(57)【要約】  次式Ｉの化合物を提供する：2014528467.tif 000160式中：Ｒ2は、次式ＩＩのものであり：2014528467.tif 000161ここで、Ｘは次よりなる群から選択され：ＯＨ、ＳＨ、ＣＯ2Ｈ、ＣＯＨ、Ｎ＝Ｃ＝Ｏ、ＮＨＮＨ2、ＣＯＮＨＮＨ2、2014528467.tif 0001622014528467.tif 000163ＮＨＲN（ここで、ＲNはＨ及びＣ1〜4アルキルを含む基から選択される）；ＲC1、ＲC2及びＲC3はＨ及び非置換Ｃ1〜2アルキルから独立に選択され；Ｒ12は次よりなる群から選択され：（ｉａ）ハロ、ニトロ、シアノ、エーテル、Ｃ1〜7アルキル、Ｃ3〜7ヘテロシクリル及びビスオキシ−Ｃ1〜3アルキレンよりなる群から選択される１個以上の置換基により置換されていてよいＣ5〜10アリール基；（ｉｂ）Ｃ1〜5飽和脂肪族アルキル；（ｉｃ）Ｃ3〜6飽和シクロアルキル；（ｉｄ）2014528467.tif 000164（ここで、Ｒ21、Ｒ22及びＲ23の各々は、独立して、Ｈ、Ｃ1〜3飽和アルキル、Ｃ2〜3アルケニル、Ｃ2〜3アルキニル及びシクロプロピルから選択され、ここで、Ｒ12基における炭素原子の総数は５以下である）；（ｉｅ）2014528467.tif 000165（ここで、Ｒ25a及びＲ25bの一方はＨであり、他方はフェニル（該フェニルは、ハロ、メチル、メトキシで置換されていてよい）、ピリジル及びチオフェニルから選択される）；及び（ｉｆ）2014528467.tif 000166（ここで、Ｒ24は次のものから選択される：Ｈ；Ｃ1〜3飽和アルキル；Ｃ2〜3アルケニル；Ｃ2〜3アルキニル；シクロプロピル；ハロ、メチル、メトキシから選択される基で置換されていてよいフェニル；ピリジル；及びチオフェニル）；Ｒ6及びＲ9は、独立して、Ｈ、Ｒ、ＯＨ、ＯＲ、ＳＨ、ＳＲ、ＮＨ2、ＮＨＲ、ＮＲＲ’、ニトロ、Ｍｅ3Ｓｎ及びハロから選択され；Ｒ及びＲ’は、独立して、置換されていてもよいＣ1〜12アルキル、Ｃ3〜20ヘテロシクリル及びＣ5〜20アリール基から選択され；Ｒ7は、Ｈ、Ｒ、ＯＨ、ＯＲ、ＳＨ、ＳＲ、ＮＨ2、ＮＨＲ、ＮＨＲＲ’、ニトロ、Ｍｅ3Ｓｎ及びハロから選択され；（ａ）Ｒ10はＨであり、そしてＲ11はＯＨ、ＯＲA（ここでＲAはＣ1〜4アルキルである）であるか；（ｂ）Ｒ10及びＲ11は、それらが結合している窒素原子と炭素原子との間に窒素−炭素二重結合を形成するか；又は（ｃ）Ｒ10はＨであり、Ｒ11はＳＯzＭ（ここで、ｚは２又は３であり、Ｍは１価の薬学的に許容される陽イオンである）であるか；のいずれかであり、Ｒ”はＣ3〜12アルキレン基であり、この鎖は、１個以上のヘテロ原子及び／又は芳香族環によって中断されていてよく；Ｙ及びＹ’は、Ｏ、Ｓ又はＮＨから選択され；Ｒ6’、Ｒ7’、Ｒ9’は、それぞれＲ6、Ｒ7及びＲ9と同じ基から選択され、Ｒ10’及びＲ11’は、Ｒ10及びＲ11と同じであり、ここで、Ｒ11及びＲ11’がＳＯzＭである場合には、Ｍは薬学的に許容できる２価の陽イオンであることができる。
2014528467.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
次式Ｉの化合物：
【化１】
2014528467.tif 000137
式中：
Ｒ2は、式ＩＩのものであり：
【化２】
2014528467.tif 000138
ここで、Ｘは次よりなる群から選択され：ＯＨ、ＳＨ、ＣＯ2Ｈ、ＣＯＨ、Ｎ＝Ｃ＝Ｏ、ＮＨＮＨ2、ＣＯＮＨＮＨ2、
【化３】
2014528467.tif 000139
【化４】
2014528467.tif 000140
ＮＨＲN、ここで、ＲNはＨ及びＣ1〜4アルキルを含む基から選択され；
ＲC1、ＲC2及びＲC3はＨ及び非置換Ｃ1〜2アルキルから独立に選択され；
そして：
Ｒ12は次よりなる群から選択され：
（ｉａ）ハロ、ニトロ、シアノ、エーテル、Ｃ1〜7アルキル、Ｃ3〜7ヘテロシクリル及びビスオキシ−Ｃ1〜3アルキレンよりなる群から選択される１個以上の置換基により置換されていてよいＣ5〜10アリール基；
（ｉｂ）Ｃ1〜5飽和脂肪族アルキル；
（ｉｃ）Ｃ3〜6飽和シクロアルキル；
（ｉｄ）
【化５】
2014528467.tif 000141
（ここで、Ｒ21、Ｒ22及びＲ23の各々は、独立して、Ｈ、Ｃ1〜3飽和アルキル、Ｃ2〜3アルケニル、Ｃ2〜3アルキニル及びシクロプロピルから選択され、ここで、Ｒ12基における炭素原子の総数は５以下である）；
（ｉｅ）
【化６】
2014528467.tif 000142
（ここで、Ｒ25a及びＲ25bの一方はＨであり、他方はフェニル（該フェニルは、ハロ、メチル、メトキシで置換されていてよい）、ピリジル及びチオフェニルから選択される）；及び
（ｉｆ）
【化７】
2014528467.tif 000143
（ここで、Ｒ24は次のものから選択される：Ｈ；Ｃ1〜3飽和アルキル；Ｃ2〜3アルケニル；Ｃ2〜3アルキニル；シクロプロピル；ハロ、メチル、メトキシから選択される基で置換されていてよいフェニル；ピリジル；及びチオフェニル）；
Ｒ6及びＲ9は、独立して、Ｈ、Ｒ、ＯＨ、ＯＲ、ＳＨ、ＳＲ、ＮＨ2、ＮＨＲ、ＮＲＲ’、ニトロ、Ｍｅ3Ｓｎ及びハロから選択され；
Ｒ及びＲ’は、独立して、置換されていてもよいＣ1〜12アルキル、Ｃ3〜20ヘテロシクリル及びＣ5〜20アリール基から選択され；
Ｒ7は、Ｈ、Ｒ、ＯＨ、ＯＲ、ＳＨ、ＳＲ、ＮＨ2、ＮＨＲ、ＮＨＲＲ’、ニトロ、Ｍｅ3Ｓｎ及びハロから選択され；
（ａ）Ｒ10はＨであり、そしてＲ11はＯＨ、ＯＲA（ここでＲAはＣ1〜4アルキルである）であるか；
（ｂ）Ｒ10及びＲ11は、それらが結合している窒素原子と炭素原子との間に窒素−炭素二重結合を形成するか；又は
（ｃ）Ｒ10はＨであり、Ｒ11はＳＯzＭ（ここで、ｚは２又は３であり、Ｍは１価の薬学的に許容される陽イオンである）であるか；
のいずれかであり、
Ｒ”はＣ3〜12アルキレン基であり、この鎖は、１個以上のヘテロ原子及び／又は芳香族環によって中断されていてよく；
Ｙ及びＹ’は、Ｏ、Ｓ又はＮＨから選択され；
Ｒ6’、Ｒ7’、Ｒ9’は、それぞれＲ6、Ｒ7及びＲ9と同じ基から選択され、Ｒ10’及びＲ11’は、Ｒ10及びＲ11と同じであり、ここで、Ｒ11及びＲ11’がＳＯzＭである場合には、Ｍは薬学的に許容できる２価の陽イオンであることができる。
【請求項２】
Ｒ7がＨ、ＯＨ及びＯＲから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ7がＣ1〜4アルキルオキシ基である、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
ＹがＯである、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ”がＣ3〜7アルキレンである、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ9がＨである、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ6がＨ及びハロから選択される、請求項１〜６のいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
ＲC1、ＲC2及びＲC3がＨ及びメチルから独立して選択される、請求項１〜７のいずれかに記載の化合物。
【請求項９】
ＲC1、ＲC2及びＲC3が全てＨである、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
ＲC1、ＲC2及びＲC3が全てメチルである、請求項８に記載の化合物。
【請求項１１】
ＸがＯＨ、ＳＨ、ＣＯ2Ｈ、−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ及びＮＨ2から選択される、請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物。
【請求項１２】
ＸがＮＨ2である、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ12がＣ5〜7アリール基である、請求項１〜１２のいずれかに記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ12がフェニルである、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ12がＣ8〜10アリール基である、請求項１〜１２のいずれかに記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ12が１〜３個の置換基を保持する、請求項１３〜１５のいずれかに記載の化合物。
【請求項１７】
前記置換基がメトキシ、エトキシ、フルオロ、クロロ、シアノ、ビスオキシメチレン、メチルピペラジニル、モルホリノ及びメチルチオフェニルから選択される、請求項１３〜１６のいずれかに記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ12がＣ1〜5飽和脂肪族アルキル基である、請求項１〜１２のいずれかに記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ12がメチル、エチル又はプロピルである、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ12がＣ3〜6飽和シクロアルキル基である、請求項１〜１２のいずれかに記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ12がシクロプロピルである、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ12が次式：
【化８】
2014528467.tif 000144
の基である、請求項１〜１２のいずれかに記載の化合物。
【請求項２３】
前記Ｒ12基中の炭素原子の総数が４以下である、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２４】
前記Ｒ12基中の炭素原子の総数が３以下である、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ21、Ｒ22及びＲ23の一つがＨであり、他の２つの基がＨ、Ｃ1〜3飽和アルキル、Ｃ2〜3アルケニル、Ｃ2〜3アルキニル及びシクロプロピルから選択される、請求項２２〜２４のいずれかに記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ21、Ｒ22及びＲ23の二つがＨであり、他の基がＨ、Ｃ1〜3飽和アルキル、Ｃ2〜3アルケニル、Ｃ2〜3アルキニル及びシクロプロピルから選択される、請求項２２〜２４のいずれかに記載の化合物。
【請求項２７】
式中：Ｒ12が次式：
【化９】
2014528467.tif 000145
の基である、請求項１〜１２のいずれかに記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒ12が次の基：
【化１０】
2014528467.tif 000146
である、請求項２７に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｒ12が次式：
【化１１】
2014528467.tif 000147
である、請求項１〜１２のいずれかに記載の化合物。
【請求項３０】
Ｒ24がＨ、メチル、エチル、エテニル及びエチニルから選択される、請求項２９に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｒ24がＨ及びメチルから選択され、請求項３０に記載の化合物。
【請求項３２】
Ｒ10とＲ11とが窒素−炭素二重結合を形成する、請求項１〜３１のいずれかに記載の化合物。
【請求項３３】
Ｒ6’、Ｒ7’、Ｒ9’、Ｒ10’、Ｒ11’及びＹ’が、それぞれＲ6、Ｒ7、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11及びＹと同一である、請求項１〜３２のいずれかに記載の化合物。
【請求項３４】
増殖性疾患を治療するための医薬の製造における、請求項１〜３３のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項３５】
増殖性疾患の治療に使用するための請求項１〜３３のいずれかに記載の化合物。
【請求項３６】
次式ＩＩの化合物：
【化１２】
2014528467.tif 000148
式中：
Ｒ2、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ9、Ｙ、Ｒ”、Ｙ’、Ｒ12、Ｒ6’、Ｒ7’及びＲ9’は、請求項１〜３１のいずれかにおいて式Ｉの化合物について定義したとおりであり；
（ａ）Ｒ10は、カルバメート窒素保護基であり、Ｒ11はＯ−ＰｒｏｔOである（ＰｒｏｔOは酸素保護基である）か；
（ｂ）Ｒ10はヘミアミナール窒素保護基であり、Ｒ11はオキソ基であるか；
のいずれかであり、
Ｒ10’及びＲ11’はＲ10及びＲ11と同じである。
【請求項３７】
Ｒ10がＴｒｏｃである、請求項３６に記載の化合物。
【請求項３８】
Ｒ11がＯＴＢＳである、請求項３６又は３７に記載の化合物。
【請求項３９】
Ｒ11がオキソであり、Ｒ10がＳＥＭである、請求項３６に記載の化合物。
【請求項４０】
次式ＩＩＩを有する結合体：
Ｌ  −（ＬＵ−Ｄ）p            （Ｉ）  
式中：Ｌはリガンド単位であり、
ＬＵはリンカー単位であり、
ｐは１〜２０であり、そして
Ｄは、請求項１〜３３のいずれかに記載のＰＢＤ二量体である薬剤単位であり、ＬＵはＲ2のＸ置換基を介してＤに結合する。
【請求項４１】
前記リンカー単位（ＬＵ）が次式ＩＩＩａ又はＩＩＩｂを有する請求項４０に記載の結合体：
−Ａ1a−Ｌ1s−Ｌ2y−（ＩＩＩａ）
式中：
−Ａ1−は、ストレッチャー単位であり、
ａは１又は２であり、
−Ｌ1−は、特異性単位であり、
ｓは０〜１２の範囲の整数であり、
−Ｌ2−はスペーサー単位であり、
ｙは０、１又は２であり、そして
ｐは１〜２０であり；又は
【化１３】
2014528467.tif 000149
式中：
−Ａ1−は、ストレッチャー単位（Ｌ2）に結合したストレッチャー単位であり、
ａは１又は２であり、
−Ｌ1−は、ストレッチャー単位（Ｌ2）に結合した特異性単位であり、
ｓは１〜１２の範囲の整数であり、
−Ｌ2−はスペーサー単位であり、
ｙは１又は２であり、そして
ｐは１〜２０である。
【請求項４２】
前記リンカー単位（ＬＵ）が式ＩＩＩａを有する、請求項４１に記載の結合体。
【請求項４３】
Ａ1が次のものから選択される、請求項４２に記載の結合体。
【化１４】
2014528467.tif 000150
ここで、アスタリスクは、Ｌ1への結合点を示し、波線は、リガンド単位への結合点を示し、そしてｎは０〜６である；
【化１５】
2014528467.tif 000151
ここで、アスタリスクは、Ｌ1への結合点を示し、波線は、リガンド単位への結合点を示し、そしてｎは０〜６である；
【化１６】
2014528467.tif 000152
ここで、アスタリスクは、Ｌ1への結合点を示し、波線は、リガンド単位への結合点を示し、ｎは０又は１であり、そしてｍは０〜３０である；或いは
【化１７】
2014528467.tif 000153
ここで、アスタリスクは、Ｌ1への結合点を示し、波線は、リガンド単位への結合点を示し、ｎは０又は１であり、そしてｍは０〜３０である。
【請求項４４】
Ａ1が
【化１８】
2014528467.tif 000154
（ここで、アスタリスクは、Ｌ1への結合点を示し、波線は、リガンド単位への結合点を示し、そしてｎは０〜６である。）である、請求項４２に記載の結合体。
【請求項４５】
ｎが５である、請求項４４に記載の結合体。
【請求項４６】
Ｌ1がアミノ酸配列を含む、請求項４１〜４５のいずれかに記載の結合体。
【請求項４７】
Ｌ1がジペプチドである、請求項４６に記載の結合体。
【請求項４８】
Ｌ1がバリン−アラニン、バリン−シトルリン及びフェニルアラニン−リシンよりなる群から選択される、請求項４７に記載の結合体。
【請求項４９】
ｙが０である、請求項４１〜４８のいずれかに記載の結合体。
【請求項５０】
ｙが１又は２である、請求項４１〜４９のいずれかに記載の結合体。
【請求項５１】
Ｌ2が
【化１９】
2014528467.tif 000155
（ここで、アスタリスクは、薬剤単位への結合点を示し、波線はＬ1への結合点を示し、Ｙは−Ｎ（Ｈ）−、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−であり、ｎは０〜３である。）である、請求項５０に記載の結合体。
【請求項５２】
Ｌ2が
【化２０】
2014528467.tif 000156
である、請求項５１に記載の結合体。
【請求項５３】
請求項４０〜５２のいずれかに記載の結合体の、増殖性疾患又は自己免疫疾患を治療するための医薬の製造における使用。
【請求項５４】
請求項４０〜５２のいずれかに記載の結合体の、増殖性疾患又は自己免疫疾患を治療するための使用。
【請求項５５】
請求項４０〜５２のいずれかに記載の結合体の有効量を投与することを含む、増殖性疾患又は自己免疫疾患を有する哺乳動物の治療方法。
【請求項５６】
次式Ｖ：
ＬＵ−Ｄ（Ｖ）  
の薬剤リンカー又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（式中、ＬＵはリンカー単位であり、Ｄは請求項１〜３３のいずれかに記載のＰＢＤ二量体である薬剤単位であるが、ただし、Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＣＯ2、ＣＯ、ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）、ＮＨＮＨ、ＣＯＮＨＮＨ、
【化２１】
2014528467.tif 000157
【化２２】
2014528467.tif 000158
ＮＲN（ここで、ＲNはＨ及びＣ1〜4アルキルよりなる群から選択される）
から選択されるものとする。）。
【請求項５７】
次式の請求項５６に記載の薬剤リンカー：
（ａ）
【化２３】
2014528467.tif 000159
ここで、Ｇ1は、リガンド単位への結合を形成するためのストレッチャー基であり、Ｌ1は特異性単位であり、Ｌ2は共有結合であり又は−ＯＣ（＝Ｏ）−と共に自壊性基を形成し；或いは
（ｂ）Ｇ1−Ｌ1−Ｌ2−Ｄ
ここで、Ｇ1はリガンド単位への結合を形成するためのストレッチャー単位であり、Ｌ1は特異性単位であり、Ｌ2は共有結合又は自壊性基であり；
ここで、Ｌ1及びＬ2は請求項４１〜５２のいずれかで定義したとおりである。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ピロロベンゾジアゼピン、特に、Ｃ２位にＣ２−Ｃ３二重結合及びアリール基を有する第１単量体単位と、Ｃ２位にＣ２−Ｃ３二重結合及び置換プロピレン基を有する第２単量体単位とを有するピロロベンゾジアゼピン二量体、並びに標的結合体へのそれらの介在に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
いくつかのピロロベンゾジアゼピン（ＰＢＤ）には、ＤＮＡの特定の配列を認識して結合する能力がある。好ましい配列はＰｕＧＰｕである。最初のＰＢＤ抗腫瘍抗生物質であるアントラマイシンは、１９６５年に発見された（Ｌｅｉｍｇｒｕｂｅｒ，外，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，８７，５７９３−５７９５（１９６５）；Ｌｅｉｍｇｒｕｂｅｒ，外，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，８７，５７９１−５７９３（１９６５））。それ以来、天然に存在する多数のＰＢＤが報告されており、多数の合成経路が様々なアナログに対して開発されている（Ｔｈｕｒｓｔｏｎ，外，Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．１９９４，４３３−４６５（１９９４）；Ａｎｔｏｎｏｗ，Ｄ．及びＴｈｕｒｓｔｏｎ，Ｄ．Ｅ．，Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．２０１１  １１１（４），２８１５−２８６４）。ファミリー化合物としては、アブベイマイシン（Ｈｏｃｈｌｏｗｓｋｉ外，Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ，４０，１４５−１４８（１９８７））、キカマイシン（Ｋｏｎｉｓｈｉ外，Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ，３７，２００−２０６（１９８４））、ＤＣ−８１（特開昭５８−１８０４８７号公報；Ｔｈｕｒｓｔｏｎ外，Ｃｈｅｍ．Ｂｒｉｔ．，２６，７６７−７７２（１９９０）；Ｂｏｓｅ外，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，４８，７５１−７５８（１９９２））、マゼトラマイシン（Ｋｕｍｉｎｏｔｏ外，Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ，３３，６６５−６６７（１９８０））、ネオトラマイシンＡ及びＢ（Ｔａｋｅｕｃｈｉ外，Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ，２９，９３−９６（１９７６））、ポロトラマイシン（Ｔｓｕｎａｋａｗａ，外，Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ，４１，１３６６−１３７３（１９８８））、プロトラカルシン（Ｓｈｉｍｉｚｕ外，Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ，２９，２４９２−２５０３（１９８２）；Ｌａｎｇｌｅｙ及びＴｈｕｒｓｔｏｎ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，５２，９１−９７（１９８７））、シバノミシン（ＤＣ−１０２）（Ｈａｒａ外，Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ，４１，７０２−７０４（１９８８）；Ｉｔｏｈ外，Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ，４１，１２８１−１２８４（１９８８））、シビロマイシン（Ｌｅｂｅｒ外，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１１０，２９９２−２９９３（１９８８））及びトママイシン（Ａｒｉｍａ外，Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ，２５，４３７−４４４（１９７２））が挙げられる。ＰＢＤは次の一般構造のものである：
【化１】
2014528467.tif 000003
これらのものは、それらの芳香族Ａ環及びピロロＣ環の両方における置換基の数、種類及び位置、並びにＣ環の飽和度が相違する。Ｂ環中には、ＤＮＡのアルキル化を担当する求電子性中心であるＮ１０−Ｃ１１位にイミン（Ｎ＝Ｃ）、カルビノールアミン（ＮＨ−ＣＨ（ＯＨ））、又はカルビノールアミンメチルエーテル（ＮＨ−ＣＨ（ＯＭｅで））のいずれかが存在する。既知の天然物の全ては、キラルＣ１１ａ位に（Ｓ）−配置を有し、これはＣ環からＡ環の方に見て右回りのねじれを与える。これは、それらにＢ型ＤＮＡの副溝とのイソヘリシティーのために好適な三次元形状を与え、これにより結合部位にぴたりと嵌ることになる（Ｋｏｈｎ，Ｉｎ  Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ  ＩＩＩ．Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ｐｐ．３−１１（１９７５）；Ｈｕｒｌｅｙ及びＮｅｅｄｈａｍ−ＶａｎＤｅｖａｎｔｅｒ，Ａｃｃ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．，１９，２３０−２３７（１９８６））。副溝に付加物を形成する能力は、それらがＤＮＡプロセシングを妨害すること、すなわちそれらを抗腫瘍剤として使用することを可能にする。
【０００３】
これらの分子の生物学的活性が柔軟性アルキレンリンカーを介してそれらのＣ８／Ｃ’−ヒドロキシル官能基により２つのＰＢＤ単位を結合させることによって増強され得ることは以前に開示された（Ｂｏｓｅ，Ｄ．Ｓ．外，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１１４，４９３９−４９４１（１９９２）；Ｔｈｕｒｓｔｏｎ，Ｄ．Ｅ．外，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，６１，８１４１−８１４７（１９９６））。ＰＢＤ二量体は、主としてそれらの生物学的活性に関与すると考えられるパリンドローム５’−ＰｕＧＡＴＣ−Ｐｙ−３’鎖間架橋などの配列選択的ＤＮＡ損傷を形成すると考えられる（Ｓｍｅｌｌｉｅ，Ｍ．外，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，４２，  ８２３２−８２３９（２００３）；Ｍａｒｔｉｎ，Ｃ．外，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，４４，４１３５−４１４７）。ＰＢＤ二量体の一例であるＳＧ２０００（ＳＪＧ−１３６）：
【化２】
2014528467.tif 000004
は、近年腫瘍学領域において第ＩＩ期臨床試験に入っている（Ｇｒｅｇｓｏｎ，Ｓ．外，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４４，７３７−７４８（２００１）；Ａｌｌｅｙ，  Ｍ．Ｃ．外，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，６４，６７００−６７０６（２００４）；Ｈａｒｔｌｅｙ，Ｊ．Ａ．外，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，６４，６６９３−６６９９（２００４））。
【０００４】
さらに近年、本発明者は、ＷＯ２００５／０８５２５１号において、Ｃ２アリール置換基を有するＰＢＤ二量体化合物、例えばＳＧ２２０２（ＺＣ−２０７）：
【化３】
2014528467.tif 000005
及びＷＯ２００６／１１１７５９号においてこのようなＰＢＤ化合物の重亜硫酸塩、例えばＳＧ２２８５（ＺＣ−４２３）を開示した：
【化４】
2014528467.tif 000006
【０００５】
これらの化合物は、非常に有用な細胞毒性剤であることが示されている（Ｈｏｗａｒｄ，Ｐ．Ｗ．外，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（２００９），１９（２２），６４６３−６４６６，ｄｏｉ：１０．１０１６／ｊ．ｂｍｃｌ．２００９．０９．０１２）。
【０００６】
これらの非常に効能のある化合物がＤＮＡを架橋する際に作用する態様のため、これらの分子は対称的に作製されてきた。これは、すでに二量体結合を形成した複数のＰＢＤ部分を同時に構築することによって、又はすでに構築されたＰＢＤ部分と二量体結合基とを反応させることによって、簡単な合成を提供する。
【０００７】
ＷＯ２０１０／０４３８８０号には、各単量体のＣ２位にアリール基を有する非対称二量体ＰＢＤ化合物が記載されており、ここで、これらのアリール基の一つは、この化合物を別の部分に結合させるためのアンカーを与えるように設計された置換基を保持する。ＷＯ２０１１／１３０６１３号として公開された、２０１１年４月１５日出願の同時係属国際出願ＰＣＴ／ＵＳ２０１１／０３２６６４号には、標的の結合体中におけるこれらのＰＢＤ二量体化合物の介在が記載されている。ＷＯ２０１１／１３０６１６号として公開された、２０１１年４月１５日出願の同時係属国際出願ＰＣＴ／ＵＳ２０１１／０３２６６８号には、非対称二量体ＰＢＤ化合物であって、この化合物を別の部分に結合させるためのアンカーを与えるように設計された置換基を有する一方の単量体のＣ２位にアリール基を有し、別の単量体がＣ２位に非芳香族基を有するものが記載されている。また、標的結合体におけるこれらの化合物の介在も記載されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】特開昭５８−１８０４８７号公報
【特許文献２】国際公開第２００５／０８５２５１号パンフレット
【特許文献３】国際公開第２００６／１１１７５９号パンフレット
【特許文献４】国際公開第２０１０／０４３８８０号パンフレット
【特許文献５】国際公開第２０１１／１３０６１３号パンフレット
【特許文献６】国際公開第２０１１／１３０６１６号パンフレット
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】Ｌｅｉｍｇｒｕｂｅｒ，外，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，８７，５７９３−５７９５（１９６５）
【非特許文献２】Ｌｅｉｍｇｒｕｂｅｒ，外，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，８７，５７９１−５７９３（１９６５）
【非特許文献３】Ｔｈｕｒｓｔｏｎ外，Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．１９９４，４３３−４６５（１９９４）
【非特許文献４】Ａｎｔｏｎｏｗ，Ｄ．及びＴｈｕｒｓｔｏｎ，Ｄ．Ｅ．，Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．２０１１  １１１（４），２８１５−２８６４
【非特許文献５】Ｈｏｃｈｌｏｗｓｋｉ外，Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ，４０，１４５−１４８（１９８７）
【非特許文献６】Ｋｏｎｉｓｈｉ外，Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ，３７，２００−２０６（１９８４）
【非特許文献７】Ｔｈｕｒｓｔｏｎ外，Ｃｈｅｍ．Ｂｒｉｔ．，２６，７６７−７７２（１９９０）
【非特許文献８】Ｂｏｓｅ外，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，４８，７５１−７５８（１９９２）、
【非特許文献９】Ｋｕｍｉｎｏｔｏ外，Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ，３３，６６５−６６７（１９８０）
【非特許文献１０】Ｔａｋｅｕｃｈｉ外，Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ，２９，９３−９６（１９７６）、
【非特許文献１１】Ｔｓｕｎａｋａｗａ外，Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ，４１，１３６６−１３７３（１９８８）
【非特許文献１２】Ｓｈｉｍｉｚｕ外，Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ，２９，２４９２−２５０３（１９８２）
【非特許文献１３】Ｌａｎｇｌｅｙ及びＴｈｕｒｓｔｏｎ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，５２，９１−９７（１９８７）
【非特許文献１４】Ｈａｒａ外，Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ，４１，７０２−７０４（１９８８）
【非特許文献１５】Ｉｔｏｈ外，Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ，４１，１２８１−１２８４（１９８８）
【非特許文献１６】Ｌｅｂｅｒ外，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１１０，２９９２−２９９３（１９８８）
【非特許文献１７】Ａｒｉｍａ外，Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ，２５，４３７−４４４（１９７２）
【非特許文献１８】Ｋｏｈｎ，Ｉｎ  Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ  ＩＩＩ．Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ｐｐ．３−１１（１９７５）
【非特許文献１９】Ｈｕｒｌｅｙ及びＮｅｅｄｈａｍ−ＶａｎＤｅｖａｎｔｅｒ，Ａｃｃ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．，１９，２３０−２３７（１９８６）
【非特許文献２０】Ｂｏｓｅ，Ｄ．Ｓ．外，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１１４，４９３９−４９４１（１９９２）
【非特許文献２１】Ｔｈｕｒｓｔｏｎ，Ｄ．Ｅ．外，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，６１，８１４１−８１４７（１９９６）
【非特許文献２２】Ｓｍｅｌｌｉｅ，Ｍ．外，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，４２，８２３２−８２３９（２００３）
【非特許文献２３】Ｍａｒｔｉｎ，Ｃ．外，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，４４，４１３５−４１４７
【非特許文献２４】Ｇｒｅｇｓｏｎ，Ｓ．外，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４４，７３７−７４８（２００１）
【非特許文献２５】Ａｌｌｅｙ，Ｍ．Ｃ．外，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，６４，６７００−６７０６（２００４）
【非特許文献２６】Ｈａｒｔｌｅｙ，Ｊ．Ａ．外，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，６４，６６９３−６６９９（２００４）
【非特許文献２７】Ｈｏｗａｒｄ，Ｐ．Ｗ．外，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（２００９），１９（２２），６４６３−６４６６
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
発明の開示
本発明者は、アンカーを有するアリール基の必要性を排除し、標的結合体に介在させるための非対称ＰＢＤ二量体化合物をさらに開発した。本発明において上記化合物を別の部分に結合させるためのアンカーを与えるように設計された置換基を有するＣ２基はプロピレン基である。これらの化合物は、合成するのが容易であり、かつ、それらの用途、特にそれらの生物学的特性及び結合体の合成、並びにこれらの結合体の生物学的特性に利点を有する。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明は、次式Ｉ：
【化５】
2014528467.tif 000007
又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物を有する化合物を含み、
ここで、式中。
Ｒ2は、式ＩＩのものであり：
【化６】
2014528467.tif 000008
