(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）の化合物及び医薬上許容されるその塩を提供し、ここで、Ｒ1は水素またはフッ素であり、Ａ及びＢのうちの一つはＲ２であり、他方は、−Ｘ−Ｙ−Ｒ３基である。Ｒ３は、炭素環式又は複素環式環を表す。さらなる可変要素は、明細書に定義されている。また、それらの調製工程、それらを含む医薬組成物、及びＤ−アミノ酸オキシダーゼ酵素（ＤＡＡＯ）の調節による統合失調症、認識障害及び疼痛といった疾患の治療におけるそれらの使用も権利請求されている。2014520790.tif 000131
2014520790.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2014520790.tif 000116
［式中、
Ｒ1は水素又はフッ素原子を表し；
Ａ及びＢのうちの一つは、Ｒ2を表し、Ａ及びＢのうち他方は、−Ｘ−Ｙ−Ｒ3基を表し；
Ｒ2は、水素若しくはハロゲン原子であるか、又は、その各々が、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、Ｃ1−Ｃ6ハロアルキル、Ｃ1−Ｃ6ヒドロキシアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6ハロアルコキシ、Ｃ1−Ｃ6アルキルカルボニル、Ｃ1−Ｃ6アルキルカルボニルオキシ、Ｃ1−Ｃ6アルコキシカルボニル、−Ｓ（Ｏ）mＲ4、及び−ＮＲ5Ｒ6、から選択される、少なくとも一つの置換基で任意に置換されていてもよい、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル若しくはＣ1−Ｃ6アルコキシ基を表し；
ｍは、０、１又は２を表し；
Ｒ4は、Ｃ1−Ｃ6アルキル基を表し；
Ｒ5及びＲ6はそれぞれ、独立して水素原子又はＣ1−Ｃ6アルキル基を表し；
Ｘ及びＹはそれぞれ、独立して結合、酸素原子、又は−Ｃ（Ｏ）、−Ｓ（Ｏ）ｎ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ7、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ7、−ＮＲ7、
【化２】
2014520790.tif 000117
又は−ＣＲ7Ｒ8−基を表し、
但し、Ｘ及びＹの両方が同時に結合を表すことはできず、
但し、Ｘ及びＹの両方が結合以外である場合、Ｘ及びＹの少なくとも一つが−ＣＲ7Ｒ8−を表し；
ｎは０、１又は２であり；
各Ｒ7は、独立して、水素原子又はＣ1−Ｃ6アルキル基を表し；
各Ｒ8は、独立して水素原子、Ｃ1−Ｃ6アルキル基、又は＝ＣＨ−を表し；
Ｒ3は、３〜１０員の飽和又は不飽和の炭素環式又は複素環式環系を表し、前記環系それ自体は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、オキソ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ1−Ｃ6ハロアルキル、Ｃ1−Ｃ6ヒドロキシアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6ハロアルコキシ、Ｃ1−Ｃ6アルキルチオ、Ｃ1−Ｃ6アルキルスルフィニル、Ｃ1−Ｃ6アルキルスルホニル、Ｃ1−Ｃ6アルキルカルボニル、Ｃ1−Ｃ6アルキルカルボニルオキシ、Ｃ1−Ｃ6アルコキシカルボニル、アミノ（−ＮＨ2）、−ＣＯＮ（Ｒ9）2、Ｃ1−Ｃ6アルキルアミノ、ジ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）アミノ、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキルオキシ、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキルメチル、−［Ｏ］p−（ＣＨ2）q−Ｏ−Ｒ10、及び４〜６員の飽和又は不飽和の複素環式環（Ｃ1−Ｃ4アルキル及びＣ1−Ｃ4アルコキシから選択される、少なくとも一つの置換基で任意に置換される）から選択される、少なくとも一つの置換基で任意に置換され；
各Ｒ9は、独立して水素原子又はＣ1−Ｃ6アルキル基を表し；
ｐは、０又は１であり；
ｑは、１、２、３、又は４であり；そして
Ｒ10は、Ｃ1−Ｃ6アルキル基を表す］
の化合物、又は医薬上許容されるその塩。
【請求項２】
Ｒ3が請求項１に定義されている通りであり、但し、前記３〜１０員環系はチアゾリルでない、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ1が水素原子を表す、請求項１又は２のいずれかに記載の化合物。
【請求項４】
Ａが−Ｘ−Ｙ−Ｒ3基を表し、ＢがＲ2を表す、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ2が、水素原子、又はＣ1−Ｃ4アルキル若しくはＣ3−Ｃ5シクロアルキル基を表す、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｘが、結合、酸素原子、又は−Ｃ（Ｏ）、−Ｓ（Ｏ）n、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ7、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ7、−ＮＲ７、
【化３】
2014520790.tif 000118
若しくは−ＣＲ7Ｒ8−基を表し、
Ｙが、結合、又は−ＣＲ7Ｒ8−を表す、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｘが‐Ｓ（Ｏ）n、又は−ＣＨＲ7基を表し、Ｙが−ＣＨＲ7基を表す、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｘが、‐ＣＲ7Ｒ8−を表し、Ｙが、結合、酸素原子、又は−Ｃ（Ｏ）、−Ｓ（Ｏ）n、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ7、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ7、−ＮＲ7、
【化４】
2014520790.tif 000119
若しくは−ＣＲ7Ｒ8−基を表す、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ3において、前記３〜１０員の飽和又は不飽和の炭素環式又は複素環式環系が、フェニル、ピリジニル、オキサゾリル、ピラジニル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロへキシル、テトラヒドロピラニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、ピリミジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、ピラゾリル、及びピぺリジニル、から選択される、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ3が、５又は６員の不飽和の炭素環式又は複素環式環系を表し、前記複素環式環系は、独立して窒素及び酸素から選択される一つ又は二つの環へテロ原子を含み、前記炭素環式又は前記複素環式環系は、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシル、シアノ、オキソ、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ2−Ｃ4アルケニル、Ｃ1−Ｃ2ハロアルキル、Ｃ1−Ｃ2ヒドロキシアルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、Ｃ1−Ｃ2ハロアルコキシ、Ｃ1−Ｃ4アルキルチオ、Ｃ1−Ｃ4アルキルスルフィニル、Ｃ１−Ｃ4アルキルスルホニル、Ｃ1−Ｃ4アルキルカルボニル、Ｃ1−Ｃ4アルキルカルボニルオキシ、Ｃ1−Ｃ4アルコキシカルボニル、アミノ、カルボキサミド、Ｃ1−Ｃ4アルキルアミノ、ジ−（Ｃ1−Ｃ4アルキル）アミノ、Ｃ3−Ｃ4シクロアルキル、Ｃ3−Ｃ4シクロアルキルオキシ、Ｃ3−Ｃ4シクロアルキルメチル、−［Ｏ］ｐ−（ＣＨ2）q−Ｏ−Ｒ10、及び、メチル又はメトキシにより任意に置換される４〜５員の飽和又は不飽和の複素環、から独立して選択される、一つ、二つ、三つ、又は四つの置換基により任意に置換される、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
５−（ベンジルスルファニル）−３−ヒドロキシピリジン−２（１Ｈ）−オン、
５−［（４−クロロベンジル）スルファニル］−３−ヒドロキシピリジン−２（１Ｈ）−オン、
３−ヒドロキシ−５−［（４−メチルベンジル）スルファニル］ピリジン−２（１Ｈ）−オン、
３−ヒドロキシ−５−［（３−メチルベンジル）スルファニル］ピリジン−２（１Ｈ）−オン、
５−［（３−クロロベンジル）スルファニル］−３−ヒドロキシピリジン−２（１Ｈ）−オン、
３−ヒドロキシ−５−［（１−フェニルエチル）スルファニル］ピリジン−２（１Ｈ）−オン、
５−［（２−クロロベンジル）スルファニル］−３−ヒドロキシピリジン−２（１Ｈ）−オン、
３−ヒドロキシ−５−｛［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］スルファニル｝ピリジン−２（１Ｈ）−オン、
３−ヒドロキシ−５−［（２−メチルベンジル）スルファニル］ピリジン−２（１Ｈ）−オン、
５−［（３−クロロ−５−フルオロベンジル）スルファニル］−３−ヒドロキシピリジン−２（１Ｈ）−オン、
５−［（４−フルオロベンジル）スルファニル］−３−ヒドロキシピリジン−２（１Ｈ）−オン、
５−［（４−エチルベンジル）スルファニル］−３−ヒドロキシピリジン−２（１Ｈ）−オン、
３−ヒドロキシ−５−（｛［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］メチル｝−スルファニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン、
３−ヒドロキシ−５−｛［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］スルファニル｝ピリジン−２（１Ｈ）−オン、
５−｛［（３，５−ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）メチル］スルファニル｝−３−ヒドロキシピリジン−２（１Ｈ）−オン、
３−ヒドロキシ−５−｛［（２−メチル−１，３−オキサゾール−４−イル）メチル］スルファニル｝−ピリジン−２（１Ｈ）−オン、
３−ヒドロキシ−５−［（ピリジン−２−イルメチル）スルファニル］ピリジン−２（１Ｈ）−オン、
３−ヒドロキシ−５−［（ピリジン−４−イルメチル）スルファニル］ピリジン−２（１Ｈ）−オン、
５−｛［（５−クロロピリジン−２−イル）メチル］スルファニル｝−３−ヒドロキシピリジン−２（１Ｈ）−オン、
５−［（３，４−ジフルオロベンジル）スルファニル］−３−ヒドロキシピリジン−２（１Ｈ）−オン、
３−ヒドロキシ−５−［（４−メトキシベンジル）スルファニル］ピリジン−２（１Ｈ）−オン、
３−ヒドロキシ−５−［（ピリジン−３−イルメチル）スルファニル］ピリジン−２（１Ｈ）−オン、
３−ヒドロキシ−５−｛［（５−メチルピリジン−２−イル）メチル］スルファニル｝ピリジン−２（１Ｈ）−オン、
３−ヒドロキシ−５−［（ピラジン−２−イルメチル）スルファニル］ピリジン−２（１Ｈ）−オン、
３−ヒドロキシ−５−｛［（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル］−スルファニル｝−ピリジン−２（１Ｈ）−オン、
３−ヒドロキシ−５−（２−メチルフェネチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン、
３−ヒドロキシ−５−（２−フェニルエチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン、
３−ヒドロキシ−５−［２−（３−メチルフェニル）エチル］ピリジン−２（１Ｈ）−オン、
３−ヒドロキシ−５−［２−（４−メチルフェニル）エチル］ピリジン−２（１Ｈ）−オン、
５−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−３−ヒドロキシピリジン−２（１Ｈ）−オン、
５−［２−（３−フルオロフェニル）エチル］−３−ヒドロキシピリジン−２（１Ｈ）−オン、
５−［２−（２−フルオロフェニル）エチル］−３−ヒドロキシピリジン−２（１Ｈ）−オン、
５−（ベンジルスルホニル）−３−ヒドロキシピリジン−２（１Ｈ）−オン、
５−［（３−フルオロベンジル）スルファニル］−３−ヒドロキシピリジン−２（１Ｈ）−オン、及び
６−（ベンジルスルファニル）−３−ヒドロキシピリジン−２（１Ｈ）−オン、
からなる群から選択される、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、及びそれらのいずれか１つの医薬上許容される塩。
【請求項１２】
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物又は医薬上許容されるその塩を調製する方法であって、以下のステップ：
（ｉ）Ｘが硫黄原子を表す場合、又はＸが結合であってＹが硫黄原子を表す場合には、式（ＩＩａ）又は（ＩＩｂ）
【化５】
2014520790.tif 000120
［式中、Ｒ1及びＲ2が式（Ｉ）で定義された通りである］
の化合物を、式（ＩＩＩ）、すなわち
ＨＳ−［Ｙ］t−Ｒ3
［式中、ｔは０又は１であり、Ｙ及びＲ3は式（Ｉ）で定義された通りである］
の化合物と反応させること；又は
（ｉｉ）ＸがＳＯを表す場合、又はＸが結合であってＹがＳＯを表す場合には、式（ＩＶａ）又は（ＩＶｂ）
【化６】
2014520790.tif 000121
［式中、Ｐ1は保護基を表し、Ｒ1及びＲ2が式（Ｉ）に定義された通りである］
の化合物を、適切な酸化剤で酸化した後、式（Ｖ）、すなわち
Ｌ1−［Ｙ］w−Ｒ3
［式中、ｗは０又は１であり、Ｌ1は脱離基を表し、Ｙ及びＲ3は式（Ｉ）に定義された通りである］
の化合物と反応させること；又は
（ｉｉｉ）ＸがＳＯ2を表す場合、又はＸが結合であってＹがＳＯ2を表す場合には、上記（ｉｉ）に定義されている式（ＩＶａ）又は（ＩＶｂ）の化合物を、適切な酸化剤により酸化した後、上記（ｉｉ）に定義されている式（Ｖ）の化合物と反応させること；又は
（ｉｖ）Ｘが酸素原子を表す場合、又はＸが結合であってＹが酸素原子を表す場合には、上記（ｉ）に定義されている式（ＩＩａ）又は（ＩＩｂ）の化合物を、式（ＶＩ）、すなわち
ＨＯ−［Ｙ］z−Ｒ3
［式中、ｚは０又は１であり、Ｙ及びＲ3は式（Ｉ）に定義された通りである］
の化合物と反応させること；又は
（ｖ）ＸがＣ（Ｏ）を表す場合、又はＸが結合であってＹがＣ（Ｏ）を表す場合には、上記（ｉ）に定義されている式（ＩＩａ）又は（ＩＩｂ）の化合物を、二酸化炭素と反応させた後、活性化剤を添加し、式（Ｖａ）、すなわち
Ｍ−［Ｙ］w−Ｒ3
［式中、
ＭはＬｉ又はＭｇＲ20であり、
Ｒ20はハロゲン原子を表し、
ｗ、Ｙ及びＲ3は上記（ｉｉ）中の式（Ｖ）に定義された通りである］
の化合物と反応させること；又は
（ｖｉ）Ｘが−Ｃ（Ｏ）ＮＲ7を表す場合、又はＸが結合であってＹが−Ｃ（Ｏ）ＮＲ7を表す場合には、式（ＶＩＩａ）又は（ＶＩＩｂ）
【化７】
2014520790.tif 000122
［式中、Ｒ1及びＲ2が式（Ｉ）に定義された通りである］
の化合物を、式（ＶＩＩＩ）、すなわち
Ｒ7ＨＮ−［Ｙ］g−Ｒ3
［式中、ｇは０又は１であり、Ｙ、Ｒ3及びＲ7は式（Ｉ）に定義された通りである］
の化合物と反応させること；又は
（ｖｉｉ）Ｘが−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ7を表す場合、又はＸが結合であってＹが−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ7を表す場合には、上記（ｉ）中に定義されている式（ＩＩａ）又は（ＩＩｂ）の化合物を、二酸化硫黄と反応させた後、酸化−塩素化剤を添加し、その後、上記（ｖｉ）中に定義されている式（ＶＩＩＩ）の化合物と反応させること；又は
（ｖｉｉｉ）Ｘが−ＮＲ7を表す場合、又はＸが結合であってＹが−ＮＲ7を表す場合には、上記（ｉ）中に定義されている式（ＩＩａ）又は（ＩＩｂ）の化合物を、上記（ｖｉ）中に定義されている式（ＶＩＩＩ）の化合物と反応させること；又は
（ｉｘ）Ｘが−ＣＲ7Ｒ8−を表す場合、又はＸが結合であり、Ｙが−ＣＲ7Ｒ8−を表し、Ｒ7及びＲ8はそれぞれ、独立してＣ1−Ｃ6アルキル基を表す場合には、上記（ｉ）中に定義されている式（ＩＩａ）又は（ＩＩｂ）の化合物を、式（ＩＸ）、すなわち
Ｌ2−ＣＲ7’Ｒ8’−［Ｙ］h−Ｒ3
［式中、
ｈは０又は１であり、
Ｌ2は脱離基を表し、
Ｒ7’及びＲ8’はそれぞれ、独立してＣ1−Ｃ6アルキル基を表し、
Ｙ及びＲ3が、式（Ｉ）に定義された通りである］
の化合物と反応させること；又は
（ｘ）Ｘが−ＣＲ7Ｒ8−を表す場合、又はＸが結合であり、Ｙが−ＣＲ7Ｒ8−を表し、Ｒ7及びＲ8が独立して水素原子又はＣ1−Ｃ6アルキル基を表すが両方とも同時にはＣ1−Ｃ6アルキル基を表さない場合には、上の（ｉ）に定義されている式（ＩＩａ）又は（ＩＩｂ）の化合物を、式（ＩＸａ）、すなわちＲ7Ｃ（Ｏ）−［Ｙ］h−Ｒ3の化合物であって、式中、ｈ、Ｙ、及びＲ3は上の（ｉｘ）中の式（ＩＸ）に定義されている化合物であり、Ｒ7は上の式（Ｉ）に定義されている化合物と反応させ、引き続いて水素化反応させること；又は
（ｘｉ）Ｘ及びＹがそれぞれ−ＣＨＲ7を表す場合には、式（Ｘａ）又は（Ｘｂ）
【化８】
2014520790.tif 000123
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ7は式（Ｉ）に定義された通りである］
の化合物を水素化すること；又は
（ｘｉｉ）Ｘが−ＣＲ7Ｒ8−を表す場合、又はＸが結合であり、Ｙが−ＣＲ7Ｒ8−を表し、Ｒ8が＝ＣＨである場合には、式（ＸＩａ）又は（ＸＩｂ）
【化９】
2014520790.tif 000124
［式中、Ｒ22が水素原子又はＣ1−Ｃ6アルキル基を表し、Ｒ1及びＲ2が式（Ｉ）に定義された通りである］
の化合物を、式（ＩＸｂ）、すなわち
Ｒ24−ＣＨ（Ｒ26）−［Ｙ］h−Ｒ3
［式中、Ｒ24がリン酸エステル基を表し、Ｒ26が水素原子又はＣ1−Ｃ6アルキル基を表し、ｈ、Ｙ及びＲ3が上記（ｉｘ）中の式（ＩＸ）に定義された通りである］
の化合物と反応させること；又は
（ｘｉｉｉ）Ｘが、
【化１０】
2014520790.tif 000125
基を表す場合、又はＸが結合であってＹが
【化１１】
2014520790.tif 000126
基を表す場合には、
式（ＸＩＩａ）又は（ＸＩＩｂ）
【化１２】
2014520790.tif 000127
［式中、
ｋが０又は１であり、Ｙ、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3が式（Ｉ）で定義された通りである］
の化合物を、ジヨードメタン及び亜鉛−銅対と反応させること；又は
（ｘｉｖ）Ｘが、
【化１３】
2014520790.tif 000128
基を表す場合、
又はＸが結合であってＹが、
【化１４】
2014520790.tif 000129
基を表す場合には、
式（ＸＩＩＩａ）又は（ＸＩＩＩｂ）
【化１５】
2014520790.tif 000130
［式中、
ｌが０又は１であり、
Ｙ、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3が式（Ｉ）に定義された通りである］
の化合物を、ジヨードメタン及び亜鉛−銅対と反応させること；
を含み、
その後、任意に、以下の手順：
・式（Ｉ）の化合物を、式（Ｉ）の別の化合物に変換すること
・全ての保護基を除去すること
・医薬上許容される塩を形成すること
のうち、一つ又は複数を実行すること、
を含む、前記方法。
【請求項１３】
請求項１〜１１のいずれか一項に記載の、式（Ｉ）の化合物又は医薬上許容されるその塩を、医薬上許容される助剤、希釈剤又は担体とともに含む、医薬組成物。
【請求項１４】
その発症又は症状がＤＡＡＯ酵素活性と関連する状態の治療における使用のための、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の、式（Ｉ）の化合物又は医薬上許容されるその塩。
【請求項１５】
統合失調症、統合失調症様障害、統合失調感情障害、認識障害、又は疼痛の治療における使用のための、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の、式（Ｉ）の化合物又は医薬上許容されるその塩。
【請求項１６】
請求項１〜１１のいずれか一項に記載の、式（Ｉ）の化合物又は医薬上許容されるその塩と、カルバマゼピン（carbamazepine）、オランザピン（olanzapine）、クエチアピン（quetiapine）、べラパミル（verapamil）、ラモトリギン（lamotrigine）、オクスカルバゼピン（oxcarbazepine）、リスぺリドン（risperidone）、アリピプラゾール（aripiprazole）、ジプラジドン（ziprasidone）、及びリチウムから選択される一つ又は複数の薬剤との組み合わせ物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ピリジノン誘導体、それらの調製工程、それらを含む医薬組成物、及び、治療、特に、Ｄ−アミノ酸オキシダーゼ酵素（ＤＡＡＯ）に関連する状態の治療及び防止におけるそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ドーパミン過剰（hyper-dopaminergic）理論は、ここ数１０年来、統合失調症薬の発見を牽引しており、クロザピン（clozapine）やオランザピン（olanzapine）といった注目すべき薬物を生み出している。これら薬剤は、統合失調症の陽性症状に対して高度に有効である可能性があり、多くの患者に顕著な恩恵を与えてきたものの、それらは完全な答えとはならず、その疾患の否定的側面及び認知的側面に対しては、効果がさらに少ない又は効果がなく、さらにいくつかの場合には望ましくない副作用がある。代替仮説のうち、グルタミン酸過剰（hyper-glutamatergic）理論には、はるかに多くの利点があり、ＰＣＰ（フェンサイクリジン）、ＭＫ８０１、又はケタミン、すなわち、健康なヒトボランティアに統合失調症様症状を生じさせる、又は統合失調症患者の臨床兆候を悪化させる、直接的なＮ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）受容体拮抗薬の使用に由来する最初の物的証拠がある。しかし、作動薬を用いた、ＮＭＤＡ受容体の直接的な調節は、興奮毒性（神経伝達物質による過剰刺激）に対して成功するとは証明されておらず、望ましくない副作用をもたらす。別の取り組みは、ＮＭＤＡ受容体の賦活に必要な共作動薬を目標としている。これらは、グリシン及びセリン（Ｄ−ＳＥＲ）である。グリシン伝達阻害剤の使用を通じてＮＭＤＡ受容体の活性を促進しようとする試みから、臨床化合物が生まれている（しかに現在のところ市販薬物は存在しない）。Ｄ−ＳＥＲは、グリシンよりもさらに有効な共作動薬であり、そのためＤ−ＳＥＲの調節は、別の戦略となりうる。Ｄ−ＳＥＲレベルを高める一つの方法は、ＤＡＡＯ、すなわち、シナプス間隙からＤ−ＳＥＲを除去する酵素の活性を低下させることである。
