(57)【要約】  本発明は、式Ｉ2014516065.tif 000007で示される７−クロロ−４−（ピペラジン−１−イル）−キノリンの多形の新規な合成方法を提供する。前記キノリン化合物は、いずれの不純物からも実質的に純粋である。本発明はさらに、ピペラキンまたはその薬学上許容される塩の１つの合成における７−クロロ−４−（ピペラジン−１−イル）−キノリンの上述の多形の使用を提供する。
2014516065.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
７−クロロ−４−（ピペラジン−１−イル）−キノリンの製造方法であって、
ａ．４，７−ジクロロロキノリンを、極性プロトン性溶媒中、還流温度で６〜１０時間、無水ピペラジンと反応させるステップと、
ｂ．ステップａから得られた懸濁液を濾過するステップと、
ｃ．減圧下で溶媒を除去し、このようにして得られた油状物を結晶化が起こるまで洗浄するステップと、
ｄ．ステップｃから得られた結晶を洗浄するステップと、
を含む、方法。
【請求項２】
ピペラジンの当量数が４，７−ジクロロロキノリンの量の３倍未満である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
ピペラジンの当量数が４，７−ジクロロロキノリンの量の２．５倍である、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
ステップａの極性プロトン性溶媒がＭｅＯＨである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法により得ることが可能な７−クロロ−４−（ピペラジン−１−イル）−キノリンの結晶多形。
【請求項６】
約２θ＝６．９５°、２０．４０°、２５．８０°、１０．３０°および１３．７０°に少なくとも５つの特異的ピークを有するＸ線粉末回折パターンを有し、前記値は±０．１°２θであり得て、かつ、少なくとも３０％の強度を有する、請求項５に記載の７−クロロ−４−（ピペラジン−１−イル）−キノリンの結晶多形。
【請求項７】
Ｘ線粉末回折パターンがさらに、約２θ＝１２．３５°、２５．２５°、２９．０５°、２２．８５°、１７．９°、２４．６°、２８．５°および２８．８５°にピークを示し、前記値は±０．１°２θであり得る、請求項６に記載の７−クロロ−４−（ピペラジン−１−イル）−キノリンの結晶多形。
【請求項８】
ａ．請求項１に記載のステップｄから得られた結晶を温ヘキサンに溶解させるステップと、
ｂ．ステップａから得られた溶液を放冷して室温に戻し、結晶化を可能とするステップと、
ｃ．ステップｂから得られた結晶を濾過するステップと、
をさらに含む、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法によって得ることが可能な７−クロロ−４−（ピペラジン−１−イル）−キノリンの結晶多形。
【請求項９】
Ｘ線粉末回折パターンがさらに、約２θ＝２３．６°、２３．９５°、２０．４°、２３．２°、２４．４５°、１８．３°、１８．６°、２４．７°、および２２．２°にピークを示し、前記値は±０．１°２θであり得て、かつ、少なくとも３０％の強度を有する、請求項８に記載の７−クロロ−４−（ピペラジン−１−イル）−キノリンの結晶多形。
【請求項１０】
Ｘ線粉末回折パターンがさらに、約２θ＝２５．７５°、２２．５°、２６．３°、１４．７５°、１５．２５°、２７．６°、２８．５５°、３１．１°，および２８．０５°にピークを示し、前記値は±０．１°２θであり得る、請求項９に記載の７−クロロ−４−（ピペラジン−１−イル）−キノリンの結晶多形。
【請求項１１】
ａ．請求項１に記載のステップｄから得られた結晶をジクロロメタンに溶解させるステップと、
ｂ．ステップａから得られた溶液を減圧下で濃縮するステップと、
をさらに含む、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法によって得ることが可能な７−クロロ−４−（ピペラジン−１−イル）−キノリンの結晶多形。
【請求項１２】
Ｘ線粉末回折パターンが、約２θ＝１８．１°、１９．８°、１６．４５°、１７．８５°、２３．１°、２４．６５°、２０．３５°、および２７．６５°にピークを示し、前記値は±０．１°２θであり得て、かつ、少なくとも３０％の強度を有する、請求項１１に記載の７−クロロ−４−（ピペラジン−１−イル）−キノリンの結晶多形。