ここで、Ｘは次よりなる群から選択され：ＯＨ、ＳＨ、ＣＯ2Ｈ、ＣＯＨ、Ｎ＝Ｃ＝Ｏ、ＮＨＮＨ2、ＣＯＮＨＮＨ2、
【化７】
2014528467.tif 000009
【化８】
2014528467.tif 000010
、ＮＨＲN、ここでＲNはＨ及びＣ1〜4アルキルを含む基から選択され；
ＲC1、ＲC2及びＲC3はＨ及び非置換Ｃ1〜2アルキルから独立に選択され；
そして
Ｒ12は次よりなる群から選択され：
（ｉａ）ハロ、ニトロ、シアノ、エーテル、Ｃ1〜7アルキル、Ｃ3〜7ヘテロシクリル及びビスオキシ−Ｃ1〜3アルキレンよりなる群から選択される１個以上の置換基により置換されていてよいＣ5〜10アリール基；
（ｉｂ）Ｃ1〜5飽和脂肪族アルキル；
（ｉｃ）Ｃ3〜6飽和シクロアルキル；
（ｉｄ）
【化９】
2014528467.tif 000011
（ここで、Ｒ21、Ｒ22及びＲ23の各々は、独立して、Ｈ、Ｃ1〜3飽和アルキル、Ｃ2〜3アルケニル、Ｃ2〜3アルキニル及びシクロプロピルから選択され、ここで、Ｒ12基における炭素原子の総数は５以下である）；
（ｉｅ）
【化１０】
2014528467.tif 000012
、（ここで、Ｒ25a及びＲ25bの一方はＨであり、他方はフェニル（該フェニルは、ハロ（ここで、Ｒ25a及びＲ25bの一方はＨであり、他方はフェニル（該フェニルは、ハロ、メチル、メトキシで置換されていてよい）、ピリジル及びチオフェニルから選択される）；及び
（ｉｆ）
【化１１】
2014528467.tif 000013
（Ｒ24は次のものから選択される：Ｈ；Ｃ1〜3飽和アルキル；Ｃ2〜3アルケニル；Ｃ2〜3アルキニル；シクロプロピル；ハロ、メチル、メトキシから選択される基で置換されていてよいフェニル；ピリジル；及びチオフェニル）；
Ｒ6及びＲ9は、独立して、Ｈ、Ｒ、ＯＨ、ＯＲ、ＳＨ、ＳＲ、ＮＨ2、ＮＨＲ、ＮＲＲ’、ニトロ、Ｍｅ3Ｓｎ及びハロから選択され；
Ｒ及びＲ’は、独立して、置換されていてもよいＣ1〜12アルキル、Ｃ3〜20ヘテロシクリル及びＣ5〜20アリール基から選択され；
Ｒ7は、Ｈ、Ｒ、ＯＨ、ＯＲ、ＳＨ、ＳＲ、ＮＨ2、ＮＨＲ、ＮＨＲＲ’、ニトロ、Ｍｅ3Ｓｎ及びハロから選択され；
（ａ）Ｒ10はＨであり、そしてＲ11はＯＨ、ＯＲA（ここでＲAはＣ1〜4アルキルである）であるか；又は
（ｂ）Ｒ10及びＲ11は、それらが結合している窒素原子と炭素原子との間に窒素−炭素二重結合を形成するか；又は
（ｃ）Ｒ10はＨであり、Ｒ11はＳＯzＭ（ここで、ｚは２又は３であり、Ｍは１価の薬学的に許容される陽イオンである）であるか；
のいずれかであり、
Ｒ”は、鎖が１個以上のヘテロ原子、例えば、Ｏ、Ｓによって中断されていてもよいＣ3〜12アルキレン基、ＮＲN2（ここで、ＲN2はＨ又はＣ1〜4アルキルである）、及び／又は芳香環、例えばベンゼン又はピリジンである；
Ｙ及びＹ’は、Ｏ、Ｓ又はＮＨから選択され；
Ｒ6’、Ｒ7’、Ｒ9’は、それぞれＲ6、Ｒ7及びＲ9と同じ基から選択され、Ｒ10’及びＲ11’は、Ｒ10及びＲ11と同じであり、ここで、Ｒ11及びＲ11’がＳＯzＭである場合には、Ｍは薬学的に許容できる２価の陽イオンであることができる。
【００１２】
本発明の第二の態様は、増殖性疾患を治療するための医薬の製造における、本発明の第一の態様の化合物の使用を提供する。また、第二の態様は、増殖性疾患の治療に使用するための本発明の第一の態様の化合物も提供する。
【００１３】
当業者であれば、候補結合体が任意の特定の細胞型のための増殖状態を処置するかどうかを容易に決定することができる。例えば、特定の化合物により与えられる活性を評価するために好都合に使用できるアッセイを以下の実施例に記載している。
【００１４】
本発明の第三の態様は、次式ＩＩの化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物を含む：
【化１２】
2014528467.tif 000014
式中：
Ｒ2は、式ＩＩのものであり：
【化１３】
2014528467.tif 000015
ここで、Ｘは次よりなる群から選択され：ＯＨ、ＳＨ、ＣＯ2Ｈ、ＣＯＨ、Ｎ＝Ｃ＝Ｏ、ＮＨＮＨ2、ＣＯＮＨＮＨ2、
【化１４】
2014528467.tif 000016
、
【化１５】
2014528467.tif 000017
、ＮＨＲN（式中、ＲNはＨ及びＣ1〜4アルキルよりなる群から選択される。）、そして、
Ｒ12は次よりなる群から選択され：
（ｉａ）ハロ、ニトロ、シアノ、エーテル、Ｃ1〜7アルキル、Ｃ3〜7ヘテロシクリル及びビスオキシ−Ｃ1〜3アルキレンよりなる群から選択される１個以上の置換基により置換されていてよいＣ5〜10アリール基；
（ｉｂ）Ｃ1〜5飽和脂肪族アルキル；
（ｉｃ）Ｃ3〜6飽和シクロアルキル；
（ｉｄ）
【化１６】
2014528467.tif 000018
（ここで、Ｒ21、Ｒ22及びＲ23の各々は、独立して、Ｈ、Ｃ1〜3飽和アルキル、Ｃ2〜3アルケニル、Ｃ2〜3アルキニル及びシクロプロピルから選択され、ここで、Ｒ12基における炭素原子の総数は５以下である）；
（ｉｅ）
【化１７】
2014528467.tif 000019
（ここで、Ｒ25a及びＲ25bの一方はＨであり、他方はフェニル（該フェニルは、ハロ、メチル、メトキシで置換されていてよい）、ピリジル及びチオフェニルから選択される）；及び
（ｉｆ）
【化１８】
2014528467.tif 000020
（ここで、Ｒ24は次のものから選択される：Ｈ；Ｃ1〜3飽和アルキル；Ｃ2〜3アルケニル；Ｃ2〜3アルキニル；シクロプロピル；ハロ、メチル、メトキシから選択される基で置換されていてよいフェニル；ピリジル；及びチオフェニル）；
Ｒ6及びＲ9は、独立して、Ｈ、Ｒ、ＯＨ、ＯＲ、ＳＨ、ＳＲ、ＮＨ2、ＮＨＲ、ＮＲＲ’、ニトロ、Ｍｅ3Ｓｎ及びハロから選択され；
Ｒ及びＲ’は、独立して、置換されていてもよいＣ1〜12アルキル、Ｃ3〜20ヘテロシクリル及びＣ5〜20アリール基から選択され；
Ｒ7は、Ｈ、Ｒ、ＯＨ、ＯＲ、ＳＨ、ＳＲ、ＮＨ2、ＮＨＲ、ＮＨＲＲ’、ニトロ、Ｍｅ3Ｓｎ及びハロから選択され；
（ａ）Ｒ10は、カルバメート窒素保護基であり、Ｒ11はＯ−ＰｒｏｔOである（ＰｒｏｔOは酸素保護基である）か；又は
（ｂ）Ｒ10はヘミアミナール窒素保護基であり、Ｒ11はオキソ基であるか
のいずれかであり；
Ｒ”は、鎖が１個以上のヘテロ原子、例えば、Ｏ、Ｓによって中断されていてもよいＣ3〜12アルキレン基、ＮＲN2（ここで、ＲN2はＨ又はＣ1〜4アルキルである）、及び／又は芳香環、例えばベンゼン又はピリジンである；
Ｙ及びＹ’は、Ｏ、Ｓ又はＮＨから選択され；
Ｒ6’、Ｒ7’、Ｒ9’は、それぞれＲ6、Ｒ7及びＲ9と同じ基から選択され、Ｒ10’及びＲ11’は、Ｒ10及びＲ11と同じである。
【００１５】
本発明の第四の態様は、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物を、式ＩＩの化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物から、イミン結合の脱保護によって製造する方法を含む。
【００１６】
本発明の非対称二量体ＰＢＤ化合物は、対称二量体ＰＢＤ化合物の製造に従来使用されていたのとは異なる戦略によって作製される。特に、本発明者は、個別の方法の工程において対称ＰＢＤ二量体コアに各Ｃ２置換基を付加させることを伴う方法を開発した。したがって、本発明の第五の態様は、以下に記載の方法の工程の少なくとも一つを含む、本発明の第一又は第三の態様の化合物を製造する方法を提供する。
【００１７】
第六の態様では、本発明は、標的化剤に結合したＰＢＤ二量体を含む結合体に関し、ここで、該ＰＢＤ二量体は式Ｉのもの又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物（前出）である。
【００１８】
いくつかの実施形態では、結合体は、次式ＩＩＩ：
Ｌ−（ＬＵ−Ｄ）p              （ＩＩＩ）  
又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物を有し、式中、Ｌはリガンド単位（すなわち、標的化剤）であり、ＬＵはリンカー単位であり、ＤはＰＢＤ二量体（以下参照）である薬剤単位である。下付文字ｐは、１〜２０の整数である。したがって、結合体は、リンカー単位によって少なくとも１個の薬剤単位に共有結合したリガンド単位を含む。以下でより詳細に説明するリガンド単位は、標的部分に結合する標的化剤である。リガンド単位は、例えば、細胞成分（細胞結合剤）又は関心のある他の標的分子に特異的に結合できる。したがって、本発明は、例えば種々の癌及び自己免疫疾患の治療方法も提供する。これらの方法は、リガンド単位が、標的分子に特異的に結合する標的化剤である結合体のを使用することを含む。リガンド単位は、例えば、抗体、抗体の抗原結合断片又はＦｃ融合タンパク質といった他の結合剤などのタンパク質、ポリペプチド又はペプチドであることができる。
【００１９】
本発明の結合体において、ＰＢＤ二量体は、式Ｉのもの又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物であるが、ただし、Ｘは次よりなる群から選択され：*−Ｏ−+、*−Ｓ−+、*−ＣＯ2−+、*−ＣＯ−+、*−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）−+、*−ＮＨＮＨ−+、*−ＣＯＮＨＮＨ−+、
【化１９】
2014528467.tif 000021
、
【化２０】
2014528467.tif 000022
、
【化２１】
2014528467.tif 000023
、ここで、ＲNはＨ及びＣ1〜4アルキルよりなる群から選択され、そしてアスタリスクは、薬剤単位の残部への結合点を示し、波線又は+はリンカー単位への結合点を示す。
【００２０】
薬剤負荷は、リガンド単位（例えば、抗体）当たりの薬剤分子の数であるｐで表される。薬剤負荷はリガンド単位（例えば、Ａｂ又はｍＡｂ）あたり１〜２０個の薬剤単位（Ｄ）を範囲とすることができる。組成について、ｐは、組成中における結合体の平均薬剤負荷を表し、ｐは１〜２０の範囲である。
【００２１】
いくつかの実施形態では、ｐはリガンド単位あたり約１〜約８の薬剤単位である。いくつかの実施形態では、ｐは１である。いくつかの実施形態では、ｐは２である。いくつかの実施形態では、ｐはリガンド単位当たり約２〜８の薬剤単位である。いくつかの実施形態では、ｐは薬剤単位当たり約２〜６、２〜約５又は２〜約４の薬剤単位である。いくつかの実施形態では、ｐは、リガンド単位当たり約２、約４、約６又は約８の薬剤単位である。
【００２２】
結合体化反応による製造の際のリガンド単位当たりの薬剤単位の平均数は、質量分析、ＥＬＩＳＡアッセイ及びＨＰＬＣといった従来の手段によって特徴付けることができる。また、ｐに関する結合体の定量的分布も決定できる。いくつかの例では、他の薬物負荷を有する結合体からの、ｐが一定値である均質な結合体の分離、精製及び特徴付けは、逆相ＨＰＬＣ又は電気泳動などの手段によって達成できる。
【００２３】
第七の態様では、本発明は、結合単位に結合されたＰＢＤの二量体（上記参照）を含むリンカー・薬剤化合物（すなわち、薬剤・リンカー）に関する。これらの薬剤・リンカーは、標的化剤に結合したＰＢＤ二量体を含む結合体の合成のための中間体として使用できる。
【００２４】
これらの薬剤・リンカーは、次式Ｖ：
ＬＵ−Ｄ（Ｖ）  
又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物を有し、式中、ＬＵはリンカー単位であり、ＤはＰＢＤ二量体である薬剤単位である。
【００２５】
本発明の薬剤・リンカーでは、ＰＢＤ二量体は、式Ｉのもの又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物であるが、ただし、Ｘは次よりなる群から選択され：*−Ｏ−q、*−Ｓ−q、*−ＣＯ2−q、*−ＣＯ−q、*−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）−q、*−ＮＨＮＨ−q、*−ＣＯＮＨＮＨ−q、
【化２２】
2014528467.tif 000024
、
【化２３】
2014528467.tif 000025
、
【化２４】
2014528467.tif 000026
ここで、ＲNはＨ及びＣ1〜4アルキルよりなる群から選択され、そしてアスタリスクは薬剤単位の残部への結合点を示し、波線又はqはリンカー単位への結合点を示す。
【発明を実施するための形態】
【００２６】
定義
薬学的に許容できる陽イオン
薬学的に許容できる１価又は２価の陽イオンの例は、Ｂｅｒｇｅ外，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，６６，１−１９（１９７７）に記載されている。この文献を引用によりここに含める。
【００２７】
薬学的に許容できる陽イオンは、無機又は有機であることができる。
【００２８】
薬学的に許容できる１価の無機陽イオンの例としては、Ｎａ+及びＫ+などのアルカリ金属イオンが挙げられるが、これらに限定されない。薬学的に許容できる２価の無機陽イオンの例としては、Ｃａ2+及びＭｇ2+などのアルカリ土類陽イオンが挙げられるが、これらに限定されない。薬学的に許容できる有機陽イオンの例としては、アンモニウムイオン（すなわちＮＨ4+）及び置換アンモニウムイオン（例えばＮＨ3Ｒ+、ＮＨ2Ｒ2+、ＮＨＲ3+、ＮＲ4+）が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの好適な置換アンモニウムイオンの例は、次のものから誘導されるものである：エチルアミン、ジエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、トリエチルアミン、ブチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジン、ベンジルアミン、フェニルベンジルアミン、コリン、メグルミン及びトロメタミン、並びにリジン及びアルギニンなどのアミノ酸。一般的な第四級アンモニウムイオンの例はＮ（ＣＨ3）4+である。
【００２９】
置換基
本明細書で使用するときに、「置換されていてよい」という語句は、非置換であってもよく又は置換されていてもよい親基に関連する。
【００３０】
特に断らない限り、本発明で使用する「置換された」という用語は、１個以上の置換基を有する親基に関する。用語「置換基」は、ここでは従来の意味で使用され、共有結合している化学的部分又は適切な場合には、親基に融合された化学的部分を意味する。多種多様な置換基がよく知られており、様々な親基へのそれらの形成及び導入方法もよく知られている。
【００３１】
置換基の例を以下で詳しく説明する。
【００３２】
Ｃ1〜12アルキル：本明細書で使用される用語「Ｃ1〜12アルキル」とは、脂肪族又は脂環式であってよくかつ飽和又は不飽和であってもよい（例えば、部分的に不飽和、完全に不飽和）、１〜１２個の炭素原子を有する炭化水素化合物の炭素原子から水素原子を除去することにより得られる１価部分をいう。ここで使用するときに、用語「Ｃ1〜4アルキル」とは、脂肪族又は芳香族であってよく、かつ、飽和又は不飽和（例えば部分不飽和、完全に不飽和）であってよい、１〜４個の炭素原子を有する炭化水素化合物の炭素原子から１個の水素原子を除去することによって得られる１価部分をいう。したがって、用語「アルキル」には、以下に説明するサブクラスのアルケニル、アルキニル、シクロアルキルなどが含まれる。
【００３３】
飽和アルキル基の例としては、メチル（Ｃ1）、エチル（Ｃ2）、プロピル（Ｃ3）、ブチル（Ｃ4）、ペンチル（Ｃ5）、ヘキシル（Ｃ6）及びヘプチル（Ｃ7）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００３４】
飽和直鎖アルキル基の例としては、メチル（Ｃ1）、エチル（Ｃ2）、ｎ−プロピル（Ｃ3）、ｎ−ブチル（Ｃ4）、ｎ−ペンチル（アミル）（Ｃ5）、ｎ型ヘキシル（Ｃ6）及びｎ−ヘプチル（Ｃ7）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００３５】
飽和分岐アルキル基の例としては、イソプロピル（Ｃ3）、イソブチル（Ｃ4）、ｓ−ブチル（Ｃ4）、ｔ−ブチル（Ｃ4）、イソペンチル（Ｃ5）、及びネオペンチル（Ｃ5）が挙げられる。
【００３６】
Ｃ2〜12アルケニル：ここで使用するときに、用語「Ｃ2〜12アルケニル」とは、１個以上の炭素−炭素二重結合を有するアルキル基をいう。
【００３７】
不飽和アルケニル基の例としては、エチニル（ビニル、−ＣＨ＝ＣＨ2）、１−プロペニル（−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ3）、２−プロペニル（アリル、−ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ2）、イソプロペニル（１−メチルビニル、−Ｃ（ＣＨ3）＝ＣＨ2）、ブテニル（Ｃ4）、ペンテニル（Ｃ5）及びヘキセニル（Ｃ6）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００３８】
Ｃ2〜12アルキニル：本明細書で使用する用語「Ｃ2〜12アルキニル」は、１個以上の炭素−炭素三重結合を有するアルキル基を意味する。
【００３９】
不飽和アルキニル基の例としては、エチニル（−Ｃ≡ＣＨ）及び２−プロピニル（プロパルギル、−ＣＨ2−Ｃ≡ＣＨ）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００４０】
Ｃ3〜12シクロアルキル：ここで使用するときに、用語「Ｃ3〜12シクロアルキル」とは、シクリル基でもあるアルキル基をいう；すなわち、環状炭化水素（炭素環式）化合物の脂環式環原子から水素原子を除去することによって得られる１価の部分であって、該部分が３〜７個の環原子を含めて３〜７個の炭素原子を有するものである。
【００４１】
シクロアルキル基の例としては、次のものから誘導されるものが挙げられるが、これらに限定されない：
飽和単環式炭化水素化合物：
シクロプロパン（Ｃ3）、シクロブタン（Ｃ4）、シクロペンタン（Ｃ5）、シクロヘキサン（Ｃ6）、シクロヘプタン（Ｃ7）、メチルシクロプロパン（Ｃ4）、ジメチルシクロプロパン（Ｃ5）、メチルシクロブタン（Ｃ5）、ジメチルシクロブタン（Ｃ6）、メチルシクロペンタン（Ｃ6）ジメチルシクロペンタン（Ｃ7）、メチルシクロヘキサン（Ｃ7）；不飽和単環式炭化水素化合物：
シクロプロペン（Ｃ3）、シクロブテン（Ｃ4）、シクロペンテン（Ｃ5）、シクロヘキセン（Ｃ6）、メチルシクロプロペン（Ｃ4）、ジメチルシクロプロペン（Ｃ5）、メチルシクロブテン（Ｃ5）、ジメチルシクロブテン（Ｃ6）、メチルシクロペンテン（Ｃ6）、ジメチルシクロペンテン（Ｃ7）及びメチルシクロヘキセン（Ｃ7）；及び
飽和多環式炭化水素化合物：
ノルカラン（Ｃ7）、ノルピナン（Ｃ7）、ノルボルナン（Ｃ7）。
【００４２】
Ｃ3〜20ヘテロシクリル：本明細書で使用するときに、用語「Ｃ3〜20ヘテロシクリル」とは、複素環式化合物の環原子から水素原子を除去することにより得られる１価部分であって、その部分が３〜２０個の環原子を有し、そのうち１〜１０個が環ヘテロ原子であるものをいう。好ましくは、各環は３〜７個の環原子を有し、そのうちの１〜４個は環ヘテロ原子である。
【００４３】
本明細書において、接頭辞（例えばＣ3〜20、Ｃ3〜7、Ｃ5〜6など）は、炭素原子かヘテロ原子かどうかを問わず、環原子の数又は環原子の数の範囲を示す。例えば、本明細書で使用する用語「Ｃ5〜6ヘテロシクリル」とは、５又は６個の環原子を有するヘテロシクリル基をいう。
【００４４】
単環式ヘテロシクリル基の例としては、次のものから誘導されるものが挙げられるが、これらに限定されない：
Ｎ1：アジリジン（Ｃ3）、アゼチジン（Ｃ4）、ピロリジン（テトラヒドロピロール）（Ｃ5）、ピロリン（例えば、３−ピロリン、２，５−ジヒドロピロール）（Ｃ5）、２Ｈ−ピロール又は３Ｈ−ピロール（イソピロール、イソアゾール）（Ｃ5）、ピペリジン（Ｃ6）、ジヒドロピリジン（Ｃ6）、テトラヒドロピリジン（Ｃ6）、アゼピン（Ｃ7）；
Ｏ1：オキシラン（Ｃ3）、オキセタン（Ｃ4）、オキソラン（テトラヒドロフラン）（Ｃ5）、オキソール（ジヒドロフラン）（Ｃ5）、オキサン（テトラヒドロピラン）（Ｃ6）、ジヒドロピラン（Ｃ6）、ピラン（Ｃ6）、オキセピン（Ｃ7）；
Ｓ1：チイラン（Ｃ3）、チエタン（Ｃ4）、チオラン（テトラヒドロチオフェン）（Ｃ5）、チアン（テトラヒドロチオピラン）（Ｃ6）、チエパン（Ｃ7）；
Ｏ2：ジオキソラン（Ｃ5）、ジオキサン（Ｃ6）、及びジオキセパン（Ｃ7）；
Ｏ3：トリオキサン（Ｃ6）；
Ｎ2：イミダゾリジン（Ｃ5）、ピラゾリジン（ジアゾリジン）（Ｃ5）、イミダゾリン（Ｃ5）、ピラゾリン（ジヒドロピラゾール）（Ｃ5）、ピペラジン（Ｃ6）；
Ｎ1Ｏ1：ヒドロオキサゾール（Ｃ5）、ジヒドロオキサゾール（Ｃ5）、テトラヒドロイソオキサゾール（Ｃ5）、ジヒドロイソオキサゾール（Ｃ5）、モルホリン（Ｃ6）、テトラヒドロオキサジン（Ｃ6）、ジヒドロオキサジン（Ｃ6）、オキサジン（Ｃ6）；
Ｎ1Ｓ1：チアゾリン（Ｃ5）、チアゾリジン（Ｃ5）、チオモルホリン（Ｃ6）；
Ｎ2Ｏ1：オキサジアジン（Ｃ6）；
Ｏ1Ｓ1：オキサチオール（Ｃ5）及びオキサチアン（チオキサン）（Ｃ6）；並びに
Ｎ1Ｏ1Ｓ1：オキサチアジン（Ｃ6）。
【００４５】
置換単環式ヘテロシクリル基の例としては、環状の形態の糖類から誘導されるものが挙げられる。例えば、アラビノフラノース、リキソフラノース、リボフラノース及びキシロフラノースなどのフラノース（Ｃ5）並びにアロピラノース、アルトロピラノース、グルコピラノース、マンノピラノース、ガラクトピラノース、イドピラノース、ガラクトピラノース及びタロピラノースなどのピラノース（Ｃ6）。
【００４６】
Ｃ5〜20アリール：本明細書で使用するときに、用語「Ｃ5〜20アリール」とは、芳香族化合物の芳香環原子から水素原子を除去することにより得られる１価部分であって、その部分が３〜２０個の環原子を有するものを意味する。ここで使用するときに、用語「Ｃ5〜7アリール」とは、芳香族化合物の芳香環原子から水素原子を除去することによって得られる１価部分であって、該部分が５〜７個の環原子を有するものをいい、ここで使用するときに、用語「Ｃ5〜10アリール」とは、芳香族化合物の芳香環原子から水素原子を除去することによって得られる１価部分であって、該部分が５〜１０個の環原子を有するものをいう。好ましくは、各環は５〜７個の環原子を有する。
【００４７】
この文脈において、接頭辞（例えばＣ3〜20、Ｃ5〜7、Ｃ5〜6、Ｃ5〜10など）は、環原子（炭素原子であるかヘテロ原子であるかを問わない）の数又は環原子数の範囲を意味する。例えば、本明細書で使用する用語「Ｃ5〜6アリール」とは、５又は６個の環原子を有するアリール基をいう。
【００４８】
環原子は、「カルボアリール基」のように、全て炭素原子である。
カルボアリール基の例としては、ベンゼン（すなわちフェニル）（Ｃ6）、ナフタレン（Ｃ10）、アズレン（Ｃ10）、アントラセン（Ｃ14）、フェナントレン（Ｃ14）、ナフタセン（Ｃ18）及びピレン（Ｃ16）から誘導されるものが挙げられるが、これらに限定されない。
【００４９】
複数の縮合環であってそのうちの少なくとも一つが芳香環であるものを有するアリール基の例としては、次のものから誘導される基が挙げられるが、これらに限定されない：インダン（例：２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン）（Ｃ9）、インデン（Ｃ9）、イソインデン（Ｃ9）、テトラリン（１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン（Ｃ10）、アセナフテン（Ｃ12）、フルオレン（Ｃ13）、フェナレン（Ｃ13）、アセフェナントレン（Ｃ15）及びアセアントレン（Ｃ16）。
【００５０】
あるいは、環原子は、「ヘテロアリール基」のように、１個以上のヘテロ原子を含むことができる。単環式ヘテロアリール基の例としては、次のものから誘導されるものが挙げられるが、これらに限定されない：
Ｎ1：ピロール（アゾール）（Ｃ5）、ピリジン（アジン）（Ｃ6）；
Ｏ1：フラン（オキソール）（Ｃ5）；
Ｓ1：チオフェン（チオール）（Ｃ5）；
Ｎ1Ｏ1：オキサゾール（Ｃ5）、イソオキサゾール（Ｃ5）、イソオキサジン（Ｃ6）；
Ｎ2Ｏ1：オキサジアゾール（フラザン）（Ｃ5）；
Ｎ3Ｏ1：オキサトリアゾール（Ｃ5）；
Ｎ1Ｓ1：チアゾール（Ｃ5）、イソチアゾール（Ｃ5）；
Ｎ2：イミダゾール（１，３−ジアゾール）（Ｃ5）、ピラゾール（１，２−ジアゾール）（Ｃ5）、ピリダジン（１，２−ジアジン）（Ｃ6）、ピリミジン（１，３−ジアジン）（Ｃ6）（例えば、シトシン、チミン、ウラシル）、ピラジン（１，４−ジアジン）（Ｃ6）；
Ｎ3：トリアゾール（Ｃ5）、トリアジン（Ｃ6）；及び
Ｎ4：テトラゾール（Ｃ5）。
【００５１】
縮合環を含むヘテロアリールの例としては、次のものが挙げられるが、これらに限定されない：
次のものから誘導されるＣ9（２個の縮合環を有する）：ベンゾフラン（Ｏ1）、イソベンゾフラン（Ｏ1）、インドール（Ｎ1）、イソインドール（Ｎ1）、インドリジン（Ｎ1）、インドリン（Ｎ1）、イソインドリン（Ｎ1）、プリン（Ｎ4）（例えば、アデニン、グアニン）ベンズイミダゾール（Ｎ2）、インダゾール（Ｎ2）、ベンゾオキサゾール（Ｎ1Ｏ1）、ベンズイソオキサゾール（Ｎ1Ｏ1）、ベンゾジオキソール（Ｏ2）、ベンゾフラザン（Ｎ2Ｏ1）、ベンゾトリアゾール（Ｎ3）、ベンゾチオフラン（Ｓ1）、ベンゾチアゾール（Ｎ1Ｓ1）、ベンゾチアジアゾール（Ｎ2Ｓ）；
次のものから誘導されるＣ10（２個の縮合環を有する）：クロメン（Ｏ1）、イソクロメン（Ｏ1）、クロマン（Ｏ1）、イソクロマン（Ｏ1）、ベンゾジオキサン（Ｏ2）、キノリン（Ｎ1）、イソキノリン（Ｎ1）、キノリジン（Ｎ1）、ベンゾオキサジン（Ｎ1Ｏ1）、ベンゾジアジン（Ｎ2）、ピリドピリジン（Ｎ2）、キノキサリン（Ｎ2）、キナゾリン（Ｎ2）、シンノリン（Ｎ2）、フタラジン（Ｎ2）、ナフチリジン（Ｎ2）、プテリジン（Ｎ4）；
ベンゾジアゼピン（Ｎ2）から誘導されるＣ11（２個の縮合環を有する）；カルバゾール（Ｎ1）、ジベンゾフラン（Ｏ1）、ジベンゾチオフェン（Ｓ1）、カルボリン（Ｎ2）、ペリミジン（Ｎ2）、ピリドインドール（Ｎ2）から誘導されるＣ13（３個の縮合環を有する）；及び
次のものから誘導されるＣ14（３個の縮合環を有する）：アクリジン（Ｎ1）、キサンテン（Ｏ1）、チオキサンテン（Ｓ1）、オキサントレン（Ｏ2）、フェノキサチイン（Ｏ1Ｓ1）、フェナジン（Ｎ2）、フェノキサジン（Ｎ1Ｏ1）、フェノチアジン（Ｎ1Ｓ1）、チアントレン（Ｓ2）、フェナントリジン（Ｎ1）フェナントロリン（Ｎ2）、フェナジン（Ｎ2）。
【００５２】
上記の基は、単独か別の置換基の一部かどうかを問わず、それら自体がそれら自体及び以下に示す追加の置換基から選択される１個以上の基で随意に置換されていてもよい。
【００５３】
ハロ：−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ及び−Ｉ。
【００５４】
ヒドロキシ：−ＯＨ。
【００５５】
エーテル：−ＯＲ、ここで、Ｒは、エーテル置換基、例えば、Ｃ1〜7アルキル基（以下に述べるＣ1〜7アルコキシ基ともいう）、Ｃ3〜20ヘテロシクリル基（Ｃ3〜20ヘテロシクリルオキシ基ともいう）又はＣ5〜20アリール基（Ｃ5〜20アリールオキシ基ともいう）であり、好ましくはＣ1〜7アルキル基である。
【００５６】
アルコキシ：−ＯＲ、ここで、Ｒは、アルキル基、例えばＣ1〜7アルキル基である。Ｃ1〜7アルコキシ基の例としては、−ＯＭｅ（メトキシ）、−ＯＥｔ（エトキシ）、−Ｏ（ｎＰｒ）（ｎ−プロポキシ）、−Ｏ（ｉＰｒ）（イソプロポキシ）、−Ｏ（ｎＢｕ）（ｎ−ブトキシ）、−Ｏ（ｓＢｕ）（ｓ−ブトキシ）、−Ｏ（ｉＢｕ）（イソブトキシ）及び−Ｏ（ｔＢｕ）（ｔ−ブトキシ）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００５７】
アセタール：−ＣＨ（ＯＲ1）（ＯＲ2）、式中：Ｒ1及びＲ2は、独立して、アセタール置換基は、例えば、Ｃ1〜7アルキル基、Ｃ3〜20ヘテロシクリル基又はＣ5〜20アリール基、好ましくはＣ1〜7アルキル基であり、或いは、「環状」アセタール基の場合には、Ｒ1及びＲ2は、それらが結合している２個の酸素原子及びそれらが結合している炭素原子と一緒になって、４〜８個の環原子を有する複素環を形成する。アセタール基の例としては、−ＣＨ（ＯＭｅ）2、−ＣＨ（ＯＥｔ）2及び−ＣＨ（ＯＭｅ）（ＯＥｔ）が挙げられるがこれらに限定されない。
【００５８】
ヘミアセタール：−ＣＨ（ＯＨ）（ＯＲ1）、式中：Ｒ1は、ヘミアセタールの置換基、例えば、Ｃ1〜7アルキル基、Ｃ3〜20ヘテロシクリル基又はＣ5〜20アリール基、好ましくはＣ1〜7アルキル基である。ヘミアセタール基の例としては、−ＣＨ（ＯＨ）（ＯＭｅ）及び−ＣＨ（ＯＨ）（ＯＥｔ）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００５９】
ケタール：−ＣＲ（ＯＲ1）（ＯＲ2）、ここで、Ｒ1及びＲ2は、アセタールについて定義したとおりのものであり、Ｒは水素以外のケタールの置換基であり、例えば、Ｃ1〜7アルキル基、Ｃ3〜20ヘテロシクリル基又はＣ5〜20アリール基、好ましくはＣ1〜7アルキル基である。ケタールとしては次のものが挙げられるが、これらに限定されない：−Ｃ（Ｍｅ）（ＯＭｅ）2、−Ｃ（Ｍｅ）（ＯＥｔ）2、−Ｃ（Ｍｅ）（ＯＭｅ）（ＯＥｔ）、−Ｃ（Ｅｔ）（ＯＭｅ）2、−Ｃ（Ｅｔ）（ＯＥｔ）2、及び−Ｃ（Ｅｔ）（ＯＭｅ）（ＯＥｔ）。
【００６０】
ヘミケタール：−ＣＲ（ＯＨ）（ＯＲ1）、ここで、Ｒ1はヘミアセタールについて定義したとおりのものであり、Ｒは水素以外のヘミケタールの置換基であり、例えば、Ｃ1〜7アルキル基、Ｃ3〜20ヘテロシクリル基又はＣ5〜20アリール基、好ましくはＣ1〜7アルキル基である。ヘミアセタール基の例としては、−Ｃ（Ｍｅ）（ＯＨ）（ＯＭｅ）、−Ｃ（Ｅｔ）（ＯＨ）（ＯＭｅ）、−Ｃ（Ｍｅ）（ＯＨ）（ＯＥｔ）、及び−Ｃ（Ｅｔ）（ＯＨ）（ＯＥｔ）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００６１】
オキソ（ケト，−オン）：＝Ｏ。
【００６２】
チオン（チオケトン）：＝Ｓ。
【００６３】
イミノ（イミン）：＝ＮＲ、ここで、Ｒはイミノ置換基、例えば、水素、Ｃ1〜7アルキル基、Ｃ3〜20ヘテロシクリル基又はＣ5〜20アリール基、好ましくは水素又はＣ1〜7アルキル基である。エステル基の例としては、＝ＮＨ、＝ＮＭｅ、＝ＮＥｔ及び＝ＮＰｈが挙げられるが、これらに限定されない。
【００６４】
ホルミル（カルボアルデヒド、カルボキシアルデヒド）：−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ。
【００６５】
アシル（ケト）：−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、式中：Ｒは、アシルの置換基であり、例えば、Ｃ1〜7アルキル基（Ｃ1〜7アルキルアシル若しくはＣ1〜7アルカノイルともいう）、Ｃ3〜20ヘテロシクリル基（Ｃ3〜20ヘテロシクリルともいう）又はＣ5〜20アリール基（Ｃ5〜20アリールアシルともいう）、好ましくは、Ｃ1〜7アルキル基である。アシル基の例としては、次のものが挙げられるが、これらに限定されない：−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ3（アセチル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ2ＣＨ3（プロピオニル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（ＣＨ3）3（ｔ−ブチリル）及び−Ｃ（＝Ｏ）Ｐｈ（ベンゾイル、フェノン）。
【００６６】
カルボキシ（カルボン酸）：−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ。
【００６７】
チオカルボキシ（チオカルボン酸）：−Ｃ（＝Ｓ）ＳＨ。
【００６８】
チオロカルボキシ（チオロカルボン酸）：−Ｃ（＝Ｏ）ＳＨ。
【００６９】
チオノカルボキシ（チオノカルボン酸）：−Ｃ（＝Ｓ）ＯＨ。
【００７０】
イミド酸：−Ｃ（＝ＮＨ）ＯＨ。
【００７１】
ヒドロキサム酸：−Ｃ（＝ＮＯＨ）ＯＨ。
【００７２】
エステル（カルボキシレート、カルボン酸エステル、オキシカルボニル）：−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ、ここで、Ｒはエステルの置換基であり、例えば、Ｃ1〜7アルキル基、Ｃ3〜20ヘテロシクリル基又はＣ5〜20アリール基、好ましくはＣ1〜7アルキル基である。エステル基の例としては、次のものが挙げられるが、これらに限定されない：−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ3、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ2ＣＨ3、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ（ＣＨ3）3、及び−Ｃ（＝Ｏ）ＯＰｈ。
【００７３】
アシルオキシ（逆エステル）：−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、ここで、Ｒはアシルオキシの置換基であり、例えば、Ｃ1〜7アルキル基、Ｃ3〜20ヘテロシクリル基又はＣ5〜20アリール基、好ましくはＣ1〜7アルキル基である。アシルオキシ基の例としては、次のものが挙げられるが、これらに限定されない：−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ3（アセトキシ）、−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ2ＣＨ3、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ（ＣＨ3）3、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｐｈ、及び−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ2Ｐｈ。
【００７４】
オキシカルボイルオキシ：−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ、ここで、Ｒはエステルの置換基であり、例えば、Ｃ1〜7アルキル基、Ｃ3〜20ヘテロシクリル基又はＣ5〜20アリール基、好ましくはＣ1〜7アルキル基である。エステル基の例としては、次のものが挙げられるが、これらに限定されない：−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＣＨ3、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＣＨ2ＣＨ3、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＣ（ＣＨ3）3、及び−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＰｈ。
【００７５】
