(57)【要約】  本明細書には、膵臓炎の処置又は膵臓炎の予防のための、方法、及び、胆汁酸輸送体阻害剤及び／又は腸内分泌ペプチド促進剤及び／又はＦＸＲアゴニストを含む組成物が、提供される。【選択図】図１
2014521699.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
必要とする個体の膵臓炎の処置に使用するための医薬組成物であって、該医薬組成物は、頂端側ナトリウム依存性胆汁酸輸送体阻害剤（ＡＳＢＴＩ）又はその薬学的に許容可能な塩、腸内分泌ペプチド促進剤又はその薬学的に許容可能な塩、或いはＦＸＲアゴニスト又はその薬学的に許容可能な塩、及びそれらの組み合わせから選択される、治療上効果的な量の非全身投与された化合物を含むことを特徴とする、医薬組成物。
【請求項２】
必要とする個体の膵臓炎に関連する疼痛の処置に使用するための医薬組成物であって、該医薬組成物は、頂端側ナトリウム依存性胆汁酸輸送体阻害剤（ＡＳＢＴＩ）又はその薬学的に許容可能な塩、腸内分泌ペプチド促進剤又はその薬学的に許容可能な塩、或いはＦＸＲアゴニスト又はその薬学的に許容可能な塩、及びそれらの組み合わせから選択される、治療上効果的な量の非全身投与された化合物を含むことを特徴とする、医薬組成物。
【請求項３】
必要とする個体の急性又は慢性の膵臓炎の予防に使用するための医薬組成物であって、該医薬組成物は、頂端側ナトリウム依存性胆汁酸輸送体阻害剤（ＡＳＢＴＩ）又はその薬学的に許容可能な塩、腸内分泌ペプチド促進剤又はその薬学的に許容可能な塩、或いはＦＸＲアゴニスト又はその薬学的に許容可能な塩、及びそれらの組み合わせから選択される、治療上効果的な量の非全身投与された化合物を含むことを特徴とする、医薬組成物。
【請求項４】
個体が外科的な膵臓−胆汁の介入又は手順を受けたことを特徴とする、請求項３に記載の組成物。
【請求項５】
外科的な膵臓−胆汁の介入又は手順は、膵切除術、内視鏡的逆行性胆道膵管撮影法手順（ＥＲＣＰ）、胆嚢手術、胆管手術、肝臓手術、肝臓移植、又は肥満手術であることを特徴とする、請求項４に記載の組成物。
【請求項６】
必要とする個体の膵臓のペプチド又はホルモン、或いは腸内分泌のペプチド又はホルモンのレベルの増加に使用するための医薬組成物であって、該医薬組成物は、頂端側ナトリウム依存性胆汁酸輸送体阻害剤（ＡＳＢＴＩ）又はその薬学的に許容可能な塩、腸内分泌ペプチド促進剤又はその薬学的に許容可能な塩、或いはＦＸＲアゴニスト又はその薬学的に許容可能な塩、及びそれらの組み合わせから選択される、治療上効果的な量の非全身投与された化合物を含むことを特徴とする、医薬組成物。
【請求項７】
膵臓のペプチド又はホルモンは、アミリン又はインスリンであることを特徴とする、請求項６に記載の組成物。
【請求項８】
腸内分泌のペプチド又はホルモンは、グルカゴン様のペプチド１（ＧＬＰ−１）、ＧＬＰ−２、ペプチドチロシン−チロシン（ＰＹＹ）、又はオキシントモジュリン（ＯＸＭ）であることを特徴とする、請求項６に記載の組成物。
【請求項９】
必要とする個体の膵酵素のレベルの減少に使用するための医薬組成物であって、該医薬組成物は、頂端側ナトリウム依存性胆汁酸輸送体阻害剤（ＡＳＢＴＩ）又はその薬学的に許容可能な塩、腸内分泌ペプチド促進剤又はその薬学的に許容可能な塩、或いはＦＸＲアゴニスト又はその薬学的に許容可能な塩、及びそれらの組み合わせから選択される、治療上効果的な量の非全身投与された化合物を含むことを特徴とする、医薬組成物。
【請求項１０】
膵臓のペプチド又はホルモンは、アミラーゼ又はリパーゼであることを特徴とする、請求項９に記載の組成物。
【請求項１１】
肝臓受容体同族体１（ＬＲＨ−１）、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤、プロトンポンプ阻害剤、Ｈ２アンタゴニスト、消化管機能改善薬、ビグアニド、インクレチン模倣体、粘膜付着性薬剤、ＧＬＰ−１又はそのアナログ、及び膵酵素から選択される第２薬剤の投与を更に含むことを特徴とする、請求項１乃至１０の何れか１項に記載の組成物。
【請求項１２】
疼痛を緩和する薬の投与を更に含むことを特徴とする、請求項１乃至１１の何れか１項に記載の組成物。
【請求項１３】
非全身投与された頂端側ナトリウム依存性胆汁酸輸送体阻害剤（ＡＳＢＴＩ）、腸内分泌ペプチド促進剤、又は核ファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）アゴニストは、必要とする個体の膵臓に対する炎症及び／又は損傷を減らすことを特徴とする、請求項１乃至１２の何れか１項に記載の組成物。
【請求項１４】
ＡＳＢＴＩは、式Ｉの化合物、及びその塩、溶媒和物、生理的に機能的な誘導体であり：
【化１】
2014521699.tif 000060
式中：
Ｒ１は直鎖Ｃ１−６アルキル基であり；
Ｒ２は直鎖Ｃ１−６アルキル基であり；
Ｒ３は、水素、又はＲ１１が水素、随意に置換したＣ１−６アルキル基又はＣ１−６アルキルカルボニル基である基ＯＲ１１であり；
Ｒ４は、ピリジル又は随意に置換したフェニル又は−Ｌｚ−Ｋｚであり；ここで、ｚは１、２、又は３であり；各Ｌは独立して、置換又は非置換のアルキル、置換又は非置換のヘテロアルキル、置換又は非置換のアルコキシ、置換又は非置換のアミノアルキル基、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリール、置換又は非置換のシクロアルキル、或いは置換又は非置換のヘテロシクロアルキルであり；各Ｋは、全身吸収を予防する部分であり；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、及びＲ８は、同じ又は異なるものであり、各々は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｒ５−アセチリド、ＯＲ１５、随意に置換したＣ１−６アルキル、ＣＯＲ１５、ＣＨ（ＯＨ）Ｒ１５、Ｓ（Ｏ）ｎＲ１５、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１５）２、ＯＣＯＲ１５、ＯＣＦ３、ＯＣＮ、ＳＣＮ、ＮＨＣＮ、ＣＨ２ＯＲ１５、ＣＨＯ（ＣＨ２）ｐＣＮ、ＣＯＮＲ１２Ｒ１３、（ＣＨ２）ｐＣＯ２Ｒ１５、（ＣＨ２）ｐＮＲ１２Ｒ１３、ＣＯ２Ｒ１５、ＮＨＣＯＣＦ３、ＮＨＳＯ２Ｒ１５、ＯＣＨ２ＯＲ１５、ＯＣＨ＝ＣＨＲ１５、Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＲ１５、Ｏ（ＣＨ２）ｐＳＯ３Ｒ１５、Ｏ（ＣＨ２）ｐＮＲ１２Ｒ１３、Ｏ（ＣＨ２）ｐＮ＋Ｒ１２Ｒ１３Ｒ１４、及び−Ｗ−Ｒ３１から選択され、ここで、ＷはＯ又はＮＨであり、Ｒ３１は以下の式から選択され；
【化２】
2014521699.tif 000061
式中、ｐは１−４の整数であり、ｎは０−３の整数であり、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、及びＲ１５は、水素及び随意に置換したＣ１−６アルキルから独立して選択され；又は
Ｒ６とＲ７は、以下の基を形成するために結合され：
【化３】
2014521699.tif 000062
式中、Ｒ１２とＲ１３は上述で定義される通りであり、ｍは１又は２であり；及び
Ｒ９とＲ１０は、同じ又は異なるものであり、各々は水素又はＣ１−６アルキルから選択される
ことを特徴とする、請求項１乃至１３の何れか１項に記載の組成物。
【請求項１５】
式Ｉの化合物は、以下の式：
【化４】
2014521699.tif 000063
又は２６４Ｗ９４であることを特徴とする、請求項１１に記載の組成物。
【請求項１６】
ＡＳＢＴＩは、式ＩＩの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、又はプロドラッグであり：
【化５】
2014521699.tif 000064
式中：
ｑは１〜４の整数であり、
ｎは０〜２の整数であり、
Ｒ１とＲ２は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アルキルアリール、アリールアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ジアルキルアミノ、アルキルチオ、（ポリアルキル）アリール、及びシクロアルキルから成る群から独立して選択され、
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アルキルアリール、アリールアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ジアルキルアミノ、アルキルチオ、（ポリアルキル）アリール、及びシクロアルキルは随意に、ＯＲ９、ＮＲ９Ｒ１０、Ｎ＋Ｒ９Ｒ１０ＲｗＡ−、ＳＲ９、Ｓ＋Ｒ９Ｒ１０Ａ−、Ｐ＋Ｒ９Ｒ１０Ｒ１１Ａ−、Ｓ（Ｏ）Ｒ９、ＳＯ２Ｒ９、ＳＯ３Ｒ９、ＣＯ２Ｒ９、ＣＮ、ハロゲン、オキソ、及びＣＯＮＲ９Ｒ１０から成る群から選択された１以上の置換基により置換され、
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルアリール、アルコキシ、アルコキシアルキル、（ポリアルキル）アリール、及びシクロアルキルは随意に、Ｏ、ＮＲ９、Ｎ＋Ｒ９Ｒ１０Ａ−、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｓ＋Ｒ９Ａ−、Ｐ＋Ｒ９Ｒ１０Ａ−、又はフェニレンにより置換される１以上の炭素を有し、
ここで、Ｒ９、Ｒ１０、及びＲｗは、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アシル、ヘテロ環、アンモニウムアルキル、アリールアルキル、及びアルキルアンモニウムアルキルから成る群から独立して選択され；又は
Ｒ１及びＲ２は、それらが付けられる炭素と共に得られ、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキルを形成し；
Ｒ３とＲ４は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシルオキシ、アリール、ヘテロ環、ＯＲ９、ＮＲ９Ｒ１０、ＳＲ９、Ｓ（Ｏ）Ｒ９、ＳＯ２Ｒ９、及びＳＯ３Ｒ９から成る群から独立して選択され、ここで、Ｒ９とＲ１０は上述で定義される通りであり；又は
Ｒ３とＲ４は共に、＝Ｏ、＝ＮＯＲ１１、＝Ｓ、＝ＮＮＲ１１Ｒ１２、＝ＮＲ９、又は＝ＣＲ１１Ｒ１２であり、
ここで、Ｒ１１とＲ１２は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アルケニルアルキル、アルキニルアルキル、ヘテロ環、カルボキシアルキル、カルボアルコキシアルキル、シクロアルキル、シアノアルキル、ＯＲ９、ＮＲ９Ｒ１０、ＳＲ９、Ｓ（Ｏ）Ｒ９、ＳＯ２Ｒ９、ＳＯ３Ｒ９、ＣＯ２Ｒ９、ＣＮ、ハロゲン、オキソ、及びＣＯＮＲ９Ｒ１０から成る群から独立して選択され、ここで、Ｒ９とＲ１０は、Ｒ３とＲ４の両方がＯＨ、ＮＨ２、及びＳＨでなければ、上述で定義された通りであり、又は
Ｒ１１とＲ１２は、それらが付けられる窒素原子又は炭素原子と共に、環式の環を形成し；
Ｒ５とＲ６は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロ環、四級ヘテロ環、四級ヘテロアリール、ＯＲ３０、ＳＲ９、Ｓ（Ｏ）Ｒ９、ＳＯ２Ｒ９、ＳＯ３Ｒ９、及び−Ｌｚ−Ｋｚから成る群から独立して選択され；
ここで、ｚは１、２、又は３であり；各Ｌは独立して、置換又は非置換のアルキル、置換又は非置換のヘテロアルキル、置換又は非置換のアルコキシ、置換又は非置換のアミノアルキル基、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリール、置換又は非置換のシクロアルキル、或いは置換又は非置換のヘテロシクロアルキルであり；各Ｋは、全身吸収を予防する部分であり；
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロ環、四級ヘテロ環、及び四級ヘテロアリールは、アルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、ポリエーテル、アリール、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロ環、アリールアルキル、四級ヘテロ環、四級ヘテロアリール、ハロゲン、オキソ、ＯＲ１３、ＮＲ１３Ｒ１４、ＳＲ１３、Ｓ（Ｏ）Ｒ１３、ＳＯ２Ｒ１３、ＳＯ３Ｒ１３、ＮＲ１３ＯＲ１４、ＮＲ１３ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＯ２、ＣＯ２Ｒ１３、ＣＮ、ＯＭ、ＳＯ２ＯＭ、ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）ＯＭ、ＣＲ１３、Ｐ（Ｏ）Ｒ１３Ｒ１４、Ｐ＋Ｒ１３Ｒ１４Ｒ１５Ａ−、Ｐ（ＯＲ１３）ＯＲ１４、Ｓ＋Ｒ１３Ｒ１４Ａ−、及びＮ＋Ｒ９Ｒ１１Ｒ１２Ａ−から成る群から独立して選択される１つ以上の置換基により置換されることができ、
ここで：
Ａ−は薬学的に許容可能なアニオンであり、Ｍは薬学的に許容可能なカチオンであり、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、ポリエーテル、アリール、ハロアルキル、シクロアルキル、及びヘテロ環は更に、ＯＲ７、ＮＲ７Ｒ８、Ｓ（Ｏ）Ｒ７、ＳＯ２Ｒ７、ＳＯ３Ｒ７、ＣＯ２Ｒ７、ＣＮ、オキソ、ＣＯＮＲ７Ｒ８、Ｎ＋Ｒ７Ｒ８Ｒ９Ａ−、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロ環、アリールアルキル、四級ヘテロ環、四級ヘテロアリール、Ｐ（Ｏ）Ｒ７Ｒ８、Ｐ＋Ｒ７Ｒ８Ｒ９Ａ−、及びＰ（Ｏ）（ＯＲ７）ＯＲ８から成る群から選択される１つ以上の置換基により置換されることができ、及び
ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、ポリエーテル、アリール、ハロアルキル、シクロアルキル、及びヘテロ環は随意に、Ｏ、ＮＲ７、Ｎ＋Ｒ７Ｒ８Ａ−、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｓ＋Ｒ７Ａ−、ＰＲ７、Ｐ＋Ｒ７Ｒ８Ａ−、又はフェニレンにより置換される１以上の炭素を有し得、及び
Ｒ１３、Ｒ１４、及びＲ１５は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロ環、ヘテロアリール、四級ヘテロ環、四級ヘテロアリール、及び四級ヘテロアリールアルキルから成る群から独立して選択され、
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、ヘテロ環、及びポリアルキルは随意に、Ｏ、ＮＲ９、Ｎ＋Ｒ９Ｒ１０Ａ−、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｓ＋Ｒ９Ａ−、ＰＲ、Ｐ＋Ｒ９Ｒ１０Ａ−、Ｐ（Ｏ）Ｒ９、フェニレン、炭水化物、アミノ酸、ペプチド、又はポリペプチドによって置換される１以上の炭素を有し、
Ｒ１３、Ｒ１４、及びＲ１５は、スルホアルキル、四級ヘテロ環、四級ヘテロアリール、ＯＲ９、ＮＲ９Ｒ１０、Ｎ＋Ｒ９Ｒ１１Ｒ１２Ａ−、ＳＲ９、Ｓ（Ｏ）Ｒ９、ＳＯ２Ｒ９、ＳＯ３Ｒ９、オキソ、ＣＯ２Ｒ９、ＣＮ、ハロゲン、ＣＯＮＲ９Ｒ１０、ＳＯ２ＯＭ、ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、ＰＯ（ＯＲ１６）ＯＲ１７、Ｐ＋Ｒ９Ｒ１０Ｒ１１Ａ−、Ｓ＋Ｒ９Ｒ１０Ａ−、及びＣ（Ｏ）ＯＭから成る群から選択される１以上の基により随意に置換され、
ここで、Ｒ１６とＲ１７は、Ｒ９とＭを構成する置換基から独立して選択され；又は
Ｒ１４とＲ１５は、それらが付けられる窒素原子と共に、環式の環を形成し；及びアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アシル、ヘテロ環、アンモニウムアルキル、アルキルアンモニウムアルキル、及びアリールアルキルから成る群から選択され；及び
Ｒ７とＲ８は、水素とアルキルから成る群から独立して選択され；及び
１以上のＲｘは、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、アシルオキシ、アリール、アリールアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロ環、ヘテロアリール、ポリエーテル、四級ヘテロ環、四級ヘテロアリール、ＯＲ１３、ＮＲ１３Ｒ１４、ＳＲ１３、Ｓ（Ｏ）Ｒ１３、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、ＳＯ３Ｒ１３、Ｓ＋Ｒ１３Ｒ１４Ａ−、ＮＲ１３ＯＲ１４、ＮＲ１３ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＯ２、ＣＯ２Ｒ１３、ＣＮ、ＯＭ、ＳＯ２ＯＭ、ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）ＯＭ、ＣＯＲ１３、ＯＲ１８、Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ１８、ＮＲ１３Ｒ１８、ＮＲ１８Ｒ１４、Ｎ＋Ｒ９Ｒ１１Ｒ１２Ａ−、Ｐ＋Ｒ９Ｒ１１Ｒ１２Ａ−、アミノ酸、ペプチド、ポリペプチド、及び炭水化物から成る群から独立して選択され、
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ポリアルキル、ヘテロ環、アシルオキシ、アリールアルキル、ハロアルキル、ポリエーテル、四級ヘテロ環、及び四級ヘテロアリールは、ＯＲ９、ＮＲ９Ｒ１０、Ｎ＋Ｒ９Ｒ１１Ｒ１２Ａ−、ＳＲ９、Ｓ（Ｏ）Ｒ９、ＳＯ２Ｒ９、ＳＯ３Ｒ９、オキソ、ＣＯ２Ｒ９、ＣＮ、ハロゲン、ＣＯＮＲ９Ｒ１０、ＳＯ２ＯＭ、ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、ＰＯ（ＯＲ１６）ＯＲ１７、Ｐ＋Ｒ９Ｒ１１Ｒ１２Ａ−、Ｓ＋Ｒ９Ｒ１０Ａ−、又はＣ（Ｏ）Ｍにより更に置換されることができ、
ここで、ＷはＯ又はＮＨであり、Ｒ３１は以下から選択され、
ここで、Ｒ１８は、アシル、アリールアルコキシカルボニル、アリールアルキル、ヘテロ環、ヘテロアリール、アルキルから成る群から選択され、
ここで、アシル、アリールアルコキシカルボニル、アリールアルキル、ヘテロ環、ヘテロアリール、アルキル、四級ヘテロ環及び四級ヘテロアリールは、ＯＲ９、ＮＲ９Ｒ１０、Ｎ＋Ｒ９Ｒ１１Ｒ１２Ａ−、ＳＲ９、Ｓ（Ｏ）Ｒ９、ＳＯ２Ｒ９、ＳＯ３Ｒ９、オキソ、ＣＯ３Ｒ９、ＣＮ、ハロゲン、ＣＯＮＲ９Ｒ１０、ＳＯ３Ｒ９、ＳＯ２ＯＭ、ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、ＰＯ（ＯＲ１６）ＯＲ１７、及びＣ（Ｏ）ＯＭから成る群から選択された１以上の置換基により随意に置換され、
ここで、Ｒｘにおいて、１つ以上の炭素は、Ｏ、ＮＲ１３、Ｎ＋Ｒ１３Ｒ１４Ａ−、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｓ＋Ｒ１３Ａ−、ＰＲ１３、Ｐ（Ｏ）Ｒ１３、Ｐ＋Ｒ１３Ｒ１４Ａ−、フェニレン、アミノ酸、ペプチド、ポリペプチド、炭水化物、ポリエーテル、又はポリアルキルにより随意に置換され、
ここで、前記ポリアルキル、フェニレン、アミノ酸、ペプチド、ポリペプチド、及び炭水化物において、１つ以上の炭素は、Ｏ、ＮＲ９、Ｒ９Ｒ１０Ａ−、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｓ＋Ｒ９Ａ−、ＰＲ９、Ｐ＋Ｒ９Ｒ１０Ａ−、又はＰ（Ｏ）Ｒ９により随意に置換され；
ここで、四級ヘテロ環及び四級ヘテロアリールは、アルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、ポリエーテル、アリール、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロ環、アリールアルキル、ハロゲン、オキソ、ＯＲ１３、ＮＲ１３Ｒ１４、ＳＲ１３、Ｓ（Ｏ）Ｒ１３、ＳＯ２Ｒ１３、ＳＯ３Ｒ１３、ＮＲ１３ＯＲ１４、ＮＲ１３ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＯ２、ＣＯ２Ｒ１３、ＣＮ、ＯＭ、ＳＯ２ＯＭ、ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）ＯＭ、ＣＲ１３、Ｐ（Ｏ）Ｒ１３Ｒ１４、Ｐ＋Ｒ１３Ｒ１４Ｒ１５Ａ−、Ｐ（ＯＲ１３）ＯＲ１４、Ｓ＋Ｒ１３Ｒ１４Ａ−、及びＮ＋Ｒ９Ｒ１１Ｒ１２Ａ−から成る群から選択される１つ以上の基により随意に置換され、
但し、Ｒ５とＲ６の両方が水素又はＳＨでないと仮定し；
但し、Ｒ５又はＲ６がフェニルであると、Ｒ１又はＲ２の１つだけがＨであると仮定し；
但し、ｑ＝１及びＲｘがスチリル、アニリド、又はアニリノカルボニルであると、Ｒ５又はＲ６の１つだけがアルキルであると仮定する；
を特徴とする、請求項１乃至１１の何れか１項に記載の組成物。
【請求項１７】
ｑは１〜４の整数であり；
ｎは２であり；
Ｒ１とＲ２は、Ｈ、アルキル、アルコキシ、ジアルキルアミノ、及びアルキルチオから成る群から独立して選択され、
ここで、アルキル、アルコキシ、ジアルキルアミノ、及びアルキルチオは、ＯＲ９、ＮＲ９Ｒ１０、ＳＲ９、ＳＯ２Ｒ９、ＣＯ２Ｒ９、ＣＮ、ハロゲン、オキソ、及びＣＯＮＲ９Ｒ１０から成る群から選択された１つ以上の置換基により随意に置換され；
各Ｒ９とＲ１０はそれぞれ、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アリール、アシル、ヘテロ環、及びアリールアルキルから成る群から独立して選択され；
Ｒ３とＲ４は、Ｈ、アルキル、アシルオキシ、ＯＲ９、ＮＲ９Ｒ１０、ＳＲ９、及びＳＯ２Ｒ９から成る群から独立して選択され、ここで、Ｒ９とＲ１０は上述で定義された通りであり；
Ｒ１１とＲ１２は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アルケニルアルキル、アルキニルアルキル、ヘテロ環、カルボキシアルキル、カルボアルコキシアルキル、シクロアルキル、シアノアルキル、ＯＲ９、ＮＲ９Ｒ１０、ＳＲ９、Ｓ（Ｏ）Ｒ９、ＳＯ２Ｒ９、ＳＯ３Ｒ９、ＣＯ２Ｒ９、ＣＮ、ハロゲン、オキソ、及びＣＯＮＲ９Ｒ１０から成る群から独立して選択され、ここで、Ｒ９とＲ１０は、Ｒ３とＲ４の両方がＯＨ、ＮＨ２、及びＳＨでなければ、上述で定義された通りであり、又は
Ｒ１１とＲ１２は、それらが付けられる窒素原子又は炭素原子と共に、環式の環を形成し；
Ｒ５とＲ６は、Ｈ、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロ環、及び−Ｌｚ−Ｋｚから成る群から独立して選択され；
ここで、ｚは１又は２であり；各Ｌは、置換又は非置換のアルキル、置換又は非置換のヘテロアルキル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリール、置換又は非置換のシクロアルキル、或いは置換又は非置換のヘテロシクロアルキルであり；各Ｋは、全身吸収を予防する部分であり；
ここで、アルキル、アリール、シクロアルキル、及びヘテロ環は、アルキル、アリール、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロ環、アリールアルキル、四級ヘテロ環、四級ヘテロアリール、ハロゲン、オキソ、ＯＲ１３、ＮＲ１３Ｒ１４、ＳＲ１３、ＳＯ２Ｒ１３、ＮＲ１３ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＯ２、ＣＯ２Ｒ１３、ＣＮ、ＯＭ、及びＣＲ１３から成る群から独立して選択された１つ以上の置換基により置換されることができ、
ここで：
Ａ−は薬学的に許容可能なアニオンであり、Ｍは薬学的に許容可能なカチオンであり；
Ｒ１３、Ｒ１４、及びＲ１５は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロ環、ヘテロアリール、四級ヘテロ環、四級ヘテロアリール、及び四級ヘテロアリールアルキルから成る群から独立して選択され、
ここで、Ｒ１３、Ｒ１４、及びＲ１５は、四級ヘテロ環、四級ヘテロアリール、ＯＲ９、ＮＲ９Ｒ１０、Ｎ＋Ｒ９Ｒ１１Ｒ１２Ａ−、ＳＲ９、Ｓ（Ｏ）Ｒ９、ＳＯ２Ｒ９、ＳＯ３Ｒ９、オキソ、ＣＯ２Ｒ９、ＣＮ、ハロゲン、及びＣＯＮＲ９Ｒ１０から成る群から選択された１つ以上の基により随意に置換され；又は
Ｒ１４とＲ１５は、それらが付けられる窒素原子と共に、環式の環を形成し；及びアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アシル、ヘテロ環、アンモニウムアルキル、アルキルアンモニウムアルキル、及びアリールアルキルから成る群から選択され；及び
Ｒ７とＲ８は、水素とアルキルから成る群から独立して選択され；及び１つ以上のＲｘは、Ｈ、アルキル、アシルオキシ、アリール、アリールアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロ環、ヘテロアリール、ＯＲ１３、ＮＲ１３Ｒ１４、ＳＲ１３、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、ＮＲ１３ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＯ２、ＣＯ２Ｒ１３、ＣＮ、ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、及びＣＯＲ１３から成る群から独立して選択され；
但し、Ｒ５とＲ６の両方が水素となりえないと仮定し；
但し、Ｒ５又はＲ６がフェニルであると、Ｒ１又はＲ２の１つだけがＨであると仮定し；
但し、ｑ＝１及びＲｘがスチリル、アニリド、又はアニリノカルボニルであると、Ｒ５又はＲ６の１つだけがアルキルであると仮定する； 
ことを特徴とする、請求項１６に記載の組成物、又は、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、又はプロドラッグ。
【請求項１８】
式ＩＩの化合物は、以下の式：
【化６】
2014521699.tif 000065
又はその塩であることを特徴とする、請求項１６に記載の組成物。
【請求項１９】
式ＩＩの化合物は、以下の式：
【化７】
2014521699.tif 000066
であり、シタグリプチンを随意に更に含むことを特徴とする、請求項１６に記載の組成物。
【請求項２０】
式ＩＩの化合物は、以下の式：
【化８】
2014521699.tif 000067
を含むことを特徴とする、請求項１６に記載の組成物。
【請求項２１】
ＡＳＢＴＩは、式ＩＩＩの化合物、又はその薬学的に許容可能なプロドラッグであり：
【化９】
2014521699.tif 000068
式中：
各Ｒ１とＲ２は独立して、Ｈ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、−Ｃ（＝Ｘ）ＹＲ８、−ＹＣ（＝Ｘ）Ｒ８、置換又は非置換のアルキル、置換又は非置換のヘテロアルキル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のアルキル−アリール、置換又は非置換のシクロアルキル、置換又は非置換のアルキル−シクロアルキル、置換又は非置換のヘテロアリール、置換又は非置換のアルキル−ヘテロアリール、置換又は非置換のヘテロシクロアルキル、置換又は非置換のアルキル−ヘテロシクロアルキル、又は−Ｌ−Ｋであり；又は、Ｒ１とＲ２は、それらが付けられている窒素と共に、Ｒ８により随意に置換される３員環−８員環の環を形成し；
各Ｒ３とＲ４は独立して、Ｈ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、−Ｃ（＝Ｘ）ＹＲ８、−ＹＣ（＝Ｘ）Ｒ８、置換又は非置換のアルキル、置換又は非置換のヘテロアルキル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のアルキル−アリール、置換又は非置換のシクロアルキル、置換又は非置換のアルキル−シクロアルキル、置換又は非置換のヘテロアリール、置換又は非置換のアルキル−ヘテロアリール、置換又は非置換のヘテロシクロアルキル、置換又は非置換のアルキル−ヘテロシクロアルキル、又は−Ｌ−Ｋであり；
Ｒ５は、Ｈ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、−Ｃ（＝Ｘ）ＹＲ８、−ＹＣ（＝Ｘ）Ｒ８、置換又は非置換のアルキル、置換又は非置換のヘテロアルキル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のアルキル−アリール、置換又は非置換のシクロアルキル、置換又は非置換のアルキル−シクロアルキル、置換又は非置換のヘテロアリール、置換又は非置換のアルキル−ヘテロアリール、置換又は非置換のヘテロシクロアルキル、置換又は非置換のアルキル−ヘテロシクロアルキルであり；
各Ｒ６とＲ７は独立して、Ｈ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、−Ｃ（＝Ｘ）ＹＲ８、−ＹＣ（＝Ｘ）Ｒ８、置換又は非置換のアルキル、置換又は非置換のヘテロアルキル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のアルキル−アリール、置換又は非置換のシクロアルキル、置換又は非置換のアルキル−シクロアルキル、置換又は非置換のヘテロアリール、置換又は非置換のアルキル−ヘテロアリール、置換又は非置換のヘテロシクロアルキル、置換又は非置換のアルキル−ヘテロシクロアルキル、又は−Ｌ−Ｋであり；又は、Ｒ６とＲ７は共に単結合を形成し；
各Ｘは独立して、ＮＨ、Ｓ、又はＯであり；
各Ｙは独立して、ＮＨ、Ｓ、又はＯであり；
Ｒ８は、置換又は非置換のアルキル、置換又は非置換のヘテロアルキル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のアルキル−アリール、置換又は非置換のシクロアルキル、置換又は非置換のアルキル−シクロアルキル、置換又は非置換のヘテロアリール、置換又は非置換のアルキル−ヘテロアリール、置換又は非置換のヘテロシクロアルキル、置換又は非置換のアルキル−ヘテロシクロアルキル、又は−Ｌ−Ｋであり；
ＬはＡｎであり、ここで、
各Ａは独立して、ＮＲ１、Ｓ（Ｏ）ｍ、Ｏ、Ｃ（＝Ｘ）Ｙ、Ｙ（Ｃ＝Ｘ）、置換又は非置換のアルキル、置換又は非置換のヘテロアルキル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリール、置換又は非置換のシクロアルキル、或いは置換又は非置換のヘテロシクロアルキルであり；ここで、各ｍは独立して０〜２であり；
ｎは０〜７であり、
Ｋは、全身吸収を予防する部分であり；
但し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、又はＲ４の少なくとも１つが−Ｌ−Ｋであると仮定する；
ことを特徴とする、請求項１乃至１３の何れか１項に記載の組成物。
【請求項２２】
ＡＳＢＴＩは、式ＩＶの化合物、及びその塩であり：
【化１０】
2014521699.tif 000069
式中
Ｒ１は直鎖Ｃ１−６アルキル基であり；
Ｒ２は直鎖Ｃ１−６アルキル基であり；
Ｒ３は、水素、又はＲ１１が水素、随意に置換したＣ１−６アルキル基又はＣ１−６アルキルカルボニル基である基ＯＲ１１であり；
Ｒ４はピリジル又は随意に置換したフェニルであり；
Ｒ５、Ｒ６、及びＲ８は同じ又は異なるものであり、各々は：水素、ハロゲン、シアノ、Ｒ１５−アセチリド、ＯＲ１５、随意に置換したＣ１−６アルキル、ＣＯＲ１５、ＣＨ（ＯＨ）Ｒ１５、Ｓ（Ｏ）ｎＲ１５、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１５）２、ＯＣＯＲ１５、ＯＣＦ３、ＯＣＮ、ＳＣＮ、ＮＨＣＮ、ＣＨ２ＯＲ１５、ＣＨＯ、（ＣＨ２）ｐＣＮ、ＣＯＮＲ１２Ｒ１３、（ＣＨ２）ｐＣＯ２Ｒ１５、（ＣＨ２）ｐＮＲ１２Ｒ１３、ＣＯ２Ｒ１５、ＮＨＣＯＣＦ３、ＮＨＳＯ２Ｒ１５、ＯＣＨ２ＯＲ１５、ＯＣＨ＝ＣＨＲ１５、Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＲ１５、Ｏ（ＣＨ２）ｐＳＯ３Ｒ１５、Ｏ（ＣＨ２）ｐＮＲ１２Ｒ１３、及びＯ（ＣＨ２）ｐＮ＋Ｒ１２Ｒ１３Ｒ１４から選択され、ここで、
ｐは１−４の整数であり、
ｎは０−３の整数であり、及び
Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、及びＲ１５は、水素及び随意に置換されたＣ１−６アルキルから独立して選択され；
Ｒ７は以下の式の基であり：
【化１１】
2014521699.tif 000070
式中、ヒドロキシル基は、アセチル、ベンジル、又は−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル−Ｒ１７により置換され得、
ここで、アルキル基は１つ以上のヒドロキシル基により置換され得；
Ｒ１６は、−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２−ＯＨ、−ＣＨ２−Ｏ−アセチル、−ＣＯＯＭｅ、又は−ＣＯＯＥｔであり；
Ｒ１７は、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、又はＣＯＯＲ１８であり；
Ｒ１８は、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、又は−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであり；
Ｘは、−ＮＨ−又は−Ｏ−であり；及び
Ｒ９とＲ１０は同じ又は異なるものであり、各々は水素又はＣ１−Ｃ６アルキルである、
ことを特徴とする、請求項１乃至１３の何れか１項に記載の組成物。
【請求項２３】
ＡＳＢＴＩは、以下の式Ｖの化合物、又は、その薬学的に許容可能な塩、又はインビボの加水分解性エステル、又は利用可能なカルボキシ或いはヒドロキシ基上で形成されるアミドであり：
【化１２】
2014521699.tif 000071
式中：
Ｒｖは水素又はＣ１−６アルキルから選択され；
Ｒ１及びＲ２の１つは、水素又はＣ１−６アルキルから選択され、他方はＣ１−６アルキルから選択され；
ＲｘとＲｙは、水素、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）−アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａであり、ここで、ａは０〜２であり；
Ｒｚは、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａから選択され、ここで、ａは０〜２、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−６−アルキル）スルファモイル、及びＮ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイルであり；
ｎは０−５であり；
Ｒ４とＲ５の１つは以下の式（ＶＡ）の基であり：
【化１３】
2014521699.tif 000072
Ｒ３とＲ６、並びにＲ４とＲ５の他方は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａから独立して選択され、ここで、ａは０−２、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、及びＮ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイルであり；
ここで、Ｒ３とＲ６、並びにＲ４とＲ５の他方は、１つ以上のＲ１７によって炭素上で随意に置換され得；
Ｘは−Ｏ−、−Ｎ（Ｒａ）−、−Ｓ（Ｏ）ｂ−、又は−ＣＨ（Ｒａ）−であり；
ここで、Ｒａは水素又はＣ１−６アルキルであり、ｂは０−２であり；
環Ａはアリール又はヘテロアリールであり；
ここで、環Ａは、Ｒ１８から選択された１つ以上の置換基によって炭素上で随意に置換され；
Ｒ７は水素、Ｃ１−６アルキル、カルボサイクリル、又はヘテロサイクリルであり；
ここで、Ｒ７は、Ｒ１９から選択された１つ以上の置換基によって炭素上で随意に置換され；及び、ここで、前記ヘテロサイクリルが−ＮＨ−基を含む場合、窒素は、Ｒ２０から選択される基によって随意に置換され得；
Ｒ８は水素又はＣ１−６−アルキルであり；
Ｒ９は水素又はＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１０は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、ヒドロキシアミノカルボニル、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルコキシ、Ｃ１−１０アルカノイル、Ｃ１−１０アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２アミノ、Ｎ，Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）３アンモニオ、Ｃ１−１０アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−１０アルキルＳ（Ｏ）ａであり、ここで、ａは０〜２、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２スルファモイル、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）スルファモイルアミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２スルファモイルアミノ、Ｃ１−１０アルコキシカルボニルアミノ、カルボサイクリル、カルボサイクリルＣ１−１０アルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルＣ１−１０アルキル、カルボサイクリル−（Ｃ１−１０アルキレン）ｐ−Ｒ２１−（Ｃ１−１０アルキレン）ｑ−又はヘテロサイクリル−（Ｃ１−１０アルキレン）ｒ−Ｒ２２−（Ｃ１−１０アルキレン）ｓ−であり；ここで、Ｒ１０は、Ｒ２３から選択された１つ以上の置換基によって炭素上で随意に置換され；及び、ここで、前記ヘテロサイクリルが−ＮＨ−基を含む場合、窒素は、Ｒ２４から選択される基によって随意に置換され得；又は、Ｒ１０は以下の式（ＶＢ）の基であり：
【化１４】
2014521699.tif 000073
式中：
Ｒ１１は水素又はＣ１−６−アルキルであり；
Ｒ１２とＲ１３は、水素、ハロ、カルバモイル、スルファモイル、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルカノイル、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−１０アルキルＳ（Ｏ）ａから独立して選択され、ここで、ａは０〜２、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２スルファモイル、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）スルファモイルアミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２スルファモイルアミノ、カルボサイクリル、又はヘテロサイクリルであり；ここで、Ｒ１２とＲ１３は、Ｒ２５から選択された１つ以上の置換基によって炭素上で、独立して随意に置換され得；及び、ここで、前記ヘテロサイクリルが−ＮＨ−基を含む場合、窒素は、Ｒ２６から選択される基によって随意に置換され得；
Ｒ１４は、水素、ハロ、カルバモイル、スルファモイル、ヒドロキシアミノカルボニル、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルカノイル、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−１０アルキルＳ（Ｏ）ａから選択され、ここで、ａは０〜２、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２スルファモイル、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）スルファモイルアミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２スルファモイルアミノ、カルボサイクリル、カルボサイクリルＣ１−１０アルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルＣ１−１０アルキル、カルボサイクリル−（Ｃ１−１０アルキレン）ｐ−Ｒ２７−（Ｃ１−１０アルキレン）ｑ−又はヘテロサイクリル−（Ｃ１−１０アルキレン）ｒ−Ｒ２８−（Ｃ１−１０アルキレン）ｓ−であり；ここで、Ｒ１４は、Ｒ２９から選択された１つ以上の置換基によって炭素上で随意に置換され；及び、ここで、前記ヘテロサイクリルが−ＮＨ−基を含む場合、窒素は、Ｒ３０から選択される基によって随意に置換され得；又は、Ｒ１４は以下の式（ＶＣ）であり：
【化１５】
2014521699.tif 000074
Ｒ１５は水素又はＣ１−６アルキルであり；及びＲ１６は水素又はＣ１−６アルキルであり；ここで、Ｒ１６は、Ｒ３１から選択された１つ以上の基によって炭素上で随意に置換され得；
又はＲ１５とＲ１６は、それらが付けられる窒素と共に、ヘテロサイクリルを形成し；
ここで、前記ヘテロサイクリルは、１つ以上のＲ３７によって炭素上で随意に置換され得；及び
ここで、前記ヘテロサイクリルが−ＮＨ−基を含む場合、窒素は、Ｒ３８から選択される基によって随意に置換され得；
ｍは１−３であり；ここで、Ｒ７の値は同じ又は異なるものであり得；
Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２３、Ｒ２５、Ｒ２９、Ｒ３１、及びＲ３７は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、ヒドロキシアミノカルボニル、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルコキシ、Ｃ１−１０アルカノイル、Ｃ１−１０アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２アミノ、Ｎ，Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）３アンモニオ、Ｃ１−１０アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−１０アルキルＳ（Ｏ）ａから独立して選択され、ここで、ａは０〜２、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２スルファモイル、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）スルファモイルアミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２スルファモイルアミノ、Ｃ１−１０アルコキシカルボニルアミノ、カルボサイクリル、カルボサイクリルＣ１−１０アルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルＣ１−１０アルキル、カルボサイクリル−（Ｃ１−１０アルキレン）ｐ−Ｒ３２−（Ｃ１−１０アルキレン）ｑ−又はヘテロサイクリル−（Ｃ１−１０アルキレン）ｒ−Ｒ３３−（Ｃ１−１０アルキレン）ｓ−であり；ここで、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２３、Ｒ２５、Ｒ２９、Ｒ３１、及びＲ３７は、１つ以上のＲ３４によって炭素上で、独立して随意に置換され得；及び、ここで、前記ヘテロサイクリルが−ＮＨ−基を含む場合、窒素は、Ｒ３５から選択される基によって随意に置換され得；
Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ３２、又はＲ３３は、−Ｏ−、−ＮＲ３６−、−Ｓ（Ｏ）ｘ−、−ＮＲ３６Ｃ（Ｏ）ＮＲ３６−、−ＮＲ３６Ｃ（Ｓ）ＮＲ３６−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ＝Ｃ−、−ＮＲ３６Ｃ（Ｏ）−、又は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３６−から独立して選択され；ここで、Ｒ３６は水素又はＣ１−６アルキルから選択され、ｘは０−２であり；
ｐ、ｑ、ｒ、及びｓは、０−２から独立して選択され；
Ｒ３４は、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、カルバモイル、ウレイド、アミノ、ニトロ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、ビニル、アリル、エチニル、ホルミル、アセチル、ホルムアミド、アセチルアミノ、アセトキシ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、メチルチオ、メチルスルフィニル、メシル、Ｎ−メチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル、Ｎ−メチルスルファモイルアミノ、及びＮ，Ｎ−ジメチルスルファモイルアミノから選択され；
Ｒ２０、Ｒ２４、Ｒ２６、Ｒ３０、Ｒ３５、及びＲ３８は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ベンゾイル、及びフェニルスルホニルから独立して選択され；及び
ここで「ヘテロアリール」は、少なくとも１つの原子が窒素、硫黄、及び酸素から選ばれる３−１２の原子を含む、完全に不飽和の、単環式、又は二環式の環であり、ここで、ヘテロアリールは、別段の定めがない限り、炭素結合又は窒素結合され得；
ここで、「ヘテロサイクリル」は、少なくとも１つの原子が、窒素、硫黄、及び酸素から選ばれる３−１２の原子を含む、飽和した、部分的に飽和した又は飽和していない、単環式又は二環式の環であり、ここで、ヘテロサイクリルは、別段の定めがない限り、炭素結合又は窒素結合され得、ここで、−ＣＨ２−基は、−Ｃ（Ｏ）−基により随意に置換され得、環状の硫黄原子はＳ−オキシドを形成するために随意に酸化され得；及び
ここで「カルボサイクリル」は、３−１２の原子を含む、飽和した、部分的に飽和した又は飽和していない、単環式又は二環式の炭素環であり；ここで、−ＣＨ２−基は、−Ｃ（Ｏ）基により随意に置換され得る
ことを特徴とする、請求項１乃至１３の何れか１項に記載の組成物。
【請求項２４】
ＡＳＢＴＩは、以下の式ＶＩの化合物、或いは、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物又はそのような塩の溶媒和物、又は利用可能なカルボキシ又はヒドロキシ上で形成されるインビボの加水分解性エステル、又は利用可能なカルボキシ上で形成されるインビボの加水分解性アミドであり：
【化１６】
2014521699.tif 000075
式中：
ＲｖとＲｗは水素又はＣ１−６アルキルから選択され；
Ｒ１及びＲ２の１つは、水素又はＣ１−６アルキルから選択され、他方はＣ１−６アルキルから選択され；
ＲｘとＲｙは、水素又はＣ１−６アルキルから独立して選択され、或いはＲｘとＲｙの１つは、水素又はＣ１−６アルキルであり、他方はヒドロキシ又はＣ１−６アルコキシであり；
Ｒｚは、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａから選択され、ここで、ａは０〜２、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、及びＮ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイルであり；
ｎは０−５であり；
Ｒ４とＲ５の１つは、以下の式（ＶＩＡ）の基であり：
【化１７】
2014521699.tif 000076
Ｒ３とＲ６、並びにＲ４とＲ５の他方は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａから独立して選択され、ここで、ａは０−２、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、及びＮ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイルであり；ここで、Ｒ３とＲ６、並びにＲ４とＲ５の他方は、１つ以上のＲ１７によって炭素上で随意に置換され得；
Ｘは−Ｏ−、−Ｎ（Ｒａ）−、−Ｓ（Ｏ）ｂ−、又は−ＣＨ（Ｒａ）−であり；ここで、Ｒａは水素又はＣ１−６アルキルであり、ｂは０−２であり；
環Ａはアリール又はヘテロアリールであり；ここで、環Ａは、Ｒ１８から選択された１つ以上の置換基によって炭素上で随意に置換され；
Ｒ７は水素、Ｃ１−６アルキル、カルボサイクリル、又はヘテロサイクリルであり；ここで、Ｒ７は、Ｒ１９から選択された１つ以上の置換基によって炭素上で随意に置換され；及び、ここで、前記ヘテロサイクリルが−ＮＨ−基を含む場合、窒素は、Ｒ２０から選択される基によって随意に置換され得；
Ｒ８は水素又はＣ１−６アルキルであり；
Ｒ９は水素又はＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１０は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、ヒドロキシアミノカルボニル、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルコキシ、Ｃ１−１０アルカノイル、Ｃ１−１０アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２アミノ、Ｎ，Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）３アンモニオ、Ｃ１−１０アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−１０アルキルＳ（Ｏ）ａであり、ここで、ａは０〜２、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２スルファモイル、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）スルファモイルアミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２スルファモイルアミノ、Ｃ１−１０アルコキシカルボニルアミノ、カルボサイクリル、カルボサイクリルＣ１−１０アルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルＣ１−１０アルキル、カルボサイクリル−（Ｃ１−１０アルキレン）ｐ−Ｒ２１−（Ｃ１−１０アルキレン）ｑ−又はヘテロサイクリル−（Ｃ１−１０アルキレン）ｒ−Ｒ２２−（Ｃ１−１０アルキレン）ｓ−であり；ここで、Ｒ１０は、Ｒ２３から選択された１つ以上の置換基によって炭素上で随意に置換され；及び、ここで、前記ヘテロサイクリルが−ＮＨ−基を含む場合、窒素は、Ｒ２４から選択される基によって随意に置換され得；又は、Ｒ１０は以下の式（ＶＩＢ）の基であり：
【化１８】
2014521699.tif 000077
式中：
Ｒ１１は水素又はＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１２とＲ１３は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルコキシ、Ｃ１−１０アルカノイル、Ｃ１−１０アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２アミノ、Ｃ１−１０アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−１０アルキルＳ（Ｏ）ａから独立して選択され、ここで、ａは０〜２、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２スルファモイル、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）スルファモイルアミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２スルファモイルアミノ、カルボサイクリル、又はヘテロサイクリルであり；ここで、Ｒ１２とＲ１３は、Ｒ２５から選択された１つ以上の置換基によって炭素上で、独立して随意に置換され得；及び、ここで、前記ヘテロサイクリルが−ＮＨ−基を含む場合、窒素は、Ｒ２６から選択される基によって随意に置換され得；
Ｒ１４は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、ヒドロキシアミノカルボニル、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルコキシ、Ｃ１−１０アルカノイル、Ｃ１−１０アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２アミノ、Ｎ，Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）３アンモニオ、Ｃ１−１０アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−１０アルキルＳ（Ｏ）ａから選択され、ここで、ａは０〜２、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２スルファモイル、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）スルファモイルアミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２スルファモイルアミノ、Ｃ１−１０アルコキシカルボニルアミノ、カルボサイクリル、カルボサイクリルＣ１−１０アルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルＣ１−１０アルキル、カルボサイクリル−（Ｃ１−１０アルキレン）ｐ−Ｒ２７−（Ｃ１−１０アルキレン）ｑ−又はヘテロサイクリル−（Ｃ１−１０アルキレン）ｒ−Ｒ２８−（Ｃ１−１０アルキレン）ｓ−であり；ここで、Ｒ１４は、Ｒ２９から選択された１つ以上の置換基によって炭素上で随意に置換され；及び、ここで、前記ヘテロサイクリルが−ＮＨ−基を含む場合、窒素は、Ｒ３０から選択される基によって随意に置換され得；又は、Ｒ１４は以下の式（ＶＩＣ）の基であり：
【化１９】
2014521699.tif 000078
Ｒ１５は水素又はＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１６は水素又はＣ１−６アルキルであり；ここで、Ｒ１６は、Ｒ３１から選択された１つ以上の基によって炭素上で随意に置換され得；
ｎは１−３であり；ここで、Ｒ７の値は同じ又は異なるものであり得；
Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２３、Ｒ２５、Ｒ２９、又はＲ３１は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、ヒドロキシアミノカルボニル、アミジノ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルコキシ、Ｃ１−１０アルカノイル、Ｃ１−１０アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）３シリル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２アミノ、Ｎ，Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）３アンモニオ、Ｃ１−１０アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−１０アルキルＳ（Ｏ）ａから独立して選択され、ここで、ａは０〜２、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２スルファモイル、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）スルファモイルアミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２スルファモイルアミノ、Ｃ１−１０アルコキシカルボニルアミノ、カルボサイクリル、カルボサイクリルＣ１−１０アルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルＣ１−１０アルキル、カルボサイクリル−（Ｃ１−１０アルキレン）ｐ−Ｒ３２−（Ｃ１−１０アルキレン）ｑ−又はヘテロサイクリル−（Ｃ１−１０アルキレン）ｒ−Ｒ３３−（Ｃ１−１０アルキレン）ｓ−であり；ここで、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２３、Ｒ２５、Ｒ２９、又はＲ３１は、１つ以上のＲ３４によって炭素上で、独立して随意に置換され得；及び、ここで、前記ヘテロサイクリルが−ＮＨ−基を含む場合、窒素は、Ｒ３５から選択される基によって随意に置換され得；
Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ３２、又はＲ３３は、−Ｏ−、−ＮＲ３６−、−Ｓ（Ｏ）ｘ−、−ＮＲ３６Ｃ（Ｏ）ＮＲ３６−、−ＮＲ３６Ｃ（Ｓ）ＮＲ３６−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ＝Ｃ−、−ＮＲ３６Ｃ（Ｏ）−、又は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３６−から独立して選択され；ここで、Ｒ３６は水素又はＣ１−６アルキルから選択され、ｘは０−２であり；
