(57)【要約】  本発明は、有益な薬理学的特性を有し、特にＧＰＲ１１９受容体に結合し、その活性をモジュレートする、一般式（Ｉ）［式中、Ｒ1、ＬP、ＨｅｔＡｒ、Ａｒおよびｎは、本願で定義される通りである］の化合物に関する。                                    (I)2014516070.tif 000246
2014516070.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
2014516070.tif 000233
［式中、
Ｒ1は、Ｎ、ＮＲN、ＯおよびＳから互いに独立に選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有する５員または６員の芳香族複素環からなる基Ｒ1−Ｇ１から選択され、前記芳香族複素環に第２の炭素環が縮合していてもよく、前記第２の炭素環は、不飽和または芳香族であり、５員または６員であり、Ｎ、ＮＲN、ＯおよびＳから互いに独立に選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有していてもよく、前記第２の炭素環において、１個または２個の−ＣＨ2−基は、−Ｎ（ＲN）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）−または−Ｓ（＝Ｏ）2−によって置き換えられていてもよく、
前記芳香族複素環および／または第２の炭素環のそれぞれは、互いに独立に、ＬArから選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、
前記芳香族複素環または前記第２の炭素環は、基Ｒ2で置換されていてもよく、
各ＲNは、独立に、Ｈ、Ｃ1-4−アルキル、Ｃ1-4−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−およびＣ1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2−からなる基ＲN−Ｇ１から選択され、
ＨｅｔＡｒは、Ｎ、ＮＲN、ＯおよびＳから互いに独立に選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有する５または６員の芳香族複素環からなる基ＨｅｔＡｒ−Ｇ１から選択され、
各芳香族複素環は、ＬQから選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、
Ａｒは、フェニル環、テトラゾリル環ならびにＮ、ＮＲN、ＯおよびＳから互いに独立に選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有する５員または６員の芳香族複素環からなる基Ａｒ−Ｇ１から選択され、前記フェニル環または芳香族複素環に第２の炭素環が縮合していてもよく、前記第２の炭素環は、不飽和または芳香族であり、５員または６員であり、Ｎ、ＮＲN、ＯおよびＳから互いに独立に選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有していてもよく、前記第２の炭素環において、１個または２個の−ＣＨ2−基は、−Ｎ（ＲN）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）−または−Ｓ（＝Ｏ）2−によって置き換えられていてもよく、
前記フェニル環、芳香族複素環および／または第２の炭素環のそれぞれは、互いに独立に、ＬArから選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、
前記フェニル環、テトラゾリル環、芳香族複素環または第２の炭素環は、基Ｔで置換されていてもよく、
Ｔは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ2、Ｃ1-6−アルキル−、Ｃ2-6−アルケニル−、Ｃ2-6−アルキニル−、Ｃ3-6−シクロアルキル、Ｃ1-6−アルキル−Ｏ−、Ｃ3-6−シクロアルキル−Ｏ−、Ｃ1-6−アルキル−Ｓ−、ＨＯ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ1-6−アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ1-4−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ3-6−シクロアルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）−、Ｃ1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2−、ＲNT1ＲNT2Ｎ−、ＲNT1ＲNT2Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、ＲNT1ＲNT2Ｎ−Ｓ（＝Ｏ）2−、ＲNT1ＲNT2Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＲN）Ｎ−、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｏ−、アリール、アリール−Ｏ−、ヘテロアリールおよびヘテロアリール−Ｏ−からなる基Ｔ−Ｇ１から選択され、各アルキル、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキル基は、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ1-3−アルキル、Ｃ3-6−シクロアルキル、Ｃ1-3−アルキル−Ｏ−、ＲNT1ＲNT2Ｎ−、ＲNT1ＲNT2Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）−、Ｃ1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2−、ＲNT1ＲNT2Ｎ−Ｓ（＝Ｏ）2−、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから互いに独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、
アリールは、フェニルまたはナフチルを示し、
ヘテロアリールは、Ｎ、ＮＲN、ＯおよびＳから互いに独立に選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含有する５員または６員の芳香族炭素環であり、
ヘテロシクリルは、４〜７員の不飽和または飽和炭素環であり、１個、２個もしくは３個の−ＣＨ2−基は、互いに独立に、ＮＲN、Ｏ、−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｓ、−Ｓ（＝Ｏ）−もしくは−Ｓ（＝Ｏ）2−によって置き換えられており、かつ／または−ＣＨ−基は、Ｎによって置き換えられており、
各アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は、ＬArから互いに独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、
ＲNT1は、Ｈ、Ｃ1-6−アルキル、Ｃ3-6−シクロアルキル、Ｃ1-6−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ1-6−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる基ＲNT1−Ｇ１から選択され、
各アルキルおよびシクロアルキル基は、Ｆ、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ1-4−アルキル、Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−、（ＲN）2Ｎ、Ｃ1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2−、Ｃ3-6−シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニルおよびヘテロアリールからなる群から互いに独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、
ヘテロシクリルは、Ｃ4-7−シクロアルキル環であり、１個または２個の−ＣＨ2−基は、互いに独立に、ＮＲN、Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）またはＳ（＝Ｏ）2によって置き換えられており、
ヘテロシクリルは、Ｆ、Ｃ1-4−アルキル、（ＲN）2Ｎ、ＯＨおよびＣ1-4−アルキル−Ｏ−から互いに独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、
アリールは、フェニルまたはナフチルであり、
ヘテロアリールは、Ｎ、ＮＲN、ＯおよびＳから互いに独立に選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有する５員または６員の芳香族炭素環であり、
アリール、フェニルおよびヘテロアリールは、１個または複数の置換基ＬArで置換されていてもよく、
ＲNT2は、ＨおよびＣ1-6−アルキルからなる基ＲNT2−Ｇ１から選択され、あるいは
ＲNT1およびＲNT2は、連結して、Ｃ3-5−アルキレン基からなる基ＲNT1ＲNT2−Ｇ１から選択される１個の基（１個または２個の−ＣＨ2−基は、互いに独立に、ＮＲN、Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）またはＳ（＝Ｏ）2によって置き換えられている）（Ｆ、Ｃ1-4−アルキル、（ＲN）2Ｎ、ＯＨおよびＣ1-4−アルキル−Ｏ−から互いに独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよい）を形成し、
ＬArは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ2、Ｃ1-4−アルキル−、Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−、（ＲN）2Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）、（ＲN）2Ｎ−およびＣ1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2−からなる基ＬAr−Ｇ１から選択され、各アルキル基は、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＯＨおよびＣ1-3−アルキル−Ｏ−から互いに独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、
ＬPは、ＦおよびＣ1-3−アルキルからなる基ＬP−Ｇ１から選択され、アルキル基は、１個または複数のＦ原子で置換されていてもよく、
ＬQは、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ1-4−アルキル、Ｃ3-7−シクロアルキル−、Ｆ2ＨＣ、Ｆ3Ｃ、Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−、Ｆ2ＨＣ−Ｏ−、Ｆ3Ｃ−Ｏ−およびＣ3-7−シクロアルキル−Ｏ−からなる基ＬQ−Ｇ１から選択され、
Ｒ2は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ2、Ｃ1-6−アルキル−、Ｃ2-6−アルケニル−、Ｃ2-6−アルキニル−、Ｃ3-6−シクロアルキル、Ｃ1-6−アルキル−Ｏ−、Ｃ3-6−シクロアルキル−Ｏ−、Ｃ1-6−アルキル−Ｓ−、ＨＯ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ1-6−アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ1-4−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ3-6−シクロアルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）−、Ｃ1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2−、ＲNT1ＲNT2Ｎ−、ＲNT1ＲNT2Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、ＲNT1ＲNT2Ｎ−Ｓ（＝Ｏ）2−、ＲNT1ＲNT2Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＲN）Ｎ−、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｏ−、アリール、アリール−Ｏ−、ヘテロアリールおよびヘテロアリール−Ｏ−からなる基Ｒ2−Ｇ１から選択され、各アルキル、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキル基は、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ1-3−アルキル、Ｃ3-6−シクロアルキル、Ｃ1-3−アルキル−Ｏ−、ＲNT1ＲNT2Ｎ−、ＲNT1ＲNT2Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）−、Ｃ1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2−、ＲNT1ＲNT2Ｎ−Ｓ（＝Ｏ）2−、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから互いに独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、
アリールは、フェニルまたはナフチルを示し、
ヘテロアリールは、Ｎ、ＮＲN、ＯおよびＳから互いに独立に選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含有する５員または６員の芳香族炭素環であり、
ヘテロシクリルは、４〜７員の不飽和または飽和炭素環であり、１個、２個もしくは３個の−ＣＨ2−基は、互いに独立に、ＮＲN、Ｏ、−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｓ、−Ｓ（＝Ｏ）−もしくは−Ｓ（＝Ｏ）2−によって置き換えられており、かつ／または−ＣＨ−基は、Ｎによって置き換えられており、
各アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は、ＬArから互いに独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、
ｎは、０、１、２、３または４から選択される整数である］
の化合物またはその塩。
【請求項２】
Ｒ1が、
【化２】
2014516070.tif 000234
からなる群から選択され、
各環が１個の置換基ＬArで置換されていてもよく、各基が、１個の置換基Ｒ2で置換されていてもよく、
Ｒ2、ＲNおよびＬArが、請求項１に記載の通りである、
請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ1が、
【化３】
2014516070.tif 000235
からなる群から選択され、
各環が１個のＲ2で追加的に置換されていてもよく、
Ｒ2が、Ｆ、ＮＣ−、Ｃ1-4−アルキル−、Ｆ3Ｃ−、Ｃ1-3−アルキル−Ｏ−およびフェニルからなる群から選択され、
前記フェニル環が、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ3、または−ＯＣＨ3で一置換されていてもよい、
請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
ｎが０または１であり、ＬPがＦである、請求項１から３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
Ａｒが、フェニル、テトラゾリル、ならびにピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、チエニルおよびチアゾリルから選択される芳香族複素環からなる群から選択され、
前記フェニルおよび芳香族複素環が、ＬArから互いに独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、
前記フェニル、テトラゾリルおよび芳香族複素環が、基Ｔで置換されていてもよく、芳香族複素環において、１個のＮＨ基のＨ−原子が、ＲNによって置き換えられていてもよく、
Ｔ、ＲNおよびＬArが請求項１に記載の通りである、
請求項１、２、３または４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｔが、ＣＮ、Ｃ1-3−アルキル−、ＮＣ−Ｃ1-3−アルキル−、Ｃ1-3−アルキル−Ｏ−、Ｃ1-3−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）、Ｃ1-3−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2、ＲNT1ＲNT2Ｎ−Ｓ（＝Ｏ）2−、ＲNT1ＲNT2Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、ＲNT1ＲNT2Ｎ−、Ｃ1-3−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2−ＣＨ2−、およびＲNT1ＲNT2Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ2−からなる群から選択され、ＲNT1およびＲNT2が請求項１に記載の通りである、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ａｒが、
【化４】
2014516070.tif 000236
からなる群から選択され、前述の基のそれぞれが、ＣＮ、ＣＨ2ＣＮ、ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ3、ＯＣＨ2ＣＨ3、およびＳＯ2ＣＨ3からなる群から選択される１個の置換基で置換されていてもよく、１個のＦ原子で追加的に置換されていてもよい、請求項１、２、３、または４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
ＨｅｔＡｒ−Ａｒが、
【化５】
2014516070.tif 000237
からなる群から選択され、各環が、ＬQから互いに独立に選択される１個または２個の置換基で置換されていてもよく、Ａｒが請求項１、５または６に記載の通りであり、ＬQが請求項１に記載の通りである、請求項１から７のいずれかに記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ1が、
【化６】
2014516070.tif 000238
からなる群から選択され、Ｒ1が、Ｃｌ、Ｃ1-4−アルキル−、シクロプロピル、Ｆ3Ｃ−、またはフェニルで置換されていてもよく、
ＨｅｔＡｒ−Ａｒが、
【化７】
2014516070.tif 000239
からなる群から選択され、Ａｒが、
【化８】
2014516070.tif 000240
からなる群から選択され、ＬPがＦであり、ｎが０または１である、
請求項１に記載の式Ｉの化合物。
【請求項１０】
【化９】
2014516070.tif 000241
2014516070.tif 000242
2014516070.tif 000243
2014516070.tif 000244
2014516070.tif 000245
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１１】
請求項１から１０の１項または複数項に記載の化合物の、薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
請求項１から１０の１項もしくは複数項に記載の１種もしくは複数の化合物、または１種もしくは複数の薬学的に許容されるその塩を含み、それを１種または複数の不活性な担体および／または希釈剤と一緒に含んでいてもよい、医薬組成物。
【請求項１３】
Ｇタンパク質共役受容体ＧＰＲ１１９の活性化によって媒介される疾患または状態を治療する方法であって、請求項１から１０の１項もしくは複数項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩を、それを必要としている患者に投与することを特徴とする、方法。
【請求項１４】
Ｇタンパク質共役受容体ＧＰＲ１１９の活性化によって媒介される疾患または状態が、糖尿病、脂質異常症または肥満である、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
Ｇタンパク質共役受容体ＧＰＲ１１９の活性化によって媒介される疾患または状態の治療において使用するための、請求項１から１０の１項もしくは複数項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１６】
Ｇタンパク質共役受容体ＧＰＲ１１９の活性化によって媒介される疾患または状態が、糖尿病、脂質異常症または肥満である、請求項１５に記載の使用のための化合物。
【請求項１７】
請求項１から１０までの１項もしくは複数項に記載の１種もしくは複数の化合物、または１種もしくは複数の薬学的に許容されるその塩、および１種または複数の追加の治療剤を含み、それらを１種または複数の不活性な担体および／または希釈剤と一緒に含んでいてもよい、医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新しい化合物、特に式Ｉ
【化１】
2014516070.tif 000003
［式中、Ｒ1、ＬP、ＨｅｔＡｒ、Ａｒおよびｎは、本明細書で以下に定義される通りである］
の化合物、かかる化合物を調製する方法、Ｇタンパク質共役受容体ＧＰＲ１１９のモジュレーターとしてのそれらの使用、それらの治療上の使用方法、特にＧタンパク質共役受容体ＧＰＲ１１９のモジュレートによって媒介される疾患および状態を治療する方法、ならびにそれらの化合物を含む医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
糖尿病は、世界的に１億人以上に影響を及ぼしている重篤な代謝性疾患である。米国では、１２００万人以上の糖尿病患者が存在し、毎年６００，０００の新規症例が診断されている。糖尿病の有病率は増えつつあり、このことは、特に合併症の頻度が同様に高く、クオリティオブライフおよび平均余命が実質的に損なわれることを意味する。糖尿病に関連する微小血管合併症のために、先進工業国において２型糖尿病は、現在、成人発症型の視覚喪失、腎不全および切断の最も一般的な原因になっている。さらに、２型糖尿病は、２倍から５倍高い心血管疾患の危険性に関連している。
ＵＫＰＤＳ研究（Ｕｎｉｔｅｄ  Ｋｉｎｇｄｏｍ  Ｐｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅ  Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｓｔｕｄｙ）は、一般的な治療剤、例えばメトホルミン、スルホニル尿素またはインスリンによる集中治療では、血糖コントロールの改善がごく限られていることを示した（ＨｂＡ１ｃ値の差異は、約０．９％）。さらに血糖コントロールは、集中治療群の患者においても経時的に著しく悪化し、これによりベータ細胞機能が悪化すると考えられた。糖尿病は、眼底網膜の損傷の主な原因でもあり、白内障および緑内障の危険性を増大する。最後に、糖尿病は、特に疼痛を感じる患者の能力に影響を及ぼす脚および足の神経障害に関連し、重篤な感染症の一因になっている。全体として、糖尿病の合併症は、世界的に死亡の主な原因の１つになっている。
【０００３】
肥満症（肥満）は、カロリー摂取量とエネルギー消費量の不均衡の結果である。肥満症は、インスリン抵抗性および糖尿病と高度に相関している。しかし、肥満／糖尿病症候群に関与する分子機構は、まだ明確にされていない。肥満発生の初期段階では、インスリン分泌の増大がインスリン抵抗性と釣り合い、患者を高血糖症から保護する。しかし、ある時期からベータ細胞機能が悪化し、肥満集団の約２０％にインスリン非依存性糖尿病が生じる。したがって肥満は、糖尿病にとって非常に重要な危険因子になっているが、脂肪蓄積に対する応答として、ある患者群がインスリン分泌の病理学的変化を生じやすい因子は、現在知られていない。肥満はまた、心血管疾患の発症の危険性を著しく増大する。糖尿病はまた、腎臓の病状、眼の病状、および神経系の問題の形成に関与する。腎症としても公知の腎疾患は、腎臓の濾過機構が破壊されると起こり、過剰量のタンパク質が尿中に漏れ、最後には腎不全に至る。したがって、代謝性障害（特に、糖尿病、主に２型糖尿病）およびその合併症を予防および／または治療するための医薬品が、医学的に必要とされている。特に、血糖コントロール、疾患を改変する特性、ならびに心血管の罹患率および死亡率の低減に関して良好な活性を有し、より良好な安全性プロファイルも有する医薬品が必要とされている。
【０００４】
脂質異常症は、リポタンパク質の過剰産生または欠損を含む、リポタンパク質の代謝障害である。脂質異常症は、血中の総コレステロール、ＬＤＬコレステロールおよびトリグリセリドならびに遊離脂肪酸濃度の上昇、ならびに高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）コレステロール濃度の低下によって認めることができる。脂質異常症は、高脂血症の一般的な原因である糖尿病を含む状況でしばしば生じる。糖尿病の成人には、ＬＤＬ、ＨＤＬおよび総コレステロール、ならびにトリグリセリドのレベルを毎年測定することが推奨されている。糖尿病の成人の最適なＬＤＬコレステロールレベルは、１００ｍｇ／ｄＬ（２．６０ｍｍｏｌ／Ｌ）未満であり、最適なＨＤＬコレステロールレベルは、４０ｍｇ／ｄＬ（１．０２ｍｍｏｌ／Ｌ）以上であり、望ましいトリグリセリドレベルは、１５０ｍｇ／ｄＬ（１．７ｍｍｏｌ／Ｌ）未満である。
【０００５】
ＧＰＲ１１９は、主に膵臓のベータ細胞、ならびに腸のＫ−およびＬ−細胞に発現するＧタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ２、ＲＵＰ３、ＳＮＯＲＦ２５またはＧＤＩＲとしても公知）である。ＧＰＲ１１９受容体およびイソ型は、ヒト、ラット、マウス、ハムスター、チンパンジー、アカゲザル、ウシおよびイヌを含む哺乳動物種において同定されている。膵臓、特に膵臓のβ細胞におけるＧＰＲ１１９の発現は、ＧＰＲ１１９受容体が、インスリン分泌に対して効果を有することができるという仮説に至った。受容体の活性化は、ｃＡＭＰシグナル経路を刺激し、これらの細胞におけるｃＡＭＰの細胞内レベルを増大する。この結果、かかる化合物の二重作用によって、糖尿病の状況が改善される。二重作用とは、ベータ細胞におけるｃＡＭＰの刺激が、これらの細胞のＧＰＲ１１９を活性化することによって直接的に生じ、さらには、ＧＩＰおよびＧＬＰ−１などの神経内分泌ペプチドならびに腸からのＰＹＹの放出の刺激によって間接的に生じることである。これらのペプチドの放出は、例えば食物摂取、胃排出および他のさらなる未知の機能に対して追加の有益な効果を有することもできる。また、ＧＰＲ１１９作動薬は、ベータ細胞機能およびベータ細胞質量を改善すると期待することができる。実際、ＧＰＲ１１９の活性化は、グルコースに依存して、インビトロおよびインビボでインスリン分泌を刺激する（げっ歯類において）。２つの内因性リガンドであるリゾホスファチジルコリン（ＬＰＣ）およびオレオイルエタノールアミド（ＯＥＡ）、ならびにより強力なＧＰＲ１１９作動薬の発見により、ＧＰＲ１１９は、血糖値を低減し、それによって低血糖の危険性なしに血糖コントロールを容易にすることができるインスリンおよびインクレチン（ＧＬＰ−１およびＧＩＰ）分泌促進物質受容体の両方として特徴付けられた（Biochem. Biophys. Res. Comm. 2005, 744-751、Cell Metabolism 2006, 167-175、Endocrinolgy 2007, 2601-9）。現在、ＧＰＲ１１９作動薬は、低血糖の危険性なしに糖尿病性げっ歯類の血糖レベルを有効に下げることが示されている。ＧＰＲ１１９ノックアウト動物は、ＧＰＲ１１９作動薬によって誘発されるインスリンおよびインクレチン分泌の両方が、ＧＰＲ１１９受容体に依存して決まることを示している。さらにＧＰＲ１１９作動薬は、Ｓｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙラットの食物摂取を低減し、その結果、体重を低減することが示されている。したがって、ＧＰＲ１１９作動薬は、代謝性疾患において治療上の利益を有すると期待することができる。かかる疾患の例には、１型糖尿病、２型糖尿病、不十分な耐糖能、インスリン抵抗性、高血糖症、高脂血症、高コレステロール血症、脂質異常症、シンドロームＸ、メタボリック症候群、肥満、高血圧、慢性全身炎症、網膜症、神経障害、腎症、アテローム性動脈硬化症、内皮機能障害および骨関連疾患（骨粗鬆症、関節リウマチまたは変形性関節症など）が含まれる。
【０００６】
比較および追加の情報については、以下も参照されたい。
１．Dhayal, S., Morgan, N. G. The significance of GPR119 agonists as a future treatment for type 2 diabetes. Drug News Perspect. 2010, 23(7), 418-24。
２．Yoshida, S., Tanaka, H., Oshima, H., Yamazaki, T., Yonetoku, Y., Ohishi, T., Matsui, T., Shibasaki, M. AS1907417, a novel GPR119 agonist, as an insulinotropic and β-cell preservative agent for the treatment of type 2 diabetes. Biochem Biophys Res Commun. 2010, 400(4), 745-51。
３．Jones, R. M., Leonard, J. N., Buzard, D. J., Lehman, J. GPR119 agonists for the treatment of type 2 diabetes. Expert Opinion on Therapeutic Patents 2009, Vol. 19, No. 10: 1339-1359。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明の目的は、Ｇタンパク質共役受容体ＧＰＲ１１９に関して活性な新しい化合物、特に新しいＮ−シクロプロピル−Ｎ−ピペリジニル−アミド誘導体を提供することである。
本発明の別の目的は、Ｇタンパク質共役受容体ＧＰＲ１１９の作動薬である新しい化合物、特に新しいＮ−シクロプロピル−Ｎ−ピペリジニル−アミド誘導体を提供することである。
本発明のさらなる目的は、Ｇタンパク質共役受容体ＧＰＲ１１９に対してインビトロおよび／またはインビボで活性化効果を有し、医薬品として使用するのに適した薬理学的特性および薬物動態特性を有する新しい化合物、特に新しいＮ−シクロプロピル−Ｎ−ピペリジニル−アミド誘導体を提供することである。
【０００８】
本発明のさらなる目的は、特に代謝性障害、例えば糖尿病、脂質異常症および／または肥満の治療に有効なＧＰＲ１１９作動薬を提供することである。
本発明のさらなる目的は、患者におけるＧタンパク質共役受容体ＧＰＲ１１９の活性化によって媒介される疾患または状態を治療する方法を提供することである。
本発明のさらなる目的は、本発明の少なくとも１種の化合物を含む医薬組成物を提供することである。
本発明のさらなる目的は、本発明の少なくとも１種の化合物と、１種または複数の追加の治療剤との組合せを提供することである。
本発明のさらなる目的は、新しい化合物、特にＮ−シクロプロピル−Ｎ−ピペリジニル−アミド誘導体を合成する方法を提供することである。
本発明のさらなる目的は、新しい化合物を合成する方法に適した出発化合物および／または中間化合物を提供することである。
本発明のさらなる目的は、本明細書の先および以下の説明ならびに例によって、当業者に明らかになる。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
ここで、以下により詳細に説明する本発明の化合物は、特にＧＰＲ１１９作動薬として、驚くべき特に有利な特性を有することが見出された。
したがって、第一の態様では、本発明は、式Ｉ
【化２】
2014516070.tif 000004
［式中、
Ｒ1は、Ｎ、ＮＲN、ＯおよびＳから互いに独立に選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有する５員または６員の芳香族複素環からなる基Ｒ1−Ｇ１から選択され、前記芳香族複素環に第２の炭素環が縮合していてもよく、前記第２の炭素環は、不飽和または芳香族であり、５員または６員であり、Ｎ、ＮＲN、ＯおよびＳから互いに独立に選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有していてもよく、前記第２の炭素環において、１個または２個の−ＣＨ2−基は、−Ｎ（ＲN）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）−または−Ｓ（＝Ｏ）2−によって置き換えられていてもよく、
前記芳香族複素環および／または第２の炭素環のそれぞれは、互いに独立に、ＬArから選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、
前記芳香族複素環または前記第２の炭素環は、基Ｒ2で置換されていてもよく、
【００１０】
各ＲNは、独立に、Ｈ、Ｃ1-4−アルキル、Ｃ1-4−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−およびＣ1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2−からなる基ＲN−Ｇ１から選択され、
ＨｅｔＡｒは、Ｎ、ＮＲN、ＯおよびＳから互いに独立に選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有する５または６員の芳香族複素環からなる基ＨｅｔＡｒ−Ｇ１から選択され、
各芳香族複素環は、ＬQから選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、
Ａｒは、フェニル環、テトラゾリル環ならびにＮ、ＮＲN、ＯおよびＳから互いに独立に選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有する５員または６員の芳香族複素環からなる基Ａｒ−Ｇ１から選択され、前記フェニル環または芳香族複素環に第２の炭素環が縮合していてもよく、前記第２の炭素環は、不飽和または芳香族であり、５員または６員であり、Ｎ、ＮＲN、ＯおよびＳから互いに独立に選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有していてもよく、前記第２の炭素環において、１個または２個の−ＣＨ2−基は、−Ｎ（ＲN）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）−または−Ｓ（＝Ｏ）2−によって置き換えられていてもよく、
