(57)【要約】  本発明は、ＢＡＣＥ１及び／又はＢＡＣＥ２阻害活性を有する式（Ｉ）で示されるシクロプロピル−縮合−１，３−チアゼピン、それらの製造、それらを含有する医薬組成物、及び治療活性物質としてのそれらの使用を提供する。本願発明の活性化合物は、例えば、アルツハイマー病及び２型糖尿病の治療的及び／又は予防的処置に有用である。
2014520777.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化６１】
2014520777.tif 000071
［式中、
Ｒ１は、
i）ヘテロアリール、ならびに
ii）シアノ、シアノ−Ｃ１−６−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−６−アルコキシ、ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−６−アルケニル、Ｃ２−６−アルキニル及びＣ１−６−アルキルより個別に選択される１〜２個の置換基で置換されている、ヘテロアリール
からなる群より選択され、
Ｒ２は、
i）水素、及び
ii）ハロゲン
からなる群より選択され、
Ｒ３は、
i）水素、及び
ii）Ｃ１−６−アルキル
からなる群より選択され、
Ｒ４は、
i）水素、
ii）ハロゲン、及び
iii）Ｃ１−６−アルキル
からなる群より選択され、
Ｒ５は、
i）水素、
ii）ハロゲン、及び
iii）Ｃ１−６−アルキル
からなる群より選択される］
で示される化合物又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項２】
式（Ｉａ）：
【化６２】
2014520777.tif 000072
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５は、請求項１に定義されたとおりである］で示される、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が、シアノ及びハロゲンより個別に選択される１〜２個の置換基で置換されているヘテロアリールである、請求項１〜２のいずれかに記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が、シアノ及びクロロより個別に選択される１〜２個の置換基で置換されているピリジニルである、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２が、ハロゲン又は水素である、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ２が、水素である、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ２が、ハロゲンである、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ２が、Ｆである、請求項１〜５及び７のいずれかに記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ３が、水素である、請求項１〜８のいずれかに記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ４が、水素である、請求項１〜９のいずれかに記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ５が、水素である、請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物。
【請求項１２】
下記：
５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（１ＳＲ，７ＳＲ）−３−アミノ−４−チア−２−アザ−ビシクロ［５．１．０］オクタ−２−エン−１−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（１Ｓ，７Ｓ）−３−アミノ−４−チア−２−アザ−ビシクロ［５．１．０］オクタ−２−エン−１−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−シアノ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（１Ｓ，７Ｓ）−３−アミノ−４−チア−２−アザ−ビシクロ［５．１．０］オクタ−２−エン−１−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
Ｎ−（３−（（１Ｓ，７Ｓ）−３−アミノ−４−チア−２−アザビシクロ［５．１．０］オクタ−２−エン−１−イル）フェニル）−５−クロロピコリンアミド、
Ｎ−（３−（（１Ｓ，７Ｓ）−３−アミノ−４−チア−２−アザビシクロ［５．１．０］オクタ−２−エン−１−イル）フェニル）−５−シアノピコリンアミド、
Ｎ−（３−（（１ＳＲ，７ＳＲ）−３−アミノ−４−チア−２−アザビシクロ［５．１．０］オクタ−２−エン−１−イル）−４−クロロフェニル）−５−クロロピコリンアミド、
Ｎ−（３−（（１ＳＲ，７ＳＲ）−３−アミノ−４−チア−２−アザビシクロ［５．１．０］オクタ−２−エン−１−イル）フェニル）−５−クロロピコリンアミド、及び
Ｎ−（３−（（１ＳＲ，７ＳＲ）−３−アミノ−４−チア−２−アザビシクロ［５．１．０］オクタ−２−エン−１−イル）フェニル）−５−シアノピコリンアミド
からなる群より選択される、請求項１〜１１のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項１３】
下記：
Ｎ−（３−（（１ＳＲ，７ＳＲ）−３−アミノ−４−チア−２−アザビシクロ［５．１．０］オクタ−２−エン−１−イル）フェニル）−５−クロロピコリンアミド、及び
Ｎ−（３−（（１Ｓ，７Ｓ）−３−アミノ−４−チア−２−アザビシクロ［５．１．０］オクタ−２−エン−１−イル）フェニル）−５−クロロピコリンアミド
からなる群より選択される、請求項１〜１２のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項１４】
請求項１〜１３のいずれかに定義されたとおりの式（Ｉ’）で示される化合物の調製方法であって、式（Ａ９）で示される化合物を脱保護すること：
【化６３】
2014520777.tif 000073
［式中、Ｒ１、Ｒ２及びＢｏｃは、請求項１〜１１のいずれかに定義されたとおりの意味を有する］を含む、方法。
【請求項１５】
請求項１４に定義された方法によって調製される、請求項１〜１３のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１６】
治療活性物質としての使用のための、請求項１〜１３のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１７】
上昇したβ−アミロイドレベル及び／又はβ−アミロイドオリゴマー及び／又はβ−アミロイド斑、そして更なる沈着を特徴とする疾患及び障害、又はアルツハイマー病の治療的及び／又は予防的処置用の治療活性物質としての使用のための、請求項１〜１３に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１８】
糖尿病、又は２型糖尿病の治療的及び／又は予防的処置用の治療活性物質としての使用のための、請求項１〜１３記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１９】
筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、動脈血栓症、自己免疫／炎症性疾患、乳癌のような癌、心筋梗塞及び脳卒中のような心血管疾患、皮膚筋炎、ダウン症候群、胃腸疾患、多形神経膠芽腫、グレーブス病、ハンチントン病、封入体筋炎（ＩＢＭ）、炎症反応、カポジ肉腫、コストマン病、エリテマトーデス、マクロファージ筋膜炎、若年性特発性関節炎、肉芽腫性関節炎、悪性黒色腫、多発性骨髄腫、関節リウマチ、シェーグレン症候群、脊髄小脳失調症１型、脊髄小脳失調症７型、ウィップル病又はウィルソン病の治療的及び／又は予防的処置用の治療活性物質としての使用のための、請求項１〜１３記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項２０】
請求項１〜１３のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物ならびに薬学的に許容しうる担体及び／又は薬学的に許容しうる補助物質を含む、医薬組成物。
【請求項２１】
アルツハイマー病の治療的及び／又は予防的処置用の医薬の製造のための、請求項１〜１３のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項２２】
糖尿病の治療的及び／又は予防的処置用の医薬の製造のための、請求項１〜１３のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項２３】
筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、動脈血栓症、自己免疫／炎症性疾患、乳癌のような癌、心筋梗塞及び脳卒中のような心血管疾患、皮膚筋炎、ダウン症候群、胃腸疾患、多形神経膠芽腫、グレーブス病、ハンチントン病、封入体筋炎（ＩＢＭ）、炎症反応、カポジ肉腫、コストマン病、エリテマトーデス、マクロファージ筋膜炎、若年性特発性関節炎、肉芽腫性関節炎、悪性黒色腫、多発性骨髄腫、関節リウマチ、シェーグレン症候群、脊髄小脳失調症１型、脊髄小脳失調症７型、ウィップル病又はウィルソン病の治療的及び／又は予防的処置用の医薬の製造のための、請求項１〜１３のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項２４】
アルツハイマー病の治療的及び／又は予防的処置における使用のための方法であって、ヒト又は動物に請求項１〜１３のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む、方法。
【請求項２５】
糖尿病又は２型糖尿病の治療的及び／又は予防的処置における使用のための方法であって、ヒト又は動物に請求項１〜１３のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む、方法。
【請求項２６】
筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、動脈血栓症、自己免疫／炎症性疾患、乳癌のような癌、心筋梗塞及び脳卒中のような心血管疾患、皮膚筋炎、ダウン症候群、胃腸疾患、多形神経膠芽腫、グレーブス病、ハンチントン病、封入体筋炎（ＩＢＭ）、炎症反応、カポジ肉腫、コストマン病、エリテマトーデス、マクロファージ筋膜炎、若年性特発性関節炎、肉芽腫性関節炎、悪性黒色腫、多発性骨髄腫、関節リウマチ、シェーグレン症候群、脊髄小脳失調症１型、脊髄小脳失調症７型、ウィップル病又はウィルソン病の治療的及び／又は予防的処置における使用のための方法であって、ヒト又は動物に請求項１〜１３のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む、方法。
【請求項２７】
先に記載の発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
背景技術
アルツハイマー病（ＡＤ）は、中枢神経系の神経変性障害であり、そして高齢者人口における進行性認知症の主な原因である。その臨床症状は、記憶、認知、時間及び場所の見当識、判断力ならびに論理的思考の機能障害であるが、また重度の情緒障害でもある。現在のところ、この疾患又はその進行を防ぐか、あるいはその臨床症状を安定に反転させることができる利用可能な処置法は存在しない。ＡＤは、高い余命予測を持つ全ての社会における主要な健康問題になっており、そしてまた、それらの社会の医療制度にとって重大な経済的負担にもなっている。
【０００２】
ＡＤは、中枢神経系（ＣＮＳ）における２つの主要な病理、アミロイド斑の出現及び神経原線維変化を特徴とする（Hardy et al., The amyloid hypothesis of Alzheimer's disease: progress and problems on the road to therapeutics, Science. 2002 Jul 19;297(5580):353-6, Selkoe, Cell biology of the amyloid beta-protein precursor and the mechanism of Alzheimer's disease, Annu Rev Cell Biol. 1994;10:373-403）。両病理はまた、ダウン症候群（トリソミー２１）の患者においても一般に観察され、若年期においてＡＤ様症状も発症する。神経原線維変化は、微小管関連タンパク質タウ（ＭＡＰＴ）の細胞内凝集体である。アミロイド斑は、細胞外間隙で生じ、それらの主成分は、Ａβ−ペプチドである。後者は、一連のタンパク質分解的切断工程によるβ−アミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）に由来する一群のタンパク質分解断片である。ＡＰＰの幾つかの形態が同定されており、それらのうち最も豊富なものは、６９５、７５１及び７７０アミノ酸長のタンパク質である。これら全ては、差次的スプライシングにより単一遺伝子から生じる。Ａβ−ペプチドは、ＡＰＰの同じ領域に由来するが、しかしそれらのＮ末端及びＣ末端で異なり、主な種では、４０及び４２アミノ酸長である。凝集したＡβ−ペプチドが、ＡＤの病理発症に不可欠な分子であることを強く示唆する幾つかの証拠がある：１）Ａβ−ペプチドから形成されたアミロイド斑は、常にＡＤ病理の一部である；２）Ａβ−ペプチドは、ニューロンに有毒である；３）家族性アルツハイマー病（ＦＡＤ）において、疾患遺伝子ＡＰＰ、ＰＳＮ１、ＰＳＮ２の突然変異が、Ａβ−ペプチドのレベル上昇及び初期の脳アミロイド症をもたらす；４）そのようなＦＡＤ遺伝子を発現するトランスジェニックマウスは、ヒトの疾患に対して多くの類似点を有する病理を発症する。Ａβ−ペプチドは、β−及びγ−セクレターゼと称される２つのタンパク質分解酵素の連続作用を通してＡＰＰから生成される。β−セクレターゼが最初にＡＰＰの細胞外領域において膜貫通領域（ＴＭ）の外側約２８アミノ酸で切断して、ＴＭ及び細胞質領域を含有するＡＰＰのＣ末端断片（ＣＴＦβ）を生成する。ＣＴＦβはγ−セクレターゼの基質であり、γ−セクレターゼは、ＴＭ内の幾つかの隣接位置で切断してＡβ−ペプチド及び細胞質断片を生成する。γ−セクレターゼは、少なくとも４つの異なるタンパク質の複合体であり、その触媒サブユニットは、プレセニリンタンパク質（ＰＳＥＮ１、ＰＳＥＮ２）である可能性が非常に高い。β−セクレターゼ（ＢＡＣＥ１、Ａｓｐ２； ＢＡＣＥは、β−サイトＡＰＰ切断酵素を表す）は、膜貫通領域によって膜内に固着されているアスパルチルプロテアーゼである（Vassar et al., Beta-secretase cleavage of Alzheimer's amyloid precursor protein by the transmembrane aspartic protease BACE, Science. 1999 Oct 22;286(5440):735）。それは人体の多くの組織において発現されるが、しかしそのレベルはＣＮＳにおいて特に高い。マウスにおけるＢＡＣＥ１遺伝子の遺伝子除去は、その活性が、Ａβ−ペプチドの生成につながるＡＰＰのプロセシングに不可欠であり、ＢＡＣＥ１の非存在下では、Ａβ−ペプチドは産生されないということを明らかにした（Luo et al., Mice deficient in BACE1, the Alzheimer's beta-secretase, have normal phenotype and abolished beta-amyloid generation, Nat Neurosci. 2001 Mar;4(3):231-2, Roberds et al., BACE knockout mice are healthy despite lacking the primary beta-secretase activity in brain: implications for Alzheimer's disease therapeutics, Hum Mol Genet. 2001 Jun 1;10(12):1317-24）。ヒトＡＰＰ遺伝子を発現するように遺伝子操作されており、かつ加齢の間に広範なアミロイド斑及びアルツハイマー病様病理を形成するマウスは、β−セクレターゼ活性が、ＢＡＣＥ１対立遺伝子のうちの一方の遺伝子除去によって減少すると、それをできなくする（McConlogue et al., Partial reduction of BACE1 has dramatic effects on Alzheimer plaque and synaptic pathology in APP Transgenic Mice. J Biol Chem. 2007 Sep 7;282(36):26326）。したがって、ＢＡＣＥ１活性の阻害剤は、アルツハイマー病（ＡＤ）における治療介入に有用な薬剤でありえるということが推測される。
【０００３】
２型糖尿病（Ｔ２Ｄ）は、インスリン抵抗性及び膵臓β細胞からの不十分なインスリン分泌によって引き起こされ、不良の血糖制御及び血糖値上昇をもたらす（M Prentki & CJ Nolan, "Islet beta-cell failure in type 2 diabetes." J. Clin. Investig. 2006, 116(7), 1802-1812）。Ｔ２Ｄの患者は、微小血管及び大血管疾患ならびに糖尿病性腎症、網膜症及び心血管疾患を含む種々の関連合併症の高い危険性を有する。２０００年には、推計１億７１００万人がこの病状を有しており、この数字は、２０３０年までに２倍になると予測され（S Wild, G Roglic, A Green, R.Sicree & H King, "Global prevalence of diabetes", Diabetes Care 2004, 27(5), 1047-1053）、この疾患を主要な医療問題にするという予想がされた。Ｔ２Ｄの有病率の上昇は、世界の人々の、座りきりの生活様式及び高エネルギー食物摂食の増加と関係している（P Zimmet, KGMM Alberti & J Shaw, "Global and societal implications of the diabetes epidemic" Nature 2001, 414, 782-787）。
【０００４】
β−細胞不全ならびに結果として生ずるインスリン分泌の劇的な減少及び血糖値上昇が、Ｔ２Ｄの発症を特徴付ける。最新の処置は、顕性Ｔ２Ｄを特徴付けているβ−細胞量の損失を防ぐものではない。しかしながら、ＧＬＰ−１類似体、ガストリン及び他の薬剤を用いた最近の開発が、β−細胞の維持及び増殖が達成可能であり、改善された耐糖能及び顕性Ｔ２Ｄへのよりゆっくりとした進行をもたらすことを示している（LL Baggio & DJ Drucker, "Therapeutic approaches to preserve islet mass in type 2 diabetes", Annu. Rev. Med. 2006, 57, 265-281）。
【０００５】
Ｔｍｅｍ２７は、β−細胞の増殖（P Akpinar, S Kuwajima, J Krutzfeldt, M Stoffel, "Tmem27: A cleaved and shed plasma membrane protein that stimulates pancreatic β cell proliferation", Cell Metab. 2005, 2, 385-397）及びインスリン分泌（K Fukui, Q Yang, Y Cao, N Takahashi et al., "The HNF-1 target Collectrin controls insulin exocytosis by SNARE complex formation", Cell Metab. 2005, 2, 373-384）を促進するタンパク質として同定されている。Ｔｍｅｍ２７は、完全長細胞Ｔｍｅｍ２７の分解により生じる、β−細胞の表面から構成的に脱落された４２ｋＤａ膜糖タンパク質である。トランスジェニックマウスにおけるＴｍｅｍ２７の過剰発現は、糖尿病の食事性肥満ＤＩＯモデルにおけるβ−細胞量を増加させ、そして糖耐能を改善させる。さらに、齧歯類のβ−細胞増殖アッセイ（例えば、ＩＮＳ１ｅ細胞を使用する）において、Ｔｍｅｍ２７のｓｉＲＮＡノックアウトは、増殖速度を低下させ、これはβ−細胞量の制御に、Ｔｍｅｍ２７のある役割を示している。
【０００６】