ｐ、ｑ、ｒ、及びｓは、０−２から独立して選択され；
Ｒ３４は、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、カルバモイル、ウレイド、アミノ、ニトロ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、ビニル、アリル、エチニル、ホルミル、アセチル、ホルムアミド、アセチルアミノ、アセトキシ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、メチルチオ、メチルスルフィニル、メシル、Ｎ−メチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル、Ｎ−メチルスルファモイルアミノ、及びＮ，Ｎ−ジメチルスルファモイルアミノから選択され；
Ｒ２０、Ｒ２４、Ｒ２６、Ｒ３０、又はＲ３５は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ベンゾイル、及びフェニルスルホニルから独立して選択される；
ことを特徴とする、請求項１乃至１３の何れか１項に記載の組成物。
【請求項２５】
腸内分泌ペプチド促進剤は、胆汁酸、胆汁酸塩、胆汁酸模倣体、胆汁酸塩模倣体、又はそれらの組み合わせであることを特徴とする、請求項１乃至１３の何れか１項に記載の組成物。
【請求項２６】
胆汁酸又は胆汁酸塩の模倣体は、以下の式（ＶＩＩ）によって表わされる化合物であり：
【化２０】
2014521699.tif 000079
式中：
各Ｒ１は独立して、Ｈ、ＯＨ、低級アルキル、又は低級ヘテロアルキルであり；
Ｌは、置換又は非置換のアルキル、或いは置換又は非置換のヘテロアルキルであり；
Ｒ２は、Ｈ、ＯＨ、低級アルキル、又は低級ヘテロアルキルであり；
Ｒ３は、Ｈ、ＯＨ、Ｏ−低級アルキル、低級アルキル、又は低級ヘテロアルキルであり；
Ａは、ＣＯＯＲ４、Ｓ（Ｏ）ｎＲ４、又はＯＲ５であり；
Ｒ４は、Ｈ、アニオン、薬学的に許容可能なカチオン、置換又は非置換のアルキル、置換又は非置換のヘテロアルキル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリール、又はアミノ酸であり；
ｎは、１−３であり；
Ｒ５は、低級アルキル又はＨから独立して選択される、
ことを特徴とする、請求項２５に記載の組成物。
【請求項２７】
胆汁酸模倣体は、ＴＧＲ５−結合アナログ、Ｍ−ＢＡＲアゴニスト、ＧＰＲ１１９アゴニスト、ＧＰＲ１２０アゴニスト、ＧＰＲ１３１アゴニスト、ＧＰＲ１４０アゴニスト、ＧＰＲ１４３アゴニスト、ＧＰＲ５３アゴニスト、ＧＰＢＡＲ１アゴニスト、ＢＧ３７アゴニスト、ＦＸＲアゴニスト、６−メチル−２−オキソ−４−チオフェン−２−イル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸ベンジルエステル、ＩＮＴ−７７７、ＲＧ−２３９、オレアノイン酸、又はクラテゴール酸であることを特徴とする、請求項２６に記載の組成物。
【請求項２８】
胆汁酸は、コール酸、デオキシコール酸、グリココール酸、グリコウルソデオキシコール酸、タウロコール酸、タウロジヒドロフシジエート、タウロデオキシコール酸、コール酸塩、グリココール酸塩、デオキシコール酸塩、タウロコール酸塩、タウロデオキシコール酸塩、ケノデオキシコール酸、ウルソデオキシコール酸、タウロウルソデオキシコール酸、グリコウルソデオキシコール酸、７−Ｂメチルコール酸、メチルリトコール酸、又はそれらの塩、或いはそれらの組み合わせであることを特徴とする、請求項２６に記載の組成物。
【請求項２９】
ＦＸＲアゴニストは、ＧＷ４０６４、ＧＷ９６６２、ＩＮＴ−７４７、Ｔ０９０１３１７、ＷＡＹ−３６２４５０、フェキサラミン、コール酸、デオキシコール酸、グリココール酸、グリコデオキシコール酸、タウロコール酸、タウロジヒドロフシジエート、タウロデオキシコール酸、コール酸塩、グリココール酸塩、デオキシコール酸塩、タウロコール酸塩、タウロデオキシコール酸塩、ケノデオキシコール酸、ウルソデオキシコール酸、タウロウルソデオキシコール酸、グリコウルソデオキシコール酸、７−Ｂメチルコール酸、メチルリトコール酸、又はそれらの塩、或いはそれらの組み合わせであることを特徴とする、請求項１乃至１３の何れか１項に記載の組成物。
【請求項３０】
ＡＳＢＴＩ及び／又は腸内分泌ペプチド促進剤及び／又はＦＸＲアゴニストは、食物の摂取前に投与され、随意に、ＡＳＢＴＩ及び／又は腸内分泌ペプチド促進剤及び／又はＦＸＲアゴニストは、食物の摂取の約６０分より前又は約３０分より前に投与されることを特徴とする、請求項１乃至２９の何れか１項に記載の組成物。
【請求項３１】
ＡＳＢＴＩ及び／又は腸内分泌ペプチド促進剤及び／又はＦＸＲアゴニストは、経口投与されることを特徴とする、請求項１乃至２９の何れか１項に記載の組成物。
【請求項３２】
ＡＳＢＴＩ及び／又は腸内分泌ペプチド促進剤及び／又はＦＸＲアゴニストは、回腸のｐＨ感受性放出製剤又は腸管にコーティングした製剤として投与されることを特徴とする、請求項１乃至２９の何れか１項に記載の組成物。
【請求項３３】
腸内分泌ペプチド促進剤及び／又はＦＸＲアゴニストは、直腸投与されることを特徴とする、請求項１乃至２９の何れか１項に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
＜関連出願への相互参照＞
本出願は、２０１１年８月４日出願の米国仮特許出願第６１／５１５，２９３号、及び２０１１年１０月２８日出願の米国仮特許出願第６１／５５３，０８６号の利益を主張するものであり、それらはその全体によって本明細書に組み込まれる。
【背景技術】
【０００２】
膵臓炎は重い腹痛を引き起こす膵臓の炎症である。推定５０，０００〜８０，０００の急性膵炎の症例が、毎年、米国で生じる。米国における大半のケースは、アルコール乱用、又は胆石の何れかによって引き起こされる。他の原因は、処方薬の使用、腹部への外傷又は手術、或いは膵臓又は腸管の異常の場合もある。珍しいケースでは、その疾患はムンプスなどのウイルス感染から生じ得る。約１５％のケースにおいて、原因は知られていない。膵臓への損傷が続く場合、慢性膵炎は急性膵炎の後に進行し得る。重度の膵臓炎は、栄養障害、糖尿病、腎不全、及び死を含む重症の結果を有し得る。膵臓炎の効果的な処置が必要である。
【発明の概要】
【０００３】
本明細書には、膵臓炎の処置又は予防のための組成物及び方法が記載され、組成物及び方法は、膵液分泌及び／又は膵酵素の活性化を調節するため、ＡＳＢＴ阻害剤（ＡＳＢＴＩ）又はその薬学的に許容可能な塩、腸内分泌ペプチド促進剤又はその薬学的に許容可能な塩、或いは核ファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）アゴニスト又はその薬学的に許容可能な塩、或いはそれらの組み合わせの使用を含む。特定の実施形態において、本明細書で提供される方法は、ＡＳＢＴ阻害剤（ＡＳＢＴＩ）又はその薬学的に許容可能な塩、腸内分泌ペプチド促進剤又はその薬学的に許容可能な塩、或いは核ファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）アゴニスト又はその薬学的に許容可能な塩、或いはそれらの組み合わせを非全身投与する工程を含む。幾つかの実施形態において、本明細書で提供される方法は、ＡＳＢＴ阻害剤（ＡＳＢＴＩ）又はその薬学的に許容可能な塩、腸内分泌ペプチド促進剤又はその薬学的に許容可能な塩、或いは核ファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）アゴニスト又はその薬学的に許容可能な塩、或いはそれらの組み合わせから選択される、非全身吸収される化合物の投与を含む。幾つかの実施形態において、本明細書で提供される方法は、ＡＳＢＴ阻害剤又はその薬学的に許容可能な塩、腸内分泌ペプチド促進剤又はその薬学的に許容可能な塩、或いは核ファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）アゴニスト又はその薬学的に許容可能な塩、或いはそれらの組み合わせを含む、非全身吸収される製剤の投与を含む。幾つかの実施形態において、本明細書で提供される組成物及び方法は、膵液分泌及び／又は膵酵素の活性化を減少させる。
【０００４】
１つの態様において、本明細書には、膵酵素活性を減少させるための組成物及び方法が提供され、該方法は、膵臓炎に苦しむ個体に、ＡＳＢＴ阻害剤（ＡＳＢＴＩ）又はその薬学的に許容可能な塩、腸内分泌ペプチド促進剤又はその薬学的に許容可能な塩、或いは核ファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）アゴニスト又はその薬学的に許容可能な塩、或いはそれらの組み合わせを投与する工程を含む。
【０００５】
幾つかの実施形態において、本明細書には、アミラーゼ、リパーゼ、及び／又は他の膵臓プロテアーゼの分泌又は活性を減少するための組成物及び方法が提供され、該方法は、ＡＳＢＴ阻害剤（ＡＳＢＴＩ）又はその薬学的に許容可能な塩、腸内分泌ペプチド促進剤又はその薬学的に許容可能な塩、或いは核ファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）アゴニスト又はその薬学的に許容可能な塩、或いはそれらの組み合わせを投与する工程を含む。
【０００６】
幾つかの実施形態において、本明細書には、膵臓の損傷を処置又は予防するための組成物及び方法が提供され、該方法は、ＡＳＢＴ阻害剤（ＡＳＢＴＩ）又はその薬学的に許容可能な塩、腸内分泌ペプチド促進剤又はその薬学的に許容可能な塩、或いは核ファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）アゴニスト又はその薬学的に許容可能な塩、或いはそれらの組み合わせを投与する工程を含む。１つの態様において、本明細書に記載される組成物及び方法は、必要とする個体の胆汁酸の管腔内濃度を増加させる。幾つかの実施形態において、膵臓が炎症及び／又は膵酵素の過剰活性化によって損傷を受けた時、本明細書に記載される方法に従う管腔内の胆汁酸濃度の増加は、個体の膵臓の完全性を保護及び／又は回復させる。
【０００７】
１つの態様において、本明細書には、必要とする個体の膵臓のペプチド又はホルモン、或いは腸内分泌のペプチド又はホルモンのレベルを増加させるための組成物及び方法が提供され、該方法は、ＡＳＢＴ阻害剤又はその薬学的に許容可能な塩、腸内分泌ペプチド促進剤又はその薬学的に許容可能な塩、或いは核ファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）アゴニスト又はその薬学的に許容可能な塩、或いはそれらの組み合わせを投与する工程を含む。幾つかの実施形態において、本明細書に記載の組成物及び方法は、膵臓が炎症及び／又は膵酵素の過剰活性化によって損傷を受けた時、個体の膵臓の完全性を保護及び／又は回復させる。幾つかの実施形態において、膵臓のペプチド又はホルモンは、アミリン又はインスリンである。幾つかの実施形態において、腸内分泌のペプチド又はホルモンは、グルカゴン様のペプチド１（ＧＬＰ−１）、ＧＬＰ−２、ペプチドチロシン−チロシン（ＰＹＹ）、及び／又はオキシントモジュリン（ＯＸＭ）である。
【０００８】
本明細書には、必要とする個体の膵臓炎の処置に使用するための方法及び組成物が提供され、該方法は、治療上効果的な量の頂端側ナトリウム依存性胆汁酸輸送体阻害剤（ＡＳＢＴＩ）又はその薬学的に許容可能な塩、腸内分泌ペプチド促進剤又はその薬学的に許容可能な塩、或いはＦＸＲアゴニスト又はその薬学的に許容可能な塩、或いはそれらの組み合わせを、必要とする個体に非全身投与する工程を含む。
【０００９】
本明細書には、必要とする個体の膵臓炎症の処置に使用するための方法及び組成物が提供され、該方法は、治療上効果的な量の頂端側ナトリウム依存性胆汁酸輸送体阻害剤（ＡＳＢＴＩ）又はその薬学的に許容可能な塩、腸内分泌ペプチド促進剤又はその薬学的に許容可能な塩、或いはＦＸＲアゴニスト又はその薬学的に許容可能な塩、或いはそれらの組み合わせを、必要とする個体に非全身投与する工程を含む。
【００１０】
本明細書には、必要とする個体の膵臓炎に関連する疼痛の処置に使用するための方法及び組成物も提供され、該方法は、治療上効果的な量の頂端側ナトリウム依存性胆汁酸輸送体阻害剤（ＡＳＢＴＩ）又はその薬学的に許容可能な塩、腸内分泌ペプチド促進剤又はその薬学的に許容可能な塩、或いはＦＸＲアゴニスト又はその薬学的に許容可能な塩、或いはそれらの組み合わせを、必要とする個体に非全身投与する工程を含む。
【００１１】
本明細書には、別の態様において、急性及び／又は慢性の膵臓炎の予防に使用するための方法及び組成物が提供され、該方法は、治療上効果的な量の頂端側ナトリウム依存性胆汁酸輸送体阻害剤（ＡＳＢＴＩ）又はその薬学的に許容可能な塩、腸内分泌ペプチド促進剤又はその薬学的に許容可能な塩、或いはＦＸＲアゴニスト又はその薬学的に許容可能な塩、或いはそれらの組み合わせを、必要とする個体に非全身投与する工程を含む。幾つかの実施形態において、本明細書には、外科的な膵臓−胆汁の介入（ｐａｎｃｒｅａｔｏ−ｂｉｌｉａｒｙ  ｉｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎ）又は手順の後に急性及び／又は慢性の膵臓炎の予防に使用するための方法及び組成物が提供される。幾つかの実施形態において、外科的な膵臓−胆汁の介入又は手順は、膵切除術、内視鏡的逆行性胆道膵管撮影法手順（ＥＲＣＰ）、胆嚢手術、胆管手術、肝臓手術、肝臓移植、又は肥満手術である。
【００１２】
また別の態様において、本明細書には、必要とする個体の内視鏡的逆行性胆道膵管撮影法手順（ＥＲＣＰ）の合併症としての急性膵臓炎の予防のための方法及び組成物が提供され、該方法は、治療上効果的な量の頂端側ナトリウム依存性胆汁酸輸送体阻害剤（ＡＳＢＴＩ）又はその薬学的に許容可能な塩、腸内分泌ペプチド促進剤又はその薬学的に許容可能な塩、或いはＦＸＲアゴニスト又はその薬学的に許容可能な塩、或いはそれらの組み合わせを、必要とする個体に非全身投与する工程を含む。
【００１３】
幾つかの実施形態において、本明細書に記載される方法及び組成物は、肝臓受容体同族体１（ＬＲＨ−１）、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤、プロトンポンプ阻害剤、Ｈ２アンタゴニスト、消化管機能改善薬、ビグアニド、インクレチン模倣体、粘膜付着性薬剤、ＧＬＰ−１又はそのアナログ、及び膵酵素から選択される第２薬剤の投与を含む。
【００１４】
幾つかの実施形態において、本明細書に記載される方法及び組成物の何れかは、疼痛を緩和する薬の投与を更に含む。
【００１５】
１つの実施形態において、本明細書には、必要とする個体の膵臓炎を（膵臓−胆汁の手順を受けた個体において）処置又は予防するための方法が提供され、該方法は、治療上効果的な量の頂端側ナトリウム依存性胆汁酸輸送体阻害剤（ＡＳＢＴＩ）又はその薬学的に許容可能な塩を、必要とする個体に非全身投与する工程を含む。
【００１６】
１つの態様において、本明細書には、必要とする個体の膵臓炎を（膵臓−胆汁の手順を受けた個体において）処置又は予防するための方法が提供され、該方法は、治療上効果的な量の腸内分泌ペプチド促進剤又はその薬学的に許容可能な塩を、必要とする個体に非全身投与する工程を含む。
【００１７】
更なる態様において、本明細書には、必要とする個体の膵臓炎を（膵臓−胆汁の手順を受けた個体において）処置又は予防するための方法が提供され、該方法は、治療上効果的な量のＦＸＲアゴニスト又はその薬学的に許容可能な塩を、必要とする個体に非全身投与する工程を含む。
【００１８】
幾つかの実施形態において、本明細書に記載される方法又は組成物の何れかは、膵臓炎の症状を減少又は緩和し、及び／又は症状の重症度を減少させ、及び／又は膵臓炎の再発を減少させる。幾つかの実施形態において、本明細書に記載の方法及び／又は組成物の何れかのため、個体は、膵臓−胆汁の外科手術手順を受けた個体である。
【００１９】
本明細書には、特定の実施形態において、膵臓炎及び／又は膵臓炎に関連する疼痛の処置のため、頂端側ナトリウム依存性胆汁酸輸送体阻害剤又はその薬学的に許容可能な塩、又は任意の回復力のある胆汁酸塩輸送体を阻害する化合物を使用する、治療方法及び組成物が提供される。特定の例において、本明細書で提供される化合物の使用は、消化管中の胆汁酸塩の再利用を減少させる又は阻害する。幾つかの実施形態において、本明細書で提供される方法は、内部腸細胞（ｉｎｔｒａｅｎｔｅｒｏｃｙｔｅ）の胆汁酸、及び／又は、炎症及び／又は自己消化によって膵臓に引き起こされる損傷を減少させる。幾つかの実施形態において、ＡＳＢＴＩ及び／又は腸内分泌ペプチド促進剤及び／又はＦＸＲアゴニストの５０％未満、４０％未満、３０％未満、２０％未満、１０％未満、９％未満、８％未満、７％未満、６％未満、５％未満、４％未満、３％未満、２％未満、又は１％未満が、全身で吸収される。幾つかの実施形態において、本明細書で提供されるＡＳＢＴ阻害剤は非全身性の化合物である。幾つかの実施形態において、本明細書で提供されるＡＳＢＴ阻害剤は最小限に全身で吸収される。幾つかの実施形態において、本明細書で提供されるＡＳＢＴ阻害剤の１０％未満は全身で吸収される。特定の実施形態において、本明細書に記載されるＡＳＢＴ阻害剤は、腸内分泌ペプチドのＬ細胞分泌を増強する。
【００２０】
幾つかの実施形態において、本明細書で提供されるＡＳＢＴＩは、本明細書に記載されるように、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容可能な塩である。幾つかの実施形態において、本明細書で提供されるＡＳＢＴＩは、本明細書に記載されるように、式ＩＩの化合物又はその薬学的に許容可能な塩である。幾つかの実施形態において、本明細書で提供されるＡＳＢＴＩは、本明細書に記載されるように、式ＩＩＩの化合物又はその薬学的に許容可能な塩である。幾つかの実施形態において、本明細書で提供されるＡＳＢＴＩは、本明細書に記載されるように、式ＩＶの化合物又はその薬学的に許容可能な塩である。幾つかの実施形態において、本明細書で提供されるＡＳＢＴＩは、本明細書に記載されるように、式Ｖの化合物又はその薬学的に許容可能な塩である。幾つかの実施形態において、本明細書で提供されるＡＳＢＴＩは、本明細書に記載されるように、式ＶＩ又は式ＶＩＤの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩である。
【００２１】
特定の実施形態において、ＡＳＢＴＩは、個体の消化管中の胆汁酸の再利用を阻害する、本明細書に記載の任意の化合物である。特定の実施形態において、ＡＳＢＴＩは、（−）−（３Ｒ，５Ｒ）−ｔｒａｎｓ−３−ブチル−３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−７，８−ジメトキシ−５−フェニル−１，４−ベンゾチオアゼピン１，１−ジオキシド；（「化合物１００Ａ」）又はその任意の他の塩或いはアナログである。前述の実施形態の何れかの特定のものにおいて、ＡＳＢＴＩは、１−［４−［４−［（４Ｒ，５Ｒ）−３，３−ジブチル−７−（ジメチルアミノ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−１，１−ジオキシド−１−ベンゾチエピン−５−イル］フェノキシ］ブチル］４−アザ−１−アゾニアビシクロ（ａｚｏｎｉａｂｉｃｙｃｌｏ）［２．２．２］オクタンメタンするホナート塩（「化合物１００Ｂ」）又はその任意の他の塩又はアナログである。特定の実施形態において、ＡＳＢＴＩは、Ｎ，Ｎ−ジメチルイミド−ジカルボニミディック（ｄｉｃａｒｂｏｎｉｍｉｄｉｃ）ジアミド（「化合物１００Ｃ」）又はその任意の塩又はアナログである。特定の実施形態において、ＡＳＢＴＩは、限定されないが、ＳＤ−５６１３、Ａ−３３０９、２６４Ｗ９４、Ｓ−８９２１、ＳＡＲ−５４８３０４、ＢＡＲＩ−１７４１、ＨＭＲ−１４５３、ＴＡ−７５５２、Ｒ−１４６２２４、又はＳＣ−４３５を含む任意の市販のＡＳＢＴＩである。幾つかの実施形態において、ＡＳＢＴＩは、１−［［５−［［３−［（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３−ブチル−７−（ジメチルアミノ）−３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−１，１−ジオキシド−１−ベンゾチエピン−５イル］フェニル］アミノ］−５−オキソペンチル］アミノ］−１−デオキシ−Ｄ−グルシトール；又はカリウム（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−４−ベンジルオキシ−６−｛３−［３−（（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３−ブチル−７−ジメチルアミノ−３−エチル−４−ヒドロキシ−１，１−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］チエピン−５−イル）−フェニル］−ウレイド｝−３，５−ジヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチル）スルファートエタノラート、水和物である。特定の実施形態において、ＡＳＢＴＩは、２６４Ｗ９４（Ｇｌａｘｏ）、ＳＣ−４３５（Ｐｆｉｚｅｒ）、又はＡ３３０９（Ａｓｔｒａ−Ｚｅｎｅｃａ）である。特定の実施形態において、本明細書で提供されるＡＳＢＴＩは、次のものを含む、ＷＯ１２／０６４２６６で開示された化合物ではない：１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｒ）−１−カルボキシ−２−メチルチオ−エチル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシ−２−（Ｒ）−ヒドロキシプロピル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５��ベンゾチアジアゼピン；１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシ−２−メチルプロピル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシブチル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシプロピル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシエチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシ−２−（Ｒ）−ヒドロキシプロピル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（２−スルホエチル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシエチル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−１−カルボキシ−２−メチルチオエチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−カルボキシエチル）カルバモイル］プロピル｝カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシ−２−メチルプロピル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（（Ｓ）−１−カルボキシエチル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−［Ｎ−｛（Ｒ）−α−カルボキシ４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；又は１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ−（カルボキシメチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，５−ベンゾチアジアゼピン；１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−１’−フェニル−１’−［Ｎ’−（カルボキシメチル）カルバモイル］メチル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアジアゼピン；１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（（Ｓ）−１−カルボキシエチル）カルバモイル］−４−ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアジアゼピン；１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−１’−フェニル−１’−［Ｎ’−（カルボキシメチル）カルバモイル］メチル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアジアゼピン；又は１，１−ジオキソ−３，３−ジブチル−５−フェニル−７−メチルチオ−８−（Ｎ−｛（Ｒ）−α−［Ｎ’−（（Ｓ）−１−カルボキシエチル）カルバモイル］ベンジル｝カルバモイルメトキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチアジアゼピン。
【００２２】
本明細書には、特定の実施形態において、膵臓炎及び／又は膵臓炎に関連する疼痛の処置用の腸内分泌ペプチド分泌促進剤である化合物を使用する、治療方法及び組成物が提供される。特定の例において、本明細書で提供される化合物の使用は、消化管中の胆汁酸塩の再利用を減少又は阻害する。幾つかの実施形態において、本明細書で提供される方法は、内部腸細胞の胆汁酸、及び／又は炎症及び／又は自己消化によって引き起こされる膵臓の損傷を減少させる。幾つかの実施形態において、本明細書で提供される腸内分泌ペプチド分泌促進剤は非全身性の化合物である。幾つかの実施形態において、本明細書で提供される腸内分泌ペプチド分泌促進剤は最小限に全身で吸収される。幾つかの実施形態において、本明細書で提供される腸内分泌ペプチド分泌促進剤の１０％未満は、全身で吸収される。特定の実施形態において、本明細書に記載される腸内分泌ペプチド分泌促進剤は、腸内分泌ペプチドのＬ細胞分泌を増強する。
【００２３】
特定の実施形態において、腸内分泌ペプチド分泌促進剤は、胆汁酸、胆汁酸塩、胆汁酸模倣体、胆汁酸塩模倣体、ＴＧＲ５アゴニスト、又はそれらの組み合わせである。幾つかの実施形態において、腸内分泌ペプチド分泌促進剤は、胆汁酸、胆汁酸塩、胆汁酸模倣体、又は胆汁酸塩模倣体と随意に組み合わせた、グルカゴン様ペプチド分泌促進剤である。特定の実施形態において、グルカゴン様ペプチド分泌促進剤は、胆汁酸、胆汁酸塩、胆汁酸模倣体、又は胆汁酸塩模倣体と随意に組み合わせた、グルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）分泌促進剤、又はグルカゴン様ペプチド−２（ＧＬＰ−２）分泌促進剤である。幾つかの実施形態において、腸内ペプチド分泌促進剤は、胆汁酸、胆汁酸塩、胆汁酸模倣体、又は胆汁酸塩模倣体と随意に組み合わせた、膵臓ポリペプチド−フォールドペプチド（ｆｏｌｄ  ｐｅｐｔｉｄｅ）分泌促進剤である。幾つかの実施形態において、膵臓ポリペプチド−フォールドペプチド分泌促進剤は、ペプチドＹＹ（ＰＹＹ）分泌促進剤である。
【００２４】
特定の実施形態において、胆汁酸模倣体は、ＴＧＲ５アゴニスト、Ｍ−ＢＡＲアゴニスト、ＧＰＲ１１９アゴニスト、ＧＰＲ１２０アゴニスト、ＧＰＲ１３１アゴニスト、ＧＰＲ１４０アゴニスト、ＧＰＲ１４３アゴニスト、ＧＰＲ５３アゴニスト、ＧＰＢＡＲ１アゴニスト、ＢＧ３７アゴニスト、ファルネソイド−Ｘ受容体アゴニストである。幾つかの例において、胆汁酸模倣体はＬ細胞分泌を促進する。特定の例において、胆汁酸模倣体は、ＧＬＰ−１、ＧＬＰ−２、ＰＹＹ、ＯＸＭ、又はそれらの組み合わせの分泌を促進する。
【００２５】
本明細書には、特定の実施形態において、膵臓炎及び／又は膵臓炎に関係する疼痛の処置用のＦＸＲアゴニストである化合物を使用する、治療方法及び組成物が提供される。特定の例において、本明細書で提供される化合物の使用は、消化管中の胆汁酸塩の再利用を減少させる又は阻害する。幾つかの実施形態において、本明細書で提供される方法は、内部腸細胞の胆汁酸、及び／又は、炎症及び／又は自己消化によって膵臓に引き起こされる損傷を減少させる。幾つかの実施形態において、本明細書で提供されるＦＸＲアゴニストは非全身性の化合物である。幾つかの実施形態において、本明細書で提供されるＦＸＲアゴニストは最小限に全身で吸収される。幾つかの実施形態において、本明細書で提供されるＦＸＲアゴニストの１０％未満は全身で吸収される。特定の実施形態において、本明細書に記載されるＦＸＲアゴニストは、腸内分泌ペプチドのＬ細胞分泌を増強する。
【００２６】
特定の実施形態では、ＦＸＲアゴニストは、ＧＷ４０６４、ＧＷ９６６２、ＩＮＴ−７４７、Ｔ０９０１３１７、ＷＡＹ−３６２４５０、フェキサラミン、コール酸、デオキシコール酸、グリココール酸、グリコデオキシコール酸、タウロコール酸、タウロジヒドロフシジエート、タウロデオキシコール酸、コール酸塩、グリココール酸塩、デオキシコール酸塩、タウロコール酸塩、タウロデオキシコール酸塩、ケノデオキシコール酸、ウルソデオキシコール酸、タウロウルソデオキシコール酸、グリコウルソデオキシコール酸、７−Ｂメチルコール酸、メチルリトコール酸、又はそれらの塩、或いはそれらの組み合わせである。
【００２７】
本明細書には、特定の実施形態において、膵臓炎及びその症状の処置に使用するための方法及び剤形（例えば、経口又は直腸の剤形）が提供され、該剤形は、治療上効果的な量のＡＳＢＴＩ、又はその薬学的に許容可能な塩、及び担体を含む。幾つかの実施形態において、本明細書には、膵臓炎及びその症状の処置方法が提供され、該方法は、必要とする個体に、治療上効果的な量の最小限に吸収されたＡＳＢＴＩ、又はその薬学的に許容可能な塩を経口投与する工程を含む。
【００２８】
特定の実施形態において、ＡＳＢＴＩ、又はその塩は、最小限に吸収されたＡＳＢＴＩである。幾つかの実施形態において、剤形は、腸溶性の製剤、回腸のｐＨ感受性放出製剤、又は坐薬、或いは他の適切な形態である。
【００２９】
本明細書には、特定の実施形態において、膵臓炎及びその症状の処置に使用するための方法及び剤形（例えば、経口又は直腸の剤形）が提供され、該剤形は、治療上効果的な量の胆汁酸、胆汁酸塩、又はそれらの模倣体、及び担体を含む。幾つかの実施形態において、本明細書には、膵臓炎及びその症状の処置方法が提供され、該方法は、必要とする個体に、治療上効果的な量の最小限に吸収された胆汁酸、胆汁酸塩、又はそれらの模倣体を直腸投与する工程を含む。
【００３０】
特定の実施形態において、胆汁酸、胆汁酸塩、又はそれらの模倣体は、最小限に吸収された胆汁酸、胆汁酸塩、又はそれらの模倣体である。幾つかの実施形態において、剤形は、腸溶性の製剤、回腸のｐＨ感受性放出、又は坐薬、或いは他の適切な形態である。
【００３１】
幾つかの実施形態において、上記の膵臓炎及び／又はその症状の処置に使用するための組成物は、展着剤又は湿潤剤の少なくとも１つを含む。幾つかの実施形態において、組成物は吸収阻害剤を含む。幾つかの場合において、吸収阻害剤は、粘膜付着性薬剤（例えば、粘膜付着性ポリマー）である。特定の実施形態において、粘膜付着性薬剤は、メチルセルロース、ポリカルボフィル、ポリビニルピロリドン、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、及びそれらの組み合わせから選択される。幾つかの実施形態において、腸内分泌ペプチド分泌促進剤は、吸収阻害剤に共有結合される。
【００３２】
特定の実施形態において、担体は、直腸に適切な担体である。特定の実施形態において、本明細書に記載される任意の医薬組成物は、坐薬、浣腸溶液、直腸フォーム、又は直腸ゲルとして処方される。幾つかの実施形態において、本明細書に記載される任意の医薬組成物は、経口に適切な担体を含む。特定の実施形態において、医薬組成物は、腸溶コーティングを含む。
【００３３】
幾つかの実施形態において、本明細書には、ＡＳＢＴＩ及び／又は腸内分泌ペプチド分泌促進剤及び／又はＦＸＲアゴニストの非全身性の回腸、直腸、結腸の送達のために処方された医薬組成物が提供される。
【００３４】
幾つかの実施形態において、本明細書に記載の方法の何れかのため、ＡＳＢＴＩ及び／又は腸内分泌ペプチド促進剤及び／又はＦＸＲアゴニストの投与は、必要とする個体の内部腸細胞の胆汁酸を減少させる。幾つかの実施形態において、本明細書に記載される方法は、必要とする個体の回腸の腸細胞における胆汁酸の蓄積を減少させる。幾つかの実施形態において、本明細書に記載の方法の何れかのため、ＡＳＢＴＩ及び／又は腸内分泌ペプチド促進剤及び／又はＦＸＲアゴニストの投与は、必要とする個体の腸細胞の回腸管腔からの胆汁酸の輸送を阻害する。幾つかの実施形態において、本明細書に記載の方法の何れかのため、ＡＳＢＴＩ及び／又は腸内分泌ペプチド促進剤及び／又はＦＸＲアゴニストの投与は、必要とする個体の回腸管腔の胆汁酸を増加させる。幾つかの実施形態において、本明細書に記載の方法の何れかのため、ＡＳＢＴＩ及び／又は腸内分泌ペプチド促進剤及び／又はＦＸＲアゴニストの投与は、必要とする個体の、炎症及び／又は自己消化によって引き起こされる膵臓の損傷を減少させる。幾つかの実施形態において、本明細書に記載の方法の何れかのため、ＡＳＢＴＩ及び／又は腸内分泌ペプチド促進剤及び／又はＦＸＲアゴニストの投与は、必要とする個体の膵臓炎の発症に関連する膵液分泌及び／又は炎症性サイトカインの生成を減少させる。
【００３５】
幾つかの実施形態において、本明細書に記載される方法及び組成物は、肝臓受容体同族体１（ＬＲＨ−１）、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤、プロトンポンプ阻害剤、Ｈ２アンタゴニスト、消化管機能改善薬、ビグアニド、インクレチン模倣体、粘膜付着性薬剤、ＧＬＰ−１又はそのアナログ、ＴＧＲ５アゴニスト、鎮痛剤、及び膵酵素から選択される１以上の薬剤の投与を更に含む。一例として、１つの場合において、膵臓炎を処置する組成物又は方法は、必要とする個体への、胆汁酸模倣体、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤、及び鎮痛薬の投与を含む。別の例において、膵臓炎を処置する組成物又は方法は、必要とする個体への、ＡＳＢＴＩ、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤、及び鎮痛薬、並びに、更に随意に膵酵素の投与を含む。
【００３６】
幾つかの実施形態において、本明細書で提供される方法は、ジペプチジルペプチダーゼ−４の治療上効果的な量の阻害剤を投与する工程を含む。幾つかの実施形態において、ジペプチジルペプチダーゼ−４の阻害剤は、経口又は直腸で投与される。幾つかの実施形態において、ジペプチジルペプチダーゼ−４の阻害剤は、ＡＳＢＴＩ、腸内分泌ペプチド促進剤、ＦＸＲアゴニスト、胆汁酸、胆汁酸塩、又はそれらの模倣体と共に共投与される。幾つかの実施形態において、ジペプチジルペプチダーゼ−４の阻害剤は、ジペプチジルペプチダーゼ−４の吸収可能な又は全身で吸収された阻害剤である。
【００３７】
幾つかの実施形態において、上述の方法及び組成物は、肝臓受容体同族体１（ＬＲＨ−１）、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤、プロトンポンプ阻害剤、Ｈ２アンタゴニスト、消化管機能改善薬、ビグアニド、インクレチン模倣体、粘膜付着性薬剤、ＧＬＰ−１又はそのアナログ、及びＴＧＲ５アゴニストから選択される第２薬剤の投与を含む。幾つかの実施形態において、第二薬剤はＤＰＰ−ＩＶ阻害剤である。
【００３８】
幾つかの実施形態において、上述の方法及び組成物は、鎮痛剤の投与を更に含む。幾つかの実施形態において、上述の方法及び組成物は、膵酵素の投与を更に含む。
【００３９】
幾つかの実施形態において、本明細書には、膵臓炎及び／又はその症状（例えば、疼痛）の処置方法が提供され、該方法は、必要とする個体への、ＡＳＢＴＩとＤＰＰ−ＩＶ阻害剤の治療上効果的な量の組み合わせの投与を含む。幾つかの実施形態において、本明細書には、膵臓炎及び／又はその症状（例えば、疼痛）の処置方法が提供され、該方法は、必要とする個体への、ＡＳＢＴＩとＴＧＲ５アゴニストの治療上効果的な量の組み合わせの投与を含む。幾つかの実施形態において、本明細書には、膵臓炎及び／又はその症状（例えば、疼痛）の処置方法が提供され、該方法は、必要とする個体への、ＡＳＢＴＩとＧＬＰ−１又はそのアナログの治療上効果的な量の組み合わせの投与を含む。幾つかの実施形態において、本明細書には、膵臓炎及び／又はその症状（例えば、疼痛）の処置方法が提供され、該方法は、必要とする個体への、ＡＳＢＴＩとビグアニドの治療上効果的な量の組み合わせの投与を含む。幾つかの実施形態において、本明細書には、膵臓炎及び／又はその症状（例えば、疼痛）の処置方法が提供され、該方法は、必要とする個体への、ＡＳＢＴＩと鎮痛薬の治療上効果的な量の組み合わせの投与を含む。幾つかの実施形態において、本明細書には、膵臓炎及び／又はその症状（例えば、疼痛）の処置方法が提供され、該方法は、必要とする個体への、ＡＳＢＴＩと膵酵素の治療上効果的な量の組み合わせの投与を含む。幾つかの実施形態において、本明細書には、膵臓炎及び／又はその症状（例えば、疼痛）の処置方法が提供され、該方法は、必要とする個体への、ＡＳＢＴＩと、鎮痛薬、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤、及び膵酵素の１以上との治療上効果的な量の組み合わせの投与を含む。
【００４０】
幾つかの実施形態において、ＡＳＢＴＩ及び／又は腸内分泌ペプチド促進剤及び／又はＦＸＲアゴニストは、経口投与される。幾つかの実施形態において、ＡＳＢＴＩ及び／又は腸内分泌ペプチド促進剤及び／又はＦＸＲアゴニストは、個体の遠位回腸、結腸、及び／又は直腸へ、ＡＳＢＴＩ及び／又は腸内分泌ペプチド促進剤及び／又はＦＸＲアゴニストを送達する、回腸のｐＨ感受性放出製剤として投与される。幾つかの実施形態において、ＡＳＢＴＩ及び／又は腸内分泌ペプチド促進剤及び／又はＦＸＲアゴニストは、腸管にコーティングした製剤として投与される。幾つかの実施形態において、本明細書で提供されるＡＳＢＴＩ及び／又は腸内分泌ペプチド促進剤及び／又はＦＸＲアゴニストの経口送達は、あらゆる機構によって消化管への薬物の延長又は持続した送達を提供するため、当該技術分野で周知であるような製剤を含み得る。これらは、限定されないが、小腸のｐＨ変化に基づいた剤形からのｐＨ感受性放出、錠剤又はカプセルのゆっくりとした浸食、製剤の物理的性質に基づいた胃の中での保持、胃管の粘膜内層への剤形の生物接着、又は剤型からの活性薬物の酵素放出を含む。意図される効果は、活性薬物分子が剤形の操作によって作用部位（回腸）に送達される時間を拡大することである。故に、腸溶コーティングした、及び腸溶コーティングした制御放出製剤は、本発明の範囲内である。適切な腸溶コーティングは、酢酸フタル酸セルロース、ポリビニルアセテートフタラート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタラート、及びメタクリル酸とメタクリル酸メチルエステルの陰イオンポリマーを含む。
【００４１】
上述の方法の幾つかの実施形態において、ＡＳＢＴＩ及び／又は腸内分泌ペプチド促進剤及び／又はＦＸＲアゴニストは、食物の摂取前に投与される。上述の方法の幾つかの実施形態において、ＡＳＢＴＩ及び／又は腸内分泌ペプチド促進剤及び／又はＦＸＲアゴニストは、食物の摂取時又はその後に投与される。
【００４２】
本明細書には、幾つかの実施形態において、本明細書に記載の任意の組成物（例えば、直腸投与用に処方した医薬組成物）を含むキット、及び直腸又は結腸内の局所的な送達用のデバイスが提供される。特定の実施形態において、デバイスは、シリンジ、バッグ、又は加圧容器である。
【図面の簡単な説明】
【００４３】
【図１】レベルの増加が膵臓炎の処置及び予防に関連する、血漿活性ＧＬＰ−１レベルにある胆汁酸塩輸送体阻害剤ＳＣ−４３５の効果を示す。
【図２】レベルの増加が膵臓炎の処置及び予防に関連する、血漿活性ＧＬＰ−１レベルにある、胆汁酸、タウロコール酸塩の効果を示す。
【発明を実施するための形態】
【００４４】
ヒトの膵臓は、消化管の主要な消化薬活性におけるその役割の一部として、１日当たり、酵素及びチモーゲン含む流体を、１リットルより多く分泌する。膵液分泌の調節は、ホルモン及び神経の両方の機構によるものであり、前者が最重要である。分泌された酵素は、トリプシン、アミラーゼ、リパーゼ、及び／又は、他のタンパク質分解酵素を含み、それらは、膵臓細胞の自己消化を予防するため、前駆物質形態で、又は阻害剤と組み合わせて包装され得る。酵素分泌も、消化管中の酵素及び／又はエンテロペプチドホルモンのレベルによって誘発される、ネガティブフィードバック機構によって一部調節される。
【００４５】
膵臓炎は、急性又は慢性であるとして臨床的に診断される、炎症性疾患である。急性膵臓炎は、軽度のものから生命を脅かすものまでの重症度に及ぶ、複雑な臨床症状である。腹痛、超音波で確認した膵臓の病理変化、及び血漿アミラーゼとリパーゼ濃度の増加は、臨床における急性膵臓炎の最も一般的な標識である。
【００４６】
膵臓炎の重症度を発生及び修飾させる原因である細胞機能及び分子機構は、完全には解明されていない。一般に、膵管へ消化酵素を分泌する胞状細胞は、膵臓炎の進行に重要な役割を果たす。膵臓炎の発症における共通の特徴は、膵臓組織内のトリプシノゲンの早すぎる活性化であり、それは、腺の自己消化を引き起こす。膵損傷は、過活性化した消化酵素の保持を介する膵臓の自己消化によっておそらく生じ、その後、大いに増幅した炎症反応、浮腫、細胞損傷、及び壊死が生じる。
【００４７】
急性膵臓炎は、浮腫、胞状細胞壊死、出血、及び重度の膵臓の炎症を特徴とする。急性膵臓炎の患者は、アミラーゼ及びリパーゼなどの、膵臓の消化酵素の高い血液レベル及び尿レベルを持って存在する。重度の急性膵臓炎は、急性膵臓炎の高い死亡率を占める、全身性炎症反応症候群及び多臓器機能不全症候群を引き起こし得る。急性膵臓炎の大半の（＞８０％）の症例は胆石とアルコール中毒に関係するが、その幾つかは特発性である。
【００４８】
急性膵臓炎中に放出される膵酵素と毒素が、腹膜後の、リンパの及び／又は静脈の経路を介する全身循環へと到達すると、それらは毛細管に影響を及ぼし、一般に、有害な全身作用を引き起こし得る。呼吸窮迫症候群、腎不全、及び／又は心不全は、急性膵臓炎の患者における、死亡の最も頻繁な原因である。
【００４９】
膵臓への損傷が続く場合、被験体がアルコールを飲み続けると、疾患の慢性の形態が進行し、重度の疼痛を引き起こし、及び膵臓の機能を減少させて、消化に影響を及ぼして体重損失を引き起こす。慢性膵臓炎はまた、他の原因から生じ、その多くは、急性膵臓炎を誘発するとも知られている。疼痛は慢性膵臓炎においても頻繁に見られるが、疼痛は、連続的又は断続的であり、或いは疼痛が無い場合もある。
【００５０】
一般に、膵臓炎に対して現在まで使用される治療上の手法は、臨床的に成功していない。現在の治療は、１）（鼻腔胃吸引及び静脈内栄養法などによる）胃から十二指腸への栄養素の通過を予防すること；２）酸が十二指腸に入るのを予防すること（通常、セクレチン放出を促進し、膵臓の刺激をもたらす；酸分泌を制限するシメチジンが膵臓炎を処置するのに有用であると示されていないことに留意すべきである）；３）例えば、抗コリン薬により酵素の分泌を遮断すること；及び４）実際には効果がないと示されたアプロチニン（Ｔｒａｙｓｙｌｏｌ（商標））によりプロテアーゼ活性を阻害することを目的とする。他の手法は、（例えば麻酔剤の投与によって）疼痛を処置する工程、循環機能を維持する工程、二次感染を予防する工程、及び最終的に、慢性の症例において、吸収不良の調整を含む。故に、膵臓炎の処置に効果的な治療が必要とされる。
【００５１】
従って、本明細書には、膵臓炎の処置のための新規な手法が提供される。特定の実施形態において、本明細書に記載される方法及び組成物は、胃腸（ＧＩ）管の胆汁酸レベルを調節（例えば、増加）することにより、膵酵素の分泌を修飾することに向けられる。ＧＩ管における胆汁酸レベルのそのような修飾は、腸内分泌ペプチド及び／又はサイトカインを循環させるレベルの変化を誘発し、消化管における酵素レベルによって誘発されたネガティブフィードバック機構にも影響を及ぼし、故に、膵臓炎の発症に関連する、（例えばトリプシン、アミラーゼ、及びリパーゼなどの膵酵素の過活性化による）膵臓の自己消化を減少させる。
【００５２】
１つの態様において、本明細書で提供される組成物及び方法は、腸管内の胆汁酸濃度を増加させる。胆汁酸は、消化酵素を活性化し、脂肪と脂溶性ビタミンを可溶性にするという重大な役割を果たし、肝臓、胆管、及び腸の疾患に関係する。肝臓において形成されると、胆汁酸は小腸から活発に吸収され、各分子は、分泌される前に複数の腸肝循環を受ける。僅かな割合の胆汁酸塩は、受動的プロセス又は担体性輸送プロセスのいずれかにより、近位の腸管において再吸収され得る。大半の胆汁酸塩は、頂端側ナトリウム依存性胆汁酸輸送体（ＡＳＢＴ）と称される、ナトリウム依存性の頂端側に位置する胆汁酸輸送体により、遠位の回腸において再利用される。腸細胞の基底外側の表面では、ＡＳＢＴの切断型（ｔｒｕｎｃａｔｅｄ  ｖｅｒｓｉｏｎ）は、門脈循環への胆汁酸のベクトル移動に関係する。腸肝循環の完了は、ナトリウム依存性の胆汁酸輸送体によって主に媒介される輸送タンパク質によって、肝細胞の基底外側の表面に生じる。特定の理論に限定されず、本明細書で提供される組成物及び方法によって提供される、胆汁酸の濃度の増加は、膵酵素の分泌に影響を及ぼす因子の後続する分泌を刺激する。
【００５３】
また別の態様において、本明細書に記載される組成物及び方法は、全身で吸収される薬剤より優れている。本明細書に記載される組成物及び方法は、全身で吸収されない又は最小限に全身で吸収されない、ＡＳＢＴ阻害剤及び／又は腸内分泌ペプチド促進剤を利用し；故に、組成物は腸管内腔を残さず効果的であり、それにより、全身吸収に関連する任意の毒性及び／又は副作用を減少させる。
【００５４】
１つの態様において、本明細書に記載される組成物及び方法は、限定されないがアミリン又はインスリンを含む、膵臓ホルモンの放出を刺激する。
【００５５】
更なる態様において、本明細書に記載される組成物及び方法は、限定されないがＧＬＰ−１、ＧＬＰ−２、ＯＸＭ、及び／又はＰＹＹを含む、腸内分泌ホルモンの放出を刺激する。ＧＬＰ−１、ＧＬＰ−２、ＯＸＭ、又はＰＹＹの分泌の増加は、膵液分泌の調節の原因であるネガティブフィードバック機構を修飾することを可能にする。
【００５６】
本明細書には、必要とする個体の膵臓炎を処置するための、胃腸（ＧＩ）管において活性である頂端側ナトリウム依存性胆汁酸輸送体（ＡＳＢＴ）又は任意の回復力のある胆汁酸塩輸送体の阻害剤の使用が記載される。特定の実施形態において、本明細書で提供される方法は、必要とする個体に、治療上効果的な量のＡＳＢＴ阻害剤（ＡＳＢＴＩ）及び／又は腸内分泌ペプチド促進剤及び／又はＦＸＲアゴニストを投与する工程を含む。幾つかの実施形態において、そのようなＡＳＢＴ阻害剤及び／又は腸内分泌ペプチド促進剤及び／又はＦＸＲアゴニストは、全身で吸収されない、又は最小限に全身で吸収されない。幾つかの実施形態において、そのような胆汁酸塩輸送体阻害剤は、インビボでの化合物の全身吸収を予防、減少、又は阻害する部分又は基を含む。幾つかの実施形態において、化合物上で負荷した部分又は基は、化合物が胃腸管から出るのを予防、減少、又は阻害し、全身吸収による副作用の危険性を減少させる。幾つかの実施形態において、そのようなＡＳＢＴ阻害剤及び／又は腸内分泌ペプチド促進剤及び／又はＦＸＲアゴニストは、全身で吸収される。幾つかの実施形態において、ＡＳＢＴＩ及び／又は腸内分泌ペプチド促進剤及び／又はＦＸＲアゴニストは、遠位の回腸への送達のために処方される。幾つかの実施形態において、ＡＳＢＴＩ及び／又は腸内分泌ペプチド促進剤及び／又はＦＸＲアゴニストは、最小限に吸収される。幾つかの実施形態において、ＡＳＢＴＩ及び／又は腸内分泌ペプチド促進剤及び／又はＦＸＲアゴニストは、必要とする個体の結腸又は直腸に非全身投与される。
【００５７】
幾つかの実施形態において、ＡＳＢＴＩ及び／又は腸内分泌ペプチド促進剤、及び／又はＦＸＲアゴニストの５０％未満、４０％未満、３０％未満、２０％未満、１０％未満、９％未満、８％未満、７％未満、６％未満、５％未満、４％未満、３％未満、２％未満、又は１％未満は、全身で吸収される。特定の実施形態において、本明細書に記載されるＡＳＢＴＩは、遠位の胃腸管（例えば、遠位の回腸、結腸及び／又は直腸）における、回復力のある胆汁酸塩輸送体により、胆汁酸塩の除去を阻害する。
【００５８】
幾つかの例において、胆汁酸塩再利用の阻害は、遠位の胃腸管の内腔又はその一部（例えば、遠位の小腸及び／又は結腸及び／又は直腸）において、より高濃度の胆汁酸又は塩をもたらす。本明細書で使用されるように、遠位の胃腸管は遠位の回腸から肛門までの領域を含む。幾つかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、内部腸細胞の胆汁酸又はその蓄積を縮小する。特定の実施形態において、遠位の小腸及び／又は結腸及び／又は直腸におけるより高濃度の胆汁酸塩は、遠位の胃腸管中の腸内分泌ペプチドの分泌を調節する（例えば、増強する）。幾つかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、遠位の回腸、結腸、及び／又は、直腸に存在するＬ細胞から腸内分泌ペプチド（例えば、ＧＬＰ−１、ＧＬＰ−２、オキシントモジュリン、ＰＹＹ、又はそれらの組み合わせ）の分泌を増強する。
【００５９】
幾つかの実施形態において、本明細書には、膵臓炎の処置及び／又は予防に重要である因子の分泌を刺激するため、（内生的又は外生的に）結腸直腸の領域に胆汁酸を送達する方法が提供される。胆汁酸は、４つの規定上のペプチド：グルカゴン様ペプチド１（ＧＬＰ−１）、ペプチドチロシン−チロシン（ＰＹＹ）、オキシントモジュリン（ＯＸＭ）、及びＧＬＰ−２のＬ細胞分泌を活性化する、腸内分泌細胞受容体のための活性リガンドである。ＧＬＰ−１は、インスリンとアミリンの内分泌腺の膵液分泌を刺激する活性インクレチンである。ＧＬＰ−１とアミリンの両方は、外分泌膵臓分泌の強力なレギュレーターとして作用し、また、アミロプシン及びリパーゼの活性、並びに膵臓のサイトカインレベルの減少における役割を果たす。
【００６０】
本明細書には、血液及び／又は血漿及び／又はＧＩ管におけるＧＬＰ−１レベルを増大する方法及び組成物が提供される。幾つかの実施形態において、ＧＬＰ−１の分泌の増加は、膵酵素の分泌及び／又は膵液分泌に関連するフィードバックループを調節し、それにより、膵酵素の過活性化を減少し、膵臓のサイトカインレベルを減少する。
【００６１】
本明細書には、血液及び／又は血漿及び／又はＧＩ管におけるアミリンのレベルを増大する方法及び組成物が提供される。幾つかの実施形態において、アミリンの分泌の増加は、膵酵素の分泌及び／又は膵液分泌に関連するフィードバックループを調節し、それにより、膵酵素の過活性化を減少し、膵臓のサイトカインレベルを減少する。
【００６２】
＜化合物＞
幾つかの実施形態において、本明細書には、遠位の回腸、結腸、及び／又は直腸を含む、遠位の胃腸（ＧＩ）管における胆汁酸の再利用を減少させる又は阻害する、ＡＳＢＴ阻害剤が提供される。特定の実施形態において、ＡＳＢＴＩは全身で吸収される。特定の実施形態において、ＡＳＢＴＩは全身で吸収されない。幾つかの実施形態において、本明細書に記載されるＡＳＢＴＩは、非全身性となるよう、（例えば、ａ−Ｌ−Ｋ基に）修飾又は置換される。特定の実施形態において、任意のＡＳＢＴ阻害剤は、１以上の負荷した基（例えば、Ｋ）及び随意に、１以上のリンカー（例えば、Ｌ）に修飾される又は置換され、ここで、ＬとＫは本明細書に定義される通りである。
【００６３】
幾つかの実施形態において、本明細書に記載される方法に適したＡＳＢＴＩは、式Ｉの化合物、及びその塩、溶媒和物、及び生理的に機能的な誘導体であり：
【００６４】
【化１】
2014521699.tif 000003
【００６５】
式中：
Ｒ１は直鎖Ｃ１−６アルキル基であり；
Ｒ２は直鎖Ｃ１−６アルキル基であり；
Ｒ３は、水素、又はＲ１１が水素、随意に置換したＣ１−６アルキル基又はＣ１−６アルキルカルボニル基である基ＯＲ１１であり；
Ｒ４は、ピリジル又は随意に置換したフェニル又は−Ｌｚ−Ｋｚであり；ここで、ｚは１、２、又は３であり；各Ｌは独立して、置換又は非置換のアルキル、置換又は非置換のヘテロアルキル、置換又は非置換のアルコキシ、置換又は非置換のアミノアルキル基、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリール、置換又は非置換のシクロアルキル、或いは置換又は非置換のヘテロシクロアルキルであり；各Ｋは、全身吸収を予防する部分であり；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、及びＲ８は、同じ又は異なるものであり、各々は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｒ５−アセチリド、ＯＲ１５、随意に置換したＣ１−６アルキル、ＣＯＲ１５、ＣＨ（ＯＨ）Ｒ１５、Ｓ（Ｏ）ｎＲ１５、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１５）２、ＯＣＯＲ１５、ＯＣＦ３、ＯＣＮ、ＳＣＮ、ＮＨＣＮ、ＣＨ２ＯＲ１５、ＣＨＯ（ＣＨ２）ｐＣＮ、ＣＯＮＲ１２Ｒ１３、（ＣＨ２）ｐＣＯ２Ｒ１５、（ＣＨ２）ｐＮＲ１２Ｒ１３、ＣＯ２Ｒ１５、ＮＨＣＯＣＦ３、ＮＨＳＯ２Ｒ１５、ＯＣＨ２ＯＲ１５、ＯＣＨ＝ＣＨＲ１５、Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＲ１５、Ｏ（ＣＨ２）ｐＳＯ３Ｒ１５、Ｏ（ＣＨ２）ｐＮＲ１２Ｒ１３、Ｏ（ＣＨ２）ｐＮ＋Ｒ１２Ｒ１３Ｒ１４、及び−Ｗ−Ｒ３１から選択され、ここで、ＷはＯ又はＮＨであり、Ｒ３１は以下の式から選択され；
【００６６】
【化２】
2014521699.tif 000004
【００６７】
式中、ｐは１−４の整数であり、ｎは０−３の整数であり、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、及びＲ１５は、水素及び随意に置換したＣ１−６アルキルから独立して選択され；又は
Ｒ６とＲ７は、以下の基を形成するために結合され：
【００６８】
【化３】
2014521699.tif 000005
【００６９】
式中、Ｒ１２とＲ１３は上述で定義される通りであり、ｍは１又は２であり；及び
Ｒ９とＲ１０は、同じ又は異なるものであり、各々は水素又はＣ１−６アルキルから選択される。
【００７０】
方法の幾つかの実施形態において、式Ｉの化合物は、以下のものを特徴とする化合物、及びその塩、溶媒和物、及び生理学的に機能的な誘導体であり、ここで、
Ｒ１は直鎖Ｃ１−６アルキル基であり；
Ｒ２は直鎖Ｃ１−６アルキル基であり；
Ｒ３は、水素、又はＲ１１が水素、随意に置換したＣ１−６アルキル基又はＣ１−６アルキルカルボニル基である基ＯＲ１１であり；
Ｒ４は随意に置換したフェニルであり；
Ｒ５、Ｒ６、及びＲ８は、水素、フッ素によって随意に置換されたＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲン、又はヒドロキシから独立して選択され；
Ｒ７は、ハロゲン、シアノ、Ｒ１５−アセチリド、ＯＲ１５、随意に置換したＣ１−６アルキル、ＣＯＲ１５、ＣＨ（ＯＨ）Ｒ１５、Ｓ（Ｏ）ｎＲ１５、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１５）２、ＯＣＯＲ１５、ＯＣＦ３、ＯＣＮ、ＳＣＮ、ＨＮＣＮ、ＣＨ２ＯＲ１５、ＣＨＯ、（ＣＨ２）ｐＣＮ、ＣＯＮＲ１２Ｒ１３、（ＣＨ２）ｐＣＯ２Ｒ１５、（ＣＨ２）ｐＮＲ１２Ｒ１３、ＣＯ２Ｒ１５、ＮＨＣＯＣＦ３、ＮＨＳＯ２Ｒ１５、ＯＣＨ２ＯＲ１５、ＯＣＨ＝ＣＨＲ１５、Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐＲ１５、Ｏ（ＣＨ２）ｐＳＯ３Ｒ１５、Ｏ（ＣＨ２）ｐＮＲ１２Ｒ１３、及びＯ（ＣＨ２）ｐＮ＋Ｒ１２Ｒ１３Ｒ１４であり；
ここで、Ｒ１５に対して、ｎ、ｐ、及びＲ１２は上述に定義される通りであり；
但し、Ｒ８に対するＲ５の少なくとも２つが水素ではないと仮定する。
【００７１】
本明細書に記載される方法の幾つかの実施形態において、式Ｉの化合物は、以下のものを特徴とする化合物、及びその塩、溶媒和物、及び生理学的に機能的な誘導体であり、ここで、
Ｒ１は直鎖Ｃ１−６アルキル基であり；
Ｒ２は直鎖Ｃ１−６アルキル基であり；
Ｒ３は、水素、又はＲ１１が水素、随意に置換したＣ１−６アルキル基又はＣ１−６アルキルカルボニル基である基ＯＲ１１であり；
Ｒ４は未置換のフェニルであり；
Ｒ５は水素又はハロゲンであり；
Ｒ６及びＲ８は、水素、フッ素によって随意に置換されたＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲン、又はヒドロキシから独立して選択され；
Ｒ７は、ＯＲ１５、Ｓ（Ｏ）ｎＲ１５、ＯＣＯＲ１５、ＯＣＦ３、ＯＣＮ、ＳＣＮ、ＣＨＯ、ＯＣＨ２ＯＲ１５、ＯＣＨ＝ＣＨＲ１５、Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＲ１５、Ｏ（ＣＨ２）ｐＳＯ３Ｒ１５、Ｏ（ＣＨ２）ｐＮＲ１２Ｒ１３、及びＯ（ＣＨ２）ｐＮ＋Ｒ１２Ｒ１３Ｒ１４から選択され、ここで、ｐは１−４の整数であり、ｎは０−３の整数であり、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、及びＲ１５は、水素及び随意に置換したＣ１−６アルキル独立して選択され；