【０００３】
ＤＡＡＯ酵素阻害剤は、当技術分野で既知である。例えば、Adage et al., European Neuropsychopharmacology 2008, 18, 200-214に、ＡＳ−０５７２７８という、小分子のＤＡＡＯ酵素阻害剤が記載されている。同様に、Sparey et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2008, 18, 3386-3391には、カルボン酸基を備えた小さい複素環式環を含む分子がＤＡＡＯ酵素を阻害できることが実証されている。カルボン酸基を回避するＤＡＡＯ阻害剤は、Ferraris et al., J. Med. Chem. 2008, 51, 3357-3359、及びDuplantier et al., J. Med. Chem. 2009, 52, 3576-3585に記載されている。セプラコール社（Sepracore）によるさらなる一連のカルボン酸含有ＤＡＡＯ酵素阻害剤が、国際公開第２００８／０８９４５３号に記載されている。
【発明の概要】
【０００４】
我々は今回、所望の活性プロファイルを有するＤＡＡＯ酵素阻害剤である新種の化合物を発見した。本発明の化合物は、有益な、効果、選択性及び／又は薬物動態特性を有する。
【０００５】
本発明に準拠し、従って、式（Ｉ）
【化１】
2014520790.tif 000003
【０００６】
［式中、
Ｒ1は、水素又はフッ素原子を表し；
Ａ及びＢのうちの一つは、Ｒ2を表し、Ａ及びＢのうち他方は、−Ｘ−Ｙ−Ｒ3基を表し；
Ｒ2は、水素若しくはハロゲン原子であるか、又は、その各々が、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、Ｃ1−Ｃ6ハロアルキル、Ｃ1−Ｃ6ヒドロキシアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6ハロアルコキシ、Ｃ1−Ｃ6アルキルカルボニル、Ｃ1−Ｃ6アルキルカルボニルオキシ、Ｃ1−Ｃ6アルコキシカルボニル、−Ｓ（Ｏ）mＲ4、及び−ＮＲ5Ｒ6、から選択される、少なくとも一つの置換基で任意に置換されていてもよい、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル若しくはＣ1−Ｃ6アルコキシ基を表し；
ｍは、０、１又は２であり；
Ｒ4は、Ｃ1−Ｃ6アルキル基を表し；
Ｒ5及びＲ6はそれぞれ、独立して水素原子又はＣ1−Ｃ6アルキル基を表し；
Ｘ及びＹはそれぞれ、独立して結合、酸素原子、又は−Ｃ（Ｏ）、−Ｓ（Ｏ）ｎ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ7、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ7、−ＮＲ7、
【化２】
2014520790.tif 000004
又は−ＣＲ7Ｒ8−基を表し、
但し、Ｘ及びＹの両方が同時に結合を表すことはできず、
但し、Ｘ及びＹの両方が結合以外である場合、Ｘ及びＹの少なくとも一つが−ＣＲ7Ｒ8−を表し；
ｎは０、１又は２であり；
各Ｒ7は独立して、水素原子又はＣ1−Ｃ6アルキル基を表し；
各Ｒ8は独立して、水素原子、Ｃ1−Ｃ6アルキル基又は＝ＣＨ−を表し；
Ｒ3は、３〜１０員の飽和又は不飽和の炭素環式又は複素環式環系を表し、環系それ自体は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、オキソ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ1−Ｃ6ハロアルキル、Ｃ1−Ｃ6ヒドロキシアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6ハロアルコキシ、Ｃ1−Ｃ6アルキルチオ、Ｃ1−Ｃ6アルキルスルフィニル、Ｃ1−Ｃ6アルキルスルホニル、Ｃ1−Ｃ6アルキルカルボニル、Ｃ1−Ｃ6アルキルカルボニルオキシ、Ｃ1−Ｃ6アルコキシカルボニル、アミノ（−ＮＨ2）、−ＣＯＮ（Ｒ9）2、Ｃ1−Ｃ6アルキルアミノ、ジ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）アミノ、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキルオキシ、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキルメチル、−［Ｏ］p−（ＣＨ2）q−Ｏ−Ｒ10、及び４〜６員の飽和又は不飽和の複素環式環（Ｃ1−Ｃ4アルキル及びＣ1−Ｃ4アルコキシから選択される、少なくとも一つの置換基で任意に置換される）から選択される、少なくとも一つの置換基で任意に置換され；
各Ｒ9は、独立して水素原子又はＣ1−Ｃ6アルキル基を表し；
ｐは、０又は１であり；
ｑは、１、２、３又は４であり；及び
Ｒ10は、Ｃ1−Ｃ6アルキル基を表す］
の化合物、又は医薬上許容されるその塩を提供する。
【発明を実施するための形態】
【０００７】
本明細書の文脈においては、他に言及がない限り、アルキル、アルケニル、若しくはアルキニル置換基、又は置換基におけるアルキル、アルケニル、若しくはアルキニル部分は、直鎖又は分岐鎖であってもよい。Ｃ1−Ｃ6アルキル基／部分の例には、メチル、エチル、プロピル、２−メチル−１−プロピル、２−メチル−２−プロピル、２−メチル−１−ブチル、３−メチル−１−ブチル、２−メチル−３−ブチル、２，２−ジメチル−１−プロピル、２−−メチル−ペンチル、３−メチル−１−ペンチル、４−メチル−１−ペンチル、２−メチル−２−ペンチル、３−メチル−２−ペンチル、４−メチル−２−ペンチル、２，２−ジメチル−１−ブチル、３，３−ジメチル−１−ブチル、２−エチル−１−ブチル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、及びｎ−へキシルが挙げられる。Ｃ2−Ｃ6アルケニル基／部分の例には、エテニル、プロぺニル、１−ブテニル、２−ブテニル、１−ペンテニル、１−へキセニル、１，３−ブタジエニル、１，３−ペンタジエニル、１，４−ペンタジエニル、及び１−ヘキサジエニルが挙げられる。Ｃ2−Ｃ6アルキニル基／部分の例には、エチニル、プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、１−ペンチニル、及び１−ヘキシニルが挙げられる。
【０００８】
同様に、アルキレン基／部分は、直鎖又は分岐鎖であってもよい。Ｃ1−Ｃ6アルキレン基／部分の例には、メチレン、エチレン、ｎ−プロピレン、ｎ−ブチレン、ｎ−ペンチレン、ｎ−へキシレン、１−メチルエチレン、２−メチルエチレン、１，２−ジメチルエチレン、１−エチルエチレン、２−エチルエチレン、１−、２−、又は３−メチルプロピレン、及び１−、２−、又は３−エチルプロピレンが挙げられる。
【０００９】
Ｃ1−Ｃ6ハロアルキル、又はＣ1−Ｃ6ハロアルコキシ置換基／部分は、少なくとも一つのハロゲン原子、例えば、一、二、三、四、又は五つのハロゲン原子を含むことになり、その例には、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、又はペンタフルオロエチルが挙げられる。
【００１０】
Ｃ1−Ｃ6ヒドロキシアルキル置換基／部分は、少なくとも一つのヒドロキシル基、例えば、一、二、三、又は四つのヒドロキシル基を含むことになり、その例には、−ＣＨ2ＯＨ、−ＣＨ2ＣＨ2ＯＨ、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ2ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ3）ＯＨ、及び−ＣＨ（ＣＨ2ＯＨ）2が挙げられる。
【００１１】
ジ−Ｃ1−Ｃ6アルキルアミノ基／部分におけるアルキル基は、同一、又は互いに異なっていてもよい。
【００１２】
Ｒ3の定義においては、飽和、又は不飽和の３〜１０員の炭素環式、又は複素環式環系は、脂環の、又は芳香族の特性を有していてもよく、４〜６員の飽和、又は不飽和の複素環式環置換基もそうであろう。不飽和環系は、部分的又は完全に不飽和となるであろう。
【００１３】
疑念を避けるため、Ｒ3が３〜１０員の飽和、又は不飽和炭素環式、又は複素環式環系を表す場合には、本発明は、いかなる不安定な環構造、又はいかなるＯ−Ｏ、Ｏ−Ｓ、若しくはＳ−Ｓ結合も包含しないこと、及び置換基は、もし存在するならば、あらゆる適切な環原子に結合してもよいことを理解すべきである。同様な注釈は、Ｒ3環系上の随意の４〜６員の飽和、又は不飽和複素環式環置換基に関して当てはまる。
【００１４】
式（Ｉ）における、あらゆる化学部分、又は基は、任意に置換されるとして記載される場合には、一つ又は複数の特定の置換基で置換されないか置換されるかのどちらかであってよいことは当然である。置換基の数、及び性質を、立体的に望ましくない結合を避けるように選択するであろうことは当然である。
【００１５】
本発明の或る実施形態においては、Ｒ1は水素原子を表す。
【００１６】
他の実施形態では、Ａは−Ｘ−Ｙ−Ｒ3基を表し、ＢはＲ2を表す。
【００１７】
Ｒ2は、水素原子、又はハロゲン（例えばフッ素、塩素、若しくは臭素）原子、又はＣ1−Ｃ6、若しくはＣ1−Ｃ4、若しくはＣ1−Ｃ2アルキル、Ｃ3−Ｃ6、若しくはＣ5−Ｃ6シクロアルキル、又はＣ1−Ｃ6、若しくはＣ1−Ｃ4、若しくはＣ1−Ｃ2アルコキシ基を表し、それぞれ、ヒドロキシル、ハロゲン、（例えば、フッ素、塩素、若しくは臭素）、シアノ、ニトロ、Ｃ1−Ｃ6、若しくはＣ1−Ｃ4、若しくはＣ1−Ｃ2アルキル、Ｃ3−Ｃ6、若しくはＣ5−Ｃ6シクロアルキル、Ｃ2−Ｃ6、若しくはＣ2−Ｃ4アルケニル、Ｃ2−Ｃ6、若しくはＣ2−Ｃ4アルキニル、Ｃ1−Ｃ6、若しくはＣ1−Ｃ4、若しくはＣ1−Ｃ2ハロアルキル、Ｃ1−Ｃ6、若しくはＣ1−Ｃ4、若しくはＣ1−Ｃ2ヒドロキシアルキル、Ｃ1−Ｃ6、若しくはＣ1−Ｃ4、若しくはＣ1−Ｃ2アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6、若しくはＣ1−Ｃ4、若しくはＣ1−Ｃ2ハロアルコキシ、Ｃ1−Ｃ6、若しくはＣ1−Ｃ4、若しくはＣ1−Ｃ2アルキルカルボニル、Ｃ1−Ｃ6、若しくはＣ1−Ｃ4、若しくはＣ1−Ｃ2アルキルカルボニルオキシ、Ｃ1−Ｃ6、若しくはＣ1−Ｃ4、若しくはＣ1−Ｃ2アルコキシカルボニル、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ4、及び−ＮＲ5Ｒ6から選択される、少なくとも一つの置換基（例えば、独立して、一、二，三、又は四つの置換基）で任意に置換されていてもよい。
【００１８】
一実施形態においては、Ｒ2は、水素原子、又はハロゲン（例えば、フッ素、塩素、若しくは臭素）原子、又はＣ1−Ｃ4アルキル、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、又はＣ1−Ｃ4アルコキシ基を表し、それぞれ、ヒドロキシル、ハロゲン（例えば、フッ素、塩素又は臭素）、シアノ、ニトロ、Ｃ1−Ｃ6、若しくはＣ1−Ｃ4、若しくはＣ1−Ｃ2アルキル、Ｃ3−Ｃ6若しくはＣ5−Ｃ6シクロアルキル、Ｃ2−Ｃ6若しくはＣ2−Ｃ4アルケニル、Ｃ2−Ｃ6若しくはＣ2−Ｃ4アルキニル、Ｃ1−Ｃ6、若しくはＣ1−Ｃ4、若しくはＣ1−Ｃ2ハロアルキル、Ｃ1−Ｃ6、若しくはＣ1−Ｃ4、若しくはＣ1−Ｃ2ヒドロキシアルキル、Ｃ1−Ｃ6、若しくはＣ1−Ｃ4、若しくはＣ1−Ｃ2アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6、若しくはＣ1−Ｃ4、若しくはＣ1−Ｃ2ハロアルコキシ、Ｃ1−Ｃ6、若しくはＣ1−Ｃ4、若しくはＣ1−Ｃ2アルキルカルボニル、Ｃ1−Ｃ6、若しくはＣ1−Ｃ4、若しくはＣ1−Ｃ2アルキルカルボニルオキシ、Ｃ1−Ｃ6、若しくはＣ1−Ｃ4、若しくはＣ1−Ｃ2アルコキシカルボニル、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ4、及び−ＮＲ5Ｒ６、から独立して選択される、一、二、三、又は四つの置換基で任意に置換されていてもよい。
【００１９】
他の実施形態においては、Ｒ2は、水素若しくはハロゲン（例えば、フッ素、塩素若しくは臭素）原子、又はＣ1−Ｃ4アルキル若しくはＣ3−Ｃ6シクロアルキル基を表し、それぞれ、ヒドロキシル、フッ素、塩素、シアノ、ニトロ、Ｃ1−Ｃ4、若しくはＣ1−Ｃ3、若しくはＣ1−Ｃ2アルキル、Ｃ3−Ｃ6若しくはＣ5−Ｃ6シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ4若しくはＣ1−Ｃ2ハロアルキル、Ｃ1−Ｃ4若しくはＣ1−Ｃ2アルコキシ、Ｃ1−Ｃ4若しくはＣ1−Ｃ2アルキルカルボニル、Ｃ1−Ｃ4若しくはＣ1−Ｃ2アルキルカルボニルオキシ、Ｃ1−Ｃ4若しくはＣ1−Ｃ2アルコキシカルボニル、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ4、及び−ＮＲ5Ｒ6、から独立して選択される、一、二、三、又は四つの置換基で任意に置換されていてもよい。
【００２０】
さらなる実施形態においては、Ｒ2は、水素原子、又はＣ1−Ｃ4アルキル若しくはＣ3−Ｃ5シクロアルキル基を表し、特に水素原子である。
【００２１】
Ｒ4は、Ｃ1−Ｃ6アルキル基を表し、Ｒ5、及びＲ6はそれぞれ、独立して、水素原子、又はＣ1−Ｃ6アルキル基を表す。アルキル基の例は、上に記載されており、メチル、エチル、イソ−プロピル、ｎ−プロピル、及びｎ−ブチルが挙げられる。
【００２２】
一つの特定の態様においては、Ｒ4、Ｒ5、及びＲ6はそれぞれ、独立して、メチル又はエチル基を表す。
【００２３】
Ｘ及びＹが両方とも同時には、結合を表し得ないという条件のもとで、かつ、もしＸ及びＹが両方とも結合以外であるならば、Ｘ及びＹの少なくとも一つが−ＣＲ7Ｒ8−であるという条件のもとで、Ｘ及びＹはそれぞれ、独立して結合、酸素原子、又は−Ｃ（Ｏ）、−Ｓ（Ｏ）ｎ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ7、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ7、−ＮＲ7、
【化３】
2014520790.tif 000005
若しくは−ＣＲ7Ｒ8−基を表す。
【００２４】
各Ｒ7は、独立して水素原子、又はＣ1−Ｃ6、若しくはＣ1−Ｃ4、若しくはＣ1−Ｃ2アルキル、好ましくはメチル基である。
【００２５】
各Ｒ8は、独立して水素原子、Ｃ1−Ｃ6、若しくはＣ1−Ｃ4、若しくはＣ1−Ｃ2アルキル、好ましくはメチル、基、又は、−ＣＲ7Ｒ8−がアルケニレン部分、−ＣＲ7＝ＣＨ−、若しくは−ＣＨ＝ＣＲ7−であるというような＝ＣＨ基である。
【００２６】
本発明の一実施形態においては、上の条件にしたがって、Ｘは、結合、酸素原子、又は−Ｃ（Ｏ）、−Ｓ（Ｏ）ｎ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ7、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ7、−ＮＲ7、
【化４】
2014520790.tif 000006
若しくは−ＣＲ7Ｒ8−基を表し、Ｙは、結合、又は−ＣＲ7Ｒ8−を表す。
【００２７】
本発明の他の実施形態においては、上の条件にしたがって、Ｘは、−ＣＲ7Ｒ8−であり、Ｙは、結合、酸素原子、又は−Ｃ（Ｏ）、−Ｓ（Ｏ）ｎ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ7、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ7、−ＮＲ7、
【化５】
2014520790.tif 000007
若しくは−ＣＲ7Ｒ8−基を表す。
【００２８】
さらなる実施形態においては、Ｘは、−Ｓ（Ｏ）n、又は−ＣＨＲ7を表し、Ｙは−ＣＨＲ7基を表す。
【００２９】
本発明の実施形態においては、Ｘ及びＹが両方とも同時には結合を表し得ないという条件、かつ、もしＸ及びＹが両方とも結合以外であるならば、少なくとも一つのＸ及びＹは−ＣＲ7Ｒ8−であるという条件、かつ、さらには、Ｘ及びＹが両方とも同時には−ＣＲ7Ｒ8−を表し得ず、もしＸ及びＹの一つが−ＣＲ7Ｒ8−であるならば、Ｘ及びＹの他方は結合ではないという条件のもとで、Ｘ及びＹはそれぞれ、独立して結合、酸素原子、又は−Ｃ（Ｏ）、−Ｓ（Ｏ）n、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ7、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ7、−ＮＲ7、
【化６】
2014520790.tif 000008
若しくは−ＣＲ7Ｒ8−基を表す。
【００３０】
Ｘ及びＹの組み合わせの具体例を、以下の表：
【表１】
2014520790.tif 000009
に示す。
【００３１】
Ｘ及びＹの特に有利な組み合わせには：
【表２】
2014520790.tif 000010
が挙げられる。
【００３２】
それぞれのＲ9は、独立して水素原子、又はＣ1−Ｃ6、若しくはＣ1−Ｃ4、若しくはＣ1−Ｃ2アルキル基を表す。アルキル基の例は、上に記載されており、メチル、エチル、イソ−プロピル、ｎ−プロピル、及びｎ−ブチルが挙げられる。
【００３３】
Ｒ10は、Ｃ1−Ｃ6、又はＣ1−Ｃ4、又はＣ1−Ｃ2アルキル基を表し、その例はすでに記載してある。
【００３４】
本発明の一態様に従い、Ｒ3は、ハロゲン（例えば、フッ素、塩素、若しくは臭素）、ヒドロキシル、シアノ、オキソ、Ｃ1−Ｃ6、若しくはＣ1−Ｃ4、若しくはＣ1−Ｃ2アルキル、Ｃ2−Ｃ6若しくはＣ2−Ｃ4アルケニル、Ｃ1−Ｃ6、若しくはＣ1−Ｃ4、若しくはＣ1−Ｃ2ハロアルキル、Ｃ1−Ｃ6、若しくはＣ1−Ｃ4、若しくはＣ1−Ｃ2ヒドロキシアルキル、Ｃ1−Ｃ6、若しくはＣ1−Ｃ4、若しくはＣ1−Ｃ2アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6、若しくはＣ1−Ｃ4、若しくはＣ1−Ｃ2ハロアルコキシ、Ｃ1−Ｃ6、若しくはＣ1−Ｃ4、若しくはＣ1−Ｃ2アルキルチオ、Ｃ1−Ｃ6、若しくはＣ1−Ｃ4、若しくはＣ1−Ｃ2アルキルスルフィニル、Ｃ1−Ｃ6、若しくはＣ1−Ｃ4、若しくはＣ1−Ｃ2アルキルスルホニル、Ｃ1−Ｃ6、若しくはＣ1−Ｃ4、若しくはＣ1−Ｃ2アルキルカルボニル、Ｃ1−Ｃ6、若しくはＣ1−Ｃ4、若しくはＣ1−Ｃ2アルキルカルボニルオキシ、Ｃ1−Ｃ6、若しくはＣ1−Ｃ4、若しくはＣ1−Ｃ2アルコキシカルボニル、アミノ、−ＣＯＮ（Ｒ9）2、Ｃ1−Ｃ6、若しくはＣ1−Ｃ4、若しくはＣ1−Ｃ2アルキルアミノ、ジ−（Ｃ1−Ｃ6、若しくはＣ1−Ｃ4、若しくはＣ1−Ｃ2アルキル）アミノ、Ｃ3−Ｃ6、若しくはＣ3−Ｃ5シクロアルキル、Ｃ3−Ｃ6、若しくはＣ3−Ｃ5シクロアルキルオキシ、Ｃ3−Ｃ6、若しくはＣ3−Ｃ5シクロアルキルメチル、−［Ｏ］p−（ＣＨ2）q−Ｏ−Ｒ10、及び４〜６員の飽和又は不飽和複素環式環（メチル、又はエチルといったＣ1−Ｃ4アルキル、及びメトキシ又はエトキシといったＣ1−Ｃ4アルコキシから、独立して選択される、少なくとも一つの置換基、例えば、一、二、又は三つの置換基で任意に置換されている）から選択される、少なくとも一つの置換基で（例えば、独立して、一、二、三、又は四つの置換基で）任意に置換される、３〜１０員（例えば３、４、５、又は６〜７、８、９、又は１０員）の飽和、又は不飽和炭素環式、又は複素環式環系を表してもよい。
【００３５】
複素環式環系は、窒素、硫黄、及び酸素から選択される、少なくとも一つの環ヘテロ原子（例えば、独立して、一、二、三、又は四つの環ヘテロ原子）を含むであろう。
【００３６】
二つ以上の環が融合した単環式又は多環式（例えば、ニ環式）であってもよい、飽和、又は不飽和の３〜１０員の炭素環式、又は複素環式環系であって、使用してもよいものの例には、一つ又は複数の（あらゆる組み合わせの）シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシル、ビシクロ［２．２．１］へプチル、シクロペンテニル、シクロへキセニル、フェニル、ピロリジニル、ピぺリジニル、ピぺラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、オキサジアゾリル（例えば、１，２，４−オキサジアゾリル）、テトラヒドロフラニル、ジアザビシクロ［２．２．１］へプト−２−イル、ナフチル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾジオキソリル、キノリニル、オキサゾリル、チアジアゾリル（例えば、１，２，３−チアジアゾリル）、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、テトラヒドロピラニル、ピラゾリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、ピラジニル、チアゾリジニル、インダニル、チエニル、イソオキサゾリル、ピリダジニル、ピロリル、フラニル、チアゾリル、インドリル、イミダゾリル、ピリミジニル、ベンジミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル及びピリジニルが挙げられる。
【００３７】
好ましい環系には、フェニル、ピリジニル、オキサゾリル、ピラジニル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロへキシル、テトラヒドロピラニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、ピリミジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、ピラゾリル及びピぺリジニルが挙げられる。
【００３８】
環系は、フェニル、ピリジニル、オキサゾリル又はピラジニルであるのが有利である。
【００３９】
４〜６員の飽和、又は不飽和複素環式環置換基は、窒素、硫黄、及び酸素から選択される、少なくとも一つの環ヘテロ原子（例えば、独立して、一、二、三、又は四つの環ヘテロ原子）を含むであろう。好ましくは、環ヘテロ原子は、窒素及び酸素から選択される。そのような環置換基の例には、アゼチジニル、ピロリジニル、及び１，２，４−オキサジアゾリルといったオキサジアゾリルが挙げられる。
