(57)【要約】  本発明は、サンプルの光学検査に関する、カートリッジ４００、センサデバイス及び方法に関する。ＴＩＲチャンバの検出表面での内部全反射から生じる第１の出力光ビーム及び検査可能なチャンバ４２０の内部から生じる第２の出力光ビームＬ２'の両方が、観測領域ＯＲにおいて受信される。好ましくは、これらの出力光ビームは、同じ光検出器、例えば画像センサで検出される。本発明は、それ故、上記ＴＩＲチャンバで内部全反射を観測することを可能にし、同じ観測領域ＯＲから上記検査可能なチャンバ４２０を調査することを可能にする。これは例えば、上記第１及び上記第２の出力光ビームにより遭遇されるウィンドウの異なる傾斜により、上記出力光ビームの経路における異なる光学要素４０７により、及び／又は上記検査可能なチャンバにおける光散乱表面構造により可能にされる。
2014532871.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
サンプルの光学検査に関するカートリッジであって、
ａ）検出表面を持つ第１のサンプルチャンバと、
ｂ）第２のサンプルチャンバとを有し、
前記検出表面での内部全反射から生じる第１の出力光ビーム及び前記第２のサンプルチャンバの内部から生じる第２の出力光ビームが、前記カートリッジに隣接する観測領域において受信されることができる、カートリッジ。
【請求項２】
サンプルの光学検査に関するセンサ装置であって、
ａ）検出表面を持つ第１のサンプルチャンバと、
ｂ）第２のサンプルチャンバと、
ｃ）前記検出表面での内部全反射から生じる第１の出力光ビーム及び前記第２のサンプルチャンバの内部から生じる第２の出力光ビームを受信するため、観測領域に配置される少なくとも１つの光検出器とを有する、センサ装置。
【請求項３】
サンプルの光学検査に関して方法において、
ａ）検出表面を持つ第１のサンプルチャンバ及び第２のサンプルチャンバにサンプルを充填するステップと、
ｂ）観測領域を通り進む第１の出力光ビームに内部全射されるよう、前記検出表面に対して入力光ビームを向けるステップと、
ｃ）前記第２のサンプルチャンバを出て前記観測領域を通り進む前記第２のサンプルチャンバにおける第２の出力光ビームを生成するステップと、
ｄ）前記観測領域の通過後、前記第１の出力光ビーム及び前記第２の出力光ビームを検出するステップとを有する、方法。
【請求項４】
前記第２のサンプルチャンバが、比色アッセイを有する、請求項１に記載のカートリッジ。
【請求項５】
前記第２の出力光ビームが、前記第２のサンプルチャンバ内部で反射された光を有する、請求項３に記載の方法。
【請求項６】
前記第１の出力光ビーム及び前記第２の出力光ビームが、同じ光検出器で検出される、請求項２に記載のセンサ装置。
【請求項７】
前記光検出器が、画像センサを有する、請求項２に記載のセンサ装置。
【請求項８】
前記第２のサンプルチャンバが、検査表面を持ち、該表面を通り、前記第２の出力光ビームは前記チャンバを出て、前記検査表面が、前記検出表面に対して平行である、請求項１に記載のカートリッジ。
【請求項９】
前記第２のサンプルチャンバが、検査表面を持ち、該表面を通り、前記第２の出力光ビームは前記チャンバを出て、前記検査表面が、光散乱表面構造を持つ、請求項１に記載のカートリッジ。
【請求項１０】
前記光散乱表面構造が、試薬を有する、請求項９に記載のカートリッジ。
【請求項１１】
前記第２の出力光ビームをリダイレクトするための少なくとも１つの光学要素が提供される、請求項１に記載のカートリッジ。
【請求項１２】
前記光学要素が、前記第２の出力光ビームが進むキャビティを有する、請求項１１に記載のカートリッジ。
【請求項１３】
前記第１の出力光ビーム及び前記第２の出力光ビームが、ある物質を出て、前記物質において、前記第１のサンプルチャンバ及び前記第２のサンプルチャンバは、異なる傾斜の出口ウィンドウを通り提供される、請求項１１に記載のカートリッジ。
【請求項１４】
前記第２のサンプルチャンバが、検査表面を持ち、該表面を通り、前記第２の出力光ビームは前記チャンバを出て、前記検査表面が、前記検出表面に対して斜めである、請求項１に記載のカートリッジ。
【請求項１５】
前記検出表面及び前記第２のサンプルチャンバが、互いに平行である入力光ビームで照射される、請求項２に記載のセンサ装置。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、サンプルの光学検査に関する、カートリッジ、センサ装置及び方法に関する。この検査は、検出表面での光ビームの内部全反射を有する。
【背景技術】
【０００２】
第ＵＳ２０１０／０３１０４２３Ａ１号は、センサ表面を持つウェルを備えるバイオセンサカートリッジを開示する。この表面にて、サンプル粒子が光ビームの漏れ内部全反射（ＦＴＩＲ）により検出されることができる。代替的な実施形態において、センサ表面は、ギザギザの表面構造を持つことができる。この構造により、光が、サンプルを通る短い距離に関して方向付けられる。説明されたバイオセンサカートリッジを用いると、サンプルは、センサ表面に近い領域において検査されることができる。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
