(57)【要約】開示されるのは、ポビドンヨードとステロイドを含んでなる安定した組成物と、そのような組成物を作製して使用する方法である。本明細書にまた開示されるのは、ポビドンヨードとＮＳＡＩＤを含んでなる安定した組成物と、そのような組成物を作製して使用する方法である。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
ａ）０．０１％と１０％の間の濃度のポビドンヨード、及び
ｂ）酢酸プレドニゾロン、エタボン酸ロテプレドノール、ジフルプレドナート、酢酸ヒドロコーチゾン、及びこれらの組合せからなる群より選択されるステロイドを含んでなる、眼の少なくとも１つの組織の微生物感染症又は障害の治療及び／又は予防に有効な、眼への局所投与に適した眼科用組成物。
【請求項２】
前記ポビドンヨードが０．１重量％と２．５重量％の間にある、請求項１の眼科用組成物。
【請求項３】
前記ポビドンヨードが０．５重量％と２重量％の間にある、請求項１の眼科用組成物。
【請求項４】
前記ポビドンヨードと前記ステロイドの総重量が前記溶液剤中０．１％と４．５％の間にある、請求項１の眼科用組成物。
【請求項５】
前記ステロイドが０．０１％と２％の間の濃度にある、請求項１の眼科用組成物。
【請求項６】
前記ステロイドが０．０５％と１％の間の濃度にある、請求項１の眼科用組成物。
【請求項７】
ａ）０．０１％と１０％の間の濃度のポビドンヨード、及び
ｂ）酢酸プレドニゾロン、エタボン酸ロテプレドノール、ジフルプレドナート、及びこれらの組合せからなる群より選択されるステロイドを含んでなり；
ここで前記ステロイドは、０．０５％と１％の間の濃度にある、医薬組成物。
【請求項８】
ＰＶＰ−Ｉが約０．４％の濃度にある、請求項７の組成物。
【請求項９】
ステロイドが、約０．１％、約０．０５％、及び約０．００５％からなる群より選択される濃度にある、請求項７の組成物。
【請求項１０】
疼痛を緩和する局所麻酔薬をさらに含む、請求項１の眼科用組成物。
【請求項１１】
前記局所麻酔薬が、プロパラカイン、リドカイン、テトラカイン、及びこれらの組合せからなる群より選択される、請求項１０の眼科用組成物。
【請求項１２】
ポビドンヨードの眼の組織中への浸透を高める浸透エンハンサーをさらに含む、請求項１の眼科用組成物。
【請求項１３】
前記浸透エンハンサーが局所麻酔薬である、請求項１２の眼科用組成物。
【請求項１４】
抗微生物保存剤をさらに含む、請求項１の眼科用組成物。
【請求項１５】
前記抗微生物保存剤が、塩化ベンザルコニウム、チメロサール、クロロブタノール、メチルパラベン、プロピルパラベン、フェニルエチルアルコール、ＥＤＴＡ、ソルビン酸、Ｏｎａｍｅｒ  Ｍ、及びこれらの組合せからなる群より選択される、請求項１４の眼科用組成物。
【請求項１６】
前記抗微生物保存剤が前記溶液剤中約０．００１重量％〜１．０重量％の濃度にある、請求項１４の眼科用組成物。
【請求項１７】
共溶媒／界面活性剤をさらに含む、請求項１の眼科用組成物。
【請求項１８】
前記共溶媒／界面活性剤が、ポリソルベート２０、ポリソルベート６０、ポリソルベート８０、プルロニック（Pluronic）Ｆ−６８、プルロニックＦ−８４、プルロニックＰ−１０３、シクロデキストリン、チロキサポール、及びこれらの組合せからなる群より選択される、請求項１７の眼科用組成物。
【請求項１９】
前記共溶媒／界面活性剤がその中で約０．０１重量％〜２重量％の濃度にある、請求項１７の眼科用組成物。
【請求項２０】
粘度増強剤をさらに含む、請求項１の眼科用組成物。
【請求項２１】
前記粘度増強剤が、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、及びこれらの組合せからなる群より選択される、請求項２０の眼科用組成物。
【請求項２２】
前記粘度増強剤が前記溶液剤中約０．０１重量％〜２重量％の濃度にある、請求項２０の眼科用組成物。
【請求項２３】
溶液剤、懸濁液剤、乳液剤、軟膏剤、クリーム剤、ゲル剤、又は制御放出／持続放出担体の形態である、請求項１の眼科用組成物。
【請求項２４】
前記微生物が、細菌、ウイルス、真菌、及びアメーバからなる群より選択される、請求項１の眼科用組成物。
【請求項２５】
前記細菌がマイコバクテリアである、請求項２４の眼科用組成物。
【請求項２６】
前記眼障害が、眼の少なくとも１つの組織の微生物感染症、結膜炎、角膜剥離、潰瘍性感染性角膜炎、表層角膜炎、間質性角膜炎、及びヘルペスウイルス関連角膜炎からなる群より選択される、請求項１の眼科用組成物。
【請求項２７】
前記予防が角膜剥離又は眼科手術に続く感染症の予防である、請求項１の眼科用組成物。
【請求項２８】
０．３〜１％（ｗ／ｗ）ポリビニルピロリジノンヨード複合体；
０．０５〜２％（ｗ／ｗ）ステロイド；
０．００５％〜０．０２％（ｗ／ｗ）ＥＤＴＡ；
０．０１〜０．５％（ｗ／ｗ）塩化ナトリウム；
０．０２〜０．１％（ｗ／ｗ）チロキサポール；
０．５％〜２％（ｗ／ｗ）硫酸ナトリウム；及び
０．１〜０．５％（ｗ／ｗ）ヒドロキシエチルセルロースを含んでなり；
ここで前記ステロイドは、酢酸プレドニゾロン、エタボン酸ロテプレドノール、ジフルプレドナート、酢酸ヒドロコーチゾン、及びこれらの組合せからなる群より選択される、請求項１の眼科用組成物。
【請求項２９】
０．４％（ｗ／ｗ）ポリビニルピロリジノンヨード複合体；
０．１％（ｗ／ｗ）ステロイド；
０．０１％（ｗ／ｗ）ＥＤＴＡ；
０．３％（ｗ／ｗ）塩化ナトリウム塩；
０．０５％（ｗ／ｗ）チロキサポール；
０．２％（ｗ／ｗ）硫酸ナトリウム；及び
０．２５％（ｗ／ｗ）ヒドロキシエチルセルロースを含んでなり；
ここで前記ステロイドは、酢酸プレドニゾロン、エタボン酸ロテプレドノール、ジフルプレドナート、酢酸ヒドロコーチゾン、及びこれらの組合せからなる群より選択される、請求項１の眼科用組成物。
【請求項３０】
１ヶ月の期間の後でそのポリビニルピロリジノンヨードの９５％とそのステロイドの９５％を保持する、請求項１の眼科用組成物。
【請求項３１】
３ヶ月の期間の後でそのポリビニルピロリジノンヨードの９０％とそのステロイドの９０％を保持する、請求項１の眼科用組成物。
【請求項３２】
１ヶ月の期間の後でそのポリビニルピロリジノンヨードの９０％とそのステロイドの９０％を保持する、請求項１の眼科用組成物。
【請求項３３】
水溶液剤である、請求項１の眼科用組成物。
【請求項３４】
眼障害又は眼の少なくとも１つの組織の微生物感染症の治療及び／又は予防の方法であって、請求項１の眼科用組成物の１以上の用量を前記眼へ投与する工程を含んでなる、前記方法。
【請求項３５】
前記予防が角膜剥離又は眼科手術に続く感染症の予防である、請求項３４の方法。
【請求項３６】
前記眼障害が、眼の少なくとも１つの組織の微生物感染症、結膜炎、角膜剥離、潰瘍性感染性角膜炎、表層角膜炎、間質性角膜炎、及びヘルペスウイルス関連角膜炎からなる群より選択される、請求項３４の方法。
【請求項３７】
前記微生物が、細菌、ウイルス、真菌、又はアメーバである、請求項３４の方法。
【請求項３８】
前記細菌がマイコバクテリアである、請求項３７の方法。
【請求項３９】
前記ポビドンヨードと前記ステロイドの総量が用量につき０．００１ｍｇ〜５ｍｇの間にある、請求項３４の方法。
【請求項４０】
それぞれの用量が１０マイクロリットル〜２００マイクロリットルの間にある、請求項３４の方法。
【請求項４１】
それぞれの用量が５０マイクロリットル〜８０マイクロリットルの間にある、請求項３４の方法。
【請求項４２】
前記投与する工程が、前記溶液剤を前記眼へ１日１〜４回投与することを含む、請求項３４の方法。
【請求項４３】
前記投与する工程が、前記溶液剤を前記眼へ１日１〜２４回投与することを含む、請求項３４の方法。
【請求項４４】
前記組成物を、前記投与工程の前に少なくとも１ヶ月、少なくとも３ヶ月、少なくとも６ヶ月、又は少なくとも１年の間保存する工程をさらに含んでなる、請求項３４の方法。
【請求項４５】
ａ）０．０１％と１０％の間の濃度のポビドンヨード、及び
ｂ）ブロムフェナクを含んでなる、眼の少なくとも１つの組織の微生物感染症又は障害の治療及び／又は予防に有効な、眼への局所投与に適した眼科用組成物。
【請求項４６】
０．３〜１％（ｗ／ｗ）ポリビニルピロリジノンヨード複合体；
０．０５〜２％（ｗ／ｗ）ブロムフェナク；
０．００５％〜０．０２％（ｗ／ｗ）ＥＤＴＡ；
０．０１〜０．５％（ｗ／ｗ）塩化ナトリウム；
０．０２〜０．１％（ｗ／ｗ）チロキサポール；
０．５％〜２％（ｗ／ｗ）硫酸ナトリウム；及び
０．１〜０．５％（ｗ／ｗ）ヒドロキシエチルセルロースを含んでなる、請求項４５の眼科用組成物。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
局所コルチコステロイド剤は、眼の炎症を制御するために日常的に使用されている。それらの作用機序は、炎症応答と激しい炎症が引き起こし得る後続の組織破壊の阻害を伴う。コルチコステロイドには、感染と戦う身体固有の能力を制限するという望まれない副作用がある。事実、時機を失したステロイド剤の使用は、マイコバクテリア、ウイルス、又は真菌に付随する感染症の経過を悪化させる可能性がある。従って、これらの重大なリスクの故に、眼感染症における抗微生物剤−ステロイド複合医薬品の使用が推奨されるのは、訓練を積んだ眼科医の注意深い観察下だけである。事実、最も一般的に処方されている眼科用抗微生物剤−ステロイド複合薬であるＴＯＢＲＡＤＥＸ（Alcon）では、具体的に、その使用への絶対禁忌として、「角膜及び結膜のウイルス性疾患、マイコバクテリア感染症、及び真菌感染症」が列挙されている。細菌感染が確定され得ない感染性結膜炎に対してこれらの複合薬を使用することが企図されなかったのは、明らかである。
【０００２】
米国特許第７，７６７，２１７号には、ある特定の状態の下でデキサメタゾンをポビドンヨード（ＰＶＰ−Ｉ）と組み合わせて有効な抗微生物剤−ステロイド医薬組成物を生成することができることが示されている。しかしながら、ＰＶＰ−Ｉ（又はヨード）をステロイドと組み合わせるほとんどの調製物は、一部はそのヨードのステロイドとの反応性の故に、不安定性を蒙ることも示されている。事実、米国特許第３，８８６，２６８号では、よく知られたステロイド−ヨード複合剤の不安定性が実証されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】米国特許第７，７６７，２１７号
【特許文献２】米国特許第３，８８６，２６８号
【発明の概要】
【０００４】
ある態様において、本明細書に開示するのは、０．０１％と１０％の間の濃度のポビドンヨードと酢酸プレドニゾロン、エタボン酸ロテプレドノール、ジフルプレドナート、酢酸ヒドロコーチゾン、及びこれらの組合せからなる群より選択されるステロイドを含んでなる、眼の少なくとも１つの組織の微生物感染症又は障害の治療及び／又は予防に有効な、眼への局所投与に適した眼科用組成物である。ある態様において、ポビドンヨードは、０．１重量％と２．５重量％の間にある。ある態様において、ポビドンヨードは、０．５重量％と２重量％の間にある。ある態様において、ポビドンヨードとステロイドの総重量は、その溶液剤中０．１％と４．５％の間にある。ある態様において、ステロイドは、０．０１％と２％の間の濃度にある。ある態様において、ステロイドは、０．０５％と１％の間の濃度にある。
【０００５】
ある態様において、本明細書に開示するのは、０．０１％と１０％の間の濃度にあるポビドンヨードと酢酸プレドニゾロン、エタボン酸ロテプレドノール、ジフルプレドナート、及びこれらの組合せからなる群より選択されるステロイドを含んでなる医薬組成物であり、ここで該ステロイドは、０．０５％と１％の間の濃度にある。ある態様において、ＰＶＰ−Ｉは、約０．４％の濃度にある。ある態様において、ステロイドは、約０．１％、約０．０５％、及び約０．００５％からなる群より選択される濃度にある。
【０００６】
ある態様では、眼科用組成物が、疼痛を緩和する局所麻酔薬をさらに含む。ある態様では、局所麻酔薬が、プロパラカイン、リドカイン、テトラカイン、及びこれらの組合せからなる群より選択される。
【０００７】
