(57)【要約】  Ｍｅｒ受容体チロシンキナーゼ（Ｍｅｒ）の異所性発現は、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）細胞における腫瘍細胞生存遺伝子産物、およびＡＬＬの化学療法抵抗性の潜在的原因として特定されている。したがって、本発明者らは、小分子のＭｅｒ阻害剤の開発が可能かどうかを調査した。本発明の第１の態様は、式Ｉ、式ＩＡ、または式ＩＢの化合物（本発明では、「活性化合物」と呼ぶこともある）である。
2014532060.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
2014532060.tif 000041
［式中、
ＸおよびＸ’のうちの一方はＮであり、ＸおよびＸ’のうちの他方はＣであり、
式Ｉの破線のうちの一方は単結合であり、式Ｉの破線のうちの他方は二重結合であり、
Ｒ１は、アリールまたはヘテロアリールであり、
Ｒ２は、−Ｒ５Ｒ６であり、ここで、Ｒ５は、共有結合またはＣ１〜Ｃ３アルキルであり、Ｒ６は、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはアルキルであり、Ｒ６は、場合により、独立に選択される極性基で１回から２回置換されており、
Ｒ３は、−ＮＲ７Ｒ８であり、ここで、Ｒ７およびＲ８はそれぞれ、Ｈ、アルキル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、およびアルコキシアルキルから独立に選択され、そのそれぞれが、場合により、独立に選択される極性基で１回、２回または３回置換されており、
またはＲ２およびＲ３は、一緒に、連結基を形成し、
Ｒ４は、Ｈ、低級アルキル、ハロ、または低級アルコキシであり、
Ｒ５は、Ｈ、低級アルキル、ハロ、または低級アルコキシである］
の化合物、または医薬として許容されるその塩。
【請求項２】
式ＩＡの構造
【化２】
2014532060.tif 000042
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
式ＩＢの構造
【化３】
2014532060.tif 000043
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ５が、共有結合である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ５が、Ｃ１〜Ｃ３アルキルである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ５が、−ＣＨ２−である、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１が、フェニルまたはピリジルであり、フェニルまたはピリジルが、置換されていないか、ハロ、アミノ、ニトロ、アルキル、アルコキシル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールで１〜３回置換されている、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ８が、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ８アリールアルキルである、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ６が、シクロヘキシルである、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ６が、アミノ／ヒドロキシルで１回置換されている、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ７が、Ｈである、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ８が、低級アルキルである、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ４が、Ｈである、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４】
前記化合物が、以下の構造
【化４Ａ】
2014532060.tif 000044
【化４Ｂ】
2014532060.tif 000045
を有し、または医薬として許容されるその塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
医薬として許容される担体中に請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物を含む組成物。
【請求項１６】
治療を必要とする対象において癌を治療する方法であって、前記対象に、前記癌を治療するのに有効な量の、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項１７】
前記癌が、骨髄性白血病、リンパ芽球性白血病、黒色腫、乳癌、肺癌、結腸癌、肝臓癌、胃癌、腎臓癌、卵巣癌、子宮癌、および脳腫瘍からなる群から選択される、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
癌の治療に使用するための、または癌治療用の薬剤の調製に使用するための、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１９】
前記癌が、骨髄性白血病、リンパ芽球性白血病、黒色腫、乳癌、肺癌、結腸癌、肝臓癌、胃癌、腎臓癌、卵巣癌、子宮癌、および脳腫瘍からなる群から選択される、請求項１８に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本出願は、参照により本明細書にそれらの開示全体が組み込まれている、２０１１年１０月３日出願の米国仮出願第６１／５４２，３９２号、および２０１１年１０月１４日出願の米国仮出願第６１／５４７，１８３号の利益を主張するものである。
【０００２】
本出願は、２０１１年５月１２日出願のＰＣＴ出願第ＰＣＴ／ＵＳ２０１１／０３６２１５号（整理番号５４７０−５４９−ＷＯ）に関する。
【０００３】
本発明は、癌を治療するための化合物、組成物および方法に関する。
【背景技術】
【０００４】
急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）は、小児に最もよくみられる悪性腫瘍であり、一般的な種類は化学療法により７５％〜８５％の症例で治癒する。あまり一般的でないＴ細胞性および稀なＢ細胞性のサブセットをひとまとめにしても、年に２０００例未満であるので、稀な疾患として分類することができる、またこれらのサブセットは予後が良くない。残念ながら、どちらのサブセットでも、治療に対する抵抗性および治療による再発が、小児癌による主な死亡原因である。加えて、ＡＬＬの化学療法は、小児生存者集団において増加していることが認められている晩期合併症を引き起こし得る。実際、小児癌生存者において、治療に直接関係する重篤な晩期障害（神経認知の後遺症、聴覚障害、心血管機能障害、胃腸／肝機能障害、成長遅延、二次悪性腫瘍、および不妊症）の発生率は、約２５％である。治療抵抗性およびその逆転をより良く理解することは、再発する人々を助け得るだけでなく、ＡＬＬ患者に必要な化学療法剤の用量を減らす一助となることから、今後の生存者に対する長期の毒性を軽減し得る。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
Ｍｅｒ受容体チロシンキナーゼ（Ｍｅｒ）の異所性発現は、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）細胞における腫瘍細胞生存遺伝子産物、およびＡＬＬの化学療法抵抗性の潜在的原因として特定されている。したがって、本発明者らは、小分子のＭｅｒ阻害剤の開発が可能かどうかを調査した。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明の第１の態様は、式Ｉ、式ＩＡ、または式ＩＢ
【化１】
2014532060.tif 000003
［式中、
ＸおよびＸ’のうちの一方はＮであり、ＸおよびＸ’のうちの他方はＣであり、
式Ｉの破線のうちの一方は単結合であり、式Ｉの破線のうちの他方は二重結合であり（例えば、式ＩＡおよび式ＩＢに示した通り）、
Ｒ１は、アリールであり、
Ｒ２は、−Ｒ５Ｒ６であり、ここで、Ｒ５は、共有結合またはＣ１〜Ｃ３アルキルであり、Ｒ６は、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはアルキルであり、Ｒ６は、場合により、独立に選択される極性基で１回から２回置換されており、
Ｒ３は、−ＮＲ７Ｒ８であり、ここで、Ｒ７およびＲ８はそれぞれ、Ｈ、アルキル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、およびアルコキシアルキルから独立に選択され、そのそれぞれが、場合により、独立に選択される極性基で１回、２回または３回置換されており、
またはＲ２およびＲ３は、一緒に連結基を形成し、
Ｒ４は、Ｈ、低級アルキル、ハロ、または低級アルコキシであり、
Ｒ５は、Ｈ、低級アルキル、ハロ、または低級アルコキシである］
の化合物（本明細書では、「活性化合物」と呼ぶこともある）、または医薬として許容されるその塩もしくはプロドラッグである。
【０００７】
本発明のさらなる態様は、医薬として許容される担体中の、本明細書に記述する活性化合物である。
【０００８】
本発明のさらなる態様は、治療を必要とする対象において癌を治療する方法であって、前記対象に、癌を治療するのに有効な量の、本明細書に記述する活性化合物を投与することを含む方法である。
【０００９】
本発明のさらなる態様は、癌の治療に使用するための、および／または癌治療用の薬剤の調製に使用するための、本明細書に記述する活性化合物である。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
単独でまたは別の基の一部として本明細書で使用する「重水素」は、安全な非放射性の、水素の近縁種を指す。どの水素も、代謝安定性を改善／向上させるために、重水素に置きかえることができ、結果として、安全性、忍容性、および／または有効性がより良くなる。
【００１１】