前記フェニル環、芳香族複素環および／または第２の炭素環のそれぞれは、互いに独立に、ＬArから選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、
前記フェニル環、テトラゾリル環、芳香族複素環または第２の炭素環は、基Ｔで置換されていてもよく、
【００１１】
Ｔは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ2、Ｃ1-6−アルキル−、Ｃ2-6−アルケニル−、Ｃ2-6−アルキニル−、Ｃ3-6−シクロアルキル、Ｃ1-6−アルキル−Ｏ−、Ｃ3-6−シクロアルキル−Ｏ−、Ｃ1-6−アルキル−Ｓ−、ＨＯ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ1-6−アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ1-4−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ3-6−シクロアルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）−、Ｃ1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2−、ＲNT1ＲNT2Ｎ−、ＲNT1ＲNT2Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、ＲNT1ＲNT2Ｎ−Ｓ（＝Ｏ）2−、ＲNT1ＲNT2Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＲN）Ｎ−、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｏ−、アリール、アリール−Ｏ−、ヘテロアリールおよびヘテロアリール−Ｏ−からなる基Ｔ−Ｇ１から選択され、各アルキル、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキル基は、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ1-3−アルキル、Ｃ3-6−シクロアルキル、Ｃ1-3−アルキル−Ｏ−、ＲNT1ＲNT2Ｎ−、ＲNT1ＲNT2Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）−、Ｃ1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2−、ＲNT1ＲNT2Ｎ−Ｓ（＝Ｏ）2−、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから互いに独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、
【００１２】
アリールは、フェニルまたはナフチルを示し、
ヘテロアリールは、Ｎ、ＮＲN、ＯおよびＳから互いに独立に選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含有する５員または６員の芳香族炭素環であり、
ヘテロシクリルは、４〜７員の不飽和または飽和炭素環であり、１個、２個もしくは３個の−ＣＨ2−基は、互いに独立に、ＮＲN、Ｏ、−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｓ、−Ｓ（＝Ｏ）−もしくは−Ｓ（＝Ｏ）2−によって置き換えられており、かつ／または−ＣＨ−基は、Ｎによって置き換えられており、
各アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は、ＬArから互いに独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、
【００１３】
ＲNT1は、Ｈ、Ｃ1-6−アルキル、Ｃ3-6−シクロアルキル、Ｃ1-6−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ1-6−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる基ＲNT1−Ｇ１から選択され、
各アルキルおよびシクロアルキル（cylcoalkyl）基は、Ｆ、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ1-4−アルキル、Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−、（ＲN）2Ｎ、Ｃ1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2−、Ｃ3-6−シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニルおよびヘテロアリールからなる群から互いに独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、
ヘテロシクリルは、Ｃ4-7−シクロアルキル環であり、１個または２個の−ＣＨ2−基は、互いに独立に、ＮＲN、Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）またはＳ（＝Ｏ）2によって置き換えられており、
ヘテロシクリルは、Ｆ、Ｃ1-4−アルキル、（ＲN）2Ｎ、ＯＨおよびＣ1-4−アルキル−Ｏ−から互いに独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、
アリールは、フェニルまたはナフチルであり、
ヘテロアリールは、Ｎ、ＮＲN、ＯおよびＳから互いに独立に選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有する５員または６員の芳香族炭素環であり
アリール、フェニルおよびヘテロアリールは、１個または複数の置換基ＬArで置換されていてもよく、
【００１４】
ＲNT2は、ＨおよびＣ1-6−アルキルからなる基ＲNT2−Ｇ１から選択され、あるいは
ＲNT1およびＲNT2は、連結して、Ｃ3-5−アルキレン基からなる基ＲNT1ＲNT2−Ｇ１から選択される１個の基（１個または２個の−ＣＨ2−基は、互いに独立に、ＮＲN、Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）またはＳ（＝Ｏ）2によって置き換えられている）（Ｆ、Ｃ1-4−アルキル、（ＲN）2Ｎ、ＯＨおよびＣ1-4−アルキル−Ｏ−から互いに独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよい）を形成し、
ＬArは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ2、Ｃ1-4−アルキル−、Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−、（ＲN）2Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）、（ＲN）2Ｎ−およびＣ1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2−からなる基ＬAr−Ｇ１から選択され、各アルキル基は、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＯＨおよびＣ1-3−アルキル−Ｏ−から互いに独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、
ＬPは、ＦおよびＣ1-3−アルキルからなる基ＬP−Ｇ１から選択され、アルキル基は、１個または複数のＦ原子で置換されていてもよく、
ＬQは、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ1-4−アルキル、Ｃ3-7−シクロアルキル−、Ｆ2ＨＣ−、Ｆ3Ｃ−、Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−、Ｆ2ＨＣ−Ｏ−、Ｆ3Ｃ−Ｏ−およびＣ3-7−シクロアルキル−Ｏ−からなる基ＬQ−Ｇ１から選択され、
【００１５】
Ｒ2は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ2、Ｃ1-6−アルキル−、Ｃ2-6−アルケニル−、Ｃ2-6−アルキニル−、Ｃ3-6−シクロアルキル、Ｃ1-6−アルキル−Ｏ−、Ｃ3-6−シクロアルキル−Ｏ−、Ｃ1-6−アルキル−Ｓ−、ＨＯ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ1-6−アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ1-4−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ3-6−シクロアルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）−、Ｃ1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2−、ＲNT1ＲNT2Ｎ−、ＲNT1ＲNT2Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、ＲNT1ＲNT2Ｎ−Ｓ（＝Ｏ）2−、ＲNT1ＲNT2Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＲN）Ｎ−、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｏ−、アリール、アリール−Ｏ−、ヘテロアリールおよびヘテロアリール−Ｏ−からなる基Ｒ2−Ｇ１から選択され、各アルキル、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキル基は、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ1-3−アルキル、Ｃ3-6−シクロアルキル、Ｃ1-3−アルキル−Ｏ−、ＲNT1ＲNT2Ｎ−、ＲNT1ＲNT2Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）−、Ｃ1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2−、ＲNT1ＲNT2Ｎ−Ｓ（＝Ｏ）2−、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから互いに独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、
アリールは、フェニルまたはナフチルを示し、
ヘテロアリールは、Ｎ、ＮＲN、ＯおよびＳから互いに独立に選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含有する５員または６員の芳香族炭素環であり
ヘテロシクリルは、４〜７員の不飽和または飽和炭素環であり、１個、２個もしくは３個の−ＣＨ2−基は、互いに独立に、ＮＲN、Ｏ、−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｓ、−Ｓ（＝Ｏ）−もしくは−Ｓ（＝Ｏ）2−によって置き換えられており、かつ／または−ＣＨ−基は、Ｎによって置き換えられており、
各アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は、ＬArから互いに独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、
ｎは、０、１、２、３または４から選択される整数である］
の化合物（任意のその互変異性体および立体異性体を含む）、またはその塩、またはその溶媒和物もしくは水和物に関する。
【００１６】
さらなる一態様では、本発明は、一般式Ｉの化合物を調製する方法、およびこれらの方法における新しい中間化合物に関する。
本発明のさらなる一態様は、本発明の一般式Ｉの化合物の塩、特に薬学的に許容されるその塩に関する。
さらなる一態様では、本発明は、本発明の一般式Ｉの１種もしくは複数の化合物、または１種もしくは複数の薬学的に許容されるその塩を含み、それを１種または複数の不活性な担体および／または希釈剤と一緒に含んでいてもよい医薬組成物に関する。
【００１７】
さらなる一態様では、本発明は、一般式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩が患者に投与されることを特徴とする、Ｇタンパク質共役受容体ＧＰＲ１１９の活性化によって媒介される疾患または状態の治療を必要としている患者の疾患または状態を治療する方法に関する。
本発明の別の態様によれば、一般式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩が患者に投与されることを特徴とする、代謝性疾患または障害の治療を必要としている患者の疾患または障害を治療する方法が提供される。
【００１８】
本発明の別の態様によれば、本明細書で先および以下に記載される治療方法のための医薬品を製造するための、一般式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩の使用が提供される。
本発明の別の態様によれば、本明細書で先および以下に記載される治療方法において使用するための、一般式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩が提供される。
【００１９】
さらなる一態様では、本発明は、患者のＧタンパク質共役受容体ＧＰＲ１１９の活性化によって媒介される疾患または状態の治療を必要としている患者に、治療有効量の一般式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩を、治療有効量の１種または複数の追加の治療剤と組み合わせて投与するステップを含む、該患者のＧタンパク質共役受容体ＧＰＲ１１９の活性化によって媒介される疾患または状態を治療する方法に関する。
さらなる一態様では、本発明は、Ｇタンパク質共役受容体ＧＰＲ１１９の活性化によって媒介される疾患または状態を治療するために、一般式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩を、１種または複数の追加の治療剤と組み合わせて使用することに関する。
さらなる一態様では、本発明は、一般式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩、および１種または複数の追加の治療剤を含み、それらを１種または複数の不活性な担体および／または希釈剤と一緒に含んでいてもよい医薬組成物に関する。
本発明の他の態様は、本明細書で先および以下に記載される明細書および実験部分から、当業者に明らかになる。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
別段指定されない限り、基、残基および置換基、特に、Ｒ1、ＲN、ＨｅｔＡｒ、Ａｒ、Ｒ2、Ｔ、ＲNT1、ＲNT2、ＬAr、ＬP、ＬQおよびｎは、本明細書で先および以下に定義されている。残基、置換基または基が、化合物において、例えばＲN、ＬAr、ＬPまたはＬQとして複数回生じる場合、これらは同じまたは異なる意味を有することができる。本発明の化合物の個々の基および置換基のいくつかの好ましい意味を、本明細書で以下に記載する。これらの定義はどれも、それぞれ互いに組み合わせることができる。
Ｒ1：
Ｒ1−Ｇ１：
一実施形態によれば、基Ｒ1は、本明細書で先および以下に定義される基Ｒ1−Ｇ１から選択される。
【００２１】
Ｒ1−Ｇ２：
別の実施形態によれば、基Ｒ1は、Ｎ、ＮＲN、ＯおよびＳから互いに独立に選択される２個または３個のヘテロ原子を含有する５員の芳香族複素環、ならびに１個または２個のＮ原子を含有する６員の芳香族複素環からなる基Ｒ1−Ｇ２から選択され、前記５員および６員の芳香族複素環に第２の炭素環が縮合していてもよく、前記第２の炭素環は、不飽和または芳香族であり、５員または６員であり、Ｎ、ＮＲN、ＯおよびＳから互いに独立に選択される１個または２個のヘテロ原子を含有していてもよく、前記第２の炭素環において、１個または２個の−ＣＨ2−基は、−Ｎ（ＲN）−、−Ｃ（＝Ｏ）−または−Ｓ（＝Ｏ）2−によって置き換えられていてもよく、
前記芳香族複素環および／または第２の炭素環のそれぞれは、互いに独立に、ＬArから選択される１個または２個の置換基で置換されていてもよく、
前記芳香族複素環または前記第２の炭素環は、基Ｒ2で置換されていてもよい。
【００２２】
Ｒ1−Ｇ３：
別の実施形態によれば、基Ｒ1は、
【化３】
2014516070.tif 000005
からなる基Ｒ1−Ｇ３から選択され、
各環は、１個の置換基ＬArで置換されていてもよく、各基は、１個のＲ2で置換されていてもよい。
【００２３】
Ｒ1−Ｇ４：
別の実施形態によれば、基Ｒ1は、
【化４】
2014516070.tif 000006
からなる基Ｒ1−Ｇ４から選択され、
各環は、１個のＬArで置換されていてもよく、各基は、１個のＲ2で置換されていてもよい。
Ｒ1−Ｇ５：
別の実施形態において、基Ｒ1は、
【化５】
2014516070.tif 000007
からなる基Ｒ1−Ｇ５から選択され、
各環は、１個のＲ2で置換されていてもよい。
【００２４】
Ｒ1−Ｇ５ａ：
別の実施形態において、基Ｒ1は、
【化６】
2014516070.tif 000008
からなる基Ｒ1−Ｇ５ａから選択され、
各環は、１個のＲ2で追加的に置換されていてもよい。
【００２５】
Ｒ1−Ｇ６：
別の実施形態において、基Ｒ1は、
【化７】
2014516070.tif 000009
からなる基Ｒ1−Ｇ６から選択される。
【００２６】
Ｒ1−Ｇ７：
別の実施形態において、基Ｒ1は、
【化８】
2014516070.tif 000010
からなる基Ｒ1−Ｇ７から選択される。
【００２７】
ＲN
ＲN−Ｇ１：
一実施形態では、基ＲNは、本明細書で先および以下に定義される基ＲN−Ｇ１から選択される。
ＲN−Ｇ２：
別の実施形態では、基ＲNは、Ｈ、メチル、エチル、イソプロピル、メチルカルボニルおよびメチルスルホニルからなる基ＲN−Ｇ２から選択される。
ＲN−Ｇ３：
別の実施形態では、基ＲNは、Ｈ、メチル、メチルカルボニルおよびメチルスルホニルからなる基ＲN−Ｇ３から選択される。
【００２８】
ＨｅｔＡｒ：
ＨｅｔＡｒ−Ｇ１：
一実施形態において、基ＨｅｔＡｒは、本明細書で先および以下に定義される基ＨｅｔＡｒ−Ｇ１から選択される。
【００２９】
ＨｅｔＡｒ−Ｇ１ａ：
別の実施形態において、基ＨｅｔＡｒは、ピリジニレン、ピリダジニレン、ピリミジニレン、ピラジニレン、フラニレン、チオフェニレン、イミダゾリレン、ピラゾリレン、オキサゾリレン、イソキサゾリレン（ｉｓｏｘａｚｌｏｙｌｅｎｅ）、チアゾリレン、トリアゾリレン、オキサジアゾリレンおよびチアジアゾリレンからなる基ＨｅｔＡｒ−Ｇ１ａから選択される。
【００３０】
ＨｅｔＡｒ−Ｇ１ｂ：
別の実施形態では、基ＨｅｔＡｒは、ピリジニレン、ピリダジニレン、ピリミジニレン、ピラジニレン、イミダゾリレン、イソキサゾリレンおよびオキサジアゾリレンからなる基ＨｅｔＡｒ−Ｇ１ｂから選択される。
ＨｅｔＡｒ−Ｇ２：
別の実施形態では、基ＨｅｔＡｒは、
【化９】
2014516070.tif 000011
からなる基ＨｅｔＡｒ−Ｇ２から選択され、
各環は、ＬQから互いに独立に選択される１個または２個の置換基で置換されていてもよい。
【００３１】
ＨｅｔＡｒ−Ｇ２ａ：
別の実施形態において、基ＨｅｔＡｒは、
【００３２】
【化１０】
2014516070.tif 000012
からなる基ＨｅｔＡｒ−Ｇ２ａから選択され、
各環は、ＬQから互いに独立に選択される１個または２個の置換基で置換されていてもよい。
【００３３】
ＨｅｔＡｒ−Ｇ３：
別の実施形態において、基ＨｅｔＡｒは、
【化１１】
2014516070.tif 000013
からなる基ＨｅｔＡｒ−Ｇ３から選択され、
残基Ａｒおよび−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（cＰｒ）−（*）の結合点は、明示的に示され、各環は、ＬQから互いに独立に選択される１個または２個の置換基で置換されていてもよく、
Ａｒは本明細書で先および以下に定義されている。
【００３４】
ＨｅｔＡｒ−Ｇ３ａ：
別の実施形態において、基ＨｅｔＡｒは、
【化１２】
2014516070.tif 000014
からなる基ＨｅｔＡｒ−Ｇ３ａから選択され、
残基Ａｒおよび−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（cＰｒ）−（*）の結合点は明示的に示され、各環は、ＬQから互いに独立に選択される１個または２個の置換基で置換されていてもよく、
Ａｒは、本明細書で先および以下に定義されている。
【００３５】
ＨｅｔＡｒ−Ｇ４：
別の実施形態において、基ＨｅｔＡｒは、
【化１３】
2014516070.tif 000015
からなる基ＨｅｔＡｒ−Ｇ４から選択され、
残基Ａｒおよび−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（cＰｒ）−（*）の結合点は明示的に示され、各環は、ＬQから互いに独立に選択される１個または２個の置換基で置換されていてもよく、
Ａｒは、本明細書で先および以下に定義されている。
【００３６】
ＨｅｔＡｒ−Ｇ４ａ：
別の実施形態において、基ＨｅｔＡｒは、
【化１４】
2014516070.tif 000016
からなる基ＨｅｔＡｒ−Ｇ４ａから選択され、
残基Ａｒおよび−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（cＰｒ）−（*）の結合点は明示的に示され、各環は、ＬQから選択される１個の置換基で置換されていてもよく、
Ａｒは、本明細書で先および以下に定義されている。
【００３７】
ＨｅｔＡｒ−Ｇ５：
別の実施形態では、基ＨｅｔＡｒは、
【化１５】
2014516070.tif 000017
からなる基ＨｅｔＡｒ−Ｇ５から選択され、残基Ａｒおよび−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（cＰｒ）−（*）の結合点は、明示的に示され、各６員の芳香族複素環は、ＬQから選択される１個の置換基で置換されていてもよく、
Ａｒは本明細書で先および以下に定義されている。
【００３８】
ＨｅｔＡｒ−Ｇ５ａ：
別の実施形態では、基ＨｅｔＡｒは、
【化１６】
2014516070.tif 000018
からなる基ＨｅｔＡｒ−Ｇ５ａから選択され、残基Ａｒおよび−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（cＰｒ）−（*）の結合点は明示的に示され、
ＬQはＨまたはＣＨ3であり、
Ａｒは、本明細書で先および以下に定義されている。
【００３９】
ＨｅｔＡｒ−Ｇ５ｂ：
別の実施形態において、基ＨｅｔＡｒは、
【化１７】
2014516070.tif 000019
からなる基ＨｅｔＡｒ−Ｇ５ｂから選択され、
残基Ａｒおよび−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（cＰｒ）−（*）の結合点は明示的に示され、
Ａｒは、本明細書で先および以下に定義されている。
Ａｒ：
Ａｒ−Ｇ１：
一実施形態では、基Ａｒは、本明細書で先および以下に定義される基Ａｒ−Ｇ１から選択される。
【００４０】
Ａｒ−Ｇ２：
別の実施形態では、基Ａｒは、フェニル環、１個または２個のＮ原子を含有する６員の芳香族複素環、ならびにＮ、ＮＲN、ＯおよびＳから互いに独立に選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有する５員の芳香族複素環からなる基Ａｒ−Ｇ２から選択され、第２の炭素環は、前記フェニル環または前記芳香族複素環に縮合していてもよく、不飽和または芳香族であり、５員または６員であり、Ｎ、ＮＲN、ＯおよびＳから互いに独立に選択される１個または２個のヘテロ原子を含有していてもよく、前記第２の炭素環において、１個または２個の−ＣＨ2−基は、−Ｎ（ＲN）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）−または−Ｓ（＝Ｏ）2−によって置き換えられていてもよく、
前記フェニル環、芳香族複素環および第２の炭素環のそれぞれは、ＬArから選択される１個または複数の置換基で互いに独立に置換されていてもよく、
前記フェニル環、芳香族複素環または第２の炭素環は、基Ｔで置換されていてもよい。
【００４１】
Ａｒ−Ｇ２ａ：
別の実施形態では、基Ａｒは、フェニル環、１個または２個のＮ原子を含有する６員の芳香族複素環、ならびにＮ、ＮＲN、ＯおよびＳから互いに独立に選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有する５員の芳香族複素環からなる基Ａｒ−Ｇ２ａから選択され、前記フェニル環または芳香族複素環は、基Ｔで置換されていてもよく、前記フェニル環および芳香族複素環は、ＬArから互いに独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよい。
【００４２】
Ａｒ−Ｇ２ｂ：
別の実施形態では、基Ａｒは、フェニル環、Ｎ、ＮＲN、ＯまたはＳから互いに独立に選択される２個または３個のヘテロ原子を含有する５員の芳香族複素環、ならびに１個または２個のＮ原子を含有する６員の芳香族複素環からなる基Ａｒ−Ｇ２ｂから選択され、第２の炭素環は、前記フェニル環または前記芳香族複素環に縮合しており、不飽和または芳香族であり、５員または６員であり、Ｎ、ＮＲN、ＯおよびＳから互いに独立に選択される１個または２個のヘテロ原子を含有していてもよく、前記第２の炭素環において、１個または２個の−ＣＨ2−基は、−Ｎ（ＲN）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）−または−Ｓ（＝Ｏ）2−によって置き換えられていてもよく、
前記フェニル環、芳香族複素環および第２の炭素環のそれぞれは、ＬArから互いに独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、
前記フェニル環、芳香族複素環または第２の炭素環は、基Ｔで置換されていてもよい。
Ａｒ−Ｇ２ｃ：
別の実施形態では、基Ａｒは、フェニル環、テトラゾリル環、１個または２個のＮ−原子を含有する６員の芳香族複素環、ならびにＮ、ＮＲN、ＯおよびＳから互いに独立に選択される１個、２個または３個ヘテロ原子を含有する５員の芳香族複素環からなる基Ａｒ−Ｇ２ｃから選択され、
前記フェニル環、テトラゾリル環、および芳香族複素環は、基Ｔで置換されていてもよく、
前記フェニル環および芳香族複素環は、ＬArから互いに独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよい。
【００４３】
Ａｒ−Ｇ３：
別の実施形態では、基Ａｒは、環式基フェニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、チエニルおよびチアゾリルからなる基Ａｒ−Ｇ３から選択され、第２の炭素環は、前記環式基に縮合していてもよく、シクロペンテン、シクロヘキセン、ジヒドロピロール、テトラヒドロピリジン、テトラヒドロピラジン、ジヒドロオキサジン、ジヒドロフラン、ジヒドロピラン、［１，３］ジオキソール、ジヒドロジオキシン、ジヒドロピリミジン、ジヒドロピラジン、ジヒドロピリダジン、ベンゼン、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、オキサゾール、トリアゾールおよびチアゾールからなる群から選択され、前記第２の炭素環において、１個または２個の−ＣＨ2−基は、−Ｃ（＝Ｏ）−によって置き換えられていてもよく、前記環式基および／または第２の炭素環において、１個または複数の−ＮＨ−基のＨ原子は、互いに独立に、置換基ＲNによって置き換えられており、
前述の環のそれぞれは、ＬArから互いに独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、
前記環式基または第２の炭素環は、基Ｔで置換されていてもよい。
【００４４】
Ａｒ−Ｇ３ａ：
別の実施形態では、基Ａｒは、フェニル、ならびにピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、チエニルおよびチアゾリルから選択される芳香族複素環からなる基Ａｒ−Ｇ３ａから選択され、前記フェニルおよび芳香族複素環は、ＬArから互いに独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、前記フェニルまたは芳香族複素環は、基Ｔで置換されていてもよく、前記芳香族複素環において、１個のＮＨ基のＨ−原子は、ＲNによって置き換えられていてもよい。
【００４５】
Ａｒ−Ｇ３ｂ：
別の実施形態では、基Ａｒは、フェニル、ならびにピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピロリル、チエニル、チアゾリルおよびトリアゾリル環から選択される芳香族複素環からなる基Ａｒ−Ｇ３ｂから選択され、第２の炭素環は、前記フェニルまたは芳香族複素環に縮合しており、シクロペンテン、シクロヘキセン、ジヒドロピロール、ピロール、テトラヒドロピリジン、テトラヒドロピラジン、ジヒドロオキサジン、ジヒドロフラン、ジヒドロピラン、［１，３］ジオキソール、ジヒドロジオキシン、ジヒドロピリミジン、ジヒドロピラジン、ジヒドロピリダジン、ベンゼン、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、オキサゾール、トリアゾールおよびチアゾールからなる群から選択され、前記第２の炭素環において、１個または２個の−ＣＨ2−基は、−Ｃ（＝Ｏ）−によって置き換えられていてもよく、前記芳香族複素環および／または第２の炭素環において、１個または複数の−ＮＨ−基のＨ原子は、ＲNによって互いに独立に置き換えられていてもよく、
前述の環のそれぞれは、ＬArから互いに独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、
前記フェニル環、芳香族複素環または第２の炭素環は、基Ｔで置換されていてもよい。
【００４６】
Ａｒ−Ｇ３ｃ：
別の実施形態では、基Ａｒは、フェニル、テトラゾリル、ならびにピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、チエニルおよびチアゾリルから選択される芳香族複素環からなる基Ａｒ−Ｇ３ｃから選択され、
前記フェニルおよび芳香族複素環は、ＬArから互いに独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、
前記フェニル、テトラゾリルおよび芳香族複素環は、基Ｔで置換されていてもよく、芳香族複素環において、１個のＮＨ基のＨ−原子は、ＲNによって置き換えられていてもよい。
【００４７】
Ａｒ−Ｇ４：
別の実施形態では、基Ａｒは、環式基フェニル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チエニル、チアゾリル、［１，２，３］トリアゾリル、［１，２，４］トリアゾリル、［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、インドリル、２，３−ジヒドロ−インドリル、キノキサリニル、キノリニル、３Ｈ−キナゾリン−４−オニル、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル、イソインドール−１，３−ジオニル、１，３−ジヒドロ−インドール−２−オニル、１Ｈ−インダゾリルおよびインダニルからなる基Ａｒ−Ｇ４から選択され、前述の基において、１個または複数の−ＮＨ−基のＨ原子は、ＲNによって互いに独立に置き換えられていてもよく、各環は、ＬArから互いに独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、
前述の環式基は、基Ｔで置換されていてもよい。
【００４８】
Ａｒ−Ｇ４ａ：
別の実施形態では、基Ａｒは、環式基フェニル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チエニル、チアゾリル、［１，２，３］トリアゾリル、［１，２，４］トリアゾリル、テトラゾリル、［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、インドリル、２，３−ジヒドロ−インドリル、キノキサリニル、キノリニル、３Ｈ−キナゾリン−４−オニル、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル、イソインドール−１，３−ジオニル、１，３−ジヒドロ−インドール−２−オニル、１Ｈ−インダゾリル、およびインダニルからなる基Ａｒ−Ｇ４ａから選択され、
１個または複数の−ＮＨ−基の前述の基において、Ｈ−原子は、ＲNによって互いに独立に置き換えられていてもよく、
０〜３個のヘテロ原子を有する各環は、ＬArから互いに独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、
前述の環式基は、基Ｔで置換されていてもよい。
【００４９】
Ａｒ−Ｇ４ｂ：
別の実施形態では、基Ａｒは、環式基フェニル、ピリジル、オキサゾリル、イミダゾリル、［１，２，４］トリアゾリルおよびテトラゾリルからなる基Ａｒ−Ｇ４ｂから選択され、
前述の環式基のそれぞれは、Ｆ、ＣＮ、ＣＨ2ＣＮ、ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ3、ＯＣＨ2ＣＨ3、およびＳＯ2ＣＨ3からなる群から互いに独立に選択される１個または２個の置換基で置換されていてもよい。
【００５０】
Ａｒ−Ｇ５：
別の実施形態では、基Ａｒは、
【化１８】
2014516070.tif 000020
からなる基Ａｒ−Ｇ５から選択され、先の基において、−ＮＨ−基のＨ原子は、ＲNによって置き換えられていてもよく、各基は、基Ｔでは置換されておらず、または基Ｔで置換されており、各環は、ＬArから互いに独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、基ＴおよびＬArは、本明細書で先および以下に定義されている。
【００５１】
Ａｒ−Ｇ５ａ：
別の実施形態では、基Ａｒは、
【化１９】
2014516070.tif 000021
からなる基Ａｒ−Ｇ５ａから選択され、先の基において、−ＮＨ−基のＨ原子は、ＲNによって置き換えられていてもよく、
各基は、基Ｔでは置換されておらず、または基Ｔで置換されており、０〜３個のヘテロ原子を有する各環は、ＬArから互いに独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、
基ＴおよびＬArは、本明細書で先および以下に定義されている。
【００５２】
Ａｒ−Ｇ５ｂ：
別の実施形態では、基Ａｒは、
【化２０】
2014516070.tif 000022
