(57)【要約】  本明細書では、細胞増殖性障害および／またはＣＮＳ障害を治療するための、ＰＡＫ阻害剤およびＰＡＫ阻害剤を利用する方法が提供される。
2014532724.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ、式ＩＩもしくは式ＩＩＩ：
2014532724.tif 000141
［式中、
環Ｔは、アリールまたはヘテロアリール環であり、
Ｒ１は、Ｈ、または置換もしくは非置換アルキルであり、
Ｒ２は、非置換アルキルであるか、または置換もしくは非置換アミノ、アミド、ニトロ、アリールチオ、アルキルスルホキシド、アリールスルホキシド、アルキルスルホン、アリールスルホン、アリールオキシ、アルコキソ、アミド、エステル、アルコイル、シアノ、アリールもしくはヘテロアリールで置換されているアルキル；置換もしくは非置換アルコキシ；置換もしくは非置換アラルコキシ；置換もしくは非置換ヘテロアルキル；置換もしくは非置換シクロアルキル；置換もしくは非置換シクロアルキルアルキル；置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル；置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルアルキル；スピロ−シクロアルキル−ヘテロシクロアルキル；−アルキレン−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ９；−アルキレン−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９；または−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９であり、
Ｒ３は、Ｈ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルコキシ、置換もしくは非置換アミノ、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキルアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換アラルキル、置換もしくは非置換ヘテロアリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールアルキルであり、
Ｒ４は、Ｒ４の炭素原子を介して環Ｔもしくはフェニル環に結合している置換もしくは非置換ヘテロアリール、またはＲ４の炭素原子を介して環Ｔもしくはフェニル環に結合している置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルであり、
各Ｒ５は、独立に、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＦ２Ｈ、−ＣＦ３、−ＳＲ８、−ＮＲ１０Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＣＯ２Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルコキシ、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、または置換もしくは非置換シクロアルキル、または置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
各Ｒ８は、独立に、ＨまたはＲ９であり、
各Ｒ９は、独立に、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
各Ｒ１０は、独立に、Ｈ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであるか、あるいは２つのＲ１０は、それらが結合している原子と一緒になって、複素環を形成し、
ｓは０〜４である］
の構造を有する化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくはＮ−オキシド。
【請求項２】
式Ｉの構造を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
式Ｉａ：
2014532724.tif 000142
式Ｉａ
の構造を有する、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
式Ｉｂ：
2014532724.tif 000143
式Ｉｂ
［式中、ｓは０〜３である］
の構造を有する、請求項２に記載の化合物。
【請求項５】
環Ｔが、フェニル、ピロリル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリル、１−オキサ−２，３−ジアゾリル、１−オキサ−２，４−ジアゾリル、１−オキサ−２，５−ジアゾリル、１−オキサ−３，４−ジアゾリル、１−チア−２，３−ジアゾリル、１−チア−２，４−ジアゾリル、１−チア−２，５−ジアゾリル、１−チア−３，４−ジアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、インダゾリル、ピロロピリジニル、およびイミダゾピリジニルから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
式ＩＩの構造を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
式ＩＩＩの構造を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
式ＩＩＩａ：
2014532724.tif 000144
式ＩＩＩａ
［式中、ｓは０〜３である］
の構造を有する、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
式ＩＩＩｆ：
2014532724.tif 000145
式ＩＩＩｆ
［式中、ｓは０〜２である］
の構造を有する、請求項７に記載の化合物。
【請求項１０】
式ＩＶ：
2014532724.tif 000146
式ＩＶ
［式中、
Ｒ１は、Ｈ、または置換もしくは非置換アルキルであり、
Ｒ２は、非置換アルキルであるか、または置換もしくは非置換アミノ、アミド、ニトロ、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルスルホキシド、アリールスルホキシド、アルキルスルホン、アリールスルホン、アリールオキシ、アルコキソ、アミド、エステル、アルコイル、シアノ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールもしくは複素脂環式基で置換されているアルキル；置換もしくは非置換アルコキシ；置換もしくは非置換アラルコキシ；置換もしくは非置換ヘテロアルキル；置換もしくは非置換シクロアルキル；置換もしくは非置換シクロアルキルアルキル；置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル；置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルアルキル；スピロ−シクロアルキル−ヘテロシクロアルキル；−アルキレン−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ９；−アルキレン−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９；または−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９であり、
Ｒ３は、Ｈ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルコキシ、置換もしくは非置換アミノ、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキルアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換アラルキル、置換もしくは非置換ヘテロアリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールアルキルであり、
Ｒ４は、Ｒ４の炭素原子を介してフェニル環に結合している置換もしくは非置換の６員の単環式ヘテロアリール環、Ｒ４の炭素原子を介してフェニル環に結合している置換もしくは非置換の二環式ヘテロアリール環、またはＲ４の炭素原子を介してフェニル環に結合している置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルであり、
各Ｒ５は、独立に、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＦ２Ｈ、−ＣＦ３、−ＳＲ８、−ＮＲ１０Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＣＯ２Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルコキシ、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、または置換もしくは非置換シクロアルキル、または置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
各Ｒ８は、独立に、ＨまたはＲ９であり、
各Ｒ９は、独立に、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
各Ｒ１０は、独立に、Ｈ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであるか、あるいは２つのＲ１０は、それらが結合している原子と一緒になって、複素環を形成し、
ｓは０〜４である］
の構造を有する化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくはＮ−オキシド。
【請求項１１】
Ｒ４が、置換もしくは非置換のＣに結合した６員の単環式ヘテロアリール環、または置換もしくは非置換のＣに結合した二環式ヘテロアリール環である、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ４が、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、ピロロピリジニルまたはイミダゾピリジニルである、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ４が、置換または非置換のＣに結合したヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ４が、ピロリル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリル、１−オキサ−２，３−ジアゾリル、１−オキサ−２，４−ジアゾリル、１−オキサ−２，５−ジアゾリル、１−オキサ−３，４−ジアゾリル、１−チア−２，３−ジアゾリル、１−チア−２，４−ジアゾリル、１−チア−２，５−ジアゾリル、１−チア−３，４−ジアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、インダゾリル、ピロロピリジニル、およびイミダゾピリジニルから選択される、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ４が、Ｃに結合したヘテロシクロアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
ヘテロシクロアルキルが、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、モルホリニルまたはピペラジニルである、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
各Ｒ５が、独立に、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＦ２Ｈ、−ＣＦ３、−ＳＲ８、−Ｎ（Ｒ１０）２、置換もしくは非置換アルキル、または置換もしくは非置換アルコキシである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１８】
各Ｒ５が、独立に、ハロゲン、−Ｎ（Ｒ１０）２、または置換もしくは非置換アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１９】
ｓが０である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２０】
ｓが１である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２１】
ｓが２である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ３がＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ３が、置換もしくは非置換アルコキシ、または置換もしくは非置換アミノである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ３が、置換もしくは非置換アルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ３が、置換もしくは非置換シクロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２６】
シクロアルキルが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルである、請求項２５に記載の化合物。
【請求項２７】
ヘテロシクロアルキルが、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、モルホリニルまたはピペラジニルである、請求項２５に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒ３が、置換もしくは非置換シクロアルキルアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｒ３が、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３０】
アリールがフェニルである、請求項２９に記載の化合物。
【請求項３１】
ヘテロアリールが、ピロリル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリル、１−オキサ−２，３−ジアゾリル、１−オキサ−２，４−ジアゾリル、１−オキサ−２，５−ジアゾリル、１−オキサ−３，４−ジアゾリル、１−チア−２，３−ジアゾリル、１−チア−２，４−ジアゾリル、１−チア−２，５−ジアゾリル、１−チア−３，４−ジアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、インダゾリル、ピロロピリジニル、またはイミダゾピリジニルである、請求項２９に記載の化合物。
【請求項３２】
Ｒ３が、置換もしくは非置換アリールアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアリールアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３３】
Ｒ２が、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換アルコキシ、または置換もしくは非置換アラルコキシである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３４】
Ｒ２が、非置換アルキルであるか、または置換もしくは非置換アミノ、アミド、ニトロ、アリールチオ、アルキルスルホキシド、アリールスルホキシド、アルキルスルホン、アリールスルホン、アミド、エステル、アルコイル、シアノ、アリールもしくはヘテロアリールで置換されているアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３５】
Ｒ２が、置換もしくは非置換シクロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３６】
シクロアルキルが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルである、請求項３５に記載の化合物。
【請求項３７】
ヘテロシクロアルキルが、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、モルホリニルまたはピペラジニルである、請求項３５に記載の化合物。
【請求項３８】
Ｒ２が、置換もしくは非置換シクロアルキルアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３９】
Ｒ２が、スピロ−シクロアルキル−ヘテロシクロアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４０】
Ｒ２が、−アルキレン−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ９または−アルキレン−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４１】
−アルキレン−が、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−である、請求項４０に記載の化合物。
【請求項４２】
Ｒ２が、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４３】
Ｒ１が、Ｈである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４４】
Ｒ１が、置換または非置換アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４５】
2014532724.tif 000147
2014532724.tif 000148
2014532724.tif 000149
2014532724.tif 000150
2014532724.tif 000151
2014532724.tif 000152
2014532724.tif 000153
2014532724.tif 000154
から選択される化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくはＮ−オキシド。
【請求項４６】
請求項１に記載の化合物、および薬学的に許容されるその賦形剤、担体または結合剤を含む、医薬組成物。
【請求項４７】
対象に治療有効量の請求項１に記載の化合物を投与することを含む、それを必要としている個体の細胞増殖性障害を治療する方法。
【請求項４８】
細胞増殖性障害が、癌である、請求項４７に記載の方法。
【請求項４９】
癌が、乳癌、結腸直腸癌、脳癌、肺癌、膵臓癌、腎臓癌、皮膚癌、中枢神経系の癌、肝臓癌、胃癌、消化管癌、卵巣癌、白血病またはリンパ腫である、請求項４８に記載の方法。
【請求項５０】
脳癌が、膠芽腫である、請求項４９に記載の方法。
【請求項５１】
肺癌が、中皮腫である、請求項４９に記載の方法。
【請求項５２】
中枢神経系の癌が、神経線維腫症１型または神経線維腫症２型に関連する腫瘍である、請求項４９に記載の方法。
【請求項５３】
神経線維腫症１型または神経線維腫症２型に関連する腫瘍が、神経線維腫、視神経膠腫、悪性末梢神経鞘腫、シュワン腫、上衣腫または髄膜腫である、請求項５２に記載の方法。
【請求項５４】
腎臓癌が、腎細胞癌腫である、請求項４９に記載の方法。
【請求項５５】
癌が、再発性癌である、請求項４８に記載の方法。
【請求項５６】
癌が、難治性癌である、請求項４８に記載の方法。
【請求項５７】
癌が、悪性癌である、請求項４８に記載の方法。
【請求項５８】
第２の治療剤を投与することをさらに含む、請求項４７に記載の方法。
【請求項５９】
第２の治療剤が、抗癌剤である、請求項５８に記載の方法。
【請求項６０】
抗癌剤が、アポトーシス促進剤、キナーゼ阻害剤または受容体チロシンキナーゼ阻害剤である、請求項５９に記載の方法。
【請求項６１】
アポトーシス促進剤が、アポトーシスタンパク質の阻害剤（ＩＡＰ）の拮抗薬である、請求項６０に記載の方法。
【請求項６２】
ＩＡＰタンパク質の拮抗薬が、ＢＶ６またはＧ−４１６である、請求項６１に記載の方法。
【請求項６３】
キナーゼ阻害剤が、ゲフィチニブ、Ｕ０１２６、ダサチニブ、ニロチニブ、Ａｋｔ  ＶＩＩＩまたはイマチニブである、請求項６０に記載の方法。
【請求項６４】
受容体阻害剤が、アファチニブ、エルロチニブ、ラパチニブ、ペガプタニブ、パゾパニブ、スニチニブ、ラニビズマブ、バンデタニブまたはＺＤ６４７４である、請求項６０に記載の方法。
【請求項６５】
治療有効量の式Ｉ、式ＩＩまたは式ＩＩＩ：
2014532724.tif 000155
［式中、
環Ｔは、アリールまたはヘテロアリール環であり、
Ｒ１は、Ｈ、または置換もしくは非置換アルキルであり、
Ｒ２は、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルコキシ、置換または非置換アラルコキシ、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換シクロアルキルアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキルアルキル、スピロ−シクロアルキル−ヘテロシクロアルキル、−アルキレン−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ９、−アルキレン−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９であり、
Ｒ３は、Ｈ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルコキシ、置換もしくは非置換アミノ、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキルアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換アラルキル、置換もしくは非置換ヘテロアリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールアルキルであり、
Ｒ４は、Ｒ４の炭素原子を介して環Ｔもしくはフェニル環に結合している置換もしくは非置換ヘテロアリール、またはＲ４の炭素原子を介して環Ｔもしくはフェニル環に結合している置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルであり、
各Ｒ５は、独立に、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＦ２Ｈ、−ＣＦ３、−ＳＲ８、−ＮＲ１０Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＣＯ２Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルコキシ、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、または置換もしくは非置換シクロアルキル、または置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
各Ｒ８は、独立に、ＨまたはＲ９であり、
各Ｒ９は、独立に、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
各Ｒ１０は、独立に、Ｈ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであるか、あるいは２つのＲ１０は、それらが結合している原子と一緒になって、複素環を形成し、かつｓは０〜４である］
の構造を有する化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくはＮ−オキシドを対象に投与することを含む、それを必要としている個体の細胞増殖性障害を治療する方法。
【請求項６６】
細胞増殖性障害が、癌である、請求項６５に記載の方法。
【請求項６７】
癌が、乳癌、結腸直腸癌、脳癌、肺癌、膵臓癌、腎臓癌、皮膚癌、中枢神経系の癌、肝臓癌、胃癌、消化管癌、卵巣癌、白血病またはリンパ腫である、請求項６６に記載の方法。
【請求項６８】
脳癌が、膠芽腫である、請求項６７に記載の方法。
【請求項６９】
肺癌が、中皮腫である、請求項６７に記載の方法。
【請求項７０】
中枢神経系の癌が、神経線維腫症１型または神経線維腫症２型に関連する腫瘍である、請求項６７に記載の方法。
【請求項７１】
神経線維腫症１型または神経線維腫症２型に関連する腫瘍が、神経線維腫、視神経膠腫、悪性末梢神経鞘腫、シュワン腫、上衣腫または髄膜腫である、請求項７０に記載の方法。
【請求項７２】
腎臓癌が、腎細胞癌腫である、請求項６７に記載の方法。
【請求項７３】
癌が、再発性癌である、請求項６７に記載の方法。
【請求項７４】
癌が、難治性癌である、請求項６７に記載の方法。
【請求項７５】
癌が、悪性癌である、請求項６７に記載の方法。
【請求項７６】
第２の治療剤を投与することをさらに含む、請求項６７に記載の方法。
【請求項７７】
第２の治療剤が、抗癌剤である、請求項７６に記載の方法。
【請求項７８】
抗癌剤が、アポトーシス促進剤、キナーゼ阻害剤または受容体チロシンキナーゼ阻害剤である、請求項７７に記載の方法。
【請求項７９】
アポトーシス促進剤が、アポトーシスタンパク質の阻害剤（ＩＡＰ）の拮抗薬である、請求項７８に記載の方法。
【請求項８０】
ＩＡＰタンパク質の拮抗薬が、ＢＶ６またはＧ−４１６である、請求項７９に記載の方法。
【請求項８１】
キナーゼ阻害剤が、ゲフィチニブ、Ｕ０１２６、ダサチニブ、ニロチニブ、Ａｋｔ  ＶＩＩＩまたはイマチニブである、請求項７８に記載の方法。
【請求項８２】
受容体阻害剤が、アファチニブ、エルロチニブ、ラパチニブ、ペガプタニブ、パゾパニブ、スニチニブ、ラニビズマブ、バンデタニブまたはＺＤ６４７４である、請求項７８に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本願は、内容全体が本明細書に組み込まれる、２０１１年１１月４日出願の米国仮出願第６１／５５５，９０２号の優先権の利益を主張するものである。
【背景技術】
【０００２】
悪性腫瘍とも呼ばれる癌は、細胞の異常増殖を特徴とする。癌には、乳癌、皮膚癌、肺癌、結腸癌、脳癌、前立腺癌、腎臓癌、卵巣癌、中枢神経系の癌、白血病およびリンパ腫を含めて１００種類を超える癌がある。癌の症状は、癌のタイプに基づいて広く変わる。癌治療には、化学療法、放射線および外科手術が含まれる。
【０００３】
多くの癌は、ｐ２１活性化キナーゼの発現および／または活性化の変化に関連するとされており、これらのｐ２１活性化キナーゼは、細胞増殖、細胞極性、浸潤およびアクチン細胞骨格組織化を制御する増殖因子シグナル伝達ネットワークおよび発癌過程の主役である。さらに、認知機能に影響を及ぼす癌などのいくつかの癌は、ニューロンの樹状突起軸から出ている膜性突起である樹状突起スパインの形態および／または密度の変化に関連するとされており、この樹状突起スパインは、シナプスの形成、維持および機能に合わせて非常に特殊化された構造として働く。
【０００４】
中枢神経系（ＣＮＳ）障害は、様々な衰弱性の情緒および認知機能障害を特徴とする。例えば、アルツハイマー病の個体の臨床徴候は、進行性認知衰退である。世界的に、およそ２４００万人が認知症を有しており、これらの症例の６０％がアルツハイマー病に起因している。
【０００５】
癌およびＣＮＳ障害の作用は、これらに罹患している患者および患者の家族の生活の質に甚大な被害をもたらす。さらに、癌およびＣＮＳ障害は、社会に対しても膨大な健康管理上の負担を与える。
【発明の概要】
【０００６】
本明細書では、個体に、治療有効量の本明細書に記載のｐ２１活性化キナーゼ（ＰＡＫ）の阻害剤、例えばＰＡＫ１、ＰＡＫ２、ＰＡＫ３、ＰＡＫ４、ＰＡＫ５またはＰＡＫ６の阻害剤を投与することによって細胞増殖性障害に罹患している個体を治療するための、化合物、組成物および方法が記載される。セリン／スレオニンキナーゼのｐ２１活性化キナーゼ（ＰＡＫ）ファミリーは、運動性、生存率、有糸分裂、転写および翻訳を含む生理的過程において、中心的役割を演じている。ＰＡＫは、進化的に保存され、様々な組織に広く発現しており、複数の癌型において異常に発現し、かつ／または活性化される。いくつかの実施形態では、Ｉ群のＰＡＫ（ＰＡＫ１、ＰＡＫ２および／またはＰＡＫ３）および／またはＩＩ群のＰＡＫ（ＰＡＫ４、ＰＡＫ５および／またはＰＡＫ６）の１つまたは複数の阻害剤を投与して、異常な細胞増殖を阻害する。
【０００７】
一態様では、式Ｉ、式ＩＩまたは式ＩＩＩの構造を有する化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくはＮ−オキシドが提供される
2014532724.tif 000003
［式中、
環Ｔは、アリールまたはヘテロアリール環であり、
Ｒ１は、Ｈ、または置換もしくは非置換アルキルであり、
Ｒ２は、非置換アルキルであるか、または置換もしくは非置換アミノ、アミド(amido)、ニトロ、アリールチオ、アルキルスルホキシド、アリールスルホキシド、アルキルスルホン、アリールスルホン、アリールオキシ、アルコキソ、アミド(amide)、エステル、アルコイル、シアノ、アリールもしくはヘテロアリールで置換されているアルキル；置換もしくは非置換アルコキシ；置換もしくは非置換アラルコキシ；置換もしくは非置換ヘテロアルキル；置換もしくは非置換シクロアルキル；置換もしくは非置換シクロアルキルアルキル；置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル；置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルアルキル；スピロ−シクロアルキル−ヘテロシクロアルキル；−アルキレン−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ９；−アルキレン−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９；または−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９であり、
Ｒ３は、Ｈ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルコキシ、置換もしくは非置換アミノ、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキルアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換アラルキル、置換もしくは非置換ヘテロアリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールアルキルであり、
Ｒ４は、Ｒ４の炭素原子を介して環Ｔもしくはフェニル環に結合している置換もしくは非置換ヘテロアリール、またはＲ４の炭素原子を介して環Ｔもしくはフェニル環に結合している置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルであり、
各Ｒ５は、独立に、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＦ２Ｈ、−ＣＦ３、−ＳＲ８、−ＮＲ１０Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＣＯ２Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルコキシ、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、または置換もしくは非置換シクロアルキル、または置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
各Ｒ８は、独立に、ＨまたはＲ９であり、
各Ｒ９は、独立に、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
各Ｒ１０は、独立に、Ｈ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであるか、あるいは２つのＲ１０は、それらが結合している原子と一緒になって、複素環を形成し、ｓは０〜４である］。
【０００８】
いくつかの実施形態では、式Ｉの構造を有する化合物が提供される。
【０００９】
一変形形態では、式Ｉの構造を有する化合物は、式Ｉａの構造を有する。
2014532724.tif 000004
式Ｉａ
【００１０】
別の変形形態では、式Ｉの化合物は、式Ｉｂの構造を有する
2014532724.tif 000005
式Ｉｂ
［式中、ｓは０〜３である］。
【００１１】
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物の環Ｔは、ピロリル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリル、１−オキサ−２，３−ジアゾリル、１−オキサ−２，４−ジアゾリル、１−オキサ−２，５−ジアゾリル、１−オキサ−３，４−ジアゾリル、１−チア−２，３−ジアゾリル、１−チア−２，４−ジアゾリル、１−チア−２，５−ジアゾリル、１−チア−３，４−ジアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、インダゾリル、ピロロピリジニル、およびイミダゾピリジニルから選択される。
【００１２】
いくつかの実施形態では、式ＩＩの構造を有する化合物が提供される。いくつかの実施形態では、式ＩＩＩの構造を有する化合物が提供される。
【００１３】
一変形形態では、式ＩＩＩの構造を有する化合物は、式ＩＩＩａの構造を有する
2014532724.tif 000006
式ＩＩＩａ
［式中、ｓは０〜３である］。
【００１４】
別の変形形態では、式ＩＩＩの構造を有する化合物は、式ＩＩＩｂの構造を有する
2014532724.tif 000007
式ＩＩＩｂ
［式中、ｓは０〜２である］。
【００１５】
別の態様では、式ＩＶの構造を有する化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくはＮ−オキシドが提供される
2014532724.tif 000008
式ＩＶ
［式中、
Ｒ１は、Ｈ、または置換もしくは非置換アルキルであり、
Ｒ２は、非置換アルキルであるか、または置換もしくは非置換アミノ、アミド(amido)、ニトロ、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルスルホキシド、アリールスルホキシド、アルキルスルホン、アリールスルホン、アリールオキシ、アルコキソ、アミド(amide)、エステル、アルコイル、シアノ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールもしくは複素脂環式基で置換されているアルキル；置換もしくは非置換アルコキシ；置換もしくは非置換アラルコキシ；置換もしくは非置換ヘテロアルキル；置換もしくは非置換シクロアルキル；置換もしくは非置換シクロアルキルアルキル；置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル；置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルアルキル；スピロ−シクロアルキル−ヘテロシクロアルキル；−アルキレン−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ９；−アルキレン−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９；または−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９であり、
Ｒ３は、Ｈ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルコキシ、置換もしくは非置換アミノ、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキルアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換アラルキル、置換もしくは非置換ヘテロアリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールアルキルであり、
Ｒ４は、Ｒ４の炭素原子を介してフェニル環に結合している置換もしくは非置換の６員の単環式ヘテロアリール環、Ｒ４の炭素原子を介してフェニル環に結合している置換もしくは非置換の二環式ヘテロアリール環、またはＲ４の炭素原子を介してフェニル環に結合している置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルであり、
各Ｒ５は、独立に、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＦ２Ｈ、−ＣＦ３、−ＳＲ８、−ＮＲ１０Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＣＯ２Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルコキシ、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、または置換もしくは非置換シクロアルキル、または置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
各Ｒ８は、独立に、ＨまたはＲ９であり、
各Ｒ９は、独立に、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
各Ｒ１０は、独立に、Ｈ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであるか、あるいは２つのＲ１０は、それらが結合している原子と一緒になって、複素環を形成し、
ｓは０〜４である］。
【００１６】
いくつかの実施形態では、式ＩＶのＲ４は、置換もしくは非置換のＣに結合した６員の単環式ヘテロアリール環、または置換もしくは非置換のＣに結合した二環式ヘテロアリール環である。一変形形態では、Ｒ４は、ピリジニル（pyridine）、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、ピロロピリジニルまたはイミダゾピリジニルから選択される。
【００１７】
いくつかの実施形態では、式Ｉ〜ＩＶのＲ４は、置換または非置換のＣに結合したヘテロアリールである。一変形形態では、Ｒ４は、ピロリル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリル、１−オキサ−２，３−ジアゾリル、１−オキサ−２，４−ジアゾリル、１−オキサ−２，５−ジアゾリル、１−オキサ−３，４−ジアゾリル、１−チア−２，３−ジアゾリル、１−チア−２，４−ジアゾリル、１−チア−２，５−ジアゾリル、１−チア−３，４−ジアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、インダゾリル、ピロロピリジニル、およびイミダゾピリジニルから選択される。
【００１８】
いくつかの実施形態では、式Ｉ〜ＩＶのＲ４は、Ｃに結合したヘテロシクロアルキルである。一変形形態では、ヘテロシクロアルキルは、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、モルホリニルまたはピペラジニルから選択される。
【００１９】
いくつかの実施形態では、式Ｉ〜ＩＶの各Ｒ５は、独立に、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＦ２Ｈ、−ＣＦ３、−ＳＲ８、−Ｎ（Ｒ１０）２、置換もしくは非置換アルキル、または置換もしくは非置換アルコキシから選択される。
【００２０】
いくつかの実施形態では、式Ｉ〜ＩＶの各Ｒ５は、独立に、ハロゲン、−Ｎ（Ｒ１０）２、または置換もしくは非置換アルキルから選択される。
【００２１】
いくつかの実施形態では、式Ｉ〜ＩＶのｓは０である。いくつかの実施形態では、式Ｉ〜ＩＶのｓは１である。いくつかの実施形態では、式Ｉ〜ＩＶのｓは２である。
【００２２】
いくつかの実施形態では、式Ｉ〜ＩＶのＲ３は、Ｈである。いくつかの実施形態では、式Ｉ〜ＩＶのＲ３は、置換もしくは非置換アルコキシ、または置換もしくは非置換アミノである。いくつかの実施形態では、式Ｉ〜ＩＶのＲ３は、置換もしくは非置換アルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアルキルである。
【００２３】
いくつかの実施形態では、式Ｉ〜ＩＶのＲ３は、置換もしくは非置換シクロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルである。一変形形態では、シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルである。別の変形形態では、ヘテロシクロアルキルは、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、モルホリニルまたはピペラジニルである。
【００２４】
いくつかの実施形態では、式Ｉ〜ＩＶのＲ３は、置換もしくは非置換シクロアルキルアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルアルキルである。
【００２５】
いくつかの実施形態では、式Ｉ〜ＩＶのＲ３は、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである。一変形形態では、アリールは、フェニルである。別の変形形態では、ヘテロアリールは、ピロリル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリル、１−オキサ−２，３−ジアゾリル、１−オキサ−２，４−ジアゾリル、１−オキサ−２，５−ジアゾリル、１−オキサ−３，４−ジアゾリル、１−チア−２，３−ジアゾリル、１−チア−２，４−ジアゾリル、１−チア−２，５−ジアゾリル、１−チア−３，４−ジアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、インダゾリル、ピロロピリジニル、またはイミダゾピリジニルである。
【００２６】
いくつかの実施形態では、式Ｉ〜ＩＶのＲ３は、置換もしくは非置換アリールアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアリールアルキルである。
【００２７】
いくつかの実施形態では、式Ｉ〜ＩＶのＲ２は、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換アルコキシ、または置換もしくは非置換アラルコキシである。いくつかの実施形態では、式Ｉ〜ＩＶのＲ２は、非置換アルキルであるか、または置換もしくは非置換アミノ、アミド、ニトロ、アリールチオ、アルキルスルホキシド、アリールスルホキシド、アルキルスルホン、アリールスルホン、アミド、エステル、アルコイル（alkoyl）、シアノ、アリールもしくはヘテロアリールで置換されているアルキルである。
【００２８】
いくつかの実施形態では、式Ｉ〜ＩＶのＲ２は、置換もしくは非置換シクロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルである。一変形形態では、シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルである。別の変形形態では、ヘテロシクロアルキルは、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、モルホリニルまたはピペラジニルである。
【００２９】
いくつかの実施形態では、式Ｉ〜ＩＶのＲ２は、置換もしくは非置換シクロアルキルアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルアルキルである。いくつかの実施形態では、式Ｉ〜ＩＶのＲ２は、スピロ−シクロアルキル（cycloakyl）−ヘテロシクロアルキルである。
【００３０】
いくつかの実施形態では、式Ｉ〜ＩＶのＲ２は、−アルキレン−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ９または−アルキレン−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９である。一変形形態では、−アルキレン−は、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−である。
【００３１】
いくつかの実施形態では、式Ｉ〜ＩＶのＲ２は、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９である。
【００３２】
いくつかの実施形態では、式Ｉ〜ＩＶのＲ１は、Ｈである。いくつかの実施形態では、式Ｉ〜ＩＶのＲ１は、置換または非置換アルキルである。
【００３３】
別の態様では、
2014532724.tif 000009
2014532724.tif 000010
2014532724.tif 000011
2014532724.tif 000012
2014532724.tif 000013
2014532724.tif 000014
2014532724.tif 000015
から選択される化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくはＮ−オキシドが提供される。
【００３４】
本明細書では、治療有効量の本明細書に記載の式Ｉ〜ＩＶの化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくはＮ−オキシド、および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物が提供される。
【００３５】
本明細書のいくつかの実施形態では、治療有効量の本明細書に記載の式Ｉ〜ＩＶの化合物、またはこのような化合物および薬学的に許容される担体を含む本明細書に記載の組成物を、それを必要としている個体に投与することを含む、細胞増殖性障害を治療する方法が提供される。
【００３６】
いくつかの実施形態では、細胞増殖性障害は、癌である。いくつかの実施形態では、癌は、乳癌、結腸直腸癌、脳癌、肺癌、膵臓癌、腎臓癌、皮膚癌、中枢神経系の癌、肝臓癌、胃癌、消化管癌、卵巣癌、白血病またはリンパ腫から選択される。一変形形態では、脳癌は、膠芽腫である。別の変形形態では、肺癌は、中皮腫である。別の変形形態では、腎臓癌は、腎細胞癌腫である。別の変形形態では、中枢神経系の癌は、神経線維腫症１型または神経線維腫症２型に関連する腫瘍である。さらなる一変形形態では、神経線維腫症１型または神経線維腫症２型に関連する腫瘍は、神経線維腫、視神経膠腫、悪性末梢神経鞘腫、シュワン腫、上衣腫または髄膜腫である。
【００３７】
いくつかの実施形態では、癌は、再発性癌である。いくつかの実施形態では、癌は、難治性癌である。いくつかの実施形態では、癌は、悪性癌である。
【００３８】
先の方法のいずれかのいくつかの実施形態では、該方法は、細胞増殖性障害に関連する１つまたは複数の症状を軽減する第２の治療剤を投与することをさらに含む。
【００３９】
いくつかの実施形態では、第２の治療剤は、抗癌治療剤である。いくつかの実施形態では、抗癌治療剤は、アポトーシス促進剤、キナーゼ阻害剤または受容体チロシンキナーゼ阻害剤から選択される。一変形形態では、アポトーシス促進剤は、アポトーシスタンパク質の阻害剤（ＩＡＰ）の拮抗薬である。さらなる一変形形態では、ＩＡＰタンパク質の拮抗薬は、ＢＶ６またはＧ−４１６である。別の変形形態では、キナーゼ阻害剤は、ゲフィチニブ、Ｕ０１２６、ダサチニブ、ニロチニブ、Ａｋｔ  ＶＩＩＩまたはイマチニブである。別の変形形態では、受容体阻害剤は、アファチニブ、エルロチニブ、ラパチニブ、ペガプタニブ、パゾパニブ、スニチニブ、ラニビズマブ（ranibixumab）、バンデタニブまたはＺＤ６４７４である。
【００４０】
本開示の化合物および組成物は、本明細書では式Ｉ〜ＩＶと記載されているが、同時出願のＰＣＴ出願（整理番号３６３６７−７２４．６０２）に記載の、Ｒ２がヒドロキシル、メトキシ、チオール、チオメトキシおよびハロゲンで置換されているアルキルである式Ｉ〜ＩＶの化合物などの他の化合物も、本明細書に記載の増殖性障害を治療する方法に適している。これらの（同時出願のＰＣＴ出願に開示の）化合物は、化合物または組成物を対象とする本開示の一部ではないが、増殖性障害を治療する方法を対象とする本開示の一部とされる。
【００４１】
本明細書のいくつかの実施形態では、治療有効量の式Ａ、式Ｂまたは式Ｃの構造を有する化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくはＮ−オキシドを、それを必要としている個体に投与することを含む、細胞増殖性障害を治療する方法が提供される
2014532724.tif 000016
［式中、
環Ｔは、アリールまたはヘテロアリール環であり、
Ｒ１は、Ｈ、または置換もしくは非置換アルキルであり、
Ｒ２は、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルコキシ、置換または非置換アラルコキシ、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換シクロアルキルアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキルアルキル、スピロ−シクロアルキル−ヘテロシクロアルキル、−アルキレン−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ９、−アルキレン−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９であり、
Ｒ３は、Ｈ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルコキシ、置換もしくは非置換アミノ、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキルアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換アラルキル、置換もしくは非置換ヘテロアリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールアルキルであり、
Ｒ４は、Ｒ４の炭素原子を介して環Ｔもしくはフェニル環に結合している置換もしくは非置換ヘテロアリール、またはＲ４の炭素原子を介して環Ｔもしくはフェニル環に結合している置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルであり、
各Ｒ５は、独立に、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＦ２Ｈ、−ＣＦ３、−ＳＲ８、−ＮＲ１０Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＣＯ２Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルコキシ、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、または置換もしくは非置換シクロアルキル、または置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
各Ｒ８は、独立に、ＨまたはＲ９であり、
各Ｒ９は、独立に、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
各Ｒ１０は、独立に、Ｈ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであるか、あるいは２つのＲ１０は、それらが結合している原子と一緒になって、複素環を形成し、ｓは０〜４である］。
【００４２】
いくつかの実施形態では、細胞増殖性障害は、癌である。いくつかの実施形態では、癌は、乳癌、結腸直腸癌、脳癌、肺癌、膵臓癌、腎臓癌、皮膚癌、中枢神経系の癌、肝臓癌、胃癌、消化管癌、卵巣癌、白血病またはリンパ腫から選択される。一変形形態では、脳癌は、膠芽腫である。別の変形形態では、肺癌は、中皮腫である。別の変形形態では、腎臓癌は、腎細胞癌腫である。別の変形形態では、中枢神経系の癌は、神経線維腫症１型または神経線維腫症２型に関連する腫瘍である。さらなる一変形形態では、神経線維腫症１型または神経線維腫症２型に関連する腫瘍は、神経線維腫、視神経膠腫、悪性末梢神経鞘腫、シュワン腫、上衣腫または髄膜腫である。
【００４３】
いくつかの実施形態では、癌は、再発性癌である。いくつかの実施形態では、癌は、難治性癌である。いくつかの実施形態では、癌は、悪性癌である。
【００４４】
先の方法のいずれかのいくつかの実施形態では、該方法は、細胞増殖性障害に関連する１つまたは複数の症状を軽減する第２の治療剤を投与することをさらに含む。
【００４５】
いくつかの実施形態では、第２の治療剤は、抗癌治療剤である。いくつかの実施形態では、抗癌治療剤は、アポトーシス促進剤、キナーゼ阻害剤または受容体チロシンキナーゼ阻害剤から選択される。一変形形態では、アポトーシス促進剤は、アポトーシスタンパク質の阻害剤（ＩＡＰ）の拮抗薬である。さらなる一変形形態では、ＩＡＰタンパク質の拮抗薬は、ＢＶ６またはＧ−４１６である。別の変形形態では、キナーゼ阻害剤は、ゲフィチニブ、Ｕ０１２６、ダサチニブ、ニロチニブ、Ａｋｔ  ＶＩＩＩまたはイマチニブである。別の変形形態では、受容体阻害剤は、アファチニブ、エルロチニブ、ラパチニブ、ペガプタニブ、パゾパニブ、スニチニブ、ラニビズマブ（ranibizumab）、バンデタニブまたはＺＤ６４７４である。
【００４６】
本開示の特徴は、添付の特許請求の範囲に詳説されている。本発明の特徴および利点は、本発明の原則を利用する例示的な実施形態を記載した以下の詳細な説明および添付の図を参照することによって、より良好に理解されよう。
【図面の簡単な説明】
【００４７】
【図１】樹状突起スパインの例示的な形状を示す図である。
【図２】小分子ＰＡＫ阻害剤による樹状突起スパイン頭部の直径の調節を示す図である。
【図３】小分子ＰＡＫ阻害剤による樹状突起スパインの長さの調節を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００４８】
本明細書の特定の実施形態では、式Ｉの構造を有する化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくはＮ−オキシドが提供される
2014532724.tif 000017
式Ｉ
［式中、
環Ｔは、アリールまたはヘテロアリール環であり、
Ｒ１は、Ｈ、または置換もしくは非置換アルキルであり、
Ｒ２は、非置換アルキルであるか、または置換もしくは非置換アミノ、アミド(amido)、ニトロ、アリールチオ、アルキルスルホキシド、アリールスルホキシド、アルキルスルホン、アリールスルホン、アリールオキシ、アルコキソ、アミド(amide)、エステル、アルコイル、シアノ、アリールもしくはヘテロアリールで置換されているアルキル；置換もしくは非置換アルコキシ；置換もしくは非置換アラルコキシ；置換もしくは非置換ヘテロアルキル；置換もしくは非置換シクロアルキル；置換もしくは非置換シクロアルキルアルキル；置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル；置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルアルキル；スピロ−シクロアルキル−ヘテロシクロアルキル；−アルキレン−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ９；−アルキレン−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９；または−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９であり、
Ｒ３は、Ｈ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルコキシ、置換もしくは非置換アミノ、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキルアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換アラルキル、置換もしくは非置換ヘテロアリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールアルキルであり、
Ｒ４は、Ｒ４の炭素原子を介して環Ｔに結合している置換もしくは非置換ヘテロアリール、またはＲ４の炭素原子を介して環Ｔに結合している置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルであり、
各Ｒ５は、独立に、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＦ２Ｈ、−ＣＦ３、−ＳＲ８、−ＮＲ１０Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＣＯ２Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルコキシ、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、または置換もしくは非置換シクロアルキル、または置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
各Ｒ８は、独立に、ＨまたはＲ９であり、
各Ｒ９は、独立に、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
各Ｒ１０は、独立に、Ｈ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであるか、あるいは２つのＲ１０は、それらが結合している原子と一緒になって、複素環を形成し、
ｓは０〜４である］。
【００４９】
一実施形態では、環Ｔがアリールである式Ｉの化合物が提供される。一変形形態では、アリールは、フェニルである。別の変形形態では、アリールは、ナフタレンである。
【００５０】
一実施形態では、環Ｔが、ピロリル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリル、１−オキサ−２，３−ジアゾリル、１−オキサ−２，４−ジアゾリル、１−オキサ−２，５−ジアゾリル、１−オキサ−３，４−ジアゾリル、１−チア−２，３−ジアゾリル、１−チア−２，４−ジアゾリル、１−チア−２，５−ジアゾリル、１−チア−３，４−ジアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、インダゾリル、ピロロピリジニル、およびイミダゾピリジニルから選択される式Ｉの化合物が提供される。いくつかの実施形態では、環Ｔは、ピロリルである。いくつかの実施形態では、環Ｔは、フラニルである。いくつかの実施形態では、環Ｔは、チオフェニルである。いくつかの実施形態では、環Ｔは、ピラゾリルである。いくつかの実施形態では、環Ｔは、イミダゾリルである。いくつかの実施形態では、環Ｔは、イソオキサゾリルである。いくつかの実施形態では、環Ｔは、オキサゾリルである。いくつかの実施形態では、環Ｔは、イソチアゾリルである。いくつかの実施形態では、環Ｔは、チアゾリルである。いくつかの実施形態では、環Ｔは、１，２，３−トリアゾリルである。いくつかの実施形態では、環Ｔは、１，３，４−トリアゾリルである。いくつかの実施形態では、環Ｔは、１−オキサ−２，３−ジアゾリルである。いくつかの実施形態では、環Ｔは、１−オキサ−２，４−ジアゾリルである。いくつかの実施形態では、環Ｔは、１−オキサ−２，５−ジアゾリルである。いくつかの実施形態では、環Ｔは、１−オキサ−３，４−ジアゾリルである。いくつかの実施形態では、環Ｔは、１−チア−２，３−ジアゾリルである。いくつかの実施形態では、環Ｔは、１−チア−２，４−ジアゾリルである。いくつかの実施形態では、環Ｔは、１−チア−２，５−ジアゾリルである。いくつかの実施形態では、環Ｔは、１−チア−３，４−ジアゾリルである。いくつかの実施形態では、環Ｔは、テトラゾリルである。いくつかの実施形態では、環Ｔは、ピリジニルである。いくつかの実施形態では、環Ｔは、ピリダジニルである。いくつかの実施形態では、環Ｔは、ピリミジニルである。いくつかの実施形態では、環Ｔは、ピラジニルである。いくつかの実施形態では、環Ｔは、トリアジニルである。いくつかの実施形態では、環Ｔは、インドリルである。いくつかの実施形態では、環Ｔは、ベンゾフラニルである。いくつかの実施形態では、環Ｔは、ベンズイミダゾリルである。いくつかの実施形態では、環Ｔは、インダゾリルである。いくつかの実施形態では、環Ｔは、ピロロピリジニルである。いくつかの実施形態では、環Ｔは、イミダゾピリジニルである。
【００５１】
さらなる一実施形態では、Ｒ４が置換または非置換のＣに結合したヘテロシクロアルキルである式Ｉの化合物が提供される。さらなる一実施形態では、Ｃに結合したヘテロシクロアルキルは、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、モルホリニルまたはピペラジニルである。いくつかの実施形態では、Ｃに結合したヘテロシクロアルキルは、ピロリジニルである。いくつかの実施形態では、Ｃに結合したヘテロシクロアルキルは、テトラヒドロフラニルである。いくつかの実施形態では、Ｃに結合したヘテロシクロアルキルは、ピペリジニルである。いくつかの実施形態では、Ｃに結合したヘテロシクロアルキルは、テトラヒドロピラニルである。いくつかの実施形態では、Ｃに結合したヘテロシクロアルキルは、テトラヒドロチオピラニルである。いくつかの実施形態では、Ｃに結合したヘテロシクロアルキルは、モルホリニルである。いくつかの実施形態では、Ｃに結合したヘテロシクロアルキルは、ピペラジニルである。さらなる一実施形態では、Ｃに結合したヘテロシクロアルキルは、少なくとも１つのＣ１〜Ｃ６アルキルまたはハロゲンで置換されている。別の実施形態では、Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、メチル、エチルまたはｎ−プロピルである。
【００５２】
一実施形態では、Ｒ４が置換または非置換のＣに結合したヘテロアリールである式Ｉの化合物が提供される。一実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合したピロリル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリル、１−オキサ−２，３−ジアゾリル、１−オキサ−２，４−ジアゾリル、１−オキサ−２，５−ジアゾリル、１−オキサ−３，４−ジアゾリル、１−チア−２，３−ジアゾリル、１−チア−２，４−ジアゾリル、１−チア−２，５−ジアゾリル、１−チア−３，４−ジアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、インダゾリル、ピロロピリジニル、およびイミダゾピリジニルから選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合したピロリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合したフラニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合したチオフェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合したピラゾリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合したイミダゾリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合したイソオキサゾリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合したオキサゾリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合したイソチアゾリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合したチアゾリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合した１，２，３−トリアゾリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合した１，３，４−トリアゾリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合した１−オキサ−２，３−ジアゾリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合した１−オキサ−２，４−ジアゾリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合した１−オキサ−２，５−ジアゾリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合した１−オキサ−３，４−ジアゾリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合した１−チア−２，３−ジアゾリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合した１−チア−２，４−ジアゾリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合した１−チア−２，５−ジアゾリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合した１−チア−３，４−ジアゾリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合したテトラゾリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合したピリジニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合したピリダジニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合したピリミジニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合したピラジニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合したトリアジニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合したインドリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合したベンゾフラニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合したベンズイミダゾリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合したインダゾリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合したピロロピリジニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合したイミダゾピリジニルである。
【００５３】
さらに別の実施形態では、Ｒ４が、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＳＲ８、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、ＮＲ１０Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＣＯ２Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＯＲ１０、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルコキシ、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルから選択される少なくとも１つの基で置換されているＣに結合したヘテロアリールである式Ｉの化合物が提供される。一実施形態では、Ｃに結合したヘテロアリールは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルで置換されている。別の実施形態では、Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチルである。さらなる一実施形態では、Ｃに結合したヘテロアリールは、メチルで置換されている。別の実施形態では、Ｃに結合したヘテロアリールは、エチルで置換されている。さらなる一実施形態では、Ｃに結合したヘテロアリールは、ｎ−プロピルまたはイソ−プロピルで置換されている。
【００５４】
別の実施形態では、式Ｉａの構造を有する式Ｉの化合物が提供される
2014532724.tif 000018
式Ｉａ
［式中、環Ｔ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびｓは、既に記載されている］。
【００５５】
別の実施形態では、式Ｉｂの構造を有する式Ｉの化合物が提供される
2014532724.tif 000019
式Ｉｂ
［式中、環Ｔ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５は、既に記載されており、ｓは０〜３である］。
【００５６】
別の実施形態では、式Ｉｃの構造を有する化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくはＮ−オキシドが提供される
2014532724.tif 000020
式Ｉｃ
［式中、
環Ｔは、アリールまたはヘテロアリール環であり、
Ｒ１は、Ｈ、または置換もしくは非置換アルキルであり、
Ｒ２は、非置換アルキルであるか、または置換もしくは非置換アミノ、アミド(amido)、ニトロ、アリールチオ、アルキルスルホキシド、アリールスルホキシド、アルキルスルホン、アリールスルホン、アリールオキシ、アルコキソ、アミド(amide)、エステル、アルコイル、シアノ、アリールもしくはヘテロアリールで置換されているアルキル；置換もしくは非置換アルコキシ；置換もしくは非置換アラルコキシ；置換もしくは非置換ヘテロアルキル；置換もしくは非置換シクロアルキル；置換もしくは非置換シクロアルキルアルキル；置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル；置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルアルキル；スピロ−シクロアルキル−ヘテロシクロアルキル；−アルキレン−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ９；−アルキレン−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９；または−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９であり、
Ｒ３は、Ｈ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルコキシ、置換もしくは非置換アミノ、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキルアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換アラルキル、置換もしくは非置換ヘテロアリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールアルキルであり、
Ｒ４は、Ｒ４の炭素原子を介して環Ｔに結合している置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、またはＲ４の炭素原子を介して環Ｔに結合している置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルであり、
各Ｒ５は、独立に、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＦ２Ｈ、−ＣＦ３、−ＳＲ８、−ＮＲ１０Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＣＯ２Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルコキシ、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、または置換もしくは非置換シクロアルキル、または置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
各Ｒ８は、独立に、ＨまたはＲ９であり、
各Ｒ９は、独立に、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
各Ｒ１０は、独立に、Ｈ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであるか、あるいは２つのＲ１０は、それらが結合している原子と一緒になって、複素環を形成し、
ｓは０〜４である］。
【００５７】
一実施形態では、環Ｔがアリールである式Ｉｃの化合物が提供される。一変形形態では、アリールは、フェニルである。別の変形形態では、アリールは、ナフタレンである。
【００５８】
一実施形態では、環Ｔが、ピロリル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリル、１−オキサ−２，３−ジアゾリル、１−オキサ−２，４−ジアゾリル、１−オキサ−２，５−ジアゾリル、１−オキサ−３，４−ジアゾリル、１−チア−２，３−ジアゾリル、１−チア−２，４−ジアゾリル、１−チア−２，５−ジアゾリル、１−チア−３，４−ジアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、インダゾリル、ピロロピリジニル、およびイミダゾピリジニルから選択される式Ｉｃの化合物が提供される。いくつかの実施形態では、環Ｔは、ピロリルである。いくつかの実施形態では、環Ｔは、フラニルである。いくつかの実施形態では、環Ｔは、チオフェニルである。いくつかの実施形態では、環Ｔは、ピラゾリルである。いくつかの実施形態では、環Ｔは、イミダゾリルである。いくつかの実施形態では、環Ｔは、イソオキサゾリルである。いくつかの実施形態では、環Ｔは、オキサゾリルである。いくつかの実施形態では、環Ｔは、イソチアゾリルである。いくつかの実施形態では、環Ｔは、チアゾリルである。いくつかの実施形態では、環Ｔは、１，２，３−トリアゾリルである。いくつかの実施形態では、環Ｔは、１，３，４−トリアゾリルである。いくつかの実施形態では、環Ｔは、１−オキサ−２，３−ジアゾリルである。いくつかの実施形態では、環Ｔは、１−オキサ−２，４−ジアゾリルである。いくつかの実施形態では、環Ｔは、１−オキサ−２，５−ジアゾリルである。いくつかの実施形態では、環Ｔは、１−オキサ−３，４−ジアゾリルである。いくつかの実施形態では、環Ｔは、１−チア−２，３−ジアゾリルである。いくつかの実施形態では、環Ｔは、１−チア−２，４−ジアゾリルである。いくつかの実施形態では、環Ｔは、１−チア−２，５−ジアゾリルである。いくつかの実施形態では、環Ｔは、１−チア−３，４−ジアゾリルである。いくつかの実施形態では、環Ｔは、テトラゾリルである。いくつかの実施形態では、環Ｔは、ピリジニルである。いくつかの実施形態では、環Ｔは、ピリダジニルである。いくつかの実施形態では、環Ｔは、ピリミジニルである。いくつかの実施形態では、環Ｔは、ピラジニルである。いくつかの実施形態では、環Ｔは、トリアジニルである。いくつかの実施形態では、環Ｔは、インドリルである。いくつかの実施形態では、環Ｔは、ベンゾフラニルである。いくつかの実施形態では、環Ｔは、ベンズイミダゾリルである。いくつかの実施形態では、環Ｔは、インダゾリルである。いくつかの実施形態では、環Ｔは、ピロロピリジニルである。いくつかの実施形態では、環Ｔは、イミダゾピリジニルである。
【００５９】
さらなる一実施形態では、Ｒ４が置換または非置換のＣに結合したヘテロシクロアルキルである式Ｉｃの化合物が提供される。さらなる一実施形態では、Ｃに結合したヘテロシクロアルキルは、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、モルホリニルまたはピペラジニルである。いくつかの実施形態では、Ｃに結合したヘテロシクロアルキルは、ピロリジニルである。いくつかの実施形態では、Ｃに結合したヘテロシクロアルキルは、テトラヒドロフラニルである。いくつかの実施形態では、Ｃに結合したヘテロシクロアルキルは、ピペリジニルである。いくつかの実施形態では、Ｃに結合したヘテロシクロアルキルは、テトラヒドロピラニルである。いくつかの実施形態では、Ｃに結合したヘテロシクロアルキルは、テトラヒドロチオピラニルである。いくつかの実施形態では、Ｃに結合したヘテロシクロアルキルは、モルホリニルである。いくつかの実施形態では、Ｃに結合したヘテロシクロアルキルは、ピペラジニルである。さらなる一実施形態では、Ｃに結合したヘテロシクロアルキルは、少なくとも１つのＣ１〜Ｃ６アルキルまたはハロゲンで置換されている。別の実施形態では、Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、メチル、エチルまたはｎ−プロピルである。
【００６０】
一実施形態では、Ｒ４が置換または非置換のＣに結合したヘテロアリールである式Ｉｃの化合物が提供される。一実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合したピロリル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリル、１−オキサ−２，３−ジアゾリル、１−オキサ−２，４−ジアゾリル、１−オキサ−２，５−ジアゾリル、１−オキサ−３，４−ジアゾリル、１−チア−２，３−ジアゾリル、１−チア−２，４−ジアゾリル、１−チア−２，５−ジアゾリル、１−チア−３，４−ジアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、インダゾリル、ピロロピリジニル、およびイミダゾピリジニルから選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合したピロリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合したフラニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合したチオフェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合したピラゾリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合したイミダゾリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合したイソオキサゾリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合したオキサゾリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合したイソチアゾリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合したチアゾリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合した１，２，３−トリアゾリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合した１，３，４−トリアゾリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合した１−オキサ−２，３−ジアゾリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合した１−オキサ−２，４−ジアゾリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合した１−オキサ−２，５−ジアゾリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合した１−オキサ−３，４−ジアゾリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合した１−チア−２，３−ジアゾリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合した１−チア−２，４−ジアゾリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合した１−チア−２，５−ジアゾリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合した１−チア−３，４−ジアゾリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合したテトラゾリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合したピリジニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合したピリダジニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合したピリミジニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合したピラジニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合したトリアジニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合したインドリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合したベンゾフラニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合したベンズイミダゾリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合したインダゾリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合したピロロピリジニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合したイミダゾピリジニルである。
【００６１】
さらに別の実施形態では、Ｒ４が、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＳＲ８、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、ＮＲ１０Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＣＯ２Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＯＲ１０、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルコキシ、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルから選択される少なくとも１つの基で置換されているＣに結合したヘテロアリールである式Ｉｃの化合物が提供される。一実施形態では、Ｃに結合したヘテロアリールは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルで置換されている。別の実施形態では、Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチルである。さらなる一実施形態では、Ｃに結合したヘテロアリールは、メチルで置換されている。別の実施形態では、Ｃに結合したヘテロアリールは、エチルで置換されている。さらなる一実施形態では、Ｃに結合したヘテロアリールは、ｎ−プロピルまたはイソ−プロピルで置換されている。
【００６２】
別の実施形態では、Ｒ４が置換または非置換シクロアルキルであるＩｃの化合物が提供される。さらなる一実施形態では、シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルから選択される。さらなる一実施形態では、Ｒ４は、シクロペンチルである。別の実施形態では、Ｒ４は、シクロヘキシルである。
【００６３】
別の実施形態では、Ｒ４が置換または非置換アリールであるＩｃの化合物が提供される。別の実施形態では、Ｒ４が置換または非置換フェニルであるＩｃの化合物が提供される。
【００６４】
別の実施形態では、式ＩＩの構造を有する化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくはＮ−オキシドが提供される
2014532724.tif 000021
式ＩＩ
［式中、
Ｒ１は、Ｈ、または置換もしくは非置換アルキルであり、