アミノ：−ＮＲ1Ｒ2、ここで、Ｒ1及びＲ2は独立してアミノ置換基であり、例えば、水素、Ｃ1〜7アルキル基（Ｃ1〜7アルキルアミノ若しくはジ−Ｃ1〜7アルキルアミノともいう）、Ｃ3〜20ヘテロシクリル基、若しくはＣ5〜20アリール基、好ましくはＨ若しくはＣ1〜7アルキル基、又は、「環状」アミノ基の場合には、Ｒ1とＲ2は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、４〜８個の環原子を有する複素環を形成する。アミノ基は、第一級（−ＮＨ2）、第二級（−ＮＨＲ1）又は第三級（−ＮＨＲ1Ｒ2）であることができ、また、陽イオン形態では、第四級（−+ＮＲ1Ｒ2Ｒ3）であることができる。アミノ基の例としては、次のものが挙げられるが、これらに限定されない：−ＮＨ2、−ＮＨＣＨ3、−ＮＨＣ（ＣＨ3）2、−Ｎ（ＣＨ3）2、−Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）2、及び−ＮＨＰｈ。環状アミノ基の例としては、アジリジノ、アゼチジノ、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、モルホリノ、及びチオモルホリノが挙げられるが、これらに限定されない。
【００７６】
アミド（カルバモイル、カルバミル、アミノカルボニル、カルボキシアミド）：−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ1Ｒ2、ここで、Ｒ1及びＲ2は、独立して、アミノ基について定義したアミノ置換基である。アミノ基の例としては、次のものが挙げられるが、これらに限定されない：−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ3、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ3）2、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ2ＣＨ3、及び−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）2、並びにＲ1及びＲ2が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、例えば、ピペリジノカルボニル、モルホリノカルボニル、チオモルホリノカルボニル及びピペラジノカルボニルのような複素環構造を形成するアミド基。
【００７７】
チオアミド（チオカルバミル）：−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ1Ｒ2、ここで、Ｒ1及びＲ2は、独立して、アミノ基について定義したアミノ置換基である。アミノ基の例としては、次のものが挙げられるが、これらに限定されない：−Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ2、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＨＣＨ3、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（ＣＨ3）2、及び−Ｃ（＝Ｓ）ＮＨＣＨ2ＣＨ3。
【００７８】
アシルアミド（アシルアミノ）：−ＮＲ1Ｃ（＝Ｏ）Ｒ2、式中：Ｒ1はアミドの置換基であり、例えば、水素、Ｃ1〜7アルキル基、Ｃ3〜20ヘテロシクリル基、又はＣ5〜20アリール基、好ましくは水素又はＣ1〜7アルキル基であり、Ｒ2は、アシルの置換基であり、例えば、Ｃ1〜7アルキル基、Ｃ3〜20ヘテロシクリル基又はＣ5〜20アリール基、好ましくは水素又はＣ1〜7アルキル基である。アシルアミド基の例としては、次のものが挙げられるが、これらに限定されない：−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ3、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ2ＣＨ3、及び−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｐｈ。Ｒ1及びＲ2は一緒になって、例えば、スクシンイミジル、マレイミジル、及びフタルイミジルのように環状構造を形成してもよい：
【化２５】
2014528467.tif 000027
【００７９】
アミノカルボニル：−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ1Ｒ2、ここで、Ｒ1及びＲ2は、独立して、アミノ基について定義したアミノ置換基である。アミノカルボニルオキシ基の例としては、次のものが挙げられるが、これらに限定されない：−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ2、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＭｅ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＭｅ2、及び−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＥｔ2。
【００８０】
ウレイド：−Ｎ（Ｒ1）ＣＯＮＲ2Ｒ3、ここで、Ｒ2及びＲ3は、独立に、アミノ基について定義したとおりのアミノの置換基であり、Ｒ1は、ウレイドの置換基であり、例えば、水素、Ｃ1〜7アルキル基、Ｃ3〜20ヘテロシクリル基、又はＣ5〜20アリール基、好ましくは水素又はＣ1〜7アルキル基である。ウレイド基の例としては、次のものが挙げられるが、これらに限定されない：−ＮＨＣＯＮＨ2、−ＮＨＣＯＮＨＭｅ、−ＮＨＣＯＮＨＥｔ、−ＮＨＣＯＮＭｅ2、−ＮＨＣＯＮＥｔ2、−ＮＭｅＣＯＮＨ2、−ＮＭｅＣＯＮＨＭｅ、−ＮＭｅＣＯＮＨＥｔ、−ＮＭｅＣＯＮＭｅ2、及び−ＮＭｅＣＯＮＥｔ2。
【００８１】
グアニジノ：−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ2。
【００８２】
テトラゾリル：４個の窒素原子及び１個の炭素原子を有する芳香族５員環：
【化２６】
2014528467.tif 000028
【００８３】
イミノ：＝ＮＲ、ここで、Ｒは、イミノの置換基であり、例えば水素、Ｃ1〜7アルキル基、Ｃ3〜20ヘテロシクリル基、又はＣ5〜20アリール基、好ましくはＨ又はＣ1〜7アルキル基である。イミノ基の例としては、＝ＮＨ、＝ＮＭｅ及び＝ＮＥｔが挙げられるが、これらに限定されない。
【００８４】
アミジン（アミジノ）：−Ｃ（＝ＮＲ）ＮＲ2、ここで、各Ｒはアミジンの置換基であり、例えば、水素、Ｃ1〜7アルキル基、Ｃ3〜20ヘテロシクリル基、又はＣ5〜20アリール基、好ましくはＨ又はＣ1〜7アルキル基である。アミジン基の例としては、次のものが挙げられるが、これらに限定されない：−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ2、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＭｅ2、及び−Ｃ（＝ＮＭｅ）ＮＭｅ2。
【００８５】
ニトロ：−ＮＯ2。
【００８６】
ニトロソ：−ＮＯ。
【００８７】
アジド：−Ｎ3。
【００８８】
シアノ（ニトリル、カルバニトリル）：−ＣＮ。
【００８９】
イソシアノ：−ＮＣ。
【００９０】
シアナト：−ＯＣＮ。
【００９１】
イソシアナト：−ＮＣＯ。
【００９２】
チオシアノ（チオシアナト）：−ＳＣＮ。
【００９３】
イソチオシアノ（イソチオシアナト）：−ＮＣＳ。
【００９４】
スルフヒドリル（チオール、メルカプト）：−ＳＨ。
【００９５】
チオエーテル（スルフィド）：−ＳＲ、ここで、Ｒはチオエーテルの置換基であり、例えば、Ｃ1〜7アルキル基（Ｃ1〜7アルキルチオ基ともいう）、Ｃ3〜20ヘテロシクリル基、又はＣ5〜20アリール基、好ましくはＣ1〜7アルキル基である。Ｃ1〜7アルキルチオ基の例としては、次のものが挙げられるが、これらに限定されない：−ＳＣＨ3及び−ＳＣＨ2ＣＨ3。
【００９６】
ジスルフィド：−ＳＳ−Ｒ、ここで、Ｒは、ジスルフィドの置換基であり、例えば、Ｃ1〜7アルキル基、Ｃ3〜20ヘテロシクリル基、又はＣ5〜20アリール基、好ましくはＣ1〜7アルキル基（ここでは、Ｃ1〜7アルキルジスルフィドともいう）である。Ｃ1〜7アルキルジスルフィド基の例としては、次のものが挙げられるが、これらに限定されない：−ＳＳＣＨ3及び−ＳＳＣＨ2ＣＨ3。
【００９７】
スルフィン（スルフィニル、スルホキシド）：−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ、ここで、Ｒは、スルフィンの置換基であり、例えば、Ｃ1〜7アルキル基、Ｃ3〜20ヘテロシクリル基又はＣ5〜20アリール基、好ましくはＣ1〜7アルキル基である。スルフィン置換基の例としては、次のものが挙げられるが、これらに限定されない：−Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ3及び−Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ2ＣＨ3。
【００９８】
スルホン（スルホニル）：−Ｓ（＝Ｏ）2Ｒ、ここで、Ｒは、スルホンの置換基であり、例えば、Ｃ1〜7アルキル基、Ｃ3〜20ヘテロシクリル基、又はＣ5〜20アリール基、好ましくは、フッ素化又は過フッ素化Ｃ1〜7アルキル基を含めてＣ1〜7アルキル基である。スルホン基の例としては、次のものが挙げられるが、これらに限定されない：−Ｓ（＝Ｏ）2ＣＨ3（メタンスルホニル、メシル）、−Ｓ（＝Ｏ）2ＣＦ3（トリフリル）、−Ｓ（＝Ｏ）2ＣＨ2ＣＨ3（エシル）、−Ｓ（＝Ｏ）2Ｃ4Ｆ9（ノナフリル）、−Ｓ（＝Ｏ）2ＣＨ2ＣＦ3（トレシル）、−Ｓ（＝Ｏ）2ＣＨ2ＣＨ2ＮＨ2（タウリル）、−Ｓ（＝Ｏ）2Ｐｈ（フェニルスルホニル、ベシル）、４−メチルフェニルスルホニル（トシル）、４−クロロフェニルスルホニル（クロシル）、４−ブロモフェニル（ブロシル）、４−ニトロフェニル（ノシル）、２−ナフタレン（ナプシル）及び５−ジメチルアミノナフタレン−１−イルスルホネート（ダンシル）。
【００９９】
スルフィン酸（スルフィノ）：−Ｓ（＝Ｏ）ＯＨ、−ＳＯ2Ｈ。
【０１００】
スルホン酸（スルホ）：−Ｓ（＝Ｏ）2ＯＨ、−ＳＯ3Ｈ。
【０１０１】
スルフィネート（スルフィン酸エステル）：−Ｓ（＝Ｏ）ＯＲ；ここで、Ｒは、スルフィネートの置換基であり、例えば、Ｃ1〜7アルキル基、Ｃ3〜20ヘテロシクリル基又はＣ5〜20アリール基、好ましくはＣ1〜7アルキル基である。スルフィネート基の例としては、次のものが挙げられるが、これらに限定されない：−Ｓ（＝Ｏ）ＯＣＨ3（メトキシスルフィニル；スルフィン酸メチル）及び−Ｓ（＝Ｏ）ＯＣＨ2ＣＨ3（エトキシスルフィニル、スルフィン酸エチル）。
【０１０２】
スルホネート（スルホン酸エステル）：−Ｓ（＝Ｏ）2ＯＲ、ここで、Ｒは、スルホネート置換基であり、例えば、Ｃ1〜7アルキル基、Ｃ3〜20ヘテロシクリル基又はＣ5〜20アリール基、好ましくはＣ1〜7アルキル基である。スルホネート基の例としては、次のものが挙げられるが、これらに限定されない：−Ｓ（＝Ｏ）2ＯＣＨ3（メトキシスルホニル；スルホン酸メチル）及び−Ｓ（＝Ｏ）2ＯＣＨ2ＣＨ3（エトキシスルホニル；スルホン酸エチル）。
【０１０３】
スルフィニルオキシ：−ＯＳ（＝Ｏ）Ｒ、ここで、Ｒは、スルフィニルオキシ置換基であり、例えば、Ｃ1〜7アルキル基、Ｃ3〜20ヘテロシクリル基又はＣ5〜20アリール基、好ましくはＣ1〜7アルキル基である。スルフィニル基の例としては、次のものが挙げられるが、これらに限定されない：−ＯＳ（＝Ｏ）ＣＨ3及び−ＯＳ（＝Ｏ）ＣＨ2ＣＨ3。
【０１０４】
スルホニルオキシ：−ＯＳ（＝Ｏ）2Ｒ、ここで、Ｒは、スルホニルオキシの置換基であり、例えば、Ｃ1〜7アルキル基、Ｃ3〜20ヘテロシクリル基又はＣ5〜20アリール基、好ましくはＣ1〜7アルキル基である。スルホニルオキシ基の例としては、次のものが挙げられるが、これらに限定されない：−ＯＳ（＝Ｏ）2ＣＨ3（メシレート）及び−ＯＳ（＝Ｏ）2ＣＨ2ＣＨ3（エシレート）。
【０１０５】
スルフェート：−ＯＳ（＝Ｏ）2ＯＲ；ここで、Ｒは、スルフェートの置換基であり、例えば、Ｃ1〜7アルキル基、Ｃ3〜20ヘテロシクリル基又はＣ5〜20アリール基、好ましくはＣ１〜７アルキル基である。スルフェート基の例としては、次のものが挙げられるが、これらに限定されない：−ＯＳ（＝Ｏ）2ＯＣＨ3及び−ＳＯ（＝Ｏ）2ＯＣＨ2ＣＨ3。
【０１０６】
スルファミル（スルファモイル；スルフィン酸アミド、スルフィンアミド）：−Ｓ（＝Ｏ）ＮＲ1Ｒ2、ここで、Ｒ1及びＲ2は、独立して、アミノ基について定義したアミノ置換基である。スルファミル基の例としては、次のものが挙げられるが、これらに限定されない：−Ｓ（＝Ｏ）ＮＨ2、−Ｓ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ3）、−Ｓ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ3）2、−Ｓ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ2ＣＨ3）、−Ｓ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）2、及び−Ｓ（＝Ｏ）ＮＨＰｈ。
【０１０７】
スルホンアミド（スルフィナモイル；スルホン酸アミド；スルホンアミド）：−Ｓ（＝Ｏ）2ＮＲ1Ｒ2、ここで、Ｒ1及びＲ2は、独立して、アミノ基について定義したアミノ置換基である。スルホンアミド基の例としては、次のものが挙げられるが、これらに限定されない：−Ｓ（＝Ｏ）2ＮＨ2、−Ｓ（＝Ｏ）2ＮＨ（ＣＨ3）、−Ｓ（＝Ｏ）2Ｎ（ＣＨ3）2、−Ｓ（＝Ｏ）2ＮＨ（ＣＨ2ＣＨ3）、−Ｓ（＝Ｏ）2Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）2、及び−Ｓ（＝Ｏ）2ＮＨＰｈ．
【０１０８】
スルファミノ：−ＮＲ1Ｓ（＝Ｏ）2ＯＨ、ここで、Ｒ1は、アミノ基について定義したとおりのアミノ置換基である。スルファミノ基の例としては、次のものが挙げられるが、これらに限定されない：−ＮＨＳ（＝Ｏ）2ＯＨ及び−Ｎ（ＣＨ3）Ｓ（＝Ｏ）2ＯＨ。
【０１０９】
スルホンアミノ：−ＮＲ1Ｓ（＝Ｏ）2Ｒ、ここで、Ｒ1は、アミノ基について定義したとおりのアミノ置換基であり、Ｒは、スルホンアミノ置換基であり、例えば、Ｃ1〜7アルキル基、Ｃ3〜20ヘテロシクリル基又はＣ5〜20アリール基、好ましくはＣ1〜7アルキル基である。スルホンアミノ基の例としては、次のものが挙げられるが、これらに限定されない：−ＮＨＳ（＝Ｏ）2ＣＨ3及び−Ｎ（ＣＨ3）Ｓ（＝Ｏ）2Ｃ6Ｈ5。
【０１１０】
スルフィンアミノ：−ＮＲ1Ｓ（＝Ｏ）Ｒ、ここで、Ｒ1は、アミノ基について定義したとおりのアミノ置換基であり、Ｒはスルフィンアミノ置換基であり、例えば、Ｃ1〜7アルキル基、Ｃ3〜20ヘテロシクリル基又はＣ5〜20アリール基、好ましくはＣ1〜7アルキル基である。スルフィンアミノ基の例としては、次のものが挙げられるが、これらに限定されない：−ＮＨＳ（＝Ｏ）ＣＨ3及び−Ｎ（ＣＨ3）Ｓ（＝Ｏ）Ｃ6Ｈ5。
【０１１１】
ホスフィノ（ホスフィン）：−ＰＲ2、ここで、Ｒは、ホスフィノ置換基であり、例えば、−Ｈ、Ｃ1〜7アルキル基、Ｃ3〜20ヘテロシクリル基、又はＣ5〜20アリール基、好ましくは−Ｈ、Ｃ1〜7アルキル基又はＣ5〜20アリール基である。ホスフィノ基の例としては、次のものが挙げられるが、これらに限定されない：−ＰＨ2、−Ｐ（ＣＨ3）2、−Ｐ（ＣＨ2ＣＨ3）2、−Ｐ（ｔ−Ｂｕ）2、及び−Ｐ（Ｐｈ）2。
【０１１２】
ホスホ：−Ｐ（＝Ｏ）2。
【０１１３】
ホスフィニル（ホスフィンオキシド）：−Ｐ（＝Ｏ）Ｒ2、ここで、Ｒはホスフィニル置換基であり、例えば、Ｃ1〜7アルキル基、Ｃ3〜20ヘテロシクリル基、又はＣ5〜20アリール基、好ましくはＣ1〜7アルキル基又はＣ5〜20アリール基である。ホスフィニル基の例としては、次のものが挙げられるが、これらに限定されない：−Ｐ（＝Ｏ）（ＣＨ3）2、−Ｐ（＝Ｏ）（ＣＨ2ＣＨ3）2、−Ｐ（＝Ｏ）（ｔ−Ｂｕ）2、及び−Ｐ（＝Ｏ）（Ｐｈ）2。
【０１１４】
ホスホン酸（ホスホノ）：−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）2。
【０１１５】
ホスホネート（ホスホノエステル）：−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ）2Ｒは、ホスホネートの置換基であり、例えば、−Ｈ、Ｃ1〜7アルキル基、Ｃ3〜20ヘテロシクリル基、又はＣ5〜20アリール基、好ましくは−Ｈ、Ｃ1〜7アルキル基又はＣ5〜20アリール基である。ホスホネート基の例としては、次のものが挙げられるが、これらに限定されない：−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＣＨ3）2、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＣＨ2ＣＨ3）2、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｏ−ｔ−Ｂｕ）2、及び−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＰｈ）2。
【０１１６】
リン酸（ホスホノオキシ）：−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）2。
【０１１７】
ホスフェート（ホスホノオキシエステル）：−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ）2、ここで、Ｒは、ホスフェートの置換基であり、例えば、−Ｈ、Ｃ1〜7アルキル基、Ｃ3〜20ヘテロシクリル基、又はＣ5〜20アリール基、好ましくは−Ｈ、Ｃ1〜7アルキル基又はＣ5〜20アリール基である。ホスフェート基の例としては、次のものが挙げられるが、これらに限定されない：−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＣＨ3）2、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＣＨ2ＣＨ3）2、−ＯＰ（＝Ｏ）（Ｏ−ｔ−Ｂｕ）2、及び−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＰｈ）2。
【０１１８】
亜リン酸：−ＯＰ（ＯＨ）2。
【０１１９】
ホスファイト：−ＯＰ（ＯＲ）2、ここで、Ｒはホスファイトの置換基であり、例えば、−Ｈ、Ｃ1〜7アルキル基、Ｃ3〜20ヘテロシクリル基、又はＣ5〜20アリール基、好ましくは−Ｈ、Ｃ1〜7アルキル基又はＣ5〜20アリール基である。ホスファイト基の例としては、次のものが挙げられるが、これらに限定されない：−ＯＰ（ＯＣＨ3）2、−ＯＰ（ＯＣＨ2ＣＨ3）2、−ＯＰ（Ｏ−ｔ−Ｂｕ）2、及び−ＯＰ（ＯＰｈ）2。
【０１２０】
ホスホラミダイト：−ＯＰ（ＯＲ1）−ＮＲ22、ここで、Ｒ1及びＲ2は、ホスホラミダイトの置換基であり、例えば、−Ｈ、（随意に置換された）Ｃ1〜7アルキル基、Ｃ3〜20ヘテロシクリル基、又はＣ5〜20アリール基、好ましくは−Ｈ、Ｃ1〜7アルキル基又はＣ5〜20アリール基である。ホスホラミダイト基の例としては、次のものが挙げられるが、これらに限定されない：−ＯＰ（ＯＣＨ2ＣＨ3）−Ｎ（ＣＨ3）2、−ＯＰ（ＯＣＨ2ＣＨ3）−Ｎ（ｉ−Ｐｒ）2、及び−ＯＰ（ＯＣＨ2ＣＨ2ＣＮ）−Ｎ（ｉ−Ｐｒ）2。
【０１２１】
ホスホラミデート：−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ1）−ＮＲ22、ここで、Ｒ1及びＲ2は、ホスホラミデートの置換基であり、例えば、−Ｈ、（随意に置換された）Ｃ1〜7アルキル基、Ｃ3〜20ヘテロシクリル基、又はＣ5〜20アリール基、好ましくは−Ｈ、Ｃ1〜7アルキル基又はＣ5〜20アリール基である。ホスホラミデート基の例としては、次のものが挙げられるが、これらに限定されない：−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＣＨ2ＣＨ3）−Ｎ（ＣＨ3）2、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＣＨ2ＣＨ3）−Ｎ（ｉ−Ｐｒ）2、及び−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＣＨ2ＣＨ2ＣＮ）−Ｎ（ｉ−Ｐｒ）2。
【０１２２】
アルキレン
Ｃ3〜12アルキレン：ここで使用するときに、用語「Ｃ3〜12アルキレン」とは、脂肪族又は脂環式であることができ、かつ、飽和、部分的に不飽和又は完全に不飽和であることができる３〜１２個の炭素原子を有する炭化水素化合物（特に断らない限り）の２個の水素原子（両方とも同じ炭素原子からのもの又は２個の異なる炭素原子のいずれかからのもの）を除去することにより得られる二座部分をいう。したがって、「アルキレン」という用語には、以下に説明するサブクラスのアルケニレン、アルキニレン、シクロアルキレンなどが含まれる。
【０１２３】
直鎖飽和Ｃ3〜12アルキレン基の例としては、次のものが挙げられるが、これらに限定されない：−（ＣＨ2）n−（ここで、ｎは３〜１２の整数である）、例えば、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−（プロピレン）、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−（ブチレン）、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−（ペンチレン）及び−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ−2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−（ヘプチレン）。
【０１２４】
分岐飽和Ｃ3〜12アルキレン基の例としては、次のものが挙げられるが、これらに限定されない：−ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2−、−ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3）−、−ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3）ＣＨ2−、及び−ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3）ＣＨ2−。
【０１２５】
直鎖部分不飽和Ｃ3〜12アルキレン基（Ｃ3〜12アルケニレン及びアルキニレン基）の例としては、次のものが挙げられるが、これらに限定されない：−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ2−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ−、及び−ＣＨ2−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ2−。
【０１２６】
分岐部分不飽和Ｃ3〜12アルキレン基（Ｃ3〜12アルケニレン及びアルキニレン基）の例としては、次のものが挙げられるが、これらに限定されない：−Ｃ（ＣＨ3）＝ＣＨ−、−Ｃ（ＣＨ3）＝ＣＨ−ＣＨ2−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ（ＣＨ3）−及び−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ（ＣＨ3）−。
【０１２７】
脂環式飽和Ｃ3〜12アルキレン基（Ｃ3〜C12シクロアルキレン）の例としては、シクロペンチレン（例えば、１，３−シクロペンチレン）及びシクロヘキシレン（例えば１，４−シクロヘキシレン）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１２８】
脂環式部分不飽和Ｃ3〜12アルキレン基（Ｃ3〜12シクロアルキレン）の例としては、シクロペンテニレン（例えば、４−シクロペンテン−１，３−イレン）、シクロヘキセニレン（例えば、２−シクロヘキセン−１，４−イレン；３−シクロヘキセン−１，２−イレン；２，５−シクロヘキサジエン−１，４−イレン）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１２９】
酸素保護基：用語「酸素保護基」とは、ヒドロキシ基をマスクする部分をいい、これらは当該分野において周知である。多数の適切な基が、グリーン，Ｔ．Ｗ及びウッツ，Ｇ．Ｍ．，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第３版，ジョン・ワイリー・アンド・サンズ社，１９９９年の２３〜２００頁に記載されている。これを参照により本明細書に含める。特に関心のある部類としては、シリルエーテル（例えば、ＴＭＳ、ＴＢＤＭＳ）、置換メチルエーテル（例えばＴＨＰ）及びエステル（例えば酢酸エステル）が挙げられる。
【０１３０】
カルバメート窒素保護基：用語「カルバメート窒素保護基」とは、イミン結合における窒素をマスクする部分をいい、これらは、当該分野において周知である。これらの基は、次の構造を有する：
【化２７】
2014528467.tif 000029
式中、Ｒ’10は、上で定義したＲである。多数の好適な基が、グリーン，ＴＷ及びウッツ，ＧＭ．，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第３版，ジョン・ワイリー・アンド・サンズ社，１９９９年の５０３〜５４９頁に記載されている。この文献を参照により本明細書に含める。
【０１３１】
ヘミアミナール窒素保護基：用語「ヘミアミナール窒素保護基」とは、以下の構造を有する基を意味する：
【化２８】
2014528467.tif 000030
式中：Ｒ’10は、上で定義したＲである。アミド保護基として多数の好適な基がグリーン，Ｔ．Ｗ及びウッツ，Ｇ．Ｍ．，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第３版，ジョン・ワイリー・アンド・サンズ社，１９９９年の６３３〜６４７頁に記載されている。この文献を参照により本明細書に含める。
【０１３２】
結合体
本発明は、リンカー単位を介してリガンド単位に結合されたＰＢＤ二量体を含む結合体を提供する。一実施形態では、リンカー単位は、ストレッチャー単位（Ａ）、特異性単位（Ｌ1）及びスペーサー単位（Ｌ2）を含む。リンカー単位は、一方の末端でリガンド単位（Ｌ）に結合され、他方の末端でＰＢＤ二量体化合物（Ｄ）に結合されている。
【０１３３】
一態様では、このような結合体は、次式ＩＩＩａ：
Ｌ−（Ａ1a−Ｌ1s−Ｌ2y−Ｄ）p              （ＩＩＩａ）
又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物で示され、
式中：
Ｌはリガンド単位であり；及び
−Ａ1a−Ｌ1s−Ｌ2y−は、リンカー単位（ＬＵ）であり、式中：
−Ａ1−は、ストレッチャー単位であり、
ａは１又は２であり、
−Ｌ1−は特異性単位であり、
ｓは０〜１２の範囲の整数であり、
−Ｌ2−はスペーサー単位であり、
ｙは０、１又は２であり；
−ＤはＯＢＤ二量体であり；及び
ｐは１〜２０である。
【０１３４】
別の態様では、このような結合体を次式ＩＩＩｂで示す：
【化２９】
2014528467.tif 000031
【０１３５】
また、次のとおり例示される：
Ｌ−（Ａ1a−Ｌ2y（−Ｌ1s）−Ｄ）p            （ＩＩＩｂ）
又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物、
式中：
Ｌはリガンド単位であり；及び
−Ａ1ａ−Ｌ1ｓ（Ｌ2ｙ）はリンカー単位（ＬＵ）であり、式中：
−Ａ1−は、ストレッチャー単位（Ｌ2）に結合したストレッチャー単位であり、
ａは１又は２であり、
−Ｌ1−はストレッチャー単位（Ｌ2）に結合する特異性単位であり、
ｓは０〜１２の範囲の整数であり、
−Ｌ2−はスペーサー単位であり、
ｙは０、１又は２であり；
−ＤはＰＢＤ二量体であり；及び
ｐは１〜２０である。
【０１３６】
優先
次の優先は、上記本発明の全ての態様に適用される場合もあり又は単一の態様に関連する場合もある。これらの優先事項を任意の組み合わせで互いに組み合わせることができる。
【０１３７】
一実施形態では、結合体は、次式を有する：
Ｌ−（Ａ1a−Ｌ1s−Ｌ2y−Ｄ）p 
Ｌ−（Ａ1a−Ｌs1−Ｄ）p,
Ｌ−（Ａ1−Ｌ1−Ｄ）p又は
Ｌ−（Ａ1−Ｄ）p
又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物、式中：Ｌ、Ａ1、ａ、Ｌ1、ｓ、Ｌ2、Ｄ、ｙ及びｐは、上記のとおりである。
【０１３８】
一実施形態では、リガンド単位（Ｌ）は、標的細胞の表面上の標的分子に特異的に結合する細胞結合剤（ＣＢＡ）である。代表的な式を以下に示す：
【化３０】
2014528467.tif 000032
ここで、アスタリスクは、薬物単位（Ｄ）への結合点を示し、ＣＢＡは細胞結合剤であり、Ｌ1は特異性単位であり、Ａ1は、Ｌ1を細胞結合剤に結合させるストレッチャー単位であり、Ｌ2は、共有結合、自壊性基であり又は−ＯＣ（＝Ｏ）−と一緒になって自壊性基を形成するスペーサー単位であり、Ｌ2は任意である。−ＯＣ（＝Ｏ）−は、適宜、Ｌ1又はＬ2の一部であると見なすことができる。
【０１３９】
別の実施形態では、リガンド単位（Ｌ）は、標的細胞の表面上の標的分子に特異的に結合する細胞結合剤（ＣＢＡ）である。代表的な式を以下に示す：                                      ＣＢＡ−Ａ1a-Ｌ1s−Ｌ2y−* 
ここで、アスタリスクは、薬物単位（Ｄ）への結合点を示し、ＣＢＡは細胞結合剤であり、Ｌ1は特異性単位であり、Ａ1は、Ｌ1を細胞結合剤に結合させるストレッチャー単位であり、Ｌ2は共有結合又は自壊性基であるスペーサー単位であり、ａは１又は２であり、ｓは０、１又は２であり、そして、ｙは０又は１又は２である。
【０１４０】
上で例示した実施形態では、Ｌ1は、切断可能特異性単位とすることができ、自壊性基が存在する場合、切断されたときに自壊性基（又は複数の自己犠牲基）Ｌ2を活性化する「トリガー」と呼ぶことができる。特異性単位Ｌ1が切断される又はＬ1とＬ2との間の結合（すなわち、共有結合）が切断されると、自壊性基は、薬物単位（Ｄ）を放出する。
【０１４１】
別の実施形態では、リガンド単位（Ｌ）は、標的細胞の表面上の標的分子に特異的に結合する細胞結合剤（ＣＢＡ）である。代表的な式を以下に示す：
【化３１】
2014528467.tif 000033
ここで、アスタリスクは薬剤（Ｄ）への結合点を示し、ＣＢＡは細胞結合剤であり、Ｌ1は、Ｌ2に結合した特異性単位であり、Ａ1は、細胞結合剤にＬ2を結合させるストレッチャー単位であり、Ｌ2は自壊性基であり、ａは１又は２であり、ｓは１又は２であり、そしてｙは１又は２である。
【０１４２】
本明細書で論じる様々な実施形態では、Ｌ1及びＬ2の性質は、広範に変化し得る。これらの基は、結合体が送達される部位での状態によって部分的に必要とされ得るそれらの特性に基づいて選択される。特異性単位Ｌ1が切断可能である場合、Ｌ1の構造及び／又は配列は、それが標的部位（例えば、標的細胞）に存在する酵素の作用によって切断されるように選択される。また、ｐＨ値（例えば、酸又は塩基に不安定）、温度の変化又は照射により（例えば、光解離性）切断可能なＬ1単位を使用することもできる。また、還元又は酸化条件下で切断可能なＬ1単位も結合体で使用することもできる。
【０１４３】
いくつかの実施形態では、Ｌ1は、１個のアミノ酸又は複数のアミノ酸の連続配列を含むことができる。アミノ酸配列は、酵素のための標的基質であることができる。
【０１４４】
一実施形態では、Ｌ1は、酵素の作用によって切断可能である。一実施形態では、酵素は、エステラーゼ又はペプチダーゼである。例えば、Ｌ1は、カテプシンなどのリソソームプロテアーゼにより切断できる。
【０１４５】
一実施形態では、Ｌ2が存在し、そして−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−と一緒になって自壊性基又は複数の自壊性基を形成する。いくつかの実施形態では、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−は自壊性基でもある。
【０１４６】
一実施形態では、Ｌ1が酵素の作用によって切断可能であり、かつ、Ｌ2が存在する場合、酵素は、Ｌ1とＬ2との間の結合を切断し、それによって自壊性基（単数又は複数）が薬物単位を放出する。
【０１４７】
Ｌ1及びＬ2は、存在する場合には、次のものから選択される結合によって結合できる：
−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、
−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、
−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、
−ＯＣ（＝Ｏ）−、
−ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ−、
−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−、
−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、
−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ及び
−Ｏ−（グリコシド結合）。
【０１４８】
Ｌ2に結合するＬ1のアミノ基は、アミノ酸のＮ−末端であることができ、又は、アミノ酸側鎖、例えば、リジンアミノ酸側鎖のアミノ基から誘導できる。
【０１４９】
Ｌ2に結合するＬ1のカルボキシル基は、アミノ酸のＣ末端であることができ、又は、例えば、アミノ酸側鎖、グルタミン酸アミノ酸側鎖のカルボキシル基から誘導できる。
【０１５０】
Ｌ2に結合するＬ1のヒドロキシ基は、アミノ酸側鎖、例えば、セリンアミノ酸側鎖のヒドロキシル基から誘導できる。
【０１５１】
一実施形態では、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−及びＬ2は、一緒になって次の基を形成する：
【化３２】
2014528467.tif 000034
ここで、アスタリスクは、薬物単位への結合点を示し、波線はＬ1への結合点を示し、Ｙは−Ｎ（Ｈ）−、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−であり、ｎは０〜３である。フェニレン環は、ここで記載される１、２又は３個の置換基で置換されていてよい。
【０１５２】
一実施形態では、ＹはＮＨである。
一実施形態では、ｎは０又は１であり、好ましくは、ｎは０である。
【０１５３】
ＹがＮＨであり、ｎが０である場合には、自壊性基をｐ−アミノベンジルカルボニルリンカー（ＰＡＢＣ）と呼ぶことができる。
【０１５４】
自壊基は、リンカー内のリモート部位が活性化され、以下に示す線に沿って進む（ｎ＝０のため）ときに、薬物単位（すなわち、非対称ＰＢＤ）の放出を可能にする。
【化３３】
2014528467.tif 000035
ここで、アスタリスクは薬物への結合を示し、Ｌ*は、リンカーの残りの部分の活性化形態であり、薬物放出単位は図示しない。これらの基は、薬物から活性化部位を分離するという利点を有する。
【０１５５】
別の実施形態では、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−及びＬ2は、一緒になって次のものから選択される基を形成する：