からなる基Ａｒ−Ｇ５ｂから選択され、前述の基のそれぞれは、ＣＮ、ＣＨ2ＣＮ、ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ3、ＯＣＨ2ＣＨ3、およびＳＯ2ＣＨ3からなる群から選択される１個の置換基で置換されていてもよく、１個のＦ原子で追加的に置換されていてもよい。
【００５３】
Ａｒ−Ｇ６：
別の実施形態では、基Ａｒは、
【００５４】
【化２１】
2014516070.tif 000023
からなる基Ａｒ−Ｇ６から選択され、フェニルおよびピリジン環は、１個または２個のＦ原子で追加的に置換されていてもよい。
【００５５】
Ａｒ−Ｇ６ａ：
別の実施形態において、基Ａｒは、
【００５６】
【化２２】
2014516070.tif 000024
からなる基Ａｒ−Ｇ６ａから選択され、
フェニルおよびピリジン環は、１個または２個のＦ原子で追加的に置換されていてもよい。
【００５７】
Ａｒ−Ｇ７：
別の実施形態において、基Ａｒは、
【化２３】
2014516070.tif 000025
からなる基Ａｒ−Ｇ７から選択される。
【００５８】
Ａｒ−Ｇ７ａ：
別の実施形態では、基Ａｒは、
【化２４】
2014516070.tif 000026
からなる基Ａｒ−Ｇ７ａから選択される。
【００５９】
Ａｒ−Ｇ７ｂ：
別の実施形態では、基Ａｒは、
【化２５】
2014516070.tif 000027
からなる基Ａｒ−Ｇ７ｂから選択される。
【００６０】
Ｔ
Ｔ−Ｇ１：
一実施形態によれば、基Ｔは、本明細書で先および以下に定義される基Ｔ−Ｇ１から選択される。
Ｔ−Ｇ２：
別の実施形態によれば、基Ｔは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ1-4−アルキル−、Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−、Ｃ1-4−アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ1-4−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）、Ｃ1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2、ＲNT1ＲNT2Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、ＲNT1ＲNT2Ｎ−Ｓ（＝Ｏ）2−、ＲNT1ＲNT2Ｎからなる基Ｔ−Ｇ２から選択され、
各アルキル基は、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＯＨ、フェニル、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから互いに独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、
ヘテロアリールは、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、［１，２，４］トリアゾリルおよびテトラゾリルからなる群から選択され、
ヘテロシクリルは、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルおよびモルホリニルからなる群から選択され、前述の基のそれぞれにおいて、−ＣＨ2−基は、−Ｃ（＝Ｏ）−および−Ｓ（＝Ｏ）2−から選択される基によって置き換えられていてもよく、前述の基のそれぞれは、Ｃ1-3−アルキルから互いに独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、
フェニルおよびヘテロアリールは、１個または複数の置換基ＬArで互いに独立に置換されていてもよく、
さらに、基Ｔ−Ｇ２は、ＲNT1ＲNT2Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ1-4−アルキル−およびＣ1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2−Ｃ1-4−アルキル−からなる。
【００６１】
Ｔ−Ｇ３：
別の実施形態によれば、基Ｔは、ＣＮ、Ｃ1-3−アルキル−、ＮＣ−Ｃ1-3−アルキル−、Ｃ1-3−アルキル−Ｏ−、Ｃ1-3−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）、Ｃ1-3−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2、ＲNT1ＲNT2Ｎ−Ｓ（＝Ｏ）2−、ＲNT1ＲNT2Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、ＲNT1ＲNT2Ｎ−、Ｃ1-3−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2−ＣＨ2−およびＲNT1ＲNT2Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ2−からなる基Ｔ−Ｇ３から選択される。
【００６２】
Ｔ−Ｇ３ａ：
別の実施形態によれば、基Ｔは、ＣＮ、Ｃ1-3−アルキル−、ＮＣ−Ｃ1-3−アルキル−、Ｃ1-3−アルキル−Ｏ−、Ｃ1-3−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2からなる基Ｔ−Ｇ３ａから選択される。
Ｔ−Ｇ４：
別の実施形態によれば、基Ｔは、ＣＮ、−ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ3、ＮＣ−ＣＨ2−、Ｏ−ＣＨ2ＣＨ3およびＨ3Ｃ−Ｓ（＝Ｏ）2−からなる基Ｔ−Ｇ４から選択される。
【００６３】
ＲNT1
ＲNT1−Ｇ１：
一実施形態では、ＲNT1は、本明細書で先および以下に定義される基ＲNT1−Ｇ１から選択される。
ＲNT1−Ｇ２：
別の実施形態では、ＲNT1は、Ｈ、Ｃ1-3−アルキル、Ｃ3-6−シクロアルキル、Ｃ1-4−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2−からなる基ＲNT1−Ｇ２から選択され、
各アルキルおよびシクロアルキル基は、Ｆ、ＯＨ、Ｃ1-3−アルキル−Ｏ−および（ＲN）2Ｎからなる群から互いに独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよい。
ＲNT1−Ｇ３：
別の実施形態では、ＲNT1は、Ｈ、Ｃ1-3−アルキル、Ｃ1-3−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−およびＣ1-3−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2−からなる基ＲNT1−Ｇ３から選択される。
【００６４】
ＲNT2
ＲNT2−Ｇ１：
一実施形態では、ＲNT2は、本明細書で先および以下に定義される基ＲNT2−Ｇ１から選択される。
ＲNT2−Ｇ２：
別の実施形態では、ＲNT2は、ＨおよびＣ1-3−アルキルからなる基ＲNT2−Ｇ２から選択される。
ＲNT1ＲNT2
ＲNT1ＲNT2−Ｇ１：
別の実施形態によれば、基ＲNT1およびＲNT2は、連結し、本明細書で先および以下に定義される基ＲNT1ＲNT2−Ｇ１から選択される基を形成する。
ＲNT1ＲNT2−Ｇ２：
別の実施形態によれば、基ＲNT1およびＲNT2は、連結し、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペラジン−２−オニル、Ｎ−Ｃ1-3−アルキル−ピペラジニル、Ｎ−Ｃ1-3−アルキル−ピペラジン−２−オニルおよびＮ−（Ｃ1-3−アルキル−Ｃ（＝Ｏ））−ピペラジニル（これらは、Ｆ、ＯＨ、Ｃ1-3−アルキル、Ｃ1-3−アルキル−Ｏ−および（ＲN）2Ｎからなる群から互いに独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよい）からなる基ＲNT1ＲNT2−Ｇ２から選択される基を形成する。
【００６５】
ＬAr：
ＬAr−Ｇ１：
一実施形態では、基ＬArは、本明細書で先および以下に定義される基ＬAr−Ｇ１から選択される。
ＬAr−Ｇ２：
別の実施形態では、基ＬArは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ1-3−アルキル−、Ｃ1-3−アルキル−Ｏ−、Ｈ2Ｎ−、Ｃ1-3−アルキル−ＮＨ−および（Ｃ1-3−アルキル）2Ｎ−からなる基ＬAr−Ｇ２から選択され、Ｃ1-3−アルキル−およびＣ1-3−アルキル−Ｏ−基は、１個または複数のＦ原子で置換されていてもよい。
ＬAr−Ｇ３：
別の実施形態では、基ＬArは、Ｆ、ＣＮ、ＯＨ、Ｈ3Ｃ−、Ｆ3Ｃ−、ＨＦ2Ｃ−、Ｈ3Ｃ−Ｏ−、ＨＦ2Ｃ−Ｏ−およびＦ3Ｃ−Ｏ−からなる基ＬAr−Ｇ３から選択される。
ＬAr−Ｇ４：
実施形態ＬAr−Ｇ４では、基ＬArは、Ｆである。
【００６６】
Ｒ2：
Ｒ2−Ｇ１：
一実施形態によれば、基Ｒ2は、本明細書で先および以下に定義される基Ｒ2−Ｇ１から選択される。
【００６７】
Ｒ2−Ｇ２：
別の実施形態によれば、基Ｒ2は、
Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ1-6−アルキル−、Ｃ2-6−アルケニル−、Ｃ2-6−アルキニル−、Ｃ3-6−シクロアルキル、Ｃ1-6−アルキル−Ｏ−、Ｃ3-6−シクロアルキル−Ｏ−、Ｃ1-6−アルキル−Ｓ−、Ｃ1-6−アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）−、Ｃ1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2−、ＲNT1ＲNT2Ｎ−、ＲNT1ＲNT2Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、ＲNT1ＲNT2Ｎ−Ｓ（＝Ｏ）2−、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｏ−、フェニルおよびヘテロアリール
からなる基Ｒ2−Ｇ２から選択され、
各アルキル、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキル基は、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ1-3−アルキル、Ｃ3-6−シクロアルキル、Ｃ1-3−アルキル−Ｏ−、フェニル、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから互いに独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、
ヘテロアリールは、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリルおよびチエニルからなる群から選択され、
ヘテロシクリルは、ピロリジン−２−オニル、ピペリジン−２−オニル、ピペラジン−２−オニル、モルホリニル、モルホリン−３−オニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニルおよびテトラヒドロピラニルからなる群から選択され、
そのそれぞれは、Ｃ1-3−アルキルから互いに独立に選択される１個または２個の置換基で置換されていてもよく、
フェニルおよびヘテロアリールは、ＬArから互いに独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、
さらに基Ｒ2−Ｇ２は、Ｃ1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）−Ｃ1-4−アルキル−、Ｃ1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2−Ｃ1-4−アルキル−、ＲNT1ＲNT2Ｎ−Ｃ1-3−アルキル−、ＲNT1ＲNT2Ｎ−Ｓ（＝Ｏ）2−Ｃ1-4−アルキル−、およびＲNT1ＲNT2Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ1-4−アルキル−からなる。
【００６８】
Ｒ2−Ｇ３：
別の実施形態によれば、基Ｒ2は、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、Ｃ1-6−アルキル−、Ｃ3-6−シクロアルキル、Ｃ1-6−アルキル−Ｏ−、Ｃ3-6−シクロアルキル−Ｏ−、Ｃ1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）−、Ｃ1-4−アルキル−Ｓ（＝Ｏ）2−、ＲNT1ＲNT2Ｎ−、ＲNT1ＲNT2Ｎ−Ｃ1-3−アルキル−、ＲNT1ＲNT2Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、ＲNT1ＲNT2Ｎ−Ｓ（＝Ｏ）2−、ＲNT1ＲNT2Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ1-4−アルキル−、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｏ−、フェニルおよびヘテロアリールからなる基Ｒ2−Ｇ３から選択され、
各アルキルおよびシクロアルキル基は、Ｆ、Ｈ3Ｃ−、ＨＯ−、Ｈ3Ｃ−Ｏ−、フェニルおよびヘテロシクリルから互いに独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、
ヘテロアリールは、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニルおよびピラジニルからなる群から選択され、
ヘテロシクリルは、オキセタニル、テトラヒドロフラニルおよびテトラヒドロピラニルからなる群から選択され、そのそれぞれは、１個または２個のＨ3Ｃ−基で置換されていてもよく、
フェニルおよびヘテロアリールは、１個の置換基ＬArで置換されていてもよい。
【００６９】
Ｒ2−Ｇ４：
別の実施形態によれば、基Ｒ2は、Ｆ、ＮＣ−、Ｃ1-4−アルキル−、Ｆ3Ｃ−、Ｃ1-3−アルキル−Ｏ−およびフェニルからなる基Ｒ2−Ｇ４から選択され、フェニル環は、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ3またはＯＣＨ3で一置換されていてもよい。
Ｒ2−Ｇ５：
別の実施形態によれば、基Ｒ2は、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ1-4−アルキル−、シクロプロピル、Ｆ3Ｃ−およびフェニルからなる基Ｒ2−Ｇ５から選択される。
【００７０】
ＬP：
ＬP−Ｇ１：
一実施形態では、基ＬPは、本明細書で先および以下に定義される基ＬP−Ｇ１から選択される。
ＬP−Ｇ２：
別の実施形態では、基ＬPは、Ｆおよびメチルからなる基ＬP−Ｇ２から選択される。
ＬP−Ｇ３：
実施形態ＬP−Ｇ３によれば、基ＬPはＦである。
【００７１】
ＬQ：
ＬQ−Ｇ１：
一実施形態では、基ＬQは、本明細書で先および以下に定義される基ＬQ−Ｇ１から選択される。
【００７２】
ＬQ−Ｇ２：
別の実施形態では、基ＬQは、Ｆ、ＣＮ、ＯＨ、Ｈ3Ｃ−、Ｆ2ＨＣ、Ｆ3Ｃ、Ｈ3Ｃ−Ｏ−、Ｆ2ＨＣ−Ｏ−およびＦ3Ｃ−Ｏ−からなる基ＬQ−Ｇ２から選択される。
ＬQ−Ｇ３：
別の実施形態では、基ＬQは、ＦおよびＨ3Ｃ−からなる基ＬQ−Ｇ３から選択される。
ＬQ−Ｇ４：
実施形態ＬQ−Ｇ４によれば、基ＬQはＨ3Ｃ−である。
【００７３】
ｎ：
添え字ｎは、０、１、２、３または４から選択される整数である。
別の実施形態によれば、添え字ｎは、０、１または２である。
一実施形態によれば、添え字ｎは、１または２であり、特に１である。
別の実施形態によれば、添え字ｎは、０または１である。
別の実施形態によれば、添え字ｎは、１である。
別の実施形態によれば、添え字ｎは、０である。
式Ｉの化合物の以下の好ましい実施形態は、一般式Ｉ．１〜Ｉ．５を使用して記載され、この場合、任意の互変異性体および立体異性体、その溶媒和物、水和物および塩、特に薬学的に許容されるその塩が包含される。
【００７４】
【化２６】
2014516070.tif 000028
【００７５】
2014516070.tif 000029
基Ｒ1、ＨｅｔＡｒおよびＡｒは、本明細書で先および以下に定義されている。
【００７６】
本発明の好ましい下位の実施形態の例は、以下の表に記載されており、各実施形態の各置換基は、本明細書で先に記載した定義に従って定義され、式Ｉのすべての他の置換基は、本明細書で先に記載した定義に従って定義される。
【００７７】
【表１】
2014516070.tif 000030
【００７８】
2014516070.tif 000031
【００７９】
別の実施形態は、式Ｉ
（式中、
Ｒ1は、
【化２７】
2014516070.tif 000032
からなる群から選択され、
Ｒ1は、Ｃｌ、Ｃ1-4−アルキル−、シクロプロピル、Ｆ3Ｃ−またはフェニルで置換されていてもよく、
【００８０】
ＨｅｔＡｒ−Ａｒは、
【化２８】
2014516070.tif 000033
からなる群から選択され、
【００８１】
Ａｒは、
【化２９】
2014516070.tif 000034
からなる群から選択され、
ＬPは、Ｆであり、ｎは０または１である）
の化合物に関連する。
【００８２】
別の実施形態は、式Ｉ
（式中、
Ｒ1は、
【化３０】
2014516070.tif 000035
からなる群から選択され、Ｒ1は、Ｃ1-4−アルキルまたはフェニルで置換されていてもよく、
【００８３】
ＨｅｔＡｒ−Ａｒは、
【化３１】
2014516070.tif 000036
からなる群から選択され、Ａｒは、
【化３２】
2014516070.tif 000037
からなる群から選択され、Ａｒは、−Ｆ、−ＣＮ、Ｃ1-3−アルキル、Ｃ1-3−アルキル−Ｏ−、Ｈ3Ｃ−ＳＯ2−および−ＣＨ2−ＣＮからなる群から選択される１個または２個の置換基で置換されていてもよく、
ｎは０である）
の化合物に関連する。
【００８４】
別の実施形態は、式Ｉ．１
（式中、
Ｒ1は、
【化３３】
2014516070.tif 000038
からなる群から選択され、
Ｒ1は、Ｃｌ、Ｃ1-4−アルキル−、シクロプロピル、Ｆ3Ｃ−またはフェニルで置換されていてもよく、
ＨｅｔＡｒ−Ａｒは、
【化３４】
2014516070.tif 000039
からなる群から選択され、
【００８５】
Ａｒは、
【化３５】
2014516070.tif 000040
からなる群から選択される）
の化合物に関連する。
【００８６】
別の実施形態は、式Ｉ．２
（式中、
Ｒ1は、
【化３６】
2014516070.tif 000041
からなる群から選択され、
Ｒ1は、Ｃｌ、Ｃ1-3−アルキルまたはＦ3Ｃ−で置換されていてもよく、
ＨｅｔＡｒ−Ａｒは、
【化３７】
2014516070.tif 000042
からなる群から選択され、
【００８７】
Ａｒは、
【化３８】
2014516070.tif 000043
からなる群から選択される）
の化合物に関連する。
【００８８】
特に好ましい化合物（それらの互変異性体および立体異性体を含む）、その塩、または任意のその溶媒和物もしくは水和物は、以下の実験部分に記載される。
【００８９】
以下の化合物を、本発明の化合物（任意のその互変異性体および立体異性体を含む）、またはその塩、またはその溶媒和物もしくは水和物の好ましい例として列挙する。
【００９０】
【化３９】
2014516070.tif 000044
【００９１】
2014516070.tif 000045
【００９２】
2014516070.tif 000046
【００９３】
2014516070.tif 000047
【００９４】
2014516070.tif 000048
【００９５】
本発明の化合物およびそれらの中間体は、当業者に公知の、有機合成の文献に記載されている合成法を使用して得ることができる。好ましくは、化合物は、以下により完全に説明される調製方法と同様にして、特に実験部分に記載されるようにして得られる。場合によっては、反応スキームの実施に採用される順序は、変わり得る。当業者には公知であるが、ここに詳述されていないこれらの反応の変形体を使用することもできる。本発明の化合物を調製する一般的な方法は、以下のスキームを研究することにより当業者に明らかとなろう。出発化合物は、市販されており、または文献もしくは本明細書に記載の方法によって調製することができ、または同様もしくは類似の方式で調製することができる。反応を実施する前に、化合物の任意の対応する官能基を、従来の保護基を使用して保護することができる。これらの保護基は、当業者によく知られている方法を使用して、反応順序内の適切な段階で再度切断することができる。
【００９６】
本発明の化合物Ｉは、スキーム１に概説した通り、主に構成要素１〜５から構築することができる。Ｒ1、ＬP、ｎおよびＡｒは、本明細書で先および以下に定義の通りの意味を有する。構成要素１〜５は、市販されているか、もしくはその合成が報告されている公知の化合物であり、または本明細書もしくは関連化合物に関する文献に記載されている手順と同様にして合成することができる。構成要素を連結させる順序は変えることができ、最も有効な方法は、構成要素の正確な修飾および連結する基の反応性に応じて決まり、それぞれによって変わり得る。原則として、連結させるそれぞれの順序のほとんどを想定することができるが、これらの場合のほとんどにおいて、構成要素１を構成要素２と組み合わせた後、構成要素３を結合させ、最後に、構成要素５を既に有していてもよい化合物４を結合させるのが好ましい。個々の１個の残基を変えるため、または特定の標的化合物を合成するために、手順を変更する方が適していることがある。
【００９７】
【化４０】
2014516070.tif 000049
【００９８】
本発明の化合物（Ｉ）またはそれらに至るまでの中間体のピペリジンのＮ原子に残基Ｒ1を結合させる一般的な方法を、スキーム２に概説する。Ｒ1、Ｌpおよびｎは、本明細書で先および以下に定義される通りの意味を有する。反応は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＳＯ2Ｃ1-4−アルキル、ＳＯ2アリールおよびＮＯ2などの脱離基を担持する複素芳香族上の典型的な求核性置換として実施することができる。反応パートナーを、好ましくは、ある程度の弱塩基、例えばＮａ2ＣＯ3、Ｋ2ＣＯ3またはＣｓ2ＣＯ3、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、１，８−ジアザビシクロ（diazabicylo）［５．４．０］ウンデカ−７−エンの存在下で、トルエン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジノン、水、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ジメチルスルホキシドまたはその混合物中、２０〜２２０℃で、従来の加熱またはマイクロ波による加熱によってカップリングさせる。あるいは、ピペリジン２’を、求電子試薬１’を添加する前に、強塩基、例えばブチルリチウム、ＮａＨまたはＫＨで脱プロトン化することによって、対応する金属ピペリジドに変換することができる。
【００９９】
特定の場合には、カップリングのための触媒として遷移金属を使用することは、有益であり、または必須の場合もある。そのとき、化合物１’の脱離基Ｘは、好ましくはＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＳＯ2ＣＨ3、ＯＳＯ2トリルおよびＯＳＯ2ＣＦ3である。反応は、好ましくは銅またはパラジウムをベースとする、遷移金属由来の触媒を用いて好ましくは実施される。触媒は、遷移金属の元素形態、例えば木炭担持パラジウムまたはパラジウムのナノ粒子、遷移金属の塩、例えばＣｕＣｌ、ＣｕＢｒ、ＣｕＩ、Ｃｕ（Ｏ3ＳＣＦ3）2、Ｃｕ（Ｏ2ＣＣＨ3）2、ＰｄＣｌ2、ＰｄＢｒ2、Ｐｄ（Ｏ2ＣＣＨ3）2およびＰｄ（Ｏ2ＣＣＦ3）2、または遷移金属の錯体、例えばＰｄ2（ジベンジリデンアセトン）3であってよく、これらはすべて、追加のリガンド、例えばホスフィン、例えばトリフェニルホスフィン、トリトリルホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィン、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、置換されていてもよいビフェニル−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィンまたはビフェニル−ジシクロヘキシルホスフィン、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィニル）−１，１’−ビナフチル、１，３−二置換イミダゾールまたはイミダゾリジンカルベン、ホスファイト、１，３−ジケトン、ニトリルまたはアルケンと組み合わせてもよい。カップリング反応は、好ましくは、ＮａＯｔＢｕ、ＫＯｔＢｕ、ＬｉＮ（ＳｉＭｅ3）2、Ｋ2ＣＯ3、Ｃｓ2ＣＯ3またはＫ3ＰＯ4などの塩基の存在下で、トルエン、ベンゼン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジノン、ジメチルスルホキシド、ｔＢｕＯＨまたはその混合物中、０〜１８０℃で実施される。
【０１００】
あるいは、化合物６または化合物Ｉに至るまでの任意の他の中間体または化合物Ｉ自体における、［１，２，４］オキサジアゾールおよび［１，２，４］トリアゾールなどの特定の残基Ｒ1は、例えば実験部分に記載の通り、それぞれ化合物２’または別の対応する中間体、およびＮ−ヒドロキシアミジンまたはＮ−アミノアミジンの対応するシアンアミドから構築することができる。
【０１０１】
【化４１】
2014516070.tif 000050
ピペリジンとシクロプロピルアミン断片との連結は、好ましくは還元的アミノ化によって、６’などのピペリジノンおよびシクロプロピルアミン（３）（スキーム３）から確立される。Ｒ1、ＬPおよびｎは、本明細書で先および以下に定義の通りの意味を有する。適切な還元剤は、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムまたはシアノ水素化ホウ素ナトリウムなどの錯体金属水素化物であってよく、これらは任意選択により、遷移金属触媒、例えば炭素上パラジウムまたはラネーＮｉの存在下で用いられる酸、例えば酢酸、または水素と組み合わせて使用される。
【０１０２】
【化４２】
2014516070.tif 000051
【０１０３】
化合物ＩまたはＩに至るまでの任意の中間体における、カルボン酸の炭素原子とシクロプロピル基を担持するＮのアミド連結は、公知の多数の方法および戦略を用いる有機合成では通常の変換である（スキーム４）。Ｒ1、ＬP、ｎ、ＨｅｔＡｒおよびＡｒは、本明細書で先および以下に定義の通りの意味を有する。カルボン酸は、アミンと結合するのに十分に反応性の誘導体に、別個の反応ステップで、または原位置で変換することができる。先の手順に適したカルボン酸の誘導体は、例えば、カルボン酸塩化物、フッ化物、シアニド、無水物、無水混合物、イミダゾリド、オキシベンゾトリアゾリド、ペンタフルオロフェニルエステルまたは４−ニトロフェニルエステルであり得る。カルボン酸の原位置での活性化は、例えば、２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレートまたは２−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートを用いて達成することができる。カップリングは、好ましくは塩基の存在下で、例えばエチル−ジイソプロピル−アミン、トリエチルアミン、イミダゾール、ピリジン、炭酸カリウムもしくは酸化カルシウム、および／または別の添加剤、例えば４−ジメチルアミノピリジンもしくは１−ヒドロキシベンゾトリアゾールの存在下で、好ましくはテトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、エーテル、１，４−ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジノン、アセトニトリル、酢酸エチル、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、トルエン、ベンゼン、ヘキサンおよびその混合物から選択される溶媒中、好ましくは−１０〜１４０℃で実施される。
【０１０４】
【化４３】
2014516070.tif 000052
【０１０５】
ＩまたはＩに至るまでの中間体の芳香族複素環ＨｅｔＡｒ、例えば化合物９へのＡｒの結合は、スキーム５に図示した通りにして達成することができる。ＨｅｔＡｒおよびＡｒは、本明細書で先および以下に定義の通りの意味を有する。化合物９は、好ましくは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ3ＣＳＯ3、Ｈ3ＣＳＯ3およびＰｈＳＯ3などの脱離基を有する求電子成分として用いられ、Ａｒは、金属または擬金属基を有する求核性パートナー、例えばＢ（ＯＨ）2、ＢＦ3Ｋ、Ｂ（ＯＣＭｅ2ＣＭｅ2Ｏ）、ＺｎＣｌ、ＺｎＢｒおよびＺｎＩである。２つの成分のカップリングは、好ましくは、Ｆｅ、Ｃｕ、ＮｉまたはＰｄから導出される遷移金属種によって媒介される。活性触媒は、リガンド、例えばホスフィン、例えばトリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィン、置換されていてもよいビフェニル−ジシクロヘキシルホスフィンまたはビフェニル−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン、トリフェニルホスフィン、トリトリルホスフィンまたはトリフリルホスフィン、ホスファイト、１，３−二置換イミダゾール（imdiazole）またはイミダゾリジンカルベン、ジベンジリデンアセトン、アリルまたはニトリルとの遷移金属、遷移金属の元素形態、例えば炭素上ＰｄまたはＦｅもしくはＰｄのナノ粒子、塩、例えばフッ化物、塩化物、臭化物、酢酸塩、トリフレートもしくはトリフルオロ酢酸塩、または列挙した異なる化学種の組合せとの錯体であり得る。ハロゲン塩、例えばＬｉＣｌ、ＫＦおよびｎＢｕ4ＮＦなどの、求電子試薬および求核試薬添加物の性質に応じて、水酸化物供給源、例えばＫＯＨ、Ｋ2ＣＯ3、銀塩、例えばＡｇ2ＯおよびＡｇ（Ｏ3ＳＣＦ3）2、ならびに／またはＣｕ塩、例えば銅チオフェン−２−カルボキシレートが有利であり、または必須の場合もある。カップリングは、好ましくは、ベンゼン、トルエン、エーテル、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジノン、アルコール、水またはその混合物中、−１０〜１８０℃で実施される。２つの構成要素の反応性は、反転することができ、すなわち化合物９を、金属または擬金属残基を担持する求核試薬にし、Ａｒを、脱離基を担持する求電子試薬にすると、類似の反応条件下で同じ生成物が得られる。
【０１０６】
【化４４】
2014516070.tif 000053
【０１０７】
提示した合成経路は、保護基の使用によって変わり得る。例えば、ヒドロキシ、カルボニル、カルボキシ、アミノ、アルキルアミノまたはイミノなどの存在する反応基は、従来の保護基によって反応中に保護することができ、この保護基は、反応後に再度切断される。それぞれの官能基に適した保護基およびそれらの除去は、当業者に周知であり、有機合成の文献に記載されている。
一般式Ｉの化合物は、前述の通り、それらの鏡像異性体および／またはジアステレオマーに分割することができる。したがって、例えばシス／トランス混合物は、それらのシスおよびトランス異性体に分割することができ、ラセミ化合物は、それらの鏡像異性体に分離することができる。
シス／トランス混合物は、例えばクロマトグラフィーによって、そのシスおよびトランス異性体に分割することができる。ラセミ体として生じる一般式Ｉの化合物は、それ自体公知の方法によってそれらの光学対掌体に分離することができ、一般式Ｉの化合物のジアステレオマー混合物は、それ自体公知の方法、例えばクロマトグラフィーおよび／または分別結晶化を使用して、それらの異なる物理化学特性を利用することによって、それらのジアステレオマーに分割することができる。その後、得られた化合物がラセミ体である場合、それらは前述の通り鏡像異性体に分割することができる。
【０１０８】
ラセミ体は、好ましくは、カラムクロマトグラフィーでキラル相によって、または光学的に活性な溶媒から結晶化させることによって、またはラセミ化合物との塩もしくはエステルもしくはアミドなどの誘導体を形成する光学的に活性な物質と反応させることによって分割される。塩は、塩基性化合物については鏡像異性的に純粋な酸を用いて、酸性化合物については鏡像異性的に純粋な塩基を用いて形成することができる。ジアステレオマー誘導体は、鏡像異性的に純粋な補助化合物、例えば酸、それらの活性化誘導体またはアルコールを用いて形成される。こうして得られた塩または誘導体のジアステレオマー混合物の分離は、それらの異なる物理化学特性、例えば可溶性の差異を利用することによって達成できる。遊離対掌体は、適切な薬剤の作用によって、純粋なジアステレオマー塩または誘導体から放出させることができる。かかる目的で一般的に使用される光学的に活性な酸は、例えば酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジトルオイル（ditoloyl）酒石酸、リンゴ酸、マンデル酸、カンファースルホン酸、グルタミン酸、アスパラギン酸またはキナ酸のＤおよびＬ形態である。補助残基として適用できる光学的に活性なアルコールは、例えば（＋）または（−）−メントールであってよく、アミドの光学的に活性なアシル基は、例えば（＋）−または（−）−メンチルオキシカルボニルであってよい。
前述の通り、式Ｉの化合物は、塩に変換することができ、特に製薬上の使用のために、薬学的に許容される塩に変換することができる。本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される塩」は、親化合物が、その酸塩または塩基塩を生成することによって修飾される、開示の化合物の誘導体を指す。
【０１０９】
用語および定義
本明細書で具体的に定義されていない用語は、本開示および状況に照らして当業者によって与えられるであろう意味を有するべきである。しかし本明細書で使用される場合、以下の用語は、反対のことが特定されない限り示される意味を有し、以下の慣例に従う。
用語「本発明による化合物（複数可）」、「式Ｉの化合物（複数可）」、「本発明の化合物（複数可）」等は、本発明の式Ｉの化合物（それらの互変異性体、立体異性体を含む）およびその混合物、ならびにその塩、特に薬学的に許容されるその塩、ならびにかかる化合物の溶媒和物および水和物（かかる互変異性体、立体異性体およびその塩の溶媒和物および水和物を含む）を示す。
【０１１０】
用語「治療」および「治療する」は、防止的、すなわち予防的、または治療的、すなわち治癒的および／もしくは緩和的な治療の両方を包含する。したがって、用語「治療」および「治療する」は、前記状態を、特に明白な形態で既に発症している患者の治療的な治療を含む。治療的な治療は、特定の徴候の症状を軽減するための対症療法、あるいは徴候の状態を逆行もしくは部分的に逆行させ、または疾患の進行を停止もしくは緩徐するための原因治療であってもよい。したがって、本発明の組成物および方法は、例えば、長期にわたる治療的な治療として、ならびに長期療法のために使用することができる。さらに、用語「治療」および「治療する」は、予防治療を含み、すなわち本明細書で先に列挙した状態を発症する危険性がある患者を治療し、したがって前記危険性を低減することを含む。
