(57)【要約】  式Ｉの置換シクロプロピル化合物およびその医薬的に許容される塩は、２型糖尿病および同様の症状を治療するまたは予防するために有用であることが開示される。化合物はＧタンパク質共役受容体ＧＰＲ−１１９のアゴニストとして有用である。医薬組成物および治療の方法も含まれる。【化１】2014517036.tif 000238
2014517036.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化１】
2014517036.tif 000234
［式中、
環Ａは、５または６員アリールまたはヘテロアリール環を表し、前記ヘテロアリール環は１〜４個のヘテロ原子を含み、そのうち１〜４個は窒素原子であり、０〜１個は酸素または硫黄原子であり；
ｍは１〜３から選択される整数であり；
Ｒａは、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシＣ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシＣ１−４アルキルから選択され；
Ｒ１は、
Ｃ１−６アルキル；
ＯＣ１−６アルキル；
Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル；
Ｃ（Ｏ）Ｃ３−６シクロアルキル；
Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１−６アルキル；
Ｓ（Ｏ）０−２Ｃ１−６アルキル；
ＳＯ２Ｃ３−６シクロアルキル；
ＳＯ２ＮＲｂＲｃ［式中、ＲｂおよびＲｃは、ＨまたはＣ１−６アルキルから独立して選択される］；
−ＣＨ２ＣＯＮＲｄＲｅ［式中、ＲｄおよびＲｅは、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシおよびＣ３−６シクロアルキルＣ１−６アルコキシから成る群より独立して選択され；ここでＲｄおよびＲｅは、個々にアルキルまたはアルコキシである場合、一緒になって１個の窒素原子を有する４〜６員飽和複素環を形成することができ、前記４〜６員環は、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシまたはＣＯ２Ｃ１−６アルキルから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい］；
−ＣＨ２−ヘテロアリール［式中、ヘテロアリールは、窒素または酸素から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜６員ヘテロアリール環である］；
−ＣＨ２ＣＨ３ＣＯＮＲｄＲｅ［式中、ＲｄおよびＲｅは上記で定義されたとおりである］；または
１〜４個のヘテロ原子を含み、そのうち１〜４個は窒素原子であり、０〜１個は酸素または硫黄原子である、５〜６員ヘテロアリール環；
から選択され；
ここでＲ１のアルキル、シクロアルキルおよびヘテロアリール部分は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、ＮＨ２およびＯ−Ｃ１−６アルキルの１〜３個で置換されていてもよく；
各々のＲ２は、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−６アルキルおよびハロＣ１−６アルキルから独立して選択され；
Ｂは、（ａ）６員アリール環、または、１〜４個のヘテロ原子を含み、そのうち１〜４個は窒素原子であり、０〜１個は酸素または硫黄原子である５〜６員ヘテロアリール環であって、前記環は、Ｒ３から選択される１〜３個の基で置換されていてもよく、ここで各々のＲ３は、
ハロゲン；
ヒドロキシル；
Ｃ１−６アルキル；
Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−６アルキル；
Ｃ＝Ｏ；
ＣＮ；
Ｃ１−６アルコキシ；
Ｃ３−６シクロアルキル；
Ｃ（＝Ｏ）−（Ｏ）ｎ−Ｒ’［式中、ｎは０〜３の整数であり、Ｒ’はＣ１−６アルキルまたはＨである］；
窒素または酸素から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜６員ヘテロアリール環；
Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｆ［式中、Ｒｆは、窒素または酸素から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜６員ヘテロアリール環である］；および
ハロＣ１−６アルコキシ；から独立して選択され、
ここでＲ３のアルキル部分は、
ハロゲン、
ヒドロキシ、
Ｃ１−６アルキル、または
Ｃ１−６アルコキシ、から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、または、
（ｂ）ＣＯ２Ｒ４［式中、Ｒ４は、
Ｃ１−６アルキル；または
Ｃ３−６シクロアルキル、から選択され、ここでアルキルおよびシクロアルキルは、
ハロゲン、
Ｃ１−６アルキル、または
Ｃ３−６シクロアルキル、から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい］
を表す］
によって表される化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項２】
式Ｉ−ａ：
【化２】
2014517036.tif 000235
［式中、
環Ａは置換フェニルまたはピリジルであり；
Ｂは、
（ａ）Ｒ３から選択される１〜２個の基で置換されていてもよいピリミジン環であって、ここで各々のＲ３は、
ハロゲン；
ヒドロキシル；
Ｃ１−６アルキル；
Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−６アルキル；
Ｃ＝Ｏ；
ＣＮ；
Ｃ１−６アルコキシ；
Ｃ３−６シクロアルキル；
Ｃ（＝Ｏ）−（Ｏ）ｎ−Ｒ’［式中、ｎは０〜３の整数であり、Ｒ’はＣ１−６アルキルまたはＨである］；
窒素または酸素から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜６員ヘテロアリール環；
Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｆ［式中、Ｒｆは、窒素または酸素から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜６員ヘテロアリール環である］；または
ハロＣ１−６アルコキシ；から独立して選択され、
ここでＲ３のアルキル部分は、
ハロゲン、
ヒドロキシ、
Ｃ１−６アルキル、または
Ｃ１−６アルコキシ、から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
（ｂ）１，２，４−オキサジアゾールであって、場合により
Ｃ１−６アルキル、
Ｃ１−６アルコキシ、または
Ｃ３−６シクロアルキル、から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
ここでアルキル、アルコキシおよびシクロアルキルは、
ハロゲン、
Ｃ１−６アルキル、または
Ｃ３−６シクロアルキル、から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、または、
（ｃ）ＣＯ２Ｒ４［式中、Ｒ４は、
Ｃ１−６アルキル、または
Ｃ３−６シクロアルキル、から選択され、
ここでアルキルおよびシクロアルキルは、
ハロゲン、
Ｃ１−６アルキル、または
Ｃ３−６シクロアルキル、から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい］、を表し；
Ｒ１は、
Ｃ１−６アルキル；
ＯＣ１−６アルキル；
Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル；
Ｃ（Ｏ）Ｃ３−６シクロアルキル；
Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１−６アルキル；
Ｓ（Ｏ）０−２Ｃ１−６アルキル；
ＳＯ２Ｃ３−６シクロアルキル；
−ＣＨ２ＣＯＮＲｄＲｅ［式中、ＲｄおよびＲｅは、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシまたはＣ３−６シクロアルキルＣ１−６アルコキシから独立して選択され；ここでＲｄおよびＲｅは、個々にアルキルまたはアルコキシである場合、一緒になって１個の窒素原子を有する４〜６員飽和複素環を形成することができ、前記４〜６員環は、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシまたはＣＯ２Ｃ１−６アルキルから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい］；
−ＣＨ２−ヘテロアリール［式中、ヘテロアリールは、窒素または酸素から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜６員ヘテロアリール環である］；
−ＣＨ２ＣＨ３ＣＯＮＲｄＲｅ［式中、ＲｄおよびＲｅは上記で定義されている］；または、
１〜４個のヘテロ原子を含み、そのうち１〜４個は窒素原子であり、０〜１個は酸素または硫黄原子である、５〜６員ヘテロアリール環；から成る群より選択され；
ここでＲ１のアルキルおよびシクロアルキル部分は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、ＮＨ２またはＯ−Ｃ１−６アルキルから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく；そして、
Ｒ２は、フルオロまたはクロロからさらに選択されるハロゲンである］
に係る、請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項３】
環Ａがピリジルである、請求項１もしくは２に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項４】
環Ａがフェニルである、請求項１もしくは２に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項５】
Ｂが、（ｂ）ＣＯ２Ｒ４［式中、Ｒ４は、
Ｃ１−６アルキル、または
Ｃ３−６シクロアルキル、
であり、ここでアルキルおよびシクロアルキルは、
ハロゲン、
Ｃ１−６アルキル、または
Ｃ３−６シクロアルキル、から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい］
を表す、請求項１、３もしくは４に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項６】
Ｂが、ピリミジンであって、場合により
ハロゲン；
ヒドロキシル；
Ｃ１−６アルキル；
Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−６アルキル；
Ｃ＝Ｏ；
ＣＮ；
Ｃ１−６アルコキシ；
Ｃ３−６シクロアルキル；
Ｃ（＝Ｏ）−（Ｏ）ｎ−Ｒ’［式中、ｎは０〜３の整数であり、Ｒ’はＣ１−６アルキルまたはＨである］；
窒素または酸素から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜６員ヘテロアリール環；
Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｆ［式中、Ｒｆは、窒素または酸素から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜６員ヘテロアリール環である］；または
ハロＣ１−６アルコキシ；
から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
ここでアルキル部分は、
ハロゲン、
ヒドロキシ、
Ｃ１−６アルキル、または
Ｃ１−６アルコキシ
から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい、請求項１、３もしくは４のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項７】
Ｂが、１，２，４−オキサジアゾールであって、場合により
Ｃ１−６アルキル；
Ｃ１−６アルコキシ；または
Ｃ３−６シクロアルキル；
から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
ここで、アルキル、アルコキシおよびシクロアルキルは、
ハロゲン、
Ｃ１−６アルキル、または
Ｃ３−６シクロアルキル、から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい、請求項１、３もしくは４のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項８】
各々のＲ３が、さらにＦ、ＣｌもしくはＢｒから選択されるハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−３アルコキシまたはＣ３−６シクロアルキルから独立して選択される、請求項１から７に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項９】
Ｂがメトキシメチルピリミジンである、請求項１から８に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１０】
Ｒ２が、フルオロまたはクロロからさらに選択されるハロゲンである、請求項１から９に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１１】
Ｒ１が４位にあり、そして、Ｃ１−６アルキル、ＯＣ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１−６アルキル、Ｓ（Ｏ）０−２Ｃ１−６アルキル、ＳＯ２Ｃ３−６シクロアルキル、ＳＯ２ＮＲｂＲｃ［式中、ＲｂおよびＲｃは、ＨまたはＣ１−６アルキルである］、または、１〜４個のヘテロ原子を含み、そのうち１〜４個は窒素原子であり、０〜１個は酸素もしくは硫黄原子である、５〜６員ヘテロアリール環から選択され、
ここでＲ１のアルキル、シクロアルキルおよびヘテロアリール部分は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルまたはＯ−Ｃ１−６アルキルから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい、請求項１から１０に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１２】
Ｒ１がメチルスルホニルである、請求項１から１１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１３】
５−クロロ−２−｛４−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（｛［５−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イル］メトキシ｝メチル）シクロプロピル］ピペリジン−１−イル｝ピリミジン；
５−メチル−２−｛４−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（｛［５−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イル］メトキシ｝メチル）シクロプロピル］ピペリジン−１−イル｝ピリミジン；
５−エチル−２−｛４−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（｛［５−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イル］メトキシ｝メチル）シクロプロピル］ピペリジン−１−イル｝ピリミジン；
５−ブロモ−２−｛４−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（｛［５−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イル］メトキシ｝メチル）シクロプロピル］ピペリジン−１−イル｝ピリミジン；
５−フルオロ−２−｛４−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（｛［５−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イル］メトキシ｝メチル）シクロプロピル］ピペリジン−１−イル｝ピリミジン；
５−メトキシ−２−｛４−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（｛［５−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イル］メトキシ｝メチル）シクロプロピル］ピペリジン−１−イル｝ピリミジン；
２−｛４−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（｛［５−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イル］メトキシ｝メチル）シクロプロピル］ピペリジン−１−イル｝−５（１Ｈ）−ピラゾール−４−イル）ピリミジン；
プロピル４−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（｛［４−（メチルスルホニル）ベンジル］オキシ｝メチル）シクロプロピル］ピペリジン−１−カルボキシラート；
イソプロピル４−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（｛［４−（メチルスルホニル）ベンジル］オキシ｝メチル）シクロプロピル］ピペリジン−１−カルボキシラート；
イソブチル４−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（｛［４−（メチルスルホニル）ベンジル］オキシ｝メチル）シクロプロピル］ピペリジン−１−カルボキシラート；
１−メチルシクロプロピル４−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（｛［４−（メチルスルホニル）ベンジル］オキシ｝メチル）シクロプロピル］ピペリジン−１−カルボキシラート；
シクロブチル４−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（｛［４−（メチルスルホニル）ベンジル］オキシ｝メチル）シクロプロピル］ピペリジン−１−カルボキシラート；
シクロプロピルメチル４−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（｛［４−（メチルスルホニル）ベンジル］オキシ｝メチル）シクロプロピル］ピペリジン−１−カルボキシラート；
５−クロロ−２−｛４−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（｛［４−（メチルスルホニル）ベンジル］オキシ｝メチル）シクロプロピル］ピペリジン−１−イル｝ピリミジン；
５−メトキシ−２−｛４−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（｛［４−（メチルスルホニル）ベンジル］オキシ｝メチル）シクロプロピル］ピペリジン−１−イル｝ピリミジン；
５−フルオロ−２−｛４−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（｛［４−（メチルスルホニル）ベンジル］オキシ｝メチル）シクロプロピル］ピペリジン−１−イル｝ピリミジン；
メチル２−｛４−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（｛［４−（メチルスルホニル）ベンジル］オキシ｝メチル）シクロプロピル］ピペリジン−１−イル｝ピリミジン−５−カルボキシラート；
５−シクロプロピル−２−｛４−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（｛［４−（メチルスルホニル）ベンジル］オキシ｝メチル）シクロプロピル］ピペリジン−１−イル｝ピリミジン；
５−イソブチル−２−｛４−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（｛［４−（メチルスルホニル）ベンジル］オキシ｝メチル）シクロプロピル］ピペリジン−１−イル｝ピリミジン；
５−エチル−２−｛４−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（｛［４−（メチルスルホニル）ベンジル］オキシ｝メチル）シクロプロピル］ピペリジン−１−イル｝ピリミジン；
５−メチル−２−｛４−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（｛［４−（メチルスルホニル）ベンジル］オキシ｝メチル）シクロプロピル］ピペリジン−１−イル｝ピリミジン；
２−｛４−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（｛［４−（メチルスルホニル）ベンジル］オキシ｝メチル）シクロプロピル］ピペリジン−１−イル｝−５−プロピルピリミジン；
５−イソプロピル−２−｛４−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（｛［４−（メチルスルホニル）ベンジル］オキシ｝メチル）シクロプロピル］ピペリジン−１−イル｝ピリミジン；
１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−４−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（｛［４−（メチルスルホニル）ベンジル］オキシ｝メチル）シクロプロピル］ピペリジン；
４−［（１Ｒ，２Ｒ））−２−（｛［４−（シクロプロピルスルホニル）ベンジル］オキシ｝メチル）シクロプロピル］−１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン；
４−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（｛［４−（エチルスルホニル）ベンジル］オキシ｝メチル）シクロプロピル］−１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン；
１−（３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−４−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（｛［４−（メチルスルホニル）ベンジル］オキシ｝メチル）シクロプロピル］ピペリジン；
１−（３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−４−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（｛［４−（シクロプロピルスルホニル）ベンジル］オキシ｝メチル）シクロプロピル］ピペリジン；
１−（３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−４−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（｛［４−（エチルスルホニル）ベンジル］オキシ｝メチル）シクロプロピル］ピペリジン；
１−（３−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−４−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（｛［４−（メチルスルホニル）ベンジル］オキシ｝メチル）シクロプロピル］ピペリジン；
１−（３−シクロブチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−４−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（｛［４−（シクロプロピルスルホニル）ベンジル］オキシ｝メチル）シクロプロピル］ピペリジン；
１−（３−シクロブチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−４−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（｛［４−（エチルスルホニル）ベンジル］オキシ｝メチル）シクロプロピル］ピペリジン；
ｔｅｒｔ−ブチル４−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（｛［３−フルオロ−４−（メチルスルホニル）ベンジル］オキシ｝メチル）シクロプロピル］ピペリジン−１−カルボキシラート；
ｔｅｒｔ−ブチル４−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（｛［４−（エチルスルホニル）−３−フルオロベンジル］オキシ｝メチル）シクロプロピル］ピペリジン−１−カルボキシラート；
４−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（｛［３−フルオロ−４−（メチルスルホニル）ベンジル］オキシ｝メチル）シクロプロピル］−１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン；
１−（３−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−４−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（｛［３−フルオロ−４−（メチルスルホニル）ベンジル］オキシ｝メチル）シクロプロピル］ピペリジン；
１−（３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−４−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（｛［３−フルオロ−４−（メチルスルホニル）ベンジル］オキシ｝メチル）シクロプロピル］ピペリジン；
４−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（｛［３−フルオロ−４−（エチルスルホニル）ベンジル］オキシ｝メチル）シクロプロピル］−１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン；
１−（３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−４−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（｛［３−フルオロ−４−（エチルスルホニル）ベンジル］オキシ｝メチル）シクロプロピル］ピペリジン；
５−エチル−２−｛４−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（｛［３−フルオロ−４−（メチルスルホニル）ベンジル］オキシ｝メチル）シクロプロピル］ピペリジン−１−イル｝ピリミジン；
５−クロロ−２−｛４−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（｛［３−フルオロ−４−（メチルスルホニル）ベンジル］オキシ｝メチル）シクロプロピル］ピペリジン−１−イル｝ピリミジン；
イソプロピル４−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（｛［３−フルオロ−４−（メチルスルホニル）ベンジル］オキシ｝メチル）シクロプロピル］ピペリジン−１−カルボキシラート；
１−メチルシクロプロピル４−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（｛［３−フルオロ−４−（メチルスルホニル）ベンジル］オキシ｝メチル）シクロプロピル］ピペリジン−１−カルボキシラート；
ｔｅｒｔ−ブチル４−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（｛［３，５−ジフルオロ−４−（メチルスルホニル）ベンジル］オキシ｝メチル）シクロプロピル］ピペリジン−１−カルボキシラート；
５−クロロ−２−｛４−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（｛［３，５−ジフルオロ−４−（メチルスルホニル）ベンジル］オキシ｝メチル）シクロプロピル］ピペリジン−１−イル｝ピリミジン；
５−クロロ−２−｛４−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（｛［３，５−ジフルオロ−４−（メチルスルホニル）ベンジル］オキシ｝メチル）シクロプロピル］ピペリジン−１−イル｝ピリミジン；
２−｛４−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（｛［３，５−ジフルオロ−４−（メチルスルホニル）ベンジル］オキシ｝メチル）シクロプロピル］ピペリジン−１−イル｝−５−フルオロピリミジン；
５−シクロプロピル−２−｛４−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（｛［３，５−ジフルオロ−４−（メチルスルホニル）ベンジル］オキシ｝メチル）シクロプロピル］ピペリジン−１−イル｝ピリミジン；
１−メチルシクロプロピル４−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（｛［３，５−ジフルオロ−４−（メチルスルホニル）ベンジル］オキシ｝メチル）シクロプロピル］ピペリジン−１−カルボキシラート；
イソプロピル４−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（｛［３，５−ジフルオロ−４−（メチルスルホニル）ベンジル］オキシ｝メチル）シクロプロピル］ピペリジン−１−カルボキシラート；
４−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−［１−（５−クロロピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］シクロプロピル｝メトキシ）メチル］−２−フルオロフェニル｝（シクロプロピル）メタノン；
ｔｅｒｔ−ブチル４−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（｛［４−（シクロプロピルカルボニル）−３，５−ジフルオロベンジル］オキシ｝メチル）シクロプロピル］ピペリジン−１−カルボキシラート；
４−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−［１−（５−クロロピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］シクロプロピル｝メトキシ）メチル］−２，６−ジフルオロフェニル｝（シクロプロピル）メタノン；
５−エチル−２−｛４−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（｛［４−（１，３−オキサゾール−２−イル）ベンジル］オキシ｝メチル）シクロプロピル］ピペリジン−１−イル｝ピリミジン；
５−エチル−２−｛４−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（｛［４−（１，３−チアゾール−５−イル）ベンジル］オキシ｝メチル）シクロプロピル］ピペリジン−１−イル｝ピリミジン；
２−｛４−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（｛［４−（シクロプロピルスルホニル）ベンジル］オキシ｝メチル）シクロプロピル］ピペリジン−１−イル｝−５−エチルピリミジン；
５−エチル−２−｛４−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（｛［４−（エチルスルホニル）ベンジル］オキシ｝メチル）シクロプロピル］ピペリジン−１−イル｝ピリミジン；
（２Ｒ）−１−｛４−［（｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］シクロプロピル｝メトキシ）メチル］フェニル｝プロパン−２−オール；
（２Ｓ）−１−｛４−［（｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］シクロプロピル｝メトキシ）メチル］フェニル｝プロパン−２−オール；
２−｛４−［（｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］シクロプロピル｝メトキシ）メチル］フェニル｝エタノール；
５−エチル−２−｛４−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（｛［４−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベンジル］オキシ｝メチル）シクロプロピル］ピペリジン−１−イル｝ピリミジン；
５−エチル−２−｛４−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（｛［４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ベンジル］オキシ｝メチル）シクロプロピル］ピペリジン−１−イル｝ピリミジン；
５−エチル−２−｛４−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（｛［４−（１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ベンジル］オキシ｝メチル）シクロプロピル］ピペリジン−１−イル｝ピリミジン；
（２Ｓ）−４−（｛４−［（｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］シクロプロピル｝メトキシ）メチル］フェニル｝スルホニル）ブタン−２−オール；
５−エチル−２−｛４−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（１Ｒ）−２−メトキシ−１−｛［４−（メチルスルホニル）ベンジル］オキシエチル）シクロプロピル］ピペリジン−１−イル｝ピリミジン；
５−エチル−２−｛４−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（１Ｓ）−２−メトキシ−１−｛［４−（メチルスルホニル）ベンジル］オキシエチル）シクロプロピル］ピペリジン−１−イル｝ピリミジン；
５−エチル−２−｛４−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（１Ｓ）−２−メトキシ−１−｛［４−（エチルスルホニル）ベンジル］オキシエチル）シクロプロピル］ピペリジン−１−イル｝ピリミジン；
５−クロロ−２−｛４−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（｛［３，５−ジフルオロ−４−（メチルスルホニル）ベンジル］オキシ｝メチル）シクロプロピル］ピペリジン−１−イル｝ピリミジン；
５−フルオロ−２−｛４−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（｛［３，５−ジフルオロ−４−（メチルスルホニル）ベンジル］オキシ｝メチル）シクロプロピル］ピペリジン−１−イル｝ピリミジン；
５−ブロモ−２−｛４−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（｛［３，５−ジフルオロ−４−（メチルスルホニル）ベンジル］オキシ｝メチル）シクロプロピル］ピペリジン−１−イル｝ピリミジン；
２−｛４−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（｛［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）ベンジル］オキシ｝メチル）シクロプロピル］ピペリジン−１−イル｝ピリミジン−５−カルボアルデヒド；
５−シアノ−２−｛４−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（｛［３，５−ジフルオロ−４−（メチルスルホニル）ベンジル］オキシ｝メチル）シクロプロピル］ピペリジン−１−イル｝ピリミジン；
５−メトキシ−２−｛４−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（｛［３，５−ジフルオロ−４−（メチルスルホニル）ベンジル］オキシ｝メチル）シクロプロピル］ピペリジン−１−イル｝ピリミジン；
５−メチル−２−｛４−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（｛［３，５−ジフルオロ−４−（メチルスルホニル）ベンジル］オキシ｝メチル）シクロプロピル］ピペリジン−１−イル｝ピリミジン；
２−（２−｛４−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（｛［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）ベンジル］オキシ｝メチル）シクロプロピル］ピペリジン−１−イル｝ピリミジン−５−イル）プロパン−２−オール；
２−（５−｛４−［（１Ｒ，２Ｒ））−２−（｛［２−フルオロ（メチルスルホニル）ベンジル］オキシ｝メチル）シクロプロピル］ピペリジン−１−イル｝ピラジン−２−イル）プロパン−２−オール；
２−｛４−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（｛［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）ベンジル］オキシ｝メチル）シクロプロピル］ピペリジン−１−イル｝−５−（メトキシメチル）ピリミジン；
４−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（｛［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）ベンジル］オキシ｝メチル）シクロプロピル］−１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン；
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（｛２−フルオロ−４−［（２−ヒドロキシエチル）スルホニル］ベンジル｝オキシ）メチル］シクロプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラート；
２−（｛４−［（｛（１Ｒ，２Ｒ））−２−［１−（５−クロロピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］シクロプロピル｝メトキシ）メチル］−３−フルオロフェニル｝スルホニル）エタノール；
２−（｛４−［（｛（１Ｒ，２Ｒ））−２−［１−（５−ブロモピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］シクロプロピル｝メトキシ）メチル］−３−フルオロフェニル｝スルホニル）エタノール；
２−（｛４−［（｛（１Ｒ，２Ｒ））−２−［１−（５−メチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］シクロプロピル｝メトキシ）メチル］−３−フルオロフェニル｝スルホニル）エタノール；
２−（｛４−［（｛（１Ｒ，２Ｒ））−２−［１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］シクロプロピル｝メトキシ）メチル］−３−フルオロフェニル｝スルホニル）エタノール；
２−（｛４−［（｛（１Ｒ，２Ｒ））−２−［１−（５−プロピルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］シクロプロピル｝メトキシ）メチル］−３−フルオロフェニル｝スルホニル）エタノール；
２−［（３−フルオロ−４−｛［（（１Ｒ，２Ｒ）−２−｛１−［５−（３−フリル）ピリミジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝シクロプロピル）メトキシ］メチル｝フェニル）スルホニル］エタノール；
２−（｛６−［（｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［１−（５−クロロピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］シクロプロピル｝メトキシ）メチル］ピリジン−３−イル｝スルホニル）エタノール；
２−（｛６−［（｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［１−（５−ブロモピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］シクロプロピル｝メトキシ）メチル］ピリジン−３−イル｝スルホニル）エタノール；
２−（｛６−［（｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］シクロプロピル｝メトキシ）メチル］ピリジン−３−イル｝スルホニル）エタノール；
２−（｛６−［（｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［１−（５−プロピルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］シクロプロピル｝メトキシ）メチル］ピリジン−３−イル｝スルホニル）エタノール；
２−（｛６−［（｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［１−（５−シクロプロピルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］シクロプロピル｝メトキシ）メチル］ピリジン−３−イル｝スルホニル）エタノール；
ｔｅｒｔ−ブチル４−（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（｛４−［（２−オキソプロピル）チオ］ベンジル｝オキシ）メチル］シクロプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラート；
ｔｅｒｔ−ブチル４−（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（｛４−［（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）チオ］ベンジル｝オキシ）メチル］シクロプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラート；
ｔｅｒｔ−ブチル４−（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（｛４−［（２Ｒ／Ｓ−ヒドロキシプロピル）チオ］ベンジル｝オキシ）メチル］シクロプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラート；
ｔｅｒｔ−ブチル４−（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（｛４−［（２Ｒ／Ｓ−ヒドロキシプロピル）スルホニル］ベンジル｝オキシ）メチル］シクロプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラート；
１−（｛４−［（｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［１−（５−クロロピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］シクロプロピル｝メトキシ）メチル］−３−フルオロフェニル｝スルホニル）プロパン−２−オール；
１−（｛４−［（｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］シクロプロピル｝メトキシ）メチル］−３−フルオロフェニル｝スルホニル）プロパン−２−オール；
１−（｛４−［（｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［１−（５−ブロモピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］シクロプロピル｝メトキシ）メチル］−３−フルオロフェニル｝スルホニル）プロパン−２−オール；
１−（｛４−［（｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［１−（５−クロロピラジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］シクロプロピル｝メトキシ）メチル］−３−フルオロフェニル｝スルホニル）プロパン−２−オール；
３−｛４−［（｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］シクロプロピル｝メトキシ）メチル］−３−フルオロフェニル｝ピリダジン；
３−｛４−［（｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］シクロプロピル｝メトキシ）メチル］−３−フルオロフェニル｝−６−メチルピリダジン；
３−｛４−［（｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］シクロプロピル｝メトキシ）メチル］−３−フルオロフェニル｝−６−メトキシピリダジン；
４−｛４−［（｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］シクロプロピル｝メトキシ）メチル］−３−フルオロフェニル｝ピリダジン；
５−｛４−［（｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］シクロプロピル｝メトキシ）メチル］−３−フルオロフェニル｝ピリミジン−２−アミン；
５−｛４−［（｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］シクロプロピル｝メトキシ）メチル］−３−フルオロフェニル｝−２−メトキシピリミジン；
４−｛４−［（｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］シクロプロピル｝メトキシ）メチル］−３−フルオロフェニル｝ピリミジン−２−アミン；
４−｛４−［（｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］シクロプロピル｝メトキシ）メチル］−３−フルオロフェニル｝−２−メトキシピリミジン；
２−｛４−［（｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］シクロプロピル｝メトキシ）メチル］−３−フルオロフェニル｝ピラジン−２−アミン；
５−｛４−［（｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］シクロプロピル｝メトキシ）メチル］−３−フルオロフェニル｝ピリミジン；
２−｛４−［（｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］シクロプロピル｝メトキシ）メチル］−３−フルオロフェニル｝ピラジン；
４−｛４−［（｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］シクロプロピル｝メトキシ）メチル］−３−フルオロフェニル｝ピリミジン；
５−エチル−２−｛４−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（｛［２−フルオロ−４−（２−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）ベンジル］オキシ｝メチル）シクロプロピル］ピペリジン−１−イル｝ピリミジン；
４−｛４−［（｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］シクロプロピル｝メトキシ）メチル］−２−フルオロフェニル｝ピリミジン；
５−｛４−［（｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］シクロプロピル｝メトキシ）メチル］−２−フルオロフェニル｝ピリミジン；
３−｛４−［（｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］シクロプロピル｝メトキシ）メチル］−２−フルオロフェニル｝ピリダジン；
４−｛４−［（｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］シクロプロピル｝メトキシ）メチル］−２−フルオロフェニル｝ピリダジン；
４−｛４−［（｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］シクロプロピル｝メトキシ）メチル］−２−フルオロフェニル｝−６−メトキシピリダジン；
４−｛４−［（｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］シクロプロピル｝メトキシ）メチル］−２−フルオロフェニル｝−６−メチルピリダジン；
