(57)【要約】特定の化学物質を本明細書において提供する。また、少なくとも１種類の化学物質、および１種もしくは複数種の薬学的に許容され得るビヒクルを含む医薬組成物も提供する。ＫＭＯ活性の阻害に応答性である特定の疾患および障害に苦しんでいる患者の処置方法であって、かかる患者に、該疾患または障害の徴候または症状を低減するのに有効な量の少なくとも１種類の化学物質を投与する工程を包含する方法を記載し、開示する。このような疾患としては、ハンティングトン病などの神経変性障害が挙げられる。また、少なくとも１種類の化学物質を単独の活性剤として投与すること、または少なくとも１種類の化学物質を１種もしくは複数種の他の治療剤と併用して投与することを含む処置方法も記載する。また、ＫＭＯ活性を阻害し得る化合物のスクリーニング方法も提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化５９】
2014521651.tif 000121
（式中：
Ｒ１は、任意選択的に置換されているアリールおよび任意選択的に置換されているヘテロアリールから選択され；
Ｒ２は、シアノ、任意選択的に置換されているヘテロアリールおよび任意選択的に置換されているヘテロシクロアルキルから選択され；
Ｒ３は、水素および任意選択的に置換されている低級アルキルから選択され、
Ｒ４は、水素、ハロ、任意選択的に置換されている低級アルキル、ヒドロキシル、任意選択的に置換されている低級アルコキシ、および任意選択的に置換されているアミノから選択されるか、あるいは
Ｒ１とＲ４が介在原子と一体となって、以下の式
【化６０】
2014521651.tif 000122
（これは任意選択的に置換されており、式中、ｍは０または１であり、ｎは０または１であるが、ただしｍとｎの少なくとも一方は１であるものとする）
の二環式環を形成しているが、
ただし、
１）Ｒ２が４−メチルオキサゾール−２−イルであり、Ｒ３がメチルであり、Ｒ４が水素である場合、Ｒ１は３，４−ジクロロフェニルでないものとし；
２）Ｒ３とＲ４が水素である場合、Ｒ１は、５−クロロピリジン−３−イルでも、３，５−ジクロロフェニルでも、
【化６１】
2014521651.tif 000123
（式中、Ｒ２１はハロであり、Ｒ２２は水素、ハロ、トリフルオロメトキシ、メチルまたはイソプロポキシである）
でもないものとする）
の化合物ならびにその薬学的に許容され得る塩およびプロドラッグから選択される少なくとも１種類の化学物質。
【請求項２】
Ｒ１が、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、任意選択的に置換されているシクロアルコキシ、任意選択的に置換されているアミノ、ハロ、任意選択的に置換されている低級アルキル、任意選択的に置換されている低級アルコキシ、およびヒドロキシから選択される１つ、２つまたは３つの基で任意選択的に置換されているフェニルである、請求項１に記載の少なくとも１種類の化学物質。
【請求項３】
Ｒ１が、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、低級アルキルで任意選択的に置換されているシクロアルコキシ、低級アルコキシ、またはハロで置換されている低級アルキル、任意選択的に置換されているアミノ、ハロ、アミノで任意選択的に置換されている低級アルキル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、またはヘテロシクロアルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、低級アルコキシ、およびヒドロキシから選択される１つ、２つまたは３つの基で任意選択的に置換されているフェニルである、請求項２に記載の少なくとも１種類の化学物質。
【請求項４】
Ｒ１が、フラン−２−イル、１Ｈ−ピロール−２−イル、１Ｈ−イミダゾール−２−イル、ピロリジン−３−イル、ピロリジン−１−イル、低級アルキルで任意選択的に置換されているオキセタン−３−イル、ハロ、低級アルキル、低級アルキルで任意選択的に置換されているシクロプロピル、低級アルコキシ、またはハロで置換されている低級アルキル、任意選択的に置換されているアミノ、アミノで任意選択的に置換されている低級アルキル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、またはヘテロシクロアルキル、トリフルオロメトキシ、低級アルコキシで任意選択的に置換されているシクロプロポキシ、低級アルコキシ、またはハロで置換されている低級アルキル、およびトリフルオロメチルから選択される１つ、２つまたは３つの基で任意選択的に置換されているフェニルである、請求項３に記載の少なくとも１種類の化学物質。
【請求項５】
Ｒ１が、３−クロロ−４−シクロプロポキシフェニル、４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−クロロフェニル、３−クロロ−４−（フラン−２−イル）フェニル、３−クロロ−４−（１Ｈ−ピロール−２−イル）フェニル、３−クロロ−４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）フェニル、３−クロロ−４−（ピロリジン−３−イル）フェニル、３−クロロ−４−（ピロリジン−１−イル）フェニル、３−クロロ−４−（３−メチルオキセタン−３−イル）フェニル、３−クロロ−４−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］フェニル、３−クロロ−４−シクロプロピルフェニル、３−クロロ−４−（１−メチルシクロプロピル）フェニル、３−クロロ−４−（１−メトキシシクロプロピル）フェニル、３−クロロ−４−［シクロプロピル（メチル）アミノ］フェニル、３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノ）フェニル、３−クロロ−４−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル、４−（アジリジン−１−イルメチル）−３−クロロフェニル、３−クロロ−４−トリフルオロメトキシフェニル、３−クロロ−４−メチルフェニル、３−フルオロ−４−メチルフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、２−トリフルオロメチルフェニル、３，４−ジクロロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、および３，５−ジクロロフェニルから選択される、請求項４に記載の少なくとも１種類の化学物質。
【請求項６】
Ｒ１が、ハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、任意選択的に置換されているアミノ、任意選択的に置換されているヘテロシクロアルキル、任意選択的に置換されているヘテロアリール、およびヒドロキシから選択される１つ、２つまたは３つの基で任意選択的に置換されているピリジン−３−イルである、請求項１に記載の少なくとも１種類の化学物質。
【請求項７】
Ｒ１が、ハロ、任意選択的に置換されている低級アルキル、任意選択的に置換されている低級アルコキシ、およびヒドロキシから選択される１つ、２つまたは３つの基で任意選択的に置換されているピリジン−３−イルである、請求項６に記載の少なくとも１種類の化学物質。
【請求項８】
Ｒ１が、ハロ、低級アルキル、トリフルオロメチル、低級アルコキシ、およびヒドロキシから選択される１つ、２つまたは３つの基で任意選択的に置換されているピリジン−３−イルである、請求項７に記載の少なくとも１種類の化学物質。
【請求項９】
Ｒ１が、ハロ、低級アルキル、およびトリフルオロメチルから選択される１つ、２つまたは３つの基で任意選択的に置換されているピリジン−３−イルである、請求項８に記載の少なくとも１種類の化学物質。
【請求項１０】
Ｒ１が、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル、２Ｈ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル、１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−５−イル、２Ｈ−１，３−ベンゾオキサジアゾール−５−イル、１−ベンゾフラン−５−イル、１，３−ベンゾオキサゾール−５−イル、１，３−ベンゾオキサゾール−６−イル、１，３−ベンゾチアゾール−５−イル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル、１Ｈ−インダゾール−５−イル、１Ｈ−インドール−５−イル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル、キナゾリン−６−イル、キナゾリン−７−イル、キノリン−６−イル、キノキサリン−６−イル、２，３，３ａ，７ａ−テトラヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル、５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、２−オキソ−２，３ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル、および２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル（これらは各々、ハロ、低級アルキル、低級アルコキシおよびシクロアルキルから選択される１つ、２つまたは３つの基で任意選択的に置換されている）から選択される、請求項１に記載の少なくとも１種類の化学物質。
【請求項１１】
Ｒ１が、７−クロロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル、８−クロロキノキサリン−６−イル、５−クロロキナゾリン−７−イル、８−クロロキナゾリン−６−イル、８−クロロキノリン−６−イル、キノリン−６−イル、７−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル、１−シクロプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イル、７−クロロ−１Ｈ−インドール−５−イル、１−シクロプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル、７−クロロ−２，３，３ａ，７ａ−テトラヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル、７−クロロ−２，１，３−ベンゾオキサジアゾール−５−イル、２，２−ジフルオロ−２Ｈ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル、２Ｈ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル、４−クロロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−イル、７−クロロ−２−シクロプロピル−１，３−ベンゾオキサゾール−５−イル、８−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル、５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、７−クロロ−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル、７−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル、７−クロロ−２−メチル−１，３−ベンゾオキサゾール−５−イル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル、７−クロロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−５−イル、７−クロロ−１，３−ベンゾチアゾール−５−イル、７−クロロ−１，３−ベンゾオキサゾール−５−イル、および７−クロロ−１−ベンゾフラン−５−イルから選択される、請求項１０に記載の少なくとも１種類の化学物質。
【請求項１２】
Ｒ２が、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−４−イル、チアゾール−２−イル、１Ｈ−ピラゾール−３−イル、［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル、［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル、４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン−３−イル、４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−チオン−３−イル、［１，２，４］トリアゾール−１−イル、１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル、１Ｈ−テトラゾール−５−イル、２Ｈ−テトラゾール−５−イル、テトラゾール−１−イル、２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−３−オン−５−イル、４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル、１Ｈ−イミダゾール−２−イル、１Ｈ−イミダゾール−４−イル、オキサゾール−２−イル、ピリジン−２−イル、ベンゾオキサゾール−２−イル、イミダゾール−１−イル、ピペラジン−４−イル、ピペラジン−２−オン−４−イル、ピラゾール−１−イル、１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル、４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル、２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル、１Ｈ−イミダゾール−１−イル（これらは各々、任意選択的に置換されている）から選択される、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の少なくとも１種類の化学物質。
【請求項１３】
Ｒ２が、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−４−イル、チアゾール−２−イル、１Ｈ−ピラゾール−３−イル、［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル、［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル、４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン−３−イル、４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−チオン−３−イル、［１，２，４］トリアゾール−１−イル、１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル、１Ｈ−テトラゾール−５−イル、２Ｈ−テトラゾール−５−イル、テトラゾール−１−イル、２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−３−オン−５−イル、４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル、１Ｈ−イミダゾール−２−イル、１Ｈ−イミダゾール−４−イル、オキサゾール−２−イル、ピリジン−２−イル、ベンゾオキサゾール−２−イル、イミダゾール−１−イル、ピペラジン−４−イル、ピペラジン−２−オン−４−イル、ピラゾール−１−イル、１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル、４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル、２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル、および１Ｈ−イミダゾール−１−イル（これらは各々、カルボキシル、アミノカルボニル、任意選択的に置換されているアミノ、オキソ、低級アルキル、トリフルオロメチル、ハロおよびヘテロシクロアルキルから選択される１つまたは２つの基で任意選択的に置換されている）から選択される、請求項１２に記載の少なくとも１種類の化学物質。
【請求項１４】
Ｒ２が、カルボキシルで任意選択的に置換されているピロリジン−１−イル、カルボキシルで任意選択的に置換されているピロリジン−４−イル、チアゾール−２−イル、１Ｈ−ピラゾール−３−イル、３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル、［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル、［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル、［１，２，４］トリアゾール−１−イル、１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル、１Ｈ−テトラゾール−５−イル、１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル、２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−３−オン−５−イル、２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル、３−トリフルオロメチル−ピラゾール−１−イル、４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン−３−イル、４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−チオン−３−イル、４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル、４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル、４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル、オキサゾール−２−イル、４−メチル−オキサゾール−２−イル、５−フルオロ−ピリジン−２−イル、５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル、テトラゾール−１−イル、ベンゾオキサゾール−２−イル、イミダゾール−１−イル、カルボキシルで任意選択的に置換されているピペラジン−４−イル、ピペラジン−２−オン−４−イル、ピラゾール−１−イル、２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル、６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル、１−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１，２−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、２−アミノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル、２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル、３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル、５−（メチルカルバモイル）ピリジン−２−イル、５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル、４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル、３−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル、１Ｈ−イミダゾール−２−イル、および４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イルから選択される、請求項１３に記載の少なくとも１種類の化学物質。
【請求項１５】
Ｒ４が、水素、メチル、フルオロ、メトキシ、メトキシメチル、ヒドロキシル、およびアミノから選択される、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の少なくとも１種類の化学物質。
【請求項１６】
Ｒ４が水素である、請求項１５に記載の少なくとも１種類の化学物質。
【請求項１７】
Ｒ４がメチルである、請求項１５に記載の少なくとも１種類の化学物質。
【請求項１８】
Ｒ４がフルオロである、請求項１５に記載の少なくとも１種類の化学物質。
【請求項１９】
Ｒ４がメトキシメチルである、請求項１５に記載の少なくとも１種類の化学物質。
【請求項２０】
Ｒ４がメトキシである、請求項１５に記載の少なくとも１種類の化学物質。
【請求項２１】
Ｒ４がヒドロキシルである、請求項１５に記載の少なくとも１種類の化学物質。
【請求項２２】
Ｒ４がアミノである、請求項１５に記載の少なくとも１種類の化学物質。
【請求項２３】
Ｒ１とＲ４が介在原子と一体となって、以下の式
【化６２】
2014521651.tif 000124
の二環式環を形成しており、
式中、ｍが０であり、ｎが１であり、該環は、水素、ハロ、任意選択的に置換されている低級アルキル、任意選択的に置換されている低級アルコキシ、および任意選択的に置換されている低級シクロアルコキシから独立して選択される１つまたは２つの基で任意選択的に置換されている、
請求項１に記載の少なくとも１種類の化学物質。
【請求項２４】
Ｒ１とＲ４が介在原子と一体となって、以下の式
【化６３】
2014521651.tif 000125
の二環式環を形成しており、
式中、ｍが１であり、ｎが０であり、該環は、水素、ハロ、任意選択的に置換されている低級アルキル、任意選択的に置換されている低級アルコキシ、および任意選択的に置換されている低級シクロアルコキシから独立して選択される１つまたは２つの基で任意選択的に置換されている、
請求項１に記載の少なくとも１種類の化学物質。
【請求項２５】
Ｒ３が水素である、請求項１〜２４のいずれか１項に記載の少なくとも１種類の化学物質。
【請求項２６】
４−（６−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）ピリミジン−４−イル）ピロリジン−２−カルボン酸、
４−（３，４−ジクロロフェニル）−６−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリミジン、
４−（６−（３，４−ジクロロフェニル）ピリミジン−４−イル）ピペラジン−２−カルボン酸、
（Ｒ）−１−（６−（３，４−ジクロロフェニル）ピリミジン−４−イル）ピロリジン−２−カルボン酸、
（Ｓ）−１−（６−（３，４−ジクロロフェニル）ピリミジン−４−イル）ピロリジン−２−カルボン酸、
１−（６−（３，４−ジクロロフェニル）ピリミジン−４−イル）ピロリジン−３−カルボン酸、
２−（６−（３−クロロ−４−シクロプロポキシフェニル）ピリミジン−４−イル）オキサゾール、
１−（６−（３，４−ジクロロフェニル）ピリミジン−４−イル）ピペラジン−２−カルボン酸、
５−（６−（３−クロロ−４−シクロプロポキシフェニル）ピリミジン−４−イル）ピロリジン−２−カルボン酸、
４−（３−クロロ−４−シクロプロポキシフェニル）−６−（１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−５−イル）ピリミジン、
３−［６−（３−クロロ−４−シクロプロポキシフェニル）ピリミジン−４−イル］−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オン、
４−［３−クロロ−４−（オキセタン−３−イルオキシ）フェニル］−６−（２Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−５−イル）ピリミジン、
３−｛６−［３−クロロ−４−（オキセタン−３−イルオキシ）フェニル］ピリミジン−４−イル｝−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オン、
４−［３−クロロ−４−（シクロプロピルメトキシ）フェニル］−６−（２Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−５−イル）ピリミジン、
３−｛６−［３−クロロ−４−（シクロプロピルメトキシ）フェニル］ピリミジン−４−イル｝−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オン、
４−［３−クロロ−４−（シクロプロポキシメチル）フェニル］−６−（２Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−５−イル）ピリミジン、
３−｛６−［３−クロロ−４−（シクロプロポキシメチル）フェニル］ピリミジン−４−イル｝−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オン、
４−［３−クロロ−４−（シクロプロピルメチル）フェニル］−６−（２Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−５−イル）ピリミジン、
３−｛６−［３−クロロ−４−（シクロプロピルメチル）フェニル］ピリミジン−４−イル｝−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オン、
４−［３−クロロ−４−（シクロプロピルスルファニル）フェニル］−６−（２Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−５−イル）ピリミジン、
３−｛６−［３−クロロ−４−（シクロプロピルスルファニル）フェニル］ピリミジン−４−イル｝−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オン、
４−［３−クロロ−４−（シクロプロパンスルフィニル）フェニル］−６−（２Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−５−イル）ピリミジン、
３−｛６−［３−クロロ−４−（シクロプロパンスルフィニル）フェニル］ピリミジン−４−イル｝−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オン、
４−［３−クロロ−４−（シクロプロパンスルホニル）フェニル］−６−（２Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−５−イル）ピリミジン、
３−｛６−［３−クロロ−４−（シクロプロパンスルホニル）フェニル］ピリミジン−４−イル｝−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オン、
｛２−クロロ−４−［６−（２Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−５−イル）ピリミジン−４−イル］フェニル｝（シクロプロピル）メタノール、
３−｛６−［３−クロロ−４−（１−シクロプロポキシエチル）フェニル］ピリミジン−４−イル｝−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オン、
４−（３−クロロ−４−シクロプロパンカルボニルフェニル）−６−（２Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−５−イル）ピリミジン、
３−［６−（３−クロロ−４−シクロプロパンカルボニルフェニル）ピリミジン−４−イル］−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オン、
４−（３−クロロ−４−シクロプロピルフェニル）−６−（２Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−５−イル）ピリミジン、
３−［６−（３−クロロ−４−シクロプロピルフェニル）ピリミジン−４−イル］−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オン、
４−［４−（アジリジン−１−イルメチル）−３−クロロフェニル］−６−（２Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−５−イル）ピリミジン、
３−｛６−［４−（アジリジン−１−イルメチル）−３−クロロフェニル］ピリミジン−４−イル｝−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オン、
（｛２−クロロ−４−［６−（２Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−５−イル）ピリミジン−４−イル］フェニル｝メチル）ジメチルアミン、
３−（６−｛３−クロロ−４−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝ピリミジン−４−イル）−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オン、
４−（７−クロロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−６−（２Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−５−イル）ピリミジン、
３−［６−（７−クロロ−１−ベンゾフラン−５−イル）ピリミジン−４−イル］−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オン、
７−クロロ−５−［６−（２Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−５−イル）ピリミジン−４−イル］−１，３−ベンゾオキサゾール、
３−［６−（７−クロロ−１，３−ベンゾオキサゾール−５−イル）ピリミジン−４−イル］−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オン、
７−クロロ−５−［６−（２Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−５−イル）ピリミジン−４−イル］−１，３−ベンゾチアゾール
３−［６−（７−クロロ−１，３−ベンゾチアゾール−５−イル）ピリミジン−４−イル］−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オン
７−クロロ−５−［６−（２Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−５−イル）ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール、
３−［６−（７−クロロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−５−イル）ピリミジン−４−イル］−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オン、
２−クロロ−Ｎ−シクロプロピル−４−［６−（２Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−５−イル）ピリミジン−４−イル］アニリン、
３−｛６−［３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノ）フェニル］ピリミジン−４−イル｝−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オン、
２−クロロ−Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−メチル−４−［６−（２Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−５−イル）ピリミジン−４−イル］アニリン、
３−（６−｛３−クロロ−４−［シクロプロピル（メチル）アミノ］フェニル｝ピリミジン−４−イル）−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オン、
４−［３−クロロ−４−（１−メトキシシクロプロピル）フェニル］−６−（２Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−５−イル）ピリミジン、
３−｛６−［３−クロロ−４−（１−メトキシシクロプロピル）フェニル］ピリミジン−４−イル｝−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オン、
４−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−６−（２Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−５−イル）ピリミジン、
３−［６−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）ピリミジン−４−イル］−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オン、
７−クロロ−２−メチル−５−［６−（２Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−５−イル）ピリミジン−４−イル］−１，３−ベンゾオキサゾール、