【００４０】
本発明の一実施形態においては、Ｒ3は、ハロゲン（例えば、フッ素、塩素又は臭素）、ヒドロキシル、シアノ、オキソ、Ｃ1−Ｃ4アルキル（例えば、メチル又はエチル）、Ｃ2−Ｃ4アルケニル（例えば、エテニル）、Ｃ1−Ｃ2ハロアルキル（例えば、トリフルオロメチル）、Ｃ1−Ｃ2ヒドロキシアルキル（例えば、ヒドロキシメチル）、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ（例えば、メトキシ又はエトキシ）、Ｃ1−Ｃ2ハロアルコキシ（例えば、トリフルオロメトキシ）、Ｃ1−Ｃ4アルキルチオ（例えば、メチルチオ、又はエチルチオ）、Ｃ1−Ｃ4アルキルスルフィニル（例えば、メチルスルフィニル、又はエチルスルフィニル）、Ｃ1−Ｃ4アルキルスルホニル（例えば、メチルスルホニル、又はエチルスルホニル）、Ｃ1−Ｃ4アルキルカルボニル（例えば、メチルカルボニル、又はエチルカルボニル）、Ｃ1−Ｃ4アルキルカルボニルオキシ（例えば、メチルカルボニルオキシ）、Ｃ1−Ｃ4アルコキシカルボニル（例えば、メトキシカルボニル）、アミノ、−ＣＯＮ（Ｒ9）2、Ｃ1−Ｃ4アルキルアミノ（例えば、メチルアミノ、又はエチルアミノ）、ジ−（Ｃ1−Ｃ4アルキル）アミノ（例えば、ジメチルアミノ）、Ｃ3−Ｃ5シクロアルキル、Ｃ3−Ｃ5シクロアルキルオキシ、Ｃ3−Ｃ5シクロアルキルメチル、−［Ｏ］p−（ＣＨ2）q−Ｏ−Ｒ10、及び、メチル、又はメトキシと任意に置換された、４〜６員の飽和、又は不飽和の複素環式環から選択される、少なくとも一つの置換基（例えば、独立して、一、二、三、又は四つの置換基）で任意に置換されていてもよい、３、４、又は５〜６、７、８、又は９員、例えば、５〜９員の、飽和、又は不飽和炭素環式、又は複素環式環系を表す。
【００４１】
本発明の他の実施形態においては、Ｒ3は、５、又は６員の不飽和炭素環式、又は複素環式環系を表し、この複素環式環系は、窒素、及び酸素から独立して選択される一つ又は二つの環ヘテロ原子を含み、炭素環式、又は複素環式環系は、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシル、シアノ、オキソ、Ｃ1−Ｃ4アルキル（例えば、メチル、又はエチル）、Ｃ2−Ｃ4アルケニル（例えば、エテニル）、Ｃ1−Ｃ2ハロアルキル（例えば、トリフルオロメチル）、Ｃ1−Ｃ2ヒドロキシアルキル（例えば、ヒドロキシメチル）、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ（例えば、メトキシ、又はエトキシ）、Ｃ1−Ｃ2ハロアルコキシ（例えば、トリフルオロメトキシ）、Ｃ1−Ｃ4アルキルチオ（例えば、メチルチオ、又はエチルチオ）、Ｃ1−Ｃ4アルキルスルフィニル（例えば、メチルスルフィニル、又はエチルスルフィニル）、Ｃ1−Ｃ4アルキルスルホニル（例えば、メチルスルホニル、又はエチルスルホニル）、Ｃ1−Ｃ4アルキルカルボニル（例えば、メチルカルボニル、又はエチルカルボニル）、Ｃ1−Ｃ4アルキルカルボニルオキシ（例えば、メチルカルボニルオキシ）、Ｃ1−Ｃ4アルコキシカルボニル（例えば、メトキシカルボニル）、アミノ、カルボキサミド（−ＣＯＮＨ2）、Ｃ1−Ｃ4アルキルアミノ（例えば、メチルアミノ、又はエチルアミノ）、ジ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）アミノ（例えば、ジメチルアミノ）、Ｃ3−Ｃ4シクロアルキル、Ｃ3−Ｃ4シクロアルキルオキシ、Ｃ3−Ｃ4シクロアルキルメチル、−［Ｏ］p−（ＣＨ2）q−Ｏ−Ｒ10、及び、任意にメチル、又はメトキシで置換され、少なくとも一つの環窒素原子を好ましくは含む、４〜５員の飽和又は不飽和複素環式環、から独立して選択される、一、二、三、又は四つの置換基で任意に置換される。
【００４２】
さらに他の実施形態においては、Ｒ3は、フェニル、ピリジニル、オキサゾリル、及びピラジニルといった、５又は６員の不飽和炭素環式、又は複素環式環系を表し、この環系は、フッ素、塩素、メチル、エチル、トリフルオロメチル及びメトキシから選択される、少なくとも一つの置換基（例えば、独立して、一、二、三、又は四つの、好ましくは一つ、又は二つの置換基）で任意に置換される。
【００４３】
本発明の好ましい実施形態においては、
Ｒ1は水素原子を表し；
Ａ及びＢのうちの一つは、Ｒ2を表し、Ａ及びＢのうちの他方は、−Ｘ−Ｙ−Ｒ3基を表し；
Ｒ2は水素原子を表し；
Ｘは−Ｓ（Ｏ）n、又は−ＣＨＲ7基を表し、Ｙは、−ＣＨＲ7基を表し；
ｎは、０、１又は２であり；
各Ｒ7は、独立して水素原子、又はメチル基を表し；及び
Ｒ3は、５、又は６員の不飽和の炭素環式、又は複素環式環系を表し、この環系は、フッ素、塩素、メチル、エチル、トリフルオロメチル、及びメトキシから選択される、少なくとも一つの置換基で任意に置換される。
【００４４】
本発明の化合物の例には：
５−（ベンジルスルファニル）−３−ヒドロキシピリジン−２（１Ｈ）−オン、
５−［（４−クロロベンジル）スルファニル］−３−ヒドロキシピリジン−２（１Ｈ）−オン、
３−ヒドロキシ−５−［（４−メチルベンジル）スルファニル］ピリジン−２（１Ｈ）−オン、
３−ヒドロキシ−５−［（３−メチルベンジル）スルファニル］ピリジン−２（１Ｈ）−オン、
５−［（３−クロロベンジル）スルファニル］−３−ヒドロキシピリジン−２（１Ｈ）−オン、
３−ヒドロキシ−５−［（１−フェニルエチル）スルファニル］ピリジン−２（１Ｈ）−オン、
５−［（２−クロロベンジル）スルファニル］−３−ヒドロキシピリジン−２（１Ｈ）−オン、
３−ヒドロキシ−５−｛［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］スルファニル｝ピリジン−２（１Ｈ）−オン、
３−ヒドロキシ−５−［（２−メチルベンジル）スルファニル］ピリジン−２（１Ｈ）−オン、
５−［（３−クロロ−５−フルオロベンジル）スルファニル］−３−ヒドロキシピリジン−２（１Ｈ）−オン、
５−［（４−フルオロベンジル）スルファニル］−３−ヒドロキシピリジン−２（１Ｈ）−オン、
５−［（４−エチルベンジル）スルファニル］−３−ヒドロキシピリジン−２（１Ｈ）−オン、
３−ヒドロキシ−５−（｛［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］メチル｝−スルファニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン、
３−ヒドロキシ−５−｛［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］スルファニル｝ピリジン−２（１Ｈ）−オン、
５−｛［（３，５−ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）メチル］スルファニル｝−３−ヒドロキシピリジン−２（１Ｈ）−オン、
３−ヒドロキシ−５−｛［（２−メチル−１，３−オキサゾール−４−イル）メチル］スルファニル｝−ピリジン−２（１Ｈ）−オン、
３−ヒドロキシ−５−［（ピリジン−２−イルメチル）スルファニル］ピリジン−２（１Ｈ）−オン、
３−ヒドロキシ−５−［（ピリジン−４−イルメチル）スルファニル］ピリジン−２（１Ｈ）−オン、
５−｛［（５−クロロピリジン−２−イル）メチル］スルファニル｝−３−ヒドロキシピリジン−２（１Ｈ）−オン、
５−［（３，４−ジフルオロベンジル）スルファニル］−３−ヒドロキシピリジン−２（１Ｈ）−オン、
３−ヒドロキシ−５−［（４−メトキシベンジル）スルファニル］ピリジン−２（１Ｈ）−オン、
３−ヒドロキシ−５−［（ピリジン−３−イルメチル）スルファニル］ピリジン−２（１Ｈ）−オン、
３−ヒドロキシ−５−｛［（５−メチルピリジン−２−イル）メチル］スルファニル｝ピリジン−２（１Ｈ）−オン、
３−ヒドロキシ−５−［（ピラジン−２−イルメチル）スルファニル］ピリジン−２（１Ｈ）−オン、
３−ヒドロキシ−５−｛［（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル］−スルファニル｝−ピリジン−２（１Ｈ）−オン、
３−ヒドロキシ−５−（２−メチルフェネチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン、
３−ヒドロキシ−５−（２−フェニルエチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン、
３−ヒドロキシ−５−［２−（３−メチルフェニル）エチル］ピリジン−２（１Ｈ）−オン、
３−ヒドロキシ−５−［２−（４−メチルフェニル）エチル］ピリジン−２（１Ｈ）−オン、
５−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−３−ヒドロキシピリジン−２（１Ｈ）−オン、
５−［２−（３−フルオロフェニル）エチル］−３−ヒドロキシピリジン−２（１Ｈ）−オン、
５−［２−（２−フルオロフェニル）エチル］−３−ヒドロキシピリジン−２（１Ｈ）−オン、
５−（ベンジルスルホニル）−３−ヒドロキシピリジン−２（１Ｈ）−オン、
５−［（３−フルオロベンジル）スルファニル］−３−ヒドロキシピリジン−２（１Ｈ）−オン、
６−（ベンジルスルファニル）−３−ヒドロキシピリジン−２（１Ｈ）−オン、
及び医薬上許容されるそれらのいずれかの塩が挙げられる。
【００４５】
上に列挙した化学化合物それぞれが、本発明の具体的で独立した態様であることに留意されたい。
【００４６】
本発明はさらに、上に記載の、式（Ｉ）の化合物又は医薬上許容されるその塩を調製する工程を提供し、工程は、
(i)    Ｘが硫黄原子を表す場合、又はＸが結合であってＹが硫黄原子を表す場合には、式（ＩＩａ）又は（ＩＩｂ）
【化７】
2014520790.tif 000011
の化合物であって、Ｒ1及びＲ2が式（Ｉ）に定義されている化合物を、式（ＩＩＩ）、すなわちＨＳ−［Ｙ］t−Ｒ3の化合物であって、ｔは０又は１であり、かつＹ及びＲ3は式（Ｉ）に定義されている化合物と反応させること；又は
【００４７】
（ｉｉ）  ＸがＳＯを表す場合、又はＸが結合であってＹがＳＯを表す場合には、式（ＩＶａ）又は（ＩＶｂ）
【化８】
2014520790.tif 000012
の化合物であって、Ｐ1は保護基（例えば、プロピオン酸メチル）を表し、Ｒ1及びＲ2が式（Ｉ）に定義されている化合物を、適切な酸化剤で酸化した後、式（Ｖ）、すなわちＬ1−［Ｙ］w−Ｒ3の化合物であって、ｗは０又は１であり、Ｌ1は脱離基（例えば、ハロゲン）を表し、Ｙ及びＲ3が式（Ｉ）に定義されている化合物と反応させること；又は
【００４８】
（ｉｉｉ）ＸがＳＯ2を表す場合、又はＸが結合であってＹがＳＯ2を表す場合には、上の（ｉｉ）に定義されている式（ＩＶａ）又は（ＩＶｂ）の化合物を、適切な酸化剤により酸化した後、上述の（ｉｉ）に定義されている式（Ｖ）の化合物と反応させること；又は
【００４９】
（ｉｖ）Ｘが酸素原子を表す場合、又はＸが結合であってＹが酸素原子を表す場合には、上の（ｉ）に定義されている式（ＩＩａ）又は（ＩＩｂ）の化合物を、式（ＶＩ）、すなわちＨＯ−［Ｙ］ｚ−Ｒ3の化合物であって、ｚは０又は１であり、Ｙ及びＲ3は式（Ｉ）に定義されている化合物と反応させること；又は
【００５０】
（ｖ）ＸがＣ（Ｏ）を表す場合、又はＸが結合であってＹがＣ（Ｏ）を表す場合には、上の（ｉ）に定義されている式（ＩＩａ）又は（ＩＩｂ）の化合物を、二酸化炭素と反応させた後、活性化剤を添加し、式（Ｖａ）、すなわちＭ−［Ｙ］ｗ−Ｒ3の化合物であって、ＭはＬｉ又はＭｇＲ20であり、Ｒ20はハロゲン原子を表し、ｗ、Ｙ及びＲ3は上の（ｉｉ）中の式（Ｖ）に定義されている化合物と反応させること；又は
【００５１】
（ｖｉ）Ｘが−Ｃ（Ｏ）ＮＲ7を表す場合、又はＸが結合であってＹが−Ｃ（Ｏ）ＮＲ7を表す場合には、式（ＶＩＩａ）又は（ＶＩＩｂ）
【化９】
2014520790.tif 000013
の化合物であって、Ｒ1及びＲ2が式（Ｉ）に定義されている化合物を、式（ＶＩＩＩ）、すなわちＲ7ＨＮ−［Ｙ］g−Ｒ3の化合物であって、ｇは０又は１であり、Ｙ、Ｒ3及びＲ7は式（Ｉ）に定義されている化合物と反応させること；又は
【００５２】
（ｖｉｉ）Ｘが−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ7を表す場合、又はＸが結合であってＹが−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ7を表す場合には、上の（ｉ）に定義されている式（ＩＩａ）又は（ＩＩｂ）の化合物を、二酸化硫黄と反応させた後、酸化−塩素化剤（oxidising-chlorinating agent）を添加し、（ｖｉ）に定義されている式（ＶＩＩＩ）の化合物と反応させること；又は
【００５３】
（ｖｉｉｉ）Ｘが−ＮＲ7を表す場合、又はＸが結合であってＹが−ＮＲ7を表す場合には、上の（ｉ）に定義されている式（ＩＩａ）又は（ＩＩｂ）の化合物を、上の（ｖｉ）に定義されている式（ＶＩＩＩ）の化合物と反応させること；又は
【００５４】
（ｉｘ）Ｘが−ＣＲ7Ｒ8−を表す場合、又はＸが結合であり、Ｙが−ＣＲ7Ｒ8−を表し、Ｒ7及びＲ8が、それぞれ独立してＣ1−Ｃ6アルキル基を表す場合には、上の（ｉ）に定義されている式（ＩＩａ）又は（ＩＩｂ）の化合物を、式（ＩＸ）、すなわちＬ2−ＣＲ7’Ｒ8’−［Ｙ］h−Ｒ3の化合物であって、ｈは０又は１であり、Ｌ2は脱離基（例えば、ハロゲン）を表し、Ｒ7’及びＲ8’はそれぞれ、独立してＣ1−Ｃ6アルキル基を表し、Ｙ及びＲ3が式（Ｉ）に定義されている化合物と反応させること；又は
【００５５】
（ｘ）Ｘが−ＣＲ7Ｒ8−を表す場合、又はＸが結合であり、Ｙが−ＣＲ7Ｒ8−を表し、Ｒ7及びＲ8が、それぞれ、独立して水素原子、又はＣ1−Ｃ6アルキル基を表すが両方とも同時にはＣ1−Ｃ6アルキル基を表さない場合には、上の（ｉ）に定義されている式（ＩＩａ）又は（ＩＩｂ）の化合物を、式（ＩＸａ）、すなわちＲ7Ｃ（Ｏ）−［Ｙ］h−Ｒ3の化合物であって、式中、ｈ、Ｙ、及びＲ3が上の（ｉｘ）中の式（ＩＸ）に定義されており、Ｒ7が上の式（Ｉ）に定義されている化合物と反応させ、引き続いて水素化反応させること；又は
【００５６】
（ｘｉ）Ｘ及びＹがそれぞれ−ＣＨＲ7を表す場合には、式（Ｘａ）又は（Ｘｂ）
【化１０】
2014520790.tif 000014
の化合物であって、式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ7が式（Ｉ）に定義されている化合物を水素化すること；又は
【００５７】
（ｘｉｉ）Ｘが−ＣＲ7Ｒ8−を表す場合、又はＸが結合であり、Ｙが−ＣＲ7Ｒ8−を表し、Ｒ8が＝ＣＨである場合には、式（ＸＩａ）又は（ＸＩｂ）
【化１１】
2014520790.tif 000015
の化合物であって、式中、Ｒ22が水素原子又はＣ1−Ｃ6アルキル基を表し、Ｒ1及びＲ2が式（Ｉ）に定義されている化合物を、式（ＩＸｂ）、すなわちＲ24−ＣＨ（Ｒ26）−［Ｙ］h−Ｒ3の化合物であって、式中、Ｒ24がリン酸エステル基（例えば、Rがエチルといったアルキル基である−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ）2）であり、Ｒ26が水素原子又はＣ1−Ｃ6アルキル基を表し、ｈ、Ｙ及びＲ3が上の（ｉｘ）中の式（ＩＸ）に定義されている化合物と反応させること；又は
【００５８】
（ｘｉｉｉ）Ｘが、
【化１２】
2014520790.tif 000016
基を表す場合、又はＸが結合であってＹが
【化１３】
2014520790.tif 000017
基を表す場合には、
式（ＸＩＩａ）又は（ＸＩＩｂ）
【化１４】
2014520790.tif 000018
の化合物であって、ｋが０又は１であり、Ｙ、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3が式（Ｉ）に定義されている化合物を、ジヨードメタン、及び亜鉛−銅対と反応させること；又は
【００５９】
（ｘｉｖ）Ｘが、
【化１５】
2014520790.tif 000019
基を表す場合、
又はＸが結合であってＹが、
【化１６】
2014520790.tif 000020
基を表す場合には、
式（ＸＩＩＩａ）又は（ＸＩＩＩｂ）
【化１７】
2014520790.tif 000021
の化合物であって、ｌが０又は１であり、Ｙ、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3が式（Ｉ）に定義されている化合物を、ジヨードメタン及び亜鉛−銅対と反応させること；
及び、その後、任意に、以下の：
・式（Ｉ）の化合物を式（Ｉ）の他の化合物に変換すること
・あらゆる保護基を除去すること
・医薬上許容される塩を形成すること
の手順のうち一つ又は複数を実行すること、
を含む。
【００６０】
工程（ｉ）は、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（Ｐｄ2（ＤＢＡ）3）といったパラジウム触媒、及び４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（キサントホス）といった有機リン系化合物の存在のもと、トルエンといった有機溶媒中で実行するのが好都合であることもある。
【００６１】
工程（ｉｉ）及び（ｉｉｉ）は、メタクロロペルオキシ安息香酸といった適量の酸化剤を用いて、ジクロロメタンといった有機溶媒中で実行するのが好都合であることもある。
【００６２】
工程（ｉｖ）は、ヨウ化銅（Ｉ）触媒の存在のもと、高温（例えば、３０℃〜１５０℃）で、トルエンといった有機溶媒中で実行するのが好都合であることもある。
【００６３】
工程（ｖ）の第１ステップは、ジエチルエーテルといった有機溶媒中、低温（例えば、−７８℃）で、ブチルリチウムといった試薬の存在のもとで実行するのが好都合であることもある。第２ステップで使用するのに適切な活性化剤は、例えばシグマアルドリッチ社（Sigma-Aldrich Corporation）が市販している、N,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩といった化合物であると考えられ、これにより「ワインレブアミド（Weinreb amide）」を形成し、これを、その後、式（Ｖａ）の化合物と反応させて式（Ｉ）の適切な化合物を形成する。
【００６４】
工程（ｖｉ）は、適切なアミドカップリング試薬を用いて、有機溶媒中で実行するのが好都合であることもある。多様なアミドカップリング試薬が、当技術分野で知られており、ジシクロへキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）、及びＯ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）といったものがある。
【００６５】
工程（ｖｉｉ）の第１ステップは、ジエチルエーテルといった有機溶媒中、低温（例えば、−７８℃）で、イソプロピルマグネシウムクロライドといった試薬の存在下で実行するのが好都合であることもある。第２ステップで使用する適切な酸化塩素化剤は、塩化スルフリルである可能性があり、引き続く式（ＶＩＩＩ）の化合物との反応は、当技術分野における既知のスルホンアミドカップリング手順に従って実行してもよい。
【００６６】
工程（ｖｉｉｉ）におけるアミン化反応は、トルエンといった有機溶媒中、（１）トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（Ｐｄ2（ＤＢＡ）3）といったパラジウム触媒、（２）ナトリウムｔ−ブトキサイドといった塩基、及び（３）４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（キサントホス）といった有機リン系化合物の存在下で実行するのが好都合であることもある。
【００６７】
工程（ｉｘ）及び（ｘ）は、ジエチルエーテルといった有機溶媒中、低温（例えば、−７８℃）で、ブチルリチウムといった試薬の存在下で実行することが好都合であることもある。
【００６８】
工程（ｘ）及び工程（ｘｉ）における水素化反応は、当技術分野で既知の方法に従って、例えば、エタノールといった有機溶媒の存在下で、炭素触媒上で水素ガス及びパラジウム炭素触媒を使用して、所望により酸触媒条件下で実行してもよい。
【００６９】
工程（ｘｉｉ）は、既知のホーナー・ワズワース・エモンズ（Horner-Wadsworth-Emmons）反応、例えば、Wadsworth, W. Org. React. 1977, 25, 73からのと類似している。このタイプの反応を実行するための適切な反応条件は、当技術分野では既知である。
【００７０】
工程（ｘｉｉｉ）及び（ｘｉｖ）は、例えば、Howard H. Simmons, Ronald D. Smith (1959) "A New Synthesis of Cyclopropanes" J. Am. Chem. Soc. 81 (16): 4256−4264に記載されている、アルケン類のシモンズ・スミス・シクロプロパン化反応と類似している。
【００７１】
Ｐ1が、−ＣＨ2ＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ3といった保護基を表す、式（ＩＶａ）又は（ＩＶｂ）の化合物は、上に定義された式（ＩＩａ、）又は（ＩＩｂ）の化合物を、メチル３−スルファニルプロパノエートと反応させることにより調製してもよい。
【００７２】
式（ＶＩＩａ）又は（ＶＩＩｂ）の化合物は、上に定義された（ＩＩａ）又は（ＩＩｂ）の化合物を、ジエチルエーテルといった有機溶媒中、低温（例えば、−７８℃）でブチルリチウムといった試薬の存在下で、二酸化炭素と反応させることにより調製してもよい。
【００７３】
式（Ｘａ）又は（Ｘｂ）の化合物は、上の工程（ｘｉｉ）に類似の工程により調製してもよい。
【００７４】
式（ＸＩａ）又は（ＸＩｂ）の化合物は、上に定義された式（ＩＩａ）又は（ＩＩｂ）の化合物を、ジエチルエーテルといった有機溶媒中、低温（例えば、−７８℃）で、ブチルリチウムといった試薬の存在下でジメチルホルムアミドと反応させ、その後、任意にアルキル化反応させることにより調製してもよい。
【００７５】
（ＸＩＩａ）又は（ＸＩＩｂ）の化合物は、式（Ｘａ）又は（Ｘｂ）の化合物の調製に使用するものと類似の工程により調製してもよい。
【００７６】
式（ＸＩＩＩａ）又は（ＸＩＩＩｂ）の化合物は、以下の反応スキーム：
【化１８】
2014520790.tif 000022
により調製してもよい。
ステップａは、例えば、シアン化銅を用いて実行する。
ステップｂは、式Ｒ3−［Ｙ］l−ＭｇＢｒのグリニャール(Grignard)試薬を用いて実行し、ここでｌ、Ｙ及びＲ3は、式（ＸＩＩＩａ）又は（ＸＩＩＩｂ）に定義されている。
ステップｃは、テッベ(Tebbe)試薬溶液（ビス（シクロペンタジエニル）−μ−クロロ（ジメチルアルミニウム）−μ−メチレンチタン）を用いて実行する。