５−｛４−［（｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］シクロプロピル｝メトキシ）メチル］−２−フルオロフェニル｝ピリミジン−２−アミン；
４−｛４−［（｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］シクロプロピル｝メトキシ）メチル］−３−フルオロフェニル｝−２−メトキシピリミジン；
５−エチル−２−［４−（（１Ｒ，２Ｒ））−２−｛［（４−ピリミジン−５−イルベンジル）オキシ］メチル｝シクロプロピル）ピペリジン−１−イル］ピリミジン；
５−エチル−２−［４−（（１Ｒ，２Ｒ））−２−｛［（４−ピリダジン−４−イルベンジル）オキシ］メチル｝シクロプロピル）ピペリジン−１−イル］ピリミジン；
５−エチル−２−［４−（（１Ｒ，２Ｒ））−２−｛［（４−ピリダジン−４−イルベンジル）オキシ］メチル｝シクロプロピル）ピペリジン−１−イル］ピリミジン；および  
５−エチル−２−［４−（（１Ｒ，２Ｒ））−２−｛［（４−ピラジン−２−イルベンジル）オキシ］メチル｝シクロプロピル）ピペリジン−１−イル］ピリミジン；
２−（４−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（（２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）ベンジル）オキシ）メチル）シクロプロピル）ピペリジン−１−イル）−５−（メトキシメチル）ピリミジン；
２−（４−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（（２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）ベンジル）オキシ）メチル）シクロプロピル）ピペリジン−１−イル）−５−（１−メトキシエチル）ピリミジン；
２−（４−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（（４−（エチルスルホニル）−２−フルオロベンジル）オキシ）メチル）シクロプロピル）ピペリジン−１−イル）−５−（メトキシメチル）ピリミジン；
２−（４−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（（３，５−ジフルオロ−４−（メチルスルホニル）ベンジル）オキシ）メチル）シクロプロピル）ピペリジン−１−イル）−５−（メトキシメチル）ピリミジン；
５−エトキシ−２−（４−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（（３−フルオロ−４−（メチルスルホニル）ベンジル）オキシ）メチル）シクロプロピル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン；
２−（４−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（（３−フルオロ−４−（メチルスルホニル）ベンジル）オキシ）メチル）シクロプロピル）ピペリジン−１−イル）−５−（１−メトキシエチル）ピリミジン；
２−（４−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（３−フルオロ−４−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベンジルオキシ）メチル）シクロプロピル）ピペリジン−１−イル）−５−（メトキシメチル）ピリミジン；
２−（４−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（（５−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）メトキシ）メチル）シクロプロピル）ピペリジン−１−イル）−５−エチルピリミジン；
５−（４−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（２−フルオロ−４−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベンジルオキシ）メチル）シクロプロピル）ピペリジン−１−イル）−３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール；
５−（４−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（（２−フルオロ−４−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベンジル）オキシ）メチル）シクロプロピル）ピペリジン−１−イル）−３−（メトキシメチル）−１，２，４−オキサジアゾール；
１−メチルシクロプロピル４−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（２−フルオロ−４−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベンジルオキシ）メチル）シクロプロピル）ピペリジン−１−カルボキシラート；
２−（３−フルオロ−４−（（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）シクロプロピル）メトキシ）メチル）フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド；
２−（３−フルオロ−４−（（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）シクロプロピル）メトキシ）メチル）フェニル）−１−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）エタノン；
２−（３−フルオロ−４−（（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）シクロプロピル）メトキシ）メチル）フェニル）−１−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）エタノン；
２−（２−フルオロ−４−（（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）シクロプロピル）メトキシ）メチル）フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド；
２−（２−フルオロ−４−（（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）シクロプロピル）メトキシ）メチル）フェニル）−１−モルホリノエタノン；
２−（２−フルオロ−４−（（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）シクロプロピル）メトキシ）メチル）フェニル）−１−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）エタノン；
２−（２−フルオロ−４−（（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）シクロプロピル）メトキシ）メチル）フェニル）−１−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）エタノン；
２−（２−フルオロ−４−（（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（１−（３−（メトキシメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）シクロプロピル）メトキシ）メチル）フェニル）−１−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）エタノン；
１−（アゼチジン−１−イル）−２−（３−フルオロ−４−（（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（１−（５−（メトキシメチル）ピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）シクロプロピル）メトキシ）メチル）フェニル）エタノン；
２−（３−フルオロ−４−（（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（１−（５−（メトキシメチル）ピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）シクロプロピル）メトキシ）メチル）フェニル）−１−モルホリノエタノン；
２−（３−フルオロ−４−（（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（１−（５−（メトキシメチル）ピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）シクロプロピル）メトキシ）メチル）フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド；
２−（３−フルオロ−４−（（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（１−（５−（メトキシメチル）ピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）シクロプロピル）メトキシ）メチル）フェニル）−１−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）エタノン
である、請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１４】
【化３】
2014517036.tif 000236
である、請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１５】
【化４】
2014517036.tif 000237
である、請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１６】
請求項１から１５のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩および医薬的に許容される担体を含有する医薬組成物。
【請求項１７】
肥満または糖尿病から選択される症状の治療用の薬剤の製造における、請求項１から１５のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩の使用。
【請求項１８】
糖尿病の治療における、請求項１から１５のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩の使用。
【請求項１９】
請求項１から１５のいずれか一項に記載の化合物を含有する医薬組成物を個体に投与することを含む、肥満または糖尿病から選択される症状の治療方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はＧタンパク質共役受容体アゴニストに関する。特に、本発明は、糖尿病、特に２型糖尿病、ならびに肥満およびメタボリック症候群などの関連する疾患および症状の治療のために有用なＧＰＲ１１９のアゴニストを対象とする。
【背景技術】
【０００２】
糖尿病は多くの原因要素に由来する疾患である。空腹状態でのまたは経口ブドウ糖負荷試験の際のグルコース投与後の高い血漿グルコースレベル（高血糖症）を特徴とする。糖尿病には２つの一般に認識されている形態がある。１型糖尿病またはインスリン依存性糖尿病（ＩＤＤＭ）では、患者は、グルコース利用を調節するホルモンであるインスリンをほとんどまたは全く産生しない。２型糖尿病またはインスリン非依存性糖尿病（Ｔ２ＤＭ）では、インスリンはまだ体内で産生され、患者は、主要なインスリン感受性組織、すなわち筋肉、肝臓および脂肪組織においてグルコースおよび脂質代謝を刺激するうえでのインスリンの作用に対して抵抗性を示す。これらの患者はしばしば正常レベルのインスリンを有しており、増加した量のインスリンを分泌することによってインスリンの有効性低下を補うので、高インスリン血症（高い血漿インスリンレベル）を有し得る。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
グルコース依存性インスリン分泌（ＧＤＩＳ）によって制御される膵島に基づくインスリン分泌が改めて注目されている。これに関して、β細胞において選択的に発現され、ＧＤＩＳに関与するいくつかのオーファンＧタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）が最近同定された。ＧＰＲ１１９は、ヒト（およびげっ歯動物）膵島ならびにインスリン分泌細胞株で高発現される細胞表面ＧＰＣＲである。合成ＧＰＲ１１９アゴニストは、高グルコース条件下でのみ単離した静置マウス膵島からのインスリンの放出を増大させ、糖尿病マウスおよび食餌誘導性肥満（ＤＩＯ）Ｃ５７／Ｂ６マウスにおいて低血糖症を引き起こすことなくグルコース耐性を改善する。それゆえ、新規ＧＰＲ１１９アゴニストは、体重減少を生じさせる抗高血糖症薬として機能する潜在的可能性を有する。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明は、式：
【化１】
2014517036.tif 000003
【０００５】
によって表される化合物ならびにその医薬的に許容される塩に対応する。本発明はさらに、糖尿病ならびに関連する疾患および症状を治療する方法に関する。
【発明を実施するための形態】
【０００６】
本発明は、式：
【化２】
2014517036.tif 000004
【０００７】
［式中、
環Ａは、５または６員アリールまたはヘテロアリール環を表し、前記ヘテロアリール環は１〜４個のヘテロ原子を含み、そのうち１〜４個は窒素原子であり、０〜１個は酸素または硫黄原子であり；
ｍは１〜３から選択される整数であり；
Ｒａは、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシＣ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシＣ１−４アルキルから選択され；
Ｒ１は、
Ｃ１−６アルキル；
ＯＣ１−６アルキル；
Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル；
Ｃ（Ｏ）Ｃ３−６シクロアルキル；
Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１−６アルキル；
Ｓ（Ｏ）０−２Ｃ１−６アルキル；
ＳＯ２Ｃ３−６シクロアルキル；
ＳＯ２ＮＲｂＲｃ［式中、ＲｂおよびＲｃは、ＨまたはＣ１−６アルキルから独立して選択される］；
−ＣＨ２ＣＯＮＲｄＲｅ［式中、ＲｄおよびＲｅは、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシおよびＣ３−６シクロアルキルＣ１−６アルコキシから成る群より独立して選択され；ここでＲｄおよびＲｅは、個々にアルキルまたはアルコキシである場合、一緒になって１個の窒素原子を有する４〜６員飽和複素環を形成することができ、前記４〜６員環は、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシまたはＣＯ２Ｃ１−６アルキルから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい］；
−ＣＨ２−ヘテロアリール［式中、ヘテロアリールは、窒素または酸素から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜６員ヘテロアリール環である］；
−ＣＨ２ＣＨ３ＣＯＮＲｄＲｅ［式中、ＲｄおよびＲｅは上記で定義されたとおりである］；または、
１〜４個のヘテロ原子を含み、そのうち１〜４個は窒素原子であり、０〜１個は酸素または硫黄原子である、５〜６員ヘテロアリール環；
から選択され；
ここでＲ１のアルキル、シクロアルキルおよびヘテロアリール部分は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、ＮＨ２およびＯ−Ｃ１−６アルキルの１〜３個で置換されていてもよく；
各々のＲ２は、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−６アルキルおよびハロＣ１−６アルキルから独立して選択され；
Ｂは、
ａ）６員アリール環または、１〜４個のヘテロ原子を含み、そのうち１〜４個は窒素原子であり、０〜１個は酸素または硫黄原子である５〜６員ヘテロアリール環であって、前記環は、Ｒ３から選択される１〜３個の基で置換されていてもよく、ここで各々のＲ３は、
ハロゲン；
ヒドロキシル；
Ｃ１−６アルキル；
Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−６アルキル；
Ｃ＝Ｏ；
ＣＮ；
Ｃ１−６アルコキシ；
Ｃ３−６シクロアルキル；
Ｃ（＝Ｏ）−（Ｏ）ｎ−Ｒ’［式中、ｎは０〜３の整数であり、Ｒ’はＣ１−６アルキルまたはＨである］；
窒素または酸素から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜６員ヘテロアリール環；
Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｆ［式中、Ｒｆは、窒素または酸素から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜６員ヘテロアリール環である］；および
ハロＣ１−６アルコキシ；
から独立して選択され、
ここでＲ３のアルキル部分は、
ハロゲン、
ヒドロキシ、
Ｃ１−６アルキル、または
Ｃ１−６アルコキシ、
から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
または、
ｂ）ＣＯ２Ｒ４［式中、
Ｒ４は、
Ｃ１−６アルキル；または
Ｃ３−６シクロアルキル
から選択され、ここでアルキルおよびシクロアルキルは、
ハロゲン、
Ｃ１−６アルキル、または
Ｃ３−６シクロアルキル、から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい］を表す］
によって表される化合物またはその医薬的に許容される塩に対応する。
【０００８】
本発明はさらに、式Ｉ−ａ：
【化３】
2014517036.tif 000005
【０００９】
［式中、
環Ａは置換フェニルまたはピリジルであり；
Ｂは、
ａ）Ｒ３から選択される１〜２個の基で置換されていてもよいピリミジン環であって、ここで各々のＲ３は、
ハロゲン；
ヒドロキシル；
Ｃ１−６アルキル；
Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−６アルキル；
Ｃ＝Ｏ；
ＣＮ；
Ｃ１−６アルコキシ；
Ｃ３−６シクロアルキル；
Ｃ（＝Ｏ）−（Ｏ）ｎ−Ｒ’［式中、ｎは０〜３の整数であり、Ｒ’はＣ１−６アルキルまたはＨである］；
窒素または酸素から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜６員ヘテロアリール環；
Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｆ［式中、Ｒｆは、窒素または酸素から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜６員ヘテロアリール環である］；または、
ハロＣ１−６アルコキシ；から独立して選択され、
ここでＲ３のアルキル部分は、
ハロゲン、
ヒドロキシ、
Ｃ１−６アルキル、または
Ｃ１−６アルコキシ、
から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
ｂ）１，２，４−オキサジアゾールであって、場合により；
Ｃ１−６アルキル、
Ｃ１−６アルコキシ、または
Ｃ３−６シクロアルキル、から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
ここでアルキル、アルコキシおよびシクロアルキルは、
ハロゲン、
Ｃ１−６アルキル、または
Ｃ３−６シクロアルキル、から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、または、
ｃ）ＣＯ２Ｒ４［式中、Ｒ４は、
Ｃ１−６アルキル、または
Ｃ３−６シクロアルキル、から選択され、
ここでアルキルおよびシクロアルキルは、
ハロゲン、
Ｃ１−６アルキル、または
Ｃ３−６シクロアルキル、から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい］、
を表し；
Ｒ１は、
Ｃ１−６アルキル；
ＯＣ１−６アルキル；
Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル；
Ｃ（Ｏ）Ｃ３−６シクロアルキル；
Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１−６アルキル；
Ｓ（Ｏ）０−２Ｃ１−６アルキル；
ＳＯ２Ｃ３−６シクロアルキル；
−ＣＨ２ＣＯＮＲｄＲｅ［式中、ＲｄおよびＲｅは、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシまたはＣ３−６シクロアルキルＣ１−６アルコキシから独立して選択され；ここでＲｄおよびＲｅは、個々にアルキルまたはアルコキシである場合、一緒になって１個の窒素原子を有する４〜６員飽和複素環を形成することができ、前記４〜６員環は、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシまたはＣＯ２Ｃ１−６アルキルから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい］；
−ＣＨ２−ヘテロアリール［式中、ヘテロアリールは、窒素または酸素から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜６員ヘテロアリール環である］；
−ＣＨ２ＣＨ３ＣＯＮＲｄＲｅ［式中、ＲｄおよびＲｅは上記で定義されている］；または
１〜４個のヘテロ原子を含み、そのうち１〜４個は窒素原子であり、０〜１個は酸素または硫黄原子である、５〜６員ヘテロアリール環；から選択され；
ここでＲ１のアルキルおよびシクロアルキル部分は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、ＮＨ２またはＯ−Ｃ１−６アルキルから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく；から選択され、そして
Ｒ２は、フルオロまたはクロロからさらに選択されるハロゲンである］
に向けた化合物またはその医薬的に許容される塩を対象とする。
【００１０】
本発明の特定の実施形態では、環Ａはピリジルである。
【００１１】
別の実施形態では、環Ａはフェニルである。
【００１２】
本発明はさらに、Ｂが、
（ｂ）ＣＯ２Ｒ４［式中、Ｒ４は、
Ｃ１−６アルキル、または
Ｃ３−６シクロアルキル、であり、ここでアルキルおよびシクロアルキルは、
ハロゲン、
Ｃ１−６アルキル、または
Ｃ３−６シクロアルキル、から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい］を表す、式Ｉの化合物またはその医薬的に許容される塩を対象とする。
【００１３】
本発明はまた、Ｂが、ピリミジンであって；場合により、
ハロゲン；
ヒドロキシル；
Ｃ１−６アルキル；
Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−６アルキル；
Ｃ＝Ｏ；
ＣＮ；
Ｃ１−６アルコキシ；
Ｃ３−６シクロアルキル；
Ｃ（＝Ｏ）−（Ｏ）ｎ−Ｒ’［式中、ｎは０〜３の整数であり、Ｒ’はＣ１−６アルキルまたはＨである］；
窒素または酸素から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜６員ヘテロアリール環；
Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｆ［式中、Ｒｆは、窒素または酸素から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜６員ヘテロアリール環である］；または
ハロＣ１−６アルコキシ；
から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
ここでアルキル部分は、
ハロゲン、
ヒドロキシ、
Ｃ１−６アルキル、または
Ｃ１−６アルコキシ、から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい、式Ｉの化合物またはその医薬的に許容される塩を対象とする。
【００１４】
本発明はさらに、Ｂが、１，２，４−オキサジアゾールであって；場合により、
Ｃ１−６アルキル；
Ｃ１−６アルコキシ；または
Ｃ３−６シクロアルキル；
から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
ここで、アルキル、アルコキシおよびシクロアルキルは、
ハロゲン、
Ｃ１−６アルキル、または
Ｃ３−６シクロアルキル、から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい、式Ｉの化合物またはその医薬的に許容される塩を対象とする。
【００１５】
式Ｉの化合物またはその医薬的に許容される塩を対象とする本発明の特定の実施形態では、各々のＲ３は、Ｆ、ＣｌもしくはＢｒからさらに選択されるハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−３アルコキシまたはＣ３−６シクロアルキルから独立して選択される。
【００１６】
本発明の特定の実施形態では、Ｂはメトキシメチルピリミジンである。
【００１７】
本発明はさらに、Ｒ２が、フルオロおよびクロロからさらに選択されるハロゲンである、式Ｉの化合物またはその医薬的に許容される塩を包含する。
【００１８】
他の実施形態では、Ｒ１は４位にあり、そして、Ｃ１−６アルキル、ＯＣ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１−６アルキル、Ｓ（Ｏ）０−２Ｃ１−６アルキル、ＳＯ２Ｃ３−６シクロアルキル、ＳＯ２ＮＲｂＲｃ［式中、ＲｂおよびＲｃは、ＨまたはＣ１−６アルキルまたは、１〜４個のヘテロ原子を含み、そのうち１〜４個は窒素原子であり、０〜１個は酸素もしくは硫黄原子である、５〜６員ヘテロアリール環から選択される］から選択され、ここでＲ１のアルキル、シクロアルキルおよびヘテロアリール部分は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルまたはＯ−Ｃ１−６アルキルから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい。
【００１９】
１つの実施形態では、Ｒ１はメチルスルホニルである。
【００２０】
別の実施形態では、式Ｉの化合物は、
【化４】
2014517036.tif 000006
【００２１】
またはその医薬的に許容される塩である。
【００２２】
式Ｉの化合物またはその医薬的に許容される塩に関して、シクロプロピル環はシスシクロプロピル異性体である。
【００２３】
関心対象である本発明のさらに別の態様は、以下から選択される式Ｉの化合物ならびにその医薬的に許容される塩に関する：
【表１】
2014517036.tif 000007
【００２４】
2014517036.tif 000008
【００２５】
2014517036.tif 000009
【００２６】
2014517036.tif 000010
【００２７】
2014517036.tif 000011
【００２８】
2014517036.tif 000012
【００２９】
2014517036.tif 000013
【００３０】
2014517036.tif 000014
【００３１】
2014517036.tif 000015
【００３２】
本発明はまた、式Ｉの化合物またはその医薬的に許容される塩および医薬的に許容される担体を含有する医薬組成物に関する。
【００３３】
加えて、本発明は、肥満および糖尿病から成る群より選択される症状を治療するのに使用するための薬剤の製造における式Ｉの化合物またはその医薬的に許容される塩の使用に関する。
【００３４】
本発明は、糖尿病の治療における式Ｉの化合物またはその医薬的に許容される塩の使用に関する。
【００３５】
本発明はさらに、式Ｉの化合物を含有する医薬組成物を個体に投与することを含む、肥満または糖尿病から選択される症状を治療するための方法に関する。
【００３６】
本発明の別の実施形態は、（１）高血糖症、（２）グルコース耐性異常、（３）インスリン抵抗性、（４）肥満、（５）脂質障害、（６）脂質異常症、（７）高脂血症、（８）高トリグリセリド血症、（９）高コレステロール血症、（１０）低ＨＤＬレベル、（１１）高ＬＤＬレベル、（１２）アテローム性動脈硬化症およびその続発症、（１３）血管再狭窄、（１４）膵炎、（１５）腹部肥満、（１６）神経変性疾患、（１７）網膜症、（１８）腎症、（１９）神経障害、（２０）Ｘ症候群、（２１）高血圧症またはインスリン抵抗性が構成要素である他の症状および障害、から選択される症状を、そのような治療を必要とする哺乳動物患者において治療する方法であって、請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩を、前記症状を治療するのに有効な量で患者に投与することを含む方法を包含する。
【００３７】
本発明のさらに別の実施形態は、（１）高血糖症、（２）グルコース耐性異常、（３）インスリン抵抗性、（４）肥満、（５）脂質障害、（６）脂質異常症、（７）高脂血症、（８）高トリグリセリド血症、（９）高コレステロール血症、（１０）低ＨＤＬレベル、（１１）高ＬＤＬレベル、（１２）アテローム性動脈硬化症およびその続発症、（１３）血管再狭窄、（１４）膵炎、（１５）腹部肥満、（１６）神経変性疾患、（１７）網膜症、（１８）腎症、（１９）神経障害、（２０）Ｘ症候群、（２１）高血圧症またはインスリン抵抗性が構成要素である他の症状および障害、から選択される症状を、そのような治療を必要とする哺乳動物患者において治療する方法であって、式Ｉに関する化合物またはその医薬的に許容される塩、ならびに
（ａ）ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤；
（ｂ）（ｉ）ＰＰＡＲアゴニストおよび（ｉｉ）ビグアニドから成る群より選択されるインスリン感作物質；
（ｃ）インスリンおよびインスリンミメティック；
（ｄ）スルホニル尿素および他のインスリン分泌促進物質；
（ｅ）α−グルコシダーゼ阻害剤；
（ｆ）グルカゴン受容体アンタゴニスト；
（ｇ）ＧＬＰ−１、ＧＬＰ−１ミメティックおよびＧＬＰ−１受容体アゴニスト；
（ｈ）ＧＩＰ、ＧＩＰミメティックおよびＧＩＰ受容体アゴニスト；
（ｉ）ＰＡＣＡＰ、ＰＡＣＡＰミメティックおよびＰＡＣＡＰ受容体３アゴニスト；
（ｊ）以下から選択されるコレステロール低下剤；（ｉ）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、（ｉｉ）金属イオン封鎖剤、（ｉｉｉ）ニコチニルアルコール、ニコチン酸およびその塩、（ｉｖ）ＰＰＡＲαアゴニスト、（ｖ）ＰＰＡＲα／γデュアルアゴニスト、（ｖｉ）コレステロール吸収の阻害剤、（ｖｉｉ）アシルＣｏＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ阻害剤、もしくは（ｖｉｉｉ）抗酸化剤；
（ｋ）ＰＰＡＲδアゴニスト；
（ｌ）抗肥満化合物；
（ｍ）回腸胆汁酸輸送阻害剤；
（ｎ）糖質コルチコイドを除く抗炎症薬；
（ｏ）タンパク質チロシンホスファターゼ−１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害剤；または
（ｐ）アンギオテンシンもしくはレニン系に作用するものを含む抗高血圧薬、例えばアンギオテンシン変換酵素阻害剤、アンギオテンシンＩＩ受容体アンタゴニストもしくはレニン阻害剤、例えばカプトプリル、シラザプリル、エナラプリル、フォシノプリル、リシノプリル、キナプリル、ラマプリル、ゾフェノプリル、カンデサルタン、シレキセチル、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、タソサルタン、テルミサルタンおよびバルサルタン、から選択される化合物を、前記症状を治療するのに有効な量で患者に投与することを含む方法を包含する。
【００３８】
本発明を、特に指定されない限り以下で定義される用語を用いてここで詳細に説明する。
【００３９】
本発明を、特に指定されない限り以下で定義される用語を用いてここで詳細に説明する。「アルキル」ならびにアルコキシ等のような「アルク」の接頭辞を有する他の基は、指示される数の炭素原子を含む、直鎖または分枝鎖またはそれらの組み合わせであってよい炭素鎖を意味する。数が指定されない場合は、直鎖アルキル基に関しては１〜６個の炭素原子および分枝鎖アルキル基に関しては３〜７個の炭素原子が意図される。アルキル基の例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−およびｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル等が含まれる。
【００４０】
本明細書で使用される場合、「シクロアルキル」は、指定される炭素原子数を有する飽和環式炭化水素基を意味する。原子の数が指定されない場合は、３〜７個の炭素原子が意図され、縮合した１〜３の炭素環を形成する。「シクロアルキル」はまた、結合点が非芳香族部分上にある、アリール基に縮合した単環式環も包含する。シクロアルキルの例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、テトラヒドロナフチル、デカヒドロナフチル、インダニル等が含まれる。
【００４１】
「アルコキシ」は、酸素に結合したアルキル基を指す。
【００４２】
「ハロアルコキシ」および「ハロアルキルＯ」は交換可能に使用され、酸素原子を介して結合されたハロ置換アルキル基を指す。ハロアルコキシは、一置換ならびにペルハロ置換アルコキシまでの多ハロ置換アルコキシ基を包含する。例えば、トリフルオロメトキシが含まれる。
【００４３】
「ハロアルキル」は、一置換ならびにペルハロ置換アルキルまでの多ハロ置換アルキル基を包含する。例えば、トリフルオロメチルが含まれる。
【００４４】
本明細書で使用される場合、「複素環」または「複素環式」は、ヘテロ原子である環中の１またはそれ以上の原子が炭素以外の元素である非芳香族環式環構造を指す。ヘテロ原子は、典型的にはＯ、ＳまたはＮ原子である。
【００４５】
特に指定されない限り「ヘテロアリール」（ＨＡＲ）は、酸素（「Ｏ」）、硫黄（「Ｓ」）および窒素（「Ｎ」）から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む芳香環または部分的芳香族複素環を意味する。したがってヘテロアリールは、芳香族ではないアリール、シクロアルキルおよび複素環などの他の種類の環と縮合したヘテロアリールを包含する。ヘテロアリール基の例には、ピロリルまたはピロール、イソオキサゾリルまたはイソオキサゾール、イソチアゾリルまたはイソチアゾール、ピラゾリルまたはピラゾール、ピリジル、オキサゾリルまたはオキサゾール、オキサジアゾリルまたはオキサジアゾール、チアジアゾリルまたはチアジアゾール、チアゾリルまたはチアゾール、イミダゾリルまたはイミダゾール、トリアゾリルまたはトリアゾール、テトラゾリルまたはテトラゾール、フリル、トリアジニル、チエニル、ピリミジル、ベンゾイソオキサゾリルまたはベンゾイソオキサゾール、ベンゾオキサゾリルまたはベンゾアゾール、ベンゾチアゾリルまたはベンゾチアゾール、ベンゾチアジアゾリルまたはベンゾチアジアゾール、ジヒドロベンゾフラニルまたはジヒドロベンゾフラン、インドリニルまたはインドリン、ピリダジニルまたはピリダジン、インダゾリルまたはインダゾール、イソインドリルまたはイソインドール、ジヒドロベンゾチエニル、インドリジニルまたはインドリジン、シンノリニルまたはシンノリン、フタラジニルまたはフタラジン、キナゾリニルまたはキナゾリン、ナフチリジニルまたはナフチリジン、カルバゾリルまたはカルバゾール、ベンゾジオキソリルまたはベンゾジオキソール、キノキサリニルまたはキノキサリン、プリニルまたはプリン、フラザニルまたはフラザン、イソベンジルフラニルまたはイソベンジルフラン、ベンゾイミダゾリルまたはベンゾイミダゾール、ベンゾフラニルまたはベンゾフラン、ベンゾチエニルまたはベンゾチエン、キノリルまたはキノリン、オキソジヒドロキノリン、インドリルまたはインドール、オキシインドール、イソキノリルまたはイソキノリン、ジベンゾフラニルまたはジベンゾフラン等が含まれる。複素環式基およびヘテロアリール基については、５〜１５原子を含む環および環系が含まれ、これらが１〜３の環を形成する。
【００４６】
「ハロゲン」（ハロ）は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を含む。
【００４７】
明白に表示されない限りまたは特に記述されない限り、置換基Ｒ１およびＲ２の各々のような、「浮遊」（ｆｌｏａｔｉｎｇ）結合を有する構造式中に表示される変数は、各々が結合している環中の任意の利用可能な炭素原子上で許容される。
【００４８】
置換は、適用される場合、安定な構造をもたらす任意の利用可能な炭素原子上であってよい。
【００４９】
本明細書で記述する化合物において、原子はそれらの天然の同位体存在率を示してよく、または原子の１もしくはそれ以上は、同じ原子番号を有するが、自然界で主として見出される原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する特定の同位体に関して人工的に富化されていてもよい。本発明は、本明細書で記述する式の化合物のすべての適切な同位体変形物を包含するものとする。例えば、水素（Ｈ）の種々の同位体形態としては、プロチウム（１Ｈ）および重水素（２Ｈ）が含まれる。プロチウムは自然界で見出される主たる水素同位体である。重水素の富化は、特定の治療上の利点、例えばインビボ半減期の上昇もしくは投薬必要量の減少をもたらし得るか、または生物学的試料の特性付けのための標準物質として有用な化合物を提供し得る。本明細書で記述する式の範囲内の同位体富化化合物は、適切な同位体富化試薬および／または中間体を使用して、当業者に周知の従来の技術によってまたは本明細書中のスキームおよび実施例で説明するものと類似した工程によって過度の実験を伴わずに調製することができる。
【００５０】
本明細書で記述する式の化合物の個々の互変異性体ならびにそれらの混合物は、本明細書で記述する式の化合物と共に包含される。互変異性体は、化合物の１個の原子から化合物の別の原子への迅速なプロトン移動を受ける化合物と定義される。本明細書で記述する化合物の一部は、水素の異なる結合点を有する互変異性体として存在し得る。そのような一例は、ケト−エノール互変異性体として知られるケトンおよびそのエノール型であり得る。
【００５１】
本明細書で記述する式の化合物は、例えば適切な溶媒からの分別結晶化によって、鏡像異性体のジアステレオ異性体対に分割し得る。このようにして得られた鏡像異性体の対は、従来の手段によって、例えば光学活性なアミンまたは酸を分割剤として使用することによってまたはキラルＨＰＬＣカラムを使用することによって、個々の立体異性体に分割し得る。
【００５２】
あるいは、本明細書で記述する式の化合物の任意の鏡像異性体を、光学的に純粋な出発物質または公知の立体配置の試薬を使用して立体特異的合成によって入手し得る。
【００５３】
本発明の化合物は鏡像異性的に純粋な製剤として投与することが一般に好ましい。ラセミ混合物は、多くの従来の方法のいずれかによって個々の鏡像異性体に分離することができる。これらには、キラルクロマトグラフィ、キラル補助基による誘導体化とそれに続くクロマトグラフィまたは結晶化による分離、およびジアステレオマー塩の分別結晶化が含まれる。
【００５４】
本明細書で記述する化合物は不斉中心を含んでもよく、したがって鏡像異性体として存在してもよい。本発明による化合物が２以上の不斉中心を有する場合、それらは付加的にジアステレオマーとして存在してもよい。本発明の式においてキラル炭素への結合を直線として示す場合、キラル炭素の（Ｒ）および（Ｓ）の両方の立体配置、したがって両方の鏡像異性体およびそれらの混合物が式に包含されることが理解される。本発明は、実質的に純粋な分割鏡像異性体、それらのラセミ混合物ならびにジアステレオマーの混合物などのすべての可能な立体異性体を包含する。特に指定される場合を除き、本発明の化合物を包含する式は、特定の位置における明確な立体化学なしで示される。本発明は、それゆえ、式Ｉの化合物およびその医薬的に許容される塩のすべての立体異性体を包含すると理解され得る。
【００５５】
鏡像異性体のジアステレオ異性体対は、例えば適切な溶媒からの分別結晶化によって分割することができ、そのようにして得られた鏡像異性体の対は、従来の手段によって、例えば光学活性な酸または塩基を分割剤として使用することによってまたはキラルＨＰＬＣカラムで、個々の立体異性体に分割し得る。さらに、一般式ＩまたはＩａの化合物の任意の鏡像異性体またはジアステレオマーを、光学的に純粋な出発物質または公知の立体配置の試薬を使用して立体特異的合成によって入手し得る。
【００５６】
さらに、本発明の化合物についての結晶形態の一部は多形体として存在してもよく、それら自体が本発明に包含されることが意図されている。加えて、本発明の化合物の一部は、水または一般的な有機溶媒と溶媒和物を形成し得る。溶媒和物、特に本明細書で記述する構造式の化合物の水和物も本発明に包含される。
【００５７】
本発明の化合物はＧＰＲ１１９受容体の強力なアゴニストである。これらの化合物およびその医薬的に許容される塩は、ＧＰＲ１１９として公知の受容体の調節剤であり、それゆえＧＰＲ１１９リガンドおよびアゴニストによって調節される疾患の治療において有用である。これらの疾患の多くを以下に要約する。前記化合物は、以下を含み、これらに限定されない疾患または症状の１またはそれ以上を治療するための薬剤の製造に使用し得る：
（１）インスリン非依存性糖尿病（２型糖尿病）；
（２）高血糖症；
（３）メタボリック症候群／Ｘ症候群；
（４）肥満；
（５）虚血および心筋梗塞；
（６）アルツハイマー病、統合失調症および認知障害などの神経障害；
（５）高コレステロール血症；
（６）高トリグリセリド血症（トリグリセリドに富むリポタンパク質のレベル上昇）；
（７）混合型または糖尿病性脂質異常症；
（８）低ＨＤＬコレステロール；
（９）高ＬＤＬコレステロール；
（１０）高アポβリポタンパク質血症；および
（１１）アテローム性動脈硬化症。
【００５８】
前記化合物はＧＰＲ１１９受容体のアゴニストであるので、糖尿病患者においてならびにグルコース耐性障害を有するおよび／または前糖尿病状態にある非糖尿病患者において、グルコース、脂質およびインスリン抵抗性を低下させるために有用である。本発明の化合物は、糖尿病患者または前糖尿病患者においてしばしば起こる血清グルコースレベルの変動を調節することにより、これらの患者で発症することが多い高インスリン血症を改善するのに有用である。化合物はインスリン抵抗性を治療するまたは低減するために有用である。化合物は妊娠糖尿病を治療するまたは予防するために有用である。
【００５９】
加えて、高血糖症を制御下に置くことにより、化合物は血管再狭窄および糖尿病性網膜症を遅延させるまたは予防するために有用である。
【００６０】
本発明の化合物は、β細胞機能を改善または回復するのに有用であり、そのため１型糖尿病を治療するまたは２型糖尿病を有する患者のインスリン療法の必要性を遅らせるもしくは防止するのに有用であり得る。
【００６１】
本明細書で述べる化合物、組成物および薬剤は、さらに、メタボリック症候群またはＸ症候群に関連する有害な続発症の危険性を低下させるためならびにアテローム性動脈硬化症に罹患する危険性を低下させる、アテローム性動脈硬化症の発症を遅らせるおよび／またはアテローム性動脈硬化症の続発症の危険性を低下させるのに有用である。アテローム性動脈硬化症の続発症には、狭心症、跛行、心臓発作、卒中その他が含まれる。
【００６２】
本発明の化合物は、肥満被験者において食欲および体重を減少させるために有用であり得、それゆえ高血圧症、アテローム性動脈硬化症、糖尿病および脂質異常症などの肥満に関連する共存症の危険性を低下させるのに有用であり得る。
【００６３】
インビボで活性ＧＬＰ−１のレベルを上昇させることにより、化合物は、アルツハイマー病、多発性硬化症および統合失調症などの神経障害を治療するのに有用である。
【００６４】
本発明の１つの態様は、混合型もしくは糖尿病性脂質異常症、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、低ＨＤＬレベル、高ＬＤＬレベル、高脂血症および／または高トリグリセリド血症の治療および管理のための方法であって、そのような治療を必要とする患者に本明細書で記述する式の化合物またはその医薬的に許容される塩の治療有効量を投与することを含む方法を提供する。化合物は単独で使用してもよく、または有利にはコレステロール生合成阻害剤、特にＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤（例えばシンバスタチン、アトルバスタチン等）と共に投与し得る。化合物はまた、有利には他の脂質低下薬、例えばコレステロール吸収阻害剤（例えばスタノールエステル、ステロールグリコシドまたはエゼチミブなどのアゼチジノン）、ＡＣＡＴ阻害剤（例えばアバシミブ）、ＣＥＴＰ阻害剤（例えばアナセトラピブ）、ナイアシン、胆汁酸抑制剤、ミクロソームトリグリセリド輸送阻害剤および胆汁酸再取込み阻害剤と組み合わせて使用し得る。そのような併用治療は、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、高脂血症、高トリグリセリド血症、脂質異常症、高ＬＤＬおよび低ＨＤＬなどの症状の治療または管理のために有用である。
【００６５】
本発明の別の態様は、肥満またはメタボリック症候群の治療および管理のための方法であって、そのような治療を必要とする患者に本明細書で記述する式を有する化合物またはその医薬的に許容される塩の治療有効量を投与することを含む方法を提供する。化合物は単独で使用してもよく、または有利には抗肥満薬、例えばリパーゼ阻害剤（例えばオルリスタット）またはモノアミン神経伝達物質取込み阻害剤（例えばシブトラミンもしくはフェンテルミン）と共に投与し得る。化合物はまた、有利にはＣＢ−１インバースアゴニストまたはアンタゴニスト（例えばリモナバンもしくはタラナバン）と組み合わせて使用し得る。
【００６６】
本発明はさらに、高血糖症、糖尿病またはインスリン抵抗性を、そのような治療を必要とする哺乳動物患者において治療する方法であって、本明細書で記述する式に係る化合物またはその医薬的に許容される塩を、高血糖症、糖尿病またはインスリン抵抗性を治療するのに有効な量で前記患者に投与することを含む方法に関する。
【００６７】
関心対象である本発明のさらに別の態様は、アテローム性動脈硬化症を、そのような治療を必要とする哺乳動物患者において治療する方法であって、本明細書で記述する式に係る化合物またはその医薬的に許容される塩を、アテローム性動脈硬化症を治療するのに有効な量で前記患者に投与することを含む方法に関する。
【００６８】
関心対象である本発明のさらに別の態様は、インスリン抵抗性が構成要素である前記症状および障害の１つの発症を、その遅延を必要とする哺乳動物患者において遅延させる方法であって、本明細書で記述する式に係る化合物またはその医薬的に許容される塩を、前記症状の発症を遅らせるのに有効な量で患者に投与することを含む方法に関する。
【００６９】
関心対象である本発明のさらに別の態様は、インスリン抵抗性が構成要素である前記症状および障害の１つを発現する危険性を、その低下を必要とする哺乳動物患者において低下させる方法であって、本明細書で記述する式に係る化合物またはその医薬的に許容される塩を、前記症状を発現する危険性を低下させるのに有効な量で患者に投与することを含む方法に関する。
【００７０】
関心対象である本発明のさらに別の態様は、（１）高血糖症、（２）グルコース耐性異常、（３）インスリン抵抗性、（４）肥満、（５）脂質障害、（６）脂質異常症、（７）高脂血症、（８）高トリグリセリド血症、（９）高コレステロール血症、（１０）低ＨＤＬレベル、（１１）高ＬＤＬレベル、（１２）アテローム性動脈硬化症およびその続発症、（１３）血管再狭窄、（１４）膵炎、（１５）腹部肥満、（１６）神経変性疾患、（１７）網膜症、（１８）腎症、（１９）神経障害、（２０）Ｘ症候群、（２１）高血圧症またはインスリン抵抗性が構成要素である他の症状および障害、から成る群より選択される症状を、そのような治療を必要とする哺乳動物患者において治療するまたは前記症状を発現する危険性を低下させるまたは前記症状の発症を遅らせる方法であって、前記症状を治療するのに有効な量の本明細書で記述する式に係る化合物またはその医薬的に許容される塩、ならびに、
（ａ）ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤；
（ｂ）（ｉ）ＰＰＡＲアゴニストおよび（ｉｉ）ビグアニドから成る群より選択されるインスリン感作物質；
（ｃ）インスリンおよびインスリンミメティック；
（ｄ）スルホニル尿素および他のインスリン分泌促進物質；
（ｅ）α−グルコシダーゼ阻害剤；
（ｆ）グルカゴン受容体アンタゴニスト；
