(57)【要約】本発明は、一般式（Ｉ）（式中、Ｘ１は、Ｎ又はＮ＋Ｏ−であり、そして、Ｘ２、Ｘ３、及びＸ４の１個は、Ｎ又はＮ＋Ｏ−であり、Ｘ２、Ｘ３、及びＸ４の残りは、Ｃである。Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ａ、Ｂ、及びＹは、本明細書に記載の通りである。）を有する新規化合物を提供する。更に、式（Ｉ）で表される化合物の組成物及び使用方法も更に本明細書に記載する。
2014502601.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化４４２】
2014502601.tif 000594
で表される化合物又はその薬学的に許容しうる塩
（式中、
Ｙは、存在しないか、又は−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）１−２−、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）１−２−及び−Ｓ（Ｏ）２−からなる群より選択され、ここで、Ｒａは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ヘテロアルキル、Ｃ２−６アルケニル及びＣ２−６アルキニルからなる群より選択され；
Ｒ２は、−（Ｘｂ）０−１−Ｒｂであり、ここで、Ｘｂは、Ｃ１−６アルキレン、Ｃ２−６アルケニレン、Ｃ２−６アルキニレン、Ｃ１−６ヘテロアルキレン、３〜６員シクロアルキレン及び３〜６員ヘテロシクロアルキレンからなる群より選択され、Ｒｂは、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヘテロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、３〜６員シクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、６〜１０員アリール及び５〜１０員ヘテロアリールからなる群より選択され、前記Ｘｂ及びＲｂの脂肪族及び芳香族の部分は、各々独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヘテロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＳＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６ジアルキルアミノ、−（Ｃ１−４アルケニレン）０−１−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１−４アルキル）、−（Ｃ１−４アルケニレン）０−１−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−４アルキル）、−（Ｃ１−４アルケニレン）０−１−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−（Ｃ１−４アルキル）、−（Ｃ１−４アルケニレン）０−１−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−（Ｃ１−４アルケニレン）０−１−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１−４アルキル）、−（Ｃ１−４アルケニレン）０−１−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１−４ヘテロアルキル）及び−（Ｃ１−４アルケニレン）０−１−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ３−６ヘテロシクロアルキル）からなる群より選択される１〜５個のＲｂ１置換基で場合により置換されており、そして、Ｒｂが、６員アリール又は５〜６員ヘテロアリールである場合、前記アリール又はヘテロアリールの隣接する原子に結合している任意の２個の置換基は、場合により結合して、３〜６員炭素環、又はＮ、Ｏ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む３〜６員複素環を形成し、そして、１〜３個のＲｂ１置換基で場合により置換されており；
Ｘ１は、Ｎ又はＮ＋−Ｏ−であり；
Ｘ２、Ｘ３及びＸ４は、各々Ｃであるか、又はＸ２、Ｘ３及びＸ４の１個は、ＮもしくはＮ＋−Ｏ−であり、そして、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４の残りは各々Ｃであり；
Ｒ３は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６ジアルキルアミノ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＳＦ５及び−Ｎ３からなる群より選択され；
Ｒ４は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＳＨ、−ＯＨ、Ｃ１−６アルコキシ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＳＦ５、Ｃ１−６アルキルアミノ、及びＣ１−６ジアルキルアミノからなる群より選択されるか、又はＸ４がＮもしくはＮ＋−Ｏである場合は存在せず；
Ｒ５は、（Ｘｃ）０−１−Ｒｃであり、ここで、Ｘｃは、Ｃ１−６アルキレン、Ｃ２−６アルケニレン、Ｃ２−６ヘテロアルキレン、Ｃ２−６アルキニレン、−Ｎ（Ｈ）−、−Ｎ（Ｒｘｃ）−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）−及び−ＯＣ（＝Ｏ）−からなる群より選択され、ここで、Ｒｘｃは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヘテロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニルからなる群より選択され、そして、Ｒｃは、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＳＦ５、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６ジアルキルアミノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヘテロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、３〜６員シクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、６員アリール及び５〜６員ヘテロアリールからなる群より選択され、前記Ｘｃ及びＲｃの脂肪族及び芳香族の部分は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ヘテロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＳＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｏ（Ｃ１−６アルキル）、−（Ｃ１−４アルケニレン）０−１−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１−４アルキル）、−（Ｃ１−４アルケニレン）０−１−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−４アルキル）、−（Ｃ１−４アルケニレン）０−１−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−（Ｃ１−４アルキル）、−（Ｃ１−４アルケニレン）０−１−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−（Ｃ１−４アルケニレン）０−１−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１−４アルキル）、−（Ｃ１−４アルケニレン）０−１−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１−４ヘテロアルキル）、及び−（Ｃ１−４アルケニレン）０−１−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ３−６ヘテロシクロアルキル）からなる群より選択される１〜５個のＲｃ１置換基で場合により置換されているか、又はＸ３がＮもしくはＮ＋−Ｏ−である場合、Ｒ５は存在せず；
Ｒ６は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヘテロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６ジアルキルアミノ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＳＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＳＦ５及び−Ｎ３からなる群より選択されるか、又はＸ２がＮもしくはＮ＋−Ｏ−である場合、Ｒ６は存在せず；
Ａは、存在しないか、又は−Ｏ−、−Ｎ（Ｈ）−、−Ｎ（Ｒｄ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ−、−（Ｘｄ）０−１−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）−、−（Ｘｄ）０−１−Ｎ（Ｒｄ）Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｘｄ−、−（Ｘｄ）０−１−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、−（Ｘｄ）０−１−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）−、−（Ｘｄ）０−１−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｘｄ）０−１−、−（Ｘｄ）０−１−ＯＣ（＝Ｏ）−及び−（Ｘｄ）０−１Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−からなる群より選択され、ここで、Ｘｄは、Ｃ１−６アルキレン、Ｃ２−６アルケニレン、Ｃ２−６アルキニレン、Ｃ１−６ヘテロアルキレン、６〜１０員アリーレン、５〜１０員ヘテロアリーレン、３〜１０員シクロアルキレン、３〜１０員ヘテロシクロアルキレンからなる群より選択され、そして、Ｒｄは、各出現時において、独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−６ヘテロアルキル及びＣ１−６ハロアルキルからなる群より選択され、前記Ｘｄ及びＲｄの脂肪族又は芳香族の部分は、各々独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６ジアルキルアミノ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＳＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＳＦ５及び−Ｎ３からなる群より選択される１〜５個のＲｄ１置換基で場合により置換されており；
Ｂは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヘテロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、３〜６員シクロアルキル、４〜９員ヘテロシクロアルキル、６〜１０員アリール及び５〜６員ヘテロアリールからなる群より選択され、前記Ｂの脂肪族又は芳香族の部分は、独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヘテロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６ジアルキルアミノ、Ｃ３−６ヘテロシクロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＳＨ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＳＦ５、−（Ｘｅ）０−１−ＣＮ、−（Ｘｅ）０−１−ＮＯ２、−（Ｘｅ）０−１−Ｎ３、−（Ｘｅ）０−１−ＯＨ、−（Ｘｅ）０−１−Ｈ、−（Ｘｅ）０−１−Ｎ（Ｈ）Ｒｅ、−（Ｘｅ）０−１−Ｎ（Ｒｅ）２、−（Ｘｅ）０−１−ＳＲｅ、−（Ｘｅ）０−１−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、−（Ｘｅ）０−１−Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、−（Ｘｅ）０−１−Ｓ（Ｏ）Ｒｅ、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、−Ｎ（Ｒｅ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、−（Ｘｅ）０−１−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｅ、−（Ｘｅ）０−１−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−（Ｘｅ）０−１−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒｅ、−（Ｘｅ）０−１−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｅ）Ｒｅ、−（Ｘｅ）０−１−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｅ、−（Ｘｅ）０−１−Ｎ（Ｒｅ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｅからなる群より選択される１〜５個のＲＢ１置換基で場合により置換されており、ここで、Ｂが、６員アリール又は５〜６員ヘテロアリールである場合、前記アリール又はヘテロアリールの隣接する原子に結合している任意の２個の置換基は、場合により結合して、３〜６員炭素環又はＮ、Ｏ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を場合により含む３〜６員複素環を形成し、そして、１〜３個のＲＢ１置換基で場合により置換されており；ここで、Ｘｅは、Ｃ１−６アルキレン、Ｃ２−６アルケニレン、Ｃ２−６アルキニレン、Ｃ１−６ヘテロアルキレン、Ｃ３−６シクロアルキレン及びＣ３−６ヘテロシクロアルキレンからなる群より選択され、そして、Ｒｅは、各出現時において、独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヘテロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、３〜７員シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、フェニル、及び５〜６員ヘテロアリールからなる群より選択され、前記Ｘｅ及びＲｅの脂肪族又は芳香族の部分は、各々独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６ジアルキルアミノ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＳＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＳＦ５及び−Ｎ３からなる群より選択される１〜５個のＲｅ１置換基で場合により置換されており、そして、同じ窒素原子に結合している任意の２個のＲｅ基は、場合により結合して、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む３〜７員複素環又は５〜１０員ヘテロアリール環を形成し；そして
Ｘ３がＮであり、Ｒ３がＨであり、Ｒ４がＨ又はＮＨ２であり、Ｒ６が−ＯＨであり、そして、−Ｙ−Ｒ２がＨ以外である場合、−Ａ−Ｂは、２−チオフェニル−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２−、フェニル−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ２−、４−ピリジル、又はピリジル−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２−で置換されているチアゾール−４−イルではなく；Ｘ３がＮであり、Ｒ３がＨ又はＣｌであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ６が−ＯＨ、−ＮＨ２、又は−ＮＨＣＨ３であり、そして、−Ｙ−Ｒ２が、水素、４−テトラヒドロピラニル、４−（（ＣＨ３ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ２）３−４Ｏ）−フェニル、（ＣＨ３ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ２）４−、３−（４−メチルピペラジニル）−プロピル、又はトリフルオロアセチルである場合、−Ａ−Ｂは、２−クロロフェニル、２−メチルフェニル、２，６−ジクロロフェニル、３，５−ジメトキシフェニル、３，４−ジメトキシフェニル、フェニル、２−クロロ−６−（２−エトキシエトキシ）フェニルではなく；Ｘ３がＮであり、Ｒ３、Ｒ４及びＲ６が、各々Ｈであり、そして、−Ｙ−Ｒ２が、水素、シクロヘキシル、（ＣＨ３ＣＨ２）２ＮＣＨ２ＣＨ２−、ＣＨ３Ｎ（Ｈ）ＣＨ２ＣＨ２−、（ＣＨ３）２ＮＣＨ２ＣＨ２−、（ＣＨ３）３ＣＣ（＝Ｏ）−又は２−（４−モルホリニル）エチルである場合、−Ａ−Ｂは、３，４−ジメトキシフェニル、又は場合により置換されているピリジン−２−オン−３−イルではなく；Ｘ４がＮであり、Ｒ３がＨであり、Ｒ５がイソプロピルであり、Ｒ６がメトキシであり、−Ａ−Ｂがプロピル又はイソプロピルである場合、−Ｙ−Ｒ２は、場合により置換されているピリジル以外であり；Ｘ４がＮであり、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６が各々Ｈであり、−Ａ−Ｂがメチルである場合、−Ｙ−Ｒ２は、水素以外であり；Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６が、各々Ｈであり、そして、−Ｙ−Ｒ２が、水素、シクロヘキシル、（ＣＨ３ＣＨ２）２ＮＣＨ２ＣＨ２−、ＣＨ３Ｎ（Ｈ）ＣＨ２ＣＨ２−、（ＣＨ３）２ＮＣＨ２ＣＨ２−、（ＣＨ３）３ＣＣ（＝Ｏ）−又は２−（４−モルホリニル）エチルである場合、−Ａ−Ｂは、３，４−ジメトキシフェニル、又は場合により置換されているピリジン−２−オン−３−イルではなく；Ｒ３、Ｒ４及びＲ５が、各々水素であり、−Ｙ−Ｒ２が水素以外である場合、Ｒ６及び−Ａ−Ｂのうちの一方はエトキシ以外である）。
【請求項２】
式Ｉで表される化合物が、以下からなる群より選択される従属式Ia〜Id：
【化４４３】
2014502601.tif 000595
