(57)【要約】本発明は、鼻炎の治療法を提供する。本方法は、有効量のダナゾール化合物又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む。また、本発明は、経鼻投与用に製剤化された医薬品を提供する。上記医薬品は、ダナゾール化合物又はその薬学的に許容される塩を含む。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
有効量のダナゾール化合物又はその薬学的に許容される塩を、その必要性を有する動物に投与することを含む、鼻炎を治療するための方法。
【請求項２】
前記鼻炎が、アレルギー性鼻炎である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記ダナゾール化合物又は前記その薬学的に許容される塩の有効量が、１日当たり約１００μｇ以上約３０００μｇ以下である、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記ダナゾール化合物又は前記その薬学的に許容される塩の有効量が、１日当たり約５００μｇ以上約１５００μｇ以下である、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記ダナゾール化合物又はその薬学的に許容される塩の投与が、鼻炎が診断された２４時間以内に始められる、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記ダナゾール化合物又はその薬学的に許容される塩の投与が、鼻炎の１つ又は複数の初期徴候又は発症素因の出現時に始められる、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記１つ又は複数の鼻炎の初期徴候が、鼻漏、鼻閉、鼻そう痒、及びくしゃみからなる群から選択される、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記ダナゾール化合物が、ダナゾールである、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
前記ダナゾール化合物又はその薬学的に許容される塩が、鼻炎の治療に好適な第２の薬物と組み合わせて投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
前記鼻炎の治療に好適な第２の薬物が、抗ヒスタミン剤、うっ血除去薬、抗炎症剤、肥満細胞安定剤、ロイコトリエン調節剤、及びＩｇＥ遮断薬からなる群から選択される、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
鼻への吸入、吹送、及び経鼻投与からなる群から選択される径路で投与するために製剤化されたダナゾール化合物又はその薬学的に許容される塩を含む医薬品。
【請求項１２】
前記吸入による投与用に製剤化されたダナゾール化合物又はその薬学的に許容される塩が、吸入器、ネブライザー、加圧パック、スクイーズボトル、注射器、スポイト、スプレーデバイス、噴霧デバイス、及びエアロゾライザからなる群から選択されるデバイスにパッケージ化されている、請求項１１に記載の医薬品。
【請求項１３】
前記加圧パックが、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、及び二酸化炭素からなる群から選択される噴射剤を含む、請求項１２に記載の医薬品。
【請求項１４】
前記吸入又は吹送による投与用に製剤化されたダナゾール化合物又はその薬学的に許容される塩が、前記ダナゾール化合物又はその薬学的に許容される塩の粉末混合物及び粉末基剤を含む、請求項１１に記載の医薬品。
【請求項１５】
前記粉末混合物が、カプセル、カートリッジ、ゼラチンパック、及びブリスターパックからなる群から選択される剤形である、請求項１４に記載の医薬品。
【請求項１６】
前記粉末混合物が、注入器、吹送器、及び計量式吸入器からなる群から選択されるデバイスにより送達される、請求項１５に記載の医薬品。
【請求項１７】
前記経鼻投与用に製剤化されたダナゾール化合物又はその薬学的に許容される塩が、滴剤又はスプレー剤の形態である、請求項１１に記載の医薬品。
【請求項１８】
前記ダナゾール化合物又はその薬学的に許容される塩が、約０．１％（ｗ／ｖ）を含む、請求項１７に記載の医薬品。
【請求項１９】
前記滴剤又はスプレー剤が、鼻腔内送達システム内に含有されている、請求項１７に記載の医薬品。
【請求項２０】
前記鼻腔内送達システムが、噴霧デバイスを含む、請求項１７に記載の医薬品。
【請求項２１】
前記噴霧デバイスが、ボトル及びポンプを含む、請求項２０に記載の医薬品。
【請求項２２】
前記ポンプが、計量式ポンプである、請求項２１に記載の医薬品。
【請求項２３】
前記計量式ポンプが、１ポンプ当たり約０．１５ｍｌの鼻腔内容積の前記ダナゾール化合物又はその薬学的に許容される塩を送達する、請求項２２に記載の医薬品。
【請求項２４】
分散剤、溶解補助剤、及び懸濁化剤からなる群から選択される１つ又は複数の作用剤を含む水性又は非水性の基剤を更に含む、請求項１７に記載の医薬品。
【請求項２５】
前記経鼻投与用に製剤化されたダナゾール化合物又はその薬学的に許容される塩が、軟膏剤、ゲル剤、及びクリーム剤からなる群から選択される形態である、請求項１１に記載の医薬品。
【請求項２６】
動物脂、植物脂、油類、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルク、酸化亜鉛、及びそれらの混合物からなる群から選択される賦形剤を更に含む、請求項２５に記載の医薬品。
【請求項２７】
吸収促進剤又は透過促進剤を更に含む、請求項１１に記載の医薬品。
【請求項２８】
前記ダナゾール化合物又はその薬学的に許容される塩の鼻滞留時間を増加させるために増粘剤又は粘性増強剤を更に含む、請求項１１に記載の医薬品。
【請求項２９】
薬学的に許容される担体を更に含む、請求項１１に記載の医薬品。
【請求項３０】
前記ダナゾール化合物が、ダナゾールである、請求項１１に記載の医薬品。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、鼻炎の治療法に関する。本方法は、有効量のダナゾール化合物又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む。また、本発明は、ダナゾール化合物又はその薬学的に許容される塩を含む医薬品を提供する。