（ｇ）ＧＬＰ−１、ＧＬＰ−１ミメティックおよびＧＬＰ−１受容体アゴニスト；
（ｈ）ＧＩＰ、ＧＩＰミメティックおよびＧＩＰ受容体アゴニスト；
（ｉ）ＰＡＣＡＰ、ＰＡＣＡＰミメティックおよびＰＡＣＡＰ受容体３アゴニスト；
（ｊ）以下から選択されるコレステロール低下剤；（ｉ）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、（ｉｉ）金属イオン封鎖剤、（ｉｉｉ）ニコチニルアルコール、ニコチン酸およびその塩、（ｉｖ）ＰＰＡＲαアゴニスト、（ｖ）ＰＰＡＲα／γデュアルアゴニスト、（ｖｉ）コレステロール吸収の阻害剤、（ｖｉｉ）アシルＣｏＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ阻害剤、もしくは（ｖｉｉｉ）抗酸化剤；
（ｋ）ＰＰＡＲδアゴニスト；
（ｌ）抗肥満化合物；
（ｍ）回腸胆汁酸輸送阻害剤；
（ｎ）糖質コルチコイドを除く抗炎症薬；
（ｏ）タンパク質チロシンホスファターゼ−１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害剤；または
（ｐ）アンギオテンシンもしくはレニン系に作用するものを含む抗高血圧薬、例えばアンギオテンシン変換酵素阻害剤、アンギオテンシンＩＩ受容体アンタゴニストもしくはレニン阻害剤（例えばリシノプリル、ロサルタン）、から成る群より選択される化合物［前記化合物は前記症状を治療するのに有効な量で患者に投与される］を患者に投与することを含む方法に関する。
【００７１】
投与を目的として、本発明の化合物の有効量を哺乳動物、特にヒトに提供するために任意の適切な投与経路を使用し得る。剤形には、錠剤、トローチ、分散液、懸濁剤、液剤、カプセル剤、クリーム、軟膏、エアロゾル等が含まれ得る。最も好ましくは、本明細書で記述する式の化合物またはその医薬的に許容される塩を経口的に投与する。使用される有効成分の有効用量は、使用される特定の化合物、投与の方式、治療される症状および治療される症状の重症度に依存して異なり得る。そのような用量は当業者によって容易に確認され得る。
【００７２】
糖尿病または本明細書で記述する式の化合物が適応される他の疾患を治療するまたは管理する場合、本発明の化合物を、動物の体重キログラム当たり約０．１ミリグラム〜約１００ミリグラムの１日用量で、好ましくは単回１日用量としてもしくは１日２〜６回の分割用量で、または持続放出形態で投与した場合、一般に満足し得る結果が得られる。大部分の大型哺乳動物に関して、総１日用量は約１．０ミリグラム〜約１０００ミリグラムである。７０ｋｇの成人の場合には、総１日用量は一般に約１ミリグラム〜約３５０ミリグラムである。特に強力な化合物に関しては、成人への用量は０．１ｍｇの低量であり得る。用量レジメは、最適治療応答を与えるために、この範囲内でさらにはこの範囲を超えて調整され得る。経口投与は、通常は錠剤またはカプセル剤を使用して実施される。錠剤およびカプセル剤の用量の例は、０．１ｍｇ、０．２５ｍｇ、０．５ｍｇ、１ｍｇ、１．５ｍｇ、２ｍｇ、２．５ｍｇ、３ｍｇ、３．５ｍｇ、４ｍｇ、４．５ｍｇ、５ｍｇ、５．５ｍｇ、６ｍｇ、６．５ｍｇ、７ｍｇ、７．５ｍｇ、８ｍｇ、８．５ｍｇ、９ｍｇ、９．５ｍｇ、１０ｍｇ、１２ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、３５０ｍｇ、５００ｍｇ、７００ｍｇ、７５０ｍｇ、８００ｍｇおよび１０００ｍｇである。他の経口剤形も同じまたは類似の用量を有し得る。
【００７３】
関心対象である本発明の別の態様は、医薬的に許容される担体と組み合わせた本明細書で記述する式の化合物またはその医薬的に許容される塩を含む医薬組成物である。本発明の医薬組成物は、有効成分として本明細書で記述する式の化合物またはその医薬的に許容される塩ならびに医薬的に許容される担体を含有し、さらに他の治療成分を含有してもよい。「医薬的に許容される塩」という用語は、無機塩基または酸および有機塩基または酸を含む医薬的に許容される非毒性の塩基または酸から調製される塩を指す。
【００７４】
「医薬的に許容される塩」という用語に包含される塩基性化合物の塩は、一般に遊離塩基を適切な有機または無機酸と反応させることによって調製される、本明細書で述べる化合物の非毒性塩を指す。本明細書で述べる塩基性化合物の代表的な塩には、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、重酒石酸塩、ホウ酸塩、臭化物、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物、クラブラン酸塩、クエン酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストレート、エシレート、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプテート、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、ヘキシルレソルシネート、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イソチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル臭化物、メチル硝酸塩、メチル硫酸塩、ムコ酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、Ｎ−メチルグルカミンアンモニウム塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩（エンボン酸塩）、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、硫酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシル酸塩、トリエチオダイドおよび吉草酸塩が含まれるが、これらに限定されない。さらに、本明細書で述べる化合物が酸性部分を担持する場合、その適切な医薬的に許容される塩は、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第ニ鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン、亜マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛等を含む無機塩基から誘導される塩を包含するが、これらに限定されない。アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウムおよびナトリウムの塩は特に好ましい。医薬的に許容される有機非毒性塩基から誘導される塩には、第一級、第二級および第三級アミン、環状アミンおよび塩基性イオン交換樹脂の塩、例えばアルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン類、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミン等の塩が含まれる。
【００７５】
医薬組成物はまた、プロドラッグが投与される場合は、プロドラッグまたはその医薬的に許容される塩も含有し得る。
【００７６】
組成物は、典型的には経口、直腸内、局所、非経口（皮下、筋肉内および静脈内を含む）、眼（眼科的）、肺（経鼻もしくは口腔吸入）または経鼻投与に適するが、所与の場合に最も適切な経路は、治療される症状の性質および重症度ならびに選択される特定の有効成分に依存する。これらは、好都合には単位剤形で提供され、当業者に周知の方法のいずれかによって調製され得る。
【００７７】
実際の使用においては、本明細書で記述する式の化合物またはその医薬的に許容される塩を有効成分として、従来の製薬配合技術に従って医薬担体と緊密に混合して組み合わせることができる。担体は、投与のため、例えば経口または非経口（静脈内を含む）投与のために望ましい剤形に応じて多種多様な形態を取り得る。経口剤形用の組成物を調製するには、通常の任意の医薬媒質が用いられ、例えば懸濁剤、エリキシルおよび液剤などの経口液体製剤の場合には、例えば水、グリコール、油、アルコール、着香剤、防腐剤、着色剤等、または、例えば散剤、硬および軟カプセル剤ならびに錠剤などの経口固体調合剤の場合には、担体、例えばデンプン、糖類、微結晶セルロース、希釈剤、造粒剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤等のいずれかを使用してよく、固体経口製剤が液体製剤より好ましい。
【００７８】
投与の容易さのために、錠剤およびカプセル剤は最も有利な経口剤形である。そのため固体医薬担体が典型的に用いられる。所望する場合は、錠剤を標準的な水性または非水性技術によって被覆し得る。そのような組成物および製剤は、典型的には少なくとも約０．１パーセントの活性化合物を含有し、組成物の残りの部分は担体である。これらの組成物中の活性化合物の割合は、当然ながら変化してよく、好都合には剤形の重量の約２パーセントから約６０パーセントである。そのような治療上有用な組成物中の活性化合物の量は、有効用量が送達される量である。
【００７９】
あるいは、活性化合物は、例えば液滴またはスプレーの形態で、鼻腔内に投与することができる。
【００８０】
錠剤、カプセル剤等はまた、典型的には結合剤を含有する。適切な結合剤の例には、トラガカントゴム、アカシア、ゼラチンおよびヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）などの合成または半合成デンプン誘導体；リン酸二カルシウムなどの賦形剤；トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、アルギン酸などの崩壊剤；ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤；ならびに一部の場合には、スクロース、ラクトースまたはサッカリンなどの甘味料が含まれる。使用される剤形がカプセル剤である場合は、上記成分に加えて、脂肪油などの液体担体を含有し得る。
【００８１】
様々な他の材料が、被覆剤としてまたは投与単位の物理的形態を変更するために存在し得る。例えば、錠剤をセラック、糖またはその両方で被覆し得る。シロップ剤およびエリキシル剤は、典型的には、有効成分に加えて、甘味料としてスクロース、防腐剤としてメチルまたはプロピルパラベン、色素およびチェリーまたはオレンジ風味などの着香剤を含有する。
【００８２】
本明細書で記述する式の化合物またはその医薬的に許容される塩はまた、非経口的に投与し得る。これらの活性化合物の液剤または懸濁剤は、界面活性剤、緩衝剤等と適切に混合して、水、食塩水または他の生体適合性ビヒクル中で調製することができる。分散液も、グリセロール、液体ポリエチレングリコールおよびこれらの油中混合物において調製できる。通常の保存および使用条件下では、これらの製剤は、微生物の増殖を防止するために防腐剤も含有することができる。
【００８３】
注射用途に適する医薬剤形には、滅菌水性液剤および分散液、ならびに滅菌注射用液剤および分散剤の即時調製のための滅菌散剤が含まれる。製剤は無菌条件下で調製されるべきであり、容易に注射可能な程度に流動性でなければならない。製剤は、製造および保存条件下で十分に安定であるべきであり、細菌および真菌などの微生物の増殖に対して保護されていなければならない。担体は、例えば水、エタノール、ポリオール（例えばグリセロール、プロピレングリコールおよび液体ポリエチレングリコール）、それらの適切な混合物および適切な油を含有する溶媒または分散媒であり得る。
【００８４】
上記で論じたように、本発明の化合物は、本明細書で述べる疾患および症状の治療または改善においても有用であり得る他の薬剤と組み合わせて使用し得る。そのような他の薬剤は、本明細書で記述する式の化合物またはその医薬的に許容される塩と同時にまたは連続的に、そのために一般的に使用される経路および量で投与し得る。２型糖尿病、インスリン抵抗性、肥満、メタボリック症候群、神経障害およびこれらの疾患に伴って起こる共存症を有する患者の治療では、通常２以上の薬剤が投与される。本発明の化合物は、一般に、これらの症状のために１またはそれ以上の他の薬剤を既に摂取している患者に投与し得る。
【００８５】
本明細書で記述する式の化合物を１またはそれ以上の他の薬剤と同時に使用する場合は、そのような他の薬剤および本明細書で記述する式の化合物を含有する単位剤形の医薬組成物が好ましい。しかし、併用療法には、本明細書で記述する式の化合物および１またはそれ以上の他の薬剤が、異なる重複するスケジュールで投与される療法も含まれる。１またはそれ以上の他の有効成分と組み合わせて使用する場合、本発明の化合物およびその他の有効成分は、各々を単独で使用するときよりも低い用量で使用し得ることも意図される。したがって、本発明の医薬組成物には、本明細書で記述する式の化合物に加えて、１またはそれ以上の他の有効成分を含有するものが含まれる。
【００８６】
本明細書で記述する式の化合物と組み合わせて別々にまたは同じ医薬組成物中で投与し得る他の有効成分の例には、以下が含まれるが、これらに限定されない：
（１）ジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ（ＤＰＰ−４）阻害剤；
（２）以下を含むインスリン感作物質：
（ｉ）グリタゾン（例えばピオグリタゾン）などのＰＰＡＲγアゴニスト、ならびに（１）ＰＰＡＲα／γデュアルアゴニスト（例えばムラグリタザール）；（２）フェノフィブリン酸誘導体（例えばゲムフィブロジル）などのＰＰＡＲαアゴニスト；（３）選択的ＰＰＡＲγ調節剤（ＳＰＰＡＲγＭ）；および（４）ＰＰＡＲγ部分アゴニストを含む他のＰＰＡＲリガンド；
（ｉｉ）ビグアニド、例えばメトホルミンおよびその医薬的に許容される塩、特にメトホルミン塩酸塩およびその持続放出製剤、例えばＧｌｕｍｅｔｚａ（商標）、Ｆｏｒｔａｍｅｔ（商標）およびＧｌｕｃｏｐｈａｇｅＸＲ（商標）；ならびに
（ｉｉｉ）プロテインチロシンホスファターゼ−１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害剤；
（３）インスリンまたはインスリン類似体；
（４）レプチンならびにレプチン誘導体およびアゴニスト；
（５）アミリンおよびアミリン類似体、例えばプラムリンチド；
（６）スルホニル尿素および非スルホニル尿素インスリン分泌促進物質；
（７）α−グルコシダーゼ阻害剤（例えばアカルボース）；
（８）グルカゴン受容体アンタゴニスト；
（９）ＧＬＰ−１、ＧＬＰ−１類似体、誘導体およびミメティックなどのインクレチンミメティック；ならびにＧＬＰ−１受容体アゴニスト；
（１０）ＬＤＬコレステロール低下剤、例えば（ｉ）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤（例えばシンバスタチン）、（ｉｉ）胆汁酸抑制剤（例えばコレスチラミン）、（ｉｉｉ）コレステロール吸収阻害剤（例えばエゼチミブ）、および（ｉｖ）アシルＣｏＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ阻害剤（例えばアバシミブ）；
（１１）ＨＤＬ上昇薬（例えばナイアシンおよびニコチン酸受容体アゴニスト）；
（１２）抗肥満化合物；
（１３）炎症症状における使用を意図した薬剤、例えばアスピリン、非ステロイド系抗炎症薬またはＮＳＡＩＤ、糖質コルチコイド、および選択的シクロオキシゲナーゼ２またはＣＯＸ−２阻害剤；
（１４）抗高血圧薬、例えばＡＣＥ阻害剤（例えばリシノプリル）、Ａ−ＩＩ受容体ブロッカー（例えばロサルタン）、レニン阻害剤（例えばアリスキレン）、βブロッカーおよびカルシウムチャネルブロッカー；
（１５）グルコキナーゼ活性化剤（ＧＫＡ）；
（１６）１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１型の阻害剤（例えば米国特許第６，７３０，６９０号に開示されているもの）；
（１７）ＣＥＴＰ阻害剤（例えばアナセトラピブ）；
（１８）フルクトース１，６−ビスホスファターゼ阻害剤（例えば米国特許第６，０５４，５８７号に開示されているもの）；
（１９）アセチルＣｏＡカルボキシラーゼ−１または２阻害剤；
（２０）ＡＭＰ活性化プロテインキナーゼ（ＡＭＰＫ）活性化剤；
（２１）Ｇタンパク質共役受容体の他のアゴニスト：ＧＰＲ−１０９、ＧＰＲ−１１９およびＧＰＲ−４０；
（２２）ＳＳＴＲ３アンタゴニスト；
（２３）ニューロメジンＵ受容体アゴニスト；
（２４）ＳＣＤ阻害剤；
（２５）ＧＰＲ−１０５アンタゴニスト；
（２６）ＳＧＬＴ阻害剤、例えばダパグリフロジン；カナグリフロジン；ＢＩ−１０７７３；ＰＦ−７２９；トホグリフロジン；イプラグリフロジン；またはＬＸ−４２１１；
（２７）アシル補酵素Ａ：ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ１および２（ＤＧＡＴ−１およびＤＧＡＴ−２）の阻害剤；
（２８）脂肪酸シンターゼの阻害剤；
（２９）アセチル−ＣｏＡカルボキシラーゼ−１および２（ＡＣＣ−１およびＡＣＣ−２）の阻害剤；
（３０）アシル補酵素Ａ：モノアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ１および２（ＭＧＡＴ−１およびＭＧＡＴ−２）の阻害剤；
（３１）ＴＧＲ５受容体アゴニスト（ＧＰＢＡＲ１、ＢＧ３７、ＧＰＣＲ１９、ＧＰＲ１３１およびＭ−ＢＡＲとしても知られる）；
（３２）回腸胆汁酸輸送阻害剤；
（３３）ＰＡＣＡＰ、ＰＡＣＡＰミメティックおよびＰＡＣＡＰ受容体３アゴニスト；
（３４）ＰＰＡＲアゴニスト；
（３５）タンパク質チロシンホスファターゼ−１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害剤；ならびに
（３６）メシル酸ブロモクリプチンおよびその迅速放出製剤。
【００８７】
特に興味深いのは、本発明の化合物と組み合わせて使用できるジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ（ＤＰＰ−４）阻害剤である。そのような阻害剤には、シタグリプチン（米国特許第６，６９９，８７１号に開示されている）、ビルダグリプチン、サキサグリプチン、アログリプチン、デナグリプチン、カルメグリプチン、デュトグリプチン、メログリプチン、リナグリプチンおよびその医薬的に許容される塩、ならびにメトホルミン塩酸塩、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、シンバスタチン、アトルバスタチンまたはスルホニル尿素とこれらの化合物との固定用量の組み合わせが含まれるが、これらに限定されない。
【００８８】
本明細書で記述する式の化合物と組み合わせて使用できる他のジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ（ＤＰＰ−４）阻害剤には、
（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（１−メチル−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−イル）−２−（２，４，５−トリフルオロフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−アミン；
（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（１−メチル−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−イル）−２−（２，４，５−トリフルオロフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−アミン；
（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）テトラヒドロ）−５−（４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−アミン；
（３Ｒ）−４−［（３Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル］−ヘキサヒドロ−３−メチル−２Ｈ−１，４−ジアゼピン−２−オン；
４−［（３Ｒ）−３−アミノ−４−（２，５−ジフルオロフェニル）ブタノイル］ヘキサヒドロ−１−メチル−２Ｈ−１，４−ジアゼピン−２−オン塩酸塩；および
（３Ｒ）−４−［（３Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル］−ヘキサヒドロ−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２Ｈ−１，４−ジアゼピン−２−オン；ならびにその医薬的に許容される塩が含まれるが、これらに限定されない。
【００８９】
関心対象である本発明の別の態様は、本明細書の疾患または症状を治療するのに使用するための薬剤の製造における、本明細書で記述する式に係る化合物またはその医薬的に許容される塩の使用に関する。
【００９０】
本発明の化合物は、本明細書で述べる合成スキームならびに当分野の化学者に明らかであるいくつかの選択的な方法のいずれかを使用して調製することができる。合成スキームまたは実施例では以下の略語を使用することがある：ＢｕＴＭＤＯＢは、Ｒ，ＲまたはＳ，Ｓと特定される、トランス２−ブチル−Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎ−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−４，５−ジカルボキサミドであり；ＣＢｚはカルボベンジルオキシであり；ＣＰＭＥはシクロペンチルメチルエーテルであり；ＤＣＭはジクロロメタンであり；ＤＭＡＰはジメチルアミノピリジンであり；ＤＭＦはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドであり；ＤＭＳＯはジメチルスルホキシドであり；ＥＤＣは１−エチル−３−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−カルボジイミドＨＣｌであり；ＥｔＯＡｃは酢酸エチルであり；ＥｔＯＨはエタノールであり；ＨＣｌは塩酸であり；ＨＯＢｔは１−ヒドロキシベンゾトリアゾールであり；ＨＰＬＣは高速液体クロマトグラフィであり；ｉＰｒＯＡｃは酢酸イソプロピルであり；ＫＨＭＤＳはカリウムヘキサメチルジシラザンであり；ＬＲＭＳは低分解能質量分析法であり；Ｍはモルであり；ｍｍｏｌはミリモルであり；ＮａＨＭＤＳはナトリウムヘキサメチルジシラザンであり；ｎ−ＢｕＬｉはｎ−ブチルリチウムであり；ＲＴは室温であり；ＯＴｆはトリフラートであり；ＰＰｈ３はトリフェニルホスフィンであり；ＴＥＡはトリエチルアミンであり；ＴＦＡはトリフルオロ酢酸であり；ＴＨＦはテトラヒドロフランであり；ＴＬＣは薄層クロマトグラフィであり；ＴＰＡＰは過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウムである。
【００９１】
以下の反応スキームは、式Ｉの本発明の化合物の合成において使用される方法を例示的に示し；他の経路も同様に意図され得る。
【００９２】
一般的スキーム
スキームに示す置換アリールおよびヘテロアリールカップリング中間体は、市販されているか、または容易に入手可能なアリール、複素環または他の同種のものから多数の経路を介して調製し得る。多くの中間体が、あらかじめ形成されたヘテロアリール骨格の修飾を通してまたは新たな環合成を通して入手し得る。
【００９３】
本発明の実施例の連結鎖中のシクロプロピル残基は、いくつかの方法のいずれかによって導入され得る。特に好都合な方法を以下のスキーム１に概略する。多段階プロトコルによる容易に入手可能なピペリジンアルデヒドのアセチレンへの変換により、リンドラー還元後に示されたシスオレフィンが容易に入手可能となる。ＣｈａｒｅｔｔｅのＥｔ２Ｚｎ／ＣＨ２Ｉ２シクロプロパン化は、ラセミ体の、ジアステレオマー的にまたは鏡像異性的に冨化されたシクロプロピル類似体を生じる。補助剤のキラルなルイス酸が存在しない場合、シスアリル型オレフィンは所望のラセミ類似体の良好な収率をもたらす。
【００９４】
補助剤のキラルなルイス酸、ＲＲまたはＳＳ  ＢｕＴＭＤＯＢの添加により、同じシクロプロパン化プロトコルは所望の鏡像異性体の非常に良好な比を導く。
【００９５】
スキーム１
【化５】
2014517036.tif 000016
【００９６】
スキーム１に概略するように調製したアルコールを使用して、多くの類似体を種々の経路によって調製し得る。スキーム２は、シクロプロピルアルコールを、通常は７０℃に加熱したＮａＨＭＤＳまたはＫＨＭＤＳなどの塩基の存在下で２〜２４時間にわたるハロゲン化アリール／ヘテロアリールアルキルでの処理によって置換アリール／ヘテロアリールアルキルエーテルに変換するための特に好都合な方法を概略する。アミノ保護基に依存して、当分野の化学者に明らかないくつかの方法が除去のために使用できる。例えば、最も一般的に使用されるｔ−ブチルカルボニルは、酸、例えばＨＣｌまたはＴＦＡでの処理によって除去できる。別の一般的に使用される保護基はＣＢｚであり、これは水素化によって除去できる。
【００９７】
スキーム２
【化６】
2014517036.tif 000017
【００９８】
シクロプロピルアルコールは、適切な溶媒中、ＴＥＡなどの有機塩基およびＤＭＡＰなどの活性化剤の存在下に塩化トシルでの処理によって、またはイミダゾールの存在下にヨウ素およびトリフェニルホスフィンでの処理によって、トシル酸塩またはヨウ化物などの脱離基に変換することができる。このトシル酸塩またはヨウ化物を、次に、水素化ナトリウムなどの塩基の存在下に選択したアリール／ヘテロアリールアルキルアルコールで処理して、所望のアリール／ヘテロアリールアルキルエーテルを形成することができる。
【００９９】
スキーム３
【化７】
2014517036.tif 000018
【０１００】
ピペリジン窒素置換基の導入は、特に多種多様な経路によって実施できる。本明細書で報告する実施例のために最も多用途な経路の一部を以下のスキームに示す。カルバメート類似体の形成をスキーム４に概略する。市販のアルキルもしくはアリールクロロギ酸または事前に形成したスクシンイミドを、ＤＩＥＡまたはＴＥＡなどの塩基とともにシクロプロピル中間体の窒素のアシル化において使用して、カルバメートＧＰＲ１１９アゴニスト類似体を生成することができる。この手順は、特に興味深いアリールまたはヘテロアリールアルキルエーテルのいくつかの異なるカルバメート類似体を標的とするために特に有用である。
【０１０１】
スキーム４
【化８】
2014517036.tif 000019
【０１０２】
ピペリジン窒素５員複素環置換基の導入は、多くの経路によって実施できる。本明細書で報告する実施例のために最も多用途な経路の１つをスキーム５に示す。ピペリジンのアミンを、０℃から還流までの温度で適切な塩素化溶媒中、塩基の存在下に臭化シアンで処理することによってシアノ置換ピペリジンに変換する。次に、シアノ中間体を、Ｎ−ヒドロキシアルキルイミドアミドまたはＮ−ヒドロキシアリールイミドアミドとの塩化亜鉛を介した反応、次いで酸を介した環化によって３−置換１，２，４−オキサジアゾールに変換することができる。
【０１０３】
スキーム５
【化９】
2014517036.tif 000020
【０１０４】
不安定なハロゲン化ヘテロアリールまたは他の脱離基の直接置換が、スキーム６に示すように窒素置換基を直接導入するためにしばしば使用できる。
【０１０５】
スキーム６
【化１０】
2014517036.tif 000021
【０１０６】
ピペリジンＮ置換基およびアリール／ヘテロアリールアルキルエーテルの導入順序は、最初にピペリジン保護基を除去することによって容易に逆転される。上記スキームに概略する方法を用いてピペリジン窒素を誘導体化した後、第一級アルコールのさらなる構築を、スキーム７に概略するようにハロゲン化アリール／ヘテロアリールアルキルとの塩基を介した反応またはアルコールの脱離基への活性化およびアリール／ヘテロアリールアルキルアルコールでの置換によって達成し得る。
【０１０７】
スキーム７
【化１１】
2014517036.tif 000022
【０１０８】
Ｎ−アリールまたはＮ−ヘテロアリール残基をＸ基（Ｘ＝Ｃｌ、Ｂｒ、ＩまたはＯＴｆ）で置換する場合、パラジウムを介したカップリング反応を利用することによって残基をさらに官能基化することが可能である。極めて広い適用性を有する方法は、スキーム８に概略する金属ベースのカップリングである。
【０１０９】
スキーム８
【化１２】
2014517036.tif 000023
【０１１０】
同様に環Ａ残基をＸ基（Ｘ＝Ｃｌ、Ｂｒ、ＩまたはＯＴｆ）で置換する場合、パラジウムを介したカップリング反応を利用することによって残基をさらに官能基化することが可能である。極めて広い適用性を有する方法は、スキーム９に概略する金属ベースのカップリングである。
【０１１１】
スキーム９
【化１３】
2014517036.tif 000024
【０１１２】
中間体
中間体１〜３
シクロプロピルメチル２，５−ジオキソピロリジン−１−イルカルボナートの調製
【化１４】
2014517036.tif 000025
【０１１３】
段階Ａ：シクロプロピルメチル２，５−ジオキソピロリジン−１−イルカルボナート
【化１５】
2014517036.tif 000026
【０１１４】
シクロプロピルメタノール（１．０ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１５ｍＬ）中の撹拌溶液に、ビス（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）カルボナート（７．１ｇ、２７．７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（５．８ｍＬ、４１．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を一晩撹拌し、その後、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（水溶液）でクエンチし、酢酸エチルで抽出し（３×５０ｍＬ）、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して表題化合物（３．２ｇ、定量的）をコハク色油として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．１６（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．８４（ｓ，４Ｈ），１．２６（ｍ，１Ｈ），０．７０−０．６４（ｍ，２Ｈ），０．４０−０．３５（ｍ，２Ｈ）。
【０１１５】
表１中の残りの実施例は、適切なアルコールを使用して上述した方法に従って合成した。
【表２】
2014517036.tif 000027
【０１１６】
中間体４
ｔｅｒｔ−ブチル４−［（１Ｒ，２Ｒ）−２（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］ピペリジン−１−カルボキシラートの調製
【化１６】
2014517036.tif 000028
【０１１７】
段階Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル４−（２，２−ジブロモビニル）ピペリジン−１−カルボキシラート
【化１７】
2014517036.tif 000029
【０１１８】
四臭化炭素（２．３３２ｇ、７．０３ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（３０．２ｍＬ、４６９ｍｍｏｌ）に溶解し、溶液を０℃浴中で冷却した。トリフェニルホスフィン（３．６９ｇ、１４．０７ｍｍｏｌ）を添加し、それが溶解したとき橙色の溶液を得た。２５分後、ｔｅｒｔ−ブチル４−ホルミルピペリジン−１−カルボキシラート（１ｇ、４．６９ｍｍｏｌ）を０℃の溶液に一度に添加した。５０分後、溶液をもとの容量の約１／３に濃縮し、沈殿物を生じさせた。次にシクロペンチルメチルエーテルを緩やかに添加し、さらなる沈殿を生じさせた。懸濁液をろ過し、ＣＰＭＥで洗った。さらなる沈殿物がろ液中に出現したので、再びろ過した。ろ液を水で分配した。水層を除去した。有機層を希重亜硫酸ナトリウム水溶液、次いで水で洗浄した。最終的な有機層を固体と油の混合物に濃縮した。残留物を４０％酢酸エチル／ヘキサンで粉砕し、シリカのパッドを通してろ過した。ろ液を濃縮し、ジブロモアルケンを白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．２３（ｄ，Ｊ  ８．９Ｈｚ，１Ｈ），４．１５−３．９８（ｍ，２Ｈ），２．８３−２．７２（ｍ，２Ｈ），２．４８−２．４０（ｍ，１Ｈ），１．７５−１．６７（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），１．３７−１．２６（ｍ，２Ｈ）。
【０１１９】
段階Ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−ヒドロキシプロプ−１−イン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート
【化１８】
2014517036.tif 000030
【０１２０】
段階Ａからの生成物（０．５ｇ、１．３５５ｍｍｏｌ）を、窒素下で無水ＴＨＦ（４．９９ｍｌ、６１．０ｍｍｏｌ）に溶解した。溶液を−４５℃の浴中で冷却し、そこにｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．６Ｍ、１．７３６ｍｌ、２．７８ｍｍｏｌ）を約２分間かけて添加した。溶液を−４５℃から−３８℃で４５分間撹拌し、次にパラホルムアルデヒド（０．１２２ｇ、４．０６ｍｍｏｌ）を添加した。懸濁液を室温まで緩やかに温めた。室温で一晩撹拌した後、反応物を１０％ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、蒸発させて粗物質を得、それをシリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン中９％〜７０％ＥｔＯＡｃの勾配溶出）に供して、所望の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．４６（ｄ，２Ｈ），３．８０−３．６８（ｍ，２Ｈ），３．２２−３．１１（ｍ，２Ｈ），２．６８−２．５８（ｍ，１Ｈ），１．８６−１．７５（ｍ，２Ｈ），１．６４−１．５３（ｍ，２Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ）。
【０１２１】
段階Ｃ：ｔｅｒｔ−ブチル４−［（１Ｚ）−３−ヒドロキシプロプ−１−エン−１−イル］ピペリジン−１−カルボキシラート
【化１９】
2014517036.tif 000031
【０１２２】
段階Ｂからのアルキン（６．５ｇ、２７．２ｍｍｏｌ）およびキノリン（０．５５ｍＬ、４．６２ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ（１２０ｍＬ）に溶解した。リンドラー触媒（７４０ｍｇ）を添加し、反応物を水素雰囲気下（１気圧）で４０分間撹拌した。反応物をろ過し、濃縮し、粗残留物を得、それをシリカゲルクロマトグラフィ（勾配溶出、ヘキサン中０％〜１００％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、所望のアリル型アルコールを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ５．５８（ｍ，１Ｈ），５．３７（ｄｄ，Ｊ  １０．８  ＆  ９．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２２（ｄ，２Ｈ），４．１６−３．９９（ｍ，２Ｈ），２．８０−２．７８（ｍ，２Ｈ），２．５２−２．４０（ｍ，１Ｈ），１．６１−１．５６（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），１．３６−１．２２（ｍ，２Ｈ）。
【０１２３】
段階Ｄ：ｔｅｒｔ−ブチル４−［（１Ｒ、２Ｒ）−２（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］ピペリジン−１−カルボキシラート
【化２０】
2014517036.tif 000032
【０１２４】
オーバーヘッドスターラーを備えた３Ｌの丸底フラスコに、窒素雰囲気下でＣＨ２Ｃｌ２（８５０ｍｌ）を添加した。フラスコを−３０℃に冷却し、ジエチル亜鉛（５２８ｍＬ、５２８ｍｍｏｌ）、次いでＤＭＥ（５５ｍＬ、５２８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を−２０℃で２０分間撹拌し、続いてジヨードメタン（８５ｍＬ、１０５７ｍｍｏｌ）を〜２０分間かけて緩やかに添加した。混合物を−２０℃で４５分間撹拌し、白色のスラリーを生じた。別の１ＬフラスコにＤＣＭ（４００ｍＬ）中のシスアリル型アルコール（５１ｇ、２１１ｍｍｏｌ）および（４Ｓ，５Ｓ）−２−ブチル−Ｎ４，Ｎ４，Ｎ５，Ｎ５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−４，５−ジカルボキサミド（６８．５ｇ、２５４ｍｍｏｌ）を充填した。次にこの混合物をジエチル亜鉛溶液中に−１５℃で１時間かけて緩やかに添加した。反応物を一晩撹拌し、放置して室温に温めた。次に反応物を５℃未満に冷却し、５％ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５００ｍＬ）でクエンチした。クエンチの間に固体沈殿物が形成した。液体を４Ｌの分液漏斗中にデカントし、層を分離した。ジクロロメタン（３５０ｍＬ）およびＮＨ４Ｃｌ水溶液（４００ｍＬ）を反応フラスコに添加し、混合物を〜１時間撹拌して固体の一部を溶解した。層を分離し、両方の有機層を合わせ、５％ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５００ｍＬ）、次に食塩水（５００ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。生じた残留物をシリカゲルクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に供し、生成物をヘプタンから再結晶化させて、＞９８％ｄｅおよび＞９８％ｅｅの物質を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．１８−４．００（ｍ，２Ｈ），３．６８（ｄ，Ｊ  ７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．７６−２．６３（ｍ，２Ｈ），１．８３−１．７２（ｍ，２Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ），１．３９−１．２５（ｍ，２Ｈ），１．２４−１．１４（ｍ，１Ｈ），１．０５−０．９５（ｍ，１Ｈ），０．７８−０．７１（ｍ，２Ｈ），０．０７−０．０１（ｍ，１Ｈ）。
【０１２５】
中間体５
５−（メチルスルホニル）−２（｛［（１Ｒ，２Ｒ）−２−ピペリジン−４−イルシクロプロピル］メトキシ｝メチル）ピリジンの調製
【化２１】
2014517036.tif 000033
【０１２６】
段階Ａ：５−ブロモ−２−（ブロモメチル）ピリジン
【化２２】
2014517036.tif 000034
【０１２７】
５−ブロモ−２−ヒドロキシメチルピリジン（１ｇ、５．３２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２６．６ｍｌ）に溶解し、０℃に冷却した。トリフェニルホスフィン（１．６０４ｇ、６．１２ｍｍｏｌ）、次いで四臭化炭素（２．０２８ｇ、６．１２ｍｍｏｌ）を添加し、これにより反応物は黄色を呈し、不均一になった。４８時間後、混合物を半分に濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィ（０〜３７％、ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）によって直接精製し、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．６４（ｔ，Ｊ  ２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｍ，１Ｈ），７．３５（ｄｄ，Ｊ  ７．８  ＆  ３．１Ｈｚ，１Ｈ），４．５１（ｓ，２Ｈ）。
【０１２８】
段階Ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル４−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−｛［（５−ブロモピリジン−２−イル）メトキシ］メチル｝シクロプロピル）ピペリジン−１−カルボキシラート
【化２３】
2014517036.tif 000035
【０１２９】
ｔｅｒｔ−ブチル４−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］ピペリジン−１−カルボキシラート（中間体４：３．５ｇ、１３．７１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）中の溶液に、ＮａＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１．０Ｍ溶液１６．４５ｍＬ、１６．４５ｍｍｏｌ）、次いで段階Ａの生成物（４．１３ｇ、１６．４５ｍｍｏｌ）を添加し、生じた混合物を一晩加熱還流した。混合物を冷却し、水（１００ｍＬ）に注ぎ入れて、ＥｔＯＡｃ（２×７５ｍＬ）で抽出し；合わせたＥｔＯＡｃ層を飽和ＮａＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸発させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（溶出液：ヘキサン中０〜２５％ＥｔＯＡｃの勾配）によって精製し、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．８２（ｄ，Ｊ  ２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄｄ，Ｊ  ８．０  ＆  ２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ  ８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６５（ｄ，Ｊ  １３．５Ｈｚ，１Ｈ），４．５７（ｄ，Ｊ  １３．５Ｈｚ，１Ｈ），４．１８−３．９７（ｂｒ  ｍ，２Ｈ），３．６４−３．５８（ｍ，１Ｈ），３．５８−３．５２（ｍ，１Ｈ），２．７４−２．５８（ｍ，２Ｈ），１．８６−１．７９（ｍ，１Ｈ），１．７７−１．６９（ｍ，１Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ），１．３６−１．２０（ｍ，３Ｈ），０．９８−０．８９（ｍ，１Ｈ），０．７９−０．６８（ｍ，２Ｈ），０．０７−０．０３（ｍ，１Ｈ）。
【０１３０】
段階Ｃ：ｔｅｒｔ−ブチル４−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（｛［５−（メチルチオ）ピリジン−２−イル］メトキシ｝メチル）シクロプロピル］ピペリジン−１−カルボキシラート
【化２４】
2014517036.tif 000036
【０１３１】
−７８℃に冷却した段階Ｂからの臭化アリール（６８０ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０．７ｍＬ）中に溶解した溶液に、ヘキサン中のＮ−ブチルリチウム（１．５Ｍ、１．１２ｍＬ、１．６８ｍｍｏｌ）を添加した。１０分後、ジメチルジスルフィド（０．１６ｍＬ、１．７６ｍｍｏｌ）を添加した。４５分後、反応物を−７８℃で飽和ＮＨ４Ｃｌ（２ｍＬ）水溶液を用いてクエンチした。混合物を室温に温め、ＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏ（１×）および飽和ＮａＣｌ水溶液（１×）で洗浄した。水層をＥｔＯＡｃ（３×）で逆抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸発させて粗油を得、それをシリカゲルカラムクロマトグラフィ（１０〜７０％、ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）によって精製して、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．４７（ｄ，Ｊ  ２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄｄ，Ｊ  ８．０  ＆  ２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ  ８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６８（ｄ，Ｊ  １３．５Ｈｚ，１Ｈ），４．５９（ｄ，Ｊ  １３．５Ｈｚ，１Ｈ），４．１８−３．９８（ｂｒ  ｍ，２Ｈ），３．６６−３．６０（ｍ，１Ｈ），３．５７−３．５１（ｍ，１Ｈ），２．７５−２．５８（ｍ，２Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ），１．８８−１．８２（ｍ，１Ｈ），１．７７−１．６９（ｍ，１Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ），１．３７−１．２１（ｍ，３Ｈ），０．９８−０．９０（ｍ，１Ｈ），０．７９−０．６８（ｍ，２Ｈ），０．０７−０．０３（ｍ，１Ｈ）。
【０１３２】
段階Ｄ：ｔｅｒｔ−ブチル４−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（｛［５−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イル］メトキシ｝メチル）シクロプロピル］ピペリジン−１−カルボキシラート
【化２５】
2014517036.tif 000037
【０１３３】
段階Ｂからの硫化物（２００ｍｇ、０．５０９ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（３．０９ｍＬ）に溶解し、オキソン（９４０ｍｇ、１．５２８ｍｍｏｌ）の水（７．１ｍＬ）中の溶液を添加した。反応物は温かくなり、不均一になって白色沈殿物を生じた。４５分後、反応物をジクロロメタンで希釈し、Ｈ２Ｏ（１×）および飽和ＮａＣｌ水溶液（１×）で洗浄した。水層をＤＣＭ（２×）で逆抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸発させて粗化合物を得、それをシリカゲルカラムクロマトグラフィ（２０〜１００％、ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）によって精製して、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．１０（ｄ，１Ｈ），８．２６（ｄｄ，１Ｈ），７．７３（ｄ，１Ｈ），４．８１（ｄ，１Ｈ），４．７３（ｄ，１Ｈ），４．２０−４．００（ｍ，２Ｈ），３．６９−３．６１（ｍ，２Ｈ），３．１４（ｓ，３Ｈ），２．７５−２．６０（ｍ，２Ｈ），１．８７−１．８２（ｍ，１Ｈ），１．７８−１．７２（ｍ，１Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ），１．３８−１．２４（ｍ，３Ｈ），１．０２−０．９３（ｍ，１Ｈ），０．８３−０．７２（ｍ，２Ｈ），０．１１−０．０６（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４２５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３４】
段階Ｅ：５−（メチルスルホニル）−２−（｛［（１Ｒ，２Ｒ）−２−ピペリジン−４−イルシクロプロピル］メトキシ｝メチル）ピリジン
【化２６】
2014517036.tif 000038
【０１３５】
段階Ｄの生成物（２０７ｍｇ、０．４８８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１．６３ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（１．６２ｍＬ、２１．０ｍｍｏｌ）を添加した。１時間４５分後、揮発性物質を除去して油を得、それをＭｅＯＨ  １ｍＬおよびＭｅＯＨ中の７Ｍ  ＮＨ３  １．５ｍＬに溶解した。３０分後、すべての揮発性物質を除去した。遊離塩基をさらに精製することなく使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．１０（ｄ，１Ｈ），８．２６（ｄｄ，１Ｈ），７．６８（ｄ，１Ｈ），４．７８（ｄ，１Ｈ），４．７１（ｄ，１Ｈ），３．８９−３．８４（ｍ，１Ｈ），３．５３−３．４９（ｍ，１Ｈ），３．４６−３．４１（ｍ，１Ｈ），３．１５（ｓ，３Ｈ），２．９３−２．８１（ｍ，２Ｈ），２．１９−２．１２（ｍ，１Ｈ），２．０２−１．９４（ｍ，１Ｈ），１．８０−１．６８（ｍ，２Ｈ），１．８０−１．６８（ｍ，２Ｈ），１．３８−１．３０（ｍ，１Ｈ），１．１９−１．０９（ｍ，１Ｈ），０．８９−０．２２（ｍ，２Ｈ），０．１１−０．０６（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４３７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３６】