【化３４】
2014528467.tif 000036
ここで、アスタリスク、波線、Ｙ、及びｎは、上で定義したとおりのものである。各フェニレン環は、ここで記載した１個、２個又は３個の置換基で置換されていていよい。一実施形態では、Ｙ置換基を有するフェニレン環は、随意に置換されており、Ｙ置換基を有しないフェニレン環は置換されていない。
【０１５６】
別の実施形態では、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−及びＬ2は、一緒になって次のものから選択される基を形成する：
【化３５】
2014528467.tif 000037
ここで、アスタリスク、波線、Ｙ及びｎは上で定義したとおりであり、ＥはＯ、Ｓ又はＮＲであり、ＤはＮ、ＣＨ又はＣＲであり、ＦはＮ、ＣＨ又はＣＲである。
【０１５７】
一実施形態では、ＤはＮである。
一実施形態では、ＤはＣＨである。
一実施形態では、ＥはＯ又はＳである。
一実施形態では、ＦはＣＨである。
【０１５８】
好ましい実施形態では、Ｌ1とＬ2との間の共有結合は、カテプシンの弱い（例えば、切断可能な）結合である。
【０１５９】
一実施形態では、Ｌ1は、ジペプチドを含む。ジペプチド中のアミノ酸は、天然アミノ酸及び非天然アミノ酸の任意の組合せとすることができる。いくつかの実施形態では、ジペプチドは、天然アミノ酸を含む。リンカーがカテプシン不安定リンカーである場合には、ジペプチドは、カテプシン仲介切断のための作用部位である。この場合、ジペプチドは、カテプシンのための認識部位である。
【０１６０】
一実施形態では、ジペプチド−ＮＨ−Ｘ1−Ｘ2−ＣＯ−中の基−Ｘ1−Ｘ2−は、次のものから選択される：
−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−、
−Ｖａｌ−Ａｌａ−、
−Ｖａｌ−Ｌｙｓ−、
−Ａｌａ−Ｌｙｓ−、
−Ｖａｌ−Ｃｉｔ−、
−Ｐｈｅ−Ｃｉｔ−、
−Ｌｅｕ−Ｃｉｔ−、
−Ｉｌｅ−Ｃｉｔ−、
−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−及び
−Ｔｒｐ−Ｃｉｔ−；
ここで、Ｃｉｔはシトルリンである。このようなジペプチドにおいて、−ＮＨ−はＸ1のアミノ基であり、ＣＯはＸ2のカルボニル基である。
【０１６１】
好ましくは、ジペプチド−ＮＨ−Ｘ1−Ｘ2−ＣＯ−中の基−Ｘ1−Ｘ2−は、次のものから選択される：
−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−、
−Ｖａｌ−Ａｌａ−、
−Ｖａｌ−Ｌｙｓ−、
−Ａｌａ−Ｌｙｓ−及び
−Ｖａｌ−Ｃｉｔ−。
【０１６２】
最も好ましくは、ジペプチド−ＮＨ−Ｘ1−Ｘ2−ＣＯ−中における基−Ｘ1−Ｘ2−は、−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−、Ｖａｌ−Ｃｉｔ又は−Ｖａｌ−Ａｌａ−である。
【０１６３】
関心のある他のジペプチドの組み合わせとしては、次のものが挙げられる：
−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−、
−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−及び
−Ｖａｌ−Ｇｌｕ−。
【０１６４】
Ｄｕｂｏｗｃｈｉｋ外（参照によりここに含める）により記載されたものを含めて、他のジペプチドの組み合わせを使用することができる。
【０１６５】
一実施形態では、アミノ酸側鎖は、適宜化学的に保護される。この側鎖保護基は、以下に説明するような基であることができる。保護されたアミノ酸配列は、酵素によって切断可能である。例えば、Ｂｏｃで側鎖保護されたＬｙｓ残基を含むジペプチド配列はカテプシンにより切断可能である。
【０１６６】
アミノ酸の側鎖のための保護基は、当技術分野で周知であり、Ｎｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ社のカタログに記載されている。追加の保護基戦略が、グリーン及びウッツのＯｒｇａｎｉｃ  ＳｙｎｔｈｅｓｉｓにおけるＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  ｇｒｏｕｐｓに記載されている。
【０１６７】
可能な側鎖保護基を、反応性側鎖官能基を有するアミノ酸について以下に示す：
Ａｒｇ：Ｚ、Ｍｔｒ、Ｔｏｓ；
Ａｓｎ：Ｔｒｔ、Ｘａｎ；
Ａｓｐ：Ｂｚｌ、ｔ−Ｂｕ；
Ｃｙｓ：Ａｃｍ、Ｂｚｌ、Ｂｚｌ−ＯＭｅ、Ｂｚｌ−Ｍｅ、Ｔｒｔ；
Ｇｌｕ：Ｂｚｌ、ｔ−Ｂｕ；
Ｇｌｎ：Ｔｒｔ、Ｘａｎ；
Ｈｉｓ：Ｂｏｃ、Ｄｎｐ、Ｔｏｓ、Ｔｒｔ；
Ｌｙｓ：Ｂｏｃ、Ｚ−Ｃｌ、Ｆｍｏｃ、Ｚ；
Ｓｅｒ：Ｂｚｌ、ＴＢＤＭＳ、ＴＢＤＰＳ；
Ｔｈｒ：Ｂｚ；
Ｔｒｐ：Ｂｏｃ；
Ｔｙｒ：Ｂｚｌ、Ｚ、Ｚ−Ｂｒ。
【０１６８】
一実施形態では、−Ｘ2−は、薬物単位に間接的に結合されている。このような実施形態では、スペーサー単位のＬ2が存在する。
【０１６９】
一実施形態では、ジペプチドは、自壊性基（単数又は複数）（スペーサー単位）と組み合わせて使用される。自壊性基は、−Ｘ2−に結合できる。
【０１７０】
自壊性基が存在する場合には、−Ｘ2−は自壊性基に直接結合している。一実施形態では、−Ｘ2−は、自壊性基の基Ｙに結合している。好ましくは、基−Ｘ2−ＣＯ−はＹに結合し、ここで、ＹはＮＨである。
【０１７１】
一実施形態では、−Ｘ1−は、Ａ1に直接結合する。好ましくは、基ＮＨ−Ｘ1−（Ｘ1のアミノ末端）はＡ1に結合する。Ａ1は、官能基−ＣＯ−を含み、それによって−Ｘ1−とアミド結合を形成することができる。
【０１７２】
一実施形態では、Ｌ1及びＬ2は、−ＯＣ（＝Ｏ）−と共に、基−Ｘ1−Ｘ2−ＰＡＢＣ−を含む。ＰＡＢＣ基は薬物単位に直接結合する。一例では、自壊基及びジペプチドは、一緒になって以下に示す基−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−ＰＡＢＣ−を形成する：
【化３６】
2014528467.tif 000038
ここで、アスタリスクは薬物単位への結合点を示し、波線はＬ1の残りの部分への結合点又はＡ1への結合点を示す。好ましくは、波線はＡ1への結合点を示す。
【０１７３】
或いは、自壊性基及びジペプチドは一緒になって以下に例示する基−Ｖａｌ−Ａla−ＰＡＢＣ−を形成する。
【化３７】
2014528467.tif 000039
ここで、アスタリスク及び波線は上で定義したとおりである。
【０１７４】
ここで、別の実施形態では、Ｌ1及びＬ2は、−ＯＣ（＝Ｏ）−と共に次のものを表す：
【化３８】
2014528467.tif 000040
ここで、アスタリスクは薬物単位への結合点を示し、波線はＡ1への結合点を示し、Ｙは共有結合又は官能基であり、そして、Ｅは切断されやすく、それによって自壊基を活性化しやすい基である。
【０１７５】
Ｅは、その基が、例えば光によって又は酵素の作用によって切断に影響を受けやすいように選択される。ＥはＮＯ2又はグルクロン酸（例えば、β−グルクロン酸）とすることができる。前者はニトロレダクターゼの作用に影響を受けやすく、後者はβ−ガラクトシダーゼの作用に影響を受けやすい場合がある。
【０１７６】
基Ｙは共有結合とすることができる。
【０１７７】
基Ｙは、次のものから選択される官能基であることができる：
−Ｃ（＝Ｏ）−、
−ＮＨ−、
−Ｏ−、
−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、
−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、
−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、
−ＯＣ（＝Ｏ）−、
−ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ−、
−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−、
−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、
−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、
−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ、
−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ（＝Ｏ）−、
ＳＯ2及び
−Ｓ−。
【０１７８】
基Ｙは、好ましくは−ＮＨ−、−ＣＨ2-、−Ｏ−及び−Ｓ−である。
【０１７９】
いくつかの実施形態では、Ｌ1及びＬ2は、−ＯＣ（＝Ｏ）−と共に次のものを表す：
【化３９】
2014528467.tif 000041
ここで、アスタリスクは薬物単位への結合点を示し、波線はＡへの結合点を示し、Ｙは共有結合又は官能基であり、Ｅはグルクロン酸（例えば、β−グルクロン酸）である。Ｙは、好ましくは−ＮＨ−から選択される官能基である。
【０１８０】
いくつかの実施形態では、Ｌ1及びＬ2は一緒になって次のものを表す：
【化４０】
2014528467.tif 000042
ここで、アスタリスクは、Ｌ2の残部又は薬物単位への結合点を示し、波線はＡ1への結合点を示し、Ｙは共有結合又は官能基であり、Ｅはグルクロン酸（例えば、β−グルクロン酸）である。Ｙは、好ましくは−ＮＨ−、−ＣＨ2-、−Ｏ−及び−Ｓ−から選択される官能基である。
いくつかの追加の実施形態では、Ｙは、上記の官能基であり、官能基はアミノ酸に結合し、そして、アミノ酸はストレッチャー単位Ａ1に結合する。いくつかの実施形態では、アミノ酸はβ−アラニンである。このような実施形態では、このアミノ酸は、ストレッチャー単位と同等にみなされる。
【０１８１】
特異性ユニットＬ1及びリガンド単位は、ストレッチャー単位を介して間接的に結合されている。
【０１８２】
Ｌ1及びＡ1は、次のものから選択される結合によって結合できる：
−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、
−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、
−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、
−ＯＣ（＝Ｏ）−、
−ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ−、
−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−、
−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ−及び
−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−。
【０１８３】
一実施形態では、基Ａ1は次のとおりである：
【化４１】
2014528467.tif 000043
ここで、アスタリスクは、Ｌ1への結合点を示し、波線は、リガンド単位への結合点を示し、そしてｎは０〜６である。一実施形態では、ｎは５である。
【０１８４】
一実施形態では、基Ａ1は次のとおりである：
【化４２】
2014528467.tif 000044
ここで、アスタリスクは、Ｌ1への結合点を示し、波線はリガンド単位への結合点を示し、そしてｎは０〜６である。一実施形態では、ｎは５である。
【０１８５】
一実施形態では、基Ａ1は次のとおりである：
【化４３】
2014528467.tif 000045
ここで、アスタリスクは、Ｌ1への結合点を示し、波線は、リガンド単位への結合点を示し、ｎは、０又は１であり、そしてｍは０〜３０である。好ましい実施形態では、ｎは１であり、ｍは０〜１０、１〜８、好ましくは４〜８、最も好ましくは４又は８である。
【０１８６】
一実施形態では、基Ａ1は次のとおりである：
【化４４】
2014528467.tif 000046
ここで、アスタリスクは、Ｌ1への結合点を示し、波線は、リガンド単位への結合点を示し、ｎは、０又は１であり、そしてｍは０〜３０である。好ましい実施形態では、ｎは１であり、ｍは０〜１０、１〜８、好ましくは４〜８、最も好ましくは４又は８である。
【０１８７】
一実施形態では、基Ａ1は次のとおりである：
【化４５】
2014528467.tif 000047
ここで、アスタリスクは、Ｌ1への結合点を示し、波線は、リガンド単位への結合点を示し、そしてｎは０〜６である。一実施形態では、ｎは５である。
【０１８８】
一実施形態では、基Ａ1は次のとおりである：
【化４６】
2014528467.tif 000048
ここで、アスタリスクは、Ｌ1への結合点を示し、波線はリガンド単位への結合点を示し、そしてｎは０〜６である。一実施形態では、ｎは５である。
【０１８９】
一実施形態では、基Ａ1は次のとおりである：
【化４７】
2014528467.tif 000049
ここで、アスタリスクは、Ｌ1への結合点を示し、波線は、リガンド単位への結合点を示し、ｎは、０又は１であり、そしてｍは０〜３０である。好ましい実施形態では、ｎは１であり、ｍは０〜１０、１〜８、好ましくは４〜８、最も好ましくは４又は８である。
【０１９０】
一実施形態では、基Ａ1は次のとおりである：
【化４８】
2014528467.tif 000050
ここで、アスタリスクは、Ｌ1への結合点を示し、波線は、リガンド単位への結合点を示し、ｎは、０又は１であり、そしてｍは０〜３０である。好ましい実施形態では、ｎは１であり、ｍは０〜１０、１〜８、好ましくは４〜８、最も好ましくは４又は８である。
【０１９１】
一実施形態では、リガンド単位とＡ1との間の結合は、リガンド単位のチオール残基とＡ1のマレイミド基とを介する。
【０１９２】
一実施形態では、リガンド単位とＡ1との間の結合は、次のとおりである：
【化４９】
2014528467.tif 000051
ここで、アスタリスクは、Ａ1、Ｌ1、Ｌ2又はＤの残りの部分への結合点を示し、そして、波線は、リガンド単位の残りの部分への結合点を示す。この実施形態では、Ｓ原子は、典型的にはリガンド単位に由来する。
【０１９３】
上記各実施形態では、別の官能基を以下に示すマレイミド誘導基の代わりに使用できる。
【化５０】
2014528467.tif 000052
ここで、波線は、前述のようにリガンド単位への結合点を示し、そして、アスタリスクは、Ａ1基の残りの部分への結合又はＬ1、Ｌ2若しくはＤへの結合を示す。
【０１９４】
一実施形態では、マレイミド誘導基は、次の基で置換される：
【化５１】
2014528467.tif 000053
ここで、波線はリガンド単位への結合点を示し、そして、アスタリスクは、Ａ1基の残りの部分への結合又はＬ1、Ｌ2若しくはＤへの結合を示す。
【０１９５】
一実施形態では、マレイミド誘導基は、適宜リガンド単位（例えば、細胞結合剤）と共に、次のものから選択される基で置換される：
−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、
−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、
−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、
−ＯＣ（＝Ｏ）−、
−ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ−、
−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−、
−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、
−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、
−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ，
−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ（＝Ｏ）−、
−Ｓ−、
−Ｓ−Ｓ−、
−ＣＨ2Ｃ（＝Ｏ）−
−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ2−、
＝Ｎ−ＮＨ−及び
−ＮＨ−Ｎ＝。
【０１９６】
これらのうち、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ2−が、該カルボニル基が−ＮＨ−に結合する場合には特に好ましい場合がある。
【０１９７】
一実施形態では、マレイミド誘導基は、適宜リガンド単位と共に、次のものから選択される基で置換される：
【化５２】
2014528467.tif 000054
ここで、波線は、リガンド単位との結合点又はＡ1基の残りの部分への結合のいずれかを示し、そして、アスタリスクは、リガンド単位への結合点又はＡ1基の残りの部分への結合の他のものを示す。
【０１９８】
Ｌ1を細胞結合剤に結合させるのに好適な他の基は、ＷＯ２００５／０８２０２３に記載されている。
【０１９９】
一実施形態では、ストレッチャー単位Ａ1が存在し、特異性単位Ｌ1が存在し、そしてスペーサー単位Ｌ2は存在しない。したがって、Ｌ1と薬物単位とは、結合により直接連結している。同様に、この実施形態では、Ｌ2は結合である。
【０２００】
Ｌ1及びＤは、以下から選択される結合によって結合できる：
−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ＜、
−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、
−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、
−ＯＣ（＝Ｏ）−、
−ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ−、
−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−、
−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ＜及び
−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ＜、
ここで、Ｎ＜又はＯ−はＤの一部である。
【０２０１】
一実施形態では、Ｌ1とＤは、好ましくは以下から選択される結合によって結合する：
−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ＜及び
−ＮＨＣ（＝Ｏ）−。
【０２０２】
一実施形態では、Ｌ1はジペプチドを含み、このジペプチドの一方の末端がＤに結合する。上記のように、ジペプチド中のアミノ酸は、天然アミノ酸及び非天然アミノ酸の任意の組合せとすることができる。いくつかの実施形態では、ジペプチドは、天然アミノ酸を含む。リンカーがカテプシン不安定リンカーである場合には、ジペプチドは、カテプシン仲介切断のための作用部位である。この場合、ジペプチドは、カテプシンのための認識部位である。
【０２０３】
一実施形態では、ジペプチド−ＮＨ−Ｘ1−Ｘ2−ＣＯ−中の基−Ｘ1−Ｘ2−は、次のものから選択される：
−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−、
−Ｖａｌ−Ａｌａ−、
−Ｖａｌ−Ｌｙｓ−、
−Ａｌａ−Ｌｙｓ−、
−Ｖａｌ−Ｃｉｔ−、
−Ｐｈｅ−Ｃｉｔ−、
−Ｌｅｕ−Ｃｉｔ−、
−Ｉｌｅ−Ｃｉｔ−、
−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−及び
−Ｔｒｐ−Ｃｉｔ−；
ここで、Ｃｉｔはシトルリンである。このようなジペプチドにおいて、−ＮＨ−はＸ1のアミノ基であり、ＣＯはＸ2のカルボニル基である。
【０２０４】
好ましくは、ジペプチド−ＮＨ−Ｘ1−Ｘ2−ＣＯ−中の基−Ｘ1−Ｘ2−は、次のものから選択される：
−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−、
−Ｖａｌ−Ａｌａ−、
−Ｖａｌ−Ｌｙｓ−、
−Ａｌａ−Ｌｙｓ−及び
−Ｖａｌ−Ｃｉｔ−。
【０２０５】
最も好ましくは、ジペプチド−ＮＨ−Ｘ1−Ｘ2−ＣＯ−における基−Ｘ1−Ｘ2−は、−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−又は−Ｖａｌ−Ａｌａ−である。
【０２０６】
関心のある他のジペプチドの組み合わせとしては、次のものが挙げられる：
−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−、
−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−及び
−Ｖａｌ−Ｇｌｕ−。
【０２０７】
上記のものを含めて、他のジペプチドの組み合わせを使用することができる。
【０２０８】
一実施形態では、Ｌ1−Ｄは次のとおりである：
【化５３】
2014528467.tif 000055
ここで、−ＮＨ−Ｘ1−Ｘ2−ＣＯはジペプチドであり、−Ｎ＜は薬剤単位の一部であり、アスタリスクは、薬剤単位の残部への結合点を示し、そして、波線は、Ｌ1の残りの部分への結合点又はＡ1への結合点を示す。好ましくは、波線はＡ1への結合点を示す。
【０２０９】
一実施形態では、ジペプチドはバリン−アラニンであり、そしてＬ1−Ｄは次のとおりである：
【化５４】
2014528467.tif 000056
ここで、アスタリスク、−Ｎ＜及び波線は上で定義したとおりである。
【０２１０】
一実施形態では、ジペプチドはフェニルアラニン−リジンであり、そしてＬ1−Ｄは次のとおりである：
【化５５】
2014528467.tif 000057
ここで、アスタリスク、−Ｎ＜及び波線は上で定義したとおりである。
【０２１１】
一実施形態では、ジペプチドはバリン−シトルリンである。
【０２１２】
一実施形態では、基Ａ1−Ｌ1は以下のとおりである：
【化５６】
2014528467.tif 000058
ここで、アスタリスクは、Ｌ2又はＤへの結合点を示し、波線は、リガンド単位への結合点を示し、そしてｎは０〜６である。一実施形態では、ｎは５である。
【０２１３】
一実施形態では、基Ａ1−Ｌ1は以下のとおりである：
【化５７】
2014528467.tif 000059
ここで、アスタリスクは、Ｌ2又はＤへの結合点を示し、波線は、リガンド単位への結合点を示し、そしてｎは０〜６である。一実施形態では、ｎは５である。
【０２１４】
一実施形態では、基Ａ1−Ｌ1は以下のとおりである：
【化５８】
2014528467.tif 000060
ここで、アスタリスクは、Ｌ2又はＤへの結合点を示し、波線は、リガンド単位への結合点を示し、ｎは０又は１であり、そしてｍは０〜３０である。好ましい実施形態では、ｎは１であり、ｍは０〜１０、１〜８、好ましくは４〜８、最も好ましくは４又は８である。
【０２１５】
一実施形態では、基Ａ1−Ｌ1は以下のとおりである：
【化５９】
2014528467.tif 000061
ここで、アスタリスクは、Ｌ2又はＤへの結合点を示し、波線は、リガンド単位への結合点を示し、ｎは０又は１であり、そしてｍは０〜３０である。好ましい実施形態では、ｎは１であり、そして、ｍは、０〜１０、１〜７、好ましくは３〜７、最も好ましくは３又は７である。
【０２１６】
一実施形態では、基Ａ1−Ｌ1は以下のとおりである：
【化６０】
2014528467.tif 000062
ここで、アスタリスクは、Ｌ2又はＤへの結合点を示し、波線は、リガンド単位への結合点を示し、そしてｎは０〜６である。一実施形態では、ｎは５である。
【０２１７】
一実施形態では、基Ａ1−Ｌ1は以下のとおりである：
【化６１】
2014528467.tif 000063
ここで、アスタリスクは、Ｌ2又はＤへの結合点を示し、波線は、リガンド単位への結合点を示し、そしてｎは０〜６である。一実施形態では、ｎは５である。
【０２１８】
一実施形態では、基Ａ1−Ｌ1は以下のとおりである：
【化６２】
2014528467.tif 000064
ここで、アスタリスクは、Ｌ2又はＤへの結合点を示し、波線は、リガンド単位への結合点を示し、ｎは０又は１であり、そしてｍは０〜３０である。好ましい実施形態では、ｎは１であり、ｍは０〜１０、１〜８、好ましくは４〜８、最も好ましくは４又は８である。
【０２１９】
一実施形態では、基Ａ1−Ｌ1は次のとおりである：
【化６３】
2014528467.tif 000065
ここで、アスタリスクは、Ｌ2又はＤへの結合点を示し、波線は、リガンド単位への結合点を示し、ｎは、０又は１であり、そしてｍは０〜３０である。好ましい実施形態では、ｎは１であり、ｍは０〜１０、１〜８、好ましくは４〜８、最も好ましくは４又は８である。
【０２２０】
一実施形態では、基Ｌ−Ａ1−Ｌ1は次のとおりである：
【化６４】
2014528467.tif 000066
ここで、アスタリスクは、Ｌ2又はＤへの結合点を示し、Ｓはリガンド単位の硫黄基であり、波線はリガンド単位の残りの部分への結合点を示し、そしてｎは０〜６である。一実施形態では、ｎは５である。
【０２２１】
一実施形態では、基Ｌ−Ａ1−Ｌ1は次のとおりである：
【化６５】
2014528467.tif 000067
ここで、アスタリスクは、Ｌ2又はＤへの結合点を示し、Ｓはリガンド単位の硫黄基であり、波線はリガンド単位の残部への結合点を示し、そしてｎは０〜６である。一実施形態では、ｎは５である。
【０２２２】
一実施形態では、基Ｌ−Ａ1−Ｌ1は次のとおりである：
【化６６】
2014528467.tif 000068
ここで、アスタリスクは、Ｌ2又はＤへの結合点を示し、Ｓはリガンド単位の硫黄基であり、波線はリガンド単位の残部への結合点を示し、ｎは０又は１であり、そしてｍは０〜３０である。好ましい実施形態では、ｎは１であり、ｍは０〜１０、１〜８、好ましくは４〜８、最も好ましくは４又は８である。
【０２２３】
一実施形態では、基Ｌ−Ａ1−Ｌ1は次のとおりである：
【化６７】
2014528467.tif 000069
ここで、アスタリスクは、Ｌ2又はＤへの結合点を示し、波線は、リガンド単位への結合点を示し、ｎは０又は１であり、そしてｍは０〜３０である。好ましい実施形態では、ｎは１であり、ｍは、０〜１０、１〜７、好ましくは４〜８、最も好ましくは４又は８である。
【０２２４】
一実施形態では、基Ｌ−Ａ1−Ｌ1は次のとおりである：
【化６８】
2014528467.tif 000070
ここで、アスタリスクは、Ｌ2又はＤへの結合点を示し、波線はリガンド単位の残部への結合点を示し、そしてｎは０〜６である。一実施形態では、ｎは５である。
【０２２５】
一実施形態では、基Ｌ−Ａ1−Ｌ1は次のとおりである：
【化６９】
2014528467.tif 000071
ここで、アスタリスクは、Ｌ2又はＤへの結合点を示し、波線はリガンド単位の残部への結合点を示し、そしてｎは０〜６である。一実施形態では、ｎは５である。
【０２２６】
一実施形態では、基Ｌ−Ａ1−Ｌ1は次のとおりである：
【化７０】
2014528467.tif 000072
ここで、アスタリスクは、Ｌ2又はＤへの結合点を示し、波線はリガンド単位の残部への結合点を示し、ｎは０又は１であり、そしてｍは０〜３０である。好ましい実施形態では、ｎは１であり、ｍは０〜１０、１〜８、好ましくは４〜８、最も好ましくは４又は８である。
【０２２７】
一実施形態では、基Ｌ−Ａ1−Ｌ1は次のとおりである：
【化７１】
2014528467.tif 000073
ここで、アスタリスクは、Ｌ2又はＤへの結合点を示し、波線はリガンド単位の残部への結合点を示し、ｎは０又は１であり、そしてｍは０〜３０である。好ましい実施形態では、ｎは１であり、ｍは０〜１０、１〜８、好ましくは４〜８、最も好ましくは４又は８である。
【０２２８】
一実施形態では、ストレッチャー単位は次式を有するアセトアミド単位である：
【化７２】
2014528467.tif 000074
ここで、アスタリスクは、ストレッチャー単位、Ｌ1又はＤの残りの部分への結合点を示し、そして、波線はリガンド単位への結合点を示す。
【０２２９】
リンカー・薬剤
他の実施形態では、リンカー・薬剤化合物は、リガンド単位への結合のために提供される。一実施形態では、リンカー ・薬剤化合物は、細胞結合剤への結合のために設計される。
【０２３０】
一実施形態では、薬剤リンカー化合物は次式を有する：
【化７３】
2014528467.tif 000075
ここで、アスタリスクは、薬剤単位（上で定義されるようなＤ）への結合点を示し、Ｇ1は、リガンド単位への結合を形成するためのストレッチャー基（Ａ1）であり、Ｌ1は特異性単位であり、Ｌ2（スペーサー単位）は、共有結合であり又は−ＯＣ（＝Ｏ）−と一緒になって自壊性基（単数又は複数）を形成する。
【０２３１】
別の実施形態では、薬剤リンカー化合物は次式を有する：
Ｇ1−Ｌ1−Ｌ2−*
ここで、アスタリスクは、薬物単位（Ｄ）への結合点を示し、Ｇ1は、リガンド単位への結合を形成するためのストレッチャー単位（Ａ1）であり、Ｌ1は特異性単位であり、Ｌ2（スペーサー単位）は、共有結合であり又は自壊性基（複数若しくは単数）である。
【０２３２】
Ｌ1及びＬ2は上で定義したとおりである。ここで、Ａ1への結合に対する参照は、Ｇ1への結合を指すものと解釈できる。
【０２３３】
一実施形態では、Ｌ1がアミノ酸を含む場合、そのアミノ酸の側鎖は保護されていてもよい。任意の好適な保護基を使用できる。一実施形態では、側鎖保護基は、この化合物中の他の保護基（存在する場合）で除去可能である。他の実施形態では、保護基は、分子中に存在する他の保護基（存在する場合）に対して直角であることができる。
【０２３４】
アミノ酸側鎖の適当な保護基としては、Ｎｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ社のカタログ２００６／２００７に記載された基が挙げられる。また、カテプシン不安定性リンカーで使用するための保護基もＤｕｂｏｗｃｈｉｋ外で議論されている。
【０２３５】
本発明の所定の実施形態では、基Ｌ1は、Ｌｙｓアミノ酸残基を含む。このアミノ酸の側鎖はＢｏｃ又はＡｌｌｏｃ保護基で保護できる。Ｂｏｃ保護基が最も好ましい。
【０２３６】
官能基Ｇ1はリガンド単位（例えば、細胞結合剤）との反応時に結合基を形成する。
【０２３７】
一実施形態では、官能基Ｇ1は、リガンド単位上の適切な基との反応のためにアミノ、カルボン酸、ヒドロキシ、チオール若しくはマレイミド基であり又はそれを含む。好ましい実施形態では、Ｇ1はマレイミド基を含む。
【０２３８】
一実施形態では、基Ｇ1はアルキルマレイミド基である。この基は、細胞結合剤中に存在する、例えば抗体中に存在するチオール基、特にシステインチオール基との反応に好適である。
【０２３９】
一実施形態では、基Ｇ1は次のとおりである：
【化７４】
2014528467.tif 000076
ここで、アスタリスクは、Ｌ1、Ｌ2又はＤへの結合点を示し、そしてｎは０〜６である。一実施形態では、ｎは５である。
【０２４０】
一実施形態では、基Ｇ1は次のとおりである：
【化７５】
2014528467.tif 000077
ここで、アスタリスクは、Ｌ1、Ｌ2又はＤへの結合点を示し、そしてｎは０〜６である。一実施形態では、ｎは５である。
【０２４１】
一実施形態では、基Ｇ1は次のとおりである：
【化７６】
2014528467.tif 000078
ここで、アスタリスクは、Ｌ1への結合点を示し、ｎは、０又は１であり、そしてｍは０〜３０である。好ましい実施形態では、ｎは１であり、ｍは、０〜１０、１〜２、好ましくは４〜８、最も好ましくは４又は８である。
【０２４２】
一実施形態では、基Ｇ1は次のとおりである：
【化７７】
2014528467.tif 000079
ここで、アスタリスクは、Ｌ1への結合点を示し、ｎは０又は１であり、そしてｍは０〜３０である。好ましい実施形態では、ｎは１であり、ｍは、０〜１０、１〜８、好ましくは４〜８、最も好ましくは４又は８である。
【０２４３】
一実施形態では、基Ｇ1は次のとおりである：
【化７８】
2014528467.tif 000080
ここで、アスタリスクは、Ｌ1、Ｌ2又はＤへの結合点を示し、そしてｎは０〜６である。一実施形態では、ｎは５である。
【０２４４】
一実施形態では、基Ｇ1は次のとおりである：
【化７９】
2014528467.tif 000081
ここで、アスタリスクは、Ｌ1、Ｌ2又はＤへの結合点を示し、そしてｎは０〜６である。一実施形態では、ｎは５である。
【０２４５】
一実施形態では、基Ｇ1は次のとおりである：
【化８０】
2014528467.tif 000082
ここで、アスタリスクは、Ｌ1への結合点を示し、ｎは０又は１であり、そしてｍは０〜３０である。好ましい実施形態では、ｎは１であり、ｍは、０〜１０、１〜２、好ましくは４〜８、最も好ましくは４又は８である。
【０２４６】
一実施形態では、基Ｇ1は次のとおりである：
【化８１】
2014528467.tif 000083
ここで、アスタリスクは、Ｌ1への結合点を示し、ｎは、０又は１であり、そしてｍは０〜３０である。好ましい実施形態では、ｎは１であり、ｍは、０〜１０、１〜８、好ましくは４〜８、最も好ましくは４又は８である。
【０２４７】
上記実施形態のそれぞれにおいて、別な官能基を以下に示すマレイミド基の代わりに使用できる：
【化８２】
2014528467.tif 000084
ここで、アスタリスクは、Ｇ基の残りの部分への結合を示す。
【０２４８】
一実施形態では、マレイミド誘導基は、次の基で置換される：
【化８３】
2014528467.tif 000085
ここで、アスタリスクは、Ｇ基の残りの部分への結合を示す。
【０２４９】
一実施形態では、マレイミド基は、次のものから選択される基で置換される：
−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、
−ＯＨ、
−ＮＨ2、
−ＳＨ、
−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ2Ｘ（ここで、ＸはＣｌ、Ｂｒ又はＩである）、
−ＣＨＯ、
−ＮＨＮＨ2、
−Ｃ≡ＣＨ及び
−Ｎ3（アジド）。
【０２５０】
これらのうち、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ2Ｘが、そのカルボニルが−ＮＨ−に結合する場合には特に好ましい場合がある。
【０２５１】
一実施形態では、Ｌ1は存在し、そしてＧ1は−ＮＨ2、−ＮＨＭｅ、−ＣＯＯＨ、−ＯＨ又は−ＳＨである。
【０２５２】
一実施形態では、Ｌ1が存在する場合、Ｇ1は−ＮＨ2又は−ＮＨＭｅである。いずれかの基がＬ1アミノ酸配列のＮ末端であることができる。
【０２５３】
一実施形態では、Ｌ1は存在し、Ｇ1は−ＮＨ2であり、Ｌ1は上で定義した−Ｘ1−Ｘ2−アミノ酸配列である。
【０２５４】
一実施形態では、Ｌ1は存在し、Ｇ1はＣＯＯＨである。この基は、Ｌ1アミノ酸配列のＣ末端であることができる。
【０２５５】
一実施形態では、Ｌ1は存在し、Ｇ1はＯＨである。
一実施形態では、Ｌ1は存在し、Ｇ1はＳＨである。
【０２５６】
基Ｇ1は、一方の官能基から別方のものに変換可能であることができる。一実施形態では、Ｌ1は存在し、Ｇ1は−ＮＨ2である。この基は、マレイミド基を含む別のグループＧ1に変換できる。例えば、基−ＮＨ2を、上で示したマレイミドを含むＧ1基の酸又は活性化酸（例えば、Ｎ−スクシンイミド形態）と反応させることができる。
【０２５７】
したがって、基Ｇ1は、リガンド単位との反応により適切な官能基に変換できる。
【０２５８】