同じ増殖アッセイにおいて、ＢＡＣＥ２阻害剤も、増殖を増加させる。しかしながら、Ｔｍｅｍ２７ ｓｉＲＮＡノックダウンと組み合わせたＢＡＣＥ２阻害は、低い増殖速度をもたらす。したがって、ＢＡＣＥ２は、Ｔｍｅｍ２７の分解の原因であるプロテアーゼであると結論付けられる。さらに、インビトロにおいて、ＢＡＣＥ２は、Ｔｍｅｍ２７の配列に基づいてペプチドを切断する。密接に関係するプロテアーゼＢＡＣＥ１は、このペプチドを切断せず、そしてＢＡＣＥ１単独の選択的阻害は、β−細胞の増殖を高めない。
【０００７】
近いホモログＢＡＣＥ２は、膜結合型アスパルチルプロテアーゼであり、そしてヒト膵臓β−細胞中、Ｔｍｅｍ２７と共局在する（G Finzi, F Franzi, C Placidi, F Acquati et al., "BACE2 is stored in secretory granules of mouse and rat pancreatic beta cells", Ultrastruct Pathol. 2008, 32(6), 246-251）。それは、また、ＡＰＰ（I Hussain, D Powell, D Howlett, G Chapman et al., "ASP1 (BACE2) cleaves the amyloid precursor protein at the β-secretase site" Mol Cell Neurosci. 2000, 16, 609-619）、ＩＬ−１Ｒ２（P Kuhn, E Marjaux, A Imhof, B De Strooper et al., "Regulated intramembrane proteolysis of the interleukin-1 receptor II by alpha-, beta-, and gamma-secretase" J. Biol. Chem. 2007, 282(16), 11982-11995）及びＡＣＥ２を分解することができるということが知られている。ＡＣＥ２を分解する能力は、高血圧の制御におけるＢＡＣＥ２の可能な役割を示す。
【０００８】
したがって、ＢＡＣＥ２の阻害は、前糖尿病患者及び糖尿病患者において、β−細胞量を維持及び回復させ、そしてインスリン分泌を刺激する可能性を有する、Ｔ２Ｄのための処置法として提案される。したがって、選択的ＢＡＣＥ２阻害剤を提供することが、本発明の目的である。このような化合物は、特にＢＡＣＥ２の阻害と関係している疾患の治療及び／又は予防において、治療活性物質として有用である。
【０００９】
さらに、神経組織（例えば、脳）内、上又は周辺のβ−アミロイドペプチドの形成、又は形成及び沈着は、本化合物によって阻害される（すなわち、ＡＰＰ又はＡＰＰ断片からのＡβ−産生の阻害）。
【００１０】
加えて、ＢＡＣＥ１及び／又はＢＡＣＥ２の阻害剤は、下記の疾患を処置するために使用されうる：  ＩＢＭ（封入体性筋炎）（Vattemi G. et al., Lancet. 2001 Dec 8;358(9297):1962-4）、ダウン症候群（Barbiero L. et al, Exp Neurol. 2003 Aug;182(2):335-45）、ウィルソン病（Sugimoto I. et  al., J Biol Chem. 2007 Nov 30;282(48):34896-903）、ウィップル病（Desnues B. et al., Clin Vaccine Immunol. 2006 Feb;13(2):170-8）、脊髄小脳失調症１型及び脊髄小脳失調症７型（Gatchel J.R. et al., Proc Natl Acad Sci U S A 2008 Jan 29;105(4):1291-6）、皮膚筋炎（Greenberg S.A. et al., Ann Neurol. 2005 May;57(5):664-78 and Greenberg S.A. et al., Neurol 2005 May;57(5):664-78）、カポジ肉腫（Lagos D. et al, Blood, 2007 Feb 15; 109(4):1550-8）、多形性膠芽腫（E-MEXP-2576, http://www.ebi.ac.uk/microarray-as/aer/result?queryFor=PhysicalArrayDesign&aAccession=A-MEXP-258）、関節リウマチ（Ungethuem U. et al, GSE2053）、筋萎縮性側索硬化症（Koistinen H. et al., Muscle Nerve. 2006 Oct;34(4):444-50 and Li Q.X. et al, Aging Cell. 2006 Apr;5(2):153-65）、ハンチントン病（Kim Y.J. et al., Neurobiol Dis. 2006 May;22(2):346-56. Epub 2006 Jan 19 and Hodges A. et al., Hum Mol Genet. 2006 Mar 15;15(6):965-77. Epub 2006 Feb 8）、多発性骨髄腫（Kihara Y. et al, Proc Natl Acad Sci U S A. 2009 Dec 22;106(51):21807-12）、悪性黒色腫（Talantov D. et al, Clin Cancer Res. 2005 Oct 15;11(20):7234-42）、シェーグレン症候群（Basset C. et al., Scand J Immunol. 2000 Mar;51(3):307-11）、エリテマトーデス（Grewal P.K. et al, Mol Cell Biol. 2006, Jul;26(13):4970-81）、マクロファージ筋膜炎、若年性特発性関節炎、肉芽腫性関節炎、乳癌（Hedlund M. et al, Cancer Res. 2008 Jan 15;68(2):388-94 and Kondoh K. et al., Breast Cancer Res Treat. 2003 Mar;78(1):37-44）、胃腸疾患（Hoffmeister A. et al, JOP. 2009 Sep 4;10(5):501-6）、自己免疫／炎症性疾患（Woodard-Grice A.V. et al., J Biol Chem. 2008 Sep 26;283(39):26364-73. Epub 2008 Jul 23）、関節リウマチ（Toegel S. et al, Osteoarthritis Cartilage. 2010 Feb;18(2):240-8. Epub 2009 Sep 22）、炎症反応（Lichtenthaler S.F. et al., J Biol Chem. 2003 Dec 5;278(49):48713-9. Epub 2003 Sep 24）、動脈血栓症（Merten M. et al., Z Kardiol. 2004 Nov;93(11):855-63）、心筋梗塞及び脳卒中のような心血管疾患（Maugeri N. et al., Srp Arh Celok Lek. 2010 Jan;138 Suppl 1:50-2）ならびにグレーブス病（Kiljanski J. et al, Thyroid. 2005 Jul;15(7):645-52）。
【００１１】
本発明は、式（Ｉ）の新規な化合物、それらの製造、本発明による化合物に基づく医薬及びそれらの生産、ならびにアルツハイマー病及び２型糖尿病のような疾病の制御又は予防における式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。さらに、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、動脈血栓症、自己免疫／炎症性疾患、乳癌のような癌、心筋梗塞及び脳卒中のような心血管疾患、皮膚筋炎、ダウン症候群、胃腸疾患、多形神経膠芽腫、グレーブス病、ハンチントン病、封入体筋炎（ＩＢＭ）、炎症反応、カポジ肉腫、コストマン病、エリテマトーデス、マクロファージ筋膜炎、若年性特発性関節炎、肉芽腫性関節炎、悪性黒色腫、多発性骨髄腫、関節リウマチ、シェーグレン症候群、脊髄小脳失調症１型、脊髄小脳失調症７型、ウィップル病ならびにウィルソン病の処置における式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。式（Ｉ）の新規な化合物は、改善された薬理学特性を有する。
【００１２】
発明の分野
本発明は、ＢＡＣＥ１及び／又はＢＡＣＥ２阻害特性を有する、シクロプロピル−縮合−１，３−チアゼピン、それらの製造、それらを含有する医薬組成物及び治療活性物質としてのそれらの使用を提供する。
【００１３】
発明の概要
本発明は、式（Ｉ）：
【化１】
2014520777.tif 000003
［式中、置換基及び変数は、下記及び特許請求の範囲に記載されているとおりである］で示される化合物又はその薬学的に許容しうる塩を提供する。
【００１４】
本化合物は、Ａｓｐ２（β−セクレターゼ、ＢＡＣＥ１又はメマプシン−２）阻害活性を有しており、そのため上昇したβ−アミロイドレベル及び／又はβ−アミロイドオリゴマー及び／又はβ−アミロイド斑及びさらなる沈着を特徴とする疾患及び障害、特にアルツハイマー病の治療的及び／又は予防的処置において使用されうる。かつ／あるいは、本化合物は、ＢＡＣＥ２阻害活性を有しており、そのため２型糖尿病及び他の代謝障害のような疾患及び障害の治療的及び／又は予防的処置において使用されうる。
【００１５】
発明の詳細な説明
本発明は、式（Ｉ）の化合物及びそれらの薬学的に許容しうる塩、前述の化合物の調製、それらを含有する医薬及びそれらの製造、ならびに、ＢＡＣＥ１及び／又はＢＡＣＥ２活性の阻害に関連する疾患及び障害、例えばアルツハイマー病及び２型糖尿病の治療的及び／又は予防的処置における前述の化合物の使用を提供する。さらに、神経組織（例えば、脳）内、上又は周辺のβ−アミロイド斑の形成、又は形成及び沈着は、ＡＰＰ又はＡＰＰ断片からのＡβ産生を阻害することによって本化合物により阻害される。
【００１６】
本明細書の説明において使用される一般用語の下記の定義は、議論されている用語が単独であるか、他の基と組み合わされて出現するかに関わらず適用される。
【００１７】
特に明記しない限り、本願（本明細書及び特許請求の範囲を含む）において使用される下記の用語は、以下に提供する定義を有する。本明細書及び添付の特許請求の範囲で使用するように、文脈が明確に他のことを指示しない限り、単数形「a」、「an」及び「the」は、複数の対象も包含することに留意すべきである。
【００１８】
用語「Ｃ１−６−アルキル」は、単独で又は他の基との組合せで、直鎖状又は分岐鎖状（単分岐又は多分岐）であることができる炭化水素基を表し、ここで一般的にアルキル基が１〜６個の炭素原子を含み、例えば、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、プロピル、イソプロピル（ｉ−プロピル）、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル（イソブチル）、２−ブチル（sec−ブチル）、ｔ−ブチル（tert−ブチル）、イソペンチル、２−エチル−プロピル、１，２−ジメチル−プロピル等を表す。特別な「Ｃ１−６−アルキル」基は、「Ｃ１−３−アルキル」である。具体的な基は、メチル及びエチルである。最も具体的な基は、メチルである。
【００１９】
用語「シアノ−Ｃ１−６−アルキル」は、単独で又は他の基との組合せで、１個又は複数のシアノ、特に１〜５個のシアノ、より特別には１個のシアノで置換されている、本明細書において定義されたとおりのＣ１−６−アルキルを指す。例は、シアノ−メチル等である。
【００２０】
用語「ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル」は、単独で又は他の基との組合せで、１個又は複数のハロゲン、特に１〜５個のハロゲン、より特別には１〜３個のハロゲン、最も特別には１個のハロゲン又は３個のハロゲンで置換されている、本明細書において定義されたとおりのＣ１−６−アルキルを指す。用語「ハロゲン−Ｃ１−３−アルキル」は、単独で又は他の基との組合せで、１個又は複数のハロゲン、特に１〜５個のハロゲン、より特別には１〜３個のハロゲン、最も特別には１個のハロゲン又は３個のハロゲンで置換されている、本明細書において定義されたとおりのＣ１−３−アルキルを指す。特別なハロゲンは、フルオロである。特別な「ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル」は、フルオロ−Ｃ１−６−アルキルであり、特別な「ハロゲン−Ｃ１−３−アルキル」は、フルオロ−Ｃ１−３−アルキルである。例は、ジフルオロメチル、クロロメチル、フルオロメチル等である。具体的な基は、トリフルオロメチルである。
【００２１】
用語「Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルキル」は、単独で又は他の基との組合せで、１個又は複数の、本明細書において定義されたとおりのＣ１−６−アルコキシで置換されている、Ｃ１−６−アルキルを指す。例は、ＭｅＯ−Ｍｅ、１ＭｅＯ−Ｅｔ、２ＭｅＯ−Ｅｔ、１ＭｅＯ−２−ＥｔＯ−プロピル等である。
【００２２】
用語「シアノ」は、単独で又は他の基との組合せで、Ｎ≡Ｃ−（ＮＣ−）を指す。
【００２３】
用語「ハロゲン」は、単独で又は他の基との組合せで、クロロ（Ｃｌ）、ヨード（Ｉ）、フルオロ（Ｆ）及びブロモ（Ｂｒ）を表す。特別な「ハロゲン」基は、Ｃｌ及びＦである。具体的な基は、Ｆである。
【００２４】
用語「ヘテロアリール」は、単独で又は他の基との組合せで、４〜８員の単環、又は６〜１４個、特に６〜１０個の環原子を含有する縮合多環（multiple condensed rings）を有し、かつＮ、Ｏ及びＳ、特にＮ及びＯから個別に選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含有する、芳香族炭素環基（この基において、少なくとも１つの複素環は芳香族である）を指す。「ヘテロアリール」基の例は、ベンゾフリル、ベンゾイミダゾリル、１Ｈ−ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサジニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアジニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾリル、フリル、イミダゾリル、インダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、インドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル（ピラジル）、１Ｈ−ピラゾリル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジニル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、キノリニル、テトラゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１］ピリンジニル等を包含する。特別な「ヘテロアリール」基は、ピリジニルである。具体的な基は、ピリジン−２−イルである。
【００２５】
用語「Ｃ１−６−アルコキシ」は、単独で又は他の基との組合せで、直鎖状又は分岐鎖状（単分岐又は多分岐）であることができる−Ｏ−Ｃ１−６−アルキル基を表し、ここで、一般的にアルキル基が１〜６個の炭素原子を含有し、例えば、メトキシ（ＯＭｅ、ＭｅＯ）、エトキシ（ＯＥｔ）、プロポキシ、イソプロポキシ（ｉ−プロポキシ）、ｎ−ブトキシ、ｉ−ブトキシ（イソ−ブトキシ）、２−ブトキシ（sec−ブトキシ）、ｔ−ブトキシ（tert−ブトキシ）、イソペンチルオキシ（ｉ−ペンチルオキシ）等を表す。特別な「Ｃ１−６−アルコキシ」は、１〜４個の炭素原子を有する基である。具体的な基は、メトキシである。
【００２６】
用語「ハロゲン−Ｃ１−６−アルコキシ」は、単独で又は他の基との組合せで、１個又は複数のハロゲン、特にフルオロで置換されている、本明細書において定義されたとおりのＣ１−６−アルコキシを指す。特別な「ハロゲン−Ｃ１−６−アルコキシ」は、フルオロ−Ｃ１−６−アルコキシである。具体的なのは、ジフルオロメトキシ及びトリフルオロメトキシである。
【００２７】
用語「Ｃ２−６−アルキニル」は、単独で又は他の基との組合せで、１又は２個の三重結合を含む、２〜６個の炭素原子、特に２〜４個の炭素原子の一価の直鎖状又は分岐鎖状飽和炭化水素基を表す。Ｃ２−６−アルキニルの例は、エチニル、プロピニル、プロパ−２−イニル及びｎ−ブチニルを含む。具体的な基は、エチニル及びプロピニルである。
【００２８】
用語「Ｃ２−６−アルケニル」は、単独で又は他の基との組合せで、１又は２個の二重結合を含む、２〜６個の炭素原子、特に２〜４個の炭素原子の一価の直鎖状又は分岐鎖状飽和炭化水素基を表す。Ｃ２−６−アルケニルの例は、エテニル、プロペニル等を含む。
【００２９】
用語「薬学的に許容しうる塩」は、ヒト及び動物の組織と接触させて使用するのに適した塩を指す。無機酸及び有機酸との適切な塩の例は、酢酸、クエン酸、ギ酸、フマル酸、塩酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、硝酸、リン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、コハク酸、硫酸（sulfuric acid）、硫酸（sulphuric acid）、酒石酸、トリフルオロ酢酸等であるが、これらに限定されない。特別な基は、ギ酸、トリフルオロ酢酸及び塩酸である。特別なのは、塩酸、トリフルオロ酢酸及びフマル酸である。
【００３０】
用語「薬学的に許容しうる担体」及び「薬学的に許容しうる補助物質」は、処方の他の成分と相性が良い、希釈剤又は賦形剤のような担体及び補助物質を指す。
【００３１】
用語「医薬組成物」は、所定の量又は割合で特定の成分を含む生成物、ならびに直接又は間接的に特定量で特定の成分を組合わせることから得る任意の生成物を包含する。特に、これは、１種以上の活性成分と、不活性成分を含むオプションの担体とを含む生成物、ならびに直接もしくは間接的に、任意の２種以上の成分の組合せ、複合体化もしくは凝集から得るか、又は１種以上の成分の解離から得るか、又は１種以上の成分の他のタイプの反応もしくは相互作用から得る任意の生成物を包含する。
【００３２】
用語「阻害剤」は、特別な受容体への特別なリガンドの結合と、競合するか、それを減少させるか、又はそれを妨げる化合物、又は特別なタンパク質の機能の阻害を減少させる又は妨げる化合物を表す。
【００３３】
用語「半最大阻害濃度」（ＩＣ５０）は、インビトロでの生物学的プロセスの５０％阻害を得るために必要とされる特別な化合物の濃度を表す。ＩＣ５０値は、ｐＩＣ５０値（−ｌｏｇ ＩＣ５０）に対数的に変換されえ、ここで、より高い値は、指数関数的により高い力価を示す。ＩＣ５０値は、絶対値ではなく、実験条件、例えば、用いる濃度などに依存する。ＩＣ５０値は、Cheng-Prusoff式を使用して絶対阻害定数（Ｋｉ）に変換されうる（Biochem. Pharmacol. (1973) 22:3099）。用語「阻害定数」（Ｋｉ）は、特別な阻害剤の受容体に対する絶対結合親和性を表す。それは、競合結合アッセイを使用して測定され、かつ、その特別な阻害剤が、競合リガンド（例えば、放射性リガンド）が存在しない場合、受容体の５０％を占拠するであろう濃度に等しい。Ｋｉ値は、ｐＫｉ値（−ｌｏｇ Ｋｉ）に対数的に変換されえ、ここで、より高い値は、指数関数的により高い力価を示す。
【００３４】
「治療有効量」は、疾患状態を処置するために対象に投与される場合、疾患状態について、そのような処置を行うために十分な化合物の量を意味する。「治療有効量」は、化合物、処置される疾患状態、処置される疾患の重篤度、対象の年齢及び相対的な健康状態、投与の経路及び形態、担当医師又は獣医の判断ならびに他の要因に応じて変化するであろう。
【００３５】
用語「本明細書において定義されたとおり」及び「本明細書において記載されたとおり」は、変数について言及する場合、参照により、変数の広範囲の定義、及び、存在するならば、好ましい、より好ましい、そして最も好ましい定義を組み込む。
【００３６】
用語「処理する」、「接触させる」及び「反応させる」は、化学反応について言及する場合、２つ以上の試薬を、適切な条件下で加えるか又は混合して、表示及び／又は目的生成物を生成することを意味する。表示及び／又は目的生成物を生成する反応が、最初に加えられた２つの試薬を組み合わせた直接の結果に、必ずしもならないこと、すなわち混合物中に生成された１つ以上の中間体が存在してよく、最終的にそれが表示及び／又は目的生成物の形成につながることを理解すべきである。
【００３７】
