(57)【要約】式（Ｉ）を有する化合物であって、ここで本明細書で定義されるとおりであるＲ１、Ｒ２、Ｒ３およびＡｒは、ＥＲＫキナーゼのインヒビターである。過剰増殖性障害を処置するための組成物および方法もまた、開示される。本発明は、セリン／スレオニンキナーゼを阻害し、癌組織において一般に過剰活性または過剰発現されるシグナル伝達経路を阻害することによって過剰増殖性疾患および新生物疾患を処置するために有用な化合物に関する。本発明の化合物は、ＥＲＫ（細胞外シグナル調節キナーゼ）の選択的インヒビターである。本発明はさらに、癌または過剰増殖性疾患を本発明の範囲内の化合物で処置する方法に関する。2014521696.tif 000058
2014521696.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉに従う化合物であって、
【化２３】
2014521696.tif 000057
ここで：
Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、ハロゲン、ヒドロキシルおよびオキソからなる群より独立して選択される１〜３個の置換基で必要に応じて置換された、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり；
Ａｒは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アシルアミノ、シアノおよびニトロからなる群より独立して選択される１〜５個の基によって必要に応じて置換された、フェニルまたはピリジニルであり；
Ｒ２は、（ａ）Ｃ１−１０アルキル、（ｂ）Ｃ１−６ハロアルキル、（ｃ）ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル−Ｃ１−６アルキルであって、ここで該複素環またはヘテロシクリル−Ｃ１−６アルキルは、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、２−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル、オキセタニル、ピペリジニル、Ｎ−Ｃ１−６アルキル−ピペリジニル、１，１−ジオキソチエタン−３−イル、チエタン−３−イル、およびＮ−Ｃ１−６アルキル−２−オキソ−ピロリジニルからなる群より選択され、そして該ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル−Ｃ１−６アルキルは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−４アシルオキシ−Ｃ１−２アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、フェニル、Ｃ１−３ヒドロキシアルキルおよびオキソからなる群より独立して選択される１〜３個の基によって必要に応じて選択される、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル−Ｃ１−６アルキル、（ｄ）Ｃ３−７シクロアルキルまたはＣ３−７シクロアルキル−Ｃ１−６アルキルであって、ここで該シクロアルキルまたはＣ３−７シクロアルキル−Ｃ１−６アルキルは、１〜３個のヒドロキシル、Ｃ１−３アルコキシまたはハロ基によって必要に応じて選択される、Ｃ３−７シクロアルキルまたはＣ３−７シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル、（ｅ）Ｃ１−６ヘテロアルキルであって、ここで該ヘテロアルキル部分は、Ｃ１−６ヒドロキシアルキルまたはＣ１−３アルコキシ−Ｃ１−６アルコキシを少なくとも含む、Ｃ１−６ヘテロアルキル、（ｆ）ヘテロアリールであって、ここで該ヘテロアリールは、ピラゾリルおよびピリジニルからなる群より選択され、該ヘテロアリールは、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６ハロアルキルおよびハロゲンからなる群より選択される１〜３個の基で必要に応じて独立して置換される、ヘテロアリール、ならびに（ｇ）Ｃ１−３シアノアルキル、からなる群より選択され；
Ｒ３は、水素またはハロゲンである、
化合物、またはその立体異性体、互変異性体もしくは薬学的に受容可能な塩。
【請求項２】
Ｒ１は、ピラゾリル、トリアゾリル  オキサジアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリルおよびイソオキサゾリルからなる群より選択される、必要に応じて置換されたヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１は、必要に応じて置換された、１Ｈ−ピラゾール−３−イルまたは１Ｈ−ピラゾール−４−イルである、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１は、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルまたは１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルである、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１は、必要に応じて置換された、ピロリジニル、ピペリジニルまたはモルホリニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１は、ピロリジン−２−イルまたはピロリジン−３−イルである、請求項１〜５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１は、１−メチル−ピロリジン−２−イル、１−メチル−ピロリジン−３−イル、３−フルオロ−ピロリジン−３−イル、４−フルオロ−ピロリジン−２−イルまたは５−メチル−ピロリジン−２−イルである、請求項１〜６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ２は、（ａ）テトラヒドロピラニル、（ｂ）テトラヒドロフラニル、（ｃ）オキセタニルであって、ここで該テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニルおよびオキセタニルは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−３ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４アシルオキシ−Ｃ１−２アルキル、およびハロゲンからなる群より独立して選択される１〜３個の基で必要に応じて置換された、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、オキセタニル、（ｄ）２−ヒドロキシ−１−メチル−エタン−１−イル、（ｅ）２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エタン−１−イル、（ｆ）１−シクロプロピル−エタン−１−イル、（ｇ）２−メトキシエチル、（ｈ）３−フルオロプロピル、（ｉ）シクロプロピルメチル、（ｊ）オキセタニルメチル、（ｋ）４−ヒドロキシシクロヘキシル、ならびに（ｌ）ピラゾリルであって、ここで該ピラゾリル部分は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキルおよびハロゲンから独立して選択される１〜３個の基で必要に応じて置換された、ピラゾリル、から選択される、請求項１〜７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ２は、テトラヒドロピラン−４−イル、３−フルオロ−テトラヒドロピラン−４−イルまたは２−ヒドロキシメチル−テトラヒドロピラン−４−イルである、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ２は、２−メチルピラゾール−３−イル、２，５−ジメチルピラゾール−３−イルまたは１，３−ジメチルピラゾール−４−イルである、請求項８に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１は、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、２−メチル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル、１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、ピロリジン−２−イル、ピロリジン−３−イル、３−フルオロ−ピロリジン−３−イル、１−メチル−ピロリジン−２−イル、４−フルオロ−ピロリジン−２−イルおよび５−メチル−ピロリジン−２−イルからなる群より選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ２は、１−ヒドロキシプロパン−２−イル、イソプロピル、１−シクロプロピルエチル、シクロプロピルメチル、４−ヒドロキシシクロヘキシル、１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル、３−フルオロプロピル、テトラヒドロピラン−４−イル、３−フルオロテトラヒドロピラン−４−イル、２−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロピラン−４−イル、（４−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチルアセテート、テトラヒドロフラン−３−イル、３−メチルオキセタン−３−イル、オキセタン−３−イルメチル、２−メトキシエチル、２−メチルピラゾール−３−イル、２，５−ジメチルピラゾール−３−イルおよび１，３−ジメチルピラゾール−４−イルからなる群より選択される、請求項１〜１０に記載の化合物。
【請求項１３】
Ａｒは、４−クロロ−３−フルオロフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、３−フルオロ−４−トリフルオロメチルフェニル、３−フルオロ−４−メトキシフェニル、４−ジフルオロメトキシフェニル、３−クロロ−４−メトキシフェニル、４−シアノ−３−フルオロフェニル、３−クロロ−４−シアノフェニル、３−シアノ−４−メトキシフェニルおよび３−フルオロフェニルからなる群より選択される、請求項１〜１２に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ３は、水素である、請求項１〜１３の化合物。
【請求項１５】
Ｒ３は、Ｆである、請求項１〜１３に記載の化合物。
【請求項１６】
以下：
Ｎ−（（４−クロロ−３−フルオロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−２−（（Ｓ）−１−ヒドロキシプロパン−２−イルアミノ）キナゾリン−７−カルボキサミド；
２−（テトラヒドロピラン−４−イルアミノ）−キナゾリン−７−カルボン酸［（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−メチル］−アミド；
２−（テトラヒドロピラン−４−イルアミノ）−キナゾリン−７−カルボン酸［（Ｓ）−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−（Ｓ）−ピロリジン−２−イル−メチル］−アミド；
２−（テトラヒドロピラン−４−イルアミノ）−キナゾリン−７−カルボン酸［（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−メチル］−アミド；
２−イソプロピルアミノ−キナゾリン−７−カルボン酸［（Ｓ）−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−（Ｒ）−ピロリジン−２−イル−メチル］−アミド；
Ｎ−（（４−クロロ−３−フルオロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）−２−（（Ｓ）−１−ヒドロキシプロパン−２−イルアミノ）キナゾリン−７−カルボキサミド；
２−（テトラヒドロピラン−４−イルアミノ）−キナゾリン−７−カルボン酸［（Ｓ）−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−（Ｒ）−ピロリジン−２−イル−メチル］−アミド；
２−（テトラヒドロピラン−４−イルアミノ）−キナゾリン−７−カルボン酸［（Ｒ）−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−（Ｒ）−ピロリジン−３−イル−メチル］−アミド；
２−（テトラヒドロピラン−４−イルアミノ）−キナゾリン−７−カルボン酸［（Ｒ）−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−（Ｓ）−ピロリジン−３−イル−メチル］−アミド；
２−（テトラヒドロピラン−４−イルアミノ）−キナゾリン−７−カルボン酸［（Ｓ）−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−（Ｓ）−ピロリジン−３−イル−メチル］−アミド；
２−（テトラヒドロピラン−４−イルアミノ）−キナゾリン−７−カルボン酸［（Ｓ）−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−（Ｒ）−ピロリジン−３−イル−メチル］−アミド；
２−（テトラヒドロピラン−４−イルアミノ）−キナゾリン−７−カルボン酸［（Ｓ）−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−メチル］−アミド；
２−（テトラヒドロピラン−４−イルアミノ）−キナゾリン−７−カルボン酸［（Ｒ）−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−メチル］−アミド；
２−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチルアミノ）−キナゾリン−７−カルボン酸［（Ｒ）−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−メチル］−アミド；
２−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチルアミノ）−キナゾリン−７−カルボン酸［（Ｓ）−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−メチル］−アミド；
２−（テトラヒドロピラン−４−イルアミノ）−キナゾリン−７−カルボン酸［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−（３−フルオロ−ピロリジン−３−イル）−メチル］−アミド；
２−（テトラヒドロピラン−４−イルアミノ）−キナゾリン−７−カルボン酸［（Ｓ）−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−（（Ｒ）−１−メチル−ピロリジン−２−イル）−メチル］−アミド；
２−（テトラヒドロピラン−４−イルアミノ）−キナゾリン−７−カルボン酸［（Ｒ）−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−メチル］−アミド；
２−（テトラヒドロピラン−４−イルアミノ）−キナゾリン−７−カルボン酸［（Ｓ）−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−メチル］−アミド；
２−（テトラヒドロピラン−４−イルアミノ）−キナゾリン−７−カルボン酸［（Ｓ）−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−メチル］−アミド；
２−（テトラヒドロピラン−４−イルアミノ）−キナゾリン−７−カルボン酸［（Ｒ）−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−メチル］−アミド；
（Ｓ）−Ｎ−（（４−クロロ−３−フルオロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）−５−フルオロ−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）キナゾリン−７−カルボキサミド；
２−（テトラヒドロピラン−４−イルアミノ）−キナゾリン−７−カルボン酸［（Ｓ）−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−（Ｒ）−ピロリジン−２−イル−メチル］−アミド；
２−（テトラヒドロピラン−４−イルアミノ）−キナゾリン−７−カルボン酸［（Ｓ）−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−（Ｒ）−ピロリジン−２−イル−メチル］−アミド；
５−フルオロ−２−（テトラヒドロピラン−４−イルアミノ）−キナゾリン−７−カルボン酸［（Ｓ）−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−（Ｒ）−ピロリジン−２−イル−メチル］−アミド；
２−（（Ｒ）−１−シクロプロピル−エチルアミノ）−キナゾリン−７−カルボン酸［（Ｓ）−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−（Ｒ）−ピロリジン−２−イル−メチル］−アミド；
２−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−フルオロ−テトラヒドロピラン−４−イルアミノ）−キナゾリン−７−カルボン酸［（Ｓ）−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−メチル］−アミド；
２−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロ−テトラヒドロピラン−４−イルアミノ）−キナゾリン−７−カルボン酸［（Ｓ）−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−メチル］−アミド；
２−（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−テトラヒドロピラン−４−イルアミノ）−キナゾリン−７−カルボン酸［（Ｓ）−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−メチル］−アミド；
２−（（３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロ−テトラヒドロピラン−４−イルアミノ）−キナゾリン−７−カルボン酸［（Ｓ）−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−メチル］−アミド；
２−（テトラヒドロピラン−４−イルアミノ）−キナゾリン−７−カルボン酸［（Ｓ）−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−（（２Ｒ，４Ｓ）−４−フルオロ−ピロリジン−２−イル）−メチル］−アミド；
２−（テトラヒドロピラン−４−イルアミノ）−キナゾリン−７−カルボン酸［（Ｓ）−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−メチル］−アミド；
５−フルオロ−２−（テトラヒドロピラン−４−イルアミノ）−キナゾリン−７−カルボン酸［（Ｓ）−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−メチル］−アミド；
２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−キナゾリン−７−カルボン酸［（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル−メチル］−アミド；
２−（テトラヒドロピラン−４−イルアミノ）−キナゾリン−７−カルボン酸［（Ｓ）−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−（（２Ｒ，５Ｒ）−５−メチル−ピロリジン−２−イル）−メチル］−アミド；
２−（テトラヒドロピラン−４−イルアミノ）−キナゾリン−７−カルボン酸［（Ｓ）−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−（（Ｓ）−３−フルオロ−ピロリジン−３−イル）−メチル］−アミド；
２−（テトラヒドロピラン−４−イルアミノ）−キナゾリン−７−カルボン酸［（Ｒ）−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−（（Ｒ）−３−フルオロ−ピロリジン−３−イル）−メチル］−アミド；
２−（テトラヒドロピラン−４−イルアミノ）−キナゾリン−７−カルボン酸［（Ｒ）−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−（（Ｓ）−３−フルオロ−ピロリジン−３−イル）−メチル］−アミド；
２−（テトラヒドロピラン−４−イルアミノ）−キナゾリン−７−カルボン酸［（Ｓ）−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−（（Ｒ）−３−フルオロ−ピロリジン−３−イル）−メチル］−アミド；
２−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチルアミノ）−キナゾリン−７−カルボン酸［（Ｓ）−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−（Ｓ）−ピロリジン−２−イル−メチル］−アミド；
２−（テトラヒドロピラン−４−イルアミノ）−キナゾリン−７−カルボン酸［（Ｓ）−（４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−メチル］−アミド；
２−（（２Ｓ，４Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−キナゾリン−７−カルボン酸［（Ｓ）−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−メチル］−アミド；
２−（（２Ｓ，４Ｒ）−２−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−キナゾリン−７−カルボン酸［（Ｓ）−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−メチル］−アミド；
２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−キナゾリン−７−カルボン酸［（Ｓ）−（３−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−メチル］−アミド；
２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−キナゾリン−７−カルボン酸［（Ｒ）−（４−シアノ−３−フルオロ−フェニル）−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−メチル］−アミド；
Ｎ−（（Ｓ）−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−２−（（２Ｓ，４Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）キナゾリン−７−カルボキサミド；
Ｎ−（（Ｓ）−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−２−（（２Ｓ，４Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）キナゾリン−７−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（（３−クロロ−４−シアノフェニル）（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）キナゾリン−７−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（（３−シアノ−４−メトキシフェニル）（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）キナゾリン−７−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（（３−クロロ−４−シアノフェニル）（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）キナゾリン−７−カルボキサミド；
（Ｓ）−５−フルオロ−Ｎ−（（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）（２−メチル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）キナゾリン−７−カルボキサミド；
５−フルオロ−Ｎ−（（Ｓ）−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−２−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）キナゾリン−７−カルボキサミド；
５−フルオロ−Ｎ−（（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）（２−メチル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）キナゾリン−７−カルボキサミド；
（Ｒ）−５−フルオロ−Ｎ−（（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）（２−メチル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）キナゾリン−７−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（（３−クロロ−４−フルオロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）キナゾリン−７−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（（３−シアノ−４−メトキシフェニル）（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）キナゾリン−７−カルボキサミド；
（（２Ｓ，４Ｓ）−４−（７−（（Ｓ）−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチルカルバモイル）キナゾリン−２−イルアミノ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチルアセテート；
（Ｓ）−５−フルオロ−Ｎ−（（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−２−（２−メトキシエチルアミノ）キナゾリン−７−カルボキサミド；
（Ｓ）−５−フルオロ−Ｎ−（（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−２−（３−フルオロプロピルアミノ）キナゾリン−７−カルボキサミド；
（Ｓ）−２−（シクロプロピルメチルアミノ）−５−フルオロ−Ｎ−（（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）キナゾリン−７−カルボキサミド；
５−フルオロ−Ｎ−（（Ｓ）−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−２−（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルアミノ）キナゾリン−７−カルボキサミド；
５−フルオロ−Ｎ−（（Ｓ）−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−２−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルアミノ）キナゾリン−７−カルボキサミド；
（Ｓ）−５−フルオロ−Ｎ−（（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−２−（オキセタン−３−イルメチルアミノ）キナゾリン−７−カルボキサミド；
（Ｓ）−５−フルオロ−Ｎ−（（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−２−（３−メチルオキセタン−３−イルアミノ）キナゾリン−７−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（（３−クロロ−４−シアノフェニル）（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−５−フルオロ−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）キナゾリン−７−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（（３−クロロ−４−メトキシフェニル）（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−５−フルオロ−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）キナゾリン−７−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）キナゾリン−７−カルボキサミド；
（Ｓ）−５−フルオロ−Ｎ−（（３−フルオロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）キナゾリン−７−カルボキサミド；
５−フルオロ−２−（（１Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−シクロヘキシルアミノ）−キナゾリン−７−カルボン酸［（Ｓ）−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−メチル］−アミド；
５−フルオロ−Ｎ−（（Ｓ）−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−２−（（（３Ｒ，４Ｒ）−３−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）キナゾリン−７−カルボキサミド；
５−フルオロ−Ｎ−［（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２−［（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル）アミノ］キナゾリン−７−カルボキサミド；
５−フルオロ−Ｎ−（（Ｓ）−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−２−（２，２，２−トリフルオロプロパン−２−イルアミノ）キナゾリン−７−カルボキサミド；
２−［（１  １−ジオキソチエタン−３−イル）アミノ］−Ｎ−［（Ｓ）−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］キナゾリン−７−カルボキサミド；
５−フルオロ−Ｎ−［（Ｒ）−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２−（テトラヒドロピラン−４−イルアミノ）キナゾリン−７−カルボキサミド；
Ｎ−［（Ｓ）−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２−（チエタン−３−イルアミノ）キナゾリン−７−カルボキサミド；
５−フルオロ−Ｎ−［（Ｒ）−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２−（テトラヒドロピラン−４−イルアミノ）キナゾリン−７−カルボキサミド；
２−［（３  ３−ジフルオロシクロブチル）アミノ］−５−フルオロ−Ｎ−［（Ｓ）−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］キナゾリン−７−カルボキサミド；
Ｎ−（（Ｓ）−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−２−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシシクロブチルアミノ）キナゾリン−７−カルボキサミド；
Ｎ−（（Ｓ）−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−２−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシシクロブチルアミノ）キナゾリン−７−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−２−（３−メトキシシクロブチルアミノ）キナゾリン−７−カルボキサミド；
２−（２−シアノエチルアミノ）−５−フルオロ−Ｎ−［（Ｓ）−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］キナゾリン−７−カルボキサミド；
５−フルオロ−Ｎ−［（Ｓ）−（３−フルオロフェニル）−（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２−（テトラヒドロピラン−４−イルアミノ）キナゾリン−７−カルボキサミド；
５−フルオロ−Ｎ−（（Ｓ）−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−２−（（１Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）キナゾリン−７−カルボキサミド；
５−フルオロ−Ｎ−［（Ｒ）−（５−メトキシ−２−ピリジル）−（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２−（テトラヒドロピラン−４−イルアミノ）キナゾリン−７−カルボキサミド；
５−フルオロ−Ｎ−［（Ｓ）−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２−［［（３Ｒ，４Ｒ）−３−フルオロテトラヒドロピラン−４−イル］アミノ］キナゾリン−７−カルボキサミド；
Ｎ−［（Ｓ）−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２−［（２−メチルピラゾール−３−イル）アミノ］キナゾリン−７−カルボキサミド；
Ｎ−［（Ｓ）−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２−［（２−メチル−４−ピリジル）アミノ］キナゾリン−７−カルボキサミド；
２−［（２，５−ジメチルピラゾール−３−イル）アミノ］−Ｎ−［（Ｓ）−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］キナゾリン−７−カルボキサミド；
２−［（１，３−ジメチルピラゾール−４−イル）アミノ］−５−フルオロ−Ｎ−［（Ｓ）−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］キナゾリン−７−カルボキサミド；
５−フルオロ−Ｎ−（（Ｓ）−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−２−（（１Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）キナゾリン−７−カルボキサミド；
５−フルオロ−Ｎ−［（Ｓ）−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２−［［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル］アミノ］キナゾリン−７−カルボキサミド；
５−フルオロ−Ｎ−［（Ｓ）−（４−メトキシフェニル）−（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２−（テトラヒドロピラン−４−イルアミノ）キナゾリン−７−カルボキサミド；
５−フルオロ−Ｎ−［（Ｓ）−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２−［（２−メチルピラゾール−３−イル）アミノ］キナゾリン−７−カルボキサミド；
Ｎ−［（Ｓ）−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２−［（２  ５−ジメチルピラゾール−３−イル）アミノ］キナゾリン−７−カルボキサミド；
Ｎ−［（Ｓ）−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２−［（２−メチルピラゾール−３−イル）アミノ］キナゾリン−７−カルボキサミド；
５−フルオロ−Ｎ−［（Ｓ）−（３−フルオロフェニル）−（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２−［［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル］アミノ］キナゾリン−７−カルボキサミド；
２−［（１  ３−ジメチルピラゾール−４−イル）アミノ］−Ｎ−［（Ｓ）−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］キナゾリン−７−カルボキサミド；
Ｎ−［（Ｓ）−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−（２−メチルピラゾール−３−イル）メチル］−２−（テトラヒドロピラン−４−イルアミノ）キナゾリン−７−カルボキサミド；
５−フルオロ−Ｎ−［（Ｓ）−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−（２−メチルピラゾール−３−イル）メチル］−２−（テトラヒドロピラン−４−イルアミノ）キナゾリン−７−カルボキサミド；
２−（（１Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−２−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イルアミノ）−Ｎ−（（Ｓ）−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）キナゾリン−７−カルボキサミド；
Ｎ−（（Ｓ）−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−２−（１−メトキシプロパン−２−イルアミノ）キナゾリン−７−カルボキサミド；
５−フルオロ−Ｎ−（（Ｓ）−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）（１−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−２−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−フルオロシクロブチルアミノ）キナゾリン−７−カルボキサミド；
５−フルオロ−Ｎ−（（Ｓ）−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）（１−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−２−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−フルオロシクロブチルアミノ）キナゾリン−７−カルボキサミド；
５−フルオロ−Ｎ−［（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２−（２−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イルアミノ）キナゾリン−７−カルボキサミド；
５−フルオロ−Ｎ−［（４−メトキシ−２−ピリジル）−（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２−（テトラヒドロピラン−４−イルアミノ）キナゾリン−７−カルボキサミド；
Ｎ−［（Ｓ）−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−（２−メチルピラゾール−３−イル）メチル］−２−［［（３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロテトラヒドロピラン−４−イル］アミノ］キナゾリン−７−カルボキサミド；
Ｎ−（（Ｓ）−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）−２−（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）キナゾリン−７−カルボキサミド；
Ｎ−［（Ｓ）−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−（２−メチルピラゾール−３−イル）メチル］−２−［（２−メチルピラゾール−３−イル）アミノ］キナゾリン−７−カルボキサミド；
Ｎ−［（Ｓ）−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−（２−メチルピラゾール−３−イル）メチル］−２−（テトラヒドロピラン−４−イルアミノ）キナゾリン−７−カルボキサミド；
Ｎ−［（Ｓ）−（３−クロロ−４−シアノ−フェニル）−（２−メチルピラゾール−３−イル）メチル］−２−（テトラヒドロピラン−４−イルアミノ）キナゾリン−７−カルボキサミド；
Ｎ−［（Ｓ）−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２−（テトラヒドロピラン−４−イルアミノ）キナゾリン−７−カルボキサミド；
Ｎ−［（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−（３−フルオロピロリジン−３−イル）メチル］−２−［（２−メチルピラゾール−３−イル）アミノ］キナゾリン−７−カルボキサミド；
Ｎ−［［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−２−（テトラヒドロピラン−４−イルアミノ）キナゾリン−７−カルボキサミド；
Ｎ−（（Ｒ）−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）（（Ｓ）−ピペリジン−３−イル）メチル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）キナゾリン−７−カルボキサミド；
Ｎ−（（Ｓ）−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）（（Ｒ）−モルホリン−２−イル）メチル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）キナゾリン−７−カルボキサミド；
５−フルオロ−Ｎ−［（Ｓ）−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−（３−メチルイミダゾール−４−イル）メチル］−２−（テトラヒドロピラン−４−イルアミノ）キナゾリン−７−カルボキサミド；
５−フルオロ−Ｎ−［（Ｓ）−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−オキサゾール−５−イル−メチル］−２−（テトラヒドロピラン−４−イルアミノ）キナゾリン−７−カルボキサミド；
５−フルオロ−Ｎ−［（Ｓ）−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−（３−メチルトリアゾール−４−イル）メチル］−２−（テトラヒドロピラン−４−イルアミノ）キナゾリン−７−カルボキサミド；
５−フルオロ−Ｎ−［（Ｓ）−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−（１−メチルイミダゾール−４−イル）メチル］−２−（テトラヒドロピラン−４−イルアミノ）キナゾリン−７−カルボキサミド；
５−フルオロ−Ｎ−［（Ｓ）−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］−２−（テトラヒドロピラン−４−イルアミノ）キナゾリン−７−カルボキサミド；
５−フルオロ−Ｎ−［（Ｓ）−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル］−２−（テトラヒドロピラン−４−イルアミノ）キナゾリン−７−カルボキサミド；
５−フルオロ−Ｎ−［（Ｓ）−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−（１−メチルイミダゾール−２−イル）メチル］−２−（テトラヒドロピラン−４−イルアミノ）キナゾリン−７−カルボキサミド；
５−フルオロ−Ｎ−［（Ｓ）−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−（３−メチルイミダゾール−４−イル）メチル］−２−［（２−メチルピラゾール−３−イル）アミノ］キナゾリン−７−カルボキサミド；および
５−フルオロ−Ｎ−［（Ｓ）−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−（１−メチルイミダゾール−２−イル）メチル］−２−［（２−メチルピラゾール−３−イル）アミノ］キナゾリン−７−カルボキサミド；
からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体もしくは薬学的に受容可能な塩。
【請求項１７】
請求項１〜１６に記載の化合物、および少なくとも１種の薬学的に受容可能なキャリア、賦形剤または希釈剤を含む、組成物。
【請求項１８】
細胞におけるＥＲＫプロテインキナーゼ活性を阻害する方法であって、該方法は、該細胞を、請求項１〜１７に記載の化合物で処理する工程を包含する、方法。
【請求項１９】
ＥＲＫプロテインキナーゼ活性を阻害することが必要な患者においてＥＲＫプロテインキナーゼ活性を阻害する方法であって、該方法は、該患者に、請求項１〜１７に記載の化合物を投与する工程を包含する、方法。
【請求項２０】
過剰増殖性障害を処置するかまたはその重篤度を改善することが必要な患者において過剰増殖性障害を処置するかまたはその重篤度を改善する方法であって、該方法は、該患者に、請求項１〜１７に記載の化合物を投与する工程を包含する、方法。
【請求項２１】
前記過剰増殖性障害は、腺腫、膀胱癌、脳の癌、乳癌、結腸癌、表皮癌、濾胞癌、尿生殖路癌、神経膠芽細胞腫、ホジキン病、頭頸部癌、肝癌、角化棘細胞腫、腎臓癌、大細胞癌、白血病、肺腺癌、肺癌、リンパ障害、黒色腫および非黒色腫皮膚癌、骨髄異形成症候群、神経芽腫、非ホジキンリンパ腫、卵巣癌、乳頭癌、膵臓癌、前立腺癌、直腸癌、肉腫、小細胞癌、精巣癌、奇形癌、甲状腺癌、および未分化癌からなる群より選択される、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記過剰増殖性障害は、黒色腫、膵臓癌、甲状腺癌  結腸直腸癌、肺癌、乳癌および卵巣癌からなる群より選択される、請求項２０に記載の方法。
【請求項２３】
前記過剰増殖性障害は、急性骨髄性白血病、慢性骨髄単球性白血病、慢性骨髄性白血病、多発性骨髄腫および骨髄性白血病からなる群より選択される、請求項２０に記載の方法。
【請求項２４】
請求項１に記載の化合物は、過剰増殖性障害を処置または改善するために使用される少なくとも１種の他の化学療法剤と共投与される、請求項２０に記載の方法。
【請求項２５】
過剰増殖性疾患の処置のための医薬の製造における請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項２６】
医薬としての使用のための、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２７】