上述したように、一実施形態では、Ｌ1は存在し、Ｇ1は−ＮＨ2、−ＮＨＭｅ、−ＣＯＯＨ、−ＯＨ又は−ＳＨである。さらなる実施形態では、これらの基は、化学的に保護された形態で与えられる。したがって、化学的に保護された形態は、官能基を備えるリンカーに対する前駆体である。
【０２５９】
一実施形態では、Ｇ1は、化学的に保護された形態の−ＮＨ2である。この基は、カルバメート保護基で保護できる。カルバメート保護基は、以下のものよりなる群から選択できる：
Ａｌｌｏｃ、Ｆｍｏｃ、Ｂｏｃ、Ｔｒｏｃ、Ｔｅｏｃ、Ｃｂｚ及びＰＮＺ。
好ましくは、Ｇ1が−ＮＨ2である場合、このものはＡｌｌｏｃ又はＦｍｏｃ基で保護される。
【０２６０】
一実施形態では、Ｇ1が−ＮＨ2の場合には、このものはＦｍｏｃ基で保護される。
【０２６１】
一実施形態では、保護基は、キャッピング基のカルバメート保護基と同一である。
【０２６２】
一実施形態では、保護基は、キャッピング基のカルバメート保護基と同一ではない。この実施形態では、保護基は、キャッピング基のカルバメート保護基を除去しない条件下で除去可能であることが好ましい。
【０２６３】
化学保護基を除去して、リガンド単位への結合を形成するための官能基を与えることができる。任意に、その後、この官能基を上記のような他の官能基に変換することができる。
【０２６４】
一実施形態では、活性基はアミンである。このアミンは、好ましくはペプチドのＮ末端アミンであり、かつ、本発明の好ましいジペプチドのＮ末端アミンであることができる。
【０２６５】
活性基を反応させて、リガンド単位への結合を形成させることを目的とする官能基を生じさせることができる。
【０２６６】
他の実施形態では、リンカー単位は、活性基を有するリンカー単位に対する前駆体である。この実施形態では、リンカー単位は、保護基を介して保護される活性基を含む。保護基を除去して、活性基を有するリンカー単位を与えることができる。
【０２６７】
活性基がアミンである場合、保護基は、グリーン及びウッツが記載するようなアミン保護基とすることができる。
【０２６８】
保護基は、好ましくは、リンカー単位中の他の保護基（存在する場合）に対して直交する。
【０２６９】
一実施形態では、保護基は、キャッピング基に対して直交する。したがって、活性基保護基は、キャッピング基を保持しながら除去可能である。他の実施形態では、保護基及びキャッピング基は、キャッピング基を除去するために使用したのと同じ条件下で除去可能である。
【０２７０】
一実施形態では、リンカー単位は次のとおりである：
【化８４】
2014528467.tif 000086
ここで、アスタリスクは薬物単位への結合点を示し、そして、波線は、場合に応じて、リンカー単位の残りの部分への結合点又はＧ1への結合点を示す。好ましくは、波線はＧ1への結合点を示す。
【０２７１】
一実施形態では、リンカー単位は次のとおりである：
【化８５】
2014528467.tif 000087
ここで、アスタリスク及び波線は上で定義したとおりである。
【０２７２】
Ｌ1及び細胞結合剤との間に結合を形成させる際に使用するのに適した他の官能基は、ＷＯ２００５／０８２０２３に記載されている。
【０２７３】
リガンド単位
リガンド単位は、いかなる種類のものであることができ、標的分子に特異的に結合するタンパク質、ポリペプチド、ペプチド及び非ペプチド剤を含むことができる。いくつかの実施形態では、リガンド単位は、タンパク質、ポリペプチド又はペプチドであることができる。いくつかの実施形態では、リガンド単位は、環状ポリペプチドであることができる。これらのリガンド単位は、抗体、又は少なくとも一つの標的分子結合部位、リンホカイン、ホルモン、成長因子又は標的に特異的に結合することができる任意の他の細胞結合分子若しくは物質を含有する抗体のフラグメントを含むことができる。また、リガンド単位をここでは「結合剤」又は「標的化剤」ということもできる。
【０２７４】
用語「特異的に結合する」及び「特異的結合」とは、所定の分子（例えば、抗原）に対する抗体又は他のタンパク質、ポリペプチド又はペプチドの結合をいう。典型的には、抗体又は他の分子は、少なくとも約１×１０7Ｍ-1の親和性で結合し、かつ、所定の分子又は密接に関連する分子以外の非特異的分子（例えば、ＢＳＡ、カゼイン）への結合に対するその親和性よりも少なくとも２倍大きい親和性で所定の分子に結合する。
【０２７５】
リガンド単位の例としては、ＷＯ２００７／０８５９３０（本明細書に含める）で使用するために記載された薬剤が挙げられる。
【０２７６】
いくつかの実施形態では、リガンド単位は、細胞上の細胞外標的に結合する細胞結合剤である。このような細胞結合剤は、タンパク質、ポリペプチド、ペプチド又は非ペプチド剤であることができる。いくつかの実施形態では、細胞結合剤は、タンパク質、ポリペプチド又はペプチドであることができる。いくつかの実施形態では、細胞結合剤は、環状ポリペプチドであることができる。また、細胞結合剤は、抗体又は抗体の抗原結合断片であることもできる。したがって、一実施形態では、本発明は、抗体−薬剤結合体（ＡＤＣ）を提供する。
【０２７７】
一実施形態では、抗体はモノクローナル抗体；キメラ抗体；ヒト化抗体；完全ヒト抗体；又は一本鎖抗体である。一実施形態では、抗体は、生物学的活性を有するこれらの抗体の一つの断片である。そのような断片の例としては、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）2及びＦｖ断片が挙げられる。
【０２７８】
抗体は二重特異性抗体、ドメイン抗体（ＤＡＢ）又は一本鎖抗体とすることができる。
【０２７９】
一実施形態では、抗体はモノクローナル抗体である。
【０２８０】
本発明で使用するための抗体としては、ＷＯ２００５／０８２０２３（本明細書に含める）に記載された抗体が挙げられる。特に好ましいのは、腫瘍関連抗原に対する抗体である。当技術分野で知られているこれらの抗原の例としては、ＷＯ２００５／０８２０２３示された腫瘍関連抗原が挙げられるが、これらに限定されない。例えば、４１〜５５頁を参照されたい。
【０２８１】
いくつかの実施形態では、結合体は、腫瘍細胞をそれらの細胞表面抗原を介して標的とするように設計される。抗原は、過剰発現又は異常な時間若しくは細胞型で発現される細胞表面抗原とすることができる。好ましくは、標的抗原は、増殖性細胞（好ましくは、腫瘍細胞）上でのみ発現する；しかしながら、これは実際にはほとんど見られない。その結果、標的抗原は、通常、増殖性組織と健康な組織との間の示差的発現に基づいて選択される。
【０２８２】
抗体は、次のものを含む特異的腫瘍関連抗原を標的とするように作製された：
Ｃｒｉｐｔｏ、ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ２２、ＣＤ３０、ＣＤ３３、糖タンパク質ＮＭＢ、ＣａｎＡｇ、Ｈｅｒ２（ＥｒｂＢ２／Ｎｅｕ）、ＣＤ５６（ＮＣＡＭ）、ＣＤ７０、ＣＤ７９、ＣＤ１３８、ＰＳＣＡ、ＰＳＭＡ（前立腺特異的膜抗原）、ＢＣＭＡ、Ｅ−セレクチン、ＥｐｈＢ２、メラノトランスフェリン、ＭＵＣ１６及びＴＭＥＦＦ２。
【０２８３】
リガンド単位は、リンカー単位に結合する。一実施形態では、リガンド単位は、存在する場合には、リンカー単位のＡに結合する。
【０２８４】
一実施形態では、リガンド単位とリンカー単位の間の結合は、チオエーテル結合を介するものである。
【０２８５】
一実施形態では、リガンド単位とリンカー単位の間の結合は、ジスルフィド結合を介するものである。
【０２８６】
一実施形態では、リガンド単位とリンカー単位の間の結合は、アミド結合を介するものである。
【０２８７】
一実施形態では、リガンド単位とリンカー単位の間の結合は、エステル結合を介するものである。
【０２８８】
一実施形態では、リガンド単位とリンカーとの間の結合は、リガンド単位のシステイン残基のチオール基とリンカー単位のマレイミド基との間で形成される。
【０２８９】
リガンド単位のシステイン残基は、結合を形成するためにリンカー単位の官能基との反応に利用可能とすることができる。他の実施形態では、例えばリガンド単位が抗体である場合には、抗体のチオール基は、鎖間ジスルフィド結合に関与することができる。これらの鎖間結合は、例えば、リンカー単位の官能基との反応前にＤＴＴで抗体を処理することによって遊離チオール基に変換できる。
【０２９０】
いくつかの実施形態では、システイン残基は、抗体の重鎖又は軽鎖に導入される。抗体の重鎖又は軽鎖における置換によるシステイン挿入のための位置としては、米国特許出願公開第２００７−００９２９４０号及び国際特許公開ＷＯ２００８０７０５９３号（これらを本明細書に含める）に記載されているものが挙げられる。
【０２９１】
治療方法
本発明の化合物は、治療方法に使用できる。また、提供されるのは、治療を必要とする被験体に、治療に有効な量の式Ｉの化合物を投与することを含む治療方法である。「治療に有効な量」という用語とは、患者に対して利益を示すのに十分な量のことである。このような利益は少なくとも一つの症状の少なくとも改善であることができる。実際の投与量及び投与の割合と時間経過は、治療されるものの性質及び重症度に依存する。治療の処方、例えば、投与量の決定は、一般開業医及び他の医師の責任の範囲内である。
【０２９２】
化合物は、治療される状態に応じて同時に又は連続的に、単独で又は他の治療と組み合わせて投与できる。治療及び療法の例としては、化学療法（例えば薬物を含めた活性剤の投与、手術及び放射線治療）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２９３】
本発明に係る医薬組成物及び本発明に従って使用するための医薬組成物は、活性成分、すなわち式Ｉの化合物に加えて、薬学的に許容される賦形剤、担体、緩衝剤、安定剤又は当業者に周知の他の材料を含むことができる。このような材料は、非毒性であるべきであり、活性成分の有効性を妨害してはならない。担体その他の材料の正確な性質は、経口又は注射、例えば、皮膚、皮下又は静脈内であることができる投与経路に依存する。
【０２９４】
経口投与用の医薬組成物は、錠剤、カプセル、粉末又は液体形態とすることができる。錠剤は、固体担体又はアジュバントを含むことができる。液体医薬組成物は、一般に、水、石油、動物油又は植物油、鉱油又は合成油などの液体担体を含む。生理食塩溶液、デキストロース又は他の糖類溶液又はエチレングリコール、プロピレングリコール若しくはポリエチレングリコールなどのグリコールを含むことができる。カプセルは、ゼラチンなどの固体担体を含むことができる。
【０２９５】
静脈内、皮膚若しくは皮下注射又は罹患部位での注射について、活性成分は、発熱物質を含まず、かつ、適切なｐＨ、等張性及び安定性を有する非経口的に許容できる水溶液の形態である。当業者は、例えば、塩化ナトリウム注射液、リンゲル注射液、乳酸リンゲル注射液などの等張性ビヒクル用いて適切な溶液をうまく調製することができる。必要に応じて、保存剤、安定剤、緩衝剤、抗酸化剤及び／又は他の添加剤を含むことができる。
【０２９６】
化合物及び結合体を使用して、増殖性疾患及び自己免疫疾患を治療することができる。用語「増殖性疾患」とは、試験管内か生体内かを問わず、腫瘍性成長又は過形成などの望ましくない過剰又は異常細胞の望ましくない又は制御されない細胞増殖に関係する。
【０２９７】
増殖性症状の例としては、新生物及び腫瘍（例えば、組織球、神経膠腫、星状細胞腫、骨腫）、癌（例えば肺癌、細胞肺癌、肺小細胞癌、胃腸癌、大腸癌、結腸癌、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、精巣癌、肝臓癌、腎臓癌、膀胱癌、膵臓癌、脳癌、肉腫、骨肉腫、カポジ肉腫、黒色腫）、白血病、乾癬、骨疾患、線維増殖性疾患（例えば結合組織）及びアテローム性動脈硬化症（これらに限定されない）を含めて、良性前がん状態及び悪性細胞増殖が挙げられるが、これらに限定されない。関心のある他の癌としては、血液学的なもの；白血病及びリンパ腫、例えば非ホジキンリンパ腫などの悪性腫瘍及びＤＬＢＣＬ、辺縁帯、外套帯、濾胞、ホジキンリンパ腫、急性骨髄性白血病などのサブタイプ並びにＢ又はＴ細胞由来の他の癌が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２９８】
自己免疫疾患の例としては次のものが挙げられる：関節リウマチ、自己免疫性脱髄疾患（例えば、多発性硬化症、アレルギー性脳脊髄炎）、乾癬性関節炎、内分泌性眼症、ブドウ膜網膜炎、全身性エリテマトーデス、重症筋無力症、グレーブス病、糸球体腎炎、自己免疫性肝疾患、炎症性腸疾患（例えば、クローン病）、アナフィラキシー、アレルギー反応、シェーグレン症候群、１型糖尿病、原発性胆汁性肝硬変、ウェゲナー肉芽腫症、線維筋痛症、多発性筋炎、皮膚筋炎、多発性内分泌障害、シュミット症候群、自己免疫性ブドウ膜炎、アジソン病、副腎炎、甲状腺炎、橋本甲状腺炎、自己免疫性甲状腺疾患、悪性貧血、胃萎縮症、慢性肝炎、ルポイド肝炎、アテローム性動脈硬化症、亜急性皮膚エリテマトーデス、副甲状腺機能低下症、ドレスラー症候群、自己免疫性血小板減少症、特発性血小板減少性紫斑病、溶血性貧血、尋常性天疱瘡、天疱瘡、疱疹状皮膚炎、円形脱毛症、疱瘡、強皮症、進行性全身性硬化症、ＣＲＥＳＴ症候群（石灰沈着、レイノー現象、食道運動障害、強指症、及び毛細血管拡張）、男性及び女性の自己免疫性不妊、強直性脊椎炎、潰瘍性大腸炎、混合性結合組織病、結節性多発動脈炎、全身性壊死性血管炎、アトピー性皮膚炎、アトピー性鼻炎、グッドパスチャー症候群、シャーガス病、サルコイドーシス、リウマチ熱、喘息、再発性流産、抗リン脂質症候群、農夫肺、多形性紅斑、心切開術後症候群、クッシング症候群、自己免疫性慢性活動性肝炎、トリ愛好者肺、中毒性表皮壊死症、アルポート症候群、肺胞炎、アレルギー性肺胞炎、線維化性肺胞炎、間質性肺疾患、結節性紅斑、壊疽性膿皮症、輸血反応、高安動脈炎、リウマチ性多発筋痛、側頭動脈炎、住血吸虫症、巨細胞性動脈炎、回虫症、アスペルギルス症、Ｓａｍｐｔｅｒ症候群、湿疹、リンパ腫様肉芽腫症、ベーチェット病、カプラン症候群、川崎病、デング熱、脳脊髄炎、心内膜炎、心内膜心筋線維症、眼内炎、持久性隆起性紅斑、乾癬、胎児赤芽球症、胎児赤芽球症、シャルマン症候群、フェルティ症候群、フィラリア症、毛様体炎、慢性毛様体炎、異虹彩色性毛様体炎、フックス毛様体炎、ＩｇＡ腎症、ヘノッホ・シェーンライン紫斑病、移植片対宿主病、移植拒絶反応、心筋症、イートン・ランバート症候群、再発性多発性軟骨炎、クリオグロブリン血症、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、エバンス症候群、及び自己免疫性性腺機能不全。
【０２９９】
いくつかの実施形態では、自己免疫性疾患は、Ｂリンパ球の疾患（例えば、全身性エリテマトーデス、グッドパスチャー症候群、関節リウマチ及び１型糖尿病）、Ｔｈ１−リンパ球の疾患（例えば、関節リウマチ、多発性硬化症、乾癬、シェーグレン症候群、橋本甲状腺炎、グレーブス疾患、原発性胆汁性肝硬変、ウェゲナー肉芽腫症、結核又は移植片対宿主病）、又はＴｈ２−リンパ球の疾患（例えば、アトピー性皮膚炎、全身性エリテマトーデス、アトピー性喘息、鼻結膜炎、アレルギー性鼻炎、オーメン症候群、全身性硬化症若しくは慢性移植片対宿主病）である。一般的には、樹状細胞が関与する疾患は、Ｔｈ１リンパ球又はＴｈ２リンパ球の障害を伴う。いくつかの実施形態では、自己免疫疾患は、Ｔ細胞仲介免疫疾患である。
【０３００】
いくつかの実施形態では、結合体の投与量は、用量当たり約０．０１〜約１０ｍｇ／ｋｇの範囲にある。いくつかの実施形態では、結合体の投与量は、用量当たり約０．０１〜約５ｍｇ／ｋｇの範囲内にある。いくつかの実施形態では、結合体の投与量は、用量当たり約０．０５〜約５ｍｇ／ｋｇの範囲内にある。いくつかの実施形態では、結合体の投与量は、用量当たり約０．１〜約５ｍｇ／ｋｇの範囲内である。いくつかの実施形態では、結合体の投与量は、用量当たり約０．１〜約４ｍｇ／ｋｇの範囲内にある。いくつかの実施形態では、結合体の投与量は、用量当たり約０．０５〜約３ｍｇ／ｋｇの範囲内にある。いくつかの実施形態では、結合体の投与量は、用量当たり約０．１〜約３ｍｇ／ｋｇの範囲内にある。いくつかの実施形態では、結合体の投与量は、用量当たり約０．１〜約２ｍｇ／ｋｇの範囲内にある。
【０３０１】
他の形態の包含
特に断らない限り、上に含まれるのは、周知のイオン、塩、溶媒和物及びこれらの置換基の保護された形態である。例えば、カルボン酸（−ＣＯＯＨ）への言及には、陰イオン性（カルボキシレート）型（−ＣＯＯ-）、その塩又は溶媒和物のみならず、通常の保護された形態が含まれる。同様に、アミノ基に対する言及には、アミノ基のプロトン化形態（−Ｎ+ＨＲ1Ｒ2）、塩又は溶媒和物、例えば、塩酸塩のみならず、アミノ基の通常の保護形態が含まれる。同様に、ヒドロキシル基に対する言及には、陰イオン形態（−Ｏ-）、塩又は溶媒和物のみならず、従来の保護形態が含まれる。
【０３０２】
塩
活性化合物の対応する塩、例えば、薬学的に許容される塩を調製し、精製し及び／又は取り扱うことが便利又は望ましい場合がある。薬学的に許容される塩の例は、Ｂｅｒｇｅ外，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，６６，１−１９（１９７７）で議論されている。
【０３０３】
化合物が陰イオン性である又は陰イオン性であることができる官能基を有する場合（例えば、−ＣＯＯＨは、−ＣＯＯ-であることができる）、適切な陽イオンで塩が形成され得る。適切な無機陽イオンの例としては、Ｎａ+及びＫ+などのアルカリ金属イオン、Ｃａ2+及びＭｇ2+などのアルカリ土類陽イオン、及びＡｌ+などの他の陽イオンが挙げられるが、これらに限定されない。好適な有機カチオンの例としては、アンモニウムイオン（すなわちＮＨ4+）及び置換アンモニウムイオン（例えばＮＨ3Ｒ+、ＮＨ2Ｒ2+、ＮＨＲ3+、ＮＲ4+）が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの好適な置換アンモニウムイオンの例は、次のものから誘導されるものである：エチルアミン、ジエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、トリエチルアミン、ブチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジン、ベンジルアミン、フェニルベンジルアミン、コリン、メグルミン及びトロメタミン、並びにリジン及びアルギニンなどのアミノ酸。一般的な第四級アンモニウムイオンの例はＮ（ＣＨ3）4+である。
【０３０４】
化合物が陽イオン性である又は陽イオン性であることのできる官能基を有する場合（例えば−ＮＨ2は−ＮＨ3+であることができる）、適切な陰イオンで塩を形成させることができる。好適な無機陰イオンの例としては、以下の無機酸から誘導されるものが挙げられるが、これらに限定されない：塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、亜硫酸、硝酸、亜硝酸、リン酸、及び亜リン酸。
【０３０５】
好適な有機アニオンの例としては、以下の有機酸から誘導されるものが挙げられるが、これらに限定されない：２−アセトキシ安息香酸、酢酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、桂皮酸、クエン酸、エデト酸、エタンジスルホン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、ヒドロキシマレイン酸、ヒドロキシナフタレンカルボン酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラウリン酸、マレイン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、粘液酸、オレイン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、パントテン酸、フェニル酢酸、フェニルスルホン酸、プロピオン酸、ピルビン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、スルファニル酸、酒石酸、トルエンスルホン酸、及び吉草酸。好適な高分子有機陰イオンの例としては、以下のポリマー酸から誘導されるものが挙げられるが、これらに限定されない：タンニン酸、カルボキシメチルセルロース。
【０３０６】
溶媒和物
活性化合物の対応する溶媒和物を調製、精製、及び／又は処理することが好都合又は望ましい場合がある。用語「溶媒和物」は、ここでは、溶質（例えば、活性化合物、活性化合物の塩）と溶媒との複合体をいうために従来の意味で使用される。溶媒が水である場合、溶媒和物は、簡便に水和物、例えば、一水和物、二水和物、三水和物などと呼ぶことができる。
【０３０７】
カルビノールアミン
本発明は、溶媒が水又はアルコール（ＲＡＯＨ、ここでＲAは、Ｃ1〜4アルキルである）である場合に、以下に示されるＰＢＤ部分のイミン結合に溶媒が付加する化合物を含む。
【化８６】
2014528467.tif 000088
これらの形態は、ＰＢＤのカルビノールアミン及びカルビノールアミンエーテル形態と呼ぶことができる。これらの平衡のバランスは、化合物が見出される条件のみならず、その部分自体の性質にも依存する。
【０３０８】
これらの特定の化合物は、例えば凍結乾燥によって固体状態で単離できる。
【０３０９】
異性体
所定の化合物は、１種以上の特定の幾何、光学、エナンチオマー、ジアステレオマー、エピマー、アトロプ、立体異性、互変異性、立体配座又はアノマー形態で存在でき、これらのものとしては限定されないが、シス及びトランス型；Ｅ−及びＺ型；ｃ、ｔ及びｒ型；エンド及びエキソ型；Ｒ、Ｓ及びメソ型；Ｄ及びＬ型；ｄ及びｌ型；（＋）及び（−）型；ケト、エノール及びエノラート型；ｓｙｎ型及びアンチ型；向斜及び背斜型；α及びβ型；軸及び赤道型；舟、椅子、ねじれ、エンベロープ及びいす型；並びにこれらの組み合わせが挙げられ、以下、まとめて「異性体」（又は「異性体型」）と呼ぶ。
【０３１０】
互変異性型について以下で説明される場合を除き、ここで使用するときに用語「異性体」から具体的に除外されるのは、構造異性体（すなわち、単に空間的な原子の位置ではなく原子間の結合が異なる異性体）であることに注意されたい。例えば、メトキシ基−ＯＣＨ3に対する言及は、その構造異性体、ヒドロキシメチル基ＣＨ2ＯＨに対する言及であると解釈すべきではない。同様に、オルト−クロロフェニルに対する言及は、その構造異性体であるメタ−クロロフェニルに対する言及であると解釈すべきではない。しかし、構造の種類に対する言及は、その種類内に入る構造的異性体を含むことができる（例えば、Ｃ1〜7アルキルは、ｎ−プロピル及びイソプロピルを含み；ブチルは、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル及びｔ−ブチルを含み；メトキシフェニルは、オルト−、メタ−及びパラ−メトキシフェニルを含む）。
【０３１１】
上記の除外は、例えば、次の互変異性体対と同様に、互変異性形態、例えばケト、エノール及びエノラート型には関連しない：ケト／エノール（下記に示す）、イミン／エナミン、アミド／イミノアルコール、アミジン／アミジン、ニトロソ／オキシム、チオケトン／エンチオール、Ｎ−ニトロソ／ヒドロキシアゾ及びニトロ／アシ−ニトロ。
【化８７】
2014528467.tif 000089
【０３１２】
用語「異性体」に具体的に含まれるのは、一つ以上の同位体置換を有する化合物である。例えば、Ｈは1Ｈ、2Ｈ（Ｄ）及び3Ｈ（Ｔ）を含めた任意の同位体形態であることができ；Ｃは12Ｃ、13Ｃ及び14Ｃを含めた任意の同位体形態であることができ；Ｏは16Ｏ及び18Ｏを含めた任意の同位体形態などであることができる。
【０３１３】
特に明記しない限り、特定の化合物への言及には、（全体的又は部分的に）そのラセミ体及び他の混合物を含めて、そのようなすべての異性体が含まれる。このような異性体形態の調製（例えば不斉合成）及び分離（例えば分別結晶及びクロマトグラフィー手段）のための方法は、当技術分野で知られており、又はここで教示した方法若しくは既知の方法を既知の態様で適合させることによって容易に得られる。
【０３１４】
一般的な合成経路
ＰＢＤ化合物の合成は、次の文献で広く議論されておる。この議論を引用により本明細書に含める：
（ａ）ＷＯ００／１２５０８（第１４〜３０頁）；
（ｂ）ＷＯ２００５／０２３８１４（第３〜１０頁）；
（ｃ）ＷＯ２００４／０４３９６３（第２８〜２９頁）；及び
（ｄ）ＷＯ２００５／０８５２５１（第３０〜３９頁）。
【０３１５】
合成経路
本発明の化合物（Ｒ10及びＲ11は、それらが結合している窒素原子と炭素原子との間に窒素−炭素二重結合を形成する）は、次式２の化合物から合成できる：
【化８８】
2014528467.tif 000090
ここで、Ｒ2、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ9、Ｒ6’、Ｒ7’、Ｒ9’、Ｒ12、Ｘ、Ｘ’及びＲ”は、式Ｉの化合物について定義した通りであり、ＰｒｏｔNは、合成のための窒素保護基であり、そしてＰｒｏｔOは、合成のための保護酸素基又は標準的な方法によってイミン結合を脱保護することによるオキソ基である。
【０３１６】
生成された化合物は、使用する溶媒に応じて、そのカルビノールアミン又はカルビノールアミンエーテルの形態にあることができる。例えば、ＰｒｏｔNがＴｒｏｃであり、かつ、ＰｒｏｔOが合成のための酸素保護基である場合には、脱保護は、式（Ｉ）の化合物を生じさせるためにＣｄ／Ｐｂ対を使用して実施される。ＰｒｏＴNがＳＥＭ又は類似の基であり、かつ、ＰｒｏｔOがオキソ基である場合には、オキソ基は還元よって除去でき、これにより、保護されたカルビノールアミン中間体が生じ、続いてこのものを処理してＳＥＭ保護基を除去し、その後水を除去することができる。式２の化合物の還元は、例えばリチウムテトラボロヒドリドにより達成できると共に、ＳＥＭ保護基を除去するのに好適な手段は、シリカゲルによる処理である。
【０３１７】
式２の化合物は、次式３ａの化合物：
【化８９】
2014528467.tif 000091
（ここで、Ｒ2、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ9、Ｒ6’、Ｒ7’、Ｒ9’、Ｘ、Ｘ’及びＲ”は、式２の化合物について定義した通りである。）から、有機ホウ素誘導体などのＲ12を含む有機金属誘導体をカップリングさせることによって合成できる。この有機ホウ素誘導体は、ボロネート又はボロン酸とすることができる。
【０３１８】
式２の化合物は、式３ｂの化合物：
【化９０】
2014528467.tif 000092
（ここで、Ｒ12、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ9、Ｒ6’、Ｒ7’、Ｒ9’、Ｘ、Ｘ’及びＲ”は、式２の化合物について定義した通りである。）から、Ｒ2を含む有機金属誘導体又はその先駆物質、例えば有機ホウ素誘導体をカップリングさせることによって合成できる。この有機ホウ素誘導体は、ボロネート又はボロン酸とすることができる。
【０３１９】
式３ａ及び３ｂの化合物は、次式４の化合物:
【化９１】
2014528467.tif 000093
（ここで、Ｒ2、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ9、Ｒ6’、Ｒ7’、Ｒ9’、Ｘ、Ｘ’及びＲ”は、式２の化合物について定義した通りである。）から、Ｒ2又はＲ12を含む、有機ホウ素誘導体などの有機金属誘導体のおよそ単一当量（例えば０．９又は１〜１．１又は１．２）をカップリングさせることによって合成できる。
【０３２０】
上記カップリングは、通常、パラジウム触媒、例えば、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4、Ｐｄ（ＯＣＯＣＨ3）2、ＰｄＣｌ2、Ｐｄ2（ｄｂａ）3の存在下で実施される。カップリングは、標準的な条件下で実施することや、マイクロ波条件下で実施することもできる。
【０３２１】
２回のカップリング工程は、通常、連続的に実施される。これらの工程は、これら２回の工程間に精製しながら又は精製することなく実施できる。精製が実施されない場合には、２回の工程は、同じ反応容器中で実施できる。精製は、通常、第二のカップリング工程の後に必要となる。望ましくない副生成物からの化合物の精製は、カラムクロマトグラフィー又はイオン交換分離によって実施できる。
【０３２２】
ＰｒｏｔOがオキソ基であり、かつ、ＰｒｏｔNがＳＥＭである式４の化合物の合成は、参照によりに含められるＷＯ００／１２５０８号に詳細に記載されている。特に、上記の化合物を中間体Ｐと示している第２４頁のスキーム７を参照されたい。この合成方法は、ＷＯ２００４／０４３９６３に記載されている。
【０３２３】
ＰｒｏｔOが合成のための保護酸素基である式４の化合物の合成は、ＷＯ２００５／０８５２５１に記載されており、その合成を引用によりここに含めるものとする。
【０３２４】
Ｒ10及びＲ10がＨであり、かつ、Ｒ11とＲ11’がＳＯzＭである式Ｉの化合物は、式Ｉの化合物（ここで、Ｒ10及びＲ11は、それらが結合している窒素原子と炭素原子との間に窒素−炭素二重結合を形成する。）から、適切な重亜硫酸塩又はスルフィン酸塩の添加、その後の適切な精製工程によって合成できる。さらなる方法は、本明細書中に参照として援用されるＧＢ２０５３８９４に記載されている。
【０３２５】
合成のための窒素保護基
合成のための窒素保護基は当該技術分野でよく知られている。本発明において、特に関心のある保護基は、カルバメート窒素保護基及びヘミアミナール窒素保護基である。
【０３２６】
カルバメート窒素保護基は、次の構造を有する：
【化９２】
2014528467.tif 000094
式中、Ｒ’10は、上で定義したＲである。多数の好適な基が、グリーン，Ｔ．Ｗ及びウッツ，Ｇ．Ｍ．，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第３版，ジョン・ワイリー・アンド・サンズ社，１９９９年の５０３〜５４９頁に記載されている。この文献を参照により本明細書に含める。
【０３２７】
特に好ましい保護基としては、Ｔｒｏｃ、Ｔｅｏｃ、Ｆｍｏｃ、ＢＯＣ、Ｄｏｃ、Ｈｏｃ、ＴｃＢＯＣ、１−  Ａｄｏｃ及び２−Ａｄｏｃが挙げられる。
【０３２８】
可能な他の基は、ニトロベンジルオキシカルボニル（例えば、４−ニトロベンジルオキシカルボニル及び２−（フェニルスルホニル）エトキシカルボニルである。
【０３２９】
パラジウム触媒を用いて除去することができる保護基、例えばＡｌｌｏｃは、好ましくない。
【０３３０】
ヘミアミナール窒素保護基は、次の構造を有する：
【化９３】
2014528467.tif 000095
式中：Ｒ’10は、上で定義したＲである。アミド保護基として多数の好適な基がグリーン，ＴＷ及びウッツ，ＧＭ．，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第３版，ジョン・ワイリー・アンド・サンズ社，１９９９年の６３〜６４７頁に記載されている。この文献を参照により本明細書に含める。ここで開示された基を本発明の化合物に適用することができる。このような基としては、ＳＥＭ、ＭＯＭ、ＭＴＭ、ＭＥＭ、ＢＯＭ、ニトロ又はメトキシ置換ＢＯＭ、Ｃｌ3ＣＣＨ2ＯＣＨ2−が挙げられるが、これらに限定されない。
【０３３１】
合成のための保護酸素基
合成のための保護酸素基は当該技術分野でよく知られている。多数の好適な酸素保護基がグリーン，Ｔ．Ｗ及びウッツ，Ｇ．Ｍ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第３版、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ社，１９９９年の第２３〜２００頁に記載されている。
【０３３２】
特に関心のある部類としては、シリルエーテル、メチルエーテル、アルキルエーテル、ベンジルエーテル、エステル、アセテート、ベンゾエート、カーボネート及びスルホネートが挙げられる。
【０３３３】
好ましい酸素保護基としては、アセテート、ＴＢＳ及びＴＨＰが挙げられる。
【０３３４】
薬剤結合体の合成
結合体は先に記載したように調製できる。マレイミジル基（Ａ）、ペプチド基（Ｌ1）と自壊性基（Ｌ2）を有するリンカーは、参照により本明細書に組み込まれる米国特許第６２１４３４５号に記載のように調製できる。マレイミジル基（Ａ）及びペプチド基（Ｌ1）を有するリンカーは、参照により本明細書に組み込まれるＷＯ２００９／０１１７５３１号に記載されるように調製できる。他のリンカーは、ここで引用した参考文献に従って又は当業者に知られているように調製できる。
【０３３５】
リンカー・薬剤化合物は、当技術分野に公知の方法に従って調製できる。リンカー単位の活性基への（ＰＤＢ二量体薬物単位の）アミン系Ｘ置換基の結合は、米国特許第６２１４３４５号及び同７４９８２９８号並びにＷＯ２００９−０１１７５３１号に一般的に記載された方法に従って、又はさもなければに当業者に知られている方法に従って実施できる。
【０３３６】
抗体は、Ｄｏｒｏｎｉｎａ外，Ｎａｔｕｒｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，２００３，２１，７７８−７８４に記載されるようにリンカー・薬剤化合物に結合できる。簡単にいうと、ｐＨ７．４の５０ｍＭのホウ酸ナトリウムを含有するＰＢＳ中の抗体（４〜５ｍｇ／ｍＬ）を、３７℃でトリス（カルボキシエチル）ホスフィン塩酸塩（ＴＣＥＰ）により還元させる。鎖間ジスルフィドを減少させる反応の進行を、５，５’−ジチオビス（２−ニトロ安息香酸）との反応によって監視し、そしてチオール／ｍＡｂの所望のレベルが達成されるまで進行させる。次いで、還元された抗体を０℃に冷却し、そして抗体のチオール当たり１．５当量のマレイミド薬剤・リンカーでアルキル化する。１時間後、反応を５当量のＮ−アセチルシステインの添加によりクエンチする。クエンチされた薬剤リンカーを、ＰＤ−１０カラムによるゲル濾過によって除去する。続いて、ＡＤＣを０．２２μｍのシリンジフィルターを通して滅菌濾過する。タンパク質濃度を、それぞれ２８０ｎｍ及び３２９ｎｍでのスペクトル分析により、２８０ｎｍでの薬物吸光度の寄与を補正して決定することができる。サイズ排除クロマトグラフィーを使用して抗体の凝集の程度を決定することができ、また、ＲＰ−ＨＰＬＣを使用して、ＮＡＣ−クエンチ薬剤・リンカーの残留レベルを決定できる。
【０３３７】
システイン残基が導入された抗体は、国際特許出願公開第２００８／０７０５９３号（本明細書で援用する）に記載されたように又は次のようにリンカー・薬剤化合物に結合できる。重鎖に導入されたシステイン残基を含む抗体を、１０当量のＴＣＥＰ及び１ｍＭのＥＤＴＡを添加し、１ＭのＴｒｉｓ緩衝液（ｐＨ９．０）を用いてｐＨを７．４に調整することによって還元する。３７℃で１時間インキュベートした後、反応物を２２℃に冷却し、そしてデヒドロアスコルビン酸の３０当量を添加して天然ジスルフィドを選択的に再酸化させると同時に、導入されたシステインを還元された状態のままにする。ｐＨを１ＭのＴｒｉｓ緩衝液（ｐＨ３．７）で６．５に調整し、そして反応を２２℃で１時間にわたり進行させる。その後、溶液のｐＨを、１  ＭのＴｒｉｓ緩衝液（ｐＨ９．０）の添加により７．４に再び上昇させる。ＤＭＳＯ中におけるＰＢＤ薬剤リンカーの３．５当量を、反応物への添加前に、プロピレングリコールで希釈するのに適した容器に入れる。ＰＢＤ薬剤リンカーの溶解性を維持するために、抗体自体をまず３３％の最終濃度になるようにプロピレングリコールで希釈する（例えば、抗体溶液が６０ｍＬの反応容積であった場合には、グリコールプロピレンを３０ｍＬ添加した）。このプロピレングリコールの同じ容量（この例では、３０ｍＬ）を希釈剤としてＰＢＤ薬剤リンカーに添加する。混合した後、ＰＢＤ薬剤リンカーのプロピレングリコール溶液を抗体溶液に添加して結合を達成する；プロピレングリコールの最終濃度は５０％である。反応を３０分間進行させ、次いでＮ−アセチルシステインの５当量の添加によりクエンチする。ＡＤＣは、３０ｋＤの膜を通して限外濾過により精製される（反応に使用されるプロピレングリコールの濃度は、任意の特定のＰＢＤのために低減できることに留意されたい。その唯一の目的は、薬物リンカーの水性媒体への溶解性を維持することだからである。）。