Ｒ９とＲ１０は、同じ又は異なるものであり、各々は水素又はＣ１−６アルキルから選択される。
【００７２】
方法の幾つかの実施形態において、ここで、式Ｉの化合物は、以下のものを特徴とする化合物、及びその塩、溶媒和物、及び生理学的に機能的な誘導体であり、ここで、
Ｒ１は、メチル、エチル、又はｎ−プロピルであり；
Ｒ２は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、又はｎ−ペンチルであり；
Ｒ３は、水素、又はＲ１１が水素、随意に置換したＣ１−６アルキル基又はＣ１−６アルキルカルボニル基である基ＯＲ１１であり；
Ｒ４は未置換のフェニルであり；
Ｒ５は水素であり；
Ｒ６及びＲ８は、水素、フッ素によって随意に置換されたＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲン、又はヒドロキシから独立して選択され；
Ｒ７は、ＯＲ１５、Ｓ（Ｏ）ｎＲ１５、ＯＣＯＲ１５、ＯＣＦ３、ＯＣＮ、ＳＣＮ、ＣＨＯ、ＯＣＨ２ＯＲ１５、ＯＣＨ＝ＣＨＲ１５、Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＲ１５、Ｏ（ＣＨ２）ｐＳＯ３Ｒ１５、Ｏ（ＣＨ２）ｐＮＲ１２Ｒ１３、及びＯ（ＣＨ２）ｐＮ＋Ｒ１２Ｒ１３Ｒ１４から選択され、ここで、ｐは１−４の整数であり、ｎは０−３の整数であり、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、及びＲ１５は、水素及び随意に置換したＣ１−６アルキル独立して選択され；
Ｒ９とＲ１０は、同じ又は異なるものであり、各々は水素又はＣ１−６アルキルから選択される。
【００７３】
方法の幾つかの実施形態において、式Ｉの化合物は、以下のものを特徴とする化合物、及びその塩、溶媒和物、及び生理学的に機能的な誘導体であり、ここで、
Ｒ１は、メチル、エチル、又はｎ−プロピルであり；
Ｒ２は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、又はｎ−ペンチルであり；
Ｒ３は、水素、又はＲ１１が水素、随意に置換したＣ１−６アルキル基又はＣ１−６アルキルカルボニル基である基ＯＲ１１であり；
Ｒ４は未置換のフェニルであり；
Ｒ５は水素であり；
Ｒ６はＣ１−４アルコキシ、ハロゲン、又はヒドロキシであり；
Ｒ７はＯＲ１５であり、ここで、Ｒ１５は、水素又は随意に置換したＣ１−６アルキルであり；
Ｒ８は水素又はハロゲンであり；
Ｒ９とＲ１０は、同じ又は異なるものであり、各々は水素又はＣ１−６アルキルから選択される。
【００７４】
方法の幾つかの実施形態において、式Ｉの化合物は、
（３Ｒ，５Ｒ）−３−ブチル−３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−７，８−ジメトキシ−５−フェニル−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシド；
（３Ｒ，５Ｒ）−３−ブチル−３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−７，８−ジメトキシ−５−フェニル−１，４−ベンゾチアゼピン−４−ｏｌ  １，１−ジオキシド；
（±）−Ｔｒａｎｓ−３−ブチル−３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−７，８−ジメトキシ−５−フェニル−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシド；
（±）−Ｔｒａｎｓ−３−ブチル−３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−７，８−ジメトキシ−５−フェニル−１，４，−ベンゾチアゼピン−４−ｏｌ  １，１−ジオキシド；
（３Ｒ，５Ｒ）−７−ブロモ−３−ブチル−３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−８−メトキシ−５−フェニル−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシド；
（３Ｒ，５Ｒ）−７−ブロモ−３−ブチル−３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−８−メトキシ−５−フェニル−１，４−ベンゾチアゼピン−４−ｏｌ  １，１−ジオキシド；
（３Ｒ，５Ｒ）−３−ブチル−３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−５−フェニル−１，４−ベンゾチアゼピン−７，８−ジオール１，１−ジオキシド；
（３Ｒ，５Ｒ）−３−ブチル−３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−８−メトキシ−５−フェニル−１，４−ベンゾチアゼピン−７−ｏｌ  １，１−ジオキシド；
（３Ｒ，５Ｒ）−３−ブチル−３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−７−メトキシ−５−フェニル−１，４−ベンゾチアゼピン−８−ｏｌ  １，１−ジオキシド；
（±）−Ｔｒａｎｓ−３−ブチル−３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−８−メトキシ−５−フェニル−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシド；
（±）−Ｔｒａｎｓ−３−ブチル−３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−５−フェニル−１，４，−ベンゾチアゼピン−８−ｏｌ  １，１−ジオキシド；
（±）−Ｔｒａｎｓ−３−ブチル−３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−５−フェニル−１，４−ベンゾチアゼピン−４，８−ジオール；
（±）−Ｔｒａｎｓ−３−ブチル−３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−５−フェニル−１，４−ベンゾチアゼピン−８−チオール１，１−ジオキシド；
（±）−Ｔｒａｎｓ−３−ブチル−３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−５−フェニル−１，４−ベンゾチアゼピン−８−スルホン酸１，１−ジオキシド；
（±）−Ｔｒａｎｓ−３−ブチル−３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−８，９−ジメトキシ−５−フェニル−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシド；
（３Ｒ，５Ｒ）−３−ブチル−７，８−ジエトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−５−フェニル−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシド；
（±）−Ｔｒａｎｓ−３−ブチル−８−エトキシ−３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−５−フェニル−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシド；
（±）−Ｔｒａｎｓ−３−ブチル−３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−８−イソプロポキシ−５−フェニル−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシド塩酸塩；
（±）−Ｔｒａｎｓ−３−ブチル−３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−５−フェニル−１，４−ベンゾチアゼピン−８−カルバルデヒド−１，１−ジオキシド；
３，３−ジエチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−７，８−ジメトキシ−５−フェニル−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシド；
３，３−ジエチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−８−メトキシ−５−フェニル−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシド；
３，３−ジエチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−５−フェニル−１，４−ベンゾチアゼピン−４，８−ジオール１，１−ジオキシド；
（ＲＳ）−３，３−ジエチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−７，８−ジメトキシ−５−フェニル−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシド；
（±）−Ｔｒａｎｓ−３−ブチル−８−エトキシ−３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−５−フェニル−１，４−ベンゾチアゼピン−４−ｏｌ−１−ジオキシド；
（±）−Ｔｒａｎｓ−３−ブチル−３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−８−イソプロポキシ−５−フェニル−１，４−ベンゾチアゼピン−４−ｏｌ  １，１−ジオキシド；
（±）−Ｔｒａｎｓ−３−ブチル−３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−７，８，９−トリメトキシ−５−フェニル−１，４，−ベンゾチアゼピン−４−ｏｌ  １，１−ジオキシド；
（３Ｒ，５Ｒ）−３−ブチル−３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−５−フェニル−１，４−ベンゾチアゼピン−４，７，８−チオール１，１−ジオキシド；
（±）−Ｔｒａｎｓ−３−ブチル−３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−４，７，８−トリメトキシ−５−フェニル−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシド；
３，３−ジエチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−５−フェニル−１，４−ベンゾチアゼピン−８−ｏｌ  １，１−ジオキシド；
３，３−ジエチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−７−メトキシ−５−フェニル−１，４−ベンゾチアゼピン−８−ｏｌ  １，１−ジオキシド；
３，３ジブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−５−フェニル−１，４−ベンゾチアゼピン−８−ｏｌ  １，１−ジオキシド；
（±）−Ｔｒａｎｓ−３−ブチル−３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，１−ジオキソ−５−フェニル−１，４−ベンゾチアゼピン−８−イル  硫酸水素塩；又は
３，３−ジエチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，１−ジオキソ−５−フェニル−１，４−ベンゾチアゼピン−８−イル  硫酸水素塩である。
【００７５】
幾つかの実施形態において、式Ｉの化合物は、以下の式である：
【００７６】
【化４−１】
2014521699.tif 000006
【００７７】
【化４−２】
2014521699.tif 000007
【００７８】
【化４−３】
2014521699.tif 000008
【００７９】
方法の幾つかの実施形態において、式Ｉの化合物は、以下の式である：
【００８０】
【化５】
2014521699.tif 000009
【００８１】
幾つかの実施形態において、本明細書に記載される方法に適したＡＳＢＴＩは、式ＩＩの化合物、或いは、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、又はプロドラッグであり：
【００８２】
【化６】
2014521699.tif 000010
【００８３】
式中：
ｑは１〜４の整数であり、
ｎは０〜２の整数であり、
Ｒ１とＲ２は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アルキルアリール、アリールアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ジアルキルアミノ、アルキルチオ、（ポリアルキル）アリール、及びシクロアルキルから成る群から独立して選択され、
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アルキルアリール、アリールアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ジアルキルアミノ、アルキルチオ、（ポリアルキル）アリール、及びシクロアルキルは随意に、ＯＲ９、ＮＲ９Ｒ１０、Ｎ＋Ｒ９Ｒ１０ＲｗＡ−、ＳＲ９、Ｓ＋Ｒ９Ｒ１０Ａ−、Ｐ＋Ｒ９Ｒ１０Ｒ１１Ａ−、Ｓ（Ｏ）Ｒ９、ＳＯ２Ｒ９、ＳＯ３Ｒ９、ＣＯ２Ｒ９、ＣＮ、ハロゲン、オキソ、及びＣＯＮＲ９Ｒ１０から成る群から選択された１以上の置換基により置換され、
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルアリール、アルコキシ、アルコキシアルキル、（ポリアルキル）アリール、及びシクロアルキルは随意に、Ｏ、ＮＲ９、Ｎ＋Ｒ９Ｒ１０Ａ−、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｓ＋Ｒ９Ａ−、Ｐ＋Ｒ９Ｒ１０Ａ−、又はフェニレンにより置換される１以上の炭素を有し、
ここで、Ｒ９、Ｒ１０、及びＲｗは、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アシル、ヘテロ環、アンモニウムアルキル、アリールアルキル、及びアルキルアンモニウムアルキルから成る群から独立して選択され；又は
Ｒ１及びＲ２は、それらが付けられる炭素と共に得られ、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキルを形成し；
Ｒ３とＲ４は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシルオキシ、アリール、ヘテロ環、ＯＲ９、ＮＲ９Ｒ１０、ＳＲ９、Ｓ（Ｏ）Ｒ９、ＳＯ２Ｒ９、及びＳＯ３Ｒ９から成る群から独立して選択され、ここで、Ｒ９とＲ１０は上述で定義される通りであり；又は
Ｒ３とＲ４は共に、＝Ｏ、＝ＮＯＲ１１、＝Ｓ、＝ＮＮＲ１１Ｒ１２、＝ＮＲ９、又は＝ＣＲ１１Ｒ１２であり、
ここで、Ｒ１１とＲ１２は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アルケニルアルキル、アルキニルアルキル、ヘテロ環、カルボキシアルキル、カルボアルコキシアルキル、シクロアルキル、シアノアルキル、ＯＲ９、ＮＲ９Ｒ１０、ＳＲ９、Ｓ（Ｏ）Ｒ９、ＳＯ２Ｒ９、ＳＯ３Ｒ９、ＣＯ２Ｒ９、ＣＮ、ハロゲン、オキソ、及びＣＯＮＲ９Ｒ１０から成る群から独立して選択され、ここで、Ｒ９とＲ１０は、Ｒ３とＲ４の両方がＯＨ、ＮＨ２、及びＳＨでなければ、上述で定義された通りであり、又は
Ｒ１１とＲ１２は、それらが付けられる窒素原子又は炭素原子と共に、環式の環を形成し；
Ｒ５とＲ６は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロ環、四級ヘテロ環、四級ヘテロアリール、ＯＲ３０、ＳＲ９、Ｓ（Ｏ）Ｒ９、ＳＯ２Ｒ９、ＳＯ３Ｒ９、及び−Ｌｚ−Ｋｚから成る群から独立して選択され；
ここで、ｚは１、２、又は３であり；各Ｌは独立して、置換又は非置換のアルキル、置換又は非置換のヘテロアルキル、置換又は非置換のアルコキシ、置換又は非置換のアミノアルキル基、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリール、置換又は非置換のシクロアルキル、或いは置換又は非置換のヘテロシクロアルキルであり；各Ｋは、全身吸収を予防する部分であり；
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロ環、四級ヘテロ環、及び四級ヘテロアリールは、アルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、ポリエーテル、アリール、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロ環、アリールアルキル、四級ヘテロ環、四級ヘテロアリール、ハロゲン、オキソ、ＯＲ１３、ＮＲ１３Ｒ１４、ＳＲ１３、Ｓ（Ｏ）Ｒ１３、ＳＯ２Ｒ１３、ＳＯ３Ｒ１３、ＮＲ１３ＯＲ１４、ＮＲ１３ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＯ２、ＣＯ２Ｒ１３、ＣＮ、ＯＭ、ＳＯ２ＯＭ、ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）ＯＭ、ＣＲ１３、Ｐ（Ｏ）Ｒ１３Ｒ１４、Ｐ＋Ｒ１３Ｒ１４Ｒ１５Ａ−、Ｐ（ＯＲ１３）ＯＲ１４、Ｓ＋Ｒ１３Ｒ１４Ａ−、及びＮ＋Ｒ９Ｒ１１Ｒ１２Ａ−から成る群から独立して選択される１つ以上の置換基により置換されることができ、
ここで：
Ａ−は薬学的に許容可能なアニオンであり、Ｍは薬学的に許容可能なカチオンであり、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、ポリエーテル、アリール、ハロアルキル、シクロアルキル、及びヘテロ環は更に、ＯＲ７、ＮＲ７Ｒ８、Ｓ（Ｏ）Ｒ７、ＳＯ２Ｒ７、ＳＯ３Ｒ７、ＣＯ２Ｒ７、ＣＮ、オキソ、ＣＯＮＲ７Ｒ８、Ｎ＋Ｒ７Ｒ８Ｒ９Ａ−、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロ環、アリールアルキル、四級ヘテロ環、四級ヘテロアリール、Ｐ（Ｏ）Ｒ７Ｒ８、Ｐ＋Ｒ７Ｒ８Ｒ９Ａ−、及びＰ（Ｏ）（ＯＲ７）ＯＲ８から成る群から選択される１つ以上の置換基により置換されることができ、及び
ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、ポリエーテル、アリール、ハロアルキル、シクロアルキル、及びヘテロ環は随意に、Ｏ、ＮＲ７、Ｎ＋Ｒ７Ｒ８Ａ−、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｓ＋Ｒ７Ａ−、ＰＲ７、Ｐ＋Ｒ７Ｒ８Ａ−、又はフェニレンにより置換される１以上の炭素を有し得、及び
Ｒ１３、Ｒ１４、及びＲ１５は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロ環、ヘテロアリール、四級ヘテロ環、四級ヘテロアリール、及び四級ヘテロアリールアルキルから成る群から独立して選択され、
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、ヘテロ環、及びポリアルキルは随意に、Ｏ、ＮＲ９、Ｎ＋Ｒ９Ｒ１０Ａ−、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｓ＋Ｒ９Ａ−、ＰＲ、Ｐ＋Ｒ９Ｒ１０Ａ−、Ｐ（Ｏ）Ｒ９、フェニレン、炭水化物、アミノ酸、ペプチド、又はポリペプチドによって置換される１以上の炭素を有し、
Ｒ１３、Ｒ１４、及びＲ１５は、スルホアルキル、四級ヘテロ環、四級ヘテロアリール、ＯＲ９、ＮＲ９Ｒ１０、Ｎ＋Ｒ９Ｒ１１Ｒ１２Ａ−、ＳＲ９、Ｓ（Ｏ）Ｒ９、ＳＯ２Ｒ９、ＳＯ３Ｒ９、オキソ、ＣＯ２Ｒ９、ＣＮ、ハロゲン、ＣＯＮＲ９Ｒ１０、ＳＯ２ＯＭ、ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、ＰＯ（ＯＲ１６）ＯＲ１７、Ｐ＋Ｒ９Ｒ１０Ｒ１１Ａ−、Ｓ＋Ｒ９Ｒ１０Ａ−、及びＣ（Ｏ）ＯＭから成る群から選択される１以上の基により随意に置換され、
ここで、Ｒ１６とＲ１７は、Ｒ９とＭを構成する置換基から独立して選択され；又は
Ｒ１４とＲ１５は、それらが付けられる窒素原子と共に、環式の環を形成し；及び
アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アシル、ヘテロ環、アンモニウムアルキル、アルキルアンモニウムアルキル、及びアリールアルキルから成る群から選択され；及び
Ｒ７とＲ８は、水素とアルキルから成る群から独立して選択され；及び
１以上のＲｘは、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、アシルオキシ、アリール、アリールアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロ環、ヘテロアリール、ポリエーテル、四級ヘテロ環、四級ヘテロアリール、ＯＲ１３、ＮＲ１３Ｒ１４、ＳＲ１３、Ｓ（Ｏ）Ｒ１３、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、ＳＯ３Ｒ１３、Ｓ＋Ｒ１３Ｒ１４Ａ−、ＮＲ１３ＯＲ１４、ＮＲ１３ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＯ２、ＣＯ２Ｒ１３、ＣＮ、ＯＭ、ＳＯ２ＯＭ、ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）ＯＭ、ＣＯＲ１３、ＯＲ１８、Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ１８、ＮＲ１３Ｒ１８、ＮＲ１８Ｒ１４、Ｎ＋Ｒ９Ｒ１１Ｒ１２Ａ−、Ｐ＋Ｒ９Ｒ１１Ｒ１２Ａ−、アミノ酸、ペプチド、ポリペプチド、及び炭水化物から成る群から独立して選択され、
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ポリアルキル、ヘテロ環、アシルオキシ、アリールアルキル、ハロアルキル、ポリエーテル、四級ヘテロ環、及び四級ヘテロアリールは、ＯＲ９、ＮＲ９Ｒ１０、Ｎ＋Ｒ９Ｒ１１Ｒ１２Ａ−、ＳＲ９、Ｓ（Ｏ）Ｒ９、ＳＯ２Ｒ９、ＳＯ３Ｒ９、オキソ、ＣＯ２Ｒ９、ＣＮ、ハロゲン、ＣＯＮＲ９Ｒ１０、ＳＯ２ＯＭ、ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、ＰＯ（ＯＲ１６）ＯＲ１７、Ｐ＋Ｒ９Ｒ１１Ｒ１２Ａ−、Ｓ＋Ｒ９Ｒ１０Ａ−、又はＣ（Ｏ）Ｍにより更に置換されることができ、及び
ここで、Ｒ１８は、アシル、アリールアルコキシカルボニル、アリールアルキル、ヘテロ環、ヘテロアリール、アルキルから成る群から選択され、
ここで、アシル、アリールアルコキシカルボニル、アリールアルキル、ヘテロ環、ヘテロアリール、アルキル、四級ヘテロ環及び四級ヘテロアリールは、ＯＲ９、ＮＲ９Ｒ１０、Ｎ＋Ｒ９Ｒ１１Ｒ１２Ａ−、ＳＲ９、Ｓ（Ｏ）Ｒ９、ＳＯ２Ｒ９、ＳＯ３Ｒ９、オキソ、ＣＯ３Ｒ９、ＣＮ、ハロゲン、ＣＯＮＲ９Ｒ１０、ＳＯ３Ｒ９、ＳＯ２ＯＭ、ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、ＰＯ（ＯＲ１６）ＯＲ１７、及びＣ（Ｏ）ＯＭから成る群から選択された１以上の置換基により随意に置換され、
ここで、Ｒｘにおいて、１つ以上の炭素は、Ｏ、ＮＲ１３、Ｎ＋Ｒ１３Ｒ１４Ａ−、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｓ＋Ｒ１３Ａ−、ＰＲ１３、Ｐ（Ｏ）Ｒ１３、Ｐ＋Ｒ１３Ｒ１４Ａ−、フェニレン、アミノ酸、ペプチド、ポリペプチド、炭水化物、ポリエーテル、又はポリアルキルにより随意に置換され、
ここで、前記ポリアルキル、フェニレン、アミノ酸、ペプチド、ポリペプチド、及び炭水化物において、１つ以上の炭素は、Ｏ、ＮＲ９、Ｒ９Ｒ１０Ａ−、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｓ＋Ｒ９Ａ−、ＰＲ９、Ｐ＋Ｒ９Ｒ１０Ａ−、又はＰ（Ｏ）Ｒ９により随意に置換され；
ここで、四級ヘテロ環及び四級ヘテロアリールは、アルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、ポリエーテル、アリール、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロ環、アリールアルキル、ハロゲン、オキソ、ＯＲ１３、ＮＲ１３Ｒ１４、ＳＲ１３、Ｓ（Ｏ）Ｒ１３、ＳＯ２Ｒ１３、ＳＯ３Ｒ１３、ＮＲ１３ＯＲ１４、ＮＲ１３ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＯ２、ＣＯ２Ｒ１３、ＣＮ、ＯＭ、ＳＯ２ＯＭ、ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）ＯＭ、ＣＲ１３、Ｐ（Ｏ）Ｒ１３Ｒ１４、Ｐ＋Ｒ１３Ｒ１４Ｒ１５Ａ−、Ｐ（ＯＲ１３）ＯＲ１４、Ｓ＋Ｒ１３Ｒ１４Ａ−、及びＮ＋Ｒ９Ｒ１１Ｒ１２Ａ−から成る群から選択される１つ以上の基により随意に置換され、
但し、Ｒ５とＲ６の両方が水素又はＳＨでないと仮定し；
但し、Ｒ５又はＲ６がフェニルであると、Ｒ１又はＲ２の１つだけがＨであると仮定し；
但し、ｑ＝１及びＲｘがスチリル、アニリド、又はアニリノカルボニルであると、Ｒ５又はＲ６の１つだけがアルキルであると仮定する。
【００８４】
方法の幾つかの実施形態において、式ＩＩの化合物は、以下のものをとする化合物、或いは、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、又はプロドラッグであり、ここで、
ｑは１〜４の整数であり；
ｎは２であり；
Ｒ１とＲ２は、Ｈ、アルキル、アルコキシ、ジアルキルアミノ、及びアルキルチオから成る群から独立して選択され、
ここで、アルキル、アルコキシ、ジアルキルアミノ、及びアルキルチオは、ＯＲ９、ＮＲ９Ｒ１０、ＳＲ９、ＳＯ２Ｒ９、ＣＯ２Ｒ９、ＣＮ、ハロゲン、オキソ、及びＣＯＮＲ９Ｒ１０から成る群から選択された１つ以上の置換基により随意に置換され；
各Ｒ９とＲ１０はそれぞれ、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アリール、アシル、ヘテロ環、及びアリールアルキルから成る群から独立して選択され；
Ｒ３とＲ４は、Ｈ、アルキル、アシルオキシ、ＯＲ９、ＮＲ９Ｒ１０、ＳＲ９、及びＳＯ２Ｒ９から成る群から独立して選択され、ここで、Ｒ９とＲ１０は上述で定義された通りであり；
Ｒ１１とＲ１２は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アルケニルアルキル、アルキニルアルキル、ヘテロ環、カルボキシアルキル、カルボアルコキシアルキル、シクロアルキル、シアノアルキル、ＯＲ９、ＮＲ９Ｒ１０、ＳＲ９、Ｓ（Ｏ）Ｒ９、ＳＯ２Ｒ９、ＳＯ３Ｒ９、ＣＯ２Ｒ９、ＣＮ、ハロゲン、オキソ、及びＣＯＮＲ９Ｒ１０から成る群から独立して選択され、ここで、Ｒ９とＲ１０は、Ｒ３とＲ４の両方がＯＨ、ＮＨ２、及びＳＨとなり得なければ、上述で定義された通りであり、又は
Ｒ１１とＲ１２は、それらが付けられる窒素原子又は炭素原子と共に、環式の環を形成し；
Ｒ５とＲ６は、Ｈ、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロ環、及び−Ｌｚ−Ｋｚから成る群から独立して選択され；
ここで、ｚは１又は２であり；各Ｌは、置換又は非置換のアルキル、置換又は非置換のヘテロアルキル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリール、置換又は非置換のシクロアルキル、或いは置換又は非置換のヘテロシクロアルキルであり；
各Ｋは、全身吸収を予防する部分であり；
ここで、アルキル、アリール、シクロアルキル、及びヘテロ環は、アルキル、アリール、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロ環、アリールアルキル、四級ヘテロ環、四級ヘテロアリール、ハロゲン、オキソ、ＯＲ１３、ＮＲ１３Ｒ１４、ＳＲ１３、ＳＯ２Ｒ１３、ＮＲ１３ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＯ２、ＣＯ２Ｒ１３、ＣＮ、ＯＭ、及びＣＲ１３から成る群から独立して選択された１つ以上の置換基により置換されることができ、
ここで：
Ａ−は薬学的に許容可能なアニオンであり、Ｍは薬学的に許容可能なカチオンであり；
Ｒ１３、Ｒ１４、及びＲ１５は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロ環、ヘテロアリール、四級ヘテロ環、四級ヘテロアリール、及び四級ヘテロアリールアルキルから成る群から独立して選択され、ここで、Ｒ１３、Ｒ１４、及びＲ１５は、四級ヘテロ環、四級ヘテロアリール、ＯＲ９、ＮＲ９Ｒ１０、Ｎ＋Ｒ９Ｒ１１Ｒ１２Ａ−、ＳＲ９、Ｓ（Ｏ）Ｒ９、ＳＯ２Ｒ９、ＳＯ３Ｒ９、オキソ、ＣＯ２Ｒ９、ＣＮ、ハロゲン、及びＣＯＮＲ９Ｒ１０から成る群から選択された１つ以上の基により随意に置換され；又は
Ｒ１４とＲ１５は、それらが付けられる窒素原子と共に、環式の環を形成し；及びアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アシル、ヘテロ環、アンモニウムアルキル、アルキルアンモニウムアルキル、及びアリールアルキルから成る群から選択され；及び
Ｒ７とＲ８は、水素とアルキルから成る群から独立して選択され；及び
１つ以上のＲｘは、Ｈ、アルキル、アシルオキシ、アリール、アリールアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロ環、ヘテロアリール、ＯＲ１３、ＮＲ１３Ｒ１４、ＳＲ１３、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、ＮＲ１３ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＯ２、ＣＯ２Ｒ１３、ＣＮ、ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、及びＣＯＲ１３から成る群から独立して選択され；
但し、Ｒ５とＲ６の両方が水素でないと仮定し；
但し、Ｒ５又はＲ６がフェニルであると、Ｒ１又はＲ２の１つだけがＨであると仮定し；
但し、ｑ＝１及びＲｘがスチリル、アニリド、又はアニリノカルボニルであると、Ｒ５又はＲ６の１つだけがアルキルであると仮定する。
【００８５】
方法の幾つかの実施形態において、式ＩＩの化合物は、以下のものを特徴とする化合物であり、ここで、
Ｒ５とＲ６は、Ｈ、アリール、ヘテロ環、四級ヘテロ環、及び四級ヘテロアリールから成る群から独立して選択され；
ここで、アリール、ヘテロアリール、四級ヘテロ環、及び四級ヘテロアリールは、アルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、ポリエーテル、アリール、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロ環、アリールアルキル、ハロゲン、オキソ、ＯＲ１３、ＮＲ１３Ｒ１４、ＳＲ１３、Ｓ（Ｏ）Ｒ１３、ＳＯ２Ｒ１３、ＳＯ３Ｒ１３、ＮＲ１３ＯＲ１４、ＮＲ１３ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＯ２、ＣＯ２Ｒ１３、ＣＮ、ＯＭ、ＳＯ２ＯＭ、ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）ＯＭ、ＣＯＲ１３、Ｐ（Ｏ）Ｒ１３Ｒ１４、Ｐ＋Ｒ１３Ｒ１４Ｒ１５Ａ−、Ｐ（ＯＲ１３）ＯＲ１４、Ｓ＋Ｒ１３Ｒ１４Ａ−、Ｎ＋Ｒ９Ｒ１１Ｒ１２Ａ−、及び−Ｌｚ−Ｋｚから成る群から選択される１つ以上の基により随意に置換される。
【００８６】
方法の幾つかの実施形態において、式ＩＩの化合物は、以下の特徴を有する化合物であり、ここで、
Ｒ５又はＲ６は−Ａｒ−（Ｒｙ）ｔであり、
ｔは０〜５の整数であり；
Ａｒは、フェニル、チオフェニル、ピリジル、ピペラジニル、ピペロニル、ピロリル、ナフチル、フラニル、アントラセニル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、ピリミジニル、チアゾリル、トリアゾリル、イソチアゾリル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンゾチアゾリル、及びベンゾイソチアゾリルから成る群から選択され；及び
１以上のＲｙは、アルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、ポリエーテル、アリール、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロ環、アリールアルキル、ハロゲン、オキソ、ＯＲ１３、ＮＲ１３Ｒ１４、ＳＲ１３、Ｓ（Ｏ）Ｒ１３、ＳＯ２Ｒ１３、ＳＯ３Ｒ１３、ＮＲ１３ＯＲ１４、ＮＲ１３ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＯ２、ＣＯ２Ｒ１３、ＣＮ、ＯＭ、ＳＯ２ＯＭ、ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）ＯＭ、ＣＯＲ１３、Ｐ（Ｏ）Ｒ１３Ｒ１４、Ｐ＋Ｒ１３Ｒ１４Ｒ１５Ａ−、Ｐ（ＯＲ１３）ＯＲ１４、Ｓ＋Ｒ１３Ｒ１４Ａ−、Ｎ＋Ｒ９Ｒ１１Ｒ１２Ａ−、及び−Ｌｚ−Ｋｚから成る群から独立して選択され；
前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、ポリエーテル、アリール、ハロアルキル、シクロアルキル、及びヘテロ環は更に、ＯＲ１３、ＮＲ１３Ｒ１４、ＳＲ１３、Ｓ（Ｏ）Ｒ１３、ＳＯ２Ｒ１３、ＳＯ３Ｒ１３、ＮＲ１３ＯＲ１４、ＮＲ１３ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＯ２、ＣＯ２Ｒ１３、ＣＮ、オキソ、ＣＯＮＲ７Ｒ８、Ｎ＋Ｒ７Ｒ８Ｒ９Ａ−、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロ環、アリールアルキル、四級ヘテロ環、四級ヘテロアリール、Ｐ（Ｏ）Ｒ７Ｒ８、Ｐ＋Ｒ７Ｒ８Ａ−、及びＰ（Ｏ）（ＯＲ７）ＯＲ８、及び／又はフェニレンから成る群から選択される１つ以上の置換基により置換されることができ；
ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、ポリエーテル、アリール、ハロアルキル、シクロアルキル、及びヘテロ環は随意に、Ｏ、ＮＲ７、Ｎ＋Ｒ７Ｒ８Ａ−、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｓ＋Ｒ７Ａ−、ＰＲ７、Ｐ（Ｏ）Ｒ７、Ｐ＋Ｒ７Ｒ８Ａ−、又はフェニレンにより置換される１以上の炭素を有し得る。
【００８７】
方法の幾つかの実施形態において、式ＩＩの化合物は、Ｒ５又はＲ６が以下の式であることを特徴とする化合物である：
【００８８】
【化７】
2014521699.tif 000011
【００８９】
方法の幾つかの実施形態において、式ＩＩの化合物は、ｎが１又は２であることを特徴とする化合物である。方法の幾つかの実施形態において、式ＩＩの化合物は、Ｒ１とＲ２が独立してＨ又はＣ１−７アルキルであることを特徴とする化合物である。方法の幾つかの実施形態において、式ＩＩの化合物は、各Ｃ１−７アルキルが独立して、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル又はイソブチルであることを特徴とする化合物である。方法の幾つかの実施形態において、式ＩＩの化合物は、Ｒ３とＲ４が独立してＨ又はＯＲ９であることを特徴とする化合物である。方法の幾つかの実施形態において、式ＩＩの化合物は、Ｒ９がＨであることを特徴とする化合物である。
【００９０】
方法の幾つかの実施形態において、式ＩＩの化合物は、１つ以上のＲｘが、式ＩＩのベンゾ環の７−、８−又は９−位置にあることを特徴とする化合物である。方法の幾つかの実施形態において、式ＩＩの化合物は、Ｒｘが、式ＩＩのベンゾ環の７−位置にあることを特徴とする化合物である。方法の幾つかの実施形態において、式ＩＩの化合物は、１つ以上のＲｘが、ＯＲ１３及びＮＲ１３Ｒ１４から独立して選択されることを特徴とする化合物である。
【００９１】
方法の幾つかの実施形態において、式ＩＩの化合物は、以下のものを特徴とする化合物、或いは、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、又はプロドラッグであり、ここで：
ｑは１又は２であり；
ｎは２であり；
Ｒ１とＲ２は各々アルキルであり；
Ｒ３はヒドロキシであり；
Ｒ４とＲ６は水素であり；
Ｒ５は以下の式を有し：
【００９２】
【化８】
2014521699.tif 000012
【００９３】
式中
ｔは０〜５の整数であり；
１つ以上のＲＹはＯＲ１３であり；
Ｒ１３は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ポリアルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロ環、ヘテロアリール、四級ヘテロ環、四級ヘテロアリール、及び四級ヘテロアリールアルキルから成る群から選択され；
前記Ｒ１３アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、ヘテロ環、及びポリアルキル基は随意に、Ｏ、ＮＲ９、Ｎ＋Ｒ９Ｒ１０Ａ−、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｓ＋Ｒ９Ａ−、ＰＲ９、Ｐ＋Ｒ９Ｒ１０Ａ−、Ｐ（Ｏ）Ｒ９、フェニレン、炭水化物、アミノ酸、ペプチド、又はポリペプチドによって置換される１以上の炭素を有し；
Ｒ１３は、スルホアルキル、四級ヘテロ環、四級ヘテロアリール、ＯＲ９、ＮＲ９Ｒ１０、Ｎ＋Ｒ９Ｒ１１Ｒ１２Ａ−、ＳＲ９、Ｓ（Ｏ）Ｒ９、ＳＯ２Ｒ９、ＳＯ３Ｒ９、オキソ、ＣＯ２Ｒ９、ＣＮ、ハロゲン、ＣＯＮＲ９Ｒ１０、ＳＯ２ＯＭ、ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、ＰＯ（ＯＲ１６）ＯＲ１７、Ｐ＋Ｒ９Ｒ１０Ｒ１１Ａ−、Ｓ＋Ｒ９Ｒ１０Ａ−、及びＣ（Ｏ）ＯＭから成る群から選択される１以上の基により随意に置換され、
ここで、Ａは薬学的に許容可能なアニオンであり、Ｍは薬学的に許容可能なカチオンであり、
Ｒ９とＲ１０は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アシル、ヘテロ環、アンモニウムアルキル、アリールアルキル、及びアルキルアンモニウムアルキルから成る群から独立して選択され；
Ｒ１１とＲ１２は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アルケニルアルキル、アルキニルアルキル、ヘテロ環、カルボキシアルキル、カルボアルコキシアルキル、シクロアルキル、シアノアルキル、ＯＲ９、ＮＲ９Ｒ１０、ＳＲ９、Ｓ（Ｏ）Ｒ９、ＳＯ２Ｒ９、ＳＯ３Ｒ９、ＣＯ２Ｒ９、ＣＮ、ハロゲン、オキソ、及びＣＯＮＲ９Ｒ１０から成る群から独立して選択され、ここで、Ｒ９とＲ１０は、Ｒ３とＲ４の両方がＯＨ、ＮＨ２、及びＳＨとなりえなければ、上述で定義された通りであり；又は
Ｒ１１とＲ１２は、それらが付けられる窒素原子又は炭素原子と共に、環式の環を形成し；及び
Ｒ１６とＲ１７は、Ｒ９とＭを構成する置換基から独立して選択され；
Ｒ７とＲ８は水素であり；及び
１つ以上のＲｘは、アルコキシ、アルキルアミノ及びジアルキルアミノ、並びに−Ｗ−Ｒ３１から成る群から独立して選択され、ここで、ＷはＯ又はＮＨであり、Ｒ３１は以下の式から選択さる：
【００９４】
【化９】
2014521699.tif 000013
【００９５】
幾つかの実施形態において、式ＩＩの化合物は、以下の式である：
【００９６】
【化１０】
2014521699.tif 000014
【００９７】
方法の幾つかの実施形態において、式ＩＩの化合物は、以下の式である：
【００９８】
【化１１】
2014521699.tif 000015
【００９９】
特定の実施形態において、本明細書に記載される方法に適したＡＳＢＴＩは、化合物１００Ｃの非全身性のアナログである。本明細書で提供される特定の化合物は、負荷した基を含むように修飾又は置換した、化合物１００Ｃのアナログである。具体的な実施形態において、化合物１００Ｃのアナログは、アンモニウム基（例えば、環式又は（ａｒ）非環式アンモニウム基）である、負荷した基により修飾又は置換される。特定の実施形態において、アンモニウム基は、四価窒素（ｑｕａｒｔｅｒｎａｒｙ  ｎｉｔｒｏｇｅｎ）を含有する、非プロトン性アンモニウム基である。
【０１００】
幾つかの実施形態において、式ＩＩの化合物は、以下の式である：
【０１０１】
【化１２】
2014521699.tif 000016
【０１０２】
幾つかの実施形態において、式ＩＩの化合物は、１−［［５−［［３−［（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３−ブチル−７−（ジメチルアミノ）−３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−１，１−ジオキシド−１−ベンゾチエピン−５イル］フェニル］アミノ］−５−オキソペンチル］アミノ］−１−デオキシ−Ｄ−グルシトール又はＳＡ  ＨＭＲ１７４１（ａ．ｋ．ａ．ＢＡＲＩ−１７４１）である。
【０１０３】
幾つかの実施形態において、式ＩＩの化合物は、以下の式である：
【０１０４】
【化１３】
2014521699.tif 000017
【０１０５】
幾つかの実施形態において、式ＩＩの化合物は、カリウム（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−４−ベンジルオキシ−６−｛３−［３−（（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３−ブチル−７−ジメチルアミノ−３−エチル−４−ヒドロキシ−１，１−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］チエピン−５−イル）−フェニル］−ウレイド｝−３，５−ジヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチル）スルファートエタノラート、水和物、又はＳＡＲ５４８３０４Ｂ（ａ．ｋ．ａ．ＳＡＲ−５４８３０４）である。
【０１０６】
幾つかの実施形態において、本明細書に記載される方法に適したＡＳＢＴＩは、式ＩＩＩの化合物、又はその薬学的に許容可能なプロドラッグであり：
【０１０７】
【化１４】
2014521699.tif 000018
【０１０８】
式中：
各Ｒ１とＲ２は独立して、Ｈ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、−Ｃ（＝Ｘ）ＹＲ８、−ＹＣ（＝Ｘ）Ｒ８、置換又は非置換のアルキル、置換又は非置換のヘテロアルキル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のアルキル−アリール、置換又は非置換のシクロアルキル、置換又は非置換のアルキル−シクロアルキル、置換又は非置換のヘテロアリール、置換又は非置換のアルキル−ヘテロアリール、置換又は非置換のヘテロシクロアルキル、置換又は非置換のアルキル−ヘテロシクロアルキル、又は−Ｌ−Ｋであり；又は、Ｒ１とＲ２は、それらが付けられている窒素と共に、Ｒ８により随意に置換される３員環−８員環の環を形成し；
各Ｒ３とＲ４は独立して、Ｈ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、−Ｃ（＝Ｘ）ＹＲ８、−ＹＣ（＝Ｘ）Ｒ８、置換又は非置換のアルキル、置換又は非置換のヘテロアルキル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のアルキル−アリール、置換又は非置換のシクロアルキル、置換又は非置換のアルキル−シクロアルキル、置換又は非置換のヘテロアリール、置換又は非置換のアルキル−ヘテロアリール、置換又は非置換のヘテロシクロアルキル、置換又は非置換のアルキル−ヘテロシクロアルキル、又は−Ｌ−Ｋであり；
Ｒ５は、Ｈ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、−Ｃ（＝Ｘ）ＹＲ８、−ＹＣ（＝Ｘ）Ｒ８、置換又は非置換のアルキル、置換又は非置換のヘテロアルキル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のアルキル−アリール、置換又は非置換のシクロアルキル、置換又は非置換のアルキル−シクロアルキル、置換又は非置換のヘテロアリール、置換又は非置換のアルキル−ヘテロアリール、置換又は非置換のヘテロシクロアルキル、置換又は非置換のアルキル−ヘテロシクロアルキルであり；
各Ｒ６とＲ７は独立して、Ｈ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、−Ｃ（＝Ｘ）ＹＲ８、−ＹＣ（＝Ｘ）Ｒ８、置換又は非置換のアルキル、置換又は非置換のヘテロアルキル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のアルキル−アリール、置換又は非置換のシクロアルキル、置換又は非置換のアルキル−シクロアルキル、置換又は非置換のヘテロアリール、置換又は非置換のアルキル−ヘテロアリール、置換又は非置換のヘテロシクロアルキル、置換又は非置換のアルキル−ヘテロシクロアルキル、又は−Ｌ−Ｋであり；又は、Ｒ６とＲ７は共に単結合を形成し；
各Ｘは独立して、ＮＨ、Ｓ、又はＯであり；
各Ｙは独立して、ＮＨ、Ｓ、又はＯであり；
Ｒ８は、置換又は非置換のアルキル、置換又は非置換のヘテロアルキル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のアルキル−アリール、置換又は非置換のシクロアルキル、置換又は非置換のアルキル−シクロアルキル、置換又は非置換のヘテロアリール、置換又は非置換のアルキル−ヘテロアリール、置換又は非置換のヘテロシクロアルキル、置換又は非置換のアルキル−ヘテロシクロアルキル、又は−Ｌ−Ｋであり；
ＬはＡｎであり、ここで、
各Ａは独立して、ＮＲ１、Ｓ（Ｏ）ｍ、Ｏ、Ｃ（＝Ｘ）Ｙ、Ｙ（Ｃ＝Ｘ）、置換又は非置換のアルキル、置換又は非置換のヘテロアルキル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリール、置換又は非置換のシクロアルキル、或いは置換又は非置換のヘテロシクロアルキルであり；
ここで、各ｍは独立して０〜２であり；
ｎは０〜７であり、
Ｋは、全身吸収を予防する部分であり；
但し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、又はＲ４の少なくとも１つが−Ｌ−Ｋであると仮定する。
【０１０９】
式ＩＩＩの化合物の幾つかの実施形態において、Ｒ１とＲ３は−Ｌ−Ｋである。幾つかの実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は−Ｌ−Ｋである。
【０１１０】
幾つかの実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７の少なくとも１つは、Ｈである。特定の実施形態において、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７は、Ｈであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は、アルキル、アリール、アルキル−アリール、又はヘテロアルキルである。幾つかの実施形態において、Ｒ１とＲ２はＨである。幾つかの実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７は、Ｈである。幾つかの実施形態において、Ｒ６とＲ７は共に単結合を形成する。特定の実施形態において、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７は、Ｈ、アルキル、又はＯ−アルキルである。
【０１１１】
幾つかの実施形態において、Ｒ１とＲ３は−Ｌ−Ｋである。幾つかの実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は−Ｌ−Ｋである。幾つかの実施形態において、Ｒ３とＲ４は−Ｌ−Ｋである。幾つかの実施形態において、Ｒ１とＲ２は、それらが付けられている窒素と共に、３員環−８員環の環を形成し、環は−Ｌ−Ｋにより置換される。幾つかの実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、又はＲ４は、−Ｌ−Ｋにより随意に置換されるアリールである。幾つかの実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、又はＲ４は、−Ｌ−Ｋにより随意に置換されるアルキルである。幾つかの実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、又はＲ４は、−Ｌ−Ｋにより随意に置換されるアルキル−アリールである。幾つかの実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、又はＲ４は、−Ｌ−Ｋにより随意に置換されるヘテロアルキルである。
【０１１２】
幾つかの実施形態において、ＬはＣ１−Ｃ７アルキルである。幾つかの実施形態において、Ｌはヘテロアルキルである。特定の実施形態において、ＬはＣ１−Ｃ７アルキル−アリールである。幾つかの実施形態において、ＬはＣ１−Ｃ７アルキル−アリール−Ｃ１−Ｃ７アルキルである。
【０１１３】
特定の実施形態において、Ｋは非プロトン性の負荷基である。幾つかの特異的な実施形態において、各Ｋはアンモニウム基である。幾つかの実施形態において、各Ｋは、環式の非プロトン性アンモニウム基である。幾つかの実施形態において、各Ｋは、非環式の非プロトン性アンモニウム基である。
【０１１４】
特定の実施形態において、各Ｋは、以下の構造を有する環式の非プロトン性アンモニウム基である：
【０１１５】
【化１５】
2014521699.tif 000019
【０１１６】
特定の実施形態において、Ｋは、以下の構造を有する非環式の非プロトン性アンモニウム基である：
【０１１７】
【化１６】
2014521699.tif 000020
【０１１８】
式中、ｐ、ｑ、Ｒ９、Ｒ１０、及びＺは、上述で定義された通りである。特定の実施形態において、ｐは１である。他の実施形態において、ｐは２である。更なる実施形態において、ｐは３である。幾つかの実施形態において、ｑは０である。他の実施形態において、ｑは１である。幾つかの他の実施形態では、ｑは２である。
【０１１９】
化合物は、Ｃｌ−、Ｂｒ−、Ｉ−、Ｒ１１ＳＯ３−、（ＳＯ３−−Ｒ１１−ＳＯ３−）、Ｒ１１ＣＯ２−、（ＣＯ２−−Ｒ１１−ＣＯ２−）、（Ｒ１１）２（Ｐ＝Ｏ）Ｏ−、及び（Ｒ１１）（Ｐ＝Ｏ）Ｏ２２−から選択される、１、２、３、又は４のアニオン性カウンターイオンを更に含み、ここで、Ｒ１１は上述で定義された通りである。幾つかの実施形態において、カウンターイオンは、Ｃｌ−、Ｂｒ−、Ｉ−、ＣＨ２ＣＯ２−、ＣＨ３ＳＯ３−、又はＣ６Ｈ５ＳＯ３−、又はＣＯ２−−（ＣＨ２）２−ＣＯ２−である。幾つかの実施形態において、式ＩＩＩの化合物は、１つのＫ基及び１つのカウンターイオンを有する。他の実施形態において、式ＩＩＩの化合物は、１つのＫ基を有し、式ＩＩＩの化合物の２つの分子は、１つのカウンターイオンを有する。また他の実施形態において、式ＩＩＩの化合物は、２つのＫ基及び２つのカウンターイオンを有する。幾つかの他の実施形態において、式ＩＩＩの化合物は、２つのアンモニウム基及び２つのカウンターイオンを含む、１つのＫ基を有する。
【０１２０】
本明細書にはまた、以下の式ＩＩＩＡを有する化合物が記載され：
【０１２１】
【化１７】
2014521699.tif 000021
【０１２２】
式中：
各Ｒ１とＲ２は独立して、Ｈ、置換又は非置換のアルキル、又は−Ｌ−Ｋであり；及び、Ｒ１とＲ２は、それらが付けられている窒素と共に、Ｒ８により随意に置換される３員環−８員環の環を形成し；
及び、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ８、Ｌ、及びＫは、上述で定義された通りである。
【０１２３】
式ＩＩＩＡの化合物の幾つかの実施形態において、ＬはＡｎであり、ここで、各Ａは、置換又は非置換のアルキル、又は置換又は非置換のヘテロアルキルであり、ｎは０−７である。式ＩＩＩＡの化合物の特定の特異的な実施形態において、Ｒ１はＨである。式ＩＩＩＡの幾つかの実施形態において、Ｒ１とＲ２は、それらが付けられている窒素と共に、−Ｌ−Ｋにより随意に置換される３員環−８員環の環を形成する。
【０１２４】
本明細書にはまた、以下の式ＩＩＩＢを有する化合物が記載され：
【０１２５】
【化１８】
2014521699.tif 000022
【０１２６】
式中：
各Ｒ３とＲ４は独立して、Ｈ、置換又は非置換のアルキル、置換又は非置換のヘテロアルキル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のアルキル−アリール、又は−Ｌ−Ｋであり；
及び、Ｒ１、Ｒ２、Ｌ、及びＫは、上述で定義された通りである。
【０１２７】
式ＩＩＩＢの特定の実施形態において、Ｒ３はＨである。特定の実施形態において、Ｒ３とＲ４はそれぞれ−Ｌ−Ｋである。幾つかの実施形態において、Ｒ３はＨであり、Ｒ４は、１又は２の−Ｌ−Ｋ基を含む、置換又は非置換のアルキル、置換又は非置換のヘテロアルキル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のアルキル−アリールである。
【０１２８】
幾つかの実施形態において、本明細書に記載される方法に適したＡＳＢＴＩは、式ＩＩＩＣの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩であり：
【０１２９】
【化１９】
2014521699.tif 000023
【０１３０】
式中：
各Ｒ１とＲ２は独立して、Ｈ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、−Ｃ（＝Ｘ）ＹＲ８、−ＹＣ（＝Ｘ）Ｒ８、置換又は非置換のアルキル、置換又は非置換のヘテロアルキル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のアルキル−アリール、置換又は非置換のシクロアルキル、置換又は非置換のアルキル−シクロアルキル、置換又は非置換のヘテロアリール、置換又は非置換のアルキル−ヘテロアリール、置換又は非置換のヘテロシクロアルキル、置換又は非置換のアルキル−ヘテロシクロアルキル、又は−Ｌ−Ｋであり；又は、Ｒ１とＲ２は、それらが付けられている窒素と共に、Ｒ８により随意に置換される３員環−８員環の環を形成し；
各Ｒ３とＲ４は独立して、Ｈ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、−Ｃ（＝Ｘ）ＹＲ８、−ＹＣ（＝Ｘ）Ｒ８、置換又は非置換のアルキル、置換又は非置換のヘテロアルキル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のアルキル−アリール、置換又は非置換のシクロアルキル、置換又は非置換のアルキル−シクロアルキル、置換又は非置換のヘテロアリール、置換又は非置換のアルキル−ヘテロアリール、置換又は非置換のヘテロシクロアルキル、置換又は非置換のアルキル−ヘテロシクロアルキル、又は−Ｌ−Ｋであり；
Ｒ５は、Ｈ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、−Ｃ（＝Ｘ）ＹＲ８、−ＹＣ（＝Ｘ）Ｒ８、置換又は非置換のアルキル、置換又は非置換のヘテロアルキル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のアルキル−アリール、置換又は非置換のシクロアルキル、置換又は非置換のアルキル−シクロアルキル、置換又は非置換のヘテロアリール、置換又は非置換のアルキル−ヘテロアリール、置換又は非置換のヘテロシクロアルキル、置換又は非置換のアルキル−ヘテロシクロアルキルであり；
各Ｒ６とＲ７は独立して、Ｈ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、−Ｃ（＝Ｘ）ＹＲ８、−ＹＣ（＝Ｘ）Ｒ８、置換又は非置換のアルキル、置換又は非置換のヘテロアルキル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のアルキル−アリール、置換又は非置換のシクロアルキル、置換又は非置換のアルキル−シクロアルキル、置換又は非置換のヘテロアリール、置換又は非置換のアルキル−ヘテロアリール、置換又は非置換のヘテロシクロアルキル、置換又は非置換のアルキル−ヘテロシクロアルキル、又は−Ｌ−Ｋであり；又は、Ｒ６とＲ７は共に単結合を形成し；
各Ｘは独立して、ＮＨ、Ｓ、又はＯであり；
各Ｙは独立して、ＮＨ、Ｓ、又はＯであり；
Ｒ８は、置換又は非置換のアルキル、置換又は非置換のヘテロアルキル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のアルキル−アリール、置換又は非置換のシクロアルキル、置換又は非置換のアルキル−シクロアルキル、置換又は非置換のヘテロアリール、置換又は非置換のアルキル−ヘテロアリール、置換又は非置換のヘテロシクロアルキル、置換又は非置換のアルキル−ヘテロシクロアルキル、又は−Ｌ−Ｋであり；
ＬはＡｎであり、ここで、
各Ａは独立して、ＮＲ１、Ｓ（Ｏ）ｍ、Ｏ、Ｃ（＝Ｘ）Ｙ、Ｙ（Ｃ＝Ｘ）、置換又は非置換のアルキル、置換又は非置換のヘテロアルキル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリール、置換又は非置換のシクロアルキル、或いは置換又は非置換のヘテロシクロアルキルであり；ここで、各ｍは独立して０〜２であり；