単独でまたは別の基の一部として本明細書で使用する「アルキル」は、１〜１０個の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖炭化水素を指す。アルキルの代表例としては、それらに限定されないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、３−メチルヘキシル、２，２−ジメチルペンチル、２，３−ジメチルペンチル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシルなどが挙げられる。本明細書で使用する「低級アルキル」は、好ましいいくつかの実施形態では、アルキルの部分集合であり、１〜４個の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖炭化水素基を指す。低級アルキルの代表例としては、それらに限定されないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチルなどが挙げられる。用語「アルキル」または「低級アルキル」は、別段の指示がない限り、置換および非置換のアルキルの両方または低級アルキルを含むものであることを意図し、これらの基は、ハロ（例えば、ハロアルキル）、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクロ、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ（それにより、ポリエチレングリコールなどのポリアルコキシを作る）、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、ハロアルコキシ、シクロアルコキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、ヘテロシクロオキシ、ヘテロシクロルアルキルオキシ（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｏｌａｌｋｙｌｏｘｙ）、メルカプト、アルキル−Ｓ（Ｏ）ｍ、ハロアルキル−Ｓ（Ｏ）ｍ、アルケニル−Ｓ（Ｏ）ｍ、アルキニル−Ｓ（Ｏ）ｍ、シクロアルキル−Ｓ（Ｏ）ｍ、シクロアルキルアルキル−Ｓ（Ｏ）ｍ、アリール−Ｓ（Ｏ）ｍ、アリールアルキル−Ｓ（Ｏ）ｍ、ヘテロシクロ−Ｓ（Ｏ）ｍ、ヘテロシクロアルキル−Ｓ（Ｏ）ｍ、アミノ、カルボキシ、アルキルアミノ、アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、ハロアルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、シクロアルキルアルキルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、ヘテロシクロアミノ、ヘテロシクロアルキルアミノ、二置換アミノ、アシルアミノ、アシルオキシ、エステル、アミド、スルホンアミド、尿素、アルコキシアシルアミノ、アミノアシルオキシ、ニトロ、またはシアノから選択される基（ここで、ｍ＝０、１、２、または３）で置換されていてもよい。
【００１２】
単独でまたは別の基の一部として本明細書で使用する「アルケニル」は、直鎖に１〜４個の二重結合を含む、１〜１０個（または低級アルケニルにおいては１〜４個）の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖炭化水素を指す。アルケニルの代表例としては、それらに限定されないが、ビニル、２−プロペニル、３−ブテニル、２−ブテニル、４−ペンテニル、３−ペンテニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、２，４−ヘプタジエンなどが挙げられる。用語「アルケニル」または「低級アルケニル」は、別段の指示がない限り、置換および非置換のアルケニルの両方または低級アルケニルを含むものであることを意図し、これらの基は、アルキルおよび低級アルキルと関連して上記した基で置換されていてもよい。
【００１３】
単独でまたは別の基の一部として本明細書で使用する「アルキニル」は、直鎖に１個の三重結合を含む、１〜１０個（または低級アルキニルにおいては１〜４個）の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖炭化水素を指す。アルキニルの代表例としては、それらに限定されないが、２−プロピニル、３−ブチニル、２−ブチニル、４−ペンチニル、３−ペンチニルなどが挙げられる。用語「アルキニル」または「低級アルキニル」は、別段の指示がない限り、置換および非置換のアルキニルの両方または低級アルキニルを含むものであることを意図し、これらの基は、アルキルおよび低級アルキルと関連して上記したものと同じ基で置換されていてもよい。
【００１４】
単独でまたは別の基の一部として本明細書で使用する「シクロアルキル」は、３、４もしくは５個〜６、７もしくは８個の炭素（炭素は、以下に述べるヘテロ環式基においては置きかえられていてもよい）を含有する飽和または部分的不飽和の環式炭化水素基を指す。シクロアルキルの代表例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチルが挙げられる。これらの環は、場合により、ハロまたは低級アルキルなどの本明細書に記述する追加の置換基で置換されていてもよい。用語「シクロアルキル」は、包括的であり、別段の指定がない限り、以下に述べるヘテロ環式基を含むものであることを意図する。
【００１５】
単独でまたは別の基の一部として本明細書で使用する「ヘテロ環式基」または「ヘテロシクロ」は、脂肪族（例えば、完全または部分的に飽和したヘテロシクロ）または芳香族（例えば、ヘテロアリール）単環式または二環式環系を指す。単環式環系は、酸素、窒素、および硫黄から独立に選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含有する任意の５または６員環により例示される。５員環は、０〜２個の二重結合を有し、６員環は、０〜３個の二重結合を有する。単環式環系の代表例としては、それらに限定されないが、アゼチジン、アゼピン、アジリジン、ジアゼピン、１，３−ジオキソラン、ジオキサン、ジチアン、フラン、イミダゾール、イミダゾリン、イミダゾリジン、イソチアゾール、イソチアゾリン、イソチアゾリジン、イソオキサゾール、イソオキサゾリン、イソオキサゾリジン、モルホリン、オキサジアゾール、オキサジアゾリン、オキサジアゾリジン、オキサゾール、オキサゾリン、オキサゾリジン、ピペラジン、ピペリジン、ピラン、ピラジン、ピラゾール、ピラゾリン、ピラゾリジン、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ピロール、ピロリン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、テトラジン、テトラゾール、チアジアゾール、チアジアゾリン、チアジアゾリジン、チアゾール、チアゾリン、チアゾリジン、チオフェン、チオモルホリン、チオモルホリンスルホン、チオピラン、トリアジン、トリアゾール、トリチアンなどが挙げられる。二環式環系は、本明細書に定義するアリール基、本明細書に定義するシクロアルキル基、または本明細書に定義する他の単環式環系に縮合した、上述の単環式環系のいずれかにより例示される。二環式環系の代表例としては、それらに限定されないが、例えば、ベンゾイミダゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾチアジアゾール、ベンゾチオフェン、ベンゾオキサジアゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾフラン、ベンゾピラン、ベンゾチオピラン、ベンゾジオキシン、１，３−ベンゾジオキソール、シンノリン、インダゾール、インドール、インドリン、インドリジン、ナフチリジン、イソベンゾフラン、イソベンゾチオフェン、イソインドール、イソインドリン、イソキノリン、フタラジン、プリン、ピラノピリジン、キノリン、キノリジン、キノキサリン、キナゾリン、テトラヒドロイソキノリン、テトラヒドロキノリン、チオピラノピリジンなどが挙げられる。これらの環は、その四級化誘導体を含み、場合により、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクロ、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、ハロアルコキシ、シクロアルコキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、ヘテロシクロオキシ、ヘテロシクロルアルキルオキシ、メルカプト、アルキル−Ｓ（Ｏ）ｍ、ハロアルキル−Ｓ（Ｏ）m、アルケニル−Ｓ（Ｏ）ｍ、アルキニル−Ｓ（Ｏ）ｍ、シクロアルキル−Ｓ（Ｏ）ｍ、シクロアルキルアルキル−Ｓ（Ｏ）ｍ、アリール−Ｓ（Ｏ）ｍ、アリールアルキル−Ｓ（Ｏ）ｍ、ヘテロシクロ−Ｓ（Ｏ）ｍ、ヘテロシクロアルキ��−Ｓ（Ｏ）ｍ、アミノ、アルキルアミノ、アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、ハロアルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、シクロアルキルアルキルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、ヘテロシクロアミノ、ヘテロシクロアルキルアミノ、二置換アミノ、アシルアミノ、アシルオキシ、エステル、アミド、スルホンアミド、尿素、アルコキシアシルアミノ、アミノアシルオキシ、ニトロ、またはシアノから選択される基（ここで、ｍ＝０、１、２、または３）で置換されていてもよい。
【００１６】
単独でまたは別の基の一部として本明細書で使用する「アリール」は、単環式炭素環系、または１つまたは複数の芳香族環を有する二環式縮合炭素環系を指す。アリールの代表例としては、アズレニル、インダニル、インデニル、ナフチル、フェニル、テトラヒドロナフチルなどが挙げられる。用語「アリール」は、別段の指示がなければ、置換および非置換のアリールの両方を含むものであることを意図し、これらの基は、アルキルおよび低級アルキルに関連して上記したものと同じ基により置換されていてよい。
【００１７】
単独でまたは別の基の一部として本明細書で使用する「アリールアルキル」は、本明細書に定義するアルキル基を介して親分子部分に付加された、本明細書に定義するアリール基を指す。アリールアルキルの代表例としては、それらに限定されないが、ベンジル、２−フェニルエチル、３−フェニルプロピル、２−ナフト−２−イルエチルなどが挙げられる。
【００１８】
本明細書で使用する「ヘテロアリール」は、ヘテロサイクロに関連して上記した通りのものである。
【００１９】
単独でまたは別の基の一部として本明細書で使用する「アルコキシ」は、オキシ基−Ｏ−を介して親分子部分に付加された、本明細書に定義するアルキルまたは低級アルキル基（したがって、ポリアルコキシなどの置換されたものを含む）を指す。アルコキシの代表例としては、それらに限定されないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、２−プロポキシ、ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシなどが挙げられる。
【００２０】
本明細書で使用する「ハロ」は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、および−Ｉを含めた任意の適切なハロゲンを指す。
【００２１】
本明細書で使用する「メルカプト」は、−ＳＨ基を指す。
【００２２】
本明細書で使用する「アジド」は、−Ｎ３基を指す。
【００２３】
本明細書で使用する「シアノ」は、−ＣＮ基を指す。
【００２４】
本明細書で使用する「ホルミル」は、−Ｃ（Ｏ）Ｈ基を指す。
【００２５】