【００７７】
式（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（Ｖ）、（Ｖａ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（ＩＸａ）、及び（ＩＸｂ）の化合物は、市販されているか、文献で周知であるか、又は既知の方法を用いて調製してもよい、のいずれかである。
【００７８】
本発明の工程においては、試薬中のフェノール、ヒドロキシル、又はアミノ基といったある特定の官能基が、保護基により保護される必要がありうることは、当業者によって理解されるであろう。このように、式（Ｉ）の化合物の調製には、適切な段階で、一つ又は複数の保護基の除去が関与することもある。
【００７９】
官能基の保護、及び脱保護は、J.W.F. McOmie編集「Protective Groups in Organic Chemistry」、Plenum Press (1973)、及びT.W. Greene and P.G.M. Wutsの「Protective Groups in Organic Synthesis」、第3版、 Wiley-Interscience (1999)に記載されている。
【００８０】
上の式（Ｉ）の化合物は、医薬上許容されるその塩、好ましくは酸付加塩、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ベンゼンスルホン酸塩（べシレート）、サッカリン（例えば、モノサッカリン）、トリフルオロ酢酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、ピルビン酸塩、コハク酸塩、吉草酸塩、プロパン酸塩、ブタン酸塩、マロン酸塩、シュウ酸塩、１−ヒドロキシ−２−ナフトエート（キシナホ酸塩）、メタンスルホン酸塩又はｐ−トルエンスルホン酸塩に変換されてもよい。
【００８１】
本発明の一態様では、式（Ｉ）の化合物は、一つ又は複数の放射性標識を持っていてもよい。そのような放射標識は、式（Ｉ）の化合物の合成において、放射標識含有試薬を用いて導入してもよく、又は式（Ｉ）の化合物を、放射性金属原子に結合可能なキレート部分に結合させることにより導入してもよい。そのような化学標識された化合物を、例えば画像診断において使用してもよい。
【００８２】
式（Ｉ）の化合物及びそれらの塩は、本発明の態様を形成する、水和物又は溶媒和物の形態であってもよい。そのような溶媒和物は、一般的な有機溶媒、例えば、メタノール、エタノール又はイソプロパノールを用いて形成してもよいが、これらに限定されるものではない。
【００８３】
式（Ｉ）の化合物は、立体異性体の形態で存在することが可能である。本発明が、式（Ｉ）の化合物のすべての構造異性体及び光学異性体（アトロプ異性体を含む）、及びラセミ体を含むその混合物の使用を包含することは理解されるであろう。互変異性体及びその混合物の使用もまた、本発明の態様を形成する。鏡像異性体的に純粋な形態が特に望ましい。
【００８４】
式（Ｉ）の化合物及びそれらの医薬上許容される塩は、薬剤として、特にＤ−アミノ酸オキシダーゼ酵素（ＤＡＡＯ）阻害剤としての活性を有しており、従って、統合失調症及び他の精神障害（例えば、精神障害、精神病）、認知症及び他の認知障害、不安障害（例えば、全般性不安障害）、気分障害（例えば、うつ病性障害、大うつ病性障害、双極性障害Ｉ及びＩＩを含む双極性障害、双極性躁病、双極性うつ病）、睡眠障害、通常幼児期、児童期、又は青年期に初めて診断される障害（例えば、注意欠陥障害及び破壊的行動障害）、疼痛（例えば、神経性疼痛）、及び神経変性障害（例えば、パーキンソン病又はアルツハイマー病）の治療に使用してもよい。
【００８５】
このように、本発明は、治療に、特に、発症又は症状がＤＡＡＯ酵素活性に結び付いた状態の治療に使用する、上に定義された式（Ｉ）の化合物又は医薬上許容されるその塩を提供する。
【００８６】
本発明はまた、発症又は症状がＤＡＡＯ酵素活性に結び付いた状態を治療する薬剤を調製するのに用いられる、上に定義された式（Ｉ）の化合物又は医薬上許容されるその塩の使用を提供する。
【００８７】
本明細書の文脈においては、「治療（therapy）」という用語は、それと反対する具体的な指示がない限り、「予防（prophylaxis）」も含む。「治療の（therapeutic）」、又は「治療に（therapeutically）」という用語は、これに基づいて解釈されるものとする。
【００８８】
予防は、問題となっている障害、若しくは状態をすでに発現している、又はそれ以外ではそのリスクの高い者の治療に、特に関連している。特定の障害、若しくは状態を発症するリスクのある者には、概して、その障害、若しくは状態の家族歴をもつ者、又は遺伝子検査、若しくはスクリーニングにより、その障害、若しくは状態をとりわけ発症しやすいと特定された、若しくは障害の前駆期にあると特定された者が挙げられる。
【００８９】
特に、本発明の化合物（医薬上許容される塩を含む）は、統合失調症、統合失調症様障害、又は統合失調感情障害（例えば、音声、又は幻覚）、認知障害（例えば認知症、及び学習障害）、並びに疼痛（例えば神経性疼痛）の陽性症状の治療に使用してもよい。
【００９０】
本発明はまた、統合失調症、統合失調症様障害、統合失調感情障害及び他の精神障害（例えば、精神障害、精神病）、認知症及び認知障害、不安障害（例えば、全般性不安障害）、気分障害（例えば、うつ病性障害、大うつ病性障害、双極性障害Ｉ及びＩＩを含む双極性障害、双極性躁病、双極性うつ病）、睡眠障害、通常幼児期、児童期、又は青年期に初めて診断される障害（例えば、注意欠陥障害、自閉症スペクトラム、及び破壊的行動障害）、疼痛（例えば、神経性疼痛）、並びに神経変性障害（例えば、パーキンソン病又はアルツハイマー病）に関連した、少なくとも一の症状又は状態を治療する方法であって、上に定義した式（Ｉ）の化合物又は医薬上許容されるその塩の治療有効量を、投与を必要とする患者に投与することを含む方法を提供する。
【００９１】
そのような症状及び状態には、不安、興奮、敵意、パニック、摂食障害、情動性症状、気分症状、精神病及び神経変性障害に一般に関連する、陽性及び陰性の精神症状が挙げられるが、これらに制限されるものではない。
【００９２】
上に述べた治療での使用に関しては、投与量は、もちろん、使用する化合物、投与様式、所望の治療、及び現れる障害によって、変わるであろう。例えば、本発明の化合物の一日投与量は、もし吸入される場合には、体重１キログラム当たり、０．０５マイクログラム（μｇ／ｋｇ）から１００マイクログラム（μｇ／ｋｇ）の範囲となる可能性がある。代わりに、化合物を経口投与する場合には、本達発明の化合物の一日投与量は、体重１キログラム当たり、０．０１マイクログラム（μｇ／ｋｇ）から１００ミリグラム（ｍｇ／ｋｇ）の範囲となる可能性がある。
【００９３】
式（Ｉ）の化合物及び医薬上許容されるその塩は、それ自体で使用してもよいが、式（Ｉ）の化合物／塩（活性成分）が医薬上許容される助剤、希釈剤、又は担体と一緒にした医薬組成物の形態で、概して投与されるであろう。
【００９４】
従って、本発明はさらに、本明細書にここまで定義した式（Ｉ）の化合物又は医薬上許容されるその塩を含む医薬組成物を、医薬上許容される助剤、希釈剤、又は担体とともに提供する。
【００９５】
本発明はさらに、本明細書にこれまで定義した式（Ｉ）の化合物又は医薬上許容されるその塩と、医薬上許容される助剤、希釈剤、又は担体とを混合することを含む、本発明の医薬組成物を調製する工程を提供する。
【００９６】
適切な医薬処方物の選択と調製の従来手順は、例えば、"Pharmaceutics - The Science of Dosage Form Design", M. E. Aulton, Churchill Livingstone, 1988に記載されている。
【００９７】
本発明の医薬組成物において使用してもよい医薬上許容される、助剤、希釈剤、又は担体は、医薬組成物の分野で、従来使用されているものであり、それらには、砂糖、糖アルコール、デンプン、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、ヒト血清アルブミンなどの血清タンパク質、リン酸塩などの緩衝物質、グリセリン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物脂肪酸の部分混合グリセリド、水、硫酸プロタミンなどの、塩又は電解質、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイドシリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロース系物質、ポリエチレングリコール、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、ポリアクリル酸塩、蝋、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、ポリエチレングリコール、及び羊毛脂が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００９８】
本発明の医薬組成物は、経口的に、非経口的に、吸入スプレーにより、経直腸的に、経鼻的に、口腔内に、経膣的に、又は埋め込み式リザーバーを介して投与してもよい。経口投与が好ましい。本発明の医薬組成物は、あらゆる従来の非毒性で医薬上許容される、助剤、希釈剤、又は担体を含んでいてもよい。本明細で使用される非経口という用語は、皮下、皮内、静脈内、筋肉内、関節内、腱滑液鞘内、胸骨内、髄こう内、病変内、及び頭蓋内への注射、又は注入技術を含む。
【００９９】
医薬組成物は、殺菌した注射可能な調製物の形態であってもよく、例えば、殺菌した注射可能な水性又は油性の懸濁液としてでもよい。懸濁液は、当技術分野で知られた方法に従って、適切な分散剤、又は湿潤剤（例えばＴｗｅｅｎ８０といったもの）及び沈殿防止剤を用いて処方してもよい。殺菌した注射可能な調製物はまた、非毒性で非経口的に許容できる希釈剤又は溶媒中の、殺菌した注射可能な溶液又は懸濁液、例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液であってもよい。使用してもよい許容できる希釈剤及び溶媒には、マンニトール、水、リンゲル液、等張塩化ナトリウム溶液がある。加えて、殺菌した、不揮発性油は、従来、溶媒又は懸濁媒質として使用されている。この目的のために、あらゆる無刺激性の不揮発性油を使用してもよく、それらには、合成モノグリセリド又はジグリセリドなどが挙げられる。オレイン酸、及びそのグリセリド誘導体などの脂肪酸が、注射液の調製に有用であり、天然の医薬上許容される油も同様で、例えばオリーブ油又はヒマシ油などは、特にそれらのポリオキシエチル化型が有用である。これらの油溶液、又は懸濁液もまた、長鎖アルコール希釈剤又は分散剤、例えばＰｈ．  Ｈｅｌｖ．に記載されるアルコール、又は同様なアルコールを含んでいてもよい。
【０１００】
本発明の医薬組成物は、あらゆる許容できる投与形態で経口投与してもよく、その形態には、カプセル、錠剤、粉末、顆粒、並びに水性の懸濁液及び溶液が挙げられるが、これらに制限されるものではない。これらの投与形態は、医薬組成物の当技術分野で周知の方法に従って調製される。経口使用の錠剤の場合には、一般に使用される担体には、ラクトース及びトウモロコシデンプンが挙げられる。例えばステアリン酸マグネシウムなどの平滑剤も添加するのが典型的である。カプセル形態での経口投与については、有用な希釈剤には、ラクトース及び乾燥トウモロコシデンプンが挙げられる。水性懸濁液を経口投与する場合には、活性成分を乳化剤及び懸濁剤と組み合わせる。所望であれば、ある種の甘味料、及び／又は香料、及び／又は着色料を添加してもよい。
【０１０１】
本達発明の医薬組成物はまた、直腸内投与の座薬の形態で投与してもよい。これらの組成物を、室温で固体であるが直腸温度で液体であり、したがって直腸内で溶解して活性成分を放出する適切な非刺激性賦形剤と、活性成分とを混合することによって、調製することができる。そのような物質には、ココアバター、密蝋、及びポリエチレングリコールが挙げられる。
【０１０２】
本発明の医薬組成物はまた、点鼻エアロゾル又は鼻吸入により投与してもよい。そのような組成物は、医薬組成物の当技術分野で周知の方法に従って調製し、ベンジルアルコール又は他の適切な防腐剤、生物学的利用能を促進する吸収促進剤、フッ化炭素、及び／又は当技術分野におけるその他の可溶化剤又は分散剤を用いて、生理食塩水中の溶液として調製してもよい。
【０１０３】
投与様式に応じて、医薬組成物は、好ましくは０．０５から９９％ｗ（重量パーセント）、より好ましくは、０．０５から８０％ｗ、さらに好ましくは、０．１０から７０％ｗ、そしてさらに好ましくは、０．１０から５０％ｗの活性成分を、すべて、全組成にもとづく重量パーセントで、含むことになろう。
【０１０４】
本発明の化合物（すなわち、式（Ｉ）の化合物及び医薬上許容されるその塩）はまた、上の状態を治療するのに使用される他の化合物と併用して投与してもよい。
【０１０５】
従ってさらに、本発明は併用療法に関連しており、そこでは、本発明の化合物、又は本発明の化合物を含む医薬組成物若しくは処方物が、ここまでに示した一つ又は複数の状態を治療するため、他の治療剤（単数又は複数）とともに投与される。そのような治療剤は、以下から選択されてもよい：
（ｉ）抗うつ薬、例えば、アミトリプチリン（amitriptyline）、アモキサピン（amoxapine）、ブプロピオン（bupropion）、シタロプラム（citalopram）、クロミプラミン（clomipramine）、デシプラミン（desipramine）、ドキセピン（doxepin）  デュロキセチン（duloxetine）、エルザソナン（elzasonan）、エスシタロプラム（escitalopram）、フルボキサミン（fluvoxamine）、フルオキセチン（fluoxetine）、ジェピロン（gepirone）、イミプラミン（imipramine）、イプサピロン（ipsapirone）、マプロチリン（maprotiline）、ノルトリプチリン（nortriptyline）、ネファゾドン（nefazodone）、パロキセチン（paroxetine）、フェネルジン（phenelzine）、プロトリプチリン（protriptyline）、レボキセチン（reboxetine）、ロバイゾタン（robaizotan）、セルトラリン（sertraline）、シブトラミン（sibutramine）、チオニソキセチン（thionisoxetine）、トラニルシプロミン（tranylcypromaine）、トラゾドン（trazodone）、トリミプラミン（trimipramine）、ベンラファキシン（venlafaxine）、並びにそれらの等価物及び薬剤的に活性な異性体（単数又は複数）及び／又は代謝物質（単数又は複数）など；
（ｉｉ）非定型抗精神病薬、例えば、クエチアピン（quetiapine）、並びにその薬剤的に活性な異性体（単数又は複数）及び／又は代謝物質（単数又は複数）等；
（ｉｉｉ）抗精神病薬、例えば、アミスルピリド（amisulpride）、アリピプラゾール（aripiprazole）、アセナピン（asenapine）、ベンジソキシジル（benzisoxidil）、ビフェプルノックス（bifeprunox）、カルバマゼピン（carbamazepine）、クロザピン（clozapine）、クロルプロマジン（chlorpromazine）、デベンザピン（debenzapine）、ジバルプロエクス（divalproex）、デュロキセチン（duloxetine）、エスゾピクロン（eszopiclone）、ハロペリドル（haloperidol）、イロペリドン（iloperidone）、ラモトリジン（lamotrigine）、ロキサピン（loxapine）、メソリダジン（mesoridazine）、オランザピン（olanzapine）、パリペリドン（paliperidone）、ペルラピン（perlapine）、ペルフェナジン（perphenazine）、フェノチアジン（phenothiazine）、フェニルブチルピぺリジン（phenylbutlypiperidine）、ピモジド（pimozide）、プロクロルペラジン（prochlorperazine）、リスぺリドン（risperidone）、セルチンドール（sertindole）、スルピリド（sulpiride）、スプロクロン（suproclone）、スリクロン（suriclone）、チオリダジン（thioridazine）、トリフルオペラジン（trifluoperazine）、トリメトジン（trimetozine）、バルプロ酸塩、バルプロ酸、ゾピクロン（zopiclone）、ゾテピン（zotepine）、ジプラシドン（ziprasidone）、並びにそれらの等価物及び薬剤的に活性な異性体（単数又は複数）及び／又は代謝物質（単数又は複数）等；
（ｉｖ）抗不安薬、例えば、アルネスピロン（alnespirone）、アザピロン（azapirones）、ベンゾジアゼピン（benzodiazepines）、バルビツール酸塩、並びにそれらの等価物及び薬剤的に活性な異性体（単数又は複数）及び／又は代謝物質（単数又は複数）等。抗不安薬の例には、アジナゾラム（adinazolam）、アルプラゾラム（alprazolam）、バレゼパム（balezepam）、ベンタゼパム（bentazepam）、ブロマゼパム（bromazepam）、ブロチゾラム（brotizolam）、ブスピロン（buspirone）、クロナゼパム（clonazepam）、クロラゼプ酸塩、クロルジアゼポキシド（chlordiazepoxide）、シプラゼパム（cyprazepam）、ジアゼパム（diazepam）、ジフェンヒドラミン（diphenhydramine）、エスタゾラム（estazolam）、フェノバム（fenobam）、フルニトラゼパム（flunitrazepam）、フルラゼパム（flurazepam）、フォサゼパム（fosazepam）、ロラゼパム（lorazepam）、ロルメタゼパム（lormetazepam）、メプロバメート（meprobamate）、ミダゾラム（midazolam）、ニトラゼパム（nitrazepam）、オキサゼパム（oxazepam）、プラゼパム（prazepam）、クアゼパム（quazepam）、レクラゼパム（reclazepam）、トラカゾレート（tracazolate）、トレピパム（trepipam）、テマゼパム（temazepam）、トリアゾパム（triazolam）、ウルダゼパム（uldazepam）、及びゾラゼパム（zolazepam）、並びにそれらの等価物及び薬剤的に活性な異性体（単数又は複数）及び／又は代謝物質（単数又は複数）が挙げられる；
（ｖ）抗痙攣薬、例えば、カルバマゼピン、バルプロ酸塩、ラモトリジン、及びガバペンチン、並びにそれらの等価物及び薬剤的に活性な異性体（単数又は複数）及び／又は代謝物質（単数又は複数）等；
（ｖｉ）アルツハイマー治療薬、例えば、ドネペジル（donepezil）、メマンチン（memantine）、タクリン（tacrine）、並びにそれらの等価物及び薬剤的に活性な異性体（単数又は複数）及び／又は代謝物質（単数又は複数）等；
（ｖｉｉ）パーキンソン治療薬、例えば、デプレニル（deprenyl）、Ｌドーパ、レキップ（Requip）、ミラペックス（Mirapex）、ＭＡＯＢ阻害剤、例えば、セレギン（selegine）、及びラサギリン（rasagiline）等、ｃｏｍＰ阻害剤、例えば、タスマール（Tasmar）等、Ａ−２阻害剤、ドーパミン再取り込み阻害薬、ＮＭＤＡ拮抗薬、ニコチン作動薬、及びドーパミン作動薬並びに神経型一酸化窒素合成酵素の阻害剤、並びにそれらの等価物及び薬剤的に活性な異性体（単数又は複数）及び／又は代謝物質（単数又は複数）等；
（ｖｉｉｉ）偏頭痛、例えば、アルモトリプタン（almotriptan）、アマンタジン（amantadine）、ブロモクリプチン（bromocriptine）、ブタルビタール（butalbital）、カベルゴリン（cabergoline）、ジクロラルフェナゾン（dichloralphenazone）、エレトリプタン（eletriptan）、フロバトリプタン（frovatriptan）、リスリド（lisuride）、ナラトリプタン（naratriptan）、ペルゴリド（pergolide）、プラミペキソール（pramipexole）、リザトリプタン（rizatriptan）、ロピニロール（ropinirole）、スマトリプタン（sumatriptan）、ゾルミトリプタン（zolmitriptan）、及びゾミトリプタン（zomitriptan）、並びにそれらの等価物及び薬剤的に活性な異性体（単数又は複数）及び／又は代謝物質（単数又は複数）等；
（ｉｘ）脳梗塞治療薬、例えば、アブシキシマブ、アクティバーゼ、ＮＸＹ−０５９、シチコリン、クロベネチン、デスモテプラーゼ、レピノタン、トラキソプロジル、並びにそれらの等価物及び薬剤的に活性な異性体（単数又は複数）及び／又は代謝物質（単数又は複数）等；
（ｘ）尿失禁治療薬、例えば、ダラフェナシン（darafenacin）、フラボキサート（falvoxate）、オキシブチニン（oxybutynin）、プロピベリン（propiverine）、ロバルゾタン（robalzotan）、ソリフェナシン（solifenacin）、及びトルテロジン（tolterodine）、並びにそれらの等価物及び薬剤的に活性な異性体（単数又は複数）及び／又は代謝物質（単数又は複数）等；
（ｘｉ）神経障害性疼痛治療薬、例えばガバペンチン（gabapentin）、リドダーム（lidoderm）、及びプレガバリン（pregablin）、並びにそれらの等価物及び薬剤的に活性な異性体（単数又は複数）及び／又は代謝物質（単数又は複数）等；
（ｘｉｉ）侵害受容性疼痛治療薬、例えば、セレコキシブ（celecoxib）、エトリコキシブ（etoricoxib）、ルミラコキシブ（lumiracoxib）、ロフェコキシブ（rofecoxib）、バルデコキシブ（valdecoxib）、ジクロフェナク（diclofenac）、ロキソプロフェン（loxoprofen）、ナプロキセン（naproxen）、及びパラセタモール（paracetamol）、並びにそれらの等価物及び薬剤的に活性な異性体（単数又は複数）及び／又は代謝物質（単数又は複数）等；
