(57)【要約】  本発明は、タイム液体抽出物およびプリムラ根液体抽出物、ならびに、好ましくはスクロース、転化糖、水およびそれらの混合物から選択される非アルコール性溶媒および場合によって非アルコール性賦形剤を含む、アルコールフリー液体医薬組成物に関する。本発明のアルコールフリー液体医薬組成物は、好ましくは、Ｂｒｏｎｃｈｉｃｕｍ  Ｅｌｉｘｉｒアルコール含有組成物と類似のハーブのフィンガープリントを有することを意図する。本発明は前記アルコールフリー液体医薬組成物を調製する方法もまた開示している。本発明はまた、記載された方法の１つによって得ることができるタイムおよびプリムラ根液体抽出物ならびに医薬組成物の調製のための前記タイムおよびプリムラ根液体抽出物の使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
タイム液体抽出物およびプリムラ根液体抽出物、ならびに、好ましくはスクロース、転化糖、水およびそれらの混合物から選択される非アルコール性溶媒および場合によって非アルコール性賦形剤を含む、アルコールフリー液体医薬組成物。
【請求項２】
タイム液体抽出物対プリムラ根液体抽出物の重量比が２：１から５：１の範囲であり、好ましくは約４：１である、請求項１に記載のアルコールフリー医薬組成物。
【請求項３】
タイムおよびプリムラ根液体抽出物の総量が、製剤の総重量に対して、０．１から１０重量％、好ましくは１から７重量％、より好ましくは２から６重量％の範囲であり、さらにより好ましくは約４重量％である、請求項１または２に記載のアルコールフリー医薬組成物。
【請求項４】
好ましくはトリグリセリド、グリセロールエステルおよびそれらの混合物から選択される可溶化剤をさらに含む、請求項１から３のいずれか一項に記載のアルコールフリー医薬組成物。
【請求項５】
可溶化剤がＰＥＧ−４０硬化ヒマシ油である、請求項４に記載のアルコールフリー医薬組成物。
【請求項６】
−ナノろ過または逆浸透法のいずれかによって、アルコールを含有するタイムおよびプリムラ根液体抽出物からアルコールを除去するステップ、ならびに
−好ましくはスクロース、転化糖、水およびそれらの混合物から選択される非アルコール性溶媒および場合によって非アルコール性賦形剤を添加するステップ
を含む、請求項１から５のいずれかに記載のアルコールフリー医薬組成物を調製する方法。
【請求項７】
アルコールを含有するタイムおよびプリムラ根液体抽出物からアルコールを除去するステップが、
ｉ．場合によって可溶化剤の存在下で、ナノろ過または逆浸透法によって、アルコール含有タイム液体抽出物およびアルコール含有プリムラ根液体抽出物からアルコールを別々に除去すること、または
ｉｉ．場合によって可溶化剤の存在下で、アルコール含有タイム液体抽出物とアルコール含有プリムラ根液体抽出物とを混合すること、ならびに
ナノろ過または逆浸透法によって、タイムおよびプリムラ根液体抽出物のアルコール含有混合物からアルコールを除去すること
によって実施される、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
アルコール含有液体抽出物の総体積に対する体積で表されるパーセンテージで、タイム液体抽出物のアルコール含有量が約４０％以下およびプリムラ根液体抽出物のアルコール含有量が約２０％以下に達するように、アルコール含有液体抽出物をアルコール除去前に希釈する、請求項６または７に記載の方法。
【請求項９】
ｉ．アルコール含有タイム液体抽出物およびアルコール含有プリムラ根液体抽出物を含む造粒溶液を糖マトリックス上に噴霧して、タイム抽出物およびプリムラ根抽出物を含有する顆粒を得るステップ、ならびに
ｉｉ．得られた顆粒を非アルコール性溶媒および場合によって非アルコール性賦形剤に溶解するステップ
を含む、請求項１から５のいずれか一項に記載のアルコールフリー医薬組成物を調製する方法。
【請求項１０】
造粒溶液が結合剤をさらに含む、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
ステップｉ．が、アルコール含有液体抽出物からアルコールを除去するために、例えば加熱された流動層乾燥機内で３５から７０℃の範囲の温度での加熱下で操作される、請求項９または１０に記載の方法。
【請求項１２】
タイム抽出物およびプリムラ根抽出物を含有する顆粒を得るために、ステップｉ．の後に乾燥ステップおよびふるい分けステップが続く、請求項９から１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
ステップｉｉ．が、可溶化剤の存在下で、ステップｉ．で得られた顆粒を水に予備分散させ、次いで非アルコール性溶媒および賦形剤を混合することによって行われる、請求項９から１２のいずれかに記載の方法。
【請求項１４】
タイムおよびプリムラ根液体抽出物から除去されるアルコールがエタノールである、請求項６から１３のいずれかに記載の方法。
【請求項１５】
請求項６から１３の一項に記載の方法によって得られる、タイムおよびプリムラ根液体抽出物。
【請求項１６】
医薬組成物の調製のための請求項１５に記載のタイムおよびプリムラ根液体抽出物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、タイム液体抽出物およびプリムラ根液体抽出物を含むアルコールフリー液体医薬組成物ならびにこれらの組成物を調製する方法に関する。本発明のアルコールフリー液体医薬組成物は、アルコールを含有するタイムおよびプリムラ根液体抽出物を用いて調製された対応する医薬組成物と類似のハーブのフィンガープリントを有する。
【背景技術】
【０００２】
液体植物抽出物は、医薬品に導入されることが多く、水とアルコールの混合物などの好適な溶媒による植物の抽出によって得られる。時折、アルコールも液体ハーブ製剤への希釈剤として使用されてきた。したがって、得られる抽出物は、相当量のエタノールなどのアルコールを含むことがあり、それらの抽出物が最後には最終医薬品となる。
【０００３】
アルコールを高レベルで含有する経口投与のためのハーブ医薬製品の主要な欠点の１つは、任意の患者集団に適さないことであり、例えば、肝疾患をもつ患者やアルコールの摂取を禁じる宗教的信条をもつ患者に投与できない。具体的には、エタノールがかなりの量（例えば、小児科集団向けの最終経口液体製品中で６０％（ｖ／ｖ）を超えるエタノール濃度など）で存在する製品によるエタノールの全身暴露では、短期および長期両方の使用に関して毒性的な懸念を有し得る。さらに、小児の使用については、エタノールを含有する他の医薬製品との併用は避けるべきであり、投与間隔は、蓄積を回避するために、可能な限り長く少なくとも４時間維持されるべきであり、全体の治療期間はできるだけ短くするべきである。最後に、エタノールなどのアルコールは一部の薬剤の吸収および薬理効果を高める可能性があり、他の薬剤の排出に影響を及ぼす可能性がある。
【０００４】
したがって、エタノールなどのアルコールの代替物の妥当性および安全性が考慮されるべきであり、ハーブの液体製剤中のエタノールを置き換える取り組みがなされるべきである。最低レベルのアルコールを含有する、またはさらに望ましくはアルコールを含有しないハーブ医薬製品について検討が行われるべきである。