【０３３８】
ハロ・アセトアミド系リンカー・薬剤化合物について、結合は、一般に次のように実施できる。還元及び再酸化抗体（重鎖にシステインを導入した）の１０ｍＭのトリス（ｐＨ７．４）、５０ｍＭのＮａＣｌ及び２ｍＭのＤＴＰＡへの溶液に、グリコールプロピレンを０．５容量添加する。アセトアミド系リンカー・薬剤化合物のジメチルアセトアミドへの１０ｍＭ溶液を結合直前に調製する。抗体溶液に添加されたときのプロピレングリコールの当量を６倍モル過剰のリンカー・薬剤化合物に添加する。希釈リンカー・薬剤溶液を抗体溶液に添加し、ｐＨを１ＭのＴｒｉｓ（ｐＨ９）を使用して８〜８．５に調整する。結合体化反応を３７℃で４５分間進行させる。結合を、還元及び変性逆相ＰＬＲＰ−Ｓクロマトグラフィーによって検証する。過剰のリンカー・薬剤化合物をＱｕａｄｒａｓｉｌ  ＭＰ樹脂で除去し、そして緩衝液を、ＰＤ−１０脱塩カラムを用いて１０ｍＭのトリス（ｐＨ７．４）、５０ｍＭのＮａＣｌ及び５％プロピレングリコールに交換する。
【０３３９】
薬剤リンカーのための例示合成スキーム
次のスキームは、薬剤リンカーを合成するための経路の例示である。二量体を特定の置換基と共に示し、そして二量体が結合しているが、これらは、本発明の範囲内で変更可能である。
スキームＡ：
【化９４】
2014528467.tif 000096
グルクロニドリンカー中間体Ｓ１（参考文献：Ｊｅｆｆｒｅｙ外，Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００６，１７，８３１−８４０）
−７８℃でジクロロメタン中におけるジホスゲンで処理してグルクロニドクロロホルメートを得ることができ、次いで、これを滴下添加によりＣＨ2Ｃｌ2に溶解したＰＢＤ二量体Ｓ２と反応させる。反応体を０℃で２時間にわたり温め、その後抽出して化合物Ｓ３を得る。Ｓ３のＭｅＯＨ、テトラヒドロフラン及び水の当量溶媒混合物への溶液（０℃に冷却）を水酸化リチウム一水和物で４時間処理し、次いで氷酢酸と反応させて化合物Ｓ４を得る。ＤＭＦ中のＳ４の溶液に、マレイミドカプロイルＮＨＳエステル、その後ジイソプロピルエチルアミンを添加し、そして２時間にわたり窒素下において室温で撹拌して所望の薬剤リンカーＳ５を得る。
【０３４０】
【化９５】
2014528467.tif 000097
マレイミドカプロイルＮ−ヒドロキシスクシンイミドとＨ−Ｖａｌ−Ａｌａ−ＯＨとの反応によって合成することができるマレイミドリンカーＳ６を、無水ジクロロメタン中のＥＥＤＱの存在下で、例示化合物Ｓ２に結合させることができる。
【０３４１】
【化９６】
2014528467.tif 000098
リンカーＳ８を、５％メタノール／ジクロロメタン中のＥＥＤＱの存在下で、例示化合物Ｓ２に結合させることができる。Ｓ９の脱保護は、無水ジクロロメタン中においてＰｈ3Ｐ、ピロリジン及びテトラキスパラジウムを用いて実施できる。Ｓ１０は、ＤＭＦ中のＤＩＰＥＡの存在下で、マレイミドカプロイル−ＮＨＳエステル添加することにより所望の生成物に転化できる。
【０３４２】
追加の優先
次の優先は、上記本発明の全ての態様に適用される場合もあり又は単一の態様に関連する場合もある。これらの優先事項を任意の組み合わせで互いに組み合わせることができる。
【０３４３】
いくつかの実施形態では、Ｒ6’、Ｒ7’、Ｒ9’、Ｒ10’、Ｒ11’及びＹ’は、好ましくは、それぞれＲ6、Ｒ7、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11及びＹと同一である。
【０３４４】
二量体結合
Ｙ及びＹ’は、好ましくはＯである。
【０３４５】
Ｒ”は好ましくは置換基を有しないＣ3〜7アルキレン基である。より好ましくは、Ｒ”は、Ｃ3、Ｃ5、又はＣ7アルキレンである。最も好ましくは、Ｒ”はＣ3又はＣ5アルキレンである。
【０３４６】
Ｒ6〜Ｒ9
Ｒ9は、好ましくはＨである。
【０３４７】
Ｒ6は、好ましくは、ＯＨ、Ｈ、ＯＲ、ＳＨ、ＮＨ2、ニトロ及びハロから選択され、より好ましくは、Ｈ又はハロであり、最も好ましくはＨである。
【０３４８】
Ｒ7は、好ましくはＯＨ、Ｈ、ＯＲ、ＳＨ、ＳＲ、ＮＨ2、ＮＨＲ、ＮＲＲ’及びハロから選択され、より好ましくは独立して、Ｈ、ＯＨ及びＯＲから選択され、ここで、Ｒは、好ましくは、置換されていてよいＣ1〜7アルキル、Ｃ3〜10ヘテロシクリル及びＣ5〜10アリール基から選択される。Ｒは、より好ましくは、置換されていても置換されていなくてもよいＣ1〜4アルキル基であることができる。関心のある置換基は、Ｃ5〜6アリール基（例えばフェニル）である。７位での特に好ましい置換基はＯＭｅ及びＯＣＨ2Ｐｈである。特に関心のある他の置換基は、ジメチルアミノ（すなわち、−ＮＭｅ2）；−（ＯＣ2Ｈ4）qＯＭｅ（ここで、ｑは０〜２である。）；モルホリノ、ピペリジニル及びＮ−メチル−ピペラジニルを含めた窒素含有Ｃ6ヘテロシクリルである。
【０３４９】
これらの優先は、それぞれ、Ｒ9’、Ｒ6’及びＲ7’に適用される。
【０３５０】
Ｒ2
ＲC1、ＲC2及びＲC3は、Ｈ及び非置換Ｃ1〜2アルキルから独立に選択される。いくつかの好ましい実施形態では、ＲC1、ＲC2及びＲC3は全てＨである。他の実施形態では、ＲC1、ＲC2及びＲC3は全てメチルである。所定の実施形態では、ＲC1、ＲC2及びＲC3は独立にＨ及びメチルから選択される。
【０３５１】
Ｘは次を含むリストから選択される：ＯＨ、ＳＨ、ＣＯ2Ｈ、ＣＯＨ、Ｎ＝Ｃ＝Ｏ、ＮＨＮＨ2、ＣＯＮＨＮＨ2、
【化９７】
2014528467.tif 000099
【化９８】
2014528467.tif 000100
及びＮＨＲN、ここで、ＲNは、Ｈ及びＣ1〜4アルキルよりなる群から選択される。Ｘは、好ましくはＯＨ、ＳＨ、ＣＯ2Ｈ、−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ又はＮＨＲNであることができ、また、さらに好ましくはＯＨ、ＳＨ、ＣＯ2Ｈ、−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ又はＮＨ2であることができる。特に好ましい基としてはＯＨ、ＳＨ及びＮＨ2が挙げられ、ＮＨ2が最も好ましい基である。
【０３５２】
Ｒ12
Ｒ12は次のものから選択される：
（ａ）ハロ、ニトロ、シアノ、エーテル、Ｃ1〜7アルキル、Ｃ3〜7ヘテロシクリル及びビスオキシ−Ｃ1〜3アルキレンよりなる群から選択される１個以上の置換基により置換されていてよいＣ5〜10アリール基；
（ｂ）Ｃ1〜5飽和脂肪族アルキル；
（ｃ）Ｃ3〜6飽和シクロアルキル；
（ｄ）
【化９９】
2014528467.tif 000101
（ここで、Ｒ21、Ｒ22及びＲ23の各々は、独立して、Ｈ、Ｃ1〜3飽和アルキル、Ｃ2〜3アルケニル、Ｃ2〜3アルキニル及びシクロプロピルから選択され、ここで、Ｒ12基における炭素原子の総数は５以下である）；
（ｅ）
【化１００】
2014528467.tif 000102
（ここで、Ｒ25a及びＲ25bの一方はＨであり、他方はフェニル（該フェニルは、ハロ、メチル、メトキシで置換されていてよい）、ピリジル及びチオフェニルから選択される）；及び
（ｆ）
【化１０１】
2014528467.tif 000103
（ここで、Ｒ24は、Ｈ、Ｃ1〜3飽和アルキル、Ｃ2〜3アルケニル、Ｃ2〜3アルキニル、シクロプロピル、フェニル（このフェニルは、ハロ、メチル、メトキシから選択される基により置換されていてよい）、ピリジル及びチオフェニルから選択される）。
【０３５３】
Ｒ12がＣ5〜10のアリール基である場合には、このものはＣ5〜7のアリール基であることができる。Ｃ5〜7アリール基は、フェニル基又はＣ5〜7ヘテロアリール基、例えば、フラニル、チオフェニル及びピリジルであることができる。いくつかの実施形態では、Ｒ12は、好ましくはフェニルである。他の実施形態では、Ｒ12は、好ましくチオフェニル、例えば、チオフェン−２−イル及びチオフェン−３−イルである。
【０３５４】
Ｒ12がＣ5〜10のアリール基の場合には、このものは、Ｃ8〜10アリール、例えば、キノリニル又はイソキノリニル基であることができる。キノリニル又はイソキノリニル基は、任意の利用可能な環位置を介してＰＢＤコアに結合できる。例えば、キノリニルは、キノリン−２−イル、キノリン−３−イル、キノリン−４−イル、キノリン−５−イル、キノリン−６−イル、キノリン−７−イル及びキノリン−８−イルであることができる。これらのうち、キノリン−３−イル及びキノリン−６−イルが好ましい場合がある。イソキノリニルは、イソキノリン−１−イル、イソキノリン−３−イル、イソキノリン−４−イル、イソキノリン−５−イル、イソキノリン−６−イル、イソキノリン−７−イル及びイソキノリン−８−イルであることができる。これらのなかでは、イソキノリン−３−イル及びイソキノリン−６−イルが好ましい場合がある。
【０３５５】
Ｒ12がＣ5〜10のアリール基である場合には、このものは任意の数の置換基を有することができる。このものは、好ましくは１〜３個の置換基を保持し、１〜２個がより好ましく、単独で置換された基が最も好ましい。置換基は任意の位置であることができる。
【０３５６】
Ｒ12がＣ5〜7アリール基である場合には、単一の置換基は、好ましくは、化合物の残部への結合に隣接していない環原子上にある、すなわち、このものは、好ましくは、化合物の残部への結合に対してβ又はγである。したがって、Ｃ5〜7アリール基がフェニルの場合には、その置換基は、好ましくはメタ又はパラ位にあり、より好ましくはパラ位にある。
【０３５７】
Ｒ12がＣ8〜10のアリール基、例えばキノリニル又はイソキノリニルである場合には、このものは、キノリン又はイソキノリン環の任意の位置に任意の数の置換基を保持できる。いくつかの実施形態では、このものは、１個、２個又は３個の置換基を保持し、これらのものは、近位及び遠位の環又は両方（１個以上の置換基の場合）にあることができる。
【０３５８】
Ｒ12がＣ5〜10のアリール基である場合の置換基Ｒ12
Ｒ12がＣ5〜10アリール基であるときのＲ12の置換基がハロである場合には、これは好ましくはＦ又はＣｌであり、より好ましくはＦである。
【０３５９】
Ｒ12がＣ5〜10のアリール基であるＲ12上の置換基がエーテルである場合には、このものは、いくつかの実施形態では、アルコキシ基、例えば、Ｃ1〜7アルコキシ基（例えばメトキシ、エトキシ）であることができ、又はいくつかの実施形態では、Ｃ5〜7アリールオキシ基（例えばフェノキシ、ピリジルオキシ、フラニルオキシ）であることができる。アルコキシ基は、例えばアミノ基（例えばジメチルアミノ）によってそれ自体さらに置換されていてもよい。
【０３６０】
Ｒ12がＣ5〜10のアリール基である場合のＲ12上の置換基がＣ1〜7アルキルである場合には、このものは、好ましくはＣ1〜4アルキル基（例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル）であることができる。
【０３６１】
Ｒ12がＣ5〜10のアリール基であるＲ12上の置換基がＣ3〜7ヘテロシクリルである場合には、このものは、いくつかの実施形態ではＣ6窒素含有ヘテロシクリル基、例えば、モルホリノ、チオモルホリノ、ピペリジニル、ピペラジニルであることができる。これらの基は、窒素原子を介して、ＰＢＤ部分の残部にできる。これらの基は、例えばＣ1〜4アルキル基によってさらに置換されていてもよい。Ｃ6窒素含有ヘテロシクリル基がピペラジニルである場合には、該さらなる置換基は、第２の窒素環原子上にあることができる。
【０３６２】
Ｒ12がＣ5〜10のアリール基である場合のＲ12上の置換基がビスオキシＣ1〜3アルキレンである場合には、このものは、好ましく、ビスオキシメチレン又はビスオキシエチレンである。
【０３６３】
Ｒ12がＣ5〜10アリール基であるときの特に好ましい置換基としては、メトキシ、エトキシ、フルオロ、クロロ、シアノ、ビスオキシメチレン、メチルピペラジニル、モルホリノ及びメチルチオフェニルが挙げられる。Ｒ12についての特に好ましい別の置換基はジメチルアミノプロピルである。
【０３６４】
Ｒ12がＣ5〜10アリール基であるときの特に好ましい置換Ｒ12基としては、４−メトキシ−フェニル、３−メトキシフェニル、４−メチルフェニル、４−エトキシフェニル、３−エトキシフェニル、４−フルオロフェニル、４−クロロフェニル、３，４−ビスオキシメチレンフェニル、４−メチルチオフェニル、４−シアノフェニル、４−フェノキシフェニル、キノリン−３−イル及びキノリン−６−イル、イソキノリン−３−イル及びイソキノリン−６−イル、２−チエニル、２−フラニル、メトキシナフチル及びナフチルが挙げられるが、これらに限定されない。別の可能な置換基Ｒ12は、４−ニトロフェニルである。
【０３６５】
Ｒ12がＣ1〜5飽和脂肪族アルキルである場合には、このものは、メチル、エチル、プロピル、ブチル又はペンチルであることができる。いくつかの実施形態では、このものは、メチル、エチル又はプロピル（ｎ−ペンチル又はイソプロピル）であることができる。これらの実施形態のいくつかでは、このものはメチルであることができる。他の実施形態では、このものは、直鎖状又は分岐状であることができるブチル又はペンチルであることができる。
【０３６６】
Ｒ12がＣ3〜6飽和シクロアルキルである場合には、これは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルであることができる。いくつかの実施形態では、これはシクロプロピルであることができる。
【０３６７】
Ｒ12が
【化１０２】
2014528467.tif 000104
の場合には、Ｒ21、Ｒ22及びＲ23のそれぞれは、独立して、Ｈ、Ｃ1〜3飽和アルキル、Ｃ2〜3アルケニル、Ｃ2〜3アルキニル及びシクロプロピルから選択され、ここで、Ｒ12基中における炭素原子の総数は５にすぎない。いくつかの実施形態では、Ｒ12基中の炭素原子の総数は４以下又３以下である。
【０３６８】
いくつかの実施形態では、Ｒ21、Ｒ22及びＲ23の一つはＨであり、他の２つの基は、Ｃ1〜3飽和アルキル、Ｃ2〜3アルケニル、Ｃ2〜3アルキニル及びシクロプロピルから選択される。
【０３６９】
他の実施形態では、Ｒ21、Ｒ22及びＲ23の二つはＨであり、他の基は、Ｃ1〜3飽和アルキル、Ｃ2〜3アルケニル、Ｃ2〜3アルキニル及びシクロプロピルから選択される。
【０３７０】
いくつかの実施形態では、Ｈではない基は、メチル及びエチルから選択される。これらの実施形態のいくつかでは、Ｈではない基はメチルである。
【０３７１】
いくつかの実施形態では、Ｒ21はＨである。
【０３７２】
いくつかの実施形態では、Ｒ22はＨである。
【０３７３】
いくつかの実施形態では、Ｒ23はＨである。
【０３７４】
いくつかの実施形態では、Ｒ21及びＲ22はＨである。
【０３７５】
いくつかの実施形態では、Ｒ21及びＲ23はＨである。
【０３７６】
いくつかの実施形態では、Ｒ22及びＲ23はＨである。
【０３７７】
特に関心のあるＲ12基は次のものである：
【化１０３】
2014528467.tif 000105
【０３７８】
Ｒ12が
【化１０４】
2014528467.tif 000106
の場合には、Ｒ25a及びＲ25bの一方はＨであり、他方は、ハロ、メチル、メトキシから選択される基により置換されていてよいフェニル；ピリジル；及びチオフェニルから選択される。いくつかの実施形態では、Ｈでない基は、置換されていてよいフェニルである。任意のフェニル置換基がハロである場合には、これは好ましくはフルオロである。ある種の実施形態では、フェニル基は、非置換である。
【０３７９】
Ｒ12が
【化１０５】
2014528467.tif 000107
の場合には、Ｒ24は、Ｈ；Ｃ1〜3飽和アルキル；Ｃ2〜3アルケニル；Ｃ2〜3アルキニル；シクロプロピル；ハロ、メチル、メトキシから選択される基で置換されていてよいフェニル；ピリジル及びチオフェニルから選択される。任意のフェニル置換基がハロである場合には、これは好ましくはフルオロである。ある種の実施形態では、フェニル基は、非置換である。
いくつかの実施形態では、Ｒ24はＨ、メチル、エチル、エテニル及びエチニルから選択される。これらの実施形態のいくつかでは、Ｒ24はＨ及びメチルから選択される。
【０３８０】
Ｍ及びｚ
Ｍ及びＭ’は、一価の薬学的に許容できる陽イオンであり、好ましくはＮａ+であることが好ましい。
【０３８１】
ｚは、好ましくは３である。
【０３８２】
本発明の特に好ましい化合物は、次式Ｉａのものである：
【化１０６】
2014528467.tif 000108
ここで、
ｎは１又は３であり；
Ｒ1aはメチル又はフェニルであり；
Ｒ12aは次のものから選択される：
（ａ）
【化１０７】
2014528467.tif 000109
及び
（ｂ）
【化１０８】
2014528467.tif 000110
（ｃ）
【化１０９】
2014528467.tif 000111
（ｄ）
【化１１０】
2014528467.tif 000112
（ｅ）
【化１１１】
2014528467.tif 000113
（ｆ）
【化１１２】
2014528467.tif 000114
。
【０３８３】
Ｒ12aについての追加の基は次のものであることができる：
（ｇ）
【化１１３】
2014528467.tif 000115
及び
（ｈ）
【化１１４】
2014528467.tif 000116
。
【０３８４】
第３の態様
第１の態様について上記した優先は適宜この態様の化合物にも適用できる。
【０３８５】
Ｒ10がカルバメート窒素保護基である場合には、これは、好ましくはＴｅｏｃ、Ｆｍｏｃ及びＴｒｏｃであることができ、より好ましくはＴｒｏｃであることができる。
【０３８６】
Ｒ11がＯ−ＰｒｏｔO（ここで、ＰｒｏｔOは酸素保護基である）である場合には、ＰｒｏｔOは、好ましくはＴＢＳ又はＴＨＰであることができ、より好ましくはＴＢＳであることができる。
【０３８７】
Ｒ10がヘミアミナール窒素保護基である場合には、これは、好ましくはＭＯＭ、ＢＯＭ又はＳＥＭであることができ、より好ましくはＳＥＭであることができる。
【０３８８】
式Ｉの化合物についての優先は、適宜、本発明の第６の態様におけるＤにも適用される。例えば、第六の態様では、ＰＢＤ二量体は、ここに記載した式Ｉの化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物のいずれかであるが、ただし、
【化１１５】
2014528467.tif 000117
は
【化１１６】
2014528467.tif 000118
で置き換えられ、
【化１１７】
2014528467.tif 000119
は
【化１１８】
2014528467.tif 000120
で置き換えられ、そして*−ＮＨＲNは
【化１１９】
2014528467.tif 000121
で置き換えられる（波線は、リンカー単位への結合点を示す）。
【０３８９】
したがって、本発明の結合体としては、次式（ＩＶ）を有するもの：
Ｌ  −（ＬＵ−Ｄ）p            （ＩＶ）  
又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物が挙げられ、式中、Ｌはリガンド単位（すなわち、標的化剤）であり、ＬＵはリンカー単位であり、ＰＢＤ二量体Ｄは、ここに記載した式Ｉの化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物のいずれかであるが、ただし、
【化１２０】
2014528467.tif 000122
の代わりに
【化１２１】
2014528467.tif 000123
を使用し、
【化１２２】
2014528467.tif 000124
の代わりに
【化１２３】
2014528467.tif 000125
を使用し、そして*−ＮＨＲNの代わりに
【化１２４】
2014528467.tif 000126
を使用する（ここで、波線はリンカー単位への結合点を示す）。
【０３９０】
（ａ）本発明の結合体としては、例えば、次式：
ＣＢＡ−Ａ1−Ｌ1−* 
のものが挙げられ、ここで、アスタリスクはＰＢＤ二量体（Ｄ）への結合点であり、ＣＢＡは細胞結合剤であり、Ｌ1は、酵素の作用によって切断できる特異性単位であり、Ａ1はＬ1を細胞結合剤に結合するストレッチャー単位である。
【０３９１】
（ｂ）本発明の結合体としては、例えば、次式：
ＣＢＡ−Ａ1−Ｌ1−* 
のものが挙げられ、ここで、アスタリスクはＰＢＤ二量体（Ｄ）への結合点であり、ＣＢＡは細胞結合剤であり、Ａ1はＬ1を細胞結合剤に結合させるストレッチャー単位であり、Ｌ1は、カテプシンの作用により切断できる特異性単位であり、Ｌ1はジペプチドであり、Ｌ1は、カテプシンの作用により切断できるジペプチドであり、又はＬ1は、−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−、−Ｖａｌ−Ａｌａ−、−Ｖａｌ−Ｌｙｓ−、−Ａｌａ−Ｌｙｓ−、及び−Ｖａｌ−Ｃｉｔ−から選択されるジペプチドである。
【０３９２】
本発明の好ましい結合体としては、
Ａ1が
【化１２５】
2014528467.tif 000127
である（ａ）及び（ｂ）に記載されたもののいずれかが挙げられ、ここで、アスタリスクは、Ｌ1への結合点を示し、波線はＣＢＡへの結合点を示しｎは０〜６である（好ましくはｎは５である）。
【実施例】
【０３９３】
実施例
例１のための一般的な実験方法
旋光度は、ＡＤＰ２２０旋光計（スタンリー・ベーリング社）で測定し、濃度（ｃ）はｇ／１００ｍＬで与える。融点はデジタル融点装置（電熱）を用いて測定した。ＩＲスペクトルは、パーキン−エルマー・スペクトラム１００ＦＴ  ＩＲ分光計で記録した。1Ｈ及び13Ｃ  ＮＭＲスペクトルは、ブルカーアバンスＮＭＲ分光計をそれぞれ４００及び１００ＭＨｚで用いて３００Ｋで得た。化学シフトをＴＭＳ（δ＝０．０ｐｐｍ）に対して報告し、そしてシグナルを、Ｓ（一重項）、ｄ（二重項）、ｔ（三重項）、ｄｔ（二重三重項）、ｄｄ（二重項の二重項）、ｄｄｄ（二重項の二重二重項）又はｍ（多重項）として示し、カップリング定数をヘルツ（Ｈｚ）で与える。質量分析（ＭＳ）データは、Ｗａｔｅｒｓ２９９６  ＰＤＡを有するＷａｔｅｒｓ２６９５  ＨＰＬＣに連結されたＷａｔｅｒｓ  Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＺＱ装置を用いて収集した。使用したＷａｔｅｒｓ  Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＺＱパラメーターは、毛細管（ｋＶ）、３．３８；コーン（Ｖ）、３５；エクストラクター（Ｖ）、３．０；源温度（℃）、１００；脱溶媒和温度（℃）、２００；コーン流量（Ｌ／ｈ）、５０；脱溶媒和流量（Ｌ／ｈ）、２５０であった。高分解能質量分析（ＨＲＭＳ）データを、器具にサンプルを導入するために金属被覆されたホウケイ酸ガラスのチップを用いてＷａｔｅｒｓ  Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＱＴＯＦグローバルによりポジティブＷモードで記録した。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）をシリカゲルアルミニウムプレート（メルク６０、Ｆ254）上で実施し、そしてフラッシュクロマトグラフィーは、シリカゲル（メルク６０、２３０〜４００メッシュＡＳＴＭ）を用いた。ＨＯＢｔ（ＮｏｖａＢｉｏｃｈｅｍ社）及び固体担持試薬（アルゴノート社）を除き、他の全ての化学物質及び溶媒は、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ社から購入し、さらに精製することなく供給されたまま使用した。無水溶媒を、適切な乾燥剤の存在下に乾燥窒素雰囲気下で蒸留することによって調製し、４Åモレキュラーシーブ又はナトリウムワイヤを通して保存した。石油エーテルとは、４０〜６０℃で沸騰する留分をいう。
【０３９４】
化合物１を、ＷＯ２０１０／０４３８８０号（化合物１７）に記載されたとおりに合成した。この文献を引用によりここに含める。
【０３９５】
一般的なＬＣ／ＭＳ条件：ＨＰＬＣ（ウォーターズ・アライアンス２６９５）を、水（Ａ）（ギ酸０．１％）及びアセトニトリル（Ｂ）（ギ酸０．１％）の移動相を用いて行った。勾配：１．０分にわたり初期組成５％Ｂ、続いて３分以内に５％Ｂから９５％Ｂ。この組成を９５％Ｂで０．５分間保持し、次いで０．３分で５％Ｂに戻した。総勾配実行時間は５分に相当する。流速は３．０ｍＬ／分であり、４００μＬを、質量分析計に入るゼロのデッドボリュームのティーピースを介して分割した。波長検出範囲：２２０〜４００ｎｍ。機能種別：ダイオードアレイ（５３５スキャン）。カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）オニキスモノリシックＣ１８５０×４．６０ｍｍ。
【０３９６】
ボロン酸エステルの合成
【化１２６】
2014528467.tif 000128
（ａ）メチル−２−プロピニル−カルバミン酸の２，２，２−トリクロロエチルエステル（Ｉ２）
Ｔｒｏｃクロロホルメート（１０．２ｍＬ、７５．８ｍｍｏｌ、１．０５当量）のＤＣＭ（１００ｍＬ）溶液を、Ｎ−メチルプロパルギルアミン（Ｉ１）（５ｇ、７２．３ｍｍｏｌ、１当量）及びＴＥＡ（１２．０８ｍＬ、０．８６ｍｍｏｌ、１．２当量）のＤＣＭ（１５０ｍＬ）溶液に−７８℃で滴下添加した。反応混合物を一晩攪拌して室温に戻した。この溶液を水（２００ｍＬ）、０．１Ｎのクエン酸水溶液（２００ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（１００ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして真空中で蒸発させて所望の生成物を無色の油状物（１５．５ｇ、９３％）として得た。ＬＣ／ＭＳでは検出されなかった。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ４．６９（ｓ，２Ｈ）、４．０９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）、３．０１−２．９７（ｍ，３Ｈ）、２．２０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）。
【０３９７】
（ｂ）メチル−［（Ｅ）−３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−アリル］−カルバミン酸  ２，２，２−トリクロロエチルエステル（Ｉ３）
そのままのＢＨ3．ＳＭｅ2錯体（１．７ｍＬ、１６．８ｍｍｏｌ、１．３当量）を、アルゴン下０℃でα（−）ピネン（５．４ｍＬ、３３．６ｍｍｏｌ、２．６当量）の乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）に滴下して添加した。反応物を一晩撹拌し、そして白色沈殿物が観察された。Ｔｒｏｃ保護メチルプロパルギルアミン（３ｇ、１３ｍｍｏｌ、１当量）の乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を０℃で反応混合物に添加し、そして反応物を室温で一晩進行させた。次いで、そのままのアセトアルデヒド（２２ｍＬ、３８７ｍｍｏｌ、３０当量）を０℃で添加し、そして混合物を５時間撹拌した。揮発物を真空下で除去した。エーテル（２０ｍＬ）を添加し、その後ピナコール（２．４ｇ、２０．１ｍｍｏｌ、１．２当量）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。この混合物をペンタン（２０ｍＬ）に取り入れ、水（２×１０ｍＬ）で洗浄し、その後硫酸マグネシウムで乾燥させた。揮発物を回転蒸発により除去し、そして残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した（勾配：０／１００〜１０／９０の酢酸エチル／ヘキサンｖ／ｖ）。純粋な画分を過マンガン酸カリウムで可視化し、そして抜き取って純粋なボロン酸エステル２．２５ｇ（４６％）を得た。ＬＣ／ＭＳでは検出されなかった。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ６．４４（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１８．０Ｈｚ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，），５．４８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１８．０Ｈｚ，Ｊ＝１．３Ｈｚ）、４．６６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）、３．９５（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，Ｊ＝１．７Ｈｚ）、２．８９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、１．２０（ｓ，１２Ｈ）。
【０３９８】
例１
【化１２７】
2014528467.tif 000129
（ａ）化合物２
化合物１（ＷＯ２０１１／００４３８８０  の化合物１７）を乾燥ＴＨＦ（２５ｍＬ）に溶解し、−７８℃に冷却した（７００ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ、１当量）。Ｓｕｐｅｒ−ｈｙｄｒｉｄｅのＴＨＦ溶液（１Ｍ、１．９５ｍＬ、１．９５ｍｍｏｌ、３当量）を、撹拌した反応混合物にゆっくりと注入した。反応の完了は、３０分後に観察された。反応混合物を水（１０ｍＬ）でクエンチし、その後ＤＣＭ（１００ｍＬ）で抽出した。有機物を水（１００ｍＬ）、次いでブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして揮発性物質を回転蒸発、続いて高真空により除去した。残留物をＤＣＭ（５０ｍＬ）、エタノール（１４０ｍＬ）、水（７０ｍＬ）及びシリカゲル（１００ｇ）で処理した。粘稠な混合物を３日間室温で撹拌した。この混合物を、焼結漏斗を通してゆっくりと濾過し、そしてシリカ残留物を９０／１０クロロホルム／メタノール（ｖ／ｖ）（５００ｍｌ）で洗浄した。有機相を水（３００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、濾過し、そして真空中で蒸発させて粗物質を得、これをフラッシュクロマトグラフィーで精製して（勾配メタノール／クロロホルム、０／１００〜２．５／９７．５ｖ／ｖ）比較的不安定なＰＢＤモノトリフレート（２）の１５０ｍｇ（２９％）を得、これをその次の工程で直接使用した。
【０３９９】
（ｂ）化合物３
固体のＰｄ（ＰＰｈ3）４（６．６ｍｇ、５．７μｍｏｌ）を、ＰＢＤモノトリフレート（２）（１５０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）及びＴｒｏｃ−保護ホウ素化エステル（Ｉ３）（１１４ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）のＨ2Ｏ（４ｍＬ）中トルエン（８ｍＬ）、エタノール（４ｍＬ）及びＮａ2ＣＯ3（６５ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）への撹拌溶液に室温で添加した。反応混合物を２０時間にわたり窒素雰囲気下で撹拌し、その時点でＬＣ／ＭＳ及びＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ）によって判断して反応が完了したと見なした。溶媒を真空減圧下で回転蒸発により除去し、得られた残留物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）とＨ2Ｏ（６０ｍＬ）とに分けた。水性相をＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出し、そして一緒にした有機相をＨ2Ｏ（３０ｍＬ）、ブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、そして蒸発させて粗生成物（３）を得た。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製して（勾配メタノール／クロロホルム、０．５／１００〜２．５／９７．５までｖ／ｖ）６０ｇを得た（３５．５％）。ＬＣ／ＭＳ  ｒｔ  ３．２８分ｍ／ｚ（８７９．９７）Ｍ＋Ｈ。
【０４００】
（ｃ）化合物４
細かく分割され、新たに調製されたＣｄ／鉛対（１５０ｍｇ）を、Ｔｒｏｃ保護ＰＢＤ二量体（３）（５５ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／１Ｎ酢酸アンモニウム水溶液（１．５ｍＬ／１．５ｍＬ）に添加した。反応混合物を激しく撹拌し、そして完了が１時間後に観察された。混合物をセライト介して濾過し、そして濾液をクロロホルム（ｖ／ｖ、３×２０ｍＬ）及び１Ｎ炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）中１５％ＭｅＯＨに取り入れた。有機物をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして揮発性物質を真空中で除去した。粗物質を分取ＬＣ／ＭＳによって精製して化合物４を得た。ＬＣ／ＭＳ  ｒｔ  ２．４３分ｍ／ｚ（７０４．４）Ｍ＋Ｈ。
【０４０１】
次の例のための一般的な実験法
ＬＣＭＳデータを、エレクトロスプレーイオン化と共にＡｇｉｌｅｎｔ６１１０四重極ＭＳを備えたＡｇｉｌｅｎｔ１２００シリーズＬＣ／ＭＳを用いて得た。移動相Ａ−水中０．１％酢酸。移動相Ｂ−アセトニトリル中０．１％。１．００ｍＬ／分の流量。勾配を３分かけて５％Ｂから９５％Ｂに上昇させ、１分間にわたって９５％Ｂで保持し、次いで６秒間で５％Ｂまで落とす。総実行時間は５分である。カラム：フェノメネックスジェミニ−ＮＸ３μｍＣ１８、３０×２．００ｍｍ。クロマトグラムは２５４ｎｍでのＵＶ検出に基づく。質量スペクトルを、ＭＳをポジティブモードで用いて達成した。プロトンＮＭＲ化学シフト値を、Ｂｒｕｋｅｒ  ＡＶ４００を用いて４００ＭＨｚでデルタスケールで測定した。以下の略語を用いた：ｓは一重項、ｄは二重項、ｔは三重項、ｑは四重項、ｍは多重項；ｂｒはブロードである。カップリング定数はＨｚで報告する。特に明記しない限り、（フラッシュ法による）カラムクロマトグラフィーは、Ｍｅｒｃｋ  Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌシリカ（Ａｒｔ．９３８５）で行った。質量分析（ＭＳ）データは、Ｗａｔｅｒｓ２７９５  ＨＰＬＣ分離モジュールに連結されたＷａｔｅｒｓマイクロマスＬＣＴ機器を用いて収集した。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）をシリカゲルアルミニウムプレート（メルク６０、Ｆ254）で行った。他の全ての化学物質及び溶媒は、シグマ・オルドリッチ社又はフィッシャーサイエンティフィック社から購入し、さらに精製することなく供給されたまま使用した。
【０４０２】
