(57)【要約】  気泡１１８‐１２２は一部の実施形態において光音響造影剤１６２の一部として利用され、一部の実施形態において、音響エネルギー源の一つ以上の位置１２６‐１３８を特定するために利用される。微小気泡などの気泡は、第１の光音響造影剤のナノ粒子の近くで使用されることができ、それによって第２の光音響造影剤をもたらす。気泡は気泡のすぐ近くにある第１の光音響造影剤の光ベースの活性化によって放出される音響エネルギーを妨害して再放出することができる。さらなるオプションとして、ナノ粒子がさらに組織構造へ浸透するが十分な近さに留まる場合、それらの位置は振動子アレイによって受信される超音波の方向１４４‐１４８及び時間遅延１５０‐１６０に基づいて、付近の気泡によって三角測量されることができる。
2014502533.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
イメージング造影剤であって、
気泡と、
前記気泡から離れて自由浮遊する第１の光音響造影剤とを有し、
前記イメージング造影剤は第２の光音響造影剤として機能する、
イメージング造影剤。
【請求項２】
気泡と、
不活性化状態の第１の光音響造影剤とを有する、第２の光音響造影剤。
【請求項３】
イメージングされるための位置を持つ放射源によって放出された、受信された音響エネルギーを中継するために造影剤を位置決めするステップを有し、前記イメージングは前記中継されたエネルギーに基づき、前記放射源と、前記造影剤が有する気泡との間に物理的分離が存在する、方法。
【請求項４】
前記位置決めするステップが、ａ）前記造影剤を身体組織へ注射して前記放射源と混合するステップ、及びｂ）前記造影剤を前記放射源と外部から混合するステップの少なくとも一つを有する、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記放射源が光音響造影剤を有する、請求項３に記載の方法。
【請求項６】
前記放射源が複数の位置を持ち、前記造影剤が複数の気泡を有し、前記複数の気泡は前記複数の位置のいずれかをイメージングする、請求項３に記載の方法。
【請求項７】
前記位置決めするステップが、造影範囲を最大化し、多重散乱を最小化するために気泡濃度を制御するステップを有する、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記放射源の少なくとも一部を位置特定するために前記複数の気泡のいずれかから受信される超音波の時間遅延、及び方向を用いるステップをさらに有する、請求項６に記載の方法。
【請求項９】
前記造影剤がさらに光音響造影剤を有するという点で複合造影剤として機能する、請求項３に記載の方法。
【請求項１０】
前記複合造影剤が、前記光音響造影剤への前記気泡の近さのために、第２の光音響造影剤として機能するように構成される、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
第２の光音響造影剤を混合物として形成するための方法であって、
第１のグループを第２のグループと混合するために結合させるステップを有し、前記第２のグループは気泡を有し、前記第１のグループは第１の光音響造影剤の粒子を有する、方法。
【請求項１２】
前記結合させるステップが前記混合物を受ける対象の体外で実行される、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記混合の開始が対象の体内で起こる、請求項１１に記載の方法。
【請求項１４】
造影範囲の最大化及び多重散乱の最小化の同時目標に向かって、イメージング部位における前記第２の光音響造影剤の気泡の濃度を、イメージングガイド下でリアルタイムに制御するステップをさらに有する、請求項１１に記載の方法。
【請求項１５】
音響エネルギー源の一つ以上の位置を特定する装置であって、前記エネルギーは気泡を有する造影剤によって中継され、前記音響エネルギー源と前記気泡の間に物理的分離が存在し、前記装置が、前記中継されたエネルギーを受信するための機器を有するか、若しくは当該機器と通信可能に接続可能であり、前記位置特定は前記受信された中継されたエネルギーに基づく、装置。