を有するか、又はこれらのＮ−オキシドである請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ３、Ｒ４及びＲ６が、存在する場合、各々独立して、水素、Ｃ１−６、アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＳＦ５、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩからなる群より選択される、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２において、Ｘｂが、存在しないか、又はＣ１−６アルキレン及び３〜６員シクロアルキレンから選択され；そして、Ｒｂが、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヘテロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、３〜６員シクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、６〜１０員アリール及び５〜１０員ヘテロアリールからなる群より選択され、前記Ｘｂ及びＲｂが、各々独立して、場合により置換されている、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２において、Ｘｂが存在しない、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ２において、Ｒｂが、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヘテロアルキル、Ｃ２−６アルケニル及びＣ２−６アルキニルからなる群より選択される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ２において、Ｒｂが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＳＨ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ及びＣ１−６ジアルキルアミノからなる群より選択される１〜５個のＲｂ１基で場合により置換されている、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ２において、Ｒｂが、シクロプロパ−１−イル、シクロブタ−１−イル、シクロペンタ−１−イル、ピリミジン−２−イル、ピリミジン−４−イル、ピリミジン−５−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−４−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−２−オン−６−イル、ピリジン−２−オン−５−イル、ピリジン−２−オン−４−イル、ピリジン−２−オン−３−イル、シクロヘキサ−１−イル、フェニル、４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル、オキサゾール−２−イル、ピペリジン−４−イル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−２−イル、ピペリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、ピペラジン−２−イル、ピペラジン−３−イル、モルホリン−２−イル、モルホリン−３−イル、モルホリン−４−イル、テトラヒドロピラン−４−イル、テトラヒドロピラン−２−イル、テトラヒドロピラン−３−イル、オキセタン−３−イル、オキセタン−２−イル、ピラゾール−５−イル、ピラゾール−１−イル、ピラゾール−３−イル、ピラゾール−４−イル、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ピロリジン−３−イル、ピロリジン−２−イル、２−テトラヒドロフラニル、３−テトラヒドロフラニル及び３−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イルからなる群より選択され、前記Ｒｂが、更に、場合により置換されている、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項９】
Ｙが、存在しないか、又は−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）−及び−Ｓ（Ｏ）２−からなる群より選択される、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ２が、シクロプロパ−１−イル、シクロブタ−１−イル、シクロペンタ−１−イル、ピリミジン−２−イル、ピリミジン−４−イル、ピリミジン−５−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−４−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−２−オン−６−イル、ピリジン−２−オン−５−イル、ピリジン−２−オン−４−イル、ピリジン−２−オン−３−イル、シクロヘキサ−１−イル、フェニル、４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル、オキサゾール−２−イル、ピペリジン−４−イル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−２−イル、ピペリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、ピペラジン−２−イル、ピペラジン−３−イル、モルホリン−２−イル、モルホリン−３−イル、モルホリン−４−イル、テトラヒドロピラン−４−イル、テトラヒドロピラン−２−イル、テトラヒドロピラン−３−イル、オキセタン−３−イル、オキセタン−２−イル、ピラゾール−５−イル、ピラゾール−１−イル、ピラゾール−３−イル、ピラゾール−４−イル、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ピロリジン−３−イル、ピロリジン−２−イル、２−テトラヒドロフラニル、３−テトラヒドロフラニル及び３−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イルからなる群より選択され、そして、Ｒ２が、場合により置換されている、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｙが−Ｃ−（＝Ｏ）である、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ２において、Ｒｂが、図１−Ａ及び図１−Ｂに記載する基から選択される、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ａが存在しない、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ａが存在し、そして、−Ｏ−、−Ｎ（Ｈ）−、−Ｎ（Ｒｄ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）−及び−Ｓ−からなる群より選択される請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１５】
Ａが存在し、そして、−（Ｘｄ）０−１−（Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）−、−（Ｘｄ）０−１−Ｎ（Ｒｄ）Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｘｄ−、−（Ｘｄ）０−１−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、−（Ｘｄ）０−１−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）−、−（Ｘｄ）０−１−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｘｄ）０−１−、−（Ｘｄ）０−１−ＯＣ（＝Ｏ）−、−（Ｘｄ）０−１Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−からなる群より選択され、そして、ＡにおけるＸｄ基が、Ｃ１−６アルキレン、Ｃ２−６アルケニレン、Ｃ１−６ヘテロアルキニレン、６〜１０員アリーレン、ならびにＮ、Ｏ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜１０員ヘテロアリーレンからなる群より選択され、前記Ｘｄが、場合により置換されている、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１６】
ＡにおけるＸｄ基が、フェニレン、ピリジレン、ピリミジニレン、ピリダジニレン、ピラジニレンからなる群より選択され、そして、前記Ｘｄが、場合により置換されている、請求項１〜１２又は１５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１７】
Ａが、以下：
【化４４４】
2014502601.tif 000596
からなる群より選択される、請求項１〜１２、１５又は１６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１８】
Ａが、以下：
【化４４５】
2014502601.tif 000597
からなる群より選択される、請求項１〜１２又は１５〜１７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｂが、フェニル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−２−イル、ピロリジン−３−イル、ピラゾール−１−イル、ピラゾール−３−イル、ピラゾール−４−イル、ピラゾール−５−イル、チアゾール−２−イル、チアゾール−４−イル、チアゾール−５−イル、ピリジン−４−オン−３−イル、ピリジン−４−オン−２−イル、ピリジン−４−オン−１−イル、ピリジン−２−オン−１−イル、ピリジン−２−オン−３−イル、ピリジン−２−オン−４−イル、ピロール−１−イル、ピロール−３−イル、ピロール−４−イル、ピリダジン−３−イル、ピリダジン−４−イル、ピリダジン−５−イル、ピラジン−２−イル、シクロヘキシル、シクロブチル、シクロプロピル、シクロペンチル、モルホリン−４−イル、モルホリン−２−イル、モルホリン−３−イル、ピペラジン−１−イル、ピペラジン−２−イル、シクロペンチル、ピペリジン−１−イル、ピペリジン−４−イル、ピペリジン−２−イル、ピペリジン−３−イル、インドール−５−イル、インドール−４−イル、インドール−３−イル、インドール−２−イル、ピリミジン−５−イル、ピリミジン−４−イル、ピリミジン−２−イル、インダゾール−３−イル、インダゾール−４−イル、インダゾール−５−イル、インダゾール−６−イル、インダゾール−７−イル、インドリン−２−オン−４−イル、インドリン−２−オン−５−イル、インドリン−２−オン−６−イル、インドリン−２−オン−７−イル、テトラヒドロピラン−４−イル、テトラヒドロピラン−３−イル、テトラヒドロピラン−２−イル、テトラヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、テトラヒドロフラン−４−イルからなる群より選択され、前記Ｂが、場合により置換されており、そして、前記Ｂの隣接する原子に位置する任意の２個の置換基が、場合により結合して、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む場合により置換されている５〜７員複素環を形成する、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｂが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert−ブチルからなる群より選択され、前記Ｂが、場合により置換されている、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｂが、フェニル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル及びピリジン−４−イルからなる群より選択され、前記Ｂが、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヘテロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６ジアルキルアミノ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＳＨ、−（Ｘｅ）０−１−ＣＮ、−（Ｘｅ）０−１−ＮＯ２、−（Ｘｅ）０−１−Ｎ３、−（Ｘｅ）０−１−Ｎ（Ｈ）Ｒｅ、−（Ｘｅ）０−１−Ｎ（Ｒｅ）２、−（Ｘｅ）０−１−ＳＲｅ、−（Ｘｅ）０−１−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、−（Ｘｅ）０−１−Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、−（Ｘｅ）０−１−Ｓ（Ｏ）Ｒｅ、−（Ｘｅ）０−１−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｅ、−（Ｘｅ）０−１−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒｅ、−（Ｘｅ）０−１−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｅ）Ｒｅ、−（Ｘｅ）０−１−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｅ及び−（Ｘｅ）０−１−Ｎ（Ｒｅ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｅからなる群より選択される１〜３個のＲＢ１置換基で場合により置換されており、そして、前記Ｂの隣接する原子に位置する任意の２個の置換基が、場合により結合して、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む場合により置換されている５〜７員複素環を形成する、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｂが、以下：
【化４４６】
2014502601.tif 000598
からなる群より選択される、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｂが、図２−Ａ、図２−Ｂ、図２−Ｃ、図２−Ｄ及び図２−Ｅに記載する基から選択される、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の化合物：
【請求項２４】
Ｒ５が、（Ｘｃ）−Ｒｃであり、ここで、Ｘｃは、存在しないか、又はＣ１−６アルキレン、−Ｎ（Ｈ）−、−Ｎ（Ｒｘｃ）−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）２−からなる群より選択され、そして、Ｒｃは、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＳＦ５、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ヘテロアルキル、ピペリジン−１−イル、ピペリジン−２−イル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、シクロプロピル、シクロペンチル、フェニル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、ピラゾール−３−イル、ピラゾール−４−イル、ピラゾール−５−イル、チアゾール−２−イル、チアゾール−３−イル、チアゾール−５−イル、ピペラジン−１イル、ピペラジン−２−イル、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−２−イル、ピロリジン−３−イル、テトラヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロフラン−３−イルからなる群より選択され、前記Ｒｃは、場合により置換されている、請求項１〜２３のいずれか一項に記載の化合物：
【請求項２５】
表１及び表１ｂ中の化合物からなる群より選択される、式Ｉで表される請求項１に記載の化合物。
【請求項２６】
請求項１〜２５のいずれか一項に記載の化合物、及び薬学的に許容しうる担体、希釈剤、又は賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項２７】
アルツハイマー病、パーキンソン病、ピック病、ニーマン−ピック病、タウオパシー及びアミロイドーシスからなる群より選択される疾患又は障害を有する哺乳類を処置する方法であって、有効量の請求項１〜２５のいずれか一項に記載の化合物を前記哺乳類に投与することを含む方法。
【請求項２８】
乳癌、卵巣癌、NSCLC、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病及び慢性リンパ球性白血病からなる群より選択される癌を有する哺乳類を処置する方法であって、有効量の請求項１〜２５のいずれか一項に記載の化合物を前記哺乳類に投与することを含む方法。
【請求項２９】
アルツハイマー病、パーキンソン病、ピック病、ニーマン−ピック病、タウオパシー及びアミロイドーシスを処置するための医薬の製造における請求項１〜２５のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項３０】
アルツハイマー病、パーキンソン病、ピック病、ニーマン−ピック病、タウオパシー及びアミロイドーシスを処置するための請求項１〜２５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３１】
本明細書に上記した通りの発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、哺乳類における処置及び／又は予防に有用な有機化合物、特に、Ａｂｌチロシンキナーゼの過活性化から生じる疾患及び障害を処置するのに有用な、Ａｂｌチロシンキナーゼ（例えば、ｃ−Ａｂｌ；ＡＢＬ１、ｖ−Ａｂｌ）及び関連するチロシンキナーゼ（例えば、Ａｂｌ関連遺伝子；ＡＢＬ２）の阻害剤に関する。
【０００２】
非受容体キナーゼのＡｂｌファミリーは、主要メンバーとしてｃ−Ａｂｌ及びＡｒｇを含む。ｃ−Ａｂｌは、哺乳類において遍在的に発現し、そして、核、細胞質、ミトコンドリア、小胞体及び細胞皮質を含む多くの細胞内部位に局在することが見出されており、前記細胞内部位においてｃ−Ａｂｌは、シグナル伝達アダプター、キナーゼ、ホスファターゼ、細胞周期調節因子、転写因子及び細胞骨格タンパク質を含む多様な細胞タンパク質と相互作用する。細胞増殖の調節におけるｃ−Ａｂｌの機能は、十分確立されている。癌遺伝子によって活性化されるｃ−Ａｂｌキナーゼは、造血器悪性腫瘍及び固形腫瘍癌の進行において役割を果たすとされている。更に、神経系の発生及び再生においてもｃ−Ａｂｌが機能することが示されている。脳では、ｃ−Ａｂｌは、神経可塑性、神経突起伸長及び神経発生に関与している。また、ｃ−Ａｂｌの過活性化又は望ましくない活性化は、特にアルツハイマー病、パーキンソン病、ピック病、ニーマン−ピック病を含むがこれらに限定されない神経障害においても役割を果たしている可能性がある。上記を考慮して、例えば、癌ならびに神経変性疾患及び／又は障害等の異常なＡｂｌ及び／又はＡｂｌに関連するキナーゼが観察される疾患を処置するために用いることができるＡｂｌ及び／又はＡｂｌに関連するキナーゼの低分子阻害剤を有することが望ましい。
【０００３】
発明の概要
１つの態様では、本発明は、Ａｂｌ及び／又はＡｂｌに関連するキナーゼを阻害することができる式Ｉで表される化合物（又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝産物、同位体、薬学的に許容しうる塩もしくはプロドラッグ）を提供する。別の態様では、本発明は、式Ｉで表される化合物、及び少なくとも１つの薬学的に許容しうる担体、希釈剤又は賦形剤を含む医薬組成物を提供する。別の態様では、本発明は、神経変性疾患又は障害（例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、ピック病、ニーマン−ピック病、タウオパシー及びアミロイドーシス）を処置するための式Ｉで表される化合物の使用を提供する。別の態様では、本発明は、アルツハイマー病、パーキンソン病、ピック病、ニーマン−ピック病、タウオパシー及びアミロイドーシスを処置するための医薬を調製するための式Ｉで表される化合物（又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝産物、同位体、薬学的に許容しうる塩もしくはプロドラッグ）の使用を提供する。別の態様では、本発明は、アルツハイマー病、パーキンソン病、ピック病、ニーマン−ピック病、タウオパシー及びアミロイドーシスからなる群より選択される疾患又は障害を有する哺乳類を処置する方法であって、有効量の式Ｉで表される化合物を前記哺乳類に投与することを含む方法を提供する。別の態様では、癌（例えば、乳癌、卵巣癌、ＮＳＣＬＣ、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病及び慢性リンパ球性白血病）を処置するための式Ｉで表される化合物（又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝産物、同位体、薬学的に許容しうる塩もしくはプロドラッグ）の使用を提供する。別の態様では、本発明は、乳癌、卵巣癌、ＮＳＣＬＣ、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病及び慢性リンパ球性白血病からなる群より選択される癌を処置するための医薬を調製するための式Ｉで表される化合物（又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝産物、同位体、薬学的に許容しうる塩もしくはプロドラッグ）の使用を提供する。別の態様では、本発明は、乳癌、卵巣癌、ＮＳＣＬＣ、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病及び慢性リンパ球性白血病からなる群より選択される癌を有する哺乳類を処置する方法であって、有効量の式Ｉで表される化合物（又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝産物、同位体、薬学的に許容しうる塩もしくはプロドラッグ）を前記哺乳類に投与することを含む方法を提供する。別の実施形態では、本発明は、神経変性疾患又は障害（例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、ピック病、ニーマン−ピック病、タウオパシー及びアミロイドーシス）を処置するための式（Ｉ）で表される化合物を提供する。
