(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ａ、Ｂ、Ｇ１、ｍおよびｎは本文中で定義される。）の化合物または医薬的に許容される塩に関する。本発明はまた、ＡＬＫなどのキナーゼを阻害するために有用な前記化合物を含有する組成物および癌などの疾患を治療する方法に関する。2014502976.tif 000068
2014502976.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物：
【化１】
2014502976.tif 000062
（式中、
Ｇ１は、
【化２】
2014502976.tif 000063
であり、
Ｘは、ＣＨまたはＮであり；
Ｙは、ＣＨまたはＮであり；
ＸおよびＹの少なくとも一方はＮであり；
Ａは、フェニル、ナフチル、インデニル、Ｃ３−８シクロアルキル、５から７員ヘテロシクロアルキル、５から７員ヘテロシクロアルケニルまたは５から７員ヘテロアリールであり；
Ｂは、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニルまたはピラゾリニルであり；
ＺはＣ１−６アルキレンであり；
Ｒ１は、生じる各々の場合に、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、アリール、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ＯＲ５、ＳＲ５、Ｃ（Ｏ）Ｒ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ５、Ｓ（Ｏ）Ｒ５、Ｓ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、ＮＲ６Ｓ（Ｏ）２Ｒ５およびＳ（Ｏ）２ＮＲ６Ｒ７から成る群より独立して選択され；ここで、Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールは、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒａ、Ｓ（Ｏ）Ｒａ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、ＮＲｂＳ（Ｏ）２ＲａおよびＳ（Ｏ）２ＮＲｂＲｃから独立して選択される１、２または３個の置換基で場合により置換されており；
Ｒ２は、生じる各々の場合に、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルコキシ、Ｃ１−４チオアルコキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノおよびＣ１−４ジアルキルアミノから成る群より独立して選択され；
Ｒ３は、アリール、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリール−Ｃ１−６アルキル−、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ１−６アルキル−、ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−６アルキル−、ＯＲ８、Ｃ（Ｏ）Ｒ８、Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、ＮＲ９Ｒ１０、ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ８、Ｓ（Ｏ）Ｒ８、Ｓ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２Ｒ８およびＳ（Ｏ）２ＮＲ９Ｒ１０から成る群より選択され、ここで、Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールは、単独でまたは別の部分の一部として、１、２または３個のＲ１１で場合により置換されており；
Ｒ４は、ＨまたはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、生じる各々の場合に、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、アリール、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルから独立して選択され、ここで、アリール、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキル部分は、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４ジアルキルアミノ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）またはＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２から独立して選択される１、２または３個の置換基で場合により置換されており；
Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、生じる各々の場合に、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、ヘテロアリール−Ｃ１−６アルキル−、ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−６アルキル−、Ｒ１２Ｒ１３Ｎ−Ｃ１−６アルキル−、アリール、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルから独立して選択され、ここで、アリール、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルは、単独でまたは別の部分の一部として、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４ジアルキルアミノ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）またはＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２から独立して選択される１、２または３個の置換基で場合により置換されており；
Ｒ１１は、生じる各々の場合に、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、アミノ−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ１−４アルキルアミノ−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ１−４ジアルキルアミノ−Ｃ１−４アルキル−、ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ１−４アルキル−Ｃ１−４アルコキシ、アリール、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリール−（Ｃ１−２アルキル）−、Ｃ３−８シクロアルキル−（Ｃ１−２アルキル）−、ヘテロアリール−（Ｃ１−２アルキル）−、ヘテロシクロアルキル−（Ｃ１−２アルキル）−、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲｄ、ＳＲｄ、Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｅＲｆ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｄ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｄ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｅＲｆ、ＮＲｅＲｆ、ＮＲｅＣ（Ｏ）Ｒｄ、Ｓ（Ｏ）Ｒｄ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｅＲｆ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｄ、ＮＲｅＳ（Ｏ）２ＲｄおよびＳ（Ｏ）２ＮＲｅＲｆから成る群より独立して選択され、ここで、アリール、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルは、単独でまたは別の部分の一部として、ハロおよびＣ１−４アルキルから独立して選択される１、２または３個の置換基で場合により置換されており；
Ｒ１２およびＲ１３は、生じる各々の場合に、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、アリール、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルから成る群より独立して選択され；
Ｒａは、生じる各々の場合に、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、アリール、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルから成る群より独立して選択され；ここでＣ１−６アルキルは、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−６アルキルおよび−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２から成る群より選択される１個以上の置換基で場合により置換されており、ならびにアリール、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルは、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）およびＮ（Ｃ１−６アルキル）２からなる群より選択される１個以上の置換基で場合により置換されており；
ＲｂおよびＲｃは、生じる各々の場合に、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、アリール、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルから成る群より独立して選択され；ここでＣ１−６アルキルは、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−６アルキルおよび−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２から成る群より選択される１個以上の置換基で場合により置換されており、ならびにアリール、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルは、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）およびＮ（Ｃ１−６アルキル）２から成る群より選択される１個以上の置換基で場合により置換されており；
Ｒｄは、生じる各々の場合に、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、アリール、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルから成る群より独立して選択され；ここでＣ１−６アルキルは、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−６アルキルおよび−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２から成る群より選択される１個以上の置換基で場合により置換されており、ならびにアリール、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルは、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）およびＮ（Ｃ１−６アルキル）２から成る群より選択される１個以上の置換基で場合により置換されており；
ＲｅおよびＲｆは、生じる各々の場合に、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、アリール、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルから成る群より独立して選択され；ここでＣ１−６アルキルは、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−６アルキルおよび−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２から成る群より選択される１個以上の置換基で場合により置換されており、ならびにアリール、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルは、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）およびＮ（Ｃ１−６アルキル）２から成る群より選択される１個以上の置換基で場合により置換されており；
Ｒｇは、生じる各々の場合に、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、アリール、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルから成る群より独立して選択され；ここでＣ１−６アルキルは、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−６アルキルおよび−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２から成る群より選択される１個以上の置換基で場合により置換されており、ならびにアリール、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルは、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）およびＮ（Ｃ１−６アルキル）２から成る群より選択される１個以上の置換基で場合により置換されており；
ＲｈおよびＲｉは、生じる各々の場合に、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、アリール、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルから成る群より独立して選択され；ここでＣ１−６アルキルは、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−６アルキルおよび−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２から成る群より選択される１個以上の置換基で場合により置換されており、ならびにアリール、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルは、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）およびＮ（Ｃ１−６アルキル）２から成る群より選択される１個以上の置換基で場合により置換されており；
ｍは、０、１、２または３であり；ならびに
ｎは、１、２または３である。）。
【請求項２】
Ｇ１が、
【化３】
2014502976.tif 000064
であり、
ＸがＣＨであり；および
ＹがＮである、
式（Ｉ）の、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｇ１が、
【化４】
2014502976.tif 000065
であり、
ＸがＮであり；および
ＹがＣＨである、
式（Ｉ）の、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｇ１が、
【化５】
2014502976.tif 000066
であり、
ＸがＮであり；および
ＹがＣＨである、
式（Ｉ）の、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｚが−ＣＨ２−である、式（Ｉ）の、請求項１から４のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
Ａがフェニルである、式（Ｉ）の、請求項１から５のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
ｎが１、２または３であり；およびＲ１がハロである、式（Ｉ）の、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｂがフェニルである、式（Ｉ）の、請求項１から７のいずれかに記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ３がヘテロシクロアルキルである、式（Ｉ）の、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
ｍが０、１または２であり；
Ｒ２が、ハロ、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシであり；
Ｒ３が、
【化６】
2014502976.tif 000067
であり；および
Ｒ１１が、Ｃ１−４アルキルまたはＮＲｅＲｆである、式（Ｉ）の、請求項８に記載の化合物。
【請求項１１】
ｍが０、１または２であり；
Ｒ２が、ハロ、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシであり；
Ｒ３が、Ｃ（Ｏ）Ｒ８またはＣ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０であり；
ここで、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、生じる各々の場合に、Ｈ、ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−６アルキル−およびＲ１２Ｒ１３Ｎ−Ｃ１−６アルキル−から独立して選択され；ここで、ヘテロシクロアルキルはＣ１−４アルキルで場合により置換されている、
式（Ｉ）の、請求項８に記載の化合物。
【請求項１２】
２−（２，６−ジクロロベンジル）−４−｛［２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン；
２−（２，６−ジクロロベンジル）−４−｛［２−メトキシ−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン；
２−（２，６−ジクロロベンジル）−４−｛［４−（ピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン；
６−（２，６−ジクロロベンジル）−８−｛［２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−２，７−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
７−（２，６−ジクロロベンジル）−５−｛［２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
７−（２，６−ジクロロベンジル）−５−｛［２−メトキシ−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
７−（２，６−ジクロロベンジル）−５−｛［４−（ピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
６−（２，６−ジクロロベンジル）−８−｛［２−メトキシ−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−２，７−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
６−（２，６−ジクロロベンジル）−８−｛［４−（ピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−２，７−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
６−（２，６−ジクロロベンジル）−８−（｛４−［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］−２−メトキシフェニル｝アミノ）−２，７−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
７−（２，６−ジクロロベンジル）−５−｛［２−メトキシ−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
７−（２，６−ジクロロベンジル）−５−｛［２−メトキシ−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
−（２，６−ジクロロベンジル）−５−｛［２−メトキシ−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
２−（２，６−ジクロロベンジル）−４−｛［３−フルオロ−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン；
２−（２，６−ジクロロベンジル）−４−｛［２−メトキシ−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
２−（２，６−ジクロロベンジル）−４−｛［４−（ピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
６−（２−クロロ−６−フルオロベンジル）−８−｛［４−（ピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−２，７−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
６−（２，６−ジクロロベンジル）−８−（｛２−メトキシ−４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］フェニル｝アミノ）−２，７−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
４−｛［２−（２，６−ジクロロベンジル）−５−オキソ−５，６−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−４−イル］アミノ｝−３−メトキシ−Ｎ−［３−（モルホリン−４−イル）プロピル］ベンズアミド；
４−｛［３−（２，６−ジクロロベンジル）−８−オキソ−７，８−ジヒドロ−２，７−ナフチリジン−１−イル］アミノ｝−３−メトキシ−Ｎ−［３−（モルホリン−４−イル）プロピル］ベンズアミド；
２−（２，６−ジクロロベンジル）−４−（｛２−メトキシ−４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］フェニル｝アミノ）−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン；
４−｛［２−（２，６−ジクロロベンジル）−５−オキソ−５，６−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−４−イル］アミノ｝−３−メトキシ−Ｎ−［２−（ピロリジン−１−イル）エチル］ベンズアミド；
４−｛［３−（２，６−ジクロロベンジル）−８−オキソ−７，８−ジヒドロ−２，７−ナフチリジン−１−イル］アミノ｝−３−メトキシ−Ｎ−［２−（ピロリジン−１−イル）エチル］ベンズアミド；
４−｛［２−（２，６−ジクロロベンジル）−５−オキソ−５，６−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−４−イル］アミノ｝−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−３−メトキシベンズアミド；
４−｛［２−（２，６−ジクロロベンジル）−５−オキソ−５，６−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−４−イル］アミノ｝−３−メトキシ−Ｎ−［２−（ピペリジン−１−イル）エチル］ベンズアミド；
４−｛［２−（２，６−ジクロロベンジル）−５−オキソ−５，６−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−４−イル］アミノ｝−３−メトキシ−Ｎ−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］ベンズアミド；
４−｛［３−（２，６−ジクロロベンジル）−８−オキソ−７，８−ジヒドロ−２，７−ナフチリジン−１−イル］アミノ｝−３−メトキシ−Ｎ−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］ベンズアミド；
４−｛［３−（２，６−ジクロロベンジル）−８−オキソ−７，８−ジヒドロ−２，７−ナフチリジン−１−イル］アミノ｝−３−メトキシ−Ｎ−［２−（ピペリジン−１−イル）エチル］ベンズアミド；
４−｛［３−（２，６−ジクロロベンジル）−８−オキソ−７，８−ジヒドロ−２，７−ナフチリジン−１−イル］アミノ｝−Ｎ−［４−（ジメチルアミノ）ブチル］−３−メトキシベンズアミド；
２−（２，６−ジクロロベンジル）−４−｛［２−メトキシ−４−（ピペラジン−１−イルカルボニル）フェニル］アミノ｝−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン；
４−｛［２−（２，６−ジクロロベンジル）−５−オキソ−５，６−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−４−イル］アミノ｝−Ｎ−［４−（ジメチルアミノ）ブチル］−３−メトキシベンズアミド；および
２−（２−クロロベンジル）−４−｛［２−メトキシ−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン
から成る群より選択される、式（Ｉ）の、請求項１に記載の化合物またはこの医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項１３】
請求項１から１２のいずれかに記載の化合物または医薬的に許容される塩および医薬的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項１４】
哺乳動物において癌を治療する方法であって、治療上許容される量の請求項１に記載の化合物または医薬的に許容される塩を哺乳動物に投与することを含む方法。
【請求項１５】
哺乳動物において腫瘍体積を減少させるための方法であって、治療上許容される量の請求項１に記載の化合物または医薬的に許容される塩を哺乳動物に投与することを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）の活性を阻害する化合物、該化合物を生成する方法、該化合物を含有する組成物および該化合物を使用した治療の方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）を介したシグナル伝達は、細胞の成長、増殖、分化およびアポトーシスを含む多くの過程を調節し、微調整する。ＲＴＫの不適切な活性化は、多くの癌の病因、増殖および転移に関与する。受容体チロシンキナーゼＡＬＫ（未分化リンパ腫キナーゼ）は、未分化大細胞リンパ腫（ＡＬＣＬ）におけるｔ（２；５）（ｐ２３；ｑ３５）転座から最初に同定されたインスリン受容体スーパーファミリーの成員である（Ｆｉｓｃｈｅｒ，Ｐ．，ｅｔ  ａｌ．Ｂｌｏｏｄ，７２：２３４−２４０．（１９８８））。この転座のタンパク質産物は、ヌクレオホスミン（ＮＰＭ）に融合したＡＬＫである（Ｍｏｒｒｉｓ  ｅｔ  ａｌ．，１９９４）。ＡＬＫに融合した場合、ＮＰＭの二量体化ドメインはＡＬＫの構成的二量体化および活性化を生じさせる（Ｃｈｉａｒｌｅ，Ｒ．，Ｎａｔｕｒｅ  ｒｅｖｉｅｗｓ，８：１１−２３（２００８）に総説されている。）。活性化されると、ＡＬＫは幾つかのアダプタータンパク質を動員し、ＳＴＡＴ３、ＰＬＣ−γ、ＲＡＳ−ＥＲＫ１、２およびＰＩ３Ｋ−ＡＫＴを含む、腫瘍細胞の増殖および生存を媒介することが公知の多数のシグナル伝達経路を刺激する（Ｂａｉ，Ｒ．Ｙ．，ｅｔ  ａｌ．Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ａｎｄ  ｃｅｌｌｕｌａｒ  ｂｉｏｌｏｇｙ  １８：６９５１−６９６１（１９９８）；Ｂａｉ，Ｒ．Ｙ．，ｅｔ  ａｌ．Ｂｌｏｏｄ  ９６：４３１９−４３２７（２０００）；Ｃｈｉａｒｌｅ，Ｒ．，ｅｔ  ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ  ｍｅｄｉｃｉｎｅ  １１：６２３−６２９（２００５）；Ｐｕｌｆｏｒｄ，Ｋ．，ｅｔ  ａｌ．Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｃｅｌｌｕｌａｒ  ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ  １９９：３３０−３５８（２００４））。ＡＬＫの調節不全は、幾つかの不死化細胞株で細胞形質転換を誘導し（Ｂｉｓｃｈｏｆ，Ｄ．，ｅｔ  ａｌ．Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ａｎｄ  ｃｅｌｌｕｌａｒ  ｂｉｏｌｏｇｙ  １７：２３１２−２３２５（１９９７）；Ｆｕｊｉｍｏｔｏ，Ｊ．，ｅｔ  ａｌ．Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  ｏｆ  Ａｍｅｒｉｃａ  ９３：４１８１−４１８６（１９９６））、動物モデルにおいて腫瘍を形成するのに十分である（Ｃｈｉａｒｌｅ，Ｒ．，ｅｔ  ａｌ．Ｂｌｏｏｄ  １０１：１９１９−１９２７（２００３）；Ｋｕｅｆｅｒ，Ｍ．Ｕ．，ｅｔ  ａｌ．Ｂｌｏｏｄ  ９０：２９０１−２９１０（１９９７））ので、高度に腫瘍形成性である。さらに、ＮＰＭ−ＡＬＫはＡＬＣＬにおいて腫瘍形成、増殖および生存を駆動する（（Ｄｕｙｓｔｅｒ，Ｊ．，ｅｔ  ａｌ．Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  ２０：５６２３−５６３７（２００１））に総説されている。）。
【０００３】
最近では、ＡＬＫ転座は非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）の約５％で検出されている。ＡＬＣＬにおけるＡＬＫ転座と同様に、ＮＳＣＬＣにおける融合タンパク質は構成的なＡＬＫ活性を示し、腫瘍増殖および生存を駆動する（Ｓｏｄａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  ４４８：５６１−５６６（２００７）；Ｓｏｄａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  ｏｆ  Ａｍｅｒｉｃａ  １０５：１９８９３−１９８９７（２００８））。ＡＬＫ転座を保有するＮＳＣＬＣ腫瘍は、Ｋ−ＲａｓまたはＥＧＦＲ異常とは相互に排他的であり、主として非喫煙者である若年患者において発生する（Ｒｏｄｉｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  １５：５２１６−５２２３（２００９）；Ｓｈａｗ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｏｎｃｏｌ  ２７：４２４７−４２５３（２００９）；Ｗｏｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  １１５：１７２３−１７３３（２００９））。染色体再編成に加えて、活性化点突然変異および増幅が散発性および家族性神経芽細胞腫の一部で報告されており、ＡＬＫ活性に依存する腫瘍のスペクトルをさらに拡大している（Ｃｈｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  ４５５：９７１−９７４（２００８）；Ｇｅｏｒｇｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  ４５５：９７５−９７８（２００８）；Ｊａｎｏｕｅｉｘ−Ｌｅｒｏｓｅｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  ４５５：９６７−９７０（２００８）；Ｍｏｓｓｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  ４５５：９３０−９３５（２００８））。ＡＬＫ遺伝子異常を有する神経芽細胞腫も、増殖および生存に関してＡＬＫに依存し、活性化突然変異を含有するＡＬＫを発現する細胞は、動物モデルにおいて腫瘍を形成する。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００４】
【非特許文献１】Ｆｉｓｃｈｅｒ，Ｐ．，ｅｔ  ａｌ．Ｂｌｏｏｄ，７２：２３４−２４０．（１９８８）
【非特許文献２】Ｃｈｉａｒｌｅ，Ｒ．，Ｎａｔｕｒｅ  ｒｅｖｉｅｗｓ，８：１１−２３（２００８）
【非特許文献３】Ｂａｉ，Ｒ．Ｙ．，ｅｔ  ａｌ．Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ａｎｄ  ｃｅｌｌｕｌａｒ  ｂｉｏｌｏｇｙ  １８：６９５１−６９６１（１９９８）
【非特許文献４】Ｂａｉ，Ｒ．Ｙ．，ｅｔ  ａｌ．Ｂｌｏｏｄ  ９６：４３１９−４３２７（２０００）
【非特許文献５】Ｃｈｉａｒｌｅ，Ｒ．，ｅｔ  ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ  ｍｅｄｉｃｉｎｅ  １１：６２３−６２９（２００５）
【非特許文献６】Ｐｕｌｆｏｒｄ，Ｋ．，ｅｔ  ａｌ．Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｃｅｌｌｕｌａｒ  ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ  １９９：３３０−３５８（２００４）
【非特許文献７】Ｂｉｓｃｈｏｆ，Ｄ．，ｅｔ  ａｌ．Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ａｎｄ  ｃｅｌｌｕｌａｒ  ｂｉｏｌｏｇｙ  １７：２３１２−２３２５（１９９７）
【非特許文献８】Ｆｕｊｉｍｏｔｏ，Ｊ．，ｅｔ  ａｌ．Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  ｏｆ  Ａｍｅｒｉｃａ  ９３：４１８１−４１８６（１９９６）
【非特許文献９】Ｃｈｉａｒｌｅ，Ｒ．，ｅｔ  ａｌ．Ｂｌｏｏｄ  １０１：１９１９−１９２７（２００３）
【非特許文献１０】Ｋｕｅｆｅｒ，Ｍ．Ｕ．，ｅｔ  ａｌ．Ｂｌｏｏｄ  ９０：２９０１−２９１０（１９９７）
【非特許文献１１】Ｄｕｙｓｔｅｒ，Ｊ．，ｅｔ  ａｌ．Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  ２０：５６２３−５６３７（２００１）
【非特許文献１２】Ｓｏｄａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  ４４８：５６１−５６６（２００７）
【非特許文献１３】Ｓｏｄａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  ｏｆ  Ａｍｅｒｉｃａ  １０５：１９８９３−１９８９７（２００８）
【非特許文献１４】Ｒｏｄｉｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  １５：５２１６−５２２３（２００９）
【非特許文献１５】Ｓｈａｗ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｏｎｃｏｌ  ２７：４２４７−４２５３（２００９）
【非特許文献１６】Ｗｏｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  １１５：１７２３−１７３３（２００９）
【非特許文献１７】Ｃｈｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  ４５５：９７１−９７４（２００８）
【非特許文献１８】Ｇｅｏｒｇｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  ４５５：９７５−９７８（２００８）
【非特許文献１９】Ｊａｎｏｕｅｉｘ−Ｌｅｒｏｓｅｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  ４５５：９６７−９７０（２００８）
【非特許文献２０】Ｍｏｓｓｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  ４５５：９３０−９３５（２００８）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
ＲＴＫの阻害剤は、正常組織を保存しつつ、ＲＴＫ活性調節不全に依存する癌性細胞の致死を引き起こす潜在能を有する。従って、ＡＬＫの低分子阻害剤は、ＡＬＣＬ、ＮＳＣＬＣ、神経芽細胞腫ならびに増殖および生存に関してＡＬＫに依存する他の癌における治療的介入のために有益である。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は数多くの実施形態を有する。それゆえ、本発明の１つの実施形態は、式（Ｉ）：
【０００７】
【化１】
2014502976.tif 000003
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ａ、Ｂ、Ｇ１、ｍおよびｎは、以下でおよびこの中のサブセットで定義されるとおりである。）
を有する化合物に関する。
【０００８】
また、医薬的に適切な担体と組み合わせて治療有効量の式（Ｉ）の化合物および医薬的に許容される塩を含む、医薬的に許容される組成物も提供される。
【０００９】
１つの実施形態は、哺乳動物において癌を治療する方法であって、治療上許容される量の式（Ｉ）の化合物または式（Ｉ）の医薬的に許容される塩を哺乳動物に投与することを含む方法を対象とする。別の実施形態は、哺乳動物において腫瘍体積を減少させる方法であって、治療上許容される量の式（Ｉ）の化合物または式（Ｉ）の医薬的に許容される塩を哺乳動物に投与することを含む方法に関する。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
この詳細な説明は、本出願人の発明の分野の当業者が本発明を特定の使用の必要性に最適に合わせて数多くの形態で適合および適用し得るように、本発明の原理および実際的な適用を当業者に伝えることだけを意図する。この説明およびこの特定の実施例は、説明のみを目的とする。それゆえ、本発明は本特許出願に記載される実施形態に限定されず、様々に修正され得る。
【００１１】
略語および定義
本明細書中で特に定義されない限り、本発明に関連して使用される学術的および技術的用語は、当業者によって一般的に理解される意味を有する。用語の意味および範囲は明瞭であるべきであるが、何らかの潜在的なあいまいさがある場合は、本明細書で提供される定義があらゆる辞書または外部の定義に対する先例となる。本出願において、「または」の使用は、特に明記されない限り「および／または」を意味する。さらに、「含んでいる（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」という用語ならびに「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」および「含まれる（ｉｎｃｌｕｄｅｄ）」などの他の形態の使用は、限定的ではない。本特許出願（特許請求の範囲を含む。）における「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」または「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」または「含んでいる（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という語の使用に関して、本出願人は、文脈上特に必要とされない限り、これらの用語は排他的ではなく包括的に解釈されるべきであり、本出願人はこれらの語の各々が以下の特許請求の範囲を含む本特許出願を理解するうえでこのように解釈されることを意図するという根拠および明確な理解に基づいて使用されることを明言する。本発明の何らかの置換基もしくは化合物または本明細書中の何らかの他の式において二度以上現れる可変語については、生じる各々の場合のこの定義は、生じる他のすべての場合のこの定義とは独立する。置換基の組合せは、このような組合せが安定な化合物を生じさせる場合にのみ許容される。安定な化合物は、反応混合物から有用な程度の純度で単離することができる化合物である。
【００１２】
本明細書中のすべての組合せに関して適切な原子価が維持されること、２個以上の原子を有する一価部分はこれらの左末端部を介して結合されること、および二価部分は左から右に表記されることが理解されるべきである。
【００１３】
本明細書および付属の特許請求の範囲で使用される場合、異なる指定がない限り、以下の用語は指示される意味を有する：
「アルキル」という用語は（単独でまたは別の用語と組み合わせて）、典型的には１から約１０個の炭素原子、または別の実施形態では１から約８個の炭素原子、別の実施形態では１から約６個の炭素原子、および別の実施形態では１から約４個の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖飽和ヒドロカルビル置換基を意味する。このような置換基の例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソアミルおよびヘキシル等が含まれる。
【００１４】
「アルケニル」という用語は（単独でまたは別の用語と組み合わせて）、１以上の二重結合および典型的には２から約１０個の炭素原子、または別の実施形態では２から約８個の炭素原子、別の実施形態では２から約６個の炭素原子、および別の実施形態では２から約４個の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖ヒドロカルビル置換基を意味する。このような置換基の例には、エテニル（ビニル）、２−プロペニル、３−プロペニル、１，４−ペンタジエニル、１，４−ブタジエニル、１−ブテニル、２−ブテニルおよび３−ブテニル等が含まれる。
【００１５】
「アルキニル」という用語は（単独でまたは別の用語と組み合わせて）、１以上の三重結合および典型的には２から約１０個の炭素原子、または別の実施形態では２から約８個の炭素原子、別の実施形態では２から約６個の炭素原子、および別の実施形態では２から約４個の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖ヒドロカルビル置換基を意味する。このような置換基の例には、エチニル、２−プロピニル、３−プロピニル、２−ブチニルおよび３−ブチニル等が含まれる。
【００１６】
「カルボシクリル」という用語は（単独でまたは別の用語と組み合わせて）、３から１４個の炭素環原子（「環原子」は、共に結合して環式置換基の環を形成する原子である。）を含む飽和環式（即ち「シクロアルキル」）、部分飽和環式（即ち「シクロアルケニル」）または完全不飽和（即ち「アリール」）ヒドロカルビル置換基を意味する。カルボシクリルは、単環（単環式）または多環式環構造であり得る。
【００１７】
カルボシクリルは、典型的には３から８個の環原子、より典型的には３から６個の環原子、さらにいっそう典型的には５から６個の環原子を含有する単環構造であり得る。このような単環カルボシクリルの例には、シクロプロピル（シクロプロパニル）、シクロブチル（シクロブタニル）、シクロペンチル（シクロペンタニル）、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキシル（シクロヘキサニル）、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニルおよびフェニルが含まれる。カルボシクリルは、選択的に多環式であってもよい（即ち２以上の環を含有してもよい。）。多環式カルボシクリルの例には、架橋、縮合およびスピロ環式カルボシクリルが含まれる。スピロ環式カルボシクリルでは、１個の原子が２つの異なる環に共通する。スピロ環式カルボシクリルの一例はスピロペンタニルである。架橋カルボシクリルでは、環は少なくとも２個の共通の非隣接原子を共有する。架橋カルボシクリルの例には、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−エニルおよびアダマンタニルが含まれる。縮合環カルボシクリル系では、２つの環が１つの共通結合を共有するように、２以上の環が共に縮合され得る。二重縮合または三重縮合環カルボシクリルの例には、ナフタレニル、テトラヒドロナフタレニル（テトラリニル）、インデニル、インダニル（ジヒドロインデニル）、アントラセニル、フェナントレニルおよびデカリニルが含まれる。
【００１８】
「シクロアルキル」という用語は（単独でまたは別の用語と組み合わせて）、３から１４個の炭素環原子を含有する飽和環式ヒドロカルビル置換基を意味する。シクロアルキルは、典型的には３から８個の炭素環原子、より典型的には３から６個の環原子を含有する、単一炭素環であり得る。単環シクロアルキルの例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが含まれる。シクロアルキルは、選択的に多環式であってもよくまたは２以上の環を含有してもよい。多環式シクロアルキルの例には、架橋、縮合およびスピロ環式カルボシクリルが含まれる。
【００１９】
「アリール」という用語は（単独でまたは別の用語と組み合わせて）、６から１４個の炭素環原子を含有する芳香族カルボシクリルを意味する。アリールは単環式または多環式（即ち２以上の環を含有し得る。）であり得る。多環式芳香環の場合は、多環式系の１つの環だけが不飽和である必要があり、残りの環は飽和、部分飽和または不飽和であり得る。アリールの例には、フェニル、ナフタレニル、インデニル、インダニルおよびテトラヒドロナフチルが含まれる。
【００２０】
一部の場合、ヒドロカルビル置換基（例えばアルキル、アルケニル、アルキニルまたはシクロアルキル）中の炭素原子の数は接頭辞「Ｃｘ−Ｃｙ」によって示され、ここで、ｘは置換基中の炭素原子の最小数であり、ｙは最大数である。従って、例えば、「Ｃ１−Ｃ６アルキル」は、１から６個の炭素原子を含有するアルキル置換基を指す。さらに説明すると、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルは、３から８個の炭素環原子を含有する飽和ヒドロカルビル環を意味する。
【００２１】
「水素」という用語は（単独でまたは別の用語と組み合わせて）、水素基を意味し、−Ｈと表され得る。
【００２２】
「ヒドロキシ」という用語は（単独でまたは別の用語と組み合わせて）、−ＯＨを意味する。
【００２３】
「カルボキシ」という用語は（単独でまたは別の用語と組み合わせて）、−Ｃ（Ｏ）−ＯＨを意味する。
【００２４】
「アミノ」という用語は（単独でまたは別の用語と組み合わせて）、−ＮＨ２を意味する。
【００２５】
「ハロゲン」または「ハロ」という用語は（単独でまたは別の用語と組み合わせて）、フッ素基（−Ｆと表され得る。）、塩素基（−Ｃｌと表され得る。）、臭素基（−Ｂｒと表され得る。）またはヨウ素基（−Ｉと表され得る。）を意味する。
【００２６】
置換基が「置換されて」いると記載されている場合、非水素基が置換基の炭素または窒素上の水素基の代わりに存在する。従って、例えば、置換されたアルキル置換基は、少なくとも１個の非水素基がアルキル置換基上の水素基の代わりに存在するアルキル置換基である。説明すると、モノフルオロアルキルは１個のフルオロ基で置換されたアルキルであり、ジフルオロアルキルは２個のフルオロ基で置換されたアルキルである。置換基上に２以上の置換が存在する場合、（特に明記がない限り）各々の非水素基は同じであってもよくまたは異なってもよいと認識するべきである。
【００２７】
置換基が「場合により置換された」と記載されている場合、置換基は、（１）置換されていなくてもよくまたは（２）置換されていてもよい。置換基が特定の数までの非水素基で場合により置換されていると記載されている場合、この置換基は、（１）置換されていなくてもよくまたは（２）この特定数までまたは置換基上の置換可能な位置の最大数までのいずれか少ない方の非水素基によって置換されていてもよい。従って、例えば、置換基が３個までの非水素基で場合により置換されたヘテロアリールと記載されている場合、３未満の置換可能な位置を有する任意のヘテロアリールは、ヘテロアリールが有する置換可能な位置の数と同数までの非水素基によって場合により置換される。説明すると、テトラゾリル（１つの置換可能な位置だけを有する。）は、１個までの非水素基で場合により置換される。さらに説明すると、アミノ窒素が２個までの非水素基で場合により置換されていると記載されている場合、第一級アミノ窒素は２個までの非水素基で場合により置換され、第二級アミノ窒素は１個だけの非水素基で場合により置換される。
