が最大薬物用量（または最大残留薬物用量）をダイヤル設定すると、用量制限装置４２６は、直径が増大する駆動装置本体の末端に当接し、それによって、それ以上少しでもダイヤル設定が外れることが防止される。
【００５３】
薬物送達デバイスが投薬されるとき、使用者は、用量ダイヤル・グリップ４０２（または、もしあれば用量ボタン）に軸方向負荷をかける。駆動装置４０９は、内側ハウジング４０８に対して第２の回転方向（ダイヤル設定の方向と反対）に回転することが防止される。しかし、駆動装置は、スピンドル４１４に対しては両方の回転方向に回転することができる。したがって、軸方向の負荷が用量ダイヤル・グリップ４０２にかけられると、スピンドル４１４は、駆動装置４０９に強制されて軸方向の遠位方向に進む。数字スリーブ４０６は、用量ダイヤル・グリップ４０２に対して第２の回転方向に自由に回転する。したがって、投薬中に用量ダイヤル・グリップ４０２が軸方向に前に進められるとき、数字スリーブ４０６は第２の方向に回転し、その開始（ゼロ用量）位置まで戻る。スピンドル４１４が前進するとき、内側ハウジングのらせん突起４２２とスピンドル４１４の第１のねじ山との間のねじ連結により、スピンドル４１４は第１の回転方向に回転する。スピンドル４１４の遠位端部に、スピンドル４１４に固定されてはいるがそれに対して自由に回転するベアリング４３０がある。このベアリング４３０は、薬物カートリッジ１１４の栓４３４に当接する。薬剤は、この栓４３４が前に進められるときにカートリッジ１１４から排出される。
【００５４】
いくつかの実施形態では、スピンドル４１４の第１と第２のねじ山のピッチは、同一のピッチ１：１などの互いの特定の離散的比率、または２：１、１．６６：１などの比である。スピンドル４１４の第１と第２のねじ山のピッチの比が離散的倍数であることが有利である。この理由の１つは、スピンドル４１４のねじ山が規則的な角度位置で互いにクロスオーバすることを保証できることである。図３〜５に示されたスピンドル４１４の場合では、第１のねじ山のピッチは、第２のねじ山のピッチと等しい。この構成の利点の１つは、それにより、それぞれのねじ山について等しく間隔があけられた２つの開始点があれば、これらのねじ山が９０度ごとに互いにクロスオーバすることが保証されることである。典型的なねじ山ピッチが用いられると、これにより、スピンドル４１４を２スライド式開閉ツール構造によって成形することが可能になる。もちろん他の比が用いられてもよい。しかし、当業者には理解されるように、射出成形設備を用いてスピンドル４１４を容易に成形することを可能にする特定の限られた比の範囲の数値がある。別法として、比が２：１である場合、ねじ山は６０度ごとにクロスオーバし、注意深く設計されたねじ山形状を用いれば、この比は依然として開閉成形ツール構造で成形することができる。
【００５５】
用量投与中に駆動装置４０９が前に進められるときの、スピンドル４１４の遠位方向の前進は、スピンドル４１４の第１および第２のねじ山のピッチの大きさに依存する。したがって、送達される用量は、スピンドル４１４の寸法だけに関連し、他の構成要素には関連しない。したがって、スピンドル４１４を収縮度が非常に小さいかまたは一定である材料から作製して、用量精度を改善することができる。
【００５６】
さらに、駆動装置４０９がスピンドル４１４の第２のねじ山と駆動装置４０９の遠位端部においてのみ係合する場合（駆動措置がスピンドルの大部分にわたってスピンドルらせんと係合する設計とは異なり）、スピンドル４１４は、駆動装置４０９の端部を越えて近位方向に延びることができる。このような駆動装置とスピンドルの配置の利益の１つは、そうすることで薬物送達デバイスの全長を低減することが可能になることである。
【００５７】
内側ハウジング４０８は、数字スリーブねじ山４３６と内側ハウジングねじ山４３２の間の摩擦を最小限にするエンジニアリング・プラスチックから作製することができる。内側ハウジング延長部４２８とコード化親ねじナット４１０の間の摩擦もまた低減することができる。たとえば、１つのそのようなエンジニアリング・プラスチックはアセタールを含むことができる。しかし、当業者には、小さい摩擦係数を有する他の類似のエンジニアリング・プラスチックもまた使用できることが理解されよう。このようなエンジニアリング・プラスチックを使用すると、通常操作中に外側ハウジング４０４がどの移動構成要素とも係合しないので、外側ハウジング４０４の材料を美的理由または触感の理由で選択することが摩擦関連の要件なしで可能になる。
【００５８】