用語「保護基」は、合成化学においてそれと慣用的に関連がある意味で、化学反応が別の無保護の反応部位で選択的に行なわれ得るように多官能基化合物における反応部位を選択的にブロックする基を表す。保護基は、適切なポイントで除去されうる。例示的な保護基は、アミノ保護基、カルボキシ保護基又はヒドロキシ保護基である。用語「アミノ保護基」は、アミノ基を保護する目的のための基を表し、そしてベンジル、ベンジルオキシカルボニル（カルボベンジルオキシ、ＣＢＺ）、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（ＦＭＯＣ）、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジロキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）及びトリフルオロアセチルを含む。これらの基のさらなる例は、T. W. Greene and P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", 2nd ed., John Wiley & Sons, Inc., New York, NY, 1991, chapter 7; E. Haslam, "Protective Groups in Organic Chemistry", J. G. W. McOmie, Ed., Plenum Press, New York, NY, 1973, Chapter 5, and T.W. Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley and Sons, New York, NY, 1981に見出される。用語「保護されたアミノ基」は、アミノ保護基で置換されている、アミノ基を指す。特別なアミノ−保護基は、tert−ブトキシカルボニル基、ビス（ジメトキシフェニル）−フェニルメチル及びジメトキシトリチルである。
【００３８】
用語「脱離基」は、合成有機化学において慣用的に関連する意味を有する基、すなわち、置換反応条件下で置換可能な原子又は基を表す。脱離基の例は、ハロゲン、特にブロモ、アルカン−又はアリーレンスルホニルオキシ、例えば、メタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、チオメチル、ベンゼンスルホニルオキシ、トシルオキシ、及びチエニルオキシ、ジハロホスフィノイルオキシ、場合により置換されているベンジルオキシ、イソプロピルオキシ及びアシルオキシを包含する。
【００３９】
用語「芳香族」は、文献、特にIUPAC - Compendium of Chemical Terminology, 2nd, A. D. McNaught & A. Wilkinson (Eds). Blackwell Scientific Publications, Oxford (1997)に定義されているとおりの、芳香族性の慣用的概念を表す。
【００４０】
用語「薬学的に許容しうる賦形剤」は、医薬品を処方するのに使用される、崩壊剤、結合剤、充填剤、溶媒、緩衝剤、等張化剤、安定化剤、酸化防止剤、界面活性剤又は滑沢剤のような、治療活性がなくかつ非毒性である任意の成分を表す。
【００４１】
キラル炭素が、化学構造中に存在するときはいつでも、そのキラル炭素に関連する全ての立体異性体が、その構造によって包含されるということが意図される。
【００４２】
本発明はまた、医薬組成物、上記化合物の使用方法及び調製方法を提供する。
【００４３】
全ての別々の実施態様は、組み合わせられうる。
【００４４】
本発明の一つの実施態様は、式（Ｉ）：
【化２】
2014520777.tif 000004
［式中、
Ｒ１は、
i）ヘテロアリール、ならびに
ii）シアノ、シアノ−Ｃ１−６−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−６−アルコキシ、ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−６−アルケニル、Ｃ２−６−アルキニル及びＣ１−６−アルキルより個別に選択される１〜２個の置換基で置換されている、ヘテロアリール
からなる群より選択され、
Ｒ２は、
i）水素、及び
ii）ハロゲン
からなる群より選択され、
Ｒ３は、
i）水素、及び
ii）Ｃ１−６−アルキル
からなる群より選択され、
Ｒ４は、
i）水素、
ii）ハロゲン、及び
iii）Ｃ１−６−アルキル
からなる群より選択され、
Ｒ５は、
i）水素、
ii）ハロゲン、及び
iii）Ｃ１−６−アルキル
からなる群より選択される］
で示される化合物又はその薬学的に許容しうる塩である。
【００４５】
本発明の特定の実施態様は、本明細書において記載されたとおりの、式（Ｉａ）：
【化３】
2014520777.tif 000005
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５は、請求項１に定義されたとおりである］で示される化合物を提供する。
【００４６】
本発明の特定の実施態様は、Ｒ１が、シアノ及びハロゲンより個別に選択される１〜２個の置換基で置換されているヘテロアリールである、本明細書において記載されたとおりの式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００４７】
本発明の特定の実施態様は、Ｒ１が、シアノ及びクロロより個別に選択される１〜２個の置換基で置換されているヘテロアリールである、本明細書において記載されたとおりの式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００４８】
本発明の特定の実施態様は、Ｒ１が、シアノ及びハロゲンより個別に選択される１〜２個の置換基で置換されているピリジニルである、本明細書において記載されたとおりの式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００４９】
本発明の特定の実施態様は、Ｒ１が、シアノ及びクロロより個別に選択される１〜２個の置換基で置換されているピリジニルである、本明細書において記載されたとおりの式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００５０】
本発明の特定の実施態様は、Ｒ１が、シアノで置換されているヘテロアリールである、本明細書において記載されたとおりの式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００５１】
本発明の特定の実施態様は、Ｒ１が、５−シアノ−ピリジン−２−イルである、本明細書において記載されたとおりの式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００５２】
本発明の特定の実施態様は、Ｒ１が、ハロゲンで置換されているヘテロアリールである、本明細書において記載されたとおりの式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００５３】
本発明の特定の実施態様は、Ｒ１が、クロロで置換されているヘテロアリールである、本明細書において記載されたとおりの式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００５４】
本発明の特定の実施態様は、Ｒ１が、５−クロロ−ピリジン−２−イルである、本明細書において記載されたとおりの式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００５５】
本発明の特定の実施態様は、Ｒ２が、ハロゲン又は水素である、本明細書において記載されたとおりの式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００５６】
本発明の特定の実施態様は、Ｒ２が、水素である、本明細書において記載されたとおりの式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００５７】
本発明の特定の実施態様は、Ｒ２が、ハロゲンである、本明細書において記載されたとおりの式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００５８】
本発明の特定の実施態様は、Ｒ２が、Ｆである、本明細書において記載されたとおりの式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００５９】
本発明の特定の実施態様は、Ｒ２が、Ｃｌである、本明細書において記載されたとおりの式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００６０】
本発明の特定の実施態様は、Ｒ３が、水素である、本明細書において記載されたとおりの式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００６１】
本発明の特定の実施態様は、Ｒ４が、水素である、本明細書において記載されたとおりの式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００６２】
本発明の特定の実施態様は、Ｒ５が、水素である、本明細書において記載されたとおりの式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００６３】
本発明の特定の実施態様は、
５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（１ＳＲ，７ＳＲ）−３−アミノ−４−チア−２−アザ−ビシクロ［５．１．０］オクタ−２−エン−１−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（１Ｓ，７Ｓ）−３−アミノ−４−チア−２−アザ−ビシクロ［５．１．０］オクタ−２−エン−１−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−シアノ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（１Ｓ，７Ｓ）−３−アミノ−４−チア−２−アザ−ビシクロ［５．１．０］オクタ−２−エン−１−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
Ｎ−（３−（（１Ｓ，７Ｓ）−３−アミノ−４−チア−２−アザビシクロ［５．１．０］オクタ−２−エン−１−イル）フェニル）−５−クロロピコリンアミド、
Ｎ−（３−（（１Ｓ，７Ｓ）−３−アミノ−４−チア−２−アザビシクロ［５．１．０］オクタ−２−エン−１−イル）フェニル）−５−シアノピコリンアミド、
Ｎ−（３−（（１ＳＲ，７ＳＲ）−３−アミノ−４−チア−２−アザビシクロ［５．１．０］オクタ−２−エン−１−イル）−４−クロロフェニル）−５−クロロピコリンアミド、
Ｎ−（３−（（１ＳＲ，７ＳＲ）−３−アミノ−４−チア−２−アザビシクロ［５．１．０］オクタ−２−エン−１−イル）フェニル）−５−クロロピコリンアミド、及び
Ｎ−（３−（（１ＳＲ，７ＳＲ）−３−アミノ−４−チア−２−アザビシクロ［５．１．０］オクタ−２−エン−１−イル）フェニル）−５−シアノピコリンアミド
からなる群より選択される本明細書において記載されたとおりの式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容しうる塩を提供する。
【００６４】
本発明の特定の実施態様は、
Ｎ−（３−（（１ＳＲ，７ＳＲ）−３−アミノ−４−チア−２−アザビシクロ［５．１．０］オクタ−２−エン−１−イル）フェニル）−５−クロロピコリンアミド、及び
Ｎ−（３−（（１Ｓ，７Ｓ）−３−アミノ−４−チア−２−アザビシクロ［５．１．０］オクタ−２−エン−１−イル）フェニル）−５−クロロピコリンアミド
からなる群より選択される本明細書において記載されたとおりの式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容しうる塩を提供する。
【００６５】
本発明の特定の実施態様は、式（Ｉ’）で示される化合物を合成する方法であって、式（Ａ９）で示される化合物を脱保護すること：
【化４】
2014520777.tif 000006
［式中、Ｒ１、Ｒ２及びＢｏｃは、本明細書において記載されたとおりの意味を有する］を含む、方法を提供する。
【００６６】
本発明の特定の実施態様は、先に定義されたとおりの方法により調製される、本明細書において記載されたとおりの式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００６７】
本発明の特定の実施態様は、治療活性物質としての使用のための、本明細書において記載されたとおりの式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００６８】
本発明の特定の実施態様は、ＢＡＣＥ１及び／又はＢＡＣＥ２活性の阻害剤としての使用のための、本明細書において記載されたとおりの式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００６９】
本発明の特定の実施態様は、ＢＡＣＥ１活性の阻害剤としての使用のための、本明細書において記載されたとおりの式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００７０】
本発明の特定の実施態様は、ＢＡＣＥ２活性の阻害剤としての使用のための、本明細書において記載されたとおりの式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００７１】
本発明の特定の実施態様は、ＢＡＣＥ１及びＢＡＣＥ２活性の阻害剤としての使用のための、本明細書において記載されたとおりの式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００７２】
本発明の特定の実施態様は、上昇したβ−アミロイドレベル及び／又はβ−アミロイドオリゴマー及び／又はβ−アミロイド斑、そしてさらなる沈着を特徴とする疾患及び障害、又はアルツハイマー病の治療的及び／又は予防的処置用の治療活性物質としての使用のための、本明細書において記載されたとおりの式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００７３】
本発明の特定の実施態様は、アルツハイマー病の治療的及び／又は予防的処置用の治療活性物質としての使用のための、本明細書において記載されたとおりの式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００７４】
本発明の特定の実施態様は、糖尿病、又は２型糖尿病の治療的及び／又は予防的処置用の治療活性物質としての使用のための、本明細書において記載されたとおりの式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００７５】
本発明の特定の実施態様は、糖尿病の治療的及び／又は予防的処置用の治療活性物質としての使用のための、本明細書において記載されたとおりの式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００７６】
本発明の特定の実施態様は、糖尿病、又は２型糖尿病の治療的及び／又は予防的処置用の治療活性物質としての使用のための、本明細書において記載されたとおりの式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００７７】
本発明の特定の実施態様は、アルツハイマー病、糖尿病、又は２型糖尿病の治療的及び／又は予防的処置用の治療活性物質としての使用のための、本明細書において記載されたとおりの式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００７８】
本発明の特定の実施態様は、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、動脈血栓症、自己免疫／炎症性疾患、乳癌のような癌、心筋梗塞及び脳卒中のような心血管疾患、皮膚筋炎、ダウン症候群、胃腸疾患、多形神経膠芽腫、グレーブス病、ハンチントン病、封入体筋炎（ＩＢＭ）、炎症反応、カポジ肉腫、コストマン病、エリテマトーデス、マクロファージ筋膜炎、若年性特発性関節炎、肉芽腫性関節炎、悪性黒色腫、多発性骨髄腫、関節リウマチ、シェーグレン症候群、脊髄小脳失調症１型、脊髄小脳失調症７型、ウィップル病又はウィルソン病の治療的及び／又は予防的処置用の治療活性物質としての使用のための、本明細書において記載されたとおりの式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００７９】
本発明の特定の実施態様は、本明細書において記載されたとおりの式（Ｉ）の化合物ならびに薬学的に許容しうる担体及び／又は薬学的に許容しうる補助物質を含む、医薬組成物を提供する。
【００８０】
本発明の特定の実施態様は、ＢＡＣＥ１及び／又はＢＡＣＥ２活性の阻害における使用のための医薬の製造のための、本明細書において記載されたとおりの式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。
【００８１】
本発明の特定の実施態様は、ＢＡＣＥ１活性の阻害における使用のための医薬の製造のための、本明細書において記載されたとおりの式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。
【００８２】
本発明の特定の実施態様は、ＢＡＣＥ２活性の阻害における使用のための医薬の製造のための、本明細書において記載されたとおりの式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。
【００８３】
本発明の特定の実施態様は、ＢＡＣＥ１及びＢＡＣＥ２活性の阻害における使用のための医薬の製造のための、本明細書において記載されたとおりの式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。
【００８４】
本発明の特定の実施態様は、上昇したβ−アミロイドレベル及び／又はβ−アミロイドオリゴマー及び／又はβ−アミロイド斑、そしてさらなる沈着を特徴とする疾患及び障害、又はアルツハイマー病の治療的及び／又は予防的処置用の医薬の製造のための、本明細書において記載されたとおりの式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。
【００８５】
本発明の特定の実施態様は、アルツハイマー病の治療的及び／又は予防的処置用の医薬の製造のための、本明細書において記載されたとおりの式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。
【００８６】
本発明の特定の実施態様は、糖尿病、又は２型糖尿病の治療的及び／又は予防的処置用の医薬の製造のための、本明細書において記載されたとおりの式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。
【００８７】
本発明の特定の実施態様は、糖尿病の治療的及び／又は予防的処置用の医薬の製造のための、本明細書において記載されたとおりの式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。
【００８８】
本発明の特定の実施態様は、糖尿病、又は２型糖尿病の治療的及び／又は予防的処置用の医薬の製造のための、本明細書において記載されたとおりの式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。
【００８９】
本発明の特定の実施態様は、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、動脈血栓症、自己免疫／炎症性疾患、乳癌のような癌、心筋梗塞及び脳卒中のような心血管疾患、皮膚筋炎、ダウン症候群、胃腸疾患、多形神経膠芽腫、グレーブス病、ハンチントン病、封入体筋炎（ＩＢＭ）、炎症反応、カポジ肉腫、コストマン病、エリテマトーデス、マクロファージ筋膜炎、若年性特発性関節炎、肉芽腫性関節炎、悪性黒色腫、多発性骨髄腫、関節リウマチ、シェーグレン症候群、脊髄小脳失調症１型、脊髄小脳失調症７型、ウィップル病又はウィルソン病の治療的及び／又は予防的処置用の医薬の製造のための、本明細書において記載されたとおりの式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。
【００９０】
本発明の特定の実施態様は、アルツハイマー病、糖尿病、又は２型糖尿病の治療的及び／又は予防的処置用の医薬の製造のための、本明細書において記載されたとおりの式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。
【００９１】
本発明の特定の実施態様は、アルツハイマー病の治療的及び／又は予防的処置用の医薬の製造のための、本明細書において記載されたとおりの式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。