【請求項１６】
前記装置が有する前記機器が、素子の空間分布を有する、イメージングアレイとして機能する超音波振動子アレイを含む、請求項１５に記載の装置。
【請求項１７】
前記機器に通信可能に接続されるための一つ以上の集積回路として実現される、請求項１５に記載の装置。
【請求項１８】
音響エネルギー源を位置特定するために複数の気泡から受信される超音波の時間遅延、及び方向を使用する装置であって、前記気泡は前記受信される超音波として前記エネルギーを中継し、前記装置が、前記中継されたエネルギーを受信するための機器を有するか、若しくは当該機器と通信可能に接続可能であり、前記位置特定は前記受信された中継されたエネルギーに基づく、装置。
【請求項１９】
音響エネルギー源を位置特定するために複数の気泡から受信される超音波の時間遅延、及び方向を使用するステップであって、前記気泡は前記エネルギーを前記受信される超音波として中継する、ステップを有する、複数の動作を実行するためのプロセッサによって実行可能な命令を含むコンピュータプログラムを具体化するコンピュータ可読媒体を有する、イメージングのためのコンピュータソフトウェア製品。
【請求項２０】
装置による送信のため、受信のため、及び、前記装置に、音響エネルギー源を位置特定するために複数の気泡から受信される超音波の時間遅延、及び方向を使用させるための信号であって、前記気泡は前記エネルギーを前記受信される超音波として中継する、信号。
【請求項２１】
ａ）前記装置への有線入力、及びｂ）送信用アンテナの少なくとも一つに印加される電流を変化させ、前記変化させるステップによって、前記信号を生成するようにするステップを有する、請求項２０の信号を生成するための方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は気泡の使用、より具体的には気泡を使用したイメージングに向けられる。
【背景技術】
【０００２】
光音響学は医用イメージングにおける新興分野である。光音響学は光吸収及び結果として生じる加熱／膨張過程によって生成される音波の検出を頼りにするため、技術は超音波と密接に関係している。典型的には、強度変調光源若しくは短パルス源（すなわちレーザ）が励起源として使用される。光は典型的には組織表面に照射されるが、低侵襲供給システム（例えば内視鏡、カテーテル、光供給針）を用いて内部から供給されることもできる。これは主に光散乱を介して組織を透過し、従って大きな体積を照射する。光は血液／組織発色団、又は、この目的で構成される光学色素若しくはナノ粒子などの非標的及び標的外因性造影剤によって吸収される。吸収、及び結果として生じる膨張は音波、すなわち超音波若しくは音響信号を生じる。血管（腫瘍内で異なるサイズと密度、及び異なる血液酸素化レベルを持つ）と周辺組織はその光吸収が異なる。光学的に生成される超音波において生じる差異はイメージングにおいて使用されるコントラストを提供する。この技術の人気は、全身小動物イメージング及び薬物動態モニタリングなどの一部の臨床前研究、並びに乳がん若しくは前立腺がんなどの腫瘍学における臨床応用を中心として、研究団体において急成長していると見られる。
【０００３】
しかしながら、引用によってその全体が本明細書に組み込まれる、同一出願人による国際公開番号ＷＯ２００９／０５７０２１，Ｗａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．（以下"Ｗａｎｇ"）、表題"Ｐｈｏｔｏａｃｏｕｓｔｉｃ  Ｉｍａｇｉｎｇ  Ｃｏｎｔｒａｓｔ  Ａｇｅｎｔ  ａｎｄ  Ｓｙｓｔｅｍ  ｆｏｒ  Ｃｏｎｖｅｒｔｉｎｇ  Ｏｐｔｉｃａｌ  Ｅｎｅｒｇｙ  ｔｏ  Ｉｎ‐Ｂａｎｄ  Ａｃｏｕｓｔｉｃ  Ｅｍｉｓｓｉｏｎ"は、ＰＡ造影剤粒子などの点吸収体に短レーザパルスを照射することによって生成される光音響（ＰＡ）信号が広帯域であり、ＰＡ信号エネルギーのほんの一部しか標準医療超音波振動子の受信周波数範囲に入らないことを指摘し、その中の図１（ａ），１（ｂ），２（ａ），２（ｂ）によって図示している。エネルギーの大部分の主要な部分は範囲外であり、すなわち高周波数範囲に入る。
