(57)【要約】  本願は、家庭内透析治療に十分な量の精製水源を高い信頼性で、高い再現性で、高い効率で、比較的に安価に提供する、小型で、軽量で、携帯可能なシステムを開示するものである。また開示されたシステムは、いつでも、現在の透析治療に通常必要とされる量よりはるかに少ない量を必要とするものであり、システムの家庭内使用の費用を削減することができる。
2014533133.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
水処理デバイスであって、
薄膜層からなる積層体を構成するために積層された関係で配置された少なくとも第１および第２の薄膜層を備え、
各薄膜層は流体フローフィールドを有し、第１の薄膜層の流体フローフィールドは血液を受容するように構成され、第２の薄膜層の流体フローフィールドは透析液を受容するように構成され、
第１の薄膜層は、第１の薄膜層の流体フローフィールドの少なくとも一部を包囲する第１の切除部を有し、
第２の薄膜層は、第２の薄膜層の流体フローフィールドの少なくとも一部を包囲する第２の切除部を有し、
第１および第２の薄膜層は、積層体内で垂直方向に互いに位置合わせされて、積層体を貫通して延びる集合切除部を形成し、
積層体は、頂部に第１のプレートを有し、底部に第２のプレートを有し、
第１および第２のプレートは、集合切除部の頂部および底部を取り囲み、積層体の流体フローフィールドに対する断熱チャンバを形成することを特徴とする水処理デバイス。
【請求項２】
各切除部は、流体フローフィールドの少なくとも３つ側面に沿って各流体フローフィールドを包囲することを特徴とする請求項１に記載の水処理デバイス。
【請求項３】
各切除部は、それぞれの流体フローフィールドの８０％を包囲することを特徴とする請求項１に記載の水処理デバイス。
【請求項４】
積層体は、２つを超える薄膜層を有することを特徴とする請求項１に記載の水処理デバイス。
【請求項５】
集合切除部は、積層体の流体フローフィールドの周囲にＵ字を形成することを特徴とする請求項１に記載の水処理デバイス。
【請求項６】
第１および第２の流体フローフィールドの間に介在する少なくとも１つの伝熱層をさらに備え、
処理時、血液の透析が伝熱層を介して実施されることを特徴とする請求項１に記載の水処理デバイス。
【請求項７】
断熱チャンネルは、１つまたはそれ以上の流体フローフィールドからの熱の損失を抑制することを特徴とする請求項１に記載の水処理デバイス。
【請求項８】
部分的な真空が、断熱チャンネル内に形成されることを特徴とする請求項１に記載の水処理デバイス。
【請求項９】
薄膜層の流体フローフィールドは、コイル状の形態を有し、コイル状の断熱チャンバにより包囲されることを特徴とする請求項１に記載の水処理デバイス。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本願は、２０１１年１０月７日付けで出願された「透析システムのための熱交換流体の精製」と題する米国仮特許出願第61/545,084号の優先権を主張する。上記出願日の優先権を主張し、上記特許出願の開示内容は、ここに参考に一体のものとして統合される。
【０００２】
本願は、（１）２００９年６月２４日付けで出願された米国仮特許出願第61/220,117号の優先権を主張して、２０１０年６月７日付けで出願された「マイクロ流体デバイス」と題する米国特許出願第12/795,371号、（２）２００９年１２月５日付けで出願された米国仮特許出願第61/267,043号の優先権を主張して、２０１０年６月７日付けで出願された「限外ろ過制御（超ろ過制御）」と題する米国特許出願第12/795,498号、（３）２０１０年６月７日付けで出願された「流体精製システム」と題する米国特許出願第12/795,382号、および（４）２０１０年６月７日付けで出願された「透析システム」と題する米国特許出願第12/795,382号に関連する。
また本願は、２０１０年６月７日付けで出願された「マイクロ流体デバイス」と題する国際特許出願第PCT/US2010/037621号に関連する。上記特許出願の開示内容は、ここに参考に一体のものとして統合される。
【０００３】
（技術分野）
本願は、透析液ストリーム（透析液の流れ）および血液ストリーム（血流）に流体接続できるマイクロ流体透析装置またはフロー透析装置、ならびに透析システムの使用方法に関する。
【０００４】
現在、米国には末期疾患を患う患者が数十万人いる。これらの患者のほとんどは、生存するために透析を必要とする。米国腎臓データシステム（ＵＳＲＤＳ）は、透析治療を受ける米国内の患者数は、２０１２年までに６０万人に上ると予測している。数多くの患者が透析センタで透析治療を受けており、患者に対し、辛くて、退屈で、拘束されるスケジュールを強いるものである。透析センタで治療を受ける患者は、透析センタに週に少なくとも３回通い、血液から毒素と余分な水分を取り除くために、毎回３〜４時間、椅子に座っていなければならない。治療を受けた後、注射部位からの出血が止まり、血圧が正常に戻るまで待たなければならず、より充実した日常生活の活動を行うまでにはさらに時間を要する。また典型的な透析センタは１日で３〜５シフト交替で患者を処置するので、透析センタで治療を受ける患者は、容易に調整できない（厳格な）スケジュールに従う必要がある。その結果、週に３回、透析治療を受ける数多くの患者は、治療後の少なくとも数時間、疲労感を訴える。
【０００５】
透析センタ内での透析には多くの制約があるため、数多くの患者は、オプションとして家庭内の透析に切り替えている。家庭内透析によれば、患者は、仕事に出掛け、または家族の者の世話をするため等、その他の活動に適合するように治療時間を選択することができ、柔軟にスケジュール調整することができる。残念ながら、現行の透析システムは、一般に、患者の家庭での使用には適していない。その１つの理由は、通常の家庭では、現行の透析システムがあまりにも大きく、嵩張るものであるためである。現行の透析システムは、適正に使用するためには、相当な量のエネルギを消費し、莫大な量の水を必要とする。いくつかの家庭用透析システムが利用可能であるが、これらは一般に、製造コストが比較的に高いフローバランス技術を利用し、ほとんどのシステムは、高レベルの騒音を出すソレノイドバルブからなるシステムを用いて設計されている。このため、ほとんどの透析治療は透析センタで実施されている。
【発明の概要】
【０００６】
上記説明したように、改善された流体精製システム、とりわけ家庭内の透析治療で用いられる流体を調整するための水精製システムに対する要請がある。
【０００７】
１つの態様において、水処理デバイスは、薄膜層からなる積層体を構成するために積層された関係で配置された少なくとも第１および第２の薄膜層を備え、各薄膜層は流体フローフィールドを有し、第１の薄膜層の流体フローフィールドは血液を受容するように構成され、第２の薄膜層の流体フローフィールドは透析液を受容するように構成され、第１の薄膜層は、第１の薄膜層の流体フローフィールドの少なくとも一部を包囲する第１の切除部を有し、第２の薄膜層は、第２の薄膜層の流体フローフィールドの少なくとも一部を包囲する第２の切除部を有し、第１および第２の薄膜層は、積層体内で垂直方向に互いに位置合わせされて、積層体を貫通して延びる集合切除部を形成し、積層体は、頂部に第１のプレートを有し、底部に第２のプレートを有し、第１および第２のプレートは、集合切除部の頂部および底部を取り囲み、積層体の流体フローフィールドに対する断熱チャンバを形成する。
【０００８】
各切除部は、流体フローフィールドの少なくとも３つ側面に沿って各流体フローフィールドを包囲してもよい。各切除部は、それぞれの流体フローフィールドの８０％を包囲する。積層体は、２つを超える薄膜層を有していてもよい。集合切除部は、積層体の流体フローフィールドの周囲にＵ字を形成してもよい。水処理デバイスは、第１および第２の流体フローフィールドの間に介在する少なくとも１つの伝熱層をさらに備え、処理時、血液の透析が伝熱層を介して実施されるものであってもよい。断熱チャンネルは、１つまたはそれ以上の流体フローフィールドからの熱の損失を抑制するものであってもよい。部分的な真空が、断熱チャンネル内に形成されてもよい。薄膜層の流体フローフィールドは、コイル状の形態を有し、コイル状の断熱チャンバにより包囲されてもよい。
【０００９】
開示されたデバイスおよび方法の原理を一例として説明するさまざまな実施形態に関する以下の詳細な説明から、他の特徴および利点が明らかとなるであろう。
【図面の簡単な説明】
【００１０】
【図１】透析システムの実施例を示す概略図である。
【図２】透析システムの水精製システムの実施例を示す概略図である。
【図３】液体を加熱し、冷却する別の流体ストリームを用いることなく、１つの流体を加熱し、冷却するように構成されたマイクロ流体熱交換システムの実施例を示す概略的平面図である。
【図４】透析システムの透析液調整システムの実施例を示す概略図である。
【図５】透析システムの透析装置の実施例を示す概略断面図である。
【図６】フローバランスシステムの実施例を示す概略図である。
【図７Ａ】流体が熱交換システムを内側方向に流れる少なくとも１つの流入経路を形成する例示的な実施形態に係る入口薄膜層の平面図である。
【図７Ｂ】流体が熱交換システムを外側方向に流れる少なくとも１つの流出経路を形成する例示的な実施形態に係る出口薄膜層の平面図である。
【図７Ｃ】入口薄膜層および出口薄膜層を重ね合わせた例示的な実施形態を示す。
【図８】入口薄膜層のヒータ領域の拡大図である。
