(57)【要約】  本発明は、体重管理、並びに代謝障害の予防及び／又は治療の分野に関する。特に、本発明は、少なくとも１種のＴｒｐｍ５阻害剤を含む組成物であって、代謝必要量未満に食物摂取量を減少させる必要なく代謝障害又はその危険因子（例えば、過体重、肥満）を治療又は予防するのに有効な組成物を提供する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
食物摂取量を減少させずに代謝障害を治療又は予防するのに使用するための組成物であって、少なくとも１種のＴｒｐｍ５阻害剤を含む組成物。
【請求項２】
ヒト及び／又は動物における体重減少及び／又は体重維持のサポートに使用するための、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
過体重又は肥満の治療に使用するための、請求項１又は２に記載の組成物。
【請求項４】
ヨーヨー効果が回避された、請求項１〜３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項５】
脂肪量の減少に使用するための、請求項１〜４のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項６】
代謝障害は、糖尿病、高血圧及び心血管疾患からなる群から選択される、請求項１に記載の組成物。
【請求項７】
食品組成物、栄養組成物、機能性食品、摂取前に水又はミルク中で再構成される粉末栄養製品、食品添加物、医薬、飲料、及びペットフードからなる群から選択される、請求項１〜６のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項８】
Ｔｒｐｍ５阻害剤はキニーネ（（Ｒ）−（６−メトキシキノリン−４−イル）（（２Ｓ，４Ｓ，８Ｒ）−８−ビニルキヌクリジン−２−イル）メタノール）である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項９】
Ｔｒｐｍ５阻害剤は塩酸キニーネである、請求項１〜８のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１０】
Ｔｒｐｍ５阻害剤は硫酸キニーネである、請求項１〜９のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１１】
Ｔｒｐｍ５阻害剤を、少なくとも０．１ｍｇ／ｋｇ組成物、少なくとも０．５ｍｇ／ｋｇ組成物、又は少なくとも１ｍｇ／ｋｇ組成物の量で含む、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１２】
少なくとも０．００３ｍｇ／ｋｇ体重／日のＴｒｐｍ５阻害剤、少なくとも０．１ｍｇ／ｋｇ体重／日のキニーネ、又は少なくとも０．５ｍｇ／ｋｇ体重／日のキニーネに相当する量で投与される、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１３】
食事の１時間前から食事の３０分後までの間に投与される、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１４】
食事中に投与される、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１５】
キニーネは天然の供給源から供給される、請求項９〜１２のいずれか一項に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、体重管理、及び／又は代謝障害の予防及び／又は治療の分野に関する。特に、本発明は、少なくとも１種のＴｒｐｍ５阻害剤を含む組成物であって、代謝必要量未満に食物摂取量を減少させる必要なく代謝障害又はその危険因子（例えば、過体重、肥満）を治療又は予防するのに有効な組成物を提供する。
