(57)【要約】  化合物の新規な結晶形態が開示される。
2014525428.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
実質的に図１に従うＸ線粉末回折パターンを特徴とする、結晶リラプラディブ。
【請求項２】
少なくとも約６．２、７．６、９．１、１１．２および１４．３度の位置に回折角（２シータ）を含んでなるＸ線粉末回折パターンを特徴とする、結晶リラプラディブ。
【請求項３】
少なくとも約６．２、７．６、９．１、１１．２、１１．７、１２．４、１３．１、１４．０、１４．３、１４．９、１５．３、１６．５、１６．８、１７．５、１７．８、１８．５、１８．９、１９．３、２０．０、２０．６、２１．１および２２．１度の位置に回折角（２シータ）を含んでなるＸ線粉末回折パターンを特徴とする、結晶リラプラディブ。
【請求項４】
実質的に図２に従うラマンスペクトルを特徴とする、結晶リラプラディブ。
【請求項５】
少なくとも約１０３、２７６、７５２、１１５５、１３３６、１６２３および３０７５ｃｍ−１の位置にピークを含んでなるラマンスペクトルを特徴とする、結晶リラプラディブ。
【請求項６】
少なくとも約１０３、１５９、１８６、２７６、５１９、５２４、６１３、６２８、６９４、７３６、７５２、７６６、７７６、８０８、８２０、１０３８、１１５５、１１７９、１２８８、１３３６、１４６７、１５２８、１５７６、１６１１、１６２３、２９３３、２９５２および３０７５ｃｍ−１（例えば、約１０３、８０８、１１５５、１１７９、１２８８、１３３６、１４６７、１５２８、１５７６、１６１１、１６２３、２９５２および３０７５ｃｍ−１）の位置にピークを含んでなるラマンスペクトルを特徴とする、結晶リラプラディブ。
【請求項７】
約１６５℃〜約１８５℃の融点を特徴とする、結晶リラプラディブ。
【請求項８】
実質的に図７に従うＡＴＲ‐ＩＲ吸収スペクトルを特徴とする、結晶リラプラディブ。
【請求項９】
少なくとも波数約２９３１、１６５２、１６２１、１５９５、１５２８、１４９４、１４７８、１４２３、１４０３、１３２７、１３１７、１２８６、１２３７、１２０４、１１８７、１１６６、１１４０、１１０９、１０６６、１０２４、９９２、９６９、９３２、８６５、８５９、８１３、７９５、７６７、７５１、７０８および６９３にピークを含んでなるＡＴＲ‐ＩＲ吸収スペクトルを特徴とする、結晶リラプラディブ。
【請求項１０】
請求項１〜３のいずれか一項に記載のＸＲＰＤパターン、請求項４〜６のいずれか一項に記載のラマンスペクトル、請求項７に記載の融点、および請求項８または９に記載のＡＴＲ‐ＩＲ吸収スペクトルから選択される、少なくとも２つの特性を特徴とする、結晶リラプラディブ。
【請求項１１】
前記結晶リラプラディブが無水である、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の結晶リラプラディブ。
【請求項１２】
請求項１〜１１のいずれか一項に記載の結晶リラプラディブおよび薬学的に許容可能なキャリアを含んでなる、医薬組成物。
【請求項１３】
対象におけるＬｐ‐ＰＬＡ２媒介疾患または障害を治療するための、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の結晶リラプラディブの有効量を前記対象に投与することを含んでなる方法。
【請求項１４】
前記疾患または障害がアルツハイマー病である、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記対象がヒトである、請求項１３または１４に記載の方法。
【請求項１６】
請求項１〜１１のいずれか一項に記載の結晶リラプラディブが、併用療法においてアルツハイマー病の治療のための１つ以上の追加の薬剤（例えば、アセチルコリンステアラーゼ阻害剤、ＮＭＤＡ受容体アンタゴニストおよびこれらの組み合わせから選択される剤、例えば、タクリン、ドネペジル、リバスチグミン、ガランタミンおよびメマンチン）と共に投与される、請求項１４に記載の方法。
【請求項１７】
療法に用いるための、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の結晶リラプラディブ。
【請求項１８】
Ｌｐ‐ＰＬＡ２媒介疾患または障害を治療するための、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の結晶リラプラディブ。
【請求項１９】
アルツハイマー病を治療するための、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の結晶リラプラディブ。
【請求項２０】
Ｌｐ‐ＰＬＡ２によって媒介される疾患または障害の治療のための医薬の製造における、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の結晶リラプラディブの使用。
【請求項２１】
アルツハイマー病の治療のための医薬の製造における、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の結晶リラプラディブの使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、Ｌｐ‐ＰＬＡ２阻害剤化合物であるＮ‐［１‐（２‐メトキシエチル）‐ピペリジン‐４‐イル］‐２‐［２‐（２，３‐ジフルオロベンジルチオ）‐４‐オキソ‐４Ｈ‐キノリン‐１‐イル］‐Ｎ‐（４’‐トリフルオロメチルビフェニル‐４‐イルメチル）アセタミド（本明細書にて、リラプラディブ（rilapladib）とも称される）の新規な結晶形態、この結晶形態を含んでなる医薬製剤、治療法におけるそれらの使用、およびそれを製造するための方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
化合物リラプラディブは、例えば、その主題の全内容が参照により本明細書に組み込まれる２００２年４月１８日公開のＰＣＴ公開ＷＯ０２／３０９０４Ａ１号およびその世界各国での対応特許に記載および例示されている。リラプラディブを含むこの出願に開示されている化合物は、酵素Ｌｐ‐ＰＬＡ２の阻害剤であり、従って、そこに開示される障害などのＬｐ‐ＰＬＡ２活性によって媒介される障害における治療法に有用であることが期待される。例えば、そのような疾患は、単球、マクロファージ、またはリンパ球の関与の増加、リゾホスファチジルコリンおよび酸化遊離脂肪酸の形成、Ｌｐ‐ＰＬＡ２活性と合わせての脂質酸化、または内皮機能障害と関連し得る。そのような疾患の例としては、アテローム性動脈硬化症、糖尿病、高血圧症、狭心症、関節リウマチ、脳卒中、アルツハイマー病などの脳の炎症状態、心筋梗塞、虚血、再灌流傷害、敗血症、急性炎症、慢性炎症および乾癬が挙げられる。Ｌｐ‐ＰＬＡ２活性と関連するその他の障害は、本技術分野にて報告されている。リラプラディブは、現在、アルツハイマー病の治療に関する第ＩＩ相臨床試験中である。例えば、ClinicalTrials.gov、Study NCT01428453を参照されたい。
【０００３】
本発明に先行して、リラプラディブの２つの形態が認識されている。リラプラディブの結晶形態は明らかにされており、識別のために「形態１」と称されてきた。識別のために「形態２」と称される別の形態は、それほど明確に定められなかった。束縛されるものではないが、形態２は、様々な溶媒を取り込むことができるチャネル要素（channel entity）であると考えられる。おおよそは類似しており、明らかに関連はしているが、「形態２」と称される生成物についてのＸＲＰＤなどのような固体状態の特性決定は、その溶媒組成に応じて様々となり得る。
【０００４】
リラプラディブの調製に関するＷＯ０２／３０９０４Ａ１号の実施例５には、得られた結晶形態が記載されておらず、特に、本発明の新規な結晶形態は記載されていない。実施例５に従って調製されたサンプルは、ＸＲＰＤおよびラマン分光分析により、形態１および形態２のリラプラディブを含んでなることが見出されているが、検出限界内での本発明の新規な形態についての証拠はない。
【発明の概要】
【０００５】
複数の実験を行う中で、今般、予想外なことに、リラプラディブを新規で有利な結晶形態として調製することができることが発見され、これを、識別のために本明細書において「形態３」と称する。
【０００６】
本発明の概要
１つの面として、本発明は、実質的に図１に従うＸ線粉末回折（「ＸＲＰＤ」）パターンを特徴とするリラプラディブの結晶形態を提供する。
【０００７】
別の面では、本発明は、少なくとも約６．２、７．６、９．１、１１．２および１４．３度の位置に回折角（２シータ）を含んでなるＸＲＰＤパターンを特徴とするリラプラディブの結晶形態を提供する。
【０００８】
別の面として、本発明は、少なくとも約６．２、７．６、９．１、１１．２、１１．７、１２．４、１３．１、１４．０、１４．３、１４．９、１５．３、１６．５、１６．８、１７．５、１７．８、１８．５、１８．９、１９．３、２０．０、２０．６、２１．１および２２．１度の位置に回折角（２シータ）を含んでなるＸＲＰＤパターンを特徴とするリラプラディブの結晶形態を提供する。
【０００９】
別の面として、本発明は、実質的に図２に従うラマンスペクトルを特徴とするリラプラディブの結晶形態を提供する。
【００１０】
別の面として、本発明は、少なくとも約１０３、２７６、７５２、１１５５、１３３６、１６２３および３０７５ｃｍ−１の位置にピークを含んでなるラマンスペクトルを特徴とするリラプラディブの結晶形態を提供する。
【００１１】
別の面として、本発明は、少なくとも約３０７５、２９５２、１６２３、１６１１、１５７６、１５２８、１４６７、１３３６、１２８８、１１７９、１１５５、８０８および１０３ｃｍ−１の位置にピークを含んでなるラマンスペクトルを特徴とするリラプラディブの結晶形態を提供する。
【００１２】
別の面として、本発明は、少なくとも約１０３、１５９、１８６、２７６、５１９、５２４、６１３、６２８、６９４、７３６、７５２、７６６、７７６、８０８、８２０、１０３８、１１５５、１１７９、１２８８、１３３６、１４６７、１５２８、１５７６、１６１１、１６２３、２９３３、２９５２および３０７５ｃｍ−１の位置にピークを含んでなるラマンスペクトルを特徴とするリラプラディブの結晶形態を提供する。
【００１３】
別の面では、本発明は、約１６５℃〜約１８５℃、例えば約１７０℃〜約１８０℃の融点を特徴とする結晶リラプラディブの形態を提供する。
【００１４】
別の面では、本発明は、実質的に図７に従う赤外（ＩＲ）吸収スペクトル（例えば、減衰全反射赤外または「ＡＴＲ‐ＩＲ」）を特徴とする結晶リラプラディブの形態を提供する。
【００１５】
別の面として、本発明は、少なくとも波数約２９３１、１６５２、１６２１、１５９５、１５２８、１４９４、１４７８、１４２３、１４０３、１３２７、１３１７、１２８６、１２３７、１２０４、１１８７、１１６６、１１４０、１１０９、１０６６、１０２４、９９２、９６９、９３２、８６５、８５９、８１３、７９５、７６７、７５１、７０８および６９３にピークを含んでなるＩＲ（例えば、ＡＴＲ‐ＩＲ）吸収スペクトルを特徴とする結晶リラプラディブの形態を提供する。
【００１６】
別の面では、本発明は、前述のＸＲＰＤパターンの１つ以上（すなわち、少なくとも１つ）および前述のラマンスペクトルの１つ以上を特徴とする結晶リラプラディブの形態を提供する。
【００１７】
別の面では、本発明は、前述のＸＲＰＤパターンの１つ以上、前述のラマンスペクトルの１つ以上、および前述の融点の１つ以上を特徴とする結晶リラプラディブの形態を提供する。
【００１８】