内側ハウジング４０８を備える用量設定機構４００の利点は、図示の用量設定機構４００を非再設定可能デバイスから再設定可能デバイスに簡単に改変できることである。参照により本明細書に組み込まれる国際特許出願ＷＯ２０１０／１３９６４０Ａ１には、本発明に組み込むように改変することができる再設定可能な用量設定機構が記載されている。
【００５９】
図６もまた参照すると、機構４００はコード化親ねじナット４１０を備える。親ねじナット４１０は、以下で内側部分４１６および外側部分４１８と呼ばれる、リング材で結合された２つの同心円筒から形成される。内側部分４１６と外側部分４１８を結合するリング材は連続していてよく、あるいは、いくつかの部分的リングを備えていてもよい。ナット４１０の内側部分４１６の内面には、溝形状４２０（図６では見えない）がある。溝形状４２０は、スピンドル４１４の第２のねじ山と係合する。
【００６０】
ナット４１０の内側部分４１６の外面は、いくつかの付勢歯４３８（図６に示される）を備えることができる。これらの歯は、ナット４１０を離散的な回転位置に制限することによってナット４１０の回転浮遊がないことを保証する、１つまたはそれ以上の付勢要素（図示せず）によって係合されてよい。あるいは、付勢機能が省略され、ナット４１０の内側部分４１６の外面が図３〜５に示されるように平滑であってもよい。
【００６１】
コード化ナット４１０は、ハウジング内で軸方向には拘束されているが、スピンドル４１４の第２のねじ山に対してねじが切られているので、薬物送達デバイス１００が投薬中にスピンドル４１４が前に進められるときに回転する。しかし、前述のように、スピンドル４１４の第１のねじ山が内側ハウジング上のらせん突起４２２に対してねじが切られており、それによってスピンドル４１４は、それが軸方向の遠位方向に前進するにつれ第１の回転方向に回転することになる。スピンドル４１４の第１のねじ山と第２のねじ山は反対回り方向（すなわち反対方向）であるので、コード化ナット４１０は、投薬中に第２の回転方向にスピンドル４１４の２倍の角速度で回転する。
【００６２】
この動作は、回転の結果とスピンドル４１４の軸方向の前進とを別々に考えることによって、よりよく理解することができる。スピンドル４１４が回転せずにハウジング内で軸方向に前進するとすれば、コード化ナット４１０（依然としてハウジング内で軸方向には拘束されている）は、それがスピンドル４１４の第２のねじ山とねじ山連結していることにより、第２の回転方向に回転するはずである。この回転速度はピッチによって、またはより正確にはこのねじ山連結のリードによって決まる。スピンドル４１４がハウジング内で軸方向に前進することなく第１の回転方向に回転するならば、スピンドルの第２のねじ山が第１のねじ山と反対回り方向であることにより、コード化ナット４１０もまた第２の回転方向に回転することになる。したがって、スピンドル４１４が前進と第１の回転方向の回転との両方をするときには、コード化ナット４１０は、スピンドル４１４の２倍の速度で第２の回転方向に回転することになる。
【００６３】
スピンドル４１４と比べて２倍のコード化ナット４１０の回転速度は、スピンドル４１４の第１と第２のねじ山のピッチが等しくかつ反対向きであることによる。しかし、第１と第２のねじ山のピッチは等しくなくてもよい。第１のねじ山ピッチと第２のねじ山ピッチの特定の比が製造の容易さの点で有利であり得るが、任意の比が使用されてよいことが当業者には理解されよう。たとえば、この比が、第２のねじ山のピッチが第１のねじ山のピッチの半分である２：１であるならば、コード化ナット４１０は、スピンドル４１４の角速度の４倍で回転するはずである。
【００６４】
ナット４１０の外側部分４１８の外面には、互いに隣接して配置された、いくつかのトラック６００が設けられる。各トラック６００は、導電セグメントおよび非導電セグメントを備える。図６では、導電セグメントは白い領域として示され、非導電セグメントは黒い領域として示されている。親ねじナット４１０は、黄銅などの金属材料で作られてよい。ナット４１０は、外面が溝および隆起を有するように機械加工され、これらの溝および隆起は、溝が非導電材料で充填されるとトラック６００を形成する。いくつかの実施形態では、ナット４１０は６つのトラック６００を有する。
【００６５】
再び図４および図５を参照すると、接点２１２が外側ハウジング４０４の内面に、内側ハウジング４０８の遠位端部を越えて支持されている。接点２１２のそれぞれは、コード化ナット４１０上のトラック６００のそれぞれ１つと係合するように構成される。接点２１２は、デバイス１００が完全に組み立てられたときに接点２１２がコード化親ねじナット４１０の外面に対して付勢されるように、たわませることができる。これにより、接点２１２とトラック６００の導電領域の間に安定した接続が維持されることが保証される。
