(57)【要約】少なくとも１つの生体力学的眼科パラメーターをモニタリングするシステムであって、このシステムは、患者の眼の上に配置されるか又は眼の中に植え込まれて、眼の少なくとも１つの生体力学的眼科パラメーターを測定するように適合された測定装置１と、測定装置１から、眼の少なくとも１つの生体力学的眼科パラメーターの瞬時の値を表す測定データを取得する記録装置６とを備え、記録装置は、少なくとも１つの生体力学的眼科パラメーターの変動頻度の２倍以上の所定頻度で測定データを取得するように適合されている、システム。患者の眼の少なくとも１つの生体力学的眼科パラメーターを、患者の眼の上に配置されるか又は眼の中に植え込まれて、眼の少なくとも１つの生体力学的眼科パラメーターを測定するように適合された測定装置１を使用してモニタリングすることと、測定装置１から、所定頻度で測定される眼の少なくとも１つの生体力学的眼科パラメーターの値を表す複数の測定データを取得することであって、所定頻度は、少なくとも１つの生体力学的眼科パラメーターの変動頻度の２倍以上であることと、眼の眼科的状態を特定するために複数の測定データを少なくとも部分的に自動的に分析することとを含む、方法。【選択図】図２
2014516290.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも１つの生体力学的眼科パラメーターをモニタリングするシステムであって、該システムは、
患者の眼の上に配置されるか又は眼の中に植え込まれて、該眼の前記少なくとも１つの生体力学的眼科パラメーターを測定するように適合された測定装置（１）と、
前記測定装置（１）から、前記眼の前記少なくとも１つの生体力学的眼科パラメーターの瞬時の値を表す測定データを取得する記録装置（６）と、
を備え、
前記記録装置は、前記少なくとも１つの生体力学的眼科パラメーターの変動頻度の２倍以上の所定頻度で前記測定データを取得するように適合されている、システム。
【請求項２】
前記所定頻度は１０Ｈｚ以上である、請求項１に記載のシステム。
【請求項３】
患者の眼の少なくとも１つの生体力学的眼科パラメーターを、患者の眼の上に配置されるか又は眼の中に植え込まれて、該眼の前記少なくとも１つの生体力学的眼科パラメーターを測定するように適合された測定装置（１）を使用してモニタリングすることと、
前記測定装置（１）から、所定頻度で測定される前記眼の前記少なくとも１つの生体力学的眼科パラメーターの値を表す複数の測定データを取得することであって、前記所定頻度は、前記少なくとも１つの生体力学的眼科パラメーターの変動頻度の２倍以上であることと、
前記眼の眼科的状態を特定するために前記複数の測定データを少なくとも部分的に自動的に分析することと、
を含む方法。
【請求項４】
前記眼科的状態と眼疾患の識別との対応関係を少なくとも部分的に自動的に確認することを更に含む、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記モニタリングすることは、前記少なくとも１つの生体力学的眼科パラメーターの少なくとも１つの概日プロファイルすなわち昼夜プロファイルを取得するために、少なくとも２４時間の間行われる、請求項３又は４に記載の方法。
【請求項６】
前記眼の眼科的状態の前記特定は、眼科的病態を診断することを含む、請求項３〜５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
前記眼科的状態の漸進的変化を求めるために、前記眼の前記眼科的状態を前記眼の以前に特定された眼科的状態と比較することを更に含む、請求項３〜６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
前記漸進的変化に基づいて治療を調整することを更に含む、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記複数の測定データは、経時的に前記少なくとも１つの生体力学的眼科パラメーターの変動をグラフィカルに示す２次元形状として表示される、請求項３〜８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
前記２次元形状は、
前記少なくとも１つの生体力学的眼科パラメーターのピーク及び垂直変動を表す第１の部分と、
前記少なくとも１つの生体力学的眼科パラメーターの整定時間を表す第２の部分と、
を含む、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記生体力学的眼科パラメーターの前記垂直変動の大きさは前記ピークの或る割合を含む、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記生体力学的眼科パラメーターの前記垂直変動の大きさは、絶対値を含む、請求項１０又は１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記少なくとも１つの生体力学的眼科パラメーターの変動は、前記眼の自然な瞬目によってもたらされる、請求項３〜１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
前記少なくとも１つの生体力学的眼科パラメーターの変動は、前記患者の特定の活動によってもたらされる、請求項３〜１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
前記少なくとも１つの生体力学的眼科パラメーターの変動は、前記患者に外部から又は内部から与えられる物質によってもたらされる、請求項３〜１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６】
前記少なくとも１つの生体力学的眼科パラメーターは前記眼の変形を含む、請求項３〜１５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７】
前記少なくとも１つの生体力学的眼科パラメーターは眼圧を含む、請求項３〜１６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８】
前記少なくとも１つの生体力学的眼科パラメーターは前記眼の位置を含む、請求項３〜１７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９】
前記測定装置（１）は、コンタクトレンズの形態で支持体（３）に埋め込まれるセンサー（２）を含む、請求項３〜１８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２０】