【０００４】
これに対処するために、Ｗａｎｇは微小気泡及び／又はナノ気泡をＰＡ造影剤のすぐ近くに置いている。
【０００５】
特に、Ｗａｎｇにおける各ナノ粒子は蒸発物質と光吸収物質を包含する。光吸収物質が照射によって励起すなわち"活性化"されると、これはその蒸発物質を蒸発させ、それによって付着気泡を生じる。
【０００６】
有利なことに、システムは気泡が主に標準医療超音波振動子の受信周波数範囲内のエネルギーを再放出するように調整されることができる。再放出されたエネルギーは増幅されており、超音波振動子の方向を含む全方向に広がっている。
【０００７】
ナノ粒子は、活性化前、血管系とリンパ系の間の境界を越えるほど十分に小さい。従って、透過性が測定されることができる。また結果として、より解剖学的構造がイメージングされることができる。
【０００８】
そこから気泡が形成される物質、及び気泡の形成を引き起こす光吸収物質は、実施形態によって異なる方法で粒子若しくは液滴に混合され、それによって集合的に、様々な気泡サイズ、及び繰り返し膨張にわたる気泡寿命を提供する。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明者らは上述の帯域幅ミスマッチ問題に加えて、嚢胞、心臓若しくはリンパ節などの対象の従来のＰＡイメージングは、技術が差分光吸収を頼りにするため、主にただ組織境界を識別するに過ぎないことに気が付いた。差分吸収は各々組織における差分膨張を生じる。膨張によって境界で生成される超音波は、境界が超音波振動子からそれる程度まで見えにくくなる傾向がある。従って、照射方向境界のみがはっきりと見える。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本明細書で提案されるものはＷａｎｇの拡張であり、上記課題の一つ以上に対処することに向けられる。
【００１１】
本明細書で提案される通り、気泡は、Ｗａｎｇと同様に、染料ベース若しくはナノ構造ＰＡ造影剤などのＰＡ造影剤のすぐ近くに置かれ、同様に全方向に音響エネルギーを再放出する。従って、上述のイメージングにおける角度依存性は同様に克服され、気泡から受信される超音波に基づいて構造をより完全に検出するために超音波振動子が利用されることができるように、気泡はその視覚化を助けるように組織構造を満たす。
【００１２】
加えて、現在の提案において、気泡は自由浮遊性であり、予め作られることができ、サイズと寿命に関してより柔軟性を与える。さらに、気泡はなお、微小気泡が大き過ぎて到達できない領域へ浸透したナノサイズ粒子によって提供される音響エネルギーを中継する機能を果たすことができる。サイズに関して、気泡の散乱断面はその幾何学的断面よりも数桁（最大１０６まで）大きく、点ＰＡ源を接近して取り囲むコントラスト微小気泡が、音響エネルギーが中継されるのを効果的に妨害することを可能にする。
【００１３】
本発明の態様において、イメージング造影剤は気泡と、気泡から離れて自由浮遊する第１の光音響造影剤とを含む。イメージング造影剤は第２の光音響造影剤として機能する。
【００１４】
関連する態様において、第２の光音響造影剤は気泡と、不活性化状態の第１の光音響造影剤とを含む。
【００１５】
別の関連する態様において、方法はイメージングされるための位置を持つ放射源によって放出された、受信された音響エネルギーを中継するために造影剤を位置決めするステップを含む。イメージングは中継されたエネルギーに基づく。放射源と、造影剤が含む気泡との間に物理的分離が存在する。
【００１６】
下位の態様として、位置決めするステップはａ）放射源と混合するように身体組織へ造影剤を注射するステップ、及びｂ）外部から造影剤を放射源と混合するステップの少なくとも一つを有する。
【００１７】
別の下位の態様において、放射源は光音響造影剤を含む。