治療における使用のための、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２８】
過剰増殖性疾患の処置における使用のための、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２９】
過剰増殖性疾患の処置における使用のための、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物を含む、薬学的組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（先行出願への相互参照）
本出願は、２０１１年８月４日に出願された米国特許出願第６１／５１５，１６５号に対する優先権の利益を主張し、この出願は本明細書においてその全体が参照として援用される。
【０００２】
（発明の分野）
本発明は、セリン／スレオニンキナーゼを阻害し、癌組織において一般に過剰活性または過剰発現されるシグナル伝達経路を阻害することによって過剰増殖性疾患および新生物疾患を処置するために有用な化合物に関する。本発明の化合物は、ＥＲＫ（細胞外シグナル調節キナーゼ）の選択的インヒビターである。本発明はさらに、癌または過剰増殖性疾患を本発明の範囲内の化合物で処置する方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
（発明の背景）
腫瘍増殖、進行、および転移に関与するプロセスは、癌細胞において活性化されるシグナル伝達経路によって媒介される。上記ＥＲＫ経路は、リガンド結合細胞表面レセプターチロシンキナーゼ（ＲＴＫ）（例えば、ＥｒｂＢファミリー、ＰＤＧＦ、ＦＧＦ、およびＶＥＧＦレセプターチロシンキナーゼ）からの細胞外シグナルを中継することによって、哺乳動物細胞増殖を調節することに中心的な役割を果たす。ＲＴＫの活性化は、Ｒａｓの活性化で始まるリン酸化事象のカスケードを誘導する。Ｒａｓの活性化は、Ｒａｆ、セリン−スレオニンキナーゼの漸増および活性化をもたらす。次いで、活性化Ｒａｆは、ＭＥＫ１／２をリン酸化および活性化し、次いで、これは、ＥＲＫ１／２をリン酸化および活性化する。活性化されると、ＥＲＫ１／２は、多数の細胞事象（細胞骨格変化および転写活性化が挙げられる）に関与するいくつかの下流標的をリン酸化する。上記ＥＲＫ／ＭＡＰＫ経路は、細胞増殖にとって最も重要なもののうちの１つであり、上記ＥＲＫ／ＭＡＰＫ経路は、多くの腫瘍において頻繁に活性化されると考えられる。Ｒａｓ遺伝子（これは、ＥＲＫ１／２の上流にある）は、結腸直腸腫瘍、黒色腫、乳房腫瘍および膵臓腫瘍を含むいくつかの癌において変異する。高いＲａｓ活性は、多くのヒト腫瘍における上昇したＥＲＫ活性が付随する。さらに、ＢＲＡＦ（Ｒａｆファミリーのセリン−スレオニンキナーゼ）の変異は、増大したキナーゼ活性と関連する。ＢＲＡＦにおける変異は、黒色腫（６０％）、甲状腺癌（４０％より高い）および結腸直腸癌において同定されてきた。これらの観察は、上記ＥＲＫ１／２シグナル伝達経路が、ヒト腫瘍の広い範囲において抗癌治療にとっての魅力的経路であることを示す（非特許文献１）。
【０００４】
上記ＥＲＫ経路はまた、疼痛および炎症の処置のための有望な治療標的として取りあげられてきた（非特許文献２、および非特許文献３）。
【０００５】
従って、ＥＲＫ活性（すなわち、ＥＲＫ１および／またはＥＲＫ２活性）の低分子インヒビターは、癌の広い範囲（例えば、黒色腫、膵臓癌、甲状腺癌、結腸直腸癌、肺癌、乳癌、および卵巣癌）を処置するために有用である。このような寄与は、本発明によって提供される。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Ｍ．  Ｈｏｈｎｏ  ａｎｄ  Ｊ．  Ｐｏｕｙｓｓｅｇｕｒ，  Ｐｒｏｇ．  ｉｎ  Ｃｅｌｌ  Ｃｙｃｌｅ  Ｒｅｓ．  ２００３  ５：２１９
【非特許文献２】Ｍａ，  Ｗｅｉｙａ  ａｎｄ  Ｒｅｍｉ  Ｑｕｉｒｉｏｎ．  「Ｔｈｅ  ＥＲＫ／ＭＡＰＫ  ｐａｔｈｗａｙ，  ａｓ  ａ  ｔａｒｇｅｔ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ  ｐａｉｎ」．  Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．  Ｔｈｅｒ．  Ｔａｒｇｅｔｓ．  ９（４）  （２００５）：  ｐｐ．  ６９９−７１３
【非特許文献３】Ｓｏｍｍｅｒ，  Ｃｌａｕｄｉａ  ａｎｄ  Ｆｒａｎｋ  Ｂｉｒｋｌｅｉｎ．  「Ｒｅｓｏｌｖｉｎｓ  ａｎｄ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｐａｉｎ」．  Ｆ１０００  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  Ｒｅｐｏｒｔｓ．  ３：１９  （２０１１）
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
（発明の要旨）
癌および過剰増殖状態のために使用され得る新たなかつ新規な治療剤が継続して必要である。上記Ｒａｆ／ＭＥＫ／ＥＲＫ経路は、多くの癌組織において頻繁に過剰発現されそして／または過剰活性である重要なシグナル伝達経路である。新たな薬学的化合物の設計および開発は、必須である。本発明の一局面において、式Ｉに従う化合物：
【０００８】
【化１】
2014521696.tif 000003
【０００９】
であって、
Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、ハロゲン、ヒドロキシルおよびオキソからなる群より独立して選択される１〜３個の置換基で必要に応じて置換された、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり；
Ａｒは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アシルアミノ、シアノおよびニトロからなる群より独立して選択される１〜５個の基によって必要に応じて置換された、フェニルまたはピリジニルであり；
Ｒ２は、（ａ）Ｃ１−１０アルキル、（ｂ）Ｃ１−６ハロアルキル、（ｃ）ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル−Ｃ１−６アルキルであって、ここで上記複素環またはヘテロシクリル−Ｃ１−６アルキルは、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、２−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル、オキセタニル、ピペリジニル、Ｎ−Ｃ１−６アルキル−ピペリジニル、１，１−ジオキソチエタン−３−イル、チエタン−３−イル、およびＮ−Ｃ１−６アルキル−２−オキソ−ピロリジニルからなる群より選択され、上記ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル−Ｃ１−６アルキルは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−４アシルオキシ−Ｃ１−２アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、フェニル、Ｃ１−３ヒドロキシアルキルおよびオキソから独立して選択される１〜３個の基によって必要に応じて置換された、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル−Ｃ１−６アルキル、（ｄ）Ｃ３−７シクロアルキルまたはＣ３−７シクロアルキル−Ｃ１−６アルキルであって、ここで上記シクロアルキルまたはＣ３−７シクロアルキル−Ｃ１−６アルキルは、１〜３個のヒドロキシル、Ｃ１−３アルコキシまたはハロによって必要に応じて置換された、Ｃ３−７シクロアルキルまたはＣ３−７シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル、（ｅ）Ｃ１−６ヘテロアルキルであって、ここで上記ヘテロアルキル部分は、Ｃ１−６ヒドロキシアルキルまたはＣ１−３アルコキシ−Ｃ１−６アルコキシを少なくとも含む、Ｃ１−６ヘテロアルキル、（ｆ）ヘテロアリールであって、ここで上記ヘテロアリールは、ピラゾリルおよびピリジニルからなる群より選択され、上記ヘテロアリールは、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６ハロアルキルおよびハロゲンからなる群より選択される１〜３個の基で必要に応じて独立して置換される、ヘテロアリール、ならびに（ｇ）Ｃ１−３シアノアルキル、からなる群より選択され；
１〜３個のＣ１−６アルキル基で必要に応じて置換され、および（ｇ）Ｃ１−３シアノアルキル；  
Ｒ３は、水素またはハロゲンである、
化合物、またはその立体異性体、互変異性体もしくは薬学的に受容可能な塩が提供される。
【００１０】
本発明の別の局面において、式Ｉに従う化合物であって、ここでＲ１は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、ハロゲン、ヒドロキシルおよびオキソからなる群より独立して選択される１〜３個の置換基で必要に応じて置換された、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり；Ａｒは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アシルアミノ、シアノおよびニトロから独立して選択される１〜５個の基によって必要に応じて置換されたフェニルであり；Ｒ２は、（ａ）Ｃ１−１０アルキル、（ｂ）Ｃ１−６ハロアルキル、（ｃ）ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル−Ｃ１−６アルキルであって、ここで上記複素環またはヘテロシクリル−Ｃ１−６アルキルは、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、オキセタニル、ピペリジニル、Ｎ−Ｃ１−６アルキル−ピペリジニルおよびＮ−Ｃ１−６アルキル−２−オキソ−ピロリジニルからなる群より選択され、上記複素環またはヘテロシクリル−Ｃ１−６アルキルは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−４アシルオキシ−Ｃ１−２アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、フェニル、Ｃ１−３ヒドロキシアルキルおよびオキソから独立して選択される１〜３個の基によって必要に応じて置換された、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル−Ｃ１−６アルキル、（ｄ）Ｃ３−７シクロアルキルまたはＣ３−７シクロアルキル−Ｃ１−６アルキルであって、ここで上記シクロアルキルまたはＣ３−７シクロアルキル−Ｃ１−６アルキルは、ヒドロキシルまたはハロによって必要に応じて置換された、Ｃ３−７シクロアルキルまたはＣ３−７シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル、ならびに（ｅ）Ｃ１−６ヘテロアルキル、からなる群より選択され；Ｒ３は、水素またはハロゲンである、化合物、ならびにその立体異性体、互変異性体もしくは薬学的に受容可能な塩が提供される。
【００１１】
本発明はまた、治療上有効な量の式Ｉに従う化合物を、過剰増殖性障害を処置することが必要な患者に投与することによって、過剰増殖性障害を処置する方法に関する。上記化合物は、単独で投与され得るか、または少なくとも１種の他の抗増殖性化合物もしくは化学療法化合物と共投与され得る。
【００１２】
本発明はまた、細胞におけるＥＲＫプロテインキナーゼ活性を阻害する方法に関し、上記方法は、細胞を、ＥＲＫキナーゼ活性を低下させるまたは除去するために有効な量において式Ｉに従う化合物で処置する工程を包含する。
【００１３】
本発明はまた、式Ｉに従う化合物および少なくとも１種の薬学的に受容可能なキャリア、希釈剤または賦形剤を含む薬学的組成物に関する。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
（発明の詳細な説明）
本明細書で使用される場合、語句「１つの、ある（ａ）」または「１つの、ある（ａｎ）」実体は、その実体の１つ以上をいい；例えば、化合物とは、１種以上の化合物または少なくとも１種の化合物をいう。よって、用語「１つの、ある（ａ）」（または「１つの、ある（ａｎ）」）、「１以上」、および「少なくとも１つの」とは、本明細書で交換可能に使用され得る。
【００１５】
語句「上記で定義されるとおり」および「本明細書において上記で定義されるとおり」とは、発明の要旨または最も広い請求項において提供されるとおりの、各基に関する最も広い定義をいう。以下で提供される全ての他の実施形態において、各実施形態において提示され得、明示的に定義されない置換基は、発明の要旨において提供される最も広い定義を維持する。
【００１６】
本明細書で使用される場合、接続的な語句においてであろうと、請求項中の本文においてであろうと、用語「含む、包含する」および「含む、包含する（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」は、オープンエンドの意味を有すると解釈されるべきである。すなわち、上記用語は、語句「少なくとも有する」または「少なくとも含む」と類義語として解釈されるべきである。プロセスの文脈において使用される場合、用語「含む、包含する」は、上記プロセスが記載された工程を少なくとも含むが、さらなる工程を含み得ることを意味する。化合物または組成物の文脈において使用される場合、上記用語「含む」は、上記化合物または組成物が記載された特徴または成分を少なくとも含むが、さらなる特徴または成分もまた含み得ることを意味する。
【００１７】
用語「独立して」は、変数が、同じ化合物内でのその同じまたは異なる定義を有する変数の存在または非存在に関係なく、任意の一例において適用されることを示すために、本明細書において使用される。従って、Ｒ”が２回出現し、「独立して炭素または窒素」と定義される化合物において、両方のＲ”は炭素であり得るか、両方のＲ”は窒素であり得るか、または一方のＲ”は炭素で有り得、他方は窒素であり得る。
【００１８】
任意の変数（例えば、Ｒ１、Ｒ４ａ、Ａｒ、Ｘ１またはＨｅｔ）が、本発明において使用されるかまたは特許請求される化合物を示しかつ記載する任意の部分または式において１回より多く出現する場合、各出現に対するその定義は、全ての他の出現におけるその定義とは無関係である。また、置換基および／または変数の組み合わせは、このような化合物が安定な化合物を生じる場合にのみ許容可能である。
【００１９】
結合の末端にある記号”＊”または結合を通って書かれる
【００２０】
【化２】
2014521696.tif 000004
【００２１】
は、分子の残り（これは分子の一部である）への官能基または他の化学部分の結合点を各々いう。従って、例えば：
【００２２】
【化３】
2014521696.tif 000005
【００２３】
である。
【００２４】
環系へ書かれる結合は（別個の頂点に接続されるのとは対照的に）、上記結合が適切な環原子のうちのいずれかに結合され得ることを示す。
【００２５】
用語「任意選択の」または「必要に応じて」とは、本明細書で使用される場合、後に続いて記載される事象または状況が起こり得（しかし、起こる必要はない）、その記載が、上記事象または状況が起こる場合およびこれらが起こらない場合を含むことを意味する。例えば、「必要に応じて置換された」とは、必要に応じて置換された部分が水素または置換基を組み込み得ることを意味する。
【００２６】
用語「約」は、おおよそ、ほぼ、〜あたり、またはおよそを意味するために、本明細書で使用される。用語「約」が数値範囲と一緒に使用される場合、それは、示された数値の上下の境界を拡げることによって、その範囲を加減する。一般に、用語「約」は、２０％の分散によって示された値の上下の数値を加減するために、本明細書で使用される。
【００２７】
本明細書で使用される場合、変数に関する数値範囲の記載は、本発明がその範囲内の値のうちのいずれかに等しい変数で実施され得ることを意味することが意図される。従って、本質的に不連続である変数に関して、上記変数は、上記範囲の終端を含め、上記数値範囲の任意の整数値に等しい可能性がある。同様に、本質的に連続している変数に関しては、上記変数は、上記範囲の終端を含め、上記数値範囲の任意の事実上の値に等しい可能性がある。例としては、０〜２の間の値を有すると記載される変数は、本質的に不連続である変数に関しては、０、１または２であり得、本質的に連続している変数に関しては、０．０、０．１、０．０１、０．００１、または任意の他の事実上の値であり得る。
【００２８】
式Ｉの化合物は、互変異性を示す。互変異性化合物は、２種以上の相互転換可能な種として存在し得る。プロトトロピー互変異性体（Ｐｒｏｔｏｔｒｏｐｉｃ  ｔａｕｔｏｍｅｒ）は、２個の原子の間の共有結合水素原子の移動から生じる。互変異性体は、一般に平衡状態で存在し、個々の互変異性体を単離しようとする試みは、通常、化学的および物理的特性が化合物の混合物と一致する混合物を生じる。平衡の位置は、分子内の化学的特徴に依存する。例えば、多くの脂肪族アルデヒドおよびケトン（例えば、アセトアルデヒド）において、ケトは優勢を形成する；一方フェノールにおいては、エノールが優勢を形成する。一般的なプロトトロピー互変異性体としては、ケト／エノール（−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−⇔−Ｃ（−ＯＨ）＝ＣＨ−）、アミド／イミド酸（−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−⇔−Ｃ（−ＯＨ）＝Ｎ−）およびアミジン（−Ｃ（＝ＮＲ）−ＮＨ−⇔−Ｃ（−ＮＨＲ）＝Ｎ−）互変異性体が挙げられる。後者２つは、ヘテロアリールおよび複素環式環に特に共通し、本発明は、上記化合物の全ての互変異性形態を包含する。
【００２９】
上記式Ｉの化合物のうちのいくつかは、１つ以上の不斉中心を含み得、従って２種以上の立体異性形態において存在し得ることが、当業者によって認識される。これら異性体のラセミ混合物、個々の異性体および１つのエナンチオマーが富化された混合物、ならびに２つの不斉中心がある場合にはジアステレオマー、および特定のジアステレオマーで部分的に富化された混合物は、本発明の範囲内である。本発明は、上記式Ｉの化合物の個々の立体異性体（例えば、エナンチオマー）、ラセミ混合物または部分的に分割された混合物（適切な場合）、その個々の互変異性形態の全てを含む。
【００３０】
上記式Ｉの化合物は、基本的な中心部を含み得、適切な酸付加塩は、非毒性塩を形成する酸から形成される。無機酸の塩の例としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硫酸塩、硫酸水素塩、硝酸塩、リン酸塩、およびリン酸水素塩が挙げられる。有機酸の塩の例としては、酢酸塩、フマル酸塩、パモ酸塩、アスパラギン酸塩、ベシル酸塩、炭酸塩、炭酸水素塩、カンシル酸塩、Ｄ乳酸塩およびＬ乳酸塩、Ｄ酒石酸塩およびＬ酒石酸塩、エシレート、メシレート、マロン酸塩、オロテート、グルセプテート、メチルスルフェート、ステアレート、グルクロネート、２−ナプシレート、トシレート、ヒベンズ酸塩、ニコチン酸塩、イセチオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、グルコン酸塩、コハク酸塩、糖酸塩、安息香酸塩、エシレート、およびパモ酸塩が挙げられる。適切な塩の総説については、Ｂｅｒｇｅ  ｅｔ  ａｌ，  Ｊ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｓｃｉ．，  １９７７  ６６：１−１９およびＧ．  Ｓ．  Ｐａｕｌｅｋｕｈｎ  ｅｔ  ａｌ．  Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  ２００７  ５０：６６６５を参照のこと。
【００３１】
本明細書で使用される技術用語および科学用語は、別段定義されなければ、本発明が属する分野の当業者によって一般に理解される意味を有する。当業者に公知の種々の方法論および材料に対して本明細書で言及がなされる。薬理学の一般原理を示す標準的な参照技術は、Ｇｏｏｄｍａｎ  ａｎｄ  Ｇｉｌｍａｎ’ｓ  Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，  １０ｔｈ  Ｅｄ．，  ＭｃＧｒａｗ  Ｈｉｌｌ  Ｃｏｍｐａｎｉｅｓ  Ｉｎｃ．，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  （２００１）を含む。これら化合物を調製するにあたって使用される出発物質および試薬は、一般に、商業的供給者（例えば、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．）から入手可能であるか、または参考文献に示される手順に従って当業者に公知の方法によって調製される。以下の説明および実施例において言及がなされる材料、試薬などは、別段示されなければ、商業的供給源から得られ得る。一般的合成手順は、学術論文（例えば、Ｆｉｅｓｅｒ  ａｎｄ  Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ；  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ：  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  Ｖｏｌｕｍｅｓ  １−２１；  Ｒ．  Ｃ．  ＬａＲｏｃｋ，  Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，  ２ｎｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ  Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  １９９９；  Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  Ｂ．  Ｔｒｏｓｔ  ａｎｄ  Ｉ．  Ｆｌｅｍｉｎｇ  （Ｅｄｓ．）  ｖｏｌ．  １−９  Ｐｅｒｇａｍｏｎ，  Ｏｘｆｏｒｄ，  １９９１；  Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  Ａ．  Ｒ．  Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ  ａｎｄ  Ｃ．  Ｗ．  Ｒｅｅｓ  （Ｅｄｓ）  Ｐｅｒｇａｍｏｎ，  Ｏｘｆｏｒｄ  １９８４，  ｖｏｌ．  １−９；  Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ＩＩ，  Ａ．  Ｒ．  Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ  ａｎｄ  Ｃ．  Ｗ．  Ｒｅｅｓ  （Ｅｄｓ）  Ｐｅｒｇａｍｏｎ，  Ｏｘｆｏｒｄ  １９９６，  ｖｏｌ．  １−１１；およびＯｒｇａｎｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ：  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  １９９１，  Ｖｏｌｕｍｅｓ  １−４０）に記載されてきており；当業者によく知られている。
【００３２】
本明細書で記載される定義は、化学的に関連する組み合わせ（例えば、「ヘテロアルキルアリール」、「ハロアルキルヘテロアリール」、「アリールアルキルヘテロシクリル」、「アルキルカルボニル」、「アルコキシアルキル」などを形成するように追加され得る。用語「アルキル」が、「フェニルアルキル」または「ヒドロキシアルキル」のように別の用語の接尾辞として使用される場合、これは、他の具体的に挙げられた基から選択される少なくとも１個の置換基で置換されたアルキル基（上記で定義されるとおり）をいうことが意図される。従って、例えば、「フェニルアルキル」とは、少なくとも１個のフェニル置換基を有するアルキル基をいうので、ベンジルおよびフェニルエチルを含む。「アルキルアミノアルキル」とは、少なくとも１個のアルキルアミノ置換基を有するアルキル基である。「ヒドロキシアルキル」とは、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル、１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロピル、２−ヒドロキシブチル、２，３−ジヒドロキシブチル、２−（ヒドロキシメチル）、３−ヒドロキシプロピルなどが挙げられる。よって、本明細書で使用される場合、用語「ヒドロキシルアルキル」とは、以下で定義されるヘテロアルキル基のサブセットを定義するために使用される。用語−（アラ）アルキル（−（ａｒ）ａｌｋｙｌ）とは、置換されていないアルキルまたはアラルキル基のいずれかをいう。用語（ヘテロ）アリールまたは（ｈｅｔ）アリールとは、アリール基またはヘテロアリール基のいずれかである部分をいう。
【００３３】
用語「アルキル」とは、単独でまたは他の基と組み合わせて本明細書で使用される場合、１〜１０個の炭素原子を含む非分枝鎖または分枝鎖の、飽和した一価の炭化水素残基を示す。用語「低級アルキル」とは、１〜６個の炭素原子を含む直鎖または分枝鎖の炭化水素残基を示す。「Ｃ１−６アルキル」とは、本明細書で使用される場合、１〜６個の炭素から構成されるアルキルをいう。アルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ネオペンチル、ヘキシル、およびオクチルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３４】
用語「ハロアルキル」とは、本明細書で使用される場合、上記で定義されるとおりの非分枝鎖または分枝鎖のアルキル基であって、ここで１個、２個、３個以上の水素原子がハロゲンによって置換されているものを示す。例は、１−フルオロメチル、１−クロロメチル、１−ブロモメチル、１−ヨードメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、１−フルオロエチル、１−クロロエチル、２−フルオロエチル、２−クロロエチル、２−ブロモエチル、２，２−ジクロロエチル、３−ブロモプロピルまたは２，２，２−トリフルオロエチルである。
【００３５】
用語「Ｃ１−６フルオロアルキル」とは、本明細書で使用される場合、上記で定義されるとおりの非分枝鎖または分枝鎖のアルキル基であって、ここで１個、２個、３個以上の水素原子がフッ素によって置換されているものを示す。
【００３６】
用語「シアノ−Ｃ１−３アルキル」とは、水素原子がシアノによって置き換えられているＣ１−３アルキル部分をいう。
【００３７】
用語「ハロアルコキシ」とは、本明細書で使用される場合、基−ＯＲであって、ここでＲが、本明細書で定義されるとおりのハロアルキルであるものをいう。用語「ハロアルキルチオ」とは、本明細書で使用される場合、基−ＳＲであって、ここでＲが本明細書で定義されるとおりのハロアルキルであるものをいう。
【００３８】
用語「アルコキシカルボニル」とは、本明細書で使用される場合、式−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲの基であって、ここでＲが本明細書で定義されるとおりのアルキルである基を示す。
【００３９】
用語「Ｃ１−４アシルオキシ−Ｃ１−２アルキル」とは、本明細書で使用される場合、式−（ＣＨ２）１−２ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）０−３Ｈの基を示す。用語「Ｃ１−４アシルオキシ」とは、本明細書で使用される場合、ラジカル−ＯＣ（Ｏ）Ｒであって、ここで上記ラジカルが１〜４個の炭素原子を含み、Ｃ１は、ホルミルであるものを示す。
【００４０】
用語「ハロゲン」または「ハロ」とは、本明細書で使用される場合、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素を意味する。
【００４１】
用語「ヘテロシクリル」または「複素環」とは、本明細書で使用される場合、環１個あたり３〜８個の原子の１個以上の環（好ましくは、１〜２個の環）からなり、１個以上の環ヘテロ原子（Ｎ、ＯまたはＳ（＝Ｏ）０−２から選択される）を組み込み、残りの環原子は炭素である、一価の飽和環式ラジカルを示す。上記ヘテロシクリル部分は、別段示されなければ、１個以上の、好ましくは、１個または２個の、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、ハロ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、ニトロ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−４アシルオキシ−Ｃ１−２アルキル、Ｃ１−６アシル、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニル、アリールスルホニル、Ｃ１−６アルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミド、アリールスルホニルアミド、Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ、またはアリールカルボニルアミノから選択される置換基で必要に応じて独立して選択され得る。複素環式ラジカルの例としては、具体的に限定されなければ、アゼチジニル、ピロリジニル、ヘキサヒドロアゼピニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル、キヌクリジニルおよびイミダゾリニルが挙げられるが、これらに限定されない。複素環は、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む３〜７員の環を含む。
【００４２】
用語「ヘテロアリール」または「ヘテロ芳香族の」とは、本明細書で使用される場合、ヘテロアリールラジカルの結合点が芳香族環上にあるという理解とともに、少なくとも１個の芳香族環を有し、環１個あたり５〜８個の原子を含み、１個以上のＮ、Ｏ、またはＳヘテロ原子を組み込み、その残りの環原子は炭素である５〜１２個の環原子の単環式または二環式のラジカルを意味する。当業者に周知であるように、ヘテロアリール環は、それらの全炭素対応部分（ｔｈｅｉｒ  ａｌｌ−ｃａｒｂｏｎ  ｃｏｕｎｔｅｒ  ｐａｒｔｓ）より小さい芳香族特徴を有する。従って、本発明の目的のために、ヘテロアリール基は、ある程度の芳香族特徴を有する必要があるのみである。ヘテロアリール部分の例としては、５〜６個の環原子およびＮ、ＯまたはＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する単環式芳香族複素環が挙げられ、具体的に限定されなければ、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、テトラゾール、トリアゾリニル、チアジアゾリルおよびオキサジアゾリニル（ｏｘａｄｉａｘｏｌｉｎｙｌ）が挙げられ、これらは、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、アリール、Ｃ１−３アラルキル、Ｃ１−６アルコキシ、チオ、低級ハロアルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、ハロ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、ハロゲン、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６ジアルキルアミノ、アミノ−Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルキルアミノアルキル、Ｃ１−３ジアルキルアミノ−Ｃ１−３アルキル、ニトロ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−４アシルオキシ−Ｃ１−２アルキル、カルバモイル、Ｃ１−３アルキルカルバモイル、Ｃ１−３ジアルキルカルバモイル、アリールカルバモイル、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノおよびアリールカルボニルアミノから選択される１個以上、好ましくは、１または２個の置換基で必要に応じて置換される。二環式部分の例としては、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾフリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾキサゾール、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾチアゾールおよびベンゾイソチアゾールが挙げられるが、これらに限定されない。二環式部分は、いずれかの環上で必要に応じて置換され得る。
【００４３】
用語「ヒドロキシアルキル」および「アルコキシアルキル」とは、本明細書で使用される場合、本明細書で定義されるとおりのアルキルラジカルであって、ここで異なる炭素原子上の１〜３個の水素原子がそれぞれ、ヒドロキシルまたはアルコキシ基によって置き換えられているものを示す。Ｃ１−３アルコキシ−Ｃ１−６アルキル部分とは、１〜３個の水素原子がＣ１−３アルコキシによって置き換えられ、上記アルコキシの結合点が酸素原子であるＣ１−６アルキル置換基をいう。
【００４４】
用語「アルキルチオ」または「アルキルスルファニル」とは、−Ｓ−アルキル基であって、ここでアルキルが本明細書で定義されるとおりであるもの（例えば、メチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、ｉ−プロピルチオ、ｎ−ブチルチオ、ヘキシルチオ（それらの異性体を含む））を意味する。「低級アルキルチオ」とは、本明細書で使用される場合、先に定義されたとおりの「低級アルキル」基を有するアルキルチオ基を示す。「Ｃ１−１０アルキルチオ」とは、本明細書で使用される場合、−Ｓ−アルキルであって、ここでアルキルがＣ１−１０であるものをいう。「アリールチオ」とは、−Ｓ−アリール基であって、ここでアリールが本明細書で定義されるとおりであるものを意味する。「フェニルチオ」とは、「アリールチオ」部分であって、ここでアリールがフェニルであるものである。
【００４５】
用語「シクロアルキル」とは、本明細書で使用される場合、３〜８個の炭素原子を含む飽和炭素環式環（すなわち、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはシクロオクチル）を示す。「Ｃ３−７シクロアルキル」とは、本明細書で使用される場合、炭素環式環において３〜７個の炭素から構成されるシクロアルキルをいう。
【００４６】
用語「アシルアミノ」とは、本明細書で使用される場合、式−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒの基であって、ここでＲが水素または本明細書で定義されるとおりの低級アルキルであるものを示す。Ｃ１−６アシルアミノとは、アシルアミノ基であって、ここで上記Ｃ（＝Ｏ）Ｒ部分が１〜６個の炭素原子を含むものをいう。上記Ｃ１アシルまたは「アルカノイル」基は、Ｒ＝Ｈである場合にホルミル基であり、Ｃ６アシル基は、上記アルキル鎖が分枝していない場合にヘキサノイルをいう。
【００４７】
用語「ヘテロアルキル」とは、本明細書で使用される場合、本明細書で定義されるとおりのアルキルラジカルであって、ここで上記ヘテロアルキルラジカルの結合点が炭素原子を通じてであるという理解とともに、１個または２個の水素原子が−ＯＲａおよび−ＮＲｂＲｃからなる群より独立して選択される置換基で置き換えられているものを意味する。Ｒａは、水素またはアルキルであり、ＲｂおよびＲｃは、独立して、互いに水素、アシル、アルキルであるか、またはＲｂおよびＲｃは、これらが結合される窒素と一緒になって、環式アミンを形成する。ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキルおよびジアルキルアミノアルキル部分は、用語「ヘテロアルキル」によって包含される亜属である。代表例としては、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチルエチル、２，３−ジヒドロキシプロピル、１−ヒドロキシメチルエチル、３−ヒドロキシブチル、２，３−ジヒドロキシブチル、２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル、２−アミノエチル、３−メチルアミノプロピルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００４８】
用語「オキソ」とは、本明細書で使用される場合、「＝Ｏ」（すなわち、炭素原子に結合される場合にカルボニル基を提供する二重結合の酸素）であって、ここでこれが等価である同じ炭素に結合される２つのヒドロキシル基に等価であることがさらに理解されるものをいう。
【００４９】
用語「処置する」および「処置」とは、治療処置であって、ここでその目的が望ましくない生理学的変化または障害（例えば、癌の拡がり）を遅らせる（低下させる）ことであることをいう。本発明の目的のために、有益なまたは望ましい臨床結果としては、検出可能または検出不能であろうと、症状の軽減、疾患の程度の制限、疾患の安定化（すなわち、悪化しない）状態、疾患進行の遅延または緩徐化、疾患状態の改善または一時的緩和、および軽快（部分的であろうと全体的であろうと）が挙げられるが、これらに限定されない。「処置」とはまた、処置を受けない場合に予測される生存と比較して、長期間の生存を意味し得る。
【００５０】
語句「治療上有効な量」とは、（ｉ）上記特定の疾患、状態または障害を処置するか、（ｉｉ）上記特定の疾患、状態または障害の１つ以上の症状を低下、改善、または除去するか、または（ｉｉｉ）本明細書に記載される上記特定の疾患、状態または障害の１つ以上の症状の始まりを予防するかまたは遅らせる、本発明の化合物の量を意味する。癌の場合には、薬物の上記治療上有効な量は、癌細胞の数を低下させ得るか；腫瘍サイズを縮小し得るか；周辺器官への癌細胞浸潤を阻害し得る（すなわち、ある程度まで遅らせ得、好ましくは、停止させ得る）か；腫瘍転移を阻害し得る（すなわち、ある程度まで遅らせ得、好ましくは、停止させ得る）か；腫瘍増殖をある程度まで阻害し得るか；そして／または癌と関連する症状のうちの１つ以上をある程度まで軽減させ得る。薬物が、存在している癌細胞の増殖を予防し得るか、そして／または上記癌細胞を死滅させ得る程度まで、上記薬物は細胞増殖抑制性および／もしくは細胞傷害性であり得る。癌治療に関しては、効力は、例えば、疾患進行までの時間（ＴＴＰ）の評価および／または応答速度（ＲＲ）の決定によって測定され得る。
【００５１】
用語「癌」および「癌性」とは、調節されない細胞増殖によって代表的には特徴付けられる哺乳動物における生理学的状態をいうかまたは記載する。「腫瘍」は、１個以上の癌細胞を含む。癌の例としては、癌腫、リンパ腫、芽細胞腫、肉腫、および白血病またはリンパ性悪性腫瘍が挙げられるが、これらに限定されない。このような癌のより具体的な例としては、扁平上皮癌（ｓｑｕａｍｏｕｓ  ｃｅｌｌ  ｃａｎｃｅｒ）（例えば、扁平上皮細胞癌（ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ  ｓｑｕａｍｏｕｓ  ｃｅｌｌ  ｃａｎｃｅｒ））、肺癌（小細胞肺癌、非小細胞肺癌（「ＮＳＣＬＣ」）、肺腺癌、および肺扁平上皮癌を含む）、腹膜癌、肝細胞癌、胃癌（ｇａｓｔｒｉｃ  ｏｒ  ｓｔｏｍａｃｈ  ｃａｎｃｅｒ）（胃腸癌を含む）、膵臓癌、神経膠芽腫、子宮頸癌、卵巣癌、肝臓癌、膀胱癌、肝癌、乳癌、結腸癌、直腸癌、結腸直腸癌、子宮内膜癌または子宮癌、唾液腺癌、腎臓癌または腎癌、前立腺癌、外陰癌（ｖｕｌｖａｌ  ｃａｎｃｅｒ）、甲状腺癌、肝癌腫、肛門癌腫、陰茎癌腫、ならびに頭頸部癌が挙げられる。
【００５２】
「化学療法剤」は、癌の処置において有用な化合物である。化学療法剤の例としては、以下が挙げられる：エルロチニブ（タルセバ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／ＯＳＩ  Ｐｈａｒｍ．）、ボルテゾミブ（ベルケイド（登録商標），  Ｍｉｌｌｅｎｎｉｕｍ  Ｐｈａｒｍ．）、フルベストラント（ファスロデックス（登録商標），  ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、スニチニブ（ｓｕｎｉｔｉｂ）（スーテント（登録商標），  Ｐｆｉｚｅｒ／Ｓｕｇｅｎ）、レトロゾール（フェマーラ（登録商標），  Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、イマチニブメシレート（グリベック（登録商標），  Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、フィナスネート（ｆｉｎａｓｕｎａｔｅ）（バタラニブ（登録商標），  Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、オキサリプラチン（エロキサチン（登録商標），  Ｓａｎｏｆｉ）、５−ＦＵ（５−フルオロウラシル）、ロイコボリン、ラパマイシン（シロリムス、ラパミューン（登録商標），  Ｗｙｅｔｈ）、ラパチニブ（タイケルブ（登録商標）、ＧＳＫ５７２０１６，  Ｇｌａｘｏ  Ｓｍｉｔｈ  Ｋｌｉｎｅ）、ロナファルニブ（Ｌｏｎａｆａｍｉｂ）（ＳＣＨ  ６６３３６）、ソラフェニブ（ネクサバール（登録商標），  Ｂａｙｅｒ  Ｌａｂｓ）、ゲフィチニブ（イレッサ（登録商標），  ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ＡＧ１４７８、アルキル化剤（例えば、チオテパおよびサイトキサン（登録商標）  シクロホスファミド；アルキルスルホネート（例えば、ブスルファン、インプロスルファンおよびピポスルファン）；アジリジン（例えば、ベンゾドパ、カルボコン、メツレドパ、およびウレドパ）；エチレンイミンおよびメチルメラミン（ｍｅｔｈｙｌａｍｅｌａｍｉｎｅ）（アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホルアミド、トリエチレンチオホスホルアミドおよびトリメチルメラミン（ｔｒｉｍｅｔｈｙｌｏｍｅｌａｍｉｎｅ）を含む）；アセトゲニン（特に、ブラタシンおよびブラタシノン）；カンプトテシン（合成アナログであるトポテカンを含む）；ブリオスタチン；カリスタチン（ｃａｌｌｙｓｔａｔｉｎ）；ＣＣ−１０６５（そのアドゼレシン、カルゼレシンおよびビゼレシン合成アナログを含む）；クリプトフィシン（特に、クリプトフィシン１およびクリプトフィシン８）；ドラスタチン；デュオカルマイシン（合成アナログであるＫＷ−２１８９およびＣＢ１−ＴＭ１を含む）；エリュテロビン（ｅｌｅｕｔｈｅｒｏｂｉｎ）；パンクラチスタチン（ｐａｎｃｒａｔｉｓｔａｔｉｎ）；サルコジクチイン（ｓａｒｃｏｄｉｃｔｙｉｎ）；スポンジスタチン（ｓｐｏｎｇｉｓｔａｔｉｎ）；ナイトロジェンマスタード（例えば、クロラムブシル、クロマファジン（ｃｈｌｏｍａｐｈａｚｉｎｅ）、クロロホスファミド（ｃｈｌｏｒｏｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ）、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、メクロレタミンオキシドヒドロクロリド、メルファラン、ノブエンビキン（ｎｏｖｅｍｂｉｃｈｉｎ）、フェネステリン（ｐｈｅｎｅｓｔｅｒｉｎｅ）、プレドニムスチン、トロホスファミド、ウラシルマスタード）；ニトロソウレア（例えば、カルムスチン、クロロゾトシン、ホテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、およびラニムスチン）；抗生物質（例えば、エンジイン抗生物質（例えば、カリケアマイシン、特に、カリケアマイシンγ１Ｉおよびカリケアマイシンω１Ｉ（Ａｎｇｅｗ  Ｃｈｅｍ．  Ｉｎｔｌ．  Ｅｄ．  Ｅｎｇｌ．  １９９４  ３３：１８３−１８６））；ダイネミシン（ｄｙｎｅｍｉｃｉｎ）（ダイネミシンＡを含む）；ビスホスホネート（例えば、クロドロネート）；エスペラミシン；ならびにネオカルジノスタチン発色団（ｎｅｏｃａｒｚｉｎｏｓｔａｔｉｎ  ｃｈｒｏｍｏｐｈｏｒｅ）および関連色素タンパク質エンジイン抗生物質発色団）、アクラシノマイシン、アクチノマイシン、オースラマイシン、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カラビシン、カミノマイシン、カルジノフィリン、クロモマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、６−ジアゾ−５−オキソ−Ｌ−ノルロイシン、アドリアマイシン（登録商標）（ドキソルビシン）、モルホリノ−ドキソルビシン、シアノモルホリノ−ドキソルビシン、２−ピロリノ−ドキソルビシンおよびデオキシドキソルビシン）、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシン（例えば、マイトマイシンＣ）、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポルフィロマイシン、ピューロマイシン、ケラマイシン、ロドルビシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチン、ゾルビシン；代謝拮抗物質（例えば、メトトレキサートおよび５−フルオロウラシル（５−ＦＵ））；葉酸アナログ（例えば、デノプテリン、メトトレキサート、プテロプテリン、トリメトレキサート）；プリンアナログ（例えば、フルダラビン、６−メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニン）；ピリミジンアナログ（例えば、アンシタビン、アザシチジン、６−アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクスウリジン）；アンドロゲン（例えば、カルステロン、ドロモスタノロンプロピオネート、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトン）；抗副腎皮質ホルモン（ａｎｔｉ−ａｄｒｅｎａｌｓ）（例えば、アミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタン）；葉酸補充剤（ｆｏｌｉｃ  ａｃｉｄ  ｒｅｐｌｅｎｉｓｈｅｒ）（例えば、フォリン酸）；アセグラトン；アルドホスファミドグリコシド；アミノレブリン酸；エニルウラシル；アムサクリン；ベストラブシル；ビサントレン；エダトレキサート（ｅｄａｔｒａｘａｔｅ）；デフォファミン；デメコルチン；ジアジコン；エルホミチン（ｅｌｆｏｍｉｔｈｉｎｅ）；酢酸エリプチニウム；エポチロン；エトグルシド；硝酸ガリウム；ヒドロキシウレア；レンチナン；ロニダミン（ｌｏｎｉｄａｉｎｉｎｅ）；マイタンシノイド（例えば、マイタンシンおよびアンサマイトシン（ａｎｓａｍｉｔｏｃｉｎｓ）；ミトグアゾン；ミトキサントロン；モピダムノール（ｍｏｐｉｄａｍｎｏｌ）；ニトラエリン（ｎｉｔｒａｅｒｉｎｅ）；ペントスタチン；フェナメット；ピラルビシン；ロソキサントロン；ポドフィリン酸；２−エチルヒドラジド；プロカルバジン；ＰＳＫ（登録商標）  ポリサッカリド複合体（ＪＨＳ  Ｎａｔｕｒａｌ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，  Ｅｕｇｅｎｅ，  Ｏｒｅｇ．）；���ゾキサン；リゾキシン；シゾフィラン（ｓｉｚｏｆｕｒａｎ）；スピロゲルマニウム（ｓｐｉｒｏｇｅｒｍａｎｉｕｍ）；テヌアゾン酸（ｔｅｎｕａｚｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）；トリアジコン；２，２’，２”−トリクロロトリエチルアミン；トリコテセン（特に、Ｔ−２トキシン、ベラクリンＡ（ｖｅｒｒａｃｕｒｉｎ  Ａ）、ロリジンＡ（ｒｏｒｉｄｉｎ  Ａ）およびアングイジン（ａｎｇｕｉｄｉｎｅ））；ウレタン；ビンデシン；ダカルバジン；マンノムスチン；ミトブロニトール；ミトラクトール；ピポブロマン；ガシトシン；アラビノシド（「Ａｒａ−Ｃ」）；シクロホスファミド；チオテパ；タキソイド（例えば、タキソール（パクリタキセル；  Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，  Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ，  Ｎ．Ｊ．）、アブラキサン（登録商標）（クレモフォールなし）、パクリタキセルのアルブミン操作ナノ粒子処方物（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐａｒｔｎｅｒｓ，  Ｓｃｈａｕｍｂｅｒｇ，  Ｉｌｌ．）、およびタキソテール（登録商標）（ドセタキセル、ドキセタキセル（ｄｏｘｅｔａｘｅｌ）；  Ｓａｎｏｆｉ−Ａｖｅｎｔｉｓ））；クロラムブシル；ジェムザール（登録商標）（ゲムシタビン）；６−チオグアニン；メルカプトプリン；メトトレキサート；白金アナログ（例えば、シスプラチンおよびカルボプラチン）；ビンブラスチン；エトポシド（ＶＰ−１６）；イホスファミド；ミトキサントロン；ビンクリスチン；ナベルビン（登録商標）（ビノレルビン）；ノバントロン；テニポシド；エダトレキサート；ダウノマイシン；アミノプテリン；カペシタビン（ゼローダ（登録商標））；イバンドロネート；ＣＰＴ−１１；トポイソメラーゼインヒビターＲＦＳ  ２０００；ジフルオロメチルオルニチン（ＤＭＦＯ）；レチノイド（例えば、レチノイン酸）；ならびに上記のうちのいずれかの薬学的に受容可能な塩、酸および誘導体。