別の面では、本発明は、前述のＸＲＰＤパターンの１つ以上、前述のラマンスペクトルの１つ以上、前述の融点の１つ以上、および前述のＩＲスペクトルの１つ以上を特徴とする結晶リラプラディブの形態を提供する。
【００１９】
別の面では、本発明は、ＸＲＰＤパターン、ラマンスペクトル、融点およびＩＲスペクトルから選択される少なくとも２つの特性を特徴とする結晶リラプラディブの形態を提供し、ここで、これらの特性は、前述の実施形態のいずれか１つに定められる通りである。
【００２０】
別の面として、本発明は、本明細書において形態３と称される上述のリラプラディブの結晶形態の１つ以上、および１つ以上の薬学的に許容可能なキャリアを含んでなる医薬組成物を提供する。ある実施形態では、医薬組成物は、リラプラディブの別の形態をさらに含んでなる。
【００２１】
他の面では、本発明は、対象（例えば哺乳類、例えばヒト）におけるＬｐ‐ＰＬＡ２によって媒介される疾患または障害の治療のための、リラプラディブ形態３の有効量を前記対象へ投与することを含んでなる方法；治療法における使用のためのリラプラディブ形態３；およびＬｐ‐ＰＬＡ２によって媒介される疾患または障害の治療のための医薬の製造におけるリラプラディブ形態３の使用、を提供する。
【００２２】
別の面として、本発明は、リラプラディブ形態３の製造のための方法を提供する。
【００２３】
本発明の他の面は、本開示を考慮することで明らかとなる。
【図面の簡単な説明】
【００２４】
【図１】本発明のリラプラディブ形態３のＸＲＰＤパターンの例である。
【図２】本発明のリラプラディブ形態３のラマンスペクトルの例である。
【図３】比較例−リラプラディブ形態１のＸＲＰＤパターンの例である。
【図４】比較例−リラプラディブ形態１のラマンスペクトルの例である。
【図５】比較例−リラプラディブ形態２のＸＲＰＤパターンの例である。
【図６】比較例−リラプラディブ形態２のラマンスペクトルの例である。
【図７】本発明のリラプラディブ形態３のＡＴＲ‐ＩＲ吸収スペクトルの例である。
【図８】比較例−リラプラディブ形態１のＡＴＲ‐ＩＲ吸収スペクトルの例である。
【発明の具体的説明】
【００２５】
本明細書で引用される公開文書はすべて、その全内容が参照により本明細書に組み込まれる。
【００２６】
化合物Ｎ‐［１‐（２‐メトキシエチル）‐ピペリジン‐４‐イル］‐２‐［２‐（２，３‐ジフルオロベンジルチオ）‐４‐オキソ‐４Ｈ‐キノリン‐１‐イル］‐Ｎ‐（４’‐トリフルオロメチルビフェニル‐４‐イルメチル）アセタミド
【化１】
2014525428.tif 000003
および、それを作製および使用する方法は、例えば、ＰＣＴ公開ＷＯ０２／３０９０４号に開示されている。この化合物はまた、２‐［２‐［（２，３‐ジフルオロフェニル）メチルスルファニル］‐４‐オキソキノリン‐１‐イル］‐Ｎ‐［１‐（２‐メトキシエチル）ピペリジン‐４‐イル］‐Ｎ‐［［４‐［４‐（トリフルオロメチル）フェニル］フェニル］メチル］アセタミド（ＩＵＰＡＣ名）として、およびリラプラディブ（ＵＳＡＮ名）として知られている。
【００２７】
本発明は、リラプラディブの新規な結晶形態「形態３」を提供し、これは、リラプラディブのその他の形態（例えば、形態１）と比較して、１つ以上の有利な医薬特性またはその他の利点を示す。例えば、リラプラディブ形態３は、形態１および形態２よりも熱力学的に安定である。従って、リラプラディブ形態３は、医薬品と関連するスケールアップおよびラージスケールでの製造により適しており、製造、保存または使用の間に別の形態へと変換されるリスクが低減される。良好な安定性に加えて、リラプラディブ形態３は、良好な収率にて、および使用エネルギーを削減して得ることができる。リラプラディブ形態３はまた、非常に良好な化学安定性も示す。
【００２８】
本発明の形態３を含むリラプラディブの形態は、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン、ラマンスペクトル、赤外（ＩＲ）吸収スペクトルおよび融点を含むがこれらに限定されない数多くの従来の分析技術を用いて、特性決定および区別することができる。
【００２９】
１つの実施形態では、本発明は、実質的に図１に従うＸ線粉末回折（「ＸＲＰＤ」）パターンを特徴とするリラプラディブの結晶形態を提供する。
【００３０】
別の実施形態では、本発明は、少なくとも約６．２、７．６、９．１、１１．２および１４．３度（ある実施形態では、前述の特定のピークの各々に対して±０．１度）の位置に回折角（２シータ）を含んでなるＸＲＰＤパターンを特徴とするリラプラディブの結晶形態を提供する。
【００３１】
別の実施形態では、本発明は、少なくとも約６．２、７．６、９．１、１１．２、１１．７、１２．４、１３．１、１４．０、１４．３、１４．９、１５．３、１６．５、１６．８、１７．５、１７．８、１８．５、１８．９、１９．３、２０．０、２０．６、２１．１および２２．１度（ある実施形態では、前述の特定のピークの各々に対して±０．１度）の位置に回折角（２シータ）を含んでなるＸＲＰＤパターンを特徴とするリラプラディブの結晶形態を提供する。
【００３２】
別の実施形態では、本発明は、実質的に図２に従うラマンスペクトルを特徴とするリラプラディブの結晶形態を提供する。
【００３３】
別の実施形態では、本発明は、少なくとも約１０３、２７６、７５２、１１５５、１３３６、１６２３および３０７５ｃｍ−１（ある実施形態では、前述の特定のピークの各々に対して±１ｃｍ−１）の位置にピークを含んでなるラマンスペクトルを特徴とするリラプラディブの結晶形態を提供する。
【００３４】
別の実施形態では、本発明は、少なくとも約３０７５、２９５２、１６２３、１６１１、１５７６、１５２８、１４６７、１３３６、１２８８、１１７９、１１５５、８０８および１０３ｃｍ−１（ある実施形態では、前述の特定のピークの各々に対して±１ｃｍ−１）の位置に有意なピークを含んでなるラマンスペクトルを特徴とするリラプラディブの結晶形態を提供する。
【００３５】
別の実施形態では、本発明は、少なくとも約１０３、１５９、１８６、２７６、５１９、５２４、６１３、６２８、６９４、７３６、７５２、７６６、７７６、８０８、８２０、１０３８、１１５５、１１７９、１２８８、１３３６、１４６７、１５２８、１５７６、１６１１、１６２３、２９３３、２９５２および３０７５ｃｍ−１（ある実施形態では、前述の特定のピークの各々に対して±１ｃｍ−１）の位置にピークを含んでなるラマンスペクトルを特徴とするリラプラディブの結晶形態を提供する。
【００３６】
別の実施形態では、本発明は、前述のＸＲＰＤパターンの１つ以上（すなわち、少なくとも１つ）および前述のラマンスペクトルの１つ以上を特徴とする結晶リラプラディブの形態を提供する。
【００３７】
別の実施形態では、本発明は、約１６５℃〜約１８５℃、例えば約１６８〜約１８２℃、例えば約１７０℃〜約１８０℃の融点を特徴とする結晶リラプラディブの形態を提供する。
【００３８】
ある実施形態では、本発明は、前述のＸＲＰＤパターンの１つ以上、前述のラマンスペクトルの１つ以上、および前述の融点の１つ以上を特徴とする結晶リラプラディブの形態を提供する。
【００３９】
別の実施形態では、本発明は、実質的に図７に従う赤外（ＩＲ）吸収スペクトル（例えば、ＡＴＲ‐ＩＲ）を特徴とする結晶リラプラディブの形態を提供する。
【００４０】
別の実施形態として、本発明は、少なくとも波数約２９３１、１６５２、１６２１、１５９５、１５２８、１４９４、１４７８、１４２３、１４０３、１３２７、１３１７、１２８６、１２３７、１２０４、１１８７、１１６６、１１４０、１１０９、１０６６、１０２４、９９２、９６９、９３２、８６５、８５９、８１３、７９５、７６７、７５１、７０８および６９３（ある実施形態では、前述の特定の波数の各々に対して＋／−１波数）に有意なピークを含んでなるＩＲ（例えば、ＡＴＲ‐ＩＲ）吸収スペクトルを特徴とする結晶リラプラディブの形態を提供する。
【００４１】
ある実施形態では、本発明は、前述のＸＲＰＤパターンの１つ以上、前述のラマンスペクトルの１つ以上、前述の融点の１つ以上、および前述のＩＲ吸収スペクトルの１つ以上を特徴とする結晶リラプラディブの形態を提供する。
【００４２】
本明細書で用いられる場合、「形態３リラプラディブ」または「リラプラディブ形態３」とは、前述のＸＲＰＤパターンの少なくとも１つ、および／または前述のラマンスペクトルの少なくとも１つ、および／または前述の融点の少なくとも１つ、および／または前述の赤外スペクトルの少なくとも１つを特徴とする結晶リラプラディブを意味する。
【００４３】
ある実施形態では、形態３リラプラディブは、ＸＲＰＤパターン、ラマンスペクトル、融点およびＩＲ吸収スペクトルから選択される少なくとも２つの特性を特徴とし、ここで、これらの特性は、前述の実施形態のいずれか１つに定められる通りである。
【００４４】
形態３を含むリラプラディブの形態のＸ線粉末回折パターンは、分析化学および物理的特性決定の分野の当業者に公知である従来の技術ならびに設備を用いて特定することができる。ある実施形態では、ＸＲＰＤパターンは、図１、３および５の作成に用いられたものなど、銅ＫαＸ線を用いた回折ビームグラファイトモノクロメーター（diffracted beam graphite monochromator）を備えた回折装置によって得られる。
【００４５】
図１、３および５の回折パターンは、銅アノード（４０ｋＶ、４０ｍＡ）、可変発散スリット、一次および二次ソーラスリットおよび位置検出器で構成されるＢｒｕｋｅｒ  Ｄ８  ＡｄｖａｎｃｅＸ線粉末回折装置によって得た。データの取得は、０．０１４５度の２シータのステップサイズ（ステップあたりの時間：１秒）を用い、２〜３５度の２シータの範囲にわたって行った。サンプル（軽く粉砕）を、最上部まで充填したカップに詰め、これをデータ取得中に回転させた。図１、３および５において、度の単位での２‐シータ角（ｘ軸）を、秒あたりのカウント率を意味するピーク強度（ｙ軸）に対してプロットしている。
【００４６】
用いた装置、湿度、温度、粉末結晶の配向、およびＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンの取得に関与するその他のパラメータが、回折パターン中のラインの形、強度、および位置にある程度の変動を引き起こし得ることは、当業者に公知であり、理解される。本明細書で提供される図（例：図１）のパターンに「実質的に従う」ＸＲＰＤパターンとは、その図（例：図１）のＸＲＰＤパターンを提供した化合物と同じ結晶形態を有する化合物を表すものとして当業者によって見なされることになるＸＲＰＤパターンのことである。すなわち、ＸＲＰＤパターンは、図（例：図１）のそれと同一であってよく、またはより高い可能性で、多少異なっていてもよい。そのようなＸＲＰＤパターンは、本明細書で提示される回折パターンのラインの各々を必ずしも示さなくてよく、および／またはデータ取得に関与する条件の相違に起因して前記ラインの形、強度の僅かな変化、もしくは位置のシフトを示してよい。当業者であれば、結晶化合物のサンプルが、本明細書で開示される形態と同じ形態を有するか、または異なる形態を有するかを、それらのＸＲＰＤパターンの比較によって判断することができる。例えば、当業者であれば、リラプラディブのサンプルのＸＲＰＤパターンを図１と重ね合わせることができ、本技術分野における専門的技術および知識を用いることで、サンプルのＸＲＰＤパターンが図１およびリラプラディブ形態３のＸＲＰＤパターンに実質的に従うかどうかを、容易に判断することができる。ＸＲＰＤパターンが実質的に図１に従う場合、サンプルの形態は、リラプラディブ形態３と同じ形態を有するものとして容易に、そして正確に識別することができる。同様に、当業者であれば、ＸＲＰＤパターンから得られた任意の回折角（°２θで表される）が、本明細書にて提示される値とほぼ同じ位置にあるかどうかを判断することもできる。図３および図５を用いて同じ技術を利用し、特定のサンプルが、それぞれ、リラプラディブ形態１またはリラプラディブ形態２であるかどうかを判断することができる。