Ｒ２は、非置換アルキルであるか、または置換もしくは非置換アミノ、アミド(amido)、ニトロ、アリールチオ、アルキルスルホキシド、アリールスルホキシド、アルキルスルホン、アリールスルホン、アリールオキシ、アルコキソ、アミド(amide)、エステル、アルコイル、シアノ、アリールもしくはヘテロアリールで置換されているアルキル；置換もしくは非置換アルコキシ；置換もしくは非置換アラルコキシ；置換もしくは非置換ヘテロアルキル；置換もしくは非置換シクロアルキル；置換もしくは非置換シクロアルキルアルキル；置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル；置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルアルキル；スピロ−シクロアルキル−ヘテロシクロアルキル；−アルキレン−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ９；−アルキレン−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９；または−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９であり、
Ｒ３は、Ｈ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルコキシ、置換もしくは非置換アミノ、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキルアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換アラルキル、置換もしくは非置換ヘテロアリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールアルキルであり、
Ｒ４は、Ｒ４の炭素原子を介してフェニル環に結合している置換もしくは非置換ヘテロアリール、またはＲ４の炭素原子を介してフェニル環に結合している置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルであり、
各Ｒ５は、独立に、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＦ２Ｈ、−ＣＦ３、−ＳＲ８、−ＮＲ１０Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＣＯ２Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルコキシ、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、または置換もしくは非置換シクロアルキル、または置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
各Ｒ８は、独立に、ＨまたはＲ９であり、
各Ｒ９は、独立に、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
各Ｒ１０は、独立に、Ｈ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであるか、あるいは２つのＲ１０は、それらが結合している原子と一緒になって、複素環を形成し、
ｓは０〜４である］。
【００６５】
さらなる一実施形態では、Ｒ４が置換または非置換のＣに結合したヘテロシクロアルキルである式ＩＩの化合物が提供される。さらなる一実施形態では、Ｃに結合したヘテロシクロアルキルは、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、モルホリニルまたはピペラジニルである。いくつかの実施形態では、Ｃに結合したヘテロシクロアルキルは、ピロリジニルである。いくつかの実施形態では、Ｃに結合したヘテロシクロアルキルは、テトラヒドロフラニルである。いくつかの実施形態では、Ｃに結合したヘテロシクロアルキルは、ピペリジニルである。いくつかの実施形態では、Ｃに結合したヘテロシクロアルキルは、テトラヒドロピラニルである。いくつかの実施形態では、Ｃに結合したヘテロシクロアルキルは、テトラヒドロチオピラニルである。いくつかの実施形態では、Ｃに結合したヘテロシクロアルキルは、モルホリニルである。いくつかの実施形態では、Ｃに結合したヘテロシクロアルキルは、ピペラジニルである。さらなる一実施形態では、Ｃに結合したヘテロシクロアルキルは、少なくとも１つのＣ１〜Ｃ６アルキルまたはハロゲンで置換されている。別の実施形態では、Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、メチル、エチルまたはｎ−プロピルである。
【００６６】
一実施形態では、Ｒ４が置換または非置換のＣに結合したヘテロアリールである式ＩＩの化合物が提供される。一実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合したピロリル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリル、１−オキサ−２，３−ジアゾリル、１−オキサ−２，４−ジアゾリル、１−オキサ−２，５−ジアゾリル、１−オキサ−３，４−ジアゾリル、１−チア−２，３−ジアゾリル、１−チア−２，４−ジアゾリル、１−チア−２，５−ジアゾリル、１−チア−３，４−ジアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、インダゾリル、ピロロピリジニル、およびイミダゾピリジニルから選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合したピロリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合したフラニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合したチオフェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合したピラゾリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合したイミダゾリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合したイソオキサゾリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合したオキサゾリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合したイソチアゾリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合したチアゾリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合した１，２，３−トリアゾリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合した１，３，４−トリアゾリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合した１−オキサ−２，３−ジアゾリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合した１−オキサ−２，４−ジアゾリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合した１−オキサ−２，５−ジアゾリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合した１−オキサ−３，４−ジアゾリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合した１−チア−２，３−ジアゾリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合した１−チア−２，４−ジアゾリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合した１−チア−２，５−ジアゾリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合した１−チア−３，４−ジアゾリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合したテトラゾリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合したピリジニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合したピリダジニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合したピリミジニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合したピラジニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合したトリアジニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合したインドリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合したベンゾフラニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合したベンズイミダゾリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合したインダゾリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合したピロロピリジニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合したイミダゾピリジニルである。
【００６７】
さらに別の実施形態では、Ｒ４が、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＳＲ８、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、ＮＲ１０Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＣＯ２Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＯＲ１０、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルコキシ、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルから選択される少なくとも１つの基で置換されているＣに結合したヘテロアリールである式ＩＩの化合物が提供される。一実施形態では、Ｃに結合したヘテロアリールは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルで置換されている。別の実施形態では、Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチルである。さらなる一実施形態では、Ｃに結合したヘテロアリールは、メチルで置換されている。別の実施形態では、Ｃに結合したヘテロアリールは、エチルで置換されている。さらなる一実施形態では、Ｃに結合したヘテロアリールは、ｎ−プロピルまたはイソ−プロピルで置換されている。
【００６８】
別の実施形態では、式ＩＩＩの構造を有する化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくはＮ−オキシドが提供される
2014532724.tif 000022
式ＩＩＩ
［式中、
Ｒ１は、Ｈ、または置換もしくは非置換アルキルであり、
Ｒ２は、非置換アルキルであるか、または置換もしくは非置換アミノ、アミド(amido)、ニトロ、アリールチオ、アルキルスルホキシド、アリールスルホキシド、アルキルスルホン、アリールスルホン、アリールオキシ、アルコキソ、アミド(amide)、エステル、アルコイル、シアノ、アリールもしくはヘテロアリールで置換されているアルキル；置換もしくは非置換アルコキシ；置換もしくは非置換アラルコキシ；置換もしくは非置換ヘテロアルキル；置換もしくは非置換シクロアルキル；置換もしくは非置換シクロアルキルアルキル；置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル；置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルアルキル；スピロ−シクロアルキル−ヘテロシクロアルキル；−アルキレン−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ９；−アルキレン−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９；または−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９であり、
Ｒ３は、Ｈ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルコキシ、置換もしくは非置換アミノ、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキルアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換アラルキル、置換もしくは非置換ヘテロアリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールアルキルであり、
Ｒ４は、Ｒ４の炭素原子を介してフェニル環に結合している置換もしくは非置換ヘテロアリール、またはＲ４の炭素原子を介してフェニル環に結合している置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルであり、
各Ｒ５は、独立に、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＦ２Ｈ、−ＣＦ３、−ＳＲ８、−ＮＲ１０Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＣＯ２Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルコキシ、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、または置換もしくは非置換シクロアルキル、または置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
各Ｒ８は、独立に、ＨまたはＲ９であり、
各Ｒ９は、独立に、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
各Ｒ１０は、独立に、Ｈ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであるか、あるいは２つのＲ１０は、それらが結合している原子と一緒になって、複素環を形成し、
ｓは０〜４である］。
【００６９】
さらなる一実施形態では、Ｒ４が置換または非置換のＣに結合したヘテロシクロアルキルである式ＩＩＩの化合物が提供される。さらなる一実施形態では、Ｃに結合したヘテロシクロアルキルは、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、モルホリニルまたはピペラジニルである。いくつかの実施形態では、Ｃに結合したヘテロシクロアルキルは、ピロリジニルである。いくつかの実施形態では、Ｃに結合したヘテロシクロアルキルは、テトラヒドロフラニルである。いくつかの実施形態では、Ｃに結合したヘテロシクロアルキルは、ピペリジニルである。いくつかの実施形態では、Ｃに結合したヘテロシクロアルキルは、テトラヒドロピラニルである。いくつかの実施形態では、Ｃに結合したヘテロシクロアルキルは、テトラヒドロチオピラニルである。いくつかの実施形態では、Ｃに結合したヘテロシクロアルキルは、モルホリニルである。いくつかの実施形態では、Ｃに結合したヘテロシクロアルキルは、ピペラジニルである。さらなる一実施形態では、Ｃに結合したヘテロシクロアルキルは、少なくとも１つのＣ１〜Ｃ６アルキルまたはハロゲンで置換されている。別の実施形態では、Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、メチル、エチルまたはｎ−プロピルである。
【００７０】
一実施形態では、Ｒ４が置換または非置換のＣに結合したヘテロアリールである式ＩＩＩの化合物が提供される。一実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合したピロリル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリル、１−オキサ−２，３−ジアゾリル、１−オキサ−２，４−ジアゾリル、１−オキサ−２，５−ジアゾリル、１−オキサ−３，４−ジアゾリル、１−チア−２，３−ジアゾリル、１−チア−２，４−ジアゾリル、１−チア−２，５−ジアゾリル、１−チア−３，４−ジアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、インダゾリル、ピロロピリジニル、およびイミダゾピリジニルから選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合したピロリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合したフラニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合したチオフェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合したピラゾリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合したイミダゾリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合したイソオキサゾリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合したオキサゾリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合したイソチアゾリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合したチアゾリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合した１，２，３−トリアゾリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合した１，３，４−トリアゾリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合した１−オキサ−２，３−ジアゾリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合した１−オキサ−２，４−ジアゾリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合した１−オキサ−２，５−ジアゾリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合した１−オキサ−３，４−ジアゾリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合した１−チア−２，３−ジアゾリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合した１−チア−２，４−ジアゾリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合した１−チア−２，５−ジアゾリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合した１−チア−３，４−ジアゾリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合したテトラゾリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合したピリジニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合したピリダジニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合したピリミジニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合したピラジニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合したトリアジニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合したインドリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合したベンゾフラニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合したベンズイミダゾリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合したインダゾリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合したピロロピリジニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合したイミダゾピリジニルである。
【００７１】
さらに別の実施形態では、Ｒ４が、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＳＲ８、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、ＮＲ１０Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＣＯ２Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＯＲ１０、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルコキシ、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルから選択される少なくとも１つの基で置換されているＣに結合したヘテロアリールである式ＩＩＩの化合物が提供される。一実施形態では、Ｃに結合したヘテロアリールは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルで置換されている。別の実施形態では、Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチルである。さらなる一実施形態では、Ｃに結合したヘテロアリールは、メチルで置換されている。別の実施形態では、Ｃに結合したヘテロアリールは、エチルで置換されている。さらなる一実施形態では、Ｃに結合したヘテロアリールは、ｎ−プロピルまたはイソ−プロピルで置換されている。
【００７２】
別の実施形態では、式ＩＩＩａの構造を有する式ＩＩＩの化合物が提供される
2014532724.tif 000023
式ＩＩＩａ
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５は、既に記載されており、ｓは０〜３である］。
【００７３】
別の実施形態では、式ＩＩＩｂの構造を有する式ＩＩＩの化合物が提供される
2014532724.tif 000024
式ＩＩＩｂ
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は、既に記載されており、Ｒ５はハロゲンである］。この実施形態の変形形態では、ハロゲンは−Ｃｌである。
【００７４】
別の実施形態では、式ＩＩＩｃの構造を有する式ＩＩＩの化合物が提供される
2014532724.tif 000025
式ＩＩＩｃ
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５は、既に記載されており、Ｒ４は、Ｒ４の炭素原子を介してフェニル環に結合している置換または非置換ヘテロアリールである］。この実施形態の一変形形態では、Ｒ４は、置換または非置換ジアジニル、ピリジニルまたはオキサジアゾリルである。
【００７５】
別の実施形態では、式ＩＩＩｄの構造を有する式ＩＩＩの化合物が提供される
2014532724.tif 000026
式ＩＩＩｄ
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は、既に記載されており、Ｒ４は、Ｒ４の炭素原子を介してフェニル環に結合している置換または非置換ヘテロアリールであり、Ｒ５は、ハロゲンである］。この実施形態の一変形形態では、ハロゲンは−Ｃｌである。この実施形態の別の変形形態では、Ｒ４は、置換または非置換ジアジニル、ピリジニルまたはオキサジアゾリルである。この実施形態の別の変形形態では、ハロゲンは−Ｃｌであり、Ｒ４は、置換または非置換ジアジニル、ピリジニルまたはオキサジアゾリルである。
【００７６】
別の実施形態では、式ＩＩＩｅの構造を有する式ＩＩＩの化合物が提供される
2014532724.tif 000027
式ＩＩＩｅ
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５は、既に記載されている］。
【００７７】
別の実施形態では、式ＩＩＩｆの構造を有する式ＩＩＩの化合物が提供される
2014532724.tif 000028
式ＩＩＩｆ
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５は、既に記載されており、ｓは０〜２である］。
【００７８】
別の実施形態では、式ＩＶの構造を有する化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくはＮ−オキシドが提供される
2014532724.tif 000029
式ＩＶ
［式中、
Ｒ１は、Ｈ、または置換もしくは非置換アルキルであり、
Ｒ２は、非置換アルキルであるか、または置換もしくは非置換アミノ、アミド(amido)、ニトロ、アリールチオ、アルキルスルホキシド、アリールスルホキシド、アルキルスルホン、アリールスルホン、アリールオキシ、アルコキソ、アミド(amide)、エステル、アルコイル、シアノ、アリールもしくはヘテロアリールで置換されているアルキル；置換もしくは非置換アルコキシ；置換もしくは非置換アラルコキシ；置換もしくは非置換ヘテロアルキル；置換もしくは非置換シクロアルキル；置換もしくは非置換シクロアルキルアルキル；置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル；置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルアルキル；スピロ−シクロアルキル−ヘテロシクロアルキル；−アルキレン−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ９；−アルキレン−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９；または−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９であり、
Ｒ３は、Ｈ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルコキシ、置換もしくは非置換アミノ、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキルアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換アラルキル、置換もしくは非置換ヘテロアリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールアルキルであり、
Ｒ４は、Ｒ４の炭素原子を介してフェニル環に結合している置換もしくは非置換の６員の単環式ヘテロアリール環、Ｒ４の炭素原子を介してフェニル環に結合している置換もしくは非置換の二環式ヘテロアリール環、またはＲ４の炭素原子を介してフェニル環に結合している置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルであり、
各Ｒ５は、独立に、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＦ２Ｈ、−ＣＦ３、−ＳＲ８、−ＮＲ１０Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＣＯ２Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルコキシ、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、または置換もしくは非置換シクロアルキル、または置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
各Ｒ８は、独立に、ＨまたはＲ９であり、
各Ｒ９は、独立に、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
各Ｒ１０は、独立に、Ｈ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであるか、あるいは２つのＲ１０は、それらが結合している原子と一緒になって、複素環を形成し、
ｓは０〜４である］。
【００７９】
さらなる一実施形態では、Ｒ４が置換または非置換のＣに結合したヘテロシクロアルキルである式ＩＶの化合物が提供される。さらなる一実施形態では、Ｃに結合したヘテロシクロアルキルは、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、モルホリニルまたはピペラジニルである。いくつかの実施形態では、Ｃに結合したヘテロシクロアルキルは、ピロリジニルである。いくつかの実施形態では、Ｃに結合したヘテロシクロアルキルは、テトラヒドロフラニルである。いくつかの実施形態では、Ｃに結合したヘテロシクロアルキルは、ピペリジニルである。いくつかの実施形態では、Ｃに結合したヘテロシクロアルキルは、テトラヒドロピラニルである。いくつかの実施形態では、Ｃに結合したヘテロシクロアルキルは、テトラヒドロチオピラニルである。いくつかの実施形態では、Ｃに結合したヘテロシクロアルキルは、モルホリニルである。いくつかの実施形態では、Ｃに結合したヘテロシクロアルキルは、ピペラジニルである。さらなる一実施形態では、Ｃに結合したヘテロシクロアルキルは、少なくとも１つのＣ１〜Ｃ６アルキルまたはハロゲンで置換されている。別の実施形態では、Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、メチル、エチルまたはｎ−プロピルである。
【００８０】
別の実施形態では、Ｒ４が置換または非置換のＣに結合した６員の単環式ヘテロアリール環である式ＩＶの化合物が提供される。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合したピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルおよびトリアジニルから選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合したピリジニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合したピリダジニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合したピリミジニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合したピラジニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合したトリアジニルである。
【００８１】
別の実施形態では、Ｒ４が置換または非置換のＣに結合した二環式ヘテロアリール環である式ＩＶの化合物が提供される。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合したインドリル、ベンゾフラニル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、ピロロピリジニルおよびイミダゾピリジニルから選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合したインドリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合したベンゾフラニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合したベンズイミダゾリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合したインダゾリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合したピロロピリジニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合したイミダゾピリジニルである。
【００８２】
別の実施形態では、Ｒ４が、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＳＲ８、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、ＮＲ１０Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＣＯ２Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＯＲ１０、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルコキシ、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルから選択される少なくとも１つの基で置換されているＣに結合した６員の単環式ヘテロアリール環である式ＩＶの化合物が提供される。一実施形態では、Ｃに結合したヘテロアリールは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルで置換されている。別の実施形態では、Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチルである。さらなる一実施形態では、Ｃに結合したヘテロアリールは、メチルで置換されている。別の実施形態では、Ｃに結合したヘテロアリールは、エチルで置換されている。さらなる一実施形態では、Ｃに結合したヘテロアリールは、ｎ−プロピルまたはイソ−プロピルで置換されている。
【００８３】
さらに別の実施形態では、Ｒ４が、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＳＲ８、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、ＮＲ１０Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＣＯ２Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＯＲ１０、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルコキシ、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルから選択される少なくとも１つの基で置換されているＣに結合した二環式ヘテロアリール環である式ＩＶの化合物が提供される。一実施形態では、Ｃに結合したヘテロアリールは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルで置換されている。別の実施形態では、Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチルである。さらなる一実施形態では、Ｃに結合したヘテロアリールは、メチルで置換されている。別の実施形態では、Ｃに結合したヘテロアリールは、エチルで置換されている。さらなる一実施形態では、Ｃに結合したヘテロアリールは、ｎ−プロピルまたはイソ−プロピルで置換されている。
【００８４】
前述の実施形態のいずれかのさらなる実施形態では、各Ｒ５は、独立に、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＦ２Ｈ、−ＣＦ３、−ＳＲ８、−ＮＲ１０Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＣＯ２Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルコキシ、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、または置換もしくは非置換シクロアルキル、または置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである。さらなる一実施形態では、各Ｒ５は、独立に、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＦ２Ｈ、−ＣＦ３、−ＳＲ８、−ＮＲ１０Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＣＯ２Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、置換もしくは非置換アルキル、または置換もしくは非置換アルコキシである。またさらなる一実施形態では、各Ｒ５は、独立に、ハロゲン、−Ｎ（Ｒ１０）２、または置換もしくは非置換アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、ハロゲンである。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、フルオロである。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、クロロである。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、−Ｎ（Ｒ１０）２である。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、ジメチルアミノである。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、置換または非置換アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、メチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、エチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、プロピルである。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、イソプロピルである。
【００８５】
前述の実施形態のいずれかのさらなる実施形態では、ｓは０である。前述の実施形態のいずれかのさらなる一実施形態では、ｓは１である。前述の実施形態のいずれかのさらなる一実施形態では、ｓは２である。
【００８６】
前述の実施形態のいずれかのさらなる実施形態では、Ｒ３は、Ｈ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルコキシ、置換もしくは非置換アミノ、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキルアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換アラルキル、置換もしくは非置換ヘテロアリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールアルキルである。さらなる一実施形態では、Ｒ３は、Ｈである。さらなる一実施形態では、Ｒ３は、置換もしくは非置換アルコキシ、または置換もしくは非置換アミノである。さらなる一実施形態では、Ｒ３は、置換もしくは非置換アルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアルキルである。さらなる一実施形態では、Ｒ３は、置換もしくは非置換シクロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルである。さらなる一実施形態では、Ｒ３は、置換もしくは非置換シクロアルキルアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルアルキルである。さらなる一実施形態では、Ｒ３は、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである。さらなる一実施形態では、Ｒ３は、置換もしくは非置換アラルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアリールアルキルである。さらなる一実施形態では、Ｒ３は、置換または非置換アルキルである。さらなる一実施形態では、Ｒ３は、メチルである。さらなる一実施形態では、Ｒ３は、エチルである。さらなる一実施形態では、Ｒ３は、プロピルである。さらなる一実施形態では、Ｒ３は、イソプロピルである。さらなる一実施形態では、Ｒ３は、置換または非置換アルコキシである。さらなる一実施形態では、Ｒ３は、置換または非置換メトキシである。さらなる一実施形態では、Ｒ３は、置換または非置換エトキシである。さらなる一実施形態では、Ｒ３は、置換または非置換アミノである。さらなる一実施形態では、Ｒ３は、置換または非置換ヘテロアルキルである。さらなる一実施形態では、Ｒ３は、置換または非置換ヘテロシクロアルキルである。さらなる一実施形態では、Ｒ３は、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、モルホリニルまたはピペラジニルである。さらなる一実施形態では、Ｒ３は、置換または非置換シクロアルキルである。さらなる一実施形態では、Ｒ３は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルである。さらなる一実施形態では、Ｒ３は、置換または非置換シクロアルキルアルキルである。さらなる一実施形態では、Ｒ３は、置換または非置換ヘテロシクロアルキルアルキルである。さらなる一実施形態では、Ｒ３は、置換または非置換アリールである。さらなる一実施形態では、Ｒ３は、置換または非置換フェニルである。さらなる一実施形態では、Ｒ３は、置換または非置換アラルキルである。さらなる一実施形態では、Ｒ３は、置換または非置換ヘテロアリールである。さらなる一実施形態では、Ｒ３は、ピロリル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリル、１−オキサ−２，３−ジアゾリル、１−オキサ−２，４−ジアゾリル、１−オキサ−２，５−ジアゾリル、１−オキサ−３，４−ジアゾリル、１−チア−２，３−ジアゾリル、１−チア−２，４−ジアゾリル、１−チア−２，５−ジアゾリル、１−チア−３，４−ジアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、インダゾリル、ピロロピリジニル、またはイミダゾピリジニルである。さらなる一実施形態では、Ｒ３は、置換または非置換ヘテロアリールアルキルである。
【００８７】
前述の実施形態のいずれかのさらなる一実施形態では、Ｒ２は、非置換アルキルである。さらなる一実施形態では、Ｒ２は、置換または非置換アミノ、アミド、ニトロ、アリールチオ、アルキルスルホキシド、アリールスルホキシド、アルキルスルホン、アリールスルホン、アリールオキシ、アルコキソ（alkoloxo）、アミド、エステル、アルコイル、シアノ、アリールまたはヘテロアリールで置換されているアルキルである。さらなる一実施形態では、Ｒ２は、置換もしくは非置換アルコキシ、または置換もしくは非置換アラルコキシである。さらなる一実施形態では、Ｒ２は、置換もしくは非置換アルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアルキルである。さらなる一実施形態では、Ｒ２は、置換もしくは非置換シクロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルである。さらなる一実施形態では、Ｒ２は、置換もしくは非置換シクロアルキルアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルアルキルである。さらなる一実施形態では、Ｒ２は、置換もしくは非置換アラルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアリールアルキルである。さらなる一実施形態では、Ｒ２は、スピロ−シクロアルキル−ヘテロシクロアルキルである。さらなる一実施形態では、Ｒ２は、−アルキレン−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ９または−アルキレン−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９である。さらなる一実施形態では、Ｒ２は、−アルキレン−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ９であり、アルキレンは、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−である。さらなる一実施形態では、Ｒ２は、−アルキレン−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９であり、アルキレンは、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−である。さらなる一実施形態では、Ｒ２は、メチルである。さらなる一実施形態では、Ｒ２は、エチルである。さらなる一実施形態では、Ｒ２は、プロピルである。さらなる一実施形態では、Ｒ２は、イソプロピルである。さらなる一実施形態では、Ｒ２は、置換または非置換シクロアルキルである。さらなる一実施形態では、Ｒ２は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルである。さらなる一実施形態では、Ｒ２は、置換または非置換ヘテロシクロアルキルである。さらなる一実施形態では、Ｒ２は、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、モルホリニルまたはピペラジニルである。さらなる一実施形態では、Ｒ２は、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９である。
【００８８】
前述の実施形態のいずれかのさらなる一実施形態では、Ｒ１は、Ｈである。前述の実施形態のいずれかのさらなる一実施形態では、Ｒ１は、置換または非置換アルキルである。さらなる一実施形態では、Ｒ１は、メチルである。さらなる一実施形態では、Ｒ１は、エチルである。さらなる一実施形態では、Ｒ１は、プロピルである。さらなる一実施形態では、Ｒ１は、イソプロピルである。
【００８９】
さらなる一態様では、以下の構造
2014532724.tif 000030
2014532724.tif 000031
2014532724.tif 000032
2014532724.tif 000033
2014532724.tif 000034
2014532724.tif 000035
2014532724.tif 000036
2014532724.tif 000037
を有する化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくはＮ−オキシドが提供される。
【００９０】
別の実施形態では、式Ｖの構造を有する化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくはＮ−オキシドが提供される
2014532724.tif 000038
式Ｖ
［式中、
環Ｔは、アリールまたはヘテロアリール環であり、
Ｒ１は、Ｈ、または置換もしくは非置換アルキルであり、
Ｒ２は、アルコキシ、アラルコキシ、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換アルキルヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換シクロアルキルアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキルアルキル、スピロ−シクロアルキル−ヘテロシクロアルキル、−アルキレン−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ９、−アルキレン−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９であり、
Ｒ３は、Ｈ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキルアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換アリールアルキル、置換もしくは非置換ヘテロアリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールアルキルであり、
Ｒ４は、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ９、（Ｒ）−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ９、（Ｓ）−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ９または−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９であり、
各Ｒ５は、独立に、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＦ２Ｈ、−ＣＦ３、−ＳＲ８、−ＮＲ１０Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＣＯ２Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルコキシ、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、または置換もしくは非置換シクロアルキル、または置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
各Ｒ８は、独立に、ＨまたはＲ９であり、
各Ｒ９は、独立に、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
各Ｒ１０は、独立に、Ｈ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであるか、あるいは２つのＲ１０は、それらが結合している原子と一緒になって、複素環を形成し、
ｓは０〜４である］。
【００９１】
他の実施形態では、式ＶＩの構造を有する化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくはＮ−オキシドが提供される
2014532724.tif 000039
式ＶＩ
［式中、
環Ｔは、アリールまたはヘテロアリール環であり、
Ｒ１は、Ｈ、または置換もしくは非置換アルキルであり、
Ｒ２は、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルコキシ、置換または非置換アラルコキシ、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換シクロアルキルアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキルアルキル、スピロ−シクロアルキル−ヘテロシクロアルキル、−アルキレン−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ９、−アルキレン−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９であり、
Ｒ３は、Ｈ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルコキシ、置換もしくは非置換アミノ、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキルアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換アラルキル、置換もしくは非置換ヘテロアリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールアルキルであり、
Ｒ４は、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ９、（Ｒ）−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ９、（Ｓ）−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、Ｒ４の炭素原子を介して環Ｔに結合している置換もしくは非置換ヘテロアリール、またはＲ４の炭素原子を介して環Ｔに結合している置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルであり、
各Ｒ５は、独立に、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＦ２Ｈ、−ＣＦ３、−ＳＲ８、−ＮＲ１０Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＣＯ２Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルコキシ、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、または置換もしくは非置換シクロアルキル、または置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
各Ｒ８は、独立に、ＨまたはＲ９であり、
各Ｒ９は、独立に、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
各Ｒ１０は、独立に、Ｈ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであるか、あるいは２つのＲ１０は、それらが結合している原子と一緒になって、複素環を形成し、
ｓは０〜４である］。
【００９２】
他の実施形態では、式ＶＩＩの構造を有する化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくはＮ−オキシドが提供される
2014532724.tif 000040
式ＶＩＩ
［式中、
環Ｔは、アリールまたはヘテロアリール環であり、
Ｒ１は、Ｈ、または置換もしくは非置換アルキルであり、
Ｒ２は、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルコキシ、置換または非置換アラルコキシ、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換シクロアルキルアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキルアルキル、スピロ−シクロアルキル−ヘテロシクロアルキル、−アルキレン−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ９、−アルキレン−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９であり、
Ｒ３は、Ｈ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルコキシ、置換もしくは非置換アミノ、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキルアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換アラルキル、置換もしくは非置換ヘテロアリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールアルキルであり、
Ｒ４は、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ９、（Ｒ）−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ９、（Ｓ）−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、Ｒ４の炭素原子を介して環Ｔに結合している置換もしくは非置換ヘテロアリール、またはＲ４の炭素原子を介して環Ｔに結合している置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルであり、
各Ｒ５は、独立に、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＦ２Ｈ、−ＣＦ３、−ＳＲ８、−ＮＲ１０Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＣＯ２Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルコキシ、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、または置換もしくは非置換シクロアルキル、または置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
各Ｒ８は、独立に、ＨまたはＲ９であり、
各Ｒ９は、独立に、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
各Ｒ１０は、独立に、Ｈ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであるか、あるいは２つのＲ１０は、それらが結合している原子と一緒になって、複素環を形成し、
ｓは０〜４である］。
【００９３】
他の実施形態では、式ＶＩＩＩの構造を有する化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくはＮ−オキシドが提供される
2014532724.tif 000041
式ＶＩＩＩ
［式中、
環Ｔは、アリールまたはヘテロアリール環であり、
Ｒ１は、Ｈ、または置換もしくは非置換アルキルであり、
Ｒ２は、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルコキシ、置換または非置換アラルコキシ、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換シクロアルキルアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキルアルキル、スピロ−シクロアルキル−ヘテロシクロアルキル、−アルキレン−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ９、−アルキレン−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９であり、
Ｒ３は、Ｈ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルコキシ、置換もしくは非置換アミノ、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキルアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換アラルキル、置換もしくは非置換ヘテロアリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールアルキルであり、
Ｒ４は、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ９、（Ｒ）−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ９、（Ｓ）−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、Ｒ４の炭素原子を介して環Ｔに結合している置換もしくは非置換ヘテロアリール、またはＲ４の炭素原子を介して環Ｔに結合している置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルであり、
各Ｒ５は、独立に、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＦ２Ｈ、−ＣＦ３、−ＳＲ８、−ＮＲ１０Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＣＯ２Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルコキシ、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、または置換もしくは非置換シクロアルキル、または置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
各Ｒ８は、独立に、ＨまたはＲ９であり、
各Ｒ９は、独立に、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
各Ｒ１０は、独立に、Ｈ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであるか、あるいは２つのＲ１０は、それらが結合している原子と一緒になって、複素環を形成し、
ｓは０〜４である］。
【００９４】
本開示の化合物および組成物は、本明細書では式Ｉ〜ＩＶと記載されているが、同時出願のＰＣＴ出願（整理番号３６３６７−７２４．６０２）に記載の、Ｒ２がヒドロキシル、メトキシ、チオール、チオメトキシおよびハロゲンで置換されているアルキルである式Ｉ〜ＩＶの化合物などの他の化合物も、本明細書に記載の増殖性障害を治療する方法に適している。これらの（同時出願のＰＣＴ出願に開示の）化合物は、化合物または組成物を対象とする本開示の一部であることを企図されないが、増殖性障害を治療する方法を対象とする本開示の一部とされる。
【００９５】
本明細書のいくつかの実施形態では、治療有効量の式Ａ、式Ｂもしくは式Ｃの構造を有する化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくはＮ−オキシドを、それを必要としている個体に投与することを含む、細胞増殖性障害を治療する方法が提供される
2014532724.tif 000042
［式中、
環Ｔは、アリールまたはヘテロアリール環であり、
Ｒ１は、Ｈ、または置換もしくは非置換アルキルであり、
Ｒ２は、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルコキシ、置換または非置換アラルコキシ、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換シクロアルキルアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキルアルキル、スピロ−シクロアルキル−ヘテロシクロアルキル、−アルキレン−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ９、−アルキレン−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９であり、
Ｒ３は、Ｈ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルコキシ、置換もしくは非置換アミノ、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキルアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換アラルキル、置換もしくは非置換ヘテロアリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールアルキルであり、
Ｒ４は、Ｒ４の炭素原子を介して環Ｔもしくはフェニル環に結合している置換もしくは非置換ヘテロアリール、またはＲ４の炭素原子を介して環Ｔもしくはフェニル環に結合している置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルであり、
各Ｒ５は、独立に、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＦ２Ｈ、−ＣＦ３、−ＳＲ８、−ＮＲ１０Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＣＯ２Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルコキシ、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、または置換もしくは非置換シクロアルキル、または置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
各Ｒ８は、独立に、ＨまたはＲ９であり、
各Ｒ９は、独立に、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
各Ｒ１０は、独立に、Ｈ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであるか、あるいは２つのＲ１０は、それらが結合している原子と一緒になって、複素環を形成し、ｓは０〜４である］。
【００９６】
細胞増殖性障害を治療する方法のいくつかの実施形態では、式Ａの構造を有する化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくはＮ−オキシドが提供される
2014532724.tif 000043
式Ａ
［式中、
環Ｔは、アリールまたはヘテロアリール環であり、
Ｒ１は、Ｈ、または置換もしくは非置換アルキルであり、
Ｒ２は、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルコキシ、置換もしくは非置換アラルコキシ、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキルアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルアルキル、スピロ−シクロアルキル−ヘテロシクロアルキル、−アルキレン−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ９、−アルキレン−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９であり、
Ｒ３は、Ｈ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルコキシ、置換もしくは非置換アミノ、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキルアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換アラルキル、置換もしくは非置換ヘテロアリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールアルキルであり、
Ｒ４は、Ｒ４の炭素原子を介して環Ｔに結合している置換もしくは非置換ヘテロアリール、またはＲ４の炭素原子を介して環Ｔに結合している置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルであり、
各Ｒ５は、独立に、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＦ２Ｈ、−ＣＦ３、−ＳＲ８、−ＮＲ１０Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＣＯ２Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルコキシ、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、または置換もしくは非置換シクロアルキル、または置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
各Ｒ８は、独立に、ＨまたはＲ９であり、
各Ｒ９は、独立に、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
各Ｒ１０は、独立に、Ｈ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであるか、あるいは２つのＲ１０は、それらが結合している原子と一緒になって、複素環を形成し、
ｓは０〜４である］。
【００９７】
一実施形態では、環Ｔがアリールである式Ａの化合物が提供される。一変形形態では、アリールは、フェニルである。別の変形形態では、アリールは、ナフタレンである。
【００９８】
一実施形態では、式Ａの環Ｔが、ピロリル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリル、１−オキサ−２，３−ジアゾリル、１−オキサ−２，４−ジアゾリル、１−オキサ−２，５−ジアゾリル、１−オキサ−３，４−ジアゾリル、１−チア−２，３−ジアゾリル、１−チア−２，４−ジアゾリル、１−チア−２，５−ジアゾリル、１−チア−３，４−ジアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、インダゾリル、ピロロピリジニル、およびイミダゾピリジニルから選択される。いくつかの実施形態では、環Ｔは、ピロリルである。いくつかの実施形態では、環Ｔは、フラニルである。いくつかの実施形態では、環Ｔは、チオフェニルである。いくつかの実施形態では、環Ｔは、ピラゾリルである。いくつかの実施形態では、環Ｔは、イミダゾリルである。いくつかの実施形態では、環Ｔは、イソオキサゾリルである。いくつかの実施形態では、環Ｔは、オキサゾリルである。いくつかの実施形態では、環Ｔは、イソチアゾリルである。いくつかの実施形態では、環Ｔは、チアゾリルである。いくつかの実施形態では、環Ｔは、１，２，３−トリアゾリルである。いくつかの実施形態では、環Ｔは、１，３，４−トリアゾリルである。いくつかの実施形態では、環Ｔは、１−オキサ−２，３−ジアゾリルである。いくつかの実施形態では、環Ｔは、１−オキサ−２，４−ジアゾリルである。いくつかの実施形態では、環Ｔは、１−オキサ−２，５−ジアゾリルである。いくつかの実施形態では、環Ｔは、１−オキサ−３，４−ジアゾリルである。いくつかの実施形態では、環Ｔは、１−チア−２，３−ジアゾリルである。いくつかの実施形態では、環Ｔは、１−チア−２，４−ジアゾリルである。いくつかの実施形態では、環Ｔは、１−チア−２，５−ジアゾリルである。いくつかの実施形態では、環Ｔは、１−チア−３，４−ジアゾリルである。いくつかの実施形態では、環Ｔは、テトラゾリルである。いくつかの実施形態では、環Ｔは、ピリジニルである。いくつかの実施形態では、環Ｔは、ピリダジニルである。いくつかの実施形態では、環Ｔは、ピリミジニルである。いくつかの実施形態では、環Ｔは、ピラジニルである。いくつかの実施形態では、環Ｔは、トリアジニルである。いくつかの実施形態では、環Ｔは、インドリルである。いくつかの実施形態では、環Ｔは、ベンゾフラニルである。いくつかの実施形態では、環Ｔは、ベンズイミダゾリルである。いくつかの実施形態では、環Ｔは、インダゾリルである。いくつかの実施形態では、環Ｔは、ピロロピリジニルである。いくつかの実施形態では、環Ｔは、イミダゾピリジニルである。
【００９９】
別の実施形態では、式ＡのＲ４は、置換または非置換のＣに結合したヘテロシクロアルキルである。さらなる一実施形態では、Ｃに結合したヘテロシクロアルキルは、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、モルホリニルまたはピペラジニルである。いくつかの実施形態では、Ｃに結合したヘテロシクロアルキルは、ピロリジニルである。いくつかの実施形態では、Ｃに結合したヘテロシクロアルキルは、テトラヒドロフラニルである。いくつかの実施形態では、Ｃに結合したヘテロシクロアルキルは、ピペリジニルである。いくつかの実施形態では、Ｃに結合したヘテロシクロアルキルは、テトラヒドロピラニルである。いくつかの実施形態では、Ｃに結合したヘテロシクロアルキルは、テトラヒドロチオピラニルである。いくつかの実施形態では、Ｃに結合したヘテロシクロアルキルは、モルホリニルである。いくつかの実施形態では、Ｃに結合したヘテロシクロアルキルは、ピペラジニルである。さらなる一実施形態では、Ｃに結合したヘテロシクロアルキルは、少なくとも１つのＣ１〜Ｃ６アルキルまたはハロゲンで置換されている。別の実施形態では、Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、メチル、エチルまたはｎ−プロピルである。
【０１００】
一実施形態では、式ＡのＲ４は、置換または非置換のＣに結合したヘテロアリールである。一実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合したピロリル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリル、１−オキサ−２，３−ジアゾリル、１−オキサ−２，４−ジアゾリル、１−オキサ−２，５−ジアゾリル、１−オキサ−３，４−ジアゾリル、１−チア−２，３−ジアゾリル、１−チア−２，４−ジアゾリル、１−チア−２，５−ジアゾリル、１−チア−３，４−ジアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、インダゾリル、ピロロピリジニル、およびイミダゾピリジニルから選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合したピロリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合したフラニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合したチオフェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合したピラゾリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合したイミダゾリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合したイソオキサゾリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合したオキサゾリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合したイソチアゾリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合したチアゾリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合した１，２，３−トリアゾリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合した１，３，４−トリアゾリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合した１−オキサ−２，３−ジアゾリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合した１−オキサ−２，４−ジアゾリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合した１−オキサ−２，５−ジアゾリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合した１−オキサ−３，４−ジアゾリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合した１−チア−２，３−ジアゾリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合した１−チア−２，４−ジアゾリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合した１−チア−２，５−ジアゾリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合した１−チア−３，４−ジアゾリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合したテトラゾリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合したピリジニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合したピリダジニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合したピリミジニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合したピラジニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合したトリアジニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合したインドリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合したベンゾフラニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合したベンズイミダゾリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合したインダゾリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合したピロロピリジニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合したイミダゾピリジニルである。
【０１０１】
別の実施形態では、式ＡのＲ４は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＳＲ８、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、ＮＲ１０Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＣＯ２Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＯＲ１０、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルコキシ、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルから選択される少なくとも１つの基で置換されているＣに結合したヘテロアリールである。一実施形態では、Ｃに結合したヘテロアリールは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルで置換されている。別の実施形態では、Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチルである。さらなる一実施形態では、Ｃに結合したヘテロアリールは、メチルで置換されている。別の実施形態では、Ｃに結合したヘテロアリールは、エチルで置換されている。さらなる一実施形態では、Ｃに結合したヘテロアリールは、ｎ−プロピルまたはイソ−プロピルで置換されている。
【０１０２】
別の実施形態では、式Ａの化合物は、式Ａ１の構造を有する
2014532724.tif 000044
式Ａ１
［式中、環Ｔ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびｓは、既に記載されている］。
【０１０３】
別の実施形態では、式Ａの化合物は、式Ａ２の構造を有する
2014532724.tif 000045
式Ａ２
［式中、環Ｔ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５は、既に記載されており、ｓは０〜３である］。
【０１０４】
別の実施形態では、式Ａの化合物は、式Ａ３の構造を有する
2014532724.tif 000046
式Ａ３
［式中、
環Ｔは、アリールまたはヘテロアリール環であり、
Ｒ１は、Ｈ、または置換もしくは非置換アルキルであり、
Ｒ２は、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルコキシ、置換もしくは非置換アラルコキシ、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキルアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルアルキル、置換もしくは非置換アラルキル、置換もしくは非置換ヘテロアリールアルキル、スピロ−シクロアルキル−ヘテロシクロアルキル、−アルキレン−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ９、−アルキレン−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９であり、
Ｒ３は、Ｈ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルコキシ、置換もしくは非置換アミノ、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキルアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換アラルキル、置換もしくは非置換ヘテロアリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールアルキルであり、
Ｒ４は、Ｒ４の炭素原子を介して環Ｔに結合している置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、またはＲ４の炭素原子を介して環Ｔに結合している置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルであり、
各Ｒ５は、独立に、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＦ２Ｈ、−ＣＦ３、−ＳＲ８、−ＮＲ１０Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＣＯ２Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルコキシ、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、または置換もしくは非置換シクロアルキル、または置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
各Ｒ８は、独立に、ＨまたはＲ９であり、
各Ｒ９は、独立に、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
各Ｒ１０は、独立に、Ｈ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであるか、あるいは２つのＲ１０は、それらが結合している原子と一緒になって、複素環を形成し、
ｓは０〜４である］。
【０１０５】
一実施形態では、環Ｔがアリールである式Ａ３の化合物が提供される。一変形形態では、アリールは、フェニルである。別の変形形態では、アリールは、ナフタレンである。
【０１０６】
一実施形態では、式Ａ３の環Ｔが、ピロリル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリル、１−オキサ−２，３−ジアゾリル、１−オキサ−２，４−ジアゾリル、１−オキサ−２，５−ジアゾリル、１−オキサ−３，４−ジアゾリル、１−チア−２，３−ジアゾリル、１−チア−２，４−ジアゾリル、１−チア−２，５−ジアゾリル、１−チア−３，４−ジアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、インダゾリル、ピロロピリジニル、およびイミダゾピリジニルから選択される。いくつかの実施形態では、環Ｔは、ピロリルである。いくつかの実施形態では、環Ｔは、フラニルである。いくつかの実施形態では、環Ｔは、チオフェニルである。いくつかの実施形態では、環Ｔは、ピラゾリルである。いくつかの実施形態では、環Ｔは、イミダゾリルである。いくつかの実施形態では、環Ｔは、イソオキサゾリルである。いくつかの実施形態では、環Ｔは、オキサゾリルである。いくつかの実施形態では、環Ｔは、イソチアゾリルである。いくつかの実施形態では、環Ｔは、チアゾリルである。いくつかの実施形態では、環Ｔは、１，２，３−トリアゾリルである。いくつかの実施形態では、環Ｔは、１，３，４−トリアゾリルである。いくつかの実施形態では、環Ｔは、１−オキサ−２，３−ジアゾリルである。いくつかの実施形態では、環Ｔは、１−オキサ−２，４−ジアゾリルである。いくつかの実施形態では、環Ｔは、１−オキサ−２，５−ジアゾリルである。いくつかの実施形態では、環Ｔは、１−オキサ−３，４−ジアゾリルである。いくつかの実施形態では、環Ｔは、１−チア−２，３−ジアゾリルである。いくつかの実施形態では、環Ｔは、１−チア−２，４−ジアゾリルである。いくつかの実施形態では、環Ｔは、１−チア−２，５−ジアゾリルである。いくつかの実施形態では、環Ｔは、１−チア−３，４−ジアゾリルである。いくつかの実施形態では、環Ｔは、テトラゾリルである。いくつかの実施形態では、環Ｔは、ピリジニルである。いくつかの実施形態では、環Ｔは、ピリダジニルである。いくつかの実施形態では、環Ｔは、ピリミジニルである。いくつかの実施形態では、環Ｔは、ピラジニルである。いくつかの実施形態では、環Ｔは、トリアジニルである。いくつかの実施形態では、環Ｔは、インドリルである。いくつかの実施形態では、環Ｔは、ベンゾフラニルである。いくつかの実施形態では、環Ｔは、ベンズイミダゾリルである。いくつかの実施形態では、環Ｔは、インダゾリルである。いくつかの実施形態では、環Ｔは、ピロロピリジニルである。いくつかの実施形態では、環Ｔは、イミダゾピリジニルである。