【００２８】
本特許出願は、「置換基」および「基」という用語を交換可能に使用する。
【００２９】
接頭辞「ハロ」は、この接頭辞が付されている置換基が、独立して選択される１以上のハロゲン基で置換されていることを示す。例えば、ハロアルキルは、少なくとも１個の水素基がハロゲン基で置き換えられているアルキル置換基を意味する。ハロアルキルの例には、クロロメチル、１−ブロモエチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチルおよび１，１，１−トリフルオロエチルが含まれる。置換基が２個以上のハロゲン基によって置換されている場合、（特に明記がない限り）これらのハロゲン基は同じであってもよくまたは異なってもよいと認識するべきである。
【００３０】
接頭辞「ペルハロ」は、この接頭辞が付されている置換基上のすべての水素基が、独立して選択されるハロゲン基で置き換えられている、即ち置換基上の各々の水素基がハロゲン基で置換されていることを示す。ハロゲン基がすべて同じである場合、接頭辞は、典型的にはハロゲン基を同定する。従って、例えば、「ペルフルオロ」という用語は、この接頭辞が付されている置換基上のすべての水素基がフッ素基で置換されていることを意味する。説明するために、「ペルフルオロアルキル」という用語は、フッ素基が各々の水素基の代わりに存在するアルキル置換基を意味する。
【００３１】
「カルボニル」という用語は（単独でまたは別の用語と組み合わせて）、−Ｃ（Ｏ）−を意味する。
【００３２】
「アミノカルボニル」という用語は（単独でまたは別の用語と組み合わせて）、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２を意味する。
【００３３】
「オキソ」という用語は（単独でまたは別の用語と組み合わせて）、（＝Ｏ）を意味する。
【００３４】
「オキシ」という用語は（単独でまたは別の用語と組み合わせて）、エーテル置換基を意味し、−Ｏ−と表され得る。
【００３５】
「アルキルヒドロキシ」という用語は（単独でまたは別の用語と組み合わせて）、−アルキル−ＯＨを意味する。
【００３６】
「アルキルアミノ」という用語は（単独でまたは別の用語と組み合わせて）、−アルキル−ＮＨ２を意味する。
【００３７】
「アルキルオキシ」という用語は（単独でまたは別の用語と組み合わせて）、アルキルエーテル置換基、即ち−Ｏ−アルキルを意味する。このような置換基の例には、メトキシ（−Ｏ−ＣＨ３）、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシおよびｔｅｒｔ−ブトキシが含まれる。
【００３８】
「アルキルカルボニル」という用語は（単独でまたは別の用語と組み合わせて）、−Ｃ（Ｏ）−アルキルを意味する。
【００３９】
「アミノアルキルカルボニル」という用語は（単独でまたは別の用語と組み合わせて）、−Ｃ（Ｏ）−アルキル−ＮＨ２を意味する。
【００４０】
「アルキルオキシカルボニル」という用語は（単独でまたは別の用語と組み合わせて）、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキルを意味する。
【００４１】
「カルボシクリルカルボニル」という用語は（単独でまたは別の用語と組み合わせて）、−Ｃ（Ｏ）−カルボシクリルを意味する。
【００４２】
同様に、「ヘテロシクリルカルボニル」という用語は（単独でまたは別の用語と組み合わせて）、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクリルを意味する。
【００４３】
「カルボシクリルアルキルカルボニル」という用語は（単独でまたは別の用語と組み合わせて）、−Ｃ（Ｏ）−アルキル−カルボシクリルを意味する。
【００４４】
同様に、「ヘテロシクリルアルキルカルボニル」という用語は（単独でまたは別の用語と組み合わせて）、−Ｃ（Ｏ）−アルキル−ヘテロシクリルを意味する。
【００４５】
「カルボシクリルオキシカルボニル」という用語は（単独でまたは別の用語と組み合わせて）、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−カルボシクリルを意味する。
【００４６】
「カルボシクリルアルキルオキシカルボニル」という用語は（単独でまたは別の用語と組み合わせて）、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル−カルボシクリルを意味する。
【００４７】
「チオ」または「チア」という用語は（単独でまたは別の用語と組み合わせて）、チアエーテル置換基、即ち二価硫黄原子がエーテル酸素原子の代わりに存在するエーテル置換基を意味する。このような置換基は−Ｓ−と表され得る。例えば、この「アルキル−チオ−アルキル」は、アルキル−Ｓ−アルキル（アルキル−スルファニル−アルキル）を意味する。
【００４８】
「チオール」または「スルフヒドリル」という用語は（単独でまたは別の用語と組み合わせて）、スルフヒドリル置換基を意味し、−ＳＨと表され得る。
【００４９】
「（チオカルボニル）」という用語は（単独でまたは別の用語と組み合わせて）、酸素原子が硫黄で置き換えられているカルボニルを意味する。このような置換基は−Ｃ（Ｓ）−と表され得る。
【００５０】
「スルホニル」という用語は（単独でまたは別の用語と組み合わせて）、−Ｓ（Ｏ）２−を意味する。
【００５１】
「アミノスルホニル」という用語は（単独でまたは別の用語と組み合わせて）、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ２を意味する。
【００５２】
「スルフィニル」または「スルホキシド」という用語は（単独でまたは別の用語と組み合わせて）、−Ｓ（Ｏ）−を意味する。
【００５３】
「ヘテロシクリル」という用語は（単独でまたは別の用語と組み合わせて）、合計で３から１４個の環原子を含有する飽和（即ち「ヘテロシクロアルキル」）、部分飽和（即ち「ヘテロシクロアルケニル」）または完全不飽和（即ち「ヘテロアリール」）環構造を意味する。環原子の少なくとも１個はヘテロ原子（即ち酸素、窒素または硫黄）であり、残りの環原子は、炭素、酸素、窒素および硫黄から成る群より独立して選択される。ヘテロシクリルは、単環（単環式）または多環式環構造であり得る。
【００５４】
ヘテロシクリルは、典型的には３から７個の環原子、より典型的には３から６個の環原子、さらにいっそう典型的には５から６個の環原子を含有する、単環であり得る。単環ヘテロシクリルの例には、フラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、チオフェニル（チオフラニル）、ジヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオフェニル、ピロリル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアゾリニル、イソチアゾリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、チオジアゾリル、オキサジアゾリル（１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル（フラザニル）または１，３，４−オキサジアゾリルを含む。）、オキサトリアゾリル（１，２，３，４−オキサトリアゾリルまたは１，２，３，５−オキサトリアゾリルを含む。）、ジオキサゾリル（１，２，３−ジオキサゾリル、１，２，４−ジオキサゾリル、１，３，２−ジオキサゾリルまたは１，３，４−ジオキサゾリルを含む。）、オキサチアゾリル、オキサチオリル、オキサチオラニル、ピラニル、ジヒドロピラニル、チオピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピリジニル（アジニル）、ピペリジニル、ジアジニル（ピリダジニル（１，２−ジアジニル）、ピリミジニル（１，３−ジアジニル）またはピラジニル（１，４−ジアジニル）を含む。）、ピペラジニル、トリアジニル（１，３，５−トリアジニル、１，２，４−トリアジニルおよび１，２，３−トリアジニルを含む。）、オキサジニル（１，２−オキサジニル、１，３−オキサジニルまたは１，４−オキサジニルを含む。）、オキサチアジニル（１，２，３−オキサチアジニル、１，２，４−オキサチアジニル、１，２，５−オキサチアジニルまたは１，２，６−オキサチアジニルを含む。）、オキサジアジニル（１，２，３−オキサジアジニル、１，２，４−オキサジアジニル、１，４，２−オキサジアジニルまたは１，３，５−オキサジアジニルを含む。）、モルホニリル、アゼピニル、オキセピニル、チエピニルおよびジアゼピニルが含まれる。
【００５５】
ヘテロシクリルは、選択的に多環式であってもよい（即ち２以上の環を含有してもよい。）。多環式ヘテロシクリルの例には、架橋、縮合およびスピロ環式ヘテロシクリルが含まれる。スピロ環式ヘテロシクリルでは、１個の原子が２つの異なる環に共通する。架橋ヘテロシクリルでは、環は少なくとも２個の共通の非隣接原子を共有する。縮合環ヘテロシクリルでは、２つの環が１つの共通結合を共有するように、２以上の環が共に縮合され得る。２または３個の環を含有する縮合環ヘテロシクリルの例には、インドリジニル、ピラノピロリル、４Ｈ−キノリジニル、プリニル、ナフチリジニル、ピリドピリジニル（ピリド［３，４−ｂ］−ピリジニル、ピリド［３，２−ｂ］−ピリジニルまたはピリド［４，３−ｂ］−ピリジニルを含む。）およびプテリジニルが含まれる。縮合環ヘテロシクリルの他の例には、ベンゾ縮合ヘテロシクリル、例えばインドリル、イソインドリル（イソベンザゾリル、プソイドイソインドリル）、インドレニニル（プソイドインドリル）、イソインダゾリル（ベンゾピラゾリル）、ベンザジニル（キノリニル（１−ベンザジニル）またはイソキノリニル（２−ベンザジニル）を含む。）、フタラジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、ベンゾジアジニル（シンノリニル（１，２−ベンゾジアジニル）またはキナゾリニル（１，３−ベンゾジアジニル）を含む。）、ベンゾピラニル（クロマニルまたはイソクロマニルを含む。）、ベンゾオキサジニル（１，３，２−ベンゾオキサジニル、１，４，２−ベンゾオキサジニル、２，３，１−ベンゾオキサジニルまたは３，１，４−ベンゾオキサジニルを含む。）およびベンゾイソオキサジニル（１，２−ベンゾイソオキサジニルまたは１，４−ベンゾイソオキサジニルを含む。）が含まれる。
【００５６】
「ヘテロシクロアルキル」という用語は（単独でまたは別の用語と組み合わせて）、飽和ヘテロシクリルを意味する。
【００５７】
「ヘテロアリール」という用語は（単独でまたは別の用語と組み合わせて）、５から１４個の環原子を含有する芳香族ヘテロシクリルを意味する。ヘテロアリールは、単環または２もしくは３個の縮合環であり得る。ヘテロアリール置換基の例には、６員環置換基、例えばピリジル、ピラジル、ピリミジニル、ピリダジニルおよび１，３，５−、１，２，４−または１，２，３−トリアジニル；５員環置換基、例えばイミダジル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、１，２，３−、１，２，４−、１，２，５−または１，３，４−オキサジアゾリルおよびイソチアゾリル；６／５員縮合環置換基、例えばベンゾチオフラニル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、プリニルおよびアントラニリル、ならびに６／６員縮合環、例えばベンゾピラニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キナゾリニルおよびベンゾオキサジニルが含まれる。
【００５８】
多成分置換基に付される接頭辞は、第一成分にのみ適用される。説明すると、「アルキルシクロアルキル」という用語は、アルキルおよびシクロアルキルの２成分を含有する。従って、Ｃ１−Ｃ６アルキルシクロアルキルの接頭辞Ｃ１−Ｃ６は、アルキルシクロアルキルのアルキル成分が１から６個の炭素原子を含有することを意味し、接頭辞Ｃ１−Ｃ６はシクロアルキル成分を表すわけではない。さらに説明すると、ハロアルキルオキシアルキルの接頭辞「ハロ」は、アルキルオキシアルキル置換基のアルキルオキシ成分だけが１以上のハロゲン基で置換されていることを示す。ハロゲン置換が選択的にまたは付加的にアルキル成分にも起こり得る場合、置換基は、「ハロアルキルオキシアルキル」ではなく、代わりに「ハロゲン置換アルキルオキシアルキル」と表される。最後に、ハロゲン置換がアルキル成分にのみ起こり得る場合、置換基は、代わりに「アルキルオキシハロアルキル」と表される。
【００５９】
「治療する」、「治療すること」および「治療」という用語は、疾患および／またはこれに付随する症状を軽減するまたは排除する方法を指す。
【００６０】
「予防する」、「予防すること」および「予防」という用語は、疾患および／もしくはこれに付随する症状の発症を防ぐ、または被験者が疾患に罹患するのを防ぐ方法を指す。本明細書で使用される場合、「予防する」、「予防すること」および「予防」はまた、疾患および／またはこれに付随する症状の発症を遅延させることならびに被験者が疾患に罹患する危険度を低下させることも包含する。
【００６１】
「治療有効量」という用語は、治療される状態または障害の症状の１以上の発現を予防するまたは前記症状の１以上をある程度軽減するのに十分な、投与される化合物の量を指す。
【００６２】
「調節する」という用語は、キナーゼの機能または活性を上昇させるまたは低下させる化合物の能力を指す。様々な形態で本明細書において使用される、「調節」は、キナーゼに関連する活性の拮抗作用、アゴニズム、部分的拮抗作用および／または部分的アゴニズムを包含することが意図されている。キナーゼ阻害剤は、例えば、刺激に結合する、部分的または完全に刺激をブロックする、活性化を低下させる、予防する、遅延させる、シグナル伝達を不活性化する、脱感作するまたは下方調節する化合物である。キナーゼ活性化剤は、例えば活性化に結合する、活性化を刺激する、増大させる、開く、活性化する、促進する、増強する、シグナル伝達を感作するまたは上方調節する化合物である。
【００６３】
本明細書で使用される「組成物」という用語は、特定の成分を特定の量で含む生成物、ならびに特定の成分の組合せから特定の量で直接または間接的に生じる任意の生成物を包含することが意図されている。「医薬的に許容される」により、担体、希釈剤または賦形剤が製剤の他の成分と適合性でなければならず、製剤の受容者に対して有害であってはならないことを意味する。
【００６４】
「被験者」は、本明細書では、動物、例えば、霊長動物（例えばヒト）、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウス等を含むがこれらに限定されない、哺乳動物を包含すると定義される。
【００６５】
化合物
式（Ｉ）の実施形態
１つの実施形態では、本発明は、一部には、式Ｉ：
【００６６】
【化２】
2014502976.tif 000004
（式中、
Ｇ１は、
【００６７】
【化３】
2014502976.tif 000005
であり、
Ｘは、ＣＨまたはＮであり；
Ｙは、ＣＨまたはＮであり；
ＸおよびＹの少なくとも一方はＮであり；
Ａは、フェニル、ナフチル、インデニル、Ｃ３−８シクロアルキル、５から７員ヘテロシクロアルキル、５から７員ヘテロシクロアルケニルまたは５から７員ヘテロアリールであり；
Ｂは、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニルまたはピラゾリニルであり；
ＺはＣ１−６アルキレンであり；
Ｒ１は、生じる各々の場合に、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、アリール、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ＯＲ５、ＳＲ５、Ｃ（Ｏ）Ｒ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ５、Ｓ（Ｏ）Ｒ５、Ｓ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、ＮＲ６Ｓ（Ｏ）２Ｒ５およびＳ（Ｏ）２ＮＲ６Ｒ７から成る群より独立して選択され；ここで、Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールは、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒａ、Ｓ（Ｏ）Ｒａ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、ＮＲｂＳ（Ｏ）２ＲａおよびＳ（Ｏ）２ＮＲｂＲｃから独立して選択される１、２または３個の置換基で場合により置換されており；
Ｒ２は、生じる各々の場合に、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルコキシ、Ｃ１−４チオアルコキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノおよびＣ１−４ジアルキルアミノから成る群より独立して選択され；
Ｒ３は、アリール、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリール−Ｃ１−６アルキル−、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ１−６アルキル−、ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−６アルキル−、ＯＲ８、Ｃ（Ｏ）Ｒ８、Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、ＮＲ９Ｒ１０、ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ８、Ｓ（Ｏ）Ｒ８、Ｓ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２Ｒ８およびＳ（Ｏ）２ＮＲ９Ｒ１０から成る群より選択され、ここで、Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールは、単独でまたは別の部分の一部として、１、２または３個のＲ１１で場合により置換されており；
Ｒ４は、ＨまたはＣ１−６アルキルであり；    
Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、生じる各々の場合に、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、アリール、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルから独立して選択され、ここで、アリール、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキル部分は、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４ジアルキルアミノ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）またはＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２から独立して選択される１、２または３個の置換基で場合により置換されており；
Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、生じる各々の場合に、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、ヘテロアリール−Ｃ１−６アルキル−、ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−６アルキル−、Ｒ１２Ｒ１３Ｎ−Ｃ１−６アルキル−、アリール、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルから独立して選択され、ここで、アリール、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルは、単独でまたは別の部分の一部として、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４ジアルキルアミノ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）またはＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２から独立して選択される１、２または３個の置換基で場合により置換されており；
Ｒ１１は、生じる各々の場合に、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、アミノ−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ１−４アルキルアミノ−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ１−４ジアルキルアミノ−Ｃ１−４アルキル−、ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ１−４アルキル−Ｃ１−４アルコキシ、アリール、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリール−（Ｃ１−２アルキル）−、Ｃ３−８シクロアルキル−（Ｃ１−２アルキル）−、ヘテロアリール−（Ｃ１−２アルキル）−、ヘテロシクロアルキル−（Ｃ１−２アルキル）−、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲｄ、ＳＲｄ、Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｅＲｆ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｄ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｄ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｅＲｆ、ＮＲｅＲｆ、ＮＲｅＣ（Ｏ）Ｒｄ、Ｓ（Ｏ）Ｒｄ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｅＲｆ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｄ、ＮＲｅＳ（Ｏ）２ＲｄおよびＳ（Ｏ）２ＮＲｅＲｆから成る群より独立して選択され、ここで、アリール、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルは、単独でまたは別の部分の一部として、ハロおよびＣ１−４アルキルから独立して選択される１、２または３個の置換基で場合により置換されており；
Ｒ１２およびＲ１３は、生じる各々の場合に、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、アリール、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルから成る群より独立して選択され；
Ｒａは、生じる各々の場合に、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、アリール、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルから成る群より独立して選択され；ここでＣ１−６アルキルは、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−６アルキルおよび−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２から成る群より選択される１個以上の置換基で場合により置換されており、ならびにアリール、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルは、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）およびＮ（Ｃ１−６アルキル）２から成る群より選択される１個以上の置換基で場合により置換されており；
ＲｂおよびＲｃは、生じる各々の場合に、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、アリール、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルから成る群より独立して選択され；ここでＣ１−６アルキルは、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−６アルキルおよび−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２から成る群より選択される１個以上の置換基で場合により置換されており、ならびにアリール、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルは、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）およびＮ（Ｃ１−６アルキル）２から成る群より選択される１個以上の置換基で場合により置換されており；
Ｒｄは、生じる各々の場合に、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、アリール、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルから成る群より独立して選択され；ここでＣ１−６アルキルは、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−６アルキルおよび−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２から成る群より選択される１個以上の置換基で場合により置換されており、ならびにアリール、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルは、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）およびＮ（Ｃ１−６アルキル）２から成る群より選択される１個以上の置換基で場合により置換されており；
ＲｅおよびＲｆは、生じる各々の場合に、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、アリール、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルから成る群より独立して選択され；ここでＣ１−６アルキルは、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−６アルキルおよび−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２から成る群より選択される１個以上の置換基で場合により置換されており、ならびにアリール、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルは、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）およびＮ（Ｃ１−６アルキル）２から成る群より選択される１個以上の置換基で場合により置換されており；
Ｒｇは、生じる各々の場合に、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、アリール、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルから成る群より独立して選択され；ここでＣ１−６アルキルは、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−６アルキルおよび−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２から成る群より選択される１個以上の置換基で場合により置換されており、ならびにアリール、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルは、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）およびＮ（Ｃ１−６アルキル）２から成る群より選択される１個以上の置換基で場合により置換されており；
ＲｈおよびＲｉは、生じる各々の場合に、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、アリール、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルから成る群より独立して選択され；ここで、Ｃ１−６アルキルは、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−６アルキルおよび−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２から成る群より選択される１個以上の置換基で場合により置換されており、ならびにアリール、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルは、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）およびＮ（Ｃ１−６アルキル）２から成る群より選択される１個以上の置換基で場合により置換されており；
ｍは、０、１、２または３であり；ならびに
ｎは、１、２または３である。）
の構造を有する化合物のクラスまたはこれらの医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を対象とする。
【００６８】
式（Ｉ）の１つの実施形態では、Ｇ１は、
【００６９】
【化４】
2014502976.tif 000006
である。
【００７０】
式（Ｉ）の別の実施形態では、Ｇ１は、
【００７１】
【化５】
2014502976.tif 000007
である。
【００７２】
式（Ｉ）の１つの実施形態では、ＸはＮであり、およびＹはＣＨである。式（Ｉ）の別の実施形態では、ＸはＣＨであり、およびＹはＮである。式（Ｉ）の別の実施形態では、ＸはＮであり、およびＹはＮである。
【００７３】
式（Ｉ）の別の実施形態では、Ｇ１は、
【００７４】
【化６】
2014502976.tif 000008
であり、ＸはＣＨであり、およびＹはＮである。式（Ｉ）の別の実施形態では、Ｇ１は、
【００７５】
【化７】
2014502976.tif 000009
であり、ＸはＮであり、およびＹはＣＨである。式（Ｉ）の別の実施形態では、Ｇ１は、
【００７６】
【化８】
2014502976.tif 000010
であり、ＸはＮであり、およびＹはＣＨである。
【００７７】
式（Ｉ）の１つの実施形態では、ＺはＣ１−６アルキレンである。式（Ｉ）の別の実施形態では、Ｚは、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−である。式（Ｉ）の別の実施形態では、Ｚは、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２−、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２−または−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ２−である。式（Ｉ）の別の実施形態では、Ｚは、ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）−、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）−、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）２−、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）２−、−Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）２−、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）２ＣＨ２−または−Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ２−である。式（Ｉ）のさらに別の実施形態では、Ｚは、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−または−Ｃ（ＣＨ３）２−である。式（Ｉ）のさらに別の実施形態では、Ｚは−ＣＨ２−である。
【００７８】
式（Ｉ）の１つの実施形態では、Ａは、フェニル、ナフチル、インデニルまたはＣ３−８シクロアルキルである。式（Ｉ）のさらに別の実施形態では、Ａはフェニルである。
【００７９】
式（Ｉ）の別の実施形態では、Ａは、５から７員ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニルである。式（Ｉ）の別の実施形態では、Ａは、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペラジニル、ジオキサニル、モルホリニル、２−オキソピロリジニル、２，５−ジオキソピロリジニル、２−オキソピペリジニル、４−オキソピペリジニルまたは２，６−ジオキソピペリジニルである。式（Ｉ）のさらに別の実施形態では、Ａは、ジヒドロフラニル、ジヒドロチオフェニル、ピロリニル、イミダゾリニル、ピラゾリニル、チアゾリニル、イソチアゾリニル、ジヒドロピラニル、オキサチアジニル、オキサジアジニルまたはオキサジニルである。
【００８０】
式（Ｉ）の１つの実施形態では、Ａは５から７員ヘテロアリールである。式（Ｉ）の別の実施形態では、Ａは、ピリジル、ピラジル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、１，３，５−、１，２，４−もしくは１，２，３−トリアジニル、イミダジル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、１，２，３−、１，２，４−、１，２，５−もしくは１，３，４−オキサジアゾリルまたはイソチアゾリルである。
【００８１】
式（Ｉ）の１つの実施形態では、Ａは、場合により−（Ｒ１）ｎで置換されており、ここで、ｎは０、１、２または３である。式（Ｉ）の１つの実施形態では、Ｒ１は、生じる各々の場合に、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、アリール、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ＯＲ５、ＳＲ５、Ｃ（Ｏ）Ｒ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ５、Ｓ（Ｏ）Ｒ５、Ｓ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、ＮＲ６Ｓ（Ｏ）２Ｒ５およびＳ（Ｏ）２ＮＲ６Ｒ７から成る群より独立して選択され；ここで、Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールは、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒａ、Ｓ（Ｏ）Ｒａ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、ＮＲｂＳ（Ｏ）２ＲａおよびＳ（Ｏ）２ＮＲｂＲｃから独立して選択される１、２または３個の置換基で場合により置換されている。
【００８２】
式（Ｉ）の別の実施形態では、Ａはフェニルであり、ｎは２であり、およびＲ１は、生じる各々の場合に、ハロである。
【００８３】
式（Ｉ）の１つの実施形態では、Ｂは、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニルまたはピラゾリニルである。式（Ｉ）の別の実施形態では、Ｂはフェニルである。
【００８４】
式（Ｉ）の１つの実施形態では、Ｂは、
【００８５】
【化９】
2014502976.tif 000011
（式中、Ｒ２、Ｒ３およびｍは上記で定義されたとおりである。）
である。式（Ｉ）の別の実施形態では、ｍは０である。式（Ｉ）の別の実施形態では、ｍは１であり、およびＲ２は、生じる各々の場合に、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルコキシ、Ｃ１−４チオアルコキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノおよびＣ１−４ジアルキルアミノから成る群より独立して選択される。式（Ｉ）のさらに別の実施形態では、ｍは１であり、およびＲ２は、ハロおよびＣ１−４アルコキシから成る群より選択される。式（Ｉ）の別の実施形態では、Ｒ３は、アリール、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリール−Ｃ１−６アルキル−、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ１−６アルキル−、ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−６アルキル−、ＯＲ８、Ｃ（Ｏ）Ｒ８、Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、ＮＲ９Ｒ１０、ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ８、Ｓ（Ｏ）Ｒ８、Ｓ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２Ｒ８およびＳ（Ｏ）２ＮＲ９Ｒ１０から成る群より選択され、ここで、Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールは、単独でまたは別の部分の一部として、１、２または３個のＲ１１で場合により置換されており、Ｒ１１は上記で定義されている。
【００８６】
式（Ｉ）のさらに別の実施形態では、Ｂはフェニルであり、およびＲ３はヘテロシクロアルキルである。式（Ｉ）のさらに別の実施形態では、Ｒ３はヘテロシクロアルキルである。式（Ｉ）のさらに別の実施形態では、Ｒ３は、１個のＲ１１で場合により置換されたヘテロシクロアルキルであり、およびＲ１１は、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、アミノ−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ１−４アルキルアミノ−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ１−４ジアルキルアミノ−Ｃ１−４アルキル−、ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ１−４アルキル−Ｃ１−４アルコキシ、アリール、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリール−（Ｃ１−２アルキル）−、Ｃ３−８シクロアルキル−（Ｃ１−２アルキル）−、ヘテロアリール−（Ｃ１−２アルキル）−、ヘテロシクロアルキル−（Ｃ１−２アルキル）−、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲｄ、ＳＲｄ、Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｅＲｆ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｄ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｄ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｅＲｆ、ＮＲｅＲｆ、ＮＲｅＣ（Ｏ）Ｒｄ、Ｓ（Ｏ）Ｒｄ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｅＲｆ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｄ、ＮＲｅＳ（Ｏ）２ＲｄおよびＳ（Ｏ）２ＮＲｅＲｆから成る群より選択され、ここで、アリール、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルは、単独でまたは別の部分の一部として、ハロおよびＣ１−４アルキルから独立して選択される１、２または３個の置換基で場合により置換されており、ならびにＲｄ、ＲｅおよびＲｆは上記で定義されたとおりである。式（Ｉ）のさらに別の実施形態では、Ｒ３は、１個のＲ１１で場合により置換されたヘテロシクロアルキルであり、ならびにＲ１１は、Ｃ１−４アルキルおよびＮＲｅＲｆから成る群より選択される。式（Ｉ）のさらに別の実施形態では、Ｒ３は、１個のＲ１１で場合により置換されたヘテロシクロアルキルであり、およびＲ１１はＣ１−４アルキルである。式（Ｉ）のさらに別の実施形態では、Ｒ３は、１個のＲ１１で場合により置換されたヘテロシクロアルキルであり、およびＲ１１はＮＲｅＲｆであり、ここで、ＲｅおよびＲｆはＣ１−６アルキルである。
【００８７】
式（Ｉ）の１つの実施形態では、Ｂは、
【００８８】
【化１０】
2014502976.tif 000012
（式中、ｍは０または１であり；
Ｒ２はハロまたはＣ１−４アルコキシであり；
Ｒ３は、
【００８９】
【化１１】
2014502976.tif 000013
であり、ならびに
Ｒ１１は、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、アミノ−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ１−４アルキルアミノ−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ１−４ジアルキルアミノ−Ｃ１−４アルキル−、ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ１−４アルキル−Ｃ１−４アルコキシ、アリール、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリール−（Ｃ１−２アルキル）−、Ｃ３−８シクロアルキル−（Ｃ１−２アルキル）−、ヘテロアリール−（Ｃ１−２アルキル）−、ヘテロシクロアルキル−（Ｃ１−２アルキル）−、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲｄ、ＳＲｄ、Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｅＲｆ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｄ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｄ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｅＲｆ、ＮＲｅＲｆ、ＮＲｅＣ（Ｏ）Ｒｄ、Ｓ（Ｏ）Ｒｄ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｅＲｆ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｄ、ＮＲｅＳ（Ｏ）２ＲｄおよびＳ（Ｏ）２ＮＲｅＲｆであり、ここで、アリール、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルは、単独でまたは別の部分の一部として、ハロおよびＣ１−４アルキルから独立して選択される１、２または３個の置換基で場合により置換されている。）
である。
【００９０】
式（Ｉ）の別の実施形態では、Ｂは、
【００９１】
【化１２】
2014502976.tif 000014
（式中、ｍは０または１であり；
Ｒ２はハロまたはＣ１−４アルコキシであり；
Ｒ３は、
【００９２】
【化１３】
2014502976.tif 000015
であり、および
Ｒ１１は、Ｃ１−４アルキルまたはＮＲｅＲｆである。）
である。
【００９３】
式（Ｉ）の別の実施形態では、Ｂは、
【００９４】
【化１４】
2014502976.tif 000016
（式中、ｍは０または１であり；
Ｒ２はハロまたはＣ１−４アルコキシであり；
Ｒ３は、
【００９５】
【化１５】
2014502976.tif 000017
であり、
Ｒ１１は、Ｃ１−４アルキルまたはＮＲｅＲｆであり：ならびに
ＲｅおよびＲｆはＣ１−６アルキルである。）
である。
【００９６】
式（ＩＩ）の実施形態
式（ＩＩ）の１つの実施形態では、本発明は、一部には、式（ＩＩ）：
【００９７】
【化１６】
2014502976.tif 000018
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ａ、Ｂ、Ｚ、ｍおよびｎは、式（Ｉ）で定義されたとおりである。）
の構造を有する化合物のクラスを対象とする。
【００９８】
式（ＩＩ）の１つの実施形態では、ＺはＣ１−６アルキレンである。式（ＩＩ）の別の実施形態では、Ｚは、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−である。式（ＩＩ）の別の実施形態では、Ｚは、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２−、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２−または−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ２−である。式（ＩＩ）の別の実施形態では、Ｚは、ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）−、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）−、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）２−、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）２−、−Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）２−、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）２ＣＨ２−または−Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ２−である。式（ＩＩ）のさらに別の実施形態では、Ｚは、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−または−Ｃ（ＣＨ３）２−である。式（ＩＩ）のさらに別の実施形態では、Ｚは−ＣＨ２−である。
【００９９】
式（ＩＩ）の１つの実施形態では、Ａは、フェニル、ナフチル、インデニルまたはＣ３−８シクロアルキルである。式（ＩＩ）のさらに別の実施形態では、Ａはフェニルである。
【０１００】
式（ＩＩ）の別の実施形態では、Ａは、５から７員ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニルである。式（ＩＩ）の別の実施形態では、Ａは、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペラジニル、ジオキサニル、モルホリニル、２−オキソピロリジニル、２，５−ジオキソピロリジニル、２−オキソピペリジニル、４−オキソピペリジニルまたは２，６−ジオキソピペリジニルである。式（ＩＩ）のさらに別の実施形態では、Ａは、ジヒドロフラニル、ジヒドロチオフェニル、ピロリニル、イミダゾリニル、ピラゾリニル、チアゾリニル、イソチアゾリニル、ジヒドロピラニル、オキサチアジニル、オキサジアジニルまたはオキサジニルである。
【０１０１】
式（ＩＩ）の１つの実施形態では、Ａは５から７員ヘテロアリールである。式（ＩＩ）の別の実施形態では、Ａは、ピリジル、ピラジル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、１，３，５−、１，２，４−もしくは１，２，３−トリアジニル、イミダジル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、１，２，３−、１，２，４−、１，２，５−もしくは１，３，４−オキサジアゾリルまたはイソチアゾリルである。