旋光度は、ＡＤＰ２２０旋光計（スタンリー・ベーリング社）で測定し、濃度（ｃ）はｇ／１００ｍＬで与える。融点はデジタル融点装置（電熱）を用いて測定した。ＩＲスペクトルは、パーキン−エルマー・スペクトラム１００ＦＴ  ＩＲ分光計で記録した。1Ｈ及び13Ｃ  ＮＭＲスペクトルは、ブルカーアバンスＮＭＲ分光計をそれぞれ４００及び１００ＭＨｚで用いて３００Ｋで得た。化学シフトをＴＭＳ（δ＝０．０ｐｐｍ）に対して報告し、そしてシグナルを、ｓ（一重項）、ｄ（二重項）、ｔ（三重項）、ｄｔ（二重三重項）、ｄｄ（二重項の二重項）、ｄｄｄ（二重項の二重二重項）又はｍ（多重項）として示し、カップリング定数をヘルツ（Ｈｚ）で与える。質量分析（ＭＳ）データは、Ｗａｔｅｒｓ２９９６  ＰＤＡを有するＷａｔｅｒｓ２６９５  ＨＰＬＣに連結されたＷａｔｅｒｓ  Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＺＱ装置を用いて収集した。使用したＷａｔｅｒｓ  Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＺＱパラメーターは、毛細管（ｋＶ）、３．３８；コーン（Ｖ）、３５；エクストラクター（Ｖ）、３．０；源温度（℃）、１００；脱溶媒和温度（℃）、２００；コーン流量（Ｌ／ｈ）、５０；脱溶媒和流量（Ｌ／ｈ）、２５０であった。高分解能質量分析（ＨＲＭＳ）データを、器具にサンプルを導入するために金属被覆されたホウケイ酸ガラスのチップを用いてＷａｔｅｒｓ  Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＱＴＯＦグローバルによりポジティブＷモードで記録した。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）をシリカゲルアルミニウムプレート（メルク６０、Ｆ254）上で実施し、そしてフラッシュクロマトグラフィーは、シリカゲル（メルク６０、２３０〜４００メッシュＡＳＴＭ）を用いた。ＨＯＢｔ（ＮｏｖａＢｉｏｃｈｅｍ社）及び固体担持試薬（アルゴノート社）を除き、他の全ての化学物質及び溶媒は、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ社から購入し、さらに精製することなく供給されたまま使用した。無水溶媒を、適切な乾燥剤の存在下に乾燥窒素雰囲気下で蒸留することによって調製し、４Åモレキュラーシーブ又はナトリウムワイヤを通して保存した。石油エーテルとは、４０〜６０℃で沸騰する留分をいう。
【０４０３】
一般的なＬＣ／ＭＳ条件：ＨＰＬＣ（ウォーターズ・アライアンス２６９５）を、水（Ａ）（ギ酸０．１％）及びアセトニトリル（Ｂ）（ギ酸０．１％）の移動相を用いて行った。勾配：１．０分にわたり初期組成５％、続いて３分以内に５％Ｂから９５％Ｂ。この組成を９５％Ｂで０．５分間保持し、次いで０．３分で５％Ｂに戻した。総勾配実行時間は５分に相当する。流速は３．０ｍＬ／分であり、４００μＬを、質量分析計に入るゼロのデッドボリュームのティーピースを介して分割した。波長検出範囲：２２０〜４００ｎｍ。機能種別：ダイオードアレイ（５３５スキャン）。カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）オニキスモノリシックＣ１８５０×４．６０ｍｍ。
【０４０４】
重要な中間体の合成
（ｉ）１，１’−［［（プロパン−１，３−ジイル）ジオキシ］ビス（１１ａＳ）−７−メトキシ−２−［［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ］−１０−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１，１０，１１，１１ａ−テトラヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］−ベンゾジアゼピン−５，１１−ジオン］（７）
化合物５をＷＯ２０１０／０４３８８０（化合物６ａ）に記載されたとおりに合成した（この文献を引用により本明細書に含める）。
【化１２８】
2014528467.tif 000130
【０４０５】
（ａ）１，１’−［［（プロパン−１，３−ジイル）ジオキシ］ビス［（１１ａＳ）−１１−スルホ−７−メトキシ−２−オキソ−１０−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）１，２，３，１０，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンゾジアゼピン−５，１１−ジオン］］（６）
ジオール５（２５．６０ｇ、２９．９ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＮａＯＡｃ（６．９０ｇ、８４．１ｍｍｏｌ、２．８当量）及びＴＥＭＰＯ（０．１８８ｇ、１．２ｍｍｏｌ、０．０４当量）を窒素下でＤＣＭ（３２６ｍＬ）に溶解した。これを−８℃に冷却し、そしてＴＣＣＡ（９．７０ｇ、４１．７ｍｍｏｌ、１．４当量）を２０分かけて少しずつ添加し、この間にこの溶液は暗褐色に変化し、そしてこれは反応が進行するにつれて明るくなった。３０分後、冷ＤＣＭ（２００ｍＬ）を添加し、そして混合物をセライトを通して濾過し、次いで飽和炭酸水素ナトリウム／チオ硫酸ナトリウムの溶液（１：１ｖ／ｖ、２００ｍＬ×２）で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮してビスケトン６を黄色／オレンジ色のスポンジ状物質として得た（２５．５ｇ、１００％）。ＬＣ／ＭＳ（３．１７３分（ＥＳ+））。ｍ／ｚ：８５４．２０［Ｍ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ７．３２（ｓ，２Ｈ）、７．２５（ｓ，２Ｈ）、５．５０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ）、４．７５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ）、４．６０（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．９，３．１Ｈｚ）、４．３１−４．１８（ｍ，６Ｈ）、３．８９−３．８４（ｍ，８Ｈ）、３．７８−３．６２（ｍ，４Ｈ）、３．５５（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝１９．３，３．０Ｈｚ）、２．７６（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝１８．６，１０．２Ｈｚ）、２．４２（ｐ，２Ｈ，Ｊ＝５．８Ｈｚ）、０．９８−０．９１（ｍ，４Ｈ）、０．００（ｓ，１８Ｈ）。
【０４０６】
（ｂ）１，１’−［［（プロパン−１，３−ジイル）ジオキシ］ビス（１１ａＳ）−７−メトキシ−２−［［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ］−１０−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１，１０，１１，１１ａ−テトラヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］−ベンゾジアゼピン−５，１１−ジオン］（７）
無水２，６−ルチジン（１．９８４ｇ、１７．８６４ｍｍｏｌ、６．２２当量）を、窒素雰囲気下−４５℃（ドライアイス／アセトニトリル）で、ビスケトン６（２．４５ｇ、２．９７７ｍｍｏｌ、１．０当量）の乾燥ＤＣＭ（９０ｍＬ）への激しく攪拌した溶液に一度に注入した。新たに開いたアンプルから採取した無水トリフルオロメタンスルホン酸無水物（５．０４ｇ、１７．８６ｍｍｏｌ、６．０当量）を−４０℃よりも高くない温度を維持しながら迅速に滴下注入した。反応混合物を１時間にわたり−４５℃で撹拌し、その時点で、ＴＬＣ（５０／５０ｖ／ｖのｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）及びＬＣＭＳにより、出発物質の完全な消費が明らかになった。この冷却反応混合物を直ちにＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、そして激しく振盪しながら、水（１×５０ｍＬ）、５％クエン酸溶液（１×１００ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム（１００ｍＬ）、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、そしてＭｇＳＯ4で乾燥させ、減圧下で濾過し、濃縮して粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィーで精製して（シリカゲル、勾配溶離９０：１０のｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ｖ／ｖ〜６０：４０のｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃｖ／ｖ）ビスエノールトリフレート７を黄色泡状物として得た（２．０９７ｇ、６３％）。ＬＣ／ＭＳ（３．９１６分（ＥＳ+））。ｍ／ｚ：１１１７．２４［Ｍ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ７．３３（ｓ，２Ｈ）、７．２６（ｓ，２Ｈ）、７．１４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）、５．５１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ）、４．７６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ）、４．６２（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝１１．０，３．６Ｈｚ）、４．３２−４．２３（ｍ，４Ｈ）、３．９４−３．９０（ｍ，８Ｈ）、３．８１−３．６４（ｍ，４Ｈ）、３．１６（ｄｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝１６．４，１１．１，  ２．３Ｈｚ）、２．４３（ｐ，２Ｈ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）、１．２３−０．９２（ｍ，４Ｈ）、０．０２（ｓ，１８Ｈ）。
【０４０７】
（ｉｉ）（Ｅ）−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アリルカルバメート（１０）
【化１２９】
2014528467.tif 000131
（ａ）（９Ｈ−フルオレン−９−イル）−２−メチルプロピニルカルバメート（９）
塩化Ｆｍｏｃ（２５．００ｇ、９６．６４ｍｍｏｌ、１．０５当量）のＤＣＭ（１５０ｍＬ）溶液を、プロパルギルアミン８（５．８９ｍＬ、９２．０４ｍｍｏｌ、１．０当量）及びトリエチルアミン（１５．４ｍＬ、１１０．４ｍｍｏｌ、１．２当量）のＤＣＭ（２００ｍＬ）溶液に−７８℃で滴下添加した。反応混合物を室温で撹拌し、そして１６時間後、この溶液を水（３００ｍＬ）、０．１Ｎクエン酸水溶液（３００ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（３００ｍＬ）及びブライン（２００ｍＬ）で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、そして減圧下で濃縮して非晶質白色粉末を得た。冷ヘキサン（２００ｍＬ）中で超音波処理し、その後濾過して生成物を白色固体（２４．３１６ｇ、９５％）として得た。ＬＣ／ＭＳ（２．７５８分（ＥＳ+））。ｍ／ｚ：３００．０［Ｍ＋Ｎａ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ７．７４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．５７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）、７．４１−７．３７（ｍ，２Ｈ）、７．３０（ｄｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５，１．２Ｈｚ）、４．９３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、４．４１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）、４．２１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）、３．９９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝３．３Ｈｚ）、２．２４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝２．５Ｈｚ）。
【０４０８】
（ｂ）（Ｅ）−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アリルカルバメート（１０）
そのままのＢＨ3．ＳＭｅ2錯体（９．３５ｇ、９２．４７ｍｍｏｌ、１．３当量）を、窒素下０℃でα（−）ピネン（２５．２０ｇ、１９．７２ｍｍｏｌ、２．６当量）の乾燥ＴＨＦ（４０ｍＬ）の溶液に滴下添加した。反応物を一晩撹拌し、そして白色沈殿物が観察された。Ｆｍｏｃプロパルギルアミン９（１９．７２ｇ、７１．１３ｍｍｏｌ、１．０当量）の乾燥ＴＨＦ（４０ｍＬ）溶液を、０℃で反応混合物に添加し、そして反応を室温で一晩進行させ、白色の沈殿物を溶解させ、そして淡い麦色の懸濁液を形成させた。その後、そのままのアセトアルデヒド（１２１．３２ｍＬ、２．１３４ｍｏｌ、３０．０当量）を０℃で添加し、そしてこの混合物を５時間攪拌した。揮発物を減圧下で除去した。ジエチルエーテル（１２５ｍＬ）を加え、続いてピナコール（１０．０８ｇ、８５．３６ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。この混合物をＤＣＭ（１２５ｍＬ）中に取り入れ、水（２×７５ｍＬ）で洗浄し、続いて硫酸マグネシウムで乾燥させた。揮発物を減圧下で濃縮によって除去し、そして残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した（０／１００〜６０／４０酢酸エチル／ヘキサンｖ／ｖ）。生成物画分を一緒にし、そして減圧下に濃縮して、少量のＤＣＭに取り入れた無色油状物を得、−７８℃に冷却し、そしてヘキサンを白色沈殿物が形成されるまで添加した。懸濁液を５分間撹拌し、そしてろ過して生成物を白色固体として得た（１４．０９ｇ、４９％）。ＬＣ／ＭＳ（ｍｉｎ（ＥＳ+））。ｍ／ｚ：［Ｍ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3））δ７．７６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．５９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）、７．４０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）、７．３２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）、６．５９（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１８．０，  ４．７Ｈｚ）、５．６０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１８．０Ｈｚ）、４．９０−４．８３（ｍ，１Ｈ）、４．４０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、４．２２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、３．９２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝４．７Ｈｚ）、１．２７（ｓ，１２Ｈ）。
【０４０９】
（ｉｉｉ）（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニルアミノ）−３−メチルブタンアミド）プロパン酸（ＨＯ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｆｍｏｃ）（１２）
【化１３０】
2014528467.tif 000132
Ｈ−Ｖａｌ−Ａｌａ−ＯＨ１１（１．０ｇ、５．３１３ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＮａ2ＣＯ3（１．４２ｇ、１３．２８２ｍｍｏｌ、２．５当量）を蒸留Ｈ2Ｏ（４０ｍＬ）に溶解し、そして混合物を０℃に冷却してからジオキサン（４０ｍＬ）を添加した。アミノ酸塩の部分的な沈降が生じた。Ｆｍｏｃ−Ｃｌ（１．４４ｇ、５．５７９ｍｍｏｌ、１．０５当量）をジオキサン（４０ｍＬ）に溶解してなる溶液を１０分かけて激しく撹拌しながら滴下添加した。得られた混合物を２時間にわたり０℃で撹拌してから氷浴を除去し、そして撹拌を１６時間維持した。溶媒を減圧下で蒸発させ、そして残った固体を水（４５０ｍＬ）に溶解させた。ＰＨを１ＮのＨＣｌ（２５ｍＬ）で２に調整し、その後水性相をＥｔＯＡｃ（３×２５０ｍＬ）で抽出した。混合した有機物を、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、そして揮発物を減圧下で除去して純粋なＨＯ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｆｍｏｃ１２を白色の固体として得た（２．０６ｇ、９４％）。ＬＣ／ＭＳ（２．７５８分（ＥＳ+））、ｍ／ｚ：４１１．０［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１２．４７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、８．２０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）、７．８９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、７．７５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、７．４３−７．３８（ｍ，３Ｈ）、７．３４−７．３０（ｍ，２Ｈ）、４．３１−４．１６（ｍ，４Ｈ）、３．８８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８，７．２Ｈｚ）、１．９８（ｍ，１Ｈ）、１．２６（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、０．８９（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、０．８６（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）。
【０４１０】
例２
【化１３１】
2014528467.tif 000133
（ａ）（Ｓ）−８−（３−（（Ｓ）−２−（（Ｅ）−３−（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニルアミノ）１−プロペニル）−７−メトキシ−５，１１−ジオキソ−１０−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５，１０，１１，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−８−イルオキシ）プロポキシ）−７−メトキシ−５，１１−ジオキソ−１０−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５，１０，１１，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−２−イルトリフルオロメタンスルホネート（１３）
ボロン酸エステル１０（２．１９ｇ、５．６１ｍｍｏｌ、０．９５当量）のトルエン（６ｍＬ）への懸濁液を、ビスエノールトリフレート７（６．６ｇ、５．９１ｍｍｏｌ、１．０当量）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．２７３ｇ、０．２３６ｍｍｏｌ、０．０４当量）、炭酸ナトリウム（２．００ｇ、１８．９１ｍｍｏｌ、３．２当量）のメタノール（２８ｍＬ）、トルエン（５６ｍＬ）及び水（３４ｍＬ）への攪拌溶液に１時間かけて滴下添加した。次いで、反応混合物を室温で一晩攪拌し、乾燥状態にまで濃縮し、そして残留物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）に取り入れ、水（２×１５０ｍＬ）、ブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製して（シリカゲル、８０：２０のヘキサン／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）〜１０：９０のヘキサン／ＥｔＯＡｃ、続いてそのままのＥｔＯＡｃ）回収された生成物７及びビス置換不純物を得た。黄色の固体としての１３を２．４９ｇ（３７％）。ＬＣ／ＭＳ（３．９３０分（ＥＳ+））、ｍ／ｚ：１２４７．３９［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ７．７８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．６０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）、７．４１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．３６−７．３１（ｍ，１Ｈ）、７．１４（ｍ，１Ｈ）、６．９６（ｍ，１Ｈ）、６．３６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ）、５．６９−５．５９（ｍ，１Ｈ）、５．５１（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝１０．１，  ３．０Ｈｚ）、４．８７−４．８１（ｍ，１Ｈ）、４．７５（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝１０．１，７．９Ｈｚ）、４．６１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．９，３．６Ｈｚ）、４．５４（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝１０．６，３．３Ｈｚ）、４．４３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、４．３１−４．２０（ｍ，６Ｈ）、３．９５−３．８７（ｍ，９Ｈ）、３．８１−３．６３（ｍ，６Ｈ）、３．１５（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．２，１０．９，２．３Ｈｚ）、２．９３−２．８３（ｍ，１Ｈ）、２．４３（ｈｅｐ，１Ｈ，Ｊ＝５．８Ｈｚ）、１．００−０．９２（ｍ，４Ｈ）、０．０１（ｓ，１８Ｈ）。７を２．０６ｇ（３３％）。ＬＣ／ＭＳ（３．９１６分（ＥＳ+））。黄色の固体としてのビス置換不純物を０．７７０ｇ。ＬＣ／ＭＳ（３．９７７分（ＥＳ+））。ｍ／ｚ：１３７６．５２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０４１１】
（ｂ）化合物１４ａ〜ｅ
（ｉ）（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル（Ｅ）−３−（（Ｓ）−７−メトキシ−８−（３−（（Ｓ）−７−メトキシ−２−メチル−５，１１−ジオキソ−１０−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５，１０，１１，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−８−イルオキシ）プロポキシ）−５，１１−ジオキソ−１０−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５，１０，１１，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−２−イル）アリルカルバメート（１４ａ）
トリフェニルアルシン（０．０１０ｇ、０．０３２１ｍｏｌ、０．８当量）を、窒素雰囲気下で、乾燥ジオキサン（２ｍＬ）中のトリフレート１３（０．０５０ｇ、０．０４０１ｍｍｏｌ、１．０当量）とメチルボロン酸（０．０１２ｇ、０．２０ｍｍｏｌ、５．０当量）と酸化銀（０．０７４ｇ、０．３２１ｍｍｏｌ、８．０当量）と三塩基性リン酸カリウム（０．１０２ｇ、０．４８１ｍｍｏｌ、１２．０当量）との混合物に添加した。反応を窒素でフラッシュし、そして塩化ビス（ベンゾニトリル）パラジウム（ＩＩ）（０．００３ｇ、０．００８０２ｍｏｌ、０．２当量）を添加した。反応物をもう一度窒素でフラッシュしてから１時間にわたって７０℃に温めた。上記反応条件を２００ｇのトリフレート１３０で繰り返し、そして一緒にした反応混合物を酢酸エチル洗浄剤と共にセライト（登録商標）のパッドを通して濾過した。粗物質を減圧下で濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィーで精製して  生成物を淡黄色の固体として得た（０．０１０ｇ、５６％）。ＬＣ／ＭＳ（３．８２３分（ＥＳ+））、ｍ／ｚ：１１１２．９２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０４１２】
（ｉｉ）（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル（Ｅ）−３−（（Ｓ）−７−メトキシ−８−（３−（（Ｓ）−７−メトキシ−５，１１−ジオキソ−２−（（Ｅ）−１−プロペニル）−１０−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５，１０，１１，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−８−イルオキシ）プロポキシ）−５，１１−ジオキソ−１０−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５，１０，１１，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−２−イル）アリルカルバメート（１４ｃ）
ｔｒａｎｓ−１−プロペン−１−イルボロン酸（０．１０３ｇ、１．２０ｍｍｏｌ、３．０当量）、トリエチルアミン（０．２２０ｍＬ、１．６０ｍｍｏｌ、４．０当量）及びモノトリフレート１３（０．５００ｇ、０．４０１ｍｍｏｌ、１．０当量）を窒素雰囲気下でエタノール（１０ｍＬ）とトルエン（２０ｍＬ）と水（３ｍＬ）との混合物に溶解した。反応混合物を窒素下で５分間脱気し、そしてテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０１８ｇ、０．０１６ｍｍｏｌ、０．０４当量）を添加した。反応混合物を６０℃で５０分間攪拌し、次いで減圧下で乾燥するまで濃縮し、そして粗製固体をフラッシュクロマトグラフィーで精製して（シリカゲル、５０：５０のアセテート／ヘキサン（ｖ／ｖ）、続いて６６：３３の酢酸エチル／ヘキサン（ｖ／ｖ））生成物を淡黄色の固体として得た（０．３５ｇ、７７％）。ＬＣ／ＭＳ（３．９１０分（ＥＳ+））、ｍ／ｚ：１１３７．８６［Ｍ＋Ｈ］+。
【０４１３】
（ｉｉｉ）（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル（Ｅ）−３−（（Ｓ）−８−（３−（（Ｓ）−２−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−７−メトキシ−５，１１−ジオキソ−１０−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５，１０，１１，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−８−イルオキシ）プロポキシ）−７−メトキシ−５，１１−ジオキソ−１０−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５，１０，１１，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−２−イル）アリルカルバメート（１４ｄ）
３，４−（メチレンジオキシ）フェニルボロン酸（０．０２７ｇ、０．１６０ｍｍｏｌ、２．０当量）、トリエチルアミン（０．０６５ｇ、０．０６４ｍｍｏｌ、８．０当量）及びモノトリフレート１３（０．１００ｇ、０．０８０ｍｍｏｌ、１．０当量）を窒素下でエタノール（１ｍＬ）とトルエン（２ｍＬ）と水（０．４ｍＬ）との混合物に溶解した。反応容器を、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．００６ｇ、０．００５ｍｍｏｌ、０．０６当量）を添加する前に、排気し、そして窒素で３回フラッシュした。次いで、フラスコを空にし、窒素で３回フラッシュし、８０℃で８分間マイクロ波照射下で加熱した。この反応は、０．１００ｇスケールで二回繰り返し、０．１３０ｇスケールで１回繰り返した。粗反応混合物を一緒にし、ＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、Ｈ2Ｏ（１０ｍＬ）で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して（シリカゲル、３０／７０〜２０／８０ｖ／ｖのヘキサン／酢酸エチル）生成物を淡黄色の固体として得た（０．１９９ｇ、６２％）。ＬＣ／ＭＳ（３．８８７分（ＥＳ+））、ｍ／ｚ：１２１７．５７［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ  ７．７７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）、７．６０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、７．４３−７．２９（ｍ，７Ｈ）、６．９７−６．９４（ｍ，２Ｈ）、６．８８（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．８，１．７Ｈｚ）、６．７８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、６．３５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ）、５．９７（ｓ，２Ｈ）、５．６９−５．５９（ｍ，１Ｈ）、５．５０（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝１０．１，２．７Ｈｚ）、４．８４（ｍ，１Ｈ）、４．７５（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝１０．１，  ５．８Ｈｚ）、４．６１−４．５２（ｍ，３Ｈ）、４．４４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）、４．３２−４．２０（ｍ，６Ｈ）、３．９４−３．８７（ｍ，９Ｈ）、３．８１−３．６４（ｍ，６Ｈ）、３．１５（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．２，  １０．６，  １．９Ｈｚ）、２．８８（ｍ，１Ｈ）、２．４３（ｍ，１Ｈ）、０．９９−０．９５（ｍ，４Ｈ）、０．０１（ｓ，１８Ｈ）。
【０４１４】
（ｉｖ）（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル（Ｅ）−３−（（Ｓ）−７−メトキシ−８−（３−（（Ｓ）−７−メトキシ−２−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）−５，１１−ジオキソ−１０−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５，１０，１１，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−８−イルオキシ）プロポキシ）−５，１１−ジオキソ−１０−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５，１０，１１，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−２−イル）アリルカルバメート（１４ｅ）
モノトリフレート１３（０．１００ｇ、０．０８０２ｍｍｏｌ、１．０当量）、（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルボロン酸のピナコールエステル（０．０２３ｇ、０．０７６２、０．９５当量）及びトリエチルアミン（０．０５１ｍＬ、０．３６９ｍｍｏｌ、４．６当量）を窒素雰囲気下でトルエン／エタノール／Ｈ2Ｏ［６：３：１］（４ｍＬ）の混合物に溶解した。反応物を窒素で５分間フラッシュし、そしてパラジウムテトラキストリフェニルホスフィン（０．９ｍｇ、０．０００８０２ｍｍｏｌ、０．０１当量）を添加した。次いで、反応物を８０℃で５分間マイクロ波照射に供した。上記反応を０．１００ｇスケールで３回繰り返した。一緒にした反応混合物を減圧下で濃縮し、固体残留物をＨ2Ｏ（１８０ｍＬ）と酢酸エチル（１８０ｍＬ）とに分離した。水性相を酢酸エチル（２×１８０ｍＬ）で抽出してから、一緒にした有機物をブライン（１８０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。得られた粗混合物をフラッシュクロマトグラフィーで精製して（シリカゲル、４０：１ｖ／ｖのＤＣＭ／ＭｅＯＨ〜２０：１ｖ／ｖのＤＣＭ／ＭｅＯＨ）所望の生成物を黄色固体として得た（０．２２０ｇ、５４％）。ＬＣ／ＭＳ（２．８３３分（ＥＳ+））、ｍ／ｚ：１２７２．５３［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ７．７７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、７．６０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、７．４３−７．３９（ｍ，３Ｈ）、７．３５−７．３０（ｍ，６Ｈ）、６．９５（ｍ，１Ｈ）、６．９０−６．８７（ｍ，１Ｈ）、６．３４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ）、５．６７−５．５７（ｍ，１Ｈ）、５．５０（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝１０．１，３．３Ｈｚ）、４．８６（ｍ，１Ｈ）、４．７５（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝１０．１，５．６Ｈｚ）、４．５４（ｍ，２Ｈ）、４．４４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、４．３１−４．２１（ｍ，６Ｈ）、３．９６−３．８７（ｍ，９Ｈ）、３．８１−３．７３（ｍ，３Ｈ）、３．７１−３．６２（ｍ，３Ｈ）、３．３１−３．２０（ｍ，５Ｈ）、３．１０（ｍ，１Ｈ）、２．８７（ｍ，１Ｈ）、２．５８（ｍ，４Ｈ）、２．４３（ｍ，２Ｈ）、２．３６（ｓ，３Ｈ）、０．９７（ｍ，４Ｈ）、０．０１（ｓ，１８Ｈ）。