前記測定装置（１）は、前記眼の中に植え込まれるように適合された支持体（３）に埋め込まれたセンサー（２）を含む、請求項３〜１８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２１】
睡眠期間中、前記少なくとも１つの生体力学的眼科パラメーターを連続的にモニタリングすることと、
眼圧の脈動パターンから求められた、前記測定装置（１）からの複数の測定データを出力することと、
眼疾患及び／又は脳疾患の識別に対する、前記脈動の振幅、前記脈動の頻度及び前記脈動の持続時間の対応関係を特定することと、
を含む、請求項３〜２０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２２】
前記所定頻度は１０Ｈｚ以上である、請求項３〜２１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２３】
連続的にモニタリングすることは、時間サイクル中に繰り返される限られた測定期間の間に、前記所定頻度で前記少なくとも１つの生体力学的眼科パラメーターを測定することを含む、請求項３〜２２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２４】
前記限られた測定期間は、３０秒間持続し、時間サイクル内で５分ごとに繰り返される、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
前記限られた測定期間はトリガー時に繰り返される、請求項２３に記載の方法。
【請求項２６】
前記複数の測定データを解析することは、所定期間にわたって瞬目の強度値及び瞬目の頻度を測定することを含む、請求項３〜２５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２７】
連続的にモニタリングすることは、覚醒期間及び睡眠期間を含む２４時間のモニタリング期間にわたって、前記患者の瞬目の活動を連続的にモニタリングすることを含む、請求項３〜２６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２８】
前記睡眠期間及び前記覚醒期間の持続時間を求めることと、前記睡眠期間中に発生する瞬目の数を求めることとを更に含む、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
前記睡眠期間及び前記覚醒期間の持続時間を特定することと、前記睡眠期間及び前記覚醒期間中に発生する急速眼球運動（ＲＥＭ）の持続時間を特定することとを更に含む、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
前記睡眠期間中に発生するＲＥＭの発現数を求めることを更に含む、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
前記連続的にモニタリングするステップは、特定の事象の前の第１の時点から該特定の事象の後の第２の時点まで及び、前記分析するステップは、前記特定の事象による前記少なくとも１つのパラメーターの変動のスキームを求めることを含む、請求項３〜３０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３２】
前記眼の前記特定された眼科的状態に基づいて脳疾患を検出及び／又は診断するステップを更に含む、請求項３〜３１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３３】
前記脳疾患は頭痛又は頭蓋内圧亢進を含む、請求項３２に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、生体力学的眼科パラメーターをモニタリングし、及び／又は眼疾患を検出及び／又は診断する装置及び方法に関する。さらに、眼は脳に関連しているため、これらの眼科パラメーターのモニタリング、特に眼圧のモニタリングを、本発明に従って、例えば頭痛又は頭蓋内圧亢進のような脳疾患を検出及び／又は診断するために使用することができる。本発明は、特に、長期間にわたって、例えば特定の活動、薬剤点眼等の間に、例えば眼圧を含む１つ又は複数の眼科パラメーターの特定の挙動、例えば瞬目パターン、急速眼球運動パターン及び／又は脈動パターンをモニタリングするために、使用者の眼の中に配置することができる装置を備えるシステムに関する。
【背景技術】
【０００２】
本技術分野では、或る期間にわたって眼圧（ＩＯＰ）を測定する装置が知られている。これらの装置は、通常、ＩＯＰを連続的に測定する圧力センサーを備え、圧力センサーは、例えば、患者の眼に非侵襲的に配置されるコンタクトレンズ内に、又は患者の眼の中に植え込まれる支持体内に埋め込まれる。これらの装置は、或る期間にわたって所与の間隔でセンサーからＩＯＰデータを取得する受信ユニット及び遠隔測定システムを更に備えている。測定されかつ記録されたＩＯＰ値は、例えば、必要な場合は平均され及び／又はフィルタリングされ、その後、徐々に失明に至る緑内障をもたらす可能性がある眼圧の上昇を検出するために、医師によって解明される。
【０００３】
従来技術に記載されているシステムは、例えば、ＩＯＰの概日すなわち昼夜のプロファイルを得るために、数秒間の間、秒当り数個のＩＯＰ値を測定し、或る特定の期間、通常は最大２４時間にわたって、数分ごとにこの測定サイクルを行う。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明の目的は、限定されないが例えば、ＩＯＰプロファイル、瞬目及び／又は急速眼球運動を含む生体力学的眼科パラメーターの高解析能での準リアルタイム測定を含むシステムを提供することである。
【０００５】
本発明の別の目的は、限定されないが例えば、緑内障、後部虚血性視神経症、行動障害、睡眠障害等の眼疾患を診断するために、及び／又は適切な治療を確定するために、及び／又は患者を追跡調査しその疾患を適合した治療で管理するために、記録されたデータを計算し分析する方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
これらの目的及び他の利点は、それぞれの独立請求項によるシステム及び方法によって達成される。
【０００７】