【０００２】
肥満及びそれに関連する健康状態は、今日のヘルスケアシステムにとって大きな課題となっている。世界保健機関は、およそ１６億人の成人が過体重であり、少なくとも４億人の成人が肥満であると推定している（ＷＨＯ，２００６，ファクトシート  Ｎｏ．３１１）。体重増加及び白色脂肪組織の増大は、過剰な栄養摂取、及び摂取カロリーと消費カロリーとのエネルギー不均衡に直接関係する。その結果として生じる肥満は、メタボリックシンドロームと呼ばれる障害（これには、２型糖尿病及び心血管疾患の発症リスクの著しい増大が含まれる。）の鍵となる危険因子である。肥満は予防可能と考えられているが、カロリー摂取、エネルギーの消費及び貯蔵の厳格に調節されたバランスが、遺伝的（後成的）背景、代謝及びライフスタイルにおける大きなばらつきによって個人間で多様であるために、健康的な体重管理は困難になることがある。
【０００３】
肥満に対する現在の治療的介入は、一般に、運動及びカロリー制限を含むライフスタイルの変更、例えばリパーゼ阻害剤のオルリスタットの投与による栄養吸収の改変を必要とし、あるいは近時使用が中止された薬剤であるシブトラミン（ＦＤＡ，２０１０）のような食欲抑制剤としての役割を果たし、又は医学的手術を含む。
【０００４】
大半の人にとって日常の生活習慣を変えることは難しいため、これらの治療的介入は、体重減少に関して大抵は非効率的であり、あるいは非侵襲的で健康的な体重管理と調和しない。
【０００５】
当技術分野でしばしば検討される一方法は、食物摂取量を減らすことによって肥満又は過体重に対処することである。
【０００６】
例えば、欧州特許出願公開第１９６８６８５号は、肥満を低減させるための方法及び装置を開示している。挿入物を介して生理活性物質を腸内に放出して満腹感を生じさせる十二指腸／小腸挿入物が開示されている。これは食物摂取量を減少させる。
【０００７】
米国特許出願公開第２００３／０１７２３３号は、伝統的な食事における一連のコースに相当する部分に分けられた、食事と同等のフードバーを開示している。このバーは、機能的な食欲刺激剤を含む前菜、主要な栄養成分を含むメインコース、及び機能的な食欲抑制剤を含むデザートを含む。キニーネは、その苦味のために、満腹効果を生じさせる食欲抑制剤として使用される。
【０００８】
米国特許出願第２００８／０３０６０３０号は、食物摂取量を減少させるために対象に有効量のＴＲＰＭ５阻害剤を投与することを含む、食物摂取の抑制方法を開示している。
【０００９】
食物摂取量を代謝必要量及びエネルギー消費量未満に減少させると、体重は減少するであろう。しかし、身体は、防御手段を用いて最終的には低いカロリー摂取に適応し、脂肪細胞からのエネルギーをすべては使わず、代わりに代謝を減速してエネルギーを保存するであろう。
【００１０】
通常の食習慣に戻った後、身体が新たな状態に適応するには時間が必要である。この間、代謝は未だ遅く、食物摂取からのすべての余剰エネルギーは脂肪細胞に貯蔵されるであろう。
【００１１】
このことは、体重減少を試みる人々の意欲を削ぎ、体重減少のためのあらゆる努力にも関わらず、結局は長期的な体重の増加を招くことさえしばしばある。
【００１２】
したがって、ヨーヨー効果を防止するために、食物摂取量を減少させずに体重を効果的に管理又は減少できるのが望ましい。
【００１３】
本発明者はこの課題に取り組んできた。
【００１４】