【００４７】
当業者であれば、本技術分野にて公知の導出方法により、回折角および放射線源から、ＸＲＰＤパターンに対する格子間隔を容易に特定することができる。
【００４８】
リラプラディブ形態３を含むリラプラディブの形態のラマンスペクトルは、分析化学および物理的特性決定の分野の当業者に公知である従来の設備および技術を用いて特定することができる。ある実施形態では、スペクトルは、図２、４および６の作成に用いられたものなど、４ｃｍ−１の解像度にてＦＴ‐ラマン分光器を用いて得られる。
【００４９】
図２、４および６のラマンスペクトルは、Ｎｉｃｏｌｅｔ  ９６０  Ｅ．Ｓ．Ｐ  Ｆｔ‐ラマン分光器を用いて得た。データは、４ｃｍ−１の解像度で取得した。レーザー励起は、４００ｍＷの出力による１０６４ｎｍであった（Ｆｔ‐ラマン分光器の使用では本来そうであるため）。サンプルスキャン数は６００であり、ＩｎＧａＡｓ検出器およびＧａＦ２ビームスプリッタを用いた。サンプル調製は、固体サンプルを、受け取った通りの状態でガラス製ＮＭＲチューブに入れることで行った。測定中、サンプルを回転させた。ｃｍ−１の単位でのラマンシフト（ｘ軸）を、ラマン強度（ｙ軸）に対してプロットする。
【００５０】
出力（ｍＷ）およびスキャン蓄積の最小数を、従来の知識の範囲内で調節することで、図２、４または６に提供されるものに類似の質のスペクトルを得ることができる。例えば、より高い出力が用いられる場合、図に報告されるものに類似の質のスペクトルを得るためには、スキャン蓄積の最小数を小さくすることが必要であり得る。同様に、より低い出力が用いられる場合、類似の質のスペクトルを得るためには、スキャン蓄積の最小数を大きくすることが必要であり得る。ある実施形態では、スペクトルは、４００ｍＷの出力および６００の最小スキャン蓄積（例えば、１２００スキャン）を用いて得られる。
【００５１】
検出器の選択は、図２、４または６に提供されるものとの比較に適するスペクトルを得るのに決定的なものではないと考えられる。当業者に公知であるように、検出器が異なると、ピークの強度が影響を受ける可能性が高い。しかしながら、ピーク位置は、比較的同一に維持されるはずである。ある実施形態では、スペクトルは、ＩｎＧａＡｓ検出器を用いて得られる。
【００５２】
用いられる特定の分光器および用いられる取得パラメータに基づいて、観察されるピークが僅かに変動することが予想される。しかしながら、この変動は、±１波数を超えないはずである。
【００５３】
本明細書で提供される図（例：図２）のスペクトルに「実質的に従う」ラマンスペクトルとは、その図（例：図２）のラマンスペクトルを提供した化合物と同じ結晶形態を有する化合物を表すものとして当業者によって見なされることになるラマンスペクトルのことである。すなわち、ラマンスペクトルは、図（例：図２）のそれと同一であってよく、またはより高い可能性で、多少異なっていてもよい。そのようなラマンスペクトルは、本明細書で提示される回折パターンのラインの各々を必ずしも示さなくてよく、および／またはデータ取得に関与する条件の相違に起因して前記ラインの形、強度の僅かな変化、もしくは位置のシフトを示してよい。当業者であれば、結晶化合物のサンプルが、本明細書で開示される形態と同じ形態を有するか、または異なる形態を有するかを、それらのラマンスペクトルの比較によって判断することができる。例えば、当業者であれば、リラプラディブのサンプルのラマンスペクトルを図２と重ね合わせることができ、本技術分野における専門的技術および知識を用いることで、サンプルのラマンスペクトルが図２およびリラプラディブ形態３のラマンスペクトルに実質的に従うかどうかを、容易に判断することができる。ラマンスペクトルが実質的に図２に従う場合、サンプルの形態は、リラプラディブ形態３と同じ形態を有するものとして容易に、そして正確に識別することができる。同様に、当業者であれば、ラマンスペクトルから得られた任意のピークが、本明細書にて提示される値とほぼ同じ位置にあるかどうかを判断することもできる。
【００５４】
ピーク位置のマーキングにおいて、ある程度の幅の誤差があり得ることから、リラプラディブの未知の形態がリラプラディブ形態３であるかどうかを判断する好ましい方法は、サンプルのラマンスペクトルを図２のラマンスペクトルと重ね合わせることである。当業者であれば、本明細書で述べる方法を用いて得られたリラプラディブの未知のサンプルのラマンスペクトルを図２と重ね合わせることができ、本技術分野における専門的技術および知識を用いることで、この未知のサンプルのラマンスペクトルが図２に実質的に従うかどうか、従って、リラプラディブ形態３と同じ形態であるかどうかを容易に判断することができる。図４および図６を用いて同じ技術を利用し、特定のサンプルが、それぞれ、リラプラディブ形態１またはリラプラディブ形態２であるかどうかを判断することができる。
【００５５】
融点は、キャピラリーチューブなどの従来の方法によって特定され、完全な融解が発生する範囲を示し得るか、または、単一の数である場合、その温度の融点＋／−１度を示し得る。
【００５６】
リラプラディブ形態３の融点は、リラプラディブ形態１のそれよりも著しく高いことが見出された。ある実施形態では、形態３リラプラディブは、約１６５℃〜約１８５℃、例えば約１６８℃〜約１８２℃、例えば約１７０℃〜約１８０℃、例えば約１７５℃の範囲のキャピラリー融点を特徴とする。この範囲の融点は、形態３の存在を示している。対照的に、形態１は、サンプルの純度に応じて、約１１０℃〜約１２５℃の範囲のキャピラリーチューブ融点を示す（特に、約１１０℃〜約１２０℃、例えば約１１６℃〜約１１８℃の範囲）。形態２は、約１１０℃〜約１２５℃の類似の（キャピラリーチューブ）融点範囲を示す傾向にある。
【００５７】
また、本技術分野にて公知のものなどのＤＳＣ（示差走査熱量測定）法を用いて、制御された加熱下での相または形態の変化（例えば、融解）を特定することもできる。本明細書におけるいくつかの例では、ＤＳＣによる吸熱作用の（１もしくは複数の）開始温度が報告される。例えば、例えばサンプルの純度に依存して、形態３は、約１７０℃〜約１７５℃の範囲のＤＳＣ融解開始温度を有し得る。対照的に、形態１および２は、形態３よりも著しく低い少なくとも１つのＤＳＣ吸熱開始温度を有する傾向にある（例えば、約１００〜約１２０℃の範囲）。
【００５８】
当業者であれば、特定のサンプルの組成に応じて、物質は異なる融点または吸熱開始温度を示し得ることが理解され、例えば、より高い融点／開始温度、またはより高い融点／開始温度を含む複数の融点／開始温度である。本明細書で開示されるものなどの１つ以上のその他の固体状態特性決定法を用いて、存在する（１もしくは複数の）形態を特定してもよい。
【００５９】
リラプラディブ、例えばリラプラディブ形態３の形態のＩＲスペクトルは、分析化学および物理的特性決定の分野の当業者に公知である従来の設備および技術を用いて特定することができる。図７および８のＩＲスペクトルは、米国薬局方総則＜１９７＞（USP, General Chapter <197>）、欧州薬局方２．２．２３（Ph. Eur. 2.2.23）、および日本薬局方一般試験法２．２５（JP General Test 2.25）に従い、減衰全反射（ＡＴＲ）赤外分光によって約４０００ｃｍ−１〜６５０ｃｍ−１のスペクトルを記録することで得られた。ｃｍ−１の単位での波数（ｘ軸）を、透過率パーセント（ｙ軸）に対してプロットする。
【００６０】
より具体的には、図７および８のＩＲスペクトルは、ダイヤモンド／セレン化亜鉛コンポジットシングルバウンスＡＴＲ（ＤＡＴＲ）クリスタルを取り付けたＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ減衰全反射（ＡＴＲ）ポッドを装備したＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  Ｓｐｅｃｔｒｕｍ  Ｏｎｅを用いて得た。データは、２ｃｍ−１の解像度で取得し、１６スキャン分を取得した。サンプルは、受け取った際にそれをＡＴＲアクセサリーを用いて粉砕することで調製した。
【００６１】
用いられる特定の分光器および用いられる取得パラメータに基づいて、観察されるＩＲピークが僅かに変動することが予想される。しかしながら、この変動は、±１波数を超えないはずである。
【００６２】
本明細書で提供される図（例：図７）のＩＲスペクトルに「実質的に従う」ＩＲスペクトルとは、その図（例：図７）のＩＲスペクトルを提供した化合物と同じ結晶形態を有する化合物を表すものとして当業者によって見なされることになるＩＲスペクトルのことである。すなわち、ＩＲスペクトルは、図（例：図７）のそれと同一であってよく、またはより高い可能性で多少異なっていてもよい。当業者であれば、結晶化合物のサンプルが、本明細書で開示される形態と同じ形態を有するか、または異なる形態を有するかを、それらのＩＲスペクトルの比較によって判断することができる。例えば、当業者であれば、リラプラディブのサンプルのＩＲスペクトルを図７と重ね合わせることができ、本技術分野における専門的技術および知識を用いることで、サンプルのＩＲスペクトルが図７およびリラプラディブ形態３のＩＲスペクトルに実質的に従うかどうかを、容易に判断することができる。ＩＲスペクトルが実質的に図７に従う場合、サンプルの形態は、リラプラディブ形態３と同じ形態を有するものとして容易に、そして正確に識別することができる。同様に、当業者であれば、ＩＲスペクトルから得られた任意のピークが、本明細書にて提示される値とほぼ同じ位置にあるかどうかを判断することもできる。図８を用いて同じ技術を利用し、特定のサンプルがリラプラディブ形態１であるかどうかを判断することができる。
【００６３】
ピーク位置のマーキングにおいて、ある程度の幅の誤差があり得ることから、リラプラディブの未知の形態がリラプラディブ形態３であるかどうかを判断する好ましい方法は、サンプルのＩＲスペクトルを図７のＩＲスペクトルと重ね合わせることである。当業者であれば、本明細書で述べる方法を用いて得られたリラプラディブの未知のサンプルのＩＲスペクトルを図７上に重ね合わせることができ、本技術分野における専門的技術および知識を用いることで、この未知のサンプルのＩＲスペクトルが図７に実質的に従うかどうか、従って、リラプラディブ形態３と同じ形態であるかどうかを容易に判断することができる。図８を用いて同じ技術を利用し、特定のサンプルがリラプラディブ形態１であるかどうかを判断することができる。
【００６４】
ある実施形態では、リラプラディブ形態３は、３重量％（重量／重量）以下の、より特定の実施形態では２重量／重量％、１．５重量／重量％、１重量／重量％、０．７重量／重量％以下、または０．５重量／重量％以下の水和水含有量を有する。本明細書で用いられる場合、「無水」とは、水和水含有量が≦０．５重量／重量％であることを意味する。水和水含有量は、本技術分野で公知であり、例えば、１９９０米国薬局方１６１９〜１６２１ページ、および欧州薬局方、第二版（１９９２）、第二部、第１６分冊、ｖ３．５‐６．１に記載されているカールフィッシャー（Karl Fischer）法によって測定することができる。
【００６５】
ある実施形態では、形態３は非吸湿性である。
【００６６】