【０００５】
Ｂｒｏｎｃｈｉｃｕｍ  Ｅｌｉｘｉｒは、アルコールを含有するタイムおよびプリムラ根液体抽出物が配合された従来のハーブ製品であり、約４から５％（ｖ／ｖ）の間のエタノールの最終量を含有する。元の医薬製剤のハーブのフィンガープリントを変更することなく、このＥｌｉｘｉｒからエタノールを除去することが必要とされている。
【０００６】
液体製剤からアルコールを除去するための周知の方法は蒸留である。しかしながら、いくつかの液体植物抽出物に含有される他の揮発性化合物が蒸留プロセス時にアルコールと共に除去され得るために、元の製剤のフィンガープリントと比較して、得られるアルコールフリー製剤のハーブのフィンガープリントが変更されることがある。
【０００７】
文献ＤＥ４０２７２２７は、３０％のエタノールを含む液体タイム抽出物をエタノールが蒸発するまで蒸留することによる、アルコールフリーのタイム抽出物の調製を開示している。しかしながら、留出物はエタノール、水およびタイム油を含有する。留出物中のタイム油の存在は、元の抽出物の揮発性有機化合物の一部が蒸留中に除去されたことを示している。この文献は、蒸留後にタイム油を添加することにより、元の液体抽出物とアルコールフリーの抽出物とが同一のハーブのフィンガープリントを有することを特許請求している。
【０００８】
文献ＥＰ−Ａ−０５８９９２１は、第一ステップでの植物抽出物を含む水とアルコールの混合物の蒸留、次いで好適な抽出剤による蒸留したアルコールと揮発性化合物の分離、最後に蒸留残留物と回収された揮発性化合物との混合を含む、アルコールフリーの植物抽出物を調製する方法を開示している。しかしながら、適切な抽出剤の選択は、主として、アルコール含有植物抽出物中に存在する揮発性化合物に依存する。ＥＰ−Ａ−０５８９９２１は、エタノールからセイヨウニンジンボク抽出物を分離するための抽出剤としてミリスチン酸イソプロピルのみを例示しており、タイムまたはプリムラ根液体抽出物などの他の植物液体抽出物からアルコールを除去する方法については示していない。
【０００９】
文献ＥＰ−Ａ−０７０８６５０は、水とアルコールの標準的な混合物の代わりに水と非イオン性界面活性剤の混合物を用いた、植物、例えばタイムの抽出によるアルコールフリー植物抽出物の調製を開示している。しかしながら、植物抽出物含有液体製剤を調製する場合、製薬会社は通常、すぐに使用できる液体植物抽出物を供給業者から購入し、植物自体の抽出はしない。ＥＰ−Ａ−０７０８６５０で開示されたプロセスはアルコールを使用せずに植物抽出物を調製する方法を教示しており、アルコール含有植物抽出物からアルコールを除去する方法は開示していない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１０】
【特許文献１】独国特許出願公開第４０２７２２７号明細書
【特許文献２】欧州特許出願公開第０５８９９２１号明細書
【特許文献３】欧州特許出願公開第０７０８６５０号明細書
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
そのため、アルコールを含有する対応する組成物と同一のハーブのフィンガープリントを有するタイム液体抽出物およびプリムラ根液体抽出物を含むアルコールフリーの液体製剤、ならびにかかる製剤を調製する方法が依然として求められている。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
したがって、本発明の第一の目的は、タイム液体抽出物およびプリムラ根液体抽出物、ならびに好ましくはスクロース、転化糖、水およびそれらの混合物から選択される非アルコール性溶媒および場合によって非アルコール性賦形剤を含む、アルコールフリー液体医薬組成物を提供することである。
【００１３】
別の態様では、本発明は、
−ナノろ過または逆浸透法のいずれかによって、アルコールを含有するタイムおよびプリムラ根液体抽出物からアルコールを除去するステップ、ならびに
−好ましくはスクロース、転化糖、水およびそれらの混合物から選択される非アルコール性溶媒および場合によって非アルコール性賦形剤を添加するステップ
を含む前記アルコールフリー医薬組成物を調製する方法に関する。
【００１４】
さらに別の態様では、本発明は、
ｉ．アルコール含有タイム液体抽出物およびアルコール含有プリムラ根液体抽出物を含む造粒溶液を糖マトリックス上に噴霧して、タイム抽出物およびプリムラ根抽出物を含有する顆粒を得るステップ、ならびに
ｉｉ．得られた顆粒を非アルコール性溶媒および場合によって非アルコール性賦形剤に溶解するステップ
を含む前記アルコールフリー医薬組成物を調製する別の方法を対象とする。
【００１５】
別の目的において、本発明は、上述の方法の１つに従って得ることができるタイムおよびプリムラ根液体抽出物に関する。
【００１６】
別の目的において、本発明は、医薬組成物の調製のための上記で得られたタイムおよびプリムラ根液体抽出物の使用を対象とする。
【００１７】
本発明のアルコールフリー液体医薬組成物は、好ましくは、Ｂｒｏｎｃｈｉｃｕｍ  Ｅｌｉｘｉｒアルコール含有組成物と類似のハーブのフィンガープリントを有することを意図する。
【００１８】
従来技術Ｂｒｏｎｃｈｉｃｕｍ  Ｅｌｉｘｉｒ製剤の組成は以下のとおりである。
【００１９】
【表１】
2014513709.tif 000002
【００２０】
この組成物のＴＬＣフィンガープリントは、図１ａ−ｂに示されている。
【００２１】
図１ａに示されたタイム液体抽出物のフィンガープリントのために用いられたＴＬＣ条件は、以下のとおりである。
方法：チャンバ飽和なしの一次元展開
プレート：シリカゲル６０  Ｆ２５４プレート；０．２５ｍｍ層；２０×２０ｃｍ
アプリケーション：２ｃｍストリップに２０μｌ
移動相：ジクロロメタン
フロー：１０ｃｍ、２回
検出：展開後のプレートにアニスアルデヒドスプレー試薬＊を噴霧し、次いで１００℃まで加熱させる。
＊アニスアルデヒド／酢酸／メタノール／硫酸  ９６％  ０．５／１０／８５／５  体積／体積／体積／体積
【００２２】
図１ｂに示されたプリムラ根液体抽出物のフィンガープリントのために用いられたＴＬＣ条件は、以下のとおりである。
方法：チャンバ飽和なしの一次元展開
プレート：シリカゲルＳｉ  ６０  Ｆ２５４プレート；０．２５ｍｍ層；２０×２０ｃｍ
アプリケーション：２ｃｍストリップに２０μｌ
移動相：クロロホルム／メタノール／水  ６０／３０／５  体積／体積／体積
フロー：１０ｃｍ
検出：展開後のプレートを７０℃で乾燥し、プレートにエタノール中のバニリン（１００ｍｌ中に１ｇ）を噴霧した後、エタノール中の硫酸９６％（１００ｍｌ中に５ｇ）を噴霧し、次いで１００℃まで加熱させる。
【００２３】
本発明のアルコールフリー液体医薬組成物がアルコール含有Ｂｒｏｎｃｈｉｃｕｍ  Ｅｌｉｘｉｒ組成物と類似のハーブのフィンガープリントを有する特定の実施形態では、本発明の文脈において、本発明のアルコールフリー製剤とアルコール含有Ｂｒｏｎｃｈｉｃｕｍ  Ｅｌｉｘｉｒ製剤のクロマトグラフィー（液体ＨＰＬＣ、気体のＧＣまたは薄層ＴＬＣのいずれか）フィンガープリントが同一の化合物の存在を示す（すなわち、ＨＰＬＣにおいて同一のピーク、またはＧＣおよびＴＬＣにおいて同一のトラックを示す。）ことを意味することを意図している。例えば、それらのＨＰＬＣフィンガープリントは、ほぼ重ね合わせられる。