【００９２】
本発明の特定の実施態様は、糖尿病、又は２型糖尿病の治療的及び／又は予防的処置用の医薬の製造のための、本明細書において記載されたとおりの式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。
【００９３】
本発明の特定の実施態様は、糖尿病の治療的及び／又は予防的処置用の医薬の製造のための、本明細書において記載されたとおりの式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。
【００９４】
本発明の特定の実施態様は、２型糖尿病の治療的及び／又は予防的処置用の医薬の製造のための、本明細書において記載されたとおりの式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。
【００９５】
本発明の特定の実施態様は、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、動脈血栓症、自己免疫／炎症性疾患、乳癌のような癌、心筋梗塞及び脳卒中のような心血管疾患、皮膚筋炎、ダウン症候群、胃腸疾患、多形神経膠芽腫、グレーブス病、ハンチントン病、封入体筋炎（ＩＢＭ）、炎症反応、カポジ肉腫、コストマン病、エリテマトーデス、マクロファージ筋膜炎、若年性特発性関節炎、肉芽腫性関節炎、悪性黒色腫、多発性骨髄腫、関節リウマチ、シェーグレン症候群、脊髄小脳失調症１型、脊髄小脳失調症７型、ウィップル病又はウィルソン病の治療的及び／又は予防的処置用の医薬の製造のための、本明細書において記載されたとおりの式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。
【００９６】
本発明の特定の実施態様は、ＢＡＣＥ１及び／又はＢＡＣＥ２活性の阻害における使用のための、本明細書において記載されたとおりの式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００９７】
本発明の特定の実施態様は、ＢＡＣＥ１活性の阻害における使用のための、本明細書において記載されたとおりの式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００９８】
本発明の特定の実施態様は、ＢＡＣＥ２活性の阻害における使用のための、本明細書において記載されたとおりの式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００９９】
本発明の特定の実施態様は、ＢＡＣＥ１及びＢＡＣＥ２活性の阻害における使用のための、本明細書において記載されたとおりの式（Ｉ）の化合物を提供する。
【０１００】
本発明の特定の実施態様は、上昇したβ−アミロイドレベル及び／又はβ−アミロイドオリゴマー及び／又はβ−アミロイド斑、そしてさらなる沈着を特徴とする疾患及び障害、又はアルツハイマー病の治療的及び／又は予防的処置における使用のための、本明細書において記載されたとおりの式（Ｉ）の化合物を提供する。
【０１０１】
本発明の特定の実施態様は、アルツハイマー病の治療的及び／又は予防的処置における使用のための、本明細書において記載されたとおりの式（Ｉ）の化合物を提供する。
【０１０２】
本発明の特定の実施態様は、糖尿病、又は２型糖尿病の治療的及び／又は予防的処置における使用のための、本明細書において記載されたとおりの式（Ｉ）の化合物を提供する。
【０１０３】
本発明の特定の実施態様は、糖尿病の治療的及び／又は予防的処置における使用のための、本明細書において記載されたとおりの式（Ｉ）の化合物を提供する。
【０１０４】
本発明の特定の実施態様は、糖尿病、又は２型糖尿病の治療的及び／又は予防的処置における使用のための、本明細書において記載されたとおりの式（Ｉ）の化合物を提供する。
【０１０５】
本発明の特定の実施態様は、アルツハイマー病、糖尿病、又は２型糖尿病の治療的及び／又は予防的処置における使用のための、本明細書において記載されたとおりの式（Ｉ）の化合物を提供する。
【０１０６】
本発明の特定の実施態様は、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、動脈血栓症、自己免疫／炎症性疾患、乳癌のような癌、心筋梗塞及び脳卒中のような心血管疾患、皮膚筋炎、ダウン症候群、胃腸疾患、多形神経膠芽腫、グレーブス病、ハンチントン病、封入体筋炎（ＩＢＭ）、炎症反応、カポジ肉腫、コストマン病、エリテマトーデス、マクロファージ筋膜炎、若年性特発性関節炎、肉芽腫性関節炎、悪性黒色腫、多発性骨髄腫、関節リウマチ、シェーグレン症候群、脊髄小脳失調症１型、脊髄小脳失調症７型、ウィップル病又はウィルソン病の治療的及び／又は予防的処置における使用のための、本明細書において記載されたとおりの式（Ｉ）の化合物を提供する。
【０１０７】
本発明の特定の実施態様は、ＢＡＣＥ１及び／又はＢＡＣＥ２活性の阻害における使用のための、特に、上昇したβ−アミロイドレベル及び／又はβ−アミロイドオリゴマー及び／又はβ−アミロイド斑、そしてさらなる沈着を特徴とする疾患及び障害、アルツハイマー病、糖尿病又は２型糖尿病の治療的及び／又は予防的処置のための方法であって、ヒト又は動物に本明細書において記載されたとおりの式（Ｉ）の化合物を投与することを含む、方法を提供する。
【０１０８】
本発明の特定の実施態様は、アルツハイマー病、糖尿病又は２型糖尿病の治療的及び／又は予防的処置における使用のための方法であって、ヒト又は動物に本明細書において記載されたとおりの式（Ｉ）の化合物を投与することを含む、方法を提供する。
【０１０９】
本発明の特定の実施態様は、アルツハイマー病の治療的及び／又は予防的処置における使用のための方法であって、ヒト又は動物に本明細書において記載されたとおりの式（Ｉ）の化合物を投与することを含む、方法を提供する。
【０１１０】
本発明の特定の実施態様は、糖尿病の治療的及び／又は予防的処置における使用のための方法であって、ヒト又は動物に本明細書において記載されたとおりの式（Ｉ）の化合物を投与することを含む、方法を提供する。
【０１１１】
本発明の特定の実施態様は、２型糖尿病の治療的及び／又は予防的処置における使用のための方法であって、ヒト又は動物に本明細書において記載されたとおりの式（Ｉ）の化合物を投与することを含む、方法を提供する。
【０１１２】
本発明の特定の実施態様は、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、動脈血栓症、自己免疫／炎症性疾患、乳癌のような癌、心筋梗塞及び脳卒中のような心血管疾患、皮膚筋炎、ダウン症候群、胃腸疾患、多形神経膠芽腫、グレーブス病、ハンチントン病、封入体筋炎（ＩＢＭ）、炎症反応、カポジ肉腫、コストマン病、エリテマトーデス、マクロファージ筋膜炎、若年性特発性関節炎、肉芽腫性関節炎、悪性黒色腫、多発性骨髄腫、関節リウマチ、シェーグレン症候群、脊髄小脳失調症１型、脊髄小脳失調症７型、ウィップル病又はウィルソン病の治療的及び／又は予防的処置における使用のための方法であって、ヒト又は動物に本明細書において記載されたとおりの式（Ｉ）の化合物を投与することを含む、方法を提供する。
【０１１３】
さらに、本発明は、全ての光学異性体、すなわち、ジアステレオ異性体、ジアステレオマー混合物、ラセミ混合物、それらの対応する全てのエナンチオマー及び／又は互換異性体、ならびに式（Ｉ）の化合物の溶媒和物を含む。
【０１１４】
当業者は、式（Ｉ）の化合物が、互変異性形態で、例えば、下記：
【化５】
2014520777.tif 000007
で示される互変異性形態で存在できることを認識するであろう。
【０１１５】
すべての互変異性形態は、本発明に包含される。
【０１１６】
式（Ｉ）の化合物は、１個以上の不斉中心を含有することができ、したがってラセミ体、ラセミ混合物、単一エナンチオマー、ジアステレオマー混合物及び個々のジアステレオマーとして存在することができる。さらなる不斉中心が、分子上の種々の置換基の性質に応じて存在することができる。このような各不斉中心は、独立して２個の光学異性体を生成し、そして全ての可能な光学異性体及びジアステレオマーを混合物で、及び純粋な又は部分的に精製された化合物として、本発明の範囲内に含まれるということが意図される。本発明は、これらの化合物のこのような全ての異性体を包含することを意味している。これらのジアステレオマーの独立した合成又はそれらのクロマトグラフィー分離は、本明細書に開示される方法論の適切な変法により、当技術分野において公知のとおり達成されうる。これらの絶対立体化学は、必要ならば、公知の絶対立体配置の不斉中心を含有する試薬で誘導体化された、結晶性生成物又は結晶性中間体のＸ線結晶解析により決定されうる。所望であれば、本化合物のラセミ混合物は、個々のエナンチオマーを単離するように、分離されうる。分離は、例えば、化合物のラセミ混合物をエナンチオマー的に純粋な化合物とカップリングすることによりジアステレオマー混合物を形成し、次いで分別結晶法又はクロマトグラフィー法のような標準法によって個々のジアステレオマーを分離するというような、当技術分野において周知の方法により実施されうる。式（Ｉ）の化合物の異性体の特別な例は、式（Ｉａ）：
【化６】
2014520777.tif 000008
［式中、残基は、実施態様のいずれかに記載されているとおりの意味を有する］で示される化合物である。
【０１１７】
光学的に純粋なエナンチオマーが提供される実施態様において、光学的に純粋なエナンチオマーは、化合物が＞９０重量％の所望の異性体、特に＞９５重量％の所望の異性体、又はより特別に＞９９重量％の所望の異性体（該重量％は、化合物の異性体の総重量に基づく）を含有することを意味する。キラル的に純粋な又はキラル的に富化された化合物は、キラル選択的合成によるか又はエナンチオマーの分離によって調製されうる。エナンチオマーの分離は、最終生成物又は代替的に適切な中間体において実施されうる。
【０１１８】
式（Ｉ）の化合物は、以下のスキームに従って調製されうる。出発物質は、市販されているか又は公知の方法により調製されうる。先に定義した任意の残基及び変数は、特記のない限り、引き続き先に定義した意味を有する。
【０１１９】
【化７】
2014520777.tif 000009
【０１２０】
一般式（Ａ１）のベンゾニトリルは、例えば、Synlett 2008, (16), 2455に記載されている、いわゆるKulinkovich-Szymoniak反応において、チタン試薬（例えば、テトライソプロポキシチタン又はメチルトリイソプロポキシチタンのような）及び過剰量のグリニャール試薬（例えば、塩化シクロヘキシルマグネシウム又は塩化シクロペンチルマグネシウムのような）の存在下、エーテル性溶媒（例えば、ジエチルエーテル又はテトラヒドロフランのような）中、３−ブテン−１−オールと反応させて、一般式（Ａ２）のシクロプロピルアミノアルコールを生成することができる。
【０１２１】
一般式（Ａ２）のシクロプロピルアミンは、溶媒（例えば、アセトニトリル、テトラヒドロフラン又はジクロロメタン）中、周囲温度〜８０℃の間の温度で、イソチオシアナート、好ましくはtert−ブチルイソチオシアナートと反応させて、一般式（Ａ３）のチオウレアを与えることができる。
【０１２２】
一般式（Ａ４）の１，３−チアゼピンへの一般式（Ａ３）のチオウレアの環化は、溶媒（例えば、ジクロロメタン又はアセトニトリル）中、０℃〜周囲温度の間の温度で、ホスフィン（例えば、トリフェニルホスフィン又はトリブチルホスフィンのような）、及びテトラハロメタン化合物（例えば、テトラブロモメタン又はテトラクロロメタン）での処理により達成されうる。
【０１２３】
一般式（Ａ５）の２−アミノ−１，３−チアゼピンへの一般式（Ａ４）の１，３−チアゼピンのtert−ブチル基の開裂は、強炭酸（例えば、トリフルオロ酢酸）中、０〜６０℃の間の温度（特に、周囲温度）で、強スルホン酸（特に、メタンスルホン酸）との反応により達成されうる。
【０１２４】
一般式（Ａ６）のニトロ化合物を生成するための（Ａ５）のニトロ基の導入は、硫酸及び硝酸を用いる標準的手順に従って、低温（特に、０℃）で、最良に実施された。
【０１２５】
Ｂｏｃ基の導入による一般式（Ａ６）の２−アミノ−１，３−チアゼピンのアミノ基の保護は、標準条件、すなわち、アミン塩基（例えば、トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンのような）の存在下、不活性溶媒（例えば、ジクロロメタン又はテトラヒドロフラン）中、０℃〜周囲温度の間の温度で、二炭酸tert−ブチルとの反応を用いて、最良に実施された。
【０１２６】
（Ａ７）のニトロ基は、標準水素化条件、すなわち、水素の存在下でのパラジウム担持炭素、及び溶媒（例えば、アルコール、特にメタノール又はエタノール）を用いて、アニリン（Ａ８）に還元されうる。
【０１２７】
アニリン（Ａ８）と酸とのカップリングは、塩基性条件下、すなわち、塩基［特に、アルキルアミン（例えば、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）又はトリエチルアミン（ＴＥＡ））、又は第三級アミン（例えば、Ｎ−メチルモルホリン又は４−（ジメチルアミノ）−ピリジン）］の存在下、カルボジイミド又はウロニウム塩のような適切なカップリング剤（例えば、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチル−カルボジイミド−塩酸塩（ＥＤＣＩ）、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（ＴＢＴＵ）及び１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシドへキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ））により最良に実施された。反応は、適切な溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡｃ）又はジクロロメタン（ＤＣＭ））中、０℃〜周囲温度の間の温度で実行されて、アミド（Ａ９）を与える。
【０１２８】
最終化合物（Ｉ’）へのtert−ブチルカルバマート（Ａ９）の脱保護は、ハロゲン化溶媒（例えば、ジクロロメタン）中、０℃〜周囲温度の間の温度で、強炭酸（例えば、トリフルオロ酢酸）により達成されうる。
【０１２９】
代替的に一般式（Ａ２）の中間体は、以下のスキームＢに例示するように調製されうる。
【０１３０】
【化８】
2014520777.tif 000010
【０１３１】
酸クロリド（Ｂ２）は、触媒量のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを用いて、不活性溶媒（例えば、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、ベンゼン又はトルエン、特にトルエン）中、０〜１１０℃の間（特に、６０〜９０℃の間）の温度で、適切な酸クロリド（例えば、塩化チオニル又は塩化オキサリル、特に塩化チオニルのような）と反応させることにより、対応するカルボン酸（Ｂ１）から調製されうる。
【０１３２】
アリルエステル（Ｂ３）への酸クロリド（Ｂ２）の加アルコール分解は、第三級アミン塩基（例えば、トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミン）の存在下、場合により塩素化溶媒（例えば、ジクロロメタン又は１，２−ジクロロエタン、特にジクロロメタン）中で希釈され、−２０〜２３℃の間（特に０〜２３℃の間）の温度で、過剰量のアリルアルコールとの反応により達成されうる。
【０１３３】
レギッツ（Regitz）ジアゾ転移反応を使用して、アリルエステル（Ｂ３）は、アミン塩基（例えば、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）又は１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン（ＤＢＮ）、特にＤＢＵ）の存在下、エーテル性溶媒（例えば、ジエチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン又はＴＨＦ、特にＴＨＦ）中、０〜２３℃の間（特に、２３℃）の温度で、スルホニルアジド（例えば、４−トルエンスルホニルアジド、メタンスルホニルアジド、４−ドデシルベンゼンスルホニルアジド又は４−アセトアミドベンゼンスルホニルアジド、特に、４−アセトアミドベンゼンスルホニルアジド）での処理により、アリルα−ジアゾエステル（Ｂ４）に変換されうる。
【０１３４】
アリルα−ジアゾエステル（Ｂ４）は、不活性溶媒（例えば、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、ベンゼン又はトルエン、特にジクロロメタン）中、０〜１１０℃の間（特に、２３〜４０℃の間）の温度で、二窒素の噴出下、触媒量の遷移金属錯体［例えば、銅（Ｉ）又は銅（II）錯体（例えば、（（４Ｓ，４’Ｓ）−４，４’，５，５’−テトラヒドロ−２，２’−メチレン−４，４’−ジベンジル−ビスオキサゾール）銅（Ｉ）トリフルオロメタンスルホナート、銅（II）（アセチルアセトナート）２又はビス（Ｎ−tert−ブチルサリチラルジミナト）銅（II）のような）；コバルト（II）錯体（例えば、（１，３−ビス（（６ａＲ，７ａＳ）−７，７−ジメチル−６，６ａ，７，７ａ−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロプロパ（ｈ）キノリン−２−イミノ）−４，５，６，７−テトラフェニルイソインドール−１−イル）コバルト（II）アセタートのような）；ルテニウム（Ｉ）又はルテニウム（II）錯体（例えば、Ｒｕ（（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ，Ｎ’−ビス（２−ブロモサリチリデン）−１，２−シクロヘキサンジアミン）（ＰＰｈ３）２のような）；ロジウム（II）錯体（例えば、酢酸ロジウム（II）二量体、オクタン酸ロジウム（II）二量体、ジロジウム（II）テトラキス（（Ｒ）−Ｎ−（（４−ドデシル）フェニルスルホニル）プロリナート）、ジロジウム（II）テトラキス（４’−フルオロベンジル  ２−アゼチジノン−４（Ｓ）−カルボキシラート）、ジロジウム（II）テトラキス（メチル  アゼチジン−２−オン−４（Ｓ）−カルボキシラート）、特にロジウム（II）錯体、より特にロジウム（II）カルボキシラート二量体）］での処理により、ラクトン（Ｂ５）へ環化させられうる。
【０１３５】
ラクトン（Ｂ５）への酸（Ｂ１）からの本明細書に記載されたものと同様の順序に関する例、及び鏡像異性的に富化された又は純粋な化合物の生成のためにロジウム（II）錯体中のキラル配位子を使用する可能性は、Doyle, M. P. et al.in Org. Lett. 2000, 2(8), 1145-1147, Adv. Synth. Catal. 2001, 343(1), 112-117及びAdv. Synth. Catal. 2001, 343(3), 299-302に数回記載されている。
【０１３６】
アミド（Ｂ６）へのラクトン（Ｂ５）の開環は、アルコール性溶媒（例えば、メタノール又はエタノール、特にメタノール）中、密閉した容器中、２３〜１００℃（特に５０〜６０℃）の間の温度で、アンモニアとの反応により達成されうる。
【０１３７】
環状カルバマート（Ｂ７）へのアミド（Ｂ６）のホフマン転位は、水、アルコール（例えば、メタノール又はエタノール、特にメタノール）及びエーテル（ジエチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン又はＴＨＦ、特にＴＨＦ）からなる溶媒混合物中、−２０〜２３℃の間の温度（特に、２３℃で）で、次亜塩素酸塩又は次亜臭素酸塩（特に次亜臭素酸塩）の溶液での処理により達成されうる。この反応の間、中間体イソシアナートは、アルコール性溶媒のメタノールと反応して開環したカルバマート（Ｂ７）となるか、又はヒドロキシ基で閉環させて対応する環状カルバマート（図示せず）となるかのいずれかである。環状カルバマートは、アルコール（例えば、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール又はイソプロパノール、特にエタノール）の存在下、２３〜１２０℃の間（特に８０〜１００℃の間）の温度で、水酸化物水溶液（例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムのような、特に水酸化リチウム）と反応させることによりけん化してアミノアルコールとすることができる。その後、アミノアルコールは、アミン塩基（例えば、トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンのような）の存在下、不活性溶媒（例えば、ジクロロメタンのような）中、０〜２３℃の間の温度で、適切なクロロギ酸アルキル（例えば、クロロギ酸メチルのような）と反応させて、カルバマート（Ｂ７）を生成することができる。