【０１０７】
別の実施形態では、式Ａ３のＲ４は、置換または非置換のＣに結合したヘテロシクロアルキルである。さらなる一実施形態では、Ｃに結合したヘテロシクロアルキルは、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、モルホリニルまたはピペラジニルである。いくつかの実施形態では、Ｃに結合したヘテロシクロアルキルは、ピロリジニルである。いくつかの実施形態では、Ｃに結合したヘテロシクロアルキルは、テトラヒドロフラニルである。いくつかの実施形態では、Ｃに結合したヘテロシクロアルキルは、ピペリジニルである。いくつかの実施形態では、Ｃに結合したヘテロシクロアルキルは、テトラヒドロピラニルである。いくつかの実施形態では、Ｃに結合したヘテロシクロアルキルは、テトラヒドロチオピラニルである。いくつかの実施形態では、Ｃに結合したヘテロシクロアルキルは、モルホリニルである。いくつかの実施形態では、Ｃに結合したヘテロシクロアルキルは、ピペラジニルである。さらなる一実施形態では、Ｃに結合したヘテロシクロアルキルは、少なくとも１つのＣ１〜Ｃ６アルキルまたはハロゲンで置換されている。別の実施形態では、Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、メチル、エチルまたはｎ−プロピルである。
【０１０８】
別の実施形態では、式Ａ３のＲ４は、置換または非置換のＣに結合したヘテロアリールである。一実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合したピロリル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリル、１−オキサ−２，３−ジアゾリル、１−オキサ−２，４−ジアゾリル、１−オキサ−２，５−ジアゾリル、１−オキサ−３，４−ジアゾリル、１−チア−２，３−ジアゾリル、１−チア−２，４−ジアゾリル、１−チア−２，５−ジアゾリル、１−チア−３，４−ジアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、インダゾリル、ピロロピリジニル、およびイミダゾピリジニルから選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合したピロリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合したフラニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合したチオフェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合したピラゾリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合したイミダゾリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合したイソオキサゾリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合したオキサゾリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合したイソチアゾリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合したチアゾリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合した１，２，３−トリアゾリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合した１，３，４−トリアゾリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合した１−オキサ−２，３−ジアゾリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合した１−オキサ−２，４−ジアゾリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合した１−オキサ−２，５−ジアゾリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合した１−オキサ−３，４−ジアゾリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合した１−チア−２，３−ジアゾリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合した１−チア−２，４−ジアゾリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合した１−チア−２，５−ジアゾリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合した１−チア−３，４−ジアゾリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合したテトラゾリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合したピリジニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合したピリダジニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合したピリミジニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合したピラジニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合したトリアジニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合したインドリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合したベンゾフラニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合したベンズイミダゾリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合したインダゾリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合したピロロピリジニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合したイミダゾピリジニルである。
【０１０９】
別の実施形態では、式Ａ３のＲ４は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＳＲ８、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、ＮＲ１０Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＣＯ２Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＯＲ１０、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルコキシ、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルから選択される少なくとも１つの基で置換されているＣに結合したヘテロアリールである。一実施形態では、Ｃに結合したヘテロアリールは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルで置換されている。別の実施形態では、Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチルである。さらなる一実施形態では、Ｃに結合したヘテロアリールは、メチルで置換されている。別の実施形態では、Ｃに結合したヘテロアリールは、エチルで置換されている。さらなる一実施形態では、Ｃに結合したヘテロアリールは、ｎ−プロピルまたはイソ−プロピルで置換されている。
【０１１０】
別の実施形態では、式Ａ３のＲ４は、置換または非置換シクロアルキルである。さらなる一実施形態では、シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルから選択される。さらなる一実施形態では、Ｒ４は、シクロペンチルである。別の実施形態では、Ｒ４は、シクロヘキシルである。
【０１１１】
別の実施形態では、式Ａ３のＲ４は、置換または非置換アリールである。別の実施形態では、式Ａ３のＲ４は、置換または非置換フェニルである。
【０１１２】
細胞増殖性障害を治療する方法のいくつかの実施形態では、式Ｂの構造を有する化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくはＮ−オキシドが提供される
2014532724.tif 000047
式Ｂ
［式中、
Ｒ１は、Ｈ、または置換もしくは非置換アルキルであり、
Ｒ２は、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルコキシ、置換もしくは非置換アラルコキシ、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキルアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルアルキル、スピロ−シクロアルキル−ヘテロシクロアルキル、−アルキレン−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ９、−アルキレン−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９であり、
Ｒ３は、Ｈ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルコキシ、置換もしくは非置換アミノ、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキルアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換アラルキル、置換もしくは非置換ヘテロアリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールアルキルであり、
Ｒ４は、Ｒ４の炭素原子を介してフェニル環に結合している置換もしくは非置換ヘテロアリール、またはＲ４の炭素原子を介してフェニル環に結合している置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルであり、
各Ｒ５は、独立に、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＦ２Ｈ、−ＣＦ３、−ＳＲ８、−ＮＲ１０Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＣＯ２Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルコキシ、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、または置換もしくは非置換シクロアルキル、または置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
各Ｒ８は、独立に、ＨまたはＲ９であり、
各Ｒ９は、独立に、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
各Ｒ１０は、独立に、Ｈ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであるか、あるいは２つのＲ１０は、それらが結合している原子と一緒になって、複素環を形成し、
ｓは０〜４である］。
【０１１３】
一実施形態では、式ＢのＲ４は、置換または非置換のＣに結合したヘテロシクロアルキルである。さらなる一実施形態では、Ｃに結合したヘテロシクロアルキルは、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、モルホリニルまたはピペラジニルである。いくつかの実施形態では、Ｃに結合したヘテロシクロアルキルは、ピロリジニルである。いくつかの実施形態では、Ｃに結合したヘテロシクロアルキルは、テトラヒドロフラニルである。いくつかの実施形態では、Ｃに結合したヘテロシクロアルキルは、ピペリジニルである。いくつかの実施形態では、Ｃに結合したヘテロシクロアルキルは、テトラヒドロピラニルである。いくつかの実施形態では、Ｃに結合したヘテロシクロアルキルは、テトラヒドロチオピラニルである。いくつかの実施形態では、Ｃに結合したヘテロシクロアルキルは、モルホリニルである。いくつかの実施形態では、Ｃに結合したヘテロシクロアルキルは、ピペラジニルである。さらなる一実施形態では、Ｃに結合したヘテロシクロアルキルは、少なくとも１つのＣ１〜Ｃ６アルキルまたはハロゲンで置換されている。別の実施形態では、Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、メチル、エチルまたはｎ−プロピルである。
【０１１４】
別の実施形態では、式ＢのＲ４は、置換または非置換のＣに結合したヘテロアリールである。一実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合したピロリル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリル、１−オキサ−２，３−ジアゾリル、１−オキサ−２，４−ジアゾリル、１−オキサ−２，５−ジアゾリル、１−オキサ−３，４−ジアゾリル、１−チア−２，３−ジアゾリル、１−チア−２，４−ジアゾリル、１−チア−２，５−ジアゾリル、１−チア−３，４−ジアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、インダゾリル、ピロロピリジニル、およびイミダゾピリジニルから選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合したピロリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合したフラニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合したチオフェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合したピラゾリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合したイミダゾリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合したイソオキサゾリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合したオキサゾリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合したイソチアゾリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合したチアゾリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合した１，２，３−トリアゾリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合した１，３，４−トリアゾリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合した１−オキサ−２，３−ジアゾリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合した１−オキサ−２，４−ジアゾリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合した１−オキサ−２，５−ジアゾリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合した１−オキサ−３，４−ジアゾリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合した１−チア−２，３−ジアゾリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合した１−チア−２，４−ジアゾリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合した１−チア−２，５−ジアゾリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合した１−チア−３，４−ジアゾリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合したテトラゾリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合したピリジニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合したピリダジニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合したピリミジニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合したピラジニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合したトリアジニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合したインドリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合したベンゾフラニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合したベンズイミダゾリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合したインダゾリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合したピロロピリジニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合したイミダゾピリジニルである。
【０１１５】
別の実施形態では、式ＢのＲ４は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＳＲ８、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、ＮＲ１０Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＣＯ２Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＯＲ１０、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルコキシ、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルから選択される少なくとも１つの基で置換されているＣに結合したヘテロアリールである。一実施形態では、Ｃに結合したヘテロアリールは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルで置換されている。別の実施形態では、Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチルである。さらなる一実施形態では、Ｃに結合したヘテロアリールは、メチルで置換されている。別の実施形態では、Ｃに結合したヘテロアリールは、エチルで置換されている。さらなる一実施形態では、Ｃに結合したヘテロアリールは、ｎ−プロピルまたはイソ−プロピルで置換されている。
【０１１６】
細胞増殖性障害を治療する方法のいくつかの実施形態では、式Ｃの構造を有する化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくはＮ−オキシドが提供される
2014532724.tif 000048
式Ｃ
［式中、
Ｒ１は、Ｈ、または置換もしくは非置換アルキルであり、
Ｒ２は、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルコキシ、置換もしくは非置換アラルコキシ、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキルアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルアルキル、スピロ−シクロアルキル−ヘテロシクロアルキル、−アルキレン−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ９、−アルキレン−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９であり、
Ｒ３は、Ｈ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルコキシ、置換もしくは非置換アミノ、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキルアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換アラルキル、置換もしくは非置換ヘテロアリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールアルキルであり、
Ｒ４は、Ｒ４の炭素原子を介してフェニル環に結合している置換もしくは非置換ヘテロアリール、またはＲ４の炭素原子を介してフェニル環に結合している置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルであり、
各Ｒ５は、独立に、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＦ２Ｈ、−ＣＦ３、−ＳＲ８、−ＮＲ１０Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＣＯ２Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルコキシ、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、または置換もしくは非置換シクロアルキル、または置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
各Ｒ８は、独立に、ＨまたはＲ９であり、
各Ｒ９は、独立に、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
各Ｒ１０は、独立に、Ｈ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであるか、あるいは２つのＲ１０は、それらが結合している原子と一緒になって、複素環を形成し、
ｓは０〜４である］。
【０１１７】
一実施形態では、式ＣのＲ４は、置換または非置換のＣに結合したヘテロシクロアルキルである。さらなる一実施形態では、Ｃに結合したヘテロシクロアルキルは、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、モルホリニルまたはピペラジニルである。いくつかの実施形態では、Ｃに結合したヘテロシクロアルキルは、ピロリジニルである。いくつかの実施形態では、Ｃに結合したヘテロシクロアルキルは、テトラヒドロフラニルである。いくつかの実施形態では、Ｃに結合したヘテロシクロアルキルは、ピペリジニルである。いくつかの実施形態では、Ｃに結合したヘテロシクロアルキルは、テトラヒドロピラニルである。いくつかの実施形態では、Ｃに結合したヘテロシクロアルキルは、テトラヒドロチオピラニルである。いくつかの実施形態では、Ｃに結合したヘテロシクロアルキルは、モルホリニルである。いくつかの実施形態では、Ｃに結合したヘテロシクロアルキルは、ピペラジニルである。さらなる一実施形態では、Ｃに結合したヘテロシクロアルキルは、少なくとも１つのＣ１〜Ｃ６アルキルまたはハロゲンで置換されている。別の実施形態では、Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、メチル、エチルまたはｎ−プロピルである。
【０１１８】
別の実施形態では、式ＣのＲ４は、置換または非置換のＣに結合したヘテロアリールである。一実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合したピロリル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリル、１−オキサ−２，３−ジアゾリル、１−オキサ−２，４−ジアゾリル、１−オキサ−２，５−ジアゾリル、１−オキサ−３，４−ジアゾリル、１−チア−２，３−ジアゾリル、１−チア−２，４−ジアゾリル、１−チア−２，５−ジアゾリル、１−チア−３，４−ジアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、インダゾリル、ピロロピリジニル、およびイミダゾピリジニルから選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合したピロリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合したフラニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合したチオフェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合したピラゾリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合したイミダゾリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合したイソオキサゾリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合したオキサゾリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合したイソチアゾリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合したチアゾリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合した１，２，３−トリアゾリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合した１，３，４−トリアゾリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合した１−オキサ−２，３−ジアゾリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合した１−オキサ−２，４−ジアゾリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合した１−オキサ−２，５−ジアゾリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合した１−オキサ−３，４−ジアゾリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合した１−チア−２，３−ジアゾリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合した１−チア−２，４−ジアゾリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合した１−チア−２，５−ジアゾリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合した１−チア−３，４−ジアゾリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合したテトラゾリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合したピリジニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合したピリダジニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合したピリミジニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合したピラジニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合したトリアジニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合したインドリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合したベンゾフラニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合したベンズイミダゾリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合したインダゾリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合したピロロピリジニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合したイミダゾピリジニルである。
【０１１９】
別の実施形態では、式ＣのＲ４は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＳＲ８、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、ＮＲ１０Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＣＯ２Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＯＲ１０、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルコキシ、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルから選択される少なくとも１つの基で置換されているＣに結合したヘテロアリールである。一実施形態では、Ｃに結合したヘテロアリールは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルで置換されている。別の実施形態では、Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチルである。さらなる一実施形態では、Ｃに結合したヘテロアリールは、メチルで置換されている。別の実施形態では、Ｃに結合したヘテロアリールは、エチルで置換されている。さらなる一実施形態では、Ｃに結合したヘテロアリールは、ｎ−プロピルまたはイソ−プロピルで置換されている。
【０１２０】
別の実施形態では、式Ｃの化合物は、式Ｃ１の構造を有する
2014532724.tif 000049
式Ｃ１
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５は、既に記載されており、ｓは０〜３である］。
【０１２１】
別の実施形態では、式Ｃの化合物は、式Ｃ２の構造を有する
2014532724.tif 000050
式Ｃ２
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５は、既に記載されており、ｓは０〜２である］。
【０１２２】
細胞増殖性障害を治療する方法のいくつかの実施形態では、式Ｄの構造を有する化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくはＮ−オキシドが提供される
2014532724.tif 000051
式Ｄ
［式中、
Ｒ１は、Ｈ、または置換もしくは非置換アルキルであり、
Ｒ２は、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルコキシ、置換もしくは非置換アラルコキシ、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキルアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルアルキル、スピロ−シクロアルキル−ヘテロシクロアルキル、−アルキレン−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ９、−アルキレン−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９であり、
Ｒ３は、Ｈ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルコキシ、置換もしくは非置換アミノ、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキルアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換アラルキル、置換もしくは非置換ヘテロアリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールアルキルであり、
Ｒ４は、Ｒ４の炭素原子を介してフェニル環に結合している置換もしくは非置換の６員の単環式ヘテロアリール環、Ｒ４の炭素原子を介してフェニル環に結合している置換もしくは非置換の二環式ヘテロアリール環、またはＲ４の炭素原子を介してフェニル環に結合している置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルであり、
各Ｒ５は、独立に、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＦ２Ｈ、−ＣＦ３、−ＳＲ８、−ＮＲ１０Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＣＯ２Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルコキシ、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、または置換もしくは非置換シクロアルキル、または置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
各Ｒ８は、独立に、ＨまたはＲ９であり、
各Ｒ９は、独立に、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
各Ｒ１０は、独立に、Ｈ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであるか、あるいは２つのＲ１０は、それらが結合している原子と一緒になって、複素環を形成し、
ｓは０〜４である］。
【０１２３】
一実施形態では、式ＤのＲ４は、置換または非置換のＣに結合したヘテロシクロアルキルである。さらなる一実施形態では、Ｃに結合したヘテロシクロアルキルは、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、モルホリニルまたはピペラジニルである。いくつかの実施形態では、Ｃに結合したヘテロシクロアルキルは、ピロリジニルである。いくつかの実施形態では、Ｃに結合したヘテロシクロアルキルは、テトラヒドロフラニルである。いくつかの実施形態では、Ｃに結合したヘテロシクロアルキルは、ピペリジニルである。いくつかの実施形態では、Ｃに結合したヘテロシクロアルキルは、テトラヒドロピラニルである。いくつかの実施形態では、Ｃに結合したヘテロシクロアルキルは、テトラヒドロチオピラニルである。いくつかの実施形態では、Ｃに結合したヘテロシクロアルキルは、モルホリニルである。いくつかの実施形態では、Ｃに結合したヘテロシクロアルキルは、ピペラジニルである。さらなる一実施形態では、Ｃに結合したヘテロシクロアルキルは、少なくとも１つのＣ１〜Ｃ６アルキルまたはハロゲンで置換されている。別の実施形態では、Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、メチル、エチルまたはｎ−プロピルである。
【０１２４】
別の実施形態では、式ＤのＲ４は、置換または非置換のＣに結合した６員の単環式ヘテロアリール環である。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合したピリジン、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルおよびトリアジニルから選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合したピリジニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合したピリダジニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合したピリミジニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合したピラジニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合したトリアジニルである。
【０１２５】
別の実施形態では、式ＤのＲ４は、置換または非置換のＣに結合した二環式ヘテロアリール環である。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合したインドリル、ベンゾフラニル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、ピロロピリジニルおよびイミダゾピリジニルから選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合したインドリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合したベンゾフラニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合したベンズイミダゾリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合したインダゾリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合したピロロピリジニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃに結合したイミダゾピリジニルである。
【０１２６】
別の実施形態では、式ＤのＲ４は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＳＲ８、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、ＮＲ１０Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＣＯ２Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＯＲ１０、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルコキシ、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルから選択される少なくとも１つの基で置換されているＣに結合した６員の単環式ヘテロアリール環である。一実施形態では、Ｃに結合したヘテロアリールは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルで置換されている。別の実施形態では、Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチルである。さらなる一実施形態では、Ｃに結合したヘテロアリールは、メチルで置換されている。別の実施形態では、Ｃに結合したヘテロアリールは、エチルで置換されている。さらなる一実施形態では、Ｃに結合したヘテロアリールは、ｎ−プロピルまたはイソ−プロピルで置換されている。
【０１２７】
別の実施形態では、式ＤのＲ４は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＳＲ８、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、ＮＲ１０Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＣＯ２Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＯＲ１０、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルコキシ、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルから選択される少なくとも１つの基で置換されているＣに結合した二環式ヘテロアリール環である。一実施形態では、Ｃに結合したヘテロアリールは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルで置換されている。別の実施形態では、Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチルである。さらなる一実施形態では、Ｃに結合したヘテロアリールは、メチルで置換されている。別の実施形態では、Ｃに結合したヘテロアリールは、エチルで置換されている。さらなる一実施形態では、Ｃに結合したヘテロアリールは、ｎ−プロピルまたはイソ−プロピルで置換されている。
【０１２８】
細胞増殖性障害を治療する方法のいくつかの実施形態では、式Ａの構造を有する化合物は、
2014532724.tif 000052
2014532724.tif 000053
2014532724.tif 000054
2014532724.tif 000055
2014532724.tif 000056
2014532724.tif 000057
2014532724.tif 000058
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2014532724.tif 000060
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2014532724.tif 000064
2014532724.tif 000065
から選択される。
【０１２９】
特定の実施形態では、本明細書に記載の化合物は、１つまたは複数のキラル中心を有する。したがって、すべての立体異性体が本明細書で想定される。様々な実施形態では、本明細書に記載の化合物は、光学的に活性な形態またはラセミ体で存在する。本明細書に記載の化合物は、本明細書に記載の治療上有用な特性を有するラセミ体、光学的に活性な形態、位置異性体および立体異性体、またはその組合せを包含することを理解されたい。光学的に活性な形態の調製は、非限定的な例として、再結晶化技術によるラセミ体の分割、光学的に活性な出発材料からの合成、キラル合成、またはキラル固定相を使用するクロマトグラフィー分離を含む任意の適切な方式で達成される。いくつかの実施形態では、１つまたは複数の異性体の混合物は、本明細書に記載の治療化合物として利用される。特定の実施形態では、本明細書に記載の化合物は、１つまたは複数のキラル中心を含有する。これらの化合物は、エナンチオマーおよび／またはジアステレオマーの混合物のエナンチオ選択性の合成および／または分離を含む任意の手段によって調製される。化合物およびその異性体の分割は、非限定的な例として、化学的過程、酵素的過程、分別結晶化、蒸留、クロマトグラフィー等を含む任意の手段によって達成される。
【０１３０】
様々な実施形態では、本明細書に記載の薬学的に許容される塩には、非限定的な例として、硝酸塩、塩化物、臭化物、リン酸塩、硫酸塩、酢酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、クエン酸塩、グルコン酸塩、安息香酸塩、プロピオン酸塩、酪酸塩、スルホサリチル酸塩、マレイン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、アムソン酸塩（amsonate）、パモ酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩（tolunenesulfonate）、メシル酸塩等が含まれる。さらに、薬学的に許容される塩には、非限定的な例として、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウムまたはマグネシウム）、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム依存性またはカリウム）、アンモニウム塩等が含まれる。
【０１３１】
本明細書に記載の化合物には、同位体標識化した化合物が含まれ、ここで１つまたは複数の原子は、同じ原子番号を有するが、原子質量または質量数が通常自然に見出される原子質量または質量数とは異なる原子によって置き換えられている。本明細書に記載の化合物に含まれるのに適した同位体の例には、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、３６ＣＩ、１８Ｆ、１２３Ｉ、１２５Ｉ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、３２Ｐ、３５Ｓ等が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、同位体標識化した化合物は、薬物および／または基質の組織分布研究において有用である。いくつかの実施形態では、重水素などのより重い同位体で置換すると、代謝安定性がより高くなることにより（例えば、インビボ半減期が長くなり、または必要投与量が少なくなる）、特定の治療上の利点が得られる。いくつかの実施形態では、１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏおよび１３Ｎなどの陽電子放出同位体による置換は、基質受容体占有率を調査するための陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）研究で有用である。同位体標識化した化合物は、任意の適切な方法によって、または適切な同位体標識化した試薬を、それがなければ用いられる非標識化試薬の代わりに使用する過程によって調製される。
【０１３２】
異なる置換基を有する本明細書に記載の化合物および他の関連化合物は、本明細書に記載の技術および材料を使用して、例えばＦｉｅｓｅｒ  ａｎｄ  Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第１〜１７巻（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ、１９９１）；Ｒｏｄｄ’ｓ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｃａｒｂｏｎ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ、第１〜５巻および補足（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ、１９８９）；Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ、第１〜４０巻（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ、１９９１）、Ｌａｒｏｃｋ’ｓ  Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ（ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ  Ｉｎｃ．、１９８９）、Ｍａｒｃｈ、ＡＤＶＡＮＣＥＤ  ＯＲＧＡＮＩＣ  ＣＨＥＭＩＳＴＲＹ  第４版（Ｗｉｌｅｙ  １９９２）；Ｃａｒｅｙ  ａｎｄ  Ｓｕｎｄｂｅｒｇ、ＡＤＶＡＮＣＥＤ  ＯＲＧＡＮＩＣ  ＣＨＥＭＩＳＴＲＹ、第４版、ＡおよびＢ巻（Ｐｌｅｎｕｍ  ２０００、２００１）、ならびにＧｒｅｅｎ  ａｎｄ  Ｗｕｔｓ、ＰＲＯＴＥＣＴＩＶＥ  ＧＲＯＵＰＳ  ＩＮ  ＯＲＧＡＮＩＣ  ＳＹＮＴＨＥＳＩＳ、第３版（Ｗｉｌｅｙ  １９９９）（これらはすべて、このような開示を参照することによって組み込まれる）に記載の通り合成される。本明細書に記載の化合物を調製するための一般法は、本明細書で提示される式に見出される様々な部分を導入するために、適切な試薬および条件を使用することによって修正される。参考として以下の合成法が利用される。
【０１３３】
本明細書に記載の化合物は、任意の適切な手順を使用して、市販の供給源から利用可能な、または本明細書に記載の手順を使用して調製される化合物から出発して合成される。
【０１３４】
求核試薬と求電子試薬の反応による共有結合の形成
本明細書に記載の化合物は、新しい官能基または置換基を形成するために、様々な求電子試薬および／または求核試薬を使用して修飾される。「共有結合およびそれらの前駆体の例」と題する表Ａは、共有結合および共有結合をもたらす前駆官能基の、非限定的に選択された例の一覧である。表Ａは、共有結合を提供するのに利用可能な、求電子試薬と求核試薬の組合せの多様性の指針として使用される。前駆官能基は、求電子性基および求核性基として示される。
2014532724.tif 000066
2014532724.tif 000067
【０１３５】
保護基の使用
記載した反応では、反応性官能基、例えばヒドロキシ、アミノ、イミノ、チオまたはカルボキシ基が最終生成物に存在することが必要な場合、反応への望ましくない関与を回避するためにこれらを保護する必要がある。保護基を使用して、反応性部分のいくらかまたはすべてをブロックし、このような基が、保護基が除去されるまで化学反応に関与しないように防止する。いくつかの実施形態では、各保護基は異なる手段によって除去可能であることが企図される。完全に別個の反応条件下で開裂される保護基は、異なる除去要件を満たす。
【０１３６】
いくつかの実施形態では、保護基は、酸、塩基、還元条件（例えば水素化分解など）および／または酸化条件によって除去される。トリチル、ジメトキシトリチル、アセタールおよびｔ−ブチルジメチルシリルなどの基は、酸に不安定であり、水素化分解によって除去可能なＣｂｚ基および塩基に不安定なＦｍｏｃ基で保護されたアミノ基の存在下で、カルボキシおよびヒドロキシ反応性部分を保護するために使用される。カルボン酸およびヒドロキシ反応性部分は、ｔ−ブチルカルバメートなどの酸に不安的な基で、または酸にも塩基にも安定であるが加水分解によって除去可能なカルバメートでブロックされたアミンの存在下で、非限定的に、メチル、エチルおよびアセチルなどの塩基に不安定な基でブロックされる。
【０１３７】
いくつかの実施形態では、カルボン酸およびヒドロキシ反応性部分は、ベンジル基などの加水分解によって除去可能な保護基でブロックされ、酸と水素結合することができるアミン基は、Ｆｍｏｃなどの塩基に不安定な基でブロックされる。カルボン酸反応性部分は、アルキルエステルへの変換を含めて本明細書に例示した単純なエステル化合物に変換することによって保護されるか、または２，４−ジメトキシベンジルなどの酸化的に除去可能な保護基でブロックされ、共存するアミノ基は、フッ化物に不安定なシリルカルバメートでブロックされる。
【０１３８】
アリルブロック基は、安定であり、金属触媒またはπ酸触媒によって後に除去されるので、酸保護基の存在下でも塩基保護基の存在下でも有用である。例えば、アリルでブロックされたカルボン酸は、酸に不安定なｔ−ブチルカルバメートまたは塩基に不安定なアセテートアミン保護基の存在下で、Ｐｄ０触媒反応で脱保護される。保護基のさらに別の形態は、化合物または中間体が結合する樹脂である。残基が樹脂に結合している限り、官能基はブロックされ、反応しない。官能基は、樹脂から放出されると、反応に利用することができる。
【０１３９】
典型的に、ブロック基／保護基は、
2014532724.tif 000068
から選択される。
【０１４０】
他の保護基と、保護基の作製およびそれらの除去に適用できる技術の詳細な説明は、Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第３版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、ＮＹ、１９９９およびＫｏｃｉｅｎｓｋｉ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ、Ｔｈｉｅｍｅ  Ｖｅｒｌａｇ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、ＮＹ、１９９４に記載されており、これらの文書は、このような開示を参照することによって本明細書に組み込まれる。
【０１４１】
特定の定義
本明細書で使用される場合、用語「治療する」、「治療」または「治療すること」は、治療上の利益および／または予防上の利益を達成することを含む。治療上の利益とは、治療を受ける根本的な障害または状態の根絶または寛解を含むことを意味する。例えば、ハンチントン病を有する個体では、治療上の利益には、その疾患の軽減、または疾患進行の部分的および／もしくは完全な停止、または疾患の部分的もしくは完全な逆転が含まれる。また、治療上の利益は、患者がまだ根本的な状態の影響を受けているにもかかわらず、その状態に関連する生理的または心理学的な症状の１つまたは複数が根絶または寛解され、その結果、患者に改善が観測されることによっても達成される。例えば、てんかんに罹患している個体では、治療上の利益には、発作の軽減または部分的および／もしくは完全な停止、または発作頻度の低減が含まれる。治療の予防上の利益には、状態の予防、状態の進行の遅延、または状態の発症可能性の低減が含まれる。本明細書で使用される場合、「治療する」、「治療」または「治療すること」は、予防を含む。
【０１４２】
本明細書で使用される場合、句「異常なスパインの大きさ」は、同年齢の正常個体（例えば、マウス、ラットまたはヒト）の同じ脳領域（例えば、ＣＡ１領域、前頭前皮質）におけるスパインの体積または表面積に対して著しく逸脱している、ＣＮＳ障害に関連する樹状突起スパインの体積または樹状突起スパインの表面積（例えば、スパイン頭部および／またはスパイン頸部の体積または表面積）を指し、このような異常は、例えば、組織試料、関連動物モデル、死後分析または他のモデル系を含む方法によって適宜決定される。
【０１４３】
句「スパインの形態の欠損」または「異常なスパインの形態」または「スパインの形態の異常」は、同年齢の正常個体（例えば、マウス、ラットまたはヒト）の同じ脳領域において観測される樹状突起スパインの形状、体積、表面積、長さ、幅（例えば、頸部の直径）、スパインの密度、成熟したスパインと未成熟なスパインの比、スパインの体積とスパインの長さの比等に対して、ＣＮＳ障害に関連する異常な樹状突起スパインの形状、体積、表面積、長さ、幅（例えば、頸部の直径）、スパイン頭部の直径、スパイン頭部の体積、スパイン頭部の表面積、スパインの密度、成熟したスパインと未成熟なスパインの比、スパインの体積とスパインの長さの比等を指し、このような異常または欠損は、例えば組織試料、関連動物モデル、死後分析または他のモデル系を含む方法によって適宜決定される。
【０１４４】
句「異常なスパイン機能」または「スパイン機能の欠損」または「スパイン機能の異常」は、同年齢の正常個体の同じ脳領域における樹状突起スパインと比較される、ＣＮＳ障害に関連する刺激依存性の形態学的または機能的変化を受けた（例えば、ＡＭＰＡおよび／またはＮＭＤＡ受容体の活性化、ＬＴＰ、ＬＴＤ等の後の）樹状突起スパインの欠損を指す。スパイン機能の「欠損」には、例えば、樹状突起スパインの可塑性の低下（例えば、樹状突起スパインの形態または樹状突起スパインのアクチン再構成の小さい異常変化）、または樹状突起の過剰な可塑性レベル（例えば、樹状突起スパインの形態または樹状突起スパインのアクチン再構成の大きい異常変化）が含まれる。このような異常または欠損は、例えば、組織試料、関連動物モデル、死後分析または他のモデル系を含む方法によって適宜決定される。
【０１４５】
句「異常なスパイン運動性」は、同年齢の正常個体の同じ脳領域における樹状突起スパインと比較して、ＣＮＳ障害に関連する樹状突起スパインの著しく弱いまたは大きい運動を指す。スパインの形態（例えば、スパインの長さ、密度等）またはシナプス可塑性またはシナプス機能（例えば、ＬＴＰ、ＬＴＤ等）またはスパイン運動性の任意の欠損は、例えば、前頭皮質、海馬、扁桃体、ＣＡ１領域、前頭前皮質等を含む脳の任意領域で生じる。このような異常または欠損は、例えば、組織試料、関連動物モデル、死後分析または他のモデル系を含む方法によって適宜決定される。
【０１４６】
本明細書で使用される場合、句「生物学的に活性な」は、生物系および／または生物において活性を有する任意の物質の特徴を指す。例えば、生物に投与されるとその生物に対して生物学的作用を有する物質は、生物学的に活性であるとみなされる。タンパク質またはポリペプチドが生物学的に活性である特定の実施形態では、そのタンパク質またはポリペプチドの少なくとも１つの生物活性を共有するタンパク質またはポリペプチドの一部は、典型的に「生物学的に活性な」部分と呼ばれる。
【０１４７】
本明細書に記載の通り、ＣＮＳ障害は、脊髄または脳に影響を及ぼし得る障害である。例として、ＣＮＳ障害には、統合失調症、精神障害、統合失調性感情障害、統合失調症様障害、アルツハイマー病、加齢性認知機能低下、軽度認知障害、閉経に関連する認知機能低下、パーキンソン病、ハンチントン病、物質乱用および物質依存症、レット症候群、アンジェルマン症候群、アスペルガー症候群、自閉症、自閉症スペクトラム障害、神経線維腫症Ｉ型、神経線維腫症ＩＩ型、結節性硬化症、臨床的うつ病、双極性障害、躁病、てんかん、精神遅滞、ダウン症候群、ニーマン−ピック病、海綿状脳症、ラフォラ病、メープルシロップ尿症、母性フェニルケトン尿症、異型高フェニルアラニン血症、全般性不安障害、ターナー症候群、ロウ症候群、強迫性障害、パニック障害、恐怖症、外傷後ストレス障害、神経性食欲不振症、ならびに神経性過食症が含まれる。
【０１４８】
本明細書で使用される場合、精神遅滞は、著しく損傷を受けた認知機能および適応行動の欠損を特徴とする障害である。例として、精神遅滞は、ダウン症候群、胎児性アルコール症候群、クラインフェルター症候群、先天性甲状腺機能低下症、ウイリアムズ症候群、スミス−レムリ−オピッツ症候群、プラダー−ウィリー症候群、フェラン−マクダーモット（Phelan-McDermid）症候群、モワット−ウィルソン症候群、繊毛関連疾患またはロウ症候群である。
【０１４９】
本明細書で使用される場合、用語「皮質下認知症」は、ハンチントン病に関係する症状（例えば、計画、認知の柔軟性、抽象的思考、規則取得、適切な動作の開始、不適切な動作の抑制などの実行機能の欠損；記憶欠損、例えば短期記憶欠損、長期記憶障害、エピソード（生活の記憶）の欠損、手続き（身体活動の実施方法の記憶および作業記憶等）の欠損を指す。ある場合には、「認知症への進行」は、神経心理学的または行動学的な試験によって同定、モニタまたは診断される。他の場合には、「認知症への進行」は、神経画像処理または脳スキャンによって同定、モニタまたは診断される。
【０１５０】
本明細書で使用される場合、用語「有効量」は、全身投与されたときに、有益なまたは所望の結果、例えば有益なもしくは所望の臨床結果、または認知、記憶、気分の亢進もしくは他の所望の効果をもたらすのに十分な量である。有効量はまた、予防効果をもたらす量、例えばＣＮＳ障害に関連する病理学的状態または望ましくない状態の出現を遅延、低減または排除する量である。有効量は、場合によって１回または複数回投与で投与される。治療に関して、本明細書に記載の組成物の「有効量」は、ＣＮＳ障害、例えば、認知症への認知機能低下、精神遅滞等を、緩和、軽減、寛解、安定化、逆転し、またはその進行を緩徐するのに十分な量である。「有効量」は、単独で使用される任意のＰＡＫ阻害剤、または疾患もしくは障害を治療するために使用される１つもしくは複数の薬剤と併用される任意のＰＡＫ阻害剤を含む。本明細書に記載の治療剤の「有効量」は、患者の担当医または他の医療提供者によって決定される。治療有効量に影響を及ぼす因子には、ＰＡＫ阻害剤の吸収特性（例えば、脳内への取込み速度）、疾患の発症からの経過時間、ならびに治療を受ける個体の年齢、身体状態、他の病状の存在および栄養状態が含まれる。さらに、患者が摂取している他の医薬品、例えば、ＰＡＫ阻害剤と併用される抗うつ剤も、典型的に、投与される治療剤の治療有効量の決定に影響を及ぼすことになる。
【０１５１】
本明細書で使用される場合、用語「阻害剤」は、標的分子、例えばｐ２１活性化キナーゼの生物学的活性の１つまたは複数を阻害することができる（部分的阻害またはアロステリック阻害を含む）分子を指す。阻害剤は、例えば、標的分子の活性を低減もしくは抑制することによって、および／またはシグナル伝達を低減もしくは抑制することによって作用する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＰＡＫ阻害剤は、１つまたは複数のＰＡＫの実質的に完全な阻害を引き起こす。いくつかの実施形態では、句「部分阻害剤」は、例えば、標的分子の活性を部分的に低減もしくは抑制することによって、および／またはシグナル伝達を部分的に低減もしくは抑制することによって部分的応答を誘導し得る分子を指す。ある場合には、部分阻害剤は、阻害剤の空間配置、電気特性、またはいくつかの他の物理化学的および／または生物学的な特性を模倣する。ある場合には、阻害剤が高レベルで存在すると、部分阻害剤は、その阻害剤と標的分子の占有を競合するが、阻害剤単独と比較して効率が低い。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＰＡＫ阻害剤は、１つまたは複数のＰＡＫの部分阻害剤である。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＰＡＫ阻害剤は、ＰＡＫのアロステリックモジュレーターである。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＰＡＫ阻害剤は、ＰＡＫのｐ２１結合ドメインをブロックする。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＰＡＫ阻害剤は、ＰＡＫのＡＴＰ結合部位をブロックする。いくつかの実施形態では、ＰＡＫ阻害剤は、「ＩＩ型」のキナーゼ阻害剤である。いくつかの実施形態では、ＰＡＫ阻害剤は、不活性な立体構造のＰＡＫを安定化する。いくつかの実施形態では、ＰＡＫ阻害剤は、ＰＡＫの「ＤＦＧ−ｏｕｔ」の立体構造を安定化する。
【０１５２】
いくつかの実施形態では、ＰＡＫ阻害剤は、ＰＡＫと、その自然の結合パートナーの少なくとも１つ（例えば、Ｃｄｃ４２またはＲａｃ）との結合を低減し、無効にし、かつ／または除去する。ある場合には、ＰＡＫと、その自然の結合パートナーの少なくとも１つとの結合は、ＰＡＫ阻害剤が存在する場合よりも、ＰＡＫ阻害剤がない状態の方が強い（例えば、９０％、８０％、７０％、６０％、５０％、４０％、３０％または２０％強い）。あるいはまたはさらには、ＰＡＫ阻害剤は、例えば触媒部位に直接結合することによって、または触媒部位が基質に近づきにくくなるようにＰＡＫの立体構造を変えることによって、ＰＡＫのホスホトランスフェラーゼ活性を阻害する。いくつかの実施形態では、ＰＡＫ阻害剤は、ＰＡＫが、その標的基質の少なくとも１つ、例えばＬＩＭキナーゼ１（ＬＩＭＫ１）、ミオシン軽鎖キナーゼ（ＭＬＣＫ）、コルタクチンまたはＰＡＫ自体をリン酸化する能力を阻害する。ＰＡＫ阻害剤には、無機および／または有機化合物が含まれる。
【０１５３】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＰＡＫ阻害剤は、樹状突起スパインの長さを増大する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＰＡＫ阻害剤は、樹状突起スパインの長さを低減する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＰＡＫ阻害剤は、樹状突起頸部の直径を増大する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＰＡＫ阻害剤は、樹状突起頸部の直径を低減する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＰＡＫ阻害剤は、樹状突起スパイン頭部の直径を増大する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＰＡＫ阻害剤は、樹状突起スパイン頭部の直径を低減する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＰＡＫ阻害剤は、樹状突起スパイン頭部の体積を増大する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＰＡＫ阻害剤は、樹状突起スパイン頭部の体積を低減する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＰＡＫ阻害剤は、樹状突起スパインの表面積を増大する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＰＡＫ阻害剤は、樹状突起スパインの表面積を低減する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＰＡＫ阻害剤は、樹状突起スパインの密度を増大する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＰＡＫ阻害剤は、樹状突起スパインの密度を低減する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＰＡＫ阻害剤は、キノコ型のスパインの数を増大する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＰＡＫ阻害剤は、キノコ型のスパインの数を低減する。
【０１５４】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法に適したＰＡＫ阻害剤は、直接ＰＡＫ阻害剤である。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法に適したＰＡＫ阻害剤は、間接ＰＡＫ阻害剤である。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法に適したＰＡＫ阻害剤は、ＰＡＫ活性を、ＰＡＫ活性の基礎レベルに対して約１．１倍から約１００倍まで、例えば約１．２倍、１．５倍、１．６倍、１．７倍、２．０倍、３．０倍、５．０倍、６．０倍、７．０倍、８．５倍、９．７倍、１０倍、１２倍、１４倍、１５倍、２０倍、３０倍、４０倍、５０倍、６０倍、７０倍、９０倍、９５倍まで低減するか、または基礎ＰＡＫ活性に対して約１．１倍から約１００倍までの任意の他の量だけ低減する。いくつかの実施形態では、ＰＡＫ阻害剤は、可逆的ＰＡＫ阻害剤である。他の実施形態では、ＰＡＫ阻害剤は、不可逆的ＰＡＫ阻害剤である。直接ＰＡＫ阻害剤は、場合によって、ＣＮＳ障害を治療するための医薬品の製造に使用される。
【０１５５】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法で使用されるＰＡＫ阻害剤は、ＰＡＫ活性化に対して１００μＭ未満（例えば、１０μＭ未満、５μＭ未満、４μＭ未満、３μＭ未満、１μＭ未満、０．８μＭ未満、０．６μＭ未満、０．５μＭ未満、０．４μＭ未満、０．３μＭ未満、０．２μＭ未満、０．１μＭ未満、０．０８μＭ未満、０．０６μＭ未満、０．０５μＭ未満、０．０４μＭ未満、０．０３μＭ未満、０．０２μＭ未満、０．０１μＭ未満、０．００９９μＭ未満、０．００９８μＭ未満、０．００９７μＭ未満、０．００９６μＭ未満、０．００９５μＭ未満、０．００９４μＭ未満、０．００９３μＭ未満、０．０００９２μＭ未満、または０．００９０μＭ未満）のインビトロＥＤ５０を有する。
【０１５６】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法で使用されるＰＡＫ阻害剤は、ＰＡＫ活性化に対して１００μＭ未満（例えば、１０μＭ未満、５μＭ未満、４μＭ未満、３μＭ未満、１μＭ未満、０．８μＭ未満、０．６μＭ未満、０．５μＭ未満、０．４μＭ未満、０．３μＭ未満、０．２μＭ未満、０．１μＭ未満、０．０８μＭ未満、０．０６μＭ未満、０．０５μＭ未満、０．０４μＭ未満、０．０３μＭ未満、０．０２μＭ未満、０．０１μＭ未満、０．００９９μＭ未満、０．００９８μＭ未満、０．００９７μＭ未満、０．００９６μＭ未満、０．００９５μＭ未満、０．００９４μＭ未満、０．００９３μＭ未満、０．０００９２μＭ未満、または０．００９０μＭ未満）のインビトロＥＤ５０を有する。
【０１５７】
本明細書で使用される場合、シナプス機能は、シナプス可塑性の安定化を含む、シナプス伝達および／またはシナプス可塑性を指す。本明細書で使用される場合、「シナプス可塑性の欠損」または「異常なシナプス可塑性」は、シナプスの刺激後の異常なシナプス可塑性を指す。いくつかの実施形態では、シナプス可塑性の欠損は、ＬＴＰの低減である。いくつかの実施形態では、シナプス可塑性の欠損は、ＬＴＤの増大である。いくつかの実施形態では、シナプス可塑性の欠損は、不規則な（例えば、変動し、無作為に増大し、または低減する）シナプス可塑性である。ある場合には、シナプス可塑性の尺度は、ＬＴＰおよび／またはＬＴＤ（例えばシータバースト刺激、ＬＴＰの高周波刺激、ＬＴＤの低周波（例えば、１Ｈｚ）刺激によって誘導される）、ならびに安定化後のＬＴＰおよび／またはＬＴＤである。いくつかの実施形態では、ＬＴＰおよび／またはＬＴＤの安定化は、前頭皮質、海馬、前頭前皮質、扁桃体またはその任意の組合せを含む脳の任意領域で生じる。
【０１５８】
本明細書で使用される場合、「シナプス可塑性の安定化」は、誘導（例えば、シータバースト刺激、ＬＴＰの高周波刺激、ＬＴＤの低周波（例えば、１Ｈｚ）刺激による）後の安定なＬＴＰまたはＬＴＤを指す。
【０１５９】
「シナプス伝達の異常な安定化」（例えば、ＬＴＰまたはＬＴＤの異常な安定化）は、誘導パラダイム（例えば、シータバースト刺激、ＬＴＰの高周波刺激、ＬＴＤの低周波（例えば、１Ｈｚ）刺激による）後に、シナプス伝達の安定なベースラインが確立できないこと、または薬理学的もしくは電気生理学的手段による撹乱に対する長期にわたる脆弱性を指す。
【０１６０】
本明細書で使用される場合、「シナプス伝達」または「ベースラインシナプス伝達」は、正常個体（例えば、ＣＮＳ障害に罹患していない個体）のＥＰＳＰおよび／もしくはＩＰＳＰの振幅および頻度、ニューロンの興奮性もしくは集団スパイク閾値または正常個体の動物モデルで予測されるその値を指す。本明細書で使用される場合、「異常なシナプス伝達」または「シナプス伝達の欠損」は、正常個体のシナプス伝達または正常個体の動物モデルで予測されるシナプス伝達と比較される、シナプス伝達の任意の逸脱を指す。いくつかの実施形態では、ＣＮＳ障害に罹患している個体は、正常個体のベースラインシナプス伝達または正常個体の動物モデルで予測されるベースラインシナプス伝達と比較してベースラインシナプス伝達が低下しているという、ベースラインシナプス伝達の欠損を有している。いくつかの実施形態では、ＣＮＳ障害に罹患している個体は、正常個体のベースラインシナプス伝達または正常個体の動物モデルで予測されるベースラインシナプス伝達と比較してベースラインシナプス伝達が増大しているという、ベースラインシナプス伝達の欠損を有している。
【０１６１】
本明細書で使用される場合、「感覚運動ゲーティング」は、例えば、プレパルス抑制（ＰＰＩ）および／またはヒトの驚愕応答への馴化を測定することによって評価される。いくつかの実施形態では、感覚運動ゲーティングの欠損は、感覚運動ゲーティングの欠損である。いくつかの実施形態では、感覚運動ゲーティングの欠損は、感覚運動ゲーティングの亢進である。
【０１６２】
本明細書で使用される場合、「異常なシナプス可塑性の正常化」は、ＣＮＳ障害に罹患しているか、ＣＮＳ障害を有していると疑われるか、またはＣＮＳ障害に罹りやすい個体の異常なシナプス可塑性が、正常個体のシナプス可塑性または正常個体の動物モデルから予測されるシナプス可塑性と実質的に同じシナプス可塑性レベルに変化することを指す。本明細書で使用される場合、実質的に同じとは、例えば、正常個体で測定されたシナプス可塑性または正常個体の動物モデルから予測されるシナプス可塑性の約９０％〜約１１０％を意味する。他の実施形態では、実質的に同じとは、例えば、正常個体で測定されたシナプス可塑性または正常個体の動物モデルから予測されるシナプス可塑性の約８０％〜約１２０％を意味する。さらなる他の実施形態では、実質的に同じとは、例えば、正常個体のシナプス可塑性または正常個体の動物モデルから予測されるシナプス可塑性の約７０％〜約１３０％を意味する。本明細書で使用される場合、「異常なシナプス可塑性の部分正常化」は、ＣＮＳ障害に罹患しているか、ＣＮＳ障害を有していると疑われるか、またはＣＮＳ障害に罹りやすい個体の異常なシナプス可塑性から、正常個体のシナプス可塑性または正常個体の動物モデルから予測されるシナプス可塑性に向かう傾向を示す任意の変化を指す。本明細書で使用される場合、「部分的に正常化されたシナプス可塑性」または「部分的に正常なシナプス可塑性」は、正常個体のシナプス可塑性または正常個体の動物モデルから予測されるシナプス可塑性の、例えば±約２５％、±約３５％、±約４５％、±約５５％、±約６５％または±約７５％である。いくつかの実施形態では、ＣＮＳ障害に罹患しているか、ＣＮＳ障害を有していると疑われるか、またはＣＮＳ障害に罹りやすい個体の異常なシナプス可塑性の正常化または部分正常化は、正常個体のシナプス可塑性または正常個体の動物モデルから予測されるシナプス可塑性よりも高い異常なシナプス可塑性が、低減することである。いくつかの実施形態では、ＣＮＳ障害に罹患しているか、ＣＮＳ障害を有していると疑われるか、またはＣＮＳ障害に罹りやすい個体の異常なシナプス可塑性の正常化または部分正常化は、正常個体のシナプス可塑性または正常個体の動物モデルから予測されるシナプス可塑性よりも低い異常なシナプス可塑性が、増大することである。いくつかの実施形態では、ＣＮＳ障害に罹患しているか、ＣＮＳ障害を有していると疑われるか、またはＣＮＳ障害に罹りやすい個体のシナプス可塑性の正常化または部分正常化は、正常個体のシナプス可塑性または正常個体の動物モデルから予測されるシナプス可塑性と比較して不規則な（例えば、変動し、無作為に増大し、または低減する）シナプス可塑性が、正常な（例えば、安定な）または部分的に正常な（例えば、変動が少ない）シナプス可塑性に変化することである。いくつかの実施形態では、ＣＮＳ障害に罹患しているか、ＣＮＳ障害を有していると疑われるか、またはＣＮＳ障害に罹りやすい個体のシナプス可塑性の正常化または部分正常化は、正常個体のシナプス可塑性または正常個体の動物モデルから予測されるシナプス可塑性と比較して不安定なシナプス可塑性が、正常な（例えば、安定な）または部分的に正常な（例えば、部分的に安定な）シナプス可塑性に変化することである。
【０１６３】
本明細書で使用される場合、「異常なベースラインシナプス伝達の正常化」は、ＣＮＳ障害に罹患しているか、ＣＮＳ障害を有していると疑われるか、またはＣＮＳ障害に罹りやすい個体の異常なベースラインシナプス伝達が、正常個体のベースラインシナプス伝達または正常個体の動物モデルから予測されるベースラインシナプス伝達と実質的に同じレベルのベースラインシナプス伝達に変化することを指す。本明細書で使用される場合、実質的に同じとは、例えば、正常個体の測定されたベースラインシナプス伝達または正常個体の動物モデルから予測されるベースラインシナプス伝達の約９０％〜約１１０％を意味する。他の実施形態では、実質的に同じとは、例えば、正常個体の測定されたベースラインシナプス伝達または正常個体の動物モデルから予測されるベースラインシナプス伝達の約８０％〜約１２０％を意味する。さらなる他の実施形態では、実質的に同じとは、例えば、正常個体の測定されたベースラインシナプス伝達または正常個体の動物モデルから予測されるベースラインシナプス伝達の約７０％〜約１３０％を意味する。本明細書で使用される場合、「異常なベースラインシナプス伝達の部分正常化」は、ＣＮＳ障害に罹患しているか、ＣＮＳ障害を有していると疑われるか、またはＣＮＳ障害に罹りやすい個体の異常なベースラインシナプス伝達から、正常個体のベースラインシナプス伝達または正常個体の動物モデルから予測されるベースラインシナプス伝達に向かう傾向を示す任意の変化を指す。本明細書で使用される場合、「部分的に正常化されたベースラインシナプス伝達」または「部分的に正常なベースラインシナプス伝達」は、例えば、正常個体の測定されたベースラインシナプス伝達または正常個体の動物モデルから予測されるベースラインシナプス伝達の±約２５％、±約３５％、±約４５％、±約５５％、±約６５％または±約７５％である。いくつかの実施形態では、ＣＮＳ障害に罹患しているか、ＣＮＳ障害を有していると疑われるか、またはＣＮＳ障害に罹りやすい個体の異常なベースラインシナプス伝達の正常化または部分正常化は、正常個体のベースラインシナプス伝達または正常個体の動物モデルから予測されるベースラインシナプス伝達よりも高い異常なベースラインシナプス伝達が、低減することである。いくつかの実施形態では、ＣＮＳ障害に罹患しているか、ＣＮＳ障害を有していると疑われるか、またはＣＮＳ障害に罹りやすい個体の異常なベースラインシナプス伝達の正常化または部分正常化は、正常個体のベースラインシナプス伝達または正常個体の動物モデルから予測されるベースラインシナプス伝達よりも低い異常なベースラインシナプス伝達が、増大することである。いくつかの実施形態では、ＣＮＳ障害に罹患しているか、ＣＮＳ障害を有していると疑われるか、またはＣＮＳ障害に罹りやすい個体のベースラインシナプス伝達の正常化または部分正常化は、正常個体のベースラインシナプス伝達または正常個体の動物モデルから予測されるベースラインシナプス伝達と比較して不規則な（例えば、変動し、無作為に増大し、または低減する）ベースラインシナプス伝達が、正常な（例えば、安定な）または部分的に正常な（例えば、変動が少ない）ベースラインシナプス伝達に変化することである。いくつかの実施形態では、ＣＮＳ障害に罹患しているか、ＣＮＳ障害を有していると疑われるか、またはＣＮＳ障害に罹りやすい個体の異常なベースラインシナプス伝達の正常化または部分正常化は、正常個体のベースラインシナプス伝達または正常個体の動物モデルから予測されるベースラインシナプス伝達と比較して不安定なベースラインシナプス伝達が、正常な（例えば、安定な）または部分的に正常な（例えば、部分的に安定な）ベースラインシナプス伝達に変化することである。
【０１６４】
本明細書で使用される場合、「異常なシナプス機能の正常化」は、ＣＮＳ障害に罹患しているか、ＣＮＳ障害を有していると疑われるか、またはＣＮＳ障害に罹りやすい個体の異常なシナプス機能が、正常個体のシナプス機能または正常個体の動物モデルから予測されるシナプス機能と実質的に同じレベルのシナプス機能に変化することを指す。本明細書で使用される場合、実質的に同じとは、例えば、正常個体のシナプス機能または正常個体の動物モデルから予測されるシナプス機能の約９０％〜約１１０％を意味する。他の実施形態では、実質的に同じとは、例えば、正常個体のシナプス機能または正常個体の動物モデルから予測されるシナプス機能の約８０％〜約１２０％を意味する。さらなる他の実施形態では、実質的に同じとは、例えば、正常個体のシナプス機能または正常個体の動物モデルから予測されるシナプス機能の約７０％〜約１３０％を意味する。本明細書で使用される場合、「異常なシナプス機能の部分正常化」は、ＣＮＳ障害に罹患しているか、ＣＮＳ障害を有していると疑われるか、またはＣＮＳ障害に罹りやすい個体の異常なシナプス機能から、正常個体のシナプス機能または正常個体の動物モデルから予測されるシナプス機能に向かう傾向を示す任意の変化を指す。本明細書で使用される場合、「部分的に正常化されたシナプス機能」または「部分的に正常なシナプス機能」は、例えば、正常個体の測定されたシナプス機能または正常個体の動物モデルから予測されるシナプス機能の±約２５％、±約３５％、±約４５％、±約５５％、±約６５％または±約７５％である。いくつかの実施形態では、ＣＮＳ障害に罹患しているか、ＣＮＳ障害を有していると疑われるか、またはＣＮＳ障害に罹りやすい個体の異常なシナプス機能の正常化または部分正常化は、正常個体のシナプス機能または正常個体の動物モデルから予測されるシナプス機能よりも高い異常なシナプス機能が、低減することである。いくつかの実施形態では、ＣＮＳ障害に罹患しているか、ＣＮＳ障害を有していると疑われるか、またはＣＮＳ障害に罹りやすい個体の異常なシナプス機能の正常化または部分正常化は、正常個体のシナプス機能または正常個体の動物モデルから予測されるシナプス機能よりも低い異常なシナプス機能が、増大することである。いくつかの実施形態では、ＣＮＳ障害に罹患しているか、ＣＮＳ障害を有していると疑われるか、またはＣＮＳ障害に罹りやすい個体のシナプス機能の正常化または部分正常化は、正常個体のシナプス機能または正常個体の動物モデルから予測されるシナプス機能と比較して不規則な（例えば、変動し、無作為に増大し、または低減する）シナプス機能が、正常な（例えば、安定な）または部分的に正常な（例えば、変動が少ない）シナプス機能に変化することである。いくつかの実施形態では、ＣＮＳ障害に罹患しているか、ＣＮＳ障害を有していると疑われるか、またはＣＮＳ障害に罹りやすい個体の異常なシナプス機能の正常化または部分正常化は、正常個体のシナプス機能または正常個体の動物モデルから予測されるシナプス機能と比較して不安定なシナプス機能が、正常な（例えば、安定な）または部分的に正常な（例えば、部分的に安定な）シナプス機能に変化することである。
【０１６５】
本明細書で使用される場合、「異常な長期増強（ＬＴＰ）の正常化」は、ＣＮＳ障害に罹患しているか、ＣＮＳ障害を有していると疑われるか、またはＣＮＳ障害に罹りやすい個体の異常なＬＴＰが、正常個体のＬＴＰまたは正常個体の動物モデルから予測されるＬＴＰと実質的に同じレベルのＬＴＰに変化することを指す。本明細書で使用される場合、実質的に同じとは、例えば、正常個体のＬＴＰまたは正常個体の動物モデルから予測されるＬＴＰの約９０％〜約１１０％を意味する。他の実施形態では、実質的に同じとは、例えば、正常個体のＬＴＰまたは正常個体の動物モデルから予測されるＬＴＰの約８０％〜約１２０％を意味する。さらなる他の実施形態では、実質的に同じとは、例えば、正常個体のＬＴＰまたは正常個体の動物モデルから予測されるＬＴＰの約７０％〜約１３０％を意味する。本明細書で使用される場合、「異常なＬＴＰの部分正常化」は、ＣＮＳ障害に罹患しているか、ＣＮＳ障害を有していると疑われるか、またはＣＮＳ障害に罹りやすい個体の異常なＬＴＰから、正常個体のＬＴＰまたは正常個体の動物モデルから予測されるＬＴＰに向かう傾向を示す任意の変化を指す。本明細書で使用される場合、「部分的に正常化されたＬＴＰ」または「部分的に正常なＬＴＰ」は、例えば、正常個体の測定されたＬＴＰまたは正常個体の動物モデルから予測されるＬＴＰの±約２５％、±約３５％、±約４５％、±約５５％、±約６５％または±約７５％である。いくつかの実施形態では、ＣＮＳ障害に罹患しているか、ＣＮＳ障害を有していると疑われるか、またはＣＮＳ障害に罹りやすい個体の異常なＬＴＰの正常化または部分正常化は、正常個体のＬＴＰまたは正常個体の動物モデルから予測されるＬＴＰよりも高い異常なＬＴＰが、低減することである。いくつかの実施形態では、ＣＮＳ障害に罹患しているか、ＣＮＳ障害を有していると疑われるか、またはＣＮＳ障害に罹りやすい個体の異常なＬＴＰの正常化または部分正常化は、正常個体のＬＴＰまたは正常個体の動物モデルから予測されるＬＴＰよりも低い異常なＬＴＰが、増大することである。いくつかの実施形態では、ＣＮＳ障害に罹患しているか、ＣＮＳ障害を有していると疑われるか、またはＣＮＳ障害に罹りやすい個体のＬＴＰの正常化または部分正常化は、正常個体のＬＴＰまたは正常個体の動物モデルから予測されるＬＴＰと比較して不規則な（例えば、変動し、無作為に増大し、または低減する）ＬＴＰが、正常な（例えば、安定な）または部分的に正常な（例えば、変動が少ない）ＬＴＰに変化することである。いくつかの実施形態では、ＣＮＳ障害に罹患しているか、ＣＮＳ障害を有していると疑われるか、またはＣＮＳ障害に罹りやすい個体の異常なＬＴＰの正常化または部分正常化は、正常個体のＬＴＰまたは正常個体の動物モデルから予測されるＬＴＰと比較して不安定なＬＴＰが、正常な（例えば、安定な）または部分的に正常な（例えば、部分的に安定な）ＬＴＰに変化することである。
【０１６６】