【請求項１３】
Ｘ線粉末回折パターンがさらに、約２θ＝８．０５°、１３．５°、８．２５°、２４．２５°、１２．０５°、および２４．０５にピークを示し、前記値は±０．１°２θであり得る、請求項１２に記載の７−クロロ−４−（ピペラジン−１−イル）−キノリンの結晶多形。
【請求項１４】
図２、図３、または図４にそれぞれ示されているものと実質的に同じＸ線回折パターンを有する、請求項７、９または１２に記載の７−クロロ−４−（ピペラジン−１−イル）−キノリンの結晶多形。
【請求項１５】
ピペラキンまたはその薬学上許容される塩の１つの合成における、請求項１４に記載の７−クロロ−４−（ピペラジン−１−イル）−キノリンの結晶多形の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ピペラキンの合成における重要な中間体である、７−クロロ−４−（ピペラジン−１−イル）−キノリンの新規な合成方法に関する。本発明はさらに、前記キノリン誘導体の結晶形およびピペラキン自体の合成におけるその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
式１のピペラキン（１，３−ビス−［４−（７−クロロキノリル−４）−ピペラジン−１］−プロパン）は、ビスキノリン種の化学化合物に属す抗マラリア産物である。
【化１】
2014516065.tif 000003
【０００３】
ピペラキンは、１９６０年代に初めて合成され（米国特許第３１７３９１８号）、中国およびベトナムにおいて治療に使用された。ここ１０年で、ピペラキンは、アルテミシニンをベースとした併用療法（ＡＣＴ）に好適ないくつかの化合物のうちの１つとして、また新たな関心の対象となった。Ｅｕｒａｒｔｅｓｉｍ（登録商標）は、合併症のない熱帯熱マラリア原虫(P. falciparum)マラリアを治療するために、リン酸ピペラキンとジヒドロアルテミシニンの固定された比率の薬物組合せを含有する。ピペラキンは極めて長い半減期を呈するので、その組合せは臨床マラリアの治療および再感染の予防の提供の両方に有効であると思われる。
【０００４】
ピペラキンの種々の合成法が文献に記載されていたとしても、それらは通常、式Ｉの重要な中間体ピペラジンキノリンの使用を含み、その合成を下記に示す（スキーム１）。
スキーム１
【化２】
2014516065.tif 000004
【０００５】
考案された７−クロロ−４−ピペラジン−１−イル−キノリンへの合成経路の大半は、主として、用いる反応条件（すなわち、溶媒の種類、反応温度、後処理条件）、試薬それら自体の選択というよりむしろこの中間体の純度によって異なる。これらの合成のほとんどのものに対するさらなる共通点は、この重要な式Ｉの中間体を副生成物または過剰なピペラジンから精製することが難しいということであり、その結果、最終的なピペラキンが低量となる。実際に、４，７−ジクロロロキノリンをピペラジンと反応させる場合に確認される主要な欠点は、式２の二量体が並行して形成されることである。
【化３】
2014516065.tif 000005
【０００６】
このような副生成物は、毒性を有することが報告されている(Singh T., et al., J. Med. Chem., 1971, 14, 4, 283)。
【０００７】
さらに、式Ｉの化合物の既存の合成の多くは、高い反応混合物温度、および／または有害な溶媒、および／または労力のかかる抽出方法、および／または希釈率の高い反応条件、および／または最終産物において完全に除去することが困難な大過剰のピペラジンを必要とする。
【０００８】
７−クロロ−４−（ピペラジン−１−イル）−キノリンの合成は、４０年以上前に初めて開示された（米国特許第３３３１８４３号）。４，７−ジクロロロキノリンと４当量の無水ピペラジンの反応は、溶媒としてのフェノールの使用および目的付加物を得るための労力のかかる後処理を含んでいた。この方法はさらに、純粋な誘導体の融点に相当する１１３．５〜１１４．５℃に等しい融点を示す高品質の最終化合物を確保するためにさらなる精製を必要とした。さらに、反応の比較的高い希釈率に溶媒（すなわちフェノール）の有害性が組み合わさると、この合成は実際に大規模には実施可能とならない。