【００６６】
外側ハウジング４０４は、内面または外面の、接点２１２の位置に凹部（図示せず）を備えることができる。この凹部は、マイクロプロセッサ２０２、ＲＯＭ２０４、ＲＡＭ２０６、表示電子部品、および電池２１４が含まれ得る空間を提供することができる。導電トラックまたは電線で接点２１２をマイクロプロセッサ２０２に結合することができる。例示的な一実施形態では、凹部を外側ハウジング４０４の外面に設けることができ、この凹部は、上に列挙した構成要素を含む電子モジュールを受けるように構成することができる。このモジュールの下側の接点は、マイクロプロセッサ２０２との接続を容易にするために、接点２１２と、または接点２１２と連通している導電領域と係合することができる。
【００６７】
マイクロプロセッサ２０２は、接点２１２のそれぞれを個別にアドレス指定するように構成される。マイクロプロセッサ２０２はまた、電池２１４から各接点への電気の流れを制御するように構成することもできる。好ましい一実施形態では、６つのトラック６００と係合する６つの接点２１２がある。第６のトラックは、導電セグメントだけを備える電力トラックまたはグランド・トラックとすることができる。電力は、第６の接点を介して第６のトラックに供給することができる。好ましい諸実施形態では、導電セグメントのすべてが一緒に電気的に接続される。したがって、電力が電力トラック（または他の任意の導電セグメント）に供給されと、導電セグメントのすべてに通電される。したがって、マイクロプロセッサ２０２は、接点２１２の下の導電セグメントと非導電セグメントからなるパターンを随時決定するために、電力信号が第６の接点に供給されるようにすると共に、他の接点２１２のそれぞれから信号を検出することができる。
【００６８】
デバイス１００が投薬中、コード化親ねじナット４１０は上述のように回転する。この過程の間、ある電圧を電力トラックに印加し、他の接点２１２で信号を監視することができる。このようにして、投薬される薬剤の量を決定し記録することができる。このような薬物送達デバイス１００の使用者が、少なくとも一部は自分の以前の投薬量に基づいて薬剤用量を調整する必要がしばしばある。したがって、投薬されたすべての用量を正確かつ自動的に記録することは有利である。薬物投薬中にコード化ナット４１０をスピンドル４１４の角速度の２倍で回転させるということは、トラック６００を備えるセグメントのそれぞれが、スピンドル４１４と同じ速度で回転する同等のコード化ナットと比べて２倍に大きくなり得ることである。この機能の利点は、用量位置決定の信頼性が向上することである。トラック６００が、用量決定精度の所望のレベルを得るために精密に製造される必要がないので、いくらかの構造コスト節減もまた行うことができる。あるいは、トラック６００を構成するセグメントは、スピンドル４１４と同じ速度で回転するナットと同じサイズにすることもできる。この実施形態では、スピンドルの回転検出の分解能が向上し、したがって投薬される用量の分解能が向上することになる。
【００６９】
投薬された薬物用量を決定すると、マイクロプロセッサ２０２は、その結果をＲＯＭ２０４に収納することができる。表示装置１１２は、それがもしあれば、投薬用量決定の結果を表示するように制御することができる。表示装置１１２は、投薬用量決定の結果を、たとえば６０秒間である所定の時間表示することができる。あるいは、または加えて、投薬用量履歴をデバイス１００の使用者または医療専門家がＲＯＭ２０４から電子的に取り出すこともできる。
【００７０】
親ねじナット４１０は、用量履歴を簡単かつ正確に記録することを可能にするが、使用者はさらに、ダイヤル設定用量の指示を見ることができる必要があり得る。表示装置１１２は、現在のダイヤル設定用量の指示を表示することができる。あるいは、または加えて、窓（図示せず）を薬物送達デバイス１００の外側ハウジング４０４に設けることもできる。この窓により、数字スリーブ４０６に印刷された数字をデバイス１００の使用者が、容量をダイヤル設定しながら見ることが可能になる。これらの数字は、数字スリーブが回転し軸方向の近位方向に移動するときに１つの数字が窓の直下に位置するように、らせんの形で数字スリーブ４０６の面に配置することができる。
【００７１】
