(57)【要約】本発明の主たる目的は、ホスアンプレナビルカルシウムの新規な結晶形に関し、この結晶形をＡ型と命名する。本発明の別の目的は、ホスアンプレナビルカルシウムＡ型結晶の調製方法に関する。本発明のさらに別の目的は、約３．１±０．２、４．４±０．２、５．０±０．２、６．３±０．２、７．４±０．２、８．０±０．２の反射角（２θ）を有するＰＸＲＤ回折を特徴とする、ホスアンプレナビルカルシウムＡ型結晶に関する。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
ホスアンプレナビルカルシウムＡ型結晶。
【請求項２】
図１に示すとおりの粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする、ホスアンプレナビルカルシウムＡ型結晶。
【請求項３】
４．４±０．２、５．０±０．２、６．３±０．２、７．４±０．２、８．０±０．２（２θ）の特性ピークのいずれか１つを有するホスアンプレナビルカルシウムＡ型結晶。
【請求項４】
ホスアンプレナビルカルシウムＡ型結晶の調製方法であって、
ａ）ホスアンプレナビルカルシウム塩を、溶媒または混合溶媒に溶解させる工程、
ｂ）反応物を加熱する工程、
ｃ）溶媒を除去する工程、
ｄ）第二の溶媒または混合溶媒を加える工程、および
ｅ）ホスアンプレナビルカルシウムＡ型結晶を単離する工程
を含む方法。
【請求項５】
前記工程ａの溶媒は、アセトニトリル、メタノール、エタノール、ブタノール、アセトン、水、およびそれらの混合物から選択され、前記第二の溶媒は、メチルｔ−ブチルエーテル、アセトニトリル、酢酸エチル、酢酸ｎ−プロピル、酢酸ｎ−ブチル、酢酸ｔ−ブチルなどのエステル、およびそれらの混合物から選択される、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
図２に示すとおりのＤＳＣサーモグラムを特徴とする、ホスアンプレナビルカルシウムＡ型結晶。
【請求項７】
図３に示すとおりのＴＧＡサーモグラムを特徴とする、ホスアンプレナビルカルシウムＡ型結晶。
【請求項８】
３４６７、３３７３、３０６２、１６９０、１３１７、１１４７、９９１、および７５１に特性吸収帯（ｃｍ−１）を有するＦＴ−ＩＲスペクトルを特徴とする、ホスアンプレナビルカルシウムＡ型結晶。
【請求項９】
以下から選択される特徴の少なくとも１つを有する、ホスアンプレナビルカルシウム結晶；
ａ）３〜５．５の含水量
ｂ）ＨＰＬＣにより９９．９％を超える純度。
【請求項１０】
ホスアンプレナビルカルシウムＡ型結晶の調製方法であって、
ａ）ホスアンプレナビルカルシウムを、溶媒または混合溶媒に懸濁させる工程、
ｂ）反応物を加熱する工程、
ｃ）溶媒を除去する工程、
ｄ）第二の溶媒を加える工程、および
ｅ）ホスアンプレナビルカルシウムＡ型結晶を単離する工程
を含む方法。
【請求項１１】
前記工程ａの溶媒は、アセトニトリル、アセトン、酢酸エチル、メタノール、メチルｔ−ブチルエーテル、およびそれらの混合物から選択され、前記第二の溶媒は、メチルｔ−ブチルエーテル、アセトニトリル、酢酸エチル、アセトン、水、およびそれらの混合物から選択される、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
ホスアンプレナビルカルシウムＡ型結晶の調製方法であって、
ａ）ホスアンプレナビルカルシウムを、溶媒または混合溶媒に懸濁させる工程、
ｂ）反応物を加熱する工程、
ｃ）任意に前記反応物を冷却する工程、および
ｄ）ホスアンプレナビルカルシウムＡ型結晶を単離する工程
を含む方法。
【請求項１３】
ホスアンプレナビルカルシウムＡ型結晶の調製方法であって、
ａ）ホスアンプレナビルカルシウムを、溶媒または混合溶媒に懸濁させる工程、