【背景技術】
【０００２】
鼻炎は、ウイルス、細菌、又は刺激物による鼻粘膜の慢性炎症又は急性炎症により引き起こされる。炎症は、過剰量の粘液生成に帰着し、一般的に鼻水、鼻閉、及び後鼻漏をもたらす。鼻炎は、米国だけで５０００万人を超える人々の罹患が報告されている。
【０００３】
鼻炎には、感染性鼻炎、アレルギー性鼻炎、及び非アレルギー性鼻炎を含む幾つかのタイプがある。感染性鼻炎は、ウイルス感染又は細菌感染により引き起こされる。感染性鼻炎のタイプには、感冒及び副鼻腔炎が含まれる。
【０００４】
アレルギー性鼻炎は、全世界で２０％を超える人々が罹患しており、罹患率は毎年増加している。アレルギー性鼻炎は、社会生活、睡眠、学校、及び仕事に障害をもたらす。患者の生活の質（ＱＯＬ）は、鼻炎の重症度及び継続期間により変化する場合がある。アレルギー性鼻炎は、ホコリ又は花粉等の屋外又は屋内アレルゲンに対する炎症促進性免疫応答である。症状は、一年を通して生じる場合があり、又は主に一年の特定の時期、通常は春、夏、又は秋に生じる場合がある。アレルギー性鼻炎とその喘息への影響（ＡＲＩＡ、Ｔｈｅ  Ａｌｌｅｒｇｉｃ  Ｒｈｉｎｉｔｉｓ  ａｎｄ  ｉｔｓ  Ｉｍｐａｃｔ  ｏｎ  Ａｓｔｈｍａ）ガイドラインには、アレルゲン回避、患者指導、薬物療法、及びアレルゲン特異的免疫療法としてのアレルギー性鼻炎の対応が概説されている。薬物療法の場合、ＡＲＩＡでは、現在、鼻腔内第２世代Ｈ１−抗ヒスタミン剤及び鼻腔内コルチコステロイドが、中程度から重度の持続性疾患に推薦されている。非特許文献１及び２を参照されたい。
【０００５】
非アレルギー性鼻炎は、アレルゲン又は感染因子が引き金となる鼻炎ではない。非アレルギー性鼻炎には、まだ分かっていないことが多いが、その引き金は、膨潤及び排液をもたらす鼻内膜の血管拡張を引き起こすと考えられている。非アレルギー性鼻炎のタイプには、血管運動神経性、自律神経性、ホルモン性、薬剤誘導性、萎縮性、及び味覚性の鼻炎及び薬物性鼻炎が含まれる。血管運動神経性鼻炎の引き金には、匂い、煙霧、煙、ホコリ、及び温度変化が含まれ、血管運動神経性鼻炎は、アレルギー性鼻炎と共存する場合がある。薬物性鼻炎は、局所的うっ血除去薬の長期使用によりもたらされる反跳性鼻閉の状態である。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Ｂｏｕｓｑｕｅｔら、Ｊ．Ａｌｌｅｒｇｙ  Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ、第１０８巻（Ｓｕｐｐｌ  ５）：Ｓ１４７〜３３４頁（２００１年）
【非特許文献２】Ｂｏｕｓｑｕｅｔら、Ａｌｌｅｒｇｙ、第６３巻（Ｓｕｐｐｌ．８６）：８〜１６０頁（２００８年）
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明の１つの実施形態は、有効量のダナゾール化合物又はその薬学的に許容される塩を、その必要性を有する動物に投与することによる鼻炎の治療法に関する。１つの態様では、鼻炎は、アレルギー性鼻炎である。
【０００８】
１つの態様では、ダナゾール化合物又はその薬学的に許容される塩の有効量は、１日約１００μｇ以上約３０００μｇ以下である。別の態様では、ダナゾール化合物又はその薬学的に許容される塩の有効量は、１日約５００μｇ以上約１５００μｇ以下である。
【０００９】
更に他の態様では、ダナゾール化合物又はその薬学的に許容される塩の投与は、鼻炎が診断された２４時間以内に始められる。更に他の態様では、ダナゾール化合物又はその薬学的に許容される塩の投与は、鼻炎の１つ又は複数の初期徴候又は発症素因の出現時に始められる。鼻炎の１つ又は複数の初期徴候は、鼻漏、鼻閉、鼻そう痒、及びくしゃみであってもよい。
【００１０】
更に別の態様では、ダナゾール化合物は、ダナゾールである。
更に別の態様では、ダナゾール化合物又はその薬学的に許容される塩は、鼻炎の治療に好適な第２の薬物と組み合わせて投与される。例えば、第２の薬物は、抗ヒスタミン剤、うっ血除去薬、抗炎症剤、肥満細胞安定剤、ロイコトリエン調節剤、及びＩｇＥ遮断薬から選択することができる。
【００１１】
本発明の別の実施形態は、鼻への吸入、吹送、及び経鼻投与から選択される径路で投与するために製剤化された約０．１％（ｗ／ｖ）のダナゾール化合物又はその薬学的に許容される塩を含むことができる医薬品に関する。１つの態様では、吸入による投与用に製剤化されたダナゾール化合物又はその薬学的に許容される塩は、吸入器、ネブライザー、加圧パック、スクイーズボトル、注射器、スポイト、スプレーデバイス、噴霧デバイス、及びエアロゾライザから選択されるデバイスにパッケージ化されている。１つの態様では、加圧パックは、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、及び二酸化炭素から選択される噴射剤を含むことができる。
【００１２】
更に別の態様では、吸入又は吹送による投与用に製剤化されたダナゾール化合物又はその薬学的に許容される塩は、ダナゾール化合物又はその薬学的に許容される塩の粉末混合物及び粉末基剤を含む。１つの態様では、粉末混合物は、カプセル、カートリッジ、ゼラチンパック、及びブリスターパックから選択される剤形であってもよい。粉末混合物は、吸入器、吹送器、及び計量式吸入器から選択されるデバイスにより送達することができる。
【００１３】
更に別の態様では、経鼻投与用に製剤化されたダナゾール化合物又はその薬学的に許容される塩は、滴剤又はスプレー剤の形態である。滴剤又はスプレー剤は、鼻腔内送達システム内に含有させることができる。１つの態様では、鼻腔内送達システムは、噴霧デバイスを含む。１つの態様では、噴霧デバイスは、ボトル及びポンプを含む。好ましい態様では、ポンプは、計量式ポンプである。計量式ポンプは、鼻腔内容積のダナゾール化合物又はその薬学的に許容される塩を送達することができる。１つの態様では、計量式ポンプは、１ポンプ当たり約０．１５ｍｌの鼻腔内容積のダナゾール化合物又はその薬学的に許容される塩を送達することができる。更に別の医薬品は、分散剤、溶解補助剤、及び懸濁化剤から選択される１つ又は複数の作用剤を含む水性又は非水性の基剤を更に含む。