ある実施形態では、リラプラディブ形態３は、実質的に純粋である。本明細書で用いられる場合、「実質的に純粋」の用語は、リラプラディブの固体状態の形態（多形または、多無定形（polyamorph））に関連して用いられる場合、少なくとも９０重量％の純度である固体状態の形態（例：形態３）を意味する。これは、リラプラディブの形態が、何らかのその他の化合物を１０重量％未満含有していることを、特に、リラプラディブのいずれかのその他の形態を１０重量％未満含有していることを意味する。特定の実施形態では、実質的に純粋とは、少なくとも９５重量％の純度、少なくとも９７重量％の純度、または少なくとも９９重量％の純度である固体状態の形態を意味する。これは、リラプラディブの形態が、何らかのその他の化合物を、それぞれ５重量％、３重量％、または１重量％未満含有していることを、特に、リラプラディブのいずれかのその他の形態を、それぞれ５重量％、３重量％、または１重量％未満含有していることを意味する。実質的な純度は、高速液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）を例とする本技術分野で公知のものなどの従来の方法、および結晶形態の混合物中にて形態を識別するための本明細書で開示されるものなどの方法を用いて特定することができる。
【００６７】
ある実施形態では、リラプラディブ形態３は、≦１重量％の（１もしくは複数の）溶媒を含んでなる。溶媒のパーセントは、ガスクロマトグラフィを例とする本技術分野にて公知のものなどの従来の方法を用いて容易に特定することができる。本技術分野にて公知のものなどの方法による熱重量分析を用いることによっても、加熱による重量減少パーセントを提供することで、物質の溶媒または水含有量を特定することができる。
【００６８】
ある実施形態では、リラプラディブ形態３は、以下の特性を特徴とする：実質的に図７に従うＩＲスペクトル；≧９７重量％の実質的な純度（水および溶媒非含有基準にてＨＰＬＣによる）；≦１重量％の総溶媒含有量；および≦０．５重量％の水和水含有量。特定の実施形態では、このようなリラプラディブ形態３は、実質的に図１に従うＸＲＰＤパターン、および／または約１７５℃の融点（例えば示差走査熱量測定または「ＤＳＣ」による）を有することをさらに特徴とする。
【００６９】
本発明は、実質的に純粋な形態として、およびリラプラディブの１つ以上のその他の形態との混合物（例えば、合計で１０重量％超の１つ以上のその他の形態を含んでなる混合物を含む）としての両方の形態３リラプラディブを含む。リラプラディブのその他の形態としては、形態１を含むがこれに限定されない１つ以上のその他の多形、および／または水和物を含むがこれに限定されない１つ以上の溶媒和物が挙げられる。当業者であれば認識されるように、多形は、本質的に無水であっても、または溶媒和（例えば水和）されていてもよい。
【００７０】
形態３リラプラディブとリラプラディブの（１もしくは複数の）別の形態との混合物では、形態３リラプラディブについて本明細書にて開示される前述のＸ線粉末回折ピーク、ラマンスペクトルピーク、およびＩＲピークの１つ以上のマスキングまたは消失が起こり得る。形態のそのような混合物を分析して、混合物中の特定の形態の存在または非存在を正確に識別するための方法は、本技術分野にて公知である。混合物中の特定の形態の識別および／または定量のための適切な方法は、本技術分野にて公知であり、例えば、ＩＲ、ラマン、ＳＳＮＭＲ、近赤外ＩＲ（ＮＩＲ）、ＸＲＰＤおよびＡＴＲ‐ＩＲである。混合物はまた、複数の融点をもたらす場合もあり；≧１６５℃の融点の存在が、形態３の存在を示している。
【００７１】
本発明のリラプラディブ形態３を作製するためのプロセスも、本発明の範囲内である。
【００７２】
ある実施形態では、リラプラディブ形態３を製造するための方法は：
（ａ）溶媒中にリラプラディブの混合物を形成すること、
（ｂ）この混合物からリラプラディブを結晶化させ、ここで、結晶化された物質は形態３リラプラディブを含んでなること、および
（ｃ）形態３リラプラディブを含んでなる結晶化されたリラプラディブを単離すること、
を含んでなる。
【００７３】
ある実施形態では、方法は、リラプラディブおよび溶媒の混合物に、リラプラディブ形態３によるシーディングを施すことをさらに含んでなる。
【００７４】
ある実施形態では、方法は、形態３リラプラディブを含んでなる単離されたリラプラディブを乾燥する工程をさらに含んでなる。
【００７５】
リラプラディブおよび溶媒の混合物を形成する工程（ａ）において、ある実施形態では、リラプラディブは、形態３以外の形態、例えば形態１リラプラディブである。ある実施形態では、リラプラディブは形態３である（例えば、形態１などの別の形態からを含む予め調製された形態３の再結晶化の場合）。
【００７６】
適切な溶媒としては、アセトニトリル、ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）、酢酸エチル、トルエン、ヘプタン、アセトン、水性エタノール、ＭＩＢＫ、ＤｉＭＡＣおよびこれらの混合物が挙げられる。ある特定の実施形態では、溶媒は、ＭＩＢＫもしくはＭＩＢＫとＤｉＭＡＣとの混合物であるか、またはそれを含む。
【００７７】
ある実施形態では、溶媒は、１、４‐ジオキサン、１‐ブタノール、１‐プロパノール、アセトン、アセトン：水（１％）、アセトン：水（５０％）、シクロヘキサン、シクロヘキサノン、ＤＥＧＤＭＥ（ジエチレングリコール）、ジメチルエーテル、炭酸ジメチル、ジオキサン：水（１％）、ＤＭＡ（ジメチルアセタミド）、ＤＭＳＯ、ＥｔＯＡｃ（酢酸エチル）、ＥｔＯＡｃ：シクロヘキサン（１：２）、ＥｔＯＡｃ：トルエン（１：２）、ヘプタン、ＩＰＡ（イソプロピルアルコール）、ＩＰＡ：ｉＰｒＯＡｃ（１：２）、ＩＰＡ：水（１％）、イソプロピルエーテル（ＩＰＥ）、酢酸イソプロピル（ｉＰｒＯＡｃ）、ＭｅＣＮ（アセトニトリル）、ＭｅＣＮ：水（１％）、ＭＥＫ（メチルエチルケトン）、ＭｅＯＡｃ（酢酸メチル）、ＭｅＯＨ（メタノール）、ＭｅＯＨ：水（１％）、ＭｅＯＨ：水（２０％）、ＭｅＯＨ：水（５０％）、ＭＩＢＫ、水飽和ＭＩＢＫ、ＭＩＢＫ：ＤＭＡ（８：１）、ＮＭＰ（メチルピロリドン）、ＰＥＧ（ポリエチレングリコール）４００、ＴＢＭＥ（ｔ‐ブチルメチルエーテル）、ＴＨＦ：水（１％）、トルエン、水、またはこれらの組み合わせである。
【００７８】
ある実施形態では、リラプラディブは溶媒に溶解される。他の実施形態では、リラプラディブ／溶媒混合物は、スラリーである。
【００７９】
溶媒および／または混合物は、例えば溶解を促進するために加熱されてよい。ある実施形態では、溶媒および／または混合物は、約２５℃を例とする周囲温度である。他の実施形態では、溶媒および／または混合物は、例えば結晶化を促進するために、例えば周囲温度より低い温度まで冷却される。
【００８０】
混合物からリラプラディブ形態を結晶化する工程（ｂ）は、所望に応じて、混合物の冷却を含んでなってもよく、例えば、周囲温度より高い温度からの冷却、または周囲温度からの冷却である。
【００８１】
方法は、結晶化および再結晶化の分野にて公知であるものなど、溶媒および／もしくは混合物の加熱および／もしくは冷却または温度サイクルを含んでよい。種々の実施形態では、形態３は溶媒中にてリラプラディブ形態３のスラリーを調製し、例えば約０℃〜約４０℃もしくは５０℃まで、例えば約２〜３日間（例えば４８〜６０時間）にわたっての温度サイクルによって、上述の溶媒の１つ以上から再結晶化される。
【００８２】
ある実施形態では、結晶化の工程は、少なくとも約１２時間、特に例えば、少なくとも約１５、２４、４８、６０または７２時間（約１２、１５、２４、４８、６０および７２時間を含む）にわたって行われる。
【００８３】
結晶化されたリラプラディブを単離する工程（ｃ）は、ろ過などの従来の方法によって行われてよい。
【００８４】
単離された物質の乾燥は、加熱有りまたは無しによる真空乾燥などの従来の方法によって行われてよい。
【００８５】
本発明は、上述の方法の実施形態の組み合わせを包含する。
【００８６】
リラプラディブは、酵素リポタンパク質関連ホスホリパーゼＡ２（Ｌｐ‐ＰＬＡ２）の阻害剤であり、従って、治療法において有用であることが期待される。従って、１つの面では、本発明は、Ｌｐ‐ＰＬＡ２の阻害を、それを必要とする対象において行う方法を提供し、その方法は、その対象に、有効量のリラプラディブ形態３を投与することを含んでなる。従って、さらなる面では、本発明は、治療法に用いるためのリラプラディブ形態３を提供する。リラプラディブ形態３を用いることができる疾患および障害としては、ＷＯ０２／３０９０４Ａ１号、ＷＯ０８／１４０４４９号、ＷＯ２００８／１４１１７６号、ＷＯ２０１２／０８０４９７号、ＷＯ２０１２／０３７７８２号、ＷＯ２０１２／０７５９１７号、ＷＯ２０１２／０７６４３５号、または米国特許出願公開番号ＵＳ２００８／０２７９８４６号明細書（２００８年１１月１３日公開）、ＵＳ２０１０／０２３９５６５号明細書（２０１０年９月２３日公開）もしくはＵＳ２００８／０２８０８２９号明細書（２００８年１１月１３日公開）に開示されるものが挙げられ、これらはすべて、その全内容が参照により本明細書に組み込まれる。ある実施形態では、リラプラディブ形態３は、アテローム性動脈硬化症、糖尿病、高血圧症、狭心症、関節リウマチ、脳卒中、アルツハイマー病などの脳の炎症状態、心筋梗塞、虚血、再灌流傷害、敗血症、急性炎症、慢性炎症、乾癬、糖尿病性網膜症、糖尿病性黄斑浮腫、血管性認知症、多発性硬化症および皮膚潰瘍から選択される疾患または障害の治療に用いられる。
【００８７】
本発明は、従って、Ｌｐ‐ＰＬＡ２によって媒介される障害または疾患の治療をそれを必要とする対象において行う方法を含み、その方法はそれを必要とする対象に有効量のリラプラディブ形態３またはその組成物を投与することを含んでなる。
【００８８】
ある実施形態では、Ｌｐ‐ＰＬＡ２によって媒介される障害または疾患は、アテローム性動脈硬化症、糖尿病、高血圧症、狭心症、関節リウマチ、脳卒中、アルツハイマー病などの脳の炎症状態、心筋梗塞、虚血、再灌流傷害、敗血症、急性炎症、慢性炎症、乾癬、糖尿病性網膜症、糖尿病性黄斑浮腫、血管性認知症、多発性硬化症および皮膚潰瘍から選択される。特定の実施形態では、障害または疾患はアルツハイマー病である。
【００８９】
本明細書における投与方法のある実施形態では、対象は、哺乳類、例えばヒトである。
【００９０】
投与方法は、治療法の過程における異なる時間に有効量のリラプラディブ形態３（リラプラディブ形態３を含んでなる医薬組成物としても含む）を投与することを含む。リラプラディブ形態３は、１つ以上のその他の薬理活性剤との併用療法において、その薬理活性剤の別個の投与として、および／または少なくとも１つのその他の薬理活性剤との組み合わせ剤形としての投与として投与されてよい。本発明の方法は、公知のすべての治療的治療計画（therapeutic treatment regimens）を含む。
【００９１】
本明細書で用いられる場合、「治療」、「治療する」などは予防も含み、指定された病状の寛解もしくは軽減、その病状の１つ以上の症状の除去もしくは低減、その病状の発症もしくは進行の遅延または除去および過去に罹患したもしくは診断を受けた対象におけるその病状の再発の防止または遅延を意味する。予防（病状発症の防止または遅延）は、通常、発症した疾患または病状を有する対象に対して行われることになる方法と同一または類似の方法で薬物を投与することによって達成される。
【００９２】
「有効量」とは、例えば研究者または医師が求めている所望される生物学的または医学的応答を対象において引き起こす薬物（すなわち、リラプラディブ形態３、所望に応じて、リラプラディブのその他の形態を含むその他の薬剤と組み合わせてもよい）の量を意味する。このような応答としては、治療中である病状の症状の軽減、指定された病状の寛解もしくは軽減、その病状の１つ以上の症状の除去もしくは低減、その病状の発症もしくは進行の遅延または除去、過去に罹患したもしくは診断を受けた対象におけるその病状の再発の防止もしくは遅延、および／または治療中である病状の発症の防止もしくは遅延が挙げられる。