３−［６−（７−クロロ−２−メチル−１，３−ベンゾオキサゾール−５−イル）ピリミジン−４−イル］−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オン、
７−クロロ−５−［６−（２Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−５−イル）ピリミジン−４−イル］−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−オン、
７−クロロ−５−［６−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピリミジン−４−イル］−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−オン、
７−クロロ−３−メチル−５−［６−（２Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−５−イル）ピリミジン−４−イル］−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−オン、
７−クロロ−３−メチル−５−［６−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピリミジン−４−イル］−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−オン、
７−クロロ−２−シクロプロピル−５−［６−（２Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−５−イル）ピリミジン−４−イル］−１，３−ベンゾオキサゾール、
３−［６−（７−クロロ−２−シクロプロピル−１，３−ベンゾオキサゾール−５−イル）ピリミジン−４−イル］−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オン、
４−｛８−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝−６−（２Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−５−イル）ピリミジン、
３−（６−｛８−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝ピリミジン−４−イル）−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オン、
４−クロロ−６−［６−（２Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−５−イル）ピリミジン−４−イル］−１，３−ベンゾオキサゾール、
３−［６−（４−クロロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−イル）ピリミジン−４−イル］−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オン、
６−［６−（２Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−５−イル）ピリミジン−４−イル］キノリン、
３−［６−（キノリン−６−イル）ピリミジン−４−イル］−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オン、
４−｛ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル｝−６−（２Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−５−イル）ピリミジン、
３−（６−｛ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル｝ピリミジン−４−イル）−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オン、
１−シクロプロピル−５−［６−（２Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−５−イル）ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−インドール、
３−［６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）ピリミジン−４−イル］−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オン、
１−シクロプロピル−５−［６−（２Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−５−イル）ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−インダゾール、
３−［６−（１−シクロプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリミジン−４−イル］−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オン、
５−クロロ−７−［６−（２Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−５−イル）ピリミジン−４−イル］キノキサリン、
３−［６−（８−クロロキノキサリン−６−イル）ピリミジン−４−イル］−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オン、
４−（２Ｈ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−６−（２Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−５−イル）ピリミジン、
３−［６−（２Ｈ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）ピリミジン−４−イル］−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オン、
４−（２，２−ジフルオロ−２Ｈ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−６−（２Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−５−イル）ピリミジン、
３−［６−（２，２−ジフルオロ−２Ｈ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）ピリミジン−４−イル］−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オン、
４−クロロ−６−［６−（２Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−５−イル）ピリミジン−４−イル］−２，１，３−ベンゾオキサジアゾール、
３−［６−（７−クロロ−２，１，３−ベンゾオキサジアゾール−５−イル）ピリミジン−４−イル］−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オン、
４−（７−クロロ−２，３，３ａ，７ａ−テトラヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−６−（２Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−５−イル）ピリミジン、
３−［６−（７−クロロ−２，３，３ａ，７ａ−テトラヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）ピリミジン−４−イル］−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オン、
７−クロロ−５−［６−（２Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−５−イル）ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−インドール、
３−［６−（７−クロロ−１Ｈ−インドール−５−イル）ピリミジン−４−イル］−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オン、
７−クロロ−１−メチル−５−［６−（２Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−５−イル）ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−インダゾール、
３−［６−（７−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリミジン−４−イル］−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オン、
８−クロロ−６−［６−（２Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−５−イル）ピリミジン−４−イル］キノリン、
３−［６−（８−クロロキノリン−６−イル）ピリミジン−４−イル］−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オン、
８−クロロ−６−［６−（２Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−５−イル）ピリミジン−４−イル］キナゾリン、
３−［６−（８−クロロキナゾリン−６−イル）ピリミジン−４−イル］−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オン、
５−クロロ−７−［６−（２Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−５−イル）ピリミジン−４−イル］キナゾリン、
３−［６−（５−クロロキナゾリン−７−イル）ピリミジン−４−イル］−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オン、
５−クロロ−７−［６−（２Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−５−イル）ピリミジン−４−イル］キノキサリン、
３−［６−（８−クロロキノキサリン−６−イル）ピリミジン−４−イル］−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オン、
７−クロロ−５−［６−（２Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−５−イル）ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール、
３−［６−（７−クロロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−５−イル）ピリミジン−４−イル］−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オン、
４−［３−クロロ−４−（１−メチルシクロプロピル）フェニル］−６−（２Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−５−イル）ピリミジン、
３−｛６−［３−クロロ−４−（１−メチルシクロプロピル）フェニル］ピリミジン−４−イル｝−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オン、
４−｛３−クロロ−４−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］フェニル｝−６−（２Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−５−イル）ピリミジン、
３−（６−｛３−クロロ−４−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］フェニル｝ピリミジン−４−イル）−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オン、
４−［３−クロロ−４−（３−メチルオキセタン−３−イル）フェニル］−６−（２Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−５−イル）ピリミジン、
３−｛６−［３−クロロ−４−（３−メチルオキセタン−３−イル）フェニル］ピリミジン−４−イル｝−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オン、
４−［３−クロロ−４−（ピロリジン−１−イル）フェニル］−６−（２Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−５−イル）ピリミジン、
３−｛６−［３−クロロ−４−（ピロリジン−１−イル）フェニル］ピリミジン−４−イル｝−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オン、
４−［３−クロロ−４−（ピロリジン−３−イル）フェニル］−６−（２Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−５−イル）ピリミジン、
３−｛６−［３−クロロ−４−（ピロリジン−３−イル）フェニル］ピリミジン−４−イル｝−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オン、
４−［３−クロロ−４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）フェニル］−６−（２Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−５−イル）ピリミジン、
３−｛６−［３−クロロ−４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）フェニル］ピリミジン−４−イル｝−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オン、
４−［３−クロロ−４−（１Ｈ−ピロール−２−イル）フェニル］−６−（２Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−５−イル）ピリミジン、
３−｛６−［３−クロロ−４−（１Ｈ−ピロール−２−イル）フェニル］ピリミジン−４−イル｝−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オン、
４−［３−クロロ−４−（フラン−２−イル）フェニル］−６−（２Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−５−イル）ピリミジン、
３−｛６−［３−クロロ−４−（フラン−２−イル）フェニル］ピリミジン−４−イル｝−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オン、
４−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−クロロフェニル）−６−（２Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−５−イル）ピリミジン、
３−［６−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−クロロフェニル）ピリミジン−４−イル］−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オン、
４−（３−クロロ−４−シクロプロポキシフェニル）−５−メチル−６−（２Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−５−イル）ピリミジン、
３−［６−（３−クロロ−４−シクロプロポキシフェニル）−５−メチルピリミジン−４−イル］−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オン、
４−（３−クロロ−４−シクロプロポキシフェニル）−５−フルオロ−６−（２Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−５−イル）ピリミジン、
３−［６−（３−クロロ−４−シクロプロポキシフェニル）−５−フルオロピリミジン−４−イル］−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オン、
４−（３−クロロ−４−シクロプロポキシフェニル）−５−メトキシ−６−（２Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−５−イル）ピリミジン、
３−［６−（３−クロロ−４−シクロプロポキシフェニル）−５−メトキシピリミジン−４−イル］−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オン、
５−｛７−クロロ−８−シクロプロポキシ−６Ｈ−イソクロメノ［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−２Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール、
３−｛７−クロロ−８−シクロプロポキシ−６Ｈ−イソクロメノ［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オン、
４−（３−クロロ−４−シクロプロポキシフェニル）−６−（２Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−５−イル）ピリミジン−５−アミン、
３−［５−アミノ−６−（３−クロロ−４−シクロプロポキシフェニル）ピリミジン−４−イル］−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オン、
４−（３−クロロ−４−シクロプロポキシフェニル）−５−（メトキシメチル）−６−（２Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−５−イル）ピリミジン、
３−［６−（３−クロロ−４−シクロプロポキシフェニル）−５−（メトキシメチル）ピリミジン−４−イル］−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オン、
４−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−６−（２Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−５−イル）ピリミジン、
３−［６−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチルピリミジン−４−イル］−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オン、
４−（３，４−ジクロロフェニル）−５−フルオロ−６−（２Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−５−イル）ピリミジン、
３−［６−（３，４−ジクロロフェニル）−５−フルオロピリミジン−４−イル］−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オン、
４−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メトキシ−６−（２Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−５−イル）ピリミジン、
３−［６−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メトキシピリミジン−４−イル］−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オン、
５−｛７，８−ジクロロ−６Ｈ−イソクロメノ［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−２Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール、
３−｛７，８−ジクロロ−６Ｈ−イソクロメノ［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オン、
４−（３，４−ジクロロフェニル）−６−（２Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−５−イル）ピリミジン−５−アミン、
３−［５−アミノ−６−（３，４−ジクロロフェニル）ピリミジン−４−イル］−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オン、
４−（３，４−ジクロロフェニル）−５−（メトキシメチル）−６−（２Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−５−イル）ピリミジン、
３−［６−（３，４−ジクロロフェニル）−５−（メトキシメチル）ピリミジン−４−イル］−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オン、
４−（３−クロロ−４−シクロプロポキシフェニル）−６−（２Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−５−イル）ピリミジン−５−オール、
３−［６−（３−クロロ−４−シクロプロポキシフェニル）−５−ヒドロキシピリミジン−４−イル］−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オン、
４−（３，４−ジクロロフェニル）−６−（２Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−５−イル）ピリミジン−５−オール、および
３−［６−（３，４−ジクロロフェニル）−５−ヒドロキシピリミジン−４−イル］−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−５−オン
ならびにその薬学的に許容され得る塩およびプロドラッグ
から選択される、少なくとも１種類の化学物質。
【請求項２７】
請求項１〜２６のいずれか１項に記載の少なくとも１種類の化学物質、および少なくとも１種類の薬学的に許容され得る賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項２８】
キヌレニン３−モノ−オキシゲナーゼ活性によって媒介される状態または障害の処置を、かかる処置を必要とする被験体において行う方法であって、該被験体に治療有効量の請求項１〜２６のいずれか１項に記載の少なくとも１種類の化学物質を投与する工程を含む方法。
【請求項２９】
少なくとも１種類の化学物質がキヌレニン３−モノ−オキシゲナーゼに結合するものである、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
前記状態または障害が神経変性病態を伴うものである、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
前記神経変性病態が、ハンティングトン病、アルツハイマー病、パーキンソン病、オリーブ橋小脳萎縮症、非アルツハイマー型痴呆、多発梗塞性痴呆、脳性筋萎縮性側索硬化症、脳虚血、脳低酸素症、脊髄または頭部の外傷および癲癇から選択される、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
請求項２７に記載の少なくとも１種類の医薬組成物、およびキヌレニン３−モノ−オキシゲナーゼ活性によって媒介される状態または障害に苦しんでいる被験体を処置するために該組成物を使用するための使用説明書を含むパッケージ化医薬組成物。
【請求項３３】
前記状態または障害がハンティングトン病である、請求項３２に記載のパッケージ化医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２０１１年７月２８日に出願された米国仮特許出願第６１／５１２，７８２号の優先権の利益を主張する。この米国特許仮出願第６１／５１２，７８２号は、あらゆる目的で参考として本明細書に援用される。
【０００２】
本明細書において特定のキヌレニン−３−モノオキシゲナーゼインヒビターおよびその医薬組成物、ならびにこれらの使用方法を提供する。
【背景技術】
【０００３】
キヌレニン−３−モノオキシゲナーゼ（ＫＭＯ）は、トリプトファン分解経路の酵素であり、これは、キヌレニン（ＫＹＮ）から３−ヒドロキシキヌレニン（３−ＨＫ）（これは、さらに、興奮毒性ＮＭＤＡ受容体アゴニストＱＵＩＮ（３−ヒドロキシアントラニル酸オキシゲナーゼ）に分解される）への変換を触媒する。３−ＯＨ−ＫＹＮおよびＱＵＩＮは相乗的に作用する、すなわち、３−ＯＨ−ＫＹＮはＱＵＩＮの興奮毒性作用を有意に増強する。いくつかの研究所での研究により、ＫＹＮ経路の代謝が３−ＯＨ−ＫＹＮ／ＱＵＩＮ分岐から離れる方向にシフトすると、脳内での神経保護性ＫＹＮＡの形成が増大し、神経保護がもたらされるという証拠が得られている。また、ＡＡ（アントラニル酸）の上昇におけるＫＭＯの阻害の効果も有意な生物学的効果を有し得る。
【０００４】
また、ＫＭＯ発現は、炎症性の状態において、または免疫刺激後に増大することが報告されている。３−ＯＨ−ＫＹＮ（活性をもつ生成物）は、ビタミンＢ−６欠乏新生子ラットの脳内に蓄積し、一次培養物の神経細胞に添加した場合、または脳内に局所注射した場合、細胞毒性を引き起こす。最近、比較的低い濃度（ナノモル）の３−ＯＨ−ＫＹＮにより、ニューロン一次培養物においてニューロンのアポトーシス細胞死が引き起こされ得ることが報告された。実際、構造−活性試験により、３−ＯＨ−ＫＹＮおよび他のｏ−アミノフェノールは、これらのキノンイミンへの変換（酸素由来フリーラジカルの同時生成を伴うプロセス）によって開始される酸化反応に供され得ることが示された。このような反応性種の虚血性ニューロン死の病因における関与は、ここ数年間の間で広く研究されており、酸素由来フリーラジカルおよびグルタミン酸媒介性神経伝達が、虚血性ニューロン死の発生において協働していることが示されている。
【０００５】
また、最近、ＫＭＯ活性が虹彩−毛様体において特に高いこと、および新たに形成された３−ＯＨ−ＫＹＮはレンズ内液中に分泌されることが示された。レンズ内での３−ＯＨ−ＫＹＮの過剰な蓄積によって白内障が引き起こされることがあり得る。
【０００６】
ＱＵＩＮは、ＮＭＤＡ受容体亜群のアゴニストであり、脳領域内に直接注射すると、ほとんどの神経細胞体が破壊され、アンパサン線維と神経末端がスペアリング（ｓｐａｒｅ）される。ＱＵＩＮは、ＮＲ２ＣまたはＮＲ２Ｄのいずれかのサブユニットを含むＮＭＤＡ受容体複合体の相対的に不充分なアゴニストであるが、これは、ＮＲ２ＡおよびＮＲ２Ｂサブユニットを含むＮＭＤＡ受容体複合体と比較的高い親和性で相互作用する。ＱＵＩＮの線条体内注射後に見られた神経毒性プロフィールは、ハンティングトン病患者の基底核において見られるものとよく似ている：一方、ほとんどの内在線条体ニューロンは破壊され、ＮＡＤＨジアホラーゼ染色ニューロン（現在、これは、一酸化窒素シンターゼを発現することができると考えられている）と神経ペプチドＹを含むニューロンが、軸索末端およびアンパサン線維と一緒にスペアリングされるようである。
【０００７】
インビボでは、ＫＹＮＡの注入により、認知プロセスおよび感情的心的能力に関与している重要な神経伝達物質、例えば、アセチルコリン、ドパミンおよびグルタメートのシナプスからの放出がモジュレートされることが示されている。したがって、脳内のＫＹＮＡの上昇は、認知障害および神経伝達物質グルタメート、ドパミンまたはＡｃｈのレベルの変化により生じる障害、またはこれらの影響を受ける障害（アルツハイマー病、ＭＣＩ、ＰＤ、統合失調症、ＨＤ、ＯＣＤおよびツレット病など）に効果を有し得る。
【０００８】
インビトロでは、該化合物の神経毒性効果が、種々のモデル系において試験されており、さまざまな結果が得られている：皮質線条体系の器官型培養物をマイクロモル以下の濃度のＱＵＩＮに慢性的に曝露すると病態の組織学的徴候が引き起こされ、培養神経細胞の慢性曝露後でも同様の結果が得られている。
【０００９】
炎症性の神経系障害（実験的アレルギー性脳炎、細菌およびウイルス感染症、前脳の全脳虚血または脊髄の外傷など）のモデルでは、脳内ＱＵＩＮレベルは極めて高い。この脳内ＱＵＩＮ濃度の増大は、興奮性毒の循環濃度の上昇または活性化小グリアもしくは浸潤マクロファージのデノボ合成の増大のいずれかによるものであり得る。レトロウイルス感染マカクザルにおいて、増大した脳内ＱＵＩＮ含量の大部分（およそ９８％）は局所生成によるものであることが提案されている。実際、脳の炎症領域内でＩＤＯ、ＫＭＯおよびキヌレニナーゼの活性の堅固な増大がみられた。
【００１０】
これまでの研究では、脳内ＫＹＮＡ含量を増大させ得る剤により、沈静、軽度の無痛覚、痙攣閾値の増大、および興奮毒性または虚血性損傷に対する神経保護が引き起こされることが示されている。報告された上記の証拠に加え、最近、脳内でのＫＹＮＡ形成を増大させ得るいくつかの化合物は、脳の細胞外空間内のＧＬＵ濃度を低下させることにより、グルタミン酸（ＧＬＵ）媒介性神経伝達の堅固な低減を引き起こし得ることが示されている。
【００１１】
ＫＭＯの有効なインヒビターであり神経変性障害の処置に使用され得る化合物の必要性が依然として存在している。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１２】
式Ｉ
【００１３】
【化１】
2014521651.tif 000002
【００１４】
（式中：
Ｒ１は、任意選択的に置換されているアリールおよび任意選択的に置換されているヘテロアリールから選択され；
Ｒ２は、シアノ、任意選択的に置換されているヘテロアリールおよび任意選択的に置換されているヘテロシクロアルキルから選択され；
Ｒ３は、水素および任意選択的に置換されている低級アルキルから選択され、
Ｒ４は、水素、ハロ、任意選択的に置換されている低級アルキル、ヒドロキシル、任意選択的に置換されている低級アルコキシ、および任意選択的に置換されているアミノから選択されるか、あるいは
Ｒ１とＲ４が介在原子と一体となって、以下の式
【００１５】
【化２】
2014521651.tif 000003
【００１６】
（これは任意選択的に置換されており、式中、ｍは０または１であり、ｎは０または１であるが、ただしｍとｎの少なくとも一方は１であるものとする）
の二環式環を形成しているが、
ただし、
１）Ｒ２が４−メチルオキサゾール−２−イルであり、Ｒ３がメチルであり、Ｒ４が水素である場合、Ｒ１は３，４−ジクロロフェニルでないものとし；
２）Ｒ３とＲ４が水素である場合、Ｒ１は、５−クロロピリジン−３−イルでも、３，５−ジクロロフェニルでも、
【００１７】
【化３】
2014521651.tif 000004
【００１８】
（式中、Ｒ２１はハロであり、Ｒ２２は水素、ハロ、トリフルオロメトキシ、メチルまたはイソプロポキシである）
でもないものとする）
の化合物ならびにその薬学的に許容され得る塩およびプロドラッグから選択される少なくとも１種類の化学物質（ｃｈｅｍｉｃａｌ  ｅｎｔｉｔｙ）を提供する。
【００１９】
また、本明細書に記載の少なくとも１種類の化学物質、および少なくとも１種類の薬学的に許容され得る賦形剤を含む医薬組成物を提供する。
【００２０】
また、キヌレニン３−モノ−オキシゲナーゼ活性によって媒介される状態または障害の処置を、かかる処置を必要とする被験体において行う方法であって、該被験体に治療有効量の本明細書に記載の少なくとも１種類の化学物質を投与することを含む方法を提供する。
【００２１】
また、キヌレニン３−モノ−オキシゲナーゼ活性によって媒介される状態または障害の処置を、かかる処置を必要とする被験体において行う方法であって、該被験体に治療有効量の本明細書に記載の少なくとも１種類の化学物質を投与することを含む方法を提供する。
【００２２】
また、本明細書に記載の少なくとも１種類の医薬組成物と、キヌレニン３−モノ−オキシゲナーゼ活性によって媒介される状態または障害に苦しんでいる被験体を処置するために該組成物を使用するための使用説明書とを含むパッケージ化医薬組成物を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００２３】
本明細書で用いる場合、以下の文言、語句および記号は、一般的に、使用されている文脈においてそうでないことが示されていない限り、以下に示す意味を有することを意図する。以下の略号および用語は、全体を通して、表示した意味を有する。
【００２４】
２つの文字間または記号間のものでないダッシュ（「−」）は、置換基の結合点を示すために用いている。例えば、−ＣＯＮＨ２は、該炭素原子を介して結合する。
【００２５】
「任意選択の」または「任意選択的に」は、続いて記載する事象または状況が存在していてもよく、存在していなくてもよいこと、およびその記載が、該事象または状況が存在する場合、および存在しない場合を含むことを意図する。例えば、「任意選択的に置換されているアルキル」は、「アルキル」と「置換アルキル」（以下に定義）の両方を包含する。当業者には、１個もしくは複数の置換基を含む任意の基に関して、かかる基が、立体上実現可能でない、合成上実現可能でない、そして／または本質的に不安定である、任意の置換または置換パターンを導入するものであることは意図していないことは理解されよう。
【００２６】