中間体６
２−｛［６−（｛［（１Ｒ，２Ｒ）−２−ピペリジン−４−イルシクロプロピル］メトキシ｝メチル）ピリジン−３−イル］スルホニル｝エタノールの調製
【化２７】
2014517036.tif 000039
【０１３７】
段階Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル４−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（｛５−［（２−ヒドロキシエチル）チオ］ピリジン−２−イル｝メトキシ）メチル］シクロプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラート
【化２８】
2014517036.tif 000040
【０１３８】
ヒューニッヒ塩基（１．６４ｍＬ、９．４ｍｍｏｌ）を、中間体５（段階Ｂ）（２ｇ、４．７ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（４０ｍＬ）中の溶液に添加した。混合物を排気し、Ｎ２を逆充填した（３×）。Ｐｄ２ｄｂａ３（１２９ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（２７２ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）および２−メルカプトエタノール（３６７ｍｇ、４．７ｍｍｏｌ）を連続的に添加し、混合物を２回脱気した。混合物を２時間加熱還流し、混合物を冷却し、蒸発させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ヘキサン中５０〜１００％ＥｔＯＡｃ勾配）によって精製し、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．５９（ｄ，１Ｈ），７．７７（ｄｄ，１Ｈ），７．４２（ｄｄ，１Ｈ），４．６９（ｄ，１Ｈ），４．５９（ｄ，１Ｈ），４．１７−３．９８（ｍ，２Ｈ），３．９２−３．７７（ｍ，２Ｈ），３．６６（ｄｄ，１Ｈ），３．５７−３．５２（ｍ，１Ｈ），３．１２（ｔ，２Ｈ），２．７４−２．６４（ｍ，１Ｈ），１．８３（ｄ，１Ｈ），１．７３（ｄ，１Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ），１．３６−１．２１（ｍ，３Ｈ），０．９７−０．８８（ｍ，１Ｈ），０．８０−０．６８（ｍ，２Ｈ），０．０８−０．０３（ｍ，１Ｈ）。
【０１３９】
段階Ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル４−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（｛５−［（２−ヒドロキシエチル）スルホニル］ピリジン−２−イル｝メトキシ）メチル］シクロプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラート
【化２９】
2014517036.tif 000041
【０１４０】
段階Ａの生成物（２ｇ、４．７３ｍｍｏｌ）を中間体５（段階Ｄ）の手順に従って酸化し、設計した生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．０７（ｄ，１Ｈ），８．２４（ｄｄ，１Ｈ），７．７３（ｄｄ，１Ｈ），４．８０（ｄ，１Ｈ），４．７２（ｄ，１Ｈ），４．１１−３．９７（ｍ，４Ｈ），３．６９（ｄｄ，１Ｈ），３．６５−３．５９（ｍ，１Ｈ），３．４３（ｔ，２Ｈ），２．７２−２．６６（ｍ，１Ｈ），１．８３（ｄ，１Ｈ），１．７４（ｄ，１Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ），１．３８−１．２３（ｍ，３Ｈ），１．００−０．９１（ｍ，１Ｈ），０．８３−０．７０（ｍ，２Ｈ），０．１０−０．０６（ｍ，１Ｈ）。
【０１４１】
段階Ｃ：２−｛［６−（｛［（１Ｒ，２Ｒ）−２−ピペリジン−４−イルシクロプロピル］メトキシ｝メチル）ピリジン−３−イル］スルホニル｝エタノール
【化３０】
2014517036.tif 000042
【０１４２】
段階Ｂの生成物（６５０ｍｇ、１．４３０ｍｍｏｌ）を中間体５（段階Ｅ）の手順に従って脱保護し、設計した生成物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３５５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４３】
中間体７
５−ブロモ−２−｛４−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（｛［４−（メチルスルホニル）ベンジル］オキシ｝メチル）シクロプロピル］ピペリジン−１−イル｝ピリミジンの調製
【化３１】
2014517036.tif 000043
【０１４４】
段階Ａ：［１Ｒ，２Ｒ）−２−ピペリジン−４−イルシクロプロピル］メタノールトリフルオロアセテート
【化３２】
2014517036.tif 000044
【０１４５】
ｔｅｒｔ−ブチル４−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］ピペリジン−１−カルボキシラート（中間体４、５．０ｇ、１９．６ｍｍｏｌ）を０℃でＤＣＭ（５０ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（１００ｍＬ、１．３５ｍｏｌ）を添加した。０℃で１時間撹拌した後、溶液を減圧下で濃縮し、表題化合物を得て、それをさらに精製することなく使用した。
【０１４６】
段階Ｂ：｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［１−（５−ブロモピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］シクロプロピル｝メタノール
【化３３】
2014517036.tif 000045
【０１４７】
段階Ａの生成物（４．９４ｇ、１９．６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４０ｍＬ）に溶解し、Ｃｓ２ＣＯ３（３５ｇ、１０７ｍｍｏｌ）および５−ブロモ−２−クロロピリミジン（３．８ｇ、１９．６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で５時間撹拌した後、混合物を水とＥｔＯＡｃに分配した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を水と食塩水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（２０／１、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）によって精製し、表題化合物を得た。
【０１４８】
段階Ｃ：５−ブロモ−２−｛４−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（｛［４−（メチルチオ）ベンジル］オキシ｝メチル）シクロプロピル］ピペリジン−１−イル｝ピリミジン
【化３４】
2014517036.tif 000046
【０１４９】
段階Ｂの生成物（１．５ｇ、４．８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１５ｍＬ）に溶解し、水素化ナトリウム（油中６０重量％分散物、２９０ｍｇ、７．３ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１時間撹拌した後、（４−（ブロモメチル）フェニル）（メチル）スルファン（１．３５ｇ、６．２ｍｍｏｌ）を添加し、生じた溶液を室温で１８時間撹拌した。溶液を飽和ＮＨ４ＣｌとＥｔＯＡｃに分配した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（５／１  ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製し、表題化合物を得た。
【０１５０】
段階Ｄ：５−ブロモ−２−｛４−［（１Ｒ，２Ｒ）−２（｛［４−（メチルスルホニル）ベンジル］オキシ｝メチル）シクロプロピル］ピペリジン−１−イル｝ピリミジン
【化３５】
2014517036.tif 000047
【０１５１】
段階Ｃの生成物を、中間体６、段階Ｂで概説した条件を用いて酸化し、表題化合物を得た。
【０１５２】
中間体８
４−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（｛［４−（メチルスルホニル）ベンジル］オキシ｝メチル）シクロプロピル］ピペリジントリフルオロアセテートの調製
【化３６】
2014517036.tif 000048
【０１５３】
段階Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル−４−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ヨードメチル）シクロプロピル］ピペリジン−１−カルボキシラート
【化３７】
2014517036.tif 000049
【０１５４】
中間体４（２．０ｇ、７．８ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（２．６８ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）、イミダゾール（１．０７ｇ、１５．７ｍｍｏｌ）およびヨウ素（２．９８ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１５ｍＬ）に溶解し、生じた溶液を室温で２時間撹拌した。溶液を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３でクエンチし、Ｅｔ２Ｏで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（１０／１  ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製し、表題化合物を得た。
【０１５５】
段階Ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル−４−［（１Ｒ，２Ｒ）−２（｛［４−（メチルスルホニル）ベンジル］オキシ｝メチル）シクロプロピル］ピペリジン−１−カルボキシラート
【化３８】
2014517036.tif 000050
【０１５６】
４−（メチルスルホニル）ベンジルアルコール（１．０ｇ、５．４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１２ｍＬ）に溶解し、水素化ナトリウム（油中６０重量％分散物、３２０ｍｇ、８ｍｍｏｌ）を添加した。ＤＭＦ（１２ｍＬ）中の段階Ａからのヨウ化物（２．３５ｇ、６．４ｍｍｏｌ）を添加し、生じた溶液を室温で１５時間撹拌した。溶液を飽和ＮＨ４ＣｌおよびＥｔＯＡｃでクエンチした。有機層を水と食塩水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（２／１  ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製し、表題化合物を得た。
【０１５７】
段階Ｃ：４−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（｛［４−（メチルスルホニル）ベンジル］オキシ｝メチル）シクロプロピル］ピペリジントリフルオロアセテート
【化３９】
2014517036.tif 000051
【０１５８】
段階Ｂの生成物を、中間体７、段階Ａで概説した手順を用いて脱保護した。
【０１５９】
中間体９〜１１
４−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（｛［４−（メチルスルホニル）ベンジル］オキシ｝メチル）シクロプロピル］ピペリジン−１−カルボニトリルの調製
【化４０】
2014517036.tif 000052
【０１６０】
段階Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル４−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−｛［（４−ブロモベンジル）オキシ］メチル｝シクロプロピル）ピペリジン−１−カルボキシラート
【化４１】
2014517036.tif 000053
【０１６１】
中間体５（段階Ｃ）で概説した条件を用いて、ｔｅｒｔ−ブチル４−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］ピペリジン−１−カルボキシラート（中間体４）と４−ブロモベンジルブロミドを反応させて、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４９（ｄ，Ｊ  ８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ  ８．２Ｈｚ，２Ｈ），４．５３（ｄ，Ｊ  １２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．４４（ｄ，Ｊ  １２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．１７−３．１８（ｍ，２Ｈ），３．５８−３．５１（ｍ，１Ｈ），３．４３−３．３７（ｍ，１Ｈ），２．７３−２．５８（ｍ，２Ｈ），１．８４（ｄ，Ｊ  １３．２Ｈｚ，１Ｈ），１．７０（ｄ，Ｊ  １３．３Ｈｚ，１Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ），１．３４−１．２４（ｍ，２Ｈ），１．２４−１．１７（ｍ，１Ｈ），０．９４−０．８５（ｍ，１Ｈ），０．７７−０．６６（ｍ，２Ｈ），０．０３−０．０２（ｍ，１Ｈ）。
【０１６２】
段階Ｂ：４−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−｛［（４−ブロモベンジル）オキシ］メチル｝シクロプロピル）ピペリジントリフルオロアセテート
【化４２】
2014517036.tif 000054
【０１６３】
段階Ａの生成物を、中間体７、段階Ａで概説した手順を用いて脱保護した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７８（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ  ８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ  ８．２Ｈｚ，２Ｈ），４．５１（ｄ，Ｊ  １２．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４２（ｄ，Ｊ  １２．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６３−３．５９（ｍ，１Ｈ），３．３７−３．２５（ｍ，３Ｈ），２．８２−２．６８（ｍ，２Ｈ），２．０６（ｄ，Ｊ  １３．９Ｈｚ，１Ｈ），１．８８（ｄ，Ｊ  １３．６Ｈｚ，１Ｈ），１．６７−１．５６（ｍ，２Ｈ），１．２９−１．２０（ｍ，１Ｈ），１．０４−０．９（ｍ，１Ｈ），０．８０−０．７３（ｍ，２Ｈ），０．０４−０．０３（ｍ，１Ｈ）。
【０１６４】
段階Ｃ：４−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−｛［（４−ブロモベンジル）オキシ］メチル｝シクロプロピル）ピペリジン−１−カルボニトリル
【化４３】
2014517036.tif 000055
【０１６５】
段階Ｂからの生成物（１．００ｇ、３．０８ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．６１ｍＬ、９．２５ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（２０ｍＬ）に溶解した。臭化シアン（アセトニトリル中５Ｍ、０．７４６ｍＬ、３．７ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で一晩撹拌した。反応物を濃縮し、残留物をＣＨ２Ｃｌ２と水に分配した。有機層を取っておき、水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を合わせ、食塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、蒸発させ粗物質を得て、それをシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ヘキサン中０％〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配溶出）によって精製し、表題化合物を粘性油として得た。
【０１６６】
段階Ｄ：４−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（｛［４−（メチルスルホニル）ベンジル］オキシ｝メチル）シクロプロピル］ピペリジン−１−カルボニトリル
【化４４】
2014517036.tif 000056
【０１６７】
段階Ｃの生成物（３１０ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）、メタンスルフィン酸ナトリウム（１０９ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）、Ｃｕ（ＯＴｆ）２・Ｃ６Ｈ６（８９ｍｇ、０．１７８ｍｍｏｌ）およびＭｅＮＨＣＨ２ＣＨ２ＮＨＭｅ（０．０３８ｍＬ、０．３５５ｍｍｏｌ）を、加圧ガラス管中、ジメチルスルホキシド（５ｍＬ）中で合わせた。溶液を窒素でパージし、密封し、１２０℃の油浴中で一晩加熱した。粗反応混合物を分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８逆相、０．１％ギ酸を含む水中１０％〜１００％ＭｅＣＮの勾配溶出）によって直接精製し、所望の生成物を得た。
【０１６８】
表２中の残りの実施例は、適切なアルキルスルフィン酸ナトリウムを使用して上述した方法に従って合成した。
【表３】
2014517036.tif 000057
【０１６９】
中間体１２
ｔｅｒｔ−ブチル４−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−｛［（４−ブロモ−２−フルオロベンジル）オキシ］メチルシクロプロピル）ピペリジン−１−カルボキシラートの調製
【化４５】
2014517036.tif 000058
【０１７０】
この中間体は、中間体５（段階Ｂ）で概説した条件に従って、ｔｅｒｔ−ブチル４−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］ピペリジン−１−カルボキシラート（中間体４）および４−ブロモ−２−フルオロベンジルブロミドから調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３５−７．２４（ｍ，３Ｈ），４．５８（ｄ，１Ｈ），４．５０（ｄ，１Ｈ），４．２０−３．９６（ｂｒ  ｍ，２Ｈ），３．６３−３．５８（ｍ，１Ｈ），３．４５−３．４０（ｍ，１Ｈ），２．７２−２．５８（ｍ，２Ｈ），１．８４（ｄ，１Ｈ），１．７１（ｄ，１Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ），１．３７−１．１８（ｍ，３Ｈ），０．９５−０．８５（ｍ，１Ｈ），０．７８−０．６６（ｍ，２Ｈ），０．０５−０．００（ｍ，１Ｈ）。
【０１７１】
中間体１３
ｔｅｒｔ−ブチル４−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−｛［（４−ブロモ−３−フルオロベンジル）オキシ］メチルシクロプロピル）ピペリジン−１−カルボキシラートの調製
【化４６】
2014517036.tif 000059
【０１７２】
段階Ａ：（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）メタノール
【化４７】
2014517036.tif 000060
【０１７３】
４−ブロモ−３−フルオロ安息香酸（２．３ｇ、１０．５０ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（５２．５ｍＬ）中の０℃溶液を、ボランテトラヒドロフラン錯体（ＴＨＦ中１Ｍ溶液１５．７５ｍｌ、１５．７５ｍｍｏｌ）で処理し、生じた混合物を室温で７２時間撹拌した。次に混合物を１Ｎ  ＨＣｌでクエンチし、２０分間撹拌し、その後ＤＣＭで抽出した。濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィ（１０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって、表題化合物１．８７ｇ（８７％収率）を無色の針状結晶として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５５（ｍ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ  ９．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ  ８．３Ｈｚ，１Ｈ），４．７０（ｄ，２Ｈ）。
【０１７４】
段階Ｂ：３−フルオロ−４−ブロモベンジルブロミド
【化４８】
2014517036.tif 000061
【０１７５】
段階Ａからの生成物を、実施例５（段階Ａ）からの手順に従って臭化物に変換した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５４（ｍ，１Ｈ），７．１９（ｄ，１Ｈ），７．０８（ｄ，１Ｈ），４．４３（ｓ，２Ｈ）。
【０１７６】
段階Ｃ：ｔｅｒｔ−ブチル４−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−｛［（４−ブロモ−３−フルオロベンジル）オキシ］メチルシクロプロピル）ピペリジン−１−カルボキシラート
【化４９】
2014517036.tif 000062
【０１７７】
中間体５（段階Ｂ）で概説した条件を用いて、ｔｅｒｔ−ブチル４−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］ピペリジン−１−カルボキシラート（中間体４）と段階Ｃからの生成物とを反応させ、表題化合物を得た。
【０１７８】
中間体１４
ｔｅｒｔ−ブチル４−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−｛［（３，５−ジフルオロベンジル）オキシ］メチルシクロプロピル）ピペリジン−１−カルボキシラートの調製
【化５０】
2014517036.tif 000063
【０１７９】
ｔｅｒｔ−ブチル４−［（１Ｒ，２Ｒ）−２（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］ピペリジン−１−カルボキシラート（中間体４）および３，５−ジフルオロベンジルブロミドから、中間体５（段階Ｂ）で概説した条件に従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．８９（ｍ，２Ｈ），６．７５（ｍ，１Ｈ），４．５７（ｄ，１Ｈ），４．４７（ｄ，１Ｈ），４．２０−３．９８（ｂｒ  ｍ，２Ｈ），３．６０−３．５１（ｍ，１Ｈ），３．５０−３．４１（ｍ，１Ｈ），２．７７−２．５９（ｍ，２Ｈ），１．８５（ｄ，１Ｈ），１．７３（ｄ，１Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ），１．３８−１．２０（ｍ，３Ｈ），０．９７−０．８７（ｍ，１Ｈ），０．８０−０．６９（ｍ，２Ｈ），０．０９−０．０１（ｍ，１Ｈ）。
【０１８０】
中間体１５Ａ
５−（ブロモメチル）−１，３−ジフルオロ−２−（メチルチオ）ベンゼンの調製
【化５１】
2014517036.tif 000064
【０１８１】
段階Ａ：３，５−ジフルオロ−４−（メチルチオ）ベンズアルデヒド
【化５２】
2014517036.tif 000065
【０１８２】
３，４，５−トリフルオロベンズアルデヒド（１．０ｇ、６．３ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（７．８ｍＬ）中の溶液を、ナトリウムメタンチオラート（０．４３８ｇ、６．２５ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（０．３ｍＬ）中のスラリーで処理した。溶液をマイクロ波中１２５℃で１７分間加温した。完了後、反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏ（１×）および飽和ＮａＣｌ水溶液（１×）で洗浄した。合わせた水層をＥｔＯＡｃ（３×）で逆抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸発させて粗油を得、それをシリカゲルカラムクロマトグラフィ（０〜３０％、ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）によって精製して表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．８８（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ  ７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ）。
【０１８３】
段階Ｂ：［３，５−ジフルオロ−４−（メチルチオ）フェニル］メタノール
【化５３】
2014517036.tif 000066
【０１８４】
水素化ホウ素ナトリウム（２５ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を、段階Ａの生成物（１２４ｍｇ、０．６５９ｍｍｏｌ）のメタノール（４．３９ｍＬ）中の０℃スラリーに添加した。３０分後、反応混合物を室温に温め、１時間半の時点で反応物をＤＣＭで希釈して、０．１Ｎ  ＨＣｌでクエンチした。水層をＤＣＭ（２×）で抽出し、その後飽和ＮａＣｌ  水溶液（１×）で洗浄した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸発させ、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．８１（ｄ，Ｊ  ７．５Ｈｚ，２Ｈ），４．５５（ｓ，２Ｈ），３．２３（ｓ，１Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ）。
【０１８５】
段階Ｃ：５−（ブロモメチル）−１，３−ジフルオロ−２−（メチルチオ）ベンゼン
【化５４】
2014517036.tif 000067
【０１８６】
段階Ｂからの生成物を、中間体５（段階Ａ）からの手順に従って臭化物に変換した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３６（ｄ，Ｊ  ７．５Ｈｚ，２Ｈ），４．８２（ｓ，２Ｈ），２．８８（ｓ，３Ｈ）。
【０１８７】
中間体１５Ｂ、１６および１７
５−エチル−２−｛４−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（｛［２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンジル］オキシ｝メチル）シクロプロピル］ピペリジン−１−イル｝ピリミジンの調製
【化５５】
2014517036.tif 000068
【０１８８】
段階Ａ：４−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−｛［（４−ブロモ−２−フルオロベンジル）オキシ］メチル｝シクロプロピル）ピペリジン
【化５６】
2014517036.tif 000069
【０１８９】
ＴＦＡ（９．３ｍＬ，１２１ｍｍｏｌ）を、中間体１２（５．３４ｇ、１２．０７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中の溶液に添加し、生じた混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を蒸発させ、残留物を飽和ＮａＨＣＯ３とＤＣＭに分配し、ＤＣＭ（×２）で抽出し；合わせたＤＣＭ層を飽和ＮａＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、蒸発させて表題化合物３．９２ｇ（収率９５％）を黄色油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３７−７．２８（ｍ，２Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ  ９．９Ｈｚ，１Ｈ），４．５６（ｄ，Ｊ  １２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．４９（ｄ，Ｊ  １２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．５６（ｄｄ，Ｊ  １０．０  ＆  ６．５Ｈｚ，１Ｈ），３．４３（ｔ，Ｊ  ８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．１３−３．０５（ｍ，２Ｈ），２．６３−２．４８（ｍ，３Ｈ），１．８４（ｄ，Ｊ  １３．１Ｈｚ，１Ｈ），１．７３（ｄ，Ｊ  １２．９Ｈｚ，１Ｈ），１．３６−１．２８（ｍ，２Ｈ），１．２１−１．１６（ｍ，１Ｈ），０．９２−０．８２（ｍ，１Ｈ），０．７６−０．６９（ｍ，２Ｈ），０．０３−−０．０３（ｍ，１Ｈ）。
【０１９０】
段階Ｂ：５−エチル−２−｛４−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（｛［４−ブロモ−２−フルオロベンジル］オキシ｝メチル）シクロプロピル］ピペリジン−１−イル｝ピリミジン
【化５７】
2014517036.tif 000070
【０１９１】
この化合物は、中間体７（段階Ｂ）で概説した条件に従って段階Ａの生成物および２−クロロ−５−エチルピリミジンから調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１９（ｓ，２Ｈ），７．３３−７．３１（ｍ，２Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ  ９．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７２−４．６５（ｍ，２Ｈ），４．６０（ｄ，Ｊ  １２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．５２（ｄ，Ｊ  １２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．６５（ｄｄ，Ｊ  １０．１  ＆  ６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．４７（ｔ，Ｊ  ９．６Ｈｚ，１Ｈ），２．８８−２．７６（ｍ，２Ｈ），２．４７（ｑ，Ｊ  ７．５Ｈｚ，１Ｈ），１．９５（ｄ，Ｊ  １３．０Ｈｚ，１Ｈ），１．８２（ｄ，Ｊ  １３．３Ｈｚ，１Ｈ），１．４５−１．３５（ｍ，２Ｈ），１．２１（ｔ，Ｊ  ７．５Ｈｚ，３Ｈ），１．０９−１．００（ｍ，１Ｈ），０．７９−０．６９（ｍ，２Ｈ），０．０９−０．０４（ｍ，１Ｈ）。
【０１９２】
段階Ｃ：５−エチル−２−｛４−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（｛［２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンジル］オキシ｝メチル）シクロプロピル］ピペリジン−１−イル｝ピリミジン
【化５８】
2014517036.tif 000071
【０１９３】
段階Ｂの生成物（２．４８ｇ、５．５ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（２．８１ｇ、１１ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１．６３ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４５２ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（６０ｍＬ）中の混合物を窒素で脱気し、８０℃で一晩加熱した。冷却した反応混合物をＥｔＯＡｃと水に分配し、ＥｔＯＡｃ（×３）に抽出し；合わせたＥｔＯＡｃ層を飽和ＮａＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、蒸発させた。残留物をシリカゲルクロマトグラフィ（溶出液：ヘキサン中０〜２５％ＥｔＯＡｃの勾配）によって精製し、表題化合物２．２ｇ（収率８０％）を明黄色油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１８（ｓ，２Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ  ７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４７−７．４４（ｍ，２Ｈ），４．７３−４．６３（ｍ，３Ｈ），４．６０（ｄ，Ｊ  １２．６Ｈｚ，１Ｈ），３．６３（ｄｄ，Ｊ  １０．２  ＆  ６．５Ｈｚ，１Ｈ），３．４７（ｔ，Ｊ  ８．６Ｈｚ，１Ｈ），２．８６−２．７６（ｍ，２Ｈ），２．４７（ｑ，Ｊ  ７．６Ｈｚ，１Ｈ），１．９７（ｄ，Ｊ  １０．１Ｈｚ，１Ｈ），１．８１（ｄ，Ｊ  １３．１Ｈｚ，１Ｈ），１．３６（ｓ，１２Ｈ），１．３１−１．２３（ｍ，３Ｈ），１．２１（ｔ，Ｊ  ７．６Ｈｚ，３Ｈ），１．０８−０．９９（ｍ，１Ｈ），０．７８−０．６８（ｍ，２Ｈ），０．０８−０．０２（ｍ，１Ｈ）。
【０１９４】
表３中の残りの実施例は、適切な臭化ベンジルを使用して上述した方法に従って合成した。
【表４】
2014517036.tif 000072
【０１９５】
中間体１８
２−クロロ−５−メトキシメチルピリミジンの調製
【化５９】
2014517036.tif 000073
【０１９６】
２−クロロ−５−ヒドロキシメチル−ピリミジン（９．０ｇ、６２ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ  ７０ｍｌ中の溶液に、ヨウ化メチル（６当量、３７０ｍｍｏｌ、２３ｍｌ）を添加した。混合物を０℃に冷却し、次にＮａＨ（２．６１ｇ、１．０５当量）を少しずつ５分間かけて添加した。生じた混合物を０℃で２５分間、次に室温で２５分間撹拌した。次に反応混合物を氷浴中で冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２００ｍｌ）を添加してクエンチし、エーテル（１５０ｍｌ×３）で抽出した。合わせた有機層を食塩水によって洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物を、ヘキサン中の酢酸エチル（０〜９０％酢酸エチル、２５００ｍｌ、次に１０００ｍｌの酢酸エチル）を使用したＩＳＣＯカラム（シリカゲル３３０ｇ）によって精製し、表題化合物６．５ｇ（６６％）を得た。：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  １５９．２（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．６０（ｓ，２Ｈ），４．４８（ｓ，２Ｈ），３．４５（ｓ，３Ｈ）。
【０１９７】
実施例
実施例１〜６
５−クロロ−２−｛４−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（｛［５−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イル］メトキシ｝メチル）シクロプロピル］ピペリジン−１−イル｝ピリミジンの調製
【化６０】
2014517036.tif 000074
【０１９８】
中間体５（１５８ｍｇ、０．４８８ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（２ｍＬ）に溶解し、炭酸セシウム（２７０ｍｇ、０．８３０ｍｍｏｌ）で処理した。５分後、２，５−ジクロロピリミジン（８０ｍｇ、０．５３７ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（０．４ｍＬ）に添加した。室温で２０時間撹拌した後、反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏ（１×）および飽和ＮａＣｌ水溶液（１×）で洗浄した。合わせた水層をＥｔＯＡｃ（３×）で逆抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥して、ろ過し、減圧下で蒸発させて、粗油を得、それをシリカゲルカラムクロマトグラフィ（１０〜８０％、ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）によって精製して、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．０７（ｄ，Ｊ  ２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｄｄ，Ｊ  ８．２  ＆  ２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｓ，２Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ  ８．２Ｈｚ，１Ｈ），４．７８（ｄ，Ｊ  １４．６Ｈｚ，１Ｈ），４．７１（ｄ，Ｊ  １４．６Ｈｚ，１Ｈ），４．６９−４．６４（ｍ，１Ｈ），４．６３−４．５８（ｍ，１Ｈ），３．７０−３．６５（ｍ，１Ｈ），３．６５−３．６０（ｍ，１Ｈ），３．１１（ｓ，３Ｈ），２．８９−２．７８（ｍ，２Ｈ），１．９５−１．９０（ｍ，１Ｈ），１．８５−１．８０（ｍ，１Ｈ），１．４１−１．３１（ｍ，２Ｈ），１．３０−１．２２（ｍ，２Ｈ），１．１２−１．０４（ｍ，１Ｈ），０．８２−０．７６（ｍ，１Ｈ），０．７６−０．７０（ｍ，２Ｈ），０．１１−０．０６（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３２５［Ｍ＋Ｈ］＋。ＧＲ１１９のヒトＥＣ５０：８．７ｎＭ。
【０１９９】
表４中の実施例は、適切な２−クロロピリミジン試薬を使用して実施例１で述べた方法に従って合成した。
【表５】
2014517036.tif 000075
【０２００】
実施例７
２−｛４−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（｛［５−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イル］メトキシ｝メチル）シクロプロピル］ピペリジン−１−イル｝−５（１Ｈ）−ピラゾール−４−イル）ピリミジンの調製
【化６１】
2014517036.tif 000076
【０２０１】
実施例４の化合物（４０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、ピラゾール−４−ボロン酸（１４ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５．４ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ）および５０％Ｋ３ＰＯ４水溶液（０．２ｍＬ）をＤＭＦ（１．５ｍＬ）に溶解し、生じた混合物をマイクロ波反応器において１２０℃で１時間加熱した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌで洗浄し、蒸発させ、分取薄層クロマトグラフィ（純粋なＥｔＯＡｃ）によって精製して、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．１１（ｄ，１Ｈ），８．４６（ｓ，２Ｈ），８．２６（ｄｄ，１Ｈ），７．７８（ｓ，２Ｈ），７．７６（ｄ，１Ｈ），４．８４−４．６８（ｍ，３Ｈ），３．７６−３．６５（ｍ，２Ｈ），３．１５（ｓ，３Ｈ），２．９６−２．８３（ｍ，２Ｈ），２．０２−１．９６（ｍ，１Ｈ），１．９２−１．８４（ｍ，１Ｈ），１．４７−１．３８（ｍ，２Ｈ），１．３８−１．２３（ｍ，２Ｈ），１．１８−１．０９（ｍ，１Ｈ），０．８５−０．７６（ｍ，２Ｈ），０．１７−０．１２（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４６９［Ｍ＋Ｈ］＋。ＧＰＲ１１９のヒトＥＣ５０：１５．６ｎＭ。
【０２０２】
実施例８〜１７
プロピル４−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（｛［４−（メチルスルホニル）ベンジル］オキシ｝メチル）シクロプロピル］ピペリジン−１−カルボキシラートの調製
【化６２】
2014517036.tif 000077
【０２０３】
中間体８（７０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、ｎ−プロピルクロロホルマート（３１ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（８４ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解した。室温で２時間撹拌した後、溶液を濃縮した。残留物を分取薄層クロマトグラフィ（１／１  ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、ＳｉＯ２）によって精製し、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４１０［Ｍ＋Ｈ］＋。ＧＰＲ１１９のヒトＥＣ５０：１６ｎＭ。
【０２０４】
表５中の実施例は、中間体８および適切なクロロホルマートまたはヒドロキシスクシンイミド試薬を使用して、先の実施例８で述べた方法を用いて合成した。
【表６】
2014517036.tif 000078
【０２０５】
表６中の実施例は、中間体８、及び適切な２−クロロピリミジン試薬を使用して実施例１で述べた方法に従って合成した。
【表７】
2014517036.tif 000079
【０２０６】
実施例１８
５−シクロプロピル−２−｛４−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（｛［４−（メチルスルホニル）ベンジル］オキシ｝メチル）シクロプロピル］ピペリジン−１−イル｝ピリミジンの調製
【化６３】
2014517036.tif 000080
【０２０７】
中間体７（６０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（６４ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１０ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（８６ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を脱気したＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（２ｍＬ／０．２ｍＬ）に溶解し、生じた混合物を７０℃で１８時間撹拌した。溶液を減圧下で濃縮し、残留物を分取薄層クロマトグラフィ（４０／１  ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、ＳｉＯ２）によって精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４４２［Ｍ＋Ｈ］＋。ＧＰＲ１１９のヒトＥＣ５０：１ｎＭ。
【０２０８】
実施例１９〜２２
５−イソブチル−２−｛４−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（｛［４−（メチルスルホニル）ベンジル］オキシ｝メチル）シクロプロピル］ピペリジン−１−イル｝ピリミジンの調製
【化６４】
2014517036.tif 000081
【０２０９】
中間体７（７５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、トリイソブチルアルミニウム（ヘキサン中１．０Ｍ溶液０．３ｍＬ、０．３ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（９ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解し、生じた溶液を７０℃で１５時間加熱した。溶液を１Ｎ酒石酸カリウムナトリウムでクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物を分取薄層クロマトグラフィ（３０／１  ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、ＳｉＯ２）によって精製し、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４５８［Ｍ＋Ｈ］＋。ＧＰＲ１１９のヒトＥＣ５０：０．１３ｎＭ。
【０２１０】
表７中の実施例は、中間体７、及び適切なトリアルキルアルミニウム試薬を使用して実施例１９で述べた方法に従って合成した。
【表８】
2014517036.tif 000082
【０２１１】
実施例２３
５−イソプロピル−２−｛４−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（｛［４−（メチルスルホニル）ベンジル］オキシ｝メチル）シクロプロピル］ピペリジン−１−イル｝ピリミジンの調製
【化６５】
2014517036.tif 000083
【０２１２】
段階Ａ：｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［１−（５−イソプロペニルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］シクロプロピル｝メタノール
【化６６】
2014517036.tif 000084
【０２１３】
中間体７、段階Ｂの生成物（３００ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（７８ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ），Ｋ３ＰＯ４（６１２ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）および２−イソプレニル−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（２９６ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）をＤＭＥ／Ｈ２Ｏ（１７ｍＬ／１．７ｍＬ）に溶解し、生じた溶液を１００℃で１５時間撹拌した。溶液を減圧下で濃縮し、残留物を食塩水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（２０／１  ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）によって精製し、表題化合物を得た。
【０２１４】
段階Ｂ：｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［１−（５−イソプロピルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］シクロプロピル｝メタノール
【化６７】
2014517036.tif 000085
【０２１５】
段階Ａの生成物（１７０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）および５％Ｐｄ／Ｃ（２０ｍｇ）を、ＥｔＯＨ（５ｍＬ）に溶解した。混合物を１気圧のＨ２下で１時間撹拌した。混合物をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮して表題化合物を得た。
【０２１６】
段階Ｃ：２−｛４−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ヨードメチル）シクロプロピル］ピペリジン−１−イル｝−５−イソプロピルピリミジン
【化６８】
2014517036.tif 000086
【０２１７】
段階Ｂの生成物を、中間体８、段階Ａについて概説した条件を使用して臭化物に変換した。
【０２１８】
段階Ｄ：５−イソプロピル−２−｛４−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（｛［４−（メチルスルホニル）ベンジル］オキシ｝メチル）シクロプロピル］ピペリジン−１−イル｝ピリミジン
【化６９】
2014517036.tif 000087
【０２１９】
中間体８（段階Ｂ）で概説した手順を用いて、段階Ｃからの生成物を、４−（メチルスルホニル）ベンジルアルコールと反応させて表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４４４［Ｍ＋Ｈ］＋。ＧＰＲ１１９のヒトＥＣ５０：０．２６ｎＭ。
【０２２０】
実施例２４〜３２