【００１４】
更に別の態様では、ダナゾール化合物又はその薬学的に許容される塩は、軟膏剤、ゲル剤、及びクリーム剤から選択される形態の経鼻投与用に製剤化される。１つの態様では、医薬品は、動物脂、植物脂、油類、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルク、酸化亜鉛、及びそれらの混合物から選択される賦形剤を更に含む。更に別の態様では、医薬品は、吸収促進剤又は透過促進剤を更に含む。更に別の態様では、医薬品は、ダナゾール化合物又はその薬学的に許容される塩の鼻滞留時間を増加させるために増粘剤又は粘性増強剤を更に含む。更に別の態様では、医薬品は、薬学的に許容される担体を更に含む。１つの態様では、ダナゾール化合物は、ダナゾールである。
【図面の簡単な説明】
【００１５】
【図１】プラセボ又はダナゾールのいずれかによる治療を比較するスチューデントｔ検定を使用した分析により得られた、回顧的合計鼻症状スコア（ｒＴＮＳＳ、ｒｅｆｌｅｃｔｉｖｅ  ｔｏｔａｌ  ｎａｓａｌ  ｓｙｍｐｔｏｍ  ｓｃｏｒｅ）の平均重症度変化を示す図である。「ＡＭ  ｒＴＮＳＳ」は、被験者が午前中に評価したスコアを表わし、「ＰＭ  ｒＴＮＳＳ」は、被験者が午後に（ｉｎ  ｔｈｅ  ｅｖｅｎｉｎｇ）評価したスコアを表わす。スクリーニングされた被験者数はｎ＝２１であり、無作為化された被験者数はｎ＝２０であり、プラセボで治療された被験者数はｎ＝１０であり、ダナゾールで治療された被験者数はｎ＝１０である。
【図２】図１に記載のＴＮＳＳ分析を使用した回顧的症状の平均変化を示す図である。被験者は、以下の症状：鼻水、鼻づまり、鼻そう痒、及びくしゃみを評価した。
【図３】プラセボ又はダナゾールのいずれかによる治療を比較するスチューデントｔ検定を使用した分析により得られた、瞬間的合計鼻症状スコア（ｉＴＮＳＳ、ｉｎｓｔａｎｔａｎｅｏｕｓ  ｔｏｔａｌ  ｎａｓａｌ  ｓｙｍｐｔｏｍ  ｓｃｏｒｅ）の平均重症度変化を示す図である。「ＡＭ  ｉＴＮＳＳ」は、被験者が午前中に評価したスコアを表わし、「ＰＭ  ｉＴＮＳＳ」は、被験者が午後に評価したスコアを表わす。スクリーニングされた被験者数はｎ＝２１であり、無作為化された被験者数はｎ＝２０であり、プラセボで治療された被験者数はｎ＝１０であり、ダナゾールで治療された被験者数はｎ＝１０である。
【図４】図３に記載のＴＮＳＳ分析を使用した瞬間的症状の平均変化を示す図である。被験者は、以下の症状：鼻水、鼻づまり、鼻そう痒、及びくしゃみを評価した。
【図５】プラセボ又はダナゾールのいずれかによる治療を比較するウィルコクソン順位和検定を使用した分析により得られた、回顧的合計鼻症状スコア（ｒＴＮＳＳ）の重症度中央値（ＩＱＲ）変化を示す図である。「ＡＭ  ｒＴＮＳＳ」は、被験者が午前中に評価したスコアを表わし、「ＰＭ  ｒＴＮＳＳ」は、被験者が午後に評価したスコアを表わす。スクリーニングされた被験者数はｎ＝２１であり、無作為化された被験者数はｎ＝２０であり、プラセボで治療された被験者数はｎ＝１０であり、ダナゾールで治療された被験者数はｎ＝１０である。
【図６】図５に記載のＴＮＳＳ分析を使用した回顧的症状の中央値変化を示す図である。被験者は、以下の症状：鼻水、鼻づまり、鼻そう痒、及びくしゃみを評価した。
【図７】プラセボ又はダナゾールのいずれかによる治療を比較するウィルコクソン順位和検定を使用した分析により得られた、瞬間的合計鼻症状スコア（ｉＴＮＳＳ）の重症度中央値（ＩＱＲ）変化を示す図である。「ＡＭ  ｉＴＮＳＳ」は、被験者が午前中に評価したスコアを表わし、「ＰＭ  ｉＴＮＳＳ」は、被験者が午後に評価したスコアを表わす。スクリーニングされた被験者数はｎ＝２１であり、無作為化された被験者数はｎ＝２０であり、プラセボで治療された被験者数はｎ＝１０であり、ダナゾールで治療された被験者数はｎ＝１０である。
【図８】図７に記載のＴＮＳＳ分析を使用した瞬間的症状の中央値変化を示す図である。被験者は、以下の症状：鼻水、鼻づまり、鼻そう痒、及びくしゃみを評価した。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
本発明は、感染性鼻炎、アレルギー性鼻炎、及び非アレルギー性鼻炎を含むが、これらに限定されない鼻炎の治療法を提供する。本方法は、有効量のダナゾール化合物、そのプロドラッグ、又はその薬学的に許容される塩を、その必要性を有する動物に投与することを含む。
【００１７】
アレルギー性鼻炎は、ホコリ又は花粉等の屋外又は屋内アレルゲンに対する炎症促進性免疫応答である。非アレルギー性鼻炎は、アレルゲン又は感染因子が引き金となる鼻炎ではない。非アレルギー性鼻炎のタイプには、これらに限定されないが、血管運動神経性、自律神経性、ホルモン性、薬剤誘導性、萎縮性、及び味覚性の鼻炎及び薬物性鼻炎が含まれる。
【００１８】
本明細書で使用される場合、「ダナゾール化合物」は、ダナゾール、ダナゾールのプロドラッグ、並びにダナゾール及びそのプロドラッグの薬学的に許容される塩を意味する。
ダナゾール（１７α−プレグナ−２，４−ジエン−２０−イノ［２，３−ｄ］−イソオキサゾール−１７β−オール）は、既知の合成ステロイドホルモンである。その構造は以下の通りである。
【００１９】
【化１】
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ダナゾールを製作する方法は、当技術分野で公知である。例えば、米国特許第３，１３５，７４３号及び英国特許第９０５，８４４号を参照されたい。また、ダナゾールは、Ｂａｒｒ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．社、Ｌａｎｎｅｔｔ  Ｃｏ．，Ｉｎｃ．社、ｓａｎｏｆｉ−ａｖｅｎｔｉｓ  Ｃａｎａｄａ社、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ社、及びＰａｒｃｈｅｍ  Ｔｒａｄｉｎｇ  Ｌｔｄ．社を含む多くの供給業者から市販されている。
【００２０】
「プロドラッグ」とは、そのようなプロドラッグが動物に投与された際に、活性親薬物（この場合はダナゾール）をｉｎ  ｖｉｖｏで放出するあらゆる化合物を意味する。ダナゾールのプロドラッグには、ｉｎ  ｖｉｖｏで切断されて遊離ヒドロキシルを生成することができる任意の基に、ヒドロキシル基が結合されているダナゾールが含まれる。ダナゾールプロドラッグの例には、ダナゾールのエステル（例えば、酢酸塩、ギ酸塩、及び安息香酸誘導体）が含まれる。