ｎは０〜７であり、
Ｋは、全身吸収を予防する部分である。
【０１３１】
式Ｉ、ＩＩ、又はＩＩＩの幾つかの特異的な実施形態において、Ｋは以下の式から選択される。
【０１３２】
【化２０】
2014521699.tif 000024
【０１３３】
幾つかの実施形態において、本明細書に記載される方法に適したＡＳＢＴＩは、式ＩＶの化合物、又はその塩であり：
【０１３４】
【化２１】
2014521699.tif 000025
【０１３５】
式中
Ｒ１は直鎖Ｃ１−６アルキル基であり；
Ｒ２は直鎖Ｃ１−６アルキル基であり；
Ｒ３は、水素、又はＲ１１が水素、随意に置換したＣ１−６アルキル基又はＣ１−６アルキルカルボニル基である基ＯＲ１１であり；
Ｒ４はピリジル又は随意に置換したフェニルであり；
Ｒ５、Ｒ６、及びＲ８は同じ又は異なるものであり、各々は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｒ１５−アセチリド、ＯＲ１５、随意に置換したＣ１−６アルキル、ＣＯＲ１５、ＣＨ（ＯＨ）Ｒ１５、Ｓ（Ｏ）ｎＲ１５、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１５）２、ＯＣＯＲ１５、ＯＣＦ３、ＯＣＮ、ＳＣＮ、ＮＨＣＮ、ＣＨ２ＯＲ１５、ＣＨＯ、（ＣＨ２）ｐＣＮ、ＣＯＮＲ１２Ｒ１３、（ＣＨ２）ｐＣＯ２Ｒ１５、（ＣＨ２）ｐＮＲ１２Ｒ１３、ＣＯ２Ｒ１５、ＮＨＣＯＣＦ３、ＮＨＳＯ２Ｒ１５、ＯＣＨ２ＯＲ１５、ＯＣＨ＝ＣＨＲ１５、Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＲ１５、Ｏ（ＣＨ２）ｐＳＯ３Ｒ１５、Ｏ（ＣＨ２）ｐＮＲ１２Ｒ１３、及びＯ（ＣＨ２）ｐＮ＋Ｒ１２Ｒ１３Ｒ１４から選択され、ここで、
ｐは１−４の整数であり、
ｎは０−３の整数であり、及び
Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、及びＲ１５は、水素及び随意に置換されたＣ１−６アルキルから独立して選択され；
Ｒ７は以下の式を有する基であり：
【０１３６】
【化２２】
2014521699.tif 000026
【０１３７】
式中、ヒドロキシル基は、アセチル、ベンジル、又は−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル−Ｒ１７により置換され得、
ここで、アルキル基は１つ以上のヒドロキシル基により置換され得；
Ｒ１６は、−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２−ＯＨ、−ＣＨ２−Ｏ−アセチル、−ＣＯＯＭｅ、又は−ＣＯＯＥｔであり；
Ｒ１７は、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、又はＣＯＯＲ１８であり；
Ｒ１８は、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、又は−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであり；
Ｘは、−ＮＨ−又は−Ｏ−であり；及び
Ｒ９とＲ１０は同じ又は異なるものであり、各々は水素又はＣ１−Ｃ６アルキルである。
【０１３８】
幾つかの実施形態において、式ＩＶの化合物は、式ＩＶＡ又は式ＩＶＢの構造を有する：
【０１３９】
【化２３】
2014521699.tif 000027
【０１４０】
幾つかの実施形態において、式ＩＶの化合物は、以下の式ＩＶＣの構造を有する：
【０１４１】
【化２４】
2014521699.tif 000028
【０１４２】
式ＩＶの幾つかの実施形態において、ＸはＯであり、Ｒ７は以下の式から選択される：
【０１４３】
【化２５】
2014521699.tif 000029
【０１４４】
幾つかの実施形態において、式ＩＶの化合物は、以下の式である：
【０１４５】
【化２６】
2014521699.tif 000030
【０１４６】
幾つかの実施形態において、本明細書に記載される方法に適したＡＳＢＴＩは、以下の式Ｖの化合物、或いは、その薬学的に許容可能な塩、又はインビボの加水分解性エステル、又は利用可能なカルボキシ或いはヒドロキシ基上で形成されるアミドであり：
【０１４７】
【化２７】
2014521699.tif 000031
【０１４８】
式中：
Ｒｖは水素又はＣ１−６アルキルから選択され；
Ｒ１及びＲ２の１つは、水素又はＣ１−６アルキルから選択され、他方はＣ１−６アルキルから選択され；
ＲｘとＲｙは、水素、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）−アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａであり、ここで、ａは０〜２であり；
Ｒｚは、ハロ、ニトロ（ｎｉｔｒ）、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａから選択され、ここで、ａは０〜２、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−６−アルキル）スルファモイル、及びＮ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイルであり；
ｎは０−５であり；
Ｒ４とＲ５の１つは以下の式（ＶＡ）の基であり：
【０１４９】
【化２８】
2014521699.tif 000032
【０１５０】
Ｒ３とＲ６、並びにＲ４とＲ５の他方は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａから独立して選択され、ここで、ａは０−２、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、及びＮ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイルであり；
ここで、Ｒ３とＲ６、並びにＲ４とＲ５の他方は、１つ以上のＲ１７によって炭素上で随意に置換され得；
Ｘは−Ｏ−、−Ｎ（Ｒａ）−、−Ｓ（Ｏ）ｂ−、又は−ＣＨ（Ｒａ）−であり；
ここで、Ｒａは水素又はＣ１−６アルキルであり、ｂは０−２であり；
環Ａはアリール又はヘテロアリールであり；
ここで、環Ａは、Ｒ１８から選択された１つ以上の置換基によって炭素上で随意に置換され；
Ｒ７は水素、Ｃ１−６アルキル、カルボサイクリル（ｃａｒｂｏｃｙｃｌｙｌ）、又はヘテロサイクリル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｙｌ）であり；
ここで、Ｒ７は、Ｒ１９から選択された１つ以上の置換基によって炭素上で随意に置換され；
及び、ここで、前記ヘテロサイクリルが−ＮＨ−基を含む場合、窒素は、Ｒ２０から選択される基によって随意に置換され得；
Ｒ８は水素又はＣ１−６−アルキルであり；
Ｒ９は水素又はＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１０は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、ヒドロキシアミノカルボニル、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルコキシ、Ｃ１−１０アルカノイル、Ｃ１−１０アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２アミノ、Ｎ，Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）３アンモニオ、Ｃ１−１０アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−１０アルキルＳ（Ｏ）ａであり、ここで、ａは０〜２、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２スルファモイル、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）スルファモイルアミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２スルファモイルアミノ、Ｃ１−１０アルコキシカルボニルアミノ、カルボサイクリル、カルボサイクリルＣ１−１０アルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルＣ１−１０アルキル、カルボサイクリル−（Ｃ１−１０アルキレン）ｐ−Ｒ２１−（Ｃ１−１０アルキレン）ｑ−又はヘテロサイクリル−（Ｃ１−１０アルキレン）ｒ−Ｒ２２−（Ｃ１−１０アルキレン）ｓ−であり；ここで、Ｒ１０は、Ｒ２３から選択された１つ以上の置換基によって炭素上で随意に置換され；及び、ここで、前記ヘテロサイクリルが−ＮＨ−基を含む場合、窒素は、Ｒ２４から選択される基によって随意に置換され得；又は、Ｒ１０は以下の式（ＶＢ）の基であり：
【０１５１】
【化２９】
2014521699.tif 000033
【０１５２】
式中：
Ｒ１１は水素又はＣ１−６−アルキルであり；
Ｒ１２とＲ１３は、水素、ハロ、カルバモイル、スルファモイル、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルカノイル、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−１０アルキルＳ（Ｏ）ａから独立して選択され、ここで、ａは０〜２、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２スルファモイル、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）スルファモイルアミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２スルファモイルアミノ、カルボサイクリル、又はヘテロサイクリルであり；ここで、Ｒ１２とＲ１３は、Ｒ２５から選択された１つ以上の置換基によって炭素上で、独立して随意に置換され得；及び、ここで、前記ヘテロサイクリルが−ＮＨ−基を含む場合、窒素は、Ｒ２６から選択される基によって随意に置換され得；
Ｒ１４は、水素、ハロ、カルバモイル、スルファモイル、ヒドロキシアミノカルボニル、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルカノイル、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−１０アルキルＳ（Ｏ）ａから選択され、ここで、ａは０〜２、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２スルファモイル、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）スルファモイルアミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２スルファモイルアミノ、カルボサイクリル、カルボサイクリルＣ１−１０アルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルＣ１−１０アルキル、カルボサイクリル−（Ｃ１−１０アルキレン）ｐ−Ｒ２７−（Ｃ１−１０アルキレン）ｑ−又はヘテロサイクリル−（Ｃ１−１０アルキレン）ｒ−Ｒ２８−（Ｃ１−１０アルキレン）ｓ−であり；ここで、Ｒ１４は、Ｒ２９から選択された１つ以上の置換基によって炭素上で随意に置換され；及び、ここで、前記ヘテロサイクリルが−ＮＨ−基を含む場合、窒素は、Ｒ３０から選択される基によって随意に置換され得；又は、Ｒ１４は以下の式（ＶＣ）であり：
【０１５３】
【化３０】
2014521699.tif 000034
【０１５４】
Ｒ１５は水素又はＣ１−６アルキルであり；及びＲ１６は水素又はＣ１−６アルキルであり；ここで、Ｒ１６は、Ｒ３１から選択された１つ以上の基によって炭素上で随意に置換され得；
又はＲ１５とＲ１６は、それらが付けられる窒素と共に、ヘテロサイクリルを形成し；ここで、前記ヘテロサイクリルは、１つ以上のＲ３７によって炭素上で随意に置換され得；及び、ここで、前記ヘテロサイクリルが−ＮＨ−基を含む場合、窒素は、Ｒ３８から選択される基によって随意に置換され得；
ｍは１−３であり；ここで、Ｒ７の値は同じ又は異なるものであり得；
Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２３、Ｒ２５、Ｒ２９、Ｒ３１、及びＲ３７は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、ヒドロキシアミノカルボニル、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルコキシ、Ｃ１−１０アルカノイル、Ｃ１−１０アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２アミノ、Ｎ，Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）３アンモニオ、Ｃ１−１０アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−１０アルキルＳ（Ｏ）ａから独立して選択され、ここで、ａは０〜２、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２スルファモイル、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）スルファモイルアミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２スルファモイルアミノ、Ｃ１−１０アルコキシカルボニルアミノ、カルボサイクリル、カルボサイクリルＣ１−１０アルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルＣ１−１０アルキル、カルボサイクリル−（Ｃ１−１０アルキレン）ｐ−Ｒ３２−（Ｃ１−１０アルキレン）ｑ−又はヘテロサイクリル−（Ｃ１−１０アルキレン）ｒ−Ｒ３３−（Ｃ１−１０アルキレン）ｓ−であり；ここで、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２３、Ｒ２５、Ｒ２９、Ｒ３１、及びＲ３７は、１つ以上のＲ３４によって炭素上で、独立して随意に置換され得；及び、ここで、前記ヘテロサイクリルが−ＮＨ−基を含む場合、窒素は、Ｒ３５から選択される基によって随意に置換され得；
Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ３２、又はＲ３３は、−Ｏ−、−ＮＲ３６−、−Ｓ（Ｏ）ｘ−、−ＮＲ３６Ｃ（Ｏ）ＮＲ３６−、−ＮＲ３６Ｃ（Ｓ）ＮＲ３６−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ＝Ｃ−、−ＮＲ３６Ｃ（Ｏ）−、又は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３６−から独立して選択され；ここで、Ｒ３６は水素又はＣ１−６アルキルから選択され、ｘは０−２であり；
ｐ、ｑ、ｒ、及びｓは、０−２から独立して選択され；
Ｒ３４は、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、カルバモイル、ウレイド、アミノ、ニトロ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、ビニル、アリル、エチニル、ホルミル、アセチル、ホルムアミド、アセチルアミノ、アセトキシ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、メチルチオ、メチルスルフィニル、メシル、Ｎ−メチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル、Ｎ−メチルスルファモイルアミノ、及びＮ，Ｎ−ジメチルスルファモイルアミノから選択され；
Ｒ２０、Ｒ２４、Ｒ２６、Ｒ３０、Ｒ３５、及びＲ３８は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ベンゾイル、及びフェニルスルホニルから独立して選択され；及び
ここで「ヘテロアリール」は、少なくとも１つの原子が窒素、硫黄、及び酸素から選ばれる３−１２の原子を含む、完全に不飽和の、単環式、又は二環式の環であり、ここで、ヘテロアリールは、別段の定めがない限り、炭素結合又は窒素結合され得；
ここで、「ヘテロサイクリル」は、少なくとも１つの原子が、窒素、硫黄、及び酸素から選ばれる３−１２の原子を含む、飽和した、部分的に飽和した又は飽和していない、単環式又は二環式の環であり、ここで、ヘテロサイクリルは、別段の定めがない限り、炭素結合又は窒素結合され得、ここで、−ＣＨ２−基は、−Ｃ（Ｏ）−基により随意に置換され得、環状の硫黄原子はＳ−オキシドを形成するために随意に酸化され得；及び
ここで「カルボサイクリル」は、３−１２の原子を含む、飽和した、部分的に飽和した又は飽和していない、単環式又は二環式の炭素環であり；
ここで、−ＣＨ２−基は、−Ｃ（Ｏ）基により随意に置換され得る。
【０１５５】
幾つかの実施形態において、本明細書に記載される方法に適したＡＳＢＴＩは、以下の式ＶＩの化合物、或いは、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物又はそのような塩の溶媒和物、又は利用可能なカルボキシ又はヒドロキシ上で形成されるインビボの加水分解性エステル、又は利用可能なカルボキシ上で形成されるインビボの加水分解性アミドであり：
【０１５６】
【化３１】
2014521699.tif 000035
【０１５７】
式中：
ＲｖとＲｗは水素又はＣ１−６アルキルから選択され；
Ｒ１及びＲ２の１つは、水素又はＣ１−６アルキルから選択され、他方はＣ１−６アルキルから選択され；
ＲｘとＲｙは、水素又はＣ１−６アルキルから独立して選択され、或いはＲｘとＲｙの１つは、水素又はＣ１−６アルキルであり、他方はヒドロキシ又はＣ１−６アルコキシであり；
Ｒｚは、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａから選択され、ここで、ａは０〜２、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、及びＮ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイルであり；
ｎは０−５であり；
Ｒ４とＲ５の１つは、以下の式（ＶＩＡ）の基であり：
【０１５８】
【化３２】
2014521699.tif 000036
【０１５９】
Ｒ３とＲ６、並びにＲ４とＲ５の他方は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２アミノ、Ｃ１−６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）ａから独立して選択され、ここで、ａは０−２、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイル、及びＮ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）２スルファモイルであり；ここで、Ｒ３とＲ６、並びにＲ４とＲ５の他方は、１つ以上のＲ１７によって炭素上で随意に置換され得；
Ｘは−Ｏ−、−Ｎ（Ｒａ）−、−Ｓ（Ｏ）ｂ−、又は−ＣＨ（Ｒａ）−であり；ここで、Ｒａは水素又はＣ１−６アルキルであり、ｂは０−２であり；
環Ａはアリール又はヘテロアリールであり；ここで、環Ａは、Ｒ１８から選択された１つ以上の置換基によって炭素上で随意に置換され；
Ｒ７は水素、Ｃ１−６アルキル、カルボサイクリル、又はヘテロサイクリルであり；ここで、Ｒ７は、Ｒ１９から選択された１つ以上の置換基によって炭素上で随意に置換され；及び、ここで、前記ヘテロサイクリルが−ＮＨ−基を含む場合、窒素は、Ｒ２０から選択される基によって随意に置換され得；
Ｒ８は水素又はＣ１−６アルキルであり；
Ｒ９は水素又はＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１０は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、ヒドロキシアミノカルボニル、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルコキシ、Ｃ１−１０アルカノイル、Ｃ１−１０アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２アミノ、Ｎ，Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）３アンモニオ、Ｃ１−１０アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−１０アルキルＳ（Ｏ）ａであり、ここで、ａは０〜２、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２スルファモイル、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）スルファモイルアミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２スルファモイルアミノ、Ｃ１−１０アルコキシカルボニルアミノ、カルボサイクリル、カルボサイクリルＣ１−１０アルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルＣ１−１０アルキル、カルボサイクリル−（Ｃ１−１０アルキレン）ｐ−Ｒ２１−（Ｃ１−１０アルキレン）ｑ−又はヘテロサイクリル−（Ｃ１−１０アルキレン）ｒ−Ｒ２２−（Ｃ１−１０アルキレン）ｓ−であり；ここで、Ｒ１０は、Ｒ２３から選択された１つ以上の置換基によって炭素上で随意に置換され；及び、ここで、前記ヘテロサイクリルが−ＮＨ−基を含む場合、窒素は、Ｒ２４から選択される基によって随意に置換され得；又は、Ｒ１０は以下の式（ＶＩＢ）の基であり：
【０１６０】
【化３３】
2014521699.tif 000037
【０１６１】
式中：
Ｒ１１は水素又はＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１２とＲ１３は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルコキシ、Ｃ１−１０アルカノイル、Ｃ１−１０アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２アミノ、Ｃ１−１０アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−１０アルキルＳ（Ｏ）ａから独立して選択され、ここで、ａは０〜２、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２スルファモイル、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）スルファモイルアミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２スルファモイルアミノ、カルボサイクリル、又はヘテロサイクリルであり；ここで、Ｒ１２とＲ１３は、Ｒ２５から選択された１つ以上の置換基によって炭素上で、独立して随意に置換され得；及び、ここで、前記ヘテロサイクリルが−ＮＨ−基を含む場合、窒素は、Ｒ２６から選択される基によって随意に置換され得；
Ｒ１４は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、ヒドロキシアミノカルボニル、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルコキシ、Ｃ１−１０アルカノイル、Ｃ１−１０アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２アミノ、Ｎ，Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）３アンモニオ、Ｃ１−１０アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−１０アルキルＳ（Ｏ）ａから選択され、ここで、ａは０〜２、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２スルファモイル、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）スルファモイルアミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２スルファモイルアミノ、Ｃ１−１０アルコキシカルボニルアミノ、カルボサイクリル、カルボサイクリルＣ１−１０アルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルＣ１−１０アルキル、カルボサイクリル−（Ｃ１−１０アルキレン）ｐ−Ｒ２７−（Ｃ１−１０アルキレン）ｑ−又はヘテロサイクリル−（Ｃ１−１０アルキレン）ｒ−Ｒ２８−（Ｃ１−１０アルキレン）ｓ−であり；ここで、Ｒ１４は、Ｒ２９から選択された１つ以上の置換基によって炭素上で随意に置換され；及び、ここで、前記ヘテロサイクリルが−ＮＨ−基を含む場合、窒素は、Ｒ３０から選択される基によって随意に置換され得；又は、Ｒ１４は以下の式（ＶＩＣ）の基であり：
【０１６２】
【化３４】
2014521699.tif 000038
【０１６３】
Ｒ１５は水素又はＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１６は水素又はＣ１−６アルキルであり；ここで、Ｒ１６は、Ｒ３１から選択された１つ以上の基によって炭素上で随意に置換され得；
ｎは１−３であり；ここで、Ｒ７の値は同じ又は異なるものであり得；
Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２３、Ｒ２５、Ｒ２９、又はＲ３１は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、ヒドロキシアミノカルボニル、アミジノ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルコキシ、Ｃ１−１０アルカノイル、Ｃ１−１０アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）３シリル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２アミノ、Ｎ，Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）３アンモニオ、Ｃ１−１０アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−１０アルキルＳ（Ｏ）ａから独立して選択され、ここで、ａは０〜２、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２スルファモイル、Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）スルファモイルアミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−１０アルキル）２スルファモイルアミノ、Ｃ１−１０アルコキシカルボニルアミノ、カルボサイクリル、カルボサイクリルＣ１−１０アルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルＣ１−１０アルキル、カルボサイクリル−（Ｃ１−１０アルキレン）ｐ−Ｒ３２−（Ｃ１−１０アルキレン）ｑ−又はヘテロサイクリル−（Ｃ１−１０アルキレン）ｒ−Ｒ３３−（Ｃ１−１０アルキレン）ｓ−であり；ここで、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２３、Ｒ２５、Ｒ２９、又はＲ３１は、１つ以上のＲ３４によって炭素上で、独立して随意に置換され得；及び、ここで、前記ヘテロサイクリルが−ＮＨ−基を含む場合、窒素は、Ｒ３５から選択される基によって随意に置換され得；
Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ３２、又はＲ３３は、−Ｏ−、−ＮＲ３６−、−Ｓ（Ｏ）ｘ−、−ＮＲ３６Ｃ（Ｏ）ＮＲ３６−、−ＮＲ３６Ｃ（Ｓ）ＮＲ３６−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ＝Ｃ−、−ＮＲ３６Ｃ（Ｏ）−、又は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３６−から独立して選択され；ここで、Ｒ３６は水素又はＣ１−６アルキルから選択され、ｘは０−２であり；
ｐ、ｑ、ｒ、及びｓは、０−２から独立して選択され；
Ｒ３４は、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、カルバモイル、ウレイド、アミノ、ニトロ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、ビニル、アリル、エチニル、ホルミル、アセチル、ホルムアミド、アセチルアミノ、アセトキシ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、メチルチオ、メチルスルフィニル、メシル、Ｎ−メチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル、Ｎ−メチルスルファモイルアミノ、及びＮ，Ｎ−ジメチルスルファモイルアミノから選択され；
Ｒ２０、Ｒ２４、Ｒ２６、Ｒ３０、又はＲ３５は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ベンゾイル、及びフェニルスルホニルから独立して選択される。
【０１６４】
幾つかの実施形態において、式ＶＩの化合物は、以下の式ＶＩＤの構造、又はその薬学的に許容可能な塩を有する：
【０１６５】
【化３５】
2014521699.tif 000039
【０１６６】
式中：
Ｒ１とＲ２はＣ１−６アルキルから独立して選択され；Ｒ４とＲ５の１つは、以下の式（ＶＩＥ）の基であり：
【０１６７】
【化３６】
2014521699.tif 000040
【０１６８】
Ｒ３とＲ６、並びにＲ４とＲ５の他方は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２アミノ、Ｃ１−４アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−４アルキルＳ（Ｏ）ａから独立して選択され、ここで、ａは０−２、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）スルファモイル、及びＮ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２スルファモイルであり；ここで、Ｒ３とＲ６、並びにＲ４とＲ５の他方は、１つ以上のＲ１４によって炭素上で随意に置換され得；
Ｒ７は、カルボキシ、スルホ、スルフィノ、ホスホノ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲａ）（ＯＲｂ）、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＲａ）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（Ｒａ）、又はＰ（Ｏ）（ＯＲａ）（Ｒｂ）であり、ここで、ＲａとＲｂは、Ｃ１−６アルキルから独立して選択され；又は、Ｒ７は以下の式（ＶＩＦ）の基であり：
【０１６９】
【化３７】
2014521699.tif 000041
【０１７０】
Ｒ８とＲ９は独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、又は飽和した環状の基であり、或いは、Ｒ８とＲ９は共にＣ２−６アルキレンを形成し；ここで、Ｒ８とＲ９、又はＲ８とＲ９は共に、Ｒ１５から選択された１つ以上の置換基によって炭素上で、独立して随意に置換され得；及び、ここで、前記飽和した環状の基が−ＮＨ−部分を含む場合、窒素は、１以上のＲ２０によって随意に置換され得；
Ｒ１０は水素又はＣ１−４アルキルであり；ここで、Ｒ１０は、Ｒ２４から選択された１つ以上の置換基によって炭素上で随意に置換され；
Ｒ１１は、水素、Ｃ１−４アルキル、カルボサイクリル、又はヘテロサイクリルであり；ここで、Ｒ１１は、Ｒ１６から選択された１つ以上の置換基によって炭素上で随意に置換され；及び、ここで、前記ヘテロサイクリルが−ＮＨ−部分を含む場合、窒素は、１以上のＲ２１によって随意に置換され得；
Ｒ１２は、水素又はＣ１−４アルキル、カルボサイクリル又はヘテロサイクリルであり；ここで、Ｒ１２は、Ｒ１７から選択された１つ以上の置換基によって炭素上で随意に置換され；及び、ここで、前記ヘテロサイクリルが−ＮＨ−部分を含む場合、窒素は、１以上のＲ２２によって随意に置換され得；
Ｒ１３は、カルボキシ、スルホ、スルフィノ、ホスホノ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｃ）（ＯＲｄ）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＲｃ）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（Ｒｃ）、又は−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｃ）（Ｒｄ）でありここで、ＲｃとＲｄは、Ｃ１−６アルキルから独立して選択され；
ｍは１−３であり；ここで、Ｒ８とＲ９の値は同じ又は異なるものであり得；
ｎは１−３であり；ここで、Ｒ１１の値は同じ又は異なるものであり得；
ｐは１−３であり；ここで、Ｒ１２の値は同じ又は異なるものであり得；
Ｒ１４とＲ１６は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−４アルキルＳ（Ｏ）ａから独立して選択され、ここで、ａは０−２、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）スルファモイル、及びＮ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２スルファモイルであり；ここで、Ｒ１４とＲ１６は、１つ以上のＲ１８によって炭素上で随意に置換され得；
Ｒ１５とＲ１７は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−４アルキルＳ（Ｏ）ａから独立して選択され、ここで、ａは、０〜２、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）スルファモイル、及びＮ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２スルファモイル、カルボサイクリル、ヘテロサイクリル、スルホ、スルフィノ、アミジノ、ホスホノ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｅ）（ＯＲｆ）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＲｅ）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（Ｒｅ）、又は−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｅ）Ｒｆ）であり、ここで、ＲｅとＲｆは、Ｃ１−６アルキルから独立して選択され；ここで、Ｒ１５とＲ１７は、１つ以上のＲ１９によって炭素上で随意に置換され得；及び、ここで、前記ヘテロサイクリルが−ＮＨ−部分を含む場合、窒素は、１以上のＲ２３によって随意に置換され得；
Ｒ１８、Ｒ１９、及びＲ２５は、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、カルバモイル、ウレイド、アミノ、ニトロ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、ビニル、アリル、エチニル、メトキシカルボニル、ホルミル、アセチル、ホルムアミド、アセチルアミノ、アセトキシ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、メチルチオ、メチルスルフィニル、メシル、Ｎ−メチルスルファモイル、及びＮ，Ｎ−ジメチルスルファモイルから独立して選択され；
Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、及びＲ２６は独立して、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、スルファモイル、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２スルファモイル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２カルバモイル、ベンジル、フェネチル、ベンゾイル、フェニルスルホニル、及びフェニルであり；
Ｒ２４は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２アミノ、Ｃ１−４アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−４アルキルＳ（Ｏ）ａから選択され、ここで、ａは０〜２、Ｃ１−４アルキルカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）スルファモイル、及びＮ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２スルファモイル、カルボサイクリル、ヘテロサイクリルであり；ここで、Ｒ２４は、１つ以上のＲ２５によって炭素上で随意に置換され得；及び、ここで、前記ヘテロサイクリルが−ＮＨ−部分を含む場合、窒素は、１以上のＲ２６によって随意に置換され得；
ここで、任意の飽和した環状の基は、０−４の原子が、窒素、硫黄、又は酸素から選ばれる３−１２の原子を含む、完全に又は部分的に飽和した、単環式、又は二環式の環であり、炭素結合又は窒素結合され得；
ここで、任意のヘテロサイクリルは、少なくとも１つの原子が、窒素、硫黄、又は酸素から選ばれる３−１２の原子を含む、飽和した、部分的に飽和した又は飽和していない、単環式又は二環式の環であり、炭素結合又は窒素結合され得、ここで、−ＣＨ２−基は、−Ｃ（Ｏ）−により随意に置換され得、環状の硫黄原子はＳ−オキシドを形成するために随意に酸化され得；及び
ここで、任意のカルボサイクリルは、３−１２の原子を含む、飽和した、部分的に飽和した又は飽和していない、単環式又は二環式の炭素環であり、ここで、−ＣＨ２−基は、−Ｃ（Ｏ）−により随意に置換され得る。
【０１７１】
幾つかの実施形態において、本明細書に記載される任意の化合物は、任意の適切な方法を使用して、胆汁酸に共有結合的に共役される。幾つかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、シクロデキストリン又は生分解性高分子（例えば、多糖類）に共有結合的に共役される。
【０１７２】
特定の実施形態において、本明細書に記載される化合物は、全身で吸収されない。更に、本明細書には、個体の胃腸管における胆汁酸塩の再利用を阻害する化合物が提供される。幾つかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、腸管内腔から輸送されず、及び／又はＡＳＢＴと相互に作用しないこともある。幾つかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、脂質消化及び／又は吸収に影響しない、又は最小の影響を及ぼす。特定の実施形態において、本明細書に記載される治療上効果的な量の任意の化合物の投与は、個体における胃腸障害又は乳酸性アシドーシスをもたらさない。幾つかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、経口投与される。幾つかの実施形態において、ＡＳＢＴＩは遠位回腸中で放出される。本明細書に記載される方法に適合するＡＳＢＴＩは、頂端側ナトリウム依存性胆汁酸輸送体の直接阻害剤、アロステリック阻害剤、又は部分的阻害剤であり得る。
【０１７３】
特定の実施形態において、ＡＳＢＴ又は任意の回復力のある胆汁酸輸送体を阻害する化合物は、ＥＰ１８１０６８９、米国特許第６，４５８，８５１号、第７４１３５３６号、第７５１４４２１号、米国特許出願公報第２００２／０１４７１８４号、第２００３／０１１９８０９号、第２００３／０１４９０１０号、第２００４／００１４８０６号、第２００４／００９２５００号、第２００４／０１８０８６１号、第２００４／０１８０８６０号、第２００５／００３１６５１号、第２００５／０１０１６１１号、第２００５／０１２４５５７号、第２００６／００６９０８０号、第２００６／００８３７９０号、第２００６／０１９９７９７号、第２００６／０２４１１２１号、第２００７／００６５４２８号、第２００７／００６６６４４号、第２００７／０１６１５７８号、第２００７／０１９７６２８号、第２００７／０２０３１８３号、第２００７／０２５４９５２号、第２００８／００７０８８８号、第２００８／００７０８９２号、第２００８／００７０８８９号、第２００８／００７０９８４号、第２００８／００８９８５８号、第２００８／００９６９２１号、第２００８／０１６１４００号、第２００８／０１６７３５６号、第２００８／０１９４５９８号、第２００８／０２５５２０２号、第２００８／０２６１９９０号、第２０１２／０１１４５８８号、ＷＯ２００２／５００２７、ＷＯ２００５／０４６７９７、ＷＯ２００６／０１７２５７、ＷＯ２００６／１０５９１３、ＷＯ２００６／１０５９１２、ＷＯ２００６／１１６４９９、ＷＯ２００６／１１７０７６、ＷＯ２００６／１２１８６１、ＷＯ２００６／１２２１８６、ＷＯ２００６／１２４７１３、ＷＯ２００７／０５０６２８、ＷＯ２００７／１０１５３１、ＷＯ２００７／１３４８６２、ＷＯ２００７／１４０９３４、ＷＯ２００７／１４０８９４、ＷＯ２００８／０２８５９０、ＷＯ２００８／０３３４３１、ＷＯ２００８／０３３４６４、ＷＯ２００８／０３１５０１、ＷＯ２００８／０３１５００、ＷＯ２００８／０３３４６５、ＷＯ２００８／０３４５３４、ＷＯ２００８／０３９８２９、ＷＯ２００８／０６４７８８、ＷＯ２００８／０６４７８９、ＷＯ２００８／０８８８３６、ＷＯ２００８／１０４３０６、ＷＯ２００８／１２４５０５、ＷＯ２００８／１３０６１６、ＷＯ１２０６４２６６、ＷＯ１２０６４２６７、及びＷＯ１２０６４２６８に記載される化合物であり；回復力のある胆汁酸輸送を阻害する、それら文献中に記載される化合物は、引用により本明細書に組み込まれる。
【０１７４】
特定の実施形態において、ＡＳＢＴ又は任意の回復力のある胆汁酸輸送体を阻害する化合物は、ＷＯ９３／１６０５５、ＷＯ９４／１８１８３、ＷＯ９４／１８１８４、ＷＯ９６／０５１８８、ＷＯ９６／０８４８４、ＷＯ９６／１６０５１、ＷＯ９７／３３８８２、ＷＯ９８／３８１８２、ＷＯ９９／３５１３５、ＷＯ９８／４０３７５、ＷＯ９９／６４４０９、ＷＯ９９／６４４１０、ＷＯ００／０１６８７、ＷＯ００／４７５６８、ＷＯ００／６１５６８、ＤＥ１９８２５８０４、ＷＯ００／３８７２５、ＷＯ００／３８７２６、ＷＯ００／３８７２７（２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンゾチエピンを有するそれらの化合物を含む）、ＷＯ００／３８７２８、ＷＯ０００６２８１０、ＷＯ０１／６６５３３、ＷＯ０２／５００５１、ＷＯ０２０３２４２８、ＷＯ０３１０６４８２、ＷＯ０３０９１２３２、ＷＯ０３０６１６６３、ＷＯ０３０２２８３０、ＷＯ０４０７６４３０、ＷＯ０４０８９３５０、ＷＯ０４００６８９９、ＷＯ０４０２０４２１、ＥＰ０８６４５８２（例えば、（３Ｒ，５Ｒ）−３−ブチル−３−エチル−１，１−ジオキシド−５−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾ−チアゼピン−８−イル（β−Ｄ−グルコピラノシドウロン酸））、ＷＯ９４／２４０８７、ＷＯ９８／０７７４９、ＷＯ９８／５６７５７、ＷＯ９９／３２４７８、ＷＯ９９／３５１３５、ＷＯ００／２０３９２、ＷＯ００／２０３９３、ＷＯ００／２０４１０、ＷＯ００／２０４３７、ＷＯ０１／３４５７０、ＷＯ００／３５８８９、ＷＯ０１／６８６３７、ＷＯ０１／６８０９６、ＷＯ０２／０８２１１、ＷＯ０３／０２０７１０、ＷＯ０３／０２２８２５、ＷＯ０３／０２２８３０、ＷＯ０３／０２２２８６、ＪＰ１００７２３７１、米国特許第５，９１０，４９４号；第５，７２３，４５８号；第５，８１７，６５２号；第５，６６３，１６５号；第５，９９８，４００号；第６，４６５，４５１号、第５，９９４，３９１号；第６，１０７，４９４号；第６，３８７，９２４号；第６，７８４，２０１号；第６，８７５，８７７号；第６，７４０，６６３号；第６，８５２，７５３号；第５，０７０，１０３号、第６，１１４，３２２号、第６，０２０，３３０号、第７，１２５，８６４号、第７，１３２，４１６号、第７，１７９，７９２号、第７，１９２，９４５号、第７，１９２，９４６号、第７，１９２，９４７号、第７，２２６，９４３号、第７，３１２，２０８号、第７，８０３，７９２号、第８，０６７，５８４号、ＥＰ２５１３１５、ＥＰ４１７７２５、ＥＰ４８９−４２３、ＥＰ５４９９６７、ＥＰ５７３８４８、ＥＰ６２４５９３、ＥＰ６２４５９４、ＥＰ６２４５９５、ＥＰ８６９１２１、ＥＰ１０７０７０３、ＷＯ０４／００５２４７に記載される化合物、「Ｄｒｕｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｆｕｔｕｒｅ，  ２４，  ４２５−４３０  （１９９９）」、「Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  ４８，  ５８３７−５８５２，  （２００５）」、及び「Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  １３，  ９９７−１０１６，  （２００６）」におけるＩＢＡＴ活性を有すると開示される化合物であり；回復力のある胆汁酸輸送を阻害する、それら文献に記載される化合物は、引用により本明細書に組み込まれる。
【０１７５】
幾つかの実施形態において、ＡＳＢＴ又は任意の回復力のある胆汁酸輸送体を阻害する化合物は、ベンゾチエピン、ベンゾチアゼピン（１，２−ベンゾチアゼピン；１，４−ベンゾチアゼピン；１，５−ベンゾチアゼピン；及び／又は１，２，５−ベンゾチアゼピン）である。幾つかの実施形態において、ＡＳＢＴ又は任意の回復力のある胆汁酸輸送体加算を阻害する化合物は、限定されないが、Ｓ−８９２１（ＥＰ５９７１０７、ＷＯ９３／０８１５５に開示される）、２６４Ｗ９４（ＧＳＫ）（ＷＯ９６／０５１８８に開示される；ＳＣ−４３５（１−［４−［４−［（４Ｒ，５Ｒ）−３，３−ジブチル−７−（ジメチルアミノ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−１，１−ジオキシド−１−ベンゾチエピン−５−イル］フェノキシ］ブチル］４−アザ−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンメタンスルホンｄｄｄｄｄｄｄｄｄｄｄｄｄｄｄｄｄｄｄｄｄｄ酸塩）、ＳＣ−６３５（Ｓｅａｒｌｅ）；２１６４Ｕ９０（３−ブチル−３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−５−フェニル−１，４−ベンゾチアゼピン１，１−ジオキシド）；ＢＡＲＩ−１７４１（Ａｖｅｎｔｉｓ  ＳＡ）、ＡＺＤ  ７５０８（Ａｓｔｒａ  Ｚｅｎｅｃａ）；バリキシバト（ｂａｒｉｘｉｂａｔ）（１１−（Ｄ−グルコナミド）−Ｎ−｛２−［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−３−フェニル−２−（２−ピリジル）−１−（２−ピリジルアミノ）プロピル］フェニル｝ウンデカンアミドなど、又はそれらの組み合わせを含む。幾つかの実施形態において、ＡＳＢＴＩは、以下の式である：
【０１７６】
【化３８】
2014521699.tif 000042
【０１７７】
幾つかの実施形態において、本明細書に記載される任意の組成物又は方法において使用される、腸内分泌ペプチド分泌促進剤、胆汁酸、又は胆汁酸模倣体は、式Ｘの化合物である：
【０１７８】
【化３９】
2014521699.tif 000043
【０１７９】
特定の実施形態において、各Ｒ１は独立して、Ｈ、ＯＨ、Ｏ−低級アルキル（例えば、ＯＣＨ３、又はＯＥｔ）である。幾つかの実施形態において、各Ｒ１は独立して、Ｈ、ＯＨ、低級（例えば、Ｃ１−Ｃ６又はＣ１−Ｃ３）アルキル、又は低級（例えば、Ｃ１−Ｃ６又はＣ１−Ｃ３）ヘテロアルキルである。特定の実施形態において、Ｌは、置換又は非置換のアルキル、或いは置換又は非置換のヘテロアルキルである。幾つかの実施形態において、Ｒ２は、Ｈ、ＯＨ、低級アルキル、又は低級ヘテロアルキル（例えば、ＯＭｅ）である。特定の実施形態において、Ｒ３は、Ｈ、ＯＨ、Ｏ−低級アルキル、低級アルキル、又は低級ヘテロアルキル（例えば、ＯＭｅ）である。幾つかの実施形態において、Ａは、ＣＯＯＲ４、Ｓ（Ｏ）ｎＲ４、又はＯＲ５である。特定の実施形態において、Ｒ４は、Ｈ、アニオン、薬学的に許容可能なカチオン（例えば、アルカリ金属カチオン、アルカリ土類金属カチオン、又は他の薬学的に許容可能なカチオン）、置換又は非置換のアルキル、置換又は非置換のヘテロアルキル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリール、アミノ酸などであり；ｎは、１−３である。各Ｒ５は、低級アルキル及びＨから独立して選択される。
【０１８０】
特異的な実施形態において、Ｌは、非置換の、分枝鎖又は直鎖のアルキルである。より特異的な実施形態において、Ｌは、非置換の、分枝鎖又は直鎖の低級アルキルである。幾つかの実施形態において、Ｌは、（ＣＲ５２）ｍ−ＣＯＮＲ５−（ＣＲ５２）−ｐである。各ｍは、１−６であり、ｎは１−６である。特異的な実施形態において、ｍは２であり、ｎは１である。他の特異的な実施形態において、ｍは２であり、ｎは２である。特定の実施形態において、ＡはＣＯＯＨ又はＣＯＯ−である。幾つかの実施形態において、Ａは、ＳＯ３Ｈ又はＳＯ３−である。
【０１８１】
特異的な実施形態において、式Ｘの化合物は、以下の式（Ｘａ）によって表わされる構造を有する：
【０１８２】
【化４０】
2014521699.tif 000044
【０１８３】
幾つかの実施形態において、胆汁酸模倣体は、限定されないが、６−メチル−２−オキソ−４−チオフェン−２−イル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン（ｐｈｙｒｉｍｉｄｉｎｅ）−５−カルボン酸ベンジルエステル（又はそのＴＧＲ５−結合アナログ）、オレアノール酸（又は他の遊離脂肪酸）などを含む。
【０１８４】
特定の実施形態において、本明細書に記載される化合物は、１つ以上のキラル中心を有する。そのため、全ての立体異性体が本明細書において構想される。様々な実施形態において、本明細書に記載される化合物は、光学活性形態又はラセミ形態で存在する。本発明の化合物は、本明細書に記載される治療上有用な特性を持つ、ラセミ形態、光学活性形態、位置異性体形態、及び立体異性体形態、又はその組み合わせを包含することを理解されたい。光学活性形態の調製は、限定されないが、再結晶技術によるラセミ形態の分解、光学活性出発物質からの合成、キラル合成、又はキラル固定相を使用するクロマトグラフ分離を含む、含む任意の適切な方法で達成される。幾つかの実施形態において、１つ以上の異性体の混合物は、本明細書に記載される治療上の化合物として利用される。特定の実施形態において、本明細書に記載される化合物は、１つ以上のキラル中心を含む。これらの化合物は、エナンチオマー及び／又はジアステレオマーの混合物の、エナンチオ選択的合成及び／又は分離を含む、任意の手段によって調製される。化合物及びその異性体の分解は、限定されないが、化学プロセス、酵素法、分別結晶、蒸留、クロマトグラフィーなどを含む、任意の手段によって達成される。
【０１８５】
本明細書に記載される化合物、及び、異なる置換基を有する他の関連する化合物は、本明細書に記載される、及び、例えば、「Ｆｉｅｓｅｒ  ａｎｄ  Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  Ｖｏｌｕｍｅｓ  １−１７  （Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，  １９９１）」；「Ｒｏｄｄ’ｓ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｃａｒｂｏｎ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｖｏｌｕｍｅｓ  １−５  ａｎｄ  Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔａｌｓ  （Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，  １９８９）」；「Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，  Ｖｏｌｕｍｅｓ  １−４０  （Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，  １９９１），  Ｌａｒｏｃｋ’ｓ  Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ  （ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ  Ｉｎｃ．，１９８９），  Ｍａｒｃｈ，  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ４ｔｈ  Ｅｄ．，（Ｗｉｌｅｙ  １９９２）」；「Ｃａｒｅｙ  ａｎｄ  Ｓｕｎｄｂｅｒｇ，  ＡＤＶＡＮＣＥＤ  ＯＲＧＡＮＩＣ  ＣＨＥＭＩＳＴＲＹ  ４ｔｈ  Ｅｄ．，  Ｖｏｌｓ．Ａ  ａｎｄ  Ｂ  （Ｐｌｅｎｕｍ  ２０００，２００１）」、及び「Ｇｒｅｅｎ  ａｎｄ  Ｗｕｔｓ，  ＰＲＯＴＥＣＴＩＶＥ  ＧＲＯＵＰＳ  ＩＮ  ＯＲＧＡＮＩＣ  ＳＹＮＴＨＥＳＩＳ  ３ｒｄ  Ｅｄ．，（Ｗｉｌｅｙ  １９９９）」（これら全ては、このような開示のための引用によって組み込まれる）に記載されるような、技術及び物質を使用して合成される。本明細書に記載されるような化合物の調製のための一般的な方法は、本明細書に提示されるような式に見られる様々な部分を導入させるための、適切な試薬及び条件を用いて修正され得る。参考として、以下の合成法が利用される。
【０１８６】
＜求電子試薬と求核試薬の反応による共有結合連鎖の形成＞
本明細書に記載される化合物は、様々な求電子試薬及び／又は求核試薬を用いて修飾され、新たな官能基又は置換基を形成する。表Ａ（表題「共有結合連鎖とその前駆体の実施例」）には、共有結合連鎖と、共有結合連鎖をもたらす前駆体の、選択された非限定的な例が記載される。表Ａは、共有結合連鎖を提供するのに利用可能な、様々な求電子試薬及び求核試薬の組み合わせに向けたガイダンスとして使用される。前駆体官能基は、求電子試薬基及び求核試薬基として示される。
【０１８７】
【表１】
2014521699.tif 000045
【０１８８】
＜保護基の使用＞
記載の反応において、反応性の官能基、例えばヒドロキシ、アミノ、イミノ、チオ、又はカルボキシ基を保護することが必要とされ、これらは、反応における望まない関与を回避するため、最終産物において所望される。保護基は、幾つかの又は全ての反応部分を遮断するため、及び、保護基が除去されるまで、このような基が化学反応に関与するのを防ぐために使用される。幾つかの実施形態において、各保護基は、異なる手段によって除去可能であることが熟考される。総合的に異なる反応条件下で開裂される保護基は、差動的な除去の要件を満たす。
【０１８９】
幾つかの実施形態において、保護基は、酸、塩基、還元条件（例えば、水素化分解等）、及び／又は酸化条件によって除去される。トリチル、ジメトキシトリチル、アセタール、及びｔ−ブチルジメチルシリルなどの基は、酸不安定性であり、水素化分解により除去可能であるＣｂｚ基、及び塩基不安定性であるＦｍｏｃ基により保護されたアミノ基の存在下で、カルボキシ及びヒドロキシの反応性部分を保護するために使用される。カルボキシ酸及びヒドロキシ反応部分は、ｔ−ブチルカルバメート等の酸不安定性の基により、又は酸安定性及び塩基安定性の両方であるが、加水分解的に除去可能なカルバメートにより遮断されたアミンの存在下で、限定されないがメチル、エチル、及びアセチルなどの塩不安定性の基により遮断される。
【０１９０】
幾つかの実施形態において、カルボン酸及びヒドロキシ反応部分は、ベンジル基等の加水分解的に除去可能な保護基により遮断される一方で、酸と水素結合可能なアミン基は、Ｆｍｏｃ等の塩基不安定性の基により遮断される。カルボン酸反応部分は、本明細書において例証されるような単純なエステル化合物への変換により保護され、それらは、２，４−ジメトキシベンジル等の酸化的に除去可能な保護基により遮断される一方で、共存するアミノ基は、フッ化物不安定性のシリルカルバメートにより遮断され得る。
【０１９１】
