(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）2014502975.tif 000044（式中、Ｒ１、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ａ、Ｂ、Ｇ１およびｎは本文中で定義される。）の化合物または医薬として許容される塩に関する。本発明はまた、ＡＬＫなどのキナーゼを阻害するために有用な前記化合物を含有する組成物および癌などの疾患を治療する方法に関する。
2014502975.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2014502975.tif 000038
（式中、
Ｇ１は、
【化２】
2014502975.tif 000039
であり、
Ｘは、ＣＨまたはＮであり；
Ｙは、ＣＨまたはＮであり；
ＸおよびＹの少なくとも一方はＮであり；
Ａは、フェニル、ナフチル、インデニル、Ｃ３−８シクロアルキル、４から７員ヘテロシクロアルキル、５から７員ヘテロシクロアルケニルまたは５から７員ヘテロアリールであり；
Ｂは、
（ａ）フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インデニルもしくはインダニル、ここで、前記フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インデニルもしくはインダニルは、１、２、３もしくは４個のＲ２で場合により置換されており、およびＲ３で置換されている；または
（ｂ）５から１６員単環式、二環式もしくは三環式ヘテロシクリル、ここで、前記ヘテロシクリルは、１、２、３、４もしくは５個のＲ４で場合により置換されている、
であり、
Ｚは、結合、Ｃ１−６アルキレン、Ｃ２−６アルケニレン、−Ｏ−または−ＮＲ５−であり；
Ｒ１は、生じる各々の場合に、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、アリール、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ＯＲ６、ＳＲ６、Ｃ（Ｏ）Ｒ６、Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ６、Ｓ（Ｏ）Ｒ６、Ｓ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、ＮＲ７Ｓ（Ｏ）２Ｒ６およびＳ（Ｏ）２ＮＲ７Ｒ８から成る群より独立して選択され；ここで、前記Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールは、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒａ、Ｓ（Ｏ）Ｒａ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、ＮＲｂＳ（Ｏ）２ＲａおよびＳ（Ｏ）２ＮＲｂＲｃから独立して選択される１、２または３個の置換基で場合により置換されており；
Ｒ２は、生じる各々の場合に、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−６チオアルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノおよびＣ１−６ジアルキルアミノから成る群より独立して選択され；
Ｒ３は、アリール、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリール−Ｃ１−６アルキル−、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ１−６アルキル−、ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−６アルキル−、ＯＲ９、Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ１−６アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、ＯＣ（Ｏ）Ｒ９、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ９、Ｓ（Ｏ）Ｒ９、Ｓ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２Ｒ９およびＳ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１から成る群より選択され、ここで、前記Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールは、単独でまたは別の部分の一部として、１、２または３個のＲ１２で場合により置換されており；
Ｒ４は、ＣＮ、ＮＯ２、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、ＯＲｊ、ＳＲｊ、Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｅＲｆ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｄ、ＮＲｅＲｆ、ＮＲｅＣ（Ｏ）Ｒｄ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｄ、ＮＲｅＳ（Ｏ）２ＲｄまたはＳ（Ｏ）２ＮＲｅＲｆであり：
Ｒ５は、ＨまたはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、生じる各々の場合に、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、アリール、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルから独立して選択され、ここで、前記アリール、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキル部分は、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６ジアルキルアミノ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）またはＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２から独立して選択される１、２または３個の置換基で場合により置換されており；
Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は、生じる各々の場合に、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、ヘテロアリール−Ｃ１−６アルキル−、ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−６アルキル−、Ｒ１３Ｒ１４Ｎ−Ｃ１−６アルキル−、アリール、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルから独立して選択され、ここで、前記アリール、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルは、単独でまたは別の部分の一部として、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６ジアルキルアミノ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）またはＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２から独立して選択される１、２または３個の置換基で場合により置換されており；
Ｒ１２は、生じる各々の場合に、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、アミノ−Ｃ１−６アルキル−、Ｃ１−６アルキルアミノ−Ｃ１−６アルキル−、Ｃ１−６ジアルキルアミノ−Ｃ１−６アルキル−、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル−、Ｃ１−６アルキル−Ｃ１−６アルコキシ、アリール、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリール−（Ｃ１−６アルキル）−、Ｃ３−８シクロアルキル−（Ｃ１−６アルキル）−、ヘテロアリール−（Ｃ１−６アルキル）−、ヘテロシクロアルキル−（Ｃ１−６アルキル）−、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲｇ、ＳＲｇ、Ｃ（Ｏ）Ｒｇ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｈＲｉ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｇ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｇ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｈＲｉ、ＮＲｈＲｉ、ＮＲｈＣ（Ｏ）Ｒｇ、Ｓ（Ｏ）Ｒｇ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｈＲｉ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｇ、ＮＲｈＳ（Ｏ）２ＲｇおよびＳ（Ｏ）２ＮＲｈＲｉから成る群より独立して選択され、ここで、前記アリール、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルは、単独でまたは別の部分の一部として、ハロおよびＣ１−６アルキルから独立して選択される１、２または３個の置換基で場合により置換されており；
Ｒ１３およびＲ１４は、生じる各々の場合に、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、アリール、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルから成る群より独立して選択され、ここで、前記Ｃ１−６アルキルは、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−６アルキルおよび−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２から成る群より選択される１以上の置換基で場合により置換されており、ならびに前記アリール、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルは、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）およびＮ（Ｃ１−６アルキル）２から成る群より選択される１以上の置換基で場合により置換されており；
Ｒａは、生じる各々の場合に、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、アリール、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルから成る群より独立して選択され；ここで前記Ｃ１−６アルキルは、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−６アルキルおよび−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２から成る群より選択される１個以上の置換基で場合により置換されており、ならびに前記アリール、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルは、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）およびＮ（Ｃ１−６アルキル）２から成る群より選択される１個以上の置換基で場合により置換されており；
ＲｂおよびＲｃは、生じる各々の場合に、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、アリール、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルから成る群より独立して選択され；ここで前記Ｃ１−６アルキルは、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−６アルキルおよび−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２から成る群より選択される１個以上の置換基で場合により置換されており、ならびに前記アリール、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルは、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）およびＮ（Ｃ１−６アルキル）２から成る群より選択される１個以上の置換基で場合により置換されており；
Ｒｄは、生じる各々の場合に、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、アリール、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルから成る群より独立して選択され；ここで前記Ｃ１−６アルキルは、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−６アルキルおよび−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２から成る群より選択される１個以上の置換基で場合により置換されており、ならびに前記アリール、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルは、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）およびＮ（Ｃ１−６アルキル）２から成る群より選択される１個以上の置換基で場合により置換されており；
ＲｅおよびＲｆは、生じる各々の場合に、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、アリール、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルから成る群より独立して選択され；ここで前記Ｃ１−６アルキルは、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−６アルキルおよび−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２から成る群より選択される１個以上の置換基で場合により置換されており、ならびに前記アリール、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルは、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）およびＮ（Ｃ１−６アルキル）２から成る群より選択される１個以上の置換基で場合により置換されており；
Ｒｇは、生じる各々の場合に、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、アリール、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルから成る群より独立して選択され；ここで前記Ｃ１−６アルキルは、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−６アルキルおよび−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２から成る群より選択される１個以上の置換基で場合により置換されており、ならびに前記アリール、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルは、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）およびＮ（Ｃ１−６アルキル）２から成る群より選択される１個以上の置換基で場合により置換されており；
ＲｈおよびＲｉは、生じる各々の場合に、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、アリール、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルから成る群より独立して選択され；ここで前記Ｃ１−６アルキルは、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−６アルキルおよび−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２から成る群より選択される１個以上の置換基で場合により置換されており、ならびにアリール、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルは、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）およびＮ（Ｃ１−６アルキル）２から成る群より選択される１個以上の置換基で場合により置換されており；
ｎは、０、１、２または３である。）
の化合物またはこの医薬として許容される塩もしくはこれらの溶媒和物。
【請求項２】
Ｇ１が、
【化３】
2014502975.tif 000040
であり、
ＸがＮであり；および
ＹがＣＨである、
式（Ｉ）の、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｇ１が、
【化４】
2014502975.tif 000041
であり、
ＸがＣＨであり；および
ＹがＮである、
式（Ｉ）の、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｇ１が、
【化５】
2014502975.tif 000042
であり、
ＸがＮであり；および
ＹがＣＨである、
式（Ｉ）の、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｚが結合である、式（Ｉ）の、請求項１から４のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
ＺがＣ１−６アルキレンである、式（Ｉ）の、請求項１から４のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
Ｚが−Ｏ−である、式（Ｉ）の、請求項１から４のいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
Ｚが−ＮＲ５（ＣＨ２）ｐ−ある、式（Ｉ）の、請求項１から４のいずれかに記載の化合物。
【請求項９】
Ａがフェニルであり、ここで、Ｒ１が、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、ＯＲ６、ＳＲ６、Ｃ（Ｏ）Ｒ６、Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、ＮＲ７Ｒ８およびＳ（Ｏ）Ｒ６から成る群より選択される、式（Ｉ）の、請求項１から８のいずれかに記載の化合物。
【請求項１０】
フェニルが２個のＲ１で置換されており、およびＲ１がハロである、式（Ｉ）の、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｂがフェニルである、式（Ｉ）の、請求項１から１０のいずれかに記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ３がヘテロシクロアルキルである、式（Ｉ）の、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｂが、
【化６】
2014502975.tif 000043
であり、Ｒ２がハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキルまたはＯＲ６であり、およびｐが０、１または２である、式（Ｉ）の、請求項１から１０のいずれかに記載の化合物。
【請求項１４】
７−（２，６−ジクロロベンジル）−５−｛［２−メトキシ−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−２，３−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（１Ｈ）−オン；
７−（２，６−ジクロロベンジル）−５−｛［２−メトキシ−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４−オール；
８−（２，６−ジクロロベンジル）−６−｛［２−メトキシ−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−オン；
８−（２，６−ジクロロベンジル）−６−｛［４−（ピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−オン；
７−（２，６−ジクロロベンジル）−５−｛［４−（ピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４−オール；
８−（２，６−ジクロロベンジル）−６−｛［４−（ピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−オン；
７−（２，６−ジクロロベンジル）−５−｛［３−メチル−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４（３Ｈ）−オン；
５−｛［４−（４−シクロヘキシルピペラジン−１−イル）−２−メトキシフェニル］アミノ｝−７−（２，６−ジクロロベンジル）ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４（３Ｈ）−オン；
［４−（４−｛［７−（２，６−ジクロロベンジル）−４−ヒドロキシピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−５−イル］アミノ｝−３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］（フェニル）メタノン；
７−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−５−｛［２−メトキシ−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４−オール；
７−（２，６−ジクロロベンジル）−５−（｛２−メトキシ−４−［４−（プロパン−２−イルスルホニル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝アミノ）ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４−オール；
１−［４−（４−｛［７−（２，６−ジクロロベンジル）−４−ヒドロキシピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−５−イル］アミノ｝−３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］−２−（ジメチルアミノ）エタノン；
５−｛［３−クロロ−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−７−（２，６−ジクロロベンジル）ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４（３Ｈ）−オン；
７−（２，６−ジクロロベンジル）−５−｛［５−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル］アミノ｝ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４（３Ｈ）−オン；
７−（２，６−ジクロロベンジル）−５−（｛２−メトキシ−４−［４−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝アミノ）ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４（３Ｈ）−オン；
７−（２，６−ジクロロベンジル）−５−（｛２−メトキシ−４−［４−（３−メチルブチル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝アミノ）ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４（３Ｈ）−オン；
７−（２，６−ジクロロベンジル）−５−（｛２−メトキシ−４−［２−（ピロリジン−１−イル）エチル］フェニル｝アミノ）ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４（３Ｈ）−オン；
７−（２，６−ジクロロベンジル）−５−（｛２−メトキシ−４−［２−オキソ−２−（ピロリジン−１−イル）エチル］フェニル｝アミノ）ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４（３Ｈ）−オン；
７−（２，６−ジクロロベンジル）−５−（｛２−メトキシ−４−［４−（３−メチルブタノイル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝アミノ）ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４（３Ｈ）−オン；
７−（２，６−ジクロロベンジル）−５−｛［２，５−ジフルオロ−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４（３Ｈ）−オン；
７−（２，６−ジクロロベンジル）−５−｛［２，６−ジメチル−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４−オール；
５−｛［２−メトキシ−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−７−｛［２−（プロパン−２−イルスルホニル）フェニル］アミノ｝ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４（３Ｈ）−オン；
５−｛［２−メトキシ−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−７−｛［（４Ｒ）−４−（プロパン−２−イル）−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル］アミノ｝ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４−オール；
７−［（２−クロロフェニル）アミノ］−５−｛［２−メトキシ−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４（３Ｈ）−オン；
７−［（５−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−５−｛［２−メトキシ−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４（３Ｈ）−オン；
７−（２，６−ジクロロベンジル）−５−｛［２−フルオロ−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４（３Ｈ）−オン；
７−［（２−クロロ−５−フルオロフェニル）アミノ］−５−｛［２−メトキシ−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４（３Ｈ）−オン；
７−［（２，５−ジクロロフェニル）アミノ］−５−｛［２−メトキシ−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４（３Ｈ）−オン；
７−［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）アミノ］−５−｛［２−メトキシ−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４（３Ｈ）−オン；
７−（２，６−ジクロロベンジル）−５−｛［２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４（３Ｈ）−オン；
７−［（３，５−ジクロロフェニル）アミノ］−５−｛［２−メトキシ−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４（３Ｈ）−オン；
７−［（２，６−ジフルオロフェニル）アミノ］−５−｛［２−メトキシ−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４（３Ｈ）−オン；
７−［（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）アミノ］−５−｛［２−メトキシ−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４（３Ｈ）−オン；
７−［（２，４−ジクロロフェニル）アミノ］−５−｛［２−メトキシ−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４−オール；
７−［（２，６−ジクロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−５−｛［２−メトキシ−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４−オール；
７−［（２，３−ジフルオロフェニル）アミノ］−５−｛［２−メトキシ−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４（３Ｈ）−オン；
７−［（フラン−２−イルメチル）アミノ］−５−｛［２−メトキシ−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４−オール；
５−｛［２−メトキシ−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−７−（ピペリジン−１−イル）ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４（３Ｈ）−オン；
７−（ベンジルアミノ）−５−｛［２−メトキシ−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４（３Ｈ）−オン；
５−｛［２−メトキシ−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−７−フェニルピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４（３Ｈ）−オン；
７−（２，６−ジクロロベンジル）−５−｛［２，６−ジフルオロ−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４（３Ｈ）−オン；
５−｛［２−メトキシ−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−７−（ピリジン−２−イルアミノ）ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４（３Ｈ）−オン；
５−｛［２−メトキシ−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−７−（ピリジン−３−イルアミノ）ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４（３Ｈ）−オン；
７−（シクロヘキシルアミノ）−５−｛［２−メトキシ−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４（３Ｈ）−オン；
５−｛［２−メトキシ−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−７−｛［２−（ピリジン−２−イル）エチル］アミノ｝ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４−オール；
７−［（２−フルオロフェニル）アミノ］−５−｛［２−メトキシ−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４（３Ｈ）−オン；
７−［（２，６−ジメチルフェニル）アミノ］−５−｛［２−メトキシ−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４（３Ｈ）−オン；
７−［（３−クロロピリジン−２−イル）アミノ］−５−｛［２−メトキシ−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４（３Ｈ）−オン；
７−［（２，３−ジクロロフェニル）アミノ］−５−｛［２−メトキシ−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４（３Ｈ）−オン；
５−｛［２−メトキシ−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−７−［（２，４，６−トリフルオロフェニル）アミノ］ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４（３Ｈ）−オン；
５−｛［２−メトキシ−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−７−［（２，３，４−トリフルオロフェニル）アミノ］ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４（３Ｈ）−オン；
７−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−５−｛［２−メトキシ−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４−オール；
５−｛［２−メトキシ−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４−オール；
５−｛［２−メトキシ−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−７−（１，３−チアゾール−２−イルアミノ）ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４（３Ｈ）−オン；
５−｛［２−クロロ−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−７−（２，６−ジクロロベンジル）ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４（３Ｈ）−オン；
５−｛［２−メトキシ−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−７−［（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４（３Ｈ）−オン；
７−（２，６−ジクロロベンジル）−５−｛［３−フルオロ−２−メトキシ−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４−オール；
７−［（３−クロロピリジン−４−イル）アミノ］−５−｛［２−メトキシ−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４（３Ｈ）−オン；
５−｛［２−ブロモ−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−７−（２，６−ジクロロベンジル）ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４（３Ｈ）−オン；
７−（２−クロロフェノキシ）−５−｛［２−メトキシ−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４（３Ｈ）−オン；
７−（２，６−ジクロロフェノキシ）−５−｛［２−メトキシ−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４（３Ｈ）−オン；
７−（２，６−ジクロロベンジル）−５−｛［４−（ピペラジン−１−イル）−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アミノ｝ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４−オール；
７−［（２，３−ジクロロ−６−フルオロフェニル）アミノ］−５−｛［２−メトキシ−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４（３Ｈ）−オン；
７−（２，６−ジクロロベンジル）−５−｛［４−（ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）−２−メトキシフェニル］アミノ｝ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４（３Ｈ）−オン；
７−［（２，３−ジクロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−５−｛［２−メトキシ−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４−オール；
２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−４−｛［２−メトキシ−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝ピリド［２，３−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オン；
７−（２，６−ジクロロベンジル）−５−｛［２，３−ジメチル−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４（３Ｈ）−オン；
２−（２，６−ジクロロベンジル）−４−｛［２−メトキシ−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝ピリド［２，３−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オン；
７−［（２−クロロ−４，６−ジフルオロフェニル）アミノ］−５−｛［２−メトキシ−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４−オール；
７−（２，６−ジクロロベンジル）−５−｛［２−メトキシ−５−メチル−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４（３Ｈ）−オン；
７−（２，６−ジクロロベンジル）−５−｛［２−フルオロ−５−メチル−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４（３Ｈ）−オン；
６−（２，６−ジクロロベンジル）−８−［（６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）アミノ］フタラジン−１（２Ｈ）−オン；
７−（２，６−ジフルオロフェノキシ）−５−｛［２−メトキシ−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４（３Ｈ）−オン；
７−（２−フルオロフェノキシ）−５−｛［２−メトキシ−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４−オール；
５−｛［２−メトキシ−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−７−［（２，３，４−トリクロロフェニル）アミノ］ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４（３Ｈ）−オン；
７−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−５−｛［２−メトキシ−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４−オール；
７−（２，３−ジクロロフェノキシ）−５−｛［２−メトキシ−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４（３Ｈ）−オン；
７−（２，６−ジクロロ−４−フルオロフェノキシ）−５−｛［２−メトキシ−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４（３Ｈ）−オン；
７−［（３−クロロピリジン−４−イル）オキシ］−５−｛［２−メトキシ−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４（３Ｈ）−オン；
７−（２，３−ジメチルフェノキシ）−５−｛［２−メトキシ−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４−オール；
７−［（３−フルオロピリジン−４−イル）オキシ］−５−｛［２−メトキシ−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４−オール；
５−｛［２−メトキシ−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−７−（２，３，４−トリクロロフェノキシ）ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４−オール；
７−（２，４−ジクロロフェノキシ）−５−｛［２−メトキシ−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４（３Ｈ）−オン；
７−［（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ］−５−｛［２−メトキシ−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４−オール；
７−（シクロペンチルオキシ）−５−｛［２−メトキシ−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４−オール；
７−（２，６−ジクロロベンジル）−５−［（７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）アミノ］ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４（３Ｈ）−オン；
２−（２−クロロフェノキシ）−４−｛［２−メトキシ−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝ピリド［２，３−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オン；
５−｛［２−クロロ−４−（ピロリジン−１−イルメチル）フェニル］アミノ｝−７−（４−フルオロピペリジン−１−イル）ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４−オール；
２−（２−クロロベンジル）−４−［（６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）アミノ］ピリド［２，３−ｄ］ピリダジン−５−オール；
２−（２−クロロベンジル）−４−｛［２−メトキシ−４−（ピペラジン−１−イルメチル）フェニル］アミノ｝ピリド［２，３−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オン；
５−｛［２−クロロ−４−（ピロリジン−１−イルメチル）フェニル］アミノ｝−７−［（シクロプロピルメチル）アミノ］ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４−オール；
２−（２−クロロベンジル）−４−｛［２−メトキシ−４−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］アミノ｝ピリド［２，３−ｄ］ピリダジン−５−オール；
７−（２−クロロフェノキシ）−５−｛［２−エトキシ−４−（ピロリジン−１−イルメチル）フェニル］アミノ｝ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４（３Ｈ）−オン；
５−｛［２−クロロ−４−（ピロリジン−１−イルメチル）フェニル］アミノ｝−７−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４（３Ｈ）−オン；
５−｛［２−クロロ−４−（ピロリジン−１−イルメチル）フェニル］アミノ｝−７−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４（３Ｈ）−オン；
７−（２−クロロフェノキシ）−５−｛［２−メトキシ−４−（ピペリジン−４−イル）フェニル］アミノ｝ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４−オール；
７−［（シクロプロピルメチル）アミノ］−５−｛［２−メトキシ−４−（ピペリジン−４−イル）フェニル］アミノ｝ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４−オール；
２−（２−クロロベンジル）−４−｛［２−メトキシ−４−（ピペリジン−４−イル）フェニル］アミノ｝ピリド［２，３−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オン；
２−（２，６−ジクロロベンジル）−４−｛［２−メトキシ−４−（ピペリジン−４−イル）フェニル］アミノ｝ピリド［２，３−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オン；
４−｛［２−メトキシ−４−（ピペリジン−４−イル）フェニル］アミノ｝−２−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］ピリド［２，３−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オン；
７−（２−クロロフェノキシ）−５−｛［５−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル］アミノ｝ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４（３Ｈ）−オン；
２−（２−シクロプロピルエチル）−４−｛［２−メトキシ−４−（ピペリジン−４−イル）フェニル］アミノ｝ピリド［２，３−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オン；
（４−｛［７−（２−クロロフェノキシ）−４−ヒドロキシピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−５−イル］アミノ｝−３−メトキシフェニル）（ピロリジン−１−イル）メタノン；
７−（２−クロロフェノキシ）−５−｛［２−エトキシ−４−（ピペリジン−４−イル）フェニル］アミノ｝ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４（３Ｈ）−オン；
２−（２−フルオロベンジル）−４−｛［２−メトキシ−４−（ピペリジン−４−イル）フェニル］アミノ｝ピリド［２，３−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オン；
２−（２，３−ジクロロベンジル）−４−｛［２−メトキシ−４−（ピペリジン−４−イル）フェニル］アミノ｝ピリド［２，３−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オン；
２−（２，６−ジフルオロベンジル）−４−｛［２−メトキシ−４−（ピペリジン−４−イル）フェニル］アミノ｝ピリド［２，３−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オン；
２−（２，５−ジフルオロベンジル）−４−｛［２−メトキシ−４−（ピペリジン−４−イル）フェニル］アミノ｝ピリド［２，３−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オン；
２−（２，３−ジフルオロベンジル）−４−｛［２−メトキシ−４−（ピペリジン−４−イル）フェニル］アミノ｝ピリド［２，３−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オン；
２−（２−クロロ−６−フルオロベンジル）−４−｛［２−メトキシ−４−（ピペリジン−４−イル）フェニル］アミノ｝ピリド［２，３−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オン；
５−［（２−メトキシフェニル）アミノ］−７−｛［４−（ピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４−オール；
７−（２−クロロフェノキシ）−５−｛［２−エトキシ−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４−オール；
２−［（５−｛［２−メトキシ−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−４−オキソ−３，４−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−７−イル）オキシ］ベンゾニトリル；
２−（２−クロロベンジル）−４−（｛２−メトキシ−４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］フェニル｝アミノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オン；
７−（２−クロロフェノキシ）−５−｛［２−（ジフルオロメトキシ）−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４（３Ｈ）−オン；
７−（２−クロロフェノキシ）−５−｛［５−（ピペリジン−４−イル）ピリジン−２−イル］アミノ｝ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４（３Ｈ）−オン；
７−（２−クロロフェノキシ）−５−｛［２−メトキシ−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−１−メチルピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４−オール；および
２−｛［７−（２−クロロフェノキシ）−４−ヒドロキシピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−５−イル］アミノ｝−５−（ピペラジン−１−イル）ベンゾニトリル
から成る群より選択される、式（Ｉ）の、請求項１に記載の化合物またはこの医薬として許容される塩もしくはこれらの溶媒和物。
【請求項１５】
請求項１に記載の化合物または医薬として許容される塩および医薬として許容される賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項１６】
哺乳動物において癌を治療する方法であって、治療上許容される量の請求項１に記載の化合物または医薬として許容される塩を哺乳動物に投与することを含む方法。
【請求項１７】
哺乳動物において腫瘍体積を減少させるための方法であって、治療上許容される量の請求項１に記載の化合物または医薬として許容される塩を哺乳動物に投与することを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）の活性を阻害する化合物、該化合物を生成する方法、該化合物を含有する組成物および該化合物を使用した治療の方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）を介したシグナル伝達は、細胞の成長、増殖、分化およびアポトーシスを含む多くの過程を調節し、微調整する。ＲＴＫの不適切な活性化は、多くの癌の病因、増殖および転移に関与する。受容体チロシンキナーゼＡＬＫ（未分化リンパ腫キナーゼ）は、未分化大細胞リンパ腫（ＡＬＣＬ）におけるｔ（２；５）（ｐ２３；ｑ３５）転座から最初に同定されたインスリン受容体スーパーファミリーの成員である（Ｆｉｓｃｈｅｒ，Ｐ．，ｅｔ  ａｌ．Ｂｌｏｏｄ，７２：２３４−２４０．（１９８８））。この転座のタンパク質産物は、ヌクレオホスミン（ＮＰＭ）に融合したＡＬＫである（Ｍｏｒｒｉｓ  ｅｔ  ａｌ．，１９９４）。ＡＬＫに融合した場合、ＮＰＭの二量体化ドメインはＡＬＫの構成的二量体化および活性化を生じさせる（Ｃｈｉａｒｌｅ，Ｒ．，Ｎａｔｕｒｅ  ｒｅｖｉｅｗｓ，８：１１−２３（２００８）に総説されている。）。活性化されると、ＡＬＫは幾つかのアダプタータンパク質を動員し、ＳＴＡＴ３、ＰＬＣ−γ、ＲＡＳ−ＥＲＫ１、２およびＰＩ３Ｋ−ＡＫＴを含む、腫瘍細胞の増殖および生存を媒介することが公知の多数のシグナル伝達経路を刺激する（Ｂａｉ，Ｒ．Ｙ．，ｅｔ  ａｌ．Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ａｎｄ  ｃｅｌｌｕｌａｒ  ｂｉｏｌｏｇｙ  １８：６９５１−６９６１（１９９８）；Ｂａｉ，Ｒ．Ｙ．，ｅｔ  ａｌ．Ｂｌｏｏｄ  ９６：４３１９−４３２７（２０００）；Ｃｈｉａｒｌｅ，Ｒ．，ｅｔ  ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ  ｍｅｄｉｃｉｎｅ  １１：６２３−６２９（２００５）；Ｐｕｌｆｏｒｄ，Ｋ．，ｅｔ  ａｌ．Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｃｅｌｌｕｌａｒ  ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ  １９９：３３０−３５８（２００４））。ＡＬＫの調節不全は、幾つかの不死化細胞株で細胞形質転換を誘導し（Ｂｉｓｃｈｏｆ，Ｄ．，ｅｔ  ａｌ．Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ａｎｄ  ｃｅｌｌｕｌａｒ  ｂｉｏｌｏｇｙ  １７：２３１２−２３２５（１９９７）；Ｆｕｊｉｍｏｔｏ，Ｊ．，ｅｔ  ａｌ．Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  ｏｆ  Ａｍｅｒｉｃａ  ９３：４１８１−４１８６（１９９６））、動物モデルにおいて腫瘍を形成するのに十分である（Ｃｈｉａｒｌｅ，Ｒ．，ｅｔ  ａｌ．Ｂｌｏｏｄ  １０１：１９１９−１９２７（２００３）；Ｋｕｅｆｅｒ，Ｍ．Ｕ．，ｅｔ  ａｌ．Ｂｌｏｏｄ  ９０：２９０１−２９１０（１９９７））ので、高度に腫瘍形成性である。さらに、ＮＰＭ−ＡＬＫはＡＬＣＬにおいて腫瘍形成、増殖および生存を駆動する（（Ｄｕｙｓｔｅｒ，Ｊ．，ｅｔ  ａｌ．Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  ２０：５６２３−５６３７（２００１））に総説されている。）。
【０００３】
最近では、ＡＬＫ転座は非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）の約５％で検出されている。ＡＬＣＬにおけるＡＬＫ転座と同様に、ＮＳＣＬＣにおける融合タンパク質は構成的なＡＬＫ活性を示し、腫瘍増殖および生存を駆動する（Ｓｏｄａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  ４４８：５６１−５６６（２００７）；Ｓｏｄａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  ｏｆ  Ａｍｅｒｉｃａ  １０５：１９８９３−１９８９７（２００８））。ＡＬＫ転座を保有するＮＳＣＬＣ腫瘍は、Ｋ−ＲａｓまたはＥＧＦＲ異常とは相互に排他的であり、主として非喫煙者である若年患者において発生する（Ｒｏｄｉｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  １５：５２１６−５２２３（２００９）；Ｓｈａｗ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｏｎｃｏｌ  ２７：４２４７−４２５３（２００９）；Ｗｏｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  １１５：１７２３−１７３３（２００９））。染色体再編成に加えて、活性化点突然変異および増幅が散発性および家族性神経芽細胞腫の一部で報告されており、ＡＬＫ活性に依存する腫瘍のスペクトルをさらに拡大している（Ｃｈｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  ４５５：９７１−９７４（２００８）；Ｇｅｏｒｇｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  ４５５：９７５−９７８（２００８）；Ｊａｎｏｕｅｉｘ−Ｌｅｒｏｓｅｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  ４５５：９６７−９７０（２００８）；Ｍｏｓｓｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  ４５５：９３０−９３５（２００８））。ＡＬＫ遺伝子異常を有する神経芽細胞腫も、増殖および生存に関してＡＬＫに依存し、活性化突然変異を含有するＡＬＫを発現する細胞は、動物モデルにおいて腫瘍を形成する。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００４】
【非特許文献１】Ｆｉｓｃｈｅｒ，Ｐ．，ｅｔ  ａｌ．Ｂｌｏｏｄ，７２：２３４−２４０．（１９８８）
【非特許文献２】Ｃｈｉａｒｌｅ，Ｒ．，Ｎａｔｕｒｅ  ｒｅｖｉｅｗｓ，８：１１−２３（２００８）
【非特許文献３】Ｂａｉ，Ｒ．Ｙ．，ｅｔ  ａｌ．Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ａｎｄ  ｃｅｌｌｕｌａｒ  ｂｉｏｌｏｇｙ  １８：６９５１−６９６１（１９９８）
【非特許文献４】Ｂａｉ，Ｒ．Ｙ．，ｅｔ  ａｌ．Ｂｌｏｏｄ  ９６：４３１９−４３２７（２０００）
【非特許文献５】Ｃｈｉａｒｌｅ，Ｒ．，ｅｔ  ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ  ｍｅｄｉｃｉｎｅ  １１：６２３−６２９（２００５）
【非特許文献６】Ｐｕｌｆｏｒｄ，Ｋ．，ｅｔ  ａｌ．Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｃｅｌｌｕｌａｒ  ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ  １９９：３３０−３５８（２００４）
【非特許文献７】Ｂｉｓｃｈｏｆ，Ｄ．，ｅｔ  ａｌ．Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ａｎｄ  ｃｅｌｌｕｌａｒ  ｂｉｏｌｏｇｙ  １７：２３１２−２３２５（１９９７）
【非特許文献８】Ｆｕｊｉｍｏｔｏ，Ｊ．，ｅｔ  ａｌ．Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  ｏｆ  Ａｍｅｒｉｃａ  ９３：４１８１−４１８６（１９９６）
【非特許文献９】Ｃｈｉａｒｌｅ，Ｒ．，ｅｔ  ａｌ．Ｂｌｏｏｄ  １０１：１９１９−１９２７（２００３）
【非特許文献１０】Ｋｕｅｆｅｒ，Ｍ．Ｕ．，ｅｔ  ａｌ．Ｂｌｏｏｄ  ９０：２９０１−２９１０（１９９７）
【非特許文献１１】Ｄｕｙｓｔｅｒ，Ｊ．，ｅｔ  ａｌ．Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  ２０：５６２３−５６３７（２００１）
【非特許文献１２】Ｓｏｄａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  ４４８：５６１−５６６（２００７）
【非特許文献１３】Ｓｏｄａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  ｏｆ  Ａｍｅｒｉｃａ  １０５：１９８９３−１９８９７（２００８）
【非特許文献１４】Ｒｏｄｉｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  １５：５２１６−５２２３（２００９）
【非特許文献１５】Ｓｈａｗ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｏｎｃｏｌ  ２７：４２４７−４２５３（２００９）
【非特許文献１６】Ｗｏｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  １１５：１７２３−１７３３（２００９）
【非特許文献１７】Ｃｈｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  ４５５：９７１−９７４（２００８）
【非特許文献１８】Ｇｅｏｒｇｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  ４５５：９７５−９７８（２００８）
【非特許文献１９】Ｊａｎｏｕｅｉｘ−Ｌｅｒｏｓｅｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  ４５５：９６７−９７０（２００８）
【非特許文献２０】Ｍｏｓｓｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  ４５５：９３０−９３５（２００８）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
ＲＴＫの阻害剤は、正常組織を保存しつつ、ＲＴＫ活性調節不全に依存する癌性細胞の致死を引き起こす潜在能を有する。従って、ＡＬＫの低分子阻害剤は、ＡＬＣＬ、ＮＳＣＬＣ、神経芽細胞腫ならびに増殖および生存に関してＡＬＫに依存する他の癌における治療的介入のために有益である。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は数多くの実施形態を有する。それゆえ、本発明の１つの実施形態は、式（Ｉ）：
【０００７】
【化１】
2014502975.tif 000003
（式中、Ｒ１、ｎ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ａ、Ｂ、およびＧ１は、以下でおよびこの中のサブセットで定義されるとおりである。）
を有する化合物に関する。
【０００８】
また、医薬として適切な担体と組み合わせて治療有効量の式（Ｉ）の化合物および医薬として許容される塩を含む、医薬として許容される組成物も提供される。
【０００９】
１つの実施形態は、哺乳動物において癌を治療する方法であって、治療上許容される量の式（Ｉ）の化合物または式（Ｉ）の医薬として許容される塩を哺乳動物に投与することを含む方法を対象とする。別の実施形態は、哺乳動物において腫瘍体積を減少させる方法であって、治療上許容される量の式（Ｉ）の化合物または式（Ｉ）の医薬として許容される塩を哺乳動物に投与することを含む方法に関する。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
この詳細な説明は、本出願人の発明の分野の当業者に、当業者が本発明を数多くの形態で適合させ、適用し得るように、というのはこれらの形態が特定の使用の必要条件に最もよく適し得るので、本発明の原理および実際的な適用を伝えることだけを意図する。この説明およびこの特定の実施例は、説明のみを目的とする。それゆえ、本発明は本特許出願に記載される実施形態に限定されず、様々に修正され得る。
【００１１】
略語および定義
本明細書中で特に定義されない限り、本発明に関連して使用される科学的および技術的用語は、当業者によって一般的に理解される意味を有する。用語の意味および範囲は明瞭であるべきであるが、何らかの潜在的なあいまいさがある場合は、本明細書で提供される定義がいかなる辞書または外部の定義よりも先行する。本出願において、「または」の使用は、特に明記されない限り「および／または」を意味する。さらに、「含んでいる（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」という用語ならびに「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」および「含まれる（ｉｎｃｌｕｄｅｄ）」などの他の形態の使用は、限定的ではない。本特許出願（特許請求の範囲を含む。）における「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」または「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」または「含んでいる（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という語の使用に関して、本出願人は、文脈上特に必要とされない限り、これらの用語は排他的ではなく包括的に解釈されるべきであり、本出願人はこれらの語の各々が以下の特許請求の範囲を含む本特許出願を理解するうえでこのように解釈されることを意図するという根拠および明確な理解に基づいて使用されることを明言する。本発明の何らかの置換基もしくは化合物または本明細書中の何らかの他の式において二度以上現れる可変語については、生じる各々の場合のこの定義は、生じる他のすべての場合のこの定義とは独立する。置換基の組合せは、このような組合せが安定な化合物を生じさせる場合にのみ許容される。安定な化合物は、反応混合物から有用な程度の純度で単離することができる化合物である。
【００１２】
本明細書中のすべての組合せに関して適切な原子価が維持されること、２個以上の原子を有する一価部分はこれらの左末端部を介して結合されること、および二価部分は左から右に表記されることが理解されるべきである。
【００１３】
本明細書および付属の特許請求の範囲で使用される場合、異なる規定がない限り、以下の用語は示される意味を有する：
「アルキル」という用語は（単独でまたは別の用語と組み合わせて）、典型的には１から約１０個の炭素原子、または別の実施形態では１から約８個の炭素原子、別の実施形態では１から約６個の炭素原子、および別の実施形態では１から約４個の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖飽和ヒドロカルビル置換基を意味する。このような置換基の例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソアミルおよびヘキシル等が含まれる。
【００１４】
「アルケニル」という用語は（単独でまたは別の用語と組み合わせて）、１以上の二重結合および典型的には２から約１０個の炭素原子、または別の実施形態では２から約８個の炭素原子、別の実施形態では２から約６個の炭素原子、および別の実施形態では２から約４個の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖ヒドロカルビル置換基を意味する。このような置換基の例には、エテニル（ビニル）、２−プロペニル、３−プロペニル、１，４−ペンタジエニル、１，４−ブタジエニル、１−ブテニル、２−ブテニルおよび３−ブテニル等が含まれる。
【００１５】
「アルキニル」という用語は（単独でまたは別の用語と組み合わせて）、１以上の三重結合および典型的には２から約１０個の炭素原子、または別の実施形態では２から約８個の炭素原子、別の実施形態では２から約６個の炭素原子、および別の実施形態では２から約４個の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖ヒドロカルビル置換基を意味する。このような置換基の例には、エチニル、２−プロピニル、３−プロピニル、２−ブチニルおよび３−ブチニル等が含まれる。
【００１６】
「カルボシクリル」という用語は（単独でまたは別の用語と組み合わせて）、３から１４個の炭素環原子（「環原子」は、共に結合して環式置換基の環を形成する原子である。）を含む飽和環式（即ち「シクロアルキル」）、部分飽和環式（即ち「シクロアルケニル」）または完全不飽和（即ち「アリール」）ヒドロカルビル置換基を意味する。カルボシクリルは、単環（単環式）または多環式環構造であり得る。
【００１７】
カルボシクリルは、典型的には３から８個の環原子、より典型的には３から６個の環原子、さらにいっそう典型的には５から６個の環原子を含有する単環構造であり得る。このような単環カルボシクリルの例には、シクロプロピル（シクロプロパニル）、シクロブチル（シクロブタニル）、シクロペンチル（シクロペンタニル）、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキシル（シクロヘキサニル）、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニルおよびフェニルが含まれる。カルボシクリルは、選択的に多環式であってもよい（即ち２以上の環を含有してもよい。）。多環式カルボシクリルの例には、架橋、縮合およびスピロ環式カルボシクリルが含まれる。スピロ環式カルボシクリルでは、１個の原子が２つの異なる環に共通する。スピロ環式カルボシクリルの一例はスピロペンタニルである。架橋カルボシクリルでは、環は少なくとも２個の共通の非隣接原子を共有する。架橋カルボシクリルの例には、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−エニルおよびアダマンタニルが含まれる。縮合環カルボシクリル系では、２つの環が１つの共通結合を共有するように、２以上の環が共に縮合され得る。二重縮合または三重縮合環カルボシクリルの例には、ナフタレニル、テトラヒドロナフタレニル（テトラリニル）、インデニル、インダニル（ジヒドロインデニル）、アントラセニル、フェナントレニルおよびデカリニルが含まれる。
【００１８】
「シクロアルキル」という用語は（単独でまたは別の用語と組み合わせて）、３から１４個の炭素環原子を含有する飽和環式ヒドロカルビル置換基を意味する。シクロアルキルは、典型的には３から８個の炭素環原子、より典型的には３から６個の環原子を含有する、単一炭素環であり得る。単環シクロアルキルの例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが含まれる。シクロアルキルは、選択的に多環式であってもよくまたは２以上の環を含有してもよい。多環式シクロアルキルの例には、架橋、縮合およびスピロ環式カルボシクリルが含まれる。
【００１９】
「アリール」という用語は（単独でまたは別の用語と組み合わせて）、６から１４個の炭素環原子を含有する芳香族カルボシクリルを意味する。アリールは単環式または多環式（即ち２以上の環を含有し得る。）であり得る。多環式芳香環の場合は、多環式系の１つの環だけが不飽和である必要があり、残りの環は飽和、部分飽和または不飽和であり得る。アリールの例には、フェニル、ナフタレニル、インデニル、インダニルおよびテトラヒドロナフチルが含まれる。
【００２０】
一部の場合、ヒドロカルビル置換基（例えばアルキル、アルケニル、アルキニルまたはシクロアルキル）中の炭素原子の数は接頭辞「Ｃｘ−Ｃｙ」によって示され、ここで、ｘは置換基中の炭素原子の最小数であり、ｙは最大数である。従って、例えば、「Ｃ１−Ｃ６アルキル」は、１から６個の炭素原子を含有するアルキル置換基を指す。さらに説明すると、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルは、３から８個の炭素環原子を含有する飽和ヒドロカルビル環を意味する。
【００２１】
「水素」という用語は（単独でまたは別の用語と組み合わせて）、水素基を意味し、−Ｈと表すことができる。
【００２２】
「ヒドロキシ」という用語は（単独でまたは別の用語と組み合わせて）、−ＯＨを意味する。
【００２３】
「カルボキシ」という用語は（単独でまたは別の用語と組み合わせて）、−Ｃ（Ｏ）−ＯＨを意味する。
【００２４】
「アミノ」という用語は（単独でまたは別の用語と組み合わせて）、−ＮＨ２を意味する。
【００２５】
「ハロゲン」または「ハロ」という用語は（単独でまたは別の用語と組み合わせて）、フッ素基（−Ｆと表すことができる。）、塩素基（−Ｃｌと表すことができる。）、臭素基（−Ｂｒと表すことができる。）またはヨウ素基（−Ｉと表すことができる。）を意味する。
【００２６】
置換基が「置換されて」いると表される場合、非水素基が置換基の炭素または窒素上の水素基の代わりに存在する。従って、例えば、置換されたアルキル置換基は、少なくとも１個の非水素基がアルキル置換基上の水素基の代わりに存在するアルキル置換基である。説明すると、モノフルオロアルキルは１個のフルオロ基で置換されたアルキルであり、ジフルオロアルキルは２個のフルオロ基で置換されたアルキルである。置換基上に２以上の置換が存在する場合、各々の非水素基は同じであってもよくまたは異なってもよい（特に明記されない限り）ことが認識されるべきである。
【００２７】
置換基が「場合により置換された」と表される場合、置換基は、（１）置換されていなくてもよくまたは（２）置換されていてもよい。置換基が特定の数までの非水素基で場合により置換されていると表される場合、この置換基は、（１）置換されていなくてもよくまたは（２）この特定数までまたは置換基上の置換可能な位置の最大数までのいずれか少ない方の非水素基によって置換されていてもよい。従って、例えば、置換基が３個までの非水素基で場合により置換されたヘテロアリールと表される場合、３未満の置換可能な位置を有する任意のヘテロアリールは、ヘテロアリールが有する置換可能な位置の数と同数までの非水素基によって場合により置換される。説明すると、テトラゾリル（１つの置換可能な位置だけを有する。）は、１個までの非水素基で場合により置換される。さらに説明すると、アミノ窒素が２個までの非水素基で場合により置換されていると表される場合、第一級アミノ窒素は２個までの非水素基で場合により置換され、第二級アミノ窒素は１個だけの非水素基で場合により置換される。
【００２８】
本特許出願は、「置換基」および「基」という用語を交換可能に使用する。
【００２９】
接頭辞「ハロ」は、この接頭辞が付されている置換基が、独立して選択される１以上のハロゲン基で置換されていることを示す。例えば、ハロアルキルは、少なくとも１個の水素基がハロゲン基で置き換えられているアルキル置換基を意味する。ハロアルキルの例には、クロロメチル、１−ブロモエチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチルおよび１，１，１−トリフルオロエチルが含まれる。置換基が２個以上のハロゲン基によって置換されている場合、これらのハロゲン基は同じであってもよくまたは異なってもよい（特に明記されない限り）ことが認識されるべきである。
【００３０】
接頭辞「ペルハロ」は、この接頭辞が付されている置換基上のすべての水素基が、独立して選択されるハロゲン基で置き換えられている、即ち置換基上の各々の水素基がハロゲン基で置換されていることを示す。ハロゲン基がすべて同じである場合、接頭辞は、典型的にはハロゲン基を特定する。従って、例えば、「ペルフルオロ」という用語は、この接頭辞が付されている置換基上のすべての水素基がフッ素基で置換されていることを意味する。説明するために、「ペルフルオロアルキル」という用語は、フッ素基が各々の水素基の代わりに存在するアルキル置換基を意味する。
【００３１】
「カルボニル」という用語は（単独でまたは別の用語と組み合わせて）、−Ｃ（Ｏ）−を意味する。
【００３２】
「アミノカルボニル」という用語は（単独でまたは別の用語と組み合わせて）、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２を意味する。
【００３３】
「オキソ」という用語は（単独でまたは別の用語と組み合わせて）、（＝Ｏ）を意味する。
【００３４】
「オキシ」という用語は（単独でまたは別の用語と組み合わせて）、エーテル置換基を意味し、−Ｏ−と表すことができる。
【００３５】
「アルキルヒドロキシ」という用語は（単独でまたは別の用語と組み合わせて）、−アルキル−ＯＨを意味する。
【００３６】
「アルキルアミノ」という用語は（単独でまたは別の用語と組み合わせて）、−アルキル−ＮＨ２を意味する。
【００３７】
「アルキルオキシ」という用語は（単独でまたは別の用語と組み合わせて）、アルキルエーテル置換基、即ち−Ｏ−アルキルを意味する。このような置換基の例には、メトキシ（−Ｏ−ＣＨ３）、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシおよびｔｅｒｔ−ブトキシが含まれる。
【００３８】
「アルキルカルボニル」という用語は（単独でまたは別の用語と組み合わせて）、−Ｃ（Ｏ）−アルキルを意味する。
【００３９】
「アミノアルキルカルボニル」という用語は（単独でまたは別の用語と組み合わせて）、−Ｃ（Ｏ）−アルキル−ＮＨ２を意味する。
【００４０】
「アルキルオキシカルボニル」という用語は（単独でまたは別の用語と組み合わせて）、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキルを意味する。
【００４１】
「カルボシクリルカルボニル」という用語は（単独でまたは別の用語と組み合わせて）、−Ｃ（Ｏ）−カルボシクリルを意味する。
【００４２】
同様に、「ヘテロシクリルカルボニル」という用語は（単独でまたは別の用語と組み合わせて）、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクリルを意味する。
【００４３】
「カルボシクリルアルキルカルボニル」という用語は（単独でまたは別の用語と組み合わせて）、−Ｃ（Ｏ）−アルキル−カルボシクリルを意味する。
【００４４】
同様に、「ヘテロシクリルアルキルカルボニル」という用語は（単独でまたは別の用語と組み合わせて）、−Ｃ（Ｏ）−アルキル−ヘテロシクリルを意味する。
【００４５】
「カルボシクリルオキシカルボニル」という用語は（単独でまたは別の用語と組み合わせて）、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−カルボシクリルを意味する。
【００４６】
「カルボシクリルアルキルオキシカルボニル」という用語は（単独でまたは別の用語と組み合わせて）、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル−カルボシクリルを意味する。
【００４７】
「チオ」または「チア」という用語は（単独でまたは別の用語と組み合わせて）、チアエーテル置換基、即ち二価硫黄原子がエーテル酸素原子の代わりに存在するエーテル置換基を意味する。このような置換基は−Ｓ−と表すことができる。例えば、この「アルキル−チオ−アルキル」は、アルキル−Ｓ−アルキル（アルキル−スルファニル−アルキル）を意味する。
【００４８】
「チオール」または「スルフヒドリル」という用語は（単独でまたは別の用語と組み合わせて）、スルフヒドリル置換基を意味し、−ＳＨと表すことができる。
【００４９】
「（チオカルボニル）」という用語は（単独でまたは別の用語と組み合わせて）、酸素原子が硫黄で置き換えられているカルボニルを意味する。このような置換基は−Ｃ（Ｓ）−と表すことができる。
【００５０】
「スルホニル」という用語は（単独でまたは別の用語と組み合わせて）、−Ｓ（Ｏ）２−を意味する。
【００５１】
「アミノスルホニル」という用語は（単独でまたは別の用語と組み合わせて）、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ２を意味する。
【００５２】
「スルフィニル」または「スルホキシド」という用語は（単独でまたは別の用語と組み合わせて）、−Ｓ（Ｏ）−を意味する。
【００５３】
「ヘテロシクリル」という用語は（単独でまたは別の用語と組み合わせて）、合計で３から１４個の環原子を含有する飽和（即ち「ヘテロシクロアルキル」）、部分飽和（即ち「ヘテロシクロアルケニル」）または完全不飽和（即ち「ヘテロアリール」）環構造を意味する。環原子の少なくとも１個はヘテロ原子（即ち酸素、窒素または硫黄）であり、残りの環原子は、炭素、酸素、窒素および硫黄から成る群より独立して選択される。ヘテロシクリルは、単環（単環式）または多環式環構造であり得る。
【００５４】
ヘテロシクリルは、典型的には３から７個の環原子、より典型的には３から６個の環原子、さらにいっそう典型的には５から６個の環原子を含有する、単環であり得る。単環ヘテロシクリルの例には、フラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、チオフェニル（チオフラニル）、ジヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオフェニル、ピロリル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアゾリニル、イソチアゾリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、チオジアゾリル、オキサジアゾリル（１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル（フラザニル）または１，３，４−オキサジアゾリルを含む。）、オキサトリアゾリル（１，２，３，４−オキサトリアゾリルまたは１，２，３，５−オキサトリアゾリルを含む。）、ジオキサゾリル（１，２，３−ジオキサゾリル、１，２，４−ジオキサゾリル、１，３，２−ジオキサゾリルまたは１，３，４−ジオキサゾリルを含む。）、オキサチアゾリル、オキサチオリル、オキサチオラニル、ピラニル、ジヒドロピラニル、チオピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピリジニル（アジニル）、ピペリジニル、ジアジニル（ピリダジニル（１，２−ジアジニル）、ピリミジニル（１，３−ジアジニル）またはピラジニル（１，４−ジアジニル）を含む。）、ピペラジニル、トリアジニル（１，３，５−トリアジニル、１，２，４−トリアジニルおよび１，２，３−トリアジニルを含む。）、オキサジニル（１，２−オキサジニル、１，３−オキサジニルまたは１，４−オキサジニルを含む。）、オキサチアジニル（１，２，３−オキサチアジニル、１，２，４−オキサチアジニル、１，２，５−オキサチアジニルまたは１，２，６−オキサチアジニルを含む。）、オキサジアジニル（１，２，３−オキサジアジニル、１，２，４−オキサジアジニル、１，４，２−オキサジアジニルまたは１，３，５−オキサジアジニルを含む。）、モルホニリル、アゼピニル、オキセピニル、チエピニルおよびジアゼピニルが含まれる。
【００５５】
ヘテロシクリルは、選択的に多環式であってもよい（即ち２以上の環を含有してもよい。）。多環式ヘテロシクリルの例には、架橋、縮合およびスピロ環式ヘテロシクリルが含まれる。スピロ環式ヘテロシクリルでは、１個の原子が２つの異なる環に共通する。架橋ヘテロシクリルでは、環は少なくとも２個の共通の非隣接原子を共有する。縮合環ヘテロシクリルでは、２つの環が１つの共通結合を共有するように、２以上の環が共に縮合され得る。２または３個の環を含有する縮合環ヘテロシクリルの例には、インドリジニル、ピラノピロリル、４Ｈ−キノリジニル、プリニル、ナフチリジニル、ピリドピリジニル（ピリド［３，４−ｂ］−ピリジニル、ピリド［３，２−ｂ］−ピリジニルまたはピリド［４，３−ｂ］−ピリジニルを含む。）およびプテリジニルが含まれる。縮合環ヘテロシクリルの他の例には、ベンゾ縮合ヘテロシクリル、例えばインドリル、イソインドリル（イソベンザゾリル、プソイドイソインドリル）、インドレニニル（プソイドインドリル）、イソインダゾリル（ベンゾピラゾリル）、ベンザジニル（キノリニル（１−ベンザジニル）またはイソキノリニル（２−ベンザジニル）を含む。）、フタラジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、ベンゾジアジニル（シンノリニル（１，２−ベンゾジアジニル）またはキナゾリニル（１，３−ベンゾジアジニル）を含む。）、ベンゾピラニル（クロマニルまたはイソクロマニルを含む。）、ベンゾオキサジニル（１，３，２−ベンゾオキサジニル、１，４，２−ベンゾオキサジニル、２，３，１−ベンゾオキサジニルまたは３，１，４−ベンゾオキサジニルを含む。）およびベンゾイソオキサジニル（１，２−ベンゾイソオキサジニルまたは１，４−ベンゾイソオキサジニルを含む。）が含まれる。
【００５６】
「ヘテロシクロアルキル」という用語は（単独でまたは別の用語と組み合わせて）、飽和ヘテロシクリルを意味する。
【００５７】
「ヘテロアリール」という用語は（単独でまたは別の用語と組み合わせて）、５から１４個の環原子を含有する芳香族ヘテロシクリルを意味する。ヘテロアリールは、単環または２もしくは３個の縮合環であり得る。ヘテロアリール置換基の例には、６員環置換基、例えばピリジル、ピラジル、ピリミジニル、ピリダジニルおよび１，３，５−、１，２，４−または１，２，３−トリアジニル；５員環置換基、例えばイミダジル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、１，２，３−、１，２，４−、１，２，５−または１，３，４−オキサジアゾリルおよびイソチアゾリル；６／５員縮合環置換基、例えばベンゾチオフラニル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、プリニルおよびアントラニリル、ならびに６／６員縮合環、例えばベンゾピラニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キナゾリニルおよびベンゾオキサジニルが含まれる。
【００５８】
多成分置換基に付される接頭辞は、第一成分にのみ適用される。説明すると、「アルキルシクロアルキル」という用語は、アルキルおよびシクロアルキルの２成分を含有する。従って、Ｃ１−Ｃ６アルキルシクロアルキルの接頭辞Ｃ１−Ｃ６は、アルキルシクロアルキルのアルキル成分が１から６個の炭素原子を含有することを意味し、接頭辞Ｃ１−Ｃ６はシクロアルキル成分を表すわけではない。さらに説明すると、ハロアルキルオキシアルキルの接頭辞「ハロ」は、アルキルオキシアルキル置換基のアルキルオキシ成分だけが１以上のハロゲン基で置換されていることを示す。ハロゲン置換が選択的にまたは付加的にアルキル成分にも起こり得る場合、置換基は、「ハロアルキルオキシアルキル」ではなく、代わりに「ハロゲン置換アルキルオキシアルキル」と表される。最後に、ハロゲン置換がアルキル成分にのみ起こり得る場合、置換基は、代わりに「アルキルオキシハロアルキル」と表される。
【００５９】
「治療する」、「治療すること」および「治療」という用語は、疾患および／またはこれに付随する症状を軽減するまたは排除する方法を指す。
【００６０】
「予防する」、「予防すること」および「予防」という用語は、疾患および／もしくはこれに付随する症状の発症を防ぐ、または被験者が疾患に罹患するのを防ぐ方法を指す。本明細書で使用される場合、「予防する」、「予防すること」および「予防」はまた、疾患および／またはこれに付随する症状の発症を遅延させることならびに被験者が疾患に罹患する危険度を低下させることも包含する。
【００６１】
「治療有効量」という用語は、治療される状態または障害の症状の１以上の発現を予防するまたは前記症状の１以上をある程度軽減するのに十分な、投与される化合物の量を指す。
【００６２】
「調節する」という用語は、キナーゼの機能または活性を上昇させるまたは低下させる化合物の能力を指す。様々な形態で本明細書において使用される、「調節」は、キナーゼに関連する活性の拮抗作用、アゴニズム、部分的拮抗作用および／または部分的アゴニズムを包含することが意図されている。キナーゼ阻害剤は、例えば、刺激に結合する、部分的または完全に刺激をブロックする、活性化を低下させる、予防する、遅延させる、シグナル伝達を不活性化する、脱感作するまたは下方調節する化合物である。キナーゼ活性化剤は、例えば活性化に結合する、活性化を刺激する、増大させる、開く、活性化する、促進する、増強する、シグナル伝達を感作するまたは上方調節する化合物である。
【００６３】
本明細書で使用される「組成物」という用語は、特定の成分を特定の量で含む生成物、ならびに特定の成分の組合せから特定の量で直接または間接的に生じる任意の生成物を包含することが意図されている。「医薬として許容される」により、担体、希釈剤または賦形剤が製剤の他の成分と適合性でなければならず、製剤の受容者に対して有害であってはならないことが意味される。
【００６４】
「被験者」は、本明細書では、動物、例えば、霊長動物（例えばヒト）、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウス等を含むがこれらに限定されない、哺乳動物を包含すると定義される。好ましい態様として、被験者はヒトである。
【００６５】
化合物
式（Ｉ）の実施形態
１つの実施形態では、本発明は、一部には、式Ｉ：
【００６６】
【化２】
2014502975.tif 000004
（式中、
Ｇ１は、
【００６７】
【化３】
2014502975.tif 000005
であり、
Ｘは、ＣＨまたはＮであり；
Ｙは、ＣＨまたはＮであり；
ＸおよびＹの少なくとも一方はＮであり；
Ａは、フェニル、ナフチル、インデニル、Ｃ３−８シクロアルキル、４から７員ヘテロシクロアルキル、５から７員ヘテロシクロアルケニルまたは５から７員ヘテロアリールであり；
Ｂは、
（ａ）フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インデニルもしくはインダニル、ここで、前記フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インデニルもしくはインダニルは、１、２、３もしくは４個のＲ２で場合により置換されており、およびＲ３で置換されている；または
（ｂ）５から１６員単環式、二環式もしくは三環式ヘテロシクリル、ここで、前記ヘテロシクリルは、１、２、３、４もしくは５個のＲ４で場合により置換されている、
であり；
Ｚは、結合、Ｃ１−６アルキレン、Ｃ２−６アルケニレン、−Ｏ−または−ＮＲ５（ＣＨ２）ｐ−であり；
Ｒ１は、生じる各々の場合に、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、アリール、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ＯＲ６、ＳＲ６、Ｃ（Ｏ）Ｒ６、Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ６、Ｓ（Ｏ）Ｒ６、Ｓ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、ＮＲ７Ｓ（Ｏ）２Ｒ６およびＳ（Ｏ）２ＮＲ７Ｒ８から成る群より独立して選択され；ここで、前記Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールは、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒａ、Ｓ（Ｏ）Ｒａ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、ＮＲｂＳ（Ｏ）２ＲａおよびＳ（Ｏ）２ＮＲｂＲｃから独立して選択される１、２または３個の置換基で場合により置換されており；
Ｒ２は、生じる各々の場合に、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−６チオアルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノおよびＣ１−６ジアルキルアミノから成る群より独立して選択され；
Ｒ３は、アリール、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリール−Ｃ１−６アルキル−、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ１−６アルキル−、ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−６アルキル−、ＯＲ９、Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ１−６アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、ＯＣ（Ｏ）Ｒ９、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ９、Ｓ（Ｏ）Ｒ９、Ｓ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２Ｒ９およびＳ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１から成る群より選択され、ここで、前記Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールは、単独でまたは別の部分の一部として、１、２または３個のＲ１２で場合により置換されており；
Ｒ４は、ＣＮ、ＮＯ２、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、ＯＲｄ、ＳＲｄ、Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｅＲｆ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｄ、ＮＲｅＲｆ、ＮＲｅＣ（Ｏ）Ｒｄ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｄ、ＮＲｅＳ（Ｏ）２ＲｄまたはＳ（Ｏ）２ＮＲｅＲｆであり：
Ｒ５は、ＨまたはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、生じる各々の場合に、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、アリール、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルから独立して選択され、ここで、前記アリール、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキル部分は、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６ジアルキルアミノ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）またはＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２から独立して選択される１、２または３個の置換基で場合により置換されており；
Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は、生じる各々の場合に、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、ヘテロアリール−Ｃ１−６アルキル−、ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−６アルキル−、Ｒ１３Ｒ１４Ｎ−Ｃ１−６アルキル−、アリール、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルから独立して選択され、ここで、前記アリール、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルは、単独でまたは別の部分の一部として、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６ジアルキルアミノ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）またはＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２から独立して選択される１、２または３個の置換基で場合により置換されており；
Ｒ１２は、生じる各々の場合に、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、アミノ−Ｃ１−６アルキル−、Ｃ１−６アルキルアミノ−Ｃ１−６アルキル−、Ｃ１−６ジアルキルアミノ−Ｃ１−６アルキル−、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル−、Ｃ１−６アルキル−Ｃ１−６アルコキシ、アリール、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリール−（Ｃ１−６アルキル）−、Ｃ３−８シクロアルキル−（Ｃ１−６アルキル）−、ヘテロアリール−（Ｃ１−６アルキル）−、ヘテロシクロアルキル−（Ｃ１−６アルキル）−、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲｇ、ＳＲｇ、Ｃ（Ｏ）Ｒｇ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｈＲｉ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｇ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｇ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｈＲｉ、ＮＲｈＲｉ、ＮＲｈＣ（Ｏ）Ｒｇ、Ｓ（Ｏ）Ｒｇ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｈＲｉ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｇ、ＮＲｈＳ（Ｏ）２ＲｇおよびＳ（Ｏ）２ＮＲｈＲｉから成る群より独立して選択され、ここで、前記アリール、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルは、単独でまたは別の部分の一部として、ハロおよびＣ１−６アルキルから独立して選択される１、２または３個の置換基で場合により置換されており；
Ｒ１３およびＲ１４は、生じる各々の場合に、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、アリール、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルから成る群より独立して選択され；ここで、前記Ｃ１−６アルキルは、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−６アルキルおよび−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２から成る群より選択される１以上の置換基で場合により置換されており、ならびに前記アリール、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルは、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）およびＮ（Ｃ１−６アルキル）２から成る群より選択される１以上の置換基で場合により置換されており；
Ｒａは、生じる各々の場合に、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、アリール、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルから成る群より独立して選択され；ここで、前記Ｃ１−６アルキルは、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−６アルキルおよび−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２から成る群より選択される１個以上の置換基で場合により置換されており、ならびに前記アリール、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルは、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）およびＮ（Ｃ１−６アルキル）２から成る群より選択される１個以上の置換基で場合により置換されており；
ＲｂおよびＲｃは、生じる各々の場合に、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、アリール、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルから成る群より独立して選択され；ここで、前記Ｃ１−６アルキルは、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−６アルキルおよび−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２から成る群より選択される１個以上の置換基で場合により置換されており、ならびに前記アリール、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルは、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）およびＮ（Ｃ１−６アルキル）２から成る群より選択される１個以上の置換基で場合により置換されており；
Ｒｄは、生じる各々の場合に、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、アリール、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルから成る群より独立して選択され；ここで、前記Ｃ１−６アルキルは、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−６アルキルおよび−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２から成る群より選択される１個以上の置換基で場合により置換されており、ならびに前記アリール、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルは、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）およびＮ（Ｃ１−６アルキル）２から成る群より選択される１個以上の置換基で場合により置換されており；
ＲｅおよびＲｆは、生じる各々の場合に、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、アリール、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルから成る群より独立して選択され；ここで、前記Ｃ１−６アルキルは、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−６アルキルおよび−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２から成る群より選択される１個以上の置換基で場合により置換されており、ならびに前記アリール、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルは、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）およびＮ（Ｃ１−６アルキル）２から成る群より選択される１個以上の置換基で場合により置換されており；
Ｒｇは、生じる各々の場合に、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、アリール、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルから成る群より独立して選択され；ここで、前記Ｃ１−６アルキルは、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−６アルキルおよび−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２から成る群より選択される１個以上の置換基で場合により置換されており、ならびに前記アリール、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルは、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）およびＮ（Ｃ１−６アルキル）２から成る群より選択される１個以上の置換基で場合により置換されており；
ＲｈおよびＲｉは、生じる各々の場合に、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、アリール、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルから成る群より独立して選択され；ここで、前記Ｃ１−６アルキルは、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−６アルキルおよび−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２から成る群より選択される１個以上の置換基で場合により置換されており、ならびに前記アリール、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルは、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）およびＮ（Ｃ１−６アルキル）２から成る群より選択される１個以上の置換基で場合により置換されており；
ｎは、０、１、２または３であり；ならびに
ｐは、０、１、２または３である。）
の構造を有する化合物のクラスまたはこれらの医薬として許容される塩もしくは溶媒和物を対象とする。
【００６８】
式（Ｉ）の１つの実施形態では、Ｇ１は、
【００６９】
【化４】
2014502975.tif 000006
である。
【００７０】
式（Ｉ）の別の実施形態では、Ｇ１は、
【００７１】
【化５】
2014502975.tif 000007
である。
【００７２】
式（Ｉ）の別の実施形態では、Ｇ１は、
【００７３】
【化６】
2014502975.tif 000008
である。
【００７４】
式（Ｉ）の１つの実施形態では、ＸはＮであり、およびＹはＣＨである。式（Ｉ）の別の実施形態では、ＸはＣＨであり、およびＹはＮである。
【００７５】
式（Ｉ）の１つの実施形態では、ＸはＮであり、およびＹはＮである。
【００７６】
式（Ｉ）の別の実施形態では、Ｇ１は、
【００７７】
【化７】
2014502975.tif 000009
であり、ＸはＣＨであり、およびＹはＮである。
【００７８】
式（Ｉ）の別の実施形態では、Ｇ１は、
【００７９】
【化８】
2014502975.tif 000010
であり、ＸはＣＨであり、およびＹはＮである。
【００８０】
式（Ｉ）の別の実施形態では、Ｇ１は、
【００８１】
【化９】
2014502975.tif 000011
であり、ＸはＮであり；およびＹはＮである。
【００８２】
式（Ｉ）の別の実施形態では、Ｇ１は、
【００８３】
【化１０】
2014502975.tif 000012
であり、ＸはＮであり、およびＹはＣＨである。
【００８４】
式（Ｉ）の１つの実施形態では、ＺはＣ１−６アルキレンである。式（Ｉ）の別の実施形態では、Ｚは、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−である。式（Ｉ）の別の実施形態では、Ｚは、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２−、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２−または−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ２−である。式（Ｉ）の別の実施形態では、Ｚは、ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）−、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）−、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）２−、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）２−、−Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）２−、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）２ＣＨ２−または−Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ２−である。式（Ｉ）のさらに別の実施形態では、Ｚは、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−または−Ｃ（ＣＨ３）２−である。式（Ｉ）のさらに別の実施形態では、Ｚは−ＣＨ２−である。
【００８５】
式（Ｉ）の別の実施形態では、ＺはＣ２−６アルケニレンである。式（Ｉ）のさらに別の実施形態では、Ｚは、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２ＣＨ２＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−である。式（Ｉ）の別の実施形態では、Ｚは、−ＣＨ（＝ＣＨ２）−、−ＣＨ２ＣＨ（＝ＣＨ２）−、−ＣＨ（＝ＣＨ２）ＣＨ２−または−ＣＨ（＝ＣＨＣＨ３）−である。式（Ｉ）のさらに別の実施形態では、Ｚは−ＣＨ＝ＣＨ−または−ＣＨ（＝ＣＨ２）−である。
【００８６】
式（Ｉ）の１つの実施形態では、Ｚは結合である。
【００８７】
式（Ｉ）の別の実施形態では、ＺはＮＲ５であり、ここで、Ｒ５はＨまたはＣ１−６アルキルである。
【００８８】
式（Ｉ）の１つの実施形態では、Ａは、フェニル、ナフチル、インデニルまたはＣ３−８シクロアルキルである。式（Ｉ）のさらに別の実施形態では、Ａはフェニルである。
【００８９】
式（Ｉ）の別の実施形態では、Ａは、５から７員ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニルである。式（Ｉ）の別の実施形態では、Ａは、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペラジニル、ジオキサニル、モルホリニル、２−オキソピロリジニル、２，５−ジオキソピロリジニル、２−オキソピペリジニル、４−オキソピペリジニルまたは２，６−ジオキソピペリジニルである。式（Ｉ）のさらに別の実施形態では、Ａは、ジヒドロフラニル、ジヒドロチオフェニル、ピロリニル、イミダゾリニル、ピラゾリニル、チアゾリニル、イソチアゾリニル、ジヒドロピラニル、オキサチアジニル、オキサジアジニルまたはオキサジニルである。
【００９０】
式（Ｉ）の１つの実施形態では、Ａは５から７員ヘテロアリールである。式（Ｉ）の別の実施形態では、Ａは、ピリジル、ピラジル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、１，３，５−、１，２，４−もしくは１，２，３−トリアジニル、イミダジル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、１，２，３−、１，２，４−、１，２，５−もしくは１，３，４−オキサジアゾリルまたはイソチアゾリルである。
【００９１】
式（Ｉ）の１つの実施形態では、Ａは、場合により−（Ｒ１）ｎで置換されており、ここで、ｎは０、１、２または３である。式（Ｉ）の１つの実施形態では、Ｒ１は、生じる各々の場合に、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、アリール、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ＯＲ６、ＳＲ６、Ｃ（Ｏ）Ｒ６、Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ６、Ｓ（Ｏ）Ｒ６、Ｓ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、ＮＲ６Ｓ（Ｏ）２Ｒ６およびＳ（Ｏ）２ＮＲ７Ｒ８から成る群より独立して選択され；ここで、前記Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールは、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒａ、Ｓ（Ｏ）Ｒａ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、ＮＲｂＳ（Ｏ）２ＲａおよびＳ（Ｏ）２ＮＲｂＲｃから独立して選択される１、２または３個の置換基で場合により置換されている。
【００９２】
式（Ｉ）の別の実施形態では、Ａはフェニルであり、ｎは２であり、およびＲ１は、生じる各々の場合に、ハロである。
【００９３】
式（Ｉ）の１つの実施形態では、Ｂはフェニルである。式（Ｉ）の別の実施形態では、Ｂはフェニルであり、およびＲ２で置換されていない。別の実施形態では、フェニルは１または２個のＲ２で置換されており、およびＲ２は、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキルまたはＯＲ６である。
【００９４】
式（Ｉ）の１つの実施形態では、Ｂはフェニルであり、ここで、前記フェニルはＲ３で置換されており、およびＲ３はヘテロシクロアルキルであり、ここで、前記ヘテロシクロアルキルは１、２または３個のＲ１２で場合により置換されており、Ｒ１２は、ハロ、Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６ハロアルキルである。さらに別の実施形態では、フェニルはヘテロシクロアルキルで置換されており、ならびにヘテロシクロアルキルは、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、アゼパニル、ジアゼパニルおよびヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）イルから成る群より選択される。
【００９５】
式（Ｉ）の１つの実施形態では、Ｂは、
【００９６】
【化１１】
2014502975.tif 000013
（式中、Ｒ２およびＲ３は上記で定義されたとおりであり、ｍは０、１、または２である。）
である。式（Ｉ）の別の実施形態では、ｍは０である。式（Ｉ）の別の実施形態では、ｍは１であり、およびＲ２は、生じる各々の場合に、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルコキシ、Ｃ１−４チオアルコキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノおよびＣ１−４ジアルキルアミノから成る群より独立して選択される。式（Ｉ）のさらに別の実施形態では、ｍは１であり、およびＲ２は、ハロおよびＣ１−４アルコキシから成る群より選択される。式（Ｉ）の別の実施形態では、Ｒ３は、アリール、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリール−Ｃ１−６アルキル−、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ１−６アルキル−、ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−６アルキル−、ＯＲ９、Ｃ（Ｏ）Ｒ９、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、ＯＣ（Ｏ）Ｒ９、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ９、Ｓ（Ｏ）Ｒ９、Ｓ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２Ｒ９およびＳ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１から成る群より選択され、ここで、前記Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールは、単独でまたは別の部分の一部として、１、２または３個のＲ１２で場合により置換されており、Ｒ１２は上記で定義されている。
【００９７】
式（Ｉ）のさらに別の実施形態では、Ｂはフェニルであり、およびＲ３はヘテロシクロアルキルである。式（Ｉ）のさらに別の実施形態では、Ｒ３はヘテロシクロアルキルである。式（Ｉ）のさらに別の実施形態では、Ｒ３は、１個のＲ１２で場合により置換されたヘテロシクロアルキルであり、およびＲ１２は、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、アミノ−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ１−４アルキルアミノ−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ１−４ジアルキルアミノ−Ｃ１−４アルキル−、ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ１−４アルキル−Ｃ１−４アルコキシ、アリール、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリール−（Ｃ１−２アルキル）−、Ｃ３−８シクロアルキル−（Ｃ１−２アルキル）−、ヘテロアリール−（Ｃ１−２アルキル）−、ヘテロシクロアルキル−（Ｃ１−２アルキル）−、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲｇ、ＳＲｇ、Ｃ（Ｏ）Ｒｇ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｈＲｉ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｇ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｇ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｈＲｉ、ＮＲｈＲｉ、ＮＲｈＣ（Ｏ）Ｒｉ、Ｓ（Ｏ）Ｒｇ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｈＲｉ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｇ、ＮＲｈＳ（Ｏ）２ＲｇおよびＳ（Ｏ）２ＮＲｈＲｉ、ここで、前記アリール、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルは、単独でまたは別の部分の一部として、ハロおよびＣ１−４アルキルから独立して選択される１、２または３個の置換基で場合により置換されており、ならびにＲｇ、ＲｈおよびＲｉは上記で定義されたとおりである。
【００９８】
式（Ｉ）の別の実施形態では、Ｂは、
【００９９】
【化１２】
2014502975.tif 000014
（式中、Ｒ２は、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキルまたはＯＲ６であり；ｐは０または１であり；Ｒ１２は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、ＯＲｇ、Ｃ（Ｏ）Ｒｇ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｈＲｉ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｇ、ＮＲｈＲｉ、ＮＲｈＣ（Ｏ）Ｒｇ、Ｓ（Ｏ）２ＲｇまたはＳ（Ｏ）２ＮＲｈＲｉであり；およびｑは０または１である。）である。
【０１００】
式（Ｉ）の１つの実施形態では、Ｂは、
【０１０１】
【化１３】
2014502975.tif 000015
であり、Ｒ２は、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキルまたはＯＲ６であり；およびｐは０、１または２である。
【０１０２】
式（Ｉ）の１つの実施形態では、Ｂは４から８員単環式ヘテロシクリルである。別の実施形態では、Ｂは４から８員ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニルである。別の実施形態では、Ｂは５から７員ヘテロアリールである。式（Ｉ）のさらに別の実施形態では、Ｂは、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペラジニル、ジオキサニル、モルホリニル、２−オキソピロリジニル、２，５−ジオキソピロリジニル、２−オキソピペリジニル、４−オキソピペリジニルまたは２，６−ジオキソピペリジニルである。式（Ｉ）のさらに別の実施形態では、Ｂは、ピリジル、ピラジル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、１，３，５−、１，２，４−もしくは１，２，３−トリアジニル、イミダジル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、１，２，３−、１，２，４−、１，２，５−もしくは１，３，４−オキサジアゾリルまたはイソチアゾリルである。１つの実施形態では、Ｂは置換されていない。別の実施形態では、Ｂは１、２または３個のＲ４で置換されており、およびＲ４は、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、ＯＲｄ、Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｄ、ＮＲｅＲｆまたはＳ（Ｏ）２Ｒｄである。
【０１０３】
式（Ｉ）の１つの実施形態では、Ｂは７から１１員二環式ヘテロシクリルである。別の実施形態では、Ｂは７から１１員二環式ヘテロシクロアルキルまたは二環式ヘテロシクロアルケニルである。別の実施形態では、Ｂは７から１１員二環式ヘテロアリールである。さらに別の実施形態では、Ｂは、２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−インドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチエニル、キヌクリジニル、キノリニル、キノリニル−Ｎ−オキシド、テトラヒドロイソキノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾピラニル、インドリジニル、ベンゾフリル、クロモニル、クマリニル、シンノリニル、キノキサリニル、インダゾリル、ピロロピリジル、フロピリジニル、ジヒドロイソインドリル、ジヒドロキナゾリニル、３，４−ジヒドロ−４−オキソ−キナゾリニル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾジアジニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾピラゾリル、１，３−ベンゾジオキソリル、ジヒドロベンゾフリル、ジヒドロベンゾチエニル、ジヒドロベンゾチオピラニル、ジヒドロベンゾチオピラニルスルホン、ジヒドロベンゾピラニル、ジヒドロベンゾオキサジニル、３−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサジニル、インドリニル、インダゾリル、イソクロマニル、イソインドリニル、ナフチリジニル、フタラジニル、ピペロニル、プリニル、ピリドピリジル、ピロロトリアジニル、キナゾリニル、テトラヒドロキノリニル、チエノフリル、チエノピリジル、３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジニルまたはチエノチエニルである。式（Ｉ）の１つの実施形態では、Ｂは置換されていない。式（Ｉ）の別の実施形態では、Ｂは１、２または３個のＲ４で置換されており、およびＲ４は、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、ＯＲｄ、Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｄ、ＮＲｅＲｆまたはＳ（Ｏ）２Ｒｄである。
【０１０４】
式（Ｉ）の１つの実施形態では、Ｂは１０から１５員三環式ヘテロシクリルである。別の実施形態では、Ｂは１０から１５員三環式ヘテロシクロアルキルまたは三環式ヘテロシクロアルケニルである。別の実施形態では、Ｂは１０から１５員三環式ヘテロアリールである。式（Ｉ）の１つの実施形態では、Ｂは置換されていない。式（Ｉ）の別の実施形態では、Ｂは１、２または３個のＲ４で置換されており、およびＲ４は、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、ＯＲｄ、Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｄ、ＮＲｅＲｆまたはＳ（Ｏ）２Ｒｄである。
【０１０５】
式（ＩＩ）の実施形態
式（ＩＩ）の１つの実施形態では、本発明は、一部には、式（ＩＩ）：
【０１０６】
【化１４】
2014502975.tif 000016
（式中、Ｒ１、Ａ、Ｂ、Ｚ、およびｎは、式（ＩＩ）で定義されたとおりである。）
の構造を有する化合物のクラスを対象とする。
【０１０７】
式（ＩＩ）の１つの実施形態では、ＺはＣ１−６アルキレンである。式（ＩＩ）の別の実施形態では、Ｚは、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−である。式（ＩＩ）の別の実施形態では、Ｚは、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２−、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２−または−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ２−である。式（ＩＩ）の別の実施形態では、Ｚは、ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）−、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）−、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）２−、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）２−、−Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）２−、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）２ＣＨ２−または−Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ２−である。式（ＩＩ）のさらに別の実施形態では、Ｚは、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−または−Ｃ（ＣＨ３）２−である。式（ＩＩ）のさらに別の実施形態では、Ｚは−ＣＨ２−である。
【０１０８】
式（ＩＩ）の別の実施形態では、ＺはＣ２−６アルケニレンである。式（ＩＩ）のさらに別の実施形態では、Ｚは、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２ＣＨ２＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−である。式（ＩＩ）の別の実施形態では、Ｚは、−ＣＨ（＝ＣＨ２）−、−ＣＨ２ＣＨ（＝ＣＨ２）−、−ＣＨ（＝ＣＨ２）ＣＨ２−または−ＣＨ（＝ＣＨＣＨ３）−である。式（ＩＩ）のさらに別の実施形態では、Ｚは、−ＣＨ＝ＣＨ−または−ＣＨ（＝ＣＨ２）−である。
【０１０９】
式（ＩＩ）の１つの実施形態では、Ｚは結合である。
【０１１０】
式（ＩＩ）の別の実施形態では、ＺはＮＲ５であり、ここで、Ｒ５はＨまたはＣ１−６アルキルである。
【０１１１】
式（ＩＩ）の１つの実施形態では、Ａは、フェニル、ナフチル、インデニルまたはＣ３−８シクロアルキルである。式（ＩＩ）のさらに別の実施形態では、Ａはフェニルである。
【０１１２】
式（ＩＩ）の別の実施形態では、Ａは、５から７員ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニルである。式（ＩＩ）の別の実施形態では、Ａは、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペラジニル、ジオキサニル、モルホリニル、２−オキソピロリジニル、２，５−ジオキソピロリジニル、２−オキソピペリジニル、４−オキソピペリジニルまたは２，６−ジオキソピペリジニルである。式（ＩＩ）のさらに別の実施形態では、Ａは、ジヒドロフラニル、ジヒドロチオフェニル、ピロリニル、イミダゾリニル、ピラゾリニル、チアゾリニル、イソチアゾリニル、ジヒドロピラニル、オキサチアジニル、オキサジアジニルまたはオキサジニルである。
【０１１３】
式（ＩＩ）の１つの実施形態では、Ａは５から７員ヘテロアリールである。式（ＩＩ）の別の実施形態では、Ａは、ピリジル、ピラジル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、１，３，５−、１，２，４−もしくは１，２，３−トリアジニル、イミダジル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、１，２，３−、１，２，４−、１，２，５−もしくは１，３，４−オキサジアゾリルまたはイソチアゾリルである。
【０１１４】
式（ＩＩ）の１つの実施形態では、Ａは、−（Ｒ１）ｎで場合により置換されており、ここで、ｎは０、１、２または３である。式（ＩＩ）の１つの実施形態では、Ｒ１は、生じる各々の場合に、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、アリール、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ＯＲ６、ＳＲ６、Ｃ（Ｏ）Ｒ６、Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ６、Ｓ（Ｏ）Ｒ６、Ｓ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、ＮＲ７Ｓ（Ｏ）２Ｒ６およびＳ（Ｏ）２ＮＲ７Ｒ８から成る群より独立して選択され；ここで、前記Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールは、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒａ、Ｓ（Ｏ）Ｒａ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、ＮＲｂＳ（Ｏ）２ＲａおよびＳ（Ｏ）２ＮＲｂＲｃから独立して選択される１、２または３個の置換基で場合により置換されている。
【０１１５】
式（ＩＩ）の別の実施形態では、Ａはフェニルであり、ｎは２であり、およびＲ１は、生じる各々の場合に、ハロである。
【０１１６】
式（ＩＩ）の１つの実施形態では、Ｂはフェニルである。式（ＩＩ）の別の実施形態では、Ｂはフェニルであり、およびＲ２で置換されていない。別の実施形態では、前記フェニルは１または２個のＲ２で置換されており、およびＲ２は、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキルまたはＯＲ６である。
【０１１７】
式（ＩＩ）の１つの実施形態では、Ｂはフェニルであり、ここで、前記フェニルはＲ３で置換されており、およびＲ３はヘテロシクロアルキルであり、ここで、前記ヘテロシクロアルキルは１、２または３個のＲ１２で場合により置換されており、Ｒ１２は、ハロ、Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６ハロアルキルである。さらに別の実施形態では、フェニルはヘテロシクロアルキルで置換されており、ならびにヘテロシクロアルキルは、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、アゼパニル、ジアゼパニルおよびヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）イルから成る群より選択される。
【０１１８】
式（ＩＩ）の１つの実施形態では、Ｂは、
【０１１９】
【化１５】
2014502975.tif 000017
（式中、Ｒ２およびＲ３は上記で定義されたとおりであり、ｍは０、１、または２である。）
である。式（ＩＩ）の別の実施形態では、ｍは０である。式（ＩＩ）の別の実施形態では、ｍは１であり、およびＲ２は、生じる各々の場合に、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルコキシ、Ｃ１−４チオアルコキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノおよびＣ１−４ジアルキルアミノから成る群より独立して選択される。式（ＩＩ）のさらに別の実施形態では、ｍは１であり、およびＲ２は、ハロおよびＣ１−４アルコキシから成る群より選択される。式（ＩＩ）の別の実施形態では、Ｒ３は、アリール、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリール−Ｃ１−６アルキル−、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ１−６アルキル−、ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−６アルキル−、ＯＲ９、Ｃ（Ｏ）Ｒ９、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、ＯＣ（Ｏ）Ｒ９、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ９、Ｓ（Ｏ）Ｒ９、Ｓ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２Ｒ９およびＳ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１から成る群より選択され、ここで、前記Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールは、単独でまたは別の部分の一部として、１、２または３個のＲ１２で場合により置換されており、Ｒ１２は上記で定義されている。式（ＩＩ）のさらに別の実施形態では、Ｂはフェニルであり、およびＲ３はヘテロシクロアルキルである。式（ＩＩ）のさらに別の実施形態では、Ｒ３はヘテロシクロアルキルである。式（ＩＩ）のさらに別の実施形態では、Ｒ３は、１個のＲ１２で場合により置換されたヘテロシクロアルキルであり、ならびにＲ１２は、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、アミノ−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ１−４アルキルアミノ−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ１−４ジアルキルアミノ−Ｃ１−４アルキル−、ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ１−４アルキル−Ｃ１−４アルコキシ、アリール、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリール−（Ｃ１−２アルキル）−、Ｃ３−８シクロアルキル−（Ｃ１−２アルキル）−、ヘテロアリール−（Ｃ１−２アルキル）−、ヘテロシクロアルキル−（Ｃ１−２アルキル）−、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲｇ、ＳＲｇ、Ｃ（Ｏ）Ｒｇ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｈＲｉ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｇ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｇ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｈＲｉ、ＮＲｈＲｉ、ＮＲｈＣ（Ｏ）Ｒｉ、Ｓ（Ｏ）Ｒｇ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｈＲｉ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｇ、ＮＲｈＳ（Ｏ）２ＲｇおよびＳ（Ｏ）２ＮＲｈＲｉから成る群より選択され、ここで、前記アリール、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルは、単独でまたは別の部分の一部として、ハロおよびＣ１−４アルキルから独立して選択される１、２または３個の置換基で場合により置換されており、ならびにＲｇ、ＲｈおよびＲｉは上記で定義されたとおりである。
【０１２０】
式（ＩＩ）の別の実施形態では、Ｂは、
【０１２１】
【化１６】
2014502975.tif 000018
（式中、Ｒ２は、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキルまたはＯＲ６であり；ｐは０または１であり；Ｒ１２は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、ＯＲｇ、Ｃ（Ｏ）Ｒｇ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｈＲｉ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｇ、ＮＲｈＲｉ、ＮＲｈＣ（Ｏ）Ｒｇ、Ｓ（Ｏ）２ＲｇまたはＳ（Ｏ）２ＮＲｈＲｉであり；およびｑは０または１である。）である。
【０１２２】
式（ＩＩ）の１つの実施形態では、Ｂは、
【０１２３】
【化１７】
2014502975.tif 000019
であり、Ｒ２は、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキルまたはＯＲ６であり；およびｐは０、１または２である。
【０１２４】
式（ＩＩ）の１つの実施形態では、Ｂは４から８員単環式ヘテロシクリルである。別の実施形態では、Ｂは４から８員ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニルである。別の実施形態では、Ｂは５から７員ヘテロアリールである。式（Ｉ）のさらに別の実施形態では、Ｂは、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペラジニル、ジオキサニル、モルホリニル、２−オキソピロリジニル、２，５−ジオキソピロリジニル、２−オキソピペリジニル、４−オキソピペリジニルまたは２，６−ジオキソピペリジニルである。式（ＩＩ）のさらに別の実施形態では、Ｂは、ピリジル、ピラジル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、１，３，５−、１，２，４−もしくは１，２，３−トリアジニル、イミダジル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、１，２，３−、１，２，４−、１，２，５−もしくは１，３，４−オキサジアゾリルまたはイソチアゾリルである。１つの実施形態では、Ｂは置換されていない。別の実施形態では、Ｂは１、２または３個のＲ４で置換されており、およびＲ４は、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、ＯＲｄ、Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｄ、ＮＲｅＲｆまたはＳ（Ｏ）２Ｒｄである。
【０１２５】
式（ＩＩ）の１つの実施形態では、Ｂは７から１１員二環式ヘテロシクリルである。別の実施形態では、Ｂは７から１１員二環式ヘテロシクロアルキルまたは二環式ヘテロシクロアルケニルである。別の実施形態では、Ｂは７から１１員二環式ヘテロアリールである。さらに別の実施形態では、Ｂは、２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−インドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチエニル、キヌクリジニル、キノリニル、キノリニル−Ｎ−オキシド、テトラヒドロイソキノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾピラニル、インドリジニル、ベンゾフリル、クロモニル、クマリニル、シンノリニル、キノキサリニル、インダゾリル、ピロロピリジル、フロピリジニル、ジヒドロイソインドリル、ジヒドロキナゾリニル、３，４−ジヒドロ−４−オキソ−キナゾリニル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾジアジニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾピラゾリル、１，３−ベンゾジオキソリル、ジヒドロベンゾフリル、ジヒドロベンゾチエニル、ジヒドロベンゾチオピラニル、ジヒドロベンゾチオピラニルスルホン、ジヒドロベンゾピラニル、ジヒドロベンゾオキサジニル、３−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサジニル、インドリニル、インダゾリル、イソクロマニル、イソインドリニル、ナフチリジニル、フタラジニル、ピペロニル、プリニル、ピリドピリジル、ピロロトリアジニル、キナゾリニル、テトラヒドロキノリニル、チエノフリル、チエノピリジル、３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジニルまたはチエノチエニルである。式（ＩＩ）の１つの実施形態では、Ｂは置換されていない。式（ＩＩ）の別の実施形態では、Ｂは１、２または３個のＲ４で置換されており、およびＲ４は、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、ＯＲｄ、Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｄ、ＮＲｅＲｆまたはＳ（Ｏ）２Ｒｄである。
【０１２６】
式（ＩＩ）の１つの実施形態では、Ｂは１０から１５員三環式ヘテロシクリルである。別の実施形態では、Ｂは１０から１５員三環式ヘテロシクロアルキルまたは三環式ヘテロシクロアルケニルである。別の実施形態では、Ｂは１０から１５員三環式ヘテロアリールである。式（ＩＩ）の１つの実施形態では、Ｂは置換されていない。式（ＩＩ）の別の実施形態では、Ｂは１、２または３個のＲ４で置換されており、およびＲ４は、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、ＯＲｄ、Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｄ、ＮＲｅＲｆまたはＳ（Ｏ）２Ｒｄである。
【０１２７】
式（ＩＩＩ）の実施形態
１つの実施形態では、本発明は、一部には、式（ＩＩＩ）：
【０１２８】
【化１８】
2014502975.tif 000020
（式中、Ｒ１、Ａ、Ｂ、Ｚ、およびｎは、式（Ｉ）で定義されたとおりである。）
の構造を有する化合物のクラスを対象とする。
【０１２９】
式（ＩＩＩ）の１つの実施形態では、ＺはＣ１−６アルキレンである。式（ＩＩＩ）の別の実施形態では、Ｚは、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−である。式（ＩＩＩ）の別の実施形態では、Ｚは、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２−、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２−または−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ２−である。式（ＩＩＩ）の別の実施形態では、Ｚは、ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）−、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）−、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）２−、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）２−、−Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）２−、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）２ＣＨ２−または−Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ２−である。式（ＩＩＩ）のさらに別の実施形態では、Ｚは、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−または−Ｃ（ＣＨ３）２−である。式（ＩＩＩ）のさらに別の実施形態では、Ｚは−ＣＨ２−である。
【０１３０】
式（ＩＩＩ）の別の実施形態では、ＺはＣ２−６アルケニレンである。式（ＩＩＩ）のさらに別の実施形態では、Ｚは、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２ＣＨ２＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−である。式（ＩＩＩ）の別の実施形態では、Ｚは、−ＣＨ（＝ＣＨ２）−、−ＣＨ２ＣＨ（＝ＣＨ２）−、−ＣＨ（＝ＣＨ２）ＣＨ２−または−ＣＨ（＝ＣＨＣＨ３）−である。式（ＩＩＩ）のさらに別の実施形態では、Ｚは、−ＣＨ＝ＣＨ−または−ＣＨ（＝ＣＨ２）−である。
【０１３１】
式（ＩＩＩ）の１つの実施形態では、Ｚは結合である。
【０１３２】
式（ＩＩＩ）の別の実施形態では、ＺはＮＲ５であり、ここで、Ｒ５はＨまたはＣ１−６アルキルである。
【０１３３】
式（ＩＩＩ）の１つの実施形態では、Ａは、フェニル、ナフチル、インデニルまたはＣ３−８シクロアルキルである。式（ＩＩＩ）のさらに別の実施形態では、Ａはフェニルである。
【０１３４】
式（ＩＩＩ）の別の実施形態では、Ａは、５から７員ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニルである。式（ＩＩ）の別の実施形態では、Ａは、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペラジニル、ジオキサニル、モルホリニル、２−オキソピロリジニル、２，５−ジオキソピロリジニル、２−オキソピペリジニル、４−オキソピペリジニルまたは２，６−ジオキソピペリジニルである。式（ＩＩＩ）のさらに別の実施形態では、Ａは、ジヒドロフラニル、ジヒドロチオフェニル、ピロリニル、イミダゾリニル、ピラゾリニル、チアゾリニル、イソチアゾリニル、ジヒドロピラニル、オキサチアジニル、オキサジアジニルまたはオキサジニルである。
【０１３５】
式（ＩＩＩ）の１つの実施形態では、Ａは５から７員ヘテロアリールである。式（ＩＩＩ）の別の実施形態では、Ａは、ピリジル、ピラジル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、１，３，５−、１，２，４−もしくは１，２，３−トリアジニル、イミダジル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、１，２，３−、１，２，４−、１，２，５−もしくは１，３，４−オキサジアゾリルまたはイソチアゾリルである。
【０１３６】
式（ＩＩＩ）の１つの実施形態では、Ａは、−（Ｒ１）ｎで場合により置換されており、ここで、ｎは０、１、２または３である。式（ＩＩＩ）の１つの実施形態では、Ｒ１は、生じる各々の場合に、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、アリール、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ＯＲ６、ＳＲ６、Ｃ（Ｏ）Ｒ６、Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ６、Ｓ（Ｏ）Ｒ６、Ｓ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、ＮＲ７Ｓ（Ｏ）２Ｒ６およびＳ（Ｏ）２ＮＲ７Ｒ８から成る群より独立して選択され；ここで、前記Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールは、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒａ、Ｓ（Ｏ）Ｒａ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、ＮＲｂＳ（Ｏ）２ＲａおよびＳ（Ｏ）２ＮＲｂＲｃから独立して選択される１、２または３個の置換基で場合により置換されている。
【０１３７】
式（ＩＩＩ）の別の実施形態では、Ａはフェニルであり、ｎは２であり、およびＲ１は、生じる各々の場合に、ハロである。
【０１３８】
式（ＩＩＩ）の１つの実施形態では、Ｂはフェニルである。式（ＩＩＩ）の別の実施形態では、Ｂはフェニルであり、およびＲ２で置換されていない。別の実施形態では、前記フェニルは１または２個のＲ２で置換されており、およびＲ２は、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキルまたはＯＲ６である。
【０１３９】
式（ＩＩＩ）の１つの実施形態では、Ｂはフェニルであり、ここで、前記フェニルはＲ３で置換されており、およびＲ３はヘテロシクロアルキルであり、ここで、前記ヘテロシクロアルキルは１、２または３個のＲ１２で場合により置換されており、Ｒ１２は、ハロ、Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６ハロアルキルである。さらに別の実施形態では、フェニルはヘテロシクロアルキルで置換されており、ならびにヘテロシクロアルキルは、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、アゼパニル、ジアゼパニルおよびヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）イルから成る群より選択される。
【０１４０】
式（ＩＩＩ）の１つの実施形態では、Ｂは、
【０１４１】
【化１９】
2014502975.tif 000021
（式中、Ｒ２およびＲ３は上記で定義されたとおりであり、ｍは０、１、または２である。）
である。式（ＩＩＩ）の別の実施形態では、ｍは０である。式（ＩＩＩ）の別の実施形態では、ｍは１であり、およびＲ２は、生じる各々の場合に、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルコキシ、Ｃ１−４チオアルコキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノおよびＣ１−４ジアルキルアミノから成る群より独立して選択される。式（ＩＩＩ）のさらに別の実施形態では、ｍは１であり、およびＲ２は、ハロおよびＣ１−４アルコキシから成る群より選択される。式（ＩＩＩ）の別の実施形態では、Ｒ３は、アリール、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリール−Ｃ１−６アルキル−、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ１−６アルキル−、ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−６アルキル−、ＯＲ９、Ｃ（Ｏ）Ｒ９、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、ＯＣ（Ｏ）Ｒ９、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ９、Ｓ（Ｏ）Ｒ９、Ｓ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２Ｒ９およびＳ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１から成る群より選択され、ここで、前記Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールは、単独でまたは別の部分の一部として、１、２または３個のＲ１２で場合により置換されており、Ｒ１２は上記で定義されている。式（ＩＩＩ）のさらに別の実施形態では、Ｂはフェニルであり、およびＲ３はヘテロシクロアルキルである。式（ＩＩＩ）のさらに別の実施形態では、Ｒ３はヘテロシクロアルキルである。式（ＩＩＩ）のさらに別の実施形態では、Ｒ３は、１個のＲ１２で場合により置換されたヘテロシクロアルキルであり、ならびにＲ１２は、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、アミノ−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ１−４アルキルアミノ−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ１−４ジアルキルアミノ−Ｃ１−４アルキル−、ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ１−４アルキル−Ｃ１−４アルコキシ、アリール、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリール−（Ｃ１−２アルキル）−、Ｃ３−８シクロアルキル−（Ｃ１−２アルキル）−、ヘテロアリール−（Ｃ１−２アルキル）−、ヘテロシクロアルキル−（Ｃ１−２アルキル）−、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲｇ、ＳＲｇ、Ｃ（Ｏ）Ｒｇ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｈＲｉ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｇ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｇ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｈＲｉ、ＮＲｈＲｉ、ＮＲｈＣ（Ｏ）Ｒｉ、Ｓ（Ｏ）Ｒｇ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｈＲｉ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｇ、ＮＲｈＳ（Ｏ）２ＲｇおよびＳ（Ｏ）２ＮＲｈＲｉから成る群より選択され、ここで、前記アリール、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルは、単独でまたは別の部分の一部として、ハロおよびＣ１−４アルキルから独立して選択される１、２または３個の置換基で場合により置換されており、ならびにＲｇ、ＲｈおよびＲｉは上記で定義されたとおりである。
【０１４２】
式（ＩＩＩ）の別の実施形態では、Ｂは、
【０１４３】
【化２０】
2014502975.tif 000022
（式中、Ｒ２は、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキルまたはＯＲ６であり；ｐは０または１であり；Ｒ１２は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、ＯＲｇ、Ｃ（Ｏ）Ｒｇ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｈＲｉ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｇ、ＮＲｈＲｉ、ＮＲｈＣ（Ｏ）Ｒｇ、Ｓ（Ｏ）２ＲｇまたはＳ（Ｏ）２ＮＲｈＲｉであり；およびｑは０または１である。）である。
【０１４４】
式（ＩＩＩ）の１つの実施形態では、Ｂは、
【０１４５】
【化２１】
2014502975.tif 000023
であり、Ｒ２は、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキルまたはＯＲ６であり；およびｐは０、１または２である。
【０１４６】
式（ＩＩＩ）の１つの実施形態では、Ｂは４から８員単環式ヘテロシクリルである。別の実施形態では、Ｂは４から８員ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニルである。別の実施形態では、Ｂは５から７員ヘテロアリールである。式（ＩＩＩ）のさらに別の実施形態では、Ｂは、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペラジニル、ジオキサニル、モルホリニル、２−オキソピロリジニル、２，５−ジオキソピロリジニル、２−オキソピペリジニル、４−オキソピペリジニルまたは２，６−ジオキソピペリジニルである。式（ＩＩＩ）のさらに別の実施形態では、Ｂは、ピリジル、ピラジル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、１，３，５−、１，２，４−もしくは１，２，３−トリアジニル、イミダジル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、１，２，３−、１，２，４−、１，２，５−もしくは１，３，４−オキサジアゾリルまたはイソチアゾリルである。１つの実施形態では、Ｂは置換されていない。別の実施形態では、Ｂは１、２または３個のＲ４で置換されており、およびＲ４は、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、ＯＲｄ、Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｄ、ＮＲｅＲｆまたはＳ（Ｏ）２Ｒｄである。
【０１４７】
式（ＩＩＩ）の１つの実施形態では、Ｂは７から１１員二環式ヘテロシクリルである。別の実施形態では、Ｂは７から１１員二環式ヘテロシクロアルキルまたは二環式ヘテロシクロアルケニルである。別の実施形態では、Ｂは７から１１員二環式ヘテロアリールである。さらに別の実施形態では、Ｂは、２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−インドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチエニル、キヌクリジニル、キノリニル、キノリニル−Ｎ−オキシド、テトラヒドロイソキノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾピラニル、インドリジニル、ベンゾフリル、クロモニル、クマリニル、シンノリニル、キノキサリニル、インダゾリル、ピロロピリジル、フロピリジニル、ジヒドロイソインドリル、ジヒドロキナゾリニル、３，４−ジヒドロ−４−オキソ−キナゾリニル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾジアジニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾピラゾリル、１，３−ベンゾジオキソリル、ジヒドロベンゾフリル、ジヒドロベンゾチエニル、ジヒドロベンゾチオピラニル、ジヒドロベンゾチオピラニルスルホン、ジヒドロベンゾピラニル、ジヒドロベンゾオキサジニル、３−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサジニル、インドリニル、インダゾリル、イソクロマニル、イソインドリニル、ナフチリジニル、フタラジニル、ピペロニル、プリニル、ピリドピリジル、ピロロトリアジニル、キナゾリニル、テトラヒドロキノリニル、チエノフリル、チエノピリジル、３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジニルまたはチエノチエニルである。式（ＩＩＩ）の１つの実施形態では、Ｂは置換されていない。式（ＩＩＩ）の別の実施形態では、Ｂは１、２または３個のＲ４で置換されており、およびＲ４は、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、ＯＲｄ、Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｄ、ＮＲｅＲｆまたはＳ（Ｏ）２Ｒｄである。
【０１４８】
式（ＩＩＩ）の１つの実施形態では、Ｂは１０から１５員三環式ヘテロシクリルである。別の実施形態では、Ｂは１０から１５員三環式ヘテロシクロアルキルまたは三環式ヘテロシクロアルケニルである。別の実施形態では、Ｂは１０から１５員三環式ヘテロアリールである。式（ＩＩＩ）の１つの実施形態では、Ｂは置換されていない。式（ＩＩＩ）の別の実施形態では、Ｂは、１、２または３個のＲ４で置換されており、およびＲ４は、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、ＯＲｄ、Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｄ、ＮＲｅＲｆまたはＳ（Ｏ）２Ｒｄである。
【０１４９】
式（ＩＶ）の実施形態
１つの実施形態では、本発明は、一部には、式（ＩＶ）：
【０１５０】
【化２２】
2014502975.tif 000024
（式中、Ｒ１、Ａ、Ｂ、Ｚおよびｎは、式（Ｉ）で定義されたとおりである。）
の構造を有する化合物のクラスを対象とする。
【０１５１】
式（ＩＶ）の１つの実施形態では、ＺはＣ１−６アルキレンである。式（ＩＶ）の別の実施形態では、Ｚは、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−である。式（ＩＶ）の別の実施形態では、Ｚは、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２−、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２−または−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ２−である。式（ＩＶ）の別の実施形態では、Ｚは、ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）−、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）−、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）２−、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）２−、−Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）２−、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）２ＣＨ２−または−Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ２−である。式（ＩＶ）のさらに別の実施形態では、Ｚは、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−または−Ｃ（ＣＨ３）２−である。式（ＩＶ）のさらに別の実施形態では、Ｚは−ＣＨ２−である。
【０１５２】
式（ＩＶ）の別の実施形態では、ＺはＣ２−６アルケニレンである。式（ＩＶ）のさらに別の実施形態では、Ｚは、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２ＣＨ２＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−である。式（ＩＶ）の別の実施形態では、Ｚは、−ＣＨ（＝ＣＨ２）−、−ＣＨ２ＣＨ（＝ＣＨ２）−、−ＣＨ（＝ＣＨ２）ＣＨ２−または−ＣＨ（＝ＣＨＣＨ３）−である。式（ＩＶ）のさらに別の実施形態では、Ｚは−ＣＨ＝ＣＨ−または−ＣＨ（＝ＣＨ２）−である。
【０１５３】
式（ＩＶ）の１つの実施形態では、Ｚは結合である。
【０１５４】
式（ＩＶ）の別の実施形態では、ＺはＮＲ５であり、ここで、Ｒ５はＨまたはＣ１−６アルキルである。
【０１５５】
式（ＩＶ）の１つの実施形態では、Ａは、フェニル、ナフチル、インデニルまたはＣ３−８シクロアルキルである。式（ＩＶ）のさらに別の実施形態では、Ａはフェニルである。
【０１５６】
式（ＩＶ）の別の実施形態では、Ａは、５から７員ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニルである。式（ＩＶ）の別の実施形態では、Ａは、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペラジニル、ジオキサニル、モルホリニル、２−オキソピロリジニル、２，５−ジオキソピロリジニル、２−オキソピペリジニル、４−オキソピペリジニルまたは２，６−ジオキソピペリジニルである。式（ＩＶ）のさらに別の実施形態では、Ａは、ジヒドロフラニル、ジヒドロチオフェニル、ピロリニル、イミダゾリニル、ピラゾリニル、チアゾリニル、イソチアゾリニル、ジヒドロピラニル、オキサチアジニル、オキサジアジニルまたはオキサジニルである。
【０１５７】
式（ＩＶ）の１つの実施形態では、Ａは５から７員ヘテロアリールである。式（ＩＶ）の別の実施形態では、Ａは、ピリジル、ピラジル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、１，３，５−、１，２，４−もしくは１，２，３−トリアジニル、イミダジル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、１，２，３−、１，２，４−、１，２，５−もしくは１，３，４−オキサジアゾリルまたはイソチアゾリルである。
【０１５８】
式（ＩＶ）の１つの実施形態では、Ａは、−（Ｒ１）ｎで場合により置換されており、ここで、ｎは０、１、２または３である。式（ＩＶ）の１つの実施形態では、Ｒ１は、生じる各々の場合に、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、アリール、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ＯＲ６、ＳＲ６、Ｃ（Ｏ）Ｒ６、Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ６、Ｓ（Ｏ）Ｒ６、Ｓ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、ＮＲ７Ｓ（Ｏ）２Ｒ６およびＳ（Ｏ）２ＮＲ７Ｒ８から成る群より独立して選択され；ここで、前記Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールは、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒａ、Ｓ（Ｏ）Ｒａ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、ＮＲｂＳ（Ｏ）２ＲａおよびＳ（Ｏ）２ＮＲｂＲｃから独立して選択される１、２または３個の置換基で場合により置換されている。
【０１５９】
式（ＩＶ）の別の実施形態では、Ａはフェニルであり、ｎは２であり、およびＲ１は、生じる各々の場合に、ハロである。
【０１６０】
式（ＩＶ）の１つの実施形態では、Ｂはフェニルである。式（ＩＶ）の別の実施形態では、Ｂはフェニルであり、およびＲ２で置換されていない。別の実施形態では、前記フェニルは１または２個のＲ２で置換されており、およびＲ２は、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキルまたはＯＲ６である。
【０１６１】
式（ＩＶ）の１つの実施形態では、Ｂはフェニルであり、ここで、前記フェニルはＲ３で置換されており、およびＲ３はヘテロシクロアルキルであり、ここで、前記ヘテロシクロアルキルは１、２または３個のＲ１２で場合により置換されており、Ｒ１２は、ハロ、Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６ハロアルキルである。さらに別の実施形態では、フェニルはヘテロシクロアルキルで置換されており、ならびにヘテロシクロアルキルは、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、アゼパニル、ジアゼパニルおよびヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）イルから成る群より選択される。
【０１６２】
式（ＩＶ）の１つの実施形態では、Ｂは、
【０１６３】
【化２３】
2014502975.tif 000025
（式中、Ｒ２およびＲ３は上記で定義されたとおりであり、ｍは０、１、または２である。）
である。式（ＩＶ）の別の実施形態では、ｍは０である。式（ＩＶ）の別の実施形態では、ｍは１であり、およびＲ２は、生じる各々の場合に、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルコキシ、Ｃ１−４チオアルコキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノおよびＣ１−４ジアルキルアミノから成る群より独立して選択される。式（ＩＶ）のさらに別の実施形態では、ｍは１であり、およびＲ２は、ハロおよびＣ１−４アルコキシから成る群より選択される。式（ＩＶ）の別の実施形態では、Ｒ３は、アリール、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリール−Ｃ１−６アルキル−、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ１−６アルキル−、ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−６アルキル−、ＯＲ９、Ｃ（Ｏ）Ｒ９、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、ＯＣ（Ｏ）Ｒ９、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ９、Ｓ（Ｏ）Ｒ９、Ｓ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２Ｒ９およびＳ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１から成る群より選択され、ここで、前記Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールは、単独でまたは別の部分の一部として、１、２または３個のＲ１２で場合により置換されており、Ｒ１２は上記で定義されている。式（ＩＶ）のさらに別の実施形態では、Ｂはフェニルであり、およびＲ３はヘテロシクロアルキルである。式（ＩＶ）のさらに別の実施形態では、Ｒ３はヘテロシクロアルキルである。式（ＩＶ）のさらに別の実施形態では、Ｒ３は、１個のＲ１２で場合により置換されたヘテロシクロアルキルであり、ならびにＲ１２は、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、アミノ−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ１−４アルキルアミノ−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ１−４ジアルキルアミノ−Ｃ１−４アルキル−、ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル−、Ｃ１−４アルキル−Ｃ１−４アルコキシ、アリール、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリール−（Ｃ１−２アルキル）−、Ｃ３−８シクロアルキル−（Ｃ１−２アルキル）−、ヘテロアリール−（Ｃ１−２アルキル）−、ヘテロシクロアルキル−（Ｃ１−２アルキル）−、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲｇ、ＳＲｇ、Ｃ（Ｏ）Ｒｇ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｈＲｉ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｇ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｇ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｈＲｉ、ＮＲｈＲｉ、ＮＲｈＣ（Ｏ）Ｒｉ、Ｓ（Ｏ）Ｒｇ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｈＲｉ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｇ、ＮＲｈＳ（Ｏ）２ＲｇおよびＳ（Ｏ）２ＮＲｈＲｉから成る群より選択され、ここで、アリール、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルは、単独でまたは別の部分の一部として、ハロおよびＣ１−４アルキルから独立して選択される１、２または３個の置換基で場合により置換されており、ならびにＲｇ、ＲｈおよびＲｉは上記で定義されたとおりである。
【０１６４】
式（ＩＶ）の別の実施形態では、Ｂは、
【０１６５】
【化２４】
2014502975.tif 000026
であり、
（式中、Ｒ２は、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキルまたはＯＲ６であり；ｐは０または１であり；Ｒ１２は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、ＯＲｇ、Ｃ（Ｏ）Ｒｇ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｈＲｉ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｇ、ＮＲｈＲｉ、ＮＲｈＣ（Ｏ）Ｒｇ、Ｓ（Ｏ）２ＲｇまたはＳ（Ｏ）２ＮＲｈＲｉであり；およびｑは０または１である。）である。
【０１６６】
式（ＩＶ）の１つの実施形態では、Ｂは、
【０１６７】
【化２５】
2014502975.tif 000027
であり、Ｒ２は、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキルまたはＯＲ６であり；およびｐは０、１または２である。
【０１６８】
式（ＩＶ）の１つの実施形態では、Ｂは４から８員単環式ヘテロシクリルである。別の実施形態では、Ｂは４から８員ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニルである。別の実施形態では、Ｂは５から７員ヘテロアリールである。式（ＩＶ）のさらに別の実施形態では、Ｂは、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペラジニル、ジオキサニル、モルホリニル、２−オキソピロリジニル、２，５−ジオキソピロリジニル、２−オキソピペリジニル、４−オキソピペリジニルまたは２，６−ジオキソピペリジニルである。式（ＩＶ）のさらに別の実施形態では、Ｂは、ピリジル、ピラジル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、１，３，５−、１，２，４−もしくは１，２，３−トリアジニル、イミダジル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、１，２，３−、１，２，４−、１，２，５−もしくは１，３，４−オキサジアゾリルまたはイソチアゾリルである。１つの実施形態では、Ｂは置換されていない。別の実施形態では、Ｂは１、２または３個のＲ４で置換されており、およびＲ４は、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、ＯＲｄ、Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｄ、ＮＲｅＲｆまたはＳ（Ｏ）２Ｒｄである。
【０１６９】
式（ＩＶ）の１つの実施形態では、Ｂは７から１１員二環式ヘテロシクリルである。別の実施形態では、Ｂは７から１１員二環式ヘテロシクロアルキルまたは二環式ヘテロシクロアルケニルである。別の実施形態では、Ｂは７から１１員二環式ヘテロアリールである。さらに別の実施形態では、Ｂは、２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−インドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチエニル、キヌクリジニル、キノリニル、キノリニル−Ｎ−オキシド、テトラヒドロイソキノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾピラニル、インドリジニル、ベンゾフリル、クロモニル、クマリニル、シンノリニル、キノキサリニル、インダゾリル、ピロロピリジル、フロピリジニル、ジヒドロイソインドリル、ジヒドロキナゾリニル、３，４−ジヒドロ−４−オキソ−キナゾリニル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾジアジニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾピラゾリル、１，３−ベンゾジオキソリル、ジヒドロベンゾフリル、ジヒドロベンゾチエニル、ジヒドロベンゾチオピラニル、ジヒドロベンゾチオピラニルスルホン、ジヒドロベンゾピラニル、ジヒドロベンゾオキサジニル、３−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサジニル、インドリニル、インダゾリル、イソクロマニル、イソインドリニル、ナフチリジニル、フタラジニル、ピペロニル、プリニル、ピリドピリジル、ピロロトリアジニル、キナゾリニル、テトラヒドロキノリニル、チエノフリル、チエノピリジル、３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジニルまたはチエノチエニルである。式（Ｉ）の１つの実施形態では、Ｂは置換されていない。式（ＩＶ）の別の実施形態では、Ｂは１、２または３個のＲ４で置換されており、およびＲ４は、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、ＯＲｄ、Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｄ、ＮＲｅＲｆまたはＳ（Ｏ）２Ｒｄである。
【０１７０】
式（ＩＶ）の１つの実施形態では、Ｂは１０から１５員三環式ヘテロシクリルである。別の実施形態では、Ｂは１０から１５員三環式ヘテロシクロアルキルまたは三環式ヘテロシクロアルケニルである。別の実施形態では、Ｂは１０から１５員三環式ヘテロアリールである。式（ＩＶ）の１つの実施形態では、Ｂは置換されていない。式（ＩＶ）の別の実施形態では、Ｂは１、２または３個のＲ４で置換されており、およびＲ４は、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、ＯＲｄ、Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｄ、ＮＲｅＲｆまたはＳ（Ｏ）２Ｒｄである。
【０１７１】
本発明の一部として考えられる特定の実施形態には、式（Ｉ）の化合物、例えば：
７−（２，６−ジクロロベンジル）−５−｛［２−メトキシ−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−２，３−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（１Ｈ）−オン；
７−（２，６−ジクロロベンジル）−５−｛［２−メトキシ−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４−オール；
８−（２，６−ジクロロベンジル）−６−｛［２−メトキシ−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−オン；
８−（２，６−ジクロロベンジル）−６−｛［４−（ピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−オン；
７−（２，６−ジクロロベンジル）−５−｛［４−（ピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４−オール；
８−（２，６−ジクロロベンジル）−６−｛［４−（ピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−オン；
７−（２，６−ジクロロベンジル）−５−｛［３−メチル−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４（３Ｈ）−オン；
５−｛［４−（４−シクロヘキシルピペラジン−１−イル）−２−メトキシフェニル］アミノ｝−７−（２，６−ジクロロベンジル）ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４（３Ｈ）−オン；
［４−（４−｛［７−（２，６−ジクロロベンジル）−４−ヒドロキシピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−５−イル］アミノ｝−３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］（フェニル）メタノン；
７−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−５−｛［２−メトキシ−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４−オール；
７−（２，６−ジクロロベンジル）−５−（｛２−メトキシ−４−［４−（プロパン−２−イルスルホニル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝アミノ）ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４−オール；
１−［４−（４−｛［７−（２，６−ジクロロベンジル）−４−ヒドロキシピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−５−イル］アミノ｝−３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］−２−（ジメチルアミノ）エタノン；
５−｛［３−クロロ−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−７−（２，６−ジクロロベンジル）ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４（３Ｈ）−オン；
７−（２，６−ジクロロベンジル）−５−｛［５−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル］アミノ｝ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４（３Ｈ）−オン；
７−（２，６−ジクロロベンジル）−５−（｛２−メトキシ−４−［４−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝アミノ）ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４（３Ｈ）−オン；
７−（２，６−ジクロロベンジル）−５−（｛２−メトキシ−４−［４−（３−メチルブチル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝アミノ）ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４（３Ｈ）−オン；
７−（２，６−ジクロロベンジル）−５−（｛２−メトキシ−４−［２−（ピロリジン−１−イル）エチル］フェニル｝アミノ）ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４（３Ｈ）−オン；
７−（２，６−ジクロロベンジル）−５−（｛２−メトキシ−４−［２−オキソ−２−（ピロリジン−１−イル）エチル］フェニル｝アミノ）ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４（３Ｈ）−オン；
７−（２，６−ジクロロベンジル）−５−（｛２−メトキシ−４−［４−（３−メチルブタノイル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝アミノ）ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４（３Ｈ）−オン；
７−（２，６−ジクロロベンジル）−５−｛［２，５−ジフルオロ−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４（３Ｈ）−オン；
７−（２，６−ジクロロベンジル）−５−｛［２，６−ジメチル−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４−オール；
５−｛［２−メトキシ−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−７−｛［２−（プロパン−２−イルスルホニル）フェニル］アミノ｝ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４（３Ｈ）−オン；
５−｛［２−メトキシ−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−７−｛［（４Ｒ）−４−（プロパン−２−イル）−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル］アミノ｝ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４−オール；
７−［（２−クロロフェニル）アミノ］−５−｛［２−メトキシ−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４（３Ｈ）−オン；
７−［（５−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−５−｛［２−メトキシ−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４（３Ｈ）−オン；
７−（２，６−ジクロロベンジル）−５−｛［２−フルオロ−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４（３Ｈ）−オン；
７−［（２−クロロ−５−フルオロフェニル）アミノ］−５−｛［２−メトキシ−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４（３Ｈ）−オン；
７−［（２，５−ジクロロフェニル）アミノ］−５−｛［２−メトキシ−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４（３Ｈ）−オン；
７−［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）アミノ］−５−｛［２−メトキシ−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４（３Ｈ）−オン；
７−（２，６−ジクロロベンジル）−５−｛［２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４（３Ｈ）−オン；
７−［（３，５−ジクロロフェニル）アミノ］−５−｛［２−メトキシ−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４（３Ｈ）−オン；
７−［（２，６−ジフルオロフェニル）アミノ］−５−｛［２−メトキシ−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４（３Ｈ）−オン；
７−［（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）アミノ］−５−｛［２−メトキシ−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４（３Ｈ）−オン；
７−［（２，４−ジクロロフェニル）アミノ］−５−｛［２−メトキシ−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４−オール；
７−［（２，６−ジクロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−５−｛［２−メトキシ−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４−オール；