図７は、コード化ナット４１０上のトラック６００を形成する導電セグメントと非導電セグメントの例示的な配置を表す表７００を示す。トラック６００の導電セグメントおよび非導電セグメントは、グレイ・コードの一種、すなわち交番２進コードを形成するように配置することができる。グレイ・コードは、連続するコード化値それぞれの間で１つのバイナリ・ビットだけが値を変えるバイナリ・コード体系である。
【００７２】
１から５の標示がされた縦列は、コード化ナット４１０の最初の５つのトラック６００を表す。「１」の値を有するコード数字は導電（白）セグメントで表され、「０」の値は非導電（黒）セグメントで表される。最後の縦列は、それぞれの事例で最初の５つの接点２１２で得られた結果を示し、最初の縦列は、この結果でコード化される用量位置を示す。第６のトラックは、電力供給トラックとしてしか機能しないので示されていない。５つのトラック６００があるので、最大２5＝３２個の固有値をコード化できる５ビットコード化体系が得られる。図１に示された薬物送達デバイス１００がペン型インスリン注射デバイスである場合、使用者は、１から８０国際単位の間のインスリン用量を設定する必要があり得る。しかし、本発明は、任意の数のトラックでも等しく有効である。たとえば、７ビットコード化体系では、ペン型インスリン注射デバイスの０〜８０単位全部についてダイヤル設定可能用量を完全にコード化することが可能になる。
【００７３】
使用可能なコード化組合せの全部が使用されなくてもよい。表７００は、２４個の用量単位がナット４１０の完全な１回転と一致するように、コード化ナット４１０のトラック６００がそれぞれ２４個のセグメントを有することができることを示す。使用するセグメントがより少ないことは、それぞれのセグメントがナット４１０の表面に占める領域がより大きいことを意味する。しかし、マイクロプロセッサ２０２はそれでもなお、コード化ナット４１０の完全な回転の数を検出することによって、２３単位より多い用量が送達されたことを判断することができる。「２４」の用量値は、「０」の用量値と同様に「０００００」でコード化される。デバイス１００が投薬中、残っている用量が「２４」から「２３」に減少した場合、マイクロプロセッサ２０２は、５つの接点のうちの３つで変化を見る。したがって、コード化ナット４１０の完全な回転が起きたことをマイクロプロセッサ２０２が判断するのは容易である。このようにして、マイクロプロセッサ２０２は、ナットの完全な回転を数えること、および／または部分的な回転を復号することによって、どんな送達用量値も決定することができる。
【００７４】
専用の電力トラックがないコード化親ねじナット４１０の配置もまた可能である。導電セグメントのどれか１つに信号が印加されるならば、他の導電セグメントのすべてにも通電されることが表７００から分かる。したがって、電圧が接点２１２の１つに供給され、他の接点２１２の出力が検出されてもよい。接点２１２の１つまたはそれ以上が非導電セグメントの上に、電圧がそれに印加されているときに置かれる場合、接点２１２のいくつかに対し巡回検査が実施される必要があり得る。
【００７５】
図８は、２つの異なるスピンドルを示す。第１のスピンドル８００は、図３〜５に示されたスピンドル４１４と同じである。このスピンドル８００は、ピッチが等しく、かつ反対向きの２つの重なり合うねじ山を有するが、他のピッチ比が使用されてもよい。図３〜５に関して前述したように、いくつかの実施形態では、スピンドル８００の第１のねじ山が内側ハウジング４０８と係合され、スピンドル８００の第２のねじ山が駆動装置４０９およびコード化親ねじナット４１０と係合されてよい。いくつかの他の実施形態では、駆動装置４０９がスピンドル８００の第１のねじ山と係合され、コード化ナット４１０だけが第２のねじ山と係合されてよい。
【００７６】
図８に示された第２のスピンドル８０２は、ねじ山の代替配置を有する。スピンドル８０２は、回り方向は同じであるがピッチが異なる２つのねじ山を有する。図示のスピンドル８０２では、第２のねじ山８０６は、第１のねじ山８０４の３倍のピッチを有する。いくつかの実施形態では、第１のねじ山８０４が内側ハウジング４０８によって係合され、第２のねじ山８０６が駆動装置４０９およびコード化ナット４１０によって係合されてよい。駆動装置４０９が第２のねじ山８０６と係合する実施形態では、第１のねじ山８０４に対する第２のねじ山８０６のピッチが用量ダイヤル設定機構の感度に影響を及ぼすことが理解されよう。したがって、ピッチ比が大きければ大きいほど、所与の用量を設定するために必要な用量ダイヤルの回転が少なくなる。
【００７７】