【００５３】
「化学療法剤」の定義に含まれるのはまた、以下である：（ｉ）腫瘍に対するホルモン作用を調節または阻害するように作用する抗ホルモン剤（例えば、抗エストロゲンおよび選択的エストロゲンレセプターモジュレーター（ＳＥＲＭ）（例えば、タモキシフェン（ノルバデックス（登録商標）；クエン酸タモキシフェン）、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、４−ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン、ＬＹ１１７０１８、オナプリストン、およびフェアストン（登録商標）（クエン酸トレミフェン）を含む）；（ｉｉ）酵素アロマターゼを阻害し、副腎におけるエストロゲン生成を調節するアロマターゼインヒビター（例えば、４（５）−イミダゾール、アミノグルテチミド、メゲース（ＭＥＧＡＳＥ）（登録商標）（酢酸メゲストロール）、アロマシン（登録商標）（エキセメスタン；  Ｐｆｉｚｅｒ）、ホルメスタン（ｆｏｒｍｅｓｔａｎｉｅ）、ファドロゾール、リビゾール（ＲＩＶＩＳＯＲ）（登録商標）（ボロゾール）、フェマーラ（登録商標）（レトロゾール；  Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、およびアリミデックス（登録商標）（アナストロゾール；  ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）；（ｉｉｉ）抗アンドロゲン（例えば、フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、ロイプロリド、およびゴセレリン）；ならびにトロキサシタビン（１，３−ジオキソランヌクレオシドシトシンアナログ）；（ｉｖ）プロテインキナーゼインヒビター；（ｖ）脂質キナーゼインヒビター；（ｖｉ）アンチセンスオリゴヌクレオチド、特に、異所性の細胞増殖に影響を与えるシグナル伝達経路における遺伝子発現を阻害するもの（例えば、ＰＫＣ−α、ＲａｆおよびＨ−Ｒａｓ）；（ｖｉｉ）リボザイム（例えば、ＶＥＧＦ発現インヒビター（例えば、アンジオザイム（登録商標））およびＨＥＲ２発現インヒビター）；（ｖｉｉｉ）ワクチン（例えば、遺伝子治療ワクチン（例えば、アロベクチン（登録商標）、ロイベクチン（登録商標）、およびヴァキシド（登録商標））；プロロイキン（登録商標）、ｒＩＬ−２；トポイソメラーゼ１インヒビター（例えば、ラルトテカン（ＬＵＲＴＯＴＥＣＡＮ）（登録商標））；アバレリクス（登録商標）  ｒｍＲＨ；（ｉｘ）抗血管新生剤（例えば、ベバシズマブ（アバスチン（登録商標）），  Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）；ならびに（ｘ）上記のうちのいずれかの薬学的に受容可能な塩、酸および誘導体。
【００５４】
一実施形態において、式Ｉに従う化合物が提供され、ここでＲ１、Ｒ２、Ｒ３およびＡｒは、本明細書で上記に記載されるとおりである。
【００５５】
別の実施形態において、式Ｉに従う化合物が提供され、ここでＲ１は、必要に応じて置換されたピラゾリル、トリアゾリル  オキサジアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリニルまたはイソオキサゾリルである。
【００５６】
別の実施形態において、式Ｉに従う化合物が提供され、ここでＲ１は、必要に応じて置換されたピラゾリル、トリアゾリル  オキサジアゾリル、オキサゾリルまたはイソオキサゾリルである。
【００５７】
別の実施形態において、式Ｉに従う化合物が提供され、ここでＲ１は、オキサジアゾリルである。
【００５８】
別の実施形態において、式Ｉに従う化合物が提供され、ここでＲ１は、トリアゾリルである。別の実施形態において、式Ｉに従う化合物が提供され、ここでＲ１は、必要に応じて置換されたトリアゾリルである。
【００５９】
別の実施形態において、式Ｉに従う化合物が提供され、ここでＲ１は、必要に応じて置換されたイミダゾリニルである。別の実施形態において、式Ｉに従う化合物が提供され、ここでＲ１は、必要に応じて置換されたオキサゾリニルである。
【００６０】
別の実施形態において、式Ｉに従う化合物が提供され、ここでＲ１は、必要に応じて置換されたオキサゾリニルである。
【００６１】
別の実施形態において、式Ｉに従う化合物が提供され、ここでＲ１は、２−アルキル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イルである。別の実施形態において、式Ｉに従う化合物が提供され、ここでＲ１は、２−（Ｃ１−６アルキル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イルである。さらに別の実施形態において、式Ｉに従う化合物が提供され、ここでＲ１は、２−メチル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イルである。
【００６２】
別の実施形態において、式Ｉに従う化合物が提供され、ここでＲ１は、必要に応じて置換されたピラゾリルである。別の実施形態において、式Ｉに従う化合物が提供され、ここでＲ１は、置換されたピラゾリルである。別の実施形態において、式Ｉに従う化合物が提供され、ここでＲ１は、必要に応じて置換された１Ｈ−ピラゾール−３−イルまたは１Ｈ−ピラゾール−４−イルである。別の実施形態において、式Ｉに従う化合物が提供され、ここでＲ１は、１−アルキル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルまたは１−アルキル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルである。別の実施形態において、式Ｉに従う化合物が提供され、ここでＲ１は、１−（Ｃ１−６アルキル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−（Ｃ１−６アルキル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルまたは１−（Ｃ１−６ヒドロキシアルキル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルである。別の実施形態において、式Ｉに従う化合物が提供され、ここでＲ１は、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルまたは１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルである。
【００６３】
別の実施形態において、Ｒ１は、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり、ここで上記ヘテロシクリルおよびヘテロアリールは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、ハロゲン、ヒドロキシルおよびオキソから独立して選択される１〜３個の置換基で必要に応じて置換される。別の実施形態において、Ｒ１は、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり、ここで上記ヘテロシクリルおよびヘテロアリールは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキルまたはハロゲンで必要に応じて置換される。
【００６４】
特定の実施形態において、Ｒ１は、ヘテロシクリルであり、ここで上記ヘテロシクリルは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、ハロゲン、ヒドロキシルおよびオキソから独立して選択される１〜３個の置換基で必要に応じて置換され、上記ヘテロシクリルは、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む３〜７員の環である。特定の実施形態において、Ｒ１は、ヘテロシクリルであり、ここで上記ヘテロシクリルは、Ｃ１−６アルキルまたはハロゲンで必要に応じて置換され、上記ヘテロシクリルは、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む３〜７員の環である。特定の実施形態において、Ｒ１は、ピロリジニルであり、ここで上記ピロリジニルは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、ハロゲン、ヒドロキシルおよびオキソから独立して選択される１〜３個の置換基で必要に応じて置換される。特定の実施形態において、Ｒ１は、ピロリジニルであり、ここで上記ピロリジニルは、Ｃ１−６アルキルまたはハロゲンで必要に応じて置換される。特定の実施形態において、Ｒ１は、ピロリジン−２−イル、ピロリジン−３−イル、３−フルオロ−ピロリジン−３−イル、１−メチル−ピロリジン−２−イル、４−フルオロ−ピロリジン−２−イルまたは５−メチル−ピロリジン−２−イルである。
【００６５】
特定の実施形態において、Ｒ１は、ヘテロアリールであり、ここで上記ヘテロアリールは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、ハロゲン、ヒドロキシルおよびオキソから独立して選択される１〜３個の置換基で必要に応じて置換され、上記ヘテロアリールは、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜６員の環である。特定の実施形態において、Ｒ１は、ヘテロアリールであり、ここで上記ヘテロアリールは、たＣ１−６アルキルまたはＣ１−６ヒドロキシアルキルで必要に応じて置換され、ここで上記ヘテロアリールは、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜６員の環である。特定の実施形態において、Ｒ１は、ヘテロアリールであり、ここで上記ヘテロアリールは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、ハロゲン、ヒドロキシルおよびオキソからなる群より独立して選択される１〜３個の置換基で必要に応じて置換され、上記ヘテロアリールは、ピラゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル  オキサゾリル、イミダゾリニルおよびイソオキサゾリルから選択される。特定の実施形態において、Ｒ１は、ヘテロアリールであり、ここで上記ヘテロアリールは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、ハロゲン、ヒドロキシルおよびオキソから独立して選択される１〜３個の置換基で必要に応じて置換され、上記ヘテロアリールは、ピラゾリル、オキサジアゾリルおよびトリアゾリルから選択される。特定の実施形態において、Ｒ１は、ヘテロアリールであり、ここで上記ヘテロアリールは、Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６ヒドロキシアルキルで必要に応じて置換され、上記ヘテロアリールは、ピラゾリル、オキサジアゾリルおよびトリアゾリルから選択される。特定の実施形態において、Ｒ１は、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、２−メチル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イルまたは１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルである。
【００６６】
特定の実施形態において、Ｒ１は、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、２−メチル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル、１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、ピロリジン−２−イル、ピロリジン−３−イル、３−フルオロ−ピロリジン−３−イル、１−メチル−ピロリジン−２−イル、４−フルオロ−ピロリジン−２−イルおよび５−メチル−ピロリジン−２−イルからなる群より選択される。
【００６７】
別の実施形態において、式Ｉに従う化合物が提供され、ここでＲ１は、必要に応じて置換されたピラゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリルまたはイソオキサゾリル部分であり、Ｒ２は、（ａ）テトラヒドロピラニル、（ｂ）テトラヒドロフラニル、（ｃ）オキセタニル、ここで上記テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニルおよびオキセタニルは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−３ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４アシルオキシ−Ｃ１−２アルキル、またはハロゲンから独立して選択される１〜３個の基で必要に応じて置換された、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニルおよびオキセタニル、（ｄ）２−ヒドロキシ−１−メチル−エタン−１−イル、（ｅ）２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エタン−１−イル、（ｆ）１−シクロプロピル−エタン−１−イル、（ｇ）２−メトキシエチル、（ｈ）３−フルオロプロピル、（ｉ）シクロプロピルメチル、（ｊ）オキセタニルメチル、（ｋ）４−ヒドロキシシクロヘキシルおよび（ｌ）ピラゾリルであって、ここで上記ピラゾリル部分は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキルおよびハロゲンから独立して選択される１〜３個の基で必要に応じて置換された、ピラゾリル、からなる群より選択される。別の実施形態において、式Ｉに従う化合物が提供され、ここでＲ１は、必要に応じて置換されたピラゾリル、トリアゾリルまたはオキサジアゾリル部分であり、Ｒ２は、（ａ）テトラヒドロピラニル、（ｂ）テトラヒドロフラニル、（ｃ）オキセタニルであって、ここで上記テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニルおよびオキセタニルは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−３ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４アシルオキシ−Ｃ１−２アルキル、またはハロゲンから独立して選択される１〜３個の基で必要に応じて置換された、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニルおよびオキセタニル、（ｄ）２−ヒドロキシ−１−メチル−エタン−１−イル、（ｅ）２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エタン−１−イル、（ｆ）１−シクロプロピル−エタン−１−イル、（ｇ）２−メトキシエチル、（ｈ）３−フルオロプロピル、（ｉ）シクロプロピルメチル、（ｊ）オキセタニルメチル、（ｋ）４−ヒドロキシシクロヘキシルおよび（ｌ）ピラゾリルであって、ここで上記ピラゾリル部分は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキルおよびハロゲンから独立して選択される１〜３個の基で必要に応じて置換されたピラゾリル、からなる群より選択される。本発明のさらに別の実施形態において、式Ｉに従う化合物が提供され、ここでＲ１は、必要に応じて置換されたピラゾリル、トリアゾリルまたはオキサジアゾリル部分であり、Ｒ２は、Ｃ１−３ヒドロキシアルキルまたはハロゲンで必要に応じて置換された、テトラヒドロピラニルまたはテトラヒドロフラニルである。本発明のさらに別の実施形態において、式Ｉに従う化合物が提供され、ここでＲ１は、必要に応じて置換されたピラゾリル、トリアゾリルまたはオキサジアゾリル部分であり、Ｒ２は、テトラヒドロピラニルまたはテトラヒドロフラニルである。本発明のさらに別の実施形態において、式Ｉに従う化合物が提供され、ここでＲ１は、必要に応じて置換されたピラゾリル、トリアゾリルまたはオキサジアゾリル部分であり、Ｒ２は、１個または２個のフッ素原子によって置換された、テトラヒドロピラニルまたはテトラヒドロフラニルである。本発明のさらに別の実施形態において、式Ｉに従う化合物が提供され、ここでＲ１は、必要に応じて置換されたピラゾリル、トリアゾリルまたはオキサジアゾリル部分であり、Ｒ２は、ヒドロキシメチルによって置換された、テトラヒドロピラニルまたはテトラヒドロフラニルである。
【００６８】
別の実施形態において、式Ｉに従う化合物が提供され、ここでＲ１は、必要に応じて置換されたピラゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリルまたはイソオキサゾリル部分であり、Ｒ２は、（ａ）テトラヒドロピラニル、（ｂ）テトラヒドロフラニル、（ｃ）オキセタニルであって、ここで上記テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニルおよびオキセタニルは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−３ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４アシルオキシ−Ｃ１−２アルキル、およびハロゲンから独立して選択される１〜３個の基で必要に応じて置換された、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニルおよびオキセタニル、（ｄ）２−ヒドロキシ−１−メチル−エタン−１−イル、（ｅ）２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エタン−１−イル、（ｆ）１−シクロプロピル−エタン−１−イル、（ｇ）２−メトキシエチル、（ｈ）３−フルオロプロピル、（ｉ）シクロプロピルメチル、（ｊ）オキセタニルメチルおよび（ｋ）４−ヒドロキシシクロヘキシルから選択される。別の実施形態において、式Ｉに従う化合物が提供され、ここでＲ１は、必要に応じて置換されたピラゾリル、トリアゾリルまたはオキサジアゾリル部分であり、Ｒ２は、（ａ）テトラヒドロピラニル、（ｂ）テトラヒドロフラニル、（ｃ）オキセタニルであって、ここで上記テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニルおよびオキセタニルは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−３ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４アシルオキシ−Ｃ１−２アルキル、およびハロゲンから独立して選択される１〜３個の基で必要に応じて置換された、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニルおよびオキセタニル、（ｄ）２−ヒドロキシ−１−メチル−エタン−１−イル、（ｅ）２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エタン−１−イル、（ｆ）１−シクロプロピル−エタン−１−イル、（ｇ）２−メトキシエチル、（ｈ）３−フルオロプロピル、（ｉ）シクロプロピルメチル、（ｊ）オキセタニルメチルおよび（ｋ）４−ヒドロキシシクロヘキシルから選択される。
【００６９】
本発明のさらに別の実施形態において、式Ｉに従う化合物が提供され、ここでＲ１は、必要に応じて置換されたピラゾリル、トリアゾリルまたはオキサジアゾリル部分であり、Ｒ２は、ピラゾリルであって、ここで上記ピラゾリル部分は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキルおよびハロゲンからなる群より独立して選択される１〜３個の基で必要に応じて置換される。本発明のさらに別の実施形態において、式Ｉに従う化合物が提供され、ここでＲ１は、必要に応じて置換されたピラゾリル、トリアゾリルまたはオキサジアゾリル部分であり、Ｒ２は、１〜３個のＣ１−６アルキル基で置換されたピラゾリルである。別の実施形態において、式Ｉに従う化合物が提供され、ここでＲ１は、必要に応じて置換されたピラゾリル、トリアゾリルまたはオキサジアゾリル部分であり、Ｒ２は、２−メチルピラゾール−３−イル、２，５−ジメチルピラゾール−３−イルまたは１，３−ジメチルピラゾール−４−イルである。
【００７０】
別の実施形態において、式Ｉに従う化合物が提供され、ここでＲ１は、必要に応じて置換されたピラゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリルまたはイソオキサゾリル部分であり、Ｒ２は、テトラヒドロピラン−４−イルまたは３−フルオロ−テトラヒドロピラン−４−イルである。別の実施形態において、式Ｉに従う化合物が提供され、ここでＲ１は、必要に応じて置換されたピラゾリル、トリアゾリルまたはオキサジアゾリル部分であり、Ｒ２は、テトラヒドロピラン−４−イルまたは３−フルオロ−テトラヒドロピラン−４−イルである。
【００７１】
別の実施形態において、式Ｉに従う化合物が提供され、ここでＲ１は、必要に応じて置換されたピラゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリルまたはイソオキサゾリル部分であり、Ｒ２は、２−ヒドロキシメチル−テトラヒドロピラン−４−イルである。別の実施形態において、式Ｉに従う化合物が提供され、ここでＲ１は、必要に応じて置換されたピラゾリル、トリアゾリル、またはオキサジアゾリル部分であり、Ｒ２は、２−ヒドロキシメチル−テトラヒドロピラン−４−イルである。
【００７２】
別の実施形態において、式Ｉに従う化合物が提供され、ここでＲ１は、必要に応じて置換されたトリアゾリル部分であり、Ｒ２は、（ａ）テトラヒドロピラニル、（ｂ）テトラヒドロフラニル、（ｃ）オキセタニルであって、ここで上記テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニルおよびオキセタニルは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−３ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４アシルオキシ−Ｃ１−２アルキル、およびハロゲンからなる群より独立して選択される１〜３個の基で必要に応じて置換された、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニルおよびオキセタニル、（ｄ）２−ヒドロキシ−１−メチル−エタン−１−イル、（ｅ）２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エタン−１−イル、（ｆ）１−シクロプロピル−エタン−１−イル、（ｇ）２−メトキシエチル、（ｈ）３−フルオロプロピル、（ｉ）シクロプロピルメチル、（ｊ）オキセタニルメチル、（ｋ）４−ヒドロキシシクロヘキシルならびに（ｌ）ピラゾリルであって、ここで上記ピラゾリル部分は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキルおよびハロゲンからなる群より独立して選択される１〜３個の基で必要に応じて置換された、ピラゾリル、から選択される。本発明のさらに別の実施形態において、式Ｉに従う化合物が提供され、ここでＲ１は、必要に応じて置換されたトリアゾリル部分であり、Ｒ２は、Ｃ１−３ヒドロキシアルキルまたはハロゲンで必要に応じて置換された、テトラヒドロピラニルまたはテトラヒドロフラニルである。本発明のさらに別の実施形態において、式Ｉに従う化合物が提供され、ここでＲ１は、必要に応じて置換されたトリアゾリル部分であり、Ｒ２は、テトラヒドロピラニルまたはテトラヒドロフラニルである。本発明のさらに別の実施形態において、式Ｉに従う化合物が提供され、ここでＲ１は、必要に応じて置換されたトリアゾリル部分であり、Ｒ２は、１または２個のフッ素原子によって置換された、テトラヒドロピラニルまたはテトラヒドロフラニルである。別の実施形態において、式Ｉに従う化合物が提供され、ここでＲ１は、必要に応じて置換されたトリアゾリル部分であり、Ｒ２は、テトラヒドロピラン−４−イルまたは３−フルオロ−テトラヒドロピラン−４−イルである。本発明のさらに別の実施形態において、式Ｉに従う化合物が提供され、ここでＲ１は、必要に応じて置換されたトリアゾリル部分であり、Ｒ２は、ヒドロキシメチルによって置換された、テトラヒドロピラニルまたはテトラヒドロフラニルである。
【００７３】
別の実施形態において、式Ｉに従う化合物が提供され、ここでＲ１は、必要に応じて置換されたトリアゾリル部分であり、Ｒ２は、（ａ）テトラヒドロピラニル、（ｂ）テトラヒドロフラニル、（ｃ）オキセタニルであって、ここで上記テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニルおよびオキセタニルは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−３ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４アシルオキシ−Ｃ１−２アルキル、およびハロゲンからなる群より独立して選択される１〜３個の基で必要に応じて置換された、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニルおよびオキセタニル、（ｄ）２−ヒドロキシ−１−メチル−エタン−１−イル、（ｅ）２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エタン−１−イル、（ｆ）１−シクロプロピル−エタン−１−イル、（ｇ）２−メトキシエチル、（ｈ）３−フルオロプロピル、（ｉ）シクロプロピルメチル、（ｊ）オキセタニルメチルならびに（ｋ）  ４−ヒドロキシシクロヘキシルから選択される。
【００７４】
別の実施形態において、式Ｉに従う化合物が提供され、ここでＲ１は、必要に応じて置換されたトリアゾリル部分であり、Ｒ２は、２−ヒドロキシメチル−テトラヒドロピラン−４−イルである。
【００７５】
別の実施形態において、式Ｉに従う化合物が提供され、ここでＲ１は、必要に応じて置換されたトリアゾリル部分であり、Ｒ２は、１〜３個のＣ１−３アルキル基で必要に応じて置換されたピラゾリルである。別の実施形態において、式Ｉに従う化合物が提供され、ここでＲ１は、必要に応じて置換されたトリアゾリル部分であり、Ｒ２は、２−メチルピラゾール−３−イル、２，５−ジメチルピラゾール−３−イルまたは１，３−ジメチルピラゾール−４−イルである。
【００７６】
別の実施形態において、式Ｉに従う化合物が提供され、ここでＲ１は、必要に応じて置換されたオキサジアゾリル部分であり、Ｒ２は、（ａ）テトラヒドロピラニル、（ｂ）テトラヒドロフラニル、（ｃ）オキセタニルであって、ここで上記テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニルおよびオキセタニルは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−３ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４アシルオキシ−Ｃ１−２アルキル、およびハロゲンからなる群より独立して選択される１〜３個の基で必要に応じて置換された、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニルおよびオキセタニル、（ｄ）２−ヒドロキシ−１−メチル−エタン−１−イル、（ｅ）２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エタン−１−イル、（ｆ）１−シクロプロピル−エタン−１−イル、（ｇ）２−メトキシエチル、（ｈ）３−フルオロプロピル、（ｉ）シクロプロピルメチル、（ｊ）オキセタニルメチル、（ｋ）４−ヒドロキシシクロヘキシルならびに（ｌ）ピラゾリルであって、ここで上記ピラゾリル部分は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキルおよびハロゲンから独立して選択される１〜３個の基で必要に応じて置換された、ピラゾリル、から選択される。別の実施形態において、式Ｉに従う化合物が提供され、ここでＲ１は、必要に応じて置換されたオキサジアゾリル部分であり、Ｒ２は、（ａ）テトラヒドロピラニル、（ｂ）テトラヒドロフラニル、（ｃ）オキセタニルであって、ここで上記テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニルおよびオキセタニルは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−３ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４アシルオキシ−Ｃ１−２アルキルおよびハロゲンから独立して選択される１〜３個の基で必要に応じて置換された、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニルおよびオキセタニル、（ｄ）２−ヒドロキシ−１−メチル−エタン−１−イル、（ｅ）２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エタン−１−イル、（ｆ）１−シクロプロピル−エタン−１−イル、（ｇ）２−メトキシエチル、（ｈ）３−フルオロプロピル、（ｉ）シクロプロピルメチル、（ｊ）オキセタニルメチルならびに（ｋ）４−ヒドロキシシクロヘキシルからなる群より選択される。本発明のさらに別の実施形態において、式Ｉに従う化合物が提供され、ここでＲ１は、必要に応じて置換されたオキサジアゾリル部分であり、Ｒ２は、テトラヒドロピラニルまたはテトラヒドロフラニルである。本発明のさらに別の実施形態において、式Ｉに従う化合物が提供され、ここでＲ１は、必要に応じて置換されたオキサジアゾリル部分であり、Ｒ２は、Ｃ１−３ヒドロキシアルキルまたはハロゲンで必要に応じて置換された、テトラヒドロピラニルまたはテトラヒドロフラニルである。本発明のさらに別の実施形態において、式Ｉに従う化合物が提供され、ここでＲ１は、必要に応じて置換されたオキサジアゾリル部分であり、Ｒ２は、１または２個のフッ素原子によって置換された、テトラヒドロピラニルまたはテトラヒドロフラニルである。別の実施形態において、式Ｉに従う化合物が提供され、ここでＲ１は、必要に応じて置換されたオキサジアゾリル部分であり、Ｒ２は、テトラヒドロピラン−４−イルまたは３−フルオロ−テトラヒドロピラン−４−イルである。本発明のさらに別の実施形態において、式Ｉに従う化合物が提供され、ここでＲ１は、必要に応じて置換されたオキサジアゾリル部分であり、Ｒ２は、ヒドロキシメチルによって置換された、テトラヒドロピラニルまたはテトラヒドロフラニルである。別の実施形態において、式Ｉに従う化合物が提供され、ここでＲ１は、必要に応じて置換されたオキサジアゾリル部分であり、Ｒ２は、２−ヒドロキシメチル−テトラヒドロピラン−４−イルである。
【００７７】
別の実施形態において、式Ｉに従う化合物が提供され、ここでＲ１は、必要に応じて置換されたオキサジアゾリル部分であり、Ｒ２は、（ａ）テトラヒドロピラニル、（ｂ）テトラヒドロフラニル、（ｃ）オキセタニルであって、ここで上記テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニルおよびオキセタニルは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−３ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４アシルオキシ−Ｃ１−２アルキル、およびハロゲンから独立して選択される１〜３個の基で必要に応じて置換された、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニルおよびオキセタニル、（ｄ）２−ヒドロキシ−１−メチル−エタン−１−イル、（ｅ）２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エタン−１−イル、（ｆ）１−シクロプロピル−エタン−１−イル、（ｇ）２−メトキシエチル、（ｈ）３−フルオロプロピル、（ｉ）シクロプロピルメチル、（ｊ）オキセタニルメチルならびに（ｋ）４−ヒドロキシシクロヘキシルから選択される。
【００７８】
別の実施形態において、式Ｉに従う化合物が提供され、ここでＲ１は、必要に応じて置換されたオキサジアゾリル部分であり、Ｒ２は、ピラゾリルであって、ここで上記ピラゾリル部分は、１〜３個のＣ１−６アルキル基で必要に応じて独立して置換される。別の実施形態において、式Ｉに従う化合物が提供され、ここでＲ１は、必要に応じて置換されたオキサジアゾリル部分であり、Ｒ２は、２−メチルピラゾール−３−イル、２，５−ジメチルピラゾール−３−イルまたは１，３−ジメチルピラゾール−４−イルである。
【００７９】
別の実施形態において、式Ｉに従う化合物が提供され、ここでＲ１は、必要に応じて置換されたピラゾリル部分であり、Ｒ２は、（ａ）テトラヒドロピラニル、（ｂ）テトラヒドロフラニル、（ｃ）オキセタニルであって、ここで上記テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニルおよびオキセタニルは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−３ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４アシルオキシ−Ｃ１−２アルキル、およびハロゲンから独立して選択される１〜３個の基で必要に応じて置換された、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニルおよびオキセタニル、（ｄ）２−ヒドロキシ−１−メチル−エタン−１−イル、（ｅ）２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エタン−１−イル、（ｆ）１−シクロプロピル−エタン−１−イル、（ｇ）２−メトキシエチル、（ｈ）３−フルオロプロピル、（ｉ）シクロプロピルメチル、（ｊ）オキセタニルメチル、（ｋ）４−ヒドロキシシクロヘキシルならびに（ｌ）ピラゾリルであって、ここで上記ピラゾリル部分は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキルおよびハロゲンから独立して選択される１〜３個の基で必要に応じて置換された、ピラゾリル、からなる群より選択される。別の実施形態において、式Ｉに従う化合物が提供され、ここでＲ１は、１−アルキル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルまたは１−アルキル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル部分であり、Ｒ２は、（ａ）テトラヒドロピラニル、（ｂ）テトラヒドロフラニル、（ｃ）オキセタニルであって、ここで上記テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニルおよびオキセタニルは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−３ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４アシルオキシ−Ｃ１−２アルキルおよびハロゲンから独立して選択される１〜３個の基で必要に応じて置換された、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニルおよびオキセタニル、（ｄ）２−ヒドロキシ−１−メチル−エタン−１−イル、（ｅ）２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エタン−１−イル、（ｆ）１−シクロプロピル−エタン−１−イル、（ｇ）２−メトキシエチル、（ｈ）３−フルオロプロピル、（ｉ）シクロプロピルメチル、（ｊ）オキセタニルメチル、（ｋ）４−ヒドロキシシクロヘキシルならびに（ｌ）ピラゾリルであって、ここで上記ピラゾリル部分は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキルおよびハロゲンから独立して選択される１〜３個の基で必要に応じて置換された、ピラゾリル、からなる群より選択される。本発明のさらに別の実施形態において、式Ｉに従う化合物が提供され、ここでＲ１は、１−アルキル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−アルキル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルまたは１−ヒドロキシアルキル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル部分であり、Ｒ２は、テトラヒドロピラニルまたはテトラヒドロフラニルである。本発明のさらに別の実施形態において、式Ｉに従う化合物が提供され、ここでＲ１は、１−アルキル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−アルキル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルまたは１−ヒドロキシアルキル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル部分であり、Ｒ２は、Ｃ１−３ヒドロキシアルキルまたはハロゲンで必要に応じて置換された、テトラヒドロピラニルまたはテトラヒドロフラニルである。本発明のさらに別の実施形態において、式Ｉに従う化合物が提供され、ここでＲ１は、１−アルキル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−アルキル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルまたは１−ヒドロキシアルキル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル部分であり、Ｒ２は、１または２個のフッ素原子によって置換された、テトラヒドロピラニルまたはテトラヒドロフラニルである。本発明のさらに別の実施形態において、式Ｉに従う化合物が提供され、ここでＲ１は、１−アルキル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−アルキル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルまたは１−ヒドロキシアルキル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル部分であり、Ｒ２は、ヒドロキシメチルによって置換された、テトラヒドロピラニルまたはテトラヒドロフラニルである。
【００８０】
別の実施形態において、式Ｉに従う化合物が提供され、ここでＲ１は、必要に応じて置換されたピラゾリル部分であり、Ｒ２は、（ａ）テトラヒドロピラニル、（ｂ）テトラヒドロフラニル、（ｃ）オキセタニルであって、ここで上記テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニルおよびオキセタニルは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−３ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４アシルオキシ−Ｃ１−２アルキル、およびハロゲンから独立して選択される１〜３個の基で必要に応じて置換された、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニルおよびオキセタニル、（ｄ）２−ヒドロキシ−１−メチル−エタン−１−イル、（ｅ）２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エタン−１−イル、（ｆ）１−シクロプロピル−エタン−１−イル、（ｇ）２−メトキシエチル、（ｈ）３−フルオロプロピル、（ｉ）シクロプロピルメチル、（ｊ）オキセタニルメチルならびに（ｋ）４−ヒドロキシシクロヘキシルから選択される。別の実施形態において、式Ｉに従う化合物が提供され、ここでＲ１は、１−アルキル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルまたは１−アルキル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル部分であり、Ｒ２は、（ａ）テトラヒドロピラニル、（ｂ）テトラヒドロフラニル、（ｃ）オキセタニルであって、ここで上記テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニルおよびオキセタニルは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−３ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４アシルオキシ−Ｃ１−２アルキルおよびハロゲンから独立して選択される１〜３個の基で必要に応じて置換された、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニルおよびオキセタニル、（ｄ）２−ヒドロキシ−１−メチル−エタン−１−イル、（ｅ）２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エタン−１−イル、（ｆ）１−シクロプロピル−エタン−１−イル、（ｇ）２−メトキシエチル、（ｈ）３−フルオロプロピル、（ｉ）シクロプロピルメチル、（ｊ）オキセタニルメチルならびに（ｋ）４−ヒドロキシシクロヘキシルから選択される。
【００８１】
別の実施形態において、式Ｉに従う化合物が提供され、ここでＲ１は、必要に応じて置換されたピラゾリル部分であり、Ｒ２は、１〜３個のＣ１−３アルキル基で必要に応じて置換されたピラゾリルである。別の実施形態において、式Ｉに従う化合物が提供され、ここでＲ１は、必要に応じて置換されたピラゾリル部分であり、Ｒ２は、２−メチルピラゾール−３−イル、２，５−ジメチルピラゾール−３−イルまたは１，３−ジメチルピラゾール−４−イルである。
【００８２】
本発明のさらに別の実施形態において、式Ｉに従う化合物が提供され、ここでＲ１は、１−アルキル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−アルキル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルまたは１−ヒドロキシアルキル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル部分であり、Ｒ２は、テトラヒドロピラン−４−イルまたは３−フルオロ−テトラヒドロピラニルである。
【００８３】
本発明のさらに別の実施形態において、式Ｉに従う化合物が提供され、ここでＲ１は、１−アルキル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−アルキル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルまたは１−ヒドロキシアルキル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル部分であり、Ｒ２は、２−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロピラン−４−イルである。
【００８４】
別の実施形態において、式Ｉに従う化合物が提供され、ここでＲ１は、１−アルキル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−アルキル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルまたは１−ヒドロキシアルキル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル部分であり、Ｒ２は、１〜３個のＣ１−６アルキル基で必要に応じて置換されたピラゾリルである。別の実施形態において、式Ｉに従う化合物が提供され、ここでＲ１は、１−アルキル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−アルキル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルまたは１−ヒドロキシアルキル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル部分であり、Ｒ２は、２−メチルピラゾール−３−イル、２，５−ジメチルピラゾール−３−イルまたは１，３−ジメチルピラゾール−４−イルである。
【００８５】