１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−４−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（｛［４−（メチルスルホニル）ベンジル］オキシ｝メチル）シクロプロピル］ピペリジンの調製
【化７０】
2014517036.tif 000088
【０２２１】
中間体９（７９ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）およびＮ’−ヒドロキシ−２−メチルプロパンイミドアミド（４６．３ｍｇ、０．４５３ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（２ｍＬ）に溶解した。二塩化亜鉛（ジエチルエーテル中１Ｍ、０．４６２ｍＬ）を室温で滴下した。反応物を室温で３時間撹拌した。１，４−ジオキサン（４ｍＬ）を添加し、１，４−ジオキサン中の４Ｍ  ＨＣｌ（０．５ｍＬ、２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を９０℃で１時間加熱した。反応物を室温に冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２を添加し、反応物を減圧下で濃縮した。メタノールを残留物に添加し、溶液を濃縮した。反応物をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に分配した。水層を廃棄し、有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して蒸発させた。残留物を分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８逆相、０．１％ギ酸を含む水中１０％〜１００％ＭｅＣＮの勾配溶出）によって精製し、表題化合物を無色の粘性油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４３４［Ｍ＋Ｈ］＋。ＧＰＲ１１９のヒトＥＣ５０：０．９２ｎＭ。
【０２２２】
表８中の実施例は、中間体９、１０および１１ならびに適切なＮ’−ヒドロキシアルキルイミドアミド試薬を使用して、先の実施例２４で述べた方法に従って合成した。
【表９】
2014517036.tif 000089
【０２２３】
実施例３３
ｔｅｒｔ−ブチル４−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（｛［３−フルオロ−４−（メチルスルホニル）ベンジル］オキシ｝メチル）シクロプロピル］ピペリジン−１−カルボキシラートの調製
【化７１】
2014517036.tif 000090
【０２２４】
段階Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル４−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（｛［３−フルオロ−４−（メチルチオ）ベンジル］オキシ｝メチル）シクロプロピル］ピペリジン−１−カルボキシラート
【化７２】
2014517036.tif 000091
【０２２５】
中間体１３（１．００ｇ、２．２６ｍｍｏｌ）をジエチルエーテル（１０ｍＬ）に溶解し、−７８℃に冷却した。ｎ−ブチルリチウムのヘキサン中の溶液（２．５Ｍ、０．９９８ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）を−７８℃で添加した。反応物を−７８℃で６０分間撹拌した。ジメチルジスルフィド（０．２０９ｍＬ、２．３６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を−７８℃で６０分間、次に０℃で４５分間撹拌した。水、次いでＥｔ２Ｏを反応物に添加した。水層を廃棄し、有機層を食塩水で２回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、蒸発させ粗物質を得て、それをシリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン中０％〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配溶出）によって精製し、表題化合物を得た。ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．２６（ｍ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ  ８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ  １０．５Ｈｚ，１Ｈ），４．５４（ｄ，Ｊ  １２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．４５（ｄ，Ｊ  １２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．２８−４．００（ｂｒ  ｍ，２Ｈ），３．５９−３．５３（ｍ，１Ｈ），３．４３−３．３８（ｍ，１Ｈ），２．７５−２．６０（ｍ，２Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ），１．８９−１．８３（ｍ，１Ｈ），１．７６−１．６９（ｍ，１Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ），１．３８−１．２５（ｍ，２Ｈ），１．２５−１．１８（ｍ，１Ｈ），０．９６−０．８８（ｍ，１Ｈ），０．７８−０．６６（ｍ，２Ｈ），０．０４−０．００（ｍ，１Ｈ）。
【０２２６】
段階Ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル４−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（｛［３−フルオロ−４−（メチルスルホニル）ベンジル］オキシ｝メチル）シクロプロピル］ピペリジン−１−カルボキシラート
【化７３】
2014517036.tif 000092
【０２２７】
段階Ａの生成物を、中間体５（段階Ｄ）で述べた手順に従って酸化した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．９２（ｍ，１Ｈ），７．２６（ｍ，２Ｈ），４．６１（ｄ，Ｊ  １３．５Ｈｚ，１Ｈ），４．５５（ｄ，Ｊ  １３．５Ｈｚ，１Ｈ），４．１５−３．９７（ｂｒ  ｍ，２Ｈ），３．５８−３．４７（ｍ  ２Ｈ），３．２１（ｓ，３Ｈ），２．７１−２．５８（ｍ，２Ｈ），１．８９−１．７７（ｍ，１Ｈ），１．７３−１．６７（ｍ，１Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），１．３６−１．１７（ｍ，３Ｈ），０．９５−０．８５（ｍ，１Ｈ），０．７９−０．６８（ｍ，２Ｈ），０．０５−０．０１（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４４４［Ｍ＋Ｈ］＋。ＧＰＲ１１９のヒトＥＣ５０：１．１ｎＭ。
【０２２８】
実施例３４
ｔｅｒｔ−ブチル４−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（｛［４−（エチルスルホニル）−３−フルオロベンジル］オキシ｝メチル）シクロプロピル］ピペリジン−１−カルボキシラートの調製
【化７４】
2014517036.tif 000093
【０２２９】
この化合物は、中間体１３を使用し、段階Ａにおいてジメチルジスルフィドをジエチルジスルフィドに置き換えて、実施例３３で概説した手順に従って調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４５６［Ｍ＋Ｈ］＋。ＧＰＲ１１９のヒトＥＣ５０：０．１ｎＭ。
【０２３０】
実施例３５〜４３
４−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（｛［３−フルオロ−４−（メチルスルホニル）ベンジル］オキシ｝メチル）シクロプロピル］−１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジンの調製
【化７５】
2014517036.tif 000094
【０２３１】
段階Ａ：４−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（｛［３−フルオロ−４−（メチルスルホニル）ベンジル］オキシ｝メチル）シクロプロピル］ピペリジントリフルオロアセテート
【化７６】
2014517036.tif 000095
【０２３２】
この化合物は、中間体７（段階Ａ）について概説した手順を用いて実施例３３から調製した。
【０２３３】
段階Ｂ：４−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（｛［３−フルオロ−４−（メチルスルホニル）ベンジル］オキシ｝メチル）シクロプロピル］ピペリジン−１−カルボニトリル
【化７７】
2014517036.tif 000096
【０２３４】
この化合物は、中間体９（段階Ｃ）について概説した手順を用いて段階Ａの生成物から調製した。
【０２３５】
段階Ｃ：４−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（｛［３−フルオロ−４−（メチルスルホニル）ベンジル］オキシ｝メチル）シクロプロピル］−１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン
【化７８】
2014517036.tif 000097
【０２３６】
この化合物は、実施例２４についての手順に従って、段階Ｂの生成物およびＮ’−ヒドロキシ−２−メチルプロパンイミドアミドから調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４５２［Ｍ＋Ｈ］＋。ＧＰＲ１１９のヒトＥＣ５０：０．２ｎＭ。
【０２３７】
表９中の実施例は、適切なＮ’−ヒドロキシアルキルイミドアミド試薬を使用し、実施例３５の手順に従い、実施例３３および３４から合成した。
【表１０】
2014517036.tif 000098
【０２３８】
表１０中の実施例は、実施例３５、段階Ａからの中間体および適切な２−クロロピリミジン、クロロホルマートまたはヒドロキシスクシンイミド試薬を使用し、実施例１および８からの手順に従い合成した。
【表１１】
2014517036.tif 000099
【０２３９】
実施例４４
ｔｅｒｔ−ブチル４−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（｛［３，５−ジフルオロ−４−（メチルスルホニル）ベンジル］オキシ｝メチル）シクロプロピル］ピペリジン−１−カルボキシラートの調製
【化７９】
2014517036.tif 000100
【０２４０】
段階Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル４−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（｛［３，５−ジフルオロ−４−（メチルチオ）ベンジル］オキシ｝メチル）シクロプロピル］ピペリジン−１−カルボキシラート
【化８０】
2014517036.tif 000101
【０２４１】
この化合物は、ｔｅｒｔ−ブチル４−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］ピペリジン−１−カルボキシラート（中間体４）および中間体１５から、中間体５（段階Ｂ）で概説した条件に従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．８７（ｄ，Ｊ  ７．５Ｈｚ，２Ｈ），４．４９（ｄ，Ｊ  １３．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４１（ｄ，Ｊ  １３．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１５−３．９５（ｂｒ  ｍ，２Ｈ），３．５７−３．４７（ｍ，１Ｈ），３．４７−３．３８（ｍ，１Ｈ），２．７０−２．５７（ｍ，２Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），１．８５−１．７７（ｍ，１Ｈ），１．７２−１．６３（ｍ，１Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ），１．３５−１．１３（ｍ，３Ｈ），０．９２−０．８３（ｍ，１Ｈ），０．７６−０．６３（ｍ，２Ｈ），０．０３−−０．０３（ｍ，１Ｈ）。
【０２４２】
段階Ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル４−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（｛［３，５−ジフルオロ−４−（メチルスルホニル）ベンジル］オキシ｝メチル）シクロプロピル］ピペリジン−１−カルボキシラート
【化８１】
2014517036.tif 000102
【０２４３】
段階Ａの生成物を中間体５（段階Ｄ）で概説した手順に従って酸化し、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．０５（ｄ，Ｊ  ９．７Ｈｚ，２Ｈ），４．５８（ｄ，Ｊ  １３．９Ｈｚ，１Ｈ），４．５２（ｄ，Ｊ  １３．９Ｈｚ，１Ｈ），４．１５−４．００（ｂｒ  ｍ，２Ｈ），３．５６−３．４９（ｍ，２Ｈ），３．２９（ｓ，３Ｈ）２．７２−２．５９（ｍ，２Ｈ），１．８１−１．７５（ｍ，１Ｈ），１．７５−１．６８（ｍ，１Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），１．３７−１．１８（ｍ，３Ｈ），０．９５−０．８８（ｍ，１Ｈ），０．８０−０．６９（ｍ，２Ｈ），０．０７−０．０２（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４６０［Ｍ＋Ｈ］＋。ＧＰＲ１１９のヒトＥＣ５０：１４．８ｎＭ。
【０２４４】
実施例４５〜５０
５−クロロ−２−｛４−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（｛［３，５−ジフルオロ−４−（メチルスルホニル）ベンジル］オキシ｝メチル）シクロプロピル］ピペリジン−１−イル｝ピリミジンの調製
【化８２】
2014517036.tif 000103
【０２４５】
段階Ａ：４−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（｛［３，５−ジフルオロ−４−（メチルスルホニル）ベンジル］オキシ｝メチル）シクロプロピル］ピペリジントリフルオロアセテート
【化８３】
2014517036.tif 000104
【０２４６】
この化合物は、中間体７（段階Ａ）で概説した手順を用いて実施例４４から調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３６０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４７】
段階Ｂ：５−クロロ−２−｛４−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（｛［３，５−ジフルオロ−４−（メチルスルホニル）ベンジル］オキシ｝メチル）シクロプロピル］ピペリジン−１−イル｝ピリミジン
【化８４】
2014517036.tif 000105
【０２４８】
この化合物は、実施例１からの手順に従って、段階Ａの生成物および２，５−ジクロロピリミジンから調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１９（ｓ，２Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ  ９．５Ｈｚ，２Ｈ），４．６８−４．５１（ｍ，４Ｈ），３．６０−３．５２（ｍ，２Ｈ），３．２９（ｓ，３Ｈ）２．８８−２．７９（ｍ，２Ｈ），１．８９（ｄ，Ｊ  １３．５Ｈｚ，１Ｈ），１．８２（ｄ，Ｊ  １３．０Ｈｚ，１Ｈ），１．４２−１．３１（ｍ，２Ｈ），１．２７−１．１８（ｍ，１Ｈ），１．１１−１．０１（ｍ，１Ｈ），０．８２−０．６８（ｍ，２Ｈ），０．０９−０．０６（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４７２［Ｍ＋Ｈ］＋。ＧＰＲ１１９のヒトＥＣ５０：０．６ｎＭ。
【０２４９】
表１１中の実施例は、実施例１および８からの手順に従い、実施例４５、段階Ａからの中間体および適切な２−クロロピリミジン、クロロホルマートまたはヒドロキシスクシンイミド試薬を使用して合成した。
【表１２】
2014517036.tif 000106
【０２５０】
実施例５１
４−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−［１−（５−クロロピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］シクロプロピル｝メトキシ）メチル］−２−フルオロフェニル｝（シクロプロピル）メタノンの調製
【化８５】
2014517036.tif 000107
【０２５１】
段階Ａ：４−［（｛（１Ｒ，２Ｒ））−２−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］シクロプロピル｝メトキシ）メチル］−２−フルオロ安息香酸
【化８６】
2014517036.tif 000108
【０２５２】
中間体１３（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３ｍＬ）に溶解し、−７８℃に冷却した。ｎ−ＢｕＬｉのヘキサン中の溶液（１．６Ｍ、０．３０ｍＬ、０．４７５ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を３０分間撹拌した。二酸化炭素（ドライアイスから生成）を反応物に５分間通気した。反応物を室温に温め、１０分間撹拌した。水を添加して反応物をクエンチし、生じた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を濃縮し、所望のカルボン酸を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０１（ｍ，１Ｈ），７．２１−７．１６（ｍ，２Ｈ），４．６３（ｄ，１Ｈ），４．５６（ｄ，１Ｈ），４．１１−４．０３（ｂｒ  ｍ，２Ｈ），３．５８−３．５２（ｍ，１Ｈ），３．５２−３．４７（ｍ，１Ｈ），２．７２−２．６２（ｍ，２Ｈ），１．９６−１．９１（ｄ，１Ｈ），１．８６−１．７９（ｄ，１Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ），１．３８−１．２１（ｍ，３Ｈ），０．９６−０．８７（ｍ，１Ｈ），０．８０−０．６５（ｍ，２Ｈ），０．０６−０．０２（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３５２［Ｍ＋Ｈ  −５６］＋。
【０２５３】
段階Ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル４−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−｛［（３−フルオロ−４−｛［メトキシ（メチル）アミノ］カルボニル｝ベンジル）オキシ］メチル｝シクロプロピル）ピペリジン−１−カルボキシラート
【化８７】
2014517036.tif 000109
【０２５４】
前の段階からの生成物（８０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２中の溶液を、ＥＤＣＩ（７５ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ・Ｈ２Ｏ（６０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）およびｉＰｒ２ＮＥｔ（０．１７ｍＬ，０．９８ｍｍｏｌ）で処理した。１５分後、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンヒドロクロリド（９６ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）を添加し、生じた反応混合物を室温で一晩撹拌した。その後、反応物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン中０〜８０％ＥｔＯＡｃの勾配溶出）に供して表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４５１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５５】
段階Ｃ：４−［（｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［１−（５−クロロピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］シクロプロピル｝メトキシ）メチル］−２−フルオロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド
【化８８】
2014517036.tif 000110
【０２５６】
ＴＦＡ（１ｍＬ）を段階Ｂからの生成物（３５ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）中の溶液に添加し、生じた混合物を室温で１５分間撹拌した。混合物を蒸発させ、残留物をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解して、Ｃｓ２ＣＯ３（７６ｍｇ、０．２３３ｍｍｏｌ）および２，５−ジクロロピリミジン（１３．８９ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）を添加した。生じた混合物を室温で一晩撹拌し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィ（溶出液：ＥｔＯＡｃ／ヘキサン  ０〜１００％）によって精製し、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０２（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｍ，１Ｈ），７．１７（ｄ，１Ｈ），７．１３（ｄ，１Ｈ），４．７２−４．６２（ｍ，２Ｈ），４．６１（ｄ，１Ｈ），４．５５（ｄ，１Ｈ），３．６６−３．５３（ｍ，４Ｈ），３．５３−３．４７（ｍ，１Ｈ），３．３８（ｂｒ  ｓ，３Ｈ），２．８９−２．８１（ｍ，２Ｈ），１．９７（ｄ，１Ｈ），１．９３（ｄ，１Ｈ），１．４３−１．３１（ｍ，２Ｈ），１．２９−１．２０（ｍ，１Ｈ），１．１１−１．０２（ｍ，１Ｈ），０．８１−０．６９（ｍ，２Ｈ），０．０９−０．０４（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４６３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５７】
段階Ｄ：４−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−［１−（５−クロロピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］シクロプロピル｝メトキシ）メチル］−２−フルオロフェニル｝（シクロプロピル）メタノン
【化８９】
2014517036.tif 000111
【０２５８】
段階Ｃからの生成物（３５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解し、臭化シクロプロピルマグネシウム（０．５Ｍ溶液０．４５ｍＬ、０．２３ｍｍｏｌ）を添加した。室温で３０分間撹拌した後、溶液を２Ｎ  ＨＣｌ（水溶液）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ヘキサン中０〜４０％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．００（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｍ，１Ｈ），７．２０−７．１６（ｍ，２Ｈ），４．７１−４．６１（ｍ，３Ｈ），４．５５（ｄ，１Ｈ），３．６３−３．５８（ｍ，１Ｈ），３．５１−３．４７（ｍ，１Ｈ），２．９０−２．８０（ｍ，２Ｈ），２．７１−２．６４（ｍ，１Ｈ），１．９６（ｄ，１Ｈ），１．８３（ｄ，１Ｈ），１．４３−１．３１（ｍ，２Ｈ），１．３１−１．２０（ｍ，３Ｈ），１．１１−１．０１（ｍ，３Ｈ），０．８１−０．６９（ｍ，２Ｈ），０．０７−０．０３（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４４４［Ｍ＋Ｈ］＋。ＧＰＲ１１９のヒトＥＣ５０：３．７ｎＭ。
【０２５９】
実施例５２
ｔｅｒｔ−ブチル４−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（｛［４−（シクロプロピルカルボニル）−３，５−ジフルオロベンジル］オキシ｝メチル）シクロプロピル］ピペリジン−１−カルボキシラートの調製
【化９０】
2014517036.tif 000112
【０２６０】
段階Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル４−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（｛４−［シクロプロピル（ヒドロキシ）メチル］−３，５−ジフルオロベンジル｝オキシ）メチル］シクロプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラート
【化９１】
2014517036.tif 000113
【０２６１】
中間体１４（７８ｍｇ、０．２０４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３ｍＬ）に溶解し、−７８℃に冷却して、そこに、ｎ−ＢｕＬｉのヘキサン中の溶液（１．６Ｍ、０．１３９ｍＬ、０．２２３ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を−７８℃で１時間撹拌した。シクロプロパンカルボアルデヒド（０．０１４ｍＬ、０．１８５ｍｍｏｌ）を反応物に添加し、生じた混合物を−７８℃で１時間および室温で２時間撹拌した。反応を飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を濃縮し、所望の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．８９（ｍ，２Ｈ），４．５７（ｄ，１Ｈ），４．４６（ｄ，１Ｈ），４．２９ｍ（ｄ，１Ｈ），４．２０−４．００（ｂｒ  ｍ，２Ｈ），３．６０−３．５０（ｍ，１Ｈ），３．５０−３．４２（ｍ，１Ｈ），２．７６−２．５９（ｍ，２Ｈ），１．８４（ｄ，１Ｈ），１．７２（ｄ，１Ｈ），１．５７−１．４４（ｍ，１０Ｈ），１．４０−１．１８（ｍ，３Ｈ），０．９７−０．８７（ｍ，１Ｈ），０．８２−０．６７（ｍ，２Ｈ），０．５８−０．４７（ｍ，２Ｈ），０．３８−０．３０（ｍ，１Ｈ），０．０９−０．０１（ｍ，１Ｈ）。
【０２６２】
段階Ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル４−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（｛［４−（シクロプロピルカルボニル）−３，５−ジフルオロベンジル］オキシ｝メチル）シクロプロピル］ピペリジン−１−カルボキシラート
【化９２】
2014517036.tif 000114
【０２６３】
塩化オキサリル（ＤＣＭ中２Ｍ溶液０．０９ｍＬ、０．１７７ｍｍｏｌ）を−７８℃でＤＣＭ（０．８ｍＬ）に溶解した。ＤＭＳＯ（３５ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を添加し、生じた溶液を−７８℃で５分間撹拌した。段階Ａからの生成物（４０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）中の溶液に、次いでＥｔ３Ｎ（９０ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温に温め、その温度で１５分間撹拌した。反応を飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ヘキサン中０〜１５％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．９４（ｄｄ，２Ｈ），４．５８（ｄ，１Ｈ），４．４９（ｄ，１Ｈ），４．１８−４．００（ｂｒ  ｍ，２Ｈ），３．５８−３．４６（ｍ，２Ｈ），２．７４−２．６１（ｍ，２Ｈ），１．８３（ｄ，１Ｈ），１．７３（ｄ，１Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ），１．３８−１．１９（ｍ，５Ｈ），１．１３−１．０９（ｍ，２Ｈ），０．９７−０．８８（ｍ，１Ｈ），０．８０−０．６８（ｍ，２Ｈ），０．０６−０．００（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４５０［Ｍ＋Ｈ］＋。ＧＰＲ１１９のヒトＥＣ５０：２．４ｎＭ。
【０２６４】
実施例５３
４−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−［１−（５−クロロピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］シクロプロピル｝メトキシ）メチル］−２，６−ジフルオロフェニル｝（シクロプロピル）メタノンの調製
【化９３】
2014517036.tif 000115
【０２６５】
実施例５３を、実施例５１（段階Ｃ）で概説した方法を用いて実施例５２から調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２２（ｓ，２Ｈ），６．９６（ｄｄ，２Ｈ），４．７２−４．６４（ｍ，２Ｈ），４．５９（ｄ，１Ｈ），４．５１（ｄ，１Ｈ），３．６１−３．５６（ｍ，１Ｈ），３．５３−３．４９（ｍ  １Ｈ），２．９１−２．８２（ｍ，２Ｈ），２．４１−２．３６（ｍ，１Ｈ），１．９５（ｄ，１Ｈ），１．８４（ｄ，１Ｈ），１．４５−１．２２（ｍ，５Ｈ），１．１３−１．０３（ｍ，３Ｈ），０．９１−０．８４（ｍ，２Ｈ），０．８１−０．７０（ｍ，２Ｈ），０．１０−０．０６（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４６２［Ｍ＋Ｈ］＋。ＧＰＲ１１９のヒトＥＣ５０：１．０ｎＭ。
【０２６６】
実施例５４
５−エチル−２−｛４−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（｛［４−（１，３−オキサゾール−２−イル）ベンジル］オキシ｝メチル）シクロプロピル］ピペリジン−１−イル｝ピリミジンの調製
【化９４】
2014517036.tif 000116
【０２６７】
段階Ａ：２−［４−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−｛［（４−ブロモベンジル）オキシ］メチル｝シクロプロピル）ピペリジン−１−イル］−５−エチルピリミジン
【化９５】
2014517036.tif 000117
【０２６８】
この化合物は、中間体７（段階Ｂ）で概説した手順に従って中間体９（段階Ｂ）の生成物および２−クロロ−５−エチルピリミジンから調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１９（ｓ，２Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ  ８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ  ８．２Ｈｚ，２Ｈ），４．７３−４．６５（ｍ，２Ｈ），４．５５（ｄ，Ｊ  １２．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４５（ｄ，Ｊ  １２．２Ｈｚ，１Ｈ），３．５９（ｄｄ，Ｊ  １０．０  ＆６．５Ｈｚ，１Ｈ），３．４７−３．４３（ｍ  １Ｈ），２．８７−２．７７（ｍ，２Ｈ），２．４７（ｑ，Ｊ  ７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．９６（ｄ，Ｊ  １３．０Ｈｚ，１Ｈ），１．８２（ｄ，Ｊ  １３．０Ｈｚ，１Ｈ），１．４３−１．３４（ｍ，２Ｈ），１．２６−１．１８（ｍ，４Ｈ），１．０８−０．９８（ｍ，１Ｈ），０．７９−０．６８（ｍ，２Ｈ），０．０７−０．０３（ｍ，１Ｈ）。
【０２６９】
段階Ｂ：５−エチル−２−｛４−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（｛［４−（１，３−オキサゾール−２−イル）ベンジル］オキシ｝メチル）シクロプロピル］ピペリジン−１−イル｝ピリミジン
【化９６】
2014517036.tif 000118
【０２７０】
段階Ａの生成物（１００ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１６ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）および２−（トリブチルスタンニル）オキサゾール（１２５ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）をトルエン（２．５ｍＬ）に溶解し、溶液を９０℃で１８時間加熱した。シリカゲルを添加し、スラリーをシリカゲルカラムクロマトグラフィ（２／１  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に供して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４１９［Ｍ＋Ｈ］＋。ＧＰＲ１１９のヒトＥＣ５０：１２ｎＭ。
【０２７１】
実施例５５
５−エチル−２−｛４−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（｛［４−（１，３−チアゾール−５−イル）ベンジル］オキシ｝メチル）シクロプロピル］ピペリジン−１−イル｝ピリミジンの調製
【化９７】
2014517036.tif 000119
【０２７２】
この化合物は、２−（トリブチルスタンニル）オキサゾールを５−（トリブチルスタンニル）チアゾールに置き換え、実施例５４についての手順に従って調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４３５［Ｍ＋Ｈ］＋。ＧＰＲ１１９のヒトＥＣ５０：２．２ｎＭ。
【０２７３】
実施例５６
２−｛４−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（｛［４−（シクロプロピルスルホニル）ベンジル］オキシ｝メチル）シクロプロピル］ピペリジン−１−イル｝−５−エチルピリミジンの調製
【化９８】
2014517036.tif 000120
【０２７４】
実施例５４（段階Ａ）の生成物（１００ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、シクロプロパンスルフィン酸ナトリウム（３６ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、銅（Ｉ）トリフルオロメタンスルホナートベンゼン錯体（６ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（２ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（１ｍＬ）に溶解し、溶液を１２０℃で加熱した。溶液を水とＥｔ２Ｏに分配した。水層をＥｔ２Ｏで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（２／１  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製し、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４５６［Ｍ＋Ｈ］＋。ＧＰＲ１１９のヒトＥＣ５０：１．２ｎＭ。
【０２７５】
実施例５７
５−エチル−２−｛４−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（｛［４−（エチルスルホニル）ベンジル］オキシ｝メチル）シクロプロピル］ピペリジン−１−イル｝ピリミジンの調製
【化９９】
2014517036.tif 000121
【０２７６】
この化合物は、実施例５４（段階Ａ）の生成物およびエタンスルフィン酸ナトリウムから、実施例５６からの手順に従って調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４４４［Ｍ＋Ｈ］＋。ＧＰＲ１１９のヒトＥＣ５０：０．３ｎＭ。
【０２７７】
実施例５８
（２Ｒ）−１−｛４−［（｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］シクロプロピル｝メトキシ）メチル］フェニル｝プロパン−２−オールの調製
【化１００】
2014517036.tif 000122
【０２７８】
実施例５４（段階Ａ）の生成物（１００ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２．３ｍＬ）に溶解し、溶液をＮ２下で−７８℃に冷却した。ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ溶液０．１ｍＬ、０．２５ｍｍｏｌ）を−７８℃で滴下した。溶液を−７８℃で２０分間撹拌した。次に（Ｒ）−プロピレンオキシド（１６ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）およびＢＦ３・Ｅｔ２Ｏ（３３ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を−７８℃で３０分間、次に室温で１時間撹拌した。溶液を水とＤＣＭに分配した。水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（２／１  ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製し、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４１０［Ｍ＋Ｈ］＋。ＧＰＲ１１９のヒトＥＣ５０：１１ｎＭ。
【０２７９】
実施例５９
（２Ｓ）−１−｛４−［（｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］シクロプロピル｝メトキシ）メチル］フェニル｝プロパン−２−オールの調製
【化１０１】
2014517036.tif 000123
【０２８０】
この化合物は、実施例５４（段階Ａ）の生成物および（Ｓ）−プロピレンオキシドから、実施例５８からの手順に従って調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４１０［Ｍ＋Ｈ］＋。ＧＰＲ１１９のヒトＥＣ５０：１．６ｎＭ。
【０２８１】
実施例６０
２−｛４−［（｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］シクロプロピル｝メトキシ）メチル］フェニル｝エタノールの調製
【化１０２】
2014517036.tif 000124
【０２８２】
段階Ａ：２−｛４−［（｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−｛［（４−アリルベンジル）オキシ］メチル｝シクロプロピル）ピペリジン−１−イル］−５−エチルピリミジン
【化１０３】
2014517036.tif 000125
【０２８３】
実施例５４（段階Ａ）の生成物（５００ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（５３ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、トリ（２−フリル）ホスフィン（９１ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）およびアリルトリブチルスタンナン（４２３ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）をトルエン（１２ｍＬ）に溶解し、溶液を１００℃で１５時間加熱した。溶液を室温に冷却し、Ｅｔ２Ｏで希釈した。ＫＦの飽和溶液（水性）を添加した。室温で１時間撹拌した後、混合物をろ過した。ろ液を水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（１０／１  ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、表題化合物を得た。
【０２８４】
段階Ｂ：｛４−［（｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］シクロプロピル｝メトキシ）メチル］フェニル｝アセトアルデヒド
【化１０４】
2014517036.tif 000126
【０２８５】
段階Ａの生成物（２１０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、ＯｓＯ４（水中４％溶液３滴）および４−メチルモルホリンＮ−オキシド（１８８ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）をアセトン／水（４／１、５ｍＬ）に溶解し、室温で１５時間撹拌した。溶液を１０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（水性）溶液でクエンチした。室温で１時間撹拌した後、溶液をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物をアセトン／水（４／１、１０ｍＬ）に溶解し、過ヨウ素酸ナトリウム（２２９ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を室温で１時間撹拌した。固体をろ過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（２／１  ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製し、表題化合物を得た。
【０２８６】
段階Ｃ：２−｛４−［（｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］シクロプロピル｝メトキシ）メチル］フェニル｝エタノール
【化１０５】
2014517036.tif 000127
【０２８７】
段階Ｂの生成物（７０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を、０℃でＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１／１、４ｍＬ）に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム（３０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を０℃で１時間撹拌した。溶液を水とＤＣＭに分配した。水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（２／１  ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）、次いで逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８、０．１％ギ酸を含む１０〜１００％水／アセトニトリルの勾配）によって精製し、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３９６［Ｍ＋Ｈ］＋。ＧＰＲ１１９のヒトＥＣ５０：２．５ｎＭ。
【０２８８】
実施例６１
５−エチル−２−｛４−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（｛［４−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベンジル］オキシ｝メチル）シクロプロピル］ピペリジン−１−イル｝ピリミジンの調製
【化１０６】
2014517036.tif 000128
【０２８９】
段階Ａ：４−［（｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］シクロプロピル｝メトキシ）メチル］アニリン
【化１０７】
2014517036.tif 000129
【０２９０】
実施例５４（段階Ａ）の生成物（１００ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２１ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）、（２−ビフェニル）ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン（１４ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）、ＮａＯｔＢｕ（４８ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）およびベンゾフェノンイミン（５０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）をトルエン（１．５ｍＬ）に溶解し、溶液をＮ２下に６０℃で６時間加熱した。混合物をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。残留物をＭｅＯＨ（３ｍＬ）に溶解し、酢酸ナトリウム（３８ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）およびヒドロキシルアミンヒドロクロリド（３２ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を室温で１時間撹拌した。溶液を飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）とＥｔＯＡｃに分配した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（２／１  ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製し、表題化合物を得た。
【０２９１】
段階Ｂ：５−エチル−２−｛４−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（｛［４−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベンジル］オキシ｝メチル）シクロプロピル］ピペリジン−１−イル｝ピリミジン
【化１０８】
2014517036.tif 000130
【０２９２】
段階Ａの生成物（６０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、アジ化ナトリウム（１３ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、オルトギ酸トリメチル（０．３ｍＬ、２．７ｍｍｏｌ）および酢酸（０．１５ｍＬ、２．６ｍｍｏｌ）を８０℃で６時間加熱した。溶液を冷却し、水で希釈した。溶液をＮａＨＣＯ３で中和し、ＤＣＭで抽出した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。残留物を逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８：０．１％ギ酸を含む１０〜１００の水／アセトニトリルの勾配）によって精製し、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４２０［Ｍ＋Ｈ］＋。ＧＰＲ１１９のヒトＥＣ５０：０．０７ｎＭ。
【０２９３】
実施例６２
５−エチル−２−｛４−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（｛［４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ベンジル］オキシ｝メチル）シクロプロピル］ピペリジン−１−イル｝ピリミジンの調製
【化１０９】
2014517036.tif 000131
【０２９４】
実施例５４（段階Ａ）の生成物（１００ｍｇ、０．２３２ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（４４ｍｇ、０．２３２ｍｍｏｌ）、トリアゾール（４８ｍｇ、０．６９７ｍｍｏｌ）、ＮａＯｔＢｕ（６７ｍｇ、０．６９７ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（６１ｍｇ、０．６９７ｍｍｏｌ）を、ＮＭＰ（１ｍＬ）中で、１３０℃で１５時間加熱した。反応物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏ（×３）で洗浄した。有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮し残留物を得て、それをシリカゲルカラムクロマトグラフィ（２：１  ヘキサン：酢酸エチルで溶出）によって精製し表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４１９［Ｍ＋Ｈ］＋。ＧＰＲ１１９のヒトＥＣ５０：０．３ｎＭ。