本発明の目的は、サンプルのより用途が広い及び／又は速い検査に関して、特に生体サンプルの臨床パラメータの決定のための検査を可能にする手段を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
この目的は、請求項１に記載のカートリッジ、請求項２に記載のセンサ装置及び請求項３に記載の方法により実現される。好ましい実施形態は、従属項に開示される。
【０００５】
その第１の側面によれば、本発明は、サンプルの、例えば血液、唾液又は尿といった生物学的体液の光学検査に関するカートリッジに関する。「カートリッジ」という用語は、サンプルが処理のためセンサ装置に提供されることができる交換可能な要素又はユニットを表す。カートリッジは通常、単一のサンプルに関して一回のみ用いられる使い捨ての要素である。本発明によるカートリッジは、以下の要素を有する。
【０００６】
ａ）検出表面を持つ第１のサンプルチャンバ。「サンプルチャンバ」という用語は通常、空のキャビティ又はサンプル物質を吸収することができるゲルといった何らかの物質で充填されるキャビティを表す。それは、オープンキャビティ、クローズキャビティ、又は流体接続チャネルにより他のキャビティに接続されるキャビティとすることができる。以下に説明される機能が原因で、第１のサンプルチャンバは、以下において参照のため「ＴＩＲチャンバ」と呼ばれる。
【０００７】
ｂ）以下において参照のため「検査可能なチャンバ」と呼ばれる第２のサンプルチャンバ。検査可能なチャンバ及びＴＩＲチャンバは通常は分離される（非接続状態にされる）。しかし、それらが１つの上位チャンバのちょうど異なる部分であることも本発明により想定される。
【０００８】
更に、カートリッジに隣接する観測領域が存在する。そこでは、前述の検出表面での内部全反射から生じる第１の出力光ビーム及び検査可能なチャンバの内部から生じる第２の出力光ビームが、受信されることができる（又は、見られることができる）。
【０００９】
上述した「観測領域」は通常、カートリッジに対して何らかの幾何学的な関係を持つが、通常は有形の要素に対応しない、２次元表面（の一部）、領域、又はゾーンを指す。それは通常、平面であり、カートリッジの物質の外側にあるか、又はこの物質の（外側）表面にある。本発明の好ましい実施形態を参照してより詳細に説明されるように、レンズが、第１及び第２の出力光ビームをキャプチャするため、観測領域内又は観測領域に配置されることができる。しかしながら、第１及び第２の出力光ビームは通常、観測領域の異なるサブ領域において受信されることに留意されたい。
【００１０】
検出表面で起こる内部全反射が参照されるとき、ＴＩＲチャンバを充填する（サンプル）物質は、約１．１〜１．６の間の屈折率ｎを持つと想定され、好ましくは約１．３（即ち水の屈折率）を持つ。
【００１１】
第２の側面によれば、本発明は、サンプルの光学検査に関するセンサ装置に関し、以下の要素を有する。
【００１２】
ａ）以下において「ＴＩＲチャンバ」と呼ばれる、検出表面を持つ第１のサンプルチャンバ。
【００１３】
ｂ）以下において「検査可能なチャンバ」と呼ばれる第２のサンプルチャンバ。
【００１４】
ｃ）検出表面での内部全反射から生じる第１の出力光ビーム及び検査可能なチャンバの内部から生じる第２の出力光ビームを受信するため、観測領域に配置される少なくとも１つの光検出器。
【００１５】
第３の側面によれば、本発明は、サンプルの光学検査に関する方法に関し、以下のステップを含む。
【００１６】
ａ）検出表面を持つ第１のサンプルチャンバ（「ＴＩＲチャンバ」）及び第２のサンプルチャンバ（「検査可能なチャンバ」）へサンプルを充填するステップ。
【００１７】
ｂ）観測領域を通り進む第１の出力光ビームへと内部全反射されるよう、検出表面に対して入力光ビームを方向付けるステップ。
【００１８】
ｃ）検査可能なチャンバを出て、観測領域を通り進む第２の出力光ビームを検査可能なチャンバ内部で生成するステップ。
【００１９】
ｄ）観測領域を通過した後、第１の出力光ビーム及び第２の出力光ビームを方向付けるステップ。
【００２０】
上述されるカートリッジ、センサ装置及び方法は、観測領域が特定されることができるという同じ特徴を有する。この特徴から、ＴＩＲチャンバの検出表面での内部全反射が、検査可能なサンプルチャンバの内部から生じる光と同時に見られることができる。従って、観測領域で平行に観測されることができる２つのサンプルチャンバにおいて、異なる光学検査が実行されることができる。これは、複数の検査結果を得るのに必要な時間を減らす。このことは、臨床応用において特に重要である。更に、光学検査のちょうど１つのタイプの実行に用いられる（又は、以前に用いられた）基本的に同じ装置において、異なる光学検査が実行されることができる。
【００２１】