別の実施形態において、式Ｉに従う化合物が提供され、ここでＲ１は、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルまたは１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル部分であり、Ｒ２は、（ａ）テトラヒドロピラニル、（ｂ）テトラヒドロフラニル、（ｃ）オキセタニルであって、ここで上記テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニルおよびオキセタニルは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−３ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４アシルオキシ−Ｃ１−２アルキル、およびハロゲンから独立して選択される１〜３個の基で必要に応じて置換された、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニルおよびオキセタニル、（ｄ）２−ヒドロキシ−１−メチル−エタン−１−イル、（ｅ）２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エタン−１−イル、（ｆ）１−シクロプロピル−エタン−１−イル、（ｇ）２−メトキシエチル、（ｈ）３−フルオロプロピル、（ｉ）シクロプロピルメチル、（ｊ）オキセタニルメチル、（ｋ）４−ヒドロキシシクロヘキシルならびに（ｌ）ピラゾリルであって、ここで上記ピラゾリル部分は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキルおよびハロゲンから独立して選択される１〜３個の基で必要に応じて置換された、ピラゾリル、からなる群より選択される。本発明のさらに別の実施形態において、式Ｉに従う化合物が提供され、ここでＲ１は、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルまたは１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル部分であり、Ｒ２は、テトラヒドロピラニルまたはテトラヒドロフラニルである。本発明のさらに別の実施形態において、式Ｉに従う化合物が提供され、ここでＲ１は、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルまたは１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル部分であり、Ｒ２は、Ｃ１−３ヒドロキシアルキルまたはハロゲンで必要に応じて置換された、テトラヒドロピラニルまたはテトラヒドロフラニルである。本発明のさらに別の実施形態において、式Ｉに従う化合物が提供され、ここでＲ１は、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルまたは１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル部分であり、Ｒ２は、１または２個のフッ素原子によって置換された、テトラヒドロピラニルまたはテトラヒドロフラニルである。本発明のさらに別の実施形態において、式Ｉに従う化合物が提供され、ここでＲ１は、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルまたは１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル部分であり、Ｒ２は、テトラヒドロピラン−４−イルまたは３−フルオロテトラヒドロピラン−４−イルである。本発明のさらに別の実施形態において、式Ｉに従う化合物が提供され、ここでＲ１は、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルまたは１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル部分であり、Ｒ２は、ヒドロキシメチルによって置換された、テトラヒドロピラニルまたはテトラヒドロフラニルである。本発明のさらに別の実施形態において、式Ｉに従う化合物が提供され、ここでＲ１は、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルまたは１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル部分であり、Ｒ２は、２−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロピラン−４−イルである。
【００８６】
別の実施形態において、式Ｉに従う化合物が提供され、ここでＲ１は、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルまたは１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル部分であり、Ｒ２は、（ａ）テトラヒドロピラニル、（ｂ）テトラヒドロフラニル、（ｃ）オキセタニルであって、ここで上記テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニルおよびオキセタニルは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−３ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４アシルオキシ−Ｃ１−２アルキル、およびハロゲンから独立して選択される１〜３個の基で必要に応じて置換された、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニルおよびオキセタニル、（ｄ）２−ヒドロキシ−１−メチル−エタン−１−イル、（ｅ）２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エタン−１−イル、（ｆ）１−シクロプロピル−エタン−１−イル、（ｇ）２−メトキシエチル、（ｈ）３−フルオロプロピル、（ｉ）シクロプロピルメチル、（ｊ）オキセタニルメチルならびに（ｋ）４−ヒドロキシシクロヘキシルから選択される。
【００８７】
別の実施形態において、式Ｉに従う化合物が提供され、ここでＲ１は、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルまたは１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル部分であり、Ｒ２は、２−メチルピラゾール−３−イル、２，５−ジメチルピラゾール−３−イルまたは１，３−ジメチルピラゾール−４−イルである。
【００８８】
別の実施形態において、式Ｉに従う化合物が提供され、ここでＲ１は、必要に応じて置換されたピラゾリル部分であり、Ｒ２は、テトラヒドロピラン−４−イル、３−フルオロ−テトラヒドロピラン−４−イルまたは２−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロピラン−４−イルである。別の実施形態において、式Ｉに従う化合物が提供され、ここでＲ１は、１−アルキル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−アルキル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルまたは１−ヒドロキシアルキル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル部分であり、Ｒ２は、テトラヒドロピラン−４−イル、３−フルオロ−テトラヒドロピラン−４−イルまたは２−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロピラン−４−イルである。別の実施形態において、式Ｉに従う化合物が提供され、ここでＲ１は、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルまたは１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル部分であり、Ｒ２は、テトラヒドロピラン−４−イル、３−フルオロ−テトラヒドロピラン−４−イルまたは２−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロピラン−４−イルである。
【００８９】
別の実施形態において、式Ｉに従う化合物が提供され、ここでＲ１は、Ｃ１−６アルキルおよびハロゲンからなる群より独立して選択される１〜３個の基で必要に応じて置換されたピラゾリル部分であり、Ｒ２は、１〜３個のＣ１−６アルキル基で置換されたピラゾリルである。別の実施形態において、式Ｉに従う化合物が提供され、ここでＲ１は、１−アルキル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−アルキル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルまたは１−ヒドロキシアルキル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル部分であり、Ｒ２は、１〜３個のＣ１−６アルキル基で置換されたピラゾリルである。別の実施形態において、式Ｉに従う化合物が提供され、ここでＲ１は、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルまたは１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル部分であり、Ｒ２は、２−メチルピラゾール−３−イル、２，５−ジメチルピラゾール−３−イルまたは１，３−ジメチルピラゾール−４−イルである。
【００９０】
別の実施形態において、式Ｉに従う化合物が提供され、ここでＲ１は、必要に応じて置換されたピロリジニル、ピペリジニル（ｐｉｐｅｒｄｉｎｙｌ）またはモルホリニルである。別の実施形態において、式Ｉに従う化合物が提供され、ここでＲ１は、必要に応じて置換されたピロリジニルである。別の実施形態において、式Ｉに従う化合物が提供され、ここでＲ１は、１−メチル−ピロリジン−２−イルまたは１−メチル−ピロリジン−３−イルである。別の実施形態において、式Ｉに従う化合物が提供され、ここでＲ１は、ピロリジン−２−イルまたはピロリジン−３−イル（ｐｙｒｒｏｌｉｎｄｉｎ−３−ｙｌ）である。
【００９１】
別の実施形態において、式Ｉに従う化合物が提供され、ここでＲ１は、必要に応じて置換されたピロリジニルであり、Ｒ２は、（ａ）テトラヒドロピラニル、（ｂ）テトラヒドロフラニル、（ｃ）オキセタニルであって、ここで上記テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニルおよびオキセタニルは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−４アシルオキシ−Ｃ１−２アルキル、Ｃ１−３ヒドロキシアルキルおよびハロゲンから独立して選択される１〜３個の基で必要に応じて置換された、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニルおよびオキセタニル、（ｄ）２−ヒドロキシ−１−メチル−エタン−１−イル、（ｅ）２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エタン−１−イル、（ｆ）１−シクロプロピル−エタン−１−イル、（ｇ）２−メトキシエチル、（ｈ）３−フルオロプロピル、（ｉ）シクロプロピルメチル、（ｊ）オキセタニルメチル、（ｋ）４−ヒドロキシシクロヘキシルならびに（ｌ）ピラゾリルであって、ここで上記ピラゾリル部分は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキルおよびハロゲンから独立して選択される１〜３個の基で必要に応じて置換された、ピラゾリル、からなる群より選択される。本発明のさらに別の実施形態において、式Ｉに従う化合物が提供され、ここでＲ１は、必要に応じて置換されたピロリジニルであり、Ｒ２は、テトラヒドロピラン−４−イルまたはテトラヒドロフラン−３−イルである。本発明のさらに別の実施形態において、式Ｉに従う化合物が提供され、ここでＲ１は、必要に応じて置換されたピロリジニルであり、Ｒ２は、３−フルオロ−テトラヒドロピラン−４−イルである。本発明のさらに別の実施形態において、式Ｉに従う化合物が提供され、ここでＲ１は、必要に応じて置換されたピロリジニルであり、Ｒ２は、２−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロピラン−４−イルである。本発明のさらに別の実施形態において、式Ｉに従う化合物が提供され、ここでＲ１は、必要に応じて置換されたピロリジニルであり、Ｒ２は、２−メチルピラゾール−３−イル、２，５−ジメチルピラゾール−３−イルまたは１，３−ジメチルピラゾール−４−イルである。
【００９２】
別の実施形態において、式Ｉに従う化合物が提供され、ここでＲ１は、必要に応じて置換されたピロリジニルであり、Ｒ２は、（ａ）テトラヒドロピラニル、（ｂ）テトラヒドロフラニル、（ｃ）オキセタニルであって、ここで上記テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニルおよびオキセタニルは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−４アシルオキシ−Ｃ１−２アルキル、Ｃ１−３ヒドロキシアルキルおよびハロゲンから独立して選択される１〜３個の基で必要に応じて置換された、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニルおよびオキセタニル、（ｄ）２−ヒドロキシ−１−メチル−エタン−１−イル、（ｅ）２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エタン−１−イル、（ｆ）１−シクロプロピル−エタン−１−イル、（ｇ）２−メトキシエチル、（ｈ）３−フルオロプロピル、（ｉ）シクロプロピルメチル、（ｊ）オキセタニルメチルならびに（ｋ）４−ヒドロキシシクロヘキシルから選択される。
【００９３】
別の実施形態において、式Ｉに従う化合物が提供され、ここでＲ１は、ピロリジン−２−イルまたはピロリジン−３−イルであり、Ｒ２は、（ａ）テトラヒドロピラニル、（ｂ）テトラヒドロフラニル、（ｃ）オキセタニルであって、ここで上記テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニルおよびオキセタニルは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−３ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４アシルオキシ−Ｃ１−２アルキル、およびハロゲンから独立して選択される１〜３個の基で必要に応じて置換された、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニルおよびオキセタニル、（ｄ）２−ヒドロキシ−１−メチル−エタン−１−イル、（ｅ）２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エタン−１−イル、（ｆ）１−シクロプロピル−エタン−１−イル、（ｇ）２−メトキシエチル、（ｈ）３−フルオロプロピル、（ｉ）シクロプロピルメチル、（ｊ）オキセタニルメチル、（ｋ）４−ヒドロキシシクロヘキシルならびに（ｌ）ピラゾリルであって、ここで上記ピラゾリル部分は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキルおよびハロゲンから独立して選択される１〜３個の基で必要に応じて置換された、ピラゾリル、からなる群より選択される。
【００９４】
別の実施形態において、式Ｉに従う化合物が提供され、ここでＲ１は、ピロリジン−２−イルまたはピロリジン−３−イルであり、Ｒ２は、（ａ）テトラヒドロピラニル、（ｂ）テトラヒドロフラニル、（ｃ）オキセタニルであって、ここで上記テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニルおよびオキセタニルは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−３ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４アシルオキシ−Ｃ１−２アルキル、およびハロゲンから独立して選択される１〜３個の基で必要に応じて置換された、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニルおよびオキセタニル、（ｄ）２−ヒドロキシ−１−メチル−エタン−１−イル、（ｅ）２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エタン−１−イル、（ｆ）１−シクロプロピル−エタン−１−イル、（ｇ）２−メトキシエチル、（ｈ）３−フルオロプロピル、（ｉ）シクロプロピルメチル、（ｊ）オキセタニルメチルならびに（ｋ）４−ヒドロキシシクロヘキシルから選択される。
【００９５】
別の実施形態において、式Ｉに従う化合物が提供され、ここでＲ１は、１−アルキル−ピロリジン−２−イルまたは１−アルキル−ピロリジン−３−イルであり、Ｒ２は、（ａ）テトラヒドロピラニル、（ｂ）テトラヒドロフラニル、（ｃ）オキセタニルであって、ここで上記テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニルおよびオキセタニルは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−４アシルオキシ−Ｃ１−２アルキル、Ｃ１−３ヒドロキシアルキルおよびハロゲンから独立して選択される１〜３個の基で必要に応じて置換された、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニルおよびオキセタニル、（ｄ）２−ヒドロキシ−１−メチル−エタン−１−イル、（ｅ）２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エタン−１−イル、（ｆ）１−シクロプロピル−エタン−１−イル、（ｇ）２−メトキシエチル、（ｈ）３−フルオロプロピル、（ｉ）シクロプロピルメチル、（ｊ）オキセタニルメチル、（ｋ）４−ヒドロキシシクロヘキシルならびに（ｌ）ピラゾリルであって、ここで上記ピラゾリル部分は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキルおよびハロゲンから独立して選択される１〜３個の基で必要に応じて置換された、ピラゾリル、からなる群より選択される。
【００９６】
別の実施形態において、式Ｉに従う化合物が提供され、ここでＲ１は、１−アルキル−ピロリジン−２−イルまたは１−アルキル−ピロリジン−３−イルであり、Ｒ２は、（ａ）テトラヒドロピラニル、（ｂ）テトラヒドロフラニル、（ｃ）オキセタニルであって、ここで上記テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニルおよびオキセタニルは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−４アシルオキシ−Ｃ１−２アルキル、Ｃ１−３ヒドロキシアルキルおよびハロゲンから独立して選択される１〜３個の基で必要に応じて置換された、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニルおよびオキセタニル、（ｄ）２−ヒドロキシ−１−メチル−エタン−１−イル、（ｅ）２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エタン−１−イル、（ｆ）１−シクロプロピル−エタン−１−イル、（ｇ）２−メトキシエチル、（ｈ）３−フルオロプロピル、（ｉ）シクロプロピルメチル、（ｊ）オキセタニルメチルならびに（ｋ）４−ヒドロキシシクロヘキシルから選択される。
【００９７】
別の実施形態において、式Ｉに従う化合物が提供され、ここでＲ１は、１−メチル−ピロリジン−２−イルまたは１−メチル−ピロリジン−３−イルであり、Ｒ２は、（ａ）テトラヒドロピラニル、（ｂ）テトラヒドロフラニル、（ｃ）オキセタニルであって、ここで上記テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニルおよびオキセタニルは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−４アシルオキシ−Ｃ１−２アルキル、Ｃ１−３ヒドロキシアルキルおよびハロゲンから独立して選択される１〜３個の基で必要に応じて置換された、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニルおよびオキセタニル、（ｄ）２−ヒドロキシ−１−メチル−エタン−１−イル、（ｅ）２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エタン−１−イル、（ｆ）１−シクロプロピル−エタン−１−イル、（ｇ）２−メトキシエチル、（ｈ）３−フルオロプロピル、（ｉ）シクロプロピルメチル、（ｊ）オキセタニルメチル、（ｋ）４−ヒドロキシシクロヘキシルならびに（ｌ）ピラゾリルであって、ここで上記ピラゾリル部分は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキルおよびハロゲンから独立して選択される１〜３個の基で必要に応じて置換された、ピラゾリル、からなる群より選択される。
【００９８】
別の実施形態において、式Ｉに従う化合物が提供され、ここでＲ１は、１−メチル−ピロリジン−２−イルまたは１−メチル−ピロリジン−３−イルであり、Ｒ２は、（ａ）テトラヒドロピラニル、（ｂ）テトラヒドロフラニル、（ｃ）オキセタニルであって、ここで上記テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニルおよびオキセタニルは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−４アシルオキシ−Ｃ１−２アルキル、Ｃ１−３ヒドロキシアルキルおよびハロゲンから独立して選択される１〜３個の基で必要に応じて置換された、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニルおよびオキセタニル、（ｄ）２−ヒドロキシ−１−メチル−エタン−１−イル、（ｅ）２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エタン−１−イル、（ｆ）１−シクロプロピル−エタン−１−イル、（ｇ）２−メトキシエチル、（ｈ）３−フルオロプロピル、（ｉ）シクロプロピルメチル、（ｊ）オキセタニルメチルならびに（ｋ）４−ヒドロキシシクロヘキシルから選択される。
【００９９】
別の実施形態において、式Ｉに従う化合物が提供され、ここでＲ１は、必要に応じて置換されたピロリジニルであり、Ｒ２は、テトラヒドロピラン−４−イル、３−フルオロ−テトラヒドロピラン−４−イルまたは２−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロピラン−４−イルである。
【０１００】
別の実施形態において、式Ｉに従う化合物が提供され、ここでＲ１は、ピロリジン−２−イルまたはピロリジン−３−イルであり、Ｒ２は、テトラヒドロピラン−４−イル、３−フルオロ−テトラヒドロピラン−４−イルまたは２−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロピラン−４−イルである。別の実施形態において、式Ｉに従う化合物が提供され、ここでＲ１は、ピロリジン−２−イルまたはピロリジン−３−イルであり、Ｒ２は、ピラゾリルであって、ここで上記ピラゾリル部分は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキルおよびハロゲンからなる群より独立して選択される１〜３個の基で必要に応じて置換される。
【０１０１】
特定の実施形態において、Ａｒは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アシルアミノ、シアノおよびニトロから独立して選択される１〜５個の基によって必要に応じて置換されたフェニルである。特定の実施形態において、Ａｒは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アシルアミノ、シアノおよびニトロから独立して選択される１または２個の基によって必要に応じて置換されたフェニルである。特定の実施形態において、Ａｒは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アシルアミノ、シアノおよびニトロから独立して選択される１または２個の基によって置換されたフェニルである。特定の実施形態において、Ａｒは、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロゲン、Ｃ１−６ハロアルコキシおよびシアノから独立して選択される１または２個の基によって必要に応じて置換されたフェニルである。特定の実施形態において、Ａｒは、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロゲン、Ｃ１−６ハロアルコキシおよびシアノから独立して選択される１または２個の基によって必要に応じて置換されたフェニルである。特定の実施形態において、Ａｒは、４−クロロ−３−フルオロフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、３−フルオロ−４−トリフルオロメチルフェニル、３−フルオロ−４−メトキシフェニル、４−ジフルオロメトキシフェニル、３−クロロ−４−メトキシフェニル、４−シアノ−３−フルオロフェニル、３−クロロ−４−シアノフェニル、３−シアノ−４−メトキシフェニルまたは３−フルオロフェニルである。
【０１０２】
特定の実施形態において、Ａｒは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アシルアミノ、シアノおよびニトロから独立して選択される１〜５個の基によって必要に応じて置換されたピリジニルである。特定の実施形態において、Ａｒは、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６アルコキシから独立して選択される１〜３個の基によって必要に応じて置換されたピリジニルである。
【０１０３】
特定の実施形態において、Ｒ２は、（ａ）テトラヒドロピラニル、（ｂ）テトラヒドロフラニル、（ｃ）オキセタニルであって、ここで上記テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニルおよびオキセタニルは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−４アシルオキシ−Ｃ１−２アルキル、Ｃ１−３ヒドロキシアルキルおよびハロゲンから独立して選択される１〜３個の基で必要に応じて置換された、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニルおよびオキセタニル、（ｄ）２−ヒドロキシ−１−メチル−エタン−１−イル、（ｅ）２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エタン−１−イル、（ｆ）１−シクロプロピル−エタン−１−イル、（ｇ）２−メトキシエチル、（ｈ）３−フルオロプロピル、（ｉ）シクロプロピルメチル、（ｊ）オキセタニルメチル、（ｋ）４−ヒドロキシシクロヘキシルならびに（ｌ）ピラゾリルであって、ここで上記ピラゾリル部分は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキルおよびハロゲンから独立して選択される１〜３個の基で必要に応じて置換された、ピラゾリル、からなる群より選択される。特定の実施形態において、Ｒ２は、（ａ）Ｃ１−１０アルキル、（ｂ）Ｃ１−６ハロアルキル、（ｃ）ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル−Ｃ１−６アルキルであって、ここで上記複素環またはヘテロシクリル−Ｃ１−６アルキルは、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、オキセタニル、ピペリジニル、Ｎ−Ｃ１−６アルキル−ピペリジニルおよびＮ−Ｃ１−６アルキル−２−オキソ−ピロリジニルからなる群より選択され、上記複素環またはヘテロシクリル−Ｃ１−６アルキルは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−４アシルオキシ−Ｃ１−２アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、フェニル、Ｃ１−３ヒドロキシアルキルおよびオキソから独立して選択される１〜３個の基によって必要に応じて置換された、複素環またはヘテロシクリル−Ｃ１−６アルキル、（ｄ）Ｃ３−７シクロアルキルまたはＣ３−７シクロアルキル−Ｃ１−６アルキルであって、ここで上記シクロアルキルは、ヒドロキシルまたはハロによって必要に応じて置換された、Ｃ３−７シクロアルキルまたはＣ３−７シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル、ならびに（ｅ）Ｃ１−６ヘテロアルキルからなる群より選択される。特定の実施形態において、Ｒ２は、（ａ）Ｃ１−１０アルキル、（ｂ）Ｃ１−６ハロアルキル、（ｃ）ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル−Ｃ１−６アルキルであって、ここで上記複素環またはヘテロシクリル−Ｃ１−６アルキルは、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、オキセタニル、ピペリジニル、Ｎ−Ｃ１−６アルキル−ピペリジニルおよびＮ−Ｃ１−６アルキル−２−オキソ−ピロリジニルからなる群より選択され、上記複素環またはヘテロシクリル−Ｃ１−６アルキルは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アシルオキシ−Ｃ１−２アルキル、ハロゲン、およびＣ１−３ヒドロキシアルキルから独立して選択される１〜３個の基によって必要に応じて置換された、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル−Ｃ１−６アルキル、（ｄ）Ｃ３−７シクロアルキルまたはＣ３−７シクロアルキル−Ｃ１−６アルキルであって、ここで上記シクロアルキルは、ヒドロキシルまたはハロによって必要に応じて置換された、Ｃ３−７シクロアルキルまたはＣ３−７シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル、ならびに（ｅ）Ｃ１−６ヘテロアルキルからなる群より選択される。特定の実施形態において、Ｒ２は、（ａ）Ｃ１−１０アルキル、（ｂ）Ｃ１−６ハロアルキル、（ｃ）ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル−Ｃ１−６アルキルであって、ここで上記複素環またはヘテロシクリル−Ｃ１−６アルキルは、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、オキセタニル、ピペリジニル、Ｎ−Ｃ１−６アルキル−ピペリジニルおよびＮ−Ｃ１−６アルキル−２−オキソ−ピロリジニルからなる群より選択され、上記複素環は、Ｃ１−６アルキル、ハロゲン、Ｃ１−３ヒドロキシアルキルおよびＣ１−４アシルオキシ−Ｃ１−２アルキルからなる群より独立して選択される１〜３個の基によって必要に応じて置換された、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル−Ｃ１−６アルキル、（ｄ）Ｃ３−７シクロアルキルまたはＣ３−７シクロアルキル−Ｃ１−６アルキルであって、ここで上記シクロアルキルは、ヒドロキシルによって必要に応じて置換された、Ｃ３−７シクロアルキルまたはＣ３−７シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル、ならびに（ｅ）Ｃ１−６ヘテロアルキルからなる群より選択される。特定の実施形態において、Ｒ２は、（ａ）Ｃ１−１０アルキル、（ｂ）Ｃ１−６ハロアルキル、（ｃ）ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル−Ｃ１−６アルキルであって、ここで上記複素環またはヘテロシクリル−Ｃ１−６アルキルは、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニルおよびオキセタニルからなる群より選択され、ここで上記複素環は、Ｃ１−６アルキル、ハロゲン、Ｃ１−３ヒドロキシアルキルまたはＣ１−４アシルオキシ−Ｃ１−２アルキルによって必要に応じて置換された、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル−Ｃ１−６アルキル、（ｄ）Ｃ３−７シクロアルキルまたはＣ３−７シクロアルキル−Ｃ１−６アルキルであって、ここで上記シクロアルキルは、ヒドロキシルによって必要に応じて置換された、Ｃ３−７シクロアルキルまたはＣ３−７シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル、ならびに（ｅ）Ｃ１−６ヘテロアルキルからなる群より選択される。特定の実施形態において、Ｒ２は、１−ヒドロキシプロパン−２−イル、イソプロピル、１−シクロプロピルエチル、シクロプロピルメチル、４−ヒドロキシシクロヘキシル、１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル、３−フルオロプロピル、テトラヒドロピラン−４−イル、３−フルオロテトラヒドロピラン−４−イル、２−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロピラン−４−イル、（４−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチルアセテート、テトラヒドロフラン−３−イル、３−メチルオキセタン−３−イル、オキセタン（ｏｘｅｔａｎｙ）−３−イルメチルまたは２−メトキシエチルである。特定の実施形態において、Ｒ２は、１−ヒドロキシプロパン−２−イル、イソプロピル、１−シクロプロピルエチル、シクロプロピルメチル、４−ヒドロキシシクロヘキシル、１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イルまたは３−フルオロプロピルである。特定の実施形態において、Ｒ２は、テトラヒドロピラン−４−イル、３−フルオロテトラヒドロピラン−４−イル、２−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロピラン−４−イル、（４−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチルアセテート、テトラヒドロフラン−３−イル、３−メチルオキセタン−３−イルまたはオキセタン（ｏｘｅｔａｎｙ）−３−イルメチルである。特定の実施形態において、Ｒ２は、テトラヒドロピラン−４−イル、３−フルオロテトラヒドロピラン−４−イル、２−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロピラン−４−イル、（４−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチルアセテート、テトラヒドロフラン−３−イルまたは３−メチルオキセタン−３−イルである。特定の実施形態において、Ｒ２は、２−メトキシエチルである。特定の実施形態において、Ｒ２は、ピラゾリルであって、ここで上記ピラゾリル部分は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキルおよびハロゲンからなる群より独立して選択される１〜３個の基で必要に応じて置換される。特定の実施形態において、Ｒ２は、ピラゾリルであって、ここで上記ピラゾリル部分は、１〜３個のＣ１−６アルキル基で必要に応じて独立して置換される。特定の実施形態において、Ｒ２は、２−メチルピラゾール−３−イル、２，５−ジメチルピラゾール−３−イルまたは１，３−ジメチルピラゾール−４−イルである。
【０１０４】
特定の実施形態において、Ｒ３は、水素またはハロゲンである。特定の実施形態において、Ｒ３は、水素またはＦである。特定の実施形態において、Ｒ３は、水素である。特定の実施形態において、Ｒ３は、ハロゲンである。特定の実施形態において、Ｒ３は、Ｆである。
【０１０５】
特定の実施形態において、Ｒ１は、３〜７員のヘテロシクリルまたは５〜６員のヘテロアリールであり、ここで上記ヘテロシクリルおよびヘテロアリールは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキルまたはハロゲンで必要に応じて置換され；Ａｒは、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロゲン、Ｃ１−６ハロアルコキシおよびシアノから独立して選択される１または２個の基によって必要に応じて置換された、フェニルまたはピリジニルであり；Ｒ２は、（ａ）Ｃ１−１０アルキル、（ｂ）Ｃ１−６ハロアルキル、（ｃ）ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル−Ｃ１−６アルキルであって、ここで上記複素環またはヘテロシクリル−Ｃ１−６アルキルは、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、オキセタニル、ピペリジニル、Ｎ−Ｃ１−６アルキル−ピペリジニルおよびＮ−Ｃ１−６アルキル−２−オキソ−ピロリジニルからなる群より選択され、ここで上記複素環またはヘテロシクリル−Ｃ１−６アルキルは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アシルオキシ−Ｃ１−２アルキル、ハロゲンおよびＣ１−３ヒドロキシアルキルから独立して選択される１〜３個の基によって必要に応じて置換された、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル−Ｃ１−６アルキル、（ｄ）Ｃ３−７シクロアルキルまたはＣ３−７シクロアルキル−Ｃ１−６アルキルであって、ここで上記シクロアルキルは、ヒドロキシルによって必要に応じて置換された、Ｃ３−７シクロアルキルまたはＣ３−７シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル、ならびに（ｅ）Ｃ１−６ヘテロアルキルからなる群より選択され；そしてＲ３は、水素またはＦである。特定の実施形態において、Ｒ１は、３〜７員のヘテロシクリルまたは５〜６員のヘテロアリールであり、ここで上記ヘテロシクリルおよびヘテロアリールは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキルまたはハロゲンで必要に応じて置換され；Ａｒは、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロゲン、Ｃ１−６ハロアルコキシおよびシアノからなる群より独立して選択される１または２個の基によって必要に応じて置換されたフェニルであり；Ｒ２は、（ａ）Ｃ１−１０アルキル、（ｂ）Ｃ１−６ハロアルキル、（ｃ）ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル−Ｃ１−６アルキルであって、ここで上記複素環またはヘテロシクリル−Ｃ１−６アルキルは、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、オキセタニル、ピペリジニル、Ｎ−Ｃ１−６アルキル−ピペリジニルおよびＮ−Ｃ１−６アルキル−２−オキソ−ピロリジニルからなる群より選択され、ここで上記複素環またはヘテロシクリル−Ｃ１−６アルキルは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アシルオキシ−Ｃ１−２アルキル、ハロゲンおよびＣ１−３ヒドロキシアルキルから独立して選択される１〜３個の基によって必要に応じて置換された、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル−Ｃ１−６アルキル、（ｄ）Ｃ３−７シクロアルキルまたはＣ３−７シクロアルキル−Ｃ１−６アルキルであって、ここで上記シクロアルキルは、ヒドロキシルによって必要に応じて置換された、Ｃ３−７シクロアルキルまたはＣ３−７シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル、ならびに（ｅ）Ｃ１−６ヘテロアルキルからなる群より選択され；そしてＲ３は、水素またはＦである。特定の実施形態において、Ｒ１は、３〜７員のヘテロシクリルまたは５〜６員のヘテロアリールであって、ここで上記ヘテロシクリルおよびヘテロアリールは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキルまたはハロゲンで必要に応じて置換され；Ａｒは、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロゲン、Ｃ１−６ハロアルコキシおよびシアノから独立して選択される１または２個の基によって必要に応じて置換されたフェニルであり；Ｒ２は、（ａ）Ｃ１−１０アルキル、（ｂ）Ｃ１−６ハロアルキル、（ｃ）ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル−Ｃ１−６アルキルであって、ここで上記複素環またはヘテロシクリル−Ｃ１−６アルキルは、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、およびオキセタニルからなる群より選択され、ここで上記複素環は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アシルオキシ−Ｃ１−２アルキル、ハロゲンまたはＣ１−３ヒドロキシアルキルによって必要に応じて置換された、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル−Ｃ１−６アルキル、（ｄ）Ｃ３−７シクロアルキルまたはＣ３−７シクロアルキル−Ｃ１−６アルキルであって、ここで上記シクロアルキルは、ヒドロキシルによって必要に応じて置換された、Ｃ３−７シクロアルキルまたはＣ３−７シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル、ならびに（ｅ）Ｃ１−６ヘテロアルキルからなる群より選択され；そしてＲ３は、水素またはＦである。特定の実施形態において、Ｒ１は、３〜７員のヘテロシクリルまたは５〜６員のヘテロアリールであって、ここで上記ヘテロシクリルおよびヘテロアリールは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキルまたはハロゲンで必要に応じて置換され；Ａｒは、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロゲン、Ｃ１−６ハロアルコキシおよびシアノから独立して選択される１または２個の基によって置換されたフェニルであり；Ｒ２は、（ａ）Ｃ１−１０アルキル、（ｂ）Ｃ１−６ハロアルキル、（ｃ）ハロゲンまたはＣ１−３ヒドロキシアルキルで必要に応じて置換された、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニルまたはオキセタニル、（ｄ）Ｃ３−７シクロアルキルまたはＣ３−７シクロアルキル−Ｃ１−６アルキルであって、ここで上記シクロアルキルは、ヒドロキシルによって必要に応じて置換された、Ｃ３−７シクロアルキルまたはＣ３−７シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル、ならびに（ｆ）Ｃ１−６ヒドロキシアルキルからなる群より選択され；そしてＲ３は、水素またはＦである。特定の実施形態において、Ｒ１は、３〜７員のヘテロシクリルまたは５〜６員のヘテロアリールであって、ここで上記ヘテロシクリルおよびヘテロアリールは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキルまたはハロゲンで必要に応じて置換され；Ａｒは、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロゲン、Ｃ１−６ハロアルコキシおよびシアノから独立して選択される１または２個の基によって置換されたフェニルであり；Ｒ２は、ピラゾリルであって、ここで上記ピラゾリル部分は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキルおよびハロゲンからなる群より独立して選択される１〜３個の基で必要に応じて置換される。特定の実施形態において、Ｒ２は、２−メチルピラゾール−３−イル、２，５−ジメチルピラゾール−３−イルまたは１，３−ジメチルピラゾール−４−イルであり；そしてＲ３は、水素またはＦである。
【０１０６】
特定の実施形態において、Ｒ１は、３〜７員のヘテロシクリルまたは５〜６員のヘテロアリールであり、ここで上記ヘテロシクリルおよびヘテロアリールは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキルまたはハロゲンで必要に応じて置換され；Ａｒは、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロゲン、Ｃ１−６ハロアルコキシおよびシアノから独立して選択される１または２個の基によって必要に応じて置換されたフェニルであり；Ｒ２は、（ａ）Ｃ１−１０アルキル、（ｂ）Ｃ１−６ハロアルキル、（ｃ）ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル−Ｃ１−６アルキルであって、ここで上記複素環またはヘテロシクリル−Ｃ１−６アルキルは、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、オキセタニル、ピペリジニル、Ｎ−Ｃ１−６アルキル−ピペリジニルおよびＮ−Ｃ１−６アルキル−２−オキソ−ピロリジニルからなる群より選択され、ここで上記複素環またはヘテロシクリル−Ｃ１−６アルキルは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アシルオキシ−Ｃ１−２アルキル、ハロゲンおよびＣ１−３ヒドロキシアルキルから独立して選択される１〜３個の基によって必要に応じて置換された、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル−Ｃ１−６アルキル、（ｄ）Ｃ３−７シクロアルキルまたはＣ３−７シクロアルキル−Ｃ１−６アルキルであって、ここで上記シクロアルキルは、ヒドロキシルによって必要に応じて置換された、Ｃ３−７シクロアルキルまたはＣ３−７シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル、ならびに（ｅ）Ｃ１−６ヘテロアルキルからなる群より選択され；そしてＲ３は、水素またはＦである。特定の実施形態において、Ｒ１は、３〜７員のヘテロシクリルまたは５〜６員のヘテロアリールであり、ここで上記ヘテロシクリルおよびヘテロアリールは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキルまたはハロゲンで必要に応じて置換され；Ａｒは、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロゲン、Ｃ１−６ハロアルコキシおよびシアノから独立して選択される１または２個の基によって必要に応じて置換されたフェニルであり；Ｒ２は、（ａ）Ｃ１−１０アルキル、（ｂ）Ｃ１−６ハロアルキル、（ｃ）ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル−Ｃ１−６アルキルであって、ここで上記複素環またはヘテロシクリル−Ｃ１−６アルキルは、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、およびオキセタニルからなる群より選択され、ここで上記複素環は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アシルオキシ−Ｃ１−２アルキル、ハロゲンまたはＣ１−３ヒドロキシアルキルによって必要に応じて置換された、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル−Ｃ１−６アルキル、（ｄ）Ｃ３−７シクロアルキルまたはＣ３−７シクロアルキル−Ｃ１−６アルキルであって、ここで上記シクロアルキルは、ヒドロキシルによって必要に応じて置換された、Ｃ３−７シクロアルキルまたはＣ３−７シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル、ならびに（ｅ）Ｃ１−６ヘテロアルキルからなる群より選択され；そしてＲ３は、水素またはＦである。特定の実施形態において、Ｒ１は、３〜７員のヘテロシクリルまたは５〜６員のヘテロアリールであり、ここで上記ヘテロシクリルおよびヘテロアリールは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキルまたはハロゲンで必要に応じて置換され；Ａｒは、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロゲン、Ｃ１−６ハロアルコキシおよびシアノから独立して選択される１または２個の基によって置換されたフェニルであり；Ｒ２は、（ａ）Ｃ１−１０アルキル、（ｂ）Ｃ１−６ハロアルキル、（ｃ）ハロゲンまたはＣ１−３ヒドロキシアルキルで必要に応じて置換された、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニルまたはオキセタニル、（ｄ）Ｃ３−７シクロアルキルまたはＣ３−７シクロアルキル−Ｃ１−６アルキルであって、ここで上記シクロアルキルは、ヒドロキシルによって必要に応じて置換された、Ｃ３−７シクロアルキルまたはＣ３−７シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル、ならびに（ｆ）Ｃ１−６ヒドロキシアルキルからなる群より選択され；そしてＲ３は、水素またはＦである。