これらの目的は、具体的には、少なくとも１つの生体力学的眼科パラメーターをモニタリングするシステムであって、該システムは、患者の眼の上に配置されるか又は眼の中に植え込まれて、該眼の前記少なくとも１つの生体力学的眼科パラメーターを測定するように適合された測定装置と、前記測定装置から前記眼の前記少なくとも１つの生体力学的眼科パラメーターの瞬時の値を表す測定データを取得する記録装置と、を備え、前記記録装置は、前記少なくとも１つの生体力学的眼科パラメーターの変動頻度の２倍以上の所定頻度で前記測定データを取得するように適合されている、システムによって達成される。
【０００８】
これらの目的は、具体的には、患者の眼の少なくとも１つの生体力学的眼科パラメーターを、患者の眼の上に配置されるか又は眼の中に植え込まれて、該眼の前記少なくとも１つの生体力学的眼科パラメーターを測定するように適合された測定装置を使用してモニタリングすることと、前記測定装置から、所定頻度で測定される前記眼の前記少なくとも１つの生体力学的眼科パラメーターの値を表す複数の測定データを取得することであって、前記所定頻度は、前記少なくとも１つの生体力学的眼科パラメーターの変動頻度の２倍以上であることと、前記眼の眼科的状態を特定するために前記複数の測定データを少なくとも部分的に自動的に分析することと、を含む方法によっても達成される。
【０００９】
したがって、本発明のシステム及び方法は、眼の状態の細密かつ信頼性の高い分析を可能にするために、様々な状況で、例えば、患者の通常の活動中、特定の事象の前及び後等に、１つ又は複数の眼科パラメーター、例えばＩＯＰを、高解析能で連続的にモニタリングすることを可能にする。
【００１０】
実施の形態では、本発明のシステムは、ＩＯＰの厳密かつ正確な測定の達成を可能にする、非常に高感度かつ正確なセンサー、例えば圧力センサーを備えている。本発明によれば、ＩＯＰ測定の精度、感度及び頻度を最大限にすることにより、従来技術によるシステムで測定することができなかった生体力学的パラメーターを観測し測定することができる。したがって、本発明のシステム及び方法により、限定されないが例えば、瞬目及び／又は眼圧の脈動パターン、急速眼球運動段階中の眼球の動き等のような生体力学的眼科パラメーターを測定し、計算し、分析することができる。
【００１１】
図によって示す以下の説明を読むことにより、本発明はより理解されるであろう。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
【図１】本発明の一実施形態による、或る期間にわたる生体力学的眼科パラメーターを測定する装置を示す図である。
【図２】図１の装置を備える、本発明の一実施形態による、生体力学的眼科パラメーターをモニタリングし、及び／又は眼疾患を検出及び／又は診断するシステムを示す図である。
【図３】瞬目刺激に対する眼の生体力学的反応の一例を示す図である。
【図４】様々な状態における瞬目刺激に対する眼の反応の例を示す図である。
【図５】眼圧の脈動パターンの一例を示す図である。
【図６】覚醒期間中の瞬目のパターンの一例を示す図である。
【図７】長期間にわたる瞬目のパターンの一例を示す図である。
【図８ａ】本発明の一実施形態による急速眼球運動を測定するシステムを部分的に示す図である。
【図８ｂ】本発明の一実施形態による急速眼球運動を測定するシステムを部分的に示す図である。
【図９】睡眠期間中の急速眼球運動の典型的なパターンを示す図である。
【図１０Ａ】様々な事象によるモニタリングされた生体力学的眼科パラメーターの変動の例のうちの１つを示す図である。
【図１０Ｂ】様々な事象によるモニタリングされた生体力学的眼科パラメーターの変動の例のうちの１つを示す図である。
【図１０Ｃ】様々な事象によるモニタリングされた生体力学的眼科パラメーターの変動の例のうちの１つを示す図である。
【図１０Ｄ】様々な事象によるモニタリングされた生体力学的眼科パラメーターの変動の例のうちの１つを示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
実施形態では、本発明は、限定されないが例えば、眼圧、角膜曲率及び／又は眼の微小変位を含む少なくとも１つの生体力学的眼科パラメーターを、長期間にわたって、測定される少なくとも１つのパラメーターの変化の頻度の少なくとも２倍の頻度、例えば少なくとも１０Ｈｚで、連続的にかつ正確に測定することができるシステムを使用して、例えば、限定されないが例えば瞬目刺激、眼圧の脈動、睡眠期間中の急速眼球運動、薬剤又は医薬品の使用、患者の身体活動等を含む様々な事象及び／又は状況に対する患者の眼の反応を特定するために、１つ又は複数の生体力学的眼科パラメーターを測定及び／又はモニタリングする、装置、システム及び方法に関する。実施形態では、本発明は更に、事前プログラムされたアルゴリズム、すなわちコンピュータープログラムをコンピューター上に有し、そのコンピュータープログラムが、コンピューター上で実行されるときに、測定されたデータを表示し、分析し、処理して、例えば眼の眼科的状態に関する本質的な情報を与えることができる、コンピューターを備えたシステムを記述する。
【００１４】
図１は、本発明の実施形態による、或る期間にわたって少なくとも１つの生体力学的眼科パラメーターを測定する装置１の一例を概略的に示す。装置１は、例えば、生体力学的眼科パラメーター、例えば眼圧（ＩＯＰ）を測定するように適合された少なくとも１つのセンサー２、例えば圧力センサーを備えている。センサー２は、支持体３に取り付けられ、固定して取り付けられていることが好ましい。支持体３は、センサー２が対応するパラメーターを測定することを可能にするために、センサー２を患者の眼と直接又は間接的に接触して配置するように適合されている。図示する実施形態では、支持体３は、コンタクトレンズ、例えばソフトコンタクトレンズであり、センサー２は、例えば、コンタクトレンズに埋め込まれており、装置１が患者によって従来のコンタクトレンズのように装着されたときに、眼の表面と直接又は間接的に接触するように配置されている。
【００１５】
他の実施形態では、装置は、少なくとも１つの生体力学的眼科パラメーターを測定するために眼の中に植え込むことができる植込み型装置であり、したがって、支持体は、例えば既知の外科手術法を用いて眼の中に植え込まれるように適合されている。
【００１６】