カートリッジ、センサ装置及び方法が、本発明の関連付けられる実施形態であるので、それらの１つに関して提供される説明及び規定は、他の実施形態に関しても同様に有効である。更に、センサ装置は特に、上述されたカートリッジを有することができ、及び、方法は特に、上述されたカートリッジ及び／又は上述されたセンサ装置で実行されることができる。以下において、上述されたカートリッジ、センサ装置及び方法に等しく関連する本発明の様々な好ましい実施形態が説明される。
【００２２】
検査可能なチャンバは、サンプルの光学検査をその内部で行うことを可能にする（即ち、チャンバの表面の近くだけでない）。臨床重要性の例として、検査可能なチャンバは、比色アッセイを有することができる。比色アッセイにおいて、試薬のカラー変化は、例えば電解質の濃度といった関心サンプルパラメータのインジケータとして機能する。比色アッセイを評価するため、検査可能なチャンバの内部に含まれる試薬により生成される又は影響を受ける光が、検出されなければならない。これは、検査可能なチャンバの内部から生じる第２の出力光ビームの検出により可能である。
【００２３】
第２の出力光ビームは一般に、検査可能なチャンバにおける任意の適切な処理により生成される光、例えば蛍光を有することができる。好ましい実施形態において、第２の出力光ビームは、検査可能なチャンバ内部で反射された光を有する。これは特に、比色アッセイの試薬による反射を有することができる。この場合、反射は、反射された光のスペクトル構成を特徴的な態様で変化させる。
【００２４】
一般に、第１の出力光ビーム及び第２の出力光ビームは、観測領域の適切な位置に配置される異なる光検出器により検出されることができる。しかしながら、好ましい実施形態において、第１及び第２の出力光ビームは、同じ光検出器で検出される。両方の出力光ビームに関して１つの同じ検出器を用いることは、ハードウェアコスト、空間消費及び保守負担が最小化されるという利点を持つ。単一の光検出器を用いる場合でさえ、第１又は第２の出力光ビームから生じる検出器信号の間の識別は、容易に実現されることができる。例えば、対応する入力光ビームは、特徴的な態様で変調されることができるか、又は、それらは異なるスペクトルを持つことができる。
【００２５】
第１及び／又は第２の出力光ビームを検出するために使用される光検出器の少なくとも１つは、画像センサを有することができる。画像センサを用いると、広い領域における処理が、同時に観測されることができる。画像センサは特に、上述した実施形態と結合して用いられることができる。即ち、第１及び第２の出力光ビームに関する単一の光検出器として用いられる。この場合、２つの出力光ビームは、画像平面の異なる領域上へマッピングされることができる。これは、第１及び第２の出力光ビームの貢献の空間分離を与える。
【００２６】
第２の出力光ビームは、以下において参照の目的で「検査表面」と呼ばれる表面を通り、検査可能なチャンバを出る。検査表面は通常、検査可能なチャンバの全体の内部表面の平面部分（小面）である。
【００２７】
１つの好ましい実施形態によれば、検査可能なチャンバの上述した検査表面は、ＴＩＲチャンバの検出表面に平行である。更にオプションで、両方の表面が、同じ平面にあることができる。検査表面及び検出表面が平行であるとき、これは、ＴＩＲチャンバ及び検査可能なチャンバを収容する要素（カートリッジ）のレイアウトを単純化する。なぜなら、両方のサンプルチャンバが、実質的に同じ設計を持つことができるからである。
【００２８】
別の実施形態によれば、検査可能なチャンバの検査表面は、光散乱表面構造を持つ。斯かる表面構造は例えば、入射する光を（検査可能なチャンバの中へと又はそこから）異なる方向へと屈折させる複数の突起により実現されることができる。検査表面が検出表面に平行なとき、光散乱表面構造が特に用いられることができる。なぜなら、それが、同じ方向から両方の表面を照射することを可能にするからである。これは、光散乱構造が原因で、照射が検査表面で内部全反射されないからである（なぜなら、それは平行な検出表面にある）。
【００２９】
上述の光散乱表面構造は好ましくは、例えば比色アッセイに必要とされる試薬を有することができる。検査可能なチャンバが実現される物質（例えばガラス又は透過的プラスチック）は、実際に平面をすると持つことができる。この平面において、光学的に、光散乱表面構造が生じるよう、試薬が堆積される。
【００３０】
コスト及び設計の簡単さから言えば、ＴＩＲチャンバ及び検査可能なチャンバに関して類似する又は同一の設計を用いることが好ましい。しかしながら、この手法は、両方のチャンバが同じ観測領域から観測されるべきという要件と衝突する。１つのチャンバは、内部全反射の角度の下にあり、他はそうではない。
【００３１】