他のいくつかの実施形態では、スピンドル８０２の第１のねじ山８０４は駆動装置４０９およびコード化ナット４１０によって係合され、第２のねじ山８０６が内側ハウジング４０８によって係合されてよい。これらの実施形態では、用量ダイヤル設定機構の感度が増大され、所与の用量を設定するのに用量ダイヤルをより多く回転させることが必要になる。これらの実施形態の利点は、内側ハウジング４０８が係合される第２のねじ山８０６のピッチがより大きいことにより、ある用量が送達されているときに打ち勝たなければならない摩擦力が小さくなり得ることである。
【００７８】
ピッチ比が３：１の２つのねじ山を備えた第２のスピンドル８０２が図示されているが、任意の比のねじ山ピッチが使用されてよいことが当業者には理解されよう。一般に使用されるピッチ比には、４：１、３：１、２：１、１．６６：１、および１．５：１が含まれ得る。
【００７９】
上述の諸実施形態は純粋に説明的なものであり、本発明の範囲を限定するものではないことを理解されたい。本明細書を読めば、他の変形形態および改変形態が当業者には明らかになろう。さらに、本出願の開示は、本明細書に明示的または暗黙的に開示されたあらゆる新規の特徴、またはあらゆる新規の特徴の組合せ、またはこれらのあらゆる一般化を含むと理解されるべきであり、また本出願、またはそれから派生したあらゆる出願の実行中に新しい特許請求の範囲が、そのような特徴、および／またはそのような特徴の組合せを包含するために明示され得る。
【００８０】
本明細書で使用する用語「薬物」または「薬剤」は、少なくとも１つの薬学的に活性な化合物を含む医薬製剤を意味し、
ここで、一実施形態において、薬学的に活性な化合物は、最大１５００Ｄａまでの分子量を有し、および／または、ペプチド、タンパク質、多糖類、ワクチン、ＤＮＡ、ＲＮＡ、酵素、抗体もしくはそのフラグメント、ホルモンもしくはオリゴヌクレオチド、または上述の薬学的に活性な化合物の混合物であり、
ここで、さらなる実施形態において、薬学的に活性な化合物は、糖尿病、または糖尿病性網膜症などの糖尿病関連の合併症、深部静脈血栓塞栓症または肺血栓塞栓症などの血栓塞栓症、急性冠症候群（ＡＣＳ）、狭心症、心筋梗塞、がん、黄斑変性症、炎症、枯草熱、アテローム性動脈硬化症および／または関節リウマチの処置および／または予防に有用であり、
ここで、さらなる実施形態において、薬学的に活性な化合物は、糖尿病または糖尿病性網膜症などの糖尿病に関連する合併症の処置および／または予防のための少なくとも１つのペプチドを含み、
ここで、さらなる実施形態において、薬学的に活性な化合物は、少なくとも１つのヒトインスリンもしくはヒトインスリン類似体もしくは誘導体、グルカゴン様ペプチド（ＧＬＰ−１）もしくはその類似体もしくは誘導体、またはエキセンジン−３もしくはエキセンジン−４もしくはエキセンジン−３もしくはエキセンジン−４の類似体もしくは誘導体を含む。
【００８１】
インスリン類似体は、たとえば、Ｇｌｙ（Ａ２１），Ａｒｇ（Ｂ３１），Ａｒｇ（Ｂ３２）ヒトインスリン；Ｌｙｓ（Ｂ３），Ｇｌｕ（Ｂ２９）ヒトインスリン；Ｌｙｓ（Ｂ２８），Ｐｒｏ（Ｂ２９）ヒトインスリン；Ａｓｐ（Ｂ２８）ヒトインスリン；Ｂ２８位におけるプロリンがＡｓｐ、Ｌｙｓ、Ｌｅｕ、Ｖａｌ、またはＡｌａで置き換えられており、Ｂ２９位において、ＬｙｓがＰｒｏで置き換えられていてもよいヒトインスリン；Ａｌａ（Ｂ２６）ヒトインスリン；Ｄｅｓ（Ｂ２８−Ｂ３０）ヒトインスリン；Ｄｅｓ（Ｂ２７）ヒトインスリン、およびＤｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリンである。
【００８２】
インスリン誘導体は、たとえば、Ｂ２９−Ｎ−ミリストイル−ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン；Ｂ２９−Ｎ−パルミトイル−ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン；Ｂ２９−Ｎ−ミリストイルヒトインスリン；Ｂ２９−Ｎ−パルミトイルヒトインスリン；Ｂ２８−Ｎ−ミリストイルＬｙｓＢ２８ＰｒｏＢ２９ヒトインスリン；Ｂ２８−Ｎ−パルミトイル−ＬｙｓＢ２８ＰｒｏＢ２９ヒトインスリン；Ｂ３０−Ｎ−ミリストイル−ＴｈｒＢ２９ＬｙｓＢ３０ヒトインスリン；Ｂ３０−Ｎ−パルミトイル−ＴｈｒＢ２９ＬｙｓＢ３０ヒトインスリン；Ｂ２９−Ｎ−（Ｎ−パルミトイル−Ｙ−グルタミル）−ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン；Ｂ２９−Ｎ−（Ｎ−リトコリル−Ｙ−グルタミル）−ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン；Ｂ２９−Ｎ−（ω−カルボキシヘプタデカノイル）−ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン、およびＢ２９−Ｎ−（ω−カルボキシヘプタデカノイル）ヒトインスリンである。