ｂ）反応物を加熱する工程、
ｃ）前記反応物に種添加する工程、および
ｄ）ホスアンプレナビルカルシウムＡ型結晶を単離する工程
を含む方法。
【請求項１４】
前記工程ａの溶媒は、アセトニトリル、アセトン、酢酸エチル、メタノール、メチルｔ−ブチルエーテル、およびそれらの混合物から選択される、請求項１２または１３に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ホスアンプレナビルカルシウムの新規な結晶型に関し、この結晶型をＡ型と命名する。
本発明はさらに、新規なホスアンプレナビルカルシウムＡ型結晶の調製方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ホスアンプレナビルカルシウムは、抗ウイルス性化合物であり、その化学名は、カルシウム（３Ｓ）テトラヒドロ−３−フラニル（１Ｓ，２Ｒ）−３−［［（４−アミノフェニル）スルホニル］（イソブチル）アミノ］−１−ベンジル−２−（ホスホノオキシ）プロピルカルバメートである。ホスアンプレナビルカルシウムは、ＨＩＶアスパルチルプロテアーゼ阻害活性を有し、特にＨＩＶ−１ウイルスおよびＨＩＶ−２ウイルスを阻害するのによく適している。その上、カルシウム（３Ｓ）テトラヒドロ−３−フラニル（１Ｓ，２Ｒ）−３−［［（４−アミノフェニル）スルホニル］（イソブチル）アミノ］−１−ベンジル−２−（ホスホノオキシ）プロピルカルバメートは、胃腸管のｐＨ領域において、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤である［３Ｓ−［３Ｒ＊（１Ｒ＊，２Ｓ＊）］］−［３−［［（４−アミノフェニル）スルホニル］（２−メチル−プロピル）アミノ］−２−ヒドロキシ−１−フェニルメチル）プロピル］−テトラヒドロ−３−フラニルエステル（アンプレナビル、１４１Ｗ９４）に比べて、溶解性が高い。アンプレナビルは、溶解性が悪く、そのためゲルカプセルに入れた溶液としてでなければ使えず、投薬の量的負担が大きい。したがって、溶解性が向上したこの新規ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤は、投薬の量的負担の実感を低減させる可能性があり、錠剤として処方することができる。
【０００３】
カルシウム（３Ｓ）テトラヒドロ−３−フラニル（１Ｓ，２Ｒ）−３−［［（４−アミノフェニル）スルホニル］（イソブチル）アミノ］−１−ベンジル−２−（ホスホノオキシ）プロピルカルバメートの構造を式Ｉとして以下に示す
【０００４】
【化１】
2014513044.tif 000003
特許文献１は、ホスアンプレナビルおよびその薬学的に許容可能な塩を開示している。この特許では、多様なホスアンプレナビル塩、すなわち二ナトリウム塩、二カリウム塩、マグネシウム塩、亜鉛塩、エチレンジアミン塩、ピペラジン塩などが合成された。その中で、ピペラジン塩は結晶状固体であったが、予想される投薬量では毒性があるという実用上の不都合があった。
【０００５】
特許文献２は、（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル（１Ｓ，２Ｒ）−３−［［（４−アミノフェニル）スルホニル］（イソブチル）アミノ］−１−ベンジル−２−（ホスホノオキシ）プロピルカルバミン酸カルシウム塩の１型結晶を開示している。
【０００６】
特許文献３は、非晶質ホスアンプレナビルカルシウムおよび非晶質ホスアンプレナビルカルシウムの調製方法を開示している。
特許文献４は、ホスアンプレナビルカルシウムのＩＩ型結晶およびホスアンプレナビルカルシウムのＩＩ型結晶の調製方法を開示している。
【０００７】