上述したジレンマに対処するため、第２の出力光ビームをリダイレクトする、即ち、検査可能なチャンバから観測領域への経路上でそれを偏向させる少なくとも１つの光学要素が提供されることができる。第２の出力光ビームのリダイレクションによって、ＴＩＲチャンバ及び検査可能なチャンバに関して同じ設計を用いることが可能である。同様に、第１及び第２の出力光ビームが観測領域に達するよう、第１の出力光ビームをリダイレクトする光学要素が提供されることができる点に留意されたい。第２の出力光ビームをリダイレクトすることは、それが、内部全反射のためだけに設計された多くの既存のセンサデバイスに加えられることができるという利点を持つ。
【００３２】
前述の光学要素は特に、第２の出力光ビーム及び／又は入力光ビームが通過するキャビティを有することができる。上記キャビティは通常、検査可能なチャンバを収容する（カートリッジ）物質において形成される。更に、「キャビティを通過すること」は通常、第２の出力光ビームが、その１つの表面を通りキャビティに入り、その別の表面を通りそこから出ることを有する。キャビティにより光学要素を実現することは、例えば射出成形カートリッジの生成の間、いくつかの物質を除外することにより、それが容易に生成されることができるという利点を持つ。
【００３３】
本発明の別の実施形態において、第１の出力光ビーム及び第２の出力光ビームは、ある物質を出る。この物質において、ＴＩＲチャンバ及び検査可能なチャンバが、異なる傾斜の出口ウィンドウを通り提供される。通常、前述の物質は、両方のサンプルチャンバに関して同じである（即ち、両方のサンプルチャンバが、同じ筐体で実現される）、及び／又は、使い捨てのカートリッジの物質である。更に、「出口ウィンドウ」という用語は、本実施形態において好ましくは「最終的な出口ウィンドウ」を参照する。これは、対応する出力光ビームが、上記出口ウィンドウ及び観測領域の間で他のいかなる要素にも遭遇しないことを意味する。出口ウィンドウの異なる傾斜が原因で、第１及び第２の出力光ビームが物質を出るとき、それらは異なる態様で屈折される。これは、同じ観測領域の方へ両方のビームを誘導するために用いられることができる。
【００３４】
本発明の別の実施形態によれば、検査可能なチャンバの検査表面は、ＴＩＲチャンバの検出表面に対して平行でない。これは、（観測領域から見られる）内部全反射の角度以外の角度での検査表面の配置を可能にする。これは、平行な表面に関して上述された関連付けられるジレンマを回避する。
【００３５】
検出表面及び検査可能なチャンバは、互いに平行な入力光ビームで照射されることができる。これは、単一の光源が照射に用いられることができるという利点を持つ。
【００３６】
しかしながら、上述した手法の問題は、平行な入力光ビームが、ＴＩＲチャンバで内部全反射されなければならず、それぞれ、検査可能なチャンバに入らなければならない点にある。これは再度、両方のサンプルチャンバに関して同じ設計を用いることを通常は禁止し、矛盾する要件（出力側面に関して述べられたのと同じ）である。本発明の別の実施形態によれば、検出表面及び検査可能なチャンバは、従って、互いに平行でない入力光ビームで照射される。この場合、上述された問題は、それぞれ、内部全反射の臨界角の下及びその上の角度で、対応する表面へ入力光ビームを向けることにより、解決されることができる。
【図面の簡単な説明】
【００３７】
【図１】３つのＴＩＲチャンバ及び１つの検査可能なチャンバが提供される、本発明による第１のカートリッジの上部側を透視図において示す図である。
【図２】ＴＩＲチャンバ及び関連付けられるセンサ装置を通る図１のラインＩＩ〜ＩＩに沿った断面を示す図である。
【図３】検査可能なチャンバを通る図１のラインＩＩＩ〜ＩＩＩに沿った断面を示す図である。
【図４】光散乱表面構造を持つ検査表面を備えるカートリッジの検査可能なチャンバを通る断面を示す図である。
【図５】修正された傾斜のカートリッジ出口ウィンドウを持つカートリッジの検査可能なチャンバを通る断面を示す図である。
【図６】第２の出力光ビームをリダイレクトするキャビティを持つカートリッジの検査可能なチャンバを通る断面を示す図である。
【図７】第２の出力光ビーム及び対応する入力光ビームの両方をリダイレクトするキャビティを持つカートリッジの検査可能なチャンバを通る断面を示す図である。
【図８】修正された傾斜のサンプルチャンバ出口ウィンドウを持つカートリッジの検査可能なチャンバを通る断面を示す図である。
【図９】比色測定に関して典型的な試薬ストリップを通る断面を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００３８】
本発明のこれら及び他の側面が、以下に説明される実施形態から明らかとなり、これらの実施形態を参照して説明されることになる。
【００３９】
１００の整数倍数分異なる同様な参照番号は、図において、同一の又は類似する要素を参照する。
【００４０】
本発明の実施形態が、以下、唾液、尿又は血液といった体液における特定のターゲット分子の検出のためのバイオセンサに対して説明される。例えば第ＵＳ２０１０／０３１０４２３Ａ１号から知られるバイオセンサプラットフォーム（フィリップス「Magnotech」プラットフォームとも呼ばれる）は、タンパク質を検出するために免疫測定法において磁気粒子を用いて、ＦＴＩＲ（漏れ内部全反射）と呼ばれる光学検出方法を使用する。タンパク質の免疫測定法検出に関して使用される同じマルチチャンバ・カートリッジにおいて他の分析物（電解質、代謝物質、小さな分子）の測定を可能にすることにより、斯かるバイオセンサの標準的な用途範囲を臨床化学パラメータの方向に拡張することが望ましい。