本発明の目的は当技術分野の現状を改善することである。特に、例えばヨーヨー効果を回避しながら、体重の管理又は過体重若しくは肥満の場合は体重の減少を行って代謝障害を治療又は予防することを可能にする組成物を当技術分野に提供することである。
【００１５】
本発明者は、驚くべきことに、上記目的が独立請求項の発明により達成され得ることを見出した。従属請求項は本発明をさらに展開させる。
【００１６】
本発明は、食物摂取量を減少させる必要なく体重を管理及び／又は減少させるのに使用できる組成物を提供する。
【００１７】
こうして、食物摂取量を維持しながら体重減少を達成することが可能になる。これは身体の要求に合致しており、身体が反応して例えば代謝の減速により明らかな危機的状況を引き起こすカロリー制限をもたらさない。
【００１８】
その結果、ヨーヨー効果や、食物摂取を低減させつつ不十分な栄養供給をもたらすリスクが回避される。
【００１９】
本発明者がマウスの食餌中にＴｒｐｍ５阻害剤を組み入れたところ、食物摂取量とは無関係に体重及び脂肪量の減少がもたらされた。
【００２０】
すなわち、本発明は、食物摂取量を減少させずに代謝障害を治療又は予防するのに使用するための組成物であって、少なくとも１種のＴｒｐｍ５阻害剤を含む組成物に関する。
【００２１】
本発明はまた、食物摂取量を減少させずに代謝障害を治療又は予防するための組成物の調製における、少なくとも１種のＴｒｐｍ５阻害剤の使用に関する。
【００２２】
例えば、本発明の組成物は、ヨーヨー効果にかかっている及び／又はヨーヨー効果にかかるリスクのある対象に投与してもよい。
【００２３】
本発明の組成物は、代謝障害の治療又は予防の間、一日カロリー必要量に相当する水準に食物摂取量を維持しなければならない及び／又は維持したいと望む対象に投与されてもよい。
【００２４】
本発明はまた、カロリー摂取量を一定に維持しながら代謝障害を治療又は予防するのに使用するための組成物であって、少なくとも１種のＴｒｐｍ５阻害剤を含む組成物に関する。
【００２５】
本発明はまた、カロリー摂取量を一定に維持しながら代謝障害を治療又は予防するための組成物の調製における、少なくとも１種のＴｒｐｍ５阻害剤の使用に関する。
【００２６】
Ｔｒｐｍ５阻害剤は当業者に周知である。例えば、米国特許出願第１１／５９２１８０号（参照によりその全体がここに組み入れられる。）に開示されたアッセイは、Ｔｒｐｍ５阻害剤である化合物の同定に使用することができる。また、米国特許出願公開第２００５／００１９８３０号（参照によりその全体がここに組み入れられる。）に開示されたアッセイは、Ｔｒｐｍ５阻害剤である化合物の同定に使用することができる。
【００２７】
「食物摂取量を減少させない」とは、カロリー摂取量が一日カロリー必要量に相当することを意味し得る。
【００２８】
従って、必要とされる追加のエネルギーが脂肪細胞に貯蔵された蓄えから生成するように、カロリー摂取量を一日消費量より低い水準に減少させる必要はない。
【００２９】
本発明の組成物は、ヒト又は動物（例えばペット動物）用であってもよい。
【００３０】
本発明の組成物はさらに、ヒト及び／又は動物における体重減少及び／又は体重維持のサポートに使用するためのものであってもよい。
【００３１】
体重減少のサポートは、例えば、代謝障害及び２型糖尿病の発症リスクの低減に役立つ。
【００３２】
任意の代謝障害が本発明に従って治療又は予防され得る。例えば、代謝障害は、糖尿病、高血圧、心血管疾患、及びそれらの組み合わせからなる群から選択され得る。
【００３３】
正常な体重の対象では、本発明の組成物は、特に異常な高カロリー摂取時に体重維持のサポートに使用することができる。
【００３４】