【０００４】
式Ｉで表される化合物では：
【化１】
2014502601.tif 000003
Ｙは、存在しないか、又は−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）１−２−、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）１−２−及び−Ｓ（Ｏ）２−からなる群より選択され、ここで、Ｒａは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ヘテロアルキル、Ｃ２−６アルケニル及びＣ２−６アルキニルからなる群より選択され；
Ｒ２は、−（Ｘｂ）０−１−Ｒｂであり、ここで、Ｘｂは、Ｃ１−６アルキレン、Ｃ２−６アルケニレン、Ｃ２−６アルキニレン、Ｃ１−６ヘテロアルキレン、３〜６員シクロアルキレン及び３〜６員ヘテロシクロアルキレンからなる群より選択され、Ｒｂは、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヘテロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、３〜６員シクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、６〜１０員アリール及び５〜１０員ヘテロアリールからなる群より選択され、前記Ｘｂ及びＲｂの脂肪族及び芳香族の部分は、各々独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヘテロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＳＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６ジアルキルアミノ、−（Ｃ１−４アルケニレン）０−１−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１−４アルキル）、−（Ｃ１−４アルケニレン）０−１−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−４アルキル）、−（Ｃ１−４アルケニレン）０−１−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−（Ｃ１−４アルキル）、−（Ｃ１−４アルケニレン）０−１−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−（Ｃ１−４アルケニレン）０−１−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１−４アルキル）、−（Ｃ１−４アルケニレン）０−１−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１−４ヘテロアルキル）及び−（Ｃ１−４アルケニレン）０−１−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ３−６ヘテロシクロアルキル）からなる群より選択される１〜５個のＲｂ１置換基で場合により置換されており、Ｒｂが、６員アリール又は５〜６員ヘテロアリールである場合、前記アリール又はヘテロアリールの隣接する原子に結合している任意の２個の置換基は、場合により結合して、３〜６員炭素環、又はＮ、Ｏ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む３〜６員複素環を形成し、そして、場合により１〜３個のＲｂ１置換基で置換されており；
Ｘ１は、Ｎ又はＮ＋−Ｏ−であり；Ｘ２、Ｘ３及びＸ４は、各々Ｃであるか、又はＸ２、Ｘ３及びＸ４の１個は、Ｎ又はＮ＋−Ｏ−であり、そして、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４の残りは各々Ｃであり；
Ｒ３は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６ジアルキルアミノ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＳＦ５及び−Ｎ３からなる群より選択され；
Ｒ４は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＳＨ、−ＯＨ、Ｃ１−６アルコキシ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＳＦ５、Ｃ１−６アルキルアミノ、及びＣ１−６ジアルキルアミノからなる群より選択されるか、又はＸ４がＮもしくはＮ＋−Ｏである場合は存在せず；
Ｒ５は、（Ｘｃ）０−１−Ｒｃであり、ここで、Ｘｃは、Ｃ１−６アルキレン、Ｃ２−６アルケニレン、Ｃ２−６ヘテロアルキレン、Ｃ２−６アルキニレン、−Ｎ（Ｈ）−、−Ｎ（Ｒｘｃ）−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）−及び−ＯＣ（＝Ｏ）−からなる群より選択され、ここで、Ｒｘｃは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヘテロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニルからなる群より選択され、そして、ここで、Ｒｃは、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＳＦ５、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６ジアルキルアミノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヘテロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、３〜６員シクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、６員アリール及び５〜６員ヘテロアリールからなる群より選択され、前記Ｘｃ及びＲｃの脂肪族及び芳香族の部分は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ヘテロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＳＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｏ（Ｃ１−６アルキル）、−（Ｃ１−４アルケニレン）０−１−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１−４アルキル）、−（Ｃ１−４アルケニレン）０−１−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−４アルキル）、−（Ｃ１−４アルケニレン）０−１−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−（Ｃ１−４アルキル）−、−（Ｃ１−４アルケニレン）０−１−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−（Ｃ１−４アルケニレン）０−１−Ｓ（＝Ｏ）２−（Ｃ１−４アルキル）、−（Ｃ１−４アルケニレン）０−１−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１−４ヘテロアルキル）、及び−（Ｃ１−４アルケニレン）０−１−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ３−６ヘテロシクロアルキル）からなる群より選択される１〜５個のＲｃ１置換基で場合により置換されているか、又は、Ｘ３がＮもしくはＮ＋−Ｏ−である場合、Ｒ５は存在せず；
Ｒ６は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヘテロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６ジアルキルアミノ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＳＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＳＦ５及び−Ｎ３からなる群より選択されるか、又はＸ２がＮもしくはＮ＋−Ｏ−である場合、Ｒ６は存在せず；Ａは、存在しないか、又は−Ｏ−、−Ｎ（Ｈ）−、−Ｎ（Ｒｄ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ−、−（Ｘｄ）０−１−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）−、−（Ｘｄ）０−１−Ｎ（Ｒｄ）Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｘｄ−、−（Ｘｄ）０−１−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、−（Ｘｄ）０−１−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）−、−（Ｘｄ）０−１−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｘｄ）０−１−、−（Ｘｄ）０−１−ＯＣ（＝Ｏ）−及び−（Ｘｄ）０−１Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−からなる群より選択され、ここで、Ｘｄは、Ｃ１−６アルキレン、Ｃ２−６アルケニレン、Ｃ２−６アルキニレン、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６ヘテロアルキレン、６〜１０員アリーレン、５〜９員ヘテロアリーレン、３〜１０員シクロアルキレン、３〜１０員ヘテロシクロアルキレンからなる群より選択され、そして、Ｒｄは、各出現時において、独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−６ヘテロアルキル及びＣ１−６ハロアルキルからなる群より選択され、前記Ｘｄ及びＲｄの脂肪族又は芳香族の部分は、各々独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６ジアルキルアミノ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＳＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＳＦ５及び−Ｎ３からなる群より選択される１〜５個のＲｄ１置換基で場合により置換されており；Ｂは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヘテロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、３〜６員シクロアルキル、４〜９員ヘテロシクロアルキル、６〜１０員アリール及び５〜６員ヘテロアリールからなる群より選択され、前記Ｂの脂肪族又は芳香族の部分は、独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヘテロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６ジアルキルアミノ、Ｃ３−６ヘテロシクロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＳＨ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＳＦ５、−（Ｘｅ）０−１−ＣＮ、−（Ｘｅ）０−１−ＮＯ２、−（Ｘｅ）０−１−Ｎ３、−（Ｘｅ）０−１−ＯＨ、−（Ｘｅ）０−１−Ｈ、−（Ｘｅ）０−１−Ｎ（Ｈ）Ｒｅ、−（Ｘｅ）０−１−Ｎ（Ｒｅ）２、−（Ｘｅ）０−１−ＳＲｅ、−（Ｘｅ）０−１−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、−（Ｘｅ）０−１−Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、−（Ｘｅ）０−１−Ｓ（Ｏ）Ｒｅ、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、−Ｎ（Ｒｅ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、−（Ｘｅ）０−１−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｅ、−（Ｘｅ）０−１−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−（Ｘｅ）０−１−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒｅ、−（Ｘｅ）０−１−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｅ）Ｒｅ、−（Ｘｅ）０−１−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｅ、−（Ｘｅ）０−１−Ｎ（Ｒｅ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｅからなる群より選択される１〜５個のＲＢ１置換基で場合により置換されており、前記Ｂが、６員アリール又は５〜６員ヘテロアリールである場合、前記アリール又はヘテロアリールの隣接する原子に結合している任意の２個の置換基は、場合により結合して、３〜６員炭素環又はＮ、Ｏ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を場合により含む３〜６員複素環を形成し、そして、１〜３個のＲＢ１置換基で場合により置換されており；
ここで、Ｘｅは、Ｃ１−６アルキレン、Ｃ２−６アルケニレン、Ｃ２−６アルキニレン、Ｃ１−６ヘテロアルキレン、Ｃ３−６シクロアルキレン及びＣ３−６ヘテロシクロアルキレンからなる群より選択され、そして、前記Ｒｅは、各出現時において、独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヘテロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、３〜７員シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、フェニル、及び５〜６員ヘテロアリールからなる群より選択され、前記Ｘｅ及びＲｅの脂肪族又は芳香族の部分は、各々独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６ジアルキルアミノ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＳＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＳＦ５及び−Ｎ３からなる群より選択される１〜５個のＲｅ１置換基で場合により置換されており、そして、同じ窒素原子に結合している任意の２個のＲｅ基は、場合により結合して、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む３〜７員複素環又は５〜１０員ヘテロアリール環を形成するが、ただし、式Ｉは下記の通りである。
【図面の簡単な説明】
【０００５】
【図１−Ａ】図１−Ａ及び図１−Ｂは、式Ｉで表される化合物のＲ２基における特定のＲｂ置換基を示す。
【図１−Ｂ】図１−Ａ及び図１−Ｂは、式Ｉで表される化合物のＲ２基における特定のＲｂ置換基を示す。
【図２−Ａ】図２−Ａ、図２−Ｂ、図２−Ｃ、図２−Ｄ及び図２−Ｅは、式Ｉで表される化合物の特定のＢ基を示す。
【図２−Ｂ】図２−Ａ、図２−Ｂ、図２−Ｃ、図２−Ｄ及び図２−Ｅは、式Ｉで表される化合物の特定のＢ基を示す。
【図２−Ｃ】図２−Ａ、図２−Ｂ、図２−Ｃ、図２−Ｄ及び図２−Ｅは、式Ｉで表される化合物の特定のＢ基を示す。
【図２−Ｄ】図２−Ａ、図２−Ｂ、図２−Ｃ、図２−Ｄ及び図２−Ｅは、式Ｉで表される化合物の特定のＢ基を示す。
【図２−Ｅ】図２−Ａ、図２−Ｂ、図２−Ｃ、図２−Ｄ及び図２−Ｅは、式Ｉで表される化合物の特定のＢ基を示す。
【０００６】
本発明の詳細な説明
定義
本明細書で使用するとき、用語「アルキル」は、特に断らない限り、単独で又は別の置換基の一部として、指定の炭素原子数を有する直鎖又は分枝鎖の炭化水素基を意味する（すなわち、Ｃ１−８は１〜８個の炭素を意味する）。アルキル基の例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル等を含む。用語「アルケニル」は、１以上の二重結合を有する不飽和アルキル基を指す。同様に、用語「アルキニル」は、１以上の三重結合を有する不飽和アルキル基を指す。このような不飽和のアルキル基の例は、ビニル、２−プロペニル、クロチル、２−イソペンテニル、２−（ブタジエニル）、２，４−ペンタジエニル、３−（１，４−ペンタジエニル）、エチニル、１−及び３−プロピニル、３−ブチニル、ならびにより高級な同族体及び異性体を含む。用語「シクロアルキル」、「炭素環式」、又は「炭素環」は、指定の数の環原子（例えば、３〜６員シクロアルキル）を有し、そして、完全に飽和しているか又は環頂点間に１以下の二重結合を有する炭化水素環を指す。また、本明細書で使用するとき、「シクロアルキル」、「炭素環式」、又は「炭素環」は、二環式、多環式、及びスピロ環式の炭化水素環を指すことを意図し、例えば、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ピナン、ビシクロ［２．２．２］オクタン、アダマンタン、ノルボルネン、スピロ環式Ｃ５−１２アルカン等である。本明細書で使用するとき、用語「アルケニル」、「アルキニル」、「シクロアルキル」「炭素環」、及び「炭素環式」は、そのモノハロゲン化及びポリハロゲン化された変異体を含むことを意図する。
【０００７】
用語「ヘテロアルキル」は、特に断らない限り、単独で又は別の用語と組合せて、指定の数の炭素原子と、Ｏ、Ｎ、Ｓｉ、及びＳからなる群より選択される１〜３個のヘテロ原子とからなる安定な直鎖又は分枝鎖の炭化水素基を意味し、そして、前記窒素原子及び硫黄原子は、場合により酸化されていてよく、そして、前記窒素ヘテロ原子は、場合により四級化されていてよい。ヘテロ原子Ｏ、Ｎ及びＳは、ヘテロアルキル基の任意の内側の位置に位置してよい。ヘテロ原子Ｓｉは、アルキル基が分子の残りに結合している位置を含むヘテロアルキル基の任意の位置に位置してよい。「ヘテロアルキル」は、３ユニット以下の不飽和を含有してよく、また、そのモノハロゲン化及びポリハロゲン化された変異体、又はこれらの組合せを含む。例は、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＦ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−ＣＨ３、−Ｓｉ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２−ＣＨ＝Ｎ−ＯＣＨ３、及び−ＣＨ＝ＣＨ＝Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３を含む。例えば、−ＣＨ２−ＮＨ−ＯＣＨ３及び−ＣＨ２−Ｏ−Ｓｉ（ＣＨ３）３等のように２個以下のヘテロ原子が連続していてよい。
【０００８】
用語「ヘテロシクロアルキル」、「複素環式」又は「複素環」は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜５個のヘテロ原子を含有する指定の数の環原子を有するシクロアルカン基（例えば、５〜６員ヘテロシクロアルキル）を指し、環原子としての前記窒素原子及び前記硫黄原子は、場合により酸化され、前記窒素原子は、場合により四級化される。特に断らない限り、「ヘテロシクロアルキル」、「複素環式」又は「複素環」は、単環式、二環式、スピロ環式、又は多環式の環系であってよい。「ヘテロシクロアルキル」、「複素環式」、又は「複素環」の非限定的な例は、ピロリジン、ピペリジン、Ｎ−メチルピペリジン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ブチロラクタム、バレロラクタム、イミダゾリジノン、ヒダントイン、ジオキソラン、フタルイミド、ピペリジン、ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン、１，４−ジオキサン、モルホリン、チオモルホリン、チオモルホリン−Ｓオキシド、チオモルホリン−Ｓ，Ｓ−オキシド、ピペラジン、ピラン、ピリドン、３−ピロリン、チオピラン、ピロン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、キヌクリジン、トロパン等を含む。「ヘテロシクロアルキル」、「複素環式」又は「複素環」基は、１つ以上の環炭素又はヘテロ原子を通して分子の残りに結合することができる。「ヘテロシクロアルキル」、「複素環式」又は「複素環」は、そのモノハロゲン化及びポリハロゲン化された変異体を含んでよい。