センサー２は、少なくとも１つの眼科パラメーターを測定するように適合された任意のタイプのものである。図示する例では、センサー２は、例えば、ＭＥＭＳ（微小電気機械システム）の形態の圧力センサー、例えば、ダイアフラム及び圧力キャビティを備え、ダイアフラムに加えられた圧力による歪みを検出する可変抵抗を生成する、ピエゾ抵抗圧力センサー又は圧電圧力センサーである。しかしながら、本発明の範囲内で、他のタイプのセンサー、限定されないが例えば、他のタイプの圧力センサーが可能である。実施形態では、センサーは、例えば、ＩＯＰ及び／又は眼球の機械的変形の厳密かつ正確な測定を達成することができる、コンタクトレンズ、好ましくはソフトコンタクトレンズの形態の支持体に埋め込まれた少なくとも１つの能動型歪みゲージ及び少なくとも１つの受動型歪みゲージを使用する圧力センサーである。
【００１７】
図示する実施形態では、装置は、通信手段４、例えば、装置１からの及び／又は装置１への無線通信を可能にするアンテナと、マイクロコントローラー５とを更に備えている。マイクロコントローラー５は、例えば、センサー２に電力を供給し、センサー２から、少なくとも１つの測定されたパラメーターの値に対応する測定データを読み取り、任意選択的に測定データを少なくとも一時的に格納し、及び／又は通信手段４を介して測定データを外部装置に送信、例えばアンテナを介して測定データを外部装置に無線で送信する。他の実施形態では、通信手段は有線通信手段を含む。通信手段４及びマイクロコントローラー５は、支持体３に固定して取り付けられ、例えば支持体３に埋め込まれることが好ましい。
【００１８】
図２は、本発明の実施形態による、少なくとも１つの生体力学的眼科パラメーターをモ
ニタリングし、及び／又は眼疾患を検出及び／又は診断するシステムの一例を概略的に示す。
【００１９】
本システムは、例えば、図１に関連して上述したような、例えば圧力センサーを備えたソフトコンタクトレンズの形態の測定装置１と、モニタリング期間中に測定装置１と通信し及び／又は収集した情報を格納する携帯型記録装置６と、携帯型通信装置６によって収集され格納されたデータを格納し、分析し、計算し及び／又は表示するコンピューティングデバイス７、例えばコンピューターとを備えている。
【００２０】
携帯型記録装置６は、圧力測定装置１と通信する第１の通信インターフェースを備えている。第１の通信インターフェースは、例えば無線通信インターフェースであり、測定装置１が使用者によって装着されたときに、測定装置１の近くに配置されることが有利なアンテナ６３を備えている。アンテナ６３は、例えば、モニタリング期間中に使用者が装着する、図に表されていない眼鏡内に、及び／又は同様に図に表されていない、例えば使い捨ての可撓性かつ低アレルギー性パッチ内に組み込まれている。しかしながら、本発明の範囲内で、使用者が測定装置１を装着したときにアンテナ６３をその測定装置１から適当な距離に配置する他の手段が可能である。
【００２１】
携帯型記録装置６は、コンピューティングデバイス７と通信する第２の通信インターフェースを更に備えている。
【００２２】
本発明の実施形態によれば、少なくとも１つの生体力学的眼科パラメーターをモニタリングするとき、使用者は、例えば、コンタクトレンズの形態の支持体を、任意の従来のコンタクトレンズと同様に自身の眼の上に配置することにより、又は植込み型形態の装置を自身の眼の一方に事前に植え込むことにより、測定装置１を装着し、携帯型記録装置６を、例えばポケットに又は自身の首に下げることにより携行する。アンテナ６３は、測定装置１と記録装置６との間の第１の通信チャネル１５０、例えば無線通信チャネルの確立を可能にするために、測定装置１を装着している使用者の眼の可能な限り近くに配置される。無線通信の場合、アンテナ６３は、例えば近距離誘導通信チャネルである通信チャネル１５０による、マイクロコントローラー及び／又は圧力センサーの効率的な電力供給を可能にするために、測定装置１のアンテナの平面に対して可能な限り平行な平面に向けられることが好ましい。アンテナ６３は、例えば、眼鏡に及び／又は眼を包囲するパッチ内に、例えば使い捨ての可撓性かつ低アレルギー性パッチ内に、及び／又は縁なし帽子、縁あり帽子に、又は使用者が装着する別の衣類又は装身具に組み込まれる。測定装置１及び携帯型記録装置６がともに使用者によって装着される場合、アンテナ６３は、測定装置１のアンテナと中心合せされることが好ましい。携帯型記録装置６のアンテナ６３の直径は、測定装置１の直径より大きいことが好ましい。携帯型記録装置６のアンテナ６３の形状は、例えば、円形、楕円形、矩形、多角形、又は他の任意の適切な形状である。携帯型記録装置６のアンテナ６３の形状は、アンテナ６３が取り付けられる装置、例えば眼鏡、パッチ、衣服の形状に適合されることが好ましい。
【００２３】
実施形態によれば、少なくとも１つの生体力学的眼科パラメーターをモニタリングする間、携帯型記録装置６は、例えば規則正しく間隔が空けられた時間間隔で第１の通信チャネル１５０を介して測定装置１に電力を供給し、例えば測定装置１のアンテナを介して、マイクロコントローラーによって送信されるデータを収集する。
【００２４】
収集されたデータは、例えば、センサーからの電気信号、及び／又は例えばセンサーの電気信号に基づいて測定装置１のマイクロコントローラーによって計算された少なくとも１つのモニタリングされた生体力学的眼科パラメーターの値を含む。実施形態では、収集されたデータは、携帯型記録装置６の内部メモリに格納される。
【００２５】
少なくとも１つの生体力学的眼科パラメーターは、例えば、所定頻度で測定される。
【００２６】
実施形態では、所定の測定頻度は、モニタリングされる少なくとも１つの生体力学的眼科パラメーターの変動の頻度の２倍以上である。したがって、所定頻度は、例えば、モニタリングの最終的状態によって決まる。所定頻度は、例えば、測定された少なくとも１つの生体力学的眼科パラメーターの変動を誘発する事象の既知の又は想定された頻度によって決まる。
【００２７】
実施形態では、所定頻度は、少なくとも１つの生物医学的眼科パラメーターの変動の厳密かつ詳細な表現を可能にするように選択される。したがって、所定測定頻度は、短期間における少なくとも１つの生物医学的眼科パラメーターの変動、例えば眼の瞬目の間のパラメーターの変動の厳密な表現を可能にするために、例えば１０Ｈｚから２０Ｈｚの範囲である。
【００２８】
少なくとも１つの生体力学的眼科パラメーターは、例えば、分析する必要のある少なくとも１つのパラメーターの変動及び／又は行う必要がある診断に応じて、長期間、例えば何秒間、何分間又は何時間にわたって所定頻度で測定される。実施形態では、少なくとも１つの生体力学的眼科パラメーターは、限られた期間、例えば数秒間又は数分間、所定頻度で測定され、その限られた測定期間は、例えば規則的な間隔で、又はトリガー時、例えば特定の事象の発生時に繰り返される。
【００２９】