【００４１】
言い換えると、目的は、少ない量の血液を用いる高速でコンパクトな解析器において、臨床化学パラメータの比色検出だけでなく、同時的な免疫測定法ベースの検出を実現することである。タンパク質及び電解質／基質の検出を実行することが可能な利点は、患者の状態が複数のパラメータ（例えば慢性の心臓疾患）により誘導される例により示される。
【００４２】
前述のバイオセンサにおいて、免疫測定法検出システムは、血液における低濃度のタンパク質の測定に必要とされる高い感度を実現するため、ＦＴＩＲ検出に関して最適化される。免疫測定法性能を維持するため、臨床化学パラメータの検出に関する主な適合がカートリッジから生じることが、非常に望ましい。それは、利用可能な（例えばMagnotech）カートリッジのフォームファクターにおいて実現されなければならず、解析器の標準的な検出分岐がＦＴＩＲ及び比色信号の検出に関して用いられることができるという態様で、実現されなければならない。これは、検出分岐における変化が、免疫測定法用途に関して既存のＦＴＩＲ検出を乱すことなしには極めて困難であるためである。しかしながら、照射分岐を変えることは可能である。なぜなら、照射分岐における変化（又は、加算）は最終的には、検出分岐の変化より、ＦＴＩＲに関する解析器への影響が少ないからである。
【００４３】
更に、臨床化学検出における比色信号の生成に関して既存の試薬技術を用いることが可能なことも、望ましい。溶液において生成される比色信号は例えば、光学吸収を用いて検出されることができる。しかしながら、以下の例は、むしろ、反射を用いて検出を可能にするカートリッジを説明する。反射は、それが横方向のフローストリップ（例えばニトロセルロース紙又はプラスチックに基づかれる）に適用されることができる利点を持つ。最適なアッセイ性能に関する試薬の堆積及び安定化は、従来技術において良く知られる（第ＵＳ５２１１９１４号）。
【００４４】
反射は、標準に対して、サンプルから反射された光により測定されることができる。反射測定の既知の手順は、様々な欠点を持っており、及び／又はＦＴＩＲセンサに容易に一体化されることができないので、本発明は、
ＦＴＩＲ解析器の照射分岐を適合し、及び
ＦＴＩＲ及び反射に関して既存のカートリッジを修正しようとするものであり、更に
既存のＦＴＩＲ検出分岐を変化しないことを試みる。
【００４５】
こうして、ＦＴＩＲの性能は維持されるので、小さなサンプルボリューム／パラメータが可能にされ、解析器及びカートリッジの両方に対して小さなフォームファクターが維持される。
【００４６】
従って、重要な部分は、（比色）検出チャンバの底部への入射角が反射の臨界角より小さくなるよう、カートリッジを変化させることである。その結果、検出チャンバを調査することが可能になる。それは、検出チャンバの内部からの光が検出器に達するのを防止する鏡のように、検出チャンバの底部が機能することを防止する。
【００４７】
提案されたソリューションは、様々なオプションにより実現されることができる。例えば、
検出チャンバの散乱底部又はこの底部の上の散乱層により、
通常のカートリッジウィンドウの局所的な除去により、
カートリッジ底部におけるくぼみ（出力ビームをリダイレクトするプリズムとして機能する）により、
検出チャンバの側面壁を通る検出により、といったオプションがある。
【００４８】
これらすべてのオプションは、カートリッジに局所的に適用されることができる。その結果、ＦＴＩＲチャンバをそのままに維持しつつ、反射検出に関して意図されるチャンバだけが影響を受ける。以下において、これらのオプションの実施形態が、更に詳細に説明される。
【００４９】
図１、図２及び図３は、本発明の第１の実施形態を参照する。図１は、関連付けられるカートリッジ１００（除去されたカバーフォイル１０２を持つ）上への斜視上面図を示す。カートリッジ１００は、４つの第１のウェル又はサンプルチャンバ１１０、１２０及び１つの中央チャンバを有する。中央チャンバは、サンプルで充填されない、及び従って、任意の流体チャネルに接続されない「真のホワイトリファレンス」チャンバとして機能する。他の４つのチャンバ１１０及び１２０は、設計において同一であり、ｙ方向において互いに配置される。これらのチャンバの最も左の３つは、以下において「ＴＩＲチャンバ」１１０と呼ばれる。これらのチャンバの最も右の１つは、以下において「検査可能なチャンバ」１２０と呼ばれる。
【００５０】
図１において見られることができる追加的な要素は、サンプルチャンバ１１０、１２０へのサンプル流体の供給のためのチャネル１０４、余分なサンプルに関するリザーバ１０３、及び横方向の光入射ウィンドウ１０５を有する。
【００５１】