【００２４】
同様に、「アルコールを含有する対応するハーブ抽出物と類似のハーブのフィンガープリントを有する」という表現によって、本発明の文脈において、アルコールフリーのハーブ抽出物とその対応するアルコール含有抽出物のクロマトグラフィー（液体ＨＰＬＣまたは気体のＧＣもしくは薄層ＴＬＣのいずれか）フィンガープリントが同一の化合物の存在を示す（すなわち、ＨＰＬＣにおいて同一のピーク、またはＧＣもしくはＴＬＣにおいて同一のトラックを示す。）ことを意味することを意図している。例えば、それらのＨＰＬＣフィンガープリントは、ほぼ重ね合わせられる。
【図面の簡単な説明】
【００２５】
【図１ａ】Ｂｒｏｎｃｈｉｃｕｍ  Ｅｌｉｘｉｒアルコール含有組成物のハーブのフィンガープリントを示し、Ｂｒｏｎｃｈｉｃｕｍ  Ｅｌｉｘｉｒのフェノール化合物のＴＬＣフィンガープリントを示す画像である。
【図１ｂ】Ｂｒｏｎｃｈｉｃｕｍ  Ｅｌｉｘｉｒアルコール含有組成物のハーブのフィンガープリントを示し、Ｂｒｏｎｃｈｉｃｕｍ  ＥｌｉｘｉｒのサポニンのＴＬＣフィンガープリントを示す画像である。
【図２】元のプリムラ根アルコール含有抽出物中および実施例１によるアルコールフリーのプリムラ根抽出物に対応する膜ろ過の保持液（ｂ）中のプリムリック酸のＨＰＬＣフィンガープリントを示す図である。
【図３】元のアルコール含有タイム抽出物中および実施例３によるアルコールフリーのタイム抽出物に対応する膜ろ過の保持液（ｄ）中のチモールのＧＣフィンガープリントを示す図である。
【図４】プリムラ根およびタイムのアルコール含有抽出物の元の混合物ならびに実施例５によるアルコールフリーのタイムおよびプリムラ根抽出物に対応する膜ろ過の保持液（ｅ）の、チモールのＨＰＬＣフィンガープリントを示す図である。
【図５】プリムラ根およびタイムのアルコール含有抽出物の元の混合物ならびに実施例５によるアルコールフリーのタイムおよびプリムラ根抽出物に対応する膜ろ過の保持液（ｅ）の、プリムリック酸のＨＰＬＣフィンガープリントを示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００２６】
アルコールフリー医薬組成物
本発明は、アルコールを含まない液体医薬組成物を対象とする。
【００２７】
本発明の文脈において、用語「アルコールフリー」は、約５０００ｍｇ／ｋｇ未満、好ましくは約１３００ｍｇ／ｋｇ（ｐｐｍ）未満のアルコール、特に、約５０００ｍｇ／ｋｇ未満、好ましくは約１３００ｍｇ／ｋｇ（ｐｐｍ）未満の（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−ＯＨを含有する医薬組成物を指すことを意図している。
【００２８】
さらに特定の実施形態において、用語「アルコールフリー」医薬組成物は、約５０００ｐｐｍ未満、好ましくは約１３００ｐｐｍ未満のエタノールを含有する医薬組成物を指すことを意図している。
【００２９】
本発明の文脈において、用語「非アルコール性溶媒」または「非アルコール性賦形剤」は、それぞれモノアルコールを全く含有しない溶媒または賦形剤を指すことを意図している。
【００３０】
タイムおよびプリムラ根液体抽出物
本発明による液体医薬組成物は、アルコールフリーのタイムおよびプリムラ根液体抽出物を含む。
【００３１】
本発明の文脈において、用語「液体抽出物」は、固液抽出によって得られる植物抽出物を指すことを意図し、固液抽出は、場合によって後に精製が続く、溶媒による可溶化により、固体（この場合は植物）から有用な有機化合物を分離する操作である。液体抽出物を、水による植物の浸軟、その後の分別蒸留によって得られる精油と区別することは重要である。実際、有機化合物は液体抽出物中と精油中で異なっていてよく、それらが異なっていない場合、液体抽出物中と精油中での有機化合物のそれぞれの濃度は異なる。したがって、液体抽出物は精油と異なる。
【００３２】
タイム液体抽出物：
タイムはイブキジャコウソウ属（Ｔｈｙｍｕｓ）の薬用ハーブである。
【００３３】
本発明の医薬組成物の調製のために使用されるアルコール含有タイム液体抽出物は、３０から３７体積％の初期量のアルコール（エタノール）を含み、このアルコールは除去されることが意図されている。
【００３４】
アルコール含有タイム液体抽出物は、エタノールに加え、フェノール化合物のチモールおよびカルバクロールをさらに含有する。
【００３５】
本発明の医薬組成物の調製のために使用されるアルコール含有タイム液体抽出物は、例えば、同業者信用照会先２２３０９４番の下でＲ＆Ｒ  Ｅｘｔｒａｋｔｅ  ＧｍｂＨ、Ｃｏｌｏｇｎｅ  Ｇｅｒｍａｎｙから購入することができる。
【００３６】
プリムラ根液体抽出物：
プリムラは、サクラソウ科（Ｐｒｉｍｕｌａｃｅａｅ）の、４００−５００種ある丈の低いハーブの属である。
【００３７】
本発明の医薬組成物の調製のために使用されるアルコール含有プリムラ根液体抽出物は、７２から７８．５体積％の初期量のアルコール（エタノール）を含み、このアルコールは除去されることが意図されている。
【００３８】
エタノールに加え、アルコール含有プリムラ根液体抽出物は、プリムリック酸ＩおよびＩＩのようなサポニンをさらに含有する。
【００３９】
本発明の医薬組成物の調製のために使用されるアルコール含有プリムラ根液体抽出物は、例えば、同業者信用照会先２２３０７２番の下でＲ＆Ｒ  Ｅｘｔｒａｋｔｅ  ＧｍｂＨ、Ｃｏｌｏｇｎｅ  Ｇｅｒｍａｎｙから購入することができる。
【００４０】
好ましい実施形態では、本発明のアルコールフリー製剤は、２：１から５：１、好ましくは約４：１である、タイム液体抽出物対プリムラ根液体抽出物の重量比で含んでいる。
【００４１】
本発明のアルコールフリー製剤中のタイムおよびプリムラ根液体抽出物の総量は、製剤の総重量に対して、０．１から１０重量％、好ましくは１から７重量％、より好ましくは２から６重量％の範囲であり、さらにより好ましくは約４重量％である。
【００４２】
可溶化剤
特定の実施形態において、アルコールフリーのタイム液体抽出物もしくはプリムラ根液体抽出物またはそれらの混合物は、それらの沈殿を防止するために、可溶化剤を含有することができる。
【００４３】
いかなる理論にも拘束されることを望むものではないが、エタノールが除去される、または水に置き換えられる場合に、ハーブ抽出物中に存在する一部の非水溶性化合物が沈殿する恐れがあると仮定することができる。
【００４４】
好適な可溶化剤は、トリグリセリド、グリセロールエステルおよびそれらの混合物、例えば、以下から選択されることができるが、これらに限定されない。
−Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ  Ｉｎｃ．からＬａｂｒａｓｏｌという名称で市販されているカプリロカプロイルポリオキシル−８−グリセリド、
−Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ  Ｉｎｃ．からＬａｂｒａｆｉｌ  Ｍ  ２１２５  ＣＳという名称で市販されているリノレオイルマクロゴール−６グリセリド、
−Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ  Ｉｎｃ．からＰｌｕｒｏｌ  Ｏｌｅｉｑｕｅという名称で市販されているポリグリセリル−３ジオレエート、
−Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ  Ｉｎｃ．からＬａｂｒａｆａｃ  Ｌｉｐｏｈｉｌｅ  ＷＬ  １３４９という名称で市販されている中鎖トリグリセリド（Ｃ８−Ｃ１０脂肪酸）、
−Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ  Ｉｎｃ．からＴｒａｎｓｃｕｔｏｌ  ＨＰという名称で市販されている高純度ジエチレングリコールモノエチルエーテル、
−Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ  Ｉｎｃ．からＬａｂｒａｆａｃ  ＰＧという名称で市販されているプロピレングリコールジカプリロカプレート、
−Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ  Ｉｎｃ．からＣａｐｒｙｏｌ  ９０またはＣａｐｒｙｏｌ  ＰＧＭＣという名称で市販されているプロピレングリコールモノカプリレート、
−Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ  Ｉｎｃ．からＭｙｒｔｉｔｏｌ  ３１８  ＰＨ、またはＳａｓｏｌ  Ｇｅｒｍａｎｙ  ＧｍｂＨからＭｉｇｌｙｏｌ  ８１２という名称で市販されている、カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド（Ｃ８−Ｃ１０の飽和脂肪酸に基づくトリグリセリド）、
−Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＲＨ  ４０という名称でＢＡＳＦによって市販されている、ＰＥＧ−４０硬化ヒマシ油（マクロゴールグリセロールヒドロキシステアレートとも言う。）
【００４５】
好ましい実施形態において、本発明の製剤にて使用される可溶化剤はＰＥＧ−４０硬化ヒマシ油である。
【００４６】
可溶化剤は、アルコールフリーの抽出物の総重量に対して、０．０１％から２０重量％、好ましくは０．１から１５重量％、さらにより好ましくは０．５から１０重量％の範囲の量でアルコールフリーの抽出物中に存在することができる。
【００４７】
本発明の液体医薬組成物
上述のプリムラ根とタイムのアルコールフリー抽出物の混合物にさらに加え、本発明による医薬組成物は、許容できる経口投与を可能にするために、いくつかの非アルコール性溶媒および賦形剤を含有することができる。組成物はタイム油を含まないことが好ましい。
【００４８】
非アルコール性溶媒および非アルコール性賦形剤：
本発明のアルコールフリー液体医薬組成物は、好ましくは経口投与に好適な非アルコール性溶媒および場合によって非アルコール性賦形剤を含む。
【００４９】
好ましい実施形態において、非アルコール性溶媒および賦形剤は、スクロース、転化糖、グルコース、デキストリン、フルクトース、ガラクトース、マンノース、マルトデキストリン、マルトース、ラクトース、マンニトール、ソルビトール、キシリトール、マクロゴール、水およびそれらの混合物から選択することができるが、これらに限定されない。
【００５０】
水：
水、好ましくは精製水もまた、本発明による好適な非アルコール性溶媒であることができる。
【００５１】
水は、本発明の医薬組成物中に約１から４０重量％、好ましくは５から３５重量％の範囲の量で存在することができる。スクロースおよび転化シロップ：
スクロースは、一般に糖またはショ糖として知られている有機化合物である。スクロースは、分子式Ｃ１２Ｈ２２Ｏ１１を有する、グルコースおよびフルクトースに由来する二糖類である。
【００５２】
【化１】
2014513709.tif 000003
【００５３】
転化シロップ（または転化糖シロップ）は、スクロースを加水分解反応によってグルコースとフルクトースの２つの成分に分割することによって得られる、グルコースとフルクトースの混合物である。
【００５４】
好ましい実施形態において、本発明の非アルコール性医薬組成物は、１：３から２：１、好ましくは１：２から１：１の範囲の比率のスクロースと転化シロップの混合物を含む。
【００５５】
このような混合物は、医薬組成物の総重量に対して、例えば、６０から９５重量％、好ましくは７０から９３重量％、より好ましくは８０から９０重量％の範囲の量で医薬組成物に添加され得る。
【００５６】
造粒剤：
本発明の医薬組成物が造粒ステップを含む方法によって調製される場合、造粒剤を使用することができる。
【００５７】
造粒剤は、顆粒の粒径を増大させ、顆粒をより均一な粒度分布に統合するのを促進することによって、ハーブ抽出物の混合均一性を向上することに役立つ。
【００５８】
造粒剤は、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ゼラチン、カルメロースナトリウム、ヒプロメロース、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリエチレングリコール、コーンスターチおよびアルファ化デンプンなどのデンプン、ならびに加工デンプンなどのポリマーから選択することができるが、これらに限定されない。
【００５９】
本発明の文脈において好適な造粒剤の例としては、ポビドンおよびＰＥＧ２００００が挙げられるが、これらに限定されない。
【００６０】
添加剤：
本発明の医薬組成物は、医薬として許容される保存剤などの任意の添加剤をさらに含むことができる。
【００６１】
好適な保存剤としては、安息香酸ナトリウム、メチルパラベン、プロピルパラベン、安息香酸、ソルビン酸、クロルヘキシジンなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００６２】
特定の実施形態において、医薬組成物は好適な保存剤として安息香酸ナトリウムを含む。
【００６３】
ナノろ過または逆浸透法でアルコールフリー医薬組成物を調製する方法
特定の一態様によれば、本発明は、
−ナノろ過または逆浸透法のいずれかによって、アルコールを含有するタイムおよびプリムラ根液体抽出物からアルコールを除去するステップ、ならびに
−好ましくはスクロース、転化糖、水およびそれらの混合物から選択される非アルコール性溶媒およびに場合によって非アルコール性賦形剤を添加するステップ
を含む、先に開示されたアルコールフリー医薬組成物を調製する方法に関する。
【００６４】
ナノろ過（ＮＦ）：
ろ過プロセスは、分子ふるい（膜）による、異なる重量（サイズ、形状または電荷）の溶解された、分散されたまたは乳化された分子の分離である。膜の選択は、分離されるべき分子サイズに依存する。
【００６５】
ナノろ過（ＮＦ）は、クロスフローろ過技術である。膜の公称孔径は、典型的には約１ナノメートルである。
【００６６】
ナノろ過膜は、典型的には１０００原子質量単位（ダルトン）未満である分画分子量（ＭＷＣＯ）によって一般に格付けされる。ナノろ過に必要な膜間圧（膜を横断する圧力の降下）は４０バールまでとすることができる。