特許文献５は、棒状非晶質、ＩＩ型、ＩＩＩ型、ＩＶ型、およびＰ型を開示している。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】米国特許第６４３６９８９号明細書
【特許文献２】米国特許第６５１４９５３号明細書
【特許文献３】国際公開第２０１０／１３４０４５号
【特許文献４】国際公開第２０１１／００１３８３号
【特許文献５】国際公開第２０１１／０８５１３０号
【発明の概要】
【０００９】
本発明の主たる目的は、ホスアンプレナビルカルシウムの新規な結晶型に関し、この結晶型をＡ型と命名する。
本発明の別の目的は、ホスアンプレナビルカルシウムＡ型結晶の調製方法に関する。
【００１０】
本発明のさらに別の目的は、約３．１±０．２、４．４±０．２、５．０±０．２、６．３±０．２、７．４±０．２、８．０±０．２（２θ）に反射を有するＰＸＲＤ回折を特徴とする、ホスアンプレナビルカルシウムＡ型結晶に関する。
【００１１】
本発明のさらに別の目的は、以下の工程を有するホスアンプレナビルカルシウムＡ型結晶の調製方法に関する；
ａ）ホスアンプレナビルカルシウム塩を、溶媒または混合溶媒に溶解させる工程、
ｂ）反応物を加熱する工程、
ｃ）溶媒を除去する工程
ｄ）第二の溶媒または混合溶媒を加える工程；および
ｅ）ホスアンプレナビルカルシウムＡ型結晶を単離する工程。
【００１２】
本発明のさらに別の目的は、以下の工程を有するホスアンプレナビルカルシウムＡ型結晶の調製方法に関する；
ａ）ホスアンプレナビルカルシウムを、溶媒または混合溶媒に懸濁させる工程、
ｂ）反応物を加熱する工程、
ｃ）溶媒を除去する工程、
ｄ）第二の溶媒または混合溶媒を加える工程、および
ｅ）ホスアンプレナビルカルシウムＡ型結晶を単離する工程。
【００１３】
さらに別の目的において、本発明は、以下の工程を有するホスアンプレナビルカルシウムＡ型結晶の調製方法に関する；
ａ）ホスアンプレナビルカルシウムを、溶媒または混合溶媒に懸濁させる工程、
ｂ）反応物を加熱する工程、
ｃ）任意に反応物を冷却する工程、および
ｄ）ホスアンプレナビルカルシウムＡ型結晶を単離する工程。
【００１４】
本発明のさらに別の目的は、以下の工程を有するホスアンプレナビルカルシウムＡ型結晶の調製方法に関する；
ａ）ホスアンプレナビルカルシウムを、溶媒または混合溶媒に懸濁させる工程、
ｂ）反応物を加熱する工程、
ｃ）反応物に種添加する工程、および
ｄ）ホスアンプレナビルカルシウムＡ型結晶を単離する工程。
【００１５】
さらに別の目的において、本発明に従って調製されたホスアンプレナビルカルシウムＡ型結晶は、含水量が２．５〜５．５％の水和形をしている。
【図面の簡単な説明】
【００１６】
【図１】ホスアンプレナビルカルシウムＡ型結晶の粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す。
【図２】ホスアンプレナビルカルシウムＡ型結晶の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを示す。
【図３】ホスアンプレナビルカルシウムＡ型結晶のＴＧＡサーモグラムを示す。
【図４】ホスアンプレナビルカルシウムＡ型結晶のＦＴ−ＩＲスペクトルを示す。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
装置の詳細：
粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）
本発明のギ酸溶媒和物は、自身を特徴づける粉末Ｘ線回折パターンを有する。そのため、Ｂｒｕｋｅｒ  ＡＸＳ  Ｄ８  Ｄｉｓｃｏｖｅｒ粉末Ｘ線回折装置にθ／２θ配置の角度計、Ｖａｒｉｏ１モノクロメータ、およびＬｙｎｘ−Ｅｙｅ検出器を取り付けて、上記の本発明の多形物のＸ線回折パターンを測定した。Ｃｕ−陽極Ｘ線管は、４０ｋＶ、３０ｍＡで用いた。測定は、２θ範囲２．０°〜５０．０°、ステップ幅０．０３０°、およびステップ時間２５秒で行った。