アリルブロッキング基は、酸保護基及び塩基保護基の存在下において役立ち、これは、前者が安定し、その後、金属又はｐｉ−酸触媒により除去されるためである。例えば、アリルにより遮断されたカルボン酸は、酸不安定性のｔ−ブチルカルバメート又は塩基不安定性の酢酸アミン保護基の存在下で、Ｐｄ０−触媒反応によって脱保護される。保護基のまた別の形態は、化合物又は中間体が付くレジンである。残基がレジンに付く限り、その官能基は遮断され、反応できない。一旦レジンから放たれると、官能基は反応に利用可能となる。
【０１９２】
典型的に、ブロッキング基／保護基は、以下のものから選択される：
【０１９３】
【化４１】
2014521699.tif 000046
【０１９４】
他の保護基は、保護基の作成又はそれらの除去に適応可能な技術の詳細な記載に加え、「Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｗｕｔｓ，  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  ３ｒｄ  Ｅｄ．，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  ＮＹ，  １９９９」及び「Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ，  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ，  Ｔｈｉｅｍｅ  Ｖｅｒｌａｇ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  ＮＹ，  １９９４」に記載されており、これらは、このような開示のため引用により本明細書に組み込まれる。
【０１９５】
幾つかの実施形態において、本明細書に記載されるＡＳＢＴＩは、例えばＷＯ  ９６／０５１８８、米国特許第５，９９４，３９１号；第７，２３８，６８４号；第６，９０６，０５８号；第６，０２０，３３０号；及び第６，１１４，３２２号に記載されるように合成される。幾つかの実施形態において、本明細書に記載されるＡＳＢＴＩは、商業的供給源から利用可能な、又は、本明細書において概説される手順を使用して調製される化合物から出発して、合成される。幾つかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、模式図１に述べられたプロセスに従って調製される：
【０１９６】
模式図１
【０１９７】
【化４２】
2014521699.tif 000047
【０１９８】
特定の実施形態において、合成は、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタンと４−ヨード−１−クロロブタンとの反応により始まり、構造１−Ｉの化合物を提供する。そのような化合物は、例えば、「Ｔｒｅｍｏｎｔ，  Ｓ．  Ｊ．  ｅｔ．  ａｌ．，  Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  ２００５，  ４８，  ５８３７−５８５２」にて記載されるような任意の適切な方法で調製される。その後、構造１−Ｉの化合物は、フェネチルアミンとの反応にさらされ、構造１−ＩＩの化合物を提供する。その後、構造１−Ｉの化合物は、ジシアノジアミドとの反応が可能となり、式Ｉ−の化合物を提供する。
【０１９９】
幾つかの実施形態において、式ＩＩＩの第１化合物は、更なる反応にさらされ、以下の模式図２において示されるような式ＩＩＩの第２化合物を提供する。
【０２００】
模式図２
【０２０１】
【化４３】
2014521699.tif 000048
【０２０２】
式ＩＩＩ、１−ＩＡの第１化合物は、ヨードメタンによりアルキル化され、式ＩＩＩ、１−ＩＢの第２化合物を提供する。構造２−ＩＩの化合物による１−ＩＢのアルキル化は、式ＩＩＩ、ＩＣの更なる化合物を提供する。代替的な実施形態において、式ＩＩＩ、１−ＩＡの第１化合物は、構造２−Ｉの化合物によりアルキル化され、式ＩＩＩ、１−ＩＣの第２化合物を提供する。
【０２０３】
＜一般的な定義＞
用語「胆汁酸」は、本明細書で使用されるように、限定されないがコール酸、コール酸塩、デオキシコール酸、デオキシコール酸塩、ヒオデオキシコール酸、ヒオデオキシコール酸塩、グリココール酸、グリココール酸塩、タウロコール酸、タウロコール酸塩、ケノデオキシコール酸、ウルソデオキシコール酸、タウロウルソデオキシコール酸、グリコウルソデオキシコール酸、７−Ｂメチルコール酸、メチルリトコール酸、ケノデオキシコール酸塩、リトコール酸、リトコール酸塩などを含む、動物（例えばヒト）の胆汁において見られる、ステロイド酸（及び／又はそのカルボン酸塩カチオン）、及びその塩を含む。タウロコール酸及び／又はタウロコール酸塩は、本明細書においてＴＣＡと称する。本明細書で使用される胆汁酸への任意の言及は、胆汁酸、１つ及び１つだけの胆汁酸、１つ以上の胆汁酸、又は少なくとも１つの胆汁酸への言及を含む。それ故、用語「胆汁酸」、「胆汁酸塩」、「胆汁酸／塩」、「胆汁酸（複数）」、「胆汁酸塩（複数）」、及び「胆汁酸／塩（複数）」は、別段の定めがない限り、本明細書において互換的に利用される。本明細書で使用される胆汁酸への任意の言及は、胆汁酸又はその塩への言及を含む。更に、薬学的に許容可能な胆汁酸エステルは、例えば、アミノ酸（例えばグリシン又はタウリン）に結合した胆汁酸などの、本明細書に記載される「胆汁酸」として随意に利用される。他の胆汁酸エステルは、例えば、置換又は非置換のアルキルエステル、置換又は非置換のヘテロアルキルエステル、置換又は非置換のアリールエステル、置換又は非置換のヘテロアリールエステルなどを含む。例えば、用語「胆汁酸」は、グリシン又はタウリンの何れかにより共役したコール酸：グリココール酸塩及びタウロコール酸塩をそれぞれ（並びにその塩）を含む。本明細書で使用される胆汁酸への任意の言及は、自然に又は合成的に調製される同様の化合物への言及を含む。更に、本明細書で使用される成分（胆汁酸、又はその他）への任意の単一の言及が、そのような成分の１つ及び１つだけ、１つ以上、又は少なくとも１つへの言及を含むことが理解されるべきである。同様に、本明細書で使用される成分への任意の複数の言及は、別段の定めがない限り、そのような成分の１つ及び１つだけ、１つ以上、又は少なくとも１つへの言及を含むことが理解されるべきである。更に、本明細書で使用されるように、本明細書に記載される胆汁酸／塩の模倣物又は模倣体は、特にＴＧＲ５（ＧＰＢＡＲ１、ＢＧ３７、Ａｘｏｒ１０９）受容体にて、胆汁酸／塩のアゴニストシグナル伝達特性を模倣する化合物である。実施例は、開示のために本明細書に組み込まれるＷＯ２０１０／０１４８３６に記載されるものを含む。幾つかの実施形態において、胆汁酸模倣体は、オレアノイン酸、ウルソール酸などの、トリテルペノイドを含む。
【０２０４】
用語「被験体」、「患者」、又は「個体」は、本明細書において互換的に使用され、例えば、本明細書に記載される障害に苦しむ哺乳動物及び非哺乳動物を指す。哺乳動物の例は、限定されないが、哺乳動物のクラスの任意のメンバー：ヒト、チンパンジーのようなヒト以外の霊長類、及び他の類人猿並びにサル類；ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ブタなどの家畜；ウサギ、イヌ、及びネコなどの飼育動物；ラット、マウス及びモルモットなどの、げっ歯類を含む実験動物を含む。非哺乳動物の例は、限定されないが、鳥類、魚類などを含む。本明細書に提供される方法及び組成物の１つの実施形態において、哺乳動物はヒトである。
【０２０５】
用語「結腸」は、本明細書で使用されるように、盲腸、上行結腸、右結腸曲、左結腸曲、下行結腸、及びＳ字結腸を含む。
【０２０６】
用語「組成物」は、本明細書で使用されるように、組成物と、本明細書に記載されるような方法で投与される組成物の両方の開示を含む。更に、幾つかの実施形態において、本発明の組成物は、本明細書に記載されるような経口投薬形態又は直腸投薬形態などの「製剤」であるか、又はそれを含む。
【０２０７】
用語「処置する（ｔｒｅａｔ）」、「処置すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」、又は「処置（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」、及び文法上の同等物は、本明細書で使用されるように、疾患又は疾病の症状を緩和すること、阻害すること、又は減らすこと、疾患又は疾病の再発を減らすこと又は阻害すること、疾患又は疾病の発症を遅らせること、疾患又は疾病の再発を遅らせること、疾患又は疾病の症状を弱めること又は緩和すること、疾患又は疾病の症状の根底にある原因を緩和すること、疾患又は疾病を阻害すること、例えば、疾患又は疾病の進行を止めること、疾患又は疾病を和らげること、疾患又は疾病の後退を引き起こすこと、疾患又は疾病によって生じる状態を和らげること、又は、疾患又は疾病の症状を止めることを含む。用語は更に、治療効果を達成することも含む。治療効果は、処置されている根本的な障害（例えば、膵臓炎）の根絶又は緩和、及び／又は根本的な障害に関連する１つ以上の生理学的な症状（例えば、腹痛）を意味し、その結果、改善は患者において観察される。
【０２０８】
用語「防ぐ（ｐｒｅｖｅｎｔ）」、「防ぐこと（ｐｒｅｖｅｎｔｉｎｇ）」、又は「予防（ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ）」、及びその他の文法上の同等物は、本明細書で使用されるように、疾患又は疾病の更なる症状の予防、疾患又は疾病の症状の根本的な原因の予防、疾患又は疾病の阻害、例えば、疾患又は疾病の進行を止めることを含み、予防法を含むように意図される。用語は更に、予防効果を達成することも含む。予防効果のため、組成物は、特定の疾患を進行する危険のある患者、疾患の１以上の生理学的な症状を報告する患者、又は疾患の再発の危険のある患者に、随意に投与される。
【０２０９】
併用処置又は予防法が熟考される場合、本明細書に記載される薬剤が、組み合わせの特定の性質によって限定的であることは意図されない。例えば、本明細書に記載される薬剤は、化学的な混合と同様に、単純な混合物としての組み合わせで随意に投与される。後者の例は、薬剤が標的とする担体又は活性な薬剤に共有結合される所である。共有結合は、限定されないが市販の架橋剤の使用などの多くの方法で達成することができる。更に、併用処置は別々に又は付随的に、随意に投与される。
【０２１０】
本明細書で使用されるように、用語「薬学的な組み合わせ」、「追加の治療を施すこと」「追加の治療剤を投与すること」などは、１より多くの活性成分の混合又は組み合わせから結果として生じる薬学的な治療を指し、活性成分の固定された及び固定されない組み合わせを含む。用語「固定された組み合わせ」は、本明細書に記載される薬剤の少なくとも１つ、及び少なくとも１つの助剤の両方が、単一の実体又は用量の形態で患者に同時投与されることを意味する。用語「固定されない組み合わせ」は、本明細書に記載される薬剤の少なくとも１つ、及び少なくとも１つの助剤の両方が、具体的な時間制限の介入と同時に、平行して、又は連続しての何れかで、別々の実体として患者に投与されることを意味し、ここで、このような投与は、患者の身体に効果的なレベルの２以上の薬剤を提供する。幾つかの例において、助剤は、一度又は一定期間投与され、その後、薬剤が一度又は一定期間投与される。他の例において、助剤は一定期間投与され、その後、助剤と薬剤の両方の投与に関与する治療が施される。また別の実施形態において、薬剤は、一度又は一定期間投与され、その後、助剤が一度又は一定期間投与される。これらは、カクテル療法、例えば、３つ以上の活性部分の投与にも適応する。
【０２１１】
本明細書で使用されるように、用語「同時投与」、「組み合わせて投与される」、及びそれらの文法上の同等物は、一人の患者への選択された治療薬剤の投与を包含することを意味し、同じ又は異なる投与経路、或いは同じ又は異なる投与時間により薬剤が投与される、処置レジメンを含むことが意図されている。幾つかの実施形態において、本明細書に記載される薬剤は、他の薬剤と共に同時投与される。これら用語は、薬剤及び／又はその代謝物質の両方が同時に動物の中に存在するように、動物への２つ以上の薬剤の投与を包含する。それらは、別々の組成物における同時投与、別々の組成物における異なる時間での投与、及び／又は両方の薬剤が存在する組成物における投与を含む。従って、幾つかの実施形態において、本明細書に記載される薬剤及び他の薬剤は、１つの組成物において投与される。幾つかの実施形態において、本明細書に記載される薬剤及び他の薬剤は、組成物中で混合される。
【０２１２】
用語「効果的な量」又は「治療上効果的な量」は、本明細書で使用されるように、所望の結果（例えば、処置されている疾患又は疾病の１以上の症状をある程度和らげること）を達成する、投与される少なくとも１つの薬剤の十分な量を指す。特定の例において、結果は、疾患の兆候、症状、又は原因の減少及び／又は軽減、或いは生物系の任意の他の所望の改変である。特定の例において、治療上の使用に「効果的な量」は、疾患を臨床的に著しく減少するのに必要とされる、本明細書にて説明されるような薬剤を含む組成物の量である。あらゆる個々の場合において適切で「効果的な」量は、用量増加試験などの任意の適切な技術を使用して決定される。
【０２１３】
用語「投与する（ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒ）」、「投与すること（ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｉｎｇ）」、「投与（ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）」などは、本明細書で使用されるように、生物作用の所望部位への薬剤又は組成物の送達を可能にするために使用され得る方法を指す。これらの方法は、限定されないが、経口経路、十二指腸内経路、非経口注入（静脈内、皮下、腹腔内、筋肉内、血管内、又は点滴を含む）、局所投与、及び直腸投与を含む。本明細書に記載される薬剤及び方法と共に随意に利用される投与技術は、例えば、「Ｇｏｏｄｍａｎ  ａｎｄ  Ｇｉｌｍａｎ，  Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，  ｃｕｒｒｅｎｔ  ｅｄ．；  Ｐｅｒｇａｍｏｎ；  ａｎｄ  Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ，  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  （ｃｕｒｒｅｎｔ  ｅｄｉｔｉｏｎ），  Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，  Ｅａｓｔｏｎ，  Ｐａ」といった情報源において見出される。特定の実施形態において、本明細書に記載される薬剤及び組成物は、経口投与される。
【０２１４】
本明細書で使用されるように、用語「薬学的に許容可能な」は、本明細書に記載される薬剤の生物学的な活性又は特性を抑止せず、且つ、比較的無毒である（即ち、物質の毒性が、物質の効果を著しく上回る）物質を指す。幾つかの例において、薬学的に許容可能な物質は、あまり望ましくない生物学的作用を引き起こさずに、又はその中に含まれる組成物の構成成分の何れかと有害な方法で相互作用せずに、個体に投与され得る。
【０２１５】
用語「担体」は、本明細書で使用されるように、特定の例において細胞又は組織への薬剤の組み込みを促進する、相対的に無毒な化学薬剤を指す。
【０２１６】
用語「非全身性の」又は「最小限に吸収される」は、本明細書で使用されるように、投与した化合物の低い全身のバイオアベイラビリティ及び／又は吸収を指す。幾つかの例において、非全身性の化合物は、十分に全身で吸収されない化合物である。幾つかの実施形態において、本明細書に記載されるＡＳＢＴＩ組成物は、遠位の回腸、結腸、及び／又は直腸にＡＳＢＴＩを送達し、全身的なものではない（例えば、ＡＳＢＴＩの実質的な部分が全身で吸収されない）。幾つかの実施形態において、非全身性の化合物の全身吸収は、投薬量（ｗｔ．％又はｍｏｌ％）の＜０．１％、＜０．３％、＜０．５％、＜０．６％、＜０．７％、＜０．８％、＜０．９％、＜１％、＜１．５％、＜２％、＜３％、又は＜５％である。幾つかの実施形態において、非全身性の化合物の全身吸収は、投薬量の＜１５％である。幾つかの実施形態において、非全身性の化合物の全身吸収は、投薬量の＜２５％である。代替的な方法において、非全身性のＡＳＢＴＩは、全身性のＡＳＢＴＩ（例えば、化合物１００Ａ、１００Ｃ）の全身バイオアベイラビリティと比べて、低い全身バイオアベイラビリティを有する化合物である。幾つかの実施形態において、本明細書に記載される非全身性のＡＳＢＴＩのバイオアベイラビリティは、全身性のＡＳＢＴＩ（例えば、化合物１００Ａ、１００Ｃ）のバイオアベイラビリティの＜３０％、＜４０％、＜５０％、＜６０％、又は＜７０％である。
【０２１７】
別の代替的な方法において、本明細書に記載される組成物は、ＡＳＢＴＩの投薬量の＜１０％を全身に送達するために処方される。幾つかの実施形態において、本明細書に記載される組成物は、ＡＳＢＴＩの投薬量の＜２０％を全身で送達するために処方される。幾つかの実施形態において、本明細書に記載される組成物は、ＡＳＢＴＩの投薬量の＜３０％を全身で送達するために処方される。幾つかの実施形態において、本明細書に記載される組成物は、ＡＳＢＴＩの投薬量の＜４０％を全身で送達するために処方される。幾つかの実施形態において、本明細書に記載される組成物は、ＡＳＢＴＩの投薬量の＜５０％を全身で送達するために処方される。幾つかの実施形態において、本明細書に記載される組成物は、ＡＳＢＴＩの投薬量の＜６０％を全身で送達するために処方される。幾つかの実施形態において、本明細書に記載される組成物は、ＡＳＢＴＩの投薬量の＜７０％を全身で送達するために処方される。幾つかの実施形態において、全身吸収は、合計の循環量、投与後に明らかとなる量などを含む、任意の適切な方法で決定される。
【０２１８】
用語「ＡＳＢＴ阻害剤」は、頂端側ナトリウム依存性胆汁酸輸送体又は任意の回復力のある胆汁酸塩輸送体を阻害する化合物を指す。用語「頂端側ナトリウム依存性胆汁酸輸送体（ＡＳＢＴ）」は、用語「回腸の胆汁酸輸送体（ＩＢＡＴ）」と互換的に使用される。
【０２１９】
用語「腸内分泌ペプチド分泌を増強すること」は、例えば、本明細書に記載される任意の疾患又は障害を処置するための腸内分泌ペプチド薬剤のレベルの十分な増加を指す。幾つかの実施形態において、増強された腸内分泌ペプチド分泌は、膵臓炎の症状を逆転する又は緩和する。
【０２２０】
様々な実施形態において、本明細書に記載される薬学的に許容可能な塩は、限定されないが、硝酸塩、塩化物、臭化物、リン酸塩、硫酸塩、酢酸塩、ヘキサフルオロホスファート、クエン酸塩、グルコン酸塩、安息香酸塩、プロピオン酸塩、酪酸塩、スルホサリチル酸塩、マレイン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、アンモニア化物（ａｍｓｏｎａｔｅ）、パモエート、ｐ−トルエンスルホン酸塩、メシル酸塩などを含む。更に、薬学的に許容可能な塩は、限定されないが、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム又はマグネシウム）、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム依存性又はカリウム）、アンモニウム塩などを含む。
【０２２１】
用語「随意に置換した」又は「置換した」は、参照の基が１つ以上の追加の基により置換されることを意味する。特定の実施形態において、１つ以上の追加の基（複数）は、アミド、エステル、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環式、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルスルホキシド、アリールスルホキシド、エステル、アルキルスルホン、アリールスルホン、シアノ、ハロ、アルコイル、アルコイルオキソ、イソシアナート、チオシアナート、イソチオシアナート、ニトロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、フルオロアルキル、アミノ、アルキル−アミノ、ジアルキル−アミノ、アミドから個々に及び独立して選択される。
【０２２２】
「アルキル」基は、脂肪族炭化水素基を指す。アルキル基への言及は、「飽和したアルキル」及び／又は「不飽和のアルキル」を含む。アルキル基は、飽和であろうと不飽和であろうと、分枝鎖、直鎖、又は環状の基を含む。ほんの一例として、アルキルは、メチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソ−ペンチル、ｎｅｏ−ペンチル、及びヘキシルを含む。幾つかの実施形態において、アルキル基は、限定されないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、三級ブチル、ペンチル、ヘキシル、エテニル、プロペニル、ブテニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどを含む。「低級アルキル」はＣ１−Ｃ６アルキルである。「ヘテロアルキル」基は、付けられた（例えば、ＮＨ基又はＯ基へのＣＨ２基）水素原子の適切な数を有するヘテロ原子により、アルキル基の炭素の何れか１つを置換する。
【０２２３】
「アルコキシ」基は、（アルキル）Ｏ−基を表し、アルキルは本明細書に定義される通りである。
【０２２４】
用語「アルキルアミン」は、−Ｎ（アルキル）ｘＨｙ基を指し、ここで、アルキルは本明細書に定義される通りであり、ｘとｙは、基ｘ＝１、ｙ＝１と、ｘ＝２、ｙ＝０から選択される。ｘ＝２の場合、取り付けられる窒素と共に得たアルキル基は、環式の環系を随意に形成する。
【０２２５】
「アミド」は、式−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ又は−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒを備えた化学部分であり、ここで、Ｒは、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール（環炭素を通じて結合される）、及びヘテロ脂環式（環炭素を通じて結合される）から選択される。
【０２２６】
用語「エステル」は、式−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲを備える化学部分を指し、ここで、Ｒはアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロ脂環式から成る群から選択される。
【０２２７】
本明細書で使用されるように、用語「アリール」は、環を形成する原子の各々が炭素原子である芳香環を表す。本明細書に記載されるアリール環は、５、６、７、８、９、又は９より多い炭素原子を有する環を含む。アリール基は随意に置換される。アリール基の例は、フェニル、及びナフタレニルを含むが、これらに限定されない。
【０２２８】
用語「シクロアルキル」は、単環式又は多環式の非芳香族ラジカルを指し、ここで、環を形成する原子（即ち、骨格原子）の各々は炭素原子である。様々な実施形態において、シクロアルキルは、飽和される、又は部分的に飽和されない。幾つかの実施形態において、シクロアルキルは芳香環と融合する。シクロアルキル基は、３〜１０の環状原子を有する基を含む。シクロアルキル基の説明的な例は、以下の部分を含むがこれらに限定されない：
【０２２９】
【化４４】
2014521699.tif 000049
【０２３０】
単環式シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、及びシクロオクチルを含むが、これらに限定されない。
【０２３１】
用語「ヘテロシクロ」は、各々がＯ、Ｓ及びＮから選択される１乃至４の環状のヘテロ原子を含む、ヘテロ芳香族及びヘテロ脂環式基を指す。特定の例において、各複素環基は、その環系内に４乃至１０の原子を有するが、前記基の環が、２つの隣接したＯ又はＳの原子を含まない場合の時である。非芳香族複素環式基は、その環系内に３の原子を有する基を含むが、芳香族複素環式基は、その環系内に少なくとも５の原子を有していなければならない。複素環式基は、ベンゾ融合した環系を含む。３員複素環式基の例は、アジリジニル（アジリジン由来）である。４員複素環式基の例は、アゼチジニル（アゼチジン由来）である。５員複素環式基の例は、チアゾリルである。６員複素環式基の例は、ピリジルであり、１０員複素環式基の例は、キノリニルである。非芳香族複素環基の例は、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、チオクサニル、ピペラジニル、アジリジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ホモピペリジニル、キセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、インドリニル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル基、ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、ピラゾリニル、ジチアニル、ジチオラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、３Ｈ−インドリル、及びキノリジニルである。芳香族複素環式基の例は、ピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンズオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、及びフロピリジニルである。
【０２３２】
用語「ヘテロアリール」、又は代替的に、「複素芳香族」は、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１以上の環状へテロ原子を含むアリール基を指す。Ｎ含有「ヘテロ芳香族」又は「ヘテロアリール」部分は、環の骨格原子の少なくとも１つが窒素原子である芳香族基を指す。特定の実施形態において、ヘテロアリール基は、単環式又は多環式である。ヘテロアリール基の実例は、以下の部分を含む：
【０２３３】
【化４５】
2014521699.tif 000050
【０２３４】
「ヘテロシクロアルキル」基又は「ヘテロシクロ」基は、シクロアルキル基を指し、ここで、少なくとも１つの骨格環状原子が、窒素、酸素、硫黄から選択される。様々な実施形態において、ラジカルは、アリール又はヘテロアリールを備える。非芳香族複素環としても称される、ヘテロシクロアルキル基の実例は、以下のものを含む：
【０２３５】
【化４６】
2014521699.tif 000051
【０２３６】
用語「ヘテロ脂環式」はまた、限定されないが単糖類、二糖類、及びオリゴ糖を含む、炭水化物の環状形態をすべて含む。
【０２３７】
用語「ハロ」、又は代替的に、「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、及びヨードを意味する。
【０２３８】
用語「ハロアルキル」及び「ハロアルコキシ」は、１つ以上のハロゲンにより置換されるアルキル及びアルコキシの構造を含む。実施形態において、１より多くのハロゲンが基に含まれる場合、ハロゲンは同じ又は異なるものである。用語「フルオロアルキル」及び「フルオロアルコキシ」は、ハロアルキルとハロアルコキシの基をそれぞれ含み、その中でハロはフッ素である。
【０２３９】
用語「ヘテロアルキル」は、炭素以外の原子（例えば、酸素、窒素、硫黄、リン、ケイ素、又はそれらの組み合わせ）から選択される１つ以上の骨格鎖原子を有する、随意に置換したアルキル、アルケニル、及びアルキニルラジカルを含む。特定の実施形態において、ヘテロ原子（複数）は、ヘテロアルキル基の任意の内部の位置に置かれる。例は、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２、−Ｓ（Ｏ）−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−ＣＨ３、−Ｓｉ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２−ＣＨ＝Ｎ−ＯＣＨ３、及び−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３を含むが、これらに限定されない。幾つかの実施形態において、２つまでのヘテロ原子は、一例として、−ＣＨ２−ＮＨ−ＯＣＨ３及び−ＣＨ２−Ｏ−Ｓｉ（ＣＨ３）３のように、連続している。
【０２４０】
「シアノ」基は、−ＣＮ基を指す。
【０２４１】
「イソシアノ」基は、−ＮＣＯ基を指す。
【０２４２】
「チオシアナート」基は、−ＣＮＳ基を指す。
【０２４３】
「イソチオシアナート」基は、ＮＣＳ基を指す。
【０２４４】
「アルコイルオキシ」は、ＲＣ（＝Ｏ）Ｏ−基を指す。
【０２４５】
「アルコイル」は、ＲＣ（＝Ｏ）−基を指す。
【０２４６】
用語「調整する（ｍｏｄｕｌａｔｅ）」は、本明細書で使用されるように、幾つかの影響がある（例えば、特定のレベルを増加、増強、又は維持する）ことを指す。
【０２４７】
用語「随意に置換した」又は「置換した」は、参照の基が、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ２−Ｃ６ヘテロ脂環式、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、アリールオキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、アリールチオ、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホキシド、アリールスルホキシド、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホン、アリールスルホン、シアノ、ハロ、Ｃ２−Ｃ８アシル、Ｃ２−Ｃ８アシルオキシ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、及びそれらの保護誘導体から個々に及び独立して選択される、１以上の更なる基（複数可）により置換され得ることを意味する。一例として、随意の置換基は、ＬｓＲｓであり得、ここで、各Ｌｓは、単結合、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ−、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２−、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−、又は−（Ｃ２−Ｃ６アルケニル）−から独立して選択され；及び各Ｒｓは、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）、ヘテロアリール、アリール、及びＣ１−Ｃ６へテロアルキルから独立して選択される。随意に置換した非芳香族基は、１以上のオキソ（＝Ｏ）により置換され得る。上記置換基の保護誘導体を形成し得る保護基は、当業者に公知であり、上記の「Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｗｕｔｓ」などの引用文献において見られ得る。幾つかの実施形態において、本明細書に記載されるアルキル基は、２つの隣接した炭素原子に接続されるＯにより随意に置換される（即ち、エポキシドを形成する）。
【０２４８】
用語「治療上効果的な量」又は「効果的な量」は、本明細書で使用されるようには、被験体又は個体に所望の効果を提供するための活性薬剤の治療上十分な量を指す。幾つかの実施形態において、腸内分泌ペプチド分泌促進剤又はＡＢＴＩ又はＦＸＲアゴニストの「治療上効果的な量」又は「効果的な量」は、被験体又は個体の膵臓炎を処置するための腸内分泌ペプチド分泌促進剤又はＡＢＴＩ又はＦＸＲアゴニストの十分な量を指す。幾つかの実施形態において、腸内分泌ペプチド分泌促進剤の「治療上効果的な量」又は「効果的な量」は、膵臓炎の症状の軽減が観察されるように被験体又は個体の腸内分泌ペプチド（複数）及び／又は胆汁酸の分泌を増加するための腸内分泌ペプチド分泌促進剤又はＡＢＴＩ又はＦＸＲアゴニストの十分な量を指す。
【０２４９】
＜腸内分泌細胞（ＥＥＣ）＞
発明者は、ＥＥＣが先天性免疫と回復において役割を果たすことを発見した。微生物の生物体への侵入に対する宿主防御は、無傷の上皮性関門、及び免疫系によって維持される。免疫は、先天性及び獲得要素を有し、微生物が非自己であると認め、免疫反応を引き起こす。先天性免疫反応の細胞は、主にトール様受容体（ＴＬＲ）の活性化を介して微生物の存在を感知する。ＴＬＲは、多数の細胞タイプにおいて差別的に分類されるが、樹状細胞、マクロファージ、及び筋線維芽細胞によって主に発現される。ＴＲＬは、構成要素由来の広範囲の病原体を認識し、統合免疫反応として炎症性誘発性遺伝子及びサイトカインの発現を誘発するようにシグナル伝達を行う。これは、食作用を媒介とする抗原提示と共に、特にＴｈ１細胞を介する、抗原特異性の適応免疫の発達を教示する。ＴＬＲもＥＥＣ上で見つかる。これは、栄養素センサーとしてのＥＥＣの正統な役割に加えて、先天性免疫センサーとしてＥＥＣに新しい役割を課す。
【０２５０】
＜Ｌ細胞＞
上皮性関門は、宿主側防御において重要な要素でもある。更なる前プログルカゴン接合製品（ｐｒｅ−ｐｒｏｇｌｕｃａｇｏｎ  ｓｐｌｉｃｅ  ｐｒｏｄｕｃｔ）、ＧＬＰ−２は、遠位の小腸における腸内分泌Ｌ細胞によって分泌され、ＴＧＦ−Ｂ（抗炎症性サイトカインＴＧＦ−Ｂ）、媒介プロセス、大腸よりも優れて反応する小腸における、腸の創傷治癒を改善すると示された。ＧＬＰ−２も、実験的ストレス及び食物アレルギーによって誘発されるバリア機能障害を改善すると示された。再び、Ｌ細胞は管腔の栄養素によって活性化され、ＴＰＮにおいて観察された障壁妥協（ｂａｒｒｉｅｒ  ｃｏｍｐｒｏｍｉｓｅ）は、腸内の刺激が無い状態でその分泌不全を部分的に反映し得る。更に、ＧＬＰ−２は、少なくとも部分的に、短い腸のモデルにおいて観察される増殖及び適応の原因でもある。故に、異常な腸内分泌細胞（ＥＥＣ）の機能は、ＧＩ炎症性障害に掛かりやすくさせることがあり、根本的な栄養素−ＥＥＣ迷走神経経路は、本実施形態において熟考されるような、損傷した腸管における標的である。
【０２５１】
Ｌ細胞は、十二指腸から直腸までの腸管の上皮層の全体にわたって散乱し、最多数は回腸、結腸、及び直腸において生じる。それらは、オープンセル形態を特徴とし、先端の微絨毛は、基底側細胞膜に隣接して位置する腸管内腔及び分泌小胞に面しており、及びそれ故、腸管腔中の栄養素との直接的な接触状態にある。更に、Ｌ細胞は、内部のニューロン及び微小血管系の両方のすぐ近くに位置し、それにより、Ｌ細胞が神経及びホルモンの信号によって影響を受けることを可能にする。グルカゴン様ペプチド１（ＧＬＰ−１）及びグルカゴン様ペプチド２（ＧＬＰ−２）と同様に、Ｌ細胞はまた、ペプチドＹＹ（ＰＹＹ）及びグルタミン酸塩を分泌する。細胞は、グレリン、ＧＩＰ、コレシストキニン、ソマトスタチン、及びセクレチンを含む様々なホルモンを分泌する腸内分泌細胞の非常に大きなファミリーの単に１つのメンバーであり、それらは、サイトカイン放出の制御においてより広い役割を果たすこと及び／又は適応過程を制御すること、腸障害を減ずること、細菌転座を減少させること、フリーラジカル酸素の放出を阻害すること、又はそれらの任意の組み合わせと同様に、腸管生理機能の局所調整に関係する。Ｌ細胞は、胃腸管の遠位部（例えば、遠位の回腸、結腸、及び直腸における）においてより高濃度で、胃腸管において不均等に分類される。
【０２５２】
＜プログルカゴン生成物結果＞
プログルカゴン遺伝子生成物は、小腸のＬ細胞、膵臓のβ細胞、及び中枢神経系において発現される。酵素プロホルモン転換酵素のアイソフォームの組織特異的発現は、Ｌ細胞とα細胞における特異的なプログルカゴン由来のペプチドの翻訳後の合成に向けられる。具体的に、Ｌ細胞中で発現するプロホルモン転換酵素１／３によるプログルカゴンの開裂は、グルカゴン含有ペプチド、グリセンチン、及びオキシントモジュリンと同様に、ＧＬＰ−１及びＧＬＰ−２を形成する。対照的に、プロホルモン転換酵素２のα細胞発現は、グルカゴン、グリセンチン関連の膵臓のペプチド、及び、その配列内にＧＬＰ−１及びＧＬＰ−２配列の両方を含む主要なプログルカゴンフラグメントを形成する。
【０２５３】
＜膵臓ポリペプチド（ＰＰ）−フォールドペプチド＞
膵臓ポリペプチド（ＰＰ）−フォールドペプチドは、ペプチドＹＹ（ＰＹＹ）、膵臓ポリペプチド（ＰＰ）、及び神経ペプチドＹ（ＮＰＹ）を含み、その全ては、配列相同性を共有し、様々なチロシン残基を含む。それらは、α−ヘリックスとポリプロリンヘリックスから成る共通の三次構造を有し、Ｓ字ターンによって接続され、特徴的なＵ字型のペプチド、ＰＰ−フォールドをもたらす。
【０２５４】
神経ペプチドＹ（ＮＰＹ）は、脳の中で最も豊富な神経伝達物質の１つである。ＮＰＹの視床下部のレベルは、身体の栄養状態を反映し、ここで、視床下部のＮＰＹ  ｍＲＮＡ及びＮＰＹの放出のレベルは、絶食と共に増加し、食物を与えた後に減少する。
【０２５５】
膵臓ポリペプチド（ＰＰ）は、内分泌膵島の周囲にある細胞により、外分泌膵臓、結腸、並びに直腸においてより少ない程度にまで、もたらされる。
【０２５６】
ペプチドＹＹ（ＰＹＹ）は、遠位の胃腸管、特に回腸、結腸、及び直腸から主に分泌される。図２は、胃腸管における様々な部位でのＰＹＹの濃度を説明する。胃酸、ＣＣＫ、及び管腔の胆汁酸塩など他の信号、インスリン様増殖因子１、ボンベシン、及びカルシトニン遺伝子関連ペプチドは、ＰＹＹレベルを増加させ、一方で胃拡張には効果がなく、レベルはＧＬＰ−１によって下がる。ＰＹＹを循環させるＮ末端は、それが血液脳障壁を渡ることを可能にする。
【０２５７】
幾つかの実施形態では、本明細書には、有効な量の腸内分泌ペプチドの分泌促進剤（例えば、胆汁酸）を、膵臓炎を患う個体に非全身投与することによって、循環するＰＹＹ値を増加させる方法が提供される。幾つかの実施形態では、本明細書には、有効な量の腸内分泌ペプチドの分泌促進剤（例えば、胆汁酸）を、遠位の胃腸管（例えば、遠位の回腸、結腸及び／又は直腸）に投与することによって、循環するＰＹＹ値を増加させる方法が提供される。
【０２５８】
＜ＧＬＰ−１＞
グルカゴン様のペプチド１（ＧＬＰ−１）は、血糖の調節に効果のある腸ホルモンであり、グルコース依存性のインスリン分泌、プロインスリンの遺伝子発現、およびｓ細胞の増殖と抗アポトーシス性の経路を刺激する他に、グルカゴン放出、胃内容排出、および食物摂取を阻害する。ＧＬＰ−１の食欲抑制効果は、ＮＴＳと視床下部の両方に、および膵臓、肺、脳、腎臓、胃腸管および心臓に存在する、ＧＬＰ−１受容体によって媒介される。ＧＬＰ−１の減少した分泌は、膵臓炎の病因となる。
【０２５９】
Ｌ細胞からのＧＬＰ−１分泌の主要な生理学的刺激は、炭水化物、管腔のグルコース（全身性のグルコースではない）の脂肪およびタンパク質の摂取である。タンパク質加水分解物も、ＧＬＰ−１放出の強力な要因であり、限定されないが、アラニン、セリン、グルタミン、アスパラギン、およびグリシンなどの、特定のアミノ酸は、ＧＬＰ−１放出を刺激する。脂肪群の中では、長鎖の不飽和脂肪酸および短鎖脂肪酸の亜群が、ＧＬＰ−１放出の強力な要因である一方で、短鎖脂肪酸はまた、ペプチドＹＹ放出を刺激ずる。管腔の栄養素に加えて、腸のペプチド、神経伝達物質の他にも、全身性のホルモンが、ＧＬＰ−１分泌を調整する。このような腸のペプチドは、限定されないが、ソマトスタチン（形態ＳＳ１４およびＳＳ２８）を含み、このような神経伝達物質は、限定されないが、アセチルコリンおよびγアミノ酪酸（ＧＡＢＡ）（それの両方はＧＬＰ−１放出を増強する）、およびα−、およびβ−アドレナリンアゴニストを含む（これらは、それぞれ、Ｌ細胞からのＧＬＰ−１分泌を刺激する及び／又は阻害する）。脂肪細胞ホルモンのレプチンなどの、エネルギー恒常性に関与する末梢ホルモンもまた、ＧＬＰ−１放出を刺激する。他のＧＬＰ−１の分泌促進物質（ｓｅｃｒｅｔｅｇｏｕｅｓ）は、胆汁酸／塩、インスリン、ガストリン放出ペプチド（ＧＲＰ）、限定されないが、胃抑制ポリペプチド（ＧＩＰ）およびカルシトニン遺伝子関連タンパク質（ＣＧＲＰ）を含む、いくつかの腸ペプチドを含む。ＣＧＲＰは、腸壁神経系の全体にわたって発見されるペプチドである。したがって、ＧＬＰ−１の分泌促進物質は、限定されないが、栄養素、神経伝達物質、神経ペプチド、腸のペプチド、末梢ホルモン、および胆汁酸／塩を含む。
【０２６０】
食物摂取の約１５分以内に、循環するＧＬＰ−１値は、食事構成に依存して、増加し、３時間以内で高められたままである。循環するＧＬＰ−１は、２つの効力の等しい形態、ＧＬＰ−１７−３６ＮＨ２およびＧＬＰ−１７−３７中に存在し、ＧＬＰ−１７−３６ＮＨ２は、優性（ｐｒｅｄｏｍｉｎａｎｔ）の形態である。分泌されたＧＬＰ−１は、遍在性の酵素ジペプチジルペプチダーゼ−−４（ＤＰＰ−４）によって急速に分解され、結果的に、ＧＬＰ−１の約３０秒から約２分までの極端に短い半減期をもたらす。それ故、循環するＧＬＰ−１の値は、ＤＰＰ−４活性を阻害することによって、あるいは、ＧＬＰ−１分泌の増強させることによって維持される。
【０２６１】
幾つかの実施形態では、本明細書には、有効な量の腸内分泌ペプチドの分泌促進剤（例えば、胆汁酸）を、それを必要としている個体に対して、遠位の胃腸管（例えば、遠位の回腸、結腸及び／又は直腸）に投与することによって、循環するＧＬＰ（例えば、ＧＬＰ−１）値を増加させる方法が提供される。
【０２６２】
幾つかの実施形態では、本明細書には、有効な量のＡＳＢＴＩを、膵臓炎を患う個体に非全身投与することによって、循環するＧＬＰ−１値を増加させる方法が提供される。さらなる実施形態では、本明細書には、ＡＳＢＴＩとＤＰＰ−４の阻害剤の組み合わせを、それを必要としている個体に投与することによって、循環するＧＬＰ−１値を増加させる方法が提供される。ＧＬＰ−１の増加した値は、膵酵素の分泌を変更し（例えば、減少させ）、それによって、膵臓炎の症状（例えば、腹痛、膵臓の炎症）を緩和する。
【０２６３】
＜ＧＬＰ−２＞
グルカゴン様のペプチド−２（ＧＬＰ−２）は、３３のアミノ酸ペプチドであり、小腸および大腸内の腸内分泌細胞からＧＬＰ−１とともに分泌される。ＧＬＰ−２は、ＤＰＰ−４による急速な不活性化が原因で、短いｔ１／２をインビボで示す。したがって、ＤＰＰ−４阻害剤は、ＧＬＰ−１とともに、外因性および内因性のＧＬＰ−２の作用を強める。
【０２６４】
＜腸内分泌ペプチドの分泌が増強された処置＞
本明細書に記載される方法および組成物は、非限定的な例によって、ＧＬＰ−１の循環する値を調節する（例えば、増加させる）ために、胆汁酸／塩および胆汁酸／塩の模倣体の投与を使用する。本発明の特定の実施形態では、このような投与は、膵臓の炎症を誘発する。
【０２６５】
＜胆汁酸＞
胆液は、水、電解液、および胆汁酸、コレステロール、リン脂質およびビリルビンを含む、多数の有機分子を含む。胆液は、肝臓から分泌され、胆嚢に蓄えられ、また胆嚢収縮後に、脂肪食の摂取により、胆液は、胆管を通り抜けて腸に達する。胆汁酸は、小腸中の脂肪および脂溶性ビタミンの消化および吸収にとって重要である。成人は、一日に４００乃至８００ｍＬの胆液を作り出す。胆液の分泌は、２つの段階で生じると考えることができる。最初は、肝細胞が胆液を小管へと分泌し、そこから胆液は胆管へと流れ込み、この肝胆汁は、大量の胆汁酸、コレステロールおよび他の有機分子を含有する。その後、胆液は、胆管を通って流れると、管上皮細胞から水様性の、重炭酸塩が豊富な分泌物を加えることによって修飾される。胆液は、胆嚢中に蓄えられる間に、典型的に５倍濃縮される。
【０２６６】
胆液の流れは、絶食中に最も少なく、その大多数は、濃縮のために胆嚢へと回される。摂取された食事からの粥状液が小腸に入るときに、酸性且つ部分的に消化された脂肪およびタンパク質は、コレシストキニンおよびセクレチンの分泌を刺激し、これら両方は、胆液の分泌および流れにとって重要である。コレシストキニン（Ｃｈｏｌｅｃｙｓｔｏｋｉｎｉｎ）（ｃｈｏｌｅｃｙｓｔｏ＝胆嚢、およびｋｉｎｉｎ＝移動）は、胆嚢および総胆管の収縮を刺激するホルモンであり、結果として、胆液は腸へと送達される。コレシストキニンの放出のための最も強力な刺激は、十二指腸中の脂肪の存在である。セクレチンは、十二指腸中の酸に反応して分泌されたホルモンであり、胆管細胞を刺激することで、重炭酸塩と水を分泌し、それによって、胆液の量を増やし、腸管への流れを増加させる。
【０２６７】
胆汁酸は、コレステロールの誘導体である。食事の一部として摂取された、あるいは肝臓の合成に由来する、コレステロールは、肝細胞中の胆汁酸に変えられる。このような胆汁酸の例は、コール酸およびケノデオキシコール酸を含み、その後アミノ酸（グリシンまたはタウリンなど）に変化し、細管（ｃａｎｎａｌｉｃｕｌｉ）へと活発に分泌される、共役の形態をもたらす。ヒトにおける最も豊富な胆汁酸塩は、コラートおよびデオキシコール酸塩であり、それらは、通常、グリシンまたはタウリンのいずれかと結合され、それぞれ、グリココール酸塩またはタウロコール酸塩をもたらす。
【０２６８】
遊離コレステロールは、水溶液中で実質的には不溶性であるが、胆液中は、胆汁酸と脂質の存在によって可溶性になる。胆汁酸の肝臓の合成は、身体中の大多数のコレステロール分解の原因である。ヒトにおいて、毎日、およそ５００ｍｇのコレステロールが、胆汁酸に変えられ、胆液中で除去される。それ故、胆液への分泌は、コレステロールの除去のための主要な経路である。大量の胆汁酸は、毎日、腸へと分泌されるが、比較的少量だけが身体から失われる。これは、十二指腸に送達された胆汁酸のおよそ９５％が、「腸肝再循環」として知られているプロセスによって、回腸内の血液へと吸収され戻されるからである。
【０２６９】
回腸からの静脈血は、門脈へと真っすぐに、故に肝臓の洞様血管を通って進む。肝細胞は、類洞内血液から胆汁酸を非常に効率的に抽出し、健康な肝臓から逃げて全身循環することはほとんどない。その後、胆汁酸は、肝細胞を横切って運ばれ、小管へと再分泌される。この腸肝再循環の正味の影響は、それぞれの胆汁酸塩分子が、約２０回、しばしば一回の消化段階の間に２回または３回再使用されるということである。胆液の生合成は、コレステロールの主要な代謝経路を表わし、これは、平均的な成人が代謝プロセス中に使い果たすおよそ８００ｍｇ／日のコレステロールの半分以上を占めている。それに比べて、ステロイドホルモンの生合成は、１日当たり約５０ｍｇのコレステロールしか消費しない。４００ｍｇよりさらに多くの胆汁酸塩が、１日当たり必要とされ、腸管へと分泌され、これは、胆汁酸塩を再循環させることによって達成される。小腸の上部領域へと分泌された胆汁酸塩のほとんどは、食物脂質と共に吸収され、それらは、小腸の下端で乳化する。それらは食物脂質から分離され、再利用のために肝臓に戻される。したがって、再循環によって、毎日、２０乃至３０ｇの胆汁酸塩を小腸へと分泌することができる。
【０２７０】
胆汁酸は、両親媒性であり、コレステロール由来の部分は、疎水性（脂溶性）および極生（親水性）両方の部分を含有しているが、一方で、アミノ酸抱合体は、一般に極性且つ親水性である。この両親媒性の性質によって、胆汁酸は、２つの重要な機能：水性環境における、脂質凝集の乳化と、脂質の溶解化および中の輸送、を実行することができる。胆汁酸は、脂肪球を分解するか又は乳化させる食事脂肪の分子に対する清浄作用を有している。乳化は、脂質滴の内側にアクセスできないリパーゼによる消化に利用可能な、脂肪の表面積を大幅に拡大するため重要である。さらに、胆汁酸は、脂質担体であり、ミセルを形成することによって多くの脂質を可溶性にすることができ、脂溶性ビタミンの輸送および吸収のために重要である。
【０２７１】
＜医薬組成物及び使用の方法＞
幾つかの実施形態では、本明細書に記載される組成物は、被験体または個体に対す腸内分泌ペプチドの分泌促進剤の送達のために投与される。特定の実施形態では、本明細書に記載される任意の組成物は、回腸、直腸及び／又は結腸の送達のために調剤される。より具体的な実施形態では、組成物は、直腸及び／又は結腸に対する非全身または局所的な送達のために調剤される。本明細書で使用されるように、結腸に対する送達が、Ｓ状結腸、横行結腸、及び／又は上行結腸に対する送達を含むことが理解されるであろう。またさらに具体的な実施形態では、組成物は、直腸及び／又は結腸に対する非全身または局所的な送達のために調剤され、直腸で投与される。他の具体的な実施形態では、組成物は、直腸及び／又は結腸に対する非全身または局所的な送達のために調剤され、経口で投与される。
【０２７２】
幾つかの実施形態では、本明細書には、個体内で膵臓炎の症状を緩和するための、腸内分泌ペプチドの分泌促進剤を含む組成物、および薬学的に許容可能な担体が提供される。
【０２７３】
特定の実施形態では、組成物は、腸内分泌ペプチドの分泌促進剤および吸収阻害剤を含む。具体的な実施形態では、吸収阻害剤は、組み合わせる具体的な腸内分泌ペプチドの分泌促進剤（またはその少なくとも１つ））の吸収を阻害する阻害剤である。幾つかの実施形態では、組成物は、腸内分泌ペプチドの分泌促進剤、吸収阻害剤、および担体（例えば、意図した投与の様式に依存する、経口的に適切な担体または直腸で適切な担体）を含む。特定の実施形態では、組成物は、腸内分泌ペプチドの分泌促進剤、吸収阻害剤、担体、およびコレステロール吸収阻害剤、腸内分泌ペプチド、ペプチダーゼ阻害剤、展着剤、および湿潤剤の１つ以上を含む。
【０２７４】
特定の実施形態では、腸内分泌ペプチドの分泌促進剤は、限定しない例として、胆汁酸、胆汁酸の模倣体及び／又は修飾した胆汁酸から選択される。より具体的な実施形態では、本明細書に記載される組成物は、直腸及び／又はＳ状結腸、横行結腸、及び／又は上行結腸を含む結腸に対する、（活性成分または成分としての）胆汁酸、胆汁酸の模倣体及び／又は修飾した胆汁酸の非全身または局所的な送達のために製剤される。特定の実施形態では、本明細書に記載される組成物は、直腸及び／又はＳ状結腸、横行結腸、及び／又は上行結腸を含む結腸に対する、胆汁酸の活性成分の非全身または局所的な送達のために直腸で投与される。他の実施形態では、本明細書に記載される組成物は、直腸及び／又はＳ状結腸、横行結腸、及び／又は上行結腸を含む結腸に対する、胆汁酸塩の活性成分の非全身または局所的な送達のために経口で投与される。具体的な実施形態では、経口投与のために調剤された組成物は、限定しない例として、は錠剤及び／又はカプセル剤などの、腸溶にコーティングされた又は調剤された経口投薬形態である。用語「被験体」および「個体」が、本明細書で交換可能に利用され、例えば、処置を必要としている、ヒトおよびヒト患者を含むことが理解されるであろう。
【０２７５】
＜腸内分泌ペプチド促進剤＞
幾つかの実施形態では、本明細書に提供される腸内分泌ペプチド促進剤は、限定しない例として、（例えば、Ｌ細胞の）腸内分泌ペプチドの分泌促進剤、（例えば、Ｌ細胞の）腸内分泌ペプチドの分解の阻害剤、あるいはそれらの組み合わせを含む。
【０２７６】
特定の実施形態では、本明細書に記載される方法および組成物に使用される腸内分泌ペプチドの分泌促進剤は、限定しない例によって、ステロイド酸または栄養素を含む。具体的な実施形態では、本明細書に記載されるステロイド酸または栄養素は、腸内分泌ペプチドの分泌を増強するステロイド酸または栄養素である。幾つかの実施形態では、ステロイド酸は、酸化したコレステロール酸（ｏｘｉｄｉｚｅ ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ ａｃｉｄ）である。幾つかの実施形態では、本明細書に記載される任意の組成物または方法に使用される、腸内分泌ペプチドの分泌促進剤、胆汁酸、または胆汁酸の模倣体は、式ＶＩＩの化合物である：
【０２７７】
【化４７】
2014521699.tif 000052
【０２７８】
特定の実施形態では、各Ｒ１は、独立して、Ｈ、ＯＨ、Ｏ−低級アルキル（例えば、ＯＣＨ３、またはＯＥｔ）である。幾つかの実施形態では、各Ｒ１は、独立して、Ｈ、ＯＨ、低級（例えば、Ｃ１−Ｃ６またはＣ１−Ｃ３）アルキル、または低級（例えば、Ｃ１−Ｃ６またはＣ１−Ｃ３）ヘテロアルキルである。特定の実施形態では、Ｌは、置換又は非置換のアルキルまたは置換又は非置換のヘテロアルキルである。幾つかの実施形態では、Ｒ２は、Ｈ、ＯＨ、低級アルキル、または低級ヘテロアルキル（例えば、ＯＭｅ）である。
特定の実施形態では、Ｒ３は、Ｈ、ＯＨ、Ｏ−低級アルキル、低級アルキル、または低級ヘテロアルキル（例えば、ＯＭｅ）である。幾つかの実施形態では、Ａは、ＣＯＯＲ４、Ｓ（Ｏ）ｎＲ４、またはＯＲ５である。特定の実施形態では、Ｒ４は、Ｈ、アニオン、薬学的に許容可能なカチオン（例えば、アルカリ金属カチオン、アルカリ土類金属カチオン、または他の薬学的に許容可能なカチオン）、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、アミノ酸などであり；およびｎは、１−３である。各Ｒ５は、低級アルキルおよびＨから独立して選択される。
【０２７９】
具体的な実施形態では、Ｌは、非置換の分枝又は直鎖のアルキルである。より具体的な実施形態では、Ｌは、非置換の分枝又は直鎖の低級アルキルである。幾つかの実施形態では、Ｌは、（ＣＲ５２）ｍ−ＣＯＮＲ５−（ＣＲ５２）ｐである。各ｍは１−６であり、およびｎは１−６である。具体的な実施形態では、ｍは２であり、ｎは１である。他の具体的な実施形態では、ｍは２であり、ｎは２である。特定の実施形態では、Ａは、ＣＯＯＨまたはＣＯＯ−である。幾つかの実施形態では、Ａは、ＳＯ３ＨまたはＳＯ３−である。
【０２８０】
具体的な実施形態では、式ＶＩＩの化合物は、以下によって表わされる構造を有する：
【０２８１】
【化４８】
2014521699.tif 000053
【０２８２】
幾つかの実施形態では、胆汁酸の模倣体は、限定しない例として、６−メチル−２−オキソ−４−チオフェン−２−イル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−５−カルボン酸ベンジルエステル（またはそのＴＧＲ５結合性アナログ）、オレアノール酸（またはそのＴＧＲ５結合性アナログ）、クラテゴール酸（ｃｒａｔａｅｇｏｌｉｃ）酸、６α−エチル−２３（Ｓ）−メチルコール酸（Ｓ−ＥＭＣＡ、ＩＮＴ−７７７）、（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−３−（２−プロペン−１−イル）−ｌｕｐ−２０（２９）−ｅｎ−２８−オイック酸水化物（ＲＧ−２３９）などを含む。
【０２８３】
幾つかの実施形態では、胆汁酸の模倣体は、以下である：
【０２８４】
【化４９】
2014521699.tif 000054
【０２８５】
特定の実施形態では、本明細書に記載される方法および組成物に使用される腸内分泌ペプチドの分泌促進剤は、Ｌ細胞（例えば、ＧＬＰ−１、ＧＬＰ−２、ＰＹＹなど）によって分泌された腸内分泌ペプチドの分泌を増強する。図１（図１Ａおよび１Ｂ）は、胆汁酸塩の投与に対する腸内分泌ペプチドの反応を例証する。
【０２８６】
幾つかの実施形態では、腸内分泌ペプチドの分泌促進剤は、胆汁酸／塩などの、ステロイド酸である、胆汁酸／塩の模倣体、修飾した胆汁酸／塩、またはそれらの組み合わせである。本明細書に記載される方法および組成物に使用される胆汁酸またはその塩は、限定しない例として、コール酸、デオキシコール酸、グリココール酸、グリコデオキシコール酸、タウロコール酸、タウロジヒドロフシジエート、タウロデオキシコール酸、コラート、グリココール酸塩、デオキシコール酸塩、タウロコール酸塩、タウロデオキシコレート、ケノデオキシコール酸、ウルソデオキシコール酸、タウロウルソデオキシコール酸、グリコウルソデオキシコール酸、７−Ｂ−メチルコール酸、メチルリトコール酸、およびそれらの組み合わせを含む。特定の実施形態では、本明細書に記載される方法および組成物に使用される胆汁酸塩は、限定しない例として、そのナトリウム塩およびカリウム塩を含む、薬学的に許容可能な塩である。具体的な実施形態では、腸内分泌ペプチドの分泌促進剤は、限定しない例として、ナトリウムグリココール酸塩、タウロコール酸ナトリウムおよびそれらの組み合わせを含む、薬学的に許容可能に胆汁酸塩である。幾つかの実施形態では、１つを超える胆汁酸及び／又は塩は、本明細書に記載される方法及び／又は組成物に使用される。特定の実施形態では、本明細書に使用される胆汁酸／塩は、水中で低い溶解性を有するか、または比較的低い溶解性を有している。
【０２８７】
胆汁酸は、小腸中の脂質の消化および吸収を促進するが、賦形剤として医薬製剤中で一般に使用される。賦形剤として、胆汁酸は、薬学的に活性な化合物の全身送達のために、界面活性剤、及び／又は粘膜の細胞膜にわたる活性成分の移動を増強する薬剤として使用される。しかしながら、本明細書に記載される方法および医薬組成物の特定の実施形態では、胆汁酸、胆汁酸の模倣部物、及び／又は修飾した胆汁酸は、腸内分泌ペプチドの分泌を増強するために使用される活性剤である。
【０２８８】
特定の具体的な実施形態では、本明細書に記載される方法および組成物に使用される腸内分泌ペプチドの分泌促進剤は、修飾した胆汁酸／塩である。特定の実施形態では、胆汁酸／塩は、直腸または結腸の粘膜にわたって胆汁酸／塩の吸収を阻害するような方法で修飾される。
【０２８９】
特定の実施形態では、本明細書に記載される腸内分泌ペプチドの分泌促進剤は、グルカゴン様のププチドの分泌促進剤である。具体的な実施形態では、グルカゴン様のペプチドの分泌促進剤は、胆汁酸、胆汁酸の模倣体、または修飾した胆汁酸である。幾つかの実施形態では、グルカゴン様のペプチドの分泌促進剤は、限定しない例として、グルカゴン様のペプチド−１（ＧＬＰ−１）の分泌促進剤またはグルカゴン様のペプチド−２（ＧＬＰ−２）の分泌促進剤から選択される。幾つかの実施形態では、グルカゴン様のペプチドの分泌促進剤は、ＧＬＰ−１およびＧＬＰ−２の両方を増強する。具体的な実施形態では、ＧＬＰ−１及び／又はＧＬＰ−２の分泌促進剤は、胆汁酸、胆汁酸の模倣体、または修飾した胆汁酸から選択される。
【０２９０】