図２は、図１のラインＩＩ〜ＩＩに沿ったカートリッジ１００を通る断面を示す。この断面は、ＴＩＲチャンバ１１０を通り進む。図１に加えて、この図は、上部側でカートリッジ１００の体１０１を覆う及び封止するプラナカバーフォイル１０２も示す。
【００５２】
更に、図２は、カートリッジ１００と共に、センサ装置１０を構成する解析器の要素を概略的に示す。これを用いて、光学検査が、カートリッジ１００内で実行されることができる。解析器は、実質的に同じままであるので、それは残りの図において示されていない。
【００５３】
カートリッジ１００は例えば、ガラス又はポリスチレンのような透過的プラスチックから製造されることができる。そのＴＩＲチャンバ１１０において、検出されるターゲット要素（例えば薬、抗体、ＤＮＡ、副甲状腺ホルモンＰＴＨ等）を持つサンプル流体が、提供されることができる。サンプルは通常、磁気粒子、例えば超常磁性ビードも有する。この場合、これらの粒子は、上述したターゲット要素にラベルとして結合されることができる。磁気粒子の代わりに、他のラベル粒子が、例えば帯電又は蛍光粒子が、同様に用いられることができる点に留意されたい。
【００５４】
「検出表面」１１１は、ＴＩＲチャンバ１１０の底部側面を形成する。１つ又は複数の「検出スポット」は、この検出表面１１１に配置されることができ、これは、ターゲット要素と特異的に結合することができる例えば抗体といったバインディング部位を有する。
【００５５】
センサデバイス１０は更に、傾斜入射ウィンドウ１０５を通りカートリッジ１００に入り、内部全反射（ＴＩＲ）の臨界角より大きな角度θで検出表面１１１に到達する（第１の）「入力光ビーム」Ｌ１を放出する光源１１を有する。それは、従って、（第１の）「出力光ビーム」Ｌ２として内部全反射される。このビームは、傾斜出口ウィンドウ１０６を通りカートリッジ１００を出て、光検出器により、例えば観測領域ＯＲに配置されるカメラ１２の光電性のピクセルにより検出される。光検出器１２はこうして、検出表面の画像を生成する。これは、評価ユニット１３（例えばマイクロプロセッサ）において更に処理される。
【００５６】
センサデバイス１０は更に、磁場生成器を有する。これは例えば、コイル及びコアを備える電磁石１４を有する。コアは、カートリッジの底部及び／又は上部（図示省略）に配置される。これは、検出表面１１１において及びＴＩＲチャンバ１１０の隣接する空間において磁場を制御可能に生成するためのものである。この磁場を用いて、磁気粒子は、操作されることができる。即ち磁化され、（グラジエントを持つ磁場が用いられる場合）特に移動されることができる。こうして、関連するターゲット要素の上記表面に対するバインディングを加速するため、例えば検出表面１１１に磁気粒子を引きつけることが可能である。
【００５７】
説明されたセンサ装置１０は、ＴＩＲチャンバ１１０における磁気粒子の検出のため、光学手段を適用する。（例えば唾液、血液等のサンプル流体の）バックグラウンドの影響を除去する又は少なくとも最小化するため、この検出技術は、表面特有である。これは、漏れ内部全反射の原理を用いることにより実現される。この原理は、入射光ビームＬ１が内部全反射されるとき、エバネッセント波が、ＴＩＲチャンバ１１０に伝搬する（指数的に低下する）という事実に基づかれる。このエバネッセント波が、磁気粒子といった水と異なる屈折率を持つ別の媒体と相互作用する場合、入力光の部分は、サンプル流体に結合され（これが、「漏れ内部全反射」と呼ばれる）、反射された強度は、減らされる（一方、きれいなインタフェースで相互作用がなければ、反射された強度は１００％である）。この手順の更なる詳細は第ＷＯ２００８／０７２１５６Ａ２号において見つけ出されることができる。これは、参照により本書に含まれる。
【００５８】
図３は、図１のラインＩＩＩ〜ＩＩＩに沿った断面を示す。この断面は、検査可能なチャンバ１２０を通り進む。この検査可能なチャンバ１２０は、ＴＩＲチャンバ１１０と実質的に同一の形状及びサイズにあることが分かる。それは、その底部に「検査表面」１２１を有する。この表面を通り、第２の出力光ビームＬ２'が検査可能なチャンバ１２０の内部を出る。第２の出力光ビームＬ２'は、第１の出力光ビームＬ２に平行であり、カートリッジ１００からの途中で同じジオメトリの要素に遭遇し、出口ウィンドウ１０６を通り出るので、第２の出力光ビームＬ２'も観測領域ＯＲに達する。従って、それは、第１の出力光ビームＬ２（これは、図３において再び示されない）と同じ光検出器１２で検出されることができる。
【００５９】
上述された設計での問題は、検査表面１２１が、観測領域ＯＲからの内部全反射の角度の下で見られる点にある。これは、検査可能なチャンバ１２０内部からの光が、上述された経路上で観測領域ＯＲに達することができることを実際に防止する。この問題を解決するため、検査表面１２１に実際に光学接触する光散乱構造が提供される。これは、検査可能なチャンバ１２０の内部からの光が、観測領域ＯＲの方向においてこの表面を通り出ることを可能にする。カートリッジ１００において、上記表面構造は、（平面）検査表面１２１上に直接堆積される比色アッセイのカラー変化試薬１２２により提供される。試薬１２２の光散乱特性は、第２の出力光ビームＬ２'への光のアウト結合（outcoupling）を可能にする。