７−［（２，３−ジフルオロフェニル）アミノ］−５−｛［２−メトキシ−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４（３Ｈ）−オン；
７−［（フラン−２−イルメチル）アミノ］−５−｛［２−メトキシ−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４−オール；
５−｛［２−メトキシ−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−７−（ピペリジン−１−イル）ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４（３Ｈ）−オン；
７−（ベンジルアミノ）−５−｛［２−メトキシ−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４（３Ｈ）−オン；
５−｛［２−メトキシ−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−７−フェニルピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４（３Ｈ）−オン；
７−（２，６−ジクロロベンジル）−５−｛［２，６−ジフルオロ−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４（３Ｈ）−オン；
５−｛［２−メトキシ−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−７−（ピリジン−２−イルアミノ）ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４（３Ｈ）−オン；
５−｛［２−メトキシ−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−７−（ピリジン−３−イルアミノ）ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４（３Ｈ）−オン；
７−（シクロヘキシルアミノ）−５−｛［２−メトキシ−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４（３Ｈ）−オン；
５−｛［２−メトキシ−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−７−｛［２−（ピリジン−２−イル）エチル］アミノ｝ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４−オール；
７−［（２−フルオロフェニル）アミノ］−５−｛［２−メトキシ−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４（３Ｈ）−オン；
７−［（２，６−ジメチルフェニル）アミノ］−５−｛［２−メトキシ−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４（３Ｈ）−オン；
７−［（３−クロロピリジン−２−イル）アミノ］−５−｛［２−メトキシ−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４（３Ｈ）−オン；
７−［（２，３−ジクロロフェニル）アミノ］−５−｛［２−メトキシ−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４（３Ｈ）−オン；
５−｛［２−メトキシ−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−７−［（２，４，６−トリフルオロフェニル）アミノ］ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４（３Ｈ）−オン；
５−｛［２−メトキシ−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−７−［（２，３，４−トリフルオロフェニル）アミノ］ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４（３Ｈ）−オン；
７−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−５−｛［２−メトキシ−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４−オール；
５−｛［２−メトキシ−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４−オール；
５−｛［２−メトキシ−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−７−（１，３−チアゾール−２−イルアミノ）ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４（３Ｈ）−オン；
５−｛［２−クロロ−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−７−（２，６−ジクロロベンジル）ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４（３Ｈ）−オン；
５−｛［２−メトキシ−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−７−［（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４（３Ｈ）−オン；
７−（２，６−ジクロロベンジル）−５−｛［３−フルオロ−２−メトキシ−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４−オール；
７−［（３−クロロピリジン−４−イル）アミノ］−５−｛［２−メトキシ−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４（３Ｈ）−オン；
５−｛［２−ブロモ−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−７−（２，６−ジクロロベンジル）ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４（３Ｈ）−オン；
７−（２−クロロフェノキシ）−５−｛［２−メトキシ−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４（３Ｈ）−オン；
７−（２，６−ジクロロフェノキシ）−５−｛［２−メトキシ−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４（３Ｈ）−オン；
７−（２，６−ジクロロベンジル）−５−｛［４−（ピペラジン−１−イル）−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アミノ｝ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４−オール；
７−［（２，３−ジクロロ−６−フルオロフェニル）アミノ］−５−｛［２−メトキシ−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４（３Ｈ）−オン；
７−（２，６−ジクロロベンジル）−５−｛［４−（ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）−２−メトキシフェニル］アミノ｝ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４（３Ｈ）−オン；
７−［（２，３−ジクロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−５−｛［２−メトキシ−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４−オール；
２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−４−｛［２−メトキシ−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝ピリド［２，３−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オン；
７−（２，６−ジクロロベンジル）−５−｛［２，３−ジメチル−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４（３Ｈ）−オン；
２−（２，６−ジクロロベンジル）−４−｛［２−メトキシ−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝ピリド［２，３−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オン；
７−［（２−クロロ−４，６−ジフルオロフェニル）アミノ］−５−｛［２−メトキシ−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４−オール；
７−（２，６−ジクロロベンジル）−５−｛［２−メトキシ−５−メチル−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４（３Ｈ）−オン；
７−（２，６−ジクロロベンジル）−５−｛［２−フルオロ−５−メチル−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４（３Ｈ）−オン；
６−（２，６−ジクロロベンジル）−８−［（６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）アミノ］フタラジン−１（２Ｈ）−オン；
７−（２，６−ジフルオロフェノキシ）−５−｛［２−メトキシ−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４（３Ｈ）−オン；
７−（２−フルオロフェノキシ）−５−｛［２−メトキシ−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４−オール；
５−｛［２−メトキシ−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−７−［（２，３，４−トリクロロフェニル）アミノ］ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４（３Ｈ）−オン；
７−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−５−｛［２−メトキシ−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４−オール；
７−（２，３−ジクロロフェノキシ）−５−｛［２−メトキシ−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４（３Ｈ）−オン；
７−（２，６−ジクロロ−４−フルオロフェノキシ）−５−｛［２−メトキシ−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４（３Ｈ）−オン；
７−［（３−クロロピリジン−４−イル）オキシ］−５−｛［２−メトキシ−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４（３Ｈ）−オン；
７−（２，３−ジメチルフェノキシ）−５−｛［２−メトキシ−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４−オール；
７−［（３−フルオロピリジン−４−イル）オキシ］−５−｛［２−メトキシ−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４−オール；
５−｛［２−メトキシ−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−７−（２，３，４−トリクロロフェノキシ）ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４−オール；
７−（２，４−ジクロロフェノキシ）−５−｛［２−メトキシ−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４（３Ｈ）−オン；
７−［（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ］−５−｛［２−メトキシ−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４−オール；
７−（シクロペンチルオキシ）−５−｛［２−メトキシ−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４−オール；
７−（２，６−ジクロロベンジル）−５−［（７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）アミノ］ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４（３Ｈ）−オン；
２−（２−クロロフェノキシ）−４−｛［２−メトキシ−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝ピリド［２，３−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オン；
５−｛［２−クロロ−４−（ピロリジン−１−イルメチル）フェニル］アミノ｝−７−（４−フルオロピペリジン−１−イル）ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４−オール；
２−（２−クロロベンジル）−４−［（６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）アミノ］ピリド［２，３−ｄ］ピリダジン−５−オール；
２−（２−クロロベンジル）−４−｛［２−メトキシ−４−（ピペラジン−１−イルメチル）フェニル］アミノ｝ピリド［２，３−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オン；
５−｛［２−クロロ−４−（ピロリジン−１−イルメチル）フェニル］アミノ｝−７−［（シクロプロピルメチル）アミノ］ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４−オール；
２−（２−クロロベンジル）−４−｛［２−メトキシ−４−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］アミノ｝ピリド［２，３−ｄ］ピリダジン−５−オール；
７−（２−クロロフェノキシ）−５−｛［２−エトキシ−４−（ピロリジン−１−イルメチル）フェニル］アミノ｝ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４（３Ｈ）−オン；
５−｛［２−クロロ−４−（ピロリジン−１−イルメチル）フェニル］アミノ｝−７−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４（３Ｈ）−オン；
５−｛［２−クロロ−４−（ピロリジン−１−イルメチル）フェニル］アミノ｝−７−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４（３Ｈ）−オン；
７−（２−クロロフェノキシ）−５−｛［２−メトキシ−４−（ピペリジン−４−イル）フェニル］アミノ｝ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４−オール；
７−［（シクロプロピルメチル）アミノ］−５−｛［２−メトキシ−４−（ピペリジン−４−イル）フェニル］アミノ｝ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４−オール；
２−（２−クロロベンジル）−４−｛［２−メトキシ−４−（ピペリジン−４−イル）フェニル］アミノ｝ピリド［２，３−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オン；
２−（２，６−ジクロロベンジル）−４−｛［２−メトキシ−４−（ピペリジン−４−イル）フェニル］アミノ｝ピリド［２，３−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オン；
４−｛［２−メトキシ−４−（ピペリジン−４−イル）フェニル］アミノ｝−２−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］ピリド［２，３−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オン；
７−（２−クロロフェノキシ）−５−｛［５−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル］アミノ｝ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４（３Ｈ）−オン；
２−（２−シクロプロピルエチル）−４−｛［２−メトキシ−４−（ピペリジン−４−イル）フェニル］アミノ｝ピリド［２，３−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オン；
（４−｛［７−（２−クロロフェノキシ）−４−ヒドロキシピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−５−イル］アミノ｝−３−メトキシフェニル）（ピロリジン−１−イル）メタノン；
７−（２−クロロフェノキシ）−５−｛［２−エトキシ−４−（ピペリジン−４−イル）フェニル］アミノ｝ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４（３Ｈ）−オン；
２−（２−フルオロベンジル）−４−｛［２−メトキシ−４−（ピペリジン−４−イル）フェニル］アミノ｝ピリド［２，３−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オン；
２−（２，３−ジクロロベンジル）−４−｛［２−メトキシ−４−（ピペリジン−４−イル）フェニル］アミノ｝ピリド［２，３−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オン；
２−（２，６−ジフルオロベンジル）−４−｛［２−メトキシ−４−（ピペリジン−４−イル）フェニル］アミノ｝ピリド［２，３−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オン；
２−（２，５−ジフルオロベンジル）−４−｛［２−メトキシ−４−（ピペリジン−４−イル）フェニル］アミノ｝ピリド［２，３−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オン；
２−（２，３−ジフルオロベンジル）−４−｛［２−メトキシ−４−（ピペリジン−４−イル）フェニル］アミノ｝ピリド［２，３−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オン；
２−（２−クロロ−６−フルオロベンジル）−４−｛［２−メトキシ−４−（ピペリジン−４−イル）フェニル］アミノ｝ピリド［２，３−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オン；
５−［（２−メトキシフェニル）アミノ］−７−｛［４−（ピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４−オール；
７−（２−クロロフェノキシ）−５−｛［２−エトキシ−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４−オール；
２−［（５−｛［２−メトキシ−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−４−オキソ−３，４−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−７−イル）オキシ］ベンゾニトリル；
２−（２−クロロベンジル）−４−（｛２−メトキシ−４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］フェニル｝アミノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オン；
７−（２−クロロフェノキシ）−５−｛［２−（ジフルオロメトキシ）−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４（３Ｈ）−オン；
７−（２−クロロフェノキシ）−５−｛［５−（ピペリジン−４−イル）ピリジン−２−イル］アミノ｝ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４（３Ｈ）−オン；
７−（２−クロロフェノキシ）−５−｛［２−メトキシ−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−１−メチルピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４−オール；および
２−｛［７−（２−クロロフェノキシ）−４−ヒドロキシピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−５−イル］アミノ｝−５−（ピペラジン−１−イル）ベンゾニトリル
が含まれるが、これらに限定されない。
【０１７２】
本発明の化合物は、ＲまたはＳ配置で非対称に置換された炭素原子を含有してもよく、ここで「Ｒ」および「Ｓ」という用語はＰｕｒｅ  Ａｐｐｌ．Ｃｈｅｍ．（１９７６）４５、１３−１０で定義されるとおりである。ＲおよびＳ配置を等量で含む非対称に置換された炭素原子を有する化合物は、これらの原子においてラセミ体である。一方の配置を他方の配置より過剰に有する原子は、過剰な方の配置、好ましくは約８５％から９０％過剰、より好ましくは約９５％から９９％過剰、さらにいっそう好ましくは約９９％を超えて過剰な配置を割り当てられる。従って、本発明は、これらの化合物のラセミ混合物ならびに相対的および絶対的なジアステレオ異性体を包含することが意図されている。
【０１７３】
本発明の化合物はまた、ＥまたはＺ配置で炭素−炭素二重結合または炭素−窒素二重結合を含有してもよく、ここで「Ｅ」という用語は、カーン・インゴルド・プレローグ順位則によって決定される、炭素−炭素または炭素−窒素二重結合の逆側にある上位置換基を表し、「Ｚ」という用語は、炭素−炭素または炭素−窒素二重結合の同じ側にある上位置換基を表す。本発明の化合物はまた、「Ｅ」および「Ｚ」異性体の混合物として存在してもよい。
【０１７４】
付加的な幾何異性体が本発明の化合物中に存在してもよい。例えば、本発明は、シクロアルキル基または複素環式基のまわりの置換基の配置から生じる様々な幾何異性体およびこれらの混合物を企図する。シクロアルキルまたは複素環のまわりの置換基は、シスまたはトランス配置として指定される。
【０１７５】
本発明の化合物はまた、化合物のプロトンが１個の原子から別の原子に移行する互変異性体またはこれらの平衡混合物として存在してもよい。互変異性体の例には、ケト−エノール、フェノール−ケト、オキシム−ニトロソ、ニトロ−アシ、イミン−エナミン等が含まれるが、これらに限定されない。互変異性型は、１つの互変異性型だけが記述され得る場合でも、本発明の範囲に包含されることが意図されている。
【０１７６】
本発明はまた、一部には、式（Ｉ）の化合物のすべての塩を対象とする。化合物の塩は、例えば異なる温度および湿度における医薬的安定性の増強または水もしくは他の溶媒への望ましい溶解度などの、塩の特性の１以上のために有利であり得る。塩を患者に投与することが意図される場合（例えばインビトロの状況での使用とは対照的に）、塩は、好ましくは医薬として許容されるおよび／または生理的に適合性である。「医薬として許容される」という用語は、修飾される名詞が医薬品としてまたは医薬品の一部としての使用に適切であることを意味するために、本特許出願では形容詞的に使用される。医薬として許容される塩には、アルカリ金属塩を形成するためおよび遊離酸または遊離塩基の付加塩を形成するために一般的に使用される塩が含まれる。一般に、これらの塩は、典型的には、例えば適切な酸または塩基を本発明の化合物と反応させることによって従来の手段で調製し得る。
【０１７７】
式（Ｉ）の化合物の医薬として許容される酸付加塩は、無機酸または有機酸から調製することができる。しばしば適切な無機酸の例には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、炭酸、硫酸およびリン酸が含まれる。適切な有機酸には、一般に、例えば有機酸の脂肪族、脂環式、芳香族、芳香脂肪族、複素環式、カルボン酸およびスルホン酸のクラスが含まれる。しばしば適切な有機酸の具体的な例には、酢酸、トリフルオロ酢酸、ギ酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、グルコン酸、ジグルコン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、グルクロン酸、マレイン酸、フマル酸、ピルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、安息香酸、アントラニル酸、メシル酸、ステアリン酸、サリチル酸、ｐ−ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボン酸（パモ酸）、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パントテン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、スルファニル酸、シクロヘキシルアミノスルホン酸、アルゲン酸、β−ヒドロキシ酪酸、ガラクタル酸、ガラクツロン酸、アジピン酸、アルギン酸、重硫酸、酪酸、ショウノウ酸、ショウノウスルホン酸、シクロペンタンプロピオン酸、ドデシル硫酸、グリコヘプタン酸、グリセロリン酸、ヘプタン酸、ヘキサン酸、ニコチン酸、シュウ酸、パルモ酸、ペクチン酸、２−ナフタレンスルホン酸、３−フェニルプロピオン酸、ピクリン酸塩、ピバル酸、チオシアン酸、トシル酸およびウンデカン酸が含まれる。
【０１７８】
式（Ｉ）の化合物の医薬として許容される塩基付加塩には、例えば金属塩および有機塩が含まれる。好ましい金属塩には、アルカリ金属（Ｉａ族）塩、アルカリ土類金属（ＩＩａ族）塩および他の生理的に許容される金属塩が含まれる。このような塩は、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウムおよび亜鉛から作製することができる。好ましい有機塩は、アミン、例えばトロメタミン、ジエチルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ−メチルグルカミン）およびプロカインから作製することができる。塩基性窒素含有基は、ハロゲン化低級アルキル（Ｃ１−Ｃ６）（例えばメチル、エチル、プロピルおよびブチルの塩化物、臭化物およびヨウ化物）、硫酸ジアルキル（例えば硫酸ジメチル、硫酸ジエチル、硫酸ジブチルおよび硫酸ジアミル）、長鎖ハロゲン化物（例えばデシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリルの塩化物、臭化物およびヨウ化物）、アリールアルキルハロゲン化物（例えば臭化ベンジルおよび臭化フェネチル）およびその他のような作用物質で四級化することができる。
【０１７９】
任意のレベルの純度（純粋および実質的に純粋を含む。）を有する式（Ｉ）の化合物（およびこれらの塩）は、本出願人の発明の範囲内である。化合物／塩／異性体に関して「実質的に純粋」という用語は、化合物／塩／異性体を含有する製剤／組成物が、約８５重量％を超える化合物／塩／異性体、好ましくは約９０重量％を超える化合物／塩／異性体、好ましくは約９５重量％を超える化合物／塩／異性体、好ましくは約９７重量％を超える化合物／塩／異性体、好ましくは約９９重量％を超える化合物／塩／異性体を含有することを意味する。
【０１８０】
化合物の調製
本発明の化合物は合成化学工程によって作製することができ、この例を本明細書で示す。工程における段階の順序は変更され得ること、試薬、溶媒および反応条件は、具体的に記述されているものに置き換わり得ること、ならびに脆弱な部分は必要に応じて保護および脱保護され得ることが理解されるものとする。
【０１８１】
Ｃ（Ｏ）ＯＨ部分のための保護基には、アセトキシメチル、アリル、ベンゾイルメチル、ベンジル、ベンジルオキシメチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル、ジフェニルメチル、シクロブチル、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロプロピル、ジフェニルメチルシリル、エチル、ｐ−メトキシベンジル、メトキシメチル、メトキシエトキシメチル、メチル、メチルチオメチル、ナフチル、ｐ−ニトロベンジル、フェニル、ｎ−プロピル、２，２，２−トリクロロエチル、トリエチルシリル、２−（トリメチルシリル）エチル、２−（トリメチルシリル）エトキシメチルおよびトリフェニルメチル等が含まれるが、これらに限定されない。
【０１８２】
Ｃ（Ｏ）およびＣ（Ｏ）Ｈ部分のための保護基には、１，３−ジオキシルケタール、ジエチルケタール、ジメチルケタール、１，３−ジチアニルケタール、Ｏ−メチルオキシム、Ｏ−フェニルオキシム等が含まれるが、これらに限定されない。
【０１８３】
ＮＨ部分のための保護基には、アセチル、アラニル、ベンゾイル、ベンジル（フェニルメチル）、ベンジリデン、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、３，４−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、ジフェニルメチル、ジフェニルホスホリル、ホルミル、メタンスルホニル、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、フェニルアセチル、フタロイル、スクシニル、トリクロロエトキシカルボニル、トリエチルシリル、トリフルオロアセチル、トリメチルシリル、トリフェニルメチル、トリフェニルシリル、ｐ−トルエンスルホニル等が含まれるが、これらに限定されない。
【０１８４】
ＯＨおよびＳＨ部分のための保護基には、アセチル、アリル、アリルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、ベンゾイル、ベンジル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル、３，４−ジメトキシベンジル、３，４−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、１，１−ジメチル−２−プロペニル、ジフェニルメチル、ホルミル、メタンスルホニル、メトキシアセチル、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、ｐ−メトキシベンジル、メトキシカルボニル、メチル、ｐ−トルエンスルホニル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエチル、トリエチルシリル、トリフルオロアセチル、２−（トリメチルシリル）エトキシカルボニル、２−トリメチルシリルエチル、トリフェニルメチル、２−（トリフェニルホスホニオ）エトキシカルボニル等が含まれるが、これらに限定されない。
【０１８５】
スキーム
スキーム１
【０１８６】
【化２６】
2014502975.tif 000028
スキーム１に示すように、式（１）（式中、Ａ、Ｚ、Ｒ１およびｎは本明細書で述べるとおりである。）の化合物を無水テトラヒドロフランなどの、しかしこれに限定されない溶媒でＮ，Ｎ−カルボニルジイミダゾールと室温で反応させ、次いで塩化マグネシウムおよびマロン酸エチルカリウムを高温で添加して、式（２）の化合物を提供することができる。式（３）の化合物は、式（２）の化合物を酢酸アンモニウム、硫酸マグネシウムおよびシアノ水素化ホウ素ナトリウムと反応させることによって、式（２）の化合物から調製することができる。反応は、典型的にはメタノールなどの、しかしこれに限定されない溶媒中、高温で実施される。式（４）の化合物は、式（３）の化合物を酢酸、アセト酢酸エチルおよび硫酸マグネシウムと反応させることによって調製できる。反応は、典型的にはトルエンなどの、しかしこれに限定されない溶媒中、高温で実施される。式（４）の化合物をテトラヒドロフランなどの、しかしこれに限定されない溶媒中、周囲温度で、カリウムｔ−ブトキシドなどの、しかしこれに限定されない塩基と反応させ、式（５）の化合物を提供することができる。式（６）の化合物は、式（５）の化合物を２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノンと反応させることによって調製できる。テトラヒドロフランなどの、しかしこれに限定されない溶媒が典型的に使用される。式（６）の化合物をオキシ塩化リンと反応させ、式（７）の化合物を提供することができる。反応は、典型的には高温で実施される。式（８）の化合物は、式（７）の化合物をｐ−トルエンスルホン酸の存在下で式（７Ａ）（式中、Ｂ、Ｒ２、Ｒ３およびｍは本明細書で述べるとおりである。）の化合物と反応させることによって、式（７）の化合物から調製することができる。反応は、典型的にはｎ−ブタノールなどの、しかしこれに限定されない溶媒中、高温で実施される。本発明の化合物を代表する、式（９）の化合物は、式（８）の化合物を水素化ナトリウム、次いで１，３，５−トリアジンと高温で反応させることによって調製できる。反応は、典型的にはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの、しかしこれに限定されない溶媒中で実施される。
【０１８７】
スキーム２
【０１８８】
【化２７】
2014502975.tif 000029
スキーム２に示すように、水酸化カリウムをメタノールなどの、しかしこれに限定されない溶媒中、２−シアノアセトアミドおよびエチル３−オキソブタノアートの溶液に添加し、２，６−ジヒドロキシ−４−メチルニコチノニトリルを提供することができる。反応は、典型的には高温で実施される。２，６−ジヒドロキシ−４−メチルニコチノニトリルおよびオキシ塩化リンを、さらなる溶媒を添加せずに封管中で加熱して、２，６−ジクロロ−４−メチルニコチノニトリルを提供することができる。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタールを、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの、しかしこれに限定されない溶媒中で２，６−ジクロロ−４−メチルニコチノニトリルの溶液に添加して、（Ｅ）−２，６−ジクロロ−４−（２−（ジメチルアミノ）ビニル）ニコチノニトリルを提供することができる。反応は、典型的には高温で実施される。濃塩酸および（Ｅ）−２，６−ジクロロ−４−（２−（ジメチルアミノ）ビニル）ニコチノニトリルを封管中で加熱して、６，８−ジクロロ−２，７−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン（１０）を提供することができる。式（１１）の化合物は、式（１０）の化合物を、Ｎ−メチルピロリドンなどの、しかしこれに限定されない溶媒中で式（７Ａ）（式中、Ｂ、Ｒ２、Ｒ３およびｍは本明細書で述べるとおりである。）の化合物と反応させることによって、式（１０）の化合物から調製することができる。反応は、典型的には高温で実施され、マイクロ波オーブン中で実施してもよい。本発明の化合物を代表する、式（１２）の化合物は、式（１１）の化合物を式（１１Ａ）（式中、Ｚ、Ａ、Ｒ１およびｎは本明細書で述べるとおりであり、ならびにＸ２はハロゲン化物である。）の有機亜鉛化合物と反応させることによって調製できる。反応は、典型的にはＮ−メチルピロリドン、テトラヒドロフランまたはこれらの混合物などの、しかしこれらに限定されない溶媒中で、熱およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリドなどの、しかしこれに限定されないニッケルまたはパラジウム触媒を使用することを含む。
【０１８９】
スキーム３
【０１９０】
【化２８】
2014502975.tif 000030
スキーム３に示すように、２，６−ジヒドロキシピリジン−４−カルボン酸および三塩化ホスホリルを封管中で加熱して、２，６−ジクロロピリジン−４−カルボン酸を提供することができる。ｔｅｒｔ−ブタノール（２００ｍＬ）中のジフェニルホスホリルアジドおよびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなどの、しかしこれに限定されない塩基を２，６−ジクロロピリジン−４−カルボン酸に添加して、ｔｅｒｔ−ブチル２，６−ジクロロピリジン−４−イルカルバメートを提供することができる。反応は、典型的には熱の使用を必要とする。４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２，６−ジクロロニコチン酸を提供するためのｔｅｒｔ−ブチル２，６−ジクロロピリジン−４−イルカルバメートのカルボキシル化は、ｎ−ブチルリチウムで処理した２，６−ジクロロピリジン−４−イルカルバメートおよびＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミンの溶液に固体二酸化炭素（ドライアイス）を通気することによって実施できる。ｎ−ブチルリチウムは、典型的にはテトラヒドロフランなどの、しかしこれに限定されない溶媒中のｔｅｒｔ−ブチル２，６−ジクロロピリジン−４−イルカルバメートおよびＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミンの混合物に低温で添加し、その後二酸化炭素を添加して、室温に温める。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの、しかしこれに限定されない溶媒中の４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２，６−ジクロロニコチン酸および１，１’−カルボニルジイミダゾールの溶液を高温で撹拌した後、還元温度でアンモニアガスを添加して、４−アミノ−２，６−ジクロロピリジン−３−カルボキサミドを提供することができる。オルトギ酸トリエチルを４−アミノ−２，６−ジクロロピリジン−３−カルボキサミドと反応させて、５，７−ジクロロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンを提供することができる。反応は、典型的には熱およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの、しかしこれに限定されない溶媒を使用することを含む。５，７−ジクロロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンを、トリエチルアミンなどの、しかしこれに限定されない塩基の存在下で式（７Ａ）（式中、Ｂ、Ｒ２、Ｒ３およびｍは本明細書で述べるとおりである。）の化合物と反応させて、式（１３）の化合物を提供することができる。反応は、典型的には１，４−ジオキサンなどの、しかしこれに限定されない溶媒中、高温で実施される。本発明の化合物を代表する、式（１４）の化合物は、式（１３）の化合物を式（１１Ａ）（式中、Ｚ、Ａ、Ｒ１およびｎは本明細書で述べるとおりであり、ならびにＸ２はハロゲン化物である。）の有機亜鉛化合物と反応させることによって調製できる。反応は、典型的にはＮ−メチルピロリドン、テトラヒドロフランまたはこれらの混合物などの、しかしこれらに限定されない溶媒中で、熱およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリドなどの、しかしこれに限定されないニッケルまたはパラジウム触媒を使用することを含む。同じく本発明の化合物を代表する、式（１５）の化合物は、式（１４）の化合物を、水素化ホウ素ナトリウムまたはシアノ水素化ホウ素ナトリウムなどの、しかしこれらに限定されない還元剤と反応させることによって調製できる。反応は、典型的にはテトラヒドロフラン、メタノール等またはこれらの混合物などの、しかしこれらに限定されない溶媒中、高温で実施される。
【０１９１】
スキーム４
【０１９２】
【化２９】
2014502975.tif 000031
２，６−ジブロモニコチン酸および２，６−ジブロモイソニコチン酸を提供するための２，６−ジブロモピリジンのカルボキシル化は、ｎ−ブチルリチウムで処理した２，６−ジブロモピリジンおよびジイソプロピルアミンの溶液に乾燥二酸化炭素ガスを通気することによって実施できる。ｎ−ブチルリチウムは、典型的にはテトラヒドロフランなどの、しかしこれに限定されない溶媒中の２，６−ジブロモピリジンとジイソプロピルアミンの混合物に低温で添加し、その後二酸化炭素ガスを添加して、室温に温める。２，６−ジブロモニコチン酸と２，６−ジブロモイソニコチン酸の混合物を、テトラヒドロフランおよびｎ−ブチルリチウムなどの、しかしこれらに限定されない溶媒中、２，２，６，６−テトラメチルピペリジンなどの、しかしこれに限定されない塩基の溶液に低温で添加して、４，６−ジブロモ−１−ヒドロキシフロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（１Ｈ）−オンおよび４，６−ジブロモ−３−ヒドロキシフロ［３，４−ｃ］ピリジン−１（３Ｈ）−オンを提供することができる。反応物を、典型的には低温で数時間撹拌した後、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを添加する。４，６−ジブロモ−１−ヒドロキシフロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（１Ｈ）−オンおよび４，６−ジブロモ−３−ヒドロキシフロ［３，４−ｃ］ピリジン−１（３Ｈ）−オンの混合物を、トリエチルアミンなどの、しかしこれに限定されない塩基の存在下で塩酸ヒドラジンと反応させ、精製した後、５，７−ジブロモピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４−オールを提供することができる。反応は、典型的には高温を必要とし、イソプロパノールなどの、しかしこれに限定されない溶媒中で実施してもよい。５，７−ジブロモピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４−オールを、ジイソプロピルエチルアミンまたはトリエチルアミンなどの、しかしこれらに限定されない塩基の存在下で式（７Ａ）（式中、Ｂ、Ｒ２、Ｒ３およびｍは本明細書で述べるとおりである。）の化合物と反応させて、式（１６）の化合物を提供することができる。反応は、典型的には１，４−ジオキサンなどの、しかしこれに限定されない溶媒中、高温で実施される。本発明の化合物を代表する、式（１７）の化合物は、式（１６）の化合物を式（１１Ａ）（式中、Ｚ、Ａ、Ｒ１およびｎは本明細書で述べるとおりであり、ならびにＸ２はハロゲン化物である。）の有機亜鉛化合物と反応させることによって調製できる。反応は、典型的にはＮ−メチルピロリドン、テトラヒドロフランまたはこれらの混合物などの、しかしこれらに限定されない溶媒中で、熱、ヨウ化銅（Ｉ）および１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリドなどの、しかしこれに限定されないニッケルまたはパラジウム触媒を使用することを含む。
【０１９３】
スキーム５
【０１９４】
【化３０】
2014502975.tif 000032
スキーム５に示すように、２，６−ジクロロピリジン１−オキシドは、２，６−ジクロロピリジン、３０％過酸化水素水およびトリフルオロ酢酸などの、しかしこれに限定されない酸の溶液を高温で反応させることによって調製できる。２，６−ジクロロピリジン１−オキシドをオキシ塩化リンと高温で反応させて、２，４，６−トリクロロピリジンを提供することができる。２，４，６−トリクロロニコチン酸を提供するための２，４，６−トリクロロピリジンのカルボキシル化は、ｎ−ブチルリチウムで処理した２，４，６−トリクロロピリジンおよびジイソプロピルアミンの溶液に固体二酸化炭素（ドライアイス）を添加することによって実施できる。ｎ−ブチルリチウムを、典型的にはテトラヒドロフランなどの、しかしこれに限定されない溶媒中、２，４，６−トリクロロピリジンおよびジイソプロピルアミンの混合物に低温で添加し、その後二酸化炭素ガスを添加して、室温に温める。ｔｅｒｔ−ブチル２−（２，４，６−トリクロロニコチンアミド）エチルカルバメートは、最初に２，４，６−トリクロロニコチン酸を、ジクロロメタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはこれらの混合物などの、しかしこれらに限定されない溶媒中、低温で塩化オキサリルと反応させることにより、２，４，６−トリクロロニコチン酸から調製できる。生じた粗酸塩化物を、ジクロロメタンなどの、しかしこれに限定されない溶媒中、低温で、トリエチルアミンなどの、しかしこれに限定されない塩基の存在下にｔｅｒｔ−ブチル２−アミノエチルカルバメートと反応させて、ｔｅｒｔ−ブチル２−（２，４，６−トリクロロニコチンアミド）エチルカルバメートを提供することができる。ｔｅｒｔ−ブチル２−（２，４，６−トリクロロニコチンアミド）エチルカルバメートを、ジクロロメタンなどの、しかしこれに限定されない溶媒中、トリフルオロ酢酸などの、しかしこれに限定されない酸で処理して、Ｎ−（２−アミノエチル）−２，４，６−トリクロロニコチンアミドを提供することができる。６，８−ジクロロ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−オンは、トリエチルアミンなどの、しかしこれに限定されない塩基の存在下で、Ｎ−（２−アミノエチル）−２，４，６−トリクロロニコチンアミドをフッ化セシウムと反応させることに調製できる。反応は、典型的には熱の使用を必要とし、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの、しかしこれに限定されない溶媒中で実施される。６，８−ジクロロ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−オンを、ジイソプロピルエチルアミンまたはトリエチルアミンなどの、しかしこれらに限定されない塩基の存在下で式（７Ａ）（式中、Ｂ、Ｒ２、Ｒ３およびｍは本明細書で述べるとおりである。）の化合物と反応させて、式（１８）の化合物を提供することができる。反応は、典型的には１，４−ジオキサンなどの、しかしこれに限定されない溶媒中、高温で実施される。本発明の化合物を代表する、式（１９）の化合物は、式（１８）の化合物を式（１１Ａ）（式中、Ｚ、Ａ、Ｒ１およびｎは本明細書で述べるとおりであり、ならびにＸ２はハロゲン化物である。）の有機亜鉛化合物と反応させることによって調製できる。反応は、典型的にはＮ−メチルピロリドン、テトラヒドロフランまたはこれらの混合物などの、しかしこれらに限定されない溶媒中で、熱およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムなどの、しかしこれに限定されないニッケルまたはパラジウム触媒を使用することを含む。加えて、反応は、マイクロ波オーブン中で実施してもよい。
【０１９５】
スキーム６
【０１９６】
【化３１】
2014502975.tif 000033
スキーム５に記載されるように調製することができる２，４，６−トリクロロニコチン酸を、ジクロロメタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはこれらの混合物などの、しかしこれらに限定されない溶媒中、塩化オキサリルで周囲温度にて処理することができる。アンモニアガスを、テトラヒドロフランなどの、しかしこれに限定されない溶媒中の粗酸塩化物の溶液に通気して、２，４，６−トリクロロニコチンアミドを提供することができる。２−アミノ−４，６−ジクロロニコチンアミドは、２，４，６−トリクロロニコチンアミドをアンモニアと反応させることによって調製できる。反応は、典型的には１，４−ジオキサンなどの、しかしこれに限定されない溶媒中、高温で実施される。２−アミノ−４，６−ジクロロニコチンアミドをオルトギ酸トリエチルと高温で反応させて、５，７−ジクロロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンを提供することができる。５，７−ジクロロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンを、ジイソプロピルエチルアミンまたはトリエチルアミンなどの、しかしこれらに限定されない塩基の存在下で式（７Ａ）（式中、Ｂ、Ｒ２、Ｒ３およびｍは本明細書で述べるとおりである。）の化合物と反応させて、式（２０）の化合物を提供することができる。反応は、典型的には１，４−ジオキサンなどの、しかしこれに限定されない溶媒中、高温で実施される。本発明の化合物を代表する、式（２１）の化合物は、式（２０）の化合物を式（１１Ａ）（式中、Ｚ、Ａ、Ｒ１およびｎは本明細書で述べるとおりであり、ならびにＸ２はハロゲン化物である。）の有機亜鉛化合物と反応させることによって調製できる。反応は、典型的にはＮ−メチルピロリドン、テトラヒドロフランまたはこれらの混合物などの、しかしこれらに限定されない溶媒中、熱およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムなどの、しかしこれに限定されないニッケルまたはパラジウム触媒を使用することを含む。
【０１９７】
スキーム７
【０１９８】
【化３２】
2014502975.tif 000034
２，４，６−トリクロロピリミジン−５−カルボン酸を提供するための２，４，６−トリクロロピリミジンのカルボキシル化は、固体二酸化炭素（ドライアイス）をｎ−ブチルリチウムで処理した２，４，６−トリクロロピリジンおよびジイソプロピルアミンの溶液に添加することによって実施できる。ｎ−ブチルリチウムを、典型的にはテトラヒドロフランなどの、しかしこれに限定されない溶媒中、２，４，６−トリクロロピリジンおよびジイソプロピルアミンの混合物に低温で添加し、その後二酸化炭素ガスを添加して、室温に温める。４−アミノ−２，６−ジクロロピリミジン−５−カルボキサミドは、最初に２，４，６−トリクロロピリミジン−５−カルボン酸を、ジクロロメタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはこれらの混合物などの、しかしこれらに限定されない溶媒中、低温で塩化オキサリルと反応させることによって、２，４，６−トリクロロピリミジン−５−カルボン酸から調製できる。生じた粗酸塩化物をテトラヒドロフランなどの、しかしこれに限定されない溶媒中、低温で水酸化アンモニウムと反応させて、４−アミノ−２，６−ジクロロピリミジン−５−カルボキサミドを提供することができる。４−アミノ−２，６−ジクロロピリミジン−５−カルボキサミドを、ジイソプロピルエチルアミンまたはトリエチルアミンなどの、しかしこれらに限定されない塩基の存在下で式（７Ａ）（式中、Ｂ、Ｒ２、Ｒ３およびｍは本明細書で述べるとおりである。）の化合物と反応させて、式（２２）の化合物を提供することができる。反応は、典型的には１，４−ジオキサンなどの、しかしこれに限定されない溶媒中、高温で実施される。オルトギ酸トリエチルを式（２２）の化合物と反応させて、式（２３）の化合物を提供することができる。反応は、典型的には熱の使用を含み、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの、しかしこれに限定されない溶媒を使用してもよい。本発明の化合物を代表する、式（２４）の化合物は、式（２３）の化合物を式（１１Ａ）（式中、Ｚ、Ａ、Ｒ１およびｎは本明細書で述べるとおりであり、ならびにＸ２はハロゲン化物である。）の有機亜鉛化合物と反応させることによって調製できる。反応は、典型的にはＮ−メチルピロリドン、テトラヒドロフランまたはこれらの混合物などの、しかしこれらに限定されない溶媒中、熱およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリドなどの、しかしこれに限定されないニッケルまたはパラジウム触媒を使用することを含む。
【０１９９】
組成物
別の態様では、本発明は、典型的には式（Ｉ）の化合物および医薬として許容される担体を含有する、ヒトおよび動物においてキナーゼ活性を調節するための医薬組成物を提供する。
【０２００】
式（Ｉ）を有する化合物は、例えば、口腔的、眼科的、経口的、浸透圧的、非経口的（筋肉内、腹腔内、胸骨内、静脈内、皮下経路）、経直腸的、局所的、経皮的、経膣的および動脈内経路で、ならびに動脈内注射、注入および、例えば血管系などの、体内への設置によって投与することができる。
【０２０１】
式（Ｉ）を有する化合物は、賦形剤と共にまたは賦形剤なしで投与することができる。賦形剤には、エンカプスレータおよび添加剤、例えば吸収促進剤、酸化防止剤、結合剤、緩衝剤、コーティング剤、着色剤、希釈剤、崩壊剤、乳化剤、増量剤、充填剤、香味料、保湿剤、潤滑剤、香料、防腐剤、推進剤、離型剤、滅菌剤、甘味料、可溶化剤、湿潤剤、これらの混合物等が含まれるが、これらに限定されない。
【０２０２】
経口的に投与される、式（Ｉ）を有する化合物を含む組成物の調製のための賦形剤には、寒天、アルギン酸、水酸化アルミニウム、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、１，３−ブチレングリコール、カルボマー、ヒマシ油、セルロース、酢酸セルロース、ココアバター、トウモロコシデンプン、トウモロコシ油、綿実油、架橋ポビドン、ジグリセリド、エタノール、エチルセルロース、ラウリン酸エチル、オレイン酸エチル、脂肪酸エステル、ゼラチン、胚芽油、グルコース、グリセロール、落花生油、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、イソプロパノール、等張食塩水、ラクトース、水酸化マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、麦芽、マンニトール、モノグリセリド、オリーブ油、ピーナツ油、リン酸カリウム塩、ジャガイモデンプン、ポビドン、プロピレングリコール、リンガー液、サフラワー油、ゴマ油、カルボキシメチルセルロースナトリウム、リン酸ナトリウム塩、ラウリル硫酸ナトリウム、ナトリウムソルビトール、大豆油、ステアリン酸、フマル酸ステアリル、スクロース、界面活性剤、タルク、トラガカントガム、テトラヒドロフルフリルアルコール、トリグリセリド、水およびこれらの混合物等が含まれるが、これらに限定されない。眼科的または経口的に投与される、式（Ｉ）を有する化合物を含む組成物の調製のための賦形剤には、１，３−ブチレングリコール、ヒマシ油、トウモロコシ油、綿実油、エタノール、ソルビタンの脂肪酸エステル、胚芽油、落花生油、グリセロール、イソプロパノール、オリーブ油、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、ゴマ油、水およびこれらの混合物が含まれるが、これらに限定されない。浸透圧的に投与される、式（Ｉ）を有する化合物を含む組成物の調製のための賦形剤には、クロロフルオロハイドロカーボン、エタノール、水およびこれらの混合物等が含まれるが、これらに限定されない。非経口的に投与される、式（Ｉ）を有する化合物を含む組成物の調製のための賦形剤には、１，３−ブタンジオール、ヒマシ油、トウモロコシ油、綿実油、デキストロース、胚芽油、落花生油、リポソーム、オレイン酸、オリーブ油、ピーナツ油、リンガー液、サフラワー油、ゴマ油、大豆油、Ｕ．Ｓ．Ｐ．または等張塩化ナトリウム溶液、水およびこれらの混合物等が含まれるが、これらに限定されない。経直腸的または経膣的に投与される、式（Ｉ）を有する化合物を含む組成物の調製のための賦形剤には、カカオバター、ポリエチレングリコール、ロウおよびこれらの混合物等が含まれるが、これらに限定されない。
【０２０３】
本発明の医薬組成物および方法は、上記病的状態の治療において通常適用される、本明細書で述べる他の治療活性化合物をさらに含むことができる。
【０２０４】
使用方法
別の態様では、本発明は、哺乳動物におけるキナーゼの関与、過剰発現または調節不全を含む疾患または状態を治療するまたは予防するために本発明の化合物または組成物を使用する方法を提供する。特に、本発明の化合物は、プロテインキナーゼ、例えばＣＤＣ−７ファミリー成員のいずれかまたは全部が発現されている疾患または状態の治療において有用であると予想される。
【０２０５】
１つの群の実施形態では、キナーゼの阻害剤で治療できるヒトまたは他の動物の疾患または状態には、聴神経腫、急性白血病、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病（単球性、骨髄芽球性白血病、腺癌、血管肉腫、星状細胞腫、骨髄単球性および前骨髄球性白血病）、急性Ｔ細胞白血病、基底細胞癌、胆管癌、膀胱癌、脳の癌、乳癌、気管支原性癌、子宮頸癌、軟骨肉腫、脊索腫、絨毛癌、慢性白血病、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性（顆粒球性）白血病、慢性骨髄性白血病、結腸癌、結腸直腸癌、頭蓋咽頭腫、嚢胞腺癌、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、悪性増殖変化（異形成および化生）、胚性癌腫、子宮内膜癌、上皮肉腫、上衣細胞腫、上皮癌、赤白血病、食道癌、エストロゲン受容体陽性乳癌、本態性血小板血症、ユーイング腫瘍、線維肉腫、濾胞性リンパ腫、胚細胞精巣癌、神経膠腫、重鎖病、血管芽細胞腫、肝臓癌、肝細胞癌、ホルモン非感受性前立腺癌、平滑筋肉腫、脂肪肉腫、肺癌、リンパ管内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ芽球性白血病、リンパ腫（ホジキンおよび非ホジキン）、膀胱、乳房、結腸、肺、卵巣、膵臓、前立腺、皮膚および子宮の悪性疾患および過剰増殖性障害、Ｔ細胞またはＢ細胞起源のリンパ性悪性疾患、白血病、リンパ腫、髄様癌、髄芽腫、黒色腫、髄膜腫、中皮腫、多発性骨髄腫、骨髄性白血病、骨髄腫、粘液肉腫、神経芽細胞腫、非小細胞肺癌、乏突起神経膠腫、口腔癌、骨原性肉腫、卵巣癌、膵臓癌、乳頭腺癌、乳頭癌、松果体腫、真性赤血球増加症、前立腺癌、直腸癌、腎細胞癌、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、肉腫、脂腺癌、精上皮腫、皮膚癌、小細胞肺癌、固形腫瘍（癌腫および肉腫）、小細胞肺癌、胃癌、扁平上皮癌、滑液膜腫、汗腺癌、甲状腺癌、ヴァルデンストレームマクログロブリン血症、精巣腫瘍、子宮癌およびウィルムス腫瘍が含まれるが、これらに限定されない。
【０２０６】
本発明の方法は、典型的には治療処置を必要とする被験者に有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む。式（Ｉ）を有する化合物の治療有効量は、治療の受容者、治療される疾患および疾患の重症度、化合物を含む組成物、投与の時間、投与経路、治療の期間、効力、クリアランスの速度、および別の薬剤が同時投与されるか否かに依存する。単回用量または分割用量で患者に毎日投与される組成物を作製するために使用される、式（Ｉ）を有する化合物の量は、約０．０３から約２００ｍｇ／ｋｇ体重である。単回用量組成物は、これらの量またはこれらの約数の組合せを含有する。
【０２０７】
併用療法
本発明はさらに、１以上の付加的な活性物質と組み合わせて本発明の化合物または組成物を使用する方法を提供する。
【０２０８】
式（Ｉ）を有する化合物は、アルキル化剤、血管新生阻害剤、抗体、代謝拮抗物質、抗有糸分裂薬、抗増殖剤、抗ウイルス薬、オーロラキナーゼ阻害剤、アポトーシス促進剤（例えば、Ｂｃｌ−ｘＬ、Ｂｃｌ−ｗおよびＢｆｌ−１）阻害剤、死受容体経路の活性化剤、Ｂｃｒ−Ａｂｌキナーゼ阻害剤、ＢｉＴＥ（二重特異性Ｔ細胞エンゲージャー）抗体、抗体薬剤複合体、生体応答調節剤、サイクリン依存性キナーゼ阻害剤、細胞周期阻害剤、シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤、ＤＶＤ、白血病ウイルス癌遺伝子ホモログ（ＥｒｂＢ２）受容体阻害剤、増殖因子阻害剤、熱ショックタンパク質（ＨＳＰ）−９０阻害剤、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤、ホルモン療法薬、免疫薬、アポトーシスタンパク質阻害剤（ＩＡＰ）の阻害剤、インターカレート抗生物質、キナーゼ阻害剤、キネシン阻害剤、Ｊａｋ２阻害剤、哺乳類ラパマイシン標的阻害剤、マイクロＲＮＡのマイトジェン活性化細胞外シグナル調節キナーゼ阻害剤、多価結合タンパク質、非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、ポリＡＤＰ（アデノシン二リン酸）−リボースポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害剤、白金系化学療法剤、ポロ様キナーゼ（Ｐｌｋ）阻害剤、ホスホイノシチド３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤、プロテオソーム阻害剤、プリン類似体、ピリミジン類似体、受容体チロシンキナーゼ阻害剤、レチノイド／デルトイド植物アルカロイド、低分子阻害性リボ核酸（ｓｉＲＮＡ）、トポイソメラーゼ阻害剤、ユビキチンリガーゼ阻害剤等と共に、およびこれらの物質の１以上と組み合わせて使用した場合、有用であると予想される。
【０２０９】
ＢｉＴＥ抗体は、２つの細胞に同時に結合することによって癌細胞を攻撃するようにＴ細胞に指令する二重特異性抗体である。そこでＴ細胞は標的癌細胞を攻撃する。ＢｉＴＥ抗体の例には、アデカツムマブ（Ｍｉｃｒｏｍｅｔ  ＭＴ２０１）、ブリナツモマブ（Ｍｉｃｒｏｍｅｔ  ＭＴ１０３）等が含まれる。理論に制限されるものではないが、Ｔ細胞が標的癌細胞のアポトーシスを誘発する機構の１つは、細胞溶解性顆粒成分のエキソサイトーシスによるものであり、細胞溶解性顆粒成分にはパーフォリンおよびグランザイムＢが含まれる。これに関して、Ｂｃｌ−２はパーフォリンおよびグランザイムＢの両方によるアポトーシスの誘導を減弱させることが示されている。これらのデータは、Ｂｃｌ−２の阻害が、癌細胞に標的化したときＴ細胞によって誘発される細胞傷害作用を増強し得ることを示唆する（Ｖ．Ｒ．Ｓｕｔｔｏｎ，Ｄ．Ｌ．Ｖａｕｘ  ａｎｄ  Ｊ．Ａ．Ｔｒａｐａｎｉ，Ｊ．ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  １９９７，１５８（１２），５７８３）。
【０２１０】
ｓｉＲＮＡは、内因性ＲＮＡ塩基または化学修飾ヌクレオチドを有する分子である。修飾は細胞活性を無効にするのではなく、むしろ安定性の増大および／または細胞効力の増大を付与する。化学修飾の例には、ホスホロチオアート基、２’−デオキシヌクレオチド、２’−ＯＣＨ３含有リボヌクレオチド、２’−Ｆ−リボヌクレオチド、２’−メトキシエチルリボヌクレオチド、これらの組合せ等が含まれる。ｓｉＲＮＡは、様々な長さ（例えば１０から２００ｂｐ）および構造（例えばヘアピン、一本鎖／二本鎖、バルジ、ニック／ギャップ、ミスマッチ）を有し得、細胞中でプロセシングされて活性遺伝子サイレンシングをもたらす。二本鎖ｓｉＲＮＡ（ｄｓＲＮＡ）は各々の鎖上（平滑末端）または非対称末端上（突出部）に同数のヌクレオチドを有し得る。１から２個のヌクレオチドの突出部がセンスおよび／またはアンチセンス鎖上に存在することができ、ならびに所与の鎖の５’および／または３’末端上に存在し得る。
【０２１１】
多価結合タンパク質は、２以上の抗原結合部位を含む結合タンパク質である。多価結合タンパク質は、３以上の抗原結合部位を有するように遺伝子操作され、一般に天然では存在しない抗体である。「多重特異性結合タンパク質」という用語は、２以上の関連または非関連標的を結合することができる結合タンパク質を意味する。二重可変ドメイン（ＤＶＤ）結合タンパク質は、２以上の抗原結合部位を含むタンパク質を結合する四価または多価結合タンパク質である。このようなＤＶＤは、単一特異性（即ち１つの抗原に結合できる。）または多重特異性（即ち２以上の抗原に結合できる。）であり得る。２つの重鎖ＤＶＤポリペプチドと２つの軽鎖ＤＶＤポリペプチドを含むＤＶＤ結合タンパク質をＤＶＤ  Ｉｇと称する。ＤＶＤ  Ｉｇの各々半分が、重鎖ＤＶＤポリペプチド、軽鎖ＤＶＤポリペプチドおよび２つの抗原結合部位を含む。各々の結合部位は重鎖可変ドメインおよび軽鎖可変ドメインを含み、各抗原結合部位につき合計６の抗原結合に関与するＣＤＲを有する。多重特異性ＤＶＤには、ＤＬＬ４およびＶＥＧＦに結合するまたはＣ−ｍｅｔおよびＥＦＧＲに結合するまたはＥｒｂＢ３およびＥＧＦＲに結合するＤＶＤ結合タンパク質が含まれる。
【０２１２】
アルキル化剤には、アルトレタミン、ＡＭＤ−４７３、ＡＰ−５２８０、アパジコン、ベンダムスチン、ブロスタリシン、ブスルファン、カルボコン、カルムスチン（ＢＣＮＵ）、クロラムブシル、ＣＬＯＲＥＴＡＺＩＮＥ（登録商標）（ラロムスチン、ＶＮＰ  ４０１０１Ｍ）、シクロホスファミド、デカルバジン、エストラムスチン、フォテムスチン、グルホスファミド、イホスファミド、ＫＷ−２１７０、ロムスチン（ＣＣＮＵ）、マホスファミド、メルファラン、ミトブロニトール、ミトラクトール、ニムスチン、ナイトロジェンマスタードＮ−オキシド、ラニムスチン、テモゾロミド、チオテパ、ＴＲＥＡＮＤＡ（登録商標）（ベンダムスチン）、トレオスルファン、ロホスファミド等が含まれる。
【０２１３】
血管新生阻害剤には、内皮特異的受容体チロシンキナーゼ（Ｔｉｅ−２）阻害剤、上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）阻害剤、インスリン増殖因子−２受容体（ＩＧＦＲ−２）阻害剤、マトリックスメタロプロテイナーゼ−２（ＭＭＰ−２）阻害剤、マトリックスメタロプロテイナーゼ−９（ＭＭＰ−９）阻害剤、血小板由来増殖因子受容体（ＰＤＧＦＲ）阻害剤、トロンボスポンジン類似体、血管内皮増殖因子受容体チロシンキナーゼ（ＶＥＧＦＲ）阻害剤等が含まれる。
【０２１４】
代謝拮抗物質には、ＡＬＩＭＴＡ（登録商標）（ペメトレキセド二ナトリウム、ＬＹ２３１５１４、ＭＴＡ）、５−アザシチジン、ＸＥＬＯＤＡ（登録商標）（カペチタビン）、カルモフール、ＬＥＵＳＴＡＴ（登録商標）（クラドリビン）、クロファラビン、シタラビン、シタラビンオクホスファート、シトシンアラビノシド、デシタビン、デフェロキサミン、ドキシフルリジン、エフロルニチン、ＥＩＣＡＲ（５−エチニル−１−β−Ｄ−リボフラノシルイミダゾール−４−カルボキサミド）、エノシタビン、エチニルシチジン、フルダラビン、単独でのまたはロイコボリンと組み合わせた５−フルオロウラシル、ＧＥＭＺＡＲ（登録商標）（ゲムシタビン）、ヒドロキシ尿素、ＡＬＫＥＲＡＮ（登録商標）（メルファラン）、メルカプトプリン、６−メルカプトプリンリボシド、メトトレキサート、ミコフェノール酸、ネララビン、ノラトレキセド、オクホスファート、ペリトレキソール、ペントスタチン、ラルチトレキセド、Ｒｉｂａｖｉｒｉｎ、トリアピン、トリメトレキサート、Ｓ−１、チアゾフリン、テガフール、ＴＳ−１、ビダラビン、ＵＦＴ等が含まれる。
【０２１５】
抗ウイルス薬には、リトナビル、ヒドロキシクロロキン等が含まれる。
【０２１６】
オーロラキナーゼ阻害剤には、ＡＢＴ−３４８、ＡＺＤ−１１５２、ＭＬＮ−８０５４、ＶＸ−６８０、オーロラＡ特異的キナーゼ阻害剤、オーロラＢ特異的キナーゼ阻害剤およびパンオーロラキナーゼ阻害剤等が含まれる。
【０２１７】
Ｂｃｌ−２タンパク質阻害剤には、ＡＴ−１０１（（−）ゴシポール）、ＧＥＮＡＳＥＮＳＥ（登録商標）（Ｇ３１３９またはオブリメルセン（Ｂｃｌ−２を標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチド））、ＩＰＩ−１９４、ＩＰＩ−５６５、Ｎ−（４−（４−（（４’−クロロ（１，１’−ビフェニル）−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾイル）−４−（（（１Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−（（フェニルスルファニル）メチル）プロピル）アミノ）−３−ニトロベンゼンスルホンアミド）（ＡＢＴ−７３７）、Ｎ−（４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチル−１−シクロヘキサ−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾイル）−４−（（（１Ｒ）−３−（モルホリン−４−イル）−１−（（フェニルスルファニル）メチル）プロピル）アミノ）−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミド（ＡＢＴ−２６３）、ＧＸ−０７０（オバトクラックス）等が含まれる。
【０２１８】
Ｂｃｒ−Ａｂｌキナーゼ阻害剤には、ＤＡＳＡＴＩＮＩＢ（登録商標）（ＢＭＳ−３５４８２５）、ＧＬＥＥＶＥＣ（登録商標）（イマチニブ）等が含まれる。
【０２１９】
ＣＤＫ阻害剤には、ＡＺＤ−５４３８、ＢＭＩ−１０４０、ＢＭＳ−０３２、ＢＭＳ−３８７、ＣＶＴ−２５８４、フラボピリドール、ＧＰＣ−２８６１９９、ＭＣＳ−５Ａ、ＰＤ０３３２９９１、ＰＨＡ−６９０５０９、セリシクリブ（ＣＹＣ−２０２、Ｒ−ロスコビチン）、ＺＫ−３０４７０９等が含まれる。
【０２２０】
ＣＯＸ−２阻害剤には、ＡＢＴ−９６３、ＡＲＣＯＸＩＡ（登録商標）（エトリコキシブ）、ＢＥＸＴＲＡ（登録商標）（バルデコキシブ）、ＢＭＳ３４７０７０、ＣＥＬＥＢＲＥＸ（登録商標）（セレコキシブ）、ＣＯＸ−１８９（ルミラコキシブ）、ＣＴ−３、ＤＥＲＡＭＡＸＸ（登録商標）（デラコキシブ）、ＪＴＥ−５２２、４−メチル−２−（３，４−ジメチルフェニル）−１−（４−スルファモイルフェニル−１Ｈ−ピロール）、ＭＫ−６６３（エトリコキシブ）、ＮＳ−３９８、パレコキシブ、ＲＳ−５７０６７、ＳＣ−５８１２５、ＳＤ−８３８１、ＳＶＴ−２０１６、Ｓ−２４７４、Ｔ−６１４、ＶＩＯＸＸ（登録商標）（ロフェコキシブ）等が含まれる。
【０２２１】
ＥＧＦＲ阻害剤には、ＡＢＸ−ＥＧＦ、抗ＥＧＦＲイムノリポソーム、ＥＧＦワクチン、ＥＭＤ−７２００、ＥＲＢＩＴＵＸ（登録商標）（セツキシマブ）、ＨＲ３、ＩｇＡ抗体、ＩＲＥＳＳＡ（登録商標）（ゲフィチニブ）、ＴＡＲＣＥＶＡ（登録商標）（エルロチニブまたはＯＳＩ−７７４）、ＴＰ−３８、ＥＧＦＲ融合タンパク質、ＴＹＫＥＲＢ（登録商標）（ラパチニブ）等が含まれる。
【０２２２】
ＥｒｂＢ２受容体阻害剤には、ＣＰ−７２４−７１４、ＣＩ−１０３３（カネルチニブ）、ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標）（トラスツズマブ）、ＴＹＫＥＲＢ（登録商標）（ラパチニブ）、ＯＭＮＩＴＡＲＧ（登録商標）（２Ｃ４、ペツズマブ）、ＴＡＫ−１６５、ＧＷ−５７２０１６（イオナファルニブ）、ＧＷ−２８２９７４、ＥＫＢ−５６９、ＰＩ−１６６、ｄＨＥＲ２（ＨＥＲ２ワクチン）、ＡＰＣ−８０２４（ＨＥＲ−２ワクチン）、抗ＨＥＲ／２ｎｅｕ二重特異性抗体、Ｂ７．ｈｅｒ２ＩｇＧ３、ＡＳ  ＨＥＲ２三官能性二重特異性抗体、ｍＡＢ  ＡＲ−２０９、ｍＡＢ  ２Ｂ−１等が含まれる。
【０２２３】
ヒストンデアセチラーゼ阻害剤には、デプシペプチド、ＬＡＱ−８２４、ＭＳ−２７５、トラポキシン、スベロイルアニリドヒドロキサム酸（ＳＡＨＡ）、ＴＳＡ、バルプロ酸等が含まれる。
【０２２４】
ＨＳＰ−９０阻害剤には、１７−ＡＡＧ−ｎａｂ、１７−ＡＡＧ、ＣＮＦ−１０１、ＣＮＦ−１０１０、ＣＮＦ−２０２４、１７−ＤＭＡＧ、ゲルダナマイシン、ＩＰＩ−５０４、ＫＯＳ−９５３、ＭＹＣＯＧＲＡＢ（登録商標）（ＨＳＰ−９０に対するヒト組換え抗体）、ＮＣＳ−６８３６６４、ＰＵ２４ＦＣｌ、ＰＵ−３、ラディシコール、ＳＮＸ−２１１２、ＳＴＡ−９０９０、ＶＥＲ−４９００９等が含まれる。
【０２２５】
アポトーシスタンパク質阻害剤の阻害剤には、ＨＧＳ−１０２９、ＧＤＣ−０１４５、ＧＤＣ−０１５２、ＬＣＬ−１６１、ＬＢＷ−２４２等が含まれる。
【０２２６】
抗体薬剤複合体には、抗ＣＤ２２−ＭＣ−ＭＭＡＦ、抗ＣＤ２２−ＭＣ−ＭＭＡＥ、抗ＣＤ２２−ＭＣＣ−ＤＭ１、ＣＲ−０１１−ｖｃＭＭＡＥ、ＰＳＭＡ−ＡＤＣ、ＭＥＤＩ−５４７、ＳＧＮ−１９Ａｍ  ＳＧＮ−３５、ＳＧＮ−７５等が含まれる。
【０２２７】
死受容体経路の活性化剤には、ＴＲＡＩＬ、抗体またはＴＲＡＩＬもしくは死受容体（例えばＤＲ４およびＤＲ５）を標的とする他の物質、例えばアポマブ、コナツムマブ、ＥＴＲ２−ＳＴ０１、ＧＤＣ０１４５（レクサツムマブ）、ＨＧＳ−１０２９、ＬＢＹ−１３５、ＰＲＯ−１７６２、およびトラスツズマブ等が含まれる。
【０２２８】
キネシン阻害剤には、ＡＺＤ−４８７７、ＡＲＲＹ−５２０などのＥｇ５阻害剤、ＧＳＫ−９２３２９５ＡなどのＣＥＮＰＥ阻害剤等が含まれる。
【０２２９】
ＪＡＫ−２阻害剤には、ＣＥＰ−７０１（レスタウルチニブ）、ＸＬ０１９およびＩＮＣＢ０１８４２４等が含まれる。
【０２３０】
ＭＥＫ阻害剤には、ＡＲＲＹ−１４２８８６、ＡＲＲＹ−４３８１６２、ＰＤ−３２５９０１、ＰＤ−９８０５９等が含まれる。
【０２３１】
ｍＴＯＲ阻害剤には、ＡＰ−２３５７３、ＣＣＩ−７７９、エベロリムス、ＲＡＤ−００１、ラパマイシン、テムシロリムス；ＰＩ−１０３、ＰＰ２４２、ＰＰ３０、Ｔｏｒｉｎ  １を含むＡＴＰ競合性ＴＯＲＣ１／ＴＯＲＣ２阻害剤等が含まれる。
【０２３２】
非ステロイド性抗炎症薬には、ＡＭＩＧＥＳＩＣ（登録商標）（サルサラート）、ＤＯＬＯＢＩＤ（登録商標）（ジフルニサル）、ＭＯＴＲＩＮ（登録商標）（イブプロフェン）、ＯＲＵＤＩＳ（登録商標）（ケトプロフェン）、ＲＥＬＡＦＥＮ（登録商標）（ナブメトン）、ＦＥＬＤＥＮＥ（登録商標）（ピロキシカム）、イブプロフェンクリーム、ＡＬＥＶＥ（登録商標）およびＮＡＰＲＯＳＹＮ（登録商標）（ナプロキセン）、ＶＯＬＴＡＲＥＮ（登録商標）（ジクロフェナク）、ＩＮＤＯＣＩＮ（登録商標）（インドメタシン）、ＣＬＩＮＯＲＩＬ（登録商標）（スリンダク）、ＴＯＬＥＣＴＩＮ（登録商標）（トルメチン）、ＬＯＤＩＮＥ（登録商標）（エトドラク）、ＴＯＲＡＤＯＬ（登録商標）（ケトロラク）、ＤＡＹＰＲＯ（登録商標）（オキサプロジン）等が含まれる。
【０２３３】
ＰＤＧＦＲ阻害剤には、Ｃ−４５１、ＣＰ−６７３、ＣＰ−８６８５９６等が含まれる。
【０２３４】
白金化学療法剤には、シスプラチン、ＥＬＯＸＡＴＩＮ（登録商標）（オキサリプラチン）、エプタプラチン、ロバプラチン、ネダプラチン、ＰＡＲＡＰＬＡＴＩＮ（登録商標）（カルボプラチン）、サトラプラチン、ピコプラチン等が含まれる。
【０２３５】
ポロ様キナーゼ阻害剤には、ＢＩ−２５３６等が含まれる。
【０２３６】
ホスホイノシチド−３キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤には、ウォルトマンニン、ＬＹ２９４００２、ＸＬ−１４７、ＣＡＬ−１２０、ＯＮＣ−２１、ＡＥＺＳ−１２７、ＥＴＰ−４５６５８、ＰＸ−８６６、ＧＤＣ−０９４１、ＢＧＴ２２６、ＢＥＺ２３５、ＸＬ７６５等が含まれる。
【０２３７】
トロンボスポンジン類似体には、ＡＢＴ−５１０、ＡＢＴ−５６７、ＡＢＴ−８９８、ＴＳＰ−１等が含まれる。
【０２３８】
ＶＥＧＦＲ阻害剤には、ＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標）（ベバシズマブ）、ＡＢＴ−８６９、ＡＥＥ−７８８、ＡＮＧＩＯＺＹＭＥ（商標）（血管新生を阻害するリボザイム（Ｒｉｂｏｚｙｍｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ（Ｂｏｕｌｄｅｒ，ＣＯ．）およびＣｈｉｒｏｎ（Ｅｍｅｒｙｖｉｌｌｅ，ＣＡ））、アクシチニブ（ＡＧ−１３７３６）、ＡＺＤ−２１７１、ＣＰ−５４７，６３２、ＩＭ−８６２、ＭＡＣＵＧＥＮ（ペガプタニブ）、ＮＥＸＡＶＡＲ（登録商標）（ソラフェニブ，ＢＡＹ４３−９００６）、パゾパニブ（ＧＷ−７８６０３４）、バタラニブ（ＰＴＫ−７８７、ＺＫ−２２２５８４）、ＳＵＴＥＮＴ（登録商標）（スニチニブ、ＳＵ−１１２４８）、ＶＥＧＦトラップ、ＺＡＣＴＩＭＡ（商標）（バンデタニブ、ＺＤ−６４７４）、ＧＡ１０１、オファツムマブ、ＡＢＴ−８０６（ｍＡｂ−８０６）、ＥｒｂＢ３特異的抗体、ＢＳＧ２特異的抗体、ＤＬＬ４特異的抗体およびＣ−ｍｅｔ特異的抗体等が含まれる。
【０２３９】
抗生物質には、インターカレート抗生物質であるアクラルビシン、アクチノマイシンＤ、アムルビシン、アナマイシン、アドリアマイシン、ＢＬＥＮＯＸＡＮＥ（登録商標）（ブレオマイシン）、ダウノルビシン、ＣＡＥＬＹＸ（登録商標）またはＭＹＯＣＥＴ（登録商標）（リポソーマルドキソルビシン）、エルサミトルシン、エピルビシン、グラルビシン、ＺＡＶＥＤＯＳ（登録商標）（イダルビシン）、マイトマイシンＣ、ネモルビシン、ネオカルジノスタチン、ペプロマイシン、ピラルビシン、レベッカマイシン、スチマラマー、ストレプトゾシン、ＶＡＬＳＴＡＲ（登録商標）（バルルビシン）、ジノスタチン等が含まれる。
【０２４０】
トポイソメラーゼ阻害剤には、アクラルビシン、９−アミノカンプトテシン、アモナフィド、アムサクリン、ベカテカリン、ベロテカン、ＢＮ−８０９１５、ＣＡＭＰＴＯＳＡＲ（登録商標）（塩酸イリノテカン）、カンプトテシン、ＣＡＲＤＩＯＸＡＮＥ（登録商標）（デキストラゾキサン）、ジフロモテカン、エドテカリン、ＥＬＬＥＮＣＥ（登録商標）またはＰＨＡＲＭＯＲＵＢＩＣＩＮ（登録商標）（エピルビシン）、エトポシド、エキサテカン、１０−ヒドロキシカンプトテシン、ジャイマテカン、ラルトテカン、ミトキサントロン、オラテシン、ピラルビシン、ピキサントロン、ルビテカン、ソブゾキサン、ＳＮ−３８、タフルポシド、トポテカン等が含まれる。
【０２４１】
抗体には、ＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標）（ベバシズマブ）、ＣＤ４０特異的抗体、ｃｈＴＮＴ−１／Ｂ、デノスマブ、ＥＲＢＩＴＵＸ（登録商標）（セツキシマブ）、ＨＵＭＡＸ−ＣＤ４（登録商標）（ザノリムマブ）、ＩＧＦ１Ｒ特異的抗体、リンツズマブ、ＰＡＮＯＲＥＸ（登録商標）（エドレコロマブ）、ＲＥＮＣＡＲＥＸ（登録商標）（ＷＸ  Ｇ２５０）、ＲＩＴＵＸＡＮ（登録商標）（リツキシマブ）、チシリムマブ、トラスツズマブ、ＣＤ２０抗体Ｉ型およびＩＩ型等が含まれる。
【０２４２】
ホルモン治療薬には、ＡＲＩＭＩＤＥＸ（登録商標）（アナストロゾール）、ＡＲＯＭＡＳＩＮ（登録商標）（エキセメスタン）、アルゾキシフェン、ＣＡＳＯＤＥＸ（登録商標）（ビカルタミド）、ＣＥＴＲＯＴＩＤＥ（登録商標）（セトロレリクス）、デガレリクス、デスロレリン、ＤＥＳＯＰＡＮ（登録商標）（トリロスタン）、デキサメタゾン、ＤＲＯＧＥＮＩＬ（登録商標）（フルタミド）、ＥＶＩＳＴＡ（登録商標）（ラロキシフェン）、ＡＦＥＭＡ（商標）（ファドロゾール）、ＦＡＲＥＳＴＯＮ（登録商標）（トレミフェン）、ＦＡＳＬＯＤＥＸ（登録商標）（フルベストラント）、ＦＥＭＡＲＡ（登録商標）（レトロゾール）、ホルメスタン、グルココルチコイド、ＨＥＣＴＯＲＯＬ（登録商標）（ドキセルカルシフェロール）、ＲＥＮＡＧＥＬ（登録商標）（セベラマー炭酸塩）、ラソフォキシフェン、酢酸ロイプロリド、ＭＥＧＡＣＥ（登録商標）（メゲストロール）、ＭＩＦＥＰＲＥＸ（登録商標）（ミフェプリストン）、ＮＩＬＡＮＤＲＯＮ（商標）（ニルタミド）、ＮＯＬＶＡＤＥＸ（登録商標）（クエン酸タモキシフェン）、ＰＬＥＮＡＸＩＳ（商標）（アバレリクス）、プレドニゾン、ＰＲＯＰＥＣＩＡ（登録商標）（フィナステリド）、リロスタン、ＳＵＰＲＥＦＡＣＴ（登録商標）（ブセレリン）、ＴＲＥＬＳＴＡＲ（登録商標）（黄体化ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ））、ＶＡＮＴＡＳ（登録商標）（ヒストレリンインプラント）、ＶＥＴＯＲＹＬ（登録商標）（トリロスタンまたはモドラスタン）、ＺＯＬＡＤＥＸ（登録商標）（フォストレリン、ゴセレリン）等が含まれる。
【０２４３】
デルトイドおよびレチノイドには、セオカルシトール（ＥＢ１０８９、ＣＢ１０９３）、レキサカルシトール（ＫＨ１０６０）、フェンレチニド、ＰＡＮＲＥＴＩＮ（登録商標）（アリトレチノイン）、ＡＴＲＡＧＥＮ（登録商標）（リポソーマルトレチノイン）、ＴＡＲＧＲＥＴＩＮ（登録商標）（ベキサロテン）、ＬＧＤ−１５５０等が含まれる。
【０２４４】
ＰＡＲＰ阻害剤には、ＡＢＴ−８８８（ベリパリブ）、オラパリブ、ＫＵ−５９４３６、ＡＺＤ−２２８１、ＡＧ−０１４６９９、ＢＳＩ−２０１、ＢＧＰ−１５、ＩＮＯ−１００１、ＯＮＯ−２２３１等が含まれる。
【０２４５】
植物アルカノイドには、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、ビノレルビン等が含まれるが、これらに限定されない。
【０２４６】
プロテアソーム阻害剤には、ＶＥＬＣＡＤＥ（登録商標）（ボルテゾミブ）、ＭＧ１３２、ＮＰＩ−００５２、ＰＲ−１７１等が含まれる。
【０２４７】
免疫薬の例には、インターフェロンおよび他の免疫増強剤が含まれる。インターフェロンには、インターフェロンα、インターフェロンα−２ａ、インターフェロンα−２ｂ、インターフェロンβ、インターフェロンγ−１ａ、ＡＣＴＩＭＭＵＮＥ（登録商標）（インターフェロンγ−１ｂ）、またはインターフェロンγ−ｎ１、これらの組合せ等が含まれる。他の作用物質には、ＡＬＦＡＦＥＲＯＮＥ（登録商標）（ＩＦＮ−α）、ＢＡＭ−００２（酸化グルタチオン）、ＢＥＲＯＭＵＮ（登録商標）（タソネルミン）、ＢＥＸＸＡＲ（登録商標）（トシツモマブ）、ＣＡＭＰＡＴＨ（登録商標）（アレムツズマブ）、ＣＴＬＡ４（細胞傷害性リンパ球抗原４）、ダカルバジン、デニロイキン、エプラツズマブ、ＧＲＡＮＯＣＹＴＥ（登録商標）（レノグラスチム）、レンチナン、白血球αインターフェロン、イミキモド、ＭＤＸ−０１０（抗ＣＴＬＡ−４）、黒色腫ワクチン、ミツモマブ、モルグラモスチム、ＭＹＬＯＴＡＲＧ（商標）（ゲムツズマブ・オゾガマイシン）、ＮＥＵＰＯＧＥＮ（登録商標）（フィルグラスチム）、ＯｎｃｏＶＡＣ−ＣＬ、ＯＶＡＲＥＸ（登録商標）（オレゴボマブ）、ペムツモマブ（Ｙ−ｍｕＨＭＦＧ１）、ＰＲＯＶＥＮＧＥ（登録商標）（シプリューセル−Ｔ）、サルグラモスチム、シゾフィラン、テセロイキン、ＴＨＥＲＡＣＹＳ（登録商標）（カルメット・ゲラン杆菌（Ｂａｃｉｌｌｕｓ  Ｃａｌｍｅｔｔｅ−Ｇｕｅｒｉｎ））、ウベニメクス、ＶＩＲＵＬＩＺＩＮ（登録商標）（免疫治療薬、Ｌｏｒｕｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、Ｚ−１００（丸山の特定物質（ＳＳＭ））、ＷＦ−１０（テトラクロロデカオキシド（ＴＣＤＯ））、ＰＲＯＬＥＵＫＩＮ（登録商標）（アルデスロイキン）、ＺＡＤＡＸＩＮ（登録商標）（チマルファシン）、ＺＥＮＡＰＡＸ（登録商標）（ダクリズマブ）、ＺＥＶＡＬＩＮ（登録商標）（９０Ｙ−イブリツモマブ・チウキセタン）等が含まれる。
【０２４８】
生物応答調節剤は、生存生物の防御機構または生物学的応答を調節する、例えば組織細胞の生存、増殖または分化を、これらが抗腫瘍活性を有するように指令する物質であり、これらには、クレスチン、レンチナン、シゾフィラン、ピシバニール、ＰＦ−３５１２６７６（ＣｐＧ−８９５４）、ウベニメクス等が含まれる。
【０２４９】
ピリミジン類似体には、シタラビン（ａｒａ  ＣまたはアラビノシドＣ）、シトシンアラビノシド、ドキシフルリジン、ＦＬＵＤＡＲＡ（登録商標）（フルダラビン）、５−ＦＵ（５−フルオロウラシル）、フロキシウリジン、ＧＥＭＺＡＲ（登録商標）（ゲムシタビン）、ＴＯＭＵＤＥＸ（登録商標）（ラルチトレキセド）、ＴＲＯＸＡＴＹＬ（商標）（トリアセチルウリジントロキサシタビン）等が含まれる。
【０２５０】
プリン類似体には、ＬＡＮＶＩＳ（登録商標）（チオグアニン）およびＰＵＲＩ−ＮＥＴＨＯＬ（登録商標）（メルカプトプリン）が含まれる。
【０２５１】
抗有糸分裂薬には、バタブリン、エポチロンＤ（ＫＯＳ−８６２）、Ｎ−（２−（（４−ヒドロキシフェニル）アミノ）ピリジン−３−イル）−４−メトキシベンゼンスルホンアミド、イクサベピロン（ＢＭＳ−２４７５５０）、パクリタキセル、ＴＡＸＯＴＥＲＥ（登録商標）（ドセタキセル）、ＰＮＵ−１００９４０（１０９８８１）、パツピロン、ＸＲＰ−９８８１（ラロタキセル）、ビンフルニン、ＺＫ−ＥＰＯ（合成エポチロン）等が含まれる。
【０２５２】
ユビキチンリガーゼ阻害剤には、ヌトリンなどのＭＤＭ２阻害剤、ＭＬＮ４９２４などのＮＥＤＤ８阻害剤等が含まれる。
【０２５３】
本発明の化合物はまた、放射線療法の効果を高める放射線増感剤としても使用することができる。放射線療法の例には、外部ビーム放射線療法、遠隔放射線療法、近接照射療法、密封線源放射線療法、非密封線源放射線療法等が含まれる。
【０２５４】
加えて、式（Ｉ）を有する化合物は、他の化学療法剤、例えばＡＢＲＡＸＡＮＥ（商標）（ＡＢＩ−００７）、ＡＢＴ−１００（ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤）、ＡＤＶＥＸＩＮ（登録商標）（Ａｄ５ＣＭＶ−ｐ５３ワクチン）、ＡＬＴＯＣＯＲ（登録商標）またはＭＥＶＡＣＯＲ（登録商標）（ロバスタチン）、ＡＭＰＬＩＧＥＮ（登録商標）（ポリＩ：ポリＣ１２Ｕ、合成ＲＮＡ）、ＡＰＴＯＳＹＮ（登録商標）（エクシスリンド）、ＡＲＥＤＩＡ（登録商標）（パミドロン酸）、アラグラビン、Ｌ−アスパラギナーゼ、アタメスタン（１−メチル−３，１７−ジオン−アンドロスタ−１，４−ジエン）、ＡＶＡＧＥ（登録商標）（タザロテン）、ＡＶＥ−８０６２（コンブレタスタチン誘導体）、ＢＥＣ２（ミツモマブ）、カケクチンまたはカケキシン（腫瘍壊死因子）、カンバキシン（ワクチン）、ＣＥＡＶＡＣ（登録商標）（癌ワクチン）、ＣＥＬＥＵＫ（登録商標）（セルモロイキン）、ＣＥＰＬＥＮＥ（登録商標）（ヒスタミン二塩酸塩）、ＣＥＲＶＡＲＩＸ（登録商標）（ヒトパピローマウイルスワクチン）、ＣＨＯＰ（登録商標）（Ｃ：ＣＹＴＯＸＡＮ（登録商標）（シクロホスファミド）；Ｈ：ＡＤＲＩＡＭＹＣＩＮ（登録商標）（ヒドロキシドキソルビシン）；Ｏ：ビンクリスチン（ＯＮＣＯＶＩＮ（登録商標））；Ｐ：プレドニゾン）、ＣＹＰＡＴ（商標）（酢酸シプロテロン）、コンブレタスタチンＡ４Ｐ、ＤＡＢ（３８９）ＥＧＦ（Ｈｉｓ−Ａｌａリンカーを介してヒト上皮増殖因子に融合したジフテリア毒素の触媒および転移ドメイン）、またはＴｒａｎｓＭＩＤ−１０７Ｒ（商標）（ジフテリア毒素）、ダカルバジン、ダクチノマイシン、５，６−ジメチルキサンテノン−４−酢酸（ＤＭＸＡＡ）、エニルウラシル、ＥＶＩＺＯＮ（商標）（乳酸スクアラミン）、ＤＩＭＥＲＩＣＩＮＥ（登録商標）（Ｔ４Ｎ５リポソームローション）、ディスコデルモライド、ＤＸ−８９５１ｆ（メシル酸エキサテカン）、エンザスタウリン、ＥＰＯ９０６（エポチロンＢ）、ＧＡＲＤＡＳＩＬ（登録商標）（四価ヒトパピローマウイルス（６、１１、１６、１８型）組換えワクチン）、ＧＡＳＴＲＩＭＭＵＮＥ（登録商標）、ＧＥＮＡＳＥＮＳＥ（登録商標）、ＧＭＫ（ガングリオシドコンジュゲートワクチン）、ＧＶＡＸ（登録商標）（前立腺癌ワクチン）、ハロフジノン、ヒストレリン、ヒドロキシカルバミド、イバンドロン酸、ＩＧＮ−１０１、ＩＬ−１３−ＰＥ３８、ＩＬ−１３−ＰＥ３８ＱＱＲ（シントレデキン・ベスドトクス）、ＩＬ−１３−シュードモナス外毒素、インターフェロン−α、インターフェロン−γ、ＪＵＮＯＶＡＮ（商標）またはＭＥＰＡＣＴ（商標）（ミファムルチド）、ロナファルニブ、５，１０−メチレンテトラヒドロフォレート、ミルテホシン（ヘキサデシルホスホコリン）、ＮＥＯＶＡＳＴＡＴ（登録商標）（ＡＥ−９４１）、ＮＥＵＴＲＥＸＩＮ（登録商標）（グルクロン酸トリメトレキサート）、ＮＩＰＥＮＴ（登録商標）（ペントスタチン）、ＯＮＣＯＮＡＳＥ（登録商標）（リボヌクレアーゼ酵素）、ＯＮＣＯＰＨＡＧＥ（登録商標）（黒色腫ワクチン治療薬）、ＯＮＣＯＶＡＸ（登録商標）（ＩＬ−２ワクチン）、ＯＲＡＴＨＥＣＩＮ（商標）（ル��テカン）、ＯＳＩＤＥＭ（登録商標）（抗体に基づく細胞薬）、ＯＶＡＲＥＸ（登録商標）ＭＡｂ（マウスモノクローナル抗体）、パクリタキセル、ＰＡＮＤＩＭＥＸ（商標）（２０（Ｓ）プロトパナキサジオール（ａＰＰＤ）および２０（Ｓ）プロトパナキサトリオール（ａＰＰＴ）を含むチョウセンニンジン由来のアグリコンサポニン）、パニツムマブ、ＰＡＮＶＡＣ（登録商標）−ＶＦ（研究用癌ワクチン）、ペグアスパルガーゼ、ＰＥＧインターフェロンＡ、フェノクソディオール、プロカルバジン、レビマスタット、ＲＥＭＯＶＡＢ（登録商標）（カツマキソマブ）、ＲＥＶＬＩＭＩＤ（登録商標）（レナリドミド）、ＲＳＲ１３（エファプロキシラル）、ＳＯＭＡＴＵＬＩＮＥ（登録商標）ＬＡ（ランレオチド）、ＳＯＲＩＡＴＡＮＥ（登録商標）（アシトレチン）、スタウロスポリン（ストレプトミセス・スタウロスポレス（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ  ｓｔａｕｒｏｓｐｏｒｅｓ））、タラボスタット（ＰＴ１００）、ＴＡＲＧＲＥＴＩＮ（登録商標）（ベキサロテン）、ＴＡＸＯＰＲＥＸＩＮ（登録商標）（ＤＨＡ−パクリタキセル）、ＴＥＬＣＹＴＡ（登録商標）（カンフォスファミド、ＴＬＫ−２８６）、テミリフェン、ＴＥＭＯＤＡＲ（登録商標）（テモゾロミド）、テスミリフェン、サリドマイド、ＴＨＥＲＡＴＯＰＥ（登録商標）（ＳＴｎ−ＫＬＨ）、チミタック（２−アミノ−３，４−ジヒドロ−６−メチル−４−オキソ−５−（４−ピリジルチオ）キナゾリン二塩酸塩）、ＴＮＦＥＲＡＤＥ（商標）（アデノベクター：腫瘍壊死因子αについての遺伝子を含有するＤＮＡ担体）、ＴＲＡＣＬＥＥＲ（登録商標）またはＺＡＶＥＳＣＡ（登録商標）（ボセンタン）、トレチノイン（レチン−Ａ）、テトランドリン、ＴＲＩＳＥＮＯＸ（登録商標）（三酸化ヒ素）、ＶＩＲＵＬＩＺＩＮ（登録商標）、ウクライン（クサノオウ植物由来のアルカノイドの誘導体）、ビタキシン（抗αｖβ３抗体）、ＸＣＹＴＲＩＮ（登録商標）（モテキサフィンガドリニウム）、ＸＩＮＬＡＹ（商標）（アトラセンタン）、ＸＹＯＴＡＸ（商標）（パクリタキセル・ポリグルメックス）、ＹＯＮＤＥＬＩＳ（登録商標）（トラベクテジン）、ＺＤ−６１２６、ＺＩＮＥＣＡＲＤ（登録商標）（デクスラゾキサン）、ＺＯＭＥＴＡ（登録商標）（ゾレドロン酸）、ゾルビシン等と併用し得る。
【実施例】
【０２５５】
［実施例１］
７−（２，６−ジクロロベンジル）−５−｛［２−メトキシ−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−２，３−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（１Ｈ）−オン
［実施例１Ａ］
２，６−ジヒドロキシピリジン−４−カルボン酸
２，６−ジヒドロキシピリジン−４−カルボン酸（１５．１ｇ、１００ｍｍｏｌ）と三塩化ホスホリル（４５ｍｌ）の混合物を、２００ｍＬ封管中１６０から１６５℃で６時間加熱した。周囲温度に冷却した後、混合物を破砕した氷（３００ｇ）に注ぎ入れ、１時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（５×６０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水して、ろ過し、減圧中で濃縮して、粗生成物を得、これを２／１酢酸エチル／石油エーテル４０ｍＬから再結晶化させて、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ７．８９（ｓ，２Ｈ）．ＭＳ：１９２（Ｍ＋１）．
【０２５６】
［実施例１Ｂ］
ｔｅｒｔ−ブチル２，６−ジクロロピリジン−４−イルカルバメート
無水ｔｅｒｔ−ブタノール（２００ｍＬ）中の実施例１Ａの生成物（１８．０ｇ、９３．７ｍｍｏｌ）の溶液に、ジフェニルホスホリルアジド（２７．１ｇ、９８ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２４．２ｇ、１８７．５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を窒素下で６時間還流した。混合物を減圧中で濃縮し、残留物を酢酸エチルに溶解して、塩化アンモニウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。ろ過し、ろ液を濃縮して、１０／１石油エーテル／酢酸エチルを使用したシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィによって精製し、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １０．３３（ｓ，Ｈ）、７．４９（ｓ，２Ｈ）、１．４８（ｓ，９Ｈ）．
【０２５７】
［実施例１Ｃ］
４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２，６−ジクロロニコチン酸
Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン（１．７ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（３５ｍＬ）中の実施例１Ｂ（１．８４ｇ、７．０ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を脱気し、窒素を４回再充填して、−６０℃に冷却した。ｎ−ブチルリチウム（６．４ｍＬ、１６．１ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物を−６０℃で２時間撹拌した。乾燥二酸化炭素ガスをこの溶液に通気し、混合物を一晩撹拌した。混合物を水でクエンチングし、溶媒を減圧中で除去した。残留物を水で希釈し、２／１石油エーテル／酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で洗浄した。水相を濃塩酸でｐＨ＝２に酸性化し、混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過して、減圧中で濃縮し、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ９．８３（ｓ，１Ｈ）、７．９３（ｓ，１Ｈ）、１．４７（ｓ，９Ｈ）．
【０２５８】
［実施例１Ｄ］
４−アミノ−２，６−ジクロロピリジン−３−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１２０ｍＬ）中の実施例１Ｃの生成物（１１．８６ｇ、３８．６ｍｍｏｌ）の溶液に１，１’−カルボニルジイミダゾール（６．８９ｇ、４２．５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を６０℃で２時間撹拌して、その後０から５℃に冷却した。アンモニアガスを溶液に通気し、混合物を一晩撹拌した。混合物を水８００ｍＬに注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過して、減圧中で濃縮した。残留物を、５０／１ジクロロメタン／メタノールを使用したシリカゲル（２００から３００メッシュ）でのフラッシュクロマトグラフィによって精製し、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ７．９７（ｂｒｓ．，１Ｈ）、７．７１（ｂｒｓ．，１Ｈ）、６．６１（ｓ，１Ｈ）、６．５９（ｂｒｓ．，２Ｈ）．