したがって、本発明の方法により、使用者の睡眠中の夜間を含む長期間にわたる少なくとも１つのパラメーターの変動の厳密なモニタリングが可能になる。
【００３０】
幾つかの時点、例えば１日に１回、１週間に１回又は１か月に１回、使用者及び／又は医師は、携帯型記録装置６をコンピューティングデバイス７、例えばコンピューターに、第２の通信チャネル１６０、例えば無線通信チャネル、例えばＢｌｕｅｔｏｏｔｈ、Ｗｉ−Ｆｉ又は他の任意の適切な無線通信チャネルによって接続する。しかしながら、第２の通信チャネル１６０を、任意の適切な有線通信チャネルとすることもできる。携帯型記録装置６がコンピューティングデバイス７に接続されると、収集され携帯型記録装置６の内部メモリに格納されたデータは、更に分析されるため、例えば眼疾患を検出及び／又は診断するため、及び／又はモニタリング期間中に追跡された治療の効果を制御し、その効率を確定し及び／又は場合によっては必要な場合はそれを適合させるために、第２の通信チャネル１６０によってコンピューティングデバイス７に転送される。
【００３１】
実施形態において、データ分析及び／又は対応する判断の少なくとも一部は、コンピューティングデバイス７上で実行している１つ又は複数のコンピュータープログラムを用いて自動的に行われる。検出、診断、制御、確定及び／又は適合は、特に、モニタリング期間中に測定された少なくとも１つの眼科パラメーターの変動を少なくとも部分的に自動的に分析することによって行われる。実施形態では、経時的な測定された変動は、例えば健康又は標準的な眼の変動スキームに対応する典型的な変動スキームと比較される。測定されたスキームとサンプルスキームとのいかなる著しい相違も、例えば自動的に検出され及び／又は場合によっては眼疾患を診断するために分析される。モニタリングされた少なくとも１つの眼科パラメーターの測定値及び／又は健康若しくは標準的な眼に対する前記少なくとも１つの眼科パラメーターの典型的な値は、例えば、少なくとも１つの眼科パラメーターの値が垂直軸に表され時間が水平軸に表される２次元グラフにおいて、１つ又は複数の曲線として表示される。
【００３２】
当業者は、上記の例及び以下の例において、グラフの軸上に又はグラフの軸により、測
定及び／又はモニタリングされた眼科パラメーターの値を表すか、又は前記値を示すことが、例えば、前記軸に、測定期間及び／又はモニタリング期間中に対応するセンサーから受け取られた少なくとも１つの信号、例えば電気信号から事前に計算された前記眼科パラメーターの値を報告すること、又は軸に、モニタリングされる眼科パラメーターの値を表す電気信号の値を直接報告することを意味することができることを理解するであろう。
【００３３】
同様に、少なくとも１つの眼科パラメーターの測定値を分析することは、対応するセンサーから受け取られた電気信号から事前に計算された前記パラメーターの値を分析すること、又は対応するセンサーから受け取られた電気信号の値を分析することを意味することができる。
【００３４】
変形実施形態では、モニタリングシステムは、例えば長期間にわたり、患者の両眼を同時にモニタリングすることを可能にするために、２つの測定装置を備えている。両測定装置が、例えば２つのアンテナに接続され及び／又は２つのアンテナを備えた同じ携帯型記録装置６と同時に及び／又は交互に通信することが好ましい。したがって、携帯型記録装置は、両眼内測定装置から受信したデータを格納又は記録することが好ましい。
【００３５】
一実施形態では、本発明の方法は、例えば、少なくとも１つの瞬目サイクル中に眼の眼圧（ＩＯＰ）をモニタリングし、測定データを測定し、表示し、分析し及び／又は特徴付けることにより、瞬目刺激に対する眼の反応を測定し、表示し、分析し、特徴付けることを可能にする。自然な瞬目サイクル中、まぶたは、眼の角膜面をマッサージしており、したがって、眼の生体力学的刺激をもたらしている。これらの刺激により、角膜曲率の変更及びＩＯＰの迅速な変動のような眼の内側の生体力学的反応が発生する。これらの反応は、眼の眼科的状態に応じて異なる。本発明によれば、したがって、瞬目に対する眼の反応を連続的にかつ厳密に測定することが、眼の眼科的状態に関する有用な指示を収集することを可能にし、さらに眼疾患の診断に役立つ。
【００３６】
図３は、瞬目刺激に対する眼の典型的な生体力学的反応を示す。この反応は、本発明による測定装置によって測定された眼圧の値を処理し、２次元グラフで表示することによって得られ、この２次元グラフでは、水平軸が経過時間を示し、垂直軸が、例えば直接、又は上述したように対応するセンサーから得られかつＩＯＰを表す電気信号、例えば電圧の値を報告することにより、ＩＯＰ値を示している。
【００３７】
曲線１１は、健康又は標準的な眼の典型的な三相反応を示す。静止圧１２は、眼を乱すものがない限りその眼の中に維持される眼圧である。上昇相１３は、瞬目刺激中に角膜に対する瞬目圧によってもたらされる、眼の内部の眼圧の最大上昇を表すピーク値１４までの、上方の急峻なシュートによって特徴付けられている。ピーク値に達した後、眼内組織の弛緩により、眼圧の急峻な低下及び安定化がもたらされる。この第２相は下降相１５と呼ばれ、そこでは、眼圧が、その初期値まで低下し、多くの場合その静止圧１２未満で終端し、幾分かの期間留まった後、徐々にその静止圧まで戻る。この第３の最後の相は、安定化相１６と呼ばれる。アンダーシュートピーク値１７は、瞬目刺激中の眼の内部の最小眼圧を表す。負圧間隔１８は、瞬目刺激中に眼の内部で発生するベースライン静止圧からの総眼圧降下を表す。正圧期間１９は、上昇相と下降相との間で経過した期間（眼圧がその初期値に達する時点までに限定される）を表す。正圧間隔１１１は、瞬目刺激中に眼の内部で発生している、ベースライン静止圧１２からの総眼圧上昇を表す。反応期間１１０は、上昇相１３と安定化相１６の終了との間の期間を表す。
【００３８】
瞬目刺激に対する眼の生体力学的反応が、或る特定の条件下で異なる可能性があることが観察された。本実施形態によれば、本発明の方法を用いて、例えば、反応を基準値と比較することにより眼の種々の病変が検出される。図４は、不健康な眼に関連する可能性が
ある眼の反応の３つの例を示す。曲線２０は、負圧間隔が大きい反応を示す。曲線２１は、正圧期間及び安定化期間の両方が長い反応を示す。曲線２２は、正圧期間が非常に長く、アンダーシュート又は負圧間隔がない反応を示す。
【００３９】