例えば、本発明の組成物は、１日の推奨カロリー摂取量の少なくとも１１０％、１２０％、１３０％、１４０％又は１５０％に相当するカロリー摂取量を取っている期間中に対象に投与してもよい。基準となる１日の推奨カロリー摂取量の計算は十分に当業者の技術の範囲内にある。
【００３５】
例えば、本発明の組成物は休暇シーズンの頃に上手く使用し得る。
【００３６】
本発明の組成物はまた、過体重又は肥満の治療に使用するためのものであってもよい。
【００３７】
過体重及び肥満のいずれも、現代社会において大きな負担となっている周知の障害である。
【００３８】
「過体重」は、成人については、２５〜３０のＢＭＩを有することと定義する。
【００３９】
「ボディマス指数」又は「ＢＭＩ」とは、体重（ｋｇ）を身長（ｍ）の２乗で割って得られる比を意味する。
【００４０】
「肥満」とは、動物（特に、ヒトやその他の哺乳動物）の脂肪組織に貯蔵されるエネルギーの量が、ある種の健康状態又は死亡率上昇がもたらされる程度にまで増加した状態である。「肥満」は、成人については、３０より大きいＢＭＩを有することと定義する。
【００４１】
上述のように、本発明の組成物の１つの利点は、ヨーヨー効果を回避するために使用できることである。
【００４２】
ヨーヨー効果は、当技術分野においてウェイトサイクリングとしても知られている。ダイエットをする人は、当初は体重減少に成功するが、減少した体重を長期間維持することができない。それどころか、ダイエットをする人の体重は再び増加し、開始時の体重を超えることも少なくない。そこで、ダイエットをする人は再び増加した体重を減らそうとし、サイクルが再び始まる。
【００４３】
この繰り返しは、ダイエットをする人にとって不都合で精神的にストレスが多いだけではなく、健康上のリスクも含んでいる。体重の変動と健康上の負の結果（特に、総死亡率及び冠動脈性心疾患による死亡率）とは関連がある。ウェイトサイクリングはまた、精神的及び行動的に負の結果をもたらす可能性がある。精神疾患、生活上の不満、及び過食に関するリスクが増大することが報告されている（例えば、Ｋｅｌｌｙ  Ｄ．Ｂｒｏｗｎｅｌｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｒｃｈ  Ｉｎｔｅｒｎ  Ｍｅｄ．１９９４；１５４（１２）：１３２５〜１３３０参照）。
【００４４】
しばしば、ダイエットは体重減少をもたらすが、この体重減少は水分又は筋肉タンパク質量の減少に由来する。しかしながら、脱水は重大な健康リスクである。また、筋肉タンパク質量の減少は、筋肉がカロリー燃焼の重要な因子であり、筋肉が少ないほどカロリー燃焼も少なくなるので、体重減少計画にとって逆効果となる。
【００４５】
本発明者は、本発明の組成物が、除脂肪体重を一定に維持しながら体脂肪を減少させるのに特によく適していることを明らかにした。
【００４６】
すなわち、本発明の組成物は、脂肪量（特に白色脂肪量）の減少に使用するためのものであってもよい。
【００４７】
少なくとも１種のＴｒｐｍ５阻害剤は、純粋な化合物として与えられてもよいし、あるいは、組成物を必要とする対象に投与できる限り、どのような種類の組成物として与えられてもよい。
【００４８】
例えば、本発明の組成物は、食品組成物、栄養組成物、機能性食品、摂取前に水又はミルク中で再構成される粉末栄養製品、食品添加物、医薬、飲料、及びペットフードからなる群から選択し得る。
【００４９】