【０２９５】
実施例６３
５−エチル−２−｛４−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（｛［４−（１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ベンジル］オキシ｝メチル）シクロプロピル］ピペリジン−１−イル｝ピリミジンの調製
【化１１０】
2014517036.tif 000132
【０２９６】
段階Ａ：４−［（｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］シクロプロピル｝メトキシ）メチル］ベンゾニトリル
【化１１１】
2014517036.tif 000133
【０２９７】
実施例５４（段階Ａ）の生成物（５００ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（４３ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）、ｄｐｐｆ（５１．５ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）、Ｚｎ（ＣＮ）２（８９ｍｇ、０．７５５ｍｍｏｌ）および亜鉛末（１８ｍｇ、０．２７８ｍｍｏｌ）を、ＤＭＡ（１ｍＬ）中で排気し、アルゴン（×３）を逆充填した。混合物を１００℃で４時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、Ｅｔ２Ｏで希釈し、シリカのパッドを通してろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し残留物を得て、それをシリカゲルカラムクロマトグラフィ（５：１  ヘキサン：酢酸エチルで溶出）によって精製し、表題化合物を無色のガム状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３７７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９８】
段階Ｂ：４−［（｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］シクロプロピル｝メトキシ）メチル］ベンズアミド
【化１１２】
2014517036.tif 000134
【０２９９】
段階Ａの生成物（１５０ｍｇ、０．３９８ｍｍｏｌ）、アセトアミド（１０１ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＡｃ）２（１３．４ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（４．５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１．５ｍＬ）中、６５℃で２４時間加熱した。混合物を室温に冷却し、Ｈ２Ｏで希釈した。溶液をＥｔＯＡｃ（×３）で抽出した。合わせた有機層を食塩水（１×）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して残留物を得、それをシリカゲルカラムクロマトグラフィ（２０：１  ＤＣＭ：ＭｅＯＨで溶出）によって精製し、所望の化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３９５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３００】
段階Ｃ：５−エチル−２−｛４−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（｛［４−（１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ベンジル］オキシ｝メチル）シクロプロピル］ピペリジン−１−イル｝ピリミジン
【化１１３】
2014517036.tif 000135
【０３０１】
段階Ｂの生成物（８０ｍｇ、０．２０３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（２ｍＬ）中の溶液を、１２０℃で４時間撹拌した。室温に冷却した後、溶媒を減圧下で除去し、残留物を得た。生じた残留物を１，４−ジオキサン（１ｍＬ）に溶解し、次いでＮＨ２ＯＨ（Ｈ２Ｏ中５０％溶液、０．０１６ｍＬ、０．２４３ｍｍｏｌ）およびＨＯＡｃ（０．５ｍＬ）を添加した。反応物を９０℃で４時間撹拌した後、室温に冷却した。反応を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、層をＥｔＯＡｃ（×３）で抽出した。合わせた有機層を食塩水（１×）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して残留物を得、それをシリカゲルカラムクロマトグラフィ（５：１  ヘキサン：酢酸エチルで溶出）によって精製し、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４２０［Ｍ＋Ｈ］＋。ＧＰＲ１１９のヒトＥＣ５０：５．５ｎＭ。
【０３０２】
実施例６４
（２Ｓ）−４−（｛４−［（｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］シクロプロピル｝メトキシ）メチル］フェニル｝スルホニル）ブタン−２−オールの調製
【化１１４】
2014517036.tif 000136
【０３０３】
実施例２１（０．１ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２．５ｍＬ）中の冷（−７８℃）撹拌溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ溶液０．１ｍＬ、０．２６ｍｍｏｌ）を滴下した。−７８℃で２０分間撹拌した後、（Ｓ）−プロピレンオキシド（２０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）をニートで添加した。冷浴を取り除き、混合物を室温で２時間撹拌した後、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチした。層をＥｔＯＡｃ（×３）で抽出した。合わせた有機層を食塩水（１×）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して残留物を得、それをシリカでのカラムクロマトグラフィ（３：２  ヘキサン：酢酸エチルで溶出）によって精製し、表題化合物を無色のガム状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４８８［Ｍ＋Ｈ］＋。ＧＰＲ１１９のヒトＥＣ５０：０．６ｎＭ。
【０３０４】
実施例６５
５−エチル−２−｛４−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（１Ｒ）−２−メトキシ−１−｛［４−（メチルスルホニル）ベンジル］オキシエチル）シクロプロピル］ピペリジン−１−イル｝ピリミジンの調製
【化１１５】
2014517036.tif 000137
【０３０５】
段階Ａ：｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］シクロプロピル｝メタノール
【化１１６】
2014517036.tif 000138
【０３０６】
ｔｅｒｔ−ブチル４−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］ピペリジン−１−カルボキシラート（中間体４、５．０ｇ、１９．５８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１００ｍＬ）中の冷（０°Ｃ）撹拌溶液に、トリフルオロ酢酸（１００ｍＬ）を１０分間かけて緩やかに添加した。０℃で１時間撹拌した後、混合物を減圧下で濃縮した。残留ＴＦＡをジクロロメタンから２回ストリッピングすることによってさらに除去し、続いて減圧下で乾燥した。生じた残留物をＤＭＦ（４０ｍＬ）に溶解し、次いで炭酸セシウム（３５．０９ｇ、１０７．６９ｍｍｏｌ）および２−クロロ−５−エチルピリミジン（５．６ｇ、３９．１５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１５時間撹拌した後、Ｈ２Ｏでクエンチした。水層をＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏ（２×）、食塩水（１×）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して残留物を得、それをシリカでのカラムクロマトグラフィ（２：１→１：１  ヘキサン：酢酸エチルで溶出）によって精製し、表題化合物を得た。Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１８（ｓ，２Ｈ），４．７４−４．６５（ｍ，２Ｈ），３．７４−３．６７（ｍ，２Ｈ），２．８９−２．８１（ｍ，２Ｈ），２．４７（ｑ，Ｊ  ７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．９１−１．８２（ｍ，２Ｈ），１．４６−１．３４（ｍ，２Ｈ），１．２３−１．１６（Ｍ，４Ｈ），１．１６−１．０７（ｍ  １Ｈ），０．７７−０．７０（ｍ，２Ｈ），０．０９−０．０４（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２６２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０７】
段階Ｂ：（１Ｒ，２Ｒ）−２−［１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］シクロプロパンカルボアルデヒド
【化１１７】
2014517036.tif 000139
【０３０８】
段階Ａの生成物（５ｇ、１９．６ｍｍｏｌ）、粉末４Å活性化モレキュラーシーブス（１０ｇ）およびＮ−メチルモルホリンオキシド（３．５ｇ、２９．４ｍｍｏｌ）の混合物を、ＤＣＭ（１００ｍＬ）中で室温にて１５分間撹拌した。次に混合物を０℃に冷却し、過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム（０．６９ｇ、０．１９６ｍｍｏｌ）を一度に添加した。冷浴を取り除き、混合物を室温で１時間撹拌した。反応物をＥｔ２Ｏで希釈し、室温で１５分間撹拌した。混合物をシリカゲルのプラグを通してろ過し、それを２：１  ヘキサン：酢酸エチルで十分に洗浄した。ろ液を濃縮して残留物を得、それをシリカでのカラムクロマトグラフィ（２：１  ヘキサン：酢酸エチルで溶出）によって精製し、所望のアルデヒドを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２６０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０９】
段階Ｃ：５−エチル−２−｛４−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−ビニルシクロプロピル］ピペリジン−１−イル｝ピリミジン
【化１１８】
2014517036.tif 000140
【０３１０】
トリフェニルメチルホスホニウムブロミド（１０．５ｇ、２９．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８０ｍＬ）中の冷（−７８℃）懸濁液に、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ溶液１１．４ｍＬ、２８．４ｍｍｏｌ）を滴下した。生じた橙色懸濁液を−７８℃で４５分間撹拌した後、段階Ｂの生成物（３．８ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５ｍＬ）中の溶液を滴下した。冷浴を取り除き、混合物を室温で２時間撹拌した後、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチした。有機層を分離し、水層をＥｔ２Ｏ（３×）で抽出した。合わせた有機層を食塩水（１×）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して残留物を得、それをシリカでのカラムクロマトグラフィ（５：１  ヘキサン：酢酸エチルで溶出）によって精製して所望のアルケンを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２５８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１１】
段階Ｄ：（１Ｒ）−２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］シクロプロピル｝エタノールおよび（１Ｓ）−２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］シクロプロピル｝エタノール
【化１１９】
2014517036.tif 000141
【０３１２】
段階Ｃの生成物（１．８０ｇ、７．０３ｍｍｏｌ）のｔ−ＢｕＯＨ（３５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（３５ｍＬ）中の冷（０℃）溶液に、ＡＤｍｉｘ−βを添加した。混合物を２０時間撹拌し、混合物を室温に温めた。反応物を０℃に冷却し、Ｎａ２ＳＯ３（１０ｇ）を添加した。次に混合物を室温で１時間撹拌した後、Ｈ２Ｏで希釈した。混合物をＥｔＯＡｃ（×５）で抽出した。合わせた有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮し残留物を得て、それをシリカでのカラムクロマトグラフィ（２０：１  ＤＣＭ：ＭｅＯＨで溶出）によって精製し、ジオールをジアステレオマーの混合物として得た。（ＬＣＭＳ計算値：２９１．２；実測値：２９２．２（Ｍ＋１））。ジオール（１．９５ｇ、６．６９ｍｍｏｌ）、イミダゾール（０．６８ｇ、１０．０４ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１００ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２０ｍＬ）中の冷（０℃）撹拌溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（１．１０ｇ、７．３６ｍｍｏｌ）を一度に添加した。生じた混濁溶液を０℃で２時間撹拌した後、Ｈ２Ｏでクエンチした。有機層を分離し、水層をＤＣＭ（×３）で抽出した。合わせた有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮し残留物を得て、それをシリカでのカラムクロマトグラフィ（５：１  ヘキサン：酢酸エチルで溶出）によって精製し、２つの別々のジアステレオマー（１Ｒ）−２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］シクロプロピル｝エタノール（主要）および（１Ｓ）−２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］シクロプロピル｝エタノール（少量）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４０６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１３】
段階Ｅ：２−｛４−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（１Ｒ）−１−［（４−ブロモベンジル）オキシ］−２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）シクロプロピル］ピペリジン−１−イル｝−５−エチルピリミジン
【化１２０】
2014517036.tif 000142
【０３１４】
段階Ｄで調製した主要なジアステレオ異性体（０．９５ｇ、２．３５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（９ｍＬ）中の冷（−７８℃）撹拌溶液に、ＮａＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１．０Ｍ溶液、２．６ｍＬ、２．５８ｍｍｏｌ）をシリンジによって滴下した。−７８℃で３０分間撹拌した後、１−ブロモ−４−（ブロモメチル）ベンゼン（０．８８ｇ、３．５１ｍｍｏｌ）、次いでテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムヨージド（１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を添加した。冷浴を取り除き、混合物を室温で４時間撹拌した後、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチした。層をＥｔＯＡｃ（×３）で抽出した。合わせた有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮し残留物を得て、それをシリカでのカラムクロマトグラフィ（１０：１  ヘキサン：酢酸エチルで溶出）によって精製し、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ計算値：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５７４／５７６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１５】
段階Ｆ：（２Ｒ）−２−［（４−ブロモベンジル）オキシ］−２−｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］シクロプロピル｝エタノール
【化１２１】
2014517036.tif 000143
【０３１６】
段階Ｅで調製した化合物（０．３７ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１．０Ｍ溶液、０．９６ｍＬ、０．９６ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１時間撹拌した後、シリカゲルを反応混合物に添加し、スラリーを調製して、それをシリカでのカラムクロマトグラフィ（２：１  ヘキサン：酢酸エチルで溶出）によって精製し、所望の化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４６０／４６２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１７】
段階Ｇ：２−［４−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−｛（１Ｒ）−１−［（４−ブロモベンジル）オキシ］−２−メトキシエチル｝シクロプロピル）ピペリジン−１−イル］−５−エチルピリミジン
【化１２２】
2014517036.tif 000144
【０３１８】
段階Ｆの生成物（０．７０ｇ、１．５２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６ｍＬ）中の冷（−７８℃）撹拌溶液に、ＮａＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１．０Ｍ溶液、１．６ｍＬ、１．６０ｍｍｏｌ）を滴下した。−７８℃で１５分間撹拌した後、混合物を０℃に温め、その時点でＭｅＩ（０．４３ｇ、３．０４ｍｍｏｌ）を添加した。冷浴を取り除き、混合物を室温で３時間撹拌した後、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチした。溶液をＥｔ２Ｏ（×３）で抽出した。合わせた有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮し残留物を得て、それをシリカでのカラムクロマトグラフィ（５：１  ヘキサン：酢酸エチルで溶出）によって精製し、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４７４／４７６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１９】
段階Ｈ：５−エチル−２−｛４−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（１Ｒ）−２−メトキシ−１−｛［４−（メチルチオ）ベンジル］オキシ｝エチル）シクロプロピル］ピペリジン−１−イル｝ピリミジン
【化１２３】
2014517036.tif 000145
【０３２０】
段階Ｇの生成物（９０ｍｇ、０．１９０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．９ｍＬ）中の冷（−７８℃）撹拌溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ溶液、０．９ｍＬ、０．２２８ｍｍｏｌ）を添加した。１０分後、ジメチルジスルフィド（２３．２ｍｇ、０．２４７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を−７８℃で４５分間撹拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、水層をＥｔＯＡｃ（×３）で抽出した。合わせた有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮し残留物を得て、それをシリカでのカラムクロマトグラフィ（５：１  ヘキサン：酢酸エチルで溶出）によって精製し、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４４２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２１】
段階Ｉ：５−エチル−２−｛４−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（１Ｒ）−２−メトキシ−１−｛［４−（メチルスルホニル）ベンジル］オキシエチル）シクロプロピル］ピペリジン−１−イル｝ピリミジン
【化１２４】
2014517036.tif 000146
【０３２２】
段階Ｈの生成物を、中間体５（段階Ｄ）で述べた手順に従って酸化した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４７４［Ｍ＋Ｈ］＋。ＧＰＲ１１９のヒトＥＣ５０：８５０ｎＭ。
【０３２３】
実施例６６
５−エチル−２−｛４−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（１Ｓ）−２−メトキシ−１−｛［４−（メチルスルホニル）ベンジル］オキシエチル）シクロプロピル］ピペリジン−１−イル｝ピリミジンの調製
【化１２５】
2014517036.tif 000147
【０３２４】
この化合物は、表題化合物を得るために、実施例６５、段階Ｅ、Ｆ、Ｇ、ＨおよびＩで述べた手順を使用して、実施例６５、段階Ｄで調製した少量のジアステレオ異性体から調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４７４［Ｍ＋Ｈ］＋。ＧＰＲ１１９のヒトＥＣ５０：０．１９ｎＭ。
【０３２５】
実施例６７
５−エチル−２−｛４−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（１Ｓ）−２−メトキシ−１−｛［４−（エチルスルホニル）ベンジル］オキシエチル）シクロプロピル］ピペリジン−１−イル｝ピリミジンの調製
【化１２６】
2014517036.tif 000148
【０３２６】
実施例６６、段階Ｇの生成物（６６ｍｇ、０．１３９ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１．４ｍＬ）中の溶液に、エタンスルフィン酸ナトリウム塩（２４ｍｇ、０．２０９ｍｍｏｌ）、銅トリフルオロメタンスルホナートベンゼン錯体（１４ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（４．９ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を１２０℃で１５時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈した。層をＨ２Ｏ（×３）、食塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥して、ろ過し、減圧下で濃縮して残留物を得、それをシリカでのカラムクロマトグラフィ（１：１  ヘキサン：酢酸エチルで溶出）によって精製して表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４８８［Ｍ＋Ｈ］＋。ＧＰＲ１１９のヒトＥＣ５０：０．１６ｎＭ。
【０３２７】
実施例６８〜７６
５−クロロ−２−｛４−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（｛［３，５−ジフルオロ−４−（メチルスルホニル）ベンジル］オキシ｝メチル）シクロプロピル］ピペリジン−１−イル｝ピリミジンの調製
【化１２７】
2014517036.tif 000149
【０３２８】
段階Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル４−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（｛［２−フルオロ−４−（メチルチオ）ベンジル］オキシ｝メチル）シクロプロピル］ピペリジン−１−カルボキシラート
【化１２８】
2014517036.tif 000150
【０３２９】
この化合物は、実施例３３（段階Ａ）で述べた手順に従って中間体１３から調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３１（ｍ，１Ｈ），７．０３（ｄｄ，１Ｈ），６．９５（ｄｄ，１Ｈ），４．５８（ｄ，１Ｈ），４．４９（ｄ，１Ｈ），４．１９−３．９６（ｂｒ  ｍ，２Ｈ），３．６２（ｄｄ，１Ｈ），３．４２−３．３７（ｍ，１Ｈ），２．７１−２．５７（ｍ，２Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），１．８４（ｄ，１Ｈ），１．７１（ｄ，１Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ），１．３６−１．１８（ｍ，３Ｈ），０．９４−０．８４（ｍ，１Ｈ），０．７６−０．６４（ｍ，２Ｈ），０．０３−０．００（ｍ，１Ｈ）。
【０３３０】
段階Ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル４−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（｛［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）ベンジル］オキシ｝メチル）シクロプロピル］ピペリジン−１−カルボキシラート
【化１２９】
2014517036.tif 000151
【０３３１】
この化合物は、中間体５（段階Ｄ）で述べた手順に従って段階Ａの生成物から調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７８（ｄｄ，１Ｈ），７．７１（ｍ，１Ｈ），７．６６（ｄｄ，１Ｈ），４．７１（ｄ，１Ｈ），４．６４（ｄ，１Ｈ），４．１８−４．００（ｂｒ  ｍ，２Ｈ），３．６７−３．６３（ｍ，１Ｈ），３．５７−３．５２（ｍ，１Ｈ），３．０９（ｓ，３Ｈ），２．７５−２．６０（ｍ，２Ｈ），１．８３（ｄ，１Ｈ），１．７５（ｄ，１Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ），１．３１−１．２２（ｍ，３Ｈ），０．９９−０．９０（ｍ，１Ｈ），０．８２−０．７０（ｍ，２Ｈ），０．１０−０．０５（ｍ，１Ｈ）。
【０３３２】
段階Ｃ：４−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（｛［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）ベンジル］オキシ｝メチル）シクロプロピル］ピペリジントリフルオロアセテート
【化１３０】
2014517036.tif 000152
【０３３３】
この化合物は、中間体７（段階Ａ）で述べた手順に従って段階Ｂの生成物から調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７８（ｄｄ，１Ｈ），７．７０−７．６５（ｍ，２Ｈ），４．６４（ｑ，２Ｈ），４．６４（ｄ，１Ｈ），３．７９−３．７３（ｍ，１Ｈ），３．４６−３．３３（ｍ，３Ｈ），３．１０（ｓ，３Ｈ），２．９２−２．７８（ｍ，２Ｈ），２．１５（ｄ，１Ｈ），１．９７（ｄ，１Ｈ），１．７９−１．６９（ｍ，２Ｈ），１．３６−１．２７（ｍ  ２Ｈ），１．１４−１．０５（ｍ，１Ｈ），０．８５−０．００（ｍ，２Ｈ），０．１０−０．０６（ｍ，１Ｈ）。
【０３３４】
段階Ｄ：５−クロロ−２−｛４−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（｛［３，５−ジフルオロ−４−（メチルスルホニル）ベンジル］オキシ｝メチル）シクロプロピル］ピペリジン−１−イル｝ピリミジン
【化１３１】
2014517036.tif 000153
【０３３５】
この化合物は、実施例１で述べた手順に従って段階Ｄの生成物および２，５−ジクロロピリミジンから調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２３（ｓ，２Ｈ），７．７８（ｄｄ，１Ｈ），７．７２（ｍ，１Ｈ），７．６７（ｄｄ，１Ｈ），４．７５−４．６１（ｍ，４Ｈ），３．７２−３．６８（ｍ，１Ｈ），３．５８−３．５３（ｍ，１Ｈ），３．０９（ｓ，３Ｈ），２．９１−２．７９（ｍ，２Ｈ），１．９５（ｄ，１Ｈ），１．８０（ｄ，１Ｈ），１．４３−１．３３（ｍ，２Ｈ），１．３１−１．２３（ｍ  １Ｈ），１．１３−１．０３（ｍ，１Ｈ），０．８３−０．７２（ｍ，２Ｈ），０．１３−０．０８（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４５４［Ｍ＋Ｈ］＋。ＧＰＲ１１９のヒトＥＣ５０：０．１８ｎＭ。
【０３３６】
表１２中の実施例は、適切な２−クロロピリミジンまたはクロロピラジン試薬を使用して先の実施例８２で述べた方法に従って合成した。
【表１３】
2014517036.tif 000154
【０３３７】
2014517036.tif 000155
【０３３８】
実施例７７
２−｛４−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（｛［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）ベンジル］オキシ｝メチル）シクロプロピル］ピペリジン−１−イル｝−５−（メトキシメチル）ピリミジンの調製
【化１３２】
2014517036.tif 000156
【０３３９】
段階Ａ：（２−｛４−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（｛［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）ベンジル］オキシ｝メチル）シクロプロピル］ピペリジン−１−イル｝ピリミジン−５−イル）メタノール
【化１３３】
2014517036.tif 000157
【０３４０】
実施例８５（２６ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）をＮ２下に室温でＭｅＯＨ（４ｍＬ）に溶解し、ＮａＢＨ４（８．６１ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１０分間撹拌し、次に混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥してろ過し、減圧下で濃縮して表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４５０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４１】
段階Ｂ：２−｛４−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（｛［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）ベンジル］オキシ｝メチル）シクロプロピル］ピペリジン−１−イル｝−５−（メトキシメチル）ピリミジン
【化１３４】
2014517036.tif 000158
【０３４２】
段階Ａの生成物（２０ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）をＮ２下に室温でアセトニトリル（４ｍＬ）に溶解し、水素化ナトリウム（油中６０％分散物、１０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、次いでＣＨ３Ｉ（３１．６ｍｇ、０．２２２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸発させた。粗物質を分取薄層クロマトグラフィ（ヘキサン中７０％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３０（ｓ，２Ｈ），７．７８（ｄｄ，１Ｈ），７．７３（ｍ，１Ｈ），７．６７（ｄｄ，１Ｈ），４．８０−４．６４（ｍ，４Ｈ），４．２８（ｓ，２Ｈ），３．７１（ｄｄ，１Ｈ），３．６１−３．５４（ｍ，１Ｈ），３．３７（ｓ，３Ｈ），３．０８（ｓ，３Ｈ），２．９３−２．８０（ｍ，２Ｈ），１．９６（ｄ，１Ｈ），１．８５（ｄ，１Ｈ），１．４３−１．２２（ｍ，３Ｈ），１．１５−１．０４（ｍ，１Ｈ），０．９４−０．７１（ｍ，２Ｈ），０．１２−０．０８（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４６４［Ｍ＋Ｈ］＋。ＧＰＲ１１９のヒトＥＣ５０：１．６ｎＭ。
【０３４３】
実施例７８
４−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（｛［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）ベンジル］オキシ｝メチル）シクロプロピル］−１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジンの調製
【化１３５】
2014517036.tif 000159
【０３４４】
段階Ａ：４−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（｛［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）ベンジル］オキシ｝メチル）シクロプロピル］ピペリジントリフルオロアセテート
【化１３６】
2014517036.tif 000160
【０３４５】
この化合物は、中間体９（段階Ｃ）について概説した手順を用いて実施例６８（段階Ａ）の生成物から調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７８（ｄｄ，１Ｈ），７．７１−７．６４（ｍ，２Ｈ），４．６６（ｑ，２Ｈ），３．６８（ｄｄ，１Ｈ），３．４９−３．３９（ｍ，３Ｈ），３．０９（ｓ，３Ｈ），３．０３−２．９１（ｍ，２Ｈ），１．９４（ｄ，１Ｈ），１．８１（ｄ，１Ｈ），１．５９−１．４９（ｍ，２Ｈ），１．３２−１．２４（ｍ，１Ｈ），０．９７−０．８８（ｍ，１Ｈ），０．８３−０．７４（ｍ，２Ｈ），０．０７−０．０４（ｍ，１Ｈ）。
【０３４６】
段階Ｂ：４−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（｛［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）ベンジル］オキシ｝メチル）シクロプロピル］−１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン
【化１３７】
2014517036.tif 000161
【０３４７】
この化合物は、実施例２４についての手順に従って段階Ａの生成物およびＮ’−ヒドロキシ−２−メチルプロパンイミドアミドから調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７８（ｄｄ，１Ｈ），７．７１（ｍ，１Ｈ），７．６１（ｄｄ，１Ｈ），４．６７（ｑ，２Ｈ），４．１８−４．０９（ｍ，２Ｈ），３．７１（ｄｄ，１Ｈ），３．５１（ｄｄ，１Ｈ），３．０９（ｓ，３Ｈ），３．０７−２．９５（ｍ，２Ｈ），２．９０（ｓｅｐｔ，１Ｈ），１．９９（ｄ，１Ｈ），１．８６（ｄ，１Ｈ），１．５３−１．４３（ｍ，２Ｈ），１．３１（ｄ，６Ｈ），１．３２−１．２４（ｍ，１Ｈ），１．０９−１．００（ｍ，１Ｈ），０．８３−０．７４（ｍ，２Ｈ），０．０７−０．０４（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４５２［Ｍ＋Ｈ］＋。ＧＰＲ１１９のヒトＥＣ５０：４．９ｎＭ。
【０３４８】
実施例７９
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（｛２−フルオロ−４−［（２−ヒドロキシエチル）スルホニル］ベンジル｝オキシ）メチル］シクロプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラートの調製
【化１３８】
2014517036.tif 000162
【０３４９】
段階Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル４−｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（｛２−フルオロ−４−［（２−ヒドロキシエチル）チオ］ベンジル｝オキシ）メチル］シクロプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラート
【化１３９】
2014517036.tif 000163
【０３５０】
中間体１２（４１５ｍｇ、０．９３８ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中の溶液に、ヒューニッヒ塩基（０．３２８ｍＬ、１．８７６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を排気し、Ｎ２を逆充填した（３×）。Ｐｄ２ｄｂａ３（２５．８ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（５４．３ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）および２−メルカプトエタノール（７３．３ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）を連続的に添加し、混合物を脱気した（２×）。混合物を２時間加熱還流し、混合物を冷却し、蒸発させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ヘキサン中１５〜４０％ＥｔＯＡｃ勾配）によって精製し、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３３（ｍ，１Ｈ），７．１５（ｄｄ，１Ｈ），７．０８（ｄｄ，１Ｈ），４．５９（ｄ，１Ｈ），４．４８（ｄ，１Ｈ），４．１８−３．９６（ｍ，２Ｈ），３．８２−３．７７（ｍ，２Ｈ），３．４１−３．３６（ｍ，１Ｈ），３．１５（ｔ，２Ｈ），２．７０−２．６３（ｍ，１Ｈ），１．８２（ｄ，１Ｈ），１．７９（ｄ，１Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ），１．３６−１．１７（ｍ，３Ｈ），０．９２−０．８３（ｍ，１Ｈ），０．７７−０．６４（ｍ，２Ｈ），０．０４−０．００（ｍ，１Ｈ）。
【０３５１】
段階Ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル４−｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（｛２−フルオロ−４−［（２−ヒドロキシエチル）スルホニル］ベンジル｝オキシ）メチル］シクロプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラート
【化１４０】
2014517036.tif 000164
【０３５２】
この化合物は、中間体５（段階Ｄ）で述べた手順に従って段階Ａの生成物から調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７８−７．７０（ｍ，２Ｈ），７．６６（ｄｄ，１Ｈ），４．７１（ｄ，１Ｈ），４．６３（ｄ，１Ｈ），４．１７−３．９８（ｍ，４Ｈ），３．６８（ｄｄ，１Ｈ），３．５６−３．５１（ｍ，１Ｈ），３．４０（ｔ，２Ｈ），２．７３−２．６５（ｍ，２Ｈ），１．８２（ｄ，１Ｈ），１．７３（ｄ，１Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ），１．３６−１．２２（ｍ，３Ｈ），０．９８−０．８９（ｍ，１Ｈ），０．８２−０．７１（ｍ，２Ｈ），０．０９−０．０６（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４９４［Ｍ＋Ｎａ］＋。ＧＰＲ１１９のヒトＥＣ５０：７．１ｎＭ。
【０３５３】
実施例８０〜８４
２−（｛４−［（｛（１Ｒ，２Ｒ））−２−［１−（５−クロロピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］シクロプロピル｝メトキシ）メチル］−３−フルオロフェニル｝スルホニル）エタノールの調製
【化１４１】
2014517036.tif 000165
【０３５４】
段階Ａ：２−｛［３−フルオロ−４−（｛［（１Ｒ，２Ｒ）−２−ピペリジン−４−イルシクロプロピル］メトキシ｝メチル）フェニル］スルホニル｝エタノール
【化１４２】
2014517036.tif 000166
【０３５５】
この化合物は、中間体７（段階Ａ）で述べた手順に従って実施例７９から調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．２５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．７８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．７７（ｄｄ，１Ｈ），７．６８−７．６３（ｍ，２Ｈ），４．７２（ｄ，１Ｈ），４．５７（ｄ，１Ｈ），４．０８−３．９９（ｍ，２Ｈ），３．８１（ｄｄ，１Ｈ），３．４３−３．３７（ｍ，２Ｈ），３．３７−３．２７（ｍ，２Ｈ），２．９０−２．７９（ｍ，１Ｈ），２．７９−２．６９（ｍ，１Ｈ），２．１５（ｄ，１Ｈ），１．９４（ｄ，１Ｈ），１．７５−１．６０（ｍ，２Ｈ），１．３７−１．２７（ｍ  １Ｈ），１．０６−０．９５（ｍ，１Ｈ），０．８４−０．７７（ｍ，２Ｈ），０．０７−０．０３（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３７２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５６】
段階Ｂ：２−（｛４−［（｛（１Ｒ，２Ｒ））−２−［１−（５−クロロピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］シクロプロピル｝メトキシ）メチル］−３−フルオロフェニル｝スルホニル）エタノール
【化１４３】
2014517036.tif 000167
【０３５７】
この化合物は、実施例１で述べた手順に従って段階Ａの生成物および２，５−ジクロロピリミジンから調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２３（ｓ，２Ｈ），７．７９−７．７２（ｍ，２Ｈ），７．６６（ｄｄ，１Ｈ），４．７５−４．５８（ｍ，４Ｈ），４．０８−４．０３（ｍ，２Ｈ），３．７３（ｄｄ，１Ｈ），３．５７（ｔ，１Ｈ），３．４０（ｔ，２Ｈ），２．９２−２．８４（ｍ，１Ｈ），２．８４−２．７１（ｍ  １Ｈ），１．９５（ｄ，１Ｈ），１．８５（ｄ，１Ｈ），１．４３−１．２３（ｍ，３Ｈ），１．１４−１．０４（ｍ，１Ｈ），０．８４−０．７２（ｍ，２Ｈ），０．１３−０．０９（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４８４［Ｍ＋Ｈ］＋。ＧＰＲ１１９のヒトＥＣ５０：２．３ｎＭ。
【０３５８】
表１３中の実施例は、適切な２−クロロピリミジン試薬を使用して、実施例８０について述べた方法に従って実施例７９から合成した。
【表１４】
2014517036.tif 000168
【０３５９】
実施例８５〜９０
２−［（３−フルオロ−４−｛［（（１Ｒ，２Ｒ）−２−｛１−［５−（３−フリル）ピリミジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝シクロプロピル）メトキシ］メチル｝フェニル）スルホニル］エタノールの調製
【化１４４】
2014517036.tif 000169
【０３６０】
実施例８１（３２ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、３−フランボロン酸（１０．１６ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４ｍｇ、０．００６ｍｍｏｌ）および５０％Ｋ３ＰＯ４（０．２ｍＬ）をＤＭＦ（１．５ｍＬ）に溶解し、混合物を、９０℃で１時間マイクロ波で処理した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌで洗浄し、蒸発させ、分取薄層クロマトグラフィ（ヘキサン中６０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．４４（ｓ，２Ｈ），７．７９−７．７２（ｍ，２Ｈ），７．６８−７．６４（ｍ，２Ｈ），７．５０（ｄ，１Ｈ），６．６２（ｄ，１Ｈ），４．８１−４．７１（ｍ，２Ｈ），４．６８−４．６２（ｍ，２Ｈ），４．０７−４．０３（ｍ，２Ｈ），３．７８−３．７２（ｍ，１Ｈ），３．５８−３．５３（ｍ，１Ｈ），３．４３−３．３８（ｍ，２Ｈ），２．９２−２．８６（ｍ，１Ｈ），２．８３−２．７７（ｍ，１Ｈ），１．９６（ｄ，１Ｈ），１．８６（ｄ，１Ｈ），１．４６−１．２２（ｍ，３Ｈ），１．１４−１．０４（ｍ，１Ｈ），０．８３−０．７２（ｍ，２Ｈ），０．１４−０．０８（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５１６［Ｍ＋Ｈ］＋。ＧＰＲ１１９のヒトＥＣ５０：３．８ｎＭ。
【０３６１】
表１４中の実施例は、適切な２−クロロピリミジン試薬を使用して実施例１について述べた方法に従い、中間体６から合成した。
【表１５】
2014517036.tif 000170
【０３６２】
実施例９１および９２
ｔｅｒｔ−ブチル４−（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（｛４−［（２−オキソプロピル）チオ］ベンジル｝オキシ）メチル］シクロプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラートおよびｔｅｒｔ−ブチル４−（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（｛４−［（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）チオ］ベンジル｝オキシ）メチル］シクロプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラートの調製
【化１４５】
2014517036.tif 000171
【０３６３】
段階Ａ：４−（１Ｒ，２Ｒ）−２−［［［４−［（２−メトキシ−２−オキソエチル）チオ］フェニル］メトキシ］メチル］シクロプロピル］−１−ピペリジンカルボン酸−１，１−ジメチルエチルエステル
【化１４６】
2014517036.tif 000172
【０３６４】
この化合物は、中間体６（段階Ａ）で述べた手順に従って中間体１２およびメルカプト酢酸メチルから調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３８（ｍ，１Ｈ），７．１７（ｄｄ，１Ｈ），７．１２（ｄｄ，１Ｈ），４．６９（ｄ，１Ｈ），４．５２（ｄ，１Ｈ），４．１８−４．００（ｂｒ  ｍ，２Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．６９（ｓ，２Ｈ），３．６１（ｄｄ，１Ｈ），３．４２（ｔ，２Ｈ），２．７２−２．６８（ｍ，２Ｈ），１．８４（ｄ，１Ｈ），１．７１（ｄ，１Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ），１．３６−１．１７（ｍ，３Ｈ），０．９４−０．８６（ｍ，１Ｈ），０．７７−０．６７（ｍ，２Ｈ），０．０４−０．００（ｍ，１Ｈ）。