【０１０７】
特定の実施形態において、Ｒ１は、Ｃ１−６アルキルもしくはハロゲンで必要に応じて置換された３〜７員のヘテロシクリル、またはＣ１−６アルキルもしくはＣ１−６ヒドロキシアルキルで必要に応じて置換されたヘテロアリールであり；Ａｒは、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロゲン、Ｃ１−６ハロアルコキシおよびシアノからなる群より独立して選択される１または２個の基によって必要に応じて置換されたフェニルであり；Ｒ２は、（ａ）Ｃ１−１０アルキル、（ｂ）Ｃ１−６ハロアルキル、（ｃ）ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル−Ｃ１−６アルキルであって、ここで上記複素環またはヘテロシクリル−Ｃ１−６アルキルは、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニルおよびオキセタニルからなる群より選択され、ここで上記複素環は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アシルオキシ−Ｃ１−２アルキル、ハロゲンおよびＣ１−３ヒドロキシアルキルから独立して選択される１〜３個の基によって必要に応じて置換された、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル−Ｃ１−６アルキル、（ｄ）Ｃ３−７シクロアルキルまたはＣ３−７シクロアルキル−Ｃ１−６アルキルであって、ここで上記シクロアルキルは、ヒドロキシルによって必要に応じて置換された、Ｃ３−７シクロアルキルまたはＣ３−７シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル、（ｅ）Ｃ１−６ヘテロアルキルからなる群より選択され；そしてＲ３は、水素またはＦである。特定の実施形態において、Ｒ１は、Ｃ１−６アルキルもしくはハロゲンで必要に応じて置換された３〜７員のヘテロシクリル、またはＣ１−６アルキルもしくはＣ１−６ヒドロキシアルキルで必要に応じて置換されたヘテロアリールであり；Ａｒは、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロゲン、Ｃ１−６ハロアルコキシおよびシアノから独立して選択される１または２個の基によって置換されたフェニルであり；Ｒ２は、（ａ）Ｃ１−１０アルキル、（ｂ）Ｃ１−６ハロアルキル、（ｃ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アシルオキシ−Ｃ１−２アルキル、ハロゲンまたはＣ１−３ヒドロキシアルキルで必要に応じて置換された、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニルまたはオキセタニル、（ｄ）Ｃ３−７シクロアルキルまたはＣ３−７シクロアルキル−Ｃ１−６アルキルであって、ここで上記シクロアルキルは、ヒドロキシルによって必要に応じて置換された、Ｃ３−７シクロアルキルまたはＣ３−７シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル、ならびに（ｅ）Ｃ１−６ヘテロアルキルからなる群より選択され；そしてＲ３は、水素またはＦである。
【０１０８】
特定の実施形態において、Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキルまたはハロゲンで必要に応じて置換された５〜６員のヘテロアリールであり；Ａｒは、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロゲン、Ｃ１−６ハロアルコキシおよびシアノから独立して選択される１または２個の基によって必要に応じて置換されたフェニルであり；Ｒ２は、（ａ）Ｃ１−１０アルキル、（ｂ）Ｃ１−６ハロアルキル、（ｃ）ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル−Ｃ１−６アルキルであって、ここで上記複素環またはヘテロシクリル−Ｃ１−６アルキルは、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、オキセタニル、ピペリジニル、Ｎ−Ｃ１−６アルキル−ピペリジニルおよびＮ−Ｃ１−６アルキル−２−オキソ−ピロリジニルからなる群より選択され、ここで上記複素環またはヘテロシクリル−Ｃ１−６アルキルは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アシルオキシ−Ｃ１−２アルキル、ハロゲンおよびＣ１−３ヒドロキシアルキルから独立して選択される１〜３個の基によって必要に応じて置換された、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル−Ｃ１−６アルキル、（ｄ）Ｃ３−７シクロアルキルまたはＣ３−７シクロアルキル−Ｃ１−６アルキルであって、ここで上記シクロアルキルは、ヒドロキシルによって必要に応じて置換された、Ｃ３−７シクロアルキルまたはＣ３−７シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル、ならびに（ｅ）Ｃ１−６ヘテロアルキルからなる群より選択され；そしてＲ３は、水素またはＦである。特定の実施形態において、Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキルまたはハロゲンで必要に応じて置換された、５〜６員のヘテロアリールであり；Ａｒは、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロゲン、Ｃ１−６ハロアルコキシおよびシアノから独立して選択される１または２個の基によって置換されたフェニルであり；Ｒ２は、（ａ）Ｃ１−１０アルキル、（ｂ）Ｃ１−６ハロアルキル、（ｃ）ハロゲンまたはＣ１−３ヒドロキシアルキルで必要に応じて置換された、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニルまたはオキセタニル、（ｄ）Ｃ３−７シクロアルキルまたはＣ３−７シクロアルキル−Ｃ１−６アルキルであって、ここで上記シクロアルキルは、ヒドロキシルによって必要に応じて置換された、Ｃ３−７シクロアルキルまたはＣ３−７シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル、ならびに（ｅ）Ｃ１−６ヘテロアルキルからなる群より選択され；そしてＲ３は、水素またはＦである。特定の実施形態において、Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキルまたはハロゲンで必要に応じて置換された、５〜６員のヘテロアリールであり；Ａｒは、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロゲン、Ｃ１−６ハロアルコキシおよびシアノから独立して選択される１または２個の基によって置換されたフェニルであり；Ｒ２は、ピラゾリルであって、ここで上記ピラゾリル部分は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキルおよびハロゲンからなる群より独立して選択される１〜３個の基で必要に応じて置換される。特定の実施形態において、Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキルまたはハロゲンで必要に応じて置換された、５〜６員のヘテロアリールであり；Ａｒは、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロゲン、Ｃ１−６ハロアルコキシおよびシアノから独立して選択される１または２個の基によって置換されたフェニルであり；Ｒ２は、２−メチルピラゾール−３−イル、２，５−ジメチルピラゾール−３−イルまたは１，３−ジメチルピラゾール−４−イルであり；そしてＲ３は、水素またはＦである。
【０１０９】
特定の実施形態において、Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキルおよびハロゲンから選択される１〜３個の基で必要に応じて独立して置換されたピラゾリルであり；Ａｒは、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロゲン、Ｃ１−６ハロアルコキシおよびシアノから独立して選択される１または２個の基によって置換されたフェニルであり；Ｒ２は、ピラゾリルであって、ここで上記ピラゾリル部分は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキルおよびハロゲンから独立して選択される１〜３個の基で必要に応じて置換される。下位実施形態において、Ｒ２は、１〜３個のＣ１−６アルキル基で必要に応じて置換されたピラゾリルである。別の下位実施形態において、Ｒ２は、２−メチルピラゾール−３−イル、２，５−ジメチルピラゾール−３−イルまたは１，３−ジメチルピラゾール−４−イルであり；そしてＲ３は、水素またはＦである。
【０１１０】
別の実施形態において、式Ｉに従う化合物が提供され、上記化合物は、表Ｉ中の化合物Ｉ−１〜Ｉ−７０および表ＩＩ中の化合物ＩＩ−１〜ＩＩ−５４、またはこれらの立体異性体、互変異性体もしくは薬学的に受容可能な塩からなる群より独立して選択される。別の実施形態において、式Ｉに従う化合物が提供され、上記化合物は、表Ｉ中の化合物Ｉ−１〜Ｉ−７０、またはこれらの立体異性体、互変異性体もしくは薬学的に受容可能な塩からなる群より選択される。別の実施形態において、式Ｉに従う化合物が提供され、上記化合物は、表ＩＩ中の化合物ＩＩ−１〜ＩＩ−５４またはその立体異性体、互変異性体もしくは薬学的に受容可能な塩からなる群より選択される。
【０１１１】
別の実施形態において、式Ｉに従う化合物、またはその立体異性体、互変異性体もしくは薬学的に受容可能な塩が提供され、上記化合物は、以下からなる群より選択される：
（（２Ｓ，４Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−キナゾリン−７−カルボン酸［（Ｓ）−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−メチル］−アミド；
２−（（２Ｓ，４Ｒ）−２−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−キナゾリン−７−カルボン酸［（Ｓ）−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−メチル］−アミド；
２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−キナゾリン−７−カルボン酸［（Ｒ）−（３−クロロ−４−シアノ−フェニル）−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−メチル］−アミド；
２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−キナゾリン−７−カルボン酸［（Ｒ）−（３−シアノ−４−メトキシ−フェニル）−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−メチル］−アミド；および
２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−キナゾリン−７−カルボン酸［（Ｓ）−（３−クロロ−４−シアノ−フェニル）−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−メチル］−アミド。
【０１１２】
別の実施形態において、細胞においてＥＲＫプロテインキナーゼ活性を阻害する方法が提供され、上記方法は、上記細胞を式Ｉに従う化合物で処理する工程を包含する。
【０１１３】
本発明の別の実施形態において、ＥＲＫプロテインキナーゼ活性を阻害することが必要な患者においてＥＲＫプロテインキナーゼ活性を阻害する方法が提供され、上記方法は、上記患者に式Ｉに従う化合物を投与する工程を包含する。
【０１１４】
別の実施形態において、過剰増殖性障害を処置するまたはその重篤度を改善することが必要な患者において過剰増殖性障害を処置するまたはその重篤度を改善する方法が提供され、上記方法は、上記患者に式Ｉに従う化合物を投与する工程を包含する。
【０１１５】
別の実施形態において、過剰増殖性障害を処置するまたはその重篤度を改善することが必要な患者において過剰増殖性障害を処置するまたはその重篤度を改善する方法が提供され、ここで上記過剰増殖性障害は、腺腫、膀胱癌、脳の癌、乳癌、結腸癌、表皮癌、濾胞癌、尿生殖路の癌、神経膠芽腫、ホジキン病、頭頸部癌、肝癌、角化棘細胞腫、腎臓癌、大細胞癌、白血病、肺腺癌、肺癌、リンパ障害、黒色腫および非黒色腫皮膚癌、骨髄異形成症候群、神経芽腫、非ホジキンリンパ腫、卵巣癌、乳頭癌、膵臓癌、前立腺癌、直腸癌、肉腫、小細胞癌、精巣癌、奇形癌（ｔｅｔｒａｃａｒｃｉｎｏｍａ）、甲状腺癌、および未分化癌からなる群より選択され、上記方法は、上記患者に式Ｉに従う化合物を投与する工程を包含する。
【０１１６】
別の実施形態において、過剰増殖性障害を処置するまたはその重篤度を改善することが必要な患者において過剰増殖性障害を処置するまたはその重篤度を改善する方法が提供され、上記方法は、上記患者に、式Ｉに従う化合物と、過剰増殖性障害を処置または改善するために使用される少なくとも１種の他の化学療法剤とを共投与する工程を包含する。
【０１１７】
別の実施形態において、過剰増殖性疾患の処置のための医薬の製造における、式Ｉの化合物の使用が提供される。
【０１１８】
別の実施形態において、過剰増殖性疾患の処置のための式Ｉの化合物が提供される。
【０１１９】
別の実施形態において、上記過剰増殖性障害は、癌である。
【０１２０】
別の実施形態において、上記過剰増殖性障害は、黒色腫である。
【０１２１】
別の実施形態において、上記過剰増殖性障害は、膵臓癌である。
【０１２２】
別の実施形態において、上記過剰増殖性障害は、甲状腺癌である。
【０１２３】
別の実施形態において、上記過剰増殖性障害は、結腸直腸癌である。
【０１２４】
別の実施形態において、上記過剰増殖性障害は、肺癌である。
【０１２５】
別の実施形態において、上記過剰増殖性障害は、乳癌である。
【０１２６】
別の実施形態において、上記過剰増殖性障害は、卵巣癌である。
００１２５］
別の実施形態において、上記過剰増殖性障害は、急性骨髄性白血病である。
【０１２７】
別の実施形態において、上記過剰増殖性障害は、慢性骨髄単球性白血病である。
【０１２８】
別の実施形態において、上記過剰増殖性障害は、慢性骨髄性白血病である。
【０１２９】
別の実施形態において、上記過剰増殖性障害は、多発性骨髄腫である。
【０１３０】
別の実施形態において、上記過剰増殖性障害は、骨髄性白血病である。
【０１３１】
別の実施形態において、式Ｉに従う化合物と、少なくとも１種のキャリア、賦形剤またはキャリアとを含む組成物が提供される。
【０１３２】
本発明の別の実施形態において、医薬としての使用のための式Ｉの化合物が提供される。本発明の別の実施形態において、医薬としての使用のための表１から選択される化合物が提供される。
【０１３３】
本発明の別の実施形態において、医薬の製造のための式Ｉの化合物の使用が提供される。本発明の別の実施形態において、医薬の製造のための表１から選択される化合物の使用が提供される。
【０１３４】
本発明の別の実施形態において、治療における使用のための式Ｉの化合物が提供される。
【０１３５】
本発明の別の実施形態において、過剰増殖性疾患の処置における使用のための式Ｉの化合物が提供される。
【０１３６】
本発明の別の実施形態において、過剰増殖性疾患の処置における使用のための式Ｉの化合物を含む薬学的組成物が提供される。
【０１３７】
一般に使用される略語としては、以下が挙げられる：アセチル（Ａｃ）、水性（ａｑ．）、大気圧（Ａｔｍ）、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（ＢＩＮＡＰ）、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルピロカーボネートまたはｂｏｃ無水物（ＢＯＣ２Ｏ）、ベンジル（Ｂｎ）、ブチル（Ｂｕ）、ＣＡＳ登録番号（ＣＡＳＲＮ）、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺまたはＺ）、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、日数（ｄ）、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン（ＤＢＮ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１，２−ジクロロエタン（ＤＣＥ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、ジエチルアゾジカルボキシレート（ＤＥＡＤ）、ジ−イソ−プロピルアゾジカルボキシレート（ＤＩＡＤ）、ジ−イソ−ブチルアルミニウムヒドリド（ＤＩＢＡＬまたはＤＩＢＡＬ−Ｈ）、ジ−イソ−プロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリド（ＥＤＣＩ）、エチル（Ｅｔ）、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）、エタノール（ＥｔＯＨ）、２−エトキシ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル（ＥＥＤＱ）、ジエチルエーテル（Ｅｔ２Ｏ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ、時間（ｈ）、Ｎ，Ｎ’Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート酢酸（ＨＡＴＵ）、酢酸（ＨＯＡｃ）、１−ヒドロキシ−７−アザ−ベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ）、１−Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、イソ−プロパノール（ＩＰＡ）、リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）、メタノール（ＭｅＯＨ）、融解点（ｍｐ）、ＭｅＳＯ２−（メシルまたはＭｓ）、メチル（Ｍｅ）、アセトニトリル（ＭｅＣＮ）、ｍ−クロロペル安息香酸（ＭＣＰＢＡ）、分（ｍｉｎ）、質量スペクトル（ｍｓ）、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、Ｎ−メチルモルホリン（ＮＭＭ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、フェニル（Ｐｈ）、プロピル（Ｐｒ）、イソ−プロピル（ｉ−Ｐｒ）、ポンド／平方インチ（ｐｓｉ）、ピリジン（ｐｙｒ）、室温（ｒｔまたはＲＴ）、飽和（ｓａｔｄ．）、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルまたはｔ−ＢｕＭｅ２Ｓｉ（ＴＢＤＭＳ）、テトラブチルアンモニウムフルオリド（ＴＢＡＦ）、トリエチルアミン（ＴＥＡまたはＥｔ３Ｎ）、トリフレートまたはＣＦ３ＳＯ２−（Ｔｆ）、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、テトラメチルエチレンジアミン（ＴＭＥＤＡ）、トリメチルシリルまたはＭｅ３Ｓｉ（ＴＭＳ）、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（ＴｓＯＨまたはｐＴｓＯＨ）、４−Ｍｅ−Ｃ６Ｈ４ＳＯ２−またはトシル（Ｔｓ）、Ｎ−ウレタン−Ｎ−カルボキシ無水物（ＵＮＣＡ）。接頭辞第一級（ｎ−）、イソ（ｉ−）、第二級（ｓｅｃ−）、第三級（ｔｅｒｔ−）およびｎｅｏ−を含む従来の命名法は、アルキル部分とともに使用される場合にそれらの慣例の意味を有する。（Ｊ．  Ｒｉｇａｕｄｙ  ａｎｄ  Ｄ．  Ｐ．  Ｋｌｅｓｎｅｙ，  Ｎｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  ＩＵＰＡＣ  １９７９  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，  Ｏｘｆｏｒｄ．）。
【０１３８】
化合物および調製
本発明の範囲内の代表的化合物の例は、以下の表に提供される。以下に続くこれら例および調製は、当業者がより明瞭に理解し、本発明を実施できるようするために提供される。それらは、本発明の範囲を限定するとはみなされるべきでなく、単にその例示および代表としてみなされるべきである。
【０１３９】
示される構造と、その構造を与えた名称との間に齟齬があるとしても、上記示される構造は、より重要視されるべきである。さらに、ある構造またはある構造の一部の立体化学が、例えば、太字または破線とともに示されない場合、上記構造または上記構造の一部は、その全ての立体異性体を包含すると解釈されるべきである。以下の番号付けシステムは、本明細書で使用される。
【０１４０】
【化４】
2014521696.tif 000006
【０１４１】
【表１−１】
2014521696.tif 000007
【０１４２】
【表１−２】
2014521696.tif 000008
【０１４３】
【表１−３】
2014521696.tif 000009
【０１４４】
【表１−４】
2014521696.tif 000010
【０１４５】
【表１−５】
2014521696.tif 000011
【０１４６】
【表１−６】
2014521696.tif 000012
【０１４７】
【表１−７】
2014521696.tif 000013
【０１４８】
【表１−８】
2014521696.tif 000014
【０１４９】
【表１−９】
2014521696.tif 000015
【０１５０】
【表１−１０】
2014521696.tif 000016
【０１５１】
【表１−１１】
2014521696.tif 000017
【０１５２】
【表１−１２】
2014521696.tif 000018
【０１５３】
【表１−１３】
2014521696.tif 000019
【０１５４】
【表１−１４】
2014521696.tif 000020
【０１５５】
本発明の範囲内の他の代表的化合物は、表ＩＩ中に集められる。これら例は、例示であって、本発明の範囲を限定するとみなされるべきではなく、単にその代表としてみなされるべきである。表ＩＩ中の化合物は、以下の実施例に広く記載される方法論を使用して調製され、十分に実施される。
【０１５６】
【表２−１】
2014521696.tif 000021
【０１５７】
【表２−２】
2014521696.tif 000022
【０１５８】
【表２−３】
2014521696.tif 000023
【０１５９】
【表２−４】
2014521696.tif 000024
【０１６０】
【表２−５】
2014521696.tif 000025
【０１６１】
【表２−６】
2014521696.tif 000026
【０１６２】
【表２−７】
2014521696.tif 000027
【０１６３】
【表２−８】
2014521696.tif 000028
【０１６４】
【表２−９】
2014521696.tif 000029
【０１６５】
【表２−１０】
2014521696.tif 000030
【０１６６】
【表２−１１】
2014521696.tif 000031
【０１６７】
本発明の化合物は、以下に示され記載される例示的合成反応スキームに書かれた種々の方法によって作製され得る。これら化合物を調製するにあたって使用される出発物質および試薬は、一般に、商業的供給業者（例えば、Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．）から入手可能であるか、または当業者に公知の方法によって調製されるかのいずれかである。一般に、適用可能な合成手順は、Ｆｉｅｓｅｒ  ａｎｄ  Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ；  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ：  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  Ｖｏｌｕｍｅｓ  １−２１；  Ｒ．  Ｃ．  ＬａＲｏｃｋ，  Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，  ２ｎｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ  Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  １９９９；  Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  Ｂ．  Ｔｒｏｓｔ  ａｎｄ  Ｉ．  Ｆｌｅｍｉｎｇ  （Ｅｄｓ．）  ｖｏｌ．  １−９  Ｐｅｒｇａｍｏｎ，  Ｏｘｆｏｒｄ，  １９９１；  Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  Ａ．  Ｒ．  Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ  ａｎｄ  Ｃ．  Ｗ．  Ｒｅｅｓ  （Ｅｄｓ）  Ｐｅｒｇａｍｏｎ，  Ｏｘｆｏｒｄ  １９８４，  ｖｏｌ．  １−９；  Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ＩＩ，  Ａ．  Ｒ．  Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ  ａｎｄ  Ｃ．  Ｗ．  Ｒｅｅｓ  （Ｅｄｓ）  Ｐｅｒｇａｍｏｎ，  Ｏｘｆｏｒｄ  １９９６，  ｖｏｌ．  １−１１；およびＯｒｇａｎｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ：  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  １９９１，  Ｖｏｌｕｍｅｓ  １−４０のような参考文献に示される学術論文に記載されてきた。以下の合成反応スキームは、本発明の化合物が合成され得るいくつかの方法の例示に過ぎず、これら合成反応スキームに対する種々の改変が行われ得、本願に含まれる開示を参照しながら、当業者に示唆される。
【０１６８】
合成反応スキームの出発物質および中間体は、所望であれば、従来の技術を使用して単離および精製され得る。代表的には、このような分離は、多相抽出、溶媒または溶媒混合物からの結晶化、蒸留、昇華、またはクロマトグラフィーを含む。クロマトグラフィーは、任意の数の方法（例えば：キラル、逆相および順相；サイズ排除；イオン交換；高速、中速、低速の液体クロマトグラフィー法および装置；小スケール分析；疑似移動床（ＳＭＢ）および分取用薄層クロマトグラフィーまたは厚層（ｔｈｉｃｋ  ｌａｙｅｒ）クロマトグラフィー、ならびに小スケール薄層クロマトグラフィーおよびフラッシュクロマトグラフィーの技術が挙げられる）を含み得る。このような材料は、物理定数およびスペクトルデータを含む、従来の手段を使用して特徴付けられ得る。
【０１６９】
そうでないと特定されなければ、本明細書に記載される反応は、好ましくは、不活性雰囲気下で周囲圧下で、約−７８℃〜約１５０℃の反応温度範囲において、より好ましくは、約０℃〜約１２５℃、および最も好ましくは、便利なことには、ほぼ室温（または周囲温度）（例えば、約２０℃）において、行われる。
【０１７０】
本発明の化合物を調製する方法において、互いからおよび／または出発物質から反応生成物を分離することは、有利であり得る。各工程または一連の工程の所望の生成物は、当該分野で一般的な技術によって、所望の程度の均質性へと分離および／または精製（本明細書中以下、分離）される。
【０１７１】
適切な分離方法の選択は、関与する材料の性質に依存する。例えば、蒸留および昇華における沸点および分子量、クロマトグラフィーにおける極性官能基の存在または非存在、多相抽出における酸性媒体および塩基性媒体中での材料の安定性など。当業者は、所望の分離を達成するためにもっとも可能性の高い技術を適用する。
【０１７２】
ジアステレオマー混合物は、当業者に周知の方法によって（例えば、クロマトグラフィーおよび／または分別結晶法によって）、それらの物理的化学的差異に基づいて、それらの個々のジアステレオマーへと分離され得る。エナンチオマーは、適切な光学的に活性な化合物（例えば、キラルアルコールまたはモッシャーの酸クロリドのようなキラル補助剤）との反応によって、上記エナンチオマー混合物をジアステレオマー混合物へと変換し、上記ジアステレオマーを分離し、上記個々のジアステレオ異性体をその対応する純粋なエナンチオマーへと変換（例えば、加水分解）することによって、分離され得る。エナンチオマーはまた、キラルＨＰＬＣカラムの使用によって分離され得る。
【０１７３】
自身の立体異性体を実質的に含まない単一の立体異性体（例えば、エナンチオマー）は、光学的に活性な分割剤を使用するジアステレオマーの形成のような方法を使用して、ラセミ混合物の分割によって得られ得る（Ｅｌｉｅｌ，  Ｅ．  ａｎｄ  Ｗｉｌｅｎ，  Ｓ．  “Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，”  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  Ｉｎｃ．，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  １９９４；  Ｌｏｃｈｍｕｌｌｅｒ，  Ｃ．  Ｈ．，  Ｊ．  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒ．，  １９７５  １１３（３）：２８３−３０２）。本発明のキラル化合物のラセミ混合物は、任意の適切な方法によって分離および単離され得る。上記方法は、以下を含む：（１）キラル化合物とのイオン性ジアステレオマー塩の形成および分別結晶法または他の方法による分離、（２）適切な光学的に活性な化合物（例えば、キラルアルコールまたはモッシャーの酸クロリドのようなキラル補助剤）との反応による上記エナンチオマー混合物の、ジアステレオマー混合物への変換、上記ジアステレオマーの分離および上記個々のジアステレオ異性体の、その対応する純粋エナンチオマーへの変換（例えば、加水分解）、ならびに（３）キラル条件下で直接の上記実質的に純粋なまたは富化された立体異性体の分離（例えば、Ｄｒｕｇ  Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ａｎｄ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，  Ｉｒｖｉｎｇ  Ｗ．  Ｗａｉｎｅｒ，  Ｅｄ．，  Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，  Ｉｎｃ．，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  １９９３を参照のこと）。
【０１７４】
方法（１）の下で、ジアステレオマー塩は、エナンチオマーとして純粋なキラル塩基（例えば、ブルシン、キニーネ、エフェドリン、ストリキニーネ、α−メチル−β−フェニルエチルアミン（アンフェタミン）などと、酸性官能基を有する不斉化合物（例えば、カルボン酸およびスルホン酸）との反応によって、形成され得る。上記ジアステレオマー塩は、分別結晶法またはイオンクロマトグラフィーによって分離するために誘導され得る。アミノ化合物の光学異性体の分離のために、キラルカルボン酸またはスルホン酸（例えば、カンファースルホン酸、酒石酸、マンデル酸、または乳酸）の添加は、上記ジアステレオマー塩の形成を生じ得る。
【０１７５】
あるいは、方法（２）によって、分割されるべき物質は、ジアステレオマー対を形成するために、キラル化合物の一方のエナンチオマーと反応させられる（Ｅ．  Ｅｌｉｅｌ  ａｎｄ  Ｓ．  Ｗｉｌｅｎ，  Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  Ｉｎｃ．，  １９９４，  ｐ．  ３２２）。ジアステレオマー化合物は、純粋なまたは富化されたエナンチオマーを得るために、不斉化合物とエナンチオマーとして純粋なキラル誘導体化試薬（例えば、メンチル誘導体とを反応させ、続いて、上記ジアステレオマーの分離および加水分解によって形成され得る。光学的純度を決定する方法は、塩基の存在下で上記ラセミ混合物のキラルエステル（例えば、メンチルエステル、例えば、（−）メンチルクロロホルメート）を、またはモッシャーエステル、α−メトキシ−α−（トリフルオロメチル）フェニルアセテートを作製すること（Ｊａｃｏｂ  ＩＩＩ．  Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．，  １９８２  ４７：４１６５）、および２つのアトロプ異性エナンチオマーまたはジアステレオマーの存在に関して１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを分析することを包含する。アトロプ異性化合物の安定なジアステレオマーは、アトロプ異性ナフチル−イソキノリンの分離の方法の後に順相および逆相クロマトグラフィーによって分離および単離され得る（ＷＯ  ９６／１５１１１）。方法（３）によって、２つのエナンチオマーのラセミ混合物は、キラル固定相を使用するクロマトグラフィー（「キラル液体クロマトグラフィー（“Ｃｈｉｒａｌ  Ｌｉｑｕｉｄ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ”）」  １９８９  Ｗ．  Ｊ．  Ｌｏｕｇｈ，  Ｅｄ．，  Ｃｈａｐｍａｎ  ａｎｄ  Ｈａｌｌ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；  Ｏｋａｍｏｔｏ，  Ｊ．  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒ．，  １９９０  ５１３：３７５−３７８）によって分離され得る。富化または精製されたエナンチオマーは、不斉炭素原子を有する他のキラル分子を区別するために使用される方法によって区別され得る（例えば、光学回転および円偏光二色性）。
【０１７６】
ラセミ混合物は、共溶媒として０．１％  ＴＦＡを含むＭｅＯＨまたはＩＰＡを使用する５μｍ  ＡＳ−Ｈ  ＳＦＣ  ２１．２×２５０ｍｍカラムまたはＡＤ−Ｈ  ＳＦＣカラムを使用して、Ｍｅｔｔｌｅｒ  Ｔｏｌｅｄｏ  ＭＧ  ＩＩクロマトグラフを使用する超臨界流体クロマトグラフィーによって分離され得る。代表的条件は、５０ｍＬ／分の流速、カラム温度４０℃を含む。実行時間は、代表的には、５〜１０分であった。
【０１７７】
以下のスキームにおけるいくつかの化合物は、一般化された置換基とともに示される；しかし、当業者は、Ｒ基の性質が、本発明において企図される種々の化合物を得るために変化させられ得ることを直ちに認識する。さらに、反応条件は例示であり、代替条件は周知である。以下の実施例における反応シーケンスは、特許請求の範囲において示されるように、本発明の範囲を限定することを意図されない。
【０１７８】
【化５】
2014521696.tif 000032
【０１７９】
本明細書で開示される化合物のサブセットは、スキームＡに示されるように、メチル２−クロロ−キナゾリン−７−カルボキシレート（Ａ−１）から調製され得る（Ｌ．  Ｈｕａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．  ＷＯ２００７／１２５４０５）。Ａ−２ａを得るために２位に所望のアミンを導入することは、加熱とともにＳｎＡｒ反応を利用する直接置換によって達成される。水酸化物でのメチルエステルのその後の加水分解は、カルボン酸Ａ−２ｂを得、これは、アミド結合を導入するために標準的ペプチドカップリングプロトコルを使用して、さらに合成され得る。
【０１８０】
あるいは、（ヘテロ）アリール環上の脱離基の置き換えによる第一級または第二級アミンの導入は、アミンおよびＡ−１のブッフバルト−ハートウィグパラジウム触媒クロスカップリングによって達成され得る（Ｊ．  Ｐ．  Ｗｏｌｆｅ  ａｎｄ  Ｓ．  Ｌ．  Ｂｕｃｈｗａｌｄ  Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ  ２０００  ６５：１１４４−１１５７およびＡｃｃ．  Ｃｈｅｍ．  Ｒｅｓ．１９９８  ３１：８０５−８１８；  Ｊ．  Ｐ．  Ｗｏｌｆｅ  ｅｔ  ａｌ．  Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ  ２０００  ６５：１１５８；  Ｊ．  Ｆ．  Ｈａｒｔｗｉｇ  Ａｎｇｅｗ．  Ｃｈｅｍ．  Ｉｎｔ．  Ｅｄ．  １９９８  ３７：２０４６−２０６７）。代表的条件は、塩基（例えば、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドまたはＣｓ２ＣＯ３）の存在下でのＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２、および非プロトン溶媒を含む。代表的脱離基としては、ハロゲンおよびトリフレートが挙げられ、最適な脱離基は、正確な反応物に依存する。
【０１８１】
【化６】
2014521696.tif 000033
【０１８２】
本明細書で開示される他の化合物は、スキームＢに示されるように、５−フルオロ−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）キナゾリン−７−カルボン酸（Ｂ−３ｂ）から調製される。２，６−ジフルオロ−４−クロロ−ベンズアルデヒドを、グアニジンビス−カーボネートとの縮合によって、２−アミノキナゾリンＢ−２ａへと変換した。次いで、このアミノキナゾリンを、ＣＢｒ４中の三臭化アンチモンおよび亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチルで２−ブロモ−キナゾリンＢ−２ｂへと変換する。Ｂ−２ｂのブロミドの、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミンでの置換は、Ｂ−２ｃを得る。当業者は、上記反応が、本発明の範囲内の他のキナゾリンを得るために、必須のアミンとともに行われ得ることを認識する。その７−カルボキシ置換基は、キナゾリンエステルＢ−３ａを得るために、カルボキシル基の供給源として２−エトキシ−２−オキソ酢酸カリウムを使用して、パラジウム触媒カルボキシル化を介して導入される。その後に上記エステルを水酸化物で加水分解すると、カルボン酸Ｂ−３ｂが得られ、これは、標準的カップリングプロトコルを使用してアミドへとさらに変換され得る。あるいは、４−ブロモ−２，６−ジフルオロベンズアルデヒドは、Ｂ−５を得るためにグアニジンビス（カーボネート）で環化され、次いで、これは、異なるシーケンスにも拘わらず、類似の官能基変換に供され得る。メトキシカルボニルを導入するためのカルボニル化（工程７）の後に、シクロプロピルメチルアミンの導入が続く（工程８および工程９）。エステルの加水分解からは、Ｂ−３ｂに類似の置換されたキナゾリンが得られる。
【０１８３】
アミンＡ−４は、スキームＣに記載されるように調製され得る。（ここでアリール−ヘテロアリールアミン（Ｃ−３）が工程１〜２によって調製され得、アリール−ヘテロシクリルアミン（Ｃ−６）が工程３〜７によって調製され得る）必要に応じてキラルである必須のアリール−ヘテロアリールアミンＡ−４（Ｃ−３，  Ｒ＝ピラゾリル、トリアゾリル  オキサジアゾリル、オキサゾリルまたはイソオキサゾリル）は、スキームＣの工程１および工程２に示される一般的方法を使用して、調製され得る。アリールグリニャール試薬またはアリールリチウム試薬をＮ−ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニルイミン（Ｃ−２）に添加すると、中間体スルフィンアミドの加水分解後に、アミン（Ａ−４／Ｃ−３）が得られた。キラルアミンは、アリールグリニャールまたはリチウムをキラルスルフィンアミドに添加することによって調製される（Ｄ．  Ａ．  Ｃｏｇａｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  １９９９  ５５：８８８３−８９０４）。上記スルフィニルイミンは、続いて、容易に調製または購入され得る多様なアルデヒドから入手可能である。
【０１８４】
【化７】
2014521696.tif 000034
【０１８５】
必須のアリール−ヘテロシクリルアミンＡ−４（Ｃ−６，  Ａｒ＝必要に応じて置換されたフェニル）は、その対応するヘテロシクリルカルボン酸から調製され得る。Ｎ−Ｂｏｃ−プロリン（Ｃ−４ａ）をそのＮ−メチル−Ｎ−メトキシアミド（Ｃ−４ｂ）へ変換し、アリールリチウムを添加すると、Ｃ−４ｃが得られる。Ｃ−４ｃは、（Ｒ）−１−メチル−３，３−ジフェニルヘキサヒドロピロロ［１，２−ｃ］［１，３，２］オキサザボロールおよびジエチルアニリンボランで還元され得る（Ａ．Ｍ．  Ｓａｌｕｎｋｈｅ  ａｎｄ  Ｅ．  Ｒ．  Ｂｕｒｋｈａｒｄｔ  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．  １９９７  ３８（９）１５２３−１５２６および３８（９）１５１９−１５２２；ならびにＥ．  Ｊ．  Ｃｏｒｅｙ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ａｍ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．  １９８７  １０９：５５５１）。アルコールの、アミンＡ−４（Ｃ−６）への変換は、ヒドラジンで除去され得るフタルイミド部分を導入するために、光延条件下でのガブリエル合成を介して達成される（工程６および７）。
【０１８６】
光延条件（Ｄ．  Ｌ．  Ｈｕｇｈｅｓ，  Ｔｈｅ  Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ  Ｒｅａｃｔｉｏｎ，  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，  Ｖｏｌｕｍｅ  ４２，  １９９２，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；  ｐｐ．  ３３５−６５６）は、不活性溶媒中のホスフィンの混合物（例えば、トリブチルホスフィン（（ｎ−Ｂｕ）３Ｐ）のようなトリアルキルホスフィン、トリフェニルホスフィン（Ｐｈ３Ｐ）など）およびＤＥＡＤ、ＤＩＡＤまたはジ−ｔｅｒｔ−ブチル−アゾジカルボキシレートのようなジアゾ化合物で、アルコールを活性化することを含む。一般に使用される溶媒としては、ＴＨＦ、トルエンおよびＤＣＭが挙げられるが、これらに限定されない。関わる反応または試薬に悪影響がなく、少なくともある程度までは試薬を溶解し得ることを条件として、使用されるべき溶媒の性質に特定の限定はない。上記反応は、周囲温度から使用される溶媒の還流温度までの範囲の及ぶ広い温度範囲にわたって起こり得る。
【０１８７】
キナゾリンＡ−２ｂまたはＢ−３ｂおよびアミンＡ−４の縮合は、公知のプロトコルを使用して、活性化エステルとともに行った。活性化カルボン酸は、一般に塩基（例えば、Ｎａ２ＣＯ３、ＮａＨＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、ＤＩＰＥＡ、ＴＥＡまたはピリジン）の存在下で、０℃〜６０℃の間の温度において共溶媒としての水ありまたはなしで、溶媒（例えば、ＤＭＦ、ＤＣＭ、ＴＨＦ）中のアミンと反応する酸クロリドまたは対称的もしくは混合された酸無水物を含む。カルボン酸は、それらの酸クロリドへと、当業者に周知の標準試薬（例えば、塩化チオニル、塩化オキサリル、塩化ホスホリルなど）を使用して変換される。それら試薬は、塩基（例えば、ＤＩＰＥＡ、ＴＥＡまたはピリジン）の存在下で使用され得る。
【０１８８】
あるいは、カルボン酸は、カルボン酸を、ＥＤＣ、ＤＣＣ、ＢＯＰ、ＰｙＢｒＯＰ、または２−フルオロ−１−メチルピリジニウムｐ−トルエンスルホネート（向山試薬）などで、必要に応じて、調整剤（ｍｏｄｉｆｉｅｒ）（例えば、ＨＯＢｔ）の存在下で、不活性溶媒（例えば、ＤＭＦまたはＤＣＭ）中、塩基（例えば、ＮＭＭ、ＴＥＡまたはＤＩＰＥＡ）とともにまたはなしで、０℃〜６０℃の間の温度において処理することによって、活性化酸へと系中で変換され得る。上記反応は、代わりに、ＤＭＦ、ＤＣＭまたはＴＨＦ中で、ＨＡＴＵまたはＨＯＡｔと、ＴＥＡまたはＤＩＰＥＡとの存在下で行われ得る。アミンのアシル化は、総説されている（Ｊ．  Ｍａｒｃｈ（前出），  ｐｐ．４１７−４２５；  Ｈ．  Ｇ．  Ｂｅｎｚ，  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  Ａｍｉｄｅｓ  ａｎｄ  Ｒｅｌａｔｅｄ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ  ｉｎ  Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  Ｅ．  Ｗｉｎｔｅｒｆｅｌｄｔ，  ｅｄ．，  ｖｏｌ．  ６，  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，  Ｏｘｆｏｒｄ  １９９１  ｐｐ．  ３８１−４１１；Ｒ．  Ｃ．  Ｌａｒｏｃｋ，  Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ  −  Ａ  Ｇｕｉｄｅ  ｔｏ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ，  １９８９，  ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ  Ｉｎｃ．，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；  ｐｐ．  ９７２−９７６を参照のこと）。
【０１８９】
上記のスキームは、本発明に包含される化合物に適用された一般的手順を提供する。以下の実施例は、さらなる詳細を含み、これらは、特定の化合物において見いだされる種々の構造特徴を導入するために有用である。
生物学的活性
式Ｉの化合物のＥＲＫ活性の決定は、多くの直接検出法および間接検出法によって可能である。本明細書に記載される特定の例示的化合物を、それらのＥＲＫ阻害活性についてアッセイした（実施例７）。ＥＲＫ結合活性の範囲は、１ｎＭ（ナノモル濃度）未満から約１０μＭ（マイクロモル濃度）までであった。細胞ベースの機能アッセイ（実施例９）を使用して、Ｐ９０ＲＳＫのリン酸化をアッセイすることによって、下流シグナル伝達に対するＥＲＫインヒビターの効果を決定した。
【０１９０】
式Ｉの例示的化合物の細胞傷害活性または細胞増殖抑制活性を、以下によって測定した：細胞培養培地中で増殖する哺乳動物腫瘍細胞株を樹立すること、式Ｉの化合物を添加すること、上記細胞を約６時間〜約５日間の期間にわたって培養すること；および細胞生存性を測定すること（実施例８）。細胞ベースのインビトロアッセイを使用して、生存性、すなわち、増殖（ＩＣ５０）、細胞傷害性（ＥＣ５０）を測定した。
【０１９１】
投与量および投与
本発明は、本発明の化合物および少なくとも１種の治療上不活性なキャリア、希釈剤または賦形剤を含む薬学的組成物または医薬、ならびに本発明の化合物を使用して、このような組成物および医薬を調製する方法を提供する。一例において、所望の程度の純度を有する式Ｉの化合物は、生理学的に受容可能なキャリア（すなわち、周囲温度においておよび適切なｐＨにおいて投与形態へと使用される投与量および濃度においてレシピエントに対して非毒性であるキャリア）と混合することによって処方され得る。上記処方物のｐＨは、化合物の特定の用途および濃度に主に依存するが、代表的には、約３〜約８のどこかの範囲に及ぶ。一例において、式Ｉの化合物は、ｐＨ  ５の酢酸バッファー中に処方される。別の実施形態において、式Ｉの化合物は、無菌である。上記化合物は、例えば、固体もしくは無定形組成物として、凍結乾燥処方物として、または水性溶液として、貯蔵され得る。