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）
ＤＳＣ測定は、ＴＡ  ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ社のＴＡ  Ｑ１０００で行った。測定は、流速５０ｍｌ／分の窒素でパージして、温度範囲３０℃〜２００℃にわたって、昇温速度１０．０℃／分で行った。標準アルミニウムるつぼに、針孔が３つ開いた蓋をかぶせて用いた。
熱重量分析（ＴＧＡ）
ＴＧＡ／ＤＴＡは、ＴＡ  ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ社のＴＡ  Ｑ５０００装置を用いて記録した。測定は、流速２５ｍｌ／分の窒素でパージして、温度範囲３０℃〜３００℃にわたって、昇温速度１０．０℃／分で行った。
赤外分光法（ＩＲ）
フーリエ変換赤外（ＦＴ−ＩＲ）スペクトルは、Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ  ｓｐｅｃｔｒｕｍ  ｏｎｅ分光計で記録した。１〜３ｍｇの試料を３００ｍｇ〜４００ｍｇのＫＢｒと混ぜてすりつぶし、約７０ｋｇｆ／ｃｍ２（約１０００ｌｂｓ／平方インチ）の圧力をかけて、厚さ１ｍｍ、直径１３ｍｍのガラス状ＫＢｒ円板にした。調製した円板を、スペクトル域４０００〜６５０ｃｍ−１において分解能４ｃｍ−１で走査した。
カール・フィッシャー法（ＫＦ）
含水量は、試料の質量範囲４５０〜５５０ｍｇでピリジンを含まない単一溶液（Ｍｅｒｃｋ、Ｍｕｍｂａｉ）を用いて、Ｍｅｔｒｏｈｍカール・フィッシャー滴定装置（Ｍｏｄｅｌ：７９４  Ｂａｓｉｃ  Ｔｉｔｒｉｎｏ）で測定した。
発明の詳細な説明
本発明は、ホスアンプレナビルカルシウムの新規な結晶型に関し、この結晶型をＡ型と命名する。
【００１８】
１つの実施形態において、ホスアンプレナビルカルシウムＡ型結晶は、図１に示すとおりのＰＸＲＤパターンを特徴とする。
別の実施形態において、本発明は、約３．１±０．２（２θ）、４．４±０．２（２θ）、５．０±０．２（２θ）、６．３±０．２（２θ）、７．４±０．２（２θ）、８．０±０．２（２θ）に反射を有するＰＸＲＤ回折を特徴とするホスアンプレナビルカルシウムＡ型結晶に関する。
【００１９】
さらに別の実施形態において、本発明は、図２に示すとおりのＤＳＣサーモグラムを特徴とするホスアンプレナビルカルシウムＡ型結晶に関する。
さらに別の実施形態において、本発明は、図３に示すとおりのＴＧＡ／ＤＴＡサーモグラムを特徴とするホスアンプレナビルカルシウムＡ型結晶に関する。
【００２０】
さらに別の実施形態において、本発明は、含水量が２〜５．５％の水和物であるホスアンプレナビルカルシウムＡ型結晶に関する。
さらに別の実施形態において、本発明は、図４に示すとおりの、３４６７、３３７３、３０６２、１６９０、１３１７、１１４７、９９１、および７５１にそれぞれ特性吸収帯（ｃｍ−１）を有するＦＴ−ＩＲスペクトルを特徴とする、ホスアンプレナビルカルシウムＡ型結晶に関する。
【００２１】
さらに別の実施形態において、ホスアンプレナビルカルシウムＡ型結晶の調製方法は、以下の工程を有する；
ａ）ホスアンプレナビルカルシウム塩を、溶媒または混合溶媒に溶解させる工程、
ｂ）反応物を加熱する工程、
ｃ）溶媒を除去する工程、
ｄ）第二の溶媒を加える工程、および
ｅ）ホスアンプレナビルカルシウムＡ型結晶を単離する工程。