【００９３】
本発明の実施形態は、併用療法においてリラプラディブ形態３またはそれを含有する医薬組成物を投与することを含む。
【００９４】
本発明の実施形態は、併用療法において、上述の疾患または障害の治療のための１つ以上の追加の薬剤と共に、リラプラディブ形態３またはそれを含有する医薬組成物を投与することを含む。このような追加の剤としては、本明細書で述べる剤のいずれもが挙げられる。
【００９５】
本発明のある実施形態は、併用療法において、抗高脂血症剤、抗アテローム性動脈硬化症剤、抗糖尿病剤、抗狭心症剤、抗炎症剤もしくは抗高血圧症剤、またはＬｐ（ａ）を低下させるための剤から選択される１つ以上の追加の剤と共に、リラプラディブ形態３またはそれを含有する医薬組成物を投与することを含む。前述の剤の例としては、スタチンなどのコレステロール合成阻害剤、プロブコールなどの抗酸化剤、インスリン抵抗性改善剤、カルシウムチャネルアンタゴニスト、ＮＳＡＩＤなどの抗炎症薬、およびＬｐ‐ＰＬＡ２阻害剤が挙げられる。Ｌｐ（ａ）を低下させるための剤の例としては、ＷＯ９７／０２０３７号、ＷＯ９８／２８３１０号、ＷＯ９８／２８３１１号およびＷＯ９８／２８３１２号（シンファー社（Symphar SA）およびスミスクラインビーチャム（SmithKline Beecham））に記載のアミノホスホネートが挙げられる。スタチンとしては、アトルバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチンおよびロスバスタチンが挙げられる。抗糖尿病剤およびインスリン抵抗性改善剤の例としては、ＧＩ２６２５７０（グラクソスミスクライン）を例とするＰＰＡＲガンマ活性化剤、およびロシグリタゾン（ＡＶＡＮＤＩＡ、グラクソスミスクライン）、トログリタゾンおよびピオグリタゾンなどのグリタゾン類の化合物である。Ｌｐ‐ＰＬＡ２阻害剤の例としては、上述の、ＷＯ０２／３０９０４号、ＷＯ０８／１４０４４９号、ＷＯ２００８／１４１１７６号、ＷＯ２０１２／０８０４９７号、ＷＯ２０１２／０３７７８２号、ＷＯ２０１２／０７５９１７号、ＷＯ２０１２／０７６４３５号、ＵＳ２００８／０２７９８４６号、ＵＳ２０１０／０２３９５６５号明細書およびＵＳ２００８／０２８０８２９号明細書に開示されるものが挙げられ；リラプラディブ形態３との併用療法で用いられてよいその他の追加の剤としては、Ｌｐ‐ＰＬＡ２阻害剤と組み合わせての使用についてのこれらの刊行物のいずれに開示されているいずれの剤でもよい。
【００９６】
本発明のある実施形態は、併用療法において、アセチルコリンステアラーゼ阻害剤、ＮＭＤＡ受容体アンタゴニストおよびこれらの組み合わせから選択される剤を含むアルツハイマー病の治療のための１つ以上の追加の剤と共に、リラプラディブ形態３またはそれを含有する医薬組成物を投与することを含む。そのような剤の特定の例としては、タクリン、ドネペジル（例：ＡＲＩＣＥＰＴ）、リバスチグミン（例：ＥＸＥＬＯＮおよびＥＸＥＬＯＮ  ＰＡＴＣＨ）、ガランタミン（例：ＲＡＺＡＤＹＮＥ）およびメマンチン（例：ＡＫＡＴＩＮＯＬ、ＡＸＵＲＡ、ＥＢＩＸＡ／ＡＢＩＸＡ、ＭＥＭＯＸおよびＮＡＭＥＮＤＡ）が挙げられる。
【００９７】
本発明のある実施形態は、本明細書で開示されるリラプラディブ形態３の用途のいずれの場合に対しても、併用療法において、リラプラディブの１つ以上のその他の形態と共に、リラプラディブ形態３またはそれを含有する医薬組成物を投与することを含む。
【００９８】
併用療法としては、リラプラディブ形態３および前記のその他の薬剤の共投与、リラプラディブ形態３およびその他の薬剤の順次投与、リラプラディブ形態３およびその他の薬剤を含有する組成物の投与、またはリラプラディブ形態３およびその他の薬剤を含有する別々の組成物の同時投与が挙げられる。
【００９９】
同じ製剤中に組み合わされる場合、２つ（以上）の薬理化合物は、安定であり、互いにおよび製剤のその他の成分と適合性を有することが必要であり、ならびに投与のために一緒に製剤化されてよいことが理解される。別々に製剤化される場合、それらは本技術分野においてそのような化合物に対して公知であるような方法にて、都合の良いいかなる製剤で提供されてもよい。
【０１００】
形態３リラプラディブが第二の治療剤と組み合わせて用いられる場合、各化合物の用量は、それらの化合物が単独で用いられる場合と異なり得る。適切な用量は、当業者によって容易に理解される。
【０１０１】
本発明は、前述の疾患または障害の治療を、それを必要とする対象において行うための医薬組成物の調製におけるリラプラディブ形態３の使用を含み、ここで、この組成物は、リラプラディブ形態３および薬学的に許容可能なキャリアを含んでなる（例えば、混合物として）。
【０１０２】
本発明は、特に前述の疾患または障害の１つ以上の治療における活性治療物質としてのリラプラディブ形態３の使用をさらに含む。
【０１０３】
別の面では、本発明は、前述の疾患または障害の１つ以上の治療に用いるための医薬の製造における、リラプラディブ形態３の使用を含む。
【０１０４】
リラプラディブ形態３（その医薬組成物としても含む）は、経眼、経口、経鼻、経皮、密封有りまたは無しによる局所投与、静脈内（ボーラスおよび注入の両方）、または注射（腹腔内、皮下、筋肉内、腫瘍内、もしくは非経口）の経路によって投与されてよい。
【０１０５】
「薬学的に許容可能なキャリア」とは、適切にヒトへ投与された場合に有害な反応を起こさず、および薬物（例：リラプラディブ形態３）のためのビヒクルとして用いられる、薬物の製剤中での使用に充分である純度および質を有する１つ以上の化合物および／または組成物を意味する。
【０１０６】
本発明は、リラプラディブ形態３と薬学的に許容可能なキャリアとを組み合わせる（例えば混合する）ことを含んでなる医薬組成物を作製するための方法をさらに含み；および、そのような方法から得られたそれらの医薬組成物を含み、そのプロセスは、従来の薬理技術を含む。例えば、リラプラディブ形態３は、製剤化される前に、ナノサイズに粉砕されてよい。リラプラディブ形態３はまた、磨砕、微粒子化、または本技術分野にて公知のその他の粒子サイズ低減法によって調製されてもよい。そのような方法としては、これらに限定されないが、その各々が参照により本明細書に組み込まれる米国特許第４，８２６，６８９号明細書、同第５，１４５，６８４号明細書、同第５，２９８，２６２号明細書、同第５，３０２，４０１号明細書、同第５，３３６，５０７号明細書、同第５，３４０，５６４号明細書、同第５，３４６，７０２号明細書、同第５，３５２，４５９号明細書、同第５，３５４，５６０号明細書、同第５，３８４，１２４号明細書、同第５，４２９，８２４号明細書、同第５，５０３，７２３号明細書、同第５，５１０，１１８号明細書、同第５，５１８，１８７号明細書、同第５，５１８，７３８号明細書、同第５，５３４，２７０号明細書、同第５，５３６，５０８号明細書、同第５，５５２，１６０号明細書、同第５，５６０，９３１号明細書、同第５，５６０，９３２号明細書、同第５，５６５，１８８号明細書、同第５，５６９，４４８号明細書、同第５，５７１，５３６号明細書、同第５，５７３，７８３号明細書、同第５，５８０，５７９号明細書、同第５，５８５，１０８号明細書、同第５，５８７，１４３号明細書、同第５，５９１，４５６号明細書、同第５，６２２，９３８号明細書、同第５，６６２，８８３号明細書、同第５，６６５，３３１号明細書、同第５，７１８，９１９号明細書、同第５，７４７，００１号明細書、ＰＣＴ特許出願ＷＯ９３／２５１９０号、ＷＯ９６／２４３３６号およびＷＯ９８／３５６６６号に記載のものが挙げられる。本発明の医薬組成物は、当業者に公知の技術および方法を用いて調製されてもよい。本技術分野にて一般的に用いられる方法のうちのいくつかは、その全教示内容が参照により本明細書に組み込まれるRemington's Pharmaceutical Sciences（マック出版（Mack Publishing Company））に記載されている。本発明での使用に適する薬学的に許容可能なキャリアおよび医薬組成物の例としては、上述のＷＯ０２／３０９０４Ａ１号、ＷＯ２００８／１４１１７６号、ＷＯ０８／１４０４４９号、ＷＯ２０１２／０８０４９７号、ＷＯ２０１２／０３７７８２号、ＷＯ２０１２／０７５９１７号、ＷＯ２０１２／０７６４３５号、ＵＳ２００８／０２７９８４６号明細書、ＵＳ２０１０／０２３９５６５号明細書およびＵＳ２００８／０２８０８２９号明細書に開示されるキャリアおよび組成物が挙げられる。
【０１０７】
本発明の医薬組成物は、経眼、経口、経鼻、経皮、密封有りまたは無しによる局所投与、静脈内（ボーラスおよび注入の両方）および注射（腹腔内、皮下、筋肉内、腫瘍内または非経口）用を含む。組成物は、経眼、経口、鼻腔内、舌下、非経口、局所、直腸内または吸入もしくは吹送による投与のための、錠剤、丸剤、カプセル、粉末、顆粒、リポソーム、イオン交換樹脂、滅菌経眼液もしくは経眼送達デバイス（例えば即時放出、持続放出もしくは持効性放出を促進するコンタクトレンズなど）、非経口溶液もしくは懸濁液、定量エアロゾルもしくは液体スプレー、ドロップ、アンプル、自動注入デバイス、坐薬、または局所用溶液、軟膏、経皮パッチもしくはその他の経皮ビヒクルのような用量単位であってよい。
【０１０８】
経口投与に適する本発明の組成物としては、丸剤、錠剤、カプレット、カプセル（各々、即時放出、持続放出および持効性放出製剤を含む）、顆粒および粉末などの固体剤形；ならびに、溶液、シロップ、エリクシール、エマルジョンおよび懸濁液などの液体剤形が挙げられる。経眼投与に有用な剤形としては、滅菌溶液または経眼送達デバイスが挙げられる。非経口投与に有用な剤形としては、滅菌溶液、エマルジョンおよび懸濁液が挙げられる。
【０１０９】
本発明の医薬組成物を含有する剤形は、治療および／または予防効果を提供するのに必要である有効量の薬物（リラプラディブ形態３および所望に応じて１つ以上のその他の薬理活性剤例えば本明細書で述べるもの）を含有する。
【０１１０】
ある実施形態では、投与される組成物は錠剤またはカプセルなどの単位剤形である。経口投与用の各用量単位は、例えば、約１〜約５００ｍｇ（例えば約２５０ｍｇ）（非経口投与の場合は、約０．１〜約２５ｍｇ）のリラプラディブ形態３を含有してよい。成人患者の場合の一日投与計画は、例えば、約１ｍｇ〜約１０００ｍｇの経口用量、例えば約１ｍｇ〜約５００ｍｇの経口用量、例えば約２５０ｍｇ、または約０．１ｍｇ〜約１００ｍｇ、例えば約０．１ｍｇ〜約２５ｍｇの静脈内、皮下もしくは筋肉内投与用量のリラプラディブ形態３であってよく、この化合物は一日に１〜４回投与される。適切には、この化合物は、連続する治療法の期間にわたって投与され、例えば、１週間またはそれ以上である。前述の用量において、「約」は具体的に言及された用量を含むことが理解される。
【０１１１】
用量は、治療される特定の患者に関連する因子（例えば、年齢、体重、食事、および投与の時間）、治療される病状の重篤度、用いられる（１もしくは複数の）化合物、投与の方法および調製物の強度に応じて様々となる。
【０１１２】
経口組成物は、好ましくは、薬学的に許容可能なキャリアと共に均質な組成物として製剤化され、ここで、薬物（リラプラディブ形態３および所望に応じていずれかのその他の薬理活性剤）は、混合物全体に均一に分散されており、これは、等量の薬物を含有する用量単位に容易に細分することができる。薬学的に許容可能なキャリアとしては、経口医薬剤形用として本技術分野にて公知である１つ以上の化合物が挙げられ得るものであり、例えば、デンプン、糖（例えば天然糖、例：グルコースおよびβ‐ラクトース）、トウモロコシ甘味剤、希釈剤（例えば水）、造粒剤、滑沢剤、流動促進剤、結合剤、崩壊剤、ゼラチン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、賦形剤（例えば、水、グリコール、油、アルコール、香味剤、保存剤、着色剤およびシロップ）、従来の打錠成分（例えば、トウモロコシデンプン、ラクトース、スクロース、ソルビトール、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウムならびに天然および合成ガムを含む種々のガムのいずれか（例えば、アラビアおよびトラガカント）が挙げられる。