本明細書で使用する「カルボン酸」は、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ基を指す。
【００２６】
本明細書で使用する「ヒドロキシル」は、−ＯＨ基を指す。
【００２７】
本明細書で使用する「ニトロ」は、−ＮＯ２基を指す。
【００２８】
単独でまたは別の基の一部として本明細書で使用する「アシル」は、Ｒが、任意の適切な置換基、例えば、アリール、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルまたは本明細書に記述する他の適切な置換基である、−Ｃ（Ｏ）Ｒ基を指す。
【００２９】
単独でまたは別の基の一部として本明細書で使用する「アルキルチオ」は、本明細書に定義するチオ部分を介して親分子部分に付加された、本明細書に定義するアルキル基を指す。アルキルチオの代表例としては、それらに限定されないが、メチルチオ、エチルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオ、ヘキシルチオなどが挙げられる。
【００３０】
本明細書で使用する「アミノ」は、−ＮＨ２基を意味する。
【００３１】
単独でまたは別の基の一部として本明細書で使用する「アルキルアミノ」は、Ｒがアルキル基である、−ＮＨＲ基を意味する。
【００３２】
単独でまたは別の基の一部として本明細書で使用する「アリールアルキルアミノ」は、Ｒがアリールアルキル基である、−ＮＨＲ基を意味する。
【００３３】
単独でまたは別の基の一部として本明細書で使用する「二置換アミノ」は、ＲａおよびＲｂが、独立に、アルキル基、ハロアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロシクロ基、ヘテロシクロアルキル基から選択される、−ＮＲａＲｂ基を意味する。
【００３４】
単独でまたは別の基の一部として本明細書で使用する「アシルアミノ」は、Ｒａが、本明細書に定義するアシル基であり、Ｒｂが、水素基、アルキル基、ハロアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロシクロ基、ヘテロシクロアルキル基から選択される、−ＮＲａＲｂ基を意味する。
【００３５】
単独でまたは別の基の一部として本明細書で使用する「アシルオキシ」は、Ｒが、本明細書に定義するアシル基である、−ＯＲ基を意味する。
【００３６】
単独でまたは別の基の一部として本明細書で使用する「エステル」は、Ｒが、任意の適切な置換基、例えば、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、またはアリールである、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ基を指す。
【００３７】
単独でまたは別の基の一部として本明細書で使用する「アミド」は、ＲａおよびＲｂが、任意の適切な置換基、例えば、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、またはアリールである、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ基を指す。
【００３８】
本明細書で使用する「スルホキシル」は、Ｒが、任意の適切な置換基、例えば、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、またはアリールである、式−Ｓ（Ｏ）Ｒの化合物を指す。
【００３９】
本明細書で使用する「スルホニル」は、Ｒが、任意の適切な置換基、例えば、アミノ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、またはアリールである、式−Ｓ（Ｏ）（Ｏ）Ｒの化合物を指す。
【００４０】
本明細書で使用する「スルホナート」は、Ｒが、任意の適切な置換基、例えば、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、またはアリールである、式−Ｓ（Ｏ）（Ｏ）ＯＲの化合物を指す。
【００４１】
本明細書で使用する「スルホン酸」は、式−Ｓ（Ｏ）（Ｏ）ＯＨの化合物を指す。
【００４２】
単独でまたは別の基の一部として本明細書で使用する「スルホンアミド」は、ＲａおよびＲｂが、任意の適切な置換基、例えば、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、またはアリールである、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ基を指す。
【００４３】
単独でまたは別の基の一部として本明細書で使用する「尿素」は、Ｒａ、ＲｂおよびＲcが、任意の適切な置換基、例えば、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、またはアリールである、−Ｎ（Ｒc）Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ基を指す。
【００４４】
単独でまたは別の基の一部として本明細書で使用する「アルコキシアシルアミノ」は、Ｒａ、Ｒｂが、任意の適切な置換基、例えば、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、またはアリールである、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ基を指す。
【００４５】
単独でまたは別の基の一部として本明細書で使用する「アミノアシルオキシ」は、ＲａおよびＲｂが、任意の適切な置換基、例えば、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、またはアリールである、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ基を指す。
【００４６】
本明細書で使用する「極性基」は、基を形成するために互いに共有結合する原子の核が、共有結合（複数可）に参加する共有結合の電子を等しく共有しない、すなわち、電子雲が、一方の原子の周りで、他方の原子よりも濃い基を指す。この結果、共有結合（複数可）の一端が相対的に陰性となり、他端が相対的に陽性となる、すなわち、陰極と陽極が存在する。極性基の例としては、限定されないが、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アミノ（一級、二級、および三級）、アミド、ウレイド、スルホンアミド、スルフィニル、スルフヒドリル、シリル、Ｓ−スルホンアミド、Ｎ−スルホンアミド、Ｃ−カルボキシ、Ｏ−カルボキシ、Ｃ−アミド、Ｎ−アミド、スルホニル、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（または「ｔ−ＢＯＣ」）基、ホスホノ、モルホリノ、ピペラジニル、テトラゾロなどが挙げられる。例えば、米国特許第６，８７８，７３３号、ならびにアルコール、チオール、ポリエチレングリコール、ポリオール（糖、アミノ糖、ウロン酸を含む）、スルホンアミド、カルボキサミド、ヒドラジド、Ｎ−ヒトロキシカルボキサミド、尿素、金属キレート（大環状配位子またはクラウンエーテル金属キレートを含む）を参照されたい。極性基は、イオン基であり得る。
【００４７】
本明細書で使用する「イオン基」は、アニオン基およびカチオン基を含み、一形態では荷電されていないが、（例えば、水溶液中でのプロトン化または脱プロトン化により）容易にイオン基に転化できる基（「イオノゲン」基と呼ぶこともある）を含む。例としては、それらに限定されないが、カルボキシラート基、スルホナート基、ホスファート基、アミン基、Ｎ−オキシド基、およびアンモニウム（イミダゾリウムおよびピリジニウムなどの四級化ヘテロ環式アミンを含む）基が挙げられる。例えば、米国特許第６，４７８，８６３号、同第６，８００，２７６号、および同第６，８９６，２４６号を参照されたい。さらなる例としては、ウロン酸、カルボン酸、スルホン酸、アミン、および、グアニジニウム部分、リン酸部分、ホスホン酸部分、ホスファチジルコリン部分、ホスホニウム部分、ボラート部分、スルファート部分などの部分が挙げられる。
【００４８】
本明細書で使用する「連結基」は、一般に、二価の芳香族、脂肪族、または混合された芳香族および脂肪族基である。したがって、連結基としては、線状または分枝状の、置換または非置換のアリール、アルキル、アルキルアリールまたはアルキルアリールアルキル連結基が挙げられ、そこでは、アルキル基は、飽和または不飽和であり、アルキルおよびアリール基は、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群から選択される１、２、３または４個のヘテロ原子などの独立に選択されるヘテロ原子を場合により含有する。いくつかの実施形態では、２〜２０個の炭素原子を含有する連結基が好ましい。非常に多くの適切な連結基の例が知られ、その例としては、それらに限定されないが、米国特許第８，２４７，５７２号、同第８，０９７，６０９号、同第６，６２４，３１７号、同第６，６１３，３４５号、同第６，５９６，９３５号、および同第６，４２０，３７７号（それらの開示全体を参照により本明細書に組み込む）に記載されているものが挙げられる。
【００４９】
本明細書で使用する「治療する」は、任意の種類の治療（例えば、１つまたは複数の症状の）患者の状態の改善、疾患の進行の遅延、疾患の発症の遅延などを含めた、罹患患者に利益を与える任意の種類の治療を指す。
【００５０】
本明細書で使用する「医薬として許容される」は、化合物または組成物が、疾患の重症度および治療の必要性に照らして過度に有害な副作用を伴わずに、本明細書に記述する治療を達成するために対象に投与することに適していることを意味する。
【００５１】
本発明の活性化合物は、場合により、癌治療に有用な他の化合物と共に投与することができる。他の化合物は、場合により、並行して投与することができる。本明細書で使用する場合、語句「並行して」は、併用効果をもたらすのに時間的に十分近いことを意味する（すなわち、並行してとは、同時であってもよいし、または、互いの前もしくは後の短時間の内に起こる２つ以上の事象であってもよい）。
【００５２】
本発明は、主に、ヒト対象の治療に関するが、本発明は、獣医学的目的のために、ならびに、薬物スクリーニングおよび薬物開発の目的のために、動物対象、特に、哺乳類対象、例えば、マウス、ラット、イヌ、ネコ、家畜、およびウマに実施することもできる。対象は、いかなる年齢であってもよく、乳幼児、若年者、青年、成人、および老人の対象を含むことができる。
【００５３】
１．活性化合物
上述した通り、本発明は、式Ｉ、式ＩＡ、または式ＩＢ
【化２】
2014532060.tif 000004
［式中、
ＸおよびＸ’のうちの一方はＮであり、ＸおよびＸ’のうちの他方はＣであり、
破線のうちの一方は単結合（環炭素原子と環窒素原子との間）であり、破線のうちの他方は二重結合（２個の環炭素原子の間）であり、
Ｒ１は、アリールであり、
Ｒ２は、−Ｒ５Ｒ６であり、ここで、Ｒ５は、共有結合またはＣ１〜Ｃ３アルキルであり、Ｒ６は、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはアルキルであり、Ｒ６は、場合により、独立に選択される極性基で１回から２回置換されており、