（ｘｉｉｉ）不眠症治療薬、例えば、アロバルビタール（allobarbital）、アロニミド（alonimid）、アモバルビタール（amobarbital）、ベンゾクタミン（benzoctamine）、ブタバルビタール（butabarbital）、カプリド（capuride）、クロラール（chloral）、クロぺリドン（cloperidone）、クロレテート（clorethate）、デクスクラモール（dexclamol）、エトクロルビノール（ethchlorvynol）、エトミダート（etomidate）、グルテチミド（glutethimide）、ハラゼパム（halazepam）、ヒドロキシジン（hydroxyzine）、メクロカロン（mecloqualone）、メラトニン（melatonin）、メフォバルビタール（mephobarbital）、メタカロン（methaqualone）、ミダフルール（midaflur）、ニソバメート（nisobamate）、ペントバルビタール（pentobarbital）、フェノバルビタール（phenobarbital）、プロポフォール（propofol）、ロレタミド（roletamide）、トリクロホス（triclofos）、セコバルビタール（secobarbital）、ザレプロン（zaleplon）、及びゾルピデム（Zolpidem）、並びにそれらの等価物及び薬剤的に活性な異性体（単数又は複数）及び／又は代謝物質（単数又は複数）等；
（ｘｉｖ）気分安定薬、例えば、カルバマゼピン（carbamazepine）、ジバプロエクス（divalproex）、ガバペンチン（gabapentin）、ラモトリジン（lamotrigine）、リチウム、オランザピン（olanzapine）、クエチアピン（quetiapine）、バルプロ酸塩、バルプロ酸、及びべラパミル、並びにそれらの等価物及び薬剤的に活性な異性体（単数又は複数）及び／又は代謝物（単数又は複数）等；
（ｘｖ）５ＨＴ１Ｂリガンド、例えば、国際公開第９９／０５１３４号、及び同第０２／０８２１２号に開示されている化合物等；
（ｘｖｉ）ｍＧｌｕＲ２作動薬；
（ｘｖｉｉ）アルファ７ニコチン作動薬、例えば、国際公開第９６／００６０９８号、同第９７／０３０９９８号、同第９９／００３８５９号、同第００／０４２０４４号、同第０１／０２９０３４号、同第０１／６０８２１号、同第０１／３６４１７号、同第０２／０９６９１２号、同第０３／０８７１０２号、同第０３／０８７１０３号、同第０３／０８７１０４号、同第２００４／０１６６１７号、同第２００４／０１６６１６号、及び同第２００４／０１９９４７号に開示されている化合物等；
（ｘｖｉｉｉ）ケモカイン受容体ＣＣＲｌ阻害剤；並びに
（ｘｉｘ）デルタオピオイド作動薬、例えば、国際公開第９７／２３４６６号、及び同第０２／０９４７９４号に開示されている化合物等。
【０１０６】
そのような併用製品は、本発明の化合物を、本明細書記載の用量範囲内で、並びに他の薬剤的に活性な薬剤を、承認された用量範囲及び／又は参照文献に記載の用量で使用する。
【０１０７】
さらなる態様では、本発明は、上に定義された式（Ｉ）の化合物又は医薬上許容されるその塩と、カルバマゼピン（carbamazepine）、オランザピン（olanzapine）、クエチアピン（quetiapine）、べラパミル（verapamil）、ラモトリジン（lamotrigine）、オクスカルバゼピン（oxcarbazepine）、リスぺリドン（risperidone）、アリピプラゾール（aripiprazole）、ジプラシドン（ziprasidone）、及びリチウムから選択される一つ又は複数の薬剤との（例えば、統合失調症、認知障害又は疼痛の治療用の）組み合わせ物（combination）を提供する。
【０１０８】
本発明はまた、上に定義された式（Ｉ）の化合物又は医薬上許容されるその塩である第１の活性成分の調製物と、カルバマゼピン（carbamazepine）、オランザピン（olanzapine）、クエチアピン（quetiapine）、べラパミル（verapamil）、ラモトリジン（lamotrigine）、オクスカルバゼピン（oxcarbazepine）、リスぺリドン（risperidone）、アリピプラゾール（aripiprazole）、ジプラシドン（ziprasidone）、又はリチウムである第２の活性成分の調製物とを、同時使用、順次使用、単独使用を目的として、組み合わせて、含む薬剤生成物を提供する。
【０１０９】
他の態様では、本発明は、上に定義された式（Ｉ）の化合物又は医薬上許容されるその塩である第１の活性成分の調製物と、カルバマゼピン（carbamazepine）、オランザピン（olanzapine）、クエチアピン（quetiapine）、べラパミル（verapamil）、ラモトリジン（lamotrigine）、オクスカルバゼピン（oxcarbazepine）、リスぺリドン（risperidone）、アリピプラゾール（aripiprazole）、ジプラシドン（ziprasidone）、又はリチウムである第２の活性成分の調製物と、投与を必要とする患者に同時投与、順次投与、又は単独投与するための説明書とを含むキットを提供する。
【０１１０】
本発明を、説明に役立つ以下の実施例を参照することにより、さらに説明する。
【０１１１】
本発明の化合物を合成するのに使用する方法を、以下の一般的なスキームとそれに続く調製例により説明する。これらの化合物を調製するのに使用する出発物質及び試薬は、販売元から入手可能である。これらの一般的スキームは、本発明の化合物を合成できる方法を単に説明するのみであり、これらのスキームを多様に変更することが可能であり、本開示を参照した当業者に推奨されるであろう。
【０１１２】
核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルを４００ＭＨｚで記録した；化学シフト（δ）を１００万分率で報告した。スペクトルを、５ｍｍ  ＢＢＦＯプローブ又はＤＵＬプローブが取り付けられたブルカー社（Ｂｒｕｋｅｒ）の４００  Ａｖａｎｃｅ機器を用いて記録した。機器の制御は、他に言及がない限り、ブルカー社のＴｏｐＳｐｉｎ  ２．１ソフトウェアを用いて行った。
【０１１３】
純度は、広範囲の波長、通常２２０〜４５０ｎｍにわたるＵＶ（光ダイオードアレイ）検出を伴うＵＰＬＣにより、５０又は６０°Ｃで操作したＡｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ又はＨＳＳ  Ｃ１８カラム（内径２．１ｍｍ×長さ５０ｍｍ）を備えたウォーターズ社（Ｗａｔｅｒｓ）のＡｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣシステムを用いて評価した。移動相は典型的には、０．０５％のギ酸又は０．０２５％アンモニアを含む水と混合させたアセトニトリル又はＭｅＯＨから成るものであった。
【０１１４】
質量スペクトルを、他に言及がない限り、大気圧イオン化により、ウォーターズ社のＳＱＤシングル四重極質量スペクトロメーターで記録した。
【０１１５】
化合物を、バイオタージ社（Ｂｉｏｔａｇｅ）製の、すなわちＩｓｏｌｕｔｅ  ＫＰＮＨカートリッジ、ＳＣＸカートリッジ、及びＳＣＸ−２固相抽出カートリッジを用いて、シリカ又はアルミナ上で順相クロマトグラフィー、又は逆相クロマトグラフィー法により精製した。
【０１１６】
分取ＨＰＬＣを、典型的にはウォーターズ社の内径１９ｍｍ×長さ１００ｍｍのＣ１８カラム、例えばＸＢｒｉｄｇｅ又はＳｕｎＦｉｒｅ（２０ｍＬ／分で５μｍの物質）等を使用する、アジレントテクノロジーズ社（Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）の１１００  Ｓｅｒｉｅｓシステムを用いて実行した。移動相は他に言及がない限り、典型的には０．１％ギ酸又は０．１％アンモニアを含む水と混合したアセトニトリル又はＭｅＯＨから成るものであった。
【０１１７】
以下の記載においては、「室温」とは２０℃から２５℃の範囲の温度を表す。
【０１１８】
例においては、以下の略号を使用する：
ＤＣＭ                ジクロロメタン
ＤＩＰＥＡ            ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＦ                ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ              ジメチルスルホキシド
ｄ６−ＤＭＳＯ        重水素化ジメチルスルホキシド
Ｅｔ                  エチル
ＥｔＯＡｃ            酢酸エチル
ＥｔＯＨ              エタノール
Ｅｔ3Ｎ              トリエチルアミン
ＬＣＭＳ              液体クロマトグラフィー質量スペクトル
ｍＣＰＢＡ            メタ−クロロペルオキシ安息香酸
Ｍｅ                  メチル
ＭｅＯＤ              重水素化メタノール
ＭｅＯＨ              メタノール
ＭＯＭ−Ｃｌ          メトキシメチルクロライド
ＭＳ                  質量スペクトル
ＮＢＳ                Ｎ−ブロモスクシンイミド
ＮＭＲ                核磁気共鳴
Ｐｈ                  フェニル
ＰＴＳＡ              パラ−トルエンスルホン酸
ＴＨＦ                テトラヒドロフラン
Ｐｄ2（ｄｂａ）3    トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）
ＳｉＯ2              二酸化ケイ素
ＭｇＳＯ4            硫酸マグネシウム
ＣＡＳ            ケミカルアブストラクトサービス（Chemical Abstracts Service）
【０１１９】
１．  中間体
【化１９】
2014520790.tif 000023
【０１２０】
１．１  中間体１：５−（ベンジルスルファニル）−２，３−ジメトキシピリジン
【化２０】
2014520790.tif 000024
トルエン（１８ｍｌ）中、５−ブロモ−２，３−ジメトキシピリジン（１．２ｇ、５．５０ｍｍｏｌ）の溶液に、フェニルメタンチオール（０．７１ｍｌ、６．０５ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（２．００ｍｌ、１２．１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ2（ｄｂａ）3（０．２０ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）及び４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（キサントホス）（０．２６ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を、室温で、窒素雰囲気下で加えた。反応混合物にマイクロ波を照射し、１２０°Ｃまで１時間加熱した後、セライトのパッドを通してろ過し、酢酸エチル（２５ｍｌ）で洗浄した。濾過した液体を濃縮してオレンジ色の油を得、これをカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2；石油中０〜１５％酢酸エチル）により精製し、オレンジ色の油として５−（ベンジルスルファニル）−２，３−ジメトキシピリジン（１．５２ｇ、７５％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CD2Cl2) δppm 7.70 (m, 1 H), 7.18 - 7.37 (m, 5 H), 6.86 - 6.92 (m, 1 H),3.94 - 4.04 (m, 6 H), 3.72 (s, 2H).
MS ES+: 263.
【０１２１】
１．２  中間体２：５−［（４−クロロベンジル）スルファニル］−２，３−ジメトキシピリジン
【化２１】
2014520790.tif 000025
５−（ベンジルスルファニル）−２，３−ジメトキシピリジン（中間体１）に関する記載のとおりに調製したが、フェニルメタンチオールの代わりに４−クロロフェニルメタンチオールを用いた。
1H NMR (400 MHz, CD2Cl2): δ 7.69 (m, 1 H), 7.29 (m, 2H), 7.16 (m, 2 H), 6.92 (m, 1 H), 4.01 (s, 3 H), 3.98 (s, 2 H), 3.76 (s, 3 H).
MS ES+: 296.
【０１２２】
１．３  中間体３：２，３−ジメトキシ−５−［（４−メチルベンジル）スルファニル］ピリジン
【化２２】
2014520790.tif 000026
５−（ベンジルスルファニル）−２，３−ジメトキシピリジン（中間体１）に関する記載のとおりに調製したが、フェニルメタンチオールの代わりに４−メチルフェニルメタンチオールを用いた。
1H NMR (400 MHz, CD2Cl2) - 7.70 (m, 1 H), 7.08 - 7.16 (m, 4 H), 6.90 (m, 1 H), 5.35 (s, 2 H), 3.98 (s, 3 H), 3.73 (s, 3 H), 2.35 (s, 3 H)．
MS ES+: 276.
【０１２３】
１．４  中間体４：２，３−ジメトキシ−５−［（３−メチルベンジル）スルファニル］ピリジン
【化２３】
2014520790.tif 000027
５−（ベンジルスルファニル）−２，３−ジメトキシピリジン（中間体１）に関する記載のとおりに調製したが、フェニルメタンチオールの代わりに３−メチルフェニルメタンチオールを用いた。
1H NMR (400 MHz, CD2Cl2): δ 7.71 (m, 1 H), 7.15 - 7.24 (m, 1 H), 7.05 - 7.11 (m, 2 H), 7.01 (m 1 H), 6.92 (m, 1 H), 4.02 (s, 3 H), 3.99 (s, 2 H), 3.74 (s, 3 H), 2.34 (s, 3 H)．
MS ES+: 276.
【０１２４】
【化２４】
2014520790.tif 000028
【０１２５】
１．５  中間体５：２，３−ジメトキシ−５−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］ピリジン
【化２５】
2014520790.tif 000029
５−ブロモ−２，３−ジメトキシピリジン（０．５０ｇ、２．２９ｍｍｏｌ）、リン酸三カリウム（１．９５ｇ、９．１７ｍｍｏｌ）、テトラキストリフェニルホスフィン（０．２７ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）及び（Ｅ）−４，４，５，５−テトラメチル−２−スチリル−１，３，２−ジオキサボロラン（０．５３ｇ、２．２９ｍｍｏｌ）の混合物を、ジオキサン（６ｍｌ）及び水（１ｍｌ）で希釈し、マイクロ波中で１時間、１００°Ｃで加熱した。反応混合物を、酢酸エチルと水の間で分配し、有機物を、乾燥（ＭｇＳＯ4）、濾過し、真空で濃縮して黄色の油を得た。油をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2；石油中、０〜１０％酢酸エチル）で精製し、２，３−ジメトキシ−５−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］ピリジン（１１６ｍｇ、２１％）を無色の油として得た。
1H NMR (400 MHz, CD2Cl2) δ 7.82 (s, 1 H), 7.56 (m, 2 H), 7.41 (m, 2 H), 7.26 - 7.36 (m, 2 H), 7.02 − 7.16 (m, 2 H), 3.98 - 4.06 (m, 3 H), 3.94 (s, 3 H)．
MS ES+: 242.
【０１２６】
１．６  中間体６：２，３−ジメトキシ−５−（２−フェニルエチル）ピリジン
【化２６】
2014520790.tif 000030
エタノール（１０ｍｌ）中、２，３−ジメトキシ−５−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］ピリジン（中間体５）（０．０７ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の溶液を含むフラスコを排気し、窒素で置換した。パラジウム（炭素上１０％）（０．０３ｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を加えて、反応容器とフラスコを排気し、窒素で置換した後、風船の水素ガスで充填し、室温で４５分、攪拌した。触媒をセライトのパッドを通したろ過により除去し、続いてエタノール（２０ｍｌ）で洗浄した。集めた有機物を真空中で濃縮し、２，３−ジメトキシ−５−（２−フェニルエチル）ピリジン（７０ｍｇ、９９％）を無色の油として得た。
1H NMR (400 MHz, CD2Cl2): δ 7.53 (s, 1 H), 7.26 - 7.36 (m, 2 H), 7.17 - 7.26 (m, 3 H), 6.85 (m, 1 H), 3.99 (s, 3 H), 3.79 (s, 3 H), 2.85 - 2.99 (m, 4 H)．
MS ES+: 244.
【０１２７】
【化２７】
2014520790.tif 000031
【０１２８】
１．７  中間体７：メチル３−［（５，６−ジメトキシピリジン−３−イル）スルファニル］プロパノエート
【化２８】
2014520790.tif 000032
ジオキサン（３０ｍｌ）中、５−ブロモ−２，３−ジメトキシピリジン（２ｇ、９．１７ｍｍｏｌ）の溶液に、メチル３−スルファニルプロパノエート（１．２１ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（３．０３ｍｌ、１８．３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ2（ｄｂａ）3（０．３４ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）及びキサントホス（０．４３ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）を、室温で、窒素雰囲気中で加えた。反応物を排気により脱ガスし、窒素で置換して、還流で１８時間加熱し、その後、放冷し、ろ過して、酢酸エチルで洗浄した。濾過した液体を、減圧下で濃縮し、オレンジ色の油を得た。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2；石油中０〜２０％酢酸エチル）で精製し、メチル３−［（５，６−ジメトキシピリジン−３−イル）スルファニル］プロパノエート（２．４８ｇ、定量的収率）を黄色の油として得た。
1H NMR (400 MHz, CD2Cl2): δ 7.81 (m, 1 H), 7.20 (m, 1 H), 4.01 (s, 3 H), 3.88 (s, 3 H), 3.69 (s, 3 H), 3.08 (m, 2 H), 2.61 (m, 2 H)．
MS ES+: 258.
【０１２９】
１．８  中間体８：５−（３−クロロベンジルチオ）−２，３−ジメトキシピリジン
【化２９】
2014520790.tif 000033
−４５°ＣのＴＨＦ（６ｍｌ）中、メチル３−［（５，６−ジメトキシピリジン−３−イル）スルファニル］プロパノエート（中間体７、２５７ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の冷溶液に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキサイド（１２３ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）を加えた。−４５°Ｃで２０分間攪拌した後、１−（ブロモメチル）−３−クロロベンゼン（０．１６ｍｌ、１．２０ｍｍｏｌ）を加えて、反応混合物を室温まで温めつつ２時間攪拌した。結果得られた混合物を酢酸エチル（１５ｍｌ）と水（１５ｍｌ）の間で分配し、結果得られた有機物層を、ブライン（１５ｍｌ）で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、真空中で濃縮して、黄色の油を得た。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2；石油中、０〜１０％酢酸エチル）により精製し、５−（３−クロロベンジルチオ）−２，３−ジメトキシピリジン（２４４ｍｇ、８２％）を黄色の油として得た。
1H NMR (400 MHz, CD2Cl2): δ 7.70 (m 1 H), 7.19 - 7.29 (m, 3 H), 7.07 - 7.12 (m, 1 H), 6.92 (m 1 H), 3.99 (s, 3 H), 3.97 (s, 2 H), 3.75 (s, 3 H)．
MS ES+: 296.
【０１３０】
１．９  中間体９：２，３−ジメトキシ−５−［（１−フェニルエチル）スルファニル］ピリジン
【化３０】
2014520790.tif 000034
５−（３−クロロベンジルチオ）−２，３−ジメトキシピリジン（中間体８）に関する記載のとおりに調製したが、１−（ブロモメチル）−３−クロロベンゼンの代わりに（１−ブロモエチル）ベンゼンを用いた。
1H NMR (400 MHz, CD2Cl2): δ7.70 (m 1 H), 7.21 - 7.35 (m, 5 H), 6.76 (m 1 H), 4.22 (m 1 H), 3.99 (s, 3 H), 3.67 (s, 3 H), 1.65 (m, 3 H)．
MS ES+: 276.
【０１３１】
１．１０  中間体１０：５−［（２−クロロベンジル）スルファニル］−２，３−ジメトキシピリジン
【化３１】
2014520790.tif 000035
５−（３−クロロベンジルチオ）−２，３−ジメトキシピリジン（中間体８）に関する記載のとおりに調製したが、１−（ブロモメチル）−３−クロロベンゼンの代わりに１−（ブロモメチル）−２−クロロベンゼンを用いた。
1H NMR (400 MHz, CD2Cl2): δ 7.71 (m 1 H), 7.41 (m, 1 H), 7.15 - 7.29 (m, 2 H), 7.06 - 7.12 (m, 1 H), 6.92 (m, 1 H), 4.12 (s, 2 H), 3.99 (s, 3 H), 3.74 (s, 3 H)．
MS ES+: 296.
【０１３２】
１．１１  中間体１１：２，３−ジメトキシ−５−｛［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］スルファニル｝−ピリジン
【化３２】
2014520790.tif 000036
５−（３−クロロベンジルチオ）−２，３−ジメトキシピリジン（中間体８）に関する記載のとおりに調製したが、１−（ブロモメチル）−３−クロロベンゼンの代わりに１−（ブロモメチル）−３−トリフルオロメチルベンゼンを用いた。
1H NMR (400 MHz, CD2Cl2): δ 7.68 (m, 1 H), 7.55 (m, 1 H), 7.37 - 7.50 (m, 3 H), 6.90 (m, 1 H), 4.05 (s, 2 H), 3.99 (s, 3 H), 3.73 (s, 3 H)．
MS ES+: 330.