【０１１３】
錠剤およびカプセルは、有利な経口単位剤形を提供する。錠剤は、標準的な技術を用いて糖衣またはフィルムコーティングされていてよい。錠剤はまた、持続的制御放出性の治療効果を提供するために、コーティングまたはそうでなければ調合されていてもよい。剤形は、内部投与成分および外部投与成分を含んでなってもよく、この場合、外部成分は、内部成分を覆う外皮の形態である。これら２つの成分は、胃での崩壊に耐性を有し（腸溶層など）内部成分を十二指腸内へ無傷で運ぶことを可能とする層、または放出を遅延もしくは持続させる層によってさらに分離されていてよい。様々な腸溶層および非腸溶層またはコーティング剤（ポリマー酸、シェラック、アセチルアルコールおよび酢酸セルロースまたはこれらの組み合わせ）が用いられてよい。
【０１１４】
ある実施形態では、経口剤形は錠剤である。そのような錠剤における適切な添加剤は、微結晶セルロース、マンニトール、ラクトース（例えば、無水ラクトース、ラクトース一水和物およびこれらの混合物）、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、リン酸二カルシウムまたはこれらの混合物などの希釈剤（当業者には充填剤としても知られる）；ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ヒプロメロースとしても知られる）、ヒドロキシプロピル‐セルロース、ポリビニルピロリドン、アルファ化デンプンもしくはアラビアガムまたはこれらの混合物などのバインダー；微結晶セルロース（例えば希釈剤および崩壊剤の両方として）、架橋ポリビニルピロリドン、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスカルメロースナトリウムまたはこれらの混合物などの崩壊剤；ステアリン酸マグネシウムもしくはステアリン酸などの滑沢剤、コロイド状シリカ、タルクもしくはデンプンなどの流動促進剤または流動酸（flow acids）ならびにポロキサマーなどの安定化剤、乾燥用アモルファスシリカ、着色剤、香料などを含んでなってもよい。ある実施形態では、錠剤は、希釈剤、バインダー、滑沢剤および崩壊剤を含んでなり、例えば、希釈剤としてラクトース、バインダー（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、滑沢剤としてステアリン酸マグネシウム、崩壊剤としてクロスカルメロースナトリウムおよび希釈剤および／または崩壊剤として微結晶セルロースを含んでなる。錠剤は、所望に応じて、例えば１つ以上のフィルム、シールまたは腸溶性コートによってコーティングされていてよい。
【０１１５】
希釈剤は、錠剤コアに対して１０〜８０重量％の範囲で存在してよい。滑沢剤は、錠剤コアに対して０．２５〜２重量％の範囲で存在してよい。崩壊剤は、錠剤コアに対して１〜１０重量％の範囲で存在してよい。微結晶セルロースは、存在する場合、錠剤コアに対して１０〜８０重量％の範囲で存在してよい。
【０１１６】
ある実施形態では、錠剤コアは、微結晶セルロース、ラクトース一水和物、ヒプロメロース、クロスカルメロースナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムを含んでなる。ある実施形態では、錠剤は、例えば、適切なポリマー、可塑剤および所望に応じて顔料を含んでなるフィルムコートでコーティングされており、ＯＰＡＤＲＹシリーズのコーティングなどである。ある実施形態では、フィルムコートは、ヒプロメロース、ポリエチレングリコール（例えばＰＥＧ４００）および二酸化チタンを含んでなり、例えば、ＯＰＡＤＲＹ  ＯＹ‐Ｓ‐２８８７６である。
【０１１７】
経眼投与の場合、医薬組成物は、好ましくは眼薬組成物の形態である。眼薬組成物は、適切には点眼製剤として製剤化され、例えば適切なピペットを備えた点滴器など眼への投与を容易にする適切な容器に充填される。好ましくは、組成物は精製水を用いた滅菌水性液である。リラプラディブ形態３に加えて、眼薬組成物はａ）界面活性剤、ｂ）増粘剤、ｃ）抗酸化剤、ｄ）アルコール、等張剤、緩衝剤、保存剤および／またはｐＨ制御剤などのその他の賦形剤を含有してよい。眼薬組成物のｐＨは、４〜８の範囲内であることが望ましい。眼薬組成物はまた軟膏として製剤化されることも適切である。
【０１１８】
さらなる詳細な説明なしでも当業者であれば上述の記載事項を用いることで、本発明を最大限に活用することができるものと思われる。以下の実施例は、従って、単なる説明として解釈されるべきであり、いかなる形であっても本発明の範囲を限定するものと解釈されるべきではない。
【０１１９】
以下の実施例および本開示全体を通して略語が用いられる。特に断りのない限りにおいて、以下の略語は、示したように定義される：
【０１２０】
【表１】
2014525428.tif 000004
2014525428.tif 000005
【０１２１】
本明細書で用いられるその他の略語は、それらの通常の意味を有する。
【実施例】
【０１２２】
実施例１−比較例−形態１リラプラディブの調製
（ａ）ｃＧＭＰ（現行医薬品適正製造基準）に応じたリラプラディブの調製
［２‐（２，３‐ジフルオロベンジルチオ）‐４‐オキソ‐４Ｈ‐キノリン‐１‐イル］酢酸およびＮ‐（１‐（２‐メトキシエチル）ピペリジン‐４‐イル）‐４‐（４‐トリフルオロメチルフェニル）ベンジルアミンの調製については、例えばＷＯ０２／３０９０４号を参照されたい。
【０１２３】
［２‐（２，３‐ジフルオロベンジルチオ）‐４‐オキソ‐４Ｈ‐キノリン‐１‐イル］酢酸（５４．０ｇ、０．１５ｍｏｌ）、Ｎ‐（１‐（２‐メトキシエチル）ピペリジン‐４‐イル）‐４‐（４‐トリフルオロメチルフェニル）ベンジルアミン（５８．６ｇ、０．１５ｍｏｌ、１．０当量）およびジクロロメタン（ＭＤＣ）（９００ｍＬ）を、窒素下攪拌しながら３Ｌ丸底フラスコに投入した。トリエチルアミン（５６．４ｍＬ、４１．０ｇ、０．４ｍｏｌ、２．７当量）およびＴＢＴＵ（Ｏ‐（ベンゾトリアゾール‐１‐イル）‐Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’‐テトラメチルウロニウム  テトラフルオロボレート）（５２．７ｇ、０．１６ｍｏｌ、１．１当量）を添加しこの混合物を室温にて攪拌した。約１５分後赤色溶液を得た。約２時間後、この混合物に２Ｍ  ＨＣｌ水溶液（５００ｍＬ）を添加することで反応停止し１０分間攪拌した。２Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（６００ｍＬ）を、水浴で冷却しながらゆっくり添加した。有機層を分離し、水（５００ｍＬ）で洗浄した（分離はゆっくりであった）。このＭＤＣ溶液を硫酸ナトリウム（１００ｇ）上で乾燥し、ろ過し、残渣をＭＤＣ（１００ｍＬ）で洗浄した。蒸発によって赤色オイルを得た（１３０ｇ）。これを酢酸エチル（５００ｍＬ）に溶解し、２Ｌ丸底フラスコへろ過した。ヘプタン（５００ｍＬ）を添加し、この混合物を室温にて１時間攪拌した。１時間後、生成物を０〜５℃にてろ過し、残渣をＭＤＣ（１００ｍＬ）で洗浄した。分離によって赤色オイルを得た（１３０ｇ）。これを酢酸エチル（５００ｍＬ）に溶解し、２Ｌ丸底フラスコへろ過した。ヘプタン（５００ｍＬ）を添加し、この混合物を室温にて１時間攪拌した。１時間後、生成物を０〜５℃にてろ過し、ヘプタン（１００ｍＬ）で洗浄した。真空オーブン中、３５℃にて一晩乾燥することで、淡ピンク色固体を得た（８９ｇ、８１％）。ＨＰＬＣにより、リラプラディブ９８．４６％；全不純物１．５４％；最大不純物０．４７％が示された（カラム：５０×２．１ｍｍ  ＸＴｅｒｒａ  ＭＳ  Ｃ１８  ３．５ｕｍ、カラム温度：４０℃、溶出液Ａ：Ｈ２Ｏ中０．１体積／体積％  ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）、溶出液Ｂ：ＭｅＣＮ中０．１体積／体積％  ＴＦＡ、流速：０．２５ｍＬ分−１、勾配：１５分間かけて１５〜４０％Ｂ；４０％Ｂで２０分間、１５分間かけて４０〜９０％Ｂ
、１分間かけて９０〜１５％Ｂ；９分間の再平衡化、サンプル調製：１．０ｍＬＭｅＣＮ＋１．０ｍＬＨ２Ｏ中約０．３ｍｇ、注入量：１０ｕＬ、検出：ＵＶ２５４ｎｍにて）。
【０１２４】
（ｂ）ｃＧＭＰに応じた、上記（ａ）で調製したリラプラディブの再結晶化
工程（ａ）からのリラプラディブ（８５ｇ）を加熱しながら酢酸エチル（３７５ｍＬ）に溶解し、この溶液を、ブフナー漏斗を用いてろ過した。この溶液を２Ｌフラスコへ投入し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で共洗いを行った。ヘプタン（４２５ｍＬ）を添加しこの混合物を７０℃に加熱した。透明溶液が得られなかったので、溶液が得られるまで、酢酸エチル（７５ｍＬ、続いて１００ｍＬ）をさらに添加した。この溶液を４０℃に冷却しシード（上記工程（ａ）で調製したリラプラディブ、１００ｍｇ）を添加した。この混合物を、約１時間かけて室温まで冷却させ、次に０〜５℃にて１時間攪拌した。生成物をろ過し、１：１  酢酸エチル：ヘプタン（１００ｍＬ）で洗浄し、真空オーブン中、４０℃にて乾燥した。１ＮＨＭにより、ある程度のヘプタンが残留していることが示され；ＨＰＬＣにより、リラプラディブ９９．２３％；全不純物０．７７％；最大不純物０．２６％が示された（ＨＰＬＣ条件は工程（ａ）の通り）。さらに一晩乾燥後、ＮＭＲにより、実質的にヘプタンが存在しないことが示された。生成物リラプラディブ（７６．２ｇ、９０％）を分析し、形態１リラプラディブと一致することが分かった。
【０１２５】
（ｃ）ｃＧＭＰに応じたリラプラディブの調製
［２‐（２，３‐ジフルオロベンジルチオ）‐４‐オキソ‐４Ｈ‐キノリン‐１‐イル］酢酸（７０．０ｇ、０．１９３ｍｏｌ）、Ｎ‐（１‐（２‐メトキシエチル）ピペリジン‐４‐イル）‐４‐（４‐トリフルオロメチルフェニル）ベンジルアミン（７６．０ｇ、０．１９３ｍｏｌ）およびジクロロメタン（ＭＤＣ）（１．１５Ｌ）を、窒素下攪拌しながら３Ｌ丸底フラスコに投入した。トリエチルアミン（７２．９ｍＬ、５２．９ｇ、０．５２３ｍｏｌ、２．７当量）およびＴＢＴＵ（６８．４ｇ、０．２１３ｍｏｌ、１．１当量）を添加し、この混合物を周囲温度にて１時間攪拌した。この反応混合物の１滴を５ｍＬのメタノールに溶解し、ＨＰＬＣで分析すると、リラプラディブ７１％が示された（カラム‐ｓｙｍｍｅｔｒｙ  Ｃ８、５μｍ、３．９×１５０ｍｍ；流速‐１ｍＬ／分；温度‐周囲温度；波長‐２５４ｎｍ；勾配‐９０％  水中０．１％ＴＦＡ、１０％アセトニトリル〜９０％アセトニトリルまで１０分間かけて勾配、８分間の保持、１０％アセトニトリルまで戻る勾配）。この混合物に２Ｍ塩酸（５００ｍＬ）を添加することで反応停止し、３０分間攪拌した。２Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（６００ｍＬ）を、水浴で冷却しながらゆっくり添加した。有機層を分離し、水（５００ｍＬ）で洗浄した。このＭＤＣ溶液を硫酸ナトリウム（１００ｇ）上で乾燥し、ろ過し、残渣をＭＤＣ（１００ｍＬ）で洗浄した。蒸発によってオレンジ色オイルを得た（１９０ｇ）。これを酢酸エチル（６５０ｍＬ）に溶解し、２Ｌの三口丸底フラスコへろ過した。ヘプタン（６５０ｍＬ）を添加し、続いて、リラプラディブシード（上記工程（ｂ）に従って調製、１００ｍｇ）を添加した。２０〜２５℃での１時間、および０〜５℃での１時間の後、生成物をろ過し、１：１  酢酸エチル：ヘプタン（１００ｍＬ）で洗浄した。真空オーブン中、４０℃にて一晩（１８時間）乾燥して、ベージュ色固体としてリラプラディブを得た（１００．０ｇ、７０％）。