本発明に従って、ホスアンプレナビルカルシウムは、溶媒または混合溶媒に溶解させられ、反応物を加熱することにより、透明な溶液が得られる。溶媒を除去すると固体が生じ、この固体は冷却されて、第二の溶媒に加えられる。得られる固体を濾過して乾燥させ、ホスアンプレナビルカルシウムＡ型結晶を得る。
本発明に従って、ホスアンプレナビルカルシウムは、アセトニトリル、プロピオニトリルなどのニトリル類、アセトン、メタノール、エタノール、ブタノール、水、およびそれらの混合物から選択される溶媒に溶解させられる。第二の溶媒は、エステル溶媒（酢酸エチルなど）、塩素化溶媒（ジクロロメタン、クロロホルムなど）；炭化水素系溶媒（トルエン、キシレン、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、シクロヘキサンなど）；エステル（酢酸エチル、酢酸ｎ−プロピル、酢酸ｎ−ブチル、酢酸ｔ−ブチルなど）；エーテル（メチルｔ−ブチルエーテル、ジエチルエーテル、ジメチルエーテル、ジイソプロピルエーテルなど）；ニトリル（アセトニトリル、プロピオニトリルなど）；水、およびそれらの混合物から選択される。
【００２２】
さらに別の目的において、本発明は、以下の工程を有するホスアンプレナビルカルシウムＡ型結晶の調製方法に関する；
ａ）ホスアンプレナビルカルシウムを、溶媒または混合溶媒に懸濁させる工程、
ｂ）反応物を加熱する工程、
ｃ）溶媒を除去する工程、
ｄ）第二の溶媒または混合溶媒を加える工程、および
ｅ）ホスアンプレナビルカルシウムＡ型結晶を単離する工程。
【００２３】
本発明に従って、ホスアンプレナビルカルシウムは、溶媒または混合溶媒に懸濁させられ、反応物を加熱することにより、透明な溶液が得られる。溶媒を完全に除去し、第二の溶媒を加え、続いて固体を濾過することにより、ホスアンプレナビルカルシウムＡ型結晶が得られる。
【００２４】
本発明に従って、ホスアンプレナビルカルシウムは、アセトニトリル、プロピオニトリルなどのニトリル類、アセトン、メタノール、エタノール、ブタノール、水、およびそれらの混合物から選択される溶媒に懸濁させられる。第二の溶媒は、塩素化溶媒（ジクロロメタン、クロロホルムなど）；炭化水素系溶媒（トルエン、キシレン、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、シクロヘキサンなど）；エステル（酢酸エチル、酢酸ｎ−プロピル、酢酸ｎ−ブチル、酢酸ｔ−ブチルなど）；エーテル（メチルｔ−ブチルエーテル、ジエチルエーテル、ジメチルエーテル、ジイソプロピルエーテルなど）；ニトリル（アセトニトリル、プロピオニトリルなど）；水、およびそれらの混合物から選択される。
【００２５】
本発明のさらに別の実施形態は、以下の工程を有するホスアンプレナビルカルシウムＡ型結晶の調製方法に関する；
ａ）ホスアンプレナビルカルシウムを、溶媒または混合溶媒に懸濁させる工程、
ｂ）反応物を加熱する工程、
ｃ）任意に反応物を冷却する工程、および
ｄ）ホスアンプレナビルカルシウムＡ型結晶を単離する工程。
【００２６】
本発明に従って、ホスアンプレナビルカルシウムは、有機溶媒または混合溶媒に懸濁させられ、反応物は約６０〜７５℃に加熱される。任意に反応物を冷却し、濾過することにより、ホスアンプレナビルカルシウムＡ型結晶が得られる。
【００２７】
本発明に従って、ホスアンプレナビルカルシウムは、ケトン（アセトン、メチルイソブチルケトン、メチルエチルケトン、およびシクロヘキサノンなど）；アルコール（メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、ｎ−ブタノール、ｔ−ブチルアルコール、シクロヘキサノールなど）；塩素化溶媒（ジクロロメタン、クロロホルムなど）；炭化水素系溶媒（トルエン、キシレン、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、シクロヘキサンなど）；エステル（酢酸エチル、酢酸ｎ−プロピル、酢酸ｎ−ブチル、酢酸ｔ−ブチルなど）；エーテル（ジエチルエーテル、ジメチルエーテル、ジイソプロピルエーテルなど）、およびそれらの混合物から選択される有機溶媒に懸濁させられる。