「アルキル」は、表示した数の炭素原子、通常、１〜２０個の炭素原子、例えば、１〜８個の炭素原子（例えば、１〜６個の炭素原子など）を有する直鎖および分枝鎖を包含する。例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、１〜６個の炭素原子の直鎖および分枝鎖のどちらのアルキルも包含する。アルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、２−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、２−ヘキシル、３−ヘキシル、３−メチルペンチルなどが挙げられる。アルキレンは、アルキルの別のサブセットであり、アルキルと同じ残基であるが結合点を２つ有するものをいう。アルキレン基は、通常、２〜２０個の炭素原子、例えば、２〜８個の炭素原子（例えば、２〜６個の炭素原子など）を有する。例えば、Ｃ０アルキレンは共有結合を示し、Ｃ１アルキレンはメチレン基である。具体的な数の炭素を有するアルキル残基の名前が挙げられている場合、その炭素数を有するすべての幾何異性体を包含していることを意図する；したがって、例えば、「ブチル」は、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチルおよびｔ−ブチルを含んでいることを意図し；「プロピル」は、ｎ−プロピルおよびイソプロピルを含んでいる。「低級アルキル」は１〜４個の炭素を有するアルキル基をいう。
【００２７】
「シクロアルキル」は、明示した数の炭素原子、通常、３〜７個の環内炭素原子を有する飽和炭化水素環基を示す。シクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルならびに橋状結合型および籠形の飽和環基（例えば、ノルボルナンなど）が挙げられる。
【００２８】
「アルコキシ」は、酸素橋状結合を介して結合する、表示した数の炭素原子のアルキル基、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペントキシ、２−ペンチルオキシ、イソペントキシ、ネオペントキシ、ヘキソキシ、２−ヘキソキシ、３−ヘキソキシ、３−メチルペントキシなどを意図する。アルコキシ基は、通常、１〜６個の炭素原子を有し、酸素橋状結合を介して結合する。「低級アルコキシ」は、１〜４個の炭素を有するアルコキシ基をいう。
【００２９】
「アリール」は：
５員および６員の炭素環式芳香環、例えば、ベンゼン；
少なくとも１つの環が炭素環式芳香族である二環式環系、例えば、ナフタレン、インダン、およびテトラリン；ならびに
少なくとも１つの環が炭素環式芳香族である三環式の環系、例えば、フルオレン
を包含する。
例えば、アリールとしては、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個もしくは複数のヘテロ原子を含む５〜７員のヘテロシクロアルキル環と縮合している５員および６員の炭素環式芳香環が挙げられるが、結合点は炭素環式芳香環に存在しているものとする。置換ベンゼン誘導体から形成され、環内原子に遊離原子価を有する二価の原子団は置換フェニレン原子団と呼称される。名称が「−イル（−ｙｌ）」で終わる一価の多環式炭化水素原子団から、遊離原子価を有する炭素原子から１個の水素原子を除去することによって誘導される二価の原子団は、対応する一価の原子団の名称に「−イデン（−ｉｄｅｎｅ）」を付けることによって呼称され、例えば、２つの結合点を有するナフチル基はナフチリデンと呼称される。しかしながら、アリールはヘテロアリール（別途、以下に定義する）を決して包含もせず、重複もしない。したがって、１つもしくは複数の炭素環式芳香環がヘテロシクロアルキル芳香環と縮合している場合、得られる環系は、本明細書において定義する場合、ヘテロアリールであり、アリールではない。
【００３０】
用語「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを包含しており、用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素を包含している。
【００３１】
「ヘテロアリール」は：
１個もしくは複数、例えば１〜４個、または一部の実施形態では１〜３個のＮ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子を含み、残りの環内原子が炭素である５〜７員の単環式の芳香環；ならびに
１個もしくは複数、例えば１〜４個、または一部の実施形態では１〜３個のＮ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子を含み、残りの環内原子が炭素であり、少なくとも１個のヘテロ原子が芳香環内に存在している二環式のヘテロシクロアルキル環
を包含する。例えば、ヘテロアリールとしては、５〜７員のヘテロシクロアルキル、５〜７員のシクロアルキル環と縮合している芳香環が挙げられる。また、例えば、ヘテロアリールとしては、５員または６員のヘテロシクロアルキル、５〜７員のアリール環と縮合している芳香環も挙げられる。環の一方のみが１個もしくは複数のヘテロ原子を含むかかる縮合二環式ヘテロアリール環系では、結合点はヘテロ芳香環またはシクロアルキル環に存在し得る。ヘテロアリール基内のＳ原子とＯ原子の総数が１を超える場合、該ヘテロ原子は互いに隣接していない。一部の実施形態では、ヘテロアリール基内のＳ原子とＯ原子の総数は２以下である。一部の実施形態では、芳香族複素環内のＳ原子とＯ原子の総数は１以下である。ヘテロアリール基の例としては、限定されないが、（１位と指定した結合位置から番号付けした場合）、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２，３−ピラジニル、３，４−ピラジニル、２，４−ピリミジニル、３，５−ピリミジニル、２，３−ピラゾリニル、２，４−イミダゾリニル、イソオキサゾリル、イソオキサゾリニル、オキサゾリル、オキサゾリニル、オキサジアゾリル、チアゾリニル、チアジアゾリニル、テトラゾリル、チエニル、ベンゾチオフェニル、フラニル、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリニル、ベンゾオキサゾリル、インドリニル、ピリジジニル、トリアゾリル、キノリニル、ピラゾリル、および５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリンが挙げられる。名称が「−イル」で終わる一価のヘテロアリール原子団から、遊離原子価を有する炭素原子から１個の水素原子を除去することによって誘導される二価の原子団は、対応する一価の原子団の名称に「−イデン」を付けることによって呼称され、例えば、２つの結合点を有するピリジル基はピリジリデンと呼称される。ヘテロアリールは、上で定義したアリールを包含もせず、重複もしない。
【００３２】
また、置換ヘテロアリールは、１つもしくは複数のオキシド（−Ｏ−）置換基で置換されている環系（例えば、ピリジニルＮ−オキシドなど）も包含する。
【００３３】
「ヘテロシクロアルキル」は、通常、３〜７個の環内原子を有し、酸素、イオウおよび窒素ならびに前述のヘテロ原子の少なくとも１個を含む組合せから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子に加えて少なくとも２個の炭素原子を含む単一の脂肪族環を意図する。また、「ヘテロシクロアルキル」は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個もしくは複数のヘテロ原子を含む５〜７員のヘテロシクロアルキル環と縮合している５員および６員の炭素環式芳香環もいうが、結合点はヘテロシクロアルキル環に存在しているものとする。好適なヘテロシクロアルキル基としては、例えば（１位と指定した結合位置から番号付けした場合）、２−ピロリニル、２，４−イミダゾリジニル、２，３−ピラゾリジニル、２−ピペリジル、３−ピペリジル、４−ピペリジル、および２，５−ピペラジニル（ｐｉｐｅｒｚｉｎｙｌ）が挙げられる。また、モルホリニル基、例えば、２−モルホリニルおよび３−モルホリニル（酸素を１位と指定して番号付け）も想定される。また、置換ヘテロシクロアルキルは、１つもしくは複数のオキソ部分で置換されている環系（例えば、ピペリジニルＮ−オキシド、モルホリニル−Ｎ−オキシド、１−オキソ−１−チオモルホリニルおよび１，１−ジオキソ−１−チオモルホリニルなど）も包含する。
【００３４】
用語「置換されている」は、本明細書で用いる場合、指定した原子上または基上のいずれかの１個もしくは複数の水素が表示した群の選択肢で置き換えられていることを意味するが、指定した原子の通常の結合価を超えないものとする。置換基がオキソである場合は（すなわち、＝Ｏ）、該原子上の２個の水素が置き換えられる。置換基および／または可変部の組合せは、かかる組合せによって安定な化合物または有用な合成中間体がもたらされる場合にのみ許容され得る。安定な化合物または安定な構造は、反応混合物からの単離、続く、少なくとも実用的有用性を有する剤としての製剤化に耐えるのに充分に頑強である化合物を意味することを意図する。特に記載のない限り、置換基の名称はコア構造に組み込まれる。例えば、（シクロアルキル）アルキルが可能な置換基として挙げられている場合、この置換基のコア構造との結合点はアルキル部分に存在することは理解されよう。
【００３５】
用語「置換」アルキル（例えば、限定されないが低級アルキル）、シクロアルキル、アリール（例えば、限定されないがフェニル）、ヘテロシクロアルキル（例えば、限定されないがモルホリン−４−イル、３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル、インドリン−１−イル、３−オキソピペラジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、アゼチジン−１−イル、およびイソインドリン−２−イル）、ならびにヘテロアリール（例えば、限定されないがピリジニル）は、明白に定義していない限り、１個もしくは複数（例えば、５個まで、例えば、３個までなど）の水素原子が、
−Ｒａ、−ＯＲｂ、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）Ｏ−（例えば、メチレンジオキシ−）、−ＳＲｂ、グアニジン、グアニジン水素の１個もしくは複数が低級アルキル基で置き換えられているグアニジン、−ＮＲｂＲｃ、ハロ、シアノ、オキソ（ヘテロシクロアルキルの置換基として）、ニトロ、−ＣＯＲｂ、−ＣＯ２Ｒｂ、−ＣＯＮＲｂＲｃ、−ＯＣＯＲｂ、−ＯＣＯ２Ｒａ、−ＯＣＯＮＲｂＲｃ、−ＮＲｃＣＯＲｂ、−ＮＲｃＣＯ２Ｒａ、−ＮＲｃＣＯＮＲｂＲｃ、−ＳＯＲａ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲｂＲｃ、および−ＮＲｃＳＯ２Ｒａから独立して選択される置換基によって置き換えられているアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロアリールをそれぞれいい、
ここで、Ｒａは、任意選択的に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されているシクロアルキル、任意選択的に置換されているアリール、任意選択的に置換されているヘテロシクロアルキル、および任意選択的に置換されているヘテロアリールから選択され；
Ｒｂは、Ｈ、任意選択的に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されているシクロアルキル、任意選択的に置換されているアリール、任意選択的に置換されているヘテロシクロアルキル、および任意選択的に置換されているヘテロアリールから選択され；
Ｒｃは、水素、および任意選択的に置換されているＣ１〜Ｃ４アルキルから選択されるか；あるいは
ＲｂとＲｃおよびこれらが結合している窒素が、任意選択的に置換されているヘテロシクロアルキル基を形成しており；
ここで、任意選択的に置換されている基は、各々、非置換であるか、または独立して、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アリール−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル−、−ＯＣ１〜Ｃ４アルキル、−ＯＣ１〜Ｃ４アルキルフェニル、−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−ＯＨ、−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＯＣ１〜Ｃ４ハロアルキル、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）（Ｃ１〜Ｃ４アルキルフェニル）、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキルフェニル）、シアノ、ニトロ、オキソ（ヘテロアリールの置換基として）、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ４アルキル、−ＣＯＮ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＣＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（フェニル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）Ｃ（Ｏ）（フェニル）、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４フェニル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＳＯ２（フェニル）、−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル）、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ（フェニル）、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＮＨＳＯ２（フェニル）、および−ＮＨＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル）から独立して選択される１つもしくは複数（例えば、１つ、２つまたは３つ）の置換基で置換されている。
【００３６】
用語「置換アルコキシ」は、構成要素のアルキルが置換されている（すなわち、−Ｏ−（置換アルキル））アルコキシをいい、ここで、「置換アルキル」は本明細書に記載のとおりである。また、「置換アルコキシ」は、グリコシド（すなわち、グリコシル基）およびアスコルビン酸の誘導体も包含している。
【００３７】
用語「置換アミノ」は、基−ＮＨＲｄまたは−ＮＲｄＲｄをいい、式中、各Ｒｄは、独立して、ヒドロキシ、任意選択的に置換されているアルキル、任意選択的に置換されているシクロアルキル、任意選択的に置換されているアシル、アミノカルボニル、任意選択的に置換されているアリール、任意選択的に置換されているヘテロアリール、任意選択的に置換されているヘテロシクロアルキル、任意選択的に置換されているアルコキシカルボニル、スルフィニルおよびスルホニル（各々、本明細書に記載のとおり）から選択されるが、１つだけのＲｄはヒドロキシルであってもよいものとする。また、用語「置換アミノ」は、基−ＮＨＲｄおよびＮＲｄＲｄ（各々、上記のとおり）のＮ−オキシドもいう。Ｎ−オキシドは、対応するアミノ基を、例えば、過酸化水素またはｍ−クロロペルオキシ安息香酸で処理することによって調製され得る。当業者は、Ｎ−酸化を行うための反応条件を熟知している。
【００３８】
「アミノカルボニル」は、式−（Ｃ＝Ｏ）（任意選択的に置換されているアミノ）の基を包含し、ここで、置換アミノは本明細書に記載のとおりである。
【００３９】
「アシル」は、基（アルキル）−Ｃ（Ｏ）−；（シクロアルキル）−Ｃ（Ｏ）−；（アリール）−Ｃ（Ｏ）−；（ヘテロアリール）−Ｃ（Ｏ）−；および（ヘテロシクロアルキル）−Ｃ（Ｏ）−をいい、ここで、該基は親構造にカルボニル官能基を介して結合しており、該アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルは本明細書に記載のとおりである。アシル基は表示した数の炭素原子を有するものであり、ケト基の炭素はその炭素原子の数に含める。例えば、Ｃ２アシル基は、式ＣＨ３（Ｃ＝Ｏ）−を有するアセチル基である。
【００４０】
「アルコキシカルボニル」は、カルボニル炭素を介して結合する、式（アルコキシ）（Ｃ＝Ｏ）−のエステル基を意図し、ここで、アルコキシ基は表示した数の炭素原子を有するものである。したがって、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル基は、その酸素を介してカルボニル連結基に結合した１〜６個の炭素原子を有するアルコキシ基である。
【００４１】
「アミノ」は、基−ＮＨ２を意図する。
【００４２】
用語「スルフィニル」は、基：−Ｓ（Ｏ）−Ｈ、−Ｓ（Ｏ）−（任意選択的に置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、−Ｓ（Ｏ）−任意選択的に置換されているアリール）、−Ｓ（Ｏ）−任意選択的に置換されているヘテロアリール）、−Ｓ（Ｏ）−（任意選択的に置換されているヘテロシクロアルキル）；および−Ｓ（Ｏ）−（任意選択的に置換されているアミノ）を包含する。
【００４３】
用語「スルホニル」は、基：−Ｓ（Ｏ２）−Ｈ、−Ｓ（Ｏ２）−（任意選択的に置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、−Ｓ（Ｏ２）−任意選択的に置換されているアリール）、−Ｓ（Ｏ２）−任意選択的に置換されているヘテロアリール）、−Ｓ（Ｏ２）−（任意選択的に置換されているヘテロシクロアルキル）、−Ｓ（Ｏ２）−（任意選択的に置換されているアルコキシ）、−Ｓ（Ｏ２）−任意選択的に置換されているアリールオキシ）、−Ｓ（Ｏ２）−任意選択的に置換されているヘテロアリールオキシ）、−Ｓ（Ｏ２）−（任意選択的に置換されているヘテロシクリルオキシ）；および−Ｓ（Ｏ２）−（任意選択的に置換されているアミノ）を包含する。
【００４４】
用語「置換アシル」は、基（置換アルキル）−Ｃ（Ｏ）−；（置換シクロアルキル）−Ｃ（Ｏ）−；（置換アリール）−Ｃ（Ｏ）−；（置換ヘテロアリール）−Ｃ（Ｏ）−；および（置換ヘテロシクロアルキル）−Ｃ（Ｏ）−をいい、ここで、該基は親構造にカルボニル官能基を介して結合しており、該置換されているアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクロアルキルは本明細書に記載のとおりである。
【００４５】
用語「置換アルコキシカルボニル」は、基（置換アルキル）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−をいい、ここで、該基は親構造にカルボニル官能基を介して結合しており、該置換されているアルキルは本明細書に記載のとおりである。
【００４６】
「グリコシド」は、糖の酸素または窒素原子に結合した非糖基を含み、かつ加水分解されると該糖がもたらされるいくつかの糖誘導体の任意のものをいう。グリコシル基の一例はグルコシルである。
【００４７】
「アスコルビン酸の誘導体」または「アスコルビン酸誘導体」は、アスコルビン酸の酸素または窒素原子に結合した非糖基を含み、かつ加水分解されるとアスコルビン酸（すなわち、（Ｒ）−５−（（Ｓ）−１，２−ジヒドロキシエチル）−３，４−ジヒドロキシフラン−２（５Ｈ）−オン）がもたらされるいくつかの誘導体の任意のものをいう。
【００４８】
本明細書に記載の化合物は、限定されないが、その光学異性体、ラセミ化合物、およびこれらの他の混合物を包含している。該状況において、単一のエナンチオマーまたはジアステレオマー、すなわち、光学的に活性な形態は、不斉合成またはラセミ化合物の分割によって得られ得る。ラセミ化合物の分割は、例えば、分割剤の存在下での晶出、またはクロマトグラフィー（例えば、キラル高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）カラムを使用）などの慣用的な方法によって行なわれ得る。また、かかる化合物は、炭素−炭素二重結合を有する化合物のＺ形およびＥ形（またはシス形およびトランス形）を包含する。本明細書に記載の化合物が種々の互変異性形態で存在するものである場合、用語「化合物」は、該化合物のあらゆる互変異性形態を包含することを意図する。また、かかる化合物は、多形およびクラスレートなどの結晶形態も包含する。同様に、用語「塩」は、該化合物のあらゆる互変異性形態および結晶形態を包含することを意図する。
【００４９】
化学物質としては、限定されないが、本明細書に記載の化合物およびその薬学的に許容され得るあらゆる形態が挙げられる。本明細書に記載の化合物の薬学的に許容され得る形態としては、薬学的に許容され得る塩、プロドラッグ、およびその混合物が挙げられる。一部の実施形態では、本明細書に記載の化合物は、薬学的に許容され得る塩およびプロドラッグの形態である。したがって、用語「化学物質（１種類または複数種）」は、その薬学的に許容され得る塩、プロドラッグおよび混合物もまた包含する。
【００５０】
「薬学的に許容され得る塩」としては、限定されないが、無機酸との塩、例えば、塩化水素酸塩、リン酸塩、二リン酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、スルフィン酸塩、硝酸塩などの塩；ならびに有機酸との塩、例えば、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、２−ヒドロキシエチルスルホン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、およびアルカン酸塩（酢酸塩など）、ＨＯＯＣ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＨ（式中、ｎは０〜４である）などの塩が挙げられる。同様に、薬学的に許容され得るカチオンとしては、限定されないが、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アルミニウム、リチウム、およびアンモニウムが挙げられる。
【００５１】
また、本明細書に記載の化合物が酸付加塩として得られる場合、その遊離塩基は、該酸塩の溶液を塩基性化することにより得られ得る。逆に、生成物が遊離塩基である場合、付加塩、特に、薬学的に許容され得る付加塩は、塩基化合物から酸付加塩を調製するための慣用的な手順に従って、遊離塩基を適当な有機溶媒に溶解させ、この溶液を酸で処理することにより生成され得る。当業者には、無毒性の薬学的に許容され得る付加塩を調製するために使用され得る種々の合成方法論が認識されよう。
【００５２】
上記のように、プロドラッグもまた本明細書に記載の化学物質の範囲に含まれる。一部の実施形態では、本明細書に記載の「プロドラッグ」としては、患者に投与されると、例えば、プロドラッグが代謝過程を受けると式Ｉの化合物になる任意の化合物が挙げられる。プロドラッグの例としては、式Ｉの化合物の官能基、例えば、カルボン酸基の誘導体が挙げられる。カルボン酸基の例示的なプロドラッグとしては、限定されないが、アルキルエステル、ヒドロキシアルキルエステル、アリールアルキルエステル、およびアリールオキシアルキルエステルなどのカルボン酸エステルが挙げられる。他の例示的なプロドラッグとしては、低級アルキルエステル（例えば、エチルエステルなど）、アシルオキシアルキルエステル（例えば、ピバロイルオキシメチル（ＰＯＭ）など）、グリコシド、およびアスコルビン酸誘導体が挙げられる。
【００５３】
他の例示的なプロドラッグとしては、カルボン酸のアミドが挙げられる。例示的なアミドプロドラッグとしては、例えば、アミンとカルボン酸により形成される代謝を受けやすいアミドが挙げられる。例示的なアミンとしては、ＮＨ２、第１級および第２級アミン（ＮＨＲｘ、およびＮＲｘＲｙなどであり、式中のＲｘは、水素、（Ｃ１〜Ｃ１８）−アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）−シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）−シクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−、（Ｃ６〜Ｃ１４）−アリール（これは、非置換、あるいは残基（Ｃ１〜Ｃ２）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ２）−アルコキシ、フルオロ、もしくはクロロで置換されている）、ヘテロアリール−、（Ｃ６〜Ｃ１４）−アリール−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−（該アリールは、非置換、あるいは残基（Ｃ１〜Ｃ２）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ２）−アルコキシ、フルオロ、もしくはクロロで置換されている）、またはヘテロアリール−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−であり、Ｒｙは、Ｒｘ（水素を除く）について示した意味を有するか、あるいはＲｘとＲｙは、これらが結合している窒素と一緒に、窒素、酸素およびイオウから選択される１個または２個のさらなるヘテロ原子を任意選択的に含む任意選択的に置換されている４〜７員のヘテロシクロアルキル環を形成している）が挙げられる。プロドラッグの論考は、Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＶ．Ｓｔｅｌｌａ，Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓの第１４巻，  Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ編，Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，Ａｍｅｒｉｃａｎ
Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ
Ｐｒｅｓｓ，１９８７，ならびにＤｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ編，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５に示されている。
【００５４】
「溶媒和物」は、溶媒と化合物の相互作用によって形成されるものである。用語「化合物」は、該化合物の溶媒和物を包含することを意図する。同様に、「塩」は、該塩の溶媒和物を包含する。好適な溶媒和物は、水和物（例えば、一水和物および半水和物）などの薬学的に許容され得る溶媒和物である。
【００５５】
「キレート」は、化合物が金属イオンに２つ（もしくは２つより多く）の点で配位することによって形成されるものである。用語「化合物」は、該化合物のキレートを包含することを意図する。同様に、「塩」は該塩のキレートを包含する。
【００５６】
「非共有結合性複合体」は、化合物と別の分子との相互作用によって形成されるものであるが、該化合物と分子との間に共有結合は形成されていない。例えば、複合体形成は、ファン・デル・ワールス相互作用、水素結合、および静電的相互作用（イオン結合とも称される）によって起こり得る。かかる非共有結合性複合体は、用語「化合物」に包含される。
【００５７】
用語「水素結合」は、電気陰性原子（水素結合受容体としても知られている）と、第２の比較的電気陰性の原子（水素結合供与体としても知られている）に結合している水素原子との会合の一形態をいう。好適な水素結合の供与体および受容体は、医薬品化学において充分理解されている（Ｇ．Ｃ．ＰｉｍｅｎｔｅｌおよびＡ．Ｌ．ＭｃＣｌｅｌｌａｎ，Ｔｈｅ  Ｈｙｄｒｏｇｅｎ  Ｂｏｎｄ，Ｆｒｅｅｍａｎ，Ｓａｎ  Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ，１９６０；Ｒ．ＴａｙｌｏｒおよびＯ．Ｋｅｎｎａｒｄ，“Ｈｙｄｒｏｇｅｎ  Ｂｏｎｄ
Ｇｅｏｍｅｔｒｙ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｒｙｓｔａｌｓ”，Ａｃｃｏｕｎｔｓ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，１７，ｐｐ．３２０−３２６（１９８４））。
【００５８】
「水素結合受容体」は、酸素または窒素を含む基、例えば、ｓｐ２混成型である酸素もしくは窒素、エーテル酸素、またはスルホキシドもしくはＮ−オキシドの酸素をいう。
【００５９】
用語「水素結合供与体」は、酸素、窒素、または環内窒素を含む水素基を有するヘテロ芳香族炭素もしくは環内窒素を含むヘテロアリール基をいう。
【００６０】
本明細書で用いる場合、用語「基」、「原子団」または「断片」は同義的であり、官能基または結合もしくは他の分子断片に結合可能な分子断片を示すことを意図する。
【００６１】
用語「活性剤」は、生物学的活性を有する化学物質を示すために用いている。一部の実施形態では、「活性剤」は、医薬的有用性を有する化合物である。例えば、活性剤は、抗神経変性治療薬であり得る。
【００６２】
本明細書に記載の化学物質の「治療有効量」という用語は、ヒトまたは非ヒト被験体に投与すると、治療上の有益性（例えば、症状の改善、疾患進行の遅滞、または疾患の予防など）がもたらされるのに有効な量を意味する。例えば、治療有効量は、ＫＭＯ活性の阻害に応答性である疾患の症状およびキヌレニン経路の代謝産物（キヌレニン、キヌレン酸、アントラニル酸、３−ＯＨ−キヌレニン、３−ＯＨアントラニル酸、またはキノリン酸）のモジュレーションが低減されるのに充分な量であり得る。一部の実施形態では、治療有効量は、神経変性性の経路または疾患の症状が処置されるのに充分な量である。一部の実施形態では、治療有効量は、神経変性疾患の徴候または副作用が低減されるのに充分な量である。一部の実施形態では、化学物質の治療有効量は、神経細胞死レベルの有意な増大が抑制されるか、または該レベルが有意に低減されるのに充分な量である。一部の実施形態では、化学物質の治療有効量は、神経細胞死と関連しているＱＵＩＮレベルの有意な増大が抑制されるか、または該レベルが有意に低減されるのに充分な量である。一部の実施形態では、化学物質の治療有効量は、神経細胞の健常性と関連しているＫＹＮＡレベルの増大がもたらされるのに充分な量である。一部の実施形態では、化学物質の治療有効量は、ＱＵＩＮレベルの低下およびＫＹＮＡレベルの増大と関連している鎮痙特性および神経保護特性が増大するのに充分な量である。一部の実施形態では、治療有効量は、体内での炎症過程（例えば、限定されないが、脳、脊髄、および末梢神経系または髄膜内での炎症）がモジュレートされるのに充分な量である。一部の実施形態では、治療有効量は、有効な免疫応答（例えば、ＩＬ−１βもしくはＴＮＦ−αなど）の高まり（ｍｏｕｎｔ）を担うサイトカインの生成がモジュレートされるのに充分な量、または末梢もしくは脳内の血液脳関門が障害された状態（例えば、多発性硬化症など）において単球／マクロファージの炎症促進性活性が影響を受けるのに充分な量である。
【００６３】
また、神経変性障害を処置するための本明細書に記載の方法では、治療有効量は、患者に投与されると、神経変性疾患の進行が検出可能な程度に遅れるか、または該化学物質が投与される患者が神経変性疾患の症状を呈することが抑制されるのに充分な量であり得る。また、神経変性疾患を処置するための本明細書に記載の一部の方法では、治療有効量は、神経細胞死レベルの検出可能な減少がもたらされるのに充分な量であり得る。例えば、一部の実施形態では、治療有効量は、ＱＵＩＮの量の検出可能な減少、およびキヌレニン、ＫＹＮＡまたはアントラニル酸の量の増大がもたらされることにより、ニューロン死レベルが有意に低減されるのに充分な本明細書に記載の化学物質の量である。
【００６４】
また、量は、上記の基準または実験条件のうちの少なくとも１つをそれだけで特徴とする場合、異なる基準または実験条件の組の下での一貫性のない、または相反するあらゆる結果に関係なく、治療有効量であるとみなす。
【００６５】
用語「阻害」は、生物学的活性または生物学的プロセスのベースライン活性の有意な低下を示す。「ＫＭＯ活性の阻害」は、本明細書に記載の少なくとも１種類の化学物質の存在に対する直接的または間接的応答としてのＫＭＯ活性が、少なくとも１種類の該化学物質の非存在下でのＫＭＯの活性と比べて低下することをいう。該活性の低下は、該化合物とＫＭＯとの直接的な相互作用によるもの、または本明細書に記載の化学物質（１種類または複数種）と１種もしくは複数種の他の因子（これも同様にＫＭＯ活性に影響を及ぼす）との相互作用によるものであり得る。例えば、化学物質（１種類または複数種）の存在によって、ＫＭＯに直接結合することにより、（直接的もしくは間接的に）別の因子がＫＭＯ活性を低下させることを引き起こすことにより、または（直接的もしくは間接的に）細胞内もしくは生物体内に存在するＫＭＯの量を減少させることにより、ＫＭＯ活性が低減させられ得る。
【００６６】
「ＫＭＯ活性の阻害」は、本明細書に記載の少なくとも１種類の化学物質の存在に対する直接的または間接的応答としてのＫＭＯ活性が、少なくとも１種類の該化学物質の非存在下でのＫＭＯの活性と比べて低下することをいう。該活性の低下は、該化合物とＫＭＯまたは１種もしくは複数種の他の因子（これも同様にＫＭＯ活性に影響を及ぼす）との直接的な相互作用によるものであり得る。
【００６７】
また、ＫＭＯ活性の阻害は、標準的なアッセイ（例えば、後述するアッセイなど）における観察可能な３−ＨＫおよびＱＵＩＮの生成の阻害をいう。また、ＫＭＯ活性の阻害は、観察可能なＫＹＮＡ生成の増大をいう。一部の実施形態では、本明細書に記載の化学物質は、１マイクロモル濃度以下のＩＣ５０値を有するものである。一部の実施形態では、該化学物質は１００マイクロモル濃度以下（ｌｅｓｓ  ｔｈａｎ  ｏｒ  ｅｑｕａｌ  ｔｏ  ｌｅｓｓ  ｔｈａｎ）のＩＣ５０値を有するものである。一部の実施形態では、該化学物質は１０ナノモル濃度以下のＩＣ５０値を有するものである。