ある態様では、眼科用組成物が、ポビドンヨードの眼の組織中への浸透を高める浸透エンハンサーをさらに含む。ある態様では、浸透エンハンサーが局所麻酔薬である。
ある態様では、眼科用組成物が抗微生物保存剤をさらに含む。ある態様において、抗微生物保存剤は、塩化ベンザルコニウム、チメロサール、クロロブタノール、メチルパラベン、プロピルパラベン、フェニルエチルアルコール、ＥＤＴＡ、ソルビン酸、Ｏｎａｍｅｒ  Ｍ、及びこれらの組合せからなる群より選択される。ある態様において、抗微生物保存剤は、前記溶液剤中約０．００１重量％〜１．０重量％の濃度にある。
【０００８】
ある態様では、眼科用組成物が共溶媒／界面活性剤をさらに含む。ある態様において、共溶媒／界面活性剤は、ポリソルベート２０、ポリソルベート６０、ポリソルベート８０、プルロニック（Pluronic）Ｆ−６８、プルロニックＦ−８４、プルロニックＰ−１０３、シクロデキストリン、チロキサポール、及びこれらの組合せからなる群より選択される。ある態様において、共溶媒／界面活性剤は、前記組成物中約０．０１重量％〜２重量％の濃度にある。
【０００９】
ある態様では、眼科用組成物が粘度増強剤をさらに含む。ある態様において、粘度増強剤は、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、及びこれらの組合せからなる群より選択される。ある態様において、粘度増強剤は、前記溶液剤中約０．０１重量％〜２重量％の濃度にある。
【００１０】
ある態様では、眼の少なくとも１つの組織の微生物感染症又は障害の治療及び／又は予防に有効な、眼への局所投与に適した眼科用組成物が０．０１％と１０％の間の濃度のポビドンヨードとブロムフェナクを含む。ある態様では、眼科用組成物が：
０．３〜１％（ｗ／ｗ）ポリビニルピロリジノンヨード複合体；
０．０５〜２％（ｗ／ｗ）ブロムフェナク；
０．００５％〜０．０２％（ｗ／ｗ）ＥＤＴＡ；
０．０１〜０．５％（ｗ／ｗ）塩化ナトリウム；
０．０２〜０．１％（ｗ／ｗ）チロキサポール；
０．５％〜２％（ｗ／ｗ）硫酸ナトリウム；及び
０．１〜０．５％（ｗ／ｗ）ヒドロキシエチルセルロースを含む。
【００１１】
ある態様では、眼科用組成物が、溶液剤、懸濁液剤、乳液剤、軟膏剤、クリーム剤、ゲル剤、又は制御放出／持続放出担体の形態である。
ある態様では、本発明に含まれる組成物を使用する予防によって治療されるか又は予防される微生物が、細菌、ウイルス、真菌、及びアメーバからなる群より選択される。ある側面では、細菌がマイコバクテリアである。
【００１２】
ある態様では、本発明に含まれる眼科用組成物を使用して治療される障害が、眼の少なくとも１つの組織の微生物感染症、結膜炎、角膜剥離、潰瘍性感染性角膜炎、表層角膜炎、間質性角膜炎、及びヘルペスウイルス関連角膜炎からなる群より選択される。
【００１３】
ある態様では、眼科用組成物が、角膜剥離又は眼科手術に続く感染症の予防に使用される。
ある態様では、眼科用組成物が：
０．３〜１％（ｗ／ｗ）ポリビニルピロリジノンヨード複合体；
０．０５〜２％（ｗ／ｗ）ステロイド；
０．００５％〜０．０２％（ｗ／ｗ）ＥＤＴＡ；
０．０１〜０．５％（ｗ／ｗ）塩化ナトリウム；
０．０２〜０．１％（ｗ／ｗ）チロキサポール；
０．５％〜２％（ｗ／ｗ）硫酸ナトリウム；及び
０．１〜０．５％（ｗ／ｗ）ヒドロキシエチルセルロースを含み、ここで該ステロイドは、酢酸プレドニゾロン、エタボン酸ロテプレドノール、ジフルプレドナート、酢酸ヒドロコーチゾン、及びこれらの組合せからなる群より選択される。
【００１４】
ある態様では、眼科用組成物が：
０．４％（ｗ／ｗ）ポリビニルピロリジノンヨード複合体；
０．１％（ｗ／ｗ）ステロイド；
０．０１％（ｗ／ｗ）ＥＤＴＡ；
０．３％（ｗ／ｗ）塩化ナトリウム塩；
０．０５％（ｗ／ｗ）チロキサポール；
０．２％（ｗ／ｗ）硫酸ナトリウム；及び
０．２５％（ｗ／ｗ）ヒドロキシエチルセルロースを含み；ここで該ステロイドは、酢酸プレドニゾロン、エタボン酸ロテプレドノール、ジフルプレドナート、酢酸ヒドロコーチゾン、及びこれらの組合せからなる群より選択される。
【００１５】
ある態様では、眼科用組成物が１ヶ月の期間の後でそのポリビニルピロリジノンヨードの９５％とそのステロイドの９５％を保持する。ある態様では、眼科用組成物が３ヶ月の期間の後でそのポリビニルピロリジノンヨードの９０％とそのステロイドの９０％を保持する。ある態様では、眼科用組成物が１ヶ月の期間の後でそのポリビニルピロリジノンヨードの９０％とそのステロイドの９０％を保持する。
【００１６】
ある態様では、眼科用組成物が１ヶ月の期間の後でそのポリビニルピロリジノンヨードの９５％とそのＮＳＡＩＤの９５％を保持する。ある態様では、眼科用組成物が３ヶ月の期間の後でそのポリビニルピロリジノンヨードの９０％とそのＮＳＡＩＤの９０％を保持する。ある態様では、眼科用組成物が１ヶ月の期間の後でそのポリビニルピロリジノンヨードの９０％とそのＮＳＡＩＤの９０％を保持する。
【００１７】
ある態様では、ポリビニルピロリジノンヨード（ＰＶＰ−Ｉ）と少なくとも１つのステロイドを含んでなる眼科用組成物が、１ヶ月の期間の後でそのＰＶＰ−Ｉの約８９％、１ヶ月の期間の後でそのＰＶＰ−Ｉの約９０％、１ヶ月の期間の後でそのＰＶＰ−Ｉの約９１％、１ヶ月の期間の後でそのＰＶＰ−Ｉの約９２％、１ヶ月の期間の後でそのＰＶＰ−Ｉの約９３％、１ヶ月の期間の後でそのＰＶＰ−Ｉの約９４％、１ヶ月の期間の後でそのＰＶＰ−Ｉの約９４％、１ヶ月の期間の後でそのＰＶＰ−Ｉの約９５％、１ヶ月の期間の後でそのＰＶＰ−Ｉの約９６％、１ヶ月の期間の後でそのＰＶＰ−Ｉの約９７％、１ヶ月の期間の後でそのＰＶＰ−Ｉの約９８％、又は１ヶ月の期間の後でそのＰＶＰ−Ｉの約９９％を保持する。
【００１８】
ある態様では、ポリビニルピロリジノンヨード（ＰＶＰ−Ｉ）と少なくとも１つのＮＳＡＩＤを含んでなる眼科用組成物が、１ヶ月の期間の後でそのＰＶＰ−Ｉの約８９％、１ヶ月の期間の後でそのＰＶＰ−Ｉの約９０％、１ヶ月の期間の後でそのＰＶＰ−Ｉの約９１％、１ヶ月の期間の後でそのＰＶＰ−Ｉの約９２％、１ヶ月の期間の後でそのＰＶＰ−Ｉの約９３％、１ヶ月の期間の後でそのＰＶＰ−Ｉの約９４％、１ヶ月の期間の後でそのＰＶＰ−Ｉの約９４％、１ヶ月の期間の後でそのＰＶＰ−Ｉの約９５％、１ヶ月の期間の後でそのＰＶＰ−Ｉの約９６％、１ヶ月の期間の後でそのＰＶＰ−Ｉの約９７％、１ヶ月の期間の後でそのＰＶＰ−Ｉの約９８％、又は１ヶ月の期間の後でそのＰＶＰ−Ｉの約９９％を保持する。
【００１９】
ある態様では、ポリビニルピロリジノンヨード（ＰＶＰ−Ｉ）と少なくとも１つのステロイドを含んでなる眼科用組成物が、３ヶ月の期間の後でそのＰＶＰ−Ｉの約８９％、３ヶ月の期間の後でそのＰＶＰ−Ｉの約９０％、３ヶ月の期間の後でそのＰＶＰ−Ｉの約９１％、３ヶ月の期間の後でそのＰＶＰ−Ｉの約９２％、３ヶ月の期間の後でそのＰＶＰ−Ｉの約９３％、３ヶ月の期間の後でそのＰＶＰ−Ｉの約９４％、３ヶ月の期間の後でそのＰＶＰ−Ｉの約９４％、３ヶ月の期間の後でそのＰＶＰ−Ｉの約９５％、３ヶ月の期間の後でそのＰＶＰ−Ｉの約９６％、３ヶ月の期間の後でそのＰＶＰ−Ｉの約９７％、３ヶ月の期間の後でそのＰＶＰ−Ｉの約９８％、又は３ヶ月の期間の後でそのＰＶＰ−Ｉの約９９％を保持する。
【００２０】
ある態様では、ポリビニルピロリジノンヨード（ＰＶＰ−Ｉ）と少なくとも１つのＮＳＡＩＤを含んでなる眼科用組成物が、３ヶ月の期間の後でそのＰＶＰ−Ｉの約８９％、３ヶ月の期間の後でそのＰＶＰ−Ｉの約９０％、３ヶ月の期間の後でそのＰＶＰ−Ｉの約９１％、３ヶ月の期間の後でそのＰＶＰ−Ｉの約９２％、３ヶ月の期間の後でそのＰＶＰ−Ｉの約９３％、３ヶ月の期間の後でそのＰＶＰ−Ｉの約９４％、３ヶ月の期間の後でそのＰＶＰ−Ｉの約９４％、３ヶ月の期間の後でそのＰＶＰ−Ｉの約９５％、３ヶ月の期間の後でそのＰＶＰ−Ｉの約９６％、３ヶ月の期間の後でそのＰＶＰ−Ｉの約９７％、３ヶ月の期間の後でそのＰＶＰ−Ｉの約９８％、又は３ヶ月の期間の後でそのＰＶＰ−Ｉの約９９％を保持する。
【００２１】
ある態様では、ＰＶＰ−Ｉと少なくとも１つのステロイドを含んでなる眼科用組成物が、１ヶ月の期間の後でその少なくとも１つのステロイドの約８９％、１ヶ月の期間の後でその少なくとも１つのステロイドの約９０％、１ヶ月の期間の後でその少なくとも１つのステロイドの約９１％、１ヶ月の期間の後でその少なくとも１つのステロイドの約９２％、１ヶ月の期間の後でその少なくとも１つのステロイドの約９３％、１ヶ月の期間の後でその少なくとも１つのステロイドの約９４％、１ヶ月の期間の後でその少なくとも１つのステロイドの約９４％、１ヶ月の期間の後でその少なくとも１つのステロイドの約９５％、１ヶ月の期間の後でその少なくとも１つのステロイドの約９６％、１ヶ月の期間の後でその少なくとも１つのステロイドの約９７％、１ヶ月の期間の後でその少なくとも１つのステロイドの約９８％、又は１ヶ月の期間の後でその少なくとも１つのステロイドの約９９％を保持する。
【００２２】
ある態様では、ＰＶＰ−Ｉと少なくとも１つのＮＳＡＩＤを含んでなる眼科用組成物が、１ヶ月の期間の後でその少なくとも１つのＮＳＡＩＤの約８９％、１ヶ月の期間の後でその少なくとも１つのＮＳＡＩＤの約９０％、１ヶ月の期間の後でその少なくとも１つのＮＳＡＩＤの約９１％、１ヶ月の期間の後でその少なくとも１つのＮＳＡＩＤの約９２％、１ヶ月の期間の後でその少なくとも１つのＮＳＡＩＤの約９３％、１ヶ月の期間の後でその少なくとも１つのＮＳＡＩＤの約９４％、１ヶ月の期間の後でその少なくとも１つのＮＳＡＩＤの約９４％、１ヶ月の期間の後でその少なくとも１つのＮＳＡＩＤの約９５％、１ヶ月の期間の後でその少なくとも１つのＮＳＡＩＤの約９６％、１ヶ月の期間の後でその少なくとも１つのＮＳＡＩＤの約９７％、１ヶ月の期間の後でその少なくとも１つのＮＳＡＩＤの約９８％、又は１ヶ月の期間の後でその少なくとも１つのＮＳＡＩＤの約９９％を保持する。
【００２３】
ある態様では、ＰＶＰ−Ｉと少なくとも１つのステロイドを含んでなる眼科用組成物が、３ヶ月の期間の後でその少なくとも１つのステロイドの約８９％、３ヶ月の期間の後でその少なくとも１つのステロイドの約９０％、３ヶ月の期間の後でその少なくとも１つのステロイドの約９１％、３ヶ月の期間の後でその少なくとも１つのステロイドの約９２％、３ヶ月の期間の後でその少なくとも１つのステロイドの約９３％、３ヶ月の期間の後でその少なくとも１つのステロイドの約９４％、３ヶ月の期間の後でその少なくとも１つのステロイドの約９４％、３ヶ月の期間の後でその少なくとも１つのステロイドの約９５％、３ヶ月の期間の後でその少なくとも１つのステロイドの約９６％、３ヶ月の期間の後でその少なくとも１つのステロイドの約９７％、３ヶ月の期間の後でその少なくとも１つのステロイドの約９８％、又は３ヶ月の期間の後でその少なくとも１つのステロイドの約９９％を保持する。
【００２４】
ある態様では、ＰＶＰ−Ｉと少なくとも１つのＮＳＡＩＤを含んでなる眼科用組成物が、３ヶ月の期間の後でその少なくとも１つのＮＳＡＩＤの約８９％、３ヶ月の期間の後でその少なくとも１つのＮＳＡＩＤの約９０％、３ヶ月の期間の後でその少なくとも１つのＮＳＡＩＤの約９１％、３ヶ月の期間の後でその少なくとも１つのＮＳＡＩＤの約９２％、３ヶ月の期間の後でその少なくとも１つのＮＳＡＩＤの約９３％、３ヶ月の期間の後でその少なくとも１つのＮＳＡＩＤの約９４％、３ヶ月の期間の後でその少なくとも１つのＮＳＡＩＤの約９４％、３ヶ月の期間の後でその少なくとも１つのＮＳＡＩＤの約９５％、３ヶ月の期間の後でその少なくとも１つのＮＳＡＩＤの約９６％、３ヶ月の期間の後でその少なくとも１つのＮＳＡＩＤの約９７％、３ヶ月の期間の後でその少なくとも１つのＮＳＡＩＤの約９８％、又は３ヶ月の期間の後でその少なくとも１つのＮＳＡＩＤの約９９％を保持する。
【００２５】
ある態様では、眼科用組成物が水溶液剤である。
ある態様では、本発明に含まれる眼科用組成物の１以上の用量を眼へ投与する工程を含んでなる、眼障害又は眼の少なくとも１つの組織の微生物感染症の治療及び／又は予防の方法を提供する。ある態様において、予防は、角膜剥離又は眼科手術に続く感染症の予防である。ある態様において、眼障害は、眼の少なくとも１つの組織の微生物感染症、結膜炎、角膜剥離、潰瘍性感染性角膜炎、表層角膜炎、間質性角膜炎、及びヘルペスウイルス関連角膜炎からなる群より選択される。ある態様において、微生物は、細菌、ウイルス、真菌、及びアメーバである。ある態様において、細菌は、マイコバクテリアである。