【０１１１】
本発明が治療を必要としている患者に言及する場合、本発明は、主に哺乳動物、特にヒトの治療に関する。
用語「治療有効量」は、（ｉ）特定の疾患もしくは状態を治療もしくは予防し、（ｉｉ）特定の疾患もしくは状態の１つもしくは複数の症状を減弱、寛解もしくは排除し、または（ｉｉｉ）本明細書に記載の特定の疾患もしくは状態の１つもしくは複数の症状の発症を予防もしくは遅延する、本発明の化合物の量を意味する。
用語「モジュレートされる」または「モジュレートする」または「モジュレート（複数可）」は、本明細書で使用される場合、別段指定されない限り、本発明の１種または複数の化合物を用いてＧタンパク質共役受容体ＧＰＲ１１９を活性化することを指す。
用語「媒介される」または「媒介」または「媒介する」は、本明細書で使用される場合、別段指定されない限り、（ｉ）特定の疾患もしくは状態の予防を含む治療、（ｉｉ）特定の疾患もしくは状態の１つもしくは複数の症状の減弱、寛解もしくは排除、または（ｉｉｉ）本明細書に記載の特定の疾患もしくは状態の１つもしくは複数の症状の発症の予防もしくは遅延を指す。
【０１１２】
用語「置換されている」は、本明細書で使用される場合、指定の原子、ラジカルまたは部分上の任意の１個または複数の水素が、原子の正常な原子価を超えないという条件で、指示された群から選択されるもので置き換えられていること、およびその置換によって、許容される安定性を有する化合物が得られることを意味する。
以下に定義の基、ラジカルまたは部分において、炭素原子の数は、基に先行してしばしば特定され、例えばＣ1-6−アルキルは、１〜６個の炭素原子を有するアルキル基またはアルキルラジカルを意味する。一般に、２つ以上のサブグループを含む基では、最後の名称のサブグループがラジカルの結合点であり、例えば、置換基「アリール−Ｃ1-3−アルキル−」は、Ｃ1-3−アルキル基に結合しているアリール基を意味し、後者のアルキル基は、コアに、または置換基が結合している基に結合している。
【０１１３】
本発明の化合物が、化学名の形態で、式として図示されている場合、もし任意の矛盾が生じたら、式が優先するものとする。
アスタリスクは、結合を示す下位式において使用することができ、この結合は、定義の通りコア分子につながっている。
置換基の原子の命数法では、コアに最も近い、または置換基が結合している基に最も近い原子から出発する。
例えば、用語「３−カルボキシプロピル基」は、以下の置換基を表し、
【化４５】
2014516070.tif 000054
ここで、カルボキシ基は、プロピル基の第３の炭素原子に結合している。
【０１１４】
用語「１−メチルプロピル−」、「２，２−ジメチルプロピル−」または「シクロプロピルメチル−」基は、以下の基を表す。
【化４６】
2014516070.tif 000055
アスタリスクは、結合を示す下位式において使用することができ、この結合は、定義の通りコア分子につながっている。
基の定義において、用語「各Ｘ、ＹおよびＺ基は、〜で置換されていてもよい」等は、各基Ｘ、各基Ｙおよび各基Ｚが、それぞれ別個の基として、または構成された基のそれぞれ一部として、定義の通り置換され得ることを示す。例えば、定義「Ｒexは、Ｈ、Ｃ1-3−アルキル、Ｃ3-6−シクロアルキル、Ｃ3-6−シクロアルキル−Ｃ1-3−アルキルまたはＣ1-3−アルキル−Ｏ−を示し、各アルキル基は、１個または複数のＬexで置換されていてもよい」等は、アルキルという用語を含む前述の基のそれぞれにおいて、すなわち基Ｃ1-3−アルキル、Ｃ3-6−シクロアルキル−Ｃ1-3−アルキルおよびＣ1-3−アルキル−Ｏ−のそれぞれにおいて、アルキル部分が、定義の通りＬexで置換され得ることを意味する。
【０１１５】
具体的に示されない限り、本明細書および添付の特許請求の範囲を通して、所与の化学式または名称は、互変異性体ならびにすべての立体異性体、光学異性体および幾何異性体（例えば、鏡像異性体、ジアステレオマー、Ｅ／Ｚ異性体等）およびそのラセミ体、ならびに異なる割合の別個の鏡像異性体の混合物、ジアステレオマーの混合物、またはかかる異性体および鏡像異性体が存在する先の形態のいずれかの混合物、ならびに薬学的に許容されるその塩を含む塩、ならびに遊離化合物の溶媒和物または化合物の塩の溶媒和物を含む、例えば水和物などのその溶媒和物を包含するものとする。
句「薬学的に許容される」は、良好な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応または他の問題もしくは合併症なしにヒトおよび動物の組織に接触させて使用するのに適しており、妥当な損益比に見合う化合物、材料、組成物および／または剤形を指すために本明細書で用いられる。
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される塩」は、親化合物が、その酸塩または塩基塩を生成することによって修飾される、開示の化合物の誘導体を指す。
例えば、本発明の化合物を精製または単離するのに有用な酸の塩（例えばトリフルオロ酢酸塩）も、本発明の一部を構成する。
用語ハロゲンは、一般に、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を示す。
【０１１６】
ｎが整数１〜ｎである用語「Ｃ1-n−アルキル」（単独、または別のラジカルと組み合わせられる）は、１〜ｎ個のＣ原子を有する非環式の飽和した分岐または直鎖炭化水素ラジカルを示す。例えば、用語Ｃ1-5−アルキルは、ラジカルＨ3Ｃ−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ2−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ2−ＣＨ2−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ（ＣＨ3）−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ3）−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ2−、Ｈ3Ｃ−Ｃ（ＣＨ3）2−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ3）−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ2−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ2−ＣＨ2−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ2−Ｃ（ＣＨ3）2−、Ｈ3Ｃ−Ｃ（ＣＨ3）2−ＣＨ2−、Ｈ3Ｃ−ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ（ＣＨ3）−およびＨ3Ｃ−ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3）−を包含する。
ｎが整数１〜ｎである用語「Ｃ1-n−アルキレン」（単独、または別のラジカルと組み合わせられる）は、１〜ｎ個の炭素原子を含有する非環式の直鎖または分岐鎖の二価のアルキルラジカルを示す。例えば、用語Ｃ1-4−アルキレンには、−（ＣＨ2）−、−（ＣＨ2−ＣＨ2）−、−（ＣＨ（ＣＨ3））−、−（ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2）−、−（Ｃ（ＣＨ3）2）−、−（ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3））−、−（ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ2）−、−（ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ3））−、−（ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2）−、−（ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ3））−、−（ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ2−ＣＨ2）−、−（ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ2）−、−（ＣＨ2−Ｃ（ＣＨ3）2）−、−（Ｃ（ＣＨ3）2−ＣＨ2）−、−（ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ（ＣＨ3））−、−（ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3））−、−（ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3）−ＣＨ2）−、−（ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3））−、−（ＣＨＣＨ（ＣＨ3）2）−および−Ｃ（ＣＨ3）（ＣＨ2ＣＨ3）−が含まれる。
【０１１７】
用語「Ｃ2-n−アルケニル」は、少なくとも２つの炭素原子を有する「Ｃ1-n−アルキル」に関する定義において定義される基の炭素原子の少なくとも２つが、二重結合によって互いに結合している場合、その基に対して使用される。例えば、用語Ｃ2-3−アルケニルには、−ＣＨ＝ＣＨ2、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ3、−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ2が含まれる。
用語「Ｃ2-n−アルケニレン」は、少なくとも２つの炭素原子を有する「Ｃ1-n−アルキレン」に関する定義において定義される基の炭素原子の少なくとも２つが、二重結合によって互いに結合している場合、その基に対して使用される。例えば、用語Ｃ2-3−アルケニレンには、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ−が含まれる。
用語「Ｃ2-n−アルキニル」は、少なくとも２つの炭素原子を有する「Ｃ1-n−アルキル」に関する定義において定義される基の炭素原子の少なくとも２つが、三重結合によって互いに結合している場合、その基に対して使用される。例えば、用語Ｃ2-3−アルキニルには、−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ3、−ＣＨ2−Ｃ≡ＣＨが含まれる。
【０１１８】
用語「Ｃ2-n−アルキニレン」は、少なくとも２つの炭素原子を有する「Ｃ1-n−アルキレン」に関する定義において定義される基の炭素原子の少なくとも２つが、三重結合によって互いに結合している場合、その基に対して使用される。例えば、用語Ｃ2-3−アルキニレンには、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ2−、−ＣＨ2−Ｃ≡Ｃ−が含まれる。
用語「Ｃ3-n−カルボシクリル」は、単独で、または別のラジカルと組み合わせて使用される場合、３〜ｎ個のＣ原子を有する単環式、二環式または三環式の、飽和または不飽和の炭化水素ラジカルを示す。炭化水素ラジカルは、好ましくは、非芳香族である。好ましくは、３〜ｎ個のＣ原子は、１個または２個の環を形成する。二環式または三環式環系の場合、その環は、単結合によって互いに結合することができ、または縮合していてもよく、またはスピロ環系もしくは架橋環系を形成することができる。例えば、用語Ｃ3-10−カルボシクリルには、Ｃ3-10−シクロアルキル、Ｃ3-10−シクロアルケニル、オクタヒドロペンタレニル、オクタヒドロインデニル、デカヒドロナフチル、インダニル、テトラヒドロナフチルが含まれる。最も好ましくは、用語Ｃ3-n−カルボシクリルは、Ｃ3-n−シクロアルキル、特にＣ3-7−シクロアルキルを示す。
【０１１９】
ｎが整数４〜ｎである用語「Ｃ3-n−シクロアルキル」（単独、または別のラジカルと組み合わせられる）は、３〜ｎ個のＣ原子を含有する環式の飽和した非分岐の炭化水素ラジカルを示す。環式基は、単環、二環、三環またはスピロ環式、最も好ましくは単環式であってよい。かかるシクロアルキル基の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロドデシル、ビシクロ［３．２．１．］オクチル、スピロ［４．５］デシル、ノルピニル、ノルボニル、ノルカリル、アダマンチル等が含まれる。
二環式という用語は、スピロ環を含む。
ｎが整数３〜ｎである用語「Ｃ3-n−シクロアルケニル」（単独、または別のラジカルと組み合わせられる）は、少なくとも２つが二重結合によって互いに結合している３〜ｎ個のＣ原子を有する、環式の、不飽和であるが非芳香族の非分岐炭化水素ラジカルを示す。例えば、用語Ｃ3-7−シクロアルケニルには、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプテニル、シクロヘプタジエニルおよびシクロヘプタトリエニルが含まれる。
【０１２０】
用語「アリール」は、本明細書で単独で、または別のラジカルと組み合わせて使用される場合、６個の炭素原子を含有する炭素環式芳香族の単環式基を示し、この基は、芳香族、飽和または不飽和であり得る第２の５員または６員の炭素環式基にさらに縮合していてもよい。アリールには、それに限定されるものではないが、フェニル、インダニル、インデニル、ナフチル、アントラセニル、フェナントレニル、テトラヒドロナフチルおよびジヒドロナフチルが含まれる。より好ましくは、用語「アリール」は、本明細書で単独で、または別のラジカルと組み合わせて使用される場合、フェニルまたはナフチル、最も好ましくはフェニルを示す。
用語「ヘテロシクリル」は、Ｎ、ＯまたはＳ（Ｏ）r（ｒ＝０、１または２）から選択される１個または複数のヘテロ原子を含有し、カルボニル基をさらに有することができる、飽和または不飽和の単環、二環、三環またはスピロ炭素環式の、好ましくは単環、二環またはスピロ環式の環系を意味する。より好ましくは、用語「ヘテロシクリル」は、本明細書で単独で、または別のラジカルと組み合わせて使用される場合、Ｎ、ＯまたはＳ（Ｏ）r（ｒ＝０、１または２）から選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含有し、カルボニル基をさらに有することができる、飽和または不飽和の、さらにより好ましくは飽和の、単環、二環またはスピロ環式の環系を意味する。用語「ヘテロシクリル」は、すべての可能な異性体形態を含むものとする。かかる基の例には、アジリジニル、オキシラニル、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、アゼパニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラノニル、テトラヒドロピラノニル、ピロリジノニル、ピペリジノニル、ピペラジノニル、モルホリノニルが含まれる。
【０１２１】
したがって、用語「ヘテロシクリル」は、適切な価数が維持される限り、それぞれの形態が共有結合を介して任意の原子に結合することができるので、ラジカルとして図示されていない以下の例示的な構造を含む。
【０１２２】
【化４７】
2014516070.tif 000056
【０１２３】
【化４８】
2014516070.tif 000057
2014516070.tif 000058
【０１２４】
【化４９】
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2014516070.tif 000060
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【０１２５】
【化５０】
2014516070.tif 000062
2014516070.tif 000063
【０１２６】
用語「ヘテロアリール」は、Ｎ、ＯまたはＳ（Ｏ）r（ｒ＝０、１または２）から選択される１個または複数のヘテロ原子を含有する、単環式または多環式、好ましくは単環式または二環式の環系を意味し、この場合、ヘテロ原子の少なくとも１つは、芳香族環の一部であり、前記環系は、カルボニル基を有することができる。より好ましくは、用語「ヘテロアリール」は、本明細書で単独で、または別のラジカルと組み合わせて使用される場合、Ｎ、ＯまたはＳ（Ｏ）r（ｒ＝０、１または２）から選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含有する、単環式または二環式の環系を意味し、この場合、ヘテロ原子の少なくとも１つは、芳香族環の一部であり、前記環系は、カルボニル基を有することができる。用語「ヘテロアリール」は、すべての可能な異性体形態を含むものとする。
【０１２７】
したがって、用語「ヘテロアリール」は、適切な価数が維持される限り、それぞれの形態が共有結合を介して任意の原子に結合することができるので、ラジカルとして図示されていない以下の例示的な構造を含む。
【０１２８】
【化５１】
2014516070.tif 000064
2014516070.tif 000065
【０１２９】
【化５２】
2014516070.tif 000066
【０１３０】
前述の用語の多くは、式または基の定義において繰り返して使用することができ、各場合、前述の意味の１つを互いに独立に有することができる。
【０１３１】
薬理学的活性
本発明の化合物の活性は、以下のアッセイを使用して実証することができる。
本発明の式Ｉの化合物は、Ｇタンパク質共役受容体ＧＰＲ１１９の活性をモジュレートする。ＧＰＲ１１９の活性化および細胞内ｃＡＭＰ濃度の刺激に対する化合物の効果は、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ製のＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ  ｃＡＭＰアッセイキット（Ｃａｔ．Ｎｏ．＃６７６０６２５Ｒ）を使用して決定される。
【０１３２】
ＭＩＮ６細胞［Miyazaki J et al. Endocrinology. 1990 Jul;127(1):126-32］に、ヒトＧＰＲ１１９ｃＤＮＡ用の発現ベクター（Ａｃｃ．Ｎｏ．ＮＰ＿８４８５６６）を安定にトランスフェクトする。Ｍｉｎ−６／ｈＧＰＲ１１９細胞を、ＤＭＥＭ、１０％ＦＢＳ、５０μＭのβ−メルカプトエタノール、０．３ｍｇ／ｍＬのＧｅｎｉｔｉｃｉｎ、２ｍＭのＧｌｕｔａＭＡＸ中、３７℃、５％ＣＯ２で培養する。アッセイのために、細胞をＯｐｔｉｐｌａｔｅｓ（白色、３８４ウェル、１６０Ｗ−バーコード化、ＴＣ、無菌、蓋付き、Ｃａｔ．Ｎｏ．＃６００７６８８（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）、細胞１００００個／ウェル、５０μｌ）に播種する。次に、蓋で覆ったプレートを、３７℃／５％ＣＯ2で２４時間インキュベートする。培地をウェルから完全に吸引した後、試験化合物１０μｌを添加し、化合物を、刺激緩衝液（１４０ｍＭのＮａＣｌ、３．６ｍＭのＫＣｌ、０．５ｍＭのＮａＨ2ＰＯ4、０．５ｍＭのＭｇＳＯ4、１．５ｍＭのＣａＣｌ2、１０ｍＭのＨｅｐｅｓ、５ｍＭのＮａＨＣＯ3（ｐＨ７．４）、０．５ｍＭのＩＢＭＸおよび０．１％ＢＳＡ、最終的なＤＭＳＯ濃度は１％である）を使用して希釈する。室温（約２０℃）で４５分間インキュベートした後、ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ  ｃＡＭＰアッセイキット（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ製のＣａｔ．Ｎｏ．＃６７６０６２５Ｒ）を使用してｃＡＭＰ濃度を決定する。ビオチン−ｃＡＭＰ（溶解緩衝液（５ｍＭのＨｅｐｅｓ（ｐＨ７．４）、０．１％ＢＳＡ、０．５％Ｔｗｅｅｎ）中、最終濃度１Ｕ／ウェル）１０μｌおよびＢｅａｄ溶液（溶解緩衝液中、最終濃度１Ｕ／ウェル）１０μＬを添加する。プレートを、室温でさらに２時間インキュベートする。ｃＡＭＰ標準曲線を使用して、ｃＡＭＰ濃度をＡｌｐｈａ  Ｓｃｒｅｅｎ計数から算出する。データ分析は、適切なソフトウェア（Ｇｒａｐｈｐａｄ  Ｐｒｉｓｍ）を使用して、ＥＣ50値および陽性対照に基づく最大値を算出することによって実施する。本発明の化合物は、細胞内ｃＡＭＰレベルを、３〜５の範囲で増大する。
【０１３３】
本発明の化合物は、一般に、約１ｎＭ〜約１０μＭ、好ましくは１ｎＭ〜１μＭの範囲、好ましくは１μＭ未満、特に好ましくは５００ｎＭ未満、特に最も好ましくは１００ｎＭ未満のＥＣ50値を有する。
【０１３４】
本発明の化合物のＥＣ50値（ｃＡＭＰアッセイ）を、以下の表に示す。化合物番号は、実験部分の例の番号に相当する。
【表２】
2014516070.tif 000067
【０１３５】
あるいは、ＧＰＲ１１９の活性化に対する化合物の効果を、以下の通りにして決定する。
ヒトＧＰＲ１１９受容体を発現する細胞からのｃＡＭＰの蓄積の定量的検出は、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ製ＬＡＮＣＥ  ｃＡＭＰ−３８４キット（Ｃａｔ＃ＡＤ０２６４）を製造業者のプロトコルに従って使用して達成した。簡潔には、アッセイツールとしてヒトＧＰＲ１１９受容体の突然変異型（メチオニン１がアミノ酸配列ＭＫＴＩＩＡＬＳＹＩＦＣＬＶＦＡＤＹＫＤＤＤＤＡで置き換えられ、Ｔ３２７およびＳ３２９がアラニンに変化している；配列番号１）を安定に発現するＨＥＫ２９３細胞を、細胞培地（ＤＭＥＭ、１０％熱失活ウシ胎児血清、５０Ｉ．Ｕ．／ｍＬのペニシリン、５０μｇ／ｍＬのストレプトマイシン、１０ｍＭのＨＥＰＥＳ、２０μｇ／ｍＬのＧ４１８硫酸塩）において、５０〜７０％の集密度まで増殖させる。アッセイ当日、ＧＰＲ１１９安定ＨＥＫ２９３細胞を、組織培養プレートから取り除き、１ウェル当たり細胞１０００個を、様々な濃度の試験化合物と共に３７℃で２０分間インキュベートする。次に、ｃＡＭＰ特異的抗体を含有する検出用緩衝液（５０ｍＭのＨＥＰＥＳ、１０ｍＭの塩化カルシウム、０．３５％トリトンＸ−１００、１ｍｇ／ｍＬのＢＳＡ）を、すべてのウェルに添加し、暗室中、室温で１０分間静置して、平衡化する。平衡化の後、ユーロピウム標識ｃＡＭＰトレーサー複合体を含有する検出用緩衝液を、すべてのウェルに添加し、室温で１時間かけて反応させる。１時間後、結合したユーロピウム標識ｃＡＭＰトレーサーを、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｅｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダーを使用して測定する。各ウェルで生じたｃＡＭＰの量を、標準曲線から導出する。ある範囲の作動薬濃度にわたり（３０μＭ〜１００ｐＭの範囲にわたる１２点）、ｃＡＭＰ値の非線形回帰分析を使用して、ＥＣ50を決定する。
【０１３６】
本発明の化合物のＥＣ50値（すぐ前に述べた通り決定した）を、以下の表に示す。化合物番号は、実験部分の例の番号に相当する。
【表３】
2014516070.tif 000068
【０１３７】
本発明の一般式Ｉの化合物（対応するその塩を含む）は、Ｇタンパク質共役受容体ＧＰＲ１１９の活性、特に作動薬活性をモジュレートするそれらの能力を考慮すると、Ｇタンパク質共役受容体ＧＰＲ１１９の活性化によって影響を受け得るまたは媒介されるすべての疾患または状態を治療するのに理論的に適している。
したがって、本発明は、医薬品としての一般式Ｉの化合物に関する。
さらに、本発明は、患者、好ましくはヒトにおけるＧタンパク質共役受容体ＧＰＲ１１９の活性化によって媒介される疾患または状態を治療および／または予防するために、本発明の一般式Ｉの化合物または医薬組成物を使用することに関する。
さらに別の態様では、本発明は、哺乳動物のＧタンパク質共役受容体ＧＰＲ１１９の活性化によって媒介される疾患または状態を治療する方法であって、哺乳動物のＧタンパク質共役受容体ＧＰＲ１１９の活性化によって媒介される疾患または状態の治療を必要としている患者、好ましくはヒトに、治療有効量の本発明の化合物または医薬組成物を投与するステップを含む、方法に関する。
【０１３８】
Ｇタンパク質共役受容体ＧＰＲ１１９の作動薬によって媒介される疾患および状態は、代謝性疾患または状態を包含する。
一態様によれば、本発明の化合物および医薬組成物は、特に糖尿病、特に２型糖尿病、１型糖尿病、糖尿病合併症（例えば、網膜症、腎症または神経障害、糖尿病性足病変、潰瘍または大血管障害など）、代謝性アシドーシスまたはケトーシス、反応性低血糖、高インスリン血症、グルコース代謝障害、インスリン抵抗性、メタボリック症候群、異なる起源の脂質異常症、アテローム性動脈硬化症および関連疾患、肥満、高血圧、慢性心不全、浮腫および高尿酸血症を治療するのに適している。
本発明の化合物および医薬組成物はまた、例えば膵ベータ細胞のアポトーシスまたは壊死などのベータ細胞変性を予防するのに適している。本発明の化合物および医薬組成物はまた、膵臓細胞の機能性を改善または修復するのに適しており、膵ベータ細胞の数およびサイズを増大するのにも適している。
【０１３９】
したがって、別の態様によれば、本発明は、患者の代謝性疾患の進行を予防、遅延、緩徐し、かつ／または該疾患を治療し、特に血糖コントロールおよび／またはベータ細胞機能を改善するのに使用するための、本発明の式Ｉの化合物および医薬組成物に関する。
別の態様では、本発明は、２型糖尿病、体重過多、肥満、糖尿病合併症および関連する病理的状態の進行を予防、遅延、緩徐し、かつ／またはそれらを治療するのに使用するための、本発明の式Ｉの化合物および医薬組成物に関する。
さらに、本発明の化合物および医薬組成物は、以下の治療方法の１つまたは複数において使用するのに適している。
−例えば１型糖尿病、２型糖尿病、不十分な耐糖能、インスリン抵抗性、高血糖症、高脂血症、高コレステロール血症、脂質異常症、シンドロームＸ、メタボリック症候群、肥満、高血圧、慢性全身炎症、網膜症、神経障害、腎症、アテローム性動脈硬化症、内皮機能障害または骨関連疾患（骨粗鬆症、関節リウマチまたは変形性関節症など）などの代謝性疾患の進行を予防、遅延、緩徐し、またはそれらの疾患を治療する方法、
−血糖コントロールを改善し、かつ／または空腹時血糖値、食後の血糖値および／もしくはグリコシル化ヘモグロビンＨｂＡ１ｃを低減する方法、
−耐糖能破壊、インスリン抵抗性および／またはメタボリック症候群が２型糖尿病に進行するのを予防、遅延、緩徐または逆行させる方法、
−例えば、網膜症、腎症または神経障害、糖尿病性足病変、潰瘍または大血管障害などの糖尿病合併症の中から選択される状態または疾患の進行を予防、遅延、緩徐し、またはその状態もしくは疾患を治療する方法、
−体重を低減し、または体重増加を予防し、または体重減少を援助する方法、
−膵ベータ細胞の分解を予防もしくは治療し、かつ／または膵ベータ細胞の機能性を改善かつ／もしくは修復し、かつ／または膵インスリン分泌の機能性を修復する方法、
−インスリン感受性を維持かつ／もしくは改善し、かつ／または高インスリン血症および／もしくはインスリン抵抗性を予防もしくは治療する方法。
【０１４０】
特に、本発明の化合物および医薬組成物は、肥満、糖尿病（１型および２型糖尿病を含む、好ましくは２型糖尿病）および／または糖尿病合併症（例えば、網膜症、腎症または神経障害、糖尿病性足病変、潰瘍または大血管障害など）の治療に適している。
本発明の化合物は、特に、２型糖尿病を治療するのに最も適している。
１日に適用できる一般式Ｉの化合物の用量範囲は、通常、患者の体重１ｋｇ当たり０．００１〜１０ｍｇ、例えば０．０１〜８ｍｇである。各投与量単位は、好都合には、０．１〜１０００ｍｇ、例えば０．５〜５００ｍｇを含有することができる。
実際の治療有効量または治療投与量は、当然のことながら、患者の年齢および体重、投与経路、ならびに疾患の重症度などの当業者に公知の因子に応じて変わることになる。いずれの場合も、化合物または組成物は、患者の独自の状態に基づいて治療有効量を送達できる投与量および方式で投与されることになる。
本発明の化合物、１種または複数の追加の治療剤との任意の組合せを含む組成物は、経口、経皮、吸入、非経口または舌下経路によって投与することができる。可能な投与方法の中でも、経口または静脈内投与が好ましい。
【０１４１】
医薬組成物
式Ｉの化合物を、任意選択により１種または複数のさらなる治療剤と組み合わせて投与するのに適した調製物は、当業者には明らかであり、それには、例えば錠剤、丸剤、カプセル、坐剤、ロゼンジ剤、トローチ剤、溶液、シロップ、エリキシル剤、サシェ、注射可能な剤形、吸入剤および散剤等が含まれる。経口製剤、特に、例えば錠剤またはカプセルなどの固体形態が好ましい。薬学的に活性な化合物（複数可）の含量は、有利には、組成物全体の０．１〜９０重量％、例えば１〜７０重量％の範囲である。
適切な錠剤は、例えば、式Ｉの１種または複数の化合物を、公知の賦形剤、例えば不活性な希釈剤、担体、崩壊剤、補助剤、界面活性剤、結合剤および／または滑沢剤と混合することによって得ることができる。錠剤は、いくつかの層からなることもできる。所望の調製物に適した特定の賦形剤、担体および／または希釈剤は、当業者にはその専門知識に基づいてよく知られているであろう。好ましいのは、所望の特定の製剤および投与方法に適したものである。本発明の調製物または製剤は、当業者によく知られているそれ自体公知の方法を使用して、例えば、本発明の式Ｉの少なくとも１種の化合物、またはかかる化合物の薬学的に許容される塩、ならびに１種または複数の賦形剤、担体および／または希釈剤を混合し、または組み合わせることなどによって、調製することができる。
【０１４２】
併用療法
本発明の化合物はさらに、１種または複数の、好ましくは１種の追加の治療剤と組み合わせることができる。一実施形態によれば、追加の治療剤は、特に、例えば糖尿病、肥満、糖尿病性合併症、高血圧、高脂血症などの代謝性疾患または状態に関連する、本明細書で先に記載した疾患または状態の治療に有用な治療剤の群から選択される。かかる組合せに適した追加の治療剤には、特に、例えば前述の徴候の１つに関して、１種もしくは複数の活性物質の治療効果を増強し、かつ／または１種もしくは複数の活性物質の投与量を低減することができる治療剤が含まれる。
したがって、本発明の化合物は、抗糖尿病薬、体重過多および／または肥満を治療するための薬剤、ならびに高血圧、心不全および／またはアテローム性動脈硬化症を治療するための薬剤からなる群から選択される１種または複数の追加の治療剤と組み合わせることができる。
【０１４３】
抗糖尿病薬は、例えば、メトホルミン、スルホニル尿素、ナテグリニド、レパグリニド、チアゾリジンジオン、ＰＰＡＲ−（アルファ、ガンマまたはアルファ／ガンマ）作動薬またはモジュレーター、アルファ−グルコシダーゼ阻害剤、ＤＰＰＩＶ阻害剤、ＳＧＬＴ２−阻害剤、インスリンおよびインスリン類似体、ＧＬＰ−１およびＧＬＰ−１類似体またはアミリンおよびアミリン類似体、ｃｙｃｌｏｓｅｔ、１１β−ＨＳＤ１阻害剤である。他の適切な組合せパートナーは、タンパク質チロシンホスファターゼ１の阻害剤、肝臓におけるグルコース生成の調節解除に影響を及ぼす物質、例えばグルコース−６−ホスファターゼもしくはフルクトース−１，６−ビスホスファターゼ、グリコーゲンホスホリラーゼの阻害剤、ホスホエノールピルビン酸カルボキシキナーゼ、グリコーゲン合成酵素キナーゼもしくはピルビン酸デヒドロキナーゼのグルカゴン受容体拮抗薬および阻害剤、アルファ２拮抗薬、ＣＣＲ−２拮抗薬、またはグルコキナーゼ活性化因子などである。例えばＨＭＧ−ＣｏＡ−還元酵素阻害剤、フィブレート系薬剤、ニコチン酸およびその誘導体、ＰＰＡＲ−（アルファ、ガンマまたはアルファ／ガンマ）作動薬またはモジュレーター、ＰＰＡＲ−デルタ作動薬、ＡＣＡＴ阻害剤またはコレステロール吸収阻害剤、例えば胆汁酸結合物質、例えば回腸胆汁酸輸送の阻害剤、ＭＴＰ阻害剤またはＨＤＬ増大化合物、例えばＣＥＴＰ阻害剤またはＡＢＣ１制御因子などの、１種または複数の脂質低下剤も、組合せパートナーとして適している。
【０１４４】
体重過多および／または肥満の治療のための治療剤は、例えばカンナビノイド１受容体の拮抗薬、ＭＣＨ−１受容体拮抗薬、ＭＣ４受容体作動薬、ＮＰＹ５またはＮＰＹ２拮抗薬、β３−作動薬、レプチンまたはレプチン模倣薬、５ＨＴ２ｃ受容体の作動薬である。
高血圧、慢性心不全および／またはアテローム性動脈硬化症の治療のための治療剤は、例えばＡ−ＩＩ拮抗薬またはＡＣＥ阻害剤、ＥＣＥ阻害剤、利尿剤、β−遮断薬、Ｃａ−拮抗薬、中枢性降圧薬、アルファ−２−アドレナリン受容体の拮抗薬、中性エンドペプチダーゼの阻害剤、血小板凝集阻害剤等であり、またはその組合せが適している。アンギオテンシンＩＩ受容体拮抗薬は、好ましくは、高血圧および糖尿病の合併症の治療または予防のために、しばしばヒドロクロロチアジドなどの利尿剤と組み合わせて使用される。
【０１４５】
前述の組合せパートナーの投与量は、通常、普通に推奨される最低用量の１／５から、最大で普通に推奨される用量の１／１までである。
好ましくは、任意選択により１種または複数の追加の治療剤と組み合わされる本発明の化合物および／または本発明の化合物を含む医薬組成物は、運動および／または食事と併せて投与される。
したがって、別の態様では、本発明は、Ｇタンパク質共役受容体ＧＰＲ１１９の活性化によって影響を受け得る、または媒介される疾患または状態、特に本明細書で先および以下に記載される疾患または状態を治療するために、本発明の化合物を、本明細書で先および以下に記載の１種または複数の追加の治療剤と組み合わせて使用することに関する。
さらに別の態様では、本発明は、Ｇタンパク質共役受容体ＧＰＲ１１９の活性化によって媒介される疾患または状態の治療を必要としている患者、好ましくはヒトに、治療有効量の本発明の化合物を、本明細書で先および以下に記載の治療有効量の１種または複数の追加の治療剤と組み合わせて投与するステップを含む、該患者のＧタンパク質共役受容体ＧＰＲ１１９の活性化によって媒介される疾患または状態を治療する方法に関する。
【０１４６】
本発明の化合物を、追加の治療剤と組み合わせて使用することは、同時にまたは時差を設けて行うことができる。
本発明の化合物および１種または複数の追加の治療剤は、両方が１つの製剤、例えば錠剤もしくはカプセル剤中に一緒に存在してもよいし、２つの同一のもしくは異なる製剤中に、例えばいわゆるキットオブパーツとして別個に存在してもよい。
結果的に別の態様では、本発明は、本発明の化合物、ならびに本明細書で先および以下に記載の１種または複数の追加の治療剤を含み、それらを１種または複数の不活性な担体および／または希釈剤と一緒に含んでいてもよい医薬組成物に関する。
本発明の他の特徴および利点は、例えば本発明の原則を例示する、以下のより詳細な例から明らかとなろう。
【実施例】
【０１４７】
前置き：
通例、調製した化合物について、1Ｈ−ＮＭＲおよび／または質量スペクトルを得た。Ｒf値は、Ｍｅｒｃｋシリカゲル６０Ｆ254プレートおよび２５４ｎｍのＵＶ光を使用して決定する。用語「周囲温度」および「室温」は、交換可能に使用され、約２０℃の温度を示す。
生成物の特徴を決定するために用いた分析的なＨＰＬＣおよびＳＦＣパラメータ（ＴＦＡはトリフルオロ酢酸を示す）。
【０１４８】
【表４】
2014516070.tif 000069
【０１４９】
【表５】
2014516070.tif 000070
【０１５０】
【表６】
2014516070.tif 000071
【０１５１】