【００６８】
また、「ＫＭＯ活性」は、１種もしくは複数種の種々のＫＭＯ膜結合タンパク質（例えば、ミトコンドリアに見られる受容体など）の活性化、再分布、再編成もしくはキャッピングも包含するか、または結合部位で再分布およびキャッピングが行なわれ得、これによりシグナル伝達が開始され得る。また、ＫＭＯ活性によりキヌレニンのアベイラビリティがモジュレートされ得、これにより、ＱＵＩＮ、ＫＹＮＡ、アントラニル酸および／または３−ＨＫの合成または生成が引き起こされ得る。
【００６９】
「ＫＭＯ活性の阻害に応答性である疾患」は、ＫＭＯの阻害によって治療上の有益性、例えば、症状の改善、疾患進行の低減、疾患発症の予防もしくは遅延、炎症応答の予防もしくは改善、または特定の細胞型（例えば、神経細胞など）の異常な活性および／または死滅の抑止がもたらされる疾患である。
【００７０】
「処置」または「処置する」は、患者の疾患の任意の処置を意味し、その処置には、例えば：
ａ）疾患の予防、すなわち、疾患の臨床症状を発現させなくすること；
ｂ）疾患進行の抑止；
ｃ）臨床症状の発現の遅滞もしくは停止；および／または
ｄ）疾患の軽減、すなわち、臨床症状の後退を引き起こすこと
が含まれる。
【００７１】
「被験体」または「患者」は、処置、観察または実験の対象である、または対象となる動物（例えば、哺乳動物など）をいう。本明細書に記載の方法は、ヒトの治療と獣医学的用途のどちらにも有用であり得る。一部の実施形態では、被験体は哺乳動物であり；一部の実施形態では、被験体はヒトである。
【００７２】
式Ｉ
【００７３】
【化４】
2014521651.tif 000005
【００７４】
（式中：
Ｒ１は、任意選択的に置換されているアリールおよび任意選択的に置換されているヘテロアリールから選択され；
Ｒ２は、シアノ、任意選択的に置換されているヘテロアリールおよび任意選択的に置換されているヘテロシクロアルキルから選択され；
Ｒ３は、水素および任意選択的に置換されている低級アルキルから選択され、
Ｒ４は、水素、ハロ、任意選択的に置換されている低級アルキル、ヒドロキシル、任意選択的に置換されている低級アルコキシ、および任意選択的に置換されているアミノから選択されるか、あるいは
Ｒ１とＲ４が介在原子と一体となって、以下の式
【００７５】
【化５】
2014521651.tif 000006
【００７６】
（これは任意選択的に置換されており、式中、ｍは０または１であり、ｎは０または１であるが、ただしｍとｎの少なくとも一方は１であるものとする）
の二環式環を形成しているが、
ただし、
１）Ｒ２が４−メチルオキサゾール−２−イルであり、Ｒ３がメチルであり、Ｒ４が水素である場合、Ｒ１は３，４−ジクロロフェニルでないものとし；
２）Ｒ３とＲ４が水素である場合、Ｒ１は、５−クロロピリジン−３−イルでも、３，５−ジクロロフェニルでも、
【００７７】
【化６】
2014521651.tif 000007
【００７８】
（式中、Ｒ２１はハロであり、Ｒ２２は水素、ハロ、トリフルオロメトキシ、メチルまたはイソプロポキシである）
でもないものとする）
の化合物ならびにその薬学的に許容され得る塩およびプロドラッグから選択される少なくとも１種類の（ｌｅａｓｔ  ｏｎｅ）化学物質を提供する。
【００７９】
一部の実施形態では、Ｒ１が、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、任意選択的に置換されているアミノ、ハロ、任意選択的に置換されている低級アルキル、任意選択的に置換されている低級アルコキシ、任意選択的に置換されているシクロアルコキシ、およびヒドロキシから選択される１つ、２つまたは３つの基で任意選択的に置換されているフェニルである。
【００８０】
一部の実施形態では、Ｒ１が、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、低級アルコキシで任意選択的に置換されているシクロアルコキシ、低級アルコキシ、またはハロで置換されている低級アルキル、任意選択的に置換されているアミノ、ハロ、アミノで任意選択的に置換されている低級アルキル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、またはヘテロシクロアルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、低級アルコキシ、およびヒドロキシから選択される１つ、２つまたは３つの基で任意選択的に置換されているフェニルである。
【００８１】
一部の実施形態では、Ｒ１が、フラン−２−イル、１Ｈ−ピロール−２−イル、１Ｈ−イミダゾール−２−イル、ピロリジン−３−イル、ピロリジン−１−イル、低級アルキルで任意選択的に置換されているオキセタン−３−イル、ハロ、低級アルキル、低級アルキルで任意選択的に置換されているシクロプロピル、低級アルコキシ、またはハロで置換されている低級アルキル、任意選択的に置換されているアミノ、アミノで任意選択的に置換されている低級アルキル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、またはヘテロシクロアルキル、トリフルオロメトキシ、低級アルキルで任意選択的に置換されているシクロプロポキシ、低級アルコキシ、またはハロで置換されている低級アルキル、およびトリフルオロメチルから選択される１つ、２つまたは３つの基で任意選択的に置換されているフェニルである。
【００８２】
一部の実施形態では、Ｒ１が、３−クロロ−４−シクロプロポキシフェニル、４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−クロロフェニル、３−クロロ−４−（フラン−２−イル）フェニル、３−クロロ−４−（１Ｈ−ピロール−２−イル）フェニル、３−クロロ−４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）フェニル、３−クロロ−４−（ピロリジン−３−イル）フェニル、３−クロロ−４−（ピロリジン−１−イル）フェニル、３−クロロ−４−（３−メチルオキセタン−３−イル）フェニル、３−クロロ−４−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］フェニル、３−クロロ−４−シクロプロピルフェニル、３−クロロ−４−（１−メチルシクロプロピル）フェニル、３−クロロ−４−（１−メトキシシクロプロピル）フェニル、３−クロロ−４−［シクロプロピル（メチル）アミノ］フェニル、３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノ）フェニル、３−クロロ−４−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル、４−（アジリジン−１−イルメチル）−３−クロロフェニル、３−クロロ−４−トリフルオロメトキシフェニル、３−クロロ−４−メチルフェニル、３−フルオロ−４−メチルフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、２−トリフルオロメチルフェニル、３，４−ジクロロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、および３，５−ジクロロフェニルから選択される。
【００８３】
一部の実施形態では、Ｒ１が、ハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、任意選択的に置換されているアミノ、任意選択的に置換されているヘテロシクロアルキル、任意選択的に置換されているヘテロアリール、およびヒドロキシから選択される１つ、２つまたは３つの基で任意選択的に置換されているピリジン−３−イルである。
【００８４】
一部の実施形態では、Ｒ１が、ハロ、任意選択的に置換されている低級アルキル、任意選択的に置換されている低級アルコキシ、およびヒドロキシから選択される１つ、２つまたは３つの基で任意選択的に置換されているピリジン−３−イルである。
【００８５】
一部の実施形態では、Ｒ１が、ハロ、低級アルキル、トリフルオロメチル、低級アルコキシ、およびヒドロキシから選択される１つ、２つまたは３つの基で任意選択的に置換されているピリジン−３−イルである。
【００８６】
一部の実施形態では、Ｒ１が、ハロ、低級アルキル、シクロアルキル、およびトリフルオロメチルから選択される１つ、２つまたは３つの基で任意選択的に置換されているピリジン−３−イルである。
【００８７】
一部の実施形態では、Ｒ１が、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル、２Ｈ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル、１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−５−イル、２Ｈ−１，３−ベンゾオキサジアゾール−５−イル、１−ベンゾフラン−５−イル、１，３−ベンゾオキサゾール−５−イル、１，３−ベンゾオキサゾール−６−イル、１，３−ベンゾチアゾール−５−イル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル、１Ｈ−インダゾール−５−イル、１Ｈ−インドール−５−イル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル、キナゾリン−６−イル、キナゾリン−７−イル、キノリン−６−イル、キノキサリン−６−イル、２，３，３ａ，７ａ−テトラヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル、５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、２−オキソ−２，３ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル、および２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル（これらは各々、ハロ、低級アルキル、低級アルコキシおよびシクロアルキルから選択される１つ、２つまたは３つの基で任意選択的に置換されている）から選択される。
【００８８】
一部の実施形態では、Ｒ１が、７−クロロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル、８−クロロキノキサリン−６−イル、５−クロロキナゾリン−７−イル、８−クロロキナゾリン−６−イル、８−クロロキノリン−６−イル、キノリン−６−イル、７−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル、１−シクロプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イル、７−クロロ−１Ｈ−インドール−５−イル、１−シクロプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル、７−クロロ−２，３，３ａ，７ａ−テトラヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル、７−クロロ−２，１，３−ベンゾオキサジアゾール−５−イル、２，２−ジフルオロ−２Ｈ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル、２Ｈ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル、４−クロロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−イル、７−クロロ−２−シクロプロピル−１，３−ベンゾオキサゾール−５−イル、８−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル、５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、７−クロロ−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル、７−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル、７−クロロ−２−メチル−１，３−ベンゾオキサゾール−５−イル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル、７−クロロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−５−イル、７−クロロ−１，３−ベンゾチアゾール−５−イル、７−クロロ−１，３−ベンゾオキサゾール−５−イル、および７−クロロ−１−ベンゾフラン−５−イルから選択される。
【００８９】
一部の実施形態では、Ｒ２が、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−４−イル、チアゾール−２−イル、１Ｈ−ピラゾール−３−イル、［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル、［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル、４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン−３−イル、４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−チオン−３−イル、［１，２，４］トリアゾール−１−イル、１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル、１Ｈ−テトラゾール−５−イル、２Ｈ−テトラゾール−５−イル、テトラゾール−１−イル、２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−３−オン−５−イル、４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル、１Ｈ−イミダゾール−２−イル、１Ｈ−イミダゾール−４−イル、オキサゾール−２−イル、ピリジン−２−イル、ベンゾオキサゾール−２−イル、イミダゾール−１−イル、ピペラジン−４−イル、ピペラジン−２−オン−４−イル、ピラゾール−１−イル、１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル、４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル、２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル、１Ｈ−イミダゾール−１−イル（これらは各々、任意選択的に置換されている）から選択される。
【００９０】
一部の実施形態では、Ｒ２が、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−４−イル、チアゾール−２−イル、１Ｈ−ピラゾール−３−イル、［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル、［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル、４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン−３−イル、４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−チオン−３−イル、［１，２，４］トリアゾール−１−イル、１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル、１Ｈ−テトラゾール−５−イル、２Ｈ−テトラゾール−５−イル、テトラゾール−１−イル、２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−３−オン−５−イル、４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル、１Ｈ−イミダゾール−２−イル、１Ｈ−イミダゾール−４−イル、オキサゾール−２−イル、ピリジン−２−イル、ベンゾオキサゾール−２−イル、イミダゾール−１−イル、ピペラジン−４−イル、ピペラジン−２−オン−４−イル、ピラゾール−１−イル、１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル、４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル、２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル、および１Ｈ−イミダゾール−１−イル（これらは各々、カルボキシル、アミノカルボニル、任意選択的に置換されているアミノ、オキソ、低級アルキル、トリフルオロメチル、ハロおよびヘテロシクロアルキルから選択される１つまたは２つの基で任意選択的に置換されている）から選択される。
【００９１】
一部の実施形態では、Ｒ２が、カルボキシルで任意選択的に置換されているピロリジン−１−イル、カルボキシルで任意選択的に置換されているピロリジン−４−イル、チアゾール−２−イル、１Ｈ−ピラゾール−３−イル、３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル、［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル、［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル、［１，２，４］トリアゾール−１−イル、１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル、１Ｈ−テトラゾール−５−イル、１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル、２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−３−オン−５−イル、２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル、３−トリフルオロメチル−ピラゾール−１−イル、４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン−３−イル、４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−チオン−３−イル、４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル、４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル、４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル、オキサゾール−２−イル、４−メチル−オキサゾール−２−イル、５−フルオロ−ピリジン−２−イル、５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル、テトラゾール−１−イル、ベンゾオキサゾール−２−イル、イミダゾール−１−イル、カルボキシルで任意選択的に置換されているピペラジン−４−イル、ピペラジン−２−オン−４−イル、ピラゾール−１−イル、２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル、６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル、１−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１，２−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、２−アミノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル、２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル、３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル、５−（メチルカルバモイル）ピリジン−２−イル、５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル、４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル、３−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル、１Ｈ−イミダゾール−２−イル、および４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イルから選択される。
【００９２】
一部の実施形態では、Ｒ３が水素である。
【００９３】
一部の実施形態では、Ｒ４が、水素、メチル、フルオロ、メトキシ、メトキシメチル、ヒドロキシル、およびアミノから選択される。一部の実施形態では、Ｒ４が水素である。一部の実施形態では、Ｒ４がメチルである。一部の実施形態では、Ｒ４がフルオロである。一部の実施形態では、Ｒ４がメトキシメチルである。一部の実施形態では、Ｒ４がメトキシである。一部の実施形態では、Ｒ４がヒドロキシルである。一部の実施形態では、Ｒ４がアミノである。
【００９４】
一部の実施形態では、Ｒ１とＲ４が介在原子と一体となって、以下の式
【００９５】
【化７】
2014521651.tif 000008
【００９６】
の二環式環を形成しており、
式中、ｍが０であり、ｎが１であり、該環は、水素、ハロ、任意選択的に置換されている低級アルキル、任意選択的に置換されている低級アルコキシ、および任意選択的に置換されている低級シクロアルコキシから独立して選択される１つまたは２つの基で任意選択的に置換されている。
【００９７】
一部の実施形態では、Ｒ１とＲ４が介在原子と一体となって、以下の式
【００９８】
【化８】
2014521651.tif 000009
【００９９】
の二環式環を形成しており、
式中、ｍが１であり、ｎが０であり、該環は、水素、ハロ、任意選択的に置換されている低級アルキル、任意選択的に置換されている低級アルコキシ、および任意選択的に置換されている低級シクロアルコキシから独立して選択される１つまたは２つの基で任意選択的に置換されている。
【０１００】
また、
【０１０１】
【化９−１】
2014521651.tif 000010
【０１０２】
【化９−２】
2014521651.tif 000011
【０１０３】
【化９−３】
2014521651.tif 000012
【０１０４】
【化９−４】
2014521651.tif 000013
【０１０５】
【化９−５】
2014521651.tif 000014
【０１０６】
【化９−６】
2014521651.tif 000015
【０１０７】
【化９−７】
2014521651.tif 000016
【０１０８】
【化９−８】
2014521651.tif 000017
【０１０９】
【化９−９】
2014521651.tif 000018
【０１１０】
【化９−１０】
2014521651.tif 000019
【０１１１】
【化９−１１】
2014521651.tif 000020
【０１１２】
【化９−１２】
2014521651.tif 000021
【０１１３】
【化９−１３】
2014521651.tif 000022
【０１１４】
【化９−１４】
2014521651.tif 000023
【０１１５】
【化９−１５】
2014521651.tif 000024
【０１１６】
【化９−１６】
2014521651.tif 000025
【０１１７】
【化９−１７】
2014521651.tif 000026
【０１１８】
【化９−１８】
2014521651.tif 000027
【０１１９】
【化９−１９】
2014521651.tif 000028
【０１２０】
【化９−２０】
2014521651.tif 000029
【０１２１】
ならびにその薬学的に許容され得る塩およびプロドラッグから選択される少なくとも１種類の化学物質を提供する。
【０１２２】
また、キヌレニン３−モノ−オキシゲナーゼ活性によって媒介される状態または障害の処置を、かかる処置を必要とする被験体において行う方法であって、該被験体に治療有効量の本明細書に記載の少なくとも１種類の化学物質を投与することを含む方法を提供する。
【０１２３】
本明細書に記載の化学物質を得るための方法は当業者に自明であり、好適な手順は、例えば、以下の実施例および本明細書中で挙げた参考文献に記載されている。
【０１２４】
ＫＭＯの触媒活性の阻害方法であって、前記ＫＭＯを有効量の本明細書に記載の少なくとも１種類の化学物質と接触させることを含む方法を提供する。
【０１２５】
また、ＫＭＯ活性によって媒介される状態または障害の処置を、かかる処置を必要とする被験体において行う方法であって、該被験体に治療有効量の本明細書に記載の少なくとも１種類の化学物質を投与することを含む方法を提供する。
【０１２６】
また、ＫＭＯ活性によって媒介される神経変性病態の処置を、かかる処置を必要とする被験体において行う方法であって、該被験体に治療有効量の本明細書に記載の少なくとも１種類の化学物質を投与することを含む方法を提供する。
【０１２７】
また、３−ＯＨ−ＫＹＮ、ＱＵＩＮおよび／またはＫＹＮＡの存在によって（または該存在によって少なくとも一部）媒介される障害の処置方法を提供する。また、脳内でのＱＵＩＮ、３−ＯＨ−ＫＹＮの合成の増大またはＧＬＵの放出の増大が関与しており、ニューロンの損傷が引き起こされ得る変性性または炎症性の状態の処置方法を提供する。
【０１２８】
かかる疾患としては、例えば、ハンティングトン病および他のポリグルタミン障害（例えば、脊髄小脳失調など）、神経変性疾患、精神系または（ｏｆ）神経系の疾患または障害、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性（ａｍｙｏｔｒｏｐｉｃ）側索硬化症、クロイツフェルト−ヤーコブ病、外傷誘発性神経変性、高圧神経症候群、ジストニー、オリーブ橋小脳萎縮症、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、癲癇、卒中の結果、脳虚血、虚血性障害、例えば、卒中（局所的虚血）、低酸素症、多発梗塞性痴呆、脳の外傷または損傷の結果、脊髄に対する損傷、痴呆（例えば、老人性痴呆およびＡＩＤＳ認知症複合など）、ＡＩＤＳ誘発性脳症、他の感染関連脳症、ウイルスまたは細菌性髄膜炎、ウイルス、細菌および他の寄生生物によって引き起こされる感染性疾患、例えば、一般的な中枢神経系（例えば、ＣＮＳ）感染症（ウイルス、細菌または寄生生物によるものなど）、例えば、灰白髄炎、ライム病（ボレリア・ブルグドルフェリ感染）敗血症性ショック、ならびにマラリア、癌、大脳機能局在、肝性脳症、全身性狼瘡、無痛覚症およびアヘン剤離脱症状を伴う癌、摂食行動、精神障害、例えば、不眠症、鬱、統合失調症、作業記憶における重度の欠陥、長期記憶保持における重度の欠陥、認知低下、注意における重度の欠陥、実行機能における重度の欠陥、情報処理の遅滞（ｓｌｏｗｅｎｅｓｓ）、神経活動の遅滞、不安、全般性不安障害、パニック不安、強迫性障害、対人恐怖症、演奏不安、外傷後ストレス障害、急性ストレス反応、適応反応、分離不安障害、アルコール離脱不安、うつ病性障害、発育脳または老齢脳の障害、糖尿病およびその合併症、ツレット症候群、ぜい弱Ｘ症候群、自閉症スペクトラム障害、思考や感情、言語および他人と関わる能力において重度および広汎性の障害を引き起こす障害、気分障害、情動状態の異常を特徴とする心理的障害、例えば限定されないが、双極性障害、単極性うつ病、大うつ病、内因性（ｏｎｄｏｕｇｅｎｏｕｓ）うつ病、退行期うつ病、反応性抑うつ、心因性うつ病、基礎疾患（ｕｎｄｅｒｌｙｉｎｇ  ｍｅｄｉｃａｌ  ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ）によって引き起こされるうつ病、うつ病性障害、循環病、気分変調性障害、全身病状（ｇｅｎｅｒａｌ  ｍｅｄｉｃａｌ  ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ）による気分障害、特定不能な気分障害ならびに物質誘発性気分障害が挙げられる。また、かかる疾患としては、例えば、急性壊死性膵炎、ＡＩＤＳ（疾患）、無痛覚症、無菌性髄膜炎、脳疾患、例えば、ジル・ド・ラ・ツレット症候群、アスペルガー症候群、レット症候群、広汎発達障害、加齢に伴う脳疾患および発育脳疾患、燃え尽き症候群、一酸化炭素中毒、心停止および心不全および出血性ショック（例えば、全脳虚血）、白内障形成および目の加齢、中枢神経系の疾患、脳血管疾患、慢性疲労症候群、慢性ストレス、認知障害、痙攣性障害（例えば、大発作および小発作の異型ならびに複合発生型癲癇など）、真性糖尿病、神経系の疾患（例えば、ジスキネジー、Ｌ−ＤＯＰＡ誘導性運動障害、薬物中毒、疼痛および白内障）、薬物依存、薬物離脱症状、摂食障害、ギラン−バレー症候群および他の神経障害（ｎｅｕｒｏｐｈａｔｉｅｓ）、肝性脳症、免疫疾患、免疫���（ｉｍｍｕｎｉｔａｒｙ）障害および生物学的応答の改良を目的とした治療的処置（例えば、インターフェロンまたはインターロイキンの投与）、炎症（全身性炎症応答症候群）、中枢および／または末梢神経系の炎症性障害、傷害（外傷、多発外傷）、精神障害および行動障害、代謝疾患、炎症性疼痛、神経障害性疼痛または片頭痛、異痛症、痛覚過敏症疼痛、幻想痛、糖尿病性神経障害に関連する神経障害性（ｎｅｕｒｏｐｈａｔｉｃ）疼痛の群から選択される疼痛疾患または障害、多臓器不全、溺水、壊死、脳の新生物、新生物性障害、例えば、リンパ腫および他の悪性血液障害、神経系の疾患（高圧神経症候群、感染）、ニコチン中毒および他の中毒性障害、例えば、アルコール依存症、大麻、ベンゾジアゼピン、バルビツレート、モルヒネおよびコカイン依存、食欲の変化、睡眠障害、睡眠パターンの変化、エネルギー欠乏、疲労、自尊心（ｓｅｌｆ  ｓｔｅｅｍ）の低下、不相応な罪に対する自責、死または自殺の頻繁な思考、自殺行為の計画または試行、絶望および無価値の感情、精神運動の煽動または遅滞、思考、集中または決定する能力の低下（神経保護剤として）、疼痛、外傷後ストレス障害、敗血症、脊髄疾患、脊髄小脳性運動失調、全身性エリテマトーデス、脳および脊髄に対する外傷性損傷、ならびに振せん症候群および種々の運動障害（ジスキネジー）も挙げられる。バランス不良、運動緩徐（ｂｒａｋｙｋｉｎｅｓｉａ）、硬直、振せん、話法の変化、顔の表情の喪失、小字症、嚥下困難、流涎、痴呆、錯乱、恐怖、性的機能不全、言語障害、決定力の欠陥、激しい発狂、攻撃性、幻覚、感情鈍麻、抽象的思考の欠陥。
【０１２９】
かかる疾患としては、例えば心血管疾患が挙げられ、これは、心臓および循環器系の疾患および障害をいう。この疾患は、多くの場合、異常リポ蛋白血症および／または脂質異常症を伴う。心血管疾患としては、限定されないが、心臓肥大、アテローム性動脈硬化、心筋梗塞、ならびにうっ血性心不全、冠状動脈性心臓病、高血圧症および低血圧症が挙げられる。
【０１３０】
他のかかる疾患としては、種々の組織および器官の細胞が異常なパターンの成長、増殖、遊走、シグナル伝達、配列および死を示す良性または悪性挙動の過剰増殖性疾患が挙げられる。一般的に、過剰増殖性（ｈｙｐｅｒｐｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅ）疾患は、制御不能な細胞増殖を伴う疾患および障害をいい、限定されないが、癌および良性腫瘍をもたらす器官および組織細胞の制御不能な成長が挙げられる。内皮細胞と関連している過剰増殖性障害は、血管新生疾患、例えば、血管腫、子宮内膜症、肥満、加齢性黄斑変性および種々の網膜症、ならびにアテローム性動脈硬化の処置におけるステント留置の結果として再狭窄を引き起こすＥＣおよび平滑筋細胞の増殖をもたらすことがあり得る。線維芽細胞が関与している過剰増殖性障害（すなわち、線維形成）としては、限定されないが、過剰瘢痕化（ｓｃａｒｉｎｇ）障害（ｄｉｓｏｒｅｒ）（すなわち、線維症）、例えば、加齢性黄斑変性、心筋梗塞に伴う心臓リモデリングおよび心不全、過度な創傷治癒、例えば、手術または負傷、ケロイドおよび類線維腫ならびにステンド留置の結果として一般的に生じるものが挙げられる。
【０１３１】
さらなる疾患としては、移植片拒絶（Ｔ細胞の抑制）および対宿主性移植片病、慢性腎臓疾患、全身性炎症性障害、脳の炎症性障害、例えば、マラリアおよびアフリカトリパノソーマ症、卒中、ならびに肺炎球菌髄膜炎が挙げられる。
【０１３２】
また、本明細書に記載の少なくとも１種類の化学物質が被験体に投与される唯一の活性剤である処置方法を提供し、本明細書に記載の少なくとも１種類の化学物質が１種もしくは複数種のさらなる活性剤と併せて被験体に投与される処置方法も含む。
【０１３３】
一般に、本明細書に記載の化学物質は、治療有効量で、同様の有用性をもたらす剤に許容された任意の投与様式のいずれかによって投与される。該化合物（すなわち、活性成分）の実際の量は、数多くの要素、例えば、処置対象の疾患の重症度、被験体の年齢および相対的な健康状態、使用される化合物の効力、投与の経路および形態、ならびに当業者によく知られた他の要素に依存する。該薬物は、１日少なくとも１回（例えば、１日１回または２回など）で投与され得る。
【０１３４】
一部の実施形態では、本明細書に記載の化学物質は医薬組成物として投与される。したがって、本明細書に記載の少なくとも１種類の化学物質を、担体、佐剤および賦形剤から選択される少なくとも１種類の薬学的に許容され得るビヒクルと一緒に含む医薬組成物を提供する。
【０１３５】