【００２８】
本発明のさらに別の目的は、以下の工程を有するホスアンプレナビルカルシウムＡ型結晶の調製方法に関する；
ａ）ホスアンプレナビルカルシウムを、溶媒または混合溶媒に懸濁させる工程、
ｂ）反応物を加熱する工程、
ｃ）反応物に種添加する工程、および
ｄ）ホスアンプレナビルカルシウムＡ型結晶を単離する工程。
【００２９】
本発明に従って、ホスアンプレナビルカルシウムは、有機溶媒または混合溶媒に懸濁させられ、反応物は約６０〜７５℃に加熱される。ホスアンプレナビルカルシウムＡ型材料の種結晶を添加し、濾過することにより、ホスアンプレナビルカルシウムＡ型結晶が得られる。
【００３０】
本発明に従って、ホスアンプレナビルカルシウムは、ケトン（アセトン、メチルイソブチルケトン、メチルエチルケトン、およびシクロヘキサノンなど）；アルコール（メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、ｎ−ブタノール、ｔ−ブチルアルコール、シクロヘキサノールなど）；塩素化溶媒（ジクロロメタン、クロロホルムなど）；炭化水素系溶媒（トルエン、キシレン、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、シクロヘキサンなど）；エステル（酢酸エチル、酢酸ｎ−プロピル、酢酸ｎ−ブチル、酢酸ｔ−ブチルなど）；エーテル（ジエチルエーテル、ジメチルエーテル、ジイソプロピルエーテルなど）、水、およびそれらの混合物から選択される有機溶媒に懸濁させられる。
【００３１】
本発明に従って、添加に用いられるホスアンプレナビルカルシウムは、Ｉ型ホスアンプレナビルカルシウムおよび非晶質型ホスアンプレナビルカルシウムから選択される。
さらに別の実施形態において、本発明に従って調製されるホスアンプレナビルカルシウムは、含水量が２〜７％、好ましくは３．０〜５．５％の水和形をしている。
【００３２】
さらに別の実施形態において、本発明に従って調製されるホスアンプレナビルカルシウムは、９９％超、好ましくは９９．８％超のＨＰＬＣ純度を有する。
さらに別の実施形態において、Ａ型ホスアンプレナビルカルシウムは、以下の表１に示すとおり様々なストレス条件下において６ヶ月貯蔵しても、明らかな分解、含水量の実質的な増加、およびＰＸＲＤパターンの変化のいずれも示さない。このことは、Ａ型ホスアンプレナビルカルシウムが物理的にも化学的にも安定であることを示している。
【００３３】
さらに別の実施形態において、Ａ型ホスアンプレナビルカルシウムを４０℃／７５％相対湿度（ＲＨ）、２５℃／６０％ＲＨ、および５℃で６ヶ月間貯蔵することにより、Ａ型ホスアンプレナビルカルシウムの物理的および化学的安定性を測定した。試料は、ＰＸＲＤにより、含水量についてカール・フィッシャー法により、および最終純度についてＨＰＬＣにより分析した。
【００３４】
【表１】
2014513044.tif 000004
さらに別の実施形態において、Ａ型ホスアンプレナビルカルシウムの物理的安定性を、５０℃または８０℃で真空中および９０％相対湿度（ＲＨ）中に試料１．０ｇを貯蔵することにより測定した。試料は、１５時間後および７２時間後に、ＰＸＲＤで検査した。乾燥条件下および湿潤条件下の両方において、Ａ型で観測される多形に変化は見られなかった。Ａ型１ｇを２５〜３０℃で１５時間適切な溶媒に懸濁させておくことにより、Ａ型の構造変化速度を調べた。固体試料は、ＰＸＲＤで特性評価を行った。