【図９】薄膜層からなる例示的な積層体の斜視図である。
【図１０】重ね合わせた薄膜層からなる積層体の別の実施形態を示す平面図である。
【図１１】一対の熱交換領域を含む薄膜層の実施形態を示す。
【図１２】熱交換領域の周りにコイル状流体フロー経路を含む積層体の実施形態を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
家庭内で透析治療するのに十分な量の精製水源を、信頼性、再現性、効率性良く、安価に提供することができる小型で軽量の携帯可能なシステムについて以下説明する。さらに、以下説明するシステムは、現在の透析治療に常時必要な量よりはるかに少量の精製水を必要とするものであるため、家庭での運用費用を低減することができる。さらに、以下説明するシステムは、現在の標準的な透析治療のための超高純度水をリアルタイムに（即時に）オンデマンドで（要求に応じて）生成することができる。ここに開示するシステムは、水を加熱し、精製し、冷却するためのマイクロ流体熱交換器を利用した、インライン上の（流路上に流れる）一括処理式でない精製システムである。ここに開示するシステムは、比較的に少ないエネルギを消費する。ここに開示するシステムは、家庭内透析システムとしての利用に適したものであるが、水を精製する必要のある他の環境において利用することができる。このシステムは、水以外の流体を精製するためにも用いることができる。詳細については後述するが、ここに開示するシステムは、（たとえば、連続的またはほぼ連続的な家庭用水流を提供する流水タップの）住居用水源に接続することができ、多量の一括処理した量の水を加熱および冷却する必要なく、家庭用透析治療に利用されるリアルタイムの加圧水を生成することができる。
【００１２】
透析システム
図１は、透析システムの実施例を相当に概略的に示すものである。透析システムは、全体として、水を受け入れ、精製するように動作し、透析液を生成するために水を利用し、血液透析法、限外ろ過法、および血液透析ろ過法等の患者の血液に対するさまざまな透析治療を行う透析装置に透析液を供給するための複数のサブシステムからなる。透析システムは、水、透析液、および透析システムに流れる血流のための流体経路を構成する配管設備、ならびに透析システムに流れる流体フローを操作する配管設備と相互作用する１つまたはそれ以上のポンプを有していてもよい。透析システムは、システム内に流れる流体の１つまたはそれ以上の特徴を検出し、出力する流体フローセンサ、圧力センサ、伝導度センサ等、１つまたはそれ以上のセンサを有していてもよい。
【００１３】
１つの実施形態では、透析システムは、全体として、水調整精製システム、透析液調整システム、フローバランスシステム、透析装置、および配管やセンサ等のハードウェアを有するが、小型で携帯可能な単一のハウジング内に収容される。さらに透析システムは、家庭やホテルのタップ水（水道水）を用いて透析液を調整することができる。１つの実施形態において、透析システムは全体で、乾燥時、航空機の機内持ち込み荷物の最大寸法にほぼ対応する容積の約２２インチ×１１インチ×９インチより小さい。１つの実施形態では、乾燥時、重量が約５０ポンドより軽い。
【００１４】
さらに図１を参照すると、透析システムは、水源７からの水を精製する水調整精製システム５を有する。水調整精製システム５は、精製水を用いて透析液を生成する透析液調整システム１０に精製水を供給することができる。透析システムは、透析液調整システム１０から透析液を受けて患者の血液に対して透析治療を行う透析装置１５を有する。１つの実施形態では、透析装置１５および透析液調整システム１０はともに、透析装置に対する透析液フローを制御して、詳細後述する血液透析法、限外ろ過法、および血液透析ろ過法を含む異なる種類の透析法を実現するフローバランスシステム２０と相互作用することができる。
【００１５】
拡散は、血液透析により、血液からとりわけ尿、クレアチニン、リン酸塩、および尿酸等の老廃物を取り除くための主たるメカニズムである。透析装置内の透析液の化学成分と血液の化学成分との違いにより、老廃物が血液からメンブレンを通して透析液に拡散する。限外ろ過は、通常、患者の血流（血液ストリーム）から余剰流体を除去する目的で、血液からメンブレンを介して透析液に移動させる透析プロセスである。水とともに、いくつかの溶液が、拡散ではなく対流（転送）によりメンブレンを通過する。限外ろ過は、透析装置内の血液成分と透析液成分との間の圧力差によるもので、流体が高圧側から低圧側に移動する。いくつかの状況において、設計上または意図せず、透析液成分内の流体が血液成分より高圧であると、透析液成分から血液成分に流体が流れる。これは、一般に、逆限外ろ過と呼ばれている。
【００１６】
血液透析ろ過では、高レベルの限外ろ過が行われると、メンブレンを介して対流する溶液を増大させるために、患者の血液から除去する必要がある量の流体より多量の流体を除去する。したがって、不都合な血液動態反応を回避するために、患者の血液から除去する必要がある流体を超える量の流体を血流に戻す必要がある。これは、透析液成分の圧力を意図的に増大させて、透析装置に適当な量を逆限外ろ過させることにより実現される。この限外ろ過と逆限外ろ過を交互に行うプロセスは、しばしば「プッシュ−プル・限外ろ過」と呼ばれている。これは、透析装置の外側にある患者に殺菌した流体が投与される場合、より広く用いられている血液透析ろ過法に対する実質的な改善である。
【００１７】
使用時、当業者に知られた装置および技術を用いて、患者の血液が透析装置１５に入り、透析装置から出るように患者は透析装置１５に接続される。透析システムは、さまざまな透析液成分を混合して、透析液を生成する前に、ろ過および精製により先に調整された、たとえば水道水等の家庭用水源からの水を用いて透析液を調整した後、１つまたはそれ以上の透析プロセスが血液に対して行われるように、血液と連通する透析装置に透析液を供給する。水精製システムは、以下詳述する水の低温殺菌処理を含み、水を精製するために全体的に操作する複数のサブシステムを有する。精製水は、透析液濃縮物と混合されて透析液を生成し、この透析液は透析装置１５およびフローバランスシステムに供給され、透析装置１５に対する透析液フローを制御し、詳細後述する血液透析、限外ろ過、血液透析ろ過法を含む異なる種類の透析法を選択的に実現する。この透析システムは、使用済の透析液をドレインに送る。１つの実施形態では、ドレインに到達する前の使用済の透析液をからの熱を回収する。
【００１８】
透析システムのサブシステム
水精製システム５、透析液調整システム１０、透析装置１５、およびフローバランスシステム２０を含む、透析システムのさまざまなサブシステムの実施形態について以下説明する。以下の説明は実施態様を例示するものであり、変形可能であることに留意する必要がある。
【００１９】
［Ａ．水精製サブシステム］
図２は、水精製システム５を相当大まかなブロック図である。水精製システム５は、図２に概略的に示す複数のサブシステムおよび／または構成要素を有する。水精製システム５は、水を精製するという文脈で以下説明するが、水以外の流体を生成するために用いてもよい。水は（図１の水源７から）取水部１０５で水精製システムに取り込まれ、水がフロー経路に沿って透析液調整システム１０に向かって流れるとき、複数のサブシステムおよび構成要素のそれぞれを通過する。これらのサブシステムは、たとえば沈殿物フィルタシステム１１５、カーボンフィルタシステム１２０、逆浸透システム１２５、限外ろ過システム１３０、補助加熱システム１３５、脱気システム１４０、またはこれらの任意の組み合わせを有するものであってもよい。
【００２０】
水精製システム５から流出した後、透析液調整システム１０に供給される前の流体は、精製（浄化）された状態にある。流体システムがすべての状況で流体を殺菌（低温殺菌）することは必ずしも必要ではないが、流体が殺菌された状態であることが好ましい。図２の実施形態は、例示的なものであり、図２のすべての構成要素は必ずしも必要ではない。このシステムに組み込まれる個々の構成要素は、必要とされる精製または殺菌の種類および程度に応じて変更してもよい。図２に示すフロー経路に沿った複数のサブシステムの容量および順序は、一例を示すためのものであって、さまざまな変形例が実現可能であると理解すべきである。
【００２１】
流体精製システム５を用いて水を精製する方法について、システム内に流れる流体フローの流路とともに以下説明する。上述のように、取水部１０５から水精製システム５内に水を取り込むことができる。取水部は、少なくとも２つの水源の一方から水を取り込むように設定された３方向バルブを有するものであってもよい。こうした水源の１つは、家庭用給水栓である。他方、以前に水精製システム５内に流れていた水であって、たとえばシステムを洗い流すために再循環させた循環水を再び取り込むように設計してもよい。バルブは、再循環水を取り込むようにバルブを設けた場合、その水が水精製システム５内に流れるとき、１つまたはそれ以上のサブシステムを迂回してもよい。
【００２２】
バルブが家庭用給水栓から水を取り込むように設定される場合、取り込まれた水は、少なくとも１つの沈殿フィルタシステム１１５を経由して流れるものであってもよく、この沈殿フィルタシステムは１つまたはそれ以上の沈殿フィルタを有し、これを通過して流れる水から沈殿物をろ過するものである。１つの実施形態では、沈殿フィルタシステム１１５は、５ミクロンまたは１ミクロン未満の粒状物質を除去する。フロー状態をモニタ（監視）するために、（複数の）沈殿フィルタの上流側および下流側に圧力センサを配置してもよい。さらにシステム全体を通じて所望の流速を実現するために流体圧力を制御できように構成した１つまたはそれ以上の圧力制御部をフロー経路に設けてもよい。こうした圧力制御部を用いて、所望の範囲の流速を超える家庭用水道栓の流速を補償することができる。