薬学的に許容され得るビヒクルは、処置対象の動物への投与に適したものであるためには、充分に高い純度および充分に低い毒性のものでなければならない。ビヒクルは、不活性なものであってもよく、医薬的有益性を有するものであってもよい。上記化学物質とともに使用されるビヒクルの量は、該化学物質の単位用量ごとに実用的な投与物質の量がもたらされるのに充分な量である。
【０１３６】
例示的な薬学的に許容され得る担体またはその成分は、糖（例えば、ラクトース、グルコースおよびスクロースなど）；デンプン（例えば、コーンスターチおよびジャガイモデンプンなど）；セルロースおよびその誘導体（例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、およびメチルセルロースなど）；粉末トラガカント；麦芽；ゼラチン；タルク；固形滑沢剤（例えば、ステアリン酸およびステアリン酸マグネシウムなど）；硫酸カルシウム；合成油；植物油（例えば、ピーナッツ油、綿実油、ゴマ油、オリーブ油、およびコーン油など）；ポリオール（例えば、プロピレングリコール、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、およびポリエチレングリコールなど）；アルギン酸；リン酸緩衝溶液；乳化剤（例えば、ＴＷＥＥＮなど）；湿潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウムなど）；着色剤；フレーバー剤；錠剤形成剤；安定剤；酸化防止剤；保存料；パイロジェンフリー水；等張性生理食塩水；ならびにリン酸緩衝溶液である。
【０１３７】
本明細書に記載の化学物質の活性を実質的に妨げない任意選択の活性剤を医薬組成物に含めてもよい。
【０１３８】
有効濃度の本明細書に記載の少なくとも１種類の化学物質を、適当な薬学的に許容され得るビヒクルと混合する。化学物質が示す溶解性が不充分な場合は、化合物を可溶化させるための方法を使用してもよい。かかる方法は、当業者に知られており、限定されないが、共溶媒（例えば、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）など）の使用、界面活性剤（例えば、ＴＷＥＥＮなど）の使用、または重炭酸ナトリウム水溶液中への溶解が挙げられる。
【０１３９】
本明細書に記載の化学物質を混合または添加したとき、得られる混合物は液剤、懸濁剤、乳剤などであり得る。得られる混合物の形態は、いくつかの要素、例えば、意図される投与様式および選択されたビヒクルへの化学物質の溶解性に依存する。処置される疾患の症状を改善するのに充分な有効濃度は経験的に決定され得る。
【０１４０】
本明細書に記載の化学物質は、経口、非経口、静脈内、筋肉内注射、吸入またはスプレー、舌下、経皮、口腔内投与、経直腸により、局所的に、眼科用液剤として、または他の手段によって、単位投薬製剤にて投与され得る。
【０１４１】
医薬組成物は、経口使用のために、例えば、錠剤、トローチ剤、ロゼンジ剤、水性もしくは油性の懸濁剤、分散性の散剤もしくは顆粒剤、乳剤、硬質もしくは軟質のカプセル剤、またはシロップ剤もしくはエリキシル剤などに製剤化され得る。経口使用が意図される医薬組成物は、医薬組成物の製造のための当該技術分野で知られた任意の方法に従って調製され得、かかる組成物には、医薬として美的で口当たりのよい調製物を得るために甘味剤、フレーバー剤、着色剤および保存剤などの１種もしくは複数種の剤が含有され得る。一部の実施形態では、経口医薬組成物には、０．１〜９９％の本明細書に記載の少なくとも１種類の化学物質が含有される。一部の実施形態では、経口医薬組成物には、少なくとも５％（重量％）の本明細書に記載の少なくとも１種類の化学物質が含有される。一部の実施形態では、２５％〜５０％または５％〜７５％の本明細書に記載の少なくとも１種類の化学物質が含有される。
【０１４２】
また、経口投与される医薬組成物としては、液状の液剤、乳剤、懸濁剤、散剤、顆粒剤、エリキシル剤、チンキ剤、シロップ剤なども挙げられる。かかる組成物の調製に適した薬学的に許容され得る担体は、当該技術分野でよく知られている。経口医薬組成物には、保存料、フレーバー剤、甘味剤（例えば、スクロースまたはサッカリンなど）、矯味剤、および着色剤が含有され得る。
【０１４３】
シロップ剤、エリキシル剤、乳剤および懸濁剤用の担体の典型的な成分としては、エタノール、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、液状スクロース、ソルビトールおよび水が挙げられる。シロップ剤およびエリキシル剤は、甘味剤、例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトールまたはスクロースとともに製剤化され得る。また、かかる医薬組成物には粘滑剤が含有されることもあり得る。
【０１４４】
本明細書に記載の化学物質は、経口液状調製物、例えば、水性もしくは油性の懸濁剤、液剤、乳剤、シロップ剤またはエリキシル剤などに組み込まれ得る。さらに、このような化学物質を含む医薬組成物は、使用前に水または他の適当なビヒクルを用いる構成用の乾燥製品として提示してもよい。かかる液状調製物には、慣用的な添加剤、例えば、懸濁化剤（例えば、ソルビトールシロップ、メチルセルロース、グルコース／糖、シロップ、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲル、および水添食用脂）、乳化剤（例えば、レシチン、ソルビタンモノオレエート（ｍｏｎｓｏｌｅａｔｅ）、またはアカシア）、非水性ビヒクル（食用油（例えば、アーモンド油、分別ココナッツ油、シリルエステル、プロピレングリコールおよびエチルアルコール）が挙げられ得る）、ならびに保存料（例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル、ｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピルおよびソルビン酸）が含有され得る。
【０１４５】
懸濁剤では、典型的な懸濁化剤としては、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ＡＶＩＣＥＬ  ＲＣ−５９１、トラガカントおよびアルギン酸ナトリウムが挙げられ；典型的な湿潤剤としては、レシチンおよびｐｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ  ８０が挙げられ；典型的な保存料としては、メチルパラベンおよび安息香酸ナトリウムが挙げられる。
【０１４６】
水性懸濁剤には、活性物質（１種類または複数種）が、水性懸濁剤の製造に適した賦形剤と混合された状態で含有される。かかる賦形剤は、懸濁化剤、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴムおよびアカシアゴム；分散化剤または湿潤剤であり、天然に存在しているホスファチド（例えば、レシチン）、またはアルキレンオキシドと脂肪酸の縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンステアレート）、またはエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールの縮合生成物（例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール）、またはエチレンオキシドと、脂肪酸およびヘキシトールから得られる部分エステルとの縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンソルビトール代用物など）、またはエチレンオキシドと、脂肪酸およびヘキシトール無水物から得られる部分エステルとの縮合生成物（例えば、ポリエチレンソルビタン代用物）であってもよい。また、水性懸濁剤には、１種もしくは複数種の保存料、例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルまたはｐ−ヒドロキシ安息香酸ｎ−プロピルが含有され得る。
【０１４７】
油性懸濁剤は、活性成分を植物油、例えば、ピーナッツ油、オリーブ油、ゴマ油もしくはココナッツ油、または鉱油（例えば、液状パラフィン）中に懸濁させることにより製剤化され得る。油性懸濁剤には、増粘剤、例えば、蜜蝋、硬質パラフィンまたはセチルアルコールが含有され得る。口当たりのよい経口調製物を得るために甘味剤（例えば、上記のものなど）およびフレーバー剤を添加してもよい。このような医薬組成物は、酸化防止剤（例えば、アスコルビン酸など）を添加することによって保存され得る。
【０１４８】
また、医薬組成物は、水中油型の乳剤の形態であってもよい。油相は、植物油（例えば、オリーブ油もしくはピーナッツ油）、または鉱油（例えば、液状パラフィン）またはこれらの混合であり得る。好適な乳化剤は、天然に存在しているゴム（例えば、アカシアゴムまたはトラガカントゴム）、天然に存在しているホスファチド（例えば、ダイズおよびレシチン）、ならびに脂肪酸とヘキシトール無水物から得られるエステルまたは部分エステル（例えば、ソルビタンモノオレエート）、ならびに前記部分エステルとエチレンオキシドの縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート）であり得る。
【０１４９】
水を添加することによる水性懸濁剤の調製に適した分散性の散剤および顆粒剤では、活性成分が、分散化剤または湿潤剤、懸濁化剤および１種もしくは複数種の保存料と混合された状態で提供される。好適な分散化剤または湿潤剤および懸濁化剤は、既に上で挙げたものが例示される。
【０１５０】
錠剤には、典型的には、薬学的に許容され得る慣用的な佐剤が、不活性な希釈剤（例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、マンニトール、ラクトースおよびセルロース）；結合剤（例えば、デンプン、ゼラチンおよびスクロースなど）；崩壊剤（例えば、デンプン、アルギン酸およびクロスカルメロースなど）；滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸およびタルクなど）として含まれる。粉末混合物の流動特性を改善するために流動促進剤（例えば、二酸化ケイ素など）を使用してもよい。見栄えのために着色剤（例えば、ＦＤ＆Ｃ色素など）を添加してもよい。甘味料およびフレーバー剤（例えば、アスパルテーム、サッカリン、メントール、ペパーミント、およびフルーツフレーバーなど）は、チュアブル錠に有用な佐剤であり得る。カプセル剤（例えば、時限放出および徐放製剤）には、典型的には、上で開示した１種もしくは複数種の固形希釈剤が含まれる。担体成分の選択は、多くの場合、味、コストおよび貯蔵安定性などの二次的考慮事項に依存する。
【０１５１】
また、かかる医薬組成物を、慣用的な方法によって、典型的にはｐＨ依存性または時間依存性コーティングで、化学物質が所望の局所的適用の近くで胃腸管にて放出されるように、または種々の時点で放出されて所望の作用を延ばすようにコーティングしてもよい。かかる投薬形態には、典型的には、限定されないが、酢酸フタル酸セルロース、ポリビニルアセテートフタレート、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、Ｅｕｄｒａｇｉｔコーティング、ワックスおよびシェラックのうちの１種もしくは複数種が含まれる。
【０１５２】
また、経口使用のための医薬組成物は、硬質ゼラチンカプセル剤として提示してもよく（この場合、活性成分は、不活性な固形希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリンと混合される）、軟質ゼラチンカプセル剤として提示してもよい（この場合、活性成分は、水または油性媒体、例えば、ピーナッツ油、液状パラフィンもしくはオリーブ油と混合される）。
【０１５３】
医薬組成物は、滅菌された水性または油性の注射用懸濁剤の形態であってもよい。この懸濁剤は、上に記載した適当な分散化剤または湿潤剤および懸濁化剤を用いて、既知技術に従って製剤化され得る。また、滅菌された注射用調製物は、非経口に許容され得る無毒性のビヒクル中の滅菌された注射用の液剤または懸濁剤（例えば、１，３−ブタンジオールでの液剤）であってもよい。中でも、使用されてもよい許容され得るビヒクルは、水、リンゲル液、および等張性塩化ナトリウム溶液である。また、滅菌された固定油は、溶媒または懸濁媒体として慣用的に使用されている。この目的には、任意の無刺激性の固定油、例えば、合成モノグリセリドまたは合成ジグリセリドが使用され得る。また、脂肪酸（例えば、オレイン酸など）は注射可能物質の調製に有用であり得る。
【０１５４】
本明細書に記載の化学物質は、滅菌された媒体にて非経口投与され得る。非経口投与としては、皮下注射、静脈内、筋肉内、髄腔内注射または注入手法が挙げられる。本明細書に記載の化学物質は、使用されるビヒクルおよび濃度に応じて、ビヒクルに懸濁させるか、または溶解させるかのいずれかであり得る。好都合には、局所麻酔薬、保存料および緩衝剤などの佐剤をビヒクルに溶解させるのがよい。非経口投与のための多くの医薬組成物では、担体は、組成物全体の少なくとも９０重量％を構成する。一部の実施形態では、非経口投与のための担体は、プロピレングリコール、オレイン酸エチル、ピロリドン、エタノール、およびゴマ油から選択される。
【０１５５】
また、本明細書に記載の化学物質を、薬物の経直腸投与のための坐剤の形態で投与してもよい。このような医薬組成物は、該薬物を、常温では固形であるが直腸温度では液状であり、したがって直腸内で融解して該薬物を放出する適当な非刺激性の賦形剤と混合することにより調製され得る。かかる物質としては、ココアバターおよびポリエチレングリコールが挙げられる。
【０１５６】
本明細書に記載の化学物質は、局部的または局所的適用のため、例えば、皮膚および粘膜（眼内）への局所的適用のために、ゲル剤、クリーム剤およびローション剤の形態で、ならびに目への適用のために製剤化され得る。局所的医薬組成物は、例えば、液剤、クリーム剤、軟膏、ゲル剤、ローション剤、乳状液、洗浄剤、保湿剤、スプレー剤、皮膚貼付剤などの任意の形態であり得る。
【０１５７】
かかる液剤は、適切な塩と共に０．０１％〜１０％の等張性液剤（ｐＨ５〜７）として製剤化され得る。また、本明細書に記載の化学物質は、経皮投与のために経皮パッチとして製剤化してもよい。
【０１５８】
本明細書に記載の少なくとも１種類の化学物質を含む局所的医薬組成物は、当該技術分野でよく知られたさまざまな担体物質、例えば、水、アルコール、アロエベラゲル、アラントイン、グリセリン、ビタミンＡおよびＥ油、鉱油、プロピレングリコール、ＰＰＧ−２ミリスチルプロピオネートなどと混合され得る。
【０１５９】
局所用担体における使用に適した他の物質としては、例えば、エモリエント剤、溶媒、保湿剤、増粘剤および粉末剤が挙げられる。単一で、または１種もしくは複数種の物質の混合物として使用され得るこれらの各型の物質の例は、以下のとおりである。
【０１６０】
代表的なエモリエント剤としては、ステアリルアルコール、モノリシンオレイン酸グリセリル、モノステアリン酸グリセリル、プロパン−１，２−ジオール、ブタン−１，３−ジオール、ミンク油、セチルアルコール、イソステアリン酸イソプロピル、ステアリン酸、パルミチン酸イソブチル、ステアリン酸イソセチル、オレイルアルコール、ラウリン酸イソプロピル、ラウリン酸ヘキシル、オレイン酸デシル、オクタデカン−２−オール、イソセチルアルコール、パルミチン酸セチル、ジメチルポリシロキサン、セバシン酸ジ−ｎ−ブチル、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、ステアリン酸イソプロピル、ステアリン酸ブチル、ポリエチレングリコール、トリエチレングリコール、ラノリン、ゴマ油、ココナッツ油、ラッカセイ油、ヒマシ油、アセチル化ラノリンアルコール、石油、鉱油、ミリスチン酸ブチル、イソステアリン酸、パルミチン酸、リノレン酸イソプロピル、乳酸ラウリル、乳酸ミリスチル、オレイン酸デシル、およびミリスチン酸ミリスチルが挙げられる；噴射剤（例えば、プロパン、ブタン、イソブタン、ジメチルエーテル、二酸化炭素、および亜酸化窒素など）；溶媒（例えば、エチルアルコール、塩化メチレン、イソプロパノール、ヒマシ油、エチレングリコールモノエチルエーテル、ジエチレングリコールモノブチルエーテル、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフランなど）；保湿剤（例えば、グリセリン、ソルビトール、２−ピロリドン−５−カルボン酸ナトリウム、可溶性コラーゲン、フタル酸ジブチル、およびゼラチンなど）；ならびに粉末剤（例えば、胡粉、タルク、フラー土、カオリン、デンプン、ゴム、コロイド状二酸化ケイ素、ポリアクリル酸ナトリウム、テトラアルキルアンモニウムスメクタイト、トリアルキルアリールアンモニウムスメクタイト、化学修飾されたケイ酸マグネシウムアルミニウム、有機修飾されたモンモリロナイトクレイ、水和ケイ酸アルミニウム、ヒュームドシリカ、カルボキシビニルポリマー、カルボキシメチルセルロースナトリウム、およびエチレングリコールモノステアレートなど）。
【０１６１】
また、本明細書に記載の化学物質は、リポソーム送達系、例えば、小型の単層小胞、大型の単層小胞および多層小胞の形態で局所投与され得る。リポソームは、コレステロール、ステアリルアミンまたはホスファチジルコリンなどのさまざまなリン脂質から形成され得る。
【０１６２】
化学物質の全身性送達を達成するのに有用な他の医薬組成物としては、舌下、口腔内および経鼻投薬形態が挙げられる。かかる医薬組成物には、典型的には、可溶性充填剤物質（例えば、スクロース、ソルビトールおよびマンニトールなど）、ならびに結合剤（例えば、アカシア、微結晶性セルロース、カルボキシメチルセルロース、およびヒドロキシプロピルメチルセルロースなど）のうちの１種もしくは複数種が含まれる。また、上で開示した流動促進剤、滑沢剤、甘味料、着色料、酸化防止剤およびフレーバー剤を含めてもよい。
【０１６３】
吸入用の医薬組成物は、典型的には、乾燥粉末剤として投与され得る液剤、懸濁剤もしくは乳剤の形態、または慣用的な噴射剤（例えば、ジクロロジフルオロメタンもしくはトリクロロフルオロメタン）を用いるエーロゾル剤の形態で提供され得る。
【０１６４】
また、医薬組成物に、任意選択で活性促進剤を含めてもよい。活性促進剤は、種々の様式で促進機能を果たすか、または本明細書に記載の化学物質の治療効果とは独立している多種多様な分子から選択され得る。活性促進剤の具体的な類型としては、皮膚浸透促進剤および吸収促進剤が挙げられる。
【０１６５】
また、医薬組成物に、さらなる活性剤を含有させてもよく、該剤は、種々の様式で本明細書に記載の少なくとも１種類の化学物質の治療効果を向上させる機能を果たし得る多種多様な分子から選択され得る。このような任意選択の他の活性剤は、存在させる場合は、典型的には、医薬組成物中に０．０１％〜１５％の範囲のレベルで使用される。一部の実施形態では、該組成物の０．１重量％〜１０重量％を含める。他の実施形態では、該組成物の０．５重量％〜５重量％を含める。
【０１６６】
また、パッケージ化医薬組成物を提供する。かかるパッケージ化組成物は、本明細書に記載の少なくとも１種類の化学物質を含む医薬組成物と、被験体（典型的には、ヒト患者）を処置するために該組成物を使用するための使用説明書を含むものである。一部の実施形態では、使用説明書は、キヌレニン３−モノ−オキシゲナーゼ活性によって媒介される状態または障害に苦しんでいる被験体を処置するために該医薬組成物を使用するためのものである。パッケージ化医薬組成物には、処方情報を；例えば、患者もしくは保険医療提供者に、またはパッケージ化医薬組成物におけるラベル表示として提供することが包含され得る。処方情報としては、例えば、有効性、投薬量および投与、医薬組成物に関する禁忌および有害反応情報が挙げられ得る。
【０１６７】
前述のすべてにおいて、化学物質は単独で投与しても、混合物として投与しても、他の活性剤と併用して投与してもよい。
【０１６８】
本明細書に記載の方法としては、ハンティングトン病の処置のための方法（ハンティングトン病と関連している記憶障害および／または認知障害の処置を含む）であって、被験体に、本明細書に記載の少なくとも１種類の化学物質と、ハンティングトン病の処置に使用される１種もしくは複数種のさらなる剤（例えば、限定されないが、アミトリプチリン、イミプラミン、デシプラミン（Ｄｅｓｐｉｒａｍｉｎｅ）、ノルトリプチリン、パロキセチン、フルオキセチン、セルトラリン（Ｓｅｔｒａｌｉｎｅ）、テトラベナジン（Ｔｅｒａｂｅｎａｚｉｎｅ）、ハロペリドール、クロロプロマジン、チオリダジン、スルピリド（Ｓｕｌｐｒｉｄｅ）、クエチアピン、クロザピンおよびリスペリドンなど）とを同時または逐次投与することを含む方法が挙げられる。同時投与が使用される方法では、該剤を併用される組成物内に存在させてもよく、別々に投与してもよい。その結果、本明細書に記載の少なくとも１種類の化学物質と、ハンティングトン病の処置に使用される１種もしくは複数種のさらなる医薬用剤（例えば、限定されないが、アミトリプチリン、イミプラミン、デシプラミン、ノルトリプチリン、パロキセチン、フルオキセチン、セルトラリン、テトラベナジン、ハロペリドール、クロロプロマジン、チオリダジン、スルピリド、クエチアピン、クロザピンおよびリスペリドンなど）とを含む医薬組成物もまた提供する。同様に、本明細書に記載の少なくとも１種類の化学物質を含む医薬組成物と、ハンティングトン病の処置に使用される１種もしくは複数種のさらなる医薬用剤（例えば、限定されないが、アミトリプチリン、イミプラミン、デシプラミン、ノルトリプチリン、パロキセチン、フルオキセチン、セルトラリン、テトラベナジン、ハロペリドール、クロロプロマジン、チオリダジン、スルピリド、クエチアピン、クロザピンおよびリスペリドンなど）を含む別の組成物とを含むパッケージ化医薬組成物も提供する。
【０１６９】
また、パーキンソン病の処置のための方法（パーキンソン病と関連している記憶障害および／または認知障害の処置を含む）であって、被験体に、本明細書に記載の少なくとも１種類の化学物質と、パーキンソン病の処置に使用される１種もしくは複数種のさらなる剤（例えば、限定されないが、レボドパ、パーロデル、ペルマックス、ミラペックス、タスマール、コンタン（Ｃｏｎｔａｎ）、ケマジン（Ｋｅｍａｄｉｎ）、アーテン、およびコゲンチンなど）とを同時または逐次投与することを含む方法を提供する。同時投与が使用される方法では、該剤を併用される組成物内に存在させてもよく、別々に投与してもよい。また、本明細書に記載の少なくとも１種類の化学物質と、パーキンソン病の処置に使用される１種もしくは複数種のさらなる医薬用剤（例えば、限定されないが、レボドパ、パーロデル、ペルマックス、ミラペックス、タスマール、コンタン、ケマジン、アーテン、およびコゲンチンなど）とを含む医薬組成物を提供する。また、本明細書に記載の少なくとも１種類の化学物質を含む医薬組成物と、パーキンソン病の処置に使用される１種もしくは複数種のさらなる医薬用剤（例えば、限定されないが、レボドパ、パーロデル、ペルマックス、ミラペックス、タスマール、コンタン、ケマジン、アーテン、およびコゲンチンなど）を含む別の組成物とを含むパッケージ化医薬組成物を提供する。
【０１７０】
また、アルツハイマー病と関連している記憶障害および／または認知障害の処置のための方法であって、被験体に、本明細書に記載の少なくとも１種類の化学物質と、アルツハイマー病の処置に使用される１種もしくは複数種のさらなる剤（例えば、限定されないが、レミニール、コグネックス（Ｃｏｇｎｅｘ）、アリセプト、イクセロン、アカチノール、ネオトロピン、エルデプリル、エストロゲンおよびクリオキノール（Ｃｌｉｑｕｉｎｏｌ）など）とを同時または逐次投与することを含む方法を提供する。同時投与が使用される方法では、該剤を併用される組成物内に存在させてもよく、別々に投与してもよい。また、本明細書に記載の少なくとも１種類の化学物質と、アルツハイマー病の処置に使用される１種もしくは複数種のさらなる医薬用剤（例えば、限定されないが、レミニール、コグネックス、アリセプト、イクセロン、アカチノール、ネオトロピン、エルデプリル、エストロゲンおよびクリオキノールなど）とを含む医薬組成物を提供する。同様に、本明細書に記載の少なくとも１種類の化学物質を含む医薬組成物と、アルツハイマー病の処置に使用される１種もしくは複数種のさらなる医薬用剤（例えば、限定されないが、レミニール、コグネックス、アリセプト、イクセロン、アカチノール、ネオトロピン、エルデプリル、エストロゲンおよびクリオキノールなど）を含む別の組成物とを含むパッケージ化医薬組成物も提供する。
【０１７１】
また、痴呆または認知障害と関連している記憶障害および／または認知障害の処置のための方法であって、被験体に、少なくとも１種類の化学物質と、痴呆の処置に使用される１種もしくは複数種のさらなる剤（例えば、限定されないが、チオリダジン、ハロペリドール、リスペリドン、コグネックス、アリセプト、およびイクセロンなど）とを同時または逐次投与することを含む方法を提供する。同時投与が使用される方法では、該剤を併用される組成物内に存在させてもよく、別々に投与してもよい。また、本明細書に記載の少なくとも１種類の化学物質と、痴呆の処置に使用される１種もしくは複数種のさらなる医薬用剤（例えば、限定されないが、チオリダジン、ハロペリドール、リスペリドン、コグネックス、アリセプト、およびイクセロンなど）とを含む医薬組成物を提供する。また、本明細書に記載の少なくとも１種類の化学物質を含む医薬組成物と、痴呆の処置に使用される１種もしくは複数種のさらなる医薬用剤（例えば、限定されないが、チオリダジン、ハロペリドール、リスペリドン、コグネックス、アリセプト、およびイクセロンなど）を含む別の組成物とを含むパッケージ化医薬組成物を提供する。
【０１７２】
また、癲癇と関連している記憶障害および／または認知障害の処置のための方法であって、被験体に、本明細書に記載の少なくとも１種類の化学物質と、癲癇の処置に使用される１種もしくは複数種のさらなる剤（例えば、限定されないが、ジランチン、ルミノール、テグレトール、デパコート、デパケン、ザロンチン、ニューロンチン、バルビタ（Ｂａｒｂｉｔａ）、ソルフェトン（Ｓｏｌｆｅｔｏｎ）、およびフェルバトールなど）とを同時または逐次投与することを含む方法を提供する。同時投与が使用される方法では、該剤を併用される組成物内に存在させてもよく、別々に投与してもよい。また、本明細書に記載の少なくとも１種類の化学物質と、癲癇の処置に使用される１種もしくは複数種のさらなる医薬用剤（例えば、限定されないが、ジランチン、ルミノール、テグレトール、デパコート、デパケン、ザロンチン、ニューロンチン、バルビタ、ソルフェトン、およびフェルバトールなど）とを含む医薬組成物を提供する。また、本明細書に記載の少なくとも１種類の化学物質を含む医薬組成物と、癲癇の処置に使用される１種もしくは複数種のさらなる医薬用剤（例えば、限定されないが、ジランチン、ルミノール、テグレトール、デパコート、デパケン、ザロンチン、ニューロンチン、バルビタ、ソルフェトン、およびフェルバトールなど）を含む別の組成物とを含むパッケージ化医薬組成物を提供する。
【０１７３】
また、多発性硬化症と関連している記憶障害および／または認知障害の処置のための方法であって、被験体に、本明細書に記載の少なくとも１種類の化学物質と、多発性硬化症の処置に使用される１種もしくは複数種のさらなる剤（例えば、限定されないが、デトロール、ジトロパン（Ｄｉｔｒｏｐａｎ）ＸＬ、オキシコンチン、ベタセロン、アボネックス、アザチオプリン（Ａｚｏｔｈｉｏｐｒｉｎｅ）、メトトレキサート、およびコパクソンなど）とを同時または逐次投与することを含む方法を提供する。同時投与が使用される方法では、該剤を併用される組成物内に存在させてもよく、別々に投与してもよい。また、本明細書に記載の少なくとも１種類の化学物質と、多発性硬化症の処置に使用される１種もしくは複数種のさらなる医薬用剤（例えば、限定されないが、デトロール、ジトロパンＸＬ、オキシコンチン、ベタセロン、アボネックス、アザチオプリン、メトトレキサート、およびコパクソンなど）とを含む医薬組成物を提供する。また、本明細書に記載の少なくとも１種類の化学物質を含む医薬組成物と、多発性硬化症の処置に使用される１種もしくは複数種のさらなる医薬用剤（例えば、限定されないが、デトロール、ジトロパンＸＬ、オキシコンチン、ベタセロン、アボネックス、アザチオプリン、メトトレキサート、およびコパクソンなど）を含む別の組成物とを含むパッケージ化医薬組成物を提供する。
【０１７４】
本明細書に記載の方法は、被験体に、本明細書に記載の少なくとも１種類の化学物質と、癌の処置に使用される１種もしくは複数種のさらなる剤、例えば限定されないが、パクリタキセル（ｐａｃｌｉａｔａｘｅｌ）、ボルテゾミブ、ダカルバジン、ゲムシタビン、トラスツズマブ、ベバシズマブ、カペシタビン、ドセタキセル、オキサリプラチン、ロイプロリド、アナストロゾール、ゲムシタビン、ビカルタミド、セツキシマブ、イリノテカン、レトロゾール、ペメトレキセド、エルロチニブ、アロマターゼ阻害剤、例えばＡＲＯＭＡＳＩＮ（商標）（エキセメスタン）、およびエストロゲン受容体阻害剤、例えばＦＡＳＬＯＤＥＸ（商標）（フルベストラント）とを同時または逐次投与することを含む、癌の処置方法を包含している。同時投与が使用される方法では、該剤を合剤型組成物中に存在させてもよく、別々に投与してもよい。その結果、本明細書に記載の少なくとも１種類の化学物質と、癌の処置に使用される１種もしくは複数種のさらなる医薬用剤、例えば限定されないが、パクリタキセル、ボルテゾミブ、ダカルバジン、ゲムシタビン、トラスツズマブ、ベバシズマブ、カペシタビン、ドセタキセル、オキサリプラチン、ロイプロリド、アナストロゾール、ゲムシタビン、ビカルタミド、セツキシマブ、イリノテカン、レトロゾール、ペメトレキセド、エルロチニブ、アロマターゼ阻害剤、例えばＡＲＯＭＡＳＩＮ（商標）（エキセメスタン）、およびエストロゲン受容体阻害剤、例えばＦＡＳＬＯＤＥＸ（商標）（フルベストラント）とを含む医薬組成物もまた提供する。同様に、本明細書に記載の少なくとも１種類の化学物質を含む医薬組成物と、癌の処置に使用される１種もしくは複数種のさらなる医薬用剤、例えば限定されないが、パクリタキセル、ボルテゾミブ、ダカルバジン、ゲムシタビン、トラスツズマブ、ベバシズマブ、カペシタビン、ドセタキセル、オキサリプラチン、ロイプロリド、アナストロゾール、ゲムシタビン、ビカルタミド、セツキシマブ、イリノテカン、レトロゾール、ペメトレキセド、エルロチニブ、アロマターゼ阻害剤、例えばＡＲＯＭＡＳＩＮ（商標）（エキセメスタン）、およびエストロゲン受容体阻害剤、例えばＦＡＳＬＯＤＥＸ（商標）（フルベストラント）を含む別の組成物とを含むパッケージ化医薬組成物もまた提供する。
【０１７５】
１種もしくは複数種のさらなる医薬用剤（１種類または複数種）と併用して使用する場合、本明細書に記載のものは、該さらなる医薬用剤（１種類または複数種）の投与の前に投与しても、同時に投与しても後に投与してもよい。
【０１７６】
本明細書に記載の化合物の投薬量は、さまざまな要素、例えば、数ある考慮事項の中でも、処置対象の具体的な症候群、症状の重症度、投与経路、投薬間隔の頻度、使用される具体的な化合物、該化合物の有効性、毒物学的プロフィール、薬物動態プロフィール、ならびに任意の有害な副作用の存在に依存する。
【０１７７】
本明細書に記載の化学物質は、典型的には、ＫＭＯインヒビターに対して慣用的な投薬量レベルおよび様式で投与される。例えば、化学物質は、単回用量または複数回用量で経口投与によって、一般的には０．００１〜１００ｍｇ／ｋｇ／日、例えば、０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ／日（例えば、０．１〜７０ｍｇ／ｋｇ／日、例えば、０．５〜１０ｍｇ／ｋｇ／日など）の投薬量レベルで投与され得る。単位投薬形態には、通常、０．０１〜１０００ｍｇの本明細書に記載の少なくとも１種類の化学物質、例えば、０．１〜５０ｍｇの本明細書に記載の少なくとも１種類の化学物質が含有され得る。静脈内投与では、該化合物は、単回投薬量または複数回投薬量で、例えば、０．００１〜５０ｍｇ／ｋｇ／日（例えば、０．００１〜１０ｍｇ／ｋｇ／日、例えば、０．０１〜１ｍｇ／ｋｇ／日など）の投薬量レベルで投与され得る。単位投薬形態には、例えば、０．１〜１０ｍｇの本明細書に記載の少なくとも１種類の化学物質が含有され得る。
【０１７８】
標識された形態の本明細書に記載の化学物質を、本明細書に記載のＫＭＯの活性をモジュレートする機能を有する化合物を特定および／または取得するために、診断薬として使用してもよい。さらに、本明細書に記載の化学物質をバイオアッセイの確認、最適化および標準化のために使用してもよい。
【０１７９】
本明細書において「標識された」とは、該化合物が、検出可能なシグナルをもたらす標識（例えば、放射性同位体、蛍光タグ、酵素、抗体、粒子（例えば、磁気粒子など）、化学発光タグ、または特異的結合分子など）で直接的または間接的に標識されていることを意図する。特異的結合分子としては、例えば、ビオチンとストレプトアビジン、ジゴキシンと抗ジゴキシンなどのペアが挙げられる。特異的結合構成員について、相補的な構成員は、通常、上で概要を示したような既知の手順に従って、検出をもたらす分子で標識され得る。標識は、検出可能なシグナルを直接もたらすものであっても、間接的にもたらすものであってもよい。
【０１８０】
本明細書に記載の方法の手順を実施する際、具体的なバッファー、培地、試薬、細胞、培養条件などに対する言及は、限定を意図するものではなく、該論考が提示される具体的な状況において重要または有益であると当業者によって認識され得るすべての関連物質を包含するように読まれるべきであることはもちろん理解されよう。例えば、多くの場合、あるバッファー系または培養培地を別のものに置き換えることが可能であり、それでもなお、（同一ではない場合）同様の結果が得られる。当業者は、必要以上に実験を行うことなくかかる置き換えを行うことができるような、かかる系および方法論の充分な知識を有しており、それを、本明細書に開示した方法および手順の使用において目的に合うよう最適に役立てられよう。
【実施例】
【０１８１】
（実施例）
本明細書に記載の化学物質、組成物および方法を、以下の非限定的な実施例によってさらに例示する。
【０１８２】