【表７】
2014516070.tif 000072
【０１５２】
【表８】
2014516070.tif 000073
【０１５３】
【表９】
2014516070.tif 000074
【０１５４】
【表１０】
2014516070.tif 000075
【０１５５】
【表１１】
2014516070.tif 000076
【０１５６】
【表１２】
2014516070.tif 000077
【０１５７】
【表１３】
2014516070.tif 000078
【０１５８】
【表１４】
2014516070.tif 000079
【０１５９】
【表１５】
2014516070.tif 000080
【０１６０】
中間体１
１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デカン−８−カルボニトリル
【化５３】
2014516070.tif 000081
ブロモニトリル（１１．１２ｇ）を、ジクロロメタン（１２５ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（１２５ｍＬ）中、１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デカン（１０．００ｇ）およびエチルジイソプロピルアミン（５９．９２ｍＬ）の混合物に添加する。反応混合物を終夜室温で撹拌する。水を加え、有機相を分離し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、減圧下で濃縮して、標題化合物を得る。ＴＬＣ：ｒf＝０．８０（酸化アルミニウム、酢酸エチル／石油エーテル３：１）、質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝１６９［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１６１】
中間体２
８−（３−フェニル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デカン
【化５４】
2014516070.tif 000082
テトラヒドロフラン（１８．００ｍＬ）中塩化亜鉛の０．５Ｍ溶液を、酢酸エチル（２０ｍＬ）中Ｎ−ヒドロキシ−ベンズアミジン（８１７ｍｇ）および１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デカン−８−カルボニトリル（１．００ｇ）の混合物に、室温で滴下添加する。反応混合物を５０℃で３時間撹拌し、室温に冷却する。沈殿物を濾別し、エタノール（１０ｍＬ）および氷酢酸（５ｍＬ）の混合物中で１００℃にして１時間加熱する。溶媒を蒸発させ、粗生成物をＨＰＬＣによって精製する。ＴＬＣ：ｒf＝０．８８（シリカゲル、ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ９：１）、質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２８８［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１６２】
中間体３
１−（３−フェニル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−オン
【化５５】
2014516070.tif 000083
８−（３−フェニル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デカン（６６０ｍｇ）、ＨＣｌ濃縮水溶液（５ｍＬ）および水（５ｍＬ）の混合物を終夜室温で保持する。混合物を、アンモニア濃縮水溶液で塩基性にし、沈殿物を濾別し、ジクロロメタンに溶解する。得られた溶液をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、減圧下で濃縮して、標題化合物を得る。ＴＬＣ：ｒf＝０．３３（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル２：１）、質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２４４［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１６３】
中間体４
シクロプロピル−［１−（３−フェニル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イル］−アミン
【０１６４】
【化５６】
2014516070.tif 000084
ジクロロメタン（７ｍＬ）中、１−（３−フェニル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−オン（４００ｍｇ）、シクロプロピルアミン（１２０μＬ）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４２０ｍｇ）および氷酢酸（０．２０ｍＬ）の混合物を、室温で２日間撹拌する。ジクロロメタンを添加し、混合物をＫ2ＣＯ3水溶液で洗浄する。有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、減圧下で濃縮して、標題化合物を得る。ＴＬＣ：ｒf＝０．３０（シリカゲル、ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ９５：５）、質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２８５［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１６５】
中間体５
４−［（２−クロロ−ピリミジン−５−カルボニル）−シクロプロピル−アミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化５７】
2014516070.tif 000085
テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中、２−クロロピリミジン−５−カルボン酸（２．００ｇ）、エチルジイソプロピルアミン（６．３９ｍＬ）、およびクロロ−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルホルムアミジニウムヘキサフルオロホスフェート（４．２１ｇ）の混合物を室温で４５分間撹拌した後、４−シクロプロピルアミノ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．９４ｇ）を添加する。生成した混合物を室温で１時間撹拌する。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物をＨＰＬＣ（Ｈ2Ｏ／ＭｅＯＨ／ＴＦＡ）によって精製する。ＬＣ（方法３）：ｔR＝１．８９分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝３８１／３８３（Ｃｌ）［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１６６】
中間体６
２−（６−エトキシ−ピリジン−３−イル）−ピリミジン−５−カルボン酸シクロプロピル−ピペリジン−４−イル−アミド
【化５８】
2014516070.tif 000086
Ｎａ2ＣＯ3水溶液（２Ｍ、１．０５ｍＬ）およびＰｄ（ＰＰｈ3）2Ｃｌ2（２２ｍｇ）を、１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）およびメタノール（１０ｍＬ）中、４−［（２−クロロ−ピリミジン−５−カルボニル）−シクロプロピル−アミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４００ｍｇ）および２−エトキシ−５−ピリジンボロン酸（３５１ｍｇ）の混合物にアルゴン雰囲気下で添加する。反応混合物を終夜８０℃で撹拌する。室温に冷却した後、溶媒を蒸発させ、残留物をジクロロメタンおよび水と混合する。水相をジクロロメタンで抽出し、混合有機相を乾燥させ、減圧下で濃縮する。粗生成物をジクロロメタンに溶解し、トリフルオロ酢酸を添加する。混合物を室温で１時間撹拌し、減圧下で濃縮する。粗生成物をＨＰＬＣによって精製して（ＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏ／ＴＦＡ）、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得る。ＬＣ（方法４）：ｔR＝０．９９分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝３６８［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１６７】
中間体７
２−（４−シアノ−３−フルオロ−フェニル）−ピリミジン−５−カルボン酸シクロプロピル−ピペリジン−４−イル−アミド
【化５９】
2014516070.tif 000087
標題化合物を、中間体６において記載した手順に類似の手順に従って、４−［（２−クロロ−ピリミジン−５−カルボニル）−シクロプロピル−アミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび４−シアノ−３−フルオロフェニルボロン酸から調製する。ＬＣ（方法４）：ｔR＝０．９７分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝３６６［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１６８】
中間体８
２−（４−シアノメチル−フェニル）−ピリミジン−５−カルボン酸シクロプロピル−ピペリジン−４−イルアミド
【化６０】
2014516070.tif 000088
標題化合物を、中間体６において記載した手順に類似の手順に従って、４−［（２−クロロ−ピリミジン−５−カルボニル）−シクロプロピル−アミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび（４−シアノメチルフェニル）ボロン酸から調製する。ＬＣ（方法４）：ｔR＝０．８５分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝３６２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１６９】
中間体９
４−［（６−ブロモ−ピリジン−３−カルボニル）−シクロプロピル−アミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０１７０】
【化６１】
2014516070.tif 000089
２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（２．８０ｇ）を、氷浴内で冷却したＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５ｍＬ）中、６−ブロモ−ニコチン酸（１．８５ｇ）およびトリエチルアミン（１．２８ｍＬ）の混合物に添加する。混合物を３０分間撹拌した後、４−シクロプロピルアミノ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．００ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液を添加する。生成した混合物を終夜室温で撹拌する。水および酢酸エチルを添加し、有機相を分離し、水、１ＮのＮａＯＨ水溶液、およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させる。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物をジイソプロピルエーテルと共に粉砕して、標題化合物を得る。ＬＣ（方法５）：ｔR＝１．５９分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４２４／４２６（Ｂｒ）［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１７１】
中間体１０
４−｛シクロプロピル−［６−（４−メタンスルホニル−フェニル）−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化６２】
2014516070.tif 000090
２ＭのＮａ2ＣＯ3水溶液（８．２６ｍＬ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中、４−［（６−ブロモ−ピリジン−３−カルボニル）−シクロプロピル−アミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５００ｍｇ）および４−（メタンスルホニル）フェニルボロン酸（２５９ｍｇ）の混合物に添加する。アルゴンで混合物を１０分間スパージし、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］ジクロロパラジウムジクロロメタン錯体（９６ｍｇ）を添加する。生成した混合物を９０℃で６時間撹拌する。室温に冷却した後、水（５０ｍＬ）を添加し、水相を酢酸エチルで抽出する。有機相をＭｇＳＯ4で乾燥させ、溶媒を蒸発させ、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにかけて（酢酸エチル／シクロヘキサン３：１→１：０）、標題化合物を得る。ＬＣ（方法６）：ｔR＝１．１７分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５００［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１７２】
中間体１１
Ｎ−シクロプロピル−６−（４−メタンスルホニル−フェニル）−Ｎ−ピペリジン−４−イル−ニコチンアミド
【化６３】
2014516070.tif 000091
ジクロロメタン中トリフルオロ酢酸で処理することによって、標題化合物を４−｛シクロプロピル−［６−（４−メタンスルホニル−フェニル）−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから調製する。ＬＣ（方法６）：ｔR＝０．７０分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４００［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１７３】
中間体１２
Ｎ−（１−シアノ−ピペリジン−４−イル）−Ｎ−シクロプロピル−６−（４−メタンスルホニル−フェニル）−ニコチンアミド
【化６４】
2014516070.tif 000092
ブロモニトリル（４４ｍｇ）を、Ｎ−シクロプロピル−６−（４−メタンスルホニル−フェニル）−Ｎ−ピペリジン−４−イル−ニコチンアミド（１１１ｍｇ）およびエチルジイソプロピルアミン（２３８μＬ）のジクロロメタン（２．５ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（２．５ｍＬ）溶液に添加する。反応混合物を２日間室温で撹拌した後、水および酢酸エチルを添加する。有機相を分離し、水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、減圧下で濃縮する。粗生成物を、さらなる精製なしに次の反応ステップで使用する。ＬＣ（方法７）：ｔR＝０．８７分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４２５［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１７４】
中間体１３
２−（６−エトキシ−ピリジン−３−イル）−ピリミジン−５−カルボン酸（１−シアノ−ピペリジン−４−イル）−シクロプロピル−アミド
【化６５】
2014516070.tif 000093
標題化合物を、中間体１２において記載した手順に類似の手順に従って、２−（６−エトキシ−ピリジン−３−イル）−ピリミジン−５−カルボン酸シクロプロピル−ピペリジン−４−イル−アミドから調製する。ＬＣ（方法３）：ｔR＝１．８９分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝３９３［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１７５】
中間体１４
２−（４−シアノメチル−フェニル）−ピリミジン−５−カルボン酸（１−シアノ−ピペリジン−４−イル）−シクロプロピル−アミド
【化６６】
2014516070.tif 000094
標題化合物を、中間体１２において記載した手順に類似の手順に従って、２−（４−シアノメチル−フェニル）−ピリミジン−５−カルボン酸シクロプロピル−ピペリジン−４−イルアミドから調製する。ＬＣ（方法３）：ｔR＝１．６６分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝３８７［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１７６】
中間体１５
２−（４−シアノ−３−フルオロ−フェニル）−ピリミジン−５−カルボン酸（１−シアノ−ピペリジン−４−イル）−シクロプロピル−アミド
【化６７】
2014516070.tif 000095
標題化合物を、中間体１２において記載した手順に類似の手順に従って、２−（４−シアノ−３−フルオロ−フェニル）−ピリミジン−５−カルボン酸シクロプロピル−ピペリジン−４−イル−アミドから調製する。ＬＣ（方法３）：ｔR＝１．８５分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝３９１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１７７】
中間体１６
４−［シクロプロピル−（２−イミダゾール−１−イル−ピリミジン−５−カルボニル）−アミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化６８】
2014516070.tif 000096
Ｎ−メチル−２−ピロリジノン（１０ｍＬ）中、４−［（２−クロロ−ピリミジン−５−カルボニル）−シクロプロピル−アミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３．００ｇ）、エチルジイソプロピルアミン（１．９７ｍＬ）および１Ｈ−イミダゾール（５２０ｍｇ）の混合物を終夜１００℃で撹拌する。室温に冷却した後、水を添加し、沈殿物を濾別し、乾燥させる。ＬＣ（方法９）：ｔR＝１．２９分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４１３［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１７８】
中間体１７
２−イミダゾール−１−イル−ピリミジン−５−カルボン酸シクロプロピル−ピペリジン−４−イル−アミド
【化６９】
2014516070.tif 000097
ジクロロメタン中トリフルオロ酢酸で処理することによって、標題化合物を４−［シクロプロピル−（２−イミダゾール−１−イル−ピリミジン−５−カルボニル）−アミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから調製する。ＬＣ（方法１０）：ｔR＝０．６８分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝３１３［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１７９】
中間体１８
４−｛シクロプロピル−［２−（４−メタンスルホニル−フェニル）−ピリミジン−５−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化７０】
2014516070.tif 000098
標題化合物を、中間体６において記載した手順に類似の手順に従って、４−［（２−クロロ−ピリミジン−５−カルボニル）−シクロプロピル−アミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび４−（メタンスルホニル）フェニルボロン酸から調製する。ＬＣ（方法１０）：ｔR＝１．９２分；質量スペクトル（ＥＳＩ-）：ｍ／ｚ＝５４５［Ｍ＋ＨＣＯＯ］-。
【０１８０】
中間体１９
２−（４−メタンスルホニル−フェニル）−ピリミジン−５−カルボン酸シクロプロピル−ピペリジン−４−イル−アミド
【化７１】
2014516070.tif 000099
ジクロロメタン中トリフルオロ酢酸で処理することによって、標題化合物を４−｛シクロプロピル−［２−（４−メタンスルホニル−フェニル）−ピリミジン−５−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから調製する。ＬＣ（方法１０）：ｔR＝１．２０分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４０１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１８１】
中間体２０
２−（２−メチル−イミダゾール−１−イル）−ピリミジン−５−カルボン酸シクロプロピル−ピペリジン−４−イル−アミド
【化７２】
2014516070.tif 000100
標題化合物を、中間体１６および中間体１７において記載した手順に類似の手順に従って、４−［（２−クロロ−ピリミジン−５−カルボニル）−シクロプロピル−アミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび２−メチル−１Ｈ−イミダゾールから調製する。ＬＣ（方法１０）：ｔR＝０．５６分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝３２７［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１８２】
中間体２１
２−（２−エチル−イミダゾール−１−イル）−ピリミジン−５−カルボン酸シクロプロピル−ピペリジン−４−イル−アミド
【化７３】
2014516070.tif 000101
標題化合物を、中間体１６および中間体１７において記載した手順に類似の手順に従って、４−［（２−クロロ−ピリミジン−５−カルボニル）−シクロプロピル−アミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび２−エチル−１Ｈ−イミダゾールから調製する。ＬＣ（方法１０）：ｔR＝０．５６分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝３４１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１８３】
中間体２２
２−（４−メタンスルホニル−フェニル）−ピリミジン−５−カルボン酸（１−シアノ−ピペリジン−４−イル）−シクロプロピル−アミド
【化７４】
2014516070.tif 000102
標題化合物を、中間体１２において記載した手順に類似の手順に従って、２−（４−メタンスルホニル−フェニル）−ピリミジン−５−カルボン酸シクロプロピル−ピペリジン−４−イル−アミドから調製する。ＬＣ（方法１０）：ｔR＝１．５８分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４２６［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１８４】
中間体２３
８−（５−エチル−ピリミジン−２−イル）−１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デカン
【０１８５】
【化７５】
2014516070.tif 000103
テトラヒドロフラン（６０ｍＬ）中、１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デカン（１１．０８ｍＬ）、２−クロロ−５−エチルピリミジン（７．５０ｍＬ）、およびエチルジイソプロピルアミン（１５．５０ｍＬ）の混合物を３０分間加熱還流させる。室温に冷却した後、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、０．１Ｍクエン酸およびブラインで洗浄する。水相を１ＭのＮａＯＨ水溶液で塩基性化し、ジクロロメタンで抽出する。混合有機相をＭｇＳＯ4で乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させて、標題化合物を得る。ＬＣ（方法１１）：ｔR＝１．１０分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２５０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１８６】
中間体２４
１−（５−エチル−ピリミジン−２−イル）−ピペリジン−４−オン
【化７６】
2014516070.tif 000104
標題化合物を、中間体３において記載した手順に類似の手順に従って、８−（５−エチル−ピリミジン−２−イル）−１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デカンから調製する。ＬＣ（方法１１）：ｔR＝０．９２分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２０６［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１８７】
中間体２５
シクロプロピル−［１−（５−エチル−ピリミジン−２−イル）−ピペリジン−４−イル］−アミン
【化７７】
2014516070.tif 000105
標題化合物を、中間体４において記載した手順に類似の手順に従って、１−（５−エチル−ピリミジン−２−イル）−ピペリジン−４−オンおよびシクロプロピルアミンから調製する。ＬＣ（方法１２）：ｔR＝２．５３分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２４７［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１８８】
中間体２６
８−（３−プロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デカン
【化７８】
2014516070.tif 000106
標題化合物を、中間体２において記載した手順に類似の手順に従って、１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デカン−８−カルボニトリルおよびＮ−ヒドロキシ−ブチルアミジンから調製する。ＬＣ（方法１４）：ｔR＝１．１６分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２５４［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１８９】
中間体２７
１−（３−プロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−オン
【化７９】
2014516070.tif 000107
標題化合物を、中間体３において記載した手順に類似の手順に従って、８−（３−プロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デカンから調製する。ＬＣ（方法１４）：ｔR＝０．９５分、質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２１０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１９０】
中間体２８
シクロプロピル−［１−（３−プロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イル］−アミン
【化８０】
2014516070.tif 000108
標題化合物を、中間体４において記載した手順に類似の手順に従って、１−（３−プロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−オンから調製する。ＬＣ（方法１４）：ｔR＝０．７９分、質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２５１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１９１】
中間体２９
５−（４−シアノ−２−フルオロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−カルボン酸エチルエステル
【化８１】
2014516070.tif 000109
４−シアノ−２−フルオロベンゾイルクロリド（４５０ｍｇ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液を、アミノ−ヒドロキシイミノ−酢酸エチルエステル（３５０ｍｇ）の２，６−ジメチル−ピリジン（１ｍＬ）溶液に添加し、反応混合物を終夜室温で撹拌する。水を添加し、有機相を分離し、１Ｎ塩酸、水、およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、減圧下で濃縮する。暗色の残留物を１７０℃にして２時間加熱する。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製する（シクロヘキサン／酢酸エチル６５：３５）。ＬＣ（方法１５）：ｔR＝１．０８分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２６２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１９２】
中間体３０
５−（４−シアノ−２−フルオロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−カルボン酸
【化８２】
2014516070.tif 000110
テトラヒドロフラン中のＬｉＯＨ水溶液で処理することによって、標題化合物を５−（４−シアノ−２−フルオロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−カルボン酸エチルエステルから調製する。ＬＣ（方法１５）：ｔR＝０．６９分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２３４［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１９３】
中間体３１
２−（２−メチル−イミダゾール−１−イル）−ピリミジン−５−カルボン酸（１−シアノ−ピペリジン−４−イル）−シクロプロピル−アミド
【化８３】
2014516070.tif 000111
ＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍＬ）およびＴＨＦ（１０ｍＬ）中の２−（２−メチル−イミダゾール−１−イル）−ピリミジン−５−カルボン酸シクロプロピル−ピペリジン−４−イル−アミド（３１０ｍｇ、中間体２０）およびＤＩＰＥＡ（０．４２ｍＬ）に、ブロモシアン（１２０ｍｇ）を添加し、混合物を室温で１２時間撹拌する。混合物を濃縮し、酢酸エチルおよび水を添加し、有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濃縮して標題化合物を得る。ＬＣ（方法３）：ｔR＝１．０７分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝３５２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１９４】
中間体３２
２−（２−エチル−イミダゾール−１−イル）−ピリミジン−５−カルボン酸（１−シアノ−ピペリジン−４−イル）−シクロプロピル−アミド
【化８４】
2014516070.tif 000112
標題化合物を、中間体３１において記載した手順に類似の手順に従って、２−（２−エチル−イミダゾール−１−イル）−ピリミジン−５−カルボン酸シクロプロピル−ピペリジン−４−イル−アミド（中間体２１）から調製する。ＬＣ（方法３）：ｔR＝１．１６分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝３６６［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１９５】
中間体３３
２−イミダゾール−１−イル−ピリミジン−５−カルボン酸（１−シアノ−ピペリジン−４−イル）−シクロプロピル−アミド
【化８５】
2014516070.tif 000113
標題化合物を、中間体３１において記載した手順に類似の手順に従って、２−イミダゾール−１−イル−ピリミジン−５−カルボン酸シクロプロピル−ピペリジン−４−イル−アミド（中間体１７）から調製する。ＬＣ（方法１６）：ｔR＝０．９３分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝３３８［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１９６】
中間体３４
８−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デカン
【化８６】
2014516070.tif 000114
標題化合物を、中間体２において記載した手順に類似の手順に従って、１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デカン−８−カルボニトリルおよびＮ−ヒドロキシ−イソブチルアミジンから調製する。ＬＣ（方法１７）：ｔR＝１．５６分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２５４［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１９７】
中間体３５
１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−オン
【化８７】
2014516070.tif 000115
標題化合物を、中間体３において記載した手順に類似の手順に従って、８−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デカンから調製する。質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２１０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１９８】
中間体３６
シクロプロピル−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イル］−アミン
【化８８】
2014516070.tif 000116