【０１３３】
１．１２  中間体１２：２，３−ジメトキシ−５−［（２−メチルベンジル）スルファニル］ピリジン
【化３３】
2014520790.tif 000037
５−（３−クロロベンジルチオ）−２，３−ジメトキシピリジン（中間体８）に関する記載のとおりに調製したが、１−（ブロモメチル）−３−クロロベンゼンの代わりに１−（ブロモメチル）−２−メチルベンゼンを用いた。
1H NMR (400 MHz, CD2Cl2): δ 7.73 (m, 1 H), 7.15 - 7.26 (m, 2 H), 7.09 (s, 1 H), 6.97 (m, 1 H), 6.84 (m, 1 H), 3.95 - 4.08 (m, 6 H), 3.72 (s, 2 H), 2.39 (s, 3 H)．
MS ES+: 276.
【０１３４】
１．１３  中間体１３：５−［（３−クロロ−５−フルオロベンジル）スルファニル］−２，３−ジメトキシ−ピリジン
【化３４】
2014520790.tif 000038
５−（３−クロロベンジルチオ）−２，３−ジメトキシピリジン（中間体８）に関する記載のとおりに調製したが、１−（ブロモメチル）−３−クロロベンゼンの代わりに１−（ブロモメチル）−３−クロロ−５−フルオロベンゼンを用いた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 7.58 (s, 1 H), 7.26 - 7.35 (m, 1 H), 7.23 (m, 1 H), 7.15 (s, 1 H), 7.08 (m, 1 H), 4.15 (s, 2 H), 3.83 (s, 3 H), 3.76 (s, 3 H)．
MS ES+: 314.
【０１３５】
１．１４  中間体１４：５−（４−フルオロベンジルチオ）−２，３−ジメトキシピリジン
【化３５】
2014520790.tif 000039
５−（３−クロロベンジルチオ）−２，３−ジメトキシピリジン（中間体８）に関する記載のとおりに調製したが、１−（ブロモメチル）−３−クロロベンゼンの代わりに１−（ブロモメチル）−４−フルオロベンゼンを用いた。
【０１３６】
【化３６】
2014520790.tif 000040
【０１３７】
１．１５  中間体１５：５−ブロモ−３−（メトキシメトキシ）−１−（メトキシメチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
【化３７】
2014520790.tif 000041
０°ＣのＤＭＦ（１００ｍｌ）中、５−ブロモピリジン−２，３−ジオール（５．００ｇ、２６．３ｍｍｏｌ）の懸濁液に、水素化ナトリウム（１．１１ｇ、２６．３ｍｍｏｌ）を分割して加えた。結果得られた混合物を３０分間攪拌し、その後、メトキシメチルクロライド（２．００ｍｌ、２６．３ｍｍｏｌ）を加えた。室温まで温め２時間攪拌したらすぐに、反応混合物０°Ｃに冷却し、さらなる量の水素化ナトリウム（１．１１ｇ、２６．３ｍｍｏｌ）を加え、その２０分後にさらなるメトキシメチルクロライド（２．００ｍｌ、２６．３ｍｍｏｌ）を加えた。続いて、反応混合物を室温で４８時間攪拌し、その後、ゆっくりと飽和炭酸ナトリウム水溶液に注いだ。結果得られた混合物を酢酸エチルで抽出し、有機物を蒸発させカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2；石油中、０−５０％酢酸エチル）で精製し、５−ブロモ−３−（メトキシメトキシ）−１−（メトキシメチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（３．８ｇ、５２％）を生成した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.66 (m, 1 H), 7.10 (m, 1 H), 5.22 (m, 4 H), 3.39 (s, 3 H), 3.28 (s, 3 H)．
【０１３８】
１．１６  中間体１６：メチル３−｛［５−（メトキシメトキシ）−１−（メトキシメチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル］スルファニル｝プロパノエート
【化３８】
2014520790.tif 000042
ジオキサン（６０ｍｌ）中、５−ブロモ−３−（メトキシメトキシ）−１−（メトキシメチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（中間体１５）（３．５ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ2（ｄｂａ）3（０．４６ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、キサントホス（０．５８ｇ、１．００ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（４．４０ｍｌ、２５．２ｍｍｏｌ）の混合物を脱ガスし、続いて窒素雰囲気中に置いた。この混合物にメチル３−メルカプトプロパノエート（１．６６ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）を加え、全体を３時間、還流下で加熱した。これを、冷却した後すぐに、セライトパッドを通してろ過し、酢酸エチルを、セライトパッドを通して洗浄し、あらゆる残存化合物を回収した。ろ過された有機物の液体を、水、続いて、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、有機物を、乾燥（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、真空中で濃縮した。粗残留物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2；石油中、０〜１００％ジクロロメタン、続いて、ジクロロメタン中、０〜１０％メタノール）で精製した。生成物の画分を収集し、真空中で濃縮して黄色の油を得た。油を、逆相カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2−Ｃ１８；水中、５〜９５％メタノールと０．１％ギ酸）でさらに精製して、メチル３−｛［５−（メトキシメトキシ）−１−（メトキシメチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル］スルファニル｝プロパノエート（３．４ｇ、１０．７ｍｍｏｌ、８５％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.54 (m, 1 H), 7.08 (m, 1 H), 5.44 (m, 2 H), 5.22 (m, 2 H), 3.75 (3 H, s), 3.59 (s, 3 H), 3.28 (s, 3 H), 2.96 (m, 2 H), 2.59 (m, 2 H)．
MS ES+: 318.
【０１３９】
１．１７  中間体１７：５−［（４−エチルベンジル）スルファニル］−３−（メトキシメトキシ）−１−（メトキシメチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
【化３９】
2014520790.tif 000043
−４５°ＣのＴＨＦ（５ｍｌ）中、メチル３−｛［５−（メトキシメトキシ）−１−（メトキシメチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル］スルファニル｝プロパノエート（中間体１６）（２９０ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）溶液に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキサイド（１１３ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）を加え、結果得られた混合物を２０分間、攪拌した。その後、１−（クロロメチル）−４−エチルベンゼン（１７０ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温まで温めて４時間攪拌した後、水でクエンチし、ジクロロメタン中に抽出した。集めた有機物を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2；ジクロロメタン中、０〜１０％メタノール）に通し、５−［（４−エチルベンジル）スルファニル］−３−（メトキシメトキシ）−１−（メトキシメチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（２５３ｍｇ、７９％）を生成した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.30 (m, 1 H), 6.99 - 7.18 (m, 4 H), 6.92 (m, 1 H), 5.16 (s, 2 H), 5.11 (s, 2 H), 3.96 (s, 2 H), 3.37 (s, 3 H), 3.14 (s, 3 H), 2.55 (m, 2 H), 1.14 (m, 3 H)．
MS ES+: 350.
【０１４０】
１．１８  中間体１８：３−（エトキシメトキシ）−１−（メトキシメチル）−５−（｛［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］メチル｝スルファニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
【化４０】
2014520790.tif 000044
５−［（４−エチルベンジル）スルファニル］−３−（メトキシメトキシ）−１−（メトキシメチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（中間体１７）に関する記載のとおりに調製したが、１−（クロロメチル）−４−エチルベンゼンの代わりに３−（クロロメチル）−６−トリフルオロメチルピリジンを用いた。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 8.53 (s, 1 H), 7.84 (s, 2 H), 7.28 (m, 1 H), 6.95, (m, 1 H), 5.14 (m, 4 H), 4.14 (s, 2 H), 3.36 (s, 3 H), 3.09 (s, 3 H)．
MS ES+: 391.
【０１４１】
１．１９  中間体１９：３−（メトキシメトキシ）−１−（メトキシメチル）−５−｛［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］スルファニル｝ピリジン−２（１Ｈ）−オン
【化４１】
2014520790.tif 000045
５−［（４−エチルベンジル）スルファニル］−３−（メトキシメトキシ）−１−（メトキシメチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（中間体１７）に関する記載のとおりに調製したが、１−（クロロメチル）−４−エチルベンゼンの代わりに２−（クロロメチル）−３−メチルピリジンを用いた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.25 (m, 1 H), 7.57 (m, 1 H), 7.38 (m, 1 H), 7.17 (m, 1 H), 6.87 (m, 1 H), 5.18 (s, 2 H), 5.10 (s, 2 H), 4.12 (s, 2 H), 3.36 (s, 3 H), 3.20 (s, 3 H), 2.31 (s, 3 H)．
MS ES+: 337.
【０１４２】
１．２０  中間体２０：５−｛［（３，５−ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）メチル］スルファニル｝−３−（メトキシメトキシ）−１−（メトキシメチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
【化４２】
2014520790.tif 000046
５−［（４−エチルベンジル）スルファニル］−３−（メトキシメトキシ）−１−（メトキシメチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（中間体１７）に関する記載のとおりに調製したが、１−（クロロメチル）−４−エチルベンゼンの代わりに３，５−ジメチル−４−クロロメチル−１，２−オキサゾールを用いた。
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.35 (m, 1 H), 7.01 (m, 1 H), 5.31 (s, 2 H), 5.19 (s, 2 H), 3.77 (s, 2 H), 3.48 (s, 3 H), 3.33 (s, 3 H), 2.24 (s, 3 H) 2.11 (s, 3 H)．
MS ES+: 341.
【０１４３】
１．２１  中間体２１：３−（メトキシメトキシ）−１−（メトキシメチル）−５−｛［（２−メチル−１，３−オキサゾール−４−イル）メチル］スルファニル｝ピリジン−２（１Ｈ）−オン
【化４３】
2014520790.tif 000047
５−［（４−エチルベンジル）スルファニル］−３−（メトキシメトキシ）−１−（メトキシメチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（中間体１７）に関する記載のとおりに調製したが、１−（クロロメチル）−４−エチルベンゼンの代わりに２−メチル−４−クロロメチル−１，３−オキサゾールを用いた。
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.51 (s, 1 H), 7.37 (m, 1 H), 7.04 (m, 1 H), 5.32, (s, 2 H), 5.19 (s, 2 H), 3.81 (s, 2 H) 3.48 (s, 3 H) 3.35 (s, 3 H) 2.44 (s, 3 H)．
MS ES+: 327.
【０１４４】
１．２２  中間体２２：３−（メトキシメトキシ）−１−（メトキシメチル）−５−［（ピリジン−２−イルメチル）スルファニル］ピリジン−２（１Ｈ）−オン
【化４４】
2014520790.tif 000048
５−［（４−エチルベンジル）スルファニル］−３−（メトキシメトキシ）−１−（メトキシメチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（中間体１７）に関する記載のとおりに調製したが、１−（クロロメチル）−４−エチルベンゼンの代わりに２−クロロメチルピリジンを用いた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.47 (m, 1 H), 7.71 (m, 1 H), 7.36 (m, 1 H), 7.18 - 7.29 (m, 2 H), 6.94 (m, 1 H), 5.17 (s, 2 H), 5.12 (s, 2 H), 4.08 (s, 2 H), 3.37 (s, 3 H), 3.17 (s, 3 H)．
【０１４５】
１．２３  中間体２３：３−（メトキシメトキシ）−１−（メトキシメチル）−５−［（ピリジン−４−イルメチル）スルファニル］ピリジン−２（１Ｈ）−オン
【化４５】
2014520790.tif 000049
５−［（４−エチルベンジル）スルファニル］−３−（メトキシメトキシ）−１−（メトキシメチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（中間体１７）に関する記載のとおりに調製したが、１−（クロロメチル）−４−エチルベンゼンの代わりに４−クロロメチルピリジンを用いた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.46 (m, 2 H), 7.32 (m, 1 H), 7.18 (m, 2 H), 6.95 (m, 1 H), 5.14 (m, 4 H), 4.00 (s, 2 H), 3.36 (s, 3 H), 3.13 (s, 3 H)．
MS ES+: 323.
【０１４６】
１．２４  中間体２４：５−｛［（５−クロロピリジン−２−イル）メチル］スルファニル｝−３−（メトキシメトキシ）−１−（メトキシメチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
【化４６】
2014520790.tif 000050
５−［（４−エチルベンジル）スルファニル］−３−（メトキシメトキシ）−１−（メトキシメチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（中間体１７）に関する記載のとおりに調製したが、１−（クロロメチル）−４−エチルベンゼンの代わりに２−クロロメチル−５−クロロピリジンを用いた。
MS ES+: 357.
【０１４７】
１．２５  中間体２５：５−［（３，４−ジフルオロベンジル）スルファニル］−３−（メトキシメトキシ）−１−（メトキシメチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
【化４７】
2014520790.tif 000051
５−［（４−エチルベンジル）スルファニル］−３−（メトキシメトキシ）−１−（メトキシメチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（中間体１７）に関する記載のとおりに調製したが、１−（クロロメチル）−４−エチルベンゼンの代わりに１−（クロロメチル）−３，４−ジフルオロベンゼンを用いた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.19 - 7.39 (m, 3 H), 7.00 (m, 1 H), 6.92 (m, 1 H), 5.16 (m, 4 H), 3.99 (s, 2 H), 3.37 (s, 3 H), 3.16 (s, 3 H)．
MS ES+: 358.
【０１４８】
１．２６  中間体２６：５−［（４−メトキシベンジル）スルファニル］−３−（メトキシメトキシ）−１−（メトキシメチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
【化４８】
2014520790.tif 000052
５−［（４−エチルベンジル）スルファニル］−３−（メトキシメトキシ）−１−（メトキシメチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（中間体１７）に関する記載のとおりに調製したが、１−（クロロメチル）−４−エチルベンゼンの代わりに１−（クロロメチル）−４−メトキシベンゼンを用いた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.30 (m, 1 H), 7.11 (m, 2 H), 6.92 (m, 1 H), 6.84 (m, 2 H), 5.15 (m, 4 H), 3.95 (s, 2 H), 3.71 (s, 3 H), 3.37 (s, 3 H), 3.16 (s, 3 H)．
MS ES+: 352.
【０１４９】
１．２７  中間体２７：３−（メトキシメトキシ）−１−（メトキシメチル）−５−［（ピリジン−３−イルメチル）スルファニル］ピリジン−２（１Ｈ）−オン
【化４９】
2014520790.tif 000053
５−［（４−エチルベンジル）スルファニル］−３−（メトキシメトキシ）−１−（メトキシメチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（中間体１７）に関する記載のとおりに調製したが、１−（クロロメチル）−４−エチルベンゼンの代わりに３−クロロメチルピリジンを用いた。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.42 (br. m., 2 H), 7.73 (m, 1 H), 7.39 (m, 1 H), 7.25 (m, 1 H), 7.02 (m, 1 H), 5.08 - 5.34 (m, 4 H), 4.02 (s, 2 H), 3.47 (s, 3 H), 3.27 (s, 3 H)．
MS ES+: 323.
【０１５０】
１．２８  中間体２８：３−（メトキシメトキシ）−１−（メトキシメチル）−５−｛［（５−メチルピリジン−２−イル）メチル］スルファニル｝ピリジン−２（１Ｈ）−オン
【化５０】
2014520790.tif 000054
５−［（４−エチルベンジル）スルファニル］−３−（メトキシメトキシ）−１−（メトキシメチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（中間体１７）に関する記載のとおりに調製したが、１−（クロロメチル）−４−エチルベンゼンの代わりに２−クロロメチル−５−メチルピリジンを用いた。
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.29 (s, 1 H), 7.47 - 7.72 (m, 1 H), 7.12 - 7.35 (m, 2 H), 6.97 (m, 1 H), 5.02 - 5.36 (m, 4 H), 4.03 (s, 2 H) 3.46 (s, 3 H) 3.29 (s, 3 H) 2.34 (s, 3 H)．
MS ES+: 337.
【０１５１】
１．２９  中間体２９：３−（メトキシメトキシ）−１−（メトキシメチル）−５−［（ピラジン−２−イルメチル）スルファニル］ピリジン−２（１Ｈ）−オン
【化５１】
2014520790.tif 000055
５−［（４−エチルベンジル）スルファニル］−３−（メトキシメトキシ）−１−（メトキシメチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（中間体１７）に関する記載のとおりに調製したが、１−（クロロメチル）−４−エチルベンゼンの代わりに２−クロロメチルピラジンを用いた。
MS ES+: 324.
【０１５２】
１．３０  中間体３０：３−（メトキシメトキシ）−１−（メトキシメチル）−５−｛［（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル］スルファニル｝ピリジン−２（１Ｈ）−オン
【化５２】
2014520790.tif 000056
５−［（４−エチルベンジル）スルファニル］−３−（メトキシメトキシ）−１−（メトキシメチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（中間体１７）に関する記載のとおりに調製したが、１−（クロロメチル）−４−エチルベンゼンの代わりに３−クロロメチル−６−メトキシピリジンを用いた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.86 (m, 1 H), 7.56 (m, 1 H), 7.30 (m, 1 H), 6.93 (m, 1 H), 6.76 (m, 1 H), 5.15 (m, 4 H), 3.95 (s, 2 H), 3.79 (s, 3 H), 3.36 (s, 3 H), 3.13 (s, 3 H)．
MS ES+: 353.
【０１５３】
【化５３】
2014520790.tif 000057
【０１５４】
１．３１  中間体３１：２，３−ジメトキシ−５−［（トリメチルシリル）エチニル］ピリジン
【化５４】
2014520790.tif 000058
ヨウ化銅（Ｉ）（０．５６ｇ、２．９ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロライド（２．１ｇ、２．９ｍｍｏｌ）、及び５−ブロモ−２，３−ジメトキシピリジン（１２．８ｇ、５９ｍｍｏｌ）を、トリエチルアミン（８０ｍｌ）に加え、黄色懸濁液を生成した。反応物を完全に脱ガスし、エチニルトリメチルシラン（５．８ｇ、５９ｍｍｏｌ）を攪拌懸濁液に加え、これをその後、１６時間攪拌し濃縮した。粗物質を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2；石油中、０〜１０％酢酸エチル）で精製し、２，３−ジメトキシ−５−［（トリメチルシリル）エチニル］ピリジン（９．８ｇ、７１％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CD2Cl2): δ 7.75 - 7.90 (m, 1 H), 7.03 - 7.16 (m, 1 H), 3.92 - 4.02 (m, 3 H), 3.75 - 3.88 (m, 3 H), 0.14 - 0.35 (m, 9 H).
MS ES+: 236.
【０１５５】
１．３２  中間体３２：５−エチニル−２，３−ジメトキシピリジン
【化５５】
2014520790.tif 000059
２，３−ジメトキシ−５−［（トリメチルシリル）エチニル］ピリジン（中間体３１）（９．８ｇ、４２ｍｍｏｌ）を、水酸化ナトリウム水溶液（２１ｍｌ、２Ｍ、４２ｍｍｏｌ）及びメタノール（５０ｍｌ）の混合物に溶解させ、１６時間攪拌して無色の溶液を得た。反応物を蒸発させ、残留物を酢酸エチルと水の間で分配した後、有機層を乾燥、真空中で濃縮した。粗物質を、（ＳｉＯ2；石油中、０〜１０％酢酸エチル）で精製し、５−エチニル−２，３−ジメトキシピリジンを得た（５．６ｇ、８２％）。
1H NMR (400 MHz, CD2Cl2): δ 7.71 - 7.96 (m, 1 H), 7.06 - 7.16 (m, 1 H), 3.96 (s, 3 H), 3.83 (s, 3 H), 3.06 - 3.22 (m, 1 H)．
【０１５６】
１．３３  中間体３３：２，３−ジメトキシ−５−［（２−メチルフェニル）エチニル］ピリジン
【化５６】
2014520790.tif 000060
ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロライド（５０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（２５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）及び５−エチニル−２，３−ジメトキシピリジン（中間体３２）（５００ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）を、脱ガスしたトリエチルアミン（５ｍｌ）及びジクロロメタン（５ｍｌ）に懸濁させ、褐色の懸濁液を得た。これに、１−ヨード−２−メチルベンゼン（６７０ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）を、注射器を用いて加え、反応物を１６時間攪拌した後、酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄した。粗物質を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2；石油中、０〜１０％酢酸エチル）で精製し、２，３−ジメトキシ−５−［（２−メチルフェニル）エチニル］ピリジン（４３７ｍｇ、５６％の収率）を得た。
1H NMR (400 MHz, CD2Cl2): δ 7.87 - 7.96 (m, 1 H), 7.43 - 7.53 (m, 1 H), 7.22 - 7.30 (m, 2 H), 7.13 - 7.22 (m, 2 H), 4.00 (s, 3 H), 3.87 (s, 3 H), 2.51 (s, 3 H)．
MS ES+: 254.
【０１５７】
１．３４  中間体３４：３−ヒドロキシ−５−［２−（２−メチルフェニル）エチル］ピリジン−２（１Ｈ）−オン
【化５７】
2014520790.tif 000061
２，３−ジメトキシ−５−［（２−メチルフェニル）エチニル］ピリジン（中間体３３）に関する記載のとおりに調製したが、１−ヨード−２−メチルベンゼンの代わりに１−ヨード−３−メチルベンゼンを用いた。
1H NMR (400 MHz, CD2Cl2) 7.89 - 7.92 (m, 1 H), 7.30 - 7.38 (m, 2 H), 7.21 - 7.28 (m, 1 H), 7.14 - 7.20 (m, 2 H), 3.99 (s, 3 H), 3.86 (s, 3 H), 2.36 (s, 3 H)．
MS ES+: 254.
【０１５８】
１．３５  中間体３５：３−ヒドロキシ−５−［２−（３−メチルフェニル）エチル］ピリジン−２（１Ｈ）−オン
【化５８】
2014520790.tif 000062
２，３−ジメトキシ−５−［（２−メチルフェニル）エチニル］ピリジン（中間体３３）に関する記載のとおりに調製したが、１−ヨード−２−メチルベンゼンの代わりに１−ヨード−４−メチルベンゼンを用いた。
1H NMR (400 MHz, CD2Cl2) 7.86 - 7.92 (m, 1 H), 7.38 - 7.47 (m, 2 H), 7.13 - 7.24 (m, 3 H), 4.00 (s, 3 H), 3.86 (s, 3 H), 2.37 (s, 3 H)．
MS ES+: 254.