【０１０２】
式（ＩＩ）の１つの実施形態では、Ａは、−（Ｒ１）ｎで場合により置換されており、ここで、ｎは０、１、２または３である。式（ＩＩ）の１つの実施形態では、Ｒ１は、生じる各々の場合に、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、アリール、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ＯＲ５、ＳＲ５、Ｃ（Ｏ）Ｒ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ５、Ｓ（Ｏ）Ｒ５、Ｓ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、ＮＲ６Ｓ（Ｏ）２Ｒ５およびＳ（Ｏ）２ＮＲ６Ｒ７から成る群より独立して選択され；ここで、Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールは、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒａ、Ｓ（Ｏ）Ｒａ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、ＮＲｂＳ（Ｏ）２ＲａおよびＳ（Ｏ）２ＮＲｂＲｃから独立して選択される１、２または３個の置換基で場合により置換されている。
【０１０３】
式（ＩＩ）の別の実施形態では、Ａはフェニルであり、ｎは２であり、およびＲ１は、生じる各々の場合に、ハロである。
【０１０４】
式（ＩＩ）の１つの実施形態では、Ｂは、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニルまたはピラゾリニルである。式（ＩＩ）の別の実施形態では、Ｂはフェニルである。
【０１０５】
式（ＩＩ）の１つの実施形態では、Ｂは、
【０１０６】
【化１７】
2014502976.tif 000019
（式中、Ｒ２、Ｒ３およびｍは上記で定義されたとおりである。）
である。式（ＩＩ）の別の実施形態では、ｍは０である。式（ＩＩ）の別の実施形態では、ｍは１であり、およびＲ２は、生じる各々の場合に、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルコキシ、Ｃ１−４チオアルコキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノおよびＣ１−４ジアルキルアミノから成る群より独立して選択される。式（ＩＩ）のさらに別の実施形態では、ｍは１であり、およびＲ２は、ハロおよびＣ１−４アルコキシから成る群より選択される。式（ＩＩ）の別の実施形態では、Ｒ３は、アリール、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリール−Ｃ１−６アルキル−、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ１−６アルキル−、ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−６アルキル−、ＯＲ８、Ｃ（Ｏ）Ｒ８、Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、ＮＲ９Ｒ１０、ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ８、Ｓ（Ｏ）Ｒ８、Ｓ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２Ｒ８およびＳ（Ｏ）２ＮＲ９Ｒ１０から成る群より選択され、ここで、Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールは、単独でまたは別の部分の一部として、１、２または３個のＲ１１で場合により置換されており、Ｒ１１は上記で定義されている。式（ＩＩ）のさらに別の実施形態では、Ｂはフェニルであり、およびＲ３はヘテロシクロアルキルである。式（ＩＩ）のさらに別の実施形態では、Ｒ３はヘテロシクロアルキルである。式（ＩＩ）のさらに別の実施形態では、Ｒ３は、１個のＲ１１で場合により置換されたヘテロシクロアルキルであり、ならびにＲ１１は、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、アミノ−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ１−４アルキルアミノ−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ１−４ジアルキルアミノ−Ｃ１−４アルキル−、ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ１−４アルキル−Ｃ１−４アルコキシ、アリール、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリール−（Ｃ１−２アルキル）−、Ｃ３−８シクロアルキル−（Ｃ１−２アルキル）−、ヘテロアリール−（Ｃ１−２アルキル）−、ヘテロシクロアルキル−（Ｃ１−２アルキル）−、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲｄ、ＳＲｄ、Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｅＲｆ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｄ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｄ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｅＲｆ、ＮＲｅＲｆ、ＮＲｅＣ（Ｏ）Ｒｄ、Ｓ（Ｏ）Ｒｄ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｅＲｆ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｄ、ＮＲｅＳ（Ｏ）２ＲｄおよびＳ（Ｏ）２ＮＲｅＲｆから成る群より選択され、ここで、アリール、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルは、単独でまたは別の部分の一部として、ハロおよびＣ１−４アルキルから独立して選択される１、２または３個の置換基で場合により置換されており、ならびにＲｄ、ＲｅおよびＲｆは上記で定義されたとおりである。式（ＩＩ）のさらに別の実施形態では、Ｒ３は、１個のＲ１１で場合により置換されたヘテロシクロアルキルであり、ならびにＲ１１は、Ｃ１−４アルキルおよびＮＲｅＲｆから成る群より選択される。式（ＩＩ）のさらに別の実施形態では、Ｒ３は、１個のＲ１１で場合により置換されたヘテロシクロアルキルであり、およびＲ１１はＣ１−４アルキルである。式（ＩＩ）のさらに別の実施形態では、Ｒ３は、１個のＲ１１で場合により置換されたヘテロシクロアルキルであり、およびＲ１１はＮＲｅＲｆであり、ここで、ＲｅおよびＲｆはＣ１−６アルキルである。
【０１０７】
式（ＩＩ）の１つの実施形態では、Ｂは、
【０１０８】
【化１８】
2014502976.tif 000020
（式中、ｍは０または１であり；
Ｒ２はハロまたはＣ１−４アルコキシであり；
Ｒ３は、
【０１０９】
【化１９】
2014502976.tif 000021
であり、ならびに
Ｒ１１は、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、アミノ−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ１−４アルキルアミノ−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ１−４ジアルキルアミノ−Ｃ１−４アルキル−、ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ１−４アルキル−Ｃ１−４アルコキシ、アリール、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリール−（Ｃ１−２アルキル）−、Ｃ３−８シクロアルキル−（Ｃ１−２アルキル）−、ヘテロアリール−（Ｃ１−２アルキル）−、ヘテロシクロアルキル−（Ｃ１−２アルキル）−、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲｄ、ＳＲｄ、Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｅＲｆ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｄ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｄ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｅＲｆ、ＮＲｅＲｆ、ＮＲｅＣ（Ｏ）Ｒｄ、Ｓ（Ｏ）Ｒｄ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｅＲｆ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｄ、ＮＲｅＳ（Ｏ）２ＲｄおよびＳ（Ｏ）２ＮＲｅＲｆであり、ここで、アリール、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルは、単独でまたは別の部分の一部として、ハロおよびＣ１−４アルキルから独立して選択される１、２または３個の置換基で場合により置換されている。）
である。
【０１１０】
式（ＩＩ）の別の実施形態では、Ｂは、
【０１１１】
【化２０】
2014502976.tif 000022
（式中、ｍは０または１であり；
Ｒ２はハロまたはＣ１−４アルコキシであり；
Ｒ３は、
【０１１２】
【化２１】
2014502976.tif 000023
であり、および
Ｒ１１は、Ｃ１−４アルキルまたはＮＲｅＲｆである。）
である。
【０１１３】
式（ＩＩ）の別の実施形態では、Ｂは、
【０１１４】
【化２２】
2014502976.tif 000024
（式中、ｍは０または１であり；
Ｒ２はハロまたはＣ１−４アルコキシであり；
Ｒ３は、
【０１１５】
【化２３】
2014502976.tif 000025
であり、
Ｒ１１は、Ｃ１−４アルキルまたはＮＲｅＲｆであり：ならびに
ＲｅおよびＲｆはＣ１−６アルキルである。）
である。
【０１１６】
式（ＩＩ）の１つの実施形態では、本発明は、一部には、式（ＩＩｂ）：
【０１１７】
【化２４】
2014502976.tif 000026
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｍおよびｎは、式（Ｉ）で定義されたとおりである。）
の構造を有する化合物のクラスを対象とする。
【０１１８】
式（ＩＩｂ）の１つの実施形態では、ｎは０、１、２または３である。式（ＩＩｂ）の１つの実施形態では、Ｒ１は、生じる各々の場合に、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、アリール、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ＯＲ５、ＳＲ５、Ｃ（Ｏ）Ｒ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ５、Ｓ（Ｏ）Ｒ５、Ｓ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、ＮＲ６Ｓ（Ｏ）２Ｒ５およびＳ（Ｏ）２ＮＲ６Ｒ７から成る群より独立して選択され；ここで、Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールは、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒａ、Ｓ（Ｏ）Ｒａ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、ＮＲｂＳ（Ｏ）２ＲａおよびＳ（Ｏ）２ＮＲｂＲｃから独立して選択される１、２または３個の置換基で場合により置換されている。
【０１１９】
式（ＩＩｂ）の別の実施形態では、ｎは２であり、およびＲ１は、生じる各々の場合に、ハロである。
【０１２０】
式（ＩＩｂ）の別の実施形態では、ｍは０である。式（ＩＩｂ）の別の実施形態では、ｍは１であり、およびＲ２は、生じる各々の場合に、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルコキシ、Ｃ１−４チオアルコキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノおよびＣ１−４ジアルキルアミノから成る群より独立して選択される。式（ＩＩｂ）のさらに別の実施形態では、ｍは１であり、およびＲ２は、ハロおよびＣ１−４アルコキシから成る群より選択される。式（ＩＩｂ）の別の実施形態では、Ｒ３は、アリール、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリール−Ｃ１−６アルキル−、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ１−６アルキル−、ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−６アルキル−、ＯＲ８、Ｃ（Ｏ）Ｒ８、Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、ＮＲ９Ｒ１０、ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ８、Ｓ（Ｏ）Ｒ８、Ｓ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２Ｒ８およびＳ（Ｏ）２ＮＲ９Ｒ１０から成る群より選択され、ここで、Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールは、単独でまたは別の部分の一部として、１、２または３個のＲ１１で場合により置換されており、Ｒ１１は上記で定義されている。式（ＩＩｂ）のさらに別の実施形態では、Ｒ３はヘテロシクロアルキルである。式（ＩＩｂ）のさらに別の実施形態では、Ｒ３は、１個のＲ１１で場合により置換されたヘテロシクロアルキルであり、およびＲ１１は、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、アミノ−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ１−４アルキルアミノ−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ１−４ジアルキルアミノ−Ｃ１−４アルキル−、ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ１−４アルキル−Ｃ１−４アルコキシ、アリール、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリール−（Ｃ１−２アルキル）−、Ｃ３−８シクロアルキル−（Ｃ１−２アルキル）−、ヘテロアリール−（Ｃ１−２アルキル）−、ヘテロシクロアルキル−（Ｃ１−２アルキル）−、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲｄ、ＳＲｄ、Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｅＲｆ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｄ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｄ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｅＲｆ、ＮＲｅＲｆ、ＮＲｅＣ（Ｏ）Ｒｄ、Ｓ（Ｏ）Ｒｄ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｅＲｆ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｄ、ＮＲｅＳ（Ｏ）２ＲｄおよびＳ（Ｏ）２ＮＲｅＲｆから成る群より選択され、ここで、アリール、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルは、単独でまたは別の部分の一部として、ハロおよびＣ１−４アルキルから独立して選択される１、２または３個の置換基で場合により置換されており、ならびにＲｄ、ＲｅおよびＲｆは上記で定義されたとおりである。式（ＩＩｂ）のさらに別の実施形態では、Ｒ３は、１個のＲ１１で場合により置換されたヘテロシクロアルキルであり、ならびにＲ１１は、Ｃ１−４アルキルおよびＮＲｅＲｆから成る群より選択される。式（ＩＩｂ）のさらに別の実施形態では、Ｒ３は、１個のＲ１１で場合により置換されたヘテロシクロアルキルであり、およびＲ１１はＣ１−４アルキルである。式（ＩＩｂ）のさらに別の実施形態では、Ｒ３は、１個のＲ１１で場合により置換されたヘテロシクロアルキルであり、およびＲ１１はＮＲｅＲｆであり、ここで、ＲｅおよびＲｆはＣ１−６アルキルである。
【０１２１】
式（ＩＩｂ）の１つの実施形態では、
ｍは０または１であり；
Ｒ２はハロまたはＣ１−４アルコキシであり；
Ｒ３は、
【０１２２】
【化２５】
2014502976.tif 000027
であり、ならびに
Ｒ１１は、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、アミノ−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ１−４アルキルアミノ−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ１−４ジアルキルアミノ−Ｃ１−４アルキル−、ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ１−４アルキル−Ｃ１−４アルコキシ、アリール、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリール−（Ｃ１−２アルキル）−、Ｃ３−８シクロアルキル−（Ｃ１−２アルキル）−、ヘテロアリール−（Ｃ１−２アルキル）−、ヘテロシクロアルキル−（Ｃ１−２アルキル）−、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲｄ、ＳＲｄ、Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｅＲｆ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｄ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｄ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｅＲｆ、ＮＲｅＲｆ、ＮＲｅＣ（Ｏ）Ｒｄ、Ｓ（Ｏ）Ｒｄ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｅＲｆ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｄ、ＮＲｅＳ（Ｏ）２ＲｄおよびＳ（Ｏ）２ＮＲｅＲｆであり、ここで、アリール、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルは、単独でまたは別の部分の一部として、ハロおよびＣ１−４アルキルから独立して選択される１、２または３個の置換基で場合により置換されている。
【０１２３】
式（ＩＩｂ）の別の実施形態では、
ｍは０または１であり；
Ｒ２はハロまたはＣ１−４アルコキシであり；
Ｒ３は、
【０１２４】
【化２６】
2014502976.tif 000028
であり、および
Ｒ１１は、Ｃ１−４アルキルまたはＮＲｅＲｆである。
【０１２５】
式（ＩＩｂ）の別の実施形態では、
ｍは０または１であり；
Ｒ２はハロまたはＣ１−４アルコキシであり；
Ｒ３は、
【０１２６】
【化２７】
2014502976.tif 000029
であり、
Ｒ１１は、Ｃ１−４アルキルまたはＮＲｅＲｆであり：ならびに
ＲｅおよびＲｆはＣ１−６アルキルである。
【０１２７】
式（ＩＩＩ）の実施形態
１つの実施形態では、本発明は、一部には、式（ＩＩＩ）：
【０１２８】
【化２８】
2014502976.tif 000030
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ａ、Ｂ、Ｚ、ｍおよびｎは、式（Ｉ）で定義されたとおりである。）
の構造を有する化合物のクラスを対象とする。
【０１２９】
式（ＩＩＩ）の１つの実施形態では、ＺはＣ１−６アルキレンである。式（ＩＩＩ）の別の実施形態では、Ｚは、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−である。式（ＩＩＩ）の別の実施形態では、Ｚは、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２−、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２−または−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ２−である。式（ＩＩＩ）の別の実施形態では、Ｚは、ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）−、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）−、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）２−、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）２−、−Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）２−、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）２ＣＨ２−または−Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ２−である。式（ＩＩＩ）のさらに別の実施形態では、Ｚは、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−または−Ｃ（ＣＨ３）２−である。式（ＩＩＩ）のさらに別の実施形態では、Ｚは−ＣＨ２−である。
【０１３０】
式（ＩＩＩ）の１つの実施形態では、Ａは、フェニル、ナフチル、インデニルまたはＣ３−８シクロアルキルである。式（ＩＩＩ）のさらに別の実施形態では、Ａはフェニルである。
【０１３１】
式（ＩＩＩ）の別の実施形態では、Ａは、５から７員ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニルである。式（ＩＩＩ）の別の実施形態では、Ａは、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペラジニル、ジオキサニル、モルホリニル、２−オキソピロリジニル、２，５−ジオキソピロリジニル、２−オキソピペリジニル、４−オキソピペリジニルまたは２，６−ジオキソピペリジニルである。式（ＩＩＩ）のさらに別の実施形態では、Ａは、ジヒドロフラニル、ジヒドロチオフェニル、ピロリニル、イミダゾリニル、ピラゾリニル、チアゾリニル、イソチアゾリニル、ジヒドロピラニル、オキサチアジニル、オキサジアジニルまたはオキサジニルである。
【０１３２】
式（ＩＩＩ）の１つの実施形態では、Ａは５から７員ヘテロアリールである。式（ＩＩＩ）の別の実施形態では、Ａは、ピリジル、ピラジル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、１，３，５−、１，２，４−もしくは１，２，３−トリアジニル、イミダジル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、１，２，３−、１，２，４−、１，２，５−もしくは１，３，４−オキサジアゾリルまたはイソチアゾリルである。
【０１３３】
式（ＩＩＩ）の１つの実施形態では、Ａは、−（Ｒ１）ｎで場合により置換されており、ここで、ｎは０、１、２または３である。式（ＩＩＩ）の１つの実施形態では、Ｒ１は、生じる各々の場合に、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、アリール、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ＯＲ５、ＳＲ５、Ｃ（Ｏ）Ｒ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ５、Ｓ（Ｏ）Ｒ５、Ｓ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、ＮＲ６Ｓ（Ｏ）２Ｒ５およびＳ（Ｏ）２ＮＲ６Ｒ７から成る群より独立して選択され；ここで、Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールは、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒａ、Ｓ（Ｏ）Ｒａ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、ＮＲｂＳ（Ｏ）２ＲａおよびＳ（Ｏ）２ＮＲｂＲｃから独立して選択される１、２または３個の置換基で場合により置換されている。
【０１３４】
式（ＩＩＩ）の別の実施形態では、Ａはフェニルであり、ｎは２であり、およびＲ１は、生じる各々の場合に、ハロである。
【０１３５】
式（ＩＩＩ）の１つの実施形態では、Ｂは、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニルまたはピラゾリニルである。式（ＩＩＩ）の別の実施形態では、Ｂはフェニルである。
【０１３６】
式（ＩＩＩ）の１つの実施形態では、Ｂは、
【０１３７】
【化２９】
2014502976.tif 000031
（式中、Ｒ２、Ｒ３およびｍは上記で定義されたとおりである。）
である。式（ＩＩＩ）の別の実施形態では、ｍは０である。式（ＩＩＩ）の別の実施形態では、ｍは１であり、およびＲ２は、生じる各々の場合に、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルコキシ、Ｃ１−４チオアルコキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノおよびＣ１−４ジアルキルアミノから成る群より独立して選択される。式（ＩＩＩ）のさらに別の実施形態では、ｍは１であり、およびＲ２は、ハロおよびＣ１−４アルコキシから成る群より選択される。式（ＩＩＩ）の別の実施形態では、Ｒ３は、アリール、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリール−Ｃ１−６アルキル−、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ１−６アルキル−、ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−６アルキル−、ＯＲ８、Ｃ（Ｏ）Ｒ８、Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、ＮＲ９Ｒ１０、ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ８、Ｓ（Ｏ）Ｒ８、Ｓ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２Ｒ８およびＳ（Ｏ）２ＮＲ９Ｒ１０から成る群より選択され、ここで、Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールは、単独でまたは別の部分の一部として、１、２または３個のＲ１１で場合により置換されており、Ｒ１１は上記で定義されている。式（ＩＩＩ）のさらに別の実施形態では、Ｂはフェニルであり、およびＲ３はヘテロシクロアルキルである。式（ＩＩＩ）のさらに別の実施形態では、Ｒ３はヘテロシクロアルキルである。式（ＩＩＩ）のさらに別の実施形態では、Ｒ３は、１個のＲ１１で場合により置換されたヘテロシクロアルキルであり、ならびにＲ１１は、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、アミノ−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ１−４アルキルアミノ−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ１−４ジアルキルアミノ−Ｃ１−４アルキル−、ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ１−４アルキル−Ｃ１−４アルコキシ、アリール、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリール−（Ｃ１−２アルキル）−、Ｃ３−８シクロアルキル−（Ｃ１−２アルキル）−、ヘテロアリール−（Ｃ１−２アルキル）−、ヘテロシクロアルキル−（Ｃ１−２アルキル）−、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲｄ、ＳＲｄ、Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｅＲｆ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｄ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｄ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｅＲｆ、ＮＲｅＲｆ、ＮＲｅＣ（Ｏ）Ｒｄ、Ｓ（Ｏ）Ｒｄ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｅＲｆ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｄ、ＮＲｅＳ（Ｏ）２ＲｄおよびＳ（Ｏ）２ＮＲｅＲｆから成る群より選択され、ここで、アリール、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルは、単独でまたは別の部分の一部として、ハロおよびＣ１−４アルキルから独立して選択される１、２または３個の置換基で場合により置換されており、ならびにＲｄ、ＲｅおよびＲｆは上記で定義されたとおりである。式（ＩＩＩ）のさらに別の実施形態では、Ｒ３は、１個のＲ１１で場合により置換されたヘテロシクロアルキルであり、ならびにＲ１１は、Ｃ１−４アルキルおよびＮＲｅＲｆから成る群より選択される。式（ＩＩＩ）のさらに別の実施形態では、Ｒ３は、１個のＲ１１で場合により置換されたヘテロシクロアルキルであり、およびＲ１１はＣ１−４アルキルである。式（ＩＩＩ）のさらに別の実施形態では、Ｒ３は、１個のＲ１１で場合により置換されたヘテロシクロアルキルであり、およびＲ１１はＮＲｅＲｆであり、ここで、ＲｅおよびＲｆはＣ１−６アルキルである。
【０１３８】
式（ＩＩＩ）の１つの実施形態では、Ｂは、
【０１３９】
【化３０】
2014502976.tif 000032
（式中、ｍは０または１であり；
Ｒ２はハロまたはＣ１−４アルコキシであり；
Ｒ３は、
【０１４０】
【化３１】
2014502976.tif 000033
であり、ならびに
Ｒ１１は、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、アミノ−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ１−４アルキルアミノ−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ１−４ジアルキルアミノ−Ｃ１−４アルキル−、ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ１−４アルキル−Ｃ１−４アルコキシ、アリール、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリール−（Ｃ１−２アルキル）−、Ｃ３−８シクロアルキル−（Ｃ１−２アルキル）−、ヘテロアリール−（Ｃ１−２アルキル）−、ヘテロシクロアルキル−（Ｃ１−２アルキル）−、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲｄ、ＳＲｄ、Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｅＲｆ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｄ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｄ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｅＲｆ、ＮＲｅＲｆ、ＮＲｅＣ（Ｏ）Ｒｄ、Ｓ（Ｏ）Ｒｄ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｅＲｆ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｄ、ＮＲｅＳ（Ｏ）２ＲｄおよびＳ（Ｏ）２ＮＲｅＲｆであり、ここで、アリール、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルは、単独でまたは別の部分の一部として、ハロおよびＣ１−４アルキルから独立して選択される１、２または３個の置換基で場合により置換されている。）
である。
【０１４１】
式（ＩＩＩ）の別の実施形態では、Ｂは、
【０１４２】
【化３２】
2014502976.tif 000034
（式中、ｍは０または１であり；
Ｒ２はハロまたはＣ１−４アルコキシであり；
Ｒ３は、
【０１４３】
【化３３】
2014502976.tif 000035
であり、および
Ｒ１１は、Ｃ１−４アルキルまたはＮＲｅＲｆである。）
である。
【０１４４】
式（ＩＩＩ）の別の実施形態では、Ｂは、
【０１４５】
【化３４】
2014502976.tif 000036
（式中、ｍは０または１であり；
Ｒ２はハロまたはＣ１−４アルコキシであり；
Ｒ３は、
【０１４６】
【化３５】
2014502976.tif 000037
であり、
Ｒ１１は、Ｃ１−４アルキルまたはＮＲｅＲｆであり：ならびに
ＲｅおよびＲｆはＣ１−６アルキルである。）
である。
【０１４７】
式（ＩＩＩ）の１つの実施形態では、本発明は、一部には、式（ＩＩＩｂ）：
【０１４８】
【化３６】
2014502976.tif 000038
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｍおよびｎは、式（Ｉ）で定義されたとおりである。）
の構造を有する化合物のクラスを対象とする。
【０１４９】
式（ＩＩＩｂ）の１つの実施形態では、ｎは０、１、２または３である。式（ＩＩＩｂ）の１つの実施形態では、Ｒ１は、生じる各々の場合に、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、アリール、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ＯＲ５、ＳＲ５、Ｃ（Ｏ）Ｒ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ５、Ｓ（Ｏ）Ｒ５、Ｓ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、ＮＲ６Ｓ（Ｏ）２Ｒ５およびＳ（Ｏ）２ＮＲ６Ｒ７から成る群より独立して選択され；ここで、Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールは、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒａ、Ｓ（Ｏ）Ｒａ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、ＮＲｂＳ（Ｏ）２ＲａおよびＳ（Ｏ）２ＮＲｂＲｃから独立して選択される１、２または３個の置換基で場合により置換されている。
【０１５０】
式（ＩＩＩｂ）の別の実施形態では、ｎは２であり、およびＲ１は、生じる各々の場合に、ハロである。
【０１５１】
式（ＩＩＩｂ）の別の実施形態では、ｍは０である。式（ＩＩＩｂ）の別の実施形態では、ｍは１であり、およびＲ２は、生じる各々の場合に、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルコキシ、Ｃ１−４チオアルコキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノおよびＣ１−４ジアルキルアミノから成る群より独立して選択される。式（ＩＩＩｂ）のさらに別の実施形態では、ｍは１であり、およびＲ２は、ハロおよびＣ１−４アルコキシから成る群より選択される。式（ＩＩＩｂ）の別の実施形態では、Ｒ３は、アリール、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリール−Ｃ１−６アルキル−、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ１−６アルキル−、ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−６アルキル−、ＯＲ８、Ｃ（Ｏ）Ｒ８、Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、ＮＲ９Ｒ１０、ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ８、Ｓ（Ｏ）Ｒ８、Ｓ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２Ｒ８およびＳ（Ｏ）２ＮＲ９Ｒ１０から成る群より選択され、ここで、Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールは、単独でまたは別の部分の一部として、１、２または３個のＲ１１で場合により置換されており、Ｒ１１は上記で定義されている。式（ＩＩＩｂ）のさらに別の実施形態では、Ｒ３はヘテロシクロアルキルである。式（ＩＩＩｂ）のさらに別の実施形態では、Ｒ３は、１個のＲ１１で場合により置換されたヘテロシクロアルキルであり、およびＲ１１は、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、アミノ−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ１−４アルキルアミノ−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ１−４ジアルキルアミノ−Ｃ１−４アルキル−、ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ１−４アルキル−Ｃ１−４アルコキシ、アリール、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリール−（Ｃ１−２アルキル）−、Ｃ３−８シクロアルキル−（Ｃ１−２アルキル）−、ヘテロアリール−（Ｃ１−２アルキル）−、ヘテロシクロアルキル−（Ｃ１−２アルキル）−、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲｄ、ＳＲｄ、Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｅＲｆ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｄ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｄ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｅＲｆ、ＮＲｅＲｆ、ＮＲｅＣ（Ｏ）Ｒｄ、Ｓ（Ｏ）Ｒｄ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｅＲｆ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｄ、ＮＲｅＳ（Ｏ）２ＲｄおよびＳ（Ｏ）２ＮＲｅＲｆから成る群より選択され、ここで、アリール、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルは、単独でまたは別の部分の一部として、ハロおよびＣ１−４アルキルから独立して選択される１、２または３個の置換基で場合により置換されており、ならびにＲｄ、ＲｅおよびＲｆは上記で定義されたとおりである。式（ＩＩＩｂ）のさらに別の実施形態では、Ｒ３は、１個のＲ１１で場合により置換されたヘテロシクロアルキルであり、ならびにＲ１１は、Ｃ１−４アルキルおよびＮＲｅＲｆから成る群より選択される。式（ＩＩＩｂ）のさらに別の実施形態では、Ｒ３は、１個のＲ１１で場合により置換されたヘテロシクロアルキルであり、およびＲ１１はＣ１−４アルキルである。式（ＩＩＩｂ）のさらに別の実施形態では、Ｒ３は、１個のＲ１１で場合により置換されたヘテロシクロアルキルであり、およびＲ１１はＮＲｅＲｆであり、ここで、ＲｅおよびＲｆはＣ１−６アルキルである。
【０１５２】
式（ＩＩＩｂ）の１つの実施形態では、
ｍは０または１であり；
Ｒ２はハロまたはＣ１−４アルコキシであり；
Ｒ３は、
【０１５３】
【化３７】
2014502976.tif 000039
であり、ならびに
Ｒ１１は、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、アミノ−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ１−４アルキルアミノ−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ１−４ジアルキルアミノ−Ｃ１−４アルキル−、ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ１−４アルキル−Ｃ１−４アルコキシ、アリール、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリール−（Ｃ１−２アルキル）−、Ｃ３−８シクロアルキル−（Ｃ１−２アルキル）−、ヘテロアリール−（Ｃ１−２アルキル）−、ヘテロシクロアルキル−（Ｃ１−２アルキル）−、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲｄ、ＳＲｄ、Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｅＲｆ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｄ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｄ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｅＲｆ、ＮＲｅＲｆ、ＮＲｅＣ（Ｏ）Ｒｄ、Ｓ（Ｏ）Ｒｄ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｅＲｆ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｄ、ＮＲｅＳ（Ｏ）２ＲｄおよびＳ（Ｏ）２ＮＲｅＲｆであり、ここで、アリール、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルは、単独でまたは別の部分の一部として、ハロおよびＣ１−４アルキルから独立して選択される１、２または３個の置換基で場合により置換されている。
【０１５４】
式（ＩＩＩｂ）の別の実施形態では、
ｍは０または１であり；
Ｒ２はハロまたはＣ１−４アルコキシであり；
Ｒ３は、
【０１５５】
【化３８】
2014502976.tif 000040
であり、および
Ｒ１１は、Ｃ１−４アルキルまたはＮＲｅＲｆである。
【０１５６】
式（ＩＩＩｂ）の別の実施形態では、
ｍは０または１であり；
Ｒ２はハロまたはＣ１−４アルコキシであり；
Ｒ３は、
【０１５７】
【化３９】
2014502976.tif 000041
であり、
Ｒ１１は、Ｃ１−４アルキルまたはＮＲｅＲｆであり：ならびに
ＲｅおよびＲｆはＣ１−６アルキルである。
【０１５８】
式（ＩＶ）の実施形態
１つの実施形態では、本発明は、一部には、式（ＩＶ）：
【０１５９】
【化４０】
2014502976.tif 000042
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ａ、Ｂ、Ｚ、ｍおよびｎは、式（Ｉ）で定義されたとおりである。）
の構造を有する化合物のクラスを対象とする。
【０１６０】
式（ＩＶ）の１つの実施形態では、ＺはＣ１−６アルキレンである。式（ＩＶ）の別の実施形態では、Ｚは、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−である。式（ＩＶ）の別の実施形態では、Ｚは、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２−、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２−または−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ２−である。式（ＩＶ）の別の実施形態では、Ｚは、ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）−、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）−、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）２−、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）２−、−Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）２−、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）２ＣＨ２−または−Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ２−である。式（ＩＶ）のさらに別の実施形態では、Ｚは、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−または−Ｃ（ＣＨ３）２−である。式（ＩＶ）のさらに別の実施形態では、Ｚは−ＣＨ２−である。
【０１６１】
式（ＩＶ）の１つの実施形態では、Ａは、フェニル、ナフチル、インデニルまたはＣ３−８シクロアルキルである。式（ＩＶ）のさらに別の実施形態では、Ａはフェニルである。
【０１６２】
式（ＩＶ）の別の実施形態では、Ａは、５から７員ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニルである。式（ＩＶ）の別の実施形態では、Ａは、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペラジニル、ジオキサニル、モルホリニル、２−オキソピロリジニル、２，５−ジオキソピロリジニル、２−オキソピペリジニル、４−オキソピペリジニルまたは２，６−ジオキソピペリジニルである。式（ＩＶ）のさらに別の実施形態では、Ａは、ジヒドロフラニル、ジヒドロチオフェニル、ピロリニル、イミダゾリニル、ピラゾリニル、チアゾリニル、イソチアゾリニル、ジヒドロピラニル、オキサチアジニル、オキサジアジニルまたはオキサジニルである。
【０１６３】
式（ＩＶ）の１つの実施形態では、Ａは５から７員ヘテロアリールである。式（ＩＶ）の別の実施形態では、Ａは、ピリジル、ピラジル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、１，３，５−、１，２，４−もしくは１，２，３−トリアジニル、イミダジル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、１，２，３−、１，２，４−、１，２，５−もしくは１，３，４−オキサジアゾリルまたはイソチアゾリルである。
【０１６４】