【００２１】
ダナゾール及びそのプロドラッグの薬学的に許容される塩には、以下のものが含まれる：無機酸（塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、及び硝酸等）、有機酸（酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、グルタミン酸、アスパラギン酸、安息香酸、サリチル酸、シュウ酸、及びアスコルビン酸等）、又は塩基（薬学的に許容される金属陽イオン又はＮ、Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン、Ｄ−グルコサミン、若しくはエチレンジアミンに由来する有機陽イオンの水酸化物、炭酸塩、又は重炭酸塩等）等に由来する塩等の従来の無毒性塩が含まれる。塩は、従来の手法で、例えば、遊離塩基形態の化合物を酸で中和することにより調製される。特に、ダナゾール等のイソオキサゾールは、弱塩基性の物質であり、強酸を付加すると酸付加塩を形成し、強酸のエステルを付加すると第四級アンモニウム塩を形成することになる（例えば、強無機酸又は有機スルホン酸のエステル、好ましくは、ヨウ化メチル、ヨウ化エチル、臭化エチル、臭化プロピル、臭化ブチル、臭化アリル、硫酸メチル、メチルベネゼンスルホネート（ｍｅｔｈｙｌ  ｂｅｎｅｚｅｎｅｓｕｌｆｏｎａｔｅ）、メチル−ｐ−トルエンスルホネート、及び塩化ベンジル等の、低級アルキル、低級アルケニル、又は低級アラルキルのエステル）。米国特許第３，１３５，７４３号を参照されたい。
【００２２】
上述のように、ダナゾール化合物は、鼻炎を治療するために使用することができる。そのために、治療を必要性とする動物にダナゾール化合物が投与される。好ましくは、動物は、哺乳動物、ウサギ、ヤギ、イヌ、ネコ、ウマ、又はヒト等の動物である。最も好ましくは、動物はヒトである。
【００２３】
本発明の化合物（つまり、ダナゾール、ダナゾールのプロドラッグ、又はそれらのいずれか１つの薬学的に許容される塩）の有効な剤形、投与方法、及び投与量は、本明細書に提供されている助言を使用して経験的に決定することができる。当業者であれば理解するように、用量は、治療しようとする特定の疾患又は状態、疾患又は状態の重症度、投与経路（複数可）、治療期間、動物に投与されている任意の他の薬物の種類、動物の年齢、大きさ、及び種、並びに医学及び獣医学の技術分野で知られている類似の要因に応じて変化することになる。一般的に、本発明の化合物の好適な１日用量は、治療効果をもたらすのに効果的な最も低い用量である化合物の量になるだろう。しかしながら、１日用量は、健全な医学的判断の範囲内で主治医又は獣医により決定されることになる。必要に応じて、有効な１日用量は、１日の中で適切な間隔で別々に投与される、２回、３回、４回、５回、又は６回以上の分割用量として投与してもよい。化合物の投与は、受け入れ可能な応答が達成されるまで継続されるべきである。そのような受け入れ可能な応答は、例えば、鼻炎の症状が低減される場合、及び／又は被験者がもはや鼻炎の症状を検出しない場合であってもよい。
【００２４】
ダナゾール化合物は、本発明の実施では、他の疾患及び状態を治療するために現在患者に投与されている量より約１００〜１５００倍低い至適用量で使用することができる（典型的には、成人ヒトの場合、２００〜８００ｍｇ／日）。こうしたより低用量のダナゾール化合物を使用することにより、あらゆる重大な副作用、恐らくは全ての副作用が回避されるはずであり、本発明による疾患及び状態の初期治療又は予防的治療に特に有利になるだろう。特に、鼻炎の治療に経鼻投与されるダナゾール化合物の有効用量は、約１００μｇ／日以上約３０００ｇ／日以下（各鼻孔では半分）、好ましくは約２００μｇ／日以上約２０００μｇ／日以下、最も好ましくは約５００μｇ／日以上約１５００μｇ／日以下であろう。有効用量は、以下が下限値である範囲であってもよい：１０μｇ／日、約２０μｇ／日、約３０μｇ／日、約４０μｇ／日、約５０μｇ／日、約６０μｇ／日、約７０μｇ／日、約８０μｇ／日、約９０μｇ／日、約１００μｇ／日、約２００μｇ／日、約３００μｇ／日、約４００μｇ／日、約５００μｇ／日、約６００μｇ／日、約７００μｇ／日、約８００μｇ／日、約９００μｇ／日、約１０００μｇ／日。有効用量は、以下が上限値である範囲であってもよい：約５０００μｇ／日、約４０００μｇ／日、約３０００μｇ／日、約２８００μｇ／日、約２６００μｇ／日、約２４００μｇ／日、約２２００μｇ／日、約２０００μｇ／日、約１９００μｇ／日、約１８００μｇ／日、約１７００μｇ／日、約１６００μｇ／日、約１５００μｇ／日、約１４００μｇ／日、約１３００μｇ／日、約１２００μｇ／日、約１１００μｇ／日、約１０００μｇ／日。加えて、ダナゾール化合物がスプレー組成物として及び／又は液滴組成物として投与される場合、有効用量は、以下を下限値とする範囲であってもよい：約０．０１％（重量／容積（ｗ／ｖ））、約０．０２％（ｗ／ｖ）、約０．０３％（ｗ／ｖ）、約０．０４％（ｗ／ｖ）、約０．０５％（ｗ／ｖ）、約０．０６％（ｗ／ｖ）、約０．０７％（ｗ／ｖ）、約０．０８％（ｗ／ｖ）、約０．０９％（ｗ／ｖ）、約０．１０％（ｗ／ｖ）、約０．１１％（ｗ／ｖ）、約０．１２％（ｗ／ｖ）、約０．１３％（ｗ／ｖ）、約０．１４％（ｗ／ｖ）、約０．１５％（ｗ／ｖ）、約０．１６％（ｗ／ｖ）、約０．１７％（ｗ／ｖ）、約０．１８％（ｗ／ｖ）、約０．１９％（ｗ／ｖ）、約０．２０％（ｗ／ｖ）、約０．２５％（ｗ／ｖ）、約０．３０％（ｗ／ｖ）、約０．３５％（ｗ／ｖ）、約０．４０％（ｗ／ｖ）、約０．４５％（ｗ／ｖ）、約０．５０％（ｗ／ｖ）。最も好ましくは、約０．１％（ｗ／ｖ）である。また、ダナゾール化合物がスプレー組成物として及び／又は液滴組成物として投与される場合、有効用量は、以下を上限値とする範囲であってもよい：約１．０％（ｗ／ｖ）、約０．９５％（ｗ／ｖ）、約０．９０％（ｗ／ｖ）、約０．８５％（ｗ／ｖ）、約０．８０％（ｗ／ｖ）、約０．７５％（ｗ／ｖ）、約０．７０％（ｗ／ｖ）、約０．６５％（ｗ／ｖ）、約０．６０％（ｗ／ｖ）、約０．５５％（ｗ／ｖ）。
【００２５】