【０１３８】
アルコール（Ｂ７）は、アミン塩基（例えば、トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミン）の存在下、塩素化溶媒（例えば、ジクロロメタン）中、０〜２３℃の間の温度（特に０℃）で、有機スルホニルクロリド（例えば、メタンスルホニルクロリド）を使用する標準条件によりスルホナート（Ｂ８）に変換されえた。
【０１３９】
スルホナート（Ｂ８）は、極性非プロトン溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド又はジメチルスルホキシドのような）中、２３〜８０℃の間の温度で、シアン化アルカリ塩（例えば、シアン化カリウム又はシアン化ナトリウムのような）との反応により、ニトリル（Ｂ９）へ変換されえた。
【０１４０】
ニトリル（Ｂ９）は、２３〜８０℃の間の温度（特に８０℃）で、エタノール中の塩化チオニルでの処理によりアルコール化して、一般式（Ｂ１０）のエステルにされえた。
【０１４１】
一般式（Ｂ１０）のエステルは、溶媒（例えば、エーテル、例えばジエチルエーテル又はさらに、特にＴＨＦ）中、アルカリ水素化物（特に、水素化ホウ素リチウム又は水素化ホウ素ナトリウム）でのエチルエステルの還元により、アルコール（Ｂ１１）に還元されうる。
【０１４２】
カルバマート（Ｂ１１）は、アルコール（例えば、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール又はイソプロパノール、特にエタノール）の存在下、２３〜１２０℃の間（特に８０〜１００℃の間）の温度で、水酸化物水溶液（例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムのような、特に水酸化リチウム）との反応により、アミノアルコール（Ａ２）にけん化されうる。
【０１４３】
酸との対応する薬学的に許容しうる塩は、当業者に公知の標準法により、例えば、式（Ｉ）の化合物を適切な溶媒（例えば、ジオキサン又はＴＨＦ）に溶解し、そして適量の対応する酸を加えることにより得られうる。この生成物は通常、濾過によるか又はクロマトグラフィーにより単離されうる。式（Ｉ）の化合物の、塩基との薬学的に許容しうる塩への変換は、このような化合物をこのような塩基で処理することにより実施されうる。このような塩を形成するための１つの可能な方法は、例えば、１／ｎ当量の塩基性塩（例えば、Ｍ（ＯＨ）ｎ［式中、Ｍ＝金属又はアンモニウムカチオンであり、そしてｎ＝水酸化物アニオンの数である］）を適切な溶媒（例えば、エタノール、エタノール−水の混合物、テトラヒドロフラン−水の混合物）中の本化合物の溶液に加え、そして溶媒を蒸発又は凍結乾燥により除去することによるものである。特別な塩は、塩酸塩、ギ酸塩及びトリフルオロ酢酸塩である。
【０１４４】
それらの調製法が本実施例に記載されない場合は、式（Ｉ）の化合物及び全ての中間体生成物は、同様の方法によるか又は本明細書に記載の方法により調製されうる。出発物質は、市販されているか、当技術分野において公知であるか、又は当技術分野において公知の方法によるかもしくはそれと類似に調製されうる。
【０１４５】
本発明における一般式（Ｉ）の化合物は、官能基で誘導されて、インビボで親化合物に逆変換することができる誘導体を提供されうることが認識される。
【０１４６】
薬理学的試験
式（Ｉ）の化合物及びそれらの薬学的に許容しうる塩は、有益な薬理学的特性を持つ。本発明の化合物は、ＢＡＣＥ１及び／又はＢＡＣＥ２活性の阻害に関連するということが見出された。本化合物を下記に示す試験にしたがって調査した。
【０１４７】
細胞Ａβ−低下アッセイ：
ａ）  ヒトＡＰＰｗｔ遺伝子（ＡＰＰ６９５）のｃＤＮＡを発現するベクターを安定的にトランスフェクトされたヒトＨＥＫ２９３細胞を使用して、細胞アッセイにおける本化合物の力価を評価した。その細胞を細胞培養培地（Iscove、それに加えて１０％（v/v）ウシ胎仔血清、グルタミン、ペニシリン／ストレプトマイシン）中の９６ウェルマイクロタイタープレート中に播種して、約８０％コンフルエンスにし、そして本化合物を、１０×濃度で、培地（ＦＣＳ不含で８％ＤＭＳＯを含有する）の１／１０容量で加えた（ＤＭＳＯの最終濃度を０．８％ v/vで保持した）。加湿インキュベーター内、３７℃、５％ＣＯ２での１８〜２０時間インキュベーション後、培養上清を、Ａβ４０濃度の測定のために採取した。９６ウェルＥＬＩＳＡプレート（例えば、Nunc MaxiSorb）を、Ａβ４０のＣ末端を特異的に認識するモノクローナル抗体でコートした（Brockhaus et al., NeuroReport 9, 1481-1486; 1998）。例えば１％ＢＳＡによる非特異的結合部位のブロッキング及び洗浄後、培養上清を、西洋わさびペルオキシダーゼ結合Ａβ検出抗体（例えば、抗体４Ｇ８、Senetek, Maryland Heights, MO）と共に、適切な希釈で加え、５〜７時間インキュベートした。続いて、マイクロタイタープレートのウェルを、０．０５％Tween 20を含有するトリス緩衝食塩水で広範に洗浄し、そしてこのアッセイを、クエン酸緩衝液中のテトラメチルベンジジン／Ｈ２Ｏ２で発色させた。反応を１容量の１N Ｈ２ＳＯ４を用いて停止させた後、反応物を、ＥＬＩＳＡ読取機において４５０nm波長で測定した。培養上清中のＡβの濃度を、既知量の純粋なＡβ−ペプチドを用いて得た標準曲線から、計算した。
【０１４８】
ｂ）  代替的に、Ａβ４０ AlphaLISAアッセイを使用することができる。ＨＥＫ２９３ ＡＰＰ細胞を細胞培養培地（Iscove製、それに加えて１０％（v/v）ウシ胎仔血清、ペニシリン／ストレプトマイシン）の９６ウェルマイクロタイタープレート中に播種して、約８０％コンフルエンスにし、そして本化合物を、３×濃度で、培地の１／３容量で加えた（ＤＭＳＯの最終濃度を１％ v/vで保持した）。加湿インキュベーター内、３７℃、５％ ＣＯ２での１８〜２０時間インキュベーション後、Perkin-Elmer Human Amyloid β 1-40（高特異性）キット（カタログ＃ AL275C）を使用して、Ａβ４０の濃度の測定のため、培養上清を採取した。
【０１４９】
Perkin-Elmer White Optiplate-384（カタログ＃ 6007290）中で、培養上清２μLを、２μLの10X AlphaLISA 抗−ｈＡβアクセプタービーズ ＋ ビオチン化抗体 抗−Ａβ 1-40 Mix（５０μg／mL／５nM）と合わせた。室温で１時間のインキュベーション後、ストレプトアビジン（ＳＡ）ドナービーズ（２５μg／mL）の１．２５倍の調製液１６μLを加え、そして暗所で３０分間インキュベートした。次に６１５nmの発光を、EnVision-Alpha読取機を使用して記録した。培養上清中のＡβ ４０のレベルを、最大信号の百分率として計算した（阻害剤なしに１％ ＤＭＳＯを用いて処理した細胞）。ＩＣ５０値を、Excel XLfitソフトウエアを使用して計算した。
【０１５０】
細胞ＴＭＥＭ２７切断を測定することによるＢＡＣＥ阻害についてのアッセイ：
本アッセイは、Ｉｎｓ１ｅラット細胞株における内因性細胞ＢＡＣＥ２によるヒトＴＭＥＭ２７切断及び細胞表面から培養培地への脱落の阻害の原理を使用し、続いてＥＬＩＳＡアッセイにおいて検出する。ＢＡＣＥ２の阻害は、用量依存的に切断及び脱落を防ぐ。
【０１５１】
安定細胞株「ＩＮＳ−ＴＭＥＭ２７」は、ドキシサイクリン依存的に完全長ｈＴＭＥＭ２７の誘導性発現を有する（ＴｅｔＯｎ系を使用する）ＩＮＳ１ｅ由来細胞株を表す。この細胞を、実験を通じて、RPMI1640＋Glutamax（Invitrogen）ペニシリン／ストレプトマイシン、１０％ウシ胎仔血清、１００mM ピルビン酸塩、５mM β−メルカプトエタノール、１００μg／mL Ｇ４１８、及び１００μg／mL ハイグロマイシン中で培養し、そして標準的なＣＯ２細胞培養インキュベーター内、３７℃で非接着培養成長させる。
【０１５２】
ＩＮＳ−ＴＭＥＭ２７細胞を、９６ウェルプレート中に播種する。培養２日後、ＢＡＣＥ２阻害剤を、アッセイで必要とされる濃度範囲で加え、そしてさらに２時間後、ドキシサイクリンを、５００ng／mLの最終濃度まで加える。細胞をさらに４６時間インキュベートし、そして上清を、脱落したＴＭＥＭ２７の検出のために採取する。
【０１５３】
ＥＬＩＳＡアッセイ（ＴＭＥＭ２７の細胞外領域に対して産生された一対のマウス抗ヒトＴＭＥＭ２７抗体を使用して）を、培養培地中のＴＭＥＭ２７の検出のために使用する。ＢＡＣＥ２阻害についてのＥＣ５０は、Excel表計算プログラムのためのXLFitのような標準曲線当て嵌めソフトウェアを用いて各阻害剤濃度についてのＥＬＩＳＡ読み出し情報を使用して計算する。
【０１５４】
【表１】
2014520777.tif 000011
【０１５５】
医薬組成物
式（Ｉ）の化合物及び薬学的に許容されるうる塩は、治療活性物質として、例えば医薬製剤の形態で使用されうる。医薬製剤は、例えば錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の剤形で、経口投与されうる。しかし投与はまた、例えば坐剤の剤形で直腸内に、又は例えば注射剤の剤形で非経口的に行われうる。
【０１５６】
式（Ｉ）の化合物及びそれらの薬学的に許容しうる塩は、医薬製剤の製造のための、薬学的に不活性な無機又は有機担体と共に加工されうる。乳糖、トウモロコシデンプン又はそれらの誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩等が、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセルのためのそのような担体として使用されうる。軟ゼラチンカプセル剤のための適切な担体は、例えば、植物油、ロウ、脂肪、半固体及び液体ポリオール類等である。しかし、活性物質の性質に応じて、軟ゼラチンカプセル剤の場合は、通常担体を必要としない。溶剤及びシロップ剤の製造に適切な担体は、例えば、水、ポリオール類、グリセロール、植物油等である。坐剤に適切な担体は、例えば、天然油又は硬化油、ロウ、脂肪、半液体又は液体ポリオール等である。
【０１５７】
さらに医薬製剤は、薬学的に許容しうる補助物質、例えば、保存剤、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色料、着香剤、浸透圧を変化させる塩、緩衝剤、マスキング剤又は酸化防止剤を含有することができる。これらはまた、さらに他の治療に有用な物質を含有することができる。
【０１５８】
式（Ｉ）の化合物又はそれらの薬学的に許容しうる塩と、治療上不活性な担体とを含有する医薬もまた、式（Ｉ）の１つ以上の化合物及び／又はそれらの薬学的に許容しうる塩と、所望により、１つ以上の他の治療上有用な物質とを、１つ以上の治療上不活性な担体と共にガレヌス製剤の投与形態にすることを含む、製造方法と同様に、本発明により提供される。
【０１５９】
用量は、広い範囲内で変えることができ、そして当然、各特定の症例における個々の要求に適合させなければならない。経口投与の場合には、成人の用量は、１日に約０．０１mg〜約１０００mgの一般式（Ｉ）の化合物、又は対応する量のその薬学的に許容しうる塩で変化させることができる。１日用量は、１回量として又は分割した量で投与されえ、そして加えて、これが示されることが見られる場合、上限を超えることもできる。
【０１６０】
下記の実施例は、本発明を限定することなく説明するが、単にその代表的なものとして役立つものである。医薬製剤は、好都合には、式（Ｉ）の化合物を約１〜５００mg、特に１〜１００mg含有する。本発明による組成物の例は以下である：
【０１６１】
実施例Ａ
通常の方法で、以下の組成の錠剤を製造する：
【表２】
2014520777.tif 000012
【０１６２】
製造手順
１．成分１、２、３及び４を混合し、精製水を用いて顆粒化する。
２．顆粒を５０℃で乾燥させる。
３．顆粒を適切な微粉砕装置に通す。
４．成分５を加え、３分間混合し、適切な成形機で圧縮する。
【０１６３】
実施例Ｂ−１
以下の組成のカプセル剤を製造する：
【表３】
2014520777.tif 000013
【０１６４】
製造手順
１．成分１、２及び３を適切なミキサーで３０分間混合する。
２．成分４及び５を加え、３分間混合する。
３．適切なカプセルに充填する。
【０１６５】
式（Ｉ）の化合物、乳糖及びトウモロコシデンプンを、最初にミキサーで、次に微粉砕機で混合する。混合物をミキサーに戻し、タルクを加え、十分に混合する。混合物を、機械により適切なカプセル、例えば硬ゼラチンカプセルに充填する。
【０１６６】
実施例Ｂ−２
以下の組成の軟ゼラチンカプセル剤を製造する：
【表４】
2014520777.tif 000014
【０１６７】
【表５】
2014520777.tif 000015
【０１６８】
製造手順
式（Ｉ）の化合物を、他の成分の加温溶融物に溶解し、そして混合物を適切な大きさの軟ゼラチンカプセルに充填する。充填された軟質ゼラチンカプセルを、通常の手順に従って処理する。
【０１６９】
実施例Ｃ
以下の組成の坐剤を製造する：
【表６】
2014520777.tif 000016
【０１７０】
製造手順
坐薬用錬剤をガラス又はスチール容器中で溶解し、十分に混合し、そして４５℃に冷却する。その後、微粉砕した式（Ｉ）の化合物をそれに加え、完全に分散するまで撹拌する。混合物を適切な大きさの坐剤成形型に注ぎ、放置して冷却し、次に坐剤を成形型から取り出し、パラフィン紙又は金属箔で個別に包む。
【０１７１】
実施例Ｄ
以下の組成の注射液剤を製造する：
【表７】
2014520777.tif 000017
【０１７２】
製造手順
式（Ｉ）の化合物を、ポリエチレングリコール４００と注射剤用水（一部）の混合物に溶解する。酢酸でｐＨを５．０に調整する。水の残量を加えて、容量を１．０mLに調整する。溶液を濾過し、適切な過剰量を使用してバイアルに充填し、滅菌する。
【０１７３】
実施例Ｅ
以下の組成のサシェ剤を製造する：
【表８】
2014520777.tif 000018
【０１７４】
製造手順
式（Ｉ）の化合物を、乳糖、微結晶セルロース及びカルボキシメチルセルロースナトリウムと混合し、ポリビニルピロリドンの水中混合物で顆粒化する。顆粒をステアリン酸マグネシウム及び香味添加剤と混合し、サッシェに充填する。
【０１７５】
実験の部
以下の実施例は、本発明の例示のために提供される。それらは、本発明の範囲を制限するものと見なされるべきではなく、単に本発明の代表的なものとして見なされるべきである。
【０１７６】
概要：
ＮＭＲ：  １Ｈ ＮＭＲスペクトルは、ＴＭＳ（テトラメチルシラン）又は所定の重水素化溶媒の残留１Ｈを内部標準として用いて、２５℃でBRUKER AC-300分光計で記録された。
ＭＳ：  質量スペクトル（ＭＳ）を、Perkin-Elmer SCIEX API 300での陽又は陰イオンスプレー（ＩＳＰ又はＩＳＮ）法か、又はFinnigan MAT SSQ 7000分光計での電子衝撃法（ＥＩ、７０eV）のいずれかを用いて測定した。
【０１７７】
中間体Ａ２ａ：  ２−（（１ＳＲ，２ＳＲ）−２−アミノ−２−（２−フルオロフェニル）シクロプロピル）エタノール
【化９】
2014520777.tif 000019
テトライソプロポキシチタン（４５．３ｇ、４７．２mL、１５９mmol、当量：２）及びジエチルエーテル（２８０mL）の溶液に、−７０℃で塩化シクロヘキシルマグネシウム（ジエチルエーテル中２M；１９９mL、３９９mmol、当量：５）を滴下した。−７０℃で２０分間撹拌した後、ジエチルエーテル（１４０mL）中の２−フルオロベンゾニトリル（１９．３ｇ、１６．９mL、１５９mmol、当量：２）及びブタ−３−エン−１−オール（５．７５ｇ、６．８５mL、７９．７mmol、当量：１．００）の溶液を、滴下漏斗により非常に迅速に加えた（−３５℃まで温度の上昇）。冷却浴を取り外し、反応混合物を２３℃で２０時間撹拌した。氷冷１M ＮａＯＨ（４００mL）に注ぎ、続いてtert−ブチルメチルエーテルで抽出した。有機層を水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、黄色の油状物（３３ｇ）を与えて、これを、酢酸エチルを用いるＳｉＯ２（２５０ｇ）のクロマトグラフィーに付して、２−（（１ＳＲ，２ＳＲ）−２−アミノ−２−（２−フルオロフェニル）シクロプロピル）エタノール（３．２８ｇ、１６．８mmol、収率２１．１％）を黄色の油状物として与えた。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝１９６．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０１７８】
中間体Ａ２ｂ：  ２−（（１ＳＲ，２ＳＲ）−２−アミノ−２−（２−クロロフェニル）シクロプロピル）エタノール
【化１０】
2014520777.tif 000020
中間体Ａ２ａについて記載されたのと類似の方法で、２−クロロベンゾニトリル（２２．０ｇ、１６０mmol）から調製して、２−（（１ＳＲ，２ＳＲ）−２−アミノ−２−（２−クロロフェニル）シクロプロピル）エタノール（３．１６ｇ、１１．９mmol、収率１４．９％）を黄色の油状物（純度約８０％）として与えた。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝２１２．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］及び２１４．２［（Ｍ＋２＋Ｈ）＋］。
【０１７９】
中間体Ａ２ｃ：  メチル（１ＳＲ，２ＳＲ）−２−（２−ヒドロキシエチル）−１−（３−ニトロフェニル）シクロプロピルカルバマート
【化１１】
2014520777.tif 000021
１，４−ジオキサン（２０mL）及び水（２０mL）中のメチル（１ＳＲ，２ＳＲ）−２−（２−ヒドロキシエチル）−１−（３−ニトロフェニル）シクロプロピルカルバマート（中間体Ｂ１１ａ）（１．８４ｇ、６．５６mmol、当量：１．００）の懸濁液に、水酸化リチウム（１．５７ｇ、６５．６mmol、当量：１０）を加え、反応混合物を１００℃で２４時間撹拌した。冷却した反応混合物に、２５％ＨＣｌ（ｐＨ＝１）を加えた。２３℃で１０分間撹拌した後、ｐＨ＝１０になるまで濃ＮａＯＨを加えた。ジクロロメタンで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空下で蒸発させて、明褐色の固体を残した。ジクロロメタン／シクロヘキサンでの結晶化が、２−（（１ＳＲ，２ＳＲ）−２−アミノ−２−（３−ニトロフェニル）シクロプロピル）エタノール（１．２９ｇ、５．８mmol、収率８８．４％）を明褐色の固体として与えた。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝２２３．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０１８０】
中間体Ａ３ａ：  １−tert−ブチル−３−［（１ＳＲ，２ＳＲ）−１−（２−フルオロ−フェニル）−２−（２−ヒドロキシ−エチル）−シクロプロピル］−チオウレア
【化１２】
2014520777.tif 000022
中間体Ａ３ｃについて記載されたのと類似の方法で、２−（（１ＳＲ，２ＳＲ）−２−アミノ−２−（２−フルオロフェニル）シクロプロピル）エタノール（中間体Ａ２ａ）（２．６５ｇ、１３．６mmol）から調製して、１−tert−ブチル−３−（（１ＳＲ，２ＳＲ）−１−（２−フルオロフェニル）−２−（２−ヒドロキシエチル）シクロプロピル）チオウレア（２．０５ｇ、６．６mmol、収率４８．７％）を明褐色の固体として与えた。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝３１１．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０１８１】
中間体Ａ３ｂ：  １−tert−ブチル−３−［（１ＳＲ，２ＳＲ）−１−（２−クロロ−フェニル）−２−（２−ヒドロキシ−エチル）−シクロプロピル］−チオウレア
【化１３】
2014520777.tif 000023
中間体Ａ３ｃについて記載されたのと類似の方法で、２−（（１ＳＲ，２ＳＲ）−２−アミノ−２−（２−クロロフェニル）シクロプロピル）エタノール（中間体Ａ２ｂ）（３．１５ｇ、１１．９mmol）から調製して、１−tert−ブチル−３−（（１ＳＲ，２ＳＲ）−１−（２−クロロフェニル）−２−（２−ヒドロキシエチル）シクロプロピル）チオウレア（１．８７ｇ、５．７２mmol、収率４８．１％）を黄色のガム状物として与えた。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝３２７．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］及び３２９．１［（Ｍ＋２＋Ｈ）＋］。
【０１８２】