【００２３】
その後、水はカーボンフィルタシステム１２０に流れる。カーボンフィルタシステムは、有機化学物質、塩素、およびクロラミン等の物質を水から除去する１つまたはそれ以上のカーボンフィルタを有していてもよい。１つの実施形態では、カーボンフィルタシステム１２０は、２つのカーボンフィルタを有し、サンプリングポートがこれらの間のフロー経路に配置される。オペレータは、品質管理のために、システム内に流れる水をサンプリングポートから取り出すことができる。１つの実施形態では、少なくとも１つの圧力センサおよび少なくとも１つの伝導度センサが、カーボンフィルタシステム１２０の下流側のフロー経路内に配設される。伝導度センサは、水から除去された溶解固形物の割合を示す指標を提供する。さらに、フィルタサブシステム間等、流体フロー経路に沿ったさまざまな位置に、１つまたはそれ以上のポンプを配置してもよい。
【００２４】
水をカーボンフィルタシステム１２０から逆浸透システム１２５に流すことができ、逆浸透システムは、逆浸透処理により水から粒子を除去するように構成される。逆浸透システム１２５は、全体の溶解固形物のうちの９５％以上を除去することができる。逆浸透システム１２５は、排水出口１２６および浄水出口１２７を含む２つの出口を有していてもよい。排水出口１２６は、逆浸透システム１２５からの排水を出すものである。排水は、逆浸透システム１２５に再度供給するために流体経路の上流に再循環させるようにしてもよい。この点に関し、水の含有物を検証するための手段としての伝導性センサ等のセンサを逆浸透システム１２５の上流側に配置してもよい。択一的には、排水出口１２６は、排水をドレインに送るものであってもよい。
【００２５】
沈殿フィルタシステム１１５、カーボンフィルタシステム１２０、および逆浸透システム１２５は全体として、溶解固形物、細菌汚染物質、および化学汚染物質があれば、これらの大部分を水から除去するため事前処理段階を構成する。したがって、事前処理段階で得られた水は、多少大まかに精製された状態にある。すなわち事前処理段階は、比較的にきれいな水を、下流側のポンプおよび水を低温殺菌する下流側の熱交換システム１１０に供給する。事前処理段階により、熱交換システム１１０で水を加熱する際に生じる湯垢（スケール）の沈積および腐食の可能性を低減または解消することができる。
【００２６】
取り込まれたガスを水から取り除くために、１つまたはそれ以上の脱気システム１４０を、熱交換システム１１０の上流側および／または下流側のフロー経路に配設してもよい。脱気システム１４０は、取り込まれたガスを水から取り除くように構成されたさまざまな構成部品を有していてもよい。たとえば脱気システム１４０は、噴霧チャンバおよび／またはバブルトラップ（気泡除去器）を有していてもよい。
【００２７】
水は、事前処理段階を通過した後、ポンプ１５０に流し、ポンプは熱交換（ＨＥＸ）システム１１０内に水を送出する。熱交換システム１１０は、水の低温殺菌を可能にする温度まで水を加熱することができる。１つの実施形態では、熱交換システム１１０は、マイクロ流体熱交換システムである。マイクロ流体熱交換システムの実施形態については、２０１０年６月７日付けで出願された米国特許出願第12/795,382号、および２０１０年６月７日付けで出願された米国特許出願公開第2010/0326916号に詳細に記載され、これらは参考にここに一体のものとして統合される。
【００２８】
ポンプ１５０を用いて、熱交換システム１１０内で生じる飽和圧力より高いレベルまで水圧を上げることができる。これにより、熱交換システム１１０の内部にある水の相転移を防止する。すなわち、熱交換システム１１０内の最高圧力が１５０℃である場合、水が当業者に知られた飽和圧力を有するとき、相転移が生じないように、ポンプから送出される水の圧力を所定の安全マージン（たとえば１０ｐｓｉ）だけ飽和圧力より高くする。局所的な沸騰が生じないようにするため、ポンプは飽和圧力またはそれより高いレベルまで水圧を上げてもよい。これは、熱交換システムを用いて水を殺菌し、水を１３８℃（大気圧下での水の沸点より十分高い温度）以上の高い温度にする場合には重要なことである。
【００２９】
水は、熱交換システム１１０から出た後、ポンプ１５０から熱交換システム１１０の出口までの流路内の水圧を維持するためのフロー制限器等のスロットルバルブ１６０内を通過させることができる。流速および所望の圧力構成を実現するように、スロットルバルブ１６０およびポンプ１５０を制御し、調整することができる。ポンプ１５０およびスロットルバルブ１６０は、所望の流速および温度のために必要な圧力を維持できるように閉ループシステム内で互いに連通させることができる。ポンプ１５０およびスロットルバルブ１６０を制御する際に用いられる熱交換システムの下流側にあるフロー経路に沿って、１つまたはそれ以上の温度センサおよび／またはフローセンサを配置することができる。
【００３０】
水は、スロットルバルブ１６０から出た後、限外ろ過（ＵＦ）システム１３０を通過させることができ、限外ろ過システムは、高分子および殺菌処理で死滅したすべてのまたは実質的にすべての細菌を水から除去し、透析液に混合する前の水にエンドトキシン（内毒素）が含まれないようにするものである。高分子の存在は、透析プロセスにとって有害となる場合がある。必要または所望ならば、水を所望の温度、たとえば通常の体温（華氏９８．６度）まで加熱することができるヒータシステム１３５に水を通過させることができる。ヒータシステム１３５からの水は、透析液調整システム１０に送ることができる。
【００３１】
１つの実施形態では、ヒータシステム１３５の上流側のフロー経路に第２の熱交換システムを配置する。水の温度が所定の所望する温度（たとえば３７℃）を超えるような場合には、熱交換システム１１０から流出した水をさらに冷却するために、第２の熱交換システムを用いることができる。第２の熱交換システムは、冷却剤として機能する独立した冷却水源に接続するか、または逆浸透システム１２５から排出された水に接続してもよい。水源がきわめて高温の水を生成する場合、および／または熱交換システム１１０が透析液に利用されるために十分に水を冷却することができない場合の状況下で、第２の熱交換システムを用いてもよい。
【００３２】
［Ｂ．マイクロ流体熱交換システム］
上記説明したように、水精製システム５は、水を低温殺菌するように構成された熱交換システム１１０を採用することができる。図３は、１つの実施形態に係るマイクロ流体熱交換システム１１０の概略的な平面図であり、マイクロ流体熱交換システムは、第２の流体ストリームが液体を加熱し、冷却することを必要とせず、その中を流れる液体（たとえば水）を低温殺菌するよう構成されたものである。図３は概略的なものであり、フロー経路の大きさや形状等、フロー経路の実際の構成に対して変形を加えることが可能であることを理解する必要がある。マイクロ流体熱交換システムの実施形態については、２０１０年６月７日付けで出願された米国特許出願第12/795,382号、および２０１０年６月７日付けで出願された米国特許出願公開第2010/0326916号に詳細に記載され、これらは参考にここに一体のものとして統合される。
【００３３】
より詳細に後述するように、マイクロ流体熱交換システムは、（１）少なくとも１つのインレット（入口）と、（２）流入流体が少なくとも１つのヒータを用いて低温殺菌温度まで加熱されるヒータ領域と、（３）所定の時間、流体を低温殺菌温度以上に維持する貯留チャンバと、（４）流入流体が（これと比して）より高温の流出流体から熱を受け、流出流体が流入流体に伝熱する際に冷却される熱交換部と、（５）流出流体が冷却され、低温殺菌された状態で存在する流体アウトレット（出口）とを有する。流出流体の所望温度に依存するが、１つまたはそれ以上の追加的な熱交換器を下流側で用い、流出流体の実際の温度を、たとえば透析液の使用に適した所望温度に調整するようにしてもよい。これは、とりわけ気候が温暖で、流入流体がより寒冷な気候で供給される水より１０度以上高く、さらに冷却しなければ、流出流体の温度が所望温度より高くなる場合に該当する。
【００３４】
１つの実施形態において、熱交換部等の流体フロー経路の部分に対して以下説明するように、マイクロ流体フローフィールドを用いることは本発明の範囲内に含まれることであるが、フロー経路は１つまたはそれ以上のマイクロチャンネル（微小通路）から少なくとも部分的に構成される。マイクロチャンネルの径を相対的に縮減すると、拡散経路長を短くし、システム内のカウンタフロー経路（逆フロー経路）間にある材料の量を少なくすることにより、熱交換システムの熱交換率を改善することができる。１つの実施形態において、マイクロチャンネルは、約１０００ミクロン未満の少なくとも１つの寸法を有する。マイクロチャンネルの寸法は、変えることができ、通常、所望の熱交換特性を実現するように設計される。流体径で約０．１ｍｍ〜１ｍｍの範囲にあるマイクロチャンネルは、マイクロチャンネル、とりわけマイクロチャンネルの熱交換部に層流フローを形成する。マイクロチャンネルが微小寸法を有することにより、熱交換システム１１０を小型化し、軽量化することができる。１つの実施形態では、マイクロチャンネルは、積層構造体として構成される１つまたはそれ以上の薄層に形成される。