【０００９】
用語「アルキレン」は、単独で又は別の置換基の一部として、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−によって例証されるように、アルカンに由来する二価の基を意味する。典型的に、アルキル（又はアルキレン）基は、１〜２４個の炭素原子を有するが、本発明では、１０以下の炭素原子を有する基が好ましい。「アルケニレン」及び「アルキニレン」は、それぞれ、二重結合又は三重結合を有する「アルキレン」の不飽和形態を指す。また、「アルキレン」、「アルケニレン」及び「アルキニレン」は、モノハロゲン化及びポリハロゲン化された変異体を含むことを意図する。
【００１０】
用語「ヘテロアルキレン」は、単独で又は別の置換基の一部として、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２ＣＨ２−及び−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２−ＣＨ＝Ｃ（Ｈ）ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−及び−Ｓ−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−によって例証される通り、ヘテロアルキルに由来する飽和又は不飽和又はポリ不飽和の二価の基を意味する。ヘテロアルキレン基については、ヘテロ原子が、鎖の末端のいずれか又は両方を占めていてよい（例えば、アルキレンオキシ、アルキレンジオキシ、アルキレンアミノ、アルキレンジアミノ等）。また、用語「ヘテロアルキレン」は、そのモノハロゲン化及びポリハロゲン化された変異体を含むことを意図する。
【００１１】
用語「アルコキシ」、「アルキルアミノ」及び「アルキルチオ」（又はチオアルコキシ）は、従来の意味で使用され、そして、それぞれ酸素原子、アミノ基又は硫黄原子を介して分子の残りに結合しているアルキル基を指し、そして、モノハロゲン化及びポリハロゲン化された変異体を更に含む。更に、ジアルキルアミノ基については、アルキル部分は、同一であっても異なっていてもよく、また、結合して、各々が結合している窒素原子と共に３〜７員環を形成してもよい。したがって、−ＮＲａＲｂとして表される基は、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、アゼチジニル等を含むことを意図する。
【００１２】
用語「ハロ」又は「ハロゲン」は、特に断らない限り、単独で又は別の置換基の一部として、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素の原子を意味する。更に、「ハロアルキル」等の用語は、モノハロアルキル及びポリハロアルキルを含むことを意図する。例えば、用語「Ｃ１−４ハロアルキル」は、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、４−クロロブチル、３−ブロモプロピル、ジフルオロメチル等を含むことを意図する。
【００１３】
用語「アリール」は、特に断らない限り、ポリ不飽和（典型的には、芳香族）炭化水素基を意味し、これは、単一の環であっても互いに縮合している複数の環（３個以下の環）であってもよい。用語「ヘテロアリール」は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜５個のヘテロ原子を含有するアリール基（又は環）を指し、前記窒素原子及び硫黄原子は、場合により酸化され、前記窒素原子は、場合により四級化される。ヘテロアリール基は、ヘテロ原子を通して分子の残りに結合することができる。アリール基の非限定的な例は、フェニル、ナフチル及びビフェニルを含み、一方、ヘテロアリール基の非限定的な例は、ピリジル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニル、トリアジニル、キノリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シノリニル、フタラジニル、ベンゾトリアジニル、プリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、イソベンゾフラニル、イソインドリル、インドリジニル、ベンゾトリアジニル、チエノピリジニル、チエノピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、イミダゾピリジン、ベンゾチアキソリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インドリル、キノリル、イソキノリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、インダゾリル、プテリジニル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、ピロリル、チアゾリル、フリル、チエニル等を含む。上述のアリール及びヘテロアリール環系の各々についての任意の置換基は、以下に更に記載する許容しうる置換基の群から選択することができる。
【００１４】
上記の用語（例えば、「アルキル」、「アリール」及び「ヘテロアリール」）は、いくつかの実施形態において、指定の基の置換されている形態及び置換されていない形態の両方を含む。各種の基の好ましい置換基を以下に提供する。
【００１５】
アルキル基（アルキレン、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル及びシクロアルキルと呼ばれることが多い基を含む）の置換基は、０〜（２ｍ’＋１）（式中、ｍ’は、このような基における炭素原子の総数である）の数の、−ハロゲン、−ＯＲ’、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＳＲ’、−ＳｉＲ’Ｒ’’Ｒ’’’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ’’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’’’Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）２Ｒ’、−ＮＨＣ（ＮＨ２）＝ＮＨ、−ＮＲ’Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＨ、−ＮＨＣ（ＮＨ２）＝ＮＲ’、−ＮＲ’’’Ｃ（ＮＲ’Ｒ’’）＝Ｎ−ＣＮ、−ＮＲ’’’Ｃ（ＮＲ’Ｒ’’）＝ＮＯＲ’、−ＮＨＣ（ＮＨ２）＝ＮＲ’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’Ｓ（Ｏ）２Ｒ’’、−ＮＲ’’’Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ’’、−ＣＮ、−ＮＯ２、−（ＣＨ２）１−４−ＯＲ’、−（ＣＨ２）１−４−ＮＲ’Ｒ’’、−（ＣＨ２）１−４−ＳＲ’、−（ＣＨ２）１−４−ＳｉＲ’Ｒ’’Ｒ’’’、−（ＣＨ２）１−４−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−（ＣＨ２）１−４−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−（ＣＨ２）１−４−ＣＯ２Ｒ’、−（ＣＨ２）１−４ＣＯＮＲ’Ｒ’’を含むがこれらに限定されない様々な基であってよい。Ｒ’、Ｒ’’及びＲ’’’は、各々独立して、例えば、水素、非置換Ｃ１−６アルキル、非置換ヘテロアルキル、非置換アリール、１〜３個のハロゲンで置換されているアリール、非置換Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、もしくはＣ１−６チオアルコキシ基、又は特に、非置換アリール−Ｃ１−４アルキル基、非置換ヘテロアリール、置換ヘテロアリールを含む基を指す。Ｒ’及びＲ’’が同じ窒素原子に結合している場合、これらは、窒素原子と結合して、３員環、４員環、５員環、６員環又は７員環を形成しうる。例えば、−ＮＲ’Ｒ’’は、１−ピロリジニル及び４−モルホリニルを含むことを意図する。ヘテロアルキル、アルキレンを含むアルキル基の他の置換基は、例えば、＝Ｏ、＝ＮＲ’、＝Ｎ−ＯＲ’、＝Ｎ−ＣＮ、＝ＮＨ（式中、Ｒ’は、上記置換基を含む）を含む。アルキル基（アルキレン、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル及びシクロアルキルと呼ばれることが多い基を含む）の置換基が、アルキレンリンカー（例えば、−（ＣＨ２）１−４−ＮＲ’Ｒ’’）を含有する場合、前記アルキレンリンカーは同様にハロ変異体を含む。例えば、リンカー「−（ＣＨ２）１−４−」は、置換基の一部として使用されるとき、ジフルオロメチレン、１，２−ジフルオロエチレン等を含むことを意図する。
【００１６】
同様に、アリール及びヘテロアリール基の置換基も様々であり、そして、一般的には、０から芳香族環系における空原子価の総数までの数の、−ハロゲン、−ＯＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＳＲ’、−Ｒ’、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ’’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）２Ｒ’、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’Ｒ’’’、−ＮＨＣ（ＮＨ２）＝ＮＨ、−ＮＲ’Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＨ、−ＮＨＣ（ＮＨ２）＝ＮＲ’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’Ｓ（Ｏ）２Ｒ’’、−Ｎ３、ペルフルオロ−Ｃ１−４アルコキシ、及びペルフルオロ−Ｃ１−４アルキル、−（ＣＨ２）１−４−ＯＲ’、−（ＣＨ２）１−４−ＮＲ’Ｒ’’、−（ＣＨ２）１−４−ＳＲ’、−（ＣＨ２）１−４−ＳｉＲ’Ｒ’’Ｒ’’’、−（ＣＨ２）１−４−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−（ＣＨ２）１−４−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−（ＣＨ２）１−４−ＣＯ２Ｒ’、−（ＣＨ２）１−４ＣＯＮＲ’Ｒ’’を含むがこれらに限定されない基から選択され；そして、Ｒ’、Ｒ’’及びＲ’’’は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、非置換アリール及びヘテロアリール、（非置換アリール）−Ｃ１−４アルキル、及び非置換アリールオキシ−Ｃ１−４アルキルから選択される。他の適切な置換基は、１〜４個の炭素原子のアルキレンテザー（tether）によって環原子に結合している上記アリール置換基の各々を含む。アリール又はヘテロアリール基の置換基がアルキレンリンカー（例えば、−（ＣＨ２）１−４−ＮＲ’Ｒ’’）を含有する場合、アルキレンリンカーは同様にハロ変異体を含む。例えば、リンカー「−（ＣＨ２）１−４−」は、置換基の一部として使用されるとき、ジフルオロメチレン、１，２−ジフルオロエチレン等を含むことを意図する。
【００１７】
本明細書で使用するとき、用語「ヘテロ原子」は、酸素（Ｏ）、窒素（Ｎ）、硫黄（Ｓ）及びケイ素（Ｓｉ）を含むことを意図する。
【００１８】
本明細書で使用するとき、用語「キラル」は、鏡像パートナーが重ならない性質を有する分子を指し、一方、用語「アキラル」は、その鏡像パートナーに重なりうる分子を指す。
【００１９】
本明細書で使用するとき、用語「立体異性体」は、同一の化学組成を有するが、空間内の原子又は基の配置が異なる化合物を指す。
【００２０】
本明細書で使用するとき、化学構造中の結合と交差する波線
【化１−１】
2014502601.tif 000004
は、波線結合が化学構造中で分子の残り又は分子の断片の残りに接続している原子の結合点を示す。
【００２１】
本明細書で使用するとき、括弧内の基（例えば、Ｘｄ）の後に添字で整数範囲が記載される表現（例えば（Ｘｄ）０−２）は、前記基が、前記整数範囲によって指定される出現数を有し得ることを意味する。例えば、（Ｘｄ）０−２は、基Ｘｄが存在しなくてもよく、又は１回もしくは２回出現してもよいことを意味する。
【００２２】
「ジアステレオマー」は、２以上のキラル中心を有し、そして、その分子が互いの鏡像ではない立体異性体を指す。ジアステレオマーは異なる物性（例えば、融点、沸点、スペクトル特性、反応性）を有する。ジアステレオマーの混合物は、電気泳動及びクロマトグラフィー等の高分解能分析方法で分離することができる。
【００２３】
「鏡像異性体」は、互いの鏡像が重ならない化合物の２つの立体異性体を指す。
【００２４】
本明細書で使用するとき、句「脂肪族及び芳香族の部分」は、特定の置換基で置換されていてもよい化合物の式における基（例えば、Ｒ１基）の一部を記載するために用いられるとき、前記基の非芳香族部分及び芳香族部分の全てを含む、このような基の全ての部分を含むことを意図する。
【００２５】
本明細書において用いられる立体化学の定義及び慣例は、一般的に、S. P. Parker, Ed., McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (1984) McGraw-Hill Book Company, New York;及びEliel, E. and Wilen, S., "Stereochemistry of Organic Compounds", John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994に従う。本発明の化合物は、不斉又はキラルの中心を含有してよく、したがって、異なる立体異性体で存在してよい。ジアステレオマー、鏡像異性体及びアトロプ異性体を含むがこれらに限定されない本発明の化合物の全ての立体異性体、ならびにラセミ混合物等のこれらの混合物は、本発明の一部を形成することを意図する。多くの有機化合物が光学活性形態で存在する、すなわち、平面偏光の平面を回転させる能力を有する。光学活性化合物を記載する際、接頭辞Ｄ及びＬ、又はＲ及びＳは、そのキラル中心についての分子の絶対配置を記載するために用いられる。接頭辞ｄ及びｌ、又は（＋）及び（−）は、化合物による平面偏光の回転のサインを示すために使用され、（−）又はｌは、化合物が左旋性であることを意味する。（＋）又はｄの接頭辞の付いた化合物は、右旋性である。所与の化学構造について、これら立体異性体は、互いの鏡像であることを除いて同一である。また、特定の立体異性体を鏡像異性体と呼ぶ場合もあり、このような異性体の混合物は、多くの場合、鏡像異性体混合物と呼ばれる。鏡像異性体の５０：５０混合物をラセミ混合物又はラセミ体と呼び、これらは、化学反応又はプロセスにおいて立体選択性も立体特異性も存在しない場合に生じることがある。用語「ラセミ混合物」及び「ラセミ体」は、光学活性を有しない２つの鏡像異性体種の等モル混合物を指す。
【００２６】
本明細書で使用するとき、用語「互変異性体」又は「互変異性型」は、低エネルギー障壁を介して相互転換可能である異なるエネルギーの構造異性体を指す。例えば、プロトン互変異性体（プロトン性互変異性体としても知られている）は、ケト−エノール及びイミン−エナミン異性化等のプロトンの移動を介する相互変換を含む。原子価互変異性体は、結合電子のうちのいくつかの再編成による相互変換を含む。
【００２７】
本明細書で使用するとき、用語「溶媒和物」は、１以上の溶媒分子と本発明の化合物との会合又は複合体を指す。溶媒和物を形成する溶媒の例は、水、イソプロパノール、エタノール、メタノール、DMSO、酢酸エチル、酢酸及びエタノールアミンを含むが、これらに限定されない。用語「水和物」は、溶媒分子が水である複合体を指す。
【００２８】
本明細書で使用するとき、用語「保護基」は、化合物における特定の官能基をブロック又は保護するために一般に使用される置換基を指す。例えば、「アミノ保護基」は、化合物におけるアミノ官能基をブロック又は保護するアミノ基に結合している置換基である。適切なアミノ保護基は、アセチル、トリフルオロアセチル、ｔ−ブトキシカルボニル（BOC）、ベンジルオキシカルボニル（CBZ）及び９−フルオレニルメチレンオキシカルボニル（Fmoc）を含む。同様に、「ヒドロキシ保護基」は、ヒドロキシ官能基をブロック又は保護するヒドロキシ基の置換基を指す。適切な保護基は、アセチル及びシリルを含む。「カルボキシ保護基」は、カルボキシ官能基をブロック又は保護するカルボキシ基の置換基を指す。一般的なカルボキシ保護基は、フェニルスルホニルエチル、シアノエチル、２−（トリメチルシリル）エチル、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル、２−（ｐ−トルエンスルホニル）エチル、２−（ｐ−ニトロフェニルスルフェニル）エチル、２−（ジフェニルホスフィノ）−エチル、ニトロエチル等を含む。保護基の概要及びその使用については、P.G.M. Wuts and T.W. Greene, Greene's Protective Groups in Organic Synthesis 4th edition, Wiley-Interscience, New York, 2006を参照されたい。
【００２９】
本明細書で使用するとき、用語「哺乳類」は、ヒト、マウス、ラット、モルモット、サル、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ブタ、及びヒツジを含むがこれらに限定されない。
【００３０】
本明細書で使用するとき、用語「薬学的に許容しうる塩」は、本明細書に記載する化合物でみられる特定の置換基に応じて、相対的に無毒な酸又は塩基を用いて調製される活性化合物の塩を含むことを意図する。本発明の化合物が相対的に酸性の官能基を含有する場合、中性形態のこのような化合物と十分な量の所望の塩基とを、未希釈で又は適切な不活性溶媒中で接触させることによって塩基付加塩を得ることができる。薬学的に許容しうる無機塩基に由来する塩の例は、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン酸、亜マンガン酸、カリウム、ナトリウム、亜鉛等を含む。薬学的に許容しうる有機塩基に由来する塩は、置換アミン、環状アミン、天然に存在するアミン等を含む一級、二級、及び三級のアミンの塩を含み、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミン等である。本発明の化合物が相対的に塩基性の官能基を含有する場合、中性形態のこのような化合物と十分な量の所望の酸とを、未希釈で又は適切な不活性溶媒中で接触させることによって酸付加塩を得ることができる。薬学的に許容しうる酸付加塩の例は、塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、一水素炭酸、リン酸、一水素リン酸、二水素リン酸、硫酸、一水素硫酸、ヨウ化水素酸、又は亜リン酸等の無機酸に由来するものに加えて、酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トリルスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸等の相対的に無毒な有機酸に由来する塩を含む。また、アルギン酸等のアミノ酸の塩、及びグルクロン酸又はガラツロン酸等の有機酸の塩も含まれる（例えば、Berge, S. M., et al., "Pharmaceutical Salts", Journal of Pharmaceutical Science, 1977, 66, 1-19を参照されたい）。本発明の特定の化合物は、化合物を塩基付加塩又は酸付加塩のいずれかに変換することができる塩基性及び酸性の官能基を含有する。
【００３１】
塩と塩基又は酸とを接触させ、そして、従来の方法で親化合物を単離することにより、化合物の中性形態を再生成することができる。化合物の親形態は、極性溶媒に対する溶解度等の特定の物性において様々な塩形態とは異なるが、他の点では、塩は、本発明のための化合物の親形態と等価である。
【００３２】
塩形態に加えて、本発明は、プロドラッグ形態である化合物を提供する。本明細書で使用するとき、用語「プロドラッグ」は、生理学的条件下で容易に化学変化を受けて本発明の化合物を提供するため化合物を指す。更に、エキソビボ環境において化学的方法又は生化学的方法によって、プロドラッグを本発明の化合物に変換することができる。例えば、プロドラッグは、適切な酵素又は化学試薬を含む経皮貼布リザーバーに配置されたとき、本発明の化合物にゆっくり変換され得る。
【００３３】