また、全身投与される場合、有効用量は、関連する液体（例えば、血液）中の濃度が以下の値をもたらすことになる量であろう：約０．０００１μＭ以上約５μＭ以下、約０．００１μＭ以上約４μＭ以下、約０．０１μＭ以上約３μＭ以下、好ましくは約０．１μＭ以上約１．０μＭ以下、より好ましくは約０．１μＭ以上約０．５μＭ以下、最も好ましくは約０．１μＭ。また、有効用量は、治療しようとする組織又は器官中の濃度が、約０．１７％以下（重量／重量）、好ましくは０．０００３４％以上０．１７％以下、最も好ましくは０．００３４％以上０．０１７％以下に帰着することになる量であろう。成人ヒトに経口投与される場合、用量は、好ましくは、約１ｎｇ／日以上約１００ｍｇ／日以下、より好ましくは、用量は、約１ｍｇ／日以上約１００ｍｇ／日以下、最も好ましくは、用量は、約１０ｍｇ／日以上約９０ｍｇ／日以下であり、好ましくは１日当たり２回等用量で投与されるだろう。更に、ダナゾールは、細胞及び組織に蓄積すると予想されるため、初期（負荷）用量（例えば、１日当たり１００ｍｇ）は、ある期間（例えば、２〜４週間）後には、重大な副作用を引き起こさずに、恐らくはいかなる副作用も引き起こさずに無期限に投与することができるより低維持用量（例えば、１日当たり１ｍｇ）に低減することができる。
【００２６】
ダナゾール化合物の投与は、鼻炎診断の２４時間以内に開始してもよい。ダナゾール化合物の投与は、鼻炎の１つ又は複数の初期徴候又は発症素因の出現時に開始してもよい。鼻炎の初期徴候には、鼻漏、鼻閉、鼻そう痒、及びくしゃみが含まれるが、それらに限定されない。
【００２７】
本発明の化合物（つまり、ダナゾール、そのプロドラッグ、及びそれらのいずれかの薬学的に許容される塩）は、経口、経鼻、非経口（例えば、静脈内、腹腔内、皮下、又は筋肉内）、経皮、眼内、及び局所（頬側及び舌下を含む）を含む任意の好適な投与経路により、治療のための動物患者に投与してもよい。本発明により治療可能な任意の疾患又は状態の場合、経口、眼内、又は経鼻投与が好ましい。特に、経鼻投与が好ましい。
【００２８】
本発明の化合物は、単独で投与することが可能であるが、医薬製剤（組成物）としての化合物を投与することが好ましい。本発明の医薬組成物は、１つ又は複数の薬学的に許容される担体、及び随意に１つ又は複数の他の化合物、薬物、又は他の物質との混合物中の活性成分として、本発明の１つ又は複数の化合物を含む。各担体は、製剤の他の成分との適合性があり、動物に有害ではないという意味において「許容される」ものでなければならない。薬学的に許容される担体は、当技術分野で周知である。選択された投与経路に関わらず、本発明の化合物は、当業者に知られている従来方法により、薬学的に許容される剤形に製剤化される。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓを参照されたい。
【００２９】
経口投与に好適な本発明の製剤は、カプセル剤、カシェ剤、丸剤、錠剤、散剤、顆粒剤の形態で、又は水性若しくは非水性液体中の溶液剤若しくは懸濁剤として、又は水中油型若しくは油中水型の液体乳剤として、又はエリキシル剤若しくはシロップ剤として、又は香錠等（ゼラチン及びグリセリン等の不活性基剤、又はスクロース及びアラビアゴムを使用して）としてでもよく、各々は、活性成分として所定量の本発明の１つ又は複数の化合物を含有する。また、本発明の１つ又は複数の化合物は、ボーラス剤、舐剤、又はペースト剤として投与してもよい。
【００３０】
経口投与用の本発明の固形剤形（カプセル剤、錠剤、丸剤、糖剤、散剤、及び顆粒剤等）では、活性成分（つまり、ダナゾール、ダナゾールのプロドラッグ、それらのいずれか１つの薬学的に許容される塩、又は先述のものの組合せ）は、クエン酸ナトリウム又はリン酸二カルシウム等の１つ又は複数の薬学的に許容される担体及び／又は下記のいずれかと混合されている：（１）デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、及び／又はケイ酸等の充填剤又は増量剤；（２）例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース、及び／又はアラビアゴム等の結合剤；（３）グリセロール等の湿潤剤；（４）寒天、炭酸カルシウム、じゃがいも又はタピオカ澱粉、アルギン酸、特定のケイ酸塩、及び炭酸ナトリウム等の崩壊剤；（５）パラフィン等の溶解遅延剤（ｓｏｌｕｔｉｏｎ  ｒｅｔａｒｄｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）；（６）第四級アンモニウム化合物等の吸収促進剤；（７）例えば、セチルアルコール及びグリセロールモノステアレート等の湿潤剤；（８）カオリン及びベントナイトクレイ等の吸収剤；（９）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固形ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、及びそれらの混合物等の潤滑剤；及び（１０）着色剤。また、カプセル剤、錠剤、及び丸剤の場合、医薬組成物は、緩衝剤を含んでいてもよい。類似タイプの固形組成物を、ラクトース又は乳糖等並びに高分子量ポリエチレングリコール等の賦形剤を使用して、軟充填ゼラチンカプセル及び硬充填ゼラチンカプセルの充填剤として使用してもよい。
【００３１】
錠剤は、圧縮により製作されてもよく、又は随意に１つ又は複数の副成分と共に成形してもよい。圧縮錠剤は、結合剤（例えば、ゼラチン又はヒドロキシプロピルメチルセルロース）、潤滑剤、不活性希釈剤、保存剤、崩壊剤（例えば、デンプングリコール酸ナトリウム又は架橋カルボキシルメチルセルロースナトリウム）、表面活性剤、又は分散剤を使用して調製してもよい。成形錠剤は、不活性液体希釈剤で湿潤させた粉末化合物の混合物を、好適な機械で成形することにより製作してもよい。
【００３２】
糖剤、カプセル剤、丸剤、及び顆粒剤等の本発明の医薬組成物の他の固形剤形は、随意に刻印されていてもよく、又は腸溶コーティング及び医薬品製剤技術分野において周知の他のコーティング等のコーティング及びシェルで調製されてもよい。また、それらは、例えば、所望の放出プロファイルを提供するために割合を変化させたヒドロキシプロピルメチルセルロース、他のポリマーマトリックス、リポソーム、及び／又はミクロスフェアを使用して、その中の活性成分の遅延放出又は放出制御を提供するように製剤化されていてもよい。それらは、例えば、細菌保持フィルターによるろ過により無菌化されていてもよい。また、こうした組成物は、随意に乳白剤を含有していてもよく、それらが活性成分を、胃腸管のある部分でのみ又は胃腸管のある部分で優先的に、随意に遅延様式で放出する組成物であってもよい。使用することができる包埋組成物の例には、ポリマー性物質及びワックスが含まれる。また、有効成分は、マイクロカプセル化された形態であってもよい。