【００３５】
マイクロ流体熱交換システム１１０のフロー経路は、逆フロー経路構造で構成されるものであってもよい。このフロー経路は、より低温の流入流体が、より高温の流出流体と熱交換（熱的に相互作用）するように構成されている。より高温の流出流体が、より低温の流入流体に熱エネルギを与え、ヒータが流入流体を低温殺菌温度まで加熱するのを支援する。このように流入流体をインレットでの温度より高い温度まで内部予備加熱することにより、所望のピーク温度になるまでヒータが消費するエネルギ量を低減することができる。加えて、流出流体から流入流体へ熱エネルギを与えると、先に加熱された流出流体を流体アウトレットから排出する前に冷却することができる。すなわち流体は、マイクロ流体熱交換システム１１０に流入する際には低温であり、内部流体経路を通過している間に加熱され（まず熱交換システムで加熱された後、ヒータで加熱され）、さらに再びマイクロ流体熱交換システム１１０から排出される際に「冷却」される。流体は、第１の温度でマイクロ流体熱交換システム１１０内に入り、第１の温度より高い第２の温度まで加熱される（熱交換システムおよびヒータで加熱される）。流体が流出経路を通るとき、（第２の温度の）流体は、流入流体に熱を与え、第２の温度より低く、第１の温度より高い第３の温度まで冷却される。
【００３６】
図３を参照しながら、例示的な実施形態に係る流体経路、およびマイクロ流体熱交換システム１１０の対応する構成部品について、より詳細に以下説明する。図３は、差し込み式熱交換デバイスを示し、このデバイスは、一方の端部にインレットおよびアウトレット、中央に熱交換部、および対向する端部に加熱部を有する。流体は、インレット２８２からマイクロ流体熱交換システム１１０内に流入させることができる。図示した実施形態において、フロー経路は、１つまたはそれ以上の流入マイクロチャンネル２８４に枝分かれし、流出マイクロチャンネル２８６が逆フロー構成に配設されている。上述のように、マイクロ流体熱交換システム１１０は、薄膜積層体として構成することができる。流入マイクロチャンネル２８４は、流出マイクロチャンネル２８６の上方または下方に、これとは交互に配置されるように、流出マイクロチャンネル２８６とは独立した層として形成することができる。別の実施形態では、流入マイクロチャンネル２８４および流出マイクロチャンネル２８６が単一の層上に配置される。
【００３７】
流出マイクロチャンネル２８６は、アウトレット２８８と連通させることができる。図示した実施形態では、インレット２８２およびアウトレット２８８は、マイクロ流体熱交換システム１１０の同一の端部に配置されている。ただし、インレット２８２およびアウトレット２８８を互いに対して異なる位置に配置してもよい。逆フロー構成としたことにより、流入マイクロチャンネル２８４および流出マイクロチャンネル２８６を熱交換（熱的に相互作用）させることができる。この点に関し、流入マイクロチャンネル２８４内の流体は、流出マイクロチャンネル２８６の流体フローの方向ベクトルとは約１８０度で配向した方向ベクトルに沿って流れる。流入マイクロチャンネル２８４および流出マイクロチャンネル２８６は交差フロー構成を有していてもよく、この場合、流入マイクロチャンネル２８４の流体は、流出マイクロチャンネル２８６の流体フローの方向ベクトルに対して１８０度から９０度の間で配向した方向ベクトルに沿って流れる。流出マイクロチャンネルに対する流入マイクロチャンネルの配向方向は、これらの間で生じる熱交換の所望の程度を実現するように構成された任意の状況において変更してもよい。
【００３８】
１つまたはそれ以上のヒータ２９２がシステム内に流れる流体に熱を加えるように、少なくとも流入マイクロチャンネル２８４と熱交換するように配置することができる。流体がヒータ２９２の複数の表面の周りに流れるように、ヒータ２９２を流入マイクロチャンネル２８４の内部に配置してもよい。さもなければ、流体がヒータ２９２の１つの表面に沿って流れるように、ヒータ２９２を流入マイクロチャンネル２８４の表面に配置してもよい。いずれにせよ、ヒータ２９２は、水を精製する場合には殺菌温度等の所望の温度に達するまで流体の温度を上げるために十分な熱を流体に与えることができる。１つの実施形態では、流体は水であり、ヒータ２９２は標準的な大気圧下で少なくとも１００℃の温度まで流体を加熱することを支援するものである。１つの実施形態では、流体は水であり、ヒータ２９２は少なくとも１２０℃の温度まで流体を加熱することを支援するものである。１つの実施形態では、流体は水であり、ヒータ２９２は少なくとも１３０℃の温度まで流体を加熱することを支援するものである。１つの実施形態では、流体は水であり、ヒータ２９２は少なくとも１３８℃の温度まで流体を加熱することを支援するものである。別の実施形態では、流体は水であり、約１３８℃から約１５０度の範囲の温度まで加熱される。別の実施形態では、流体は、気化させることなく可能な最高温度まで加熱される。
【００３９】
すなわちマイクロ流体熱交換システム１１０は、流体を単一相液体として維持することができる。通常、水は、およそ１００℃で液相から気相の状態に相転移するので、上記温度まで加熱された水が全体的に単一相の液体として維持されるように、熱交換システムは加圧される。熱交換システム内の最高温度に対応する飽和圧力を超える圧力があれば、流体を液体状態に維持することができる。安全マージンとして、飽和圧力よりも１０ｐｓｉ以上高い圧力を維持してもよい。１つの実施形態では、マイクロ流体熱交換システム内の水の圧力を、水の沸騰を防止するために４８５ｋＰａより大きい圧力に維持し、また水の沸騰を確実に排除するために６２０ｋＰａさらには９００ｋＰａといったレベルを十分に超える圧力に維持する。熱交換システム内の上記圧力は、ポンプおよびストロットルバルブを用いて維持することができる。ポンプおよびストロットルバルブが閉ループ制御設定で（センサ等とともに）動作して、熱交換システム全体の所望の圧力および流量を維持する場合、熱交換システムの上流側にあるポンプおよび熱交換システムの下流側にあるストロットルバルブを用いることができる。
【００４０】
流体が低温殺菌温度まで加熱されると、流体が低温殺菌温度以上の温度で「貯留期間」または「居住期間」と呼ばれる所定期間、維持される貯留チャンバ２９４へ流体を送出することができる。１つの実施形態では、貯留期間は、フロー経路の長さおよび流体の流速に応じて、１秒以下、１秒〜２秒の間、または少なくとも２秒であってもよい。温度が高いほど、より効果的に細菌を死滅させ、貯留期間が短いほど、装置をより小型化することができる。０．１ＣＦＵ／ｍｌ以下の濃度で１０−６ＣＦＵ／ｍｌの濃度の微生物的生命体のすべてのコロニー形成単位（ＣＦＵ）を死滅させるように考案された超高温殺菌は、水が少なくとも２秒の貯留期間、１３８℃から１５０℃の温度まで加熱されたときに実現されるものとして定義される。超高純度の透析液は、０．１ＣＦＵ／ｍｌを超えない細菌負荷を有する。表１は、さまざまなレベルの殺菌の実現に必要とされる温度および貯留時間を示す。上記説明した熱交換システムは、表１に示すさまざまなレベルの殺菌を実現するように構成されている。
【００４１】
【表１】
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【００４２】
流体を貯留チャンバ２９４から流出マイクロチャンネル２８６へ流し、流体アウトレット２８８に向かって流すことができる。上述のように、流出マイクロチャンネル２８６は、流入マイクロチャンネル２８４と逆フロー関係に構成され、流入マイクロチャンネル２８４と熱交換するように配置されている。このように、流出流体（流出マイクロチャンネル２８６に流れる流体）は、流入流体（流入マイクロチャンネル２８４に流れる流体）と熱交換する。加熱された流体が流出マイクロチャンネル２８６に流れるとき、加熱された流体からの熱エネルギが、隣接する流入マイクロチャンネル２８４に流れるより冷たい流体に伝わる。熱エネルギが交換されることにより、貯留チャンバからの流体が流出マイクロチャンネル２８６に流れるときに冷却される。さらに流入流体は、ヒータ２９２に至る前に流入マイクロチャンネル２８４に流れるとき、熱交換することにより予備加熱される。１つの実施形態では、流出マイクロチャンネル２８６内の流体は、流体の細菌繁殖を阻止できる最低温度以上の温度にまで冷却される。熱交換システムが流体を低温殺菌する際、流体が熱交換システムから排出されるとき、流体内の細菌が所望の殺菌レベルまで死滅する。こうした場合、透析液として利用される前に、熱交換システムから排出された後の流体の温度を室温に維持することができる。別の実施形態では、熱交換システムから排出された流体は、通常の体温以下の温度まで冷却される。
【００４３】
図３に図示された実施形態では、流出チャンネルが流入チャンネルの間に狭持されているが、所望する程度に加熱および冷却し、ヒータのエネルギ条件を満たすために、その他のチャンネル構成も実現可能である。しかし各実施形態に共通する点は、システム内のすべての流体経路は、単一の流体を搬送するように設計され、１つの流体を加熱し、冷却するための別の第２の流体を必要としない点にある。換言すると、単一の流体は、流体経路上のさまざまな位置に存在する自身の流体に依拠して、自らを加熱し、冷却する。
【００４４】