本発明のプロドラッグは、アミノ酸残基又は２以上（例えば、２、３又は４）のアミノ酸残基のポリペプチド鎖が、アミド結合又はエステル結合を介して本発明の化合物の遊離アミノ、ヒドロキシ、又はカルボン酸基に共有結合している化合物を含む。アミノ酸残基は、一般に３文字の記号で表記される２０種の天然に存在するアミノ酸を含むがこれらに限定されず、また、ホスホセリン、ホスホトレオニン、ホスホチロシン、４−ヒドロキシプロリン、ヒドロキシリシン、デモシン、イソデモシン、γ−カルボキシグルタミン酸、馬尿酸、オクタヒドロインドール−２−カルボン酸、スタチン、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸、ペニシラミン、オルニチン、３−メチルヒスチジン、ノルバリン、β−アラニン、γ−アミノ酪酸、シトルリン、ホモシステイン、ホモセリン、メチル−アラニン、パラ−ベンゾイルフェニルアラニン、フェニルグリシン、プロパルギルグリシン、サルコシン、メチオニンスルホン及びtert−ブチルグリシンも含む。
【００３４】
更なる種類のプロドラッグも含まれる。例えば、本発明の化合物の遊離カルボキシル基は、アミド又はアルキルエステルとして誘導体化され得る。別の例として、遊離ヒドロキシ基を含む本発明の化合物は、Fleisher, D. et al., (1996) Improved oral drug delivery: solubility limitations overcome by the use of prodrugs Advanced Drug Delivery Reviews, 19:115に概説されている通り、リン酸エステル、ヘミコハク酸、ジメチルアミノ酢酸、又はホスホリルオキシメチルオキシカルボニル基等であるがこれらに限定されない基にヒドロキシ基を変換することによりプロドラッグとして誘導体化され得る。ヒドロキシ及びアミノ基のカルバマートプロドラッグも、ヒドロキシ基のカルボナートプロドラッグ、スルホン酸エステル及び硫酸エステルと同様に含まれる。アシル基が、エーテル、アミン、及びカルボン酸官能基を含むがこれらに限定されない基で場合により置換されているアルキルエステルであり得るか、又はアシル基が上記アミノ酸エステルである（アシルオキシ）メチル及び（アシルオキシ）エチルエーテルとしてのヒドロキシ基の誘導体化も含まれる。この種のプロドラッグは、J. Med. Chem., (1996), 39:10に記載されている。より具体的な例は、（Ｃ１−６）アルカノイルオキシメチル、１−（（Ｃ１−６）アルカノイルオキシ）エチル、１−メチル−１−（（Ｃ１−６）アルカノイルオキシ）エチル、（Ｃ１−６）アルコキシカルボニルオキシメチル、Ｎ−（Ｃ１−６）アルコキシカルボニルアミノメチル、スクシノイル、（Ｃ１−６）アルカノイル、α−アミノ（Ｃ１−４）アルカノイル、アリールアシル及びα−アミノアシル、又はα−アミノアシル−α−アミノアシル（各α−アミノアシル基は、独立して、天然に存在するＬ−アミノ酸、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ１−６）アルキル）２又はグリコシル（炭水化物のヘミアセタール形態のヒドロキシル基の除去に起因する基）から選択される）等の基によるアルコール基の水素原子の置換を含む。
【００３５】
プロドラッグ誘導体の更なる例については、例えば、各々参照することによって本明細書に具体的に組み込まれるa) Design of Prodrugs, edited by H. Bundgaard, (Elsevier, 1985) and Methods in Enzymology, Vol. 42, p. 309-396, edited by K. Widder, et al. (Academic Press, 1985)；b) A Textbook of Drug Design and Development, edited by Krogsgaard-Larsen and H. Bundgaard, Chapter 5 "Design and Application of Prodrugs," by H. Bundgaard p. 113-191 (1991)；c) H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8:1-38 (1992)；d) H. Bundgaard, et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 77:285 (1988);及びe) N. Kakeya, et al., Chem. Pharm. Bull., 32:692 (1984)を参照されたい。
【００３６】
更に、本発明は、本発明の化合物の代謝産物を提供する。本明細書で使用するとき、「代謝産物」は、特定の化合物又はその塩の体内における代謝を通して生成される産物を指す。このような産物は、例えば、投与された化合物の酸化、還元、加水分解、アミド化、脱アミド化、エステル化、脱エステル化、酵素分解等に起因し得る。
【００３７】
代謝産物は、典型的に、本発明の化合物の放射標識された同位体（例えば１４Ｃ又は３Ｈ）を調製し、それを検出可能な用量（例えば、約０．５mg/kg超）でラット、マウス、モルモット、サル、又はヒト等の動物に非経口投与し、代謝が生じるのに十分な時間（典型的に、約３０秒間〜３０時間）放置し、そして、尿、血液、又は他の生体試料からその変換産物を単離することによって同定される。これら産物は標識されているので容易に単離される（他は、代謝産物中に残存するエピトープに結合可能な抗体の使用によって単離される）。代謝産物の構造は、従来の方法で、例えば、ＭＳ、ＬＣ／ＭＳ又はＮＭＲ分析によって決定される。一般的に、当業者に周知である従来の薬物代謝研究と同じ方法で代謝産物の分析を行う。代謝産物は、インビボで他にみられない限り、本発明の化合物の処置用投与のための診断アッセイにおいて有用である。
【００３８】
本発明の特定の化合物は、水和形態を含む溶媒和形態に加えて、溶媒和されていない形態で存在してもよい。一般的に、溶媒和形態は、溶媒和されていない形態と等価であり、本発明の範囲内に含まれることを意図する。本発明の特定の化合物は、複数の結晶質又は非晶質の形態で存在してよい。一般的に、本発明によって想到される使用について全ての物理的形態は等価であり、そして、本発明の範囲内であることを意図する。
【００３９】
本発明の特定の化合物は、不斉炭素原子（光学中心）又は二重結合を有し；ラセミ体、ジアステレオマー、幾何異性体、位置異性体及び個々の異性体（例えば、別々の鏡像異性体）は、全て本発明の範囲内に含まれることを意図する。
【００４０】
また、本発明の化合物は、このような化合物を構成する１以上の原子において非天然比率の原子同位体を含有してよい。例えば、本発明は、また、本明細書に列挙されるものと同一である本発明の同位体標識変異体も含むが、所定の原子質量又は質量数とは異なる原子質量又は質量数を有する原子によって１以上の原子が置換されるという事実は、原子について通常みられる。規定の通りの任意の特定の原子又は元素の全ての同位体が、本発明の化合物及びその使用の範囲内であると考えられる。本発明の化合物に組み込むことができる例示的な同位体は、水素、炭素、窒素、酸素、亜リン酸、硫黄、フッ素、塩素及びヨウ素の同位体を含み、例えば、２Ｈ（「Ｄ」）、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、３２Ｐ、３３Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、１２３Ｉ及び１２５Ｉである。本発明の特定の同位体標識化合物（例えば、３Ｈ又は１４Ｃで標識されたもの）は、化合物及び／又は基質の組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム（３Ｈ）及び炭素−１４（１４Ｃ）同位体は、調製が容易であり、そして、検出可能であるので有用である。ジューテリウム（すなわち、２Ｈ）等のより重い同位体で更に置換すると、より高い代謝的安定性に起因する特定の処置上の利点（例えば、インビボ半減期の延長又は必要用量の減少）が得られるので、一部の状況では好ましい場合がある。１５Ｏ、１３Ｎ、１１Ｃ及び１８Ｆ等の陽電子を放出する同位体は、基質の受容体占有を調べるための陽電子射出断層撮影（ＰＥＴ）研究に有用である。本発明の同位体標識された化合物は、一般に、同位体標識されていない試薬を同位体標識された試薬で置換することによって、以下の本明細書におけるスキーム及び／又は実施例で開示されるものと同様の手順に従って調製することができる。
【００４１】
用語「処置する」又は「処置」は、癌の発現又は転移等の望ましくない生理学的変化又は障害を予防するか又は後退（減少）させることを目的とする治療的処置及び予防又は防止的措置の両方を指す。本発明の目的のために、有益であるか又は望ましい臨床結果は、検出可能であろうとなかろうと、症状の緩和、疾患の程度の減少、疾患状態の安定化（すなわち、悪化しない）、疾患の進行の遅延又は減速、疾患状態の回復又は緩和、及び寛解（部分的であろうと全体的にであろうと）を含むがこれらに限定されない。また、「処置」は、処置を受けない場合に予測される生存と比較して生存を延長することを意味する場合もある。処置を必要とするものは、既に状態又は障害を有するものに加えて、状態又は障害を有しやすいもの、あるいは状態又は障害を予防したいものを含む。
【００４２】
句「治療上有効な量」は、（ｉ）特定の疾患、状態又は障害を処置又は予防するか、（ii）特定の疾患、状態又は障害のうちの１以上の症状を減弱、寛解、又は消失させるか、（iii）本明細書に記載する特定の疾患、状態又は障害のうちの１以上の症状の発症を防ぐか又は遅らせる、本発明の化合物の量を意味する。
【００４３】
用語「癌」及び「癌性」とは、典型的に無秩序な細胞増殖を特徴とする、哺乳類における生理学的条件を指すか又は記載する。「腫瘍」は、１以上の癌性細胞を含む。癌の例は、癌腫、リンパ腫、芽腫、肉腫、及び白血病又はリンパ性悪性腫瘍を含むが、これらに限定されない。
【００４４】
化合物
１つの態様では、本発明は、式Ｉ：
【化２】
2014502601.tif 000005
で表される化合物又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝産物、同位体、薬学的に許容しうる塩もしくはプロドラッグを提供する；式中、Ｙは、存在しないか、又は−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）１−２−、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）１−２−及び−Ｓ（Ｏ）２−からなる群より選択され、ここで、Ｒａは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ヘテロアルキル、Ｃ２−６アルケニル及びＣ２−６アルキニルからなる群より選択される。
Ｒ２は、−（Ｘｂ）０−１−Ｒｂであり、ここで、Ｘｂは、Ｃ１−６アルキレン、Ｃ２−６アルケニレン、Ｃ２−６アルキニレン、Ｃ１−６ヘテロアルキレン、３〜６員シクロアルキレン及び３〜６員ヘテロシクロアルキレンからなる群より選択され、Ｒｂは、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヘテロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、３〜６員シクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、６〜１０員アリール及び５〜１０員ヘテロアリールからなる群より選択され、前記Ｘｂ及びＲｂの脂肪族及び芳香族の部分は、各々独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヘテロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＳＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６ジアルキルアミノ、３〜６員ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ１−４アルケニレン）０−１−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１−４アルキル）、−（Ｃ１−４アルケニレン）０−１−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−４アルキル）、−（Ｃ１−４アルケニレン）０−１−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−（Ｃ１−４アルキル）、−（Ｃ１−４アルケニレン）０−１−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−（Ｃ１−４アルケニレン）０−１−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１−４アルキル）、−（Ｃ１−４アルケニレン）０−１−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１−４ヘテロアルキル）及び−（Ｃ１−４アルケニレン）０−１−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ３−６ヘテロシクロアルキル）からなる群より選択される１〜５個のＲｂ１置換基で場合により置換されており、Ｒｂが、６員アリール又は５〜６員ヘテロアリールである場合、前記アリール又はヘテロアリールの隣接する原子に結合している任意の２個の置換基は、場合により結合して、３〜６員炭素環、又はＮ、Ｏ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む３〜６員複素環を形成し、そして、１〜３個のＲｂ１置換基で場合により置換されている。Ｘ１は、Ｎ又はＮ＋−Ｏ−であり；Ｘ２、Ｘ３及びＸ４は、各々Ｃであるか、又はＸ２、Ｘ３及びＸ４の１個は、ＮもしくはＮ＋−Ｏ−であり、そして、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４の残りは各々Ｃである。
Ｒ３は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６ジアルキルアミノ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＳＦ５及び−Ｎ３からなる群より選択される。
Ｒ４は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＳＨ、−ＯＨ、Ｃ１−６アルコキシ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＳＦ５、Ｃ１−６アルキルアミノ、及びＣ１−６ジアルキルアミノからなる群より選択されるか、又はＸ４がＮもしくはＮ＋−Ｏ−である場合は存在しない。
Ｒ５は、（Ｘｃ）０−１−Ｒｃであり、ここで、Ｘｃは、Ｃ１−６アルキレン、Ｃ２−６アルケニレン、Ｃ２−６ヘテロアルキレン、Ｃ２−６アルキニレン、−Ｎ（Ｈ）−、−Ｎ（Ｒｘｃ）−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）−及び−ＯＣ（＝Ｏ）−からなる群より選択され、ここで、Ｒｘｃは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヘテロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニルからなる群より選択され、そして、Ｒｃは、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＳＦ５、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６ジアルキルアミノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヘテロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、３〜６員シクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、６員アリール及び５〜６員ヘテロアリールからなる群より選択され、前記Ｘｃ及びＲｃの脂肪族及び芳香族の部分は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ヘテロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＳＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｏ（Ｃ１−６アルキル）、−（Ｃ１−４アルケニレン）０−１−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１−４アルキル）、−（Ｃ１−４アルケニレン）０−１−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−４アルキル）、−（Ｃ１−４アルケニレン）０−１−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−（Ｃ１−４アルキル）、−（Ｃ１−４アルケニレン）０−１−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−（Ｃ１−４アルケニレン）０−１−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１−４アルキル）、−（Ｃ１−４アルケニレン）０−１−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１−４ヘテロアルキル）、及び−（Ｃ１−４アルケニレン）０−１−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ３−６ヘテロシクロアルキル）からなる群より選択される１〜５個のＲｃ１置換基で場合により置換されているか、又はＸ３がＮもしくはＮ＋−Ｏ−である場合、Ｒ５は存在しない。
Ｒ６は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヘテロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６ジアルキルアミノ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＳＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＳＦ５及び−Ｎ３からなる群より選択されるか、又はＸ２がＮもしくはＮ＋−Ｏ−である場合、Ｒ６は存在しない。
Ａは、存在しないか、又は−Ｏ−、−Ｎ（Ｈ）−、−Ｎ（Ｒｄ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ−、−（Ｘｄ）０−１−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）−、−（Ｘｄ）０−１−Ｎ（Ｒｄ）Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｘｄ−、−（Ｘｄ）０−１−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、−（Ｘｄ）０−１−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）−、−（Ｘｄ）０−１−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｘｄ）０−１−、−（Ｘｄ）０−１−ＯＣ（＝Ｏ）−及び−（Ｘｄ）０−１Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−からなる群より選択され、ここで、Ｘｄは、Ｃ１−６アルキレン、Ｃ２−６アルケニレン、Ｃ２−６アルキニレン、Ｃ１−６ヘテロアルキレン、６〜１０員アリーレン、５〜１０員ヘテロアリーレン、３〜１０員シクロアルキレン、３〜１０員ヘテロシクロアルキレンからなる群より選択され、そして、Ｒｄは、各出現時において、独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−６ヘテロアルキル及びＣ１−６ハロアルキルからなる群より選択され、前記Ｘｄ及びＲｄの脂肪族及び芳香族の部分は、各々独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６ジアルキルアミノ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＳＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＳＦ５及び−Ｎ３からなる群より選択される１〜５個のＲｄ１置換基で場合により置換されている。