【００８３】
エキセンジン−４は、たとえば、Ｈ−Ｈｉｓ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｌｙｓ−Ｇｌｎ−Ｍｅｔ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−Ｉｌｅ−Ｇｌｕ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ａｓｎ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−ＮＨ２配列のペプチドであるエキセンジン−４（１−３９）を意味する。
【００８４】
エキセンジン−４誘導体は、たとえば、以下のリストの化合物：
Ｈ−（Ｌｙｓ）４−ｄｅｓＰｒｏ３６，ｄｅｓＰｒｏ３７エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
Ｈ−（Ｌｙｓ）５−ｄｅｓＰｒｏ３６，ｄｅｓＰｒｏ３７エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
ｄｅｓＰｒｏ３６エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［ＩｓｏＡｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，ＩｓｏＡｓｐ２８］エキセンジン−（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，ＩｓｏＡｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，ＩｓｏＡｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）；または
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［ＩｓｏＡｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，ＩｓｏＡｓｐ２８］エキセンジン−（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，ＩｓｏＡｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，ＩｓｏＡｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
（ここで、基−Ｌｙｓ６−ＮＨ２が、エキセンジン−４誘導体のＣ−末端に結合していてもよい）；
【００８５】
または、以下の配列のエキセンジン−４誘導体：
ｄｅｓＰｒｏ３６エキセンジン−４（１−３９）−Ｌｙｓ６−ＮＨ２（ＡＶＥ００１０）、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６［Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−Ｌｙｓ６−ＮＨ２、
ｄｅｓＡｓｐ２８Ｐｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３８［Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
Ｈ−Ａｓｎ−（Ｇｌｕ）５ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２、
Ｈ−Ａｓｎ−（Ｇｌｕ）５−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−Ｌｙｓ６−ＮＨ２、
Ｈ−ｄｅｓＡｓｐ２８Ｐｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
Ｈ−Ａｓｎ−（Ｇｌｕ）５−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２、
Ｈ−Ａｓｎ−（Ｇｌｕ）５−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−Ｌｙｓ６−ＮＨ２、
ｄｅｓＭｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８Ｐｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