本明細書で用いる場合、以下の略号は以下の意味を有する。略号を定義していない場合は、一般的に認識されている意味を有する。
【０１８３】
ＣＤＩ＝カルボニルジイミダゾール
ＤＣＭ＝ジクロロメタン
ＤＭＥ＝ジメチルエーテル
ＤＭＥＭ＝ダルベッコ改変イーグル培地
ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド
ＥＤＣ・ＨＣｌ＝１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩
ＥｔＯＨ＝エタノール
Ｅｔ２Ｏ＝ジエチルエーテル
ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル
ｇ＝グラム
ｈｒ＝時間
ｈｒｓ＝時間（複数）
ＨＯＢｔ＝１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＬｉＨＭＤＳ＝リチウムヘキサメチル−ジシラジド
ＬＣ／ＭＳ＝液体クロマトグラフィー／質量分析
ｍｇ＝ミリグラム
ｍｉｎ＝分
ｍＬ＝ミリリットル
ｍｍｏｌ＝ミリモル
ｍＭ＝ミリモル濃度
ｎｇ＝ナノグラム
ｎｍ＝ナノメートル
ｎＭ＝ナノモル濃度
ＰＢＳ＝リン酸緩衝生理食塩水
ｒｔ＝室温
ＴＢＭＥ＝ｔ−ブチルメチルエーテル
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
ＴＭＯＦ＝オルトギ酸トリメチル
μＬ＝マイクロリットル
μＭ＝マイクロモル濃度
１ｇ／１ｍｌ＝１体積。
【０１８４】
実験
市販の試薬および溶媒（ＨＰＬＣ等級）は、さらに精製することなく使用した。
【０１８５】
薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）解析は、Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ  ６０  Ｆ２５４（Ｍｅｒｃｋ）プレートを用いて行ない、ＵＶ光を用いて可視化した。マイクロ波反応は、ＣＥＭ集束マイクロ波を用いて行なった。
【０１８６】
解析用ＨＰＬＣ−ＭＳは、Ａｇｉｌｅｎｔ  ＨＰ１１００およびＳｈｉｍａｄｚｕ  ２０１０で行ない、システムには、逆相Ａｔｌａｎｔｉｓ  ｄＣ１８カラム（５μｍ，２．１×５０ｍｍ）、３分間で５から１００％までのＢの勾配（Ａ＝水／０．１％ギ酸，Ｂ＝アセトニトリル／０．１％ギ酸）、インジェクション体積３μｌ、流量＝１．０ｍｌ／分を使用した。ＵＶスペクトルは２１５ｎｍで、Ｗａｔｅｒｓ  ２４８７二波長ＵＶ検出器またはＳｈｉｍａｄｚｕ  ２０１０システムを用いて記録した。質量スペクトルは、ｍ／ｚ  １５０〜８５０の範囲にわたって２スキャン／秒のサンプリングレートでＷａｔｅｒｓ  ＺＭＤを用いて、そして、ｍ／ｚ  １００〜１０００にわたって２Ｈｚのサンプリングレートでエレクトロスプレーイオン化を用いてＳｈｉｍａｄｚｕ  ２０１０  ＬＣ−ＭＳシステムによって取得するか、または解析用ＨＰＬＣ−ＭＳをＡｇｉｌｅｎｔ  ＨＰ１１００およびＳｈｉｍａｄｚｕ  ２０１０で行ない、システムには、逆相Ｗａｔｅｒ  Ａｔｌａｎｔｉｓ  ｄＣ１８カラム（３μｍ，２．１×１００ｍｍ）、７分間で５から１００％までのＢの勾配（Ａ＝水／０．１％ギ酸，Ｂ＝アセトニトリル／０．１％ギ酸）、インジェクション体積３μｌ、流量＝０．６ｍｌ／分を使用した。ＵＶスペクトルは、２１５ｎｍで、Ｗａｔｅｒｓ  ２９９６光ダイオードアレイを用いて、またはＳｈｉｍａｄｚｕ  ２０１０システムで記録した。質量スペクトルは、ｍ／ｚ  １５０〜８５０の範囲にわたって２スキャン／秒のサンプリングレートでＷａｔｅｒｓ  ＺＱを用いて、そして、ｍ／ｚ  １００〜１０００にわたって２Ｈｚのサンプリングレートでエレクトロスプレーイオン化を用いてＳｈｉｍａｄｚｕ  ２０１０  ＬＣ−ＭＳシステムによって取得した。データは、ＯｐｅｎＬｙｎｘ  ａｎｄ  ＯｐｅｎＬｙｎｘ  Ｂｒｏｗｓｅｒソフトウェアを用いて、またはＳｈｉｍａｄｚｕ  ＰｓｉＰｏｒｔソフトウェアによって積分し、報告した。
【０１８７】
実施例１
【０１８８】
【化１０】
2014521651.tif 000030
【０１８９】
反応スキーム１，ステージ１を参照されたい。４−クロロ−６−（置換−フェニル）ｌ−ピリミジン（１当量）の脱気ＤＭＦ（２０体積）溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．０５当量）を添加した後、シアン化亜鉛（１当量）を添加した。反応混合物を、反応が終了するまで１００℃で加熱し、終了したら、これを室温まで冷却した。水（３７．５体積）を反応混合物に添加し、これをＥｔＯＡｃ（１５０体積）で抽出した。有機層を水（１０００体積）で洗浄した後、飽和ＮａＣｌ水溶液（２００体積）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し（溶離液：［０：１から１：１までの］ＥｔＯＡｃ：ヘプタン）、目的化合物を得た。
【０１９０】
反応スキーム１，ステージ２を参照されたい。ＤＭＦ（４６体積）中の６−（置換−フェニル）−ピリミジン−４−カルボニトリル（１当量）、アジ化ナトリウム（１２当量）および塩化アンモニウム（１２当量）の溶液を、マイクロ波で２０ワットにて、撹拌しながら２００℃に１５分間加熱した。反応混合物をＮａＨＣＯ３の飽和溶液に添加し、ＥｔＯＡｃで洗浄した（４回）。次いで、濃ＨＣｌを用いて水相をｐＨ１に酸性化すると、所望の生成物の析出が引き起こされ、これを濾別し、水で洗浄した。
【０１９１】
反応スキーム１，ステージ３を参照されたい。４−置換−フェニル−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ピリミジンを、２Ｍ  ＮａＯＨ溶液（７．３当量）中で摩砕し、濾過し、水（２回）とアセトン（２回）で洗浄し、所望のナトリウム塩を得た。
【０１９２】
反応スキーム１，ステージ４を参照されたい。ＤＭＦ（１５体積）中の４−置換−フェニル−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ピリミジン（１当量）の撹拌溶液に、０℃で、水素化ナトリウム（１当量）を添加した。得られた混合物を０℃で２０分間撹拌した後、ヨウ化メチル（２当量）を添加した。次いで、反応混合物を室温で２時間、次いで４０℃で１時間撹拌した。反応混合物を水に注入し、ＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し（溶離液：［０：１から１：１までの］ＥｔＯＡｃ：ヘプタン）、目的化合物を得た。
【０１９３】
以下の化合物を、実質的に上記のようにして調製した。
【０１９４】
【表１−１】
2014521651.tif 000031
【０１９５】
【表１−２】
2014521651.tif 000032
【０１９６】
【表１−３】
2014521651.tif 000033
【０１９７】
【表１−４】
2014521651.tif 000034
【０１９８】
実施例２
【０１９９】
【化１１】
2014521651.tif 000035
【０２００】
反応スキーム２，ステージ１を参照されたい。ＤＭＦ（６体積）中の６−（置換−フェニル）−ピリミジン−４−カルボン酸（１当量）の撹拌溶液に、ＥＤＣ．ＨＣｌ（２当量）、ＨＯＢｔ（１．１当量）および適切なアニリン（１．１当量）を添加した。反応混合物を周囲温度で１６時間を撹拌し、溶媒を減圧除去した。残渣をアセトニトリル／水（１／１）とともに摩砕し、中間体を得、これを加圧チューブ内で、使用されるアニリンに応じて１２０℃〜１７０℃の間の異なる温度で１６時間加熱した。反応混合物を室温まで放冷し、ＮａＨＣＯ３でクエンチした。得られた析出物を濾過し、水とメタノールで洗浄した。これを、必要な場合は、分取用ＨＰＬＣによってさらに精製し、所望の目的化合物を得た。
【０２０１】
以下の化合物を、実質的に上記のようにして調製した。
【０２０２】
【表２−１】
2014521651.tif 000036
【０２０３】
【表２−２】
2014521651.tif 000037
【０２０４】
実施例３
【０２０５】
【化１２】
2014521651.tif 000038
【０２０６】
反応スキーム３，ステージ１を参照されたい。ＤＭＦ（１５体積）中の２−メチル−６−（置換−フェニル）−ピリミジン−４−カルボン酸（１当量）または６−（置換−フェニル）−ピリミジン−４−カルボン酸（１当量）の撹拌溶液に、トリエチルアミン（１．０５当量）とクロロアセトン（１．０５当量）を添加し、反応混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。水（３５体積）を反応混合物に添加し、これを濾過し、エステル中間体を薄褐色固形物として得た。このエステル中間体を水で洗浄し、真空炉内で１６時間乾燥させ、さらに精製せずに次のステージで使用した。
【０２０７】
反応スキーム３，ステージ２を参照されたい。酢酸（２３体積）中の先のエステル中間体（１当量）の撹拌溶液に、酢酸アンモニウム（４当量）を添加し、反応混合物を撹拌しながら１１５℃で２時間加熱した。これを室温まで放冷し、溶媒を減圧除去した。得られた黒色固形物をＥｔＯＡｃに溶解させ、水、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧除去した。カラムクロマトグラフィーによって精製し（溶離液：［０：１から１：４までの］ＥｔＯＡｃ：ヘプタン）、必要とする目的化合物を得た。
【０２０８】
以下の化合物を、実質的に上記のようにして調製した。
【０２０９】
【表３】
2014521651.tif 000039
【０２１０】
実施例４
【０２１１】
【化１３】
2014521651.tif 000040
【０２１２】
反応スキーム４，ステージ１を参照されたい。無水トルエン（２０体積）中の６−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピリミジン−４−カルボニトリル（１当量）の撹拌溶液に、０℃で、リチウムヘキサメチルジシラジド（２当量）を添加し、反応混合物を周囲温度で２時間、窒素雰囲気下にて撹拌した。反応混合物を０℃まで冷却し、ＨＣｌ（３Ｍ）でクエンチした。３０分間の撹拌後、水（４０体積）を添加した後、トルエン（２０体積）を添加した。混合物を分配し、水相中に存在している析出物を濾別した。固形物を３Ｍ水酸化ナトリウム溶液に懸濁させ、室温で３０分間撹拌し、６−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピリミジン−４−カルボキサミジンを得、これを、さらに精製せずに次のステージで使用した。
【０２１３】
反応スキーム４，ステージ２を参照されたい。１，４−ジオキサン（１０体積）中の６−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピリミジン−４−カルボキサミジン（１当量）の撹拌溶液に、クロロアセトン（０．３３当量）を添加し、反応混合物を密封加圧チューブ内で１００℃にて４時間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷した。ジイソプロピルエチルアミン（１当量）とクロロアセトン（０．３３当量）を反応混合物に添加し、これを１１０℃で１６時間撹拌した。溶媒を減圧除去し、得られた固形物を水とともに摩砕し、濾過し、メタノールで洗浄した。分取用ＨＰＬＣによって精製し、所望の目的化合物を得た。
【０２１４】
以下の化合物を、実質的に上記のようにして調製した。
【０２１５】
【表４】
2014521651.tif 000041
【０２１６】
実施例５
【０２１７】
【化１４】
2014521651.tif 000042
【０２１８】
反応スキーム５，ステージ１を参照されたい。エタノール（２５体積）中の６−（置換−フェニル）−ピリミジン−４−カルボニトリル（１当量）の撹拌溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（１．０５当量）を添加した後、ジイソプロピルエチルアミン（１．０５当量）を添加した。反応混合物を７０℃で１時間加熱した。これを室温まで放冷し、ＥｔＯＡｃ（７５０体積）で希釈した。有機層を水（２５００体積）と飽和ＮａＣｌ水溶液（２５００体積）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧除去し、所望の中間体を黄色粉末として得、これを、なんらさらなる精製を行なわずに次のステージで使用した。
【０２１９】
反応スキーム５，ステージ２を参照されたい。オルトギ酸トリメチル（２５体積）中のＮ−ヒドロキシ−６−（置換−フェニル）−ピリミジン−４−カルボキサミジン（１当量）の撹拌溶液に、濃ＨＣｌ（触媒量）を添加した。反応混合物を撹拌しながら１００℃で１時間加熱した。次いで、これを室温まで放冷し、得られた析出物を濾別し、ヘプタンで洗浄し、所望の目的化合物を得た。
【０２２０】
反応スキーム５，ステージ３を参照されたい。ピリジン（２５体積）中のＮ−ヒドロキシ−６−（置換−フェニル）−ピリミジン−４−カルボキサミジン（１当量）の撹拌溶液に、塩化アセチル（２当量）を添加した。反応混合物を１０５℃で２時間加熱した後、塩化アセチル（１当量）を反応混合物に添加し、これを、さらに２．５時間加熱した。次いで、これを室温まで放冷し、水（８００体積）で希釈した。所望の化合物を濾過によって単離し、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した（溶離剤  ＥｔＯＡｃ：ヘプタン）。
【０２２１】
以下の化合物を、実質的に上記のようにして調製した。
【０２２２】
【表５】
2014521651.tif 000043
【０２２３】
実施例６
【０２２４】
【化１５】
2014521651.tif 000044
【０２２５】
反応スキーム６，ステージ１を参照されたい。１，４−ジオキサン（１６体積）中のＮ−ヒドロキシ−６−（置換−フェニル）−ピリミジン−４−カルボキサミジン（１当量）の撹拌溶液に、１，１’−カルボニルジイミダゾール（１．２４当量）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（１．０７当量）を添加し、反応混合物を１１０℃で３時間撹拌した。反応液を室温まで放冷し、溶媒を減圧除去した。得られた残渣を水とＥｔＯＡｃに溶解させた。水層を単離し、ＥｔＯＡｃで洗浄した（３回）。次いで、これを２Ｍ  ＨＣｌ溶液でｐＨ１に酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。有機相を合わせ、飽和ＮａＣｌ水溶液（５０体積）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。
【０２２６】
反応スキーム６，ステージ２を参照されたい。ＤＭＦ（２０体積）中の３−（６−（置換−フェニル）−ピリミジン−４−イル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オンの撹拌溶液に、０℃で、水素化ナトリウム（１当量）を添加し、反応混合物をこの温度で１５分間撹拌した。ヨウ化メチル（２当量）を添加し、反応混合物を周囲温度で１．５時間撹拌した後、３０℃で４５分間撹拌した。水の添加によって所望の目的化合物の析出が引き起こされ、これを濾過によって単離し、水（５００体積）とヘプタン（１０００体積）で洗浄した。
【０２２７】
以下の化合物を、実質的に上記のようにして調製した。
【０２２８】
【表６−１】
2014521651.tif 000045
【０２２９】
【表６−２】
2014521651.tif 000046
【０２３０】
実施例７
【０２３１】
【化１６】
2014521651.tif 000047
【０２３２】
反応スキーム７，ステージ１を参照されたい。４−クロロ−６−（５−クロロ−ピリジン−３−イル）−ピリミジン（１当量）の脱気ＤＭＦ（２０体積）溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．０５当量）を添加した後、シアン化亜鉛（１当量）を添加した。反応混合物を、反応が終了するまで（ＬＣＭＳによる）１００℃で加熱し、終了したら、これを室温まで冷却した。水（３７．５体積）を反応混合物に添加し、これをＥｔＯＡｃ（１５０体積）で抽出した。有機層を水（１０００体積）で洗浄した後、飽和ＮａＣｌ水溶液（２００体積）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し（溶離液：ＥｔＯＡｃ：ヘプタン）、目的化合物を得た。
【０２３３】
反応スキーム７，ステージ２を参照されたい。エタノール（２５体積）中の６−（５−クロロ−ピリジン−３−イル）−ピリミジン−４−カルボニトリル（１当量）の撹拌溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（１．０５当量）を添加した後、ジイソプロピルエチルアミン（１．０５当量）を添加した。反応混合物を、撹拌しながら７０℃で１時間加熱した。これを室温まで放冷し、ＥｔＯＡｃ（７５０体積）で希釈した。有機層を水（２５００体積）と飽和ＮａＣｌ水溶液（２５００体積）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧除去し、所望の中間体を黄色粉末として得、これを、なんらさらなる精製を行なわずに次のステージで使用した。
【０２３４】
反応スキーム７，ステージ３を参照されたい。１，４−ジオキサン（１６体積）中の６−（５−クロロ−ピリジン−３−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−ピリミジン−４−カルボキサミジン（１当量）の撹拌溶液に、１，１’−カルボニルジイミダゾール（１．２４当量）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（１．０７当量）を添加し、反応混合物を１１０℃で５時間撹拌した。フラスコに、再度、１，１’−カルボニルジイミダゾール（０．２４当量）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（０．０７当量）を３回再び入れ、反応を、終了に至るまでＬＣＭＳによってモニタリングした。反応液を室温まで放冷し、溶媒を減圧除去した。得られた残渣を水とＥｔＯＡｃに溶解させた。水層を単離し、ＥｔＯＡｃで洗浄した（３回）。次いで、これを２Ｍ
ＨＣｌ溶液でｐＨ１に酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。有機相を合わせ、飽和ＮａＣｌ水溶液（５０体積）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮し、所望の目的化合物を得た。
【０２３５】
以下の化合物を、実質的に上記のようにして調製した。
【０２３６】
【表７】
2014521651.tif 000048
【０２３７】
実施例８
【０２３８】
【化１７】
2014521651.tif 000049
【０２３９】
反応スキーム８，ステージ１を参照されたい。アセトニトリル（２５体積）中のＮ−ヒドロキシ−６−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピリミジン−４−カルボキサミジン（１当量）の撹拌溶液に、１，１’−チオカルボニルジイミダゾール（１．５当量）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（４当量）を添加し、反応混合物を周囲環境下で２時間撹拌した。溶媒を減圧除去し、得られた残渣を２Ｍ  ＨＣｌ溶液とともに摩砕した。中間体を濾過によって収集し、大気下で吸引乾燥させ、ＴＨＦ（１８体積）に懸濁させた。三フッ化ホウ素−ジエチルエーテル化合物（５当量）を、先の懸濁液に添加し、これを周囲温度で１６時間撹拌した。溶媒を減圧除去し、得られた残渣を水とともに摩砕し、濾過した。所望の目的化合物を、短いＭＰ−ＴｓＯＨ（６５）樹脂パッド（３．３７ｍｍｏｌ／ｇ）に通すことによってさらに精製した（メタノールで溶出）。
【０２４０】
以下の化合物を、実質的に上記のようにして調製した。
【０２４１】
【表８】
2014521651.tif 000050
【０２４２】
実施例９
【０２４３】
【化１８】
2014521651.tif 000051
【０２４４】
反応スキーム９，ステージ１を参照されたい。ＤＭＦ（６体積）中の６−（３−クロロ−フェニル）−ピリミジン−４−カルボン酸（１当量）の撹拌溶液に、ＥＤＣ（１．５当量）、ＨＯＢｔ（１．１）を添加し、反応混合物を周囲温度で１時間撹拌した。アセトアミドオキシム（１．２当量）を反応混合物に添加し、これを周囲温度で１６時間撹拌した。反応混合物を水に注入すると析出物の形成が引き起こされ、これを濾過によって収集した。フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し（溶離液：ＥｔＯＡｃ）、必要とする中間体を得た。
【０２４５】
反応スキーム９，ステージ１を参照されたい。ＤＣＭ（１３０体積）中の６−（３−クロロ−フェニル）−ピリミジン−４−カルボン酸［１−（ヒドロキシイミノ）−エチル］−アミド（１当量）の撹拌溶液に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（６当量）を添加し、反応混合物を周囲温度で１．５時間撹拌した。水（１７０体積）を反応混合物に添加し、水相を分離し、ＤＣＭで抽出した（２回）。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧除去し、所望の目的化合物を得、これを分取用ＨＰＬＣによって精製した。
【０２４６】
以下の化合物を、実質的に上記のようにして調製した。
【０２４７】
【表９】
2014521651.tif 000052
【０２４８】
実施例１０
【０２４９】
【化１９】
2014521651.tif 000053
【０２５０】
反応スキーム１０，ステージ１を参照されたい。エタノール（１０体積）中の６−（置換−フェニル）−ピリミジン−４−カルボニトリル（１当量）の撹拌溶液に、ヒドラジン一水和物（２当量）を添加し、反応混合物を撹拌しながら１００℃で２時間加熱した。反応混合物を室温まで放冷し、これにより形成された析出物を濾過し、メタノールで洗浄し、オフホワイト色の固形物を得、これを、さらに精製せずに次のステージで使用した。
【０２５１】
反応スキーム１０，ステージ２を参照されたい。１，４−ジオキサン（１６体積）中のステージ１で得られた中間体（１当量）の撹拌溶液に、１，１’−カルボニルジイミダゾール（１．２４当量）を添加した後、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（１．０７当量）を添加し、反応混合物を１００℃で２時間撹拌した。１，１’−カルボニルジイミダゾール（０．５当量）と１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（０．２当量）を反応混合物に添加し、これを１００℃でさらに２時間撹拌した。溶媒を減圧除去した。得られた固形物をＥｔＯＡｃおよび水とともに摩砕した。これを濾過し、ＤＣＭ、ＥｔＯＡｃ、ＤＣＭ／メタノール、次いでＤＣＭで洗浄し、所望の化合物を得、これを真空炉内で乾燥させた。
【０２５２】
反応スキーム１０，ステージ３を参照されたい。ステージ１で得られた中間体にギ酸（１０体積）を添加し、反応混合物を撹拌しながら１００℃で４８時間加熱した。モレキュラーシーブスとギ酸（１０体積）を反応混合物に添加し、これを１２０℃で１６時間加熱した。反応混合物を室温まで放冷し、濾過し、溶媒を減圧除去した。得られた固形物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、水およびメタノールで洗浄し、所望の目的の分子を得た。
【０２５３】
以下の化合物を、実質的に上記のようにして調製した。
【０２５４】
【表１０】
2014521651.tif 000054
【０２５５】
実施例１１
【０２５６】
【化２０】
2014521651.tif 000055
【０２５７】
反応スキーム１１，ステージ１を参照されたい。オキシ塩化リン（８体積）中の３−［６−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン（１当量）の撹拌溶液に、ピリジン（１当量）を添加し、反応混合物を８０℃で１６時間撹拌した。反応液を０℃まで冷却し、氷上に注入した。水相をＥｔＯＡｃで抽出した。次いで、有機相を水と飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧除去し、予定の中間体を得、これを、さらに精製せずに次のステージで使用した。
【０２５８】
反応スキーム１１，ステージ２を参照されたい。ＤＭＦ（１４体積）中の先の中間体（１当量）の撹拌溶液に、トリエチルアミン（２．５当量）を添加した後、適切なアミン（１当量〜５当量）を添加し、反応混合物を周囲温度で撹拌し、終了時までＬＣＭＳによってモニタリングした。得られた析出物を濾過によって収集し、水で洗浄した。フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し（溶離液：［１：９から１：１までの］ＥｔＯＡｃ：ヘプタン）、必要とする目的化合物を得た。
【０２５９】
以下の化合物を、実質的に上記のようにして調製した。
【０２６０】
【表１１】
2014521651.tif 000056
【０２６１】
実施例１２
【０２６２】
【化２１】
2014521651.tif 000057
【０２６３】
反応スキーム１２，ステージ１を参照されたい。ＤＣＭ（５８体積）中の３−ジメチルアミノプロピオン酸塩酸塩（１当量）の撹拌溶液に、ジイソプロピルエチルアミン、触媒量のＤＭＦと塩化オキサリル（３．６当量）を添加した。反応混合物を周囲温度で１時間撹拌し、溶媒を減圧除去した。得られた残渣をＤＣＭ（２５体積）に溶解させ、ＤＣＭ（３３体積）中の６−（３，４−ジクロロ−フェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−ピリミジン−４−カルボキサミジンとジイソプロピルエチルアミン（１．２当量）の撹拌溶液に添加した。水素化ナトリウム（１．２当量）を反応混合物に添加し、これを周囲温度で４時間撹拌した。溶媒を減圧除去し、得られた残渣をＥｔＯＡｃに溶解させ、水（２回）で洗浄し、ＥｔＯＡｃを減圧除去した。フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し（溶離液：［０：１から５：９５までの］メタノール：ＥｔＯＡｃ）、必要とする目的化合物を得た。
【０２６４】
以下の化合物を、実質的に上記のようにして調製した。
【０２６５】
【表１２】
2014521651.tif 000058
【０２６６】
実施例１３
【０２６７】
【化２２】
2014521651.tif 000059
【０２６８】
反応スキーム１３，ステージ１を参照されたい。脱気１，２−ジメトキシエタン（１２５体積）中の２−ブロモ−５−フルオロ−ピリジン（１当量）とヘキサメチル二スズ（１当量）の撹拌溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．０５当量）を添加した。反応混合物を８０℃で１６時間撹拌し、室温まで放冷した。得られた溶液を、さらに精製せずに次のステージで使用した。
【０２６９】
反応スキーム１３，ステージ２を参照されたい。４−クロロ−６−（３，４−ジクロロフェニル）−ピリミジン（１当量）とＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．０５当量）を、５−フルオロ−２−トリメチルスタンナニル−ピリジン（１．５当量）を含む先の溶液に添加し、反応混合物を１６時間還流加熱した。これを室温まで放冷し、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧除去した。得られた残渣をＥｔＯＡｃおよびＤＣＭとともに摩砕し、所望の化合物を得た。
【０２７０】
以下の化合物を、実質的に上記のようにして調製した。
【０２７１】
【表１３】
2014521651.tif 000060
【０２７２】
実施例１４
【０２７３】
【化２３】
2014521651.tif 000061
【０２７４】
反応スキーム１４，ステージ１を参照されたい。ｔｅｒｔ−ブタノール（１０体積）中の４−クロロ−６−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピリミジン（１当量）、４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール（２当量）および炭酸カリウム（１．１当量）の溶液をマイクロ波で１５０℃に２５分間加熱した。炭酸カリウム（１．１当量）を反応混合物に添加し、これをマイクロ波で１６０℃に３５分間加熱した。水を添加し、所望の物質をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、エバポレートして乾固させた。フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し（溶離液：［９９．５：０．５］のＤＣＭ：ＭｅＯＨ）、目的化合物を得た。
【０２７５】
以下の化合物を、実質的に上記のようにして調製した。
【０２７６】
【表１４】
2014521651.tif 000062
【０２７７】
実施例１５
【０２７８】
【化２４】
2014521651.tif 000063
【０２７９】
反応スキーム１５，ステージ１を参照されたい。４−クロロ−６−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピリミジン（１当量）のＤＭＦ（２０体積）溶液に、水素化ナトリウム（１．５当量）とイミダゾロン（１．５当量）を添加した。反応混合物をマイクロ波で９０℃に５分間加熱した。この冷却混合物に、ジクロロメタンとＮａＨＣＯ３の飽和溶液を添加した。有機層を分離し、水層をジクロロメタンでさらに抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、エバポレートして乾固させた。フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、充分な溶媒とともに摩砕し、目的化合物を得た。
【０２８０】
反応スキーム１５，ステージ２を参照されたい。１−［６−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−イミダゾール−２−オンのＤＭＦ（３０体積）溶液に、水素化ナトリウム（１当量）を５℃で添加し、反応混合物を１５分間撹拌した。ヨウ化メチル（２当量）を反応混合物に添加し、これを室温で３時間および４０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を水に注入し、ＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、エバポレートして乾固させた。フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し（溶離液：［１：２］のＥｔＯＡｃ：ヘプタン）、目的化合物を得た。
【０２８１】
以下の化合物を、実質的に上記のようにして調製した。
【０２８２】
【表１５】
2014521651.tif 000064
【０２８３】
実施例１６
【０２８４】
【化２５】
2014521651.tif 000065
【０２８５】
反応スキーム１６，ステージ１を参照されたい。６−ブロモ−ニコチン酸（１当量）、ＨＯＢｔ（１．４当量）とＨＡＴＵ（１．３当量）をＤＭＦ（２５体積）に溶解させ、反応混合物を周囲温度で１時間撹拌した。メチルアミン塩酸塩（１．５当量）とトリエチルアミン（１．１当量）を添加し、反応混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。ＤＭＦを減圧除去し、水とＥｔＯＡｃを残渣に添加した。有機相を分離し、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧除去した。残渣をＥｔＯＡｃ／ヘプタン（１／１）とともに摩砕し、所望の中間体を得た。
【０２８６】
反応スキーム１６，ステージ２を参照されたい。脱気１，２−ジメトキシエタン（１２５体積）中の６−ブロモ−Ｎ−メチル−ニコチンアミド（１当量）とヘキサメチル二スズ（１当量）の撹拌溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．０５当量）を添加した。反応混合物を８０℃で１６時間撹拌し、室温まで放冷した。得られた溶液を、さらに精製せずに次のステージで使用した。
【０２８７】
反応スキーム１６，ステージ３を参照されたい。４−クロロ−６−（３，４−ジクロロフェニル）−ピリミジン（１当量）とＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．０５当量）を、Ｎ−メチル−６−トリメチルスタンナニル−ニコチンアミド（１．５当量）を含む先の溶液に添加し、反応混合物を１６時間還流加熱した。これを室温まで放冷し、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧除去した。フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し（溶離液：［２：１］のＥｔＯＡｃ：ヘプタン）、目的化合物を得た。
【０２８８】
以下の化合物を、実質的に上記のようにして調製した。
【０２８９】
【表１６】
2014521651.tif 000066
【０２９０】
実施例１７
【０２９１】
【化２６】
2014521651.tif 000067
【０２９２】
反応スキーム１７，ステージ１を参照されたい。４−クロロ−６−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピリミジン（１当量）とｔｅｒｔ−ブチルカルバゼート（２．１当量）を１，４−ジオキサン（１０体積）に溶解させた。反応混合物を撹拌し、窒素雰囲気下で６時間還流加熱した。反応混合物を減圧下でエバポレートし、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液で処理し、濾過し、所望の中間体を得、これを真空乾燥させた。