Ｂは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヘテロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、３〜６員シクロアルキル、４〜９員ヘテロシクロアルキル、６〜１０員アリール及び５〜６員ヘテロアリールからなる群より選択され、前記Ｂの脂肪族又は芳香族の部分は、独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヘテロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６ジアルキルアミノ、Ｃ３−６ヘテロシクロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＳＨ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＳＦ５、−（Ｘｅ）０−１−ＣＮ、−（Ｘｅ）０−１−ＮＯ２、−（Ｘｅ）０−１−Ｎ３、−（Ｘｅ）０−１−ＯＨ、−（Ｘｅ）０−１−Ｈ、−（Ｘｅ）０−１−Ｎ（Ｈ）Ｒｅ、−（Ｘｅ）０−１−Ｎ（Ｒｅ）２、−（Ｘｅ）０−１−ＳＲｅ、−（Ｘｅ）０−１−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、−（Ｘｅ）０−１−Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、−（Ｘｅ）０−１−Ｓ（Ｏ）Ｒｅ、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、−Ｎ（Ｒｅ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、−（Ｘｅ）０−１−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｅ、−（Ｘｅ）０−１−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−（Ｘｅ）０−１−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒｅ、−（Ｘｅ）０−１−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｅ）Ｒｅ、−（Ｘｅ）０−１−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｅ、−（Ｘｅ）０−１−Ｎ（Ｒｅ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｅからなる群より選択される１〜５個のＲＢ１置換基で場合により置換されており、Ｂが、６員アリール又は５〜６員ヘテロアリールである場合、前記アリール又はヘテロアリールの隣接する原子に結合している任意の２個の置換基は、場合により結合して、３〜６員炭素環又はＮ、Ｏ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を場合により含む３〜６員複素環を形成し、そして、１〜３個のＲＢ１置換基で場合により置換されており；ここで、Ｘｅは、Ｃ１−６アルキレン、Ｃ２−６アルケニレン、Ｃ２−６アルキニレン、Ｃ１−６ヘテロアルキレン、Ｃ３−６シクロアルキレン及びＣ３−６ヘテロシクロアルキレンからなる群より選択され、そして、Ｒｅは、各出現時において、独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヘテロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、３〜７員シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、フェニル、及び５〜６員ヘテロアリールからなる群より選択され、前記Ｘｅ及びＲｅの脂肪族又は芳香族の部分は、各々独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６ジアルキルアミノ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＳＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＳＦ５及び−Ｎ３からなる群より選択される１〜５個のＲｅ１置換基で場合により置換されており、同じ窒素原子に結合している任意の２個のＲｅ基は、場合により結合して、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む３〜７員複素環又は５〜１０員ヘテロアリール環を形成する。
式Ｉの化合物では、ただし、Ｘ３がＮであり、Ｒ３がＨであり、Ｒ４がＨ又はＮＨ２であり、Ｒ６が−ＯＨであり、そして、−Ｙ−Ｒ２がＨ以外である場合、−Ａ−Ｂは、２−チオフェニル−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２−、フェニル−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ２−、４−ピリジル、又はピリジル−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２−で置換されているチアゾール−４−イルではなく；Ｘ３がＮであり、Ｒ３がＨ又はＣｌであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ６が−ＯＨ、−ＮＨ２、又は−ＮＨＣＨ３であり、そして、−Ｙ−Ｒ２が、水素、４−テトラヒドロピラニル、４−（（ＣＨ３ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ２）３−４Ｏ）−フェニル、（ＣＨ３ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ２）４−、３−（４−メチルピペラジニル）−プロピル、又はトリフルオロアセチルである場合、−Ａ−Ｂは、２−クロロフェニル、２−メチルフェニル、２，６−ジクロロフェニル、３，５−ジメトキシフェニル、３，４−ジメトキシフェニル、フェニル、２−クロロ−６−（２−エトキシエトキシ）フェニルではなく；Ｘ３がＮであり、Ｒ３、Ｒ４及びＲ６が、各々Ｈであり、そして、−Ｙ−Ｒ２が、水素、シクロヘキシル、（ＣＨ３ＣＨ２）２ＮＣＨ２ＣＨ２−、ＣＨ３Ｎ（Ｈ）ＣＨ２ＣＨ２−、（ＣＨ３）２ＮＣＨ２ＣＨ２−、（ＣＨ３）３ＣＣ（＝Ｏ）−又は２−（４−モルホリニル）エチルである場合、−Ａ−Ｂは、３，４−ジメトキシフェニル、又は場合により置換されているピリジン−２−オン−３−イルではなく；Ｘ４がＮであり、Ｒ３がＨであり、Ｒ５がイソプロピルであり、Ｒ６がメトキシであり、−Ａ−Ｂがプロピル又はイソプロピルである場合、−Ｙ−Ｒ２は、場合により置換されているピリジル以外であり；Ｘ４がＮであり、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６が各々Ｈであり、−Ａ−Ｂがメチルである場合、−Ｙ−Ｒ２は、水素以外であり；Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６が、各々Ｈであり、そして、−Ｙ−Ｒ２が、水素、シクロヘキシル、（ＣＨ３ＣＨ２）２ＮＣＨ２ＣＨ２−、ＣＨ３Ｎ（Ｈ）ＣＨ２ＣＨ２−、（ＣＨ３）２ＮＣＨ２ＣＨ２−、（ＣＨ３）３ＣＣ（＝Ｏ）−又は２−（４−モルホリニル）エチルである場合、−Ａ−Ｂは、３，４−ジメトキシフェニル、又は場合により置換されているピリジン−２−オン−３−イルではなく；Ｒ３、Ｒ４及びＲ５が、各々水素であり、−Ｙ−Ｒ２が水素以外である場合、Ｒ６及び−Ａ−Ｂのうちの一方はエトキシ以外である。
【００４５】
第１の実施形態では、式Ｉ：
【化３】
2014502601.tif 000006
で表される化合物又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝産物、同位体、薬学的に許容しうる塩もしくはプロドラッグでは；式中、Ｙは、存在しないか、又は−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）１−２−、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）１−２−及び−Ｓ（Ｏ）２−からなる群より選択され、ここで、Ｒａは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ヘテロアルキル、Ｃ２−６アルケニル及びＣ２−６アルキニルからなる群より選択される。
Ｒ２は、−（Ｘｂ）０−１−Ｒｂであり、ここで、Ｘｂは、Ｃ１−６アルキレン、Ｃ２−６アルケニレン、Ｃ２−６アルキニレン、Ｃ１−６ヘテロアルキレン、３〜６員シクロアルキレン及び３〜６員ヘテロシクロアルキレンからなる群より選択され、Ｒｂは、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヘテロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、３〜６員シクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、６〜１０員アリール及び５〜１０員ヘテロアリールからなる群より選択され、前記Ｘｂ及びＲｂの脂肪族及び芳香族の部分は、各々独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヘテロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＳＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６ジアルキルアミノ、−（Ｃ１−４アルケニレン）０−１−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１−４アルキル）、−（Ｃ１−４アルケニレン）０−１−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−４アルキル）、−（Ｃ１−４アルケニレン）０−１−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−（Ｃ１−４アルキル）、−（Ｃ１−４アルケニレン）０−１−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−（Ｃ１−４アルケニレン）０−１−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１−４アルキル）、−（Ｃ１−４アルケニレン）０−１−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１−４ヘテロアルキル）及び−（Ｃ１−４アルケニレン）０−１−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ３−６ヘテロシクロアルキル）からなる群より選択される１〜５個のＲｂ１置換基で場合により置換されており、そして、Ｒｂが、６員アリール又は５〜６員ヘテロアリールである場合、前記アリール又はヘテロアリールの隣接する原子に結合している任意の２個の置換基は、場合により結合して、３〜６員炭素環、又はＮ、Ｏ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む３〜６員複素環を形成し、そして、１〜３個のＲｂ１置換基で場合により置換されている。
Ｘ１は、Ｎ又はＮ＋−Ｏ−であり；Ｘ２、Ｘ３及びＸ４は、各々Ｃであるか、又はＸ２、Ｘ３及びＸ４の１個は、ＮもしくはＮ＋−Ｏ−であり、そして、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４の残りは各々Ｃである。
Ｒ３は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６ジアルキルアミノ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＳＦ５及び−Ｎ３からなる群より選択される。
Ｒ４は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＳＨ、−ＯＨ、Ｃ１−６アルコキシ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＳＦ５、Ｃ１−６アルキルアミノ、及びＣ１−６ジアルキルアミノからなる群より選択されるか、又はＸ４がＮもしくはＮ＋−Ｏ−である場合は存在しない。
Ｒ５は、（Ｘｃ）０−１−Ｒｃであり、ここで、Ｘｃは、Ｃ１−６アルキレン、Ｃ２−６アルケニレン、Ｃ２−６ヘテロアルキレン、Ｃ２−６アルキニレン、−Ｎ（Ｈ）−、−Ｎ（Ｒｘｃ）−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）−及び−ＯＣ（＝Ｏ）−からなる群より選択され、Ｒｘｃは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヘテロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニルからなる群より選択され、そして、Ｒｃは、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＳＦ５、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６ジアルキルアミノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヘテロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、３〜６員シクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、６員アリール及び５〜６員ヘテロアリールからなる群より選択され、前記Ｘｃ及びＲｃの脂肪族及び芳香族の部分は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ヘテロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＳＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｏ（Ｃ１−６アルキル）、−（Ｃ１−４アルケニレン）０−１−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１−４アルキル）、−（Ｃ１−４アルケニレン）０−１−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−４アルキル）、−（Ｃ１−４アルケニレン）０−１−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−（Ｃ１−４アルキル）、−（Ｃ１−４アルケニレン）０−１−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−（Ｃ１−４アルケニレン）０−１−Ｓ（＝Ｏ）２−（Ｃ１−４アルキル）、−（Ｃ１−４アルケニレン）０−１−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１−４ヘテロアルキル）、及び−（Ｃ１−４アルケニレン）０−１−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ３−６ヘテロシクロアルキル）からなる群より選択される１〜５個のＲｃ１置換基で場合により置換されているか、又はＸ３がＮもしくはＮ＋−Ｏ−である場合、Ｒ５は存在しない。
Ｒ６は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヘテロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６ジアルキルアミノ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＳＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＳＦ５及び−Ｎ３からなる群より選択されるか、又はＸ２がＮもしくはＮ＋−Ｏ−である場合、Ｒ６は存在しない。
Ａは、存在しないか、又は−Ｏ−、−Ｎ（Ｈ）−、−Ｎ（Ｒｄ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ−、−（Ｘｄ）０−１−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）−、−（Ｘｄ）０−１−Ｎ（Ｒｄ）Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｘｄ−、−（Ｘｄ）０−１−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、−（Ｘｄ）０−１−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）−、−（Ｘｄ）０−１−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｘｄ）０−１−、−（Ｘｄ）０−１−ＯＣ（＝Ｏ）−及び−（Ｘｄ）０−１Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−からなる群より選択され、ここで、Ｘｄは、Ｃ１−６アルキレン、Ｃ２−６アルケニレン、Ｃ２−６アルキニレン、Ｃ１−６ヘテロアルキレン、６〜１０員アリーレン、５〜１０員ヘテロアリーレン、３〜１０員シクロアルキレン、３〜１０員ヘテロシクロアルキレンからなる群より選択され、Ｒｄは、各出現時において、独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−６ヘテロアルキル及びＣ１−６ハロアルキルからなる群より選択され、前記Ｘｄ及びＲｄの脂肪族又は芳香族の部分は、各々独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６ジアルキルアミノ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＳＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＳＦ５及び−Ｎ３からなる群より選択される１〜５個のＲｄ１置換基で場合により置換されている。
Ｂは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヘテロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、３〜６員シクロアルキル、４〜９員ヘテロシクロアルキル、６〜１０員アリール及び５〜６員ヘテロアリールからなる群より選択され、前記Ｂの脂肪族又は芳香族の部分は、独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヘテロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６ジアルキルアミノ、Ｃ３−６ヘテロシクロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＳＨ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＳＦ５、−（Ｘｅ）０−１−ＣＮ、−（Ｘｅ）０−１−ＮＯ２、−（Ｘｅ）０−１−Ｎ３、−（Ｘｅ）０−１−ＯＨ、−（Ｘｅ）０−１−Ｈ、−（Ｘｅ）０−１−Ｎ（Ｈ）Ｒｅ、−（Ｘｅ）０−１−Ｎ（Ｒｅ）２、−（Ｘｅ）０−１−ＳＲｅ、−（Ｘｅ）０−１−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、−（Ｘｅ）０−１−Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、−（Ｘｅ）０−１−Ｓ（Ｏ）Ｒｅ、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、−Ｎ（Ｒｅ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、−（Ｘｅ）０−１−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｅ、−（Ｘｅ）０−１−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−（Ｘｅ）０−１−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒｅ、−（Ｘｅ）０−１−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｅ）Ｒｅ、−（Ｘｅ）０−１−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｅ、−（Ｘｅ）０−１−Ｎ（Ｒｅ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｅからなる群より選択される１〜５個のＲＢ１置換基で場合により置換されており、Ｂが、６員アリール又は５〜６員ヘテロアリールである場合、前記アリール又はヘテロアリールの隣接する原子に結合している任意の２個の置換基は、場合により結合して、３〜６員炭素環又はＮ、Ｏ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を場合により含む３〜６員複素環を形成し、そして、１〜３個のＲＢ１置換基で場合により置換されており；ここで、Ｘｅは、Ｃ１−６アルキレン、Ｃ２−６アルケニレン、Ｃ２−６アルキニレン、Ｃ１−６ヘテロアルキレン、Ｃ３−６シクロアルキレン及びＣ３−６ヘテロシクロアルキレンからなる群より選択され、Ｒｅは、各出現時において、独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヘテロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、３〜７員シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、フェニル、及び５〜６員ヘテロアリールからなる群より選択され、前記Ｘｅ及びＲｅの脂肪族又は芳香族の部分は、各々独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６ジアルキルアミノ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＳＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＳＦ５及び−Ｎ３からなる群より選択される１〜５個のＲｅ１置換基で場合により置換されており、同じ窒素原子に結合している任意の２個のＲｅ基は、場合により結合して、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む３〜７員複素環又は５〜１０員ヘテロアリール環を形成する。