【００６０】
試薬１２２は例えば、カリウム、ナトリウム、クレアチニン、アルカリホスファターゼ、アミラーゼ、コレステロール、クレアチニン・キナーゼ、クレアチニン、グルコース、ＧＯＴ、ＧＰＴ、ＨＤＬ、Ｈｂ、Ｋ＋、膵臓アミラーゼ、トリグリセリド、尿酸、尿素を含む広い範囲の分析物の（定性的な又は定量的な）検出に関して、適合されることができる。
【００６１】
更に、試薬１２２は、検査表面１２１の方へ向けられる第２の入力光ビームＬ１'をイン結合（incoupling）することを可能にする。第２の入力光ビームＬ１'は、第１の入力光ビームＬ１（図２）に平行であり、好ましくは同じ光源１１により生成されることができる。第２の入力光ビームＬ１'の光は、検査表面１２１では内部全反射されない。なぜなら、それは、試薬１２２により検査可能なチャンバ１２０へと散乱されるからである。
【００６２】
図３は、第１の入力光ビームに平行でない方向から、特に検査表面１２１に垂直な方向から、例えば下から（又は、図示省略された上から）の（第３の）入力された光ビームＬ１"で、検査可能なチャンバ１２０を照射する可能性も示す。
【００６３】
上述された第１の実施形態は、カラー変化が、（カリウムストリップにおいてのような）単一の層において起こり、この層が、検査表面１２１上に適切に堆積されるという状況下で、簡単で有効なソリューションを提供する。実際には、これらの状況は、必ずしも満たされない。好ましい代替的な実施形態は、従って、カートリッジを覆う上部フォイルに対して試薬を持つカラー変化層を取り付けることである。この手法は、後述する以下の実施形態において用いられる。ＴＩＲチャンバ及び解析器の設計は実質的に同じであるので、それらは以下の実施形態に関して再び説明されることはない。
【００６４】
図４は、カートリッジ２００の第２の実施形態の検査可能なチャンバ２２０を通る断面（図３に類似）を示す。以前の実施形態と類似する又は同一である要素は、１００増加された対応する参照符号を持ち、再度説明されることはない。すでに上述された様に、試薬２２２は、検査可能なチャンバ２２０の上部表面に提供される。即ち、カバーフォイル２０２に付けられる。更に、検査表面２２１自体は、光散乱表面構造を持ち、例えば第ＵＳ２０１０／０３１０４２３Ａ１号に述べられるものに類似する特定の三角形構造又はくさび２２３を有する。斯かる設計は、約１４５°及び約９０°の上部角度を持つ角錐構造を用いて、うまくテストされた。
【００６５】
検査可能なチャンバ２２０の照射は、図３に関して上述された、入力光ビームＬ１'、Ｌ１"により実現されることができる。
【００６６】
図５は、第３のカートリッジ３００の検査可能なチャンバ３２０を通る断面を示す。ここで、試薬３２２は再び、検査可能なチャンバ３２０の上部表面に提供される。検査可能なチャンバ３２０の底の検査表面３２１は、平面であり、対応するＴＩＲチャンバ（図２）の検出表面に対して平行である（オプションで、この検出表面と同じ平面にある）。
【００６７】
（第２の）出力光ビームＬ２'は、内部全反射の臨界角より小さな角度の下でのみ検査可能なチャンバ３２０を出ることができる。従って、この光は、内部全反射された第１の出力光ビームＬ２（図２）と類似する経路で観測領域ＯＲに達することができない。にもかかわらず第２の出力光ビームＬ２'を観測領域ＯＲに到達させるため、この光ビームがカートリッジ３００を出る出口ウィンドウ３０６は、（図２における出口ウィンドウ１０６の傾斜とは異なる）適切な傾斜で方向付けられる。
【００６８】
図６は、第４のカートリッジ４００の検査可能なチャンバ４２０を通る断面を示す。検査可能なチャンバ４２０は、以前の実施形態（カートリッジ３００）の設計と類似する。従って、観測領域ＯＲに達することを可能にする第２の出力光ビームＬ２'のリダイレクションが必要とされる。このリダイレクションは、検査可能なチャンバ４２０の下にキャビティ又はくぼみ４０７を有する光学要素により実現される。このくぼみ４０７の他に、カートリッジの残りは、ＴＩＲチャンバ（図２）の断面と同じである。くぼみ４０７は、第２の出力光ビームＬ２'がこのキャビティを通り進み、そこに入るときと出るときとで、二回屈折されるという効果を持つ。これは、第２の出力光ビームＬ２'を適切にリダイレクトする。その結果、それは、ＴＩＲの臨界角より小さな角度の下で検査可能な表面４２１を出ることができ、同時に、観測領域ＯＲに達することができる。
【００６９】
この図は、検査可能なチャンバ４２０が底部又は上部からそれぞれ入力光ビームＬ１"又はＬ１'''で照射されることができることを示す。追加的に、入力光ビームＬ１'は、必要に応じて、内部全反射の角度の下で、検査表面４２１上へ向けられることができる。
【００７０】