本明細書で使用される場合、「異常な長期抑圧（ＬＴＤ）の正常化」は、ＣＮＳ障害に罹患しているか、ＣＮＳ障害を有していると疑われるか、またはＣＮＳ障害に罹りやすい個体の異常なＬＴＤが、正常個体のＬＴＤまたは正常個体の動物モデルから予測されるＬＴＤと実質的に同じレベルのＬＴＤに変化することを指す。本明細書で使用される場合、実質的に同じとは、例えば、正常個体のＬＴＤまたは正常個体の動物モデルから予測されるＬＴＤの約９０％〜約１１０％を意味する。他の実施形態では、実質的に同じとは、例えば、正常個体のＬＴＤまたは正常個体の動物モデルから予測されるＬＴＤの約８０％〜約１２０％を意味する。さらなる他の実施形態では、実質的に同じとは、例えば、正常個体のＬＴＤまたは正常個体の動物モデルから予測されるＬＴＤの約７０％〜約１３０％を意味する。本明細書で使用される場合、「異常なＬＴＤの部分正常化」は、ＣＮＳ障害に罹患しているか、ＣＮＳ障害を有していると疑われるか、またはＣＮＳ障害に罹りやすい個体の異常なＬＴＤから、正常個体のＬＴＤまたは正常個体の動物モデルから予測されるＬＴＤに向かう傾向を示す任意の変化を指す。本明細書で使用される場合、「部分的に正常化されたＬＴＤ」または「部分的に正常なＬＴＤ」は、例えば、正常個体の測定されたＬＴＤまたは正常個体の動物モデルから予測されるＬＴＤの±約２５％、±約３５％、±約４５％、±約５５％、±約６５％または±約７５％である。いくつかの実施形態では、ＣＮＳ障害に罹患しているか、ＣＮＳ障害を有していると疑われるか、またはＣＮＳ障害に罹りやすい個体の異常なＬＴＤの正常化または部分正常化は、正常個体のＬＴＤまたは正常個体の動物モデルから予測されるＬＴＤよりも高い異常なＬＴＤが、低減することである。いくつかの実施形態では、ＣＮＳ障害に罹患しているか、ＣＮＳ障害を有していると疑われるか、またはＣＮＳ障害に罹りやすい個体の異常なＬＴＤの正常化または部分正常化は、正常個体のＬＴＤまたは正常個体の動物モデルから予測されるＬＴＤよりも低い異常なＬＴＤが、増大することである。いくつかの実施形態では、ＣＮＳ障害に罹患しているか、ＣＮＳ障害を有していると疑われるか、またはＣＮＳ障害に罹りやすい個体のＬＴＤの正常化または部分正常化は、正常個体のＬＴＤまたは正常個体の動物モデルから予測されるＬＴＤと比較して不規則な（例えば、変動し、無作為に増大し、または低減する）ＬＴＤが、正常な（例えば、安定な）または部分的に正常な（例えば、変動が少ない）ＬＴＤに変化することである。いくつかの実施形態では、ＣＮＳ障害に罹患しているか、ＣＮＳ障害を有していると疑われるか、またはＣＮＳ障害に罹りやすい個体の異常なＬＴＤの正常化または部分正常化は、正常個体のＬＴＤまたは正常個体の動物モデルから予測されるＬＴＤと比較して不安定なＬＴＤが、正常な（例えば、安定な）または部分的に正常な（例えば、部分的に安定な）ＬＴＤに変化することである。
【０１６７】
本明細書で使用される場合、「異常な感覚運動ゲーティングの正常化」は、ＣＮＳ障害に罹患しているか、ＣＮＳ障害を有していると疑われるか、またはＣＮＳ障害に罹りやすい個体の異常な感覚運動ゲーティングが、正常個体の感覚運動ゲーティングまたは正常個体の動物モデルから予測される感覚運動ゲーティングと実質的に同じレベルの感覚運動ゲーティングに変化することを指す。本明細書で使用される場合、実質的に同じとは、例えば、正常個体の感覚運動ゲーティングまたは正常個体の動物モデルから予測される感覚運動ゲーティングの約９０％〜約１１０％を意味する。他の実施形態では、実質的に同じとは、例えば、正常個体の感覚運動ゲーティングまたは正常個体の動物モデルから予測される感覚運動ゲーティングの約８０％〜約１２０％を意味する。さらなる他の実施形態では、実質的に同じとは、例えば、正常個体の感覚運動ゲーティングまたは正常個体の動物モデルから予測される感覚運動ゲーティングの約７０％〜約１３０％を意味する。本明細書で使用される場合、「異常な感覚運動ゲーティングの部分正常化」は、ＣＮＳ障害に罹患しているか、ＣＮＳ障害を有していると疑われるか、またはＣＮＳ障害に罹りやすい個体の異常な感覚運動ゲーティングから、正常個体の感覚運動ゲーティングまたは正常個体の動物モデルから予測される感覚運動ゲーティングに向かう傾向を示す任意の変化を指す。本明細書で使用される場合、「部分的に正常化された感覚運動ゲーティング」または「部分的に正常な感覚運動ゲーティング」は、例えば、正常個体の測定された感覚運動ゲーティングまたは正常個体の動物モデルから予測される感覚運動ゲーティングの±約２５％、±約３５％、±約４５％、±約５５％、±約６５％または±約７５％である。いくつかの実施形態では、ＣＮＳ障害に罹患しているか、ＣＮＳ障害を有していると疑われるか、またはＣＮＳ障害に罹りやすい個体の異常な感覚運動ゲーティングの正常化または部分正常化は、正常個体の感覚運動ゲーティングまたは正常個体の動物モデルから予測される感覚運動ゲーティングよりも高い異常な感覚運動ゲーティングが、低減することである。いくつかの実施形態では、ＣＮＳ障害に罹患しているか、ＣＮＳ障害を有していると疑われるか、またはＣＮＳ障害に罹りやすい個体の異常な感覚運動ゲーティングの正常化または部分正常化は、正常個体の感覚運動ゲーティングまたは正常個体の動物モデルから予測される感覚運動ゲーティングよりも低い異常な感覚運動ゲーティングが、増大することである。いくつかの実施形態では、ＣＮＳ障害に罹患しているか、ＣＮＳ障害を有していると疑われるか、またはＣＮＳ障害に罹りやすい個体の感覚運動ゲーティングの正常化または部分正常化は、正常個体の感覚運動ゲーティングまたは正常個体の動物モデルから予測される感覚運動ゲーティングと比較して不規則な（例えば、変動し、無作為に増大し、または低減する）感覚運動ゲーティングが、正常な（例えば、安定な）または部分的に正常な（例えば、変動が少ない）感覚運動ゲーティングに変化することである。いくつかの実施形態では、ＣＮＳ障害に罹患しているか、ＣＮＳ障害を有していると疑われるか、またはＣＮＳ障害に罹りやすい個体の異常な感覚運動ゲーティングの正常化または部分正常化は、正常個体の感覚運動ゲーティングまたは正常個体の動物モデルから予測される感覚運動ゲーティングと比較して不安定な感覚運動ゲーティングが、正常な（例えば、安定な）または部分的に正常な（例えば、部分的に安定な）感覚運動ゲーティングに変化することである。
【０１６８】
本明細書で使用される場合、核酸配列の「発現」は、以下の事象の１つまたは複数を指す。（１）ＤＮＡ配列からのＲＮＡ鋳型の生成（例えば、転写による）、（２）ＲＮＡ転写物のプロセシング（例えば、スプライシング、エディティング、５’キャップ形成および／または３’末端形成による）、（３）ＲＮＡからポリペプチドまたはタンパク質への翻訳、（４）ポリペプチドまたはタンパク質の翻訳後修飾。
【０１６９】
本明細書で使用される場合、用語「ＰＡＫポリペプチド」または「ＰＡＫタンパク質」または「ＰＡＫ」は、ｐ２１活性化セリン／スレオニンタンパク質キナーゼのファミリーに属するタンパク質を指す。これらには、哺乳動物のＰＡＫのイソ型、例えばＰＡＫ１、ＰＡＫ２、ＰＡＫ３を含むＩ群のＰＡＫタンパク質（Ａ群のＰＡＫタンパク質と呼ばれることもある）、ならびにＰＡＫ４、ＰＡＫ５および／またはＰＡＫ６を含むＩＩ群ＰＡＫタンパク質（Ｂ群のＰＡＫタンパク質と呼ばれることもある）が含まれる。またＰＡＫポリペプチドまたはＰＡＫタンパク質として、低級真核生物のイソ型、例えば酵母Ｓｔｅ２０（参照によって本明細書に組み込まれるＬｅｂｅｒｔｅｒら、１９９２、ＥＭＢＯ  Ｊ．、１１：４８０５）および／またはタマホコリカビ類（Ｄｉｃｔｙｏｓｔｅｌｉｕｍ）単頭ミオシンＩ重鎖キナーゼ（参照によって本明細書に組み込まれるＷｕら、１９９６、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、２７１：３１７８７）が含まれる。ＰＡＫアミノ酸配列の代表例には、ヒトＰＡＫ１（ＧｅｎＢａｎｋ受入番号ＡＡＡ６５４４１）、ヒトＰＡＫ２（ＧｅｎＢａｎｋ受入番号ＡＡＡ６５４４２）、ヒトＰＡＫ３（ＧｅｎＢａｎｋ受入番号ＡＡＣ３６０９７）、ヒトＰＡＫ４（ＧｅｎＢａｎｋ受入番号ＮＰ＿００５８７５およびＣＡＡ０９８２０）、ヒトＰＡＫ５（ＧｅｎＢａｎｋ受入番号ＣＡＣ１８７２０およびＢＡＡ９４１９４）、ヒトＰＡＫ６（ＧｅｎＢａｎｋ受入番号ＮＰ＿０６４５５３およびＡＡＦ８２８００）、ヒトＰＡＫ７（ＧｅｎＢａｎｋ受入番号Ｑ９Ｐ２８６）、線虫（Ｃ．ｅｌｅｇａｎｓ）ＰＡＫ（ＧｅｎＢａｎｋ受入番号ＢＡＡ１１８４４）、キイロショウジョウバエ（Ｄ．ｍｅｌａｎｏｇａｓｔｅｒ）ＰＡＫ（ＧｅｎＢａｎｋ受入番号ＡＡＣ４７０９４）、およびラットＰＡＫ１（ＧｅｎＢａｎｋ受入番号ＡＡＢ９５６４６）が含まれるが、それらに限定されない。いくつかの実施形態では、ＰＡＫポリペプチドは、ＧｅｎＢａｎｋ受入番号ＡＡＡ６５４４１、ＡＡＡ６５４４２、ＡＡＣ３６０９７、ＮＰ＿００５８７５、ＣＡＡ０９８２０、ＣＡＣ１８７２０、ＢＡＡ９４１９４、ＮＰ＿０６４５５３、ＡＡＦ８２８００、Ｑ９Ｐ２８６、ＢＡＡ１１８４４、ＡＡＣ４７０９４および／またはＡＡＢ９５６４６の配列と少なくとも７０％〜１００％同一の、例えば少なくとも７５％、８０％、８５％、８６％、８７％、８８％、９０％、９１％、９２％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％同一の、または約７０％〜約１００％の任意の他のパーセントだけ同一のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、Ｉ群のＰＡＫポリペプチドは、ＧｅｎＢａｎｋ受入番号ＡＡＡ６５４４１、ＡＡＡ６５４４２および／またはＡＡＣ３６０９７の配列と少なくとも７０％〜１００％同一の、例えば少なくとも７５％、８０％、８５％、８６％、８７％、８８％、９０％、９１％、９２％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％同一の、または約７０％〜約１００％の任意の他のパーセントだけ同一のアミノ酸配列を含む。
【０１７０】
ＰＡＫタンパク質をコードするＰＡＫ遺伝子の代表例には、ヒトＰＡＫ１（ＧｅｎＢａｎｋ受入番号Ｕ２４１５２）、ヒトＰＡＫ２（ＧｅｎＢａｎｋ受入番号Ｕ２４１５３）、ヒトＰＡＫ３（ＧｅｎＢａｎｋ受入番号ＡＦ０６８８６４）、ヒトＰＡＫ４（ＧｅｎＢａｎｋ受入番号ＡＪ０１１８５５）、ヒトＰＡＫ５（ＧｅｎＢａｎｋ受入番号ＡＢ０４０８１２）、およびヒトＰＡＫ６（ＧｅｎＢａｎｋ受入番号ＡＦ２７６８９３）が含まれるが、それらに限定されない。いくつかの実施形態では、ＰＡＫ遺伝子は、ＧｅｎＢａｎｋ受入番号Ｕ２４１５２、Ｕ２４１５３、ＡＦ０６８８６４、ＡＪ０１１８５５、ＡＢ０４０８１２および／またはＡＦ２７６８９３の配列と少なくとも７０％〜１００％同一の、例えば少なくとも７５％、８０％、８５％、８６％、８７％、８８％、９０％、９１％、９２％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％同一の、または約７０％〜約１００％の任意の他のパーセントだけ同一のヌクレオチド配列を含む。いくつかの実施形態では、Ｉ群のＰＡＫ遺伝子は、ＧｅｎＢａｎｋ受入番号Ｕ２４１５２、Ｕ２４１５３および／またはＡＦ０６８８６４の配列と少なくとも７０％〜１００％同一の、例えば少なくとも７５％、８０％、８５％、８６％、８７％、８８％、９０％、９１％、９２％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％同一の、または約７０％〜約１００％の任意の他のパーセントだけ同一のヌクレオチド配列を含む。
【０１７１】
２つのアミノ酸配列または２つの核酸の相同性（％）を決定するには、配列を、最適に比較する目的で配列する（例えば、第１のアミノ酸配列または核酸配列に、第２のアミノまたは核酸配列との最適なアライメントのためにギャップを導入することができる）。次に、対応するアミノ酸位置またはヌクレオチド位置におけるアミノ酸残基またはヌクレオチドを比較する。第１の配列の位置が、第２の配列における対応する位置と同じアミノ酸残基またはヌクレオチドによって専有されている場合、それらの分子は、その位置で同一である。２つの配列間の相同性（％）は、それらの配列が共有している同一位置の数の関数である（すなわち、同一性（％）＝同一位置の数／位置の合計数（例えば、重複している位置）×１００）。一実施形態では、２つの配列は、同じ長さである。
【０１７２】
２つの配列間の相同性（％）を決定するために、Ｋａｒｌｉｎ  ａｎｄ  Ａｌｔｓｃｈｕｌ（１９９０）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ８７：２２６４〜２２６８のアルゴリズムを、Ｋａｒｌｉｎ  ａｎｄ  Ａｌｔｓｃｈｕｌ（１９９３）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ９０：５８７３〜５８７７で修正して使用する。このようなアルゴリズムは、Ａｌｔｓｃｈｕｌら（１９９０）Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２１５：４０３〜４１０のＮＢＬＡＳＴおよびＸＢＬＡＳＴプログラムに組み込まれる。ＢＬＡＳＴヌクレオチドの検索を、ＮＢＬＡＳＴプログラム、スコア＝１００、ワード長文字数＝１２で実施すると、本明細書に記載または開示の核酸分子に相同なヌクレオチド配列が得られる。ＢＬＡＳＴタンパク質の検索は、ＸＢＬＡＳＴプログラム、スコア＝５０、ワード長文字数＝３で実施される。比較目的でギャップ付きアライメントを得るために、Ａｌｔｓｃｈｕｌら（１９９７）Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓ．２５：３３８９〜３４０２に記載の通り、Ｇａｐｐｅｄ  ＢＬＡＳＴを利用する。ＢＬＡＳＴおよびＧａｐｐｅｄ  ＢＬＡＳＴプログラムを利用する場合、それぞれのプログラム（例えば、ＸＢＬＡＳＴおよびＮＢＬＡＳＴ）のデフォルトパラメータを使用する。さらなる詳細については、Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｅｎｔｅｒ  ｆｏｒ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎのウェブサイトを参照されたい（ｗｗｗのｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖで参照できる）。本明細書に記載の方法で使用するのに適したタンパク質には、本明細書に記載の任意のタンパク質ＰＡＫ阻害剤のアミノ酸配列と比較して、１〜１５個のアミノ酸が変化している、例えば１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４または１５個のアミノ酸が、置換、欠失または付加されているタンパク質も含まれる。他の実施形態では、変化したアミノ酸配列は、本明細書に記載の任意のタンパク質ＰＡＫ阻害剤のアミノ酸配列と、少なくとも７５％同一であり、例えば７７％、８０％、８２％、８５％、８８％、９０％、９２％、９５％、９７％、９８％、９９％または１００％同一である。このような配列変異体タンパク質は、変化したアミノ酸配列が、本明細書に記載の組成物および方法で機能的であるのに十分な生物活性を保持している限り、本明細書に記載の方法に適している。アミノ酸が置換される場合、その置換は、保存的アミノ酸置換であるべきである。一般的なアミノ酸の中でも、例えば「保存的アミノ酸置換」は、以下の群（１）グリシン、アラニン、バリン、ロイシンおよびイソロイシン、（２）フェニルアラニン、チロシンおよびトリプトファン、（３）セリンおよびスレオニン、（４）アスパラギン酸およびグルタミン酸、（５）グルタミンおよびアスパラギン、ならびに（６）リシン、アルギニンおよびヒスチジンのそれぞれに含まれるアミノ酸の中での置換によって例示される。ＢＬＯＳＵＭ６２の表は、タンパク質配列セグメントの約２，０００の局所的な複数アライメントから導出されるアミノ酸置換行列であり、５００を超える群の関連タンパク質の高度に保存された領域を表すものである（Ｈｅｎｉｋｏｆｆら（１９９２��、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ、８９：１０９１５〜１０９１９）。したがって、ＢＬＯＳＵＭ６２置換頻度を使用して、本明細書に記載または開示のアミノ酸配列に導入することができる保存的アミノ酸置換を定義する。化学特性だけに基づいてアミノ酸置換を設計することが可能であるが（先に論じた通り）、「保存的アミノ酸置換」という用語は、好ましくは−１を超えるＢＬＯＳＵＭ６２値によって表される置換を指す。例えば、アミノ酸置換は、その置換が０、１、２または３のＢＬＯＳＵＭ６２値を特徴とする場合に、保存的である。このシステムによれば、好ましい保存アミノ酸置換は、少なくとも１（例えば、１、２または３）のＢＬＯＳＵＭ６２値を特徴とし、より好ましい保存アミノ酸置換は、少なくとも２（例えば、２または３）のＢＬＯＳＵＭ６２値を特徴とする。
【０１７３】
本明細書で使用される場合、用語「ＰＡＫ活性」には、別段特定されない限り、ＰＡＫタンパク質−タンパク質相互作用、ＰＡＫホスホトランスフェラーゼ活性（分子間または分子内）、１つまたは複数のＰＡＫイソ型の転位等の少なくとも１つが含まれるが、それらに限定されない。
【０１７４】
本明細書で使用される場合、「ＰＡＫ阻害剤」は、ＰＡＫ活性を直接的または間接的に低減する任意の分子、化合物または組成物を指す。いくつかの実施形態では、ＰＡＫ阻害剤は、ＰＡＫのｍＲＮＡおよび／もしくはタンパク質のレベル、またはＰＡＫのｍＲＮＡおよび／もしくはタンパク質の半減期を阻害し、低減し、かつ／または無効にするので、このような阻害剤は、「浄化（clearance）剤」と呼ばれる。いくつかの実施形態では、ＰＡＫ阻害剤は、ＰＡＫの活性を阻害し、低減し、かつ／または無効にするＰＡＫ拮抗薬である。いくつかの実施形態では、ＰＡＫ阻害剤はまた、標準の方法を使用して測定して、ＰＡＫとその自然の結合パートナー（例えば、ＰＡＫキナーゼの基質、Ｒａｃタンパク質、ｃｄｃ４２タンパク質、ＬＩＭキナーゼ）との間の相互作用、または病理学的状態においてＰＡＫの結合パートナーになるタンパク質との間の相互作用を撹乱し、阻害し、または無効にする。いくつかの実施形態では、ＰＡＫ阻害剤は、例えば１つまたは複数のＩ群のＰＡＫポリペプチド、例えばＰＡＫ１、ＰＡＫ２および／またはＰＡＫ３を阻害する、Ｉ群のＰＡＫ阻害剤である。いくつかの実施形態では、ＰＡＫ阻害剤は、ＰＡＫ１阻害剤である。いくつかの実施形態では、ＰＡＫ阻害剤は、ＰＡＫ２阻害剤である。いくつかの実施形態では、ＰＡＫ阻害剤は、ＰＡＫ３阻害剤である。いくつかの実施形態では、ＰＡＫ阻害剤は、ＰＡＫ１／ＰＡＫ３混合阻害剤である。いくつかの実施形態では、ＰＡＫ阻害剤は、Ｉ群のＰＡＫイソ型３つすべて（ＰＡＫ１、ＰＡＫ２およびＰＡＫ３）を、等しいまたは類似の効力により阻害する。いくつかの実施形態では、ＰＡＫ阻害剤は、１つまたは複数のＩＩ群のＰＡＫポリペプチド、例えばＰＡＫ４、ＰＡＫ５および／またはＰＡＫ６を阻害するＩＩ群のＰＡＫ阻害剤である。いくつかの実施形態では、ＰＡＫ阻害剤は、ＰＡＫ４阻害剤である。いくつかの実施形態では、ＰＡＫ阻害剤は、ＰＡＫ５阻害剤である。いくつかの実施形態では、ＰＡＫ阻害剤は、ＰＡＫ６阻害剤である。いくつかの実施形態では、ＰＡＫ阻害剤は、ＰＡＫ７阻害剤である。本明細書で使用される場合、ＰＡＫ５ポリペプチドは、ＰＡＫ７ポリペプチドと実質的に相同である。
【０１７５】
いくつかの実施形態では、ＰＡＫ阻害剤は、ＰＡＫと、その自然の結合パートナーの少なくとも１つ（例えば、Ｃｄｃ４２またはＲａｃ）との結合を低減し、無効にし、かつ／または除去する。ある場合には、ＰＡＫと、その自然の結合パートナーの少なくとも１つとの結合は、ＰＡＫ阻害剤が存在する場合よりも、ＰＡＫ阻害剤がない状態の方が強い（例えば、９０％、８０％、７０％、６０％、５０％、４０％、３０％または２０％強い）。いくつかの実施形態では、ＰＡＫ阻害剤は、ＰＡＫと、病状における細胞または組織を異常に蓄積または凝集させるタンパク質との結合を防止し、低減し、または無効にする。ある場合には、ＰＡＫと、細胞または組織を凝集または蓄積させるタンパク質の少なくとも１つとの結合は、阻害剤が存在する場合よりも、ＰＡＫ阻害剤がない状態の方が強い（例えば、９０％、８０％、７０％、６０％、５０％、４０％、３０％または２０％強い）。
【０１７６】
「個体」または「個人」は、本明細書で使用される場合、哺乳動物である。いくつかの実施形態では、個体は、動物、例えばラット、マウス、イヌまたはサルである。いくつかの実施形態では、個体は、ヒト患者である。いくつかの実施形態では、「個体」または「個人」は、ヒトである。いくつかの実施形態では、個体は、ＣＮＳ障害に罹患しているか、またはＣＮＳ障害に罹患していると疑われるか、またはＣＮＳ障害に罹りやすい。
【０１７７】
いくつかの実施形態では、ＰＡＫ阻害剤を含む薬理学的組成物は、「末梢に投与され」または「末梢投与」される。本明細書で使用される場合、これらの用語は、薬剤、例えば治療剤を個体のＣＮＳに直接投与しない、すなわち薬剤を血液脳関門の脳側でない側と接触させる任意の投与形態を指す。「末梢投与」には、本明細書で使用される場合、静脈内、動脈内、皮下、筋肉内、腹腔内、経皮、吸入、口腔内頬側、鼻腔内、直腸、経口、非経口、舌下または経鼻が含まれる。いくつかの実施形態では、ＰＡＫ阻害剤は、脳内経路によって投与される。
【０１７８】
用語「再発する癌」、「再発性癌」または「再発」は、本明細書では、治療後にある期間検出されなかったが再度生じた癌を指すのに交換可能に使用される。癌は、元の腫瘍と同じ場所で再度生じる場合があり、または身体の別の部分に広がる場合もある。
【０１７９】
用語「難治性癌」は、本明細書で使用される場合、外科手術が無効であり、最初に化学療法、免疫療法、抗体療法もしくは放射線療法に応答しなかったか、または経時的に応答しなくなる癌を指す。
【０１８０】
用語「ポリペプチド」および「タンパク質」は、本明細書では、アミノ酸残基の高分子を指すのに交換可能に使用される。すなわち、ポリペプチドを対象とする説明は、タンパク質の説明に等しく適用され、またその逆も可能である。これらの用語は、自然に生じるアミノ酸高分子に適用され、１つまたは複数のアミノ酸残基が、自然に生じないアミノ酸、例えばアミノ酸類似体であるアミノ酸高分子にも適用される。本明細書で使用される場合、これらの用語は、アミノ酸残基がペプチド共有結合によって結合している、全長タンパク質（すなわち抗原）を含む任意の長さのアミノ酸鎖を包含する。
【０１８１】
用語「アミノ酸」は、自然に生じるアミノ酸および自然に生じないアミノ酸、ならびに自然に生じるアミノ酸に類似の方式で機能するアミノ酸類似体およびアミノ酸模倣物を指す。自然にコードされているアミノ酸は、２０種類の一般的なアミノ酸（アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン、グルタミン酸、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リシン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシンおよびバリン）、ならびにピロリシンおよびセレノシステインである。アミノ酸類似体は、自然に生じるアミノ酸と同じ基本的化学的構造を有する、すなわち水素、カルボキシル基、アミノ基およびＲ基に結合しているα炭素を有する化合物、例えばホモセリン、ノルロイシン、メチオニンスルホキシド、メチオニンメチルスルホニウムを指す。このような類似体は、修飾Ｒ基（ノルロイシンなど）または修飾ペプチド主鎖を有するが、自然に生じるアミノ酸と同じ基本的化学的構造を保持している。
【０１８２】
アミノ酸は、本明細書では、一般に公知のそれらの３文字記号、またはＩＵＰＡＣ−ＩＵＢ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｎｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅ  Ｃｏｍｍｉｓｓｉｏｎによって推奨されている１文字記号のいずれかで呼ぶことができる。同様にヌクレオチドは、一般に許容されている１文字表記で呼ぶことができる。
【０１８３】
用語「核酸」は、デオキシリボヌクレオチド、デオキシリボヌクレオシド、リボヌクレオシドまたはリボヌクレオチド、および一本鎖または二本鎖形態のそれらの高分子を指す。特に限定されない限り、この用語は、参照核酸と類似の結合特性を有し、自然に生じるヌクレオチドと類似の方式で代謝される、天然ヌクレオチドの公知の類似体を含有する核酸を包含する。別段特に限定されない限り、この用語は、ＰＮＡ（ペプチド核酸）を含むオリゴヌクレオチド類似体、アンチセンス技術で使用されるＤＮＡの類似体（ホスホロチオエート、ホスホロアミデート等）も指す。特定の核酸配列は、別段指定されない限り、保存的に修飾されたその変異体（縮重コドン置換を含むが、それに限定されない）および相補的配列、ならびに明確に示された配列も、暗に包含している。具体的には、縮重コドン置換は、１つまたは複数の選択された（またはすべての）コドンの３番目の位置が、混合塩基および／またはデオキシイノシン残基で置換されている配列を作製することによって達成され得る（Ｂａｔｚｅｒら、Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄ  Ｒｅｓ．１９：５０８１（１９９１）；Ｏｈｔｓｕｋａら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６０：２６０５〜２６０８（１９８５）；およびＣａｓｓｏｌら（１９９２）；Ｒｏｓｓｏｌｉｎｉら、Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｐｒｏｂｅｓ、８：９１〜９８（１９９４））。
【０１８４】
用語「単離された」および「精製された」は、自然環境から実質的または本質的に除去され、または濃縮されている材料を指す。例えば、単離された核酸は、普通は試料中で隣接している複数の核酸から、または試料中の他の核酸もしくは構成成分（タンパク質、脂質等）から分離された核酸である。別の例では、ポリペプチドは、その自然環境から実質的に除去され、または濃縮されるときに精製される。核酸およびタンパク質を精製および単離する方法は、既に文書化されている方法とする。
【０１８５】
用語「抗体」は、天然であるか、または部分的もしくは全体的に合成によって産生されているかにかかわらず、免疫グロブリンを説明するものである。この用語は、抗原結合ドメインである結合ドメインまたは抗原結合ドメインと相同な結合ドメインを有する任意のポリペプチドまたはタンパク質も包含する。ＣＤＲグラフト化抗体も、この用語によって企図される。
【０１８６】
また抗体という用語は、本明細書で使用される場合、抗原に特異的に結合する能力を保持している、抗体の１つまたは複数のフラグメントを意味すると理解される（一般に、Ｈｏｌｌｉｇｅｒら、Ｎａｔｕｒｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈ．２３（９）１１２６〜１１２９（２００５）参照）。このような抗体の非限定的な例には、（ｉ）Ｆａｂフラグメント、すなわちＶＬ、ＶＨ、ＣＬおよびＣＨ１ドメインからなる一価のフラグメント、（ｉｉ）Ｆ（ａｂ’）２フラグメント、すなわちヒンジ領域においてジスルフィド架橋によって結合した２つのＦａｂフラグメントを含む二価のフラグメント、（ｉｉｉ）ＶＨおよびＣＨ１ドメインからなるＦｄフラグメント、（ｉｖ）抗体の一本の腕のＶＬおよびＶＨドメインからなるＦｖフラグメント、（ｖ）ＶＨドメインからなるｄＡｂフラグメント（Ｗａｒｄら、（１９８９）Ｎａｔｕｒｅ  ３４１：５４４  ５４６）、ならびに（ｖｉ）単離された相補性決定領域（ＣＤＲ）が含まれる。さらに、Ｆｖフラグメントの２つのドメインであるＶＬおよびＶＨは、別々の遺伝子によってコードされるが、組換え方法を使用することにより、ＶＬおよびＶＨ領域が対になって一価の分子を形成する単一タンパク鎖としてこれらのドメインを生成することができる合成リンカーによって、場合によって結合される（単鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）として公知。例えば、Ｂｉｒｄら（１９８８）Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２４２：４２３  ４２６；およびＨｕｓｔｏｎら（１９８８）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ８５：５８７９  ５８８３；およびＯｓｂｏｕｒｎら（１９９８）Ｎａｔ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．１６：７７８参照）。このような単鎖抗体も、抗体という用語に包含されるものとする。特異的ｓｃＦｖの任意のＶＨおよびＶＬ配列は、完全なＩｇＧ分子または他のアイソタイプをコードする発現ベクターを作製するために、ヒト免疫グロブリン定常領域のｃＤＮＡまたはゲノム配列に、場合によって結合される。またＶＨおよびＶＬは、場合によって、タンパク質化学または組換えＤＮＡ技術のいずれかを使用して、Ｆａｂ、Ｆｖまたは免疫グロブリンの他のフラグメントを作製するのに使用される。二重特異性抗体などの、単鎖抗体の他の形態も包含される。
【０１８７】
「Ｆ（ａｂ’）２」および「Ｆａｂ’」部分は、場合によって、免疫グロブリン（モノクローナル抗体）を、ペプシンおよびパパインなどのプロテアーゼで処理することによって産生され、２つのＨ鎖のそれぞれのヒンジ領域間に存在するジスルフィド結合の近くで免疫グロブリンを消化することによって作製された抗体フラグメントを含む。例えばパパインは、２つのＨ鎖のそれぞれのヒンジ領域間に存在するジスルフィド結合のＩｇＧ上流側を切断して、ＶＬ（Ｌ鎖可変領域）およびＣＬ（Ｌ鎖定常領域）から構成されるＬ鎖と、ＶＨ（Ｈ鎖可変領域）およびＣＨγ１（Ｈ鎖の定常領域におけるγ１領域）から構成されるＨ鎖フラグメントが、それらのＣ末端領域でジスルフィド結合を介してつながっている２つの相同な抗体フラグメントを作製する。これらの２つの相同な抗体フラグメントのそれぞれは、Ｆａｂ’と呼ばれる。またペプシンは、２つのＨ鎖のそれぞれのヒンジ領域間に存在するジスルフィド結合のＩｇＧ下流側を切断して、２つの前述のＦａｂ’がヒンジ領域でつながっているフラグメントよりもわずかに長い抗体フラグメントを作製する。この抗体フラグメントは、Ｆ（ａｂ’）２と呼ばれる。
【０１８８】
またＦａｂフラグメントは、軽鎖の定常ドメインおよび重鎖の第１定常ドメイン（ＣＨ１）を含有する。Ｆａｂ’フラグメントは、抗体ヒンジ領域由来の１つまたは複数のシステインを含む重鎖ＣＨ１ドメインのカルボキシル末端にいくつかの残基が付加されているという点で、Ｆａｂフラグメントとは異なっている。Ｆａｂ’−ＳＨは、本明細書では、定常ドメインのシステイン残基（複数可）が遊離チオール基を担持しているＦａｂ’を示す。Ｆ（ａｂ’）２抗体フラグメントは、元々、間にヒンジシステインを有するＦａｂ’フラグメントの一対として産生された。抗体フラグメントの他の化学的カップリングは、既に文書化されている。
【０１８９】
「Ｆｖ」は、完全な抗原認識性かつ抗原結合性部位を含有する最小の抗体フラグメントである。この領域は、非共有結合により密に結合している、１つの重鎖と１つの軽鎖可変ドメインの二量体からなる。この立体配置では、各可変ドメインの３つの高頻度可変領域が相互作用して、ＶＨ−ＶＬ二量体の表面上に、抗原結合部位を画定している。まとめると、６つの高頻度可変領域が、抗原結合特異性を抗体に付与している。しかし、単一の可変ドメイン（または抗原に特異的な３つの高頻度可変領域だけを含むＦｖの半分）であっても、結合部位全体より親和性は低いものの、抗原を認識し結合する能力を有する。
【０１９０】
「単鎖Ｆｖ」または「ｓＦｖ」抗体フラグメントは、抗体のＶＨ、ＶＬ、またはＶＨとＶＬドメインの両方を含み、ここで両方のドメインは、単一のポリペプチド鎖中に存在する。いくつかの実施形態では、Ｆｖポリペプチドは、ＶＨドメインとＶＬドメインの間にポリペプチドリンカーをさらに含み、それによって、ｓＦｖは抗原結合に望ましい構造を形成することができる。ｓＦｖの概説については、例えば、Ｐｌｕｃｋｔｈｕｎ  ｉｎ  Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ｏｆ  Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ、第１１３巻、Ｒｏｓｅｎｂｕｒｇ  ａｎｄ  Ｍｏｏｒｅ編、Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、２６９  ３１５頁（１９９４）を参照されたい。
【０１９１】
「キメラ」抗体は、異なる哺乳動物の組合せから導出された抗体を含む。哺乳動物は、例えば、ウサギ、マウス、ラット、ヤギまたはヒトである。異なる哺乳動物の組合せには、ヒトおよびマウス起源から導出されたフラグメントの組合せが含まれる。
【０１９２】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載または記載の抗体は、モノクローナル抗体（ＭＡｂ）、典型的にマウスモノクローナル抗体のヒト化から導出されたヒト−マウスキメラ抗体である。このような抗体は、例えば、抗原チャレンジに応答して特異的ヒト抗体を産生するように「遺伝子操作」された遺伝子導入マウスから得られる。この技術では、ヒト重鎖および軽鎖遺伝子座の要素は、内在性の重鎖および軽鎖遺伝子座の標的破壊撹乱を含有する胚性幹細胞株から導出されたマウス株に導入される。いくつかの実施形態では、遺伝子導入マウスによってヒト抗原に特異的なヒト抗体を合成し、そのマウスを使用して、ヒト抗体分泌性のハイブリドーマを産生する。
【０１９３】
用語「場合によって置換されている」または「置換されている」は、参照の基が、１つまたは複数の追加の基で置換されていることを意味する。特定の実施形態では、１つまたは複数の追加の基は、個々に独立に、アミド、エステル、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、複素脂環式基（heteroalicyclic）、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルスルホキシド、アリールスルホキシド、エステル、アルキルスルホン、アリールスルホン、シアノ、ハロゲン、アルコイル、アルコイルオキソ、イソシアネート、チオシアネート、イソチオシアネート、ニトロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、フルオロアルキル、アミノ、アルキル−アミノ、ジアルキル−アミノ、アミドから選択される。
【０１９４】
「アルキル」基は、脂肪族炭化水素基を指す。アルキル基への言及には、「飽和アルキル」および／または「不飽和アルキル」が含まれる。アルキル基には、飽和であるか不飽和であるかにかかわらず、分岐、直鎖または環式基が含まれる。例として、アルキルには、メチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソ−ペンチル、ネオ−ペンチルおよびヘキシルが含まれる。いくつかの実施形態では、アルキル基には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第三級ブチル、ペンチル、ヘキシル、エテニル、プロペニル、ブテニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等が含まれるが、それらに限定されない。「低級アルキル」は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。「ヘテロアルキル」基は、アルキル基の炭素のいずれか１つが、適切な数の水素原子が結合しているヘテロ原子で置換されたものである（例えば、ＣＨ２基に対してＮＨ基またはＯ基）。
【０１９５】
「アルコキシ」基は、（アルキル）Ｏ−基を指し、ここでアルキルは本明細書で定義の通りである。
【０１９６】
用語「アルキルアミン」は、−Ｎ（アルキル）ｘＨｙ基を指し、ここでアルキルは本明細書で定義の通りであり、ｘおよびｙは、ｘ＝１、ｙ＝１およびｘ＝２、ｙ＝０の群から選択される。ｘ＝２である場合、アルキル基は、それらが結合している窒素と一緒になって、場合によって環式環系を形成する。
【０１９７】
「アミド」は、式−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＲ’の化学基であり、ここでＲおよびＲ’は、独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール（環の炭素を介して結合している）および複素脂環式基（環の炭素を介して結合している）から選択され、またはＲおよびＲ’は、それらが結合している窒素と一緒になって、複素脂環式基を形成する。
【０１９８】
「アミド」は、ＲＣ（＝Ｏ）ＮＲ’−を指し、ここでＲおよびＲ’は、独立に、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよび複素脂環式基からなる群から選択される。
【０１９９】
用語「エステル」は、式−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲの化学基を指し、ここでＲは、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよび複素脂環式基からなる群から選択される。
【０２００】
「アルコイルオキシ（alkoyloxy）」は、ＲＣ（＝Ｏ）Ｏ−基を指し、ここでＲは、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよび複素脂環式基からなる群から選択される。
【０２０１】
「アルコイル（alkoyl）」は、ＲＣ（＝Ｏ）−基を指し、ここでＲは、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよび複素脂環式基からなる群から選択される。
【０２０２】
「シアノ」基は、−ＣＮ基を指す。
【０２０３】
「イソシアネート」基は、−ＮＣＯ基を指す。
【０２０４】
「チオシアネート」基は、−ＣＮＳ基を指す。
【０２０５】
「イソチオシアネート」基は、−ＮＣＳ基を指す。
【０２０６】
本明細書で使用される場合、用語「アリール」は、環を形成している原子のそれぞれが炭素原子である芳香族環を指す。本明細書に記載のアリール環には、５、６、７、８、９または１０個を超える炭素原子を有する環が含まれる。アリール基は、場合によって置換されている。アリール基の例には、フェニルおよびナフタレニルが含まれるが、それらに限定されない。
【０２０７】
用語「シクロアルキル」は、環を形成している原子（すなわち骨格原子）のそれぞれが炭素原子である単環式または多環式非芳香族基を指す。様々な実施形態では、シクロアルキルは、飽和しているか、または部分的に不飽和である。いくつかの実施形態では、シクロアルキルは、芳香族環と縮合している。シクロアルキル基には、３個〜１０個の環原子を有する基が含まれる。シクロアルキル基の例示的な例には、以下の部分
2014532724.tif 000069
等が含まれるが、それらに限定されない。単環式シクロアルキルには、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルが含まれるが、それらに限定されない。二環式シクロアルキルには、テトラヒドロナフチル、インダニル、テトラヒドロペンタレン等が含まれるが、それらに限定されない。多環式シクロアルキルには、アダマンタン、ノルボルナン等が含まれる。用語シクロアルキルには、「不飽和非芳香族カルボシクリル」または「非芳香族不飽和カルボシクリル」基が含まれ、これらは両方、炭素と炭素の少なくとも１つの二重結合または炭素と炭素の１つの三重結合を含有している、本明細書で定義の非芳香族炭素環を指す。
【０２０８】
用語「ヘテロシクロ」は、Ｏ、ＳおよびＮからそれぞれ選択される、１〜４個の環ヘテロ原子を含有する複素芳香族および複素脂環式基を指す。特定の場合、各複素環式基は、その環系内に４〜１０個の原子を有し、ただし前記基の環は、２つの隣接するＯまたはＳ原子を含有していない。非芳香族複素環式基には、それらの環系中に３個の原子を有する基が含まれるが、芳香族複素環式基は、それらの環系中に少なくとも５個の原子を有していなければならない。複素環式基には、ベンゾ縮合環系が含まれる。３員の複素環式基の例は、アジリジニルである（アジリジンから導出される）。４員の複素環式基の例は、アゼチジニルである（アゼチジンから導出される）。５員の複素環式基の例は、チアゾリルである。６員の複素環式基の例は、ピリジルであり、１０員の複素環式基の例は、キノリニルである。非芳香族複素環式基の例は、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、チオキサニル、ピペラジニル、アジリジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ホモピペリジニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、インドリニル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、ピラゾリニル、ジチアニル、ジチオラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、３Ｈ−インドリルおよびキノリジニルである。芳香族複素環式基の例は、ピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、およびフロピリジニルである。
【０２０９】
用語「ヘテロアリール」または「複素芳香族」は、窒素、酸素および硫黄から選択される１つまたは複数の環ヘテロ原子を含むアリール基を指す。Ｎを含有する「複素芳香族」または「ヘテロアリール」部分は、環の骨格原子の少なくとも１つが窒素原子である芳香族基を指す。特定の実施形態では、ヘテロアリール基は、場合によって置換されている。特定の実施形態では、ヘテロアリール基は、単環式または多環式である。単環式ヘテロアリール基の例には、
2014532724.tif 000070
が含まれるが、それらに限定されない。
【０２１０】
二環式ヘテロアリール基の例には、
2014532724.tif 000071
2014532724.tif 000072
等が含まれるが、それらに限定されない。
【０２１１】
「複素脂環式」基または「ヘテロシクロアルキル」基は、少なくとも１つの骨格環原子が、窒素、酸素および硫黄から選択されるヘテロ原子であるシクロアルキル基を指す。いくつかの実施形態では、この基は、アリールまたはヘテロアリールと縮合している。飽和ヘテロシクロアルキル基の例には、
2014532724.tif 000073
が含まれる。
【０２１２】
部分的に不飽和のヘテロシクロアルキル基の例には、
2014532724.tif 000074
が含まれる。
【０２１３】
非芳香族複素環とも呼ばれるヘテロシクロアルキル基の他の例示的な例には、
2014532724.tif 000075
2014532724.tif 000076
等が含まれる。
【０２１４】
また複素脂環式基という用語には、非限定的に、単糖、二糖およびオリゴ糖を含む炭水化物のあらゆる環形態が含まれる。
【０２１５】
用語「ハロ」または「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを意味する。
【０２１６】
用語「ハロアルキル」および「ハロアルコキシ」には、１つまたは複数のハロゲンで置換されているアルキルおよびアルコキシ構造が含まれる。基に２つ以上のハロゲンが含まれる実施形態では、ハロゲンは、同じであるか、または異なっている。用語「フルオロアルキル」および「フルオロアルコキシ」には、それぞれハロがフッ素であるハロアルキルおよびハロアルコキシ基が含まれる。
【０２１７】
用語「ヘテロアルキル」には、炭素以外の原子、例えば酸素、窒素、硫黄、リン、ケイ素またはその組合せから選択される１つまたは複数の骨格鎖原子を有する、場合によって置換されているアルキル基が含まれる。ヘテロ原子（複数可）が酸素または硫黄である場合、ヘテロ原子（複数可）は、骨格鎖の末端にある炭素原子に隣接する位置以外の、任意の内部の位置にある。そうでなければ、ヘテロ原子（複数可）は、骨格鎖の任意の内部の位置にある。ヘテロアルキルの例には、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ２、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ２、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）２、および−Ｓｉ（ＣＨ３）３が含まれるが、それらに限定されない。いくつかの実施形態では、例えば−ＣＨ２−ＮＨ−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ３および−ＣＨ２−Ｏ−Ｓｉ−ＣＨ２−ＣＨ３などのように、最大２つのヘテロ原子が連続している。−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ３および−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ３などのように、ヘテロ原子（複数可）が酸素または硫黄であり、骨格鎖の末端にある炭素原子に隣接している場合、その基は、ヘテロアルキルとしては特徴付けられない。その代わりこのような基は、本開示ではメトキシまたはチオメトキシで置換されているアルキルとして特徴付けられる。
【０２１８】
化合物の合成
いくつかの実施形態では、式Ｉ〜ＩＶおよびＡ〜Ｄの化合物は、スキーム１に記載の手順に従って合成される。
スキーム１
2014532724.tif 000077
【０２１９】
一般に、本明細書に記載の式Ｘの化合物は、Ｉを、そのエチルエステル誘導体ＩＩに変換し、その後ＩＩＩのジクロロピリミジンを形成することによって合成される。塩素を、Ｒ３を含有するアミンで置換すると、置換化合物ＩＶが形成される。アルコールＶを還元し、その後アルデヒドに酸化すると基質ＶＩが得られ、それを官能化Ｔ環ＶＩＩと縮合させ分子内環化すると、ＶＩＩＩが形成される。最後に、塩素を適切なＮＲ１Ｒ２で置き換えると、標的分子Ｘが得られる。
【０２２０】
細胞増殖疾患または障害
本明細書では、特定のｐ２１活性化キナーゼの阻害剤を、それを必要としている個体に投与することによって、異常な細胞増殖を特徴とする１つまたは複数の疾患または障害を治療する方法が提供される。このようなキナーゼ阻害剤は、ＰＡＫ１、ＰＡＫ２、ＰＡＫ３、ＰＡＫ４、ＰＡＫ５またはＰＡＫ６キナーゼの１つまたは複数の阻害剤である。いくつかの実施形態では、異常な細胞増殖を特徴とする疾患または障害は、癌である。いくつかの実施形態では、癌は、悪性癌である。いくつかの実施形態では、癌は、固形腫瘍でる。いくつかの実施形態では、固形腫瘍は、肉腫または癌腫である。いくつかの実施形態では、癌は、白血病またはリンパ腫である。いくつかの実施形態では、癌は、再発性癌である。いくつかの実施形態では、癌は、難治性癌である。
【０２２１】
癌は、細胞の異常増殖である（通常、単一細胞に由来する）。これらの細胞は、正常な制御機構を喪失しており、したがって連続的に拡大し、隣接組織に侵入し、身体の遠隔部位に移動し、その細胞が栄養分を得る新血管の増殖を促進させることができる。本明細書で使用される場合、癌は、悪性または良性であり得る。癌は、体内のどんな組織からも生じ得る。細胞が増殖し、増加するにつれて、腫瘍と呼ばれる組織塊を形成する。腫瘍という用語は、異常な増殖または塊を指す。腫瘍は、癌性（悪性）または非癌性（良性）であり得る。癌性腫瘍は、隣接組織に侵入し、体中に拡大するおそれがある（転移）。しかし、良性腫瘍は、隣接組織に侵入せず、体中に拡大することはない。癌は、血液および血液形成組織の癌（白血病およびリンパ腫）、ならびに「固形」腫瘍に分類することができる。「固形」腫瘍は、癌腫または肉腫であり得る。
【０２２２】
いくつかの実施形態では、癌は、白血病またはリンパ腫である。いくつかの実施形態では、癌は、白血病である。白血病は、白血球細胞または白血球細胞に成長する細胞の癌である。白血球細胞は、骨髄の幹細胞から成長する。時としてその成長が失敗し、染色体のいくつかの小片が再配列する。生じた異常な染色体は、細胞分裂の正常な制御を妨害し、したがって影響を受けた細胞は、制御不能に増加し、癌性（悪性）になり、その結果白血病に至る。白血病細胞は、最終的に骨髄を占有し、正常な血液細胞に成長する細胞機能を置き換え、または抑制してしまう。こうして正常な骨髄細胞機能が妨害されると、赤血球の数が不適切になり（貧血を引き起こす）、白血球細胞の数が不適切になり（感染症の危険性を増大する）、血小板の数が不適切になる（出血の危険性を増大する）おそれがある。白血病細胞は、肝臓、脾臓、リンパ節、精巣および脳を含む他の器官に侵入する場合もある。白血病は、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病の４つの主なタイプにグループ分けされる。これらのタイプは、進行がどれほど急速であるか、ならびに癌性になる白血球細胞のタイプおよび特徴に従って定義されている。急性白血病は急速に進行し、未成熟な細胞からなる。慢性白血病はゆっくり進行し、より成熟した細胞からなる。リンパ球性白血病は、リンパ球または普通はリンパ球を産生する細胞の癌性変化から生じる。骨髄性（骨髄球性）白血病は、普通は好中球、好塩基球、好酸球および単球を産生する細胞の癌性変化から生じる。白血病のさらなるタイプには、有毛細胞白血病、慢性骨髄単球性白血病、および若年性骨髄単球性白血病が含まれる。
【０２２３】
いくつかの実施形態では、癌は、リンパ腫である。リンパ腫は、リンパ系または血液形成器官に存在する、リンパ球の癌である。リンパ腫は、リンパ球として公知の特定のタイプの白血球細胞の癌である。これら白血球細胞は、感染症と戦う一助になる。リンパ腫は、ＢまたはＴリンパ球から生じ得る。Ｔリンパ球は、免疫系を調節し、ウイルス感染症と戦うのに重要である。Ｂリンパ球は、抗体を産生する。リンパ球は、血流およびリンパ管と呼ばれる管状チャネル網を介して、身体のあらゆる部分に移動する。リンパ管網中に散在しているのがリンパ節であり、これはリンパ球の集まりを収容する。癌性（リンパ腫細胞）になるリンパ球は、単一リンパ節に限局したままになる場合があり、または骨髄、脾臓もしくは実質的に任意の他の器官に拡大する場合もある。既にホジキン病として公知のホジキンリンパ腫と、非ホジキンリンパ腫の、２つの主なタイプのリンパ腫がある。非ホジキンリンパ腫は、ホジキンリンパ腫よりも一般的である。バーキットリンパ腫および菌状息肉症は、非ホジキンリンパ腫の亜類型である。ホジキンリンパ腫は、リード−シュテルンベル細胞の存在を特徴とする。非ホジキンリンパ腫とは、ホジキンリンパ腫ではないあらゆるリンパ腫のことである。非ホジキンリンパ腫は、インドレントリンパ腫および侵襲性リンパ腫にさらに分類することができる。非ホジキンリンパ腫には、びまん性大細胞Ｂ細胞性リンパ腫、濾胞性リンパ腫、粘膜関連リンパ組織リンパ腫（ＭＡＬＴ）、小細胞リンパ球性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、縦隔大細胞Ｂ細胞リンパ腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、節性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫（ＮＭＺＬ）、脾臓周辺帯リンパ腫（ＳＭＺＬ）、節外周辺帯Ｂ細胞リンパ腫、血管内大細胞Ｂ細胞リンパ腫、原発性滲出性リンパ腫、およびリンパ腫様肉芽腫症が含まれるが、それらに限定されない。
【０２２４】
いくつかの実施形態では、癌は、固形腫瘍である。いくつかの実施形態では、固形腫瘍は、肉腫または癌腫である。いくつかの実施形態では、固形腫瘍は、肉腫である。肉腫は、骨、軟骨、脂肪、筋肉、血管、または他の結合組織もしくは支持組織の癌である。肉腫には、骨癌、線維肉腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性血管内皮腫、悪性シュワン細胞腫、骨肉腫、軟組織肉腫（例えば、胞巣状軟部肉腫、血管肉腫、葉状嚢肉腫（cystosarcoma phylloides）、皮膚線維肉腫、類腱腫、類上皮肉腫、骨外性骨肉腫、線維肉腫、血管周皮腫、血管肉腫、カポジ肉腫、平滑筋肉腫、脂肪肉腫、リンパ管肉腫、リンパ肉腫、悪性線維性組織球腫、神経線維肉腫、横紋筋肉腫および滑膜肉腫）が含まれるが、それらに限定されない。
【０２２５】
いくつかの実施形態では、固形腫瘍は、癌腫である。癌腫は、体表面を被覆し、ホルモンを産生し、腺を作り出す細胞である上皮細胞から始まる癌である。非限定的な例として、癌腫には、乳癌、膵臓癌、肺癌、結腸癌、結腸直腸癌、直腸癌、腎臓癌、膀胱癌、胃癌、前立腺癌、肝臓癌、卵巣癌、脳癌、腟癌、外陰癌、子宮癌、口腔癌、陰茎癌、精巣癌、食道癌、皮膚癌、卵管癌、頭部および頸部癌、消化管間質癌、腺癌、皮膚黒色腫または眼球内黒色腫、肛門領域の癌、小腸癌、内分泌系癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、副腎癌、尿道癌、腎盂癌、尿管癌、子宮内膜癌、子宮頸癌、脳下垂体癌、中枢神経系（ＣＮＳ）の新生物、原発性ＣＮＳリンパ腫、脳幹神経膠腫、ならびに脊髄軸の腫瘍が含まれる。
【０２２６】
いくつかの実施形態では、癌は、皮膚癌である。
【０２２７】
いくつかの実施形態では、癌は、肺癌である。肺癌は、枝分かれして肺に給気する気道（気管支）または肺の小気嚢（肺胞）で生じ得る。肺癌には、非小細胞肺癌腫（ＮＳＣＬＣ）、小細胞肺癌腫および中皮腫（mesotheliomia）が含まれる。ＮＳＣＬＣは、肺癌の約８５〜８７％を占める。ＮＳＣＬＣは、小細胞肺癌腫よりもゆっくり増殖する。それにもかかわらず、患者の約４０％において、診断されるまでに胸部以外の他の身体部分に、既に癌が拡大している。ＮＳＣＬＣの例には、扁平上皮癌腫、腺癌および大細胞癌腫が含まれる。燕麦細胞癌腫とも呼ばれる小細胞肺癌腫は、すべての肺癌の約１３〜１５％を占める。この癌は、非常に侵襲性が高く、急速に拡大する。ほとんどの患者で、診断されるまでに身体の他の部分に、既に癌が転移している。悪性中皮腫は、肺および胸腔の内膜（胸膜）または腹部の内膜（腹膜）の一般的でない癌性腫瘍であり、これは典型的に、アスベストに長期間曝露されることに起因する。
【０２２８】
いくつかの実施形態では、癌は、ＣＮＳ腫瘍である。ＣＮＳ腫瘍は、神経膠腫または非神経膠腫（nonglioma）に分類することができる。いくつかの実施形態では、癌は、非神経膠腫である。非神経膠腫には、髄膜腫、下垂体腺腫、原発性ＣＮＳリンパ腫および髄芽細胞腫が含まれる。
【０２２９】
いくつかの実施形態では、癌は、脳癌である。いくつかの実施形態では、脳癌は、膠芽腫である。
【０２３０】
ある場合には、癌は、神経膠腫である。神経膠腫の例には、星状細胞腫、乏突起神経膠腫（または乏突起神経膠腫の要素と星状細胞腫（astocytoma）の要素の混合）および上衣腫が含まれる。いくつかの実施形態では、癌は、星状細胞腫である。星状細胞腫には、低悪性度の星状細胞腫、未分化星状細胞腫、多形神経膠芽腫、毛様細胞星状細胞腫、多形性黄色星状細胞腫および上衣下巨細胞性星細胞腫が含まれるが、それらに限定されない。多形神経膠芽腫は、最も一般的で、最も悪性の高い原発性脳腫瘍である。この腫瘍は、子どもを含むあらゆる年齢群で生じ得るが、診断が下される平均年齢は、５５歳である。症状の発症は、突然であることが多く、最も一般的には質量効果および限局性神経症状に関係する。発作も、比較的共通している。患者の３％未満で、頭蓋内出血の症状が表れることもある。診断までの症状の期間は、数日から数週間と、通常は短い。
【０２３１】
いくつかの実施形態では、癌は、乏突起神経膠腫である。乏突起神経膠腫には、低悪性度の乏突起神経膠腫（または乏突起星細胞腫）および未分化乏突起神経膠腫（oligodendriogliomas）が含まれる。
【０２３２】
いくつかの実施形態では、ＣＮＳの癌は、神経線維腫症（ＮＦ）に関連する腫瘍である。いくつかの実施形態では、神経線維腫症は、１型ＮＦまたは２型ＮＦである。いくつかの実施形態では、神経線維腫症は、１型ＮＦである。神経線維腫症Ｉ型は、皮膚の着色変化（色素沈着）、ならびに皮膚、脳および他の身体部分の神経に沿った腫瘍の増殖を特徴とする状態である。この状態の徴候および症状は、影響を受けているヒトによって広く異なる。
【０２３３】
神経線維腫症１型を有する、幼児期に始まりほとんどすべてのヒトが、皮膚上に平坦なまだらになる、周辺領域よりも色が濃い複数のカフェオレ斑を有している。これらの斑点は、個体が成長するにつれて大きさも数も増大する。小児期後期には、典型的に、脇の下および鼠径部に染みが生じる。
【０２３４】
神経線維腫症１型を有するほとんどの成人は、神経線維腫を発症するが、これは非癌性（良性）腫瘍であり、通常は皮膚上または皮膚直下にある。これらの腫瘍は、脊髄近くの神経または体内の他の部分の神経に沿っても発症し得る。神経線維腫症１型を有する一部のヒトは、神経に沿って増殖する癌性腫瘍を発症する。これらの腫瘍は、通常は青年期または成人期に発症し、悪性末梢神経鞘腫と呼ばれる。神経線維腫症１型を有するヒトは、脳腫瘍および血液形成組織の癌（白血病）を含む他の癌を発症する危険性も高い。いくつかの実施形態では、癌は、神経線維腫である。
【０２３５】
小児期の間には、目の色がついている部分（虹彩）に虹彩小結節（Lisch nodules）と呼ばれる良性増殖が現れることが多い。虹彩小結節は、視力を妨害しない。その影響を受けている個体には、目から脳に至る神経（視神経）に沿って増殖する腫瘍が生じることもある。これらの腫瘍は視神経膠腫と呼ばれ、視力の低下または視力の完全な喪失に至るおそれがある。ある場合には、視神経膠腫は、視力に全く作用を及ぼさない。いくつかの実施形態では、癌は、視神経膠腫である。
【０２３６】
いくつかの実施形態では、ＣＮＳの癌は、神経線維腫症に関連する腫瘍である。いくつかの実施形態では、神経線維腫症は、２型ＮＦである。神経線維腫症２型は、神経系における非癌性腫瘍の増殖を特徴とする障害である。神経線維腫症２型に関連する腫瘍は、両側前庭神経鞘腫、聴神経腫瘍、上衣腫（ependyomoma）または髄膜腫と呼ばれる。これらの増殖は、脳内で、または内耳から脳に情報を伝える神経（聴神経）に沿って生じる。いくつかの実施形態では、癌は、両側前庭神経鞘腫、聴神経腫、上衣腫または髄膜腫である。
【０２３７】
この状態の徴候および症状は、通常、青年期またはヒトの２０代初期に現れるが、任意の年齢で発症し得る。両側前庭神経鞘腫の最も頻度の高い初期症状は、聴覚消失、耳鳴り（耳鳴症）および平衡の問題である。ほとんどの場合、これらの腫瘍は、３０歳から両耳で生じる。腫瘍が、脳または脊髄の他の部分で生じる場合、その徴候および症状は、腫瘍の位置に従って変わる。腫瘍増殖の合併症には、視覚または感覚の変化、腕または脚のしびれ感または脱力感、脳内の水分蓄積、および著しい病的状態および死亡をもたらす神経圧迫が含まれ得る。神経線維腫症２型を有する一部のヒトには、しばしば小児期に始まる片目または両目の水晶体の曇り（白内障）も生じる。
【０２３８】
本明細書で使用される場合、ＮＦには、１型ＮＦおよび２型ＮＦが含まれる。ある場合には、１型ＮＦは、遺伝性であり、またはニューロフィブロミンの自然変異から生じる。ある場合には、ＮＦ１型は、疾患の影響を受けている個体の学習障害に関連している。ある場合には、疾患は、部分欠神発作障害に関連する。ある場合には、ＮＦ１型は、言語不良、視覚的−空間的能力、学習障害（例えば、注意欠陥多動性障害）、頭痛、てんかん等に関連する。
【０２３９】
２型ＮＦは、遺伝性であり、マーリンの自然変異から生じる。ある場合には、ＮＦ２型は、聴力損失の症状、耳鳴症、頭痛、てんかん、白内障および／または網膜の異常、麻痺および／または学習障害を引き起こす。ＮＦ１およびＮＦ２を有する患者は、神経系腫瘍を形成する危険性が高い。１型の患者のこの腫瘍には、皮膚および叢状神経線維腫、悪性末梢神経鞘腫（ＭＰＮＳＴ）および他の悪性腫瘍が含まれ、２型の患者では、複数の頭蓋および脊髄の腫瘍が生じる場合がある。
【０２４０】
ある場合には、ＮＦに関連する発達障害および／または行動学的問題は、樹状突起スパインの形態の異常、および／または樹状突起スパインの密度の異常、および／またはシナプス機能の異常に関連する。ある場合には、樹状突起スパインの形態および／または樹状突起スパインの密度および／またはシナプス機能の異常は、ｐ２１活性化キナーゼ（ＰＡＫ）の活性化に関連する。ある場合には、ＰＡＫ活性の調節（例えば、ＰＡＫの阻害または部分阻害）は、樹状突起スパインの形態および／または樹状突起スパインの密度および／またはシナプス機能の異常を軽減、逆転または低減し、それによってＮＦに関連する発達障害および／または行動学的問題を逆転し、または部分的に逆転する。ある場合には、ＰＡＫ活性の調節（例えば、ＰＡＫの阻害または部分阻害）は、樹状突起スパインの形態および／または樹状突起スパインの密度および／またはシナプス機能の異常を軽減、逆転または低減し、それによってＮＦと診断された個体の発作の発生を低減する。ある場合には、ＰＡＫ活性の調節（例えば、ＰＡＫの阻害または部分阻害）は、樹状突起スパインの形態および／または樹状突起スパインの密度および／またはシナプス機能の異常を軽減、逆転または低減し、それによってＮＦに関連する学習障害を低減または逆転する。ある場合には、ＰＡＫ活性の調節（例えば、ＰＡＫの阻害または部分阻害）は、ＮＦに関連する認知障害を軽減、逆転または低減する。ある場合には、ＰＡＫ活性の調節（例えば、ＰＡＫの阻害または部分阻害）は、ＮＦに関連する学習障害および／またはてんかんおよび／または任意の他の症状を軽減、逆転または低減する。ある場合には、ＰＡＫ活性の調節（例えば、ＰＡＫの阻害または部分阻害）は、ＮＦに関連する腫瘍発達の発生を軽減、逆転または低減する。
【０２４１】
樹状突起スパイン
樹状突起スパインは、シナプスの形成、維持および／または機能のための特定構造として働くニューロンの樹状突起から出ている小さい膜突起である。樹状突起スパインは、大きさおよび形状が異なる。ある場合には、スパインは、様々な形状の球根状頭部（スパイン頭部）、および樹状突起のスパイン頭部と軸をつなぐ細い頸部を有する。ある場合には、スパインの数および形状は、生理的および病理的事象によって調節される。ある場合には、樹状突起スパイン頭部が、シナプス接合部位である。ある場合には、樹状突起スパイン軸が、シナプス接合部位である。図１は、異なる形状の樹状突起スパインの例を示している。樹状突起スパインは、「可塑性」である。換言すれば、スパインは、非常に調節された過程で、形状、体積および数が動的かつ連続的に変化する。ある場合には、スパインは、形状、体積、長さ、厚さまたは数が数時間で変化する。ある場合には、スパインは、形状、体積、長さ、厚さまたは数が数分以内に変化する。ある場合には、スパインは、形状、体積、長さ、厚さまたは数が、シナプス伝達および／またはシナプス可塑性の誘導に応答して変化する。例えば、樹状突起スパインは、頭部がないもの（例えば図１ａに示した糸状仮足）、細型（例えば、図１ｂに示した通り）、切株型（stubby）（例えば、図１ｃに示した通り）、キノコ型（例えば図１ｄに示した通り、太い頸部にドアノブ型の頭部を有する）、楕円型（例えば図１ｅに示した通り、細い頸部に扁長の球状頭部を有する）、扁平型（例えば図１ｆに示した通り、細い頸部に扁平な頭部を有する）または分岐型（例えば、図１ｇに示した通り）である。
【０２４２】
ある場合には、成熟したスパインは、長さ０．１〜１μｍの細い柄によって親である樹状突起につながっている、直径約０．５〜２μｍの可変的に成形された球根状の先端または頭部を有する。ある場合には、未成熟な樹状突起スパインは、長さ１．５〜４μｍの糸状仮足様であり、検出可能なスパイン頭部をもたない。ある場合には、スパインの密度は、樹状突起の長さ１マイクロメータ当たりスパイン１〜１０個であり、スパインおよび／またはニューロン細胞の成熟段階によって変わる。ある場合には、樹状突起スパインの密度は、中程度の有棘ニューロン１０マイクロメータ当たりスパイン１〜４０個の範囲である。
【０２４３】
ある場合には、樹状突起スパイン頭部の形状は、シナプス（synpatic）機能を決定付ける。樹状突起スパインの形態および／または機能の欠損は、神経疾患において説明されている。一例として、樹状突起スパインの密度は、統合失調症の患者の錐体ニューロンでは低下していることが示されている（Ｇｌａｎｚ  ａｎｄ  Ｌｅｗｉｓ、Ａｒｃｈ  Ｇｅｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ、２０００：５７：６５〜７３）。多くの場合、ヒトの脳に由来する試料に見出された樹状突起スパインの欠損は、その疾患のげっ歯類モデルで再現されており、シナプス機能および／または可塑性の欠損と相関性があるとされている。ある場合には、スパイン頭部の直径がより大きい樹状突起スパインは、頭部直径がより小さい樹状突起スパインと比較して安定なシナプスを形成する。ある場合には、キノコ型スパイン頭部は、正常なまたは部分的に正常なシナプス機能に関連する。ある場合には、キノコ型スパインは、スパイン頭部の大きさ、スパイン頭部の体積および／またはスパイン頭部の直径が小さいスパインと比較して、より健康なスパインである（例えば、正常なまたは部分的に正常なシナプスを有する）。ある場合には、ＰＡＫ活性の阻害または部分阻害は、スパイン頭部の直径および／もしくはスパイン頭部の体積を増大し、かつ／またはスパインの長さを低減し、それによってＮＦなどのＣＮＳの癌に罹患しているか、または罹患していると疑われる個体のシナプス機能を正常化または部分的に正常化する。
【０２４４】
ｐ２１活性化キナーゼ（ＰＡＫ）
ＰＡＫは、「従来の」またはＰＡＫ１、ＰＡＫ２およびＰＡＫ３を含むＩ群のＰＡＫ、ならびにＰＡＫ４、ＰＡＫ５およびＰＡＫ６を含むＩＩ群のＰＡＫから構成されるセリン−スレオニンキナーゼのファミリーを構成する。例えば、Ｚｈａｏら（２００５）、Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｊ、３８６：２０１〜２１４参照。これらのキナーゼは、小ＧＴＰアーゼＲａｃおよび／またはＣｄｃ４２の下流で機能して、樹状突起の形態形成および維持（例えば、Ｅｔｈｅｌｌら（２００５）、Ｐｒｏｇ  ｉｎ  Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ、７５：１６１〜２０５；Ｐｅｎｚｅｓら（２００３）、Ｎｅｕｒｏｎ、３７：２６３〜２７４参照）、運動性、形態形成、血管新生およびアポトーシス（例えば、Ｂｏｋｏｃｈら、２００３、Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．、７２：７４３；およびＨｏｆｍａｎｎら、２００４、Ｊ．Ｃｅｌｌ  Ｓｃｉ．、１１７：４３４３参照）を含む、複数の細胞機能を調節する。ＧＴＰ結合Ｒａｃおよび／またはＣｄｃ４２は、不活性ＰＡＫに結合し、ＰＡＫ自己抑制ドメインによってもたらされた立体障害を解除し、かつ／またはＰＡＫリン酸化および／もしくは活性化を可能にする。活性化ＰＡＫのマーカーとして働く数々のリン酸化部位が、既に識別されている。
【０２４５】
ある場合には、ＰＡＫの上流エフェクターには、ＴｒｋＢ受容体；ＮＭＤＡ受容体；アデノシン受容体；エストロゲン受容体；インテグリン、ＥｐｈＢ受容体；ＣＤＫ５、ＦＭＲＰ；Ｃｄｃ４２、Ｒａｃ（Ｒａｃ１およびＲａｃ２が含まれるが、それらに限定されない）、Ｃｈｐ、ＴＣ１０およびＷｒｎｃｈ−１を含む、Ｒｈｏ−ファミリーＧＴＰアーゼ；グアニンヌクレオチド交換因子（「ＧＥＦ」）、例えば非限定的にＧＥＦＴ、α−ｐ−２１活性化キナーゼ相互作用交換因子（αＰＩＸ）、Ｋａｌｉｒｉｎ−７およびＴｉａｍ１；Ｇタンパク質結合受容体キナーゼ−相互作用タンパク質１（ＧＩＴ１）、ならびにスフィンゴシンが含まれるが、それらに限定されない。
【０２４６】
ある場合には、ＰＡＫの下流エフェクターには、ＰＡＫキナーゼの基質、例えばミオシン軽鎖キナーゼ（ＭＬＣＫ）、制御的ミオシン軽鎖（Ｒ−ＭＬＣ）、ミオシンＩ重鎖、ミオシンＩＩ重鎖、ミオシンＶＩ、カルデスモン、デスミン、Ｏｐ１８／スタスミン、マーリン、フィラミンＡ、ＬＩＭキナーゼ（ＬＩＭＫ）、Ｒａｓ、Ｒａｆ、Ｍｅｋ、ｐ４７ｐｈｏｘ、ＢＡＤ、カスパーゼ３、エストロゲンおよび／もしくはプロゲステロン受容体、ＲｈｏＧＥＦ、ＧＥＦ−Ｈ１、ＮＥＴ１、Ｇαｚ、ホスホグリセリン酸ムターゼ−Ｂ、ＲｈｏＧＤＩ、プロラクチン、ｐ４１Ａｒｃ、コルタクチン、ならびに／またはオーロラＡ（例えば、Ｂｏｋｏｃｈら、２００３、Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．、７２：７４３；およびＨｏｆｍａｎｎら、２００４、Ｊ．Ｃｅｌｌ  Ｓｃｉ．、１１７：４３４３参照）が含まれるが、それらに限定されない。細胞内でＰＡＫに結合する他の物質には、ＣＩＢ；スフィンゴ脂質；リゾホスファチジン酸、Ｇタンパク質βおよび／またはγサブユニット；ＰＩＸ／ＣＯＯＬ；ＧＩＴ／ＰＫＬ；Ｎｅｆ；パキシリン；ＮＥＳＨ；ＳＨ３含有タンパク質（例えば、Ｎｃｋおよび／またはＧｒｂ２）；キナーゼ（例えば、Ａｋｔ、ＰＤＫ１、ＰＩ３−キナーゼ／ｐ８５、Ｃｄｋ５、Ｃｄｃ２、Ｓｒｃキナーゼ、Ａｂｌおよび／またはタンパク質キナーゼＡ（ＰＫＡ））；および／またはホスファターゼ（例えば、ホスファターゼＰＰ２Ａ、ＰＯＰＸ１および／またはＰＯＰＸ２）が含まれる。
【０２４７】
ＰＡＫ阻害剤
本明細書では、癌などの細胞増殖疾患または障害に関連する１つまたは複数の症状を治療するＰＡＫ阻害剤が記載される。また本明細書では、癌などの細胞増殖疾患および障害に関連する１つまたは複数の症状を逆転または低減するための、ＰＡＫ阻害剤（例えば、本明細書に記載のＰＡＫ阻害剤化合物）を含む医薬組成物が記載される。また本明細書では、癌などの細胞増殖疾患および障害に関連する症状および／または陽性症状の進行を停止または遅延させるための、ＰＡＫ阻害剤（例えば、本明細書に記載のＰＡＫ阻害剤化合物）を含む医薬組成物が記載される。本明細書では、癌などの細胞増殖疾患または障害の１つまたは複数の症状を治療する医薬品を製造するための、ＰＡＫ阻害剤の使用が記載される。
【０２４８】
いくつかの実施形態では、ＰＡＫ阻害剤は、例えば１つまたは複数のＩ群のＰＡＫポリペプチド、例えばＰＡＫ１、ＰＡＫ２および／またはＰＡＫ３を阻害するＩ群のＰＡＫ阻害剤である。いくつかの実施形態では、ＰＡＫ阻害剤は、ＰＡＫ１阻害剤である。いくつかの実施形態では、ＰＡＫ阻害は、ＰＡＫ２阻害剤である。いくつかの実施形態では、ＰＡＫ阻害剤は、ＰＡＫ３阻害剤である。いくつかの実施形態では、ＰＡＫ阻害剤は、ＰＡＫ１／ＰＡＫ３混合阻害剤である。いくつかの実施形態では、ＰＡＫ阻害剤は、ＰＡＫ１／ＰＡＫ２混合阻害剤である。いくつかの実施形態では、ＰＡＫ阻害剤は、ＰＡＫ１／ＰＡＫ４混合阻害剤である。いくつかの実施形態では、ＰＡＫ阻害剤は、ＰＡＫ１／ＰＡＫ２／ＰＡＫ４混合阻害剤である。いくつかの実施形態では、ＰＡＫ阻害剤は、ＰＡＫ１／ＰＡＫ２／ＰＡＫ３／ＰＡＫ４混合阻害剤である。いくつかの実施形態では、ＰＡＫ阻害剤は、Ｉ群のＰＡＫイソ型３つすべて（ＰＡＫ１、ＰＡＫ２およびＰＡＫ３）を、等しいまたは類似の効力により阻害する。いくつかの実施形態では、ＰＡＫ阻害剤は、１つまたは複数のＩＩ群のＰＡＫポリペプチド、例えばＰＡＫ４、ＰＡＫ５および／またはＰＡＫ６を阻害するＩＩ群のＰＡＫ阻害剤である。いくつかの実施形態では、ＰＡＫ阻害剤は、ＰＡＫ４阻害剤である。いくつかの実施形態では、ＰＡＫ阻害剤は、ＰＡＫ５阻害剤である。いくつかの実施形態では、ＰＡＫ阻害剤は、ＰＡＫ６阻害剤である。
【０２４９】
特定の実施形態では、本明細書に記載のＰＡＫ阻害剤は、ＰＡＫ１、ＰＡＫ２、ＰＡＫ３および／またはＰＡＫ４の１つまたは複数の活性を低減または阻害するが、ＰＡＫ５およびＰＡＫ６の活性には影響を及ぼさない。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＰＡＫ阻害剤は、ＰＡＫ１、ＰＡＫ２および／またはＰＡＫ３の１つまたは複数の活性を低減または阻害するが、ＰＡＫ４、ＰＡＫ５および／またはＰＡＫ６の活性には影響を及ぼさない。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＰＡＫ阻害剤は、ＰＡＫ１、ＰＡＫ２、ＰＡＫ３の１つもしくは複数、ならびに／またはＰＡＫ４、ＰＡＫ５および／もしくはＰＡＫ６の１つもしくは複数の活性を低減または阻害する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＰＡＫ阻害剤は、１つまたは複数のＰＡＫの実質的に完全な阻害剤である。本明細書で使用される場合、「実質的に完全な阻害」は、例えば１つまたは複数の標的ＰＡＫの＞９５％阻害を意味する。他の実施形態では、「実質的に完全な阻害」は、例えば１つまたは複数の標的ＰＡＫの＞９０％阻害を意味する。いくつかの他の実施形態では、「実質的に完全な阻害」は、例えば１つまたは複数の標的ＰＡＫの＞８０％阻害を意味する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＰＡＫ阻害剤は、１つまたは複数のＰＡＫの部分阻害剤である。本明細書で使用される場合、「部分阻害」は、例えば１つまたは複数の標的ＰＡＫの約４０％〜約６０％阻害を意味する。他の実施形態では、「部分阻害」は、例えば１つまたは複数の標的ＰＡＫの約５０％〜約７０％阻害を意味する。本明細書で使用される場合、ＰＡＫ阻害剤が、特定のＰＡＫイソ型の活性を実質的に阻害または部分的に阻害するが、別のイソ型の活性には影響を及ぼさない場合とは、影響を受けないイソ型を、他の実質的に阻害されるまたは部分的に阻害されるイソ型の場合と同じ濃度のＰＡＫ阻害剤と接触させると、影響を受けないイソ型が、例えば約１０％未満阻害されることを意味する。ＰＡＫ阻害剤が、特定のＰＡＫイソ型の活性を実質的に阻害または部分的に阻害するが、別のイソ型の活性には影響を及ぼさない他の場合とは、影響を受けないイソ型を、他の実質的に阻害されるまたは部分的に阻害されるイソ型の場合と同じ濃度のＰＡＫ阻害剤と接触させると、影響を受けないイソ型が、例えば約５％未満阻害されることを意味する。ＰＡＫ阻害剤が、特定のＰＡＫイソ型の活性を実質的に阻害または部分的に阻害するが、別のイソ型の活性には影響を及ぼさないさらに他の場合とは、影響を受けないイソ型を、他の実質的に阻害されるまたは部分的に阻害されるイソ型の場合と同じ濃度のＰＡＫ阻害剤と接触させると、影響を受けないイソ型が、例えば約１％未満阻害されることを意味する。
【０２５０】
癌を治療する方法
本明細書では、治療有効量の式Ｉ〜ＩＶおよびＡ〜Ｄの化合物を、それを必要としている対象に投与することを含む、対象の癌を治療する方法が記載される。本明細書で使用される場合、「癌」には、異常な制御の効かない細胞分裂によって引き起こされる任意の悪性増殖または腫瘍が含まれる。また「癌」には、固形腫瘍および非固形腫瘍が含まれる。癌の例には、膵臓癌、胃腸管の間質性腫瘍、肺癌、胃癌、脳癌、腎臓癌、乳癌、頭部および頸部癌、骨髄腫、白血病、リンパ腫、腺癌、黒色腫、ＣＮＳの癌等が含まれる。
【０２５１】
一実施形態では、治療有効量の式Ｉの化合物を、それを必要としている対象に投与することを含む、対象の癌を治療する方法が提供され、ここで癌は、卵巣癌、乳癌、結腸癌、脳癌、神経線維腫症、ＣＭＬ、腎細胞癌腫、胃癌、白血病、ＮＳＣＬＣ、ＣＮＳ癌、黒色腫、前立腺癌、Ｔ細胞リンパ腫、肝細胞（heptocellular）癌、膀胱癌および膠芽腫から選択される。一実施形態では、乳癌は、タモキシフェン耐性または不耐性乳癌である。別の実施形態では、ＣＭＬは、イマチニブ耐性または不耐性ＣＭＬである。
【０２５２】
一実施形態では、ＰＡＫの発現または活性化が変化するように、式Ｉ〜ＩＶおよびＡ〜Ｄの化合物をｐ２１活性化キナーゼと接触させることを含む、ｐ２１活性化キナーゼを調節する方法が提供される。ＰＡＫキナーゼは、癌細胞シグナル伝達ネットワークの非常に重要な制御因子と識別されており、必須の生物学的過程を調節する。これらの過程には、細胞骨格の動態、エネルギー恒常性、細胞生存、分化、足場非依存性増殖、有糸分裂およびホルモン依存性が含まれる。ＰＡＫの発現または活性化の変化によって、これらの過程が調節されなくなることは、数々のヒトの癌において記録されている。例えば、Ｋｕｍａｒ  Ｒ、Ｇｕｒｕｒａｊ  ＡＥ、Ｂａｒｎｅｓ  ＣＪ、ｐ２１−ａｃｔｉｖａｔｅｄ  ｋｉｎａｓｅｓ  ｉｎ  ｃａｎｃｅｒ、Ｎａｔ  Ｒｅｖ  Ｃａｎｃｅｒ、２００６；６：４５９〜４７１参照。なおこの文書は、関連する程度まで参照によって本明細書に組み込まれる。
【０２５３】
別の実施形態では、治療有効量の式Ｉ〜ＩＶおよびＡ〜Ｄの化合物を、それを必要としている対象に投与することを含む、対象の癌を治療する方法が提供され、ここで癌は、膵臓癌、胃腸管の間質性腫瘍、肺癌、胃癌、脳癌、腎臓癌、乳癌、頭部および頸部癌、骨髄腫、白血病、リンパ腫、腺癌、骨癌、皮膚黒色腫もしくは眼内黒色腫、子宮癌、卵巣癌、直腸癌、肛門領域の癌、胃癌、結腸癌、卵管の癌腫、子宮内膜の癌腫、子宮頸癌、膣の癌腫、外陰部の癌腫、ホジキン病、食道癌、小腸癌、内分泌系癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、副腎癌、軟組織の肉腫、尿道癌、陰茎癌、前立腺癌、リンパ球性リンパ腫、膀胱癌、腎細胞癌腫、腎盂の癌腫、中枢神経系（ＣＮＳ）の新生物、原発性ＣＮＳリンパ腫、脊髄軸の腫瘍、脳幹神経膠腫、下垂体腺腫、自発性シュワン腫、髄膜腫、または先の癌の１つもしくは複数の組合せから選択される。
【０２５４】
いくつかの実施形態では、癌は、卵巣癌、乳癌（タモキシフェン耐性である癌を含む）、結腸癌、脳癌、神経線維腫症、腎細胞癌腫、胃（gastric）癌、ＣＮＳ癌、黒色腫、膠芽腫、膵臓癌、胃腸管の間質性腫瘍、肺癌、胃（stomach）癌、脳癌、腎臓癌、乳癌、頭部および頸部癌、皮膚黒色腫もしくは眼内黒色腫、子宮癌、卵巣癌、胃癌、結腸癌、卵管の癌腫、食道癌、小腸癌、または腎細胞癌腫から選択される。
【０２５５】
特定の実施形態では、本明細書に記載の化合物および化合物を含む組成物は、予防的および／または療法的治療のために投与される。療法適用では、組成物は、疾患または状態の症状を治癒し、または少なくとも部分的に停止させるのに十分な量で、その疾患または状態に既に罹患している個体に投与される。様々な場合、この使用に有効な量は、疾患または状態の重症度および経過、過去の療法、個体の健康状態、体重および薬物への応答、ならびに担当医の判断に応じて決まる。
【０２５６】
いくつかの実施形態では、治療有効量のＰＡＫ阻害剤を含有する組成物は、細胞増殖疾患または障害の症状が明白に表れていないが、細胞増殖疾患または障害を発症する危険性が高いと同定された個体に、予防的に投与される。予防適用では、本明細書に記載の化合物または化合物を含有する組成物は、特定の疾患、障害または状態に罹りやすいか、またはそれ以外ではそれらの危険性がある個体に投与される。この使用の特定の実施形態では、投与される化合物の正確な量は、個体の健康状態、体重等に応じて決まる。さらにある場合には、本明細書に記載の化合物または組成物が個体に投与される場合、この使用の有効量は、疾患、障害または状態の重症度および経過、過去の療法、個体の健康状態および薬物への応答、ならびに担当医の判断に応じて決まる。
【０２５７】
本明細書に記載の化合物または組成物の選択された用量を投与した後、個体の状態が改善しない特定の場合には、個体の障害、疾患または状態の症状を寛解させ、またはその他の方法で制御もしくは制限するために、本明細書に記載の化合物または組成物は、医師の裁量により場合によって慢性的に、すなわち個体の生涯を含む長期間にわたって投与される。
【０２５８】
特定の実施形態では、有効量の所与の薬剤は、特定の化合物、疾患または状態およびその重症度、治療を必要としている個体または宿主の独自性（例えば、体重）などの、いくつかの因子の１つまたは複数に応じて変わり、例えば投与される特定の薬剤、投与経路、治療を受ける状態、および治療を受ける個体または宿主を含む、症例の周りの特定の環境に従って決定される。いくつかの実施形態では、投与される用量には、最大耐容量までの用量が含まれる。特定の実施形態では、本明細書に記載の化合物は、１日約０．０２〜約５０００ｍｇ、１日約１〜約１５００ｍｇ、約１〜約１００ｍｇ／日、約１〜約５０ｍｇ／日、または約１〜約３０ｍｇ／日、または約５〜約２５ｍｇ／日で投与される。様々な実施形態では、所望の用量は、好都合には、単回用量で提示され、または同時に（または短期間の間に）もしくは適切な間隔で投与される分割用量で、例えば１日２回、３回、４回もしくは５回以上の服用量で提示される。
【０２５９】
特定の場合、個々の治療計画に関して多数の変数が存在し、本明細書に記載の範囲内で、これらの推奨値からかなり広い可動域が考慮される。本明細書に記載の投与量は、場合によって非限定的な例として、使用される化合物の活性、治療を受ける疾患または状態、投与方法、個体の要件、治療を受ける疾患または状態の重症度、および担当医の判断などのいくつかの変数に応じて変わる。
【０２６０】
このような治療計画の毒性および治療効率は、場合によって、限定されるものではないがＬＤ５０（集団の５０％に対する致死量）およびＥＤ５０（集団の５０％における治療有効量）の決定を含み、細胞培養物または実験動物における調剤手順によって決定される。毒性作用と治療効果の用量比は、治療指数であり、ＬＤ５０とＥＤ５０の比として表すことができる。高い治療指数を示す化合物が好ましい。特定の実施形態では、細胞培養アッセイおよび動物試験から得られたデータは、ヒトに使用される範囲の投与量を製剤化するのに使用される。特定の実施形態では、本明細書に記載の化合物の投与量は、最小限の毒性で、ＥＤ５０を含む血中濃度の範囲内にある。投与量は、場合によって、用いられる剤形および利用される投与経路に応じて、この範囲内で変わる。
【０２６１】
癌治療のための併用療法
いくつかの実施形態では、１つまたは複数のＰＡＫ阻害剤は、癌に罹患している個体を治療するための１つまたは複数の他の治療剤と併用される。ＰＡＫ阻害剤と第２の治療剤（例えば、抗癌剤）の組合せによって、使用される両方の薬剤の用量を低減し、それによってより高用量の単剤療法に関連する副作用が生じる可能性を低減することができる。一実施形態では、併用療法において、第２の活性剤の用量は対応する単剤療法の用量に対して少なくとも５０％低減されるが、ＰＡＫ阻害剤の用量は、単剤療法の用量に対して低減されない。さらなる実施形態では、第２の活性剤の用量は、少なくとも７５％低減され、またさらなる一実施形態では、第２の活性剤の用量は、少なくとも９０％低減される。いくつかの実施形態では、第２の治療剤は、単剤療法の用量と同じ用量で投与され、ＰＡＫ阻害剤を治療計画に加えることによって、第２の治療剤での単剤療法では治療されない癌の症状が軽減される。
【０２６２】
いくつかの実施形態では、ＰＡＫ阻害剤と第２の治療剤の組合せは、相乗的である（例えば、組合せの効果は、各薬剤単独の効果よりも良好である）。いくつかの実施形態では、ＰＡＫ阻害剤と第２の治療剤の組合せは、相加的である（例えば、活性剤の組合せの効果は、各薬剤単独の効果とほぼ同じである）。いくつかの実施形態では、相加効果は、ＰＡＫ阻害剤に起因して生じ、第２の治療剤は、同じ制御経路を調節する。いくつかの実施形態では、相加効果は、ＰＡＫ阻害剤に起因して生じ、第２の治療剤は、異なる制御経路を調節する。いくつかの実施形態では、相加効果は、ＰＡＫ阻害剤に起因して生じ、第２の治療剤は、ＣＮＳ障害の異なる症状群を治療する（例えば、ＰＡＫ阻害剤は統合失調症の陰性症状を治療し、第２の治療剤は、陽性症状を治療する）。いくつかの実施形態では、第２の治療剤の投与により、同じもしくは異なる症状、またはＰＡＫ阻害剤単独の投与では治療されない症状群の残りを治療する。
【０２６３】
いくつかの実施形態では、ＰＡＫ阻害剤と第２の治療剤を組み合わせて投与することにより、第２の治療剤によって引き起こされる副作用（例えば、抗精神病薬または向知性薬によって引き起こされる副作用）を軽減する。いくつかの実施形態では、第２の治療剤の投与により、投与されたＰＡＫ阻害剤の代謝を阻害し（例えば、第２の治療剤は、ＰＡＫ阻害剤を分解する肝酵素を妨害する）、それによってＰＡＫ阻害剤の効率を増大する。いくつかの実施形態では、ＰＡＫ阻害剤と第２の治療剤（例えば、樹状突起スパインの形態を調節する第２の薬剤（例えば、ミノサイクリン（minocyline）））を組み合わせて投与することにより、ＰＡＫ阻害剤の治療指数を改善する。
【０２６４】
抗癌剤
いくつかの実施形態では、対象は、細胞増殖性障害（例えば癌）に罹患しているか、または罹患する危険性がある場合、Ｉ〜ＩＶおよびＡ〜Ｄの化合物と１つまたは複数の他の抗癌剤の任意の組合せによって治療される。いくつかの実施形態では、抗癌剤の１つまたは複数は、アポトーシス促進剤である。アポトーシス促進剤には、アポトーシスタンパク質の阻害剤（ＩＡＰ）の拮抗薬（例えば、ＢＶ６、Ｇ−４１６）が含まれるが、それらに限定されない。いくつかの実施形態では、抗癌剤の１つまたは複数は、キナーゼ阻害剤または受容体阻害剤である（例えば、ＥＧＦＲ阻害剤、ＶＥＧＦ阻害剤、またはＨＥＲ２阻害剤）。キナーゼ阻害剤の例には、ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤（例えば、ゲフィチニブ）、ＢＣＲ／Ａｂｌおよび／またはＳｒｃキナーゼ阻害剤（例えば、ダサチニブ、ニロチニブ）、Ａｋｔ阻害剤（例えば、Ａｋｔ  ＶＩＩＩ）、ＭＥＫ阻害剤（例えば、Ｕ０１２６）、チロシンキナーゼ阻害剤（例えば、イマチニブ）が含まれるが、それらに限定されない。ＥＧＦＲ、ＶＥＧＦおよび／またはＨＥＲ２阻害剤の例には、アファチニブ、エルロチニブ、ラパチニブ、ペガプタニブ、パゾパニブ、スニチニブ、ラニビズマブ、バンデタニブおよびＺＤ６４７４が含まれるが、それらに限定されない。キナーゼ阻害剤および受容体阻害剤である抗癌剤のさらなる例には、トラスツズマブ、ソラフェニブ、ムブリチニブ、フォスタマチニブ、クリゾチニブおよびセツキシマブが含まれるが、それらに限定されない。いくつかの実施形態では、１つまたは複数の抗癌剤は、化学療法である。化学療法の例には、アルキル化剤（例えば、アルトレタミン、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン）、代謝拮抗物質、植物性アルカロイドおよびテルペノイド（例えば、ビンカアルカロイド、ビンブラスチン、ビンデシン、タキサン、ポドフィロトキシン）、トポイソメラーゼ阻害剤（例えば、イリノテカン、トポテカン、アムサクリン、エトポシド）、および細胞傷害性抗生物質（antiobiotic）（例えば、ドキソルビシン、バルルビシン、エピルビシン、ブレオマイシン）が含まれるが、それらに限定されない。抗癌剤のさらなる例には、以下のいずれかが含まれるが、それらに限定されない。ゴシポール（gossyphol）、ゲナセンス、ポリフェノールＥ、クロロフシン、オールトランス−レチノイン酸（ＡＴＲＡ）、ブリオスタチン、腫瘍壊死因子関連アポトーシス誘導リガンド（ＴＲＡＩＬ）、５−アザ−２’−デオキシシチジン、オールトランスレチノイン酸、ドキソルビシン、ビンクリスチン、エトポシド、ゲムシタビン、イマチニブ（Ｇｌｅｅｖｅｃ（登録商標））、ゲルダナマイシン、１７−Ｎ−アリルアミノ−１７−デメトキシゲルダナマイシン（１７−ＡＡＧ）、フラボピリドール、ＬＹ２９４００２、ボルテゾミブ、トラスツズマブ、ＢＡＹ１１−７０８２、ＰＫＣ４１２またはＰＤ１８４３５２、微小管形成を亢進し安定化することによって作用する抗癌薬物である、「パクリタキセル」とも呼ばれるＴａｘｏｌ（商標）、およびＴａｘｏｌ（商標）類似体、例えばＴａｘｏｔｅｒｅ（商標）。共通の構造上の特徴として基本的なタキサン骨格を有する化合物は、微小管の安定化に起因してＧ２−Ｍ相��ある細胞を停止させる能力を有することも示されており、いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物と組み合わせて癌を治療するのに有用である。