【００６７】
ナノろ過によってアルコールを含有するタイムおよびプリムラ根液体抽出物からアルコールを除去するための好適な膜は、１０−３から１０−２μｍの範囲の細孔径におおむね対応する、好ましくは１００から４００ダルトン、より好ましくは２００から３００ダルトンのＭＷＣＯを有する。
【００６８】
ナノろ過によってアルコールを含有するタイムおよびプリムラ根液体抽出物からアルコールを除去するための好適な膜は、例えば、同業者信用照会先ＳｅｌＲＯ（登録商標）ＭＰＦ３４、ＳｅｌＲＯ（登録商標）ＭＰＦ４４、ＴＦＣ（登録商標）ＳＲ３およびＳＲ１００の下でＫｏｃｈ  Ｍｅｍｂｒａｎｅ  Ｓｙｓｔｅｍｓから購入することができ、ＳｅｌＲＯ（登録商標）ＭＰＦ３４膜を使用することが好ましい。
【００６９】
特定の実施形態において、アルコール除去ステップ中、チモールなどの高揮発性化合物の蒸発を防止するために、そしてそれによってアルコールフリーのハーブ抽出物におけるそれらの回収率を高めるために、ろ過ユニットパラメーターを適切に選択することができる。本発明の好ましい実施形態において、Ｋｏｃｈ  Ｍｅｍｂｒａｎｅ  Ｓｙｓｔｅｍｓから入手できるＳｐｉｒａｐｒｏ（登録商標）フィルターユニットを使用することができる。
【００７０】
逆浸透法（ＲＯ）：
逆浸透法（ＲＯ）は、溶液が選択膜の片側にあるときに溶液に圧力を加えることによって、溶液から多くの種類の分子およびイオンを除去するろ過方法である。
【００７１】
通常の浸透プロセスでは、溶媒は、溶質濃度の低い領域から溶質濃度の高い領域へ、膜を通過して自然に移動する。膜の両側における溶質濃度を等しくするための純溶媒の移動は、「浸透圧」と呼ばれる圧力を発生させる。したがって、純溶媒の自然な流れを逆転させるために外部圧力を加えることが、逆浸透である。
【００７２】
その結果として、溶質は膜の加圧された側に保持され、純溶媒は反対側に通過することが可能である。「選択的」であるためには、この膜は、大きな分子またはイオンに細孔を通過させるべきではないが、溶液のより小さい成分（エタノールなど）が自由に通過することは可能とすべきである。
【００７３】
逆浸透法のために使用される膜は、ほとんどの分離が生じるポリマーマトリックス中に緻密なバリア層を有する。ほとんどの場合、膜は溶質の通過を防止しながら、水およびエタノールなどの溶媒のみがこの緻密層を通過できるように設計されている。このプロセスは、膜の高濃度側に１００バールまでの高い圧力が加えられることを必要とする。
【００７４】
逆浸透法によってアルコールを含有するタイムおよびプリムラ根液体抽出物からアルコールを除去するための好適な膜は、例えば同業者信用照会先ＴＦＣ（登録商標）ＨＲ、ＴＦＣ（登録商標）ＸＲ、ＴＦＣ（登録商標）ＨＦ、ＴＦＣ（登録商標）ＳＷおよびＴＦＣ（登録商標）ＵＬＰの下でＫｏｃｈ  Ｍｅｍｂｒａｎｅ  Ｓｙｓｔｅｍｓから購入することができ、ＴＦＣ（登録商標）ＨＲを使用することが好ましい。
【００７５】
アルコールを含有するタイムおよびプリムラ根液体抽出物からアルコールを除去するステップは、以下のいずれかによって実施することができる。
ｉ．場合によって可溶化剤の存在下で、ナノろ過または逆浸透法によって、アルコール含有タイム液体抽出物およびアルコール含有プリムラ根液体抽出物からアルコールを別々に除去すること、または
ｉｉ．場合によって可溶化剤の存在下で、アルコール含有タイム液体抽出物とアルコール含有プリムラ根液体抽出物とを混合すること、および
ナノろ過または逆浸透法によって、タイムとプリムラ根の液体抽出物のアルコール含有混合物からアルコールを除去すること。
【００７６】
アルコールの除去が、最初にアルコール含有タイム液体抽出物とアルコール含有プリムラ根液体抽出物とを混合することによって操作される場合、非水溶性化合物の沈殿が生じ得る。したがって、ろ過ユニットのフレーム内での化合物の沈殿を防止するために、混合物に可溶化剤が添加されてよい。
【００７７】
また、可溶化剤の使用は、チモールの沈殿を減少させることによって、この蒸発を防止することに役立つと仮定され得る。
【００７８】
好ましい実施形態において、揮発性化合物（チモールまたはプリムリック酸など）の回収率を高め、アルコール（エタノールなど）の除去量を増大させるために、アルコール含有液体抽出物は、アルコールの除去前に希釈することができる。
【００７９】
アルコール含有液体抽出物は、好ましくは、
−タイム液体抽出物のアルコール含有量が約４０％以下、および
−プリムラ根液体抽出物のアルコール含有量が約２０％以下
に到達するように希釈することができ、パーセンテージはアルコール含有液体抽出物の総体積に対する体積で表されている。
【００８０】
本発明の文脈において、好ましくは、アルコールの除去はナノろ過によって行う。
【００８１】
上記に開示されたナノろ過法を用いることにより、例えば、元のプリムラ根液体抽出物のエタノール含有量を７３％（ｖ／ｖ）から２．５４％（ｖ／ｖ）に低減し、元のタイム液体抽出物のエタノール含有量を３２％（ｖ／ｖ）から２．４３％（ｖ／ｖ）に低減することが可能であった。
【００８２】
造粒によってアルコールフリー医薬組成物を調製する方法
別の態様において、本発明は、
ｉ．アルコール含有タイム液体抽出物およびアルコール含有プリムラ根液体抽出物を含む造粒溶液を糖マトリックス上に噴霧して、タイム抽出物およびプリムラ根抽出物を含有する顆粒を得るステップ、ならびに
ｉｉ．得られた顆粒を非アルコール性溶媒および場合によって非アルコール性賦形剤中に溶解するステップ
を含む前記アルコールフリー医薬組成物を調製する別の方法を対象とする。
【００８３】
好ましい実施形態において、造粒溶液は造粒を促進するための結合剤をさらに含む。
【００８４】
顆粒調製中にアルコール含有液体抽出物からアルコール（エタノール）を除去するために、ステップｉ．は、好ましくは、加熱下、例えば３５から７０℃の範囲の温度で操作する。
【００８５】
ステップｉ．は、加熱された流動層乾燥機内で適切に操作することができる。
【００８６】
本発明の一態様において、アルコールフリー医薬組成物を調製する方法のステップｉ．は、以下のことを含む。
−糖（またはスクロース）フィラーマトリックスの重さをはかり、ふるいにかけること、
−アルコール含有タイム液体抽出物、アルコール含有プリムラ根液体抽出物および場合によって結合剤を含む造粒溶液を調製すること、
−加熱された流動層乾燥機にスクロースフィラーマトリックスを充填すること、ならびに
−加熱された流動層乾燥機内でアルコール含有の造粒溶液を噴霧して、アルコールフリーのタイム抽出物およびプリムラ根抽出物を含有する顆粒を得ること。
【００８７】
さらに好ましい実施形態において、かなり均一な粒度分布を有する、アルコールフリーのタイム抽出物およびプリムラ根抽出物を含有する顆粒を得るために、ステップｉ．の後に乾燥ステップおよびふるい分けステップが続く。
【００８８】
本発明の特定の実施形態において、顆粒はステップｉ．において、以下のプロセスを使用して調製された。
−以下によって造粒溶液を調製
タイムおよびプリムラ根の液体抽出物を適切な容器に充填すること
攪拌しながら、ポビドンまたはＰＥＧ２００００などの結合剤を添加すること