【０１９２】
組成物は、良質の医療行為（ｇｏｏｄ  ｍｅｄｉｃａｌ  ｐｒａｃｔｉｃｅ）と一致する様式において処方され、服用させられ、投与される。この状況における考慮因子としては、処置されている特定の障害、上記障害の重篤度、処置されている特定の患者、個々の患者の臨床状態、上記障害の原因、薬剤の送達部位、投与法、投与のスケジューリング、および医師に公知の他の因子が挙げられる。投与される化合物の「有効量」は、このような考慮によって左右され、ＥＲＫ活性を阻害するために必要な最小量である。代表的には、このような量は、正常細胞、または全体として患者に対して毒性である量未満であり得る。
【０１９３】
適用のための薬学的組成物（または処方物）は、上記薬物の投与のために使用される方法に依存して、種々の方法においてパッケージされ得る。一般に、流通用の物品は、中に適切な形態で上記薬学的処方物が置かれた容器を含む。適切な容器は当業者に周知であり、ボトル（プラスチックおよびガラス）、サシェ、アンプル、プラスチックバッグ、金属シリンダーなどのようなものを含む。上記容器はまた、上記パッケージの内容物への無分別なアクセスを防止するために、不正開封防止用組み立てを含み得る。さらに、上記容器は、上記容器の内容物を記載するラベルがその上に置かれている。上記ラベルはまた、適切な警告文を含み得る。
【０１９４】
徐放性調製物が調製され得る。徐放性調製物の適切な例としては、式Ｉの化合物を含む固体疎水性ポリマーの半透性マトリクスを含み、そのマトリクスは、成形物品（例えば、フィルム、またはマイクロカプセル）の形態にある。徐放性マトリクスの例としては、ポリエステル、ヒドロゲル（例えば、ポリ（２−ヒドロキシエチル−メタクリレート）、またはポリ（ビニルアルコール））、ポリラクチド、Ｌ−グルタミン酸およびγ−エチル−Ｌ−グルタメートのコポリマー、非分解性エチレン−ビニルアセテート、分解性乳酸−グリコール酸コポリマー（例えば、リュープロンデポーＴＭ（乳酸−グリコール酸コポリマーおよび酢酸ロイプロリドから構成される注射用マイクロスフェア）、およびポリ−Ｄ−（−）−３−ヒドロキシ酪酸が挙げられる。
【０１９５】
ヒト患者を処置するための用量は、式Ｉの化合物の約０．１ｍｇ〜約１０００ｍｇの範囲に及び得る。代表的用量は、上記化合物の約１ｍｇ〜約３００ｍｇであり得る。用量は、薬物動態特性および薬力学特性（特定の化合物の吸収、分布、代謝、および排出を含む）に依存して、１日１回（ＱＤ）、１日２回（ＢＩＤ）、またはより頻繁に投与され得る。さらに、毒性因子は、上記投与量および投与レジメンに影響を及ぼし得る。経口投与される場合、丸剤、カプセル剤、または錠剤は、所定の期間にわたって、毎日またはより頻度が低く、摂取され得る。レジメンは、多くの治療サイクルの間に反復され得る。
【０１９６】
本発明の化合物は、任意の適切な手段（経口、局所（口内および舌下を含む）、直腸、膣、経皮、非経口、皮下、腹腔内、肺内、皮内、髄膜下、硬膜外および鼻内、ならびに所望であれば、局所処置のために、病変内投与が挙げられる）によって投与され得る。非経口注入は、筋肉内、静脈内、動脈内、腹腔内、または皮下投与を含む。
【０１９７】
本発明の化合物は、任意の便利な投与形態（例えば、錠剤、散剤、カプセル剤、液剤、分散物、懸濁物、シロップ剤、スプレー、坐剤、ゲル、エマルジョン、パッチなど）において投与され得る。このような組成物は、薬学的調製物中に従来の成分（例えば、希釈剤、キャリア、ｐＨ改変剤、甘味剤、充填剤、およびさらなる活性薬剤）を含み得る。
【０１９８】
代表的処方物は、本発明の化合物およびキャリアまたは賦形剤を混合することによって調製される。適切なキャリアおよび賦形剤は、当業者に周知であり、例えば、Ａｎｓｅｌ，  Ｈ．  Ｃ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ａｎｓｅｌ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ．  Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ：  Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ，  ２００４；  Ｇｅｎｎａｒｏ，  Ａｌｆｏｎｓｏ  Ｒ．，  ｅｔ  ａｌ．  Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：  Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ．  Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ：  Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ，  ２０００；  ａｎｄ  Ｒｏｗｅ，  Ｒ．  Ｃ．，  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ，  Ｃｈｉｃａｇｏ，  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｅｓｓ，  ２００５に詳細に記載される。上記処方物はまた、上記薬物（すなわち、本発明の化合物またはその薬学的組成物）の簡潔な提示を提供するために、または薬学的製品（すなわち、医薬）の製造を補助するために、１種以上のバッファー、安定化剤、界面活性剤、湿潤剤、滑沢剤、乳化剤、懸濁剤、保存剤、抗酸化剤、不透明化剤、滑剤、加工処理補助物質、着色剤、甘味剤、芳香剤、矯味矯臭剤、希釈剤および他の公知の添加剤を含み得る。
【０１９９】
経口投与に関しては、種々の賦形剤（例えば、クエン酸）を含む錠剤は、種々の崩壊剤（例えば、デンプン、アルギン酸および特定の複雑なシリケート）と、および結合剤（例えば、スクロース、ゼラチンおよびアカシア）とともに使用され得る。さらに、滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウムおよびタルク）は、しばしば、錠剤形成目的に有用である。類似タイプの固体組成物はまた、軟質および硬質充填のゼラチンカプセル剤において使用され得る。従って、好ましい材料としては、ラクトースまたは乳糖、および高分子量ポリエチレングリコールが挙げられる。水性懸濁物またはエリキシル剤が経口投与に望ましい場合、その中の活性化合物は、種々の甘味剤または矯味矯臭剤、着色物質または色素、および所望であれば、乳化剤または懸濁剤とともに、希釈剤（例えば、水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリン、またはこれらの組み合わせ）と一緒に組み合わされ得る。
【０２００】
適切な経口投与形態の例は、約９０〜３０ｍｇの無水ラクトース、約５〜４０ｍｇのクロスカルメロースナトリウム、約５〜３０ｍｇのポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）  Ｋ３０、および約１〜１０ｍｇのステアリン酸マグネシウムと配合した、本発明の化合物の約２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２５０ｍｇまたは５００ｍｇを含む錠剤である。粉末化成分は、最初に一緒に混合され、次いで、ＰＶＰの溶液と混合される。得られた組成物は、乾燥され得、造粒され得、ステアリン酸マグネシウムと混合され得、従来の装置を使用して錠剤形態へと圧縮され得る。
【０２０１】
一実施形態において、上記薬学的組成物はまた、少なくとも１種のさらなる抗増殖剤を含む。
【０２０２】
従って、一実施形態は、式Ｉの化合物、またはその立体異性体、互変異性体もしくは薬学的に受容可能な塩を含む薬学的組成物を包含する。さらなる実施形態は、式Ｉの化合物、またはその立体異性体、互変異性体もしくは薬学的に受容可能な塩を、薬学的に受容可能なキャリアまたは賦形剤と一緒に含む薬学的組成物を包含する。
【０２０３】
本発明は、上記に規定されるとおりの少なくとも１種の活性成分を、従って獣医学的キャリアと一緒に含む獣医学的組成物をさらに提供する。獣医学的キャリアは、上記組成物を投与する目的で有用な材料であり、固体、液体または気体の材料であり得、これらは、別の点では、獣医学分野において不活性かつ受容可能であり、上記活性成分と適合性である。これら獣医学的組成物は、非経口的に、経口的にまたは任意の他の所望の経路によって投与され得る。
【０２０４】
組み合わせ治療
式Ｉの化合物は、単独で、または本明細書に記載される疾患もしくは障害（例えば、過剰増殖性障害（例えば、癌））の処置のための他の治療剤と組み合わせて、使用され得る。特定の実施形態において、式Ｉの化合物は、抗過剰増殖特性を有するか、または過剰増殖性障害（例えば、癌）を処置するために有用である第２の化合物と、薬学的組み合わせ処方物において、または組み合わせ治療として投与レジメンにおいて組み合わされる。上記薬学的組み合わせ処方物または投与レジメンの第２の化合物は、好ましくは、互いに有害に影響を及ぼさないように、式Ｉの化合物に対する補完的活性を有する。上記組み合わせ治療は、「相乗効果」を提供し得、「相乗効果的」と判明し得る。すなわち、上記活性成分が一緒に使用される場合に達成される効果は、上記化合物を別個に使用することから生じる効果を足したものより高い。
【０２０５】
上記組み合わせ治療は、同時または逐次的なレジメンとして施され得る。逐次的に施される場合、上記組み合わせは、２回以上の投与において施され得る。上記組み合わされた投与は、別個の処方物または単一の薬学的処方物を使用する共投与、および好ましくは、両方の（または全ての）活性薬剤が、それらの生物学的活性を同時に発揮する間の時間であるいずれの順序においても連続的な（ｃｏｎｓｅｃｕｔｉｖｅ）投与を含む。
【０２０６】
上記共投与される薬剤のうちのいずれかに適した投与量は、現在使用されるものであり、新たに同定された薬剤および他の化学療法剤または処置の組み合わせ作用（相乗効果）に起因して、下がり得る。
【０２０７】
よって、本発明に従う組み合わせ治療は、少なくとも１種の式Ｉの化合物、またはその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、代謝産物、もしくは薬学的に受容可能な塩の投与、および少なくとも１種の他の癌処置法の使用を含む。式Ｉの化合物および他の薬学的に活性な化学療法剤の量、ならびに投与の相対的タイミングは、所望の組み合わされる治療効果を達成するために選択される。
【０２０８】
製造物品
本発明の別の実施形態において、上記の疾患および障害の処置のために有用な材料を含む製造物品、または「キット」が提供される。一実施形態において、上記キットは、式Ｉの化合物、またはその立体異性体、互変異性体、もしくは薬学的に受容可能な塩を含む容器を含む。上記キットは、上記容器にまたは上記容器に関連づけられて、ラベルまたはパッケージ挿入物をさらに含み得る。用語「パッケージ挿入物」とは、このような治療用製品の使用に関する、指標、使用法、投与量、投与、禁忌および／または警告についての情報を含む、治療用製品の市販のパッケージ中に慣習的に含まれる指示に言及するために使用される。適切な容器としては、例えば、ボトル、バイアル、シリンジ、ブリスターパックなどが挙げられる。上記容器は、ガラスまたはプラスチックのような種々の材料から形成され得る。上記容器は、上記状態を処置するために有効な式Ｉの化合物またはその処方物を保持し得、滅菌アクセスポートを有し得る（例えば、上記容器は、皮下注射針による穿刺可能なストッパーを有する静脈内溶液バッグまたはバイアルであり得る）。上記組成物中の少なくとも１種の活性薬剤は、式Ｉの化合物である。代わりに、またはさらに、上記製造物品は、薬学的希釈剤（例えば、注射用静菌水（ＢＷＦＩ）、リン酸緩衝化食塩水、リンゲル液およびデキストロース溶液）を含む第２の容器をさらに含み得る。上記製造物品は、商業的かつユーザー視点から望ましい他の材料（他のバッファー、希釈剤、フィルタ、針、およびシリンジが挙げられる）をさらに含み得る。
【０２０９】
別の実施形態において、上記キットは、式Ｉの化合物の固体経口形態（例えば、錠剤またはカプセル剤）の送達に適している。このようなキットは、多くの単位投与量を含み得る。このようなキットの例は、「ブリスターパック」である。ブリスターパックは、パッケージ産業において周知であり、薬学的単位投与形態をパッケージするために広く使用されている。
【０２１０】
一実施形態によれば、キットは、（ａ）中に含まれる式Ｉの化合物を有する第１の容器；および必要に応じて、（ｂ）中に含まれる第２の薬学的処方物を有する第２の容器（ここで上記第２の薬学的処方物は、抗過剰増殖活性を有する第２の化合物を含む）を含み得る。代わりに、またはさらに、上記キットは、薬学的に受容可能なバッファー（例えば、注射用静菌水（ＢＷＦＩ）、リン酸緩衝化食塩水、リンゲル液およびデキストロース溶液）を含む第３の容器をさらに含み得る。上記キットは、商業的かつユーザー視点から望ましい他の材料（他のバッファー、希釈剤、フィルタ、針、およびシリンジが挙げられる）をさらに含み得る。
【０２１１】
以下の実施例は、本発明の範囲内の化合物の調製および生物学的評価を例示する。以下に続くこれら実施例および調製は、当業者がより明らかに本発明を理解しかつ本発明を実施できるように提供される。それらは、本発明の範囲を限定するとしてみなされるべきではなく、単にその例示および代表としてみなされるべきである。以下の参考例は、本発明に包含されるＥＲＫインヒビターを組み立てる（ａｓｓｅｍｂｌｅ）ために必要とされるアミンを調製する手順を例示する。
【実施例】
【０２１２】
参考例１
（３，４−ジクロロフェニル）（オキサゾール−５−イル）メタンアミンヒドロクロリド（２２）
【０２１３】
【化８】
2014521696.tif 000035
【０２１４】
工程１：  オキサゾール−５−カルボアルデヒド（１．０ｇ，  １０．３０ｍｍｏｌ）、２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（２．２４７ｇ，  １８．５４ｍｍｏｌ；  ＣＡＳＲＮ  １４６３７４−２７−８）、およびテトラエトキシチタン（８．４６０ｇ，  ３７．０９ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１５ｍＬ）中で撹拌し、６５℃へと１２時間にわたって窒素下で加熱した。上記反応系を冷却し、水へと注いだ。その固体を濾過し、その濾液を、ＥｔＯＡｃで抽出した。層分離し、その有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。得られた残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配（２０〜２５％  ＥｔＯＡｃ）で溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーによって精製して、１．２１１ｇ（５８．７％）の（Ｅ）−２−メチル−Ｎ−（オキサゾール−５−イルメチレン）プロパン−２−スルフィンアミド（２０）を得た。
【０２１５】
工程２：  乾燥フラスコに、２０（１．２１１ｇ，  ６．０４７ｍｍｏｌ）を入れ、トルエン（５ｍＬ）を添加した。上記反応系を窒素下で撹拌し、−７８℃へと冷却し、（３，４−ジクロロフェニル）マグネシウムブロミド（１８．１４ｍＬ，  ９．０７１ｍｍｏｌ，  ＴＨＦ中０．５Ｍ）を添加した。次いで、上記反応系を−１０℃へと１５分間にわたって加温した。飽和塩化アンモニウムを添加し、上記反応系をＤＣＭで抽出した。その有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。得られた残渣を、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中に溶解し、次いで、ジオキサン（１５．１２ｍＬ，  ６０．４７ｍｍｏｌ）中の４Ｎ  ＨＣｌを添加し、その溶液を３０分間にわたって撹拌した。上記反応混合物を、エーテルの撹拌溶液に滴下して加えた。得られた固体を濾過し、エーテルで洗浄して、１．２４ｇ（７３．３％）の（３，４−ジクロロフェニル）（オキサゾール−５−イル）メタンアミンヒドロクロリド（２２）を得た。
【０２１６】
５−イソオキサゾールカルボキシアルデヒド（ｃａｒｂｏｘａｌｄｅｈｙｄｅ）（ＣＡＳＲＮ  １６４０１−１４−２）をオキサゾール−５−カルボアルデヒドの代わりに使用し、（３，４−ジクロロフェニル）マグネシウムブロミドを（４−クロロ−３−フルオロフェニル）マグネシウムブロミド（５３）で置き換えたことを除いて（４−クロロ−３−フルオロフェニル）（イソオキサゾール−５−イル）メタンアミンを同様に調製した。
【０２１７】
【化９】
2014521696.tif 000036
【０２１８】
オキサゾール−５−カルボアルデヒドを１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボアルデヒド（ＣＡＳＲＮ  ２７２５８−３２−８）で置き換え、（４−クロロ−３−フルオロフェニル）マグネシウムブロミドを、工程２における（３，４−ジクロロフェニル）マグネシウムブロミドの代わりに使用したことを除いて、（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−メチルアミン（３２ａ）を同様に調製した。オキサゾール−５−カルボアルデヒドを１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボアルデヒド（ＣＡＳＲＮ  ９４２３１９−１６−６）で置き換えたことを除いて、（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−メチルアミン（３２ｂ）を同様に調製した。
【０２１９】
（４−クロロ−３−フルオロフェニル）（２−メチル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メタンアミン（３４ａ）、（３−クロロ−４−フルオロフェニル）（２−メチル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メタンアミン（３４ｂ）および（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）（２−メチル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メタンアミン（３４ｃ）をそれぞれ、（４−クロロ−３−フルオロフェニル）マグネシウムブロミド、（３−クロロ−４−フルオロフェニル）マグネシウムブロミドおよび（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）マグネシウムブロミドを使用して、２−メチル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボアルデヒド（ＣＡＳＲＮ  １１０４０７８−８８−７）から同様に調製した。
【０２２０】
（４−クロロ−３−フルオロフェニル）（１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メタンアミンを、１，２，４−オキサジアゾール−５−カルボアルデヒド（ＣＡＳＲＮ  １０８３２７４−３５−４）から出発して同様に調製した。
【０２２１】
参考例２
（４−クロロ−３−フルオロフェニル）（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メタンアミン（４０ｂ）
【０２２２】
【化１０】
2014521696.tif 000037
【０２２３】
工程１：  Ｎ−（（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチレン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（３６）を、参考例１の工程１における手順に従って、１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒドから調製した。
【０２２４】
工程２：  ＲＴにおいて窒素下でＭｅＣＮ（３０ｍＬ）中の３６（１．４７ｇ，  ７．３７８ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ２Ｏ（１．９３２ｇ，  ８．８５２ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（２．０５６ｍＬ，  １４．７５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＡＰ（０．０９０１２ｇ，  ０．７３７７ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液を１時間にわたって撹拌した。水を添加し、上記反応系をエーテルで抽出した。その有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。その粗製残渣を、４０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーによって精製して、２．１４ｇ（９６．９％）の（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニルイミノ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレート（３８）を得た。
【０２２５】
工程３：  （３，４−ジクロロフェニル）マグネシウムブロミドを（４−クロロ−３−フルオロフェニル）マグネシウムブロミドで置き換えることを除いて、（４−クロロ−３−フルオロフェニル）（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メタンアミン（４０ｂ）を参考例１の工程２において記載されるように調製した。
【０２２６】
当業者は、（Ｓ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（ＣＡＳＲＮ  ３４３３３８−２８−３）および（Ｒ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（ＣＡＳＲＮ  １９６９２９−７８−９）がともに、市販され、立体選択的経路をいずれかのエナンチオマー（例えば、（Ｓ）−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メタンアミン（４０ｆ））に提供することを認識する。
【０２２７】
（４−クロロ−３−フルオロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メタンアミン（４０ｃ）および（４−クロロ−３−フルオロフェニル）（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メタンアミン（４０ｄ）を、それぞれ、１−メチル−１−Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシアルデヒドおよび１−エチル−１−Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシアルデヒドから、参考例１に記載されるように、同様に調製した。（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メタンアミン（４０ｅ）および（３−クロロ−４−メトキシフェニル）（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メタンアミン（４０ｆ）を、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシアルデヒド、およびそれぞれ、（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）マグネシウムブロミドまたは（３−クロロ−４−メトキシフェニル）マグネシウムブロミドから同様に調製した。（Ｓ）−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メタンアミン（４０ｇ）、（Ｓ）−４−（アミノ（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）−２−フルオロベンゾニトリル（４０ｈ）および（Ｓ）−４−（アミノ（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）−２−クロロベンゾニトリル（４０ｉ）を、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシアルデヒド、およびそれぞれ、（４−ジフルオロメトキシフェニル）マグネシウムブロミド、（４−シアノ−３−フルオロフェニル）マグネシウムブロミドおよび（３−クロロ−４−シアノフェニル）マグネシウムブロミドから同様に調製した。（Ｓ）−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）（２−メチル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メタンアミン（４０ｋ）を、２−メチル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボアルデヒドおよび（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）マグネシウムブロミドから同様に調製した。（Ｓ）−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メタンアミン（４０ｌ）を、１−メチル−１−Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシアルデヒドおよび（３−クロロ−４−フルオロフェニル）マグネシウムブロミドから、上記のように同様に調製した。５−［アミノ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−メチル］−２−メトキシ−ベンゾニトリル（４０ｍ）を、１−メチル−１−Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシアルデヒドおよび（３−シアノ−４−メトキシフェニル）マグネシウムブロミドから同様に調製した。（３−クロロ−４−フルオロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メタンアミン（４０ｎ）を、１−メチル−１−Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシアルデヒドおよび（３−クロロ−４−フルオロフェニル）マグネシウムブロミドから同様に調製した。
【０２２８】
参考例３
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（Ｓ）−アミノ（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（４７ａ）
【０２２９】
【化１１】
2014521696.tif 000038
【０２３０】
工程１：  （Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（メトキシ（メチル）カルバモイル）ピロリジン−１−カルボキシレート。    窒素下で−１５℃に冷却した４２ａ（１１．９３ｇ，  ５５．４２ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（７０ｍＬ）の撹拌溶液に、ＮＭＭ（５．７９ｇ，  ５７．３ｍｍｏｌ）、エチルカルボノクロリデート（１２．０３ｇ，  １１０．８ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（５０ｍＬ）の溶液を添加し、上記混合物を、１５分間にわたって撹拌した。さらなるＮＭＭ（１１．５９ｇ，  １１４．５ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、Ｏ，Ｎ−ジメチルヒドロキシルアミンヒドロクロリド（１０．８１ｇ，  １１０．８ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。上記反応系をＲＴにおいて１８時間にわたって撹拌した。上記反応系を水へと注ぎ、ＤＣＭで抽出した。その有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮し、その粗製残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：１）で溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーによって精製して、９．７４ｇ（６８．０３％）の４２ｂを得た。
【０２３１】
工程２：  （Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）ピロリジン−１−カルボキシレート。    窒素下で−７８℃へと冷却した４−ブロモ−２−フルオロ−１−（トリフルオロメチル）ベンゼン（４．８５４ｇ，  １９．９８ｍｍｏｌ）およびエーテル（５０ｍＬ）の撹拌溶液に、ｎ−ブチルリチウム（７．９９ｍＬ，  １９．９８ｍｍｏｌ）をゆっくりと１０分間にわたって添加した。上記反応系を、−７８℃へと冷却したＴＨＦ（５０ｍＬ）中の４２ｂ（４．３０ｇ，  １６．６５ｍｍｏｌ）の溶液へと、カニューレを介して移した。全てのアリールリチウムを添加した後に、上記反応系を１０分間にわたって撹拌した。上記反応を水でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。その有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、その粗製生成物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配（１〜５％  ＥｔＯＡｃ）で溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーによって精製した。近くに流れる不純物は、この精製によって除去されなかった。上記化合物を、ＭｅＣＮ／水勾配（６５〜１００％  ＭｅＣＮ）で溶離するＳＰ４逆相カラムクロマトグラフィーに対してさらに精製して、２．１０５ｇ（３３．２％）の４４を得た。
【０２３２】
工程３：  （Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（Ｒ）−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）（ヒドロキシ）メチル）ピロリジン−１−カルボキシレート。  窒素下でかつ０℃へと冷却したＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中の４４（１．７９７ｇ，  ４．９７３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＢＨ４（１８８．２ｍｇ，  ４．９７３ｍｍｏｌ）を添加し、上記反応系を、０℃において１時間にわたって撹拌した。氷をゆっくりと添加し、得られた混合物を１０分間にわたって撹拌した。上記混合物をＤＣＭで抽出し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、１．８ｇ（定量的収量）の粗製４６ａを得、これをさらに精製せずに使用した。
【０２３３】
工程４：  （Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（Ｓ）−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）ピロリジン−１−カルボキシレート  ４６ａ（１．８０７ｇ，  ４．９７３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５０ｍＬ）中に入れ、０℃へと冷却した。イソインドリン−１，３−ジオン（０．８０４９ｇ，  ５．４７１ｍｍｏｌ）およびＰＰｈ３（１．９５７ｇ，  ７．４６０ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、ＤＥＡＤ（２．９３７ｍＬ，  ７．４６０ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。次いで、上記反応系をＲＴへと加温して、２０時間にわたって撹拌し、次いで、乾燥するまで濃縮した。次いで、エーテル（３００ｍＬ）を添加し、得られた固体を濾過し、廃棄した。次いで、その濾液を水へと注ぎ、ＤＣＭで抽出した。その合わせた有機画分を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して、粗製生成物を得、これを、ＳｉＯ２クロマトグラフィーによって精製して、１．０３６ｇ（４２．３０％  収率）の４６ｂを得た。
【０２３４】
工程５：  （２Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（Ｓ）−アミノ（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）ピロリジン−１−カルボキシレート。    ４６ｂ（１．０３６ｇ，  ２．１０４ｍｍｏｌ）を、１：１  ＴＨＦ：ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）に入れた。次いで、ヒドラジン一水和物（１．０５３ｇ，  ２１．０４ｍｍｏｌ）を添加し、上記反応系を、ＲＴにおいて４８時間にわたって撹拌した。次いで、上記反応系をＴＨＦで希釈し、濾過した。その固体（ヒドラジン副生成物）を廃棄した。その濾液を濃縮し、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ勾配（１〜４％  ＭｅＯＨ）で溶離するカラムクロマトグラフィーによって精製して、５９６ｍｇ（７８％）の４７ａを得た。
【０２３５】
工程１において、４２ａを、それぞれ、１−ブロモ−４−クロロ−３−フルオロ−ベンゼンおよび４−ブロモ−２−フルオロ−１−メトキシ−ベンゼンによって置き換えることを除いて、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（Ｓ）−アミノ（４−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（４７ｂ）および（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（Ｓ）−アミノ（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）メチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（４７ｃ）を、同様に調製し得る。
【０２３６】
（２Ｒ，５Ｒ）−５−メチル−ピロリジン−２−カルボン酸を、Ｆ．  Ａ．  Ｄａｖｉｓ  ｅｔ  ａｌ．  Ｏｒｇ．  Ｌｅｔｔ．  ２００１  ３（５）：７５９−７６２によって記載される手順に従って調製し、（２Ｒ，５Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（Ｓ）−アミノ（４−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル）−５−メチルピロリジン−１−カルボキシレート（４８）へと本明細書中上記に記載されるように変換した。
【０２３７】
（２Ｒ，４Ｓ）−４−フルオロピロリジン−２−カルボン酸を、本明細書中上記に記載されるように（２Ｒ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（Ｓ）−アミノ（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）メチル）−４−フルオロピロリジン−１−カルボキシレート（４９）へと変換した。
【０２３８】
参考例４
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（Ｓ）−アミノ（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（５５）
【０２３９】
【化１２】
2014521696.tif 000039
【０２４０】
工程１：  （Ｒ）−４−ベンジル−３−（２−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）アセチル）オキサゾリジン−２−オン（５０ｂ）。  ０℃へと冷却したエーテル（１５０ｍＬ）中の５０ａ（１６．８ｇ，  ７５．６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（１３．２ｍＬ，  ７５．６ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加し、続いて、トリメチルアセチルクロリド（９．３１ｍＬ，  ７５．６ｍｍｏｌ）を添加した。上記混合物を、０℃において１時間にわたって撹拌し、濾過し、その固体をエーテル（１００ｍＬ）で洗浄した。次いで、その濾液を−７８℃へと冷却した。その間に、ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の（Ｒ）−（＋）−４−ベンジル−２−オキサゾリジノン（１３．４ｇ，  ７５．６ｍｍｏｌ）を−７８℃へと冷却し、ブチルリチウム（３０．３ｍＬ，  ７５．６ｍｍｏｌ）の２．５Ｍ  ヘキサン溶液をゆっくりと添加した。上記混合物を、１５分間にわたって−７８℃において撹拌し、上記混合した無水物の溶液へとカニューレによって移した。得られた溶液を、−７８℃において１５分間にわたって撹拌し、０℃まで加温し、さらに３０分間にわたって撹拌した。上記反応を飽和ＮＨ４Ｃｌ（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で希釈し、水、水性ＮａＨＣＯ３およびブラインで連続して洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、エバポレートした。固化した残渣（約３０ｇ）をＥｔＯＨ（約１５０ｍＬ）から再結晶化して、１３．０ｇ（４５．１％）の５０ｂを結晶性固体として得た。
【０２４１】
工程２：  ｔｅｒｔ−ブチル２−メトキシピロリジン−１−カルボキシレート（５１ｂ）。  −７８℃へと冷却した乾燥Ｅｔ２Ｏ（２５０ｍＬ）中の５１ａ（２０．０ｇ，  １０７．９８ｍｍｏｌ）の溶液に、トルエン（７３．４２６ｍＬ，  １１０．１４ｍｍｏｌ）中の１Ｍ  ＤＩＢＡＬ−Ｈ溶液を少しずつ添加した。上記混合物を、１時間にわたって−７８℃において撹拌し、次いで、ＲＴへと加温し、一晩撹拌した。上記反応混合物を０℃へと冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（５０ｍＬ）を添加し、続いて、１Ｍ  ロッシェル塩溶液（３００ｍＬ）を添加した。上記混合物を、２Ｌエルレンマイヤーフラスコへと移し、さらにエーテルを添加し、これを１時間にわたって激しく撹拌した（エマルジョンがばらばらになり、この時間にわたって分離する）。上記混合物を分液漏斗へと移し、その水性溶液を排出し、その有機物を、ロッシェル塩溶液およびブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。次いで、得られた油状物を、ＭｅＯＨから１回濃縮した。得られた油状物を、ＭｅＯＨ（２５０ｍＬ）中に溶解し、ｐ−ＴｓＯＨ一水和物（１．０２７０ｇ，  ５．３９９０ｍｍｏｌ）を添加した。上記反応混合物を、４８時間にわたってＲＴにおいて撹拌した。上記混合物を濃縮し、その残渣を、ＤＣＭ（３００ｍＬ）中にとり、この溶液を、飽和ＮａＨＣＯ３（３００ｍＬ）へと注いだ。上記混合物をＤＣＭで抽出し、その合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して、２０．０９ｇ（９２％）の５１ｂを油状物として得た。
【０２４２】
工程３：  （Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−（（Ｓ）−２−（（Ｒ）−４−ベンジル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−１−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−オキソエチル）−２，２−ジメチルピロリジン−１−カルボキシレート（５２）。  −７８℃へと冷却したＤＣＭ（２５ｍＬ）中の５０ｂ（２．００ｇ，  ５．２４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴｉＣｌ４（５．５１ｍＬ，  ５．５１ｍｍｏｌ，  トルエン中の１Ｍ溶液）をゆっくりと添加し、続いて、ＤＩＰＥＡ（０．９５９ｍＬ，  ５．５１ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。得られた濃紫色混合物を、−７８℃において１５分間にわたって撹拌した。ＤＣＭ（５ｍＬ）中の５１ｂ（１．３８ｇ，  ６．０３ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、上記混合物を、１５分間にわたって−７８℃で撹拌し、次いで、１時間にわたって加温した。上記反応をＮＨ４Ｃｌ（２０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２５０ｍＬ）で希釈し、水、水性ＮａＨＣＯ３で連続して洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃い油状物へとエバポレートした。その粗製生成物を、１５％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーによって精製して、１．６９ｇ（５５．７％）の５２を発泡性固体として得た。
【０２４３】
工程４：  （Ｓ）−２−（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−２−イル）−２−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）酢酸（５７）。  ０℃へと冷却したＴＨＦ（１００ｍＬ）、水（５０ｍＬ）および１Ｍ  ＬｉＯＨ（５．７０ｍＬ，  ５．７０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｈ２Ｏ２（０．７２８ｍＬ，  ７．１３ｍｍｏｌ）を添加し、上記混合物を１０分間にわたって撹拌した。ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の５２（１．６５ｇ，  ２．８５ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、上記混合物をＲＴへと加温し、一晩撹拌した。１Ｍ  Ｎａ２ＳＯ３（２０ｍＬ）を添加し、上記混合物を１５分間にわたって撹拌した。上記混合物を、２Ｍ  ＫＨＳＯ４で酸性化し、ブライン（１００ｍＬ）を添加した。その水相を分離し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。その合わせた有機物をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、エバポレートした。その粗製生成物を、１％  ＨＯＡｃを含む２０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィー（フラッシュ  ４０Ｌ）によって精製して、１．０ｇ（８３．６％）の５７を固体として得た。
【０２４４】
工程５：  （Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（Ｓ）−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（６１）。  ＤＩＰＥＡ（０．５９８ｍＬ，  ３．４３ｍｍｏｌ）、ジフェニルホスホリルアジド（０．５９１ｍＬ，  ２．７４ｍｍｏｌ）およびトルエン（１５ｍＬ）の溶液に、５７（０．８９５ｇ，  ２．２９ｍｍｏｌ）を添加した。３０分間にわたって撹拌した後、上記混合物を１００℃へと加熱し、３時間にわたって撹拌した。次いで、上記混合物を７０℃へと冷却し、ベンジルアルコール（２ｍＬ，  １８．５ｍｍｏｌ）を添加し、上記混合物を一晩撹拌した。乾燥するまでエバポレートした後、その粗製生成物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配（１０〜２０％  ＥｔＯＡｃ）で溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーによって精製して、１．０４ｇ（８８％）の６１を固体として得た。
【０２４５】
工程６：  （Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（Ｓ）−アミノ（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（６３）。        
【０２４６】
６１（１．０４ｇ，  ２．０９ｍｍｏｌ）およびＥｔＯＨ（２５ｍＬ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０％  デグサ（Ｄｅｇｕｓｓａ）  湿式，  ０．５ｇ）を添加した。上記混合物を、バルーン圧（ｂａｌｌｏｏｎ  ｐｒｅｓｓｕｒｅ）下で一晩水素化した。次いで、上記混合物を濾過し、エバポレートして、０．５２ｇ（６８．５％）の６３を濃い油状物として得た。
【０２４７】
工程１において、３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル酢酸（５０ａ）を、３−フルオロ−４−クロロフェニル酢酸によって置き換えることを除いて、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（Ｓ）−アミノ（４−クロロ−３−フルオロフェニル）メチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（６５）を同様に調製し得る。
【０２４８】
参考例５
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（アミノ（３−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（７３ａ／７３ｂ）
【０２４９】
【化１３】
2014521696.tif 000040
【０２５０】
工程１：  （３Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（３−クロロ−４−フルオロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（６９ａ／６９ｂ）。  窒素雰囲気下で０℃に冷却し、Ｎ２で脱気したＴＨＦ（９．２ｍＬ，  ０．２Ｍ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−ホルミルピロリジン−１−カルボキシレート（６７）（３６７．３ｍｇ，  １．８４３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、（３−クロロ−４−フルオロフェニル）マグネシウムブロミド（４０５６μＬ，  ２．０２８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液を滴下して加え、上記溶液を、０℃において３時間にわたって撹拌した。次いで、上記反応を、水（３ｍＬ）の添加によってクエンチした。ＴＨＦをロータリーエバポレーターによって除去し、上記混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（２×３０ｍＬ）。その合わせた有機物を、水（２×３０ｍＬ）およびブライン（１×３０ｍＬ）で洗浄した。その有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。その粗製生成物をＳＰ１サンプレット（ｓａｍｐｌｅｔ）に載せ、ＤＣＭ／アセトン勾配（２〜４５％  アセトン）で溶離するクロマトグラフィーによって精製して、３６４ｍｇ（６０％）の６９ａ／６９ｂをジアステレオマーの約１：１混合物として、透明油状物として得、これをさらに精製せずに使用した。