【０２５９】
［実施例１Ｅ］
５，７−ジクロロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
オルトギ酸トリエチル１５ｍＬ中の実施例１Ｄの生成物（２．６５ｇ、１３ｍｍｏｌ）の溶液を窒素下で６時間還流した。周囲温度に冷却した後、固体をろ過し、１／１石油エーテル／酢酸エチル（５ｍＬ）で洗浄して、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １２．８４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、８．３３（ｓ，１Ｈ）、７．７２（ｓ，１Ｈ）．
【０２６０】
［実施例１Ｆ］
ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−メトキシ−４−ニトロフェニル）ピペラジン−１−カルボキシラート
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５０ｍＬ）中の４−フルオロ−２−メトキシ−１−ニトロベンゼン（１５ｇ、８７ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシラート（１９．５９ｇ、１０５．２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２４ｇ、１７４ｍｍｏｌ）の懸濁液を８０℃で８時間加熱した。周囲温度に冷却した後、混合物を水（５００ｍＬ）に注ぎ入れた。沈殿物をろ過し、エタノールで洗浄して、表題化合物を得た。ＭＳ：３３８（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０２６１】
［実施例１Ｇ］
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−アミノ−３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−カルボキシラート
メタノール３００ｍＬ中の実施例１３Ａ（６．３ｇ、１８．７ｍｍｏｌ）およびラネーニッケル（２．０ｇ）の懸濁液を水素下に周囲温度で５時間撹拌した。混合物を珪藻土でろ過し、ろ液を濃縮した。残留物を、２／１から１／１までの石油／酢酸エチルの勾配で溶出するシリカゲル（２００−３００メッシュ）でのフラッシュクロマトグラフィによって精製し、表題化合物を得た。
【０２６２】
［実施例１Ｈ］
５−（２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）−７−クロロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）中の実施例１Ｅの生成物（３００ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）、実施例１Ｇ（４７３ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（４２１ｍｇ、４．１７ｍｍｏｌ）の溶液を窒素下に１０５℃で１２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を重炭酸ナトリウム溶液およびエタノールで洗浄した。粗生成物を１，４−ジオキサンから再結晶化させ、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １１．３６（ｂｒｓ，１Ｈ）、８．３４（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．２５（ｓ，１Ｈ）、６．７９（ｓ，１Ｈ）、６．７２（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．５７（ｄｄ，Ｊ＝２．１、８．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．８９（ｓ，３Ｈ）、３．５１−３．４４（ｍ，４Ｈ）、３．１４−３．０８（ｍ，４Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ）．
【０２６３】
［実施例１Ｉ］
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（７−（２，６−ジクロロベンジル）−３，４−ジヒドロ−４−オキソピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イルアミノ）−３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−カルボキシラート
テトラヒドロフラン中の２，６−ジクロロベンジル亜鉛ブロミド溶液（１Ｎ、２．３ｍＬ、２．３ｍｍｏｌ）を、無水テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中のビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（２６．７ｍｇ）および実施例１Ｈ（１４２ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を窒素下に６５℃で２０時間撹拌した。周囲温度に冷却した後、混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過して、減圧中で濃縮した。残留物を、５０／１ジクロロメタン／メタノールを使用したシリカゲル（２００から３００メッシュ）でのフラッシュクロマトグラフィによって精製し、粗生成物を得て、これをメタノールからの再結晶化によってさらに精製し、表題化合物を得た。ＭＳ：６１１（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０２６４】
［実施例１Ｊ］
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（７−（２，６−ジクロロベンジル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−オキソピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イルアミノ）−３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−カルボキシラート
１／１テトラヒドロフラン／メタノール（３０ｍＬ）中のシアノ水素化ホウ素ナトリウム（１３０ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）、酢酸（０．５ｍＬ）および実施例１Ｉ（１３０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の溶液を窒素下に６０℃で４時間撹拌した。周囲温度に冷却した後、溶媒を減圧下で除去した。残留物を水（５ｍＬ）に溶解し、１Ｎ塩酸水溶液を添加した。３０分間撹拌した後、混合物がｐＨ＝９．０に達するまで炭酸ナトリウム溶液を添加した。混合物を酢酸エチルで抽出し、溶媒を減圧下で除去した。残留物を５０／１ジクロロメタン／メタノールによるシリカゲル（２００−３００メッシュ）でのフラッシュクロマトグラフィによって精製し、表題化合物を得た。ＭＳ：６１３（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０２６５】
［実施例１Ｋ］
７−（２，６−ジクロロベンジル）−５−｛［２−メトキシ−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−２，３−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（１Ｈ）−オン
塩酸（４ｍＬ）を、１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）およびメタノール（５ｍＬ）中の実施例１Ｊ（１２０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）に添加し、混合物を周囲温度で４時間撹拌した。溶媒を減圧中で除去し、残留物を水に溶解して、水酸化ナトリウムでｐＨ＝１１にした。混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで脱水して、ろ過し、減圧中で濃縮して、粗生成物を得、これをメタノールから再結晶化させて、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ８．１１（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．４５（ｓ，１Ｈ）、７．４３（ｓ，１Ｈ）、７．３３−７．２５（ｍ，１Ｈ）、６．６０（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．３２（ｄｄ，Ｊ＝２．５、８．９Ｈｚ，１Ｈ）、５．８０（ｓ，１Ｈ）、４．５７（ｓ，２Ｈ）、４．２７（ｓ，２Ｈ）、３．８８（ｓ，３Ｈ）、３．０９−３．０２（ｍ，４Ｈ）、３．０２−２．９５（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ：５１３（Ｍ＋１）．
【０２６６】
［実施例２］
７−（２，６−ジクロロベンジル）−５−｛［２−メトキシ−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４−オール
［実施例２Ａ］
２，６−ジブロモニコチン酸および２，６−ジブロモイソニコチン酸
−７８℃のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中のジイソプロピルアミン（７．５ｇ、７４．３ｍｍｏｌ）の溶液にｎ−ブチルリチウム（２７．８ｍＬ、ヘキサン中２．５Ｍ溶液、６９．６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中の２，６−ジブロモピリジン（１６．０ｇ、６７．６ｍｍｏｌ）の溶液を４０分間かけて添加した。混合物を−７８℃で３時間撹拌した。乾燥二酸化炭素を反応混合物に通気し、混合物を周囲温度で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を酢酸エチル（５０ｍＬ）と１０％水酸化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）の混合物に溶解した。水相を濃塩酸で酸性にし、酢酸エチル（３×１５０ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過して、濃縮し、表題化合物を得て、これを、さらに精製することなく次の段階で使用した。ＭＳ：２８２（Ｍ＋１）．
【０２６７】
［実施例２Ｂ］
４，６−ジブロモ−１−ヒドロキシフロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（１Ｈ）−オンおよび４，６−ジブロモ−３−ヒドロキシフロ［３，４−ｃ］ピリジン−１（３Ｈ）−オン
０℃の無水テトラヒドロフラン（１１４ｍＬ）中の２，２，６，６−テトラメチルピペリジン（９．１ｇ、６４．２ｍｍｏｌ）の溶液にｎ−ブチルリチウム（２５．７ｍＬ、ヘキサン中２．５Ｍ溶液、６４．２ｍｍｏｌ）を１５分間かけて添加した。混合物を−７８℃に冷却し、テトラヒドロフラン（２８ｍＬ）中の実施例２Ａ（６．０ｇ、２１．４ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。−７８℃で１時間半撹拌した後、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１１．４ｍＬ）を添加し、混合物を周囲温度で１５時間撹拌した。混合物を水に注ぎ入れ、１Ｍ塩酸水溶液で酸性化して、水相を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過して、濃縮し、表題混合物を得て、これを、さらに精製することなく次の段階で使用した。
【０２６８】
［実施例２Ｃ］
５，７−ジブロモピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４−オール
イソプロパノール（５０ｍＬ）中の実施例２Ｂ（６．６ｇ、２１．４ｍｍｏｌ）および塩酸ヒドラジン（２．２ｇ、２１．４ｍｍｏｌ）の溶液にトリエチルアミン（６．５ｇ、６４．１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を９０℃で１時間半加熱した。溶液を濃縮し、シリカゲルに吸収させた。７５／２５から５５／４５までの石油エーテル／酢酸エチルで溶出するシリカゲル（２００−３００メッシュ）でのフラッシュクロマトグラフィによって表題化合物を得た。
【０２６９】
［実施例２Ｄ］
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（７−ブロモ−４−ヒドロキシピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−５−イルアミノ）−３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−カルボキシラート
１，４−ジオキサン（３ｍＬ）中の実施例２Ｃの生成物（１８０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−アミノ−３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−カルボキシラート（１８１ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（７６ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）の溶液を封管中１３０℃で３０時間加熱した。混合物を減圧中で濃縮し、粗生成物を得て、これを、さらに精製することなく次の段階で使用した。
【０２７０】
［実施例２Ｅ］
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（７−（２，６−ジクロロベンジル）−４−ヒドロキシピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−５−イルアミノ）−３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−カルボキシラート
テトラヒドロフラン（２ｍＬ）中の実施例２Ｄ（粗生成物、０．３ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（１３ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）および１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（２４ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を窒素下で２分間撹拌した。２，６−ジクロロベンジル亜鉛ブロミド（４．８ｍＬ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中０．５Ｍ溶液、２．４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を７０℃で一晩撹拌した。混合物をブライン（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過して、濃縮し、残留物を１：１石油エーテル／酢酸エチルで溶出するシリカゲル（２００−３００メッシュ）でのフラッシュクロマトグラフィによって精製して、表題化合物を得た。ＭＳ：６１１（Ｍ＋１）．
【０２７１】
［実施例２Ｆ］
７−（２，６−ジクロロベンジル）−５−｛［２−メトキシ−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４−オール
実施例２Ｅ（１０３ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）をメタノール（７ｍＬ）と濃塩酸（３ｍＬ）の混合物に溶解した。混合物を減圧下で濃縮し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で中和した。水相を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水して、ろ過し、濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（０．１％トリフルオロ酢酸を含むアセトニトリル／水）によって精製して、表題化合物をモノトリフルオロ酢酸塩として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １２．８７（ｓ，１Ｈ，ｅｘｃｈａｎｇｅａｂｌｅ  ｗｉｔｈ  Ｄ２Ｏ）、１１．４７（ｓ，１Ｈ，ｅｘｃｈａｎｇｅａｂｌｅ  ｗｉｔｈ  Ｄ２Ｏ）、８．７５（ｂｒｓ，２Ｈ，ｅｘｃｈａｎｇｅａｂｌｅ  ｗｉｔｈ  Ｄ２Ｏ）、８．２３（ｓ，１Ｈ）、８．０１（ｄ，Ｊ＝８．７  Ｈｚ，１Ｈ）、７．５９−７．５６（ｍ，２Ｈ）、７．４２（ｔ，Ｊ＝８．７  Ｈｚ，１Ｈ）、６．８５（ｓ，１Ｈ）、６．６８（ｓ，１Ｈ）、６．２３（ｄ，Ｊ＝８．７  Ｈｚ，１Ｈ）、４．４７（ｓ，２Ｈ）、３．８７（ｓ，３Ｈ）、３．３０（ｂｒｓ，８Ｈ）．ＭＳ：５１１（Ｍ＋１）．
【０２７２】
［実施例３］
８−（２，６−ジクロロベンジル）−６−｛［２−メトキシ−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−オン
［実施例３Ａ］
２，６−ジクロロピリジン１−オキシド
２，６−ジクロロピリジン（４．０ｇ、２７．０ｍｍｏｌ）、３０％過酸化水素水（５．２ｇ、４６．０ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（４０．０ｇ）の溶液を１００℃で６時間撹拌した。混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、重炭酸ナトリウム水溶液および水で洗浄して、減圧下で濃縮し、表題化合物を得て、これを、さらに精製することなく次の段階で使用した。
【０２７３】
［実施例３Ｂ］
２，４，６−トリクロロピリジン
オキシ塩化リン中の実施例３Ａの粗生成物（３．８ｇ）の溶液を１００℃で６時間撹拌した。混合物を濃縮し、破砕した氷でクエンチングして、炭酸ナトリウムでｐＨ８から９に調整した。残留物を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせて、減圧下で濃縮した。残留物を８０／１の石油エーテル／酢酸エチルで溶出するシリカゲル（２００−３００メッシュ）でのフラッシュクロマトグラフィによって精製し、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ７．３１（ｓ，２  Ｈ）．
【０２７４】
［実施例３Ｃ］
２，４，６−トリクロロニコチン酸
ジイソプロピルアミン（２．５４ｇ、２２．１ｍｍｏｌ）、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍ、１５．７ｍＬ、２５．１ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）の混合物を−７８℃で３０分間撹拌した。テトラヒドロフラン（８ｍＬ）中の実施例３Ｂ（２．０ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）の溶液を３０分間かけて滴下し、次いで１時間撹拌した。混合物をドライアイスに注ぎ入れ、室温で１時間撹拌した。混合物を１０％塩酸水溶液（２０ｍＬ）で酸性化し、飽和塩化ナトリウム水溶液で希釈して、酢酸エチルで溶出した。有機層を洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水して、ろ過し、減圧下で濃縮した。溶媒を減圧下で除去し、粗表題化合物を得て、これを、さらに精製することなく次の段階で使用した。
【０２７５】
［実施例３Ｄ］
ｔｅｒｔ−ブチル２−（２，４，６−トリクロロニコチンアミド）エチルカルバメート
ジクロロメタン（１５０ｍＬ）中の実施例３Ｃの生成物（６．０ｇ、２６．５ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃にてＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２滴で処理した。塩化オキサリル（６．７３ｇ、５３ｍｍｏｌ）を３０分間かけて滴下し、２時間撹拌を続けた。溶液を濃縮し、減圧下で脱水して、粗酸塩化物を得た。無水ジクロロメタン６０ｍＬ中の酸塩化物（４．５ｇ、１８．４ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃で無水ジクロロメタン４０ｍＬ中のｔｅｒｔ−ブチル２−アミノエチルカルバメート（５．９ｇ、３６．８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３．７ｇ、３６．８ｍｍｏｌ）の溶液に１時間かけて滴下し、２時間撹拌を続けた。混合物を減圧下で濃縮し、残留物を、１００／１のジクロロメタン／メタノールで溶出するシリカゲル（２００−３００メッシュ）でのフラッシュクロマトグラフィによって精製して、表題化合物を得た。ＭＳ：３９０（Ｍ＋Ｎａ＋）．
【０２７６】
［実施例３Ｅ］
Ｎ−（２−アミノエチル）−２，４，６−トリクロロニコチンアミド
ジクロロメタン１００ｍＬ中の実施例３Ｄ（１．１３ｇ、３．０７ｍｍｏｌ）の溶液にトリフルオロ酢酸２０ｍＬを添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物を得て、これを、さらに精製することなく次の段階で使用した。ＭＳ：２６８（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０２７７】
［実施例３Ｆ］
６，８−ジクロロ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−オン
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３００ｍＬ中の実施例３Ｅ（８２３ｍｇ、３．０７ｍｍｏｌ）、フッ化セシウム（２．３ｇ、１５．３５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．０ｍＬ）の懸濁液を窒素下に７５℃で１２時間加熱した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物を、３０／１のジクロロメタン／メタノールで溶出するシリカゲル（２００−３００メッシュ）でのフラッシュクロマトグラフィによって精製して、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ８．４０（ｔ，１  Ｈ）、７．３３（ｔ，１  Ｈ）、６．８５（ｓ，１Ｈ）、３．３９−３．３７（ｍ，２  Ｈ）、２．９０（ｓ，１  Ｈ）、２．７４（ｓ，１  Ｈ）．ＭＳ：２３２（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０２７８】
［実施例３Ｇ］
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（８−クロロ−５−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−６−イルアミノ）−３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−カルボキシラート
１，４−ジオキサン（４ｍＬ）中のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．５ｍＬ）、実施例３Ｆ（２００ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−アミノ−３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−カルボキシラート（３１８ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）の溶液を、１５ｍＬ封管中１２０℃で２日間加熱した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物を、３０／１ジクロロメタン／メタノールで溶出するシリカゲル（２００−３００メッシュ）でのフラッシュクロマトグラフィによって精製して、表題化合物を得た。ＭＳ：５０３（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０２７９】
［実施例３Ｈ］
８−（２，６−ジクロロベンジル）−６−｛［２−メトキシ−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−オン
無水テトラヒドロフラン（６ｍＬ）中の実施例３Ｇ（１００ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、（２，６−ジクロロベンジル）亜鉛（ＩＩ）ブロミド（テトラヒドロフラン中０．５Ｍ、２．０ｍｍｏｌ）４ｍＬおよびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２３ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）の懸濁液をマイクロ波中１２０℃で１時間加熱した。溶液を減圧下で濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ  ７．４２（ｍ，１Ｈ）、７．３９（ｓ，１Ｈ）、７．３１−７．２６（ｍ，１Ｈ）、６．９２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．５９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．５０（ｄｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．３６（ｓ，１Ｈ）、４．２４（ｓ，１Ｈ）、３．７１（ｓ，３Ｈ）、３．６７−３．６９（ｍ，２Ｈ）、３．５４−３．５６（ｍ，２Ｈ）、３．４１（ｍ，８Ｈ）．ＭＳ：２６４（Ｍ／２＋Ｈ＋）．
【０２８０】
［実施例４］
８−（２，６−ジクロロベンジル）−６−｛［４−（ピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−オン
［実施例４Ａ］
２，６−ジクロロピリジン１−オキシド
２，６−ジクロロピリジン（４．０ｇ、２７．０ｍｍｏｌ）、３０％過酸化水素水（５．２ｇ、４６．０ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（４０．０ｇ）の溶液を１００℃で６時間撹拌した。混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を重炭酸ナトリウム水溶液および水で洗浄し、減圧下で濃縮して、表題化合物を得、これを、さらに精製することなく次の段階で使用した。
【０２８１】
［実施例４Ｂ］
２，４，６−トリクロロピリジン
オキシ塩化リン中の実施例４Ａ（３．８ｇ、粗生成物）の溶液を１００℃で６時間撹拌した。混合物を濃縮し、破砕した氷でクエンチングして、炭酸ナトリウムでｐＨ８−９に調整した。残留物を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を減圧下で濃縮した。残留物を８０／１の石油エーテル／酢酸エチルで溶出するシリカゲル（２００−３００メッシュ）でのフラッシュクロマトグラフィによって精製し、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，）δ  ｐｐｍ  ７．３１（ｓ，２Ｈ）．
【０２８２】
［実施例４Ｃ］
２，４，６−トリクロロニコチン酸
テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中のジイソプロピルアミン（２．５４ｇ、２２．１ｍｍｏｌ）およびｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍ、１５．７ｍＬ、２５．１ｍｍｏｌ）の溶液を−７８℃で３０分間撹拌した。テトラヒドロフラン（８ｍＬ）中の実施例４Ｂの生成物（２．０ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）の溶液を３０分間かけて滴下し、次いで１時間撹拌した。混合物をドライアイスに注ぎ入れ、室温で１時間撹拌した。混合物を１０％塩酸水溶液（２０ｍＬ）で酸性化し、飽和塩化ナトリウム水溶液で希釈して、酢酸エチルで溶出した。有機層を洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水して、ろ過し、減圧下で濃縮した。溶媒を減圧下で除去し、粗表題化合物を得て、これを、さらに精製することなく次の段階で使用した。
【０２８３】
［実施例４Ｄ］
ｔｅｒｔ−ブチル２−（２，４，６−トリクロロニコチンアミド）エチルカルバメート
ジクロロメタン（１５０ｍＬ）中の実施例４Ｃ（６．０ｇ、２６．５ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃にてＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２滴で処理した。塩化オキサリル（６．７３ｇ、５３ｍｍｏｌ）を３０分間かけて滴下し、２時間撹拌を続けた。溶液を濃縮し、減圧下で脱水して、粗酸塩化物を得た。無水ジクロロメタン６０ｍＬ中の酸塩化物（４．５ｇ、１８．４ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃で無水ジクロロメタン４０ｍＬ中のｔｅｒｔ−ブチル２−アミノエチルカルバメート（５．９ｇ、３６．８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３．７ｇ、３６．８ｍｍｏｌ）の溶液に１時間かけて滴下し、２時間撹拌を続けた。混合物を減圧下で濃縮し、残留物を、１００／１のジクロロメタン／メタノールで溶出するシリカゲル（２００−３００メッシュ）でのフラッシュクロマトグラフィによって精製して、表題化合物を得た。ＭＳ：３９０（Ｍ＋Ｎａ＋）．
【０２８４】
［実施例４Ｅ］
Ｎ−（２−アミノエチル）−２，４，６−トリクロロニコチンアミド
ジクロロメタン１００ｍＬ中の実施例４Ｄの生成物（１．１３ｇ、３．０７ｍｍｏｌ）の溶液をトリフルオロ酢酸２０ｍＬで処理し、混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物を得て、これを、さらに精製することなく次の段階で使用した。ＭＳ：２６８（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０２８５】
［実施例４Ｆ］
６，８−ジクロロ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−オン
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３００ｍＬ中の実施例４Ｅ（８２３ｍｇ、３．０７ｍｍｏｌ）、フッ化セシウム（２．３ｇ、１５．３５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン１ｍＬの懸濁液を窒素下で一晩７５℃に加熱した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物を、３０／１のジクロロメタン／メタノールで溶出するシリカゲル（２００−３００メッシュ）でのフラッシュクロマトグラフィによって精製して、表題化合物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δｐｐｍ  ８．４０（ｔ，１Ｈ）、７．３３（ｔ，１Ｈ）、６．８５（ｓ，１Ｈ）、３．３９−３．３７（ｍ，２Ｈ）、２．９０（ｓ，１Ｈ）、２．７４（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ：２３２（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０２８６】
［実施例４Ｇ］
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（８−クロロ−５−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−６−イルアミノ）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシラート
１，４−ジオキサン（４ｍＬ）中の実施例４Ｆ（２００ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−アミノフェニル）ピペラジン−１−カルボキシラート（２８５ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．５ｍＬ）の溶液を、封管中１２０℃で２日間加熱した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物を、３０／１のジクロロメタン／メタノールで溶出するシリカゲル（２００−３００メッシュ）でのフラッシュクロマトグラフィによって精製して、表題化合物を得た。ＭＳ：４７３（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０２８７】
［実施例４Ｈ］
８−（２，６−ジクロロベンジル）−６−｛［４−（ピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−オン
無水テトラヒドロフラン５ｍＬ中の実施例４Ｇの生成物（１１０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、（２，６−ジクロロベンジル）亜鉛（ＩＩ）ブロミド（４．６ｍＬ、２．３ｍｍｏｌ、テトラヒドロフラン中０．５Ｍ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２７ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）の懸濁液をマイクロ波によって１時間、１２０℃に加熱した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（０．１％トリフルオロ酢酸を含むアセトニトリル／水）によって精製し、表題化合物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δｐｐｍ  １１．６０（ｂｒ，１Ｈ）、８．７６（ｂｒ，２Ｈ）、８．６５（ｂｒ，１Ｈ）、７．５５−７．４７（ｍ，２Ｈ）、７．３７−７．３１（ｍ，１Ｈ）、６．９２（ｓ，４Ｈ）、５．４４（ｓ，１Ｈ）、４．１６（ｓ，１Ｈ）、３．４１−３．６０（ｍ，４Ｈ）、３．３１−３．２３（ｍ，８Ｈ）．ＭＳ：２４９（Ｍ／２＋Ｈ＋）．
【０２８８】
［実施例５］
７−（２，６−ジクロロベンジル）−５−｛［４−（ピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４−オール
［実施例５Ａ］
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（７−ブロモ−４−ヒドロキシピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−５−イルアミノ）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシラート
表題化合物を、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−アミノ−３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−カルボキシラートの代わりにｔｅｒｔ−ブチル４−（４−アミノフェニル）ピペラジン−１−カルボキシラートを使用して、実施例２Ｄの手順に従って得た。５０／１のジクロロメタン／メタノールで溶出するシリカゲル（２００−３００メッシュ）でのフラッシュクロマトグラフィによって精製して、表題化合物を得た。ＭＳ：５０１（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０２８９】
［実施例５Ｂ］
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（７−（２，６−ジクロロベンジル）−４−ヒドロキシピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−５−イルアミノ）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシラート
表題化合物を、実施例２Ｄの代わりに実施例５Ａを使用して、実施例２Ｅの手順に従って得た。残留物を３／１の石油エーテル／酢酸エチルで溶出するシリカゲル（２００−３００メッシュ）でのフラッシュクロマトグラフィによって精製し、表題化合物を得た。ＭＳ：５８１（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０２９０】
［実施例５Ｃ］
７−（２，６−ジクロロベンジル）−５−｛［４−（ピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４−オール
表題化合物を、実施例２Ｅの代わりに実施例５Ｂを使用して、実施例２Ｆの手順に従って得た。分取ＨＰＬＣ（０．１％トリフルオロ酢酸を含むアセトニトリル／水）によって精製し、表題化合物をモノトリフルオロ酢酸塩として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ｐｐｍ  １２．９９（ｓ，１Ｈ）、１１．２６（ｓ，１Ｈ）、８．７０（ｓ，２Ｈ）、８．２６（ｓ，１Ｈ）、７．５９（ｓ，１Ｈ）、７．５７（ｓ，１Ｈ）、７．４７−７．３８（ｍ，３Ｈ）、６．９０−６．７７（ｍ，３Ｈ）、４．４７（ｓ，２Ｈ）、３．２７（ｓ，８Ｈ）．ＭＳ：４８１（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０２９１】
［実施例６］
８−（２，６−ジクロロベンジル）−６−｛［４−（ピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−オン
［実施例６Ａ］
ｔｅｒｔ−ブチル２−（２，４，６−トリクロロニコチンアミド）エチルカルバメート
０℃のジクロロメタン（１５０ｍＬ）中の２，４，６−トリクロロニコチン酸（６．０ｇ、２６．５ｍｍｏｌ）の溶液をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２滴で処理した。塩化オキサリル（６．７３ｇ、５３ｍｍｏｌ）を３０分以内に滴下し、２時間撹拌を続けた。溶液を減圧下で濃縮し、乾燥して、粗２，４，６−トリクロロニコチノイルクロリドを得た。ジクロロメタン（６０ｍＬ）中の粗酸塩化物（４．５ｇ、１８．４ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃でジクロロメタン（４０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−アミノエチルカルバメート（５．９ｇ、３６．８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３．７ｇ、３６．８ｍｍｏｌ）の溶液に１時間かけて滴下し、２時間撹拌を続けた。混合物を濃縮し、残留物を、１００／１のジクロロメタン／メタノールで溶出するシリカゲル（２００−３００メッシュ）でのフラッシュクロマトグラフィによって精製して、表題化合物を得た。ＭＳ：３９０（Ｍ＋Ｎａ＋）．
【０２９２】
［実施例６Ｂ］
Ｎ−（２−アミノエチル）−２，４，６−トリクロロニコチンアミド
ジクロロメタン（１００ｍＬ）中の実施例６Ａ（１．１３ｇ、３．０７ｍｍｏｌ）の溶液をトリフルオロ酢酸（２０ｍＬ）で処理し、混合物を室温で一晩撹拌した。濃縮して粗表題化合物を得、これを、さらに精製することなく次の段階で使用した。ＭＳ：２６８（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０２９３】
［実施例６Ｃ］
６，８−ジクロロ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［４，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−オン
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３００ｍＬ）中の実施例６Ｂ（８２３ｍｇ、３．０７ｍｍｏｌ）、フッ化セシウム（２．３ｇ、１５．３５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１ｍ）の懸濁液を窒素下に７５℃で一晩加熱した。混合物を濃縮し、残留物を、３０／１ジクロロメタン／メタノールで溶出するシリカゲル（２００−３００メッシュ）でのフラッシュクロマトグラフィによって精製して、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００  ＭＨｚ）：δ  ８．３３（ｔ，１  Ｈ）、７．４６（ｔ，１  Ｈ）、６．６７（ｓ，１  Ｈ）、３．２９−３．３８（ｍ，４  Ｈ）．ＭＳ：２３２（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０２９４】
［実施例６Ｄ］
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（８−クロロ−５−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−６−イルアミノ）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシラート
１，４−ジオキサン（４ｍＬ）中の実施例６Ｃ（１７０ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−アミノフェニル）ピペラジン−１−カルボキシラート（２４４ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．５ｍＬ）の溶液を、封管中１２５℃で３日間加熱した。混合物を濃縮し、残留物を、２０／１のジクロロメタン／メタノールで溶出するシリカゲル（２００−３００メッシュ）でのフラッシュクロマトグラフィによって精製して、表題化合物を得た。ＭＳ：４７３（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０２９５】
［実施例６Ｅ］
８−（２，６−ジクロロベンジル）−６−（４−（ピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［４，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−オン
テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の実施例６Ｄ（２６０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン中０．５Ｍの（２，６−ジクロロベンジル）亜鉛（ＩＩ）ブロミド（６．８ｍＬ、３．４ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（７９ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）の懸濁液をＢｉｏｔａｇｅ  Ｍｉｃｒｏｗａｖｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｚｅｒにおいて１２０℃で１時間加熱した。粗表題化合物を、１２％から９０％までのアセトニトリル／水（０．１％トリフルオロ酢酸を含む。）の勾配で溶出する分取ＨＰＬＣによって精製し、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３００  ＭＨｚ）：δ  ｐｐｍ  ７．５０（ｄ，１  Ｈ），７．４８（ｓ，１  Ｈ），７．３７（ｍ，１  Ｈ），７．２７−７．３０（ｍ，２  Ｈ），７．１６−７．１９（ｍ，２  Ｈ），５．６６（ｓ，１  Ｈ），４．２１（ｓ，２  Ｈ），３．３９−３．５４（ｍ，１２  Ｈ）．ＭＳ：２４９（Ｍ／２＋Ｈ＋）．
【０２９６】
［実施例７］
７−（２，６−ジクロロベンジル）−５−｛［３−メチル−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４（３Ｈ）−オン
［実施例７Ａ］
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−メチル−４−ニトロフェニル）ピペラジン−１−カルボキシラート
１，４−ジオキサン（１２０ｍＬ）中の１−ブロモ−２−メチル−４−ニトロベンゼン（５．１６ｇ、２４ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシラート（４．４６ｇ、２４ｍｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（１．１５ｇ、２．４ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１５．６５ｇ、４８ｍｍｏｌ）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（２．２１ｇ、２．４ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で１６時間加熱した。混合物をろ過し、ろ液を濃縮して、粗生成物を得、これを、２０／１の石油エーテル／酢酸エチルで溶出するシリカゲル（２００−３００メッシュ）でのフラッシュクロマトグラフィによって精製して、表題化合物を得た。ＭＳ：３２２（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０２９７】
［実施例７Ｂ］
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−アミノ−２−メチルフェニル）ピペラジン−１−カルボキシラート
メタノール（２００ｍＬ）中の実施例７Ａ（３．１０ｇ、９．７ｍｍｏｌ）および１０％活性炭担持パラジウム（３１０ｍｇ）の懸濁液を、水素下に周囲温度で５時間撹拌した。触媒をろ取し、ろ液を濃縮した。８／１の石油エーテル／酢酸エチルで溶出するシリカゲル（２００−３００メッシュ）でのフラッシュクロマトグラフィによって精製して、表題化合物を得た。ＭＳ：２９２（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０２９８】
［実施例７Ｃ］
２，６−ジクロロイソニコチン酸
２，６−ジヒドロキシイソニコチン酸（１０ｇ、６４．５ｍｍｏｌ）および三塩化ホスホリル（３０ｍＬ）の混合物を、封管中１４０℃で６時間加熱した。室温に冷却した後、混合物を濃縮し、残留物を氷水に注ぎ入れて、１５分間激しく撹拌した。懸濁液をろ過し、固体を冷却水で洗浄して、減圧中で脱水し、表題化合物を得た。ＭＳ：１９２（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０２９９】
［実施例７Ｄ］
エチル２，６−ジクロロイソニコチネート
エタノール（５０ｍＬ）中の実施例７Ｃ（５ｇ、２６．２ｍｍｏｌ）の溶液に、氷水浴中で塩化チオニル（５．６ｍＬ、７８．６ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物を室温で５時間撹拌した。濃縮後、残留物を、１／２０から１／１０までの酢酸エチル／石油エーテルの勾配で溶出するフラッシュクロマトグラフィによって精製し、表題化合物を得た。ＭＳ：２２０（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０３００】
［実施例７Ｅ］
（２，６−ジクロロピリジン−４−イル）メタノール
０℃のエタノール（１００ｍＬ）中の実施例７Ｄ（３．１ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）の溶液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２．７ｇ、７１．１ｍｍｏｌ）を少しずつ添加し、混合物を８０℃で３時間加熱した。混合物を濃縮し、残留物を水（２０ｍＬ）で希釈した。１Ｎ塩酸を添加して過剰のトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムをクエンチングし、次に混合物を飽和炭酸ナトリウム水溶液で中和した。混合物をジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄して、無水硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過して、濃縮した。残留物をメタノールから再結晶化させて、表題化合物を得た。ＭＳ：１７８（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０３０１】
［実施例７Ｆ］
２，６−ジクロロイソニコチンアルデヒド
ジクロロメタン（１００ｍＬ）中の実施例７Ｅ（３．２ｇ、１８．１ｍｍｏｌ）の溶液にデス−マーチンペルヨージナン（９．２ｇ、２１．７ｍｍｏｌ）を少しずつ添加し、混合物を室温で３０分間撹拌した。混合物をろ過し、ろ液を濃縮した。残留物を、１／２０の酢酸エチル／石油エーテルで溶出するフラッシュクロマトグラフィによって精製し、表題化合物を得た。ＭＳ：１７６（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０３０２】
［実施例７Ｇ］
２，６−ジクロロ−４−（ジメトキシメチル）ピリジン
メタノール（１０ｍＬ）およびトルエン（１０ｍＬ）中の実施例７Ｆ（２ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）の溶液に、オルトギ酸メチル（２．４ｇ、２２．９ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸（９８ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２時間加熱還流した。濃縮後、残留物をジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過して、濃縮し、表題化合物を得た。
【０３０３】
［実施例７Ｈ］
メチル２，６−ジクロロ−４−（ジメトキシメチル）ニコチネート
−７８℃のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中のジイソプロピルアミン（９．５ｍＬ、６７．９ｍｍｏｌ）の溶液に、ヘキサン中の２．５Ｍ  ｎ−ブチルリチウム（２７ｍＬ、６７．９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を−７８℃で３０分間撹拌した。テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の実施例７Ｇ（５ｇ、２２．６ｍｍｏｌ）の溶液を滴下し、混合物を−７８℃で３時間撹拌した。テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中のカルボノクロリジン酸メチル（６ｍＬ、６７．９ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、混合物を２時間かけて室温に温めた。混合物を、水の添加によって慎重にクエンチングし、混合物をジクロロメタン（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水して、ろ過し、濃縮した。残留物を、１／２０の酢酸エチル／石油エーテルで溶出するフラッシュクロマトグラフィによって精製し、表題化合物を得た。ＭＳ：２８０（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０３０４】
［実施例７Ｉ］
メチル２，６−ジクロロ−４−ホルミルニコチネート
ジクロロメタン（５ｍＬ）中の実施例７Ｈ（０．５ｇ、１．８ｍｍｏｌ）の溶液にトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を濃縮し、表題化合物を得て、これを、さらに精製することなく次の段階で使用した。ＭＳ：２３４（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０３０５】
［実施例７Ｊ］
（Ｅ）−メチル−４−（（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ヒドラゾノ）メチル）−２，６−ジクロロニコチネート
１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）中の実施例７Ｉ（２．３ｇ、９．９ｍｍｏｌ）の溶液にヒドラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．３３ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を濃縮し、表題化合物を得て、これを、さらに精製することなく次の段階で使用した。ＭＳ：３４８（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０３０６】
［実施例７Ｋ］
５，７−ジクロロピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４（３Ｈ）−オン
ジクロロメタン（５０ｍＬ）中の実施例７Ｊ（２．９ｇ、８．４ｍｍｏｌ）の溶液にトリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）を添加し、混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を濃縮し、残留物を１／１０の酢酸エチル／石油エーテルで洗浄して、表題化合物を得た。ＭＳ：２１６（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０３０７】
［実施例７Ｌ］
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（７−クロロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−５−イルアミノ）−２−メチルフェニル）ピペラジン−１−カルボキシラート
ジオキサン（３０ｍＬ）中の実施例７Ｋ（１００ｍｇ、０．４６５ｍｍｏｌ）、実施例７Ｂ（１３５ｍｇ、０．４６５ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２ｍＬ）の溶液を１２０℃で１６時間撹拌した。混合物を周囲温度に冷却し、濃縮した。残留物を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過して、５０／１から１０／１までのジクロロメタン／メタノールの勾配で溶出するシリカゲル（２００から３００メッシュ）でのフラッシュクロマトグラフィによって精製し、表題化合物を得た。ＭＳ：４７１（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０３０８】
［実施例７Ｍ］
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（７−（２，６−ジクロロベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−５−イルアミノ）−２−メチルフェニル）ピペラジン−１−カルボキシラート
実施例７Ｌ（１５０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン中の１Ｍの（２，６−ジクロロベンジル）亜鉛（ＩＩ）ブロミド（１５．０ｍＬ、１５．０ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１７３ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の混合物をＢｉｏｔａｇｅ  Ｍｉｃｒｏｗａｖｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｚｅｒにおいて１２０℃で１時間加熱した。周囲温度に冷却した後、混合物をろ過し、５０／１から１０／１までのジクロロメタン／メタノールの勾配で溶出するシリカゲル（２００から３００メッシュ）でのフラッシュクロマトグラフィによって精製して、表題化合物を得た。ＭＳ：５９５（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０３０９】
［実施例７Ｎ］
７−（２，６−ジクロロベンジル）−５−｛［３−メチル−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４（３Ｈ）−オン
表題化合物を、実施例２０Ｅの代わりに実施例７Ｍを使用して、実施例２０Ｆで述べる手順に従って得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００  ＭＨｚ）：δ  １３．０２（ｓ，１  Ｈ），１１．３４（ｓ，１  Ｈ），８．６５（ｂｒｓ，２  Ｈ），８．２７（ｓ，１  Ｈ），７．５７−７．３６（ｍ，５  Ｈ），６．８８−６．８４（ｍ，２  Ｈ），４．４７（ｓ，２  Ｈ），３．２５（ｂｒｓ，４  Ｈ），２．９８（ｂｒｓ，４  Ｈ），２．２２（ｓ，３  Ｈ）．ＭＳ：４９５（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０３１０】
［実施例８］
５−｛［４−（４−シクロヘキシルピペラジン−１−イル）−２−メトキシフェニル］アミノ｝−７−（２，６−ジクロロベンジル）ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４（３Ｈ）−オン
メタノール（１０ｍＬ）中の実施例２Ｆ（７０ｍｇ、０．１３７ｍｍｏｌ）の溶液に酢酸（０．１ｍＬ）およびシクロヘキサノン（１６ｍｇ、０．１６４ｍｍｏｌ）を添加した。６０℃で２時間撹拌した後、混合物を周囲温度に冷却し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１７３ｍｇ、２．７４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１６時間撹拌し、水（５０ｍＬ）に注ぎ入れて、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過して、濃縮し、１０／９０から３０／２０までのアセトニトリル／水（０．１％トリフルオロ酢酸を含む。）の勾配で溶出する分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３００  ＭＨｚ）：δ  ８．１７（ｄ，Ｊ＝９．０  Ｈｚ，１  Ｈ）、８．１１（ｓ，１  Ｈ）、７．４９（ｄ，Ｊ＝７．８  Ｈｚ，２  Ｈ）、７．３４（ｔ，Ｊ＝７．５  Ｈｚ，１  Ｈ）、６．７９（ｓ，１  Ｈ）、６．６９（ｓ，１  Ｈ）、６．３４（ｄ，Ｊ＝９．０  Ｈｚ，１  Ｈ）、４．５８（ｓ，２  Ｈ）、３．９６（ｓ，３  Ｈ）、３．９５−３．６３（ｍ，４  Ｈ）、３．０８−３．０３（ｍ，３  Ｈ）、２．２５−２．２１（ｍ，２  Ｈ）、２．０４−１．４４（ｍ，１０  Ｈ）．ＭＳ：５９３．２（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０３１１】
［実施例９］
［４−（４−｛［７−（２，６−ジクロロベンジル）−４−ヒドロキシピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−５−イル］アミノ｝−３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］（フェニル）メタノン
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中の実施例２Ｆ（５１．１ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）の溶液にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３８．７ｍｇ、０．３００ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を周囲温度で５分間撹拌した。混合物を０℃に冷却し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中の塩化ベンゾイル（２０．９ｍｇ、０．１５０ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して、混合物を周囲温度で１５時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して、ろ過し、２／３の石油エーテル／酢酸エチルで溶出するシリカゲル（２００−３００メッシュ）でのフラッシュクロマトグラフィによって精製して、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００  ＭＨｚ）：δ  １２．８４（ｓ，１  Ｈ），１１．４５（ｓ，１  Ｈ），８．２１（ｓ，１  Ｈ），７．９６−７．９３（ｍ，１  Ｈ），７．５８−７．４３（ｍ，８  Ｈ），６．８５（ｓ，１  Ｈ），６．６６（ｓ，１  Ｈ），６．２２−６．１９（ｍ，１  Ｈ），４．４７（ｓ，２  Ｈ），３．８６（ｓ，３  Ｈ），３．６１（ｍ，４  Ｈ），３．１４（ｍ，４  Ｈ）．ＭＳ：６１５（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０３１２】
［実施例１０］
７−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−５−｛［２−メトキシ−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４−オール
［実施例１０Ａ］
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（７−（２，６−ジクロロフェニルアミノ）−４−オキソ−３，４−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−５−イルアミノ）−３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−カルボキシラート
実施例２４Ａ（０．１ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、２，６−ジクロロベンゼンアミン（３３ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）およびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（４７ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の混合物を窒素で３回脱気した。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（４ｍｇ）および２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（８ｍｇ）を添加し、混合物を１２０℃で一晩撹拌した。混合物を濃縮し、残留物を１００／１のジクロロメタン／メタノールで溶出するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィによって精製して、表題化合物を得た。
【０３１３】
［実施例１０Ｂ］
７−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−５−｛［２−メトキシ−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４−オール
実施例１０Ａ（８０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）をメタノール（７ｍＬ）と濃塩酸（３ｍＬ）の混合物に溶解した。混合物を減圧下で濃縮し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で中和した。水相を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水して、ろ過し、濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（０．１％トリフルオロ酢酸を含むアセトニトリル／水）によって精製して、表題化合物をモノトリフルオロ酢酸塩として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００  ＭＨｚ）：δ  １２．２４（ｓ，１  Ｈ），１１．４１（ｓ，１  Ｈ），９．３４（ｓ，１  Ｈ），８．６８（ｓ，２  Ｈ），８．０１（ｓ，１  Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．７  Ｈｚ，３  Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝７．８  Ｈｚ，１  Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝７．８  Ｈｚ，１  Ｈ），６．６１（ｓ，１  Ｈ），６．６７（ｓ，１  Ｈ），６．１２（ｄｄ，Ｊ  ＝１．８  Ｈｚ，８．７  Ｈｚ，１  Ｈ），３．８２（ｓ，３  Ｈ），３．２３（ｓ，８  Ｈ）．ＭＳ：５１４（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０３１４】
［実施例１１］
７−（２，６−ジクロロベンジル）−５−（｛２−メトキシ−４−［４−（プロパン−２−イルスルホニル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝アミノ）ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４−オール
０℃のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中の実施例２Ｆ（５１．１ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）の溶液にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３８．７ｍｇ、０．３００ｍｍｏｌ）を添加した。５分後、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中のプロパン−２−スルホニルクロリド（２１．４ｍｇ、０．１５０ｍｍｏｌ）の溶液を滴下し、混合物を０℃で１５時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して、ろ過し、残留物を２／３の石油エーテル／酢酸エチルで溶出するシリカゲル（２００−３００メッシュ）でのフラッシュクロマトグラフィによって精製して、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００  ＭＨｚ）：δ  １２．８６（ｓ，１  Ｈ），１１．４７（ｓ，１  Ｈ），８．２３（ｓ，１  Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝８．７  Ｈｚ，１  Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝７．８  Ｈｚ，２  Ｈ），７．４５（ｔ，Ｊ＝８．１  Ｈｚ，１  Ｈ），６．８７（ｓ，１  Ｈ），６．６８（ｓ，１  Ｈ），６．２４（ｄ，Ｊ＝８．７  Ｈｚ，１  Ｈ），４．４９（ｓ，２  Ｈ），３．８７（ｓ，３  Ｈ），３．４７−３．３８（ｍ，５  Ｈ），３．１６（ｍ，４  Ｈ），１．２９（ｄ，Ｊ＝６．９  Ｈｚ，６  Ｈ）．ＭＳ：６１７（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０３１５】
［実施例１２］
１−［４−（４−｛［７−（２，６−ジクロロベンジル）−４−ヒドロキシピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−５−イル］アミノ｝−３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］−２−（ジメチルアミノ）エタノン
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中の２−（ジメチルアミノ）酢酸（１２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の溶液にエチルジイソプロピルアミン（０．０５ｍＬ、０．２ｍｍｏｌ）およびＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（４６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１５分間撹拌した。実施例２Ｆの生成物（５０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチル（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水して、ろ過し、濃縮した。残留物を１／１０の酢酸エチル／石油エーテルで洗浄し、表題化合物を得た。
【０３１６】
［実施例１３］
５−｛［３−クロロ−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−７−（２，６−ジクロロベンジル）ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４（３Ｈ）−オン
［実施例１３Ａ］
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−クロロ−４−ニトロフェニル）ピペラジン−１−カルボキシラート
ジメチルスルホキシド（２０ｍＬ）中の１−ブロモ−２−クロロ−４−ニトロベンゼン（１ｇ、４．２ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシラート（０．８６ｇ、４．６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（８７８ｍｇ、６．４ｍｍｏｌ）およびテトラブチルアンモニウムブロミド（１３７ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の混合物を１２５℃で３時間加熱した。周囲温度に冷却した後、混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水して、ろ過し、濃縮した。残留物を５／１の石油エーテル／酢酸エチルで溶出するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィによって精製し、表題化合物を得た。ＭＳ：３４２（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０３１７】
［実施例１３Ｂ］
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−アミノ−２−クロロフェニル）ピペラジン−１−カルボキシラート
周囲温度の１：１のテトラヒドロフラン／メタノール（８０ｍＬ）中の実施例１３Ａ（１．５ｇ、４．４ｍｍｏｌ）の溶液に亜鉛粉末（１．４３ｇ、２２ｍｍｏｌ）および酢酸（５ｍＬ）を緩やかに添加した。混合物を１時間撹拌し、次いで飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加した。混合物を１時間撹拌し、ろ過して、次に酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水して、ろ過し、濃縮した。残留物を５／１の石油エーテル／酢酸エチルで溶出するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィによって精製し、表題化合物を得た。ＭＳ：３１２（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０３１８】
［実施例１３Ｃ］
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−クロロ−４−（７−クロロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−５−イルアミノ）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシラート
表題化合物を、実施例２０Ｃの代わりに実施例１３Ｂを使用して、実施例２０Ｄで述べる手順に従って得た。ＭＳ：４９１（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０３１９】
［実施例１３Ｄ］
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（７−（２，６−ジクロロベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−５−イルアミノ）−２−クロロフェニル）ピペラジン−１−カルボキシラート
表題化合物を、実施例２０Ｄの代わりに実施例１３Ｃを使用して、実施例２０Ｅで述べる手順に従って得た。ＭＳ：６１５（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０３２０】
［実施例１３Ｅ］
５−｛［３−クロロ−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−７−（２，６−ジクロロベンジル）ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４（３Ｈ）−オン
表題化合物を、実施例２０Ｅの代わりに実施例１３Ｄを使用して、実施例２０Ｆで述べる手順に従って得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００  ＭＨｚ）：δ  １３．１１（ｓ，１  Ｈ），１１．４９（ｓ，１  Ｈ），８．７８（ｂｒｓ，２  Ｈ），８．３３（ｓ，１  Ｈ），７．９２（ｓ，１  Ｈ），７．５９−７．３８（ｍ，４  Ｈ），７．０８−６．９９（ｍ，２  Ｈ），４．５０（ｓ，２  Ｈ），３．２８（ｂｒｓ，４  Ｈ），３．１４（ｂｒｓ，４  Ｈ）．ＭＳ：５１５（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０３２１】
［実施例１４］
７−（２，６−ジクロロベンジル）−５−｛［５−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル］アミノ｝ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４（３Ｈ）−オン
［実施例１４Ａ］
ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−（７−クロロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−５−イルアミノ）ピリジン−３−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート
表題化合物を、実施例２０Ｃの代わりに実施例１０３Ｃを使用して、実施例２０Ｄで述べる手順に従って得た。ＭＳ：４５８（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０３２２】
［実施例１４Ｂ］
ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−（７−（２，６−ジクロロベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−５−イルアミノ）ピリジン−３−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート
表題化合物を、実施例２０Ｄの代わりに実施例１４Ａを使用して、実施例２０Ｅで述べる手順に従って得た。ＭＳ：５８２（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０３２３】
［実施例１４Ｃ］
７−（２，６−ジクロロベンジル）−５−｛［５−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル］アミノ｝ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４（３Ｈ）−オン
表題化合物を、実施例２０Ｅの代わりに実施例１４Ｂを使用して、実施例２０Ｆで述べる手順に従って得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３００  ＭＨｚ）：δ  ８．２９（ｓ，１  Ｈ），８．００−７．８２（ｍ，３  Ｈ），７．５９−７．３９（ｍ，３  Ｈ），７．１８（ｓ，１  Ｈ），４．７７（ｓ，２  Ｈ），３．５３−３．４５（ｍ，８  Ｈ）．ＭＳ：５１５（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０３２４】
［実施例１５］
７−（２，６−ジクロロベンジル）−５−（｛２−メトキシ−４−［４−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝アミノ）ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４（３Ｈ）−オン
メタノール（１０ｍＬ）中の実施例２Ｆ（６０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液に酢酸（０．０５ｍＬ）および１−メチルピペリジン−４−オン（１３５ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を６０℃で３時間撹拌した。周囲温度に冷却した後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１５１ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を一晩撹拌した。混合物を水（５０ｍＬ）に注ぎ入れ、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過して、濃縮し、１０／９０から３０／２０までのアセトニトリル／水（０．１％トリフルオロ酢酸を含む。）の勾配で溶出する分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を固体のトリフルオロ酢酸塩として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３００  ＭＨｚ）：δ  ８．２０（ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，１  Ｈ）、８．１３（ｓ，１  Ｈ）、７．５１（ｄ，Ｊ＝７．８  Ｈｚ，２  Ｈ）、７．３７（ｔ，Ｊ＝７．５  Ｈｚ，１  Ｈ）、６．８２（ｓ，１  Ｈ）、６．７３（ｓ，１  Ｈ）、６．３８（ｂｒｓ，１  Ｈ）、４．８０（ｓ，２  Ｈ）、３．９８（ｓ，３  Ｈ）、３．８０−３．７６（ｍ，２  Ｈ）、３．５８（ｂｒｓ，８  Ｈ）、３．３５−３．２０（ｍ，３  Ｈ）、２．９８（ｓ，３  Ｈ）、２．５４−２．２０（ｍ，２  Ｈ）、２．１５−２．１３（ｍ，２  Ｈ）．ＭＳ：６０８．３（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０３２５】
［実施例１６］
７−（２，６−ジクロロベンジル）−５−（｛２−メトキシ−４−［４−（３−メチルブチル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝アミノ）ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４（３Ｈ）−オン
メタノール（３ｍＬ）中の実施例２Ｆ（０．１ｇ、０．２ｍｍｏｌ）の溶液に３−メチルブタナール（２０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（２５０ｍｇ、４ｍｍｏｌ）および酢酸１滴を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液で慎重にクエンチングし、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水して、ろ過し、濃縮した。残留物を、１０／９０から８０／２０までの水中アセトニトリル（０．１％トリフルオロ酢酸を含む。）の勾配を使用した分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００  ＭＨｚ）：δ  １２．９０（ｓ，１  Ｈ）、１１．５０（ｓ，１  Ｈ）、８．４１（ｓ，１  Ｈ）、８．１１（ｓ，１  Ｈ）、８．０４（ｄ，Ｊ＝８．７  Ｈｚ，１  Ｈ）、７．６０（ｄ，Ｊ＝７．８  Ｈｚ，２  Ｈ）、７．４６−７．４１（ｍ，１  Ｈ）、６．８６（ｓ，１  Ｈ）、６．７１（ｓ，１  Ｈ）、６．２５（ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，１  Ｈ）、４．４９（ｓ，２  Ｈ）、３．９０（ｓ，３  Ｈ）、３．８４（ｄ，Ｊ＝１３．２  Ｈｚ，２  Ｈ）、３．６２（ｄ，Ｊ＝１１．４  Ｈｚ，２  Ｈ）、３．１９−３．１２（ｍ，４  Ｈ）、２．９８−２．９１（ｍ，２  Ｈ）、１．６８−１．５９（ｍ，３  Ｈ）、０．９６（ｄ，Ｊ＝６  Ｈｚ，６  Ｈ）．ＭＳ：５８３（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０３２６】
［実施例１７］
７−（２，６−ジクロロベンジル）−５−（｛２−メトキシ−４−［２−（ピロリジン−１−イル）エチル］フェニル｝アミノ）ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４（３Ｈ）−オン
［実施例１７Ａ］
ジエチル２−（３−メトキシ−４−ニトロフェニル）マロネート
０℃の無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）中の水素化ナトリウム（３．５１ｇ、８８ｍｍｏｌ）の懸濁液にマロン酸ジエチル（１０．３ｇ、６４．３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で３０分間撹拌した。４−フルオロ−２−メトキシ−１−ニトロベンゼン（１０ｇ、５８．５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を９０℃で一晩撹拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水して、ろ過し、濃縮した。残留物を、１／２０から１／１０までの酢酸エチル／石油エーテルの勾配で溶出するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィによって精製し、表題化合物を得た。
【０３２７】
［実施例１７Ｂ］
２−（３−メトキシ−４−ニトロフェニル）酢酸
エタノール（２ｍＬ）中の実施例１７Ａ（０．３ｇ、０．９６ｍｍｏｌ）の溶液に２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２ｍＬ）を添加し、混合物を室温で１２時間撹拌した。混合物を濃縮し、残留物を水で希釈して、酢酸エチルで抽出した。水相を濃塩酸でｐＨ２−３に酸性化し、酢酸エチル（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水して、ろ過し、濃縮して、粗物質を、さらに精製することなく次の段階で使用した。
【０３２８】
［実施例１７Ｃ］
２−（３−メトキシ−４−ニトロフェニル）−１−（ピロリジン−１−イル）エタノン
二塩化チオニル（２０ｍＬ）中の実施例１７Ｂ（１ｇ、４．７４ｍｍｏｌ）の溶液を３時間還流撹拌し、濃縮した。残留物をジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈し、ピロリジン（０．６３ｍＬ、７．１ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１．７ｍＬ、９．５ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、１Ｎ塩酸水溶液（２０ｍＬ）およびブラインで洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過して、濃縮し、残留物を１／１００のメタノール／ジクロロメタンで溶出するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィによって精製して、表題化合物を得た。
【０３２９】
［実施例１７Ｄ］
２−（４−アミノ−３−メトキシフェニル）−１−（ピロリジン−１−イル）エタノン
メタノール（１０ｍＬ）中のラネーニッケル（０．５ｇ）の懸濁液に実施例１７Ｃ（０．９ｇ、３．４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を水素で３回脱気し、水素下に室温で一晩撹拌した。混合物を、珪藻土のパッドを通してろ過し、メタノールで洗浄した。ろ液を濃縮して、表題化合物を得た。
【０３３０】
［実施例１７Ｅ］
２−メトキシ−４−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）ベンゼンアミン
テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の実施例１７Ｄ（０．１、０．４３ｍｍｏｌ）の溶液に水素化アルミニウムリチウム（４９ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を、水および１５％水酸化ナトリウム水溶液の添加によって慎重にクエンチングした。懸濁液をろ過し、酢酸エチルで洗浄した。ろ液を無水硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過して、濃縮し、表題化合物を得た。
【０３３１】
［実施例１７Ｆ］
７−クロロ−５−（２−メトキシ−４−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）フェニルアミノ）ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４（３Ｈ）−オン
表題化合物を、実施例２０Ｃの代わりに実施例１７Ｅを使用して、実施例２０Ｄで述べる手順に従って得た。
【０３３２】
［実施例１７Ｇ］
７−（２，６−ジクロロベンジル）−５−（｛２−メトキシ−４−［２−（ピロリジン−１−イル）エチル］フェニル｝アミノ）ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４（３Ｈ）−オン
表題化合物を、実施例２Ｄの代わりに実施例１７Ｆを使用して、実施例２Ｅで述べた手順に従って得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００  ＭＨｚ）：δ  １２．９５（ｓ，１  Ｈ）、１１．６６（ｓ，１  Ｈ）、８．２８（ｓ，１  Ｈ）、８．１０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１  Ｈ）、７．６０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２  Ｈ）、７．４７−７．４４（ｍ，１  Ｈ）、６．９７（ｄ，Ｊ＝４．８  Ｈｚ，２  Ｈ）、６．５８（ｄ，Ｊ＝７．８  Ｈｚ，１  Ｈ）、４．５２（ｓ，２  Ｈ）、３．９０（ｓ，３  Ｈ）、３．０１−３．３０（ｍ，５  Ｈ）、２．８０−２．９１（ｍ，３  Ｈ）、１．８１−１．９３（ｍ，４  Ｈ）．ＭＳ：５２６（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０３３３】
［実施例１８］
７−（２，６−ジクロロベンジル）−５−（｛２−メトキシ−４−［２−オキソ−２−（ピロリジン−１−イル）エチル］フェニル｝アミノ）ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４（３Ｈ）−オン
［実施例１８Ａ］
ジエチル２−（３−メトキシ−４−ニトロフェニル）マロネート
０℃の無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）中のマロン酸ジエチル（１０．３ｇ、６４．３ｍｍｏｌ）の溶液に、鉱油中の６０％水素化ナトリウム（３．５１ｇ、８８ｍｍｏｌ）を少しずつ３０分間かけて添加した。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の４−フルオロ−２−メトキシ−１−ニトロベンゼン（１０ｇ、５８．５ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物を９０℃で一晩撹拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水して、ろ過し、濃縮した。残留物を、１／２０の酢酸エチル／石油エーテルで溶出するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィによって精製し、表題化合物を得た。
【０３３４】
［実施例１８Ｂ］
２−（３−メトキシ−４−ニトロフェニル）酢酸
エタノール（２ｍＬ）中の実施例１８Ａ（０．３ｇ、０．９６ｍｍｏｌ）の溶液に２Ｎ水酸化ナトリウム（２ｍＬ）を添加し、混合物を室温で１２時間撹拌した。混合物を濃縮し、水で希釈して、酢酸エチルで洗浄した。水相を濃塩酸でｐＨ２から３に酸性化し、酢酸エチル（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水して、ろ過し、濃縮して、残留物を、さらに精製することなく次の段階で使用した。
【０３３５】
［実施例１８Ｃ］
２−（３−メトキシ−４−ニトロフェニル）−１−（ピロリジン−１−イル）エタノン
二塩化チオニル（２０ｍＬ）中の実施例１８Ｂ（１ｇ、４．７４ｍｍｏｌ）の溶液を３時間還流撹拌し、混合物を濃縮した。残留物をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．７ｍＬ、９．５ｍｍｏｌ）およびピロリジン（０．６３ｍＬ、７．１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を１Ｎ塩酸水溶液およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水して、ろ過し、濃縮した。残留物を１／１００のメタノール／ジクロロメタンで溶出するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィによって精製し、表題化合物を得た。
【０３３６】
［実施例１８Ｄ］
２−（４−アミノ−３−メトキシフェニル）−１−（ピロリジン−１−イル）エタノン  
メタノール（１０ｍＬ）中の実施例１８Ｃ（０．９ｇ、３．４ｍｍｏｌ）の溶液にラネーニッケル（０．５ｇ）を添加した。混合物を水素で脱気し、水素下に室温で一晩撹拌した。混合物を、珪藻土のパッドを通してろ過し、ろ液を濃縮して、表題化合物を得た。
【０３３７】
［実施例１８Ｅ］
７−クロロ−５−（２−メトキシ−４−（２−オキソ−２−（ピロリジン−１−イル）エチル）フェニルアミノ）ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４（３Ｈ）−オン
表題化合物を、実施例２０Ｃの代わりに実施例１８Ｄを使用して、実施例２０Ｄで述べる手順に従って得た。
【０３３８】
［実施例１８Ｆ］
７−（２，６−ジクロロベンジル）−５−（｛２−メトキシ−４−［２−オキソ−２−（ピロリジン−１−イル）エチル］フェニル｝アミノ）ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４（３Ｈ）−オン
表題化合物を、実施例２Ｄの代わりに実施例１８Ｅを使用して、実施例２Ｅで述べた手順に従って得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００  ＭＨｚ）：δ  １２．９３（ｓ，１  Ｈ）、１１．６３（ｓ，１  Ｈ）、８．２７（ｓ，１  Ｈ）、８．０４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１  Ｈ）、７．５８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈ  ｚ，２  Ｈ）、７．４４−７．３９（ｍ，１  Ｈ）、６．９７（ｓ，２  Ｈ）、６．８８（ｓ，１  Ｈ）、６．５４−６．５１（ｍ，１  Ｈ）、４．５１（ｓ，２  Ｈ）、３．８６（ｓ，３  Ｈ）、３．５７（ｓ，２  Ｈ）、３．４８（ｔ，２  Ｈ）、３．３２（ｔ，２  Ｈ）、１．９２−１．７７（ｍ，４  Ｈ）．ＭＳ：５３９（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０３３９】
［実施例１９］
７−（２，６−ジクロロベンジル）−５−（｛２−メトキシ−４−［４−（３−メチルブタノイル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝アミノ）ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４（３Ｈ）−オン