標題化合物を、中間体４において記載した手順に類似の手順に従って、１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−オンおよびシクロプロピルアミンから調製する。質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２５１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１９９】
中間体３７
３−（４−シアノ−２−フルオロ−フェニル）−５−メトキシ−４，５−ジヒドロ−イソキサゾール−５−カルボン酸メチルエステル
【化８９】
2014516070.tif 000117
トリエチルアミン（１．０５ｍＬ）を、ジクロロメタン（７．５ｍＬ）中、（４−シアノ−２−フルオロ−ベンズアルデヒドクロロオキシム（６００ｍｇ）および２−メトキシアクリレート（４２１ｍｇ）の混合物に滴下添加する。反応混合物を終夜室温で撹拌する。水を添加し、水相を酢酸エチルで抽出する。混合有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、減圧下で濃縮する。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにかけて（シクロヘキサン／酢酸エチル８０：２０→５０：５０）標題化合物を得る。ＬＣ（方法１８）：ｔR＝０．９３分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２７９［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２００】
中間体３８
３−（４−シアノ−２−フルオロ−フェニル）−イソキサゾール−５−カルボン酸
【化９０】
2014516070.tif 000118
３−（４−シアノ−２−フルオロ−フェニル）−５−メトキシ−４，５−ジヒドロ−イソキサゾール−５−カルボン酸メチルエステル（１７２ｍｇ）、１ＮのＮａＯＨ水溶液（２ｍＬ）、およびテトラヒドロフラン（５ｍＬ）の混合物を室温で３時間撹拌する。反応混合物を１Ｎの塩酸（約ｐＨ３）で酸性化し、減圧下で濃縮する。残留物を水と共に粉砕し、沈殿物を濾別し、乾燥させることによって、標題化合物を得る。ＬＣ（方法１８）：ｔR＝０．３８分；質量スペクトル（ＥＳＩ-）：ｍ／ｚ＝２３１［Ｍ−Ｈ］-。
【０２０１】
中間体３９
５−（４−シアノ−２−フルオロ−フェニル）−イソキサゾール−３−カルボン酸エチルエステル
【化９１】
2014516070.tif 000119
１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）中、５−クロロ−イソキサゾール−３−カルボン酸エチルエステル（６００ｍｇ）、４−シアノ−２−フルオロフェニルボロン酸（６６５ｍｇ）、およびＮａ2ＣＯ3水溶液（２Ｍ；４．４１ｍＬ）の混合物をアルゴンで１５分間パージした後、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（２７６ｍｇ）を添加する。反応混合物を、アルゴン雰囲気下、マイクロ波オーブン中で２０分間にわたって１４０℃に加熱する。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物を水および酢酸エチルと混合する。水相を酢酸エチルで抽出し、混合抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、減圧下で濃縮する。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製する（シクロヘキサン／酢酸エチル８０：２０→５０：５０）。ＬＣ（方法１９）：ｔR＝１．５０分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２６１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２０２】
中間体４０
５−（４−シアノ−２−フルオロ−フェニル）−イソキサゾール−３−カルボン酸
【化９２】
2014516070.tif 000120
テトラヒドロフラン中のＮａＯＨ水溶液で処理することによって、標題化合物を５−（４−シアノ−２−フルオロ−フェニル）−イソキサゾール−３−カルボン酸エチルエステルから調製する。ＬＣ（方法１８）：ｔR＝０．３２分；質量スペクトル（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝２３２［Ｍ］+。
【０２０３】
中間体４１
８−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デカン
【化９３】
2014516070.tif 000121
標題化合物を、中間体２において記載した手順に類似の手順に従って、１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デカン−８−カルボニトリルおよびＮ−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−プロピオンアミジンから調製する。ＬＣ（方法８）：ｔR＝１．５３分、質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２６８［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２０４】
中間体４２
１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−オン
【化９４】
2014516070.tif 000122
標題化合物を、中間体３において記載した手順に類似の手順に従って、８−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デカンから調製する。ＬＣ（方法８）：ｔR＝１．３１分、質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２２４［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２０５】
中間体４３
［１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イル］−シクロプロピル−アミン
【化９５】
2014516070.tif 000123
標題化合物を、中間体４において記載した手順に類似の手順に従って、１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−オンおよびシクロプロピルアミンから得る。ＬＣ（方法８）：ｔR＝０．９５分、質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２６５［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２０６】
中間体４４
５−オキサゾール−５−イル−ピラジン−２−カルボン酸
【化９６】
2014516070.tif 000124
Ｎａ2ＣＯ3水溶液（２Ｍ、１４．５ｍＬ）および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］ジクロロパラジウムジクロロメタン錯体（９５０ｍｇ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中、５−クロロピラジン−２−カルボン酸メチルエステル（２．００ｇ）および５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−［トリス（イソプロピル）シリル］−オキサゾール（４．７０ｇ）の混合物にアルゴン雰囲気下で添加する。反応混合物を終夜８０℃で撹拌する。室温に冷却した後、溶媒を蒸発させ、残留物を水と混合し、４Ｎの塩酸（１２ｍＬ）で酸性化する。酢酸エチルの添加で沈殿物が形成されるので、これを濾別し、酢酸エチルおよびメタノールで洗浄し、乾燥させる。ＬＣ（方法７）：ｔR＝０．４６分；質量スペクトル（ＥＳＩ-）：ｍ／ｚ＝１９０［Ｍ−Ｈ］-。
【０２０７】
中間体４５
６−オキサゾール−５−イル−ニコチン酸
【化９７】
2014516070.tif 000125
標題化合物を、中間体４５において記載した手順に類似の手順に従って、６−ブロモ−ニコチン酸および５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−［トリス（イソプロピル）シリル］−オキサゾールから調製する。質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝１８９［Ｍ−Ｈ］-。
【０２０８】
中間体４６
１−（５−エチル−ピラジン−２−イル）−ピペリジン−４−オール
【化９８】
2014516070.tif 000126
イソプロパノール（１５ｍＬ）中、２−ブロモ−５−エチル−ピラジン（１．６６ｇ）および４−ヒドロキシ−ピペリジン（２．２４ｇ）の混合物を、オートクレーブ内で１５０℃にして終夜加熱する。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物を水およびジクロロメタンと混合する。水相をジクロロメタンで抽出し、混合有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、減圧下で濃縮して、標題化合物を得る。ＬＣ（方法７）：ｔR＝０．６６分、質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２０８［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２０９】
中間体４７
１−（５−エチル−ピラジン−２−イル）−ピペリジン−４−オン
【化９９】
2014516070.tif 000127
ジクロロメタン中、デス−マーチンペルヨージナンによる室温での酸化によって、標題化合物を１−（５−エチル−ピラジン−２−イル）−ピペリジン−４−オールから調製する。ＬＣ（方法７）：ｔR＝０．７３分、質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２０６［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２１０】
中間体４８
シクロプロピル−［１−（５−エチル−ピラジン−２−イル）−ピペリジン−４−イル］−アミン
【化１００】
2014516070.tif 000128
標題化合物を、中間体４において記載した手順に類似の手順に従って、１−（５−エチル−ピラジン−２−イル）−ピペリジン−４−オンおよびシクロプロピルアミンから調製する。ＬＣ（方法７）：ｔR＝０．６５分、質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２４７［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２１１】
中間体４９
１−（５−メチル−ピリミジン−２−イル）−ピペリジン−４−オール
【化１０１】
2014516070.tif 000129
標題化合物を、中間体４７において記載した手順に類似の手順に従って、２−クロロ−５−メチル−ピリミジンおよび４−ヒドロキシ−ピペリジンから調製する。ＬＣ（方法７）：ｔR＝０．４８分、質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝１９４［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２１２】
中間体５０
１−（５−メチル−ピリミジン−２−イル）−ピペリジン−４−オン
【化１０２】
2014516070.tif 000130
標題化合物を、中間体４８において記載した手順に類似の手順に従って、１−（５−メチル−ピリミジン−２−イル）−ピペリジン−４−オールから調製する。ＬＣ（方法７）：ｔR＝０．５４分、質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝１９２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２１３】
中間体５１
シクロプロピル−［１−（５−メチル−ピリミジン−２−イル）−ピペリジン−４−イル］−アミン
【化１０３】
2014516070.tif 000131
標題化合物を、中間体４において記載した手順に類似の手順に従って、１−（５−メチル−ピリミジン−２−イル）−ピペリジン−４−オンおよびシクロプロピルアミンから調製する。ＬＣ（方法７）：ｔR＝０．５５分、質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２３３［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２１４】
中間体５２
１−（５−メチル−ピラジン−２−イル）−ピペリジン−４−オール
【化１０４】
2014516070.tif 000132
標題化合物を、中間体４７において記載した手順に類似の手順に従って、２−ブロモ−５−メチル−ピラジンおよび４−ヒドロキシ−ピペリジンから調製する。ＬＣ（方法８）：ｔR＝０．９４分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝１９４［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２１５】
中間体５３
１−（５−メチル−ピラジン−２−イル）−ピペリジン−４−オン
【化１０５】
2014516070.tif 000133
標題化合物を、中間体４８において記載した手順に類似の手順に従って、１−（５−メチル−ピラジン−２−イル）−ピペリジン−４−オールから調製する。ＬＣ（方法７）：ｔR＝０．５６分、質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝１９２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２１６】
中間体５４
シクロプロピル−［１−（５−メチル−ピラジン−２−イル）−ピペリジン−４−イル］−アミン
【化１０６】
2014516070.tif 000134
標題化合物を、中間体４において記載した手順に類似の手順に従って、１−（５−メチル−ピラジン−２−イル）−ピペリジン−４−オンおよびシクロプロピルアミンから調製する。ＬＣ（方法７）：ｔR＝０．６８分、質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝２３３［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２１７】
中間体５５
６−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−３−カルボン酸
【化１０７】
2014516070.tif 000135
Ｎ−メチルピロリドン（６ｍＬ）中、メチル６−クロロピリジン−３−カルボキシレート（０．７５ｇ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−エチル−アミン（１．７５ｍＬ）および２−メチル−１Ｈ−イミダゾール（０．５８ｇ）の混合物を１００℃にして終夜加熱する。追加の２−メチル−１Ｈ−イミダゾール（０．５８ｇ）を添加し、反応を１００℃で２日間継続する。酢酸エチルを添加し、混合物を飽和した塩化アンモニウムで洗浄する。有機相をＭｇＳＯ4で乾燥させ、減圧下で濃縮する。粗生成物であるエステルをＭｅＯＨ（４ｍＬ）に溶解し、水（２ｍＬ）中ＫＯＨ（１．５ｇ）を添加し、室温で２時間保持する。ＭｅＯＨを減圧下で除去し、水相を１ＮのＨＣｌで酸性化し、ジクロロメタンで抽出する。有機相をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濃縮することによって標題化合物を得る。ＬＣ（方法２０）：ｔR＝０．５１分；質量スペクトル（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝２０４［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２１８】
中間体５６
５−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピラジン−２−カルボン酸
【化１０８】
2014516070.tif 000136
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６ｍＬ）中、メチル５−クロロピラジン−２−カルボキシレート（０．７５ｇ）、Ｋ2ＣＯ3（１．８ｇ）および２−メチル−１Ｈ−イミダゾール（１．３ｇ）の混合物を、１００℃にして終夜加熱する。ＬＣＭＳによる粗生成物である混合物の分析は、けん化された生成物を示す。溶媒を蒸発させ、粗生成物をＨＰＬＣによって精製する。ＬＣ（方法２０）：ｔR＝０．２７分；質量スペクトル（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝２０５［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２１９】
中間体５７
５−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピラジン−２−カルボン酸
【化１０９】
2014516070.tif 000137
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６ｍＬ）中、メチル５−クロロピラジン−２−カルボキシレート（０．７５ｇ）、Ｋ2ＣＯ3（１．８ｇ）および１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（１．２ｇ）の混合物を、１００℃にして終夜加熱する。ＬＣＭＳによる粗生成物である混合物の分析は、けん化された生成物を示す。生成物を１ＮのＨＣｌで酸性化し、沈殿物を濾過し、水およびジエチルエーテルで洗浄して、標題化合物を得る。ＬＣ（方法２０）：ｔR＝１．０６分；質量スペクトル（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝１９２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２２０】
中間体５８
５−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピラジン−２−カルボン酸
【化１１０】
2014516070.tif 000138
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６ｍＬ）中、メチル５−クロロピラジン−２−カルボキシレート（０．７５ｇ）、Ｋ2ＣＯ3（１．８ｇ）および３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（１．２ｇ）の混合物を、１００℃にして終夜加熱する。ＬＣＭＳによる粗生成物である混合物の分析は、けん化された生成物を示す。生成物を１ＮのＨＣｌで酸性化し、沈殿物を濾過し、水およびジエチルエーテルで洗浄して、標題化合物を得る。ＬＣ（方法２０）：ｔR＝１．２１分；質量スペクトル（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝２０６［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２２１】
中間体５９
６−（５−メチル−１Ｈ−１，２，３，４−テトラゾール−１−イル）ピリジン−３−カルボン酸
【化１１１】
2014516070.tif 000139
【０２２２】
メチル６−アミノピリジン−３−カルボキシレート（１．５２ｇ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）およびピリジン（３ｍＬ）溶液に、無水酢酸（２ｇ）を添加し、溶液を終夜室温で撹拌する。濃縮後、水およびジクロロメタンを添加し、有機層を分離し、飽和した水性ＣｕＳＯ4、次いで水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濃縮する。Ｎ−アシル化合物をＭｅＣＮ（２０ｍＬ）に溶解し、アジ化ナトリウム（４ｇ）およびＳｉＣｌ4（４ｍＬ）を添加し、混合物を終夜室温で撹拌する。反応物を、氷／ＮａＨＣＯ3の混合物にゆっくりと添加することによってクエンチし、酢酸エチルで抽出する。有機抽出物をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濃縮する。粗生成物であるエステルをＭｅＯＨ（３０ｍＬ）に溶解し、４ＭのＮａＯＨ（３ｍＬ）を添加し、室温で２時間撹拌する。混合物を６ＭのＨＣｌでｐＨ７に中和し、濃縮し、次いで６ＭのＨＣｌで酸性化し、沈殿物を濾別し、水で洗浄し、吸引により乾燥させて、標題化合物を得る。ＬＣ（方法２０）：ｔR＝１．５２分；質量スペクトル（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝２０６［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２２３】
中間体６０
２−（５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピリミジン−５−カルボン酸
【化１１２】
2014516070.tif 000140
２−クロロピリミジン−５−カルボン酸（１．５ｇ）をＭｅＯＨ（２５ｍＬ）に溶解し、ヒドラジン（５ｍＬ）を室温で添加する。発熱反応が生じ、固体沈殿物が形成する。固体を濾別し、少しのＭｅＯＨで洗浄し、吸引により乾燥させてヒドラジン中間体を得る。ヒドラジンを酢酸（４ｍＬ）に溶解し、Ｎ−（（ジメチルアミノ）メチレン）アセトアミド［米国特許出願公開第２００７／０１１１９８４号の手順によって、アセトアミドおよびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド−ジメチルアセタールから生成する］（２．０ｇ）を添加し、９０℃で１時間加熱する。冷却および濃縮後、残留物をＨＰＬＣで精製して、標題化合物を得る。ＬＣ（方法２０）：ｔR＝１．２４分；質量スペクトル（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝２０６［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２２４】
中間体６１
６−（５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピリジン−３−カルボン酸
【化１１３】
2014516070.tif 000141
２−クロロ−５−シアノピリジン（１．５ｇ）を室温でヒドラジン（６ｍＬ）に溶解すると、発熱反応が生じ、固形沈殿物が形成する。水を添加し、固体を濾別し、水で洗浄し、吸引により乾燥させて、ヒドラジン中間体を得る。ヒドラジンを酢酸（７ｍＬ）中に懸濁させ、Ｎ−（（ジメチルアミノ）メチレン）アセトアミド［米国特許出願公開第２００７／０１１１９８４号の手順によって、アセトアミドおよびＤＭＦ−ジメチルアセタールから生成する］（７００ｍｇ）を添加し、９０℃で５．５時間加熱する。追加のＮ−（（ジメチルアミノ）メチレン）アセトアミド（２００ｍｇ）を添加し、混合物を９０℃で３時間加熱する。冷却および濃縮後、残留物を、０％〜１００％の酢酸エチル／ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、中間体ニトリルを得る。ニトリルをＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶解し、４ＭのＮａＯＨ（２ｍＬ）を添加し、６５℃で１６時間加熱する。混合物を６ＭのＨＣｌで中和し、濃縮し、次いで６ＭのＨＣｌでｐＨ２に酸性化する。沈殿物を濾別し、水で洗浄し、吸引により乾燥させて、標題化合物を得る。ＬＣ（方法２０）：ｔR＝１．５３分；質量スペクトル（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝２０５［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２２５】
中間体６２
１−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸
【化１１４】
2014516070.tif 000142
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６ｍＬ）中、１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（５００ｍｇ）、４−フルオロ−３−フルオロベンゾニトリル（０．９３ｇ）、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピル−エチルアミン（３．６ｍＬ）の混合物を１２０℃にして終夜加熱する。粗生成物をＨＰＬＣによって精製する。ＬＣ（方法２０）：ｔR＝１．８５分；質量スペクトル（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝２３２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２２６】
中間体６３
１−（５−シアノピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸
【化１１５】
2014516070.tif 000143
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６ｍＬ）中、１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（５００ｍｇ）、６−クロロピリジン−３−カルボニトリル（０．９３ｇ）、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルーエチルーアミン（３．６ｍＬ）の混合物を１２０℃にして終夜加熱する。粗生成物をＨＰＬＣによって精製する。ＬＣ（方法２０）：ｔR＝１．７３分；質量スペクトル（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝２１５［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２２７】
中間体６４
１−（２−フルオロ−４−メタンスルホニルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸
【化１１６】
2014516070.tif 000144
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６ｍＬ）中、１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（５００ｍｇ）、１，２−ジフルオロ−４−メタンスルホニルベンゼン（１．２ｇ）、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピル−エチル−アミン（４ｍＬ）の混合物を１２０℃にして終夜加熱する。粗生成物をＨＰＬＣによって精製する。ＬＣ（方法２０）：ｔR＝１．６９分；質量スペクトル（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝２８５［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２２８】
中間体６５
１−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸
【化１１７】
2014516070.tif 000145
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６ｍＬ）中、２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（４００ｍｇ）、４−フルオロ−３−フルオロベンゾニトリル（０．５３ｇ）、およびＫ2ＣＯ3（１．３ｇ）の混合物をマイクロ波中で３０分間にわたって１００℃に加熱する。粗生成物をＨＰＬＣによって精製する。ＬＣ（方法２０）：ｔR＝１．２４分；質量スペクトル（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝２４６［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２２９】
中間体６５
１−（５−シアノピリジン−２−イル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸
【化１１８】
2014516070.tif 000146
ＤＭＦ（６ｍＬ）中、２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（４９０ｍｇ）、６−クロロピリジン−３−カルボニトリル（８００ｍｇ）、およびＫ2ＣＯ3（１．１ｇ）の混合物を１００℃にして終夜加熱する。粗生成物をＨＰＬＣによって精製する。ＬＣ（方法２０）：ｔR＝０．７３分；質量スペクトル（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝２２９［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２３０】
中間体６６
１−（２−フルオロ−４−メタンスルホニルフェニル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸
【化１１９】
2014516070.tif 000147
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６ｍＬ）中、２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（５００ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−エチル−アミン（４ｍＬ）および１，２−ジフルオロ−４−メタンスルホニルベンゼン（１．２ｇ）の混合物を１２０℃にして終夜加熱する。粗生成物をＨＰＬＣによって精製する。ＬＣ（方法２０）：ｔR＝０．９０分；質量スペクトル（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝２９９［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２３１】
中間体６７
２−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリミジン−５−カルボン酸
【化１２０】
2014516070.tif 000148
３．７５ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中、２−クロロピリミジン−５−カルボン酸（０．７５ｇ）、２−メチルイミダゾール（０．１１７ｇ）および炭酸カリウム（１．９６ｇ）をマイクロ波中で５０℃において３０分間加熱し、次いで室温に冷却し、３ｍＬの１ＮのＨＣｌで酸性化し、続いて濃縮ＨＣｌを添加してｐＨ２にする。沈殿物を濾過し、最小量の水、ジエチルエーテルで洗浄し、減圧下で乾燥することによって、標題化合物を得る。ＬＣ（方法２０）：ｔR＝０．４８分；質量スペクトル（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝２０５［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２３２】
中間体６８
２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピリミジン−５−カルボン酸
【化１２１】
2014516070.tif 000149
３．７５ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中、２−クロロピリミジン−５−カルボン酸（０．７５ｇ）、１，２，４−１Ｈ−トリアゾール（０．９８ｇ）および炭酸カリウム（１．９６ｇ）をマイクロ波中で５０℃において３０分間加熱し、次いで室温に冷却し、３ｍＬの１ＮのＨＣｌで酸性化し、続いて濃縮ＨＣｌを添加してｐＨ２にする。沈殿物を濾過し、最小量の水、ジエチルエーテルで洗浄し、減圧下で乾燥することによって、標題化合物を得る。ＬＣ（方法２０）：ｔR＝０．８２分；質量スペクトル（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝１９２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２３３】
中間体６９
４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボニトリル
【化１２２】
2014516070.tif 000150
４−ヒドロキシピペリジン（１０ｇ）を２０ｍｌのジクロロメタンに溶解し、ＮａＨＣＯ3（１６．６ｇ）のＨ2Ｏ（１０ｍｌ）溶液に０℃で滴下添加する。混合物を０℃で３０分間撹拌し、次に３Ｍの臭化シアン（３６．３ｍｌ）を添加する。混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いで室温に１２時間温める。混合物をジクロロメタン（３０ｍｌ）で希釈し、抽出する。有機層をブライン（１５ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮する。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して（０％〜１００％の酢酸エチル／ヘキサン）、標題化合物を得る。ＬＣ（方法２０）：ｔR＝０．４９分；質量スペクトル（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝１２７［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２３４】
中間体７０
Ｎ−ヒドロキシ−２−メチルプロパンイミドアミド
【化１２３】
2014516070.tif 000151
イソブチロニトリル（５ｍｌ）およびＨ2Ｏ中５０％ヒドロキシルアミン（１５ｍｌ）を封止管内で混合し、８０℃に４時間加熱する。混合物を濃縮し、高真空下で終夜乾燥させて、Ｎ−ヒドロキシ−２−メチルプロパンイミドアミド（４．７ｇ）を得、それをさらなる精製なしに使用した。
【０２３５】
中間体７１
１−［３−（プロパン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ピペリジン−４−オール
【化１２４】
2014516070.tif 000152
４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボニトリル（３．０ｇ）およびＮ−ヒドロキシ−２−メチルプロパンイミドアミド（２．９ｇ）を、酢酸エチルに溶解し（２０ｍｌ）、Ｅｔ2Ｏ中１ＭのＺｎＣｌ2（２９ｍｌ）を添加する。沈殿物が形成されるので、溶媒をデカントにより除去する。追加のＥｔ2Ｏ（２０ｍｌ）を添加して沈殿物を洗浄し、デカントにより除去する。ＥｔＯＨ（２０ｍｌ）を添加した後、濃縮ＨＣｌ（７．５ｍｌ）を添加し、混合物を１００℃にして３．５時間加熱する。混合物を濃縮し、Ｈ2Ｏ（５ｍｌ）に再溶解し、濃縮ＮａＨＣＯ3を添加することによって塩基性にする。水層をジクロロメタン（２×５０ｍＬ）で抽出し、有機層をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮する。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して（０％〜１００％の酢酸エチル／ヘキサン）、標題化合物を得る。ＬＣ（方法２０）：ｔR＝１．５６分；質量スペクトル（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝２１２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２３６】