式（ＩＶ）の１つの実施形態では、Ａは、−（Ｒ１）ｎで場合により置換されており、ここで、ｎは０、１、２または３である。式（ＩＶ）の１つの実施形態では、Ｒ１は、生じる各々の場合に、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、アリール、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ＯＲ５、ＳＲ５、Ｃ（Ｏ）Ｒ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ５、Ｓ（Ｏ）Ｒ５、Ｓ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、ＮＲ６Ｓ（Ｏ）２Ｒ５およびＳ（Ｏ）２ＮＲ６Ｒ７から成る群より独立して選択され；ここで、Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールは、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒａ、Ｓ（Ｏ）Ｒａ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、ＮＲｂＳ（Ｏ）２ＲａおよびＳ（Ｏ）２ＮＲｂＲｃから独立して選択される１、２または３個の置換基で場合により置換されている。
【０１６５】
式（ＩＶ）の別の実施形態では、Ａはフェニルであり、ｎは２であり、およびＲ１は、生じる各々の場合に、ハロである。
【０１６６】
式（ＩＶ）の１つの実施形態では、Ｂは、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニルまたはピラゾリニルである。式（ＩＶ）の別の実施形態では、Ｂはフェニルである。
【０１６７】
式（ＩＶ）の１つの実施形態では、Ｂは、
【０１６８】
【化４１】
2014502976.tif 000043
（式中、Ｒ２、Ｒ３およびｍは上記で定義されたとおりである。）
である。式（ＩＶ）の別の実施形態では、ｍは０である。式（ＩＶ）の別の実施形態では、ｍは１であり、およびＲ２は、生じる各々の場合に、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルコキシ、Ｃ１−４チオアルコキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノおよびＣ１−４ジアルキルアミノから成る群より独立して選択される。式（ＩＶ）のさらに別の実施形態では、ｍは１であり、およびＲ２は、ハロおよびＣ１−４アルコキシから成る群より選択される。式（ＩＶ）の別の実施形態では、Ｒ３は、アリール、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリール−Ｃ１−６アルキル−、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ１−６アルキル−、ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−６アルキル−、ＯＲ８、Ｃ（Ｏ）Ｒ８、Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、ＮＲ９Ｒ１０、ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ８、Ｓ（Ｏ）Ｒ８、Ｓ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２Ｒ８およびＳ（Ｏ）２ＮＲ９Ｒ１０から成る群より選択され、ここで、Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールは、単独でまたは別の部分の一部として、１、２または３個のＲ１１で場合により置換されており、Ｒ１１は上記で定義されている。式（ＩＶ）のさらに別の実施形態では、Ｂはフェニルであり、およびＲ３はヘテロシクロアルキルである。式（ＩＶ）のさらに別の実施形態では、Ｒ３はヘテロシクロアルキルである。式（ＩＶ）のさらに別の実施形態では、Ｒ３は、１個のＲ１１で場合により置換されたヘテロシクロアルキルであり、ならびにＲ１１は、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、アミノ−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ１−４アルキルアミノ−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ１−４ジアルキルアミノ−Ｃ１−４アルキル−、ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ１−４アルキル−Ｃ１−４アルコキシ、アリール、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリール−（Ｃ１−２アルキル）−、Ｃ３−８シクロアルキル−（Ｃ１−２アルキル）−、ヘテロアリール−（Ｃ１−２アルキル）−、ヘテロシクロアルキル−（Ｃ１−２アルキル）−、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲｄ、ＳＲｄ、Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｅＲｆ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｄ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｄ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｅＲｆ、ＮＲｅＲｆ、ＮＲｅＣ（Ｏ）Ｒｄ、Ｓ（Ｏ）Ｒｄ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｅＲｆ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｄ、ＮＲｅＳ（Ｏ）２ＲｄおよびＳ（Ｏ）２ＮＲｅＲｆから成る群より選択され、ここで、アリール、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルは、単独でまたは別の部分の一部として、ハロおよびＣ１−４アルキルから独立して選択される１、２または３個の置換基で場合により置換されており、ならびにＲｄ、ＲｅおよびＲｆは上記で定義されたとおりである。式（ＩＶ）のさらに別の実施形態では、Ｒ３は、１個のＲ１１で場合により置換されたヘテロシクロアルキルであり、ならびにＲ１１は、Ｃ１−４アルキルおよびＮＲｅＲｆから成る群より選択される。式（ＩＶ）のさらに別の実施形態では、Ｒ３は、１個のＲ１１で場合により置換されたヘテロシクロアルキルであり、およびＲ１１はＣ１−４アルキルである。式（ＩＶ）のさらに別の実施形態では、Ｒ３は、１個のＲ１１で場合により置換されたヘテロシクロアルキルであり、およびＲ１１はＮＲｅＲｆであり、ここで、ＲｅおよびＲｆはＣ１−６アルキルである。
【０１６９】
式（ＩＶ）の１つの実施形態では、Ｂは、
【０１７０】
【化４２】
2014502976.tif 000044
（式中、ｍは０または１であり；
Ｒ２はハロまたはＣ１−４アルコキシであり；
Ｒ３は、
【０１７１】
【化４３】
2014502976.tif 000045
であり、ならびに
Ｒ１１は、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、アミノ−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ１−４アルキルアミノ−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ１−４ジアルキルアミノ−Ｃ１−４アルキル−、ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ１−４アルキル−Ｃ１−４アルコキシ、アリール、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリール−（Ｃ１−２アルキル）−、Ｃ３−８シクロアルキル−（Ｃ１−２アルキル）−、ヘテロアリール−（Ｃ１−２アルキル）−、ヘテロシクロアルキル−（Ｃ１−２アルキル）−、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲｄ、ＳＲｄ、Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｅＲｆ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｄ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｄ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｅＲｆ、ＮＲｅＲｆ、ＮＲｅＣ（Ｏ）Ｒｄ、Ｓ（Ｏ）Ｒｄ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｅＲｆ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｄ、ＮＲｅＳ（Ｏ）２ＲｄおよびＳ（Ｏ）２ＮＲｅＲｆであり、ここで、アリール、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルは、単独でまたは別の部分の一部として、ハロおよびＣ１−４アルキルから独立して選択される１、２または３個の置換基で場合により置換されている。）
である。
【０１７２】
式（ＩＶ）の別の実施形態では、Ｂは、
【０１７３】
【化４４】
2014502976.tif 000046
（式中、ｍは０または１であり；
Ｒ２はハロまたはＣ１−４アルコキシであり；
Ｒ３は、
【０１７４】
【化４５】
2014502976.tif 000047
であり、および
Ｒ１１は、Ｃ１−４アルキルまたはＮＲｅＲｆである。）
である。
【０１７５】
式（ＩＶ）の別の実施形態では、Ｂは、
【０１７６】
【化４６】
2014502976.tif 000048
（式中、ｍは０または１であり；
Ｒ２はハロまたはＣ１−４アルコキシであり；
Ｒ３は、
【０１７７】
【化４７】
2014502976.tif 000049
であり、
Ｒ１１は、Ｃ１−４アルキルまたはＮＲｅＲｆであり：ならびに
ＲｅおよびＲｆはＣ１−６アルキルである。）
である。
【０１７８】
式（ＩＶ）の１つの実施形態では、本発明は、一部には、式（ＩＶｂ）：
【０１７９】
【化４８】
2014502976.tif 000050
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｍおよびｎは、式（Ｉ）で定義されたとおりである。）
の構造を有する化合物のクラスを対象とする。
【０１８０】
式（ＩＶｂ）の１つの実施形態では、ｎは０、１、２または３である。式（ＩＶｂ）の１つの実施形態では、Ｒ１は、生じる各々の場合に、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、アリール、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ＯＲ５、ＳＲ５、Ｃ（Ｏ）Ｒ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ５、Ｓ（Ｏ）Ｒ５、Ｓ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、ＮＲ６Ｓ（Ｏ）２Ｒ５およびＳ（Ｏ）２ＮＲ６Ｒ７から成る群より独立して選択され；ここで、Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールは、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒａ、Ｓ（Ｏ）Ｒａ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、ＮＲｂＳ（Ｏ）２ＲａおよびＳ（Ｏ）２ＮＲｂＲｃから独立して選択される１、２または３個の置換基で場合により置換されている。
【０１８１】
式（ＩＶｂ）の別の実施形態では、ｎは２であり、およびＲ１は、生じる各々の場合に、ハロである。
【０１８２】
式（ＩＶｂ）の別の実施形態では、ｍは０である。式（ＩＶｂ）の別の実施形態では、ｍは１であり、およびＲ２は、生じる各々の場合に、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルコキシ、Ｃ１−４チオアルコキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノおよびＣ１−４ジアルキルアミノから成る群より独立して選択される。式（ＩＶｂ）のさらに別の実施形態では、ｍは１であり、およびＲ２は、ハロおよびＣ１−４アルコキシから成る群より選択される。式（ＩＶｂ）の別の実施形態では、Ｒ３は、アリール、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリール−Ｃ１−６アルキル−、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ１−６アルキル−、ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−６アルキル−、ＯＲ８、Ｃ（Ｏ）Ｒ８、Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、ＮＲ９Ｒ１０、ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ８、Ｓ（Ｏ）Ｒ８、Ｓ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２Ｒ８およびＳ（Ｏ）２ＮＲ９Ｒ１０から成る群より選択され、ここで、Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールは、単独でまたは別の部分の一部として、１、２または３個のＲ１１で場合により置換されており、Ｒ１１は上記で定義されている。式（ＩＶｂ）のさらに別の実施形態では、Ｒ３はヘテロシクロアルキルである。式（ＩＶｂ）のさらに別の実施形態では、Ｒ３は、１個のＲ１１で場合により置換されたヘテロシクロアルキルであり、およびＲ１１は、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、アミノ−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ１−４アルキルアミノ−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ１−４ジアルキルアミノ−Ｃ１−４アルキル−、ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ１−４アルキル−Ｃ１−４アルコキシ、アリール、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリール−（Ｃ１−２アルキル）−、Ｃ３−８シクロアルキル−（Ｃ１−２アルキル）−、ヘテロアリール−（Ｃ１−２アルキル）−、ヘテロシクロアルキル−（Ｃ１−２アルキル）−、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲｄ、ＳＲｄ、Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｅＲｆ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｄ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｄ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｅＲｆ、ＮＲｅＲｆ、ＮＲｅＣ（Ｏ）Ｒｄ、Ｓ（Ｏ）Ｒｄ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｅＲｆ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｄ、ＮＲｅＳ（Ｏ）２ＲｄおよびＳ（Ｏ）２ＮＲｅＲｆから成る群より選択され、ここで、アリール、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルは、単独でまたは別の部分の一部として、ハロおよびＣ１−４アルキルから独立して選択される１、２または３個の置換基で場合により置換されており、ならびにＲｄ、ＲｅおよびＲｆは上記で定義されたとおりである。式（ＩＶｂ）のさらに別の実施形態では、Ｒ３は、１個のＲ１１で場合により置換されたヘテロシクロアルキルであり、ならびにＲ１１は、Ｃ１−４アルキルおよびＮＲｅＲｆから成る群より選択される。式（ＩＶｂ）のさらに別の実施形態では、Ｒ３は、１個のＲ１１で場合により置換されたヘテロシクロアルキルであり、およびＲ１１はＣ１−４アルキルである。式（ＩＶｂ）のさらに別の実施形態では、Ｒ３は、１個のＲ１１で場合により置換されたヘテロシクロアルキルであり、およびＲ１１はＮＲｅＲｆであり、ここで、ＲｅおよびＲｆはＣ１−６アルキルである。
【０１８３】
式（ＩＶｂ）の１つの実施形態では、
ｍは０または１であり；
Ｒ２はハロまたはＣ１−４アルコキシであり；
Ｒ３は、
【０１８４】
【化４９】
2014502976.tif 000051
であり、ならびに
Ｒ１１は、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、アミノ−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ１−４アルキルアミノ−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ１−４ジアルキルアミノ−Ｃ１−４アルキル−、ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ１−４アルキル−Ｃ１−４アルコキシ、アリール、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリール−（Ｃ１−２アルキル）−、Ｃ３−８シクロアルキル−（Ｃ１−２アルキル）−、ヘテロアリール−（Ｃ１−２アルキル）−、ヘテロシクロアルキル−（Ｃ１−２アルキル）−、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲｄ、ＳＲｄ、Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｅＲｆ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｄ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｄ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｅＲｆ、ＮＲｅＲｆ、ＮＲｅＣ（Ｏ）Ｒｄ、Ｓ（Ｏ）Ｒｄ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｅＲｆ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｄ、ＮＲｅＳ（Ｏ）２ＲｄおよびＳ（Ｏ）２ＮＲｅＲｆであり、ここで、アリール、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルは、単独でまたは別の部分の一部として、ハロおよびＣ１−４アルキルから独立して選択される１、２または３個の置換基で場合により置換されている。
【０１８５】
式（ＩＶｂ）の別の実施形態では、
ｍは０または１であり；
Ｒ２はハロまたはＣ１−４アルコキシであり；
Ｒ３は、
【０１８６】
【化５０】
2014502976.tif 000052
であり、および
Ｒ１１は、Ｃ１−４アルキルまたはＮＲｅＲｆである。
【０１８７】
式（ＩＶｂ）の別の実施形態では、
ｍは０または１であり；
Ｒ２はハロまたはＣ１−４アルコキシであり；
Ｒ３は、
【０１８８】
【化５１】
2014502976.tif 000053
であり、
Ｒ１１は、Ｃ１−４アルキルまたはＮＲｅＲｆであり：ならびに
ＲｅおよびＲｆはＣ１−６アルキルである。
【０１８９】
本発明の一部として企図される特定の実施形態には、式（Ｉ）の化合物、例えば：
２−（２，６−ジクロロベンジル）−４−｛［２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン；
２−（２，６−ジクロロベンジル）−４−｛［２−メトキシ−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン；
２−（２，６−ジクロロベンジル）−４−｛［４−（ピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン；
６−（２，６−ジクロロベンジル）−８−｛［２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−２，７−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
７−（２，６−ジクロロベンジル）−５−｛［２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
７−（２，６−ジクロロベンジル）−５−｛［２−メトキシ−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
７−（２，６−ジクロロベンジル）−５−｛［４−（ピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
６−（２，６−ジクロロベンジル）−８−｛［２−メトキシ−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−２，７−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
６−（２，６−ジクロロベンジル）−８−｛［４−（ピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−２，７−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
６−（２，６−ジクロロベンジル）−８−（｛４−［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］−２−メトキシフェニル｝アミノ）−２，７−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
７−（２，６−ジクロロベンジル）−５−｛［２−メトキシ−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
７−（２，６−ジクロロベンジル）−５−｛［２−メトキシ−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
−（２，６−ジクロロベンジル）−５−｛［２−メトキシ−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
２−（２，６−ジクロロベンジル）−４−｛［３−フルオロ−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン；
２−（２，６−ジクロロベンジル）−４−｛［２−メトキシ−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
２−（２，６−ジクロロベンジル）−４−｛［４−（ピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
６−（２−クロロ−６−フルオロベンジル）−８−｛［４−（ピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−２，７−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
６−（２，６−ジクロロベンジル）−８−（｛２−メトキシ−４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］フェニル｝アミノ）−２，７−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
４−｛［２−（２，６−ジクロロベンジル）−５−オキソ−５，６−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−４−イル］アミノ｝−３−メトキシ−Ｎ−［３−（モルホリン−４−イル）プロピル］ベンズアミド；
４−｛［３−（２，６−ジクロロベンジル）−８−オキソ−７，８−ジヒドロ−２，７−ナフチリジン−１−イル］アミノ｝−３−メトキシ−Ｎ−［３−（モルホリン−４−イル）プロピル］ベンズアミド；
２−（２，６−ジクロロベンジル）−４−（｛２−メトキシ−４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］フェニル｝アミノ）−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン；
４−｛［２−（２，６−ジクロロベンジル）−５−オキソ−５，６−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−４−イル］アミノ｝−３−メトキシ−Ｎ−［２−（ピロリジン−１−イル）エチル］ベンズアミド；
４−｛［３−（２，６−ジクロロベンジル）−８−オキソ−７，８−ジヒドロ−２，７−ナフチリジン−１−イル］アミノ｝−３−メトキシ−Ｎ−［２−（ピロリジン−１−イル）エチル］ベンズアミド；
４−｛［２−（２，６−ジクロロベンジル）−５−オキソ−５，６−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−４−イル］アミノ｝−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−３−メトキシベンズアミド；
４−｛［２−（２，６−ジクロロベンジル）−５−オキソ−５，６−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−４−イル］アミノ｝−３−メトキシ−Ｎ−［２−（ピペリジン−１−イル）エチル］ベンズアミド；
４−｛［２−（２，６−ジクロロベンジル）−５−オキソ−５，６−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−４−イル］アミノ｝−３−メトキシ−Ｎ−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］ベンズアミド；
４−｛［３−（２，６−ジクロロベンジル）−８−オキソ−７，８−ジヒドロ−２，７−ナフチリジン−１−イル］アミノ｝−３−メトキシ−Ｎ−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］ベンズアミド；
４−｛［３−（２，６−ジクロロベンジル）−８−オキソ−７，８−ジヒドロ−２，７−ナフチリジン−１−イル］アミノ｝−３−メトキシ−Ｎ−［２−（ピペリジン−１−イル）エチル］ベンズアミド；
４−｛［３−（２，６−ジクロロベンジル）−８−オキソ−７，８−ジヒドロ−２，７−ナフチリジン−１−イル］アミノ｝−Ｎ−［４−（ジメチルアミノ）ブチル］−３−メトキシベンズアミド；
２−（２，６−ジクロロベンジル）−４−｛［２−メトキシ−４−（ピペラジン−１−イルカルボニル）フェニル］アミノ｝−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン；
４−｛［２−（２，６−ジクロロベンジル）−５−オキソ−５，６−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−４−イル］アミノ｝−Ｎ−［４−（ジメチルアミノ）ブチル］−３−メトキシベンズアミド；および
２−（２−クロロベンジル）−４−｛［２−メトキシ−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン
が含まれるが、これらに限定されない。
【０１９０】
本発明の化合物は、ＲまたはＳ配置で非対称に置換された炭素原子を含有してもよく、ここで「Ｒ」および「Ｓ」という用語はＰｕｒｅ  Ａｐｐｌ．Ｃｈｅｍ．（１９７６）４５、１３−１０で定義されるとおりである。ＲおよびＳ配置を等量で含む非対称に置換された炭素原子を有する化合物は、これらの原子においてラセミ体である。一方の配置を他方の配置より過剰に有する原子は、過剰なほうの配置、好ましくは約８５％から９０％過剰、より好ましくは約９５％から９９％過剰、さらにいっそう好ましくは約９９％を超えて過剰な配置を割り当てられる。従って、本発明は、これらの化合物のラセミ混合物ならびに相対的および絶対的なジアステレオ異性体を包含することが意図されている。
【０１９１】
本発明の化合物はまた、ＥまたはＺ配置で炭素−炭素二重結合または炭素−窒素二重結合を含有してもよく、ここで「Ｅ」という用語は、カーン・インゴルド・プレローグ順位則によって決定される、炭素−炭素または炭素−窒素二重結合の逆側にある上位置換基を表し、「Ｚ」という用語は、炭素−炭素または炭素−窒素二重結合の同じ側にある上位置換基を表す。本発明の化合物はまた、「Ｅ」および「Ｚ」異性体の混合物として存在してもよい。
【０１９２】
付加的な幾何異性体が本発明の化合物中に存在してもよい。例えば、本発明は、シクロアルキル基または複素環式基のまわりの置換基の配置から生じる様々な幾何異性体およびこれらの混合物を企図する。シクロアルキルまたは複素環のまわりの置換基は、シスまたはトランス配置として指定される。
【０１９３】
本発明の化合物はまた、化合物のプロトンが１個の原子から別の原子に移行する互変異性体またはこれらの平衡混合物として存在してもよい。互変異性体の例には、ケト−エノール、フェノール−ケト、オキシム−ニトロソ、ニトロ−アシ、イミン−エナミン等が含まれるが、これらに限定されない。互変異性型は、１つの互変異性型だけが記述され得る場合でも、本発明の範囲に包含されることが意図されている。
【０１９４】
本発明はまた、一部には、式（Ｉ）の化合物のすべての塩を対象とする。化合物の塩は、例えば異なる温度および湿度における医薬的安定性の増強または水もしくは他の溶媒への望ましい溶解度などの、塩の特性の１以上のために有利であり得る。塩を患者に投与することが意図される場合（例えばインビトロの状況での使用とは対照的に）、塩は、好ましくは医薬的に許容されるおよび／または生理的に適合性である。「医薬的に許容される」という用語は、修飾される名詞が医薬品としてまたは医薬品の一部としての使用に適切であることを意味するために、本特許出願では形容詞的に使用される。医薬的に許容される塩には、アルカリ金属塩を形成するためおよび遊離酸または遊離塩基の付加塩を形成するために一般的に使用される塩が含まれる。一般に、これらの塩は、典型的には、例えば適切な酸または塩基を本発明の化合物と反応させることによって従来の手段で調製し得る。
【０１９５】
式（Ｉ）の化合物の医薬的に許容される酸付加塩は、無機酸または有機酸から調製することができる。しばしば適切な無機酸の例には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、炭酸、硫酸およびリン酸が含まれる。適切な有機酸には、一般に、例えば有機酸の脂肪族、脂環式、芳香族、芳香脂肪族、複素環式、カルボン酸およびスルホン酸のクラスが含まれる。しばしば適切な有機酸の具体的な例には、酢酸、トリフルオロ酢酸、ギ酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、グルコン酸、ジグルコン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、グルクロン酸、マレイン酸、フマル酸、ピルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、安息香酸、アントラニル酸、メシル酸、ステアリン酸、サリチル酸、ｐ−ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボン酸（パモ酸）、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パントテン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、スルファニル酸、シクロヘキシルアミノスルホン酸、アルゲン酸、β−ヒドロキシ酪酸、ガラクタル酸、ガラクツロン酸、アジピン酸、アルギン酸、重硫酸、酪酸、ショウノウ酸、ショウノウスルホン酸、シクロペンタンプロピオン酸、ドデシル硫酸、グリコヘプタン酸、グリセロリン酸、ヘプタン酸、ヘキサン酸、ニコチン酸、シュウ酸、パルモ酸、ペクチン酸、２−ナフタレンスルホン酸、３−フェニルプロピオン酸、ピクリン酸塩、ピバル酸、チオシアン酸、トシル酸およびウンデカン酸が含まれる。
【０１９６】
式（Ｉ）の化合物の医薬的に許容される塩基付加塩には、例えば金属塩および有機塩が含まれる。好ましい金属塩には、アルカリ金属（Ｉａ族）塩、アルカリ土類金属（ＩＩａ族）塩および他の生理的に許容される金属塩が含まれる。このような塩は、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウムおよび亜鉛から作製し得る。好ましい有機塩は、アミン、例えばトロメタミン、ジエチルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ−メチルグルカミン）およびプロカインから作製することができる。塩基性窒素含有基は、ハロゲン化低級アルキル（Ｃ１−Ｃ６）（例えばメチル、エチル、プロピルおよびブチルの塩化物、臭化物およびヨウ化物）、硫酸ジアルキル（例えば硫酸ジメチル、ジエチル、ジブチルおよびジアミル）、長鎖ハロゲン化物（例えばデシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリルの塩化物、臭化物およびヨウ化物）、アリールアルキルハロゲン化物（例えば臭化ベンジルおよびフェネチル）およびその他のような作用物質で四級化することができる。
【０１９７】
任意のレベルの純度（純粋および実質的に純粋を含む。）を有する式（Ｉ）の化合物（およびこれらの塩）は、本出願人の発明の範囲内である。化合物／塩／異性体に関して「実質的に純粋」という用語は、化合物／塩／異性体を含有する製剤／組成物が、約８５重量％を超える化合物／塩／異性体、好ましくは約９０重量％を超える化合物／塩／異性体、好ましくは約９５重量％を超える化合物／塩／異性体、好ましくは約９７重量％を超える化合物／塩／異性体、好ましくは約９９重量％を超える化合物／塩／異性体を含有することを意味する。
【０１９８】
化合物の調製
本発明の化合物は合成化学工程によって作製することができ、この例を本明細書で示す。工程における段階の順序は変更され得ること、試薬、溶媒および反応条件は、具体的に記述されているものに置き換わり得ること、ならびに脆弱な部分は必要に応じて保護および脱保護され得ることが理解されるものとする。
【０１９９】
Ｃ（Ｏ）ＯＨ部分のための保護基には、アセトキシメチル、アリル、ベンゾイルメチル、ベンジル、ベンジルオキシメチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル、ジフェニルメチル、シクロブチル、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロプロピル、ジフェニルメチルシリル、エチル、ｐ−メトキシベンジル、メトキシメチル、メトキシエトキシメチル、メチル、メチルチオメチル、ナフチル、ｐ−ニトロベンジル、フェニル、ｎ−プロピル、２，２，２−トリクロロエチル、トリエチルシリル、２−（トリメチルシリル）エチル、２−（トリメチルシリル）エトキシメチルおよびトリフェニルメチル等が含まれるが、これらに限定されない。
【０２００】
Ｃ（Ｏ）およびＣ（Ｏ）Ｈ部分のための保護基には、１，３−ジオキシルケタール、ジエチルケタール、ジメチルケタール、１，３−ジチアニルケタール、Ｏ−メチルオキシム、Ｏ−フェニルオキシム等が含まれるが、これらに限定されない。
【０２０１】
ＮＨ部分のための保護基には、アセチル、アラニル、ベンゾイル、ベンジル（フェニルメチル）、ベンジリデン、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、３，４−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、ジフェニルメチル、ジフェニルホスホリル、ホルミル、メタンスルホニル、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、フェニルアセチル、フタロイル、スクシニル、トリクロロエトキシカルボニル、トリエチルシリル、トリフルオロアセチル、トリメチルシリル、トリフェニルメチル、トリフェニルシリル、ｐ−トルエンスルホニル等が含まれるが、これらに限定されない。
【０２０２】
ＯＨおよびＳＨ部分のための保護基には、アセチル、アリル、アリルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、ベンゾイル、ベンジル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル、３，４−ジメトキシベンジル、３，４−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、１，１−ジメチル−２−プロペニル、ジフェニルメチル、ホルミル、メタンスルホニル、メトキシアセチル、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、ｐ−メトキシベンジル、メトキシカルボニル、メチル、ｐ−トルエンスルホニル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエチル、トリエチルシリル、トリフルオロアセチル、２−（トリメチルシリル）エトキシカルボニル、２−トリメチルシリルエチル、トリフェニルメチル、２−（トリフェニルホスホニオ）エトキシカルボニル等が含まれるが、これらに限定されない。
【０２０３】
スキーム
スキーム１
【０２０４】
【化５２】
2014502976.tif 000054
スキーム１に示すように、式（１）（式中、Ａ、Ｚ、Ｒ１およびｎは本明細書で述べるとおりである。）の化合物を無水テトラヒドロフランなどの、しかしこれに限定されない溶媒でＮ，Ｎ−カルボニルジイミダゾールと室温で反応させ、次いで塩化マグネシウムおよびマロン酸エチルカリウムを高温で添加して、式（２）（式中、ＥｔはＣＨ２ＣＨ３である。）の化合物を提供することができる。式（３）の化合物は、式（２）の化合物を酢酸アンモニウム、硫酸マグネシウムおよびシアノ水素化ホウ素ナトリウムと反応させることによって、式（２）の化合物から調製することができる。反応は、典型的にはメタノールなどの、しかしこれに限定されない溶媒中、高温で実施される。式（４）の化合物は、式（３）の化合物を酢酸、アセト酢酸エチルおよび硫酸マグネシウムと反応させることによって調製できる。反応は、典型的にはトルエンなどの、しかしこれに限定されない溶媒中、高温で実施される。式（４）の化合物をテトラヒドロフランなどの、しかしこれに限定されない溶媒中、周囲温度で、カリウムｔ−ブトキシドなどの、しかしこれに限定されない塩基と反応させ、式（５）（式中、ＥｔはＣＨ２ＣＨ３である。）の化合物を提供することができる。式（６）の化合物は、式（５）の化合物を２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノンと反応させることによって調製できる。テトラヒドロフランなどの、しかしこれに限定されない溶媒が典型的に使用される。式（６）の化合物をオキシ塩化リンと反応させ、式（７）の化合物を提供することができる。反応は、典型的には高温で実施される。式（８）の化合物は、式（７）の化合物をｐ−トルエンスルホン酸の存在下で式（７Ａ）（式中、Ｂは本明細書で述べるとおりである。）の化合物と反応させることによって、式（７）の化合物から調製することができる。反応は、典型的にはｎ−ブタノールなどの、しかしこれに限定されない溶媒中、高温で実施される。式（Ｉ）の化合物を代表する、式（９）の化合物は、式（８）の化合物を水素化ナトリウム、次いで１，３，５−トリアジンと高温で反応させることによって調製できる。反応は、典型的にはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの、しかしこれに限定されない溶媒中で実施される。
【０２０５】
スキーム２
【０２０６】
【化５３】
2014502976.tif 000055
スキーム２に示すように、水酸化カリウムをメタノールなどの、しかしこれに限定されない溶媒中、２−シアノアセトアミドおよびエチル３−オキソブタノアートの溶液に添加し、２，６−ジヒドロキシ−４−メチルニコチノニトリルを提供することができる。反応は、典型的には高温で実施される。２，６−ジヒドロキシ−４−メチルニコチノニトリルおよびオキシ塩化リンを、さらなる溶媒を添加せずに封管中で加熱して、２，６−ジクロロ−４−メチルニコチノニトリルを提供することができる。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタールを、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの、しかしこれに限定されない溶媒中で２，６−ジクロロ−４−メチルニコチノニトリルの溶液に添加して、（Ｅ）−２，６−ジクロロ−４−（２−（ジメチルアミノ）ビニル）ニコチノニトリルを提供することができる。反応は、典型的には高温で実施される。濃塩酸および（Ｅ）−２，６−ジクロロ−４−（２−（ジメチルアミノ）ビニル）ニコチノニトリルを封管中で加熱して、６，８−ジクロロ−２，７−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン（１０）を提供することができる。式（１１）の化合物は、式（１０）の化合物を、Ｎ−メチルピロリドンなどの、しかしこれに限定されない溶媒中で式（７Ａ）（式中、Ｂは本明細書で述べるとおりである。）の化合物と反応させることによって、式（１０）の化合物から調製することができる。反応は、典型的には高温で実施され、マイクロ波オーブン中で実施してもよい。式（Ｉ）の化合物を代表する、式（１２）の化合物は、式（１１）の化合物を式（１１Ａ）（式中、Ｚ、Ａ、Ｒ１およびｎは本明細書で述べるとおりであり、ならびにＸ２はハロゲン化物である。）の有機亜鉛化合物と反応させることによって調製できる。反応は、典型的にはＮ−メチルピロリドン、テトラヒドロフランまたはこれらの混合物などの、しかしこれらに限定されない溶媒中で、熱およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリドなどの、しかしこれに限定されないニッケルまたはパラジウム触媒を使用することを含む。
【０２０７】
スキーム３
【０２０８】
【化５４】
2014502976.tif 000056
スキーム３に示すように、２，６−ジクロロピリジン１−オキシドは、２，６−ジクロロピリジン、３０％過酸化水素およびトリフルオロ酢酸などの、しかしこれに限定されない酸の溶液を高温で反応させることによって調製できる。２，６−ジクロロピリジン１−オキシドをオキシ塩化リンと高温で反応させて、２，４，６−トリクロロピリジンを提供することができる。２，４，６−トリクロロニコチン酸を提供するための２，４，６−トリクロロピリジンのカルボキシル化は、固体二酸化炭素（ドライアイス）をｎ−ブチルリチウムで処理した２，４，６−トリクロロピリジンおよびジイソプロピルアミンの溶液に添加することによって実施できる。ｎ−ブチルリチウムを、典型的には、テトラヒドロフランなどの、しかしこれに限定されない溶媒中、２，４，６−トリクロロピリジンおよびジイソプロピルアミンの混合物に低温で添加し、その後二酸化炭素ガスを添加して、室温に温める。２，４，６−トリクロロニコチン酸を、ジクロロメタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはこれらの混合物などの、しかしこれらに限定されない溶媒中、塩化オキサリルで周囲温度にて処理することができる。アンモニアガスを、テトラヒドロフランなどの、しかしこれに限定されない溶媒中の粗酸塩化物の溶液に通気して、２，４，６−トリクロロニコチンアミドを提供することができる。２−アミノ−４，６−ジクロロニコチンアミドは、２，４，６−トリクロロニコチンアミドをアンモニアと反応させることによって調製できる。反応は、典型的には１，４−ジオキサンなどの、しかしこれに限定されない溶媒中、高温で実施される。２−アミノ−４，６−ジクロロニコチンアミドをオルトギ酸トリエチルと高温で反応させて、５，７−ジクロロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンを提供することができる。５，７−ジクロロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンを、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンまたはトリエチルアミンなどの、しかしこれらに限定されない塩基の存在下で式（７Ａ）（式中、Ｂは本明細書で述べるとおりである。）の化合物と反応させて、式（１３）の化合物を提供することができる。反応は、典型的には１，４−ジオキサンなどの、しかしこれに限定されない溶媒中、高温で実施される。式（Ｉ）の化合物を代表する、式（１４）の化合物は、式（１３）の化合物を式（１１Ａ）（式中、Ｚ、Ａ、Ｒ１およびｎは本明細書で述べるとおりであり、ならびにＸ２はハロゲン化物である。）の有機亜鉛化合物と反応させることによって調製できる。反応は、典型的にはＮ−メチルピロリドン、テトラヒドロフランまたはこれらの混合物などの、しかしこれらに限定されない溶媒中、熱およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムなどの、しかしこれに限定されないニッケルまたはパラジウム触媒を使用することを含む。
【０２０９】
スキーム４
【０２１０】
【化５５】
2014502976.tif 000057
２，４，６−トリクロロピリミジン−５−カルボン酸を提供するための２，４，６−トリクロロピリミジンのカルボキシル化は、固体二酸化炭素（ドライアイス）をｎ−ブチルリチウムで処理した２，４，６−トリクロロピリジンおよびジイソプロピルアミンの溶液に添加することによって実施できる。ｎ−ブチルリチウムを、典型的にはテトラヒドロフランなどの、しかしこれに限定されない溶媒中、２，４，６−トリクロロピリジンおよびジイソプロピルアミンの混合物に低温で添加し、その後二酸化炭素ガスを添加して、室温に温める。４−アミノ−２，６−ジクロロピリミジン−５−カルボキサミドは、最初に２，４，６−トリクロロピリミジン−５−カルボン酸を、ジクロロメタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはこれらの混合物などの、しかしこれらに限定されない溶媒中、低温で塩化オキサリルと反応させることによって、２，４，６−トリクロロピリミジン−５−カルボン酸から調製できる。生じた粗酸塩化物をテトラヒドロフランなどの、しかしこれに限定されない溶媒中、低温で水酸化アンモニウムと反応させて、４−アミノ−２，６−ジクロロピリミジン−５−カルボキサミドを提供することができる。４−アミノ−２，６−ジクロロピリミジン−５−カルボキサミドを、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンまたはトリエチルアミンなどの、しかしこれらに限定されない塩基の存在下で式（７Ａ）（式中、Ｂは本明細書で述べるとおりである。）の化合物と反応させて、式（１５）の化合物を提供することができる。反応は、典型的には１，４−ジオキサンなどの、しかしこれに限定されない溶媒中、高温で実施される。オルトギ酸トリエチルを式（１５）の化合物と反応させて、式（１６）の化合物を提供することができる。反応は、典型的には熱の使用を含み、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの、しかしこれに限定されない溶媒を使用してもよい。式（Ｉ）の化合物を代表する、式（１７）の化合物は、式（１６）の化合物を式（１１Ａ）（式中、Ｚ、Ａ、Ｒ１およびｎは本明細書で述べるとおりであり、ならびにＸ２はハロゲン化物である。）の有機亜鉛化合物と反応させることによって調製できる。反応は、典型的にはＮ−メチルピロリドン、テトラヒドロフランまたはこれらの混合物などの、しかしこれらに限定されない溶媒中、熱およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリドなどの、しかしこれに限定されないニッケルまたはパラジウム触媒を使用することを含む。
【０２１１】
スキーム５
【０２１２】
【化５６】
2014502976.tif 000058