０℃のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中の実施例２Ｆ（５１ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の溶液に３−メチルブタノイルクロリド（１３．５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を０℃で１時間撹拌した。反応を飽和重炭酸ナトリウム溶液（１０ｍＬ）でクエンチングし、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥し、濃縮して、１００：１のジクロロメタン／エタノールで溶出するシリカゲル（２００−３００メッシュ）でのフラッシュクロマトグラフィによって精製して、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００  ＭＨｚ）：δ  ８．２４（ｓ，１  Ｈ）、７．９７（ｄ，１  Ｈ）、７．６２−７．５９（ｍ，２  Ｈ）、７．４８−７．４２（ｍ，１  Ｈ）、７．２９（ｓ，１  Ｈ）、７．１２（ｓ，１  Ｈ）、６．９５（ｓ，１  Ｈ）、６．８７（ｓ，１  Ｈ）、６．６７（ｓ，１  Ｈ）、６．２１（ｄ，１  Ｈ）、４．４９（ｓ，２  Ｈ）、３．８８（ｓ，３  Ｈ）、３．６４（ｍ，４  Ｈ）、３．０７（ｍ，４  Ｈ）、２．２９−２．２６（ｍ，２  Ｈ）、２．０６−２．０４（ｍ，１  Ｈ）、０．９６−０．９４（ｍ，６  Ｈ）．ＭＳ：５９５（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０３４０】
［実施例２０］
７−（２，６−ジクロロベンジル）−５−｛［２，５−ジフルオロ−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４（３Ｈ）−オン
［実施例２０Ａ］
Ｎ，Ｎ−ジベンジル−４−ブロモ−２，５−ジフルオロアニリン
アセトニトリル（２００ｍＬ）中の４−ブロモ−２，５−ジフルオロアニリン（８ｇ、３９ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１６ｇ、１１６ｍｍｏｌ）の混合物に（ブロモメチル）ベンゼン（１４．５ｇ、８５ｍｍｏｌ）を添加した。２０時間還流した後、混合物をろ過し、ろ液を濃縮した。残留物を５／１の石油エーテル／酢酸エチルで溶出するシリカゲル（２００−３００メッシュ）でのフラッシュクロマトグラフィによって精製し、表題化合物を得た。ＭＳ：３８８（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０３４１】
［実施例２０Ｂ］
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（ジベンジルアミノ）−２，５−ジフルオロフェニル）ピペラジン−１−カルボキシラート
トルエン（１００ｍＬ）中の実施例２０Ａ（５．１２ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシラート（２．９５ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（１４９ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（６１６ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（８．６１ｇ、２６．４ｍｍｏｌ）の混合物を窒素下に１００℃で１６時間加熱した。室温に冷却した後、混合物を濃縮し、残留物を５／１の石油エーテル／酢酸エチルで溶出するシリカゲル（２００−３００メッシュ）でのフラッシュクロマトグラフィによって精製し、表題化合物を得た。
【０３４２】
［実施例２０Ｃ］
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−アミノ−２，５−ジフルオロフェニル）ピペラジン−１−カルボキシラート
メタノール（１００ｍＬ）中の実施例２０Ｂ（４ｇ、８ｍｍｏｌ）の溶液に１０％活性炭担持パラジウム（４００ｍｇ）を添加した。混合物を水素下に室温で１６時間撹拌した。触媒をろ取し、ろ液を濃縮して、表題化合物を得た。ＭＳ：３１４（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０３４３】
［実施例２０Ｄ］
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（７−クロロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−５−イルアミノ）−２，５−ジフルオロフェニル）ピペラジン−１−カルボキシラート
ジオキサン（５ｍＬ）中の実施例７Ｋ（７０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、実施例２０Ｃ（１００ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１ｍＬ、０．５７ｍｍｏｌ）の溶液を１２０℃で１５時間撹拌した。周囲温度に冷却した後、混合物を濃縮し、３０／１のジクロロメタン／メタノールで溶出するシリカゲル（２００−３００メッシュ）でのフラッシュクロマトグラフィによって精製して、表題化合物を得た。ＭＳ：４９３（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０３４４】
［実施例２０Ｅ］
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（７−（２，６−ジクロロベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−５−イルアミノ）−２，５−ジフルオロフェニル）ピペラジン−１−カルボキシラート
実施例２０Ｄ（７０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液、テトラヒドロフラン中０．５Ｍ（２，６−ジクロロベンジル）亜鉛（ＩＩ）ブロミドの溶液（２．８ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）、２−メチルプロパン−２−オール（２ｍＬ）中のトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（４ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル（８ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）およびカリウム２−メチルプロパン−２−オラート（５０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を窒素で２回脱気し、封管中１２０℃で１５時間撹拌した。周囲温度に冷却した後、混合物を濃縮し、１００：１ジクロロメタン／エタノールで溶出するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィによって精製して、表題化合物を得た。ＭＳ：６１７（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０３４５】
［実施例２０Ｆ］
７−（２，６−ジクロロベンジル）−５−｛［２，５−ジフルオロ−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４（３Ｈ）−オン
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の実施例２０Ｅ（１００ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の溶液に２，２，２−トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を滴下した。周囲温度で１２時間撹拌した後、混合物を濃縮し、１０／９０から８０／２０までの水中アセトニトリル（０．１％トリフルオロ酢酸を含む。）の勾配を使用した分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００  ＭＨｚ）：δ１３．１３（ｓ，１  Ｈ）、１１．６６（ｓ，１  Ｈ）、８．７２（ｂｒｓ，２  Ｈ）、８．３７（ｓ，１  Ｈ）、８．１６−８．０９（ｍ，１  Ｈ）、７．５６−７．５４（ｍ，２  Ｈ）、７．４２−７．３７（ｍ，１  Ｈ）、７．１８−７．１３（ｍ，２  Ｈ）、４．５４（ｓ，２  Ｈ）、３．２８−３．１８（ｍ，８  Ｈ）．ＭＳ：５１７（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０３４６】
［実施例２１］
７−（２，６−ジクロロベンジル）−５−｛［２，６−ジメチル−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４−オール
［実施例２１Ａ］
ｔｅｒｔ−ブチル４−（３，５−ジメチル−４−ニトロフェニル）ピペラジン−１−カルボキシラート
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）中の５−フルオロ−１，３−ジメチル−２−ニトロベンゼン（３．５ｇ、２０．４９ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシラート（４．６２ｇ、２４．８２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（４．２９ｇ、３１．０４ｍｍｏｌ）の懸濁液を１１０℃で１５時間加熱した。周囲温度に冷却した後、水（５０ｍＬ）を添加し、混合物をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過して、濃縮した。残留物をエタノールから再結晶化させ、表題化合物を得た。
【０３４７】
［実施例２１Ｂ］
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−アミノ−３，５−ジメチルフェニル）ピペラジン−１−カルボキシラート
メタノール（１０ｍＬ）中の実施例２１Ａおよびラネーニッケルの混合物を水素下に周囲温度で１５時間撹拌した。溶液を珪藻土でろ過し、ろ液を濃縮した。残留物を、３／１から２／１までの石油エーテル／酢酸エチルの勾配で溶出するシリカゲル（２００−３００メッシュ）でのフラッシュクロマトグラフィによって精製し、表題化合物を得た。
【０３４８】
［実施例２１Ｃ］
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（７−クロロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−５−イルアミノ）−３，５−ジメチルフェニル）ピペラジン−１−カルボキシラート
表題化合物を、実施例２０Ｃの代わりに実施例２１Ｂを使用して、実施例２０Ｄで述べた手順に従って得た。ＭＳ：４８５（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０３４９】
［実施例２１Ｄ］
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（７−（２，６−ジクロロベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−５−イルアミノ）−３，５−ジメチルフェニル）ピペラジン−１−カルボキシラート
表題化合物を、実施例２０Ｄの代わりに実施例２１Ｃを使用して、実施例２０Ｅで述べた手順に従って得た。ＭＳ：６０９（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０３５０】
［実施例２１Ｅ］
７−（２，６−ジクロロベンジル）−５−｛［２，６−ジメチル−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４−オール
表題化合物を、実施例２０Ｅの代わりに実施例２１Ｄを使用して、実施例２０Ｆで述べた手順に従って得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３００  ＭＨｚ）：δ  ８．０３（ｓ，１  Ｈ）、７．３２（ｄ，Ｊ＝１．８  Ｈｚ，１  Ｈ）、７．２９（ｓ，１  Ｈ）、７．２１（ｍ，１  Ｈ）、６．７１（ｓ，１  Ｈ）、６．４８（ｓ，１  Ｈ）、４．２９（ｓ，２  Ｈ）、３．４１（ｍ，８  Ｈ）、２．０５（ｓ，６  Ｈ）．ＭＳ：５０９（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０３５１】
［実施例２２］
５−｛［２−メトキシ−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−７−｛［２−（プロパン−２−イルスルホニル）フェニル］アミノ｝ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４（３Ｈ）−オン
［実施例２２Ａ］
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（７−（２−（イソプロピルスルホニル）フェニルアミノ）−４−オキソ−３，４−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−５−イルアミノ）−３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−カルボキシラート
ｔｅｒｔ−ブタノール（５ｍＬ）中の実施例２４Ａ（１５３ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液に２−（イソプロピルスルホニル）ベンゼンアミン（５０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（８４ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（１２ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（２３ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をＢｉｏｔａｇｅ  Ｍｉｃｒｏｗａｖｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｚｅｒにおいて１２０℃で１時間加熱した。周囲温度に冷却した後、混合物を濃縮し、残留物を５０／１のジクロロメタン／メタノールで溶出するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィによって精製して、表題化合物を得た。ＭＳ：６５０（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０３５２】
［実施例２２Ｂ］
５−｛［２−メトキシ−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−７−｛［２−（プロパン−２−イルスルホニル）フェニル］アミノ｝ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４（３Ｈ）−オン
ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の実施例２２Ａ（９０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液に２，２，２−トリフルオロ酢酸（４ｍＬ）を添加し、混合物を周囲温度で３時間撹拌した。濃縮後、残留物を１０／９０から３０／２０までのアセトニトリル／水（０．１％トリフルオロ酢酸を含む。）の勾配で溶出する分取ＨＰＬＣによって精製し、表題化合物を固体トリフルオロ酢酸塩として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００  ＭＨｚ）：δ  １２．４６（ｓ，１  Ｈ）、１１．４６（ｓ，１  Ｈ）、９．０８（ｓ，１  Ｈ）、８．７０（ｂｒ，２  Ｈ）、８．１１（ｓ，１  Ｈ）、８．０２−７．７６（ｍ，３  Ｈ）、７．４５（ｔ，Ｊ＝８．７  Ｈｚ，１  Ｈ）、６．７１（ｓ，１  Ｈ）、６．４６（ｓ，１  Ｈ）、６．２４（ｄ，Ｊ＝８．７  Ｈｚ，１  Ｈ）、３．８８（ｓ，３  Ｈ）、３．４３−３．３０（ｍ，９  Ｈ）、１．１２（ｄ，Ｊ＝６．６  Ｈｚ，６  Ｈ）．ＭＳ：５５０．１（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０３５３】
［実施例２３］
５−｛［２−メトキシ−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−７−｛［（４Ｒ）−４−（プロパン−２−イル）−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル］アミノ｝ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４−オール
［実施例２３Ａ］
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（７−（４−イソプロピル−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イルアミノ）−４−オキソ−３，４−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−５−イルアミノ）−３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−カルボキシラート
表題化合物を、２，６−ジクロロベンゼンアミンの代わりに（Ｒ）−４−イソプロピル−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−アミンを使用して、実施例１０Ａで述べた手順に従って得た。
【０３５４】
［実施例２３Ｂ］
５−｛［２−メトキシ−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−７−｛［（４Ｒ）−４−（プロパン−２−イル）−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル］アミノ｝ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４−オール
表題化合物を、実施例２Ｅの代わりに実施例２３Ａを使用して、実施例２Ｆで述べた手順に従って得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００  ＭＨｚ）：δ  １１．１１（ｓ，１  Ｈ）、８．２７（ｓ，１  Ｈ）、７．８２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１  Ｈ）、６．７７（ｓ，１  Ｈ）、６．６３−６．５８（ｍ，２  Ｈ）、４．９０−４．８４（ｍ，１  Ｈ）、４．７１−４．６６（ｍ，１  Ｈ）、４．１７−４．１０（ｍ，１  Ｈ）、３．９２（ｓ，３  Ｈ）、３．３９−３．３６（ｍ，４  Ｈ）、３．２７−３．２４（ｍ，４  Ｈ）、１．７７−１．７２（ｍ，１  Ｈ）、０．７２（ｄｄ，Ｊ＝６．６  Ｈｚ，１６．８  Ｈｚ，６  Ｈ）．ＭＳ：４７９（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０３５５】
［実施例２４］
７−［（２−クロロフェニル）アミノ］−５−｛［２−メトキシ−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４（３Ｈ）−オン
［実施例２４Ａ］
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（７−クロロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−５−イルアミノ）−３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−カルボキシラート
ジオキサン（５ｍＬ）中の実施例７Ｋ（７０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、実施例１Ｇ（１００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１ｍＬ、０．５７ｍｍｏｌ）の溶液を１２０℃で１５時間撹拌した。周囲温度に冷却した後、混合物を濃縮し、２０／１のジクロロメタン／メタノールで溶出するシリカゲル（２００−３００メッシュ）でのフラッシュクロマトグラフィによって精製して、表題化合物を得た。ＭＳ：４８７（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０３５６】
［実施例２４Ｂ］
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（７−（２−クロロフェニルアミノ）−４−オキソ−３，４−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−５−イルアミノ）−３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−カルボキシラート
２−メチルプロパン−２−オール（２ｍＬ）中の実施例２４Ａ（１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、２−クロロベンゼンアミン（４０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（４ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル（８ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）およびカリウム２−メチルプロパン−２−オラート（５０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の混合物を窒素で２回脱気し、封管中１２０℃で１５時間撹拌した。周囲温度に冷却した後、混合物を濃縮し、１００：１のジクロロメタン／エタノールで溶出するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィによって精製して、表題化合物を得た。ＭＳ：５７８（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０３５７】
［実施例２４Ｃ］
７−［（２−クロロフェニル）アミノ］−５−｛［２−メトキシ−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４（３Ｈ）−オン
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の実施例２４Ｂ（１６０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の溶液に２，２，２−トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を滴下した。溶液を周囲温度で１２時間撹拌し、濃縮して、１０／９０から８０／２０までの水中アセトニトリル（０．１％トリフルオロ酢酸を含む。）の勾配を使用した分取ＨＰＬＣによって精製し、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００  ＭＨｚ）：δ  １２．３１（ｓ，１  Ｈ）、１１．５０（ｓ，１  Ｈ）、９．１９（ｓ，１  Ｈ）、８．７０（ｂｒｓ，２  Ｈ）、８．１５−８．０５（ｍ，２  Ｈ）、７．７１−７．４５（ｍ，２  Ｈ）、７．４２−７．２７（ｍ，２  Ｈ）、６．７１（ｓ，１  Ｈ）、６．２４−６．２０（ｍ，２  Ｈ）、４．０１（ｓ，３  Ｈ）、２．７６（ｂｒｓ，８  Ｈ）．ＭＳ：４７８（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０３５８】
［実施例２５］
７−［（５−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−５−｛［２−メトキシ−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４（３Ｈ）−オン
［実施例２５Ａ］
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（７−（５−クロロ−２−フルオロフェニルアミノ）−４−オキソ−３，４−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−５−イルアミノ）−３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−カルボキシラート
表題化合物を、２−クロロベンゼンアミンの代わりに５−クロロ−２−フルオロアニリンを使用して、実施例２４Ｂで述べた手順に従って得た。ＭＳ：５９６（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０３５９】
［実施例２５Ｂ］
７−［（５−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−５−｛［２−メトキシ−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４（３Ｈ）−オン
表題化合物を、実施例２４Ｂの代わりに実施例２５Ａを使用して、実施例２４Ｃで述べた手順に従って得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００  ＭＨｚ）：δ  １２．４１（ｓ，１  Ｈ），１１．４９（ｓ，１  Ｈ），８．４２（ｓ，１  Ｈ），８．７１（ｂｒｓ，２  Ｈ），８．１４−８．０８（ｍ，２  Ｈ），８．０１−７．８７（ｍ，１  Ｈ），７．３９−７．３５（ｍ，１  Ｈ），７．２２−７．１８（ｍ，１  Ｈ），６．７５（ｓ，１  Ｈ），６．４２−６．３８（ｍ，２  Ｈ），３．９０（ｓ，２  Ｈ），８．３２（ｂｒｓ，８  Ｈ）．ＭＳ：４９６（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０３６０】
［実施例２６］
７−（２，６−ジクロロベンジル）−５−｛［２−フルオロ−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４（３Ｈ）−オン
［実施例２６Ａ］
ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−フルオロ−４−ニトロフェニル）ピペラジン−１−カルボキシラート
トルエン（１２０ｍＬ）中の４−ブロモ−２−フルオロ−１−ニトロベンゼン（５ｇ、２３ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシラート（４．２４ｇ、２３ｍｍｏｌ）、二酢酸パラジウム（０．５１ｇ、２．３ｍｍｏｌ）、（±）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフタレン（２．１３ｇ、３．４ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１４．８ｇ、４５ｍｍｏｌ）の混合物を窒素下に６０℃で２０時間加熱した。周囲温度に冷却した後、混合物を濃縮し、残留物をジクロロメタン（３００ｍＬ）で希釈して、水で洗浄した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水して、ろ過し、濃縮した。残留物を３／１の石油エーテル／酢酸エチルで溶出するシリカゲル（２００−３００メッシュ）でのフラッシュクロマトグラフィによって精製し、表題化合物を得た。ＭＳ：３４８（Ｍ＋Ｎａ＋）．
【０３６１】
［実施例２６Ｂ］
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−アミノ−３−フルオロフェニル）ピペラジン−１−カルボキシラート
１／１のテトラヒドロフラン／メタノール（１００ｍＬ）中の実施例２６Ａ（１．６ｇ、４．９ｍｍｏｌ）、亜鉛末（３．２ｇ、４９ｍｍｏｌ）および酢酸（５．４ｍＬ）の混合物を周囲温度で１時間撹拌した。混合物をろ過し、ろ液を水で希釈して、ｐＨ９に調整した。混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄して、硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過して、濃縮した。残留物を９９／１のジクロロメタン／メタノールで溶出するシリカゲル（２００−３００メッシュ）でのフラッシュクロマトグラフィによって精製し、表題化合物を得た。ＭＳ：２９６（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０３６２】
［実施例２６Ｃ］
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（７−クロロ−４−ヒドロキシピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−５−イルアミノ）−３−フルオロフェニル）ピペラジン−１−カルボキシラート
ジオキサン（１５ｍＬ）中の実施例７Ｋ（７０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、実施例２６Ｂ（１００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１ｍＬ、０．５７ｍｍｏｌ）の溶液を１２０℃で１５時間撹拌した。周囲温度に冷却した後、混合物を濃縮し、１００／１のジクロロメタン／メタノールで溶出するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィによって精製した。ＭＳ：４７５（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０３６３】
［実施例２６Ｄ］
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（７−（２，６−ジクロロベンジル）−４−ヒドロキシピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−５−イルアミノ）−３−フルオロフェニル）ピペラジン−１−カルボキシラート
テトラヒドロフラン（２ｍＬ）中の実施例２６Ｃ（１５９ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の溶液にテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５ｍｇ）およびテトラヒドロフラン中０．６Ｍ（２，６−ジクロロベンジル）亜鉛（ＩＩ）ブロミド（８ｍＬ、４．８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を窒素で２回脱気して、６５℃で１５時間撹拌した。周囲温度に冷却した後、飽和塩化アンモニウム溶液（１０ｍＬ）で反応をクエンチングし、酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を飽和ブライン溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水して、ろ過し、濃縮した。残留物を１００／１のジクロロメタン／メタノールで溶出するシリカゲル（２００−３００メッシュ）でのフラッシュクロマトグラフィによって精製し、表題化合物を得た。ＭＳ：５９９（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０３６４】
［実施例２６Ｅ］
７−（２，６−ジクロロベンジル）−５−｛［２−フルオロ−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４（３Ｈ）−オン
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の実施例２６Ｄ（１６０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の溶液に２，２，２−トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を滴下した。溶液を周囲温度で１２時間撹拌し、濃縮して、１００／１のジクロロメタン／エタノールで溶出するシリカゲル（２００−３００メッシュ）でのフラッシュクロマトグラフィによって精製し、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００  ＭＨｚ）：δ  １３．００（ｓ，１  Ｈ）、１１．４１（ｓ，１  Ｈ）、８．７４（ｂｒｓ，２  Ｈ）、８．３２（ｓ，１  Ｈ）、８．０６−８．００（ｍ，１  Ｈ）、７．６３−７．６０（ｍ，２  Ｈ）、７．４８−７．４３（ｍ，１  Ｈ）、７．０３−６．９７（ｍ，２  Ｈ）、６．５２（ｄ，Ｊ＝９．０  Ｈｚ  １  Ｈ）、４．５１（ｓ，２  Ｈ）、３．３６−３．２８（ｍ，８  Ｈ）．
【０３６５】
［実施例２７］
７−［（２−クロロ−５−フルオロフェニル）アミノ］−５−｛［２−メトキシ−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４（３Ｈ）−オン
［実施例２７Ａ］
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（７−（２−クロロ−５−フルオロフェニルアミノ）−４−オキソ−３，４−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−５−イルアミノ）−３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−カルボキシラート
表題化合物を、２−クロロベンゼンアミンの代わりに２−クロロ−５−フルオロアニリンを使用して、実施例２４Ｂで述べた手順に従って得た。ＭＳ：５９６（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０３６６】
［実施例２７Ｂ］
７−［（２−クロロ−５−フルオロフェニル）アミノ］−５−｛［２−メトキシ−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４（３Ｈ）−オン
表題化合物を、実施例２４Ｂの代わりに実施例２７Ａを使用して、実施例２４Ｃで述べた手順に従って得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００  ＭＨｚ）：δ  １２．４１（ｓ，１  Ｈ）、１１．４５（ｓ，１  Ｈ）、９．２０（ｓ，１  Ｈ）、８．７４（ｂｒｓ，２  Ｈ）、８．１１−８．０８（ｍ，２  Ｈ）、７．７８−７．７５（ｍ，１  Ｈ）、７．４８−７．４３（ｍ，２  Ｈ）、７．６３−７．５８（ｍ，１  Ｈ）、７．１２−７．０５（ｍ，１  Ｈ）、６．７３（ｓ，１  Ｈ）、６．４２（ｓ，１  Ｈ）、６．３１−６．２８（ｍ，１  Ｈ）、３．８９（ｓ，３  Ｈ）、３．３１（ｂｒｓ，８  Ｈ）．ＭＳ：４９６（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０３６７】
［実施例２８］
７−［（２，５−ジクロロフェニル）アミノ］−５−｛［２−メトキシ−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４（３Ｈ）−オン
［実施例２８Ａ］
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（７−（２，５−ジクロロフェニルアミノ）−４−オキソ−３，４−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−５−イルアミノ）−３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−カルボキシラート
実施例２４Ａ（１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、２，５−ジクロロアニリン（３３ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（１９ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、ジメチルビスジフェニルホスフィノキサンテン（１２ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（７１ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブタノール（２ｍＬ）の混合物を窒素下に１２０℃で４８時間加熱した。混合物を濃縮し、残留物をジクロロメタンに溶解して、飽和重炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水して、ろ過し、濃縮した。残留物を９８／２のジクロロメタン／メタノールで溶出するシリカゲル（２００−３００メッシュ）でのフラッシュクロマトグラフィによって精製し、表題化合物を得た。ＭＳ：６１１（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０３６８】
［実施例２８Ｂ］
７−［（２，５−ジクロロフェニル）アミノ］−５−｛［２−メトキシ−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４（３Ｈ）−オン
ジクロロメタン（４ｍＬ）中の実施例２８Ａ（５０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の溶液にトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を滴下した。周囲温度で４時間撹拌した後、混合物を濃縮し、残留物を１０／９０から９０／１０までの水中アセトニトリル（０．１％トリフルオロ酢酸を含む。）の勾配を使用した分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００  ＭＨｚ）：δ  １２．３９（ｓ，１  Ｈ）、１１．５３（ｓ，１  Ｈ）、９．２４（ｓ，１  Ｈ）、８．７５−８．０７（ｍ，２  Ｈ）、７．９０（ｄ，Ｊ＝２．４  Ｈｚ，１  Ｈ）、７．６１（ｄ，Ｊ＝８．７  Ｈｚ，１  Ｈ）、７．２９（ｄｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，２．４  Ｈｚ，１  Ｈ）、６．７３（ｄ，Ｊ＝２．４  Ｈｚ，１  Ｈ）、６．３８（ｓ，１  Ｈ）、６．３１（ｄｄ，Ｊ＝９．０  Ｈｚ，２．４  Ｈｚ，１  Ｈ）、３．８９（ｓ，３  Ｈ）、３．２９（ｓ，８  Ｈ）．ＭＳ：５１２（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０３６９】
［実施例２９］
７−［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）アミノ］−５−｛［２−メトキシ−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４（３Ｈ）−オン
［実施例２９Ａ］
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（７−（２−クロロ−６−フルオロフェニルアミノ）−４−オキソ−３，４−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−５−イルアミノ）−３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−カルボキシラート
実施例２４Ａ（３７０ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）、２−クロロ−６−フルオロアニリン（１２１ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（７０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（４４ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２５７ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブタノール（５ｍＬ）の混合物を窒素下に１２０℃で４８時間加熱した。混合物を濃縮し、残留物をジクロロメタンに溶解して、飽和重炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水して、ろ過し、濃縮した。残留物を９８／２のジクロロメタン／メタノールで溶出するシリカゲル（２００−３００メッシュ）でのフラッシュクロマトグラフィによって精製し、表題化合物を得た。ＭＳ：５９６（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０３７０】
［実施例２９Ｂ］
７−［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）アミノ］−５−｛［２−メトキシ−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４（３Ｈ）−オン
表題化合物を、実施例２８Ａの代わりに実施例２９Ａを使用して、実施例２８Ｂで述べた手順に従って得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３００  ＭＨｚ）：δ  ８．０２−７．９５（ｍ，２  Ｈ）、７．４５−７．３７（ｍ，２  Ｈ）、７．２９−７．２４（ｍ，１  Ｈ）、６．７０（ｂｒｓ，２  Ｈ）、６．１５（ｂｒｓ，２  Ｈ）、３．９６（ｂｒｓ，３  Ｈ）、３．４０−３．３８（ｍ，８  Ｈ）．ＭＳ：４９６（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０３７１】
［実施例３０］
７−（２，６−ジクロロベンジル）−５−｛［２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４（３Ｈ）−オン
［実施例３０Ａ］
２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリン
表題化合物を、ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシラートの代わりに１−メチルピペラジンを使用して、実施例１ＦからＧで述べた手順に従って得た。
【０３７２】
［実施例３０Ｂ］
７−クロロ−５−（２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４（３Ｈ）−オン
ジオキサン（１０ｍＬ）中の実施例７Ｋ（１２０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）の溶液に実施例３０Ａ（１３６ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（７２４ｍｇ、５．６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を封管中１２０℃で１６時間撹拌した。混合物を周囲温度に冷却し、水（５０ｍＬ）に注ぎ入れて、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過して、濃縮し、５０／１のジクロロメタン／メタノールで溶出するシリカゲル（２００−３００メッシュ）でのフラッシュクロマトグラフィによって精製して、表題化合物を得た。ＭＳ：４０１（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０３７３】
［実施例３０Ｃ］
７−（２，６−ジクロロベンジル）−５−｛［２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４（３Ｈ）−オン
テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の実施例３０Ｂ（２００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の溶液にテトラヒドロフラン中０．６Ｍ（２，６−ジクロロベンジル）亜鉛（ＩＩ）ブロミド（８ｍＬ、５ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２１ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を窒素下に７０℃で１６時間撹拌した。混合物を周囲温度に冷却し、水（５０ｍＬ）に注ぎ入れて、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過して、濃縮し、１０／９０から３０／２０までのアセトニトリル／水（０．１％トリフルオロ酢酸を含む。）の勾配で溶出する分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を固体のトリフルオロ酢酸塩として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００  ＭＨｚ）：δ  １２．８８（ｓ，１  Ｈ）、１１．４７（ｓ，１  Ｈ）、９．７０（ｂｒ，１  Ｈ）、８．２３（ｓ，１  Ｈ）、８．０１（ｄ，Ｊ＝９．０  Ｈｚ，１  Ｈ）、７．５８（ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，２  Ｈ）、７．４２（ｔ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，１  Ｈ）、６．８５（ｓ，１  Ｈ）、６．６９（ｓ，１  Ｈ）、６．２４（ｄ，Ｊ＝９．０  Ｈｚ，１  Ｈ）、４．４６（ｓ，２  Ｈ）、３．８７（ｓ，３  Ｈ）、３．８３−３．７９（ｍ，２  Ｈ）、３．５６−３．５２（ｍ，２  Ｈ）、３．１９−３．１６（ｍ，２  Ｈ）、２．９５−２．８８（ｍ，５  Ｈ）．ＭＳ：５２５．１（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０３７４】
［実施例３１］
７−［（３，５−ジクロロフェニル）アミノ］−５−｛［２−メトキシ−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４（３Ｈ）−オン
［実施例３１Ａ］
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（７−（３，５−ジクロロフェニルアミノ）−４−オキソ−３，４−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−５−イルアミノ）−３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−カルボキシラート
実施例２４Ａ（１２０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、３，５−ジクロロベンゼンアミン（８０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（２３ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（１２ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（４７ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブタノール（６．０ｍＬ）の混合物を窒素で５分間脱気し、窒素下に１２０℃で１６時間加熱した。周囲温度に冷却した後、混合物を濃縮し、残留物を１００／１から８０／１までのジクロロメタン／メタノールの勾配で溶出するシリカゲル（２００−３００メッシュ）でのフラッシュクロマトグラフィによって精製して、表題化合物を得た。ＭＳ：６１２（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０３７５】
［実施例３１Ｂ］
７−［（３，５−ジクロロフェニル）アミノ］−５−｛［２−メトキシ−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４（３Ｈ）−オン
表題化合物を、実施例２０Ｅの代わりに実施例３１Ａを使用して、実施例２０Ｆで述べた手順に従って得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００  ＭＨｚ）：δ  １２．４５（ｓ，１  Ｈ）、１１．３７（ｓ，１  Ｈ）、９．８５（ｓ，１  Ｈ）、８．７２（ｂｒｓ，２  Ｈ）、８．１４（ｓ，１  Ｈ）、８．０７（ｄ，Ｊ＝８．７  Ｈｚ，１  Ｈ）、７．６７（ｄ，Ｊ＝１．８  Ｈｚ，２  Ｈ）、７．１５（ｄ，Ｊ＝１．８  Ｈｚ，１  Ｈ）、６．７９（ｓ，１  Ｈ）、６．５６（ｄ，Ｊ＝８．７  Ｈｚ，１  Ｈ）、６．２６（ｓ，１Ｈ）、３．９０（ｓ，３  Ｈ）、３．３５（ｂｒｓ，４  Ｈ）、３．３０（ｂｒｓ，４  Ｈ）．ＭＳ：５１５（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０３７６】
［実施例３２］
７−［（２，６−ジフルオロフェニル）アミノ］−５−｛［２−メトキシ−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４（３Ｈ）−オン
［実施例３２Ａ］
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（７−（２，６−ジフルオロフェニルアミノ）−４−オキソ−３，４−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−５−イルアミノ）−３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−カルボキシラート
表題化合物を、３，５−ジクロロベンゼンアミンの代わりに２，６−ジフルオロベンゼンアミンを使用して、実施例３１Ａで述べた手順に従って得た。ＭＳ：５８０（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０３７７】
［実施例３２Ｂ］
７−［（２，６−ジフルオロフェニル）アミノ］−５−｛［２−メトキシ−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４（３Ｈ）−オン
表題化合物を、実施例２０Ｅの代わりに実施例３２Ａを使用して、実施例２０Ｆで述べた手順に従って得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００  ＭＨｚ）：δ  １２．３２（ｓ，１  Ｈ）、１１．５１（ｓ，１  Ｈ）、９．１８（ｓ，１  Ｈ）、８．７１（ｂｒｓ，２  Ｈ）、８．０７−７．９０（ｍ，２  Ｈ）、７．３１−７．２６（ｍ，３  Ｈ）、６．６７（ｄ，Ｊ＝２．４  Ｈｚ，１  Ｈ）、６．２０−６．１５（ｍ，２  Ｈ）、３．８７（ｓ，３  Ｈ）、３．２８（ｂｒｓ，８  Ｈ）．ＭＳ：４８０（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０３７８】
［実施例３３］
７−［（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）アミノ］−５−｛［２−メトキシ−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４（３Ｈ）−オン
［実施例３３Ａ］
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（７−（３，５−ジクロロピリジン−４−イルアミノ）−４−オキソ−３，４−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−５−イルアミノ）−３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−カルボキシラート
表題化合物を、３，５−ジクロロベンゼンアミンの代わりに３，５−ジクロロピリジン−４−アミンを使用して、実施例３１Ａで述べた手順に従って得た。ＭＳ：６１３（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０３７９】
［実施例３３Ｂ］
７−［（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）アミノ］−５−｛［２−メトキシ−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４（３Ｈ）−オン
表題化合物を、実施例２０Ｅの代わりに実施例３３Ａを使用して、実施例２０Ｆで述べた手順に従って得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００  ＭＨｚ）：δ  １２．４４（ｓ，１  Ｈ），１１．５０（ｓ，１  Ｈ），９．７９（ｓ，１  Ｈ），８．７７（ｂｒｓ，４  Ｈ），８．１３（ｓ，１  Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．７  Ｈｚ，１  Ｈ），６．６８（ｂｒｓ，１  Ｈ），６．３４（ｓ，１  Ｈ），６．０４（ｄ，Ｊ＝８．７  Ｈｚ，１  Ｈ），３．８７（ｓ，３  Ｈ），３．２７（ｂｒｓ，８  Ｈ）．ＭＳ：５１３（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０３８０】
［実施例３４］
７−［（２，４−ジクロロフェニル）アミノ］−５−｛［２−メトキシ−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４−オール
［実施例３４Ａ］
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（７−（２，４−ジクロロフェニルアミノ）−４−オキソ−３，４−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−５−イルアミノ）−３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−カルボキシラート
２−メチルプロパン−２−オール（３ｍＬ）中の実施例２４Ａ（１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、２，４−ジクロロベンゼンアミン（３３ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（１９ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（１０ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）およびカリウム２−メチルプロパン−２−オラート（７１ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）の懸濁液を窒素で６回脱気し、封管中１２０℃で２日間加熱した。周囲温度に冷却した後、混合物を濃縮し、残留物をジクロロメタン（２５ｍＬ）および水（２５ｍＬ）で希釈した。水相を分離し、ジクロロメタン（２×２５ｍＬ）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水して、ろ過し、濃縮した。残留物を７５／１から７０／１までのジクロロメタン／メタノールの勾配で溶出するシリカゲル（２００−３００メッシュ）でのフラッシュクロマトグラフィによって精製し、表題化合物を得た。ＭＳ：６１２（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０３８１】
［実施例３４Ｂ］
７−［（２，４−ジクロロフェニル）アミノ］−５−｛［２−メトキシ−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４−オール
ジクロロメタン（６ｍＬ）中の実施例３４Ａ（５５ｍｇ、０．１０７ｍｍｏｌ）の溶液にトリフルオロ酢酸（３ｍＬ）を添加し、混合物を周囲温度で３時間撹拌した。混合物を濃縮し、残留物を１０／９０から８０／２０までの水中アセトニトリル（０．１％トリフルオロ酢酸を含む。）の勾配を使用した分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００  ＭＨｚ）：δ  １２．２８（ｓ，１  Ｈ）、１１．３５（ｓ，１  Ｈ）、９．２０（ｓ，１  Ｈ）、８．６８（ｂｒｓ，２  Ｈ）、８．０１（ｓ，１  Ｈ）、７．９２（ｄ，Ｊ＝９  Ｈｚ，１  Ｈ）、７．７１（ｄ，Ｊ＝２．１  Ｈｚ，１  Ｈ）、７．６３（ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，１  Ｈ）、７．４２（Ｊ＝８．７  Ｈｚ，２．４  Ｈｚ，１  Ｈ）、６．６７（ｄ，Ｊ＝２．７  Ｈｚ，１  Ｈ）、６．２１（ｓ，１  Ｈ）、６．１５（ｄｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，１．８  Ｈｚ，１  Ｈ）、３．８３（ｓ，３  Ｈ）、３．２６（ｍ，８  Ｈ）．ＭＳ：５１２（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０３８２】
［実施例３５］
７−［（２，６−ジクロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−５−｛［２−メトキシ−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４−オール
［実施例３５Ａ］
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（７−（２，６−ジクロロ−４−フルオロフェニルアミノ）−４−オキソ−３，４−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリダジン−５−イルアミノ）−３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−カルボキシラート
表題化合物を、２，４−ジクロロベンゼンアミンの代わりに２，６−ジクロロ−４−フルオロアニリンを使用して、実施例３４Ａで述べた手順に従って得た。ＭＳ：６３０（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０３８３】
［実施例３５Ｂ］
７−［（２，６−ジクロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−５−｛［２−メトキシ−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４−オール
表題化合物を、実施例３４Ａの代わりに実施例３５Ａを使用して、実施例３４Ｂで述べた手順に従って得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３００  ＭＨｚ）：δ  ８．１２（ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，１  Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝６．３  Ｈｚ，１  Ｈ），７．６９（ｍ，１  Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，１  Ｈ），７．３５（ｄｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，２．７  Ｈｚ，１  Ｈ），７．１２（ｍ，１  Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝８．７  Ｈｚ，１  Ｈ），６．３０（ｓ，１  Ｈ），６．１４（ｓ，１  Ｈ），３．９２（ｓ，３  Ｈ），３．３１５（ｍ，８  Ｈ）．ＭＳ：５２９．４（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０３８４】
［実施例３６］
７−［（２−メトキシエチル）アミノ］−５−｛［２−メトキシ−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４−オール
［実施例３６Ａ］
ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−メトキシ−４−（７−（２−メトキシエチルアミノ）−４−オキソ−３，４−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−５−イルアミノ）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシラート
表題化合物を、２，４−ジクロロベンゼンアミンの代わりに２−メトキシエタンアミンを使用して、実施例３４Ａで述べた手順に従って得た。ＭＳ：５２６．６（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０３８５】
［実施例３６Ｂ］
７−［（２−メトキシエチル）アミノ］−５−｛［２−メトキシ−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４−オール
表題化合物を、実施例３４Ａの代わりに実施例３６Ａを使用して、実施例３４Ｂで述べた手順に従って得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００  ＭＨｚ）：δ  １２．０４（ｓ，１  Ｈ），１１．５０（ｓ，１  Ｈ），８．５７（ｂｒｓ，２  Ｈ），８．５１（ｄ，Ｊ＝８．７  Ｈｚ，１  Ｈ），７．８６（ｓ，１  Ｈ），７．４７（ｂｒｓ，１  Ｈ），０．７２（ｄ，Ｊ＝２．７，１  Ｈ），６．４９（ｄｄ，Ｊ＝  ６  Ｈｚ，２．４Ｈｚ，１  Ｈ），５．９０（ｓ，１  Ｈ），３．８７（ｓ，３  Ｈ），３．５１（ｓ，３  Ｈ），３．３０（ｍ，５  Ｈ），３．２４（ｍ，７  Ｈ）．ＭＳ：４２６．６（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０３８６】
［実施例３７］
７−［（２，３−ジフルオロフェニル）アミノ］−５−｛［２−メトキシ−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４（３Ｈ）−オン
［実施例３７Ａ］
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（７−（２，３−ジフルオロフェニルアミノ）−４−オキソ−３，４−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−５−イルアミノ）−３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−カルボキシラート
ｔｅｒｔ−ブタノール（５０ｍＬ）中の実施例２４Ａ（６００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、２，３−ジフルオロベンゼンアミン（１９１ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（１１０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（１１４ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）およびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２７６ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）の懸濁液を、封管中窒素下に１２０℃で１６時間加熱した。濃縮後、残留物を５０／１のジクロロメタン／メタノールで溶出するシリカゲル（２００−３００メッシュ）でのフラッシュクロマトグラフィによって精製して、表題化合物を得た。ＭＳ：５８０（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０３８７】
［実施例３７Ｂ］
７−［（２，３−ジフルオロフェニル）アミノ］−５−｛［２−メトキシ−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４（３Ｈ）−オン
ジクロロメタン（３０ｍＬ）中の実施例３７Ａ（３８０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）の溶液にトリフルオロ酢酸（６ｍＬ）を添加し、混合物を周囲温度で２時間撹拌した。混合物を濃縮し、残留物を１／１０のジクロロメタン／ヘキサンで洗浄して、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００  ＭＨｚ）：δ  １２．３５（ｓ，１  Ｈ）、１１．４２（ｓ，１  Ｈ）、９．４３（ｓ，１  Ｈ）、８．７０（ｂｒｓ，２  Ｈ）、８．０７（ｍ，２  Ｈ）、７．５０（ｍ，１  Ｈ）、７．１９（ｍ，２  Ｈ）、６．７０（ｄ，１  Ｈ）、６．２５（ｍ，２  Ｈ）、３．９０（ｓ，３  Ｈ）、３．２８（ｍ，８  Ｈ）．ＭＳ：４８０（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０３８８】
［実施例３８］
７−［（フラン−２−イルメチル）アミノ］−５−｛［２−メトキシ−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４−オール
［実施例３８Ａ］
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（７−（フラン−２−イルメチルアミノ）−４−オキソ−３，４−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−５−イルアミノ）−３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−カルボキシラート
１，４−ジオキサン（４ｍＬ）中の実施例２４Ａ（５２．６ｍｇ、０．１０９ｍｍｏｌ）およびフラン−３−イルメタンアミン（２１．１ｍｇ、０．２１８ｍｍｏｌ）の混合物を、封管中１２０℃で１５時間撹拌した。周囲温度に冷却した後、混合物を濃縮し、残留物を５０／１のジクロロメタン／メタノールで溶出するシリカゲル（２００−３００メッシュ）でのフラッシュクロマトグラフィによって精製して、表題化合物を得た。ＭＳ：５４８（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０３８９】
［実施例３８Ｂ］
７−［（フラン−２−イルメチル）アミノ］−５−｛［２−メトキシ−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４−オール
表題化合物を、実施例３４Ａの代わりに実施例３８Ａを使用して、実施例３４Ｂで述べた手順に従って得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００  ＭＨｚ）：δ  １２．０７（ｓ，１  Ｈ），１１．４７（ｓ，１  Ｈ），８．７４（ｂｒｓ，２  Ｈ），８．４８（ｄ，Ｊ＝２．１  Ｈｚ，１  Ｈ），７．８９（ｍ，２  Ｈ），７．６０（ｍ，１  Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝１．８  Ｈｚ，１  Ｈ），（ｄｄ，Ｊ＝５．７  Ｈｚ，１．８  Ｈｚ，１  Ｈ），６．３９（ｍ，１  Ｈ），６．２７（ｍ，１  Ｈ），５．９５（ｓ，１  Ｈ），４．５４（ｄ，Ｊ＝４．８  Ｈｚ，２  Ｈ），３．８７（ｓ，３  Ｈ），３．３２（ｍ，４  Ｈ），３．２５（ｍ，４  Ｈ）．ＭＳ：４４８（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０３９０】
［実施例３９］
５−｛［２−メトキシ−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−７−（ピペリジン−１−イル）ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４（３Ｈ）−オン
［実施例３９Ａ］
ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−メトキシ−４−（４−オキソ−７−（ピペリジン−１−イル）−３，４−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−５−イルアミノ）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシラート
ジオキサン（１０ｍＬ）中の実施例２４Ａ（１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）およびピペリジン（０．１ｍＬ、１ｍｍｏｌ）を１２０℃で１３時間撹拌した。周囲温度に冷却した後、混合物を濃縮し、表題化合物を得て、これを、さらに精製することなく次の段階で使用した。ＭＳ：５３６（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０３９１】
［実施例３９Ｂ］
５−｛［２−メトキシ−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−７−（ピペリジン−１−イル）ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４（３Ｈ）−オン
表題化合物を、実施例２６Ｄの代わりに実施例３９Ａを使用して、実施例２６Ｅで述べた手順に従って得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００  ＭＨｚ）：δ  １２．１７（ｓ，１  Ｈ）、１１．３６（ｓ，１  Ｈ）、８．７３（ｂｒｓ，２  Ｈ）、８．３５（ｄ，Ｊ＝９．０  Ｈｚ，１  Ｈ）、８．１４−８．０８（ｍ，２  Ｈ）、８．０１−７．８７（ｍ，１  Ｈ）、７．３９−７．３５（ｍ，１  Ｈ）、７．２２−７．１８（ｍ，１  Ｈ）、６．７５（ｓ，１  Ｈ）、６．４２−６．３８（ｍ，２  Ｈ）、３．９０（ｓ，３  Ｈ）、３．６８（ｂｒｓ，４  Ｈ）、３．３２（ｂｒｓ，８  Ｈ）、１．６８−１．５９（ｍ，６  Ｈ）．ＭＳ：４３６（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０３９２】
［実施例４０］
７−（ベンジルアミノ）−５−｛［２−メトキシ−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４（３Ｈ）−オン
［実施例４０Ａ］
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（７−（ベンジルアミノ）−４−オキソ−３，４−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−５−イルアミノ）−３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−カルボキシラート
表題化合物を、２−クロロベンゼンアミンの代わりにベンジルアミンを使用して、実施例２４Ｂで述べた手順に従って得た。ＭＳ：５５８（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０３９３】
［実施例４０Ｂ］
７−（ベンジルアミノ）−５−｛［２−メトキシ−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４（３Ｈ）−オン
表題化合物を、実施例２６Ｄの代わりに実施例４０Ａを使用して、実施例２６Ｅで述べた手順に従って得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００  ＭＨｚ）：δ  １２．０７（ｓ，１  Ｈ），１１．４６（ｓ，１  Ｈ），８．６９（ｂｒｓ，２  Ｈ），８．３５（ｂｒｓ，１  Ｈ），７．９８−７．９１（ｍ，２  Ｈ），７．３８−７．２６（ｍ，５  Ｈ），６．７１（ｓ，１  Ｈ），６．４３−６．４０（ｍ，１  Ｈ），５．９８（ｓ，１  Ｈ），４．５９（ｂｒｓ，１  Ｈ），３．８８（ｓ，３  Ｈ），３．３１−３．２７（ｍ，８  Ｈ）．ＭＳ：４５８（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０３９４】
［実施例４１］
５−｛［２−メトキシ−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−７−フェニルピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４（３Ｈ）−オン
［実施例４１Ａ］
ｔｅｒｔ−ブチルｔｅｒｔ−ブチル４−（３−メトキシ−４−（４−オキソ−７−フェニル−３，４−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−５−イルアミノ）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシラート
ジオキサン（８ｍＬ）および水（２ｍＬ）中の実施例２４Ａ（１２０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液にフェニルボロン酸（３６ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１８ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１０２ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１００℃で３時間撹拌した。周囲温度に冷却した後、混合物を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過して、濃縮し、５０／１のジクロロメタン／メタノールで溶出するシリカゲル（２００−３００メッシュ）でのフラッシュクロマトグラフィによって精製して、表題化合物を得た。ＭＳ：５２９（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０３９５】
［実施例４１Ｂ］
５−｛［２−メトキシ−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−７−フェニルピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４（３Ｈ）−オン
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の実施例４１Ａ（１２０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の溶液に２，２，２−トリフルオロ酢酸（４ｍＬ）を添加し、混合物を周囲温度で３時間撹拌した。濃縮後、残留物を１０／９０から３０／２０までのアセトニトリル／水（０．１％トリフルオロ酢酸を含む。）の勾配で溶出する分取ＨＰＬＣによって精製し、表題化合物を固体のトリフルオロ酢酸塩として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００  ＭＨｚ）：δ  １２．９（ｓ，１  Ｈ）、１１．５（ｓ，１  Ｈ）、８．７２−８．６９（ｍ，３  Ｈ）、８．３０（ｓ，１  Ｈ）、８．１４（ｄ，Ｊ＝６．６  Ｈｚ，２  Ｈ）、７．６０−７．５５（ｍ，４  Ｈ）、６．７９（ｄ，Ｊ＝２．１  Ｈｚ，１  Ｈ）、６．６７（ｄｄ，Ｊ＝９．０  Ｈｚ，２．１  Ｈｚ，１  Ｈ）、３．９３（ｓ，３  Ｈ）、３．３７（ｂｒｓ，４  Ｈ）、３．２７（ｂｒｓ，４  Ｈ）．ＭＳ：４２９．２（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０３９６】
［実施例４２］
７−（２，６−ジクロロベンジル）−５−｛［２，６−ジフルオロ４−（ピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４（３Ｈ）−オン
［実施例４２Ａ］
４−ブロモ−２，６−ジフルオロベンゼンアミン
２，６−ジフルオロベンゼンアミン（６．０ｇ、４５ｍｍｏｌ）を酢酸（２０ｍＬ）に溶解し、臭素（２．４ｍＬ、５０ｍｍｏｌ）を添加して、混合物を周囲温度で１５分間撹拌した。濃縮後、残留物を炭酸ナトリウム水溶液で処理し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過して、濃縮した。残留物を２５／１の石油エーテル／酢酸エチルで溶出するシリカゲル（２００−３００メッシュ）でのフラッシュクロマトグラフィによって精製し、表題化合物を得た。ＭＳ：２０８（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０３９７】
［実施例４２Ｂ］
Ｎ，Ｎ−ジベンジル−４−ブロモ−２，６−ジフルオロベンゼンアミン
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中の実施例４２Ａ（１．１ｇ、５．３ｍｍｏｌ）、臭化ベンジル（９４９ｍｇ、０．６６ｍｌ）および重炭酸カリウム（１．４６ｍｇ、１０．６ｍｍｏｌ）の混合物を、ＴＬＣで出発物質が残っていないことが示されるまで、周囲温度で撹拌した。酢酸エチルを添加し、混合物を水およびブラインで洗浄して、無水硫酸ナトリウムで脱水した。ろ過し、ろ液を濃縮した後、残留物を１０／１の石油エーテル／ジクロロメタンで溶出するシリカゲル（２００−３００メッシュ）でのフラッシュクロマトグラフィによって精製し、表題化合物を得た。
【０３９８】
［実施例４２Ｃ］
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（ジベンジルアミノ）−３，５−ジフルオロフェニル）ピペラジン−１−カルボキシラート
１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中の実施例４２Ｂ（４９０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシラート（２５８ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）、二酢酸パラジウム（１４ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、（±）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフタレン（５９ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（８４８ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）の混合物を１６時間加熱還流した。混合物を珪藻土でろ過し、ろ液を濃縮した。残留物を８／１の石油エーテル／酢酸エチルで溶出するシリカゲル（２００−３００メッシュ）でのフラッシュクロマトグラフィによって精製し、表題化合物を得た。
【０３９９】
［実施例４２Ｄ］
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−アミノ−３，５−ジフルオロフェニル）ピペラジン−１−カルボキシラート
メタノール（１５ｍＬ）中の実施例４２Ｃ（５６０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）および１０％活性炭担持パラジウムの混合物を、ＴＬＣで出発物質が残っていないことが示されるまで、水素下に周囲温度で撹拌した。混合物を珪藻土でろ過し、ろ液を濃縮した。残留物を４／１の石油エーテル／酢酸エチルで溶出するシリカゲル（２００−３００メッシュ）でのフラッシュクロマトグラフィによって精製し、表題化合物を得た。ＭＳ：３１４（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０４００】
［実施例４２Ｅ］
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（７−クロロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−５−イルアミノ）−３，５−ジフルオロフェニル）ピペラジン−１−カルボキシラート
表題化合物を、実施例２６Ｂの代わりに実施例４２Ｄを使用して、実施例２６Ｃで述べた手順に従って得た。ＭＳ：４９３（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０４０１】
［実施例４２Ｆ］
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（７−（２，６−ジクロロベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−５−イルアミノ）−３，５−ジフルオロフェニル）ピペラジン−１−カルボキシラート
表題化合物を、実施例２６Ｃの代わりに実施例４２Ｅを使用して、実施例２６Ｄで述べた手順に従って得た。ＭＳ：６１７（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０４０２】
［実施例４２Ｇ］
７−（２，６−ジクロロベンジル）−５−｛［２，６−ジフルオロ−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４（３Ｈ）−オン
表題化合物を、実施例２６Ｄの代わりに実施例４２Ｆを使用して、実施例２６Ｅで述べた手順に従って得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００  ＭＨｚ）：δ  １２．９７（ｓ，１  Ｈ）、９．９８（ｓ，１  Ｈ）、８．７８（ｂｒｓ，２  Ｈ）、８．２５（ｓ，１  Ｈ）、７．４３−７．３４（ｍ，３  Ｈ）、６．７４−６．６８（ｍ，３  Ｈ）、４．２５（ｓ，２  Ｈ）、３．４４−３．２７（ｍ，８  Ｈ）．ＭＳ：５１７（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０４０３】
［実施例４３］
５−｛［２−メトキシ−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−７−（ピリジン−２−イルアミノ）ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４（３Ｈ）−オン
［実施例４３Ａ］
ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−メトキシ−４−（４−オキソ−７−（ピリジン−２−イルアミノ）−３，４−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−５−イルアミノ）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシラート
表題化合物を、３，５−ジクロロベンゼンアミンの代わりに２−アミノピリジンを使用して、実施例３１Ａで述べた手順に従って得た。ＭＳ：５４５（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０４０４】
［実施例４３Ｂ］
５−｛［２−メトキシ−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−７−（ピリジン−２−イルアミノ）ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４（３Ｈ）−オン
表題化合物を、実施例２０Ｅの代わりに実施例４３Ａを使用して、実施例２０Ｆで述べた手順に従って得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００  ＭＨｚ，）：δ  １２．４６（ｓ，１  Ｈ）、１１．３７（ｓ，１  Ｈ）、１０．０７（ｂｒｓ，１  Ｈ）、８．７０（ｂｒｓ，２  Ｈ）、８．４５−８．２８（ｍ，２  Ｈ）、８．１１（ｓ，１  Ｈ）、７．７２−７．５８（ｍ，２  Ｈ）、７．１８（ｓ，１  Ｈ）、７．０３−６．９８（ｍ，１  Ｈ）、６．７６（ｓ，１  Ｈ）、６．５７（ｄ，Ｊ＝１１．１  Ｈｚ，１  Ｈ）、３．８９（ｓ，３  Ｈ）、３．３５（ｂｒｓ，４  Ｈ）、３．２８（ｂｒｓ，４  Ｈ）．ＭＳ：４４５（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０４０５】
［実施例４４］
５−｛［２−メトキシ−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−７−（ピリジン−３−イルアミノ）ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４（３Ｈ）−オン
［実施例４４Ａ］
ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−メトキシ−４−（４−オキソ−７−（ピリジン−３−イルアミノ）−３，４−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−５−イルアミノ）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシラート
表題化合物を、３，５−ジクロロベンゼンアミンの代わりに３−アミノピリジンを使用して、実施例３１Ａで述べた手順に従って得た。ＭＳ：５４５（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０４０６】
［実施例４４Ｂ］
５−｛［２−メトキシ−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−７−（ピリジン−３−イルアミノ）ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４（３Ｈ）−オン
表題化合物を、実施例２０Ｅの代わりに実施例４４Ａを使用して、実施例２０Ｆで述べた手順に従って得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００  ＭＨｚ，）：δ  １２．３９（ｓ，１  Ｈ）、１１．３１（ｓ，１  Ｈ）、９．８４（ｓ，１  Ｈ）、８．７６−８．７２（ｍ，３  Ｈ）、８．３０−８．０４（ｍ，４  Ｈ）、７．４５（ｂｒｓ，１  Ｈ）、６．７４（ｄ，Ｊ＝２．１  Ｈｚ，１  Ｈ）、６．４９−６．４６（ｍ，１  Ｈ）、６．２８（ｓ，１  Ｈ）、３．８７（ｓ，３  Ｈ）、３．３５（ｂｒｓ，４  Ｈ）、３．２８（ｂｒｓ，４  Ｈ）．ＭＳ：４４５（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０４０７】
［実施例４５］
７−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−５−｛［２−メトキシ−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４（３Ｈ）−オン
［実施例４５Ａ］
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（７−（２−（ジメチルアミノ）エチルアミノ）−４−オキソ−３，４−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−５−イルアミノ）−３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−カルボキシラート
１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中の実施例２４Ａ（１２０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、Ｎ１，Ｎ１−ジメチルエタン−１，２−ジアミン（６６ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．５ｍＬ）の溶液を、封管中１３０℃で４８時間加熱した。濃縮後、残留物を５／１のジクロロメタン／メタノールで溶出するシリカゲル（２００−３００メッシュ）でのフラッシュクロマトグラフィによって精製し、表題化合物を得た。ＭＳ：５３９（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０４０８】
［実施例４５Ｂ］
７−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−５−｛［２−メトキシ−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４（３Ｈ）−オン
表題化合物を、実施例３７Ａの代わりに実施例４５Ａを使用して、実施例３７Ｂで述べた手順に従って得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００  ＭＨｚ）：δ  １２．１９（ｓ，１  Ｈ），１１．４９（ｓ，１  Ｈ），９．６１（ｂｒｓ，１  Ｈ），８．８１（ｂｒｓ，２  Ｈ），８．４２（ｄ，Ｊ＝９  Ｈｚ，１  Ｈ），７．９７（ｓ，１  Ｈ），７．５１（ｂｒｓ，１  Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝２．１  Ｈｚ，１  Ｈ），６．５７（ｄｄ，Ｊ＝９  Ｈｚ，２．１  Ｈｚ，１  Ｈ），５．９７（ｓ，１  Ｈ），３．９０（ｓ，３  Ｈ），３．７０（ｍ，２  Ｈ），３．３１（ｍ，１０  Ｈ），２．８４（ｓ，３  Ｈ），２．８２（ｓ，３  Ｈ）．ＭＳ：４３９（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０４０９】
［実施例４６］
７−（シクロヘキシルアミノ）−５−｛［２−メトキシ−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４（３Ｈ）−オン
［実施例４６Ａ］
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（７−（シクロヘキシルアミノ）−４−オキソ−３，４−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−５−イルアミノ）−３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−カルボキシラート
１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中の実施例２４Ａ（１２０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、シクロヘキサンアミン（７４ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．５ｍＬ）の溶液を、封管中１３０℃で４８時間加熱した。混合物を濃縮し、粗表題化合物を得て、これを、さらに精製することなく次の反応において使用した。ＭＳ：５５０（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０４１０】
［実施例４６Ｂ］
７−（シクロヘキシルアミノ）−５−｛［２−メトキシ−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４（３Ｈ）−オン
表題化合物を、実施例３７Ａの代わりに実施例４６Ａを使用して、実施例３７Ｂで述べた手順に従って得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００  ＭＨｚ，）：δ  １２．００（ｓ，１  Ｈ）、１１．５０（ｓ，１  Ｈ）、８．７０（ｂｒｓ，２  Ｈ）、８．６２（ｄ，Ｊ＝９  Ｈｚ，１  Ｈ）、７．８７（ｓ，１  Ｈ）、７．３４（ｂｒｓ，１  Ｈ）、６．７５（ｄ，１  Ｈ）、６．５２（ｄ，Ｊ＝９  Ｈｚ，１  Ｈ）、５．８８（ｓ，１  Ｈ）、３．９１（ｓ，３  Ｈ）、３．７８（ｍ，１  Ｈ）、３．３１（ｍ，８  Ｈ）、１．２１−２．０４（ｍ，１０  Ｈ）．ＭＳ：４４９（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０４１１】
［実施例４７］
５−｛［２−メトキシ−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−７−｛［２−（ピリジン−２−イル）エチル］アミノ｝ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４−オール
［実施例４７Ａ］
ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−メトキシ−４−（４−オキソ−７−（２−（ピリジン−２−イル）エチルアミノ）−３，４−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−５−イルアミノ）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシラート
表題化合物を、ピペリジンの代わりに２−（ピリジン−２−イル）エタンアミンを使用して、実施例３９Ａで述べた手順に従って得た。ＭＳ：５７３（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０４１２】
［実施例４７Ｂ］
５−｛［２−メトキシ−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−７−｛［２−（ピリジン−２−イル）エチル］アミノ｝ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４−オール
表題化合物を、実施例２６Ｄの代わりに実施例４７Ａを使用して、実施例２６Ｅで述べた手順に従って得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００  ＭＨｚ）：δ  １２．０８（ｓ，１  Ｈ）、１１．４１（ｓ，１  Ｈ）、８．７８−８．５４（ｍ，４  Ｈ）、８．０６（ｂｒ，１  Ｈ）、７．９１（ｓ，１  Ｈ）、７．５７（ｂｒ，２  Ｈ）、６．７６−６．７５（ｍ，１  Ｈ）、６．４８−６．４４（ｍ，１  Ｈ）、５．９０（ｓ，１  Ｈ）、３．９１（ｓ，３  Ｈ）、３．７８（ｂｒ，２  Ｈ）、３．３２（ｂ，８  Ｈ）、３．２１−３．１７（ｍ，２  Ｈ）．ＭＳ：４７３（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０４１３】
［実施例４８］
７−［（２−フルオロフェニル）アミノ］−５−｛［２−メトキシ−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４（３Ｈ）−オン
［実施例４８Ａ］
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（７−（２−フルオロフェニルアミノ）−４−オキソ−３，４−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−５−イルアミノ）−３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−カルボキシラート
表題化合物を、２，６−ジクロロベンゼンアミンの代わりに２−フルオロアニリンを使用して、実施例１０Ａで述べた手順に従って得た。
【０４１４】
［実施例４８Ｂ］
７−［（２−フルオロフェニル）アミノ］−５−｛［２−メトキシ−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４（３Ｈ）−オン