【０１５９】
１．３６  中間体３６：５−［（４−フルオロフェニル）エチニル］−２，３−ジメトキシピリジン
【化５９】
2014520790.tif 000063
２，３−ジメトキシ−５−［（２−メチルフェニル）エチニル］ピリジン（中間体３３）に関する記載のとおりに調製したが、１−ヨード−２−メチルベンゼンの代わりに１−ヨード−４−フルオロベンゼンを用いた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 7.93 (m, 1 H), 7.54 - 7.69 (m, 2 H), 7.43 (m, 1 H), 7.29 (m, 2 H), 3.91 (s, 3 H), 3.83 (s, 3 H)．
MS ES+: 258.
【０１６０】
１．３７  中間体３７：５−［（３−フルオロフェニル）エチニル］−２，３−ジメトキシピリジン
【化６０】
2014520790.tif 000064
２，３−ジメトキシ−５−［（２−メチルフェニル）エチニル］ピリジン（中間体３３）に関する記載のとおりに調製したが、１−ヨード−２−メチルベンゼンの代わりに１−ヨード−３−フルオロベンゼンを用いた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.95 (m, 1 H), 7.35 - 7.55 (m, 4 H), 7.29 (m, 1 H), 3.91 (s, 3 H), 3.84 (s, 3 H)．
MS ES+: 258.
【０１６１】
１．３８  中間体３８：５−［（２−フルオロフェニル）エチニル］−２，３−ジメトキシピリジン
【化６１】
2014520790.tif 000065
２，３−ジメトキシ−５−［（２−メチルフェニル）エチニル］ピリジン（中間体３３）に関する記載のとおりに調製したが、１−ヨード−２−メチルベンゼンの代わりに１−ヨード−２−フルオロベンゼンを用いた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.95 (m, 1 H), 7.64 (m, 1 H), 7.45 - 7.56 (m, 1 H), 7.43 (m, 1 H), 7.35 (m, 1 H), 7.22 - 7.32 (m, 1 H), 3.92 (s, 3 H), 3.85 (s, 3 H)．
MS ES+: 258.
【０１６２】
【化６２】
2014520790.tif 000066
【０１６３】
１．３９  中間体３９：５−（ベンジルスルファニル）−３−（メトキシメトキシ）−１−（メトキシメチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
【化６３】
2014520790.tif 000067
ＴＨＦ（５ｍｌ）中、メチル３−｛［５−（メトキシメトキシ）−１−（メトキシメチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル］スルファニル｝プロパノエート（中間体１６；３００ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）の溶液を−４５°Ｃに冷却し、カリウムｔｅｒｔ−ブトキサイド（１１７ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を加えた。この温度で１時間攪拌した後、１−（クロロメチル）−４−メトキシベンゼン（１５４ｍｌ、１１３４ｍｍｏｌ）を加え、反応物を１６時間攪拌した。反応混合物を、ジクロロメタンと水の間で分配した。水層を再抽出し、集めた有機物を減圧下で乾燥、濃縮した。結果得られた残留物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2：８０〜１００％酢酸エチル／石油）で精製し、５−（ベンジルスルファニル）−３−（メトキシメトキシ）−１−（メトキシメチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（２５１ｍｇ、８３％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.15 - 7.36 (m, 6 H), 6.88 - 6.98 (m, 1 H), 5.16 (s, 2 H), 5.12 (s, 2 H), 4.00 (s, 2 H), 3.36 (s, 3 H), 3.15 (s, 3 H)．
MS ES+ 322.
【０１６４】
１．４０  中間体４０：５−（ベンジルスルホニル）−３−（メトキシメトキシ）−１−（メトキシ−メチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
【化６４】
2014520790.tif 000068
０°Ｃのジクロロメタン（５．４ｍｌ）中、５−（ベンジルスルファニル）−３−（メトキシメトキシ）−１−（メトキシメチル）−ピリジン−２（１Ｈ）−オン（中間体３９；２５１ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ｍＣＰＢＡ（４８２ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）を加え、結果得られた混合物を室温に温め、６６時間攪拌した。その後、反応物を水でクエンチし、ジクロロメタン中に抽出し、層を分液して、水層をさらなるジクロロメタンで再抽出した。集めた有機物を、乾燥、真空中で濃縮した。結果得られた固体をジクロロメタンから再結晶させ、大部分の安息香酸を除去し、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2；５０−１００％酢酸エチル／石油、その後、０〜１０％メタノール／酢酸エチル）で精製し、５−（ベンジルスルホニル）−３−（メトキシメトキシ）−１−（メトキシメチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（７５ｍｇ、２７％）を、透明な油として得た。
1H NMR (400 MHz, CD3Cl): δ 7.48 - 7.52 (m, 1 H), 7.31 - 7.39 (m, 3 H), 7.20 - 7.26 (m, 2 H), 6.86 - 6.97 (m, 1 H), 5.27 (s, 2 H), 5.14 (s, 2 H), 4.36 (s, 2 H), 3.48 (s, 3 H), 3.30 (s, 3 H)．
MS ES+ 354.
【０１６５】
【化６５】
2014520790.tif 000069
【０１６６】
１．４１  中間体４１：５−ブロモ−２，３−ビス（メトキシメトキシ）ピリジン
【化６６】
2014520790.tif 000070
０°ＣのＤＭＦ（１６５ｍｌ）中、５−ブロモピリジン−２，３−ジオール（９．４ｇ、４９．５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、水素化ナトリウム（１．１８ｇ、２９．５ｍｍｏｌ）を分割して加え、反応物を、この温度で１時間攪拌した。メトキシメチルクロライド（３．８ｍｌ、４９．５ｍｍｏｌ）をその後に加え、反応物を０°Ｃでさらに２時間攪拌した。水素化ナトリウム（１．１８ｇ、２９．５ｍｍｏｌ）を加え、反応物を０°Ｃで１時間攪拌した後、メトキシメチルクロライドのさらに一部（３．８ｍｌ、４９．５ｍｍｏｌ）を加え、全体を温めて１６時間攪拌した。室温まで冷却した直後、混合物を冷飽和炭酸ナトリウム水溶液に注いだ。有機物質を酢酸エチル中に抽出し、その層を分液した後、水相を酢酸エチルで抽出し、その後、集めた有機物をブライン（７回）で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ4）、及び真空中で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2；０〜１００％酢酸エチル／石油）で精製し、５−ブロモ−２，３−ビス（メトキシメトキシ）ピリジンを得た（７．０３ｇ、５１％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.88 - 7.94 (m, 1 H), 7.63 - 7.70 (m, 1 H), 5.49 (s, 2 H), 5.30 (s, 2 H), 3.38 - 3.42 (m, 6 H)．
【０１６７】
１．４２  中間体４２：３−｛［５，６−ビス（メトキシメトキシ）ピリジン−３−イル］スルファニル｝−プロパノエート
【化６７】
2014520790.tif 000071
ジオキサン４０．０ｍｌ）中、５−ブロモ−２，３−ビス（メトキシメトキシ）ピリジン（中間体４１；２ｇ、７．１９ｍｍｏｌ）の溶液を脱ガスし、これにＤＩＰＥＡ（２．５１ｍｌ、１４．３８ｍｍｏｌ）、キサントホス（０．３３３ｇ、０．５７５ｍｍｏｌ）及びＰｄ2（ｄｂａ）3（０．２６３ｇ、０．２８８ｍｍｏｌ）を加えた。その後、メチル３−メルカプトプロパノエート（０．９５１ｇ、７．９１ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（４ｍＬ）の溶液として加え、反応物を１時間の還流の下、加熱した後、室温に冷却して、セライトのパッドを通してろ過し、酢酸エチルで洗浄した。集めた有機物を、水、その後、ブラインで洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、その後、真空中で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2；０〜５０％酢酸エチル／石油）で精製し、メチル３−｛［５，６−ビス（メトキシメトキシ）ピリジン−３−イル］スルファニル｝プロパノエート（１．６５ｇ、７２％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.77 - 7.85 (m, 1 H), 7.50 - 7.55 (m, 1 H), 5.50 (s, 2 H), 5.28 (s, 2 H), 3.59 (s, 3 H), 3.41 (s, 6 H), 3.03 - 3.12 (m, 2 H), 2.55 - 2.62 (m, 2 H)．
MS ES+ 318.
【０１６８】
１．４３．中間体４３：５−［（３−フルオロベンジル）スルファニル］−２，３−ビス（メトキシメトキシ）−ピリジン
【化６８】
2014520790.tif 000072
−４５°ＣのＴＨＦ（１７ｍｌ）中、メチル３−｛［５，６−ビス（メトキシメトキシ）ピリジン−３−イル］スルファニル｝プロパノエート（中間体４２；１ｇ、３．１５ｍｍｏｌ）溶液に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキサイド（０．３８９ｇ、３．４７ｍｍｏｌ）を加えた。−４５°Ｃで１時間攪拌した後、１−（ブロモメチル）−３−フルオロベンゼン（０．７１５ｇ、３．７８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を３時間攪拌した。室温に温めるとすぐに、反応混合物をジクロロメタンと水の間で分配した。水相を再抽出し、集めた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥、そして真空中で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2；０〜５０％酢酸エチル／石油）で精製し、５−［（３−フルオロベンジル）スルファニル］−２，３−ビス（メトキシメトキシ）ピリジン（６９０ｍｇ、６４％）を生成した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.65 - 7.72 (m, 1 H), 7.38 - 7.45 (m, 1 H), 7.25 - 7.36 (m, 1 H), 7.00 - 7.13 (m, 3 H), 5.47 (s, 2 H), 5.22 (s, 2 H), 4.16 (s, 2 H), 3.34 - 3.44 (m, 6 H)．
MS ES+ 340.
【０１６９】
【化６９】
2014520790.tif 000073
【０１７０】
１．４４  中間体４４：６−（ベンジルスルファニル）−２，３−ジメトキシピリジン
【化７０】
2014520790.tif 000074
トルエン（１０ｍｌ）中、６−ヨード−２，３−ジメトキシピリジン（０．３ｇ、１．１３ｍｍｏｌ）の溶液に、フェニルメルカプタン（０．２１ｇ、１．７ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．３２ｇ、２．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物の塊を脱ガスした後、Ｐｄ2（ｄｂａ）3（０．０４ｇ、０．０５ｍｍｏｌ）及びキサントホス（０．０５ｇ、０．１ｍｍｏｌ）を加え、１２０℃で、２時間攪拌しながら全体にマイクロ波照射を付した。結果得られた混合物をセライトのパッドを通してろ過し、ろ過物を水（６０ｍｌ）に加え、酢酸エチル（２×３０ｍｌ）で抽出した。集めた有機層を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、その後、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2；０〜５％酢酸エチル／石油）で精製し、生成物部分を濃縮して６−（ベンジルスルファニル）−２，３−ジメトキシピリジン（０．２ｇ、６８％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.40 (m, 2 H), 7.29 (m, 2 H), 7.22 (m, 2 H), 6.85 (m, 1 H), 4.35 (s, 2 H), 3.89 (s, 3 H), 3.72 (s, 3 H)．
MS ES+ 262.
【０１７１】
２．実施例
【化７１】
2014520790.tif 000075
【０１７２】
２．１  実施例１：５−（ベンジルスルファニル）−３−ヒドロキシピリジン−２（１Ｈ）−オン
【化７２】
2014520790.tif 000076
ＴＨＦ（１２ｍｌ）中、５−（ベンジルスルファニル）−２，３−ジメトキシピリジン（中間体１、１．２５ｇ、３．３５ｍｍｏｌ）の溶液に、リチウムトリ−ｓｅｃ−ブチルボロヒドリド（１３．４ｍｌ、１３．４ｍｍｏｌ）を加え、反応物を、窒素雰囲気中、還流下で２時間加熱した。リチウムトリ−ｓｅｃ−ブチルボロヒドリドの一部（１３．４ｍｌ、１３．４ｍｍｏｌ）をさらに加え、全体を還流下でさらに１８時間加熱した。反応物を水（１ｍｌ）でクエンチし、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2；メタノール中、０〜２０％ジクロロメタン）で精製して褐色の固体を得るためにＳｉＯ2上に蒸発させ、この固体を酢酸エチル及びエタノールから結晶させて、５−（ベンジルスルファニル）−３−ヒドロキシピリジン−２（１Ｈ）−オン（１８０ｍｇ、２３％）を紫色の固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.10 - 9.15 (s, br, 1 H), 7.15 - 7.30 (m, 5 H), 6.70 (s, 2 H)及び3.92 (s, 2 H)．
MS ES+: 234.
【０１７３】
２．２  実施例２：５−［（４−クロロベンジル）スルファニル］−３−ヒドロキシピリジン−２（１Ｈ）−オン
【化７３】
2014520790.tif 000077
５−（ベンジルスルファニル）−３−ヒドロキシピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例１）に関する記載のとおりに、５−［（４−クロロベンジル）スルファニル］−２，３−ジメトキシピリジン（中間体２）から調製した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.10 - 9.40 (s, br, 1 H), 7.30 - 7.38 (m, 2 H), 7.17 - 7.22 (m, 2 H), 6.70 (s, 2 H)及び3.94 (s, 2 H)．
MS ES+:  268.
【０１７４】
２．３  実施例３：３−ヒドロキシ−５−［（４−メチルベンジル）スルファニル］ピリジン−２（１Ｈ）−オン
【化７４】
2014520790.tif 000078
５−（ベンジルスルファニル）−３−ヒドロキシピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例１）に関する記載のとおりに、２，３−ジメトキシ−５−［（４−メチルベンジル）スルファニル］ピリジン（中間体３）から調製した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.00 - 9.40 (s, br, 1 H), 7.10 (s, 4 H), 6.70 (s, 2 H), 3.90 (s, 2 H)及び2.12 (s, 3 H)．
MS ES+: 248.
【０１７５】
２．４  実施例４：３−ヒドロキシ−５−［（３−メチルベンジル）スルファニル］ピリジン−２（１Ｈ）−オン
【化７５】
2014520790.tif 000079
５−（ベンジルスルファニル）−３−ヒドロキシピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例１）に関する記載のとおりに、２，３−ジメトキシ−５−［（３−メチルベンジル）スルファニル］ピリジン（中間体４）から調製した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.10 - 9.50 (s, br, 1 H), 7.15 - 7.20 (m, 1 H), 6.95 - 7.08 (m, 3 H), 6.70 (s, 2 H), 3.92 (s, 2 H)及び2.16 (s, 3 H)．
MS ES+: 248.
【０１７６】
２．５  実施例５：５−［（３−クロロベンジル）スルファニル］−３−ヒドロキシピリジン−２（１Ｈ）−オン
【化７６】
2014520790.tif 000080
５−（ベンジルスルファニル）−３−ヒドロキシピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例１）に関する記載のとおりに、５−［（３−クロロベンジル）スルファニル］−２，３−ジメトキシピリジン（中間体８）から調製したが、ただし、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2；ジクロロメタン中、０〜２０％メタノール）で精製して固体を得、この固体を酢酸エチルから再結晶させて５−［（３−クロロベンジル）スルファニル］−３−ヒドロキシピリジン−２（１Ｈ）−オン（２０ｍｇ、９％）を紫色の固体として得たという点は例外である。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.10 - 9.50 (s, br, 1 H), 7.25 - 7.50 (m, 3 H), 7.15 (s, 1 H), 6.70 (s, 2 H)及び3.98 (s, 2 H)．
MS ES+: 268.
【０１７７】
２．６  実施例６：３−ヒドロキシ−５−［（１−フェニルエチル）スルファニル］ピリジン−２（１Ｈ）−オン
【化７７】
2014520790.tif 000081
５−（ベンジルスルファニル）−３−ヒドロキシピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例１）に関する記載のとおりに、２，３−ジメトキシ−５−［（１−フェニルエチル）スルファニル］ピリジン（中間体９）から調製した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.00 - 9.50 (s, br, 1 H), 7.20 - 7.40 (m, 5 H), 6.83 (s, 1 H), 6.61 (s, 1 H), 4.21 - 4.29 (m, 1 H)及び1.51 (s, 3 H)．
MS ES+: 248.
【０１７８】
２．７  実施例７：５−［（２−クロロベンジル）スルファニル］−３−ヒドロキシピリジン−２（１Ｈ）−オン
【化７８】
2014520790.tif 000082
５−（ベンジルスルファニル）−３−ヒドロキシピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例１）に関する記載のとおりに、５−［（２−クロロベンジル）スルファニル］−２，３−ジメトキシピリジン（中間体１０）から調製した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.10 - 9.40 (s, br, 1 H), 7.42 - 7.45 (m, 1 H), 7.25 - 7.30 (m, 2 H), 7.15 - 7.20 (m, 1 H), 6.71 (s, 2 H)及び4.01 (s, 2 H)．
MS ES+: 268.
【０１７９】
２．８  実施例８：３−ヒドロキシ−５−｛［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］スルファニル｝ピリジン−２（１Ｈ）−オン
【化７９】
2014520790.tif 000083
５−（ベンジルスルファニル）−３−ヒドロキシピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例１）に関する記載のとおりに、２，３−ジメトキシ−５−｛［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］スルファニル｝ピリジン（中間体１１）から調製した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.10 - 9.40 (s, br, 1 H), 7.45 - 7.65 (m, 4 H), 6.69 (s, 2 H)及び4.18 (s, 2 H)．
MS ES+: 302.
【０１８０】
２．９  実施例９：３−ヒドロキシ−５−［（２−メチルベンジル）スルファニル］ピリジン−２（１Ｈ）−オン
【化８０】
2014520790.tif 000084
５−（ベンジルスルファニル）−３−ヒドロキシピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例１）に関する記載のとおりに、２，３−ジメトキシ−５−［（２−メチルベンジル）スルファニル］ピリジン（中間体１２）から調製した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.00 - 9.70 (s, br, 1 H), 7.13 - 7.18 (m, 2 H), 7.05 - 7.11 (m, 1 H), 6.96 - 7.02 (m, 1 H), 6.73 (s, 2 H), 3.98 (s, 2 H)及び2.31 (s, 3 H)．
MS ES+: 248.
【０１８１】
２．１０  実施例１０：５−［（３−クロロ−５−フルオロベンジル）スルファニル］−３−ヒドロキシピリジン−２（１Ｈ）−オン
【化８１】
2014520790.tif 000085
５−（ベンジルスルファニル）−３−ヒドロキシピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例１）に関する記載のとおりに、５−［（３−クロロ−５−フルオロベンジル）スルファニル］−２，３−ジメトキシピリジン（中間体１３）から調製した。
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.01 - 7.10 (m, 2 H), 6.90 - 6.94 (m, 1 H), 6.82 - 6.88 (m, 2 H)及び3.90 (s, 2H)．
MS ES+: 286.
【０１８２】
２．１１  実施例１１：５−［（４−フルオロベンジル）スルファニル］−３−ヒドロキシピリジン−２（１Ｈ）−オン
【化８２】
2014520790.tif 000086
５−（ベンジルスルファニル）−３−ヒドロキシピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例１）に関する記載のとおりに、５−（４−フルオロベンジルチオ）−２，３−ジメトキシピリジン（中間体１４）から調製した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.18 - 9.35 (s, br, 1 H), 7.18 - 7.25 (m, 2 H), 7.08 - 7.16 (m, 2 H), 6.70 (s, 2 H)及び3.95 (s, 2 H)．
MS ES+: 252.
【０１８３】
２．１２  実施例１２：５−［（４−エチルベンジル）スルファニル］−３−ヒドロキシピリジン−２（１Ｈ）−オン
【化８３】
2014520790.tif 000087
塩化水素溶液（ジオキサン中、４Ｍ；２．１０ｍｌ、８．５０ｍｍｏｌ）及びジオキサン（２ｍｌ）中、５−［（４−エチルベンジル）スルファニル］−３−（メトキシメトキシ）−１−（メトキシメチル）−ピリジン−２（１Ｈ）−オン（２５３ｍｇ、０．７２４ｍｍｏｌ）（中間体１７）の溶液を、還流下で一晩加熱した。反応混合物を真空中で濃縮し、結果得られた固体を、沸騰エタノール／水中で再結晶させた。結果得られた再結晶固体をろ過し、乾燥させて、５−［（４−エチルベンジル）スルファニル］−３−ヒドロキシピリジン−２（１Ｈ）−オン（４５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、２０％収率）を生成した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.10 - 9.40 (s, br, 1 H), 7.13 (s, 4 H), 6.73 (m, 2 H), 3.93 (s, 2 H), 2.50 - 2.60 (m, 2H, 一部、溶媒の信号に隠れている)及び1.15 - 1.22 (m, 3H)．
MS ES+: 262.
【０１８４】
２．１３  実施例１３：３−ヒドロキシ−５−（｛［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］メチル｝−スルファニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
【化８４】
2014520790.tif 000088
５−（ベンジルスルファニル）−３−ヒドロキシピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例１２）に関する記載のとおりに、３−（メトキシメトキシ）−１−（メトキシメチル）−５−（｛［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］メチル｝スルファニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（中間体１８）から調製した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.10 - 9.60 (s, br, 1 H), 8.55 (s, 1 H), 7.85 (s, 2 H), 6.68 (s, 2 H)及び4.04 (s, 2 H)．
MS ES+: 303.
【０１８５】
２．１４  実施例１４：３−ヒドロキシ−５−｛［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］スルファニル｝ピリジン−２（１Ｈ）−オン
【化８５】
2014520790.tif 000089
５−（ベンジルスルファニル）−３−ヒドロキシピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例１２）に関する記載のとおりに、３−（メトキシメトキシ）−１−（メトキシメチル）−５−｛［（３−メチルピリジン−２−イル）メチル］スルファニル｝ピリジン−２（１Ｈ）−オン（中間体１９）から調製した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.90 - 9.60 (s, br, 1 H), 8.53 (s, 1 H), 8.18 (s, 1 H), 7.68 (s, 1 H), 6.82 (s, 1 H), 6.58 (s, 2 H), 4.23 (s, 2 H)及び2.41 (s, 3H).
MS ES+: 249.
【０１８６】
２．１５  実施例１５：５−｛［（３，５−ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）メチル］スルファニル｝−３−ヒドロキシピリジン−２（１Ｈ）−オン
【化８６】
2014520790.tif 000090
５−（ベンジルスルファニル）−３−ヒドロキシピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例１２）に関する記載のとおりに、５−｛［（３，５−ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）メチル］スルファニル｝−３−（メトキシメトキシ）−１−（メトキシメチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（中間体２０）から調製した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.26 (s, 1 H), 6.78 (s, 1 H), 6.72 (s, 1 H), 3.76 (s, 2 H), 2.15 (s, 3 H)及び2.10 (s, 3 H)．
MS ES+: 253.