Ｒ３は、−ＮＲ７Ｒ８であり、ここで、Ｒ７およびＲ８はそれぞれ、Ｈ、アルキル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、およびアルコキシアルキルから独立に選択され、そのそれぞれが、場合により、独立に選択される極性基で１回、２回または３回置換されており、
Ｒ４は、Ｈ、低級アルキル、ハロ、または低級アルコキシである］
の活性化合物、または医薬として許容されるその塩もしくはプロドラッグを提供する。
【００５４】
前述のもののいくつかの実施形態では、Ｒ１は、フェニルまたはピリジルであり、フェニルまたはピリジルは、置換されていないか、ハロ、アミノ、ニトロ、アルキル、アルコキシル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールで１〜３回置換されている。
【００５５】
前述のもののいくつかの実施形態では、Ｒ５は、−ＣＨ２−である。
【００５６】
前述のもののいくつかの実施形態では、Ｒ８は、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、またはＣ１〜Ｃ８アルキルアリールである。
【００５７】
前述のもののいくつかの実施形態では、Ｒ６は、シクロヘキシルである。
【００５８】
前述のもののいくつかの実施形態では、Ｒ６は、アミノで１回置換されている。
【００５９】
前述のもののいくつかの実施形態では、Ｒ７は、Ｈである。
【００６０】
前述のもののいくつかの実施形態では、Ｒ８は、低級アルキルである。
【００６１】
前述のもののいくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｈである。
【００６２】
本発明の化合物の特定の例としては、それらに限定されないが、以下の表１および実施例２に記述したものが挙げられる。
【００６３】
活性化合物は、医薬として許容されるプロドラッグとして提供することができ、そのプロドラッグは、妥当な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などを伴わずに、ヒトおよび下等動物の組織と接触して使用されるのに適し、合理的なリスク／利益比に対応し、それらの使用目的に有効である、本発明の活性化合物のプロドラッグ、ならびに、可能である場合、本発明の化合物の双性イオン形態である。用語「プロドラッグ」は、ｉｎ  ｖｉｖｏで速やかに、例えば、血中での加水分解によって変換されて、上記式の親化合物をもたらす化合物を指す。Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＶ．Ｓｔｅｌｌａ、Ｐｒｏｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、ｔｈｅ  Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓの１４巻、およびＥｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅら、Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ、１９８７年（いずれも参照により本明細書に組み込まれる）において、十分な検討が行われている。米国特許第６，６８０，２９９号も参照されたい。例としては、対象により、ｉｎ  ｖｉｖｏで代謝され、本明細書に記述する活性化合物の活性を有する活性薬物になるプロドラッグであって、アルコールもしくはカルボン酸基のエステル（そのような基が該化合物に存在する場合）、アルコール基のアセタールもしくはケタール（そのような基が該化合物に存在する場合）、アミン基のＮ−マンニッヒ塩基もしくはイミン（そのような基が該化合物に存在する場合）、またはカルボニル基のシッフ塩基、オキシム、アセタール、エノールエステル、オキサゾリジンもしくはチアゾリジン（そのような基が該化合物に存在する場合）、例えば、米国特許第６，６８０，３２４号および米国特許第６，６８０，３２２号に記載されているものである、プロドラッグが挙げられる。
【００６４】
本明細書に開示する活性化合物は、上述した通り、それらの医薬として許容される塩の形態で提供することができる。医薬として許容される塩は、親化合物の所望の生物学的活性を保持し、所望でない毒性学的影響を与えない塩である。そのような塩の例は、（ａ）無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸などと形成される酸付加塩；および、有機酸、例えば、酢酸、シュウ酸、酒石酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、グルコン酸、クエン酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、安息香酸、タンニン酸、パルミチン酸、アルギン酸、ポリグルタミン酸、ナフタレンスルホン酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、ポリガラクツロン酸などと形成される塩、（ｂ）元素アニオン、例えば、塩素、臭素、およびヨウ素から形成される塩、ならびに、（ｃ）塩基から誘導された塩、例えば、アンモニウム塩、ナトリウム塩およびカリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウム塩およびマグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、ならびに、ジシクロヘキシルアミンおよびＮ−メチル−Ｄ−グルカミンなどの有機塩基との塩である。
【００６５】
本明細書に記述する活性化合物は、公知の手順、または当業者に明白であるその手順の変形に従って調製することができる。
【００６６】
２．医薬製剤
上記した活性化合物は、公知の技術に従って、医薬担体中で投与用に製剤化することができる。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ、Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ（第９版、１９９５年）を参照されたい。本発明による医薬製剤の製造において、活性化合物（生理学的に許容されるその塩を含む）は、典型的には、特に許容される担体と混合される。担体は、無論、製剤の任意の他の成分と適合できるという意味において、許容可能でなくてはならず、患者に有害であってはならない。担体は、固体もしくは液体またはその両方であってもよく、該化合物と共に、単位用量製剤、例えば、錠剤として製剤化されることが好ましく、その製剤は、０．０１または０．５重量％〜９５重量％または９９重量％の活性化合物を含有し得る。１種または複数の活性化合物を、本発明の製剤に組み入れることができ、その製剤は、１種または複数の副成分を場合により含む構成成分を混合することを含む、周知の薬学技術のいずれかにより調製することができる。
【００６７】
本発明の製剤としては、経口、直腸、局所、口内（例えば、舌下）、膣、非経口（例えば、皮下、筋内、皮内又は静脈内）、局所（すなわち、気道面を含む、皮膚および粘膜の両面）、経皮投与、および脳室内注射（例えば、病的肥満の場合においてなどの、例えば、埋め込み型カテーテルまたはオンマヤ槽（ｏｍｍａｎ  ｒｅｓｅrｖｏｉｒ）による脳の脳室への注射）に適した製剤が挙げられるが、任意の所与の場合での最も適切な経路は、治療される病態の性質および重症度、ならびに使用される特定の活性化合物の性質に依存することになる。
【００６８】
経口投与に適した製剤は、カプセル、カシェ剤、トローチ剤、または錠剤などの個別単位で提供することができ、その個別単位のそれぞれは、粉末もしくは顆粒としての；水性もしくは非水性の液体の溶液もしくは懸濁液としての；または水中油型もしくは油中水型エマルションとしての、所定量の活性化合物を含む。そのような製剤は、活性化合物と適切な担体（上述した通り、１種または複数の副成分を含有していてもよい）とを結び付けるステップを含む、任意の適切な薬学方法により調製することができる。一般に、本発明の製剤は、活性化合物を、液体担体もしくは微粉固体担体またはその両方と均一かつ十分に混合し、必要に応じて、得られた混合物を成形することにより調製する。例えば、錠剤は、場合により１種または複数の副成分と共に、活性化合物を含有する粉末または顆粒を圧縮または成形することにより調製することができる。圧縮錠剤は、結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤、および／または界面活性／分散剤（複数可）と場合により混合された粉末または顆粒などの、フリーフロー形態の化合物を適切な機械で圧縮することにより調製することができる。成形錠剤は、不活性液体結合剤で湿らせた粉末化合物を適切な機械で成形することにより作製することができる。
【００６９】
口内（舌下）投与に適した製剤としては、風味付けされた基剤、通常、ショ糖およびアカシアまたはトラガカントの中に活性化合物を含むトローチ剤、ならびに、不活性基剤、例えば、ゼラチンおよびグリセリン、またはショ糖およびアカシアの中に活性化合物を含むパステル剤が挙げられる。
【００７０】
非経口投与に適した本発明の製剤は、活性化合物の水性および非水性の滅菌注射溶液を含み、この調製物は、対象となる被投薬者の血液と等張であることが好ましい。これらの調製物は、酸化防止剤、緩衝剤、静菌剤、および該製剤を対象となる被投薬者の血液と等張にさせる溶質を含有していてもよい。水性および非水性の滅菌懸濁液は、懸濁剤および増粘剤を含有していてもよい。該製剤は、単回／用量容器または反復用量容器、例えば、密閉されたアンプルおよびバイアルで提供することができ、また、滅菌液体担体、例えば、生理食塩水または注射用水の添加のみが使用直前に必要となる、フリーズドライ（凍結乾燥）状態で保存することができる。即席の注射溶液および懸濁液は、前述した種類の滅菌粉末、顆粒および錠剤から調製できる。例えば、本発明の一態様では、式（Ｉ）の化合物またはその塩を含む注射可能な安定した滅菌組成物は、密閉容器に入れて単位投与剤形で提供される。該化合物または塩は、対象へのその注射に適した液体組成物を形成するために、医薬として許容される適切な担体を用いて再構成できる、凍結乾燥物の形態で提供される。単位投与剤形は、典型的には、約１０ｍｇ〜約１０ｇの該化合物または塩を含む。該化合物または塩が、実質的に水に不溶性である場合、十分な量の生理学的に許容される乳化剤が、水性担体において、該化合物または塩を乳化するのに十分な量で用いられ得る。このような有用な乳化剤の１つは、ホスファチジルコリンである。
【００７１】
直腸投与に適した製剤は、好ましくは、単位用量座薬として提供される。これらの製剤は、活性化合物を、１種または複数の従来の固体担体、例えば、ココアバターと混合し、次いで得られた混合物を成形することにより調製できる。
【００７２】
皮膚への局所適用に適した製剤は、好ましくは、軟膏、クリーム、ローション、ペースト、ジェル、スプレー、エアロゾル、またはオイルの形態をとる。使用できる担体としては、ワセリン、ラノリン、ポリエチレングリコール、アルコール、経皮促進剤、およびそれらの２つ以上の組み合わせが挙げられる。