【０２５１】
工程２：  （３Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（３−クロロ−４−フルオロフェニル）（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（７１ａ／７１ｂ）。    窒素下でＴＨＦ（５．５ｍＬ，  ０．２Ｍ）中の６９ａ／６９ｂ（３６４．３ｍｇ，  １．１０５ｍｍｏｌ）の溶液に、フタルイミド（１７８．８ｍｇ，  １．２１５ｍｍｏｌ）およびＰＰｈ３（３７６．７ｍｇ，  １．４３６ｍｍｏｌ）を添加した。上記反応系を０℃へと冷却し、ジエチルアゾジカルボキシレート（６５４．０μＬ，  １．４３６ｍｍｏｌ）をシリンジで滴下して加えた。上記反応系をＲＴへと加温し、１６時間にわたって撹拌した。上記反応系を、ロータリーエバポレーターによって乾燥するまで濃縮し、３０ｍＬへとＥｔＯＡｃで希釈し、水（２×３０ｍＬ）およびブライン（１×３０ｍＬ）で洗浄した。その有機物を単離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。その粗製生成物を、ヘキサン／アセトン勾配（５〜７０％  アセトン）で溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーによって精製して、２１２ｍｇ（４２％）の７１ａ／７１ｂを、ジアステレオマーの約１：１混合物を含む透明油状物として得た。
【０２５２】
工程３：  （Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（アミノ（３−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（７３ａ／７３ｂ）。  １：１  ＴＨＦ：ＭｅＯＨ（２．３ｍＬ，  ０．２Ｍ）中の７１ａ／７１ｂ（２１２．３ｍｇ，  ０．４６２６ｍｍｏｌ）の溶液を、ヒドラジン一水和物（２２４．４μＬ，  ４．６２６ｍｍｏｌ）で処理し、６０℃へと一晩加熱した。上記反応系をＲＴへと冷却し、その固体を濾過した。その濾液を乾燥するまで濃縮し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）中にとった。そのＥｔＯＡｃ溶液を、飽和ＮａＨＣＯ３（２×３０ｍＬ）およびブライン（１×３０ｍＬ）で洗浄した。その有機物を単離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。その粗製生成物を、ＤＣＭ中１〜２５％勾配のＭｅＯＨ／３％  ＮＨ４ＯＨで溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーによって精製して、１１０ｍｇ（７２％）の７３ａ／７３ｂを、ジアステレオマーの約１：１混合物を含む透明油状物として得た。
【０２５３】
工程１において、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−ホルミルピロリジン−１−カルボキシレートを、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−ホルミルピロリジン−１−カルボキシレート（６７）の代わりに使用することを除いて、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（アミノ（３−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（７５ａ／７５ｂ）を、同様に調製し得る。
【０２５４】
参考例６
（３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン（６０ｃ）および（３Ｒ，４Ｒ）−３−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン（６０ｄ）
【０２５５】
【化１４】
2014521696.tif 000041
【０２５６】
工程１：  ０℃へと窒素下で３Ｌ丸底フラスコ中で冷却したＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ（１：１，  ８００ｍＬ）中の１−クロロメチル−４−フルオロ−１，４−ジアゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンビス−テトラフルオロボレート（１４７ｇ，  ４１４ｍｍｏｌ，  Ｓｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ（登録商標））の撹拌溶液に、ＭｅＣＮ（１２０ｍＬ）中の５６（４５．０ｇ，  ３９４ｍｍｏｌ，  ＣＡＳＲＮ  １７３２７−２２−９）の溶液を滴下して加えた。上記反応系を３０分間にわたって氷浴中で撹拌し、その後、上記浴を外し、上記反応系をさらに１時間にわたって撹拌した。次いで、固体ＮａＣｌ（２００ｇ）を、ＤＣＭ（３００ｍＬ）とともに上記反応系に添加した。飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液を、ｐＨが１０になるまでゆっくりと添加した。上記混合物を、４Ｌ分離漏斗へと移し、ＤＣＭへと３回抽出した。次いで、その水層を、連続液体−液体抽出器の中にＤＣＭとともに入れ、５８℃へと１８時間にわたって加熱した。その合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、２０℃においてロータリーエバポレーターで濃縮した。その粗製生成物を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ勾配（５００：３〜５００：５  ＤＣＭ：ＭｅＯＨ）で溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーによって精製して、３０ｇ（６４．４％）の３−フルオロジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４（３Ｈ）−オン（５８）を得た。
【０２５７】
工程２：  ０℃に窒素下で冷却した５８（３０ｇ，  ２５４ｍｍｏｌ）およびＤＣＥ（８００ｍＬ）の溶液に、フェニルメタンアミン（２９．８ｍＬ，  ２６７ｍｍｏｌ）を添加し、上記溶液を、１０分間にわたって撹拌した。上記反応混合物に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（７５．４ｇ，  ３５６ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、氷酢酸（ｇｌａｃｉａｌ  ＨＯＡｃ）（１４．５ｍＬ，  ２５４ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。上記反応系を２時間にわたって撹拌し、次いで、１Ｍ  ＮａＯＨへと注ぎ、ＤＣＭで抽出した。その合わせた有機画分を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。その粗製生成物を、ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ勾配（０〜４０％  ＭｅＣＮ）を使用する逆相カラムクロマトグラフィーによって精製して、３９ｇ（７３．４％）のラセミｃｉｓ生成物［（３Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−ベンジル−３−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミンおよび（３Ｒ，４Ｒ）−Ｎ−ベンジル−３−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン、それぞれ、６０ａおよび６０ｂ］を得た。
【０２５８】
上記エナンチオマーを、１０％  ＩＰＡ（０．１％  ＮＨ４ＯＨ）／９０％  ＣＯ２で、流速３００ｍＬ／分および温度４０℃において溶離するＣｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ，  ５×２５ｃｍカラムでのクロマトグラフィーによって分離し得る。背圧は、１００バールであった。
【０２５９】
工程３：  ＲＴにおいて６０ａ（３．７ｇ，  １８ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（４０ｍＬ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（３．８ｇ，  １．８ｍｍｏｌ）を添加し、得られた懸濁物をＨ２下で１８時間にわたって撹拌した。上記触媒を濾過し、ＭｅＯＨで洗浄した。上記溶媒を濃縮して、２．１ｇ（１００％）の（３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン（６０ｃ）を得た：  Ｈ１  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ４．５８−４．４４  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１９−４．０９  （ｍ，  １Ｈ），  ４．０５−３．９５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５６−３．３８  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．９６−２．８４  （ｍ，１Ｈ），  １．８８−１．７７  （ｍ，  １Ｈ），  １．７２−１．６５  （ｍ，  １Ｈ）。  エナンチオマーである（３Ｒ，４Ｒ）−３−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン（６０ｄ）を、６０ａを６０ｂで置き換えることによって、同様に調製し得る。
【０２６０】
参考例７
（３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン（６６ａ）および（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン（６６ｂ）
【０２６１】
【化１５】
2014521696.tif 000042
【０２６２】
工程１：  −７８℃へと窒素下で冷却した５８（３４．５８ｇ，  ２９２．８ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（３５０ｍＬ）の撹拌溶液に、Ｌ−セレクトリド（Ｌ−ｓｅｌｅｃｔｒｉｄｅ）（３０７．４ｍＬ，  ３０７．４ｍｍｏｌ）を滴下して加え、上記反応系を３０分間にわたって撹拌した。次いで、ＭｅＯＨ（３５．５８ｍＬ，  ８７８．４ｍｍｏｌ）および１Ｍ  ＮａＯＨ（８７８．４ｍＬ，  ８７８．４ｍｍｏｌ）を添加し、上記反応系を０℃へと加温した。上記溶液に、Ｈ２Ｏ２（９９．５９ｍＬ，  １４６４ｍｍｏｌ）を注意しながら滴下して加え、上記反応系をさらに３０分間にわたって撹拌した。次いで、飽和ブライン（５０ｍＬ）を添加し、上記反応系を濃縮して、ＴＨＦを除去した。上記溶液をＤＣＭ（５００ｍＬ）で希釈し、液体−液体連続抽出器に移し、これを、５８℃において２４時間にわたって加熱した。次いで、上記有機画分を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。その粗製生成物を、ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ勾配（５：１〜３：１）で溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーによって精製して、２１ｇ（６０．２％）のラセミｃｉｓ生成物（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オールおよび（３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール（それぞれ、６２ａおよび６２ｂ）を得た。
【０２６３】
工程２：  ６２ａおよび６２ｂ（１５．０ｇ，  １２５ｍｍｏｌ）、イソインドリン−１，３−ジオン（２０．２ｇ，  １３７ｍｍｏｌ）、ならびに２−（ジフェニルホスフィノ）ピリジン（４２．７ｇ，  １６２ｍｍｏｌ）および０℃へと窒素下で冷却したＴＨＦ（５５０ｍＬ）の撹拌溶液に、（Ｅ）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジアゼン−１，２−ジカルボキシレート（３７．４ｇ，  １６２ｍｍｏｌ）を添加し、上記反応系をＲＴにおいて２４時間にわたって撹拌した。上記反応混合物に、ジオキサン中の４Ｍ  ＨＣｌ（１５６ｍＬ，  ６２４ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液を２時間にわたって撹拌し、次いで、乾燥するまで濃縮した。その残渣をエーテル中に溶解し、４Ｍ  ＨＣｌで６回洗浄した。エーテル中に溶解しなかった固体を、後の精製のために除けておいた（バッチ１）。次いで、上記有機溶液を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。その粗製物質をＴＨＦ中に懸濁し、濾過して、固体生成物を得た（バッチ２）。その濾液を次に濃縮し、ＤＣＭ中に再懸濁し、濾過した。その固体を廃棄した。その濾液を、上記最初の２つの固体バッチ（バッチ１および２）と合わせ、濃縮し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ勾配（５００：２〜５００：５）で溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーによって精製して、１４ｇ（４５％）のラセミ２−（（３Ｓ，４Ｒ）および（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イソインドリン−１，３−ジオン（それぞれ、６４ａおよび６４ｂ）を得た。
【０２６４】
上記エナンチオマーを、１０％  ＭｅＯＨ：ＤＣＭ（１：１）／９０％  ＣＯ２で、流速３００ｍＬ／分および温度４０℃において溶離するＣｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＡ，  ５×２５ｃｍカラムに対するクロマトグラフィーによって分離した。背圧は、１００バールであった。
【０２６５】
工程３：  ６４ｂ（８．４ｇ，  ３４ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ／ＭｅＯＨ（１：１，  １６０ｍＬ）の溶液に、ヒドラジン一水和物（１７ｇ，  ３３７ｍｍｏｌ）を添加し、上記反応系を５０℃において６時間にわたって撹拌し、次いで、ＲＴへと２４時間にわたって冷却した。得られた混合物を濾過し、その固体をＴＨＦで洗浄した。その濾液を濃縮し、その粗製生成物を、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ勾配（５００：２０〜５００：２５）で溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーによって精製して、４．０ｇ（１００％）の（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン（６６ａ）を得た：  Ｈ１  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ４．２８−４．０４  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．９４−３．８５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．４５−３．３５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．３０−３．２０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．０５−２．９２  （ｍ，  １Ｈ），  １．９７−１．８８  （ｍ，  １Ｈ），  １．５８−１．４８  （ｍ，  １Ｈ）。他方のエナンチオマーである（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン（６６ｂ）を、６４ｂから同様に調製した。
【０２６６】
実施例１
Ｎ−（（４−クロロ−３−フルオロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−２−（（Ｓ）−１−ヒドロキシプロパン−２−イルアミノ）キナゾリン−７−カルボキサミド（Ｉ−１）
【０２６７】
【化１６】
2014521696.tif 000043
【０２６８】
（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）プロパン−２−アミン（６７）−  ＲＴにおいて窒素下で（Ｓ）−２−アミノプロパン−１−オール（３．０ｇ，  ３９．９ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（２０ｍＬ）の撹拌溶液に、ＴＥＡ（１１．１ｍＬ，  ７９．９ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（０．４８８ｇ，  ３．９９ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液を、１０分間にわたって撹拌した。ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルクロリド（１２．１ｇ，  ４３．９ｍｍｏｌ）を添加し、上記反応系を１８時間にわたって撹拌し、次いで、水へと注ぎ、ＤＣＭで抽出した。その合わせた有機画分を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して、粗製生成物を得、これを、１０％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーによって精製して、９．５ｇ（７５．９％）の６７を得た。
【０２６９】
工程１：  窒素下でメチル２−クロロキナゾリン−７−カルボキシレート（Ａ−１，  ３．０ｇ，  １３ｍｍｏｌ）、６７（５．１ｇ，  １６ｍｍｏｌ）、ＤＢＵ（４．１ｇ，  ２７ｍｍｏｌ）およびＭｅＣＮ（３０ｍＬ）の撹拌溶液に、６０℃へと１８時間にわたって加熱した。次いで、上記反応系をＲＴへと冷却し、水へと注ぎ、ＤＣＭで抽出した。その合わせた有機画分を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して、粗製生成物を得、これを、１％ＭｅＯＨ／ＭｅＯＨで溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーによって精製して、５．１ｇ（７６％）の６８ａを得た。
【０２７０】
工程２：  ＲＴにおいて６８ａ（５．０ｇ，  １０ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（１０ｍＬ／ｇ）の撹拌溶液に、ＴＢＡＦ（１２ｍＬ，  １２ｍｍｏｌ，  ＴＨＦ中の１Ｍ溶液）を添加し、上記反応系をＲＴにおいて１時間にわたって撹拌し、次いで、Ｈ２Ｏへと注ぎ、ＤＣＭで抽出した。その合わせた有機画分を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。その粗製生成物を、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ勾配（１〜３％  ＭｅＯＨ）で溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーによって精製して、２．５ｇ（９６％）の６８ｂを得た。
【０２７１】
工程３：  ６８ｂ（２．５ｇ，  ９．６ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（５０ｍＬ）の撹拌溶液に、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）を添加し、続いて、１Ｍ  ＮａＯＨ（３８ｍＬ，  ３８ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物をＲＴにおいて１時間にわたって撹拌した。次いで、上記反応系を濃縮し、ｐＨ２へと１Ｍ  ＨＣｌで酸性化したところ、黄色沈殿物を得、これを濾過し、水、次いでエーテルで洗浄し、乾燥させて、１．６ｇ（６８％）の（Ｓ）−２−（１−ヒドロキシプロパン−２−イルアミノ）キナゾリン−７−カルボン酸（７０）を得た。
【０２７２】
工程４：  窒素下で４０ｃの塩酸塩（１４０ｍｇ，  ０．５０６ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（８８．１μＬ，  ０．５０６ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（５ｍＬ）の撹拌溶液に、７０（１２５ｍｇ，  ０．５０６ｍｍｏｌ）およびＨＢＴＵ（２１１ｍｇ，  ０．５５６ｍｍｏｌ）を添加し、上記反応系をＲＴにおいて１８時間にわたって撹拌した。上記反応系を水へと注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。その合わせた抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、エバポレートし、その粗製物質をＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ勾配（１０〜９５％  ＭｅＣＮ）で溶離する逆相クロマトグラフィー（ＳＰ４）によって精製して、８３．５ｍｇ（３５．２％）のＮ−（（４−クロロ−３−フルオロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−２−（（Ｓ）−１−ヒドロキシプロパン−２−イルアミノ）キナゾリン−７−カルボキサミド（Ｉ−１）を得た。
【０２７３】
２−（イソプロピルアミノ）キナゾリン−７−カルボン酸（６９ａ）、（Ｓ）−２−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イルアミノ）キナゾリン−７−カルボン酸（６９ｂ）、（Ｒ）−２−（１−シクロプロピルエチルアミノ）キナゾリン−７−カルボン酸（６９ｃ）、２−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）キナゾリン−７−カルボン酸（６９ｄ）、２−（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）キナゾリン−７−カルボン酸（６９ｅ）および２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）キナゾリン−７−カルボン酸（６９ｆ）、２−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）キナゾリン−７−カルボン酸（６９ｇ）および２−（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）キナゾリン−７−カルボン酸（６９ｈ）を、それぞれ、イソ−プロピルアミン、（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−アミン、（Ｒ）−１−シクロプロピルエタンアミン、６０ｃ、６６ａ、４−アミノ−テトラヒドロピラン、６０ｄおよび６６ｂで６７を置き換えたことを除いて、工程１および工程３を使用して同様に調製した。
【０２７４】
２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−キナゾリン−７−カルボン酸［（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−メチル］−アミド（Ｉ−２）、２−（テトラヒドロピラン−４−イルアミノ）−キナゾリン−７−カルボン酸［（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−メチル］−アミド（Ｉ−４）、Ｎ−（（４−クロロ−３−フルオロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）−２−（（Ｓ）−１−ヒドロキシプロパン−２−イルアミノ）キナゾリン−７−カルボキサミド（Ｉ−６）、２−（テトラヒドロピラン−４−イルアミノ）−キナゾリン−７−カルボン酸［（Ｓ）−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−メチル］−アミド（Ｉ−１２）、２−（テトラヒドロピラン−４−イルアミノ）−キナゾリン−７−カルボン酸［（Ｒ）−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−メチル］−アミド（Ｉ−１３）、２−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチルアミノ）−キナゾリン−７−カルボン酸［（Ｒ）−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−メチル］−アミド（Ｉ−１４）、２−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチルアミノ）−キナゾリン−７−カルボン酸［（Ｓ）−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−メチル］−アミド（Ｉ−１５）、２−（テトラヒドロピラン−４−イルアミノ）−キナゾリン−７−カルボン酸［（Ｒ）−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−メチル］−アミド（Ｉ−１８）、２−（テトラヒドロピラン−４−イルアミノ）−キナゾリン−７−カルボン酸［（Ｓ）−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−メチル］−アミド（Ｉ−１９）、２−（テトラヒドロピラン−４−イルアミノ）−キナゾリン−７−カルボン酸［（Ｓ）−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−メチル］−アミド（Ｉ−２０）、２−（テトラヒドロピラン−４−イルアミノ）−キナゾリン−７−カルボン酸［（Ｒ）−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−メチル］−アミド（Ｉ−２１）、２−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−フルオロ−テトラヒドロピラン−４−イルアミノ）−キナゾリン−７−カルボン酸［（Ｓ）−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−メチル］−アミド（Ｉ−２７）、２−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロ−テトラヒドロピラン−４−イルアミノ）−キナゾリン−７−カルボン酸［（Ｓ）−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−メチル］−アミド（Ｉ−２８）、２−（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−テトラヒドロピラン−４−イルアミノ）−キナゾリン−７−カルボン酸［（Ｓ）−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−メチル］−アミド（Ｉ−２９）、２−（（３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロ−テトラヒドロピラン−４−イルアミノ）−キナゾリン−７−カルボン酸［（Ｓ）−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−メチル］−アミド（Ｉ−３０）、２−（テトラヒドロピラン−４−イルアミノ）−キナゾリン−７−カルボン酸［（Ｓ）−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−メチル］−アミド（Ｉ−３２）、２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−キナゾリン−７−カルボン酸［（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル−メチル］−アミド（Ｉ−３４）、２−（テトラヒドロピラン−４−イルアミノ）−キナゾリン−７−カルボン酸［（Ｓ）−（４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−メチル］−アミド（Ｉ−４１）、２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−キナゾリン−７−カルボン酸［（Ｓ）−（３−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−メチル］−アミド（Ｉ−４４）、２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−キナゾリン−７−カルボン酸［（Ｒ）−（４−シアノ−３−フルオロ−フェニル）−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−メチル］−アミド（Ｉ−４５）、（Ｒ）−Ｎ−（（３−クロロ−４−シアノフェニル）（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）キナゾリン−７−カルボキサミド（Ｉ−４８）、（Ｒ）−Ｎ−（（３−シアノ−４−メトキシフェニル）（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）キナゾリン−７−カルボキサミド（Ｉ−４９）および（Ｓ）−Ｎ−（（３−クロロ−４−シアノフェニル）（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）キナゾリン−７−カルボキサミド（Ｉ−５０）を、適切な２−置換−キナゾリン−７−カルボン酸および適切なアミンから同様に調製した。
【０２７５】
当業者は、上記化合物は、ラセミ混合物または分割したエナンチオマーのいずれかとして投与され得ることを認識する。上記エナンチオマーは、キラルＨＰＬＣ支持体に対して、例えば、ＥｔＯＨ／ヘキサンで、流速１ｍＬ／分において溶離するＣｈｉｒａｌ  Ｔｅｃｈ  ＩＣカラム（４．６ｍｍ×２５０ｍｍ）を使用して、上記ラセミ体を分割することによって調製され得る。あるいは、上記アミンを、キラルＮ−ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニルイミン（Ｃ−２）を使用するキラル合成によって調製して、キラルアミンを得ることができる。上記キラルアミンのカップリングから、純粋なエナンチオマーが直接得られる。
【０２７６】
２−置換−キナゾリン−７−カルボン酸（ここで上記２−アミノ置換基は、ラセミアミンと縮合した場合、エナンチオマーとして純粋な形態である）は、標準的ＳｉＯ２または逆相クロマトグラフィーを使用して分離され得るジアステレオマー混合物を生じる。
【０２７７】
２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−キナゾリン−７−カルボン酸［（Ｓ）−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−メチル］−アミド（Ｉ−５５）を、６９ｆおよび（Ｓ）−４０ｎから同様に調製した。
【０２７８】
２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−キナゾリン−７−カルボン酸［（３−シアノ−４−メトキシ−フェニル）−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−メチル］−アミド（Ｉ−５６）を、６９ｆおよび（Ｓ）−４０ｍから同様に調製した。
【０２７９】
実施例２
２−（テトラヒドロピラン−４−イルアミノ）−キナゾリン−７−カルボン酸［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−（３−フルオロ−ピロリジン−３−イル）−メチル］−アミド（Ｉ−１６）
【０２８０】
【化１７】
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【０２８１】
工程１：  メチル２−フルオロアクリレートの０．３Ｍ溶液（４．３７ｇ，  ４１．９９ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（１４０ｍＬ）を窒素下で撹拌し、０℃へと冷却した。次いで、上記反応混合物を、Ｎ−ベンジル−１−メトキシ−Ｎ−（（トリメチルシリル）メチル）メタンアミン（１０．４７ｇ，  ４４．０９ｍｍｏｌ）、続いて、ＴＦＡ（１．５６ｍＬ，  ２０．９９ｍｍｏｌ）で処理した。上記反応混合物をＲＴへと加温し、１６時間にわたって撹拌した。次いで、上記反応混合物を真空中で濃縮した。上記粗製生成物を、ＳｉＯ２  Ｂｉｏｔａｇｅクロマトグラフィー（ヘキサン／アセトン）によって精製して、４．２４ｇ（４２．６％）のメチル１−ベンジル−３−フルオロピロリジン−３−カルボキシレート（７２ａ）を得た：  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ＝  ７．３５−７．２３  （ｍ，  ５Ｈ），  ３．７２  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．６３  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．９７−２．８０  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．５４−２．４８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４３−２．３０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１８−２．０４  （ｍ，  １Ｈ）。
【０２８２】
工程２：  ７２ａ（２．９０ｇ，  １２．２ｍｍｏｌ）、ＥｔＯＡｃ（６１ｍＬ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（３．２０ｇ，  １４．７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水酸化パラジウム（１．７２ｇ，  １．２２ｍｍｏｌ）を添加した。上記フラスコをＮ２で脱気し、次いで、上記反応混合物にＨ２ガスを５分間にわたって噴霧し、次いで、Ｈ２雰囲気下でＲＴにおいて１６時間にわたって、Ｈ２を満たしたバルーンの下で撹拌した。上記懸濁物を、ガラスマイクロファイバーフィルタ（「ｇｆ／ｆ」）ペーパーを通して濾過し、次いで、その濾液を、水（１×６０ｍＬ）およびブライン（１×６０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。その粗製生成物を、ＳｉＯ２  Ｂｉｏｔａｇｅクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、２．９０ｇ（９６．０％）の７２ｂを得た：  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ＝  ３．７６  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．７１−３．５５  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．３７−３．３１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４６−２．２７  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４０  （ｓ，  ９Ｈ）。
【０２８３】
工程３：  ７２ｂ（４１４．４ｍｇ，  １．６７６ｍｍｏｌ）および３：１  ＴＨＦ：ＭｅＯＨ（５．６ｍＬ）の溶液に、２．０Ｍ  水性ＫＯＨ（２．１ｍＬ，  ４．１９ｍｍｏｌ）を添加し、上記溶液を、ＲＴにおいて２時間にわたって撹拌した。上記有機溶媒を、真空中で除去し、その残渣を２０％  ＩＰＡ／ＤＣＭで希釈し、次いで、ｐＨ３へと１．０Ｍ  ＨＣｌで酸性化した。この混合物を、２０％  ＩＰＡ／ＤＣＭで２回抽出し、合わせた抽出物を、水で２回洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮して、３５２．８ｍｇ（９０．３％）の７４ａを得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ＝  １３．８０  （ｓ，  １Ｈ），  ３．６９−３．５４  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．３６−３．３２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４３−２．２４  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４０  （ｓ，  ９Ｈ）。
【０２８４】
工程４：  ７４ａからのｔｅｒｔ−ブチル３−フルオロ−３−（メトキシ（メチル）カルバモイル）ピロリジン−１−カルボキシレート（７４ｂ）の調製を、参考例３の工程１における手順に従って、達成し得る。
【０２８５】
工程５：  オーブンで乾燥させたフラスコ中で０℃へと冷却し、Ｎ２で脱気した７４ｂ（４１０．２ｍｇ，  １．４９ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（７．４ｍＬ）の溶液に、３−クロロ−４−フルオロフェニルマグネシウムブロミド（３．１ｍＬ，  １．５６ｍｍｏｌ，  ０．５Ｍ  ＴＨＦ溶液）を添加し、得られた溶液を、０℃において２時間にわたって撹拌した。上記反応系を水でクエンチし、真空中で濃縮した。その残渣を、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。その合わせた有機物を、水（２×）およびブライン（１×）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。その粗製生成物を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ勾配で溶離するＳｉＯ２  Ｂｉｏｔａｇｅクロマトグラフィーによって精製して、２１８．４ｍｇ（４２．６％）の７６を得た：  ＭＳ  ｍ／ｚ  ＡＰＣＩ−ｐｏｓ  （Ｍ＋１−１００）  ＝  ２４６．１，  ２４８．１。
【０２８６】
工程６：  ０℃へと冷却した７６（２１８．４ｍｇ，  ０．６３２ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（３．２ｍＬ）の溶液に、ＮａＢＨ４（２６．２９ｍｇ，  ０．６９５ｍｍｏｌ）を添加し、０℃において１時間にわたって撹拌した。上記反応系を少量の水で希釈し、真空中で濃縮した。その残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、水で２回（２×）、次いでブライン（１×）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。その粗製生成物を、ＳｉＯ２  Ｂｉｏｔａｇｅクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、１９４．９ｍｇ（８８．７％）のｔｅｒｔ−ブチル３−（（３−クロロ−４−フルオロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）−３−フルオロピロリジン−１−カルボキシレート（７７）を得た：  ＬＣ／ＭＳ：  ｍ／ｚ  ［Ｍ＋１−１００］  ２４８．１，  ２４９．１。
【０２８７】
工程７：  ０℃へと冷却した７７（１９４．９ｍｇ，  ０．５６０ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（５．６ｍＬ）の溶液に、フタルイミド（９０．７０ｍｇ，  ０．６１６ｍｍｏｌ）およびＰｈ３Ｐ（１９１．１ｍｇ，  ０．７２９ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、上記反応混合物を、ＤＥＡＤ（３３１．８μＬ，  ０．７２９ｍｍｏｌ）で処理し、ＲＴへと加温し、１６時間にわたって撹拌した。上記反応混合物を真空中で濃縮した。その粗製生成物を、ヘキサン／アセトンで溶離するＳｉＯ２  Ｂｉｏｔａｇｅクロマトグラフィーによって精製して、２３８．５ｍｇ（８９．２％）のｔｅｒｔ−ブチル３−（（３−クロロ−４−フルオロフェニル）（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）メチル）−３−フルオロピロリジン−１−カルボキシレート（７９）を得た：  ＬＣ／ＭＳ：  ［Ｍ＋１−１００］  ｍ／ｚ  ３７７．０，  ３７９．０。
【０２８８】
工程８：  ７９（２３８．５ｍｇ，  ０．５００ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ：ＭｅＯＨ（５．０ｍＬ  １：１）の撹拌溶液に、ヒドラジン一水和物（２４２．６μＬ，  ５．００１ｍｍｏｌ）を添加し、上記溶液を６０℃へと１６時間にわたって加熱した。次いで、上記反応系をＲＴへと冷却し、真空中で濃縮した。その残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、水（１×）、ＮａＨＣＯ３（１×）、およびブライン（１×）で連続して洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮して、１６０．１ｍｇ（９２．３％）のｔｅｒｔ−ブチル３−（アミノ（３−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル）−３−フルオロピロリジン−１−カルボキシレート（７８）を得た。
【０２８９】
工程９：  ７８（１６０．１ｍｇ，  ０．４６２ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（２．３ｍＬ）の溶液を、２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）キナゾリン−７−カルボン酸（６９ｆ，  １２６．２ｍｇ，  ０．４６２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１９３．１ｍｇ，  ０．５０８ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１６０．８μＬ，  ０．９２３ｍｍｏｌ）で処理し、ＲＴにおいて１６時間にわたって撹拌した。上記反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で３回、ＮａＨＣＯ３で２回、そしてブラインで１回洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。次いで、その粗製反応混合物を、ヘキサン／アセトンで溶離するＳｉＯ２  Ｂｉｏｔａｇｅクロマトグラフィーによって精製した。上記単離した物質を、ＤＣＭ（２．０ｍＬ）中に溶解し、１：１  ＤＣＭ：ＴＦＡ（１．０ｍＬ）で処理し、ＲＴにおいて２時間にわたって撹拌した。上記溶液を真空中で濃縮し、ＮａＨＣＯ３で希釈し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。その合わせた有機物を、ＮａＨＣＯ３で２回、ブラインで１回洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮して、１２５．８ｍｇ（５４．３％）のＩ−１６を得た。
【０２９０】
上記エナンチオマー（Ｉ−３６、Ｉ−３７、Ｉ−３８およびＩ−３９）を、５０％  ＣＯ２／５０％  ＭｅＯＨ（０．１％  Ｅｔ２ＮＨ）の移動相で流速５ｍＬ／分および２分間の実施時間において４．６×５０ｍｍ，  ３μｍ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣカラムに対するクロマトグラフィーによって分割した。
【０２９１】
２−（テトラヒドロピラン−４−イルアミノ）−キナゾリン−７−カルボン酸［（Ｓ）−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−（Ｓ）−ピロリジン−２−イル−メチル］−アミド（Ｉ−３）、２−イソプロピルアミノ−キナゾリン−７−カルボン酸［（Ｓ）−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−（Ｒ）−ピロリジン−２−イル−メチル］−アミド（Ｉ−５）、２−（テトラヒドロピラン−４−イルアミノ）−キナゾリン−７−カルボン酸［（Ｓ）−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−（Ｒ）−ピロリジン−２−イル−メチル］−アミド（Ｉ−７）、２−（テトラヒドロピラン−４−イルアミノ）−キナゾリン−７−カルボン酸［（Ｒ）−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−（Ｒ）−ピロリジン−３−イル−メチル］−アミド（Ｉ−８）、２−（テトラヒドロピラン−４−イルアミノ）−キナゾリン−７−カルボン酸［（Ｒ）−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−（Ｓ）−ピロリジン−３−イル−メチル］−アミド（Ｉ−９）、２−（テトラヒドロピラン−４−イルアミノ）−キナゾリン−７−カルボン酸［（Ｓ）−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−（Ｓ）−ピロリジン−３−イル−メチル］−アミド（Ｉ−１０）、２−（テトラヒドロピラン−４−イルアミノ）−キナゾリン−７−カルボン酸［（Ｓ）−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−（Ｒ）−ピロリジン−３−イル−メチル］−アミド（Ｉ−１１）、２−（テトラヒドロピラン−４−イルアミノ）−キナゾリン−７−カルボン酸［（Ｓ）−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−（Ｒ）−ピロリジン−２−イル−メチル］−アミド（Ｉ−２３）、２−（テトラヒドロピラン−４−イルアミノ）−キナゾリン−７−カルボン酸［（Ｓ）−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−（Ｒ）−ピロリジン−２−イル−メチル］−アミド（Ｉ−２４）、２−（（Ｒ）−１−シクロプロピル−エチルアミノ）−キナゾリン−７−カルボン酸［（Ｓ）−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−（Ｒ）−ピロリジン−２−イル−メチル］−アミド（Ｉ−２６）、２−（テトラヒドロピラン−４−イルアミノ）−キナゾリン−７−カルボン酸［（Ｓ）−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−（（２Ｒ，４Ｓ）−４−フルオロ−ピロリジン−２−イル）−メチル］−アミド（Ｉ−３１）、２−（テトラヒドロピラン−４−イルアミノ）−キナゾリン−７−カルボン酸［（Ｓ）−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−（（２Ｒ，５Ｒ）−５−メチル−ピロリジン−２−イル）−メチル］−アミド（Ｉ−３５）および２−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチルアミノ）−キナゾリン−７−カルボン酸［（Ｓ）−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−（Ｓ）−ピロリジン−２−イル−メチル］−アミド（Ｉ−４０）を、適切な２−置換キナゾリン−２−カルボン酸および必須のアミンから同様に調製した。