マロンニトリルを氷酢酸中でオルト酢酸トリエチルと反応させ、２−（１−エトキシエチリデン）マロンニトリルを提供することができる。反応は、典型的には高温で実施される。４−アミノ−６−メチル−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボニトリルは、２−（１−エトキシエチリデン）マロンニトリルをナトリウムメタノラートの存在下でＳ−メチルイソチオ尿素ヘミ硫酸塩と反応させることによって調製できる。添加は、典型的にはメタノールなどの、しかしこれに限定されない溶媒中、還元温度で実施し、その後周囲温度に温める。無水塩化銅（ＩＩ）とｔｅｒｔ−ブチルニトリルの混合物を４−アミノ−６−メチル−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボニトリルと反応させて、４−クロロ−６−メチル−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボニトリルを提供することができる。反応は、典型的にはアセトニトリルなどの、しかしこれに限定されない溶媒中、高温で実施される。４−クロロ−６−メチル−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボニトリルを、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンまたはトリエチルアミンなどの、しかしこれらに限定されない塩基の存在下で（７Ａ）（式中、Ｂは本明細書で述べるとおりである。）の化合物と反応させて、式（１８）の化合物を提供することができる。反応は、典型的にはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたは１，４−ジオキサンなどの、しかしこれらに限定されない溶媒中、高温で実施される。式（１８）の化合物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタールと反応させて、式（１９）の化合物を提供することができる。反応は、典型的にはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの、しかしこれに限定されない溶媒中、高温で実施される。式（１９）の化合物を氷酢酸中で臭化水素酸と反応させて、式（２０）の化合物を提供することができる。反応は、典型的には周囲温度で実施される。式（２０）の化合物を酢酸と塩酸水溶液の混合物で処理して、式（２１）の化合物を提供することができる。反応は、典型的には高温で実施される。式（Ｉ）の化合物を代表する、式（２２）の化合物は、式（２１）の化合物を式（１１Ａ）（式中、Ｚ、Ａ、Ｒ１およびｎは本明細書で述べるとおりであり、ならびにＸ２はハロゲン化物である。）の有機亜鉛化合物と反応させることによって調製できる。反応は、典型的にはＮ−メチルピロリドン、テトラヒドロフランまたはこれらの混合物などの、しかしこれらに限定されない溶媒中、熱およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウムまたはビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリドなどの、しかしこれらに限定されないニッケルまたはパラジウム触媒を使用することを含む。加えて、反応はマイクロ波オーブン中で実施してもよい。
【０２１３】
スキーム６
【０２１４】
【化５７】
2014502976.tif 000059
スキーム６に示すように、エチル４，６−ジヒドロキシ−２−メチルニコチネートは、２，４，６−トリクロロフェノール、マロン酸およびオキシ塩化リンを反応させ、次いで後処理して、エチル３−アミノクロトナートと反応させることによって調製できる。最初の段階は、典型的には高温で実施される。２番目の段階は、典型的にはブロモベンゼンなどの、しかしこれに限定されない溶媒中、高温で実施される。オキシ塩化リンとエチル４，６−ジヒドロキシ−２−メチルニコチネートの反応は、エチル４，６−ジクロロ−２−メチルニコチネートを提供する。反応は、典型的には高温で実施される。２，４−ジクロロ−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オンは、エチル４，６−ジクロロ−２−メチルニコチネートを水素化ナトリウム、次いでトリアジンと反応させることによって調製できる。反応は、典型的にはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、トルエンまたはこれらの混合物などの、しかしこれらに限定されない溶媒中、周囲温度で実施される。２，４−ジクロロ−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オンを、Ｎ，Ｎ−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンまたはトリエチルアミンなどの、しかしこれらに限定されない塩基の存在下で、（７Ａ）（式中、Ｂは本明細書で述べるとおりである。）の化合物と反応させて、式（２３）の化合物を提供することができる。反応は、典型的にはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたは１，４−ジオキサンなどの、しかしこれらに限定されない溶媒中、高温で実施される。式（Ｉ）の化合物を代表する、式（９）の化合物は、式（２３）の化合物を式（１１Ａ）（式中、Ｚ、Ａ、Ｒ１およびｎは本明細書で述べるとおりであり、ならびにＸ２はハロゲン化物である。）の有機亜鉛化合物と反応させることによって調製できる。反応は、典型的にはＮ−メチルピロリドン、テトラヒドロフランまたはこれらの混合物などの、しかしこれらに限定されない溶媒中、熱およびニッケルまたはパラジウム触媒、例えば、限定されないが、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウムまたはビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリドを使用することを含む。加えて、反応はマイクロ波オーブン中で実施してもよい。
【０２１５】
スキーム７
【０２１６】
【化５８】
2014502976.tif 000060
スキーム７に示すように、２，６−ジヒドロキシピリジン−４−カルボン酸および三塩化ホスホリルを封管中で加熱して、２，６−ジクロロピリジン−４−カルボン酸を提供することができる。ｔｅｒｔ−ブタノール中のジフェニルホスホリルアジドおよびＮ，Ｎ−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなどの、しかしこれらに限定されない塩基を２，６−ジクロロピリジン−４−カルボン酸に添加して、ｔｅｒｔ−ブチル２，６−ジクロロピリジン−４−イルカルバメートを提供することができる。反応は、典型的には熱の使用を必要とする。４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２，６−ジクロロニコチン酸を提供するためのｔｅｒｔ−ブチル２，６−ジクロロピリジン−４−イルカルバメートのカルボキシル化は、無水二酸化炭素ガスをｎ−ブチルリチウムで処理したｔｅｒｔ−ブチル２，６−ジクロロピリジン−４−イルカルバメートおよびＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミンの溶液に通気することによって実施できる。ｎ−ブチルリチウムは、典型的にはテトラヒドロフランなどの、しかしこれに限定されない溶媒中のｔｅｒｔ−ブチル２，６−ジクロロピリジン−４−イルカルバメートとＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミンの混合物に低温で添加し、その後二酸化炭素を添加して、室温に温める。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの、しかしこれに限定されない溶媒中の４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２，６−ジクロロニコチン酸および１，１’−カルボニルジイミダゾールの溶液を高温で撹拌した後、還元温度でアンモニアガスを添加して、４−アミノ−２，６−ジクロロピリジン−３−カルボキサミドを提供することができる。オルトギ酸トリエチルを４−アミノ−２，６−ジクロロピリジン−３−カルボキサミドと反応させて、５，７−ジクロロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンを提供することができる。反応は、典型的には熱およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの、しかしこれに限定されない溶媒を使用することを含む。５，７−ジクロロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンを、トリエチルアミンなどの、しかしこれらに限定されない塩基の存在下で式（７Ａ）（式中、Ｂは本明細書で述べるとおりである。）の化合物と反応させて、式（２４）の化合物を提供することができる。反応は、典型的には１，４−ジオキサンなどの、しかしこれに限定されない溶媒中、高温で実施される。式（Ｉ）の化合物を代表する、式（２５）の化合物は、式（２４）の化合物を式（１１Ａ）（式中、Ｚ、Ａ、Ｒ１およびｎは本明細書で述べるとおりであり、ならびにＸ２はハロゲン化物である。）の有機亜鉛化合物と反応させることによって調製できる。反応は、典型的にはＮ−メチルピロリドン、テトラヒドロフランまたはこれらの混合物などの、しかしこれらに限定されない溶媒中で、熱およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリドなどの、しかしこれに限定されないニッケルまたはパラジウム触媒を使用することを含む。
【０２１７】
組成物
別の態様では、本発明は、典型的には式（Ｉ）の化合物および医薬的に許容される担体を含有する、ヒトおよび動物においてキナーゼ活性を調節するための医薬組成物を提供する。
【０２１８】
式（Ｉ）を有する化合物は、例えば、口腔的、眼科的、経口的、浸透圧的、非経口的（筋肉内、腹腔内、胸骨内、静脈内、皮下経路）、経直腸的、局所的、経皮的、経膣的および動脈内経路で、ならびに動脈内注射、注入および、例えば血管系などの、体内への設置によって投与し得る。
【０２１９】
式（Ｉ）を有する化合物は、賦形剤と共にまたは賦形剤なしで投与し得る。賦形剤には、エンカプスレータおよび添加剤、例えば吸収促進剤、酸化防止剤、結合剤、緩衝剤、コーティング剤、着色剤、希釈剤、崩壊剤、乳化剤、増量剤、充填剤、着香剤、湿潤剤、潤滑剤、香料、防腐剤、推進剤、離型剤、滅菌剤、甘味料、可溶化剤、展着剤、これらの混合物等が含まれるが、これらに限定されない。
【０２２０】
経口的に投与される、式（Ｉ）を有する化合物を含む組成物の調製のための賦形剤には、寒天、アルギン酸、水酸化アルミニウム、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、１，３−ブチレングリコール、カルボマー、ヒマシ油、セルロース、酢酸セルロース、ココアバター、トウモロコシデンプン、トウモロコシ油、綿実油、架橋ポビドン、ジグリセリド、エタノール、エチルセルロース、ラウリン酸エチル、オレイン酸エチル、脂肪酸エステル、ゼラチン、胚芽油、グルコース、グリセロール、落花生油、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、イソプロパノール、等張食塩水、ラクトース、水酸化マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、麦芽、マンニトール、モノグリセリド、オリーブ油、ピーナツ油、リン酸カリウム塩、ジャガイモデンプン、ポビドン、プロピレングリコール、リンガー液、サフラワー油、ゴマ油、カルボキシメチルセルロースナトリウム、リン酸ナトリウム塩、ラウリル硫酸ナトリウム、ナトリウムソルビトール、大豆油、ステアリン酸、フマル酸ステアリル、スクロース、界面活性剤、滑石、トラガカントガム、テトラヒドロフルフリルアルコール、トリグリセリド、水およびこれらの混合物等が含まれるが、これらに限定されない。眼科的または経口的に投与される、式（Ｉ）を有する化合物を含む組成物の調製のための賦形剤には、１，３−ブチレングリコール、ヒマシ油、トウモロコシ油、綿実油、エタノール、ソルビタンの脂肪酸エステル、胚芽油、落花生油、グリセロール、イソプロパノール、オリーブ油、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、ゴマ油、水およびこれらの混合物が含まれるが、これらに限定されない。浸透圧的に投与される、式（Ｉ）を有する化合物を含む組成物の調製のための賦形剤には、クロロフルオロハイドロカーボン、エタノール、水およびこれらの混合物等が含まれるが、これらに限定されない。非経口的に投与される、式（Ｉ）を有する化合物を含む組成物の調製のための賦形剤には、１，３−ブタンジオール、ヒマシ油、トウモロコシ油、綿実油、デキストロース、胚芽油、落花生油、リポソーム、オレイン酸、オリーブ油、ピーナツ油、リンガー液、サフラワー油、ゴマ油、大豆油、Ｕ．Ｓ．Ｐ．または等張塩化ナトリウム溶液、水およびこれらの混合物等が含まれるが、これらに限定されない。経直腸的または経膣的に投与される、式（Ｉ）を有する化合物を含む組成物の調製のための賦形剤には、カカオバター、ポリエチレングリコール、ロウおよびこれらの混合物等が含まれるが、これらに限定されない。
【０２２１】
本発明の医薬組成物および方法は、上記病的状態の治療において通常適用される、本明細書で述べる他の治療活性化合物をさらに含み得る。
【０２２２】
使用方法
別の態様では、本発明は、哺乳動物におけるキナーゼの関与、過剰発現または調節不全を含む疾患または状態を治療するまたは予防するために本発明の化合物または組成物を使用する方法を提供する。特に、本発明の化合物は、プロテインキナーゼ、例えばＣＤＣ−７ファミリー成員のいずれかまたは全部が発現されている疾患または状態の治療において有用であると予想される。
【０２２３】
１つの群の実施形態では、キナーゼの阻害剤で治療できるヒトまたは他の動物の疾患または状態には、聴神経腫、急性白血病、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病（単球性、骨髄芽球性白血病、腺癌、血管肉腫、星状細胞腫、骨髄単球性および前骨髄球性白血病）、急性Ｔ細胞白血病、基底細胞癌、胆管癌、膀胱癌、脳の癌、乳癌、気管支原性癌、子宮頸癌、軟骨肉腫、脊索腫、絨毛癌、慢性白血病、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性（顆粒球性）白血病、慢性骨髄性白血病、結腸癌、結腸直腸癌、頭蓋咽頭腫、嚢胞腺癌、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、悪性増殖変化（異形成および化生）、胚性癌腫、子宮内膜癌、上皮肉腫、上衣細胞腫、上皮癌、赤白血病、食道癌、エストロゲン受容体陽性乳癌、本態性血小板血症、ユーイング腫瘍、線維肉腫、濾胞性リンパ腫、胚細胞精巣癌、神経膠腫、重鎖病、血管芽細胞腫、肝臓癌、肝細胞癌、ホルモン非感受性前立腺癌、平滑筋肉腫、脂肪肉腫、肺癌、リンパ管内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ芽球性白血病、リンパ腫（ホジキンおよび非ホジキン）、膀胱、乳房、結腸、肺、卵巣、膵臓、前立腺、皮膚および子宮の悪性疾患および過剰増殖性障害、Ｔ細胞またはＢ細胞起源のリンパ性悪性疾患、白血病、リンパ腫、髄様癌、髄芽腫、黒色腫、髄膜腫、中皮腫、多発性骨髄腫、骨髄性白血病、骨髄腫、粘液肉腫、神経芽細胞腫、非小細胞肺癌、乏突起神経膠腫、口腔癌、骨原性肉腫、卵巣癌、膵臓癌、乳頭腺癌、乳頭癌、松果体腫、真性赤血球増加症、前立腺癌、直腸癌、腎細胞癌、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、肉腫、脂腺癌、精上皮腫、皮膚癌、小細胞肺癌、固形腫瘍（癌腫および肉腫）、小細胞肺癌、胃癌、扁平上皮癌、滑液膜腫、汗腺癌、甲状腺癌、ヴァルデンストレームマクログロブリン血症、精巣腫瘍、子宮癌およびウィルムス腫瘍が含まれるが、これらに限定されない。
【０２２４】
本発明の方法は、典型的には治療処置を必要とする被験者に有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む。式（Ｉ）を有する化合物の治療有効量は、治療の受容者、治療される疾患および疾患の重症度、化合物を含む組成物、投与の時間、投与経路、治療の期間、効力、クリアランスの速度、および別の薬剤が同時投与されるか否かに依存する。単回用量または分割用量で患者に毎日投与される組成物を作製するために使用される、式（Ｉ）を有する化合物の量は、約０．０３から約２００ｍｇ／ｋｇ体重である。単回用量組成物は、これらの量またはこれらの約数の組合せを含有する。
【０２２５】
併用療法
本発明はさらに、１以上の付加的な活性物質と組み合わせて本発明の化合物または組成物を使用する方法を提供する。
【０２２６】
式（Ｉ）を有する化合物は、アルキル化剤、血管新生阻害剤、抗体、代謝拮抗物質、抗有糸分裂薬、抗増殖剤、抗ウイルス薬、オーロラキナーゼ阻害剤、アポトーシス促進剤（例えば、Ｂｃｌ−ｘＬ、Ｂｃｌ−ｗおよびＢｆｌ−１）阻害剤、デス受容体経路の活性化剤、Ｂｃｒ−Ａｂｌキナーゼ阻害剤、ＢｉＴＥ（二重特異性Ｔ細胞エンゲージャー）抗体、抗体薬剤複合体、生体応答調節剤、サイクリン依存性キナーゼ阻害剤、細胞周期阻害剤、シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤、ＤＶＤ、白血病ウイルス癌遺伝子ホモログ（ＥｒｂＢ２）受容体阻害剤、増殖因子阻害剤、熱ショックタンパク質（ＨＳＰ）−９０阻害剤、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤、ホルモン療法薬、免疫薬、アポトーシスタンパク質阻害剤（ＩＡＰ）の阻害剤、インターカレート抗生物質、キナーゼ阻害剤、キネシン阻害剤、Ｊａｋ２阻害剤、哺乳類ラパマイシン標的阻害剤、マイクロＲＮＡのマイトジェン活性化細胞外シグナル調節キナーゼ阻害剤、多価結合タンパク質、非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、ポリＡＤＰ（アデノシン二リン酸）−リボースポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害剤、白金系化学療法剤、ポロ様キナーゼ（Ｐｌｋ）阻害剤、ホスホイノシチド３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤、プロテオソーム阻害剤、プリン類似体、ピリミジン類似体、受容体チロシンキナーゼ阻害剤、レチノイド／デルトイド植物アルカロイド、低分子阻害性リボ核酸（ｓｉＲＮＡ）、トポイソメラーゼ阻害剤、ユビキチンリガーゼ阻害剤等と共に、およびこれらの物質の１以上と組み合わせて使用した場合、有用であると予想される。
【０２２７】
ＢｉＴＥ抗体は、２つの細胞に同時に結合することによって癌細胞を攻撃するようにＴ細胞に指令する二重特異性抗体である。そこでＴ細胞は標的癌細胞を攻撃する。ＢｉＴＥ抗体の例には、アデカツムマブ（Ｍｉｃｒｏｍｅｔ  ＭＴ２０１）、ブリナツモマブ（Ｍｉｃｒｏｍｅｔ  ＭＴ１０３）等が含まれる。理論に制限されるものではないが、Ｔ細胞が標的癌細胞のアポトーシスを誘発する機構の１つは、細胞溶解性顆粒成分のエキソサイトーシスによるものであり、細胞溶解性顆粒成分にはパーフォリンおよびグランザイムＢが含まれる。これに関して、Ｂｃｌ−２はパーフォリンおよびグランザイムＢの両方によるアポトーシスの誘導を減弱させることが示されている。これらのデータは、Ｂｃｌ−２の阻害が、癌細胞に標的化したときＴ細胞によって誘発される細胞傷害作用を増強し得ることを示唆する（Ｖ．Ｒ．Ｓｕｔｔｏｎ，Ｄ．Ｌ．Ｖａｕｘ  ａｎｄ  Ｊ．Ａ．Ｔｒａｐａｎｉ，Ｊ．ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  １９９７，１５８（１２），５７８３）。
【０２２８】
ｓｉＲＮＡは、内因性ＲＮＡ塩基または化学修飾ヌクレオチドを有する分子である。修飾は細胞活性を無効にするのではなく、むしろ安定性の増大および／または細胞効力の増大を付与する。化学修飾の例には、ホスホロチオアート基、２’−デオキシヌクレオチド、２’−ＯＣＨ３含有リボヌクレオチド、２’−Ｆ−リボヌクレオチド、２’−メトキシエチルリボヌクレオチド、これらの組合せ等が含まれる。ｓｉＲＮＡは、様々な長さ（例えば１０から２００ｂｐ）および構造（例えばヘアピン、一本鎖／二本鎖、バルジ、ニック／ギャップ、ミスマッチ）を有し得、細胞中でプロセシングされて活性遺伝子サイレンシングをもたらす。二本鎖ｓｉＲＮＡ（ｄｓＲＮＡ）は各々の鎖上（平滑末端）または非対称末端上（突出部）に同数のヌクレオチドを有し得る。１から２個のヌクレオチドの突出部がセンスおよび／またはアンチセンス鎖上に存在することができ、ならびに所与の鎖の５’および／または３’末端上に存在し得る。
【０２２９】
多価結合タンパク質は、２以上の抗原結合部位を含む結合タンパク質である。多価結合タンパク質は、３以上の抗原結合部位を有するように遺伝子操作され、一般に天然では存在しない抗体である。「多重特異性結合タンパク質」という用語は、２以上の関連または非関連標的を結合することができる結合タンパク質を意味する。二重可変ドメイン（ＤＶＤ）結合タンパク質は、２以上の抗原結合部位を含むタンパク質を結合する四価または多価結合タンパク質である。このようなＤＶＤは、単一特異性（即ち１つの抗原に結合できる。）または多重特異性（即ち２以上の抗原に結合できる。）であり得る。２つの重鎖ＤＶＤポリペプチドと２つの軽鎖ＤＶＤポリペプチドを含むＤＶＤ結合タンパク質をＤＶＤ  Ｉｇと称する。ＤＶＤ  Ｉｇの各々半分が、重鎖ＤＶＤポリペプチド、軽鎖ＤＶＤポリペプチドおよび２つの抗原結合部位を含む。各々の結合部位は重鎖可変ドメインおよび軽鎖可変ドメインを含み、各抗原結合部位につき合計６の抗原結合に関与するＣＤＲを有する。多重特異性ＤＶＤには、ＤＬＬ４およびＶＥＧＦに結合するまたはＣ−ｍｅｔおよびＥＦＧＲに結合するまたはＥｒｂＢ３およびＥＧＦＲに結合するＤＶＤ結合タンパク質が含まれる。
【０２３０】
アルキル化剤には、アルトレタミン、ＡＭＤ−４７３、ＡＰ−５２８０、アパジコン、ベンダムスチン、ブロスタリシン、ブスルファン、カルボコン、カルムスチン（ＢＣＮＵ）、クロラムブシル、ＣＬＯＲＥＴＡＺＩＮＥ（登録商標）（ラロムスチン、ＶＮＰ  ４０１０１Ｍ）、シクロホスファミド、デカルバジン、エストラムスチン、フォテムスチン、グルホスファミド、イホスファミド、ＫＷ−２１７０、ロムスチン（ＣＣＮＵ）、マホスファミド、メルファラン、ミトブロニトール、ミトラクトール、ニムスチン、ナイトロジェンマスタードＮ−オキシド、ラニムスチン、テモゾロミド、チオテパ、ＴＲＥＡＮＤＡ（登録商標）（ベンダムスチン）、トレオスルファン、ロホスファミド等が含まれる。
【０２３１】
血管新生阻害剤には、内皮特異的受容体チロシンキナーゼ（Ｔｉｅ−２）阻害剤、上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）阻害剤、インスリン増殖因子−２受容体（ＩＧＦＲ−２）阻害剤、マトリックスメタロプロテイナーゼ−２（ＭＭＰ−２）阻害剤、マトリックスメタロプロテイナーゼ−９（ＭＭＰ−９）阻害剤、血小板由来増殖因子受容体（ＰＤＧＦＲ）阻害剤、トロンボスポンジン類似体、血管内皮増殖因子受容体チロシンキナーゼ（ＶＥＧＦＲ）阻害剤等が含まれる。
【０２３２】
代謝拮抗物質には、ＡＬＩＭＴＡ（登録商標）（ペメトレキセド二ナトリウム、ＬＹ２３１５１４、ＭＴＡ）、５−アザシチジン、ＸＥＬＯＤＡ（登録商標）（カペチタビン）、カルモフール、ＬＥＵＳＴＡＴ（登録商標）（クラドリビン）、クロファラビン、シタラビン、シタラビンオクホスファート、シトシンアラビノシド、デシタビン、デフェロキサミン、ドキシフルリジン、エフロルニチン、ＥＩＣＡＲ（５−エチニル−１−β−Ｄ−リボフラノシルイミダゾール−４−カルボキサミド）、エノシタビン、エチニルシチジン、フルダラビン、単独でのまたはロイコボリンと組み合わせた５−フルオロウラシル、ＧＥＭＺＡＲ（登録商標）（ゲムシタビン）、ヒドロキシ尿素、ＡＬＫＥＲＡＮ（登録商標）（メルファラン）、メルカプトプリン、６−メルカプトプリンリボシド、メトトレキサート、ミコフェノール酸、ネララビン、ノラトレキセド、オクホスファート、ペリトレキソール、ペントスタチン、ラルチトレキセド、Ｒｉｂａｖｉｒｉｎ、トリアピン、トリメトレキサート、Ｓ−１、チアゾフリン、テガフール、ＴＳ−１、ビダラビン、ＵＦＴ等が含まれる。
【０２３３】
抗ウイルス薬には、リトナビル、ヒドロキシクロロキン等が含まれる。
【０２３４】
オーロラキナーゼ阻害剤には、ＡＢＴ−３４８、ＡＺＤ−１１５２、ＭＬＮ−８０５４、ＶＸ−６８０、オーロラＡ特異的キナーゼ阻害剤、オーロラＢ特異的キナーゼ阻害剤およびパンオーロラキナーゼ阻害剤等が含まれる。
【０２３５】
Ｂｃｌ−２タンパク質阻害剤には、ＡＴ−１０１（（−）ゴシポール）、ＧＥＮＡＳＥＮＳＥ（登録商標）（Ｇ３１３９またはオブリメルセン（Ｂｃｌ−２を標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチド））、ＩＰＩ−１９４、ＩＰＩ−５６５、Ｎ−（４−（４−（（４’−クロロ（１，１’−ビフェニル）−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾイル）−４−（（（１Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−（（フェニルスルファニル）メチル）プロピル）アミノ）−３−ニトロベンゼンスルホンアミド）（ＡＢＴ−７３７）、Ｎ−（４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチル−１−シクロヘキス−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾイル）−４−（（（１Ｒ）−３−（モルホリン−４−イル）−１−（（フェニルスルファニル）メチル）プロピル）アミノ）−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミド（ＡＢＴ−２６３）、ＧＸ−０７０（オバトクラックス）等が含まれる。
【０２３６】
Ｂｃｒ−Ａｂｌキナーゼ阻害剤には、ＤＡＳＡＴＩＮＩＢ（登録商標）（ＢＭＳ−３５４８２５）、ＧＬＥＥＶＥＣ（登録商標）（イマチニブ）等が含まれる。
【０２３７】
ＣＤＫ阻害剤には、ＡＺＤ−５４３８、ＢＭＩ−１０４０、ＢＭＳ−０３２、ＢＭＳ−３８７、ＣＶＴ−２５８４、フラボピリドール、ＧＰＣ−２８６１９９、ＭＣＳ−５Ａ、ＰＤ０３３２９９１、ＰＨＡ−６９０５０９、セリシクリブ（ＣＹＣ−２０２、Ｒ−ロスコビチン）、ＺＫ−３０４７０９等が含まれる。
【０２３８】
ＣＯＸ−２阻害剤には、ＡＢＴ−９６３、ＡＲＣＯＸＩＡ（登録商標）（エトリコキシブ）、ＢＥＸＴＲＡ（登録商標）（バルデコキシブ）、ＢＭＳ３４７０７０、ＣＥＬＥＢＲＥＸ（登録商標）（セレコキシブ）、ＣＯＸ−１８９（ルミラコキシブ）、ＣＴ−３、ＤＥＲＡＭＡＸＸ（登録商標）（デラコキシブ）、ＪＴＥ−５２２、４−メチル−２−（３，４−ジメチルフェニル）−１−（４−スルファモイルフェニル−１Ｈ−ピロール）、ＭＫ−６６３（エトリコキシブ）、ＮＳ−３９８、パレコキシブ、ＲＳ−５７０６７、ＳＣ−５８１２５、ＳＤ−８３８１、ＳＶＴ−２０１６、Ｓ−２４７４、Ｔ−６１４、ＶＩＯＸＸ（登録商標）（ロフェコキシブ）等が含まれる。
【０２３９】
ＥＧＦＲ阻害剤には、ＡＢＸ−ＥＧＦ、抗ＥＧＦＲイムノリポソーム、ＥＧＦワクチン、ＥＭＤ−７２００、ＥＲＢＩＴＵＸ（登録商標）（セツキシマブ）、ＨＲ３、ＩｇＡ抗体、ＩＲＥＳＳＡ（登録商標）（ゲフィチニブ）、ＴＡＲＣＥＶＡ（登録商標）（エルロチニブまたはＯＳＩ−７７４）、ＴＰ−３８、ＥＧＦＲ融合タンパク質、ＴＹＫＥＲＢ（登録商標）（ラパチニブ）等が含まれる。
【０２４０】
ＥｒｂＢ２受容体阻害剤には、ＣＰ−７２４−７１４、ＣＩ−１０３３（カネルチニブ）、ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標）（トラスツズマブ）、ＴＹＫＥＲＢ（登録商標）（ラパチニブ）、ＯＭＮＩＴＡＲＧ（登録商標）（２Ｃ４、ペツズマブ）、ＴＡＫ−１６５、ＧＷ−５７２０１６（イオナファルニブ）、ＧＷ−２８２９７４、ＥＫＢ−５６９、ＰＩ−１６６、ｄＨＥＲ２（ＨＥＲ２ワクチン）、ＡＰＣ−８０２４（ＨＥＲ−２ワクチン）、抗ＨＥＲ／２ｎｅｕ二重特異性抗体、Ｂ７．ｈｅｒ２ＩｇＧ３、ＡＳ  ＨＥＲ２三官能性二重特異性抗体、ｍＡＢ  ＡＲ−２０９、ｍＡＢ  ２Ｂ−１等が含まれる。
【０２４１】
ヒストンデアセチラーゼ阻害剤には、デプシペプチド、ＬＡＱ−８２４、ＭＳ−２７５、トラポキシン、スベロイルアニリドヒドロキサム酸（ＳＡＨＡ）、ＴＳＡ、バルプロ酸等が含まれる。
【０２４２】
ＨＳＰ−９０阻害剤には、１７−ＡＡＧ−ｎａｂ、１７−ＡＡＧ、ＣＮＦ−１０１、ＣＮＦ−１０１０、ＣＮＦ−２０２４、１７−ＤＭＡＧ、ゲルダナマイシン、ＩＰＩ−５０４、ＫＯＳ−９５３、ＭＹＣＯＧＲＡＢ（登録商標）（ＨＳＰ−９０に対するヒト組換え抗体）、ＮＣＳ−６８３６６４、ＰＵ２４ＦＣｌ、ＰＵ−３、ラディシコール、ＳＮＸ−２１１２、ＳＴＡ−９０９０、ＶＥＲ−４９００９等が含まれる。
【０２４３】
アポトーシスタンパク質阻害剤の阻害剤には、ＨＧＳ−１０２９、ＧＤＣ−０１４５、ＧＤＣ−０１５２、ＬＣＬ−１６１、ＬＢＷ−２４２等が含まれる。
【０２４４】
抗体薬剤複合体には、抗ＣＤ２２−ＭＣ−ＭＭＡＦ、抗ＣＤ２２−ＭＣ−ＭＭＡＥ、抗ＣＤ２２−ＭＣＣ−ＤＭ１、ＣＲ−０１１−ｖｃＭＭＡＥ、ＰＳＭＡ−ＡＤＣ、ＭＥＤＩ−５４７、ＳＧＮ−１９Ａｍ  ＳＧＮ−３５、ＳＧＮ−７５等が含まれる。
【０２４５】
デス受容体経路の活性化剤には、ＴＲＡＩＬ、抗体またはＴＲＡＩＬもしくはデス受容体（例えばＤＲ４およびＤＲ５）を標的とする他の物質、例えばアポマブ、コナツムマブ、ＥＴＲ２−ＳＴ０１、ＧＤＣ０１４５（レクサツムマブ）、ＨＧＳ−１０２９、ＬＢＹ−１３５、ＰＲＯ−１７６２、およびトラスツズマブ等が含まれる。
【０２４６】
キネシン阻害剤には、ＡＺＤ−４８７７、ＡＲＲＹ−５２０などのＥｇ５阻害剤、ＧＳＫ−９２３２９５ＡなどのＣＥＮＰＥ阻害剤等が含まれる。
【０２４７】
ＪＡＫ−２阻害剤には、ＣＥＰ−７０１（レスタウルチニブ）、ＸＬ０１９およびＩＮＣＢ０１８４２４等が含まれる。
【０２４８】
ＭＥＫ阻害剤には、ＡＲＲＹ−１４２８８６、ＡＲＲＹ−４３８１６２、ＰＤ−３２５９０１、ＰＤ−９８０５９等が含まれる。
【０２４９】
ｍＴＯＲ阻害剤には、ＡＰ−２３５７３、ＣＣＩ−７７９、エベロリムス、ＲＡＤ−００１、ラパマイシン、テムシロリムス、ＰＩ−１０３、ＰＰ２４２、ＰＰ３０、Ｔｏｒｉｎ  １を含むＡＴＰ競合性ＴＯＲＣ１／ＴＯＲＣ２阻害剤等が含まれる。
【０２５０】
非ステロイド性抗炎症薬には、ＡＭＩＧＥＳＩＣ（登録商標）（サルサラート）、ＤＯＬＯＢＩＤ（登録商標）（ジフルニサル）、ＭＯＴＲＩＮ（登録商標）（イブプロフェン）、ＯＲＵＤＩＳ（登録商標）（ケトプロフェン）、ＲＥＬＡＦＥＮ（登録商標）（ナブメトン）、ＦＥＬＤＥＮＥ（登録商標）（ピロキシカム）、イブプロフェンクリーム、ＡＬＥＶＥ（登録商標）およびＮＡＰＲＯＳＹＮ（登録商標）（ナプロキセン）、ＶＯＬＴＡＲＥＮ（登録商標）（ジクロフェナク）、ＩＮＤＯＣＩＮ（登録商標）（インドメタシン）、ＣＬＩＮＯＲＩＬ（登録商標）（スリンダク）、ＴＯＬＥＣＴＩＮ（登録商標）（トルメチン）、ＬＯＤＩＮＥ（登録商標）（エトドラク）、ＴＯＲＡＤＯＬ（登録商標）（ケトロラク）、ＤＡＹＰＲＯ（登録商標）（オキサプロジン）等が含まれる。
【０２５１】
ＰＤＧＦＲ阻害剤には、Ｃ−４５１、ＣＰ−６７３、ＣＰ−８６８５９６等が含まれる。
【０２５２】
白金化学療法剤には、シスプラチン、ＥＬＯＸＡＴＩＮ（登録商標）（オキサリプラチン）、エプタプラチン、ロバプラチン、ネダプラチン、ＰＡＲＡＰＬＡＴＩＮ（登録商標）（カルボプラチン）、サトラプラチン、ピコプラチン等が含まれる。
【０２５３】
ポロ様キナーゼ阻害剤には、ＢＩ−２５３６等が含まれる。
【０２５４】
ホスホイノシチド−３キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤には、ウォルトマンニン、ＬＹ２９４００２、ＸＬ−１４７、ＣＡＬ−１２０、ＯＮＣ−２１、ＡＥＺＳ−１２７、ＥＴＰ−４５６５８、ＰＸ−８６６、ＧＤＣ−０９４１、ＢＧＴ２２６、ＢＥＺ２３５、ＸＬ７６５等が含まれる。
【０２５５】
トロンボスポンジン類似体には、ＡＢＴ−５１０、ＡＢＴ−５６７、ＡＢＴ−８９８、ＴＳＰ−１等が含まれる。
【０２５６】
ＶＥＧＦＲ阻害剤には、ＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標）（ベバシズマブ）、ＡＢＴ−８６９、ＡＥＥ−７８８、ＡＮＧＩＯＺＹＭＥ（商標）（血管新生を阻害するリボザイム（Ｒｉｂｏｚｙｍｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ（Ｂｏｕｌｄｅｒ，ＣＯ．）およびＣｈｉｒｏｎ（Ｅｍｅｒｙｖｉｌｌｅ，ＣＡ））、アクシチニブ（ＡＧ−１３７３６）、ＡＺＤ−２１７１、ＣＰ−５４７，６３２、ＩＭ−８６２、ＭＡＣＵＧＥＮ（ペガプタニブ）、ＮＥＸＡＶＡＲ（登録商標）（ソラフェニブ，ＢＡＹ４３−９００６）、パゾパニブ（ＧＷ−７８６０３４）、バタラニブ（ＰＴＫ−７８７、ＺＫ−２２２５８４）、ＳＵＴＥＮＴ（登録商標）（スニチニブ、ＳＵ−１１２４８）、ＶＥＧＦトラップ、ＺＡＣＴＩＭＡ（商標）（バンデタニブ、ＺＤ−６４７４）、ＧＡ１０１、オファツムマブ、ＡＢＴ−８０６（ｍＡｂ−８０６）、ＥｒｂＢ３特異的抗体、ＢＳＧ２特異的抗体、ＤＬＬ４特異的抗体およびＣ−ｍｅｔ特異的抗体等が含まれる。
【０２５７】
抗生物質には、インターカレート抗生物質であるアクラルビシン、アクチノマイシンＤ、アムルビシン、アナマイシン、アドリアマイシン、ＢＬＥＮＯＸＡＮＥ（登録商標）（ブレオマイシン）、ダウノルビシン、ＣＡＥＬＹＸ（登録商標）またはＭＹＯＣＥＴ（登録商標）（リポソーマルドキソルビシン）、エルサミトルシン、エピルビシン、グラルビシン、ＺＡＶＥＤＯＳ（登録商標）（イダルビシン）、マイトマイシンＣ、ネモルビシン、ネオカルジノスタチン、ペプロマイシン、ピラルビシン、レベッカマイシン、スチマラマー、ストレプトゾシン、ＶＡＬＳＴＡＲ（登録商標）（バルルビシン）、ジノスタチン等が含まれる。
【０２５８】
トポイソメラーゼ阻害剤には、アクラルビシン、９−アミノカンプトテシン、アモナフィド、アムサクリン、ベカテカリン、ベロテカン、ＢＮ−８０９１５、ＣＡＭＰＴＯＳＡＲ（登録商標）（塩酸イリノテカン）、カンプトテシン、ＣＡＲＤＩＯＸＡＮＥ（登録商標）（デキストラゾキサン）、ジフロモテカン、エドテカリン、ＥＬＬＥＮＣＥ（登録商標）またはＰＨＡＲＭＯＲＵＢＩＣＩＮ（登録商標）（エピルビシン）、エトポシド、エキサテカン、１０−ヒドロキシカンプトテシン、ジャイマテカン、ラルトテカン、ミトキサントロン、オラテシン、ピラルビシン、ピキサントロン、ルビテカン、ソブゾキサン、ＳＮ−３８、タフルポシド、トポテカン等が含まれる。
【０２５９】
抗体には、ＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標）（ベバシズマブ）、ＣＤ４０特異的抗体、ｃｈＴＮＴ−１／Ｂ、デノスマブ、ＥＲＢＩＴＵＸ（登録商標）（セツキシマブ）、ＨＵＭＡＸ−ＣＤ４（登録商標）（ザノリムマブ）、ＩＧＦ１Ｒ特異的抗体、リンツズマブ、ＰＡＮＯＲＥＸ（登録商標）（エドレコロマブ）、ＲＥＮＣＡＲＥＸ（登録商標）（ＷＸ  Ｇ２５０）、ＲＩＴＵＸＡＮ（登録商標）（リツキシマブ）、チシリムマブ、トラスツズマブ、ＣＤ２０抗体Ｉ型およびＩＩ型等が含まれる。
【０２６０】
ホルモン治療薬には、ＡＲＩＭＩＤＥＸ（登録商標）（アナストロゾール）、ＡＲＯＭＡＳＩＮ（登録商標）（エキセメスタン）、アルゾキシフェン、ＣＡＳＯＤＥＸ（登録商標）（ビカルタミド）、ＣＥＴＲＯＴＩＤＥ（登録商標）（セトロレリクス）、デガレリクス、デスロレリン、ＤＥＳＯＰＡＮ（登録商標）（トリロスタン）、デキサメタゾン、ＤＲＯＧＥＮＩＬ（登録商標）（フルタミド）、ＥＶＩＳＴＡ（登録商標）（ラロキシフェン）、ＡＦＥＭＡ（登録商標）（ファドロゾール）、ＦＡＲＥＳＴＯＮ（登録商標）（トレミフェン）、ＦＡＳＬＯＤＥＸ（登録商標）（フルベストラント）、ＦＥＭＡＲＡ（登録商標）（レトロゾール）、ホルメスタン、グルココルチコイド、ＨＥＣＴＯＲＯＬ（登録商標）（ドキセルカルシフェロール）、ＲＥＮＡＧＥＬ（登録商標）（セベラマー炭酸塩）、ラソフォキシフェン、酢酸ロイプロリド、ＭＥＧＡＣＥ（登録商標）（メゲストロール）、ＭＩＦＥＰＲＥＸ（登録商標）（ミフェプリストン）、ＮＩＬＡＮＤＲＯＮ（商標）（ニルタミド）、ＮＯＬＶＡＤＥＸ（登録商標）（クエン酸タモキシフェン）、ＰＬＥＮＡＸＩＳ（商標）（アバレリクス）、プレドニゾン、ＰＲＯＰＥＣＩＡ（登録商標）（フィナステリド）、トリロスタン、ＳＵＰＲＥＦＡＣＴ（登録商標）（ブセレリン）、ＴＲＥＬＳＴＡＲ（登録商標）（黄体化ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ））、ＶＡＮＴＡＳ（登録商標）（ヒストレリンインプラント）、ＶＥＴＯＲＹＬ（登録商標）（トリロスタンまたはモドラスタン）、ＺＯＬＡＤＥＸ（登録商標）（フォストレリン、ゴセレリン）等が含まれる。
【０２６１】
デルトイドおよびレチノイドには、セオカルシトール（ＥＢ１０８９、ＣＢ１０９３）、レキサカルシトール（ＫＨ１０６０）、フェンレチニド、ＰＡＮＲＥＴＩＮ（登録商標）（アリトレチノイン）、ＡＴＲＡＧＥＮ（登録商標）（リポソーマルトレチノイン）、ＴＡＲＧＲＥＴＩＮ（登録商標）（ベキサロテン）、ＬＧＤ−１５５０等が含まれる。
【０２６２】
ＰＡＲＰ阻害剤には、ＡＢＴ−８８８（ベリパリブ）、オラパリブ、ＫＵ−５９４３６、ＡＺＤ−２２８１、ＡＧ−０１４６９９、ＢＳＩ−２０１、ＢＧＰ−１５、ＩＮＯ−１００１、ＯＮＯ−２２３１等が含まれる。
【０２６３】
植物アルカノイドには、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、ビノレルビン等が含まれるが、これらに限定されない。
【０２６４】
プロテアソーム阻害剤には、ＶＥＬＣＡＤＥ（登録商標）（ボルテゾミブ）、ＭＧ１３２、ＮＰＩ−００５２、ＰＲ−１７１等が含まれる。
【０２６５】
免疫薬の例には、インターフェロンおよび他の免疫増強剤が含まれる。インターフェロンには、インターフェロンα、インターフェロンα−２ａ、インターフェロンα−２ｂ、インターフェロンβ、インターフェロンγ−１ａ、ＡＣＴＩＭＭＵＮＥ（登録商標）（インターフェロンγ−１ｂ）、またはインターフェロンγ−ｎ１、これらの組合せ等が含まれる。他の作用物質には、ＡＬＦＡＦＥＲＯＮＥ（登録商標）（ＩＦＮ−α）、ＢＡＭ−００２（酸化グルタチオン）、ＢＥＲＯＭＵＮ（登録商標）（タソネルミン）、ＢＥＸＸＡＲ（登録商標）（トシツモマブ）、ＣＡＭＰＡＴＨ（登録商標）（アレムツズマブ）、ＣＴＬＡ４（細胞傷害性リンパ球抗原４）、ダカルバジン、デニロイキン、エプラツズマブ、ＧＲＡＮＯＣＹＴＥ（登録商標）（レノグラスチム）、レンチナン、白血球αインターフェロン、イミキモド、ＭＤＸ−０１０（抗ＣＴＬＡ−４）、黒色腫ワクチン、ミツモマブ、モルグラモスチム、ＭＹＬＯＴＡＲＧ（商標）（ゲムツズマブ・オゾガマイシン）、ＮＥＵＰＯＧＥＮ（登録商標）（フィルグラスチム）、ＯｎｃｏＶＡＣ−ＣＬ、ＯＶＡＲＥＸ（登録商標）（オレゴボマブ）、ペムツモマブ（Ｙ−ｍｕＨＭＦＧ１）、ＰＲＯＶＥＮＧＥ（登録商標）（シプリューセル−Ｔ）、サルグラモスチム、シゾフィラン、テセロイキン、ＴＨＥＲＡＣＹＳ（登録商標）（カルメット・ゲラン杆菌（Ｂａｃｉｌｌｕｓ  Ｃａｌｍｅｔｔｅ−Ｇｕｅｒｉｎ））、ウベニメクス、ＶＩＲＵＬＩＺＩＮ（登録商標）（免疫治療薬、Ｌｏｒｕｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、Ｚ−１００（丸山の特定物質（ＳＳＭ））、ＷＦ−１０（テトラクロロデカオキシド（ＴＣＤＯ））、ＰＲＯＬＥＵＫＩＮ（登録商標）（アルデスロイキン）、ＺＡＤＡＸＩＮ（登録商標）（チマルファシン）、ＺＥＮＡＰＡＸ（登録商標）（ダクリズマブ）、ＺＥＶＡＬＩＮ（登録商標）（９０Ｙ−イブリツモマブ・チウキセタン）等が含まれる。
【０２６６】
生物応答調節剤は、生存生物の防御機構または生物学的応答を調節する、例えば組織細胞の生存、増殖または分化を、これらが抗腫瘍活性を有するように指令する物質であり、これらには、クレスチン、レンチナン、シゾフィラン、ピシバニール、ＰＦ−３５１２６７６（ＣｐＧ−８９５４）、ウベニメクス等が含まれる。
【０２６７】
ピリミジン類似体には、シタラビン（ａｒａ  ＣまたはアラビノシドＣ）、シトシンアラビノシド、ドキシフルリジン、ＦＬＵＤＡＲＡ（登録商標）（フルダラビン）、５−ＦＵ（５−フルオロウラシル）、フロキシウリジン、ＧＥＭＺＡＲ（登録商標）（ゲムシタビン）、ＴＯＭＵＤＥＸ（登録商標）（ラルチトレキセド）、ＴＲＯＸＡＴＹＬ（商標）（トリアセチルウリジントロキサシタビン）等が含まれる。
【０２６８】
プリン類似体には、ＬＡＮＶＩＳ（登録商標）（チオグアニン）およびＰＵＲＩ−ＮＥＴＨＯＬ（登録商標）（メルカプトプリン）が含まれる。
【０２６９】
抗有糸分裂薬には、バタブリン、エポチロンＤ（ＫＯＳ−８６２）、Ｎ−（２−（（４−ヒドロキシフェニル）アミノ）ピリジン−３−イル）−４−メトキシベンゼンスルホンアミド、イクサベピロン（ＢＭＳ−２４７５５０）、パクリタキセル、ＴＡＸＯＴＥＲＥ（登録商標）（ドセタキセル）、ＰＮＵ−１００９４０（１０９８８１）、パツピロン、ＸＲＰ−９８８１（ラロタキセル）、ビンフルニン、ＺＫ−ＥＰＯ（合成エポチロン）等が含まれる。
【０２７０】
ユビキチンリガーゼ阻害剤には、ヌトリンなどのＭＤＭ２阻害剤、ＭＬＮ４９２４などのＮＥＤＤ８阻害剤等が含まれる。
【０２７１】
本発明の化合物はまた、放射線療法の効果を高める放射線増感剤としても使用することができる。放射線療法の例には、外部ビーム放射線療法、遠隔放射線療法、近接照射療法、密封線源放射線療法、非密封線源放射線療法等が含まれる。
【０２７２】
加えて、式（Ｉ）を有する化合物は、他の化学療法剤、例えばＡＢＲＡＸＡＮＥ（商標）（ＡＢＩ−００７）、ＡＢＴ−１００（ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤）、ＡＤＶＥＸＩＮ（登録商標）（Ａｄ５ＣＭＶ−ｐ５３ワクチン）、ＡＬＴＯＣＯＲ（登録商標）またはＭＥＶＡＣＯＲ（登録商標）（ロバスタチン）、ＡＭＰＬＩＧＥＮ（登録商標）（ポリＩ：ポリＣ１２Ｕ、合成ＲＮＡ）、ＡＰＴＯＳＹＮ（登録商標）（エクシスリンド）、ＡＲＥＤＩＡ（登録商標）（パミドロン酸）、アラグラビン、Ｌ−アスパラギナーゼ、アタメスタン（１−メチル−３，１７−ジオン−アンドロスタ−１，４−ジエン）、ＡＶＡＧＥ（登録商標）（タザロテン）、ＡＶＥ−８０６２（コンブレタスタチン誘導体）、ＢＥＣ２（ミツモマブ）、カケクチンまたはカケキシン（腫瘍壊死因子）、カンバキシン（ワクチン）、ＣＥＡＶＡＣ（登録商標）（癌ワクチン）、ＣＥＬＥＵＫ（登録商標）（セルモロイキン）、ＣＥＰＬＥＮＥ（登録商標）（ヒスタミン二塩酸塩）、ＣＥＲＶＡＲＩＸ（登録商標）（ヒトパピローマウイルスワクチン）、ＣＨＯＰ（登録商標）（Ｃ：ＣＹＴＯＸＡＮ（登録商標）（シクロホスファミド）；Ｈ：ＡＤＲＩＡＭＹＣＩＮ（登録商標）（ヒドロキシドキソルビシン）；Ｏ：ビンクリスチン（ＯＮＣＯＶＩＮ（登録商標））；Ｐ：プレドニゾン）、ＣＹＰＡＴ（商標）（酢酸シプロテロン）、コンブレタスタチンＡ４Ｐ、ＤＡＢ（３８９）ＥＧＦ（Ｈｉｓ−Ａｌａリンカーを介してヒト上皮増殖因子に融合したジフテリア毒素の触媒および転移ドメイン）、またはＴｒａｎｓＭＩＤ−１０７Ｒ（商標）（ジフテリア毒素）、ダカルバジン、ダクチノマイシン、５，６−ジメチルキサンテノン−４−酢酸（ＤＭＸＡＡ）、エニルウラシル、ＥＶＩＺＯＮ（商標）（乳酸スクアラミン）、ＤＩＭＥＲＩＣＩＮＥ（登録商標）（Ｔ４Ｎ５リポソームローション）、ディスコデルモライド、ＤＸ−８９５１ｆ（メシル酸エキサテカン）、エンザスタウリン、ＥＰＯ９０６（エポチロンＢ）、ＧＡＲＤＡＳＩＬ（登録商標）（四価ヒトパピローマウイルス（６、１１、１６、１８型）組換えワクチン）、ＧＡＳＴＲＩＭＭＵＮＥ（登録商標）、ＧＥＮＡＳＥＮＳＥ（登録商標）、ＧＭＫ（ガングリオシドコンジュゲートワクチン）、ＧＶＡＸ（登録商標）（前立腺癌ワクチン）、ハロフジノン、ヒストレリン、ヒドロキシカルバミド、イバンドロン酸、ＩＧＮ−１０１、ＩＬ−１３−ＰＥ３８、ＩＬ−１３−ＰＥ３８ＱＱＲ（シントレデキン・ベスドトクス）、ＩＬ−１３−シュードモナス外毒素、インターフェロン−α、インターフェロン−γ、ＪＵＮＯＶＡＮ（商標）またはＭＥＰＡＣＴ（商標）（ミファムルチド）、ロナファルニブ、５，１０−メチレンテトラヒドロフォレート、ミルテホシン（ヘキサデシルホスホコリン）、ＮＥＯＶＡＳＴＡＴ（登録商標）（ＡＥ−９４１）、ＮＥＵＴＲＥＸＩＮ（登録商標）（グルクロン酸トリメトレキサート）、ＮＩＰＥＮＴ（登録商標）（ペントスタチン）、ＯＮＣＯＮＡＳＥ（登録商標）（リボヌクレアーゼ酵素）、ＯＮＣＯＰＨＡＧＥ（登録商標）（黒色腫ワクチン治療薬）、ＯＮＣＯＶＡＸ（登録商標）（ＩＬ−２ワクチン）、ＯＲＡＴＨＥＣＩＮ（商標）（ル��テカン）、ＯＳＩＤＥＭ（登録商標）（抗体に基づく細胞薬）、ＯＶＡＲＥＸ（登録商標）ＭＡｂ（マウスモノクローナル抗体）、パクリタキセル、ＰＡＮＤＩＭＥＸ（登録商標）（２０（Ｓ）プロトパナキサジオール（ａＰＰＤ）および２０（Ｓ）プロトパナキサトリオール（ａＰＰＴ）を含むチョウセンニンジン由来のアグリコンサポニン）、パニツムマブ、ＰＡＮＶＡＣ（登録商標）−ＶＦ（研究用癌ワクチン）、ペグアスパルガーゼ、ＰＥＧインターフェロンＡ、フェノクソディオール、プロカルバジン、レビマスタット、ＲＥＭＯＶＡＢ（登録商標）（カツマキソマブ）、ＲＥＶＬＩＭＩＤ（登録商標）（レナリドミド）、ＲＳＲ１３（エファプロキシラル）、ＳＯＭＡＴＵＬＩＮＥ（登録商標）ＬＡ（ランレオチド）、ＳＯＲＩＡＴＡＮＥ（登録商標）（アシトレチン）、スタウロスポリン（ストレプトミセス・スタウロスポレス（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ  ｓｔａｕｒｏｓｐｏｒｅｓ））、タラボスタット（ＰＴ１００）、ＴＡＲＧＲＥＴＩＮ（登録商標）（ベキサロテン）、ＴＡＸＯＰＲＥＸＩＮ（登録商標）（ＤＨＡ−パクリタキセル）、ＴＥＬＣＹＴＡ（登録商標）（カンフォスファミド、ＴＬＫ−２８６）、テミリフェン、ＴＥＭＯＤＡＲ（登録商標）（テモゾロミド）、テスミリフェン、サリドマイド、ＴＨＥＲＡＴＯＰＥ（登録商標）（ＳＴｎ−ＫＬＨ）、チミタック（２−アミノ−３，４−ジヒドロ−６−メチル−４−オキソ−５−（４−ピリジルチオ）キナゾリン二塩酸塩）、ＴＮＦＥＲＡＤＥ（商標）（アデノベクター：腫瘍壊死因子αについての遺伝子を含有するＤＮＡ担体）、ＴＲＡＣＬＥＥＲ（登録商標）またはＺＡＶＥＳＣＡ（登録商標）（ボセンタン）、トレチノイン（レチン−Ａ）、テトランドリン、ＴＲＩＳＥＮＯＸ（登録商標）（三酸化ヒ素）、ＶＩＲＵＬＩＺＩＮ（登録商標）、ウクライン（クサノオウ植物由来のアルカノイドの誘導体）、ビタキシン（抗αｖβ３抗体）、ＸＣＹＴＲＩＮ（登録商標）（モテキサフィンガドリニウム）、ＸＩＮＬＡＹ（商標）（アトラセンタン）、ＸＹＯＴＡＸ（商標）（パクリタキセル・ポリグルメックス）、ＹＯＮＤＥＬＩＳ（登録商標）（トラベクテジン）、ＺＤ−６１２６、ＺＩＮＥＣＡＲＤ（登録商標）（デクスラゾキサン）、ＺＯＭＥＴＡ（登録商標）（ゾレドロン酸）、ゾルビシン等と併用し得る。
【実施例】
【０２７３】
［実施例１］
２−（２，６−ジクロロベンジル）−４−｛［２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン
［実施例１Ａ］
エチル４−（２，６−ジクロロフェニル）−３−オキソブタノエート
無水テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中の２−（２，６−ジクロロフェニル）酢酸（１０ｇ、４８．８ｍｍｏｌ）の溶液にＮ，Ｎ−カルボニルジイミダゾール（９．５ｇ、５８．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を周囲温度で１時間撹拌し、塩化マグネシウム（４．６ｇ、４８．８ｍｍｏｌ）およびマロン酸エチルカリウム（１２．４ｇ、７３．２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を７０℃で１８時間還流した。混合物を水（５００ｍＬ）で希釈し、溶液を濃塩酸でｐＨ＝１に酸性化した。混合物を酢酸エチル（２×２００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水して、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、さらに精製することなく次の段階で直接使用した。ＭＳ：２７５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２７４】
［実施例１Ｂ］
メチル３−アミノ−４−（２，６−ジクロロフェニル）ブタノエート