【０２９３】
反応スキーム１７，ステージ２を参照されたい。Ｎ’−［６−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−ヒドラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１当量）をＭｅＯＨ（１２０体積）に溶解させ、４Ｍ  ＨＣｌ含有１，４−ジオキサン（１００体積）で処理し、撹拌しながら室温で４時間維持した。反応混合物を濾過し、析出物を熱水に溶解させた。この水溶液にＮａＨＣＯ３の飽和水溶液を添加し、反応混合物を１時間撹拌しながら室温まで冷却させた。析出物を濾別し、真空乾燥させ、所望の中間体を得た。
【０２９４】
反応スキーム１７，ステージ３を参照されたい。［６−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−ヒドラジン（１当量）、アセト酢酸エチル（１．２当量）およびエタノール（１００体積）混合物を２時間還流加熱した。反応混合物を減圧下でエバポレートし、残渣をヘキサンとともに摩砕し、所望の中間体を得、これを、さらに精製せずに次の工程で使用した。
【０２９５】
反応スキーム１７，ステージ４を参照されたい。３−｛［６−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−ヒドラゾノ｝−酪酸エチルエステル（１当量）を、水酸化ナトリウム溶液（２Ｍ，１．１当量）中で、周囲温度にて４５分間撹拌し、次いで、撹拌しながら４５分間還流した。冷却後のこの反応混合物に酢酸を添加した後、エタノール（１ｍＬ）を添加し、反応混合物を周囲温度で激しく撹拌した。析出物を濾過し、エタノールと水で洗浄し、所望の化合物を得、これを真空乾燥させた。
【０２９６】
以下の化合物を、実質的に上記のようにして調製した。
【０２９７】
【表１７】
2014521651.tif 000068
【０２９８】
実施例１８
【０２９９】
【化２７】
2014521651.tif 000069
【０３００】
反応スキーム１８，ステージ１を参照されたい。トルエン（１２体積）中の６−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピリミジン−４−カルボニトリル（１当量）とエチレン−１，２−ジアミン（１当量）の溶液に、五硫化リンを添加した。反応混合物を撹拌し、３．５時間還流加熱した。反応混合物を水に注入し、ＤＣＭで抽出した（３回）。有機層を合わせ、ＮａＣｌの飽和水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧除去した。フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し（溶離液：［１：１］から［１：０］までのＥｔＯＡｃ：ヘプタン）、目的化合物を得た。
【０３０１】
反応スキーム１８，ステージ２を参照されたい。４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−６−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ピリミジン（１当量）のアセトニトリル（４０体積）懸濁液に、過マンガン酸カリウム（２．５当量）とシリカゲル（８．５当量）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を水に注入し、ＤＣＭで抽出した（２回）。有機層を合わせ、減圧下でエバポレートして乾固させた。フラッシュカラムクロマトグラフィーによって（溶離液：［９９：１］のＤＣＭ：ＭｅＯＨ）、続いてＳＣＸカラム（溶離液：［１００：０］から［８０：２０］までのＭｅＯＨ：０．８８０アンモニア）によって精製し、目的化合物を得た。
【０３０２】
以下の化合物を、実質的に上記のようにして調製した。
【０３０３】
【表１８】
2014521651.tif 000070
【０３０４】
実施例１９
【０３０５】
【化２８】
2014521651.tif 000071
【０３０６】
反応スキーム１９，ステージ１を参照されたい。無水トルエン（３０体積）中の酢酸ヒドラジド（１．２当量）の撹拌溶液に、トリエチルアルミニウム（ヘキサン中１Ｍ，２．５当量）を０℃で添加した。反応混合物を窒素雰囲気下で、周囲温度で４０分間撹拌した。６−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピリミジン−４−カルボニトリル（１当量）を、先の反応混合物に添加し、これを８５℃で６時間、次いで１７０℃で２時間撹拌した。次いで、反応混合物にマイクロ波を照射し１８０℃に３０分間した。溶媒を減圧除去し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーによってさらに精製し（溶離剤［５：９５］のＭｅＯＨ中のアンモニア：ＤＣＭ）、アセトニトリル／水（１／１）とともに摩砕し、所望の分子を得た。
【０３０７】
以下の化合物を、実質的に上記のようにして調製した。
【０３０８】
【表１９】
2014521651.tif 000072
【０３０９】
実施例２０
【０３１０】
【化２９】
2014521651.tif 000073
【０３１１】
反応スキーム２０，ステージ１を参照されたい。エタノール（２５体積）中の６−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピリミジン−４−カルボニトリル（１当量）の撹拌溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（１．０５当量）を添加した後、ジイソプロピルエチルアミン（１．０５当量）を添加した。反応混合物を７０℃で１時間加熱した。これを室温まで放冷し、水（６０体積）で希釈した。析出物を濾別し、水で洗浄し、所望の中間体を得、これを、なんらさらなる精製を行なわずに次のステージで使用した。
【０３１２】
反応スキーム２０，ステージ２を参照されたい。ＤＣＭ（２５体積）中のＮ−ヒドロキシ−６−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピリミジン−４−カルボキサミジン（１当量）の撹拌溶液に、無水トリフルオロ酢酸（８当量）を添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した後、ジイソプロピルエチルアミン（２当量）を添加した。反応混合物をＤＣＭと１Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液との間で分配し、有機層を収集し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧除去した。フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した（溶離液：［１：９］のＥｔＯＡｃ：ヘプタン）後、エタノールから再結晶させ、目的化合物を得た。
【０３１３】
以下の化合物を、実質的に上記のようにして調製した。
【０３１４】
【表２０】
2014521651.tif 000074
【０３１５】
実施例２１
【０３１６】
【化３０】
2014521651.tif 000075
【０３１７】
反応スキーム２１，ステージ１を参照されたい。［６−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−酢酸エチルエステル（１当量）とジメチルホルムアミドジメチルアセタール（２０体積）の混合物を、還流しながら窒素下で８時間撹拌した。冷却されたら、この溶液をエバポレートし、残渣を、シリカゲルカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。酢酸エチルで溶出して不純物を得た後、生成物（８９％収率）をベージュ色の固形物として得た。
【０３１８】
反応スキーム２１，ステージ２を参照されたい。２−［６−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−３−ジメチルアミノ−アクリル酸エチルエステル（１当量）、ＤＭＦ（２０体積）および酢酸ホルムアミジン（４当量）の混合物を１００℃で１６時間、密封チューブ内（窒素をフラッシングした）で撹拌した。混合物を減圧下でエバポレートし、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１００体積）で処理し、酢酸エチルで抽出した（４０００体積、次いで１０００体積）。合わせた乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）有機抽出物を減圧下でエバポレートした。残渣を高温メタノールに溶解させ、シリカゲル（２０体積）に吸収させた。これをＩｓｏｌｕｔｅシリカゲルカートリッジに載せ、ジクロロメタン−エタノールで溶出し（１００：０、次いで９８：２、次いで９５：５、次いで９３：７）、不純物を得た後、生成物をオフホワイト色の固形物として得た（４１％収率）。
【０３１９】
炭酸グアニジンを使用する（酢酸ホルムアミジンの代わりに）同様の反応では、作業手順を以下のとおりとした。
【０３２０】
水（１４０体積）を添加し、析出物を収集し、水（２８０体積）、ヘプタン、エーテルで連続的に洗浄し、真空乾燥させた。生成物をアセトニトリル／水で洗浄してＤＭＦを除去した。得られた固形物をメタノール中で撹拌し、上澄みを廃棄し、これを５回繰り返した。得られた固形物をアセトニトリル中で撹拌し、上澄みを廃棄し、これを３回繰り返した。固形物をアセトニトリルに懸濁させ、Ｇｅｎｅｖａｃで４０℃にてエバポレートし、次いで、４０℃にて一晩、真空乾燥させ、生成物を得た。
【０３２１】
反応スキーム２１，ステージ３を参照されたい。２−［６−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−３−ジメチルアミノ−アクリル酸エチルエステル（１当量）とジオキサン（１０体積）の混合物をメチルヒドラジン（１当量）で処理し、窒素下で撹拌しながら、密封チューブ内で８０℃にて１４時間加熱した。冷却されたら、析出物を濾別し、ジオキサン（４０体積）で洗浄し、真空乾燥させた。析出物をメタノール（２００体積）で処理し、還流下で２０分間撹拌した。冷却されたら、析出物を濾別し、真空乾燥させ、生成物を橙色粉末として得た（４７％収率）。
【０３２２】
反応スキーム２１，ステージ４を参照されたい。２−［６−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−３−ジメチルアミノ−アクリル酸エチルエステル（１当量）、Ｎ，Ｎ’−ジメチルヒドラジンジヒドロクロリド（１当量）およびジオキサン（２５体積）の混合物を、窒素下で室温にて撹拌しながら、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．５当量）を滴下した。この撹拌混合物を８０℃で１６時間加熱した。冷却されたら、混合物を減圧下でエバポレートし、次いで、高温メタノールからシリカゲルに吸着させた（２０体積）。得られたシリカゲルをＩｓｏｌｕｔｅカートリッジ（シリカゲル）で精製し（酢酸エチル−メタノール（８８：１２から８４：１６まで）で溶出）、生成物を淡いベージュ色の固形物として得た（４５％収率）。
【０３２３】
以下の化合物を、実質的に上記のようにして調製した。
【０３２４】
【表２１】
2014521651.tif 000076
【０３２５】
実施例２２
【０３２６】
【化３１】
2014521651.tif 000077
【０３２７】
反応スキーム２２，ステージ１を参照されたい。６−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピリミジン−４−カルボン酸（１当量）のジクロロメタン（２０体積）溶液をＤＭＦ（触媒量）で処理した後、塩化オキサリル（３当量）を滴下した。２時間撹拌した後、混合物を減圧下でエバポレートし、トルエン（９体積）で処理し、０℃まで冷却した。トリメチルシリルジアゾメタン（５当量）を滴下し、撹拌を１６時間継続した。１，４−ジオキサン（１０体積）を０℃で添加した後、１，４−ジオキサン（５体積）中の４８％の臭化水素酸（１０当量）を添加した。１時間後、飽和重炭酸ナトリウム水溶液でｐＨを８〜９に調整し、混合物を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）有機抽出物をエバポレートし、残渣を、Ｉｓｏｌｕｔｅカートリッジ（シリカゲル）で精製した。酢酸エチル−ヘプタン（１：１０）で溶出し、粗製生成物を得、これを酢酸エチル−ヘプタンから晶出させた。得られた結晶をクロマトグラフィーの反復によってさらに精製すると、生成物が溶離液から晶出した（ＮＭＲによると８０％純粋）。
【０３２８】
反応スキーム２２，ステージ２を参照されたい。酢酸（３当量）を、２−ブロモ−１−［６−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−エタノン（１当量）、尿素（１当量）、酢酸アンモニウム（３当量）の混合物に添加し、これを３６時間還流加熱した。酢酸エチルと水を添加し、有機層を分離し、水層を酢酸エチルでさらに抽出した。合わせた有機抽出物をエバポレートし、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し（酢酸エチル、次いで、ジクロロメタン−メタノール（９８：２、次いで９５：５、次いで９：１）で溶出）、生成物を得た（５％）。
【０３２９】
以下の化合物を、実質的に上記のようにして調製した。
【０３３０】
【表２２】
2014521651.tif 000078
【０３３１】
実施例２３
【０３３２】
【化３２】
2014521651.tif 000079
【０３３３】
反応スキーム２３，ステージ１を参照されたい。エタノール（１０体積）またはｔｅｒｔ−ブタノール（１０体積）中の４−クロロ−６−（置換−フェニル）−ピリミジン（１当量）と適切なアミン（４当量）の溶液を、マイクロ波にて１３０℃〜１６０℃に４０〜６０分間加熱した。３−（トリフルオロメチル）ピラゾールの場合は、炭酸カリウム（１．１当量）を反応混合物に添加した後、加熱した。アセトニトリル／水（１／１）を反応混合物に添加すると、所望の生成物の析出が引き起こされ、これを濾過し、アセトニトリル／水（１／１）で洗浄し（３回）、生成物を大気下で吸引乾燥させ、必要な場合は、これを、フラッシュカラムクロマトグラフィーによってさらに精製した（溶離液：［１：３から０：１までの］ヘプタン：ＤＣＭ）。
【０３３４】
以下の化合物を、実質的に上記のようにして調製した。
【０３３５】
【表２３−１】
2014521651.tif 000080
【０３３６】
【表２３−２】
2014521651.tif 000081
【０３３７】
実施例２４
【０３３８】
【化３３】
2014521651.tif 000082
【０３３９】
反応スキーム２４，ステージ１を参照されたい。４−クロロ−６−（３−クロロ−フェニル）−ピリミジン（１当量）のエタノール／１，４−ジオキサン（１／４）（５体積）撹拌懸濁液に、水酸化アンモニウム溶液（１体積）を添加した。反応混合物を、密封チューブ内で撹拌しながら１００℃にて２４時間加熱した。冷却すると析出が起こり、得られた固形物を濾別し、アセトニトリル／水（１／１）（１０体積）で洗浄し、所望のアミンを得た。
【０３４０】
反応スキーム２４，ステージ２を参照されたい。６−（３−クロロ−フェニル）−ピリミジン−４−イルアミン（１当量）の酢酸（４体積）撹拌懸濁液に、オルトギ酸トリエチル（４．６当量）を添加した後、アジ化ナトリウム（１．２当量）を添加した。反応混合物を、撹拌しながら２．５時間還流加熱し、室温まで放冷した。溶媒を減圧除去し、得られた残渣をアセトニトリル／水（３／１）とともに摩砕し、濾過し、大気下で吸引乾燥させ、所望の目的化合物を得た。
【０３４１】
以下の化合物を、実質的に上記のようにして調製した。
【０３４２】
【表２４】
2014521651.tif 000083
【０３４３】
実施例２５
【０３４４】
【化３４】
2014521651.tif 000084
【０３４５】
反応スキーム２５，ステージ１を参照されたい。ＤＭＳＯ（２０体積）中の４−クロロ−６−（３−クロロフェニル）−ピリミジン（１当量）の撹拌溶液に、１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン（１当量）と炭酸カリウム（２当量）を添加し、反応混合物を、撹拌しながら１００℃で１６時間加熱した。次いで、反応混合物を室温まで放冷し、水（２００体積）で希釈し、周囲温度で１時間撹拌した。固形残渣を濾過し、水（２００体積）とｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（２００体積）で洗浄し、所望の化合物を得、これを、真空炉内で４０℃にて１６時間さらに乾燥させた。
【０３４６】
以下の化合物を、実質的に上記のようにして調製した。
【０３４７】
【表２５】
2014521651.tif 000085
【０３４８】
実施例２６
【０３４９】
【化３５】
2014521651.tif 000086
【０３５０】
反応スキーム２６，ステージ１を参照されたい。４−クロロ−６−（置換−フェニル）−ピリミジン（１当量）とピペラジン−２−オン（４当量）のｔｅｒｔ−ブタノール（１０体積）溶液を、撹拌しながらマイクロ波で１５０℃に４０分間加熱した。溶媒を減圧除去し、残渣をアセトニトリル／水（１／１）とともに摩砕し、所望の化合物を得た。
【０３５１】
以下の化合物を、実質的に上記のようにして調製した。
【０３５２】
【表２６】
2014521651.tif 000087
【０３５３】
実施例２７
【０３５４】
【化３６】
2014521651.tif 000088
【０３５５】
反応スキーム２７，ステージ１を参照されたい。ＴＨＦ（１０体積）中の１，３−オキサゾール（１．３当量）の撹拌溶液に、−７８℃で、ｎ−ブチルリチウム（１．４当量）を滴下し、反応液をこの温度で３０分間撹拌した後、塩化亜鉛（３当量）を添加し、反応液を、撹拌しながら１時間にわたって室温まで昇温させた。この混合物に、パラジウム（テトラキス）トリフェニルホスフィン（０．０５当量）と４−クロロ−６−（置換−フェニル）−ピリミジン（１当量）を添加し、混合物を撹拌しながら２時間還流加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、ＨＣｌ（１Ｍ，２０体積）に注入し、ジエチルエーテルで抽出した（３回）。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下でエバポレートして乾固させた。分取用ＨＰＬＣによって精製し、所望の化合物を得た。
【０３５６】
以下の化合物を、実質的に上記のようにして調製した。
【０３５７】
【表２７】
2014521651.tif 000089
【０３５８】
実施例２８
【０３５９】
【化３７】
2014521651.tif 000090
【０３６０】
反応スキーム２８，ステージ１を参照されたい。ジオキサン（１０体積）中の４−クロロ−６−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピリミジン（１当量）と５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール（１．１当量）の撹拌溶液に、炭酸カリウム（４当量）を添加し、反応液を窒素を用いて脱気し、パラジウム（テトラキス）トリフェニルホスフィン（０．０５当量）を添加し、混合物を、撹拌しながら１６時間還流加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、水（２０体積）に注入し、酢酸エチルで抽出した（３回）。有機層を合わせ、ブライン（１０体積）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下でエバポレートして乾固させた。フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し（溶離液：［８０：２０］のＥｔＯＡｃ：ヘプタン）、所望の化合物を得た。
【０３６１】
反応スキーム２８，ステージ２を参照されたい。ジオキサン中のＨＣｌ（４Ｍ，１０当量）を一気に、ジオキサン（２体積）中の４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−６−［２−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ピリミジン（１当量）の撹拌溶液に添加し、混合物を室温で２０時間撹拌した。溶媒を減圧除去し、残渣をジエチルエーテルとともに摩砕し、得られた析出物を濾過によって収集し、真空乾燥させ、所望の化合物を得た。
【０３６２】
以下の化合物を、実質的に上記のようにして調製した。
【０３６３】
【表２８】
2014521651.tif 000091
【０３６４】
実施例２９
【０３６５】
【化３８】
2014521651.tif 000092
【０３６６】
実施例２９Ａ：４−［６−（３−クロロ−４−イソプロポキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−ピロリジン−２−カルボン酸
４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−２，３−ジヒドロ−ピロール−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル２−メチルエステル
【０３６７】
【化３９】
2014521651.tif 000093
【０３６８】
ナトリウムヘキサメチルジシラザニド（２．３ｍｌの１Ｍ  ＴＨＦ溶液，２．２６ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２ｍｌ）中の４−オキソ−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル２−メチルエステル（０．５ｇ，２．１ｍｍｏｌ）の冷（−７８℃）溶液に滴下し、混合物をこの温度で１時間撹拌した。その後、１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−フェニル−Ｎ−［（トリフルオロメチル）スルホニル］メタンスルホンアミド（０．８９ｇ，２．４７ｍｍｏｌ）を滴下し、反応液をさらに３０分間撹拌した。その後、反応混合物を室温まで昇温させ、混合物を一晩撹拌した。次いで、混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍｌ）と飽和塩化アンモニウム（１０ｍｌ）との間で分配し、有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し（溶離液：２０％酢酸エチル，８０％ヘプタン）、標題化合物（０．２７ｇ，３６％収率）を無色の油状物として得た。δＨ（５００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）５．６８  −  ５．７９（ｍ，１Ｈ），４．９９  −  ５．１０（ｍ，１Ｈ），４．２４  −  ４．４５（ｍ，２Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），１．４０  −  １．５３（ｍ，９Ｈ）．Ｔｒ＝３．５８分  ｍ／ｚ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｎａ＋）３９８。
【０３６９】
４−［６−（３−クロロ−４−イソプロポキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−２，３−ジヒドロ−ピロール−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル２−メチルエステル
【０３７０】
【化４０】
2014521651.tif 000094
【０３７１】
ヘキサメチルジスタンナン（５．６ｍｌ，２．７ｍｍｏｌ）と塩化リチウム（０．３４ｇ，７．８ｍｍｏｌ）を逐次、一気にＴＨＦ（４０ｍｌ）中の４−クロロ−６−（３−クロロ−４−イソプロポキシ−フェニル）−ピリミジン（０．７５ｇ，２．７ｍｍｏｌ）と４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−２，３−ジヒドロ−ピロール−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル２−メチルエステル（１．０ｇ，２．７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。混合物を窒素で５分間脱気し、その後、パラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）（０．３１ｇ，０．２６ｍｍｏｌ）を一気に添加し、次いで、混合物を７０℃まで加熱し、この温度で窒素雰囲気下にて１６時間撹拌した。その後、反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル（２００ｍｌ）と飽和フッ化カリウム（５０ｍｌ）との間で分配した。有機層を分離し、逐次、水（１００ｍｌ）、次いでブライン（１００ｍｌ）で洗浄した後、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。得られた赤色ガム状物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し（溶離液：８０％ＥｔＯＡｃ，２０％ヘプタン）、標題化合物（０．１ｇ，９％収率）を無色の油状物として得た。Ｔｒ＝２．６９分  ｍ／ｚ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ＋）４７４。
【０３７２】
４−［６−（３−クロロ−４−イソプロポキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル２−メチルエステル
【０３７３】
【化４１】
2014521651.tif 000095
【０３７４】
１０％パラジウム担持炭素（０．２２ｇ，０．２１ｍｍｏｌ）を一気に、ＥｔＯＡｃ（１５ｍｌ）中の４−［６−（３−クロロ−４−イソプロポキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−２，３−ジヒドロ−ピロール−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル２−メチルエステル（０．０３ｇ，０．０６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加し、混合物を室温で水素雰囲気下、２４時間撹拌した。その後、混合物をセライトに通して濾過し、得られた濾液を濃縮し、標題化合物（０．０３ｇ，２２％収率）を無色の油状物として得た。Ｔｒ＝２．６１分  ｍ／ｚ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ＋）４７６。
【０３７５】
４−［６−（３−クロロ−４−イソプロポキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０３７６】
【化４２】
2014521651.tif 000096
【０３７７】
ＮａＯＨ（２Ｍ溶液，０．１６ｍｌ，０．３３ｍｍｏｌ）を一気に、ＴＨＦ（２ｍｌ）中の４−［６−（３−クロロ−４−イソプロポキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル２−メチルエステル２−メチルエステル（０．０３ｇ，０．０６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加し、混合物を室温で１６時間撹拌した。その後、混合物をＨＣｌ（１Ｍ溶液）でｐＨ３に酸性化し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍｌ）で抽出し、有機層を分離し、合わせた後、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮し、標題化合物（０．０２ｇ，４８％収率）を黄色油状物として得た。Ｔｒ＝２．１９分  ｍ／ｚ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ＋）４６２。
【０３７８】
４−［６−（３−クロロ−４−イソプロポキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−ピロリジン−２−カルボン酸
【０３７９】
【化４３】
2014521651.tif 000097
【０３８０】
ジエチルエーテル溶液中の１Ｍ  ＨＣｌ（２ｍｌ）を一気に、ジエチルエーテル（１ｍｌ）中の４−［６−（３−クロロ−４−イソプロポキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．０２ｇ，０．０３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。その後、反応混合物を濃縮し、得られた残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製し、標題化合物（０．００５ｇ，３８％収率）をクリーム状固形物として得た。
【０３８１】
実施例２９Ａ：４−［６−（３−クロロ−４−イソプロポキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−ピロリジン−２−カルボン酸
δＨ（５００  ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）９．０４  −  ９．１４（ｍ，１  Ｈ）８．２０  −  ８．３２（ｍ，１  Ｈ）８．０４  −  ８．１７（ｍ，１  Ｈ）７．８５  −  ７．９７（ｍ，１  Ｈ）７．２４（ｄ，Ｊ＝８．８３  Ｈｚ，１  Ｈ）４．７６−  ４．８３（ｍ，１  Ｈ）４．０８  −  ４．２８（ｍ，１  Ｈ）３．６４  −  ３．８４（ｍ，３  Ｈ）２．２５  −  ２．９３（ｍ，２  Ｈ）１．４２（ｄ，Ｊ＝５．９９  Ｈｚ，６  Ｈ）．Ｔｒ＝３．３０分  ｍ／ｚ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ＋）３６２。
【０３８２】
以下の化合物を、実質的に上記のようにして調製した。
【０３８３】
【表２９】
2014521651.tif 000098
【０３８４】
実施例３０
【０３８５】
【化４４】
2014521651.tif 000099
【０３８６】
実施例−１：４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−６−（４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ピリミジン
４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−６−［４−トリフルオロメチル−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ピリミジン
【０３８７】
【化４５】
2014521651.tif 000100
【０３８８】
ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中の２．５Ｍ溶液，０．１１ｍｌ，０．２７ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５ｍｌ）中の４−トリフルオロメチル−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール（０．０６７ｇ，０．２５ｍｍｏｌ）の冷（−７８℃）撹拌溶液に滴下し、混合物をこの温度で窒素雰囲気下にて３０分間撹拌した。その後、ＺｎＣｌ２（Ｅｔ２Ｏ中１Ｍ溶液，０．５８ｍｌ，０．５８ｍｍｏｌ）を一気に添加し、溶液を室温まで昇温させた。４−クロロ−６−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピリミジン（０．０５ｇ，０．１９ｍｍｏｌ）とＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．０４５ｇ，０．０１ｍｏｌ）を逐次添加し、得られた混合物を還流加熱し、さらに４時間撹拌した。その後、混合物をＴＢＭＥ（１００ｍｌ）で希釈し、１Ｍ  ＨＣｌ（５０ｍｌ）で洗浄した。層を分離し、水層をＴＢＭＥ（５０ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせ、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。得られた残渣をＢｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ（１０ｇのシリカカラム，１００％ヘプタンから２０％酢酸エチル／８０％ヘプタンまでで溶出）を用いて精製し、標題化合物（０．０６４ｇ，６８％収率）を白色固形物として得た。δＨ（２５０  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）９．２６（ｄ，Ｊ＝１．２２  Ｈｚ，１Ｈ），８．６０（ｄ，Ｊ＝１．３７  Ｈｚ，１Ｈ），８．３７（ｄ，Ｊ＝２．１３  Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｄｄ，Ｊ＝２．１３，８．５３  Ｈｚ，１Ｈ），７．５２  −  ７．７５（ｍ，２Ｈ），６．１３（ｓ，２Ｈ），３．６５（ｄｄ，Ｊ＝７．７７，８．６８  Ｈｚ，２Ｈ），０．７９  −  １．０５（ｍ，２Ｈ），−０．０３（ｓ，９Ｈ）．Ｔｒ＝２．６６分  ｍ／ｚ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ＋）４８９，４９１。