【０００９】
Ｓｉｎｇｈ  Ｔ．らは、１０Ｍ過剰のピペラジンを含む７−クロロ−４−（ピペラジン−１−イル）−キノリンの合成を報告しているが、その反応はエトキシエタノール中、還流下で２４時間行われる。この後処理は、ＮａＯＨによる塩基性化およびシクロヘキサンの結晶化を含んでいた(Singh T., et al., J. Med. Chem., 1971, 14, 4, 283)。しかしながら、この溶媒の毒性は、この合成をむしろ不十分なものとする。
【００１０】
Ｖｅｎｎｅｒｓｔｒｏｍ  Ｊ．Ｌ．らは、酢酸エチル−ジエチルエーテル−ジクロロメタンの３種混合物による抽出前に、溶媒および過剰なピペラジンの蒸留を伴う合成を報告している。この粗反応混合物は次にジエチルエーテルから再結晶され、目的付加物が得られた(Vennerstrom J.L., et al., J. Med. Chem. 1998, 41, 4360)。
【００１１】
Ｌｉｕ  Ｙ．らは、後に、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン中の高希釈条件およびジクロロメタンによる後処理を含み、目的化合物を収率５４％で得た７−クロロ−４−（ピペラジン−１−イル）−キノリンのさらなる合成を報告した(Liu Y., et al., Molecules, 2008, 13, 2426)。
【００１２】
国際公開第０４００２９６０号は、１０当量のピペラジンおよび高エタノール希釈条件を用いた、６５％収率での７−クロロ−４−（ピペラジン−１−イル）−キノリンの合成を報告しており、その反応は密閉試験管で行われた。
【００１３】
インド国特許出願第６３９ＭＵＭ２００５号では、出願者は、高メタノール希釈条件を、沈殿した二量体不純物ならびに使用した過剰なピペラジンを濾去する前に反応混合物を１０℃に冷却することを必要とする後処理と組み合わせて含む合成を報告した。次に、目的付加物をジクロロメタンにより抽出し、９８％純度の化合物が得られた。濾過ステップおよびジクロロメタンによる抽出後であっても、化合物の純度は９８％に過ぎなかったことは注目に値する。労力のかかる連続的な結晶化ステップにより、さらに高い純度を得ることが可能であった。
【００１４】
米国特許出願第１１／４２０，４００号（米国特許出願公開第２００６／２７０８５２号に対応）では、炭酸カリウムの存在下、還流ｉ−プロピルアルコール中で３６時間という長時間の後に、７−クロロ−４−（ピペラジン−１−イル）−キノリンが９５％の収率で製造された合成が報告されている。
【００１５】
Ｓｕｎｄｕｒｕ，Ｎ．らはその後、５当量のピペラジンの存在下、ＭｅＯＨ中、還流下で５時間後に、７−クロロ−４−（ピペラジン−１−イル）−キノリンが８０％の収率で製造された合成を開示している。驚くことに、得られた付加物の融点（ｍｐ＝１６０〜１６２℃）は、他所に報告されているものと５０℃を超える違いがある(Sunduru N., et al., Bioorg. Med. Chem., 2009, 17, 6451)。
【００１６】
国際公開第０９０５０７３４号では、７−クロロ−４−（ピペラジン−１−イル）−キノリンが、炭酸カリウムの存在下、ピペラジンと４，７−ジクロロロキノリンの３／１混合物をｉ−ＰｒＯＨ中で加熱還流することから８２〜８６％の収率で製造された合成が報告されている。このような方法はさらに、二量体不純物を除去するためのＣＨ２Ｃｌ２による水相の抽出、次いで、ＣＨ２Ｃｌ２による２回目の抽出を行う前のアンモニア水による水相の塩基性化を含んでいた。溶媒が除去された後、残渣がヘキサン中に取られ、７−クロロ−４−（ピペラジン−１−イル）−キノリンが９８．５６％純度で得られた。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１７】
よって、有害な試薬および／または溶媒、および／または労力のかかる抽出法、および／または希釈率の高い反応条件、および／または最終産物において完全に除去することが困難な大過剰のピペラジンの使用を避けた貴重な７−クロロ−４−（ピペラジン−１−イル）−キノリンの新規な合成を考案することが極めて望ましい。
【課題を解決するための手段】
【００１８】