中間体Ａ３ｃ：  １−tert−ブチル−３−（（１ＳＲ，２ＳＲ）−２−（２−ヒドロキシエチル）−１−（３−ニトロフェニル）シクロプロピル）チオウレア
【化１４】
2014520777.tif 000024
乾燥アセトニトリル（３０mL）中の２−（（１ＳＲ，２ＳＲ）−２−アミノ−２−（３−ニトロフェニル）シクロプロピル）エタノール（中間体Ａ２ｃ）（１．４４ｇ、６．４８mmol、当量：１．００）の溶液に、２３℃でtert−ブチルイソチオシアナート（１．１２ｇ、１．２３mL、９．７２mmol、当量：１．５）を加え、混合物を８０℃で３６時間撹拌した。蒸発乾固させ、クロマトグラフィーに付した。残留物を、ジクロロメタン中の０〜５０％酢酸エチルを用いるＳｉＯ２（５０ｇ）のクロマトグラフィーに付して、１−tert−ブチル−３−（（１ＳＲ，２ＳＲ）−２−（２−ヒドロキシエチル）−１−（３−ニトロフェニル）シクロプロピル）チオウレア（１．４７ｇ、４．３６mmol、収率６７．２％）を明褐色の固体として与えた。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝３３８．４［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０１８３】
中間体Ａ４ａ：  （１ＳＲ，７ＳＲ）−Ｎ−tert−ブチル−１−（２−フルオロフェニル）−４−チア−２−アザビシクロ［５．１．０］オクタ−２−エン−３−アミン
【化１５】
2014520777.tif 000025
中間体Ａ４ｃについて記載されたのと類似の方法で、１−tert−ブチル−３−（（１ＳＲ，２ＳＲ）−１−（２−フルオロフェニル）−２−（２−ヒドロキシエチル）シクロプロピル）チオウレア（中間体Ａ３ａ）（２ｇ、６．４４mmol）から調製して、（１ＳＲ，７ＳＲ）−Ｎ−tert−ブチル−１−（２−フルオロフェニル）−４−チア−２−アザビシクロ［５．１．０］オクタ−２−エン−３−アミン（１．９０ｇ、６．５mmol、収率１０１％；純度９０％）を明褐色の油状物として与えた。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝２９３．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０１８４】
中間体Ａ４ｂ：  （１ＳＲ，７ＳＲ）−Ｎ−tert−ブチル−１−（２−クロロフェニル）−４−チア−２−アザビシクロ［５．１．０］オクタ−２−エン−３−アミン
【化１６】
2014520777.tif 000026
中間体Ａ４ｃについて記載されたのと類似の方法で、１−tert−ブチル−３−（（１ＳＲ，２ＳＲ）−１−（２−クロロフェニル）−２−（２−ヒドロキシエチル）シクロプロピル）チオウレア（中間体Ａ３ｂ）（１．８７ｇ、５．７２mmol）から調製して、（１ＳＲ，７ＳＲ）−Ｎ−tert−ブチル−１−（２−クロロフェニル）−４−チア−２−アザビシクロ［５．１．０］オクタ−２−エン−３−アミン（１．７５ｇ、５．１mmol、収率８９．１％；純度９０％）を明褐色の半固体として与えた。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝３０９．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］及び３１１．１［（Ｍ＋２＋Ｈ）＋］。
【０１８５】
中間体Ａ４ｃ：  （１ＳＲ，７ＳＲ）−Ｎ−tert−ブチル−１−（３−ニトロフェニル）−４−チア−２−アザビシクロ［５．１．０］オクタ−２−エン−３−アミン
【化１７】
2014520777.tif 000027
１−tert−ブチル−３−（（１ＳＲ，２ＳＲ）−２−（２−ヒドロキシエチル）−１−（３−ニトロフェニル）シクロプロピル）チオウレア（中間体Ａ３ｃ）（１．４７ｇ、４．３６mmol、当量：１．００）を、ジクロロメタン（５０mL）に溶解し、次に０℃でトリフェニルホスフィン（２．０６ｇ、７．８４mmol、当量：１．８）及び四臭化炭素（２．６ｇ、７．８４mmol、当量：１．８）を加えた。反応混合物を０℃で２時間撹拌した。反応混合物に、飽和ＮａＨＣＯ３溶液６０mLを加え、１５分間撹拌した。次にさらなるジクロロメタン、水及びブラインを加え、抽出した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、次にＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。真空下での溶媒の除去が、褐色の油状物を残し、これをヘプタン中の０〜５０％酢酸エチルを用いるＳｉＯ２（５０ｇ）のクロマトグラフィーに付して、（１ＳＲ，７ＳＲ）−Ｎ−tert−ブチル−１−（３−ニトロフェニル）−４−チア−２−アザビシクロ［５．１．０］オクタ−２−エン−３−アミン（９９５mg、３．１２mmol、収率７１．５％）を明黄色の油状物として与えた。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝３２０．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０１８６】
中間体Ａ５ａ：  （１ＳＲ，７ＳＲ）−１−（２−フルオロ−フェニル）−４−チア−２−アザ−ビシクロ［５．１．０］オクタ−２−エン−３−イルアミン
【化１８】
2014520777.tif 000028
中間体Ａ６ｃについて記載されたのと類似の方法で、（１ＳＲ，７ＳＲ）−Ｎ−tert−ブチル−１−（２−フルオロフェニル）−４−チア−２−アザビシクロ［５．１．０］オクタ−２−エン−３−アミン（中間体Ａ４ａ）（１．９ｇ、６．５mmol）から調製して、（１ＳＲ，７ＳＲ）−１−（２−フルオロフェニル）−４−チア−２−アザビシクロ［５．１．０］オクタ−２−エン−３−アミン（１．２２ｇ、５．１６mmol、収率７９．５％）を明褐色の固体として与えた。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝２３７．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０１８７】
中間体Ａ５ｂ：  （１ＳＲ，７ＳＲ）−１−（２−クロロ−フェニル）−４−チア−２−アザ−ビシクロ［５．１．０］オクタ−２−エン−３−イルアミン
【化１９】
2014520777.tif 000029
中間体Ａ６ｃについて記載されたのと類似の方法で、（１ＳＲ，７ＳＲ）−Ｎ−tert−ブチル−１−（２−クロロフェニル）−４−チア−２−アザビシクロ［５．１．０］オクタ−２−エン−３−アミン（中間体Ａ４ｂ）（１．７５ｇ、５．１mmol）から調製して、（１ＳＲ，７ＳＲ）−１−（２−クロロフェニル）−４−チア−２−アザビシクロ［５．１．０］オクタ−２−エン−３−アミン（８４３mg、３．３４mmol、収率６５．４％）を明黄色の固体として与えた。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝２５３．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］及び２５５．２［（Ｍ＋２＋Ｈ）＋］。
【０１８８】
中間体Ａ６ａ：  （１ＳＲ，７ＳＲ）−１−（２−フルオロ−５−ニトロフェニル）−４−チア−２−アザビシクロ［５．１．０］オクタ−２−エン−３−アミン
【化２０】
2014520777.tif 000030
（１ＳＲ，７ＳＲ）−１−（２−フルオロフェニル）−４−チア−２−アザビシクロ［５．１．０］オクタ−２−エン−３−アミン（中間体Ａ５ａ）（１．２２ｇ、５．１６mmol、当量：１．００）を濃硫酸（２０．３ｇ、１１．０mL、２０７mmol、当量：４０）に溶解し、次に０℃で発煙硝酸（４８８mg、３２１μL、７．７４mmol、当量：１．５）をエッペンドルフ（Eppendorf）ピペットを用いて滴下した。明褐色の溶液を０℃で２時間撹拌した。反応混合物を氷上に注ぎ、濃ＮａＯＨ（ｐＨ＝１０）で塩基性化し、続いてジクロロメタンで抽出した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させて、（１ＳＲ，７ＳＲ）−１−（２−フルオロ−５−ニトロフェニル）−４−チア−２−アザビシクロ［５．１．０］オクタ−２−エン−３−アミン（９９５mg、３．５４mmol、収率６８．５％）を黄色の固体として与えた。粗生成をさらに精製しないで次の工程で使用した。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝２３７．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０１８９】
中間体Ａ６ｂ：  （１ＳＲ，７ＳＲ）−１−（２−クロロ−５−ニトロフェニル）−４−チア−２−アザビシクロ［５．１．０］オクタ−２−エン−３−アミン
【化２１】
2014520777.tif 000031
中間体Ａ６ａについて記載されたのと類似の方法で、（１ＳＲ，７ＳＲ）−１−（２−クロロフェニル）−４−チア−２−アザビシクロ［５．１．０］オクタ−２−エン−３−アミン（中間体Ａ５ｂ）（６５０mg、２．５７mmol）から調製して、（１ＳＲ，７ＳＲ）−１−（２−クロロ−５−ニトロフェニル）−４−チア−２−アザビシクロ［５．１．０］オクタ−２−エン−３−アミン（７１５mg、２．０２mmol、収率７８．４％）を明褐色の固体として与えた。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝２９８．０［（Ｍ＋Ｈ）＋］及び３００．０［（Ｍ＋２＋Ｈ）＋］。
【０１９０】
中間体Ａ６ｃ：  （１ＳＲ，７ＳＲ）−１−（３−ニトロフェニル）−４−チア−２−アザビシクロ［５．１．０］オクタ−２−エン−３−アミン
【化２２】
2014520777.tif 000032
トリフルオロ酢酸（２５．４ｇ、１７．２mL、２２３mmol、当量：７２）中の（１ＳＲ，７ＳＲ）−Ｎ−tert−ブチル−１−（３−ニトロフェニル）−４−チア−２−アザビシクロ［５．１．０］オクタ−２−エン−３−アミン（中間体Ａ４ｃ）（９９０mg、３．１mmol、当量：１．００）の溶液に、メタンスルホン酸（２．９８ｇ、２．０１mL、３１．０mmol、当量：１０）を加え、混合物を２３℃で２０時間撹拌した。明褐色の溶液を飽和ＮａＨＣＯ３溶液に注意深く注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。真空下での溶媒の除去が、明褐色の油状物（９１０mg、純度約９０％；１００％）を残した。粗生成物を、ｎ−ヘプタン及び酢酸エチルを用いるアミン−コーティングのシリカゲルクロマトグラフィーに付すか、又はさらに精製しないで次の工程で使用するかのいずれかを行った。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝２６４．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０１９１】
中間体rac−Ａ７ａ：  tert−ブチル（１ＳＲ，７ＳＲ）−１−（２−フルオロ−５−ニトロフェニル）−４−チア−２−アザビシクロ［５．１．０］オクタ−２−エン−３−イルカルバマート
【化２３】
2014520777.tif 000033
（１ＳＲ，７ＳＲ）−１−（２−フルオロ−５−ニトロフェニル）−４−チア−２−アザビシクロ［５．１．０］オクタ−２−エン−３−アミン（中間体Ａ６ａ）（９９０mg、３．５２mmol、当量：１．００）を、ＴＨＦ（５０mL）に溶解し、トリエチルアミン（９２６mg、１．２８mL、９．１５mmol、当量：２．６）及びジ−tert−ブチルジカルボナート（Ｂｏｃ２Ｏ）（１．３１ｇ、５．９８mmol、当量：１．７）を加えた。褐色の溶液を２３℃で１６時間撹拌した。水及び酢酸エチルを反応溶液に加え、有機層を分離した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、黄色の油状物（２．５ｇ；１８６％）を与えて、これをヘプタン中の０〜５０％酢酸エチルを用いるＳｉＯ２（２０ｇ）のクロマトグラフィーに付して、tert−ブチル（１ＳＲ，７ＳＲ）−１−（２−フルオロ−５−ニトロフェニル）−４−チア−２−アザビシクロ［５．１．０］オクタ−２−エン−３−イルカルバマート（７１０mg、１．８６mmol、収率５２．９％）を明黄色の泡状物として与えた。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝３８２．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０１９２】
中間体（−）−Ａ７ａ：  tert−ブチル（１Ｓ，７Ｓ）−１−（２−フルオロ−５−ニトロフェニル）−４−チア−２−アザビシクロ［５．１．０］オクタ−２−エン−３−イルカルバマート
【化２４】
2014520777.tif 000034
溶離剤としてｎ−ヘプタン／イソプロパノール（９０：１０）を用いるChiralpak ADカラム（流速：３５mL／分、圧力２０bar； ＵＶ検出：２２０nm）でのtert−ブチル（１ＳＲ，７ＳＲ）−１−（２−フルオロ−５−ニトロフェニル）−４−チア−２−アザビシクロ［５．１．０］オクタ−２−エン−３−イルカルバマート（中間体rac−Ａ７ａ）のキラル分離が、より遅く溶離するエナンチオマー tert−ブチル（１Ｓ，７Ｓ）−１−（２−フルオロ−５−ニトロフェニル）−４−チア−２−アザビシクロ［５．１．０］オクタ−２−エン−３−イルカルバマートを、負（−）の旋光度（１００％ｅｅ）を示す白色の泡状物として与えた。旋光度：−３７７．９°；５８９nm、ｃ＝０．３２２；ＣＨＣｌ３；２０℃。
【０１９３】
中間体（＋）−Ａ７ａ：  tert−ブチル（１Ｒ，７Ｒ）−１−（２−フルオロ−５−ニトロフェニル）−４−チア−２−アザビシクロ［５．１．０］オクタ−２−エン−３−イルカルバマート
【化２５】
2014520777.tif 000035
溶離剤としてｎ−ヘプタン／イソプロパノール（９０：１０）を用いるChiralpak ADカラム（流速：３５mL／分、圧力２０bar；ＵＶ検出：２２０nm）でのtert−ブチル（１ＳＲ，７ＳＲ）−１−（２−フルオロ−５−ニトロフェニル）−４−チア−２−アザビシクロ［５．１．０］オクタ−２−エン−３−イルカルバマート（中間体rac−Ａ７ａ）のキラル分離が、より速く溶離するエナンチオマー tert−ブチル（１Ｒ，７Ｒ）−１−（２−フルオロ−５−ニトロフェニル）−４−チア−２−アザビシクロ［５．１．０］オクタ−２−エン−３−イルカルバマートを、正（＋）の旋光度（１００％ｅｅ）を示す白色の泡状物として与えた。旋光度：＋３７６．１°；５８９nm、ｃ＝０．１８３；ＣＨＣｌ３；２０℃。
【０１９４】
中間体rac−Ａ７ｂ：  tert−ブチル（１ＳＲ，７ＳＲ）−１−（２−クロロ−５−ニトロフェニル）−４−チア−２−アザビシクロ［５．１．０］オクタ−２−エン−３−イルカルバマート
【化２６】
2014520777.tif 000036
中間体rac−Ａ７ａについて記載されたのと類似の方法で、（１ＳＲ，７ＳＲ）−１−（２−クロロ−５−ニトロフェニル）−４−チア−２−アザビシクロ［５．１．０］オクタ−２−エン−３−アミン（中間体Ａ６ｂ）（７１２mg、２．０１mmol、当量：１．００）から調製して、tert−ブチル（１ＳＲ，７ＳＲ）−１−（２−クロロ−５−ニトロフェニル）−４−チア−２−アザビシクロ［５．１．０］オクタ−２−エン−３−イルカルバマート（６０５mg、１．５２mmol、収率７５．７％）を明黄色の泡状物として与えた。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝３９８．０［（Ｍ＋Ｈ）＋］及び４００．１［（Ｍ＋２＋Ｈ）＋］。
【０１９５】
中間体rac−Ａ７ｃ：  tert−ブチル（１ＳＲ，７ＳＲ）−１−（３−ニトロフェニル）−４−チア−２−アザビシクロ［５．１．０］オクタ−２−エン−３−イルカルバマート
【化２７】
2014520777.tif 000037
中間体rac−Ａ７ａについて記載されたのと類似の方法で、（１ＳＲ，７ＳＲ）−１−（３−ニトロフェニル）−４−チア−２−アザビシクロ［５．１．０］オクタ−２−エン−３−アミン（中間体Ａ６ｃ）（９１０mg、３．１１mmol、当量：１．００）から調製して、tert−ブチル（１ＳＲ，７ＳＲ）−１−（３−ニトロフェニル）−４−チア−２−アザビシクロ［５．１．０］オクタ−２−エン−３−イルカルバマート（７５５mg、２．０８mmol、収率６６．８％）を黄色の泡状物として与えた。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝３０８．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０１９６】
中間体（−）−Ａ７ｃ：  tert−ブチル（１Ｓ，７Ｓ）−１−（３−ニトロフェニル）−４−チア−２−アザビシクロ［５．１．０］オクタ−２−エン−３−イルカルバマート
【化２８】
2014520777.tif 000038
溶離剤としてｎ−ヘプタン／イソプロパノール（８５：１５）を用いるChiralpak ADカラム（流速：３５mL／分、圧力２０bar；ＵＶ検出：２２０nm）でのtert−ブチル（１ＳＲ，７ＳＲ）−１−（３−ニトロフェニル）−４−チア−２−アザビシクロ［５．１．０］オクタ−２−エン−３−イルカルバマート（中間体rac−Ａ７ｃ）のキラル分離が、より遅く溶離するエナンチオマー tert−ブチル（１Ｓ，７Ｓ）−１−（３−ニトロフェニル）−４−チア−２−アザビシクロ［５．１．０］オクタ−２−エン−３−イルカルバマートを、負（−）の旋光度（８９．２％ｅｅ）を示す白色の泡状物として与えた。
【０１９７】
中間体（＋）−Ａ７ｃ：  tert−ブチル（１Ｒ，７Ｒ）−１−（３−ニトロフェニル）−４−チア−２−アザビシクロ［５．１．０］オクタ−２−エン−３−イルカルバマート
【化２９】
2014520777.tif 000039
溶離剤としてｎ−ヘプタン／イソプロパノール（８５：１５）を用いるChiralpak ADカラム（流速：３５mL／分、圧力２０bar；ＵＶ検出：２２０nm）でのtert−ブチル（１ＳＲ，７ＳＲ）−１−（３−ニトロフェニル）−４−チア−２−アザビシクロ［５．１．０］オクタ−２−エン−３−イルカルバマート（中間体rac−Ａ７ｃ）のキラル分離が、より速く溶離するエナンチオマー tert−ブチル（１Ｒ，７Ｒ）−１−（３−ニトロフェニル）−４−チア−２−アザビシクロ［５．１．０］オクタ−２−エン−３−イルカルバマートを、正（＋）の旋光度（１００％ｅｅ）を示す白色の泡状物として与えた。
【０１９８】
中間体rac−Ａ８ａ：  tert−ブチル（１ＳＲ，７ＳＲ）−１−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−４−チア−２−アザビシクロ［５．１．０］オクタ−２−エン−３−イルカルバマート
【化３０】
2014520777.tif 000040
tert−ブチル（１ＳＲ，７ＳＲ）−１−（２−フルオロ−５−ニトロフェニル）−４−チア−２−アザビシクロ［５．１．０］オクタ−２−エン−３−イルカルバマート（中間体rac−Ａ７ａ）（６８mg；０．１８mmol）を、アルゴン下、メタノール２０mLに溶解し、１０％パラジウム担持炭素（Ｐｄ／Ｃ）（２８mg、１５mol％）を加えた。反応系の雰囲気を水素で置き換え、次いで２３℃で３時間撹拌した。さらなる１０％Ｐｄ／Ｃ（６７mg）を加え、撹拌を水素雰囲気下、２０時間続けた。反応混合物を濾過し、蒸発させて、tert−ブチル（１ＳＲ，７ＳＲ）−１−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−４−チア−２−アザビシクロ［５．１．０］オクタ−２−エン−３−イルカルバマート（５３mg；  ８５％）を灰色の泡状物として与えて、これをさらに精製しないで次の工程で使用した。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝３５２．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０１９９】
中間体（−）−Ａ８ａ：  tert−ブチル（１Ｓ，７Ｓ）−１−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−４−チア−２−アザビシクロ［５．１．０］オクタ−２−エン−３−イルカルバマート
【化３１】
2014520777.tif 000041
中間体rac−Ａ８ａについて記載されたのと類似の方法で、tert−ブチル（１Ｓ，７Ｓ）−１−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−４−チア−２−アザビシクロ［５．１．０］オクタ−２−エン−３−イルカルバマート（中間体（−）−Ａ７ａ）（２１０mg、０．５５mmol）から調製して、tert−ブチル（１Ｓ，７Ｓ）−１−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−４−チア−２−アザビシクロ［５．１．０］オクタ−２−エン−３−イルカルバマート（１７４mg、９０％）を灰色の泡状物として与えた。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝３５２．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０２００】