メタノール（２００ｍＬ）中の実施例１Ａの生成物（１５ｇ、粗生成物）の溶液に、酢酸アンモニウム（４２ｇ、５４５．４ｍｍｏｌ）、硫酸マグネシウム（２０ｇ）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（６．８ｇ、１０９．１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を７０℃で１８時間還流した。混合物を水（６００ｍＬ）に注ぎ入れ、溶液を酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を濃縮し、残留物を酢酸エチル（３００ｍＬ）で希釈して、溶液を１Ｎ塩酸（３００ｍＬ）で抽出した。水相を分離し、５０％水酸化ナトリウム水溶液を添加して、ｐＨを８から９に調整した。塩基性溶液を酢酸エチル（３×１５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水して、ろ過し、濃縮して、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  ７．３−７．２（ｍ，２Ｈ）、７．０９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．７−３．６（ｍ，４Ｈ）、３．０６（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）、２．６−２．４（ｍ，２Ｈ）、１．８４（ｂｒｓ，２Ｈ）。
【０２７５】
［実施例１Ｃ］
エチル３−（１−（メトキシカルボニル）−３−（２，６−ジクロロフェニル）プロパン−２−イルアミノ）ブト−２−エノエート
無水トルエン（５０ｍＬ）中の実施例１Ｂの生成物（５ｇ、１９．２ｍｍｏｌ）の溶液に酢酸（２．２３ｇ、３８．３ｍｍｏｌ）を添加した。生じた懸濁液にアセト酢酸エチル（２．９９ｇ、２３．０ｍｍｏｌ）および硫酸マグネシウム（５ｇ）を添加し、混合物を１１０℃で３時間還流した。周囲温度に冷却した後、混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）と飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）とに分配した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水して、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、さらに精製することなく次の段階で直接使用した。
【０２７６】
［実施例１Ｄ］
エチル６−（２，６−ジクロロベンジル）−１，４，５，６−テトラヒドロ−２−メチル−４−オキソピリジン−３−カルボキシレート
無水テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中の実施例１Ｃの粗生成物（７．４ｇ）の溶液にカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（４．４５ｇ、３９．７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を周囲温度で１８時間撹拌した。混合物を濃縮し、残留物を酢酸エチル（２００ｍＬ）と氷水（３００ｍＬ）とに分配した。水相を分離し、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水して、ろ過し、濃縮して、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  ７．３−７．２（ｍ，２Ｈ）、７．１５（ｄｄ，Ｊ＝８．６，７．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．９４（ｂｒｓ，１Ｈ）、４．２２（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、４．１−４．０（ｍ，１Ｈ）、３．４１（ｄｄ，Ｊ＝１３．５，６．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．１３（ｄｄ，Ｊ＝１３．５，６．０Ｈｚ，１Ｈ）、２．６−２．４（ｍ，２Ｈ）、２．２７（ｓ，３Ｈ）、１．３１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ：３４２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２７７】
［実施例１Ｅ］
エチル６−（２，６−ジクロロベンジル）−１，４−ジヒドロ−２−メチル−４−オキソピリジン−３−カルボキシレート
無水テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中の実施例１Ｄの生成物（４．５ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）の溶液に、無水テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中の２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン（３．６ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）の溶液を周囲温度で５分間かけて滴下し、混合物を周囲温度で１８時間撹拌した。溶媒の大部分を除去し、残留物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（３００ｍＬ）とジクロロメタン（２００ｍＬ）とに分配した。水相をジクロロメタン（２×２００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水して、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、さらに精製することなく次の段階で直接使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １１．８（ｂｒｓ．，１Ｈ）、７．７−７．６（ｍ，２Ｈ）、７．４８（ｄｄ，Ｊ＝８．６，７．７Ｈｚ，１Ｈ）、５．３１（ｂｒｓ．，１Ｈ）、４．３−４．１（ｍ，４Ｈ）、２．３２（ｓ，３Ｈ）、１．３０（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ：３４０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２７８】
［実施例１Ｆ］
エチル６−（２，６−ジクロロベンジル）−４−クロロ−２−メチルピリジン−３−カルボキシレート
オキシ塩化リン（２０ｍＬ）中の実施例１Ｅの生成物（４．７ｇ、粗生成物）の溶液を１０２℃で２時間半撹拌した。冷却後、混合物を氷水（３００ｍＬ）に緩やかに添加した。溶液を酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水して、ろ過し、濃縮した。残留物を、５０／１石油エーテル／酢酸エチルで溶出するクロマトグラフィによって精製し、表題化合物を得た。ＭＳ：３５８（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２７９】
［実施例１Ｇ］
エチル６−（２，６−ジクロロベンジル）−４−（２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）−２−メチルニコチネート
ｎ−ブタノール（１０ｍＬ）中の実施例１Ｆの生成物（５００ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）、２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリン（３２１ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸（２０ｍｇ、触媒）の溶液を１００℃で１８時間加熱した。冷却後、混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）に注ぎ入れ、溶液を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過して、濃縮した。残留物を、２０／１ジクロロメタン／メタノールで溶出するシリカゲル（２００から３００メッシュ）でのフラッシュクロマトグラフィによって精製し、表題化合物を得た。ＭＳ：２７２．２（Ｍ／２＋Ｈ＋）。
【０２８０】
［実施例１Ｈ］
２−（２，６−ジクロロベンジル）−４−｛［２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン
無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中の水素化ナトリウム（８５ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ、６０％）の懸濁液に、無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中の実施例１Ｇの生成物（３６０ｍｇ、０．６６４ｍｍｏｌ）の溶液を窒素下に周囲温度で滴下した。周囲温度で１５分間撹拌した後、無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中の１，３，５−トリアジン（１０８ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１００℃で１８時間加熱した。周囲温度に冷却した後、混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液（６０ｍＬ）に注ぎ入れ、溶液を酢酸エチル（３×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過して、濃縮した。残留物を分取薄層クロマトグラフィ（添加剤としてＮＨ３／メタノールを含有する８：１ジクロロメタン／メタノール）、次いで分取ＨＰＬＣ（１％トリフルオロ酢酸を含有する、アセトニトリル／水）によって精製し、表題化合物をモノトリフルオロ酢酸塩として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ  １１．１２（ｂｒｓ，１Ｈ）、７．３０−７．２７（ｍ，２Ｈ）、７．１６−７．１１（ｍ，１Ｈ）、７．０２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．８４−６．８２（ｍ，１Ｈ）、６．３９−６．３３（ｍ，２Ｈ）、６．００（ｓ，１Ｈ）、４．４９（ｓ，２Ｈ）、３．７７（ｓ，３Ｈ）、３．２８（ｂｒｓ，４Ｈ）、２．８６（ｂｒｓ，４Ｈ）、２．５５（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ：２６２．６（Ｍ／２＋Ｈ＋）。
【０２８１】
［実施例２］
２−（２，６−ジクロロベンジル）−４−｛［２−メトキシ−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン
［実施例２Ａ］
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（３−（エトキシカルボニル）−６−（２，６−ジクロロベンジル）−２−メチルピリジン−４−イルアミノ）−３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート
表題化合物を、２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリンの代わりにｔｅｒｔ−ブチル４−（４−アミノ−３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−カルボキシレートを使用して、実施例１Ｇで述べた手順を用いて得た。ＭＳ：６２９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２８２】
［実施例２Ｂ］
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（２−（２，６−ジクロロベンジル）−５，６−ジヒドロ−５−オキソ−１，６−ナフチリジン−４−イルアミノ）−３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート
表題化合物を、実施例１Ｇの代わりに実施例２Ａを使用して、実施例１Ｈで述べた手順を用いて合成した。ＭＳ：６１０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２８３】
［実施例２Ｃ］
２−（２，６−ジクロロベンジル）−４−｛［２−メトキシ−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン
無水ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の実施例２Ｂの生成物（３００ｍｇ、０．４９３ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）を周囲温度で緩やかに添加し、混合物を１８時間撹拌した。溶媒を除去し、残留物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）と酢酸エチル（２０ｍＬ）とに分配した。有機相を分離し、無水硫酸ナトリウムで脱水して、ろ過し、濃縮して、粗化合物を得、これを分取薄層クロマトグラフィ（３／１ジクロロメタン／メタノール）、次いで分取ＨＰＬＣ（０．１％トリフルオロ酢酸を含有する、アセトニトリル／水）によって精製して、表題化合物をモノトリフルオロ酢酸塩として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ  １２．０４（ｂｒｓ，１Ｈ）、７．７６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．５−７．４（ｍ，２Ｈ）、７．３（ｄｄ，Ｊ＝９．０，６．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．０９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．７−６．６（ｍ，２Ｈ）、６．５９（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．８１（ｓ，１Ｈ）、４．８８（ｓ，２Ｈ）、３．７３（ｓ，３Ｈ）、３．６−３．３（ｍ，８Ｈ）。ＭＳ：２５５．６（Ｍ／２＋Ｈ＋）。
【０２８４】
［実施例３］
２−（２，６−ジクロロベンジル）−４−｛［４−（ピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン
［実施例３Ａ］
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（３−（エトキシカルボニル）−６−（２，６−ジクロロベンジル）−２−メトキシピリジン−４−イルアミノ）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート
表題化合物を、２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリンの代わりにｔｅｒｔ−ブチル４−（４−アミノフェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート  を使用して、実施例１Ｇで述べた手順を用いて得た。ＭＳ：５９９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２８５】
［実施例３Ｂ］
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（２−（２，６−ジクロロベンジル）−５，６−ジヒドロ−５−オキソ−１，６−ナフチリジン−４−イルアミノ）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート
表題化合物を、実施例１Ｈで述べた手順を用いて得た。ＭＳ：５８０．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２８６】
［実施例３Ｃ］
２−（２，６−ジクロロベンジル）−４−｛［４−（ピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン
表題化合物を、実施例２Ｂの代わりに実施例３Ｂを使用して、実施例２Ｃで述べた手順を用いて得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ  ７．７４（ｄｄ，Ｊ＝７．２，０．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．５−７．４（ｍ，２Ｈ）、７．４−７．３（ｍ，１Ｈ）、７．１２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）、７．０３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）、６．６３（ｄｄ，Ｊ＝７．２，０．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．０３（ｄ，Ｊ＝０．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．４７（ｓ，２Ｈ）、３．５−３．３（ｍ，８Ｈ）。ＭＳ：２４０．６（Ｍ／２＋Ｈ＋）。
【０２８７】
［実施例４］
６−（２，６−ジクロロベンジル）−８−｛［２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−２，７−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン
［実施例４Ａ］
２，６−ジヒドロキシ−４−メチルニコチノニトリル
水酸化カリウム（１４ｇ、２６１ｍｍｏｌ）を、メタノール（６００ｍＬ）中の２−シアノアセトアミド（２０ｇ、２３８ｍｍｏｌ）およびエチル３−オキソブタノエート（３０．８ｇ、２３８ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を１２時間還流した。混合物を水（５００ｍＬ）に注ぎ入れ、濃塩酸を使用してｐＨ約１に酸性化した。懸濁液を周囲温度で１２時間撹拌し、沈殿物をろ過して、水（５００ｍＬ）で洗浄し、減圧下で乾燥して、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ５．５７（ｓ，１Ｈ）、２．２２（ｓ，３Ｈ）。
【０２８８】
［実施例４Ｂ］
２，６−ジクロロ−４−メチルニコチノニトリル
実施例４Ａの生成物（５ｇ、３３．３ｍｍｏｌ）およびオキシ塩化リン（９．３ｍＬ、０．１ｍｏｌ）を、封管中１６０℃で７時間加熱した。混合物を冷却し、氷水に注ぎ入れて、周囲温度で１時間撹拌した。沈殿物をろ過し、水で洗浄して、減圧中で乾燥し、表題化合物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ７．８１（ｓ，１Ｈ）、２．５３（ｓ，３Ｈ）。
【０２８９】
［実施例４Ｃ］
（Ｅ）−２，６−ジクロロ−４−（２−（ジメチルアミノ）ビニル）ニコチノニトリル
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（０．４８ｇ、４ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の実施例４Ｂ（０．５ｇ、２．６９ｍｍｏｌ）の溶液に滴下し、混合物を１００℃で２時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物を減圧中で濃縮し、残留物を、ジクロロメタンで溶出するシリカゲル（２００から３００メッシュ）でのフラッシュクロマトグラフィによって精製して、表題化合物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．３５（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．０５（ｓ，１Ｈ）、５．２６（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．０６（ｓ，６Ｈ）。
【０２９０】
［実施例４Ｄ］
６，８−ジクロロ−２，７−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン
濃塩酸（１５ｍＬ）および実施例４Ｃ（３ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）を封管中４５℃で一晩加熱した。氷（１０ｇ）を添加し、沈殿物をろ過して、冷水で洗浄し、減圧中で乾燥して、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １１．７６（ｓ，１Ｈ）、７．７６（ｓ，１Ｈ）、７．５２（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．５３（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ）。
【０２９１】
［実施例４Ｅ］
６−クロロ−８−（２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）−２，７−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン
無水Ｎ−メチルピロリドン（０．５ｍＬ）中の実施例４Ｄ（０．２ｇ、０．９３ｍｍｏｌ）および２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリン（０．２１ｇ、０．９３ｍｍｏｌ）を、マイクロ波（ＣＥＭ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒ−Ｓ、型番：９０８８６０）中１４０℃で１時間加熱した。混合物を減圧中で濃縮し、１／４０メタノール／ジクロロメタンで溶出するシリカゲル（２００から３００メッシュ）でのフラッシュクロマトグラフィによって精製して、表題化合物を得た。
【０２９２】
［実施例４Ｆ］
６−（２，６−ジクロロベンジル）−８−｛［２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−２，７−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン
Ｎ−メチルピロリドン（１ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（７ｍＬ）中の実施例４Ｅの生成物（０．３４ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）の溶液を窒素で脱気した。触媒ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリドおよび（２，６−ジクロロベンジル）亜鉛（ＩＩ）ブロミド（テトラヒドロフラン中１．０Ｍ、３．４ｍＬ、３．４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を６０から６５℃で２４時間撹拌した。混合物をろ過し、メタノールで洗浄した。ろ液を減圧中で濃縮し、残留物を酢酸エチルと水とに分配した。有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水して、ろ過し、濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（０．１％トリフルオロ酢酸を含有するアセトニトリル／水）によって精製し、表題化合物をモノトリフルオロ酢酸塩として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １１．８１（ｓ，１Ｈ）、１１．４２（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．２０（ｓ，１Ｈ）、８．０２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．５８（ｓ，１Ｈ）、７．５７（ｓ，１Ｈ）、７．４２−７．３７（ｍ，１Ｈ）、７．３３−７．２９（ｍ，１Ｈ）、６．５９（ｓ，２Ｈ）、６．３８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．１８（ｄｄ，Ｊ＝２．４，９Ｈｚ，１Ｈ）、４．３６（ｓ，２Ｈ）、３．８３（ｓ，３Ｈ）、３．１６−３．０２（ｍ，４Ｈ）、２．５０−２．４２（ｍ，４Ｈ）、２．２４（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ：５２４（Ｍ＋１）。
【０２９３】
［実施例５］
７−（２，６−ジクロロベンジル）−５−｛［２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
［実施例５Ａ］
２，６−ジクロロピリジン−４−カルボン酸
２，６−ジヒドロキシピリジン−４−カルボン酸（１５．１ｇ、１００ｍｍｏｌ）と三塩化ホスホリル（４５ｍｌ）の混合物を、２００ｍＬ封管中１６０から１６５℃で６時間加熱した。周囲温度に冷却した後、混合物を破砕した氷（３００ｇ）に注ぎ入れ、１時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（５×６０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水して、ろ過し、減圧中で濃縮して、粗生成物を得、これを２／１酢酸エチル／石油エーテル４０ｍＬから再結晶化させて、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ７．８９（ｓ，２Ｈ）。ＭＳ：１９２（Ｍ＋１）。
【０２９４】
［実施例５Ｂ］
ｔｅｒｔ−ブチル２，６−ジクロロピリジン−４−イルカルバメート
無水ｔｅｒｔ−ブタノール（２００ｍＬ）中の実施例５Ａの生成物（１８．０ｇ、９３．７ｍｍｏｌ）の溶液に、ジフェニルホスホリルアジド（２７．１ｇ、９８ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２４．２ｇ、１８７．５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を窒素下で６時間還流した。混合物を減圧中で濃縮し、残留物を酢酸エチルに溶解して、塩化アンモニウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。ろ過し、ろ液を濃縮して、１０／１石油エーテル／酢酸エチルを使用したシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィによって精製し、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １０．３３（ｓ，Ｈ）、７．４９（ｓ，２Ｈ）、１．４８（ｓ，９Ｈ）。
【０２９５】
［実施例５Ｃ］
４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２，６−ジクロロニコチン酸
Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン（１．７ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（３５ｍＬ）中の実施例５Ｂ（１．８４ｇ、７．０ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を脱気し、窒素を４回再充填して、−６０℃に冷却した。ｎ−ブチルリチウム（６．４ｍＬ、１６．１ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物を−６０℃で２時間撹拌した。無水二酸化炭素ガスをこの溶液に通気し、混合物を一晩撹拌した。混合物を水でクエンチングし、溶媒を減圧中で除去した。残留物を水で希釈し、２／１石油エーテル／酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で洗浄した。水相を濃塩酸でｐＨ＝２に酸性化し、混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して、減圧中で濃縮し、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ９．８３（ｓ，１Ｈ）、７．９３（ｓ，１Ｈ）、１．４７（ｓ，９Ｈ）。
【０２９６】
［実施例５Ｄ］
４−アミノ−２，６−ジクロロピリジン−３−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１２０ｍＬ）中の実施例５Ｃの生成物（１１．８６ｇ、３８．６ｍｍｏｌ）の溶液に１，１’−カルボニルジイミダゾール（６．８９ｇ、４２．５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を６０℃で２時間撹拌して、その後０から５℃に冷却した。アンモニアガスを溶液に通気し、混合物を一晩撹拌した。混合物を水８００ｍＬに注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過して、減圧中で濃縮した。残留物を、５０／１ジクロロメタン／メタノールを使用したシリカゲル（２００から３００メッシュ）でのフラッシュクロマトグラフィによって精製し、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ７．９７（ｂｒｓ．，１Ｈ）、７．７１（ｂｒｓ．，１Ｈ）、６．６１（ｓ，１Ｈ）、６．５９（ｂｒｓ．，２Ｈ）。
【０２９７】
［実施例５Ｅ］
５，７−ジクロロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
オルトギ酸トリエチル１５ｍＬ中の実施例５Ｄの生成物（２．６５ｇ、１３ｍｍｏｌ）の溶液を窒素下で６時間還流した。周囲温度に冷却した後、固体をろ過し、１／１石油エーテル／酢酸エチル（５ｍＬ）で洗浄して、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １２．８４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、８．３３（ｓ，１Ｈ）、７．７２（ｓ，１Ｈ）。
【０２９８】
［実施例５Ｆ］
５−（２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）−７−クロロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）中の実施例５Ｅの生成物（３００ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）、２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリン（３３８ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４２１ｍｇ、４．１７ｍｍｏｌ）の溶液を窒素下に１０５℃で１２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を重炭酸ナトリウム溶液およびエタノールで洗浄した。粗生成物を１，４−ジオキサンから再結晶化させ、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １２．６６（ｓ，１Ｈ）、１１．３５（ｓ，１Ｈ）、８．３１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．２５（ｓ，１Ｈ）、６．６８（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．５４（ｄｄ，Ｊ＝１．２、９．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．８９（ｓ，３Ｈ）、３．２１−３．１０（ｍ，４Ｈ），２．５０−２．４４（ｍ，４Ｈ）、２．２５（ｓ，３Ｈ）。
【０２９９】
［実施例５Ｇ］
７−（２，６−ジクロロベンジル）−５−｛［２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
テトラヒドロフラン中の２，６−ジクロロベンジル亜鉛ブロミド溶液（１Ｎ、２．３ｍＬ、２．３ｍｍｏｌ）を、無水テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中のビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（２６．７ｍｇ）および実施例５Ｆ（１５３ｍｇ）の溶液に添加し、混合物を窒素下に６５℃で２０時間撹拌した。周囲温度に冷却した後、混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過して、減圧中で濃縮した。残留物を、５０／１ジクロロメタン／メタノールを使用したシリカゲル（２００から３００メッシュ）でのフラッシュクロマトグラフィによって精製し、粗生成物を得て、これをメタノールからの再結晶化によってさらに精製し、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １２．４４（ｂｒｓ．，１Ｈ）、１１．２２（ｂｒｓ，１Ｈ）、８．１７（ｓ，１Ｈ）、８．００（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．５９（ｓ，１Ｈ）、７．５６（ｓ，１Ｈ）、７．４６−７．３８（ｍ，１Ｈ）、６．６０（ｓ，２Ｈ）、６．１８（ｄｄ，Ｊ＝２．７，９．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．４１（ｓ，２Ｈ）、３．８５（ｓ，３Ｈ）、３．１４−３．０５（ｍ，４Ｈ）、２．２０−２．４３（ｍ，４Ｈ）、２．２４（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ：５２５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３００】
［実施例６］
７−（２，６−ジクロロベンジル）−５−｛［２−メトキシ−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
［実施例６Ａ］
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（７−クロロ−３，４−ジヒドロ−４−オキソピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イルアミノ）−３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート
表題化合物を、２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリンの代わりにｔｅｒｔ−ブチル４−（４−アミノ−３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−カルボキシレートを使用して、実施例５Ｆで述べた手順に従って得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １１．３６（ｂｒｓ，１Ｈ）、８．３４（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．２５（ｓ，１Ｈ）、６．７９（ｓ，１Ｈ）、６．７２（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．５７（ｄｄ，Ｊ＝２．１，８．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．８９（ｓ，３Ｈ）、３．５１−３．４４（ｍ，４Ｈ）、３．１４−３．０８（ｍ，４Ｈ）、１．４３（ｓ，９Ｈ）。
【０３０１】
［実施例６Ｂ］
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（７−（２，６−ジクロロベンジル）−３，４−ジヒドロ−４−オキソピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イルアミノ）−３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート
表題化合物を、実施例５Ｆの代わりに実施例６Ａを使用して、実施例５Ｇで述べた手順に従って得た。ＭＳ：６１１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３０２】
［実施例６Ｃ］
７−（２，６−ジクロロベンジル）−５−｛［２−メトキシ−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
塩酸（４ｍＬ）を、１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）およびメタノール（５ｍＬ）中の実施例６Ｂ（９０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）に添加し、混合物を周囲温度で４時間撹拌した。溶媒を減圧中で除去し、残留物を水に溶解して、水酸化ナトリウムでｐＨ＝１１にした。混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥して、ろ過し、減圧中で濃縮して、粗生成物を得、これをメタノールから再結晶化させて、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １１．２７（ｓ，１Ｈ）、８．１５（ｓ，１Ｈ）、８．００（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．５８（ｓ，１Ｈ）、７．５５（ｓ，１Ｈ）、７．４５−７．４６（ｍ，１Ｈ）、６．５８（ｓ，２Ｈ）、６．２０−６．１３（ｍ，１Ｈ）、４．４０（ｓ，２Ｈ）、３．８４（ｓ，３Ｈ）、３．０４−２．９６（ｍ，４Ｈ）、２．９０−２．８１（ｍ，４Ｈ）。ＭＳ：５１１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３０３】
［実施例７］
７−（２，６−ジクロロベンジル）−５−｛［４−（ピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
［実施例７Ａ］
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（７−クロロ−３，４−ジヒドロ−４−オキソピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イルアミノ）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート
表題化合物を、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−アミノ−３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ−ブチル４−（４−アミノフェニル）ピペラジン−１−カルボキシレートを使用して、実施例５Ｆで述べた手順に従って得た。ＭＳ：４５７（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３０４】
［実施例７Ｂ］
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（７−（２，６−ジクロロベンジル）−３，４−ジヒドロ−４−オキソピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イルアミノ）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート
表題化合物を、実施例５Ｆの代わりに実施例７Ａを使用して、実施例５Ｇで述べた手順に従って得た。ＭＳ：５８１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３０５】
［実施例７Ｃ］
７−（２，６−ジクロロベンジル）−５−｛［４−（ピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
表題化合物を、実施例６Ｂの代わりに実施例７Ｂを使用して、実施例６Ｃで述べた手順に従って得た。１Ｈ  ＮＭＲ（（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １１．１１（ｓ，１Ｈ）、８．１６（ｓ，１Ｈ）、７．５８（ｓ，１Ｈ）、７．５５（ｓ，１Ｈ）、７．４５−７．３４（ｍ，３Ｈ）、６．７３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），６．５７（ｓ，１Ｈ）、４．３９（ｓ，２Ｈ）、３．０２−２．９５（ｍ，４Ｈ）、２．９１−２．８３（ｍ，４Ｈ）。ＭＳ：４８１（Ｍ＋１）。
【０３０６】
［実施例８］
６−（２，６−ジクロロベンジル）−８−｛［２−メトキシ−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−２，７−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン
表題化合物を、２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリンの代わりにｔｅｒｔ−ブチル４−（４−アミノ−３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−カルボキシレートを使用して、実施例４で述べた手順に従って得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １１．８３（ｓ，１Ｈ）、１１．４５（ｂｒｓ，１Ｈ）、８．２７（ｓ，１Ｈ）、８．０５（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）、７．５７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）、７．４２−７．３７（ｍ，１Ｈ）、７．３３−７．３０（ｍ，１Ｈ）、６．６０（ｓ，２Ｈ）、６．３９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．１８（ｄｄ，Ｊ＝２．３，９．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．３６（ｓ，２Ｈ）、３．８（ｓ，３Ｈ）、３．０８−３．０６（ｍ，４Ｈ）、２．９７−２．９５（ｍ，４Ｈ）。ＭＳ：５１０（Ｍ＋１）。
【０３０７】
［実施例９］
６−（２，６−ジクロロベンジル）−８−｛［４−（ピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−２，７−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン
表題化合物を、２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリンの代わりにｔｅｒｔ−ブチル４−（４−アミノフェニル）ピペラジン−１−カルボキシレートを使用して、実施例４の手順に従って得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １１．６８（ｓ，１Ｈ）、８．２０（ｓ，１Ｈ）、７．５６−７．５０（ｍ，２Ｈ）、７．４１−７．２９（ｍ，４Ｈ）、６．７３（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，２Ｈ）、６．６０（ｓ，１Ｈ）、６．４０（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ）、４．３５（ｓ，２Ｈ）、３．０６−２．９７（ｍ，４Ｈ）、２．９５−２．８８（ｍ，４Ｈ）。ＭＳ：４８０（Ｍ＋１）。
【０３０８】
［実施例１０］
６−（２，６−ジクロロベンジル）−８−（｛４−［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］−２−メトキシフェニル｝アミノ）−２，７−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン
表題化合物を、２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリンの代わりに１−（４−アミノ−３−メトキシフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−４−アミンを使用して、実施例４の手順に従って得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １１．８７（ｓ，１Ｈ）、１１．６４（ｓ，１Ｈ）、８．１０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．５７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）、７．４２−７．３６（ｍ，２Ｈ）、６．７０（ｂｒｓ，１Ｈ）、６．６０（ｓ，１Ｈ）、６．３８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．２９（ｂｒｓ，１Ｈ）、４．３６（ｓ，２Ｈ）、３．８５（ｓ，３Ｈ）、３．７９−３．７６（ｍ，４Ｈ）、３．３０（ｂｒｓ，１Ｈ）、２．７９（ｓ，６Ｈ）、２．１０−２．０８（ｍ，２Ｈ）、１．７７−１．７４（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ：５５２（Ｍ＋１）。
【０３０９】
［実施例１１］
７−（２，６−ジクロロベンジル）−５−｛［２−メトキシ−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
［実施例１１Ａ］
２，６−ジクロロピリジン１−オキシド
２，６−ジクロロピリジン（４．０ｇ、２７．０ｍｍｏｌ）、３０％過酸化水素（５．２ｇ、４６．０ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（４０．０ｇ）の溶液を１００℃で６時間撹拌した。混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を重炭酸ナトリウム水溶液および水で洗浄し、減圧下で濃縮して、表題化合物を得、これを、さらに精製することなく次の段階で使用した。
【０３１０】
［実施例１１Ｂ］
２，４，６−トリクロロピリジン
オキシ塩化リン中の実施例１１Ａ（３．８ｇ、粗生成物）の溶液を１００℃で６時間撹拌した。混合物を濃縮し、破砕した氷でクエンチングして、炭酸ナトリウムでｐＨ８から９に調整した。残留物を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を減圧下で濃縮した。残留物を、８０／１石油エーテル／酢酸エチルで溶出するシリカゲル（２００から３００メッシュ）でのフラッシュクロマトグラフィによって精製し、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，）δｐｐｍ  ７．３１（ｓ，２Ｈ）。
【０３１１】
［実施例１１Ｃ］
２，４，６−トリクロロニコチン酸
テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中のジイソプロピルアミン（２．５４ｇ、２２．１ｍｍｏｌ）およびｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍ、１５．７ｍＬ、２５．１ｍｍｏｌ）の溶液を−７８℃で３０分間撹拌した。テトラヒドロフラン（８ｍＬ）中の実施例１１Ｂの生成物（２．０ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）の溶液を３０分間かけて滴下し、次いで１時間撹拌した。混合物をドライアイスに注ぎ入れ、室温で１時間撹拌した。混合物を１０％塩酸水溶液（２０ｍＬ）で酸性化し、飽和塩化ナトリウム水溶液で希釈して、酢酸エチルで溶出した。有機層を洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水して、ろ過し、減圧下で濃縮した。溶媒を減圧下で除去し、粗表題化合物を得て、これを、さらに精製することなく次の段階で使用した。
【０３１２】
［実施例１１Ｄ］
２，４，６−トリクロロニコチンアミド
ジクロロメタン（５０ｍＬ）中の実施例１１Ｃの生成物（１．５ｇ、６．７ｍｍｏｌ）の溶液を室温にてＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２滴で処理した。塩化オキサリル（１．２７ｇ、１０ｍｍｏｌ）を１５分間かけて滴下し、２時間撹拌を続けた。溶液を濃縮し、減圧下で乾燥して、粗酸塩化物を得た。アンモニア（ガス）を、テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の酸塩化物の溶液に通し、混合物を室温で３０分間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物を、１００／１ジクロロメタン／メタノールで溶出するシリカゲル（２００から３００メッシュ）でのフラッシュクロマトグラフィによって精製して、表題化合物を得た。ＭＳ：２２５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３１３】