【０３６５】
段階Ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル４−（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（｛４−［（２−オキソプロピル）チオ］ベンジル｝オキシ）メチル］シクロプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラートおよびｔｅｒｔ−ブチル４−（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（｛４−［（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）チオ］ベンジル｝オキシ）メチル］シクロプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラート
【化１４７】
2014517036.tif 000173
【０３６６】
段階Ａの生成物（５８０ｍｇ、１．２４０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、混合物を０℃に冷却した。塩化メチルマグネシウム（ＴＨＦ中３．０Ｍ溶液、２．０６７ｍＬ、６．２０ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を室温まで温め、ＭｅＯＨと水を添加してクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を水と食塩水で洗浄して、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、蒸発させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（溶出液：ヘキサン中１０〜３０％ＥｔＯＡｃ勾配）によって精製し、表題化合物を得た。
【０３６７】
より極性の低い化合物は、ｔｅｒｔ−ブチル４−（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（｛４−［（２−オキソプロピル）チオ］ベンジル｝オキシ）メチル］シクロプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラートである。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３７−７．３３（ｍ，１Ｈ），７．１１（ｄｄ，１Ｈ），７．０４（ｄｄ，１Ｈ），４．５８（ｄ，１Ｈ），４．５０（ｄ，１Ｈ），４．１７−３．９８（ｂｒ  ｍ，２Ｈ），３．７２（ｓ，２Ｈ），３．６１（ｄｄ，１Ｈ），３．４１（ｔ，２Ｈ），２．７３−２．５６（ｂｒ  ｍ，２Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），１．８４（ｄ，１Ｈ），１．７１（ｄ，１Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ），１．３８−１．１８（ｍ，３Ｈ），０．９５−０．８６（ｍ，１Ｈ），０．７７−０．６５（ｍ，２Ｈ），０．０４−０．００（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４７４［Ｍ＋Ｎａ］＋。ＧＰＲ１１９のヒトＥＣ５０：１４．９ｎＭ。
【０３６８】
より極性の高い化合物は、ｔｅｒｔ−ブチル４−（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（｛４−［（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）チオ］ベンジル｝オキシ）メチル］シクロプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラートである。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３４−７．２９（ｍ，１Ｈ），７．１８（ｄｄ，１Ｈ），７．１１（ｄｄ，１Ｈ），４．５９（ｄ，１Ｈ），４．４９（ｄ，１Ｈ），４．１８−３．９８（ｂｒ  ｍ，２Ｈ），３．６３（ｄｄ，１Ｈ），３．３９（ｔ，２Ｈ），３．１４（ｓ，２Ｈ），２．７０−２．６３（ｍ，２Ｈ），１．８４（ｄ，１Ｈ），１．７０（ｄ，１Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ），１．１５（ｓ，６Ｈ），１．３０−１．１７（ｍ，３Ｈ），０．９３−０．８４（ｍ，１Ｈ），０．７６−０．６６（ｍ，２Ｈ），０．０４−０．００（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４６８［Ｍ＋Ｈ］＋。ＧＰＲ１１９のヒトＥＣ５０：２０．３ｎＭ。
【０３６９】
実施例９３
ｔｅｒｔ−ブチル４−（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（｛４−［（２Ｒ／Ｓ−ヒドロキシプロピル）チオ］ベンジル｝オキシ）メチル］シクロプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラートの調製
【化１４８】
2014517036.tif 000174
【０３７０】
この化合物は、中間体６（段階Ａ）で述べた手順に従って中間体１２および１−メルカプト−２−プロパノールから調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３６−７．３１（ｍ，１Ｈ），７．１６（ｄｄ，１Ｈ），７．０９（ｄｄ，１Ｈ），４．５９（ｄ，１Ｈ），４．４９（ｄ，１Ｈ），４．１６−３．９８（ｂｒ  ｍ，２Ｈ），３．９６−３．８９（ｍ，１Ｈ），３．６７−３．６１（ｍ，１Ｈ），３．３９（ｔ，１Ｈ），３．１６−３．１０（ｍ，１Ｈ），２．９６−２．８８（ｍ，１Ｈ），２．７１−２．６３（ｍ，１Ｈ），１．８３（ｄ，１Ｈ），１．７０（ｄ，１Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ），１．３２（ｄ，３Ｈ），１．３２−１．１８（ｍ，３Ｈ），０．９４−０．８４（ｍ，１Ｈ），０．７７−０．６６（ｍ，２Ｈ），０．０４−０．００（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４５４［Ｍ＋Ｈ］＋。ＧＰＲ１１９のヒトＥＣ５０：２２ｎＭ。
【０３７１】
実施例９４〜９８
ｔｅｒｔ−ブチル４−（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（｛４−［（２Ｒ／Ｓ−ヒドロキシプロピル）スルホニル］ベンジル｝オキシ）メチル］シクロプロピル｝ピペリジン−１−カルボキシラートの調製
【化１４９】
2014517036.tif 000175
【０３７２】
この化合物は、中間体５（段階Ｄ）で述べた手順に従って実施例９３から調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７８−７．７１（ｍ，２Ｈ），７．６４（ｄｄ，１Ｈ），４．７１（ｄ，１Ｈ），４．６４（ｄ，１Ｈ），４．４１−４．３３（ｍ，１Ｈ），４．１８−４．００（ｍ，２Ｈ），３．６６（ｄｄ，１Ｈ），３．５３（ｔ，１Ｈ），３．３７−３．２６（ｍ，２Ｈ），３．２０（ｄｄ，２Ｈ），２．７４−２．６５（ｍ，１Ｈ），１．８３（ｄ，１Ｈ），１．７４（ｄ，１Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ），１．３８−１．２２（ｍ，６Ｈ），０．９９−０．９０（ｍ，１Ｈ），０．８２−０．７０（ｍ，２Ｈ），０．０９−０．０５（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４８６［Ｍ＋Ｈ］＋。ＧＰＲ１１９のヒトＥＣ５０：９．５ｎＭ。
【０３７３】
表１５中の実施例は、適切な２−クロロピリミジンまたは２−クロロピラジン試薬を使用して、実施例８０について述べた方法に従って実施例９４から合成した。
【表１６】
2014517036.tif 000176
【０３７４】
実施例９９〜１２３
３−｛４−［（｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］シクロプロピル｝メトキシ）メチル］−３−フルオロフェニル｝ピリダジンの調製
【化１５０】
2014517036.tif 000177
【０３７５】
中間体１６（１００ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、３−クロロピリダジンヒドロクロリド（４６．２ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）および２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（０．２２ｍＬ、０．４４ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（３ｍＬ）中の混合物を、１０分間窒素を通して脱気した。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１２ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を添加し、さらに５分間窒素を通気した。混合物をマイクロ波反応器において１４０℃で１時間加熱した。混合物をろ過し、ろ液を質量分析逆相分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８：０．０５％ＴＦＡを含む水中１０〜１００％ＣＨ３ＣＮの勾配）によって精製して、表題化合物２７ｍｇ（収率３０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．２１（ｄ，Ｊ  ４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９１−７．８６（ｍ，３Ｈ），７．６４−７．５９（ｍ，４Ｈ），４．７５−４．６５（ｍ，４Ｈ），３．７１（ｄｄ，Ｊ  １０．０  ＆  ６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．５３（ｔ，Ｊ  ９．６Ｈｚ，１Ｈ），２．８９−２．７９（ｍ，２Ｈ），２．０１（ｄ，Ｊ  １３．２Ｈｚ，１Ｈ），１．８４（ｄ，Ｊ  １２．９Ｈｚ，１Ｈ），１．４４−１．３５（ｍ，２Ｈ），１．３０−１．２４（ｍ，１Ｈ），１．２１（ｔ，Ｊ  ７．５Ｈｚ，３Ｈ），１．１２−１．０３（ｍ，１Ｈ），０．８１−０．７１（ｍ，２Ｈ），０．１２−０．０７（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４４８［Ｍ＋Ｈ］＋。ＧＰＲ１１９のヒトＥＣ５０：０．１ｎＭ。
【０３７６】
表１６中の実施例は、適切なハロゲン化ヘテロアリール試薬を使用して、実施例９９について述べた方法に従って中間体１６、１７および１８から合成した。
【表１７】
2014517036.tif 000178
【０３７７】
2014517036.tif 000179
【０３７８】
2014517036.tif 000180
【０３７９】
実施例１２４
２−（４−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（（２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）ベンジル）オキシ）メチル）シクロプロピル）ピペリジン−１−イル）−５−（メトキシメチル）ピリミジンの調製
【化１５１】
2014517036.tif 000181
【０３８０】
段階Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル４−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（（４−ブロモ−２−フルオロベンジル）オキシ）メチル）シクロプロピル）ピペリジン−１−カルボキシラート
【化１５２】
2014517036.tif 000182
【０３８１】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）ピペリジン−１−カルボキシラート（中間体４、４ｇ、１５．７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ４５ｍＬに溶解した。混合物を０℃に冷却し、ＮａＨ（６０％分散物、０．９４ｇ、２３．５ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。混合物を５分間撹拌し、ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の４−ブロモ−１−（ブロモメチル）−２−フルオロベンゼンを滴下した。混合物を０℃で３０分間および室温で一晩撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ層を水と食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。粗物質をフラッシュカラム（１００ｇ  ＳＮＡＰ、ヘキサン中０〜３０％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、生成物６．８８ｇ（９９％）を得た。Ｒｆはヘキサン中２０％ＥｔＯＡｃで０．５であった（ＣＡＭ染色で青色の斑点）。
【０３８２】
段階Ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル４−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（（２−フルオロ−４−（メチルチオ）ベンジル）オキシ）メチル）シクロプロピル）ピペリジン−１−カルボキシラート
【化１５３】
2014517036.tif 000183
【０３８３】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（（４−ブロモ−２−フルオロベンジル）オキシ）メチル）シクロプロピル）ピペリジン−１−カルボキシラート（段階Ａの生成物、１．３ｇ、２．９４ｍｍｏｌ）をジエチルエーテル（１３ｍｌ）に溶解し、−７８℃に冷却した。混合物を５分間撹拌し、次にヘキサン中のｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍ、１．２９３ｍｌ、３．２３ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を−７８℃で１０分間撹拌し、ジメチルジスルフィド（０．３１３ｍｌ、３．５３ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を−７８℃で３０分間撹拌した後、−７８℃で飽和ＮＨ４Ｃｌを用いてクエンチした。反応混合物を室温まで温め、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。ＥｔＯＡｃ層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥して濃縮した。粗物質をフラッシュカラム（２５ｇ、ＳＮＡＰ、ヘキサン中０〜２０％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、生成物１．２ｇ（１００％）を得た。Ｒｆはヘキサン中２０％ＥｔＯＡｃで０．４であった（ＣＡＭ染色で青色の斑点）。
【０３８４】
段階Ｃ：ｔｅｒｔ−ブチル４−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（（２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）ベンジル）オキシ）メチル）シクロプロピル）ピペリジン−１−カルボキシラート
【化１５４】
2014517036.tif 000184
【０３８５】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（（２−フルオロ−４−（メチルチオ）ベンジル）オキシ）メチル）シクロプロピル）ピペリジン−１−カルボキシラート（段階Ｂの生成物、１．２ｇ、２．９３ｍｍｏｌ）を、室温でＭｅＯＨ（１５ｍｌ）に溶解した。この混合物に、オキソン、即ちペルオキシ一硫酸カリウム（５．４０ｇ、８．７９ｍｍｏｌ）の水（３０ｍｌ）中の溶液を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。ＴＬＣは出発物質が残っていないことを示した。混合物をＤＣＭで希釈し、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。粗物質をフラッシュカラム（２５ｇ、ＳＮＡＰ、ヘキサン中２０〜６０％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、生成物１．１３ｇ（８７％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４２（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｒｆはヘキサン中５０％ＥｔＯＡｃで０．４であった（ＣＡＭ染色で青色の斑点）。
【０３８６】
段階Ｄ：４−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（（２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）ベンジル）オキシ）メチル）シクロプロピル）ピペリジンヒドロクロリド
【化１５５】
2014517036.tif 000185
【０３８７】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（（２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）ベンジル）オキシ）メチル）シクロプロピル）ピペリジン−１−カルボキシラート（段階Ｃの生成物、１．１３ｇ、２．５６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２０ｍｌ）に溶解し、ジオキサン中のＨＣｌ（４Ｍ溶液、９．６０ｍｌ、３８．４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、所望の生成物０．９７ｇ（１００％）を得て、この生成物は、さらに精製することなく使用する。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：３７８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３８８】
段階Ｅ：２−（４−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（（２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）ベンジル）オキシ）メチル）シクロプロピル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−５−カルボアルデヒド
【化１５６】
2014517036.tif 000186
【０３８９】
４−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（（２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）ベンジル）オキシ）メチル）シクロプロピル）ピペリジンヒドロクロリド（段階Ｄの生成物）をＮ２下に室温でＤＭＳＯ（７ｍｌ）に溶解し、Ｃｓ２ＣＯ３（５３９ｍｇ、１．６５４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で５分間撹拌し、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中のクロロピリミジンアルデヒド（１１３ｍｇ、０．７９４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発乾固させた。粗物質をフラッシュカラム（２５ｇ  ＳＮＡＰ、ヘキサン中２５〜６０％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、所望の生成物２００ｍｇ（６７．６％）を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３９０】
段階Ｆ：（２−（４−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（（２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）ベンジル）オキシ）メチル）シクロプロピル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）メタノール
【化１５７】
2014517036.tif 000187
【０３９１】
２−（４−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（（２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）ベンジル）オキシ）メチル）シクロプロピル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−５−カルボアルデヒド（段階Ｅの生成物、２００ｍｇ、０．４４７ｍｍｏｌ）を室温でＭｅＯＨ（２０ｍｌ）に溶解し、ＮａＢＨ４（６６．２ｍｇ、０．６７０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で３０分間撹拌し、ＴＬＣは出発物質が完全に消費されたことを示した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発させて生成物１９８ｍｇ（９９％）を得、それを次の段階のために使用した。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：４５０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３９２】
段階Ｇ：２−（４−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（（２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）ベンジル）オキシ）メチル）シクロプロピル）ピペリジン−１−イル）−５−（メトキシメチル）ピリミジン
【化１５８】
2014517036.tif 000188
【０３９３】
（２−（４−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（（２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）ベンジル）オキシ）メチル）シクロプロピル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）メタノール（段階Ｆの生成物、１９８ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）をＮ２下に室温でアセトニトリル（６ｍＬ）に溶解し、水素化ナトリウム（油中６０％分散物、２６ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、次いでＣＨ３Ｉ（３１３ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸発させた。粗物質をカラムクロマトグラフィ（ＳＮＡＰ、１０ｇ、ヘキサン中７０％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３０（ｓ，２Ｈ），７．７８（ｄｄ，１Ｈ），７．７３（ｍ，１Ｈ），７．６７（ｄｄ，１Ｈ），４．８０−４．６４（ｍ，４Ｈ），４．２８（ｓ，２Ｈ），３．７１（ｄｄ，１Ｈ），３．６１−３．５４（ｍ，１Ｈ），３．３７（ｓ，３Ｈ），３．０８（ｓ，３Ｈ），２．９３−２．８０（ｍ，２Ｈ），１．９６（ｄ，１Ｈ），１．８５（ｄ，１Ｈ），１．４３−１．２２（ｍ，３Ｈ），１．１５−１．０４（ｍ，１Ｈ），０．９４−０．７１（ｍ，２Ｈ），０．１２−０．０８（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４６４［Ｍ＋Ｈ］＋。ＧＰＲ１１９のヒトＥＣ５０：１．６ｎＭ。
【０３９４】
実施例１２５
２−（４−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（（２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）ベンジル）オキシ）メチル）シクロプロピル）ピペリジン−１−イル）−５−（１−メトキシエチル）ピリミジンの調製
【化１５９】
2014517036.tif 000189
【０３９５】
段階Ａ：１−（２−（４−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（（２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）ベンジル）オキシ）メチル）シクロプロピル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）エタノール
【化１６０】
2014517036.tif 000190
【０３９６】
２−（４−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（（２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）ベンジル）オキシ）メチル）シクロプロピル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−５−カルボアルデヒド（実施例１２４の段階Ｅの生成物、１３０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）をＮ２下に０℃でＴＨＦ（５ｍｌ）に溶解し、ＣＨ３ＭｇＣｌ（３Ｍ溶液、０．１４５ｍｌ、０．４３６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で３０分間撹拌し、ＴＬＣは出発物質が完全に消費されたことを示した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄してＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮し、生成物１３４ｍｇ（１００％）を得た。Ｒｆはヘキサン中５０％ＥｔＯＡｃで０．４であった（ＣＡＭ染色で青色の斑点）。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：４６４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３９７】
段階Ｂ：２−（４−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（（２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）ベンジル）オキシ）メチル）シクロプロピル）ピペリジン−１−イル）−５−（１−メトキシエチル）ピリミジン
【化１６１】
2014517036.tif 000191
【０３９８】
１−（２−（４−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（（２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）ベンジル）オキシ）メチル）シクロプロピル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）エタノール（段階Ａの生成物、１１０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を室温でＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）に溶解し、ＮａＨ（６０％分散物、２８．５ｍｇ、０．７１２ｍｍｏｌ）、次いでヨードメタン（０．１４８ｍｌ、２．３７３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。ＴＬＣは出発物質がほとんど消費されたことを示した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発させた。粗物質を分取ＴＬＣ（ヘキサン中５０％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、生成物９２ｍｇ（８１％）を得た。Ｒｆはヘキサン中５０％ＥｔＯＡｃで０．５であった（ＣＡＭ染色で青色の斑点）。ジアステレオ異性体混合物をキラルＨＰＬＣによって分割し、２つの純粋なジアステレオマーを得た。溶出の速いジアステレオマーが表題化合物であった。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２５（ｓ，２Ｈ），７．７８（ｍ，２Ｈ），７．７０（ｄ，１Ｈ），４．８０−４．６４（ｍ，４Ｈ），４．１８（ｍ，１Ｈ），３．７１（ｄｄ，１Ｈ），３．６１（ｍ，２Ｈ），３．２５（ｓ，３Ｈ），３．０８（ｓ，３Ｈ），２．９３−２．８０（ｍ，２Ｈ），１．９６−１．８０（ｍ，２Ｈ），１．４３（ｄ，３Ｈ），１．４〜１．０（ｍ，５Ｈ），０．８（ｍ，２Ｈ），０．１２−０．０８（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４７８［Ｍ＋Ｈ］＋。ＧＰＲ１１９のヒトＥＣ５０：０．３６ｎＭ。
【０３９９】
実施例１２６
２−（４−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（（２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）ベンジル）オキシ）メチル）シクロプロピル）ピペリジン−１−イル）−５−（１−メトキシエチル）ピリミジンの調製
【化１６２】
2014517036.tif 000192
【０４００】
実施例１２５の段階Ｂからの溶出の遅いジアステレオマーが表題化合物であった。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２５（ｓ，２Ｈ），７．７８（ｍ，２Ｈ），７．７０（ｄ，１Ｈ），４．８０−４．６４（ｍ，４Ｈ），４．１８（ｍ，１Ｈ），３．７１（ｄｄ，１Ｈ），３．６１（ｍ，２Ｈ），３．２５（ｓ，３Ｈ），３．０８（ｓ，３Ｈ），２．９３−２．８０（ｍ，２Ｈ），１．９６−１．８０（ｍ，２Ｈ），１．４３（ｄ，３Ｈ），１．４〜１．０（ｍ，５Ｈ），０．８（ｍ，２Ｈ），０．１２−０．０８（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４７８［Ｍ＋Ｈ］＋。ＧＰＲ１１９のヒトＥＣ５０：１．５ｎＭ。
【０４０１】
実施例１２７
２−（４−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（（４−（エチルスルホニル）−２−フルオロベンジル）オキシ）メチル）シクロプロピル）ピペリジン−１−イル）−５−（メトキシメチル）ピリミジンの調製
【化１６３】
2014517036.tif 000193
【０４０２】
表題化合物を、段階Ｂにわずかな変更を加えて、すなわちジメチルジスルフィドをジエチルジスルフィドに置き換えて、実施例１２４について述べた手順に従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３０（ｓ，２Ｈ），７．７８（ｍ，２Ｈ），７．７３（ｄ，１Ｈ），４．７０−４．６０（ｍ，４Ｈ），４．２８（ｓ，２Ｈ），３．７１−３．６０（ｍ，２Ｈ），３．３７（ｓ，３Ｈ），３．０８（ｍ，２Ｈ），２．９３−２．８０（ｍ，２Ｈ），１．９６（ｄ，１Ｈ），１．８５（ｄ，１Ｈ），１．４０−１．２２（ｍ，６Ｈ），１．１５−１．０４（ｍ，１Ｈ），０．９４−０．７１（ｍ，２Ｈ），０．１２−０．０８（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４７８［Ｍ＋Ｈ］＋。ＧＰＲ１１９のヒトＥＣ５０：２．８ｎＭ。
【０４０３】
実施例１２８
２−（４−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（（３，５−ジフルオロ−４−（メチルスルホニル）ベンジル）オキシ）メチル）シクロプロピル）ピペリジン−１−イル）−５−（メトキシメチル）ピリミジンの調製
【化１６４】
2014517036.tif 000194
【０４０４】
段階Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル４−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（（３，５−ジフルオロ−４−（メチルチオ）ベンジル）オキシ）メチル）シクロプロピル）ピペリジン−１−カルボキシラート
【化１６５】
2014517036.tif 000195
【０４０５】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）ピペリジン−１−カルボキシラート（中間体４、１．７ｇ、６．６６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ  ２０ｍＬに溶解した。混合物を０℃に冷却し、ＮａＨ（６０％分散物、０．４ｇ、１０ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。混合物を５分間撹拌し、ＤＭＦ（３ｍＬ）中の（４−（ブロモメチル）−２，６−ジフルオロフェニル）（メチル）スルファン（中間体１５Ａ、１．０５当量）を滴下した。混合物を０℃で３０分間および室温で一晩撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ層を水と食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。粗物質をフラッシュカラム（５０ｇ  ＳＮＡＰ、ヘキサン中１０〜５０％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、設計した生成物２．７７ｇ（９７％）を得た。Ｒｆはヘキサン中２０％ＥｔＯＡｃで０．３であった（ＣＡＭ染色で青色の斑点）。
【０４０６】
段階Ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル４−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（（３，５−ジフルオロ−４−（メチルスルホニル）ベンジル）オキシ）メチル）シクロプロピル）ピペリジン−１−カルボキシラート
【化１６６】
2014517036.tif 000196
【０４０７】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（（３，５−ジフルオロ−４−（メチルチオ）ベンジル）オキシ）メチル）シクロプロピル）ピペリジン−１−カルボキシラート（段階Ａの生成物、２．７７ｇ、６．４８ｍｍｏｌ）を室温でＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍｌ）に溶解した。この混合物に３−クロロペルオキシ安息香酸（３．９１ｇ、２２．６８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。ＬＣ−ＭＳは出発物質が残っていないことを示した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（２×）、飽和ＮａＨＣＯ３（２×）、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発乾固させた。粗物質をフラッシュカラム（５０ｇ、ＳＮＡＰ、ヘキサン中２０〜５０％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、所望の生成物１．８５ｇ（６２％）を得た。Ｒｆはヘキサン中５０％ＥｔＯＡｃで０．４であった（ＣＡＭ染色で青色の斑点）。
【０４０８】
段階Ｃ：４−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（（３，５−ジフルオロ−４−（メチルスルホニル）ベンジル）オキシ）メチル）シクロプロピル）ピペリジンヒドロクロリド
【化１６７】
2014517036.tif 000197
【０４０９】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（（３，５−ジフルオロ−４−（メチルスルホニル）ベンジル）オキシ）メチル）シクロプロピル）ピペリジン−１−カルボキシラート（段階Ｂの生成物、１．８５ｇ、４．０３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２０ｍｌ）に溶解し、ジオキサン中のＨＣｌ（４Ｍ溶液、１０．６０ｍｌ、４０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、所望の生成物１．６ｇ（１００％）を得て、それをさらに精製することなく使用した。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：３６０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４１０】
段階Ｄ：２−（４−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（（３，５−ジフルオロ−４−（メチルスルホニル）ベンジル）オキシ）メチル）シクロプロピル）ピペリジン−１−イル）−５−（メトキシメチル）ピリミジン
【化１６８】
2014517036.tif 000198
【０４１１】
４−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（（３，５−ジフルオロ−４−（メチルスルホニル）ベンジル）オキシ）メチル）シクロプロピル）ピペリジンヒドロクロリド（段階Ｃの生成物、１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下に室温でＤＭＳＯ（３ｍｌ）に溶解し、Ｃｓ２ＣＯ３（２８８ｍｇ、０．８８４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で５分間撹拌し、ＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）中の２−クロロ−５−メトキシメチルピリミジン（中間体１８、４８ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を６０℃で一晩撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発乾固させた。粗物質を分取ＴＬＣ（ヘキサン中６０％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、所望の生成物５０．５ｍｇ（４１．５％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：４８２（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３０（ｓ，２Ｈ），７．１５（ｄｄ，２Ｈ），４．８０−４．６４（ｍ，４Ｈ），４．２５（ｓ，２Ｈ），３．６０（ｍ，２Ｈ），３．３７（ｓ，３Ｈ），３．３５（ｓ，３Ｈ），２．９３−２．８０（ｍ，２Ｈ），１．９６−１．８０（ｍ，２Ｈ），１．４０−１．１０（ｍ，４Ｈ），０．９４−０．７１（ｍ，２Ｈ），０．１２−０．０８（ｍ，１Ｈ）。ＧＰＲ１１９のヒトＥＣ５０：４．５ｎＭ。
【０４１２】
実施例１２９
５−エトキシ−２−（４−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（（３−フルオロ−４−（メチルスルホニル）ベンジル）オキシ）メチル）シクロプロピル）ピペリジン−１−イル）ピリミジンの調製
【化１６９】
2014517036.tif 000199
【０４１３】
段階Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル４−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（（４−ブロモ−３−フルオロベンジル）オキシ）メチル）シクロプロピル）ピペリジン−１−カルボキシラート
【化１７０】
2014517036.tif 000200
【０４１４】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）ピペリジン−１−カルボキシラート（中間体４、４．５ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ  ５０ｍＬに溶解した。混合物を０℃に冷却し、ＮａＨ（６０％分散物、１ｇ、２６．４ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。混合物を５分間撹拌し、ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の１−ブロモ−４−（ブロモメチル）−２−フルオロベンゼン（中間体１３の段階Ｂ、５．６７ｇ、２１．１ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を０℃で３０分間および室温で一晩撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ層を水と食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発乾固させた。粗物質をフラッシュカラム（１００ｇ  ＳＮＡＰ、ヘキサン中１０〜５０％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、設計した生成物７．７ｇ（９９％）を得た。Ｒｆはヘキサン中２０％ＥｔＯＡｃで０．５であった（ＣＡＭ染色で青色の斑点）。
【０４１５】
段階Ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル４−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（（３−フルオロ−４−（メチルチオ）ベンジル）オキシ）メチル）シクロプロピル）ピペリジン−１−カルボキシラート
【化１７１】
2014517036.tif 000201
【０４１６】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（（４−ブロモ−３−フルオロベンジル）オキシ）メチル）シクロプロピル）ピペリジン−１−カルボキシラート（段階Ａの生成物、７．７ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）をジエチルエーテル（７０ｍｌ）に溶解し、−７８℃に冷却した。混合物を５分間撹拌し、次にヘキサン中のｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍ、７．６６ｍｌ、１９．１５ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を−７８℃で１０分間撹拌し、ジメチルジスルフィド（１．８５ｍｌ、２０．９ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、ＴＬＣは出発物質がほとんど消費されたことを示した。混合物を−７８℃で飽和ＮＨ４Ｃｌを用いてクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。ＥｔＯＡｃ層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮し、設計した生成物７．１３ｇ（１００％）を得た。この粗生成物をさらに精製することなく次の段階のために使用した。
【０４１７】
段階Ｃ：ｔｅｒｔ−ブチル４−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（（３−フルオロ−４−（メチルスルホニル）ベンジル）オキシ）メチル）シクロプロピル）ピペリジン−１−カルボキシラート
【化１７２】
2014517036.tif 000202
【０４１８】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（（３−フルオロ−４−（メチルチオ）ベンジル）オキシ）メチル）シクロプロピル）ピペリジン−１−カルボキシラート（段階Ｂの生成物、７．２ｇ、１７．５８ｍｍｏｌ）を、室温でＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍｌ）に溶解した。この混合物に３−クロロペルオキシ安息香酸（１０．６２ｇ、６１．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳは出発物質が残っていないことを示した。混合物をＤＣＭで希釈し、飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（２×）、飽和ＮａＨＣＯ３（２×）、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥して蒸発乾固させた。粗物質をフラッシュカラム（１００ｇ、ＳＮＡＰ、ヘキサン中２０〜５０％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、所望の生成物２．７ｇ（３４．８％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４２（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｒｆはヘキサン中５０％ＥｔＯＡｃで０．３であった（ＣＡＭ染色で青色の斑点）。
【０４１９】
段階Ｄ：４−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（（３−フルオロ−４−（メチルスルホニル）ベンジル）オキシ）メチル）シクロプロピル）ピペリジンヒドロクロリド
【化１７３】
2014517036.tif 000203
【０４２０】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（（３−フルオロ−４−（メチルスルホニル）ベンジル）オキシ）メチル）シクロプロピル）ピペリジン−１−カルボキシラート（段階Ｃの生成物、２．７ｇ、６．１１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（４５ｍｌ）に溶解し、ジオキサン中のＨＣｌ（４Ｍ溶液、１５．３ｍｌ、６１．１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、所望の生成物２．３ｇ（１００％）を得て、それをさらに精製することなく使用した。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：３４２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４２１】
段階Ｅ：５−エトキシ−２−（４−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（（３−フルオロ−４−（メチルスルホニル）ベンジル）オキシ）メチル）シクロプロピル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン
【化１７４】
2014517036.tif 000204
【０４２２】
４−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（（３−フルオロ−４−（メチルスルホニル）ベンジル）オキシ）メチル）シクロプロピル）ピペリジンヒドロクロリド（段階Ｄの生成物、２００ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）をＮ２下に室温でＤＭＳＯ（５ｍｌ）に溶解し、Ｃｓ２ＣＯ３（５１７ｍｇ、１．５８８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で５分間撹拌し、ＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）中の２−クロロ−５−エトキシピリミジン（１０１ｍｇ、０．６３５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１００℃で一晩撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発させた。粗物質をフラッシュカラム（２５ｇ  ＳＮＡＰ、ヘキサン中１５〜５０％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、表題化合物５６ｍｇ（２３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１０（ｓ，２Ｈ），７．９０（ｍ，１Ｈ），７．３０（ｍ，２Ｈ），４．６０（ｍ，４Ｈ），４．００（ｔ，２Ｈ），３．６０（ｍ，２Ｈ），３．２０（ｓ，３Ｈ），２．９３−２．８０（ｍ，２Ｈ），１．９６（ｄ，１Ｈ），１．８５（ｄ，１Ｈ），１．４３（ｍ，５Ｈ），１．２５（ｍ，１Ｈ），１．１５（ｍ，１Ｈ），０．８０−０．７１（ｍ，２Ｈ），０．１２−０．０８（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４６４［Ｍ＋Ｈ］＋。ＧＰＲ１１９のヒトＥＣ５０：１．６５ｎＭ。