本発明の組成物は、例えば、錠剤、カプセル、トローチ、チューインガム又は液体の形態であってもよい。組成物は、保護親水コロイド（例えば、ゴム、タンパク質、加工デンプン）、結合剤、皮膜形成剤、カプセル化剤／材、壁／シェル材、マトリックス化合物、コーティング、乳化剤、界面活性剤、可溶化剤（例えば、油、脂肪、ワックス、レシチン）、吸着剤、担体、充填剤、共化合物、分散剤、湿潤剤、加工助剤（溶媒）、流動化剤、矯味剤、増量剤、ゼリー化剤、ゲル形成剤、抗酸化剤及び抗微生物剤をさらに含有してもよい。組成物は、従来の医薬品添加物、アジュバント、賦形剤及び希釈剤（例えば、水、任意の由来のゼラチン、植物性ゴム、リグニンスルホン酸塩、タルク、糖、デンプン、アラビアゴム、植物油、ポリアルキレングリコール、香味料、保存料、安定剤、乳化剤、緩衝剤、滑沢剤、着色剤、湿潤剤、充填剤。これらに限定されるわけではない。）を含有してもよい。
【００５０】
さらに、本発明の組成物は、政府機関（例えばＵＳＲＤＡ）の推奨に従って、経口若しくは経腸投与に適した有機若しくは無機の担体物質、及び微量栄養素（例えば、ビタミン、ミネラル等の微量元素）を含有してもよい。
【００５１】
例えば、本発明の組成物は、下記の微量栄養素のうちの１種又は複数種を、一日用量当たりここに記載の範囲の量で含有してもよい。
カルシウム：  ３００〜５００ｍｇ
マグネシウム：  ５０〜１００ｍｇ
リン：  １５０〜２５０ｍｇ
鉄：  ５〜２０ｍｇ
亜鉛：  １〜７ｍｇ
銅：  ０．１〜０．３ｍｇ
ヨウ素：  ５０〜２００μｇ
セレン：  ５〜１５μｇ
βカロテン：  １０００〜３０００μｇ
ビタミンＣ：  １０〜８０ｍｇ
ビタミンＢ１：  １〜２ｍｇ
ビタミンＢ６：  ０．５〜１．５ｍｇ
ビタミンＢ２：  ０．５〜２ｍｇ
ナイアシン：  ５〜１８ｍｇ
ビタミンＢ１２：  ０．５〜２．０μｇ
葉酸：  １００〜８００μｇ
ビオチン：  ３０〜７０μｇ
ビタミンＤ：  １〜５μｇ
ビタミンＥ：  ３〜１０μｇ
【００５２】
任意のＴｒｐｍ５阻害剤又は任意の組み合わせのＴｒｐｍ５阻害剤が本発明のために使用され得る。
【００５３】
有利なことに、少なくとも１種のＴｒｐｍ５阻害剤は食品用又はペットフード用成分として認められている。
【００５４】
例えば、Ｔｒｐｍ５阻害剤はキニーネ（（Ｒ）−（６−メトキシキノリン−４−イル）（（２Ｓ，４Ｓ，８Ｒ）−８−ビニルキヌクリジン−２−イル）メタノール）であり得る。
【００５５】
少なくとも１種のＴｒｐｍ５阻害剤は、ヒト又は動物の摂取に関して許容可能と考えられる量で投与し得る。
【００５６】
治療的適用においては、組成物は、疾患及び合併症の症状を少なくとも部分的に治癒又は阻止するのに十分な量で投与される。これを達成するのに十分な量は「治療有効用量」として定義される。この目的に有効な量は、当業者に公知のいくつかの要因、例えば、疾患の重症度並びに患者の体重及び全身状態に依存する。予防的適用においては、本発明の組成物は、ある特定の疾患に罹患しやすい、又はそうでなければそのリスクを有する患者に、疾患発症のリスクを少なくとも部分的に低減させるのに十分な量で投与される。このような量は「予防有効用量」として定義される。この場合も、正確な量はいくつかの患者固有の要因、例えば患者の健康状態及び体重に依存する。
【００５７】
少なくとも１種のＴｒｐｍ５阻害剤は予防有効用量又は治療有効用量で投与され得る。
【００５８】
例えば、本発明の組成物は、少なくとも１種のＴｒｐｍ５阻害剤を、少なくとも０．１ｍｇ／ｋｇ組成物、少なくとも０．５ｍｇ／ｋｇ組成物、又は少なくとも１ｍｇ／ｋｇ組成物の量で含み得る。
【００５９】
本発明の組成物は、少なくとも０．００３ｍｇ／ｋｇ体重／日のＴｒｐｍ５阻害剤、少なくとも０．１ｍｇ／ｋｇ体重／日のキニーネ、又は少なくとも０．５ｍｇ／ｋｇ体重／日のキニーネに相当する量で投与され得る。
【００６０】