【０２６５】
式Ｉ〜ＩＶおよびＡ〜Ｄの化合物と併用される抗癌剤のさらなる例には、マイトジェン活性化タンパク質キナーゼシグナル伝達の阻害剤、例えば、Ｕ０１２６、ＰＤ９８０５９、ＰＤ１８４３５２、ＰＤ０３２５９０１、ＡＲＲＹ−１４２８８６、ＳＢ２３９０６３、ＳＰ６００１２５およびＢＡＹ４３−９００６が含まれる。
【０２６６】
いくつかの実施形態では、ＰＡＫ阻害剤化合物と併用される他の抗癌剤には、アドリアマイシン、ダクチノマイシン、ブレオマイシン、ビンブラスチン、シスプラチン、アシビシン；アクラルビシン；塩酸アコダゾール（acodazole）；アクロニン；アドゼレシン；アルデスロイキン；アルトレタミン；アンボマイシン（ambomycin）；酢酸アメタントロン；アミノグルテチミド；アムサクリン；アナストロゾール；アントラマイシン；アスパラギナーゼ；アスペルリン；アザシチジン；アゼテパ；アゾトマイシン；バチマスタット；ベンゾデパ；ビカルタミド；塩酸ビスアントレン；ジメシル酸ビスナフィド；ビゼレシン；硫酸ブレオマイシン；ブレキナルナトリウム；ブロピリミン；ブスルファン；カクチノマイシン；カルステロン；カラセミド；カルベチマー；カルボプラチン；カルムスチン；塩酸カルビシン；カルゼレシン；セデフィンゴール；クロラムブシル；シロレマイシン（cirolemycin）；クラドリビン；メシル酸クリスナトール；シクロホスファミド；シタラビン；ダカルバジン；塩酸ダウノルビシン；デシタビン；デキソルマプラチン；デザグアニン；メシル酸デザグアニン；ジアジクオン；ドキソルビシン；塩酸ドキソルビシン；ドロロキシフェン；クエン酸ドロロキシフェン；プロピオン酸ドロモスタノロン；ズアゾマイシン；エダトレキセート；塩酸エフロルニチン；エルサミトルシン；エンロプラチン；エンプロメート；エピプロピジン；塩酸エピルビシン；エルブロゾール；塩酸エソルビシン；エストラムスチン；エストラムスチンリン酸ナトリウム；エタニダゾール；エトポシド；リン酸エトポシド；エトプリン；塩酸ファドロゾール；ファザラビン；フェンレチニド；フロクスウリジン；リン酸フルダラビン；フルオロウラシル；フルロシタビン；ホスキドン；ホストリエシンナトリウム；ゲムシタビン；塩酸ゲムシタビン；ヒドロキシ尿素；塩酸イダルビシン；イホスファミド；イルモホシン；インターロイキンＩＩ（組換え型インターロイキンＩＩまたはｒＩＬ２を含む）、インターフェロンアルファ−２ａ；インターフェロンアルファ−２ｂ；インターフェロンアルファ−ｎ１；インターフェロンアルファ−ｎ３；インターフェロンベータ−１ａ；インターフェロンガンマ−１ｂ；イプロプラチン；塩酸イリノテカン；酢酸ランレオチド；レトロゾール；酢酸ロイプロリド；塩酸リアロゾール；ロメテレキソールナトリウム；ロムスチン；塩酸ロソキサントロン；マソプロコール；メイタンシン；塩酸メクロレタミン；酢酸メゲストロール；酢酸メレンゲストロール；メルファラン；メノガリル；メルカプトプリン；メトトレキセート；メトトレキセートナトリウム；メトプリン；メツレデパ；ミチンドミド；マイトカルシン（mitocarcin）；マイトクロミン（mitocromin）；ミトギリン；マイトマルシン（mitomalcin）；マイトマイシン；マイトスペル（mitosper）；ミトタン；塩酸ミトキサントロン；ミコフェノール酸；ノコダゾール；ノガラマイシン；オルマプラチン；オキシスラン；ペグアスパルガーゼ；ペリオマイシン（peliomycin）；ペンタムスチン；硫酸ペプロマイシン；ペルホスファミド；ピポブロマン；ピポスルファン；塩酸ピロキサントロン；プリカマイシン；プロメスタン；ポルフィマーナトリウ���；ポルフィロマイシン；プレドニムスチン；塩酸プロカルバジン；ピューロマイシン；塩酸ピューロマイシン；ピラゾフリン；リボプリン（riboprine）；ログレチミド；サフィンゴール；塩酸サフィンゴール；セムスチン；シムトラゼン；スパルホセートナトリウム；スパルソマイシン；塩酸スピロゲルマニウム；スピロムスチン；スピロプラチン；ストレプトニグリン；ストレプトゾシン；スロフェヌル；タリソマイシン；テコガランナトリウム；テガフール；塩酸テロキサントロン；テモポルフィン；テニポシド；テロキシロン；テストラクトン；チアミプリン；チオグアニン；チオテパ；チアゾフリン；チラパザミン；クエン酸トレミフェン；酢酸トレストロン；リン酸トリシリビン；トリメトレキセート；グルクロン酸トリメトレキセート；トリプトレリン；塩酸ツブロゾール；ウラシルマスタード；ウレデパ；バプレオチド；ベルテポルフィン；硫酸ビンブラスチン；硫酸ビンクリスチン；ビンデシン；硫酸ビンデシン；硫酸ビネピジン；硫酸ビングリシネート；硫酸ビンロイロシン；酒石酸ビノレルビン；硫酸ビンロシジン；硫酸ビンゾリジン；ボロゾール；ゼニプラチン；ジノスタチン；塩酸ゾルビシンが含まれる。
【０２６７】
いくつかの実施形態では、式Ｉ〜ＩＶおよびＡ〜Ｄの化合物と併用される他の抗癌剤には以下が含まれる。２０−ｅｐｉ−１，２５ジヒドロキシビタミンＤ３；５−エチニルウラシル；アビラテロン；アクラルビシン；アシルフルベン；アデシペノール；アドゼレシン；アルデスロイキン；ＡＬＬ−ＴＫ拮抗薬；アルトレタミン；アンバムスチン；アミドックス；アミホスチン；アミノレブリン酸；アムルビシン；アムサクリン；アナグレリド；アナストロゾール；アンドログラホリド；血管新生阻害剤；拮抗薬Ｄ；拮抗薬Ｇ；アンタレリクス；抗背側化形態形成性（anti-dorsalizing morphogenetic）タンパク質−１；抗アンドロゲン、前立腺癌腫；抗エストロゲン；アンチネオプラストン；アンチセンスオリゴヌクレオチド；アフィジコリングリシネート；アポトーシス遺伝子モジュレーター；アポトーシス制御因子；アプリン酸；ａｒａ−ＣＤＰ−ＤＬ−ＰＴＢＡ；アルギニン脱アミノ酵素；アスラクリン；アタメスタン；アトリムスチン；アキシナスタチン１；アキシナスタチン２；アキシナスタチン３；アザセトロン；アザトキシン；アザチロシン；バッカチンＩＩＩ誘導体；バラノール；バチマスタット；ＢＣＲ／ＡＢＬ拮抗薬；ベンゾクロリン；ベンゾイルスタウロスポリン；ベータラクタム誘導体；ベータ−アレチン；ベタクラマイシンＢ；ベツリン酸；ｂＦＧＦ阻害剤；ビカルタミド；ビサントレン；ビサジリジニルスペルミン（bisaziridinylspermine）；ビスナフィド；ビストラテンＡ；ビゼレシン；ブレフレート（breflate）；ブロピリミン；ブドチタン；ブチオニンスルホキシミン；カルシポトリオール；カルホスチンＣ；カンプトテシン誘導体；カナリアポックスＩＬ−２；カペシタビン；カルボキサミド−アミノ−トリアゾール；カルボキシアミドトリアゾール；ＣａＲｅｓｔ  Ｍ３；ＣＡＲＮ７００；軟骨由来阻害剤；カルゼレシン；カゼインキナーゼ阻害剤（ＩＣＯＳ）；カスタノスペルミン；セクロピンＢ；セトロレリクス；クロリン類（chlorln）；クロロキノキサリンスルホンアミド；シカプロスト；ｃｉｓ−ポルフィリン；クラドリビン；クロミフェン類似体；クロトリマゾール；コリスマイシンＡ；コリスマイシンＢ；コンブレタスタチンＡ４；コンブレタスタチン類似体；コナゲニン；クラムベシジン８１６；クリスナトール；クリプトフィシン８；クリプトフィシンＡ誘導体；クラシンＡ；シクロペンタンスラキノロン（cyclopentanthraquinone）；シクロプラタム（cycloplatam）；シペマイシン；シタラビンオクホスフェート；細胞溶解性因子；シトスタチン；ダクリズマブ（dacliximab）；デシタビン；デヒドロジデムニンＢ；デスロレリン；デキサメタゾン；デキシホスファミド（dexifosfamide）；デクスラゾキサン；デクスベラパミル；ジアジクオン；ジデムニンＢ；ジドックス；ジエチルノルスペルミン；ジヒドロ−５−アザシチジン；９−ジオキサマイシン；ジフェニルスピロムスチン；ドコサノール；ドラセトロン；ドキシフルリジン；ドロロキシフェン；ドロナビノール；ズオカルマイシンＳＡ；エブセレン；エコムスチン；エデルホシン；エドレコロマブ；エフロルニチン（eflomithine）；エレメン；エミテフル；エピルビシン；エプリステリド；エストラムスチン類似体；エストロゲン作動薬；エストロゲン拮抗薬；エタニダゾール；リン酸エトポシド；エキセメスタン；ファドロゾール；ファザラビン；フェンレチニド；フィルグラスチム；フィナステリド（fmasteride）；フラボピリドール；フレゼラスチン；フルアステロン；フルダラビン；フルオロダウノルビシン（fluorodaunorunicin）塩酸塩；ホルフェニメックス；フォルメスタン；フォストリエシン；フォテムスチン；ガドリニウムテキサフィリン；硝酸ガリウム；ガロシタビン；ガニレリクス；ゼラチナーゼ阻害剤；ゲムシタビン；グルタチオン阻害剤；ヘプスルファム；ヘレグリン；ヘキサメチレンビスアセトアミド；ヒペリシン；イバンドロン酸；イダルビシン；イドキシフェン；イドラマントン；イルモホシン；イロマスタット；イミダゾアクリドン類；イミキモド；免疫賦活ペプチド；インスリン様成長因子−１受容体阻害剤；インターフェロン作動薬；インターフェロン類；インターロイキン類；ヨーベングアン；ヨードドキソルビシン；イポメアノール、４−；イロプラクト（iroplact）；イルソグラジン；イソベンガゾール（isobengazole）；イソホモハリコンドリン（isohomohalicondrin）Ｂ；イタセトロン；ジャスプラキノリド；カハラリドＦ；三酢酸ラメラリン−Ｎ；ランレオチド；レイナマイシン；レノグラスチム；硫酸レンチナン；レプトルスタチン；レトロゾール；白血病阻害因子；白血球アルファインターフェロン；ロイプロリド＋エストロゲン＋プロゲステロン；リュープロレリン；レバミゾール；リアロゾール；直鎖ポリアミン類似体；親油性二糖ペプチド；親油性白金化合物；リッソクリナミド７；ロバプラチン；ロンブリシン；ロメテレキソール；ロニダミン；ロソキサントロン；ロバスタチン；ロキソリビン；ラルトテカン；ルテチウムテキサフィリン；リソフィリン；溶解ペプチド；マイタンシン（maitansine）；マンノスタチンＡ；マリマスタット；マソプロコール；マスピン；マトリライシン阻害剤；マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤；メノガリル；メルバロン；メテレリン；メチオニナーゼ；メトクロプラミド；ＭＩＦ阻害剤；ミフェプリストン；ミルテホシン；ミリモスチム；ミスマッチ二本鎖ＲＮＡ；ミトグアゾン；ミトラクトール；マイトマイシン類似体；ミトナフィド；マイトトキシン（mitotoxin）線維芽細胞増殖因子−サポリン；ミトキサントロン；モファロテン；モルグラモスチム；モノクローナル抗体、ヒト絨毛性ゴナドトロピン；モノホスホリル脂質Ａ＋マイコバクテリア（myobacterium）細胞壁ｓｋ；モピダモール；多剤耐性遺伝子阻害剤；複数の腫瘍抑制因子１系の療法；マスタード抗癌剤；ミカペルオキシドＢ；マイコバクテリア細胞壁抽出物；ミリアポロン；Ｎ−アセチルジナリン；Ｎ置換ベンズアミド；ナファレリン；ナグレスチプ（nagrestip）；ナロキソン＋ペンタゾシン；ナパビン（napavin）；ナフテルピン；ナルトグラスチム；ネダプラチン；ネモルビシン；ネリドロン酸；中性エンドペプチダーゼ；ニルタミド；ニサマイシン；一酸化窒素モジュレーター；窒素酸化物抗酸化剤；ニトルリン（nitrullyn）；Ｏ６−ベンジルグアニン；オクトレオチド；オキセノン；オリゴヌクレオチド；オナプリストン；オンダンセトロン；オンダンセトロン；オラシン（oracin）；経口サイトカイン誘導物質；オルマプラチン；オサテ���ン；オキサリプラチン；オキサウノマイシン；パラウアミン；パルミトイルリゾキシン；パミドロン酸；パナキシトリオール；パノミフェン；パラバクチン；パゼリプチン；ペグアスパルガーゼ；ペルデシン；ペントサン多硫酸ナトリウム；ペントスタチン；ペンテトラゾール（pentrozole）；ペルフルブロン；ペルホスファミド；ペリリルアルコール；フェナジノマイシン；フェニル酢酸塩；ホスファターゼ阻害剤；ピシバニール；塩酸ピロカルピン；ピラルビシン；ピリトレキシム；プラセチンＡ；プラセチンＢ；プラスミノーゲン活性化因子阻害剤；白金錯体；白金化合物；白金−トリアミン錯体；ポルフィマーナトリウム；ポルフィロマイシン；プレドニゾン；プロピルビス−アクリドン；プロスタグランジンＪ２；プロテアソーム阻害剤；タンパク質Ａ系の免疫モジュレーター；タンパク質キナーゼＣ阻害剤；タンパク質キナーゼＣ阻害剤、微細藻類；タンパク質チロシンホスファターゼ阻害剤；プリンヌクレオシドホスホリラーゼ阻害剤；プルプリン類；ピラゾロアクリジン；ピリドキシル化ヘモグロビンポリオキシエチレン（polyoxyethylerie）コンジュゲート；ｒａｆ拮抗薬；ラルチトレキセド；ラモセトロン；ｒａｓファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤；ｒａｓ阻害剤；ｒａｓ−ＧＡＰ阻害剤；脱メチル化レテリプチン；エチドロン酸レニウムＲｅ１８６；リゾキシン；リボザイム；Ｒ１１（R.sub.11）レチンアミド；ログレチミド；ロヒツキン；ロムルチド；ロキニメックス；ルビギノンＢ１；ルボキシル；サフィンゴール；サイントピン；ＳａｒＣＮＵ；サルコフィトールＡ；サルグラモスチム；Ｓｄｉ１模倣薬；セムスチン；老化細胞由来阻害剤（senescence derived 1）；センスオリゴヌクレオチド；シグナル伝達阻害剤；シグナル伝達モジュレーター；単鎖抗原−結合タンパク質；シゾフィラン；ソブゾキサン；ボロカプト酸ナトリウム；フェニル酢酸ナトリウム；ソルベロール（solverol）；ソマトメジン結合タンパク質；ソネルミン（sonermin）；スパルホス酸；スピカマイシンＤ；スピロムスチン；スプレノペンチン；スポンギスタチン１；スクアラミン；幹細胞阻害剤；幹細胞分裂阻害剤；スチピアミド；ストロメリシン阻害剤；スルフィノシン；過度活動性血管作動性腸管ペプチド拮抗薬；スラジスタ（suradista）；スラミン；スワインソニン；合成グリコサミノグリカン類；タリムスチン；タモキシフェンメチオジド；タウロムスチン；タザロテン；テコガランナトリウム；テガフール；テルラピリリウム（tellurapyrylium）；テロメラーゼ阻害剤；テモポルフィン；テモゾロミド；テニポシド；テトラクロロデカオキシド；テトラゾミン；タリブラスチン；チオコラリン；トロンボポエチン；トロンボポエチン模倣薬；チマルファシン；サイモポエチン受容体作動薬；チモトリナン；甲状腺刺激ホルモン；スズエチルエチオプルプリン；チラパザミン；二塩化（bichloride）チタノセン；トプセンチン；トレミフェン；全能性幹細胞因子；翻訳阻害剤；トレチノイン；トリアセチルウリジン；トリシリビン；トリメトレキセート；トリプトレリン；トロピセトロン；ツロステリド；チロシンキナーゼ阻害剤；チルホスチン；ＵＢＣ阻害剤；ウベニメクス；尿生殖洞由来の成長抑制因子；ウロキナーゼ受容体��抗薬；バプレオチド；バリオリンＢ；ベクター系、赤血球遺伝子療法；ベラレソール；ベラミン（veramine）；ベルジン類；ベルテポルフィン；ビノレルビン；ビンキサルチン；ビタキシン；ボロゾール；ザノテロン；ゼニプラチン；ジラスコルブ；ならびにジノスタチンスチマラマー。
【０２６８】
さらなる実施形態では、式Ｉ〜ＩＶおよびＡ〜Ｄの化合物と併用されるさらに他の抗癌剤には、アルキル化剤、代謝拮抗剤、天然産物、またはホルモン、例えばナイトロジェンマスタード（例えば、メクロレタミン（mechloroethamine）、シクロホスファミド、クロラムブシル等）、スルホン酸アルキル（例えば、ブスルファン）、ニトロソ尿素（例えば、カルムスチン、ロムスチン（lomusitne）等）、またはトリアゼン（デカルバジン等）が含まれる。代謝拮抗剤の例には、葉酸類似体（例えば、メトトレキセート）、またはピリミジン類似体（例えば、シタラビン）、プリン類似体（例えば、メルカプトプリン、チオグアニン、ペントスタチン）が含まれるが、それらに限定されない。
【０２６９】
式Ｉ〜ＩＶおよびＡ〜Ｄの化合物と組み合わせて有用な天然産物の例には、ビンカアルカロイド（例えば、ビンブラスチン、ビンクリスチン）、エピポドフィロトキシン（例えば、エトポシド）、抗生物質（例えば、ダウノルビシン、ドキソルビシン、ブレオマイシン）、酵素（例えば、Ｌ−アスパラギナーゼ）、または生物反応修飾物質（例えば、インターフェロンα）が含まれるが、それらに限定されない。
【０２７０】
さらなる実施形態では、式Ｉ〜ＩＶおよびＡ〜Ｄの化合物と併用されるアルキル化剤の例には、ナイトロジェンマスタード（例えば、メクロレタミン、シクロホスファミド、クロラムブシル、メルファラン等）、エチレンイミンおよびメチルメラミン（例えば、ヘキサメチルメラミン（hexamethlymelamine）、チオテパ）、スルホン酸アルキル（例えば、ブスルファン）、ニトロソ尿素（例えば、カルムスチン、ロムスチン、セムスチン、ストレプトゾシン等）、またはトリアゼン（デカルバジン等）が含まれるが、それらに限定されない。代謝拮抗剤の例には、葉酸類似体（例えば、メトトレキセート）、またはピリミジン類似体（例えば、フルオロウラシル、フロクスウリジン、シタラビン）、プリン類似体（例えば、メルカプトプリン、チオグアニン、ペントスタチン）が含まれるが、それらに限定されない。
【０２７１】
式Ｉ〜ＩＶおよびＡ〜Ｄの化合物と組み合わせて有用なホルモンおよび拮抗薬の例には、副腎皮質ステロイド（例えば、プレドニゾン）、プロゲスチン（例えば、カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、酢酸メドロキシプロゲステロン）、エストロゲン（例えば、ジエチルスチルベストロール（diethlystilbestrol）、エチニルエストラジオール）、抗エストロゲン（例えば、タモキシフェン）、アンドロゲン（例えば、プロピオン酸テストステロン、フルオキシメステロン）、抗アンドロゲン（例えば、フルタミド）、ゴナドトロピン放出ホルモン類似体（例えば、ロイプロリド）が含まれるが、それらに限定されない。癌の治療または予防のために本明細書に記載の方法および組成物で使用できる他の薬剤には、白金配位錯体（例えば、シスプラチン、カルボプラチン（carboblatin））、アントラセンジオン（例えば、ミトキサントロン）、置換尿素（例えば、ヒドロキシ尿素）、メチルヒドラジン誘導体（例えば、プロカルバジン）、副腎皮質抑制薬（例えば、ミトタン、アミノグルテチミド）が含まれる。
【０２７２】
他の実施形態では、微小管の安定化に起因してＧ２−Ｍ相にある細胞を停止させることによって作用し、式Ｉ〜ＩＶおよびＡ〜Ｄの化合物と併用される抗癌剤の例には、以下の市販薬物および開発中の薬物が含まれるが、それらに限定されない。エルブロゾール（Ｒ−５５１０４としても公知）、ドラスタチン１０（ＤＬＳ−１０およびＮＳＣ−３７６１２８としても公知）、イセチオン酸ミボブリン（ＣＩ−９８０としても公知）、ビンクリスチン、ＮＳＣ−６３９８２９、ディスコデルモリド（ＮＶＰ−ＸＸ−Ａ−２９６としても公知）、ＡＢＴ−７５１（Ａｂｂｏｔｔ、Ｅ−７０１０としても公知）、アルトヒルチン（Altorhyrtins）（アルトヒルチンＡおよびアルトヒルチンＣなど）、スポンギスタチン（スポンギスタチン１、スポンギスタチン２、スポンギスタチン３、スポンギスタチン４、スポンギスタチン５、スポンギスタチン６、スポンギスタチン７、スポンギスタチン８およびスポンギスタチン９など）、塩酸セマドチン（ＬＵ−１０３７９３およびＮＳＣ−Ｄ−６６９３５６としても公知）、エポチロン（エポチロンＡ、エポチロンＢ、エポチロンＣ（デスオキシエポチロンＡまたはｄＥｐｏＡとしても公知）、エポチロンＤ（ＫＯＳ−８６２、ｄＥｐｏＢおよびデスオキシエポチロンＢとも呼ばれる）、エポチロンＥ、エポチロンＦ、エポチロンＢ  Ｎ−オキシド、エポチロンＡ  Ｎ−オキシド、１６−アザ−エポチロンＢ、２１−アミノエポチロンＢ（ＢＭＳ−３１０７０５としても公知）、２１−ヒドロキシエポチロンＤ（デスオキシエポチロンＦおよびｄＥｐｏＦとしても公知）、２６−フルオロエポチロンなど）、アウリスタチンＰＥ（ＮＳＣ−６５４６６３としても公知）、ソブリドチン（ＴＺＴ−１０２７としても公知）、ＬＳ−４５５９−Ｐ（Ｐｈａｒｍａｃｉａ、ＬＳ−４５７７としても公知）、ＬＳ−４５７８（Ｐｈａｒｍａｃｉａ、ＬＳ−４７７−Ｐとしても公知）、ＬＳ−４４７７（Ｐｈａｒｍａｃｉａ）、ＬＳ−４５５９（Ｐｈａｒｍａｃｉａ）、ＲＰＲ−１１２３７８（Ａｖｅｎｔｉｓ）、硫酸ビンクリスチン、ＤＺ−３３５８（Ｄａｉｉｃｈｉ）、ＦＲ−１８２８７７（フジサワ、ＷＳ−９８８５Ｂとしても公知）、ＧＳ−１６４（タケダ）、ＧＳ−１９８（タケダ）、ＫＡＲ−２（Ｈｕｎｇａｒｉａｎ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＢＳＦ−２２３６５１（ＢＡＳＦ、ＩＬＸ−６５１およびＬＵ−２２３６５１としても公知）、ＳＡＨ−４９９６０（Ｌｉｌｌｙ／Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＳＤＺ−２６８９７０（Ｌｉｌｌｙ／Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＡＭ−９７（Ａｒｍａｄ／協和発酵）、ＡＭ−１３２（Ａｒｍａｄ）、ＡＭ−１３８（Ａｒｍａｄ／協和発酵）、ＩＤＮ−５００５（Ｉｎｄｅｎａ）、クリプトフィシン５２（ＬＹ−３５５７０３としても公知）、ＡＣ−７７３９（味の素、ＡＶＥ−８０６３ＡおよびＣＳ−３９．ＨＣｌとしても公知）、ＡＣ−７７００（味の素、ＡＶＥ−８０６２、ＡＶＥ−８０６２Ａ、ＣＳ−３９−Ｌ−Ｓｅｒ．ＨＣｌ、およびＲＰＲ−２５８０６２Ａとしても公知）、ビチレブアミド（Vitilevuamide）、チューブリシン（Tubulysin）Ａ、カナデンソール、センタウレイジン（Centaureidin）（ＮＳＣ−１０６９６９としても公知）、Ｔ−１３���０６７（Ｔｕｌａｒｉｋ、Ｔ−６７、ＴＬ−１３８０６７およびＴＩ−１３８０６７としても公知）、ＣＯＢＲＡ−１（Ｐａｒｋｅｒ  Ｈｕｇｈｅｓ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ、ＤＤＥ−２６１およびＷＨＩ−２６１としても公知）、Ｈ１０（カンザス州立大学）、Ｈ１６（カンザス州立大学）、オンコシジンＡ１（ＢＴＯ−９５６およびＤＩＭＥとしても公知）、ＤＤＥ−３１３（Ｐａｒｋｅｒ  Ｈｕｇｈｅｓ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）、フィジアノリド（Fijianolide）Ｂ、ラウリマリド、ＳＰＡ−２（Ｐａｒｋｅｒ  Ｈｕｇｈｅｓ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）、ＳＰＡ−１（Ｐａｒｋｅｒ  Ｈｕｇｈｅｓ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ、ＳＰＩＫＥＴ−Ｐとしても公知）、３−ＩＡＡＢＵ（Ｃｙｔｏｓｋｅｌｅｔｏｎ／Ｍｔ．Ｓｉｎａｉ  Ｓｃｈｏｏｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、ＭＦ−５６９としても公知）、ナルコチン（Narcosine）（ＮＳＣ−５３６６としても公知）、ノスカピン（Nascapine）、Ｄ−２４８５１（Ａｓｔａ  Ｍｅｄｉｃａ）、Ａ−１０５９７２（Ａｂｂｏｔｔ）、ヘミアステリン、３−ＢＡＡＢＵ（Ｃｙｔｏｓｋｅｌｅｔｏｎ／Ｍｔ．Ｓｉｎａｉ  Ｓｃｈｏｏｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、ＭＦ−１９１としても公知）、ＴＭＰＮ（アリゾナ州立大学）、バナドセンアセチルアセトネート、Ｔ−１３８０２６（Ｔｕｌａｒｉｋ）、モンサトロール（Monsatrol）、イナノシン（Inanocine）（ＮＳＣ−６９８６６６としても公知）、３−１ＡＡＢＥ（Ｃｙｔｏｓｋｅｌｅｔｏｎ／Ｍｔ．Ｓｉｎａｉ  Ｓｃｈｏｏｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ）、Ａ−２０４１９７（Ａｂｂｏｔｔ）、Ｔ−６０７（Ｔｕｉａｒｉｋ、Ｔ−９００６０７としても公知）、ＲＰＲ−１１５７８１（Ａｖｅｎｔｉｓ）、エリュテロビン（デスメチルエロイテロビン、デスアセチルエロイテロビン（Desaetyleleutherobin）、イソエロイテロビンＡ、およびＺ−エリュテロビンなど）、カリベオシド、カリベオリン、ハリコンドリンＢ、Ｄ−６４１３１（Ａｓｔａ  Ｍｅｄｉｃａ）、Ｄ−６８１４４（Ａｓｔａ  Ｍｅｄｉｃａ）、ジアゾナミドＡ、Ａ−２９３６２０（Ａｂｂｏｔｔ）、ＮＰＩ−２３５０（Ｎｅｒｅｕｓ）、タッカロノリドＡ、ＴＵＢ−２４５（Ａｖｅｎｔｉｓ）、Ａ−２５９７５４（Ａｂｂｏｔｔ）、ジオゾスタチン（Diozostatin）、（−）−フェニルアヒスチン（Phenylahistin）（ＮＳＣＬ−９６Ｆ０３７としても公知）、Ｄ−６８８３８（Ａｓｔａ  Ｍｅｄｉｃａ）、Ｄ−６８８３６（Ａｓｔａ  Ｍｅｄｉｃａ）、ミオセベリンＢ、Ｄ−４３４１１（Ｚｅｎｔａｒｉｓ、Ｄ−８１８６２としても公知）、Ａ−２８９０９９（Ａｂｂｏｔｔ）、Ａ−３１８３１５（Ａｂｂｏｔｔ）、ＨＴＩ−２８６（ＳＰＡ−１１０としても公知、トリフルオロ酢酸塩）（Ｗｙｅｔｈ）、Ｄ−８２３１７（Ｚｅｎｔａｒｉｓ）、Ｄ−８２３１８（Ｚｅｎｔａｒｉｓ）、ＳＣ−１２９８３（ＮＣＩ）、レスベラスタチン（Resverastatin）リン酸ナトリウム、ＢＰＲ−ＯＹ−００７（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ）、ならびにＳＳＲ−２５０４１１（Ｓａｎｏｆｉ）。
【０２７３】
ｐ２１活性化キナーゼの上流制御因子
特定の実施形態では、式Ｉ〜ＩＶおよびＡ〜Ｄの化合物は、ＰＡＫの上流のシグナル経路で作用する分子（ＰＡＫの上流制御因子）の活性に影響を及ぼす間接的ＰＡＫモジュレーター（例えば、間接的ＰＡＫ阻害剤）と、場合によって組み合わせて投与される。ＰＡＫの上流エフェクターには、ＴｒｋＢ受容体；ＮＭＤＡ受容体；ＥｐｈＢ受容体；アデノシン受容体；エストロゲン受容体；インテグリン類；ＦＭＲＰ；Ｃｄｃ４２、Ｒａｃ（Ｒａｃ１およびＲａｃ２が含まれるが、それらに限定されない）、ＣＤＫ５、ＰＩ３キナーゼ、ＮＣＫ、ＰＤＫ１、ＥＫＴ、ＧＲＢ２、Ｃｈｐ、ＴＣ１０、ＴｃｌおよびＷｒｃｈ−１を含む、Ｒｈｏ−ファミリーＧＴＰアーゼ；グアニンヌクレオチド交換因子（「ＧＥＦ」）、例えば非限定的に、ＧＥＦＴ、ＧＥＦのＤｂｌファミリーのメンバー、ｐ２１活性化キナーゼ相互作用交換因子（ＰＩＸ）、ＤＥＦ６、Ｚｉｚｉｍｉｎ  １、Ｖａｖ１、Ｖａｖ２、Ｄｂｓ、ＤＯＣＫ１８０ファミリーのメンバー、Ｋａｌｉｒｉｎ−７およびＴｉａｍ１；Ｇタンパク質結合受容体キナーゼ−相互作用タンパク質１（ＧＩＴ１）、ＣＩＢ１、フィラミンＡ、Ｅｔｋ／Ｂｍｘ、ならびにスフィンゴシンが含まれるが、それらに限定されない。
【０２７４】
ＮＭＤＡ受容体のモジュレーターには、１−アミノアダマンタン、デキストロメトルファン、デキストロルファン、イボガイン、ケタミン、亜酸化窒素、フェンシクリジン、リルゾール、チレタミン、メマンチン、ネラメキサン、ジゾシルピン、アプチガネル、レマシミド（remacimide）、７−クロロキヌレネート、ＤＣＫＡ（５，７−ジクロロキヌレン酸）、キヌレン酸、１−アミノシクロプロパンカルボン酸（ＡＣＰＣ）、ＡＰ７（２−アミノ−７−ホスホノヘプタン酸）、ＡＰＶ（Ｒ−２−アミノ−５−ホスホノペンタノエート）、ＣＰＰｅｎｅ（３−［（Ｒ）−２−カルボキシピペラジン−４−イル］−プロパ−２−エニル−１−ホスホン酸）；（＋）−（１Ｓ、２Ｓ）−１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２−（４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジノ）−１−プロパノール；（１Ｓ、２Ｓ）−１−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−２−（４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジノ）−１−プロパノール；（３Ｒ、４Ｓ）−３−（４−（４−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル−）−クロマン−４，７−ジオール；（１Ｒ＊、２Ｒ＊）−１−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−２−（４−（４−フルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−プロパン−１−オール−メシレート；および／またはその組合せが含まれるが、それらに限定されない。
【０２７５】
エストロゲン受容体のモジュレーターには、ＰＰＴ（４，４’，４’’−（４−プロピル−［１Ｈ］−ピラゾール−１，３，５−トリイル）トリスフェノール）；ＳＫＦ−８２９５８（６−クロロ−７，８−ジヒドロキシ−３−アリル−１−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン）；エストロゲン；エストラジオール；非限定的に、１７−βエストラジオール、エストロン、エストリオール、ＥＲβ−１３１、フィトエストロゲン、ＭＫ１０１（ｂｉｏＮｏｖｏ）を含む、エストラジオール誘導体；ＶＧ−１０１０（ｂｉｏＮｏｖｏ）；ＤＰＮ（ジアリールプロピオニトリル（diarylpropiolitrile））；ＥＲＢ−０４１；ＷＡＹ−２０２１９６；ＷＡＹ−２１４１５６；ゲニステイン；エストロゲン；エストラジオール；非限定的に１７−βエストラジオール、エストロン、エストリオール、ベンゾピラン類およびトリアゾロ−テトラヒドロフルオレノン類を含む、エストラジオール誘導体（各開示がそれぞれ参照によって本明細書に組み込まれる、米国特許第７，２７９，４９９号およびＰａｒｋｅｒら、Ｂｉｏｏｒｇ．＆Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｔｒｓ．１６：４６５２〜４６５６（２００６）に開示されている）が含まれるが、それらに限定されない。
【０２７６】
ＴｒｋＢのモジュレーターには、例えば、ＢＤＮＦおよびＧＤＮＦを含む神経栄養（neutorophic）因子が含まれる。ＥｐｈＢのモジュレーターには、ＸＬ６４７（Ｅｘｅｌｉｘｉｓ）、ＥｐｈＢモジュレーター化合物（このような開示が参照によって本明細書に組み込まれる、国際公開第２００６０８１４１８号および米国特許出願第２００８０３００２４５号に記載されている）等が含まれる。
【０２７７】
インテグリンのモジュレーターには、例えば、ＡＴＮ−１６１、ＰＦ−０４６０５４１２、ＭＥＤＩ−５２２、ボロシキシマブ、ナタリズマブ、ボロシキシマブ、Ｒｏ２７−２７７１、Ｒｏ２７−２４４１、エタラシズマブ、ＣＮＴＯ−９５、ＪＳＭ６４２７、シレンジタイド、Ｒ４１１（Ｒｏｃｈｅ）、ＥＭＤ１２１９７４、インテグリン拮抗薬化合物（このような開示が参照によって本明細書に組み込まれる、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、２００２、４５（１６）、３４５１〜３４５７頁に記載されている）等が含まれる。
【０２７８】
アデノシン受容体モジュレーターには、例えば、テオフィリン、８−シクロペンチル−１，３−ジメチルキサンチン（ＣＰＸ）、８−シクロペンチル−１，３−ジプロピルキサンチン（ＤＰＣＰＸ）、８−フェニル−１，３−ジプロピルキサンチン、ＰＳＢ３６、イストラデフィリン、ＳＣＨ−５８２６１、ＳＣＨ−４４２，４１６、ＺＭ−２４１，３８５、ＣＶＴ−６８８３、ＭＲＳ−１７０６、ＭＲＳ−１７５４、ＰＳＢ−６０３、ＰＳＢ−０７８８、ＰＳＢ−１１１５、ＭＲＳ−１１９１、ＭＲＳ−１２２０、ＭＲＳ−１３３４、ＭＲＳ−１５２３、ＭＲＳ−３７７７、ＭＲＥ３００８Ｆ２０、ＰＳＢ−１０、ＰＳＢ−１１、ＶＵＦ−５５７４、Ｎ６−シクロペンチルアデノシン、ＣＣＰＡ、２’−ＭｅＣＣＰＡ、ＧＲ７９２３６、ＳＤＺ  ＷＡＧ９９、ＡＴＬ−１４６ｅ、ＣＧＳ−２１６８０、レガデノソン、５’−Ｎ−エチルカルボキサミドアデノシン、ＢＡＹ６０−６５８３、ＬＵＦ−５８３５、ＬＵＦ−５８４５、２−（１−ヘキシニル）−Ｎ−メチルアデノシン、ＣＦ−１０１（ＩＢ−ＭＥＣＡ）、２−Ｃｌ−ＩＢ−ＭＥＣＡ、ＣＰ−５３２，９０３、ＭＲＳ−３５５８、ロスバスタチン、ＫＷ−３９０２、ＳＬＶ３２０、メフロキン、レガデノソン等が含まれる。
【０２７９】
いくつかの実施形態では、ＰＡＫレベルを低減する化合物は、ＰＡＫの転写もしくは翻訳を低減し、またはＲＮＡもしくはタンパク質レベルを低減する。いくつかの実施形態では、ＰＡＫレベルを低減する化合物は、ＰＡＫの上流エフェクターである。いくつかの実施形態では、細胞におけるＲｈｏファミリーＧＴＰアーゼＣｈｐおよびｃｄｃ４２の活性化形態の外因性発現によって、ＰＡＫ活性化が増大すると同時に、ＰＡＫタンパク質の代謝回転が増大し、細胞におけるＰＡＫタンパク質レベルが著しく低下する（Ｈｕｂｓｍａｎら（２００７）Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．４０４：４８７〜４９７）。ＰＡＫ浄化剤には、１つもしくは複数のＲｈｏファミリーＧＴＰアーゼ、および／またはＲｈｏファミリーＧＴＰアーゼの活性を調節する１つもしくは複数のグアニンヌクレオチド交換因子（ＧＥＦ）の発現を増大する薬剤が含まれ、ここでＲｈｏファミリーＧＴＰアーゼおよび／またはＧＥＦが過剰発現すると、細胞内のＰＡＫタンパク質のレベルが低下する。またＰＡＫ浄化剤には、ＲｈｏファミリーＧＴＰアーゼの作動薬、および非限定的に、ＲｈｏファミリーＧＴＰアーゼを活性化するＤｂｌファミリーのＧＥＦの作動薬などの、ＲｈｏファミリーＧＴＰアーゼを活性化するＧＴＰ交換因子の作動薬が含まれる。
【０２８０】
ＲｈｏファミリーＧＴＰアーゼの過剰発現は、場合によって、核酸発現構築物を細胞に導入することによって、またはＧＴＰアーゼをコードする内在性遺伝子の転写を誘導する化合物を投与することによって生じる。いくつかの実施形態では、ＲｈｏファミリーＧＴＰアーゼは、Ｒａｃ（例えば、Ｒａｃ１、Ｒａｃ２またはＲａｃ３）、ｃｄｃ４２、Ｃｈｐ、ＴＣ１０、ＴｃｌまたはＷｒｎｃｈ−１である。例えば、ＲｈｏファミリーＧＴＰアーゼには、Ｒａｃ１、Ｒａｃ２、Ｒａｃ３またはｃｄｃ４２が含まれる。ＲｈｏファミリーＧＴＰアーゼをコードする、細胞に導入された遺伝子は、場合によって、その遺伝子の変異体形態、例えばより活性な形態をコードする（例えば、構成的に活性な形態、Ｈｕｂｓｍａｎら（２００７）Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．４０４：４８７〜４９７）。いくつかの実施形態では、ＰＡＫ浄化剤は、例えば、ＲｈｏファミリーＧＴＰアーゼをコードする核酸であり、ここでＲｈｏファミリーＧＴＰアーゼは、構成的または誘導性プロモーターから発現する。いくつかの実施形態では、ＰＡＫレベルは、ＲｈｏファミリーＧＴＰアーゼをコードする内在性遺伝子の発現を、直接的または間接的に亢進する化合物によって低減される。
【０２８１】
いくつかの実施形態では、式Ｉ〜ＩＶおよびＡ〜Ｄの化合物は、場合によって、ＰＡＫ浄化剤と組み合わせて投与される。
【０２８２】
いくつかの実施形態では、式Ｉ〜ＩＶおよびＡ〜Ｄの化合物は、場合によって、ＰＡＫの上流エフェクターの活性化または活性を直接的または間接的に低減する化合物と組み合わせて投与される。それによって、例えばいくつかの実施形態では、Ｒａｃおよびｃｄｃ４２などの小Ｒｈｏ−ファミリーＧＴＰアーゼのＧＴＰアーゼ活性を阻害する化合物は、ＰＡＫキナーゼの活性化を低減する。いくつかの実施形態では、ＰＡＫ活性化を低減する化合物は、細胞内の膜およびＧＴＰに結合するｃｄｃ４２の活性化を阻害するセクラミン（secramine）によるものである（Ｐｅｌｉｓｈら（２００５）Ｎａｔ．Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．２：３９〜４６）。いくつかの実施形態では、ＰＡＫ活性化は、ＥＨＴ１８６４によって低減され、このＥＨＴ１８６４は、下流エフェクターと関連および関与するグアニンヌクレオチドとの結合を防止することによってＲａｃ１、Ｒａｃ１ｂ、Ｒａｃ２およびＲａｃ３の機能を阻害する小分子である（Ｓｈｕｔｅｓら（２００７）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．４９：３５６６６〜３５６７８）。いくつかの実施形態では、ＰＡＫ活性化はまた、Ｒａｃ１と直接結合し、その活性化をＲａｃに特異的なＲｈｏＧＥＦによって防止する小分子であるＮＳＣ２３７６６によって低減される（Ｇａｏら（２００４）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．１０１：７６１８〜７６２３）。いくつかの実施形態では、ＰＡＫ活性化また、様々な組織および細胞型においてマトリックスメタロプロテアーゼおよびカテプシンＤによって２３ｋＤａのプロラクチンホルモンが切断されることによって生じる、１６ｋＤ断片のプロラクチン（１６ｋのＰＲＬ）によって低減される。１６ｋのＰＲＬは、創傷などの細胞刺激に応答してＲａｃ１活性化を低減することによって、Ｒａｓ−Ｔｉａｍ１−Ｒａｃ１−Ｐａｋ１シグナル経路を下方制御する（Ｌｅｅら（２００７）Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  ６７：１１０４５〜１１０５３）。いくつかの実施形態では、ＰＡＫ活性化は、ＮＭＤＡおよび／またはＡＭＰＡ受容体の阻害によって低減される。ＡＭＰＡ受容体のモジュレーターの例には、ケタミン、ＭＫ８０１、ＣＮＱＸ（６−シアノ−７−ニトロキノキサリン−２，３−ジオン）；ＮＢＱＸ（２，３−ジヒドロキシ−６−ニトロ−７−スルファモイル−ベンゾ［ｆ］キノキサリン−２，３−ジオン）；ＤＮＱＸ（６，７−ジニトロキノキサリン−２，３−ジオン）；キヌレン酸；２，３−ジヒドロキシ−６−ニトロ−７−スルファモイルベンゾ−［ｆ］キノキサリン；ＰＣＰ等が含まれるが、それらに限定されない。いくつかの実施形態では、ＰＡＫ活性化は、ＴｒｋＢ活性化の阻害によって低減される。いくつかの実施形態では、ＰＡＫ活性化は、ＴｒｋＢのＢＤＮＦ活性化の阻害によって低減される。いくつかの実施形態では、式Ｉ〜ＩＶおよびＡ〜Ｄの化合物は、場合によって、ＢＤＮＦに対する抗体と組み合わせて投与される。いくつかの実施形態では、ＰＡＫ活性化は、ＴｒｋＢ受容体；ＮＭＤＡ受容体；ＥｐｈＢ受容体；アデノシン受容体；エストロゲン受容体；インテグリン；Ｃｄｃ４２、Ｒａｃ（Ｒａｃ１およびＲａｃ２を含むが、それらに限定されない）、ＣＤＫ５、ＰＩ３キナーゼ、ＮＣＫ��ＰＤＫ１、ＥＫＴ、ＧＲＢ２、Ｃｈｐ、ＴＣ１０、ＴｃｌおよびＷｒｃｈ−１を含む、Ｒｈｏ−ファミリーＧＴＰアーゼ；グアニンヌクレオチド交換因子（「ＧＥＦ」）、例えば非限定的に、ＧＥＦＴ、ＧＥＦのＤｂｌファミリーのメンバー、ｐ２１活性化キナーゼ相互作用交換因子（ＰＩＸ）、ＤＥＦ６、Ｚｉｚｉｍｉｎ  １、Ｖａｖ１、Ｖａｖ２、Ｄｂｓ、ＤＯＣＫ１８０ファミリーのメンバー、Ｋａｌｉｒｉｎ−７およびＴｉａｍ１；Ｇタンパク質結合受容体キナーゼ−相互作用タンパク質１（ＧＩＴ１）、ＣＩＢ１、フィラミンＡ、Ｅｔｋ／Ｂｍｘ、ならびに／またはＦＭＲＰおよび／もしくはスフィンゴシンとの結合を阻害することによって低減される。
【０２８３】
いくつかの実施形態では、式Ｉ〜ＩＶおよびＡ〜Ｄの化合物は、場合によって、細胞内のＰＡＫレベルを低減する化合物、例えばＲｈｏファミリーＧＴＰアーゼの活性状態を促進するグアニン交換因子（ＧＥＦ）の活性を直接的または間接的に増大する化合物、例えば非限定的に、Ｒａｃまたはｃｄｃ４２などのＲｈｏファミリーＧＴＰアーゼを活性化するＧＥＦの作動薬と組み合わせて投与される。ＧＥＦの活性化は、ＴｒｋＢ、ＮＭＤＡまたはＥｐｈＢ受容体を活性化する化合物によっても生じる。
【０２８４】
いくつかの実施形態では、ＰＡＫ浄化剤は、ＲｈｏファミリーＧＴＰアーゼを活性化するＧＥＦをコードする核酸であり、ここでＧＥＦは、構成的または誘導性プロモーターから発現する。いくつかの実施形態では、グアニンヌクレオチド交換因子（ＧＥＦ）、例えば非限定的に、ＲｈｏファミリーＧＴＰアーゼを活性化するＧＥＦは、細胞内で過剰発現すると、１つまたは複数のＲｈｏファミリーＧＴＰアーゼの活性化レベルを増大し、それによって細胞内のＰＡＫレベルを低減する。ＧＥＦには、例えば、ＧＴＰアーゼのＤｂｌファミリーのメンバー、例えば非限定的に、ＧＥＦＴ、ＰＩＸ（例えば、アルファＰＩＸ、ベータＰＩＸ）、ＤＥＦ６、Ｚｉｚｉｍｉｎ  １、Ｖａｖ１、Ｖａｖ２、Ｄｂｓ、ＤＯＣＫ１８０ファミリーのメンバー、ｈＰＥＭ−２、ＦＬＪ０００１８、ｋａｌｉｒｉｎ、Ｔｉａｍ１、ＳＴＥＦ、ＤＯＣＫ２、ＤＯＣＫ６、ＤＯＣＫ７、ＤＯＣＫ９、Ａｓｆ、ＥｈＧＥＦ３またはＧＥＦ−１が含まれる。いくつかの実施形態では、ＰＡＫレベルはまた、ＧＥＦをコードする内在性遺伝子の発現を直接的または間接的に亢進する化合物によって低減される。いくつかの実施形態では、細胞に導入された核酸構築物から発現したＧＥＦは、変異体ＧＥＦ、例えば野生型に対して亢進された活性を有する変異体である。
【０２８５】
浄化剤は、場合によって、ＧＥＦとして作用してｃｄｃ４２のヌクレオチド交換を促進する、サルモネラ・チフィリウム（Salmonella typhinmurium）毒素ＳｐｏＥなどの細菌毒素である（Ｂｕｃｈｗａｌｄら（２００２）ＥＭＢＯ  Ｊ．２１：３２８６〜３２９５；Ｓｃｈｌｕｍｂｅｒｇｅｒら（２００３）Ｊ．Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍ．２７８：２７１４９〜２７１５９）。ＳｏｐＥなどの毒素、その断片、またはその毒素の少なくとも５個、少なくとも１０個、少なくとも２０個、少なくとも３０個、少なくとも４０個、少なくとも５０個、少なくとも６０個、少なくとも７０個、少なくとも８０個、少なくとも９０個、または少なくとも１００個の隣接アミノ酸の配列と、少なくとも８０％〜１００％、例えば８５％、９０％、９２％、９３％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または約８０％〜約１００％の任意の他のパーセントだけ同一のアミノ酸配列を有するペプチドもしくはポリペプチドも、場合によって、ＰＡＫ活性の下流制御因子として使用される。毒素は、場合によって、細胞に導入された核酸構築物から細胞内で産生される。
【０２８６】
ＰＡＫの上流制御因子のモジュレーター
いくつかの実施形態では、式Ｉ〜ＩＶおよびＡ〜Ｄの化合物は、場合によって、ＰＡＫの上流制御因子のモジュレーターと組み合わせて投与される。いくつかの実施形態では、ＰＡＫの上流制御因子のモジュレーターは、ＰＡＫの間接的阻害剤である。特定の場合、ＰＡＫの上流制御因子のモジュレーターは、ＰＤＫ１のモジュレーターである。ある場合には、ＰＤＫ１のモジュレーターは、ＰＤＫ１の活性を低減または阻害する。ある場合には、ＰＤＫ１阻害剤は、アンチセンス化合物である（例えば、米国特許第６，１２４，２７２号に記載の任意のＰＤＫ１阻害剤であり、このＰＤＫ１阻害剤は、参照によって本明細書に組み込まれる）。ある場合には、ＰＤＫ１阻害剤は、例えば米国特許第７，３４４，８７０号および第７，０４１，６８７号に記載の化合物であり、このＰＤＫ１阻害剤は、参照によって本明細書に組み込まれる。いくつかの実施形態では、ＰＡＫの間接的阻害剤は、ＰＩ３キナーゼのモジュレーターである。ある場合には、ＰＩ３キナーゼのモジュレーターは、ＰＩ３キナーゼ阻害剤である。ある場合には、ＰＩ３キナーゼ阻害剤は、アンチセンス化合物である（例えば、国際公開第２００１／０１８０２３号に記載の任意のＰＩ３キナーゼ阻害剤であり、このＰＩ３キナーゼ阻害剤は、参照によって本明細書に組み込まれる）。ある場合には、ＰＩ３キナーゼの阻害剤は、３−モルホリノ−５−フェニルナフタレン−１（４Ｈ）−オン（ＬＹ２９４００２）、またはＹ２９４００２のペプチド系共有結合コンジュゲートである（例えば、ＳＦ１１２６、Ｓｅｍａｐｈｏｒｅ  ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）。特定の実施形態では、ＰＡＫの間接的阻害剤は、Ｃｄｃ４２のモジュレーターである。特定の実施形態では、Ｃｄｃ４２のモジュレーターは、Ｃｄｃ４２の阻害剤である。特定の実施形態では、Ｃｄｃ４２阻害剤は、アンチセンス化合物である（例えば、米国特許第６，４１０，３２３号に記載の任意のＣｄｃ４２阻害剤であり、このＣｄｃ４２阻害剤は、参照によって本明細書に組み込まれる）。ある場合には、ＰＡＫの間接的阻害剤は、ＧＲＢ２のモジュレーターである。ある場合には、ＧＲＢ２のモジュレーターは、ＧＲＢ２の阻害剤である。ある場合には、ＧＲＢ２阻害剤は、例えば米国特許第７，２２９，９６０号に記載のＧＲｂ２阻害剤であり、このＧＲＢ２阻害剤は、参照によって本明細書に組み込まれる。特定の実施形態では、ＰＡＫの間接的阻害剤は、ＮＣＫのモジュレーターである。特定の実施形態では、ＰＡＫの間接的阻害剤は、ＥＴＫのモジュレーターである。ある場合には、ＥＴＫのモジュレーターは、ＥＴＫの阻害剤である。ある場合には、ＥＴＫ阻害剤は、例えばα−シアノ−（３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシ）チオシンナミド（ＡＧ８７９）化合物である。
【０２８７】
いくつかの実施形態では、間接的ＰＡＫ阻害剤は、ＰＡＫの転写および／または翻訳を低減することによって作用する。いくつかの実施形態では、間接的ＰＡＫ阻害剤は、ＰＡＫの転写および／または翻訳を低減する。例えばいくつかの実施形態では、ＰＡＫ転写または翻訳の調節は、ＰＡＫ転写または翻訳の特異的または非特異的阻害剤を投与することによって生じる。いくつかの実施形態では、ＰＡＫ遺伝子の上流領域またはＰＡＫのｍＲＮＡの５’ＵＴＲに結合するタンパク質または非タンパク質因子は、転写および翻訳アッセイを使用して、転写または翻訳に対するそれらの影響についてアッセイされる（例えば、Ｂａｋｅｒら（２００３）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７８：１７８７６〜１７８８４；Ｊｉａｎｇら（２００６）Ｊ．Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ  Ａ  １１３３：８３〜９４；Ｎｏｖｏａら（１９９７）Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ３６：７８０２〜７８０９；Ｂｒａｎｄｉら（２００７）Ｍｅｔｈｏｄｓ  Ｅｎｚｙｍｏｌ．４３１：２２９〜２６７参照）。ＰＡＫ阻害剤には、転写もしくは翻訳レベルを低減するＤＮＡもしくはＲＮＡ結合タンパク質もしくは因子、またはその修飾型が含まれる。他の実施形態では、式Ｉ〜ＩＶおよびＡ〜Ｄの化合物は、場合によって、ＰＡＫの転写または翻訳を正に制御するタンパク質または他の化合物の修飾形態（例えば、変異体形態または化学修飾形態）である薬剤と組み合わせて投与され、ここでこの修飾形態は、ＰＡＫの転写または翻訳を低減する。さらなる他の実施形態では、転写または翻訳阻害剤は、ＰＡＫの転写もしくは翻訳を正に制御するタンパク質もしくは化合物の拮抗薬であり、または転写もしくは翻訳を抑圧するタンパク質の作動薬である。
【０２８８】
転写開始部位の上流領域以外の遺伝子領域、および５’ＵＴＲ以外のｍＲＮＡの領域（例えば非限定的に、遺伝子の領域３’もしくはｍＲＮＡの３’ＵＴＲ、または遺伝子もしくはｍＲＮＡいずれかのイントロン配列内領域）は、転写、翻訳、ｍＲＮＡプロセシング、ｍＲＮＡ輸送、およびｍＲＮＡ安定化のエフェクターが結合している配列も含む。いくつかの実施形態では、式Ｉ〜ＩＶおよびＡ〜Ｄの化合物は、場合によって、ｍＲＮＡのプロセシング、輸送もしくは安定性に影響を及ぼすか、またはｍＲＮＡのプロセシング、輸送もしくは代謝回転に影響を及ぼす１つもしくは複数のタンパク質の拮抗薬もしくは作動薬である内在性タンパク質と相同性を有するポリペプチドを含む浄化剤と組み合わせて投与され、その結果、この阻害剤は、ＰＡＫのｍＲＮＡ輸送もしくはプロセシングを妨害することによって、またはＰＡＫのｍＲＮＡの半減期を低減することによって、ＰＡＫタンパク質の発現を低減する。いくつかの実施形態では、ＰＡＫ浄化剤は、ＰＡＫのｍＲＮＡの輸送もしくはプロセシングを妨害し、またはＰＡＫのｍＲＮＡの半減期を低減する。
【０２８９】
例えばＰＡＫ浄化剤は、例えばｍＲＮＡおよび／またはタンパク質の安定性に直接影響を及ぼすことによって、ＰＡＫイソ型のＲＮＡおよび／またはタンパク質の半減期を低減する。特定の実施形態では、ＰＡＫ浄化剤は、ＰＡＫのｍＲＮＡおよび／またはタンパク質が、ヌクレアーゼ、プロテアーゼおよび／またはプロテアソームに到達しやすくし、かつ／またはそれらの影響を受けやすくなるようにする。いくつかの実施形態では、式Ｉ〜ＩＶおよびＡ〜Ｄの化合物は、場合によって、ＰＡＫのｍＲＮＡプロセシングを低減し、それによってＰＡＫ活性を低減する薬剤と組み合わせて投与される。例えば、ＰＡＫ浄化剤は、ｍＲＮＡ前駆体スプライシング、５’末端形成（例えば、キャッピング）、３’末端プロセシング（例えば、切断および／またはポリアデニル化）、核外移行、ならびに／または細胞質における翻訳機構および／もしくはリボソームとの会合のレベルで機能する。いくつかの実施形態では、ＰＡＫ浄化剤は、ＰＡＫのｍＲＮＡおよび／またはタンパク質のレベル、ＰＡＫのｍＲＮＡおよび／またはタンパク質の半減期を、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または実質的に１００％低減する。
【０２９０】
いくつかの実施形態では、浄化剤は、１つまたは複数のＰＡＫイソ型ＲＮＡに対する１つまたは複数のＲＮＡｉまたはアンチセンスオリゴヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態では、式Ｉ〜ＩＶおよびＡ〜Ｄの化合物は、場合によって、１つまたは複数のＰＡＫイソ型ＲＮＡに対する１つまたは複数のリボザイムを含む薬剤と組み合わせて投与される。ＲＮＡｉ構築物、アンチセンスオリゴヌクレオチドおよびリボザイムの設計、合成および使用は、例えば、Ｄｙｋｘｈｏｏｒｎら（２００３）Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．４：４５７〜４６７；Ｈａｎｎｏｎら（２００４）Ｎａｔｕｒｅ  ４３１：３７１〜３７８；Ｓａｒｖｅｒら（１９９０）Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２４７：１２２２〜１２２５；Ｂｅｅｎら（１９８６）Ｃｅｌｌ  ４７：２０７〜２１６）に見出される。いくつかの実施形態では、三重らせん構造を誘導する核酸構築物を細胞に導入して、やはりＰＡＫ遺伝子の転写を阻害する（Ｈｅｌｅｎｅ（１９９１）Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓ．６：５６９〜５８４）。
【０２９１】
例えばいくつかの実施形態では、浄化剤は、ＲＮＡｉ分子またはＲＮＡｉ分子を産生する核酸構築物である。ＲＮＡｉ分子は、二本鎖構造の各末端上に２〜３個のヌクレオチド一本鎖突出を有する、少なくとも約１７個の塩基からなる二本鎖ＲＮＡを含み、ここで二本鎖ＲＮＡの１本の鎖は、下方制御が望まれる標的ＰＡＫのＲＮＡ分子に実質的に相補的である。「実質的に相補的な」とは、二本鎖領域内の１つまたは複数のヌクレオチドが、逆鎖ヌクレオチド（複数可）に相補的でないことを意味する。ミスマッチ耐性は、場合によって、個々のＲＮＡｉ構造に対して、標的ＲＮＡまたはタンパク質を下方制御するその能力に基づいて評価される。いくつかの実施形態では、ＲＮＡｉは、１つもしくは複数の低分子ヘアピン型ＲＮＡ（「ｓｈＲＮＡ」）として、または１つもしくは複数のｓｈＲＮＡを産生するように転写された１つもしくは複数のＤＮＡ構築物として細胞内に導入され、ここでｓｈＲＮＡは、細胞内でプロセシングを受けて、１つまたは複数のＲＮＡｉ分子を産生する。
【０２９２】
場合によって、三重らせん構造を生じさせるのに、ｓｉＲＮＡ、ｓｈＲＮＡ、アンチセンスＲＮＡ、リボザイムまたは核酸を発現するための核酸構築物が、ＲＮＡ分子としてまたは組換え型ＤＮＡ構築物として導入される。遺伝子発現を低減するためのＤＮＡ構築物は、場合によって、哺乳動物細胞において転写活性があるプロモーターから、例えばＳＶ４０プロモーター、ヒトサイトメガロウイルス最初期プロモーター（ＣＭＶプロモーター）、またはポリメラーゼＩＩＩおよび／もしくはポリメラーゼＩＩプロモーターなどから所望のＲＮＡ分子が細胞内で発現するように、公知の方法を使用して設計される。ある目的では、ウイルスまたはプラスミドベースの核酸構築物を使用することが望ましい。ウイルス構築物には、レトロウイルス構築物、レンチウイルス構築物、またはポックスウイルス、単純ヘルペスウイルス、アデノウイルスもしくはアデノ随伴ウイルス（ＡＡＶ）に基づく構築物が含まれるが、それらに限定されない。
【０２９３】
他の実施形態では、式Ｉ〜ＩＶおよびＡ〜Ｄの化合物は、場合によって、ＰＡＫの活性を低減するポリペプチドと組み合わせて投与される。ＰＡＫタンパク質およびペプチド阻害剤は、場合によって、ＰＡＫの天然基質、例えばミオシン軽鎖キナーゼ（ＭＬＣＫ）、制御的ミオシン軽鎖（Ｒ−ＭＬＣ）、ミオシンＩ重鎖、ミオシンＩＩ重鎖、ミオシンＶＩ、カルデスモン、デスミン、Ｏｐ１８／スタスミン、マーリン、フィラミンＡ、ＬＩＭキナーゼ（ＬＩＭＫ）、コルタクチン、コフィリン、Ｒａｓ、Ｒａｆ、Ｍｅｋ、ｐ４７（ｐｈｏｘ）、ＢＡＤ、カスパーゼ３、エストロゲンおよび／もしくはプロゲステロン受容体、ＮＥＴ１、Ｇαｚ、ホスホグリセリン酸ムターゼ−Ｂ、ＲｈｏＧＤＩ、プロラクチン、ｐ４１Ａｒｃ、コルタクチン、ならびに／またはオーロラＡに基づく。いくつかの実施形態では、式Ｉ〜ＩＶおよびＡ〜Ｄの化合物は、場合によってＰＡＫ自体の配列に基づく薬剤、例えばＰＡＫ分子がそのホモ二量体状態にあるときにパートナーＰＡＫ分子の触媒ドメインに結合するＰＡＫタンパク質のＮ末端部分の自己抑制ドメインに基づく薬剤と組み合わせて投与される（Ｚｈａｏら（１９９８）Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．１８：２１５３〜２１６３；Ｋｎａｕｓら（１９９８）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７３：２１５１２〜２１５１８；Ｈｏｆｍａｎら（２００４）Ｊ．Ｃｅｌｌ  Ｓｃｉ．１１７：４３４３〜４３５４）。いくつかの実施形態では、ＰＡＫのポリペプチド阻害剤は、ペプチドがＰＡＫの自然の結合パートナーまたは基質に類似の結合特徴を有する、ペプチド模倣薬を含む。
【０２９４】
本明細書のいくつかの実施形態では、ＰＡＫタンパク質レベルを下方制御する化合物が提供される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は、ＰＡＫの上流制御因子または下流標的を活性化し、またはその活性を増大する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は、ＰＡＫタンパク質レベルを下方制御する。ある場合には、本明細書に記載の化合物は、細胞内のＰＡＫの量を低減することによって、ＣＮＳ障害に関係する症状の少なくとも１つを低減する。いくつかの実施形態では、細胞内のＰＡＫタンパク質レベルを低減する化合物は、細胞内のＰＡＫの活性も低減する。いくつかの実施形態では、ＰＡＫタンパク質レベルを低減する化合物は、細胞内のＰＡＫ活性に対しては実質的な影響を及ぼさない。いくつかの実施形態では、細胞内のＰＡＫ活性を増大する化合物が、細胞内のＰＡＫタンパク質レベルを低減する。
【０２９５】
いくつかの実施形態では、細胞内のＰＡＫタンパク質の量を低減する化合物は、ＰＡＫの上流エフェクターまたは下流制御因子の活性を調節することによって、ＰＡＫの転写および／もしくは翻訳を低減し、またはＰＡＫのｍＲＮＡもしくはタンパク質の代謝回転率を増大する。いくつかの実施形態では、ＰＡＫ発現またはＰＡＫレベルは、ＰＡＫ自体の立体構造、化学修飾、結合状態または活性に基づいてフィードバック制御の影響を受ける。いくつかの実施形態では、ＰＡＫ発現またはＰＡＫレベルは、ＰＡＫシグナル経路によって直接または間接的に作用される分子の立体構造、化学修飾、結合状態または活性に基づいてフィードバック制御の影響を受ける。本明細書で使用される場合、「結合状態」は、ＰＡＫ、ＰＡＫの上流制御因子、もしくはＰＡＫの下流エフェクターがモノマー状態にあるか、もしくはそれ自体とのオリゴマー複合体にある、または他のポリペプチドもしくは分子と結合しているのいずれかまたはその組合せを指す。例えばいくつかの実施形態では、ＰＡＫの下流標的は、ＰＡＫによってリン酸化されると、ＰＡＫ発現を直接的もしくは間接的に下方制御し、またはＰＡＫのｍＲＮＡもしくはタンパク質の半減期を低減する。ＰＡＫの下流標的には、ミオシン軽鎖キナーゼ（ＭＬＣＫ）、制御的ミオシン軽鎖（Ｒ−ＭＬＣ）、ミオシンＩ重鎖、ミオシンＩＩ重鎖、ミオシンＶＩ、カルデスモン、デスミン、Ｏｐ１８／スタスミン、マーリン、フィラミンＡ、ＬＩＭキナーゼ（ＬＩＭＫ）、Ｒａｓ、Ｒａｆ、Ｍｅｋ、ｐ４７ｐｈｏｘ、ＢＡＤ、カスパーゼ３、エストロゲンおよび／もしくはプロゲステロン受容体、ＮＥＴ１、Ｇαｚ、ホスホグリセリン酸ムターゼ−Ｂ、ＲｈｏＧＤＩ、プロラクチン、ｐ４１Ａｒｃ、コルタクチン、ならびに／またはオーロラＡが含まれるが、それらに限定されない。ＰＡＫレベルの下流制御因子には、リン酸化状態のＰＡＫの下流標的またはその断片、および高リン酸化状態のＰＡＫの下流標的またはその断片が含まれる。
【０２９６】
ＰＡＫの下流標的の断片には、下流制御因子の少なくとも５個、少なくとも１０個、少なくとも２０個、少なくとも３０個、少なくとも４０個、少なくとも５０個、少なくとも６０個、少なくとも７０個、少なくとも８０個、少なくとも９０個、または少なくとも１００個の隣接アミノ酸の配列と、少なくとも８０％〜１００％、例えば８５％、９０％、９２％、９３％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または約８０％〜約１００％の任意の他のパーセントだけ同一のアミノ酸配列を有する任意の断片が含まれ、ここでＰＡＫの下流標的の断片は、ＰＡＫのｍＲＮＡもしくはタンパク質の発現を下方制御し、またはＰＡＫのｍＲＮＡもしくはタンパク質の代謝回転を増大することができる。いくつかの実施形態では、ＰＡＫの下流制御因子の断片は、ＰＡＫによって認識されるリン酸化部位を含む配列を含み、ここでその部位はリン酸化される。
【０２９７】
いくつかの実施形態では、式Ｉ〜ＩＶおよびＡ〜Ｄの化合物は、場合によって、ＰＡＫの下流標的の脱リン酸化を阻害し、したがって下流標的のリン酸化を、ＰＡＫレベルが下方制御されるレベルに維持するペプチド、ポリペプチドまたは小分子を含む、ＰＡＫレベルを低減する化合物と組み合わせて投与される。
【０２９８】
いくつかの実施形態では、ＰＡＫ活性は、ＰＡＫの上流制御因子および／または下流標的の活性化および／または阻害によって低減または阻害される。いくつかの実施形態では、ＰＡＫタンパク質の発現が下方制御される。いくつかの実施形態では、細胞内のＰＡＫの量が低減される。いくつかの実施形態では、細胞内のＰＡＫタンパク質レベルを低減する化合物は、細胞内のＰＡＫの活性も低減する。いくつかの実施形態では、ＰＡＫタンパク質レベルを低減する化合物は、細胞内のＰＡＫ活性を低減しない。いくつかの実施形態では、細胞内のＰＡＫ活性を増大する化合物が、細胞内のＰＡＫタンパク質レベルを低減する。
【０２９９】
栄養因子
いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＰＡＫ阻害剤またはその組成物は、例えば、グリア細胞由来神経因子（ＧＤＮＦ）、脳由来神経因子（ＢＤＮＦ）等を含む、栄養作用物質と組み合わせて投与される。
【０３００】
抗酸化剤
対象が癌に罹患しているか、または癌に罹患する危険性がある場合、本明細書に記載のＰＡＫ阻害剤組成物は、場合によって、ＣＮＳ障害を治療するための１つまたは複数の抗酸化剤または方法と一緒に、任意の組合せで使用される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＰＡＫ阻害剤組成物は、抗酸化剤を既に摂取しているか、または処方されている患者に投与される。本明細書に記載の方法および組成物において有用な抗酸化剤の例には、ユビキノン、熟成ニンニク抽出物、クルクミン、リポ酸、ベータ−カロテン、メラトニン、レスベラトロール、イチョウ抽出物、ビタミンＣ、ビタミンＥ等が含まれるが、それらに限定されない。
【０３０１】
金属タンパク質減弱化合物
対象が癌に罹患しているか、または癌に罹患する危険性がある場合、本明細書に記載のＰＡＫ阻害剤組成物は、場合によって、癌を治療するための１つまたは複数の金属タンパク質減弱作用物質または方法と一緒に、任意の組合せで使用される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＰＡＫ阻害剤組成物は、金属タンパク質減弱作用物質を既に処方されている患者に投与される。本明細書に記載の方法および組成物において有用な金属タンパク質減弱作用物質の例には、８−ヒドロキシキノリン、ヨードクロルヒドロキシキン等およびその誘導体が含まれるが、それらに限定されない。
【０３０２】
ベータセクレターゼ阻害剤
対象が癌に罹患しているか、または癌に罹患する危険性がある場合、本明細書に記載のＰＡＫ阻害剤組成物は、場合によって、癌を治療するための１つまたは複数のベータセクレターゼ阻害剤または方法と一緒に、任意の組合せで使用される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＰＡＫ阻害剤組成物は、ベータセクレターゼ阻害剤を既に処方されている患者に投与される。本明細書に記載の方法および組成物において有用なベータセクレターゼ阻害剤の例には、ＬＹ４５０１３９、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．５０（１８）：４２６１〜４２６４に記載の２−アミノキナゾリン化合物等が含まれるが、それらに限定されず、該文書に記載のベータセクレターゼ阻害剤は、参照によって本明細書に組み込まれる。
【０３０３】
ガンマセクレターゼ阻害剤
対象が癌に罹患しているか、または癌に罹患する危険性がある場合、本明細書に記載のＰＡＫ阻害剤組成物は、場合によって、癌を治療するための１つまたは複数のガンマセクレターゼ阻害剤または方法と一緒に、任意の組合せで使用される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＰＡＫ阻害剤組成物は、ガンマセクレターゼ阻害剤を既に処方されている患者に投与される。本明細書に記載の方法および組成物において有用なガンマセクレターゼ阻害剤の例には、ＬＹ−４１１５７５、（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−メチル−Ｎ−（（１Ｓ）−１−メチル−２−｛［（１Ｓ）−３−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン−１−イル］アミノ｝−２−オキソエチル）ブタンアミド（セマガセスタット）、（Ｒ）−２−（３−フルオロ−４−フェニルフェニル）プロパン酸（Ｔａｒｅｎｆｌｕｒｂｉｌ）等が含まれるが、それらに限定されない。
【０３０４】
抗体
対象が癌に罹患しているか、または癌に罹患する危険性がある場合、本明細書に記載のＰＡＫ阻害剤組成物は、場合によって、癌を治療するための１つまたは複数の抗体または方法と一緒に、任意の組合せで使用される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＰＡＫ阻害剤組成物は、Ａｂｅｔａ抗体を既に処方されている患者に投与される。本明細書に記載の方法および組成物において有用な抗体の例には、Ａｂｅｔａ抗体（例えば、バピネオズマブ）、ＰＡＫ抗体（例えば、ＡＢＩＮ２３７９１４）等が含まれるが、それらに限定されない。
【０３０５】
他の薬剤
いくつかの実施形態では、１つまたは複数のＰＡＫ阻害剤は、樹状突起スパインの形態またはシナプス機能を調節する１つまたは複数の薬剤と併用される。樹状突起スパインの形態を調節する薬剤の例には、ミノサイクリン、栄養因子（例えば、脳由来の神経栄養因子、グリア細胞由来の神経栄養因子）、またはスパイン運動性を調節する麻酔剤等が含まれる。いくつかの実施形態では、１つまたは複数のＰＡＫ阻害剤は、認知を調節する１つまたは複数の薬剤と併用される。いくつかの実施形態では、第２の治療剤は、認知を亢進する向知性薬である。向知性薬の例には、ピラセタム、プラミラセタム、オキシラセタムおよびアニラセタムが含まれるが、それらに限定されない。
【０３０６】
血液脳関門促進因子
ある場合には、ＰＡＫ阻害剤は、場合によって、血液脳関門促進因子と組み合わせて投与される。特定の実施形態では、ＰＡＫ阻害剤の輸送を容易にする薬剤は、ＰＡＫ阻害剤に共有結合により結合している。ある場合には、本明細書に記載のＰＡＫ阻害剤は、親油性担体に共有結合によって結合するか、または親油性担体と共に製剤化されることによって修飾される。いくつかの実施形態では、ＰＡＫ阻害剤は、例えばＤＨＡまたは脂肪酸などの親油性担体に、共有結合によって結合している。いくつかの実施形態では、ＰＡＫ阻害剤は、人工低密度リポタンパク質粒子に共有結合によって結合している。ある場合には、担体系は、本明細書に記載のＰＡＫ阻害剤が、血液脳関門を横断するのを容易にし、この担体系には、血液脳関門を介して薬物種を送達するためのジヒドロピリジンピリジニウム塩担体の酸化還元系の使用が含まれるが、それに限定されない。ある場合には、本明細書に記載のＰＡＫ阻害剤は、親油性ホスホネート誘導体にカップリングしている。特定の場合、本明細書に記載のＰＡＫ阻害剤は、ＰＥＧ−オリゴマー／ポリマーまたはアプロチニン誘導体および類似体にコンジュゲートしている。ある場合には、血液脳関門を介する本明細書に記載のＰＡＫ阻害剤の流入増大は、本明細書に記載のＰＡＫ阻害剤を修飾することによって（例えば、化合物上の帯電基の数を低減または増大することによって）、および血液脳関門輸送体との親和性を亢進することによって達成される。特定の場合、ＰＡＫ阻害剤は、血液脳関門を介する流出を低減または阻害する薬剤、例えばＰ−糖タンパク質ポンプ（ＰＧＰ）媒介性流出の阻害剤（例えば、シクロスポリン、ＳＣＨ６６３３６（ロナファーニブ、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ））と併用投与される。
【０３０７】
いくつかの実施形態では、式Ｉ〜ＩＶおよびＡ〜Ｄの化合物は、場合によって、例えば米国特許第５，８６３，５３２号、第６，１９１，１６９号、第６，２４８，５４９号および第６，４９８，１６３；米国特許出願第２００２０００４５５６４号、第２００２００８６３９０号、第２００２０１０６６９０号、第２００２０１４２３２５号、第２００３０１２４１０７号、第２００３０１６６６２３号、第２００４００９１９９２号、第２００４０１０２６２３号、第２００４０２０８８８０号、第２００５００２０３１１４号、第２００５００３７９６５号、第２００５００８０００２号、および第２００５０２３３９６５号、第２００６００８８８９７号；欧州特許第１４９２８７１号；国際公開第ＷＯ９９０２７０１号；国際公開第ＷＯ２００８／０４７３０７号；Ｋｕｍａｒら（２００６）、Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｃａｎｃｅｒ、６：４５９；ならびにＥｓｗａｒａｎら（２００７）、Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ、１５：２０１〜２１３に記載の化合物と組み合わせて投与され、これらの文書は、本明細書に記載のキナーゼ阻害剤および／またはＰＡＫ阻害剤の開示に関して、すべて参照によって本明細書に組み込まれる。
【０３０８】
いくつかの実施形態では、式Ｉ〜ＩＶおよびＡ〜Ｄの化合物は、場合によって、非限定的に、ＢＭＳ−３８７０３２；ＳＮＳ−０３２；ＣＨＩ４−２５８；ＴＫＩ−２５８；ＥＫＢ−５６９；ＪＮＪ−７７０６６２１；ＰＫＣ−４１２；スタウロスポリン；ＳＵ−１４８１３；スニチニブ；Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−７−メトキシ−６−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）キナゾリン−４−アミン（ゲフィチニブ）、ＶＸ−６８０；ＭＫ−０４５７；その組合せを含む化合物、またはその塩、プロドラッグと組み合わせて投与される。
【０３０９】
いくつかの実施形態では、式Ｉ〜ＩＶおよびＡ〜Ｄの化合物は、場合によって、以下のアミノ酸配列：
ＨＴＩＨＶＧＦＤＡＶＴＧＥＦＴＧＭＰＥＱＷＡＲＬＬＱＴＳＮＩＴＫＳＥＱＫＫＮＰＱＡＶＬＤＶＬＥＦＹＮＳＫＫＴＳＮＳＱ  ＫＹＭＳＦＴＤＫＳ
と約８０％〜約１００％同一の、例えば８５％、９０％、９２％、９３％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または約８０％〜約１００％の任意の他のパーセントだけ同一のアミノ酸配列を含むポリペプチドと組み合わせて投与される。
【０３１０】
先の配列は、例えばＺｈａｏら（１９９８）に記載の通り、ＰＡＫ１ポリペプチドのＰＡＫ自己抑制的なドメイン（ＰＡＤ）ポリペプチドアミノ酸８３〜１４９に相当する。いくつかの実施形態では、ＰＡＫ阻害剤は、前述のＰＡＤアミノ酸配列を含む融合タンパク質である。いくつかの実施形態では、融合ポリペプチド（例えば、Ｎ末端またはＣ末端）は、細胞透過を容易にするために、多塩基タンパク質伝達ドメイン（ＰＴＤ）アミノ酸配列、例えばＲＫＫＲＲＱＲＲ、ＹＡＲＡＡＡＲＱＡＲＡ、ＴＨＲＬＰＲＲＲＲＲＲまたはＧＧＲＲＡＲＲＲＲＲＲをさらに含む。
【０３１１】
いくつかの実施形態では、融合ポリペプチドは、脳内への取込みを亢進するために、米国特許出願第１１／２４５，５４６号に記載の通り、ヒトインスリン受容体抗体をさらに含む。
【０３１２】
いくつかの実施形態では、式Ｉ〜ＩＶおよびＡ〜Ｄの化合物は、場合によって、例えばＺｈａｏら（２００６）、Ｎａｔ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ、９（２）：２３４〜２４２に記載の通り、以下のアミノ酸配列、ＰＰＶＩＡＰＲＥＨＴＫＳＶＹＴＲＳと少なくとも６０％〜１００％、例えば６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９２％、９３％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または約６０％〜約１００％の任意の他のパーセントだけ同一の配列を含むペプチド阻害剤と組み合わせて投与される。いくつかの実施形態では、ペプチド配列は、前述のＰＴＤアミノ酸配列をさらに含む。
【０３１３】
いくつかの実施形態では、式Ｉ〜ＩＶおよびＡ〜Ｄの化合物は、場合によって、ＦＭＲＰ１タンパク質（ＧｅｎＢａｎｋ受入番号Ｑ０６７８７）と少なくとも８０％〜１００％、例えば８５％、９０％、９２％、９３％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または約８０％〜約１００％の任意の他のパーセントだけ同一のアミノ酸配列を含む、ＰＡＫ（例えば、ＰＡＫ１、ＰＡＫ２、ＰＡＫ３、ＰＡＫ４、ＰＡＫ５および／またはＰＡＫ６）と結合できるポリペプチドと組み合わせて投与される。いくつかの実施形態では、式Ｉ〜ＩＶおよびＡ〜Ｄの化合物は、場合によって、ＦＭＲＰ１タンパク質（ＧｅｎＢａｎｋ受入番号Ｑ０６７８７）と少なくとも８０％〜１００％、例えば８５％、９０％、９２％、９３％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または約８０％〜約１００％の任意の他のパーセントだけ同一のアミノ酸配列を含む、例えばＰＡＫ１などのＩ群のＰＡＫと結合できるポリペプチドと組み合わせて投与される（例えば、Ｈａｙａｓｈｉら（２００７）、Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ、１０４（２７）：１１４８９〜１１４９４参照）。いくつかの実施形態では、式Ｉ〜ＩＶおよびＡ〜Ｄの化合物は、場合によって、ヒトＦＭＲＰ１タンパク質のアミノ酸２０７〜４２５の配列（すなわち、ＫＨ１およびＫＨ２ドメインを含む）と少なくとも８０％〜１００％、例えば８５％、９０％、９２％、９３％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または約８０％〜約１００％の任意の他のパーセントだけ同一のアミノ酸配列を含むヒトＦＭＲＰ１タンパク質の断片を含む、ＰＡＫ１に結合できるポリペプチドと組み合わせて投与される。
【０３１４】
いくつかの実施形態では、式Ｉ〜ＩＶおよびＡ〜Ｄの化合物は、場合によって、ハンチンチン（ｈｔｔ）タンパク質（ＧｅｎＢａｎｋ受入番号ＮＰ００２１０２、ｇｉ９０９０３２３１）の少なくとも５個、少なくとも１０個、少なくとも２０個、少なくとも３０個、少なくとも４０個、少なくとも５０個、少なくとも６０個、少なくとも７０個、少なくとも８０個、少なくとも９０個の隣接アミノ酸と少なくとも８０％〜１００％、例えば８５％、９０％、９２％、９３％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または約８０％〜約１００％の任意の他のパーセントだけ同一のアミノ酸配列を含む、群１のＰＡＫ（例えば、ＰＡＫ１、ＰＡＫ２および／またはＰＡＫ３）と結合できるポリペプチドと組み合わせて投与される。いくつかの実施形態では、式Ｉ〜ＩＶおよびＡ〜Ｄの化合物は、場合によって、ハンチンチン（ｈｔｔ）タンパク質（ＧｅｎＢａｎｋ受入番号ＮＰ００２１０２、ｇｉ９０９０３２３１）の少なくとも一部と少なくとも８０％〜１００％、例えば８５％、９０％、９２％、９３％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または約８０％〜約１００％の任意の他のパーセントだけ同一のアミノ酸配列を含む、ＰＡＫ１に結合できるポリペプチドと組み合わせて投与される。いくつかの実施形態では、式Ｉ〜ＩＶおよびＡ〜Ｄの化合物は、場合によって、ｈｔｔ遺伝子のエクソン１によってコードされた配列の外側にあるヒトハンチンチンタンパク質（すなわち、ポリグルタミン酸ドメインを含有していない断片）の少なくとも５個、少なくとも１０個、少なくとも２０個、少なくとも３０個、少なくとも４０個、少なくとも５０個、少なくとも６０個、少なくとも７０個、少なくとも８０個、少なくとも９０個、または少なくとも１００個の隣接アミノ酸の配列と、少なくとも８０％〜１００％、例えば８５％、９０％、９２％、９３％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または約８０％〜約１００％の任意の他のパーセントだけ同一のアミノ酸配列を有するヒトハンチンチンタンパク質の断片を含む、ＰＡＫと結合するポリペプチドと組み合わせて投与される。いくつかの実施形態では、式Ｉ〜ＩＶおよびＡ〜Ｄの化合物は、場合によって、ｈｔｔ遺伝子のエクソン１によってコードされた配列の外側にあるヒトハンチンチンタンパク質（すなわち、ポリグルタミン酸ドメインを含有していない断片）の配列と少なくとも８０％同一のアミノ酸配列を有するヒトハンチンチンタンパク質の断片を含む、ＰＡＫ１と結合するポリペプチドと組み合わせて投与される。
【０３１５】
ある場合には、式Ｉ〜ＩＶおよびＡ〜Ｄの化合物は、場合によって、ウイルス発現ベクター、例えばＡＡＶベクター、レンチウイルスベクター、アデノウイルスベクターまたはＨＳＶベクターの投与によって個体の１つまたは複数の脳領域に送達されるポリペプチドと組み合わせて投与される。治療用タンパク質を送達するためのいくつかのウイルスベクターは、例えば米国特許第７，２４４，４２３号、第６，７８０，４０９号、第５，６６１，０３３号に記載されている。いくつかの実施形態では、発現するＰＡＫ阻害剤であるポリペプチドは、誘導性プロモーター（例えば、ｔｅｔオペレーターを含有するプロモーター）の制御下にある。誘導性ウイルス発現ベクターには、例えば米国特許第６，９５３，５７５号に記載のものが含まれる。ＰＡＫ阻害剤であるポリペプチドの誘導性発現によって、個体に投与される誘導剤（例えば、テトラサイクリン）の用量を変えることで、ＰＡＫ阻害剤であるポリペプチドの発現を厳重な制御下で可逆的に増大することができる。
【０３１６】
１つまたは複数のＰＡＫ阻害剤と第２の治療剤の任意の組合せは、本明細書に記載のどの方法とも適合性がある。また本明細書に記載のＰＡＫ阻害剤組成物は、場合によって、治療される状態に対するそれらの組成物の治療的価値に合わせて選択される他の治療用試薬と併用される。一般に、併用療法が用いられる実施形態では、本明細書に記載の組成物と他の薬剤は、同じ薬剤組成物で投与される必要はなく、それは異なる物理的および化学的特徴によって、場合によって異なる経路によって投与されるからである。初回投与は、一般に、確立されたプロトコルに従って行われ、次に観測された効果に基づいて、後に投与量、投与方法および投与時間が修正される。
【０３１７】
特定の場合、本明細書に記載の少なくとも１つのＰＡＫ阻害剤組成物を、別の治療剤と組み合わせて投与するのが適している。例として、本明細書に記載のＰＡＫ阻害剤組成物の１つを投与すると患者が副作用を受け、その副作用の１つが嘔気である場合、制嘔吐剤を初期治療剤と組み合わせて投与するのが適している。あるいは例として、ＰＡＫ阻害剤の治療有効性は、アジュバントを投与することによって亢進される（すなわち、アジュバントは、それ自体で最小の治療上の利益を有するが、別の治療剤と組み合わせると、患者に対する全体的な治療上の利益が亢進される）。あるいは例として、患者が得る利益は、ＰＡＫ阻害剤を、やはり治療上の利益を有する別の治療剤（治療計画も含む）と共に投与することによって増大する。いずれの場合も、治療を受ける疾患、障害または状態にかかわらず、患者が得る全体的な利益は、単に２種類の治療剤の相加的利益になるか、または相乗的な利益になる。
【０３１８】
治療上有効な投与量は、薬物が併用治療で使用されるときには変わる。薬物および他の薬物の治療上有効な投与量を実験的に決定する適切な方法には、例えば、メトロノミック投薬の使用、すなわち毒性副作用を最小限に抑えるために低用量をより頻繁に提供することが含まれる。併用治療には、様々な時間に開始し、停止して患者の臨床管理を援助する周期的治療がさらに含まれる。
【０３１９】
いずれの場合も、複数の治療剤（その１つは、本明細書に記載のＰＡＫ阻害剤である）は、任意の順序で投与され、または同時にも投与される。同時に投与される場合、複数の治療剤は、場合によって単一の統一形態で、または複数形態で（例として、単一の丸剤として、または２つの別個の丸剤として）提供される。いくつかの実施形態では、治療剤の一方が複数回投与で与えられ、または治療剤の両方が複数回投与として与えられる。同時に投与されない場合、複数回投与の間のタイミングは、場合によって、０週を超え４週間未満の間で変わる。さらに、併用による方法、組成物および製剤は、２種類の薬剤だけを使用することに限定されず、複数の療法の組合せを使用することも企図される。
【０３２０】
本明細書に開示の併用療法を構成する医薬品は、場合によって、実質的に同時投与を企図して組み合わされた剤形であるか、または別々の剤形である。また併用療法を構成する医薬品は、場合によって逐次的に投与され、いずれかの治療用化合物は、２ステップによる投与を必要とするレジメンによって投与される。２ステップによる投与レジメンでは、場合によって、複数活性剤の逐次的な投与が必要とされ、または別個の活性剤を間隔を設けて投与することが必要とされる。複数の投与ステップ間の時間は、各医薬品の特性、例えば医薬品の効力、可溶性、生体利用能、血漿内半減期および反応速度特性に応じて、数分から数時間にわたる。最適な投与間隔を決定するために、場合によって標的分子濃度の日内変動が使用される。
【０３２１】
さらにＰＡＫ阻害剤は、場合によって、患者に相加的または相乗的な利益をもたらす手順と併用される。例として、患者は、ＰＡＫ阻害剤の薬剤組成物および／または他の療法との組合せを、個体が特定の疾患または状態と相関する変異遺伝子のキャリアであるかどうかを決定するための遺伝的試験と組み合わせる本明細書に記載の方法によって、治療上および／または予防上の利益を得ると予測される。
【０３２２】
ＰＡＫ阻害剤および追加の治療（複数可）は、場合によって、疾患または状態の発生の前、最中または後に投与され、いくつかの実施形態では、ＰＡＫ阻害剤を含有する組成物の投与のタイミングは変わる。したがって、例えばＰＡＫ阻害剤は、疾患または状態の発生を予防するための予防剤として使用され、状態または疾患を発症する傾向がある個体に連続的に投与される。ＰＡＫ阻害剤および組成物は、場合によって症状の発症中に、または発症後、可能な限り急速に個体に投与される。化合物の投与は、場合によって、症状の発症の最初の４８時間以内に開始され、好ましくは症状の発症の最初の４８時間以内、より好ましくは症状の発症の最初の６時間以内、最も好ましくは症状の発症の最初の３時間以内に開始される。初回投与は、例えば静脈内注射、ボーラス注射、５分〜約５時間にわたる注入、丸剤、カプセル剤、経皮パッチ、口腔内頬側送達等、またはその組合せなどの任意の実用的経路によって行われる。ＰＡＫ阻害剤は、場合によって、疾患または状態の発症が検出されたか、または疑われた後、実行可能な限り急速に、例えば約１カ月〜約３カ月などの疾患治療に必要な期間にわたって投与される。治療期間の長さは、場合によって各個体ごとに変わり、公知の基準を使用して決定される。例えば、ＰＡＫ阻害剤またはＰＡＫ阻害剤を含有する製剤は、少なくとも２週間、好ましくは約１カ月〜約５年間、より好ましくは約１カ月〜約３年間投与される。
【０３２３】
いくつかの実施形態では、化合物の特定の選択は、担当医の診断、および担当医による個体の状態の判断、および適切な治療プロトコルに応じて決まる。化合物は、場合によって、疾患、障害または状態の性質、個体の状態、および使用される化合物の実際の選択に応じて、同時に（例えば、同時に、本質的に同時に、または同じ治療プロトコル内で）または逐次的に投与される。特定の場合、治療プロトコル中の各治療剤の投与順および投与の反復回数の決定は、治療を受ける疾患および個体の状態の評価に基づいて行われる。
【０３２４】
いくつかの実施形態では、治療上有効な投与量は、薬物が併用治療で使用されるときには変わる。併用治療計画で使用される薬物および他の薬剤の治療上有効な投与量を実験的に決定する方法は、文献に記載されている。
【０３２５】
本明細書に記載の併用療法のいくつかの実施形態では、併用投与される化合物の投与量は、併用される薬物のタイプ、用いられる特定の薬物、治療を受ける疾患または状態等に応じて決まる。さらに、本明細書で提供される化合物は、１つまたは複数の生物学的に活性な薬剤と併用投与される場合、場合によって、生物学的に活性な薬剤（複数可）と同時に、または逐次的に投与される。特定の場合において逐次的に投与される場合、担当医は、本明細書に記載の治療化合物と追加の治療剤を組み合わせる適切な順序を決定することになる。
【０３２６】
複数の治療剤（その少なくとも１つは、本明細書に記載の治療化合物である）は、場合によって任意の順序で投与され、または同時にも投与される。同時に投与される場合、複数の治療剤は、場合によって単一の統一形態で、または複数形態で（例として、単一の丸剤として、または２つの別個の丸剤として）提供される。特定の場合、治療剤の１つが、場合によって複数回投与で与えられる。他の場合には、治療剤の両方が、場合によって複数回投与として与えられる。同時に投与されない場合、複数回投与の間のタイミングは、例えば０週を超え４週間未満までの任意の適切なタイミングである。いくつかの実施形態では、追加の治療剤を利用して、癌の症状の逆転または寛解を達成し、その直後に本明細書に記載の治療剤（例えば、式Ｉ〜ＩＶおよびＡ〜Ｄのいずれか１つの化合物）を投与する。さらに、併用による方法、組成物および製剤は、２種類の薬剤だけを使用することに限定されず、複数の療法の組合せを使用することも企図される（本明細書に記載の２つ以上の化合物を含む）。
【０３２７】
特定の実施形態では、軽減が求められる状態（複数可）を治療、予防し、または寛解させるための投与レジメンは、様々な因子に従って修正される。これらの因子には、個体が罹患している障害、ならびに個体の年齢、体重、性別、食事および病状が含まれる。したがって様々な実施形態では、実際に用いられる投与レジメンは変わり、本明細書に記載の投与レジメンから逸脱する。
【０３２８】
ＣＮＳ障害
本明細書では、治療有効量のｐ２１活性化キナーゼ阻害剤（例えば、式Ｉ〜ＩＶおよびＡ〜Ｄの化合物）を、それを必要としている個体に投与することを含む、ＣＮＳ障害を治療する方法が提供される。本明細書で提供される方法のいくつかの実施形態では、ｐ２１活性化キナーゼ阻害剤の投与により、ＣＮＳ障害（例えば、統合失調症の陰性症状）の１つまたは複数の行動学的症状（例えば、引きこもり、離人症、食欲喪失、衛生喪失、妄想、幻覚、うつ病、感情鈍麻、意欲消失、無快感症、失語症、外部からの力によって制御されている感覚等）を軽減または逆転する。本明細書で提供される方法のいくつかの実施形態では、ｐ２１活性化キナーゼ阻害剤（例えば、式Ｉ〜ＩＶおよびＡ〜Ｄの化合物）の投与により、ＣＮＳ障害に関連する１つまたは複数の陰性症状および／または認知機能障害（例えば、統合失調症、アルツハイマー病、ＦＸＳ、自閉症等に関連する、実行機能、理解、推測、意思決定、計画、学習または記憶の機能障害）を軽減または逆転する。
【０３２９】