【００７３】
経皮投与に適した製剤は、被投薬者の表皮と長時間密に接触した状態であるように適合された個別のパッチとして提供することができる。経皮投与に適した製剤は、イオントホレーゼ（例えば、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ３巻（６号）：３１８貢（１９８６年）を参照されたい）によっても送達することができ、典型的には、場合により緩衝された、活性化合物の水溶液の形態をとる。適切な製剤は、クエン酸塩、またはビス／トリス緩衝液（ｐＨ６）、またはエタノール／水を含み、０．１Ｍ〜０．２Ｍの活性成分を含有する。
【００７４】
さらに、本発明は、本明細書に開示する化合物およびその塩のリポソーム製剤を提供する。リポソーム懸濁液の形成技術は、当分野において周知である。該化合物またはその塩が水溶性塩である場合は、従来のリポソーム技術を使用して、脂質ベシクル中にこれを導入することができる。そのような例では、該化合物または塩が水溶性であるので、該化合物または塩は、実質的にリポソームの親水性中心またはコアの中に取り込まれることになる。用いられる脂質層は、任意の従来の組成のものであってもよく、コレステロールを含有してもよいし、コレステロールを含有しなくてもよい。当該化合物または塩が水に不溶性である場合は、再度、従来のリポソーム形成技術を用いて、塩を、リポソーム構造を形成する疎水性脂質二重層内に実質的に取り込むことができる。どちらの例においても、製造されるリポソームは、あたかも標準の超音波処理および均質化技術を使用したように、大きさが縮小し得る。
【００７５】
無論、本明細書に開示する化合物またはその塩を含有するリポソーム製剤を凍結乾燥して、凍結乾燥物を製造し、その凍結乾燥物を、医薬として許容される担体、例えば、水を用いて再構成して、リポソーム懸濁液を再生することができる。
【００７６】
他の医薬組成物は、本明細書に開示する水不溶性化合物またはその塩、例えば、水性塩基エマルションから調製することができる。そのような場合には、該組成物は、所望量の該化合物またはその塩を乳化させるのに十分な量の、医薬として許容される乳化剤を含有することになる。特に有用な乳化剤としては、ホスファチジルコリンおよびレシチンが挙げられる。
【００７７】
医薬組成物は、式（Ｉ）の化合物またはそれらの塩に加えて、他の添加剤、例えばｐＨ調整添加剤を含有していてもよい。特に、有用なｐＨ調整剤としては、酸、例えば、塩酸、塩基または緩衝剤、例えば、乳酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、リン酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、ホウ酸ナトリウムまたはグルコン酸ナトリウムが挙げられる。さらに、該組成物は、細菌性防腐剤を含有していてもよい。有用な細菌性防腐剤としては、メチルパラベン、プロピルパラベンおよびベンジルアルコールが挙げられる。細菌性防腐剤は、典型的には、反復投与に使用するために作られたバイアル中に製剤を入れる場合に使用される。無論、示した通り、本発明の医薬組成物は、当分野において周知の技術を使用して、凍結乾燥することができる。
【００７８】
３．投与量および投与経路
上述した通り、本発明は、経口、直腸、局所、口内、非経口、筋肉内、皮内または静脈内および経皮投与のための、医薬として許容される担体中に活性化合物（医薬として許容されるその塩を含む）を含む医薬製剤を提供する。
【００７９】
その使用が本発明の範囲内にある任意の特定の化合物の治療有効投与量は、化合物によっておよび患者によってある程度異なり、患者の状態および送達経路に依存することになる。一般的な提案として、約０．１〜約５０ｍｇ／ｋｇの投与量が、治療的有効性を有するであろう（塩が用いられる場合も含めて、すべての重量は、活性化合物の重量に基づいて計算される）。より高いレベルでの毒性の問題により、静脈内投与量は、より低いレベル、例えば、約１０ｍｇ／ｋｇまでに制限され得る（塩が用いられる場合も含めて、すべての重量は、活性主成分の重量に基づいて計算される）。約１０ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇの投与量を、経口投与に用いることができる。いくつかの実施形態では、約０．５ｍｇ／ｋｇ〜５ｍｇ／ｋｇの投与量を、筋肉内注射に用いることができる。いくつかの実施形態では、投与量は、静脈内または経口投与について、１μｍｏｌ／ｋｇ〜５０μｍｏｌ／ｋｇ、より好ましくは、２２μｍｏｌ／ｋｇおよび３３μｍｏｌ／ｋｇの該化合物である。治療の継続時間を、２〜３週間の期間の間、または病態が本質的にコントロールされるまで、１日１回とすることができる。
【００８０】
上述した通り、本明細書に記述する活性化合物は、癌の治療に有用である。本発明の化合物および方法により治療できる癌の例としては、それらに限定されないが、骨髄性白血病、リンパ芽球性白血病、黒色腫、乳癌、肺癌、結腸癌、肝臓癌、胃癌、腎臓癌、卵巣癌、子宮癌、および脳腫瘍が挙げられる。
【００８１】
以下の非限定的な実施例において、本発明をより詳細に説明する。
【実施例１】
【００８２】
７−（（ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキシル）メチル）−Ｎ−ブチル−５−（４−フルオロフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン
一般的手順Ａ：
【化３】
2014532060.tif 000005
【００８３】
ｔｅｒｔ−ブチルｔｒａｎｓ−４−（（５−ブロモ−２−（ブチルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチル）シクロヘキシルカルバマート
【化４】
2014532060.tif 000006
１０ｍＬマイクロ波管に、５−ブロモ−２−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（０．２３ｇ、１．０ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルｔｒａｎｓ−４−（ヨードメチル）シクロヘキシルカルバマート（０．５１ｇ、１．５ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（０．２８ｇ、２．０ｍｍｏｌ）、ＤＭＳＯ（１．５ｍＬ）およびＴＨＦ（３ｍＬ）を入れた。混合物を、マイクロ波で、１５０℃で１００分間加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却した後、ｎ−ブチルアミン（０．１８ｇ、２．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、マイクロ波で、１５０℃で９０分間加熱した。周囲温度に冷却した後、反応物を水に流し込み、ＥｔＯＡｃで抽出した（×３）。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。粗製混合物をＩｓｃｏにより精製すると、ｔｅｒｔ−ブチルｔｒａｎｓ−４−（（５−ブロモ−２−（ブチルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチル）シクロヘキシルカルバマートが白色の固体としてもたらされた（０．３５ｇ、７３％）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４８０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００８４】
７−（（ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキシル）メチル）−Ｎ−ブチル−５−（４−フルオロフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン
【化５】
2014532060.tif 000007
１０ｍＬマイクロ波管に、ｔｅｒｔ−ブチルｔｒａｎｓ−４−（（５−ブロモ−２−（ブチルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチル）シクロヘキシルカルバマート（０．０９６ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、４−フルオロフェニルボロン酸（０．０４２ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．０５５ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．０２４ｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）、ジオキサン（２ｍＬ）および水（０．５０ｍＬ）を装入した。反応物を、マイクロ波で、１２０℃で１０分間加熱した。反応物を、ＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。水層を、ＥｔＯＡｃで抽出した（×３）。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、Ｉｓｃｏにより精製すると、ｔｅｒｔ−ブチルｔｒａｎｓ−４−（（２−（ブチルアミノ）−５−（４−フルオロフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチル）シクロヘキシルカルバマートがもたらされた。この中間体を、ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）に溶解した。トリフルオロ酢酸（０．６ｍＬ）を、周囲温度で添加した。２時間撹拌した後、溶媒を蒸発させた。残留物を、分取ＨＰＬＣにより精製すると、７−（（ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキシル）メチル）−Ｎ−ブチル−５−（４−フルオロフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン（ＵＮＣ１５３７Ａ）が、黄色の固体（ＴＦＡ塩）（ＵＮＣ１５３７Ａ）としてもたらされた（０．０３２ｇ、４１％）。1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.76(s, 1H), 7.67(s, 1H), 7.67-7.61(m, 2H), 7.21(t, J=8.5Hz, 2H), 4.10(d, J=7.0Hz, 2H), 3.54(t, J=7.1Hz, 2H), 3.16-3.01(m, 1H), 2.07(d, J=10.3Hz, 2H), 2.04-1.92(m, 1H), 1.85(d, J=12.2Hz, 2H), 1.76-1.65(m, 2H), 1.54-1.44(m, 2H), 1.44-1.34(m, 2H), 1.34-1.20(m, 2H), 1.01(t, J=7.4Hz, 3H); MS m/z 396.3 [M+H]+.