【００１８】
異なる下位の態様において、放射源は複数の位置を持つ。造影剤は複数の位置のいずれかをイメージングするための気泡を含む。
【００１９】
さらなる下位の態様において、位置決めするステップは造影範囲を最大化するため、及び多重散乱を最小化するために気泡濃度を制御するステップを含む。
【００２０】
補完的な下位の態様において、複数の気泡の各々から受信される超音波の時間遅延、及び方向が、放射源の少なくとも一部の位置を特定するために使用される。
【００２１】
さらに別の下位の態様として、造影剤はさらに光音響造影剤を有するという点で複合造影剤として機能する。
【００２２】
なおさらなる下位の態様において、複合造影剤は、光音響造影剤への気泡の近さのために、第２の光音響造影剤として機能する。
【００２３】
代替的な態様において、混合物として、第２の光音響造影剤を形成するための方法は、混合するために、第１のグループを第２のグループと結合させるステップを含む。第２のグループは気泡を含む。第１のグループは第１の光音響造影剤の粒子を含む。
【００２４】
下位の一態様において、結合させるステップは混合物を受ける対象の体外で実行される。
【００２５】
別のバージョンにおいて、混合の開始は対象の体内で起こる。
【００２６】
代替的な態様の下位の態様は、気泡特異的超音波イメージングのガイド下でリアルタイムに、造影範囲と多重散乱最小化の同時目標へ向かって、イメージング部位における第２の光音響造影剤の気泡の濃度を制御するステップを含む。
【００２７】
関連するバージョンにおいて、装置は音響エネルギー源の一つ以上の位置を特定するように構成される。エネルギーは気泡を含む造影剤によって中継される。物理的分離がエネルギー源と気泡の間に存在する。装置は中継エネルギーを受信するための機器を含むか、若しくはそれと通信可能なように接続可能である。位置特定は受信される中継エネルギーに基づく。
【００２８】
下位のバージョンにおいて、装置が有する機器は、素子の空間分布を有する、イメージングアレイとして機能する、超音波振動子アレイを含む。
【００２９】
代替的な下位のバージョンにおいて、装置は機器に通信可能なように接続されるための一つ以上の集積回路として実現される。
【００３０】
さらに別のバージョンにおいて、装置は音響エネルギー源の位置を特定するために複数の気泡から受信される超音波の時間遅延、及び方向を用いるように構成される。気泡は受信される超音波としてエネルギーを中継する。装置は中継エネルギーを受信するための機器を含むか、若しくはそれと伝達可能なように接続可能である。位置特定は受信される中継エネルギーに基づく。
【００３１】
本明細書で提案されるものは、方法、方法を実行するための事柄の構成、方法を実行するための装置、装置の機能を実行するためのコンピュータプログラム、機能を伝えるための信号、及び／又は信号を生成するための方法として実現可能である。信号を生成するための方法は、ａ）当該装置への有線入力、及びｂ）送信用アンテナの少なくとも一つに印加される電流を変化させ、変化させることによって信号を生成するようにするステップを有する。
【００３２】
新規の光音響造影剤技術の詳細は以下の図面を用いて以下にさらに記載される。
【図面の簡単な説明】
【００３３】
【図１】光音響システム例の略概念図である。
【図２】図１のシステムの動作を図示するフローチャートである。
【発明を実施するための形態】
【００３４】
光音響（ＰＡ）システム１００は、説明であり限定しない実施例として図１に図示する通り、イメージングアレイとして、制御ユニット１０４にケーブルで接続される超音波振動子アレイ１０２を含む。振動子アレイ１０２は振動子素子の空間分布（不図示）を有する。制御ユニット１０４は制御電子回路として、一つ以上の集積回路（ＩＣ）をコントローラ１０６として、及び随意に、制御情報を受信するためのアンテナ１０８及び／又は有線入力１１０を含むことができる。コントローラ１０６はケーブル若しくは無線接続によって振動子アレイ１０２と通信可能であるように接続可能である。アンテナ１０８はソースアンテナ１１２によって送信される制御情報を受信する。制御情報は電気回路１１６の電流を変化させること（１１４）によって形成される。制御情報は、制御ユニット１０４に与えられる場合、有線入力１１０への有線接続によっても伝達され得る。