また本明細書では、治療有効量のＰＡＫ阻害剤（例えば、式Ｉ〜ＩＶおよびＡ〜Ｄの化合物）を、それを必要としている個体（例えば、統合失調症、パーキンソン病、アルツハイマー病、てんかん等を罹患しているか、または有していると疑われる個体）に投与することを含む、樹状突起スパインの形態および／またはシナプス機能を調節する方法が提供される。いくつかの実施形態では、樹状突起スパインの形態および／またはシナプス機能の調節により、ＣＮＳ障害に関連する陰性症状および／または認知機能障害を軽減または逆転する。いくつかの実施形態では、樹状突起スパインの形態および／またはシナプス機能の調節により、ＣＮＳ障害に関連する症状のさらなる悪化（例えば、認知機能障害および／または身体機能喪失の進行）を停止または遅延させる。いくつかの実施形態では、樹状突起スパインの形態および／またはシナプス機能の調節により、疾患の症状を安定化または逆転する（例えば、てんかん発作の頻度を低減し、軽度認知障害を安定化し、初期認知症の進行を予防する）。本明細書で提供される方法のいくつかの実施形態では、ｐ２１活性化キナーゼ阻害剤の投与により、ＣＮＳ障害（例えば、アルツハイマー病）に関連する記憶および／または認知の進行性喪失を停止または遅延させる。
【０３３０】
本明細書では、治療有効量のＰＡＫ阻害剤（例えば、式Ｉ〜ＩＶおよびＡ〜Ｄの化合物）を、それを必要としている個体（例えば、本明細書に記載の任意のＣＮＳ障害に罹患しているか、またはそのＣＮＳ障害を有していると疑われる個体）に投与することを含む、シナプス機能またはシナプス可塑性を調節する方法が提供される。シナプス機能または可塑性の調節には、例えばＬＴＰ、ＬＴＤの欠損等の軽減または逆転が含まれる。
【０３３１】
ＬＴＰの欠損には、例えば、ＣＮＳ障害に罹患しているか、またはＣＮＳ障害を有していると疑われる個体の脳の任意領域におけるＬＴＰの増大またはＬＴＰの低減が含まれる。ＬＴＤの欠損には、例えば、ＣＮＳ障害に罹患しているか、またはＣＮＳ障害を有していると疑われる個体の脳の任意領域（例えば、側頭葉、頭頂葉、前頭皮質、帯状回、前頭前皮質、皮質もしくは海馬、または脳内の任意の他の領域、またはその組合せ）におけるＬＴＤの低減またはＬＴＤの増大が含まれる。
【０３３２】
本方法のいくつかの実施形態では、ＰＡＫ阻害剤（例えば、式Ｉ〜ＩＶおよびＡ〜Ｄの化合物）の投与により、ＣＮＳ障害に罹患しているか、またはＣＮＳ障害を有していると疑われる個体における長期増強（ＬＴＰ）を増大することによって、シナプス機能（例えば、シナプス伝達および／または可塑性）を調節する。本明細書に記載の方法のいくつかの実施形態では、ＰＡＫ阻害剤（例えば、式Ｉ〜ＩＶおよびＡ〜Ｄの化合物）を、それを必要としている個体に投与することにより、前頭前皮質もしくは皮質もしくは海馬、または脳内の任意の他の領域、またはその組合せにおける長期増強（ＬＴＰ）を増大することによって、シナプス機能（例えば、シナプス伝達および／または可塑性）を調節する。本明細書に記載の方法のいくつかの実施形態では、ＰＡＫ阻害剤の投与により、ＣＮＳ障害に罹患しているか、またはＣＮＳ障害を有していると疑われる個体における長期抑圧（ＬＴＤ）を低減することによって、シナプス機能（例えば、シナプス伝達および／または可塑性）を調節する。本明細書に記載の方法のいくつかの実施形態では、ＰＡＫ阻害剤を、それを必要としている個体に投与することにより、側頭葉、頭頂葉、前頭皮質、帯状回、前頭前皮質、皮質もしくは海馬、または脳内の任意の他の領域、またはその組合せにおける長期抑圧（ＬＴＤ）を低減することによって、シナプス機能（例えば、シナプス伝達および／または可塑性）を調節する。
【０３３３】
本明細書に記載の方法のいくつかの実施形態では、ＰＡＫ阻害剤の投与により、可溶性Ａｂｅｔａ二量体またはオリゴマーによって誘導されるシナプス機能（すなわち、シナプス伝達および／またはシナプス可塑性）の欠損を逆転する。本明細書に記載の方法のいくつかの実施形態では、ＰＡＫ阻害剤の投与により、不溶性Ａｂｅｔａオリゴマーおよび／またはＡｂｅｔａ含有プラークによって誘導されるシナプス機能（すなわち、シナプス伝達および／またはシナプス可塑性）の欠損を逆転する。
【０３３４】
本明細書では、治療有効量のＰＡＫ阻害剤（例えば、式Ｉ〜ＩＶおよびＡ〜Ｄの化合物）を、それを必要としている個体（例えば、ＣＮＳ障害に罹患しているか、またはＣＮＳ障害を有していると疑われる個体）に投与することを含む、シナプス可塑性を安定化する方法が提供される。本明細書に記載の方法のいくつかの実施形態では、ＰＡＫ阻害剤の投与により、誘導（例えば、シータバースト刺激、ＬＴＰの高周波刺激、ＬＴＤの低周波（例えば、１Ｈｚ）刺激による）後のＬＴＰまたはＬＴＤを安定化する。
【０３３５】
本明細書では、治療有効量のＰＡＫ阻害剤（例えば、式Ｉ〜ＩＶおよびＡ〜Ｄの化合物）を、それを必要としている個体（例えば、ＣＮＳ障害に罹患しているか、またはＣＮＳ障害を有していると疑われる個体）に投与することを含む、シナプス伝達を安定化する方法が提供される。本明細書に記載の方法のいくつかの実施形態では、ＰＡＫ阻害剤の投与により、誘導（例えば、シータバースト刺激、ＬＴＰの高周波刺激、ＬＴＤの低周波（例えば、１Ｈｚ）刺激による）後のＬＴＰまたはＬＴＤを安定化する。
【０３３６】
また本明細書では、治療有効量のＰＡＫ阻害剤（例えば、式Ｉ〜ＩＶおよびＡ〜Ｄの化合物）を、それを必要としている個体（例えば、ＣＮＳ障害に罹患しているか、またはＣＮＳ障害を有していると疑われる個体）に投与することを含む、認知的作業を実施している間の前頭葉の機能低下（cortical hypofrontality）を軽減または逆転する方法が提供される。本明細書に記載の方法のいくつかの実施形態では、ＰＡＫ阻害剤を、ＣＮＳ障害に罹患しているか、またはＣＮＳ障害を有していると疑われる個体に投与することにより、認知的作業（例えば、ウィスコンシンカード分類課題、ミニメンタルステート検査（ＭＭＳＥ）、ＭＡＴＲＩＣＳ認知バッテリー、ＢＡＣＳ尺度、アルツハイマー病評価スケール−認知サブスケール（ＡＤＡＳ−Ｃｏｇ）、アルツハイマー病評価スケール−行動学的サブスケール（ＡＤＡＳ−Ｂｅｈａｖ）、ホプキンス言語学習テスト改訂版等）を実施している間の前頭皮質の欠損、例えば前頭皮質活性の欠損を軽減し、個体の認知尺度を改善する。
【０３３７】
本明細書では、治療有効量のＰＡＫ阻害剤（例えば、式Ｉ〜ＩＶおよびＡ〜Ｄの化合物）を、それを必要としている個体に投与することを含む、高リスク型遺伝子の変異（例えば、アミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）の変異、プレセニリン１および２、イプシロン４対立遺伝子、１２ｑのテロメア領域の９１ｂｐ対立遺伝子、アポリポタンパク質Ｅ−４（ＡＰＯＥ４）遺伝子、ＳＯＲＬ１遺伝子、リーリン遺伝子、ＤＩＳＣ１遺伝子、または任意の他の高リスク型対立遺伝子の変異）によって引き起こされる樹状突起スパインの形態またはシナプス機能の異常を逆転する方法が提供される。本明細書に記載の方法のいくつかの実施形態では、ＰＡＫ阻害剤を、ＣＮＳ障害を発症する危険性が高い個体（例えば、ＤＩＳＣ１遺伝子の変異を有する個体は、統合失調症に罹りやすく、ＡＰＯＥ４遺伝子の変異を有する個体は、アルツハイマー病に罹りやすい）に予防的に投与することにより、樹状突起スパインの形態および／またはシナプス機能の異常を逆転し、ＣＮＳ障害の発症を予防する。
【０３３８】
本明細書では、治療有効量のＰＡＫ阻害剤（例えば、式Ｉ〜ＩＶおよびＡ〜Ｄの化合物）を、それを必要としている個体（例えば、ＣＮＳ障害に罹患しているか、またはＣＮＳ障害を有していると疑われる個体）に投与することを含む、シナプスにおけるＰＡＫ活性化の増大によって引き起こされる樹状突起スパインの形態またはシナプス機能の異常を、安定化、低減または逆転する方法が提供される。本明細書に記載の方法のいくつかの実施形態では、シナプスにおけるＰＡＫ活性化の増大は、Ａｂｅｔａによって引き起こされる。ある場合には、シナプスにおけるＰＡＫ活性化の増大は、サイトゾルからシナプスへのＰＡＫの再分布によって引き起こされる。本明細書に記載の方法のいくつかの実施形態では、治療有効量のＰＡＫ阻害剤（例えば、式Ｉ〜ＩＶおよびＡ〜Ｄの化合物）を、それを必要としている個体（例えば、ＣＮＳ障害に罹患しているか、またはＣＮＳ障害を有していると疑われる個体）に投与することにより、ニューロンにおけるサイトゾルからシナプスへのＰＡＫの再分布を低減または防止し、それによって、シナプスにおけるＰＡＫ活性化の増大によって引き起こされる樹状突起スパインの形態またはシナプス機能の異常を、安定化、低減または逆転する。
【０３３９】
本明細書では、治療有効量のＰＡＫ阻害剤（例えば、式Ｉ〜ＩＶおよびＡ〜Ｄの化合物）を、それを必要としている個体（例えば、ＮＣに対する高リスク型対立遺伝子を有する個体）に投与することを含む、ＣＮＳ障害の発症を遅延させる方法が提供される。本明細書では、治療有効量のＰＡＫ阻害剤を、それを必要としている個体（例えば、ＣＮＳ障害に対する高リスク型対立遺伝子を有する個体）に投与することを含む、樹状突起スパインの密度の喪失を遅延させる方法が提供される。本明細書では、治療有効量のＰＡＫ阻害剤（例えば、式Ｉ〜ＩＶおよびＡ〜Ｄの化合物）を、それを必要としている個体（例えば、ＣＮＳ障害に罹患しているか、またはＣＮＳ障害を有していると疑われる個体）に投与することを含む、スパインの密度、形状、スパインの長さ、スパイン頭部の体積またはスパイン頸部の直径等を調節する方法が提供される。本明細書では、治療有効量のＰＡＫ阻害剤を、それを必要としている個体（例えば、ＣＮＳ障害に罹患しているか、またはＣＮＳ障害を有していると疑われる個体）に投与することを含む、成熟した樹状突起スパインと未成熟な樹状突起スパインの比を調節する方法が提供される。本明細書では、治療有効量のＰＡＫ阻害剤（例えば、式Ｉ〜ＩＶおよびＡ〜Ｄの化合物）を、それを必要としている個体（例えば、ＣＮＳ障害に罹患しているか、またはＣＮＳ障害を有していると疑われる個体）に投与することを含む、樹状突起スパイン頭部の体積と樹状突起スパインの長さの比を調節する方法が提供される。
【０３４０】
本明細書に記載の方法のいくつかの実施形態では、ＰＡＫ阻害剤（例えば、維持量のＰＡＫ阻害剤）の投与により、個体の１つまたは複数の症状または病理の再発（例えば、精神病エピソード、てんかん発作等の再発）の発生を低減する。本明細書に記載の方法のいくつかの実施形態では、ＰＡＫ阻害剤の投与により、ＰＡＫの実質的に完全な阻害を引き起こし、樹状突起スパインの形態および／またはシナプス機能を、正常なレベルに修復する。本明細書に記載の方法のいくつかの実施形態では、ＰＡＫ阻害剤の投与により、ＰＡＫの部分阻害を引き起こし、樹状突起スパインの形態および／またはシナプス機能を、正常なレベルに修復する。
【０３４１】
本明細書では、ＣＮＳ障害に関連するニューロンの衰退および／または神経組織の委縮および／または神経組織の変性を、安定化、低減または逆転する方法が提供される。本明細書に記載の方法のいくつかの実施形態では、ＰＡＫ阻害剤を、ＣＮＳ障害（例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病等）に罹患しているか、またはＣＮＳ障害を有していると疑われる個体に投与することにより、側頭葉、頭頂葉、前頭皮質、帯状回等におけるニューロンの衰退および／または委縮および／または変性を、安定化、軽減または逆転する。本明細書に記載の方法のいくつかの実施形態では、ＰＡＫ阻害剤を、ＣＮＳ障害に罹患しているか、またはＣＮＳ障害を有していると疑われる個体に投与することにより、記憶および／または認知および／または身体機能の制御の欠損を、安定化、低減または逆転する。
【０３４２】
ある場合には、ＣＮＳ障害は、樹状突起スパインの密度の低減に関連する。本明細書に記載の方法のいくつかの実施形態では、ＰＡＫ阻害剤の投与により、樹状突起スパインの密度を増大する。ある場合には、ＣＮＳ障害は、樹状突起スパインの長さの増大に関連する。本明細書に記載の方法のいくつかの実施形態では、ＰＡＫ阻害剤の投与により、樹状突起スパインの長さを低減する。ある場合には、ＣＮＳ障害は、樹状突起スパイン頸部の直径の低減に関連する。本明細書に記載の方法のいくつかの実施形態では、ＰＡＫ阻害剤の投与により、樹状突起スパイン頸部の直径を増大する。ある場合には、ＣＮＳ障害は、樹状突起スパイン頭部の直径および／または樹状突起スパイン頭部の表面積および／または樹状突起スパイン頭部の体積の低減に関連する。本明細書に記載の方法のいくつかの実施形態では、ＰＡＫ阻害剤の投与により、樹状突起スパイン頭部の直径および／または樹状突起スパイン頭部の体積および／または樹状突起スパイン頭部の表面積が増大する。
【０３４３】
ある場合には、ＣＮＳ障害は、未成熟なスパインの増大および成熟したスパインの低減に関連する。本明細書に記載の方法のいくつかの実施形態では、ＰＡＫ阻害剤の投与により、未成熟なスパインと成熟したスパインの比を調節する。ある場合には、ＣＮＳ障害は、切株型スパインの増大およびキノコ型スパインの低減に関連する。本明細書に記載の方法のいくつかの実施形態では、ＰＡＫ阻害剤の投与により、切株型スパインとキノコ型スパインの比を調節する。
【０３４４】
本明細書に記載の方法のいくつかの実施形態では、ＰＡＫ阻害剤の投与により、ＰＡＫ阻害剤がない状態のスパイン：頭部の比と比較して、スパイン：頭部の比、例えばスパインの体積と頭部の体積の比、スパインの長さとスパイン頭部の直径の比、スパインの表面積とスパイン頭部の表面積の比等を調節する。特定の実施形態では、本明細書に記載の方法に適したＰＡＫ阻害剤は、スパイン頭部の体積、スパイン頭部の幅、スパイン頭部の表面積、スパイン軸の長さ、スパイン軸の直径、またはその組合せを調節する。本明細書のいくつかの実施形態では、樹状突起スパインを含むニューロンを、有効量の本明細書に記載のＰＡＫ阻害剤と接触させることによって、スパイン頭部の体積、スパイン頭部の幅、スパイン頭部の表面積、スパイン軸の長さ、スパイン軸の直径、またはその組合せを調節する方法が提供される。特定の実施形態では、ニューロンは、ＰＡＫ阻害剤とインビボで接触させられる。
【０３４５】
ＣＮＳ障害を治療するための併用療法
いくつかの実施形態では、１つまたは複数のＰＡＫ阻害剤は、ＣＮＳ障害に罹患している個体を治療するための１つまたは複数の他の治療剤と併用投与される。ＰＡＫ阻害剤と第２の治療剤（例えば、定型または非定型抗精神病薬、ｍＧｌｕＲ１拮抗薬、ｍＧｌｕＲ５拮抗薬、ｍＧｌｕＲ５増強剤、ｍＧｌｕＲ２作動薬、アルファ７ニコチン受容体作動薬または増強剤、抗酸化剤、神経保護剤、栄養因子、抗コリン作用薬、ベータセクレターゼ阻害剤、抗癌剤等）の組合せによって、使用される両方の薬剤の用量を低減し、それによってより高用量の単剤療法に関連する副作用が生じる可能性を低減することができる。一実施形態では、併用療法において、第２の活性剤の用量は対応する単剤療法の用量に対して少なくとも５０％低減されるが、ＰＡＫ阻害剤の用量は、単剤療法の用量に対して低減されない。さらなる実施形態では、第２の活性剤の用量は、少なくとも７５％低減され、またさらなる一実施形態では、第２の活性剤の用量は、少なくとも９０％低減される。いくつかの実施形態では、第２の治療剤は、単剤療法の用量と同じ用量で投与され、ＰＡＫ阻害剤を治療計画に加えることによって、第２の治療剤での単剤療法では治療されないＣＮＳ障害の症状が軽減される。前述の状態のすべてに関する症状および診断基準は、Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ａｎｄ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｍｅｎｔａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ、第４版、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ（２００５）（ＤＳＭ−ＩＶ）に詳説されている。
【０３４６】
いくつかの実施形態では、ＰＡＫ阻害剤と第２の治療剤の組合せは、相乗的である（例えば、組合せの効果は、各薬剤単独の効果よりも良好である）。いくつかの実施形態では、ＰＡＫ阻害剤と第２の治療剤の組合せは、相加的である（例えば、活性剤の組合せの効果は、各薬剤単独の効果とほぼ同じである）。いくつかの実施形態では、相加効果は、ＰＡＫ阻害剤および同じ制御経路を調節する第２の治療剤に起因して生じる。いくつかの実施形態では、相加効果は、ＰＡＫ阻害剤および異なる制御経路を調節する第２の治療剤に起因して生じる。いくつかの実施形態では、相加効果は、ＰＡＫ阻害剤およびＣＮＳ障害の異なる症状群を治療する第２の治療剤に起因して生じる（例えば、ＰＡＫ阻害剤は統合失調症の陰性症状を治療し、第２の治療剤は、陽性症状を治療する）。いくつかの実施形態では、第２の治療剤の投与により、ＰＡＫ阻害剤単独の投与では治療されない、同じまたは異なる症状または症状群の残りを治療する。
【０３４７】
いくつかの実施形態では、ＰＡＫ阻害剤と第２の治療剤を組み合わせて投与することにより、第２の治療剤によって引き起こされる副作用（例えば、抗精神病薬または向知性薬によって引き起こされる副作用）を軽減する。いくつかの実施形態では、第２の治療剤の投与により、投与されたＰＡＫ阻害剤の代謝を阻害し（例えば、第２の治療剤は、ＰＡＫ阻害剤を分解する肝酵素を妨害する）、それによってＰＡＫ阻害剤の効率を増大する。いくつかの実施形態では、ＰＡＫ阻害剤と第２の治療剤（例えば、樹状突起スパインの形態を調節する第２の薬剤（例えば、ミノサイクリン））を組み合わせて投与することにより、ＰＡＫ阻害剤の治療指数を改善する。
【０３４８】
精神障害を治療するための薬剤
対象が精神障害（例えば、統合失調症）に罹患しているか、または罹患する危険性がある場合、本明細書に記載のＰＡＫ阻害剤組成物は、場合によって、精神障害を治療するための１つまたは複数の薬剤または方法と一緒に、任意の組合せで使用される。あるいは、本明細書に記載のＰＡＫ阻害剤組成物は、精神障害を治療するための薬剤が既に処方されている患者に投与される。いくつかの実施形態では、ＰＡＫ阻害剤を抗精神病薬と組み合わせて投与することは、相乗効果を有し、抗精神病薬による単剤療法またはＰＡＫ阻害剤による単剤療法と比較して治療結果を改善する。あるいは、本明細書に記載のＰＡＫ阻害剤組成物は、抗精神病薬に応答しないか、または抗精神病薬では満足に治療できない患者に投与される。
【０３４９】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＰＡＫ阻害剤組成物は、５−ＨＴ２Ａ拮抗活性を有する抗精神病薬と組み合わせて投与される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＰＡＫ阻害剤組成物は、選択的５−ＨＴ２Ａ拮抗薬と組み合わせて投与される。精神障害を治療するための治療剤／治療の例には、以下のいずれかが含まれるが、それらに限定されない。定型抗精神病薬、例えばクロルプロマジン（Ｌａｒｇａｃｔｉｌ、Ｔｈｏｒａｚｉｎｅ）、フルフェナジン（Ｐｒｏｌｉｘｉｎ）、ハロペリドール（Ｈａｌｄｏｌ、Ｓｅｒｅｎａｃｅ）、モリンドン、チオチキセン（Ｎａｖａｎｅ）、チオリダジン（Ｍｅｌｌａｒｉｌ）、トリフロペラジン（Ｓｔｅｌａｚｉｎｅ）、ロキサピン、ペルフェナジン、プロクロルペラジン（Ｃｏｍｐａｚｉｎｅ、Ｂｕｃｃａｓｔｅｍ、Ｓｔｅｍｅｔｉｌ）、ピモジド（Ｏｒａｐ）、ズクロペンチキソール、ならびに非定型抗精神病薬、例えばＬＹ２１４００２３、クロザピン、リスペリドン、オランザピン、クエチアピン、ジプラシドン、アリピプラゾール、パリペリドン、アセナピン、イロペリドン、セルチンドール、ゾテピン、アミスルプリド、ビフェプルノックスおよびメルペロン。
【０３５０】
気分障害を治療するための薬剤
対象が気分障害（例えば、臨床的うつ病）に罹患しているか、または罹患する危険性がある場合、本明細書に記載のＰＡＫ阻害剤組成物は、場合によって、気分障害を治療するための１つまたは複数の薬剤または方法と一緒に、任意の組合せで使用される。あるいは、本明細書に記載のＰＡＫ阻害剤組成物は、気分障害を治療するための薬剤が既に処方されている患者に投与される。あるいは、本明細書に記載のＰＡＫ阻害剤組成物は、気分障害を治療するための薬剤に応答しないか、またはその薬剤では満足に治療できない患者に投与される。
【０３５１】
気分障害を治療するための治療剤／治療の例には、以下のいずれかが含まれるが、それらに限定されない。選択的セロトニン再取込み阻害薬（ＳＳＲＩ）、例えばシタロプラム（Ｃｅｌｅｘａ）、エスシタロプラム（Ｌｅｘａｐｒｏ、Ｅｓｉｐｒａｍ）、フルオキセチン（Ｐｒｏｚａｃ）、パロキセチン（Ｐａｘｉｌ、Ｓｅｒｏｘａｔ）、セルトラリン（Ｚｏｌｏｆｔ）、フルボキサミン（Ｌｕｖｏｘ）；セロトニン−ノルエピネフリン再取込み阻害剤（ＳＮＲＩ）、例えばベンラファキシン（Ｅｆｆｅｘｏｒ）、デスベンラファキシン、ネファゾドン、ミルナシプラン、デュロキセチン（Ｃｙｍｂａｌｔａ）、ビシファジン；三環系抗うつ薬、例えばアミトリプチリン、アモキサピン、ブトリプチリン、クロミプラミン、デシプラミン、ドスレピン、ドキセピン、イミプラミン（impramine）、ロフェプラミン、ノルトリプチリン；モノアミン酸化酵素阻害薬（ＭＡＯＩ）、例えばイソカルボキサジド、リネゾリド、モクロベミド、ニアラミド、フェネルジン、セレギリン、トラニルシプロミン、トリミプラミン；ならびに他の薬剤、例えばミルタザピン、レボキセチン、ビロキサジン、マプロチリン（malprotiline）およびブプロピオン。
【０３５２】
てんかんを治療するための薬剤
対象がてんかんに罹患しているか、または罹患する危険性がある場合、本明細書に記載のＰＡＫ阻害剤組成物は、場合によって、てんかんを治療するための１つまたは複数の薬剤または方法と一緒に、任意の組合せで使用される。あるいは、本明細書に記載のＰＡＫ阻害剤組成物は、てんかんを治療するための薬剤が既に処方されている患者に投与される。あるいは、本明細書に記載のＰＡＫ阻害剤組成物は、てんかんを治療するための薬剤に難治性であるか、またはその薬剤では満足に治療できない患者に投与される。
【０３５３】
てんかんを治療するための治療剤／治療の例には、以下のいずれかが含まれるが、それらに限定されない。カルバマゼピン、クロバザム、クロナゼパム、エトスクシミド、フェルバメート、ホスフェニトイン、ギャバペンチン、ラモトリギン、レベチラセタム、オキシカルバゼピン、フェノバルビタール、フェニトイン、プレガバリン、プリミドン、バルプロ酸ナトリウム、チアガビン、トピラメート、バルプロ酸セミナトリウム、バルプロ酸、ビガバトリンおよびゾニサミド。
【０３５４】
ハンチントン病を治療するための薬剤
対象がハンチントン病に罹患しているか、または罹患する危険性がある場合、本明細書に記載のＰＡＫ阻害剤組成物は、場合によって、ハンチントン病を治療するための１つまたは複数の薬剤または方法と一緒に、任意の組合せで使用される。あるいは、本明細書に記載のＰＡＫ阻害剤組成物は、ハンチントン病を治療するための薬剤が既に処方されている患者に投与される。あるいは、本明細書に記載のＰＡＫ阻害剤組成物は、ハンチントン病を治療するための薬剤に難治性であるか、またはその薬剤では満足に治療できない患者に投与される。
【０３５５】
ハンチントン病を治療するための治療剤／治療の例には、以下のいずれかが含まれるが、それらに限定されない。オメガ−３脂肪酸、ミラキシオン（miraxion）、ハロペリドール、ドーパミン受容体遮断薬、クレアチン、シスタミン、システアミン、クロナゼパム、クロザピン、補酵素Ｑ１０、ミノサイクリン、抗酸化剤、抗うつ剤（特に、排他的でなく、選択的セロトニン再取込み阻害薬ＳＳＲＩ、例えばセルトラリン、フルオキセチンおよびパロキセチン）、選択されたドーパミン拮抗薬、例えばテトラベナジン；および変異ハンチンチン（ｍＨｔｔ）のＲＮＡｉノックダウン。
【０３５６】
パーキンソン病を治療するための薬剤
対象がパーキンソン病に罹患しているか、または罹患する危険性がある場合、本明細書に記載のＰＡＫ阻害剤組成物は、場合によって、パーキンソン病を治療するための１つまたは複数の薬剤または方法と一緒に、任意の組合せで使用される。あるいは、本明細書に記載のＰＡＫ阻害剤組成物は、パーキンソン病を治療するための薬剤が既に処方されている患者に投与される。あるいは、本明細書に記載のＰＡＫ阻害剤組成物は、パーキンソン病を治療するための薬剤に難治性であるか、またはその薬剤では満足に治療できない患者に投与される。
【０３５７】
パーキンソン病を治療するための治療剤／治療の例には、以下のいずれかが含まれるが、それらに限定されない。Ｌドーパ、カルビドパ、ベンセラジド、トルカポン、エンタカポン、ブロモクリプチン、ペルゴリド、プラミペキソール、ロピニロール、カベルゴリン、アポモルヒネ、リスリド、セレギリンまたはラサギリン。
【０３５８】
Ｉ群のｍＧｌｕＲ拮抗薬
いくつかの実施形態では、１つまたは複数のＰＡＫ阻害剤は、ＣＮＳ障害に罹患している個体を治療するための１つまたは複数のＩ群の代謝型グルタミン酸受容体（ｍＧｌｕＲ）拮抗薬（例えば、ｍＧｌｕＲ５拮抗薬）と併用される。ＰＡＫ阻害剤とＩ群のｍＧｌｕＲ拮抗薬の組合せによって、使用される両方の薬剤の用量を低減し、それによってより高用量の単剤療法に関連する副作用が生じる可能性を低減することができる。
【０３５９】
Ｉ群のｍＧｌｕＲ拮抗薬の例には、以下のいずれかが含まれるが、それらに限定されない。（Ｅ）−６−メチル−２−スチリル−ピリジン（ＳＩＢ１８９３）、６−メチル−２−（フェニルアゾ）−３−ピリジノール、アルファ−メチル−４−カルボキシフェニルグリシン（ＭＣＰＧ）、または２−メチル−６−（フェニルエチニル）−ピリジン（ＭＰＥＰ）。Ｉ群のｍＧｌｕＲ拮抗薬の例には、例えば米国特許出願第１０／０７６，６１８号、第１０／２１１，５２３号および第１０／７６６，９４８号に記載のものも含まれる。ｍＧｌｕＲ５選択的拮抗薬の例には、例えば米国特許第７，２０５，４１１号および米国特許出願第１１／５２３，８７３号に記載のものが含まれるが、それらに限定されない。ｍＧｌｕＲ１選択的拮抗薬の例には、例えば米国特許第６，４８２，８２４号に記載のものが含まれるが、それらに限定されない。
【０３６０】
いくつかの実施形態では、併用治療は、本明細書に記載の通り、治療有効量のＰＡＫ阻害剤およびＩ群のｍＧｌｕＲ拮抗薬（例えば、ｍＧｌｕＲ５選択的拮抗薬）を含む薬理学的組成物である併用剤形を投与することを含む。いくつかの実施形態では、薬理学的組成物は、ＰＡＫ阻害剤化合物、および米国特許第７，２０５，４１１号から選択されるｍＧｌｕＲ５選択的拮抗薬を含む。
【０３６１】
ｍＧｌｕＲ作動薬
いくつかの実施形態では、ＰＡＫ阻害剤と併用される第２の治療剤は、Ｉ群のｍＧｌｕＲ１作動薬である。ｍＧｌｕＲ１作動薬および／またはｍＧｌｕＲ１増強剤の例には、ＡＣＰＴ−Ｉ（（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−１−アミノシクロペンタン−１，３，４−トリカルボン酸）、Ｌ−ＡＰ４（Ｌ−（＋）−２−アミノ−４−ホスホノ酪酸）、（Ｓ）−３，４−ＤＣＰＧ（（Ｓ）−３，４−ジカルボキシフェニルグリシン）、（ＲＳ）−３，４−ＤＣＰＧ（（ＲＳ）−３，４−ジカルボキシフェニルグリシン）、（ＲＳ）−４−ホスホノフェニルグリシン（（ＲＳ）ＰＰＧ）、ＡＭＮ０８２（Ｎ，Ｎ’−ビス（ジフェニルメチル）−１，２−エタンジアミンジヒドロクロリド）、ＤＣＧ−ＩＶ（（２Ｓ，２’Ｒ，３’Ｒ）−２−（２’，３’−ジカルボキシシクロプロピル）グリシン）等が含まれるが、それらに限定されない。いくつかの実施形態では、ｍＧｌｕＲ１作動薬は、ＡＭＮ０８２である。いくつかの実施形態では、第２の治療剤は、ｍＧｌｕＲ２／３作動薬またはｍＧｌｕＲ２／３増強剤である。ｍＧｌｕＲ２／３作動薬の例には、ＬＹ３８９７９５（（−）−２−チア−４−アミノビシクロ−ヘキサン−４，６−ジカルボキシレート）、ＬＹ３７９２６８（（−）−２−オキサ−４−アミノビシクロ−ヘキサン−４，６−ジカルボキシレート）、ＬＹ３５４７４０（（＋）−２−アミノビシクロ−ヘキサン−２，６ジカルボキシレート）、ＤＣＧ−ＩＶ（（２Ｓ，２’Ｒ，３’Ｒ）−２−（２’，３’−ジカルボキシシクロプロピル）グリシン）、２Ｒ，４Ｒ−ＡＰＤＣ（２Ｒ，４Ｒ−４−アミノピロリジン−２，４−ジカルボキシレート）、（Ｓ）−３Ｃ４ＨＰＧ（（Ｓ）−３−カルボキシ−４−ヒドロキシフェニルグリシン）、（Ｓ）−４Ｃ３ＨＰＧ（（Ｓ）−４−カルボキシ−３−ヒドロキシフェニルグリシン）、Ｌ−ＣＣＧ−Ｉ（（２Ｓ，１’Ｓ，２’Ｓ）−２−（カルボキシシクロプロピル）グリシン）、および／またはその組合せが含まれるが、それらに限定されない。ｍＧｌｕＲ２作動薬またはｍＧｌｕＲ２増強剤の例には、ＡＤＸ７１１４９（Ａｄｄｅｘ  Ｐａｒｔｎｅｒ）を含むｍＧｌｕＲ２の陽性アロステリックモジュレーターが含まれるが、それらに限定されない。ｍＧｌｕＲ５作動薬またはｍＧｌｕＲ５増強剤の例には、ＭＰＥＰ、（ＲＳ）−２−クロロ−５−ヒドロキシフェニルグリシン（ＣＨＰＧ）、１Ｓ，３Ｒ−１−アミノ−１，３−シクロペンタンジカルボキシレート（ＡＣＰＤ）等が含まれるが、それらに限定されない。
【０３６２】
Ａｐｈａ７ニコチン受容体モジュレーター
いくつかの実施形態では、１つまたは複数のＰＡＫ阻害剤は、ＣＮＳ障害に罹患している個体を治療するための１つまたは複数のアルファ７ニコチン受容体モジュレーターと併用される。アルファ７ニコチン受容体モジュレーターには、アルファ７ニコチン受容体作動薬、アルファ７ニコチン受容体拮抗薬、および／またはアルファ７ニコチン受容体モジュレーターである陽性アロステリック増強剤が含まれる。ＰＡＫ阻害剤とアルファ７ニコチン受容体モジュレーターの組合せによって、使用される両方の薬剤の用量を低減し、それによってより高用量の単剤療法に関連する副作用が生じる可能性を低減することができる。
【０３６３】
アルファ７ニコチン受容体作動薬の例には、（＋）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）ベンゾ［ｂ］フラン−２−カルボキサミド、ＰＨＡ−７０９８２９、ＰＮＵ−２８２，９８７、Ａ−５８２９４１、ＴＣ−１６９８、ＴＣ−５６１９、ＧＴＳ−２１、ＳＳＲ１８０７１１、トロピセトロン等が含まれるが、それらに限定されない。アルファ７ニコチン受容体拮抗薬の例には、α−コノトキシン、キノリジジン等が含まれる。アルファ７ニコチン受容体のアロステリック増強剤には、ＰＮＵ−１２０５９６、ＮＳ−１７３８、ＸＹ４０８３、Ａ−８６７７４４、ＥＶＰ−６１２４（Ｅｎｖｉｖｏ）等が含まれる。
【０３６４】
コリンエステラーゼ阻害剤
対象がアルツハイマー病に罹患しているか、または罹患する危険性がある場合、本明細書に記載のＰＡＫ阻害剤組成物は、場合によって、アルツハイマー病を治療するための１つまたは複数の薬剤または方法と一緒に、任意の組合せで使用される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＰＡＫ阻害剤組成物は、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤が既に処方されている患者に投与される。いくつかの実施形態では、ＰＡＫ阻害剤をアセチルコリンエステラーゼ阻害剤と組み合わせて投与することは、相乗効果を有し、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤による単剤療法またはＰＡＫ阻害剤による単剤療法と比較して治療結果を改善する。あるいは、本明細書に記載のＰＡＫ阻害剤組成物は、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤に応答しないか、またはアセチルコリンエステラーゼ阻害剤では満足に治療できない個体に投与される。アセチルコリンエステラーゼ阻害剤の例には、ドネペジル（アリセプト）、ガランタミン（ラザダイン）、リバスチグミン（イクセロンおよびイクセロンパッチ）が含まれる。
【０３６５】
ムスカリンモジュレーター
いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＰＡＫ阻害剤組成物は、ムスカリン受容体モジュレーターと組み合わせて患者に投与される。いくつかの実施形態では、ムスカリン受容体モジュレーターは、Ｍ１ムスカリン受容体作動薬である。いくつかの実施形態では、ムスカリン受容体モジュレーターは、ＡＦ１０２Ｂ、ＡＦ１５０（Ｓ）、ＡＦ２６７Ｂ、Ｎ−｛１−［３−（３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）プロピル］ピペリジン−４−イル｝−２−フェニルアセトアミド、ＢＲＬ−５５４７３、ＮＸＳ−２９２、ＮＸＳ−２６７、ＭＣＤ−３８６、ＡＺＤ−６０８８、Ｎ−デスメチルクロザピン、または類似の化合物である。いくつかの実施形態では、ムスカリン受容体モジュレーターは、Ｍ１ムスカリン受容体の陽性アロステリックモジュレーターである。陽性アロステリックＭ１ムスカリン受容体モジュレーターの例には、ＶＵ０１１９４９８、ＶＵ００２７４１４、ＶＵ００９０１５７、ＶＵ００２９７６７、ＢＱＣＡ、ＴＢＰＢまたは７７−ＬＨ−２８−１が含まれるが、それらに限定されない。いくつかの実施形態では、ムスカリン受容体モジュレーターは、Ｍ４ムスカリン受容体作動薬である。いくつかの実施形態では、ムスカリン受容体モジュレーターは、４ムスカリン受容体の陽性アロステリックモジュレーターである。陽性アロステリックＭ４ムスカリン受容体モジュレーターの例には、ＶＵ００１００１０、ＶＵ０１５２０９９、ＶＵ０１５２１００またはＬＹ２０３３２９８が含まれるが、それらに限定されない。
【０３６６】
ＮＭＤＡ受容体拮抗薬
対象がアルツハイマー病に罹患しているか、または罹患する危険性がある場合、本明細書に記載のＰＡＫ阻害剤組成物は、場合によって、アルツハイマー病を治療するための１つまたは複数の薬剤または方法と一緒に、任意の組合せで使用される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＰＡＫ阻害剤組成物は、ＮＭＤＡ受容体拮抗薬が既に処方されている患者に投与される。本明細書に記載の方法および組成物に有用なＮＭＤＡ受容体拮抗薬の例には、メマンチンが含まれるが、それに限定されない。
【０３６７】
神経保護薬
いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＰＡＫ阻害剤またはその組成物は、例えばミノサイクリン、レスベラトロールなどの神経保護剤等と組み合わせて投与される。
【０３６８】
さらに、本明細書に開示の癌治療の併用療法で使用される１つまたは複数の他の治療剤は、ＣＮＳ障害治療の併用療法でも使用できる。
【０３６９】
医薬組成物および投与方法の例
本明細書の特定の実施形態では、本明細書に記載の治療有効量の任意の化合物（例えば、式Ｉ〜ＩＶおよびＡ〜Ｄの化合物）を含む組成物が提供される。
【０３７０】
医薬組成物は、活性な化合物を製剤上使用される調製物に処理するのを容易にする、賦形剤および助剤を含む１つまたは複数の生理的に許容される担体を使用して製剤化される。適切な製剤は、選択される投与経路に応じて決まる。医薬組成物の概要は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ、第１９版（Ｅａ  ｈｓｔｏｎ、Ｐａ．：Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ、１９９５）；Ｈｏｏｖｅｒ、Ｊｏｈｎ  Ｅ．、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．、Ｅａｓｔｏｎ、Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ  １９７５；Ｌｉｂｅｒｍａｎ、Ｈ．Ａ．ａｎｄ  Ｌａｃｈｍａｎ、Ｌ．編集、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ、Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｃｋｅｒ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、Ｎ．Ｙ．、１９８０；およびＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、第７版（Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ、１９９９）に見出される。
【０３７１】
本明細書では、１つまたは複数のＰＡＫ阻害剤、および薬学的に許容される希釈剤（複数可）、賦形剤（複数可）または担体（複数可）を含む医薬組成物が提供される。さらにＰＡＫ阻害剤は、併用療法などでは、場合によってＰＡＫ阻害剤を他の活性成分と混合して得られる医薬組成物として投与される。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、他の薬剤または医薬品、担体、アジュバント、例えば保存剤、安定剤、湿潤剤もしくは乳化剤、溶解促進剤、浸透圧を制御するための塩、および／または緩衝液を含む。さらに、医薬組成物はまた、他の治療上有益な物質を含有する。
【０３７２】
医薬組成物は、本明細書で使用される場合、ＰＡＫ阻害剤と、他の化学的構成成分、例えば担体、安定剤、希釈剤、分散化剤、懸濁化剤、増粘剤および／または賦形剤との混合物を指す。医薬組成物は、生物へのＰＡＫ阻害剤の投与を容易にする。本明細書で提供される治療方法または使用方法を実施する際、治療有効量のＰＡＫ阻害剤は、治療される状態、疾患または障害を有する哺乳動物に医薬組成物で投与される。好ましくは、哺乳動物はヒトである。治療有効量は、状態の重症度および段階、個体の年齢および相対的健康状態、使用されるＰＡＫ阻害剤の効力、ならびに他の因子に応じて変わる。ＰＡＫ阻害剤は、場合によって、単独で使用され、または混合物の構成成分としての１つもしくは複数の治療剤と併用される。
【０３７３】
本明細書に記載の医薬製剤は、場合によって、経口、非経口（例えば、静脈内、皮下、筋肉内）、鼻腔内、口腔内頬側、局所、直腸または経皮投与経路を含む複数の投与経路によって個体に投与されるが、それらに限定されない。例として、実施例２６ａは非経口製剤を記載しており、実施例２６ｆは直腸製剤を記載している。本明細書に記載の医薬製剤には、水性液体分散剤、自己乳化分散剤、固溶体、リポソーム分散剤、エアロゾル剤、固体剤形、散剤、即時放出製剤、制御放出製剤、急速溶融製剤、錠剤、カプセル剤、丸剤、遅延放出製剤、延長放出製剤、拍動性放出製剤、複数微粒子（multiparticulate）製剤、ならびに即時放出および制御放出の混合製剤が含まれるが、それらに限定されない。
【０３７４】
医薬組成物は、活性成分としての少なくとも１つのＰＡＫ阻害剤を、遊離酸もしくは遊離塩基形態で、または薬学的に許容される塩形態で含むことになる。さらに、本明細書に記載の方法および医薬組成物には、Ｎ−オキシド、結晶形（多形としても公知）、ならびに同じタイプの活性を有するこれらのＰＡＫ阻害剤の活性な代謝産物の使用が含まれる。ある状況では、ＰＡＫ阻害剤は、互変異性体として存在する。あらゆる互変異性体が、本明細書に提示の化合物の範囲に含まれる。さらにＰＡＫ阻害剤は、非溶媒和形態でも、水、エタノールなどの薬学的に許容される溶媒等との溶媒和形態でも存在する。本明細書に提示のＰＡＫ阻害剤の溶媒和形態も、本明細書に開示されるとみなされる。
【０３７５】
「担体材料」には、薬剤学で一般に使用される任意の賦形剤が含まれ、担体材料は、ＰＡＫ阻害剤などの本明細書に開示の化合物との適合性、および所望の剤形の放出特性に基づいて選択されるべきである。例示的な担体材料には、例えば、結合剤、懸濁化剤、崩壊剤、充填剤、界面活性剤、可溶化剤、安定剤、滑沢剤、湿潤剤、希釈剤等が含まれる。
【０３７６】
さらに、ＰＡＫ阻害剤を含む本明細書に記載の医薬組成物は、治療される患者が経口摂取するための、水性経口分散剤、液剤、ゲル剤、シロップ剤、エリキシル剤、スラリー剤、懸濁剤等、固体経口剤形、エアロゾル剤、制御放出製剤、急速溶融製剤、発泡性製剤、凍結乾燥製剤、錠剤、散剤、丸剤、糖衣錠、カプセル剤、遅延放出製剤、延長放出製剤、拍動性放出製剤、複数微粒子製剤、ならびに即時放出および制御放出の混合製剤を含む任意の適切な剤形に製剤化されるが、それらに限定されない。いくつかの実施形態では、ＰＡＫ阻害剤を含む製剤は、固体薬物分散剤である。固体分散剤は、溶融（または融合）法、溶媒法または溶融溶媒法によって調製された、固体状態の不活性な担体またはマトリックスに１つまたは複数の活性成分が分散したものである（Ｃｈｉｏｕ  ａｎｄ  Ｒｉｅｇｅｌｍａｎ、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、６０、１２８１（１９７１））。固体希釈剤への１つまたは複数の活性剤の分散は、機械的混合なしに達成される。固体分散剤は、固体状態の分散剤とも呼ばれる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の任意の化合物（例えば、式Ｉ〜ＩＶおよびＡ〜Ｄの化合物）は、スプレー乾燥させた分散剤（ＳＤＤ）として製剤化される。ＳＤＤは、ポリマーマトリックスに薬物の単相非晶質分子が分散したものである。ＳＤＤは、溶媒（例えば、アセトン、メタノール等）に薬物およびポリマーを溶解し、その溶液をスプレー乾燥させることによって調製された固溶体である。溶媒は、液滴から急速に蒸発し、それによって薬物を捕捉したポリマーと薬物の混合物が、非晶質分子の分散物として非晶質形態で急速に固化する。いくつかの実施形態では、このような非晶質分散剤は、カプセルに充填され、かつ／または再構成するための経口用散剤に構成される。薬物を含むＳＤＤの可溶性は、薬物の結晶形または薬物の非ＳＤＤ非晶質形態の可溶性よりも高い。本明細書に記載の方法のいくつかの実施形態では、ＰＡＫ阻害剤は、本明細書に記載の適切な剤形に構成されたＳＤＤとして投与される。
【０３７７】
経口使用のための医薬調製物は、１つまたは複数の固体賦形剤をＰＡＫ阻害剤と混合し、得られた混合物を場合によって粉砕し、所望に応じて適切な助剤を添加した後に顆粒混合物を処理して、錠剤または糖衣錠コアを生成することによって得られる。適切な賦形剤には、例えば充填剤、例えばラクトース、スクロース、マンニトールもしくはソルビトールを含む糖；セルロース調製物、例えばトウモロコシデンプン、コムギデンプン、コメデンプン、バレイショデンプン、ゼラチン、トラガカントガム、メチルセルロース、微結晶性セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムなど；またはポリビニルピロリドン（ＰＶＰまたはポビドン）もしくはリン酸カルシウムなどの他のものが含まれる。所望に応じて、崩壊剤、例えば架橋クロスカルメロースナトリウム、ポリビニルピロリドン、寒天、またはアルギン酸もしくはその塩、例えばアルギン酸ナトリウムが添加される。
【０３７８】
糖衣錠コアには、適切なコーティングが提供される。この目的では、濃縮糖液が一般に使用され、この糖液は、場合によって、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、カルボポールゲル、ポリエチレングリコール、および／または二酸化チタン、ラッカー溶液、ならびに適切な有機溶媒または溶媒混合物を含有する。場合によっては、活性化合物の用量の異なる組合せを識別し、または特徴付けるために、錠剤または糖衣錠コーティングに染料または顔料が添加される。
【０３７９】
いくつかの実施形態では、本明細書に開示の固体剤形は、錠剤（懸濁錠剤、急速溶融錠剤、咬合すると崩壊する錠剤、急速崩壊錠剤、発泡性錠剤、またはカプレット剤を含む）、丸剤、散剤（無菌パッケージ散剤、分注可能な（dispensable）散剤、または発泡性散剤を含む）、カプセル剤（軟質もしくは硬質カプセル剤の両方、例えば動物由来ゼラチンもしくは植物由来ＨＰＭＣから製造されたカプセル剤、または「振りかけ用（sprinkle）カプセル」剤を含む）、固体分散剤、固溶体、生体腐食性剤形、制御放出製剤、拍動性放出剤形、複数微粒子剤形、ペレット剤、顆粒剤、またはエアロゾル剤の形態である。例えば、実施例２６ｂは、カプセル剤である固体投与製剤を記載している。他の実施形態では、医薬製剤は、散剤形態である。さらに他の実施形態では、医薬製剤は、非限定的に、急速溶融錠剤を含む錠剤形態である。さらにＰＡＫ阻害剤の医薬製剤は、場合によって、単一カプセルまたは複数カプセルの剤形として投与される。いくつかの実施形態では、医薬製剤は、２つまたは３つまたは４つのカプセル剤または錠剤で投与される。
【０３８０】
別の態様では、剤形には、マイクロカプセル化製剤が含まれる。いくつかの実施形態では、１つまたは複数の他の適合性のある材料が、マイクロカプセル化材料中に存在する。例示的な材料には、ｐＨ調整剤、浸食促進因子、消泡剤、抗酸化剤、香味剤、ならびに担体材料、例えば結合剤、懸濁化剤、崩壊剤、充填剤、界面活性剤、可溶化剤、安定剤、滑沢剤、湿潤剤および希釈剤が含まれるが、それらに限定されない。
【０３８１】
ＰＡＫ阻害剤を含む製剤の放出を遅延させるのに有用な例示的なマイクロカプセル化材料には、ヒドロキシプロピルセルロースエーテル（ＨＰＣ）、例えばＫｌｕｃｅｌ（登録商標）またはＮｉｓｓｏ  ＨＰＣ、低置換ヒドロキシプロピルセルロースエーテル（Ｌ−ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースエーテル（ＨＰＭＣ）、例えばＳｅｐｐｉｆｉｌｍ−ＬＣ、Ｐｈａｒｍａｃｏａｔ（登録商標）、Ｍｅｔｏｌｏｓｅ  ＳＲ、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標）−Ｅ、Ｏｐａｄｒｙ  ＹＳ、ＰｒｉｍａＦｌｏ、Ｂｅｎｅｃｅｌ  ＭＰ８２４およびＢｅｎｅｃｅｌ  ＭＰ８４３、メチルセルロースポリマー、例えばＭｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標）−Ａ、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートステアレートＡｑｏａｔ（ＨＦ−ＬＳ、ＨＦ−ＬＧ、ＨＦ−ＭＳ）およびＭｅｔｏｌｏｓｅ（登録商標）、エチルセルロース（ＥＣ）およびその混合物、例えばＥ４６１、Ｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標）、Ａｑｕａｌｏｎ（登録商標）−ＥＣ、Ｓｕｒｅｌｅａｓｅ（登録商標）、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、例えばＯｐａｄｒｙ  ＡＭＢ、ヒドロキシエチルセルロース、例えばＮａｔｒｏｓｏｌ（登録商標）、カルボキシメチルセルロースおよびカルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）の塩、例えばＡｑｕａｌｏｎ（登録商標）−ＣＭＣ、ポリビニルアルコールおよびポリエチレングリコールコポリマー、例えばＫｏｌｌｉｃｏａｔ  ＩＲ（登録商標）、モノグリセリド（Ｍｙｖｅｒｏｌ）、トリグリセリド（ＫＬＸ）、ポリエチレングリコール、加工食用デンプン、アクリル系ポリマーおよびアクリル系ポリマーとセルロースエーテルの混合物、例えばＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＥＰＯ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ３０Ｄ−５５、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＦＳ  ３０Ｄ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００−５５、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ１００、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＤ１００、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｅ１００、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１２．５、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ１２．５、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＮＥ３０ＤおよびＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＮＥ  ４０Ｄ、酢酸フタル酸セルロース、セピフィルム（Ｓｅｐｉｆｉｌｍ）、例えばＨＰＭＣとステアリン酸の混合物、シクロデキストリン、ならびにこれらの材料の混合物が含まれるが、それらに限定されない。
【０３８２】
ＰＡＫ阻害剤を含む本明細書に記載の製剤を含む医薬品用の固体経口剤形は、場合によって、ＰＡＫ阻害剤を制御放出するようにさらに製剤化される。制御放出は、ＰＡＫ阻害剤が、所望の特性に従って組み込まれた剤形から長期間にわたって放出されることを指す。制御放出特性には、例えば徐放、持続放出性、拍動性放出および遅延放出特性が含まれる。制御放出組成物は、即時放出組成物とは対照的に、所定の特性に従って、長期間にわたって個体に薬剤を送達させることができる。このような放出速度は、従来の急速放出剤形と比較して、副作用を最小限に抑えながら長期間にわたって薬剤の治療上有効なレベルをもたらし、それによってより長期的な薬理学的応答が得られる。このような長期的な応答によって、対応する短期作用型の即時放出調製物では達成されない多くの固有の利益が得られる。
【０３８３】
他の実施形態では、ＰＡＫ阻害剤を含む本明細書に記載の製剤は、拍動性剤形を使用して送達される。拍動性剤形は、制御された遅延時間が経過した後の所定の時点で、または特定部位で、１つまたは複数の即時放出パルスをもたらすことができる。ＰＡＫ阻害剤を含む本明細書に記載の製剤を含む拍動性剤形は、場合によって、非限定的に、米国特許第５，０１１，６９２号、第５，０１７，３８１号、第５，２２９，１３５号および第５，８４０，３２９号に記載の製剤を含む様々な拍動性製剤を使用して投与される。本発明の製剤と併用するのに適した他の拍動性放出剤形には、例えば、米国特許第４，８７１，５４９号、第５，２６０，０６８号、第５，２６０，０６９号、第５，５０８，０４０号、第５，５６７，４４１号および第５，８３７，２８４号に記載の剤形が含まれるが、それらに限定されない。
【０３８４】
経口投与のための液体製剤剤形は、場合によって、非限定的に、製剤上許容される水性経口分散剤、エマルション、溶液剤、エリキシル剤、ゲル剤およびシロップ剤を含む群から選択される水性懸濁剤である。例えば、Ｓｉｎｇｈら、Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、第２版、７５４〜７５７頁（２００２）参照。液体剤形は、ＰＡＫ阻害剤に加えて、場合によっては添加剤、例えば（ａ）崩壊剤、（ｂ）分散化剤、（ｃ）湿潤剤、（ｄ）少なくとも１つの保存剤、（ｅ）粘度亢進剤、（ｆ）少なくとも１つの甘味剤、および（ｇ）少なくとも１つの香味剤を含む。いくつかの実施形態では、水性分散液は、結晶形成阻害剤をさらに含む。
【０３８５】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の医薬製剤は、自己乳化薬物送達系（ＳＥＤＤＳ）である。エマルションは、１つの非混和相が別の非混和相に、通常は液滴の形態で分散したものである。一般に、エマルションは、激しい機械的分散によって生成される。ＳＥＤＤＳは、エマルションまたはマイクロエマルションとは反対に、外部の任意の機械的分散または撹拌を用いずに過剰の水に添加すると、自然にエマルションを形成する。ＳＥＤＤＳの利点は、液滴を溶液中に分布させるのに、穏やかに混合すれば済むということである。さらに、水または水相は、場合によって投与直前に添加され、それによって不安定なまたは疎水性の活性成分の安定を確保することができる。したがってＳＥＤＤＳは、疎水性活性成分を経口および非経口送達するための有効な送達系を提供する。いくつかの実施形態では、ＳＥＤＤＳは、疎水性活性成分の生体利用能を改善する。自己乳化剤形を生成する方法には、例えば米国特許第５，８５８，４０１号、第６，６６７，０４８号および第６，９６０，５６３号に記載の方法が含まれるが、それらに限定されない。
【０３８６】
適切な鼻腔内製剤には、例えば米国特許第４，４７６，１１６号、第５，１１６，８１７号および第６，３９１，４５２号に記載の製剤が含まれる。経鼻剤形は、一般に、活性成分に加えて多量の水を含有する。場合によっては、ｐＨ調整剤、乳化剤もしくは分散化剤、保存剤、界面活性剤、ゲル化剤、または緩衝剤ならびに他の安定剤および可溶化剤などの、少量の他の成分が存在する。
【０３８７】
吸入投与では、ＰＡＫ阻害剤は、場合によってエアロゾル、ミストまたは粉末としての形態である。本明細書に記載の医薬組成物は、好都合には、加圧パックもしくはネブライザーから提供されるエアロゾルスプレー形態で、適切な噴霧剤、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素または他の適切なガスを使用して送達される。加圧エアロゾルの場合、投与量単位は、定量を送達するための弁を提供することによって決定される。吸入器または注入器で使用するために、ＰＡＫ阻害剤および適切な粉末基剤、例えばラクトースまたはデンプンの粉末ミックスを含有する、例えばゼラチン製などのカプセル剤およびカートリッジ剤が製剤化される。例えば、実施例２６ｅは、吸入製剤を記載している。
【０３８８】
ＰＡＫ阻害剤を含む口腔内頬側製剤には、米国特許第４，２２９，４４７号、第４，５９６，７９５号、第４，７５５，３８６号および第５，７３９，１３６号に記載のものが含まれるが、それらに限定されない。さらに、本明細書に記載の口腔内頬側剤形は、場合によって、剤形を口腔内頬側粘膜に接着させるように働くこともできる生体腐食性（加水分解性）ポリマー担体をさらに含む。口腔内頬側剤形は、所定の期間にわたって徐々に腐食し、ＰＡＫ阻害剤が本質的にその間ずっと送達されるように製造される。口腔内頬側薬物送達では、経口薬物投与で生じる不利益、例えば緩慢な吸収、胃腸管内に存在する流体による活性剤の分解、および／または肝臓内の初回通過不活化が回避される。生体腐食性（加水分解性）ポリマー担体は、一般に、口腔内頬側粘膜の湿潤表面に接着する親水性（水溶性および水膨潤性）ポリマーを含む。本明細書で有用なポリマー担体の例には、アクリル酸ポリマーおよびコポリマー、例えば「カルボマー」として公知のものが含まれる（Ｂ．Ｆ．Ｇｏｏｄｒｉｃｈから得ることができるＣａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）は、このようなポリマーの一例である）。本明細書に記載の口腔内頬側剤形には、他の構成成分も組み込まれ、それには、崩壊剤、希釈剤、結合剤、滑沢剤、香味剤、着色剤、保存剤等が含まれるが、それらに限定されない。口腔内頬側または舌下投与では、組成物は、場合によって、従来の方式で製剤化される錠剤、ロゼンジ剤またはゲル剤の形態である。例えば、実施例２６ｃおよび２６ｄは、舌下製剤を記載している。
【０３８９】
ＰＡＫ阻害剤の経皮製剤は、例えば米国特許第３，５９８，１２２号、第３，５９８，１２３号、第３，７１０，７９５号、第３，７３１，６８３号、第３，７４２，９５１号、第３，８１４，０９７号、第３，９２１，６３６号、第３，９７２，９９５号、第３，９９３，０７２号、第３，９９３，０７３号、第３，９９６，９３４号、第４，０３１，８９４号、第４，０６０，０８４号、第４，０６９，３０７号、第４，０７７，４０７号、第４，２０１，２１１号、第４，２３０，１０５号、第４，２９２，２９９号、第４，２９２，３０３号、第５，３３６，１６８号、第５，６６５，３７８号、第５，８３７，２８０号、第５，８６９，０９０号、第６，９２３，９８３号、第６，９２９，８０１号および第６，９４６，１４４号に記載のものによって投与される。例えば実施例２６ｇは、局所製剤を記載している。
【０３９０】
本明細書に記載の経皮製剤は、少なくとも３つの構成成分、（１）ＰＡＫ阻害剤の製剤、（２）浸透亢進剤、および（３）水性アジュバントを含む。さらに経皮製剤は、非限定的に、ゲル化剤、クリーム剤および軟膏基剤などの構成成分等を含む。いくつかの実施形態では、経皮製剤はさらに、経皮製剤の吸収を亢進し、皮膚から経皮製剤が除去されるのを防止するための、織布または不織布支持材料を含む。他の実施形態では、本明細書に記載の経皮製剤は、飽和または過飽和状態を維持して、皮膚への拡散を促進する。
【０３９１】
いくつかの実施形態では、ＰＡＫ阻害剤の経皮投与に適した製剤には、経皮送達デバイスおよび経皮送達パッチが用いられ、こうした製剤は、ポリマーまたは接着剤に溶解かつ／または分散した、親油性エマルションまたは緩衝水溶液である。このようなパッチは、場合によって、医薬品を連続的、拍動的または要求に応じて送達するように構築される。またさらに、ＰＡＫ阻害剤の経皮送達は、場合によって、イオン泳動的パッチ等を用いて達成される。さらに経皮パッチは、ＰＡＫ阻害剤を制御送達する。吸収速度は、場合によって律速膜を使用することによって、またはＰＡＫ阻害剤をポリマーマトリックスもしくはゲル内に捕捉することによって緩徐される。それとは逆に、吸収亢進剤を使用すると、吸収が増大する。吸収亢進剤または担体には、皮膚への通過を援助するための吸収可能な薬学的に許容される溶媒が含まれる。例えば経皮デバイスは、支持部材と、ＰＡＫ阻害剤を場合によって担体と共に含有するリザーバーと、場合によって長期間にわたって制御された所定の速度で宿主の皮膚にＰＡＫ阻害剤を送達するための律速バリアと、デバイスを皮膚に固定するための手段とを含む包帯の形態である。
【０３９２】
筋肉内、皮下または静脈内注射に適した、ＰＡＫ阻害剤を含む製剤は、生理的に許容される滅菌水性または非水性溶液、分散液、懸濁液またはエマルションと、注射可能な滅菌溶液剤または分散剤に再構成するための滅菌粉末を含む。適切な水性および非水性担体、希釈剤、溶媒またはビヒクルの例には、水、エタノール、ポリオール（プロピレングリコール、ポリエチレン−グリコール、グリセロール、クレモフォール等）、適切なその混合物、植物油（オリーブ油など）および注射可能な有機エステル、例えばオレイン酸エチルが含まれる。適切な流動性は、例えばレシチンなどのコーティングを使用することによって、分散剤の場合には必要な粒径を維持することによって、および界面活性剤を使用することによって維持される。皮下注射に適した製剤は、任意選択の添加剤、例えば保存剤、湿潤剤、乳化剤および分散化剤も含有する。
【０３９３】
静脈内注射では、ＰＡＫ阻害剤は、場合によって水溶液中で、好ましくはハンクス液、リンゲル溶液または緩衝生理食塩水などの生理的に適合性のある緩衝液中で製剤化される。経粘膜投与では、バリアに浸透させるのに適した浸透剤が、製剤に使用される。他の非経口注射では、適切な製剤は、好ましくは生理的に適合性のある緩衝剤または賦形剤と共に水性または非水性溶液を含む。
【０３９４】
非経口注射は、場合によってボーラス注射または持続注入を含む。注射製剤は、場合によって単位剤形で、例えばアンプルまたは複数回投与用の容器により、保存剤を加えて提示される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の医薬組成物は、油性または水性ビヒクル中の無菌懸濁液、溶液またはエマルションとして非経口注射に適した形態であり、懸濁化剤、安定剤および／または分散化剤などの製剤化作用剤を含有する。非経口投与のための医薬製剤は、水溶性形態のＰＡＫ阻害剤の水溶液を含む。さらにＰＡＫ阻害剤の懸濁液は、場合によって、油性注射懸濁液に適宜調製される。
【０３９５】
いくつかの実施形態では、ＰＡＫ阻害剤は、局所投与され、溶液剤、懸濁剤、ローション剤、ゲル剤、ペースト剤、薬物適用スティック、バーム剤、クリーム剤または軟膏剤などの、様々な局所投与可能な組成物に製剤化される。このような医薬組成物は、場合によって、可溶化剤、安定剤、浸透圧亢進剤、緩衝液および保存剤を含有する。
【０３９６】
ＰＡＫ阻害剤はまた、場合によって、従来の坐剤用基剤、例えばカカオバターまたは他のグリセリド、ならびに合成ポリマー、例えばポリビニルピロリドン、ＰＥＧ等を含有する、浣腸、直腸ゲル剤、直腸用の発泡作用剤（foam）、直腸エアロゾル剤、坐剤、ゼリー坐剤または停留浣腸などの直腸用組成物に製剤化される。組成物の坐剤形態では、非限定的に、脂肪酸グリセリドを、場合によってカカオバターと組み合わせた混合物などの、緩慢に溶融するワックスが最初に溶融する。
【０３９７】
投薬方法および治療計画の例
ＰＡＫ阻害剤は、場合によって、症状を寛解させることよって少なくとも部分的に利益をもたらすことができる、ＣＮＳ障害の予防的および／または療法的治療のための医薬品を調製するのに使用される。さらに、本明細書に記載の疾患または状態のいずれかの治療を必要としている個体を治療する方法は、治療有効量の少なくとも１つの本明細書に記載のＰＡＫ阻害剤、または薬学的に許容されるその塩、製剤上許容されるＮ−オキシド、薬学的に活性な代謝産物、製剤上許容されるプロドラッグもしくは製剤上許容される溶媒和物を含有する医薬組成物を、前記個体に投与することを含む。
【０３９８】
患者の状態が改善しない場合には、患者の疾患または状態の症状を寛解させ、またはその他の方法で制御もしくは制限するために、ＰＡＫ阻害剤は、医師の裁量により場合によって慢性的に、すなわち患者の生涯を含む長期間にわたって投与される。
【０３９９】
患者の状態が実際に改善する場合には、ＰＡＫ阻害剤は、医師の裁量により場合によって連続的に投与され、あるいは、投与される薬物の用量は、一定期間にわたって一時的に低減されるか、または投与が一時的に停止される（すなわち「休薬期間」）。休薬期間の長さは、場合によって２日〜１年で変わり、それには例として、２日、３日、４日、５日、６日、７日、１０日、１２日、１５日、２０日、２８日、３５日、５０日、７０日、１００日、１２０日、１５０日、１８０日、２００日、２５０日、２８０日、３００日、３２０日、３５０日または３６５日が含まれる。休薬期間中の用量の低減は、１０％〜１００％を含み、それには例として、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％または１００％が含まれる。
【０４００】
患者の状態が改善したら、必要に応じて維持量が投与される。その後、投与量もしくは投与頻度、またはその両方が、症状の関数として、疾患、障害または状態の改善が保持されるレベルまで低減される。いくつかの実施形態では、患者は、任意の症状が再発すると、長期間にわたって間欠的治療を必要とする。
【０４０１】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の医薬組成物は、正確な投与量をそれぞれ投与するのに適した単位剤形である。単位剤形では、製剤は、適切な量の１つまたは複数のＰＡＫ阻害剤を含有する単位用量に分割される。いくつかの実施形態では、単位投与は、正確な量の製剤を含有するパッケージの形態である。非限定的な例は、パッケージされた錠剤またはカプセル剤、およびバイアルまたはアンプルに入った散剤である。いくつかの実施形態では、水性懸濁液組成物は、単回用量用の再密封できない容器でパッケージされる。あるいは、複数回用量用の再密封できる容器が使用され、この場合には、典型的に保存剤が組成物に含まれる。例として、非経口注射製剤は、非限定的にアンプルを含む単位剤形で、または複数回投与用の容器で、保存剤を添加して提示される。
【０４０２】
ＰＡＫ阻害剤に適した１日投与量は、約０．０１〜約２．５ｍｇ／体重１ｋｇである。限定されるものではないがヒトを含む大型哺乳動物に示される１日投与量は、約０．５ｍｇ〜約１０００ｍｇの範囲であり、これは好都合には、限定されるものではないが１日最大４回を含む分割用量で、または延長放出形態で投与される。経口投与に適した単位剤形は、活性成分を約１〜約５００ｍｇ、活性成分を約１〜約２５０ｍｇ、または活性成分を約１〜約１００ｍｇを含む。個体の治療計画に関する変数の数は多いので、先の範囲は単に示唆的なものであり、これらの推奨値からかなり大きい可動域もあり得る。このような投与量は、場合によっていくつかの変数に応じて、非限定的に、使用されるＰＡＫ阻害剤の活性、治療を受ける疾患または状態、投与方法、個体の要件、治療を受ける疾患または状態の重症度、および担当医の判断に応じて変わる。
【０４０３】
このような治療計画の毒性および治療効率は、場合によって、限定されるものではないがＬＤ５０（集団の５０％に対する致死量）およびＥＤ５０（集団の５０％における治療有効量）の決定を含み、細胞培養物または実験動物で決定される。毒性作用と治療効果の用量比は、治療指数であり、ＬＤ５０とＥＤ５０の比として表される。高い治療指数を示すＰＡＫ阻害剤が好ましい。細胞培養アッセイおよび動物試験から得られたデータは、場合によって、ヒトに使用される範囲の投与量を製剤化するのに使用される。このようなＰＡＫ阻害剤の投与量は、好ましくは、最小限の毒性で、ＥＤ５０を含む血中濃度の範囲内にある。投与量は、場合によって、用いられる剤形および利用される投与経路に応じて、この範囲内で変わる。
【０４０４】
ＰＡＫ阻害剤の同定および特性決定のためのアッセイ
小分子ＰＡＫ阻害剤は、場合によって、例えばＹｕら（２００１）、Ｊ  Ｂｉｏｃｈｅｍ（東京）；１２９（２）：２４３〜２５１；Ｒｉｎｉｎｓｌａｎｄら（２００５）、ＢＭＣ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ、５：１６；およびＡｌｌｅｎら（２００６）、ＡＣＳ  Ｃｈｅｍ  Ｂｉｏｌ；１（６）：３７１〜３７６に記載の通り、ハイスループットインビトロアッセイまたは細胞アッセイで同定される。本明細書に記載の方法に適したＰＡＫ阻害剤は、自然（例えば、植物抽出物）および合成を含む様々な供給源から利用可能である。例えば、候補ＰＡＫ阻害剤は、コンビナトリアルライブラリーから、すなわち化学的合成または生物学的合成のいずれかによって、いくつかの化学的「構成要素」を組み合わせることによって生成された多種多様な化合物の収集物から単離される。例えば、ポリペプチドライブラリーなどの線形コンビナトリアル化学ライブラリーは、所与の化合物の長さ（すなわち、ポリペプチド化合物中のアミノ酸の数）に対して可能なあらゆる様式で、アミノ酸と呼ばれる化学的構成要素の一組を組み合わせることによって形成される。このような化学的構成要素を組み合わせて混合することによって、数百万種類の化合物を、所望に応じて合成することができる。理論的に、１００種類の互換的な化学的構成要素の組合せの系統的混合によって、１億種類の四量体化合物または１００億種類の五量体化合物が合成される。Ｇａｌｌｏｐら（１９９４）、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３７（９）、１２３３参照。ライブラリーの各メンバーは、単独の場合があり、かつ／または混合物の一部である場合がある（例えば「圧縮ライブラリー」）。ライブラリーは、精製化合物を含む場合があり、かつ／または「汚れている」（すなわち、大量の不純物を含有している）場合がある。コンビナトリアル化学ライブラリーの調製およびクリーニングは、既に文書化されている方法である。Ｃａｂｉｌｌｙ編集、Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ、Ｈｕｍａｎａ  Ｐｒｅｓｓ、Ｔｏｔｏｗａ、ＮＪ（１９９８）参照。コンビナトリアル化学ライブラリーには以下が含まれるが、それらに限定されない。例えば、Ｈｏｂｂｓら（１９９３）、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．９０、６９０９に記載の、ダイバーソマー（diversomer）、例えばヒダントイン、ベンゾジアゼピンおよびジペプチド；Ｃｈｅｎら（１９９４）、Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、１１６：２６６１に記載の、小化合物ライブラリーの類似の有機合成；Ｃｈｏら（１９９３）、Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２６１、１３０３に記載の、オリゴカルバメート（Oligocarbamate）；Ｃａｍｐｂｅｌｌら（１９９４）、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、５９：６５８に記載のペプチジルホスホネート；ならびに例えばチアゾリジノンおよびメタチアザノン（metathiazanone）（米国特許第５，５４９，９７４号）、ピロリジン（米国特許第５，５２５，７３５号および第５，５１９，１３４号）、ベンゾジアゼピン（米国特許第５，２８８，５１４号）を含有する小有機分子ライブラリー。さらに、数々のコンビナトリアルライブラリーは、例えばＣｏｍＧｅｎｅｘ（Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ、ＮＪ）；Ａｓｉｎｅｘ（Ｍｏｓｃｏｗ、Ｒｕｓｓｉａ）���Ｔｒｉｐｏｓ、Ｉｎｃ．（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）；ＣｈｅｍＳｔａｒ、Ｌｔｄ．（Ｍｏｓｃｏｗ、Ｒｕｓｓｉａ）；３Ｄ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ（Ｅｘｔｏｎ、ＰＡ）；およびＭａｒｔｅｋ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｃｏｌｕｍｂｉａ、ＭＤ）から市販されている。
【０４０５】
コンビナトリアルライブラリーを調製するためのデバイスは、市販されている（例えば、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｃｈｅｍ  Ｔｅｃｈ、Ｌｏｕｉｓｖｉｌｌｅ、ＫＹ製の３５７ＭＰＳ、３９０ＭＰＳ；Ｒａｉｎｉｎ、Ｗｏｂｕｒｎ、ＭＡ製のＳｙｍｐｈｏｎｙ；Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ、Ｆｏｓｔｅｒ  Ｃｉｔｙ、ＣＡ製の４３３Ａ；およびＭｉｌｌｉｐｏｒｅ、Ｂｅｄｆｏｒｄ、ＭＡ製の９０５０Ｐｌｕｓ参照）。液相化学では、いくつかのロボットシステムも開発されている。これらのシステムは、武田薬品工業株式会社（日本、大阪）によって開発された自動合成装置のような自動化ワークステーション、およびロボットアームを利用する多くのロボットシステム（Ｚｙｍａｔｅ  ＩＩ）を含む。ＰＡＫ阻害剤の同定および特性決定のためのコンビナトリアルライブラリーを作製するために、本明細書に記載の方法に適した小分子ＰＡＫ阻害剤によって実施される手動合成操作を模倣する、先のデバイスのいずれかが場合によって使用される。本明細書に開示の方法に適した小分子ＰＡＫ阻害剤を同定し、特性決定するために、先にデバイスのいずれかが場合によって使用される。本明細書に開示の実施形態の多くにおいて、ＰＡＫ阻害剤、ＰＡＫ結合分子およびＰＡＫ浄化剤は、ポリペプチドまたはタンパク質として開示される（ポリペプチドは、２つ以上のアミノ酸を含む）。これらの実施形態では、本発明者らは、ＰＡＫ阻害剤、結合分子および浄化剤が、ポリペプチドに基づくペプチド模倣薬を含むことも企図し、ここでペプチド模倣薬は、ＰＡＫまたはその制御因子の結合特性または基質相互作用特性を置き換えることによって、ＰＡＫまたはその上流もしくは下流制御因子と相互作用する。核酸アプタマーも、ペプチドまたは核酸以外の小分子などのように、ＰＡＫ阻害剤、結合分子および浄化剤として企図される。例えば、いくつかの実施形態では、小分子ＰＡＫ結合パートナー、阻害剤もしくは浄化剤、またはＰＡＫモジュレーターもしくは標的の小分子作動薬もしくは拮抗薬は、ＰＡＫまたはそのモジュレーターまたは標的の構造分析、および相互作用分子との結合相互作用に基づいて、「合理的薬物設計」を使用して設計または選択される（例えば、Ｊａｃｏｂｓｅｎら（２００４）Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｉｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎｓ  ４：３３７〜３４７；Ｓｈｉら（２００７）Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１７：６７４４〜６７４９参照）。
【０４０６】
潜在的に可能なＰＡＫ阻害剤の識別は、例えば、候補阻害剤の存在下でＰＡＫのインビトロキナーゼ活性をアッセイすることによって決定される。このようなアッセイでは、ＰＡＫおよび／または組換え手段によって産生された特徴的なＰＡＫ断片を、放射標識したリン酸を含有するリン酸ドナー（例えば、ＡＴＰ）の存在下で基質と接触させ、ＰＡＫ依存性の組込みを測定する。「基質」は、ＰＡＫによって触媒される反応において、ＡＴＰなどのドナー分子からγ−リン酸基を受け入れることができる適切なヒドロキシル部分を含有する任意の物質を含む。基質は、ＰＡＫの内在性基質、すなわち自然に生じるＰＡＫによって非変性細胞中でリン酸化される自然に生じる物質、または普通は生理条件下ではＰＡＫによってリン酸化されないが、使用条件下ではリン酸化され得る任意の他の物質であってよい。基質は、タンパク質またはペプチドであってよく、リン酸化反応は、基質のセリンおよび／またはスレオニン残基上で生じ得る。例えば、このようなアッセイで一般に用いられる特異的基質には、ヒストンタンパク質およびミエリン塩基性タンパク質が含まれるが、それらに限定されない。いくつかの実施形態では、ＰＡＫ阻害剤は、ＩＭＡＰ（登録商標）技術を使用して同定される。
【０４０７】
基質のＰＡＫ依存性リン酸化の検出は、放射標識したリン酸の組込みを測定する以外のいくつかの手段によって定量することができる。例えば、リン酸基の組込みは、電気泳動移動度などの基質の生理学的特性、クロマトグラフ特性、吸光度、蛍光およびリン光に影響を及ぼし得る。あるいは、非リン酸化形態から基質のリン酸化形態を選択的に認識するモノクローナルまたはポリクローナル抗体を作製し、それによって抗体をＰＡＫキナーゼ活性の指標として機能させることができる。
【０４０８】
ハイスループットＰＡＫキナーゼアッセイは、例えばマイクロタイタープレート中、ＰＡＫキナーゼまたはその活性断片、各ウェルに共有結合により結合した基質、Ｐ３２で放射標識したＡＴＰ、および潜在的に可能なＰＡＫ阻害剤候補を含有する各ウェルで実施することができる。マイクロタイタープレートは、９６ウェルを含有するか、またはコンビナトリアルライブラリー化合物の大規模スクリーニングでは１５３６ウェルを含有することができる。リン酸化反応が終了したら、プレートを洗浄して結合基質を残す。次に、オートラジオグラフィーまたは抗体検出によって、リン酸基の組込みについて検出する。候補ＰＡＫ阻害剤は、ＰＡＫホスホトランスフェラーゼの能力単独と比較して、基質に対するＰＡＫホスホトランスフェラーゼの能力量を低下させる候補ＰＡＫ阻害剤の能力によって同定される。
【０４０９】
潜在的に可能なＰＡＫ阻害剤の同定は、例えばＡＴＰ結合部位および／または基質結合部位などのＰＡＫの触媒部位に対して、インビトロ競合的結合アッセイによって決定することもできる。ＡＴＰ結合部位に対する結合アッセイでは、ＡＴＰ結合部位と高い親和性を有する、スタウロスポリンなどの公知のタンパク質キナーゼ阻害剤が使用される。スタウロスポリンは、固定化されており、蛍光標識化され、放射標識されていてよく、または検出できる任意の方式であってよい。標識したスタウロスポリンは、組換えによって発現されたＰＡＫタンパク質またはそのフラグメントに、潜在的に可能なＰＡＫ阻害剤候補と共に導入される。この候補は、ＰＡＫタンパク質との結合を、固定化スタウロスポリンと濃度依存式に競合する能力について試験される。スタウロスポリンが結合したＰＡＫの量は、ＰＡＫに対する候補阻害剤の親和性に反比例する。潜在的に可能な阻害剤であれば、スタウロスポリンとＰＡＫとの定量化できる結合を低減する。例えば、Ｆａｂｉａｎら（２００５）Ｎａｔ．Ｂｉｏｔｅｃｈ．、２３：３２９参照。次に、ＰＡＫのＡＴＰ結合部位に関するこの競合結合アッセイから同定された候補を、ＰＡＫ特異性の他のキナーゼに対する選択性についてさらにスクリーニングすることができる。
【０４１０】
潜在的に可能なＰＡＫ阻害剤の同定は、例えば、阻害剤候補の存在下で、ＰＡＫ活性の細胞内（in cyto）アッセイによって決定することもできる。この目的で特異的に遺伝子操作された細胞を含む、様々な細胞株および組織を使用することができる。阻害剤候補の細胞内スクリーニングでは、ＰＡＫ活性の下流効果をモニタすることによって、ＰＡＫ活性をアッセイすることができる。このような効果には、末梢アクチンマイクロスパイクの形成、および／または関連するストレスファイバーの喪失、ならびに増殖、増殖停止、分化もしくはアポトーシスなどの他の細胞応答が含まれるが、それらに限定されない。例えば、Ｚｈａｏら（１９９８）Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．１８：２１５３参照。例えば、ＰＡＫ酵母アッセイでは、酵母細胞は、普通はグルコース培地中で増殖する。しかしガラクトースに曝露すると、細胞内ＰＡＫ発現が誘導され、酵母細胞が死滅する。ＰＡＫ活性を阻害する候補化合物は、ＰＡＫ活性化により酵母細胞が死滅するのを防止する能力によって同定される。
【０４１１】
あるいは、ＰＡＫの下流標的のＰＡＫ媒介性リン酸化は、細胞系アッセイにおいて、最初に様々な細胞株または組織をＰＡＫ阻害剤候補で処理し、その後、細胞を溶解し、ＰＡＫ媒介事象を検出することによって観測することができる。この実験で使用される細胞株には、この目的で特異的に遺伝子操作された細胞が含まれ得る。ＰＡＫ媒介事象には、下流ＰＡＫメディエーターのＰＡＫ媒介リン酸化が含まれるが、それに限定されない。例えば、下流ＰＡＫメディエーターのリン酸化は、リン酸化ＰＡＫメディエーターを特異的に認識するが、非リン酸化形態は認識しない抗体を使用して検出することができる。これらの抗体は、文献に記載されており、キナーゼをスクリーニングする研究で広範に使用されている。ある場合には、ＥＧＦまたはスフィンゴシンで刺激を与えられたＨｅＬａ細胞の処理後に、ホスホＬＩＭＫ抗体を使用して、下流ＰＡＫシグナル伝達事象を検出する。
【０４１２】
潜在的に可能なＰＡＫ阻害剤の同定は、例えば、遺伝子導入動物を含む動物モデルを使用するインビボアッセイによって決定することもでき、これらの遺伝子導入動物は、特定の欠損を有するか、または生物内の様々な細胞に到達しかつ／もしくは影響を及ぼす候補物質の能力を測定するのに使用できるマーカーを担持するように遺伝子操作されている。例えば、ＤＩＳＣ１ノックアウトマウスは、樹状突起スパインの数が増大し、長く未成熟なスパインが大量に存在していることによって、シナプス可塑性および挙動に欠損が生じている。したがって、ＰＡＫ阻害剤の同定は、候補をＤＩＳＣ１ノックアウトマウスに投与し、ＰＡＫ阻害の読み出し情報としてシナプス可塑性および挙動の欠損の逆転を観測することを含み得る。
【０４１３】
例えば、アルツハイマー病に適した動物モデルは、ＡＰＰの「スウェーデン」変異（ＡＰＰｓｗｅ）のトランスジーン、家族性／早期発症型ＡＤに見出されるプレセニリン１およびプレセニリン２の変異体形態を発現するトランスジーンを含む、ヒト変異遺伝子のノックインまたはトランスジーンである。したがって、ＰＡＫ阻害剤の同定は、候補をノックイン動物に投与し、ＰＡＫ阻害の読み出し情報としてシナプス可塑性および挙動の欠損の逆転を観測することを含み得る。
【０４１４】
動物への候補の投与は、限定されるものではないが経口、経鼻、口腔内頬側および／または局所投与を含む、任意の臨床的または非臨床的経路を介して行われる。さらにまたはあるいは、投与は、気管内への点滴、気管支への点滴、皮内、皮下、筋肉内、腹腔内、吸入および／または静脈内注射で行うことができる。
【０４１５】
スパインの形態変化は、任意の適切な方法を使用して、例えば３Ｄおよび／または４Ｄリアルタイム双方向性画像化および可視化を使用することによって検出される。ある場合には、Ｉｍａｒｉｓ製品一式（Ｂｉｔｐｌａｎｅ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓから利用可能）によって、共焦点および広視野顕微鏡データから得た３Ｄおよび４Ｄ顕微鏡データセットの可視化、セグメンテーションおよび解釈のための機能を提供する。
【実施例】
【０４１６】
以下の特定の実施例は、単に例示的であり、いかなる方式でも本開示の残りを限定しないと解釈されるべきである。
【０４１７】
実施例では、別段の指定がない限り、すべての合成化学を標準の実験用ガラス製品で実施した。市販の試薬を、受け取ったまま使用した。
【０４１８】
分析的ＬＣ／ＭＳ  Ａを、Ａｇｉｌｅｎｔ  １２００システムにより、可変波長検出器およびＡｇｉｌｅｎｔ  ６１１０シングル四重極質量分析計、陽および陰イオンの交互スキャンで実施した。（ＡＮ／Ｂ）
【０４１９】
分析的ＬＣ／ＭＳ  Ｂを、Ａｇｉｌｅｎｔ  １２００システムにより、可変波長検出器およびＡｇｉｌｅｎｔ  Ｇ１９５６Ａシングル四重極質量分析計、陽または陰イオンスキャンで実施した。（Ｎ）
【０４２０】
分析的ＬＣ／ＭＳ  Ｃを、Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００システムにより、可変波長検出器およびＡｇｉｌｅｎｔ  Ｇ１９４６Ｄシングル四重極質量分析計、陽または陰イオンスキャンで実施した。（ＡＹ）
【０４２１】
分析的ＬＣ／ＭＳ  Ｄを、Ａｇｉｌｅｎｔ  １２００システムにより、可変波長検出器およびＡｇｉｌｅｎｔ  ６１１０シングル四重極質量分析計、陽または陰イオンスキャンで実施した。（ＡＳ／Ｆ）
【０４２２】
分析的ＬＣ／ＭＳ  Ｅを、Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００システムにより、可変波長検出器およびＡｇｉｌｅｎｔ  Ｇ１９４６Ａシングル四重極質量分析計、陽または陰イオンスキャンで実施した。（ＡＸ）
【０４２３】
分析的ＬＣ／ＭＳ  Ｆを、Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００システムにより、可変波長検出器およびＡｇｉｌｅｎｔ  Ｇ１９４６Ａシングル四重極質量分析計、陽または陰イオンスキャンで実施した。（Ｉ／Ｅ／Ｗ）
【０４２４】
分析的ＬＣ／ＭＳ  Ｇを、ＳＨＩＭＡＤＺＵ  ＬＣ−２０ＡＢシステムにより、可変波長検出器およびＳＨＩＭＡＤＺＵ  ２０１０ＥＶシングル四重極質量分析計、正イオンスキャンで実施した。（Ｒ）
【０４２５】
保持時間を、抽出２２０ｎｍクロマトグラムから決定した。１Ｈ  ＮＭＲを、Ｂｒｕｋｅｒ  ＤＲＸ−４００で４００ＭＨｚにおいて実施した。マイクロ波反応を、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒで、加熱時間および圧力を制御する計器ソフトウェアを使用して実施した。シリカゲルクロマトグラフィーは、手作業で実施した。
【０４２６】
分取ＨＰＬＣ方法Ａ：分取ＨＰＬＣを、Ｗａｔｅｒｓ１５２５／２４８７により、２２０ｎｍにおけるＵＶ検出および手作業による収集で実施した。
ＨＰＬＣカラム：ＡＳＢ−Ｃ１８  ２１．２×１５０ｍｍ。
ＨＰＬＣ勾配：２５ｍＬ／分（０．０１％ＨＣＬ）水：アセトニトリル。勾配形状を個々の分離について最適化した。
【０４２７】
分取ＨＰＬＣ方法Ｂ：
ＨＰＬＣカラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  ２１．２×１５０ｍｍ。
ＨＰＬＣ勾配：２５ｍＬ／分（０．１％ＦＡ）水：アセトニトリル。勾配形状を個々の分離について最適化した。
【０４２８】
実施例１：８−エチル−６−（２−メチル−４−（３−メチルピラジン−２−イル）フェニル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（９）の合成
2014532724.tif 000078
【０４２９】
ステップ１：メチル２−（２−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）アセテート（２）の合成
化合物メチル２−（４−ブロモ−２−メチルフェニル）アセテート１（６ｇ、１当量）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（８．１６ｇ、１．３当量）、ＫＯＡｃ（４．８３ｇ、２当量）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１．２ｇ）の混合物を、Ｎ２下乾燥ジオキサン１００ｍＬ中で、１８時間還流した。この混合物を濾過し、水（２００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、粗生成物２（７ｇ）を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２９１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４３０】
ステップ２：メチル２−（２−メチル−４−（３−メチルピラジン−２−イル）フェニル）アセテート（３）の合成
メチル２−（２−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）アセテート２（６．８ｇ、１当量）、ＫＯＡｃ（４．５８ｇ、２当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１ｇ）および２−クロロ−３−メチルピラジン（３ｇ、１当量）をトルエン／ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（２：２：１、５０ｍｌ）中で混合した。得られた混合物を、１００℃で１５時間撹拌した。得られた混合物をＨ２Ｏ（３０ｍｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。次いで粗製物をＳｉＯ２カラムクロマトグラフィー（ＰＥ：酢酸エチル＝１０：１〜５：１）により精製して、所望の生成物３（２．２ｇ、収率３７％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.47 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.42 (d, J= 2.4, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.37 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.31 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 3.73-3.70 (m, 5H), 2.64 (s, 3H), 2.38 (s, 3H).