【表１Ａ】
2014532060.tif 000008
【表１Ｂ】
2014532060.tif 000009
【実施例２】
【００８５】
ｔｒａｎｓ−４−（２−（ブチルアミノ）−５−（４−フルオロフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）シクロヘキサノール
一般的手順Ｂ：
【化６】
2014532060.tif 000010
【００８６】
５−ブロモ−７−（ｔｒａｎｓ−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロヘキシル）−２−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
【化７】
2014532060.tif 000011
５−ブロモ−２−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（０．１３ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）およびｃｉｓ−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）シクロヘキサノール（０．２３ｇ、１．０ｍｍｏｌ）のトルエン（８ｍＬ）懸濁液に、（シアノメチレン）トリメチルホスホラン（ＣＭＭＰ；Ｃｈｅｍ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｂｕｌｌ．２００３年、５１巻（４号）、４７４〜４７６貢に従って調製した）（６．３ｍＬ、ＴＨＦ中０．１６Ｍ、１．０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた透明な溶液を、１６時間還流した。反応混合物を、ブラインで洗浄し、ＥｔＯＡｃで抽出した（×３）。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残留物を、ＩＳＣＯで精製すると、所望の生成物がもたらされた（０．１６ｇ、７２％）。1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.71(s, 1H), 7.27(s, 1H), 4.70(tt, J=12.2, 3.9Hz, 1H), 3.69(tt, J=10.5, 4.2Hz, 1H), 2.09-1.99(m, 3H), 1.86-1.71(m, 2H), 1.66-1.54(m, 3H), 0.90(s, 9H), 0.08(s, 6H). MS m/z 444.2 [M+H]+.
【００８７】
ｔｒａｎｓ−４−（２−（ブチルアミノ）−５−（４−フルオロフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）シクロヘキサノール
【化８】
2014532060.tif 000012
マイクロ波管において、５−ブロモ−７−（ｔｒａｎｓ−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）シクロヘキシル）−２−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（０．０８２ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）のイソプロピルアルコール（２．０ｍＬ）溶液に、ｎ−ブチルアミン（０．０３３ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、マイクロ波照射下で、１５０℃で１．５時間加熱した。反応物を室温に冷却した後、溶媒および過剰なアミンを真空中で蒸発させた。残留物をＴＨＦに溶解し、真空中で濃縮した（×３）。次いで、それを、マイクロ波管の中で、ＴＨＦ（２．０ｍＬ）に溶解した。この溶液に、Ｋ２ＣＯ３（０．０５０ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．０２１ｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）、（４−フルオロフェニル）ボロン酸（０．０３８ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、およびＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）を添加した。得られた混合物を、マイクロ波照射下で、１５０℃で１０分間加熱した。室温に冷却した後、それをブラインで洗浄し、ＥｔＯＡｃで抽出した（×５）。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残留物を、シリカゲルの短いカラムによってろ過すると、Ｎ−ブチル−７−（ｔｒａｎｓ−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロヘキシル）−５−（４−フルオロフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミンがもたらされ、それを、さらに精製することなく、次のステップに使用した。
【００８８】
粗製Ｎ−ブチル−７−（ｔｒａｎｓ−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロヘキシル）−５−（４−フルオロフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミンのＭｅＯＨ（２．０ｍＬ）溶液に、濃厚なＨＣｌ溶液（３滴、水中３７％）を添加した。得られた溶液を、室温で一晩中撹拌し、次いで、濃縮した。残留物をｐｒｅ−ＨＰＬＣにより精製すると、所望の生成物（ＵＮＣ１６７１Ａ）がもたらされた（０．０２５ｇ、３つのステップで３６％）。1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.73(s, 1H), 7.80(s, 1H), 7.69-7.62(m, 2H), 7.24-7.16(m, 2H), 4.64-4.52(m, 1H), 3.79-3.67(m, 1H), 3.55(t, J=7.1Hz, 2H), 2.18-2.11(m, 2H), 2.11-2.01(m, 4H), 1.77-1.66(m, 2H), 1.59-1.44(m, 4H), 1.03(t, J=7.4Hz, 3H); MS m/z 383.2 [M+H]+.
【表２Ａ】
2014532060.tif 000013
【表２Ｂ】
2014532060.tif 000014
【表２Ｃ】
2014532060.tif 000015
【表２Ｄ】
2014532060.tif 000016
【表２Ｅ】
2014532060.tif 000017
【表２Ｆ】
2014532060.tif 000018
【表２Ｇ】
2014532060.tif 000019
【表２Ｈ】
2014532060.tif 000020
【表２Ｉ】
2014532060.tif 000021
【表２Ｊ】
2014532060.tif 000022
【実施例３】
【００８９】
ｃｉｓ−およびｔｒａｎｓ−（１ｒ，４ｒ）−４−（２−（ブチルアミノ）−５−（４−フルオロフェニル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）シクロヘキサノール
一般的手順Ｃ：
【化９】
2014532060.tif 000023
【００９０】
Ｎ−ブチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン
【化１０】
2014532060.tif 000024
２−クロロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン（０．６２ｇ、４ｍｍｏｌ）のｉＰｒＯＨ（５ｍＬ）懸濁液に、ｎＢｕＮＨ２（２．５ｍＬ、２５．３ｍｍｏｌ）、およびその後にＨＣｌ（２．０ｍＬ、ジオキサン中４．０Ｍ、８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を、マイクロ波照射下で、１７０℃で１時間加熱した。反応物を、ＬＣ−ＭＳによりモニタした。反応時間は、必要なときはいつでも延長すべきである。溶媒を蒸発させた後、粗製生成物を、最低限の量のＭｅＯＨで洗浄した。固体を採集した。ＭｅＯＨのろ液を、ＩＳＣＯにより精製すると、所望の生成物がもたらされた（０．７３ｇ、９６％）。1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.42(d, J=0.8Hz, 1H), 7.53(d, J=3.1Hz, 1H), 6.27(dd, J=3.0, 0.8Hz, 1H), 3.37(t, J=7.1Hz, 2H), 1.68-1.57(m, 2H), 1.52-1.36(m, 2H), 0.97(t, J=7.4Hz, 3H); MS m/z 191.2 [M+H]+.
【００９１】
Ｎ−ブチル−５−（４−フルオロフェニル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン
【化１１】
2014532060.tif 000025
Ｎ−ブチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン（０．７３ｇ、３．８５ｍｍｏｌ）と、ＣｕＩ（０．０７４ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）と、Ｋ３ＰＯ４（１．６３ｇ、７．７ｍｍｏｌ）との混合物に、アルゴン雰囲気下で、ＤＭＦ（１０ｍＬ）、４−フルオロヨードベンゼン（０．５４ｍＬ、４．６２ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ’−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（０．２４ｍＬ、１．５４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、１１０℃で１６時間加熱し、次いで室温で、セライトのプラグによりろ過し、ＭｅＯＨで洗浄した。ろ液を濃縮し、ＩＳＣＯにより精製すると、所望の生成物がもたらされた（１．０７９ｇ、９９％）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２８５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００９２】
７−ブロモ−Ｎ−ブチル−５−（４−フルオロフェニル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン
【化１２】
2014532060.tif 000026
Ｎ−ブチル−５−（４−フルオロフェニル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン（１．０３ｇ、３．６１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、室温で、ＮＢＳ（０．７１ｇ、３．９７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を１時間撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈した。得られた溶液を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、Ｈ２Ｏ、およびブラインで洗浄した。ＥｔＯＡｃ層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、ＩＳＣＯにより精製すると、所望の生成物がもたらされた（１．０５ｇ、８０％）。1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.46(s, 1H), 7.68(s, 1H), 7.52-7.42(m, 2H), 7.32-7.21(m, 2H), 3.44(t, J=7.1Hz, 2H), 1.68-1.54(m, 2H), 1.49-1.36(m, 2H), 0.95(t, J=7.3Hz, 3H); MS m/z 363.1 [M+H]+.
【００９３】
Ｎ−ブチル−７−（４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）シクロヘクス−１−エニル）−５−（４−フルオロフェニル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン
【化１３】
2014532060.tif 000027
７−ブロモ−Ｎ−ブチル−５−（４−フルオロフェニル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン（０．１１ｇ、０．３ｍｍｏｌ）と、ｔｅｒｔ−ブチルジメチル（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）シクロヘクス−３−エニルオキシ）シラン（０．１５ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）と、ホスホン酸カリウム（０．０８３ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）と、ＴＨＦ（４ｍＬ）中のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．０３５ｇ、０．０３ｍｍｏｌ）と、水（１ｍＬ）との混合物を、室温で１分間撹拌し、次いでマイクロ波照射下で、１５０℃で１時間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈して、水で洗浄した。水層を、ＥｔＯＡｃで抽出した（×３）。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、ＩＳＣＯにより精製すると、所望の生成物がもたらされた（０．１２ｇ、８３％）。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 8.48(s, 1H), 7.41-7.34(m, 2H), 7.32(s, 1H), 7.20(t, J=8.5Hz, 2H), 7.17-7.12(m, 1H), 4.97(t, J=5.6Hz, 1H), 4.09-3.95(m, 1H), 3.49(dd, J=13.3, 6.5Hz, 2H), 2.68-2.44(m, 3H), 2.35-2.23(m, 1H), 2.03-1.94(m, 1H), 1.86-1.74(m, 1H), 1.72-1.59(m, 2H), 1.52-1.39(m, 2H), 0.97(t, J=7.3Hz, 3H), 0.92(s, 9H), 0.10(s, 6H); MS m/z 495.3 [M+H]+.