本発明の実施形態によれば、したがって、患者の眼の眼圧（ＩＯＰ）は、例えば、測定装置１のセンサーが圧力センサーである、図２に示す例に関連して上述したようなモニタリングシステムを用いて、所与の期間、例えば数秒間、数分間又はそれより長い期間にわたってモニタリングされる。確定されたモニタリング期間中に測定されたＩＯＰ値は、システムのコンピューティングデバイス７内にアップロードされ、例えば、少なくとも１つの瞬目サイクルを含む時間間隔にわたってＩＯＰ変動を表す曲線として表示される。少なくとも１つの瞬目サイクル中の測定されたＩＯＰの変動は、分析され、好ましくは、前記コンピューティングデバイス７により、コンピューティングデバイス７上で実行している対応するコンピュータープログラムを用いて自動的に分析される。測定データを分析するステップは、例えば、少なくとも１つの指標の値を自動的に計算し及び／又は測定することを含む。本実施形態によれば、少なくとも１つの指標は、例えば、瞬目サイクル中のＩＯＰ変動の負の間隔、正圧期間、安定化期間及び／又は負圧間隔を含む指標群から選択される。そして、計算及び／又は測定された指標値は、例えば健康な眼に対する対応する指標の典型的な値と比較され、例えばコンピューティングシステム７によって自動的に比較される。モニタリングされた眼の少なくとも１つの指標の値と対応する指標の目標値又は目標値範囲との間に、著しい相違が検出され、例えばコンピューティングシステム７によって自動的に計算された場合、モニタリングされた眼のあり得る不健康な状態を示すメッセージが生成され、場合によってはコンピューティングデバイス７によって表示される。実施形態では、コンピューティングシステム７は、さらに、留意される１つ又は複数の相違を自動的に分析し、こうした相違に対する原因である可能性があるモニタリングされた眼の状態、例えば高い眼圧状態を自動的に特定する。
【００４０】
変形実施形態では、コンピューティングデバイス７は、上記計算及び分析を、第１の瞬目サイクル中にＩＯＰ変動に基づいて行われる分析及び／又は診断を確認又は無効にするために、幾つかの瞬目サイクルにわたって実行する。
【００４１】
別の実施形態では、本発明の方法により、例えば、睡眠中の及び／又は日中の瞬目の間の眼圧の変動パターンを測定し、表示し、分析し、特徴付けることが可能になる。したがって、患者の眼の眼圧は、日中及び／又は夜間の数時間の間にモニタリングされる。心拍と同じ周波数で発生する、心拍による眼圧脈動に加えて、本発明のモニタリングシステム及び方法により、眼圧の他の脈動が幾分かの睡眠期間中及び／又は日中発生することを測定することが可能になる。これらの他の眼圧脈動は、心拍による脈動より振幅が高く、したがって周波数が低い。これら他の眼圧脈動は、視神経への血液の供給によって発生する。したがって、患者の睡眠中及び／又は日中の瞬目サイクルの間のこれらの他の脈動のパターンを連続的にかつ厳密に測定することは、眼の眼科的状態に関する有用な指示を提供し、例えば後部虚血性視神経症のような眼疾患の診断に更に役立つ。
【００４２】
図５は、幾つかの心拍にわたりかつ瞬目サイクルの間の、すなわち患者の睡眠中の夜間又は日中の瞬目サイクルの間のいずれかにおける、眼圧の典型的な脈動パターンを示す。このパターンは、測定装置に埋め込まれたセンサーによって測定された眼圧の値を、水平軸が経過時間を示し垂直軸がＩＯＰ値を示す２次元グラフとして表示することにより、得られる。散布図３０は、平均脈動振幅３１と２つのパルス３２の間の時間間隔によって与えられる脈動周波数とを有する脈動パターンを示す。脈動振幅及び脈動周波数をベースライン値と比較することにより、視神経虚血（neuropathic optic ischemia）を前もって検出し治療することができる。
【００４３】
本発明によれば、長期間の間、例えば患者の睡眠中の夜間に測定されたＩＯＰ値は、コンピューティングデバイス７内にアップロードされ、少なくとも部分的に自動的に分析されかつ例えば健康な眼の典型的な値と比較され、著しい相違が自動的に検出され、検出された相違の原因となる状態が自動的に特定され、及び／又は特定された状態に関連する病変が自動的に診断される。
【００４４】
更なる別の実施形態では、本発明の方法は、例えば、覚醒時間中の瞬目サイクルのパターン、より厳密には、モニタリング時間にわたる頻度及び振幅の分布を測定し、分析し、特徴付けることができる。瞬目サイクル中、まぶたは、眼の角膜表面をマッサージしており、したがって、眼の生体力学的刺激をもたらしている。これらの刺激は、角膜曲率及び眼の内部の眼圧に影響を与え、それを、本発明のシステムによって連続的に測定し分析することができる。本発明によれば、コンピューティングデバイスは、例えば、測定データを分析及び／又は表示し、及び／又は眼疾患及び／又は脳疾患の診断に役立つように、事前プログラムされたアルゴリズム、すなわちコンピュータープログラムを有している。
【００４５】
図６は、例えば日中に測定された、覚醒時間中の患者の瞬目サイクルの典型的パターンを示す。このパターンは、水平軸が経過時間を示し垂直軸がＩＯＰプロファイルを示す２次元グラフの形態で、本発明のシステムの測定装置に埋め込まれた圧力センサーによって測定された眼圧の値を表示することによって得られる。散布図４０は、各々が眼の瞬目を表している種々のピークを有するパターンを示す。第１のピーク４６によって特徴付けられる瞬目は、その振幅４３によって表される第１の瞬目強度を有している。第２のピーク４７によって特徴付けられる第２の瞬目は、その振幅４４によって表される第２の瞬目強度を有している。第１のピーク４６と第２のピーク４７との間の経過時間４１は、瞬目の頻度を特徴付ける。本発明の実施形態によれば、瞬目の振幅及び頻度は、例えば、本発明のシステムのコンピューティングデバイスによって自動的に確定され、平均されてベースライン値と比較され、及び／又はそれら振幅及び頻度を使用して眼の任意の異常な活動がトリガーされる。瞬目パターンのグラフィカル表現は、患者の瞬目の定性分布及び定量分布を示す。それを、１日の種々の期間の間に、患者が種々の条件下で種々の活動を行っているときにモニタリングすることができる。そして、収集されたＩＯＰデータは、システムの処理装置によって少なくとも部分的に自動的に処理され、例えば医師に有用な情報を提供し眼疾患及び／又は大脳疾患を診断するのに役立つために表示される。瞬目パターンのグラフィカル表現は、例えば、或る特定の活動中の患者の行動障害を分析するためにも使用される。
【００４６】
更なる実施形態では、本発明の方法により、瞬目測定を使用して覚醒期間パターン及び睡眠期間パターンを測定し、分析し、特徴付けることが可能になる。
【００４７】