【００３５】
超音波（ＵＳ）造影剤１２３として機能することができる微小気泡１１８，１２０，１２２が図１に図示され、身体組織１２４において自由浮遊している。身体組織１２４は内科患者、若しくはより一般的に、人若しくは動物の被験対象又は標本のものであり得る。
【００３６】
平均１乃至５ミクロンの直径を持つ微小気泡は血管系に閉じ込められていることが多いが、リンパ系に入るほど十分に小さいものもある。ＰＡ造影剤すなわち"音響エネルギー源"１４０を構成するナノ粒子１２６，１２８，１３０，１３２，１３４，１３６，１３８は通路を作るほど十分に小さい。ナノ粒子１２６‐１３８はＰＡ造影剤としてはたらく任意の既知の適切な種類のもの、例えば金若しくはカーボンナノロッド又はナノスフェアであり得る。
【００３７】
ナノ粒子１２６は微小気泡１１８が大き過ぎて到達できない組織構造１４２の内部に示されている。
【００３８】
微小気泡１１８はナノ粒子１２８から物理的に離れて位置するが、短ＰＡパルスが微小気泡を励起する前に短距離だけ移動するのに十分なほど近い。従って、この近さにおける減衰損失は小さい。また、ＰＡパルスは広帯域であり、中継される比較的低い音響周波数に対して比較的わずかな音響減衰損失が生物組織において起こる。従って、微小気泡１１８は音響エネルギーを妨害して再放出し、非線形音響エネルギー変換器及び音響信号増幅器としてはたらく。
【００３９】
同じことが図１に図示される他の微小気泡１２０，１２２について、及びそれらの近隣のナノ粒子１３０，１３６それぞれについても言え、これらは音響エネルギー源１４０の他の部分であり、そのエネルギーは電流レーザパルスの印加によって生じる。エネルギー源１４０の少なくとも一部がイメージングされる。
【００４０】
微小気泡１１８‐１２２のパルスエコーイメージングは超音波振動子アレイ１０２からのパルスを頼りにする必要がない。代わりに、光音響学の場合、元のパルスはレーザパルスを繰り返し放出し得るレーザ（不図示）からである。
【００４１】
ここで使用されるパルスエコーイメージングは、光音響学において既に使用されているものとは異なり、気泡から中継される（散乱若しくは反射される）超音波に基づき、以下の通り進行する。レーザパルスは近くのナノ粒子１２８，１３０，１３６から音響エネルギーのパルスを生じ、そしてこれは近くの気泡１１８‐１２２の振動を生じる。振動は振動子アレイ１０２によって受信される超音波を伝える。元のレーザパルスは音波伝播速度よりもずっと速い光の速度で移動する。ナノ粒子１２８，１３０，１３６がその各微小気泡１１８‐１２２に無視できるほど近いということも想定される。従って、レーザパルスと振動子アレイ１０２の特定素子との間の時間遅延若しくは"飛行時間"（ＴＯＦ）が、素子と同心の部分球面に対する半径の大きさとして視覚化されることができ、微小気泡１１８‐１２２は球面上のどこかに位置する。素子の複数、若しくは全部が、その特定の微小気泡１１８‐１２２について固有の球面を持つことができる。逆に、微小気泡１１８‐１２２の各々はその各自固有の球面のセットを持ち、各面はその固有の素子に対応する。所与の素子から異なる距離における微小気泡からのＴＯＦは、受信時間窓の中で、受信した音圧の大きさにおける増加によって区別されることができる。各振動子素子の２球面は交差して曲線を形成し、三つ目はその線と交差して点を形成し得る。上述の球面から形成される各点に対して、"光"の増分が割り当てられる。従って、身体組織若しくは"関心体積"（ＶＯＩ）１２４における一部の点は、他のものよりもいくらか多く、及び漸増的に光を持つ。最も光の多い点はＶＯＩにおいて微小気泡１１８‐１２２の位置として幾何学的に特定される。要約すると、微小気泡１１８，１２０若しくは１２２はそれぞれナノ粒子１２８，１３０若しくは１３６の位置における近隣ＰＡ源（ＰＡイメージングにおけるように）からの超音波パルスを中継（散乱／反射）し、微小気泡１１８‐１２２の位置は各微小気泡に非常に近い近隣ナノ粒子１２８，１３０及び１３６に従ってわかる。