マイクロ流体熱交換システム１１０の大きさは変更することができる。１つの実施形態では、マイクロ流体熱交換システム１１０は、ユーザの片手で携帯できる程度に十分に小型である。別の実施形態では、マイクロ流体熱交換システム１１０は、乾燥時の重量が５ポンド未満の単一の本体を有する。別の実施形態では、全体システム１１０のマイクロ流体熱交換部３５０は、約１立方インチの容量を有する。マイクロ流体熱交換システム１１０の大きさは、所望の温度特性および貯留期間特性を実現するように選択される。
【００４５】
上記説明したように、１つの実施形態に係るマイクロ流体熱交換システム１１０は、薄膜層を形成するように互いに積層された複数の積層ユニットから構成される。薄膜層が互いに積層される場合、マイクロ流体チャンネルまたはフロー領域が薄膜層の間に形成されるように、必要とされるマイクロ流体流路（フロー経路）は各薄膜層の表面をエッチングして形成することができる。さらに、ブラインド・エッチングおよびスルー・エッチングの両方を用いて、薄膜層内にチャンネルを形成してもよい。特に、スルー・エッチングによれば、流体は、薄膜層の面を変更して、薄膜層の積層体を構成する別の層に移動させることができる。これは、１つの実施形態では、後述するように、流体がヒータ部に入るところの流入薄膜層の出口で起こる。スルー・エッチングによれば、入口薄膜層の面のみに流体を維持するのではなく、ヒータ部の周りのすべての薄膜層が、流体の加熱に関与することができる。この実施形態は、より広い表面積を提供し、全体的な流速をより小さくして、必要とされる温度まで流体を加熱することを支援し、ひいてはデバイスの効率を改善することができる。
【００４６】
薄膜層をブラインド・エッチングおよびスルー・エッチングすることにより得られるマイクロチャンネルまたはフロー領域は、流体フロー経路を形成する。上述のマイクロチャンネルおよびフロー領域は、１つまたはそれ以上のマイクロ流体フロー領域から少なくとも部分的に形成することができ、マイクロ流体フロー領域は、２０１０年６月７日付けで出願された米国特許出願第12/795,382号、および２０１０年６月７日付けで出願された米国特許出願公開第2010/0326916号に詳細に記載され、これらは参考にここに一体のものとして統合される。
【００４７】
図７Ａは、流体が熱交換システム１１０を内側方向（矢印３０７で示す方向）に流れる少なくとも１つの流入経路を形成する一実施形態に係る入口薄膜層３０５の平面図である。図７Ｂは、流体が熱交換システム１１０を外側方向（矢印３１２で示す方向）に流れる少なくとも１つの流出経路を形成する一実施形態に係る出口薄膜層３１０の平面図である。流入経路および流出経路はそれぞれ、１つまたはそれ以上のマイクロチャンネルを有していてもよい。いくつかの実施形態では、流入経路および流出経路は、互いに平行な関係で配置された複数のマイクロチャンネルを有する。
【００４８】
図７Ａおよび図７Ｂは、互いに隣接して配置された薄膜層３０５，３１０を示すが、組み立てられたデバイスでは、薄膜層が交互配置された構成で互いに対して積層される。図７Ｃは、互いに重ね合わせた入口薄膜層３０５および出口薄膜層３１０を図示し、流入経路および流出経路の両方を示している。入口薄膜層３０５および出口薄膜層３１０は互いに対して積層され、詳細後述するように、両者の間に形成された流体導管を通じて、流体を流入経路から流出経路へ流すことができる。積層するとき、入口薄膜層３０５と出口薄膜層３１０との間に伝熱層を介在させてもよい。伝熱層は、流出経路内の流体から流入経路内の流体に伝熱するように構成されている。伝熱層は、所望の用途に十分な速度で一方の流体から他方の流体に伝熱することができる任意の材料で構成されている。これに限定するものではないが、関連するファクタは、伝熱層１１０の熱伝導度、伝熱層の厚み、および所望の伝熱速度を含む。これに限定するものではないが、適当な材料は、金属、金属合金、セラミック、ポリマ、またはこれらの合成物である。これに限定するものではないが、適当な金属は、ステンレス鋼、鉄、銅、アルミニウム、ニッケル、チタニウム、金、銀、または錫、およびこれらの金属の合金である。とりわけ銅が好ましい材料である。別の実施形態では、伝熱層を入口薄膜層と出口薄膜層との間に設けず、これらの薄膜層自体が入口および出口のフロー経路の間の伝熱層として機能する。
【００４９】
入口薄膜層３０５および出口薄膜層３１０はそれぞれ、少なくとも１つの入口開口部３２０および出口開口部３２５を有する。入口薄膜層３０５および出口薄膜層３１０は一方の上に他方を互いに積層され、図７Ｃに示すように、複数の入口開口部３２０が位置合わせされ、積層体を貫通し、入口薄膜層３０５の流入経路に連通する集合的な流体経路を構成する。同様に、複数の出口開口部３２５が位置合わせされ、出口薄膜層３１０の流出経路に連通する集合的な流体経路を構成する。マイクロ流体熱交換システム１１０の複数の流入経路および流出経路を形成するために、入口薄膜層および出口薄膜層は何層にも積層することができる。マイクロ流体熱交換システム１１０に所定の特性を与え、流体の熱交換量またはシステムが処理できる流体の流速等を変更できるように、層数を選択してすることができる。１つの実施形態では、熱交換システム１１０は、少なくとも１００ｍｌ／分の流入液体の流速を実現する。
【００５０】
再び図７Ａを参照すると、流入経路および流出経路のそれぞれは、熱交換領域を含む。熱交換領域は、参照符号３５０として併せて参照し、個別に（流入経路に対して）参照符号３５０ａを用い、（流出経路に対して）参照符号３５０ｂを用いる。熱交換領域３５０は、（流出経路内の流体に比べて）流入経路内のより冷たい流体が、（流入経路内の流体に比べて）流出経路内のより温かい流体から熱を受ける領域である。上記説明したように、流入経路内のより冷たい流体は、流出経路内の比較的により温かい流体と伝熱するように流れる。この積層構造体において、流入経路は、薄膜層が積層された後、流出経路内の真上または真下に配置される。流入経路内の流体と流出経路内の流体との間の温度差、および２つの経路を分離する材料の熱伝導性に依存して、熱は、流出経路内の流体から伝熱層を介して流入経路内の流体に伝わる。繰り返すが、一連のマイクロチャンネルを設けるのではなく、熱交換領域が上述のようなマイクロ流体領域を有する。
【００５１】
さらに図７Ａを参照すると、流入経路内の流体は、熱交換領域３５０からヒータ領域３５５へ流れる。熱交換領域３５０とヒータ領域３５５（図８を参照）との間の流入経路内に複数のピン３５７を配置することができる。ピン３５７は、流体の流れを妨げ、流体の撹拌を促進し、流体の流れおよび熱分配を改善することができる。１つの実施形態では、流入経路は、所望の流速を得るために、ヒータ領域３５５で少なくとも２つのフロー経路に分岐する。択一的には、ヒータ領域を通過する単一のフロー経路を採用し、または３つもしくは４つのフロー経路を選択してもよい。ヒータ領域３５５は、この領域を通過する流体に伝熱するが、フロー経路から密閉して分離された１つまたはそれ以上のヒータ２２０を有する。ヒータ２２０は、流体の温度を所望の温度（殺菌温度であってもよい）まで上げるのに十分な熱を流入流体に供給する。この流入流体は、熱交換領域３５０を通過したとき、先に予備加熱されたものである。これは、ヒータに対するエネルギ条件を有利に緩和する。ヒータ領域３５５は、ヒータ２２０が流体を加熱する領域として機能するとともに、所定の期間、所望の温度以上で流体を保持する貯留チャンバとして機能する。ヒータ２２０から熱を奪うシム部材（楔部材）が、その上に流れる流体が熱を受け、周囲環境に対する損失を最小限に抑えることができるように、流体フロー経路は、各ヒータ２２０の周りを完全に取り囲むことができる。さらに、各ヒータ２２０の周りフロー経路は、ヒータ２２０から離れることに起因して不均一に加熱されることを防止するために、比較的に狭小に形成することができる。
【００５２】
積層体内の薄膜層は、ヒータ領域３５５に入る流体が、これらのすべての薄膜層を貫通できるように、ヒータ領域３５５に対する入力位置で貫通エッチング部（貫通食刻部）を有していてもよい。貫通エッチング部により、ヒータ領域３５５の周りのすべての薄膜層は、流入薄膜層の面にのみ流体を保持する代わりに、流体の加熱に寄与することができる。これは、流体とヒータ２２０との間により広い表面積を提供するとともに、全体的な流速を小さくして、要求される温度に流体を加熱することを支援するものである。
【００５３】
上述のように、流入経路は、複数のフロー経路に分岐してもよい。ヒータ２２０と経路内に流れる流体とが接触する表面積を最大化または増大させるように、各経路は、内設された１つまたはそれ以上のヒータ２２０を有していてもよい。この点に関し、ヒータ２２０は、経路の中央に向かって配置され、流体が必ずヒータ２２０のいずれか一方の周りを、ヒータ２２０の半円形または湾曲した経路に沿って流れるようにする。ヒータ２２０の形態を変更することができる。１つの実施形態では、ヒータ２２０は、１／８インチの径を有する従来式のカートリッジヒータであってもよく、その電力率は、１つの実施形態では約７０，０００Ｗ／ｃｍ２〜約１１０，０００Ｗ／ｃｍ２であり、約１００ｍＬ／分の流速で積層体全体の消費電力は、１つの実施形態では１００Ｗ未満、別の実施形態では２００Ｗ未満である。１つの実施形態では、システムは、フロー経路毎に３つのヒータからなる６つのヒータを有し、各ヒータは１００ｍＬ／分の流速で約７０Ｗを消費する。１つの実施形態では、流体がヒータの周りの１．６ｍｍ幅の経路に流れるように送出される。ヒータ２２０は、１５０Ｗのマックマスタ・カー社（Watt McMaster-Carr）のカートリッジヒータ（型番：3618K451）であってもよい。
【００５４】