中間体rac−Ａ８ｂ：  tert−ブチル（１ＳＲ，７ＳＲ）−１−（５−アミノ−２−クロロフェニル）−４−チア−２−アザビシクロ［５．１．０］オクタ−２−エン−３−イルカルバマート
【化３２】
2014520777.tif 000042
中間体rac−Ａ８ａについて記載されたのと類似の方法で、tert−ブチル（１ＳＲ，７ＳＲ）−１−（２−クロロ−５−ニトロフェニル）−４−チア−２−アザビシクロ［５．１．０］オクタ−２−エン−３−イルカルバマート（中間体rac−Ａ７ｂ）（７２mg、１８１μmol）から調製して、tert−ブチル（１ＳＲ，７ＳＲ）−１−（５−アミノ−２−クロロフェニル）−４−チア−２−アザビシクロ［５．１．０］オクタ−２−エン−３−イルカルバマート（５６mg、１５２μmol、収率８４．１％）を灰色の泡状物として与えた。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝２６８．１［（Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ）＋］及び２７０．２［（Ｍ−Ｂｏｃ＋２＋Ｈ）＋］。
【０２０１】
中間体rac−Ａ８ｃ：  tert−ブチル（１ＳＲ，７ＳＲ）−１−（３−アミノフェニル）−４−チア−２−アザビシクロ［５．１．０］オクタ−２−エン−３−イルカルバマート
【化３３】
2014520777.tif 000043
中間体rac−Ａ８ａについて記載されたのと類似の方法で、tert−ブチル（１ＳＲ，７ＳＲ）−１−（３−ニトロフェニル）−４−チア−２−アザビシクロ［５．１．０］オクタ−２−エン−３−イルカルバマート（中間体rac−Ａ７ｃ）（２５５mg、７０２μmol）から調製して、tert−ブチル（１ＳＲ，７ＳＲ）−１−（３−アミノフェニル）−４−チア−２−アザビシクロ［５．１．０］オクタ−２−エン−３−イルカルバマート（２０４mg、６１２μmol、収率８７．２％）を灰色の泡状物として与えた。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝３３４．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０２０２】
中間体（−）−Ａ８ｃ：  tert−ブチル（１Ｓ，７Ｓ）−１−（３−アミノフェニル）−４−チア−２−アザビシクロ［５．１．０］オクタ−２−エン−３−イルカルバマート
【化３４】
2014520777.tif 000044
中間体rac−Ａ８ａについて記載されたのと類似の方法で、tert−ブチル（１Ｓ，７Ｓ）−１−（３−ニトロフェニル）−４−チア−２−アザビシクロ［５．１．０］オクタ−２−エン−３−イルカルバマート（中間体（−）−Ａ７ｃ）（３２０mg、０．８８mmol）から調製して、tert−ブチル（１Ｓ，７Ｓ）−１−（３−アミノフェニル）−４−チア−２−アザビシクロ［５．１．０］オクタ−２−エン−３−イルカルバマート（２８０mg、０．８４mmol、収率９５．４％）を灰色の泡状物として与えた。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝３３４．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０２０３】
中間体rac−Ａ９ａ：  tert−ブチル（１ＳＲ，７ＳＲ）−１−（５−（５−クロロピコリンアミド）−２−フルオロフェニル）−４−チア−２−アザビシクロ［５．１．０］オクタ−２−エン−３−イルカルバマート
【化３５】
2014520777.tif 000045
市販されている５−クロロ−２−ピリジンカルボン酸（３０mg、０．１９mmol）をジクロロメタン（３mL）及びＤＭＦ（１mL）に溶解し、次にジイソプロピルエチルアミン（８５μL、０．５０mmol）及び１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシドへキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ）（８７mg、０．２３mmol）を２３℃で加えた。１５分間の撹拌の後、tert−ブチル（１ＳＲ，７ＳＲ）−１−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−４−チア−２−アザビシクロ［５．１．０］オクタ−２−エン−３−イルカルバマート（中間体rac−Ａ８ａ）（５３mg、０．１５mmol）を加えた。褐色の溶液を２３℃で２０時間撹拌した。灰色の反応混合物を氷冷飽和ＮａＨＣＯ３溶液に注ぎ、ジクロロメタンで２回抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、褐色の油状物を与えて、これをシクロヘキサン／酢酸エチル（１：１）を用いるシリカゲル（５ｇ）のクロマトグラフィーに付して、tert−ブチル（１ＳＲ，７ＳＲ）−１−（５−（５−クロロピコリンアミド）−２−フルオロフェニル）−４−チア−２−アザビシクロ［５．１．０］オクタ−２−エン−３−イルカルバマート（２９mg；３１％）を明黄色の油状物として与えた。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝４９１．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］及び４９３．２［（Ｍ＋２＋Ｈ）＋］。
【０２０４】
中間体（−）−Ａ９ａ：  tert−ブチル（１Ｓ，７Ｓ）−１−（５−（５−クロロピコリンアミド）−２−フルオロフェニル）−４−チア−２−アザビシクロ［５．１．０］オクタ−２−エン−３−イルカルバマート
【化３６】
2014520777.tif 000046
中間体rac−Ａ９ａについて記載されたのと類似の方法で、tert−ブチル（１Ｓ，７Ｓ）−１−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−４−チア−２−アザビシクロ［５．１．０］オクタ−２−エン−３−イルカルバマート（中間体（−）−Ａ８ａ）（８５mg、０．２４mmol）及び５−クロロ−２−ピリジンカルボン酸から調製して、tert−ブチル（１Ｓ，７Ｓ）−１−（５−（５−クロロピコリンアミド）−２−フルオロフェニル）−４−チア−２−アザビシクロ［５．１．０］オクタ−２−エン−３−イルカルバマート（７０mg、収率５０％）を明黄色の油状物として与えた。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝３９１．０［（Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ）＋］及び３９３．１［（Ｍ−Ｂｏｃ＋２＋Ｈ）＋］。
【０２０５】
中間体（−）−Ａ９ｂ：  tert−ブチル（１Ｓ，７Ｓ）−１−（５−（５−シアノピコリンアミド）−２−フルオロフェニル）−４−チア−２−アザビシクロ［５．１．０］オクタ−２−エン−３−イルカルバマート
【化３７】
2014520777.tif 000047
中間体rac−Ａ９ａについて記載されたのと類似の方法で、tert−ブチル（１Ｓ，７Ｓ）−１−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−４−チア−２−アザビシクロ［５．１．０］オクタ−２−エン−３−イルカルバマート（中間体（−）−Ａ８ａ）（８６．７mg、２４７μmol）及び市販されている５−シアノピコリン酸から調製して、tert−ブチル（１Ｓ，７Ｓ）−１−（５−（５−シアノピコリンアミド）−２−フルオロフェニル）−４−チア−２−アザビシクロ［５．１．０］オクタ−２−エン−３−イルカルバマート（６５mg、１３５μmol、収率４６．５％）を黄色の油状物として与えた。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝４８２．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０２０６】
中間体rac−Ａ９ｃ：  tert−ブチル（１ＳＲ，７ＳＲ）−１−（２−クロロ−５−（５−クロロピコリンアミド）フェニル）−４−チア−２−アザビシクロ［５．１．０］オクタ−２−エン−３−イルカルバマート
【化３８】
2014520777.tif 000048
中間体rac−Ａ９ａについて記載されたのと類似の方法で、tert−ブチル（１ＳＲ，７ＳＲ）−１−（５−アミノ−２−クロロフェニル）−４−チア−２−アザビシクロ［５．１．０］オクタ−２−エン−３−イルカルバマート（中間体rac−Ａ８ｂ）（５６mg、１５２μmol）及び５−クロロ−２−ピリジンカルボン酸から調製して、tert−ブチル（１ＳＲ，７ＳＲ）−１−（２−クロロ−５−（５−クロロピコリンアミド）フェニル）−４−チア−２−アザビシクロ［５．１．０］オクタ−２−エン−３−イルカルバマート（４２mg、８２．８μmol、収率５４．４％）を  明褐色の油状物として与えた。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝４０７．２［（Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ）＋］、４０９．２［（Ｍ−Ｂｏｃ＋２＋Ｈ）＋］及び４１１．０［（Ｍ−Ｂｏｃ＋４＋Ｈ）＋］。
【０２０７】
中間体rac−Ａ９ｄ：  tert−ブチル（１ＳＲ，７ＳＲ）−１−（３−（５−クロロピコリンアミド）フェニル）−４−チア−２−アザビシクロ［５．１．０］オクタ−２−エン−３−イルカルバマート
【化３９】
2014520777.tif 000049
中間体rac−Ａ９ａについて記載されたのと類似の方法で、tert−ブチル（１ＳＲ，７ＳＲ）−１−（３−アミノフェニル）−４−チア−２−アザビシクロ［５．１．０］オクタ−２−エン−３−イルカルバマート（中間体rac−Ａ８ｃ）（１００mg、３００μmol）及び５−クロロ−２−ピリジンカルボン酸から調製して、tert−ブチル（１ＳＲ，７ＳＲ）−１−（３−（５−クロロピコリンアミド）フェニル）−４−チア−２−アザビシクロ［５．１．０］オクタ−２−エン−３−イルカルバマート（１３４mg、２８３μmol、収率９４．５％）を褐色の油状物として与えた。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝３７３．０［（Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ）＋］及び３７５．０［（Ｍ−Ｂｏｃ＋２＋Ｈ）＋］。
【０２０８】
中間体（−）−Ａ９ｄ：  tert−ブチル（１Ｓ，７Ｓ）−１−（３−（５−クロロピコリンアミド）フェニル）−４−チア−２−アザビシクロ［５．１．０］オクタ−２−エン−３−イルカルバマート
【化４０】
2014520777.tif 000050
中間体rac−Ａ９ａについて記載されたのと類似の方法で、tert−ブチル（１Ｓ，７Ｓ）−１−（３−アミノフェニル）−４−チア−２−アザビシクロ［５．１．０］オクタ−２−エン−３−イルカルバマート（中間体（−）−Ａ８ｃ）（１２５mg、３７５μmol）及び５−クロロ−２−ピリジンカルボン酸から調製して、tert−ブチル（１Ｓ，７Ｓ）−１−（３−（５−クロロピコリンアミド）フェニル）−４−チア−２−アザビシクロ［５．１．０］オクタ−２−エン−３−イルカルバマート（１１８mg、２４９μmol、収率６６．６％）を明褐色のガム状物として与えた。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝４７３．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］及び４７５．１［（Ｍ＋２＋Ｈ）＋］。
【０２０９】
中間体rac−Ａ９ｅ：  tert−ブチル（１ＳＲ，７ＳＲ）−１−（３−（５−シアノピコリンアミド）フェニル）−４−チア−２−アザビシクロ［５．１．０］オクタ−２−エン−３−イルカルバマート
【化４１】
2014520777.tif 000051
中間体rac−Ａ９ａについて記載されたのと類似の方法で、tert−ブチル（１ＳＲ，７ＳＲ）−１−（３−アミノフェニル）−４−チア−２−アザビシクロ［５．１．０］オクタ−２−エン−３−イルカルバマート（中間体rac−Ａ８ｃ）（１００mg、３００μmol）及び５−シアノピコリン酸から調製して、tert−ブチル（１ＳＲ，７ＳＲ）−１−（３−（５−シアノピコリンアミド）フェニル）−４−チア−２−アザビシクロ［５．１．０］オクタ−２−エン−３−イルカルバマート（１０５mg、２２７μmol、収率７５．５％）を黄色のガム状物として与えた。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝３６４．１［（Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ）＋］。
【０２１０】
中間体（−）−Ａ９ｅ：  tert−ブチル（１Ｓ，７Ｓ）−１−（３−（５−シアノピコリンアミド）フェニル）−４−チア−２−アザビシクロ［５．１．０］オクタ−２−エン−３−イルカルバマート
【化４２】
2014520777.tif 000052
中間体rac−Ａ９ａについて記載されたのと類似の方法で、tert−ブチル（１Ｓ，７Ｓ）−１−（３−アミノフェニル）−４−チア−２−アザビシクロ［５．１．０］オクタ−２−エン−３−イルカルバマート（中間体（−）−Ａ８ｃ）（１２５mg、３７５μmol）及び５−シアノピコリン酸から調製して、tert−ブチル（１Ｓ，７Ｓ）−１−（３−（５−シアノピコリンアミド）フェニル）−４−チア−２−アザビシクロ［５．１．０］オクタ−２−エン−３−イルカルバマート（１３６mg、２９３μmol、収率７８．３％）を褐色のガム状物として与えた。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝４６４．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０２１１】
中間体Ｂ２ａ：  ２−（３−ニトロフェニル）アセチルクロリド
【化４３】
2014520777.tif 000053
トルエン（１４１mL）及びＤＭＦ（２０８mg、２２１μL、２．８５mmol、当量：０．０２）中の市販されている２−（３−ニトロフェニル）酢酸［ＣAS No. 1877-73-2］（２５．８ｇ、１４２mmol、当量：１．００）と塩化チオニル（２５．４ｇ、１５．５mL、２１４mmol、当量：１．５）との混合物を、８０℃で２時間撹拌した。高温の溶液をSartoriusフィルターを通して濾過し、濾液を蒸発させ、高真空で乾燥させて、２−（３−ニトロフェニル）アセチルクロリド（２８．１２ｇ、１４１mmol、収率９８．９％）を黄色の固体として与えて、これをさらに精製しないで使用した。
【０２１２】
中間体Ｂ３ａ：  アリル２−（３−ニトロフェニル）アセタート
【化４４】
2014520777.tif 000054
アリルアルコール（４８．３ｇ、５６．５mL、８３１mmol、当量：１０）及びトリエチルアミン（１２．６ｇ、１７．４mL、１２５mmol、当量：１．５）の溶液に、０℃で、２−（３−ニトロフェニル）アセチルクロリド（中間体Ｂ２ａ）（１６．５９ｇ、８３．１mmol、当量：１．００）を加え、混合物を０〜２３℃で２時間撹拌した。水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。真空下での溶媒の除去が、明褐色の油状物を残し、これを、ｎ−ヘプタン／酢酸エチルを用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を黄色の液体（１４．８９ｇ、８１％）として与えた。
【０２１３】
中間体Ｂ４ａ：  アリル２−ジアゾ−２−（３−ニトロフェニル）アセタート
【化４５】
2014520777.tif 000055
ＴＨＦ（５９．０mL）中の１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（１０．６ｇ、１０．５mL、６９．６mmol、当量：１．０４）の溶液に、５℃で、ＴＨＦ（１１８mL）中のアリル２−（３−ニトロフェニル）アセタート（中間体Ｂ３ａ）（１４．８ｇ、６６．９mmol、当量：１．００）及び４−アセトアミドベンゼンスルホニルアジド（１６．６ｇ、６８．９mmol、当量：１．０３）の溶液を４０分以内に滴下し、混合物を光から保護しながら２３℃で１８時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、酢酸エチルで希釈し、相を分離し、有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。真空下での溶媒の除去が、橙色の半固体を残し、ジエチルエーテルで希釈し、固体を濾別し、ジエチルエーテルで洗浄し、濾液を真空下で濃縮して、橙色の半固体を与えた。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、３００ｇ、ヘプタン中の２５％〜３０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、標記化合物を黄色の固体（１５．６２ｇ、９４％）として与えた。
【０２１４】
中間体Ｂ５ａ：（１ＳＲ，５ＲＳ）−１−（３−ニトロフェニル）−３−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−オン
【化４６】
2014520777.tif 000056
ジクロロメタン（１８０mL）中の市販されているオクタン酸ロジウム（II）二量体（Ｒｈ２（Ｃ７Ｈ１６ＣＯ２）４）CAS-No.[73482-96-9]（４４０mg、５６５μmol、当量：０．００９４１）の溶液に、５０℃で、ジクロロメタン（３８mL）中のアリル２−ジアゾ−２−（３−ニトロフェニル）アセタート（中間体Ｂ４ａ）（１４．８５ｇ、６０．１mmol、当量：１．００）の溶液をシリンジポンプを介して１８時間以内に加えた。還流を３０分間続け、溶媒を蒸発させ、粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、７０ｇ，ヘプタン中の０％〜１００％ＥｔＯＡｃ）により精製して、（１ＳＲ，５ＲＳ）−１−（３−ニトロフェニル）−３−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−オン（１２ｇ、５４．７mmol、収率９１．１％）を明褐色の固体として与えた。［この反応のエナンチオ選択的バージョンについては、Adv. Synth. Catal. 2001, 343, 299を参照］。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝２３７．１［（Ｍ＋ＮＨ４）＋］。
【０２１５】
中間体Ｂ６ａ：（１ＳＲ，２ＲＳ）−２−（ヒドロキシメチル）−１−（３−ニトロフェニル）シクロプロパンカルボキサミド
【化４７】
2014520777.tif 000057
アンモニア（ＭｅＯＨ中７M）（１４０mL、９８０mmol、当量：１８．７）中の（１ＳＲ，５ＲＳ）−１−（３−ニトロフェニル）−３−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−オン（中間体Ｂ５ａ）（１１．４７ｇ、５２．３mmol、当量：１．００）の混合物を、１０本の密閉管中で６０℃で３．５日間撹拌したが、未だ完了していなかった（約７５％転換）。すべての揮発物を蒸発させ、シリカゲルでコートし、粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２００ｇ、ヘプタン中の７０％〜１００％ＥｔＯＡｃ〜ＥｔＯＨ／ＴＨＦ  ３：１→２：１）により精製して、回収された（１ＳＲ，５ＲＳ）−１−（３−ニトロフェニル）−３−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−オン（１．９５７ｇ、１６％、これを同じ条件下で生成物に変換した）及び（１ＳＲ，２ＲＳ）−２−（ヒドロキシメチル）−１−（３−ニトロフェニル）シクロプロパンカルボキサミド（１０．６１ｇ、４４．９mmol、収率８５．８％）を明褐色の固体として与えた。ＭＳ（ＩＳＮ）：ｍ／ｚ＝２３５．１［（Ｍ−Ｈ）−］。
【０２１６】
中間体Ｂ７ａ：  メチル（１ＳＲ，２ＲＳ）−２−（ヒドロキシメチル）−１−（３−ニトロフェニル）シクロプロピルカルバマート
【化４８】
2014520777.tif 000058