【００４２】
微小気泡１１８‐１２２の各々から後に到着する高周波データは、受信時間窓の中の観察される音圧の大きさの増加に再度基づいて区別され得る。到着するデータは、微小気泡がナノ粒子のすぐ近くに位置していない、すなわち比較的大きな微小気泡が特定組織構造に到達することができない状況のナノ粒子１３８を示し得る。既に位置特定された微小気泡１１８‐１２２から、その半径が各々追加ＴＯＦを反映する部分球面が、"離れた"ナノ粒子１３８を同様に三角測量し、それによって位置特定するために使用されることができる。従って、角度１４４，１４６，１４８及び各々の物理的分離、若しくは同等に、ＴＯＦ  １５０，１５２，１５４が、離れたナノ粒子１３８を位置特定するために利用される。角度１４４‐１４８はＰＡ造影剤、すなわち"エネルギー源"１４０によって放出された音響エネルギーが微小気泡１１８‐１２２によって振動子アレイ１０２の各素子へ中継される方向をあらわす。間接的に、事前に決定された微小気泡１１８‐１２２へのＴＯＦ  １５６，１５８，１６０も位置特定に使用される。ＴＯＦ  １５６‐１６０は振動子アレイ１０２の各素子に対応するものとして図示されるが、同じ分析は複数の素子にわたって実行されることができる。
【００４３】
微小気泡１１８（若しくは１２０若しくは１２２）とナノ粒子１３８との距離は微小気泡１１８（若しくは１２０若しくは１２２）とアレイ１０２との距離よりもずっと小さいので、微小気泡１１８‐１２２は依然としてエネルギー源１４０のナノ粒子１３８に対する音響信号エンハンサとしてはたらくことが指摘されるべきである。
【００４４】
微小気泡１１８‐１２２は（超音波イメージングにおけるように）アレイ１０２から送信される超音波パルスも中継（散乱／反射）することができることに留意されたい。従って、微小気泡１１８‐１２２の位置は例えば微小気泡特異的超音波造影イメージングで決定されることができる。そして超音波造影イメージングにおけるような微小気泡の位置特定は、ＰＡイメージングにおけるようにナノ粒子（ナノ粒子１３８など）の位置を決定することをより簡便に正確にする。加えて、超音波イメージングのための高いフレームレートが、必要な場合、送信超音波パルスシーケンスに対してより少ない広いビーム（限定的な場合においては一つの非常に広いビーム）を用いて実現されることができる。
【００４５】
また、三つの微小気泡１１８‐１２２が実施例において使用されるが、より多くが貢献するデータを持つ場合、より多くが計算に使用されてもよい。付加的に、他のナノ粒子１２６がイメージングされるためにＰＡ造影剤１４０の位置に配置される。従って、これらの他のナノ粒子１２６は同様に微小気泡がアクセスできない領域のイメージングを満たすために位置特定されることができる。
【００４６】
従って、第１のＰＡ造影剤１４０は、不活性化状態にあるときでも、微小気泡１１８‐１２２と組み合わされると、第２のＰＡ造影剤１６２を構成する。ここで、第１のＰＡ造影剤１４０は微小気泡１１８‐１２２から、これらを一緒に混合することによって両者が結合されるときであっても、離れて自由浮遊している。
【００４７】
イメージングされる部位１６６における造影範囲１６４は図１に図示の実施例において微小気泡１１８‐１２２を含むように組織構造１４２を超えて広がる。
【００４８】
図１に図示の通り微小気泡１１８，１２０間の音響エネルギーの多重散乱１６８はイメージングを歪める。多重散乱１６８は濃度を増加させることによって造影範囲１６４を最大化しながら気泡濃度を減少させることによって最小化される。
【００４９】