【００２６】
ある態様では、治療の方法において、ポビドンヨードとステロイドの総量は、用量につき０．００１ｍｇ〜５ｍｇの間にある。ある態様では、治療の方法において、それぞれの用量が１０マイクロリットル〜２００マイクロリットルの間にある。ある態様では、治療の方法において、それぞれの用量が５０マイクロリットル〜８０マイクロリットルの間にある。ある態様では、治療の方法において、投与する工程は、本発明に含まれる組成物を眼へ１日１〜４回投与することを含む。ある態様では、治療の方法において、投与する工程は、本発明に含まれる組成物を眼へ１日１〜２４回投与することを含む。ある態様では、治療の方法において、該方法には、該組成物を、投与工程の前に少なくとも１ヶ月、少なくとも３ヶ月、少なくとも６ヶ月、又は少なくとも１年の間保存することが含まれる。
【図面の簡単な説明】
【００２７】
【図１】図１は、リン酸デキサメタゾンのＨＰＬＣ−ＵＶ／（＋）ＥＳＩ−ＭＳ及びＭＳ／ＭＳスペクトルデータを図示する画像である。
【図２】図２は、酢酸プレドニゾロンのＨＰＬＣ−ＵＶ／（＋）ＥＳＩ−ＭＳ及びＭＳ／ＭＳスペクトルデータを図示する画像である。
【図３】図３は、エタボン酸ロテプレドノールのＨＰＬＣ−ＵＶ／（＋）ＥＳＩ−ＭＳ及びＭＳ／ＭＳスペクトルデータを図示する画像である。
【図４】図４は、ジフルプレドナートのＨＰＬＣ−ＵＶ／（＋）ＥＳＩ−ＭＳ及びＭＳ／ＭＳスペクトルデータを図示する画像である。
【図５】図５は、リン酸デキサメタゾンナトリウムの濃度が２００μｇ／ｍＬである場合のＰＶＰ−ＩのＨＰＬＣ／ＵＶクロマトグラムを図示する画像である。
【図６】図６は、ＰＶＰ−Ｉ中のリン酸デキサメタゾンナトリウムの０日目のＨＰＬＣ／ＵＶクロマトグラムを図示する画像である。
【図７】図７は、リン酸デキサメタゾンナトリウムのＨＰＬＣ／ＵＶクロマトグラムを図示する画像である。
【図８】図８は、ＰＶＰ−Ｉ中のリン酸デキサメタゾンナトリウムの２週間のＨＰＬＣ／ＵＶクロマトグラムを図示する画像である。
【図９】図９は、ＰＶＰ−Ｉ中のリン酸デキサメタゾンナトリウムの２週間のＨＰＬＣ／ＵＶクロマトグラムを図示する画像である。
【図１０】図１０は、ＰＶＰ−Ｉ中のリン酸デキサメタゾンナトリウムの１ヶ月間のＨＰＬＣ／ＵＶクロマトグラムを図示する画像である。
【図１１】図１１は、ＰＶＰ−Ｉ中のリン酸デキサメタゾンナトリウムの１ヶ月間のＨＰＬＣ／ＵＶクロマトグラムを図示する画像である。
【図１２】図１２は、ＰＶＰ−Ｉ中のリン酸デキサメタゾンナトリウムの１ヶ月間のＨＰＬＣ／ＵＶクロマトグラム（一部拡大）を図示する画像である。
【図１３】図１３は、ＰＶＰ−Ｉ中のリン酸デキサメタゾンナトリウムの１ヶ月間のＨＰＬＣ／ＵＶクロマトグラム（一部拡大）を図示する画像である。
【図１４】図１４は、参照標準試料中のリン酸デキサメタゾンナトリウムの質量イオンクロマトグラム（ＭＲＭモード）を図示する画像である。
【図１５】図１５は、ＰＶＰ−Ｉの存在下での１ヶ月室温安定性試料中のリン酸デキサメタゾンナトリウムの質量イオンクロマトグラム（ＭＲＭモード）を図示する画像である。
【図１６】図１６は、ＰＶＰ−Ｉの存在下での１ヶ月４０℃安定性試料中のリン酸デキサメタゾンナトリウムの質量イオンクロマトグラム（ＭＲＭモード）を図示する画像である。
【図１７】図１７は、酢酸プレドニゾロンの濃度が２０μｇ／ｍＬである場合のＰＶＰ−ＩのＨＰＬＣ／ＵＶクロマトグラムを図示する画像である。
【図１８】図１８は、ＰＶＰ−Ｉ中の酢酸プレドニゾロンの０日目のＨＰＬＣ／ＵＶクロマトグラムを図示する画像である。
【図１９】図１９は、ＰＶＰ−Ｉ中の酢酸プレドニゾロンの０日目のＨＰＬＣ／ＵＶクロマトグラムを図示する画像である。
【図２０】図２０は、ＰＶＰ−Ｉ中の酢酸プレドニゾロンの２週間のＨＰＬＣ／ＵＶクロマトグラムを図示する画像である。
【図２１】図２１は、ＰＶＰ−Ｉ中の酢酸プレドニゾロンの２週間のＨＰＬＣ／ＵＶクロマトグラムを図示する画像である。
【図２２】図２２は、ＰＶＰ−Ｉ中の酢酸プレドニゾロンの１ヶ月間のＨＰＬＣ／ＵＶクロマトグラムを図示する画像である。
【図２３】図２２は、ＰＶＰ−Ｉ中の酢酸プレドニゾロンの１ヶ月間のＨＰＬＣ／ＵＶクロマトグラムを図示する画像である。
【図２４】図２４は、参照標準試料中の酢酸プレドニゾロンの質量イオンクロマトグラム（ＭＲＭモード）を図示する画像である。
【図２５】図２５は、ＰＶＰ−Ｉの存在下での１ヶ月室温安定性試料中の酢酸プレドニゾロンの質量イオンクロマトグラム（ＭＲＭモード）を図示する画像である。
【図２６】図２６は、ＰＶＰ−Ｉの存在下での１ヶ月４０℃安定性試料中の酢酸プレドニゾロンの質量イオンクロマトグラム（ＭＲＭモード）を図示する画像である。
【図２７】図２７は、エタボン酸ロテプレドノールの濃度が４０μｇ／ｍＬである場合のＰＶＰ−ＩのＨＰＬＣ／ＵＶクロマトグラムを図示する画像である。
【図２８】図２８は、ＰＶＰ−Ｉ中のエタボン酸ロテプレドノールの０日目のＨＰＬＣ／ＵＶクロマトグラムを図示する画像である。
【図２９】図２９は、ＰＶＰ−Ｉ中のエタボン酸ロテプレドノールの０日目のＨＰＬＣ／ＵＶクロマトグラムを図示する画像である。
【図３０】図３０は、ＰＶＰ−Ｉ中のエタボン酸ロテプレドノールの２週間のＨＰＬＣ／ＵＶクロマトグラムを図示する画像である。
【図３１】図３１は、ＰＶＰ−Ｉ中のエタボン酸ロテプレドノールの２週間のＨＰＬＣ／ＵＶクロマトグラムを図示する画像である。
【図３２】図３２は、ＰＶＰ−Ｉ中のエタボン酸ロテプレドノールの１ヶ月間のＨＰＬＣ／ＵＶクロマトグラムを図示する画像である。
【図３３】図３３は、ＰＶＰ−Ｉ中のエタボン酸ロテプレドノールの１ヶ月間のＨＰＬＣ／ＵＶクロマトグラムを図示する画像である。
【図３４】図３４は、参照標準試料中のエタボン酸ロテプレドノールの質量イオンクロマトグラム（ＭＲＭモード）を図示する画像である。
【図３５】図３５は、ＰＶＰ−Ｉの存在下での１ヶ月室温安定性試料中のエタボン酸ロテプレドノールの質量イオンクロマトグラム（ＭＲＭモード）を図示する画像である。
【図３６】図３６は、ＰＶＰ−Ｉの存在下での１ヶ月４０℃安定性試料中のエタボン酸ロテプレドノールの質量イオンクロマトグラム（ＭＲＭモード）を図示する画像である。
【図３７】図３７は、ジフルプレドナートの濃度が４００μｇ／ｍＬである場合のＰＶＰ−ＩのＨＰＬＣ／ＵＶクロマトグラムを図示する画像である。
【図３８】図３８は、ＰＶＰ−Ｉ中のジフルプレドナートの０日目のＨＰＬＣ／ＵＶクロマトグラムを図示する画像である。
【図３９】図３９は、ＰＶＰ−Ｉ中のジフルプレドナートの０日目のＨＰＬＣ／ＵＶクロマトグラムを図示する画像である。
【図４０】図４０は、ＰＶＰ−Ｉ中のジフルプレドナートの２週間のＨＰＬＣ／ＵＶクロマトグラムを図示する画像である。
【図４１】図４１は、ＰＶＰ−Ｉ中のジフルプレドナートの２週間のＨＰＬＣ／ＵＶクロマトグラムを図示する画像である。
【図４２】図４２は、ＰＶＰ−Ｉ中のジフルプレドナートの１ヶ月間のＨＰＬＣ／ＵＶクロマトグラムを図示する画像である。
【図４３】図４３は、ＰＶＰ−Ｉ中のジフルプレドナートの１ヶ月間のＨＰＬＣ／ＵＶクロマトグラムを図示する画像である。
【図４４】図４４は、参照標準試料中のジフルプレドナートの質量イオンクロマトグラム（ＭＲＭモード）を図示する画像である。
【図４５】図４５は、ＰＶＰ−Ｉの存在下での１ヶ月室温安定性試料中のジフルプレドナートの質量イオンクロマトグラム（ＭＲＭモード）を図示する画像である。
【図４６】図４６は、ＰＶＰ−Ｉの存在下での１ヶ月４０℃安定性試料中のジフルプレドナートの質量イオンクロマトグラム（ＭＲＭモード）を図示する画像である。
【発明を実施するための形態】
【００２８】
ヨード（ＰＶＰ−Ｉの調製物が含まれる）は、ステロイドと組み合わされるときに、一部はヨードのステロイドとの反応性の故に、様々なステロイドと化学的に反応して、不安定な組成物をもたらすことが知られている。米国特許第３，８８６，２６８号では、ステロイド−ヨード複合製剤のよく知られた不安定性が実証されている。また、ある種の非ステロイド性抗炎症化合物（「ＮＳＡＩＤ」）もヨードと反応することが知られている。しかしながら、その全体が参照により本明細書に組み込まれる米国特許第７，７６７，２１７では、ある特定の条件の下で、例えばデキサメタゾンをＰＶＰ−Ｉと組み合わせて、有効な抗微生物剤−ステロイド医薬組成物を生成することが可能であることが例証されている。本出願がそれに対して優先権を主張する米国仮特許出願番号６１／４８５，４７５も、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【００２９】
組成物
ある態様では、本明細書に開示する組成物がＰＶＰ−Ｉとステロイドを含む。ある態様では、本明細書に開示する組成物がＰＶＰ−ＩとＮＳＡＩＤを含む。別の態様では、本明細書に開示する組成物が医薬組成物である。別の態様では、本明細書に開示する組成物が眼科用組成物である。
【００３０】
本発明は、一部、約０．０１％〜約１０％（重量／重量又は重量／容量）の範囲にあるＰＶＰ−Ｉと約０．００１％〜約１０％の濃度にあるステロイドを含んでなる組成物を提供する。本発明はまた、一部、約０．０１％〜約１０％（重量／重量又は重量／容量）の範囲にあるポビドンヨードと約０．００１％〜約１０％の濃度にある治療有効量のステロイドを含んでなる眼科用組成物を提供する。本発明は、一部、約０．０１％〜約１０％（重量／重量又は重量／容量）の範囲にあるＰＶＰ−Ｉと約０．００１％〜約１０％の濃度にあるＮＳＡＩＤを含んでなる組成物を提供する。本発明はまた、一部、約０．０１％〜約１０％（重量／重量又は重量／容量）の範囲にあるポビドンヨードと約０．００１％〜約１０％の濃度にある治療有効量のＮＳＡＩＤを含んでなる眼科用組成物を提供する。
【００３１】
遊離ヨードの−ＯＨ、−ＳＨ及び−ＮＨ官能基との反応の親和性については文献に十分記載されていて、ヨード含有溶液剤の抗微生物活性の根拠となっている（Rackur H. J. Hosp. Infect., 1985; 6: 13-23 とその中の参考文献）。例えば、デキサメタゾン（９−フルオロ−１１β，１７，２１−トリヒドロキシ−１６α−メチルプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン）は、３つのそのような部分（−ＯＨ）を１１、１７、及び２１位に含有する。当業者ならば、これらのヒドロキシル基が、ＰＶＰ−Ｉについて上記に記載した溶液平衡反応において産生される遊離ヨードによる共有置換反応を起こしやすいことを推断されよう。
【００３２】
本発明の組成物を調製するにあたり、様々なステロイドとＰＶＰ−Ｉの組合せ、並びに様々なＮＳＡＩＤとＰＶＰ−Ｉの組合せの実験を実施した。ＰＶＰ−Ｉと加えたステロイドの間の迅速な反応の故に、多くの製剤が不成功であることが観測された。当該技術分野ですでに知られていたことに基づけば、ＰＶＰ−Ｉと酢酸プレドニゾロン、ＰＶＰ−Ｉとエタボン酸ロテプレドノール、ＰＶＰ−Ｉと酢酸ヒドロコーチゾン、及びＰＶＰ−Ｉとジフルプレドナートの別々の溶液剤が予期せぬ安定性を示すことを発見したのは、驚きであった。当該技術分野ですでに知られていたことに基づけば、ＰＶＰ−Ｉとブロムフェナクの溶液剤が予期せぬ安定性を示すことを発見したのも、驚きであった。ある態様では、ＰＶＰ−Ｉと上記に特定したステロイド又はＮＳＡＩＤの１つのある組合せが、それぞれ１ヶ月又はより長く安定したままである。
【００３３】
ある態様では、組成物がＰＶＰ−Ｉと酢酸プレドニゾロンを含む。別の態様では、組成物がＰＶＰ−Ｉと酢酸プレドニゾロンを含んでなる医薬組成物である。別の態様では、組成物がＰＶＰ−Ｉと酢酸プレドニゾロンを含んでなる眼科用調製物である。
【００３４】
ある態様では、組成物がＰＶＰ−Ｉとエタボン酸ロテプレドノールを含む。別の態様では、組成物がＰＶＰ−Ｉとエタボン酸ロテプレドノールを含んでなる医薬組成物である。別の態様では、組成物がＰＶＰ−Ｉとエタボン酸ロテプレドノールを含んでなる眼科用調製物である。