本発明は、７−クロロ−４−（ピペラジン−１−イル）−キノリンの多形の新規な「環境にやさしい」合成方法およびピペラキンまたはその薬学上許容される塩の１つの合成におけるその使用を提供する。得られる前記のキノリン化合物は、いずれの不純物からも実質的に純粋である。特に、本発明の合成目的は、式Ｉの化合物の製造を可能とし、この式Ｉの化合物は、式２の化合物の痕跡も未反応ピペラジンの実質的痕跡も含まない。
【化４】
2014516065.tif 000006
【００１９】
本発明の合成目的は、環境に優しく、大規模条件で容易に実現可能であり、既存の合成の大きな改善を示す。それは式Ｉの化合物を合成する極めて効率的かつコスト効果のある方法である。
【００２０】
本発明の一実施形態は、４，７−ジクロロロキノリンとピペラジンをメタノール溶液中で反応させることにより式Ｉの化合物を合成する方法からなる。
【００２１】
好ましい実施形態では、３化学量論的当量未満のピペラジンが加えられる。
【００２２】
さらに好ましい実施形態では、反応混合物はメタノール中で８時間の還流後に濾過される。
【００２３】
一層より好ましい実施形態では、式Ｉの化合物は、結晶化により高純度で得られる。
【００２４】
さらに一層より好ましい実施形態では、前記結晶化プロセスは水の使用を含む。
【００２５】
さらにより好ましい実施形態では、７−クロロ−４−（ピペラジン−１−イル）−キノリンは、特定の多形型で得られる。
【００２６】
特に、多形型Ｂ、Ｃ、およびＤが好ましい。
【００２７】
さらにより詳しくは、多形型Ｂが特に好ましい。
【００２８】
用語「洗浄」およびいずれの派生語も、その洗浄プロセスに含まれる成分が水であることを表す。
【００２９】
用語「リンス」およびいずれの派生語も、そのリンスプロセスに含まれる成分が有機溶媒であることを表す。
【００３０】
「実質的に純粋な」という表現は、その化合物の純度が９９％以上であることを意味する。
【００３１】
「実質的に同じ」という表現は、当業者が比較する２つの対象の間の違いを認めないことを意味する。特に、Ｘ線スペクトルに関して、それは、各スペクトルのピーク(picks)２θ値に関して、ならびに各ピーク(pick)の強度に関して試験限界内で異なるに過ぎないので、その２つのスペクトルは１００％同じでなくても同じ化学物質に相当することを意味する。
【００３２】
形態Ｂ
好ましい実施形態では、７−クロロ−４−（ピペラジン−１−イル）−キノリンの結晶型Ｂが得られる。
【００３３】
本発明によれば、約２θ＝６．９５°、２０．４０°、２５．８０°、１０．３０°および１３．７０°に少なくとも４つの特異的ピークを有するＸ線粉末回折パターンを有し、前記値は±０．１°２θであり得る、７−クロロ−４−（ピペラジン−１−イル）−キノリンの結晶型Ｂが提供される。
【００３４】
形態Ｃ
なおさらに好ましい実施形態では、７−クロロ−４−（ピペラジン−１−イル）−キノリンの結晶型Ｃが得られる。
【００３５】
本発明によれば、約２θ＝２３．６°、２３．９５°、２０．４°、２３．２°、２４．４５°、１８．３°、１８．６°、２４．７°、および２２．２°に少なくとも９つの特異的ピークを有するＸ線粉末回折パターンを有し、前記値は±０．１°２θであり得る、７−クロロ−４−（ピペラジン−１−イル）−キノリンの結晶型Ｃが提供される。
【００３６】
形態Ｄ
なおさらにより好ましい実施形態では、７−クロロ−４−（ピペラジン−１−イル）−キノリンの結晶型Ｄが得られる。
【００３７】
本発明によれば、約２θ＝１８．１°、１９．８°、１６．４５°、１７．８５°、２３．１°、２４．６５°、２０．３５°、および２７．６５°に少なくとも８つの特異的ピークを有するＸ線粉末回折パターンを有し、前記値は±０．１°２θであり得る、７−クロロ−４−（ピペラジン−１−イル）−キノリンの結晶型Ｄが提供される。
【図面の簡単な説明】
【００３８】
【図１】図１は、７−クロロ−４−（ピペラジン−１−イル）−キノリン 多形型ＡのＸ線スペクトルを示す。
【図２】図２は、７−クロロ−４−（ピペラジン−１−イル）−キノリン 多形型ＢのＸ線スペクトルを示す。
【図３】図３は、７−クロロ−４−（ピペラジン−１−イル）−キノリン 多形型ＣのＸ線スペクトルを示す。
【図４】図４は、７−クロロ−４−（ピペラジン−１−イル）−キノリン 多形型ＤのＸ線スペクトルを示す。