式Ｉの化合物では、ただし、Ｘ３がＮであり、Ｒ３がＨであり、Ｒ４がＨ又はＮＨ２であり、Ｒ６が−ＯＨであり、そして、−Ｙ−Ｒ２がＨ以外である場合、−Ａ−Ｂは、２−チオフェニル−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２−、フェニル−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ２−、４−ピリジル、又はピリジル−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２−で置換されているチアゾール−４−イルではなく；Ｘ３がＮであり、Ｒ３がＨ又はＣｌであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ６が−ＯＨ、−ＮＨ２、又は−ＮＨＣＨ３であり、そして、−Ｙ−Ｒ２が、水素、４−テトラヒドロピラニル、４−（（ＣＨ３ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ２）３−４Ｏ）−フェニル、（ＣＨ３ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ２）４−、３−（４−メチルピペラジニル）−プロピル、又はトリフルオロアセチルである場合、−Ａ−Ｂは、２−クロロフェニル、２−メチルフェニル、２，６−ジクロロフェニル、３，５−ジメトキシフェニル、３，４−ジメトキシフェニル、フェニル、２−クロロ−６−（２−エトキシエトキシ）フェニルではなく；Ｘ３がＮであり、Ｒ３、Ｒ４及びＲ６が、各々Ｈであり、そして、−Ｙ−Ｒ２が、水素、シクロヘキシル、（ＣＨ３ＣＨ２）２ＮＣＨ２ＣＨ２−、ＣＨ３Ｎ（Ｈ）ＣＨ２ＣＨ２−、（ＣＨ３）２ＮＣＨ２ＣＨ２−、（ＣＨ３）３ＣＣ（＝Ｏ）−又は２−（４−モルホリニル）エチルである場合、−Ａ−Ｂは、３，４−ジメトキシフェニル、又は場合により置換されているピリジン−２−オン−３−イルではなく；Ｘ４がＮであり、Ｒ３がＨであり、Ｒ５がイソプロピルであり、Ｒ６がメトキシであり、−Ａ−Ｂがプロピル又はイソプロピルである場合、−Ｙ−Ｒ２は、場合により置換されているピリジル以外であり；Ｘ４がＮであり、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６が各々Ｈであり、−Ａ−Ｂがメチルである場合、−Ｙ−Ｒ２は水素以外であり；Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６が、各々Ｈであり、そして、−Ｙ−Ｒ２が、水素、シクロヘキシル、（ＣＨ３ＣＨ２）２ＮＣＨ２ＣＨ２−、ＣＨ３Ｎ（Ｈ）ＣＨ２ＣＨ２−、（ＣＨ３）２ＮＣＨ２ＣＨ２−、（ＣＨ３）３ＣＣ（＝Ｏ）−又は２−（４−モルホリニル）エチルである場合、−Ａ−Ｂは、３，４−ジメトキシフェニル、又は場合により置換されているピリジン−２−オン−３−イルではなく；Ｒ３、Ｒ４及びＲ５が、各々水素であり、−Ｙ−Ｒ２が水素以外である場合、Ｒ６及び−Ａ−Ｂのうちの一方はエトキシ以外である。
【００４６】
第２の実施形態及び第１の実施形態の特定の態様内では、式Ｉで表される化合物は、以下からなる群より選択される従属式Ia〜Id：
【化４】
2014502601.tif 000007
を有するか、又はこれらのＮ−オキシドである。
【００４７】
第３の実施形態ならびに第１及び第２の実施形態の特定の態様内では、式Ｉ又はその従属式において、Ｒ３、Ｒ４及びＲ６は、存在する場合、各々独立して、水素、Ｃ１−６、アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＳＦ５、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩからなる群より選択される。
【００４８】
式Ｉ又はその従属式における第４の実施形態、及び第１、第２、又は第３の実施形態の特定の態様内では、Ｒ２において、Ｘｂは、存在しないか、又はＣ１−６アルキレン及び３〜６員シクロアルキレンから選択され；Ｒｂは、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヘテロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、３〜６員シクロアルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキル、６〜１０員アリール及び５〜１０員ヘテロアリールからなる群より選択され、Ｘｂ及びＲｂは、各々独立して、場合により置換されている。
【００４９】
式Ｉ又はその従属式における第５の実施形態、ならびに第１、第２、第３、又は第４の実施形態の特定の態様内では、Ｒ２において、Ｘｂは、存在しない。
【００５０】
式Ｉ又はその従属式における第６の実施形態、ならびに第１、第２、第３、又は第４の実施形態の特定の態様内では、Ｒ２において、Ｒｂは、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヘテロアルキル、Ｃ２−６アルケニル及びＣ２−６アルキニルからなる群より選択される。
【００５１】
式Ｉ又はその従属式における第７の実施形態、ならびに第１、第２、第３、又は第４の実施形態の特定の態様内では、Ｒ２において、Ｒｂは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＳＨ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ及びＣ１−６ジアルキルアミノからなる群より選択される１〜５個のＲｂ１基で場合により置換されている。
【００５２】
式Ｉ又はその従属式における第８の実施形態、ならびに第１、第２、第３、又は第４の実施形態の特定の態様内では、Ｒ２において、Ｒｂは、シクロプロパ−１−イル、シクロブタ−１−イル、シクロペンタ−１−イル、ピリミジン−２−イル、ピリミジン−４−イル、ピリミジン−５−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−４−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−２−オン−６−イル、ピリジン−２−オン−５−イル、ピリジン−２−オン−４−イル、ピリジン−２−オン−３−イル、シクロヘキサ−１−イル、フェニル、４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル、オキサゾール−２−イル、ピペリジン−４−イル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−２−イル、ピペリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、ピペラジン−２−イル、ピペラジン−３−イル、モルホリン−２−イル、モルホリン−３−イル、モルホリン−４−イル、テトラヒドロピラン−４−イル、テトラヒドロピラン−２−イル、テトラヒドロピラン−３−イル、オキセタン−３−イル、オキセタン−２−イル、ピラゾール−５−イル、ピラゾール−１−イル、ピラゾール−３−イル、ピラゾール−４−イル、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ピロリジン−３−イル、ピロリジン−２−イル、２−テトラヒドロフラニル、３−テトラヒドロフラニル及び３−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イルからなる群より選択され、前記Ｒｂは、更に、場合により置換されている。
【００５３】
式Ｉ又はその従属式における第９の実施形態、ならびに第１、第２、第３、又は第４の実施形態の特定の態様内では、Ｙは、存在しないか、又は−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）−及び−Ｓ（Ｏ）２−からなる群より選択される。
【００５４】
式Ｉ又はその従属式における第１０の実施形態、及び第９の実施形態の特定の態様内では、Ｒ２は、シクロプロパ−１−イル、シクロブタ−１−イル、シクロペンタ−１−イル、ピリミジン−２−イル、ピリミジン−４−イル、ピリミジン−５−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−４−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−２−オン−６−イル、ピリジン−２−オン−５−イル、ピリジン−２−オン−４−イル、ピリジン−２−オン−３−イル、シクロヘキサ−１−イル、フェニル、４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル、オキサゾール−２−イル、ピペリジン−４−イル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−２−イル、ピペリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、ピペラジン−２−イル、ピペラジン−３−イル、モルホリン−２−イル、モルホリン−３−イル、モルホリン−４−イル、テトラヒドロピラン−４−イル、テトラヒドロピラン−２−イル、テトラヒドロピラン−３−イル、オキセタン−３−イル、オキセタン−２−イル、ピラゾール−５−イル、ピラゾール−１−イル、ピラゾール−３−イル、ピラゾール−４−イル、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ピロリジン−３−イル、ピロリジン−２−イル、２−テトラヒドロフラニル、３−テトラヒドロフラニル及び３−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イルからなる群より選択され、そして、Ｒ２は、場合により置換されている。
【００５５】
式Ｉ又はその従属式における第１１の実施形態、及び第１０の実施形態の特定の態様内では、Ｙは、−Ｃ−（＝Ｏ）である。
【００５６】
式Ｉ又はその従属式における第１２の実施形態、ならびに第１、第２、第３、第４又は第８の実施形態の特定の態様内では、Ｒ２において、Ｒｂは、図１−Ａ及び図１−Ｂに記載する基から選択される。
【００５７】
式Ｉ又はその従属式における第１３の実施形態、ならびに第１、第２、第３、第４又は第８の実施形態の特定の態様内では、Ａは存在しない。
【００５８】
式Ｉ又はその従属式における第１４の実施形態、ならびに第１、第２、第３、第４又は第８の実施形態の特定の態様内では、Ａは、存在し、そして、−Ｏ−、−Ｎ（Ｈ）−、−Ｎ（Ｒｄ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）−及び−Ｓ−からなる群より選択される。
【００５９】
式Ｉ又はその従属式における第１５の実施形態、ならびに第１、第２、第３、第４又は第８の実施形態の特定の態様内では、Ａは、存在し、そして、−（Ｘｄ）０−１−（Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）−、−（Ｘｄ）０−１−Ｎ（Ｒｄ）Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｘｄ−、−（Ｘｄ）０−１−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、−（Ｘｄ）０−１−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）−、−（Ｘｄ）０−１−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｘｄ）０−１−、−（Ｘｄ）０−１−ＯＣ（＝Ｏ）−、−（Ｘｄ）０−１Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−からなる群より選択され、そして、ＡにおけるＸｄ基は、Ｃ１−６アルキレン、Ｃ２−６アルケニレン、Ｃ１−６ヘテロアルキニレン、６〜１０員アリーレン、ならびにＮ、Ｏ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜１０員ヘテロアリーレンからなる群より選択され、前記Ｘｄは、場合により置換されている。
【００６０】
式Ｉ又はその従属式における第１６の実施形態、及び第１５の実施形態の特定の態様内では、ＡにおけるＸｄ基は、フェニレン、ピリジレン、ピリミジニレン、ピリダジニレン、ピラジニレンからなる群より選択され、そして、前記Ｘｄは、場合により置換されている。
【００６１】
式Ｉ又はその従属式における第１７の実施形態、及び第１６の実施形態の特定の態様内では、Ａは、以下からなる群より選択される：
【化５】
2014502601.tif 000008
【００６２】
式Ｉ又はその従属式における第１８の実施形態、ならびに第１、第２、第３、第４又は第８の実施形態の特定の態様内では、Ａは、以下からなる群より選択される：
【化６】
2014502601.tif 000009
【００６３】
式Ｉ又はその従属式における第１９の実施形態、ならびに第１、第２、第１３、第１４又は第１５の実施形態の特定の態様内では、Ｂは、フェニル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−２−イル、ピロリジン−３−イル、ピラゾール−１−イル、ピラゾール−３−イル、ピラゾール−４−イル、ピラゾール−５−イル、チアゾール−２−イル、チアゾール−４−イル、チアゾール−５−イル、ピリジン−４−オン−３−イル、ピリジン−４−オン−２−イル、ピリジン−４−オン−１−イル、ピリジン−２−オン−１−イル、ピリジン−２−オン−３−イル、ピリジン−２−オン−４−イル、ピロール−１−イル、ピロール−３−イル、ピロール−４−イル、ピリダジン−３−イル、ピリダジン−４−イル、ピリダジン−５−イル、ピラジン−２−イル、シクロヘキシル、シクロブチル、シクロプロピル、シクロペンチル、モルホリン−４−イル、モルホリン−２−イル、モルホリン−３−イル、ピペラジン−１−イル、ピペラジン−２−イル、シクロペンチル、ピペリジン−１−イル、ピペリジン−４−イル、ピペリジン−２−イル、ピペリジン−３−イル、インドール−５−イル、インドール−４−イル、インドール−３−イル、インドール−２−イル、ピリミジン−５−イル、ピリミジン−４−イル、ピリミジン−２−イル、インダゾール−３−イル、インダゾール−４−イル、インダゾール−５−イル、インダゾール−６−イル、インダゾール−７−イル、インドリン−２−オン−４−イル、インドリン−２−オン−５−イル、インドリン−２−オン−６−イル、インドリン−２−オン−７−イル、テトラヒドロピラン−４−イル、テトラヒドロピラン−３−イル、テトラヒドロピラン−２−イル、テトラヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、テトラヒドロフラン−４−イルからなる群より選択され、前記Ｂは、場合により置換されており、そして、前記Ｂの隣接する原子に位置する任意の２個の置換基は、場合により結合して、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む場合により置換されている５〜７員複素環を形成する。
【００６４】
式Ｉ又はその従属式における第２０の実施形態、ならびに第１、第２、第１４、又は第１５の実施形態の特定の態様内では、Ｂは、Ｃ１−６アルキルＣ１−６ハロアルキル及びＣ１−６ヘテロアルキルからなる群より選択され、前記Ｂは、場合により置換されている。
【００６５】
式Ｉ又はその従属式における第２０の実施形態の特定の態様内では、Ｂは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert−ブチルからなる群より選択され、前記Ｂは、場合により置換されている。
【００６６】
式Ｉ又はその従属式における第２１の実施形態、ならびに第１、第２、第３、第４、第８、又は第１６の実施形態の特定の態様内では、Ｂは、フェニル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル及びピリジン−４−イルからなる群より選択され、前記Ｂは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヘテロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６ジアルキルアミノ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＳＨ、−（Ｘｅ）０−１−ＣＮ、−（Ｘｅ）０−１−ＮＯ２、−（Ｘｅ）０−１−Ｎ３、−（Ｘｅ）０−１−Ｎ（Ｈ）Ｒｅ、−（Ｘｅ）０−１−Ｎ（Ｒｅ）２、−（Ｘｅ）０−１−ＳＲｅ、−（Ｘｅ）０−１−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、−（Ｘｅ）０−１−Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、−（Ｘｅ）０−１−Ｓ（Ｏ）Ｒｅ、−（Ｘｅ）０−１−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｅ、−（Ｘｅ）０−１−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒｅ、−（Ｘｅ）０−１−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｅ）Ｒｅ、−（Ｘｅ）０−１−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｅ及び−（Ｘｅ）０−１−Ｎ（Ｒｅ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｅからなる群より選択される１〜３個のＲＢ１置換基で場合により置換されており、そして、前記Ｂの隣接する原子に位置する任意の２個の置換基は、場合により結合して、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む場合により置換されている５〜７員複素環を形成する。
【００６７】
式Ｉ又はその従属式における第２２の実施形態、ならびに第１、第２、第３、第４、第８、又は第１８の実施形態の特定の態様内では、Ｂは、以下からなる群より選択される：
【化７】
2014502601.tif 000010
【００６８】
式Ｉ又はその従属式における第２３番の実施形態、ならびに第１、第２、第３、第４、又は第８の実施形態の特定の態様内では、Ｂは、図２−Ａ、図２−Ｂ、図２−Ｃ、図２−Ｄ及び図２−Ｅに記載する基から選択される。
【００６９】
式Ｉ又はその従属式における第２４の実施形態、ならびに第１、第２、第３、第４、又は第８の実施形態の特定の態様内では、Ｒ５は、（Ｘｃ）−Ｒｃであり、式中、Ｘｃは、存在しないか、又はＣ１−６アルキレン、−Ｎ（Ｈ）−、−Ｎ（Ｒｘｃ）−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）２−からなる群より選択され、そして、Ｒｃは、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＳＦ５、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ヘテロアルキル、ピペリジン−１−イル、ピペリジン−２−イル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、シクロプロピル、シクロペンチル、フェニル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、ピラゾール−３−イル、ピラゾール−４−イル、ピラゾール−５−イル、チアゾール−２−イル、チアゾール−３−イル、チアゾール−５−イル、ピペラジン−１イル、ピペラジン−２−イル、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−２−イル、ピロリジン−３−イル、テトラヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロフラン−３−イルからなる群より選択され、前記Ｒｃは、場合により置換されている。