【００３３】
本発明の化合物の経口投与用の液体剤形には、薬学的に許容される乳剤、マイクロエマルジョン、溶液剤、懸濁液、シロップ剤、及びエリキシル剤が含まれる。活性成分に加えて、液体剤形は、例えば水又は他の溶媒等の、当技術分野で一般的に使用されている不活性希釈剤、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、油類（特に、綿実油、落花生油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、及びゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコール、及びソルビタンの脂肪酸エステル等の溶解補助剤及び乳化剤、及びそれらの混合物を含有していてもよい。
【００３４】
また、不活性希釈剤の他に、経口組成物は、湿潤剤、乳化剤、及び懸濁化剤等のアジュバント、甘味料、香味料、着色剤、芳香剤、及び保存剤を含んでいてもよい。
懸濁剤は、有効成分に加えて、例えば、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトール、及びソルビタンエステル、微結晶性セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天、及びトラガカント、及びそれらの混合物等の懸濁化剤を含有していてもよい。
【００３５】
医薬製剤及び製品には、吸入又は吹送による投与、又は経鼻投与に好適なものが含まれる。吸入により上（鼻）気道又は下気道に投与する場合、本発明の化合物は、注入器、ネブライザー、又は加圧パック、又はエアゾルスプレー送達の他の便利な手段等の吸入送達用デバイスから便利に送達される。加圧パックは、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素、又は他の好適なガス等の好適な噴射剤を含んでいてもよい。加圧エアゾルの場合、用量単位は、計量された量を送達するためのバルブを提供することにより決定してもよい。
【００３６】
或いは、吸入又は吹送による投与の場合、組成物は、乾燥散剤、例えば、本発明の１つ又は複数の化合物及びラクトース又はデンプン等の好適な粉末基剤の粉末混合物の形態を取っていてもよい。粉末組成物は、例えば、吸入器、吹送器、若しくは計量式吸入器を用いてそこから散剤が投与されるカプセル若しくはカートリッジ、又は例えばゼラチン若しくはブリスターパック中の単位剤形であってもよい。
【００３７】
経鼻投与の場合、本発明の化合物は、プラスチックボトルスプレー、又は噴霧器、又は計量式吸入器等による、点鼻剤又は液体スプレーにより投与されてもよい。液体スプレーは、加圧パックから便利に送達される。
【００３８】
点鼻剤は、１つ又は複数の分散剤、溶解補助剤、又は懸濁化剤も更に含む水性又は非水性基剤で製剤化されていてもよい。滴剤は、単純な点眼スポイト蓋ボトルにより、又は特殊な形状の閉鎖により液体内容物を１滴ずつ送達するのに適したプラスチックボトルにより送達することができる。
【００３９】
また、軟膏剤、ゲル剤、及びクリーム剤を、本発明の化合物の経鼻投与に使用できる。活性成分は、薬学的に許容される担体及び任意の緩衝剤又は必要である場合がある噴射剤と無菌条件下で混合してもよい。軟膏剤、クリーム剤、及びゲル剤は、活性成分に加えて、動物脂及び植物脂、油類、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルク、及び酸化亜鉛、又はそれらの混合物等の賦形剤を含有していてもよい。
【００４０】
本発明の化合物の局所投与又は経皮投与用の剤形には、散剤、スプレー剤、軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、溶液剤、パッチ剤、滴剤、及び吸入剤が含まれる。活性成分は、薬学的に許容される担体及び任意の緩衝剤又は必要である場合がある噴射剤と無菌条件下で混合してもよい。軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤、及びゲル剤は、活性成分に加えて、動物脂及び植物脂、油類、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルク、及び酸化亜鉛、又はそれらの混合物等の賦形剤を含有していてもよい。散剤及びスプレー剤は、活性成分に加えて、乳糖、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウム、及びポリアミド粉末、又はこれら物質の混合物等の賦形剤を含有することができる。加えて、スプレー剤は、クロロフルオロ炭化水素並びにブタン及びプロパン等の揮発性非置換炭化水素等の従来の噴射剤を含有することができる。経皮的パッチ剤は、身体への本発明の化合物の制御送達を提供するという更なる利点を有する。そのような剤形は、本発明の１つ又は複数の化合物を、弾性マトリックス材料等の適切な媒体に溶解、分散、又はそうなければ組み込むことにより製作することができる。また、吸収促進剤を使用して、化合物の経皮フラックスを増加させることができる。そのようなフラックスの速度は、律速膜を備えること、又はポリマーマトリックス又はゲルに化合物を分散させることのいずれかにより制御することができる。また、薬物含浸固形担体（例えば、包帯）を、局所投与に使用することができる。
【００４１】
非経口投与に好適な本発明の医薬組成物は、１つ又は複数の薬学的に許容される無菌等張性水性又は非水性溶液、分散剤、懸濁剤、又は乳剤、又は使用直前に、酸化防止剤、緩衝剤、製剤を対象のレシピエントの血液と等張性にする溶質、若しくは懸濁化剤、若しくは増粘剤を含有していてもよい無菌注射用溶液剤若しくは分散剤に再構成することができる無菌粉末と組み合わせて、本発明の１つ又は複数の化合物を含む。また、薬物コーティングステントを使用してもよい。
【００４２】