【００３５】
ある態様では、組成物がＰＶＰ−Ｉと酢酸ヒドロコーチゾンを含む。別の態様では、組成物がＰＶＰ−Ｉと酢酸ヒドロコーチゾンを含んでなる医薬組成物である。別の態様では、組成物がＰＶＰ−Ｉと酢酸ヒドロコーチゾンを含んでなる眼科用調製物である。
【００３６】
ある態様では、組成物がＰＶＰ−Ｉとジフルプレドナートを含む。別の態様では、組成物がＰＶＰ−Ｉとジフルプレドナートを含んでなる医薬組成物である。別の態様では、組成物がＰＶＰ−Ｉとジフルプレドナートを含んでなる眼科用調製物である。
【００３７】
ある態様では、組成物がＰＶＰ−Ｉとブロムフェナクを含む。別の態様では、組成物がＰＶＰ−Ｉとブロムフェナクを含んでなる医薬組成物である。別の態様では、組成物がＰＶＰ−Ｉとブロムフェナクを含んでなる眼科用調製物である。
【００３８】
本明細書では、他に示さなければ、組成物の諸成分の百分率を重量／重量（ｗ／ｗ）として提供する。例えば、０．６％  ＰＶＰ−Ｉは、組成物の１００％の総重量に関して０．６重量％のＰＶＰ−Ｉを示す。
【００３９】
ある態様では、組成物がポビドンヨード（ＰＶＰ−Ｉ）を約０．１％〜約２．５％の範囲にある濃度で含む。別の態様では、組成物がポビドンヨード（ＰＶＰ−Ｉ）を０．２％と１．５％の間の、そしてなお別の態様では、０．３％と１．０％の間の範囲にある濃度で含む。ある態様では、組成物がＰＶＰ−Ｉを約０．２％〜約２．０％、約０．３％〜約１．５％、約０．３６％〜約１．０％、及び約０．４％〜約０．７５％の範囲にある濃度で含む。ある態様では、組成物がＰＶＰ−Ｉを約０．０５％、約０．１％、約０．２％、約０．３％、約０．４％、約０．５％、約０．６％、約０．７％、約０．８％、約０．９％又は約１．０％の濃度で含む。ある態様では、組成物がポビドンヨード、ＰＶＰ−Ｉを０．０５％、０．１％、０．１５％、０．２％、０．２５％、０．３％、０．３５％、０．４％、０．４５％、０．５％、０．５５％、０．６％、０．６５％、０．７％、０．７５％、０．８％、０．８５％、０．９％、０．９５％、又は１．０％の濃度で含む。別の態様では、組成物がＰＶＰ−Ｉを約２％、約３％、約４％、約５％、約６％、約７％、約８％、約９％又は約１０％の濃度で含む。別の態様では、組成物がＰＶＰ−Ｉを約２％以下、約３％以下、約４％以下、約５％以下、約６％以下、約７％以下、約８％以下、約９％以下、又は約１０％以下の濃度で含む。別の態様では、組成物がＰＶＰ−Ｉを約１％以上、約２％以上、約３％以上、約４％以上、約５％以上、約６％以上、約７％以上、約８％以上、約９％以上、又は約１０％以上の濃度で含む。別の態様では、組成物がＰＶＰ−Ｉを２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、又は１０％の濃度で含む。
【００４０】
本明細書に開示する組成物は、１以上のステロイドを含んでよい。ステロイドには、限定されないが、デキサメタゾン、デキサメタゾンアルコール、リン酸デキサメタゾンナトリウム、酢酸フルロメタロン（fluromethalone acetate）、酢酸フルオルメタロン（fluormethalone acetate）、フルロメタロンアルコール、エタボン酸ロトプレドノール、メドリゾン、酢酸プレドニゾロン、リン酸プレドニゾロンナトリウム、ジフルプレドナート、リメキソロン、ヒドロコーチゾン、酢酸ヒドロコーチゾン、ロドキサミドトロメタミン、及びこれらのあらゆる組合せが含まれる。ある態様では、ステロイドが組成物中に約０．００１％〜約１０％のレベルで存在する。ある態様では、ステロイドが組成物又は調製物中に０．００１％、０．００２％、０．００３％、０．００４％、０．００５％、０．００６％、０．００７％、０．００８％、０．００９％、０．０１％、０．０２％、０．０３％、０．０４％、０．０５％、０．０６％、０．０７％、０．０８％、０．０９％、０．１％、０．２％、０．３％、０．４％、０．５％、０．６％、０．７％、０．８％、０．９％、１．０％、１．１％、１．２％、１．３％、１．４％、１．５％、１．６％、１．７％、１．８％、１．９％、又は２．０％のレベルで存在する。ある態様では、ステロイドが組成物又は調製物中に約０．００１％、約０．００２％、約０．００３％、約０．００４％、約０．００５％、約０．００６％、約０．００７％、約０．００８％、約０．００９％、約０．０１％、約０．０２％、約０．０３％、約０．０４％、約０．０５％、約０．０６％、約０．０７％、約０．０８％、約０．０９％、約０．１％、約０．２％、約０．３％、約０．４％、約０．５％、約０．６％、約０．７％、約０．８％、約０．９％、約１．０％、約１．１％、約１．２％、約１．３％、約１．４％、約１．５％、約１．６％、約１．７％、約１．８％、約１．９％、又は約２．０％のレベルで存在する。ある態様では、ステロイドが組成物又は調製物中に約０．００１％以下、約０．００２％以下、約０．００３％以下、約０．００４％以下、約０．００５％以下、約０．００６％以下、約０．００７％以下、約０．００８％以下、約０．００９％以下、約０．０１％以下、約０．０２％以下、約０．０３％以下、約０．０４％以下、約０．０５％以下、約０．０６％以下、約０．０７％以下、約０．０８％以下、約０．０９％以下、約０．１％以下、約０．２％以下、約０．３％以下、約０．４％以下、約０．５％以下、約０．６％以下、約０．７％以下、約０．８％以下、約０．９％以下、約１．０％以下、約１．１％以下、約１．２％以下、約１．３％以下、約１．４％以下、約１．５％以下、約１．６％以下、約１．７％以下、約１．８％以下、約１．９％以下、又は約２．０％以下のレベルで存在する。ある態様では、ステロイドが組成物又は調製物中に約０．００１％以上、約０．００２％以上、約０．００３％以上、約０．００４％以上、約０．００５％以上、約０．００６％以上、約０．００７％以上、約０．００８％以上、約０．００９％以上、約０．０１％以上、約０．０２％以上、約０．０３％以上、約０．０４％以上、約０．０５％以上、約０．０６％以上、約０���０７％以上、約０．０８％以上、約０．０９％以上、約０．１％以上、約０．２％以上、約０．３％以上、約０．４％以上、約０．５％以上、約０．６％以上、約０．７％以上、約０．８％以上、約０．９％以上、約１．０％以上、約１．１％以上、約１．２％以上、約１．３％以上、約１．４％以上、約１．５％以上、約１．６％以上、約１．７％以上、約１．８％以上、約１．９％以上、又は約２．０％以上のレベルで存在する。
【００４１】
本明細書に開示する組成物は、１以上のＮＳＡＩＤを含んでよい。ＮＳＡＩＤには、限定されないが、ブロムフェナク、ケトロラク、ネパフェナク、フマル酸ケトチフェン、ジクロフェナクナトリウム、フルルビプロフェンナトリウム、ケトロラクトロメタミン、スプロフェン、セレコキシブ、ナプロキセン、ロフェコキシブ、及びこれらのあらゆる組合せが含まれる。ある態様では、ＮＳＡＩＤが組成物中に約０．００１％〜約１０％のレベルで存在する。ある態様では、ＮＳＡＩＤが組成物又は調製物中に０．００１％、０．００２％、０．００３％、０．００４％、０．００５％、０．００６％、０．００７％、０．００８％、０．００９％、０．０１％、０．０２％、０．０３％、０．０４％、０．０５％、０．０６％、０．０７％、０．０８％、０．０９％、０．１％、０．２％、０．３％、０．４％、０．５％、０．６％、０．７％、０．８％、０．９％、１．０％、１．１％、１．２％、１．３％、１．４％、１．５％、１．６％、１．７％、１．８％、１．９％、又は２．０％のレベルで存在する。ある態様では、ＮＳＡＩＤが組成物又は調製物中に約０．００１％、約０．００２％、約０．００３％、約０．００４％、約０．００５％、約０．００６％、約０．００７％、約０．００８％、約０．００９％、約０．０１％、約０．０２％、約０．０３％、約０．０４％、約０．０５％、約０．０６％、約０．０７％、約０．０８％、約０．０９％、約０．１％、約０．２％、約０．３％、約０．４％、約０．５％、約０．６％、約０．７％、約０．８％、約０．９％、約１．０％、約１．１％、約１．２％、約１．３％、約１．４％、約１．５％、約１．６％、約１．７％、約１．８％、約１．９％、又は約２．０％のレベルで存在する。ある態様では、ＮＳＡＩＤが組成物又は調製物中に約０．００１％以下、約０．００２％以下、約０．００３％以下、約０．００４％以下、約０．００５％以下、約０．００６％以下、約０．００７％以下、約０．００８％以下、約０．００９％以下、約０．０１％以下、約０．０２％以下、約０．０３％以下、約０．０４％以下、約０．０５％以下、約０．０６％以下、約０．０７％以下、約０．０８％以下、約０．０９％以下、約０．１％以下、約０．２％以下、約０．３％以下、約０．４％以下、約０．５％以下、約０．６％以下、約０．７％以下、約０．８％以下、約０．９％以下、約１．０％以下、約１．１％以下、約１．２％以下、約１．３％以下、約１．４％以下、約１．５％以下、約１．６％以下、約１．７％以下、約１．８％以下、約１．９％以下、又は約２．０％以下のレベルで存在する。ある態様では、ＮＳＡＩＤが組成物又は調製物中に約０．００１％以上、約０．００２％以上、約０．００３％以上、約０．００４％以上、約０．００５％以上、約０．００６％以上、約０．００７％以上、約０．００８％以上、約０．００９％以上、約０．０１％以上、約０．０２％以上、約０．０３％以上、約０．０４％以上、約０．０５％以上、約０．０６％以上、約０．０７％以上、約０．０８％以上、約０．０９％以上、約０．１％以上、約０．２％以上、約０．３％以上、約０．４％以上、約０．５％以上、約０．６％以上、約０．７％以上、約０．８％以上、約０．９％以上、約１．０％以上、約１．１％以上、約１．２％以上、約１．３％以上、約１．４％以上、約１．５％以上、約１．６％以上、約１．７％以上、約１．８％以上、約１．９％以上、又は約２．０％以上のレベルで存在する。
【００４２】
本明細書に開示する組成物は、好適な眼科用担体中の溶液剤、懸濁液剤、乳液剤（分散液剤）、ゲル剤、クリーム剤、又は軟膏剤として投与することができる。眼への局所投与のような、本開示の局所投与用の組成物のいずれにおいても、該混合物は、好ましくは、水溶液剤として３．５〜６．５のｐＨで製剤化される。選好的に、該ｐＨは、４と５の間へ調整される。このｐＨ範囲は、この溶液剤への酸／塩基の添加によって達成し得る。
【００４３】
ある態様では、眼科用組成物が共溶媒を含んでもよい。別の態様において、本発明の組成物の諸成分の溶解度は、該組成物中の界面活性剤又は他の適正な共溶媒によって高めてよい。このような共溶媒又は界面活性剤には、ポリソルベート２０、６０、及び８０、ポリオキシエチレン／ポリオキシプロピレン界面活性剤（例、プルロニックＦ−６８、Ｆ−８４、及びＰ−１０３）、シクロデキストリン、チロキサポール、ＰＥＧ３５ヒマシ油（Cremophor EL）、ポリオキシル４０ステアレート（Myrj 52）、当業者に知られた他の薬剤、又はこれらの組合せが含まれる。典型的には、このような共溶媒が約０．０１重量％〜約２重量％のレベルで存在する。ある態様では、共溶媒が約０．０１％、約０．０２％、約０．０３％、約０．０４％、約０．０５％、約０．０６％、約０．０７％、約０．０８％、約０．０９％、約０．１％、約０．２％、約０．３％、約０．４％、約０．５％、約０．６％、約０．７％、約０．８％、約０．９％、約１．０％、約１．１％、約１．２％、約１．３％、約１．４％、約１．５％、約１．６％、約１．７％、約１．８％、約１．９％、又は約２．０％のレベルで存在する。
【００４４】
ある態様では、組成物が、粘度を高めることができる薬剤を含んでもよい。当業者が本開示を把握するときに理解されるように、活性化合物の眼吸収を高めること、該製剤を配合するときの変動性を減らすこと、該製剤の懸濁液剤又は乳液剤の諸成分の物理的な分離を減らすこと、及び／又は当該眼科用製剤を他のやり方で改善することのために、単純な水溶液剤の粘度より上に粘度を高めることが望ましい場合がある。そのような粘度増強剤には、限定されないが、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、当業者に知られた他の薬剤、又はこれらのあらゆる組合せが含まれる。そのような薬剤は、典型的には、約０．０１重量％〜約２重量％のレベルで利用される。ある態様では、そのような薬剤が約０．０１％、約０．０２％、約０．０３％、約０．０４％、約０．０５％、約０．０６％、約０．０７％、約０．０８％、約０．０９％、約０．１％、約０．２％、約０．３％、約０．４％、約０．５％、約０．６％、約０．７％、約０．８％、約０．９％、約１．０％、約１．１％、約１．２％、約１．３％、約１．４％、約１．５％、約１．６％、約１．７％、約１．８％、約１．９％、又は約２．０％で存在してもよい。