操作上、図２を参照すると、医療超音波適用のための受信帯域幅が決定される（ステップＳ２０４）。例えばより深部の病変のイメージングは、分解能を犠牲にして低い超音波周波数の帯域を要する。逆に、より浅部の対象の調査は高周波数を含む帯域幅でなされることができる。気泡の共振周波数はそのサイズに反比例して変化するため、気泡サイズの範囲は超音波振動子アレイ１０２の受信周波数範囲内に入るように選択される（ステップＳ２０８）。
【００５０】
選択された気泡サイズとＵＳ造影剤１２３の混合／投与が実行される（ステップＳ２１２）。
【００５１】
これがなされる多数の異なる可能な方法がある。
【００５２】
ＰＡ造影剤すなわち"第１のグループ"１４０は、例えば不活性化状態で、ＵＳ造影剤すなわち"第２のグループ"１２３と混合されて第２のＰＡ造影剤１６２を形成することができる。
【００５３】
混合は臨床検査中、及び／又はその直前に実行され得るが、現在の実施例のこの段階において混合は検査の直前に起こり、これは内部で、すなわち患者若しくは対象の中で、又は外部から実行されることができる。例えば、第１のグループ１４０と第２のグループ１２３は、希釈後、二つの別々の注射器ポンプを満たし得る。各グループの注射のタイミングと速度は、静脈内カテーテル（ＩＶ）を用いる点滴のように、各ポンプによって独立して制御されることができる。二つのポンプの出力はＰＡ造影剤１６２を形成するように混合され、それから直接、若しくは生理食塩水注入ラインを用いて間接的に、患者へ注入される。注入はイメージング検査の前及び／又は最中に起こり得る。各グループ１４０，１２３のタイミングと投与量は独立して制御されることができる。混合は、エネルギー源１４０によって放出された受信された音響エネルギーを中継するために、結果として生じる微小気泡１１８‐１２２の各ナノ粒子１２６‐１３８への近さのおかげで、ＵＳ造影剤１２３を位置決めする効果を持つ。ＵＳ造影剤１２３は注入後その位置に留まる。
【００５４】
代替的に、患者はイメージング検査のかなり前に予め混合された二つのグループ１４０，１２３の組み合わせを注入若しくは注射されることができる。ここでも、混合は、エネルギー源１４０によって放出された受信された音響エネルギーを中継するために、各ナノ粒子１２６‐１３８への微小気泡１１８‐１２２の結果として生じる近さのおかげで、超音波造影剤１２３を位置決めする。同様に、ＵＳ造影剤は注入後その位置に留まる。
【００５５】
一つのグループ１４０，１２３が血流へ系統的に注入されながら、もう一方のグループは、混合の開始が内部で起こるように、対象、例えば病変へ直接注射されることも可能である。
【００５６】
さらなる実施例として、両グループ１４０，１２３が同時に若しくは異なる時に対象へ直接注射若しくは注入される。
【００５７】
患者は、代替的に、例えば腸イメージングの場合に両グループ１４０，１２３を同時に若しくは別々に摂取することができる。若しくは、おそらく、グループ１４０，１２３は、腎臓のＰＡ検査の別の実施例として、腎臓へ尿道を通じて注射され得る。
【００５８】
いずれにしても、混合及び／又は投与のタイミング若しくは速度は、イメージング部位１６６に関して、微小気泡１１８‐１２２間の多重散乱１６８を最小化しながら造影範囲１６４を最大化するように実行され得る。
【００５９】
部位１６６は、微小気泡１１８‐１２２が検査のために十分にその部位を満たしたときを検出するために、超音波造影剤パルスエコーイメージングによって観察されることができ（ステップＳ２１６）、この時点においてレーザパルスがその部位で発射されることができる（ステップＳ２２０）。それによって生成される音響エネルギーは超音波振動子アレイ１０２による受信のために中継される（ステップＳ２２４）。
【００６０】
レーザパルシング及び受信ステップＳ２２０，Ｓ２２４は分析のためのデータをより多く蓄積するために繰り返しなされることができる（ステップＳ２２８）。随意に、レーザパルシングステップＳ２２０は、時々、微小気泡１１８‐１２２を位置特定するためにＰＡイメージングに代わる技術として上記の微小気泡特異的超音波造影イメージングを含んでもよく、この技術は位置特定を更新するために実行される。
【００６１】