中間体７２
１−［３−（プロパン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ピペリジン−４−オン
【化１２５】
2014516070.tif 000153
１−［３−（プロパン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ピペリジン−４−オール（０．５ｇ）をジクロロメタン（７５ｍＬ）に溶解し、４Ａ分子ふるい（４ｇ）を添加した後、Ｎ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド（１．５２ｇ）および過ルテニウム酸（perrhutenate）テトラプロピルアンモニウム（０．０１８ｇ）を添加し、混合物を室温で１時間撹拌する。次に、反応物を、セライトを介して濾過し、母液を水（２×５０ｍＬ）で洗浄する。次に、水層を混合し、ジクロロメタン（１００ｍＬ）で逆抽出する。ジクロロメタン層を混合し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、標題化合物を得る。ＬＣ（方法２０）：ｔR＝１．６７分；質量スペクトル（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝２１０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２３７】
中間体７３
８−（５−クロロピリミジン−２−イル）−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン
【化１２６】
2014516070.tif 000154
１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン（２．３９ｇ）を、ガラス製の圧力反応容器内で、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）、１，４−ジオキサン（７５ｍＬ）およびトリエチルアミン（６．７ｍＬ）中、２，５−ジクロロピリミジン（２．４４ｇ）と混合し、１２０℃で１６時間、撹拌下で加熱する。冷却した後、橙色の溶液を濃縮し、ジクロロメタン（１００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）に分離させる。水層をジクロロメタン（１００ｍＬ）で抽出する。ジクロロメタン層を混合し、水（２×１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、標題化合物を得る。ＬＣ（方法２０）：ｔR＝２．２４分；質量スペクトル（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝２５６［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２３８】
中間体７４
８−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン
【化１２７】
2014516070.tif 000155
１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン（１．７６ｇ）、２−ブロモ−３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）−ピリジン（２．９５ｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）、１，４−ジオキサン（７５ｍＬ）およびトリエチルアミン（５．０７ｍｌ）を、密封容器内で、１２０℃で１時間、撹拌下で加熱する。冷却した後、混合物を濃縮し、酢酸エチル（１００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）に分離させる。水層を酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出し、混合した酢酸エチル層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、標題化合物を得る。ＬＣ（方法２１）：ｔR＝７．５９分；質量スペクトル（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝３０７［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２３９】
中間体７５
８−（５−エチルピリミジン−２−イル）−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン
【化１２８】
2014516070.tif 000156
１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン（１．７６ｇ）、２−クロロ−５−エチルピリミジン（１．７ｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）、１，４−ジオキサン（７５ｍＬ）およびトリエチルアミン（５．０７ｍｌ）を、密閉した容器内で、１２０℃で２２時間、撹拌下で加熱する。冷却した後、混合物を濃縮し、酢酸エチル（１００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）に分離させる。水層を酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出し、混合した酢酸エチル層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮して標題化合物を得る。ＬＣ（方法２０）：ｔR＝１．７３分；質量スペクトル（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝２５０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２４０】
中間体７６
１−（５−クロロピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−オン
【化１２９】
2014516070.tif 000157
８−（５−クロロピリミジン−２−イル）−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン（４．２ｇ）を、６ＭのＨＣｌ（５０ｍＬ）に溶解し、室温で６０時間撹拌する。溶液を氷浴で冷却し、４ＭのＮａＯＨ（９０ｍＬ）を数回に分けて添加して、溶液を強塩基性（ｐＨ約１４）にする。混合物をジクロロメタン（２×２００ｍＬ）で抽出し、混合したジクロロメタン層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、標題化合物を得る。ＬＣ（方法２１）：ｔR＝４．２１分；質量スペクトル（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝２１２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２４１】
中間体７７
１−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペリジン−４−オン
【化１３０】
2014516070.tif 000158
標題化合物を、中間体７６について記載した手順に類似の手順に従って、８−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカンから調製する。ＬＣ（方法２０）：ｔR＝２．２７分；質量スペクトル（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝２６３［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２４２】
中間体７８
１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−オン
【化１３１】
2014516070.tif 000159
標題化合物を、中間体７６について記載した手順に類似の手順に従って、（８−（５−エチルピリミジン−２−イル）−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカンから調製する。ＬＣ（方法２１）：ｔR＝２．７４分；質量スペクトル（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝２０６［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２４３】
中間体７９
１−（５−クロロピリミジン−２−イル）−シクロプロピルピペリジン−４−アミン
【化１３２】
2014516070.tif 000160
１−（５−クロロピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−オン（１．５ｇ）を無水ジクロロメタン（２５ｍＬ）に溶解し、シクロプロピルアミン（０．４２ｇ）を添加した後、氷酢酸（０．８０ｍＬ）を添加する。次に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．８ｇ）を窒素下で一度に添加し、得られた混合物を室温で１７時間撹拌する。混合物をジクロロメタン（２５ｍＬ）で希釈し、３ＭのＨＣｌ（７５ｍＬおよび５０ｍＬ）で抽出する。混合ＨＣｌ層を氷上で冷却し、混合物が強塩基性（ｐＨ約１４）になるまで、４ＭのＮａＯＨ（１００ｍＬ）を数回に分けて添加する。次に、混合物をジクロロメタン（１５０ｍＬおよび１００ｍＬ）で抽出し、混合したジクロロメタン層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、標題化合物を得る。ＬＣ（方法２１）：ｔR＝２．５７分；質量スペクトル（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝２５３［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２４４】
中間体８０
Ｎ−シクロプロピル−１−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペリジン−４−アミン
【化１３３】
2014516070.tif 000161
標題化合物を、中間体７９について記載した手順に類似の手順に従って、１−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−オンから調製する。ＬＣ（方法２１）：ｔR＝３．７６分；質量スペクトル（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝３０４［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２４５】
中間体８１
Ｎ−シクロプロピル−１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−アミン
【化１３４】
2014516070.tif 000162
標題化合物を、中間体７９について記載した手順に類似の手順に従って、１−（５−エチルピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−オンから調製する。ＬＣ（方法２１）：ｔR＝２．０８分；質量スペクトル（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝２４７［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２４６】
中間体８２
Ｎ−シクロプロピル−１−［３−（プロパン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ピペリジン−４−アミン
【化１３５】
2014516070.tif 000163
標題化合物を、中間体７９について記載した手順に類似の手順に従って、１−［３−（プロパン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ピペリジン−４−オンから調製する。ＬＣ（方法２１）：ｔR＝２．０９分；質量スペクトル（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝２５１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２４７】
中間体８３および８４
異性体１（第１の溶出）として任意に割り当てられるベンジル（３Ｒ，４Ｓ）−４−（シクロプロピルアミノ）−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシレートおよび異性体２（第２の溶出）として任意に割り当てられるベンジル（３Ｓ，４Ｒ）−４−（シクロプロピルアミノ）−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシレート
【化１３６】
2014516070.tif 000164
ベンジル−３−フルオロ−４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（１０．０ｇ）およびシクロプロピルアミン（２．５ｇ）のジクロロメタン（１００ｍＬ）溶液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１０．１ｇ）および氷酢酸（５．０ｇ）を添加する。反応混合物を室温で２０時間撹拌する。次に、ｐＨ１０に達するように６０ｍＬの２ＮのＮａＯＨを添加する。混合物をジクロロメタン（２×５０ｍＬ）で抽出する。混合有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して（ジクロロメタン／ＭｅＯＨ９０：１０）、主にシス異性体の混合物として所望の生成物を得る［ＬＣ（方法２０）：ｔR＝１．９８分；質量スペクトル（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝２９３［Ｍ＋Ｈ］+］。キラルＳＦＣ分離（キラルＳＦＣ法２２）によって、異性体１（第１の溶出；７．２５分）および異性体２（第２の溶出；９．４１分）として任意に割り当てられる、分離した標題化合物（未知の絶対立体配置を有するシス異性体）を得る。
【０２４８】
以下において、中間体８３および８４から導出されるすべての化合物は、これらのそれぞれに対してここで選ばれたものと同じ、任意に割り当てられる構成が割り当てられる。
【０２４９】
中間体８５
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−シクロプロピル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロピペリジン−４−イル］カルバメート
【化１３７】
2014516070.tif 000165
ベンジル（３Ｒ，４Ｓ）−４−（シクロプロピルアミノ）−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシレート（異性体１として任意に割り当てられる）（３．０ｇ）を、１：１テトラヒドロフラン／水（１００ｍＬ）に溶解し、ＮａＯＨ（８００ｍｇ、２０ｍｍｏｌ）、続いてＢｏｃ2Ｏ（２．６ｇ）を添加し、終夜室温で急速に撹拌する。反応物を加熱還流させ、追加のＢｏｃ2Ｏを数回に分けて（３×２．６ｇ）２日間かけて添加する。反応物を酢酸エチルで抽出し、有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濃縮する。酢酸エチル／ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって、ＢＯＣ保護された中間体を得、ＭｅＯＨ／ジクロロメタンでの溶出によって、回収したアミンを得る。中間体を酢酸エチル（３０ｍＬ）に再溶解し、１０％Ｐｄ／Ｃ（２００ｍｇ）を添加し、反応混合物を、Ｈ2の雰囲気下、室温で２時間撹拌する。セライトを介した濾過および濃縮によって、標題化合物を得る。ＬＣ（方法２０）：ｔR＝１．９５分；質量スペクトル（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝２５９［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２５０】
中間体８６
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−シクロプロピル−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロピペリジン−４−イル］カルバメート
【化１３８】
2014516070.tif 000166
標題化合物を、中間体８５について記載した手順に類似の手順に従って、ベンジル（３Ｓ，４Ｒ）−４−（シクロプロピルアミノ）−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシレート（異性体２として任意に割り当てられる）から調製する。ＬＣ（方法２０）：ｔR＝２．０２分；質量スペクトル（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝２５９［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２５１】
中間体８７
（３Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロ−１−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペリジン−４−アミン
【化１３９】
2014516070.tif 000167
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−シクロプロピル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロピペリジン−４−イル］カルバメート（１００ｍｇ）、２−クロロ−５−トリフルオロメチルピリジン（１４１ｍｇ）およびＥｔ3Ｎ（７８ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）溶液を、マイクロ波反応器中で１３０℃において３時間加熱する。濃縮後、残留物を０％〜３０％の酢酸エチル／ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、中間体生成物を得る［ＬＣ（方法２０）：ｔR＝３．１９分；質量スペクトル（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝４０４［Ｍ＋Ｈ］+］。Ｂｏｃ−アミンをジクロロメタン（３ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）を添加し、溶液を室温で１時間撹拌する。濃縮後、ジクロロメタン（３ｍＬ）および２ＭのＮａＯＨ（２ｍＬ）を添加し、有機層を分離し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濃縮して、標題化合物を得る。ＬＣ（方法２０）：ｔR＝１．９９分；質量スペクトル（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝３０４［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２５２】
中間体８８
（３Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロ−１−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペリジン−４−アミン
【化１４０】
2014516070.tif 000168
標題化合物を、中間体８７について記載した手順に類似の手順に従って、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−シクロプロピル−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロピペリジン−４−イル］カルバメートから調製する。ＬＣ（方法２０）：ｔR＝１．９９分；質量スペクトル（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝３０４［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２５３】
中間体８９
（３Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−シクロプロピル−１−（５−エチルピリミジン−２−イル）−３−フルオロピペリジン−４−アミン
【化１４１】
2014516070.tif 000169
標題化合物を、中間体８７について記載した手順に類似の手順に従って、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−シクロプロピル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロピペリジン−４−イル］カルバメートおよび２−クロロ−５−エチルピリミジンから調製する。ＬＣ（方法２０）：ｔR＝１．８０分；質量スペクトル（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝２６５［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２５４】
中間体９０
（３Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−シクロプロピル−１−（５−エチルピリミジン−２−イル）−３−フルオロピペリジン−４−アミン
【化１４２】
2014516070.tif 000170
標題化合物を、中間体８７について記載した手順に類似の手順に従って、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−シクロプロピル−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロピペリジン−４−イル］カルバメートおよび２−クロロ−５−エチルピリミジンから調製する。ＬＣ（方法２０）：ｔR＝１．８０分；質量スペクトル（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝２６５［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２５５】
中間体９１
（３Ｓ，４Ｒ）−１−（５−クロロピリミジン−２−イル）−Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロピペリジン−４−アミン
【化１４３】
2014516070.tif 000171
標題化合物を、中間体８７について記載した手順に類似の手順に従って、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−シクロプロピル−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロピペリジン−４−イル］カルバメートおよび２，５−ジクロロピリミジンから調製する。ＬＣ（方法２０）：ｔR＝１．８６分；質量スペクトル（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝２７１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２５６】
中間体９２
（３Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−シクロプロピル−３−フルオロ−１−［５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］ピペリジン−４−アミン
【化１４４】
2014516070.tif 000172
標題化合物を、中間体８７について記載した手順に類似の手順に従って、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−シクロプロピル−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロピペリジン−４−イル］カルバメートおよび２−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリミジンから調製する。
【０２５７】
（例１）
２−イミダゾール−１−イル−ピリミジン−５−カルボン酸シクロプロピル−［１−（３−フェニル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イル］−アミド
【化１４５】
2014516070.tif 000173
２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（７５ｍｇ）およびエチルジイソプロピルアミン（７４μＬ）を、２−イミダゾール−１−イル−ピリミジン−５−カルボン酸（４０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液に室温で添加する。溶液を１０分間撹拌した後、シクロプロピル−［１−（３−フェニル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イル］−アミン（６０ｍｇ）を添加する。生成した混合物を６０℃で３時間撹拌し、室温にして終夜冷却し、減圧下で濃縮する。粗生成物をＨＰＬＣで精製する（Ｈ2Ｏ／ＭｅＯＨ／ＴＦＡ）。ＬＣ（方法１）：ｔR＝１．５０分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４５７［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２５８】
（例２）
２−ピリジン−４−イル−ピリミジン−５−カルボン酸シクロプロピル−［１−（３−フェニル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イル］−アミド
【化１４６】
2014516070.tif 000174
標題化合物を、例１において記載した手順に類似の手順に従って、シクロプロピル−［１−（３−フェニル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イル］−アミンおよび２−ピリジン−４−イル−ピリミジン−５−カルボン酸から調製する。ＬＣ（方法２）：ｔR＝１．７６分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４６８［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２５９】
（例３）
２−（６−エトキシ−ピリジン−３−イル）−ピリミジン−５−カルボン酸シクロプロピル−［１−（５−エチル−ピリミジン−２−イル）−ピペリジン−４−イル］−アミド
【化１４７】
2014516070.tif 000175
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．０ｍＬ）中、２−（６−エトキシ−ピリジン−３−イル）−ピリミジン−５−カルボン酸シクロプロピル−ピペリジン−４−イル−アミドトリフルオロ酢酸塩（４８ｍｇ）、エチルジイソプロピルアミン（５２μＬ）、および２−クロロ−５−エチルピリミジン（１４ｍｇ）の混合物を１２０℃で４時間撹拌する。室温に冷却後、反応混合物をＨＰＬＣで精製して（Ｈ2Ｏ／ＭｅＯＨ／ＴＦＡ）、標題化合物を得る。ＬＣ（方法３）：ｔR＝２．１０分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４７４［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２６０】
（例４）
２−（６−エトキシ−ピリジン−３−イル）−ピリミジン−５−カルボン酸シクロプロピル−［１−（５−エチル−ピリミジン−２−イル）−ピペリジン−４−イル］−アミド
【化１４８】
2014516070.tif 000176
標題化合物を、例３において記載した手順に類似の手順に従って、２−（４−シアノ−３−フルオロ−フェニル）−ピリミジン−５−カルボン酸シクロプロピル−ピペリジン−４−イル−アミドおよび２−クロロ−５−エチルピリミジンから調製する。ＬＣ（方法３）：ｔR＝２．０１分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４７２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２６１】
（例５）
２−（４−シアノメチル−フェニル）−ピリミジン−５−カルボン酸シクロプロピル−［１−（５−エチル−ピリミジン−２−イル）−ピペリジン−４−イル］−アミド
【化１４９】
2014516070.tif 000177
標題化合物を、例３において記載した手順に類似の手順に従って、２−（４−シアノメチル−フェニル）−ピリミジン−５−カルボン酸シクロプロピル−ピペリジン−４−イルアミドおよび２−クロロ−５−エチルピリミジンから調製する。ＬＣ（方法３）：ｔR＝１．８４分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４６８［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２６２】
（例６）
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イル］−６−（４−メタンスルホニル−フェニル）−ニコチンアミド
【０２６３】
【化１５０】
2014516070.tif 000178
塩化亜鉛のテトラヒドロフラン（４．５２ｍＬ）０．５Ｍ溶液を、酢酸エチル（８ｍＬ）中、Ｎ−ヒドロキシ−イソブチルアミジン（５８ｍｇ）およびＮ−（１−シアノ−ピペリジン−４−イル）−Ｎ−シクロプロピル−６−（４−メタンスルホニル−フェニル）−ニコチンアミド（１６０ｍｇ）の混合物に室温で滴下添加する。反応混合物を５０℃で２日間撹拌し、室温に冷却する。沈殿物を濾別し、エタノール（６ｍＬ）および氷酢酸（３ｍＬ）の混合物中で、１時間にわたって１００℃に加熱する。溶媒を減圧下で蒸発させ、ジクロロメタンおよび１０％のＫ2ＣＯ3水溶液を残留物に添加する。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、減圧下で濃縮する。残留物をジエチルエーテルと共に粉砕して、標題化合物を得る。ＬＣ（方法８）：ｔR＝１．５１分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５１０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２６４】
（例７）
２−（６−エトキシ−ピリジン−３−イル）−ピリミジン−５−カルボン酸シクロプロピル−［１−（３−フェニル［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イル］−アミド
【化１５１】
2014516070.tif 000179
標題化合物を、例６において記載した手順に類似の手順に従って、２−（６−エトキシ−ピリジン−３−イル）−ピリミジン−５−カルボン酸（１−シアノ−ピペリジン−４−イル）−シクロプロピル−アミドおよびＮ−ヒドロキシ−ベンズアミジンから調製する。ＬＣ（方法３）：ｔR＝２．２０分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５１２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２６５】
（例８）
２−（４−シアノメチル−フェニル）−ピリミジン−５−カルボン酸シクロプロピル−［１−（３−エチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イル］−アミド
【化１５２】
2014516070.tif 000180
標題化合物を、例６において記載した手順に類似の手順に従って、２−（４−シアノメチル−フェニル）−ピリミジン−５−カルボン酸（１−シアノ−ピペリジン−４−イル）−シクロプロピル−アミドおよびＮ−ヒドロキシ−プロピオンアミジンから調製する。ＬＣ（方法３）：ｔR＝１．８６分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４５８［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２６６】
（例９）
２−（４−シアノメチル−フェニル）−ピリミジン−５−カルボン酸シクロプロピル−［１−（３−フェニル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イル］−アミド
【０２６７】
【化１５３】
2014516070.tif 000181
標題化合物を、例６において記載した手順に類似の手順に従って、２−（４−シアノメチル−フェニル）−ピリミジン−５−カルボン酸（１−シアノ−ピペリジン−４−イル）−シクロプロピル−アミドおよびＮ−ヒドロキシ−ベンズアミジンから調製する。ＬＣ（方法３）：ｔR＝２．０５分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５０６［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２６８】
（例１０）
２−（６−エトキシ−ピリジン−３−イル）−ピリミジン−５−カルボン酸シクロプロピル−［１−（３−エチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イル］−アミド
【化１５４】
2014516070.tif 000182
標題化合物を、例６において記載した手順に類似の手順に従って、２−（６−エトキシ−ピリジン−３−イル）−ピリミジン−５−カルボン酸（１−シアノ−ピペリジン−４−イル）−シクロプロピル−アミドおよびＮ−ヒドロキシ−プロピオンアミジンから調製する。ＬＣ（方法３）：ｔR＝１．９６分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４６４［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２６９】
（例１１）
２−（４−シアノ−３−フルオロ−フェニル）−ピリミジン−５−カルボン酸シクロプロピル−［１−（３−エチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イル］−アミド