【０１８７】
２．１６  実施例１６：３−ヒドロキシ−５−｛［（２−メチル−１，３−オキサゾール−４−イル）メチル］スルファニル｝−ピリジン−２（１Ｈ）−オン
【化８７】
2014520790.tif 000091
５−（ベンジルスルファニル）−３−ヒドロキシピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例１２）に関する記載のとおりに、３−（メトキシメトキシ）−１−（メトキシメチル）−５−｛［（２−メチル−１，３−オキサゾール−４−イル）メチル］スルファニル｝ピリジン−２（１Ｈ）−オン（中間体２１）から調製した。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.47 (s, 1 H), 6.70 - 6.95 (m, 2 H), 3.82 (s, 2 H)及び2.54 (s, 3H)．
MS ES+: 239。
【０１８８】
２．１７  実施例１７：３−ヒドロキシ−５−［（ピリジン−２−イルメチル）スルファニル］ピリジン−２（１Ｈ）−オン
【化８８】
2014520790.tif 000092
５−（ベンジルスルファニル）−３−ヒドロキシピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例１２）に関する記載のとおりに、３−（メトキシメトキシ）−１−（メトキシメチル）−５−［（ピリジン−２−イルメチル）スルファニル］ピリジン−２（１Ｈ）−オン（中間体２２）から調製した。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.65 (s, 1 H), 8.18 (s, 1 H), 7.65 - 7.70 (m, 1 H), 7.57 - 7.63 (m, 2 H), 6.90 (s, 1 H), 6.80 (s, 1 H)及び4.18 (s, 2 H)．
MS ES+: 235.
【０１８９】
２．１８  実施例１８：３−ヒドロキシ−５−［（ピリジン−４−イルメチル）スルファニル］ピリジン−２（１Ｈ）−オン
【化８９】
2014520790.tif 000093
５−（ベンジルスルファニル）−３−ヒドロキシピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例１２）に関する記載のとおりに、３−（メトキシメトキシ）−１−（メトキシメチル）−５−［（ピリジン−４−イルメチル）スルファニル］ピリジン−２（１Ｈ）−オン（中間体２３）から調製した。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.45 (s, 2 H), 7.27 (s, 2 H), 6.81 (s, 1 H), 6.75 (s, 1 H)及び3.99 (s, 2 H)．
MS ES+: 235.
【０１９０】
２．１９  実施例１９：５−｛［（５−クロロピリジン−２−イル）メチル］スルファニル｝−３−ヒドロキシピリジン−２（１Ｈ）−オン
【化９０】
2014520790.tif 000094
５−（ベンジルスルファニル）−３−ヒドロキシピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例１２）に関する記載のとおりに、５−｛［（５−クロロピリジン−２−イル）メチル］スルファニル｝−３−（メトキシメトキシ）−１−（メトキシメチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（中間体２４）から調製した。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.45 (s, 1 H), 7.78 (s, 1 H), 7.27 (s, 1 H), 6.81 (s, 2 H), 6.75 (s, 1 H)及び3.99 (s, 2 H).
MS ES+: 269.
【０１９１】
２．２０  実施例２０：５−［（３，４−ジフルオロベンジル）スルファニル］−３−ヒドロキシピリジン−２（１Ｈ）−オン
【化９１】
2014520790.tif 000095
５−（ベンジルスルファニル）−３−ヒドロキシピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例１２）に関する記載のとおりに、５−［（３，４−ジフルオロベンジル）スルファニル］−３−（メトキシメトキシ）−１−（メトキシメチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（中間体２５）から調製した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.27 (s, 1 H), 7.23 - 7.38 (m, 2 H), 6.95 - 7.04 (m, 1 H), 6.67 - 6.73 (m, 2 H)及び3.95 (s, 2 H)．
MS ES+: 270.
【０１９２】
２．２１  実施例２１：３−ヒドロキシ−５−［（４−メトキシベンジル）スルファニル］ピリジン−２（１Ｈ）−オン
【化９２】
2014520790.tif 000096
５−（ベンジルスルファニル）−３−ヒドロキシピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例１２）に関する記載のとおりに、５−［（４−メトキシベンジル）スルファニル］−３−（メトキシメトキシ）−１−（メトキシメチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（中間体２６）から調製した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.00 - 9.40 (s, br, 1 H), 7.08 - 7.13 (m, 2 H), 6.83 - 6.94 (m, 2 H), 6.67 - 6.75 (m, 2 H), 3.90 (s, 2 H)及び3.83 (s, 3 H)．
MS ES+: 264.
【０１９３】
２．２２  実施例２２：３−ヒドロキシ−５−［（ピリジン−３−イルメチル）スルファニル］ピリジン−２（１Ｈ）−オン
【化９３】
2014520790.tif 000097
５−（ベンジルスルファニル）−３−ヒドロキシピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例１２）に関する記載のとおりに、３−（メトキシメトキシ）−１−（メトキシメチル）−５−［（ピリジン−３−イルメチル）スルファニル］ピリジン−２（１Ｈ）−オン（中間体２７）から調製した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.00 - 9.80 (s, br, 1 H), 8.70 - 8.75 (m, 1 H), 8.58 - 8.64 (m, 1 H), 8.23 - 8.28 (m, 1 H), 7.76 - 7.85 (m, 1 H), 7.66 (s, 1 H), 7.76 (s, 1 H)及び4.15 (s, 2 H)．
MS ES+: 235.
【０１９４】
２．２３  実施例２３：３−ヒドロキシ−５−｛［（５−メチルピリジン−２−イル）メチル］スルファニル｝ピリジン−２（１Ｈ）−オン
【化９４】
2014520790.tif 000098
５−（ベンジルスルファニル）−３−ヒドロキシピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例１２）に関する記載のとおりに、３−（メトキシメトキシ）−１−（メトキシメチル）−５−｛［（５−メチルピリジン−２−イル）メチル］スルファニル｝ピリジン−２（１Ｈ）−オン（中間体２８）から調製した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.00 - 9.40 (s, br, 1 H), 8.63 (s, 1 H), 8.15 - 8.20 (m, 1 H), 7.56 - 7.66 (m, 1 H), 6.78 (s, 1 H), 6.66 (s, 1 H), 4.22 (s, 2H)及び2.38 (s, 3H)．
MS ES+: 249.
【０１９５】
２．２４  実施例２４：３−ヒドロキシ−５−［（ピラジン−２−イルメチル）スルファニル］ピリジン−２（１Ｈ）−オン
【化９５】
2014520790.tif 000099
５−（ベンジルスルファニル）−３−ヒドロキシピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例１２）に関する記載のとおりに、３−（メトキシメトキシ）−１−（メトキシメチル）−５−［（ピラジン−２−イルメチル）スルファニル］ピリジン−２（１Ｈ）−オン（中間体２９）から調製した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.10 - 9.60 (s, 1 H), 8.46 - 8.58 (m, 3 H), 6.74 - 6.78 (m, 1 H), 6.67 (s, 1 H)及び4.02 (s, 2 H)．
MS ES+: 236.
【０１９６】
２．２５  実施例２５：３−ヒドロキシ−５−｛［（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル］−スルファニル｝−ピリジン−２（１Ｈ）−オン
【化９６】
2014520790.tif 000100
５−（ベンジルスルファニル）−３−ヒドロキシピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例１２）に関する記載のとおりに、３−（メトキシメトキシ）−１−（メトキシメチル）−５−｛［（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル］スルファニル｝ピリジン−２（１Ｈ）−オン（中間体３０）から調製した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.00 - 9.60 (s, 1 H), 7.85 - 7.89 (m, 1 H), 7.53 - 7.58 (m, 1 H), 6.78-6.83 (s, 1 H), 6.71 (s, 2 H), 3.91 (s, 2 H)及び3.80 (s, 2 H)．
MS ES+: 265.
【０１９７】
【化９７】
2014520790.tif 000101
【０１９８】
２．２６．実施例２６：３−ヒドロキシ−５−（２−メチルフェネチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
【化９８】
2014520790.tif 000102
２，３−ジメトキシ−５−［（２−メチルフェニル）エチニル］ピリジン（中間体３３）（４３７ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）を、メタノール中、炭素上パラジウムを触媒として用い、２０ｂａｒで水素化した。粗生成物を酢酸（５ｍｌ）に溶解させ、４８％の臭化水素酸水溶液（５ｍｌ）を加えた後、混合物に１８０℃で加熱して１時間マイクロ波照射した。その後、結果得られた混合物を水に注ぎ、沈殿固体をろ過して取り除き、水で洗浄した後、エタノールから再結晶（２回）させて、３−ヒドロキシ−５−（２−メチルフェネチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（７０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、１８％収率）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.84 - 8.90 (s, br, 1 H), 7.05 - 7.18 (m, 4 H), 6.71 (s, 1 H), 6.62 (s, 1 H), 2.75 - 2.80 (m, 2 H), 2.50 - 2.60 (m, 2 H、溶媒からの信号に一部隠れている)及び2.28 (s, 3 H)．
MS ES+: 230.
【０１９９】
２．２７  実施例２７：３−ヒドロキシ−５−（２−フェニルエチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
【化９９】
2014520790.tif 000103
３−ヒドロキシ−５−（２−メチルフェネチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例２６）に関する記載のとおりに、２，３−ジメトキシ−５−（２−フェニルエチル）ピリジン（中間体６）から調製した。カラムクロマトグラフィー（Ｃ１８−ＳｉＯ2；水中、５〜９５％メタノールと０．０１％ギ酸）を用いた精製により、３−ヒドロキシ−５−（２−フェニルエチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（１０ｍｇ、１６％）を紫色の固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.90 - 9.80 (s, br, 1 H), 7.30 - 7.40 (m, 3 H), 7.17 - 7.25 (m, 2 H), 6.68 (s, 2 H)及び3.90 (s, 2 H)．
MS ES+: 216.
【０２００】
２．２８  実施例２８：３−ヒドロキシ−５−［２−（３−メチルフェニル）エチル］ピリジン−２（１Ｈ）−オン
【化１００】
2014520790.tif 000104
３−ヒドロキシ−５−（２−メチルフェネチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例２７）に関する記載のとおりに、２，３−ジメトキシ−５−［（３−メチルフェニル）エチニル］ピリジン（中間体３４）から調製した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.84 (s, 1 H), 7.08 (s, 4 H), 6.68 - 6.69 (m, 1 H), 6.58 - 6.61 (m, 1 H), 2.73 - 2.80 (m, 2 H), 2.55 - 2.60 (m, 2 H、溶媒からの信号に一部隠れている)及び2.28 (s, 3 H)．
MS ES+: 230.
【０２０１】
２．２９  実施例２９：３−ヒドロキシ−５−［２−（４−メチルフェニル）エチル］ピリジン−２（１Ｈ）−オン
【化１０１】
2014520790.tif 000105
３−ヒドロキシ−５−（２−メチルフェネチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例２７）に関する記載のとおりに、２，３−ジメトキシ−５−［（４−メチルフェニル）エチニル］ピリジン（中間体３５）から調製した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.37 (br. s, 1 H), 8.82 (s, 1 H), 7.06 (s, 4 H), 6.63 - 6.71 (m, 1 H), 6.56 (s, 1 H), 2.66 - 2.76 (m, 2 H), 2.47 - 2.62 (m, 2 H), 2.25 (s, 3 H)．
MS ES+: 230.
【０２０２】
２．３０  実施例３０：５−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−３−ヒドロキシピリジン−２（１Ｈ）−オン
【化１０２】
2014520790.tif 000106
３−ヒドロキシ−５−（２−メチルフェネチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例２７）に関する記載のとおりに、５−［（４−フルオロフェニル）エチニル］−２，３−ジメトキシピリジン（中間体３６）から調製した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.75 - 9.00 (s, br, 1 H), 7.22 - 7.28 (m, 2 H), 7.02 - 7.12 (m, 2 H), 6.70 (m, 1 H), 6.61 (m, 1 H), 2.75 - 2.83 (m, 2 H)及び2.50 - 2.60 (m, 2 H、溶媒からの信号に一部隠れている)．
MS ES+: 234.
【０２０３】
２．３１  実施例３１：５−［２−（３−フルオロフェニル）エチル］−３−ヒドロキシピリジン−２（１Ｈ）−オン
【化１０３】
2014520790.tif 000107
３−ヒドロキシ−５−（２−メチルフェネチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例２７）に関する記載のとおりに、５−［（３−フルオロフェニル）エチニル］−２，３−ジメトキシピリジン（中間体３７）から調製した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.75 - 8.95 (s, br, 1 H), 7.28 - 7.38 (m, 1 H), 6.95 - 7.15 (m, 3 H), 6.70 (m, 1 H), 6.61 (m, 1 H), 2.78 - 2.85 (m, 2 H)及び2.57 - 2.68 (m, 2 H)．
MS ES+: 234.
【０２０４】
２．３２  実施例３２：５−［２−（２−フルオロフェニル）エチル］−３−ヒドロキシピリジン−２（１Ｈ）−オン
【化１０４】
2014520790.tif 000108
３−ヒドロキシ−５−（２−メチルフェネチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例２７）に関する記載のとおりに、５−［（２−フルオロフェニル）エチニル］−２，３−ジメトキシピリジン（中間体３８）から調製した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.88 (s, 1 H), 7.21 - 7.31 (m, 2 H), 7.08 - 7.15 (m, 2 H), 6.68 (m, 1 H), 6.57 (m, 1 H), 2.78 - 2.88 (m, 2 H)及び2.55 - 2.62 (m, 2 H)．
MS ES+: 234.
【０２０５】
【化１０５】
2014520790.tif 000109
【０２０６】
２．３３．実施例３３：５−（ベンジルスルホニル）−３−ヒドロキシピリジン−２（１Ｈ）−オン
【化１０６】
2014520790.tif 000110
ジオキサン（０．７ｍｌ）及びメタノール（０．８ｍｌ）中、５−（ベンジルスルホニル）−３−（メトキシメトキシ）−１−（メトキシメチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（中間体４０；７５ｍｇ、０．２１２ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化水素（ジオキサン中、４．０Ｍ、１．５９７ｍｌ、６．３９ｍｍｏｌ）を加え、１２０℃で加熱して１０分間反応物にマイクロ波照射した。形成され、その結果得られた白色沈殿物をろ過し、エタノールで洗浄して、５−（ベンジルスルホニル）−３−ヒドロキシピリジン−２（１Ｈ）−オン（２５ｍｇ、４４％）を生成した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.85 (br, s, 1 H), 7.30 - 7.39 (m, 3 H), 7.18 - 7.26 (m, 2 H), 7.08 - 7.12 (m, 1 H), 6.75 - 6.79 (m, 1 H)及び4.61 (s, 2 H)．
MS ES+ 266.
【０２０７】
【化１０７】
2014520790.tif 000111
【０２０８】
２．３４  実施例３４：５−［（３−フルオロベンジル）スルファニル］−３−ヒドロキシピリジン−２（１Ｈ）−オン
【化１０８】
2014520790.tif 000112
ジオキサン（４ｍｌ）中、５−［（３−フルオロベンジル）スルファニル］−２，３−ビス（メトキシメトキシ）ピリジン（中間体４３；６９０ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン（４．０Ｍ；２．５４ｍｌ、１０．１７ｍｍｏｌ）中、塩化水素の溶液を加え、反応物を１６時間攪拌した後、真空中で濃縮した。粗生成物を、エタノール及び水から再結晶させ、５−［（３−フルオロベンジル）スルファニル］−３−ヒドロキシピリジン−２（１Ｈ）−オンを灰色の固体として得た（３０９ｍｇ、６１％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.69 (br, s, 1 H), 9.23 (s, 1 H), 7.26 - 7.37 (m, 1 H), 6.95 - 7.10 (m, 3 H), 6.65 - 6.75 (m, 2 H), 3.96 (s, 2 H)．
MS ES+ 252.
【０２０９】
【化１０９】
2014520790.tif 000113
【０２１０】
２．３５  実施例３５：６−（ベンジルスルファニル）−３−ヒドロキシピリジン−２（１Ｈ）−オン
【化１１０】
2014520790.tif 000114
ジクロロメタン（１ｍｌ）中、６−（ベンジルスルファニル）−２，３−ジメトキシピリジン（中間体４４、０．２ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）の溶液に、ジクロロメタン（１Ｍ、０．７７ｇ、３．１ｍｍｏｌ）中、三臭化ホウ素の溶液を、−５℃で加え、反応物を０℃で１時間攪拌した。温度を徐々に上げて室温にした後、混合物を室温でさらに１時間攪拌した。０℃に冷却してすぐに、水（１０ｍｌ）を滴下して加え、結果得られた混合物をろ過し、固体を、水（２ｍｌ）、続いて酢酸エチル（５ｍｌ）で洗浄し、真空下で、４０℃で乾燥させて、６−（ベンジルスルファニル）−３−ヒドロキシピリジン−２（１Ｈ）−オンを得た（３５ｍｇ、２０％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.20 - 7.35 (m, 5 H), 6.55 - 6.60 (m, 1 H), 6.42 - 6.45 (m, 1 H)及び4.15 (s, 2 H)．
MS ES+ 234.
【０２１１】
３．  本発明の化合物の生物学的有効性
インビトロ（Ｉｎ  Ｖｉｔｒｏ）でのＤＡＡＯ酵素アッセイ
【０２１２】
ＤＡＡＯ酵素を阻害する化合物の機能活性を、Ｄ−セリンの触媒反応の副産物であって、Ａｍｐｌｅｘ  Ｒｅｄ（インビトロジェン社（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ））検出を用いて定量的に測定できるＨ2Ｏ2を使用して決定した。Ａｍｐｌｅｘ（登録商標）  Ｒｅｄ試薬は、過酸化水素の存在のもと、１：１の化学量論で過酸化水素（Ｈ2Ｏ2）と反応し、高度に蛍光性のレゾルフィン（励起／放出極大＝５７０／５８５ｎｍ）を生成する無色の基質である。蛍光の変化を、蛍光プレートリーダー、Ｅｎｖｉｓｉｏｎ（パーキンエルマー社（Perkin Elmer））により監視し、ＤＡＡＯ活性の増加は、Ｄ−セリンを加えてすぐに、容易に検出され、この応答が抑制されることを、試験化合物を適用して観測した。
【０２１３】
ヒトＤＡＡＯ酵素は、武田薬品工業（大阪）から供給を受け、各バッチは、同程度の活性レベルを与える濃度において試験し使用した。Ｄ−セリンのＫmを各酵素バッチについて測定し整合性を維持した。このＫmを、以後のアッセイで使用した。
【０２１４】
アッセイの当日には、化合物をＤＳＭＯ中に順次希釈した後、アッセイ緩衝剤（２０ｍＭのトリス  ｐｈ７．４）を用いて１：２０に希釈した。アッセイ緩衝剤の一部５μｌを、３８４個の透明底面で黒色の壁をもつプレート（clear base black walled plate）をもつウェル(コーニング社（Corning）)に加え、続いて、希釈した化合物５μｌを、Ｂｒａｖｏ液体ハンドラー(アジレントテクノロジー社（Agilent technologies）)を用いて、自動化されたプレートからプレートへの移動を介して加え、その後、ヒトＤＡＡＯ酵素５μｌ、さらに続いて５μｌのＤ−セリン５０ｍＭを、陰性対照ウェル以外のすべてに加えた（最終濃度１０ｍＭ）。最後に５μｌのＡｍｐｌｅｘ  ｒｅｄ試薬（インビトロジェン社）を、製造元のプロトコルに従ってすべてのウェルに加えた。プレートを、暗所で６０分間、２５℃でインキュベーし、各ウェルにおける蛍光をＥｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダーで測定した。
【０２１５】
化合物のＩＣ50値は、十点の半対数スケールの用量応答研究から決定され、１０ｍＭのＤ−セリンの存在のもと、ＤＡＡＯ活性の５０％阻害を予防するのに必要な化合物濃度を表す。濃度応答曲線は、各データ点についての二重のウェルの平均を用いて作成し、非線形回帰、及び四つのパラメータの曲線フィットを用いて分析した。
【０２１６】
【表３】
2014520790.tif 000115
【０２１７】
これらの結果は、本発明の化合物が、ＤＡＡＯ酵素に対して強力な阻害活性を有することを示している。上に試験した化合物は、有意に５μＭ未満のＩＣ50値を示しており、最も強力な化合物は、ＤＡＡＯ酵素において、２５０ｎＭ未満のＩＣ50値をもつ活性を示している。従って、本発明の化合物は、上に考察したような、ＤＡＡＯ酵素活性が関与する状態の予防又は治療における有用性を有することが期待される。
【０２１８】
加えて、本発明の化合物は、様々に有利な薬剤的及び／又は毒物学的プロファイルを、そうしたパラメータについて多様な標準的試験で試験される場合に、有する。例えば本発明の化合物は、薬剤的及び／又は毒物学的試験により特性評価される場合、ｉｎ  ｖｉｖｏでの使用において一つ又は複数の潜在的に有用な特徴をもち、それらの試験には：ｈＥＲＧ相互作用（これは、潜在的心臓毒性の表れ、及び、例えばＰａｔｃｈＸｐｒｅｓｓ  ７０００Ａプラットフォームを用いたヒトｅｔｈｅｒ−ａ−ｇｏ−ｇｏ関連遺伝子に及ぼす化合物の効果の尺度である）；ＣｙｐＰ450相互作用（これは、薬物相互作用研究に関するＦＤＡ起案ガイドライン(study design, data analysis and implications for dosing and labeling)(Sep. 2006)に従い測定し得る。ｗｗｗ．ｆｄａ．ｇｏｖ参照）；光毒性（例えば、化学品の試験に関するＯＥＣＤガイドライン: 432 In Vitro 3T3 Neutral Red Uptake phototoxicity test, April 2004に概説されているアッセイの詳細に従うプロトコルを用いて）；薬物動態パラメータの決定（例えば、複数経路を介したｉｎ  ｖｉｖｏ投与に従い、並びに化合物の血漿濃度は、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳプロトコルを用いて静脈血試料から決定される）；及びｉｎ  ｖｉｖｏでの受容体占拠率（例えば、Medhurst et al., Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 2007, 321, 1032に基づくプロトコルを用いて決定される）が挙げられる。薬物分子の特性評価に関するこれらの標準的試験は、当業者には周知である。
【国際調査報告】
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