再び図７Ａを参照すると、流入経路は、ヒータ領域３５５から貯留チャンバ３６０に移行する。流体が貯留チャンバ３６０内に流入するまでに、熱交換領域３５０内での熱交換および／またはヒータ領域３５５内での加熱の結果、殺菌温度等の所望の温度まで加熱されている。複数の薄膜層を積層した場合、各流入薄膜層からの流体が貯留チャンバ３６０内の流体の単一の容器に流入するように、貯留チャンバ３６０は、積層体の薄膜層のすべての層に跨る単一のチャンバであってもよい。貯留チャンバ３６０は、流体フローが「近道（ショートカット）」しないように構成され、すべての流体は、特定の流速を有する流体が所望の期間より短時間しか貯留チャンバ３６０内に留まらないということがないように、貯留チャンバ３６０内に貯留される期間（居住期間）、殺菌温度以上に維持されるようにフロー経路を流れる。実際には、貯留期間は、貯留領域を流れるフロー経路の大きさおよび流速に依存する。所望する期間に対する貯留経路をどのように設計するかは、当業者にとっては自明なことである。
【００５５】
図７Ｂを参照すると、流出経路は、複数のヒータ２２０の間を通過し、ヒータは、フロー経路のこの段階で流体が熱を失う可能性を低減するための断熱体として機能する。流出流路内の加熱された流体は、熱交換領域３５０ｂに向かって流れる。流出フロー流路は、熱交換領域３５０ｂに到達する前に拡張する。一連の拡張ファン（扇状拡張領域）３６７は、流出流路の拡張された熱交換領域３５０ｂに流体を仕向け、流体は流入経路内のより冷たい流体と熱交換する。上述のように、より高温の流出経路内の流体からの熱が、流入経路内のより冷たい流体に伝わる。これにより、流出流体が冷やされ、流入流体が温められる。その後、流体は熱交換領域３５０ｂから流出開口部３２５に流れる。この段階で、流体は冷却されて、殺菌された状態となる。
【００５６】
熱交換領域内でチャンネルを分岐するリブの幅を小さくすることができ、利用可能な熱交換面積を増大させ、デバイスとして所望するエネルギ効率レベルに必要とされる熱交換部分の長さを低減させる効果が得られる。少なくとも８５％のエネルギ効率レベルが得られ、いくつかの実施形態では少なくとも９０％のエネルギ効率レベルが得られ、これは流出流体からの熱エネルギの９０％が、損失されることなく、流入流体に伝熱され、取り込むことができるということを意味する。
【００５７】
上述のように、マイクロ流体熱交換システム１１０は、互いに積み重ねて拡散接合させた複数の薄膜層から形成してもよい。拡散接合に関する追加的な情報は、米国特許出願公開第2008/0108122号および第2009/0092526号に開示され、これらはここに参考に統合される。１つの実施形態では、積層体は複数の組の薄膜層を有し、各組は流出薄膜層３１０に並置された流入薄膜層３０５を有する。並置された流入薄膜層および流出薄膜層は、単一の熱交換ユニットを構成する。すなわち薄膜層の積層体は複数の熱交換ユニットを有し、各ユニットは流出薄膜層３１０に接合された流入薄膜層３０５からなる。各薄膜層のフロー経路は、たとえば薄膜層の表面をエッチングすることにより形成してもよい。薄膜層が並置されたとき、薄膜層のエッチング面は、隣接する薄膜層のエッチングしていない表面に対して封止される。（殺菌されていない）流入流体と（殺菌された）流出流体との間で熱交換し、これらを分離するための好適な状態を提供することができる。
【００５８】
図９は、薄膜層からなる積層体８０５の斜視図である。積層体８０５は、最上レベルの流出薄膜層３１０、中間レベルにある流入薄膜層３０５ａ、および下方レベルにある流入薄膜層３０５ｂを含む積層体の異なるレベル（階層）における断面が図示されている。上述のように、積層体８０５は、交互配置された流入薄膜層および流出薄膜層から形成される。ヒータ２２０は、積層体８０５内のすべての薄膜層にわたって積層体８０５全体を貫通するように延びる切除部（切り欠き部）内に配置されている。貯留チャンバ３６０、ならびに位置合わせされた流入開口部３２０および流出開口部３２５は、同様に積層体全体を貫通するように延びている。薄膜層は、１つまたはそれ以上の孔８１０を有し、孔は、薄膜層が積層されたとき、位置合わせポストが貫通して挿入されるシャフトを形成するように位置合わせされる。薄膜層は、適当に位置合わせできるように積層される。たとえば、適当に積層されたとき、図９に示すように、すべての薄膜層の流入開口部３２０が、流体がシステム内に流入させるための集合的な流入経路を形成し、流出開口部３２５が集合的な流出経路を形成する。薄膜層を適当に積層した積層体は、その内部にヒータ２２０が挿入される１つまたはそれ以上の収容部を有する。位置合わせポストおよび／または適当な位置合わせの視覚的指標等の１つまたはそれ以上の特徴部材を用いて、薄膜層の適当な位置合わせを支援することができる。積層体は、最上薄膜層上に上部カバーと、最下薄膜層上に下部カバーとを有する。
【００５９】
当業者に知られた透析システムは、エネルギ効率が比較的に十分でなく、適正に使用するには膨大な量のエネルギを必要とし、家庭内の透析治療での利用を制限するものであった。上記説明した熱交換システム１１０は、外部環境等に流出する水の熱損失を防止する断熱構造を有し得るものである。したがって、全体的な消費電力が低減され、または最小限に抑えられ、システムを家庭内透析治療の利用に最適化することができる。
【００６０】
いくつかの実施形態では、熱交換システム１１０の薄膜層からなる積層体８０５は、外部断熱ラップを有していてもよい。また外部環境への熱損失を回避するために積層体８０５をケースに断熱的に収容してもよい。他の実施形態では、積層体８０５は、フロー領域の１つまたはそれ以上の領域からの熱損失を防止または回避できる１つまたはそれ以上の断熱チャンネルを有していてもよい。図１０に示すように、積層体内の各薄膜層を貫通して延びる１つまたはそれ以上の切り欠き部を用いて、断熱チャンネル８１２を形成してもよい。この切り欠き部は、薄膜層が互いに対して適当に積層されたとき、垂直方向に互いに位置合わせされるように配置してもよい。このように、各切り欠き部は、集合的に、積層体内のすべての薄膜層を貫通し横断して延びるチャンバを形成する。いくつかの実施形態において、積層体を互いに接合してなる積層体の形成方法は、チャンネル８１２に部分的な真空を形成することを含むものであってもよい。真空はチャンネル８１２の断熱特性を改善することができる。チャンバは、流体経路からの熱損失を防止または回避できる断熱部として機能する。この点に関し、チャンバは、流体経路の周縁部全体またはその一部の周りに延びるような寸法および形態を有する。たとえばチャンネルは、流体経路の少なくとも４面、３面、２面、または１面に沿って延びていてもよい。さまざまな実施形態において、チャンネルは流体経路の周縁部の５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、または９５％に延びている。
【００６１】
チャンネルは、流体経路の全体または一部を包囲するように形成された任意のさまざまな形態を有し得る。たとえば図１０に示す実施形態では、各チャンネル８１２は、３つの直線的な区画（部分）からなり、全体としては、流体経路の３つの側面の周りに実質的なＵ字を形成する。この区画は、直線的である必要はなく、湾曲していてもよい。別の実施形態では、複数のチャンネル８１２を用い、個々のチャンネルはフロー領域の一部分のみを包囲し、複数のチャンネルが全体としてフロー経路の大部分を包囲する。図１１は、入口開口部３２０から流体が供給される一対の熱交換領域３５０を含む薄膜層の別の実施形態を示す。薄膜層は、熱交換領域を断熱するように機能するチャンネル８１２に全体的または個別的に包囲された２つまたはそれ以上の熱交換領域３５０を有していてもよい。図１２に示すさらに別の実施形態では、熱交換領域３５０は、コイル状の形態を有し、同様のコイル状のチャンネル８１２により包囲されている。チャンネル８１２は、熱交換領域３５０を断熱するように機能する。
【００６２】
積層体８０５内のすべての流体容量または流体経路は、１つまたはそれ以上のチャンネル８１２で包囲することができる。いくつかの実施形態では、１つまたはそれ以上のチャンネル８１２は、少なくとも熱交換領域３５０を包囲する。別の実施形態では、１つまたはそれ以上のチャンネル８１２は、少なくともヒータ領域３５５を包囲する。あるいは、１つまたはそれ以上のチャンネル８１２は、少なくとも貯留チャンバ３６０を包囲する。他の実施形態では、１つまたはそれ以上のチャンネル８１２は、熱交換領域３５０、ヒータ領域３５５、および貯留チャンバ３６０を包囲する。チャンネル８１２は、物質で充填してもよいし、空の状態でもよい。薄膜層の組み立てられた積層体において、チャンネル８１２は、薄膜層自身により側面に沿って取り囲まれ、薄膜層の流体経路を少なくとも部分的に包囲する取り囲まれたチャンバを全体的に形成するように１つまたはそれ以上のプレートにより上部および下部が取り囲まれる。システムの使用時、真空または部分的な真空が形成されるように、システム内の圧力差により空気または他の流体がチャンネル８１２から排出される。真空は、外部環境から流体経路を断熱するように機能し、熱損失を防止または回避し、ひいてはシステムの消費電力を低減する。
【００６３】
［Ｃ．透析液調整サブシステム］
水は、水精製システム５から排出されたとき、低温殺菌された状態にあり、透析液調整システム１０へ流れる。透析液調整システム１０は、透析液を調整するために、低温殺菌処理された水と濃縮液とを混合する。図４は、透析液調整システム１０の高いレベルの概略図である。図４の実施形態は例示的なものであり、変形例が本願明細書の範囲に含まれるものと理解する必要がある。