（攪拌ユニットに応じて）２００−４００ｒｐｍの範囲の速度で約１５−２０分間攪拌を維持すること
全体のプロセスの間、５０−１００ｒｐｍで攪拌を維持すること。
−流動層乾燥機にスクロースを充填
−以下となるように流動層乾燥機を加熱
給気温度は約５５℃である
最大製品温度は約４０℃である
体積流量は１７００−３０００ｍ３／時の範囲である
振動時間は約１０−２０秒である
休止期間の振動時間は１００−１２０秒である。
−以下の条件下で造粒溶液を噴霧
給気温度は約５５℃である
最大製品温度は約４０℃である
最大排気温度６０℃
体積流量は１８００−３０００ｍ３／時の範囲である
ポンプの設定は、使用するポンプに応じて固定されるが、一般に約０．７リットル／分である
約０．７リットル／分のポンプ設定のための噴霧圧力は約２．０−４．５バールである
振動時間は約２０−３０秒である
休止期間の振動時間は６０−１２０秒である。
−乾燥
給気温度は約５５℃である
最大製品温度は約４０℃である
最大排気温度６０℃
体積流量は１８００−３０００ｍ３／時の範囲である
振動時間は約２０秒である
休止期間の振動時間は１００−１２０秒である。
乾燥ステップ中に約０．６から０．８％の重量の損失が予想される。
−約０．８ｍｍのメッシュサイズで、得られた顆粒をふるい分け
【００８９】
場合によっては、得られるアルコールフリーのタイム抽出物およびプリムラ根抽出物を含有する顆粒は、スクロースおよび／または転化糖などの一部の非アルコール性溶媒および賦形剤中に溶解することが困難であり得るため、可溶化剤を用いて水に予備溶解されている必要がある。
【００９０】
したがって、造粒によってアルコールフリー医薬組成物を調製するための上記で開示された方法の好ましい実施形態において、ステップｉｉ．は、可溶化剤の存在下で、ステップｉ．において得られた顆粒を水に予備分散させて、次いで非アルコール性溶媒および賦形剤を混合することによって行われる。
【００９１】
本発明は、以下の非制限的な実施例においてさらに詳述される。
【実施例】
【００９２】
以下の実施例において、プリムラ根液体抽出物は０．３６１％（ｗ／ｗ）のプリムリック酸を含み、タイム液体抽出物は０．０４５５％（ｗ／ｗ）のチモールを含む。
【００９３】
[実施例１]：プリムラ根液体抽出物のナノろ過
７３％（ｖ／ｖ）のエタノールを含むプリムラ根液体抽出物（Ｒ＆Ｒ  Ｅｘｔｒａｋｔｅ  ＧｍｂＨ、Ｃｏｌｏｇｎｅ  Ｇｅｒｍａｎｙ）を、ＳｅｌＲＯ  ＭＰＦ  ３４（登録商標）膜を備えたＬａｂＣｅｌｌ  ＰＦ  １（登録商標）ユニットを用いてろ過した。温度を約２０℃に維持し、膜間圧は約４０バールであった。
【００９４】
プリムリック酸は、ろ過の保持液（膜の高圧側に保持された供給溶液部分）中に残存することが予想されるので、従来技術製品Ｂｒｏｎｃｈｉｃｕｍ  Ｅｌｉｘｉｒの登録されたマーカー物質であるプリムリック酸の透過液（膜を通過する供給物部分）における存在を制御した。
【００９５】
したがって、ろ過の透過液および保持液を
エタノールの定量
プリムリック酸の定量
のために分析した。
【００９６】
最初のナノろ過は、無希釈プリムラ根液体抽出物について実施した。
【００９７】
分析結果は、プリムリック酸が低濃度で膜を通過することを示した。
【００９８】
プリムリック酸の突破を回避するために、プリムラ根液体抽出物の水での異なる希釈溶液を調製し、ＳｅｌＲｏ  ＭＰＦ  ３４（登録商標）膜を用いてろ過した。
【００９９】
希釈溶液：
サンプル１：７３％アルコールＶ／Ｖ→１０％Ｖ／Ｖに希釈した（分析結果は、透過液１ａを参照のこと。）
サンプル２：７３％アルコールＶ／Ｖ→２５％Ｖ／Ｖに希釈した（分析結果は、透過液２ａを参照のこと。）
サンプル３：７３％アルコールＶ／Ｖ→４０％Ｖ／Ｖに希釈した（分析結果は、透過液３ａを参照のこと。）
サンプル４：７３％アルコールＶ／Ｖ→５５％Ｖ／Ｖに希釈した（分析結果は、透過液４ａを参照のこと。）
サンプル５：７３％アルコールＶ／Ｖ→無希釈（分析結果は、透過液５ａを参照のこと。）
【０１００】
以下の表は、これらの実験結果を示す。
【０１０１】
【表２】
2014513709.tif 000004
【０１０２】
透過液３ａ、２ａおよび１ａにおいて、検出可能なプリムリック酸は存在せず、保持液中のエタノール量は顕著に減少した。
【０１０３】
これらの結果に基づいて、元のサンプルのエタノール含有量に対して０．５％未満のアルコール含有量を有する保持液を得るために、サンプル２の希釈したプリムラ根液体抽出物（エタノール２５％Ｖ／Ｖ）を６回の希釈ステップを用いて、さらにろ過した。
【０１０４】
希釈ステップ：
２５．０％Ｖ／Ｖ→１２．５０％→６．２５％→３．１２５％→１．６２５％→０．７８１％→０．３９１％
【０１０５】
以下の表は、透過液および保持液の分析結果を示す。
【０１０６】
【表３】
2014513709.tif 000005
【０１０７】
結果は、元の抽出物のエタノール含有量が７３％Ｖ／Ｖから２．５４％Ｖ／Ｖに減少したことを示している。
【０１０８】
プリムリック酸および他の化合物は膜を通過しなかった。図２から見ることができるように、最終保持液のフィンガープリントは元の抽出物と類似である。実際、図２は元のプリムラ根抽出物および膜ろ過の保持液（ｂ）のＨＰＬＣフィンガープリントを示す。以下のＨＰＬＣ条件を用いた。
カラム：Ｌｕｎａ  Ｃ１８［２］、３μｍ、１５０×４．６ｍｍ
流量：０．６ｍｌ／分
温度：３５℃
波長：１９５ｎｍ
注入：２０μｌ
移動相：  Ａ：ＫＨ２ＰＯ４−バッファー  ２０ｍＭ／アセトニトリル＝９５０／５０（Ｖ／Ｖ）
Ｂ：アセトニトリル
【０１０９】
勾配プログラム：
【０１１０】
【表４】
2014513709.tif 000006
【０１１１】
[実施例２]：逆浸透法を用いたプリムラ根液体抽出物のろ過
７３％（ｖ／ｖ）のエタノールを含むプリムラ根液体抽出物（Ｒ＆Ｒ  Ｅｘｔｒａｋｔｅ  ＧｍｂＨ、Ｃｏｌｏｇｎｅ  Ｇｅｒｍａｎｙ）をＴＦＣ（登録商標）ＨＲ逆浸透膜を使用してろ過した。温度を約２０℃に維持し、膜間圧は約４０バールであった。
【０１１２】
ここで再び、ろ過の透過液および保持液を
エタノールの定量
プリムリック酸の定量
のために分析した。
【０１１３】
無希釈プリムラ根液体抽出物について試験を実施した。
【０１１４】
分析結果は、４５．５５％のプリムリック酸は膜を通過せず、透過液において４２．９６％のエタノールが回収されたことを示した。
【０１１５】
プリムリック酸の回収率ならびに透過液中のエタノール含有量は、抽出物の異なる希釈溶液を使用して容易に改善することができる。
【０１１６】
[実施例３]：タイム液体抽出物のナノろ過
３２％（ｖ／ｖ）のエタノールを含むタイム液体抽出物（Ｒ＆Ｒ  Ｅｘｔｒａｋｔｅ  ＧｍｂＨ、Ｃｏｌｏｇｎｅ  Ｇｅｒｍａｎｙ）を、ＳｅｌＲＯ  ＭＰＦ  ３４（登録商標）膜を備えたＬａｂＣｅｌｌ  ＰＦ  １（登録商標）ユニットを用いてろ過した。温度を約２０℃に維持し、膜間圧は約４０バールであった。
【０１１７】
従来技術製品Ｂｒｏｎｃｈｉｃｕｍ  Ｅｌｉｘｉｒの登録されたマーカー物質であるチモールの透過液中の存在を制御した。
【０１１８】
したがって、ろ過の透過液および保持液を