【０１２６】
（ｄ）（ｃ）からのリラプラディブの精製および再結晶化
工程（ｃ）からのリラプラディブの４５ｇを、２５および２０ｇロットにてシリカゲルクロマトグラフィで精製した。各々を、ＭＤＣ中５％メタノール（各３Ｌ）を用い、２５０ｇのシリカゲルでカラムに掛けた。生成物画分を１つにまとめ、蒸発乾固した。この黄色フォームを酢酸エチル（２００ｍＬ）に溶解し、１Ｌの三口丸底フラスコへろ過し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で洗浄した。この溶液を５０℃へ加温し、ヘプタン（２００ｍＬ）を添加した。４０℃にて、リラプラディブシード（１００ｍｇ）を添加し、このスラリーを周囲温度にて１時間、および０〜５℃にて２時間攪拌した。生成物をろ過し、ヘプタン（５０ｍＬ）で洗浄し、真空オーブン中、４０℃にて乾燥した。これにより、リラプラディブをオフホワイト色固体として得た（３６．７ｇ、８２％）。ＨＰＬＣにより、リラプラディブ９８．９４％；不純物１．０６％；最大不純物０．２１％が示された（ＨＰＬＣ条件は工程（ａ）の通り）。ＮＭＲにより、溶媒が存在しないことが示された。
【０１２７】
生成物の特性決定をいくつかの方法で行い、形態１リラプラディブと称される形態であることを特定した。これは、図３に示すＸＲＰＤパターン、図４に示すラマンスペクトル、および１１６〜１１８℃のキャピラリー融点を示した。加えて、これは、１１０℃のＤＳＣ吸熱、およびＴＧ（熱重量分析）による０．０４％の重量減少も示しおよび動的蒸気吸収（Dynamic Vapor Sorption）により非吸湿性結晶無水物として特性決定された。
【０１２８】
ＸＲＰＤ装置／取得の詳細は以下の通りであった。粉末パターンは、銅アノード（４０ｋＶ、４０ｍＡ）、可変発散スリット、一次および二次ソーラスリットおよび位置検出器で構成されるＢｒｕｋｅｒ  Ｄ８  ＡｄｖａｎｃｅＸ線粉末回折装置を用いて得た。データの取得は、０．０１４５度の２シータのステップサイズ（ステップあたりの時間：１秒）を用い、２〜３５度の２シータの範囲にわたって行った（銅Ｋα線）。サンプル（軽く粉砕）を、最上部まで充填したカップに詰め、これをデータ取得中に回転させた。
【０１２９】
ＸＲＰＤパターンを図３に示し、これは形態１リラプラディブを表すものである。以下のピーク：５．５、５．９、８．８、１０．９、１１．５、１１．８、１２．３、１４．５、１５．７、１６．６、１７．４、１８．２、１８．５、２０．４、２２．０、２３．３および２４．２度（それぞれ、±０．１度）が、形態１の識別に特に有用であり得、ピーク５．５、８．８、１０．９、１４．５および１８．２度（それぞれ、±０．１度）が特に有用であり得る。当業者であれば理解されるように、これらのピークは、形態１リラプラディブによって示されるピークを網羅したリストを表すものではない。加えて、前述のピークは、形態１の識別に有用であり得るが、リラプラディブの未知サンプルの識別は、好ましくは、本明細書にて上述のように、ＸＲＰＤ全体を図３のそれと比較することによって行われる。
【０１３０】
ラマンデータは、Ｎｉｃｏｌｅｔ  ＦＴ‐Ｒａｍａｎ  ９６０  Ｅ．Ｓ．Ｐにより、４００ｍＷ出力での１０６４ｎｍ励起を用いて取得した。スキャンの解像度は、４ｃｍ−１であった。具体的な詳細事項は、本明細書にて上記に記載される。
【０１３１】
ラマンスペクトルを図４に示し、これは形態１リラプラディブを表すものである。形態１の識別に有用であり得るバンドとしては、８６、１１２、１５８、１８１、２６３、５１９、５２８、６１５、６２９、６９４、７３９、７４６、７６４、７７７、８０８、８２２、１０３６、１１６４、１１８０、１２９０、１３４４、１４７１、１５２６、１５７６、１６１３、１６１９、２９２８、２９５５、３０６４および３０８０ｃｍ−１（それぞれ、±１ｃｍ−１）のバンド位置が挙げられ；８６、１１２、２６３、７４６、１１６４、１３４４、１６１９、３０６４および３０８０ｃｍ−１（それぞれ、±１ｃｍ−１）のバンド位置が特に指標的であり得る。最も近い整数の波数に四捨五入した有意ピークのピーク位置としては、３０６４、２９５５、１６１９、１５７６、１５２６、１３４４、１２９０、１１８０、８０８、１１２および８６ｃｍ−１が挙げられる。それぞれ±１ｃｍ−１であるこれらのバンドは、形態１の識別に有用であり得る。当業者であれば理解されるように、これらのバンドは、形態１リラプラディブによって示されるピークを網羅したリストを表すものではない。加えて、前述のバンドは形態１の識別に有用であり得るが、上述のように、リラプラディブの未知サンプルの識別は、好ましくは、ラマンスペクトル全体を図４のそれと比較することによって行われる。
【０１３２】
実施例２−比較例−形態２リラプラディブの調製
形態１リラプラディブを、蒸発をゆっくり行うことで、トルエンから再結晶化させた。実施例１（ｄ）に従って調製したリラプラディブ形態１の５００ｍｇを、加熱しながらトルエン（５〜１０体積）に溶解した。この溶液を、週末の間にわたって蒸発させた。固体を単離し、特性を測定した。得られた固体リラプラディブは、実施例１（ｄ）とは異なるラマンおよびＸＲＰＤスペクトルを示し、形態２リラプラディブと指定した。上記で記載したように、形態２は、形態１ほど明確には定められず、おおよそは類似しており、明らかに関連はしているが、「形態２」の固体状態の特性決定は、その溶媒組成に応じて様々となり得る。
【０１３３】
このリラプラディブの調製物は、図６に示すラマンスペクトル、図５に示すＸＲＰＤパターンおよび１１４〜１１６℃のキャピラリー融点を示した。加えて、この生成物は、１０９℃のＤＳＣ吸熱および熱重量分析による１．７％の重量減少も示した。ＮＭＲにより、３．４％のトルエンが示された。
【０１３４】
図５は、形態２リラプラディブのこのサンプルのＸＲＰＤスペクトルを示す。図６は、形態２リラプラディブのこのサンプルのラマンスペクトルを示す。ＸＲＰＤおよびラマンの装置／取得の詳細は、実施例１の通りであった。最も近い整数の波数に四捨五入した有意ピークのラマンピーク位置としては、３０６３、２９４７、１６１２、１５７６、１５２８、１３４３、１２９０、１１８０、１１６４、８０６、１１２および８０ｃｍ−１が挙げられる。それぞれ±１ｃｍ−１であるこれらのバンドは、形態２の識別に有用であり得る。しかしながら、リラプラディブの未知サンプルの識別は、好ましくは、本明細書にて上記で述べるように、スペクトル全体を、適宜、図５または図６のそれと比較することによって行われる。
【０１３５】
実施例３−リラプラディブ形態３およびその他の形態の調製
ミニ反応バイアル（用いた各溶媒に対して２つずつ）へ、約１ｍＬの溶媒を投入した。用いた溶媒は、アセトニトリル、ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）、酢酸エチル、トルエン、ヘプタン、アセトンおよび水性エタノールであった。実施例１（ｄ）に従って調製したリラプラディブ形態１を添加し、スラリーが形成されるまで１０℃にて攪拌した（水性エタノールの場合は、ゲル様の下層を伴う二相混合物が形成された）。この混合物を１０℃にて一晩攪拌し、次に、温度を３０℃まで上昇させ、水性エタノール以外の溶媒中で形成された結晶の溶解を引き起こした。続いて、この混合物を１０℃に冷却し、その結果として固体の再結晶化を起こした。
【０１３６】
１セットのバイアル（Ａ）（用いた各溶媒に対して１つずつ）において、１０℃にて３時間のさらなる熟成の後、固体を単離した。バイアルの第二のセット（Ｂ）に、セット１からの結晶によるシーディングを行い、週末の間にわたって１０℃で保持した（約３日間）。
【０１３７】
固体を単離し、以下の融点（キャピラリーチューブ）およびＤＳＣ吸熱開始温度を示すことが見出された。
【０１３８】
【表２】
2014525428.tif 000006
【０１３９】
第一セットからの物質であるアセトニトリルでの結晶化生成物（Ａ１）のＸ線粉末回折パターンを図１に示し、これは形態３リラプラディブを表すものである。以下のピーク：６．２、７．６、９．１、１１．２、１１．７、１２．４、１３．１、１４．０、１４．３、１４．９、１５．３、１６．５、１６．８、１７．５、１７．８、１８．５、１８．９、１９．３、２０．０、２０．６、２１．１および２２．１度（それぞれ、±０．１度）の位置の回折角（２シータ）が、形態３の識別に特に有用であり得、６．２、７．６、９．１、１１．２および１４．３度（それぞれ、±０．１度）の位置の回折角（２シータ）が特に有用であり得る。当業者であれば、これらのピークは、形態３リラプラディブによって示されるピークを網羅したリストを表すものではないことは理解される。加えて、前述のピークは、形態３の識別に有用であり得るが、リラプラディブの未知サンプルの識別は、好ましくは、本明細書にて上述のように、ＸＲＰＤ全体を図１のそれと比較することによって行われる。図１では、形態１または形態２リラプラディブについて、形態３中におけるいずれの形態の検出能も約２％であることを考慮すると、それらが存在しないことが示されている。
【０１４０】
第一セットからの物質であるアセトニトリルでの結晶化生成物（Ａ１）のラマンスペクトルを図２に示し、これは形態３リラプラディブを表すものである。以下のバンド：１０３、１５９、１８６、２７６、５１９、５２４、６１３、６２８、６９４、７３６、７５２、７６６、７７６、８０８、８２０、１０３８、１１５５、１１７９、１２８８、１３３６、１４６７、１５２８、１５７６、１６１１、１６２３、２９３３、２９５２および３０７５ｃｍ−１（それぞれ、±１ｃｍ−１）の位置のバンド（例：１０３、８０８、１１５５、１１７９、１２８８、１３３６、１４６７、１５２８、１５７６、１６１１、１６２３、２９５２および３０７５ｃｍ−１（それぞれ、±１ｃｍ−１）の位置のバンド）が、形態３の識別に特に有用であり得る。１０３、２７６、７５２、１１５５、１３３６、１６２３および３０７５ｃｍ−１（それぞれ、±１ｃｍ−１）の位置のバンドが特に指標的であり得る。当業者であれば、これらのバンドは、形態３リラプラディブによって示されるバンドを網羅したリストを表すものではないことは理解される。加えて、前述のバンドは、形態３の識別に有用であり得るが、上述のように、リラプラディブの未知サンプルの識別は、好ましくは、ラマンスペクトル全体を図２のそれと比較することによって行われる。
【０１４１】
その他の単離された固体のＸＲＰＤおよびラマン分析について以下にまとめる：
（Ａ２）−ラマンおよびＸＲＰＤスペクトルは、実施例２のものに類似していた。
（Ａ３）−ラマンスペクトルは、実施例１（ｄ）および２を組み合わせた様であった。
（Ａ４）−ラマンおよびＸＲＰＤスペクトルは、実施例２のものに類似していた。
（Ａ５）−ラマンおよびＸＲＰＤスペクトルは、実施例１（ｄ）のものと一致していた。
（Ａ６）−ラマンおよびＸＲＰＤスペクトルは、（Ａ１）のものと一致していた。
（Ｂ１）−ラマンおよびＸＲＰＤスペクトルは、（Ａ１）のものと一致していた。
（Ｂ２）−ラマンおよびＸＲＰＤスペクトルは、実施例２のものに類似していた。
（Ｂ３）−ラマンおよびＸＲＰＤスペクトルは、（Ａ１）のものと一致していた。
（Ｂ４）−ラマンスペクトルは、形態の混合物であることを示した。ＸＲＰＤは、（Ａ１）および実施例２を組み合わせた様であった。