【化１５５】
2014516070.tif 000183
標題化合物を、例６において記載した手順に類似の手順に従って、２−（４−シアノ−３−フルオロ−フェニル）−ピリミジン−５−カルボン酸（１−シアノ−ピペリジン−４−イル）−シクロプロピル−アミドおよびＮ−ヒドロキシ−プロピオンアミジンから調製する。ＬＣ（方法３）：ｔR＝１．９４分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４６２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２７０】
（例１２）
２−イミダゾール−１−イル−ピリミジン−５−カルボン酸シクロプロピル−［１−（５−エチル−ピリミジン−２−イル）−ピペリジン−４−イル］−アミド
【化１５６】
2014516070.tif 000184
標題化合物を、例３において記載した手順に類似の手順に従って、２−イミダゾール−１−イル−ピリミジン−５−カルボン酸シクロプロピル−ピペリジン−４−イル−アミドおよび２−クロロ−５−エチルピリミジンから調製する。ＬＣ（方法１０）：ｔR＝１．４０分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４１９［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２７１】
（例１３）
２−（４−メタンスルホニル−フェニル）−ピリミジン−５−カルボン酸シクロプロピル−［１−（５−エチル−ピリミジン−２−イル）−ピペリジン−４−イル］−アミド
【化１５７】
2014516070.tif 000185
標題化合物を、例３において記載した手順に類似の手順に従って、２−（４−メタンスルホニル−フェニル）−ピリミジン−５−カルボン酸シクロプロピル−ピペリジン−４−イル−アミドおよび２−クロロ−５−エチルピリミジンから調製する。ＬＣ（方法１０）：ｔR＝１．８０分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５０７［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２７２】
（例１４）
２−（２−メチル−イミダゾール−１−イル）−ピリミジン−５−カルボン酸シクロプロピル−［１−（５−エチル−ピリミジン−２−イル）−ピペリジン−４−イル］−アミド
【化１５８】
2014516070.tif 000186
標題化合物を、例３において記載した手順に類似の手順に従って、２−（２−メチル−イミダゾール−１−イル）−ピリミジン−５−カルボン酸シクロプロピル−ピペリジン−４−イル−アミドおよび２−クロロ−５−エチルピリミジンから調製する。ＬＣ（方法１０）：ｔR＝１．３９分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４３３［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２７３】
（例１５）
２−（２−エチル−イミダゾール−１−イル）−ピリミジン−５−カルボン酸シクロプロピル−［１−（５−エチル−ピリミジン−２−イル）−ピペリジン−４−イル］−アミド
【化１５９】
2014516070.tif 000187
標題化合物を、例３において記載した手順に類似の手順に従って、２−（２−エチル−イミダゾール−１−イル）−ピリミジン−５−カルボン酸シクロプロピル−ピペリジン−４−イル−アミドおよび２−クロロ−５−エチルピリミジンから調製する。ＬＣ（方法１０）：ｔR＝１．４６分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４４７［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２７４】
（例１６）
２−（４−メタンスルホニル−フェニル）−ピリミジン−５−カルボン酸シクロプロピル−［１−（３−プロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イル］−アミド
【化１６０】
2014516070.tif 000188
標題化合物を、例６において記載した手順に類似の手順に従って、２−（４−メタンスルホニル−フェニル）−ピリミジン−５−カルボン酸（１−シアノ−ピペリジン−４−イル）−シクロプロピル−アミドおよびＮ−ヒドロキシ−ブチルアミジンから調製する。ＬＣ（方法１０）：ｔR＝１．８７分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５１１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２７５】
（例１７）
６−イミダゾール−１−イル−ピリダジン−３−カルボン酸シクロプロピル−［１−（５−エチル−ピリミジン−２−イル）−ピペリジン−４−イル］−アミド
【化１６１】
2014516070.tif 000189
標題化合物を、例１において記載した手順に類似の手順に従って、シクロプロピル−［１−（５−エチル−ピリミジン−２−イル）−ピペリジン−４−イル］−アミンおよび６−イミダゾール−１−イル−ピリダジン−３−カルボン酸から調製する。ＬＣ（方法１３）：ｔR＝２．４４分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４１９［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２７６】
（例１８）
５−（４−シアノ−２−フルオロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−カルボン酸シクロプロピル−［１−（３−プロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イル］−アミド
【０２７７】
【化１６２】
2014516070.tif 000190
塩化オキサリル（８０μＬ）を、氷浴中で冷やしたジクロロメタン（３ｍＬ）中、５−（４−シアノ−２−フルオロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−カルボン酸（５０ｍｇ）に滴下添加する。１滴のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを添加し、氷浴を除去し、反応混合物を室温で１．５時間撹拌する。反応混合物を減圧下で濃縮し、ジクロロメタン（３ｍＬ）を残留物に添加する。シクロプロピル−［１−（３−プロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イル］−アミン（５９ｍｇ）およびトリエチルアミン（６０μＬ）を添加し、混合物を室温で１時間撹拌する。反応混合物を減圧下で濃縮し、粗生成物をＨＰＬＣで精製して（Ｈ2Ｏ／ＭｅＯＨ／ＴＦＡ）、標題化合物を得る。ＬＣ（方法１４）：ｔR＝１．４０分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４６６［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２７８】
（例１９）
２−（２−メチル−イミダゾール−１−イル）−ピリミジン−５−カルボン酸シクロプロピル−［１−（５−メチル−ピラジン−２−イル）−ピペリジン−４−イル］−アミド
【化１６３】
2014516070.tif 000191
Ｎ−メチル−２−ピロリジノン（１．０ｍＬ）中、２−（２−メチル−イミダゾール−１−イル）−ピリミジン−５−カルボン酸シクロプロピル−ピペリジン−４−イル−アミド（４４ｍｇ、中間体２０）、２−クロロ−５−メチルピラジン（１５ｍｇ）およびエチルジイソプロピルアミン（３５μＬ）の混合物を、マイクロ波オーブン中で２００℃において３０分間加熱する。溶媒を除去した後、残留物をＨＰＬＣで精製して（Ｈ2Ｏ／ＭｅＯＨ／ＴＦＡ）、標題化合物を得る。ＬＣ（方法３）：ｔR＝０．９２分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４１９［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２７９】
（例２０）
２−（４−メタンスルホニル−フェニル）−ピリミジン−５−カルボン酸シクロプロピル−［１−（５−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−ピペリジン−４−イル］−アミド
【化１６４】
2014516070.tif 000192
ヒドロキシルアミン塩酸塩（２１ｍｇ）を、エタノール（３０ｍＬ）中、２−（４−メタンスルホニル−フェニル）−ピリミジン−５−カルボン酸（１−シアノ−ピペリジン−４−イル）−シクロプロピル−アミド（１３０ｍｇ、中間体２２）およびエチルジイソプロピルアミン（６３μＬ）に添加し、混合物を４時間還流させる。別の１０ｍｇのヒドロキシルアミン塩酸塩を添加し、混合物を１時間還流させ、室温で１２時間撹拌する。溶媒を減圧下で除去し、残留物を分取ＨＰＬＣで精製して（ＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏ／ＴＦＡ）、２−（４−メタンスルホニル−フェニル）−ピリミジン−５−カルボン酸シクロプロピル−［１−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−ピペリジン−４−イル］−アミドを中間体として得る。続いて、５０ｍｇの上述の中間体をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に添加し、続いてエチルジイソプロピルアミン（２８μＬ）およびシクロプロパンカルボニルクロリド（１０μＬ）を添加する。混合物を室温で３時間撹拌する。アセトニトリルを添加し、混合物を１２時間還流させる。溶媒の除去後、残留物をＨＰＬＣで精製して（ＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏ／アンモニア）、所望の生成物を得る。ＬＣ（方法１６）：ｔR＝１．１７分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝５０９［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２８０】
（例２１）
２−イミダゾール−１−イル−ピリミジン−５−カルボン酸シクロプロピル−［１−（３−プロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イル］−アミド
【０２８１】
【化１６５】
2014516070.tif 000193
酢酸エチル（１２ｍＬ）およびテトラヒドロフラン中、２−イミダゾール−１−イル−ピリミジン−５−カルボン酸（１−シアノ−ピペリジン−４−イル）−シクロプロピル−アミド（５０ｍｇ、中間体３３）およびＮ−ヒドロキシ−ブチルアミジン（３０ｍｇ）に、塩化亜鉛（０．６４ｍＬ、テトラヒドロフラン中０．７Ｍ）を添加し、混合物を２週間撹拌する。塩化亜鉛溶液およびＮ−ヒドロキシ−ブチルアミジンを再び添加し、撹拌を室温で２４時間継続する。溶媒を減圧下で除去し、エタノール（１５ｍＬ）および濃縮ＨＣｌ溶液（０．５ｍＬ）を添加し、混合物を還流下で３時間撹拌する。溶媒の除去後、残留物をＨＰＬＣで精製して（ＭｅＯＨ、Ｈ2Ｏ、アンモニア）、所望の生成物を得る。ＬＣ（方法３）：ｔR＝１．５１分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４２３［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２８２】
（例２２）
２−（２−メチル−イミダゾール−１−イル）−ピリミジン−５−カルボン酸シクロプロピル−［１−（３−プロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イル］−アミド
【０２８３】
【化１６６】
2014516070.tif 000194
標題化合物を、例２１において記載した手順に類似の手順に従って、２−（２−メチル−イミダゾール−１−イル）−ピリミジン−５−カルボン酸（１−シアノ−ピペリジン−４−イル）−シクロプロピル−アミド（中間体３１）から調製する。ＬＣ（方法３）：ｔR＝１．５５分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４３７［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２８４】
（例２３）
２−（２−エチル−イミダゾール−１−イル）−ピリミジン−５−カルボン酸シクロプロピル−［１−（３−プロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イル］−アミド
【化１６７】
2014516070.tif 000195
標題化合物を、例２１において記載した手順に類似の手順に従って、２−（２−エチル−イミダゾール−１−イル）−ピリミジン−５−カルボン酸（１−シアノ−ピペリジン−４−イル）−シクロプロピル−アミド（中間体３２）から調製する。ＬＣ（方法３）：ｔR＝１．５６分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４５１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２８５】
（例２４）
２−（２−メチル−イミダゾール−１−イル）−ピリミジン−５−カルボン酸シクロプロピル−［１−（５−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−ピペリジン−４−イル］−アミド
【化１６８】
2014516070.tif 000196
中間体（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−ピペリジン誘導体をさらなる精製なしに使用し、１，４−ジオキサンをそれに続く第２のステップのための溶媒として使用した以外は、例２０において記載した手順に類似の手順に従って、標題化合物を２−（２−メチル−イミダゾール−１−イル）−ピリミジン−５−カルボン酸（１−シアノ−ピペリジン−４−イル）−シクロプロピル−アミド（中間体３１）から調製する。ＬＣ（方法１６）：ｔR＝０．８８分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４３５［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２８６】
（例２５）
２−イミダゾール−１−イル−ピリミジン−５−カルボン酸シクロプロピル−［１−（５−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−ピペリジン−４−イル］−アミド
【化１６９】
2014516070.tif 000197
中間体（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−ピペリジン誘導体をさらなる精製なしに使用し、１，４−ジオキサンをそれに続く第２のステップのための溶媒として使用した以外は、例２０において記載した手順に類似の手順に従って、標題化合物を２−イミダゾール−１−イル−ピリミジン−５−カルボン酸（１−シアノ−ピペリジン−４−イル）−シクロプロピル−アミド（中間体３３）から調製する。ＬＣ（方法１６）：ｔR＝０．８３分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４２１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２８７】
（例２６）
２−（２−エチル−イミダゾール−１−イル）−ピリミジン−５−カルボン酸シクロプロピル−［１−（５−シクロプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−ピペリジン−４−イル］−アミド
【０２８８】
【化１７０】
2014516070.tif 000198
ヒドロキシルアミン塩酸塩（３６ｍｇ）を、エタノール（３０ｍＬ）中、２−（２−エチル−イミダゾール−１−イル）−ピリミジン−５−カルボン酸（１−シアノ−ピペリジン−４−イル）−シクロプロピル−アミド（１８０ｍｇ、中間体３２）およびエチルジイソプロピルアミン（０．１ｍＬ）に添加し、混合物を４時間還流させる。別の１０ｍｇのヒドロキシルアミン塩酸塩を添加し、混合物を１時間還流させ、室温で１２時間撹拌する。溶媒を減圧下で除去して、それぞれの（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−ピペリジン誘導体を中間体として得る。続いて、５０ｍｇの上述の中間体をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に添加し、続いてエチルジイソプロピルアミン（３２μＬ）およびシクロプロパンカルボニルクロリド（１１μＬ）を添加する。混合物を室温で１．５時間撹拌する。アセトニトリルを添加し、混合物を５時間還流させる。混合物を濃縮し、１，２−ジクロロエタン（ｄｉｃｈｏｌｏｒｅｔｈａｎｅ）（２．０ｍＬ）および（メトキシカルボニルスルファモイル）トリエチルアンモニウム水酸化物（Ｂｕｒｇｅｓｓ試薬、７５ｍｇ）を添加し、混合物を、マイクロ波オーブン中で１５分間にわたって１３０℃に加熱する。溶媒を減圧下で除去し、残留物をＨＰＬＣで精製して（ＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏ／ＴＦＡ）、所望の生成物を得る。ＬＣ（方法９）：ｔR＝１．０９分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４４９［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２８９】
（例２７）
２−（２−メチル−イミダゾール−１−イル）−ピリミジン−５−カルボン酸シクロプロピル−（３’−フルオロ−５’−トリフルオロメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル）−アミド
【化１７１】
2014516070.tif 000199
Ｎ−メチル−２−ピロリジノン（１ｍＬ）中、２−（２−メチル−イミダゾール−１−イル）−ピリミジン−５−カルボン酸シクロプロピル−ピペリジン−４−イル−アミド（４４ｍｇ）、２，３−ジフルオロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン（２２ｍｇ）、およびエチルジイソプロピルアミン（３５μＬ）の混合物を、マイクロ波オーブン中で０．５時間にわたって２００℃に加熱する。反応混合物を濃縮し、粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製する（ＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏ／アンモニア）。
ＬＣ（方法１６）：ｔR＝１．２９分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４９０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２９０】
（例２８）
３−（４−シアノ−２−フルオロ−フェニル）−イソキサゾール−５−カルボン酸シクロプロピル−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イル］−アミド
【化１７２】
2014516070.tif 000200
標題化合物を、例１８において記載した手順に類似の手順に従って、３−（４−シアノ−２−フルオロ−フェニル）−イソキサゾール−５−カルボン酸およびシクロプロピル−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イル］−アミンから調製する。ＬＣ（方法１８）：ｔR＝１．２３分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４６５［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２９１】
（例２９）
５−（４−シアノ−２−フルオロ−フェニル）−イソキサゾール−３−カルボン酸シクロプロピル−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イル］−アミド
【０２９２】
【化１７３】
2014516070.tif 000201
標題化合物を、例１８において記載した手順に類似の手順に従って、５−（４−シアノ−２−フルオロ−フェニル）−イソキサゾール−３−カルボン酸およびシクロプロピル−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イル］−アミンから調製する。ＬＣ（方法１８）：ｔR＝１．２３分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４６５［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２９３】
（例３０）
５−（４−シアノ−２−フルオロ−フェニル）−イソキサゾール−３−カルボン酸［１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イル］−シクロプロピル−アミド
【化１７４】
2014516070.tif 000202
標題化合物を、例１８において記載した手順に類似の手順に従って、５−（４−シアノ−２−フルオロ−フェニル）−イソキサゾール−３−カルボン酸および［１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イル］−シクロプロピル−アミンから調製する。ＬＣ（方法１８）：ｔR＝１．２９分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４７９［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２９４】
（例３１）
３−（４−シアノ−２−フルオロ−フェニル）−イソキサゾール−５−カルボン酸［１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イル］−シクロプロピル−アミド
【化１７５】
2014516070.tif 000203
標題化合物を、例１８において記載した手順に類似の手順に従って、３−（４−シアノ−２−フルオロ−フェニル）−イソキサゾール−５−カルボン酸および［１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イル］−シクロプロピル−アミンから調製する。ＬＣ（方法１８）：ｔR＝１．２９分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４７９［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２９５】
（例３２）
５−オキサゾール−５−イル−ピラジン−２−カルボン酸［１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イル］−シクロプロピル−アミド
【化１７６】
2014516070.tif 000204
標題化合物を、例１において記載した手順に類似の手順に従って、［１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イル］−シクロプロピル−アミンおよび５−オキサゾール−５−イル−ピラジン−２−カルボン酸から調製する。ＬＣ（方法８）：ｔR＝１．５７分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４３８［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２９６】
（例３３）
５−オキサゾール−５−イル−ピラジン−２−カルボン酸シクロプロピル−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イル］−アミド
【化１７７】
2014516070.tif 000205
クロロ−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルホルムアミジニウムヘキサフルオロホスフェートを試薬として、テトラヒドロフランを溶媒として使用して、例１において記載した手順に類似の手順に従って、標題化合物をシクロプロピル−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イル］−アミンおよび５−オキサゾール−５−イル−ピラジン−２−カルボン酸から調製する。ＬＣ（方法８）：ｔR＝１．４７分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４２４［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２９７】
（例３４）
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−［１−（５−エチル−ピリミジン−２−イル）−ピペリジン−４−イル］−６−オキサゾール−５−イル−ニコチンアミド
【化１７８】
2014516070.tif 000206
標題化合物を、例１において記載した手順に類似の手順に従って、シクロプロピル−［１−（５−エチル−ピリミジン−２−イル）−ピペリジン−４−イル］−アミンおよび６−オキサゾール−５−イル−ニコチン酸から調製する。ＬＣ（方法７）：ｔR＝１．０２分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４１９［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２９８】
（例３５）
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イル］−６−オキサゾール−５−イル−ニコチンアミド
【化１７９】
2014516070.tif 000207
標題化合物を、例１において記載した手順に類似の手順に従って、シクロプロピル−［１−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イル］−アミンおよび６−オキサゾール−５−イル−ニコチン酸から調製する。ＬＣ（方法７）：ｔR＝１．０８分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４２３［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２９９】
（例３６）
Ｎ−［１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イル］−Ｎ−シクロプロピル−６−オキサゾール−５−イル−ニコチンアミド
【化１８０】
2014516070.tif 000208
標題化合物を、例１において記載した手順に類似の手順に従って、［１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イル］−シクロプロピル−アミンおよび６−オキサゾール−５−イル−ニコチン酸から調製する。ＬＣ（方法７）：ｔR＝１．１６分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４３７［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３００】
（例３７）
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−［１−（５−エチル−ピラジン−２−イル）−ピペリジン−４−イル］−６−オキサゾール−５−イル−ニコチンアミド
【化１８１】
2014516070.tif 000209
標題化合物を、例１において記載した手順に類似の手順に従って、シクロプロピル−［１−（５−エチル−ピラジン−２−イル）−ピペリジン−４−イル］−アミンおよび６−オキサゾール−５−イル−ニコチン酸から調製する。ＬＣ（方法７）：ｔR＝１．０５分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４１９［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３０１】
（例３８）
５−オキサゾール−５−イル−ピラジン−２−カルボン酸シクロプロピル−［１−（５−エチル−ピリミジン−２−イル）−ピペリジン−４−イル］−アミド
【化１８２】
2014516070.tif 000210
塩化オキサリルの代わりに塩化チオニルを使用して、例１８において記載した手順に類似の手順に従って、標題化合物を、シクロプロピル−［１−（５−エチル−ピリミジン−２−イル）−ピペリジン−４−イル］−アミンおよび５−オキサゾール−５−イル−ピラジン−２−カルボン酸から調製する。ＬＣ（方法７）：ｔR＝１．０３分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４２０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３０２】
（例３９）
５−オキサゾール−５−イル−ピラジン−２−カルボン酸シクロプロピル−［１−（３−プロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イル］−アミド
【化１８３】
2014516070.tif 000211
標題化合物を、例１において記載した手順に類似の手順に従って、シクロプロピル−［１−（３−プロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イル］−アミンおよび５−オキサゾール−５−イル−ピラジン−２−カルボン酸から調製する。ＬＣ（方法８）：ｔR＝１．４８分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４２４［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３０３】
（例４０）
Ｎ−シクロプロピル−６−オキサゾール−５−イル−Ｎ−［１−（３−プロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イル］−ニコチンアミド
【化１８４】
2014516070.tif 000212
標題化合物を、例１において記載した手順に類似の手順に従って、シクロプロピル−［１−（３−プロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−４−イル］−アミンおよび６−オキサゾール−５−イル−ニコチン酸から調製する。ＬＣ（方法７）：ｔR＝１．０９分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４２３［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３０４】
（例４１）
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−［１−（５−メチル−ピリミジン−２−イル）−ピペリジン−４−イル］−６−オキサゾール−５−イル−ニコチンアミド
【化１８５】
2014516070.tif 000213
標題化合物を、例１において記載した手順に類似の手順に従って、シクロプロピル−［１−（５−メチル−ピリミジン−２−イル）−ピペリジン−４−イル］−アミンおよび６−オキサゾール−５−イル−ニコチン酸から調製する。ＬＣ（方法７）：ｔR＝０．９３分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４０５［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３０５】
（例４２）
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−［１−（５−メチル−ピラジン−２−イル）−ピペリジン−４−イル］−６−オキサゾール−５−イル−ニコチンアミド
【化１８６】
2014516070.tif 000214
標題化合物を、例１において記載した手順に類似の手順に従って、シクロプロピル−［１−（５−メチル−ピラジン−２−イル）−ピペリジン−４−イル］−アミンおよび６−オキサゾール−５−イル−ニコチン酸から調製する。ＬＣ（方法７）：ｔR＝０．９６分；質量スペクトル（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ＝４０５［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３０６】
表１のアミドの、これらのそれぞれのアミンおよびカルボン酸からの合成に対する一般的手順
アミン（約５ｍｇ）および酸（約６ｍｇ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．４ｍＬ）中、Ｅｔ3Ｎ（０．０１５ｍＬ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（３ｍｇ）と組み合わせ、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（１２ｍｇ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．１ｍＬ）に添加し、混合物を室温で１８時間撹拌する。生成物アミドを分取ＨＰＬＣによって精製する。
【０３０７】
表１に集められた例６９〜７５は、中間体８３から導出され、中間体８３に対して選ばれたものと同じ、任意に割り当てられる構成が割り当てられる。
表１に集められた例７６〜１０３および１０７〜１１２は、中間体８４から導出され、中間体８４に対して選ばれたものと同じ、任意に割り当てられる構成が割り当てられる。
【０３０８】
表1
2014516070.tif 000215
【０３０９】
2014516070.tif 000216
【０３１０】
2014516070.tif 000217
【０３１１】
2014516070.tif 000218
【０３１２】
2014516070.tif 000219
【０３１３】
2014516070.tif 000220
【０３１４】
2014516070.tif 000221
【０３１５】
2014516070.tif 000222
【０３１６】
2014516070.tif 000223
【０３１７】
2014516070.tif 000224
【０３１８】
2014516070.tif 000225
【０３１９】
2014516070.tif 000226
【０３２０】
2014516070.tif 000227
【０３２１】
2014516070.tif 000228
【０３２２】
2014516070.tif 000229
【０３２３】
2014516070.tif 000230
【０３２４】
2014516070.tif 000231
【０３２５】
2014516070.tif 000232
【国際調査報告】
2014516070.tif 000247
2014516070.tif 000248
2014516070.tif 000249