【０４３１】
ステップ３：エチル２−クロロ−４−（エチルアミノ）ピリミジン−５−カルボキシレート（５）の合成
エチルアミン（１０．２ｇ、０．２２６ｍｏｌ）を、エチル２，４−ジクロロピリミジン−５−カルボキシレート（５０ｇ、０．２２６ｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（２２．９ｇ、０．２２６ｍｏｌ）のジクロロメタン（５００ｍＬ）中溶液に、−７８℃で滴下添加した。反応物を−７８℃で３時間撹拌し、次いでエチル２，４−ジクロロピリミジン−５−カルボキシレートが消費されるまで、−３０℃に加温した。有機層を水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮して、５を白色固体として得た（５０ｇ）。化合物を更には精製せずに次のステップに使用した。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２３０（Ｍ＋１）＋。
【０４３２】
ステップ４：（２−クロロ−４−（エチルアミノ）ピリミジン−５−イル）メタノール（６）の合成
ＬｉＡｌＨ４（１２．３９ｇ、０．３２６ｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（４００ｍＬ）中懸濁液を０℃に冷却した。上記懸濁液に、温度を１０℃未満に維持しながらエチル２−クロロ−４−（エチルアミノ）ピリミジン−５−カルボキシレート（５０ｇ）の無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）中溶液を滴下添加した。反応物を５〜１０℃で２時間撹拌し、次いで水でクエンチした。混合物を濾過し、濾液を濃縮して、６を白色固体として得た（３５ｇ）。化合物を更には精製せずに次のステップに使用した。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  １８８（Ｍ＋１）＋。
【０４３３】
ステップ５：２−クロロ−４−（エチルアミノ）ピリミジン−５−カルバルデヒド（７）の合成
ＭｎＯ２（１７５ｇ）を、（２−クロロ−４−（エチルアミノ）ピリミジン−５−イル）メタノール（３５ｇ）のＴＨＦ（４００ｍＬ）中溶液に加えた。混合物を４０℃で３時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮し、次いでシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：酢酸エチル＝１０：１）により精製して、７（２２ｇ）を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  １８６（Ｍ＋１）＋。
【０４３４】
ステップ６：２−クロロ−８−エチル−６−（２−メチル−４−（３−メチルピラジン−２−イル）フェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（８）の合成
２−クロロ−４−（エチルアミノ）ピリミジン−５−カルバルデヒド７（３００ｍｇ、１当量）、メチル２−（２−メチル−４−（３−メチルピラジン−２−イル）フェニル）アセテート３（４１４ｍｇ、１当量）およびＤＢＵ（１２３ｍｇ、０．５当量）の混合物を、ＤＭＳＯ（５ｍＬ）中で終夜撹拌した。反応が完結するまで、反応をＴＬＣにより監視した。この得られた混合物を０℃に冷却し、水で希釈し、濾過し、乾燥して、８（１３０ｍｇ）を淡黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.76 (s, 1H), 8.58-8.48 (m, 2H), 7.66 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.48 (d, J= 8 Hz, 1H), 7.36 (d, J= 8 Hz, 1H), 4.56 (q, J=6.8 Hz, 2H), 2.70 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 1.42 (t, J=6.8 Hz, 3H).
【０４３５】
ステップ７：８−エチル−６−（２−メチル−４−（３−メチルピラジン−２−イル）フェニル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（９）の合成
化合物２−クロロ−８−エチル−６−（２−メチル−４−（３−メチルピラジン−２−イル）フェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（８）（１４０ｍｇ、１当量）およびテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン（５当量）のイソプロパノール中混合物を、１８時間還流状態で撹拌した。反応が完結するまで、反応をＴＬＣにより監視した。この混合物を蒸発させて、粗生成物を得た。この粗製物を分取ＨＰＬＣにより精製して、９（２０ｍｇ）を得た。LCMS m/z 457.3 (M+H) +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.70-8.64 (m, 1H), 8.56 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 8.51 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 7.95-7.91 (m, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.47 (d, J= 2 Hz, 1H), 7.31 (d, J=8 Hz, 1H), 4.339-4.323 (m, 2H), 4.15-3.95 (m, 1H),3.90-3.88(m, 2H), 3.50-3.42 (m, 2H), 2.60 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 1.95-1.78 (m, 2H), 1.58-1.55 (m, 2H), 1.24-1.22 (m, 3H).
【０４３６】
フェニルアセテート中間体の合成：実施例１または以下に概説する手順に記載した条件を用いて、フェニルアセテートを合成した。
中間体Ａ：メチル２−（２−クロロ−４−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセテート（４Ａ）の合成
2014532724.tif 000079
【０４３７】
ステップ１：メチル２−（２−クロロ−４−シアノフェニル）アセテート（２Ａ）の合成
メチル２−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）アセテート１Ａ（２０ｇ、７５．９０ｍｍｏｌ）のジオキサン（２５０ｍＬ）中溶液に、窒素下Ｚｎ（ＣＮ）２（６．６８ｇ、５６．８９ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（４．３９ｇ、３．８０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を８０℃で１５時間撹拌した。反応物を濾過し、濾液を水で洗浄した。濾液をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた層をブライン（１×１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。残留物を石油エーテル中０〜５％ＥｔＯＡｃで溶離するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物２Ａ（１３ｇ、８２％）を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２１０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４３８】
ステップ２：メチル２−（２−クロロ−４−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）フェニル）アセテート（３Ａ）の合成
メチル２−（２−クロロ−４−シアノフェニル）アセテート２Ａ（１０ｇ、４７．７０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）中溶液に、窒素下ＮＨ２ＯＨ．ＨＣｌ（６．６３ｇ、９５．４１ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（１２ｇ、１４２．８６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を８０℃で２時間撹拌した。溶媒を除去し、残留物を水で１回洗浄し、水溶液をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１×５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮して、所望の生成物３Ａ（７ｇ、６０％）を得、これを更には精製せずに次のステップに使用した。LCMS m/z 243 (M+H) +. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 9.81 (s, 1H), 8.662 (m, 1H), 8.388 (s, 1H), 3.13-3.05 (d, 3H).
【０４３９】
ステップ３：メチル２−（２−クロロ−４−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセテート（４Ａ）の合成
メチル２−（２−クロロ−４−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）フェニル）アセテート３Ａ（７ｇ、２８．８５ｍｍｏｌ）のＡｃ２Ｏ（５０ｍＬ）中溶液を、１００℃で１５時間撹拌した。溶媒を除去し、残留物を水で１回洗浄した。そして水溶液をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた層をブライン（１×５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。残留物を石油エーテル中０〜１０％ＥｔＯＡｃで溶離するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物４Ａ（５．７ｇ、７４％）を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２６７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４４０】
中間体Ｂ：メチル２−（２−クロロ−４−（２−メチルチアゾール−５−イル）フェニル）アセテート（５Ａ）の合成
2014532724.tif 000080
メチル２−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）アセテート１Ａ（５ｇ、１８．９８ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（５０ｍＬ）中溶液に、窒素下２−メチルチアゾール（２．８２ｇ、２８．４４ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＫ（２．７９ｇ、２８．４３ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（１．１０ｇ、０．９５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１００℃で１５時間撹拌し、次いで濾過した。濾液を水で洗浄し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた層をブライン（５×３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、５Ａ（４．３ｇ、８０％）を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２８２（Ｍ＋１）＋。
中間体Ｃ：メチル２−（２−クロロ−４−（２−フルオロピリジン−３−イル）フェニル）アセテート（６Ａ）の合成
2014532724.tif 000081
メチル２−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）アセテート１Ａ（４ｇ、１５．１８ｍｍｏｌ）のトルエン／ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ、容量／容量／容量＝２／２／１）中溶液に、窒素下２−フルオロピリジン−３−イルボロン酸（２．１４ｇ、１５．１８ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＫ（２．２３ｇ、２２．７２ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（８３３ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を９０℃で１５時間撹拌した。混合物を濾過した。濾液を水で洗浄し、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物６Ａ（３．３ｇ、７７％）を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２８０（Ｍ＋１）＋。
中間体Ｄ：メチル２−（２−クロロ−５−メチル−４−（６−メチルピラジン−２−イル）フェニル）アセテート（１５Ａ）の合成
2014532724.tif 000082
ステップ１：１−ブロモ−２−クロロ−５−メチル−４−ニトロベンゼン（８Ａ）の合成
化合物２−ブロモ−１−クロロ−４−メチルベンゼン（５０ｇ、０．２４ｍｏｌ、１当量）の濃Ｈ２ＳＯ４（４００ｍｌ）中溶液を、氷−水−メタノール浴を用いて０〜５℃に冷却した。濃Ｈ２ＳＯ４（２６ｍｌ）中の発煙硝酸（１０．３８ｍｌ、１．４８ｇ／ｍｌ、０．２４ｍｏｌ）を混合物にゆっくり滴下添加し、次いで０℃で３時間撹拌した。溶液を氷５００ｇ／水中に注ぎ入れ、ジクロロメタン（２×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮して８Ａ（５８ｇ）を得、これを更には精製せずに次のステップに直接使用した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.09 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 2.57 (s, 3H).
【０４４１】
ステップ２：１−アリル−２−クロロ−５−メチル−４−ニトロベンゼン（９Ａ）の合成
１−ブロモ−２−クロロ−５−メチル−４−ニトロベンゼン（５８ｇ、０．２３２ｍｏｌ、１当量）、アリルＳｎＢｕ３（９９．８３ｇ、０．３０１ｍｏｌ、１．３当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３４．４７ｇ、０．０２３ｍｏｌ、０．１当量）および乾燥ジオキサン（９３１ｍｌ）の溶液を、９０℃で１６時間撹拌した。反応物を濃縮し、シリカゲル（ＰＥ）により精製した。次いで物質を濃縮し、ジクロロメタンに溶解し、飽和ＣｓＦ水溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮して、標的物９Ａ（３６ｇ、７３．５４％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.07-8.06 (d, 1H), 7.22 (s, 1H), 6.01-5.90 (m, 1H), 5.22-5.11 (m, 2H), 3.55-3.53 (d, 2H), 2.60-2.59 (d, 3H).
【０４４２】
ステップ３：２−（２−クロロ−５−メチル−４−ニトロフェニル）酢酸（１０Ａ）の合成
１−アリル−２−クロロ−５−メチル−４−ニトロベンゼン（３６ｇ、０．１７ｍｏｌ、１．０当量）、ＲｕＣｌ３．Ｈ２Ｏ（１．８ｇ、８．０２ｍｍｏｌ、０．０４７当量）、Ｂｕ４ＮＩ（６．３ｇ、１７．０６ｍｍｏｌ、０．１当量）の酢酸エチル（９３６ｍｌ）中混合物を、氷−水浴を用いて０℃で撹拌した。この混合物にＮａＩＯ４（１８２．５６ｇ、０．８５ｍｏｌ、５．０当量）のＨ２Ｏ（１．４４Ｌ）中溶液を滴下添加した。得られた溶液を室温で２時間撹拌した。水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を１Ｎ  ＨＣｌで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して１０Ａ（３３ｇ）を得、これを更には精製せずに次のステップに直接使用した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.06 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 3.84 (s, 2H), 2.58 (s, 3H).
【０４４３】
ステップ４：メチル２−（２−クロロ−５−メチル−４−ニトロフェニル）アセテート（１１Ａ）の合成
化合物２−（２−クロロ−５−メチル−４−ニトロフェニル）酢酸（３３ｇ、０．１４４ｍｏｌ、１．０当量）のＳＯＣｌ２（６３８ｍｌ）中溶液を、１００℃に４時間加熱した。反応混合物を濃縮し、次いで冷却したメタノール（４７３ｍｌ）に溶解し、１５分間撹拌し、次いで濃縮した。粗製の混合物をシリカゲル（ＰＥ：酢酸エチル＝３０：１）により精製して、１１Ａ（２２ｇ）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.05 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 3.80 (s, 2H), 3.73 (s,3H), 2.58 (s, 3H).
【０４４４】
ステップ５：メチル２−（４−アミノ−２−クロロ−５−メチルフェニル）アセテート（１２Ａ）の合成
メチル２−（２−クロロ−５−メチル−４−ニトロフェニル）アセテート（２１ｇ、８６．４２ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＮｉＣｌ２．６Ｈ２Ｏ（４１．１３ｇ、０．１７ｍｏｌ、２．０当量）のＭｅＯＨ（５８８ｍｌ）中溶液を、氷−水浴を用いて０℃に冷却した。ＮａＢＨ４（９．８５ｇ、０．２６ｍｏｌ、３．０当量）をこの溶液に１０分かけて少しずつ加え、次いで室温で３０分間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で、続いてＨ２Ｏ（３Ｌ）でクエンチした。反応混合物をジクロロメタン（５００ｍｌ×４）で抽出し、有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して粗生成物を得、これをシリカゲル（ＰＥ：酢酸エチル＝１０：１）により精製して、所望の生成物１２Ａ（１８ｇ）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 6.93 (s, 1H), 6.69 (s, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.64 (s, 2H), 2.11(s, 3H).
【０４４５】
ステップ６：メチル２−（４−ブロモ−２−クロロ−５−メチルフェニル）アセテート（１３Ａ）の合成
ＣｕＢｒ２（１０ｍｇ）を、メチル２−（４−アミノ−２−クロロ−５−メチルフェニル）アセテート（１．０ｇ、４．６８ｍｍｏｌ、１．０当量）、ｔ−ＢｕＯＮＯ（５８０ｍｇ、１．２当量）、ｐ−ＴｓＯＨ（９７２ｍｇ、１．２当量）、ＴＢＡＢ（３．０ｇ、２．０当量）のＣＨ３ＣＮ（５０ｍｌ）中溶液に加え、室温で４時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、次いでジクロロメタン（３０ｍｌ）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍｌ×８）、Ｈ２Ｏ（１０ｍｌ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して１３Ａ（１ｇ）を得、これを更には精製せずに次のステップに直接使用した。
【０４４６】
ステップ７：メチル２−（２−クロロ−５−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）アセテート（１４Ａ）の合成
メチル２−（４−ブロモ−２−クロロ−５−メチルフェニル）アセテート（２．７ｇ、９．７８ｍｍｏｌ、１当量）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（３．２３ｇ、１２．７２ｍｍｏｌ、１．３当量）、ＫＯＡｃ（１．９２ｇ、１９．５６ｍｍｏｌ、２当量）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５００ｍｇ）の混合物を、Ｎ２下トルエン／ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（０．５ｍｌ／０．５ｍｌ／０．２５ｍｌ）３０ｍＬ中で１８時間還流した。この混合物を濾過し、濾液を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、１４Ａ（１．２ｇ）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 7.74 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 3.73 (s, 2H), 3.69 (s,3H), 2.47 (s, 3H), 1.33-1.32 (dd, 12H).
【０４４７】
ステップ８：メチル２−（２−クロロ−５−メチル−４−（６−メチルピラジン−２−イル）フェニル）アセテート（１５Ａ）の合成
メチル２−（２−クロロ−５−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）アセテート（０．８ｇ、２．４６ｍｍｏｌ、１当量）、２−クロロ−６−メチルピラジン（０．３８ｇ、２．９５ｍｍｏｌ、１．２当量）、ＫＯＡｃ（４８４ｍｇ、４．９４ｍｍｏｌ、２当量）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３００ｍｇ）の混合物を、Ｎ２下トルエン／ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（３．２ｍｌ／３．２ｍｌ／１．６ｍｌ）中で１８時間還流した。この混合物を濾過し、濾液を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ×３）で抽出し、有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、１５Ａ（０．１３ｇ、１８％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 8.497(s, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.26-7.25 (s,1H),3.79 (s, 2H),3.73-3.72 (s, 3H), 2.63(s, 3H), 2.35(s, 3H).
【０４４８】
中間体Ｆ：メチル２−（２−クロロ−５−メチル−４−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセテート（１９Ａ）の合成
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ステップ１：メチル２−（２−クロロ−４−シアノ−５−メチルフェニル）アセテート（１７Ａ）の合成
メチル２−（４−ブロモ−２−クロロ−５−メチルフェニル）アセテート１６Ａ（４ｇ、１４．４９ｍｍｏｌ、１当量）、Ｚｎ（ＣＮ）２（１．７ｇ、１４．４９ｍｍｏｌ、１当量）およびＺｎ（９４．２ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ、０．１当量）の無水ＤＭＦ（４０ｍＬ）中混合物に、Ｎ２下でＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５００ｍｇ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（５００ｍｇ）を加えた。混合物を１２０℃で１．５時間撹拌し、次いで室温に冷却し、水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、水（３×５０ｍＬ）、ブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して粗生成物を得、これをシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／酢酸エチル＝１０：１から３：１）により精製して、１７Ａ（０．４ｇ、１２％）を得た。
【０４４９】
ステップ２：メチル２−（２−クロロ−４−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−５−メチルフェニル）アセテート（１８Ａ）の合成
メチル２−（２−クロロ−４−シアノ−５−メチルフェニル）アセテート１７Ａ（０．２ｇ、０．８９６ｍｍｏｌ、１当量）およびＮＨ２ＯＨ．ＨＣｌ（０．１２５ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ、２当量）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）中溶液に、ＮａＨＣＯ３（０．１５ｇ、１．７９ｍｍｏｌ、２当量）を加えた。混合物を７０℃で４時間撹拌し、次いで室温に冷却し、濃縮してＭｅＯＨを除去し、水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して１８Ａ（７０ｍｇ）を得、これを更には精製せずに次のステップに直接使用した。
【０４５０】
ステップ３：メチル２−（２−クロロ−５−メチル−４−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセテート（１９Ａ）の合成
メチル２−（２−クロロ−４−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−５−メチルフェニル）アセテート１８Ａ（７０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ、１当量）のＡｃ２Ｏ（５ｍＬ）中溶液を、１６時間加熱還流した。混合物を濃縮してＡｃ２Ｏを除去し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ×３）、ブライン（１０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して１９Ａ（３０ｍｇ）を得、これを更には精製せずに直接使用した。
【０４５１】
適切なフェニルアセテート、アルデヒドおよびアミンを用い、実施例１に記載した方法を用いて、表１中の化合物を合成した。通常、分取ＨＰＬＣにより精製した後に、化合物を得た。
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【０４５２】
実施例１８のテトラヒドロピランをｍ−ＣＰＢＡを用いて酸化することにより、表２中の化合物を合成した。
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【０４５３】
実施例３０に示したラセミ体混合物のキラルＨＰＬＣ精製を用いて、表３中の化合物を単離した（条件：装置：Ｔｈａｒ分取ＳＦＣ８０。カラム：ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＤ−Ｈ、内径２５０×３０ｍｍ。移動相：ＣＯ２としてＡ、ＥｔＯＨとしてＢ。濃度勾配：Ａ：Ｂ＝６０：４０。流量：６５ｍＬ／分。化合物をＭｅＯＨに溶解して２ｍｇ／ｍｌにした。注入：各注入３ｍＬ）。
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【０４５４】
実施例７８：６−（２−クロロ−４−（３−メチルピラジン−２−イル）フェニル）−８−エチル−２−（（１−メチルピロリジン−３−イル）アミノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（１３）の合成
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ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル３−（（６−（２−クロロ−４−（３−メチルピラジン−２−イル）フェニル）−８−エチル−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボキシレート（１１）の合成
２−クロロ−６−（２−クロロ−４−（６−メチルピラジン−２−イル）フェニル）−８−エチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン１０（０．５ｇ、１．２１ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル３−アミノピロリジン−１−カルボキシレート（０．４５ｇ、２．４２ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１２２ｍｇ、１．２１ｍｏｌ）のイソプロパノール（５ｍＬ）中混合物を、１８時間還流状態で撹拌した。反応が完結するまで、反応物をＬＣＭＳにより監視した。この混合物を蒸発させて、化合物１１（０．４ｇ）を黄色固体として得た。
【０４５５】
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル６−（２−クロロ−４−（３−メチルピラジン−２−イル）フェニル）−８−エチル−２−（ピロリジン−３−イルアミノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（１２）の合成
１１（０．４ｇ、０．７１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中溶液に、ＨＣｌ−ＭｅＯＨ溶液（１０ｍＬ、４Ｎ）を温度が０℃で維持される速度で滴下添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。この混合物を蒸発させ、分取ＨＰＬＣにより精製して、１２（２５０ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４６２．１７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４５６】
ステップ３：６−（２−クロロ−４−（３−メチルピラジン−２−イル）フェニル）−８−エチル−２−（（１−メチルピロリジン−３−イル）アミノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（１３）の合成
１２（２００ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）およびジクロロメタン（５ｍＬ）中溶液に、ホルムアルデヒド（１１４．３７ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ、Ｈ２Ｏ中３７％）のＴＨＦ（１ｍＬ）中溶液を０℃で少しずつ滴下添加した。反応混合物を室温で２０分間撹拌した。次いでＮａ（ＡｃＯ）３ＢＨ（２．９８ｇ、１４．１ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応が完結するまで、反応物をＬＣＭＳにより監視した。この混合物を蒸発させ、次いで分取ＨＰＬＣにより精製して、１３（６０ｍｇ）を得た。LCMS m/z 467.2 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.67 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.27-8.25 (m, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.67-7.65 (dd, 1H), 7.52-7.50 (dd , 1 H), 4.48-4.47 (br, 2H), 4.34-4.32 (m, 2H), 3.32 (m, 1H), 3.02-2.99 (m, 1H), 2.98-2.94 (m, 2H), 2.53 (s, 3H), 2.51 (s, 3H), 2.47-2.42 (m , 1H), 1.97-1.87 (m, 1H), 1.24 (t, 3H).
【０４５７】
適切なアルデヒド、アミンおよびフェニルアセテートを用い、実施例７８に記載した方法を用いて、表４中の化合物を合成した。通常、分取ＨＰＬＣにより精製した後に、化合物を得た。無水酢酸と二級または一級アミンとを反応させることにより、アセチル化化合物を合成した。
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【０４５８】
実施例８４：６−（２−クロロ−４−（６−メチルピラジン−２−イル）フェニル）−２−（（ｔｒａｎｓ−１，４）−４−（（ジメチルアミノ）メチル）シクロヘキシルアミノ）−８−エチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（１９）の合成
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ステップ１：中間体１５の合成
（Ｂｏｃ）２Ｏ（２．０７ｇ、９．５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２５ｍＬ）中溶液を、ベンジル（（ｔｒａｎｓ−１，４）−４−（アミノメチル）シクロヘキシル）カルバメート１４（２．５ｇ、９．５ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（４ｍＬ、２８．５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（７５ｍＬ）中溶液中に０℃で滴下添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌し、次いでジクロロメタン（３×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、化合物１５（２．９ｇ、８５％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.35-7.32 (m, 5H), 5.04 (s, 2H), 2.87-2.86 (dd, 2H), 1.94-1.92 (m, 2H), 1.78-1.75 (m, 2H), 1.42 (s, 9H), 1.21-1.17 (m, 2H), 1.01-0.98 (m, 2H).
【０４５９】
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル（（ｔｒａｎｓ−１，４）−４−アミノシクロヘキシル）メチル）カルバメート（１６）の合成
化合物１５（２．９ｇ、８ｍｍｏｌ）のメタノール（１００ｍＬ）中溶液を、Ａｒ下１０％Ｐｄ／Ｃ（１．５ｇ）に加えた。混合物をＨ２（５０ｐｓｉ）下室温で４時間撹拌した。反応が完結した後、溶液をセライトのパッドを通して濾過し、減圧下で濃縮して、１６（１．５ｇ）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2.88-2.87 (dd, 2H), 2.69 (m, 1H), 1.94-1.91 (m, 2H), 1.80-1.77 (m, 2H), 1.42 (s, 9H), 1.19-1.16 (m, 2H), 1.01-0.97 (m, 2H).
【０４６０】
ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル（（ｔｒａｎｓ−１，４）−４−（６−（２−クロロ−４−（６−メチルピラジン−２−イル）フェニル）−８−エチル−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）シクロヘキシル）メチルカルバメート（１７）の合成
２−クロロ−６−（２−クロロ−４−（６−メチルピラジン−２−イル）フェニル）−８−エチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（０．５ｇ、１．２１ｍｍｏｌ）および１６（０．５５ｇ、２．４２ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１２２ｍｇ、１．２１ｍｏｌ）のイソプロパノール（５ｍＬ）中混合物を、１８時間還流状態で撹拌した。反応が完結するまで、反応物をＬＣＭＳにより監視した。この混合物を蒸発させて、粗製の化合物１７（０．４ｇ）を黄色固体として得た。
【０４６１】
ステップ４：２−（（（ｔｒａｎｓ−１，４）−４−（アミノメチル）シクロヘキシル）アミノ）−６−（２−クロロ−４−（６−メチルピラジン−２−イル）フェニル）−８−エチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（１８）の合成
１７（０．３ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中溶液に、温度が０℃で維持される速度でＨＣｌ−ＭｅＯＨ溶液（１０ｍＬ、４Ｎ）を滴下添加し、次いで反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応が完結するまで、反応物をＬＣＭＳにより監視した。この混合物を蒸発させ、分取ＨＰＬＣにより精製して、１８（３０ｍｇ）を得た。LCMS m/z 504.22 (M+H) +.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.14 (s, 1H),8.64 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.26-8.25 (s, 1H), 8.15-8.12 (dd, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.55-7.53 (dd , 1 H), 4.32-4.31 (m, 2H), 2.68-2.64 (m, 2H),2.58 (s, 3H), 2.48-2.47 (m, 2H),2.05 (m, 1H),1.89-1.82 (m, 2H), 1.56-1.53 (m, 1H), 1.32-1.29 (m , 2H), 1.24-1.21 (m, 3H),1.10-1.04 (m, 2H).
【０４６２】
ステップ５：６−（２−クロロ−４−（６−メチルピラジン−２−イル）フェニル）−２−（（（ｔｒａｎｓ−１，４）−４−（（ジメチルアミノ）メチル）シクロヘキシル）アミノ）−８−エチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（１９）の合成
１８（２００ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）およびジクロロメタン（５ｍＬ）中溶液に、ホルムアルデヒド（７７．８４ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ、Ｈ２Ｏ中３７％）のＴＨＦ（１ｍＬ）中溶液を０℃で滴下添加した。反応混合物を室温で２０分間撹拌した。Ｎａ（ＡｃＯ）３ＢＨ（１．２７ｇ、６ｍｍｏｌ）を０℃で反応混合物に加え、室温で終夜撹拌した。溶液を蒸発させ、分取ＨＰＬＣにより精製して、１９（１０８ｍｇ）を得た。LCMS m/z 532.22 (M+H) +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.14 (s, 1H),8.64 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.14-8.12 (dd, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.54-7.52 (dd , 1 H), 4.32-4.30 (m, 2H), 2.86 (br, 2H), 2.61 (s, 6H), 2.57 (s, 3H), 2.03-2.01 (m, 1H),2.05 (m, 1H),1.92-1.90 (m, 3H), 1.88 (br, 1H), 1.6-1.30 (m , 2H), 1.24-1.21 (m, 4H),1.18-1.06 (m, 2H).
【０４６３】
適切なアルデヒド、アミンおよびフェニルアセテートを用い、実施例８４に記載した方法を用いて、表５中の化合物を合成した。通常、分取ＨＰＬＣにより精製した後に、化合物を得た。
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【０４６４】
実施例８８：６−（２−クロロ−４−（３−メチルピラジン−２−イル）フェニル）−８−シクロペンチル−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（３４）の合成
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ステップ１：エチル−（シクロペンチルアミノ）−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボキシレート（２１）の合成
化合物２０（２５．５９ｇ、１１０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５００ｍＬ）中溶液に、シクロペンタンアミン（１８．７２ｇ、２２０ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、水（１００ｍＬ）を加え、次いでＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、蒸発させた。粗生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ＰＥ＝１：１０）により精製して、純粋な生成物２１（２５．３ｇ）を得た。
【０４６５】
ステップ２：（４−（シクロペンチルアミノ）−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−イル）メタノール（２２）の合成
化合物２１（２５．２３ｇ、９０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５００ｍＬ）中溶液に、ＬｉＡｌＨ４（５．１２ｇ、１３５ｍｍｏｌ）を−２０℃〜−５℃で少しずつ加えた。混合物を−２０℃〜−５℃で１時間撹拌した。水（５ｍｌ）、１０％ＮａＯＨ水溶液（５ｍｌ）および水（５ｍＬ）を−２０℃〜−５℃で順次加えた。混合物を酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（３×１００ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、蒸発させて、粗生成物２２（２１．５４ｇ）を得た。粗生成物を更には精製せずに次のステップに使用した。
【０４６６】
ステップ３：４−（シクロペンチルアミノ）−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルバルデヒド（２３）の合成
化合物２２（２１．５４ｇ、９０ｍｍｏｌ）、ＭｎＯ２（３９．１１ｇ、４５０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５００ｍｌ）中混合物を１８時間還流した。混合物を濾過し、蒸発させ、次いでシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ＰＥ＝１：１０）により精製して、２３（１１．９ｇ、収率５６％）を得た。
【０４６７】
ステップ４：（Ｅ）−メチル３−（４−（シクロペンチルアミノ）−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−イル）アクリレート（２４）の合成
ＮａＨ（６０％）（２．１０ｇ、５５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍｌ）中混合物に、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のエチルエトキシ（エチルペルオキシメチル）ホスフィンカルボキシレート（１２．３３ｇ、５５ｍｍｏｌ）を０℃〜５℃で加えた。混合物を０℃〜５℃で０．５時間撹拌した。この懸濁液にＴＨＦ（５０ｍＬ）中の化合物２３（１１．８７ｇ、５０ｍｍｏｌ）を０℃〜５℃で加えた。混合物を室温で６時間撹拌した。水（１００ｍｌ）を０℃〜５℃で滴下添加した。酢酸エチル（２００ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ水溶液（１００ｍＬ）を加えた。２相を分離し、有機層を飽和Ｋ２ＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、蒸発させた。粗生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ＰＥ＝１：１０）により精製して、純粋な生成物２４（１３．８ｇ）を得た。
【０４６８】
ステップ５：８−シクロペンチル−２−（メチルチオ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（２５）の合成
化合物２４（１３．８３ｇ、４５ｍｍｏｌ）、ＤＢＵ（２０．５５ｇ、１３５ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（１００ｍＬ）中混合物を、１２０℃で４時間撹拌した。室温に冷却した後、水（１０００ｍＬ）を加えた。混合物を濾過した。固体をＨ２Ｏで洗浄し、乾燥して、粗生成物を得た。粗製物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ＰＥ＝１：１０）により精製して、２５（７．８４ｇ）を得た。
【０４６９】
ステップ６：６−ブロモ−８−シクロペンチル−２−（メチルチオ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（２６）の合成
化合物２５（７．８４ｇ、３０ｍｍｏｌ）、ＮＢＳ（５．８０ｇ、３３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６０ｍＬ）中混合物を、室温で終夜撹拌した。水（６００ｍＬ）を加えた。混合物を濾過した。固体をＨ２Ｏで洗浄し、乾燥して、粗生成物を得た。粗製物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ＰＥ＝１：１０）により精製して、２６（６．８０ｇ）を得た。
【０４７０】
ステップ７：２−クロロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン（２８）の合成
化合物４−ブロモ−２−クロロアニリン２７（２８ｇ、０．１３５ｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（４４．７６ｇ、０．１７６ｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（１６．６６ｇ、０．１７ｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５．４ｇ）の混合物を、Ｎ２下乾燥ジオキサン３００ｍＬ中で１８時間還流した。この混合物を濾過し、濾液を水（５００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、粗製物２８（５０ｇ）を得、これを次のステップに直接使用した。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２５４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４７１】
ステップ８：２−クロロ−４−（３−メチルピラジン−２−イル）アニリン（２９）の合成
２−クロロ−３−メチルピラジン（５ｇ、３８．８９ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（７．６２ｇ、７７．７８ｍｍｏｌ）、２−クロロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン（１１．１１ｇ、５０．５６ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１ｇ、０．１当量）のトルエン／ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（２：２：１、７０ｍＬ）中混合物を、１００℃で１５時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（２×３０ｍＬ）で抽出した。全ての有機層を合わせ、ブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。粗製の混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ＰＥ＝１：１）により精製して、所望の生成物１１（３ｇ）を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２２０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４７２】
ステップ９：２−（４−ブロモ−３−クロロフェニル）−３−メチルピラジン（３０）の合成
２−クロロ−４−（３−メチルピラジン−２−イル）アニリン（３ｇ、１３．６５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３０ｍＬ）中溶液に、窒素下０℃で亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．７７ｍＬ、１５．０３ｍｍｏｌ）を滴下添加した。添加後、臭化銅（ＩＩ）（３．３６ｇ、１５．０３ｍｍｏｌ）を窒素下、上記混合物に０℃で少しずつ加えた。反応混合物を室温に加温しながら終夜撹拌した。反応混合物を濃縮し、水を残留物に加え、次いで酢酸エチルで２回抽出した。有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、蒸発させて、粗製物を得た。この粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：酢酸エチル＝１：１）により精製して、２−（４−ブロモ−３−クロロフェニル）−３−メチルピラジン３０（１．２ｇ）を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２８４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４７３】
ステップ１０：２−（３−クロロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−３−メチルピラジン（３１）の合成
化合物２−（４−ブロモ−３−クロロフェニル）−３−メチルピラジン（１ｇ、３．５２ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（１．１６ｇ、４．５７ｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（６９０ｍｇ、７．０４ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２００ｍｇ）の混合物を、Ｎ２下乾燥ジオキサン１５ｍＬ中で１８時間還流した。この混合物を濾過し、濾液を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、粗製物３１（１．２ｇ）を得、これを次のステップに直接使用した。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３３１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４７４】
ステップ１１：６−（２−クロロ−４−（６−メチルピラジン−２−イル）フェニル）−８−シクロペンチル−２−（メチルチオ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（３２）の合成
２６（１．４８ｇ、４．３５ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（７１１ｍｇ、７．２６ｍｍｏｌ）、３１（１．２ｇ、３．６３ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３００ｍｇ、０．１当量）のトルエン／ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（２：２：１、２０ｍｌ）中混合物を、１００℃で１５時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（３０ｍｌ）で希釈し、ジクロロメタン（３０ｍｌ×２）で抽出した。全ての有機層を合わせ、ブライン（２×２０ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過した。この粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：酢酸エチル＝１：１）により精製して、所望の生成物３２（８４０ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４６４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４７５】
ステップ１２：６−（２−クロロ−４−（３−メチルピラジン−２−イル）フェニル）−８−シクロペンチル−２−（メチルスルフィニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（３３）の合成
化合物３２（３００ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中溶液に、３−クロロ過安息香酸（１５３ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ、８０％）のジクロロメタン（２ｍＬ）中溶液を０〜５℃で滴下添加した。混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液（２×１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、蒸発させた。化合物３３を黄色固体として得、精製せずに使用した（３１０ｍｇ、粗製物）。
【０４７６】
ステップ１３：６−（２−クロロ−４−（３−メチルピラジン−２−イル）フェニル）−８−シクロペンチル−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（３４）の合成
３３（３１０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン（１９７．１ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（３３５．７９ｍｇ、２．６０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８ｍＬ）中混合物を、室温で１８時間撹拌した。この混合物を蒸発させて、粗製の化合物を得、これを分取−ＨＰＬＣにより精製して、生成物３４（１５３ｍｇ）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δppm: 8.71 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.11 (br, 0.3H), 7.84 (s, 1H), 7.77 (m, 1H), 7.67-7.65 (dd, 1H), 7.51-7.49 (dd, 1H), 5.93-5.90 (br, 1H), 4.11-4.09 (m, 1H), 3.97-3.88 (m, 2H), 3.41-3.35 (t, 2H), 2.60 (s, 3H), 2.31-2.30 (m, 2H), 1.93-1.71 (m, 6H) , 1.62-1.55 (m, 4H).
【０４７７】
ステップ８において適切なピラジンを用い、実施例８８に記載した方法を用いて、表６中の化合物を合成した。
2014532724.tif 000104
【０４７８】
実施例９０：２−（（（ｔｒａｎｓ−１，４）−４−アミノシクロヘキシル）アミノ）−６−（２−クロロ−４−（３−メチルピラジン−２−イル）フェニル）−８−エチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（３７）の合成
2014532724.tif 000105
ステップ１：６−（２−クロロ−４−（３−メチルピラジン−２−イル）フェニル）−８−エチル−２−（メチルスルフィニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（３６）の合成
３５（９．２９ｇ、０．０２２ｍｏｌ）のジクロロメタン（８０ｍＬ）中溶液に、３−クロロ過安息香酸（８０％、４．７４ｇ、０．０２２ｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）中溶液を０〜５℃で滴下添加し、混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液（２×２０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、蒸発させた。化合物３６を黄色固体として得、更には精製せずに次のステップに使用した（１０．０ｇ、粗製物）。
【０４７９】
ステップ２：２−（（（ｔｒａｎｓ−１，４）−４−アミノシクロヘキシル）アミノ）−６−（２−クロロ−４−（３−メチルピラジン−２−イル）フェニル）−８−エチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（３７）の合成
化合物３６（１．０ｇ、０．００２３ｍｏｌ）、化合物３（０．７７ｇ、０．００６９ｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１．１８７ｇ、０．００９２ｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中混合物を、室温で１８時間撹拌した。混合物を蒸発させ、粗生成物を分取−ＨＰＬＣにより精製して、化合物３７（２４ｍｇ、２％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δppm: 8.68 (m, 1H), 8.56-8.55 (dd, 2H), 8.08 (s, 3H), 7.86 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.66-7.65 (dd, 1H), 7.52-7.50 (dd, 1H), 4.32-4.31 (m, 2H), 2.61 (s, 3H), 2.06-2.02 (m, 5H), 1.45-1.41 (m, 4H), 1.24-1.22 (m, 3H).
【０４８０】
ステップ２において適切なアミンを用い、実施例９０に記載した一般方法を用いて、表７中の化合物を合成した。通常、分取ＨＰＬＣにより精製した後に、化合物を得た。
2014532724.tif 000106
【０４８１】
実施例９５：６−（２−クロロ−４−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）−２−（４−（１−メチルピペリジン−４−イル）フェニルアミノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（４６）の合成
2014532724.tif 000107
ステップ１：エチル４−（（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）アミノ）−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボキシレート（３９）の合成
エチル４−クロロ−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボキシレート３８（３．００ｇ、１３．０４ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（６０ｍＬ）中溶液に、Ｎ２下ｔｅｒｔ−ブチル（２−アミノエチル）カルバメート（２．５０ｇ、１５．６５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．３２ｇ、１３．０４ｍｍｏｌ）を室温で加えた。溶液を室温で終夜撹拌した。水（４０ｍＬ）を加え、溶液をジクロロメタン（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、蒸発させて、エチル４−（（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）アミノ）−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボキシレート３９（４．６０ｇ）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) ppm: 8.63 (s, 1H), 8.39 (br, 1H), 4.93 (br, 1H), 4.34-4.29 (q, 2H), 3.67-3.60 (m, 2H), 3.40-3.37 (m, 2H), 2.53 (s, 3H), 1.43 (s, 9H), 1.38-1.34(t, 3H).
【０４８２】
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル（２−（（５−（ヒドロキシメチル）−２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）アミノ）エチル）カルバメート（４０）の合成
３９（４．６ｇ、１２．９２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７２ｍＬ）中溶液に、Ｎ２下ＬｉＡｌＨ４（５１２ｍｇ、１３．５ｍｍｏｌ）を−２０から−１０℃で少しずつ加えた。混合物を−２０から−１０℃で２時間撹拌した。混合物を０℃に冷却し、続いてＨ２Ｏ（０．５ｍｌ）および１０％ＮａＯＨ水溶液（０．５ｍＬ）を加えた。混合物をジクロロメタン（５０ｍｌ×３）で抽出し、合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、蒸発させた。粗生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ＰＥ＝１：１→２：１）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（２−（（５−（ヒドロキシメチル）−２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）アミノ）エチル）カルバメート４０（２．２６ｇ）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) ppm: 7.69 (s, 1H), 6.33 (br, 1H), 5.18 (br, 1H), 4.49 (s, 2H), 3.62-3.59 (m, 2H), 3.38-3.34 (m, 2H), 2.50 (s, 3H), 1.42 (s, 9H).
【０４８３】
ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル（２−（（５−ホルミル−２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）アミノ）エチル）カルバメート（４１）の合成
４０（２．２６ｇ、７．２０ｍｍｏｌ）、ＭｎＯ２（６．３０ｇ、７２．０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（８０ｍＬ）中混合物を、Ｎ２下終夜加熱還流した。混合物を室温に冷却し、濾過し、蒸発させて、ｔｅｒｔ−ブチル（２−（（５−ホルミル−２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）アミノ）エチル）カルバメート４１（２．０ｇ）を白色固体として得た。化合物を更には精製せずに、次のステップに直接使用した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) ppm: 9.73 (s, 1H), 8.76 (br, 1H), 8.34 (s, 1H), 4.89 (br 1H), 3.76-3.72 (m, 2H), 3.44-3.40 (m, 2H), 2.58 (s, 3H), 1.45 (s, 9H).
【０４８４】
ステップ４：ｔｅｒｔ−ブチル（２−（６−（２−クロロ−４−（６−メチルピラジン−２−イル）フェニル）−２−（メチルチオ）−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル）エチル）カルバメート（４２）の合成
４１（４９０ｇ、１．５７ｍｍｏｌ）、メチル２−（２−クロロ−４−（６−メチルピラジン−２−イル）フェニル）アセテート（４３６ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（６５０ｍｇ、４．７１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中混合物を、Ｎ２雰囲気下７０℃で終夜加熱した。室温に冷却した後、氷を加えた。混合物を濾過し、濾過ケーキをジクロロメタンに溶解した。混合物を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、４２（０．７５ｇ）を黄色固体として得た。化合物を更には精製せずに次のステップに使用した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) ppm: 8.78 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.95-7.67 (m, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.46-7.44 (m, 1H), 7.20-7.19 (s, 1H), 5.01 (s, 1H), 4.66-4.63 (m, 1H), 3.58-3.44 (m, 2H), 2.60-2.59 (d, 6H), 1.30 (s, 9H).
【０４８５】
ステップ５：ｔｅｒｔ−ブチル（２−（６−（２−クロロ−４−（６−メチルピラジン−２−イル）フェニル）−２−（メチルスルフィニル）−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル）エチル）カルバメート（４３）の合成
４２（３００ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（７．５ｍＬ）中混合物に、Ｎ２下３−クロロベンゾペルオキソ酸（８０％）（１３１ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３．５ｍＬ）中溶液を−１０〜０℃で２０分かけて滴下添加した。混合物を室温で終夜撹拌した。反応が完結した後、混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液でクエンチした。混合物をジクロロメタン（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、蒸発させて、粗生成物３５０ｍｇを得た。粗生成物を更には精製せずに次のステップに使用した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) ppm: 8.78 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.95-7.67 (m, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.46-7.44 (m, 1H), 7.20-7.19 (s, 1H), 5.01 (s, 1H), 4.66-4.63 (m, 1H), 3.58-3.44 (m, 2H), 2.60-2.59 (d, 6H), 1.30 (s, 9H).
【０４８６】
ステップ６：ｔｅｒｔ−ブチル（２−（６−（２−クロロ−４−（６−メチルピラジン−２−イル）フェニル）−２−（メチルスルフィニル）−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル）エチル）カルバメート（４４）の合成
４３（３５０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１６３ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−アミン塩酸塩（１１７ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中混合物を、Ｎ２下室温で終夜撹拌した。混合物をＨ２Ｏでクエンチし、ジクロロメタン（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、蒸発させて、４４（０．３５ｇ）を黄色固体として得、これを更には精製せずに次のステップに使用した。
【０４８７】
ステップ７：ｔｅｒｔ−ブチル（２−（６−（２−クロロ−４−（６−メチルピラジン−２−イル）フェニル）−２−（メチルスルフィニル）−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル）エチル）カルバメート（４５）の合成
４４（０．３５ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（７ｍＬ）中溶液に、温度が０℃で維持される速度でＨＣｌ−ＭｅＯＨ（２０ｍＬ、４Ｎ）を滴下添加した。次いで反応混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を濃縮し、分取−ＨＰＬＣにより精製して、４５（８０ｍｇ）を得た。LCMS m/z 478.1 (M+H)+ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δppm: 9.15 (s,1H), ,8.67 (s, 1H),8.56 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.22-8.21 (m, 1H), 8.16-8.13 (m, 1H), 7.56-7.54 (m, 1H), 4.49-4.47 (m, 1H), 4.31-4.30 (m, 2H), 4.00-3.96 (m, 1H), 3.88-3.82 (m, 1H), 3.77-3.71 (m, 1H), 3.65-3.60 (m, 1H) , 2.85-2.81 (m, 2H) , 2.59 (s, 3H), 2.21-2.20 (m, 1H) , 1.98-1.94 (m, 1H).
【０４８８】
ステップ８：ｔｅｒｔ−ブチル（２−（６−（２−クロロ−４−（６−メチルピラジン−２−イル）フェニル）−２−（メチルスルフィニル）−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル）エチル）カルバメート（４６）の合成
４５（１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／ジクロロメタン（２ｍＬ／２ｍＬ）中溶液を、氷−水浴を用いて０℃に冷却した。ＴＨＦ（１ｍＬ）中のＨＣＨＯ（水中３７％、４０．８ｍｇ、０．５０３ｍｍｏｌ）を混合物に滴下添加し、溶液を０℃で２０分間撹拌した。ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（６６６．７ｍｇ、３．１４ｍｍｏｌ）を混合物に０℃で滴下添加し、次いで混合物を室温に加温し、２時間撹拌した。反応物を濃縮し、次いでジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ×３）で洗浄した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮し、分取−ＴＬＣにより精製して、４６（１７．６５ｍｇ、１６．８１％）を得た、1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.14-9.12 (dd,1H), ,8.68-8.66 (dd, 1H),8.56-8.54 (dd, 1H),8.26-8.21 (m, 2H), 8.15-8.12 (m, 1H),7.84-83 (dd, 1H),7.56-7.52 (m, 1H),4.47-4.39 (dd, 3H), 3.95-3.48 (m, 2H), 3.75-3.74 (m,1H), 3.72 (br, 1H) , 2.59-2.58 (dd,3H) , 2.49-2.48 (br, 2H), 2.23-2.21 (dd,7H) , 1.97-1.96 (br, 1H).
【０４８９】
適切なアニリン、アルデヒドおよびフェニルアセテートを用い、実施例９５における方法を用いて、表８中の化合物を合成した。通常、分取ＨＰＬＣまたは分取ＴＬＣにより精製した後に、化合物を得た。塩の生成が好適な場合、最終の類縁体をＭｅＯＨに溶解し、ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（４Ｎ）を室温で滴下添加した。溶液を濃縮してＨＣｌ塩を得た。
2014532724.tif 000108
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【０４９０】
実施例１２２：（Ｒ）−６−（２−クロロ−４−（３−メチルピラジン−２−イル）フェニル）−８−（ピリジン−３−イルメチル）−２−（（テトラヒドロフラン−３−イル）アミノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（５３）の合成
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ステップ１：エチル２−（メチルチオ）−４−（（ピリジン−３−イルメチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキシレート（４８）の合成
４７（２．３ｇ、０．０１ｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（３０ｍＬ）中溶液に、Ｎ２下ピリジン−３−イルメタンアミン（２．１６ｇ、０．０２ｍｏｌ）の溶液を室温で加えた。溶液を室温で終夜撹拌した。Ｈ２Ｏ（４０ｍＬ）を加え、溶液をジクロロメタン（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、蒸発させて４８（３．０４ｇ）を得、これを更には精製せずに次のステップに使用した。
【０４９１】
ステップ２：（２−（メチルチオ）−４−（（ピリジン−３−イルメチル）アミノ）ピリミジン−５−イル）メタノール（４９）の合成
４８（２．０ｇ、６．５８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３６ｍｌ）中溶液に、Ｎ２下ＬｉＡｌＨ４（３７０ｍｇ、９．８７ｍｍｏｌ）を−２０〜−１０℃で少しずつ加えた。混合物を−２０〜−１０℃で２時間撹拌した。混合物を０℃に冷却し、Ｈ２Ｏ（０．５ｍＬ）および１０％ＮａＯＨ水溶液（０．５ｍＬ）を加えた。混合物をジクロロメタン（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、蒸発させた。粗生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ＰＥ＝１：１→２：１）により精製して、化合物４９（１．６３ｇ）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) ppm: 8.43-8.38 (m, 2H), 7.64-7.59 (m, 2H), 7.18-7.16 (m, 1H), 6.46-6.45 (m, 1H), 4.66-4.65 (d, 2H), 4.48 (s, 2H), 2.36 (s, 3H).
【０４９２】
ステップ３：２−（メチルチオ）−４−（（ピリジン−３−イルメチル）アミノ）ピリミジン−５−カルバルデヒド（５０）の合成
４９（０．８ｇ、３．０５ｍｍｏｌ）、ＭｎＯ２（２．６６ｇ、３０．５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）中混合物を、Ｎ２下終夜加熱還流した。混合物を室温に冷却し、濾過し、蒸発させて、化合物５０（０．４２ｇ）を白色固体として得、これを更には精製せずに次のステップに使用した。
【０４９３】
ステップ４：６−（２−クロロ−４−（３−メチルピラジン−２−イル）フェニル）−２−（メチルチオ）−８−（ピリジン−３−イルメチル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（５１）の合成
５０（０．８２ｇ、３．１５ｍｍｏｌ）、メチル２−（２−クロロ−４−（３−メチルピラジン−２−イル）フェニル）アセテート（８７０ｍｇ、３．１５ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１．３１ｇ、９．４６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１７ｍＬ）中混合物を、Ｎ２雰囲気下７０℃で終夜加熱した。室温に冷却した後、氷を加え、混合物を濾過した。濾過したケーキをジクロロメタンに溶解し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、５１（１．３３ｇ）を黄色固体として得、これを更には精製せずに次のステップに使用した。
【０４９４】
ステップ５：ｔｅｒｔ−ブチル６−（２−クロロ−４−（３−メチルピラジン−２−イル）フェニル）−２−（メチルスルフィニル）−８−（ピリジン−３−イルメチル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（５２）の合成
５１（２００ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５．０ｍＬ）中混合物に、Ｎ２下３−クロロベンゾペルオキソ酸（８０％）（８７ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２．５ｍＬ）中溶液を−１０〜０℃で２０分かけて滴下添加した。混合物を室温で終夜撹拌した。反応が完結した後、混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液でクエンチした。混合物をジクロロメタン（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、蒸発させて５２（２００ｍｇ）を得、これを更には精製せずに次のステップに使用した。
【０４９５】
ステップ６：（Ｒ）−６−（２−クロロ−４−（３−メチルピラジン−２−イル）フェニル）−８−（ピリジン−３−イルメチル）−２−（（テトラヒドロフラン−３−イル）アミノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（５３）の合成
５２（２００ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−アミン塩酸塩（１５８ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍｌ）中混合物に、Ｎ２下室温でＤＩＰＥＡ（２０６ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で終夜撹拌した。混合物を濃縮し、残留物を分取−ＨＰＬＣにより精製して、化合物５３（４５ｍｇ）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.73-8.70 (m,1H), ,8.60-8.56 (m, 2H), 8.45-8.43 (m, 1H), 8.28-8.29 (m, 1H), 8.17-8.14 (m, 1H), 7.94-7.92 (m, 1H), 7.80 (m, 1H), 7.71-7.67 (m, 1H), 7.57-7.55 (m, 1H), 7.35-7.32 (m, 1H), 5.53-5.48 (m, 2H), 4.53-4.41 (m, 1H), 3.89-3.78 (m, 2H), 3.73-3.67 (m, 1H), 3.62-3.48 (m, 1H) , 2.62 (s, 3H), 2.14-2.10 (m, 1H) , 1.88-1.86 (m, 1H).
【０４９６】
適切なアニリン、アルデヒドおよびフェニルアセテートを用い、実施例１２２における方法を用いて、表９中の化合物を合成した。通常、分取ＨＰＬＣにより精製した後に、化合物を得た。
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【０４９７】
実施例１２７：６−（２−クロロ−４−（６−メチルピラジン−２−イル）フェニル）−２−（（２−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）エチル）アミノ）−８−エチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（６２）の合成
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ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル（２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル）カルバメート（５５）の合成
（Ｂｏｃ）２Ｏ（３１．１７ｇ、０．１４３ｍｏｌ）のジクロロメタン（１５０ｍＬ）中溶液を、ジクロロメタン（３００ｍＬ）中の化合物２−（２−アミノエトキシ）エタノール５４（１５ｇ、０．１４３ｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（６０ｍＬ、０．４２９ｍｏｌ）中に０℃で滴下添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。合わせた反応混合物をブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル（２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル）カルバメート５５（３０ｇ）を得た。生成物を更には精製せずに次のステップに使用した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.66-3.64 (m, 2H), 3.53-3.48 (m, 4H), 3.23-3.21 (t, 2H), 1.43 (s, 9H).
【０４９８】
ステップ２：２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エトキシ）エチルメタンスルホネート（５６）の合成
メタンスルホニルクロリド（１８．３２ｇ、０．１６ｍｏｌ）のジクロロメタン（１００ｍＬ）中溶液を、ジクロロメタン（５００ｍＬ）中の化合物ｔｅｒｔ−ブチル（２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル）カルバメート５５（３０．０ｇ、０．１４６ｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（３０ｍＬ、０．２１９ｍｏｌ）中に０℃で滴下添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を水でクエンチし、ジクロロメタン（３×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エトキシ）エチルメタンスルホネート５６（３７ｇ）を得た。生成物を更には精製せずに次のステップに使用した。1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 4.36-4.34 (m,2H), 3.73-3.71 (m, 2H), 3.54-3.51 (m, 2H), 3.30-3.22 (t, 2H), 3.08 (s, 3H),1.43 (s, 9H).
【０４９９】
ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル（２−（２−アジドエトキシ）エチル）カルバメート（５７）の合成
アジ化ナトリウム（１．７６ｇ、０．０２７２ｍｏｌ）を、化合物２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エトキシ）エチルメタンスルホネート５６（７．０ｇ、０．０２４７ｍｏｌ）のＤＭＦ（１５０ｍＬ）中溶液に加えた。反応混合物を９０℃で３時間撹拌した。反応混合物を周囲温度に冷却し、冷却水で希釈した。混合物をＥｔＯＡｃ（３×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル（２−（２−アジドエトキシ）エチル）カルバメート５７（５．０ｇ）を油状物として得た。生成物を更には精製せずに次のステップに使用した。1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 3.65-3.62 (m, 2H), 3.53-3.50 (m, 2H), 3.38-3.36 (m, 2H), 3.30 (m, 2H), 3.24 (m, 2H), 1.43 (s, 9H).
【０５００】
ステップ４：ｔｅｒｔ−ブチル（２−（２−アミノエトキシ）エチル）カルバメート（５８）の合成
ｔｅｒｔ−ブチル（２−（２−アジドエトキシ）エチル）カルバメート５７（５．０ｇ、０．０２１７ｍｏｌ）のメタノール（１００ｍＬ）中溶液を、Ａｒ下１０％Ｐｄ／Ｃ（２．５ｇ）に加えた。混合物をＨ２（５０ｐｓｉ）下室温で終夜撹拌した。セライトのパッドを通して濾過した後、有機層を減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル（２−（２−アミノエトキシ）エチル）カルバメート５８（３．０ｇ）を得た。生成物を更には精製せずに次のステップに使用した。1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 3.48-3.45 (m, 4H) , 3.23-3.20 (t, 2H), 2.77-2.75 (m, 2H), 1.43 (s, 9H).
【０５０１】
ステップ５：ｔｅｒｔ−ブチル（２−（２−（（６−（２−クロロ−４−（６−メチルピラジン−２−イル）フェニル）−８−エチル−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）エトキシ）エチル）カルバメート（６０）の合成
５８（１．０ｇ、０．００２３ｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル（２−（２−アミノエトキシ）エチル）カルバメート５９（１．４ｇ、０．００６９ｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１．１８ｇ、０．００９２ｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中混合物を、室温で１８時間撹拌した。混合物を蒸発させて、６０（２．０ｇ）を得、これを更には精製せずに次のステップに使用した。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ５８０．０８（Ｍ＋Ｈ）＋
【０５０２】
ステップ６：２−（（２−（２−アミノエトキシ）エチル）アミノ）−６−（２−クロロ−４−（６−メチルピラジン−２−イル）フェニル）−８−エチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（６１）の合成
６０（２．０ｇ、３．４ｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中溶液を、温度が０℃未満で維持される速度でＨＣｌ−ＭｅＯＨ（２０ｍＬ、４Ｎ）に滴下添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。この混合物を濃縮し、分取−ＨＰＬＣにより精製して、６１（１７８ｍｇ）を得た。LCMS m/z 480.18 (M+H) +, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.14 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.26-8.25 (s, 1H), 8.15-8.13 (d, 1H), 7.84 (s, 4H), 7.55-7.53 (dd, 1H), 4.34-4.33 (m, 2H), 3.65 (m, 6H), 3.0-2.97 (m, 2H), 2.60 (s, 3H), 1.23-1.21 (m, 3H).
【０５０３】
ステップ７：６−（２−クロロ−４−（６−メチルピラジン−２−イル）フェニル）−２−（（２−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）エチル）アミノ）−８−エチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（６２）の合成
６１（２００ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）およびジクロロメタン（５ｍＬ）中溶液に、ホルムアルデヒド（７７．８４ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ、Ｈ２Ｏ中３７％）のＴＨＦ（１ｍＬ）中溶液を０℃で少しずつ滴下添加した。反応混合物を室温で２０分間撹拌し、次いでＮａ（ＣＨ３ＣＯＯ）３ＢＨ（１．２７ｇ、６ｍｍｏｌ）を０℃で少しずつ加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。溶液を蒸発させ、分取−ＨＰＬＣにより精製して、６２（１０８ｍｇ）を得た。LCMS m/z 508.21 (M+H) +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.14 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.15-8.13 (d, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.55 (dd, 1H), 4.34-4.32 (br, 3H), 3.75 (m, 2H), 3.67 (m, 1H), 3.60 (m, 2H), 2.77-2.76 (m, 6H), 2.58 (s, 3H), 1.213-1.22 (m, 3H).