【００４５】
別の側面において、薬物勾配の生体基質上での保持時間を高めるために、該組成物は、生体接着剤を含んでよい。生体接着剤には、限定されないが、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、キサンタンゴム、イナゴマメゴム、アカシアゴム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、アルギン酸ナトリウム、ペクチン、ゼラチン、カルボマー、ポリビニルアルコール、ゲランゴム、トラガカント、アカシア、及びナトリウムカルボキシメチルセルロース、並びに当業者に知られている他の薬剤、又はこれらのあらゆる組合せが含まれる。なお別の態様では、本発明の組成物が、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ポリビニルアルコール、デキストラン、コンドロイチン硫酸とその塩、及びヒアルロン酸とその塩のような粘弾剤を含んでよい。
【００４６】
ある態様では、眼科用組成物が、（１）ポビドンヨードの眼組織中への浸透を高める浸透エンハンサー（これは、局所麻酔薬であり得る）、（２）共溶媒又は非イオン性界面剤−界面活性剤（これは、例えば、約０．０１重量％〜２重量％であってよい）；（３）粘度増強剤（これは、例えば、約０．０１重量％〜２重量％であってよい）；及び（４）好適な眼科用担体の１以上をさらに含んでよい。
【００４７】
眼科用組成物は、溶液剤、懸濁液剤、乳液剤、調製液剤、軟膏剤、クリーム剤、ゲル剤、又は制御放出／持続放出担体の形態であってよい。非限定的な例を挙げると、該組成物は、コンタクトレンズ溶液剤、洗眼薬、点眼剤、等の形態であってよい。
【００４８】
方法
ある態様では、本明細書に開示する組成物が、医薬組成物の調製とそれとしての使用に有用である。別の態様では、本明細書に開示する組成物が、医薬組成物以外の組成物の調製とそれとしての使用に有用である。
【００４９】
ある態様では、本明細書に開示する組成物が、眼科用組成物の調製とそれとしての使用に有用である。ある側面では、本発明の組成物が、結膜及び角膜の感染症の治療に有用である。別の側面では、ポビドンヨードの広域スペクトル抗微生物活性によって、本発明の組成物を、マイコバクテリア、ウイルス、真菌、及びアメーバによって引き起こされる眼の結膜又は角膜感染を治療するために使用することが可能になる。加えて、当該組成物は、眼科手術より回復中の患者の感染予防に有用である。
【００５０】
ある態様では、眼の少なくとも１つの組織の微生物感染症又は障害の治療及び／又は予防に有効な、眼への局所投与に適している眼科用組成物を提供する。予防は、例えば、手術に続く感染からの予防、新生児の誕生後の感染からの予防、又は汚染物質との偶発的な接触からの予防であり得る。汚染物質との偶発的な接触は、例えば、手術の間に、又は食品加工の間に起こり得る。
【００５１】
ある側面において、当該眼科用組成物は、微生物感染症の治療及び／又は予防のために使用し得る。この微生物は、細菌、ウイルス、真菌、又はアメーバ、寄生虫、又はこれらの組合せであり得る。ある態様において、細菌は、マイコバクテリアであり得る。
【００５２】
ある側面では、限定されないが、結膜炎、角膜剥離、潰瘍性感染性角膜炎、表層角膜炎、間質性角膜炎、ヘルペスウイルス関連角膜炎、眼表面不整、涙液欠乏症、ドライ症候群、マイボーム腺機能不全、虹彩炎、及びぶどう膜炎のような障害を治療するために眼科用組成物を使用し得る。別の側面では、結膜炎、角膜剥離、潰瘍性感染性角膜炎、表層角膜炎、間質性角膜炎、ヘルペスウイルス関連角膜炎、眼表面不整、涙液欠乏症、ドライ症候群、マイボーム腺機能不全、虹彩炎、及びぶどう膜炎のような障害の予防のために眼科用組成物を使用し得る。
【００５３】
別の態様において、本発明は、上記に考察した眼科用組成物の１以上の用量を眼へ投与する工程を含んでなる、眼障害又は眼の少なくとも１つの組織の微生物感染症の治療及び／又は予防の方法へ向けられる。眼障害は、例えば、眼の少なくとも１つの組織の微生物感染症、結膜炎、角膜剥離、潰瘍性感染性角膜炎、表層角膜炎、間質性角膜炎、ヘルペスウイルス関連角膜炎、眼表面不整、涙液欠乏症、ドライ症候群、マイボーム腺機能不全、及び虹彩炎であり得る。この微生物は、細菌（例、マイコバクテリア）、ウイルス、真菌、又はアメーバであり得る。
【００５４】
ある態様において、被検者へ投与される投薬量は、約１０マイクロリットルと約２００マイクロリットルの間であってよく、別の態様において、約２０マイクロリットルと１００マイクロリットの間であってよく、別の態様では、約５０マイクロリットルと約８０マイクロリットルの間、又は片眼につき約１滴であってよい。片眼へ２滴以上を与えてよい。眼の治療は、本明細書に開示する組成物の１滴を与えることによって、又は所望の結果を達成することが求められるように２滴以上を与えることによって有効にし得る。
【００５５】
ある態様では、投与頻度が１日１回と２４回の間であり得る。ある態様では、投与頻度が１日１回と４８回の間であり得る。別の態様では、投与頻度が１日２回と２４回の間であり得る。別の態様では、投与頻度が１日２回と４回の間であり得る。別の態様では、投与頻度が１日２回であり得る。別の態様では、投与頻度が１日１回であり得る。別の態様では、投与頻度が１日１回未満の頻度であり得る。別の態様では、投与頻度が、療法的な治療が求められるか又は望まれるように、要求に応じたものであってよい。別の態様では、投与頻度が、１日につき１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、４８、又は９６回であり得る。
【００５６】
ある態様では、非眼科系組織を当該組成物と接触させることによって、本明細書に開示する組成物を該組織の予防及び／又は治療に使用する。
本発明について、以下の実施例によってさらに記載する。本発明の特徴に基づいた種々の変形態様が当業者の技量内にあること、そして本発明の範囲がこの実施例によって制限されてはならないことを認めるべきである。本開示の範囲を適切に決定するために、利害関係者は、本明細書の特許請求項とそのあらゆる均等物について考慮すべきである。本明細書に引用するすべての特許、特許出願、及び参考文献は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【実施例】
【００５７】
以下の実施例を参照して本発明についてこれから記載する。これらの実施例は、例解の目的のためにのみ提供されるのであって、本発明は、これらの実施例に限定されるものとして解釈してはならず、むしろ、本明細書に提供する教示の結果として明らかになるありとあらゆる変形形態が含まれると解釈すべきである。
【００５８】
実施例１：ポビドンヨードと組み合わせたステロイドの安定性試験
本試験の目的は、４ｍｇ／ｍＬ（０．４％）の濃度でのポビドンヨード（ＰＶＰ−Ｉ）が、室温と４０℃の両方の下で１ヶ月の期間の間、医薬製剤中の有効成分である４種の異なるステロイド（リン酸デキサメタゾンナトリウム、酢酸プレドニゾロン、エタボン酸ロテプレドノール、及びジフルプレドナート）のいずれとも反応するかどうかを決定することであった。
【００５９】
本試験には、リン酸デキサメタゾンナトリウム眼科用溶液剤（ＵＳＰ，０．１％）［供給元：Alcon Laboratories］、酢酸プレドニゾロン眼科用懸濁液剤（ＵＳＰ，１％）［供給元：Alcon Laboratories］、エタボン酸ロテプレドノール眼科用懸濁液剤（０．５％）［供給元：Baush & Lomb］、及びジフルプレドナート眼科用乳液剤（０．０５％）［供給元：Sirion Therapeutics］を使用した。ＰＶＰ−Ｉは、水中に１００ｍｇ／ｍＬ（１０％）の濃度で調製した。１．５ｍＬ琥珀色ガラスバイアルにおいて１ミリリットルの溶液剤、懸濁液剤、又は乳液剤を４０μＬの１０％  ＰＶＰ−Ｉと混合して、室温と４０℃の両方の下で２週間及び１ヶ月間の保存を続けた。ＰＶＰ−Ｉの存在下で生じる試料について、ＨＰＬＣを使用して分析した。この４種のステロイドレベルを、ＰＶＰ−Ｉ（０．４％）の非存在下に室温の下で保存した参照標準試料に対して測定した。１ヶ月安定性試験試料について、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ法をＭＲＭモードにおいて使用して参照標準試料とともに分析して、３つの特徴的なイオン遷移（transitions）により、安定性試験試料中の４種のステロイドの同一性を確認した。試験したそれぞれの医薬製剤中の４種のステロイドのそれぞれの存在をＬＣ／ＵＶ−ＭＳ及びＭＳ／ＭＳによって確認した。このように、本試験では、４種の医薬製剤を使用することができる。
【００６０】
ＰＶＰ−Ｉ（０．４％）の存在時に室温と４０℃の下での保存の後で、２週間試料中のリン酸デキサメタゾンのレベルは、室温と４０℃で０日目試料のそれぞれ８３．０４％と８４．５７％にすぎなかった。１ヶ月の試験では、それぞれのデータが８４．２４％と８４．０９％であり、リン酸デキサメタゾンが現行の試験条件下でＰＶＰ−Ｉ（０．４％）の存在下に安定でなかったことを示す。３種の分解産物（Ｄ１、Ｄ２、及びＤ３）を観測した。
【００６１】
ＰＶＰ−Ｉ（０．４％）の存在時に室温と４０℃の下での保存の後で、２週間試験試料中の酢酸プレドニゾロンのレベルは、室温と４０℃で０日目試料のそれぞれ９９．２４％と９６．６０％であった。１ヶ月の試験では、それぞれのデータが９５．６６％と９６．７９％である。参照標準試料と１ヶ月安定性試験試料では、同一の質量イオンクロマトグラムと同じ強度の質量イオン応答を観測した。ＨＰＬＣ／ＵＶ分析とＬＣ−ＭＳ／ＭＳ分析の両方からの結果は、酢酸プレドニゾロンが現行の試験条件下でＰＶＰ−Ｉ（０．４％）の存在下に安定であったことを示す。
【００６２】
ＰＶＰ−Ｉ（０．４％）の存在時に室温と４０℃の下での保存の後で、２週間試験試料中のエタボン酸ロテプレドノールのレベルは、室温と４０℃で０日目試料のそれぞれ１０１．４３％と１００．０７％であった。１ヶ月の試験では、それぞれのデータが１００．７２％と９６．０２％である。参照標準試料と１ヶ月安定性試験試料では、同一の質量イオンクロマトグラムと同じ強度の質量イオン応答を観測した。ＨＰＬＣ／ＵＶ分析とＬＣ−ＭＳ／ＭＳ分析の両方からの結果は、エタボン酸ロテプレドノールが現行の試験条件下でＰＶＰ−Ｉ（０．４％）の存在下に安定であったことを示す。
【００６３】
ＰＶＰ−Ｉ（０．４％）の存在時に室温と４０℃の下での保存の後で、２週間試験試料中のジフルプレドナートのレベルは、室温と４０℃で０日目試料のそれぞれ１０３．２３％と９９．３０％であった。１ヶ月の試験では、それぞれのデータが１０４．４７％と１００．２４％である。参照標準試料と１ヶ月安定性試験試料では、同一の質量イオンクロマトグラムと同じ強度の質量イオン応答を観測した。ＨＰＬＣ／ＵＶ分析とＬＣ−ＭＳ／ＭＳ分析の両方からの結果は、ジフルプレドナートが現行の試験条件下でＰＶＰ−Ｉ（０．４％）の存在下に安定であったことを示す。
【００６４】
１．材料
１．１  試験医薬製剤
４種のステロイドとその関連医薬製剤を表Ｉと表ＩＩに収載する。
【００６５】
１．２  ポビドンヨード
ポビドンヨード（ＵＳＰ）は、Spectrum Chemicals より入手した。ロット番号と有効期限は、それぞれＹＱ０４２９と２０１１年１月３１日である。
【００６６】
１．３  溶媒、試薬、及び供給業者
ＯｍｎｉＳｏｌｖ（登録商標）水を EM Science より入手した。アセトニトリル、メタノール、及び酢酸アンモニウムをシグマ・アルドリッチより購入した。