上述された設計は、カートリッジ−サンプル・インタフェース上のＴＩＲが、検出分岐の視点から回避されるよう、カートリッジ４００の底部における軽微なくぼみ４０７が光線を屈折させるのに十分であるという利点を持つ。図示されたくぼみ４０７は、上述された異なる照射オプションを可能にするため、非対称である。このソリューションは、カートリッジの出口ウィンドウをそのままにしつつ、個別の検出チャンバに対して適用されることができる。
【００７１】
図７は、第５のカートリッジ５００の検査可能なチャンバ５２０を通る断面を示す。以前の実施形態（カートリッジ４００）に対する差は、検査可能なチャンバ５２０の下のキャビティ又はくぼみ５０７が、対称である点にある。内部全反射の角度の下で検査可能なチャンバ５２０の方へ向けられる入力光ビームＬ１'は、従って、第２の出力光ビームＬ２'と同じ態様で屈折される。従って、斯かる入力光ビームＬ１'の光は、検査可能なチャンバ５２０に入ることができる。
【００７２】
図８は、第６のカートリッジ６００の検査可能なチャンバ６２０を通る断面を示す。この断面の形状は、ＴＩＲチャンバ（図２）を通る断面と実質的に同一である。検査可能なチャンバ６２０の形状だけが異なる。特に、検査可能なチャンバ６２０は、検査表面６２１を持つ。この表面を通り、第２の出力光ビームＬ２'が出て行く。これはもはや、ＴＩＲチャンバ（図２）の検出表面に対して平行でない。代わりに、第２の出力光ビームＬ２'が、（屈折の有無にかかわらず）観測領域ＯＲの方へ検査可能なチャンバ６２０を出ることができるよう、検査表面６２１は、ある角度に傾けられる。好ましくは、検査表面６２１及び出口ウィンドウ６０６は、互いに平行であり、及び／又は、第２の出力光ビームＬ２'に垂直である。
【００７３】
図９は、検査可能なチャンバにおいて堆積されることができる試薬、例えば図３の検査可能なチャンバ１２０において使用される試薬１２２の典型的な実施形態を示す。これらの試薬１２２は通常、底部から上部に向かって、
フォイル１２２ａと、
カラー試薬１２２ｂと、
液体サンプルが毛管力により輸送される搬送紙１２２ｃと、
機械的な担体をとして機能する基質１２２ｄと、という階層構造を有する。
【００７４】
試薬を持つストリップ１２２は、検査表面１２１上にさかさまに位置決めされることができ、入力光ビームＬ１'で照射されることができる。入力光ビームＬ１'は、透過的上部フォイル層１２２ａを通りストリップ１２２のカラー変化層１２２ｂに達する。一方、カラー変化層１２２ｂのウェッティングは、搬送紙１２２ｃを介して他の側から起こる。
【００７５】
この構成は、免疫測定法と共にマルチチャンバ・カートリッジの個別のチャンバにおける臨床化学の一体化にあまり適していないと考えられる。本発明の好ましい実施形態は従って、例えばカートリッジ（図４〜図８）の上部フォイルとカラー変化層とを結合する。これらの実施形態において、搬送紙は、サンプル流体との接触を確立することを必要とされない。チャンバは、免疫測定法が行われるチャンバのような、毛管力により駆動されるサンプル流体で自律的に充填されると考えられる。
【００７６】
まとめると、本発明は、サンプルの光学検査に関する、カートリッジ、センサデバイス及び方法に関する。ＴＩＲチャンバ１２１の検出表面１１１での内部全反射から生じる第１の出力光ビームＬ２及び検査可能なチャンバ１２０〜６２０の内部から生じる第２の出力光ビームＬ２'は共に、観測領域ＯＲにおいて受信される。好ましくは、これらの出力光ビームは、同じ光検出器、例えば画像センサ１２で検出される。本発明は、それ故、ＴＩＲチャンバで内部全反射を観測することを可能にし、同じ観測領域ＯＲから検査可能なチャンバを調査することを可能にする。これは例えば、第１及び第２の出力光ビームにより遭遇されるウィンドウの異なる傾斜により、出力光ビームの経路における異なる光学要素により、及び／又は検査可能なチャンバにおける光散乱表面構造により可能にされる。本発明は特に、既存のＦＴＩＲバイオセンサ（例えばフィリップスMagnotechプラットフォーム）と組み合わせて適用されることができる。
【００７７】
本発明が図面及び前述の説明において詳細に図示され及び説明されたが、斯かる図示及び説明は、説明的又は例示的であると考えられ、本発明を限定するものではない。本発明は、開示された実施形態に限定されるものではない。図面、開示及び添付された請求項の研究から、開示された実施形態に対する他の変形が、請求項に記載の本発明を実施する当業者により理解され、実行されることができる。請求項において、単語「有する」は他の要素又はステップを除外するものではなく、不定冠詞「ａ」又は「ａｎ」は複数性を除外するものではない。特定の手段が相互に異なる従属項に記載されるという単なる事実は、これらの手段の組み合わせが有利に使用されることができないことを意味するものではない。請求項における任意の参照符号は、発明の範囲を限定するものとして解釈されるべきではない。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【国際調査報告】
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