【０３８９】
４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−６−（４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ピリミジン
【０３９０】
【化４６】
2014521651.tif 000101
【０３９１】
三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート（０．１６ｍｌ，１．３ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２ｍｌ）中の４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−６−［４−トリフルオロメチル−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ピリミジン（０．０６４ｇ，０．１３ｍｍｏｌ）の冷（０℃）撹拌溶液に窒素雰囲気下で滴下した。混合物をこの温度で１０分間撹拌した後、室温まで昇温させ、一晩撹拌した。この溶液をヘプタン（５ｍｌ）で希釈し、得られた析出物を濾過によって収集し、真空乾燥させた後、分取用ＨＰＬＣによって精製し、標題化合物（０．０５ｇ，１５％収率）を白色粉末として得た。
【０３９２】
実施例−１：４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−６−（４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ピリミジン
δＨ（５００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）１４．０２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），９．３６（ｄ，Ｊ＝１．２６  Ｈｚ，１Ｈ），８．５９（ｄ，Ｊ＝１．２６  Ｈｚ，１Ｈ），８．５７（ｄ，Ｊ＝２．０５  Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｄｄ，Ｊ＝２．２１，８．５１  Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝０．６３  Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝８．５１  Ｈｚ，１Ｈ）．Ｔｒ＝４．９４分  ｍ／ｚ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ＋）３５９，３６１。
【０３９３】
以下の化合物を、実質的に上記のようにして調製した。
【０３９４】
【表３０】
2014521651.tif 000102
【０３９５】
実施例３１
【０３９６】
【化４７】
2014521651.tif 000103
【０３９７】
実施例３１Ａ：４−｛６−［３−クロロ−４−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］ピリミジン−４−イル｝ピロリジン−２−カルボン酸
４−クロロ−６−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピリミジン
【０３９８】
【化４８】
2014521651.tif 000104
【０３９９】
炭酸カリウム（２Ｍ溶液，２００ｍｌ，４００．０ｍｍｏｌ）を一気に、ジオキサン（６００ｍｌ）中の３，４−ジクロロフェニルボロン酸（３８．５ｇ，２０１．４ｍｍｏｌ）と４，６−ジクロロピリミジン（５０．０ｇ，３３５．６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。混合物を窒素で５分間脱気し、その後、パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン（７．７８ｇ，６．７１ｍｍｏｌ）を一気に添加し、次いで、混合物を９０℃まで加熱し、この温度で窒素雰囲気下にて１６時間撹拌した。その後、反応混合物を室温まで冷却し、濃縮した。得られた残渣をＤＣＭ（５００ｍｌ）に溶解させ、逐次、水（２００ｍｌ）、次いでブライン（２００ｍｌ）で洗浄した後、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮し、標題化合物（４７．８ｇ，９１％収率）を白色固形物として得、これを、さらに精製せずに使用した。Ｔｒ＝２．３２分  ｍ／ｚ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ＋）２５８，２６０。
【０４００】
４−［６−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−ピペラジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル２−メチルエステル
【０４０１】
【化４９】
2014521651.tif 000105
【０４０２】
４−クロロ−６−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピリミジン（０．１１ｇ，０．４ｍｍｏｌ）を一気に、マイクロ波反応器チューブ内のｔｅｒｔ−ブタノール（２ｍｌ）中のピペラジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル２−メチルエステル（０．２１ｇ，０．８５ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。このチューブを密封し、１５０℃までマイクロ波中、２５０ｐｓｉの圧力で４０分間加熱した。その後、反応混合物を室温まで冷却し、溶媒を除去した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し（溶離液：２０％ＥｔＯＡｃ，８０％ヘプタン）、標題化合物（０．３６ｇ，７５％収率）を無色の油状物として得た。δＨ（５００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）８．５９（ｓ，１  Ｈ）８．４３（ｄ，Ｊ＝２．０５  Ｈｚ，１  Ｈ）８．１７（ｄｄ，Ｊ＝８．５１，２．０５  Ｈｚ，１  Ｈ）７．７４  −  ７．８１（ｍ，１  Ｈ）７．４２（ｄ，Ｊ＝７．８８  Ｈｚ，１  Ｈ）４．８８  −  ５．０９（ｍ，１  Ｈ）４．６０  −  ４．７６（ｍ，１  Ｈ）４．２４  −  ４．４６（ｍ，１  Ｈ）３．７６  −  ３．８８（ｍ，１  Ｈ）３．５６（ｄ，Ｊ＝１３．０８  Ｈｚ，３  Ｈ）３．３８  −  ３．５１（ｍ，１  Ｈ）３．１０  −  ３．２８（ｍ，２  Ｈ）１．３１  −１．４７（ｍ，９  Ｈ）．Ｔｒ＝３．７１分  ｍ／ｚ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ＋）２８３，２８５。
【０４０３】
４−［６−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−ピペラジン−２−カルボン酸メチルエステル
【０４０４】
【化５０】
2014521651.tif 000106
【０４０５】
ジオキサン溶液（８ｍｌ）中の４Ｍ  ＨＣｌを一気に、ジオキサン（２ｍｌ）中の４−［６−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−ピペラジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル２−メチルエステル（０．３６ｇ，０．７５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。その後、反応混合物を濃縮し、得られた残渣をＤＣＭ（１００ｍｌ）と飽和重炭酸ナトリウム（７５ｍｌ）との間で分配し、室温で１０分間撹拌した。次いで、混合物をＤＣＭ（３×１００ｍｌ）で抽出し、有機層を合わせ、分離し、ブライン（５０ｍｌ）で洗浄した。有機層を取り出し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮し、標題化合物（０．２７ｇ，８７％収率）を黄色固形物として得た。δＨ（５００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）８．７０（ｓ，１  Ｈ）８．１１（ｄ，Ｊ＝２．０５  Ｈｚ，１  Ｈ）７．８４（ｄｄ，Ｊ＝８．３５，２．０５  Ｈｚ，１  Ｈ）７．５５（ｄ，Ｊ＝８．３５  Ｈｚ，１  Ｈ）６．８９（ｓ，１  Ｈ）４．３５（ｄ，Ｊ＝１１．５１  Ｈｚ，１  Ｈ）３．９９（ｄ，Ｊ＝１２．９３  Ｈｚ，１  Ｈ）３．７９（ｓ，３  Ｈ）３．５３  −  ３．６６（ｍ，２  Ｈ）３．４８（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．６５，９．１０，３．１５  Ｈｚ，１  Ｈ）３．１４  −  ３．２１（ｍ，１  Ｈ）２．９２（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．１０，８．８７，３．３１  Ｈｚ，１  Ｈ）２．３６（ｂｒ．ｓ．，１  Ｈ）．Ｔｒ＝１．４８分  ｍ／ｚ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ＋）３６７，３６９。
【０４０６】
４−［６−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−ピペラジン−２−カルボン酸
【０４０７】
【化５１】
2014521651.tif 000107
【０４０８】
ＮａＯＨ（２Ｍ溶液，０．１２ｍｌ，０．２４ｍｍｏｌ）を一気に、ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の６−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピリミジン−４−カルボン酸メチルエステル（０．１ｇ，０．２７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加し、混合物を室温で１６時間撹拌した。その後、得られた析出物を濾過によって収集し、水（１ｍｌ）とＤＣＭ（２０ｍｌ）で洗浄した後、真空乾燥させ、標題化合物のナトリウム塩（０．０５ｇ，４９％収率）を白色固形物として得た。
【０４０９】
実施例−１：４−｛６−［３−クロロ−４−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］ピリミジン−４−イル｝ピロリジン−２−カルボン酸
δＨ（５００  ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）８．２５（ｓ，１  Ｈ）７．５９（ｄ，Ｊ＝２．０５  Ｈｚ，１  Ｈ）７．４６（ｄｄ，Ｊ＝８．５１，２．０５  Ｈｚ，１  Ｈ）７．３５（ｄ，Ｊ＝８．３５  Ｈｚ，１  Ｈ）６．６２（ｓ，１  Ｈ）４．２１（ｂｒ．ｓ．，１  Ｈ）４．０１（ｄ，Ｊ＝１１．５１  Ｈｚ，１  Ｈ）３．３２（ｄｄ，Ｊ＝１０．０１，３．３９  Ｈｚ，１  Ｈ）３．０５  −  ３．１９（ｍ，３  Ｈ）２．７２  −  ２．８４（ｍ，１  Ｈ）．Ｔｒ＝２．８０分  ｍ／ｚ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ＋）３５３，３５５。
【０４１０】
実施例３１Ｂ：１−［６−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−ピペラジン−２−カルボン酸
δＨ（５００  ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）９．４８（ｓ，１  Ｈ）８．６４（ｓ，１  Ｈ）８．３０  −  ８．４９（ｍ，２  Ｈ）８．０１（ｓ，１  Ｈ）６．５６（ｂｒ．ｓ．，１  Ｈ）５．２０  −  ５．５０（ｍ，１  Ｈ）４．７８  −  ４．８７（ｍ，１  Ｈ）３．９０  −  ４．４５（ｍ，４  Ｈ）．Ｔｒ＝２．９４分  ｍ／ｚ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ＋）３５３。
【０４１１】
以下の化合物を、実質的に上記のようにして調製した。
【０４１２】
【表３１】
2014521651.tif 000108
【０４１３】
実施例３２
【０４１４】
【化５２】
2014521651.tif 000109
【０４１５】
実施例−１：１−［６−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−ピロリジン−２−（Ｒ）−カルボン酸
１−［６−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−ピロリジン−２−（Ｒ）−カルボン酸
【０４１６】
【化５３】
2014521651.tif 000110
【０４１７】
４−クロロ−６−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピリミジン（０．３ｇ，１．２ｍｍｏｌ）とＤ−プロリン（０．１３ｇ，１．２ｍｍｏｌ）を一気に、ＤＭＡ（５ｍｌ）中のヨウ化銅（Ｉ）（０．０２ｇ，０．１６ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（０．２４ｇ，１．８ｍｍｏｌ）の溶液が入った圧力槽に添加した。この槽を密封し、９０℃で１６時間加熱した後、室温まで冷却した。混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル（１０ｍｌ）で希釈し、濃ＨＣｌでｐＨ１に酸性化した。混合物を酢酸エチル（３×３０ｍｌ）で抽出し、有機層を合わせ、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮し、得られた残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製し、標題化合物（０．１７ｇ，４３％収率）を白色固形物として得た。
【０４１８】
実施例−１：１−［６−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−ピロリジン−２−（Ｒ）−カルボン酸
δＨ（２５０  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）８．５４（ｓ，１  Ｈ）８．３２（ｄ，Ｊ＝２．１３  Ｈｚ，１  Ｈ）８．０８（ｄｄ，Ｊ＝８．４５，２．０６  Ｈｚ，１  Ｈ）７．７２（ｄ，Ｊ＝８．５３  Ｈｚ，１  Ｈ）７．０３（ｓ，１  Ｈ）４．６２（ｄｄ，Ｊ＝８．６８，２．８９  Ｈｚ，１  Ｈ）３．５９  −  ３．７２（ｍ，２  Ｈ）１．９５  −  ２．４１（ｍ，４  Ｈ）．Ｔｒ＝３．６４分  ｍ／ｚ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ＋）３３８。
【０４１９】
実施例−２：１−［６−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−ピロリジン−２−（Ｓ）−カルボン酸
δＨ（２５０  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）８．５４（ｄ，Ｊ＝０．７６  Ｈｚ，１  Ｈ）８．３１（ｄ，Ｊ＝１．９８  Ｈｚ，１  Ｈ）８．０８（ｄｄ，Ｊ＝８．４５，２．０６  Ｈｚ，１  Ｈ）７．７１（ｄ，Ｊ＝８．３８  Ｈｚ，１  Ｈ）７．０２（ｓ，１Ｈ）４．６２（ｄｄ，Ｊ＝８．６８，２．８９  Ｈｚ，１  Ｈ）３．６５（ｔ，Ｊ＝６．２４  Ｈｚ，２  Ｈ）１．９４  −  ２．４２（ｍ，４  Ｈ）．Ｔｒ＝３．５５分  ｍ／ｚ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ＋）３３８。
【０４２０】
実施例−３：１−［６−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−ピロリジン−３−カルボン酸
δＨ（５００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）８．５５（ｓ，１  Ｈ）８．３７  −  ８．４８（ｍ，１  Ｈ）８．１１  −  ８．２４（ｍ，１  Ｈ）７．７５（ｄ，Ｊ＝８．５１  Ｈｚ，１  Ｈ）７．１２（ｂｒ．ｓ．，１  Ｈ）３．４７  −  ３．８２（ｍ，５  Ｈ）２．２２（ｂｒ．ｓ．，２  Ｈ）．Ｔｒ＝３．３８分  ｍ／ｚ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ＋）３３８。
【０４２１】
以下の化合物を、実質的に上記のようにして調製した。
【０４２２】
【表３２】
2014521651.tif 000111
【０４２３】
実施例３３
【０４２４】
【化５４】
2014521651.tif 000112
【０４２５】
実施例−１：５−［６−（３−クロロ−４−シクロプロポキシフェニル）ピリミジン−４−イル］ピロリジン−２−カルボン酸
（２Ｓ）−２−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝−５−［６−（３−クロロ−４−シクロプロポキシフェニル）ピリミジン−４−イル］ペンタ−４−イン酸メチル
【０４２６】
【化５５】
2014521651.tif 000113
【０４２７】
ジイソプロピルエチルアミン（１０ｍｌ）、トリエチルアミン（５ｍｌ）を少量ずつ、（２Ｓ）−２−｛［ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝ペンタ−４−イノエート（２．４ｇ，２１．３ｍｍｏｌ）、４−クロロ−６−（３−クロロ−４−シクロプロポキシフェニル）ピリミジン（２．０ｇ，７．１１ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．０７ｇ，０．３６ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（０．０９ｇ，０．７１ｍｍｏｌ）が入った圧力槽に添加した。混合物を窒素で１０分間脱気し、Ｐｄ（Ｃｌ２）（ｄｐｐｆ）２（０．２５ｇ，０．３ｍｍｏｌ）を添加し、槽を密封し、マイクロ波反応器内で１００℃まで３０分間加熱した。その後、反応混合物を室温まで冷却し、濃縮し、得られた残渣を酢酸エチル（３０ｍｌ）に溶解させ、ブライン（２０ｍｌ）で洗浄した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。得られた残渣をＢｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ（２５ｇのシリカカラム，１２％酢酸エチル／７８％ヘプタンから１００％酢酸エチルまでで溶出）を用いて精製し、標題化合物（２．２６ｇ，６７％収率）を黄色固形物として得た。Ｔｒ＝２．４３分  ｍ／ｚ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ＋）４７１，４７２。
【０４２８】
（２Ｓ）−２−アミノ−５−［６−（３−クロロ−４−シクロプロポキシフェニル）ピリミジン−４−イル］ペンタ−４−イン酸メチル
【０４２９】
【化５６】
2014521651.tif 000114
【０４３０】
トリフルオロ酢酸（６ｍｌ）を、ジクロロメタン（２０ｍｌ）中の（２Ｓ）−２−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝−５−［６−（３−クロロ−４−シクロプロポキシフェニル）ピリミジン−４−イル］ペンタ−４−イン酸メチル（２．２６ｇ，４．８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に滴下し、混合物を室温で一晩撹拌した。その後、反応混合物を濃縮し、得られた残渣をＤＣＭ（２０ｍｌ）に再度溶解させた後、飽和重炭酸ナトリウムで洗浄した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮し、標題化合物（１．６４ｇ，９２％収率）を褐色油状物として得た。Ｔｒ＝１．６３分  ｍ／ｚ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ＋）３７２，３７３。
【０４３１】
５−［６−（３−クロロ−４−シクロプロポキシフェニル）ピリミジン−４−イル］ピロリジン−２−カルボン酸メチル
【０４３２】
【化５７】
2014521651.tif 000115
【０４３３】
銀トリフラート（０．１７ｇ，０．６７ｍｍｏｌ）を少量ずつ、メタノール（１０ｍｌ）中の（２Ｓ）−２−アミノ−５−［６−（３−クロロ−４−シクロプロポキシフェニル）ピリミジン−４−イル］ペンタ−４−イン酸メチル（０．５ｇ，１．３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。その後、固形析出物を濾過によって除去し、濾液を濃縮した。得られた残渣をメタノール（５ｍｌ）に溶解させ、０℃まで冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（０．２ｇ，５．０ｍｍｏｌ）で処理し、０℃で２時間撹拌した。その後、飽和重炭酸ナトリウム（１ｍｌ）を注意深く添加することによって反応混合物をクエンチし、混合物を濃縮し、得られた残渣を酢酸エチル（２０ｍｌ）と水（１０ｍｌ）との間で分配した。有機層を取り出し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製し、標題化合物（０．０３ｇ，５％収率）を褐色油状物として得た。Ｔｒ＝２．２２分  ｍ／ｚ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ＋）３７３。
【０４３４】
５−［６−（３−クロロ−４−シクロプロポキシフェニル）ピリミジン−４−イル］ピロリジン−２−カルボン酸
【０４３５】
【化５８】
2014521651.tif 000116
【０４３６】
ＮａＯＨ（２Ｍ溶液，０．０４ｍｌ，０．０７３ｍｍｏｌ）を一気に、ＴＨＦ（２ｍｌ）中の５−［６−（３−クロロ−４−シクロプロポキシフェニル）ピリミジン−４−イル］ピロリジン−２−カルボン酸メチル（０．００８ｇ，０．０２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加し、混合物を室温で１６時間撹拌した。その後、混合物を濃縮し、得られた残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製し、標題化合物（０．００１ｇ，５％収率）を白色固形物として得た。
【０４３７】
実施例−１：５−［６−（３−クロロ−４−シクロプロポキシフェニル）ピリミジン−４−イル］ピロリジン−２−カルボン酸
δＨ（５００  ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）８．９３  −  ９．０６（ｍ，１Ｈ），８．１２  −  ８．１８（ｍ，１Ｈ），８．０５（ｄｄ，Ｊ＝２．２９，８．７５  Ｈｚ，１Ｈ），７．８９  −  ７．９８（ｍ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．６７  Ｈｚ，１Ｈ），４．６６（ｔ，Ｊ＝７．２５  Ｈｚ，１Ｈ），３．８４  −  ３．９７（ｍ，２Ｈ），２．３１  −  ２．３９（ｍ，１Ｈ），２．２２  −  ２．３１（ｍ，１Ｈ），１．９５  −  ２．０４（ｍ，１Ｈ），１．８５  −  １．９５（ｍ，１Ｈ），０．６３  −  ０．８４（ｍ，４Ｈ）．Ｔｒ＝３．２６分  ｍ／ｚ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ＋）３６０，３６２。
【０４３８】
以下の化合物を、実質的に上記のようにして調製した。
【０４３９】
【表３３】
2014521651.tif 000117
【０４４０】
実施例３４
Ｌ−キヌレニン（ＫＹＮ）のヒドロキシル化による生成物３−ヒドロキシ−キヌレニン（３ＯＨ−ＫＹＮ）の形成をＬＣ／ＭＳによってモニタリングするための一般化手順を以下に記載する。生成物は、ＭＳを用いた多重反応モニタリングによって定量する。
【０４４１】
主な試薬：
化合物：ストック濃度：１００％ＤＭＳＯ中１０ｍＭ。
細胞株：ＣＨＯ  ＧＳＴ  ＨＩＳ  ＫＭＯ細胞株，１Ｅ４細胞／ウェル／１００μｌ（９６ウェル細胞プレート内）。
基質：Ｌ−キヌレニン（Ｓｉｇｍａ：カタログ番号Ｋ３７５０，ストック濃度：１００ｍＭリン酸カリウムバッファー（ｐＨ７．４）中１０ｍＭ）。
アッセイ条件：
培地：ＯｐｔｉＭｅｍ（Ｒｅｄｕｃｅｄ  Ｓｅｒｕｍ  Ｍｅｄｉｕｍ  １×，＋Ｌ−グルタミン＋ＨＥＰＥＳ−フェノールレッド；ＧＩＢＣＯ：カタログ番号１１０５８）。
アッセイ体積：２００μｌ。
プレート形式：９６ウェルプレート，透明（Ｃｏｒｎｉｎｇ）。
読み出し：生成物特異的ＭＲＭを用いた生成物（３ＯＨ−ＫＹＮ）の定量。
読取り装置：ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ。
アッセイプロトコル：
・１００％ＤＭＳＯ中で化合物の連続希釈物（係数３）を調製する（最高濃度＝６．６７ｍＭ，１００％ＤＭＳＯ）
［８点：６．６７ｍＭ；２．２２ｍＭ；０．７４ｍＭ；０．２４７ｍＭ；０．０８２ｍＭ；０．０２７ｍＭ；０．００９ｍＭ；０．００３ｍＭ］。
・ＯｐｔｉＭｅｍ培地中で各化合物濃度の３００倍濃縮溶液（最高濃度２２．２２μＭ，０．３％ＤＭＳＯ）を調製する
［２２．２μＭ；７．４１μＭ；２．４７μＭ；０．８２μＭ；０．２７μＭ；０．０９μＭ；０．０３μＭ；０．０１μＭ］。
・基質（１０ｍＭ）を培地中１．１ｍＭの濃度に調製する。
・細胞プレート内の培地を廃棄する。
・細胞をＯｐｔｉＭｅｍ（１００μｌ／ウェル）で洗浄し、再度培地を廃棄する。
・アッセイミックス：９０μｌのＯｐｔｉＭｅｍ／ウェル＋９０μｌの化合物／ウェル（各濃度）
［最終化合物の最高濃度：１０μＭ；０．１５％ＤＭＳＯ］
［最終化合物の最低濃度：０．００４μＭ；０．１５％ＤＭＳＯ］。
・プレインキュベーション：３７℃で３０分間。
・２０μｌ／ウェルの１．１ｍＭ基質溶液を添加する（最終アッセイ濃度：１００μＭ）。
・陽性対照：２００μｌのＯｐｔｉＭｅｍ。
・陰性対照：１８０μｌのＯｐｔｉＭｅｍ＋２０μｌの１．１ｍＭ基質。
・３７℃で約２４時間インキュベートする。
・各ウェル内の１００μｌを透明な９６ウェルプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ）に移す。
・１００μｌ／ウェルの１０％トリクロロ酢酸（ＴＣＡ）含有水を添加する。
・プレートを４０００ｒｐｍで３分間遠心分離する。
・生成物をＬＣ／ＭＳによって検出する（５０μｌ／ウェルをインジェクション；２０μｌ容の試料ループの２．５倍過剰を充填）。
データ解析：ＩＣ５０を、自動フィッティングアルゴリズム（Ａ＋  Ａｎａｌｙｓｉｓ）を用いて計算する。
【０４４２】
実施例３５
Ｌ−キヌレニン（ＫＹＮ）のヒドロキシル化による生成物３−ヒドロキシ−キヌレニン（３ＯＨ−ＫＹＮ）の形成をＬＣ／ＭＳによってモニタリングする方法を以下に記載する。生成物は、多重反応モニタリングによって定量する。
【０４４３】
主な試薬：
化合物：ストック濃度：１００％ＤＭＳＯ中１０ｍＭ。
酵素：ＥｖｏｔｅｃにおいてＣＨＯ−ＧＳＴ  ＨＩＳ  ＫＭＯ細胞からのミトコンドリアの単離によって調製されたＫＭＯ酵素。
基質：Ｌ−キヌレニン（Ｓｉｇｍａ：カタログ番号Ｋ３７５０）
［ストック濃度：１００ｍＭリン酸カリウムバッファー（ｐＨ７．４）中１０ｍＭ］。
アッセイ条件：
バッファー：１００ｍＭリン酸カリウム，ｐＨ７．４，２００μＭ  ＮＡＤＰＨ，０．４Ｕ／ｍｌ  Ｇ６Ｐ−ＤＨ（グルコース６−リン酸デヒドロゲナーゼ），３ｍＭ  Ｇ６Ｐ（Ｄ−グルコース６−リン酸）。
アッセイ体積：４０μｌ。
プレート形式：３８４ウェルプレート，透明（Ｍａｔｒｉｘ）。
読み出し：生成物特異的ＭＲＭを用いた生成物（３ＯＨ−ＫＹＮ）の定量。
読取り装置：ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ。
アッセイプロトコル：
・１００％ＤＭＳＯ中で化合物の連続希釈物（係数３）を調製する（最高濃度＝１０ｍＭ，１００％ＤＭＳＯ）
［８点：１０ｍＭ；３．３３ｍＭ；１．１１ｍＭ；０．３７ｍＭ；０．１２ｍＭ；０．０４ｍＭ；０．０１３７ｍＭ；０．００４５ｍＭ，０．００１５ｍＭ］。
・アッセイバッファー中で各化合物濃度の３．３３倍濃縮溶液を調製する（最高濃度３００μＭ，３％ＤＭＳＯ）
［濃度：３００μＭ；１００μＭ；３３．３μＭ；１１．１μＭ；３．７０μＭ；１．２３μＭ；０．４１μＭ；０．１３７μＭ］。
・基質（１０ｍＭ）をアッセイバッファー中１ｍＭの濃度に調製する。
・アッセイミックス：４μｌの化合物／ウェル（各濃度）＋２４μｌのアッセイバッファー／ウェル＋８μｌのＫＭＯヒト酵素＋４μｌの１ｍＭ基質（終濃度＝１００μＭ）
［最終化合物の最高濃度：３０μＭ；０．３％ＤＭＳＯ］
［最終化合物の最低濃度：０．０１３７μＭ；０．３％ＤＭＳＯ］。
・陽性対照：４μｌの５０μＭ  ＦＣＥ２８８３３（アッセイバッファー［０．５％ＤＭＳＯ］中）（最終アッセイ濃度＝５μＭ）＋２４μｌのアッセイバッファー／ウェル＋８μｌのＫＭＯヒト酵素＋４μｌの１ｍＭ基質（終濃度＝１００μＭ）。
・陰性対照：２８μｌのアッセイバッファー／ウェル＋８μｌのＫＭＯヒト酵素＋４μｌの１ｍＭ基質（終濃度＝１００μＭ）。
・室温で４００分間インキュベートする。
・４０μｌ／ウェルの１０％トリクロロ酢酸含有水を添加してアッセイを終了させ、タンパク質を沈殿させる。
・プレートを４０００ｒｐｍで３分間遠心分離する。
・ＬＣ／ＭＳによって生成物を検出する（５０μｌ／ウェルをインジェクション；２０μｌ容の試料ループの２．５倍過剰を充填）。
データ解析：ＩＣ５０を、自動フィッティングアルゴリズム（Ａ＋  Ａｎａｌｙｓｉｓ）を用いて計算する。
【０４４４】
実施例３６
Ｌ−キヌレニン（ＫＹＮ）のヒドロキシル化による３−ヒドロキシ−キヌレニン（３ＯＨ−ＫＹＮ）の形成をＬＣ／ＭＳによってモニタリングする方法を記載する。生成物は、多重反応モニタリング（ＭＲＭ法）によって定量する。
【０４４５】
主な試薬：
化合物：ストック濃度：１００％ＤＭＳＯ中１０ｍＭ。
酵素：Ｅｖｏｔｅｃにおいてマウス肝臓（４〜６週齢）からミトコンドリア単離によって文献に記載のようにして調製されたＫＭＯ酵素。
基質：Ｌ−キヌレニン（Ｓｉｇｍａ：カタログ番号Ｋ３７５０，ストック濃度：１００ｍＭリン酸カリウムバッファー（ｐＨ７．４）中１０ｍＭ）。
アッセイ条件：
バッファー：１００ｍＭリン酸カリウム，ｐＨ７．４，２００μＭ  ＮＡＤＰＨ，０．４Ｕ／ｍｌ  Ｇ６Ｐ−ＤＨ（グルコース６−リン酸デヒドロゲナーゼ），３ｍＭ  Ｇ６Ｐ（Ｄ−グルコース６−リン酸）。
アッセイ体積：４０μｌ。
プレート形式：３８４ウェルプレート，透明（Ｍａｔｒｉｘ）。
読み出し：生成物特異的ＭＲＭを用いた生成物（３ＯＨ−ＫＹＮ）の定量。
読取り装置：ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ。
アッセイプロトコル：
・１００％ＤＭＳＯ中で化合物の連続希釈物（係数３）を調製する（最高濃度＝１０ｍＭ，１００％ＤＭＳＯ）
［８点：１０ｍＭ；３．３３ｍＭ；１．１１ｍＭ；０．３７ｍＭ；０．１２ｍＭ；０．０４ｍＭ；０．０１３７ｍＭ；０．００４５ｍＭ，０．００１５ｍＭ］。
・アッセイバッファー中で各化合物濃度の３．３３倍濃縮溶液を調製する（最高濃度３００μＭ，３％ＤＭＳＯ）
［濃度：３００μＭ；１００μＭ；３３．３μＭ；１１．１μＭ；３．７０μＭ；１．２３μＭ；０．４１μＭ；０．１３７μＭ］。
・基質（１０ｍＭ）をアッセイバッファー中１ｍＭの濃度に調製する。
・アッセイミックス：４μｌの化合物／ウェル（各濃度）＋２４μｌのアッセイバッファー／ウェル＋８μｌのＫＭＯマウス酵素＋４μｌの１ｍＭ基質（終濃度＝１００μＭ）
［最終化合物の最高濃度：３０μＭ；０．３％ＤＭＳＯ］
［最終化合物の最低濃度：０．０１３７μＭ；０．３％ＤＭＳＯ］。
・陽性対照：４μｌの５０μＭ  ＦＣＥ２８８３３（アッセイバッファー（０．５％ＤＭＳＯ）中）［最終アッセイ濃度＝５μＭ］＋２４μｌのアッセイバッファー／ウェル＋８μｌのＫＭＯマウス酵素＋４μｌの１ｍＭ基質［終濃度＝１００μＭ］。
・陰性対照：２８μｌのアッセイバッファー／ウェル＋８μｌのＫＭＯマウス酵素＋４μｌの１ｍＭ基質［終濃度＝１００μＭ］。
・室温で４０分間インキュベートする。
・４０μｌ／ウェルの１０％トリクロロ酢酸含有水を添加してアッセイを終了させ、タンパク質を沈殿させる。
・プレートを４０００ｒｐｍで３分間遠心分離する。
・ＬＣ／ＭＳによって生成物を検出する（２０μｌ／ウェルをインジェクション，１０μｌの試料ループの２倍過剰を充填）。
データ解析：ＩＣ５０を、自動フィッティングアルゴリズム（Ａ＋  Ａｎａｌｙｓｉｓ）を用いて計算する。
【０４４６】
実施例３７
本明細書に記載の手順と同様の手順を使用し、以下の化合物を活性について評価した。
【０４４７】
【表３４−１】
2014521651.tif 000118
【０４４８】
【表３４−２】
2014521651.tif 000119
【０４４９】
【表３４−３】
2014521651.tif 000120
【０４５０】
いくつかの実施形態を示し、記載したが、これらに対して、本発明の趣旨および範囲から逸脱せずに種々の改良および置き換えが行なわれ得る。例えば、請求項の構成の解釈では、本明細書において以下に示す特許請求の範囲は、決して文言よりも狭く解釈されることを意図しておらず、したがって、本明細書の例示的な実施形態が特許請求の範囲に読み替えられることを意図しない。したがって、本発明は、例示として記載されており、特許請求の範囲を限定するものではないことが理解される。
【国際調査報告】
2014521651.tif 000126
2014521651.tif 000127