【００９４】
４−（２−（ブチルアミノ）−５−（４−フルオロフェニル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）シクロヘクス−３−エノール
【化１４】
2014532060.tif 000028
Ｎ−ブチル−７−（４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）シクロヘクス−１−エニル）−５−（４−フルオロフェニル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン（０．１２ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５ｍＬ）溶液に、濃厚なＨＣｌ溶液を２滴添加した。得られた反応混合物を、室温で１６時間撹拌し、濃縮すると、所望の生成物が得られ、そのまま使用した。1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.59(s, 1H), 8.23(s, 1H), 7.66-7.58(m, 2H), 7.40-7.31(m, 2H), 6.88(s, 1H), 4.05-3.93(m, 1H), 3.54(t, J=7.2Hz, 2H), 2.77-2.66(m, 1H), 2.63-2.51(m, 2H), 2.28-2.16(m, 1H), 2.11-1.99(m, 1H), 1.85-1.75(m, 1H), 1.75-1.65(m, 2H), 1.54-1.40(m, 2H), 1.01(t, J=7.4Hz, 3H); MS m/z 381.2 [M+H]+.
【００９５】
ｃｉｓ−およびｔｒａｎｓ−４−（２−（ブチルアミノ）−５−（４−フルオロフェニル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）シクロヘキサノール
【化１５】
2014532060.tif 000029
５ｍＬのＭｅＯＨ中の、４−（２−（ブチルアミノ）−５−（４−フルオロフェニル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）シクロヘクス−３−エノール（０．０９５ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）とＰｄ／Ｃ（０．０１ｇ、１０ｗｔ％）との混合物を、Ｈ２雰囲気下で、３時間撹拌した。セライトのプラグによりろ過した後、ろ液を濃縮し、Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製した。ｃｉｓ−４−（２−（ブチルアミノ）−５−（４−フルオロフェニル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）シクロヘキサノール（０．０４０ｇ）が、主な生成物として得られた。ｔｒａｎｓ−４−（２−（ブチルアミノ）−５−（４−フルオロフェニル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）シクロヘキサノールを、４−（２−（ブチルアミノ）−５−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）シクロヘキサノール（０．０３５ｇ）と共溶出した。
【００９６】
ｔｒａｎｓ−４−（２−（ブチルアミノ）−５−（４−フルオロフェニル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）シクロヘキサノールと、４−（２−（ブチルアミノ）−５−（４−フルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）シクロヘキサノール（０．０３５ｇ、約０．０９１ｍｍｏｌ）との混合物のＭｅＯＨ（５ｍＬ）溶液に、Ｐｄ／Ｃ（０．００４ｇ、１０ｗｔ％）を添加した。混合物を、空気中で一晩中撹拌した。セライトのプラグによりろ過した後、ろ液を濃縮し、ＩＳＣＯにより精製すると、ｃｉｓ−４−（２−（ブチルアミノ）−５−（４−フルオロフェニル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）シクロヘキサノール（０．０１０ｇ、３つのステップで１３％）、およびｔｒａｎｓ−４−（２−（ブチルアミノ）−５−（４−フルオロフェニル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）シクロヘキサノール（０．０１２ｇ＋０．０４０ｇ、３つのステップで５２％）がもたらされた。ｃｉｓ−異性体（ＵＮＣ１８６１Ａ）：1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.47(s, 1H), 7.55-7.49(m, 3H), 7.32-7.25(m, 2H), 4.06-3.99(m, 1H), 3.43(t, J=7.1Hz, 2H), 2.97(tt, J=10.6, 3.7Hz, 1H), 2.06-1.96(m, 2H), 1.93-1.82(m, 4H), 1.79-1.68(m, 2H), 1.68-1.59(m, 2H), 1.49-1.39(m, 2H), 0.97(t, J=7.4Hz, 3H); MS m/z 383.3 [M+H]+. トランス異性体(UNC1860A): 1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.45(s, 1H), 7.53-7.47(m, 3H), 7.28(t, J=8.7Hz, 2H), 3.69-3.57(m, 1H), 3.42(t, J=7.1Hz, 2H), 2.83(tt, J=12.4, 3.2Hz 1H), 2.20-2.13(m, 2H), 2.11-2.02(m, 2H), 1.73-1.58(m, 4H), 1.53-1.39(m, 4H), 0.98(t, J=7.4Hz, 3H); MS m/z 383.3 [M+H]+.
【実施例４】
【００９７】
４−（２−（ブチルアミノ）−５−（４−（モルホリノメチル）フェニル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）シクロヘキサノール
一般的手順Ｄ：
【化１６】
2014532060.tif 000030
【００９８】
７−ブロモ−２−クロロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン
【化１７】
2014532060.tif 000031
２−クロロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン（１．５４ｇ、１０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、室温で、ＮＢＳ（２．００ｇ、１１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を１時間撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈した。得られた溶液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、Ｈ２Ｏ、およびブラインで洗浄した。ＥｔＯＡｃ層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、ＩＳＣＯにより精製すると、所望の生成物がもたらされた（１．７５ｇ、７５％）。1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.53(s, 1H), 7.60(s, 1H); MS m/z 234.0 [M+H]+.
【００９９】
７−ブロモ−２−クロロ−５−トリチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン
【化１８】
2014532060.tif 000032
ＮａＨ（３００ｍｇ、鉱油中６０％、７．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）懸濁液に、７−ブロモ−２−クロロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン（１．１６ｇ、５．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を、０℃で滴加した。２０分後、ＴｒＣｌ（１．６７４ｇ、６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を滴加した。反応混合物を、６時間撹拌し、ブラインでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（×３）。合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。残留物をＩＳＣＯにより精製すると、所望の生成物がもたらされた（２．３８ｇ、９９％超）。1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 7.63(s, 1H), 7.57(s, 1H), 7.37-7.32(m, 9H), 7.14-7.11(m, 6H).
【０１００】
４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１−（２−クロロ−５−トリチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）シクロヘキサノール
【化１９】
2014532060.tif 000033
７−ブロモ−２−クロロ−５−トリチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン（２．００ｇ、３．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、２．５Ｎの、ＢｕＬｉのヘキサン（２．８２ｍＬ、７．０４ｍｍｏｌ）溶液を、−７８℃で添加した。次いで、４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロヘキサノン（１．２ｍＬ）を、１５分後に添加した。反応物を、−７８℃で３時間撹拌し、ブラインでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（×３）。合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。残留物をＩＳＣＯにより精製すると、所望の生成物がもたらされた（１．５２ｇ、７６％）。1H NMR(400MHz, CDCl3, 2種の異性体) δ 7.64-7.56(m, 1H), 7.44-7.41(m, 1H), 7.35-7.31(m, 9H), 7.16-7.10(m, 6H), 3.73-3.68(m, 1H), 2.55-2.51(m, 1H), 2.42-2.30(m, 1H), 2.28-2.19(m, 1H), 2.07-1.94(m, 2H), 1.91-1.82(m, 2H), 1.76-1.62(m, 2H), 0.82(s, 9H), 0.01(s, 6H).
【０１０１】
７−（４（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロヘクス−１−エン−１−イル）−２−クロロ−５−トリチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン
【化２０】
2014532060.tif 000034
４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１−（２−クロロ−５−トリチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）シクロヘクス−アノール（１．００ｇ、１．６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）溶液に、ＭｓＣｌ（２７５ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）、その後、ＮＥｔ３（８０８ｍｇ、８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、室温で６時間撹拌し、ブラインでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（×３）。合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。残留物を、ＩＳＣＯにより精製すると、所望の生成物がもたらされた（４８５ｍｇ、５０％）。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.56(s, 1H), 7.34(s, 1H), 7.25-7.21(m, 9H), 7.08-7.05(m, 6H), 6.89(s, 1H), 3.90-3.86(m, 1H), 2.49-2.43(m, 1H), 2.37-2.28(m, 1H), 2.19-2.13(m, 1H), 1.85-1.82(m, 1H), 1.68-1.62(m, 2H), 0.82(s, 9H), 0.00(s, 6H).