【０２９２】
２−（テトラヒドロピラン−４−イルアミノ）−キナゾリン−７−カルボン酸［（Ｓ）−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−（（Ｒ）−１−メチル−ピロリジン−２−イル）−メチル］−アミド（Ｉ−１７）を、Ｉ−５を、ＮａＨＢ（ＯＡｃ）３およびパラホルムアルデヒドで還元的アミノ化によって調製した。還元的アミノ化は、好ましくは、アミンとカルボニル化合物とを、複雑な金属水素化物（例えば、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素亜鉛、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、またはボラン／ピリジン）の存在下で、便利なことにはｐＨ１〜７において合わせることによって行われる。還元的アミノ化手順が総説されている：  Ｒ．  Ｍ．  Ｈｕｔｃｈｉｎｇｓ  ａｎｄ  Ｍ．  Ｋ．  Ｈｕｔｃｈｉｎｇｓ  Ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｃ＝Ｎ  ｔｏ  ＣＨＮＨ  ｂｙ  Ｍｅｔａｌ  Ｈｙｄｒｉｄｅｓ  ｉｎ  Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｃｏｌ．  ８，  Ｉ．  Ｆｌｅｍｉｎｇ  （Ｅｄ）  Ｐｅｒｇａｍｏｎ，  Ｏｘｆｏｒｄ  １９９１  ｐｐ．  ４７−５４。
【０２９３】
当業者は、上記化合物が、いずれもラセミ混合物または分割されたエナンチオマーとして投与され得ることを認識する。上記エナンチオマーは、キラルＨＰＬＣ支持体に対する、例えば、４０％  ＥｔＯＨ／ヘキサンで流速１ｍＬ／分において溶離するＣｈｉｒａｌ  Ｔｅｃｈ  ＩＣカラム（４．６ｍｍ×２５０ｍｍ，）を使用する、ラセミ混合物の分割によって調製され得る。あるいは、上記アミンは、アキラルヒドリド還元剤の代わりに、（Ｒ）−１−メチル−３，３−ジフェニルヘキサヒドロピロロ［１，２−ｃ］［１，３，２］オキサザボロールを利用するキラル合成によって調製され得る。上記キラルアミンのカップリングから、その純粋なエナンチオマーが直接得られる。それはまた、キラルプロリン誘導体が出発物質である場合に明らかであるはずである。キラルヒドリドでの還元から得られるアミンは、標準的ＳｉＯ２または逆相クロマトグラフィーを使用して分離され得る一対のジアステレオマーである。
【０２９４】
実施例３
５−フルオロ−２−（テトラヒドロピラン−４−イルアミノ）−キナゾリン−７−カルボン酸［（Ｓ）−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−（Ｒ）−ピロリジン−２−イル−メチル］−アミド（Ｉ−２５）
【０２９５】
【化１８】
2014521696.tif 000045
【０２９６】
工程１：  室温において窒素下で、ＤＭＡ（３６０ｍＬ）中の４−クロロ−２，６−ジフルオロベンズアルデヒド（４５ｇ，  ２５５ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁物に、グアニジン  ビス（カーボネート）（７０．０ｇ，  ３８２ｍｍｏｌ）を添加した。上記混合物を、１４０℃へと３時間にわたって加熱した。次いで、上記反応系を室温へと冷却し、続いて、撹拌しながらさらに４００ｍＬの水を添加した。次いで、上記混合物を濾過した。次いで、上記固体を集め、２００ｍＬのメタノール中で１０分間にわたって粉砕し、次いで、濾過した。次いで、これら固体を真空中で乾燥させて、３１．６ｇ（６３％）の７−クロロ−５−フルオロキナゾリン−２−アミン（８２ａ）を褐色固体として得た。
【０２９７】
工程２：  ＲＴにおいてＮ２下で、ジブロモメタン（１０１２ｍＬ，  １０１ｍｍｏｌ）中の８２ａ（２０ｇ，  １０１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリブロモスチビン（ｔｒｉｂｒｏｍｏｓｔｉｂｉｎｅ）（７３．２ｇ，  ２０２ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液を１０分間にわたって撹拌した。亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（４８．２ｍＬ，  ４０５ｍｍｏｌ）を添加し、上記反応系を、直ぐに５０℃のウォーターバスの中に置き、１３時間にわたって撹拌した。上記反応系をＲＴへと冷却し、得られた沈殿物を濾過し、廃棄した。その濾液を、ＤＣＭ（２Ｌ）とＨ２Ｏ（２Ｌ）との間で分配した。その二相混合物を濾過し、その沈殿物を廃棄した。その有機層を分離し、１ｋｇ  ＳｉＯ２プラグの上に直接載せ、ＤＣＭで溶離した。その合わせた生成物含有画分を、真空中で濃縮して、１３．４ｇ（５１％）の８２ｂを淡黄色固体として得た。
【０２９８】
工程３：  ＲＴにおいてふたをした高圧反応容器中でＩＰＡ（１５０ｍＬ）中のテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン（１４．８ｇ，  １４６ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１０．２ｍＬ，  ７３．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、８２ｂ（１３．４ｇ，  ４８．７ｍｍｏｌ）を添加した。上記反応系を窒素下で密封し、８５℃へと加熱し、２時間にわたって撹拌した。ＲＴへと冷却した後、上記沈殿物を濾過し、ＩＰＡ（１５０ｍＬ）で洗浄した。次いで、これら沈殿物を真空中で乾燥させて、１４．７ｇ（１００％）の８４ａを黄褐色固体として得た。
【０２９９】
工程４：  窒素下で、ＮＭＰ（２．３ｍＬ）中の８４ａ（２０６ｍｇ，  ０．６９５ｍｍｏｌ）、２−エトキシ−２−オキソ酢酸カリウム（１６３ｍｇ，  １．０４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＴＦＡ）２（６．９３ｍｇ，  ０．０２０８ｍｍｏｌ）、１，３−ビス（ジシクロヘキシルホスフィノ）プロパンビス−（テトラフルオロボレート）（２５．５ｍｇ，  ０．０４１７ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁物を、オイルバスで１５０℃において１８時間にわたって加熱した。次いで、上記反応系を５０℃へと冷却し、水酸化ナトリウム（１０４２μＬ，  ２．０８ｍｍｏｌ）を添加し、上記混合物を１時間にわたって撹拌した。上記反応系をＲＴへと冷却し、上記反応溶液を５０ｇ  Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｃ１８逆相カラムへと載せ、Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨ勾配（０〜１００％  ＭｅＯＨ）で溶離した。上記生成物含有画分を合わせ、１Ｎ  ＨＣｌ（２ｍＬ）を添加し、２分間にわたって撹拌した。上記溶液を真空中で濃縮し、その残渣をＥｔＯＨ（１００ｍＬ）と共沸して、褐色固体として、１モル当量のＮａＣｌを含む１７５ｍｇ（７２％）の８４ｂを得た。
【０３００】
工程５：  窒素下でＲＴにおいて、ＤＣＭ（１ｍＬ）中の８４ｂ（３０ｍｇ，  ０．０８６ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁物に、ＣＤＩ（１７ｍｇ，  ０．１０ｍｍｏｌ）を添加した。１時間にわたって撹拌した後、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（Ｓ）−アミノ（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）メチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（４７ｃ）（４２ｍｇ，  ０．１３ｍｍｏｌ）を添加し、一晩撹拌した。この溶液を、ＳｉＯ２カラムへと直接添加し、ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ勾配（０〜１００％  ＭｅＯＨ）で溶離して、２４ｍｇ（４７％）の８６を黄色固体として得た。
【０３０１】
工程６：  ８６（２４ｍｇ，  ０．０４０ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（０．３ｍＬ）の溶液に、４Ｍ  ＨＣｌ／ジオキサン（３０１μＬ，  １．２ｍｍｏｌ）を添加した。上記反応混合物を１時間にわたって撹拌し、次いで、真空中で濃縮した。その粗製生成物をＤＣＭ（２ｍＬ）中に溶解し、飽和水性ＮａＨＣＯ３（１ｍＬ）で洗浄した。その有機相を単離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮して、２０ｍｇ（１００％）のＩ−２５を得た。
【０３０２】
５−フルオロ−２−（２−メトキシ−エチルアミノ）−キナゾリン−７−カルボン酸（８７ａ）、５−フルオロ−２−（３−フルオロ−プロピルアミノ）−キナゾリン−７−カルボン酸（８７ｂ）、２−（シクロプロピルメチル−アミノ）−５−フルオロ−キナゾリン−７−カルボン酸（８７ｃ）、（Ｒ）−５−フルオロ−２−（テトラヒドロフラン−３−イルアミノ）キナゾリン−７−カルボン酸（８７ｄ）、（Ｓ）−５−フルオロ−２−（テトラヒドロフラン−３−イルアミノ）キナゾリン−７−カルボン酸（８７ｅ）、５−フルオロ−２−［（オキセタン−３−イルメチル）−アミノ］−キナゾリン−７−カルボン酸（８７ｆ）および５−フルオロ−２−（３−メチル−オキセタン−３−イルアミノ）−キナゾリン−７−カルボン酸（８７ｇ）を、工程３において、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミンを、それぞれ、２−メトキシ−エチルアミン、３−フルオロ−プロピルアミン、シクロプロピルメチル−アミノ、（Ｓ）−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）アミン、（Ｒ）−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）アミン、オキセタン−３−イルメタンアミンおよび３−メチル−オキセタン−３−イルアミンで置き換えたことを除いて、同様に調製した。
【０３０３】
実施例４
（Ｓ）−Ｎ−（（４−クロロ−３−フルオロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）−５−フルオロ−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）キナゾリン−７−カルボキサミド（Ｉ−２２）
【０３０４】
【化１９】
2014521696.tif 000046
【０３０５】
ＲＴにおいて窒素下で、８４ｂ（５０ｍｇ，  ０．１７ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（７２ｍｇ，  ０．１９ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（９０μＬ，  ０．５１ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メタンアミン（３２ｂ）（４５ｍｇ，  ０．１９ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１．５ｍＬ）の溶液を、４時間にわたって撹拌した。次いで、上記混合物をＨ２Ｏ（２ｍＬ）へと注ぎ、ＤＣＭ（５ｍＬ）で抽出した。その有機画分を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。その粗製生成物を、ＥｔＯＡｃで溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーによって精製して、５１ｍｇ（５８％）のＩ−２２を得た。
【０３０６】
３２ｂを３４ｃで置き換えたことを除いて、（Ｓ）−５−フルオロ−Ｎ−（（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）（２−メチル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）キナゾリン−７−カルボキサミド（Ｉ−５１）を同様に調製し、８４ｂを５−フルオロ−２−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）キナゾリン−７−カルボキサミド（これは、工程３において、２Ｈ−ピラン−４−アミンを６０ｃで置き換えたことを除いて、実施例３における手順に従って調製し得る）で置き換えたことを除いて、５−フルオロ−Ｎ−（（Ｓ）−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−２−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）キナゾリン−７−カルボキサミド（Ｉ−５２）を同様に調製した。
【０３０７】
３２ｂを３４ｃで置き換えたことを除いて、５−フルオロ−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−キナゾリン−７−カルボン酸［（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−（２−メチル−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−メチル］−アミド（Ｉ−５３）を同様に調製した。
【０３０８】
３２ｂを（Ｒ）−３４ｃで置き換えたことを除いて、５−フルオロ−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−キナゾリン−７−カルボン酸［（Ｒ）−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−（２−メチル−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−メチル］−アミド（Ｉ−５４）を同様に調製した。
【０３０９】
３２ｂを（Ｓ）−４０ｉで置き換えたことを除いて、５−フルオロ−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−キナゾリン−７−カルボン酸［（Ｓ）−（３−クロロ−４−シアノ−フェニル）−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−メチル］−アミド（Ｉ−６５）を同様に調製した。
【０３１０】
３２ｂを（Ｓ）−４０ｆで置き換えたことを除いて、５−フルオロ−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−キナゾリン−７−カルボン酸［（Ｓ）−（３−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−メチル］−アミド（Ｉ−６６）を同様に調製した。
【０３１１】
３２ｂを４０ｆで置き換え、８４ｂを８７ａで置き換えたことを除いて、５−フルオロ−２−（２−メトキシ−エチルアミノ）−キナゾリン−７−カルボン酸［（Ｓ）−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−メチル］−アミド（Ｉ−５８）を同様に調製した。
【０３１２】
３２ｂを４０ｆで置き換え、８４ｂを８７ｂで置き換えたことを除いて、５−フルオロ−２−（３−フルオロ−プロピルアミノ）−キナゾリン−７−カルボン酸［（Ｓ）−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−メチル］−アミド（Ｉ−５９）を同様に調製した。
【０３１３】
３２ｂを４０ｆで置き換え、８４ｂを８７ｃで置き換えたことを除いて、２−（シクロプロピルメチル−アミノ）−５−フルオロ−キナゾリン−７−カルボン酸［（Ｓ）−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−メチル］−アミド（Ｉ−６０）を同様に調製した。
【０３１４】
３２ｂを４０ｆで置き換え、８４ｂを８７ｄで置き換えたことを除いて、５−フルオロ−Ｎ−（（Ｓ）−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−２−（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルアミノ）キナゾリン−７−カルボキサミド（Ｉ−６１）を同様に調製した。
【０３１５】
３２ｂを４０ｆで置き換え、８４ｂを８７ｅで置き換えたことを除いて、５−フルオロ−Ｎ−（（Ｓ）−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−２−（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルアミノ）キナゾリン−７−カルボキサミド（Ｉ−６２）を同様に調製した。
【０３１６】
３２ｂを４０ｆで置き換え、８４ｂを８７ｆで置き換えたことを除いて、５−フルオロ−２−［（オキセタン−３−イルメチル）−アミノ］−キナゾリン−７−カルボン酸［（Ｓ）−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−メチル］−アミド（Ｉ−６３）を同様に調製した。
【０３１７】
３２ｂを４０ｆで置き換え、８４ｂを８７ｇで置き換えたことを除いて、５−フルオロ−２−（３−メチル−オキセタン−３−イルアミノ）−キナゾリン−７−カルボン酸［（Ｓ）−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−メチル］−アミド（Ｉ−６４）を同様に調製した。
【０３１８】
実施例５
５−フルオロ−２−（テトラヒドロピラン−４−イルアミノ）−キナゾリン−７−カルボン酸［（Ｓ）−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−メチル］−アミド（Ｉ−３３）
【０３１９】
【化２０】
2014521696.tif 000047
【０３２０】
ＲＴにおいて窒素下で、８４ｂ（６２ｇ，  ２１ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（８．９ｇ，  ２３ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１１ｍＬ，  ６４ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メタンアミン（４０ｌ）（５．８ｇ，  ２１ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（６０ｍＬ）の溶液を、５時間にわたって撹拌した。次いで、上記混合物をＨ２Ｏ（１２０ｍＬ）へと注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した（５×１２０ｍＬ）。その有機画分を合わせ、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。その粗製生成物をＤＣＭで粉砕し、続いて、ＥｔＯＡｃで粉砕して、６．５ｇ（６０％）のＩ−３３を黄色固体として得た。
【０３２１】
実施例６
Ｎ−（（Ｓ）−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−２−（（２Ｓ，４Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）キナゾリン−７−カルボキサミド（Ｉ−４７）
【０３２２】
【化２１】
2014521696.tif 000048
【０３２３】
工程１：  （２Ｓ，４Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール（８８，  ３．５６５ｇ，  １４．５９ｍｍｏｌ）（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４−ジオールから、Ｌ．Ａ．  Ｐａｑｕｅｔｔｅ  ａｎｄ  Ｊ．Ａ．  Ｏｐｌｉｎｇｅｒ，  Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．  １９８８  ５３：２９５３−２９５９の手順に従って調製）およびＤＣＭ（２５ｍＬ）の溶液に、４Å  モレキュラーシーブ（７ｇ）、続いて、Ｎ−メチルモルホリンＮ−オキシド（３．４１８ｇ，  ２９．１７ｍｍｏｌ）およびテトラプロピルアンモニウムペルルテネート（０．２５６３ｇ，  ０．７２９３ｍｍｏｌ）を添加した。上記反応系を、１．５時間にわたってＲＴにおいて撹拌した。上記混合物を、ＳｉＯ２のプラグを通過させ、ＤＣＭで溶離した。その濾液を濃縮し、得られた残渣を、２５％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーによって精製して、３．０９７ｇ（８７．６％）の９０を得た。
【０３２４】
工程２：  ９０（３．０９７ｇ，  １２．７８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ／Ｃ（０．５４３９ｇ，  ０．２５５５ｍｍｏｌ）およびＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）の懸濁物を撹拌し、水素バルーン圧下で１８時間にわたって維持した。上記反応系を、セライト（登録商標）のプラグを通して濾過し、濃縮した。得られた残渣を、２０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーによって精製して、２．０３５ｇ（６５．１７％）の９２を得た。
【０３２５】
工程３：  ９２（１．８８５ｇ，  ７．７１３ｍｍｏｌ）、フェニルメタンアミン（０．９４７０ｍＬ，  ８．４８４ｍｍｏｌ）およびＤＣＥ（４０ｍＬ）の溶液に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２．２８８ｇ，  １０．８０ｍｍｏｌ）を添加し、上記反応系を１時間にわたって撹拌した。上記反応混合物を水へと注ぎ、ＤＣＭで抽出した。その合わせた有機抽出物を、ＮａＨＣＯ３で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。得られた残渣を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ勾配（０〜３％  ＭｅＯＨ）で溶離するＳｉＯ２によって精製して、（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−ベンジル−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン（９６ａ，  １．６８６ｇ，  ６５．１５％  収率）およびｔｒａｎｓ  （２Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−ベンジル−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン（９４ａ，１．０４ｇ，  ４０．１８％  収率）を得た。
【０３２６】
工程４：  ９４ａ（１．０４ｇ，  ３．１０ｍｍｏｌ）およびＥｔＯＨ（２０ｍＬ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（０．６６０ｇ，  ０．３１０ｍｍｏｌ）を添加し、上記反応系を撹拌し、バルーン水素圧下で１８時間にわたって維持した。上記混合物を、ザップキャップ膜フィルタを通して濾過した。その濾液を濃縮して、６６４ｍｇ（８７．３％）の９４ｂを得、これをさらに精製せずに使用した。
【０３２７】
９６ａの、（２Ｓ，４Ｒ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン（９６ｂ）への変換を、同様に行った。
【０３２８】
工程５：  ９６ｂおよびＡ−１の縮合を、実施例１の工程１に記載される手順に従って行って、９８を得ることができる。メチルエステルの加水分解（工程６）、シリル保護基の除去（工程７）を、実施例１の工程２および工程３に記載されるとおりに行い得る。２−（（２Ｓ，４Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）キナゾリン−７−カルボン酸および（Ｓ）−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メタンアミン（１００）の縮合を、実施例１の工程４の手順に従って行って、Ｉ−４７を得ることができる。
【０３２９】
１００を（Ｓ）−（４−メトキシ−３−フルオロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メタンアミンで置き換えたことを除いて、２−（（２Ｓ，４Ｒ）−２−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−キナゾリン−７−カルボン酸［（Ｓ）−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−メチル］−アミド（Ｉ−４３）を同様に調製した。
【０３３０】
９６ｂを９４ｂで置き換え、（Ｉ−４６）の場合には、１００を（Ｓ）−４０ｅで置き換えたことを除いて、２−（（２Ｓ，４Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−キナゾリン−７−カルボン酸［（Ｓ）−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−メチル］−アミド（Ｉ−４２）およびＮ−（（Ｓ）−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−２−（（２Ｓ，４Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）キナゾリン−７−カルボキサミド（Ｉ−４６）を、同様に調製した。
【０３３１】
酢酸（２Ｓ，４Ｓ）−４−（７−｛［（Ｓ）−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−メチル］−カルバモイル｝−キナゾリン−２−イルアミノ）−テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチルエステル（Ｉ−５７）を、Ｉ−４６のアセチル化によって調製し得る。
【０３３２】
実施例７
Ｎ−（（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）キナゾリン−７−カルボキサミド（Ｉ−６７）
【０３３３】
【化２２】
2014521696.tif 000049
【０３３４】
工程１：  ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の１０２（５００ｍｇ，  ２．５０ｍｍｏｌ）の溶液に、（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）マグネシウムブロミド（１０ｍＬ，  ２５ｍｍｏｌ）を−７８℃において添加した。得られた混合物をＲＴへと加温し、２時間にわたって撹拌した。上記反応混合物を、ＮＨ４Ｃｌ（５ｍＬ）で処理し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した（５０ｍＬ）。その合わせた有機抽出物をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。その残渣を、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：２）で溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーによって精製して、６００ｍｇ（７４％）の１０４ａを得た：  ＬＣ−ＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ３２６  （Ｍ＋Ｈ）。
【０３３５】
工程２：  ０℃へと冷却したＤＭＦ（３．０ｍＬ）中の１０４ａ（３５０ｍｇ，  １．０８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（４７．０ｍｇ，  １．１８ｍｍｏｌ）を添加した。１０分間にわたって撹拌した後、（２−ブロモエトキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシラン（５１３ｍｇ，  ２．１５ｍｍｏｌ）を添加した。上記反応混合物をＲＴへと加温し、さらに１．５時間にわたって撹拌した。上記反応を水（１．０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×１０ｍＬ）。その合わせた有機抽出物を、ブライン（５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。その残渣を、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：１０）で溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーによって精製して、４００ｍｇ（７７％）の１０４ｂを白色固体として得た：  ＬＣ−ＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ４８４  （Ｍ＋Ｈ）。
【０３３６】
工程３：  ＥｔＯＡｃ中の約０．２Ｎ  ＨＣｌ（２０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１．０ｍＬ）における１０４ｂ（４００ｍｇ，  ０．８３０ｍｍｏｌ）の溶液を、ＲＴにおいて２時間にわたって撹拌した。上記固体１０６（１７８ｍｇ，  ７１％  収率）を濾過により集め、さらに精製せずに使用した：  ＬＣ−ＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：  ２６６  （Ｍ＋Ｈ）。
【０３３７】
工程４：  ＤＭＦ（４．０ｍＬ）およびＴＥＡ（１．０ｍＬ）中の、１０６（６４ｍｇ，  ０．２２ｍｍｏｌ）、６９ｆ（４０ｍｇ，  ０．１５ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（８９ｍｇ，  ０．２３ｍｍｏｌ）の混合物を、ＲＴにおいて３時間にわたって撹拌した。上記混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、水で洗浄し（３×１０ｍＬ）、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。その残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製して、１３ｍｇ（１７％）のＩ−６７を黄色固体として得た。
【０３３８】
実施例８
２−（シクロプロピルメチル−アミノ）−５−フルオロ−キナゾリン−７−カルボン酸［（Ｓ）−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−メチル］−アミド（Ｉ−６０）
工程６（スキームＢ）：  ２０Ｌの４つ口丸底フラスコをパージし、窒素雰囲気で維持し、次いで、４−ブロモ−２，６−ジフルオロベンズアルデヒド（７３０ｇ，  ３．３０ｍｏｌ，  １．００当量）、ＤＭＡ（８Ｌ）を装填し、続いて、炭酸グアニジウム（４７６ｇ，  ２．６４ｍｏｌ，  ０．８０当量）を添加した。得られた溶液を、１４０℃において４時間にわたって撹拌し、３０℃へと冷却し、３０分間にわたって撹拌しながら５Ｌの水／氷で希釈した。得られた固体を濾過によって集め、２×３Ｌの水で洗浄し、ＭｅＯＨ（３Ｌ）中で３０分間にわたって撹拌した。上記固体を濾過によって集め、真空オーブン中で乾燥させて、６６０ｇ（８３％）の７−ブロモ−５−フルオロキナゾリン−２−アミンを黄色固体として得た：  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）  δ  ９．２３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．２７  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．２６  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０  Ｈｚ，  １Ｈ）．  ＬＣＭＳ：  ＭＨ＋  ２４２．１，  ２４４．１。
【０３３９】
工程７：  ７−ブロモ−５−フルオロ−キナゾリン−２−アミン（８．０２ｇ，  ３３．１ｍｍｏｌ，  １．００当量）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（７５０ｍｇ，  ３．３４ｍｍｏｌ，  ０．１０当量）、１，３−ビス（ジシクロヘキシルホスフィノ）プロパンビス（テトラフルオロボレート）（２．０４ｇ，  ３．２２ｍｍｏｌ，  ０．１０当量）およびＫ２ＣＯ３（９．２７ｇ，  ６６．４ｍｍｏｌ，  ２．００当量）を、ＤＭＦ（１００ｍｌ）中に窒素下で一緒に懸濁し、無水ＭｅＯＨ（１３．５ｍＬ，  ３３３ｍｍｏｌ，  １０当量）で処理した。上記フラスコを、一酸化炭素で完全にフラッシュし、次いで、一酸化炭素の連続フローとともに１００℃へと加熱した。これを、達成する温度に際して一定の陽圧へと切り替えた。６時間後、上記反応系を冷却した。上記混合物を水（２００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃへと２回抽出した。その合わせた有機相を、水およびブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮して、粗製の橙色固体を得た（６．７６ｇ）。これをＳｉＯ２に吸収させ、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン勾配（０〜１００％  ＥｔＯＡｃ）で溶離する自動化ＳｉＯ２クロマトグラフィーによって精製して、４．３０ｇ（５９％）のメチル２−アミノ−５−フルオロキナゾリン−７−カルボキシレートを淡橙色固体として得た：  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ９．３５  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １０．０，  １．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．３５  （ｂｒ  ｓ，  ２Ｈ），  ３．９８  （ｓ，  ３Ｈ）；  ＬＣＭＳ：  ＭＨ＋  ２２２．２。
【０３４０】
工程８：  ＴＨＦ（８０ｍｌ）中のメチル２−アミノ−５−フルオロ−キナゾリン−７−カルボキシレート（４．２８ｇ，  １９．３ｍｍｏｌ，  １．００当量）、ＣｕＩ（１．８１ｇ，  ９．５ｍｍｏｌ，  ０．４９当量）およびジヨードメタン（７．８０ｍＬ，  ９６．８ｍｍｏｌ，  ５．０当量）の懸濁物を、亜硝酸イソアミル（７．８０ｍＬ，  ５８．１ｍｍｏｌ，  ３．００当量）で周囲温度において処理し、上記混合物を６０℃へと加熱した。１８時間後、上記反応系を冷却した。上記混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、セライト（登録商標）パッドを通して濾過し、濃緑色の濾液を、油状残渣へと真空中で濃縮した（２３．０ｇ）。これをＳｉＯ２に吸収させ、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン勾配（０〜３０％  ＥｔＯＡｃ）で溶離するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、３．５４ｇ（５５％）のメチル５−フルオロ−２−ヨードキナゾリン−７−カルボキシレートをクリーム色の固体として得た：  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ９．３９  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０２  （ｓ，  ３Ｈ）；  ＬＣＭＳ：  ＭＨ＋  ３３３．０。
【０３４１】
工程９：  ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中のメチル５−フルオロ−２−ヨード−キナゾリン−７−カルボキシレート（５０ｍｇ，  ０．１５ｍｍｏｌ，  １．０当量）、シクロプロピルメチルアミンヒドロクロリド（３２ｍｇ，  ０．３０ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．１０５ｍＬ，  ０．６０ｍｍｏｌ）の混合物を、７５℃において１時間にわたって撹拌した。冷却した混合物を、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、水（３０ｍＬ）で洗浄した。その有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮して、黄色固体として得、これを、さらに精製せずに使用した。
【０３４２】
工程１０：  ＴＨＦ（１．３ｍＬ）および水（０．４ｍＬ）中のメチル２−（シクロプロピルメチルアミノ）−５−フルオロ−キナゾリン−７−カルボキシレート（４０ｍｇ，  ０．１５ｍｍｏｌ）の溶液を、ＬｉＯＨ（１０．４ｍｇ，  ０．４４ｍｍｏｌ）で処理し、周囲温度において１時間にわたって撹拌した。上記混合物を１Ｍ水性クエン酸で酸性化し、得られた沈殿物を、遠心分離を介して集め、水で洗浄し、次いで、高真空下で乾燥させて、２−（シクロプロピルメチルアミノ）−５−フルオロキナゾリン−７−カルボン酸を黄色固体として得、これを、さらに精製せずに使用した。
【０３４３】
２−（シクロプロピルメチルアミノ）−５−フルオロキナゾリン−７−カルボン酸および（Ｓ）−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メタンアミン（４０ｌ）を縮合して、Ｉ−６０を得ることを、実施例５における手順に従って行った。
【０３４４】
実施例９
ＥＲＫ−２酵素アッセイ
化合物を、ヒトＥＲＫ−２（Ｍｉｔｏｇｅｎ  Ａｃｔｉｖａｔｅｄ  Ｋｉｎａｓｅ  １）を使用する酵素アッセイにおいて試験し、Ｅ．ｃｏｌｉにおいてアミノ酸８〜３６０に対応するＮ末端６−Ｈｉｓ融合タンパク質として組換え発現させた。使用した基質は、蛍光性ＯｍｎｉａペプチドＳ／Ｔ１７（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，  Ｃａｒｌｓｂａｄ，  ＣＡ；  Ｃａｔ．  ＫＮＺ１１７１Ｃ）であった。試験化合物を、１００×最終濃度で３倍連続希釈においてＤＭＳＯ中に希釈した。化合物に加えて、上記アッセイは、総反応体積２５μＬにつき、５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ［ｐＨ  ７．３］、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＤＴＴ、０．００５％  Ｔｒｉｔｏｎ−Ｘ１００、５ｎＭ  ＥＲＫ−２酵素、６．２５μＭ  Ｓ／Ｔ１７ペプチド基質および２５μＭ  ＡＴＰ（観察されるＫｍに対応）を含んだ。上記アッセイを、周囲温度において白色３８４ウェルポリプロピレンプレート（Ｎｕｎｃ，  Ｉｎｃ，  Ｎａｐｅｒｖｉｌｌｅ，  ＩＬ；  Ｃａｔ．  ２６７４６２）中で行い、約３０分間にわたって、Ｅｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダー（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ，  Ｉｎｃ．，  Ｗａｌｔｈａｍ，  ＭＡ）上、励起３４０ｎｍ／発光４９５ｎｍで５０秒ごとにデータを集めた。各ウェルから集めたデータを、直線にフィットさせ、得られた割合を、コントロールの％を計算するために使用した。コントロールの％を化合物濃度に対してプロットし、ＩＣ５０値を、４パラメーターフィットを使用して決定した。代表データは、表Ｉおよび表ＩＩ中にある。報告されたＩＣ５０は、単一アッセイまたは複数アッセイの平均からであり得る。
【０３４５】
実施例１０
細胞増殖／生存性アッセイ
ＥＲＫ化合物との３日間（７２時間）インキュベーション後の生存細胞を、Ｐｒｏｍｅｇａ製のＣｅｌｌ  Ｔｉｔｅｒ−Ｂｌｕｅ  Ｃｅｌｌ  Ｖｉａｂｉｌｉｔｙ  Ａｓｓａｙを使用して定量した。
【０３４６】
材料および方法：  ＨＣＴ１１６細胞を、１，０００細胞／ウェルの密度において９６ウェルマイクロプレートにプレートした。上記細胞を、マイクロプレートに一晩、３７℃／５％  ＣＯ２において付着させた。一晩付着させた後、希釈した化合物を最終濃度０．５％  ＤＭＳＯにおいて上記細胞に添加した。３７℃／５％  ＣＯ２において３日間（７２時間）後、生存細胞数を、Ｐｒｏｍｅｇａ製のＣｅｌｌ  Ｔｉｔｅｒ−Ｂｌｕｅ  Ｃｅｌｌ  Ｖｉａｂｉｌｉｔｙ  Ａｓｓａｙを使用して決定した。簡潔には、Ｃｅｌｌ  Ｔｉｔｅｒ−Ｂｌｕｅ試薬を上記細胞に添加し、１時間にわたってインキュベートした。次いで、蛍光（５６０ｎｍ励起／５９０ｎｍ発光）を、蛍光マイクロプレートリーダーを使用して読み取った。高濃度Ｅｒｋ阻害ウェルのバックグラウンドを差し引いた。代表データは、表ＩＩＩにある（後掲）。報告されたＩＣ５０は、単一アッセイまたは複数アッセイの平均からであり得る。
【０３４７】
実施例１１
細胞Ｐ９０ＲＳＫ（Ｓｅｒ３８０）リン酸化アッセイ
ＰＭＡ刺激Ｐ９０ＲＳＫ（Ｓｅｒ３８０）リン酸化の阻害を、以下のインビトロ細胞機械的アッセイによって決定した。上記アッセイは、細胞を化合物と１．５時間にわたってインキュベートし、固定した細胞の蛍光ｐＰ９０ＲＳＫ（Ｓｅｒ３８０）シグナルを定量し、ＧＡＰＤＨシグナルに対して正規化することを包含する。
【０３４８】
材料および方法：  ＨｅｐＧ２細胞をＡＴＣＣから得、ＤＭＥＭ（１０％  ウシ胎仔血清を補充）中で増殖させた。細胞を、３５，０００細胞／ウェルにおいて９６ウェルプレートに入れ、３７℃／５％  ＣＯ２において一晩付着させた。次いで、希釈した化合物を、最終濃度０．５％  ＤＭＳＯにおいて添加した。１．５時間の化合物とのインキュベーションの後、細胞を、最終濃度１００ｎｇ／ｍＬでのＰＭＡ（ホルボール  １２−ミリステート  １３−アセテート）の添加により刺激した；上記ＰＭＡ刺激は、３７℃／５％  ＣＯ２で３０分間のインキュベーションであった。上記３０分間のＰＭＡ刺激後、細胞をＰＢＳで洗浄し、ＰＢＳ中の３．７％  ホルムアルデヒドで室温において１５〜２０分間にわたって固定した。この次に、ＰＢＳ中でさらに洗浄し、次いで、１００％  ＭｅＯＨ中で室温において１０〜１５分間にわたって透過化した。透過化インキュベーションの後に、細胞をＰＢＳ／０．０５％  Ｔｗｅｅｎ−２０中で洗浄し、続いて、Ｏｄｙｓｓｅｙブロッキングバッファー（ＬＩ−ＣＯＲ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）中で少なくとも１時間にわたってブロックした。リン酸化Ｐ９０ＲＳＫ（Ｓｅｒ３８０）に対する抗体（Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  ＃９３３５、ウサギモノクローナル抗体）およびＧＡＰＤＨに対する抗体（Ｆｉｔｚｇｅｒａｌｄ  １０Ｒ−Ｇ１０９ａ、マウスモノクローナル抗体）を、上記細胞に添加し、一晩４℃においてインキュベートした。ｐＰ９０ＲＳＫ（Ｓｅｒ３８０）抗体を、１：２５０希釈において使用し；ＧＡＰＤＨを、１：１０，０００希釈において使用した。ＰＢＳ／０．０５％  Ｔｗｅｅｎ−２０で洗浄した後、上記細胞を、蛍光標識した二次抗体（Ａｎｔｉ−ｒａｂｂｉｔ−Ａｌｅｘａ  Ｆｌｏｕｒ６８０，  Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｃａｔ＃Ａ２１１０９；  Ａｎｔｉ−ｍｏｕｓｅ−ＩＲＤｙｅ８００ＣＷ，  Ｒｏｃｋｌａｎｄ  Ｉｎｃ．  Ｃａｔ＃６１０−１３１−１２１）とともに１時間にわたってインキュベートした。両方の二次抗体を、１：１０００希釈において使用した。次いで、細胞を洗浄し、Ｏｄｙｓｓｅｙ  Ｉｎｆｒａｒｅｄ  Ｉｍａｇｉｎｇ  Ｓｙｓｔｅｍ（ＬＩ−ＣＯＲ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）を使用して、両方の波長において蛍光を分析した。リン酸化Ｐ９０ＲＳＫ（Ｓｅｒ３８０）シグナルを、ＧＡＰＤＨシグナルに対して正規化した。代表的データは、表ＩＩＩ（後掲）にある。報告されたＩＣ５０は、単一アッセイまたは複数アッセイの平均からであり得る。
【０３４９】
【表３】
2014521696.tif 000050
【０３５０】
実施例１２
いくつかの経路を介して投与するための本発明の化合物の薬学的組成物は、本実施例に記載されるように調製され得る。
【０３５１】
経口投与のための組成物（Ａ）
【０３５２】
【表４】
2014521696.tif 000051
【０３５３】
上記成分を混合し、各々約１００ｍｇを含むカプセル剤へと調剤する；１カプセルは、合計１日投与量に近い。
【０３５４】
経口投与のための組成物（Ｂ）
【０３５５】
【表５】
2014521696.tif 000052
【０３５６】
上記成分を合わせ、メタノールのような溶媒を使用して造粒する。次いで、上記処方物を乾燥させ、適切な錠剤機で錠剤（活性化合物の約２０ｍｇを含む）へと形成する。
【０３５７】
経口投与のための組成物（Ｃ）
【０３５８】
【表６】
2014521696.tif 000053
【０３５９】
上記成分を混合して、経口投与のための懸濁物を形成する。
【０３６０】
非経口処方物（Ｄ）
【０３６１】
【表７】
2014521696.tif 000054
【０３６２】
上記活性成分を、注射用水の一部の中に溶解する。次いで、十分量の塩化ナトリウムを、上記溶液を等張性にするために撹拌しながら添加する。上記溶液を注射用水の残りで重くし、０．２ミクロン膜フィルタを通して濾過し、無菌条件下でパッケージする。
【０３６３】
坐剤処方物（Ｅ）
【０３６４】
【表８】
2014521696.tif 000055
【０３６５】
上記成分を一緒に融解し、スチームバス上で混合し、２．５ｇ総重量を含む型へと注ぐ。
【０３６６】
局所処方物（Ｆ）
【０３６７】
【表９】
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【０３６８】
水を除いて、上記成分のうちの全てを合わせ、約６０℃へと撹拌しながら加熱する。次いで、約６０℃の十分量の水を、激しく撹拌しながら添加して、上記成分を乳化し、次いで、水を約１００ｇになるまで十分量添加する。
【０３６９】
具体的な形態または開示される機能を実施するための手段に関して表される、前述の説明、または以下の特許請求の範囲において開示される特徴、または適切な場合、開示される結果を達成する方法もしくはプロセスは、別個に、またはこのような特徴の任意の組み合わせにおいて、それらの多様な形態において本発明を実現するために利用され得る。
【０３７０】
前述の発明は、明瞭さおよび理解の目的で、図示および例示によって幾分詳細に記載されたきた。変更および改変が、添付の特許請求の範囲内で実施され得ることは、当業者に明らかである。従って、上記の説明が、例示であって限定ではないと意図されることは、理解されるべきである。従って、本発明の範囲は、上記の説明を参照して決定されるべきではなく、代わりに以下の特許請求の範囲と、このような特許請求の範囲に権利が与えられる等価物の全範囲とを参照して決定されるべきである。
【０３７１】
本明細書で言及される特許、公開特許出願、および科学文献は、当業者の知識を確証し、各々が、具体的にかつ個々に参考として援用されることが示されるのと同程度までそれらの全体において参考として援用される。本明細書で引用されるあらゆる参考文献と本明細書の具体的な教示との間にあるいかなる矛盾も、後者の利益となるように決められるものとする。同様に、用語または語句の当該分野で理解されている定義と、本明細書において具体的に教示されている上記用語または語句の定義との間にあるいかなる矛盾も、後者の利益となるように決められるものとする。
【国際調査報告】
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