【００６４】
透析液調整システム１０は、濃縮された酸性化濃縮透析液の供給源と流体連通する酸ポンプ１７０を有する。水は、水精製システム５から酸ポンプ１７０へ流す。（酸と混合した）水は、第１の混合チャンバに流れ、第１の混合チャンバは、たとえば乱流を起こすことにより、水と酸を混合するように構成されている。酸と水の混合物は、第１の混合チャンバから、重炭酸ポンプ１７４に向かって流れる。導電性センサ等のセンサを第１の混合チャンバ１７２の下流側に配置してもよい。導電性センサは、混合物の電解質レベルを検出するように構成されている。導電性センサは、酸ポンプ１７０と、酸ポンプの速度を制御して、水に送出する酸の所望レベルを実現する制御システムとに閉ループで連通していてもよい。
【００６５】
重炭酸ポンプ１７４は、透析液を生成するのに十分なレベルで重炭酸濃縮物を酸と水の混合物に送出する。その結果として得られた流体混合物は、第２の混合チャンバ１７７へ流れ、透析液として第２の混合チャンバ１７７から排出される。導電性センサ等の別のセンサを第２の混合チャンバ１７２の下流側に配置してもよい。第２の導電性センサは、重炭酸ポンプ１７４と閉ループで連通していてもよい。その後、透析液は、フローバランスシステムおよび透析装置に向かって流れる。
【００６６】
［Ｄ．透析サブシステム］
図５は、透析装置１５の概略的な断面図であり、この透析装置は、血液フロー経路２０５を含む血液コンパートメント（区画）と、半透膜２１５からなる移動層（移送層）により分離された透析液フロー経路２１０を含む透析コンパートメント（区画）とを有する。１つの実施形態では、透析装置は、マイクロ流体フィールドおよび／またはマイクロチャンネル等の１つまたはそれ以上のマイクロ流体経路を有する。マイクロフローフィールドおよび／またはマイクロチャンネルおよび／またはフローフィールド透析装置の例示的な実施形態は、２０１０年６月７日付けで出願された米国特許出願公開第2010/0326914号に開示され、その開示内容の全体が参考に統合される。しかしながら、透析システムは、市販されたさまざまな透析装置を含む任意の広範な透析装置とともに利用することができる。
【００６７】
（患者からの）血液は、血液入口２１６から血液フロー経路２０５に入り、血液フロー経路２０５の中を流れ、血液出口２１７から出る。透析液は、流体入口２１８から透析フロー経路２１０に入り、透析フロー経路２１０の中を流れ、流体出口２１９から出る。半透膜（半透メンブレン）２１５は、血液フロー経路２０５中の血液から透析フロー経路２１０中の透析液へ、またその逆の透析液から血液へ、１つまたはそれ以上の物質を移動させるように構成されている。
【００６８】
半透膜として利用できる材料のいくつかの具体例は、ポリマ（重合体）、コポリマ（共重合体）、金属、セラミック、合成物、および／または液体膜を含む。合成半透膜の一例は、ガンブロ・メディカル（Gambro Medical）から市販されているＡＮ６９フラットシート等のナノ結晶ポリスルホンセルロース製の合成半透膜である。血液の酸素化等のために液体と気体の間で物質を移動させるための気液接触膜を採用することができ、気液接触膜は、気体酸素または酸素富化空気から血液中に酸素を送り、血液中から空気に二酸化炭素を送るように二酸化炭素および酸素を移動させることができる。同様に、流体膜を採用することができる。流体膜（流体メンブレン）は、流体を含む貫通マイクロチャンネルを有する薄膜層と、マイクロチャンネル内に流体を含むように配置された第１および第２のメンブレン支持部とを有していてもよい。
【００６９】
血液および透析液は、透析装置１５内を流れるとき、逆フロー構成に流れ、すなわち血液は血液フロー経路２０５を一方向に流れ、透析液は透析フロー経路２１０を逆方向に流れる。透析装置１５は、逆フロー構成を有するものとして説明するが、交差フロー構成を用いてもよい。血液フローおよび透析液フローは、半透膜（半透メンブレン）２１５に沿って流れるとき、血液透析を実施することができる。また透析装置１５は、限外ろ過処理を実施できるように構成され、メンブレン２１５の両側にある流体の圧力の差により、流体および溶解溶質が血液から透析液へメンブレン２１５を通り抜けることができる。
【００７０】
さらに透析装置１５は、血液透析ろ過を実施できるように構成され、このとき溶解溶質は、拡散ではなく対流に起因して半透メンブレン２１５を通り抜けることができる。血液フロー経路２０５と透析フロー経路２１０との間の正の流体静力学な圧力差により、水と溶質を血液フロー経路２０５から透析フロー経路２１０へ半透膜（半透メンブレン）２１５を超えて移動させることができる。小分子および巨大分子の両方の溶質は、半透膜２１５により流体とともに捕獲される。典型的な血液透析ろ過処理においては、水と溶質の移動は、血液から透析液へ移動する方向と、透析液から血液へ移動する方向との間で生じ得る。所定の時間範囲において、血液から透析液への流体の正味の得失はまったくない。しかしながら、その時間範囲内の異なる期間において、血液から透析液への流体の正味の減少、および透析液から血液への流体の正味の増加は起こり得る。
【００７１】
［Ｅ．フローバランスシステム］
図６は、透析装置１５を含むフローバランスシステム（フロー平衡保持システム）２０の概略図である。フローバランスシステム２０は、透析装置１５へ流れるフローおよび透析装置１５から流れるフローを調整して、血液透析法、限外ろ過法、および血液透析ろ過法を含むさまざまなタイプの透析法を実現するように構成されたものである。フローバランスシステム２０は、透析装置へ透析液を送出する第１のポンプと、透析装置から透析液を送出する第２のポンプとを有する。またフローバランスシステムは、限外ろ過法、血液透析ろ過法、またはその両方の改善された制御レベルを提供する第３のポンプを有する。これらのポンプの相対的な送出速度を変えることにより、オペレータは、血液ろ過レベルを変え、限外ろ過法および血液透析ろ過法を選択的に実現することができる。
【００７２】
フローバランスシステム２０は、複数の流体フロー経路を構成する配管を有し、配管は任意のタイプの導管であり、この導管を通じて透析液等の流体が流れるものである。流体フロー経路は、入口経路２５０を有し、この入口経路を通って、未使用の透析液等の流体が透析液調整システム１０から透析装置に向かい、その内部を通って流れる。少なくとも第１のポンプ２５５は、所望の流速で透析装置１５へ流体を送出するために、入口経路２５０に沿って、またはこれに連通して配置される。流入流体の圧力、流速、温度、導電性等の１つまたはそれ以上の特性を検出するために、１つまたはそれ以上のセンサＳを流体フロー経路に接続してもよい。さらに、パイプを介して流れる流体にアクセスするための１つまたはそれ以上のサンプルポートＰを流体フロー経路に接続してもよい。図６は、流体フロー経路に接続されたセンサＳおよびサンプルポートＰを示すが、センサＳおよびサンプルポートＰの個数および配置位置を変えてもよい。
【００７３】
流体フロー経路は、使用済の透析液を透析装置１５から１つまたはそれ以上の排出管へ流すための出口経路２６０をさらに有する。いくつかの実施形態では、透析装置を用いて、熱交換生成システムに流入する水の流れ等、システム内にある他の流入流体を排出管に到達する前に予備加熱してもよい。流出経路２６０は、主たる流出経路２６０ａおよび第２の流出経路２６０ｂ等の２つまたはそれ以上の流出経路に分岐させてもよい。少なくとも第２のポンプ２６５は、透析液を透析装置１５の外部へ遠ざけるように送出するために、主たる流出経路２６０ａに沿って、またはこれに連通して配置してもよい。
【００７４】
第３のポンプ２７０は、第２の流出経路２６０ｂ上の第２のバルブ２８５に沿って、またはこれに連通して配置してもよい。第３のポンプ２７０を用いて、より詳細に以下説明するように、血液透析法、限外ろ過法、および血液透析ろ過法を含むさまざまなタイプの透析法の実現に伴い、入口経路２５０および出口経路２６０の流速の差異を選択的に形成するために、第３のポンプ２７０を用いて、流体フロー経路に流れる流体フローを増大させることができる。第３のポンプは、システムが透析モードにあるとき、流体フロー経路に流れる透析液を送出することができる。第３のポンプは、システムが校正モードまたは洗浄モード等の異なるモードにあるとき、水や殺菌剤等の別の流体を送出するようにしてもよい。
【００７５】
第３のポンプ２７０は、入口経路２５０に沿って、透析装置１５の入口２１８の上流側に配置してもよい。この実施形態では、第２の流出経路２６０は、第１のポンプ２５５の下流側であって、第１のバルブ２８０の上流側にある位置で分岐してもよい。第３のポンプ２７０は、排出管２５へ流体を送出することができる。別の実施形態では、第３のポンプ２７０および第２のポンプ２６５はともに、単一の分岐しない流出経路にそって配置される。
【００７６】
第１、第２、および第３のポンプとして、さまざまなタイプのポンプを利用してもよい。１つの実施形態に係るポンプは摂動ポンプである。別の実施形態に係るポンプは、ロータリローブポンプ、一軸ねじポンプ、ロータリギアポンプ、ピストンポンプ、ダイアフラムポンプ、スクリュポンプ、ギアポンプ、油圧ポンプ、羽根ポンプ、再生（渦流）ポンプ、ぜん動ポンプ、またはこれらの組み合わせであってもよい。他のタイプのポンプも同様に利用することができる。ポンプストロークおよび流出される流体容量を確実に同期させるために、第１のポンプ２５５および第２のポンプ２６５を共通シャフトにより駆動してもよい。同様に、第１のポンプ２５５および第２のポンプ２６５は、互いに対して完全に独立していてもよいことが理解される。