エタノールの定量
チモールの定量
のために分析した。
【０１１９】
エタノール濃度を減少させるために、タイム液体抽出物の水での異なる希釈溶液を調製し、ＳｅｌＲｏ  ＭＰＦ  ３４（登録商標）膜を用いてろ過した。
【０１２０】
希釈溶液：
サンプル１：３２％アルコールＶ／Ｖ→１０％Ｖ／Ｖに希釈した（解析結果は、透過液１ｃを参照のこと。）
サンプル２：３２％アルコールＶ／Ｖ→１５％Ｖ／Ｖに希釈した（分析結果は、透過液２ｃを参照のこと。）
サンプル３：３２％アルコールＶ／Ｖ→２０％Ｖ／Ｖに希釈した（分析結果は、透過液３ｃを参照のこと。）
サンプル４：３２％アルコールＶ／Ｖ→２５％Ｖ／Ｖに希釈した（分析結果は、透過液４ｃを参照のこと。）
サンプル５：３２％アルコールＶ／Ｖ→無希釈（分析結果は、透過液５ｃを参照のこと。）
【０１２１】
以下の表は、これらの実験結果を示す。
【０１２２】
【表５】
2014513709.tif 000007
【０１２３】
透過液２ｃおよび１ｃにおいて、検出可能なチモールは存在せず、保持液中のエタノール量は顕著に減少した。
【０１２４】
これらの結果に基づいて、元のサンプルのエタノール含有量に対して０．５％未満のアルコール含有量を有する保持液を得るために、サンプル２の希釈したタイム液体抽出物（エタノール１５％Ｖ／Ｖ）を５回の希釈ステップを用いて、さらにろ過した。
【０１２５】
希釈ステップ：
１５．０％Ｖ／Ｖ→７．５０％→３．７５％→１．８７５％→０．９３８％→０．４６９％
【０１２６】
以下の表は、透過液および保持液の分析結果を示す。
【０１２７】
【表６】
2014513709.tif 000008
【０１２８】
結果は、元の抽出物のエタノール含有量が３２％Ｖ／Ｖから２．４３％Ｖ／Ｖに低減したことを示している。
【０１２９】
チモールおよび他の化合物は膜を通過しなかった。
【０１３０】
しかしながら、保持液中のチモールの回収率の低さは、この化合物の高揮発性によって説明でき、チモールはプロセス中に蒸発し、フィルターユニット減圧中にプロセスからはずれた可能性がある。このような蒸発は、Ｓｐｉｒａｐｒｏ（登録商標）などの別のフィルターユニットを使用することによって容易に防止することができる。
【０１３１】
図３から見ることができるように、最終保持液のフィンガープリントは元の抽出物と類似である。実際、図３は元のタイム抽出物および膜ろ過の保持液（ｄ）のＧＣフィンガープリントを示す。以下のＧＣ条件を用いた。
カラム：ＣＰ  Ｓｉｌ  １９  ＣＢ  ５０ｍ×０．３２ｍｍ、膜厚０．２μｍ
キャリアガス：水素／７０ｋＰａ
燃焼ガス：水素／１２０ｋＰａ  空気／１２０ｋＰａ
メークアップガス：窒素／１３０ｋＰａ
注入温度：２７５℃
注入：１μｌ
検出器／温度：ＦＩＤ／２７５℃
温度プログラム：８０℃で２分間ホールド、２℃／分で１２０℃まで、２０℃／分で２５０℃まで
【０１３２】
[実施例４]：逆浸透法を用いたタイム液体抽出物のろ過
３２％（ｖ／ｖ）のエタノールを含むタイム液体抽出物（Ｒ＆Ｒ  Ｅｘｔｒａｋｔｅ  ＧｍｂＨ、Ｃｏｌｏｇｎｅ  Ｇｅｒｍａｎｙ）をＴＦＣ（登録商標）ＨＲ逆浸透膜を使用してろ過した。温度を約２０℃に維持し、膜間圧は約４０バールであった。
【０１３３】
ここで再び、ろ過の透過液および保持液を
エタノールの定量
チモールの定量
のために分析した。
【０１３４】
無希釈タイム液体抽出物について試験を実施した。
【０１３５】
分析結果は、５１．１９％のチモールは膜を通過せず、透過液において２４．２７％のエタノールが回収されたことを示した。
【０１３６】
チモールの回収率ならびに透過液中のエタノール含有量は、抽出物の異なる希釈溶液を使用して容易に改善することができる。
【０１３７】
[実施例５]：タイムおよびプリムラ根液体抽出物の混合物のナノろ過
４５．６７％（ｖ／ｖ）のエタノールおよび１０％のＣｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＲＨ  ４０可溶化剤を含む、プリムラ根（Ｒ＆Ｒ  Ｅｘｔｒａｋｔｅ  ＧｍｂＨ、Ｃｏｌｏｇｎｅ  Ｇｅｒｍａｎｙ）およびタイム（Ｒ＆Ｒ  Ｅｘｔｒａｋｔｅ  ＧｍｂＨ、Ｃｏｌｏｇｎｅ  Ｇｅｒｍａｎｙ）液体抽出物（プリムラ根抽出物：タイム抽出物の比率は１：２である。）の混合物を、ＳｅｌＲＯ  ＭＰＦ  ３４（登録商標）膜を備えたＬａｂＣｅｌｌ  ＰＦ  １（登録商標）ユニットを用いてろ過した。
【０１３８】
ろ過の透過液および保持液を
エタノールの定量
プリムリック酸の定量
チモール
のために分析した。
【０１３９】
元のサンプルのエタノール含有量に対して０．５％未満のアルコール含有量を有する保持液を得るために、プリムラ根およびタイム液体抽出物の希釈された混合物（エタノール１５％Ｖ／Ｖ）を５回の希釈ステップを用いて、さらにろ過した。
【０１４０】
希釈ステップ：
１５．０％Ｖ／Ｖ→７．５０％→３．７５％→１．８７５％→０．９３８％→０．４６９％  以下の表は、透過液および保持液の分析結果を示す。
【０１４１】
【表７】
2014513709.tif 000009
【０１４２】
結果は、元の抽出物のエタノール含有量が４５．６７％Ｖ／Ｖから２．７１％Ｖ／Ｖに低減したことを示している。
【０１４３】
プリムリック酸、チモールおよび他の化合物は膜を通過しなかった。図４および５から見ることができるように、最終保持液のフィンガープリントは元の混合物と類似である。実際、図４および５は、プリムラ根およびタイム抽出物の元の混合物ならびに膜ろ過の保持液（ｅ）のチモールのＨＰＬＣフィンガープリントを示している。以下のＨＰＬＣ条件を、図４のクロマトグラムのために使用した。
カラム：Ｌｕｎａ  Ｃ１８、５μｍ、１５０×４．６ｍｍ
流量：１．０ｍｌ／分
温度：３５℃
波長：２７７ｎｍ
注入：１０μｌ
移動相：  Ａ：水
Ｂ：メタノール
【０１４４】
勾配プログラム：
【０１４５】
【表８】
2014513709.tif 000010
【０１４６】
保持液（ｅ）中のチモールの回収率は８９．５％であった。
【０１４７】
可溶化剤の使用はチモールの沈殿および蒸発を低減すると仮定することができる。
【０１４８】
以下のＨＰＬＣ条件を、図５のクロマトグラムのために使用した。
カラム：Ｌｕｎａ  Ｃ１８［２］、３μｍ、１５０×４．６ｍｍ
流量：０．６ｍｌ／分
温度：３５℃
波長：１９５ｎｍ
注入：２０μｌ
移動相：  Ａ：ＫＨ２ＰＯ４−バッファー  ２０ｍＭ／アセトニトリル＝９５０／５０（Ｖ／Ｖ）
Ｂ：アセトニトリル
【０１４９】
勾配プログラム：
【０１５０】
【表９】
2014513709.tif 000011
【０１５１】
ＳｅｌＲＯ  ＭＰＦ  ３４（登録商標）膜を備えた、異なるろ過ユニット：ＫＭＳ  Ｓｐｉｒａｐｒｏ（登録商標）Ｐｈａｒｍａ  Ｐｉｌｏｔ（Ｋｏｃｈ  Ｍｅｍｂｒａｎｅ  Ｓｙｓｔｅｍｓから入手可能）を用いて、同一の方法を適用した。このろ過ユニットは、実験室条件からパイロット条件への移行（プロセス規模の拡大）を可能にする。４５．６７％（ｖ／ｖ）のエタノールおよび１０％のＣｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＲＨ  ４０可溶化剤を含む、プリムラ根（Ｒ＆Ｒ  Ｅｘｔｒａｋｔｅ  ＧｍｂＨ、Ｃｏｌｏｇｎｅ  Ｇｅｒｍａｎｙ）およびタイム（Ｒ＆Ｒ  Ｅｘｔｒａｋｔｅ  ＧｍｂＨ、Ｃｏｌｏｇｎｅ  Ｇｅｒｍａｎｙ）液体抽出物の混合物を、前記ろ過ユニットでろ過した。