特定の実施形態では、本明細書に記載される腸内分泌ペプチドの分泌促進剤は、膵臓ポリペプチドが折り重なったペプチドの分泌促進剤である。より特異的な実施形態では、膵臓ポリペプチドが折り重なったペプチドの分泌促進剤は、限定しない例として、ペプチドＹＹ（ＰＹＹ）の分泌促進剤から選択される。具体的な実施形態では、膵臓ポリペプチドが折り重なったペプチドの分泌促進剤またはＰＹＹの分泌促進剤は、胆汁酸、胆汁酸の模倣体、修飾した胆汁酸または脂肪酸またはその塩（例えば、短鎖脂肪酸）から選択される。
【０２９１】
幾つかの実施形態では、腸内分泌ペプチドの分泌促進剤は、限定しない例として、炭水化物、グルコース、脂肪、およびタンパク質から選択される。特定の実施形態では、腸内分泌ペプチドの分泌促進剤は、長鎖脂肪酸と短鎖脂肪酸を含む脂肪酸から選択される。短鎖脂肪酸および塩は、限定しない例として、プロピオン酸、酪酸、プロピオン酸塩およびブチラートを含む。
【０２９２】
幾つかの実施形態では、腸内分泌ペプチドの分泌促進剤は、限定しない例として、炭水化物、グルコース、脂肪、タンパク質、タンパク質加水分解物、アミノ酸、栄養素、腸のペプチド、脂肪細胞ホルモンのレプチンなどの、エネルギー恒常性に関与する末梢ホルモン、胆汁酸／塩、インスリン、ガストリン放出ペプチド（ＧＲＰ）、腸ペプチド、胃酸、ＣＣＫ、インスリン様増殖因子１、ボンベシン、カルシトニン遺伝子関連ペプチド、および腸内分泌ペプチドの分泌を増強するそれらの組み合わせから選択される。
【０２９３】
特定の実施形態では、Ｌ細胞の腸内分泌ペプチドの生成物の分解の阻害剤は、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤、ＴＧＲ５モジュレーター（例えば、ＴＧＲ５アゴニスト）、またはそれらの組み合わせを含む。特定の例では、本明細書に開示される化合物のいずれかと組み合わしたＤＰＰ−ＩＶ阻害剤の投与は、ＧＬＰ−１またはＧＬＰ−２の分解を減少または阻害する。特定の例では、本明細書に開示される化合物のいずれかと組み合わしたＴＧＲ５アゴニストの投与は、Ｌ細胞からの腸内分泌ペプチドの生成物の分泌を増強する。幾つかの例では、腸内分泌ペプチド促進剤は、胃腸管上で胆汁酸受容体（例えば、ＴＧＲ５受容体またはファルネソイドＸ受容体）を刺激するか又は部分的に刺激する。
【０２９４】
ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は、（２Ｓ）−１−｛２−［（３−ヒドロキシ−１−アダマンチル）アミノ］アセチル｝ピロリジン−２−カルボニトリル（ビルダグリプチン）、（３Ｒ）−３−アミノ−１−［９−（トリフルオロメチル）−１，４，７，８−テトラアザビシクロ［４．３．０］ノナ−６，８−ｄ ｉｅｎ−４−イル］−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノ−１−オン（シタグリプチン）、（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−［（２Ｓ）−２−アミノ−２−（３−ヒドロキシ−１−アダマンチル）アセチル］−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボニトリル（サクサグリプチン）、および２−（｛６−［（３Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−３−メチル−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリジミン−１（２Ｈ）−イル｝メチル）ベンゾニトリル（アログリプチン）を含む。ＴＧＲ５モジュレーター（例えば、アゴニスト）は、例えば、ＷＯ２００８／０９１５４０、ＷＯ２００８０６７２１９および米国特許出願第２００８／０２２１１６１号に開示される化合物を含み、そのＴＧＲ５モジュレーター（例えば、アゴニスト）は、引用によって本明細書に組み込まれる。
【０２９５】
幾つかの実施形態では、本明細書に記載される方法および組成物に使用される腸内分泌ペプチドの分泌促進剤は、胆汁酸捕捉剤の系（ｓｙｓｔｅｍｓ）のための基質である又は基質でないかもしれない。幾つかの実施形態では、腸内分泌ペプチドの分泌促進剤は、ミセルを形成しないかもしれない及び／又脂肪吸収を助けないかもしれない。特定の実施形態では、腸内分泌ペプチドの分泌促進剤は、透過性を増強する又は増強しないかもしれない及び／又は炎症を促進する又は促進しないかもしれない。特定の実施形態では、腸内分泌ペプチドの分泌促進剤は、腸を刺激しないかもしれない、または下痢を促進しないかもしれない。幾つかの実施形態では、腸内分泌ペプチドの分泌促進剤は、限定しない例として、トール受容体リガンドまたはトール様受容体リガンドから選択される。
【０２９６】
＜ＦＸＲアゴニスト＞
幾つかの実施形態では、ＦＸＲアゴニストは、ＧＷ４０６４、ＧＷ９６６２、ＩＮＴ−７４７、Ｔ０９０１３１７、ＷＡＹ−３６２４５０、フェキサラミン、コール酸、デオキシコール酸、グリココール酸、グリコデオキシコール酸、タウロコール酸、タウロジヒドロフシジエート、タウロデオキシコール酸、コラート、グリココール酸塩、デオキシコール酸塩、タウロコール酸塩、タウロデオキシコレート、ケノデオキシコール酸、ウルソデオキシコール酸、タウロウルソデオキシコール酸、グリコウルソデオキシコール酸、７−Ｂ−メチルコール酸、メチルリトコール酸である。
【０２９７】
＜吸収阻害剤＞
特定の実施形態では、本明細書に記載される組成物は、直腸及び／又は結腸（Ｓ字結腸、横行結腸、及び／又は上行結腸）に対する腸内分泌ペプチドの分泌促進剤の非全身性の送達のために製剤される組成物であり、および本明細書に記載される方法は、それを投与する工程を含む。以前に議論されたように、腸内分泌ペプチドの分泌促進剤は、限定しない例として、胆汁酸、胆汁酸塩、胆汁酸の模倣体、胆汁酸塩の模倣体、修飾した胆汁酸、修飾した胆汁酸塩、およびそれらの組み合わせを含む。特定の実施形態では、腸内分泌ペプチドの分泌促進剤の非全身性の送達のために調剤されるような本明細書に記載される組成物は、吸収阻害剤をさらに含む。本明細書で使用されるように、吸収阻害剤は、直腸または結腸の粘膜にわたって腸内分泌ペプチドの分泌促進剤の吸収を阻害する、薬剤または薬剤の群を含む。具体的な実施形態では、吸収阻害剤は、組み合わせる具体的な腸内分泌ペプチドの分泌促進剤の吸収を阻害する吸収阻害剤である。
【０２９８】
（吸収阻害剤（ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ ｉｎｈｉｂｉｔｉｎｇ ａｇｅｎｔｓ）としても本明細書に記載される）適切な胆汁酸の吸収阻害剤は、限定しない例として、アニオンの交換マトリックス、ポリアミン、ポリマーを含有している第四級アミン、第四級アンモニウム塩、ポリアリルアミンポリマーおよびコポリマー、コレセベラム、コレセベラム塩酸塩、ＣｈｏｌｅｓｔａＧｅｌ（（クロロメチル）オキシラン，２−プロペン−１−アミンおよびＮ−２−プロペニル−１−デカンアミン塩酸塩を有する、Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチル−６−（２−プロペニルアミノ）−１−ヘキサンアミニウム塩化ポリマー）、シクロデキストリン、キトサン、キトサン誘導体、胆汁酸を結合する炭水化物、胆汁酸を結合する脂質、胆汁酸を結合するタンパク質およびタンパク質物質、および胆汁酸を結合する抗体およびアルブミンを含む。適切なシクロデキストリンは、限定しない例として、β−シクロデキストリンおよびヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンなどの、胆汁酸を結合するものを含む。適切なタンパク質は、限定しない例として、ウシ血清アルブミン、卵アルブミン、カゼイン、α−酸性糖タンパク、ゼラチン、大豆タンパク質、ピーナッツタンパク質、アーモンドタンパク質、および小麦植物タンパク質などの、胆汁酸を結合するものを含む。
【０２９９】
特定の実施形態では、吸収阻害剤はコレスチラミンである。具体的な実施形態では、コレスチラミンは胆汁酸と組み合わされる。イオン交換樹脂である、コレスチラミンは、ジビニルベンゼンによって交差結合された第四アンモニウム基を含有しているスチレンポリマーである。他の実施形態では、吸収阻害剤はコレスチポールである。具体的な実施形態では、コレスチポールは胆汁酸と組み合わされる。イオン交換樹脂である、コレスチポールは、ジエチレントリアミンおよび１−クロロ−２，３−エポキシプロパンのコポリマーである。
【０３００】
本明細書に記載される組成物および方法の特定の実施形態では、腸内分泌ペプチドの分泌促進剤は、吸収阻害剤に連結され、一方、他の実施形態では、腸内分泌ペプチドの分泌促進剤および吸収阻害剤は、個別の分子実体である。具体的な実施形態では、胆汁酸、胆汁酸の模倣体、または修飾した胆汁酸は、本明細書に記載される胆汁酸の吸収阻害剤に連結される。
【０３０１】
＜コレステロールの吸収阻害剤＞
特定の実施形態では、本明細書に記載される組成物は、随意に、少なくとも１つのコレステロールの吸収阻害剤を含む。適切なコレステロール吸収阻害剤は、限定しない例として、エゼチミベ（ＳＣＨ  ５８２３５）、エゼチミベアナログ、ＡＣＴ阻害剤、スチグマスタニルフォスフォリルコリン、スチグマスタニルフォスフォリルコリンアナログ、β−ラクタムコレステロールの吸収阻害剤、硫酸多糖類、ネオマイシン、植物サポニン（ｓｐｏｎｉｎｓ）、植物ステロール、フィトスタノ--ル調剤物ＦＭ−ＶＰ４、シトスタノール、β−シトステロール、アシル−ＣｏＡ：コレステロール−Ｏ−アシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ）阻害剤、アバシミベ、インプリタピド、ステロイドのグリコシドなどを含む。適切なエゼチミベアナログは、限定しない例として、ＳＣＨ  ４８４６１、ＳＣＨ  ５８０５３などを含む。適切なＡＣＴ阻害剤は、限定しない例として、Ｃｌ−９７６、３−［デシルジメチルシリル］−Ｎ−［２−（４−メチルフェニル）−１−フェニルエチル］−プロパンアミド、メリナミドなどの、トリメトキシ脂肪酸アニリドを含む。β−ラクタムコレステロールの吸収阻害剤は、限定しない例として、（３Ｒ−４Ｓ）−１，４−ビス−（４−メトキシフェニル）−３−（３−フェニルプロピル）−２−アゼチジノンなどを含む。
【０３０２】
＜腸内分泌ペプチド＞
特定の実施形態では、本明細書に記載される組成物は、随意に、少なくとも１つの腸内分泌ペプチドを含む。適切な腸内分泌ペプチドは、限定しない例として、グルカゴン様のペプチドＧＬＰ−１及び／又はＧＬＰ−２、または膵臓ポリペプチドが折り重なったペプチド膵臓ポリペプチド（ＰＰ）、ニューロペプチドＹ（ＮＰＹ）及び／又はペプチドＹＹ（ＰＹＹ）を含む。
【０３０３】
＜ペプチダーゼ阻害剤＞
幾つかの実施形態では、本明細書に記載される組成物は、随意に、少なくとも１つのペプチダーゼ阻害剤を含む。そのようなペプチダーゼ阻害剤は、限定されないが、ジペプチジルペプチダーゼ−−４阻害剤（ＤＰＰ−４）、中性エンドペプチダーゼ阻害剤および変換酵素阻害剤を含む。適切なジペプチジルペプチダーゼ−−４阻害剤（ＤＰＰ−４）は、限定しない例として、ビルダグリプチン（Ｖｉｌｄａｇｌｉｐｔｉ）、２Ｓ）−１−｛２−［（３−ヒドロキシ−１−アダマンチル）アミノ］アセチル｝ピロリジン−２−カルボニトリル、シタグリプチン、（３Ｒ）−３−アミノ−１−［９−（トリフルオロメチル）−１，４，７，８−テトラアザビシクロ［４．３．０］ノナ−６，８−ｄ ｉｅｎ−４−イル］−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノ−１−オン、サクサグリプチン、および（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−［（２Ｓ）−２−アミノ−２−（３−ヒドロキシ−１−アダマンチル）アセチル］−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボニトリルを含む。このような中性エンドペプチダーゼ阻害剤は、限定されないが、カンドキサトリラートおよびエカドトリル（Ｅｃａｄｏｔｒｉｌ）を含む。
【０３０４】
＜展着剤／湿潤剤＞
特定の実施形態では、本明細書に記載される組成物は、随意に、展着剤を含む。幾つかの実施形態では、展着剤は、結腸及び／又は直腸中の組成物の展着を改善するために利用される。適切な展着剤は、限定しない例として、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル（ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｐｙｍｅｔｈｙｌ）セルロース、ポリエチレングリコール、コロイド状二酸化ケイ素、プロピレングリコール、シクロデキストリン、微結晶性セルロース、ポリビニルピロリドン、ポリオキシエチル化（ｐｏｌｙｏｘｙｅｔｈｙｌａｔｅｄ）グリセリド、ポリカルボフィル、ジ−ｎ−オクチルエーテル、Ｃｅｔｉｏｌ（商標）ＯＥ、脂肪アルコールポリアルキルエングリコールエーテル、Ａｅｔｈｏｘａｌ（商標）Ｂ）、２−エチルヘキシルパルミタート、Ｃｅｇｅｓｏｆｔ（商標）Ｃ ２４）、およびイソプロピル脂肪酸エステルを含む。
【０３０５】
幾つかの実施形態では、本明細書に記載される組成物は、随意に、湿潤剤を含む。幾つかの実施形態では、湿潤剤は、結腸および直腸中の組成物の湿潤性を改善するために利用される。適切な湿潤剤は、限定しない例として、界面活性剤を含む。幾つかの実施形態では、界面活性剤は、限定しない例として、ポリソルベート（例えば、２０または８０）、 ヘプタン酸ステアリルステアリル（ｓｔｅａｒｙｌ ｈｅｔａｎｏａｔｅ）、鎖長Ｃ１２−Ｃ１８の飽和した脂肪アルコールのカプリル酸／カプリン脂肪酸エステル、イソステアリルジグリセリンイソステアリン酸、ドデシル硫酸ナトリウム、イソプロピルミリステート、イソプロピルパルミテート、およびイソプロピルミリステート／イソプロピルステアリン酸塩／イソプロピルパルミタート混合物から選択される。
【０３０６】
＜方法＞
本明細書には、特定の実施形態において、治療上有効な量のＡＳＢＴＩ及び／又は腸内分泌ペプチド促進剤及び／又はＦＸＲアゴニストを、それを必要としている個体に投与する工程を含む、膵臓炎及び／又は膵臓炎の症状（例えば、腹痛）を処置するための方法が提供される。本明細書には、特定の実施形態において、ＡＳＢＴＩ及び／又は腸内分泌ペプチド促進剤及び／又はＦＸＲアゴニストを、それを必要としている個体の、遠位の回腸及び／又は結腸及び／又は直腸を含む、胃腸管と接触させる工程を含む、膵臓炎及び／又は膵臓炎の症状（例えば、腹痛）を処置するための方法が提供される。本明細書にはまた、治療上有効な量のＡＳＢＴＩ及び／又は腸内分泌ペプチド促進剤及び／又はＦＸＲアゴニストを、それを必要としている個体に投与する工程を含む、個体の、腸内細胞の胆汁酸を減少させる、膵酵素の活性を減少させる及び／又は分泌を減少させるための方法が提供される。
【０３０７】
幾つかの実施形態では、本明細書には、本明細書に記載される治療上有効な量の任意のＡＳＢＴＩ及び／又は腸内分泌ペプチドの分泌促進剤を、個体の回腸、結腸、及び／又は直腸のＬ細胞に送達する工程を含む、個体において膵臓炎及び／又は膵臓炎の症状（例えば、腹痛）を処置する方法が提供される。特定の実施形態では、治療上有効な量の腸内分泌ペプチドの分泌促進剤は、腸内分泌ペプチドの分泌促進剤が投与されるＬ細胞を刺激するか又は活性化する。
【０３０８】
本明細書には、治療上有効な量のＡＳＢＴＩ及び／又は腸内分泌ペプチド促進剤及び／又はＦＸＲアゴニストを、それを必要としている個体に投与する工程を含む、個体の、遠位の回腸及び／又は結腸及び／又は直腸におけるＬ細胞を含む、遠位の胃腸管におけるＬ細胞を刺激するための方法が提供される。本明細書にはまた、Ｌ細胞分泌の刺激を、それを必要としている個体において促進する方法が提供され、該方法は、有効な量の最小限に吸収された胆汁酸、胆汁酸塩、またはその模倣体を経口でまたは直腸で投与する工程を含む。具体的な例では、それを必要としている個体は、Ｌ細胞によって分泌した生成物によって改善された障害（例えば、膵臓炎）を患っている。本明細書にはまた、Ｌ細胞分泌の刺激を、それを必要としている個体において促進する方法が提供され、該方法は、有効な量の最小限に吸収されたＡＳＢＩＴまたはその塩を経口で投与する工程を含む。具体的な例では、それを必要としている個体は、Ｌ細胞によって分泌した生成物によって改善された障害（例えば、膵臓炎）を患っている。
【０３０９】
特定の実施形態では、増加した腸内分泌ペプチドのＬ細胞分泌は、膵酵素の減少した分泌に関係する。特定の例では、増加した腸内分泌ペプチドのＬ細胞分泌は、（例えば、炎症性サイトカインの生成の減少による）膵臓の保護に関係する。幾つかの実施形態では、腸内分泌ペプチドの増加したＬ細胞分泌は、膵臓炎（例えば、腹痛）に関係する症状の重症度の低下に関係する。
【０３１０】
本明細書には、個々の、遠位の回腸、及び／又は結腸及び／又は直腸におけるＬ細胞を含む、胃腸管に並ぶＬ細胞の近位において、胆汁酸およびその塩の濃縮を増加させる方法が提供され、該方法は、治療上有効な量のＡＳＢＴＩ及び／又は腸内分泌ペプチド促進剤及び／又はＦＸＲアゴニストを、それを必要としている個体に投与する工程を含む。前述の実施形態の幾つかでは、ＡＳＢＴＩ及び／又は腸内分泌ペプチド促進剤及び／又はＦＸＲアゴニストは、それを必要としている個体の遠位の回腸と接触される。前述の実施形態の幾つかでは、ＡＳＢＴＩは全身に吸収されない。幾つかの他の実施形態では、ＡＳＢＴＩは全身に吸収される。
【０３１１】
本明細書で提供される方法の幾つかの実施形態では、胆汁酸輸送体の及び／又は胆汁酸の再利用の阻害は、ＡＳＢＴＩ及び／又は腸内分泌ペプチド促進剤及び／又はＦＸＲアゴニストで処置されていない個体において、胆汁酸の生理的濃度より高い濃度にまで、Ｌ細胞の近位における胆汁酸の濃度を増加させる。特定の実施形態では、個体の腸管腔における胆汁酸の濃度の増加は、個体の腸管腔における胆汁酸のベースライン濃縮と比較して、自己消化によって害された膵臓の治療により有効である。特定の実施形態では、個体の腸管腔における胆汁酸の濃度の増加は、個体の腸管腔における胆汁酸のベースライン濃縮と比較して、膵臓炎の症状及び／又はその徴候及び／又は病気の期間の減少により有効である。
【０３１２】
本明細書に記載される方法の幾つかの実施形態では、Ｌ細胞の近位の胆汁酸の濃度の増加によって、Ｌ細胞からのＧＬＰ−１、ＧＬＰ−２、ＰＹＹ及び／又はオキシントモジュリンを含む、腸内分泌ペプチドの分泌が増加する。幾つかの例では、個体の血液及び／又は血漿中のＧＬＰ−１及び／又はＧＬＰ−２及び／又はＰＹＹ及び／又はオキシントモジュリン（ｏｘｙｎｏｔｍｏｄｕｌｉｎ）のより高い濃度によって、膵液分泌の抑制が誘発され及び／又は膵酵素の活性が減少し、腸内細胞の胆汁酸が減少し、及び／又は自己消化によってもたらされた膵臓に対する障害を減少する。
【０３１３】
本明細書には、治療上有効な量のＡＳＢＴＩ及び／又は腸内分泌ペプチド促進剤及び／又はＦＸＲアゴニストを、それを必要としている個体（例えば、膵臓炎を患う個体）に投与する工程を含む、膵臓に対する障害を減少する方法が提供される。
【０３１４】
本明細書には、治療上有効な量のＡＳＢＴＩ及び／又は腸内分泌ペプチド促進剤及び／又はＦＸＲアゴニストを、それを必要としている個体（例えば、膵臓炎を患う個体）に投与する工程を含む、膵臓炎に関係する疼痛を低減する方法が提供される。
【０３１５】
本明細書には、治療上有効な量の頂端側ナトリウム依存性胆汁酸輸送体阻害剤（ＡＳＢＴＩ）またはその薬学的に許容可能な塩、腸内分泌ペプチド促進剤またはその薬学的に許容可能な塩、またはＦＸＲアゴニストまたはその薬学的に許容可能な塩、またはそれらの組み合わせを、それを必要としている個体に非全身投与する工程を含む、膵胆管の外科的処置後の膵臓炎を予防する、膵臓炎の発病を減少する、または膵臓炎の発症を遅らせるための方法が提供される。
【０３１６】
本明細書には、防ぎ還元する発生のための方法である、の、あるいは治療上有効な量のＡＳＢＴＩ及び／又は腸内分泌ペプチド促進剤及び／又はＦＸＲアゴニストを、それを必要としている個体（例えば、ＥＲＣＰ処置を受けた個体）に投与する工程を含む、手術（例えば、内視鏡的逆行性胆道膵管造影処置（ＥＲＣＰ））の合併症としての膵臓炎を予防する、膵臓炎の発病を減少する、または膵臓炎の発症を遅らせるための方法が提供される。特定の実施形態において、本明細書には、治療上有効な量のＡＳＢＴＩ及び／又は腸内分泌ペプチド促進剤及び／又はＦＸＲアゴニストを、それを必要としている個体に投与に投与する工程を含む、腸内細胞の胆汁酸を減少させるための方法が提供される。
【０３１７】
幾つかの実施形態では、方法は、個体に対する本明細書に記載される化合物のいずれかの投与後に胆汁酸塩の再利用を阻害する工程を提供する。幾つかの実施形態では、本明細書に記載される、ＡＳＢＴＩ及び／又は腸内分泌ペプチド促進剤及び／又はＦＸＲアゴニストは、投与後に全身に吸収される。幾つかの実施形態では、本明細書に記載される、ＡＳＢＴＩ及び／又は腸内分泌ペプチド促進剤及び／又はＦＸＲアゴニストは、全身に吸収されない。幾つかの実施形態では、本明細書に記載される、ＡＳＢＴＩ及び／又は腸内分泌ペプチド促進剤及び／又はＦＸＲアゴニストは、個体に経口で、腸管に、または直腸で投与される。幾つかの実施形態では、本明細書に記載される、ＡＳＢＴＩ及び／又は腸内分泌ペプチド促進剤及び／又はＦＸＲアゴニストは、個体の遠位の回腸において放出される及び／又は送達される。幾つかの実施形態では、本明細書に記載される、ＡＳＢＴＩ及び／又は腸内分泌ペプチド促進剤及び／又はＦＸＲアゴニストは、遠位の回腸、結腸及び／又は直腸において胆汁酸の濃度を増加させ、それによって、胃腸管中のＬ細胞からの腸内分泌ペプチドの生成物の分泌が増加する。特定の例では、本明細書に記載される、治療上有効な量のＡＳＢＴＩ及び／又は腸内分泌ペプチド促進剤及び／又はＦＸＲアゴニストを、それを必要としている個体に投与することによって、胃腸管に並ぶＬ細胞からの腸内分泌ペプチドの生成物（例えば、ＧＬＰ−１、ＧＬＰ−２、ＰＹＹ、オキシントモジュリンなど）の分泌が増加する。幾つかの実施形態では、ＧＬＰ−１の値が高められることで、害された膵臓の治療が増強される。幾つかの実施形態では、本明細書に記載される、ＡＳＢＴＩ及び／又は腸内分泌ペプチド促進剤及び／又はＦＸＲアゴニストは、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤と組み合わせて投与される。幾つかの例では、ＤＰＰ−ＩＶの阻害は、腸内分泌ペプチドの生成物（例えば、ＧＬＰ−１）の分解を減少させ、それによって、腸内分泌ペプチドの生成物の有益な効果が延長する。
【０３１８】
本明細書に記載される方法のいずれかの幾つかの実施形態では、本明細書に記載される、ＡＳＢＴ阻害剤及び／又は腸内分泌ペプチド促進剤及び／又はＦＸＲアゴニストの投与は、ＡＳＢＴＩ及び／又は腸内分泌ペプチド促進剤及び／又はＦＸＲアゴニストの投与前の個体の血液及び／又は血漿中のＧＬＰ−１の値と比較して、約１．１倍から約３０倍まで、個体の血液及び／又は血漿中のＧＬＰ−１の値を増加させる。本明細書に記載される方法のいずれかの幾つかの実施形態では、本明細書に記載される、ＡＳＢＴ及び／又は腸内分泌ペプチド促進剤及び／又はＦＸＲアゴニストの投与は、ＡＳＢＴＩ及び／又は腸内分泌ペプチド促進剤及び／又はＦＸＲアゴニストの投与前の個体の血液及び／又は血漿中のＧＬＰ−１の値と比較して、約１．１倍から約２０倍まで、個体の血液及び／又は血漿中のＧＬＰ−１の値を増加させる。本明細書に記載される方法のいずれかの幾つかの実施形態では、本明細書に記載される、ＡＳＢＴ阻害剤及び／又は腸内分泌ペプチド促進剤及び／又はＦＸＲアゴニストの投与は、ＡＳＢＴＩ及び／又は腸内分泌ペプチド促進剤及び／又はＦＸＲアゴニストの投与前の個体の血液及び／又は血漿中のＧＬＰ−１の値と比較して、約１．５倍から約１０倍まで、個体の血液及び／又は血漿中のＧＬＰ−１の値を増加させる。本明細書に記載される方法のいずれかの幾つかの実施形態では、本明細書に記載される、ＡＳＢＴ阻害剤及び／又は腸内分泌ペプチド促進剤及び／又はＦＸＲアゴニストの投与は、ＡＳＢＴＩ及び／又は腸内分泌ペプチド促進剤及び／又はＦＸＲアゴニストの投与前の個体の血液及び／又は血漿中のＧＬＰ−１の値と比較して、約２倍から約８倍まで、個体の血液及び／又は血漿中のＧＬＰ−１の値を増加させる。本明細書に記載される方法のいずれかの幾つかの実施形態では、本明細書に記載される、ＡＳＢＴ阻害剤及び／又は腸内分泌ペプチド促進剤及び／又はＦＸＲアゴニストの投与は、ＡＳＢＴＩ及び／又は腸内分泌ペプチド促進剤及び／又はＦＸＲアゴニストの投与前の個体の血液及び／又は血漿中のＧＬＰ−１の値と比較して、約２倍から約６倍まで、個体の血液及び／又は血漿中のＧＬＰ−１の値を増加させる。
【０３１９】
幾つかの例では、ＡＳＢＴＩ及び／又は腸内分泌ペプチド促進剤及び／又はＦＸＲアゴニストの投与前の個体の血液及び／又は血漿中のＧＬＰ−１の値と比較した、本明細書に記載される、ＡＳＢＴ阻害剤及び／又は腸内分泌ペプチド促進剤及び／又はＦＸＲアゴニストの投与後の約２倍から約３倍までのＧＬＰ−１の値の増加は、炎症を起こした膵臓における治療効果に関係する。
【０３２０】
本明細書にはまた、本明細書に記載される、治療上有効な量の任意のＡＳＢＴＩ化合物及び／又は腸内分泌ペプチド促進剤及び／又はＦＸＲアゴニストを、それを必要としている個体の、遠位の回腸及び／又は結腸及び／又は、直腸を含む、胃腸管と接触させる工程を含む、Ｌ細胞の腸内分泌ペプチドの増加した分泌によって改善される疾病（例えば、膵臓炎）を処置するための方法が提供される。Ｌ細胞は、胃腸管に沿って発現した高度に特殊化した腸の腸内分泌細胞である。大多数のＬ細胞は、遠位の胃腸管、主に回腸および結腸に位置付けられる。腸溶性の内分泌系におけるＬ細胞は、それらのホルモンを継続的に分泌しない。代わりに、それらは、消化管の内腔での胆汁酸濃度の変化を含む、消化管の内腔内での環境の変化に反応する。Ｌ細胞の頂端側の縁は、胃腸の内腔の内容物に接触している。Ｌ細胞によって分泌された腸内分泌ペプチドは、ＧＬＰ−１、ＧＬＰ−２、ＰＹＹおよびオキシントモジュリンを含む。特定の例では、本明細書に記載される方法は、１つ以上の腸内分泌ホルモンのＬ細胞分泌を増強する。
【０３２１】
幾つかの実施形態では、本明細書に記載される方法は、ＧＬＰ−１、ＧＬＰ−２、ＰＹＹまたはオキシントモジュリンまたはそれらの組み合わせのＬ細胞分泌を増強する。特定の実施形態では、複数の腸内分泌ホルモンの増強された分泌（例えば、ＰＹＹ及び／又はＧＬＰ−１及び／又はＧＬＰ−２及び／又はオキシントモジュリンの増強された分泌）は、任意の単一の腸内分泌ホルモンの増強された分泌と比較して、炎症を起こした膵臓の治療により有効である。特定の実施形態では、複数の腸内分泌ホルモンの増強された分泌（例えば、ＰＹＹ及び／又はＧＬＰ−１及び／又はＧＬＰ−２及び／又はオキシントモジュリンの増強された分泌）は、任意の単一の腸内分泌ホルモンの増強された分泌と比較して、膵臓炎（例えば、疼痛）の症状の低減及び／又は病気の期間の減少により有効である。
【０３２２】
特定の例では、ＡＳＢＴＩ（例えば、本明細書に記載される任意のＡＳＢＴＩ）を個体の遠位の回腸と接触させることによって、胆汁酸の再取込みが阻害され、および遠位の回腸及び／又は結腸及び／又は直腸中のＬ細胞の近位において胆汁酸の濃度が増加し、それによって、腸内細胞の胆汁酸が減少し、腸内分泌ペプチドの放出が増強され、及び／又は膵酵素の過剰活性化及び／又は損傷を膵臓の自己消化によってもたらされた膵臓に対する障害が減少する。任意の特定の理論に限定されることなく、胆汁酸及び／又は胆汁酸塩は、Ｌ細胞の先端面上のＴＧＲ５受容体と相互作用することで、全身循環及び／又は胃腸の内腔への１つ以上の腸内分泌ホルモンの放出を引き起こす。生理学的条件の下では、腸内分泌ホルモンの濃度は、胃腸管において変化する。一例として、ＡＳＢＴＩの欠如下では、上部の小腸中のＰＹＹ濃度は、約〜５ｐｍｏｌ／ｇ組織（ｔｉｓｓｕｅ）、遠位の回腸および上行結腸中では約〜８０ｐｍｏｌ／ｇ組織、Ｓ状結腸中では〜２００ｐｍｏｌ／ｇ組織、および直腸中では〜５００ｐｍｏｌ／ｇ組織である。幾つかの実施形態では、１つ以上のＡＳＢＴＩの投与は、本明細書に記載される方法に従って、ＡＳＢＴＩの欠如下での腸内分泌ペプチドの生理的濃度と比較して、胃腸の内腔及び／又は全身循環における１つ以上の腸内分泌ペプチドの濃縮を増加させる。
【０３２３】
本明細書に記載される化合物の投与は、限定しない例として、経口、腸管、非経口（例えば、静脈内、皮下、筋肉内）、鼻腔内、バッカル、局所、直腸、または経皮の投与経路を含む、任意の適切な方法で達成される。本明細書に記載される任意の化合物または組成物は、新生児.または幼児を処置するのに適切な方法または製剤で投与される。本明細書に記載される任意の化合物または組成物は、新生児.または幼児を処置するために経口製剤（例えば、固形または液体）で投与される。本明細書に記載される任意の化合物または組成物は、食物の摂取前に、食物と一緒に、または食物の摂取後に投与される。
【０３２４】
特定の実施形態では、本明細書中に記載される化合物または化合物を含む組成物は、予防的な及び／又は治療的な処置のために投与される。治療用途において、組成物は、疾患又は疾病の症状を治療するか又は少なくとも部分的に阻止するのに十分な量で、すでに疾患又は疾病を患う個体に投与される。様々な例では、この使用に有効な量は、疾患又は疾病の重症度及び経過、以前の治療、個体の健康状態、体重、薬物への反応、および処置に当たる医師の判断に依存する。
【０３２５】
予防上の適用において、本明細書に記載される化合物を含有する化合物または組成物は、特定の疾患、障害、または疾病の影響を受け易い、またはその危険にさらされている個体に投与される。この使用の特定の実施形態では、投与される化合物の正確な量は、個体の健康状態、体重などに依存する。さらに、幾つかの実施形態では、本明細書に記載される化合物または組成物が個体に投与されるときに、この使用に有効な量は、疾患、障害、または疾病の重症度および経過、以前の治療、個体の健康状態および薬への反応、および処置を行う医師の判断に依存する。
【０３２６】
特定の例では、本明細書に記載される選択された量の化合物または組成物の投与後に、個体の疾病が改善しない場合、医師の判断で、本明細書に記載される化合物または組成物の投与は、個体の疾患、障害、または疾病の症状を改善するあるいは制御または制限するために、慢性的に、即ち、個体の寿命期間を含む長期間、随意に投与される。
【０３２７】
特定の実施形態では、有効な量の所与の薬剤は、特定の化合物、疾患または疾病およびその重症度、処置を必要とする被験体または宿主の素性（例えば、体重）などの、多くの要因の１つ以上によって変わり、例えば、投与されている特定の薬剤、投与の経路、処置されている疾病、および処置されている被験体または宿主を含む、症例を取り囲む特定の環境に従って決定される。幾つかの実施形態では、投与される用量は、最大の耐容量までの用量を含む。幾つかの実施形態では、投与される用量は、新生児または幼児による最大の耐容量までの用量を含む。
【０３２８】
特定の実施形態では、１日当たり約０．００１−５０００ｍｇ、１日当たり約０．００１−１５００ｍｇ、約０．００１−約１００ｍｇ／日、約０．００１−約５０ｍｇ／日、または約０．００１−約３０ｍｇ／日、あるいは約０．００１−約１０ｍｇ／日の本明細書に記載される化合物が、それを必要としている個体に投与される。様々な実施形態では、望ましい用量は、単回用量で、または例えば、１日に２回、３回、４回、またはそれ以上のサブ用量として、同時に（もしくは短期間にわたって）あるいは適切な間隔で投与される、分割用量で好適に提供される。様々な実施形態では、単回用量は、約０．００１ｍｇ／ｋｇ乃至約５００ｍｇ／ｋｇである。様々な実施形態では、単回用量は、約０．００１、０．０１、０．１、１、または１０ｍｇ／ｋｇから約１０、５０、１００、または２５０ｍｇ／ｋｇまでである。様々な実施形態では、ＡＳＢＴＩの単回用量は、約０．００１ｍｇ／ｋｇ乃至約１００ｍｇ／ｋｇである。様々な実施形態では、ＡＳＢＴＩの単回用量は、約０．００１ｍｇ／ｋｇ乃至約５０ｍｇ／ｋｇである。様々な実施形態では、ＡＳＢＴＩの単回用量は、約０．００１ｍｇ／ｋｇ乃至約１０ｍｇ／ｋｇである。様々な実施形態では、ＡＳＢＴＩの単回用量は、６時間ごと、１２時間ごと、２４時間ごと、４８時間ごと、７２時間ごと、９６時間ごと、５日ごと、６日ごと、あるいは週に一回投与される。幾つかの実施形態では、ＡＳＢＴＩ及び／又は腸内分泌ペプチド促進剤及び／又はＦＸＲアゴニストの合計の単回用量は、上に記載される範囲内にある。
【０３２９】
患者の状態が改善しない場合では、医者の判断で、ＡＳＢＴＩ及び／又は腸内分泌ペプチド促進剤及び／又はＦＸＲアゴニストが、随意に継続的に与えられ；あるいは、投与されている薬物の用量は、特定の期間、一時的に減らされるか、または一時的に中止される（すなわち、「休薬期間」）。休薬期間の長さは、ほんの一例として、２日、３日、４日、５日、６日、７日、１０日、１２日、１５日、２０日、２８日、３５日、５０日、７０日、１００日、１２０日、１５０日、１８０日、２００日、２５０日、２８０日、３００日、３２０日、３５０日、または３６５日を含む、２日から１年の間で随意に変わる。休薬期間の間の用量減少は、ほんの一例として、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または１００％を含む、１０％乃至１００％を含む。幾つかの実施形態では、ＡＳＢＴＩ及び／又は腸内分泌ペプチド促進剤及び／又はＦＸＲアゴニストの合計の単回用量は、上に記載される範囲内にある。
【０３３０】
一旦患者の症状が改善すると（例えば、体重減少）、必要に応じて維持量が投与される。次に、投与の用量または頻度、あるいはその両方が、症状に応じて、改善した疾患、障害または疾病が維持されるレベルまで減少される。幾つかの実施形態では、患者は、症状のあらゆる再発（例えば、体重増加）後に、長期的に間欠的処置を必要とする。
【０３３１】
特定の例では、個々の治療計画に関しては多くが変わりやすく、これらの推奨された値からの相当な逸脱が、本明細書に記載される範囲内で考慮される。本明細書に記載される投与量は、限定しない例として、使用される化合物の活性、処置される疾患又は疾病、投与の様式、個々の被験体の要件、処置されている疾患または疾病の重症度、および開業医の判断などの、多くの変わりやすいものによって随意に変更される。
【０３３２】
このような治療計画の毒性および治療の効果は、限定されないが、ＬＤ５０（個体群の５０％の致死量）およびＥＤ５０（個体群の５０％において治療上有効な用量）の決定を含む、細胞培養物または実験動物における薬学的手順によって随意に決定される。毒性効果と治療の効果との間の用量比は、治療指数であり、ＬＤ５０とＥＤ５０との間の比率として表わすことができる。
高い治療指数を示す化合物が好ましい。特定の実施形態では、細胞培養アッセイおよび動物研究から得られたデータが、ヒトに使用するための投与量の範囲を定める（ｆｏｒｍｕｌａｔｉｎｇ）際に使用される。特定の実施形態では、本明細書に記載される化合物の投与量は、最小限の毒性を有するＥＤ５０を含む血中濃度の範囲内にある。投与量は、用いられる投与形態および利用される投与の経路によって、この範囲内で随意に変わる。
【０３３３】
幾つかの実施形態では、本明細書に記載される治療上有効な量の任意の非全身性のＡＳＢＴＩ（例えば、群Ｌ−Ｋを含むＡＳＢＴＩ）の全身曝露は、治療上有効な量の任意の全身に吸収されたＡＳＢＴＩ（例えば、化合物（１００Ａ）、（１００Ｃ））の全身曝露と比較したときに減少される。幾つかの実施形態では、本明細書に記載される治療上有効な量の任意の非全身性のＡＳＢＴＩ（例えば、群Ｌ−Ｋを含むＡＳＢＴＩ）のＡＵＣは、任意の全身に吸収されたＡＳＢＴＩ（例えば、化合物（１００Ａ）、（１００Ｃ））のＡＵＣと比較したときに、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、または少なくとも９０％減少される。
【０３３４】
幾つかの実施形態では、全身に吸収されない治療上有効な量の式Ｉの化合物（例えば、群Ｌ−Ｋを含む式Ｉの化合物）の全身曝露は、治療上有効な量の化合物（１００Ａ）の全身曝露と比較して、減少される。幾つかの実施形態では、全身に吸収されない治療上有効な量の式Ｉの化合物（例えば、群Ｌ−Ｋを含む式Ｉの化合物）のＡＵＣは、治療上有効な量の化合物（１００Ａ）のＡＵＣと比較したときに、約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、または約９０％減少される。幾つかの実施形態では、全身に吸収されない治療上有効な量の式Ｉの化合物（例えば、群Ｌ−Ｋを含む式Ｉの化合物）のＡＵＣは、治療上有効な量の化合物（１００Ａ）のＡＵＣと比較したときに、約５０％減少される。他の実施形態では、全身に吸収されない治療上有効な量の式Ｉの化合物（例えば、群Ｌ−Ｋを含む式Ｉの化合物）のＡＵＣは、治療上有効な量の化合物（１００Ａ）のＡＵＣと比較したときに、約７５％減少される。
【０３３５】
幾つかの実施形態では、全身に吸収されない治療上有効な量の式ＩＩの化合物（例えば、群Ｌ−Ｋを含む式ＩＩの化合物）の全身曝露は、治療上有効な量の化合物（１００Ａ）の全身曝露と比較して、減少される。幾つかの実施形態では、全身に吸収されない治療上有効な量の式ＩＩの化合物（例えば、群Ｌ−Ｋを含む式ＩＩの化合物）のＡＵＣは、治療上有効な量の化合物（１００Ａ）のＡＵＣと比較したときに、約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、または約９０％減少される。幾つかの実施形態では、全身に吸収されない治療上有効な量の式ＩＩの化合物（例えば、群Ｌ−Ｋを含む式ＩＩの化合物）のＡＵＣは、治療上有効な量の化合物（１００Ａ）のＡＵＣと比較したときに、約５０％減少される。他の実施形態では、全身に吸収されない治療上有効な量の式ＩＩの化合物（例えば、群Ｌ−Ｋを含む式ＩＩの化合物）のＡＵＣは、治療上有効な量の化合物（１００Ａ）のＡＵＣと比較したときに、約７５％減少される。
【０３３６】
幾つかの実施形態では、治療上有効な量の式ＩＩＩ、ＩＩＩＡ、ＩＩＩＢまたはＩＩＩＣの化合物の全身曝露は、治療上有効な量の化合物（１００Ｃ）の全身曝露と比較して、減少される。幾つかの実施形態では、治療上有効な量の式ＩＩＩ、ＩＩＩＡ、ＩＩＩＢまたはＩＩＩＣの化合物のＡＵＣは、治療上有効な量の化合物（１００Ｃ）のＡＵＣと比較したときに、約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、または約９０％減少された。幾つかの実施形態では、治療上有効な量の式ＩＩＩ、ＩＩＩＡ、ＩＩＩＢまたはＩＩＩＣの化合物のＡＵＣは、治療上有効な量の化合物（１００Ｃ）のＡＵＣと比較したときに、約５０％減少される。他の実施形態では、治療上有効な量の式ＩＩＩ、ＩＩＩＡ、ＩＩＩＢまたはＩＩＩＣの化合物のＡＵＣは、治療上有効な量の化合物（１００Ｃ）のＡＵＣと比較したときに、約７５％減少される。
【０３３７】
幾つかの実施形態では、全身に吸収されない治療上有効な量の式ＩＶの化合物（例えば、群Ｌ−Ｋを含む式ＩＶの化合物）の全身曝露は、治療上有効な量の化合物（１００Ａ）の全身曝露と比較して、減少される。幾つかの実施形態では、全身に吸収されない治療上有効な量の式ＩＶの化合物（例えば、群Ｌ−Ｋを含む式Ｉの化合物）のＡＵＣは、治療上有効な量の化合物（１００Ａ）のＡＵＣと比較したときに、約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、または約９０％減少される。幾つかの実施形態では、全身に吸収されない治療上有効な量の式ＩＶの化合物（例えば、群Ｌ−Ｋを含む式ＩＶの化合物）のＡＵＣは、治療上有効な量の化合物（１００Ａ）のＡＵＣと比較したときに、約５０％減少される。他の実施形態では、全身に吸収されない治療上有効な量の式ＩＶの化合物（例えば、群Ｌ−Ｋを含む式ＩＶの化合物）のＡＵＣは、治療上有効な量の化合物（１００Ａ）のＡＵＣと比較したときに、約７５％減少される。
【０３３８】
幾つかの実施形態では、全身に吸収されない治療上有効な量の式Ｖの化合物（例えば、群Ｌ−Ｋを含む式Ｖの化合物）の全身曝露は、治療上有効な量の化合物（１００Ａ）の全身曝露と比較して減少される。幾つかの実施形態では、全身に吸収されない治療上有効な量の式Ｖの化合物（例えば、群Ｌ−Ｋを含む式Ｖの化合物）のＡＵＣは、治療上有効な量の化合物（１００Ａ）のＡＵＣと比較したときに、約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、または約９０％減少される。幾つかの実施形態では、全身に吸収されない治療上有効な量の式Ｉの化合物（例えば、群Ｌ−Ｋを含む式Ｖの化合物）のＡＵＣは、治療上有効な量の化合物（１００Ａ）のＡＵＣと比較したときに、約５０％減少される。他の実施形態では、全身に吸収されない治療上有効な量の式Ｉの化合物（例えば、群Ｌ−Ｋを含む式Ｖの化合物）のＡＵＣは、治療上有効な量の化合物（１００Ａ）のＡＵＣと比較したときに、約７５％減少される。
【０３３９】
幾つかの実施形態では、全身に吸収されない治療上有効な量の式ＶＩまたはＶＩＤの化合物（例えば、群Ｌ−Ｋを含む式ＶＩまたはＶＩＤの化合物）の全身曝露は、治療上有効な量の化合物（１００Ａ）の全身曝露と比較して、減少される。幾つかの実施形態では、全身に吸収されない治療上有効な量の式ＶＩまたはＶＩＤの化合物（例えば、群Ｌ−Ｋを含む式ＶＩまたはＶＩＤの化合物）のＡＵＣは、治療上有効な量の化合物（１００Ａ）のＡＵＣと比較したときに、約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％または約９０％減少された。幾つかの実施形態では、全身で吸収されない治療上有効な量の式ＶＩまたはＶＩＤの化合物（例えば、群Ｌ−Ｋを含む式ＶＩまたはＶＩＤの化合物）のＡＵＣは、治療上有効な量の化合物（１００Ａ）のＡＵＣと比較したときに、約５０％減少される。他の実施形態では、全身に吸収されない治療上有効な量の式Ｉの化合物（例えば、群Ｌ−Ｋを含む式ＶＩまたはＶＩＤの化合物）のＡＵＣは、治療上有効な量の化合物（１００Ａ）のＡＵＣと比較したときに、約７５％減少される。
【０３４０】
特定の実施形態では、本明細書に記載される治療上有効な量の任意の非全身性のＡＳＢＴＩ（例えば、群Ｌ−Ｋを含むＡＳＢＴＩ）のＣｍａｘは、任意の全身に吸収されたＡＳＢＴＩ（例えば、化合物（１００Ａ））のＣｍａｘと比較したときに、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％または少なくとも９０％減少される。
【０３４１】
一例として、治療上有効な量の式ＩＩＩ、ＩＩＩＡ、ＩＩＩＢまたはＩＩＩＣの化合物のＣｍａｘは、治療上有効な量の化合物（１００Ｃ）のＣｍａｘと比較したときに、約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％または約９０％減少される。幾つかの実施形態では、治療上有効な量の式ＩＩＩ、ＩＩＩＡ、ＩＩＩＢまたはＩＩＩＣの化合物のＣｍａｘは、治療上有効な量の化合物（１００Ｃ）のＣｍａｘと比較したときに、約２５％減少される。特定の実施形態では、治療上有効な量の式ＩＩＩ、ＩＩＩＡまたはＩＩＩＢの化合物のＣｍａｘは、治療上有効な量の化合物（１００Ｃ）のＣｍａｘと比較したときに、約５０％減少される。他の実施形態では、治療上有効な量の式ＩＩＩ、ＩＩＩＡ、ＩＩＩＢまたはＩＩＩＣの化合物のＣｍａｘは、治療上有効な量の化合物（１００Ｃ）のＣｍａｘと比較したときに、約７５％減少される。特定の実施形態では、投与される医薬組成物は、治療上有効な量の腸内分泌ペプチドの分泌促進剤、吸収阻害剤、および担体（例えば、意図した投与の様式に依存する、経口的に適切な担体または直腸で適切な担体）を含む。特定の実施形態では、使用される又は投与される医薬組成物は、腸内分泌ペプチドの分泌促進剤、吸収阻害剤、担体、およびコレステロール吸収阻害剤、腸内分泌ペプチド、ペプチダーゼ阻害剤、展着剤、および湿潤剤の１つ以上を含む。
【０３４２】
具体的な実施形態では、直腸の剤形を調製するのに使用される又は直腸で投与される医薬組成物は、腸内分泌ペプチドの分泌促進剤、吸収阻害剤、直腸で適切な担体、随意のコレステロール吸収阻害剤、随意の腸内分泌ペプチド、随意のペプチダーゼ阻害剤、随意の展着剤、および随意の湿潤剤を含む。特定の実施形態では、直腸で投与された組成物は、肛門直腸の反応を誘発する。具体的な実施形態では、肛門直腸の反応は、結腸及び／又は直腸における（例えば、結腸及び／又は直腸の上皮層における）細胞（例えば、Ｌ細胞）による１以上の腸内分泌の増加である。幾つかの実施形態では、肛門直腸の反応は、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３または２４時間持続する。他の実施形態では、肛門直腸の反応は、２４時間から４８時間の間で持続し、一方で他の実施形態では、肛門直腸の反応は、４８時間を超える間持続する。
【０３４３】
別の具体的な実施形態では、経口の剤形を調製するのに使用される又は経口で投与される医薬組成物は、腸内分泌ペプチドの分泌促進剤、吸収阻害剤、経口的に適切な担体、随意のコレステロール吸収阻害剤、随意の腸内分泌ペプチド、随意のペプチダーゼ阻害剤、随意の展着剤、および随意の湿潤剤を含む。特定の実施形態では、経口で投与された組成物は、肛門直腸の反応を誘発する。具体的な実施形態では、肛門直腸の反応は、結腸及び／又は直腸における細胞（例えば、結腸及び／又は直腸の上皮層におけるＬ細胞）による１以上の腸内分泌の増加である。幾つかの実施形態では、肛門直腸の反応は、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３または２４時間持続する。他の実施形態では、肛門直腸の反応は、２４時間から４８時間の間で持続し、一方で他の実施形態では、肛門直腸の反応は、４８時間を超える間持続する。
【０３４４】
＜投与の経路および投与量＞
幾つかの実施形態では、本明細書に記載される組成物、および本明細書に記載される方法で投与される組成物は、腸内分泌ペプチドの分泌を増強するために、および肛門直腸の反応を誘発するために製剤される。特定の実施形態では、本明細書に記載される組成物は、直腸投与または経口投与のために製剤される。幾つかの実施形態では、このような製剤は、それぞれ、直腸でまたは経口で投与される。幾つかの実施形態では、本明細書に記載される組成物は、直腸及び／又は結腸（Ｓ状結腸、横行結腸、及び／又は上行結腸）に対する組成物の局所送達のためのデバイスと併用される。特定の実施形態では、直腸投与のために、本明細書に記載される組成物は、浣腸剤、直腸のゲル剤、直腸の起泡剤、直腸のエアロゾル剤、坐剤、ゼリー状坐剤、または停留浣腸剤（ｒｅｔｅｎｔｉｏｎ ｅｎｅｍａｓ）として製剤される。幾つかの実施形態では、経口投与のために、本明細書に記載される組成物は、経口投与および結腸に対する腸内送達のために製剤される。
【０３４５】
特定の実施形態では、本明細書に記載される組成物または方法は、非全身性である。幾つかの実施形態では、本明細書に記載される組成物は、遠位の回腸、結腸、及び／又は直腸に、及び非全身的に（例えば、腸内分泌ペプチドの分泌促進剤の大部分は、全身に吸収されない）腸内分泌ペプチドの分泌促進剤を送達する。幾つかの実施形態では、本明細書に記載される経口組成物は、遠位の回腸、結腸、及び／又は直腸に、及び非全身的に（例えば、腸内分泌ペプチドの分泌促進剤の大部分は、全身に吸収されない）腸内分泌ペプチドの分泌促進剤を送達する。幾つかの実施形態では、本明細書に記載される直腸組成物は、遠位の回腸、結腸、及び／又は直腸に、及び非全身的に（例えば、腸内分泌ペプチドの分泌促進剤の大部分は、全身に吸収されない）腸内分泌ペプチドの分泌促進剤を送達する。特定の実施形態では、本明細書に記載される非全身性の組成物は、９０％ｗ／ｗ未満の腸内分泌ペプチドの分泌促進剤を全身に送達する。特定の実施形態では、本明細書に記載される非全身性の組成物は、８０％ｗ／ｗ未満の腸内分泌ペプチドの分泌促進剤を全身に送達する。特定の実施形態では、本明細書に記載される非全身性の組成物は、７０％ｗ／ｗ未満の腸内分泌ペプチドの分泌促進剤を全身に送達する。特定の実施形態では、本明細書に記載される非全身性の組成物は、６０％ｗ／ｗ未満の腸内分泌ペプチドの分泌促進剤を全身に送達する。特定の実施形態では、本明細書に記載される非全身性の組成物は、５０％ｗ／ｗ未満の腸内分泌ペプチドの分泌促進剤を全身に送達する。特定の実施形態では、本明細書に記載される非全身性の組成物は、４０％ｗ／ｗ未満の腸内分泌ペプチドの分泌促進剤を全身に送達する。特定の実施形態では、本明細書に記載される非全身性の組成物は、３０％ｗ／ｗ未満の腸内分泌ペプチドの分泌促進剤を全身に送達する。特定の実施形態では、本明細書に記載される非全身性の組成物は、２５％ｗ／ｗ未満の腸内分泌ペプチドの分泌促進剤を全身に送達する。特定の実施形態では、本明細書に記載される非全身性の組成物は、２０％ｗ／ｗ未満の腸内分泌ペプチドの分泌促進剤を全身に送達する。
特定の実施形態では、本明細書に記載される非全身性の組成物は、１５％ｗ／ｗ未満の腸内分泌ペプチドの分泌促進剤を全身に送達する。特定の実施形態では、本明細書に記載される非全身性の組成物は、１０％ｗ／ｗ未満の腸内分泌ペプチドの分泌促進剤を全身に送達する。特定の実施形態では、本明細書に記載される非全身性の組成物は、５％ｗ／ｗ未満の腸内分泌ペプチドの分泌促進剤を全身に送達する。幾つかの実施形態では、体内吸収は、合計の循環量、投与後に取り除かれた量などを含む、任意の適切な方法で決定される。
【０３４６】
特定の実施形態では、本明細書に記載される組成物及び／又は製剤は、少なくとも１日１回投与される。特定の実施形態では、腸内分泌ペプチドの分泌促進剤を含有している製剤は、少なくとも１日２回投与され、一方で、他の実施形態では、腸内分泌ペプチドの分泌促進剤を含有している製剤は、少なくとも１日３回投与される。特定の実施形態では、腸内分泌ペプチドの分泌促進剤を含有している製剤は、１日５回まで投与される。特定の実施形態では、本明細書に記載される腸内分泌ペプチドの分泌促進剤を含有している組成物の投与計画は、患者の年齢、性別、および食事など様々な要因を考慮することによって決定されることが理解されるであろう。
【０３４７】
本明細書に記載される製剤で投与される腸内分泌ペプチドの分泌促進剤の濃度は、約１ｍＭから約１Ｍまでの範囲である。特定の実施形態では、本明細書に記載される製剤で投与される腸内分泌ペプチドのペプチド分泌促進剤の濃度は、約１ｍＭから約７５０ｍＭまでの範囲である。特定の実施形態では、本明細書に記載される製剤で投与される腸内分泌ペプチドのペプチド分泌促進剤の濃度は、約１ｍＭから約５０００ｍＭまでの範囲である。特定の実施形態では、本明細書に記載される製剤で投与される腸内分泌ペプチドのペプチド分泌促進剤の濃度は、約５ｍＭから約５００ｍＭまでの範囲である。特定の実施形態では、本明細書に記載される製剤で投与される腸内分泌ペプチドのペプチド分泌促進剤の濃度は、約１０ｍＭから約５００ｍＭまでの範囲である。特定の実施形態では、本明細書に記載される製剤で投与される腸内分泌ペプチドのペプチド分泌促進剤の濃度は、約２５ｍＭから約５００ｍＭまでの範囲である。特定の実施形態では、本明細書に記載される製剤で投与される腸内分泌ペプチドのペプチド分泌促進剤の濃度は、約５０ｍＭから約５００ｍＭまでの範囲である。特定の実施形態では、本明細書に記載される製剤で投与される腸内分泌ペプチドのペプチド分泌促進剤の濃度は、約１００ｍＭから約５００ｍＭまでの範囲である。特定の実施形態では、本明細書に記載される製剤で投与される腸内分泌ペプチドのペプチド分泌促進剤の濃度は、約２００ｍＭから約５００ｍＭまでの範囲である。
【０３４８】
特定の実施形態では、本明細書に記載される任意の組成物は、（例えば、膵臓炎を処置するための）治療上有効な量の腸内分泌ペプチドの分泌促進剤（例えば、胆汁酸）を含む。幾つかの実施形態では、本明細書に記載される組成物は、約０．０１ｍｇ乃至約１０ｇの腸内分泌ペプチドの分泌促進剤（例えば、胆汁酸）を含み、または本明細書に記載される方法は、それを投与する工程を含む。特定の実施形態では、本明細書に記載される組成物は、約０．１ｍｇ乃至約５００ｍｇの腸内分泌ペプチドの分泌促進剤（例えば、胆汁酸）を含み、または本明細書に記載される方法は、それを投与する工程を含む。特定の実施形態では、本明細書に記載される組成物は、約０．１ｍｇ乃至約１００ｍｇの腸内分泌ペプチドの分泌促進剤（例えば、胆汁酸）を含み、または本明細書に記載される方法は、それを投与する工程を含む。特定の実施形態では、本明細書に記載される組成物は、約０．１ｍｇ乃至約５０ｍｇの腸内分泌ペプチドの分泌促進剤（例えば、胆汁酸）を含み、または本明細書に記載される方法は、それを投与する工程を含む。特定の実施形態では、本明細書に記載される組成物は、約０．１ｍｇ乃至約１０ｍｇの腸内分泌ペプチドの分泌促進剤（例えば、胆汁酸）を含み、または本明細書に記載される方法は、それを投与する工程を含む。特定の実施形態では、本明細書に記載される組成物は、約０．５ｍｇ乃至約１０ｍｇの腸内分泌ペプチドの分泌促進剤（例えば、胆汁酸）を含み、または本明細書に記載される方法は、それを投与する工程を含む。幾つかの実施形態では、本明細書に記載される組成物は、約０．１ｍｍｏｌ乃至約１ｍｏｌの腸内分泌ペプチドの分泌促進剤（例えば、胆汁酸）を含み、または本明細書に記載される方法は、それを投与する工程を含む。特定の実施形態では、本明細書に記載される組成物は、約０．０１ｍｍｏｌ乃至約５００ｍｍｏｌの腸内分泌ペプチドの分泌促進剤（例えば、胆汁酸）を含み、または本明細書に記載される方法は、それを投与する工程を含む。特定の実施形態では、本明細書に記載される組成物は、約０．０１ｍｍｏｌ乃至約１００ｍｍｏｌの腸内分泌ペプチドの分泌促進剤（例えば、胆汁酸）を含み、または本明細書に記載される方法は、それを投与する工程を含む。特定の実施形態では、本明細書に記載される組成物は、約０．５ｍｍｏｌ乃至約３０ｍｍｏｌの腸内分泌ペプチドの分泌促進剤（例えば、胆汁酸）を含み、または本明細書に記載される方法は、それを投与する工程を含む。特定の実施形態では、本明細書に記載される組成物は、約０．５ｍｍｏｌ乃至約２０ｍｍｏｌの腸内分泌ペプチドの分泌促進剤（例えば、胆汁酸）を含み、または本明細書に記載される方法は、それを投与する工程を含む。特定の実施形態では、本明細書に記載される組成物は、約１ｍｍｏｌ乃至約１０ｍｍｏｌの腸内分泌ペプチドの分泌促進剤（例えば、胆汁酸）を含み、または本明細書に記載される方法は、それを投与する工程を含む。特定の実施形態では、本明細書に記載される組成物は、約０．０１ｍｍｏｌ乃至約５ｍｍｏｌの腸内分泌ペプチドの分泌促進剤（例えば、胆汁酸）を含み、または本明細書に記載される方法は、それを投与する工程を含む。特定の実施形態では、本明細書に記載される組成物は、約０．１ｍｍｏｌ乃至約１０ｍｍｏｌの腸内分泌ペプチドの分泌促進剤（例えば、胆汁酸）を含み、または本明細書に記載される方法は、それを投与する工程を含む。様々な実施形態では、特定の腸内分泌ペプチドの分泌促進剤（例えば、胆汁酸）は、異なる効能を有しており、投薬がそれに応じて随意に調節される。例えば、天然の胆汁酸のＴＧＲ５アゴニストの効能のＴＧＲ５でトランスフェクトされたＣＨＯ細胞の調査は、以下の効能のランクを示し：リトコール酸（ＬＣＡ）＞デオキシコール酸（ＤＣＡ）＞ムリコール酸（ｍｕｒｏｃｈｏｌｉｃ ａｃｉｄ（Ｍｕｒｏ−ＣＡ）＞ラゴデオキシコール酸（ｌａｇｏ−ＤＣＡ）＞ケノデオキシコール酸（ｃｈｅｎｏｄｅｏｘｙｃｈｏｌｉｃ）（ＣＤＣＡ）＞コール酸（ＣＡ）＞ヒオデオキシコール酸（ＨＤＣＡ）＞ウルソデオキシコール酸（ＵＤＣＡ）；およびＴＧＲ５でトランスフェクトされたＣＨＯ細胞上のアッセイは、ＵＤＣＡに対する（μＭでの）ＥＣ５０が、３６．４、ＴａｕｒｏＣＡ（ＴＣＡ）に対しては４．９５、およびＬＣＡに対しては０．５８であったことを実証している。
【０３４９】
特定の実施形態では、遠位の胃腸管（例えば、遠位の回腸、結腸、及び／又は直腸）を標的とすることによって、本明細書に記載される組成物および方法は、（例えば、遠位の胃腸管を標的としない経口量と比較して）減少した用量の腸内分泌ペプチドの分泌促進剤による（例えば、炎症性サイトカインを減少させる際の）効力を提供する。
【０３５０】
＜直腸投与製剤＞
直腸及び／又は結腸に対する腸内分泌ペプチドの分泌促進剤の非全身性の送達のために本明細書に記載される医薬組成物は、直腸の浣腸剤、直腸の起泡剤、直腸のゲル剤、および直腸の坐剤として直腸投与のために製剤される。そのような製剤の成分が本明細書に記載されている。本明細書で使用されるように、医薬組成物および組成物は、本明細書に記載されるような製剤であるか、又はそれを含むことが理解されるであろう。
【０３５１】
＜直腸の浣腸剤＞
特定の実施形態では、本明細書に記載される組成物は、腸内分泌ペプチドの分泌促進剤の非全身性の送達のための直腸の浣腸製剤として製剤される。特定の実施形態では、そのような直腸の浣腸剤は、溶液、水性懸濁液またはエマルジョンとして製剤される。幾つかの実施形態では、溶液の浣腸剤は、担体ビヒクル、腸内分泌ペプチドの分泌促進剤、（例えば、直腸または結腸の粘膜にわたる腸内分泌ペプチドの分泌促進剤の）吸収阻害剤、および以下の１つ以上を含有している：可溶化剤、防腐剤、キレート剤、ｐＨ調節のための緩衝剤、および増粘剤。特定の実施形態では、直腸の浣腸剤は、担体ビヒクルを含有しているエマルジョンまたは水性懸濁液、少なくとも１つの腸内分泌ペプチドの分泌促進剤、直腸または結腸の粘膜にわたる腸内分泌ペプチドの分泌促進剤の吸収を阻害するための少なくとも１つの薬剤、または以下の１つ以上として製剤される：防腐剤、キレート剤、ｐＨ調節のための緩衝剤、可溶化剤、増粘剤、および乳化剤／界面活性剤。
【０３５２】
特定の実施形態では、腸内分泌ペプチドの分泌促進剤が、限定されないが、水、アルコールまたは水溶性のアルコールの混合物を含む、適切な流動性の担体ビヒクルに溶解または分散されるように、直腸の浣腸剤が製剤される。特定の実施形態では、担体ビヒクルは、天然か合成の増粘剤によって濃化される（ｔｈｉｃｋｅｎｅｄ）。さらなる実施形態では、直腸の浣腸製剤はまた、潤滑剤を含有している。
【０３５３】
幾つかの実施形態では、そのような浣腸製剤のユニット用量は、予め充填されたバッグまたはシリンジから投与される。
【０３５４】