【００６７】
１．４  供給業者と機器
１．４．１  供給業者
・セロロジカルピペット、Kimble Glass 社
・Wiretrol マイクロピペット、Drummond（登録商標）Scientific Company
・オートサンプラーバイアル、Sun International
・自動ピペット、Gilson
１．４．２  機器
Sartorius 秤量機、BP301S、Sartorius Corporation
２．方法
２．１  安定性試験試料の調製
２．１．１  ＰＶＰ−Ｉ溶液（１０％，１００ｍｇ／ｍＬ）の調製
１ｇのＰＶＰ−Ｉを秤量して１０ｍＬの水に溶かす。
【００６８】
２．１．２  安定性試験試料の調製
２．１．２．１  リン酸デキサメタゾンナトリウム安定性試験試料の調製
１ｍＬの眼科用溶液剤（ＵＳＰ，０．１％）を８本の琥珀色ＨＰＬＣバイアルへ分注して、以下の試料を得る：
リン酸デキサメタゾンナトリウム−１、２、３、４、５、６、７、８、及び９。
【００６９】
４０μＬのＰＶＰ−Ｉストック溶液（１０％）をリン酸デキサメタゾンナトリウム−３、４、５、及び６の中へ加えて十分混合して、以下の試料を得た：
リン酸デキサメタゾンナトリウム＋ＰＶＰ−Ｉ−３、４、５、及び６。
【００７０】
リン酸デキサメタゾンナトリウム＋ＰＶＰ−Ｉ−３及び４を実験台の上に室温で保存して、リン酸デキサメタゾンナトリウム＋ＰＶＰ−Ｉ−５及び６を安定性試験チャンバ中に４０℃で保存する。
【００７１】
４０μＬの水をリン酸デキサメタゾンナトリウム−７、８、及び９の中へ加えて十分混合して、以下の試料を得た：
リン酸デキサメタゾンナトリウム＋Ｈ２Ｏ−７、８、及び９。
【００７２】
リン酸デキサメタゾンナトリウム＋Ｈ２Ｏ−９を実験台の上に室温で保存して、リン酸デキサメタゾンナトリウム＋Ｈ２Ｏ−７及び８を安定性試験チャンバ中に４０℃で保存した。
【００７３】
リン酸デキサメタゾンナトリウム＋ＰＶＰ−Ｉ−３及び５とリン酸デキサメタゾンナトリウム＋Ｈ２Ｏ−７を２週間の安定性試験に使用した。リン酸デキサメタゾンナトリウム＋ＰＶＰ−Ｉ−４及び６とリン酸デキサメタゾンナトリウム＋Ｈ２Ｏ−８を１ヶ月間の安定性試験に使用した。リン酸デキサメタゾンナトリウム＋Ｈ２Ｏ−９を使用して、参照標準を調製した。
【００７４】
リン酸デキサメタゾンナトリウム−１及び２を実験台の上に室温で保存した。４週目に、４０μＬのＰＶＰ−Ｉ（１０％、新たに調製）を加えて十分混合して、リン酸デキサメタゾンナトリウム＋ＰＶＰ−Ｉ−１及び２を得た。生じる試料を時間０の試料としてＨＰＬＣ分析に使用した。
【００７５】
２．１．２．２  酢酸プレドニゾロン安定性試験試料の調製
１ｍＬの眼科用懸濁液剤（ＵＳＰ，１％）を８本の琥珀色ＨＰＬＣバイアルへ分注して、以下の試料を得た：
酢酸プレドニゾロン−１、２、３、４、５、６、７、８、及び９。
【００７６】
４０μＬのＰＶＰ−Ｉストック溶液（１０％）を酢酸プレドニゾロン−３、４、５、及び６の中へ加えて十分混合して、以下の試料を得た：
酢酸プレドニゾロン＋ＰＶＰ−Ｉ−３、４、５、及び６。
【００７７】
酢酸プレドニゾロン＋ＰＶＰ−Ｉ−３及び４を実験台の上に室温で保存して、酢酸プレドニゾロン＋ＰＶＰ−Ｉ−５及び６を安定性試験チャンバ中に４０℃で保存した。
４０μＬの水を酢酸プレドニゾロン−７、８、及び９の中へ加えて十分混合して、以下の試料を得た：
酢酸プレドニゾロン＋Ｈ２Ｏ−７、８、及び９。
【００７８】
酢酸プレドニゾロン＋Ｈ２Ｏ−９を実験台の上に室温で保存して、酢酸プレドニゾロン＋Ｈ２Ｏ−７及び８を安定性試験チャンバ中に４０℃で保存した。
酢酸プレドニゾロン＋ＰＶＰ−Ｉ−３及び５と酢酸プレドニゾロン＋Ｈ２Ｏ−７を２週間の安定性試験に使用した。酢酸プレドニゾロン＋ＰＶＰ−Ｉ−４及び６と酢酸プレドニゾロン＋Ｈ２Ｏ−８を１ヶ月間の安定性試験に使用した。酢酸プレドニゾロン＋Ｈ２Ｏ−９を使用して、参照標準を調製した。
【００７９】
酢酸プレドニゾロン−１及び２を実験台の上に室温で保存した。４週目に、４０μＬのＰＶＰ−Ｉ（１０％、新たに調製）を加えて十分混合して、酢酸プレドニゾロン＋ＰＶＰ−Ｉ−１及び２を得た。生じる試料を時間０の試料としてＨＰＬＣ分析に使用した。
【００８０】
２．１．２．３  ジフルプレドナート安定性試験試料の調製
１ｍＬの眼科用乳液剤（ＵＳＰ，０．０５％）を８本の琥珀色ＨＰＬＣバイアルへ分注して、以下の試料を得た：
ジフルプレドナート−１、２、３、４、５、６、７、８、及び９。
【００８１】
４０μＬのＰＶＰ−Ｉストック溶液（１０％）をジフルプレドナート−３、４、５、及び６の中へ加えて十分混合して、以下の試料を得た：
ジフルプレドナート＋ＰＶＰ−Ｉ−３、４、５、及び６。
【００８２】
ジフルプレドナート＋ＰＶＰ−Ｉ−３及び４を実験台の上に室温で保存して、ジフルプレドナート＋ＰＶＰ−Ｉ−５及び６を安定性試験チャンバ中に４０℃で保存した。
４０μＬの水をジフルプレドナート７、８、及び９の中へ加えて十分混合して、以下の試料を得た：
ジフルプレドナート＋Ｈ２Ｏ−７、８、及び９。
【００８３】
ジフルプレドナート＋Ｈ２Ｏ−９を実験台の上に室温で保存して、ジフルプレドナート＋Ｈ２Ｏ−７及び８を安定性試験チャンバ中に４０℃で保存した。
ジフルプレドナート＋ＰＶＰ−Ｉ−３及び５とジフルプレドナート＋Ｈ２Ｏ−７を２週間の安定性試験に使用した。ジフルプレドナート＋ＰＶＰ−Ｉ−４及び６とジフルプレドナート＋Ｈ２Ｏ−８を１ヶ月間の安定性試験に使用した。ジフルプレドナート＋Ｈ２Ｏ−９を使用して、参照標準を調製した。
【００８４】
ジフルプレドナート−１及び２を実験台の上に室温で保存した。４週目に、４０μＬのＰＶＰ−Ｉ（１０％、新たに調製）を加えて十分混合して、ジフルプレドナート＋ＰＶＰ−Ｉ−１及び２を得た。生じる試料を時間０の試料としてＨＰＬＣ分析に使用した。
【００８５】
２．１．２．４  エタボン酸ロテプレドノール安定性試験試料の調製
１ｍＬの眼科用溶液剤（ＵＳＰ，０．１％）を８本の琥珀色ＨＰＬＣバイアルへ分注して、以下の試料を得た：
エタボン酸ロテプレドノール−１、２、３、４、５、６、７、８、及び９。
【００８６】
４０μＬのＰＶＰ−Ｉストック溶液（１０％）をエタボン酸ロテプレドノール−３、４、５、及び６の中へ加えて十分混合して、以下の試料を得た：
エタボン酸ロテプレドノール＋ＰＶＰ−Ｉ−３、４、５、及び６。
【００８７】
エタボン酸ロテプレドノール＋ＰＶＰ−Ｉ−３及び４を実験台の上に室温で保存して、エタボン酸ロテプレドノール＋ＰＶＰ−Ｉ−５及び６を安定性試験チャンバ中に４０℃で保存した。
【００８８】
４０μＬの水をエタボン酸ロテプレドノール７、８、及び９の中へ加えて十分混合して、以下の試料を得た：
エタボン酸ロテプレドノール＋Ｈ２Ｏ−７、８、及び９。
【００８９】
エタボン酸ロテプレドノール＋Ｈ２Ｏ−９を実験台の上に室温で保存して、エタボン酸ロテプレドノール＋Ｈ２Ｏ−７及び８を安定性試験チャンバ中に４０℃で保存した。
エタボン酸ロテプレドノール＋ＰＶＰ−Ｉ−３及び５とエタボン酸ロテプレドノール＋Ｈ２Ｏ−７を２週間の安定性試験に使用した。エタボン酸ロテプレドノール＋ＰＶＰ−Ｉ−４及び６とエタボン酸ロテプレドノール＋Ｈ２Ｏ−８を１ヶ月間の安定性試験に使用した。エタボン酸ロテプレドノール＋Ｈ２Ｏ−９を使用して、参照標準を調製した。
【００９０】
エタボン酸ロテプレドノール−１及び２を実験台の上に室温で保存した。４週目に、４０μＬのＰＶＰ−Ｉ（１０％、新たに調製）を加えて十分混合して、エタボン酸ロテプレドノール＋ＰＶＰ−Ｉ−１及び２を得た。生じる試料を時間０の試料としてＨＰＬＣ分析に使用した。
【００９１】
２．２  ＨＰＬＣ／ＵＶ分析用安定性試験試料の調製
２．２．１  ＨＰＬＣ／ＵＶ分析用ＰＶＰ−Ｉ溶液の調製
２．２．１．１  ＰＶＰ−Ｉ（４ｍｇ／ｍＬ）の調製
４０μＬのＰＶＰ−Ｉ（１０％）を１ｍＬの水と混合して、ＰＶＰ−Ｉ（４ｍｇ／ｍＬ）を得た。
【００９２】
２．２．１．２  リン酸デキサメタゾンナトリウム試験用のＰＶＰ−Ｉ溶液の調製
１００μＬのＰＶＰ−Ｉ（４ｍｇ／ｍＬ）を１．９ｍＬの水と混合して、ＨＰＬＣ分析用のＰＶＰ−Ｉ（２００μｇ／Ｌ）を得た。
【００９３】
２．２．１．３  酢酸プレドニゾロン試験用のＰＶＰ−Ｉ溶液の調製
１００μＬのＰＶＰ−Ｉ（４ｍｇ／ｍＬ）を９．９ｍＬのアセトニトリル：水（１：１）と混合して、ＰＶＰ−Ｉ（４０μｇ／Ｌ）を得た。
【００９４】
７５０μＬのＰＶＰ−Ｉ（４０μｇ／Ｌ）を７５０μＬのアセトニトリル：水（１：１）と混合して、ＨＰＬＣ分析用のＰＶＰ−Ｉ（２０μｇ／Ｌ）を得た。
２．２．１．４  ジフルプレドナート試験用のＰＶＰ−Ｉ溶液の調製
１００μＬのＰＶＰ−Ｉ（４ｍｇ／ｍＬ）を０．９ｍＬのメタノールと混合して、ＨＰＬＣ分析用のＰＶＰ−Ｉ（４００μｇ／Ｌ）を得た。
【００９５】
２．２．１．５  エタボン酸ロテプレドノール試験用のＰＶＰ−Ｉ溶液の調製
１００μＬのＰＶＰ−Ｉ（４ｍｇ／ｍＬ）を９．９ｍＬのアセトニトリル：水（１：１）と混合して、ＨＰＬＣ分析用のＰＶＰ−Ｉ（４０μｇ／Ｌ）を得た。
【００９６】
２．２．２  ＨＰＬＣ／ＵＶ分析用リン酸デキサメタゾンナトリウムの調製
リン酸デキサメタゾンナトリウム標準品の調製
ＨＰＬＣバイアル中に１００μＬのリン酸デキサメタゾンナトリウム＋Ｈ２Ｏ−９を１．９ｍＬのＨ２Ｏと混合して、リン酸デキサメタゾンナトリウム＋Ｈ２Ｏ−９（５０μｇ／ｍＬ）を得た。
【００９７】
２．２．２．２  リン酸デキサメタゾンナトリウム安定性試験試料の調製
ＨＰＬＣバイアル中に１００μＬのリン酸デキサメタゾンナトリウム＋ＰＶＰ−１、２、３、４、５、又は６を１．９ｍＬのＨ２Ｏと混合して、ＨＰＬＣ分析用のリン酸デキサメタゾンナトリウム＋ＰＶＰ−１、２、３、４、５、又は６（５０μｇ／ｍＬ）を得た。
【００９８】
２．２．２．３  対照リン酸デキサメタゾンナトリウム安定性試験試料の調製
ＨＰＬＣバイアル中に１００μＬのリン酸デキサメタゾンナトリウム＋Ｈ２Ｏ−７又は８を１．９ｍＬのＨ２Ｏと混合して、ＨＰＬＣ分析用のリン酸デキサメタゾンナトリウム＋Ｈ２Ｏ−７又は８（５０μｇ／ｍＬ）を得た。
【００９９】
２．２．３  ＨＰＬＣ／ＵＶ分析用の酢酸プレドニゾロンの調製
２．２．３．１  酢酸プレドニゾロン標準品の調製
１００μＬの酢酸プレドニゾロン＋Ｈ２Ｏ−９を９．９ｍＬのアセトニトリル：水（１：１）と混合して、酢酸プレドニゾロン＋Ｈ２Ｏ−９（１００μｇ／ｍＬ）を得た。
【０１００】
ＨＰＬＣバイアル中に７５０μＬの酢酸プレドニゾロン＋Ｈ２Ｏ−９（１００μｇ／ｍＬ）を７５０μＬのアセトニトリル：Ｈ２Ｏ（１：１）と混合して、ＨＰＬＣ分析用の酢酸プレドニゾロン＋Ｈ２Ｏ−９（５０μｇ／ｍＬ）を得た。
【０１０１】
２．２．３．２  酢酸プレドニゾロン安定性試験試料の調製
１００μＬの酢酸プレドニゾロン＋ＰＶＰ−Ｉ−１、２、３、４、５、又は６を９．９ｍＬのアセトニトリル：水（１：１）と混合して、酢酸プレドニゾロン＋ＰＶＰ−Ｉ−１、２、３、４、５、又は６（１００μｇ／ｍＬ）を得た。
【０１０２】
ＨＰＬＣバイアル中に７５０μＬの酢酸プレドニゾロン＋ＰＶＰ−Ｉ−１、２、３、４、５、又は６（１００μｇ／ｍＬ）を７５０μＬのアセトニトリル：Ｈ２Ｏ（１：１）と混合して、ＨＰＬＣ分析用の酢酸プレドニゾロン＋ＰＶＰ−Ｉ−１、２、３、４、５、又は６（５０μｇ／ｍＬ）を得た。
【０１０３】
２．２．３．３  対照酢酸プレドニゾロン安定性試験試料の調製
１００μＬの酢酸プレドニゾロン＋Ｈ２Ｏ−７又は８を９．９ｍＬのアセトニトリル：水（１：１）と混合して、酢酸プレドニゾロン＋Ｈ２Ｏ−７又は８（１００μｇ／ｍＬ）を得た。
【０１０４】
ＨＰＬＣバイアル中に７５０μＬの酢酸プレドニゾロン＋Ｈ２Ｏ−７又は８（１００μｇ／ｍＬ）を７５０μＬのアセトニトリル：Ｈ２Ｏ（１：１）と混合して、ＨＰＬＣ分析用の酢酸プレドニゾロン＋Ｈ２Ｏ−７又は８（５０μｇ／ｍＬ）を得た。
【０１０５】
２．２．４  ＨＰＬＣ／ＵＶ分析用のエタボン酸ロテプレドノールの調製
２．２．４．１  エタボン酸ロテプレドノール標準品の調製
１００μＬのエタボン酸ロテプレドノール＋Ｈ２Ｏ−９を９．９ｍＬのアセトニトリル：水（１：１）と混合して、エタボン酸ロテプレドノール＋Ｈ２Ｏ−９（５０μｇ／ｍＬ）を得た。