例えば、Ｔｒｐｍ５阻害剤がキニーネであれば、本発明の組成物は、大体、３ｍｇ／ｋｇ体重／日〜２５ｍｇ／ｋｇ体重／日のＴｒｐｍ５阻害剤に相当する量で投与され得る。
【００６１】
本発明の組成物は一日のうちのどの時点でも投与され得る。
【００６２】
有利には、組成物は、食事の少し前、食事中又は食後に投与される。例えば、組成物は、食事の１時間前から食事の３０分後までの間に投与され得る。
【００６３】
理想的には、組成物は食事と同時投与される。組成物は食事中に投与されてもよく、又は食事の一部であってもよい。
【００６４】
Ｔｒｐｍ５阻害剤は、当業者に公知の任意の手段によって供給され得る。阻害剤は、化学的に合成されてもよく、あるいは例えば精製物の形態又は抽出物の形態で天然の供給源から供給されてもよい。
【００６５】
当業者は、開示されている本発明の範囲から逸脱することなく、本明細書に記載の全ての本発明の特徴を自由に組み合わせることができることを理解できるであろう。特に、本発明の使用に関して記載されている特徴は本発明の組成物に適用可能であり、逆もまた同様である。
【００６６】
本発明のさらなる利点及び特徴は以下の実施例及び添付の図面から明らかである。
【図面の簡単な説明】
【００６７】
【図１Ａ】図１は、通常の飼料を摂取するＴｒｐｍ５ノックアウト及び野生型マウスの、生後１年間の体重（Ａ）、脂肪量（Ｂ）及び平均一日食物摂取量（Ｃ）を示す。Ｔｒｐｍ５ノックアウトマウスの体重及び脂肪量の増加は対照マウスより少なかったが、食物摂取量は群間で差がなかった。
【図１Ｂ】図１は、通常の飼料を摂取するＴｒｐｍ５ノックアウト及び野生型マウスの、生後１年間の体重（Ａ）、脂肪量（Ｂ）及び平均一日食物摂取量（Ｃ）を示す。Ｔｒｐｍ５ノックアウトマウスの体重及び脂肪量の増加は対照マウスより少なかったが、食物摂取量は群間で差がなかった。
【図１Ｃ】図１は、通常の飼料を摂取するＴｒｐｍ５ノックアウト及び野生型マウスの、生後１年間の体重（Ａ）、脂肪量（Ｂ）及び平均一日食物摂取量（Ｃ）を示す。Ｔｒｐｍ５ノックアウトマウスの体重及び脂肪量の増加は対照マウスより少なかったが、食物摂取量は群間で差がなかった。
【図２Ａ】図２は、０．１％若しくは０．０１％キニーネを添加した飼料又は対照飼料を摂取するマウスの、１２週間にわたる体重増加量（Ａ）、脂肪量（Ｂ）及び総食物摂取量（Ｃ）を示す。０．１％キニーネを添加した飼料を摂取するマウスの体重及び脂肪量の増加は対照飼料を摂取するマウスより少なかったが、食物摂取量は群間で差がなかった。
【図２Ｂ】図２は、０．１％若しくは０．０１％キニーネを添加した飼料又は対照飼料を摂取するマウスの、１２週間にわたる体重増加量（Ａ）、脂肪量（Ｂ）及び総食物摂取量（Ｃ）を示す。０．１％キニーネを添加した飼料を摂取するマウスの体重及び脂肪量の増加は対照飼料を摂取するマウスより少なかったが、食物摂取量は群間で差がなかった。
【図２Ｃ】図２は、０．１％若しくは０．０１％キニーネを添加した飼料又は対照飼料を摂取するマウスの、１２週間にわたる体重増加量（Ａ）、脂肪量（Ｂ）及び総食物摂取量（Ｃ）を示す。０．１％キニーネを添加した飼料を摂取するマウスの体重及び脂肪量の増加は対照飼料を摂取するマウスより少なかったが、食物摂取量は群間で差がなかった。
【実施例】
【００６８】
実験１：
Ｔｒｐｍ５が欠失したマウス（Ｔｒｐｍ５ノックアウト（ｋｎｏｃｋｏｕｔ）マウス）を、Ｒｉｅｒａ  ｅｔ  ａｌ．，２００９  Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ：２９，  ２６５４−２６６２に記載の標準的な方法に従い、胚性幹細胞における相同組換え、及びそれに続く胚盤胞注入を行うことによって作製した。
【００６９】