【００３５】
ホスアンプレナビルカルシウムＡ型結晶は、様々なストレス条件下で物理的に安定である。結果を以下の表２に示す。
【００３６】
【表２】
2014513044.tif 000005
以下の実施例は、本発明の代表的な例として示されるにすぎず、本発明を制限するものではない。
【００３７】
実施例
実施例１
ホスアンプレナビルカルシウム（３ｇ）を、２５〜３０℃でアセトニトリル（９０ｍｌ）に懸濁させた。溶液を７０℃に加熱して透明な溶液とした。透明な溶液を７０℃で１５時間撹拌した。生じた固体を濾過し、真空下４０℃で１時間乾燥させた。得られた生成物は、新規な形状のホスアンプレナビルカルシウムと同定された。
【００３８】
実施例２
ホスアンプレナビルカルシウム（１ｇ）を２５〜３０℃でアセトニトリル（３０ｍｌ）に懸濁させた。溶液を７０℃に加熱して透明な溶液とした。透明な溶液に、新規な形状のホスアンプレナビルカルシウムの種結晶を加え、７０℃で６時間撹拌した。生じた固体を濾過し、真空下４０℃で１時間乾燥させて、Ａ型ホスアンプレナビルカルシウムを得た。
【００３９】
実施例３
ホスアンプレナビルカルシウム（０．５ｇ）を、２５〜３０℃で、アセトニトリル（５ｍｌ）およびアセトン（５ｍｌ）に懸濁させた。溶液を７０℃に加熱して透明な溶液とした。透明な溶液に、新規な形状のホスアンプレナビルカルシウムの種結晶を加え、７０℃で６時間撹拌した。生じた固体を濾過し、真空下４０℃で乾燥させて、Ａ型ホスアンプレナビルカルシウムを得た。
【００４０】
実施例４
ホスアンプレナビルカルシウム（３ｇ）を２５〜３０℃でアセトニトリル（６０ｍｌ）に懸濁させた。懸濁液を７０℃に加熱し、７０〜８０℃で１５時間撹拌した。得られた懸濁液をゆっくりと０〜５℃に冷却し、２〜３時間、０〜５℃に維持した。生じた固体を濾過し、真空下４０℃で４〜６時間乾燥させて、ホスアンプレナビルカルシウムＡ型結晶を得た。
【００４１】
実施例５
ホスアンプレナビルカルシウム（１０ｇ）を２５〜３０℃でアセトニトリル（１００ｍｌ）に懸濁させた。懸濁液を７０〜８０℃に加熱し、７０〜８０℃で６時間撹拌した。得られた懸濁液をゆっくりと０〜５℃に冷却し、２〜３時間、０〜５℃に維持した。生じた固体を濾過し、真空下４０℃で４〜６時間乾燥させて、ホスアンプレナビルカルシウムＡ型結晶を得た。
【００４２】
実施例６
ホスアンプレナビルカルシウム（１０ｇ）を２５〜３０℃でアセトニトリル（１５０ｍｌ）に懸濁させた。懸濁液を７０〜８０℃に加熱し、７０〜８０℃で６時間撹拌した。得られた懸濁液をゆっくりと０〜５℃に冷却し、２〜３時間、０〜５℃に維持した。生じた固体を濾過し、真空下４０℃で４〜６時間乾燥させて、ホスアンプレナビルカルシウムＡ型結晶を得た。
【００４３】
実施例７
ホスアンプレナビルカルシウム（１０ｇ）を２５〜３０℃でアセトニトリル（１００ｍｌ）およびアセトン（１００ｍｌ）に懸濁させた。懸濁液を７０〜８０℃に加熱し、７０〜８０℃で６時間撹拌した。得られた懸濁液をゆっくりと０〜５℃に冷却し、２〜３時間、０〜５℃に維持した。生じた固体を濾過し、真空下４０℃で４〜６時間乾燥させて、ホスアンプレナビルカルシウムＡ型結晶を得た。
【００４４】
実施例８
ホスアンプレナビルカルシウム（３ｇ）を２５〜３０℃でアセトニトリル（１５ｍｌ）およびアセトン（３０ｍｌ）に懸濁させた。懸濁液を７０〜８０℃に加熱し、７０〜８０℃で２〜３時間撹拌した。得られた懸濁液をゆっくりと０〜５℃に冷却し、０〜５℃でアセトン（３０ｍｌ）を加えた。生じた固体を濾過し、真空下４０℃で４〜６時間乾燥させて、ホスアンプレナビルカルシウムＡ型結晶を得た。
【００４５】
実施例９