Ｈ−Ａｓｎ−（Ｇｌｕ）５−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２；
ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２、
Ｈ−Ａｓｎ−（Ｇｌｕ）５ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２、
Ｈ−Ｌｙｓ６−ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−Ｌｙｓ６−ＮＨ２、
Ｈ−ｄｅｓＡｓｐ２８，Ｐｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ｔｒｐ（Ｏ２）２５］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
Ｈ−Ａｓｎ−（Ｇｌｕ）５−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（Ｓ１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２、
Ｈ−Ａｓｎ−（Ｇｌｕ）５−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２；
または前述のいずれか１つのエキセンジン−４誘導体の薬学的に許容される塩もしくは溶媒和化合物
から選択される。
【００８６】
ホルモンは、たとえば、ゴナドトロピン（フォリトロピン、ルトロピン、コリオンゴナドトロピン、メノトロピン）、ソマトロピン（ソマトロピン）、デスモプレシン、テルリプレシン、ゴナドレリン、トリプトレリン、ロイプロレリン、ブセレリン、ナファレリン、ゴセレリンなどの、Ｒｏｔｅ  Ｌｉｓｔｅ、２００８年版、５０章に列挙されている脳下垂体ホルモンまたは視床下部ホルモンまたは調節性活性ペプチドおよびそれらのアンタゴニストである。
【００８７】
多糖類としては、たとえば、グルコサミノグリカン、ヒアルロン酸、ヘパリン、低分子量ヘパリン、もしくは超低分子量ヘパリン、またはそれらの誘導体、または上述の多糖類の硫酸化形態、たとえば、ポリ硫酸化形態、および／または、薬学的に許容されるそれらの塩がある。ポリ硫酸化低分子量ヘパリンの薬学的に許容される塩の例としては、エノキサパリンナトリウムがある。
【００８８】
抗体は、基本構造を共有する免疫グロブリンとしても知られている球状血漿タンパク質（約１５０ｋＤａ）である。これらは、アミノ酸残基に付加された糖鎖を有するので、糖タンパク質である。各抗体の基本的な機能単位は免疫グロブリン（Ｉｇ）単量体（１つのＩｇ単位のみを含む）であり、分泌型抗体はまた、ＩｇＡなどの２つのＩｇ単位を有する二量体、硬骨魚のＩｇＭのような４つのＩｇ単位を有する四量体、または哺乳動物のＩｇＭのように５つのＩｇ単位を有する五量体でもあり得る。
【００８９】
Ｉｇ単量体は、４つのポリペプチド鎖、すなわち、システイン残基間のジスルフィド結合によって結合された２つの同一の重鎖および２本の同一の軽鎖から構成される「Ｙ」字型の分子である。それぞれの重鎖は約４４０アミノ酸長であり、それぞれの軽鎖は約２２０アミノ酸長である。重鎖および軽鎖はそれぞれ、これらの折り畳み構造を安定化させる鎖内ジスルフィド結合を含む。それぞれの鎖は、Ｉｇドメインと呼ばれる構造ドメインから構成される。これらのドメインは約７０〜１１０個のアミノ酸を含み、そのサイズおよび機能に基づいて異なるカテゴリー（たとえば、可変すなわちＶ、および定常すなわちＣ）に分類される。これらは、２つのβシートが、保存されたシステインと他の荷電アミノ酸との間の相互作用によって一緒に保持される「サンドイッチ」形状を作り出す特徴的な免疫グロブリン折り畳み構造を有する。
【００９０】
α、δ、ε、γおよびμで表される５種類の哺乳類Ｉｇ重鎖が存在する。存在する重鎖の種類により抗体のアイソタイプが定義され、これらの鎖はそれぞれ、ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧおよびＩｇＭ抗体中に見出される。
【００９１】