【０１０６】
２．２．４．２  エタボン酸ロテプレドノール安定性試験試料の調製
１００μＬのエタボン酸ロテプレドノール＋ＰＶＰ−Ｉ−１、２、３、４、５、又は６を９．９ｍＬのアセトニトリル：水（１：１）と混合して、エタボン酸ロテプレドノール＋ＰＶＰ−Ｉ−１、２、３、４、５、又は６（５０μｇ／ｍＬ）を得た。
【０１０７】
２．２．４．３  対照エタボン酸ロテプレドノール安定性試験試料の調製
１００μＬのエタボン酸ロテプレドノール＋Ｈ２Ｏ−７又は８を９．９ｍＬのアセトニトリル：水（１：１）と混合して、エタボン酸ロテプレドノール＋Ｈ２Ｏ−７又は８（５０μｇ／ｍＬ）を得た。
【０１０８】
２．２．５  ＨＰＬＣ／ＵＶ分析用のジフルプレドナートの調製
２．２．５．１  ジフルプレドナート標準品の調製
ＨＰＬＣバイアル中に１００μＬのジフルプレドナート＋Ｈ２Ｏ−９を０．９ｍＬのメタノールと混合して、ジフルプレドナート＋Ｈ２Ｏ−９（５０μｇ／ｍＬ）を得た。
【０１０９】
２．２．５．２  ジフルプレドナート安定性試験試料の調製
ＨＰＬＣバイアル中に１００μＬのジフルプレドナート＋ＰＶＰ−１、２、３、４、５、又は６を０．９ｍＬのメタノールと混合して、ＨＰＬＣ分析用のジフルプレドナート＋ＰＶＰ−１、２、３、４、５、又は６（５０μｇ／ｍＬ）を得た。
【０１１０】
２．２．５．３  対照ジフルプレドナート安定性試験試料の調製
ＨＰＬＣバイアル中に１００μＬのジフルプレドナート＋Ｈ２Ｏ−７又は８を０．９ｍＬのメタノールと混合して、ＨＰＬＣ分析用のジフルプレドナート＋Ｈ２Ｏ−７又は８（５０μｇ／ｍＬ）を得た。
【０１１１】
２．３  ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ分析用の安定性試験試料の調製
２．３．１  ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ分析用のリン酸デキサメタゾンナトリウムの調製
２．３．１．１  リン酸デキサメタゾンナトリウム標準品の調製
ＨＰＬＣバイアル中に１００μＬのリン酸デキサメタゾンナトリウム＋Ｈ２Ｏ−９（５０μｇ／ｍＬ）を０．９ｍＬの水と混合した。
【０１１２】
２．３．１．２  リン酸デキサメタゾンナトリウム安定性試験試料の調製
ＨＰＬＣバイアル中に１００μＬのリン酸デキサメタゾンナトリウム＋ＰＶＰ−４又は６（５０μｇ／ｍＬ）を０．９ｍＬの水と混合した。
【０１１３】
２．３．２  ＨＰＬＣ分析用の酢酸プレドニゾロンの調製
２．３．２．１  酢酸プレドニゾロン標準品の調製
ＨＰＬＣバイアル中に１００μＬの酢酸プレドニゾロン＋Ｈ２Ｏ−９（５０μｇ／ｍＬ）を０．９ｍＬのアセトニトリル：水（１：１）と混合した。
【０１１４】
２．３．２．２  酢酸プレドニゾロン安定性試験試料の調製
ＨＰＬＣバイアル中に１００μＬの酢酸プレドニゾロン＋ＰＶＰ−Ｉ−４又は６（５０μｇ／ｍＬ）を０．９ｍＬのアセトニトリル：水（１：１）と混合した。
【０１１５】
２．３．３  ＨＰＬＣ分析用のエタボン酸ロテプレドノールの調製
２．３．３．１  エタボン酸ロテプレドノール標準品の調製
ＨＰＬＣバイアル中に１００μＬのエタボン酸ロテプレドノール＋Ｈ２Ｏ−９（５０μｇ／ｍＬ）を０．９ｍＬのアセトニトリル：水（１：１）と混合した。
【０１１６】
２．３．３．２  エタボン酸ロテプレドノール安定性試験試料の調製
ＨＰＬＣバイアル中に１００μＬのエタボン酸ロテプレドノール＋ＰＶＰ−Ｉ−４又は６（５０μｇ／ｍＬ）を０．９ｍＬのアセトニトリル：水（１：１）と混合した。
【０１１７】
２．３．４  ＨＰＬＣ分析用のジフルプレドナートの調製
２．３．４．１  ジフルプレドナート標準品の調製
ＨＰＬＣバイアル中に１００μＬのジフルプレドナート＋Ｈ２Ｏ−９（５０μｇ／ｍＬ）を０．９ｍＬのメタノールと混合した。
【０１１８】
２．３．４．２  ジフルプレドナート安定性試験試料の調製
ＨＰＬＣバイアル中に１００μＬのＨＰＬＣ分析用ジフルプレドナート＋ＰＶＰ−４又は６（５０μｇ／ｍＬ）を０．９ｍＬのメタノールと混合した。
【０１１９】
２．４  ＨＰＬＣ／ＵＶクロマトグラフィー
２．４．１  ＨＰＬＣ方法１（リン酸デキサメタゾンナトリウム用）
ＨＰＬＣシステム：SHIMADZU ＨＰＬＣシステム（ポンプ：ＬＣ−１０ＡＤＶＰ；オートサンプラー：ＳＩＬ−ＨＴＣ）
ＵＶ：ＳＰＤ−１０ＡＶｖｐ  ２３９及び２１０ｎｍで
カラム：Waters XTerra ＭＳ  Ｃ１８  ３．５μｍ，２．１ｘ１５０ｍｍ，S/N 019435216117
カラム温度：室温
オートサンプラー温度：室温
注入量：１０μＬ
移動相Ａ：Ｈ２Ｏ中０．０１Ｍ  ＮＨ４ＯＡｃ
移動相Ｂ：ＡＣＮ
勾配：
【０１２０】
【表１】
2014516954.tif 000002
【０１２１】
２．４．２  ＨＰＬＣ方法２（酢酸プレドニゾロン用）
勾配を以下のように変更した以外は、方法１と同じ：
【０１２２】
【表２】
2014516954.tif 000003
【０１２３】
２．４．３  ＨＰＬＣ方法３（エタボン酸ロテプレドノール及びジフルプレドナート用）
勾配を以下のように変更した以外は、方法１と同じ：
【０１２４】
【表３】
2014516954.tif 000004
【０１２５】
２．４．４  データの積分及び計算
ＨＰＬＣシステム（ＬＣＳｏｌｕｔｉｏｎＴＭソフトウェア、バージョン１．２３，SHIMADZU によって設置）で提供されたソフトウェアを使用して、ピーク面積を積分した。
【０１２６】
以下の等式を使用して、測定したピーク面積を濃度（μｇ／ｍＬ）へ変換した：
Ｃｘ＝ＡｘｘＣｓ÷Ａｘ
［ここで、
Ｃｘ＝安定性試料中の分析物の濃度（μｇ／ｍＬ）
Ａｘ＝安定性試料中の分析物由来のピーク面積
Ｃｓ＝標準試料中の分析物の濃度（μｇ／ｍＬ）
Ａｓ＝標準試料中の分析物由来のピーク面積
２．５  液体クロマトグラフィー／タンデム質量分析法（ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ）
ＨＰＬＣ方法：セクション２．４の下でのＨＰＬＣ方法１、２、及び３と同じ。
【０１２７】
ＭＳ条件：
質量分析計：ＡＰＩ３０００ＬＣ／ＭＳ／ＭＳシステム
イオン化モード：ポジティブモードでのＥＳＩ
ＥＳＩ：５，０００Ｖ
温度：３５０℃
ネブライザーガスフロー（ＮＥＢ）：１２ｐｓｉ
カーテンガスフロー（ＣＵＲ）：１２単位
ターボイオンスプレーガスフロー：７，０００〜８，０００ｍＬ／分
衝突ガス（ＣＡＤ）：６単位
ＤＰ：３０
ＦＰ：８０
ＥＰ：８
ＣＸＰ：１０
前駆イオン、プロダクトイオン、衝突エネルギー、及びＨＰＬＣ保持時間
【０１２８】
【表４】
2014516954.tif 000005
【０１２９】
３．  結果
３．１  ４種の製剤のＬＣ／ＭＳ及びＭＳ／ＭＳ分析
本試験において使用した４種の製剤について、ＨＰＬＣ−ＵＶ及びＭＳとＭＳ／ＭＳによって分析した。ＨＰＬＣ−ＵＶクロマトグラムとＥＳＩ−ＭＳ及びＭＳ／ＭＳスペクトルデータを図１〜図４に提示した。
【０１３０】
この医薬製剤中の４種のステロイドの存在をＬＣ／ＵＶ−ＭＳとＭＳ／ＭＳによって確認した。従って、この４種の医薬製剤を本試験に使用することができる。
３．２  ＨＰＬＣシステム適格性試験
PharmaOn で開発されたＨＰＬＣ／ＵＶ方法を使用して、４種の標準試料を５０μｇ／ｍＬの濃度で分析した。このデータを表ＩＩＩに要約する。
【０１３１】
表ＩＩＩに示すように、本試験で使用したシステムは、４種のステロイドの安定性試験試料中のレベルを定量するのに適していた。
３．３  安定性試験試料のＨＰＬＣ／ＵＶ及びＬＣ−ＭＳ／ＭＳ分析
３．３．１  リン酸デキサメタゾンナトリウム
３．３．１．１  ＰＶＰ−Ｉ試料
ＨＰＬＣ方法１を使用して、リン酸デキサメタゾンナトリウムの安定性試験試料と同じ濃度にある溶媒中のＰＶＰ−Ｉについて分析した。そのＨＰＬＣ／ＵＶクロマトグラムを図５に図示する。
【０１３２】
ＰＶＰ−Ｉ試料には、リン酸デキサメタゾンを観測しなかった。
３．３．１．２  リン酸デキサメタゾンナトリウム安定性試料
ＨＰＬＣ方法１を使用して、０日目、２週間、及び１ヶ月の安定性試験試料について、参照標準試料（ＰＶＰ−Ｉの非存在下に室温で保存した）とともに分析した。ＰＶＰ−Ｉの存在時の安定性試料と同じリン酸デキサメタゾンの濃度があるＰＶＰ−Ｉの非存在時の試料を、対照試料として同じ安定性チャンバにおいて４０℃で１ヶ月間保存した。この対照試料について同じ条件の下で分析した。安定性試料中のリン酸デキサメタゾンの濃度を計算した。このデータを表ＩＶに要約した。すべての参照標準と安定性試験試料のＨＰＬＣ／ＵＶクロマトグラムを図６〜図１３に図示する。
【０１３３】
ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ方法をＭＲＭモードで使用して、１ヶ月安定性試験試料について参照標準試料とともに分析し、３つの特徴的なイオン遷移により、安定性試験試料中のリン酸デキサメタゾンの同一性を確認した。この質量イオンクロマトグラムを図１４〜図１６に提示する。
【０１３４】
参照標準試料と２つの１ヶ月安定性試験試料におけるリン酸デキサメタゾンの同一性をＬＣ−ＭＳ／ＭＳによって確認した。
ＰＶＰ−Ｉ（０．４％）の存在下での室温及び４０℃の保存の後で、２週間試料中のリン酸デキサメタゾンのレベルは、室温と４０℃の０日目試料のそれぞれ８３．０４％と８４．５７％にすぎなかった（表ＩＶ）。１ヶ月間の試験での各データは８４．２４％と８４．０９％であり（表ＩＶ）、リン酸デキサメタゾンが今回の試験条件下でＰＶＰ−Ｉ（０．４％）の存在下に安定でなかったことを示す。
【０１３５】
図６〜図１３に示すように、ＰＶＰ−Ｉの存在時には、２週間及び／又は１ヶ月の安定性試験試料の両方で３つの追加ピーク、分解産物１、２、及び３（Ｄ１、Ｄ２、及びＤ３）を観測した。
【０１３６】
３．３．２  酢酸プレドニゾロン
３．３．２．１  ＰＶＰ−１試料
ＨＰＬＣ方法２を使用して、酢酸プレドニゾロンの安定性試験試料と同じ濃度にある溶媒中のＰＶＰ−Ｉについて分析した。そのＨＰＬＣ／ＵＶクロマトグラムを図１７に図示する。
【０１３７】
ＰＶＰ−Ｉ試料には、酢酸プレドニゾロンを観測しなかった。
３．３．２．２  酢酸プレドニゾロン安定性試料
ＨＰＬＣ方法２を使用して、０日目、２週間、及び１ヶ月の安定性試験試料について、参照標準試料（ＰＶＰ−Ｉの非存在下に室温で保存した）とともに分析した。ＰＶＰ−Ｉの存在時の安定性試料と同じ酢酸プレドニゾロンの濃度があるＰＶＰ−Ｉの非存在時の試料を、対照試料として同じ安定性チャンバにおいて４０℃で２週間及び１ヶ月間保存した。この対照試料について同じ条件の下で分析した。安定性試料中の酢酸プレドニゾロンの濃度を計算した。このデータを表Ｖに要約した。すべての参照標準と安定性試験試料のＨＰＬＣ／ＵＶクロマトグラムを図１８〜図２３に図示する。
【０１３８】
ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ方法をＭＲＭモードで使用して、１ヶ月安定性試験試料について参照標準試料とともに分析し、３つの特徴的なイオン遷移により、安定性試験試料中の酢酸プレドニゾロンの同一性を確認した。この質量イオンクロマトグラムを図２４〜図２６に提示する。
【０１３９】
ＰＶＰ−Ｉ（０．４％）の存在下での室温及び４０℃の保存の後で、２週間試験試料中の酢酸プレドニゾロンのレベルは、室温と４０℃の０日目試料のそれぞれ９９．２４％と９６．６０％であった（表Ｖ）。１ヶ月間の試験での各データは、９５．６６％と９６．７９％である（表Ｖ）。参照標準試料と１ヶ月安定性試験試料では、同一の質量イオンクロマトグラムと同じ強度の質量イオン応答を観測した。ＨＰＬＣ／ＵＶ分析とＬＣ−ＭＳ／ＭＳ分析の両方からの結果は、酢酸プレドニゾロンが現行の試験条件下でＰＶＰ−Ｉ（０．４％）の存在下に安定であったことを示す。
【０１４０】
３．３．３  エタボン酸ロテプレドノール
３．３．３．１  ＰＶＰ−Ｉ試料
ＨＰＬＣ方法３を使用して、エタボン酸ロテプレドノールの安定性試験試料と同じ濃度にある溶媒中のＰＶＰ−Ｉについて分析した。そのＨＰＬＣ／ＵＶクロマトグラムを図２７に図示する。
【０１４１】