Ｉ型ホスアンプレナビルカルシウム（２０ｇ）を２５〜３０℃でアセトニトリル（１００ｍｌ）に懸濁させた。懸濁液を７０〜７５℃に加熱し、振盪しながら４時間７０〜７５℃に維持した。得られる懸濁液から溶媒を完全に除去し、３０分〜１時間、真空下に維持した。反応物をゆっくりと２５〜３０℃に冷却し、メチルｔ−ブチルエーテル（１００ｍｌ）を加えて、２５〜３０℃で２時間撹拌した。生じた固体を濾過し、メチルｔ−ブチルエーテル（５０ｍｌ）で洗い、真空下５０℃で１５時間乾燥させた。得られた固体は、ホスアンプレナビルカルシウムＡ型結晶と同定された。
【００４６】
実施例１０
Ｉ型ホスアンプレナビルカルシウム（１００ｇ）を２５〜３０℃でアセトニトリル（５００ｍｌ）に懸濁させた。懸濁液を７０〜７５℃に加熱し、振盪しながら４時間７０〜７５℃に維持した。得られる懸濁液から溶媒を完全に除去し、３０分〜１時間、真空下に維持した。反応物に、アセトニトリル（３００ｍｌ）、酢酸エチル（８００ｍｌ）を加えて、７０〜７５℃で１５時間撹拌した。懸濁液をゆっくりと０〜５℃に冷却し、０〜５℃で１時間撹拌した。生じた固体を濾過し、酢酸エチル（２００ｍｌ）で洗い、真空下５０°で１５時間乾燥させた。得られた固体は、ホスアンプレナビルカルシウムＡ型結晶と同定された。
【００４７】
実施例１１
Ｉ型ホスアンプレナビルカルシウム（５０ｇ）を２５〜３０℃でメタノール（１００ｍｌ）およびアセトニトリル（２００ｍｌ）に懸濁させた。溶液を４０〜５０℃に加熱して透明な溶液とし、振盪しながら１時間４５〜５０℃に維持した。透明な溶液をハイ・フロ（ｈｙ−ｆｌｏ）で濾過し、アセトニトリル（５０ｍｌ）で洗った。６０〜６５℃で透明な溶液から溶媒を完全に除去し、３０分〜１時間、真空下に維持した。反応物に、アセトニトリル（２５０ｍｌ）を加えて７０〜７５℃に加熱した。溶媒を完全に留去し、３０分〜１時間、真空下に維持した。反応物に、アセトニトリル（１５０ｍｌ）および酢酸エチル（４００ｍｌ）を加えて７０〜７５℃で１５時間撹拌した。懸濁液を０〜５℃に冷却し、その後０〜５℃で１時間撹拌した。生じた固体を濾過し、酢酸エチル（５０ｍｌ）で洗い、真空下５０℃で１５時間乾燥させた。得られた固体は、ホスアンプレナビルカルシウムＡ型結晶と同定された。
【００４８】
実施例１２
非晶質型ホスアンプレナビルカルシウム（５０ｇ）を２５〜３０℃でアセトニトリル（２５０ｍｌ）および水（４．０ｍｌ）に溶解させた。透明な溶液を７０〜７５℃に加熱し、振盪しながら４時間７０〜７５℃に維持した。７０〜７５℃で溶媒を完全に留去し、０３０分〜１時間、真空下に維持した。生じた固体をゆっくりと２５〜３０℃に冷却し、メチルｔ−ブチルエーテル（２５０ｍｌ）を加えて、２５〜３０℃で２時間撹拌した。生じた固体を濾過し、メチルｔ−ブチルエーテル（５０ｍｌ）で洗い、真空下５０℃で１５時間乾燥させた。得られた固体は、ホスアンプレナビルカルシウムＡ型結晶と同定された。
【００４９】
実施例１３
非晶質型ホスアンプレナビルカルシウム（５０ｇ）を２５〜３０℃でアセトニトリル（２５０ｍｌ）および水（４．０ｍｌ）に溶解させた。透明な溶液を７０〜７５℃に加熱し、振盪しながら４時間７０〜７５℃に維持した。７０〜７５℃で溶媒を完全に留去し、３０分〜１時間、真空下に維持した。生じた固体をゆっくりと２５〜３０℃に冷却し、アセトニトリル（１００ｍｌ）、酢酸エチル（２００ｍｌ）を加えて、２５〜３０℃で２時間撹拌した。生じた固体を濾過し、酢酸エチル（５０ｍｌ）で洗い、真空下５０℃で１５時間乾燥させた。得られた固体は、ホスアンプレナビルカルシウムＡ型結晶と同定された。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【国際調査報告】
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