【０１５２】
元のサンプルのエタノール含有量に対して０．５％未満のアルコール含有量を有する保持液を得るために、プリムラ根およびタイム液体抽出物の希釈された混合物（エタノール１５％Ｖ／Ｖ）を、連続的ろ過モードに基づき、さらにろ過した。
【０１５３】
以下の表は、透過液および保持液の分析結果を示す。
【０１５４】
【表１０】
2014513709.tif 000012
【０１５５】
結果は、元の抽出物のエタノール含有量が４５．６７％Ｖ／Ｖから１．０％Ｖ／Ｖに低減したことを示している。
【０１５６】
保持液（ｅ）中のチモールの回収率は９４．８％であった。保持液（ｅ）中のプリムリック酸の回収率は９１．４％であった。
【０１５７】
ろ過ユニットを２５Ｌのすすぎ水で洗浄し、前記すすぎ水をチモールおよびプリムリック酸について分析して、以下の濃度を見出した。
−すすぎ水中のチモール：元の抽出物のチモールの４．９７％に相当する０．４９ｍｇ／１００ｍｌ
−すすぎ水中のプリムリック酸：元の抽出物のプリムリック酸の６．１１％に相当する２．３９ｍｇ／１００ｍｌ
したがって、最終保持液およびろ過ユニットを洗浄するために使用した水における各々の化合物のパーセンテージを加えることにより、リード化合物について以下の回収率が得られる。
−チモールの９９．７７％
−プリムリック酸の９７．５％
【０１５８】
[実施例６]：逆浸透法を用いたタイム液体抽出物とプリムラ根液体抽出物の混合物のろ過
４５．６７％（ｖ／ｖ）のエタノールおよび１０％のＣｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＲＨ  ４０可溶化剤を含む、プリムラ根（Ｒ＆Ｒ  Ｅｘｔｒａｋｔｅ  ＧｍｂＨ、Ｃｏｌｏｇｎｅ  Ｇｅｒｍａｎｙ）およびタイム（Ｒ＆Ｒ  Ｅｘｔｒａｋｔｅ  ＧｍｂＨ、Ｃｏｌｏｇｎｅ  Ｇｅｒｍａｎｙ）液体抽出物の混合物（プリムラ根抽出物：タイム抽出物の比率は１：２である。）を、ＴＦＣ（登録商標）ＨＲ逆浸透膜を使用してろ過した。温度を約２０℃に維持し、膜間圧は約４０バールであった。
【０１５９】
ここで再び、ろ過の透過液および保持液を
エタノールの定量
プリムリック酸の定量
チモール
のために分析した。
【０１６０】
プリムラ根およびタイム液体抽出物の無希釈混合物について試験を実施した。
【０１６１】
分析結果は以下のとおりである。
【０１６２】
【表１１】
2014513709.tif 000013
【０１６３】
これらの結果は、８６．５％のプリムリック酸および８５％のチモールは膜を通過せず、透過液中の３８．６６％のエタノールが回収されたことを示している。
【０１６４】
プリムリック酸およびチモールの回収率ならびに透過液中のエタノール含有量は、抽出物の異なる希釈溶液を使用して容易に改善することができる。
【０１６５】
[実施例７]：タイムおよびプリムラ根液体抽出物を含むアルコールフリー医薬組成物の調製
単一のろ過抽出物（実施例１および３）を使用する製剤１ならびに両方の抽出物のろ過混合物（実施例７）を使用する製剤２の２種の医薬組成物を調製した。
【０１６６】
【表１２】
2014513709.tif 000014
【０１６７】
ＴＬＣフィンガープリントは、調製した医薬組成物が、「ハーブのフィンガープリント」に関して、元のアルコール含有Ｂｒｏｎｃｈｉｃｕｍ  Ｅｌｉｘｉｒと類似であることを示す。登録されたマーカー物質（チモール、プリムリック酸）を最終製品中で検出することができた。他の化合物も検出可能である。
【０１６８】
[実施例８]：アルコールフリーのタイム抽出物およびプリムラ根抽出物を含有する顆粒の調製
アルコール含有タイム液体抽出物、アルコール含有プリムラ根液体抽出物およびポビドンを含む造粒溶液を糖マトリックス上に噴霧した。
【０１６９】
以下のプロセスパラメーターを用いて顆粒を調製した。
−以下によって造粒溶液を調製
タイムおよびプリムラ根液体抽出物を適切な容器に充填すること
攪拌しながら、ポビドンなどの結合剤を添加すること
（攪拌ユニットに応じて）２００−４００ｒｐｍの範囲の速度で約１５−２０分間攪拌を維持すること
全体のプロセスの間、５０−１００ｒｐｍで攪拌を維持すること。
−流動層乾燥機にスクロースを充填
−以下となるように流動層乾燥機を加熱
給気温度は約５５℃である
最大製品温度は約４０℃である
体積流量は１７００−３０００ｍ３／時の範囲である
振動時間は約１０−２０秒である
休止期間の振動時間は１００−１２０秒である。
−以下の条件下で造粒溶液を噴霧
給気温度は約５５℃である
最大製品温度は約４０℃である
最大排気温度６０℃
体積流量は１８００−３０００ｍ３／時の範囲である
ポンプの設定は使用するポンプに応じて固定されるが、一般に約０．７リットル／分である
約０．７リットル／分のポンプ設定のための噴霧圧力は約２．０−４．５バールである
振動時間は約２０−３０秒である
休止期間の振動時間は６０−１２０秒である。
−乾燥
給気温度は約５５℃である
最大製品温度は約４０℃である
最大排気温度６０℃
体積流量は１８００−３０００ｍ３／時の範囲である
振動時間は約２０秒である
休止期間の振動時間は１００−１２０秒である。
乾燥ステップ中に約０．６から０．８％の重量の損失が予想される。
−約０．８ｍｍのメッシュサイズで、得られた顆粒をふるい分け
【０１７０】
得られるタイム抽出物およびプリムラ根抽出物を含有する顆粒は以下の組成を有していた。
【０１７１】
【表１３】
2014513709.tif 000015
【０１７２】
結果は、顆粒の揮発性化合物のハーブのフィンガープリントは元の抽出混合物の１つと類似であることを示した。
【０１７３】
[実施例９]：タイムおよびプリムラ根液体抽出物を含むアルコールフリー医薬組成物の調製
非アルコール性溶媒および賦形剤中に実施例８の顆粒を溶解させることによって、２種の医薬組成物を調製した。
【０１７４】
第一のステップにおいて、顆粒１９．８７グラムを水２０グラム中に予備溶解させた。次いで、
得られる予備分散液を他の非アルコール性溶媒および添加剤と混合した。
【０１７５】
得られるアルコールフリー製剤は以下の組成を有した。
【０１７６】
【表１４】
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【０１７７】
ＴＬＣフィンガープリントは、調製した医薬組成物が、「ハーブのフィンガープリント」に関して、元のアルコール含有Ｂｒｏｎｃｈｉｃｕｍ  Ｅｌｉｘｉｒと類似であることを示す。登録されたマーカー物質（チモール、プリムリック酸）を最終製品中で検出することができた。他の化合物も検出可能である。
【図１ａ】
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【図１ｂ】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【国際調査報告】
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