雄性及び雌性のＴｒｐｍ５  ＫＯマウス（ｎ＝４２）及び野生型（ｗｉｌｄ  ｔｙｐｅ）の同腹子（ｎ＝２７）について、生後５４週間、体重を毎週測定した。マウスには通常の飼料（Ｋｌｉｂａ  ３４３７）を与えた。
【００７０】
一日の食物摂取量を、第２８週から週に１回、週の始まりと終わりに飼料の重さを量ることによって測定し、マウス体重で正規化し、６か月間にわたり平均した。
【００７１】
身体組成を、ＥｃｈｏＭＲＩ−９００身体組成分析装置（Ｅｃｈｏ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｓｙｓｔｅｍ，ＬＬＣ，Ｈｏｕｓｔｏｎ，ＴＸ，ＵＳＡ）を用いる核磁気共鳴（ＮＭＲ）によって、５３週齢マウスについて測定した。
【００７２】
実験２：
３群の野生型Ｃ５７ＢＬ６雄性マウス（３月齢）（１群当たりマウス２０匹）に、半合成（ＡＩＮ）飼料、又は０．１％キニーネ添加ＡＩＮ飼料、又は０．０１％キニーネ添加ＡＩＮ飼料のいずれかを与えた。１２週間にわたって、体重を毎週測定し、身体組成を毎月測定し、食物及び液体の摂取量を週に２回測定した。
【００７３】
結果：
実験１：
Ｔｒｐｍ５ノックアウトマウスの体重は野生型マウスより低かった（ｐ＜０．００１；測定全体にわたってＴｒｐｍ５  ＫＯと野生型マウスとを比較；図１Ａ）。
【００７４】
核磁気共鳴（ＮＭＲ）測定は、Ｔｒｐｍ５  ＫＯとＷＴマウスとの間の体重差は脂肪量の差によって説明されることを示した（図１Ｂ）。除脂肪体重は群間で差がない（図示せず）。
【００７５】
平均一日食物摂取量は群間で有意差がない。これは、体重差はＴｒｐｍ５  ＫＯ群の食物摂取量がより少なかったことによるものではないことを示している。
【００７６】
実験２：
キニーネはＴｒｐｍ５の阻害剤である（Ｔａｌａｖｅｒａ  ｅｔ  ａｌ．，２００８，ＦＡＳＥＢ  Ｊ．：２２，  １３４３−１３５５）。そこで、野生型マウスの飼料にキニーネを添加すると、Ｔｒｐｍ５をノックアウトするのと類似の効果を示し、野生型マウスにおける体重及び脂肪量の増加が低減されるかどうかを調べた。
【００７７】
体重増加量は、０．１％キニーネ添加飼料を摂取した群の方が有意に低かった（ｐ＜０．０１）。他方、０．０１％キニーネを摂取した群は対照群と差がなかった（図２Ａ）。
【００７８】
核磁気共鳴（ＮＭＲ）測定は、０．１％キニーネ群と対照群との間の体重差は脂肪量の差によって説明されることを示した。図２Ｂに示されるように、試験終了時の平均脂肪量は、対照では７．６５ｇ±０．４７、０．１％キニーネでは５．５２４ｇ±０．２８（ｐ＜０．０１；対照と比較）、０．０１％キニーネでは７．９６７５ｇ±０．５８であった。除脂肪体重は群間で差がなかった（図示せず）。
【００７９】
総食物摂取量を図２Ｃに示す。食物摂取量は群間で差がない。これは、体重差は０．１％キニーネ群の食物摂取量がより少なかったことによるものではないことを示している。
【００８０】
まとめると、Ｔｒｐｍ５ノックアウトマウス、及びＴｒｐｍ５阻害剤のキニーネを摂取したマウスは、通常の飼料を与えられ、同量の飼料を摂取しながら、体重及び脂肪量の増加が野生型マウスより少なかった。
【図１Ａ】
2014516350.tif 000002
【図１Ｂ】
2014516350.tif 000003
【図１Ｃ】
2014516350.tif 000004
【図２Ａ】
2014516350.tif 000005
【図２Ｂ】
2014516350.tif 000006
【図２Ｃ】
2014516350.tif 000007
【国際調査報告】
2014516350.tif 000008
2014516350.tif 000009