【０４１５】
（ｃ）化合物１５ａ〜ｅ
（ｉ）（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル（Ｅ）−３−（（Ｓ）−８−（３−（（Ｓ）−２−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−７−メトキシ−５−オキソ−５，１１ａ−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−８−イルオキシ）プロポキシ）−７−メトキシ−５−オキソ−５，１１ａ−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−２−イル）アリルカルバメート（１５ｄ）
ＳＥＭジラクタム１４ｄ（０．２２３ｇ、０．１８３ｍｍｏｌ、１．０当量）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、そして窒素雰囲気下で−７８℃に冷却した。Ｓｕｐｅｒ−ｈｙｄｒｉｄｅ溶液（０．３７３ｍＬ、０．３７３ｍｍｏｌ、２．０４当量）を５分間かけて滴下添加した。２０分後、アリコートをＬＣＭＳ及びＴＬＣ分析のために水で洗浄し、そして３０分後に水（３０ｍＬ）を加え、冷浴を除去した。有機相をＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出し、一種にした有機抽出物をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。粗生成物をＭｅＯＨ（１２ｍＬ）、ＤＣＭ（６ｍＬ）及び水（２ｍＬ）並びに十分なシリカゲルに溶解させて濃厚な攪拌懸濁液を形成し、これを５日間放置した。懸濁液を濾過し、生成物が完全に溶出するまでＤＣＭ／ＭｅＯＨ９：１（〜２００ｍＬ）で洗浄した。有機相をブライン（２×７０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、そして残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して（シリカゲル，１００／０〜９０／１０ｖ／ｖのＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ）生成物を黄色固体として得た（０．１３３ｇ、７９％）。ＬＣ／ＭＳ（２．９１６分（ＥＳ+））、ｍ／ｚ：９２６．３３［Ｍ＋Ｈ］+。
【０４１６】
（ｉｉ）（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル（Ｅ）−３−（（Ｓ）−７−メトキシ−８−（３−（（Ｓ）−７−メトキシ−２−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）−５−オキソ−５，１１ａ−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−８−イルオキシ）プロポキシ）−５−オキソ−５，１１ａ−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−２−イル）アリルカルバメート（１５ｅ）
ＳＥＭジラクタム１４ｅ（０．２５０ｇ、０．１９６ｍｍｏｌ、１．０当量）をＴＨＦ（１３ｍＬ）に溶解させ、そして窒素雰囲気下で−７８℃に冷却した。Ｓｕｐｅｒ−ｈｙｄｒｉｄｅ溶液（０．４０ｍＬ、０．４０１ｍｍｏｌ、２．０４当量）を５分間かけて滴下添加した。２０分後、アリコートをＬＣＭＳ及びＴＬＣ分析のために水で洗浄した。３０分後、水（３０ｍＬ）を添加し、冷浴を除去した。有機相をＥｔＯＡｃ（２×４０ｍＬ）で抽出し、一緒にした有機抽出物をブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で除去した。粗生成物をＭｅＯＨ（１３ｍＬ）、ＤＣＭ（７ｍＬ）及び水（１．７ｍＬ）及び十分なシリカゲルに溶解させて、濃厚攪拌懸濁液を形成させる。５日後、懸濁液を焼結漏斗を通して濾過し、生成物が完全に溶出するまでＤＣＭ／ＭｅＯＨ９：１（〜２００ｍＬ）で洗浄した。有機層をブライン（２×７０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。フラッシュクロマトグラフィーで精製することにより（シリカゲル、ＣＨＣｌ3の１００〜９６：４ｖ／ｖのＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ）生成物を淡黄色の固体として得た（０．０９０ｇ、４７％）。ＬＣ／ＭＳ（２．１１２分（ＥＳ+））、ｍ／ｚ：９８１．０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０４１７】
（ｄ）化合物１６ａ〜ｅ
（ｉ）（Ｓ）−２−（（Ｅ）−３−アミノ１−プロペニル）−８−（３−（（Ｓ）−２−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−７−メトキシ−５−オキソ−５，１１ａ−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−８−イルオキシ）プロポキシ）−７−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−５（１１ａＨ）−オン（１６ｄ）
ピペリジン（６滴、過剰量）をＦｍｏｃアリルアミン１５ｄ（０．０３０ｇ、０．０３０６ｍｍｏｌ、１．０当量）の無水ＤＭＦ（０．３０ｍＬ）への撹拌混合物に添加し、そして混合物を周囲温度で撹拌した。２０分後、反応混合物のＬＣＭＳは反応の完了を示し、反応混合物をＤＣＭ（３０ｍＬ）で希釈し、そして水（３×３０ｍＬ）で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。粗物質をクロロホルムに溶解し、得られた沈殿物を濾過により回収して生成物をオレンジ色の固体として得た（０．００３ｇ、１３％）。ＬＣ／ＭＳ（１．８０２分（ＥＳ+））、ｍ／ｚ：７０４．１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０４１８】
（ｉｉ）（Ｓ）−２−（（Ｅ）−３−アミノ１−プロペニル）−７−メトキシ−８−（３−（（Ｓ）−７−メトキシ−２−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）−５−オキソ−５，１１ａ−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−８−イルオキシ）プロポキシ）−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−５（１１ａＨ）−オン（１６ｅ）
ピペリジン（４滴、過剰量）をＦｍｏｃアリルアミン１５ｅ（０．０２ｇ、０．０２０４ｍｍｏｌ、１．０当量）の無水ＤＭＦ（０．２５ｍＬ）への撹拌混合物に添加し、そして混合物を周囲温度で撹拌した。３０分後、反応混合物をＤＣＭ（３０ｍＬ）で希釈し、水（３×３０ｍＬ）で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。粗物質をクロロホルムに溶解し、得られた沈殿物を濾過により回収して生成物をオレンジ色の固体として得た（０．００１ｇ、７％）。ＬＣ／ＭＳ（１．４９５分（ＥＳ+））、ｍ／ｚ：３７９．５  １／２［Ｍ＋２Ｈ］+。
【０４１９】
重要な中間体の合成
【化１３２】
2014528467.tif 000134
１−ヨード−２−オキソ−６，９，１２，１５−テトラオキサ−３−アザ−１８−オクタデカン酸（Ｉ５）
ヨード酢酸無水物（０．２５０ｇ、０．７０６ｍｍｏｌ、１．１当量）の乾燥ＤＣＭ（１ｍＬ）溶液をアミノ−（ＰＥＧ）(4)−  酸Ｌ４（０．１７０ｇ、０．６４２ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（１ｍＬ）溶液に添加した。混合物を室温で一晩暗所で撹拌した。反応混合物を０．１ＭのＨＣｌ、水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して（シリカゲル、クロロホルム中１０％ＭｅＯＨ及び０．１％ギ酸〜クロロホルム中３％ＭｅＯＨ及び０．１％ギ酸）オレンジ色のオイルとして生成物を得た（０．１１８ｇ、４２％）。ＬＣ／ＭＳ（１．６２３分（ＥＳ+））、ｍ／ｚ：４３３．．９８［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ８．０６９（ｓ，１Ｈ）、７．２２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、３．７９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．８Ｈｚ）、３．７４（ｓ，２Ｈ）、３．７２−３．５８（ｍ，１４Ｈ）、３．５０−３．４６（ｍ，２Ｈ）、２．６２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．８Ｈｚ）。
【０４２０】
例３
【化１３３】
2014528467.tif 000135
（ａ）化合物１７ａ〜ｅ
（ｉ）（Ｓ）−２−（（Ｅ）−３−アミノ１−プロペニル）−７−メトキシ−８−（３−（（Ｓ）−７−メトキシ−２−メチル−５，１１−ジオキソ−１０−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５，１０，１１，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−８−イルオキシ）プロポキシ）−１０−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−５，１１（１０Ｈ，１１ａＨ）−ジオン（１７ａ）
ピペリジン（０．１３３ｍＬ、１．３５ｍｍｏｌ、１２当量）をＦｍｏｃアミン１４ａ（０．１２５ｇ、０．１１２ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＦ（１．８ｍＬ）への撹拌溶液に添加した。室温で３０分間攪拌した後、ＬＣＭＳ分析により出発物質の消費を示し、反応混合物をＤＣＭ（２００ｍＬ）で希釈し、水（３×２００ｍＬ）で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、そして粗生成物を乾燥状態まで濃縮したが、この生成物はさらなる精製を受けなかった（０．１００ｇ、推定１００％収率）。この物質をさらに特徴付けせずに使用した。
【０４２１】
（ｉｉ）（Ｓ）−２−（（Ｅ）−３−アミノ１−プロペニル）−７−メトキシ−８−（３−（（Ｓ）−７−メトキシ−５，１１−ジオキソ−２−（（Ｅ）−１−プロペニル）−１０−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５，１０，１１，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−８−イルオキシ）プロポキシ）−１０−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−５，１１（１０Ｈ，１１ａＨ）−ジオン（１７ｃ）
ピペリジン（０．４０ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ、１２当量）をＦｍｏｃアミン１４ｃ（０．３８０ｇ、０．３３４ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＦ（５．０ｍＬ）への攪拌溶液に添加した。室温で２０分間攪拌した後、ＬＣＭＳ分析により出発物質の消費が示され、反応混合物をＤＣＭ（３００ｍＬ）で希釈し、水（３×３００ｍＬ）で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で乾燥するまで濃縮して粗生成物を得たが、この生成物はさらなる精製を受けなかった。（０．３０６ｇ、推定１００％収率）。ＬＣ／ＭＳ（２．５３３分（ＥＳ+））、ｍ／ｚ：９１６．３［Ｍ＋Ｈ］+。
【０４２２】
（ｉｉｉ）（Ｓ）−２−（（Ｅ）−３−アミノ１−プロペニル）−７−メトキシ−８−（３−（（Ｓ）−７−メトキシ−２−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）−５，１１−ジオキソ−１０−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５，１０，１１，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−８−イルオキシ）プロポキシ）−１０−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−５，１１（１０Ｈ，１１ａＨ）−ジオン（１７ｅ）
ピペリジン（０．４０ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ、１４．２当量）をＦｍｏｃアミン１４ｅ（０．３５８ｇ、０．２８２ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＦ（５．０ｍＬ）への撹拌溶液に添加した。透明な溶液を室温で３０分間攪拌した。反応混合物をＤＣＭ（３００ｍＬ）で希釈し、水（３×３００ｍＬ）で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して粗生成物を得たが、この生成物はさらなる精製を受けなかった（０．２９６ｇ、推定１００％収率）。ＬＣ／ＭＳ（２．０４９分（ＥＳ+））、ｍ／ｚ：１０５１．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０４２３】
（ｂ）化合物１８ａ〜ｅ
（ｉ）（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル（Ｒ）−１−（（Ｓ）−１−（（Ｅ）−３−（（Ｓ）−７−メトキシ−８−（３−（（Ｓ）−７−メトキシ−２−メチル−５，１１−ジオキソ−１０−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５，１０，１１，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−８−イルオキシ）プロポキシ）−５，１１−ジオキソ−１０−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５，１０，１１，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−２−イル）アリルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イルアミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イルカルバメート（１８ａ）
１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（０．０１８ｇ、０．０９５ｍｍｏｌ、１．０当量）を、アリルアミン１７ａ（推定１００％収率、０．１００ｇ、０．０９５ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＨＯ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｆｍｏｃ１２（０．０３６ｇ、０．０９５ｍｍｏｌ、１．０当量）の乾燥ジクロロメタン（６ｍＬ）溶液に添加した。反応混合物を室温で１２０分間撹拌し、このときに、反応混合物をジクロロメタン（１０ｍＬ）で希釈し、そして水（１０ｍＬ）及びブライン（１０ｍＬ）で順次洗浄した。有機相をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、そして過剰のジクロロメタンを減圧下で除去した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィーで精製して（シリカゲル；１００：１ｖ／ｖのＤＣＭ／ＭｅＯＨ〜４０：１ｖ／ｖのＤＣＭ／ＭｅＯＨ）生成物を黄色固体として得た（０．０５０ｇ、３５％）。ＬＣ／ＭＳ（３．６７７分（ＥＳ+））、ｍ／ｚ：１２８１．４２［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ７．７６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）、７．５８（ｍ，２Ｈ）、７．４０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．３４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．７Ｈｚ）、７．３１（ｍ，３Ｈ）、７．２５（ｍ，２Ｈ）、６．９３（ｓ，１Ｈ）、６．６８（ｍ，１Ｈ）、６．３４（ｍ，３Ｈ）、５．５８（ｍ，１Ｈ）、５．４９（ｍ，２Ｈ）、４．７１（ｍ，２Ｈ）、４．４５（ｍ，５Ｈ）、４．２７（ｍ，４Ｈ）、４．２２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、３．９７（ｍ，２Ｈ）、３．８９（ｍ，７Ｈ）、３．７５（ｍ，２Ｈ）、３．６５（ｍ，３Ｈ）、３．４４（ｍ，１Ｈ）、２．７７（ｍ，２Ｈ）、２．４３（ｍ，２Ｈ）、２．１４（ｍ，１Ｈ）、１．８３（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝１．０Ｈｚ）、１．４０（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）、０．９９−０．９１（ｍ，１０Ｈ）、０．０１（ｓ，９Ｈ）、０．００（ｓ，９Ｈ）。
【０４２４】
（ｉｉ）（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−（（Ｅ）−３−（（Ｓ）−７−メトキシ−８−（３−（（Ｓ）−７−メトキシ−５，１１−ジオキソ−２−（（Ｅ）−１−プロペニル）−１０−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５，１０，１１，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−８−イルオキシ）プロポキシ）−５，１１−ジオキソ−１０−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５，１０，１１，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−２−イル）アリルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イルアミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イルカルバメート（１８ｃ）
１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（０．０６４１ｇ、０．３３４ｍｍｏｌ、１．０当量）をアリルアミン１７ｃ（推定１００％収率、０．３０６ｇ、０．３３４ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＨＯ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｆｍｏｃ１２（０．１３６７ｇ、０．３３４ｍｍｏｌ、１．０当量）の乾燥ジクロロメタン（１８ｍＬ）溶液に添加した。反応混合物を室温で９５分間撹拌し、このときに、反応混合物をジクロロメタン（３０ｍＬ）で希釈し、水（３０ｍＬ）及びブライン（３０ｍＬ）で順次洗浄した。有機相をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、そして過剰のジクロロメタンを減圧下で除去した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィーで精製して（シリカゲル；１００：１ｖ／ｖのＤＣＭ／ＭｅＯＨ〜４０：１ｖ／ｖのＤＣＭ／ＭｅＯＨ）生成物を黄色固体として得た（０．２２０  ｇ、５０％）。ＬＣ／ＭＳ（３．８０４分（ＥＳ+））、ｍ／ｚ：１３０７．３７［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ７．７６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．５７（ｍ，２Ｈ）、７．３９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．３４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝３．２Ｈｚ）、７．３１（ｍ，３Ｈ）、７．２６（ｍ，１Ｈ）、６．９３（ｓ，１Ｈ）、６．８５（ｍ，１Ｈ）、６．３６（ｍ，２Ｈ）、６．２４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ）、５．６８（ｍ，１Ｈ）、５．５８（ｍ，１Ｈ）、５．４９（ｍ，２Ｈ）、４．７２（ｍ，２Ｈ）、４．８３（ｍ，４Ｈ）、４．３９（ｍ，１Ｈ）、４．２７（ｍ，４Ｈ）、４．２２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）、３．９８（ｍ，３Ｈ）、３．８９（ｍ，８Ｈ）、３．７５（ｍ，２Ｈ）、３．６５（ｍ，４Ｈ）、２．８５（ｍ，２Ｈ）、２．４３（ｍ，２Ｈ）、２．１４（ｍ，１Ｈ）、１．８２（ｄｄ，３Ｈ，Ｊ＝５．８，０．８Ｈｚ）、１．４０（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）、０．９９−０．９２（ｍ，１０Ｈ）、０．０１（ｓ，９Ｈ）、０．００（ｓ，９Ｈ）。
【０４２５】
（ｉｉｉ）（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−（（Ｅ）−３−（（Ｓ）−７−メトキシ−８−（３−（（Ｓ）−７−メトキシ−２−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）−５，１１−ジオキソ−１０−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５，１０，１１，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−８−イルオキシ）プロポキシ）−５，１１−ジオキソ−１０−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５，１０，１１，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−２−イル）アリルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イルアミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イルカルバメート（１８ｅ）
１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（０．０５４１ｇ、０．２８２ｍｍｏｌ、１．０当量）を、アリルアミン１７ｅ（推定１００％収率、０．２９６ｇ、０．２８２ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＨＯ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｆｍｏｃ１２（０．１１６ｇ、０．２８２ｍｍｏｌ、１．０当量）の乾燥ジクロロメタン（１８ｍＬ）溶液に添加した。反応混合物を室温で８０分間撹拌し、このときに、反応混合物をジクロロメタン（３０ｍＬ）で希釈し、水（３０ｍＬ）及びブライン（３０ｍＬ）で順次洗浄した。有機相をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、そして過剰のジクロロメタンを減圧下で除去した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィーで精製して（シリカゲル；４０：１ｖ／ｖのＤＣＭ／ＭｅＯＨ〜２０：１ｖ／ｖのＤＣＭ／ＭｅＯＨ）生成物を黄色固体として得た（０．２４５ｇ、６０％）。ＬＣ／ＭＳ（２．７０６分（ＥＳ+））、ｍ／ｚ：７２１．５  １／２［Ｍ＋２Ｈ］+。
【０４２６】
（ｃ）化合物１９ａ〜ｅ
（ｉ）（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−（（Ｅ）−３−（（Ｓ）−７−メトキシ−８−（３−（（Ｓ）−７−メトキシ−５−オキソ−２−（（Ｅ）−１−プロペニル）−５，１１ａ−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−８−イルオキシ）プロポキシ）−５−オキソ−５，１１ａ−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−２−イル）アリルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イルアミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イルカルバメート（１９ｃ）
ＳＥＭ  Ｆｍｏｃアミン１８ｃ（０．２１２ｇ、０．１６２ｍｍｏｌ、１．０当量）をＴＨＦ（９．２ｍＬ）に溶解し、窒素雰囲気下で−７８℃に冷却した。Ｓｕｐｅｒ−ｈｙｄｒｉｄｅ溶液（０．３３０ｍＬ、０．３３０ｍｍｏｌ、２．０４当量）を４分間かけて滴下添加した。４５分後、アリコートをＬＣＭＳのために水及びＭｅＯＨで希釈した。さらに１０分攪拌した後、反応混合物を水（２７ｍＬ）で希釈し、冷浴を除去した。有機相をＥｔＯＡｃ（２×２７ｍＬ）で抽出し、一緒にした有機抽出物をブライン（２７ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。粗生成物をＭｅＯＨ（１１．０５ｍＬ）、ＤＣＭ（５．５３ｍＬ）及び水（１．８５ｍＬ）に溶解し、そして濃厚な懸濁液を形成するのに十分なシリカゲルを加え、この懸濁液を５日間撹拌した。懸濁液を濾過し、生成物が完全に溶出するまでＤＣＭ／ＭｅＯＨ９：１（〜２００ｍＬ）で洗浄した。有機相をブライン（２×７０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィーで精製して（シリカゲル；４０：１ｖ／ｖのＤＣＭ／ＭｅＯＨ〜２０：１ｖ／ｖのＤＣＭ／ＭｅＯＨ）生成物を黄色固体として得た（０．０６０ｇ、３６％）。ＬＣ／ＭＳ（２．８０２分（ＥＳ+））、ｍ／ｚ：１０１６．１５［Ｍ＋Ｈ］+。
【０４２７】
（ｉｉ）（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル（Ｒ）−１−（（Ｓ）−１−（（Ｅ）−３−（（Ｓ）−７−メトキシ−８−（３−（（Ｓ）−７−メトキシ−２−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）−５−オキソ−５，１１ａ−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−８−イルオキシ）プロポキシ）−５−オキソ−５，１１ａ−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−２−イル）アリルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イルアミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イルカルバメート（１９ｅ）
ＳＥＭ  Ｆｍｏｃアミン１８ｅ（０．２４５ｇ、０．１７０ｍｍｏｌ、１．０当量）をＴＨＦ（１０．６ｍＬ）に溶解し、そして窒素雰囲気下で−７８℃に冷却した。Ｓｕｐｅｒ−ｈｙｄｒｉｄｅ溶液（０．３４７ｍＬ、０．３４７ｍｍｏｌ、２．０４当量）を４分間かけて滴下添加した。４５分後、アリコートをＬＣＭＳために水及びＭｅＯＨで希釈した。さらに１０分間撹拌した後、反応混合物を水（３５ｍＬ）で希釈し、冷浴を除去した。有機相をＥｔＯＡｃ（２×３５ｍＬ）で抽出し、一緒にした有機抽出物をブライン（３５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質をＭｅＯＨ（１２．８ｍＬ）、ＤＣＭ（６．４ｍＬ）及び水（２．１５ｍＬ）に溶解し、そして濃厚な懸濁液を形成するのに十分なシリカゲルを加え、この懸濁液を５日間撹拌した。懸濁液を濾過し、生成物が完全に溶出するまでＤＣＭ／ＭｅＯＨ９：１（〜２００ｍＬ）で洗浄した。有機相をブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィーで精製して（シリカゲル；４０：１ｖ／ｖのＤＣＭ／ＭｅＯＨ〜２０：１ｖ／ｖのＤＣＭ／ＭｅＯＨ）生成物を得た（０．１００ｇ、５１％）。ＬＣ／ＭＳ（２．１１７分（ＥＳ+））、ｍ／ｚ：５７５．７  １／２［Ｍ＋２Ｈ］+。
【０４２８】
（ａ）化合物２０ａ〜ｅ
（ｉ）（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（Ｅ）−３−（（Ｓ）−７−メトキシ−８−（３−（（Ｓ）−７−メトキシ−５−オキソ−２−（（Ｅ）−１−プロペニル）−５，１１ａ−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−８−イルオキシ）プロポキシ）−５−オキソ−５，１１ａ−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−２−イル）アリルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−３−メチルブタンアミド（２０ｃ）
ピペリジン（０．０４ｍＬ、４．１ｍｍｏｌ、１３．７当量）をＦｍｏｃアミン１９ｃ（０．０３０ｇ、０．０２９５ｍｍｏｌ、１当量）の無水ＤＭＦ（０．５ｍＬ）への攪拌混合物に添加し、そして混合物を周囲温度で撹拌した。２０分後、ＬＣＭＳは反応が完了したことを示したので、反応混合物をＤＣＭ（７５ｍＬ）で希釈し、水（３×７５ｍＬ）で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で乾燥するまで濃縮した。Ｎ−ヘキサンとの同時蒸発により生成物が褐色の油状物として得られ、そしてこの物質をさらに精製しなかった（０．０２３ｇ、推定１００％）。ＬＣ／ＭＳ（１．８６８分（ＥＳ+））、ｍ／ｚ：７９４．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０４２９】
（ｉｉ）（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（Ｅ）−３−（（Ｓ）−７−メトキシ−８−（３−（（Ｓ）−７−メトキシ−２−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）−５−オキソ−５，１１ａ−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−８−イルオキシ）プロポキシ）−５−オキソ−５，１１ａ−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−２−イル）アリルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−３−メチルブタンアミド（２０ｅ）
ピペリジン（０．０５８ｍＬ、０．５９０ｍｍｏｌ、１２．０当量）をＦｍｏｃアミン１９ｅ（０．０５０ｇ、０．０４９２ｍｍｏｌ、１．０当量）の無水ＤＭＦ（０．８ｍＬ）への撹拌混合物に添加し、そして混合物を周囲温度で撹拌した。２０分後、ＬＣＭＳは反応が完了したことを示したので、反応混合物をＤＣＭ（３０ｍＬ）で希釈し、水（３×３０ｍＬ）で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で乾燥するまで濃縮した。Ｎ−ヘキサンとの同時蒸発により生成物が褐色の油状物として得られ、そしてこの物質をさらに精製しなかった（０．０４０ｇ、推定１００％）。ＬＣ／ＭＳ（１．５３３分（ＥＳ+））、ｍ／ｚ：９２８．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０４３０】
（ａ）化合物２１ａ〜ｅ
（ｉ）１−（２−ヨードアセトアミド）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−（（Ｅ）−３−（（Ｓ）−７−メトキシ−８−（３−（（Ｓ）−７−メトキシ−５−オキソ−２−（（Ｅ）−１−プロペニル）−５，１１ａ−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−８−イルオキシ）プロポキシ）−５−オキソ−５，１１ａ−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−２−イル）アリルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イルアミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−３，６，９，１２−テトラオキサペンタデカン−１５−アミド（２１ｃ)
２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロキノリン（０．００７ｇ、０．０２９０ｍｍｏｌ、１．０当量）をアミン２０ｃ（推定１００％、０．０２３ｇ、０．０２９０ｍｍｏｌ、１．０当量）及び１−ヨード−２−オキソ−６，９，１２，１５−テトラオキサ−３−アザ−１８−オクタデカン酸（Ｉ５）（０．０１２６ｇ、０．０２９０ｍｍｏｌ、１．０当量）の乾燥ジクロロメタン（２ｍＬ）溶液に添加した。反応混合物を１８時間撹拌し、次いでＤＣＭ（６ｍＬ）で希釈し、水（２×１０ｍＬ）で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィーに供して（シリカゲル；４０：１ｖ／ｖのＤＣＭ／ＭｅＯＨ〜５：１ｖ／ｖのＤＣＭ／ＭｅＯＨ）淡黄色のオイルとして生成物を得た（０．００４３ｇ、２９％）。ＬＣ／ＭＳ（２．３８０分（ＥＳ+））、ｍ／ｚ：６０５．０  １／２［Ｍ＋２Ｈ］+。
【０４３１】
例４：試験管内での細胞毒性の決定
細胞を、黒色（側面透明）底９６ウェルプレート（Ｃｏｓｔａｒ、Ｃｏｒｎｉｎｇ社）にウェル当たり１５０μＬの増殖培地中に播種し、３７℃、５％ＣＯ2のインキュベーター内に置く前に、生物学的キャビネット内で１時間にわたり沈殿させた。次の日に、薬剤ストックの４ｘ濃度を調製し、続いて８点用量曲線を作成して１０倍連続希釈として滴定し、そしてウェルあたり５０μｌで二重添加した。次いで、細胞を３７℃で４８時間にわたり５％ＣＯ2でインキュベートした。細胞毒性を１時間にわたり１００μＬの細胞タイターＧｌｏ（Ｐｒｏｍｅｇａ社）溶液でインキュベートすることによって測定し、続いて発光をフュージョンＨＴプレートリーダー（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ社）で測定した。データをエクセル（マイクロソフト）及びグラフパッド（プリズム）で処理して用量応答曲線を生成し、そしてＩＣ50値を生成し、データを収集した。
【０４３２】
【表１】
2014528467.tif 000136
【国際調査報告】
2014528467.tif 000167
2014528467.tif 000168