本発明の医薬組成物に使用することができる好適な水性及び非水性担体の例には、水、エタノール、ポリオール（グリセロール、プロピレングリコール、及びポリエチレングリコール等）、及びそれらの好適な混合物、オリーブ油等の植物油、及びオレイン酸エチル等の注射用の有機エステルが含まれる。適切な流動性は、例えば、レシチン等のコーティング材料を使用することにより、分散剤の場合に必要な粒径を維持することにより、及び界面活性剤を使用することにより維持することができる。
【００４３】
また、こうした組成物は、湿潤剤、乳化剤、及び分散剤等のアジュバントを含有していてもよい。また、糖及び塩化ナトリウム等の等張剤を組成物中に含むことが望ましい場合がある。加えて、注射用の医薬品形態の持続的吸収は、アルミニウムモノステアレート及びゼラチン等の吸収遅延剤を含有することによりもたらすことができる。
【００４４】
幾つかの場合には、薬物の影響を持続させるために、皮下又は筋肉内注射からの薬物の吸収を遅延させることが望ましい。これは、水に対して難溶性である結晶性又は非晶質物質の液体懸濁剤の使用により達成される場合がある。その場合、薬物の吸収速度は、その溶解速度に依存し、次いで溶解速度は、結晶のサイズ及び結晶形態に依存する場合がある。或いは、非経口的に投与された薬物の吸収遅延は、油性媒体に薬物を溶解又は懸濁することにより達成される。
【００４５】
注射用の徐放性製剤形態は、ポリ乳酸−ポリグリコリド等の生分解性ポリマーに薬物のマイクロカプセル化マトリックスを形成することにより製作される。薬物対ポリマーの比率に応じて、使用される特定のポリマーの性質、薬物放出の速度を制御することができる。他の生分解性ポリマーの例には、ポリ（オルトエステル）及びポリ（無水物）が含まれる。また、徐放性注射用製剤は、身体組織と適合するリポソーム又はマイクロエマルジョンに薬物を捕捉することにより調製される。注射用物質は、例えば細菌保持フィルターによるろ過により無菌化することができる。
【００４６】
製剤は、単位用量又は多用量密閉容器、例えばアンプル及びバイアルに入っていてもよく、又は使用の直前に、無菌液体担体、例えば注射用水を付加するだけでよい凍結乾燥状態で保存されていてもよい。即時調合注射溶液剤及び懸濁剤は、上述したタイプの無菌散剤、顆粒剤、及び錠剤から調製することができる。
【００４７】
ダナゾール化合物は、鼻炎を治療するために単独で投与してもよい。或いは、ダナゾール化合物は、鼻炎を治療するのに好適な１つ又は複数の他の治療又は薬物と組み合わせて投与してもよい。例えば、ダナゾール化合物は、他の治療又は薬物の前に、それと共に（同時にを含む）、又はその後に投与することができる。別の薬物の場合、その薬物及びダナゾール化合物は、別々の医薬組成物で又は同じ医薬組成物の一部として投与してもよい。好適な他の薬物には、抗ヒスタミン剤、うっ血除去薬、抗炎症剤（ステロイド系及び非ステロイド系）、肥満細胞安定剤、ロイコトリエン調節剤、及びＩｇＥ遮断薬が含まれる。特定の好適な薬物には、フェキソフェナジン、ドキシルアミン、ジフェンヒドラミン、トリプロリジン、ロラチジン、セチリジン、プソイドフェドリン（ｐｓｅｕｄｏｐｈｅｄｒｉｎｅ）、フェニレフリン、アスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、プレドニゾン、プレドニゾロン、及びメチルプレドニゾロンが含まれる。鼻スプレーへの包含に好適な薬物は、ステロイド（プロピオン酸フルチカゾン、モメタゾン、ブデソニト（ｂｕｄｅｓｏｎｉｔｅ）、フルニソリド、トリアムシノロン、及びベクロメタゾン等）、抗ヒスタミン剤（アゼラスチン等）、抗コリン作用薬（イプラトプロイウム（ｉｐｒａｔｐｒｏｉｕｍ）等）、及び肥満細胞安定剤（クロモリン等）である。
【００４８】
本明細書で使用される場合、「１つの（ａ）」又は「１つの（ａｎ）」は、１つ又は複数を意味する。
本明細書で使用される場合、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」及び「含むこと（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」は、「から本質的になる」及び「からなる」等の全ての下位概念を、本明細書中で「含む」又は「含むこと」により特徴付けられた本発明の代替的実施形態として、それらの範囲内に含む。「から本質的になる」の使用に関して、この語句は、特許請求の範囲を、指定のステップ及び物質並びに本明細書で開示された発明の基本的及び新規な特徴に実質的に影響を及ばさないものに制限する。
【００４９】
本発明の更なる目的、利点、及び新規な特徴は、当業者であれば、以下の非限定的な例を考察することで明白になるだろう。以下の実験結果は、例示の目的で提供されており、本発明の範囲を制限するものとは意図されていない。
【実施例】
【００５０】
成人ヒトのアレルギー性鼻炎治療でのダナゾールの有効性を評価するために、無作為、二重盲検、プラセボ対照、並行群研究の第Ｉｂ相を実施した。簡潔に述べれば、研究は以下のように実施した。
【００５１】
被験者は、１年間を超える治療（連続的又は断続的）を受けていたアレルギー性鼻炎の症歴を持つ、１８〜６５歳の男性又は女性のヒトであった。各被験者は、標準的皮膚試験によりアレルギー性鼻炎を誘導することが知られている少なくとも１つの季節性アレルゲン（木の花粉／草の花粉）に対して感受性を示すことが実証されていた。各被験者は、スクリーニング来院日（１日目）に被験者が報告した＞５の最小の回顧的合計鼻症状スコア（ｒＴＮＳＳ）を示した。
【００５２】
７日間の休薬期間（１〜７日目）中に、被験者は、いかなるタイプの治療も受けず、自身の症状を１日２回（入浴、飲食物摂取、又は激しい活動前の午前中、及び１２時間後）、以下のスケールを使用して記録した：
・０＝無し（徴候／症状の存在がない）
・１＝軽度（徴候／症状が明白に存在するが、自覚は最小限であり、容易に許容できる）
・２＝中程度（徴候／症状が明確に自覚され、不快ではあるが、許容できる）
・３＝重度（徴候／症状を許容するのが難しく、日常生活の活動及び／又は睡眠が妨害される）
被験者を、休薬期間後（８日目）に治療群（ダナゾール又はプラセボ）に無作為化した。
【００５３】