異なる重鎖はサイズおよび組成が異なり、αおよびγは約４５０個のアミノ酸を含み、δは約５００個のアミノ酸を含み、μおよびεは約５５０個のアミノ酸を有する。各重鎖は、２つの領域、すなわち定常領域（ＣH）と可変領域（ＶH）を有する。１つの種において、定常領域は、同じアイソタイプのすべての抗体で本質的に同一であるが、異なるアイソタイプの抗体では異なる。重鎖γ、α、およびδは、３つのタンデム型のＩｇドメインと、可撓性を加えるためのヒンジ領域とから構成される定常領域を有し、重鎖μおよびεは、４つの免疫グロブリン・ドメインから構成される定常領域を有する。重鎖の可変領域は、異なるＢ細胞によって産生された抗体では異なるが、単一Ｂ細胞またはＢ細胞クローンによって産生された抗体すべてについては同じである。各重鎖の可変領域は、約１１０アミノ酸長であり、単一のＩｇドメインから構成される。
【００９２】
哺乳類では、λおよびкで表される２種類の免疫グロブリン軽鎖がある。軽鎖は２つの連続するドメイン、すなわち１つの定常ドメイン（ＣＬ）および１つの可変ドメイン（ＶＬ）を有する。軽鎖のおおよその長さは、２１１〜２１７個のアミノ酸である。各抗体は、常に同一である２本の軽鎖を有し、哺乳類の各抗体につき、軽鎖кまたはλの１つのタイプのみが存在する。
【００９３】
すべての抗体の一般的な構造は非常に類似しているが、所与の抗体の固有の特性は、上記で詳述したように、可変（Ｖ）領域によって決定される。より具体的には、各軽鎖（ＶＬ）について３つおよび重鎖（ＨＶ）に３つの可変ループが、抗原との結合、すなわちその抗原特異性に関与する。これらのループは、相補性決定領域（ＣＤＲ）と呼ばれる。ＶＨドメインおよびＶＬドメインの両方からのＣＤＲが抗原結合部位に寄与するので、最終的な抗原特異性を決定するのは重鎖と軽鎖の組合せであり、どちらか単独ではない。
【００９４】
「抗体フラグメント」は、上記で定義した少なくとも１つの抗原結合フラグメントを含み、そのフラグメントが由来する完全抗体と本質的に同じ機能および特異性を示す。パパインによる限定的なタンパク質消化は、Ｉｇプロトタイプを３つのフラグメントに切断する。１つの完全なＬ鎖および約半分のＨ鎖をそれぞれが含む２つの同一のアミノ末端フラグメントが、抗原結合フラグメント（Ｆａｂ）である。サイズが同等であるが、鎖間ジスルフィド結合を有する両方の重鎖の半分の位置でカルボキシル末端を含む第３のフラグメントは、結晶可能なフラグメント（Ｆｃ）である。Ｆｃは、炭水化物、相補結合部位、およびＦｃＲ結合部位を含む。限定的なペプシン消化により、Ｆａｂ片とＨ−Ｈ鎖間ジスルフィド結合を含むヒンジ領域の両方を含む単一のＦ（ａｂ’）２フラグメントが得られる。Ｆ（ａｂ’）２は、抗原結合に対して二価である。Ｆ（ａｂ’）２のジスルフィド結合は、Ｆａｂ’を得るために切断することができる。さらに、重鎖および軽鎖の可変領域は、縮合して単鎖可変フラグメント（ｓｃＦｖ）を形成することもできる。
【００９５】
薬学的に許容される塩は、たとえば、酸付加塩および塩基性塩である。酸付加塩としては、たとえば、ＨＣｌまたはＨＢｒ塩がある。塩基性塩は、たとえば、アルカリまたはアルカリ土類金属、たとえば、Ｎａ＋、またはＫ＋、またはＣａ２＋から選択されるカチオン、または、アンモニウムイオンＮ＋（Ｒ１）（Ｒ２）（Ｒ３）（Ｒ４）（式中、Ｒ１〜Ｒ４は互いに独立に：水素、場合により置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基、場合により置換されたＣ２〜Ｃ６アルケニル基、場合により置換されたＣ６〜Ｃ１０アリール基、または場合により置換されたＣ６〜Ｃ１０ヘテロアリール基を意味する）を有する塩である。薬学的に許容される塩のさらなる例は、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」１７版、Ａｌｆｏｎｓｏ  Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ（編）、Ｍａｒｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｏｎ、Ｐａ．、Ｕ．Ｓ．Ａ．、１９８５およびＥｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙに記載されている。
【００９６】
薬学的に許容される溶媒和物は、たとえば、水和物である。
【図１】
2014520613.tif 000003
【図２】
2014520613.tif 000004
【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【国際調査報告】
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2014520613.tif 000012
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