特定の実施形態では、そのような直腸の浣腸製剤を使用して投与される浣腸の量は、所望の結果、例えば、約１０ｍＬ乃至約１０００ｍＬを達成するのに適切な量である。特定の実施形態では、そのような直腸の浣腸製剤を使用して投与される浣腸の量は、約１０ｍＬ乃至約９００ｍＬである。特定の実施形態では、そのような直腸の浣腸製剤を使用して投与される浣腸の量は、約１０ｍＬ乃至約８００ｍＬである。特定の実施形態では、そのような直腸の浣腸製剤を使用して投与される浣腸の量は、約１０ｍＬ乃至約７００ｍＬである。特定の実施形態では、そのような直腸の浣腸製剤を使用して投与される浣腸の量は、約１０ｍＬ乃至約６００ｍＬである。特定の実施形態では、そのような直腸の浣腸製剤を使用して投与される浣腸の量は、約１０ｍＬ乃至約５００ｍＬである。特定の実施形態では、そのような直腸の浣腸製剤を使用して投与される浣腸の量は、約１０ｍＬ乃至約４００ｍＬである。特定の実施形態では、そのような直腸の浣腸製剤を使用して投与される浣腸の量は、約１０ｍＬ乃至約３００ｍＬである。特定の実施形態では、そのような直腸の浣腸製剤を使用して投与される浣腸の量は、約１０ｍＬ乃至約２００ｍＬである。特定の実施形態では、そのような直腸の浣腸製剤を使用して投与される浣腸の量は、約１０ｍＬ乃至約１００ｍＬである。幾つかの実施形態では、そのような浣腸剤は、１Ｌ未満、９００ｍＬ未満、７００ｍＬ未満、６００ｍＬ未満、５００ｍＬ未満、２５０ｍＬ未満、１００ｍＬ未満、３０ｍＬ未満、１０ｍＬ未満、３ｍＬ未満などの量を有してもよい。
【０３５５】
＜直腸の起泡剤＞
特定の例では、漏出は、浣腸剤に関係する問題である。そのため、患者は、しばしば、浣腸剤の投与の間に横になることが望ましいかまたは必要である。幾つかの実施形態では、起泡剤を使用する直腸投与は、投与後の直腸からの漏出の問題を克服する。
【０３５６】
特定の実施形態では、医薬組成物は、直腸の起泡剤として製剤される。幾つかの実施形態では、直腸の起泡剤は、直腸投与のために、および直腸及び／又は結腸に対する腸内分泌ペプチドの分泌促進剤の局所的又は非全身性の送達のために使用される。そのような直腸の起泡剤製剤は、液体担体ビヒクル中で溶解または懸濁された腸内分泌ペプチドの分泌促進剤、（例えば、直腸または結腸の粘膜にわたる腸内分泌ペプチドの分泌促進剤の）吸収阻害剤、気泡性を有する界面活性剤／乳化剤、および推進剤（例えば、推進剤ガス）を含有している。特定の実施形態では、直腸の起泡剤は、以下の１つ以上を含有している：懸濁剤／可溶化剤、増粘剤、防腐剤、キレート剤、緩衝剤、抗酸化剤、浸透張力調節剤、および展着剤。特定の実施形態では、界面活性剤／乳化剤は、限定しない例として、非イオン性界面活性剤、陰イオン性界面活性剤、陽イオン性界面活性剤、およびそれらの組み合わせを含む。
【０３５７】
特定の実施形態では、直腸の起泡剤製剤は、直腸投与前に加圧容器中に充填される。特定の実施形態において、加圧容器は缶である。特定の実施形態では、本明細書に使用される推進剤は、限定しない例として、炭化水素（イソブタン、ｎ−ブタンまたはプロパンなど）、フルオロカーボン（例えば、ジクロロジフルオロメタンおよびジクロロテトラフルオロエタン）、クロロフルオロカーボン、ジメチルエーテル（ｄｉｍｅｔｂｙｌ ｅｔｈｅｒ）、ハイドロフルオロカーボン、圧縮ガス、フロン（フロン１２、フロン１１４など）、ハイドロクロロフルオロカーボン、ハイドロフルオロカーボン、またはそれらの混合物を含む。
【０３５８】
幾つかの実施形態では、使用される推進剤の最大量は、組成物中の他の成分を有するその混和性によって決定され、均質混合物などの、混合物を形成する。特定の実施形態では、組成物中で使用される推進剤の最小値は、所望の起泡剤の特性、および容器を大幅にまたは完全に空にするその能力によって決定されている。
【０３５９】
幾つかの実施形態では、このような直腸の起泡剤製剤中で使用される推進剤の濃度は、約１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、１５％、１６％、１７％、１８％、１９％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、５０％、５５％から約６０％（ｗ／ｗ）である。
【０３６０】
特定の実施形態では、直腸の起泡剤は、直腸投与後に形成され、ここで、缶の分配バルブは、推進剤の急速拡大を可能にし、界面活性剤の起泡作用を引き起こし、結果的に直腸および結腸内の起泡の形態をもたらす。他の実施形態では、本明細書に記載される組成物の直腸投与に使用される直腸の起泡剤は、直腸投与前に分配容器内に形成される。
【０３６１】
起泡剤が結腸および直腸内に達することができる距離は、使用される推進剤の種類および量を変更することによる起泡剤の推進特性（ｆｏａｍ ｐｒｏｐｅｌｌｉｎｇ ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ）を制御することによって調節される。そのような直腸の起泡剤製剤を使用して投与されたる起泡剤の容積は、約１０ｍＬ乃至約１０００ｍＬである。特定の実施形態では、本明細書に記載される（例えば、起泡剤）または本明細書に記載される方法に使用される（例えば、起泡剤、浣腸剤、またはゲル剤）組成物の容積は、約１０ｍＬ乃至約９００ｍＬである。特定の実施形態では、本明細書に記載される（例えば、起泡剤）または本明細書に記載される方法に使用される（例えば、起泡剤、浣腸剤、またはゲル剤）組成物の容積は、約１０ｍＬ乃至約８００ｍＬである。特定の実施形態では、本明細書に記載される（例えば、起泡剤）または本明細書に記載される方法に使用される（例えば、起泡剤、浣腸剤、またはゲル剤）組成物の容積は、約１０ｍＬ乃至約７００ｍＬである。特定の実施形態では、本明細書に記載される（例えば、起泡剤）または本明細書に記載される方法に使用される（例えば、起泡剤、浣腸剤、またはゲル剤）組成物の容積は、約１０ｍＬ乃至約６００ｍＬである。特定の実施形態では、本明細書に記載される（例えば、起泡剤）または本明細書に記載される方法に使用される（例えば、起泡剤、浣腸剤、またはゲル剤）組成物の容積は、約１０ｍＬ乃至約５００ｍＬである。特定の実施形態では、本明細書に記載される（例えば、起泡剤）または本明細書に記載される方法に使用される（例えば、起泡剤、浣腸剤、またはゲル剤）組成物の容積は、約１０ｍＬ乃至約４００ｍＬである。特定の実施形態では、本明細書に記載される（例えば、起泡剤）または本明細書に記載される方法に使用される（例えば、起泡剤、浣腸剤、またはゲル剤）組成物の容積は、約１０ｍＬ乃至約３００ｍＬである。特定の実施形態では、本明細書に記載される（例えば、起泡剤）または本明細書に記載される方法に使用される（例えば、起泡剤、浣腸剤、またはゲル剤）組成物の容積は、約１０ｍＬ乃至約２００ｍＬである。特定の実施形態では、本明細書に記載される（例えば、起泡剤）または本明細書に記載される方法に使用される（例えば、起泡剤、浣腸剤、またはゲル剤）組成物の容積は、約１０ｍＬ乃至約１００ｍＬである。特定の実施形態では、本明細書に記載される（例えば、起泡剤）または本明細書に記載される方法に使用される（例えば、起泡剤、浣腸剤、またはゲル剤）組成物の容積は、約２０ｍＬ乃至約６０ｍＬ、約２０ｍＬ、約４０ｍＬ、または約６０ｍＬである。
【０３６２】
＜直腸ゲル＞
幾つかの実施形態では、本明細書に記載される医薬組成物は直腸ゲルとして製剤される。特定の実施形態では、直腸ゲルは、直腸及び／又は結腸に対する１つ以上の腸内分泌ペプチドの分泌物促進剤の局所的または局部的な非全身投与に適している。幾つかの実施形態では、直腸ゲル製剤は、溶媒／液体担体ビヒクル中で溶解または懸濁された少なくとも１つの腸内分泌ペプチドの分泌促進剤、（例えば、直腸または結腸の粘膜にわたる腸内分泌ペプチドの分泌促進剤の）吸収阻害剤、および少なくとも１つの増粘剤を含有している。特定の実施形態では、そのような直腸ゲル製剤はまた、以下の１つ以上を含有している：緩衝剤、防腐剤および抗酸化剤。
【０３６３】
特定の実施形態では、直腸ゲルは、ゲル状の粘稠度を有しているが、カテーテル、針、シリンジ、または局部的または局所的な投与の他の類似する手段を介して、局部的または局所的な投与ができるように十分に流動性がある。
【０３６４】
幾つかの実施形態では、直腸ゲル製剤中で使用される増粘剤の濃度は、所望の厚さ又は粘性（例えば、約０．０５重量％から約１０重量％まで）を達成するのに適切な量または濃度にある。特定の実施形態では、そのような直腸ゲル製剤に使用される増粘剤の濃度は、約０．０５重量％乃至約８重量％の範囲である。特定の実施形態では、そのような直腸ゲル製剤に使用される増粘剤の濃度は、約０．０５重量％乃至約７重量％の範囲である。特定の実施形態では、そのような直腸ゲル製剤に使用される増粘剤の濃度は、約０．０５重量％乃至約６重量％の範囲である。特定の実施形態では、そのような直腸ゲル製剤に使用される増粘剤の濃度は、約０．０５重量％乃至約５重量％の範囲である。特定の実施形態では、そのような直腸ゲル製剤に使用される増粘剤の濃度は、約０．０５重量％乃至約４重量％の範囲である。特定の実施形態では、そのような直腸ゲル製剤に使用される増粘剤の濃度は、約０．０５重量％乃至約３重量％の範囲である。特定の実施形態では、そのような直腸ゲル製剤に使用される増粘剤の濃度は、約０．０５重量％乃至約２重量％の範囲である。特定の実施形態では、そのような直腸ゲル製剤に使用される増粘剤の濃度は、約０．０５重量％乃至約１重量％の範囲である。特定の実施形態では、直腸ゲル製剤は、約０．０５％乃至約２％の濃度を有しているメチルセルロースを含み、一方で、他の実施形態では、直腸ゲル製剤は、約１％の濃度をしているメチルセルロースを含んでいる。
【０３６５】
幾つかの実施形態では、本明細書に記載される任意の製剤（例えば、直腸ゲル製剤）は、２５Ｃで約５００乃至約５０，０００センチポアズ（ｃＰ）の範囲の粘度を有している。特定の実施形態では、本明細書に記載される製剤の粘度は、２５Ｃで約５００乃至約４０，０００センチポアズ（ｃＰ）である。特定の実施形態では、本明細書に記載される製剤の粘度は、２５Ｃで約５００乃至約３０，０００センチポアズ（ｃＰ）である。特定の実施形態では、本明細書に記載される製剤の粘度は、２５Ｃで約５００乃至約２０，０００センチポアズ（ｃＰ）である。特定の実施形態では、本明細書に記載される製剤の粘度は、２５Ｃで約５００乃至約１０，０００センチポアズ（ｃＰ）である。幾つかの実施形態では、製剤は、２５Ｃで、約４０，０００センチポアズ（ｃＰ）、２０，０００ｃＰ、１５，０００ｃＰ、または１０，０００ｃＰ未満の最終的な粘度を有している。幾つかの実施形態では、製剤は、２５Ｃで、約５，０００ｃＰ、６，０００ｃＰ、７，０００ｃＰ、８，０００ｃＰ、９，０００ｃＰ、１０，０００ｃＰ、１２，０００ｃＰ、１５，０００ｃＰ、１８，０００ｃＰ、２０，０００ｃＰ、２５，０００ｃＰ、３０，０００ｃＰ、３５，０００ｃＰまたは４０，０００ｃＰの粘度を有している。幾つかの実施形態では、製剤は、２５Ｃで、約１，０００−２０，０００ｃＰ、５，０００−１５，０００ｃＰ、６，０００−１２，０００ｃＰ、７，０００−１０，０００ｃＰ、５００−３５００ｃＰ、５００−３００ｃＰ、１，０００−２，０００ｃＰ、または約１，５００ｃＰの粘度を有している。具体的な実施形態では、製剤は、２５Ｃで、１，０００ｃＰ乃至約２，５００ｃＰ、または約１，５００２５Ｃの粘度を有している。特定の実施形態では、本明細書に記載される組成物中で使用される増粘剤の量は、本明細書に記載されるような粘度を達成するのに十分である。
【０３６６】
幾つかの実施形態では、このような直腸ゲル製剤のユニット用量は、予め充填されたバッグまたはシリンジから投与される。
【０３６７】
＜直腸の坐剤＞
幾つかの実施形態では、本明細書に記載される医薬組成物は、坐剤としても製剤される。特定の実施形態では、坐剤は、直腸及び／又は結腸に対する１つ以上の腸内分泌ペプチドの分泌促進剤の局所的または局部的な非全身投与のために製剤される。
【０３６８】
幾つかの実施形態では、直腸の坐剤製剤は、腸内分泌ペプチドの分泌促進剤、（例えば、直腸または結腸の粘膜にわたる腸内分泌ペプチドの分泌促進剤の）吸収阻害剤、および少なくとも１つの薬学的に許容可能な坐剤基剤を含有している。幾つかの実施形態では、坐剤製剤は、腸内分泌ペプチドの分泌促進剤を薬学的に許容可能な坐剤基剤と組み合わせることにより調製され、溶かされ、モールドへ注がれ、および冷却される。
【０３６９】
特定の実施形態では、薬学的に許容可能な坐剤基剤は、限定しない例として、ココアバター、みつろう、エステル化した脂肪酸、グリセリンゼラチン、植物性の飽和脂肪酸の半合成グリセリド、ポリエチレングリコール、ウィテップゾール、およびポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルを含む。
【０３７０】
特定の実施形態では、直腸及び／又は結腸に１つ以上の腸内分泌ペプチドの分泌促進剤を送達するために使用される坐剤製剤はまた、以下の１つ以上を含有している：緩衝剤、防腐剤、抗酸化剤、界面活性剤、および増粘剤。
【０３７１】
幾つかの実施形態では、坐剤は、０．５乃至１０ｍｇの腸内分泌ペプチドの分泌促進剤を含有している。具体的な実施形態では、坐剤は、１乃至５ｍｇの腸内分泌ペプチドの分泌促進剤を含有している。
【０３７２】
＜直腸の送達／投与の製剤に使用される成分＞
特定の実施形態では、本明細書に記載される組成物及び／又は製剤中の液体担体ビヒクルは、限定しない例として、精製水、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−プロペン−３−オール（アリルアルコール）、プロピレングリコール、グリセロール、２−メチル−２−プロパノール、ホルムアミド、メチルホルムアミド、ジメチルホルムアミド、エチルホルムアミド、ジエチルホルムアミド、アセトアミド、メチルアセトアミド、ジメチルアセトアミド、エチルアセトアミド、ジエチルアセトアミド、２−ピロリドン、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、Ｎ−エチル−２−ピロリドン、テトラメチル尿素、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン、炭酸プロピレン、１，２−炭酸ブチレン、２，３−炭酸ブチレン、ジメチルスルホキシド、ジエチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホルアミド、ピルビン酸アルデヒドジメチルアセタール、ジメチルイソソルビド、およびそれらの組み合わせを含む。
【０３７３】
幾つかの実施形態では、本明細書に記載される組成物及び／又は製剤中で使用される安定剤は、限定されないが、ポリオキシエチレン系の飽和脂肪酸の部分グリセリドを含む。
【０３７４】
特定の実施形態では、本明細書に記載される組成物及び／又は製剤中で使用される界面活性剤／乳化剤は、限定しない例として、セトステアリルアルコール（ｃｅｔｏｓｔｅａｒｙｌｉｃ ａｌｃｏｈｏｌ）とポリオキシエチレン系の脂肪酸によってエステル化されたソルビタンとの混合物、ポリオキシエチレン、脂肪酸エーテル、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、脂肪酸、硫酸化脂肪酸、リン酸化脂肪酸、スルホサクシネート、両性界面活性剤、非イオン性ポロクサマー、非イオン性メロキサポール（ｎｏｎ−ｉｏｎｉｃ ｍｅｒｏｘａｐｏｌｓ）、石油派生物、脂肪族アミン、ポリシロキサン誘導体、ソルビタン脂肪酸エステル、ラウレス−４、ＰＥＧ−２ ジラウレート、ステアリン酸、ラウリル硫酸ナトリウム、ジオクチルソジウムスルホサクシネート、ココアンホプロピオン酸、ポロクサマー１８８、メロキサポール２５８、トリエタノールアミン、ジメチコーン、ポリソルベート６０、モノステアリン酸ソルビタン、それらの薬学的に許容可能な塩、およびそれらの組み合わせを含む。
【０３７５】
幾つかの実施形態では、本明細書に記載される組成物及び／又は製剤中で使用される非イオン性界面活性剤は、限定しない例として、リン脂質、アルキルポリ（酸化エチレン）、ポロクサマー、ポリソルベート、ジオクチルスルホコハク酸ナトリウム、Ｂｒｉｊ（商標）−３０（ラウレス−４）、Ｂｒｉｊ（商標）−５８（Ｃｅｔｅｔｈ−２０）およびＢｒｉｊ（商標）−７８（Ｓｔｅａｒｅｔｈ−２０）、Ｂｒｉｊ（商標）−７２１（Ｓｔｅａｒｅｔｈ−２１）、Ｃｒｉｌｌｅｔ−１（ポリソルベート２０）、Ｃｒｉｌｌｅｔ−２（ポリソルベート４０）、Ｃｒｉｌｌｅｔ−３（ポリソルベート６０）、Ｃｒｉｌｌｅｔ ４５（ポリソルベート８０）、Ｍｙｒｊ−５２（ＰＥＧ−４０ Ｓｔｅａｒａｔｅ）、Ｍｙｒｊ−５３（ＰＥＧ−５０ Ｓｔｅａｒａｔｅ）、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（商標）Ｆ７７（ポロクサマー２１７）、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（商標）Ｆ８７（ポロクサマー２３７）、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（商標）Ｆ９８（ポロクサマー２８８）、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（商標）Ｌ６２（ポロクサマー１８２）、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（商標）Ｌ６４（ポロクサマー１８４）、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（商標）Ｆ６８（ポロクサマー１８８）、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（商標）Ｌ８１（ポロクサマー２３１）、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（商標）Ｌ９２（ポロクサマー２８２）、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（商標）Ｌ１０１（ポロクサマー３３１）、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（商標）Ｐ１０３（ポロクサマー３３３）、Ｐｌｕｒａｃａｒｅ（商標）Ｆ １０８ ＮＦ（ポロクサマー３３８）、およびＰｌｕｒａｃａｒｅ（商標）Ｆ １２７ ＮＦ（ポロクサマー４０７）およびそれらの組み合わせを含む。Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（商標）のポリマーは、ＢＡＳＦ、米国およびドイツから市販で購入可能である。
【０３７６】
特定の実施形態では、本明細書に記載される組成物及び／又は製剤中で使用される陰イオン性界面活性剤は、限定しない例として、ラウリル硫酸ナトリウム、ドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）、ラウリル硫酸アンモニウム、硫酸アルキル塩、アルキルベンゼンスルフォネート、およびそれらの組み合わせを含む。
【０３７７】
幾つかの実施形態では、本明細書に記載される組成物及び／又は製剤中で使用される陽イオン性界面活性剤は、限定しない例として、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、臭化セチルトリメチルアンモニウム、臭化ヘキサデシルトリメチルアンモニウム、他のアルキルトリメチルアンモニウム塩、塩化セチルピリジウム、ポリエトキシル化した獣脂、およびそれらの組み合わせを含む。
【０３７８】
特定の実施形態では、本明細書に記載される組成物及び／又は製剤中で使用される増粘剤は、限定しない例として、天然多糖類、半合成ポリマー、合成ポリマー、およびそれらの組み合わせを含む。天然多糖類は、限定しない例として、アラビアゴム、寒天、アルギナート、カラギーナン、グアー、アラビアアカシア、トラガカントゴム、ペクチン、デキストラン、ジェラン、およびキサンタンガムを含む。半合成ポリマーは、限定しない例として、セルロースエステル、加工デンプン、加工セルロース、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む。合成ポリマーは、限定しない例として、ポリオキシアルキレン、ポリビニルアルコール、ポリアクリルアミド、ポリアクリレート、カルボキシポリメチレン（カルボマー）、ポリビニルピロリドン（ポビドン）、ポリ酢酸ビニル、ポリエチレングリコール、およびポロクサマーを含む。他の増粘剤は、限定しない例として、イソステアリン酸ポリオキシエチレングリコール、セチルアルコール、イソステアリン酸ポリグリコール３００、プロピレングリコール、コラーゲン、ゼラチン、および脂肪酸（例えば、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、パルミトレイン酸、リノール酸、リノレン酸、オレイン酸など）を含む。
【０３７９】
幾つかの実施形態では、本明細書に記載される組成物及び／又は製剤中で使用されるキレート剤は、限定しない例として、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）またはその塩、リン酸塩およびそれらの組み合わせを含む。
【０３８０】
幾つかの実施形態では、本明細書に記載される直腸の製剤中で使用されるキレート剤の濃度は、適切な濃度、例えば、約０．１％、０．１５％、０．２％、０．２５％、０．３％、０．４％、または０．５％（ｗ／ｖ）である。
【０３８１】
幾つかの実施形態では、本明細書に記載される組成物及び／又は製剤中で使用される防腐剤は、限定しない例として、パラベン、パルミチン酸アスコルビル、安息香酸、ブチルヒドロキシアニソール、ブチルヒドロキシトルエン、クロロブタノール、エチレンジアミン、エチルパラベン、メチルパラベン、ブチルパラベン、プロピルパラベン、モノチオグリセロール、フェノール、フェニルエチルアルコール、プロピルパラベン、安息香酸ナトリウム、プロピオン酸ナトリウム、ホルムアルデヒドスルホキシル酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、ソルビン酸、二酸化硫黄、マレイン酸、没食子酸プロピル、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、ベンジルアルコール、酢酸クロルヘキシジン、グルコン酸クロルヘキシジン、ソルビン酸、カリウムソルビトール、クロルブタノール、フェノキシエタノール、塩化セチルピリジウム、硝酸フェニル水銀、チメロサール（ｔｈｉｍｅｒｏｓｏｌ）、およびそれらの組み合わせを含む。
【０３８２】
特定の実施形態では、本明細書に記載される組成物及び／又は製剤中で使用される抗酸化剤は、限定しない例として、アスコルビン酸、パルミチン酸アスコルビル、ブチルヒドロキシアニソール、ブチルヒドロキシトルエン、次亜リン酸、モノチオグリセロール、没食子酸プロピル、アスコルビン酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、ホルムアルデヒドスルホキシル酸ナトリウム、メタ重亜硫酸カリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、酸素、キノン、ｔ−ブチルヒドロキノン、エリソルビン酸、オリーブ（オリーブの木）油、ペンテト酸5ナトリウム（ｐｅｎｔａｓｏｄｉｕｍ  ｐｅｎｅｔｅｔａｔｅ）、ペンテト酸、トコフェリル、酢酸トコフェリル、およびそれらの組み合わせを含む。
【０３８３】
幾つかの実施形態では、本明細書に記載される直腸の製剤中で使用される抗酸化剤の濃度は、所望の結果、例えば、約０．１％、０．１５％、０．２％、０．２５％、０．３％、０．４％、または０．５％（ｗ／ｖ）を達成するのに十分である。
【０３８４】
本明細書に記載される組成物及び／又は製剤中で使用される平滑剤は、限定しない例として、天然または合成の脂肪または油（例えば、トリス脂肪酸グリセリン酸塩など）を含む。幾つかの実施形態では、平滑剤は、限定しない例として、グリセリン（グリセリン、グリセロール、１，２，３−プロパントリオール、およびトリヒドロキシプロパンとも呼ばれる）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリプロピレングリコール、ポリイソブテン、ポリエチレンオキシド、ベヘン酸、ベヘニルアルコール、ソルビトール、マンニトール、ラクトース、ポリジメチルシロキサン、およびそれらの組み合わせを含む。
【０３８５】
特定の実施形態では、粘膜付着性ポリマー及び／又は生体付着性ポリマーは、直腸または結腸の粘膜にわたる腸内分泌ペプチドの分泌促進剤の吸収を阻害するための薬剤として本明細書に記載される組成物及び／又は製剤中で使用される。生体付着性ポリマーまたは粘膜付着性ポリマーは、限定しない例として、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリエチレンオキシドホモポリマー、ポリビニルエーテル−マレイン酸コポリマー、メチルセルロース、エチルセルロース、プロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ポリカルボフィル、ポリビニルピロリドン、カルボポール（ｃａｒｂｏｐｏｌ）、ポリウレタン、ポリエチレンオキシド−ポリプロピレンオキシドコポリマー、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、ポリエチレン、ポリプロピレン、レクチン、キサンタンガム、アルギナート、アルギン酸ナトリウム、ポリアクリル酸、キトサン、ヒアルロン酸およびそのエステル誘導体、酢酸ビニルホモポリマー、カルシウムポリカルボフィル、ゼラチン、天然ゴム、カラヤ、トラガント、アルギン、キトサン、スターチ、ペクチン、およびそれらの組み合わせを含む。
【０３８６】
幾つかの実施形態では、本明細書に記載される組成物及び／又は製剤中で使用される緩衝剤／ｐＨ調節薬剤は、限定しない例として、リン酸、一塩基性ナトリウムまたはリン酸カリウム、トリエタノールアミン（ＴＲＩＳ）、ＢＩＣＩＮＥ、ＨＥＰＥＳ、Ｔｒｉｚｍａ、グリシン、ヒスチジン、アルギニン、リジン、アスパラギン、アスパラギン酸、グルタミン、グルタミン酸、炭酸塩、重炭酸塩、メタリン酸カリウム、リン酸カリウム、一塩基性酢酸ナトリウム、酢酸、酢酸塩、クエン酸、クエン酸ナトリウム、無水物、クエン酸ナトリウム二水和物、およびそれらの組み合わせを含む。特定の実施形態では、酸または塩基は、ｐＨを調節するために加えられる。適切な酸または塩基は、限定しない例として、ＨＣＬ、ＮａＯＨおよびＫＯＨを含む。
【０３８７】
特定の実施形態では、本明細書に記載される直腸の製剤中で使用される緩衝剤の濃度は、生理学的に望ましいｐＨ、例えば、約０．１％、０．２％、０．３％、０．４％、０．５％、０．６％、０．８％、０．９％、または１．０％（ｗ／ｗ）を達成または維持するのに十分である。
【０３８８】
本明細書に記載される組成物及び／又は製剤中で使用される浸透張力調節剤は、限定しない例として、塩化ナトリウム、塩化カリウム、リン酸ナトリウム、マンニトール、ソルビトールまたはグルコーを含む。
【０３８９】
＜デバイス＞
本明細書に記載される方法および医薬組成物の特定の態様では、デバイスは、本明細書に記載される組成物及び／又は製剤（例えば、本明細書に記載される直腸ゲル、直腸の起泡剤、浣腸剤および坐剤）の直腸投与に使用される。特定の実施形態では、直腸ゲルまたは直腸の浣腸剤は、バッグまたはシリンジを使用して投与され、一方で、直腸の起泡剤は、加圧容器を使用して投与される。
【０３９０】
特定の実施形態では、灌流システムは、本明細書に記載される医薬組成物及び／又は製剤を直腸で投与するために使用される。幾つかの実施形態では、灌流システムは、直腸で挿入される半透膜に取り囲まれたチューブを含み、本明細書に記載される組成物を含有している溶液は、膜へと注入される。特定の実施形態では、膜は、直腸及び／又は結腸の壁と接触するために膨張し、ここで腸内分泌ペプチドの分泌促進剤は、膜の内側から外側まで灌流する。特定の実施形態では、溶液は、連続的な灌流システムとして再循環される。
【０３９１】
＜結腸送達のための経口投与＞
特定の態様では、１つ以上の腸内分泌ペプチドの分泌促進剤を含有している組成物または製剤は、結腸及び／又は直腸に対する、ＡＳＢＴＩ、及び／又は腸内分泌ペプチドの分泌促進剤、及び／又はＦＸＲアゴニストの局所送達のために経口で投与される。そのような組成物のユニット剤形は、結腸に対する腸内送達のために製剤された、丸剤、錠剤またはカプセル剤を含む。特定の実施形態では、そのような丸剤、錠剤またはカプセル剤は、ミクロスフェアに封入された又は組み込まれた、本明細書に記載される組成物を含有している。幾つかの実施形態では、ミクロスフェアは、限定しない例として、キトサン・マイクロコア（ｍｉｃｒｏｃｏｒｅｓ）ＨＰＭＣのカプセル剤および酢酸酪酸セルロース（ＣＡＢ）のミクロスフェアを含む。特定の実施形態では、経口投与剤形は、医薬製剤の分野の当業者に既知の従来の方法を使用して調製される。例えば、特定の実施形態では、錠剤は、標準的な錠剤の加工手順および機器を使用して製造される。錠剤を形成するための典型的な方法は、活性剤を含有している、粉末状、結晶状、または粒状の組成物の、単独または１つ以上の担体、添加剤などと組み合わせた、直接的な圧縮によるものである。代替的な実施形態では、錠剤は、湿式造粒法または乾式造粒法のプロセスを使用して調製される。幾つかの実施形態では、錠剤は、圧縮されるよりもむしろ成型され、湿性の物質又はそうでなければ扱いやすい（ｔｒａｃｔａｂｌｅ）物質から始まる（ｓｔａｒｔｉｎｇ ｗｉｔｈ）。
【０３９２】
特定の実施形態では、経口投与のために調製された錠剤は、限定しない例として、結合剤、希釈剤、潤滑剤、崩壊剤、充填剤、安定剤、界面活性剤、防腐剤、着色剤、芳香剤などを含む、様々な賦形剤を含有している。幾つかの実施形態では、結合剤は、密着性の質を錠剤に与えるために使用され、これは、錠剤が圧縮後に無傷のままであることを保証している。ポリビニルピロリドン適切なバインダー材料は、限定しない例として、スターチ（コーンスターチおよびアルファ化デンプンを含む）、ゼラチン、砂糖（スクロース、グルコース、デキストロースおよびラクトースを含む）、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、ワックス、および天然ゴムと合成ゴム、例えば、アカシア・アルギン酸ナトリウム、セルロースポリマー（ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースなどを含む）、Ｖｅｅｇｕｍ、およびそれらの組み合わせを含む。特定の実施形態では、希釈剤は、錠剤のバルク（ｂｕｌｋ）を増加させるために利用され、その結果、実際のサイズの錠剤が提供される適切な希釈剤は、限定しない例として、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、ラクトース、セルロース、カオリン、マンニトール、塩化ナトリウム、乾燥したスターチ、粉糖およびそれらの組み合わせを含む。特定の実施形態では、潤滑剤は、錠剤製造を促進するために使用され；適切な潤滑剤の例は、限定しない例として、ピーナッツ油、綿実油、胡麻油、オリーブオイル、トウモロコシ油、およびカカオの油などの植物油、グリセリン、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、およびそれらの組み合わせを含む。幾つかの実施形態では、崩壊剤は、錠剤の崩壊を促進するために使用され、限定しない例として、スターチ、粘土、セルロース、アルギン、ゴム、架橋ポリマー、およびそれらの組み合わせを含む。充填剤は、限定しない例として、二酸化ケイ素、二酸化チタン、アルミナ、タルク、カオリン、粉末セルロースおよび微結晶性セルロースなどの物質の他に、マンニトール、尿素、スクロース、ラクトース、デキストロース、塩化ナトリウムおよびソルビトールなどの可溶性の物質も含む。特定の実施形態では、安定剤は、一例として酸化反応を含む、薬物の分解反応を阻害するか又は遅らせるために使用される。特定の実施形態では、界面活性剤は、陰イオン性、陽イオン性、両性、または非イオン性の界面活性剤である。
【０３９３】
幾つかの実施形態では、本明細書に記載される、ＡＳＢＴＩ、腸内分泌ペプチドの分泌促進剤、及び／又はＦＸＲアゴニストは、遠位の胃腸管（例えば、遠位の回腸、結腸、及び／又は直腸）に対する腸内分泌ペプチドの分泌促進剤の送達に適している担体と関連して経口で投与される。
【０３９４】
特定の実施形態では、本明細書に記載される組成物は、回腸及び／又は結腸の遠位部で活性剤の制御放出を可能にするマトリックス（例えば、ハイパーメロース（ｈｙｐｅｒｍｅｌｌｏｓｅ）を含むマトリックス）と関連した、ＡＳＢＴＩ、腸内分泌ペプチドの分泌促進剤またはＦＸＲアゴニストを含む。幾つかの実施形態では、組成物は、ｐＨ感受性であり（例えば、Ｃｏｓｍｏ ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓからのＭＭＸ（商標）マトリックス）、回腸の遠位部で活性剤の制御放出を可能にする、ポリマーを含む。制御放出に適しているこのようなｐＨ感受性ポリマーは、限定されないが、酸性基（例えば、−ＣＯＯＨ、−ＳＯ３Ｈ）を含み、腸の塩基性ｐＨ（例えば、約７乃至約８のｐＨ）で膨張する、ポリアクリル酸ポリマー（例えば、メタクリル酸及び／又はメタクリル酸エステルの陰イオンポリマー、例えば、Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）のポリマー）を含む。幾つかの実施形態では、遠位の回腸中の制御放出に適している組成物は、微粒子の活性剤（例えば、微粒子化した活性剤）を含む。幾つかの実施形態では、非酵素的に分解するポリ（ｄｌ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド（ＰＬＧＡ）コアは、遠位の回腸に対する腸内分泌ペプチドの分泌促進剤（例えば、胆汁酸）の送達に適している。幾つかの実施形態では、腸内分泌ペプチドの分泌促進剤（例えば、胆汁酸）を含む剤形は、遠位の回腸及び／又は結腸に対する部位特異的な送達のために、腸溶性ポリマー（例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ−１００、酢酸フタル酸セルロース、ポリビニルアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、メタクリル酸の陰イオンポリマー、メタクリル酸エステルなど）でコーティングされる。幾つかの実施形態では、細菌的に活性化されたシステムは、回腸の遠位部に対する標的とされた送達に適している。ミクロフローラで活性化されたシステムの例は、活性剤の、ペクチン、ガラクトマンナン、及び／又はＡｚｏ ヒドロゲル及び／又はグリコシドの抱合体（例えば、Ｄ−ガラクトシド、β−Ｄ−キシロピラノシドなどの抱合体）を含む剤形を含む。胃腸のミクロフローラ酵素の例は、例えば、Ｄ−ガラクトシダーゼ、β−Ｄ−グルコシダーゼ、β−Ｌ−アラビノフラノシダーゼ、β−Ｄ−キシロピラノシダーゼ（ｘｙｌｏｐｙｒａｎｏｓｉｄａｓｅ）などの、細菌のグリコシダーゼを含む。
【０３９５】
本明細書に記載される医薬組成物は、随意に、本明細書に記載される治療上の化合物、および適合性のある（ｃｏｍｐａｔｉｂｌｅ）担体、結合剤、充填剤、懸濁化剤、芳香剤、甘味剤、崩壊剤、分散剤、界面活性剤、潤滑剤、着色剤、希釈剤、溶解剤、湿潤剤（ｍｏｉｓｔｅｎｉｎｇ ａｇｅｎｔ）、可塑剤、安定剤、透過促進剤、湿潤剤、抗起泡剤、抗酸化剤、防腐剤、またはそれらの１つ以上の組み合わせなどの、１つ以上の薬学的に許容可能な添加剤を含む。幾つかの態様では、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ'ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ， ２０ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ （２０００）に記載されるような、標準的なコーティング手順を使用して、フィルムコーティングが、式Ｉの化合物の製剤のまわりに提供される。１つの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、粒子の形態であり、化合物の粒子の一部またはすべてがコーティングされる。特定の実施形態では、本明細書に記載される化合物の粒子の一部またはすべては、マイクロカプセル化される。幾つかの実施形態では、本明細書に記載される化合物の粒子は、マイクロカプセル化されず、コーティングされない。
【０３９６】
さらなる実施形態では、ＡＳＢＴＩ及び／又は腸内分泌ペプチド促進剤及び／又はＦＸＲアゴニストを含む、錠剤またはカプセル剤は、胃腸管内の標的とされた部位に対する送達のためにフィルムコーティングされる。腸溶性フィルムのコーティングの例は、限定されないが、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリエチレングリコール３３５０、４５００、８０００、メチルセルロース、疑似（ｐｓｅｕｄｏ）エチルセルロース、アミロペクチンなどを含む。
【０３９７】
＜胆汁酸封鎖剤＞
特定の実施形態では、本明細書に記載される任意の方法に使用するための経口製剤は、不安定な（ｌａｂｉｌｅ）胆汁酸封鎖剤に関連した、例えば、ＡＳＢＴＩ、腸内分泌ペプチドの分泌促進剤、またはＦＸＲアゴニストである。不安定な胆汁酸封鎖剤は、胆汁酸に対する不安定な親和性を有する胆汁酸封鎖剤である。特定の実施形態では、本明細書に記載される胆汁酸封鎖剤は、胆汁酸、及び／又はその塩を隔離する（例えば、吸収するか、またはそれらが荷電される（ｃｈａｒｇｅｄ））薬剤である。
【０３９８】
具体的な実施形態では、不安定な胆汁酸封鎖剤は、胆汁酸、及び／又はその塩を隔離する（例えば、吸収するか、またはそれが荷電される）、および遠位の胃腸管（例えば、結腸、上行結腸、Ｓ状結腸、遠位の結腸、直腸、またはそれらの任意の組み合わせ）中で、少なくとも一部の吸収された又は電荷された胆汁酸、及び／又はその塩を放出する、薬剤である。特定の実施形態では、不安定な胆汁酸封鎖剤は、酵素依存性の胆汁酸封鎖剤である。具体的な実施形態では、酵素は細菌酵素である。幾つかの実施形態では、酵素は、小腸で見られる濃度に対して、ヒトの結腸または直腸において高濃度で見られる細菌酵素である。ミクロフローラで活性化されたシステムの例は、活性剤の、ペクチン、ガラクトマンナン、及び／又はＡｚｏ ヒドロゲル及び／又はグリコシドの抱合体（例えば、Ｄ−ガラクトシド、β−Ｄ−キシロピラノシドなどの抱合体）を含む剤形を含む。胃腸のミクロフローラ酵素の例は、例えば、Ｄ−ガラクトシダーゼ、β−Ｄ−グルコシダーゼ、β−Ｌ−アラビノフラノシダーゼ、β−Ｄ−キシロピラノシダーゼなどの、細菌のグリコシダーゼを含む。幾つかの実施形態では、不安定な胆汁酸封鎖剤は、時間依存性の胆汁酸封鎖剤である（すなわち、胆汁酸は、胆汁酸及び／又はその塩を隔離し、しばらくして、少なくとも一部の胆汁酸及び／又はその塩を放出する）。幾つかの実施形態では、時間依存性の胆汁酸封鎖剤は、経時的に水性環境で分解する薬剤である。特定の実施形態では、本明細書に記載される不安定な胆汁酸封鎖剤は、胆汁酸及び／又はその塩に対する低い親和性を有する胆汁酸封鎖剤であり、それによって、胆汁酸封鎖剤は、胆汁酸及び／又はその塩が高濃度で存在する環境（ｅｎｖｉｒｏｎ）で、胆汁酸及び／又はその塩を隔離し、胆汁酸及び／又はその塩が低い相対濃度で存在する環境で、それらを放出し続けることが可能となる。幾つかの実施形態では、不安定な胆汁酸封鎖剤は、一次胆汁酸に対しては高親和性および二次胆汁酸に対しては低親和性を有し、それによって、胆汁酸封鎖剤は、一次胆汁酸またはその塩を隔離し、続いて、一次胆汁酸またはその塩が二次胆汁酸またはその塩に変えられる（例えば、代謝される）と、二次胆汁酸またはその塩を放出することが可能となる。幾つかの実施形態では、不安定な胆汁酸封鎖剤は、ｐＨ依存性の胆汁酸封鎖剤である。幾つかの実施形態では、ｐＨ依存性の胆汁酸封鎖剤は、６以下のｐＨで胆汁酸に対する高親和性および６を超えるｐＨで胆汁酸に対する低親和性を有している。特定の実施形態では、ｐＨ依存性の胆汁酸封鎖剤は、６を超えるｐＨで分解する。
【０３９９】
幾つかの実施形態では、本明細書で提供される胆汁酸封鎖剤は、コレスチラミン（親水性のポリアクリル酸第四級アンモニウム陰イオン交換樹脂（ｈｙｄｒｏｐｈｉｌｉｃ ｐｏｌｙａｃｒｙｌｉｃ ｑｕａｔｅｒｎａｒｙ ａｍｍｏｎｉｕｍ ａｎｉｏｎ ｅｘｃｈａｎｇｅ ｒｅｓｉｎ））であり、これは、血中コレステロール値を下げるのに有効であると知られている。コレスチラミン、およびコレスチラミンを含む様々な組成物は、例えば、英国特許第９２９，３９１号および第１，２８６，９４９；米国特許第３，３８３，２８１号； ３，３０８，０２０号； ３，７６９，３９９号； ３，８４６，５４１号； ３，９７４，２７２号； ４，１７２，１２０号； ４，２５２，７９０号； ４，３４０，５８５号； ４，８１４，３５４号； ４，８７４，７４４号； ４，８９５，７２３号； ５，６９５，７４９号；および６，０６６，３３６号に記載され、それら各々は引用によって本明細書に組み込まれる。コレスチラミンは、Ｎｏｖｏｐｈａｒｍ， ＵＳＡ Ｉｎｃ （Ｑｕｅｓｔｒａｎｓ Ｌｉｇｈｔ）， Ｕｐｓｈｅｒ−Ｓｍｉｔｈ （ＰＲＥＶＡＬＩＴＥ （Ｄ）およびＡｐｏｔｈｅｃｏｎから市販で入手可能である。本明細書で使用されるように、「コレスチラミン」は、コレスチラミン、またはその薬学的に許容可能な塩を含む、そのような組成物を含む。Ｑｕｅｓｔｒａｎｓ（商標）Ｌｉｇｈｔ（コレスチラミン）は、高コレステロール血症の処置のためにＦＤＡが認可した非吸収性のアニオン結合樹脂である。アミンポリマーは、米国特許第５，６９３，６７５号および５，６０７，６６９号に記載されるように、疎水性の脂肪族部分を含む、アミンポリマーの第１アミンに結合された第１置換基と、脂肪族第四級アミンを含有する部分を含む、アミンポリマーの第２アミンに結合された第２置換基を有し、これら各々は、引用によって本明細書に組み込まれる。アルキル化した且つ架橋したポリマーの塩は、（ａ）ｎが正整数であり、各Ｒが、独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ８アルキル基である、（ＮＲ−ＣＨ２ＣＨ２）ｎ（２）および（ＮＲ−ＣＨ２ＣＨ２−ＮＲ−ＣＨ２ＣＨ２−ＮＲ−ＣＨ２ＣＨＯＨ−ＣＨ２）ｎ（３）の群から選択される反復単位を有する、１つ以上の架橋ポリマー、またはその塩およびコポリマー；（ｂ）少なくとも１つの脂肪族のアルキル化剤、のを含み、前記反応生成物は、（ｉ）前記反復単位中のチッ素原子の少なくともいくつかが、前記アルキル化剤と反応しないこと；（ｉｉ）前記反復単位中の１０ｍｏｌパーセント未満のチッ素原子が、第四級アンモニウムユニットを形成する前記アルキル化剤と反応すること；および（ｉｉｉ）コレセベラム、コレセベラム塩酸塩などの、固定した正電荷および１つ以上の対イオンである、ことを特徴とする。
【０４００】
幾つかの実施形態では、そのような併用療法に適切な胆汁酸結合剤は、コレスチラミンおよびコレスチポール（ｃｈｏｌｅｓｔｉｐｏｌ）などの樹脂剤である。１つの利点は、胆汁酸結合剤の用量が、単独で胆汁酸結合剤を含む１回の処置で、高コレステロール血症の処置のために治療量より少なく維持されるかもしれないということである。低用量の胆汁酸結合剤によって、治療量に対する患者の貧しい耐性によってもたらされる任意の起こり得る副作用も回避され得る。
【０４０１】
別の有用な胆汁酸結合剤は、３，０００を超える分子量を有し、少なくとも３０％の利用可能なグリココール酸を、同量の前記グリココール酸の水溶液にさらしたときに、５分以内に結合する特性を有し、消化酵素に対して不活性なポリマー骨格を有し、および１００％の相対湿度で空気と平衡状態になった後に６５％を超える含水量を有している、不水溶性の無毒なポリマーアミン、例えば（ｅｇｇ）、米国特許第３，３８３，２８１号に記載されるコレスチポールであり、これは、引用によって本明細書に組み込まれる。
【０４０２】
幾つかの実施形態では、適切な胆汁酸結合剤は、コレスチラミン、コレスチポールまたはコレセベラムの１つである。好ましい実施形態では、本明細書には、胆汁酸結合剤としのコレセベラムの使用が提供される。
【０４０３】
幾つかの実施形態では、本明細書に記載される不安定な胆汁酸封鎖剤は、任意の化合物、例えば、任意の適切な機構を介して胆汁酸及び／又はその塩を隔離することができる、マクロ構造化した化合物を含む。例えば、特定の実施形態では、胆汁酸封鎖剤は、イオン相互作用、極性相互作用、静的相互作用、疎水的相互作用、親油性相互作用、親水性相互作用、立体相互作用などを介して胆汁酸及び／又はその塩を隔離する。特定の実施形態では、マクロ構造化した化合物は、マクロ構造化した化合物のポケット中に胆汁酸及び／又はその塩を閉じ込めることによって、および随意に上に記載されるような他の相互作用によって、胆汁酸及び／又は封鎖剤を隔離する。幾つかの実施形態では、胆汁酸封鎖剤（例えば、不安定な胆汁酸封鎖剤）は、限定しない例として、リグニン、加工リグニン、ポリマー、ポリカチオン性ポリマーおよびコポリマー、Ｎ−アルケニル−Ｎ−アルキルアミン残基の１つ以上を含むポリマー及び／又はコポリマー；１つ以上のＮ，Ｎ，Ｎ−トリアルキル−Ｎ−（Ｎ’−アルケニルアミノ）アルキル−アザンイウム残基；１つ以上のＮ，Ｎ，Ｎ−トリアルキル−Ｎ−アルケニル−アザンイウム残基；１つ以上のアルケニル・アミン残基；あるいはそれらの組み合わせ、またはそれらの任意の組み合わせを含む。
【０４０４】
＜薬物の担体との共有結合＞
幾つかの実施形態では、結腸を標的とした送達に使用される方策は、限定しない例として、担体に対するＡＳＢＴＩ及び／又は腸内分泌ペプチドの分泌促進剤の共有結合、結腸のｐＨ環境に達した後の送達のためのｐＨ感受性ポリマーでの剤形のコーティング、酸化還元反応の感受性ポリマーの使用、持続放出製剤の使用、結腸の細菌によって特異的に分解されるコーティングの利用、生体付着性のシステムの使用、およびオスモル濃度を制御した薬物送達システムの使用を含む。
【０４０５】
特定の実施形態では、本明細書に記載される、ＡＳＢＴＩ及び／又は腸内分泌ペプチドの分泌促進剤及び／又はＦＸＲアゴニストを含有している組成物のこのような経口投与には、担体への共有結合が伴い、経口投与後に、結合した部分は、胃および小腸において無傷のままである。結腸に入ると、共有結合は、ｐＨの変化、酵素、及び／又は腸内のミクロフローラによる分解によって壊される。特定の実施形態では、ＡＳＢＴＩ及び／又は腸内分泌ペプチドの分泌促進剤と担体との間の共有結合は、限定しない例として、アゾ結合、グリコシド結合（ｃｏｎｊｕｇａｔｅｓ）、グルクロニド結合、シクロデキストリン結合、デキストラン結合、およびアミノ酸結合（担体アミノ酸の高親水性および長鎖の長さ）を含む。
【０４０６】
＜ポリマーでのコーティング：ｐＨ感受性ポリマー＞
幾つかの実施形態では、本明細書に記載される経口投与剤形は、腸溶コーティングによってコーティングされ、結腸及び／又は直腸に対するＡＳＢＴＩ及び／又は腸内分泌ペプチドの分泌促進剤の送達を促進する。特定の実施形態では、腸溶コーティングは、胃のｐＨ低下の環境において無傷のままであるが、腸溶コーティングの化学成分に依存して、具体的なコーティングの最適な溶解のｐＨが達成されるときに容易に溶解される、腸溶コーティングである。コーティングの厚さは、コーティング材の溶解性に依存する。特定の実施形態では、本明細書に記載されるそのような製剤中で使用されるコーティング厚さは、約２５μｍ乃至約２００μｍの範囲である。
【０４０７】
特定の実施形態では、本明細書に記載される組成物または製剤は、組成物または製剤の腸内分泌ペプチドの分泌促進剤が、腸の上部での吸収なしに、結腸及び／又は直腸に送達されるようにコーティングされる。具体的な実施形態では、結腸及び／又は直腸への具体的な送達は、結腸のｐＨ環境でのみ分解するポリマーでの剤形のコーティングによって達成される。代替的な実施形態では、組成物は、腸のｐＨで溶解する腸溶コーティング、および腸内でゆっくり腐食する外側層のマトリックスでコーティングされる。そのような実施形態のうちの幾つかでは、腸内分泌ペプチドの分泌促進剤（および、幾つかの実施形態では、薬剤の吸収阻害剤）を含むコア組成物のみが残され、コアが結腸及び／又は直腸に送達されるまで、マトリックスはゆっくり腐食する。
【０４０８】
特定の実施形態では、ｐＨ依存性のシステムは、胃（消化中に４まで増加するｐＨ１−２）から、消化の部位での小腸（ｐＨ６−７）および７−８の遠位の回腸まで、ヒトの胃腸管（ＧＩＴ）に沿って、累増するｐＨを活用する。本明細書に記載される組成物の経口投与のための剤形は、ｐＨ感受性ポリマーでコーティングされることで、遅延放出を提供し、胃液から腸内分泌ペプチドの分泌促進剤を保護する。特定の実施形態では、そのようなポリマーは、胃、および小腸の近位部のより低いｐＨ値に耐えることができるが、末端回腸及び／又は回盲部の中性またはわずかにアルカリ性のｐＨで崩壊する。したがって、特定の実施形態では、本明細書には、コーティングを含む経口投与剤形が提供され、該コーティングは、ｐＨ感受性ポリマーを含む。幾つかの実施形態では、結腸及び／又は直腸を標的とするために使用されるポリマーは、限定しない例として、メタクリル酸コポリマー、メタクリル酸およびメタクリル酸メチルコポリマー、Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌ１００、Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｓ１００、Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌ−３０Ｄ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＦＳ−３０Ｄ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌ１００−５５、ポリビニルアセテートフタレート、フタル酸ヒドロキシプロピルエチルセルロース、・フタル酸ヒドロキシプロピメチルセルロース ５０、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース ５５、酢酸トリメリト酸セルロース、酢酸フタル酸セルロース、およびそれらの組み合わせを含む。
【０４０９】
特定の実施形態では、結腸及び／又は直腸に対する送達に適したる経口投与剤形は、結腸内でミクロフローラ（細菌）によって分解される、生物分解性及び／又は細菌分解性のポリマーを有するコーティングを含む。そのような生物分解性のシステムでは、適切なポリマーは、限定しない例として、アゾポリマー、アゾ基を含有している線形型のセグメント化ポリウレタン、ポリガラクトマンナン、ペクチン、グルタルアルデヒドと交差結合したデキストラン、多糖類、アミロース、グアーガム、ペクチン、キトサン、イヌリン、シクロデキストリン、硫酸コンドロイチン、デキストラン、ローカストビーンガム、硫酸コンドロイチン、キトサン、ポリ（−カプロラクトン）、ポリ乳酸、およびポリ（乳−ｃｏ−グリコール酸）を含む。
【０４１０】
本明細書に記載される１つ以上のＡＳＢＴＩ及び／又は腸内分泌ペプチドの分泌促進剤を含有している組成物のそのような経口投与の特定の実施形態では、組成物は、結腸中のミクロフローラ（細菌）によって分解される酸化還元反応の感受性ポリマーでの剤形のコーティングにより、腸の上部での吸収なしに結腸に送達される。そのような生物分解性のシステムでは、このようなポリマーは、限定しない例として、骨格中のアゾ及び／又はジスルフィドの結合を含有している酸化還元反応の感受性ポリマーを含む。
【０４１１】
幾つかの実施形態では、結腸及び／又は直腸に対する送達のために製剤された組成物は、持続放出のために製剤される。幾つかの実施形態では、持続放出製剤は、胃の酸性環境に耐性があり、それによって、剤形が結腸及び／又は直腸に入るまで、腸内分泌ペプチドの分泌促進剤の放出を遅らせる。
【０４１２】
特定の実施形態では、本明細書に記載される持続放出製剤は、ヒドロゲルプラグを有する（腸内分泌ペプチドの分泌促進剤および随意の吸収阻害剤を含む）カプセル剤を含む。
特定の実施形態では、カプセルおよびヒドロゲルプラグは、水溶性、キャップによって覆われ、全体のユニットは、腸溶性ポリマーでコーティングされる。カプセルが小腸に入るとき、腸溶コーティングは溶解し、しばらくするとヒドロゲルプラグは膨張し、カプセルから取り外され（ｄｉｓｌｏｄｇｅｓ）、組成物は、カプセルから放出される。ヒドロゲルの量は、内容物を放出する時間を調製するために使用される。
【０４１３】
幾つかの実施形態では、本明細書には、多層のコーティングを含む経口投与剤形が提供され、ここで、該コーティングは、異なるｐＨ感受性を有するポリマーの異なる層を含む。コーティングされた剤形がＧＩＴに沿って移動するとともに、異なる層が、遭遇したｐＨに依存して溶解する。そのような製剤中で使用されるポリマーは、限定しない例として、適切なｐＨ溶解特性を有するポリメタクリレート、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＬおよびＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＳ（内部層）、およびＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＦＳ（外側層）を含む。他の実施形態では、剤形は、ヒドロキシプロピルセルロースまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースのアセテートスクシナート（ＨＰＭＣＡＳ）の外側シェルを有する腸溶剤である。
【０４１４】
幾つかの実施形態では、本明細書には、それについて、フタル酸セルロースブチラート、フタル酸水素セルロース、フタル酸セルロースプロピオネート、ポリ酢酸フタル酸ビニル、酢酸フタル酸セルロース、酢酸トリメリテート、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酸塩ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ジオキシプロピルメチルセルローススクシナート、カルボキシメチルエチルセルロース、ヒドロキシプロピル・メチルセルロース酢酸スクシナート、アクリル酸、メタクリル酸、および組み合わせから形成されたポリマーおよびコポリマーでのコーティングを含む経口投与剤形が提供される。
【０４１５】
＜併用療法＞
特定の例では、本明細書には、本明細書に記載される任意の化合物および追加の治療剤を含む、組み合わせ組成物及び／又は治療薬が提供される。幾つかの実施形態では、さらなる治療剤は、Ｌ細胞の内分泌ペプチドの促進剤である。幾つかの例では、Ｌ細胞の内分泌ペプチドの促進剤は、ＧＬＰ−１促進剤である。幾つかの実施形態では、ＧＬＰ−１の促進剤は、ＧＬＰ−１、ＧＬＰ−１分泌の促進剤、ＧＬＰ−１分解の阻害剤など、またはそれらの組み合わせである。特定の例では、増強されたＧＬＰ−１濃度は、腸の内層の再生をもたらし、及び／又は胃腸構造に対する傷害を治し、及び／又はサイトカインの誘発を減少させる、及び／又は適応プロセスを強化し、腸障害を和らげ、細菌移行を減少させ、酸素遊離基の放出を阻害し、あるいはそれらの任意の組み合わせの効果がある。幾つかの例では、Ｌ細胞の内分泌ペプチドの促進剤は、ＰＹＹ促進剤である。幾つかの例では、Ｌ細胞の内分泌ペプチドの促進剤は、オキシントモジュリン促進剤である。幾つかの例では、増強されたＰＹＹまたはオキシントモジュリン分泌は、膵臓に対する傷害を治す。
【０４１６】
＜ＴＧＲ５受容体モジュレーター＞
幾つかの例では、追加の治療剤は、胃腸のルーメンで胆汁酸受容体を調節する。幾つかの実施形態では、追加の治療剤は、胃腸管上で胆汁酸受容体（例えば、ＴＧＲ５受容体またはファルネソイドＸ受容体）を刺激するか又は部分的に刺激する。幾つかの実施形態では、追加の治療剤は、胆汁酸アナログである。特定の例では、追加の治療剤は、ＴＧＲ５アゴニストである。特定の例では、本明細書に記載される化合物のいずれかと併用したＴＧＲ５アゴニストの投与は、Ｌ細胞からの腸内分泌ペプチドの分泌を増強する。ＴＧＲ５モジュレーター（例えば、アゴニスト）は、限定されないが、ＷＯ２００８／０９１５４０、ＷＯ２００８／０６７２１９および米国出願２００８０２２１１６１に記載される化合物を含む。
【０４１７】
＜ビグアニド＞
幾つかの実施形態では、追加の治療剤は、ビグアニドである。幾つかの例では、ビグアニドは、ＧＩ管で胆汁酸の再取込みを減少させる。ビグアニドの例は、限定されないが、メトホルミン、ブホルミン、フェンホルミン、プログアニルなどを含む。
【０４１８】
＜腸内分泌ペプチド＞
幾つかの実施形態では、追加の治療剤は、腸内分泌ペプチドである。幾つかの実施形態では、腸内分泌ペプチドは、膵臓に対する傷害を治す。追加の治療剤として投与される腸内分泌ペプチドの例は、限定されないが、Ｔａｓｐｏｇｌｕｔｉｄｅ（登録商標）（Ｉｐｓｅｎ）などの、ＧＬＰ−１またはＧＬＰ−１のアナログを含む。
【０４１９】
＜鎮痛剤＞
幾つかの実施形態では、追加の治療剤は、疼痛を処置する薬剤である。疼痛の治療薬の例は、限定されないが、鎮痛薬（例えば、アセトアミノフェン）；非ステロイド性抗炎症薬（例えば、イブプロフェン、ナプロキセン、抗炎症性ステロイド（例えば、デキサメタゾン、プレドニゾロンなど）、セレコキシブ、ロフェコキシブなど；あるいは麻酔剤またはアヘン剤（例えば、コデイン、ヒドロコドン、モルヒネ、フェンタニル、メタドン、オキシコドンなど）を含む。
【０４２０】
＜膵酵素＞
幾つかの実施形態では、追加の治療剤は、膵酵素である。管および胞状細胞の両方の分泌から構成される膵液は、例えば、トリプシノゲン（これは、一旦十二指腸で活性化されると、トリプシンへと、塩基性アミノ酸でタンパク質を分解する、不活性（発酵性）のプロテアーゼである）などの幾つかの酵素及び／又はホルモン；キモトリプシノーゲン（これは、一旦十二指腸のエンテロキナーゼによって活性化されると、それらの芳香族アミノ酸でタンパク質を分解する、不活性の（発酵性）プロテアーゼである）；カルボキシペプチダーゼ（これは、タンパク質から末端アミノ酸基を取り除くプロテアーゼである）；脂肪酸およびグリセロールへとトリグリセリドを分解する膵臓リパーゼ；ほとんどの炭水化物を分解するアミロプシン；アミリンなど、から成る。経口サプリメントとして利用可能である特定の膵酵素の例は、限定されないが、Ｃｒｅｏｎ（登録商標）（パンクレリパーゼ（ｐａｎｃｒｅａｌｉｐａｓｅ））カプセル剤、Ｐａｎｃｒｅａｚｅ（商標）（パンクレリパーゼでの腸溶コーティングされた）カプセル剤、およびＺｅｎｐｅｐ（商標）（パンクレリパーゼでの遅延放出）カプセル剤を含む。