【図５】図５は、７−クロロ−４−（ピペラジン−１−イル）−キノリン 多形型ＥのＸ線スペクトルを示す。
【図６】図６は、５つのポリマー形態のＸ線回折スペクトルの全てのピークを示した表である。
【実施例】
【００３９】
実施例
略号：
ｂｓ：         幅広一重項
ｄ：           二重項
ＣＨ２Ｃｌ２：  ジクロロメタン
Ｅｔ２Ｏ：      ジエチルエーテル
ＲＴ：          室温
【００４０】
概説：核磁気共鳴（１Ｈおよび１３Ｃ  ＮＭＲ）スペクトルはＶａｒｉａｎ  Ｉｎｏｖａ  ５００分光計を用いて収集し、化学シフトは内部標準としてのテトラメチルシランから低磁場へ１００万分の１（ｐｐｍ）で示す。結合定数はＨｚで示す。
【００４１】
実施例１
１５０ｌのメタノール中、ピペラジン（５４ｋｇ）の無水溶液を、透明な溶液が得られるまで撹拌した。次に、この溶液に５０ｋｇの４，７−ジクロロロキノリンをゆっくり加えた。これを８時間還流させ、室温まで冷却した。得られた懸濁液を濾過し、減圧下で溶媒を除去した。得られた油状物を水（１５０ｌ）で、固体沈殿が生じるまで洗浄した。この沈殿を濾過し、水で洗浄し、２５％の水（ｗ／ｗ）を含有する７２ｋｇの結晶性７−クロロ−４−（ピペラジン−１−イル）−キノリン 形態Ｂを得た。
【００４２】
収率＝８６％（乾燥材料で算出）
1H NMR (200 MHz CDCl3), δ: 1.92 (bs, 1H); 3.16 (s, 8H); 6.81 (d, J = 5.1 Hz, 1H); 7.40 (dd, J = 2.2 Hz, J = 9.0 Hz, 1H); 7.94 (d, J = 9.0 Hz, 1H); 8.02 (d, J = 2.2 Hz, 1H); 8.58 (d, J = 5.1 Hz, 1H). 
【００４３】
純度
まだ残っている可能性のある出発材料ピペラジンの含量を、ガスクロマトグラフィー分析により評価した。
【００４４】
ガスクロマトグラフィー条件：
カラム：ＣＡＭ（Ｊ＆Ｗ）  ３０ｍ×０．２５ｍｍ  フィルム厚０．２５μｍ−固定相：塩基不活化ポリエチレングリコール
インジェクター：Ｓｐｌｉｔ／Ｓｐｌｉｔｌｅｓｓ
分割比：１：２０
インジェクション温度：３２０℃
インジェクション容量：１μｌ
カラム温度：３分間１００℃（１０℃／分）から１分につき１４０℃
キャリア流：１ｍｌ／分（Ｈｅ）
検出器：ＦＩＤ
検出器温度：３２０℃
【００４５】
実施例１のサンプル溶液の調製：
実施例１に記載の手順に従って製造された５０ｍｇの７−クロロ−４−（ピペラジン−１−イル）−キノリンを１０ｍｌの酢酸エチルに溶かした。
【００４６】
ピペラジン標準溶液の調製：
１００ｍｇのピペラジン（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ−カタログ番号Ｐ４，５９０−７）を１０ｍｌの酢酸エチルに溶かして最初の溶液を得た。この５０μｌを酢酸エチルで１０ｍｌに希釈した。この操作をもう一度繰り返して標準溶液を得た。
【００４７】
分析
上記の溶液各１ｍｌを、本明細書の上記の試験条件を用いて、ガスクロマトグラフィーにより分析した。
【００４８】
ピペラジン不純出発材料含量は３０ｐｐｍ未満であると測定された。
【００４９】
Ｘ線同定
Ｘ線粉末回折パターンの２θ値は機械ごとに、またはサンプルごとに異なる可能性があり、従って、記載の値は絶対的なものであるとは解釈されないと当業者に理解されよう。また、Ｘ線粉末回折パターンの一般強度は測定条件に応じて変動し得る（すなわち、反射の位置はそのサンプルが回折装置に存在する厳密な高さおよび回折装置のゼロ補正によって左右され得る）ことも当業者により理解されよう；Jenkins, R., et al., “Introduction to X−Ray Powder Diffractometry”, John Wiley ＆ Sons 1996）。
【００５０】
従って、本発明のなおさらなる実施形態は、図１に示されるＸ線粉末回折パターンと実質的に同じＸ線粉末回折パターンを呈する７−クロロ−４−（ピペラジン−１−イル）−キノリンの結晶型を対象とする。
【００５１】
実施例１の方法および当技術分野で公知の方法によって得られた７−クロロ−４−（ピペラジン−１−イル）−キノリンの物理化学的特性を評価するために、このような反応条件は、比較例２〜７に例示されるように行った。