表題化合物を、実施例２Ｅの代わりに実施例４８Ａを使用して、実施例２Ｆで述べた手順に従って得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００  ＭＨｚ）：δ  １２．３０（ｓ，１  Ｈ），１１．４５（ｓ，１  Ｈ），９．２８（ｓ，１  Ｈ），８．７８（ｓ，２  Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝９  Ｈｚ，１  Ｈ），７．８０（ｓ，１  Ｈ），７．７２−７．６９（ｍ，１  Ｈ），７．３８−７．３０（ｍ，１  Ｈ），７．２３−７．２０（ｍ，２  Ｈ），６．７０（ｓ，１  Ｈ），６．３０−６．２４（ｍ，２  Ｈ），３．８８（ｓ，３  Ｈ），３．３４−３．２５（ｍ，８  Ｈ）．ＭＳ：４６２（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０４１５】
［実施例４９］
７−［（２，６−ジメチルフェニル）アミノ］−５−｛［２−メトキシ−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４（３Ｈ）−オン
［実施例４９Ａ］
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（７−（２，６−ジメチルフェニルアミノ）−４−オキソ−３，４−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−５−イルアミノ）−３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−カルボキシラート
表題化合物を、３，５−ジクロロベンゼンアミンの代わりに２，６−ジメチルアニリンを使用して、実施例３１Ａで述べた手順に従って得た。ＭＳ：５７２（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０４１６】
［実施例４９Ｂ］
７−［（２，６−ジメチルフェニル）アミノ］−５−｛［２−メトキシ−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４（３Ｈ）−オン
表題化合物を、実施例２０Ｅの代わりに実施例４９Ａを使用して、実施例２０Ｆで述べた手順に従って得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００  ＭＨｚ）：δ  １２．１５（ｓ，１  Ｈ）、１１．４８（ｓ，１  Ｈ）、８．８５−８．６８（ｍ，４  Ｈ）、７．９８（ｓ，１  Ｈ）、７．２１（ｂｒｓ，４  Ｈ）、６．６７（ｓ，１  Ｈ）、３．８７（ｓ，３  Ｈ）、３．３８（ｂｒｓ，８  Ｈ）、２．１９（ｓ，６  Ｈ）．ＭＳ：４７２（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０４１７】
［実施例５０］
７−［（３−クロロピリジン−２−イル）アミノ］−５−｛［２−メトキシ−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４（３Ｈ）−オン
［実施例５０Ａ］
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（７−（３−クロロピリジン−２−イルアミノ）−４−オキソ−３，４−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−５−イルアミノ）−３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−カルボキシラート
表題化合物を、２，３−ジフルオロベンゼンアミンの代わりに３−クロロピリジン−２−アミンを使用して、実施例３７Ａで述べた手順に従って得た。ＭＳ：５７９（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０４１８】
［実施例５０Ｂ］
７−［（３−クロロピリジン−２−イル）アミノ］−５−｛［２−メトキシ−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４（３Ｈ）−オン
表題化合物を、実施例３７Ａの代わりに実施例５０Ａを使用して、実施例３７Ｂで述べた手順に従って得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００  ＭＨｚ）：δ  １２．５５（ｓ，１  Ｈ）、１１．５５（ｓ，１  Ｈ）、９．０４（ｓ，１  Ｈ）、８．７０（ｂｒ，２  Ｈ）、８．４８（ｄ，Ｊ＝９  Ｈｚ，１  Ｈ）、８．４２（ｍ，１  Ｈ）、８．１６（ｓ，１  Ｈ）、８．０５（ｄ，Ｊ＝９  Ｈｚ，１  Ｈ）、７．２３（ｍ，１  Ｈ）、７．１３（ｓ，１  Ｈ）、６．７３（ｓ，１  Ｈ）、６．４３（ｍ，１  Ｈ）、３．９１（ｓ，３  Ｈ）、３．３４（ｍ，８  Ｈ）．ＭＳ：４７９（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０４１９】
［実施例５１］
７−［（２，３−ジクロロフェニル）アミノ］−５−｛［２−メトキシ−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４（３Ｈ）−オン
［実施例５１Ａ］
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（７−（２，３−ジクロロフェニルアミノ）−４−オキソ−３，４−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−５−イルアミノ）−３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−カルボキシラート
表題化合物を、２，３−ジフルオロベンゼンアミンの代わりに２，３−ジクロロアニリンを使用して、実施例３７Ａで述べた手順に従って得た。ＭＳ：６１２（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０４２０】
［実施例５１Ｂ］
７−［（２，３−ジクロロフェニル）アミノ］−５−｛［２−メトキシ−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４（３Ｈ）−オン
表題化合物を、実施例３７Ａの代わりに実施例５１Ａを使用して、実施例３７Ｂで述べた手順に従って得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００  ＭＨｚ）：δ  １２．３５（ｓ，１  Ｈ）、１１．４８（ｓ，１  Ｈ）、９．３４（ｓ，１  Ｈ）、８．７０（ｂｒ，２  Ｈ）、８．０６（ｓ，１  Ｈ）、８．０２（ｄ，Ｊ＝８．７  Ｈｚ，１  Ｈ）、７．６６（ｄ，Ｊ＝７．８  Ｈｚ，１  Ｈ）、７．５４（ｄ，Ｊ＝７．８  Ｈｚ，１  Ｈ）、７．４２（ｔ，Ｊ＝７．８  Ｈｚ，１  Ｈ）、６．７０（ｄ，Ｊ＝２．４  Ｈｚ，１  Ｈ）、６．２９（ｓ，１  Ｈ）、６．２３（ｄｄ，Ｊ＝８．７  Ｈｚ，１  Ｈ）、３．８８（ｓ，３  Ｈ）、３．２９（ｍ，８  Ｈ）．ＭＳ：５１２（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０４２１】
［実施例５２］
５−｛［２−メトキシ−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−７−［（２，４，６−トリフルオロフェニル）アミノ］ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４（３Ｈ）−オン
［実施例５２Ａ］
ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−メトキシ−４−（４−オキソ−７−（２，４，６−トリフルオロフェニルアミノ）−３，４−ジヒドロピリド−［３，４−ｄ］ピリダジン−５−イルアミノ）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシラート
表題化合物を、２−クロロベンゼンアミンの代わりに２，４，６−トリフルオロアニリンを使用して、実施例２４Ｂで述べた手順に従って得た。ＭＳ：５９８（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０４２２】
［実施例５２Ｂ］
５−｛［２−メトキシ−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−７−［（２，４，６−トリフルオロフェニル）アミノ］ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４（３Ｈ）−オン
表題化合物を、実施例２８Ａの代わりに実施例５２Ａを使用して、実施例２８Ｂで述べた手順に従って得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００  ＭＨｚ）：δ  ８．００−７．９７（ｄ，Ｊ＝８．７  Ｈｚ，１  Ｈ）、７．９２（ｓ，１  Ｈ）、７．０５−６．９９（ｍ，２  Ｈ）、６．６７（ｄ，Ｊ＝２．７  Ｈｚ，１  Ｈ）、６．２１（ｄｄ，Ｊ＝９．０  Ｈｚ，３．０  Ｈｚ，１  Ｈ）、６．１３（ｓ，１  Ｈ）、３．９２（ｓ，３  Ｈ）、３．３６−３．３４（ｍ，８  Ｈ）．ＭＳ：４９８（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０４２３】
［実施例５３］
５−｛［２−メトキシ−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−７−［（２，３，４−トリフルオロフェニル）アミノ］ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４（３Ｈ）−オン
［実施例５３Ａ］
ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−メトキシ−４−（４−オキソ−７−（２，３，４−トリフルオロフェニルアミノ）−３，４−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−５−イルアミノ）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシラート
表題化合物を、２，６−ジクロロベンゼンアミンの代わりに２，３，４−トリフルオロアニリンを使用して、実施例１０Ａで述べた手順に従って得た。
【０４２４】
［実施例５３Ｂ］
５−｛［２−メトキシ−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−７−［（２，３，４−トリフルオロフェニル）アミノ］ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４（３Ｈ）−オン
表題化合物を、実施例２Ｅの代わりに実施例５３Ａを使用して、実施例２Ｆで述べた手順に従って得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００  ＭＨｚ）：δ  １２．３６（ｓ，１  Ｈ）、１１．４２（ｓ，１  Ｈ）、９．４１（ｓ，１  Ｈ）、８．６６（ｓ，２  Ｈ）、８．０７（ｓ，１  Ｈ）、７．９８（ｄ，Ｊ＝９  Ｈｚ，１  Ｈ）、７．４６−７．３０（ｍ，２  Ｈ）、６．７２（ｓ，１  Ｈ）、６．２５（ｓ，２  Ｈ）、３．８９（ｓ，３  Ｈ）、３．３９（ｓ，８  Ｈ）．ＭＳ：４９８（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０４２５】
［実施例５４］
７−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−５−｛［２−メトキシ−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４−オール
［実施例５４Ａ］
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（７−（３−クロロ−２−フルオロフェニルアミノ）−４−オキソ−３，４−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−５−イルアミノ）−３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−カルボキシラート
表題化合物を、２−クロロベンゼンアミンの代わりに２−フルオロ−３−クロロアニリンを使用して、実施例２４Ｂで述べた手順に従って得た。ＭＳ：５９６（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０４２６】
［実施例５４Ｂ］
７−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−５−｛［２−メトキシ−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４−オール
表題化合物を、実施例２６Ｄの代わりに実施例５４Ａを使用して、実施例２６Ｅで述べた手順に従って得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００  ＭＨｚ）：δ  １２．２４（ｓ，１  Ｈ），１１．４１（ｓ，１  Ｈ），９．２８（ｓ，１  Ｈ），８．６５（ｂｒｓ，２  Ｈ），８．０５−８．０３（ｍ，２  Ｈ），７．６９−７．６４（ｍ，１  Ｈ），７．３８（ｂｒ，１  Ｈ），７．２４−７．１８（ｍ，１  Ｈ），６．７１（ｓ，１  Ｈ），６．３０（ｂｒｓ，２  Ｈ），３．８９（ｓ，３  Ｈ），３．３３（ｂｒｓ，８  Ｈ）．ＭＳ：４９６（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０４２７】
［実施例５５］
５−｛［２−メトキシ−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４−オール
［実施例５５Ａ］
ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−メトキシ−４−（４−オキソ−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−３，４−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−５−イルアミノ）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシラート
表題化合物を、２，４−ジクロロベンゼンアミンの代わりにテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミンを使用して、実施例３４Ａで述べた手順に従って得た。ＭＳ：５５２（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０４２８】
［実施例５５Ｂ］
５−｛［２−メトキシ−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４−オール
表題化合物を、実施例３４Ａの代わりに実施例５５Ａを使用して、実施例３４Ｂで述べた手順に従って得た。
【０４２９】
［実施例５６］
５−｛［２−メトキシ−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−７−（１，３−チアゾール−２−イルアミノ）ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４（３Ｈ）−オン
［実施例５６Ａ］
ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−メトキシ−４−（４−オキソ−７−（チアゾール−２−イルアミノ）−３，４−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−５−イルアミノ）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシラート
ｔｅｒｔ−ブトキシド（２０ｍｌ）中の実施例２４Ａ（１５０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、２−アミノチアゾール（３７ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、ジメチルビスジフェニルホスフィノキサンテン（３６ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（２８ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）およびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（６９ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）の混合物を窒素下に１２０℃で１４時間加熱した。周囲温度に冷却した後、混合物をろ過し、５／１の石油エーテル／酢酸エチルで溶出するシリカゲル（２００−３００メッシュ）でのフラッシュクロマトグラフィによって精製して、表題化合物を得た。ＭＳ：５５１（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０４３０】
［実施例５６Ｂ］
５−｛［２−メトキシ−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−７−（１，３−チアゾール−２−イルアミノ）ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４（３Ｈ）−オン
ジクロロメタン（２０ｍｌ）中の実施例５６Ａ（８０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の溶液に２，２，２−トリフルオロ酢酸（６ｍＬ）を添加し、混合物を周囲温度で６時間撹拌した。混合物を濃縮し、残留物を１０／９０から８０／２０までの水中アセトニトリル（０．１％トリフルオロ酢酸を含む。）の勾配を使用した分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００  ＭＨｚ）：δ  １２．５２（ｓ，１  Ｈ）、１１．４８（ｓ，１  Ｈ）、１１．０６（ｓ，１  Ｈ）、８．７２（ｂｒ，１  Ｈ）、８．１３（ｓ，１  Ｈ）、７．９３−７．９０（ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，１  Ｈ）、７．４１−７．４０（ｄ，Ｊ＝３．３  Ｈｚ，１  Ｈ）、６．９６−６．９５（ｄ，Ｊ＝３．３  Ｈｚ，１  Ｈ）、６．７７（ｓ，１  Ｈ）、６．６３−６．６０（ｍ，２  Ｈ）、３．８４（ｓ，３  Ｈ）、３．４０−３．３１（ｍ，８  Ｈ）．ＭＳ：４５１（Ｍ＋Ｈ＋）
【０４３１】
［実施例５７］
５−｛［２−クロロ−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−７−（２，６−ジクロロベンジル）ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４（３Ｈ）−オン
［実施例５７Ａ］
Ｎ，Ｎ−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−ブロモ−２−クロロアニリン
ジメチルアセトアミド（３００ｍＬ）中の４−ブロモ−２−クロロアニリン（１０ｇ、４８．４ｍｍｏｌ）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１２．６８ｇ、５８．１２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２０．０７ｇ、１４５ｍｍｏｌ）の混合物を周囲温度で２４時間撹拌した。混合物を水に注ぎ入れ、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過して、濃縮し、残留物を１０／１の石油エーテル／酢酸エチルで溶出するシリカゲル（２００−３００メッシュ）でのフラッシュクロマトグラフィによって精製して、表題化合物を得た。ＭＳ：４２８（Ｍ＋Ｎａ＋）．
【０４３２】
［実施例５７Ｂ］
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−クロロフェニル）ピペラジン−１−カルボキシラート
トルエン（１０ｍＬ）中の実施例５７Ａ（２８０ｇ、０．９ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシラート（２０５ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（２１ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）、（±）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフタレン（８６ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（９００ｍｇ、２．７６ｍｍｏｌ）の混合物を窒素下に１００℃で１６時間加熱した。周囲温度に冷却した後、混合物を濃縮した。残留物をジクロロメタン（３００ｍＬ）で希釈し、水およびブラインで洗浄して、硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過して、濃縮した。残留物を５／１の石油エーテル／酢酸エチルで溶出するシリカゲル（２００−３００メッシュ）でのフラッシュクロマトグラフィによって精製し、表題化合物を得た。
【０４３３】
［実施例５７Ｃ］
２−クロロ−４−（ピペラジン−１−イル）アニリン
ジクロロメタン（４ｍＬ）中の実施例５７Ｂ（３２０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）の溶液にトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を滴下し、混合物を周囲温度で４時間撹拌した。混合物を濃縮し、粗表題化合物を、さらに精製することなく次の段階で使用した。ＭＳ：２１２（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０４３４】
［実施例５７Ｄ］
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−アミノ−３−クロロフェニル）ピペラジン−１−カルボキシラート
ジメチルアセトアミド（５ｍＬ）中の実施例５７Ｃ（１３３ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１７３ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（５４６ｍｇ、３．９５ｍｍｏｌ）の混合物を周囲温度で１時間撹拌した。混合物を水に注ぎ入れ、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過して、濃縮し、残留物を３／１の石油エーテル／酢酸エチルで溶出するシリカゲル（２００−３００メッシュ）でのフラッシュクロマトグラフィによって精製して、表題化合物を得た。ＭＳ：３１２（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０４３５】
［実施例５７Ｅ］
ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−クロロ−４−（７−クロロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−５−イルアミノ）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシラート
１，４−ジオキサン（２ｍＬ）中の実施例５７Ｄ（９５ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、実施例７Ｋ（６６ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（７９ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）の混合物を、封管中１２０℃で１８時間撹拌した。混合物を濃縮し、残留物を３／１の石油エーテル／酢酸エチルで溶出するシリカゲル（２００−３００メッシュ）でのフラッシュクロマトグラフィによって精製して、表題化合物を得た。ＭＳ：４９１（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０４３６】
［実施例５７Ｆ］
ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−クロロ−４−（７−（２，６−ジクロロベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−５−イルアミノ）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシラート
実施例５７Ｅ（１４７ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）とテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（４０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）の混合物に、テトラヒドロフラン中０．５Ｍ２，６−ジクロロベンジル亜鉛（ＩＩ）ブロミド（４ｍＬ、２ｍｍｏｌ）を窒素下で添加し、混合物を６０℃で１６時間加熱した。周囲温度に冷却した後、混合物をジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相を分離し、水相をジクロロメタン（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水して、ろ過し、濃縮した。残留物を９８／２のジクロロメタン／メタノールで溶出するシリカゲル（２００−３００メッシュ）でのフラッシュクロマトグラフィによって精製し、表題化合物を得た。ＭＳ：６１５（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０４３７】
［実施例５７Ｇ］
５−｛［２−クロロ−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−７−（２，６−ジクロロベンジル）ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４（３Ｈ）−オン
表題化合物を、実施例２８Ａの代わりに実施例５７Ｆを使用して、実施例２８Ｂで述べた手順に従って得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００  ＭＨｚ）：δ  １３．０２（ｓ，１  Ｈ）、１１．５８（ｓ，１  Ｈ）、８．８０（ｂｒ，２  Ｈ）、８．３１（ｓ，１  Ｈ）、８．１６（ｄ，Ｊ＝９．３  Ｈｚ，１  Ｈ）、７．６１（ｄ，Ｊ＝８．１  Ｈｚ，２  Ｈ）、７．４７−７．４１（ｍ，１  Ｈ）、７．１３（ｄ，Ｊ＝２．４  Ｈｚ，１  Ｈ）、６．９９（ｓ，１  Ｈ）、６．７０（ｄｄ，Ｊ＝９．０  Ｈｚ，２．４  Ｈｚ，１  Ｈ）、４．５０（ｓ，３  Ｈ）、３．３６−３．２８（ｍ，８  Ｈ）．ＭＳ：５１５（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０４３８】
［実施例５８］
５−｛［２−メトキシ−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−７−［（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４（３Ｈ）−オン
［実施例５８Ａ］
ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−メトキシ−４−（７−（１−メチルピペリジン−４−イルアミノ）−４−オキソ−３，４−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−５−イルアミノ）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシラート
表題化合物を、２，３−ジフルオロベンゼンアミンの代わりに１−メチルピペリジン−４−アミンを使用して、実施例３７Ａで述べた手順に従って得た。ＭＳ：５６５（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０４３９】
［実施例５８Ｂ］
５−｛［２−メトキシ−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−７−［（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４（３Ｈ）−オン
表題化合物を、実施例３７Ａの代わりに実施例５８Ａを使用して、実施例３７Ｂで述べた手順に従って得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００  ＭＨｚ）：δ  １２．１２（ｓ，１  Ｈ）、１１．５５（ｓ，１  Ｈ）、９．４７（ｂｒ，１  Ｈ）、８．７９（ｂｒ，２  Ｈ）、８．５３（ｍ，１  Ｈ）、７．９２（ｓ，１  Ｈ）、７．５２（ｂｒ，１  Ｈ）．６．７７（ｄ，１  Ｈ）、６．６５（ｄ，Ｊ＝９  Ｈｚ，１  Ｈ）、５．９２（ｓ，１  Ｈ）、３．９１（ｓ，３  Ｈ）、３．５７（ｄ，２  Ｈ）、３．３２（ｍ，８  Ｈ）、３．１２（ｑ，２  Ｈ）、２．８５（ｍ，３  Ｈ）、２．２８（ｄ，２  Ｈ）、２．０６（ｍ，１  Ｈ）、１．７０（ｑ，２  Ｈ）．ＭＳ：４６５（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０４４０】
［実施例５９］
７−（２，６−ジクロロベンジル）−５−｛［３−フルオロ−２−メトキシ−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４−オール
［実施例５９Ａ］
３−フルオロ−２−メトキシ−４−（ピペラジン−１−イル）アニリン
表題化合物を、４−フルオロ−２−メトキシ−１−ニトロベンゼンの代わりに１，２−ジフルオロ−３−メトキシ−４−ニトロベンゼンを使用して、実施例１Ｆおよび１Ｇで述べた手順に従って得た。
【０４４１】
［実施例５９Ｂ］
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（７−クロロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−５−イルアミノ）−２−フルオロ−３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−カルボキシラート
表題化合物を、実施例１Ｇの代わりに実施例５９Ａを使用して、実施例２４Ａで述べた手順に従って得た。ＭＳ：５０５（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０４４２】
［実施例５９Ｃ］
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（７−（２，６−ジクロロベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−５−イルアミノ）−２−フルオロ−３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−カルボキシラート
表題化合物を、実施例２６Ｃの代わりに実施例５９Ｂを使用して、実施例２６Ｄで述べた手順に従って得た。ＭＳ：６３０（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０４４３】
［実施例５９Ｄ］
７−（２，６−ジクロロベンジル）−５−｛［３−フルオロ−２−メトキシ−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４−オール
表題化合物を、実施例３４Ａの代わりに実施例５９Ｃを使用して、実施例３４Ｂで述べた手順に従って得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００  ＭＨｚ）：δ  １３．０３（ｓ，１  Ｈ）、１１．７９（ｓ，１  Ｈ）、７．８９（ｂｒ，２  Ｈ）、８．３１（ｓ，１  Ｈ）、７．７８（ｄ，Ｊ＝９．３  Ｈｚ，１  Ｈ）、７．６２（ｄ，Ｊ＝８．１  Ｈｚ，１  Ｈ）、７．４５（ｍ，１  Ｈ）、６．９８（ｓ，１  Ｈ）、６．５２（ｍ，１  Ｈ）、４．５３（ｓ，２  Ｈ）、３．９５（ｓ，３  Ｈ）、３．３０（ｍ，４  Ｈ）、３．１９（ｍ，４  Ｈ）．ＭＳ：５２９．１（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０４４４】
［実施例６０］
７−［（３−クロロピリジン−４−イル）アミノ］−５−｛［２−メトキシ−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４（３Ｈ）−オン
［実施例６０Ａ］
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（７−（３−クロロピリジン−４−イルアミノ）−４−オキソ−３，４−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−５−イルアミノ）−３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−カルボキシラート
実施例２４Ａ（１６０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、３−クロロピリジン−４−アミン（６５ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（３０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、ジメチルビスジフェニルホスフィノキサンテン（２０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１１２ｍｇ、１ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブタノール（２ｍＬ）の混合物に窒素を通気し、１００℃で１８時間加熱した。混合物を濃縮し、残留物をジクロロメタンに溶解して、飽和重炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水して、ろ過し、濃縮した。残留物を９８／２のジクロロメタン／メタノールで溶出するシリカゲル（２００−３００メッシュ）でのフラッシュクロマトグラフィによって精製し、表題化合物を得た。ＭＳ：５７９（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０４４５】
［実施例６０Ｂ］
７−［（３−クロロピリジン−４−イル）アミノ］−５−｛［２−メトキシ−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４（３Ｈ）−オン
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の実施例６０Ａ（１００ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の溶液に２，２，２−トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を滴下した。溶液を周囲温度で１２時間撹拌し、濃縮して、１０／９０から８０／２０までの水中アセトニトリル（０．１％トリフルオロ酢酸を含む。）の勾配を使用した分取ＨＰＬＣによって精製し、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００  ＭＨｚ）：δ  １２．６２（ｓ，１  Ｈ）、１１．３４（ｓ，１  Ｈ）、８．４６（ｓ，１  Ｈ）、８．７３（ｂｒ，２  Ｈ）、８．６４（ｓ，１  Ｈ）、８．３３−８．３１（ｍ，１  Ｈ）、８．１６−８．１３（ｍ，２  Ｈ）、８．０４−８．０１（ｍ，２  Ｈ）、６．７６−６．７４（ｍ，２  Ｈ）、６．４８−６．４５（ｍ，１  Ｈ）、３．８９（ｓ，３  Ｈ）、３．３６−３．２９（ｍ，８  Ｈ）．ＭＳ：４７９（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０４４６】
［実施例６１］
５−｛［２−ブロモ−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−７−（２，６−ジクロロベンジル）ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４（３Ｈ）−オン
［実施例６１Ａ］
３−フルオロ−２−メトキシ−４−（ピペラジン−１−イル）アニリン
表題化合物を、４−フルオロ−２−メトキシ−１−ニトロベンゼンの代わりに２−ブロモ−４−フルオロ−１−ニトロベンゼンを使用して、実施例１Ｆおよび１Ｇで述べた手順に従って得た。
【０４４７】
［実施例６１Ｂ］
ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−ブロモ−４−（７−クロロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−５−イルアミノ）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシラート
表題化合物を、実施例１Ｇの代わりに実施例６１Ａを使用して、実施例２４Ａで述べた手順に従って得た。
【０４４８】
［実施例６１Ｃ］
ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−ブロモ−４−（７−（２，６−ジクロロベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−５−イルアミノ）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシラート
表題化合物を、実施例２Ｄの代わりに実施例６１Ｂを使用して、実施例２Ｅで述べた手順に従って得た。
【０４４９】
［実施例６１Ｄ］
５−｛［２−ブロモ−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−７−（２，６−ジクロロベンジル）ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４（３Ｈ）−オン
表題化合物を、実施例２Ｅの代わりに実施例６１Ｃを使用して、実施例２Ｆで述べた手順に従って得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００  ＭＨｚ）：δ  １２．９６（ｓ，１  Ｈ）、１１．４０（ｓ，１  Ｈ）、８．６９（ｓ，１  Ｈ）、８．２６（ｓ，１  Ｈ）、８．０５（ｄ，Ｊ＝９  Ｈｚ，１  Ｈ）、７．５６（ｄ，Ｊ＝７．８  Ｈｚ，２  Ｈ）、７．４０（ｍ，１  Ｈ）、７．２２（ｓ，１  Ｈ）、６．９３（ｓ，１  Ｈ）、６．７０（ｄｄ，Ｊ＝２．７  Ｈｚ，９  Ｈｚ，１  Ｈ）、４．５（ｓ，２  Ｈ）、３．３１−３．２０（ｍ，８  Ｈ）．ＭＳ：５６１（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０４５０】
［実施例６２］
７−（２−クロロフェノキシ）−５−｛［２−メトキシ−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４（３Ｈ）−オン
［実施例６２Ａ］
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（７−（２−クロロフェノキシ）−４−オキソ−３，４−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−５−イルアミノ）−３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−カルボキシラート
１，４−ジオキサン（２ｍＬ）中の実施例２４Ａ（０．１ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、２−クロロフェノール（５３ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、ヨウ化第一銅（４ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、２−（ジメチルアミノ）酢酸（６ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（０．１４ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の混合物を、封管中１２０℃で一晩加熱した。濃縮後、残留物を１／１００のメタノール／ジクロロメタンで溶出するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィによって精製し、表題化合物を得た。
【０４５１】
［実施例６２Ｂ］
７−（２−クロロフェノキシ）−５−｛［２−メトキシ−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４（３Ｈ）−オン
表題化合物を、実施例２Ｅの代わりに実施例６２Ａを使用して、実施例２Ｆで述べた手順に従って得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００  ＭＨｚ）：δ  １２．７４（ｓ，１  Ｈ）、１１．５４（ｓ，１  Ｈ）、８．５６（ｓ，２  Ｈ）、８．２１（ｓ，１  Ｈ）、７．６７（ｄ，Ｊ＝８．１  Ｈｚ，１  Ｈ）、７．５０−７．４１（ｍ，４  Ｈ）、６．６４−６．６０（ｍ，２  Ｈ）、５．９５（ｄ，Ｊ＝９  Ｈｚ，１  Ｈ）、３．８４（ｓ，３  Ｈ）、３．２４（ｓ，８  Ｈ）．ＭＳ：４８０（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０４５２】
［実施例６３］
７−（２，６−ジクロロフェノキシ）−５−｛［２−メトキシ−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４（３Ｈ）−オン
［実施例６３Ａ］
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（７−（２，６−ジクロロフェノキシ）−４−オキソ−３，４−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−５−イルアミノ）−３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−カルボキシラート
表題化合物を、２−フルオロフェノールの代わりに２，６−ジクロロフェノールを使用して、実施例７６Ａで述べた手順に従って得た。
【０４５３】
［実施例６３Ｂ］
７−（２，６−ジクロロフェノキシ）−５−｛［２−メトキシ−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４（３Ｈ）−オン
表題化合物を、実施例２Ｅの代わりに実施例６３Ａを使用して、実施例２Ｆで述べた手順に従って得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００  ＭＨｚ）：δ  １２．７８（ｓ，１  Ｈ）、１１．５５（ｓ，１  Ｈ）、８．６３（ｓ，２  Ｈ）、８．２３（ｓ，１  Ｈ）、７．６９（ｄ，Ｊ＝８．１  Ｈｚ，２  Ｈ）、７．４５（ｔ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，１  Ｈ）、７．２９（ｄ，Ｊ＝９  Ｈｚ，１  Ｈ）、６．７１（ｓ，１  Ｈ）、６．６４（ｓ，１  Ｈ）、５．９５（ｄ，Ｊ＝９  Ｈｚ，１  Ｈ）、３．８４（ｓ，３  Ｈ）、３．２５（ｓ，８  Ｈ）．ＭＳ：５１４（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０４５４】
［実施例６４］
７−（２，６−ジクロロベンジル）−５−｛［４−（ピペラジン−１−イル）−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アミノ｝ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４−オール
［実施例６４Ａ］
Ｎ，Ｎ−ジベンジル−４−ブロモ−２−（トリフルオロメトキシ）アニリン
アセトニトリル（２００ｍＬ）中の４−ブロモ−２−（トリフルオロメトキシ）アニリン（５ｇ、１９．５３ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（８．０９ｇ、５８．８９ｍｍｏｌ）の混合物に（ブロモメチル）ベンゼン（６．９６ｍＬ、５８．５９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２０時間還流した。混合物をろ過し、ろ液を濃縮した。残留物を５／１の石油エーテル／酢酸エチルで溶出するシリカゲル（２００−３００メッシュ）でのフラッシュクロマトグラフィによって精製し、表題化合物を得た。ＭＳ：４３６（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０４５５】
［実施例６４Ｂ］
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（ジベンジルアミノ）−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシラート
トルエン（２００ｍＬ）中の実施例６４Ａ（７．９２ｇ、１８．２１ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシラート（３．７３ｇ、２０ｍｍｏｌ）、二酢酸パラジウム（２０５ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）、（±）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフタレン（８５０ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１１．８８ｇ、３６ｍｍｏｌ）の混合物を窒素下に１００℃で２０時間加熱した。周囲温度に冷却した後、混合物を濃縮し、残留物をジクロロメタン（３００ｍＬ）で希釈して、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水して、ろ過し、濃縮した。残留物を１０／１の石油エーテル／酢酸エチルで溶出するシリカゲル（２００−３００メッシュ）でのフラッシュクロマトグラフィによって精製し、表題化合物を得た。ＭＳ：５４２（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０４５６】
［実施例６４Ｃ］
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−アミノ−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシラート
メタノール（１００ｍＬ）中の実施例６４Ｂ（８．９８ｇ、１６．６３ｍｍｏｌ）の溶液に１０％活性炭担持パラジウム（９００ｍｇ）を添加し、混合物を水素下に周囲温度で５時間撹拌した。触媒をろ取し、ろ液を濃縮して、表題化合物を得た。ＭＳ：３６２（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０４５７】
［実施例６４Ｄ］
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（７−クロロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−５−イルアミノ）−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシラート
表題化合物を、実施例５７Ｄの代わりに実施例６４Ｃを使用して、実施例５７Ｅで述べた手順に従って得た。ＭＳ：５４１（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０４５８】
［実施例６４Ｅ］
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（７−（２，６−ジクロロベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−５−イルアミノ）−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシラート
表題化合物を、実施例５７Ｅの代わりに実施例６４Ｄを使用して、実施例５７Ｆで述べた手順に従って得た。ＭＳ：６６５（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０４５９】
［実施例６４Ｆ］
７−（２，６−ジクロロベンジル）−５−｛［４−（ピペラジン−１−イル）−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アミノ｝ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４−オール
表題化合物を、実施例２８Ａの代わりに実施例６４Ｅを使用して、実施例２８Ｂで述べた手順に従って得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００  ＭＨｚ）：δ  １３．０９（ｓ，１  Ｈ）、１１．７４（ｓ，１  Ｈ）、８．７７（ｂｒ，２  Ｈ）、８．３１（ｓ，１  Ｈ）、８．２１（ｄ，Ｊ＝９．０  Ｈｚ，１  Ｈ）、７．６２（ｄ，Ｊ＝７．８  Ｈｚ，２  Ｈ）、７．４８−７．４２（ｍ，１  Ｈ）、７．０３−７．００（ｍ，２  Ｈ）、６．７３（ｄｄ，Ｊ＝９．０  Ｈｚ，２．４  Ｈｚ，１  Ｈ）、４．５２（ｓ，２  Ｈ）、３．３３−３．１９（ｍ，８  Ｈ）．ＭＳ：５６５（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０４６０】
［実施例６５］
７−［（２，３−ジクロロ−６−フルオロフェニル）アミノ］−５−｛［２−メトキシ−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４（３Ｈ）−オン
［実施例６５Ａ］
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（７−（（２，３−ジクロロ−６−フルオロフェニル）アミノ）−４−オキソ−３，４−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−５−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−カルボキシラート
実施例２４Ａ（１．０５ｇ、２．１６ｍｍｏｌ）、２，３−ジクロロ−６−フルオロアニリン（０．７６ｇ、４．４ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブタノール（１０ｍＬ）の溶液にトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．２ｇ、１０ｍｍｏｌ％）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（０．１ｇ、１０ｍｍｏｌ％）およびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．６ｇ、５．３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２回脱気し、窒素下に封管中１２０℃で２０時間加熱した。濃縮後、残留物を３／１の石油エーテル／酢酸エチルで溶出するフラッシュカラムによって精製し、表題化合物を得た。ＭＳ：６３０（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０４６１】
［実施例６５Ｂ］
７−［（２，３−ジクロロ−６−フルオロフェニル）アミノ］−５−｛［２−メトキシ−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４（３Ｈ）−オン
ジクロロメタン（１５ｍＬ）中の実施例６５Ａ（８０ｍｇ、０．１２７ｍｍｏｌ）の溶液にトリフルオロ酢酸（３ｍＬ）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。濃縮して表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００  ＭＨｚ）：δ  １２．０３（ｓ，１  Ｈ），１１．４２（ｓ，１  Ｈ），９．３８（ｓ，１  Ｈ），８．７０（ｓ，２  Ｈ），８．０４（ｓ，１  Ｈ），７．７２−７．６８（ｍ，２  Ｈ），７．５１−７．４５（ｍ，１  Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝２．７  Ｈｚ，１  Ｈ），６．２０（ｓ，１  Ｈ），６．０８（ｄ，Ｊ＝８．７  Ｈｚ，１  Ｈ），４．０２（ｓ，３  Ｈ），３．２５（ｓ，８  Ｈ）．ＭＳ：５３１（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０４６２】
［実施例６６］
７−（２，６−ジクロロベンジル）−５−｛［４−（ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）−２−メトキシフェニル］アミノ｝ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４（３Ｈ）−オン
［実施例６６Ａ］
２−（３−メトキシ−４−ニトロフェニル）オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン
ジメチルアセトアミド（１０ｍＬ）中の４−フルオロ−２−メトキシ−１−ニトロベンゼン（３４２ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン（２５２ｍｇ、２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（５５２ｍｇ、４ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で１６時間加熱した。周囲温度に冷却した後、混合物を水に注ぎ入れ、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水して、ろ過し、濃縮した。残留物を９８／２のジクロロメタン／メタノールで溶出するシリカゲル（２００−３００メッシュ）でのフラッシュクロマトグラフィによって精製し、表題化合物を得た。ＭＳ：２７８（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０４６３】
［実施例６６Ｂ］
４−（ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）−２−メトキシアニリン
メタノール（１００ｍＬ）中の実施例６６Ａ（１．５８ｇ、５．６８ｍｍｏｌ）の懸濁液にラネーニッケル（１５８ｍｇ）を添加し、混合物を水素下に周囲温度で４時間撹拌した。触媒をろ取し、ろ液を濃縮して、表題化合物を得、これを、さらに精製することなく次の段階で使用した。ＭＳ：２４８（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０４６４】
［実施例６６Ｃ］
７−クロロ−５−（（４−（ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）−２−メトキシフェニル）アミノ）ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４（３Ｈ）−オン
１，４−ジオキサン（７ｍＬ）中の実施例７Ｋ（１５０ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）と実施例６６Ｂ（１７３ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）の混合物にＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（２７０ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を封管中１００℃で１５時間加熱した。濃縮後、残留物を３／１の石油エーテル／酢酸エチルで溶出するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィによって精製し、表題化合物を得た。ＭＳ：４２７（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０４６５】
［実施例６６Ｄ］
７−（２，６−ジクロロベンジル）−５−｛［４−（ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）−２−メトキシフェニル］アミノ｝ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４（３Ｈ）−オン
テトラヒドロフラン（２ｍＬ）中の亜鉛粉末（２．０６ｇ、３１．５ｍｍｏｌ）を窒素下で６５℃に加熱し、次いで１，２−ジブロモエタン（１３１ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）およびクロロトリメチルシラン（２２６ｍｇ、１．２  ｍｍｏｌ）を添加した。３０分間撹拌した後、テトラヒドロフラン（２８ｍＬ）中の２−（ブロモメチル）−１，３−ジクロロベンゼン（７．２ｇ、３０ｍｍｏｌ）の溶液を２０分間かけて添加し、混合物を２時間撹拌して、その後室温まで放冷し、１Ｎ（２，６−ジクロロベンジル）亜鉛（ＩＩ）ブロミド溶液３０ｍＬを得た。窒素下のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の実施例６６Ｃ（２３０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）の溶液にテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（３０ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素で２回脱気し、１Ｎ（２，６−ジクロロベンジル）亜鉛（ＩＩ）ブロミド（５．４ｍＬ、５．４ｍｍｏｌ）を添加して、混合物を６０℃で一晩撹拌した。濃縮後、残留物を３／１の石油エーテル／酢酸エチルで溶出するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィによって精製し、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，３００  ＭＨｚ）：δ  １２．５９（ｓ，１  Ｈ）、１１．３４（ｓ，１  Ｈ）、８．１５（ｓ，１  Ｈ）、８．００（ｄ，Ｊ＝９．０  Ｈｚ，１  Ｈ）、７．５５（ｄ，Ｊ＝７．８  Ｈｚ，１  Ｈ）、７．４３−７．３８（ｍ，１  Ｈ）、６．７９（ｓ，１  Ｈ）、６．６４（ｓ，１  Ｈ）、６．２７（ｄｄ，Ｊ＝９．９０  Ｈｚ，２．４  Ｈｚ，１  Ｈ）、４．４９（ｓ，２  Ｈ）、３．９３（ｓ，３  Ｈ）、３．７３−３．５５（ｍ，２  Ｈ）、３．１４−３．１０（ｍ，２  Ｈ）、４．４９（ｔ，１  Ｈ）、３．５１−３．２４（ｍ，４  Ｈ）、１．９１−１．８０（ｍ，３  Ｈ）、１．５３−１．５０（ｍ，１  Ｈ）．ＭＳ：５５３（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０４６６】
［実施例６７］
７−［（２，３−ジクロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−５−｛［２−メトキシ−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４−オール
［実施例６７Ａ］
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（７−（２，３−ジクロロ−４−フルオロフェニルアミノ）−４−オキソ−３，４−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−５−イルアミノ）−３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−カルボキシラート
２−メチルプロパン−２−オール（２ｍＬ）中の実施例２４Ａ（１６２ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、２，３−ジクロロ−４−フルオロベンゼンアミン（９０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（３１ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテンキサンテン（２０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）およびカリウム２−メチルプロパン−２−オラート（１１２ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の混合物を窒素で２回脱気し、封管中１３０℃で１５時間撹拌した。周囲温度に冷却した後、溶液を濃縮し、残留物を１００／１のジクロロメタン／メタノールで溶出するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィによって精製し、表題化合物を得た。ＭＳ：６３０（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０４６７】
［実施例６７Ｂ］
７−［（２，３−ジクロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−５−｛［２−メトキシ−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４−オール
表題化合物を、実施例２６Ｄの代わりに実施例６７Ａを使用して、実施例２６Ｅで述べた手順に従って得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００  ＭＨｚ）：δ  １２．３４（ｓ，１  Ｈ）、１１．４４（ｓ，１  Ｈ）、９．９７（ｓ，１  Ｈ）、８．７１（ｂｒ，２  Ｈ）、８．０６（ｓ，１  Ｈ）、７．９３−７．９０（ｍ，１  Ｈ）、７．６８−７．５１（ｍ，２  Ｈ）、６．７０（ｓ，１  Ｈ）、６．２３−６．１６（ｍ，２  Ｈ）、３．６７（ｓ，３  Ｈ）、３．３５（ｂｒ，８  Ｈ）．ＭＳ：５３０（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０４６８】
［実施例６８］
２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−４−｛［２−メトキシ−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝ピリド［２，３−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オン
［実施例６８Ａ］
エチル４，６−ジヒドロキシ−２−メチルニコチネート
２，４，６−トリクロロフェノール（１７５ｇ、８８６ｍｍｏｌ）、マロン酸（５７．６ｇ、５５４ｍｍｏｌ）およびオキシ塩化リン（１６０ｍＬ、１．７７ｍｏｌ）の混合物を１００℃で３時間加熱した。周囲温度に冷却し、濃縮した後、残留物を氷水に注ぎ入れ、ろ過した。固体を水で洗浄し、減圧下で脱水した。固体をブロモベンゼン（４００ｍＬ）およびエチル３−アミノクロトネート（６２．９ｇ、４８７ｍｍｏｌ）中に懸濁し、混合物を１５５℃で１時間半加熱した。混合物を濃縮し、２／１の石油エーテル／酢酸エチルで洗浄して、表題化合物を得た。ＭＳ：１９８（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０４６９】
［実施例６８Ｂ］
エチル４，６−ジクロロ−２−メチルニコチネート
実施例６８Ａ（８７．３ｇ、４４３ｍｍｏｌ）およびオキシ塩化リン（３００ｍＬ）の混合物を１４０℃で２時間半還流した。周囲温度に冷却し、濃縮した後、残留物を氷水に注ぎ入れ、酢酸エチル（２×３００ｍＬ）で抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して、１００／１から２０／１までの石油エーテル／酢酸エチルの勾配で溶出するシリカゲル（２００−３００メッシュ）でのフラッシュクロマトグラフィによって精製し、表題化合物を得た。ＭＳ：２３４（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０４７０】
［実施例６８Ｃ］
エチル２−（ブロモメチル）−４，６−ジクロロニコチネート
テトラクロロメタン（５００ｍＬ）中の実施例６８Ｂ（３０．０ｇ、１２８ｍｍｏｌ）の溶液にＮ−ブロモスクシンイミド（６８．４ｇ、３８４ｍｍｏｌ）および過酸化ベンゾイル（９．２９ｇ、３８．４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を８５℃で１日加熱した。混合物を周囲温度に冷却し、ろ過して、ろ液を濃縮した。残留物を酢酸エチル（４００ｍＬ）に溶解し、ブライン（４００ｍＬ）で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過して、濃縮し、８０／１の石油エーテル／酢酸エチルで溶出するシリカゲル（２００−３００メッシュ）でのフラッシュクロマトグラフィによって精製して、表題化合物を得た。ＭＳ：３１４（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０４７１】
［実施例６８Ｄ］
エチル４，６−ジクロロ−２−ホルミルニコチネート
アセトニトリル（３００ｍＬ）中の４Åのモリキュラ―・シーブ（３０ｇ）の懸濁液に１−メチルピペリジン１−オキシド（２０．６ｇ、１７６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を周囲温度で１０分間撹拌した。アセトニトリル（１００ｍＬ）中の実施例６８Ｃ（２５．０ｇ、７９．９ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、混合物を周囲温度で１時間撹拌した。混合物をろ過し、ろ液を濃縮して、１００／１から８０／１までの石油エーテル／酢酸エチルの勾配で溶出するシリカゲル（２００−３００メッシュ）でのフラッシュクロマトグラフィによって精製し、表題化合物を得た。ＭＳ：２４８（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０４７２】
［実施例６８Ｅ］
エチル２−（（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ヒドラゾノ）メチル）−４，６−ジクロロニコチネート
ジオキサン（２００ｍＬ）中の実施例６８Ｄ（１１．７ｇ、４７．２ｍｍｏｌ）の溶液にｔｅｒｔ−ブチルヒドラジンカルボキシラート（７．４７ｇ、５６．６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を周囲温度で１５時間撹拌した。濃縮後、残留物を３０／１から４／１までの石油エーテル／酢酸エチルの勾配で溶出するシリカゲル（２００−３００メッシュ）でのフラッシュクロマトグラフィによって精製し、表題化合物を得た。ＭＳ：３６２（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０４７３】
［実施例６８Ｆ］
２，４−ジクロロピリド［２，３−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オン
ジクロロメタン（１２０ｍＬ）中の実施例６８Ｅ（１０．６ｇ、２９．３ｍｍｏｌ）の溶液にトリフルオロ酢酸（２０ｍＬ）を添加し、混合物を周囲温度で５時間撹拌した。濃縮後、残留物を１／１の石油エーテル／酢酸エチルで洗浄した。ろ液を濃縮し、１０／１の石油エーテル／酢酸エチルで溶出するシリカゲル（２００−３００メッシュ）でのフラッシュクロマトグラフィによって精製して、表題化合物を得た。ＭＳ：２１６（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０４７４】
［実施例６８Ｇ］
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（２−クロロ−５−オキソ−５，６−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリダジン−４−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−カルボキシラート
実施例６８Ｆ（０．３５０ｇ、１．６２ｍｍｏｌ）、実施例１Ｇ（０．５９６ｇ、１．９４ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．４１８ｇ、３．２４ｍｍｏｌ）および１，４−ジオキサン（８ｍＬ）の混合物を、封管中１２０℃で３時間加熱した。周囲温度に冷却した後、混合物を濃縮した。残留物を２０／１の石油エーテル／酢酸エチルで洗浄し、５０／１のジクロロメタン／メタノールで溶出するシリカゲル（２００−３００メッシュ）でのフラッシュクロマトグラフィによって精製して、表題化合物を得た。ＭＳ：４８７（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０４７５】
［実施例６８Ｈ］
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（２−（（２，６−ジクロロフェニル）アミノ）−５−オキソ−５，６−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリダジン−４−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−カルボキシラート
実施例６８Ｇ（６０．０ｍｇ、０．１２３ｍｍｏｌ）、２，６−ジクロロアニリン（２４．０ｍｇ、０．１４８ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（１１．３ｍｇ、０．０１２３ｍｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（１１．７ｍｇ、０．０２４６ｍｍｏｌ）、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２７．６ｍｇ、０．２４６ｍｍｏｌ）およびｎ−ブタノール（３ｍＬ）の混合物を窒素で脱気し、封管中１１０℃で１５時間加熱した。周囲温度に冷却した後、混合物を濃縮し、残留物をジクロロメタンに溶解して、ろ過し、２／３の石油エーテル／酢酸エチルを使用した分取ＴＬＣによって精製して、表題化合物を得た。ＭＳ：６１２（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０４７６】
［実施例６８Ｉ］
２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−４−｛［２−メトキシ−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝ピリド［２，３−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オン
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の実施例６８Ｈ（２９．４ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）の溶液にトリフルオロ酢酸（４ｍＬ）を添加し、混合物を周囲温度で２時間撹拌した。濃縮後、残留物を２０／１の石油エーテル／ジクロロメタンで洗浄し、表題化合物を固体トリフルオロ酢酸塩として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００  ＭＨｚ，）：δ  １２．５７（ｓ，１  Ｈ）、１０．４０（ｓ，１  Ｈ）、９．１０（ｓ，１  Ｈ）、８．７７（ｓ，２  Ｈ）、７．７９（ｓ，１  Ｈ）、７．５６（ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，２  Ｈ）、７．３７−７．２６（ｍ，２  Ｈ）、６．７８（ｓ，１  Ｈ）、６．６１（ｄ，Ｊ＝８．７  Ｈｚ，１  Ｈ）、６．０６（ｓ，１  Ｈ）、３．８３（ｓ，３  Ｈ）、３．４２−３．３８（ｍ，４  Ｈ）、３．２８（ｂｒ，４  Ｈ）．ＭＳ：５１２（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０４７７】
［実施例６９］
７−（２，６−ジクロロベンジル）−５−｛［２，３−ジメチル−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４（３Ｈ）−オン
［実施例６９Ａ］
Ｎ，Ｎ−ジベンジル−４−ブロモ−２，３−ジメチルアニリン
表題化合物を、４−ブロモ−２−（トリフルオロメトキシ）アニリンの代わりに４−ブロモ−２，３−ジメチルアニリンを使用して、実施例６４Ａで述べた手順に従って得た。ＭＳ：３８０（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０４７８】
［実施例６９Ｂ］
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（ジベンジルアミノ）−２，３−ジメチルフェニル）ピペラジン−１−カルボキシラート
表題化合物を、実施例６４Ａの代わりに実施例６９Ａを使用して、実施例６４Ｂで述べた手順に従って得た。ＭＳ：４８６（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０４７９】
［実施例６９Ｃ］
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−アミノ−２，３−ジメチルフェニル）ピペラジン−１−カルボキシラート
表題化合物を、実施例６４Ｂの代わりに実施例６９Ｂを使用して、実施例６４Ｃで述べた手順に従って得た。ＭＳ：３０６（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０４８０】
［実施例６９Ｄ］
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（７−クロロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−５−イルアミノ）−２，３−ジメチルフェニル）ピペラジン−１−カルボキシラート
表題化合物を、実施例５７Ｄの代わりに実施例６９Ｃを使用して、実施例５７Ｅで述べた手順に従って得た。ＭＳ：４８５（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０４８１】
［実施例６９Ｅ］
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（７−（２，６−ジクロロベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−５−イルアミノ）−２，３−ジメチルフェニル）ピペラジン−１−カルボキシラート
表題化合物を、実施例５７Ｅの代わりに実施例６９Ｄを使用して、実施例５７Ｆで述べた手順に従って得た。ＭＳ：６０９（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０４８２】
［実施例６９Ｆ］
７−（２，６−ジクロロベンジル）−５−｛［２，３−ジメチル−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４（３Ｈ）−オン
表題化合物を、実施例２８Ａの代わりに実施例６９Ｅを使用して、実施例２８Ｂで述べた手順に従って得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００  ＭＨｚ）：δ  １２．９９（ｓ，１  Ｈ）、１１．１１（ｓ，１  Ｈ）、８．７７（ｂｒｓ，２  Ｈ）、８．２７（ｓ，１  Ｈ）、７．７９（ｄ，Ｊ＝８．７  Ｈｚ，１  Ｈ）、７．５４（ｄ，Ｊ＝７．８  Ｈｚ，２  Ｈ）、７．３９（ｄｄ，Ｊ＝８．７  Ｈｚ，７．２  Ｈｚ，１  Ｈ）、６．８２（ｓ，１  Ｈ）、６．７３（ｄ，Ｊ＝８．７  Ｈｚ，１  Ｈ）、４．４２（ｓ，２  Ｈ）、３．３０（ｂｒ，４  Ｈ）、３．０１（ｂｒｓ，４  Ｈ）、２．２４（ｓ，３  Ｈ）、２．１８（ｓ，３  Ｈ）．ＭＳ：５０９（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０４８３】
［実施例７０］
２−（２，６−ジクロロベンジル）−４−｛［２−メトキシ−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝ピリド［２，３−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オン
［実施例７０Ａ］
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（２−（２，６−ジクロロベンジル）−５−オキソ−５，６−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリダジン−４−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−カルボキシラート
実施例６８Ｇ（５０．０ｍｇ、０．１０３ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン中０．５Ｍ（２，６−ジクロロベンジル）亜鉛（ＩＩ）ブロミド（２．１ｍＬ、１．０５ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１１．９ｍｇ、０．０１０３ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン（３ｍＬ）の混合物を窒素で脱気し、封管中８０℃で１５時間加熱した。周囲温度に冷却した後、飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）で反応をクエンチングした。混合物をテトラヒドロフラン（３×２０ｍＬ）で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで脱水して、濃縮し、３／４の石油エーテル／酢酸エチルを使用した分取ＴＬＣによって精製して、表題化合物を得た。ＭＳ：６１１（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０４８４】
［実施例７０Ｂ］
２−（２，６−ジクロロベンジル）−４−｛［２−メトキシ−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝ピリド［２，３−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オン
ジクロロメタン（６ｍＬ）中の実施例７０Ａ（３０．９ｍｇ、０．０５０５ｍｍｏｌ）の溶液にトリフルオロ酢酸（３ｍＬ）を添加し、混合物を周囲温度で２時間撹拌した。濃縮後、残留物を１０／１の石油エーテル／ジクロロメタンで洗浄し、表題化合物を固体トリフルオロ酢酸塩として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００  ＭＨｚ）：δ  １２．８６（ｓ，１  Ｈ），１０．５９（ｓ，１  Ｈ），８．７４（ｓ，２  Ｈ），８．１０（ｓ，１  Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．１  Ｈｚ，２  Ｈ），７．３８−７．３３（ｍ，１  Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．７  Ｈｚ，１  Ｈ），６．７０（ｓ，１  Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，１  Ｈ），６．３４（ｓ，１  Ｈ），４．３７（ｓ，２  Ｈ），３．７５（ｓ，３  Ｈ），３．４２−３．３８（ｍ，４  Ｈ），３．２８（ｍ，４  Ｈ）．ＭＳ：５１１（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０４８５】
［実施例７１］
７−［（２−クロロ−４，６−ジフルオロフェニル）アミノ］−５−｛［２−メトキシ−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４−オール
［実施例７１Ａ］
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（７−（２−クロロ−４，６−ジフルオロフェニルアミノ）−４−オキソ−３，４−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−５−イルアミノ）−３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−カルボキシラート
表題化合物を、２，３−ジクロロ−４−フルオロベンゼンアミンの代わりに２−クロロ−４，６−ジフルオロアニリンを使用して、実施例６７Ａで述べた手順に従って得た。ＭＳ：６１４（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０４８６】
［実施例７１Ｂ］
７−［（２−クロロ−４，６−ジフルオロフェニル）アミノ］−５−｛［２−メトキシ−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４−オール
表題化合物を、実施例２６Ｄの代わりに実施例７１Ａを使用して、実施例２６Ｅで述べた手順に従って得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００  ＭＨｚ）：δ  １２．３２（ｓ，１  Ｈ）、１１．４５（ｓ，１  Ｈ）、９．１９（ｓ，１  Ｈ）、８．７５（ｂｒｓ，２  Ｈ）、８．０６（ｓ，１  Ｈ）、７．８０（ｂｒｓ，１  Ｈ）、７．６０−７．５３（ｍ，２  Ｈ）、６．６９（ｓ，１  Ｈ）、６．１８−６．１０（ｍ，２  Ｈ）、３．８７（ｓ，３  Ｈ）、３．３５（ｂｒｓ，８  Ｈ）．ＭＳ：５１４（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０４８７】
［実施例７２］
７−（２，６−ジクロロベンジル）−５−｛［２−メトキシ−５−メチル−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４（３Ｈ）−オン
［実施例７２Ａ］
４−ブロモ−２−メトキシ−５−メチルベンゼンアミン
周囲温度のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５０ｍＬ）中の２−メトキシ−５−メチルベンゼンアミン（５ｇ、３６．５ｍｍｏｌ）の溶液にＮ−ブロモブタンイミド（６．５ｇ、３６．５ｍｍｏｌ）を滴下した。１６時間撹拌した後、混合物を水（１５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過して、濃縮し、１０／１の石油エーテル／酢酸エチルで溶出するシリカゲル（２００−３００メッシュ）でのフラッシュクロマトグラフィによって精製して、表題化合物を得た。ＭＳ：２１６（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０４８８】
［実施例７２Ｂ］
Ｎ，Ｎ−ジベンジル−４−ブロモ−２−メトキシ−５−メチルベンゼンアミン
アセトニトリル（１５０ｍＬ）中の実施例７２Ａ（３ｇ、１４ｍｍｏｌ）、（ブロモメチル）ベンゼン（６ｇ、３５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（４．８ｇ、３５ｍｍｏｌ）の懸濁液を２０時間加熱還流した。濃縮後、残留物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、水（３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過して、濃縮し、５０／１の石油エーテル／酢酸エチルで溶出するシリカゲル（２００−３００メッシュ）でのフラッシュクロマトグラフィによって精製して、表題化合物を得た。ＭＳ：３９６（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０４８９】
［実施例７２Ｃ］
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（ジベンジルアミノ）−５−メトキシ−２−メチルフェニル）ピペラジン−１−カルボキシラート
トルエン（１００ｍＬ）中の実施例７２Ｂ（２ｇ、５．１ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシラート（１．１ｇ、６．１ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１１５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（６３５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（３．３ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）の懸濁液を窒素下で１６時間加熱還流した。濃縮後、残留物を１０／１の石油エーテル／酢酸エチルで溶出するシリカゲル（２００−３００メッシュ）でのフラッシュクロマトグラフィによって精製し、表題化合物を得た。ＭＳ：５０２（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０４９０】
［実施例７２Ｄ］
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−アミノ−５−メトキシ−２−メチルフェニル）ピペラジン−１−カルボキシラート
メタノール（１００ｍＬ）中の実施例７２Ｃ（１．６ｇ、３．２ｍｍｏｌ）および１０％活性炭担持パラジウム（１６０ｍｇ）の懸濁液を水素下で１８時間撹拌した。触媒をろ取し、ろ液を濃縮して、表題化合物を得、これを、さらに精製することなく次の段階で使用した。ＭＳ：３２２（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０４９１】
［実施例７２Ｅ］
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（７−クロロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−５−イルアミノ）−５−メトキシ−２−メチルフェニル）ピペラジン−１−カルボキシラート
１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中の実施例７Ｋ（２００ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）、実施例７２Ｄ（３６０ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２４０ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）の溶液を、封管中１２０℃で１８時間加熱し、周囲温度に冷却した。沈殿した固体をろ過し、ヘキサン（２０ｍＬ）で洗浄して、表題化合物を得た。ＭＳ：５０１（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０４９２】
［実施例７２Ｆ］
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（７−（２，６−ジクロロベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−５−イルアミノ）−５−メトキシ−２−メチルフェニル）ピペラジン−１−カルボキシラート
テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中の実施例７２Ｅ（２００ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン中０．５Ｍ（２，６−ジクロロベンジル）亜鉛（ＩＩ）ブロミド（８ｍＬ、４ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４６ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）の懸濁液を窒素下に７０℃で１６時間加熱した。冷却後、混合物を飽和塩化アンモニウム（５０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過して、濃縮し、３／１の石油エーテル／酢酸エチルで溶出するシリカゲル（２００−３００メッシュ）でのフラッシュクロマトグラフィによって精製して、表題化合物を得た。ＭＳ：６２５（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０４９３】
［実施例７２Ｇ］
７−（２，６−ジクロロベンジル）−５−｛［２−メトキシ−５−メチル−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４（３Ｈ）−オン
ジクロロメタン（３０ｍＬ）中の実施例７２Ｆ（２００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（６ｍＬ）の溶液を周囲温度で３時間撹拌した。濃縮後、残留物をメタノール（３×５ｍＬ）で洗浄し、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００  ＭＨｚ）：δ．１２．９２（ｓ，１  Ｈ）、１１．６５（ｓ，１  Ｈ）、８．７０（ｓ，２  Ｈ）、８．２６（ｓ，１  Ｈ）、８．２１（ｓ，１  Ｈ）、７．５５（ｄ，２  Ｈ）、７．３８（ｔ，１  Ｈ）、６．９１（ｓ，１  Ｈ）、６．７１（ｓ，１  Ｈ）、４．４９（ｓ，２  Ｈ）、３．８１（ｓ，３  Ｈ）、３．２７（ｍ，４  Ｈ）、３．０３（ｍ，４  Ｈ）、２．１４（ｓ，３  Ｈ）．ＭＳ：５２５（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０４９４】
［実施例７３］
７−（２，６−ジクロロベンジル）−５−｛［２−フルオロ−５−メチル−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４（３Ｈ）−オン
［実施例７３Ａ］
Ｎ，Ｎ−ジベンジル−４−ブロモ−２−フルオロ−５−メチルベンゼンアミン
アセトニトリル（８０ｍＬ）中の４−ブロモ−２−フルオロ−５−メチルベンゼンアミン（１ｇ、４．９ｍｍｏｌ）、臭化ベンジル（２．５ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）の懸濁液を、封管中１００℃で１６時間加熱した。濃縮後、残留物を酢酸エチル（８０ｍＬ）で希釈し、水（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過して、濃縮し、５０／１の石油エーテル／酢酸エチルで溶出するシリカゲル（２００−３００メッシュ）でのフラッシュクロマトグラフィによって精製して、表題化合物を得た。ＭＳ：３８４（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０４９５】
［実施例７３Ｂ］
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（ジベンジルアミノ）−５−メトキシ−２−メチルフェニル）ピペラジン−１−カルボキシラート
トルエン（２００ｍＬ）中の実施例７３Ａ（３．２ｇ、８．４ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシラート（１．９ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１８９ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（１．０５ｇ、１．７ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（５．５ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）の懸濁液を窒素下で１６時間加熱還流した。濃縮後、残留物を１０／１の石油エーテル／酢酸エチルで溶出するシリカゲル（２００−３００メッシュ）でのフラッシュクロマトグラフィによって精製し、表題化合物を得た。ＭＳ：４９０（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０４９６】
［実施例７３Ｃ］
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−アミノ−５−フルオロ−２−メチルフェニル）ピペラジン−１−カルボキシラート
メタノール（１００ｍＬ）中の実施例７３Ｂ（２ｇ、４．１ｍｍｏｌ）および１０％活性炭担持パラジウム（２００ｍｇ）の懸濁液を水素下で１８時間撹拌した。触媒をろ取し、ろ液を濃縮して、１／１の石油エーテル／酢酸エチルで溶出するシリカゲル（２００−３００メッシュ）でのフラッシュクロマトグラフィによって精製し、表題化合物を得た。ＭＳ：３１０（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０４９７】
［実施例７３Ｄ］
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（７−クロロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−５−イルアミノ）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）ピペラジン−１−カルボキシラート
１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中の実施例７Ｋ（２００ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）、実施例７３Ｃ（３４６ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２４０ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）の溶液を、封管中１２０℃で１８時間加熱し、周囲温度に冷却した。濃縮後、残留物を５／１の石油エーテル／酢酸エチルで溶出するシリカゲル（２００−３００メッシュ）でのフラッシュクロマトグラフィによって精製し、表題化合物を得た。ＭＳ：４８９（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０４９８】
［実施例７３Ｅ］
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（７−（２，６−ジクロロベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−５−イルアミノ）−５−フルオロ−２−メチルフェニル）ピペラジン−１−カルボキシラート
テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中の実施例７３Ｄ（１８０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン中０．５Ｍ（２，６−ジクロロベンジル）亜鉛（ＩＩ）ブロミド（６ｍＬ、３ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４３ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）の懸濁液を窒素下に７０℃で１６時間加熱した。冷却後、混合物を飽和塩化アンモニウム（５０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過して、濃縮し、５／１の石油エーテル／酢酸エチルで溶出するシリカゲル（２００−３００メッシュ）でのフラッシュクロマトグラフィによって精製して、表題化合物を得た。ＭＳ：６１３（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０４９９】
［実施例７３Ｆ］
７−（２，６−ジクロロベンジル）−５−｛［２−フルオロ−５−メチル−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４（３Ｈ）−オン
ジクロロメタン（２５ｍＬ）中の実施例７３Ｅ（１７０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（５ｍＬ）の溶液を周囲温度で２時間撹拌した。濃縮後、残留物をメタノール（３×５ｍＬ）で洗浄し、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００  ＭＨｚ）：δ  １３．０１（ｓ，１  Ｈ）、１１．５７（ｓ，１  Ｈ）、８．６９（ｓ，２  Ｈ）、８．３３（ｓ，１  Ｈ）、８．２０（ｄ，１  Ｈ）、７．５５（ｄ，２  Ｈ）、７．３７（ｔ，１  Ｈ）、７．０５（ｄ，２  Ｈ）、７．００（ｓ，１  Ｈ）、４．５０（ｓ，２  Ｈ）、３．２６（ｍ，４  Ｈ）、３．０１（ｍ，４  Ｈ）、２．１８（ｓ，３  Ｈ）．ＭＳ：５１３（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０５００】
［実施例７４］
６−（２，６−ジクロロベンジル）−８−［（６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）アミノ］フタラジン−１（２Ｈ）−オン
［実施例７４Ａ］
メチル３−メトキシフェネチルカルバメート
０℃のジクロロメタン（１００ｍＬ）中のカルボノクロリジン酸メチル（２５ｇ、２６５ｍｍｏｌ）の溶液にメチル３−メトキシフェネチルカルバメート（４０ｇ、２６５ｍｍｏｌ）を緩やかに添加し、混合物を０℃で３０分間および周囲温度で１６時間撹拌した。混合物を氷−ブライン（２００ｍＬ）に注ぎ入れ、ジクロロメタン（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過して、濃縮した。残留物をヘキサン（５０ｍＬ）で洗浄し、ろ液を濃縮して、粗表題化合物を得た。ＭＳ：２１０（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０５０１】
［実施例７４Ｂ］
６−メトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン
１２０℃のポリリン酸（７０ｍＬ）に実施例７４Ａ（１０ｇ、４７．８ｍｍｏｌ）を緩やかに添加し、混合物を１２０℃で１時間撹拌した。冷却後、混合物を氷水（３００ｍＬ）に注ぎ入れ、ジクロロメタン（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水して、ろ過し、濃縮して、表題化合物を得た。ＭＳ：１７８（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０５０２】
［実施例７４Ｃ］
６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
窒素下で０℃のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中の水素化アルミニウムリチウム（１０ｇ、４６ｍｍｏｌ）の懸濁液に、テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中の実施例７４Ｂ（４．１ｇ、２３ｍｍｏｌ）の溶液を３０分間かけて緩やかに添加し、混合物を７０℃で２時間加熱した。０℃に冷却した後、１５％水酸化ナトリウム（４．９ｍＬ）を緩やかに添加し、混合物をろ過して、酢酸エチル（５０ｍＬ）で洗浄した。ろ液を濃縮し、粗表題化合物を得た。ＭＳ：１６４（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０５０３】
［実施例７４Ｄ］
ｔｅｒｔ−ブチル６−メトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート
ジクロロメタン（４０ｍＬ）中の実施例７４Ｃ（１．８８ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）の溶液にトリエチルアミン（２．３ｇ、２３ｍｍｏｌ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（３ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）を添加した。１６時間撹拌した後、混合物を水（５０ｍＬ）に注ぎ入れ、ジクロロメタン（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過して、濃縮し、１０：１ヘキサン：酢酸エチルで溶出するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィによって精製して、表題化合物を得た。ＭＳ：２６４（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０５０４】
［実施例７４Ｅ］
ｔｅｒｔ−ブチル６−メトキシ−７−ニトロ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート
−１０℃のニトロメタン（３０ｍＬ）中の実施例７４Ｄ（２．４６ｇ、９．３５ｍｍｏｌ）の溶液に無水酢酸（５．７ｇ、５６．１ｍｍｏｌ）および濃硝酸（０．８８ｇ、１４ｍｍｏｌ）を添加した。３時間撹拌した後、混合物を重炭酸ナトリウム水溶液でｐＨ７に調整し、ジクロロメタン（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過して、濃縮し、５：１ヘキサン：酢酸エチルで溶出するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィによって精製して、表題化合物を得た。ＭＳ：３０９（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０５０５】
［実施例７４Ｆ］
ｔｅｒｔ−ブチル７−アミノ−６−メトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート
メタノール（１０ｍＬ）中の実施例７４Ｅ（５５０ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）の溶液にラネーニッケル（５５ｍｇ）を添加し、混合物を水素下に周囲温度で１６時間撹拌した。混合物をろ過し、濃縮して、減圧下で脱水し、粗表題化合物を得た。ＭＳ：２７９（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０５０６】
［実施例７４Ｇ］
ｔｅｒｔ−ブチル７−（７−クロロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−５−イルアミノ）−６−メトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート
ジオキサン（１０ｍＬ）中の実施例７Ｋ（２００ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）の溶液に実施例７４Ｆ（２８４ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６００ｍｇ、４．６５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を封管中１２０℃で１６時間撹拌した。周囲温度に冷却した後、混合物を水（５０ｍＬ）に注ぎ入れ、ジクロロメタン（１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過して、濃縮し、１００：１のジクロロメタン／メタノールで溶出するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィによって精製して、表題化合物を得た。ＭＳ：４５８（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０５０７】
［実施例７４Ｈ］
ｔｅｒｔ−ブチル７−（７−（２，６−ジクロロベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−５−イルアミノ）−６−メトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート
テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の実施例７４Ｇ（２００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）の溶液にテトラヒドロフラン中０．５Ｍ（２，６−ジクロロベンジル）亜鉛（ＩＩ）ブロミド（８．８ｍＬ、４．４ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（４６ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を添加した。窒素下に７０℃で一晩撹拌した後、混合物を周囲温度に冷却し、水（５０ｍＬ）に注ぎ入れて、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過して、濃縮し、１００：１のジクロロメタン／メタノールで溶出するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィによって精製して、表題化合物を得た。ＭＳ：５８２．１（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０５０８】
［実施例７４Ｉ］
６−（２，６−ジクロロベンジル）−８−［（６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）アミノ］フタラジン−１（２Ｈ）−オン
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の実施例７４Ｈ（２２０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）に２，２，２−トリフルオロ酢酸（４ｍＬ）を添加し、混合物を周囲温度で３時間撹拌した。濃縮後、残留物を１０／９０から３０／２０までのアセトニトリル／水（０．１％トリフルオロ酢酸を含む。）の勾配で溶出する分取ＨＰＬＣによって精製し、表題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００  ＭＨｚ）：δ  １２．９９（ｓ，１  Ｈ）、１１．８６（ｓ，１  Ｈ）、９．０３（ｓ，２  Ｈ）、８．３０（ｓ，１  Ｈ）、８．２１（ｓ，１  Ｈ）、７．６０（ｄ，Ｊ＝８．１  Ｈｚ，２  Ｈ）、７．４２（ｔ，Ｊ＝８．１  Ｈｚ，１  Ｈ）、６．９９（ｓ，１  Ｈ）、６．９２（ｓ，１  Ｈ）、４．５３（ｓ，２  Ｈ）、４．０６（ｓ，２  Ｈ）、３．９０（ｓ，３  Ｈ）、３．４１（ｂｒ，２  Ｈ）、２．９６（ｄ，Ｊ＝６．０  Ｈｚ，２  Ｈ）．ＭＳ：４８２．１（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０５０９】
［実施例７５］
７−（２，６−ジフルオロフェノキシ）−５−｛［２−メトキシ−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４（３Ｈ）−オン
［実施例７５Ａ］
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（７−（２，６−ジフルオロフェノキシ）−４−オキソ−３，４−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−５−イルアミノ）−３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−カルボキシラート
１，４−ジオキサン（４ｍＬ）中の実施例２４Ａ（２００ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、２，６−ジフルオロフェノール（１０７ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）、ヨウ化第一銅（８ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン（１３ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（２６７ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）の混合物を１２０℃で２０時間加熱した。濃縮後、残留物を９８／２のジクロロメタン／メタノールで溶出するシリカゲル（２００−３００メッシュ）でのフラッシュクロマトグラフィによって精製し、表題化合物を得た。ＭＳ：５８１（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０５１０】
［実施例７５Ｂ］
７−（２，６−ジフルオロフェノキシ）−５−｛［２−メトキシ−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４（３Ｈ）−オン
表題化合物を、実施例２８Ａの代わりに実施例７５Ａを使用して、実施例２８Ｂで述べた手順に従って得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）：δ  １２．８４（ｓ，１  Ｈ）、１１．６３（ｓ，１  Ｈ）、８．７８−８．７３（ｂｒ，２  Ｈ）、８．２６（ｓ，１  Ｈ）、７．５１−７．３７（ｍ，４  Ｈ）、６．７４（ｓ，１  Ｈ）、６．６９（ｄ，Ｊ＝２．１  Ｈｚ，１  Ｈ）、６．００（ｄｄ，Ｊ＝２．１  Ｈｚ，Ｊ＝９．０  Ｈｚ，１  Ｈ）、３．８８（ｓ，３  Ｈ）、３．２８（ｓ，８  Ｈ）．ＭＳ：４８１（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０５１１】
［実施例７６］
７−（２−フルオロフェノキシ）−５−｛［２−メトキシ−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４−オール
［実施例７６Ａ］
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（７−（２−フルオロフェノキシ）−４−オキソ−３，４−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−５−イルアミノ）−３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−カルボキシラート
ジオキサン（５ｍＬ）中の実施例２４Ａ（２００ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）および２−フルオロフェノール（１００ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）の溶液に（Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）ペンタン二酸（１３ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）（１０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素で２回脱気し、１２０℃で１５時間撹拌した。周囲温度に冷却した後、混合物を濃縮し、８０：１のジクロロメタン：メタノールで溶出するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィによって精製して、表題化合物を得た。ＭＳ：５６３（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０５１２】
［実施例７６Ｂ］
７−（２−フルオロフェノキシ）−５−｛［２−メトキシ−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４−オール
表題化合物を、実施例２６Ｄの代わりに実施例７６Ａを使用して、実施例２６Ｅで述べた手順に従って得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００  ＭＨｚ）：δ  １２．７８（ｓ，１  Ｈ）、１１．６１（ｓ，１  Ｈ）、８．７０（ｂｒ，２  Ｈ）、８．２５（ｓ，１  Ｈ）、７．５２−７．３７（ｍ，５  Ｈ）、６．６８−６．６４（ｍ，２  Ｈ）、６．０２−５．９９（ｍ，２  Ｈ）、３．８８（ｓ，３  Ｈ）、３．３５（ｓ，８  Ｈ）．ＭＳ：４６３（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０５１３】
［実施例７７］
５−｛［２−メトキシ−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−７−［（２，３，４−トリクロロフェニル）アミノ］ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４（３Ｈ）−オン
［実施例７７Ａ］
ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−メトキシ−４−（４−オキソ−７−（２，３，４−トリクロロフェニルアミノ）−３，４−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−５−イルアミノ）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシラート
１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中の実施例２４Ａ（２００ｍｇ、０．４１２ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔｅｒｔ−ブトキシド（２０ｍＬ）中の２，３，４−トリクロロベンゼンアミン（１２１ｍｇ、０．６１７ｍｍｏｌ）、ジメチルビスジフェニルホスフィノキサンテン（２４ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（３８ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）およびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１３８ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）を添加した。窒素下に１２０℃で１４時間加熱した後、混合物を周囲温度に冷却し、ろ過して、濃縮し、３／１の石油エーテル／酢酸エチルで溶出するシリカゲル（２００−３００メッシュ）でのフラッシュクロマトグラフィによって精製して、表題化合物を得た。ＭＳ：６４６（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０５１４】
［実施例７７Ｂ］
５−｛［２−メトキシ−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−７−［（２，３，４−トリクロロフェニル）アミノ］ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４（３Ｈ）−オン
ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の実施例７７Ａ（１２０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の溶液に２，２，２−トリフルオロ酢酸（６ｍＬ）を添加し、混合物を周囲温度で６時間撹拌した。混合物を濃縮し、残留物を１０／９０から９０／１０までの水中アセトニトリル（０．１％トリフルオロ酢酸を含む。）の勾配を使用した分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００  ＭＨｚ）：δ  １２．３７（ｓ，１  Ｈ）、１１．３９（ｓ，１  Ｈ）、９．４２（ｓ，１  Ｈ）、８．７３−８．６８（ｂｒｓ，２  Ｈ）、８．０８（ｓ，１  Ｈ）、７．８６−７．８３（ｄ，Ｊ＝９  Ｈｚ，１  Ｈ）、７．６８−７．６７（ｄ，Ｊ＝３  Ｈｚ，１  Ｈ）、６．７１−６．７０（ｄ，Ｊ＝３  Ｈｚ，１  Ｈ）、６．３０−６．１５（ｍ，２  Ｈ）、３．８７（ｓ，２  Ｈ）、３．３０（ｍ，８  Ｈ）．ＭＳ：４５１（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０５１５】
［実施例７８］
７−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−５−｛［２−メトキシ−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４−オール
［実施例７８Ａ］
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（７−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−４−オキソ−３，４−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−５−イルアミノ）−３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−カルボキシラート
表題化合物を、２−フルオロフェノールの代わりに２，３−ジフルオロフェノールを使用して、実施例７６Ａで述べた手順に従って得た。ＭＳ：５８１（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０５１６】
［実施例７８Ｂ］
７−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−５−｛［２−メトキシ−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４−オール
表題化合物を、実施例７７Ａの代わりに実施例７８Ａを使用して、実施例７７Ｂで述べた手順に従って得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００  ＭＨｚ，）：δ  １１．５２（ｓ，１  Ｈ）、８．２１（ｓ，１  Ｈ）、７．４０−７．２８（ｍ，５  Ｈ）、６．３７−６．６１（ｍ，２  Ｈ）、５．９５（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．４  Ｈｚ，１  Ｈ）、３．８４（ｓ，３  Ｈ）、３．０５（ｄｄ，Ｊ＝２０．７，５．７  Ｈｚ，４  Ｈ）、２．８４−２．８１（ｄｄ，Ｊ＝２０．４，５．７  Ｈｚ，４  Ｈ）．ＭＳ：４８１（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０５１７】
［実施例７９］
７−（２，３−ジクロロフェノキシ）−５−｛［２−メトキシ−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４（３Ｈ）−オン
［実施例７９Ａ］
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（７−（２，３−ジクロロフェノキシ）−４−オキソ−３，４−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−５−イルアミノ）−３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−カルボキシラート
ジオキサン（２０ｍＬ）中の実施例２４Ａ（２００ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、２，３−ジクロロフェノール（１３４ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）、ヨウ化第一銅（８ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン（１３ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（２６７ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）の混合物を窒素で５分間脱気し、１２０℃で１６時間加熱した。濃縮後、残留物を８０／１から２０／１までのジクロロメタン／メタノールの勾配で溶出するシリカゲル（２００−３００メッシュ）でのフラッシュクロマトグラフィによって精製し、表題化合物を得た。ＭＳ：６１３（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０５１８】
［実施例７９Ｂ］
７−（２，３−ジクロロフェノキシ）−５−｛［２−メトキシ−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４（３Ｈ）−オン
ジクロロメタン（５ｍＬ）中の実施例７９Ａ（２３０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の溶液にトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を添加した。周囲温度で３時間撹拌した後、混合物を濃縮し、残留物を１０／９０から９０／１０までの水中アセトニトリル（０．１％トリフルオロ酢酸を含む。）の勾配を使用した分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３００  ＭＨｚ）：δ  １２．８０（ｓ，１  Ｈ）、１１．５６（ｓ，１  Ｈ）、８．７４（ｓ，２  Ｈ）、８．２６（ｓ，１  Ｈ）、７．７３（ｄｄ，Ｊ＝１．５，８．１  Ｈｚ，１  Ｈ）、７．５６（ｔ，Ｊ＝８．１  Ｈｚ，１  Ｈ）、７．４８（ｄｄ，Ｊ＝１．５，８．１  Ｈｚ，１  Ｈ）、７．４０（ｄ，Ｊ＝８．７  Ｈｚ，１  Ｈ）、６．６９−６．６８（ｍ，２  Ｈ）、６．０３（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．７  Ｈｚ，１  Ｈ）、３．８８（ｓ，３  Ｈ）、３．２９（ｂｒｓ，８  Ｈ）．ＭＳ：５１３（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０５１９】
［実施例８０］
７−（２，６−ジクロロ−４−フルオロフェノキシ）−５−｛［２−メトキシ−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４（３Ｈ）−オン
［実施例８０Ａ］
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（７−（２，６−ジクロロ−４−フルオロフェノキシ）−４−オキソ−３，４−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−５−イルアミノ）−３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−カルボキシラート
表題化合物を、２，６−ジフルオロフェノールの代わりに２，６−ジクロロ−４−フルオロフェノールを使用して、実施例７５Ａで述べた手順に従って得た。ＭＳ：６３１（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０５２０】
［実施例８０Ｂ］
７−（２，６−ジクロロ−４−フルオロフェノキシ）−５−｛［２−メトキシ−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４（３Ｈ）−オン
表題化合物を、実施例２８Ａの代わりに実施例８０Ａを使用して、実施例２８Ｂで述べた手順に従って得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００  ＭＨｚ）：δ  １２．８３（ｓ，１  Ｈ）、１１．５５（ｓ，１  Ｈ）、８．７２（ｂｒｓ，２  Ｈ）、８．２７（ｓ，１  Ｈ）、７．８３（ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，１  Ｈ）、７．３９（ｄ，Ｊ＝９．０  Ｈｚ，１  Ｈ）、６．７５（ｓ，１  Ｈ）、６．７１（ｄ，Ｊ＝２．４  Ｈｚ，１  Ｈ）、６．０５（ｄｄ，Ｊ＝３．２  Ｈｚ，Ｊ＝９．０  Ｈｚ，１  Ｈ）、３．８８（ｓ，３  Ｈ）、３．２９（ｓ，８  Ｈ）．ＭＳ：５３１（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０５２１】
［実施例８１］
７−［（３−クロロピリジン−４−イル）オキシ］−５−｛［２−メトキシ−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４（３Ｈ）−オン
［実施例８１Ａ］
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（７−（３−クロロピリジン−４−イルオキシ）−４−オキソ−３，４−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−５−イルアミノ）−３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−カルボキシラート
表題化合物を、２，６−ジフルオロフェノールの代わりに３−クロロピリジン−４−オールを使用して、実施例７５Ａで述べた手順に従って得た。ＭＳ：５８０（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０５２２】
［実施例８１Ｂ］
７−［（３−クロロピリジン−４−イル）オキシ］−５−｛［２−メトキシ−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４（３Ｈ）−オン
表題化合物を、実施例２８Ａの代わりに実施例８１Ａを使用して、実施例２８Ｂで述べた手順に従って得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００  ＭＨｚ）：δ  １３．１５（ｓ，１  Ｈ）、１１．５５（ｓ，１  Ｈ）、８．８８（ｓ，１  Ｈ）、８．７５−８．７４（ｂｒｓ，２  Ｈ）、８．５６（ｄｄ，Ｊ＝２．１  Ｈｚ，Ｊ＝７．８  Ｈｚ，１  Ｈ）、８．２６−８．２１（ｍ，２  Ｈ）、７．４４（ｓ，１  Ｈ）、６．８０（ｓ，１  Ｈ）、６．６５（ｄ，Ｊ＝９．０  Ｈｚ，１  Ｈ）、６．５４（ｄ，Ｊ＝７．８  Ｈｚ，１  Ｈ）、３．４０（ｂｒｓ，４  Ｈ）、３．２９（ｂｒｓ，４  Ｈ）．ＭＳ：４８０（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０５２３】
［実施例８２］
７−（２，３−ジメチルフェノキシ）−５−｛［２−メトキシ−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４−オール
［実施例８２Ａ］
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（７−（２，３−ジメチルフェノキシ）−４−オキソ−３，４−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−５−イルアミノ）−３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−カルボキシラート
表題化合物を、２−フルオロフェノールの代わりに２，３−ジメチルフェノールを使用して、実施例７６Ａで述べた手順に従って得た。ＭＳ：５７３（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０５２４】
［実施例８２Ｂ］
７−（２，３−ジメチルフェノキシ）−５−｛［２−メトキシ−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４−オール
表題化合物を、実施例２６Ｄの代わりに実施例８２Ａを使用して、実施例２６Ｅで述べた手順に従って得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００  ＭＨｚ）：δ  １２．７１（ｓ，１  Ｈ）、１１．５６（ｓ，１  Ｈ）、８．６９（ｂｒｓ，２  Ｈ）、８．２２（ｓ，１  Ｈ）、７．６０−７．５７（ｍ，１Ｈ）、７．２６−７．２３（ｍ，１  Ｈ）、６．６９−６．６６（ｍ，２  Ｈ）、６．５０（ｓ，１  Ｈ）、６．０５−６．０２（ｍ，１  Ｈ）、３．８７（ｓ，３  Ｈ）、３．３９（ｂｒｓ，８  Ｈ）、２．３０（ｓ，３  Ｈ）、２．０３（ｓ，３  Ｈ）．ＭＳ：４７３（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０５２５】
［実施例８３］
７−［（３−フルオロピリジン−４−イル）オキシ］−５−｛［２−メトキシ−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４−オール
［実施例８３Ａ］
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（７−（（３−フルオロピリジン−４−イル）オキシ）−４−オキソ−３，４−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−５−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−カルボキシラート
１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中の実施例２４Ａ（２００ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、３−フルオロピリジン−４−オール（９３ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（８ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン（１３ｍｇ、０．１２３ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（２６７ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）の混合物を窒素で２回脱気し、封管中１２０℃で２８時間加熱した。濃縮後、残留物を３０／１のジクロロメタン／メタノールで溶出するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィによって精製し、表題化合物を得た。ＭＳ：５６４（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０５２６】
［実施例８３Ｂ］
７−［（３−フルオロピリジン−４−イル）オキシ］−５−｛［２−メトキシ−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４−オール
室温のジクロロメタン（２０ｍＬ）中の実施例８３Ａ（１７０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）の溶液にトリフルオロ酢酸（３ｍＬ）を添加し、混合物を２時間撹拌した。混合物を濃縮し、メタノール（１０ｍＬ）を添加した。ろ過によって表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００  ＭＨｚ）：δ  １３．０９（ｓ，１  Ｈ）、１１．５３（ｓ，１  Ｈ）、８．７７−８．７３（ｍ，３  Ｈ）、８．５０（ｄｄ，Ｊ＝７．８，２．４  Ｈｚ，１  Ｈ）、８．１９（ｄ，Ｊ＝８．７  Ｈｚ，１  Ｈ）、８．１９（ｓ，１  Ｈ）、７．３５（ｓ，１  Ｈ）、６．７５（ｄ，Ｊ＝３．２  Ｈｚ，１  Ｈ）、６．６３−６．５２（ｍ，２  Ｈ）、３．８９（ｓ，３  Ｈ）、３．３７−３．１５（ｍ，８  Ｈ）．ＭＳ：４６４（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０５２７】
［実施例８４］
５−｛［２−メトキシ−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−７−（２，３，４−トリクロロフェノキシ）ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４−オール
［実施例８４Ａ］
ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−メトキシ−４−（４−オキソ−７−（２，３，４−トリクロロフェノキシ）−３，４−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−５−イルアミノ）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシラート
表題化合物を、２−フルオロフェノールの代わりに２，３，４−トリクロロフェノールを使用して、実施例７６Ａで述べた手順に従って得た。ＭＳ：６４７（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０５２８】
［実施例８４Ｂ］
５−｛［２−メトキシ−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−７−（２，３，４−トリクロロフェノキシ）ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４−オール
表題化合物を、実施例２６Ｄの代わりに実施例８４Ａを使用して、実施例２６Ｅで述べた手順に従って得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００  ＭＨｚ）：δ  １２．８３（ｓ，１  Ｈ）、１１．４９（ｓ，１  Ｈ）、８．６７（ｂｒｓ，２  Ｈ）、８．２７（ｓ，１  Ｈ）、７．８８−７．８６（ｍ，１  Ｈ）、７．５７−７．５４（ｍ，１  Ｈ）、７．３０−７．２７（ｍ，１  Ｈ）、６．７２（ｓ，２  Ｈ）、５．９９−５．９６（ｍ，１  Ｈ）、３．８６（ｓ，３  Ｈ）、３．３５（ｂｒｓ，８  Ｈ）．ＭＳ：５４７（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０５２９】
［実施例８５］
７−（２，４−ジクロロフェノキシ）−５−｛［２−メトキシ−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４（３Ｈ）−オン
［実施例８５Ａ］
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（７−（２，４−ジクロロフェノキシ）−４−オキソ−３，４−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−５−イルアミノ）−３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−カルボキシラート
表題化合物を、２−クロロフェノールの代わりに２，４−ジクロロフェノールを使用して、実施例６２Ａで述べた手順に従って得た。
【０５３０】
［実施例８５Ｂ］
７−（２，４−ジクロロフェノキシ）−５−｛［２−メトキシ−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４（３Ｈ）−オン
表題化合物を、実施例２Ｅの代わりに実施例８５Ａを使用して、実施例２Ｆで述べた手順に従って得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００  ＭＨｚ）：δ  １２．７８（ｓ，１  Ｈ）、１１．５１（ｓ，１  Ｈ）、８．６０（ｓ，２  Ｈ）、８．２６（ｓ，１  Ｈ）、７．９１（ｓ，１  Ｈ）、７．６１（ｓ，１  Ｈ）、７．５１（ｄ，Ｊ＝９  Ｈｚ，１  Ｈ）、７．３７（ｄ，Ｊ＝９  Ｈｚ，１  Ｈ）、６．７０（ｍ，２  Ｈ）、６．０５（ｄ，Ｊ＝９  Ｈｚ，１  Ｈ）、３．８８（ｓ，３  Ｈ）、３．３０（ｓ，８  Ｈ）．ＭＳ：５１４（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０５３１】
［実施例８６］
７−［（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ］−５−｛［２−メトキシ−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４−オール
［実施例８６Ａ］
（トランス）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）クロロヘキサンアミン
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８ｍＬ）中の（１ｒ，４ｒ）−４−アミノシクロヘキサノール（５００ｍｇ、４．３ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルクロロジメチルシラン（９８１ｍｇ、６．５ｍｍｏｌ）の溶液にイミダゾール（４６９ｍｇ、７．８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を周囲温度で１２時間撹拌し、水でクエンチングして、酢酸エチルで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、濃縮して、表題化合物を得た。
【０５３２】
［実施例８６Ｂ］
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（７−（（トランス）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）シクロヘキシルアミノ）−４−オキソ−３，４−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−５−イルアミノ）−３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−カルボキシラート
表題化合物を、２−クロロベンゼンアミンの代わりに実施例８６Ａを使用して、実施例２４Ｂで述べた手順に従って得た。ＭＳ：６８０（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０５３３】
［実施例８６Ｃ］
７−［（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ］−５−｛［２−メトキシ−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４−オール
表題化合物を、実施例２６Ｄの代わりに実施例８６Ｂを使用して、実施例２６Ｅで述べた手順に従って得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００  ＭＨｚ）：δ  １２．０１（ｓ，１  Ｈ）、１１．５１（ｓ，１  Ｈ）、８．７５−８．６０（ｍ，３  Ｈ）、７．８８（ｓ，１  Ｈ）、７．３１（ｂｒｓ，１  Ｈ）、６．７６（ｓ，２  Ｈ）、６．５１（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１  Ｈ）、５．８７（ｓ，１  Ｈ）、３．９１（ｓ，３  Ｈ）、３．８５（ｂｒｓ，１  Ｈ）、３．３３（ｂｒｓ，８  Ｈ）、２．０３−１．９１（ｍ，４  Ｈ）、１．３２（ｂｒｓ，４  Ｈ）．ＭＳ：４６６（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０５３４】
［実施例８７］
７−（シクロペンチルオキシ）−５−｛［２−メトキシ−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４−オール
テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中のシクロペンタノール（７１ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）の溶液に６０％水素化ナトリウム（４２ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で３０分間撹拌した。実施例２４Ａの生成物（０．１ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１５０℃で２４時間撹拌した。混合物を水でクエンチングし、テトラヒドロフランで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水して、ろ過し、濃縮した。残留物を１０／９０から９０／１０までの水中アセトニトリル（０．１％トリフルオロ酢酸を含む。）の勾配を使用した分取ＨＰＬＣによって精製し、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００  ＭＨｚ）：δ  １２．５５（ｓ，１  Ｈ）、１１．６０（ｓ，１  Ｈ）、８．７０（ｓ，２  Ｈ）、８．４９（ｄ，Ｊ＝９．０  Ｈｚ，１  Ｈ）、８．０９（ｓ，１  Ｈ）、６．８６（ｓ，１  Ｈ）、６．６４（ｄ，Ｊ＝９．０  Ｈｚ，１  Ｈ）、６．２７（ｓ，１  Ｈ）、５．４０（ｓ，１  Ｈ）、３．９２（ｓ，３  Ｈ）、３．３８（ｓ，４  Ｈ）、３．２７（ｓ，４  Ｈ）、２．０１−１．６７（ｍ，８  Ｈ）．ＭＳ：４３８（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０５３５】
［実施例８８］
７−（２，６−ジクロロベンジル）−５−［（７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）アミノ］ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４（３Ｈ）−オン
［実施例８８Ａ］
メチル４−メトキシフェネチルカルバメート
ジクロロメタン（２００ｍＬ）中の２−（４−メトキシフェニル）エタンアミン（２０ｇ、１３２ｍｍｏｌ）の溶液に炭酸ナトリウム（２８ｇ、２６４ｍｍｏｌ）およびカルボノクロリジン酸メチル（１３．１ｇ、１３９ｍｍｏｌ）を添加した。周囲温度で４時間撹拌した後、混合物を水（２００ｍＬ）に注ぎ入れ、ジクロロメタン（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水して、ろ過し、濃縮して、表題化合物を得た。ＭＳ：２１０（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０５３６】
［実施例８８Ｂ］
７−メトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン
１２０℃のポリリン酸（１５０ｍＬ）に実施例８８Ａ（２９ｇ、１３９ｍｍｏｌ）を緩やかに添加した。３０分間撹拌した後、混合物を５０℃に冷却し、氷水（３００ｍＬ）に注ぎ入れた。混合物をジクロロメタン（２×２００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過して、濃縮し、表題化合物を得た。ＭＳ：１７８（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０５３７】
［実施例８８Ｃ］
７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
窒素下で０℃のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中の水素化アルミニウムリチウム（１０ｇ、４６ｍｍｏｌ）の懸濁液に、テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中の実施例８８Ｂ（４．１ｇ、２３ｍｍｏｌ）の溶液を３０分間かけて緩やかに添加し、混合物を７０℃に２時間加熱した。０℃に冷却した後、１５％水酸化ナトリウム（４．９ｍＬ）を緩やかに添加し、混合物をろ過して、酢酸エチル（５０ｍＬ）で洗浄した。ろ液を濃縮し、粗表題化合物を得た。ＭＳ：１６４（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０５３８】
［実施例８８Ｄ］
ｔｅｒｔ−ブチル７−メトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート
ジクロロメタン（４０ｍＬ）中の実施例８８Ｃ（１．８８ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）の溶液にトリエチルアミン（２．３ｇ、２３ｍｍｏｌ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（３ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）を添加した。周囲温度で１６時間撹拌した後、混合物を水（５０ｍＬ）に注ぎ入れ、ジクロロメタン（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過して、濃縮し、１０：１のヘキサン：酢酸エチルで溶出するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィによって精製して、表題化合物を得た。ＭＳ：２６４（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０５３９】
［実施例８８Ｅ］
ｔｅｒｔ−ブチル７−メトキシ−６−ニトロ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート
−１０℃のニトロメタン（３０ｍＬ）中の実施例８８Ｄ（２．４６ｇ、９．３５ｍｍｏｌ）の溶液に無水酢酸（５．７ｇ、５６．１ｍｍｏｌ）および濃硝酸（０．８８ｇ、１４ｍｍｏｌ）を添加した。３時間撹拌した後、混合物を重炭酸ナトリウム水溶液でｐＨ７に調整し、ジクロロメタン（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過して、濃縮し、５：１のヘキサン：酢酸エチルで溶出するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィによって精製して、表題化合物を得た。ＭＳ：３０９（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０５４０】
［実施例８８Ｆ］
ｔｅｒｔ−ブチル６−アミノ−７−メトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート
メタノール（１０ｍＬ）中の実施例８８Ｅ（５５０ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）の溶液にラネーニッケル（５５ｍｇ）を添加し、混合物を水素下に周囲温度で１６時間撹拌した。混合物をろ過し、ろ液を濃縮して、粗表題化合物を得た。ＭＳ：２７９（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０５４１】
［実施例８８Ｇ］
ｔｅｒｔ−ブチル６−（７−クロロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−５−イルアミノ）−７−メトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート
ジオキサン（１０ｍＬ）中の実施例７Ｋ（２００ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）の溶液に実施例８８Ｆ（２８４ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６００ｍｇ、４．６５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を封管中１２０℃で１６時間加熱した。周囲温度に冷却した後、混合物を水（５０ｍＬ）に注ぎ入れ、ジクロロメタン（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過して、濃縮し、１００：１のジクロロメタン／メタノールで溶出するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィによって精製して、表題化合物を得た。ＭＳ：４５８（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０５４２】
［実施例８８Ｈ］
ｔｅｒｔ−ブチル６−（７−（２，６−ジクロロベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−５−イルアミノ）−７−メトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート
テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の実施例８８Ｇ（２００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）の溶液にテトラヒドロフラン中０．５Ｍ（２，６−ジクロロベンジル）亜鉛（ＩＩ）ブロミド（８．８ｍＬ、４．４ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（４６ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を添加した。窒素下に７０℃で１６時間加熱した後、混合物を周囲温度に冷却し、水（５０ｍＬ）に注ぎ入れて、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過して、濃縮し、１００：１のジクロロメタン／メタノールで溶出するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィによって精製して、表題化合物を得た。ＭＳ：５８２．１（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０５４３】
［実施例８８Ｉ］
７−（２，６−ジクロロベンジル）−５−［（７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）アミノ］ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４（３Ｈ）−オン
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の実施例８８Ｈ（２２０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）に２，２，２−トリフルオロ酢酸（４ｍＬ）を添加し、混合物を周囲温度で３時間撹拌した。濃縮後、残留物を１０／９０から３０／２０までのアセトニトリル／水（０．１％トリフルオロ酢酸を含む。）の勾配で溶出する分取ＨＰＬＣによって精製し、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００  ＭＨｚ）：δ  １２．９９（ｓ，１  Ｈ）、１１．８６（ｓ，１  Ｈ）、９．０２（ｓ，２  Ｈ）、８．３１（ｓ，１  Ｈ）、８．２２（ｓ，１  Ｈ）、７．６０（ｄ，Ｊ＝７．８  Ｈｚ，２  Ｈ）、７．４１（ｔ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，１  Ｈ）、７．０５（ｓ，１  Ｈ）、６．９２（ｓ，１  Ｈ）、４．５３（ｓ，２  Ｈ）、４．２２（ｓ，２  Ｈ）、３．８９（ｓ，３  Ｈ）、３．４２（ｂｒ，２  Ｈ）、２．８３（ｄ，Ｊ＝６．０  Ｈｚ，２  Ｈ）．ＭＳ：４８２．１（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０５４４】
［実施例８９］
２−（２−クロロフェノキシ）−４−｛［２−メトキシ−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝ピリド［２，３−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オン
［実施例８９Ａ］
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（２−（２−クロロフェノキシ）−５−オキソ−５，６−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリダジン−４−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−カルボキシラート
ジオキサン（１５ｍＬ）中の実施例６８Ｇ（０．３５０ｇ、０．７１９ｍｍｏｌ）、２−クロロフェノール（０．１３９ｇ、１．０８ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（１３．７ｍｇ、０．０７１９ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン（２２．２ｍｇ、０．２１６ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（０．４６８ｇ、１．４４ｍｍｏｌ）の混合物を窒素で脱気し、封管中１２０℃で１日加熱した。周囲温度に冷却した後、混合物を濃縮し、１２０／１のジクロロメタン／メタノールで溶出するシリカゲル（２００−３００メッシュ）でのフラッシュクロマトグラフィによって精製して、表題化合物を得た。ＭＳ：５７９（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０５４５】
［実施例８９Ｂ］
２−（２−クロロフェノキシ）−４−｛［２−メトキシ−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝ピリド［２，３−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オン
ジクロロメタン（５ｍＬ）中の実施例８９Ａ（９９．９ｍｇ、０．１７３ｍｍｏｌ）の溶液にトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を添加し、混合物を周囲温度で１時間撹拌した。濃縮後、残留物を１０／９０から９０／１０までの水中アセトニトリル（０．１％トリフルオロ酢酸を含む。）の勾配を使用した分取ＨＰＬＣによって精製し、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００  ＭＨｚ）：δ  １２．９５（ｓ，１  Ｈ）、１０．６０（ｓ，１  Ｈ）、７．９２（ｓ，１  Ｈ）、７．６０（ｄｄ，Ｊ＝７．８  Ｈｚ，１．５  Ｈｚ，１  Ｈ）、７．４６−７．２５（ｍ，４  Ｈ）、６．７１（ｄ，Ｊ＝２．１  Ｈｚ，１  Ｈ）、６．５８（ｄｄ，Ｊ＝８．７  Ｈｚ，２．１  Ｈｚ，１  Ｈ）、６．２０（ｓ，１  Ｈ）、３．８４（ｓ，３  Ｈ）、３．１８−３．１４（ｍ，４  Ｈ）、２．９３−２．８９（ｍ，４  Ｈ）．ＭＳ：４７９（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０５４６】
［実施例９０］
５−｛［２−クロロ−４−（ピロリジン−１−イルメチル）フェニル］アミノ｝−７−（４−フルオロピペリジン−１−イル）ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４−オール
［実施例９０Ａ］
７−クロロ−５−（２−クロロ−４−（ピロリジン−１−イルメチル）フェニルアミノ）ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４（３Ｈ）−オン
ブチルアルコール（３ｍＬ）中の実施例７Ｋ（０．１ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）および実施例９３Ｂ（０．１ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）の溶液にｐ−トルエンスルホン酸（１６ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１３０℃で一晩撹拌した。混合物を濃縮し、３０／１のジクロロメタン／メタノールで溶出するシリカゲル（２００−３００メッシュ）でのフラッシュクロマトグラフィによって精製して、表題化合物を得た。
【０５４７】
［実施例９０Ｂ］
５−｛［２−クロロ−４−（ピロリジン−１−イルメチル）フェニル］アミノ｝−７−（４−フルオロピペリジン−１−イル）ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４−オール
１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中の実施例９０Ａ（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、４−フルオロピペリジン（５４ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）およびエチルジイソプロピルアミン（０．１ｍＬ、０．５４ｍｍｏｌ）の混合物を、封管中１３０℃で一晩撹拌した。混合物を濃縮し、残留物を１０／９０から９０／１０までの水中アセトニトリル（０．１％トリフルオロ酢酸を含む。）の勾配を使用した分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００  ＭＨｚ）：δ  １２．４４（ｓ，１  Ｈ）、１１．８６（ｓ，１  Ｈ）、１０．４６（ｓ，２  Ｈ）、８．６９（ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，１  Ｈ）、８．０４（ｓ，１Ｈ）、７．８８（ｓ，１  Ｈ）、７．５７（ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，１  Ｈ）、６．５５（ｓ，１  Ｈ）、５．０６−４．９１（ｍ，１  Ｈ）、４．３３（ｄ，Ｊ＝５．４  Ｈｚ，２  Ｈ）、３．８５−３．６３（ｍ，４  Ｈ）、３．３４−３．３６（ｍ，２  Ｈ）、３．１９−３．１６（ｍ，２  Ｈ）、２．０５−１．８１（ｍ，８  Ｈ）．ＭＳ：４５８（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０５４８】
［実施例９１］
２−（２−クロロベンジル）−４−［（６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）アミノ］ピリド［２，３−ｄ］ピリダジン−５−オール
［実施例９１Ａ］
ｔｅｒｔ−ブチル７−（７−クロロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−５−イルアミノ）−６−メトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート
表題化合物を、実施例１Ｇの代わりに実施例７４Ｆを使用して、実施例２４Ａで述べた手順に従って得た。ＭＳ：４５８（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０５４９】
［実施例９１Ｂ］
ｔｅｒｔ−ブチル７−（７−（２−クロロベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−５−イルアミノ）−６−メトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート
表題化合物を、実施例９２Ｅの代わりに実施例９１Ａを使用して、実施例９２Ｆで述べる手順に従って得た。ＭＳ：５４８（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０５５０】
［実施例９１Ｃ］
２−（２−クロロベンジル）−４−［（６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）アミノ］ピリド［２，３−ｄ］ピリダジン−５−オール
表題化合物を、実施例３４Ａの代わりに実施例９１Ｂを使用して、実施例３４Ｂで述べた手順に従って得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００  ＭＨｚ）：δ  １３．２８（ｓ，１  Ｈ）、１１．３３（ｓ，１  Ｈ）、８．５０（ｓ，２  Ｈ）、８．３７（ｓ，１  Ｈ）、７．５５−７．５２（ｍ，１  Ｈ）、７．４３−７．３５（ｍ，３  Ｈ）、７．２３（ｓ，１  Ｈ）、７．０３（ｓ，１  Ｈ）、６．７３（ｓ，１  Ｈ）、４．３１（ｓ，２  Ｈ）、４．１５（ｍ，２  Ｈ）、３．７８（ｓ，３  Ｈ）、３．４０−３．３８（ｍ，２  Ｈ）、３．０６−３．０２（ｍ，２  Ｈ）．
【０５５１】
［実施例９２］
２−（２−クロロベンジル）−４−｛［２−メトキシ−４−（ピペラジン−１−イルメチル）フェニル］アミノ｝ピリド［２，３−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オン
［実施例９２Ａ］
３−メトキシ−４−ニトロベンゾイルクロリド
０℃のジクロロメタン（１００ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中の３−メトキシ−４−ニトロ安息香酸（５．７ｇ、３０ｍｍｏｌ）の溶液に塩化オキサリル（５．０８ｍＬ、６０ｍｍｏｌ）を緩やかに添加した。２時間撹拌した後、混合物を濃縮し、残留物を、さらに精製することなく使用した。
【０５５２】
［実施例９２Ｂ］
ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−メトキシ−４−ニトロベンゾイル）ピペラジン−１−カルボキシラート
０℃のジクロロメタン（１００ｍＬ）中の実施例９２Ａ（１３ｍｍｏｌ）の溶液にｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシラート（１．０６ｇ、１３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３．６ｍＬ）を緩やかに添加した。２時間撹拌した後、水を緩やかに添加し、混合物をジクロロメタン（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水して、ろ過し、濃縮して、１００／１のジクロロメタン／メタノールで溶出するシリカゲル（２００−３００メッシュ）でのフラッシュクロマトグラフィによって精製し、表題化合物を得た。ＭＳ：３８８（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０５５３】
［実施例９２Ｃ］
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−アミノ−３−メトキシベンゾイル）ピペラジン−１−カルボキシラート
メタノール（１００ｍＬ）中の実施例９２Ｂ（３ｇ、１１ｍｍｏｌ）の溶液にラネーニッケル（３００ｍｇ）を添加し、混合物を水素下で１４時間撹拌した。触媒をろ取し、ろ液を濃縮して、１００／１ジクロロメタン／メタノールで溶出するシリカゲル（２００−３００メッシュ）でのフラッシュクロマトグラフィによって精製し、表題化合物を得た。ＭＳ：３３６（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０５５４】
［実施例９２Ｄ］
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−アミノ−３−メトキシベンジル）ピペラジン−１−カルボキシラート
表題化合物を、実施例９３Ａの代わりに実施例９２Ｃを使用して、実施例９３Ｂで述べる手順に従って得た。
【０５５５】
［実施例９２Ｅ］
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（２−クロロ−５−オキソ−５，６−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリダジン−４−イル）アミノ）−３−メトキシベンジル）ピペラジン−１−カルボキシラート
実施例６８Ｆ（０．３１１ｇ、１．４４ｍｍｏｌ）、実施例９２Ｄ（０．４１９ｇ、１．３１ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３３８ｇ、２．６２ｍｍｏｌ）およびジオキサン（１０ｍＬ）の混合物を、封管中１２０℃で１日加熱した。周囲温度に冷却した後、混合物を濃縮し、５０／１のジクロロメタン／メタノールで溶出するシリカゲル（２００−３００メッシュ）でのフラッシュクロマトグラフィによって精製して、表題化合物を得た。ＭＳ：５０１（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０５５６】
［実施例９２Ｆ］
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（２−（２−クロロベンジル）−５−オキソ−５，６−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリダジン−４−イル）アミノ）−３−メトキシベンジル）ピペラジン−１−カルボキシラート
実施例９２Ｅ（０．１５０ｇ、０．３００ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン中０．５Ｍ（２−クロロベンジル）亜鉛（ＩＩ）ブロミド（３．０ｍＬ、１．５０ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１７．３ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン（５ｍＬ）の混合物を窒素で６回脱気し、７２℃で１５時間加熱した。周囲温度に冷却した後、混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過して、濃縮し、１００／１のジクロロメタン／メタノールで溶出するシリカゲル（２００−３００メッシュ）でのフラッシュクロマトグラフィによって精製して、表題化合物を得た。ＭＳ：５９１（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０５５７】
［実施例９２Ｇ］
２−（２−クロロベンジル）−４−｛［２−メトキシ−４−（ピペラジン−１−イルメチル）フェニル］アミノ｝ピリド［２，３−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オン
ジクロロメタン（５ｍＬ）中の実施例９２Ｆ（０．１４０ｇ、０．２３７ｍｍｏｌ）の溶液にトリフルオロ酢酸（３ｍＬ）を添加し、混合物を周囲温度で２時間撹拌した。濃縮後、残留物を１０／９０から８０／２０までの水中アセトニトリル（０．１％トリフルオロ酢酸を含む。）の勾配を使用した分取ＨＰＬＣによって精製し、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００  ＭＨｚ）：δ  １２．８７（ｓ，１  Ｈ）、１０．８４（ｓ，１  Ｈ）、８．１７（ｓ，１  Ｈ）、７．４９−７．４６（ｍ，１  Ｈ）、７．３９−７．２８（ｍ，５  Ｈ）、７．０６（ｓ，１  Ｈ）、６．９０（ｄ，Ｊ＝８．１  Ｈｚ，１  Ｈ）、６．７０（ｓ，１  Ｈ）、４．２０（ｓ，２  Ｈ）、３．７９（ｓ，３  Ｈ）、３．５３（ｓ，２  Ｈ）、３．３６（ｍ，４  Ｈ）、３．００（ｍ，４  Ｈ）．ＭＳ：４９１（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０５５８】
［実施例９３］
５−｛［２−クロロ−４−（ピロリジン−１−イルメチル）フェニル］アミノ｝−７−［（シクロプロピルメチル）アミノ］ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４−オール
［実施例９３Ａ］
（４−アミノ−３−クロロフェニル）（ピロリジン−１−イル）メタノン
ジクロロメタン（１００ｍＬ）中の４−アミノ−３−クロロ安息香酸（１ｇ、５．８ｍｍｏｌ）、ピロリジン（７０５ｍｇ、８．７ｍｍｏｌ）、１−エチル−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（４．５ｇ、２３．２ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリゾール（３．１ｇ、２３．２ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６ｇ、４６．４ｍｍｏｌ）の懸濁液を周囲温度で４時間撹拌した。混合物を水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水して、ろ過し、濃縮して、１／１の石油エーテル／酢酸エチルで溶出するシリカゲル（２００−３００メッシュ）でのフラッシュクロマトグラフィによって精製し、表題化合物を得た。ＭＳ：２２５（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０５５９】
［実施例９３Ｂ］
２−クロロ−４−（ピロリジン−１−イルメチル）ベンゼンアミン
テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中の実施例９３Ａ（１．２ｇ、５．３ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で１Ｍボラン−テトラヒドロフラン複合体（２６．５ｍＬ、２６．５ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物を０℃で２０分間撹拌して、７０℃で４時間加熱した。反応混合物をメタノールでクエンチングし、濃縮した。残留物をテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）およびＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン（２ｍＬ）に溶解し、混合物を周囲温度で４時間撹拌した。濃縮後、残留物を１／１の石油エーテル／酢酸エチルで溶出するシリカゲル（２００−３００メッシュ）でのフラッシュクロマトグラフィによって精製し、表題化合物を得た。ＭＳ：２１１（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０５６０】
［実施例９３Ｃ］
７−クロロ−５−（２−クロロ−４−（ピロリジン−１−イルメチル）フェニルアミノ）ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４（３Ｈ）−オン
ブチルアルコール（１００ｍＬ）中の実施例７Ｋ（５ｇ、２３．１ｍｍｏｌ）および実施例９３Ｂ（０．４ｇ、２．３ｍｍｏｌ）の溶液にｐ−トルエンスルホン酸（０．４ｇ、２．３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１３０℃で２０時間加熱した。周囲温度に冷却した後、混合物を濃縮し、８０：１のジクロロメタン：メタノールで溶出するフラッシュクロマトグラフィによって精製して、表題化合物を得た。ＭＳ：３９０（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０５６１】
［実施例９３Ｄ］
５−｛［２−クロロ−４−（ピロリジン−１−イルメチル）フェニル］アミノ｝−７−［（シクロプロピルメチル）アミノ］ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４−オール
ジオキサン（５ｍＬ）中の実施例９３Ｃ（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）およびシクロプロピルメタンアミン（５０ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）の溶液にＮ，Ｎ−ジメチルエタンアミン（１００ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１００℃で１５時間撹拌した。周囲温度に冷却した後、混合物を濃縮し、８０：１のジクロロメタン／メタノールで溶出するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィによって精製して、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００  ＭＨｚ）：δ  １２．２５（ｓ，１  Ｈ）、１２．００（ｓ，１  Ｈ）、１０．４０（ｂｒｓ，１  Ｈ）、９．０３（ｂｒｓ，１  Ｈ）、８．０１（ｓ，１  Ｈ）、７．６０（ｓ，２  Ｈ）、７．５８−７．５５（ｍ，１  Ｈ）、６．１３（ｍ，１  Ｈ）、４．３５−４．３３（ｍ，２  Ｈ）、３．３９−３．１０（ｍ，６  Ｈ）、２．０５−１．８９（ｍ，４  Ｈ）、１．１５（ｂｒｓ，１  Ｈ）、０．５３−０．５１（ｍ，２  Ｈ）、０．２９−０．２８（ｍ，２  Ｈ）．ＭＳ：４２５（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０５６２】
［実施例９４］
２−（２−クロロベンジル）−４−｛［２−メトキシ−４−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］アミノ｝ピリド［２，３−ｄ］ピリダジン−５−オール
［実施例９４Ａ］
（４−アミノ−３−メトキシフェニル）（モルホリノ）メタノン
表題化合物を、４−アミノ−３−クロロ安息香酸の代わりに４−アミノ−３−メトキシ安息香酸を使用し、およびピロリジンの代わりにモルホリンを使用して、実施例９３Ａで述べた手順に従って得た。
【０５６３】
［実施例９４Ｂ］
２−メトキシ−４−（モルホリノメチル）ベンゼンアミン
表題化合物を、実施例９３Ａの代わりに実施例９４Ａを使用して、実施例９３Ｂで述べた手順に従って得た。
【０５６４】
［実施例９４Ｃ］
２−クロロ−４−（（２−メトキシ−４−（モルホリノメチル）フェニル）アミノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オン
１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中の実施例６８Ｆ（２４６ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）、実施例９４Ｂ（２８０ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）の溶液にＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（２９６ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を封管中１２０℃で一晩加熱した。濃縮後、残留物を１／１の石油エーテル／酢酸エチルで溶出するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィによって精製し、表題化合物を得た。ＭＳ：４０２（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０５６５】
［実施例９４Ｄ］
２−（２−クロロベンジル）−４−｛［２−メトキシ−４−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］アミノ｝ピリド［２，３−ｄ］ピリダジン−５−オール
窒素下のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の実施例９４Ｃ（１６０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）の溶液にテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２３ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、次いでテトラヒドロフラン中０．５Ｎ（２−クロロベンジル）亜鉛（ＩＩ）ブロミド（４ｍＬ、２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を７０℃で一晩撹拌した。濃縮後、残留物を１／１の石油エーテル／酢酸エチルで溶出するシリカゲル（２００−３００メッシュ）でのフラッシュクロマトグラフィによって精製し、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３００  ＭＨｚ）：δ  ８．１４（ｓ，１  Ｈ）、７．４２−７．２３（ｍ，５  Ｈ）、７．１３（ｓ，１  Ｈ）、６．９５（ｄ，Ｊ＝８．７  Ｈｚ，１  Ｈ）、６．６７（ｓ，１  Ｈ）、４．２３（ｓ，２  Ｈ）、３．８３（ｂｒｓ，９  Ｈ）、２．８３（ｂｒｓ，４  Ｈ）．ＭＳ：４９２（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０５６６】
［実施例９５］
７−（２−クロロフェノキシ）−５−｛［２−エトキシ−４−（ピロリジン−１−イルメチル）フェニル］アミノ｝ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４（３Ｈ）−オン
［実施例９５Ａ］
（３−ヒドロキシ−４−ニトロフェニル）（ピロリジン−１−イル）メタノン
ジクロロメタン（１５０ｍＬ）中の３−ヒドロキシ−４−ニトロ安息香酸（５．４ｇ、３０ｍｍｏｌ）、ピロリジン（２．６ｇ、３．６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（９ｇ、９０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（１７ｇ、４５ｍｍｏｌ）の懸濁液を周囲温度で１７時間撹拌した。混合物を水（３×５０ｍＬ）で洗浄し、濃縮して、１／１の石油エーテル／酢酸エチルで溶出するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィによって精製し、表題化合物を得た。ＭＳ：２３７（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０５６７】
［実施例９５Ｂ］
（３−エトキシ−４−ニトロフェニル）（ピロリジン−１−イル）メタノン
０℃のアセトニトリル（１０ｍＬ）中の実施例９５Ａ（１１９ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１３８ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の混合物にブロモエタン（１ｍＬ）を滴下し、混合物を０℃で３０分間および周囲温度で１６時間撹拌した。混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を濃縮し、１／１の石油エーテル／酢酸エチルで溶出するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィによって精製して、表題化合物を得た。ＭＳ：２６５（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０５６８】
［実施例９５Ｃ］
（４−アミノ−３−エトキシフェニル）（ピロリジン−１−イル）メタノン
実施例９５Ｂ（１．１ｇ、粗生成物）とラネーニッケル（０．４ｇ）の懸濁液を水素下に周囲温度で１５時間撹拌した。混合物をろ過し、ろ液を濃縮して、粗表題化合物を得た。ＭＳ：２３５（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０５６９】
［実施例９５Ｄ］
２−エトキシ−４−（ピロリジン−１−イルメチル）ベンゼンアミン
０℃のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中の実施例９５Ｃ（１．０５ｇ、４．５ｍｍｏｌ）の溶液に１Ｍボラン−テトラヒドロフラン複合体（２２ｍＬ、２２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を０℃で３時間および周囲温度で３時間撹拌した。混合物をメタノールでクエンチングし、濃縮して、３／１の石油エーテル／酢酸エチルで溶出するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィによって精製し、表題化合物を得た。ＭＳ：２２１（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０５７０】
［実施例９５Ｅ］
７−クロロ−５−（２−エトキシ−４−（ピロリジン−１−イルメチル）フェニルアミノ）ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４（３Ｈ）−オン
１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）中の実施例９５Ｄ（２００ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）、実施例７Ｋ（２００ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２ｍＬ）の溶液を、封管中１２０℃で１時間半加熱した。混合物を濃縮し、２０／１のジクロロメタン／メタンで溶出するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィによって精製して、表題化合物を得た。ＭＳ：４００（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０５７１】
［実施例９５Ｆ］
７−（２−クロロフェノキシ）−５−｛［２−エトキシ−４−（ピロリジン−１−イルメチル）フェニル］アミノ｝ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４（３Ｈ）−オン
１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中の実施例９５Ｅ（１５０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、２−クロロフェノール（６５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、ジメチルグリシン（１０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（７．６ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（２４８ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）の混合物を、封管中１２０℃で１５時間加熱した。混合物を濃縮し、２０／１のジクロロメタン／メタンで溶出するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィによって精製して、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００  ＭＨｚ）：δ  １２．９２（ｓ，１  Ｈ）、１１．９５（ｓ，１  Ｈ）、１０．７４（ｓ，１  Ｈ）、８．３０（ｓ，１  Ｈ）、７．７３−７．７０（ｄ，Ｊ＝９  Ｈｚ，１  Ｈ）、７．５６−７．４８（ｍ，４  Ｈ）、７．３５（ｓ，１  Ｈ）、４．０３（ｓ，２  Ｈ）、６．７９（ｓ，１  Ｈ）、６．６３−６．６０（ｄ，Ｊ＝９  Ｈｚ，１  Ｈ）、４．２３−４．１５（ｍ，４  Ｈ）、３．３３−３．３０（ｍ，２  Ｈ）、３．０４−３．００（ｍ，２  Ｈ）、２．０２−１．９０（ｍ，４  Ｈ）、１．４７（ｔ，３  Ｈ）．ＭＳ：４９２（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０５７２】
［実施例９６］
５−｛［２−クロロ−４−（ピロリジン−１−イルメチル）フェニル］アミノ｝−７−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４（３Ｈ）−オン
１，４−ジオキサン（４ｍＬ）中の実施例９３Ｃ（３９ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、ピペリジン−４−オール（１６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の溶液にＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（２５ｍｇ、０．２ｍｍ）を添加し、混合物を封管中１２０℃で一晩撹拌した。濃縮後、残留物を１０／９０から８０／２０までの水中アセトニトリル（０．１％トリフルオロ酢酸を含む。）の勾配を使用した分取ＨＰＬＣによって精製し、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００  ＭＨｚ）δ  １２．３８（ｓ，１Ｈ）、１１．８３（ｓ，１  Ｈ）、１０．８６（ｓ，１  Ｈ）、６．６９（ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，１  Ｈ）、８．０１（ｓ，１  Ｈ）、７．８４（ｓ，１  Ｈ）、７．５９（ｄ，Ｊ＝６．９  Ｈｚ，１  Ｈ）、６．５２（ｓ，１  Ｈ）、４．８４（ｄ，Ｊ＝４．２  Ｈｚ，２  Ｈ）、４．０９−４．０４（ｂｒｓ，２  Ｈ）、３．８２（ｂｒｓ，１  Ｈ）、３．３６（ｂｒｓ，４  Ｈ）、３．０９（ｂｒｓ，２  Ｈ）、２．０１−１．７９（ｍ，６  Ｈ）、１．４６−１．４３（ｍ，２  Ｈ）．ＭＳ：４５５（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０５７３】
［実施例９７］
５−｛［２−クロロ−４−（ピロリジン−１−イルメチル）フェニル］アミノ｝−７−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４（３Ｈ）−オン
１，４−ジオキサン（４ｍＬ）中の実施例９３Ｃ（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）およびアゼチジン−３−オール（１４ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の溶液にＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（３４ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を封管中１３０℃で３０時間加熱した。濃縮後、残留物を１０／９０から９０／１０までの水中アセトニトリル（０．１％トリフルオロ酢酸を含む。）の勾配を使用した分取ＨＰＬＣによって精製し、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３００  ＭＨｚ）：δ  １１．８４（ｓ，１  Ｈ）、９．０８（ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，１  Ｈ）、７．８９（ｓ，１  Ｈ）、７．６３（ｓ，１  Ｈ）、７．４３（ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，１  Ｈ）、５．８７（ｓ，１  Ｈ）、４．７６（ｂｒｓ，１  Ｈ）、４．４１−４．２９（ｂｒｓ，４  Ｈ）、３．９６−３．９２（ｍ，２  Ｈ）、３．３３（ｂｒｓ，４  Ｈ）、２．１０（ｂｒｓ，６  Ｈ）．ＭＳ：４２７（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０５７４】
［実施例９８］
７−（２−クロロフェノキシ）−５−｛［２−メトキシ−４−（ピペリジン−４−イル）フェニル］アミノ｝ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４−オール
［実施例９８Ａ］
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（７−（２−クロロフェノキシ）−４−オキソ−３，４−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−５−イルアミノ）−３−メトキシフェニル）ピペリジン−１−カルボキシラート
表題化合物を、実施例２４Ａの代わりに実施例９９Ｃを使用して、実施例６２Ａで述べた手順に従って得た。
【０５７５】
［実施例９８Ｂ］
７−（２−クロロフェノキシ）−５−｛［２−メトキシ−４−（ピペリジン−４−イル）フェニル］アミノ｝ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４−オール
表題化合物を、実施例２Ｅの代わりに実施例９８Ａを使用して、実施例２Ｆで述べた手順に従って得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００  ＭＨｚ）：δ  １２．８８（ｓ，１  Ｈ）、１１．８８（ｓ，１  Ｈ）、８．３１（ｓ，１  Ｈ）、７．７３（ｓ，１  Ｈ）、７．６０−７．４９（ｍ，４  Ｈ）、７．１４（ｓ，１  Ｈ）、６．８１（ｓ，１  Ｈ）、６．５９（ｄ，Ｊ＝６．０  Ｈｚ，１  Ｈ）、３．８９（ｓ，３  Ｈ）、３．４７−３．３７（ｍ，４  Ｈ）、１．９１−１．８０（ｍ，４  Ｈ）．ＭＳ：４７９（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０５７６】
［実施例９９］
７−［（シクロプロピルメチル）アミノ］−５−｛［２−メトキシ−４−（ピペリジン−４−イル）フェニル］アミノ｝ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４−オール
［実施例９９Ａ］
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−アミノ−３−メトキシフェニル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート
ジオキサン（２５ｍＬ）および水（５ｍＬ）中の４−ブロモ−２−メトキシベンゼンアミン（１．２１ｇ、６．０ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル４−（３，３，４，４−テトラメチルボロラン−１−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート（１．９５ｇ、６．３ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（１．９１ｇ、１８ｍｍｏｌ）および１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．２２ｇ、０．３ｍｍｏｌ）の混合物を窒素で脱気し、９０℃で１５時間加熱した。周囲温度に冷却した後、混合物をろ過し、濃縮して、２００：１のジクロロメタン／メタノールで溶出するフラッシュクロマトグラフィによって精製し、表題化合物を得た。ＭＳ：３０５（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０５７７】
［実施例９９Ｂ］
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−アミノ−３−メトキシフェニル）ピペリジン−１−カルボキシラート
メタノール（３０ｍＬ）中の１０％活性炭パラジウム（０．１ｇ）の混合物に実施例９９Ａ（０．８ｇ、２．６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を水素下に周囲温度で８時間撹拌した。混合物をろ過し、濃縮して、表題化合物を得た。ＭＳ：３０７（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０５７８】
［実施例９９Ｃ］
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（７−クロロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−５−イルアミノ）−３−メトキシフェニル）ピペリジン−１−カルボキシラート
表題化合物を、実施例２６Ｂの代わりに実施例９９Ｂを使用して、実施例２６Ｃで述べた手順に従って得た。ＭＳ：４８６（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０５７９】
［実施例９９Ｄ］
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（７−（シクロプロピルメチルアミノ）−４−オキソ−３，４−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−５−イルアミノ）−３−メトキシフェニル）ピペリジン−１−カルボキシラート
ジオキサン（６ｍＬ）中の実施例９９Ｃ（１００ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）およびシクロプロピルメタンアミン（５０ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）の溶液にＮ，Ｎ−ジメチルエタンアミン（１００ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１００℃で１５時間撹拌した。周囲温度に冷却した後、混合物を濃縮し、８０／１のジクロロメタン／メタノールで溶出するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィによって精製して、表題化合物を得た。ＭＳ：５２１（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０５８０】
［実施例９９Ｅ］
７−［（シクロプロピルメチル）アミノ］−５−｛［２−メトキシ−４−（ピペリジン−４−イル）フェニル］アミノ｝ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４−オール
表題化合物を、実施例２６Ｄの代わりに実施例９９Ｄを使用して、実施例２６Ｅで述べた手順に従って得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３００  ＭＨｚ）：δ  ８．０２（ｓ，１  Ｈ）、７．１８−７．１６（ｓ，１  Ｈ）、７．０８−７．０５（ｍ，２  Ｈ）、３．９６（ｓ，３  Ｈ）、３．５８−３．５４（ｍ，２  Ｈ）、３．２３−３．１５（ｍ，５  Ｈ）、２．１８−２．０１（ｍ，４  Ｈ）、１．４７−１．４５（ｍ，１  Ｈ）、０．６３−０．６１（ｍ，２  Ｈ）、０．３６−０．３２（ｍ，２  Ｈ）．ＭＳ：４２１（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０５８１】
［実施例１００］
２−（２−クロロベンジル）−４−｛［２−メトキシ−４−（ピペリジン−４−イル）フェニル］アミノ｝ピリド［２，３−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オン
［実施例１００Ａ］
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（２−（２−クロロベンジル）−５−オキソ−５，６−ジヒドロピリド［３，２−ｄ］ピリダジン−４−イルアミノ）−３−メトキシフェニル）ピペリジン−１−カルボキシラート
表題化合物を、（２，６−ジクロロベンジル）亜鉛（ＩＩ）ブロミドの代わりに（２−クロロベンジル）亜鉛（ＩＩ）ブロミドを使用して、実施例１０１Ｂで述べる手順に従って得た。ＭＳ：５７６（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０５８２】
［実施例１００Ｂ］
２−（２−クロロベンジル）−４−｛［２−メトキシ−４−（ピペリジン−４−イル）フェニル］アミノ｝ピリド［２，３−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オン
表題化合物を、実施例２６Ｄの代わりに実施例１００Ａを使用して、実施例２６Ｅで述べた手順に従って得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３００  ＭＨｚ）：δ  ８．３４（ｓ，１  Ｈ）、７．４８−７．２５（ｍ，５  Ｈ）、７．０１（ｓ，１  Ｈ）、６．９３（ｄ，Ｊ＝７．８  Ｈｚ，１  Ｈ）、６．３１（ｓ，１  Ｈ）、４．３５（ｓ，２  Ｈ）、３．７８（ｓ，３  Ｈ）、３．５７−３．５３（ｍ，２  Ｈ）、３．２２−３．１４（ｍ，２  Ｈ）、３．０２−２．９５（ｍ，１  Ｈ）、２．０８−１．９０（ｍ，４  Ｈ）．ＭＳ：４７６（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０５８３】
［実施例１０１］
２−（２，６−ジクロロベンジル）−４−｛［２−メトキシ−４−（ピペリジン−４−イル）フェニル］アミノ｝ピリド［２，３−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オン
［実施例１０１Ａ］
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（２−クロロ−５−オキソ−５，６−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリダジン−４−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）ピペリジン−１−カルボキシラート
実施例６８Ｆ（０．５０５ｇ、２．３４ｍｍｏｌ）、実施例９９Ｂ（０．６５１ｇ、２．１３ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．５５０ｇ、４．２６ｍｍｏｌ）およびジオキサン（２０ｍＬ）の混合物を、封管中１３０℃で１８時間加熱した。周囲温度に冷却した後、混合物を濃縮し、８０／１のジクロロメタン／メタノールで溶出するシリカゲル（２００−３００メッシュ）でのフラッシュクロマトグラフィによって精製して、表題化合物を得た。ＭＳ：４８６（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０５８４】
［実施例１０１Ｂ］
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（２−（２，６−ジクロロベンジル）−５−オキソ−５，６−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリダジン−４−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）ピペリジン−１−カルボキシラート
テトラヒドロフラン（３ｍＬ）中の実施例１０１Ａ（０．１００ｇ、０．２０６ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン中０．５Ｍ（２，６−ジクロロベンジル）亜鉛（ＩＩ）ブロミド（４．２ｍＬ、２．１ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２３．８ｍｇ、０．０２０６ｍｍｏｌ）の混合物を窒素で脱気し、封管中８０℃で１５時間加熱した。周囲温度に冷却した後、混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）でクエンチングし、ジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過して、濃縮し、５０／１のジクロロメタン／メタノールで溶出するシリカゲル（２００−３００メッシュ）でのフラッシュクロマトグラフィによって精製して、表題化合物を得た。ＭＳ：６１０（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０５８５】
［実施例１０１Ｃ］
２−（２，６−ジクロロベンジル）−４−｛［２−メトキシ−４−（ピペリジン−４−イル）フェニル］アミノ｝ピリド［２，３−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オン
ジクロロメタン５ｍＬ中の実施例１０１Ｂ（０．１２６ｇ、０．２０６ｍｍｏｌ）の溶液にトリフルオロ酢酸（３ｍＬ）を添加し、混合物を周囲温度で１時間撹拌した。濃縮後、残留物を１０／９０から９０／１０までの水中アセトニトリル（０．１％トリフルオロ酢酸を含む。）の勾配を使用した分取ＨＰＬＣによって精製し、表題化合物を固体トリフルオロ酢酸塩として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００  ＭＨｚ）：δ  １２．８５（ｓ，１  Ｈ）、１０．７０（ｓ，１  Ｈ）、８．０８（ｓ，１  Ｈ）、７．４９（ｄ，Ｊ＝７．８  Ｈｚ，２  Ｈ）、７．３６−７．３０（ｍ，１  Ｈ）、７．１８（ｄ，Ｊ＝８．１  Ｈｚ，１  Ｈ）、６．９２（ｓ，１  Ｈ）、６．７６（ｄ，Ｊ＝８．１  Ｈｚ，１  Ｈ）、６．４５（ｓ，１  Ｈ）、４．３７（ｓ，２  Ｈ）、３．７５（ｓ，３  Ｈ）、３．１０−３．０５（ｍ，２  Ｈ）、２．６７−２．５９（ｍ，３  Ｈ）、１．７４−１．４８（ｍ，４  Ｈ）．ＭＳ：５１０（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０５８６】
［実施例１０２］
４−｛［２−メトキシ−４−（ピペリジン−４−イル）フェニル］アミノ｝−２−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］ピリド［２，３−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オン
［実施例１０２Ａ］
ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−メトキシ−４−（５−オキソ−２−ビニル−５，６−ジヒドロピリド［３，２−ｄ］ピリダジン−４−イルアミノ）フェニル）ピペリジン−１−カルボキシラート
ジオキサン（１０ｍＬ）中の実施例１０１Ａ（２００ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）の溶液にトリブチル（ビニル）スタンナン（１９６ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（４７ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）を添加した。１００℃で５時間加熱した後、混合物を周囲温度に冷却し、濃縮して、１００：１のジクロロメタン：メタノールで溶出するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィによって精製し、表題化合物を得た。ＭＳ：４７８（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０５８７】
［実施例１０２Ｂ］
ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−メトキシ−４−（２−（２−モルホリノエチル）−５−オキソ−５，６−ジヒドロピリド［３，２−ｄ］ピリダジン−４−イルアミノ）フェニル）ピペリジン−１−カルボキシラート
メタノール（１０ｍＬ）中の実施例１０２Ａ（１２０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液に酢酸（３００ｍｇ、５ｍｍｏｌ）およびモルホリン（１０９ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）を添加した。６５℃で１６時間加熱した後、混合物を周囲温度に冷却し、濃縮して、粗表題化合物を得た。ＭＳ：５６５（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０５８８】
［実施例１０２Ｃ］
４−｛［２−メトキシ−４−（ピペリジン−４−イル）フェニル］アミノ｝−２−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］ピリド［２，３−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オン
ジクロロメタン（１２ｍＬ）中の実施例１０２Ｂ（０．２５ｍｍｏｌ）の溶液に２，２，２−トリフルオロ酢酸（３ｍＬ）を添加し、混合物を周囲温度で５時間撹拌した。濃縮後、残留物を１０／９０から３０／２０までのアセトニトリル／水（０．１％トリフルオロ酢酸を含む。）の勾配で溶出する分取ＨＰＬＣによって精製し、表題化合物を得て、これを１Ｎ塩酸水溶液で塩酸塩に変換した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００  ＭＨｚ）：δ  １３．２（ｓ，１  Ｈ）、１１．３（ｓ，１  Ｈ）、９．０４（ｂｒ，２  Ｈ）、８．３６（ｓ，１  Ｈ）、７．５６（ｄ，Ｊ＝８．１  Ｈｚ，１  Ｈ）、７．０９−６．９４（ｍ，３  Ｈ）、３．９２（ｂｒ，７  Ｈ）、３．５３−３．３４（ｍ，１０  Ｈ）、３．０３−２．９３（ｂｒ，３  Ｈ）、２．００（ｂｒ，４  Ｈ）．ＭＳ：４６５．２（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０５８９】
［実施例１０３］
７−（２−クロロフェノキシ）−５−｛［５−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル］アミノ｝ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４（３Ｈ）−オン
［実施例１０３Ａ］
５−フルオロ−２−ニトロピリジン
０℃の濃硫酸（６ｍＬ）に３０％過酸化水素水（２．５ｍＬ）を滴下した。混合物に、濃硫酸（６ｍＬ）中の５−フルオロピリジン−２−アミン（１ｇ、８．９ｍｍｏｌ）の予冷溶液を添加した。混合物を周囲温度で１６時間撹拌し、氷水に注ぎ入れて、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水して、ろ過し、濃縮した。残留物を９８／２のジクロロメタン／メタノールで溶出するシリカゲル（２００−３００メッシュ）でのフラッシュクロマトグラフィによって精製し、表題化合物を得た。ＭＳ：１４３（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０５９０】
［実施例１０３Ｂ］
ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−ニトロピリジン−３−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート
トルエン（１５０ｍＬ）中の実施例１０３Ａ（３．８４ｇ、２７ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシラート（６．０４ｇ、２．４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（８．２０、８１ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で１６時間加熱した。混合物を濃縮し、残留物を石油エーテルで洗浄して、減圧下で脱水し、表題化合物を得た。ＭＳ：３０９（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０５９１】
［実施例１０３Ｃ］
ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−アミノピリジン−３−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート
メタノール（１００ｍＬ）中の実施例１０３Ｂ（４．５ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）の懸濁液にラネーニッケル（４５０ｍｇ）を添加し、混合物を水素下に周囲温度で４時間撹拌した。触媒をろ取し、ろ液を濃縮して、表題化合物を得、これを、さらに精製することなく次の段階で使用した。
【０５９２】
［実施例１０３Ｄ］
ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−（７−クロロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−５−イルアミノ）ピリジン−３−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート
表題化合物を、実施例５７Ｄの代わりに実施例１０３Ｃを使用して、実施例５７Ｅで述べた手順に従って得た。ＭＳ：４５８（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０５９３】
［実施例１０３Ｅ］
ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−（７−（２−クロロフェノキシ）−４−オキソ−３，４−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−５−イルアミノ）ピリジン−３−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート
表題化合物を、実施例２４Ａの代わりに実施例１０３Ｄおよび２，６−ジフルオロフェノールの代わりに２−クロロフェノールを使用して、実施例７５Ａで述べた手順に従って得た。ＭＳ：５５０（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０５９４】
［実施例１０３Ｆ］
７−（２−クロロフェノキシ）−５−｛［５−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル］アミノ｝ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４（３Ｈ）−オン
表題化合物を、実施例２８Ａの代わりに実施例１０３Ｅを使用して、実施例２８Ｂで述べた手順に従って得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ）：δ  ８．２９（ｓ，１  Ｈ）、７．９０（ｄｄ，Ｊ＝２．７  Ｈｚ，Ｊ＝９．６  Ｈｚ，１  Ｈ）、７．７６−７．６９（ｍ，２  Ｈ）、７．６２−７．４６（ｍ，４  Ｈ）、６．９４（ｓ，１  Ｈ）、３．５４−３．５２（ｍ，４  Ｈ）、３．４６−３．４４（ｍ，４  Ｈ）．ＭＳ：４５０（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０５９５】
［実施例１０４］
２−（２−シクロプロピルエチル）−４−｛［２−メトキシ−４−（ピペリジン−４−イル）フェニル］アミノ｝ピリド［２，３−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オン
［実施例１０４Ａ］
（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（２−（２−シクロプロピルビニル）−５−オキソ−５，６−ジヒドロピリド［３，２−ｄ］ピリダジン−４−イルアミノ）−３−メトキシフェニル）ピペリジン−１−カルボキシラート
ジオキサン（２０ｍＬ）および水（５ｍＬ）中の実施例１０１Ａ（２００ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）の混合物に（Ｅ）−２−（２−シクロプロピルビニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（１６０ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）ジクロリド（３０ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１７０ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）を添加した。窒素下に１００℃で４時間加熱した後、混合物を周囲温度に冷却し、水（５０ｍＬ）に注ぎ入れて、ジクロロメタン（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過して、濃縮し、１００：１のジクロロメタン／メタノールで溶出するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィによって精製して、表題化合物を得た。ＭＳ：５１８（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０５９６】
［実施例１０４Ｂ］
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（２−（２−シクロプロピルエチル）−５−オキソ−５，６−ジヒドロピリド［３，２−ｄ］ピリダジン−４−イルアミノ）−３−メトキシフェニル）ピペリジン−１−カルボキシラート
メタノール（２０ｍＬ）中の実施例１０４Ａ（２００ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）の溶液にラネーニッケル（５０ｍｇ）を添加し、混合物を水素下に周囲温度で１時間撹拌した。混合物をろ過し、ろ液を濃縮して、粗表題化合物を得た。ＭＳ：５２０（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０５９７】
［実施例１０４Ｃ］
２−（２−シクロプロピルエチル）−４−｛［２−メトキシ−４−（ピペリジン−４−イル）フェニル］アミノ｝ピリド［２，３−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オン
ジクロロメタン（１２ｍＬ）中の実施例１０４Ｂ（２０２ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）の溶液に２，２，２−トリフルオロ酢酸（３ｍＬ）を添加した。周囲温度で５時間撹拌した後、混合物を濃縮し、残留物を１０／９０から３０／２０までのアセトニトリル／水（０．１％トリフルオロ酢酸を含む。）の勾配で溶出する分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を得、これを１Ｎ塩酸水溶液で塩酸塩に変換した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００  ＭＨｚ）：δ  １３．７０（ｓ，１  Ｈ）、１１．７３（ｓ，１  Ｈ）、９．２４（ｂｒ，２  Ｈ）、８．６８（ｓ，１  Ｈ）、７．５３（ｄ，Ｊ＝８．１  Ｈｚ，１  Ｈ）、７．１３（ｓ，１  Ｈ）、７．００−６．９８（ｍ，２  Ｈ）、３．８８（ｓ，３  Ｈ）、３．４１−３．３７（ｍ，２  Ｈ）、２．９９−２．９４（ｍ，５  Ｈ）、２．０２−２．００（ｍ，４  Ｈ）、１．６６−１．５９（ｍ，２  Ｈ）、０．７４（ｔ，Ｊ＝６．０  Ｈｚ，１  Ｈ）、０．４３−０．３８（ｍ，２  Ｈ）、０．１３−０．０７（ｍ，２  Ｈ）．ＭＳ：４２０．１（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０５９８】
［実施例１０５］
（４−｛［７−（２−クロロフェノキシ）−４−ヒドロキシピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−５−イル］アミノ｝−３−メトキシフェニル）（ピロリジン−１−イル）メタノン
［実施例１０５Ａ］
（４−アミノ−３−メトキシフェニル）（ピロリジン−１−イル）メタノン
０℃のジクロロメタン（２０ｍＬ）中の４−アミノ−３−メトキシ安息香酸（１６７ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の溶液にピロリジン（７１ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（２７０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（３８４ｍｇ、２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．５ｍＬ、３ｍｍｏｌ）を添加した。２時間撹拌した後、混合物を水で希釈し、ジクロロメタンによって抽出した。有機相を濃縮し、残留物を５／１の石油エーテル／酢酸エチルで溶出するシリカゲル（２００−３００メッシュ）でのフラッシュクロマトグラフィによって精製して、表題化合物を得た。ＭＳ：２２０（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０５９９】
［実施例１０５Ｂ］
７−クロロ−５−（２−メトキシ−４−（ピロリジン−１−カルボニル）フェニルアミノ）ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４（３Ｈ）−オン
１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中の実施例７Ｋ（１００ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、実施例１０５Ａ（１１０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）およびエチルジイソプロピルアミン（０．３ｍＬ、１．４１ｍｍｏｌ）の混合物を、封管中１４０℃で１６時間加熱した。混合物を濃縮し、残留物を１／１０のメタノール／ジクロロメタンで洗浄して、表題化合物を得た。
【０６００】
［実施例１０５Ｃ］
（４−｛［７−（２−クロロフェノキシ）−４−ヒドロキシピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−５−イル］アミノ｝−３−メトキシフェニル）（ピロリジン−１−イル）メタノン
１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中の実施例１０５Ｂ（１２０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、２−クロロフェノール（１６０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、ヨウ化第一銅（６ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、２−（ジメチルアミノ）酢酸（１７ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（０．２ｇ、０．６ｍｍｏｌ）の混合物を、封管中１２０℃で一晩加熱した。濃縮後、残留物を１０／９０から９０／１０までの水中アセトニトリル（０．１％トリフルオロ酢酸を含む。）の勾配を使用した分取ＨＰＬＣによって精製し、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００  ＭＨｚ）：δ  １２．８８（ｓ，１  Ｈ）、１１．８８（ｓ，１  Ｈ）、８．３１（ｓ，１  Ｈ）、７．９０（ｓ，１  Ｈ）、７．７８−７．７２（ｍ，１  Ｈ）、７．６０−７．４９（ｍ，４  Ｈ）、７．１４（ｓ，１  Ｈ）、６．８２（ｓ，１  Ｈ）、６．５９（ｄ，Ｊ＝８．１  Ｈｚ，２  Ｈ）、３．９２（ｓ，３  Ｈ）、３．４６−３．４０（ｍ，４  Ｈ）、３．９１−３．８５（ｍ，４  Ｈ）．ＭＳ：４９３（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０６０１】
［実施例１０６］
７−（２−クロロフェノキシ）−５−｛［２−エトキシ−４−（ピペリジン−４−イル）フェニル］アミノ｝ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４（３Ｈ）−オン
［実施例１０６Ａ］
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−アミノ−３−エトキシフェニル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート
１，４−ジオキサン（４０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）中の４−ブロモ−２−エトキシアニリン（２１５ｍｇ、４．６５ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート（１．５８ｇ、５．１２ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）ジクロリド（３３９ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１．９ｇ、３．９５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１００℃で１４時間加熱した。周囲温度に冷却した後、混合物をろ過し、１００／１のジクロロメタン／メタノールで溶出するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィによって精製して、表題化合物を得た。ＭＳ：３１９（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０６０２】
［実施例１０６Ｂ］
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−アミノ−３−エトキシフェニル）ピペリジン−１−カルボキシラート
メタノール（１００ｍＬ）中の実施例１０６Ａ（３６０ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）の溶液に１０％活性炭担持パラジウム（５００ｍｇ）を添加し、混合物を水素下で１４時間撹拌した。固体をろ取し、残留物を１００／１のジクロロメタン／メタノールで溶出するシリカゲル（２００−３００メッシュ）でのフラッシュクロマトグラフィによって精製して、表題化合物を得た。ＭＳ：２６５（Ｍ−５６＋Ｈ＋）．
【０６０３】
［実施例１０６Ｃ］
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（７−クロロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−５−イルアミノ）−３−エトキシフェニル）ピペリジン−１−カルボキシラート
１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中の実施例１０６Ｂ（２７０ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）の溶液に実施例７Ｋ（１５０ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２５ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を封管中１２０℃で１４時間加熱した。周囲温度に冷却した後、混合物をろ過し、１００／１のジクロロメタン／メタノールで溶出するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィによって精製して、表題化合物を得た。ＭＳ：５００（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０６０４】
［実施例１０６Ｄ］
７−（２−クロロフェノキシ）−５−｛［２−エトキシ−４−（ピペリジン−４−イル）フェニル］アミノ｝ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４（３Ｈ）−オン
１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中の実施例１０６Ｃ（２４０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）の溶液に２−クロロフェノール（０．０６ｍＬ、０．５８ｍｍｏｌ）、ヨウ化第一銅（９ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）、２−（ジメチルアミノ）酢酸（１５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（３１２ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を封管中１００℃で１４時間加熱した。周囲温度に冷却した後、混合物をろ過し、１００／１ジクロロメタン／メタノールで溶出するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィによって精製して、表題化合物を得た。ＭＳ：５９２（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０６０５】
［実施例１０７］
２−（２−フルオロベンジル）−４−｛［２−メトキシ−４−（ピペリジン−４−イル）フェニル］アミノ｝ピリド［２，３−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オン
［実施例１０７Ａ］
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（２−（２−フルオロベンジル）−５−オキソ−５，６−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリダジン−４−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）ピペリジン−１−カルボキシラート
テトラヒドロフラン（２ｍＬ）中の実施例１０１Ａ（８０．０ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン中０．５Ｍ（２−フルオロベンジル）亜鉛（ＩＩ）ブロミド（３．３ｍＬ、１．６５ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１９．１ｍｇ、０．０１６５ｍｍｏｌ）の混合物を窒素で脱気し、封管中８０℃で１５時間加熱した。周囲温度に冷却した後、混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）でクエンチングし、ジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過して、濃縮し、５０／１ジクロロメタン／メタノールで溶出するシリカゲル（２００−３００メッシュ）でのフラッシュクロマトグラフィによって精製して、表題化合物を得た。ＭＳ：５６０（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０６０６】
［実施例１０７Ｂ］
２−（２−フルオロベンジル）−４−｛［２−メトキシ−４−（ピペリジン−４−イル）フェニル］アミノ｝ピリド［２，３−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オン
ジクロロメタン（５ｍＬ）中の実施例１０７Ａ（５０．０ｍｇ、０．０８９３ｍｍｏｌ）の溶液にトリフルオロ酢酸（３ｍＬ）を添加し、混合物を周囲温度で１時間撹拌した。濃縮後、残留物を１０／９０から９０／１０までの水中アセトニトリル（０．１％トリフルオロ酢酸を含む。）の勾配を使用した分取ＨＰＬＣによって精製し、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６＋Ｄ２Ｏ，３００  ＭＨｚ）：δ  ８．２２（ｓ，１  Ｈ）、７．３５−７．２９（ｍ，３  Ｈ）、７．２０−７．１４（ｍ，２  Ｈ）、７．００（ｓ，１  Ｈ）、６．９０−６．８７（ｍ，１  Ｈ）、６．６１（ｓ，１  Ｈ）、３．７５（ｓ，３  Ｈ）、３．４２−３．３８（ｍ，２  Ｈ）、３．０６−２．８５（ｍ，３  Ｈ）、２．０１−１．７３（ｍ，４  Ｈ）．ＭＳ：４６０（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０６０７】
［実施例１０８］
２−（２，３−ジクロロベンジル）−４−｛［２−メトキシ−４−（ピペリジン−４−イル）フェニル］アミノ｝ピリド［２，３−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オン
［実施例１０８Ａ］
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（２−（２，３−ジクロロベンジル）−５−オキソ−５，６−ジヒドロピリド［３，２−ｄ］ピリダジン−４−イルアミノ）−３−メトキシフェニル）ピペリジン−１−カルボキシラート
表題化合物を、（２−フルオロベンジル）亜鉛（ＩＩ）ブロミドの代わりに（２，３−ジクロロベンジル）亜鉛（ＩＩ）ブロミドを使用して、実施例１０７Ａで述べた手順に従って得た。ＭＳ：６１０（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０６０８】
［実施例１０８Ｂ］
２−（２，３−ジクロロベンジル）−４−｛［２−メトキシ−４−（ピペリジン−４−イル）フェニル］アミノ｝ピリド［２，３−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オン
表題化合物を、実施例１０７Ａの代わりに実施例１０８Ａを使用して、実施例１０７Ｂで述べた手順に従って得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３００  ＭＨｚ）：δ  ８．２９（ｓ，１  Ｈ）、７．５７−７．５４（ｍ，１  Ｈ）、７．３３−７．２５（ｓ，３  Ｈ）、７．００（ｓ，１  Ｈ）、６．９３（ｄ，Ｊ＝８．１  Ｈｚ，１  Ｈ）、６．３１（ｓ，１  Ｈ）、４．３７（ｓ，２  Ｈ）、３．７９（ｓ，３  Ｈ）、３．５７−３．５３（ｍ，２  Ｈ）、３．２１−２．９４（ｍ，３  Ｈ）、２．１４−１．９１（ｍ，４  Ｈ）．ＭＳ：５１０（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０６０９】
［実施例１０９］
２−（２，６−ジフルオロベンジル）−４−｛［２−メトキシ−４−（ピペリジン−４−イル）フェニル］アミノ｝ピリド［２，３−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オン
［実施例１０９Ａ］
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（２−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−オキソ−５，６−ジヒドロピリド［３，２−ｄ］ピリダジン−４−イルアミノ）−３−メトキシフェニル）ピペリジン−１−カルボキシラート
表題化合物を、（２−フルオロベンジル）亜鉛（ＩＩ）ブロミドの代わりに（２，６−フルオロベンジル）亜鉛（ＩＩ）ブロミドを使用して、実施例１０７Ａで述べた手順に従って得た。ＭＳ：５７８（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０６１０】
［実施例１０９Ｂ］
２−（２，６−ジフルオロベンジル）−４−｛［２−メトキシ−４−（ピペリジン−４−イル）フェニル］アミノ｝ピリド［２，３−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オン
表題化合物を、実施例１０７Ａの代わりに実施例１０９Ａを使用して、実施例１０７Ｂで述べた手順に従って得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３００  ＭＨｚ）：δ  ８．３５（ｓ，１  Ｈ）、７．５１−７．４１（ｍ，１  Ｈ）、７．２９（ｄ，Ｊ＝８．１  Ｈｚ，１  Ｈ）、７．１１−７．０５（ｍ，４  Ｈ）、６．９７（ｄｄ，Ｊ＝１．５，８．１  Ｈｚ，１  Ｈ）、６．３８（ｓ，１  Ｈ）、４．３０（ｓ，２  Ｈ）、３．８０（ｓ，３  Ｈ）、３．５９−３．５４（ｍ，２  Ｈ）、３．２４−３．１５（ｍ，１  Ｈ）、３．０５−２．９７（ｍ，１  Ｈ）、２．１４−１．９６（ｍ，４  Ｈ）．ＭＳ：４７８（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０６１１】
［実施例１１０］
２−（２，５−ジフルオロベンジル）−４−｛［２−メトキシ−４−（ピペリジン−４−イル）フェニル］アミノ｝ピリド［２，３−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オン
［実施例１１０Ａ］
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（２−（２，５−ジフルオロベンジル）−５−オキソ−５，６−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリダジン−４−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）ピペリジン−１−カルボキシラート
実施例１０１Ａ（８０．０ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン中０．２５Ｍ（２，５−ジフルオロベンジル）亜鉛（ＩＩ）ブロミド（６．６ｍＬ、１．６５ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１９．１ｍｇ、０．０１６５ｍｍｏｌ）の混合物を窒素で脱気し、封管中８０℃で１５時間加熱した。周囲温度に冷却した後、混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過して、濃縮し、５０／１のジクロロメタン／メタノールで溶出するシリカゲル（２００−３００メッシュ）でのフラッシュクロマトグラフィによって精製して、表題化合物を得た。ＭＳ：５７８（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０６１２】
［実施例１１０Ｂ］
２−（２，５−ジフルオロベンジル）−４−｛［２−メトキシ−４−（ピペリジン−４−イル）フェニル］アミノ｝ピリド［２，３−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オン
ジクロロメタン（５ｍＬ）中の実施例１１０Ａ（９０．５ｍｇ、０．１５７ｍｍｏｌ）の溶液にトリフルオロ酢酸（３ｍＬ）を添加し、混合物を周囲温度で１時間撹拌した。濃縮後、残留物を１０／９０から９０／１０までの水中アセトニトリル（０．１％トリフルオロ酢酸を含む。）の勾配を使用した分取ＨＰＬＣによって精製し、表題化合物を固体のトリフルオロ酢酸塩として得た。Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００  ＭＨｚ）：δ  １３．１５（ｓ，１  Ｈ）、１１．１５（ｓ，１  Ｈ）、８．９０−８．８５（ｍ，１  Ｈ）、８．７４−８．６９（ｍ，１  Ｈ）、８．２７（ｓ，１  Ｈ）、７．３７（ｄ，Ｊ＝８．１  Ｈｚ，１  Ｈ）、７．２９−７．１３（ｍ，３  Ｈ）、７．００（ｓ，１  Ｈ）、６．８７（ｄ，Ｊ＝８．１  Ｈｚ，１  Ｈ）、６．７６（ｓ，１  Ｈ）、４．１５（ｓ，２  Ｈ）、３．７９（ｓ，３  Ｈ）、３．４１−３．３６（ｍ，２  Ｈ）、３．０６−２．８５（ｍ，３  Ｈ）、２．０１−１．８１（ｍ，４  Ｈ）．ＭＳ：４７８（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０６１３】
［実施例１１１］
２−（２，３−ジフルオロベンジル）−４−｛［２−メトキシ−４−（ピペリジン−４−イル）フェニル］アミノ｝ピリド［２，３−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オン
［実施例１１１Ａ］
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（２−（２，３−ジフルオロベンジル）−５−オキソ−５，６−ジヒドロピリド［３，２−ｄ］ピリダジン−４−イルアミノ）−３−メトキシフェニル）ピペリジン−１−カルボキシラート
表題化合物を、（２−フルオロベンジル）亜鉛（ＩＩ）ブロミドの代わりに（２，３−フルオロベンジル）亜鉛（ＩＩ）ブロミドを使用して、実施例１０７Ａで述べた手順に従って得た。ＭＳ：５７８（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０６１４】
［実施例１１１Ｂ］
２−（２，３−ジフルオロベンジル）−４−｛［２−メトキシ−４−（ピペリジン−４−イル）フェニル］アミノ｝ピリド［２，３−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オン
表題化合物を、実施例１０７Ａの代わりに実施例１１１Ａを使用して、実施例１０７Ｂで述べた手順に従って得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３００  ＭＨｚ）：δ  ８．３４（ｓ，１  Ｈ）、７．３５−７．１７（ｍ，４  Ｈ）、７．０９（ｓ，１  Ｈ）、７．００（ｄ，Ｊ＝８．１  Ｈｚ，１  Ｈ）、６．５３（ｓ，１  Ｈ）、４．３２（ｓ，２  Ｈ）、３．８３（ｓ，３  Ｈ）、３．５８−３．５４（ｍ，２  Ｈ）、３．２３−３．０２（ｍ，３  Ｈ）、２．１５−１．９７（ｍ，４  Ｈ）．ＭＳ：４７８（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０６１５】
［実施例１１２］
２−（２−クロロ−６−フルオロベンジル）−４−｛［２−メトキシ−４−（ピペリジン−４−イル）フェニル］アミノ｝ピリド［２，３−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オン
［実施例１１２Ａ］
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（２−（２−クロロ−６−フルオロベンジル）−５−オキソ−５，６−ジヒドロピリド［３，２−ｄ］ピリダジン−４−イルアミノ）−３−メトキシフェニル）ピペリジン−１−カルボキシラート
表題化合物を、（２−フルオロベンジル）亜鉛（ＩＩ）ブロミドの代わりに（２−クロロ−６−フルオロベンジル）亜鉛（ＩＩ）ブロミドを使用して、実施例１０７Ａで述べた手順に従って得た。ＭＳ：５９４（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０６１６】
［実施例１１２Ｂ］
２−（２−クロロ−６−フルオロベンジル）−４−｛［２−メトキシ−４−（ピペリジン−４−イル）フェニル］アミノ｝ピリド［２，３−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オン
表題化合物を、実施例１０７Ａの代わりに実施例１１２Ａを使用して、実施例１０７Ｂで述べた手順に従って得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３００  ＭＨｚ）：δ  ８．３５（ｓ，１  Ｈ）、７．５６−７．４２（ｍ，１  Ｈ）、７．２９（ｄ，Ｊ＝８．１  Ｈｚ，１  Ｈ）、７．１１−７．０５（ｍ，３  Ｈ）、６．９７（ｄ，Ｊ＝８．１  Ｈｚ，１  Ｈ）、６．３８（ｓ，１  Ｈ）、４．３０（ｓ，２  Ｈ）、３．８０（ｓ，３  Ｈ）、３．５８−３．５４（ｍ，２  Ｈ）、３．２１−３．０５（ｍ，３  Ｈ）、２．１２−２．００（ｍ，４  Ｈ）．ＭＳ：４９４（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０６１７】
［実施例１１３］
５−［（２−メトキシフェニル）アミノ］−７−｛［４−（ピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４−オール
［実施例１１３Ａ］
７−クロロ−５−（２−メトキシフェニルアミノ）ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４（３Ｈ）−オン
表題化合物を、実施例１０６Ｂの代わりに２−メトキシアニリンを使用して、実施例１０６Ｃで述べた手順に従って得た。
【０６１８】
［実施例１１３Ｂ］
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（５−（２−メトキシフェニルアミノ）−４−オキソ−３，４−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−７−イルアミノ）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシラート
表題化合物を、実施例２４Ａの代わりに実施例１１３Ａを使用し、２，６−ジクロロベンゼンアミンの代わりにｔｅｒｔ−ブチル４−（４−アミノフェニル）ピペラジン−１−カルボキシラートを使用して、実施例１０Ａで述べた手順に従って得た。
【０６１９】
［実施例１１３Ｃ］
５−［（２−メトキシフェニル）アミノ］−７−｛［４−（ピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４−オール
表題化合物を、実施例２Ｅの代わりに実施例１１３Ｂを使用して、実施例２Ｆで述べた手順に従って得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００  ＭＨｚ）：δ  １２．２７（ｓ，１  Ｈ）、１１．６９（ｓ，１  Ｈ）、９．４１（ｓ，１  Ｈ）、９．１２（ｓ，２  Ｈ）、８．６１（ｓ，１  Ｈ）、８．０３（ｓ，１  Ｈ）、７．４４−７．４１（ｍ，３  Ｈ）、７．２４（ｓ，１  Ｈ）、７．０７−６．９９（ｍ，，６  Ｈ）、６．８８−６．８３（ｍ，１  Ｈ）、６．２０（ｓ，１  Ｈ）、３．９０（ｓ，３Ｈ）、３．３８−３．２８（ｍ，８  Ｈ）．ＭＳ：４４５（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０６２０】
［実施例１１４］
７−（２−クロロフェノキシ）−５−｛［２−エトキシ−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４−オール
［実施例１１４Ａ］
４−ブロモ−２−エトキシベンゼンアミン
０℃のアセトニトリル（１００ｍＬ）中の２−エトキシベンゼンアミン（２ｇ、１４．５８ｍｍｏｌ）の溶液にＮ−ブロモスクシンイミド（２．７２ｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を周囲温度で４時間撹拌した。混合物を濃縮し、残留物を６／１の石油エーテル／酢酸エチルで溶出するシリカゲル（２００−３００メッシュ）でのフラッシュクロマトグラフィによって精製して、表題化合物を得た。ＭＳ：２１６（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０６２１】
［実施例１１４Ｂ］
Ｎ，Ｎ−ジベンジル−４−ブロモ−２−エトキシベンゼンアミン
アセトニトリル（２０ｍＬ）中の実施例１１４Ａ（５００ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ）の溶液に炭酸カリウム（９６３ｍｇ、６．９８ｍｍｏｌ）および臭化ベンジル（０．８３ｍＬ、６．９８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を９０℃で１４時間加熱した。混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を濃縮し、表題化合物を得た。ＭＳ：３９６（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０６２２】
［実施例１１４Ｃ］
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（ジベンジルアミノ）−３−エトキシフェニル）ピペラジン−１−カルボキシラート
１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中の実施例１１４Ｂ（５００ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシラート（２６０ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）、二酢酸パラジウム（４４ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、（±）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフタレン（２３５ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（８２３ｍｇ、２．５３ｍｍｏｌ）の混合物を１１０℃で３時間加熱した。周囲温度に冷却した後、混合物をろ過し、１００／１のジクロロメタン／メタノールで溶出するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィによって精製して、表題化合物を得た。ＭＳ：５０２（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０６２３】
［実施例１１４Ｄ］
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−アミノ−３−エトキシフェニル）ピペラジン−１−カルボキシラート
メタノール（１００ｍＬ）中の実施例１１４Ｃ（１ｇ、１．９９ｍｍｏｌ）の溶液に１０％活性炭担持パラジウム（５００ｍｇ）を添加し、混合物を水素下で１４時間撹拌した。固体をろ取し、残留物を１００／１のジクロロメタン／メタノールで溶出するシリカゲル（２００−３００メッシュ）でのフラッシュクロマトグラフィによって精製して、表題化合物を得た。ＭＳ：３２２（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０６２４】
［実施例１１４Ｅ］
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（７−クロロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−５−イルアミノ）−３−エトキシフェニル）ピペラジン−１−カルボキシラート
１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中の実施例１１４Ｄ（３２２ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の溶液に実施例７Ｋ（２１５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．４ｍＬ、２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を封管中１２０℃で１４時間加熱した。周囲温度に冷却した後、混合物をろ過し、１００／１のジクロロメタン／メタノールで溶出するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィによって精製して、表題化合物を得た。ＭＳ：５０１（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０６２５】
［実施例１１４Ｆ］
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（７−（２−クロロフェノキシ）−４−オキソ−３，４−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−５−イルアミノ）−３−エトキシフェニル）ピペラジン−１−カルボキシラート
１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中の実施例１１４Ｅ（４００ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の溶液に２−クロロフェノール（０．１ｍＬ、０．９６ｍｍｏｌ）、ヨウ化第一銅（１５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、２−（ジメチルアミノ）酢酸（２５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（５２０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を封管中１００℃で１４時間加熱した。周囲温度に冷却した後、混合物をろ過し、１００／１のジクロロメタン／メタノールで溶出するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィによって精製して、表題化合物を得た。ＭＳ：５９３（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０６２６】
［実施例１１４Ｇ］
７−（２−クロロフェノキシ）−５−｛［２−エトキシ−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４−オール
ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の実施例１１４Ｆ（４１０ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）の溶液に２，２，２−トリフルオロ酢酸（６ｍＬ）を添加し、混合物を周囲温度で６時間撹拌した。混合物を濃縮し、残留物を１０／９０から８０／２０までの水中アセトニトリル（０．１％トリフルオロ酢酸を含む。）の勾配を使用した分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００  ＭＨｚ）：δ  １２．８４（ｓ，１  Ｈ）、１１．７２（ｓ，１  Ｈ）、８．８１−８．７８（ｂｒ，２  Ｈ）、８．２６（ｓ，１  Ｈ）、７．７３−７．７０（ｍ，１  Ｈ）、７．５６−７．４４（ｍ，４  Ｈ）、６．６８−６．６４（ｍ，２  Ｈ）、５．９８−５．９６（ｍ，１  Ｈ）、４．１５−４．１０（ｑ，２  Ｈ）、３．２７（ｍ，８  Ｈ）、１．４６−１．４２（ｔ，３  Ｈ）．ＭＳ：４９３（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０６２７】
［実施例１１５］
２−［（５−｛［２−メトキシ−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−４−オキソ−３，４−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−７−イル）オキシ］ベンゾニトリル
［実施例１１５Ａ］
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（７−（２−シアノフェノキシ）−４−オキソ−３，４−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−５−イルアミノ）−３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−カルボキシラート
表題化合物を、２−クロロフェノールの代わりに２−ヒドロキシベンゾニトリルを使用して、実施例６２Ａで述べた手順に従って得た。
【０６２８】
［実施例１１５Ｂ］
２−［（５−｛［２−メトキシ−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−４−オキソ−３，４−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−７−イル）オキシ］ベンゾニトリル
表題化合物を、実施例２Ｅの代わりに実施例１１５Ａを使用して、実施例２Ｆで述べた手順に従って得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００  ＭＨｚ）：δ  １２．８２（ｓ，１  Ｈ）、１１．５９（ｓ，１  Ｈ）、９．０３（ｓ，２  Ｈ）、８．２５（ｓ，１  Ｈ）、８．０３（ｄ，Ｊ＝７．８  Ｈｚ，１  Ｈ）、７．７９−７．８５（ｍ，１  Ｈ）、７．６０−７．５３（ｍ，２  Ｈ）、７．３５（ｄ，Ｊ＝８．７  Ｈｚ，１  Ｈ）、６．７０−６．６５（ｍ，２  Ｈ）、５．９８−５．９５（ｍ，１  Ｈ）、３．８５（ｓ，３  Ｈ）、３．２７−３．２１（ｍ，８  Ｈ）．ＭＳ：４７１（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０６２９】
［実施例１１６］
２−（２−クロロベンジル）−４−（｛２−メトキシ−４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］フェニル｝アミノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オン
［実施例１１６Ａ］
（３−メトキシ−４−ニトロフェニル）メタノール
０℃のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の水素化ホウ素ナトリウム（３．８５ｇ、１０１．４ｍｍｏｌ）の懸濁液に３−メトキシ−４−ニトロ安息香酸（１０．０ｇ、５０．７ｍｍｏｌ）の溶液を緩やかに添加した。三フッ化ホウ素エーテラート（１９．３ｍＬ）を滴下し、混合物を周囲温度で４時間撹拌した。混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過して、濃縮し、表題化合物を得た。
【０６３０】
［実施例１１６Ｂ］
（４−アミノ−３−メトキシフェニル）メタノール
実施例１１６Ａ（６．２５ｇ、３４ｍｍｏｌ）の溶液にメタノール（４００ｍＬ）中１０％ラネーニッケル（６２５ｍｇ）を添加した。水素下に周囲温度で８時間撹拌した後、混合物をろ過し、濃縮して、粗表題化合物を得た。ＭＳ：１５４（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０６３１】
［実施例１１６Ｃ］
２−クロロ−４−（４−（ヒドロキシメチル）−２−メトキシフェニルアミノ）ピリド［３，２−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オン
１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中の実施例６８Ｆ（２５０ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）、実施例１１６Ｂ（１９０ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．５ｍＬ）の混合物を１００℃で１６時間撹拌した。混合物を濃縮し、残留物を１００／１から７０／１までのジクロロメタン／メタノールの勾配で溶出するシリカゲル（２００−３００メッシュ）でのフラッシュクロマトグラフィによって精製して、表題化合物を得た。ＭＳ：３３３（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０６３２】
［実施例１１６Ｄ］
２−（２−クロロベンジル）−４−（４−（ヒドロキシメチル）−２−メトキシフェニルアミノ）ピリド［３，２−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オン
テトラヒドロフラン（８ｍＬ）中の実施例１１６Ｃ（３１８ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン中０．５Ｍ（２−クロロベンジル）亜鉛（ＩＩ）ブロミド（１９．２ｍＬ、９．６ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１１０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の混合物を窒素下に７０℃で１６時間加熱した。混合物を塩化アンモニウム溶液（５ｍＬ）で中和し、酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水して、ろ過し、濃縮した。残留物を１００／１から５０／１までのジクロロメタン／メタノールの勾配で溶出するシリカゲル（２００−３００メッシュ）でのフラッシュクロマトグラフィによって精製し、表題化合物を得た。ＭＳ：４２３（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０６３３】
［実施例１１６Ｅ］
４−（２−（２−クロロベンジル）−５−オキソ−５，６−ジヒドロピリド［３，２−ｄ］ピリダジン−４−イルアミノ）−３−メトキシベンズアルデヒド
０℃のジクロロメタン（３０ｍＬ）中の実施例１１６Ｄ（１５０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の溶液にデス−マーチンペルヨージナン（１８０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を周囲温度で４時間撹拌した。混合物を飽和チオ硫酸ナトリウム（５ｍＬ）でクエンチングし、水（２０ｍＬ）で希釈して、ジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過して、濃縮した。残留物を１００／１から３０／１までのジクロロメタン／メタノールの勾配で溶出するシリカゲル（２００−３００メッシュ）でのフラッシュクロマトグラフィによって精製し、表題化合物を得た。ＭＳ：４２１（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０６３４】
［実施例１１６Ｆ］
２−（２−クロロベンジル）−４−（｛２−メトキシ−４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］フェニル｝アミノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オン
１，２−ジクロロエタン（２０ｍＬ）中の実施例１１６Ｅ（４０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルピペラジン（１２μＬ、０．１１ｍｍｏｌ）の溶液に酢酸（１２ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）および４Åのモリキュラ―・シーブを添加した。混合物を周囲温度で１時間撹拌し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を周囲温度で１４時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液（８ｍＬ）で処理して、ジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過して、濃縮し、残留物を１０／９０から９０／１０までの水中アセトニトリル（０．１％トリフルオロ酢酸を含む。）の勾配を使用した分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３００  ＭＨｚ）：δ  ８．３６（ｓ，１  Ｈ）、７．５５−７．２６（ｍ，５  Ｈ）、６．５６（ｓ，１  Ｈ）、４．５０（ｓ，２  Ｈ）、４．４０（ｓ，２  Ｈ）、３．８７（ｓ，３  Ｈ）、３．６６（ｂｒｓ，８  Ｈ）、３．０５（ｓ，３  Ｈ）．ＭＳ：５０５（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０６３５】
［実施例１１７］
７−（２−クロロフェノキシ）−５−｛［２−（ジフルオロメトキシ）−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４（３Ｈ）−オン
［実施例１１７Ａ］
４−ブロモ−２−（ジフルオロメトキシ）−１−ニトロベンゼン
１／１  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド／水（４０ｍＬ）中の５−ブロモ−２−ニトロフェノール（２．０ｇ、９．２ｍｍｏｌ）、２−クロロ−２，２−ジフルオロ酢酸ナトリウム（３．５ｇ、２３ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（４．５ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）の懸濁液を９０℃で１６時間加熱した。混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過して、濃縮し、４０／１の石油エーテル／酢酸エチルで溶出するシリカゲル（２００−３００メッシュ）でのフラッシュクロマトグラフィによって精製して、表題化合物を得た。ＭＳ：２６８（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０６３６】
［実施例１１７Ｂ］
ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（ジフルオロメトキシ）−４−ニトロフェニル）ピペラジン−１−カルボキシラート
トルエン（６０ｍＬ）中の実施例１１７Ａ（３００ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシラート（４００ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（７５ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−（＋）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（３９９ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１．０ｇ、３．２ｍｍｏｌ）の懸濁液を、窒素下に封管中１００℃で１６時間加熱した。濃縮後、残留物を２０／１の石油エーテル／酢酸エチルで溶出するシリカゲル（２００−３００メッシュ）でのフラッシュクロマトグラフィによって精製し、表題化合物を得た。ＭＳ：３７４（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０６３７】
［実施例１１７Ｃ］
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−アミノ−３−（ジフルオロメトキシ）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシラート
メタノール（２０ｍＬ）中の実施例１１７Ｂ（１５０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）および１０％活性炭担持パラジウム（１５ｍｇ）の懸濁液を水素下で１２時間撹拌した。触媒をろ過し、ろ液を濃縮して、粗表題化合物を得、これを、さらに精製することなく次の段階で使用した。ＭＳ：３４４（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０６３８】
［実施例１１７Ｄ］
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（７−クロロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−５−イルアミノ）−３−（ジフルオロメトキシ）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシラート
表題化合物を、実施例１Ｇの代わりに実施例１１７Ｃを使用して、実施例２４Ａで述べた手順に従って得た。
【０６３９】
［実施例１１７Ｅ］
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（７−（２−クロロフェノキシ）−４−オキソ−３，４−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−５−イルアミノ）−３−（ジフルオロメトキシ）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシラート
表題化合物を、実施例２４Ａの代わりに実施例１１７Ｄを使用して、実施例６２Ａで述べた手順に従って得た。
【０６４０】
［実施例１１７Ｆ］
７−（２−クロロフェノキシ）−５−｛［２−（ジフルオロメトキシ）−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４（３Ｈ）−オン
表題化合物を、実施例２Ｅの代わりに実施例１１７Ｅを使用して、実施例２Ｆで述べた手順に従って得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００  ＭＨｚ）：δ  １２．８３（ｓ，１  Ｈ）、１１．６５（ｓ，１  Ｈ）、８．９０（ｓ，２  Ｈ）、８．２４（ｓ，１  Ｈ）、７．５２−７．４４（ｍ，５  Ｈ）、７．２１（ｔ，１  Ｈ）、７．６７（ｓ，１  Ｈ）、６．２８（ｄｄ，Ｊ＝２．７  Ｈｚ，９．３  Ｈｚ，１  Ｈ）、３．５８−３．５５（ｍ，８  Ｈ）．ＭＳ：５１６（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０６４１】
［実施例１１８］
７−（２−クロロフェノキシ）−５−｛［５−（ピペリジン−４−イル）ピリジン−２−イル］アミノ｝ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４（３Ｈ）−オン
［実施例１１８Ａ］
ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−アミノピリジン−３−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート
１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）および水（７ｍＬ）中の５−ブロモピリジン−２−アミン（１ｇ、５．７８ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート（２．１４ｇ、６．９４ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）クロリド（２１２ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（１．８４ｇ、１７．３４ｍｍｏｌ）の混合物を窒素下に８０℃で１６時間加熱した。混合物を濃縮し、残留物を９５／５のジクロロメタン／メタノールで溶出するシリカゲル（２００−３００メッシュ）でのフラッシュクロマトグラフィによって精製して、表題化合物を得た。ＭＳ：２７６（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０６４２】
［実施例１１８Ｂ］
ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−アミノピリジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート
メタノール（１００ｍＬ）中の実施例１１８Ａ（１．６ｇ、５．８０ｍｍｏｌ）の懸濁液に１０％活性炭担持パラジウム（２００ｍｇ）を添加し、混合物を水素下に周囲温度で４時間撹拌した。触媒をろ取し、ろ液を濃縮した。残留物を９５／５のジクロロメタン／メタノールで溶出するシリカゲル（２００−３００メッシュ）でのフラッシュクロマトグラフィによって精製し、表題化合物を得た。ＭＳ：２７８（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０６４３】
［実施例１１８Ｃ］
ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−（７−クロロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−５−イルアミノ）ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート
表題化合物を、実施例５７Ｄの代わりに実施例１１８Ｂを使用して、実施例５７Ｅで述べた手順に従って得た。ＭＳ：４５７（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０６４４】
［実施例１１８Ｄ］
ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−（７−（２−クロロフェノキシ）−４−オキソ−３，４−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−５−イルアミノ）ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート
表題化合物を、実施例２４Ａの代わりに実施例１１８Ｃを使用して、実施例６２Ａで述べた手順に従って得た。ＭＳ：５４９（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０６４５】
［実施例１１８Ｅ］
７−（２−クロロフェノキシ）−５−｛［５−（ピペリジン−４−イル）ピリジン−２−イル］アミノ｝ピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４（３Ｈ）−オン
表題化合物を、実施例２８Ａの代わりに実施例１１８Ｄを使用して、実施例２８Ｂで述べた手順に従って得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３００  ＭＨｚ）：δ  ８．３０（ｓ，１  Ｈ），７．９８−７．９６（ｍ，２  Ｈ），７．８０−７．６９（ｍ，２  Ｈ），７．５５−７．４９（ｍ，３  Ｈ），６．９９（ｓ，１  Ｈ），３．５８−３．５４（ｍ，２  Ｈ），３．３２−３．３１（ｍ，３  Ｈ），２．１５−１．９５（ｍ，４  Ｈ）．ＭＳ：４４９（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０６４６】
［実施例１１９］
７−（２−クロロフェノキシ）−５−｛［２−メトキシ−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−１−メチルピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４−オール
［実施例１１９Ａ］
２，６−ジクロロイソニコチン酸
三塩化ホスホリル（１５０ｍＬ）中の２，６−ジヒドロキシイソニコチン酸（３１．０ｇ、２００ｍｍｏｌ）の溶液を高圧反応器において１３０℃で６時間および１５０℃で１時間撹拌した。周囲温度に冷却した後、混合物を氷（１０００ｇ）に注ぎ、２時間撹拌した。混合物をろ過し、表題化合物を得た。
【０６４７】
［実施例１１９Ｂ］
２，６−ジクロロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルイソニコチンアミド
ジクロロメタン（１５０ｍＬ）中の実施例１１９Ａ（８．０ｇ、４３．２ｍｍｏｌ）の溶液に１，１’−カルボニルジイミダゾール（１２．５ｇ、７７．２ｍｍｏｌ）を少しずつ２０分間かけて添加した。Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン（１２．０ｇ、１２２．４ｍｍｏｌ）を少しずつ添加し、混合物を１０時間撹拌して、ろ過し、濃縮した。粗残留物を１０：１の石油エーテル：酢酸エチルで溶出するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィによって精製し、表題化合物を得た。
【０６４８】
［実施例１１９Ｃ］
１−（２，６−ジクロロピリジン−４−イル）エタノン
−７０℃のテトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）中の実施例１１９Ｂ（５．７ｇ、２４．３ｍｍｏｌ）の溶液に、テトラヒドロフラン中の塩化メチルマグネシウムの溶液（１６．２ｍＬ、４８．６ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を周囲温度に温め、２時間撹拌した。混合物を飽和塩化ナトリウム（１０ｍＬ）で処理し、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、ろ過して、濃縮し、１６：１の石油エーテル：酢酸エチルで溶出するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィによって精製して、表題化合物を得た。
【０６４９】
［実施例１１９Ｄ］
２，６−ジクロロ−４−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）ピリジン
トルエン（８０ｍＬ）中の実施例１１９Ｃ（４．０ｇ、２０ｍｍｏｌ）、エタン−１，２−ジオール（６．５ｇ、１００ｍｍｏｌ）および４−メチルベンゼンスルホン酸（０．３ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の混合物を１０５℃で１５時間加熱した。周囲温度に冷却した後、混合物を濃縮し、残留物を１０：１の石油エーテル：酢酸エチルで溶出するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィによって精製して、表題化合物を得た。
【０６５０】
［実施例１１９Ｅ］
メチル２，６−ジクロロ−４−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）ニコチネート
−７０℃のテトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）中の実施例１１９Ｄ（３．８ｇ、１５ｍｍｏｌ）の溶液にテトラメチルエチレンジアミン（７．３ｍＬ、５０ｍｍｏｌ）を添加した。１０分間撹拌した後、２．５Ｍブチルリチウム（２０ｍＬ、５０ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物を−７０℃で２時間撹拌した。カルボノクロリジン酸メチル（３．０ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物を−７０℃で１時間半撹拌して、周囲温度に温めた。水（５ｍＬ）を添加し、混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。有機相を飽和塩化ナトリウム（２×００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水して、ろ過し、濃縮して、１０／１の石油エーテル／酢酸エチルで溶出するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィによって精製し、表題化合物を得た。
【０６５１】
［実施例１１９Ｆ］
５，７−ジクロロ−１−メチルピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４（３Ｈ）−オン
テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中の実施例１１９Ｅ（３．０ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）、塩酸ヒドラジン（３．０ｇ、３４．５ｍｍｏｌ）および濃塩酸（１００ｍＬ）の混合物を６５℃で７２時間加熱した。混合物を濃縮し、残留物を水で洗浄して、表題化合物を得た。
【０６５２】
［実施例１１９Ｇ］
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（７−クロロ−１−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−５−イルアミノ）−３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−カルボキシラート
表題化合物を、実施例２Ｃの代わりに実施例１１９Ｆを使用して、実施例２Ｄで述べた手順に従って得た。
【０６５３】
［実施例１１９Ｈ］
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（７−（２−クロロフェノキシ）−１−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−５−イルアミノ）−３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−カルボキシラート
表題化合物を、実施例２４Ａの代わりに実施例１１９Ｇを使用して、実施例６２Ａで述べた手順に従って得た。ＭＳ：５９３（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０６５４】
［実施例１１９Ｉ］
７−（２−クロロフェノキシ）−５−｛［２−メトキシ−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−１−メチルピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−４−オール
表題化合物を、実施例２４Ａの代わりに実施例１１９Ｈを使用して、実施例６２Ａで述べた手順に従って得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３００  ＭＨｚ）：δ  ７．６１−７．３４（ｍ，５  Ｈ）、６．６７−６．６３（ｍ，２  Ｈ）、６．１０（ｓ，１  Ｈ）、３．９３（ｓ，３  Ｈ）、３．３３（ｍ，８  Ｈ）、２．４９（ｓ，３  Ｈ）．ＭＳ：４９３（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０６５５】
［実施例１２０］
２−｛［７−（２−クロロフェノキシ）−４−ヒドロキシピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−５−イル］アミノ｝−５−（ピペラジン−１−イル）ベンゾニトリル
［実施例１２０Ａ］
ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−シアノ−４−ニトロフェニル）ピペラジン−１−カルボキシラート
テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の５−ブロモ−２−ニトロベンゾニトリル（３００ｍｇ、１．８０６ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシラート（３７０ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（５００ｇ、３．６１２ｍｍｏｌ）の懸濁液を６０℃で９時間加熱した。周囲温度に冷却した後、混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過して、濃縮した。残留物をエタノールから再結晶化させ、表題化合物を得た。
【０６５６】
［実施例１２０Ｂ］
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−アミノ−３−シアノフェニル）ピペラジン−１−カルボキシラート
メタノール（１０ｍＬ）中の実施例１２０Ａ（６２０ｍｇ、１．８０６ｍｍｏｌ）および１０％活性炭担持パラジウム（６０ｍｇ）の混合物を水素下に周囲温度で１時間撹拌した。混合物を珪藻土でろ過し、ろ液を濃縮した。残留物を３／１から２／１までの石油エーテル／酢酸エチルの勾配で溶出するシリカゲル（２００−３００メッシュ）でのフラッシュクロマトグラフィによって精製し、表題化合物を得た。
【０６５７】
［実施例１２０Ｃ］
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（７−クロロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−５−イルアミノ）−３−シアノフェニル）ピペラジン−１−カルボキシラート
表題化合物を、実施例１Ｇの代わりに実施例１２０Ｂを使用して、実施例２４Ａで述べた手順に従って得た。ＭＳ：４８２（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０６５８】
［実施例１２０Ｄ］
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（７−（２−クロロフェノキシ）−４−オキソ−３，４−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−５−イルアミノ）−３−シアノフェニル）ピペラジン−１−カルボキシラート
表題化合物を、実施例２４Ａの代わりに実施例１２０Ｃを使用して、実施例６２Ａで述べた手順に従って得た。ＭＳ：７３８（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０６５９】
［実施例１２０Ｅ］
２−｛［７−（２−クロロフェノキシ）−４−ヒドロキシピリド［３，４−ｄ］ピリダジン−５−イル］アミノ｝−５−（ピペラジン−１−イル）ベンゾニトリル
表題化合物を、実施例２６Ｄの代わりに実施例１２０Ｄを使用して、実施例２６Ｅで述べた手順に従って得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３００  ＭＨｚ）：δ  ８．１８（ｓ，１  Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝９．６  Ｈｚ，１  Ｈ），７．５７（ｄｄ，Ｊ  ＝１．８  Ｈｚ，７．８  Ｈｚ，１  Ｈ），７．４３（ｍ，１  Ｈ），７．３７（ｍ，１  Ｈ），７．３３（ｍ，１  Ｈ），６．８１（ｄｄ，Ｊ  ＝２．７  Ｈｚ，Ｊ  ＝９．３  Ｈｚ，１  Ｈ），６．９９（ｓ，１  Ｈ），３．３７（ｍ，８  Ｈ）．ＭＳ：４７４；４７６（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０６６０】
［実施例１２１］
酵素阻害データ
以下の手順を使用してＡＬＫ活性を測定する。
【０６６１】
特に指定がない限り、指示されている最終濃度でＡＬＫキナーゼアッセイを実施した。３８４穴黒色プレート（Ａｘｙｇｅｎ）において、化合物（２％ＤＭＳＯ）８μｌを、反応緩衝液（５０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ、ｐＨ７．４；１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２；２ｍＭ  ＭｎＣｌ２；０．１ｍＭオルトバナジン酸ナトリウム；０．０１％ＢＳＡおよび１ｍＭ  ＤＴＴ（アッセイの前に新たに添加した。）中のＬｃｋペプチド基質（０．５μＭ、ビオチン−Ａｈｘ−ＧＡＥＥＥＩＹＡＡＦＦＡ−ＣＯＯＨ）８μｌおよびＡＬＫ（３ｎＭ、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）とＡＴＰ（５０μＭ）の混合物８μｌと共に室温で１時間インキュベートした。次に、クエンチング液（４０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ、ｐＨ７．４中のストレプトアビジン−アロフィコシアニンおよびユウロピウム・クリプテートＰＴ６６モノクローナル抗体；４８０ｍＭ  ＫＦ；６６ｍＭ  ＥＤＴＡ；０．０１％Ｔｗｅｅｎ−２０；ならびに０．１％ＢＳＡ）３０μｌを室温で添加して反応をクエンチングした。クエンチングの１時間後にＥｎｖｉｓｉｏｎ  Ｍｕｌｔｉｌａｂｅｒ  Ｒｅａｄｅｒでプレートを読み取り、濃度／阻害反応曲線のシグモイドフィットを用いてＩＣ５０値を計算した。これらの値を、チェン−プルソフの関係を用いて見かけＫｉ値に変換した。
【０６６２】
または、４ｎＭ  ＡＬＫ（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）および５０μＭ  ＡＴＰを、３８４穴プレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ  ３６７６）において２．５Ｘ反応緩衝液（Ｃｉｓｂｉｏ  Ｂｉｏａｓｓａｙｓからの１２５ｎＭ  ＳＥＢ、１２．５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、５ｍＭ  ＭｎＣｌ２および２．５ｍＭ  ＤＴＴ）中、室温で３０分間プレインキュベートした。化合物（２％ＤＭＳＯ）２μｌおよびＴＫ基質ビオチン（Ｃｉｓｂｉｏ  Ｂｉｏａｓｓａｙｓ）４μｌにＡＬＫ−ＡＴＰ混合物４μｌを添加して反応を開始させた。室温で１時間インキュベートした後、停止緩衝液（ストレプトアビジン−ＸＬ６６５およびユウロピウム・クリプテートＰＴ６６モノクローナル抗体を含有するＣｉｓｂｉｏ検出緩衝液）１０μｌ中で反応をクエンチングした。クエンチングの１時間後にＥｎｖｉｓｉｏｎ  Ｍｕｌｔｉｌａｂｅｒ  Ｒｅａｄｅｒでプレートを読み取り、濃度／阻害反応曲線のシグモイドフィットを用いてＩＣ５０値を計算した。これらの値を、チェン−プルソフの関係を用いて見かけＫｉ値に変換した。結果を表１に示す。
【０６６３】
【表１】
2014502975.tif 000035
2014502975.tif 000036
2014502975.tif 000037
上述したアッセイによって評価した本発明の化合物は、ＡＬＫキナーゼ阻害活性を有することが認められた。
【０６６４】
本明細書で引用されるすべての公表文献および特許出願は、各々個別の公表文献または特許出願が、参照により本明細書に組み込まれると具体的におよび個別に指示されているかのごとくに、参照により本明細書に組み込まれる。本発明を、理解の明瞭さのために図解および実施例によってある程度詳細に説明したが、付属の特許請求の範囲の精神または範囲から逸脱することなく本発明に特定の変更および修正を行い得ることは、本発明の教示に照らして当業者には容易に明白である。
【国際調査報告】
2014502975.tif 000045
2014502975.tif 000046
2014502975.tif 000047
2014502975.tif 000048