【０１０２】
Ｎ−ブチル−７−（４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロヘクス−１−エン−１−イル）−５−トリチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン
【化２１】
2014532060.tif 000035
７−（４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロヘクス−１−エン−１−イル）−２−クロロ−５−トリチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン（４８５ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）のジオキサン（３．０ｍＬ）溶液に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（７３ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を添加した。溶液が透明になるまで、反応混合物を撹拌した。次いで、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（１５２ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を添加し、その後に、水（４．０ｍＬ）、および水酸化カリウム（１３５ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を、アルゴン雰囲気下で、還流下で１２時間加熱し、次いで、室温に冷却した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。残留物を、ＩＳＣＯにより精製すると、所望の生成物がもたらされた（３６０ｍｇ、７０％）。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.40(s, 1H), 7.30-7.28(m, 9H), 7.19-7.15(m, 7H), 7.07(s, 1H), 3.98-3.92(m, 1H), 3.42-3.37(dd, J1=12Hz, J2=8Hz, 2H), 2.55-2.47(m, 1H), 2.42-2.32(m, 1H), 2.28-2.21(m, 1H), 1.93-1.86(m, 1H), 1.75-1.70(m, 2H), 1.69-1.58(m, 2H), 1.46-1.37(m, 2H), 0.89(t, J=4Hz, 3H), 0.82(s, 9H), 0.00(s, 6H).
【０１０３】
４−（２−（ブチルアミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）シクロヘキサノール
【化２２】
2014532060.tif 000036
Ｎ−ブチル−７−（４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロヘクス−１−エン−１−イル）−５−トリチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン（９９２ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（５．０ｍＬ）を添加した。反応混合物を、４時間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液によりクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。残留物をＭｅＯＨ（６．０ｍＬ）に溶解し、Ｐｄ／Ｃ（４４ｍｇ）を添加した。次いで、反応混合物を、水素雰囲気下で１２時間撹拌し、次いで、ろ過した。ろ液を濃縮し、茶色の残留物を得た。残留物のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）溶液に、ＰＣＣ（６６５ｍｇ、３．０８４ｍｍｏｌ）とシリカゲル（６６８ｍｇ）との混合物を添加した。３０分後、反応物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（×３）。合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。残留物をＩＳＣＯにより精製すると、所望の生成物である４−（２−（ブチルアミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）シクロヘキサノンがもたらされた（ＭＳ  ｍ／ｚ  ２８７．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋）。４−（２−（ブチルアミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）シクロヘキサノンのＭｅＯＨ（１０ｍＬ）溶液に、−４０℃で、ＮａＢＨ４（６７ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。１時間後、反応物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（×３）。合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。残留物をＩＳＣＯにより精製すると、所望の生成物がもたらされ、その生成物を、さらに精製することなく使用した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２８９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１０４】
Ｎ−ブチル−７−（４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロヘキシル）−５−（４−（モルホリノメチル）フェニル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン
【化２３】
2014532060.tif 000037
４−（２−（ブチルアミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）シクロヘキサノール（１２２ｍｇ、０．４２３ｍｍｏｌ）およびＴＢＳＣｌ（７７ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液に、イミダゾール（４４ｍｇ、０．６３６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６時間撹拌し、水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（×３）。合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。残留物をＩＳＣＯにより精製すると、所望の生成物であるＮ−ブチル−７−（４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロヘキシル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン（５９ｍｇ、０．１４６５３ｍｍｏｌ）がもたらされた。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４０３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１０５】
Ｎ−ブチル−７−（４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロヘキシル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン（５９ｍｇ、０．１４６５３ｍｍｏｌ）および４−ヨードベンジルモルホリン（６７ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（１ｍＬ）溶液に、ＣｕＩ（３ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ’−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（２ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、マイクロ波照射下で、１９５℃で３０分間撹拌した。次いで、反応物をＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。残留物をＩＳＣＯにより精製すると、所望の生成物がもたらされた（８５ｍｇ、９９％）。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 8.48(s, 1H), 7.36(d, J=8Hz, 2H), 7.25(d, J=8Hz, 2H), 7.17(s, 1 H), 4.86(s, 1H), 3.71-3.52(m, 4H), 3.44-3.38(m, 4H), 3.32-3.17(m, 1H), 2.81-2.71(m, 2H), 2.45-2.33(m, 4H), 2.15-2.04(m, 2H), 1.96-1.83(m, 2H), 1.61-1.29(m, 8H), 0.94-0.75(m, 12 H), 0.00(s, 6H). MS m/z 578.4 [M+H]+.
【０１０６】
４−（２−（ブチルアミノ）−５−（４−（モルホリノメチル）フェニル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）シクロヘキサノール
【化２４】
2014532060.tif 000038
Ｎ−ブチル−７−（４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロヘキシル）−５−（４−（モルホリノメチル）フェニル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン（８４ｍｇ、０．１４６５３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３．０ｍＬ）溶液に、０．１５ｍＬの濃厚なＨＣｌを添加した。反応混合物を一晩中撹拌し、溶媒を除去した。残留物を、ＩＳＣＯにより精製すると、所望の生成物（ＵＮＣ２２２１Ａ）がもたらされた（６８ｍｇ、９９％）。1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.69(s, 1H), 8.13(s, 1H), 7.74(d, J=8Hz, 2H), 7.25(d, J=8Hz, 2H), 4.38(s, 2 H), 4.01-3.92(m, 2H), 3.80-3.70(m, 2H), 3.59-3.52(m, 2H), 3.48(t, J=8Hz, 2H), 3.37-3.29(m, 2H), 3.18-3.11(m, 1H), 2.78(tt, J1=12Hz, J2=4Hz, 1H), 2.02(t, J=16Hz, 4H), 1.68-1.57(m, 4H), 1.43-1.13(m, 4H), 0.91(t, J=8Hz, 3H). MS m/z 464.3 [M+H]+.
【表３】
2014532060.tif 000039
【実施例５】
【０１０７】
５−（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミンの大環状誘導体
一般的手順Ｅ：
【化２５】
2014532060.tif 000040
【０１０８】
５−（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン
５−ブロモ−２−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、２−（３−ブロモプロピル）イソインドリン−１，３−ジオン（１７３ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１１９ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯとＴＨＦとの混合物（８．０ｍＬ、１：３、ｖ/ｖ）に懸濁した懸濁液を、マイクロ波照射下で、１００℃で３０分間加熱した。混合物を酢酸エチル（３５ｍＬ）で希釈し、水で洗浄し（×３）、濃縮すると、粗製２−（３−（５−ブロモ−２−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）プロピル）イソインドリン−１，３−ジオン（ＭＳ  ｍ／ｚ  ４２０．０５［Ｍ＋Ｈ］＋）がもたらされ、それを、さらに精製することなく次のステップで使用した。
【０１０９】
粗製２−（３−（５−ブロモ−２−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）プロピル）イソインドリン−１，３−ジオンをＴＨＦと水との混合物（１０ｍＬ、３：２、ｖ／ｖ）に溶解した溶液に、５−アミノペンタン酸（１７２．３ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、マイクロ波照射下で、１５０℃で１時間加熱した。溶媒を除去した後、残留物を、エタノールと水との混合物（２０ｍＬ、３：２、ｖ／ｖ）に溶解し、その後、ヒドラジン（１．５ｍＬ）を添加した。次いで、反応混合物を、８０℃で一晩中加熱した。溶媒を除去し、残留物をＨＰＬＣで精製すると、５−（（７−（３−アミノプロピル）−５−ブロモ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）ペンタン酸が、透明な油としてもたらされた（ＭＳ  ｍ／ｚ  ３７１．１０［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１１０】
この透明な油のＤＭＦ／ＤＣＭ（１２０ｍＬ、２：３、ｖ／ｖ）溶液に、ＴＢＴＵ（１１５ｍｇ）およびトリエチルアミン（２．２ｍＬ）を添加した。反応混合物を、室温で一晩中撹拌した。溶媒を除去し、残留物（ＭＳ  ｍ／ｚ  ３５３．１０［Ｍ＋Ｈ］＋）を、ジオキサン（６．０ｍＬ）に溶解し、その後、４−（４−メチルピペラジノ）メチルフェニルボロン酸ピナコールエステル（１３５ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１２ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１２８ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）、および水（２．０ｍＬ）を添加した。得られた混合物を、マイクロ波照射下で、１５０℃で１５分間加熱し、水（１５ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチルで抽出し（×４）、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。残留物をＨＰＬＣで精製すると、所望の生成物が、ＴＦＡ塩として得られた。この塩を、７ＮのＮＨ３メタノール溶液で中和し、ＩＳＣＯで精製すると、所望の生成物（ＵＮＣ２４３４Ａ）が、白色の固体としてもたらされた。1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 8.66(s, 1H), 7.60-7.53(m, 2H), 7.35(d, J=8.2Hz, 2H), 7.31(s, 1H), 5.47(s, 2H), 4.27(t, J=7.2Hz, 2H), 3.54(s, 2H), 3.47-3.40(m, 2H), 3.19-3.13(m, 2H), 2.57-2.46(m, 6H), 2.42-2.38(m, 2H), 2.27(s, 3H), 1.96-1.89(m, 2H), 1.80-1.71(m, 2H), 1.71-1.61(m, 2H); MS m/z 462.30 [M+H]+.
【０１１１】
前述したものは、本発明を例示するものであり、本発明を限定するものと解釈されるべきではない。本発明は、以下の特許請求の範囲により規定され、特許請求の範囲の均等物は、本発明に含まれるべきである。
【国際調査報告】
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