結果をチェックするための一時停止（ステップＳ２２８）などにおいて、パルシング及び受信ステップＳ２２０，Ｓ２２４が繰り返されないとき、若しくは、代替的に、繰り返され続ける間、ユーザはイメージングガイド下でリアルタイムに、造影範囲最大化と多重散乱最小化の同時目標をより完全に実現するために、混合及び／又は投与タイミング若しくは速度への調整を行うことができる（ステップＳ２３２）。イメージングガイドは、例えば微小気泡特異的超音波造影イメージングによって、イメージング部位１６６において存在する微小気泡濃度を観察することを含むことができる。
【００６２】
そして、検査が続く場合（ステップＳ２３６）、処理はステップＳ２２０へ戻り、そうでなければ、検査が続かない場合、手順は終了する。
【００６３】
気泡は一部の実施形態において光音響造影剤の一部として利用され、一部の実施形態において、音響エネルギー源の一つ以上の位置を特定するために利用される。微小気泡などの気泡は、第１の光音響造影剤のナノ粒子の近くで使用されることができ、それによって第２の光音響造影剤をもたらす。気泡は気泡のすぐ近くにある第１の光音響造影剤の光ベースの活性化によって放出される音響エネルギーを妨害して再放出することができる。さらなるオプションとして、ナノ粒子がさらに組織構造へ浸透するがまだ十分な近さに留まる場合、その位置は振動子アレイによって受信される超音波の方向と時間遅延に基づいて、付近の気泡によって三角測量されることができる。
【００６４】
本明細書で提案されるものにかかる方法論は、人若しくは動物の対象に医療診断を提供するのに有利に適用されることができるが、意図される請求項の保護範囲はそれに限定されない。より広範に、ｉｎ  ｖｉｖｏ、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ若しくはｅｘ  ｖｉｖｏの増強光音響イメージングが想定される。
【００６５】
提案される技術はＰＡイメージングの通常の標的応用分野である心臓血管イメージング及び腫瘍学に直接応用可能である。
【００６６】
本発明は図面と前述の説明において詳細に図示され記載されているが、かかる図示と記載は説明若しくは例示であって限定ではないとみなされる。本発明は開示の実施形態に限定されない。
【００６７】
例えば、上記に提案されるもののいずれか若しくは全部においてナノ気泡が微小気泡の代わりに使用され得る。
【００６８】
開示の実施形態への他の変更が図面、開示、及び添付の請求項の考察から、請求される発明を実践する上で当業者によって理解されもたらされることができる。請求項において、"有する"という語は他の要素若しくはステップを除外せず、不定冠詞"ａ"若しくは"ａｎ"は複数を除外しない。請求項における任意の参照符号は範囲を限定するものと解釈されるべきではない。
【００６９】
コンピュータプログラムは瞬間的に、一時的に、若しくはより長い期間、光記憶媒体若しくは固体媒体などの適切なコンピュータ可読媒体上に記憶されることができる。かかる媒体は一時的な伝播信号ではないという意味でのみ非一時的であり、レジスタメモリ、プロセッサキャッシュ及びＲＡＭなどの他の形式のコンピュータ可読媒体を含む。
【００７０】
装置１００の上記の発明的機能を具体化する信号、及びそれを装置に伝達するための信号は、電流を適切に変えることによって形成可能である。信号は装置入力配線によって到達するか、若しくはアンテナによって無線送信されることができる。
【００７１】
信号プロセッサ若しくは他のユニットは請求項に列挙される複数の項目の機能を満たし得る。特定の手段が相互に異なる従属請求項に列挙されるという単なる事実は、これらの手段の組み合わせが有利に使用されることができないことを示さない。
【図１】
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【図２】
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【国際調査報告】
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