酸化試薬の調製：  ＫＯＨ（８５％、２４．７５ｇ、３７５mmol）をＨ２Ｏ（１５０mL）に溶解し、−５℃に冷却し、Ｎ−ブロモスクシンイミド（２６．７ｇ、１５０mmol）を加え、すべての個体が溶解してしまうまで−５℃で撹拌した。得られた清澄な黄色の溶液を−３〜−５℃で２４時間熟成させ、次に冷凍庫で保存し、冷蔵庫で解凍し、酸化試薬の明黄色の清澄な溶液（約１M）を得た。テトラヒドロフラン（２６５mL）及びメタノール（１８６mL）中の（１ＳＲ，２ＲＳ）−２−（ヒドロキシメチル）−１−（３−ニトロフェニル）シクロプロパンカルボキサミド（中間体Ｂ６ａ）（１０．６１ｇ、４４．９mmol、当量：１．００）の懸濁液に、０℃で、上記の調製した試薬の溶液（約１M、１７mL）を加え、混合物を０〜２３℃で１８時間撹拌した。真空下で濃縮し、ｐＨ＝１になるまで濃ＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃで２回抽出し、合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。真空下での溶媒の除去が、褐色の油状物（１２．８２ｇ）を残した。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、３００ｇ，ヘプタン中の３５％〜１００％ＥｔＯＡｃ）により精製して、標記メチル（１ＳＲ，２ＲＳ）−２−（ヒドロキシメチル）−１−（３−ニトロフェニル）シクロプロピルカルバマート（４．５ｇ、１６．９mmol、収率３７．６％）を明黄色の固体として与えた。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝２６７．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。また、単離された（１ＳＲ，６ＲＳ）−１−（３−ニトロフェニル）−４−オキサ−２−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３−オン（３．５５ｇ、１５．２mmol、収率３３．８％）を明黄色の固体として単離し、これを標記カルバマート（３．５２ｇ、収率９４．５％）に、以下の手順で変換した。
【０２１７】
工程ａ）  水（４０mL）及びエタノール（８mL）中の（１ＳＲ，６ＲＳ）−１−（３−ニトロフェニル）−４−オキサ−２−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３−オン（３．５５ｇ、１５．２mmol、当量：１．００）と水酸化リチウム一水和物（６．３６ｇ、１５２mmol、当量：１０）との混合物を、１００℃で１．７５時間撹拌した。２３℃に冷却し、大量の沈殿物（カルバミン酸の塩）を得て、ｐＨ＜１（ＣＯ２放出！）になるまで濃ＨＣｌで酸性化し、２３℃で５分間撹拌し、１０M ＮａＯＨ溶液でアルカリ性にし、ジクロロメタンで３回抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。真空下での溶媒の除去が、（（１ＲＳ，２ＳＲ）−２−アミノ−２−（３−ニトロフェニル）シクロプロピル）メタノール（３．０８５ｇ、１４．８mmol、収率９７．８％）を褐色の油状物として残した。
【０２１８】
工程ｂ）  ジクロロメタン（２７．４mL）中の（（１ＲＳ，２ＳＲ）−２−アミノ−２−（３−ニトロフェニル）シクロプロピル）メタノール（２．８５ｇ、１３．７mmol、当量：１．００）の溶液に、５℃で、ジイソプロピルエチルアミン（２．６５ｇ、３．５９mL、２０．５mmol、当量：１．５）を加え、クロロギ酸メチル（１．４２ｇ、１．１７mL、１５．１mmol、当量：１．１）をシリンジを介して滴下した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液及びジクロロメタンで抽出した。有機層を水及びブラインで洗浄し、水層をジクロロメタンで再抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、褐色の油状物を与えて、これをヘプタン中の０〜１００％ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記メチル（１ＳＲ，２ＲＳ）−２−（ヒドロキシメチル）−１−（３−ニトロフェニル）シクロプロピルカルバマート（３．５２ｇ、１３．２mmol、収率９６．６％）を明褐色の油状物として与えた。
【０２１９】
中間体Ｂ８ａ：  （（１ＲＳ，２ＳＲ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−２−（３−ニトロフェニル）シクロプロピル）メチルメタンスルホナート
【化４９】
2014520777.tif 000059
ジクロロメタン（２０mL）中のメチル（１ＳＲ，２ＲＳ）−２−（ヒドロキシメチル）−１−（３−ニトロフェニル）シクロプロピルカルバマート（中間体Ｂ７ａ）（３．５ｇ、１３．１mmol、当量：１．００）の溶液に、０℃で、トリエチルアミン（２．６６ｇ、３．６６mL、２６．３mmol、当量：２．００）を加え、続いてメタンスルホニルクロリド（２．２６ｇ、１．５４mL、１９．７mmol、当量：１．５０）を滴下し、混合物を０℃で２時間撹拌した。氷冷１M ＨＣｌ溶液に注ぎ、tert−ブチルメチルエーテルで抽出し、有機層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。真空下での溶媒の除去が、黄色の油状物を残した。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝３６２．１［（Ｍ＋ＮＨ４）＋］。
【０２２０】
中間体Ｂ９ａ：  メチル（１ＳＲ，２ＳＲ）−２−（シアノメチル）−１−（３−ニトロフェニル）シクロプロピルカルバマート
【化５０】
2014520777.tif 000060
ＤＭＳＯ（１３mL）中の（（１ＲＳ，２ＳＲ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−２−（３−ニトロフェニル）シクロプロピル）メチルメタンスルホナート（中間体Ｂ８ａ）（４．５３ｇ、１３．２mmol、当量：１．００）、シアン化カリウム（１．１１ｇ、１７．１mmol、当量：１．３）及びテトラブチルアンモニウムヨージド（４８６mg、１．３２mmol、当量：０．１）の混合物を、２３℃で１８時間撹拌した。氷水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機層をブラインで洗浄した。合わせた水層をＥｔＯＡｃで再抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。真空下での溶媒の除去が、暗褐色の油状物（８３７０−１／１；ＨＰＬＣ  １．７７５分 ６０％、２．０７０分 ２７％、２．２６２分 １３％）を残した。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、５０ｇ、ヘプタン中の０％〜６０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、メチル（１ＳＲ，２ＳＲ）−２−（シアノメチル）−１−（３−ニトロフェニル）シクロプロピルカルバマート（２．３１８ｇ、８．４２mmol、収率６４．０％）を黄色のガム状物として与えた。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝２７６．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０２２１】
中間体Ｂ１０ａ：  エチル２−（（１ＳＲ，２ＳＲ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−２−（３−ニトロフェニル）シクロプロピル）アセタート
【化５１】
2014520777.tif 000061
エタノール（４０mL）中のメチル（１ＳＲ，２ＳＲ）−２−（シアノメチル）−１−（３−ニトロフェニル）シクロプロピルカルバマート（中間体Ｂ９ａ）（２．１ｇ、７．６３mmol、当量：１．００）の溶液に、塩化チオニル（１３．６ｇ、８．３５mL、１１４mmol、当量：１５）を滴下し、明褐色の溶液を８０℃で１時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３溶液に注意深く注ぎ、ジクロロメタンで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。真空下での溶媒の除去が、エチル２−（（１ＳＲ，２ＳＲ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−２−（３−ニトロフェニル）シクロプロピル）アセタート（２．５４ｇ、７．４９mmol、収率９８．１％）を明褐色の油状物として残した。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝３２３．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０２２２】
中間体Ｂ１１ａ：  メチル（１ＳＲ，２ＳＲ）−２−（２−ヒドロキシエチル）−１−（３−ニトロフェニル）シクロプロピルカルバマート
【化５２】
2014520777.tif 000062
エチル２−（（１ＳＲ，２ＳＲ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−２−（３−ニトロフェニル）シクロプロピル）アセタート（中間体Ｂ１０ａ）（２．４５ｇ、７．６mmol、当量：１．００）を、テトラヒドロフラン（８０mL）に溶解し、水素化ホウ素リチウム（ＴＨＦ中２M；８．３６mL、１６．７mmol、当量：２．２）を５℃で滴下した。濁った溶液を２３℃で６時間撹拌した。反応混合物を氷水に注ぎ、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（１００mL）をゆっくりと加え、混合物を４５分間激しく撹拌した（気体発生が終了した）。次にＥｔＯＡｃで抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒の蒸発が、黄色の油状物（２．５ｇ；１１７％）を残した。ジクロロメタン／シクロヘキサンによる結晶化が、メチル（１ＳＲ，２ＳＲ）−２−（２−ヒドロキシエチル）−１−（３−ニトロフェニル）シクロプロピルカルバマート（１．８４ｇ、６．５６mmol、収率８６．４％）を明黄色の固体として与えた。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝２８１．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０２２３】
実施例１
５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（１ＳＲ，７ＳＲ）−３−アミノ−４−チア−２−アザ−ビシクロ［５．１．０］オクタ−２−エン−１−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド
【化５３】
2014520777.tif 000063
tert−ブチル（１ＳＲ，７ＳＲ）−１−（５−（５−クロロピコリンアミド）−２−フルオロフェニル）−４−チア−２−アザビシクロ［５．１．０］オクタ−２−エン−３−イルカルバマート（中間体rac−Ａ９ａ）（２９mg；０．０６mmol）を、ジクロロメタン（３mL）に溶解し、２３℃で、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）（０．８mL）を加えた。黄色の溶液を２３℃で２時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液及びジクロロメタンで抽出した。有機層を水及びブラインで洗浄し、水層をジクロロメタンで再抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、明黄色の油状物を与えて、これをジクロロメタン＋ジクロロメタン／メタノール（１９：１）を用いるＳｉＯ２−ＮＨ２（１０ｇ）のクロマトグラフィーに付して、５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（１ＳＲ，７ＳＲ）−３−アミノ−４−チア−２−アザ−ビシクロ［５．１．０］オクタ−２−エン−１−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド（１３．３４mg；５８％）をオフホワイトの固体として与えた。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝３９１．０［（Ｍ＋Ｈ）＋］及び３９３．１［（Ｍ＋２＋Ｈ）＋］。
【０２２４】
実施例２
５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（１Ｓ，７Ｓ）−３−アミノ−４−チア−２−アザ−ビシクロ［５．１．０］オクタ−２−エン−１−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド
【化５４】
2014520777.tif 000064
実施例１について記載されたのと類似の方法で、tert−ブチル（１Ｓ，７Ｓ）−１−（５−（５−クロロピコリンアミド）−２−フルオロフェニル）−４−チア−２−アザビシクロ［５．１．０］オクタ−２−エン−３−イルカルバマート（中間体（−）−Ａ９ａ）（６０mg、０．１２mmol）から調製して、５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（１Ｓ，７Ｓ）−３−アミノ−４−チア−２−アザ−ビシクロ［５．１．０］オクタ−２−エン−１−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド（３３mg、収率５９％）をオフホワイトの固体として与えた。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝３９１．０［（Ｍ＋Ｈ）＋］及び３９３．１［（Ｍ＋２＋Ｈ）＋］。旋光度：−１７６．０°；５８９nm、ｃ＝０．２４１；ＣＨＣｌ３；２０℃。
【０２２５】
実施例３
５−シアノ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（１Ｓ，７Ｓ）−３−アミノ−４−チア−２−アザ−ビシクロ［５．１．０］オクタ−２−エン−１−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド
【化５５】
2014520777.tif 000065
実施例１について記載されたのと類似の方法で、tert−ブチル（１Ｓ，７Ｓ）−１−（５−（５−シアノピコリンアミド）−２−フルオロフェニル）−４−チア−２−アザビシクロ［５．１．０］オクタ−２−エン−３−イルカルバマート（中間体（−）−Ａ９ｂ）（６５mg、１３５μmol）から調製して、Ｎ−（３−（（１Ｓ，７Ｓ）−３−アミノ−４−チア−２−アザビシクロ［５．１．０］オクタ−２−エン−１−イル）−４−フルオロフェニル）−５−シアノピコリンアミド（２４mg、６２．９μmol、収率４６．６％）を明褐色の固体として与えた。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝３８２．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０２２６】
実施例４
Ｎ−（３−（（１ＳＲ，７ＳＲ）−３−アミノ−４−チア−２−アザビシクロ［５．１．０］オクタ−２−エン−１−イル）−４−クロロフェニル）−５−クロロピコリンアミド
【化５６】
2014520777.tif 000066
実施例１について記載されたのと類似の方法で、tert−ブチル（１ＳＲ，７ＳＲ）−１−（２−クロロ−５−（５−クロロピコリンアミド）フェニル）−４−チア−２−アザビシクロ［５．１．０］オクタ−２−エン−３−イルカルバマート（中間体rac−Ａ９ｃ）（４２mg、８２．８μmol）から調製して、Ｎ−（３−（（１ＳＲ，７ＳＲ）−３−アミノ−４−チア−２−アザビシクロ［５．１．０］オクタ−２−エン−１−イル）−４−クロロフェニル）−５−クロロピコリンアミド（９．２９mg、２２．８μmol、収率２７．６％）をオフホワイトの固体として与えた。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝４０７．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］及び４０９．１［（Ｍ＋２＋Ｈ）＋］。
【０２２７】
実施例５
Ｎ−（３−（（１ＳＲ，７ＳＲ）−３−アミノ−４−チア−２−アザビシクロ［５．１．０］オクタ−２−エン−１−イル）フェニル）−５−クロロピコリンアミド
【化５７】
2014520777.tif 000067
実施例１について記載されたのと類似の方法で、tert−ブチル（１ＳＲ，７ＳＲ）−１−（３−（５−クロロピコリンアミド）フェニル）−４−チア−２−アザビシクロ［５．１．０］オクタ−２−エン−３−イルカルバマート（中間体rac−Ａ９ｄ）（１３２mg、２７９μmol）から調製して、Ｎ−（３−（（１ＳＲ，７ＳＲ）−３−アミノ−４−チア−２−アザビシクロ［５．１．０］オクタ−２−エン−１−イル）フェニル）−５−クロロピコリンアミド（４９mg、１３１μmol、収率４７．１％）をオフホワイトの泡状物として与えた。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝３７３．０［（Ｍ＋Ｈ）＋］及び３７５．０［（Ｍ＋２＋Ｈ）＋］。
【０２２８】
実施例６
Ｎ−（３−（（１ＳＲ，７ＳＲ）−３−アミノ−４−チア−２−アザビシクロ［５．１．０］オクタ−２−エン−１−イル）フェニル）−５−シアノピコリンアミド
【化５８】
2014520777.tif 000068
実施例１について記載されたのと類似の方法で、tert−ブチル（１ＳＲ，７ＳＲ）−１−（３−（５−シアノピコリンアミド）フェニル）−４−チア−２−アザビシクロ［５．１．０］オクタ−２−エン−３−イルカルバマート（中間体rac−Ａ９ｅ）（９９mg、２１４μmol）から調製して、Ｎ−（３−（（１ＳＲ，７ＳＲ）−３−アミノ−４−チア−２−アザビシクロ［５．１．０］オクタ−２−エン−１−イル）フェニル）−５−シアノピコリンアミド（５１mg、１４０μmol、収率６５．７％）を白色の固体として与えた。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝３６４．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０２２９】
実施例７
Ｎ−（３−（（１Ｓ，７Ｓ）−３−アミノ−４−チア−２−アザビシクロ［５．１．０］オクタ−２−エン−１−イル）フェニル）−５−クロロピコリンアミド
【化５９】
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実施例１について記載されたのと類似の方法で、tert−ブチル（１Ｓ，７Ｓ）−１−（３−（５−クロロピコリンアミド）フェニル）−４−チア−２−アザビシクロ［５．１．０］オクタ−２−エン−３−イルカルバマート（中間体（−）−Ａ９ｄ）（１１５mg、２４３μmol）から調製して、Ｎ−（３−（（１Ｓ，７Ｓ）−３−アミノ−４−チア−２−アザビシクロ［５．１．０］オクタ−２−エン−１−イル）フェニル）−５−クロロピコリンアミド（４８mg、１２９μmol、収率５２．９％）を白色の泡状物として与えた。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝３７３．０［（Ｍ＋Ｈ）＋］及び３７５．１［（Ｍ＋２＋Ｈ）＋］。
【０２３０】
実施例８
Ｎ−（３−（（１Ｓ，７Ｓ）−３−アミノ−４−チア−２−アザビシクロ［５．１．０］オクタ−２−エン−１−イル）フェニル）−５−シアノピコリンアミド
【化６０】
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実施例１について記載されたのと類似の方法で、tert−ブチル（１Ｓ，７Ｓ）−１−（３−（５−シアノピコリンアミド）フェニル）−４−チア−２−アザビシクロ［５．１．０］オクタ−２−エン−３−イルカルバマート（中間体（−）−Ａ９ｅ）（１３６mg、２９３μmol）から調製して、Ｎ−（３−（（１Ｓ，７Ｓ）−３−アミノ−４−チア−２−アザビシクロ［５．１．０］オクタ−２−エン−１−イル）フェニル）−５−シアノピコリンアミド（５６mg、１５４μmol、収率５２．５％）をオフホワイトの固体として与えた。ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｚ＝３６４．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【国際調査報告】
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