【０５０４】
適切なアニリン、アルデヒドおよびフェニルアセテートを用い、実施例１２７における方法を用いて、表１０中の化合物を合成した。通常、分取ＨＰＬＣにより精製した後に、化合物を得た。塩の生成が好適な場合、最終の類縁体をＭｅＯＨに溶解し、ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（４Ｎ）を室温で滴下添加した。溶液を濃縮して、ＨＣｌ塩を得た。
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2014532724.tif 000117
【０５０５】
生物学的実施例
実施例１０：インビトロＰＡＫ阻害アッセイ
アッセイ条件
化合物を、ウェル中１％ＤＭＳＯ（最終）でスクリーニングする。１０の滴定点ごとに、３倍連続希釈を実施する。すべてのペプチド／キナーゼ混合物を、適切なキナーゼ緩衝液で２×使用濃度に希釈する。
【０５０６】
キナーゼ特異的アッセイの条件
ＰＡＫ１
２×ＰＡＫ１／Ｓｅｒ／Ｔｈｒ１９混合物を、５０ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５、０．０１％ＢＲＩＪ−３５、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、１ｍＭのＥＧＴＡ中で調製する。最終的なキナーゼ反応物１０μＬは、５０ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５、０．０１％ＢＲＩＪ−３５、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、１ｍＭのＥＧＴＡ中、２．７１〜３０．８ｎｇのＰＡＫ１および２μＭのＳｅｒ／Ｔｈｒ１９からなる。キナーゼ反応物を１時間インキュベーションした後、発光試薬Ａの１：１２８希釈物５μＬを添加する。
【０５０７】
ＰＡＫ２（ＰＡＫ６５）
２×ＰＡＫ２（ＰＡＫ６５）／Ｓｅｒ／Ｔｈｒ２０混合物を、５０ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５、０．０１％ＢＲＩＪ−３５、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、１ｍＭのＥＧＴＡ中で調製する。最終的なキナーゼ反応物１０μＬは、５０ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５、０．０１％ＢＲＩＪ−３５、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、１ｍＭのＥＧＴＡ中、０．２９〜６ｎｇのＰＡＫ２（ＰＡＫ６５）および２μＭのＳｅｒ／Ｔｈｒ２０からなる。キナーゼ反応物を１時間インキュベーションした後、発光試薬Ａの１：２５６希釈物５μＬを添加する。
【０５０８】
ＰＡＫ３
２×ＰＡＫ３／Ｓｅｒ／Ｔｈｒ２０混合物を、５０ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５、０．０１％ＢＲＩＪ−３５、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、１ｍＭのＥＧＴＡ中で調製する。最終的なキナーゼ反応物１０μＬは、５０ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５、０．０１％ＢＲＩＪ−３５、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、１ｍＭのＥＧＴＡ中、２．２５〜２２ｎｇのＰＡＫ３および２μＭのＳｅｒ／Ｔｈｒ２０からなる。キナーゼ反応物を１時間インキュベーションした後、発光試薬Ａの１：２５６希釈物５μＬを添加する。
【０５０９】
ＰＡＫ４
２×ＰＡＫ４／Ｓｅｒ／Ｔｈｒ２０混合物を、５０ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５、０．０１％ＢＲＩＪ−３５、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、１ｍＭのＥＧＴＡ中で調製する。最終的なキナーゼ反応物１０μＬは、５０ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５、０．０１％ＢＲＩＪ−３５、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、１ｍＭのＥＧＴＡ中、０．１〜０．７５ｎｇのＰＡＫ４および２μＭのＳｅｒ／Ｔｈｒ２０からなる。キナーゼ反応物を１時間インキュベーションした後、発光試薬Ａの１：２５６希釈物５μＬを添加する。
【０５１０】
アッセイ対照
以下の対照を、各個々のキナーゼに対して生成し、そのキナーゼと同じプレート上に置く。
【０５１１】
０％リン酸化対照（１００％阻害対照）
最大発光比を、ＡＴＰを含有しておらず、したがってキナーゼ活性を示さない０％リン酸化対照（１００％阻害対照）によって確立する。この対照では、発光反応においてペプチドが１００％切断される。
【０５１２】
１００％リン酸化対照
ペプチド基質と同じ配列の合成リン酸化ペプチドからなる１００％リン酸化対照を設計して、リン酸化の割合（％）を算出できるようにする。
【０５１３】
この対照では、発光反応において非常に少ない割合（％）のペプチドが切断される。
【０５１４】
０％リン酸化対照および１００％リン酸化対照によって、特異的な反応ウェル中で達成されたリン酸化の割合（％）を算出することができる。対照ウェルは、任意のキナーゼ阻害剤を含んでいない。
【０５１５】
０％阻害対照
スクリーニングにおける最小発光比は、活性なキナーゼを含有する０％阻害対照によって確立される。この対照は、キナーゼ反応中に１０〜５０％＊のリン酸化ペプチドが生成されるように設計される。
【０５１６】
公知の阻害剤
公知の阻害剤対照の１０の滴定点による標準曲線を、各個々のキナーゼに対して、そのキナーゼと同じプレート上で得、既に決定されている予測ＩＣ５０範囲内で、そのキナーゼが確実に阻害されるようにする。
【０５１７】
以下の対照を、アッセイした試験化合物の各濃度ごとに調製する。
【０５１８】
発光反応干渉
発光反応干渉を、ＡＴＰを含有していない試験化合物の対照ウェルと、０％リン酸化対照（試験化合物を含有していない）を比較することによって確立する。非干渉化合物の予測値は、１００％になるはずである。９０％〜１１０％以外の任意の値にフラグを設定する。
【０５１９】
試験化合物の蛍光干渉
試験化合物の蛍光干渉は、キナーゼ／ペプチド混合物を含有していない試験化合物の対照ウェル（ゼロペプチド対照）と、０％阻害対照を比較することによって決定する。非蛍光化合物の予測値は、０％になるはずである。２０％超の任意の値にフラグを設定する。
【０５２０】
アッセイプロトコル
Ｃｏｒｎｉｎｇ製バーコード化少量ＮＢＳ、黒色３８４ウェルプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇカタログ番号３６７６）
１．以下の溶液を３８４ウェルプレート中のウェルに添加する：
４×試験化合物２．５μＬまたは（１００×試験化合物１００ｎＬと、キナーゼ緩衝液２．４μＬ）
２×ペプチド／キナーゼ（ＰＡＫ）混合物５μＬ
４×ＡＴＰ溶液２．５μＬ
２．プレートを３０秒間振とうする
３．ＰＡＫキナーゼ反応物を室温で６０分間インキュベートする
４．発光試薬溶液５μＬを各ウェルに添加する
５．プレートを３０秒間振とうする
６．発光反応物を６０分間インキュベートする
７．蛍光プレートリーダーを使用して蛍光を決定する
８．蛍光データを分析する
【０５２１】
データ分析
以下の等式を、データ点の各組に対して使用する。
2014532724.tif 000118
ＦＩ＝蛍光強度
Ｃ１００％＝１００％Ｐｈｏｓ．対照の平均クマリン発光シグナル
Ｃ０％＝０％Ｐｈｏｓ．対照の平均クマリン発光シグナル
Ｆ１００％＝１００％Ｐｈｏｓ．対照の平均フルオレセイン発光シグナル
Ｆ０％＝０％Ｐｈｏｓ．対照の平均フルオレセイン発光シグナル
ＤＲＩ＝発光反応干渉
ＴＣＦＩ＝試験化合物の蛍光干渉
【０５２２】
グラフ化ソフトウェア
ＳｅｌｅｃｔＳｃｒｅｅｎ（登録商標）キナーゼプロファイリングサービスでは、ＩＤＢＳ製のＸＬｆｉｔを使用する。用量反応曲線は、モデル番号２０５（Ｓ字型用量反応モデル）に適合する曲線である。曲線の底部が−２０％〜２０％阻害の間に適合しない場合、０％阻害に設定する。曲線の最上部が７０％〜１３０％阻害に適合しない場合、１００％阻害に設定する。
【０５２３】
キナーゼのＡＴＰ  Ｋｍ、Ｂｉｎおよび阻害剤を検証する表
以下の表は、各キナーゼに関する明細とデータを示す。各キナーゼの公知の阻害剤による典型的なＩＣ５０値を、ＡＴＰ  Ｋｍ  ａｐｐに最も近いＡＴＰ  ｂｉｎにおいて決定した。
2014532724.tif 000119
表：ＰＡＫ阻害ＩＣ５０
2014532724.tif 000120
2014532724.tif 000121
2014532724.tif 000122
2014532724.tif 000123
2014532724.tif 000124
2014532724.tif 000125
2014532724.tif 000126
2014532724.tif 000127
Ａ、ＩＣ５０＜５０ｎＭ；Ｂ、５０ｎＭ≦ＩＣ５０≦５００ｎＭ；Ｃ、０．５μＭ＜ＩＣ５０＜５μＭ；Ｄ、ＩＣ５０≧５μＭ
【０５２４】
実施例１１：追加のインビトロＰＡＫ阻害アッセイ
類似のインビトロＰＡＫ１およびＰＡＫ４阻害アッセイを、癌治療用の化合物により、１０ｕＭおよび１ｍＭのＡＴＰ濃度の下で実施する。結果を以下の表に一覧にする。
2014532724.tif 000128
2014532724.tif 000129
2014532724.tif 000130
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2014532724.tif 000132
2014532724.tif 000133
2014532724.tif 000134
2014532724.tif 000135
Ａ、ＩＣ５０＜５０ｎＭ；Ｂ、５０ｎＭ≦ＩＣ５０≦５００ｎＭ；Ｃ、０．５μＭ＜ＩＣ５０＜５μＭ；Ｄ、ＩＣ５０≧５μＭ
【０５２５】
実施例１２：インビトロｐ−ＰＡＫ１（Ｓ１４４）およびｐ−ＭＥＫ１（Ｓ２９８）細胞アッセイ
癌治療用の化合物のいくつかを、ｐ−ＰＡＫ１（Ｓ１４４）およびｐ−ＭＥＫ１（Ｓ２９８）のインビトロ細胞ＨＴＲＦアッセイにかける。細胞株はＲＴ４−Ｄ６Ｐ２Ｔである。ＨＴＲＦアッセイキットは、Ｃｉｓｂｉｏ  Ｂｉｏａｓｓａｙｓ、１３５  Ｓｏｕｔｈ  Ｒｏａｄ、Ｂｅｄｆｏｒｄ、ＭＡ  ０１７３０、ＵＳＡから得られる。結果を以下の表に一覧にする。
2014532724.tif 000136
2014532724.tif 000137
2014532724.tif 000138
2014532724.tif 000139
Ａ、ＩＣ５０＜５０ｎＭ；Ｂ、５０ｎＭ≦ＩＣ５０≦５００ｎＭ；Ｃ、０．５μＭ＜ＩＣ５０＜５μＭ；Ｄ、ＩＣ５０≧５μＭ
【０５２６】
実施例１３：式Ｉ〜ＩＶおよびＡ〜Ｄの化合物による様々な癌細胞株における増殖阻害
方法：６０種類の細胞株（ＣＣＲＦ−ＣＥＭ、ＨＬ−６０（ＴＢ）、Ｋ−５６２、ＭＯＬＴ−４、ＲＰＭＩ−８２２６、ＳＲ、Ａ５４９、ＥＫＶＸ、ＨＯＰ−６２、ＨＯＰ−９２、ＮＣＩ−Ｈ２２６、ＮＣＩ−Ｈ２３、ＮＣＩ−Ｈ３２２Ｍ、ＮＣＩ−Ｈ４６０、ＮＣＩ−  Ｈ５２２、ＣＯＬＯ  ２０５、ＨＣＣ−２９９８、ＨＣＴ−１１６、ＨＣＴ−１５、ＨＴ２９、ＫＭ１２、ＳＷ−６２０、ＳＦ−２６８、ＳＦ−  ２９５、ＳＦ−５３９、ＳＮＢ−１９、ＳＮＢ−７５、Ｕ２５１、ＬＯＸ  ＩＭＶ１、ＭＡＬＭＥ−３Ｍ、Ｍ１４、ＳＫ−ＭＥＬ−２、ＳＫ−  ＭＥＬ−２８、ＳＫ−ＭＥＬ−５、ＵＡＣＣ−２５７、ＵＡＣＣ−６２、ＩＧＲ−ＯＶ  １、ＯＶＣＡＲ−３、ＯＶＣＡＲ−４、ＯＶＣＡＲ−  ５、ＯＶＣＡＲ−８、ＳＫ−ＯＶ−３、７８６−０、Ａ４９８、ＡＣＨＮ、ＣＡＫＩ−１、ＲＸＦ  ３９３、ＳＮ１２Ｃ、ＴＫ−１０、ＵＯ−３１、ＰＣ−３、ＤＵ−１４５、ＭＣＦ７、ＮＣＩ／ＡＤＲ−ＲＥＳ、ＭＤＡ−ＭＢ−２３１、ＨＳ  ５７８Ｔ、ＭＤＡ−ＭＢ−４３５、ＭＤＡ−  ＭＢ−４６８、ＢＴ−５４９、およびＴ−４７Ｄ）を、１０％ＦＢＳを含むＲＰＭＩ−１６４０培地で増殖させる。試験化合物の原液を、ＤＭＳＯ中で調製する。ＲＰＭ−１６４０培地中、約０．００１μＭ〜約２０μＭの濃度の各化合物を調製する。試験化合物を、５０μＬの細胞および培地を含有するウェルに添加する。ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（ＣＴＧ）アッセイを、０時間目のカウントを得るために０時間目のプレートで実施する。細胞を試験化合物に７２時間曝露する。曝露期間が経過した後、ＣＴＧを使用してプレートをアッセイする。ルミネッセンスを、Ｓｙｎｅｒｇｙで記録する。
【０５２７】
非限定的な例として、本明細書に記載の化合物３０を、様々な癌細胞株に対する増殖阻害について試験した。それらの細胞株に対する化合物３０のＧＩ５０および最大阻害を、以下の表にまとめる。
2014532724.tif 000140
【０５２８】
実施例１４：神経線維腫症１型および進行性叢状神経線維腫を有する子ども、青年および若年成人におけるＰＡＫ阻害剤の臨床試験
目的
背景：
神経線維腫症１型（ＮＦ１）は、多種多様な臨床症状を特徴とする、常染色体優性の進行性遺伝的障害である。ＮＦ１を有する患者は、重症の病的状態および死亡可能性を引き起こすおそれがある良性神経鞘腫瘍である叢状神経線維腫を含む、中枢および末梢神経系の腫瘍を発症する危険性が高い。これらの腫瘍の組織病理は、線維芽細胞の形成に関連する事象が、分子の脆弱な点を構成し得ることを示唆している。遺伝子特性分析によって、ＮＦ１を有する患者の叢状神経線維腫における線維芽細胞増殖因子、上皮増殖因子、および血小板由来の増殖因子の過剰発現が実証される。式Ｉ〜ＩＶおよびＡ〜Ｄは、ＰＡＫを阻害する新規な薬剤である。
【０５２９】
目的：
ＮＦ１および叢状神経線維腫の増殖を有している子どもおよび若年成人において、ＰＡＫ阻害剤が疾患進行にかかる時間を引き延ばすかどうかを容積測定に基づいて決定すること。
ＮＦ１に関係する叢状神経線維腫における、ＰＡＫ阻害剤に対する客観的応答速度を規定すること。
ＰＡＫ阻害剤の毒性を説明し、規定すること。
【０５３０】
適格性：
ＮＦ１、および実質的な病的状態を引き起こす潜在可能性を有する手術不能の測定可能な進行性叢状神経線維腫の臨床診断を受けている個体（３歳以上〜２１歳以下）。
【０５３１】
設計：
第ＩＩ相用量を、単一段階による単一群の第ＩＩ相試験で使用する。
【０５３２】
状態と介入と相
神経線維腫症１
叢状神経線維腫
薬物：ＰＡＫ阻害剤
第ＩＩ相
研究タイプ：介入
研究設計：遮蔽化：非盲検
主目的：治療
公式表題：神経線維腫症１型および進行性叢状神経線維腫を有する子ども、青年および若年成人におけるＰＡＫ阻害剤の第ＩＩ相試験
さらなる研究の詳細は、国立衛生研究所の臨床施設（ＣＣ）によって提供される通りである。
【０５３３】
主要評価項目：
疾患進行にかかる時間［安全性の問題と指定：いいえ］
客観的応答速度［安全性の問題と指定：いいえ］
毒性［安全性の問題と指定：はい］
第２評価項目：
生活の質［安全性の問題と指定：いいえ］
登録者数：１６名
介入詳細：
薬物：ＰＡＫ阻害剤
【０５３４】
目的：
ＮＦ１および叢状神経線維腫の増殖を有している子どもおよび若年成人において、ＰＡＫ阻害剤が疾患進行にかかる時間を引き延ばすかどうかを容積測定に基づいて決定すること。
ＮＦ１に関係する叢状神経線維腫における、ＰＡＫ阻害剤に対する客観的応答速度を規定すること。
ＰＡＫ阻害剤の毒性を説明し、規定すること。
【０５３５】
適格性：
ＮＦ１、および実質的な病的状態を引き起こす潜在可能性を有する手術不能の測定可能な進行性叢状神経線維腫の臨床診断を受けている個体（３歳以上〜２１歳以下）。
【０５３６】
設計：
第ＩＩ相用量を、単一段階による単一群の第ＩＩ相試験で使用する。叢状神経線維腫の増殖の自然歴は、未知である。この理由から、ＮＦ１および進行性叢状神経線維腫を有する子どもおよび若年成人に関するファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤Ｒ１１５７７７の、進行中のＮＣＩ  ＰＯＢプラセボ対照による二重盲検第ＩＩ相交差試験のプラセボ群に対する疾患進行にかかる時間を、ＰＡＫ阻害剤が疾患進行にかかる時間を引き延ばすかどうかを決定するための従来対照として使用する。腫瘍測定の適格性基準および方法は、両方の試験で同一とする。
【０５３７】
ＰＡＫ阻害剤は、小児科第Ｉ相試験の結果に基づいて、２８日サイクルでサイクル間に休息期間を設けずに、カプセル剤として５００ｍｇ／ｍ（２）の用量で１日３回（ｑ８ｈ）経口投与する。
【０５３８】
適格性：
研究に適格な年齢：３歳〜２１歳
研究に適格な性別：両方
健康なボランティアの受入れ：なし
【０５３９】
基準
選択基準：
年齢：３歳以上２１歳以下。必要な体表面積（ＢＳＡ）：０．３１ｍ（２）以上。
診断：著しい病的状態を引き起こす潜在可能性を有するＮＦ１および進行性叢状神経線維腫、例えば（非限定的に）気道または大血管を損なうおそれがある頭部および頸部の病変、神経圧迫および機能喪失を引き起こし得る上腕または腰神経叢病変、深刻な変形（例えば、眼窩の病変）または著しい化粧上の問題をもたらすおそれがある病変、脚の肥大または機能喪失を引き起こす四肢の病変、ならびに痛みを伴う病変を有する患者。腫瘍の組織学的確認は、臨床的知見およびＸ線撮影の知見が一致すれば必要ないが、叢状神経線維腫の悪性変性が臨床的に疑われる場合には、考慮すべきである。叢状神経線維腫（複数可）に加えて、すべての研究対象は、以下に一覧化したＮＦ１の少なくとも１つの他の診断基準を有していなければならない（ＮＩＨ  Ｃｏｎｓｅｎｓｕｓ  Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ）：
６つ以上のカフェオレ斑（思春期前の対象で０．５ｃｍ以上、または思春期後の対象で１．５ｃｍ以上）
腋窩または鼠径部の染み
視神経膠腫
２つ以上の虹彩小結節
特有の骨性病変（蝶形骨の異形成、または長骨皮質の異形成もしくは菲薄化）
ＮＦ１を有する第１度近親者
【０５４０】
この研究では、叢状神経線維腫は、神経の長さに沿って増殖した神経線維腫と定義され、複数の束および分岐を含む場合がある。脊髄叢状神経線維腫は、２つ以上の脊髄レベルに関連してそれらに影響を及ぼすか、または神経に沿って側方に伸びる。
【０５４１】
３．測定可能な疾患：患者は、測定可能な叢状神経線維腫（複数可）を有していなければならない。この研究の目的では、測定可能な病変とは、一寸法を測定すると少なくとも３ｃｍある病変と定義される。ＭＲＩにより新しい叢状神経線維腫の大きさが増大しているか、または存在することによって実証された、再発性または進行性疾患の証拠が得られなくてはならない。研究登録時における進行は、以下の通りに定義される：
Ａ．最後の２回の連続スキャン（ＭＲＩまたはＣＴ）にわたる、またはこの研究の評価を行う前の約１年の期間にわたる、叢状神経線維腫の測定可能な増大（体積の２０％以上の増大、または２つの最長垂直直径の積の１３％以上の増大、または最長直径の６％以上の増大）。
Ｂ．進行性叢状神経線維腫の外科手術を受けた患者は、叢状神経線維腫が完全に切除されず、測定可能であるという条件で、術後に本研究に登録するのに適格とされる。
【０５４２】
４．過去の治療：ＮＦＩを有する患者は、手術不能の叢状神経線維腫の再発または進行時に適格とする。患者は、腫瘍切除が完了できない場合、または外科的選択肢を有する患者が外科手術を拒絶している場合だけ、適格とされる。
ＮＦ１および進行性叢状神経線維腫を有する患者には、標準の有効な化学療法がないので、患者は、過去に医学的治療を受けずにこの試験で治療を受ける場合がある。
過去に叢状神経線維腫（複数可）の医学的治療を受けた患者は、この研究に登録する前に、あらゆる過去の治療の毒性作用から回復しているはずである。Ｔｈｅ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒａｐｙ  Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  Ｐｒｏｇｒａｍ  Ｃｏｍｍｏｎ  Ｔｅｒｍｉｎｏｌｏｇｙ  Ｃｒｉｔｅｒｉａ（ＣＴＣＡＥ−３）Ｖｅｒｓｉｏｎ  ３．０が、毒性評価に使用される。ＣＴＣＡＥ  ｖｅｒｓｉｏｎ  ３．０のコピーは、ＣＴＥＰのホームページ（ｈｔｔｐ：／／ｃｔｅｐ．ｃａｎｃｅｒ．ｇｏｖ）からダウンロードすることができる。回復とは、別段特定されない限り２未満の毒性度と定義される。
【０５４３】
選択基準および除外基準
患者は、研究に登録する前に少なくとも６週間の最後の放射線療法および少なくとも４週間の最後の化学療法を受けているはずである。過去の化学療法サイクル後にＧ−ＣＳＦを受けた患者は、この研究に登録する前に少なくとも１週間、Ｇ−ＣＳＦを使用してはならない。
【０５４４】
５．活動状態（performance status）：患者は、少なくとも１２カ月の平均余命を有しているべきである。１０歳を超える患者は、Ｋａｒｎｏｆｓｋｙ活動レベルが５０以上でなくてはならず、１０歳以下の子どもは、Ｌａｎｓｋｙ活動レベルが５０以上でなくてはならない。麻痺のために車椅子に束縛されている患者は、車椅子に乗っているときは外来とみなされるべきである。
【０５４５】
６．血液機能：患者は、研究登録時に絶対顆粒球数が１，５００／ｕＬ以上、ヘモグロビンが９．０ｇｍ／ｄｌ以上、および血小板数が１５０，０００／マイクロリットル以上でなくてはならない（すべて輸血に依存しない）。
【０５４６】
７．肝機能：患者は、ビリルビンが正常範囲内であり、ＳＧＰＴが２×正常値の上限以下でなくてはならない。ジルベール症候群を有している患者は、正常なビリルビン要件から除外される（ジルベール症候群は、母集団の３〜１０％に見出され、肝疾患または顕性溶血がなく、穏やかな慢性非抱合型高ビリルビン血症を特徴とする）。
【０５４７】
８．腎機能：患者は、年齢調整正常血清クレアチニン（以下の表参照）、または７０ｍＬ／分／１．７３ｍ（２）以上のクレアチニンクリアランスを有していなければならない。
最高年齢（歳）      血清クレアチニン（ｍｇ／ｄｌ）
５歳以下              ０．８
５歳超〜１０歳以下    １．０
１０歳超〜１５歳以下  １．２
１５歳超              １．５
【０５４８】
９．インフォームドコンセント：すべての患者または患者の法定後見人（患者が１８歳未満の場合）は、患者の適格性を決定する研究を実施する前に、インフォームドコンセントのＩＲＢ承認文書（スクリーニングプロトコル）に署名しなくてはならない。患者の適格性を確認した後、すべての患者または患者の法定後見人は、任意のプロトコル関連研究（患者の適格性を決定するために実施した研究以外）が実施される前に、この研究の調査性質および危険性について理解したことを記録するために、プロトコルに特定のインフォームドコンセントに署名しなくてはならない。適切な場合、小児患者は、あらゆる議論に含まれる。７歳〜１２歳の子どもおよび１３歳〜１７歳の子どもに合わせて、年齢に適した賛意形態が展開されており、適切な場合には賛意文書を得るために、小児患者が署名する。
【０５４９】
１０．永続的委任状（ＤＰＡ）：１８歳以上のすべての患者は、普通に生活できないか、または認知障害がある場合には、別の人間が患者の医療について決定を行うことができるように、ＤＰＡが与えられる機会を得る。
【０５５０】
１１．患者は、口からＰＡＫ阻害剤を摂取できなくてはならない。小さい子どもには、カプセル剤を開け、内容物を食品と混合して消費しやすくしてもよい。
【０５５１】
１２．患者（男性および女性の両方）は、出産可能な年齢であれば、治療中および治療後２カ月間は受胎調節（禁欲を含む）する意思がなければならない。プロトコルの目的では、９歳を超えるすべての患者または思春期発達を示す患者は、出産可能な年齢と見なされる。
【０５５２】
１３．ＭＲＩを受けられること、および概説のＭＲＩプロトコルに従うＭＲＩ試験に対する禁忌がないこと。
【０５５３】
除外基準：
妊娠中または授乳中の女性は、胎児および新生児におけるＰＡＫ阻害剤の毒性作用および薬理が未知であるため、除外される。
実験責任者または共同責任者の判断で、ＰＡＫ阻害剤への患者の耐性能力を損なうおそれがあるか、または研究手順もしくは結果を妨げる可能性が高い、臨床的に有意に関係しない全身疾病（重篤な感染症、または著しい心臓、肺、肝臓もしくは他の臓器機能障害）。
過去３０日以内に治験薬を投与されている。
腫瘍を対象とした放射線療法、化学療法、ホルモン療法、免疫療法または生物学的療法が進行中である（例えば、インターフェロン）。
追跡調査のための外来訪問ができないか、または毒性および治療への応答を評価するのに必要な追跡調査研究を受けられない。
視神経膠腫、悪性神経膠腫、悪性末梢神経鞘腫、または化学療法もしくは放射線療法による治療を必要とする他の癌の証拠がある。
【０５５４】
実施例１５：神経線維腫症２型に関係する両側前庭神経鞘腫の治療における単剤療法としてのＰＡＫ阻害剤
目的
この研究の目的は、ＰＡＫ阻害剤治療が、神経線維腫症２（ＮＦ２）患者の両側前庭神経鞘腫（複数可）の増殖を萎縮または緩徐するかどうかを決定することである。第２の目的は、ＰＡＫ阻害剤治療が、ＮＦ２患者の聴力を改善するかどうかを決定することを含む。
【０５５５】
状態と介入と相
神経線維腫症２型
聴覚神経腫
薬物：ＰＡＫ阻害剤
第ＩＩ相
研究タイプ：介入
研究設計：エンドポイント分類：効率研究
介入モデル：単群割付け
遮蔽化：非盲検
主目的：治療
公式表題：神経線維腫症２型に関係する両側前庭神経鞘腫の治療における単剤療法としてのＰＡＫ阻害剤の、単群、単一施設による第ＩＩ相試験
【０５５６】
主要評価項目：
両側前庭神経鞘腫の体積［時間枠：１年（１２カ月）］［安全性の問題と指定：いいえ］
両側前庭神経鞘腫の体積（ｍｍ３）の変化に対するＰＡＫ阻害剤の効果の、ベースラインから１年までのＭＲＩによる決定。
第２評価項目：
聴力［時間枠：１年（１２カ月）］［安全性の問題と指定：いいえ］
聴力変化に対するＰＡＫ阻害剤治療の効果の決定（両側前庭神経鞘腫増殖を有する耳で、ベースラインから１年まで）
有害事象の数［時間枠：１年と１カ月（１３カ月）］［安全性の問題と指定：はい］
重症度による有害事象を有する研究対象の数の決定
推定登録者数：１０名
【０５５７】
群と介入割付け
ＰＡＫ阻害剤治療：実験
すべての対象は、ＰＡＫ阻害剤を１年間（１２カ月間）与えられる。
介入：薬物：ＰＡＫ阻害剤
薬物：ＰＡＫ阻害剤
成人：ｐ．ｏ．１日用量１０ｍｇ、１６〜１７歳：１日当たりｐ．ｏ．で３．０ｍｇ／ｍ２
【０５５８】
詳細な説明：
このプロトコルは、ＮＦ２の患者におけるＰＡＫ阻害剤単剤の、第ＩＩ相非盲検による効率および安全性の研究である。研究中、対象は、最長１年間または腫瘍が進行するまで、ＰＡＫ阻害剤による経口治療を毎日連続的に受ける。
【０５５９】
主目的：ＰＡＫ阻害剤が、ＮＦ２の患者の前庭神経鞘腫増殖に対して、さらなる試験のための薬物を受けるのに十分な速度で効果を及ぼすかどうかを決定すること。
【０５６０】
第２の目的：ＰＡＫ阻害剤が、他の頭蓋内腫瘍の体積に対して効果を有するかどうかを決定すること、およびＮＦ２の患者の聴力機能に対するＰＡＫ阻害剤の効果を評価すること（適用できる場合）。
【０５６１】
適格性
研究に適格な年齢：１６歳〜６５歳
研究に適格な性別：両方
健康なボランティアの受入れ：なし
【０５６２】
基準
選択基準：
国立衛生研究所（ＮＩＨ）基準によるＮＦ２の診断
年齢≧１６年
過去１２カ月間の進行性前庭神経鞘腫増殖
ＷＨＯ活動状態＞２または＝２
適切な骨髄、肝臓および腎臓機能
出産可能な女性については、妊娠または授乳なし
スケジュール訪問、薬物投与計画、実験室試験、他の研究手順および研究制限に従う意思および能力
インフォームドコンセントを提供する意思
進行性／難治性固形腫瘍を有する参加者
【０５６３】
除外基準：
定期的ＭＲＩスキャンまたはガドリニウム造影への不耐性
定期的聴覚試験への不耐性または言語認識試験に確立された点数化を伴う言語を理解できない。
少なくとも１つの標的病変を適切に容積測定できない。注記：蝸牛または聴覚脳幹移植片を有する患者は、標的病変を正確に評価し得るならば参加できる。
研究への参加前の６０カ月に標的病変への放射線療法を受けている。
現在抗癌療法を受けているか、または治験薬投与開始前の４週間以内に抗癌療法を受けていた患者。
研究登録前の１週間以内、または研究期間中に弱毒化生ワクチンによる免疫化を受けた。
登録時に全身の抗真菌剤治療を必要とする真菌感染症がある。
適切に治療された子宮頸部の癌腫または皮膚の基底細胞もしくは扁平上皮癌腫を除き、過去３年以内に他の悪性腫瘍が存在していた。
任意の重症のおよび／または制御の効かない病状を有している患者。
エベロリムスまたはラパマイシンの他の種類またはその賦形剤に対して公知の過敏症を有する患者。
プロトコルに従う意思がないか、または従えない患者。
【０５６４】
実施例１６：標的キナーゼが疾患病態生理に関連する進行性の不治の固形腫瘍を有する患者におけるＰＡＫ阻害剤の安全性、薬物動態および薬力を評価するための研究
目的
ＰＡＫ阻害剤は、ＰＡＫ活性の選択的阻害剤である。この研究の主目的は、ＰＡＫ阻害剤の標的キナーゼが疾患病態生理に関連する進行性の不治の固形腫瘍を有する患者における、経口投与されたＰＡＫ阻害剤の安全性および薬物動態を評価することである。これらの腫瘍には、急性骨髄性白血病、胃腸管の間質性腫瘍および神経線維腫症−１、ならびに神経膠腫、乳癌、前立腺癌、多発性骨髄腫、ホジキンリンパ腫、黒色腫および骨肉腫が含まれるが、それらに限定されない。第２の目的は、ＰＡＫ活性の血漿および尿バイオマーカーによって、ＰＡＫ阻害剤の薬力学的活性を測定することである。
【０５６５】
状態と介入と相
固形腫瘍
薬物：ＰＡＫ阻害剤
第Ｉ相
研究タイプ：介入
研究設計：割付け：非ランダム化
介入モデル：単群割付け
遮蔽化：非盲検
主目的：治療
公式表題：標的キナーゼが疾患病態生理に関連する進行性の不治の固形腫瘍を有する患者におけるＰＡＫ阻害剤の安全性、薬物動態および薬力を評価するための第１相研究
【０５６６】
主要評価項目：
安全性：対象の有害事象の発生率、第１サイクルにおけるＤＬＴ、ならびに生命徴候、ＥＣＧおよび臨床試験の臨床的に有意な変化［時間枠：１年］［安全性の問題と指定：はい］
第２評価項目：
ＰＫ特性：非限定的に、最大観測濃度（Ｃｍａｘ）、血漿濃度−時間曲線下面積、および半減期を含むＰＡＫ阻害剤のＰＫパラメータ［時間枠：１年］［安全性の問題と指定：いいえ］
推定登録者数：２４名
群と介入割付け
介入：薬物：ＰＡＫ阻害剤
薬物：ＰＡＫ阻害剤
カプセル剤による１日１回または１日２回の連続投薬
【０５６７】
適格性
研究に適格な年齢：１８歳以上
研究に適格な性別：両方
健康なボランティアの受入れ：なし
【０５６８】
基準
選択基準：
１８歳以上
標準治療に難治性の固形腫瘍
ＥＣＯＧ活動状態０または１
平均余命＞３カ月
適切な肝臓、腎臓および骨髄機能
【０５６９】
除外基準：
研究開始前の３週間以内に特定の抗癌治療を受けていること
制御の効かない併発性疾病
難治性嘔気もしくは嘔吐、または吸収障害
平均ＱＴｃ＞４５０ｍｓｅｃ
【０５７０】
実施例１７：再発性膠芽腫に対するＰＡＫ阻害剤の研究
目的
主目的
ＰＡＫ阻害剤の抗腫瘍活性を、再発性多形神経膠芽腫（ＧＢＭ）の患者においてＰＡＫ阻害剤を単剤療法として投与した場合（コホートＡ）、およびベバシツマブと組み合わせて投与した場合（コホートＢ）で、６カ月の無増悪生存（ＰＦＳ）確率によって測定して評価すること。
【０５７１】
第２の目的
ＰＡＫ阻害剤の安全性および耐用性を、再発性ＧＢＭの患者においてＰＡＫ阻害剤を単剤療法として投与した場合、およびベバシツマブと組み合わせて投与した場合で評価すること。ＰＡＫ阻害剤を単剤療法として投与した場合、およびベバシツマブと組み合わせて投与した場合の、ＰＡＫ阻害剤で治療した再発性膠芽腫の患者のＸ線撮影応答、無増悪生存率および全生存期間を評価すること。
【０５７２】
これは、非盲検第ＩＩ相研究である。２つのコホートが生じるので、逐次的に評価する。各コホートには、再発性ＧＢＭの患者が登録される。コホートＡは、再発性ＧＢＭ患者にＰＡＫ阻害剤を単剤療法で投与して評価し、コホートＢは、再発性ＧＢＭ患者にＰＡＫ阻害剤とベバシツマブを投与して評価するものである。各コホートの主要エンドポイントは、６カ月の無増悪生存率である。各コホートについて、ＰＡＫ阻害剤１５ｍｇ／ｋｇを毎週静脈内投与する。ベバシツマブ用量は１０ｍｇ／ｋｇであり、それを隔週で静脈内投与する。推定される予定登録数（accrual）の割合は、１カ月当たり患者１〜２人である。予定登録数の達成が推定される日は、研究開始から５年である。推定される研究終了日は、研究の最後の患者が登録して約１２カ月後である。
【０５７３】
６８人の対象が、この研究に能動的に参加する。能動的に参加する６８人の対象を得るために、最大８０人の対象が登録し得る。
【０５７４】
ＰＡＫ阻害剤およびベバシツマブは、Ｄｕｋｅの研究者の監視の下で適格な患者に投与される。Ｄｕｋｅ研究者は、すべての実験データを検証して、治療指示を出す。
【０５７５】
研究目的では、治療サイクルは４週間である。治療は、進行性疾患の証拠、許容されない毒性、研究追跡調査への不順守、または承諾の撤回のいずれかがあるまで継続される。
【０５７６】
状態と介入と相
多形神経膠芽腫
薬物：ＰＡＫ阻害剤
薬物：ベバシツマブ
第ＩＩ相
研究タイプ：介入
研究設計：割付け：非ランダム化
エンドポイント分類：安全性／効率研究
介入モデル：並行群割付け
遮蔽化：非盲検
主目的：治療
公式表題：再発性膠芽腫に対するＰＡＫ阻害剤の第ＩＩ相研究
さらなる研究の詳細はＤｕｋｅ大学によって提供される通りである。
【０５７７】
主要評価項目：
放射線への（radiolgical）応答速度［時間枠：６カ月］［安全性の問題と指定：いいえ］
主要評価尺度は、６カ月の無増悪生存率である。効率を評価するための第１の基盤は、疾患進行なしに６カ月生存している患者の割合である（ＰＦＳ−６）。
第２評価項目：
Ｘ線撮影応答、および無増悪生存率中央値、および全生存期間［時間枠：６カ月］［安全性の問題と指定：はい］
無増悪生存率中央値、および全生存期間。主要な安全性評価尺度は、データ表ですべてグレード２以上の治療関連毒性を含む。
推定登録者数：６８名
【０５７８】
群と介入割付け
ＰＡＫ阻害剤：実験
コホートＡは、再発性多形神経膠芽腫（ＧＢＭ）患者に、ＰＡＫ阻害剤を単剤療法で投与して評価するものである。各コホートについて、ＰＡＫ阻害剤１５ｍｇ／ｋｇを毎週静脈内投与する。
介入：薬物：ＰＡＫ阻害剤
薬物：ＰＡＫ阻害剤
各コホートについて、ＰＡＫ阻害剤１５ｍｇ／ｋｇを毎週静脈内投与する。
ＰＡＫ阻害剤およびベバシツマブ：実験
コホートＢは、再発性多形神経膠芽腫（ＧＢＭ）患者にＰＡＫ阻害剤とベバシツマブを投与して評価するものである。各コホートについて、ＰＡＫ阻害剤１５ｍｇ／ｋｇを毎週静脈内投与する。ベバシツマブ用量は１０ｍｇ／ｋｇであり、それを隔週で静脈内投与する。
【０５７９】
介入：
薬物：ＰＡＫ阻害剤
薬物：ベバシツマブ
各コホートについて、ＰＡＫ阻害剤１５ｍｇ／ｋｇを毎週静脈内投与する。
薬物：ＰＡＫ阻害剤
ＰＡＫ阻害剤の用量は１０ｍｇ／ｋｇであり、それを隔週で静脈内投与する。
【０５８０】
適格性
研究に適格な年齢：１８歳以上
研究に適格な性別：両方
健康なボランティアの受入れ：なし
【０５８１】
基準
選択基準：
患者は、過去の療法（すなわち化学療法、ＲＴ、他の治験）後に、組織学的に確認されたＧＢＭの診断および再発または疾患進行のＸ線撮影による証拠（最大二次元強調像の２５％超の増大、または新しい病変の強調のいずれかとして定義される）を有しているはずである。さらに、以下を満たさなくてはならない：
年齢＞１８年。
３つ以下の進行性疾患の過去のエピソード。
過去の外科的切除との間に少なくとも４週間、または定位生検から１週間の間隔がある。
過去の放射線療法の終了から少なくとも１２週間の間隔がある。ただし、放射線場外で再発性腫瘍と一致する新しい亢進領域がある場合、または明白な腫瘍進行の組織学的確認がある場合を除く。
過去の化学療法から少なくとも４週間（ニトロソ尿素では６週間）または治験薬投与から少なくとも４週間の間隔がある。ただし患者が、その療法に関連する、予測されるあらゆる毒性から回復している場合を除く。
Ｋａｒｎｏｆｓｋｙが少なくとも７０％。
ヘマトクリット＞２９％、ＡＮＣ＞１，０００個の細胞／ｕｌ、血小板＞１００，０００個の細胞／ｕｌ。
血清クレアチニン＜１．５ｍｇ／ｄｌ、血清ＳＧＯＴおよびビリルビン＜正常値の上限の２．５倍。
コッククロフト−ゴールト式に従って算出するか、または２４時間の蓄尿によりクレアチニンクリアランス＞４０ｍＬ／分。
患者登録前に、治験審査委員会承認のインフォームドコンセントへの署名がある。
ベースラインＭＲＩまたはＣＴでグレード１の出血以外の出血およびいずれかの術後出血の証拠がなく、または少なくとも２回の連続的なスキャンで安定である。
両側卵管卵巣摘出術を受けておらず、性的に活発な、潜在的に出産可能性がある対象は、治験薬の最終投与後６カ月にわたって、認容される有効な非ホルモン的避妊方法（すなわち、二重障壁法（例えば、コンドームとペッサリー））を使用することに、インフォームドコンセントに署名して同意しなければならない。
【０５８２】
除外基準：
研究結果を妨げるおそれがある併用医薬品。例えばコルチコステロイド以外の免疫抑制剤
静脈内抗生物質を必要とする活性な感染症
ワルファリンによる抗凝固治療を必要とする
登録前の１２カ月以内に動脈または深部静脈血栓塞栓症の病歴がある
登録前の６カ月以内に臨床的に有意な出血の病歴がある
現在または登録前の３０日以内／シクロスポリンおよびタクロリムスなどの免疫モジュレーターによるランダム化治療
細菌産生タンパク質へのアレルギー反応の病歴
研究および／または追跡調査手順に従えない
支持療法または疫学的研究以外の実験薬物研究への関与が、現在あるか、最近あったか（この研究の第１の注入前の４週間以内）、または予定されている
重症の肝不全（進行中のグレード３以上の肝臓有害事象）または公知の慢性活動性肝炎
適切に制御が効かない高血圧（降圧医薬品で収縮期圧＞１５０ｍｍＨｇおよび／または拡張期圧＞９０ｍｍＨｇと定義される）
高血圧クリーゼまたは高血圧脳症の任意の過去の病歴
登録（またはランダム化）前の１２カ月間以内に、心筋梗塞、不安定狭心症、グレード２以上の末梢血管疾患、脳血管発作、一時的な虚血性発作、うっ血性心不全、または外来処方薬、経皮的、経管的な冠動脈血管形成術／ステントでは制御されない不整脈を含む、臨床的に有意な心血管疾患がある
ニューヨーク心臓病学会（ＮＹＨＡ）グレードＩＩ以上のうっ血性心不全（付録Ｅ参照）
研究登録前の６カ月以内に、心筋梗塞または不安定狭心症の病歴がある
研究登録前の６カ月以内に、脳卒中または一時的虚血性発作の病歴がある
著しい血管疾患（例えば、大動脈瘤、大動脈解離）
症候性末梢血管疾患
出血素因または凝固障害の証拠
研究過程中に大外科手技の必要がある研究に登録または参加する前２８日以内に、大外科手技、直視下生検または著しい外傷性傷害を受けている
研究登録前の７日以内に、血管アクセスデバイスの配置を除くコア生検または他の大外科手技を受けている
研究登録前の６カ月以内に、腹瘻、胃腸穿孔または腹腔内膿瘍の病歴がある
重篤な非治癒性創傷、潰瘍または骨折
検尿による尿中タンパク質の定量値が＜３０ｍｇ／ｄＬ、または尿試験紙で＜１＋。ただし、２４時間尿試料中の定量的タンパク質が＜１０００ｍｇである場合を除く。
ＰＡＫ阻害剤の任意の構成成分に対する公知の過敏症
妊娠中（妊娠試験陽性）または泌乳中。潜在的に出産可能性がある対象において、有効な避妊手段の使用を拒絶しているか、または使用できない（男性および女性）
【０５８３】
実施例１８：転移性または切除不能な肉腫様腎細胞癌腫を有する患者に対するＰＡＫ阻害剤とゲムシタビンの組合せの安全性および効率研究
目的
この臨床研究の目的は、２種類の薬物の組合せ（ＰＡＫ阻害剤とゲムシタビン）が転移性または切除不能な腎細胞癌腫を制御する一助になり得るかどうかを知ることである。この薬物の組合せの安全性も試験する。
【０５８４】
目的：
主目的：
肉腫様特徴を有する転移性または切除不能な腎細胞癌腫（ＲＣＣ）におけるＰＡＫ阻害剤とゲムシタビンによる治療の無増悪生存率を評価すること。
第２の目的：
ＰＡＫ阻害剤とゲムシタビンの組合せの安全性および耐用性を評価すること。
肉腫様特徴を有する転移性または切除不能なＲＣＣにおけるＰＡＫ阻害剤とゲムシタビンによる応答速度および全生存期間を評価すること。
腎臓の肉腫様癌腫からの組織およびＤＮＡ試料の前向きな保存記録を展開すること。
【０５８５】
状態と介入と相
腎細胞癌腫
腎臓癌
薬物：ＰＡＫ阻害剤
薬物：ゲムシタビン
第ＩＩ相
研究タイプ：介入
研究設計：割付け：非ランダム化
エンドポイント分類：安全性／効率研究
介入モデル：単群割付け
遮蔽化：非盲検
主目的：治療
公式表題：転移性または切除不能な肉腫様腎細胞癌腫を有する患者に対するＰＡＫ阻害剤とゲムシタビンの組合せの第ＩＩ相による安全性および効率研究
【０５８６】
主要評価項目：
無再発生存期間を有する患者の数［時間枠：ベースラインと各４週間のサイクルまたは疾患が進行するまで］［安全性の問題と指定：はい］
応答評価は、固形腫瘍の応答評価基準（ＲＥＣＩＳＴ）に従う。
推定登録者数：４０名
【０５８７】
群と介入割付け
ＰＡＫ阻害剤＋ゲムシタビン：実験
介入：
薬物：ＰＡＫ阻害剤
薬物：ゲムシタビン
１日目および１５日目に３０分かけて静脈により９００ｍｇ／ｍ２
他の名称：
ジェムザール
塩酸ゲムシタビン
【０５８８】
詳細な説明：
ＰＡＫ阻害剤およびゲムシタビンは、癌細胞の増殖を撹乱し、それによって癌細胞の死滅を開始させ得るように設計される。この研究への参加に適格であることが見出される場合、２８日サイクルでＰＡＫ阻害剤およびゲムシタビンを投与される。ＰＡＫ阻害剤は、１〜２８日目に１日１回経口投与される。ゲムシタビンは、１日目および１５日目に３０分かけて群の参加者に静脈穿刺により投与される。各サイクルの１日目に、血液（小さじ約２）および尿を、治療前に定期試験で収集する。１５日目に定期試験で採血する（小さじ約２）。
【０５８９】
８週ごとに、胸部、腹部および骨盤のＣＴスキャンと、胸部Ｘ線を取る。現在摂取している任意の薬物について質問し、完全な身体検査を行う。最終訪問以降に受けたと思われる任意の副作用について質問し、毎日の活動能力について評価する。担当医が必要とする場合には、骨スキャンおよび脳ＭＲＩを反復する場合がある。
【０５９０】
最大１２カ月間、治療を継続する。しかし治療利益を得られない場合には、研究から外れることができる。疾患が悪化する場合、副作用に耐えられない場合、または治療を受ける妨げになる別の疾病を発症した場合には、研究から外される。
【０５９１】
この研究は治験である。ゲムシタビンは、ＦＤＡに承認されており、市販されている。最大４０人の参加者が、この研究に参加することができる。すべてＭＤ  Ａｎｄｅｒｓｏｎに登録される。
【０５９２】
適格性
研究に適格な性別：両方
健康なボランティアの受入れ：なし
【０５９３】
基準
選択基準：
以下の通り定義される、組織学的に実証された腎臓の転移性または切除不能な肉腫様癌腫：腫瘍生検（原発または転移）が、ＲＣＣの少なくとも１つの病巣（認識されているタイプの１つ）を示さなくてはならないこと、および腫瘍生検（原発または転移）が、肉腫様組織像を示す少なくとも１０％の試料を有していなければならないこと。針生検（原発または転移）で任意の割合の肉腫様脱分化が存在し、ＣＴスキャンによる原発腫瘍のＸ線撮影外観がＲＣＣの典型である場合、定位置に原発腫瘍を有する患者は適格とされる。これらの患者については、腫瘍試料が小さいので、形態的特徴および免疫染色特徴がＲＣＣと一致する限り、典型的なＲＣＣ組織学的検査領域を同定する必要はない。
測定可能な疾患の少なくとも１つの部位（原発腫瘍を含み得る）。
過去に細胞傷害性化学療法を受けていない。過去の任意の免疫療法は許容される。
Ｚｕｂｒｏｄ活動状態が２以上。
適切な器官および骨髄機能：ＡＮＣ＞／＝１，５００、血小板＞／＝１００，０００、総ビリルビン＜／＝１．５ｍｇ／ｄｌ、ＡＳＴおよびＡＬＴ＜／＝３×正常上限、クレアチニンクリアランス＞５０ｃｃ／分（測定またはコッククロフト式によって算出：クレアチニンクリアランス＝［（１４０−年齢）×ｗｔ（ｋｇ）］／［７２×クレアチニン（ｍｇ／ｄｌ）］、女性では×０．８５。クレアチニンクリアランスが３０〜５０ｍＬ／分の患者は、カペシタビンの初期用量が（−１）用量レベルに低減されれば適格とされる。
潜在的に出産可能性がある女性患者（最終月経＜２年）は、治療開始前７日以内の血液妊娠試験で陰性でなくてはならない。
すべての患者は、性的に活発な場合には、試験期間中および治験薬の中断後２カ月間は適切な避妊を行うことに同意しなければならない。
インフォームドコンセントへの記入。
【０５９４】
除外基準：
過去１２カ月以内に心筋梗塞、一時的虚血発作（ＴＩＡ）、脳卒中、肺塞栓症の病歴、または深部静脈血栓症の病歴がある患者。
活性な脳転移などの出血の危険性が高い患者。脳転移が制御されているか、または少ない患者は、実際の出血危険性の臨床的評価に基づいて適格とされる。
過去２８日以内に任意の大外科手技歴がある患者。
ベースライン血圧＞／＝１４０収縮期圧または＞／＝９０拡張期圧の患者。
ネフローゼ症候群の患者（２４時間あたりタンパク尿＞２グラム）。
他の悪性腫瘍の病歴。ただし、研究登録前の２年間に臨床的に切迫していない場合（非黒色腫皮膚癌など）、または制御されている場合は除く。
過去にゲムシタビン、カペシタビンまたは任意のフルオロピリミジンによる治療を受けた。
過去にフルオロピリミジン療法に対する予期しない重症の反応または５−ＦＵに対する公知の過敏症があった。
任意の併用化学療法または放射線療法。
上部胃腸管の身体的完全性の欠損、錠剤の嚥下不能、または吸収不良症候群を有する患者。
症候性冠動脈疾患、うっ血性心不全および心不整脈などの、医薬品では十分に制御されない臨床的に有意な心臓疾患。
重篤な同時感染症または制御の効かない糖尿病を含む他の重篤な病状。
任意の重篤な非治癒性創傷、潰瘍または酷い骨折。
任意の併用クマリン（coumadin）療法。既にクマリン維持療法を受けていた患者は、アスピリンまたは低分子量ヘパリンに切り替えることができる。
臓器同種移植を受けた患者。
インフォームドコンセントへの記入の意思がない。
【０５９５】
実施例１９：本明細書に開示のＰＡＫ阻害剤化合物で処置した二重遺伝子導入ＧＦＰ−Ｍ／ＤＮ−ＤＩＳＣ１マウスにおける樹状突起スパインの可塑性のインビボモニタリング
以下の実験では、樹状突起スパインの可塑性を、本明細書に開示の化合物またはプラセボで処置した二重遺伝子導入ＧＦＰ−Ｍ／ＤＮ−ＤＩＳＣ１マウスにおいて、二光子レーザー走査顕微鏡（ＴＰＬＳＭ）によってインビボで直接モニタする。皮層ニューロン５つのサブセットにおいてＧＦＰを発現するマウス（Ｃ５７ＢＬ／６）（Ｆｅｎｇら、２０００、Ｎｅｕｒｏｎ  ２８：４１〜５１に記載の遺伝子導入株ＧＦＰ−Ｍ）を、ＤＮ−ＤＩＳＣ１  Ｃ５７ＢＬ／６ＤＮ−ＤＩＳＣ１マウスと交配させて（Ｈｉｋｉｄａら（２００７）、Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ、１０４（３６）：１４５０１〜１４５０６）、ヘテロ接合性遺伝子導入マウスを得、それを次に交配させて、この研究で使用するホモ接合性二重遺伝子導入ＧＦＰＭ／ＤＮ−ＤＩＳＣ１マウスを得る。
【０５９６】
日齢２８〜６１日のＧＦＰ−Ｍ／ＤＮ−ＤＩＳＣ１動物を、アベルチン（１６μｌ／体重１ｇ；Ｓｉｇｍａ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）を使用して麻酔する。頭蓋骨を曝露し、こすり洗い、エタノールで清浄にする。一次視覚野、体性感覚野、聴覚野および運動皮質野を、定位座標に基づいて同定し、それらの位置をトレーサ注射で確認する（以下参照）。
【０５９７】
長期間画像化実験をＰ４０で開始する。Ｇｒｕｔｚｅｎｄｌｅｒら（２００２）、Ｎａｔｕｒｅ、４２０：８１２〜８１６に記載の通り、頭蓋骨を画像化領域にわたって薄くする。小さい金属棒を頭蓋骨に固定する。次に、画像化中に安定にするために、顕微鏡ステージに直接結合したプレートに、その金属棒を差し込む。様々な画像化セッション中、その金属棒によって頭部の角度および位置を維持することもできる。画像化セッションが終了したら、動物を縫合し、ケージに戻す。次に、Ｐ４０で既に画像化した動物３０匹を、１％糖液を投与される対照群（１日１回強制経口投与）と、０．１％ＤＭＳＯ中、本明細書に開示の化合物を投与される治療群（１日１回強制経口投与、１ｍｇ／ｋｇ）に分ける。その後の画像化セッション中（Ｐ４５、Ｐ５０、Ｐ５５またはＰ７０において）、動物を再び麻酔し、頭蓋骨を再度薄くする。同じ画像化領域を、血管パターンおよび肉眼的樹状突起パターンに基づいて同定すると、この期間にわたって一般に安定なままである。
【０５９８】
最終画像化セッションの最後に、Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ  ５９４に結合したコレラ毒素サブユニットＢを、画像化領域近くに注射して、固定後の画像化細胞および皮質領域の同定を容易にする。マウスに、パラホルムアルデヒドを経心的に灌流させ固定し、冠状切断して、画像化細胞の位置を検証する。次に、切片を緩衝液と共にのせ、カバーガラスをのせ、密封する。画像を、Ｆｌｕｏｖｉｅｗ共焦点顕微鏡（Ｏｌｙｍｐｕｓ  Ｏｐｔｉｃａｌ、Ｍｅｌｖｉｌｌｅ、ＮＹ）を使用して収集する。
【０５９９】
インビボ二光子画像化では、二光子レーザー走査型顕微鏡を、Ｍａｊｅｗｓｋａら（２０００）、Ｐｆｌｕｇｅｒｓ  Ａｒｃｈ、４４１：３９８〜４０８に記載の通り使用する。顕微鏡は、改変型Ｆｌｕｏｖｉｅｗ共焦点走査ヘッド（Ｏｌｙｍｐｕｓ  Ｏｐｔｉｃａｌ）および１０Ｗ固体レーザー供給源（Ｍｉｌｌｅｎｉａ；Ｓｐｅｃｔｒａ−Ｐｈｙｓｉｃｓ）から８０ＭＨｚで波長９２０ｎｍの１００ｆｓパルスを出力するチタン／硫黄レーザー（Ｔｓｕｎａｍｉ；Ｓｐｅｃｔｒａ−Ｐｈｙｓｉｃｓ、Ｍｅｎｌｏ  Ｐａｒｋ、ＣＡ）からなっている。蛍光を、光電子増倍管（ＨＣ１２５−０２；日本、静岡県浜松）を全野検出モードで使用して検出する。最初に、視覚野上の開頭部を全野蛍光照明の下で特定し、表在性樹状突起がある領域を、２０×０．９５開口数レンズ（ＩＲ２；Ｏｌｙｍｐｕｓ  Ｏｐｔｉｃａｌ）を使用して特定する。さらに、有棘樹状突起を、デジタルズーム（７〜１０×）下で二光子画像化を使用して同定し、軟膜表面の５０〜２００μｍ下のスパインを研究する。画像の取得は、Ｆｌｕｏｖｉｅｗソフトウェアを使用して行う。運動性の測定では、０．５〜１μｍ離してＺスタックを撮り、５分ごとに２時間かけて取得する。シナプス代謝回転実験では、樹状突起および軸索のＺスタックをＰ４０で取得し、次にＰ５０またはＰ７０で再度取得する。層１〜３に位置する樹状突起および軸索を研究する。この研究で使用したマウスの層５および層６の両方のニューロンが標識されているが、軟膜表面に近い層５のニューロンだけで、鮮明な尖端樹状突起画像が得られる。したがってデータは、表皮層における層５のニューロンおよび軸索の尖端房状分枝（apical tuft）上のスパインから得られるものである。
【０６００】
画像を、Ｍａｔｌａｂ（ＭａｔｈＷｏｒｋｓ、Ｎａｔｉｃｋ、ＭＡ）に送信し、それによって画質向上および時系列のアライメントのための特注アルゴリズムを使用して処理する。運動性測定（Ｍａｊｅｗｓｋａら（２００３）、Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ、１００：１６０２４〜１６０２９参照）では、スパインを、５〜３０の個々の画像を含む二次元投影で分析する。したがってｚ軸次元の運動は分析されない。スパイン運動性は、単位時間当たりの長さの平均変化（１分当たりのマイクロメータ）と定義される。突出の起点からその先端までの長さを測定する。スパインの位置を、異なる日に画像化して比較する。スパインの元の位置から側方に０．５μｍ超離れているスパインは、異なるスパインとみなされる。安定なスパインの値は、画像化の２日目に存在している元のスパイン集団の割合（％）と定義される。すべての画像化セッションにおいて高い信号対ノイズ比を示す領域だけが、分析できるとみなされる。動物の年齢および皮質感覚野に関して、盲検法で分析を実施する。次に、スパインの運動性（例えば、スパイン代謝回転）、形態および密度を、対照群と治療群で比較する。本明細書に開示の化合物による治療は、未処置の対照動物で観測されるよりも、スパインの形態の欠損を修復すると予測される。
【０６０１】
実施例２０：動物モデルにおける本明細書に開示のＰＡＫ阻害剤化合物の投与による統合失調症の治療
統合失調症（すなわち、それらの症状のマウス類似体）の行動学的および解剖学的症状を寛解させるＰＡＫ阻害剤の能力を、統合失調症のドミナントネガティブＤＩＳＣ１マウスモデルで試験する（Ｈｉｋｉｄａら（２００７）、Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ、１０４（３６）：１４５０１〜１４５０６）。
【０６０２】
Ｃ５７ＢＬ６系統のバックグラウンドのＤＩＳＣ１マウス（月齢５〜８カ月）４０匹を、治療群（本明細書に開示の化合物１ｍｇ／ｋｇ、強制経口投与）と、プラセボ群（生理食塩水溶液中０．１％ＤＭＳＯ）に分け、オープンフィールドにおける行動学的差異の試験、プレパルス抑制の試験、および隠した食餌に対する行動試験について、各タイプの試験の間に約１週間の間隔を設けて分析する。オープンフィールド試験では、各マウスを新規オープンフィールドボックスに２時間入れる（４０ｃｍ×４０ｃｍ；Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）。周辺領域および中心領域における水平および垂直の自発運動活動を、赤外活性モニター（Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）によって自動的に記録する。それぞれの休止回数を「計数」として記録する。この行動試験では、プラセボ群に対して治療群の全体的活動が有意に低減し、これによって治療効果が得られる可能性があることが示される。
【０６０３】
食餌を隠す試験では、マウスを２４時間絶食させる。新しいケージに５分間馴化させた後、食餌ペレットをケージ床敷の下に隠す。マウスが食餌ペレットを見つけるのにかかる時間を、最大１０分経過するまで測定する。この行動試験では、治療群が食餌ペレットを見つけるのにかかる時間が、プラセボ群に対して有意に低減し、したがって有効な治療効果が示される。
【０６０４】
プレパルス抑制試験では、聴覚性驚愕およびプレパルス抑制応答を、驚愕チャンバ（Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）内で測定する。各マウスを、パルス単独試験、プレスパルス−パルス試験、および刺激なしの試験の、疑似無作為的に分配される７つのトレイル（trail）タイプの６組に分ける。使用するパルスは１２０ｄＢであり、プレパルスは７４ｄＢである。治療群では、プラセボ群に対してプレパルス抑制応答が有意に増大し、したがって有効な治療効果が示される。
【０６０５】
強制水泳試験では、室温の水を半分まで充填した大型プラスチックシリンダーに、各マウスを入れる。試験時間は６分間であり、その間の水泳／不動時間を記録する。この行動試験では、治療群の不動がプラセボ群に対して有意に低減し、したがって有効な治療効果が示される。
【０６０６】
本明細書に開示の化合物が脳の形態を変える能力を評価するために、ＤＩＳＣ１−ＤＮマウスのプラセボ処置群および治療群でＭＲＩ研究を実施する。インビボＭＲＩ実験は、１１．７Ｔ  Ｂｒｕｋｅｒ  Ｂｉｏｓｐｅｃ小動物画像化システムで実施する。ツインナビゲーションエコーを備える三次元高速スピンエコー拡散強調（ＤＷ）画像化シーケンスを使用して、側脳室の体積と脳全体の体積の比を評価する。治療群におけるこの比は、プラセボ群で観測される比に対して小さく、したがって有効な治療効果が示される。
【０６０７】
統計的分析。統計的分析は、ＡＮＯＶＡまたは反復ＡＮＯＶＡで実施する。群間の差異は、ｐ＜０．０５で有意とみなされる。
【０６０８】
実施例２１：動物モデルにおける本明細書に開示のＰＡＫ阻害剤化合物の投与による臨床的うつ病の治療
臨床的うつ病のラット嗅球摘出（ＯＢＸ）モデル（例えば、ｖａｎ  Ｒｉｅｚｅｎら（１９９０）、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｔｈｅｒ、４７（１）：２１〜３４；およびＪａｒｏｓｉｋら（２００７）、Ｅｘｐ  Ｎｅｕｒｏｌ、２０４（１）：２０〜２８参照）を使用して、本明細書に開示の化合物による臨床的うつ病の治療を評価する。樹状突起スパインの密度および形態を、下記の通り治療群および未処置群の動物で比較する。ＰＡＫ阻害剤でＯＢＸ動物を治療すると、未処置ＯＢＸ動物で観測されるスパインの密度と比較して、スパインの密度が増大すると予測される。
【０６０９】
すべての実験を、実験動物の使用に関するＮＩＨ標準に厳密に従って実施する。この研究では、前述のｖａｎ  Ｒｉｅｚｅｎらの論文に示されている通り、成体雄性Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（２３０〜２８０ｇ）４８匹を使用して、食餌および水を自由に利用できる制御された環境下で各群４匹（シャム２匹およびＯＢＸ２匹）の動物として飼育する。実験動物の半数（ｎ＝２４）に両側嗅球摘除（ＯＢＸ）を行い、他の半数（ｎ＝２４）にはシャム手術を行う。外科手術が終了したら、行動試験まで２週間かけて動物を回復させる。このことは、１）術後に低減する動物の体重を回復させ、２）外科手術表面部位を完全に治癒させるのに必要であり、また３）術後最初の２週間に「嗅球摘出症候群」が生じることから必要である。
【０６１０】
外科手術から２週間後に、ＯＢＸおよびシャム操作動物を、４つの実験条件の１つに細分する。ＯＢＸ動物の１群には、生理食塩水溶液（各外科手術条件当たりｎ＝６）または本明細書に開示の化合物（１ｍｇ／ｋｇ、強制経口投与）（各外科手術条件当たりｎ＝６）を、毎日注射投与する。これらの群は、嗅球摘出動物への本明細書に開示の化合物（ＰＡＫ阻害剤）の慢性投与の効果を調査するために含まれる（術後回復に２週間＋ＰＡＫ阻害剤治療に２週間）。薬物または対照溶液の投与は、毎日同じ時間に各動物のホームケージ内で行う。別のＯＢＸおよびシャム操作動物の群は、この２週間の間に治療を受けず、未処理対照として働く。これらの群は、樹状突起スパインの密度に対して観測されるＯＢＸの作用が持続することを調査するのに必要である（術後４週間）。術後に薬物治療を受けた動物を、最終注射の２４時間後に屠殺する。
【０６１１】
実験手順の終了時に、動物を、ナトリウムペントバルビタール（６０ｍｇ／ｋｇ）による深麻酔状態で４％ホルムアルデヒド（０．１Ｍリン酸ナトリウム緩衝液中、ｐＨ＝７．４）を経心的に灌流させる。固定化した後、脳を除去し、４％ホルムアルデヒド（パラ−ホルムアルデヒドから新しく脱重合した）に一晩入れて置く。次に、脳をビブラトームで１００μｍの薄片にし、既に説明されている方法から採用したプロトコル（Ｉｚｚｏら、１９８７）を使用して、ゴルジ含浸のために準備する。手短には、組織切片を１％ＯｓＯ４で３０分間かけて後固定し、次に０．１Ｍリン酸緩衝液で洗浄する（３×１５分）。切片を３．５％Ｋ２Ｃｒ２Ｏ７溶液中に９０分間浮遊させ、２枚の顕微鏡スライドの間に挟んで「サンドイッチ」状態にし、１％ＡｇＮＯ３溶液に急速に浸す。翌日、切片をｄｄＨ２Ｏですすぎ、７０％および１００％エタノールで脱水し、Ｈｉｓｔｏｃｌｅａｒ（商標）で清浄にし、ＤＰＸと共に顕微鏡スライド上にのせる。
【０６１２】
樹状突起で占有された各焦点面において観測可能なすべてのスパインを含む１２５０×カメラルシダ画像で、樹状突起スパインを計数する。細胞にゴルジが完全に含浸し（ＣＡ１：網状分子層に伸びる一次尖端樹状突起および多形細胞層に伸びる基底樹状突起；ＣＡ３：網状分子層に伸びる一次尖端樹状突起および多形細胞層に伸びる基底樹状突起；歯状回：分子層内で一次樹状突起から伸びる二次樹状突起）、細胞が無傷であり、血管、沈殿物および／または他の不完全がない切片領域に生じている場合だけ、それらの細胞を分析する。樹状突起スパインを、領域ＣＡ１およびＣＡ３の放射状層内の一次尖端樹状突起から伸びる斜方の二次樹状突起の全長（５０〜１００μｍ）に沿って計数する。ＣＡ１およびＣＡ３において、二次樹状突起は、三次分岐（娘）を除いて、一次尖端樹状突起から直接伸びる分岐と定義される。さらに、効果がＣＡ１およびＣＡ３に限定されるかどうかを決定するために、歯状回における顆粒細胞の二次樹状突起の長さに沿ってスパインを計数する。歯状回については、二次樹状突起を、分子層の外側３分の２にあるグルタミン酸作動性嗅内入力帯域において分析する。各海馬の小領域（ＣＡ１、ＣＡ３および歯状回）の約２０の樹状突起セグメント（各大脳半球で１０；長さ５０〜１００μｍ）を、各実験動物について試験する。細胞の同定、スパインの計数、樹状突起の長さの分析、およびその後のデータ分析のすべての過程を通して、治療状態をコード化する。分散分析およびＴｕｋｅｙ事後対比較を使用して、実験群の間の差異を評価する。
【０６１３】
樹状突起スパインの密度の有意な変化が観測される場合には、カメラルシダ画像およびＺｅｉｓｓ  ＣＬＳＭ測定プログラムを使用して、二次樹状突起の数および長さを定量化する。この分析は、樹状突起スパインの密度の見かけの変化が、樹状突起の長さの増大または低減から生じ、スパイン自体の形成または喪失から生じていない場合があるので必要である。顕微鏡写真は、ヘリウム−ネオン６３３レーザーおよびＺｅｉｓｓ４１０共焦点レーザー走査型顕微鏡を用いて得る。
【０６１４】
実施例２２：動物モデルにおける本明細書に開示のＰＡＫ阻害剤化合物の投与によるてんかんの治療
ラットの破傷風毒素てんかんモデルを使用して、本明細書に開示の化合物によるてんかんの治療を評価する。
【０６１５】
日齢１０日の子どものＷｉｓｔａｒラット（Ｈａｒｌａｎ  Ｓｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙ、Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ、ＩＮ）に、ケタミンおよびキシラジン（それぞれ３３ｍｇ／ｋｇおよび１．５ｍｇ／ｋｇ）を腹腔内注射して麻酔する。必要な場合には、メトキシフルラン（Ｍｅｔｏｆａｎｅ）の吸入を補う。注射される破傷風毒素溶液は、破傷風毒素２．５ｎｇまたは５ｎｇを滅菌生理食塩水溶液２０ｎｌまたは４０ｎｌに溶解することによって生成する。その後、破傷風毒素溶液を、本明細書に開示の化合物の溶液と共に、右海馬に注射する。
【０６１６】
破傷風毒素および本明細書に開示の化合物を注射するために、子ラットを、幼少ラット用の定位頭部ホルダーに置き、正中切開を行い、頭蓋骨に小さい穴を開ける。注射のための定位座標は、前後方向に−２．１ｍｍ、十字縫合から内外方向に３．０ｍｍ、硬膜表面から背腹方向に−２．９５ｍｍである。毒素および本明細書に開示の化合物を、４ｎｌ／分でゆっくり注射する。注射後、針をその場に１５分間置いて、針の刺入経路への逆流を抑える。注射中、子ラットの体温を、温めた金属プレート（電気制御される）によって維持する。滅菌生理食塩水を定位注射した同腹子または未処置ラットを、対照とする。
【０６１７】
破傷風毒素／試験化合物注射を行った後、行動学的発作の頻度を、１日１時間、１０日連続でモニタする。発作のタイプおよび期間を点数化する。暴れ回る発作は、最も容易に同定される。
【０６１８】
１０日目に発作を点数化した後、動物を経心的に灌流させ、ＣＡ３領域の樹状突起スパインを計数し、前述の通り分析する。
【０６１９】
治療ラットと未処置ラットの発作回数を比較し、実験ラットおよび対照ラットの樹状突起および軸索分枝を比較するのに、２つの独立な手段を比較するためのｔ試験を使用する。データが正常に分布しない場合、Ｍａｎｎ−Ｗｈｉｔｎｅｙ  Ｕ試験を使用する。Ｓｉｇｍａ  Ｓｔａｔを使用して、すべての統計試験を実施する。本明細書に開示の化合物による治療は、発作の頻度および重症度を低減すると予測される。
【０６２０】
実施例２３：動物モデルにおけるＰＡＫ阻害剤の投与による軽度認知障害の治療
式Ｉ〜ＩＶおよびＡ〜Ｄの化合物が、軽度認知障害（すなわち、それらのマウス類似体）の症状の進行を遅延または停止させる能力を、軽度認知障害のＴｇ２５７６マウスモデルで試験する（Ｙｏｕｎｇら（２００９）、Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｙ  ｏｆ  Ａｇｉｎｇ、３０：１４３０〜１４４３）。
【０６２１】
Ｔｇ２５７６雄性マウス（月齢３〜４カ月）３２匹およびそれらの野生型同腹子（ｎ＝８）を、治療群（１ｍｇ／ｋｇ、強制経口投与）、プラセボ群（生理食塩水溶液中０．１％ＤＭＳＯ）および野生型に分け、マウス用匂いスパンタスク（odor span task）装置を使用して嗅覚識別および匂い認識記憶の行動学的差異について分析する（Ｙｏｕｎｇら（２００７）、Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ５２：３６３４〜６４５）。
【０６２２】
各マウスの匂いスパンタスク試験では、位置を特定するものとして数字を使用して、上昇させた木製プラットフォーム（６１ｃｍ×６１ｃｍ）上にマウスを置く。１〜２４の数字を使用し、各角を１、７、１３および１９とし、それぞれの間の５つの数字を、角と角の間に均一に割り振る。以下の匂いを使用する。オールスパイス、五香粉、シナモン、ナツメグ、コリアンダー、コロハ、ショウガ、パプリカ、タイム、パセリ、ディル、オレガノ、セージ、ミント、ローズマリー、タマネギ粉末、キャラウェイ種子、セロリ塩、ココア、コーヒー粉末（Ｍａｘｗｅｌｌ  Ｈｏｕｓｅ（登録商標））およびイングリッシュブレックファーストティー（Ｔｗｉｎｎｉｎｇｓ（登録商標））。特定の匂い３ｇを、木材チップ１００ｇおよび粉砕した食餌ペレット１８個（Ｎｏｙｅｓ  Ｐｒｅｃｉｓｉｏｎ  Ｐｅｌｌｅｔｓ、Ｌａｎｃａｓｔｅｒ、ＵＫ）に添加して、すべての香り付け混合物を生成する。これらの混合物を、白色磁器ボウル（直径５．５ｃｍ、高さ３．５ｃｍ；Ｆｉｓｈｅｒ  Ｌｏｕｇｈｂｏｒｏｕｇｈ、ＵＫ）に入れ、匂いを特定するアルファベット文字（Ａ〜ｖ）を付す。
【０６２３】
マウスをそれぞれの匂いに導入した後、匂いスパンタスク試験の試験プロトコルにマウスを馴化させる。馴化は、以下の通り実施する。スパン０：ボウルに餌を入れ、プラットフォーム上の選択された位置に置き、マウスを導入し（常に実験者の左に面している；位置１６）、タイマーを開始させる。食餌ペレット（報酬）のボウルを嗅ぎつけて食べ始めたらタイマーを停止し、マウスにそのボウルの匂いを記憶させる。報酬を消費した後、マウスをプラットフォームの下に置いた透明Ｐｅｒｓｐｅｘケージに移しておき、新しいボウルおよび位置を選択し、ボウルに餌を入れ、適切に置く。最初のボウル（もう餌は入っていない）を、新しい位置に移動する。スパン１：マウスをプラットフォーム上に戻し、タイマーを再スタートさせる。マウスに、新しいボウルだけを嗅ぎつけるようにさせる。いずれかのボウルを嗅ぎつけたらタイマーを停止し、選択が正しければ、マウスに報酬を得る時間を与えた後、透明ケージに戻す。不一致の法則が得られるごとに、このスパンの精度を記録し、これによって単純な２種類の匂いを区別するマウスの能力の指標を得た。スパン２：第３の（食餌を入れた）ボウルを、プラットフォーム上の指定の位置に置き、既にサンプルとした２つのボウルを、必要に応じて再配置する。応答が不正確であれば（既にサンプルにしたボウルを嗅ぎつけたら）、３つのボウルを無作為に再配置し、正確に応答するまでスパンを反復する。次に、スパン２１（ボウル２２個）が終了するか、またはマウスがプラットフォーム上で１０分間が経過するまで、正確な応答があるごとにスパンの数を増やす。任意の不正確な応答があった場合には、すべてのボウルを無作為に再配置してそのスパンを反復する。
【０６２４】
エラーする前にマウスが記憶する匂い（ボウル）の数を、そのセッションのマウスのスパン長とみなす。また完了したスパンの総数を、セッション当たりのエラーおよび精度（％）［（完了したスパン／完了したスパン＋エラー）×１００］として記録する。各対象の平均スパン待ち時間（訂正待ち時間の合計／完了したスパン）も算出し、最初の試料にかかる時間（スパン０を完了するまでの待ち時間）を記録して、マウスがタスクを行うのに同等の時間を確保する。ボウルを、スパン３つごとに無作為に選択し（スパン２、５、８および１１）、同一であるがまだサンプルとしていない匂い充填ボウルで置き換え、マウスの任意の匂い付け戦略を暴く。さらに、セッションとセッションの間で、テーブルをエタノールで拭き取る。安定な成績レベルに達するまで、マウスを連続的に訓練し、次に４日連続で成績を評価する。
【０６２５】
匂いスパンタスク試験を、４カ月目、８カ月目および１２カ月目に実施して、Ｔｇ２５７６マウスの軽度認知障害の進行を評価する。この試験では、試験化合物群において、プラセボ群と比較して（および／または野生型群と比較して）、実験期間にわたってスパン長が有意に増大し、精度（％）が有意に増大し、またはセッションごとのエラーが有意に減少し（例えば、４カ月対８カ月の結果、４カ月対１２カ月の結果）、したがって有効な治療効果が示される。
【０６２６】
統計的分析。統計的分析は、ＡＮＯＶＡまたは反復ＡＮＯＶＡで実施する。群間の差異は、ｐ＜０．０５で有意とみなされる。
【０６２７】
実施例２４：動物モデルにおけるＰＡＫ阻害剤の投与による自閉症の治療
本明細書に記載の式Ｉ〜ＩＶおよびＡ〜Ｄの化合物（ＰＡＫ阻害剤）が、自閉症（すなわち、それらのマウス類似体）の症状を軽減し、その重症度を低減し、またはその進行を阻害する能力を、ＦＭＲ１  ＫＯマウスモデルで試験する。
【０６２８】
ＦＭＲ１  ＫＯ雄性マウス（月齢２カ月）２４匹を、群１（ｎ＝６）および群２（ｎ＝６）の治療群（本明細書に記載の式Ｉ〜ＩＶおよびＡ〜Ｄの化合物１ｍｇ／ｋｇ、強制経口投与）、プラセボ群（群３）（ｎ＝６）（生理食塩水溶液中０．１％ＤＭＳＯ）、ならびに野生型（群４）（ｎ＝６）に分け、オープンフィールド試験を使用して行動学的差異について分析する。
【０６２９】
オープンフィールド試験。群１〜４のマウスで、標準の手順に従ってオープンフィールド試験を行う。マウスそれぞれを、ＶｅｒｓａＭａｘ活動モニターチャンバ（Ａｃｃｕｓｃａｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）で６０分間走行させた。オープンフィールド活動は、光ビーム（photobeam）を遮ることによって検出され、ＶｅｒｓａＭａｘソフトウェアによって分析する。マウスが同一ビーム（またはビームの１組）を繰り返し遮ると、それを常同として記録する。常同の計数は、常同活動期間中にビームを遮る回数とする。
【０６３０】
ＦＭＲ１  ＫＯマウスは、野生型マウスと比較して以下の３つの異常な行動を示すことが知られている（Ｐｅｉｅｒら、２０００、Ｈｕｍ．Ｍｏｌ．Ｇｅｎｅｔ．、９：１１４５）。（ｉ）活動亢進−野生型よりも長距離移動し、長時間動き回る。（ｉｉ）常同−野生型よりも反復行動の数が多い。および（ｉｉｉ）低不安−野生型よりも長時間、フィールドの中央に留まり、フィールドの角には短時間しか留まらない。
【０６３１】
オープンフィールド試験では、治療群１および治療群２のＦＭＲ１マウスは、（ｉ）活動亢進、（ｉｉ）常同、および（ｉｉｉ）低不安に関して野生型対照（群４）と同等に活動するが、群３のＦＭＲ１マウスは、異常な行動を示すと予測される。このことは、ＦＭＲ１  ＫＯマウスを、本明細書に記載の式Ｉ〜ＩＶおよびＡ〜Ｄの化合物のＰＡＫ阻害剤で治療することにより、活動、反復性行動および不安が、野生型レベルにまで修復されることを示している。
【０６３２】
統計的分析。統計的分析は、ＡＮＯＶＡまたは反復ＡＮＯＶＡで実施する。群間の差異は、ｐ＜０．０５で有意とみなされる。
【０６３３】
実施例２５：医薬組成物
実施例２５ａ：非経口組成物
注射投与に適した非経口薬剤組成物を調製するために、式Ｉ〜ＩＶおよびＡ〜Ｄの化合物の水溶性塩１００ｍｇを、ＤＭＳＯに溶解し、次に０．９％滅菌生理食塩水１０ｍＬと混合する。混合物を、注射投与に適した単位剤形に組み込む。
【０６３４】
実施例２５ｂ：経口組成物
経口送達のための医薬組成物を調製するために、式Ｉ〜ＩＶおよびＡ〜Ｄの化合物１００ｍｇを、デンプン７５０ｍｇと混合する。混合物を、経口投与に適した、例えば硬質ゼラチンカプセルの経口投与単位に組み込む。
【０６３５】
実施例２５ｃ：舌下（硬質ロゼンジ剤）組成物
硬質ロゼンジ剤などの口腔内頬側送達のための医薬組成物を調製するために、式Ｉ〜ＩＶおよびＡ〜Ｄの化合物１００ｍｇを粉糖４２０ｍｇと混合し、トウモロコシシロップ１．６ｍＬ、蒸留水２．４ｍＬ、およびミント抽出物０．４２ｍＬと混合する。混合物を穏やかにブレンドし、鋳型に注いで、口腔内頬側投与に適したロゼンジ剤を形成する。
【０６３６】
実施例２５ｄ：急速崩壊舌下錠
急速崩壊舌下錠を、４８．５重量％の式Ｉ〜ＩＶおよびＡ〜Ｄの化合物、４４．５重量％の微結晶性セルロース（ＫＧ−８０２）、５重量％の低置換ヒドロキシプロピルセルロース（５０μｍ）、および２重量％のステアリン酸マグネシウムを混合することによって調製する。錠剤を、直接圧縮によって調製する（ＡＡＰＳ  ＰｈａｒｍＳｃｉＴｅｃｈ．２００６；７（２）：Ｅ４１）。圧縮錠剤の総重量は、１５０ｍｇに維持される。先の量の式Ｉ〜ＩＶおよびＡ〜Ｄの化合物を、全量の微結晶性セルロース（ＭＣＣ）、および先の量の３分の２の低置換ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ）と、三次元手動ミキサー（Ｉｎｖｅｒｓｉｎａ（登録商標）、Ｂｉｏｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ  ＡＧ、スイス）によって４．５分間混合することによって、製剤を調製する。ステアリン酸マグネシウム（ＭＳ）のすべておよび先の量の残りの３分の１のＬ−ＨＰＣを、混合が終了する３０秒前に添加する。
【０６３７】
実施例２５ｅ：吸入組成物
吸入送達のための医薬組成物を調製するために、式Ｉ〜ＩＶおよびＡ〜Ｄの化合物２０ｍｇを、無水クエン酸５０ｍｇおよび０．９％塩化ナトリウム溶液１００ｍＬと混合する。混合物を、吸入投与に適したネブライザーなどの吸入送達装置に組み込む。
【０６３８】
実施例２５ｆ：直腸ゲル組成物
直腸送達のための医薬組成物を調製するために、式Ｉ〜ＩＶおよびＡ〜Ｄの化合物１００ｍｇを、メチルセルロース（１５００ｍＰａ）２．５ｇ、メチルパラベン（methylparapen）１００ｍｇ、グリセリン５ｇおよび精製水１００ｍＬと混合する。次に、得られたゲル混合物を、直腸投与に適したシリンジなどの直腸送達装置に組み込む。
【０６３９】
実施例２５ｇ：局所ゲル組成物
医薬品用の局所ゲル組成物を調製するために、式Ｉ〜ＩＶおよびＡ〜Ｄの化合物１００ｍｇを、ヒドロキシプロピルセルロース１．７５ｇ、プロピレングリコール１０ｍＬ、ミリスチン酸イソプロピル１０ｍＬおよび精製アルコールＵＳＰ１００ｍＬと混合する。次に、得られたゲル混合物を、局所投与に適したチューブなどの容器に組み込む。
【０６４０】
実施例２５ｈ：点眼用溶液組成物
医薬品用の点眼用溶液組成物を調製するために、式Ｉ〜ＩＶおよびＡ〜Ｄの化合物１００ｍｇを、精製水１００ｍＬ中ＮａＣｌ０．９ｇと混合し、０．２ミクロンフィルターを使用してろ過する。次に、得られた等張溶液を、点眼投与に適した点眼容器などの点眼用送達装置に組み込む。
【０６４１】
実施例２５ｉ：鼻腔用スプレー溶液
医薬品用の鼻腔用スプレー溶液を調製するために、式Ｉ〜ＩＶおよびＡ〜Ｄの化合物１０ｇを、０．０５Ｍリン酸緩衝溶液（ｐＨ４．４）３０ｍＬと混合する。溶液を、各適用ごとにスプレー１００μｌを送達するように設計された経鼻投与装置に入れる。
【０６４２】
本開示のいくつかの実施形態を、本明細書に示し記載してきたが、このような実施形態は、例示のためだけに提供される。以下の特許請求の範囲は、本開示の範囲を規定し、これらの特許請求の範囲に含まれる方法および構造ならびにそれらの等価物も包含するものとする。
【図１】
2014532724.tif 000156
【図２】
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【図３】
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【国際調査報告】
2014532724.tif 000159
2014532724.tif 000160
2014532724.tif 000161
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