図７は、長期間にわたる瞬目サイクルの典型的なパターンを示す。このパターンは、測定装置に埋め込まれたセンサーによって測定された眼圧の値を、本発明のモニタリングシステムのコンピューティングデバイスで、水平軸が経過時間を示し垂直軸がＩＯＰプロファイルを示す２次元グラフで表示することによって得られる。散布図５０は種々のピークを有するパターンを示し、各ピークは眼の瞬目を表している。事前プログラムされたアルゴリズム、すなわちコンピュータープログラムを有するコンピューティングデバイスは、測定データを分析及び／又は表示する。したがって、コンピューティングデバイスは、例えば、２回の連続する瞬目の間の平均経過時間５３が短いか又は閾値未満であるとき、対象者は覚醒しており、２回の連続した瞬目の間の平均経過時間５４が閾値を超えて上昇したとき、対象者は睡眠中であるということを自動的に判断するようにプログラムされている。更なるステップでは、例えば非常に短い睡眠期間又は他の所定の徴候の場合に、睡眠障害を自動的に診断するために覚醒期間５１及び睡眠期間５２の長さが測定される。
【００４８】
他の実施形態では、本発明のシステム及び方法により、例えば、対象者の急速眼球運動パターンを測定し、分析し、特徴付けることが可能になる。睡眠中、急速眼球運動（ＲＥＭ）は、眼の急速な動きによって特徴付けられる通常の睡眠の段階である。成人のＲＥＭ睡眠は、通常、睡眠全体の２０％〜２５％、すなわち一晩の睡眠の約９０分間から１２０分間を占める。通常の一晩の睡眠の間、人間は、通常、夜の初めは比較的短く終りに向かって長くなる、約４回又は５回の期間のＲＥＭ睡眠を体験する。ＲＥＭ中、脳のニューロンの活動は、覚醒時間中の活動に極めて類似しており、この理由で、ＲＥＭ睡眠段階を逆説睡眠と呼ぶ場合がある。ＲＥＭを分析し特徴付けることは、睡眠障害が疑われる患者に対して非常に有益であり得る。
【００４９】
図８ａは眼６０を概略的に示し、眼６０は、眼６０の瞳孔６４に中心を置くコンタクトレンズの形態の本発明のシステムの測定装置１を装着している。測定装置１は、生体力学的眼科パラメーター、例えば眼圧（ＩＯＰ）を測定するように適合された、少なくとも１つのセンサー２、例えば圧力センサーと、マイクロコントローラー５と、支持体３、例えばソフトコンタクトレンズに埋め込まれた二次コイルアンテナ４とを備えている。マイクロコントローラー５は、例えば、センサーの類推的測定値をデジタルデータに変換し、例えば、それらデジタルデータを、適切な通信プロトコルに従ってアンテナ４によって記録装置に無線で送信する。
【００５０】
記録装置は、好ましくは、例えば対象者の眼の周囲に配置された外部眼帯の形態で、眼の近距離に配置され、及び／又は眼鏡に少なくとも部分的に組み込まれるか若しくは取り付けられている。記録装置は、アンテナ６３、例えばコイルアンテナと、マイクロコントローラー６６と、例えばコンピューティングデバイスと通信する第２の通信インターフェース６７とを更に備えている。コマンド６９の伝送は、記録装置のアンテナ６３から送信され、測定装置１のアンテナ４によって受信される。電気エネルギーは、記録装置から電磁誘導を介して測定装置１に送信される。一次コイルアンテナ６３を流れる電流が、測定装置１の二次コイルアンテナ４に作用する磁場を生成し、したがってその中に電流をもたらす。一次コイルアンテナ６３からの距離が増大し、及び／又は一次コイルアンテナ６３と二次コイルアンテナ４との間の相対的な位置合せが低減すると、磁場が二次コイルアンテナ４に生成されなくなり、したがって誘導エネルギーの量が減少する。測定装置１の二次コイルアンテナ４によって受け取られる誘導エネルギーの量は、マイクロコントローラー５によって測定され、デジタルデータ６８に変換され、測定装置１に埋め込まれた圧力センサーによって生成されるデータとともに記録装置に戻すように送信される。図８ｂに示すように、眼のあらゆる動きが測定装置１の変位７１をもたらす。この変位７１により、一次コイルアンテナ６３に対する二次コイルアンテナ４の変位及び／又は位置ずれがもたらされ、したがって、測定装置１において誘導されるエネルギーの量が低減する。この新たなエネルギーの量は、マイクロコントローラー５によって測定され、デジタルデータ６８に変換され、記録装置に戻るように送信される。測定装置１に誘導されたエネルギーの変動は、眼球の動きの振幅に比例し、その変動を、無線記録装置によってコンピューティングデバイスに更に通信し、急速眼球運動及び／又は眼球のその中心位置に対する動きの振幅を少なくとも部分的に自動的に分析し定量化するために使用することができる。
【００５１】
図９は、睡眠期間中の急速眼球運動の典型的なパターンを示す。このパターンは、測定装置に誘導されたエネルギーの変動を表す値を、水平軸が経過時間を示し垂直軸が測定装置に誘導されたエネルギーの変動を示す２次元グラフで表示することによって得られ、例えば本発明のモニタリングシステムのコンピューティングデバイスによって自動的に生成される。曲線８０は、種々のピークを有するパターンを示し、各ピークは眼球の動きを表している。第１のピーク８１によって特徴付けられる第１の眼球運動は、測定装置１に誘導されたエネルギー８６の変動の振幅によって表される相対変位を有している。第２のピーク８２によって特徴付けられる第２の眼球運動は、測定装置１に誘導されたエネルギー
の変動の振幅によって表される相対変位を有している。第１のピーク８１と連続する第２のピーク８２との間の経過時間８３は、急速眼球運動の頻度を特徴付けている。本発明によれば、事前プログラムされたアルゴリズムを有するコンピューティングデバイスは、測定データを分析して表示し、眼球の２つの連続する動きの間の平均経過時間８３が短いか又は閾値未満であるときに、ＲＥＭ期間８５が開始し、眼球の２つの連続する動きの間の平均経過時間８４が閾値を超えて上昇するときに、ＲＥＭ期間８５が終了すると判断する。コンピューティングデバイスは、患者のＲＥＭの定量分布及び定性分布を示し、それによって例えば医師に有用な情報を提供し、眼疾患及び／又は脳疾患及び／又は睡眠障害を診断するのに役立つように、ＲＥＭをグラフィカルに表示することが好ましい。
【００５２】
実施形態では、図１０Ａ〜図１０Ｄを参照すると、本発明の方法及びシステムは、限定されないが例えば、患者が目を覚ます、眠りにつく、姿勢を変える、特定の物質を取り込む、又は患者の血圧が変化する等の特定の事象によって少なくとも１つの生体力学的眼科パラメーターにもたらされた変化を測定するために使用される。したがって、少なくとも１つの生体力学的眼パラメーターは、本発明の測定装置により、事象の前の或る特定の時点から事象の後の別の時点までの期間にわたり、所定頻度で測定される。そして、測定された値は処理され、例えば、水平軸が経過時間を示し垂直軸が測定された生体力学的眼科パラメーター又はそれを表す値を示す２次元グラフとして表示される。