［実施例１１Ｅ］
２−アミノ−４，６−ジクロロニコチンアミド
アンモニア（１０ｍＬ）および１，４−ジオキサン中の実施例１１Ｄの溶液を封管中１００℃で一晩加熱した。混合物を濃縮し、５０／１ジクロロメタン／メタノールで溶出するシリカゲル（２００から３００メッシュ）でのフラッシュクロマトグラフィによって精製して、表題化合物を得た。ＭＳ：２０６（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３１４】
［実施例１１Ｆ］
５，７−ジクロロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
オルトギ酸トリエチル（３０ｍＬ）中の実施例１１Ｅの生成物（２０５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の溶液を１４０℃で８時間加熱した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物を、５０／１ジクロロメタン／メタノールで溶出するシリカゲル（２００から３００メッシュ）でのフラッシュクロマトグラフィによって精製して、表題化合物を得た。ＭＳ：２１６（Ｍ＋Ｈ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δｐｐｍ  ８．３３（ｓ，１Ｈ）、７．７９（ｓ，１Ｈ）。
【０３１５】
［実施例１１Ｇ］
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（７−クロロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イルアミノ）−３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート
１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）中の実施例１１Ｆの生成物（１５０ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−アミノ−３−メトキシ−フェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（３０８ｇ、１ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（７７４ｍｇ、６．０ｍｍｏｌ）の溶液を１００℃で４８時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物を、２０／１ジクロロメタン／メタノールで溶出するシリカゲル（２００から３００メッシュ）でのフラッシュクロマトグラフィによって精製して、表題化合物を得た。ＭＳ：４８７（Ｍ＋Ｈ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  ８．４２（ｓ，１Ｈ）、７．２７（ｓ，１Ｈ）、６．５５（ｍ，３Ｈ）、３．８４（ｍ，３Ｈ）、３．６３（ｔ，４Ｈ）、３．２１（ｔ，４Ｈ）、１．２７（ｓ，９Ｈ）。
【０３１６】
［実施例１１Ｈ］
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（７−（２，６−ジクロロベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イルアミノ）−３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート
テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中の実施例１１Ｇ（２００ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、（２，６−ジクロロベンジル）亜鉛（ＩＩ）ブロミド（テトラヒドロフラン中１．０Ｍ、４．０ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（２８ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）の溶液を窒素下に７０℃で１６時間撹拌した。混合物を塩化アンモニウム溶液１５ｍＬで中和した。生成物を酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄して、無水硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過して、減圧下で濃縮した。残留物を、５０／１ジクロロメタン／メタノールで溶出するシリカゲル（２００から３００メッシュ）でのフラッシュクロマトグラフィによって精製し、分取ＨＰＬＣ（０．１％トリフルオロ酢酸を含有するアセトニトリル／水）によってさらに精製して、表題化合物を得た。ＭＳ：６１１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３１７】
［実施例１１Ｉ］
７−（２，６−ジクロロベンジル）−５−｛［２−メトキシ−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
室温のメタノール（４ｍＬ）中の実施例１１Ｈ（３５ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）の溶液に、１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中の４Ｎ塩酸塩を添加し、混合物を室温で４時間撹拌した。混合物を濃縮し、エーテルで洗浄した。固体を酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウム溶液とに分配し、有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水して、ろ過し、濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（０．１％トリフルオロ酢酸を含有するアセトニトリル／水）によって精製し、表題化合物を得た。ＭＳ：５１１（Ｍ＋Ｈ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ  ８．４７（ｓ，１Ｈ）、７．４５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．３４（ｍ，１Ｈ）、７．０８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．５７（ｍ，２Ｈ）、５．７９（ｔ，１Ｈ）、４．４７（ｓ，２Ｈ）、３．７０（ｓ，３Ｈ）、３．４６（ｍ，４Ｈ）、３．３９（ｍ，４Ｈ）。
【０３１８】
［実施例１２］
７−（２，６−ジクロロベンジル）−５−｛［２−メトキシ−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
［実施例１２Ａ］
２，４，６−トリクロロピリミジン−５−カルボン酸
テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中のジイソプロピルアミン（２．５４ｇ、２２．１  ｍｍｏｌ）、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン１．６Ｍ、１５．７ｍＬ、２５．１ｍｍｏｌ）の溶液を−７８℃で３０分間撹拌し、テトラヒドロフラン（８ｍＬ）中の２，４，６−トリクロロピリミジン（２．０ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）の溶液を３０分間かけて滴下した。１時間撹拌した後、混合物をドライアイスに注ぎ入れ、混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を１０％塩酸水溶液（２０ｍＬ）で酸性化し、塩化ナトリウム水溶液で希釈して、酢酸エチルで抽出した。有機層を洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水して、ろ過し、減圧下で濃縮した。溶媒をクロロホルムとの共沸蒸留によって除去し、残留物をヘキサンで粉砕して、表題化合物を得、これを、さらに精製することなく次の段階で使用した。ＭＳ：２２７（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３１９】
［実施例１２Ｂ］
４−アミノ−２，６−ジクロロピリミジン−５−カルボキサミド
テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中の実施例１２Ａの生成物（１．１ｇ、５．０ｍｍｏｌ）の溶液をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２滴で処理した。塩化オキサリル（１．０ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を１５分間かけて滴下し、混合物を室温で２時間撹拌した。溶液を濃縮し、減圧下で乾燥して、粗酸塩化物を得た。テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の酸塩化物の溶液を０℃でテトラヒドロフラン中の水酸化アンモニウムの溶液（５ｍＬ）に滴下した。室温で２時間撹拌した後、混合物を減圧下で濃縮した。残留物を５０／１ジクロロメタン／メタノールで溶出するシリカゲル（２００から３００メッシュ）でのフラッシュクロマトグラフィによって精製し、表題化合物を得た。ＭＳ：２０７（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３２０】
［実施例１２Ｃ］
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（６−アミノ−５−カルバモイル−２−クロロピリミジン−４−イルアミノ）−３−メトキシフェニル）−ピペラジン−１−カルボキシレート
１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）中の実施例１２Ｂの生成物（６２１ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−アミノ−３−メトキシ−フェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１．１ｇ、３．６ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（７７４ｍｇ、６．０ｍｍｏｌ）の溶液を１００℃で４８時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物を３０／１ジクロロメタン／メタノールで溶出するシリカゲル（２００から３００メッシュ）でのフラッシュクロマトグラフィによって精製して、表題化合物を得た。ＭＳ：４７８（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３２１】
［実施例１２Ｄ］
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（２−クロロ−５−オキソ−５，６−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−３−メトキシ−フェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート
オルトギ酸トリエチル（５０ｍＬ）中の実施例１２Ｃ（２５０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の溶液を１４０℃で１２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物をメタノールから再結晶化させて、表題化合物を得た。ＭＳ：４８８（Ｍ＋Ｈ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δｐｐｍ  ９．８９（ｓ，１Ｈ）、７．９６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．６７（ｓ，２Ｈ）、７．０９（ｓ，２Ｈ）、６．６６（ｓ，１Ｈ）、６．５０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．８２（ｓ，３Ｈ）、３．４５（ｍ，４Ｈ）、３．０７（ｍ，４Ｈ）、１．４２（ｓ，９Ｈ）。
【０３２２】
［実施例１２Ｅ］
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（２−（２，６−ジクロロベンジル）−５−オキソ−５，６−ジヒドロピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート
テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の実施例１２Ｄの生成物（１００ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、（２，６−ジクロロベンジル）亜鉛（ＩＩ）ブロミド（テトラヒドロフラン中１．０Ｍ、２．０ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（１４．３ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）の溶液を窒素下に７０℃で８時間撹拌した。混合物を塩化アンモニウム溶液１５ｍＬで中和し、生成物を酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水して、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物を３０／１ジクロロメタン／メタノールで溶出するシリカゲル（２００から３００メッシュ）でのフラッシュクロマトグラフィによって精製し、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δｐｐｍ  １３．１０（ｓ，１Ｈ）、１１．５０（ｓ，１Ｈ）、８．４２（ｓ，１Ｈ）、８．２０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．７０（ｓ，１Ｈ）、６．５７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．８９（ｓ，３Ｈ）、３．４６（ｍ，４Ｈ）、３．１３（ｍ，４Ｈ）、１．４２（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ：６１２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３２３】
［実施例１２Ｆ］
７−（２，６−ジクロロベンジル）−５−｛［２−メトキシ−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の実施例１２Ｅの生成物（６０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の溶液にトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を添加した。室温で８時間撹拌した後、混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣ（０．１％トリフルオロ酢酸を含有するアセトニトリル／水）によって精製して、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δｐｐｍ  １１．５０（ｓ，１Ｈ）８．７９（ｓ，２Ｈ）、８．４２（ｓ，１Ｈ）、７．７５（ｄ，１Ｈ）、７．５８（ｄ，２Ｈ）、７．４３（ｔ，１Ｈ）、６．６８（ｓ，１Ｈ）、６．１７（ｄ，１Ｈ）、４．４８（ｓ，２Ｈ）、３．８８（ｓ，３Ｈ）、３．３０（ｍ，４Ｈ）、３．２６（ｍ，４Ｈ）。ＭＳ：５１２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３２４】
［実施例１３］
２−（２，６−ジクロロベンジル）−４−｛［３−フルオロ−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン
［実施例１３Ａ］
２−（２，６−ジクロロベンジル）−４−クロロ−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン
無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中の６０％水素化ナトリウム（７１ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）の懸濁液に、無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中の実施例１Ｆ（３００ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）の溶液を窒素下に周囲温度で滴下した。周囲温度で１５分間撹拌した後、無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中の１，３，５−トリアジン（１３６ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１００℃で１８時間加熱し、周囲温度に冷却して、飽和塩化アンモニウム水溶液（５０ｍＬ）に注ぎ入れた。溶液を酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせて、無水硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過して、濃縮した。残留物を、２０：１ジクロロメタン／メタノールを使用した分取薄層クロマトグラフィによって精製し、表題化合物を得た。ＭＳ：３４１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３２５】
［実施例１３Ｂ］
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（２−（２，６−ジクロロベンジル）−５，６−ジヒドロ−５−オキソ−１，６−ナフチリジン−４−イルアミノ）−２−フルオロフェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート
ｎ−ブタノール（３ｍＬ）中の実施例１３Ａの生成物（７０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−アミノ−２−フルオロフェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（６１ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）および触媒ｐ−トルエンスルホン酸（５ｍｇ）の溶液を１００℃で１８時間加熱した。周囲温度に冷却した後、混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）に注ぎ入れた。生じた溶液を酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせて、無水硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過して、濃縮した。残留物を、２０：１ジクロロメタン／メタノールを使用した分取薄層クロマトグラフィによって精製し、粗表題化合物を得て、これを、さらに精製することなく次の段階で使用した。ＭＳ：５９８  （Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３２６】
［実施例１３Ｃ］
２−（２，６−ジクロロベンジル）−４−（３−フルオロ−４−（ピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン
無水ジクロロメタン（５ｍＬ）中の実施例１３Ｂの生成物（７３ｍｇ、粗生成物）の溶液に、トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を周囲温度で緩やかに添加し、混合物を周囲温度で１８時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を、６０／４０から９５／５までの０．１％トリフルオロ酢酸を含有するアセトニトリル／水の勾配を使用した分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物をモノトリフルオロ酢酸塩として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．６４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．３８−７．３２（ｍ，２Ｈ）、７．２３（ｄｄ，Ｊ＝９．０，６．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．０６−６．８８（ｍ，３Ｈ）、６．５３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．９６（ｓ，１Ｈ）、４．３８（ｓ，２Ｈ）、３．３４−３．２８（ｍ，４Ｈ）、３．２６−３．２０（ｍ，４Ｈ）。ＭＳ：２４９．６（Ｍ／２＋Ｈ＋）。
【０３２７】
［実施例１４］
２−（２，６−ジクロロベンジル）−４−｛［２−メトキシ−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン
［実施例１４Ａ］
２−（１−エトキシエチリデン）マロノニトリル
マロノニトリル（９．１ｇ、０．１３８ｍｏｌ）、オルト酢酸トリエチル（２６．８ｇ、０．１６５ｍｏｌ）および氷酢酸（０．４ｍＬ）の混合物を９０℃に加熱し、次に１４０℃に３０分間加熱した。混合物を周囲温度に冷却し、生じた固体をエタノール（５０ｍＬ）で洗浄して、固体を得、これをろ過して、エタノールで洗浄し、減圧下で乾燥して、表題化合物を得た。
【０３２８】
［実施例１４Ｂ］
４−アミノ−６−メチル−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボニトリル
０℃のメタノール（７００ｍＬ）中の実施例１４Ａ（２５ｇ、０．１８４ｍｏｌ）およびＳ−メチルイソチオ尿素ヘミ硫酸塩（３８．３ｇ、０．２７５ｍｏｌ）の混合物にナトリウムメタノラート（９．９ｇ、０．１８４ｍｏｌ）を添加し、混合物を周囲温度で一晩撹拌した。水（１Ｌ）を添加し、さらに３０分間撹拌を続けた。生じた沈殿物をろ過し、洗浄液が無色になるまで水で洗浄した。固体を減圧下で乾燥し、表題化合物を得た。ＭＳ：１８１．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３２９】
［実施例１４Ｃ］
４−クロロ−６−メチル−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボニトリル
実施例１４Ｂの生成物（５０ｇ、０．２７８ｍｏｌ）を、アセトニトリル（８００ｍＬ）中の無水塩化銅（ＩＩ）（４４．７ｇ、０．３３４ｍｏｌ）および亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（５１．６ｍＬ、０．５ｍｏｌ）の混合物に８０℃で添加した。３時間撹拌した後、混合物を室温に冷却し、ろ過した。ろ液を濃縮し、残留物を酢酸エチルに溶解して、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水して、ろ過し、濃縮した。残留物を、３／１から３／２までの石油エーテル／酢酸エチルの勾配で溶出するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィによって精製し、表題化合物を得た。ＭＳ：２００．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３３０】
［実施例１４Ｄ］
ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−メトキシ−４−ニトロフェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５０ｍＬ）中の４−フルオロ−２−メトキシ−１−ニトロベンゼン（１５ｇ、８７ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレート（１９．５９ｇ、１０５．２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２４ｇ、１７４ｍｍｏｌ）の懸濁液を８０℃で８時間加熱した。周囲温度に冷却した後、混合物を水（５００ｍＬ）に注ぎ入れた。沈殿物をろ過し、エタノールで洗浄して、表題化合物を得た。ＭＳ：３３８（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３３１】
［実施例１４Ｅ］
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−アミノ−３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート
メタノール３００ｍＬ中の実施例１４Ｄ（６．３ｇ、１８．７ｍｍｏｌ）およびラネーニッケル（２．０ｇ）の懸濁液を水素下に周囲温度で５時間撹拌した。混合物を珪藻土でろ過し、ろ液を濃縮した。残留物を、２／１から１／１までの石油／酢酸エチルの勾配で溶出するシリカゲル（２００から３００メッシュ）でのフラッシュクロマトグラフィによって精製し、表題化合物を得た。
【０３３２】
［実施例１４Ｆ］
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（５−シアノ−６−メチル−２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イルアミノ）−３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１２ｍＬ）中の実施例１４Ｃ（１．０３２ｇ、５．１７ｍｍｏｌ）の溶液に、実施例１４Ｅ（１．９１ｇ、６．２ｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．４７ｇ、１１．３７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を７０℃で９時間撹拌した。冷却した混合物を濃縮し、残留物を酢酸エチルに溶解して、水（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水して、ろ過し、濃縮した。残留物を、３／１から１／２までのヘキサン／酢酸エチルの勾配で溶出するシリカゲル（２００から３００メッシュ）でのフラッシュクロマトグラフィによって精製し、表題化合物を得た。ＭＳ：４４１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３３３】
［実施例１４Ｇ］
（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（５−シアノ−６−（２−（ジメチルアミノ）ビニル）−２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イルアミノ）−３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６ｍＬ）中の実施例１４Ｆの溶液にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（０．６６６ｇ）を添加し、混合物を１１０℃で１時間半撹拌した。混合物を濃縮し、残留物を酢酸エチル（３０ｍＬ）に溶解した。溶液を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水して、ろ過し、濃縮して、粗表題化合物を得た。ＭＳ：４９６．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３３４】
［実施例１４Ｈ］
５−ブロモ−Ｎ−（２−メトキシ−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）−２−（メチルチオ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
酢酸（１０ｍＬ）中の実施例１４Ｇ（１．４５ｇ、２．７５ｍｍｏｌ）の溶液に、氷酢酸（８．５ｍＬ）中の４５％ｖ／ｖ臭化水素酸の溶液を添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を濃縮し、粗表題化合物を固体臭化水素酸塩として得て、これを、さらに精製することなく次の段階で使用した。ＭＳ：４３１．３５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３３５】
［実施例１４Ｉ］
４−（２−メトキシ−４−（ピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）−２−（メチルチオ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン
実施例１４Ｈの粗生成物（１．２ｇ、２．６０ｍｍｏｌ）を酢酸（７．５ｍＬ）および６Ｎ塩酸水溶液（１１ｍＬ）に溶解し、混合物を８０℃で１時間半撹拌した。残留物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で緩やかに処理し、固体をろ過によって収集した。水溶液をジクロロメタンで抽出し、硫酸ナトリウムで脱水して、ろ過し、濃縮して、粗表題化合物を得た。ＭＳ：３６９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３３６】
［実施例１４Ｊ］
２−（２，６−ジクロロベンジル）−４−（２−メトキシ−４−（ピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン
実施例１４Ｉ（１６０ｍｇ、０．４３５ｍｍｏｌ）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（５０ｍｇ、０．０４３５ｍｍｏｌ）の混合物に、窒素下でテトラヒドロフラン（８．７ｍＬ）中のＮ−メチル−２−ピロリドン（１ｍＬ）および０．５Ｎ（２，６−ジクロロフェニル）亜鉛（ＩＩ）ブロミドを添加し、混合物をＢｉｏｔａｇｅ  Ｍｉｃｒｏｗａｖｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｚｅｒにおいて１００℃で４０分間加熱した。室温に冷却し、濃縮した後、残留物を水に懸濁して、ろ過した。固体を２，２，２−トリフルオロ酢酸に溶解し、濃縮した。残留物を、１０／９０から９０／１０までの水中アセトニトリル（０．１％トリフルオロ酢酸を含有する。）の勾配を使用した分取ＨＰＬＣによって精製し、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＤ，３００ＭＨｚ）：δ  ７．８５（ｍ，１Ｈ）、７．６５（ｍ，１Ｈ）、７．５５（ｍ，２Ｈ）、７．４３（ｄｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）、６．７１（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．５６（ｓ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．２２（ｄｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）、４．６４（ｓ，２Ｈ）、３．９６（ｓ，３Ｈ）、３．４２（ｍ，８Ｈ）。ＭＳ：４８１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３３７】
［実施例１５］
２−（２，６−ジクロロベンジル）−４−｛［４−（ピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン
［実施例１５Ａ］
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（５−シアノ−６−メチル−２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート
表題化合物を、実施例１４Ｅの代わりにｔｅｒｔ−ブチル４−（４−アミノフェニル）ピペラジン−１−カルボキシレートを使用して、実施例１４Ｆで述べた手順に従って得た。ＭＳ：４４１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３３８】
［実施例１５Ｂ］
（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（５−シアノ−６−（２−（ジメチルアミノ）ビニル）−２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート
表題化合物を、実施例１４Ｆの代わりに実施例１５Ａを使用して、実施例１４Ｇで述べた手順に従って得た。ＭＳ：４９６（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３３９】
［実施例１５Ｃ］
５−ブロモ−２−（メチルチオ）−Ｎ−（４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
表題化合物を、実施例１４Ｇの代わりに実施例１５Ｂを使用して、実施例１４Ｈで述べた手順に従って得た。ＭＳ：３６９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３４０】
［実施例１５Ｄ］
２−（メチルチオ）−４−（４−（ピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン
表題化合物を、実施例１４Ｈの代わりに実施例１５Ｃを使用して、実施例１４Ｉで述べた手順に従って得た。ＭＳ：４３１．３５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３４１】
［実施例１５Ｅ］
２−（２，６−ジクロロベンジル）−４−（４−（ピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン
表題化合物を、実施例１４Ｉの代わりに実施例１５Ｄを使用して、実施例１４Ｊで述べた手順に従って得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＤ，３００ＭＨｚ）：δｐｐｍ  ７．７９（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．５３（ｍ，１Ｈ）、７．５０（ｓ，１Ｈ）、７．４０（ｄｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，６．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．３４（ｓ，１Ｈ）、７．３１（ｓ，１Ｈ）、６．８３（ｍ，１Ｈ）、６．８０（ｍ，１Ｈ）、６．５５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．６０（ｓ，２Ｈ）、３．３９（ｂｒ，８Ｈ）。ＭＳ：４８１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３４２】
［実施例１６］
６−（２−クロロ−６−フルオロベンジル）−８−｛［４−（ピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−２，７−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン
［実施例１６Ａ］
２，６−ジヒドロキシ−４−メチルニコチノニトリル
水酸化カリウム（１４ｇ、２６１ｍｍｏｌ）を、メタノール（６００ｍＬ）中の２−シアノアセトアミド（２０ｇ、２３８ｍｍｏｌ）およびエチル３−オキソブタノエート（３０．８ｇ、２３８ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を１２時間還流した。混合物を水（５００ｍＬ）に注ぎ入れ、濃塩酸を使用してｐＨ約１に酸性化した。懸濁液を周囲温度で１２時間撹拌し、沈殿物をろ過して、水（５００ｍＬ）で洗浄し、減圧下で乾燥して、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ５．５７（ｓ，１Ｈ）、２．２２（ｓ，３Ｈ）。
【０３４３】
［実施例１６Ｂ］
２，６−ジクロロ−４−メチルニコチノニトリル
実施例１６Ａの生成物（５ｇ、３３．３ｍｍｏｌ）およびオキシ塩化リン（９．３ｍＬ、０．１ｍｏｌ）を、封管中１６０℃で７時間加熱した。混合物を冷却し、氷水に注ぎ入れて、周囲温度で１時間撹拌した。沈殿物をろ過し、水で洗浄して、減圧中で乾燥し、表題化合物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ７．８１（ｓ，１Ｈ）、２．５３（ｓ，３Ｈ）。
【０３４４】
［実施例１６Ｃ］
（Ｅ）−２，６−ジクロロ−４−（２−（ジメチルアミノ）ビニル）ニコチノニトリル
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（０．４８ｇ、４ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の実施例１６Ｂ（０．５ｇ、２．６９ｍｍｏｌ）の溶液に滴下し、混合物を１００℃で２時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物を減圧中で濃縮し、残留物を、ジクロロメタンで溶出するシリカゲル（２００から３００メッシュ）でのフラッシュクロマトグラフィによって精製して、表題化合物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．３５（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．０５（ｓ，１Ｈ）、５．２６（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．０６（ｓ，６Ｈ）。
【０３４５】
［実施例１６Ｄ］
６，８−ジクロロ−２，７−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン
濃塩酸（１５ｍＬ）および実施例１６Ｃ（３ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）を封管中４５℃で一晩加熱した。氷（１０ｇ）を添加し、沈殿物をろ過して、冷水で洗浄し、減圧中で乾燥して、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １１．７６（ｓ，１Ｈ）、７．７６（ｓ，１Ｈ）、７．５２（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．５３（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ）。
【０３４６】
［実施例１６Ｅ］
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（３−クロロ−８−オキソ−７，８−ジヒドロ−２，７−ナフチリジン−１−イルアミノ）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート
ジオキサン（２０ｍＬ）中の実施例１６Ｄ（１．６７ｇ、７．８ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−アミノフェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（２．３８ｇ、８．５８ｍｍｏｌ）およびＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（５．０３ｇ、３９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１２０℃で４時間撹拌して、周囲温度に冷却し、濃縮した。残留物をメタノール（１０ｍＬ）および酢酸エチル（１０ｍＬ）で洗浄し、ろ過して、表題化合物を得た。ＭＳ：４５６（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３４７】
［実施例１６Ｆ］
（２−クロロ−６−フルオロベンジル）亜鉛（ＩＩ）ブロミド
窒素下に６５℃でテトラヒドロフラン（３ｍＬ）中の亜鉛粉末（３２２ｍｇ、４．９５ｍｍｏｌ）の懸濁液に１，２−ジブロモエタン（９ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）およびトリメチルシリルクロリド（１０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を６５℃で３０分間撹拌した。テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の２−クロロ−６−フルオロベンジルブロミド（１ｇ、４．５０ｍｍｏｌ）の溶液を滴下し、混合物を６５℃で加熱しながら３時間撹拌した。混合物を周囲温度に冷却し、テトラヒドロフラン中の（２−クロロ−６−フルオロベンジル）亜鉛（ＩＩ）ブロミドの溶液（約０．５Ｍ）を得た。
【０３４８】
［実施例１６Ｇ］
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（３−（２−クロロ−６−フルオロベンジル）−８−オキソ−７，８−ジヒドロ−２，７−ナフチリジン−１−イルアミノ）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート
テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の実施例１６Ｅ（１５０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、実施例１６Ｆ（６．６ｍＬ、３．３ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３８ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）の懸濁液を、窒素下に封管中１００℃で１８時間加熱した。冷却後、混合物を飽和塩化アンモニウム溶液（３０ｍＬ）で洗浄し酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過して、濃縮し、固体を得て、これを、３０／１ジクロロメタン／メタノールで溶出するシリカゲル（２００から３００メッシュ）でのフラッシュクロマトグラフィによって精製し、表題化合物を得た。ＭＳ：５６４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３４９】
［実施例１６Ｈ］
６−（２−クロロ−６−フルオロベンジル）−８−｛［４−（ピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−２，７−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の実施例１６Ｇ（１５０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の溶液にトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を添加し、混合物を周囲温度で２時間撹拌した。濃縮後、残留物を、１０％から９０％までのアセトニトリル／水（０．１％トリフルオロ酢酸を含有する。）の勾配で溶出する分取ＨＰＬＣによって精製し、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ）：δ  ７．５２（ｄ，Ｊ＝８．７，２Ｈ）、７．３４（ｍ，３Ｈ）、７．１８（ｍ，１Ｈ）、７．００（ｄ，Ｊ＝８．７，２Ｈ）、６．５３（ｓ，１Ｈ）、６．４６（ｄ，Ｊ＝６．９，２Ｈ）、４．２７（ｓ，２Ｈ）、３．４０（ｓ，８Ｈ）。ＭＳ：４６４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３５０】
［実施例１７］
６−（２，６−ジクロロベンジル）−８−（｛２−メトキシ−４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］フェニル｝アミノ）−２，７−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン
［実施例１７Ａ］
（３−メトキシ−４−ニトロフェニル）（４−メチルピペラジン−１−イル）メタノン
亜硫酸ジクロリド（５０ｍＬ）中の３−メトキシ−４−ニトロ安息香酸（６．８１ｇ、３４．５４ｍｍｏｌ）の溶液を還流で８時間撹拌した。周囲温度に冷却した後、混合物を濃縮し、残留物をジクロロメタン（６０ｍＬ）に溶解した。１−メチルピペラジン（３．６ｇ、３６．２７ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、混合物を周囲温度で４時間撹拌した。混合物を水（１００ｍＬ）に注ぎ入れ、ジクロロメタン（２×２００ｍＬ）で抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過して、濃縮し、粗表題化合物を得た。ＭＳ：２８０．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３５１】
［実施例１７Ｂ］
（４−アミノ−３−メトキシフェニル）（４−メチルピペラジン−１−イル）メタノン
メタノール（１００ｍＬ）中の実施例１７Ａ（９ｇ、３２ｍｍｏｌ）の溶液に１０％活性炭担持パラジウム（１ｇ）を添加し、混合物を水素下に周囲温度で８時間撹拌した。混合物をろ過し、ろ液を濃縮して、表題化合物を得た。ＭＳ：２５０．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３５２】
［実施例１７Ｃ］
６−クロロ−８−（２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）フェニルアミノ）−２，７−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン
ジオキサン（２０ｍＬ）中の実施例１６Ｄ（３００ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）、実施例１７Ｂ（４５３ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（９０３ｍｇ、７ｍｍｏｌ）の混合物を封管中１２０℃で一晩加熱した。濃縮後、残留物を１０：１ジクロロメタン：メタノールで溶出するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィによって精製し、表題化合物を得た。ＭＳ：４２８（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３５３】
［実施例１７Ｄ］
６−（２，６−ジクロロベンジル）−８−（２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）フェニルアミノ）−２，７−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン
テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の実施例１７Ｃ（１００ｍｇ、０．２３３ｍｍｏｌ）の溶液に、テトラヒドロフラン中の０．５Ｍ（２，６−ジクロロベンジル）亜鉛（ＩＩ）ブロミド（５ｍＬ、２．３３ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２７ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をＢｉｏｔａｇｅ  Ｍｉｃｒｏｗａｖｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｚｅｒにおいて１１０℃で１時間加熱した。周囲温度に冷却した後、混合物をろ過し、ろ液を濃縮した。残留物を、１０／９０から８０／２０までのアセトニトリル／水（０．１％トリフルオロ酢酸を含有する。）の勾配で溶出する分取ＨＰＬＣによって精製し、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ）：δｐｐｍ  ８．４２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．３６（ｓ，１Ｈ）、７．４８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）、７．３５−７．２６（ｍ，２Ｈ）、７．０３（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．７９−６．７４（ｍ，２Ｈ）、６．４６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、４．５２（ｓ，２Ｈ）、３．９８（ｓ，３Ｈ）、３．８３−３．６８（ｍ，４Ｈ）、２．８３−２．７２（ｍ，４Ｈ）、２．５５（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ：５５２、５５４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３５４】