ＰＶＰ−Ｉ試料には、エタボン酸ロテプレドノールを観測しなかった。
３．３．３．２  エタボン酸ロテプレドノール安定性試料
ＨＰＬＣ方法３を使用して、０日目、２週間、及び１ヶ月の安定性試験試料について、参照標準試料（ＰＶＰ−Ｉの非存在下に室温で保存した）とともに分析した。ＰＶＰ−Ｉの存在時の安定性試料と同じエタボン酸ロテプレドノールの濃度があるＰＶＰ−Ｉの非存在時の試料を、対照試料として同じ安定性チャンバにおいて４０℃で２週間及び１ヶ月間保存した。この対照試料について同じ条件の下で分析した。安定性試料中のエタボン酸ロテプレドノールの濃度を計算した。このデータを表ＶＩに要約した。すべての参照標準と安定性試験試料のＨＰＬＣ／ＵＶクロマトグラムを図２８〜図３３に図示する。
【０１４２】
ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ方法をＭＲＭモードで使用して、１ヶ月安定性試験試料について参照標準試料とともに分析し、３つの特徴的なイオン遷移により、安定性試験試料中のエタボン酸ロテプレドノールの同一性を確認した。この質量イオンクロマトグラムを図３４〜図３６に提示する。
【０１４３】
ＰＶＰ−Ｉ（０．４％）の存在下での室温及び４０℃の保存の後で、２週間試験試料中のエタボン酸ロテプレドノールのレベルは、室温と４０℃の０日目試料のそれぞれ１０１．４３％と１００．０７％であった（表ＶＩ）。１ヶ月間の試験での各データは、１００．７２％と９６．０２％である（表ＶＩ）。参照標準試料と１ヶ月安定性試験試料では、同一の質量イオンクロマトグラムと同じ強度の質量イオン応答を観測した。ＨＰＬＣ／ＵＶ分析とＬＣ−ＭＳ／ＭＳ分析の両方からの結果は、エタボン酸ロテプレドノールが現行の試験条件下でＰＶＰ−Ｉ（０．４％）の存在下に安定であったことを示す。
【０１４４】
３．３．４  ジフルプレドナート
３．３．４．１  ＰＶＰ−Ｉ試料
ＨＰＬＣ方法３を使用して、ジフルプレドナートの安定性試験試料と同じ濃度にある溶媒中のＰＶＰ−Ｉについて分析した。そのＨＰＬＣ／ＵＶクロマトグラムを図３７に図示する。
【０１４５】
ＰＶＰ−Ｉ試料には、ジフルプレドナートを観測しなかった。
３．３．４．２  ジフルプレドナート安定性試料
ＨＰＬＣ方法３を使用して、０日目、２週間、及び１ヶ月の安定性試験試料について、参照標準試料（ＰＶＰ−Ｉの非存在下に室温で保存した）とともに分析した。ＰＶＰ−Ｉの存在時の安定性試料と同じジフルプレドナートの濃度があるＰＶＰ−Ｉの非存在時の試料を、対照試料として同じ安定性チャンバにおいて４０℃で２週間及び１ヶ月間保存した。この対照試料について同じ条件の下で分析した。安定性試料中のジフルプレドナートの濃度を計算した。このデータを表ＶＩＩに要約した。すべての参照標準と安定性試験試料のＨＰＬＣ／ＵＶクロマトグラムを図３８〜図４３に図示する。
【０１４６】
ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ方法をＭＲＭモードで使用して、１ヶ月安定性試験試料について参照標準試料とともに分析し、３つの特徴的なイオン遷移により、安定性試験試料中のジフルプレドナートの同一性を確認した。この質量イオンクロマトグラムを図４４〜図４６に提示する。
【０１４７】
ＰＶＰ−Ｉ（０．４％）の存在下での室温及び４０℃の保存の後で、２週間試験試料中のジフルプレドナートのレベルは、室温と４０℃の０日目試料のそれぞれ１０３．２３％と９９．３０％であった（表ＶＩＩ）。１ヶ月間の試験での各データは、１０４．４７％と１００．２４％である（表ＶＩＩ）。参照標準試料と１ヶ月安定性試験試料では、同一の質量イオンクロマトグラムと同じ強度の質量イオン応答を観測した。ＨＰＬＣ／ＵＶ分析とＬＣ−ＭＳ／ＭＳ分析の両方からの結果は、ジフルプレドナートが現行の試験条件下でＰＶＰ−Ｉ（０．４％）の存在下に安定であったことを示す。
【０１４８】
諸表
表Ｉ
４種の医薬製剤
【０１４９】
【表５】
2014516954.tif 000006
【０１５０】
表ＩＩ
４種のステロイド
【０１５１】
【表６】
2014516954.tif 000007
【０１５２】
表ＩＩＩ
システム適格性試験の要約
【０１５３】
【表７】
2014516954.tif 000008
【０１５４】
表ＩＶ
ＰＶＰ−Ｉ（０．４％）中のリン酸デキサメタゾンナトリウム安定性試験の分析データ要約
【０１５５】
【表８】
2014516954.tif 000009
【０１５６】
表Ｖ
ＰＶＰ−Ｉ（０．４％）中の酢酸プレドニゾロン安定性試験の分析データ要約
【０１５７】
【表９】
2014516954.tif 000010
【０１５８】
表ＶＩ
ＰＶＰ−Ｉ（０．４％）中のエタボン酸ロテプレドノール安定性試験の分析データ要約
【０１５９】
【表１０】
2014516954.tif 000011
【０１６０】
表ＶＩＩ
ＰＶＰ−Ｉ（０．４％）中のジフルプレドナート安定性試験の分析データ要約
【０１６１】
【表１１】
2014516954.tif 000012
【０１６２】
実施例２：０．６％ポビドンヨードと組み合わせたステロイド及びＮＳＡＩＤの安定性試験
１日目に、ステロイドとＮＳＡＩＤ（フルロメタロンアルコール、メドリゾン、リン酸プレドニゾンナトリウム、リメキソロン、ヒドロコーチゾン、酢酸ヒドロコーチゾン、ロドキサミドトロメタミン、ネパフェナク、ブロムフェナク、及びケトロラク）を０．６％（ｗ／ｗ）の濃度のＰＶＰ−Ｉと混合した。生じる混合物は、ガラスバイアルへ分けて、室温で保存する。試験の時間点には、０日目（時間０）と４週目を含めた。試験は室温で実施した。０日目と４週目に、液体クロマトグラフィー及びタンデム質量分析法（ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ）の方法を使用して、試験試料について分析した。このステロイド及びＮＳＡＩＤの標準品についても分析して、試験試料中のステロイド及びＮＳＡＩＤのレベルを定量した。
【０１６３】
リメキソロン、酢酸ヒドロコーチゾン、ロドキサミド、及びブロムフェナクの試料は、安定であるように見えた。ネパフェナクは概ね安定であったが、より低い度合いであった。リン酸プレドニゾンナトリウムは、ネパフェナクより低い度合いで安定であった。ある態様において、対象の化合物の濃度の約１０％以上の低下が観測される結果は、該化合物が安定でないことの指標となる。ある態様において、対象の化合物の濃度の低下が観測されるが、対象の化合物の濃度の約１０％未満の低下が観測される結果は、該化合物が準安定（semi-stable）であることの指標となる。ある態様において、対象の化合物の濃度の実質的な低下がない結果は、該化合物が安定であることの指標となる。
【０１６４】
表ＶＩＩＩは、０．６％  ＰＶＰ−Ｉ中のブロムフェナクの室温での安定性試験の分析データ要約を例示する。表ＩＸは、０．６％  ＰＶＰ−Ｉ中の酢酸ヒドロコーチゾンの室温での安定性試験の分析データ要約を例示する。表Ｘは、０．６％  ＰＶＰ−Ｉ中のリメキソロンの室温での安定性試験の分析データ要約を例示する。表ＸＩは、０．６％  ＰＶＰ−Ｉ中のリン酸プレドニゾンナトリウムの室温での安定性試験の分析データ要約を例示する。表ＸＩＩは、０．６％  ＰＶＰ−Ｉ中のネパフェナクの室温での安定性試験の分析データ要約を例示する。表ＸＩＩＩは、０．６％  ＰＶＰ−Ｉ中のフルオロメトロンの室温での安定性試験の分析データ要約を例示する。表ＶＩＩＩ〜ＸＩＩＩでは、ａ：ＨＰＬＣ試料中の名目濃度；ｂ：ＨＰＬＣ試料中の計算濃度；ｃ：希釈倍率；ｄ：安定性試料中の計算濃度；ｅ：５０μＬのＨ２Ｏを注入して、ＰＶＰ−Ｉ無しに室温で保存した。
【０１６５】
表ＶＩＩＩ：ブロムフェナク試験
【０１６６】
【表１２】
2014516954.tif 000013
【０１６７】
表ＩＸ：酢酸ヒドロコーチゾン試験
【０１６８】
【表１３】
2014516954.tif 000014
【０１６９】
表Ｘ：リメキソロン試験
【０１７０】
【表１４】
2014516954.tif 000015
【０１７１】
表ＸＩ：リン酸プレドニゾンナトリウム試験
【０１７２】
【表１５】
2014516954.tif 000016
【０１７３】
表ＸＩＩ：ネパフェナク試験（２７０ｎｍ）
【０１７４】
【表１６】
2014516954.tif 000017
【０１７５】
表ＸＩＩＩ：フルオロメトロン試験
【０１７６】
【表１７】
2014516954.tif 000018
【０１７７】
本発明の記載の少なくとも一部について、本発明の明確な理解に重要である要素に注目するために簡略化したが、その一方で、本発明の一部を含み得ると当業者に理解される他の要素は、明確化のために、省略したことを理解されたい。しかしながら、そのような要素は、当該技術分野でよく知られているので、そしてそれらが必ずしも本発明のさらなる理解を促進しないので、そのような要素についての記載は、本明細書では提供されない。
【０１７８】
さらに、本方法が本明細書に示す工程の特別な順序に依拠しない限り、該工程の特別な順序は、特許請求項に対する限定と解釈してはならない。本発明の方法へ向けられた特許請求項は、その工程の書面の順序での実施に限定されるべきではなくて、当業者には、その工程が変化しても、依然として本発明の精神及び範囲内にあることが容易に理解されよう。
【図１】
2014516954.tif 000019
【図２】
2014516954.tif 000020
【図３】
2014516954.tif 000021
【図４】
2014516954.tif 000022
【図５】
2014516954.tif 000023
【図６】
2014516954.tif 000024
【図７】
2014516954.tif 000025
【図８】
2014516954.tif 000026
【図９】
2014516954.tif 000027
【図１０】
2014516954.tif 000028
【図１１】
2014516954.tif 000029
【図１２】
2014516954.tif 000030
【図１３】
2014516954.tif 000031
【図１４】
2014516954.tif 000032
【図１５】
2014516954.tif 000033
【図１６】
2014516954.tif 000034
【図１７】
2014516954.tif 000035
【図１８】
2014516954.tif 000036
【図１９】
2014516954.tif 000037
【図２５】
2014516954.tif 000038
【図２６】
2014516954.tif 000039
【図２７】
2014516954.tif 000040
【図２８】
2014516954.tif 000041
【図２９】
2014516954.tif 000042
【図３０】
2014516954.tif 000043
【図３１】
2014516954.tif 000044
【図３２】
2014516954.tif 000045
【図３３】
2014516954.tif 000046
【図３４】
2014516954.tif 000047
【図３５】
2014516954.tif 000048
【図３６】
2014516954.tif 000049
【図３７】
2014516954.tif 000050
【図３８】
2014516954.tif 000051
【図３９】
2014516954.tif 000052
【図４０】
2014516954.tif 000053
【図４１】
2014516954.tif 000054
【図４２】
2014516954.tif 000055
【図４３】
2014516954.tif 000056
【図４４】
2014516954.tif 000057
【図４５】
2014516954.tif 000058
【図２０】
2014516954.tif 000059
【図２１】
2014516954.tif 000060
【図２２】
2014516954.tif 000061
【図２３】
2014516954.tif 000062
【図２４】
2014516954.tif 000063
【国際調査報告】
2014516954.tif 000064