【０４２３】
実施例１３０および１３１は、実施例１２５および１２６について述べた手順を用いて同様に調製した。
【０４２４】
実施例１３０
２−（４−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（（３−フルオロ−４−（メチルスルホニル）ベンジル）オキシ）メチル）シクロプロピル）ピペリジン−１−イル）−５−（１−メトキシエチル）ピリミジンの調製
【化１７５】
2014517036.tif 000205
【０４２５】
溶出の遅いジアステレオマー。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１５（ｓ，２Ｈ），７．９０（ｍ，１Ｈ），７．３０（ｍ，２Ｈ），４．８０〜４．６０（ｍ，４Ｈ），４．２０（ｍ，１Ｈ），３．６０（ｍ，２Ｈ），３．２２（ｓ，３Ｈ），３．２０（ｓ，３Ｈ），２．９３−２．８０（ｍ，２Ｈ），１．９６（ｄ，１Ｈ），１．８５（ｄ，１Ｈ），１．４３（ｍ，５Ｈ），１．２５（ｍ，１Ｈ），１．１５（ｍ，１Ｈ），０．８０−０．７１（ｍ，２Ｈ），０．１２−０．０８（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４７８［Ｍ＋Ｈ］＋。ＧＰＲ１１９のヒトＥＣ５０：０．７２ｎＭ。
【０４２６】
実施例１３１
２−（４−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（（３−フルオロ−４−（メチルスルホニル）ベンジル）オキシ）メチル）シクロプロピル）ピペリジン−１−イル）−５−（−メトキシエチル）ピリミジンの調製
【化１７６】
2014517036.tif 000206
【０４２７】
溶出の速いジアステレオマー。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１５（ｓ，２Ｈ），７．９０（ｍ，１Ｈ），７．３０（ｍ，２Ｈ），４．８０〜４．６０（ｍ，４Ｈ），４．２０（ｍ，１Ｈ），３．６０（ｍ，２Ｈ），３．２２（ｓ，３Ｈ），３．２０（ｓ，３Ｈ），２．９３−２．８０（ｍ，２Ｈ），１．９６（ｄ，１Ｈ），１．８５（ｄ，１Ｈ），１．４３（ｍ，５Ｈ），１．２５（ｍ，１Ｈ），１．１５（ｍ，１Ｈ），０．８０−０．７１（ｍ，２Ｈ），０．１２−０．０８（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４７８［Ｍ＋Ｈ］＋。ＧＰＲ１１９のヒトＥＣ５０：１．０３ｎＭ。
【０４２８】
実施例１３２〜１３３
２−（４−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（３−フルオロ−４−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベンジルオキシ）メチル）シクロプロピル）ピペリジン−１−イル）−５−（メトキシメチル）ピリミジンの調製
【化１７７】
2014517036.tif 000207
【０４２９】
段階Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル４−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（４−ブロモ−３−フルオロベンジルオキシ）メチル）シクロプロピル）ピペリジン−１−カルボキシラート
【化１７８】
2014517036.tif 000208
【０４３０】
水素化ナトリウム（２３５ｍｇ、５．８７ｍｍｏｌ）を、あらかじめ氷浴中で０℃に冷却し、不活性雰囲気下に置いておいたｔｅｒｔ−ブチル４−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）ピペリジン−１−カルボキシラート（中間体４、１ｇ、３．９２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の撹拌溶液に添加した。１０分後、１−ブロモ−４−（ブロモメチル）−２−フルオロベンゼン（中間体１３の段階Ｂの生成物、１．１ｇ、４．１１ｍｍｏｌ）を混合物に導入した。氷浴を取り除き、反応物を室温に温めた。反応物を１時間熟成させ、次にＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈して、飽和塩化アンモニウム水溶液（２０ｍＬ）を緩やかに添加して中和した。層を切り取り、水層をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物を、１２ＣＶで０〜２０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘの範囲で溶出するシリカカラム（ＫＰ−Ｓｉｌ  ５０ｇ  ＳＮＡＰカラム、Ｂｉｏｔａｇｅ  ｓｙｓｔｅｍ）に負荷し、所望の化合物（１．７３ｇ、９１％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４３１】
段階Ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル４−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（４−アミノ−３−フルオロベンジルオキシ）メチル）シクロプロピル）ピペリジン−１−カルボキシラート
【化１７９】
2014517036.tif 000209
【０４３２】
水酸化アンモニウム（１４．９ｍＬ，１０７ｍｍｏｌ）を、あらかじめ封管中で不活性雰囲気下に置いておいた、ｔｅｒｔ−ブチル４−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（４−ブロモ−３−フルオロベンジルオキシ）メチル）シクロプロピル）ピペリジン−１−カルボキシラート（段階Ａの生成物、１．５８ｇ、３．５７ｍｍｏｌ）、（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボン酸（１．３ｇ、７．８６ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（１．３６ｇ、７．１４ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１．５３ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）の、ＤＭＳＯ（１２ｍＬ）中の溶液に迅速に添加した。その後、反応混合物を封管中８５℃で４８時間加熱した。溶液を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）と水（２５ｍＬ）で希釈した。層を切り取り、水層をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物を、最初に６ＣＶで１０〜２０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘの範囲で、次に７ＣＶで２５〜６０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘの範囲で溶出するシリカカラム（ＫＰ−Ｓｉｌ  ５０ｇ  ＳＮＡＰカラム、Ｂｉｏｔａｇｅ  ｓｙｓｔｅｍ）に負荷し、所望の化合物（８０２ｍｇ、５９％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：３７９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４３３】
段階Ｃ：ｔｅｒｔ−ブチル４−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（３−フルオロ−４−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベンジルオキシ）メチル）シクロプロピル）ピペリジン−１−カルボキシラート
【化１８０】
2014517036.tif 000210
【０４３４】
あらかじめ不活性雰囲気下に置いておいたｔｅｒｔ−ブチル４−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（４−アミノ−３−フルオロベンジルオキシ）メチル）シクロプロピル）ピペリジン−１−カルボキシラート（段階Ｂの生成物、４００ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）、オルトギ酸トリエチル（８８０μＬ、５．２８ｍｍｏｌ）およびアジ化ナトリウム（３４４ｍｇ、５．２８ｍｍｏｌ）の酢酸（４．３ｍＬ）中の溶液を、密封したバイアル中１００℃で３時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。生じた粗生成物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）に分配し、層を切り取った。水層をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物を、１２ＣＶで２０〜６０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘの範囲で溶出するシリカカラム（ＫＰ−Ｓｉｌ  ２５ｇ  ＳＮＡＰカラム、Ｂｉｏｔａｇｅ  ｓｙｓｔｅｍ）に負荷し、所望の化合物（４１５ｍｇ、９１％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４３５】
段階Ｄ：４−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（３−フルオロ−４−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベンジルオキシ）メチル）シクロプロピル）ピペリジニウムクロリド
【化１８１】
2014517036.tif 000211
【０４３６】
４Ｍ  ＨＣｌのジオキサン中の溶液（２．４ｍＬ、９．６２ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブチル４−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（３−フルオロ−４−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベンジルオキシ）メチル）シクロプロピル）ピペリジン−１−カルボキシラート（段階Ｃの生成物、４１５ｍｇ、０．９６２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中の溶液に添加した。この混合物を室温で１時間撹拌した。その後、反応混合物を減圧下で濃縮し、表題化合物（３５１ｍｇ、９９％）を粗生成物として得て、それを次の段階のために使用した。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：３３２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４３７】
段階Ｅ：２−（４−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（３−フルオロ−４−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベンジルオキシ）メチル）シクロプロピル）ピペリジン−１−イル）−５−（メトキシメチル）ピリミジン
【化１８２】
2014517036.tif 000212
【０４３８】
４−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（３−フルオロ−４−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベンジルオキシ）メチル）シクロプロピル）ピペリジニウムクロリド（段階Ｄの生成物、４５ｍｇ、０．１２２ｍｍｏｌ）および２−クロロ−５−（メトキシメチル）ピリミジン（中間体１８、２２ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（６００μＬ）に溶解し、そこに炭酸セシウム（１００ｍｇ、０．３０６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を５５℃で一晩加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）と水（５ｍＬ）で希釈した。層を切り取り、水層をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物を２×２０００ミクロンのシリカ分取ＴＬＣプレート（ｕｖ２５４活性）に負荷し、それを、５０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘを溶媒系として使用して展開した。所望のシリカ（Ｒｆ＝５０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘで０．４）を収集し、抽出して表題化合物（３２ｍｇ、５７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．１４（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｓ，２Ｈ），７．９４（ｔ，１Ｈ），７．４０（ｄｄ，２Ｈ），４．７３（ｔ，２Ｈ），４．６５（ｑ，２Ｈ），４．２９（ｓ，２Ｈ），３．６１（ｔｄ，２Ｈ），３．３８（ｓ，３Ｈ），２．９５（ｍ，２Ｈ），１．９５（ｄｄ，２Ｈ），１．４３（ｍ，２Ｈ），１．２８（ｍ，１Ｈ），１．２２（ｍ，１Ｈ），０．８５−０．７３（ｍ，２Ｈ），０．１１（ｑ，１Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：４５４（Ｍ＋Ｈ）＋、ＧＰＲ１１９のヒトＥＣ５０：１．１ｎＭ。
【０４３９】
表１７中の実施例は、適切な試薬および溶媒を使用して実施例１３２で述べた方法に従って合成した。
【表１８】
2014517036.tif 000213
【０４４０】
実施例１３４〜１３５
５−（４−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（２−フルオロ−４−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベンジルオキシ）メチル）シクロプロピル）ピペリジン−１−イル）−３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾールの調製
【化１８３】
2014517036.tif 000214
【０４４１】
段階Ａ：４−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（２−フルオロ−４−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベンジルオキシ）メチル）シクロプロピル）ピペリジニウムクロリド
【化１８４】
2014517036.tif 000215
【０４４２】
この段階の生成物は、適切な試薬および溶媒を使用して実施例１３２の段階Ｄで述べた方法に従って合成した。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：３３２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４４３】
段階Ｂ：４−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（３−フルオロ−４−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベンジルオキシ）メチル）シクロプロピル）ピペリジン−１−カルボニトリル
【化１８５】
2014517036.tif 000216
【０４４４】
３Ｍ臭化シアンのＤＣＭ（１２０μＬ、０．３５９ｍｍｏｌ）中の溶液を、あらかじめ氷浴中で０℃に冷却しておいた４−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（３−フルオロ−４−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベンジルオキシ）メチル）シクロプロピル）ピペリジニウムクロリド（段階Ａの生成物、１２０ｍｇ、０．３２６ｍｍｏｌ）および重炭酸ナトリウム（６９ｍｇ、０．８１６ｍｍｏｌ）の、前もって形成したＤＣＭ（１．５ｍＬ）および水（１．５ｍＬ）中の混合物に添加した。反応物を０℃で３０分間撹拌し、次に室温に温めて１時間撹拌した。層を切り取り、水層をＤＣＭ（２ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮し、表題化合物（１０５ｍｇ、９０％）を粗生成物として得て、それを次の段階のために使用した。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：３５７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４４５】
段階Ｃ：５−（４−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（２−フルオロ−４−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベンジルオキシ）メチル）シクロプロピル）ピペリジン−１−イル）−３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール
【化１８６】
2014517036.tif 000217
【０４４６】
０．５Ｍ塩化亜鉛のＴＨＦ中の溶液（５０５μＬ、０．２５３ｍｍｏｌ）を、４−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（３−フルオロ−４−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベンジルオキシ）メチル）シクロプロピル）ピペリジン−１−カルボニトリル（段階Ｂの生成物、６０ｍｇ、０．１６８ｍｍｏｌ）、Ｎ−ヒドロキシイソブチルイミドアミド（２６ｍｇ、０．２５３ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸一水和物（９６ｍｇ、０．５０５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）中の混合物に導入した。反応容器に還流凝縮器を取り付け、３時間還流した。反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で希釈して、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５ｍＬ）を添加して中和した。層を切り取り、水層をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物を２×２０００ミクロンのシリカ分取ＴＬＣプレート（ｕｖ２５４活性）に負荷し、それを、５０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘを溶媒系として使用して展開した。所望のシリカ（Ｒｆ＝５０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘで０．４）を収集し、抽出して、表題化合物（１２ｍｇ、１６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．０４（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｔ，１Ｈ），７．５５（ｄ，２Ｈ），４．６６（ｑ，２Ｈ），４．１４（ｑ，２Ｈ），３．７２（ｔ，１Ｈ），３．４９（ｔ，１Ｈ），２．９９（ｐ，２Ｈ），２．９１（ｐ，１Ｈ），２．０１（ｄ，１Ｈ），１．８５（ｄ，１Ｈ），１．４７（ｍ，２Ｈ），１．２９（ｍ，７Ｈ），１．０４（ｍ，１Ｈ），０．８４−０．７３（ｍ，２Ｈ），０．０９（ｑ，１Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４２（Ｍ＋Ｈ）＋、ＧＰＲ１１９のヒトＥＣ５０：１．７ｎＭ。
【０４４７】
表１８中の実施例は、適切な試薬および溶媒を使用して実施例１３４で述べた方法に従って合成した。
【表１９】
2014517036.tif 000218
【０４４８】
実施例１３６
１−メチルシクロプロピル４−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（２−フルオロ−４−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベンジルオキシ）メチル）シクロプロピル）ピペリジン−１−カルボキシラートの調製
【化１８７】
2014517036.tif 000219
【０４４９】
４−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（３−フルオロ−４−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベンジルオキシ）メチル）シクロプロピル）ピペリジニウムクロリド（実施例１３４の段階Ａの生成物、５０ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌ）、２，５−ジオキソピロリジン−１−イル  １−メチルシクロプロピルカルボナート（中間体２、４８ｍｇ、０．１７７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４８μＬ、０．３４ｍｍｏｌ）の無水ＡＣＮ（１．４ｍＬ）中の溶液を、室温で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、次にＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）と水（５ｍＬ）で希釈した。層を切り取り、水層をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物を２×２０００ミクロンのシリカ分取ＴＬＣプレート（ｕｖ２５４活性）に負荷し、それを、５０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘを溶媒系として使用して展開した。所望のシリカ（Ｒｆ＝５０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘで０．５）を収集し、抽出し、表題化合物（３５ｍｇ、５９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ）δ９．３８（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｍ，３Ｈ），４．６１（ｑ，２Ｈ），４．０８−３．８０（ｍ，２Ｈ），３．６６（ｄｄ，１Ｈ），３．４２（ｄｄ，１Ｈ），２．６３（ｍ，２Ｈ），１．８３（ｄ，１Ｈ），１．６７（ｄ，１Ｈ），１．４９（ｓ，３Ｈ），１．２３−１．１１（ｍ，３Ｈ），０．９７（ｍ，１Ｈ），０．７９（ｔ，２Ｈ），０．６９−０．６３（ｍ，２Ｈ），０．５８（ｔ，２Ｈ），０．０１（ｄ，１Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３０（Ｍ＋Ｈ）＋、ＧＰＲ１１９のヒトＥＣ５０：４．８ｎＭ。
【０４５０】
実施例１３７
２−（３−フルオロ−４−（（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）シクロプロピル）メトキシ）メチル）フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドの調製
【化１８８】
2014517036.tif 000220
【０４５１】
段階Ａ：（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）シクロプロピル）メタノール
【化１８９】
2014517036.tif 000221
【０４５２】
この段階の化合物は、実施例１３４の段階Ａ〜Ｃで述べた手順に従って中間体４から調製した。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：２６６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４５３】
段階Ｂ：５−（４−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（４−ブロモ−２−フルオロベンジルオキシ）メチル）シクロプロピル）ピペリジン−１−イル）−３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール
【化１９０】
2014517036.tif 000222
【０４５４】
水素化ナトリウム（２０３ｍｇ、５．０９ｍｍｏｌ）を、あらかじめ氷浴中で０℃に冷却し、不活性雰囲気下に置いておいた（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）シクロプロピル）メタノール（段階Ａの生成物、９００ｍｇ、３．３９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（９ｍＬ）中の撹拌溶液に添加した。１０分後、４−ブロモ−１−（ブロモメチル）−２−フルオロベンゼン（１ｇ、３．７３ｍｍｏｌ）を混合物に導入した。氷浴を取り除き、反応物を室温に温めた。反応物を１時間熟成させ、次にＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈して、飽和塩化アンモニウム水溶液（２０ｍＬ）を緩やかに添加して中和した。層を切り取り、水層をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物を、１２ＣＶで０〜４５％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘの範囲で溶出するシリカカラム（ＫＰ−Ｓｉｌ  ５０ｇ  ＳＮＡＰカラム、Ｂｉｏｔａｇｅ  ｓｙｓｔｅｍ）に負荷し、所望の化合物（１．３６ｇ、８９％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：４５２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４５５】
段階Ｃ：ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−フルオロ−４−（（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）シクロプロピル）メトキシ）メチル）フェニル）アセテート
【化１９１】
2014517036.tif 000223
【０４５６】
２−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシ）−２−オキソエチル亜鉛クロリドの０．５ＭのＥｔ２Ｏ（１４．６ｍＬ、７．３ｍｍｏｌ）中の溶液を、５−（４−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（４−ブロモ−２−フルオロベンジルオキシ）メチル）シクロプロピル）ピペリジン−１−イル）−３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール（段階Ｂの生成物、１．１ｇ、２．４３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１１０ｍｇ、０．１２２ｍｍｏｌ）およびＸ−ＰＨＯＳ（１１６ｍｇ、０．２４３ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（３ｍＬ）中の混合物に添加した。反応混合物を撹拌し、６５℃で一晩加熱した。翌朝、混合物を室温に冷却し、セライトのプラグを通してろ過して、ＥｔＯＡｃで洗浄した。揮発性物質を減圧下で除去し、残留物を、１３ＣＶで５〜４５％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘの範囲で溶出するシリカカラム（ＫＰ−Ｓｉｌ  ５０ｇ  ＳＮＡＰカラム、Ｂｉｏｔａｇｅ  ｓｙｓｔｅｍ）に負荷し、所望の化合物（９１０ｍｇ、７８％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：４８８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４５７】
段階Ｄ：２−（３−フルオロ−４−（（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）シクロプロピル）メトキシ）メチル）フェニル）酢酸
【化１９２】
2014517036.tif 000224
【０４５８】
４Ｍ  ＨＣｌのジオキサン中の溶液（３．８５ｍＬ、１５．４ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−フルオロ−４−（（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）シクロプロピル）メトキシ）メチル）フェニル）アセテート（段階Ｃの生成物、７５０ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍＬ）中の溶液に添加した。この混合物を３５℃で４時間撹拌した。その後、反応混合物を減圧下で濃縮し、表題化合物（１．０５ｇ、９７％）を粗生成物として得て、それを次の段階のために使用した。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４５９】
段階Ｅ：２−（３−フルオロ−４−（（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）シクロプロピル）メトキシ）メチル）フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
【化１９３】
2014517036.tif 000225
【０４６０】
２−（３−フルオロ−４−（（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（１−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）シクロプロピル）メトキシ）メチル）フェニル）酢酸（段階Ｄの生成物、６０ｍｇ、０．１３９ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ・Ｈ２Ｏ（３２ｍｇ、０．２０９ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ・ＨＣｌ（４０ｍｇ、０．２０９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）に溶解した溶液を、室温で３０分間撹拌した。塩酸ジメチルアミン（３５ｍｇ、０．４３１ｍｍｏｌ）をこの溶液に添加し、反応物を室温で３時間熟成させた。次に、反応混合物をＤＣＭ（１ｍＬ）で希釈し、残留物を２×２０００ミクロンのシリカ分取ＴＬＣプレート（ｕｖ２５４活性）に直接負荷し、それを、１００％ＥｔＯＡｃを溶媒系として使用して展開した。所望のシリカ（Ｒｆ＝１００％ＥｔＯＡｃで０．４）を収集し、抽出し、表題化合物（３７ｍｇ、５８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ）δ７．３７（ｔ，１Ｈ），７．０６（ｄ，１Ｈ），６．９９（ｄ，１Ｈ），４．５２（ｑ，２Ｈ），３．９９（ｄｄ，２Ｈ），３．６９（ｓ，２Ｈ），３．６４（ｑ，１Ｈ），３．２７（ｔ，１Ｈ），３．０２（ｓ，３Ｈ），３．０１−２．９０（ｍ，２Ｈ），２．８８（ｓ，３Ｈ），２．８４（ｔ，１Ｈ），１．９４（ｄ，１Ｈ），１．７８（ｄ，１Ｈ），１．４１−１．２６（ｍ，２Ｈ），１．２３（ｓ，６Ｈ），１．２０−１．１４（ｍ，１Ｈ），１．０６−０．９６（ｍ，１Ｈ），０．７７（ｐ，２Ｈ），０．０２（ｑ，１Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：４５９（Ｍ＋Ｈ）＋、ＧＰＲ１１９のヒトＥＣ５０：１．６ｎＭ。
【０４６１】
実施例１３８〜１４４
表１９中の実施例は、適切な試薬および溶媒を使用して実施例１３７で述べた方法に従って合成した。
【表２０】
2014517036.tif 000226
【０４６２】
実施例１４５〜１４８
１−（アゼチジン−１−イル）−２−（３−フルオロ−４−（（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（１−（５−（メトキシメチル）ピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）シクロプロピル）メトキシ）メチル）フェニル）エタノンの調製
【化１９４】
2014517036.tif 000227
【０４６３】
段階Ａ：（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（１−（５−（メトキシメチル）ピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）シクロプロピル）メタノール
【化１９５】
2014517036.tif 000228
【０４６４】
この段階の生成物は、実施例１２８の段階ＣおよびＤで述べた手順に従って中間体４から調製した。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：２７８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４６５】
段階Ｂ：２−（４−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（（４−ブロモ−２−フルオロベンジル）オキシ）メチル）シクロプロピル）ピペリジン−１−イル）−５−（メトキシメチル）ピリミジン
【化１９６】
2014517036.tif 000229
【０４６６】
（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（１−（５−（メトキシメチル）ピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）シクロプロピル）メタノール（段階Ａの生成物、１ｇ、３．６１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ  １０ｍＬに溶解した。混合物を０℃に冷却し、ＮａＨ（６０％分散物、０．２２ｇ、５．４１ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。混合物を５分間撹拌し、ＤＭＦ（２ｍＬ）中の４−ブロモ−１−（ブロモメチル）−２−フルオロベンゼンを滴下した。混合物を０℃で３０分間および室温で一晩撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ層を水と食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発させた。粗物質をフラッシュカラム（２５ｇ  ＳＮＡＰ、ヘキサン中１０〜５０％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、生成物１．６ｇ（９６％）を得た。Ｒｆはヘキサン中５０％ＥｔＯＡｃで０．５であった（ＣＡＭ染色で青色の斑点）。
【０４６７】
段階Ｃ：ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−フルオロ−４−（（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（１−（５−（メトキシメチル）ピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）シクロプロピル）メトキシ）メチル）フェニル）アセテート
【化１９７】
2014517036.tif 000230
【０４６８】
２−（４−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（（４−ブロモ−２−フルオロベンジル）オキシ）メチル）シクロプロピル）ピペリジン−１−イル）−５−（メトキシメチル）ピリミジン（段階Ｂの生成物、１．０ｇ、２．１５ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（３ｍｌ）に溶解した。混合物を５分間撹拌し、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．０９９ｇ、０．１０８ｍｍｏｌ）およびＸ−ＰＨＯＳ（０．１０３ｇ、０．２１５ｍｍｏｌ）、次いで（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）亜鉛（ＩＩ）ブロミド（エーテル中０．５Ｍ溶液、１２．９２ｍｌ、６．４６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を６０℃で一晩加熱した。反応混合物をＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥し、蒸発させ粗生成物を得て、それをフラッシュカラム（２５ｇ  ＳＮＡＰ、ヘキサン中５〜３０％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、所望の生成物１．０５ｇ（９８％）を得た。Ｒｆはヘキサン中２０％ＥｔＯＡｃで０．３であった（ＣＡＭ染色で青色の斑点）。
【０４６９】
段階Ｄ：２−（３−フルオロ−４−（（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（１−（５−（メトキシメチル）ピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）シクロプロピル）メトキシ）メチル）フェニル）酢酸
【化１９８】
2014517036.tif 000231
【０４７０】
ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−フルオロ−４−（（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（１−（５−（メトキシメチル）ピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）シクロプロピル）メトキシ）メチル）フェニル）アセテート（段階Ｃの生成物、１ｇ、２．０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍｌ）に溶解し、ＴＦＡ（５．８０ｍｌ、７８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、粗物質１．５ｇを得た。この粗物質をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に溶解し、２０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３および飽和ＮＨ４Ｃｌで洗浄した。合わせた水層をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ層をＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発させて所望の酸０．９ｇ（１００％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４４（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｒｆはヘキサン中５０％ＥｔＯＡｃで０であった（ＣＡＭ染色で青色の斑点）。
【０４７１】
段階Ｅ：１−（アゼチジン−１−イル）−２−（３−フルオロ−４−（（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（１−（５−（メトキシメチル）ピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）シクロプロピル）メトキシ）メチル）フェニル）エタノン
【化１９９】
2014517036.tif 000232
【０４７２】
２−（３−フルオロ−４−（（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（１−（５−（メトキシメチル）ピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）シクロプロピル）メトキシ）メチル）フェニル）酢酸（段階Ｄの生成物、７０ｍｇ、０．１５８ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（３６．３ｍｇ、０．２３７ｍｍｏｌ）および（Ｅ）−３−（エチルジアゼニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１−アミンヒドロクロリド（４２．５ｍｇ、０．２３７ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（３ｍｌ）に溶解した。混合物を室温で１０分間撹拌し、そこにアゼチジン（０．０１６ｍｌ、０．２３７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。ＴＬＣおよびＬＣ−ＭＳは、出発物質が完全に消費されたことを示した。混合物をＤＣＭで希釈し、水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発乾固させた。粗生成物を分取ＴＬＣ（純粋なＥｔＯＡｃ）によって精製し、表題化合物５８．２ｍｇ（７６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３０（Ｓ，２Ｈ），７．３８（ｍ，１Ｈ），７．０５（ｍ，２Ｈ），４．７０（ｍ，２Ｈ），４．６０〜４．５０（ｍ，２Ｈ），４．２５（ｓ，２Ｈ），４．１０〜４．００（ｍ，４Ｈ），３．７０（ｍ，１Ｈ），３．４０（ｍ，３Ｈ），３．３２（ｓ，３Ｈ），２．８３（ｍ，２Ｈ），２．２５（ｍ，２Ｈ），２．０５（ｍ，２Ｈ），１．８２（ｍ，１Ｈ），１．４０〜１．２０（ｍ，３Ｈ），１．０５（ｍ，１Ｈ），０．７０（ｍ，２Ｈ），−０．４０（ｍ，１Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：４８３（Ｍ＋Ｈ）＋、ＧＰＲ１１９のヒトＥＣ５０：５．１６ｎＭ。
【０４７３】
表２０中の実施例は、適切な試薬および溶媒を使用して実施例１４５で述べた方法に従って合成した。
【表２１】
2014517036.tif 000233
【０４７４】
本発明の化合物は、以下のアッセイの１またはそれ以上において生物学的に活性であることを示した：
ＬＡＮＣＥ  ３８４ウェルｃＡＭＰキットを使用したＧＰＲ１１９シグナル伝達の測定
ヒトＧＰＲ１１９を安定にトランスフェクトしたヒト胚性腎（ＨＥＫ）２９３細胞株を、ＦＢＳ、ペニシリン−ストレプトマイシン、ＨＥＰＥＳおよびヒグロマイシンを含有するＤＭＥＭ培地で維持した。ｃＡＭＰアッセイのために、非酵素的細胞解離液（ＧＩＢＣＯ  ２６７２）を用いてトランスフェクト細胞を採取し、ペレット化して、刺激緩衝液（１００μＭホスホジエステラーゼ阻害剤の存在下にＤＭＥＭ、２５ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ、０．１％ＢＳＡ、ｐＨ７．４）に再懸濁した。アデニル酸シクラーゼアッセイをＬＡＮＣＥ（商標）ｃＡＭＰ  Ｋｉｔ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ、ＡＤ０２６４）の指示に従って構築した。簡単に述べると、Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ（登録商標）６４７−抗ｃＡＭＰ抗体を有する細胞を、最終濃度２．５％ＤＭＳＯの刺激緩衝液中で１０ポイント連続希釈試験物質と共に４５分間インキュベートした。Ｅｕ−ＳＡ／ビオチン−ｃＡＭＰトレーサのユウロピウムキレートを含有する供給された検出緩衝液と共に３時間インキュベートすることによって反応を停止させた。アッセイを、２組ずつのプレートについて３８４ウェルプレートで二重に実施した。ＰＨＥＲＡｓｔａｒ装置を用いて６６５ｎｍでの蛍光を測定した。ＤＭＳＯ対照を用いて基礎活性を測定し、最大応答を内部アゴニスト対照によって生成されたｃＡＭＰ刺激と定義した。蛍光シグナルをｃＡＭＰレベルに変換するために標準ｃＡＭＰ濃度を同時に検定した。データをＭｉｃｒｏｓｏｆｔ  Ｅｘｃｅｌにおいて４パラメータ曲線適合を用いて解析した。
【０４７５】
サイクリックＡＭＰ（ｃＡＭＰ）均一時間分解蛍光（ＨＴＲＦ）アッセイを用いたＧＰＲ１１９シグナル伝達の測定
許容グアニンヌクレオチド結合タンパク質α１５（Ｇα１５）およびマウスＧＰＲ１１９を安定にトランスフェクトしたチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞株を、ＦＢＳ、ペニシリン−ストレプトマイシン、ピューロマイシンおよびＧ４１８（ゲネチシン）を含有するＤＭＥＭ培地で維持した。あるいは、ヒト胚性腎（ＨＥＫ）２９３  Ｆｌｐ−Ｉｎ細胞（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ）にＧＰＲ１１９のヒトＳＮＰ変異体（Ｓ３０９Ｌ）を安定にトランスフェクトし、ＦＢＳ、ペニシリン−ストレプトマイシンおよびヒグロマイシンを含有するＤＭＥＭ培地で維持した。ＧＰＲ１１９受容体のアゴニスト活性化を、ｃＡＭＰの測定のための市販の均一時間分解蛍光（ＨＴＲＦ）キット（ＣｉｓＢｉｏ，Ｂｅｄｆｏｒｄ，ＭＡ）を使用して、本発明の化合物で処理した、上述した受容体トランスフェクト細胞において測定した。アッセイは、製造者の指示に従って９６ウェルハーフボリュームプレート（マウス）または３８４ウェルプレート（ヒト）で実施した。簡単に述べると、懸濁した細胞を用量漸増の試験化合物と共に室温で６０分間インキュベートし、溶解して、ＨＴＲＦ試薬と共にさらに６０分間インキュベートした。プレートを、時間分解蛍光を読み取るように調整したＥｎｖｉｓｉｏｎマルチラベルリーダー（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）を用いて読み取り、ｃＡＭＰ濃度をｃＡＭＰ検量線から外挿した。ＧＰＲ１１９アゴニストは細胞内ｃＡＭＰの濃度依存的な増加を示す。最大半量応答（ＥＣ５０）を刺激するために必要な試験化合物の濃度および内部アゴニスト対照と比較した効果を、基準化した活性対化合物濃度の生じたプロットのＳ字状４パラメータ曲線適合から決定した。
【０４７６】
単離した静置マウス膵島におけるグルコース依存性インスリン分泌（ＧＤＩＳ）の評価
膵臓のランゲルハンス島を、ＬａｃｙとＫｏｓｔｉａｎｏｖｓｋｙの最初の方法（Ｌａｃｙ  ＆  Ｋｏｓｔｉａｎｏｖｓｋｙ，１９６７  Ｄｉａｂｅｔｅｓ  １６−３５−３９）の修正である、コラゲナーゼ消化および不連続フィコール勾配分離によって１０〜１２週齢のＣ５７ＢＬ／６マウスの膵臓から単離した。膵島を、実験処理する前にＲＰＭＩ１６４０培地（１１ｍＭグルコース、１０％ＦＣＳ）で一晩培養した。ＧＤＩＳに対する本発明の化合物の急性作用を、クレブス−リンガー重炭酸（ＫＲＢ）培地において膵島と共に６０分間静置インキュベートすることによって決定した。ＫＲＢ培地は、２ｍｇ／ｍｌのウシ血清アルブミンおよび２（Ｇ２）または１６（Ｇ１６）ｍＭグルコース（ｐＨ７．４）に加えて、ｍＭ単位で、１４３．５Ｎａ＋、５．８Ｋ＋、２．５Ｃａ２＋、１．２Ｍｇ２＋、１２４．１Ｃｌ−、１．２ＰＯ４３−、１．２ＳＯ４２＋、２５ＣＯ３２−および１０ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４を含有した。静置インキュベーションは、丸底９６ウェルプレート（ＫＲＢ培地２００μｌを含む１ウェルにつき１膵島）を用いて実施した。化合物を６０分間のインキュベーションの開始の直前にＫＲＢ培地に添加した。インキュベーション緩衝液のアリコート中のインスリン濃度を、ＡＬＰＣＯ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ（Ｗｉｎｄｈａｍ，ＮＨ）からの超高感度ラットインスリンＥＩＡキットによって測定した。
【０４７７】
医薬製剤の実施例
本発明の化合物の経口組成物の特定の実施形態として、いずれかの実施例の５０ｍｇを十分に微粉化したラクトースと共に製剤し、総量５８０〜５９０ｍｇとして、Ｏサイズの硬質ゼラチンカプセルに充填する。
【０４７８】
本発明をその特定の実施形態を参照して説明し例示したが、様々な変更、修正および置換を本発明から逸脱することなく行うことができる。例えば、治療される患者の応答性に基づき、選択的な有効用量を適用し得る。同様に、薬理学的応答は、選択される特定の活性化合物、製剤および投与の方式に依存して異なり得る。そのような変法はすべて本発明の範囲内に包含される。
【国際調査報告】
2014517036.tif 000239
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