［実施例１８］
４−｛［２−（２，６−ジクロロベンジル）−５−オキソ−５，６−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−４−イル］アミノ｝−３−メトキシ−Ｎ−［３−（モルホリン−４−イル）プロピル］ベンズアミド
［実施例１８Ａ］
（３−メトキシ−４−ニトロフェニル）メタノール
テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の水素化ホウ素ナトリウム（１．９３ｇ、５０．７ｍｍｏｌ）の懸濁液に、テトラヒドロフラン（４０ｍＬ）中の３−メトキシ−４−ニトロ安息香酸（５．０ｇ、２５．４ｍｍｏｌ）の溶液を緩やかに添加した。三フッ化ホウ素エーテラート（１０．７ｇ、６３．４ｍｍｏｌ）を０℃で滴下し、混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。混合物を飽和塩化アンモニウム（２０ｍＬ）でクエンチングし、水（５０ｍＬ）で希釈して、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過して、濃縮し、粗表題化合物を得た。
【０３５５】
［実施例１８Ｂ］
（４−アミノ−３−メトキシフェニル）メタノール
メタノール（１５０ｍＬ）中の実施例１８Ａ（４．６ｇ、２５ｍｍｏｌ）の溶液に１０％ラネーニッケル（６．０ｍｇ）を添加した。水素下に周囲温度で１６時間撹拌した後、混合物をろ過し、濃縮して、粗表題化合物を固体として得た。ＭＳ：１５４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３５６】
［実施例１８Ｃ］
エチル４，６−ジヒドロキシ−２−メチルニコチネート
２，４，６−トリクロロフェノール（１７５ｇ、８８６ｍｍｏｌ）、マロン酸（５７．６ｇ、５５４ｍｍｏｌ）およびオキシ塩化リン（１６０ｍＬ、１．７７ｍｏｌ）の混合物を１００℃で３時間加熱した。周囲温度に冷却し、濃縮した後、残留物を氷水に注ぎ入れ、ろ過した。固体を水で洗浄し、減圧下で乾燥した。固体をブロモベンゼン（４００ｍＬ）に懸濁し、３−アミノクロトン酸エチル（６２．９ｇ、４８７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１５５℃で１時間半加熱し、濃縮して、２／１石油エーテル／酢酸エチルで洗浄し、表題化合物を得た。ＭＳ：１９８（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３５７】
［実施例１８Ｄ］
エチル４，６−ジクロロ−２−メチルニコチネート
実施例１８Ｃ（８７．３ｇ、４４３ｍｍｏｌ）およびオキシ塩化リン（３００ｍＬ）の混合物を１４０℃で２時間半加熱した。周囲温度に冷却し、濃縮した後、残留物を氷水に注ぎ入れ、酢酸エチル（３００ｍＬ×２）で抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過して、濃縮し、１００／１から２０／１までの石油エーテル／酢酸エチルの勾配で溶出するシリカゲル（２００から３００メッシュ）によって精製して、表題化合物を得た。ＭＳ：２３４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３５８】
［実施例１８Ｅ］
２，４−ジクロロ−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）およびトルエン（１５０ｍＬ）中の、鉱油中６０％水素化ナトリウム（３．７２ｇ、１０１ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中の実施例１８Ｄ（１８．０ｇ、７７．３ｍｍｏｌ）の溶液を窒素下に周囲温度で滴下した。周囲温度で３０分間撹拌した後、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の１，３，５−トリアジン（９．０ｇ、１１１．１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１００℃で８時間加熱した。周囲温度に冷却した後、混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液（１５０ｍＬ）に注ぎ入れ、酢酸エチル（３×３００ｍＬ）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過して、濃縮した。残留物を、１００／１から５０／１までのジクロロメタン／メタノールの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィによって精製し、表題化合物を得た。ＭＳ：２１４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３５９】
［実施例１８Ｆ］
２−クロロ−４−（４−（ヒドロキシメチル）−２−メトキシフェニルアミノ）−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン
ジオキサン（３０ｍＬ）中の実施例１８Ｅ（１．２ｇ、５．５８ｍｍｏｌ）、実施例１８Ｂ（１．０２ｇ、６．０７ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２ｍＬ）の溶液を１２０℃で１６時間撹拌した。混合物を周囲温度に冷却し、濃縮した。残留物を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過して、５０／１から１０／１までのジクロロメタン／メタノールの勾配で溶出するシリカゲル（２００から３００メッシュ）でのフラッシュクロマトグラフィによって精製し、表題化合物を得た。ＭＳ：３３２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３６０】
［実施例１８Ｇ］
２−（２，６−ジクロロベンジル）−４−（４−（ヒドロキシメチル）−２−メトキシフェニルアミノ）−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン
実施例１８Ｆ（５００ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン中の１Ｍ（２，６−ジクロロベンジル）亜鉛（ＩＩ）ブロミド（１５．０ｍＬ、１５．０ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１７３ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の混合物をＢｉｏｔａｇｅ  Ｍｉｃｒｏｗａｖｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｚｅｒにおいて１２０℃で１時間加熱した。周囲温度に冷却した後、混合物をろ過し、５０／１から１０／１までのジクロロメタン／メタノールの勾配で溶出するシリカゲル（２００から３００メッシュ）でのフラッシュクロマトグラフィによって精製して、表題化合物を得た。ＭＳ：４５６（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３６１】
［実施例１８Ｈ］
４−（２−（２，６−ジクロロベンジル）−５−オキソ−５，６−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−４−イルアミノ）−３−メトキシ安息香酸
０℃のアセトン（２５ｍＬ）中の実施例１８Ｇ（３１０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）の懸濁液にジョーンズ試薬（２．６Ｍ、０．８ｍＬ）を滴下し、混合物を周囲温度で３時間撹拌した。イソプロピルアルコール（２０ｍＬ）で反応をクエンチングし、ろ過して、濃縮し、粗表題化合物を得て、これを、さらに精製することなく使用した。ＭＳ：４７０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３６２】
［実施例１８Ｉ］
４−（２−（２，６−ジクロロベンジル）−５−オキソ−５，６−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−４−イルアミノ）−３−メトキシ−Ｎ−（３−モルホリノプロピル）ベンズアミド
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の実施例１８Ｈ（８０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（７１ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１５ｍＬ）を添加した。周囲温度で３０分間撹拌した後、３−モルホリノプロパン−１−アミン（１２２ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を周囲温度で４時間撹拌した。混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過して、濃縮し、残留物を、１０／９０から９０／１０までの水中アセトニトリル（０．１％トリフルオロ酢酸を含有する。）の勾配を使用した分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ）：δｐｐｍ  ７．７７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．５６−７．４６（ｍ，４Ｈ）、７．３８−７．３０（ｍ，２Ｈ）、６．６７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．０３（ｓ，１Ｈ）、４．５２（ｓ，２Ｈ）、４．０６（ｂｒ，２Ｈ）、３．８３（ｂｒ，５Ｈ）、３．５５−３．３２（ｍ，４Ｈ）、３．２６−３．１７（ｍ，４Ｈ）、２．２０−２．０５（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ：５９６（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３６３】
［実施例１９］
４−｛［３−（２，６−ジクロロベンジル）−８−オキソ−７，８−ジヒドロ−２，７−ナフチリジン−１−イル］アミノ｝−３−メトキシ−Ｎ−［３−（モルホリン−４−イル）プロピル］ベンズアミド
［実施例１９Ａ］
６−クロロ−８−（４−（ヒドロキシメチル）−２−メトキシフェニルアミノ）−２，７−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン
表題化合物を、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−アミノフェニル）ピペラジン−１−カルボキシレートの代わりに実施例１８Ｂを使用して、実施例１６Ｅで述べた手順に従って得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）：δ  １２．１５（ｓ，１Ｈ）、１１．７５（ｓ，１Ｈ）、８．４９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．４３（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．０３（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．９１−６．８９（ｍ，２Ｈ）、６．４５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．１４（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．４７（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ）、３．８９（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ：３３２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３６４】
［実施例１９Ｂ］
６−（２，６−ジクロロベンジル）−８−（４−（ヒドロキシメチル）−２−メトキシフェニルアミノ）−２，７−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン
テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の実施例１９Ａ（４３０ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）の溶液に、テトラヒドロフラン中の１Ｍ（２，６−ジクロロベンジル）亜鉛（ＩＩ）ブロミド（１３ｍＬ、１３ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を窒素下で添加し、混合物をＢｉｏｔａｇｅ  Ｍｉｃｒｏｗａｖｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｚｅｒにおいて１２０℃で１時間加熱した。周囲温度に冷却した後、混合物をブライン（３０ｍＬ）に注ぎ入れ、テトラヒドロフラン（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過して、濃縮し、残留物を５０／１ジクロロメタン／メタノールで溶出するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィによって精製して、粗表題化合物を得、これを、１０／９０から９０／１０までの水中アセトニトリル（０．１％トリフルオロ酢酸を含有する。）の勾配を使用した分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を得た。ＭＳ４５６（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３６５】
［実施例１９Ｃ］
４−（３−（２，６−ジクロロベンジル）−８−オキソ−７，８−ジヒドロ−２，７−ナフチリジン−１−イルアミノ）−３−メトキシ安息香酸
０℃のアセトン（１０ｍＬ）中の実施例１９Ｂ（１４０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の溶液にジョーンズ試薬（０．４８ｍＬ、１．２４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を周囲温度で３時間撹拌した。２−プロパノールの添加によって反応をクエンチングし、不溶性物質をろ取して、ろ液を濃縮し、粗表題化合物を得た。ＭＳ４６９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３６６】
［実施例１９Ｄ］
４−｛［３−（２，６−ジクロロベンジル）−８−オキソ−７，８−ジヒドロ−２，７−ナフチリジン−１−イル］アミノ｝−３−メトキシ−Ｎ−［３−（モルホリン−４−イル）プロピル］ベンズアミド
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の実施例１９Ｃ（７０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、３−モルホリノプロパン−１−アミン（６５ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）、２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム（８５ｍｇ、０．３１２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４５ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を添加した。周囲温度で２時間撹拌した後、混合物を水（３０ｍＬ）に注ぎ入れ、ジクロロメタン（３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過して、濃縮し、残留物を、１０／９０から８０／２０までのアセトニトリル／水（０．１％トリフルオロ酢酸を含有する。）の勾配で溶出する分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）：δ  １２．３０（ｓ，１Ｈ）、１１．５８（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ）、９．６８（ｓ，１Ｈ）、８．５３−８．５０（ｍ，１Ｈ）、８．３５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．５８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．４６−７．３８（ｍ，３Ｈ）、７．２３（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．８５（ｓ，１Ｈ）、６．４７（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ）、４．４０（ｓ，２Ｈ）、４．０１−４．９３（ｍ，２Ｈ）、３．７１−３．６７（ｍ，２Ｈ）、３．４７−３．４０（ｍ，２Ｈ）、３．１５−３．１３（ｍ，４Ｈ）、１．９６−１．９１（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ：５９６、５９８（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３６７】
［実施例２０］
２−（２，６−ジクロロベンジル）−４−（｛２−メトキシ−４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］フェニル｝アミノ）−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン
表題化合物を、３−モルホリノプロパン−１−アミンの代わりに１−メチルピペラジンを使用して、実施例１８Ｉで述べた手順に従って得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３００  ＭＨｚ）：δｐｐｍ  ７．７７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．４９−７．３２（ｍ，４Ｈ）、７．１９（ｓ，１Ｈ）、７．０７（ｄｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．６６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．００（ｓ，１Ｈ）、４．５１（ｓ，２Ｈ）、３．８２（ｓ，３Ｈ）、３．４８−３．３２（ｂｒｓ，８Ｈ）、２．９８（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ：５５２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３６８】
［実施例２１］
４−｛［２−（２，６−ジクロロベンジル）−５−オキソ−５，６−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−４−イル］アミノ｝−３−メトキシ−Ｎ−［２−（ピロリジン−１−イル）エチル］ベンズアミド
表題化合物を、３−モルホリノプロパン−１−アミンの代わりに２−（ピロリジン−１−イル）エタンアミンを使用して、実施例１８Ｉで述べた手順に従って得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ）：δｐｐｍ  ７．７７（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．５８（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．５０−７．４６（ｍ，３Ｈ）、７．３８−７．３２（ｍ，２Ｈ）、６．６６（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．０３（ｓ，１Ｈ）、４．５２（ｓ，２Ｈ）、３．８３（ｓ，３Ｈ）、３．８０−３．７６（ｍ，４Ｈ）、３．４７（ｔ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．２３−３．１８（ｍ，２Ｈ）、２．２４−２．１８（ｍ，２Ｈ）、２．０９−２．０４（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ：５６６（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３６９】
［実施例２２］
４−｛［３−（２，６−ジクロロベンジル）−８−オキソ−７，８−ジヒドロ−２，７−ナフチリジン−１−イル］アミノ｝−３−メトキシ−Ｎ−［２−（ピロリジン−１−イル）エチル］ベンズアミド
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の実施例２６Ｂ（７０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、２−（ピロリジン−１−イル）エタンアミン（５１．３ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム（８５ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４５ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を添加した。周囲温度で２時間撹拌した後、混合物を水（３０ｍＬ）に注ぎ入れ、ジクロロメタン（３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過して、濃縮し、残留物を、１０／９０から８０／２０までのアセトニトリル／水（０．１％トリフルオロ酢酸を含有する。）の勾配で溶出する分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）：δｐｐｍ  １２．２７（ｓ，１Ｈ）、１１．５８（ｂｒｓ，１Ｈ）、８．３２−８．２７（ｍ，２Ｈ）、７．５７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．４０−７．２０（ｍ，３Ｈ）、７．４６−７．３８（ｍ，３Ｈ）、７．２０（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．８３（ｓ，１Ｈ）、６．４６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．４３（ｓ，２Ｈ）、３．９１（ｓ，３Ｈ）、２．６４−２．５９（ｍ，２Ｈ）、２．５６−２．５２（ｍ，４Ｈ）、１．７２−１．６８（ｍ，４Ｈ）、１．２３（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ：５６６、５６８（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３７０】
［実施例２３］
４−｛［２−（２，６−ジクロロベンジル）−５−オキソ−５，６−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−４−イル］アミノ｝−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−３−メトキシベンズアミド
表題化合物を、３−モルホリノプロパン−１−アミンの代わりにＮ１，Ｎ１−ジメチルエタン−１，２−ジアミンを使用して、実施例１８Ｉで述べた手順に従って得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ）：δｐｐｍ  ７．７６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．５８（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．４９−７．４５（ｍ，３Ｈ）、７．３７−７．３１（ｍ，２Ｈ）、６．６６（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．０６（ｓ，１Ｈ）、４．５１（ｓ，２Ｈ）、３．８０（ｓ，３Ｈ）、３．７８（ｔ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．４０（ｔ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．０１（ｓ，６Ｈ）。ＭＳ：５４０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３７１】
［実施例２４］
４−｛［２−（２，６−ジクロロベンジル）−５−オキソ−５，６−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−４−イル］アミノ｝−３−メトキシ−Ｎ−［２−（ピペリジン−１−イル）エチル］ベンズアミド
表題化合物を、３−モルホリノプロパン−１−アミンの代わりに２−（ピペリジン−１−イル）エタンアミンを使用して、実施例１８Ｉで述べた手順に従って得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ）：δｐｐｍ  ７．７６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．５８（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．４９−７．４６（ｍ，３Ｈ）、７．３７−７．３２（ｍ，２Ｈ）、６．６６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．０５（ｓ，１Ｈ）、４．５２（ｓ，２Ｈ）、３．８３（ｓ，３Ｈ）、３．８１−３．７０（ｍ，４Ｈ）、３．３７−３．３２（ｍ，２Ｈ）、３．０６−２．９７（ｍ，２Ｈ）、２．０４−２．８０（ｍ，６Ｈ）。ＭＳ：５８０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３７２】
［実施例２５］
４−｛［２−（２，６−ジクロロベンジル）−５−オキソ−５，６−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−４−イル］アミノ｝−３−メトキシ−Ｎ−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］ベンズアミド
表題化合物を、３−モルホリノプロパン−１−アミンの代わりに２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エタンアミンを使用して、実施例１８Ｉで述べた手順に従って得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ）：δｐｐｍ  ７．７７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．５３−７．２９（ｍ，６Ｈ）、６．６５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．００（ｓ，１Ｈ）、４．５１（ｓ，２Ｈ）、３．８２（ｓ，３Ｈ）、３．６１−３．５６（ｍ，４Ｈ）、３．３２（ｂｒｓ，４Ｈ）、２．８８（ｓ，３Ｈ）、２．７８（ｂｒｓ，４Ｈ）。ＭＳ：５９５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３７３】
［実施例２６］
４−｛［３−（２，６−ジクロロベンジル）−８−オキソ−７，８−ジヒドロ−２，７−ナフチリジン−１−イル］アミノ｝−３−メトキシ−Ｎ−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］ベンズアミド
［実施例２６Ａ］
６−（２，６−ジクロロベンジル）−８−（４−（ヒドロキシメチル）−２−メトキシフェニルアミノ）−２，７−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン
テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の実施例１９Ａ（４３０ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）の溶液に、テトラヒドロフラン中の１Ｍ（２，６−ジクロロベンジル）亜鉛（ＩＩ）ブロミド（１３ｍＬ、１３ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を窒素下で添加し、混合物をＢｉｏｔａｇｅ  Ｍｉｃｒｏｗａｖｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｚｅｒにおいて１２０℃で１時間加熱した。混合物を周囲温度に冷却し、ブライン（３０ｍＬ）に注ぎ入れて、テトラヒドロフラン（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過して、濃縮し、５０：１ジクロロメタン／メタノールで溶出するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィによって精製して、表題化合物を得、これを、１０／９０から９０／１０までの水中アセトニトリル（０．１％トリフルオロ酢酸を含有する。）の勾配を使用した分取ＨＰＬＣによってさらに精製して、表題化合物を得た。ＭＳ：４５６（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３７４】
［実施例２６Ｂ］
４−（３−（２，６−ジクロロベンジル）−８−オキソ−７，８−ジヒドロ−２，７−ナフチリジン−１−イルアミノ）−３−メトキシ安息香酸
０℃のアセトン（１０ｍＬ）中の実施例２６Ａ（１４０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の溶液にジョーンズ試薬（０．４８ｍＬ、１．２４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を周囲温度で３時間撹拌した。２−プロパノールを添加して反応をクエンチングし、不溶性物質をろ取して、ろ液を濃縮し、粗表題化合物を得た。ＭＳ４６９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３７５】
［実施例２６Ｃ］
４−｛［３−（２，６−ジクロロベンジル）−８−オキソ−７，８−ジヒドロ−２，７−ナフチリジン−１−イル］アミノ｝−３−メトキシ−Ｎ−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］ベンズアミド
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の実施例２６Ｂ（７４ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エタンアミン（１１１ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）、２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム（１１８ｍｇ、０．３１２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（７９ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を添加した。周囲温度で２時間撹拌した後、混合物を水（３０ｍＬ）に注ぎ入れ、ジクロロメタン（３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過して、濃縮し、１０／９０から９０／１０までの水中アセトニトリル（０．１％トリフルオロ酢酸を含有する。）の勾配を使用した分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）：δｐｐｍ  １２．２９（ｓ，１Ｈ）、１１．６０（ｓ，１Ｈ）、８．３５−８．３１（ｍ，２Ｈ）、７．５８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）、７．４２−７．３８（ｍ，３Ｈ）、７．２０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．８４（ｓ，１Ｈ）、６．４７（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．４４（ｓ，２Ｈ）、３．９３（ｓ，３Ｈ）、３．００（ｓ，３Ｈ）、２．５５（ｂｒｓ，１２  Ｈ）。ＭＳ５９５．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３７６】
［実施例２７］
４−｛［３−（２，６−ジクロロベンジル）−８−オキソ−７，８−ジヒドロ−２，７−ナフチリジン−１−イル］アミノ｝−３−メトキシ−Ｎ−［２−（ピペリジン−１−イル）エチル］ベンズアミド
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の実施例２６Ｂ（６０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の溶液に、２−（ピペリジン−１−イル）エタンアミン（３２ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム（７３ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４９．５ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を添加した。周囲温度で２時間撹拌した後、混合物を水（３０ｍＬ）に注ぎ入れ、ジクロロメタン（３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過して、濃縮し、１０／９０から８０／２０までのアセトニトリル／水（０．１％トリフルオロ酢酸を含有する。）の勾配で溶出する分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６  ３００ＭＨｚ）：δ  １２．２９（ｓ，１Ｈ）、δｐｐｍ  １１．６１（ｂｓ，１Ｈ）、８．３６−８．２９（ｍ，２Ｈ）、７．５８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．４４−７．３９（ｍ，３Ｈ）、７．１８（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．８４（ｓ，１Ｈ），６．４７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．４４（ｓ，２Ｈ）、３．９１（ｓ，３Ｈ）、３．４４−３．４２（ｍ，２Ｈ）、２．６１−２．５１（ｍ，６Ｈ）、１．６０−１．５２（ｍ，４Ｈ）、１．４４−１．４１（ｍ，２  Ｈ）。ＭＳ：５８０、５８２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３７７】
［実施例２８］
４−｛［３−（２，６−ジクロロベンジル）−８−オキソ−７，８−ジヒドロ−２，７−ナフチリジン−１−イル］アミノ｝−Ｎ−［４−（ジメチルアミノ）ブチル］−３−メトキシベンズアミド
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の実施例２６Ｂ（６０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ１，Ｎ１−ジメチルブタン−１，４−ジアミン（２９．７ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム（７３ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４９．５ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を添加した。周囲温度で２時間撹拌した後、混合物を水（３０ｍＬ）に注ぎ入れ、ジクロロメタン（３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過して、濃縮し、１０／９０から８０／２０までのアセトニトリル／水（０．１％トリフルオロ酢酸を含有する。）の勾配で溶出する分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）：δ  １２．１５（ｓ，１Ｈ）、８．４６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．５０−７．２３（ｍ，６Ｈ）、６．７５（ｓ，１Ｈ）、６．４７（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．５３（ｓ，２Ｈ）、４．０１（ｓ，３Ｈ）、３．４６−３．４２（ｍ，２Ｈ）、３．１６−３．１４（ｍ，６Ｈ）、２．８７（ｓ，６Ｈ）。ＭＳ：５６８、５７０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３７８】
［実施例２９］
２−（２，６−ジクロロベンジル）−４−｛［２−メトキシ−４−（ピペラジン−１−イルカルボニル）フェニル］アミノ｝−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン
［実施例２９Ａ］
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（２−（２，６−ジクロロベンジル）−５−オキソ−５，６−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−４−イルアミノ）−３−メトキシベンゾイル）ピペラジン−１−カルボキシレート
表題化合物を、３−モルホリノプロパン−１−アミンの代わりにｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレートを使用して、実施例１８Ｉで述べた手順に従って得た。ＭＳ：６３８（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３７９】
［実施例２９Ｂ］
２−（２，６−ジクロロベンジル）−４−｛［２−メトキシ−４−（ピペラジン−１−イルカルボニル）フェニル］アミノ｝−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン
ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の実施例２９Ａ（１１０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の溶液にトリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を添加し、混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。濃縮後、残留物を、１０／９０から９０／１０までの水中アセトニトリル（０．１％トリフルオロ酢酸を含有する。）の勾配を使用した分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ）：δ  ７．５０−７．４４（ｍ，３Ｈ）、７．３３−７．２６（ｍ，２Ｈ）、７．１５（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．００（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．６３（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．２４（ｓ，１Ｈ）、４．４６（ｓ，２Ｈ）、３．８５（ｂｒｓ，７Ｈ）、３．３２（ｂｒｓ，４Ｈ）。ＭＳ：５３８（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３８０】
［実施例３０］
４−｛［２−（２，６−ジクロロベンジル）−５−オキソ−５，６−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−４−イル］アミノ｝−Ｎ−［４−（ジメチルアミノ）ブチル］−３−メトキシベンズアミド
表題化合物を、３−モルホリノプロパン−１−アミンの代わりにＮ１，Ｎ１−ジメチルブタン−１，４−ジアミンを使用して、実施例１８Ｉで述べた手順に従って得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ）：δ  １２．３９（ｓ，１Ｈ）、７．７７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．５２−７．２９（ｍ，６Ｈ）、６．６５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．００（ｓ，１Ｈ）、４．５１（ｓ，２Ｈ）、３．８４（ｓ，３Ｈ）、３．５１−３．４５（ｍ，２Ｈ）、３．３．２４−３．１８（ｍ，２Ｈ）、３．１５（ｓ，３Ｈ）、２．９１（ｓ，３Ｈ）、１．８４−１．７０（ｍ，４Ｈ）。ＭＳ：５６８（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３８１】
［実施例３１］
２−（２−クロロベンジル）−４−｛［２−メトキシ−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン
［実施例３１Ａ］
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（２−クロロ−５−オキソ−５，６−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−４−イルアミノ）−３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート
表題化合物を、実施例１８Ｂの代わりに実施例１４Ｅを使用して、実施例１８Ｆで述べた手順に従って得た。ＭＳ：４８６（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３８２】
［実施例３１Ｂ］
２−（２−クロロベンジル）−４−｛［２−メトキシ−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン
実施例３１Ａ（６７０ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン中の１Ｍ（２−クロロベンジル）亜鉛（ＩＩ）ブロミド（１３．８ｍＬ、１３．８ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１２６ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（１３１ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン（５ｍＬ）の混合物を窒素で５分間脱気し、窒素雰囲気下に１１０℃で１６時間加熱した。周囲温度に冷却し、濃縮した後、残留物を、１０／９０から９０／１０までの水中アセトニトリル（０．１％トリフルオロ酢酸を含有する。）の勾配を使用した分取ＨＰＬＣによって精製し、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）：δ  １２．５４（ｂｒｓ，１Ｈ）、１１．９１（ｓ，１Ｈ）、８．９７（ｂｒｓ，２Ｈ）、７．８４（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．５８（ｓ，１Ｈ）、７．５５（ｓ，１Ｈ）、７．４６−７．４０（ｍ，１Ｈ）、７．０６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．７０−６．６４（ｍ，２Ｈ）、６．５３（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．７Ｈｚ，１  Ｈ）、５．６７（ｓ，１Ｈ）、４．４４（ｓ，２Ｈ）、３．６８（ｓ，３Ｈ）、３．４３（ｂｒｓ，４Ｈ）、３．２８（ｂｒｓ，４Ｈ）。ＭＳ：４７６（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３８３】
［実施例３２］
酵素阻害データ
以下の手順を使用してＡＬＫ活性を測定する。
【０３８４】
特に指定がない限り、指示されている最終濃度でＡＬＫキナーゼアッセイを実施した。３８４穴黒色プレート（Ａｘｙｇｅｎ）において、化合物（２％ＤＭＳＯ）８μｌを、反応緩衝液（５０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ、ｐＨ７．４；１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２；２ｍＭ  ＭｎＣｌ２；０．１ｍＭオルトバナジン酸ナトリウム；０．０１％ＢＳＡおよび１ｍＭ  ＤＴＴ（アッセイの前に新たに添加した。）中のＬｃｋペプチド基質（０．５μＭ、ビオチン−Ａｈｘ−ＧＡＥＥＥＩＹＡＡＦＦＡ−ＣＯＯＨ）８μｌおよびＡＬＫ（３ｎＭ、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）とＡＴＰ（５０μＭ）の混合物８μｌと共に室温で１時間インキュベートした。次に、クエンチング液（４０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ、ｐＨ７．４中のストレプトアビジン−アロフィコシアニンおよびユウロピウム・クリプテートＰＴ６６モノクローナル抗体；４８０ｍＭ  ＫＦ；６６ｍＭ  ＥＤＴＡ；０．０１％Ｔｗｅｅｎ−２０；ならびに０．１％ＢＳＡ）３０μｌを室温で添加して反応をクエンチングした。クエンチングの１時間後にＥｎｖｉｓｉｏｎ  Ｍｕｌｔｉｌａｂｅｒ  Ｒｅａｄｅｒでプレートを読み取り、濃度／阻害反応曲線のシグモイドフィットを用いてＩＣ５０値を計算した。これらの値を、チェン−プルソフの関係を用いて見かけＫｉ値に変換した。
【０３８５】
または、４ｎＭ  ＡＬＫ（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）および５０μＭ  ＡＴＰを、３８４穴プレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ  ３６７６）において２．５Ｘ反応緩衝液（Ｃｉｓｂｉｏ  Ｂｉｏａｓｓａｙｓからの１２５ｎＭ  ＳＥＢ、１２．５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、５ｍＭ  ＭｎＣｌ２および２．５ｍＭ  ＤＴＴ）中、室温で３０分間プレインキュベートした。化合物（２％ＤＭＳＯ）２μｌおよびＴＫ基質ビオチン（Ｃｉｓｂｉｏ  Ｂｉｏａｓｓａｙｓ）４μｌにＡＬＫ−ＡＴＰ混合物４μｌを添加して反応を開始させた。室温で１時間インキュベートした後、停止緩衝液（ストレプトアビジン−ＸＬ６６５およびユウロピウム・クリプテートＰＴ６６モノクローナル抗体を含有するＣｉｓｂｉｏ検出緩衝液）１０μｌ中で反応をクエンチングした。クエンチングの１時間後にＥｎｖｉｓｉｏｎ  Ｍｕｌｔｉｌａｂｅｒ  Ｒｅａｄｅｒでプレートを読み取り、濃度／阻害反応曲線のシグモイドフィットを用いてＩＣ５０値を計算した。これらの値を、チェン−プルソフの関係を用いて見かけＫｉ値に変換した。結果を表１に示す。
【０３８６】
【表１】
2014502976.tif 000061
【０３８７】
上述したアッセイによって評価した本発明の化合物は、ＡＬＫキナーゼ阻害活性を有することが認められた。
【０３８８】
本明細書で引用されるすべての公表文献および特許出願は、各々個別の公表文献または特許出願が、参照により本明細書に組み込まれると具体的におよび個別に指示されているかのごとくに、参照により本明細書に組み込まれる。本発明を、理解の明瞭さのために図解および実施例によってある程度詳細に説明したが、付属の特許請求の範囲の精神または範囲から逸脱することなく本発明に特定の変更および修正を行い得ることは、本発明の教示に照らして当業者には容易に明白である。
【国際調査報告】
2014502976.tif 000069
2014502976.tif 000070
2014502976.tif 000071
2014502976.tif 000072