【００７７】
上述のように、任意のさまざまな流体導管を用いて、フローバランスシステム２０の流体フロー経路を構成してもよい。１つの実施形態では、流体フロー経路の少なくとも一部は、１／８インチ〜１／２インチの内径を有するパイプで構成してもよい。パイプ内の流速は、約５０ｍｌ／分〜約１０００ｍｌ／分の範囲の流速であってもよい。１つの実施形態では、流速は、約１００ｍｌ／分〜約３００ｍｌ／分の範囲の流速であってもよい。
【００７８】
流体フロー経路は、流入経路２５０および流出経路２６０と直接的に流体連通する迂回（バイパス）経路２７５を有していてもよい。迂回経路２７５の典型的な目的は、流体が透析システム内に流入し、透析システムから流出し、透析システムを洗い流し、洗浄し、または校正するために、透析装置１５を迂回させる流体フロー経路を提供することにある。１つの実施形態では、流入経路２５０と迂回経路２７５との間にある接合部が、透析装置１５の流体入口１２０の上流側に配置され、迂回経路２７５と流出経路２６０との間にある接合部が、透析装置１５の流体出口１２５の下流側に配置されている。ただし、迂回経路２７５の他の構成を用いて、透析装置１５を迂回させてもよい。
【００７９】
第１のバルブ２８０は、流入経路２５０と迂回経路２７５との間にある接合部に配置される。第２のバルブ２８５は、迂回経路２７５と流出経路２６０との間にある接合部に配置される。第１のバルブ２８０および第２のバルブ２８５は、ソレノイドバルブ等の３方向バルブであってもよく、３方向バルブを用いて流体フロー経路に流れる流体フローを選択的に制御することができる。すなわち、第１のバルブ２８０は、（１）第１のバルブ２８０が流入経路２５０に沿って流入するすべての流体を透析装置１５に仕向け（図６の矢印Ａで示す）、流入流体を迂回経路２７５に流れるのを防止する透析設定と、（２）第１のバルブ２８０がすべての流入流体を迂回経路２７５に迂回させ（図６の矢印Ｂで示す）、流入流体が第１のバルブを通って透析装置１５に向かって流れるのを防止する迂回設定とを含む、２つまたはそれ以上の設定状態に設定することができる。
【００８０】
第２のバルブ２８５は、（１）第２のバルブ２８５が流入流体を迂回経路２７５から流出経路２６０へ仕向ける迂回設定と（図６の矢印Ｃで示す）、（２）第２のバルブ２８５が迂回経路２７５からの流入流体を止め、透析装置の流体出口１２５からの流出流体が流出経路２６０に沿って流出し続けるようにする透析設定と（図６の矢印Ｄで示す）とを含む２つの設定状態のうちの一方に設定することができる。第１のバルブ２８０および第２のバルブ２８５は、一般に、迂回設定または透析設定のいずれか一方に連動して設定される。このシステムは、第１のバルブ２８０および第２のバルブ２８５が矛盾する設定状態に設定されないようにする制御保全システムを有していてもよい。
【００８１】
図６に示す透析システムのさまざまな構成部品の配置構成は例示的なものであって、他の配置構成も実現可能である。たとえばフロー経路およびポンプは、フロー経路に沿った図６に示す配置位置とは異なる位置に配置してもよい。１つの実施形態では、第３のポンプ２７０は、フロー経路内であって、透析装置１５の上流側で第１のバルブ２８０の下流側に配置してもよく、または透析装置１５の下流側で第２のバルブ２８５の上流側に配置してもよい。さらにシステムは、３つ以上のポンプを採用してもよい。
【００８２】
上記説明したシステム内の精製水を、さまざまなサブシステムの多様なポンプの構成部品に流し、構成部品を準備し（呼び水を入れ）、円滑に動作させることができる。たとえば熱交換システム１１０からの精製水を用いて、透析液調整システム１０の酸ポンプ１７０および／または重炭酸ポンプ１７４のポンプグラントパッキン、ポンプヘッド、およびシールを洗い流すことができる（図４）。同様に、熱交換システム１１０からの精製水を用いて、１つまたはそれ以上のフローバランスポンプ２５５，２６５，２７０を準備することができる（図６）。ポンプグラント洗浄用流体としてシステム内の精製水を用いることにより、外部水源から取り込む流体の必要量を低減し、システムの全体的な流体の消費量を低減し、熱交換システムからの高純度精製水を利用できるといった利点が得られる。この点に関し、システムの配管は、精製水が提供される１つまたはそれ以上のポンプに精製水を案内することに特化した１つまたはそれ以上のフロー経路である。制御システムは、精製水をポンプに自動的に案内するか、またはユーザが精製水をポンプに選択的に案内するように構成してもよい。
【００８３】
［他の用途］
上記説明したように、上述の流体精製システムは、透析療法以外の目的において有用である。たとえば水精製サブシステム５、および特に熱交換システム１０は、人間が利用するための水源等の流体を精製する上で有益である。さらに、上述の流体精製システムは、電気コンセントに差し込むことによって従来式のエネルギ源により電源供給する必要がない。上述の流体精製システムは、太陽電池、ユーザ自家発電機、または他のグリッドレス（電気コンセントから給電されない）エネルギ源等の再生可能なエネルギ源から電源供給されるものであってもよい。こうした電源は、緊急時、停電時、遠隔地、または電気を容易に利用することができず、清潔な水の需要が高い世界の貧困地域等の送電網が整っていない他の場合において利用することができる。いくつかの実施形態では、熱交換システム１１０は、これをユーザ自家発電機に接続してもよく、小型の電気器具で実施でき、発電機により充電できるように構成された１つまたはそれ以上の電池を有していてもよい。手操作または自転車のペダル操作により、ユーザ自家発電機をクランクで回転させて、電池を充電し、熱交換システム１１０に電源供給してもよい。
【００８４】
本願明細書は、数多くの特定なものを含むが、これらは、クレーム発明またはクレーム可能な発明の範囲を限定するものではなく、むしろ特定の実施形態に特有の特徴物について説明するものであると解釈すべきである。本願明細書の独立した複数の実施形態に関して上記説明した特定の特徴物を、組み合わせて単一の実施形態で実施することができる。逆に、単一の実施形態で上記説明したさまざまな特徴物を、独立して、または任意の適当に組み合わせで実施することができる。さらに、これらの特徴物について特定の組み合わせで動作するものとして説明し、クレームしたが、クレームされた組み合わせから１つまたはそれ以上の特徴物は、いくつかの場合には、その組み合わせから抽出することができ、クレームされた組み合わせは、下位の組み合わせまたはその変形に関するものであってもよい。同様に、処理手順を特別な順序で図示したが、望ましい結果を得るために、処理手順を図示された特定の順序もしくは逐次的順序で実施され、または図示されたすべての処理手順を実施される必要があると理解すべきではない。
【００８５】
さまざまな方法およびデバイスの実施形態について特定の類型を参照しながら詳細説明したが、その他の類型、実施形態、使用方法、またはこれらの組み合わせを実施することができる。すなわち添付クレームの精神および範疇は、本願に記載された実施形態の説明に限定すべきではない。
【符号の説明】
【００８６】
５…水調整精製システム、７…水源、１０…透析液調整システム、１５…透析装置、２０…フローバランスシステム、１０５…取水部、１１５…沈殿物フィルタシステム、１２０…カーボンフィルタシステム、１２５…逆浸透システム、１２６…排水出口、１２７…浄水出口、１３０…限外ろ過システム、１３５…補助加熱システム、１４０…脱気システム、１５０…ポンプ、１６０…スロットルバルブ、１７０…酸ポンプ、１７４…重炭酸ポンプ、２０５…血液フロー経路、２１５…半透膜、２１６…血液入口、２１７…血液出口、２１８…流体入口、２１９…流体出口、２１０…透析液フロー経路、２２０…ヒータ、２５０…流入経路、２６０…流出経路、２７０…第３のポンプ、２７５…迂回経路、２８０…第１のバルブ、２８２…インレット、２８４…流入マイクロチャンネル、２８５…第２のバルブ、２８６…流出マイクロチャンネル、２８８…アウトレット、２９２…ヒータ、２９４…貯留チャンバ、３０５…入口薄膜層、３１０…出口薄膜層、３２５…出口開口部、３５０…マイクロ流体熱交換部、３５０ａ…流入経路、３５０ｂ…流出経路、３５５…ヒータ領域、３５７…ピン、３６０…貯留チャンバ、８０５…積層体、８１２…断熱チャンネル。
【図１】
2014533133.tif 000004
【図２】
2014533133.tif 000005
【図３】
2014533133.tif 000006
【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７Ａ】
2014533133.tif 000010
【図７Ｂ】
2014533133.tif 000011
【図７Ｃ】
2014533133.tif 000012
【図８】
2014533133.tif 000013
【図９】
2014533133.tif 000014
【図１０】
2014533133.tif 000015
【図１１】
2014533133.tif 000016
【図１２】
2014533133.tif 000017
【国際調査報告】
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2014533133.tif 000019
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