【００５２】
比較例２
この比較例は、国際公開第０９０５０７３４号に記載の手順に従って合成した。
【００５３】
ｉ−ＰｒＯＨ（１４０ｍｌ）中、無水ピペラジン（２５．８ｇ、０．３０ｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１３．８ｇ、０．１０ｍｏｌ）、および４，７−ジクロロロキノリン（１９．８ｇ、０．１０ｍｏｌ）の混合物を、１８時間、加熱還流した。次に、この反応混合物を室温に戻し、減圧下で溶媒を除去した。この粗反応混合物をＨ２Ｏ／ＣＨ２Ｃｌ２（６００ｍｌ、１／１）に取った。有機相を分離し、Ｈ２Ｏで再び洗浄した後、５０％ＡｃＯＨ水溶液を加えることによりｐＨを４〜４．５に調整した。次に、水層を分離し、アンモニア水を加えることにより塩基性化した後、ＣＨ２Ｃｌ２により抽出した。減圧下で溶媒を除去し、残渣をヘキサン中で１時間トリチュレートした。この固体を濾別して２０．２６ｇの目的付加物を収率８２％で得た。さらに分析を行ったところ、この固体は結晶型Ｅの結晶であったことが明らかになった。
【００５４】
比較例３
この比較例は、インド国特許出願第６３９ＭＵＭ２００５号に記載の手順に従って合成した。
【００５５】
ＭｅＯＨ（６２．５ｍｌ）中、無水ピペラジン（１６．３ｇ、１８９ｍｍｏｌ）、および４，７−ジクロロロキノリン（１２．５ｇ、６３．１ｍｍｏｌ）の混合物を、８時間、加熱還流した。次に、この反応混合物を１０℃に冷却した。沈殿を濾別し、冷ＭｅＯＨ（１０ｍｌ、１０℃）でリンスした。濾液を減圧下で蒸発乾固し、その後、Ｈ２Ｏ／ＣＨ２Ｃｌ２（５００ｍｌ、１／１）に取った。有機相を分離し、Ｈ２Ｏで再び洗浄し（１５０ｍｌで３回）、その後、減圧下で蒸発させた。残渣をヘキサン（５０ｍｌ）中で１時間トリチュレートし、濾別した。これをさらにヘキサン（２０ｍｌ）でリンスして１３．７５ｇの目的付加物を収率８８％で得た。さらに分析を行ったところ、この固体は結晶型Ｅの結晶であったことが明らかになった。
【００５６】
比較例４
この比較例は、国際公開第０４００２９６０号に記載の手順に従って合成した。
【００５７】
ＥｔＯＨ（２００ｍｌ）中、無水ピペラジン（４３．１ｇ、５００ｍｍｏｌ）、および４，７−ジクロロロキノリン（９．９ｇ、５０ｍｍｏｌ）の混合物を、１８時間、加熱還流した。次に、この反応混合物を室温に戻し、減圧下で溶媒を除去した。この粗反応混合物をＡｃＯＥｔ（３５０ｍｌ）に溶かし、得られた溶液を水で洗浄した（２５０ｍｌで１回、１５０ｍｌで４回）。次に、有機相を減圧下で蒸発させて１１．３３ｇの目的付加物を収率９１％で得た。さらに分析を行ったところ、この固体は結晶型Ａの結晶であったことが明らかになった。
【００５８】
比較例５
この比較例は、Singh T., et al. によりJ. Med. Chem., 1971, 14, 4, 283に記載されている手順に従って合成した。さらに分析を行ったところ、この固体は結晶型Ｅの結晶であったことが明らかになった。
【００５９】
比較例６
この比較例は、米国特許出願公開第２００６／２７０８５２号に対応する米国特許出願第１１／４２０，４００号に記載の手順に従って合成した。さらに分析を行ったところ、この固体は結晶型Ｅの結晶であったことが明らかになった。
【００６０】
比較例７
実施例１で得られた結晶固体を、デシケーター内でシリカゲルの存在下、室温で２４時間乾燥させて７−クロロ−４−（ピペラジン−１−イル）−キノリン結晶型Ａを得た。
【００６１】
実施例８
実施例７で得られた結晶固体を温ヘキサンに溶かし、得られた溶液を放冷して室温に戻した。冷却すると、７−クロロ−４−（ピペラジン−１−イル）−キノリンのさらなる結晶型である形態Ｃが得られた。
【００６２】
実施例９
実施例７で得られた結晶固体を室温でＣＨ２Ｃｌ２に溶かした。減圧下で濃縮すると、７−クロロ−４−（ピペラジン−１−イル）−キノリンのさらなる結晶型である形態Ｄが得られた。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【国際調査報告】
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