（Ｂ５）−ラマンスペクトルは、実施例１（ｄ）および２を組み合わせた様であった。ＸＲＰＤは、実施例１（ｄ）のものと一致していた。
（Ｂ６）−ラマンおよびＸＲＰＤスペクトルは、（Ａ１）のものと一致していた。
【０１４２】
実施例３の生成物に対するＸＲＰＤおよびラマンの装置／取得の詳細は、実施例１の通りであった。
【０１４３】
第一セットのアセトニトリルおよびアセトン結晶化（Ａ１およびＡ６）および第二セットのアセトニトリル、酢酸エチル、トルエンおよびアセトン（Ｂ１、Ｂ３、Ｂ４、Ｂ６）結晶化のＸＲＰＤ、ラマンおよび／または融点は、形態３リラプラディブの存在を示している。２つの融点が観察された場合は、形態３を含むリラプラディブ形態の混合物が存在する可能性がある。約１１０〜１３０℃（例えば約１１２〜１２７℃）の低い方の融点が、形態１または別の形態（形態３以外）の存在を示している。すべてのサンプルが、形態３以外のリラプラディブの形態を含んでいる可能性がある。
【０１４４】
実施例４−形態３リラプラディブの作製
形態１リラプラディブを、実施例３で用いた７種類の溶媒中、５０℃にて２日間スラリー化した。実施例１（ｄ）に従って調製したリラプラディブ形態１を、スラリーが形成されるまで溶媒に添加し、固体を単離した。単離された結晶物質のキャピラリー融点およびＤＳＣ吸熱開始温度は、以下の通りであった：
【０１４５】
【表３】
2014525428.tif 000007
【０１４６】
単離された結晶物質のＸＲＰＤおよびラマンパターンは、実施例３に記載のものと一致しており、このことはリラプラディブ形態３が形成されたことを示している。単離された物質の融点も、リラプラディブ形態３の存在を示している。
【０１４７】
実施例５−形態３リラプラディブの調製
実施例１（ｄ）に従って調製した形態１リラプラディブの１ｇを、５０℃にて５体積の酢酸エチルに溶解した。溶液は結晶化し始めた。これを０℃に冷却し、結晶物質を単離し、真空オーブン中にて１時間乾燥した（回収  ０．８７ｇ、キャピラリー融点  １７３．８〜１８０．０℃、ＤＳＣ吸熱開始温度  １７１℃）。
【０１４８】
単離された結晶物質のＸＲＰＤおよびラマンパターンは、実施例３に記載のものと一致しており、このことはリラプラディブ形態３が形成されたことを示している。単離された物質の融点も、リラプラディブ形態３の存在を示している。
【０１４９】
実施例６−形態３リラプラディブの調製
実施例１（ｄ）に従って調製した形態１リラプラディブの１ｇを、６０℃にて５ｍＬの酢酸エチルに溶解した。５ｍＬのヘプタンを添加し、この混合物を５０℃に冷却し、次に、アセトニトリル中５０℃にて２日間スラリー化した形態１から結晶化された形態３リラプラディブでシーディングした。この混合物を０℃に冷却し、結晶物質を単離し、真空オーブン中にて１時間乾燥した（回収  ０．９３ｇ、キャピラリー融点  １７３．８〜１７５．１℃、ＤＳＣ吸熱開始温度  １７０℃）。
【０１５０】
単離された結晶物質のＸＲＰＤおよびラマンパターンは、実施例３に記載のものと一致しており、このことはリラプラディブ形態３が形成されたことを示している。単離された物質の融点も、リラプラディブ形態３の存在を示している。
【０１５１】
実施例７−形態３リラプラディブの調製
実施例１（ｄ）に従って調製した形態１リラプラディブの１ｇを、５０℃にて１０ｍＬの酢酸エチルに溶解した。この混合物を、アセトニトリル中５０℃にて２日間スラリー化した形態１から結晶化された形態３リラプラディブでシーディングした。この混合物を０℃に冷却し、結晶物質を単離し、真空オーブン中にて１時間乾燥した（回収  ０．８５ｇ、キャピラリー融点  １７４．０〜１７６．０℃、ＤＳＣ吸熱開始温度  １７１℃）。
【０１５２】
単離された結晶物質のＸＲＰＤおよびラマンパターンは、実施例３に記載のものと一致しており、このことはリラプラディブ形態３が形成されたことを示している。単離された物質の融点も、リラプラディブ形態３の存在を示している。
【０１５３】
実施例８−形態３リラプラディブの調製
実施例１（ｄ）に従って調製したリラプラディブ形態１（１ｇ）を、酢酸エチル（５ｍＬ）を入れた１０ｍＬ丸底フラスコに投入した。この混合物を５０℃に加熱することで溶液が得られ、次にこれを５０℃にて攪拌した。数時間後、この混合物を０〜５℃に冷却し、１時間攪拌した。生成物をろ過し、洗浄し、真空オーブン中にて乾燥して、白色固体を得た（９６０ｍｇ、９４％；キャピラリー融点  １６９〜１７０℃；ＤＳＣ吸熱開始温度  １７２℃）。単離された結晶物質のＸＲＰＤおよびラマンパターンは、実施例３に記載のものと一致しており、このことはリラプラディブ形態３が形成されたことを示している。単離された生成物の融点も、リラプラディブ形態３の存在を示している。
【０１５４】
実施例９−形態３リラプラディブの調製
リラプラディブは、以下に従って対応するアミンと酸とのアミドカップリング反応により（例えばＷＯ０２／３０９０４を参照）調製される：ａ）酸を、まず１，１’‐カルボニルジイミダゾール（「ＣＤＩ」）と共に、ＭＩＢＫおよびＤｉＭＡＣの混合物中にて加熱する。アミンを添加し、そのようにして形成されたリラプラディブを、水および炭酸水素ナトリウム水溶液による反応混合物の洗浄、ＭＩＢＫ溶液の濃縮および結晶化によって単離する（所望に応じて、リラプラディブ形態３のシードを用いてもよい）；ｂ）リラプラディブをＭＩＢＫから再結晶化する（リラプラディブ形態３シードを用いてもよい）。
【０１５５】
ａ）リラプラディブの調製
ジメチルアセタミド（ＤｉＭＡＣ、１５ｍＬ）およびメチルイソブチルケトン（ＭＩＢＫ、９５ｍＬ）の混合物中の溶液としての［２‐（２，３‐ジフルオロベンジルチオ）‐４‐オキソ‐４Ｈ‐キノリン‐１‐イル］酢酸（１５．０ｇ）を、６０℃にて、少しずつの１，１’‐カルボニルジイミダゾール  ＣＤＩ（７．４１ｇ）により約３０分間にわたって処理し、次に、さらに３０分間攪拌してイミダゾリドを形成する。
【０１５６】
ＭＩＢＫ（３０ｍＬ）中に溶解したＮ‐（１‐（２‐メトキシエチル）ピペリジン‐４‐イル）‐４‐（４‐トリフルオロメチルフェニル）ベンジルアミン（１６．２９ｇ）を、上記のイミダゾリドに添加し、この混合物を、反応が完了するまで８３℃にて加熱、攪拌する（２〜４時間）。次に、粗反応生成物（Ｎ‐［１‐（２‐メトキシエチル）‐ピペリジン‐４‐イル］‐２‐［２‐（２，３‐ジフルオロベンジルチオ）‐４‐オキソ‐４Ｈ‐キノリン‐１‐イル］‐Ｎ‐（４’‐トリフルオロメチルビフェニル‐４‐イルメチル）アセタミド）を含有するこのＤｉＭＡＣ／ＭＩＢＫ溶液を冷却し（４５℃）、ＭＩＢＫ（４５ｍＬ）で希釈し、水（１×６０ｍＬ）、５重量／体積％Ｎａ２ＣＯ３水溶液（２×６０ｍＬ）、そして最後に水（１×６０ｍＬ）で洗浄する。次に、ＭＩＢＫ溶液を約１２０ｍＬまで濃縮する（８８〜１１８℃、大気圧下）。この溶液を４５℃に冷却し、リラプラディブ形態３（１５ｍｇ）でシーディングし、４５℃にて少なくとも１２時間攪拌する。得られたスラリーを少なくとも１時間かけて２０℃に冷却し、少なくともさらに３時間攪拌し、ろ過する。フィルターケーキをＭＩＢＫ（１×３０ｍＬ）で洗浄し、５０℃にて真空乾燥して、結晶リラプラディブ、形態３：２５．９０ｇ、８５％を得る。ＨＰＬＣ  純度９９．８５％（ＨＰＬＣ法では、以下の装置／条件を用いた：検出：ＵＶ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  Ｃ１８  ５０×２．１ｍｍ  内径５ミクロン；温度：４０〜６０℃；流速：１〜２ｍＬ／分；移動相：Ａ＝水０．０５％ＴＦＡ；Ｂ＝アセトニトリル０．０５％ＴＦＡ；勾配溶出  ８分間かけて０％Ｂから９５％Ｂへ；平衡時間：０．５〜２分（勾配プログラム内）；注入量：１μＬ；サンプル調製：１：１  アセトニトリル：水の５ｍＬ中に２〜３滴）。
Ｈｐｌｃ保持時間：５．０分（λ＝２５４ｎｍにて検出）
１Ｈ  ｎｍｒ（４００ＭＨｚ，Ｄ４‐ＭｅＯＨ）：δ  ８．２‐８．３５（１Ｈ，ｍ），７．３５‐７．８５（１１Ｈ，ｍ），６．９５‐７．３（３Ｈ，ｍ），６．４４＋６．５２（１Ｈ，２×ｓ），５．３１＋５．６８（２Ｈ，２×ｓ），４．７１＋４．８７（２Ｈ，２×ｂｒｓ），４．３７＋４．４８（２Ｈ，２×ｓ），４．４‐４．５＋３．９‐４．０５（１Ｈ，２×ｍ），３．４５‐３．５５（２Ｈ，ｍ），３．３（３Ｈ，ｓ），２．９５‐３．１（２Ｈ，ｍ），２．５‐２．６５（２Ｈ，ｍ），２．０５‐２．３（２Ｈ，２×ｔ），１．７‐２．０５（４Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ＥＩ）：測定値（Ｍ＋１）：７３６；Ｃ４０Ｈ３８Ｆ５Ｎ３Ｏ３Ｓの理論値  ７３５
【０１５７】
ｂ）リラプラディブの再結晶化
リラプラディブ形態３（３０．０ｇ、４０．７７ｍｍｏｌ、１重量）およびＭＩＢＫ（２１０ｍＬ、７体積）を９０℃で加熱して溶液を得る。この溶液をろ過し、ろ液をさらなる熱ＭＩＢＫ（７０〜９０℃）（３０ｍＬ、１体積）で洗浄する。１つにまとめたろ液を４５℃に冷却し、リラプラディブ形態３（３０ｍｇ、０．１重量％）でシーディングし、４５℃にて少なくとも１５時間攪拌する。得られたスラリーを、少なくとも１時間かけて２０℃に冷却し、２０℃にて少なくとも３時間攪拌する。生成物をろ過によって単離し、ＭＩＢＫ（１×３６ｍＬ、１×１．２体積）で洗浄し、５０℃にて真空乾燥して、リラプラディブ形態３を白色結晶固体：２６．５５ｇ、８８．５％として得る。ＨＰＬＣ  ９９．９％（条件はこの実施例９のパートａ）の通り）。生成物の特性決定データ／方法は、この実施例９のパートａ）に記載のものと同じである。
【０１５８】
実施例１０−ＡＴＲ‐ＩＲ  形態３および形態１（比較例）
図７は、リラプラディブ形態３の別の調製物のＡＴＲ‐ＩＲスペクトルである。最も近い整数の波数に四捨五入した有意ピークのピーク位置としては、２９３１、１６５２、１６２１、１５９５、１５２８、１４９４、１４７８、１４２３、１４０３、１３２７、１３１７、１２８６、１２３７、１２０４、１１８７、１１６６、１１４０、１１０９、１０６６、１０２４、９９２、９６９、９３２、８６５、８５９、８１３、７９５、７６７、７５１、７０８および６９３（前述の特定の波数の各々に対して＋／−１波数）が挙げられる。
【０１５９】
図８は、リラプラディブ形態１の別の調製物のＡＴＲ‐ＩＲスペクトルである。最も近い整数の波数に四捨五入した有意ピークのピーク位置としては、２９２８、１６５２、１６２０、１５９８、１５２７、１４９５、１４７８、１４６８、１４０１、１３２９、１２９７、１２７１、１２４０、１２０１、１１８７、１１６４、１１４３、１１１２、１０７１、１０３０、１０１６、１００５、９９４、９７３、９３３、８４５、８２２、７８９、７５５、７４６、７１２、６９３および６６５（前述の特定の波数の各々に対して＋／−１波数）が挙げられる。
【０１６０】
装置および取得の詳細は、図７および図８に関して本明細書にて上述した通りであった。当業者であれば、用いられる特定の分光器および用いられる取得パラメータに基づいて、観察されるピークが僅かに変動することが予想されることは理解される。しかしながら、この変動は、±１波数を超えないはずである。
【図１】
2014525428.tif 000008
【図２】
2014525428.tif 000009
【図３】
2014525428.tif 000010
【図４】
2014525428.tif 000011
【図５】
2014525428.tif 000012
【図６】
2014525428.tif 000013
【図７】
2014525428.tif 000014
【図８】
2014525428.tif 000015
【国際調査報告】
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