【０４２１】
＜ＡＳＢＴＩおよびＤＰＰ−ＩＶの阻害剤での併用療法＞
具体的な実施形態では、追加の治療剤は、Ｌ細胞の腸内分泌ペプチドの分解を阻害する。特定の実施形態では、追加の治療剤は、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤である。特定の例では、ＡＳＢＴＩの、必要のある個体に対する投与は、ＧＬＰ−１の分泌を増強し；ＡＳＢＴＩと併用したＤＰＰ−ＩＶ阻害剤の投与は、ＧＬＰ−１の分解を減少させるか又は阻害し、それによって、増強されたレベルのＧＬＰ−１の治療効果を引き延ばす。
【０４２２】
本明細書に記載される方法での使用に適したＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は、限定されないが、（２Ｓ）−１−｛２−［（３−ヒドロキシ−１−アダマンチル）アミノ］アセチル｝ピロリジン−２−カルボニトリル（ビルダグリプチン）、（３Ｒ）−３−アミノ−１−［９−（トリフルオロメチル）−１，４，７，８−テトラアザビシクロ［４．３．０］ノナ−６，８−ｄ ｉｅｎ−４−イル］−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノ−１−オン（シタグリプチン）、（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−［（２Ｓ）−２−アミノ−２−（３−ヒドロキシ−１−アダマンチル）アセチル］２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボニトリル（サクサグリプチン）、および２−（｛６−［（３Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−イル］−３−メチル−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリジミン−１（２Ｈ）−イル｝メチル）ベンゾニトリル（アログリプチン）を含む。
【０４２３】
特定の実施形態では、ＡＳＢＴＩおよび第２活性成分は、その組み合わせが、治療上有効な量で存在するように使用される。その治療上有効な量は、ＡＳＢＴＩおよびもう１つの活性成分（例えば、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤）の組み合わせの使用から生じ、その各々は、治療上有効な量で、または組み合わせた使用から生じる相加効果または相乗効果によって使用され、その各々はまた、無症候性の治療上有効な量、すなわち、もし単独で使用されると、本明細書に留意される治療目的のための減少した有効性を提供する量で使用され得るが、組み合わせた使用が治療上有効であることを条件とする。幾つかの実施形態では、本明細書に記載されるようなＡＳＢＴＩおよび任意の他の活性成分の組み合わせの使用は、ＡＳＢＴＩまたはもう１つの活性成分が、治療上有効な量で存在し、もう１つの活性成分が、無症候性の治療上有効な量で存在する場合の組み合わせを包含するが、組み合わせの使用が、それらの相加効果または相乗効果のために治療上有効であることを条件とする。本明細書で使用されるように、用語「相加効果」は、単独で与えられた各薬剤の効果の和と等しい、２つの（または２つ以上の）薬学的に活性な薬剤の併用効果を記載する。相乗効果は、２つの（または２つ以上の）薬学的に活性な薬剤の併用効果が、単独で与えられた各薬剤の効果の和より大きい効果である。前述のもう１つの活性成分の１つ以上、および随意に１つ以上の他の薬理学的に活性な物質とのＡＳＢＩＴの任意の適切な組み合わせは、本明細書に記載される方法の範囲内にあると熟慮される。
【０４２４】
幾つかの実施形態では、化合物の具体的な選択は、主治医の診断および個体の状態の判断および適切な処置プロトコルに依存する。化合物は、随意に、疾患、障害、又は疾病の性質、個体の状態、および使用される化合物の実際の選択に依存して、同時発生的に（例えば、同時に、ほぼ同時に、又は同じ処置プロトコル内で）または連続して投与される。特定の例では、投与の順番、および処置プロトコルの間での各治療剤の投与の繰り返しの回数の決定は、処置されている疾病および個体の状態の評価に基づいている。
【０４２５】
幾つかの実施形態では、治療上有効な投与量は、薬物が処置の併用に使用されるときに変わる。併用処置計画において使用するための、治療上有効な投与量の薬物および他の薬剤を試験的に決定するための方法が、文献に記載される。本明細書に記載される併用療法の幾つかの実施形態では、同時投与した化合物の投与量は、共に利用される薬物の種類、利用される具体的な薬物、処置されている疾患または疾病などによって異なる。さらに、１つ以上の生理学的に活性な薬剤とともに同時投与されるときに、本明細書に提供される化合物は、随意に、生理学的に活性な薬剤と同時に、または連続してのいずれかで投与される。特定の例では、もし連続して投与されると、主治医は、追加の治療剤と併用する本明細書に記載される治療上の化合物の適切な配列を決定する。
【０４２６】
複数の治療剤（その少なくとも１つは、本明細書に記載される治療上の化合物である）は、随意に、任意の順番で、または同時にも投与される。もし同時であれば、複数の治療剤は、随意に、単一の、統一された形態で、または複数の形態で（ほんの一例として、単一の丸剤または２つの別々の丸剤のどちらかとして）提供される。特定の例では、治療剤の１つは、随意に、複数回投与で与えられる。他の例では、その両方が、随意に、複数回投与として与えられる。もし同時でなければ、複数回投与の間の期間は、任意の適切な期間、例えば、０週間以上４週間未満である。さらに、併用の方法、組成物及び製剤は、２つのみの薬剤の使用に限定されない。複数の治療上の組み合わせの使用も想定される（本明細書に記載される２つ以上の化合物を含む）。
【０４２７】
特定の実施形態では、緩和が求められる疾病を処置、予防、または改善するための投与計画が、様々な要因に従って変更される。これらの要因は、被験体の年齢、体重、性別、食事および病状と同様に、被検体が患う障害も含む。したがって、様々な実施形態では、実際に利用される投与計画は様々であり、本明細書に明記される投与計画から逸脱する。幾つかの実施形態では、本明細書に記載される併用療法を構築する薬剤は、略同時の投与を意図した、組み合わせた剤形、または別々の剤形で投与される。特定の実施形態では、併用療法を構築する薬剤は、連続して投与され、いずれかの治療上の化合物が、２段階の投与を要求する計画によって投与される。幾つかの実施形態では、２段階の投与計画は、活性薬剤の連続する投与または別々の活性薬剤の間隔があいた投与を要求する。特定の実施形態では、複数の投与工程の間の期間は、薬剤の、効能、溶解度、バイオアベイラビリティ、血中濃度半減期、および動的特性などの、各薬剤の特性に依存して、限定しない例として、数分から数時間の間で変わる。
【０４２８】
特定の実施形態では、本明細書には、併用療法が提供される。特定の実施形態では、本明細書に記載される組成物は、追加の治療剤を含む。幾つかの実施形態では、本明細書に記載される方法は、追加の治療剤を含む第２剤形の投与を含む。特定の実施形態では、本明細書に記載される組成物の併用療法は、計画の一部として施される。それ故、追加の治療剤及び／又は追加の薬学的剤形は、本明細書に記載される組成物および製剤とともに、直接的または間接的に、および付随的にまたは連続して患者に適用され得る。
【０４２９】
＜キット＞
別の態様では、本明細書には、本明細書に記載される医薬組成物を予め充填した、直腸投与のためのデバイスを含むキットが提供される。特定の実施形態では、キットは、本明細書に記載されるように、直腸投与のためのデバイスおよび医薬組成物（例えば、直腸の剤形）を含む。特定の実施形態では、キットは、直腸の浣腸剤の投与のための予め充填されたバッグを含み、一方、他の実施形態では、キットは、直腸ゲルの投与のための予め充填されたバッグを含む。特定の実施形態では、キットは、直腸の浣腸剤の投与のための予め充填されたシリンジを含み、一方、他の実施形態では、キットは、直腸ゲルの投与のための予め充填されたシリンジを含む。特定の実施形態では、キットは、直腸の起泡剤の投与のための予め充填された加圧缶を含む。
【０４３０】
＜医薬組成物＞
本明細書には、特定の実施形態では、本明細書に記載される治療上有効な量の任意の化合物を含む医薬組成物が提供される。特定の例では、医薬組成物は、ＡＳＢＴ阻害剤（例えば、本明細書に記載される任意のＡＳＢＴＩ）を含む。特定の実施形態では、医薬組成物は、例えば、薬学的な使用に適している調製物への活性化合物の処理を促進する賦形剤および補助剤を含む、１つ以上の生理的に許容可能な担体を使用して、従来の方法で製剤される。特定の実施形態では、適切な製剤は、選択される投与の経路に依存する。本明細書に記載される医薬組成物の要約は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，  Ｎｉｎｅｔｅｅｎｔｈ  Ｅｄ  （Ｅａｓｔｏｎ，  Ｐａ．：  Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，  １９９５）；Ｈｏｏｖｅｒ，  Ｊｏｈｎ  Ｅ．，  Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，  Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，  Ｅａｓｔｏｎ，  Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ  １９７５；Ｌｉｂｅｒｍａｎ，  Ｈ．Ａ．  ａｎｄ  Ｌａｃｈｍａｎ，  Ｌ．，  Ｅｄｓ．，  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ，  Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｃｋｅｒ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  Ｎ．Ｙ．，  １９８０；およびＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，  Ｓｅｖｅｎｔｈ  Ｅｄ．（Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ１９９９）で見られる。
【０４３１】
医薬組成物は、本明細書で使用されるように、例えば、式Ｉ−ＶＩの化合物などの本明細書に記載される化合物と、担体、安定剤、希釈剤、分散剤、懸濁剤、増粘剤、及び／又は賦形剤などの他の化学成分との混合物を指す。特定の例では、医薬組成物は、個体または細胞への化合物の投与を促進する。本明細書で提供される処置または使用の方法を実施する特定の実施形態では、本明細書に記載される治療上有効な量の化合物は、処置されるべき疾患、障害、または疾病を有する個体に医薬組成物中で投与される。具体的な実施形態では、個体はヒトである。本明細書で議論されるように、本明細書に記載される化合物は、単独でまたは１つ以上の追加の治療剤と併用して利用される。
【０４３２】
特定の実施形態では、本明細書に記載される医薬製剤は、限定しない例として、経口、非経口（例えば、静脈内、皮下、筋肉内）、鼻腔内、バッカル、局所、直腸、経皮の投与経路などの、複数の投与経路の１つ以上を含む、任意の方法で、個体に投与される。
【０４３３】
特定の実施形態では、本明細書に記載される医薬組成物は、遊離酸または遊離塩基の形態で、または薬学的に許容可能な塩形態で、活性成分として本明細書に記載される１つ以上の化合物を含む。幾つかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、Ｎ−オキシドとして、または結晶性または非晶質の形態（すなわち多形体）で利用される。幾つかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、互変異性体として存在する。すべての互変異性体が、本明細書に示される化合物の範囲内に含まれる。特定の実施形態では、本明細書に記載される化合物は、非溶媒和または溶媒和の形態で存在し、ここで、溶媒和形態は、任意の薬学的に許容可能な溶媒、例えば、水、エタノールなどを含む。本明細書に示される化合物の溶媒和形態はまた、本明細書に記載されるべきと考えられる。
【０４３４】
「担体」は、幾つかの実施形態において、薬学的に許容可能な賦形剤を含み、式Ｉ−ＶＩＩのいずれかの化合物などの、本明細書に記載される化合物との適合性、および所望剤形の放出特性に基づいて選択される。典型的な担体物質は、例えば、結合剤、懸濁剤、崩壊剤、充填剤、界面活性剤、可溶化剤、安定化剤、滑沢剤、加湿剤、希釈剤などを含む。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，  Ｎｉｎｅｔｅｅｎｔｈ  Ｅｄ  （Ｅａｓｔｏｎ，  Ｐａ．：  Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，  １９９５）；Ｈｏｏｖｅｒ，  Ｊｏｈｎ  Ｅ．，  Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，  Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，  Ｅａｓｔｏｎ，  Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ  １９７５；Ｌｉｂｅｒｍａｎ，  Ｈ．Ａ．  ａｎｄ  Ｌａｃｈｍａｎ，  Ｌ．，  Ｅｄｓ．，  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ，  Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｃｋｅｒ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  Ｎ．Ｙ．，  １９８０；およびＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，  Ｓｅｖｅｎｔｈ  Ｅｄ．（Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ１９９９）を参照。
【０４３５】
その上、特定の実施形態では、本明細書に記載される医薬組成物は、剤形として製剤される。このように、幾つかの実施形態において、本明細書には、個体に対する投与に適した、本明細書に記載される化合物を含む剤形が提供される。特定の実施形態では、適切な剤形は、限定しない例として、水溶性の経口分散液、液体、ゲル剤、シロップ剤、エリキシル剤、スラリー、懸濁液、固形の経口投与剤形、エアロゾル剤、制御放出製剤、速溶解性製剤、発泡性製剤、凍結乾燥した製剤、錠剤、粉末剤、丸剤、ドラゼー、カプセル剤、遅延放出製剤、徐放製剤、パルス放出製剤、多粒子製剤、および混合した即時放出および制御放出製剤を含む。
【０４３６】
＜遠位の回腸及び／又は結腸における放出＞
特定の実施形態では、剤形は、遠位の空腸、近位の回腸、遠位の回腸及び／又は結腸において活性剤の制御放出を可能にするマトリックス（例えば、ハイパーメロースを含むマトリックス）を含む。幾つかの実施形態では、剤形は、ｐＨ感受性（例えば、Ｃｏｓｍｏ ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓからのＭＭＸ（商標）マトリックス）であり、回腸及び／又は結腸において活性剤の制御放出を可能にするポリマーを含む。制御放出に適したこのようなｐＨ感受性ポリマーの例は、限定されないが、酸性基（例えば、−ＣＯＯＨ、−ＳＯ３Ｈ）を含むポリアクリル酸ポリマー（例えば、メタクリル酸及び／又はメタクリル酸エステルの陰イオンポリマー、例えば、Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）ポリマー）を含み、腸の塩基性ｐＨ（例えば、約７乃至約８のｐＨ）で膨張する。幾つかの実施形態では、遠位の回腸における制御放出に適した剤形は、微粒子の活性剤（例えば、微粒子化した活性剤）を含む。幾つかの実施形態では、非酵素的に分解するポリ（ｄｌ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド（ＰＬＧＡ）コアは、遠位の回腸に対するＡＳＢＴＩの送達に適している。幾つかの実施形態では、ＡＳＢＴＩを含む剤形は、回腸及び／又は結腸に対する部位特異的な送達のために、腸溶性ポリマー（例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ−１００、酢酸フタル酸セルロース、ポリビニルアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、メタクリル酸の陰イオンポリマー、メタクリル酸エステルなど）でコーティングされる。幾つかの実施形態では、細菌的に活性化されたシステムは、回腸に対する標的とされた送達に適している。ミクロフローラで活性化されたシステムの例は、活性剤の、ペクチン、ガラクトマンナン、及び／又はＡｚｏ ヒドロゲル及び／又はグリコシドの抱合体（例えば、Ｄ−ガラクトシド、β−Ｄ−キシロピラノシドなどの抱合体）を含む剤形を含む。胃腸のミクロフローラ酵素の例は、例えば、Ｄ−ガラクトシダーゼ、β−Ｄ−グルコシダーゼ、α−Ｌ−アラビノフラノシダーゼ、β−Ｄ−キシロピラノシダーゼなどの、細菌のグリコシダーゼを含む。本明細書に記載される薬学的に固形の剤形は、随意に、本明細書に記載される追加の治療上の化合物、および結合剤、充填剤、懸濁化剤、芳香剤、甘味剤、崩壊剤、分散剤、界面活性剤、潤滑剤、着色剤、希釈剤、溶解剤、湿潤剤、可塑剤、安定剤、透過促進剤、湿潤剤、抗起泡剤、抗酸化剤、防腐剤、またはそれらの１つ以上の組み合わせなどの、１つ以上の薬学的に許容可能な添加剤を含む。幾つかの態様では、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ'ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ， ２０ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ （２０００）に記載される手順などの、標準的なコーティング手順を使用して、フィルムコーティングが、式Ｉ−ＶＩの化合物の製剤のまわりに提供される。１つの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、粒子の形態であり、化合物の粒子の一部またはすべてがコーティングされる。特定の実施形態では、本明細書に記載される化合物の粒子の一部またはすべては、マイクロカプセル化される。幾つかの実施形態では、本明細書に記載される化合物の粒子は、マイクロカプセル化されず、コーティングされ��い。
【０４３７】
ＡＳＢＴ阻害剤（例えば、式Ｉ−ＶＩの化合物）は、膵臓炎の予防的な及び／又は治療上の処置のために薬の調製に使用される。さらに、本明細書に記載されるあらゆる疾患または疾病を、そのような処置を必要とする個体において処置するための方法は、本明細書に記載される少なくとも１つのＡＳＢＴ阻害剤を含有する医薬組成物、またはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能なＮ−オキシド、薬学的に活性な代謝物質、薬学的に許容可能なプロドラッグ、または薬学的に許容可能な溶媒和物を、治療上有効な量で前記個体に投与する工程を含む。
【０４３８】
＜スクリーニングプロセス＞
特定の実施形態において本明細書には、Ｌ細胞の腸内分泌ペプチドによって媒介された膵臓炎を処置するのに適した化合物を識別するためのプロセスおよびキットが提供される。定の実施形態において、本明細書には、
ａ．腸のＬ細胞（例えば、ＳＬＣ−１細胞、ＧＬＵＴａｇ細胞、ＮＣＩ−Ｈ７１９細胞）のモデルである細胞を提供する；
ｂ．細胞を化合物（例えば、本明細書に記載されるような化合物）と接触させること；
ｃ．細胞から腸内分泌ペプチド（例えばＧＬＰ−１、ＧＬＰ−２）の分泌に対する化合物の効果を検出、または測定すること、
によってＡＳＢＴを選択的に阻害するか、またはＬ細胞の腸内分泌ペプチドの分泌、ＦＸＲアゴニスト、またはそれらの組み合わせを増強する化合物を識別するためのアッセイが提供される。
【０４３９】
特定の実施形態では、本明細書には、
ａ．腸の透過性のモデル（例えば、Ｃａｃｏ−２細胞）である細胞を提供すること；
ｂ．マルチウェル培養プレートのウェルへと合わせられる半透過性のプラスチック支持体上の単層として細胞を培養することは；
ｃ．細胞の先端面または側底面を、化合物（例えば、本明細書に記載されるような化合物）と接触させ、適切な時間インキュベートすること；
ｄ．液体クロマトグラフィー‐質量分析（ＬＣ−ＭＳ）によって単層の両側の化合物の濃度の検出または測定し、化合物の腸の透過性を計算すること、
によって非全身性の化合物である化合物を識別するためのアッセイが提供される。
【０４４０】
特定の実施形態では、非全身性の化合物は、適切な並列人工膜透過性アッセイ（ＰＡＭＰＡ）によって確認される。
【０４４１】
特定の実施形態では、非全身性の化合物は、分離された血管灌流した腸の調剤の使用によって識別される。
【０４４２】
特定の実施形態では、本明細書には、
ａ．先端の胆汁酸輸送体を有する腸の細胞のモデルである細胞（例えば、ＢＨＫ細胞、ＣＨＯ細胞）を提供すること；
ｂ．適切な時間用、化合物（例えば、本明細書に記載されるような化合物）及び／又は放射標識された胆汁酸（例えば、１４Ｃのタウロコール酸塩）によって細胞をインキュベートすること；
ｃ．適切な緩衝剤（例えば、リン酸緩衝食塩水）によって細胞を洗浄すること；
ｄ．細胞において放射標識された胆汁酸の残留濃度を検出または測定すること、
によって胆汁酸塩の再循環を阻害する化合物を識別するためのアッセイが提供される。
【実施例】
【０４４３】
実施例１：１−フェネチル−１−（（１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタニル）ペンチル）イミドジカルボンイミド酸ジアミド，ヨウ化物塩の合成
【０４４４】
【化５０】
2014521699.tif 000055
【０４４５】
工程１：５−（１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタニル）−１−ヨードペンタン，ヨウ化物塩の合成
【０４４６】
【化５１】
2014521699.tif 000056
【０４４７】
１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタンを、ＴＨＦ中で懸濁する。ジヨードペンタンを滴下で加え、混合物を一晩還流する。反応混合物をろ過する。
【０４４８】
工程２：Ｎ−フェネチル−５−（１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタニル）−１−ヨードペンタン，ヨウ化物塩の合成。
【０４４９】
【化５２】
2014521699.tif 000057
【０４５０】
５−（１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタニル）−１−ヨードペンタン，ヨウ化物塩を、アセトニトリル中で懸濁する。フェネチルアミンを滴下で加え、混合物を一晩還流する。反応混合物をろ過する。
【０４５１】
工程３：１−フェネチル−１−（（１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタニル）ペンチル）イミドジカルボンイミド酸ジアミド，ヨウ化物塩の合成。
Ｎ−フェネチル−５−（１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタニル）−１−ヨードペンタン，ヨウ化物塩を、４時間、ｎ−ブタノール中でジシアノジアミドと加熱する。反応混合物を、減圧下で濃縮する。
【０４５２】
表１中の化合物を、本明細書に記載されるような方法を使用して、および適切な出発物質を使用して調製する。
【０４５３】
【表２−１】
2014521699.tif 000058
【０４５４】
【表２−２】
2014521699.tif 000059
【０４５５】
実施例２：ＡＳＢＴを媒介性の胆汁酸吸収の阻害のためのインビトロのアッセイ
ベビーハムスター腎臓（ＢＨＫ）細胞を、ヒトＡＳＢＴのｃＤＮＡによってトランスフェクトする。細胞を、６０，０００細胞／ウェルで、９６ウェルの組織培養中で播種する。アッセイを播種の２４時間以内に実行する。
【０４５６】
アッセイの日に、細胞単層を、１００ｍＬのアッセイ緩衝剤で洗浄する。試験化合物を、アッセイ緩衝剤中で、６ｍＭ［１４Ｃ］のタウロコール酸塩とともに、各ウェルに加える（各ウェル中で３ｍＭ［１４Ｃ］のタウロコール酸塩の終末濃度）。細胞培養を、３７℃で２時間インキュベートする。ウェルをＰＢＳで洗浄する。シンチレーション計数の流体（Ｓｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎ ｃｏｕｎｔｉｎｇ ｆｌｕｉｄ）を、各ウェルに加え、細胞を、各ウェル中の放射能の量を測定する前に、３０分間振動する。著しいＡＳＢＴ阻害活性を有する試験化合物は、低レベルの放射能が細胞中で観察されるアッセイを提供する。
【０４５７】
実施例３：ＧＬＰ−２の分泌のためのインビトロのアッセイ
ヒトＮＣＩ−Ｈ７１６細胞を、Ｌ細胞に対するモデルとして使用する。各アッセイ実験の２日前に、細胞を、細胞接着を誘発するためにＭａｔｒｉｇｅｌ（登録商標）でコーティングされた１２ウェルの培養プレート中で播種する。アッセイの日に、細胞を緩衝剤で洗浄する。細胞を、培地単独でまたは試験化合物とともに、２時間インキュベートする。細胞外培地を、ＧＬＰ−２の存在の有無のためにアッセイする。培地中のペプチドを、逆相吸着によって集め、抽出物をアッセイするまで保存する。ＧＬＰ−２の存在の有無を、ＥＬＩＳＡを使用してアッセイする。試験化合物を含有しているウェル中の増加したレベルのＧＬＰ−２の検出は、試験化合物を、Ｌ細胞からのＧＬＰ−２分泌を増強することができる化合物として識別する。
【０４５８】
実施例４：インビボのバイオアベイラビリティアッセイ
試験化合物を、生理食塩水中で可溶性にする。スプラーグドーリーラットを、ｉｖおよび経口投与によって２−１０ｍｇ／ｋｇの重量で投薬する。末梢血サンプルを、８時間までの選択された時間に大腿動脈から得る。化合物の血漿濃度を、定量ＨＰＬＣ及び／又は質量分析法によって測定する。クリアランス値およびＡＵＣ値を、化合物に関して測定する。
【０４５９】
経口投与に関して、バイオアベイラビリティを、門静脈から血漿サンプルを引き出すことによって計算する。カニューレを、大腿動脈と肝門静脈に挿入し、肝臓中の初回通過クリアランスのない薬物の全吸収の推定値を得る。吸収した画分（Ｆ）を、
Ｆ＝ＡＵＣ ｐｏ／ＡＵＣｉｖ
によって計算する。
【０４６０】
実施例５：回腸の腸内細胞およびルーメンの胆汁酸値を測定するためのアッセイ。
ＳＤラット中の回腸のルーメンの胆汁酸値を、無菌の冷たいＰＢＳによって遠位の回腸の３ｃｍの部分を洗い流すことによって測定する。追加のＰＢＳによって洗い流した後に、回腸の同じ部分を計量し、その後、腸内細胞の胆汁酸値の測定のために新鮮なＰＢＳ中で均質化する。コール酸、ＤＣＡ、ＬＣＡ、ケノデオキシコール酸およびウルソデオキシコール酸の値を評価するために、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳシステムを使用する。
【０４６１】
実施例６：膵臓炎処置における血漿活性ＧＬＰ−１値に対するＡＳＢＴ阻害剤ＳＣ−４３５のインビボの効果
膵酵素分泌の減少は、膵臓炎の処置のための重要な因子である。ＧＬＰ−１は、外分泌の膵液分泌を減少させ、膵臓炎を改善する且つ緩和することが実証された。そのため、膵臓炎のマーカーを減少させるために血漿ＧＬＰ−１値を増加させることが我々の目的であった。
【０４６２】
動物：１２週齢の雄のスプラーグドーリーラット（ＨＳＤ）を、一晩１６時間絶食させた。
【０４６３】
試験化合物：胃管栄養チューブによって経口で投与された（１群当たりｎ＝５）、１ｍｌの生理食塩水中のＳＣ−４３５（Ｎａｎｏｓｙｎ Ｉｎｃ． Ｍｅｎｌｏ Ｐａｒｋ， ＣＡで合成されたラセミ形態）。
【０４６４】
投与量：１ｍｌの水中に０、３、３０または１００ｍｇ／ｋｇのＳＣ−４３５の用量。
【０４６５】
採血：血漿活性ＧＬＰ−１値（ＥＬＩＳＡ，Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ Ｉｎｃ．）の試験のための化合物の投与後に、０、１、３および５時間で毛細血管を有する尾静脈から得られた血液サンプル（２００μｌ）。
【０４６６】
血漿採取：血液を、氷に冷却されたＥＤＴＡバイアル中に採取した。採取後すぐに（＜３０秒）、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤を加えた（１ｍｌの血液当たり１０ｍｋｌ）。サンプルを、冷凍遠心機中で１０分間１０００のｘｇですぐに遠心分離にかけた。血漿を、評価するまで−２０℃で保存した。
【０４６７】
結果：ＳＣ−４３５は、ビヒクルに対して５時間集積したＧＬＰ−１濃度を２．５倍、用量依存的に増加させた。３０−３６ｐＭのピークＧＬＰ−１を、ＳＣ−４３５の投与の３−５時間後に観察した（図１）。
【０４６８】
結論：ＡＳＢＴｉの経口投与は、ＧＬＰ−１分泌の著しい用量依存性の増加をもたらし、これは、膵臓炎の処置および予防に関係する。ＡＳＢＴＩは、膵臓炎の処置に有益である。
【０４６９】
実施例７：膵臓炎に対する治療の効果を決定する動物モデル
Ｓｕｒｇｅｒｙ ２００７， １４２， ｐｐ ３２７−３３６に記載されるラットの重症急性膵炎の非侵襲性モデルのための変更されたプロトコルを使用する。ウィスターラットに、セルレインまたはセルレインとエンテロキナーゼの組み合わせを静脈内に注入する。生理食塩水（１５４−ｍｍｏｌ／Ｌ ＮａＣｌ）は対照に注入する。膵臓内のプロテアーゼの活性化およびサイトカインの放出は、器官損傷の重症度と相互に関連している。膵損傷を、血清および組織構造（ｈｉｓｔｏｌｏｇｙ）におけるＩＬ−６およびアミラーゼの値の測定によって６時間で測定する。
【０４７０】
６時間で、動物に、化合物（１００Ａ）または化合物（１００Ｂ）を含む組成物または胆汁酸の模倣体ＩＮＴ−７７７を含む組成物を、経口で投与する。本明細書に開示される他の化合物を試験する。
【０４７１】
２４時間で、組織学的評価は、動物の膵臓における膵臓の出血、壊死および白血球浸潤を含む。血清中のＩＬ−６およびアミラーゼの値は、膵臓炎の重症度と相互に関連している。アミラーゼ及び／又はＩＬ−６のより低い値は、治療効果を示す。
【０４７２】
実施例８：通常のラットにおける血漿ＧＬＰ−１値に対するＤＰＰ−ＩＶ阻害剤と併用した、経口で送達した、１−［４−［４−［（４Ｒ，５Ｒ）−３，３−ジブチル−７−（ジメチルアミノ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−１，１−ジオキシド−１−ベンゾチエピン−５−イル］フェノキシ］ブチル］４−アザ−１−アゾニアビシクロ（ａｚｏｎｉａｂｉｃｙｃｌｏ）［２．２．２］オクタンメタンスルフォナート（化合物（１００Ｂ））およびメトホルミンの調査
１２週齢の雄のＨＳＤラットを、１６時間絶食させ、ＨＳＤラットに、生理食塩水中で、０、３、３０、１００ｍｇ／ｋｇの（Ｎａｎｏｓｙｎ Ｉｎｃ．， ＣＡ， ＵＳＡによって合成された）ＡＳＢＴＩ １−［４−［４−［（４Ｒ，５Ｒ）−３，３−ジブチル−７−（ジメチルアミノ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−１，１−ジオキシド−１−ベンゾチエピン−５−イル］フェノキシ］ブチル］４−アザ−１−アゾニアビシクロ（ａｚｏｎｉａｂｉｃｙｃｌｏ）［２．２．２］オクタンメタンスルフォナートまたはメトホルミン（対照、０、３、３０、１００、３００ｍｇ／ｋｇ）の経口量、および水中のバリン−ピロリジンの混合物において３０ｍｇ／ｋｇのＤＰＰ−ＩＶ阻害剤のシタグリプチン（ｓｉｔａｇｌｉｐｉｎ）の用量（１群当たりｎ＝５）を与える。各時間点に対して０．６ｍｌの容積中の血液サンプルを、化合物の投与の０、１、３および５時間後に、ヘパリン処理した毛細血管を有する尾静脈から得て、血漿ＧＬＰ−１値を測定する。アプロチニンおよび１ｍｌの血液の当たり１０μｌのＤＰＰ−ＩＶ阻害剤を、１０分間の遠心分離中の血液サンプルの保護のために、および−７０℃以下での保存のために使用する。ＧＬＰ−１（活性ｐＭ）を、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ ＥＬＩＳＡ Ｋｉｔｓ （Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ， ２９０ Ｃｏｎｃｏｒｄ Ｒｏａｄ， Ｂｉｌｌｅｒｉｃａ， ＭＡ）によって試験する。
【０４７３】
実施例９：錠剤製剤
式Ｉ−ＶＩＩの１０ｋｇの化合物を、適切なスクリーンを介して最初にスクリーニングする（例えば、５００ミクロン）。
その後、２５ｋｇのラクトース一水和物、８ｋｇのヒドロキシプロピルメチルセルロース、式Ｉ−ＶＩＩのスクリーニングされた化合物および５ｋｇのリン酸水素カルシウム（無水）を、適切なブレンダー（例えば、タンブルミキサー）に加え、混合する。混合物を、適切なスクリーンを介してスクリーニングし（例えば、５００ミクロン）再び混合する。潤滑剤（２．５ｋｇ、ステアリン酸マグネシウム）の約５０％をスクリーニングし、混合物に加え、簡単に混合する。残りの潤滑剤（２ｋｇ、ステアリン酸マグネシウム）をスクリーニングし、混合物に加え、簡単に混合する。果粒剤をスクリーニングし（例えば、２００ミクロン）、所望サイズの顆粒粒子を得る。幾つかの実施形態では、果粒剤を、ポリビニルピロリジン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、またはメタクリル酸コポリマーなどの、薬物放出を制御するポリマーで随意にコーティングし、徐放製剤を提供する。果粒剤を、ゼラチンカプセル剤に充填する。
【０４７４】
実施例１０：直腸の起泡剤
ａ）５００ｍＭのタウロコール酸ナトリウム
調製方法：
プロペラ式撹拌機およびターボ乳化器（ｔｕｒｂｏｅｍｕｌｓｉｆｉｅｒ）を装備したステンレス鋼の溶解槽を使用して、２６．８８グラムのタウロコール酸ナトリウム、０．２５グラムのメタ重亜硫酸カリウム、０．３グラムのＥＤＴＡ（ジナトリウム塩）、０．３８グラムの安息香酸ナトリウムおよび０．２グラムのキサンタンガムを、１００ｍＬの精製水に溶解する。撹拌しながら、４グラムのポリソルベート２０および４グラムのイソステアリン酸ポリグリコール３００を加え、撹拌を１５分間継続する。その後、懸濁液を、エアゾール缶に注入し、ディスペンサーバルブを締めることによってすぐに密封する。その後、６．５グラムのフレオン１２および３．５グラムのフレオン１１４を缶に注入することによって、缶を加圧する。
【０４７５】
ｂ）５００ｍＭのグリココール酸ナトリウム
調製方法：
プロペラ式撹拌機およびターボ乳化器を装備したステンレス鋼の溶解槽を使用して、２４．３８グラムのグリココール酸ナトリウム、０．２５グラムのメタ重亜硫酸カリウム、０．３グラムのＥＤＴＡ（ジナトリウム塩）、０．３８グラムの安息香酸ナトリウムおよび０．２グラムのキサンタンガムを、１００ｍＬの精製水に溶解する。撹拌しながら、４グラムのポリソルベート２０および４グラムのイソステアリン酸ポリグリコール３００を加え、撹拌を１５分間継続する。その後、懸濁液を、エアゾール缶に注入し、ディスペンサーバルブを締めることによってすぐに密封する。その後、６．５グラムのフレオン１２および３．５グラムのフレオン１１４を缶に注入することによって、缶を加圧する。
【０４７６】
ｃ）胆汁酸塩（対照）
調製方法：
プロペラ式撹拌機およびターボ乳化器を装備したステンレス鋼の溶解槽を使用して、０．２５グラムのメタ重亜硫酸カリウム、０．３グラムのＥＤＴＡ（ジナトリウム塩）、０．３８グラムの安息香酸ナトリウムおよび０．２グラムのキサンタンガムを、１００ｍＬの精製水に溶解する。撹拌しながら、４グラムのポリソルベート２０および４グラムのイソステアリン酸ポリグリコール３００を加え、撹拌を１５分間継続する。その後、懸濁液を、エアゾール缶に注入し、ディスペンサーバルブを締めることによってすぐに密封する。その後、６．５グラムのフレオン１２および３．５グラムのフレオン１１４を缶に注入することによって、缶を加圧する。
【０４７７】
実施例１１：直腸の浣腸剤
ａ）５００ｍＭのタウロコール酸ナトリウム
調製方法：
プロペラ式撹拌機を装備したステンレス鋼の溶解槽を使用して、２６．８８グラムのタウロコール酸ナトリウム、０．２５グラムのメタ重亜硫酸カリウム、０．３グラムのＥＤＴＡ（ジナトリウム塩）、０．３８グラムの安息香酸ナトリウムを、１００ｍＬの精製水に溶解し、撹拌を１０分間継続する。その後、溶液をシリンジへと引く。
【０４７８】
ｂ）５００ｍＭのグリココール酸ナトリウム
調製方法：
プロペラ式撹拌機およびターボ乳化器を装備したステンレス鋼の溶解槽を使用して、２４．３８グラムのグリココール酸ナトリウム、０．２５グラムのメタ重亜硫酸カリウム、０．３グラムのＥＤＴＡ（ジナトリウム塩）、０．３８グラムの安息香酸ナトリウムを、１００ｍＬの精製水に溶解し、撹拌を１０分間継続する。その後、溶液をシリンジへと引く。
【０４７９】
ｃ）胆汁酸塩（対照）
調製方法：
プロペラ式撹拌機およびターボ乳化器を装備したステンレス鋼の溶解槽を使用して、０．２５グラムのメタ重亜硫酸カリウム、０．３グラムのＥＤＴＡ（ジナトリウム塩）、０．３８グラムの安息香酸ナトリウムを、１００ｍＬの精製水に溶解し、撹拌を１０分間継続する。その後、溶液をシリンジへと引く。
【０４８０】
実施例１２：直腸の坐剤
ａ）タウロコール酸ナトリウム
調製方法：
プロペラ式撹拌機を装備したステンレス鋼の溶解槽を使用して、２．６９グラムのタウロコール酸ナトリウムおよび０．１グラムのメチルセルロースを、１０グラムのより高い飽和脂肪酸トリグリセリド（Ｗｉｔｅｐｓｏｌ（商標）Ｓ５５；Ｄｙｎａｍｉｃ Ｎｏｖｅｌ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ， Ｗｅｓｔ Ｇｅｒｍａｎｙ）に加え、混合物を、５０Ｃで溶かし、撹拌する。組成物は液体である間、組成物をラットにために坐剤の容器へと充填し（１つの容器当たり５０ｍｇ）、その後、氷水中でクエンチする。
【０４８１】
ｂ）５００ｍＭのグリココール酸ナトリウム
調製方法：
プロペラ式撹拌機を装備したステンレス鋼の溶解槽を使用して、２．６９グラムのグリココール酸ナトリウムおよび０．１グラムのメチルセルロースを、１０グラムのより高い飽和脂肪酸トリグリセリド（Ｗｉｔｅｐｓｏｌ（商標）Ｓ５５；Ｄｙｎａｍｉｃ Ｎｏｖｅｌ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ， Ｗｅｓｔ Ｇｅｒｍａｎｙ）に加え、混合物を、５０Ｃで溶かし、撹拌する。組成物は液体である間、組成物をラットにために坐剤の容器へと充填し（１つの容器当たり５０ｍｇ）、その後、氷水中でクエンチする。
【０４８２】
ｃ）胆汁酸塩（対照）
調製方法：
プロペラ式撹拌機を装備したステンレス鋼の溶解槽を使用して、０．１グラムのメチルセルロースを、１０グラムのより高い飽和脂肪酸トリグリセリド（Ｗｉｔｅｐｓｏｌ（商標）Ｓ５５；Ｄｙｎａｍｉｃ Ｎｏｖｅｌ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ， Ｗｅｓｔ Ｇｅｒｍａｎｙ）に加え、混合物を、５０Ｃで溶かし、撹拌する。組成物は液体である間、組成物をラットにために坐剤の容器へと充填し（１つの容器当たり５０ｍｇ）、その後、氷水中でクエンチする。
【０４８３】
実施例１３：直腸ゲル−タウロコール酸ナトリウム／対照
ａ）５００ｍｍのタウロコール酸ナトリウム
調製方法：
プロペラ式撹拌機を装備したステンレス鋼の溶解槽を使用して、２６．８８グラムのタウロコール酸ナトリウムおよび１グラムのメチルセルロースを、１００ｍＬの精製水に溶解し、１５分間撹拌する。その後、胃管栄養チューブに接続された６つのシリンジを、３ｍＬの組成物でそれぞれ充填した。
【０４８４】
ｂ）胆汁酸塩（対照）
調製方法：
プロペラ式撹拌機を装備したステンレス鋼の溶解槽を使用して、１グラムのメチルセルロースを、１００ｍＬの精製水に溶解し、１５分間撹拌する。その後、胃管栄養チューブに接続された５つのシリンジを、３ｍＬの組成物でそれぞれ充填した。
【０４８５】
実施例１４：直腸ゲル−タウロコール酸ナトリウムの用量反応
ａ）５０ｍｍのタウロコール酸ナトリウム
調製方法：
プロペラ式撹拌機を装備したステンレス鋼の溶解槽を使用して、２．６８８グラムのタウロコール酸ナトリウムおよび１グラムのメチルセルロースを、１００ｍＬの精製水に溶解し、１５分間撹拌する。その後、胃管栄養チューブに接続された１２のシリンジを、３ｍＬの組成物でそれぞれ充填した。
【０４８６】
ｂ）１５０ｍｍのタウロコール酸ナトリウム
調製方法：
プロペラ式撹拌機を装備したステンレス鋼の溶解槽を使用して、８．０６６グラムのタウロコール酸ナトリウムおよび１グラムのメチルセルロースを、１００ｍＬの精製水に溶解し、１５分間撹拌する。その後、胃管栄養チューブに接続された１２のシリンジを、３ｍＬの組成物でそれぞれ充填した。
【０４８７】
ｃ）５００ｍｍのタウロコール酸ナトリウム
調製方法：
プロペラ式撹拌機を装備したステンレス鋼の溶解槽を使用して、２６．８８グラムのタウロコール酸ナトリウムおよび１グラムのメチルセルロースを、１００ｍＬの精製水に溶解し、１５分間撹拌する。その後、胃管栄養チューブに接続された１２のシリンジを、３ｍＬの組成物でそれぞれ充填した。
【０４８８】
ｄ）胆汁酸塩（対照）
調製方法：
プロペラ式撹拌機を装備したステンレス鋼の溶解槽を使用して、１グラムのメチルセルロースを、１００ｍＬの精製水に溶解し、１５分間撹拌する。その後、胃管栄養チューブに接続された１２のシリンジを、３ｍＬの組成物でそれぞれ充填した。
【０４８９】
実施例１５：直腸ゲル剤−グリココール酸ナトリウム／対照
ａ）５００ｍｍのグリココール酸ナトリウム
調製方法：
プロペラ式撹拌機を装備したステンレス鋼の溶解槽を使用して、２４．３８グラムのグリココール酸ナトリウムおよび１グラムのメチルセルロースを、１００ｍＬの精製水に溶解し、１５分間撹拌する。その後、胃管栄養チューブに接続された６つのシリンジを、３ｍＬの組成物でそれぞれ充填した。
【０４９０】
ｂ）胆汁酸塩（対照）
調製方法：
プロペラ式撹拌機を装備したステンレス鋼の溶解槽を使用して、１グラムのメチルセルロースを、１００ｍＬの精製水に溶解し、１５分間撹拌する。その後、胃管栄養チューブに接続された５つのシリンジを、３ｍＬの組成物でそれぞれ充填した。
【０４９１】
実施例１６：直腸ゲル剤−グリココール酸ナトリウムの用量反応
ａ）５０ｍｍのグリココール酸ナトリウム
調製方法：
プロペラ式撹拌機を装備したステンレス鋼の溶解槽を使用して、２．４４グラムのグリココール酸ナトリウムおよび１グラムのメチルセルロースを、１００ｍＬの精製水に溶解し、１５分間撹拌する。その後、胃管栄養チューブに接続された１２のシリンジを、３ｍＬの組成物でそれぞれ充填した。
【０４９２】
ｂ）１５０ｍｍのグリココール酸ナトリウム
調製方法：
プロペラ式撹拌機を装備したステンレス鋼の溶解槽を使用して、７．３２グラムのグリココール酸ナトリウムおよび１グラムのメチルセルロースを、１００ｍＬの精製水に溶解し、１５分間撹拌する。その後、胃管栄養チューブに接続された１２のシリンジを、３ｍＬの組成物でそれぞれ充填した。
【０４９３】
ｃ）５００ｍｍのグリココール酸ナトリウム
調製方法：
プロペラ式撹拌機を装備したステンレス鋼の溶解槽を使用して、２４．３８グラムのグリココール酸ナトリウムおよび１グラムのメチルセルロースを、１００ｍＬの精製水に溶解し、１５分間撹拌する。その後、胃管栄養チューブに接続された１２のシリンジを、３ｍＬの組成物でそれぞれ充填した。
【０４９４】
ｄ）胆汁酸塩（対照）
調製方法：
プロペラ式撹拌機を装備したステンレス鋼の溶解槽を使用して、１グラムのメチルセルロースを、１００ｍＬの精製水に溶解し、１５分間撹拌する。その後、胃管栄養チューブに接続された１２のシリンジを、３ｍＬの組成物でそれぞれ充填した。
【０４９５】
実施例１７：膵臓炎処置における血漿活性ＧＬＰ−１値に対する、胆汁酸、タウロコール酸塩のインビボの効果
膵酵素分泌の減少は、膵臓炎の処置のための重要な因子である。
ＧＬＰ−１は、外分泌の膵液分泌を減少させ、膵臓炎を改善する且つ緩和することが実証された。そのため、ヒト被験体における膵臓炎のマーカーを減少させるために血漿ＧＬＰ−１値を増加させることが我々の目的であった。
【０４９６】
方法：１０の被験体を、各々、研究の１０時間前の一晩の絶食および１００ｍｇのシタグリプチンの経口投与後に５回にわたって研究した。その後、被験体は、タウロコール酸塩（０．６６、２、６．６６、または２０  ｍｍｏｌｅｓ）の４回分のうち１回の直腸内の注入、またはランダムな盲検の方法（ｒａｎｄｏｍ ｂｌｉｎｄｅｄ ｆａｓｈｉｏｎ）でビヒクルのプラセボを受けた。タウロコール酸塩を、１分間にわたって、２０ｍＬの１％ カルボキシメチルセルロースエマルジョン中で投与した。ＧＬＰ−１ホルモンに対する血漿サンプルを、注入の前に、および注入後１時間採取した。
【０４９７】
結果：タウロコール酸塩は、ＧＬＰ−１の用量相関性の増加をもたらし、結果として、２０ｍｍｏｌｅｓタウロコール酸塩は、プラセボより〜６倍高いピーク濃度をもたらした（Ｐ＜．０００１）。図２．統合ＧＬＰ−１反応に対する効果に関するＥＤ５０値は、８．１ｍｍｏｌｅｓであった。
【０４９８】
結論：直腸で投与されたタウロコール酸ナトリウムは、ＧＬＰ−１分泌の著しい用量依存性の増加をもたらし、これは、膵臓炎の処置および予防に関係する。タウロコール酸塩などの腸内分泌促進剤は、膵臓炎の処置に有益である。
【０４９９】
実施例１８：腸溶性錠剤
ａ）５ｍｇのタウロコール酸ナトリウム
調製方法：
コアの調剤：５ｍｇのタウロコール酸ナトリウム、２５ｍｇの微結晶性セルロース、２０ｍｇのマンニトール、および１０ｍｇのクロスカルメロースナトリウムを、１５分間、ホバートミキサーで混合する。最適の顆粒が得られるまで、混合物を、２０％のポリビニルピロリドン（４ｍｇ）の溶液で粒状にする。顆粒を、５０℃で一晩乾燥する。その後、顆粒を、＃３０メッシュに通す。その後、顆粒を、１ｍｇのステアリン酸マグネシウムで混合する。Ｆ−Ｐｒｅｓｓ１／４”の標準的な凹状の丸パンチ（ｃｏｎｃａｖｅ ｒｏｕｎｄ ｐｕｎｃｈ）を使用して、顆粒を錠剤に詰め込む。侵食可能なポリマー層および二重マトリックスの錠剤の調剤：４１５ｍｇのヒドロキシプロピルメチルセルロース、７５ｍｇの微結晶性セルロース、および６ｍｇのポリビニルピロリドンを、モルタルと一律に混合する。最適の顆粒が得られるまで、粉末混合物を、５０％のｖ／ｖアルコール溶液で粒状にする。顆粒を、５０℃で一晩乾燥する。その後、顆粒を、＃４０メッシュスクリーンに通す。その後、顆粒を、２．５ｍｇのステアリン酸マグネシウムと混合する。Ｃａｒｖｅｒ Ｐｒｅｓｓおよび７／１６”の標準的な凹状の丸パンチを使用して、顆粒の半分をダイ窪部に入れ、その後、コアをダイ窪部に入れ、顆粒のもう半分をダイ窪部に入れる。重量（ｍａｓｓ）を５，０００ｌｂｓまで圧縮し、二重マトリックスの錠剤を形成する。腸溶コーティング：プロペラ式ミキサーを使用して、４２ｇのフタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよび４．２ｇの蒸留されたアセチル化したモノグリセリドを、５１４ｍＬの、ケトンと無水アルコール（１：１）の混合物中に溶解する。その後、散布システムを使用して、二重マトリックスの錠剤を、腸溶コーティング溶液でコーティングする。およそ６０ｍｇのコーティング材（乾燥量基準）を、１つの錠剤につき適用される。
【０５００】
ｂ）５００ｍＭのグリココール酸ナトリウム
調製方法：
コアの調製：
５ｍｇのグリココール酸ナトリウム、２５ｍｇの微結晶性セルロース、２０ｍｇのマンニトール、および１０ｍｇのクロスカルメロースナトリウムを、１５分間、ホバートミキサーで混合する。最適の顆粒が得られるまで、混合物を、２０％のポリビニルピロリドン（４ｍｇ）の溶液で粒状にする。顆粒を、５０℃で一晩乾燥する。その後、顆粒を、＃３０メッシュに通す。その後、顆粒を、１ｍｇのステアリン酸マグネシウムと混合する。Ｆ−Ｐｒｅｓｓ１／４”の標準的な凹状の丸パンチを使用して、顆粒を錠剤に詰め込む。侵食可能なポリマー層および二重マトリックスの錠剤の調剤：４１５ｍｇのヒドロキシプロピルメチルセルロース、７５ｍｇの微結晶性セルロース、および６ｍｇのポリビニルピロリドンを、モルタルと一律に混合する。最適の顆粒が得られるまで、粉末混合物を、５０％のｖ／ｖアルコール溶液で粒状にする。顆粒を、５０℃で一晩乾燥する。その後、顆粒を、＃４０メッシュスクリーンに通す。その後、顆粒を、２．５ｍｇのステアリン酸マグネシウムと混合する。Ｃａｒｖｅｒ Ｐｒｅｓｓおよび７／１６”の標準的な凹状の丸パンチを使用して、顆粒の半分をダイ窪部に入れ、その後、コアをダイ窪部に入れ、顆粒のもう半分をダイ窪部に入れる。重量を５，０００ｌｂｓまで圧縮し、二重マトリックスの錠剤を形成する。腸溶コーティングプロペラ式ミキサーを使用して、４２ｇのフタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよび４．２ｇの蒸留されたアセチル化したモノグリセリドを、５１４ｍＬの、ケトンと無水アルコール（１：１）の混合物中に溶解する。その後、散布システムを使用して、二重マトリックスの錠剤を、腸溶コーティング溶液でコーティングする。およそ６０ｍｇのコーティング材（乾燥量基準）を、１つの錠剤につき適用される。
【０５０１】
ｃ）胆汁酸塩（対照）
調製方法：
コアの調製：
２５ｍｇの微結晶性セルロース、２０ｍｇのマンニトール、および１０ｍｇのクロスカルメロースナトリウムを、１５分間、ホバートミキサーで混合する。最適の顆粒が得られるまで、混合物を、２０％のポリビニルピロリドン（４ｍｇ）の溶液で粒状にする。顆粒を、５０℃で一晩乾燥する。その後、顆粒を、＃３０メッシュに通す。その後、顆粒を、１ｍｇのステアリン酸マグネシウムと混合する。Ｆ−Ｐｒｅｓｓ１／４”の標準的な凹状の丸パンチを使用して、顆粒を錠剤に詰め込む。侵食可能なポリマー層および二重マトリックスの錠剤の調剤：４１５ｍｇのヒドロキシプロピルメチルセルロース、７５ｍｇの微結晶性セルロース、および６ｍｇのポリビニルピロリドンを、モルタルと一律に混合する。
最適の顆粒が得られるまで、粉末混合物を、５０％のｖ／ｖアルコール溶液で粒状にする。顆粒を、５０℃で一晩乾燥する。その後、顆粒を、＃４０メッシュスクリーンに通す。その後、顆粒を、２．５ｍｇのステアリン酸マグネシウムと混合する。Ｃａｒｖｅｒ Ｐｒｅｓｓおよび７／１６”の標準的な凹状の丸パンチを使用して、顆粒の半分をダイ窪部に入れ、その後、コアをダイ窪部に入れ、顆粒のもう半分をダイ窪部に入れる。重量を５，０００ｌｂｓまで圧縮し、二重マトリックスの錠剤を形成する。腸溶コーティング：プロペラ式ミキサーを使用して、４２ｇのフタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよび４．２ｇの蒸留されたアセチル化したモノグリセリドを、５１４ｍＬの、ケトンと無水アルコール（１：１）の混合物中に溶解する。その後、散布システムを使用して、二重マトリックスの錠剤を、腸溶コーティング溶液でコーティングする。およそ６０ｍｇのコーティング材（乾燥量基準）を、１つの錠剤につき適用される。
【０５０２】
実施例１９：吸収阻害剤
ａ）対照：５００ｍＭのタウロコール酸ナトリウム
調製方法：
プロペラ式撹拌機およびターボ乳化器を装備したステンレス鋼の溶解槽を使用して、２６．８８グラムのタウロコール酸ナトリウム、０．２５グラムのメタ重亜硫酸カリウム、０．３グラムのＥＤＴＡ（ジナトリウム塩）、および０．３８グラムの安息香酸ナトリウムを、１００ｍＬの精製水に溶解する。撹拌しながら、４グラムのポリソルベート２０および４グラムのイソステアリン酸ポリグリコール３００を加え、撹拌を１５分間継続する。その後、懸濁液を、エアゾール缶に注入し、ディスペンサーバルブを締めることによってすぐに密封する。その後、６．５グラムのフレオン１２および３．５グラムのフレオン１１４を缶に注入することによって、缶を加圧する。
【０５０３】
ｂ）５００ｍＭのタウロコール酸ナトリウム＋候補の吸収阻害剤
調製方法：
プロペラ式撹拌機およびターボ乳化器を装備したステンレス鋼の溶解槽を使用して、２６．８８グラムのタウロコール酸ナトリウム、０．２５グラムのメタ重亜硫酸カリウム、０．３グラムのＥＤＴＡ（ジナトリウム塩）、０．３８グラムの安息香酸ナトリウム、および０．０１グラムから２０グラムの間の候補の吸収阻害剤を、１００ｍＬの精製水に溶解する。撹拌しながら、４グラムのポリソルベート２０および４グラムのイソステアリン酸ポリグリコール３００を加え、撹拌を１５分間継続する。その後、懸濁液を、エアゾール缶に注入し、ディスペンサーバルブを締めることによってすぐに密封する。その後、６．５グラムのフレオン１２および３．５グラムのフレオン１１４を缶に注入することによって、缶を加圧する。
【０５０４】
＜吸収阻害の分析＞
上に記載される起泡剤を、５の故意に一晩絶食させた被験体（例えば、スプラーグドーリーラット）に直腸で投与する。結腸及び／又は直腸粘膜にわたって腸内分泌ペプチドの分泌促進剤（この場合タウロコール酸ナトリウム）の吸収を阻害する吸収阻害剤の能力を、腸内分泌ペプチドの分泌促進剤の全身的な濃度を測定することによって決定する。腸内分泌ペプチドの分泌促進剤の全身的な濃縮を、腸内分泌ペプチドの分泌促進剤の投与の前におよび投与後の時間（例えば、１時間後）に測定する。腸内分泌ペプチドの分泌促進剤の減少した全身的な濃縮は、候補の吸収阻害剤が、腸内分泌ペプチドの分泌促進剤の吸収を阻害することを示す。
【０５０５】
実施例２０
特定の例では、直腸に胆汁酸塩または他の腸内分泌ペプチド促進剤を入れることには、いくつかの利点があり、それによって、遠位の消化管ホルモン、ＧＬＰ−２、オキシントモジュリンおよびＰＹＹを全体のプロセスに関する本質的な情報が提供される。研究は、以下の測定を含む：
・血流中のＧＬＰ−２およびＰＹＹの値の用量反応性の増加。
・下痢のない直腸中の胆汁酸塩の高い局所濃度の上昇。
【０５０６】
実施例２１：膵臓炎の処置及び／又は緩和におけるＡＳＢＴＩの効力を試験する臨床試験
この研究は、膵臓炎の症状の処置及び／又は緩和におけるＡＳＢＴＩの効力を測定する。
【０５０７】
画像診断に基づいた慢性膵炎、慢性膵炎による持続性の腹痛の診断を受けた患者、前処置期間中に疼痛スコアを満たしている者、および試験訪問のスケジュールおよび試験条件に従う患者が、資格を有する。
【０５０８】
被験体は、遠位の回腸中の放出のために製剤された化合物（１００Ｂ）の一日の経口量を投与される。
【０５０９】
主要評価指標は、８週目の平均の慢性膵炎の疼痛強度スコア中のベースラインからの変化（ｃｈａｎｇｅ）である。副次的評価項目は、１６週目の平均の慢性膵炎の疼痛強度スコア中のベースラインからの変化、および１６週目の最悪の慢性膵炎の疼痛強度スコア中のベースラインからの変化である。
【０５１０】
他のＡＳＢＴＩも、本明細書に記載される腸内分泌ペプチド促進剤及び／又はＦＸＲアゴニストと同様に、臨床試験で試験され得る。
【０５１１】
実施例２２：膵臓炎の症状の処置及び／又は緩和における胆汁酸の抱合体の効力を試験する臨床試験
この研究は、膵臓炎で苦しむ患者における処置のための胆汁酸の抱合体の効力を測定する。
【０５１２】
画像診断に基づいた慢性膵炎、慢性膵炎による持続性の腹痛の診断を受けた患者、前処置期間中に疼痛スコアを満たしている者、および試験訪問のスケジュールおよび試験条件に従う患者が、資格を有する。
【０５１３】
被験体は、胆汁酸アナログＲＧ−２３９の一日の直腸の用量を投与される。
【０５１４】
主要評価指標は、８週目の平均の慢性膵炎の疼痛強度スコア中のベースラインからの変化である。副次的評価項目は、１６週目の平均の慢性膵炎の疼痛強度スコア中のベースラインからの変化、および１６週目の最悪の慢性膵炎の疼痛強度スコア中のベースラインからの変化である。
【０５１５】
他の腸内分泌ペプチド促進剤も、本明細書に記載されるＡＳＢＴＩ及び／又はＦＸＲアゴニストと同様に、臨床試験で試験され得る。
【０５１６】
実施例２３：膵臓炎の症状の処置及び／又は緩和におけるＦＸＲアゴニストの効力を試験する臨床試験
この研究の目的は、膵臓炎を処置する際のＦＸＲアゴニストの懸濁液の効果を測定することである。
【０５１７】
画像診断に基づいた慢性膵炎、慢性膵炎による持続性の腹痛の診断を受けた患者、前処置期間中に疼痛スコアを満たしている者、および試験訪問のスケジュールおよび試験条件に従う患者が、資格を有する。
【０５１８】
被験体は、ＦＸＲアゴニストの懸濁液の一日量を投与される。
【０５１９】
主要評価指標は、８週目の平均の慢性膵炎の疼痛強度スコア中のベースラインからの変化である。副次的評価項目は、１６週目の平均の慢性膵炎の疼痛強度スコア中のベースラインからの変化、および１６週目の最悪の慢性膵炎の疼痛強度スコア中のベースラインからの変化である。
【０５２０】
他のＦＸＲアゴニストも、本明細書に記載されるＡＳＢＴＩ及び／又は腸内分泌ペプチド促進剤と同様に、臨床試験で試験され得る。
【図１】
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【図２】
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【国際調査報告】
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