【００５３】
図１０Ａ〜図１０Ｄは、特定の事象の発生による、本発明によってモニタリングされた生体力学的眼科パラメーターのあり得る変化の様々な例を示す。図では、曲線９０は、モニタリングされたパラメーターを表す実際に測定された値を表し、太い垂直線９１は、特定の時点における特定の事象の発生を示す。曲線９０に少なくとも部分的に重なる太い水平線及び／又は斜線は、モニタリングされたパラメーターの値の変動、すなわち事象の前及び／又は後のモニタリングされたパラメーターの平均値の変動の勾配９２を表す。
【００５４】
図１０Ａ〜図１０Ｄは、特定の事象によるモニタリングされたパラメーターの変動に対するあり得るスキーム、すなわちあり得る勾配９２の例を示す。変動は、例えばその特定の事象の前及び後のパラメーター値の連続した規則的な変化である。したがって、勾配９２は、事象の前及び後では連続的であり、上昇する勾配（図１０Ａ）又は下降する勾配のいずれかとすることができる。別のスキームによれば、変動は、モニタリングされたパラメーター値の段階的変化であり（図１０Ｃ）、そのため、勾配９２は、事象の前は一定値を有し、事象の後はより高いか又は低い別の一定値を有する、段状曲線である。更に別のスキームでは、変動は、特定の事象の後のみの、モニタリングされたパラメーター値の連続的な変化である。したがって、勾配９２は、事象の前は水平であり、事象の後は上昇するか又は下降する（図１０Ｂ）。更に別のスキームでは、勾配９２が事象の前及び後に一定のままである（図１０Ｄ）ように、事象の前にも後にもパラメーターの著しい変動がない。
【００５５】
したがって、測定された変動スキーム、特に計算された勾配９２を、例えば少なくとも部分的に自動的に分析することにより、モニタリングされたパラメーター値に対する特定の事象の影響を求めて場合によっては定量化することが可能である。例えば、事象の発生と勾配の予測された変動との間に遅延がある場合、又は勾配の予測されない変動の場合、パラメーターが測定された眼の状態を特定することができ、したがって、例えば、眼の特定の状態を診断すること、治療の漸進的変化を測定すること等が可能になる。例えば、眠りにつく／目を覚ます、姿勢を変える等の事象の前後の特定のパラメーターの勾配を求めて分析することは、眼の生理機能及び変化する状態に適合する眼の能力を評価するために非常に重要である。適合能力の欠如又は低下は、例えばあり得る病態挙動の症状である可能性がある。
【００５６】
変形実施形態では、本発明の方法及びシステムは、例えば治療の有効性を評価するために及び／又は少なくとも１つの生物医学的眼科パラメーターに対する薬剤の中期から長期の効果を評価するために、少なくとも１つの生物医学的眼科パラメーターの長期の漸進的変化をモニタリングするために使用される。したがって、少なくとも１つの生物医学的眼科パラメーターは、治療及び／又は薬剤投与期間の間及び／又は後に連続的に又は間隔を空けて測定される。直近の測定期間中に測定された少なくとも１つの生物医学的眼科パラメーターの値は、そのパラメーターの以前に測定された値と比較され、例えば少なくとも部分的に自動的に比較され、それにより、経時的に、例えば数日、数週間、数か月又は数年にわたって、測定されたパラメーターの有利な、不利な又は中立的な漸進的変化を求める、例えば少なくとも部分的に自動的に求めることができる。
【００５７】
例えば、眼疾患及び／又は脳疾患のある患者の診断及び／又は治療に対する本発明の用途では、及び／又は測定された眼科パラメーターに対する物質及び／又は事象の影響の測定に対する用途では、限定されないが例えば、少なくとも１つの生体力学的眼科パラメーターに対する、より確実な診断、治療のより優れた追跡調査、及び／又は外的要素の影響のより正確な情報を得るために、上述した方法のうちの幾つかを組み合わせることができる。
【００５８】
本発明のシステム及び方法の上記実施形態は、本発明の例示的な例であって、決して限定的な例ではない。特に、本発明は、構造の全ての変形を包含するように企図されており、そこでは、測定装置、モニタリングシステム及び測定方法を使用して、瞬目刺激に対する眼の反応、眼圧の脈動及び急速眼球運動等が測定される。実施形態では、本発明のシステムは、１つ又は複数の生体力学的眼科パラメーター、例えば眼圧、角膜曲率及び／又は眼の微小変位を、長期間、例えば数時間の間に少なくとも１０Ｈｚの頻度で、連続的にかつ正確にモニタリングするように構成されている。本発明によれば、モニタリングシステムは、モニタリング期間中に測定されたデータを表示し、分析し、処理し、かつ眼の眼科的状態に関する本質的な情報を提供し、及び／又は眼疾患及び／又は脳疾患を診断することができる事前プログラムされたアルゴリズムを有するコンピューティング手段、例えばコンピューターを備えている。したがって、本発明の原理及び特徴を、本発明の範囲から逸脱することなく様々な多数の実施形態で採用することができる。特に、本方法の上述した実施形態の任意の組合せが本発明の範囲内で可能である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８ａ】
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【図８ｂ】
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【図９】
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【図１０Ａ】
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【図１０Ｂ】
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【図１０Ｃ】
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【図１０Ｄ】
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【国際調査報告】
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2014516290.tif 000019
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