８日目に治療を開始し、２１日目まで継続した（合計１４日間）。治療中、被験者は、上記のスケールを使用して、再び自身の症状を１日２回記録した（上述のように及び午前中に試験薬物を投与する前に）。０．３ｍｌの試験薬物の１つを１鼻孔当たり０．１５ｍｌで、１日１回午前中に、自身の症状を記録した直後に被験者に投与した。試験薬物の最初の投与は、治験サイト要員が監督した。試験薬物は、０．１％（ｗ／ｖ）のダナゾール鼻腔内スプレー及びプラセボスプレー（同一鼻腔内スプレー形式の非医薬成分）であった。試験薬物の効力は、以下のように評価した：
この研究の効力の尺度には、被験者が報告した合計鼻症状スコア（ＴＮＳＳ）が含まれていた。ＴＮＳＳは、４つの鼻症状：鼻漏（鼻水）、鼻閉、鼻そう痒、及びくしゃみに関する被験者が報告した症状スコアの合計として定義される。各スコアは、上記で定義されている０〜３の範囲の重症度尺度で評価される。
【００５４】
被験者には、回顧的ＴＮＳＳ（つまり、スコアを記録する前の過去１２時間にわたる症状の重症度の評価）及び瞬間的ＴＮＳＳ（つまり、最後の１０分間にわたる症状の重症度の評価）の両方を評価するように依頼した。
【００５５】
回顧的及び瞬間的ＴＮＳＳは、４つの鼻症状に関して被験者が報告した症状スコアの合計として定義される。各被験者は、被験者の日記に症状スコアを記録した。各スコアに関して、日記に記録された情報には以下のものが含まれていた：
・鼻漏（鼻水）
・鼻閉
・鼻そう痒
・くしゃみ
各症状評価の重症度スケールは、上述されている。
【００５６】
被験者が報告した回顧的（ｒ）及び瞬間的（ｉ）合計鼻症状スコア（ＴＮＳＳ）の平均を、各被験者毎に計算した。平均ＴＮＳＳは、基線（基線効力値）及び治療期間（二重盲検効力値）中の全てのＡＭ及びＰＭ連日スコアの平均値である（各スコアは、０〜１２のスケールでランク付けされる）。
【００５７】
効力の変化は、以下の通り、二重盲検値の変化−基線値として計算した。
・ｒＴＮＳＳの変化：平均二重盲検ｒＴＮＳＳ−平均基線ｒＴＮＳＳ
・ｉＴＮＳＳの変化：平均二重盲検ｉＴＮＳＳ−平均基線ｉＴＮＳＳ
スチューデントｔ検定：以下の治療群間の平均（標準偏差）差：
・（ｒＴＮＳＳ／ｉＴＮＳＳ）の平均変化
・ＡＭ（ｒＴＮＳＳ／ｉＴＮＳＳ）の平均変化
・ＰＭ（ｒＴＮＳＳ／ｉＴＮＳＳ）の平均変化
・４つの鼻症状の各々に関する個々の症状スコアの平均変化
スチューデントｔ検定を使用した分析により得られた結果は、図１〜４及び表１〜５に示されており、以下に要約されている（スクリーニングした被験者数：ｎ＝２１；無作為化された被験者数：ｎ＝２０；プラセボ、ｎ＝１０（ＩＴＴ集団）及びダナゾール、ｎ＝１０（ＩＴＴ集団）：
ｒＴＮＳＳ：ダナゾールでは、回顧的症状重症度は、プラセボでは１．１６点の減少だったのと比較して、２．１１点の減少を示した（表２：ｒＴＮＳＳ及び図１）。効果は、ＰＭ評価で更に大きかった：ダナゾールでは−２．３９だったのに対してプラセボでは−０．３４だった（表２：ＡＭ  ｒＴＮＳＳ及びＰＭ  ｒＴＮＳＳ及び図１）。最大の改善は、鼻そう痒症状及び鼻づまり症状であった（表３及び図２）。６／７の効力尺度は、プラセボよりもダナゾールで大きな改善を示した（鼻水症状以外の全評価）。
【００５８】
【表１】
2014528458.tif 000004
【００５９】
【表２】
2014528458.tif 000005
【００６０】
【表３】
2014528458.tif 000006
ｉＴＮＳＳ：同様の改善は、回顧的症状改善と同様に瞬間的症状改善でも見られた。ダナゾールでは、瞬間的症状重症度は、プラセボでは１．１４点の減少だったのと比較して、１．９４点の減少を示した（表４：ｉＴＮＳＳ及び図３）。同様の効果は、ＡＭ及びＰＭ評価中に見られた（表４：ＡＭ  ｉＴＮＳＳ及びＰＭ  ｉＴＮＳＳ及び図３）。最大の改善は、鼻そう痒症状及び鼻づまり症状であった（表５及び図４）。６／７の効力尺度は、プラセボよりもダナゾールで大きな改善を示した（くしゃみ以外の全評価）。
【００６１】
【表４】
2014528458.tif 000007
【００６２】
【表５】
2014528458.tif 000008
また、データを、ウィルコクソンの順位和検定を使用して分析した：以下の治療群間の差中央値（ＩＱＲ）（スクリーニングした被験者数：ｎ＝２１；無作為化された被験者数：ｎ＝２０；プラセボ、ｎ＝１０（ＩＴＴ集団）、及びダナゾール、ｎ＝１０（ＩＴＴ集団））。
【００６３】
・（ｒＴＮＳＳ／ｉＴＮＳＳ）の変化中央値
・ＡＭ（ｒＴＮＳＳ／ｉＴＮＳＳ）の変化中央値
・ＰＭ（ｒＴＮＳＳ／ｉＴＮＳＳ）の変化中央値
・４つの鼻症状の各々に関する個々の症状スコアの変化中央値
ウィルコクソンの順位和検定を使用した分析により得られた結果は、図５〜９並びに下記の表６〜１０に示されている。
【００６４】
・ｒＴＮＳＳ：ダナゾールでは、回顧的症状重症度は、ＰＭ評価中のプラセボでは１．２５点の減少だったのと比較して、３．２５点の減少を示した（表７：ｒＴＮＳＳ及び図５）。最大の改善は、鼻そう痒症状であった（表８及び図６）。
【００６５】
【表６】
2014528458.tif 000009
【００６６】
【表７】
2014528458.tif 000010
【００６７】
【表８】
2014528458.tif 000011
・ｉＴＮＳＳ：ダナゾールでは、瞬間的症状重症度は、プラセボでは０．７５点の減少だったのと比較して、１．７５点の減少を示した（表９：ｉＴＮＳＳ及び図７）。同様の効果は、ＡＭ及びＰＭ評価中に見られた（表９：ＡＭ  ｉＴＮＳＳ及びＰＭ  ｉＴＮＳＳ及び図７）。最大の改善は、鼻そう痒症状及び鼻づまり症状であった（表１０及び図８）。
【００６８】
【表９】
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【００６９】
【表１０】
2014528458.tif 000013
本発明の種々の実施形態が詳細に記述されているが、当業者であれば、それら実施形態の改変及び変更を思い付くことになることは明白である。しかしながら、以下の代表的な特許請求の範囲で示されているように、そのような修飾及び変更は本発明の範囲内にあることは、明示的に理解されるべきである。
【図１】
2014528458.tif 000014
【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【国際調査報告】
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