【００７０】
式Ｉの特定の化合物は、表１及び表１ｂ中の以下の化合物を含む：
【表１】
2014502601.tif 000011
2014502601.tif 000012
2014502601.tif 000013
2014502601.tif 000014
2014502601.tif 000015
2014502601.tif 000016
2014502601.tif 000017
2014502601.tif 000018
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【００７１】
【表２】
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【００７２】
化合物の合成
例示目的のために、スキーム１〜５は、本発明の化合物及び重要な中間体を調製するための一般的な方法を示す。個々の反応工程のより詳細な説明については、下記実施例部分を参照されたい。当業者は、本発明の化合物を合成するために他の合成経路を使用してもよいことを認識する。特定の出発物質及び試薬がスキームに記載され、そして、以下で論じられるが、他の出発物質及び試薬を容易に置換して、様々な誘導体及び／又は反応条件を提供することができる。更に、下記方法によって調製される化合物の多くは、当業者に周知の従来の化学を用い、この開示を踏まえて更に改変してよい。
【００７３】
式Ｉの化合物の調製において、中間体のリモート官能基（例えば、一級又は二級のアミン）を保護することが必要である場合もある。このような保護の必要性は、リモート官能基の性質及び調製方法の条件に依存して変化する。適切なアミノ保護基は、アセチル、トリフルオロアセチル、ｔ−ブトキシカルボニル（BOC）、ベンジルオキシカルボニル（CBz）及び９−フルオレニルメチレンオキシカルボニル（Fmoc）を含む。このような保護の必要性は、当業者によって容易に判定される。保護基の概要及びその使用については、T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York, 1991を参照されたい。
【００７４】
本発明の化合物は、スキーム１に示す通り合成することができる。スキーム１では、２−アミノ−５−ブロモベンゾニトリルのジアゾ化及びヨウ素化によって５−ブロモ−２−ヨードベンゾニトリル２を生成する。ボラン還元、続いて、マロン酸ニトリルとの縮合によって、ジヒドロイソキノリン中間体４を生成する。アンモニアの存在下で大気酸化することによって、イソキノリン５が得られる。ニトリル加水分解及び脱炭酸によって、７−ブロモ−イソキノリン−３−アミン６が得られる。化合物６を酸塩化物又はカルボン酸と反応させて、アミド化合物７を提供し、次いで、これを鈴木カップリング条件に供して、８ｃの化合物を得る。あるいは、鈴木カップリング反応において化合物６を用いてアミノ−イソキノリン化合物８を得、次いで、これを、示す通り、アミドカップリング反応で誘導体化して８ｃを得、イソシアネートと反応させて８ｂの尿素を得、そして、Buchwald-Hartwig型アリール化によって、８ｄのイソキノリンを得る。
【化８】
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【００７５】
本発明の化合物は、スキーム２に示す通り合成することができる。スキーム１に記載の化合物７を、ボロン酸ピナコールエステル９に変換する。化合物９を標準的な鈴木カップリング条件下でハロゲン化アリールと反応させて、イソキノリン化合物８ｂを生成する。
【化９】
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【００７６】
本発明の化合物は、以下のスキーム３に示す通り合成することができる。クロロピリジン１０におけるクロリド基を置換し、続いて、ニトロピリジン１１におけるニトロ基を還元して、アミノピリジン１２を得る。アミノピリジン１２をジ−ｔ−ブチルジカーボネートで保護し、続いて、ｔ−ブチルリチウムにより指向性脱プロトン化し、そして、ＤＭＦでホルミル化して、アルデヒド１４を得る。１４をβケトエステルと縮合させ、化合物１５を得、これを酸性条件下で脱保護して、１，７−ナフチリジン１６を生成する。
【化１０】
2014502601.tif 000078
【００７７】
本発明の化合物は、以下のスキーム４に示す通り調製することができる。カルボン酸１７をアルキル化することによって、エステル１８を得る。続いて、エステル１８のエステル基を還元し、そして、得られるアルコール１９を再酸化して、アルデヒド２０を得る。化合物２０をｔ−ブチルカルバマートとパラジウム媒介カップリングさせてカルバマート２１を得、これを、場合により置換されているフェニルアセトアルデヒドと更に縮合させて、複素環２２を生成する。化合物２２を場合により置換されているアミン（例えば、カルボキサミド、アリールアミン等）と第２のパラジウム媒介カップリングさせて、１，５ナフチリジン２３を得る。
【化１１】
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【００７８】
本発明の化合物は、以下のスキーム５に示す通り合成することができる。適切なパラジウム触媒の存在下でブロモアルデヒド２４をエチニルベンゼンとカップリングさせる。得られるアルデヒド２５をヒドロキシルアミンで処理して、ヒドロキシルイミン２６を形成する。２６の環化を硝酸銀によって触媒して、Ｎ−オキシド２７を生成する。化合物２７を適切なアミン（例えば、カルボキサミド、アリールアミン等）と第２のパラジウム媒介カップリングさせ、次いで、１，６ナフチリジン２９を得る。
【化１２】
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【００７９】
医薬組成物及び投与
上に提供した化合物のうちの１以上（又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝産物、同位体、薬学的に許容しうる塩もしくはプロドラッグ）に加えて、本発明は、式Ｉで表される化合物、及び少なくとも１つの薬学的に許容しうる担体、希釈剤又は賦形剤を含む組成物並びに医薬を提供する。本発明の組成物は、哺乳類（例えば、ヒト患者）におけるＡｂｌ及び／又はＡｂｌに関連するキナーゼ（例えば、ｃ−Ａｂｌ）の活性を阻害するために使用することができる。
【００８０】
用語「組成物」は、本明細書で使用するとき、特定の量の特定の成分を含む物に加えて、特定の量の特定の成分の組合せから直接又は間接的に得られる任意の物を含むことを意図する。「薬学的に許容しうる」とは、担体、希釈剤又は賦形剤が、製剤の他の成分と適合しなければならず、そして、そのレシピエントにとって有害ではあってはならないことを意味する。
【００８１】
１つの実施形態では、本発明は、式Ｉ又はその従属式で表される化合物（又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝産物、同位体、薬学的に許容しうる塩もしくはプロドラッグ）、及び薬学的に許容しうる担体、希釈剤又は賦形剤を含む医薬組成物（又は医薬）を提供する。別の実施形態では、本発明は、本発明の化合物を含む組成物（又は医薬）の調製を提供する。別の実施形態では、本発明は、式Ｉで表される化合物及び式Ｉで表される化合物を含む組成物の、それを必要としている哺乳類（例えば、ヒト患者）への投与を提供する。
【００８２】
前記組成物は、優れた医療行為と矛盾しないように製剤化され、投薬され、そして、投与される。この状況において考慮すベき要因は、処置される具体的な障害、処置される具体的な哺乳類、個々の患者の臨床症状、障害の原因、剤の送達の部位、投与の方法、投与のスケジュール、及び医師に公知である他の要因を含む。投与される化合物の有効量は、このような考慮すべき要因によって決定され、そして、例えば、例えば、神経変性、アミロイドーシス、神経原線維もつれの形成、又は望ましくない細胞の増殖（例えば、癌細胞の増殖）等の望ましくない疾患又は障害を予防又は処置するのに必要なときにＡｂｌ及び／又はＡｂｌに関連するキナーゼ（例えば、ｃ−Ａｂｌ）を阻害するのに必要な最低量である。例えば、このような量は、正常細胞、又は全体としての哺乳類に対して有毒である量を下回りうる。
【００８３】
一例では、１用量当たり非経口的に投与される本発明の化合物の治療上有効な量は、１日あたり患者の体重１kg当たりの約０．０１〜１００mg、あるいは例えば約０．１〜２０mgであり、用いられる化合物の典型的な初期範囲は、０．３〜１５mg/kg／日である。日用量は、特定の実施形態では、単回日用量として、又は１日当たり２〜６回の分割用量で、又は持続放出形態で投与される。７０kgの成人のヒトの場合には、日用量の合計は、一般に約７mg〜約１，４００mgである。最適な治療反応を得るために、この投与計画を調整してもよい。１日当たり１〜４回、好ましくは１日当たり１又は２回の計画で化合物を投与してよい。
【００８４】
本発明の化合物は、任意の便利な投与形態、例えば、錠剤、散剤、カプセル剤、液剤、分散剤、懸濁剤、シロップ剤、噴霧剤、坐剤、ゲル剤、乳剤、貼付剤等で投与してよい。このような組成物は、医薬製剤において従来用いられている成分、例えば、希釈剤、担体、ｐＨ調整剤、甘味料、増量剤、更なる活性化合物を含有してよい。
【００８５】
本発明の化合物は、経口、局所（頬側及び舌下を含む）、直腸、膣内、経皮、非経口、皮下、腹腔内、肺内、皮内、鞘内、及び硬膜外、及び鼻腔内、ならびに必要に応じて局所処置、病巣内投与を含む任意の適切な手段によって投与してよい。非経口注入は、筋肉内、静脈内、動脈内、腹腔内、又は皮下への投与を含む。
【００８６】
式Ｉで表される化合物を含む組成物は、通常、医薬組成物として標準的な薬務に従って製剤化される。典型的な製剤は、本発明の化合物と希釈剤、担体又は賦形剤とを混合することにより調製される。適切な希釈剤、担体及び賦形剤は、当業者に周知であり、そして、例えば、Ansel, Howard C., et al., Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2004; Gennaro, Alfonso R., et al. Remington: The Science and Practice of Pharmacy. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2000;及びRowe, Raymond C. Handbook of Pharmaceutical Excipients. Chicago, Pharmaceutical Press, 2005に詳細に記載されている。また、前記製剤は、薬物（すなわち、本発明の化合物又はその医薬組成物）を的確に提示したり、医薬製品（すなわち、医薬）の製造を補助したりするために、１以上のバッファ、安定化剤、界面活性剤、湿潤剤、滑沢剤、乳化剤、懸濁化剤、保存剤、酸化防止剤、不透明化剤、流動促進剤、加工助剤、着色剤、甘味料、芳香剤、香料、希釈剤及び他の公知の添加剤を含んでもよい。
【００８７】
適切な担体、希釈剤及び賦形剤は、当業者に周知であり、そして、炭水化物、ろう、水溶性及び／又は水膨潤性のポリマー、親水性又は疎水性の物質、ゼラチン、油、溶媒、水等の材料を含む。使用される特定の担体、希釈剤又は賦形剤は、本発明の化合物を適用する手段及び目的に依存する。溶媒は、一般に、哺乳類への投与が安全である（GRAS）と当業者によって認識されている溶媒に基づいて選択される。一般的に、安全な溶媒は、水等の非毒性水性溶媒、ならびに水溶性及び／又は水混和性である他の非毒性溶媒である。適切な水性溶媒は、水、エタノール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール（例えば、PEG400、PEG300）等、及びこれらの混合物を含む。また、前記製剤は、薬物（すなわち、本発明の化合物又はその医薬組成物）を的確に提示したり、医薬製品（すなわち、医薬）の製造を補助したりするために、１以上のバッファ、安定化剤、界面活性剤、湿潤剤、滑沢剤、乳化剤、懸濁化剤、保存剤、酸化防止剤、不透明化剤、流動促進剤、加工助剤、着色剤、甘味料、芳香剤、香料、希釈剤及び他の公知の添加剤を含んでもよい。
【００８８】
許容しうる希釈剤、担体、賦形剤及び安定剤は、使用される投薬量及び濃度においてレシピエントにとって無毒であり、そして、リン酸、クエン酸、又は他の有機酸等のバッファ；アスコルビン酸及びメチオニンを含む酸化防止剤；保存剤（例えば、オクタデシルジメチルベンジルアンモニウムクロリド；塩化ヘキサメトニウム；塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム；フェノール、ブチル又はベンジルアルコール；メチル又はプロピルパラベン等のアルキルパラベン；カテコール；レゾルシノール；シクロヘキサノール；３−ペンタノール；及びｍ−クレゾール等）；低分子量（約１０残基未満）ポリペプチド；血清アルブミン、ゼラチン又は免疫グロブリン等のタンパク質；ポリビニルピロリドン等の親水性ポリマー；グリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アルギニン又はリシン等のアミノ酸；グルコース、マンノース又はデキストリンを含む単糖類、二糖類及び他の炭水化物；EDTA等のキレート剤；スクロース、マンニトール、トレハロース又はソルビトール等の糖類；ナトリウム等の塩形成対イオン；金属複合体（例えば、Ｚｎ−タンパク質複合体）；及び／又はTWEEN（商標）、PLURONICS（商標）又はポリエチレングリコール（PEG）等の非イオン性界面活性剤を含む。また、本発明の活性医薬成分（例えば、式Ｉで表される化合物）は、例えば、コアセルベーション技術、又はコロイド状の薬物送達システム（例えば、リポソーム、アルブミンミクロスフィア、マイクロエマルジョン、ナノ粒子及びナノカプセル）もしくはマクロエマルションにおける界面重合（例えば、それぞれ、ヒドロキシメチルセルロース又ゼラチンマイクロカプセル、及びポリ−（メチルメタクリレート）マイクロカプセル）によって調製されるマイクロカプセルに封入してよい。このような技術は、Remington: The Science and Practice of Pharmacy: Remington the Science and Practice of Pharmacy (2005) 21st Edition, Lippincott Williams & Wilkins, Philidelphia, PAに開示されている。
【００８９】
本発明の化合物（例えば、式Ｉで表される化合物）の持続放出調製物を調製してもよい。前記持続放出調製物の適切な例は、式Ｉで表される化合物を含有する固体の疎水性ポリマーの半透性のマトリックスを含み、前記マトリックスは、成形品、例えば、フィルム又はマイクロカプセルの形態である。持続放出マトリックスの例は、ポリエステル、ヒドロゲル（例えば、ポリ（２−ヒドロキシエチル−メタクリレート）又はポリ（ビニルアルコール））、ポリラクチド（米国特許第3,773,919号）、Ｌ−グルタミン酸とγ−エチル−Ｌ−グルタメートとのコポリマー、非分解性エチレン−酢酸ビニル、LUPRON DEPOT（商標）（乳酸−グリコール酸コポリマー及び酢酸ロイプロリドからなる注射可能なミクロスフェア）等の分解性乳酸−グリコール酸コポリマー、及びポリ−Ｄ−（−）−３−ヒドロキシ酪酸を含む。
【００９０】
前記製剤は、本明細書に詳述する投与経路に適したものを含む。前記製剤は、単位剤形で便利に提示してよく、そして、薬学分野において周知の方法のいずれによっても調製することができる。技術及び製剤は、一般に、Remington: The Science and Practice of Pharmacy: Remington the Science and Practice of Pharmacy (2005) 21st Edition, Lippincott Williams & Wilkins, Philidelphia, PA中にみられる。このような方法は、１以上の副成分を構成する担体と活性成分とを合わせる工程を含む。
【００９１】
一般的に、前記製剤は、活性成分を液体の担体、希釈剤、又は賦形剤、あるいは微粉固体の担体、希釈剤、又は賦形剤、あるいはこれらの両方と均一且つ一様に合わせ、次いで、必要に応じて、生成物を成形することによって調製される。典型的な製剤は、本発明の化合物と担体、希釈剤、担体又は賦形剤とを混合することにより調製される。従来の溶解及び混合手順を使用して、前記製剤を調製することができる。例えば、原薬（すなわち、本発明の化合物、又は化合物の安定型（例えば、シクロデキストリン誘導体又は他の公知の錯化剤との複合体）を、上記賦形剤のうちの１以上の存在下で適切な溶媒に溶解させる。本発明の化合物は、典型的に、容易に制御可能な投薬量の薬物を提供し、そして、処方された投与計画に対する患者のコンプライアンスを可能にする医薬剤形に製剤化される。
【００９２】
一例では、式Ｉで表される化合物は、周囲温度で、適切なｐＨで、そして、所望の純度で、生理学的に許容しうる担体、すなわち、使用される投薬量及び濃度においてレシピエントにとって毒性ではない担体と混合することによって、ガレン（galenical）投与形態に製剤化することができる。製剤のｐＨは、主に、具体的な用途及び化合物の濃度に依存するが、好ましくは、約３〜約８のいずれかである。一例では、式Ｉで表される化合物は、ｐＨ５の酢酸バッファ中で製剤化される。別の実施形態では、式Ｉで表される化合物は滅菌される。前記化合物は、例えば、固体又は非晶質の組成物として、凍結乾燥製剤として、又は水溶液として保存してよい。
【００９３】
経口投与に適した本発明の化合物（例えば、式Ｉで表される化合物）の製剤は、各々が所定の量の本発明の化合物を含有する丸剤、カプセル剤、カシェ剤、又は錠剤等の別個の単位として調製してよい。
【００９４】
圧縮錠剤は、場合により結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤、保存剤、界面活性剤又は分散剤と混合される、粉末又は顆粒等の易流動性形態の活性成分を適切な機械において圧縮することにより調製することができる。鋳型錠剤は、適切な機械において、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末状の活性成分の混合物を成型することにより作製することができる。場合により、錠剤をコーティングしたり刻み目をつけたりしてよく、そして、場合により、活性成分が遅延放出又は制御放出されるように製剤化する。
【００９５】
経口使用するための錠剤、トローチ剤、ロゼンジ剤、水性又は油性の懸濁剤、分散性の散剤又は顆粒剤、乳剤、硬質又は軟質のカプセル剤、例えば、ゼラチンカプセル剤、シロップ剤又はエリキシル剤を調製することができる。経口使用を意図する本発明の化合物（例えば、式Ｉで表される化合物）の製剤は、医薬組成物を製造するための当技術分野において公知の任意の方法に従って調製することができ、そして、このような組成物は、口当たりのよい調製物を提供するために甘味料、着香剤、着色剤、及び保存剤を含む１以上の剤を含有してよい。錠剤の製造に適する無毒な薬学的に許容しうる賦形剤と混和されている活性成分を含有する錠剤は、許容しうる。これら賦形剤は、例えば、炭酸カルシウム又は炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム又はリン酸ナトリウム等の不活性希釈剤；トウモロコシデンプン又はアルギン酸等の造粒剤及び崩壊剤；デンプン、ゼラチン又はアラビアゴム等の結合剤；ならびにステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、又はタルク等の滑沢剤であってよい。錠剤は、コーティングされていなくてもよく、胃腸管における分解及び吸収を遅延させて長期間にわたる持続作用を提供するためにマイクロカプセル化を含む公知の技術によってコーティングされていてもよい。例えば、モノステアリン酸グリセリン又はジステアリン酸グリセリル等の時間遅延物質を単独で、あるいはろうと共に使用してもよい。
【００９６】
適切な経口投与形態の一例は、約９０〜３０mgの無水ラクトース、約５〜４０mgのクロスカルメロースナトリウム、約５〜３０mgのポリビニルピロリドン（PVP）Ｋ３０、及び約１〜１０mgのステアリン酸マグネシウムと共に配合されている約１mg、５mg、１０mg、２５mg、３０mg、５０mg、８０mg、１００mg、１５０mg、２５０mg、３００mg、及び５００mgの本発明の化合物を含有する錠剤である。まず、粉末状の成分を混合し、次いで、ＰＶＰの溶液と混合する。得られる組成物を、従来の設備を使用して乾燥させ、造粒し、ステアリン酸マグネシウムと混合し、そして、錠剤形態に圧縮してよい。エアゾール製剤の一例は、例えばリン酸バッファ等の適切なバッファ溶液に、例えば５〜４００mgの本発明の化合物を溶解させ、必要に応じて、例えば塩化ナトリウム等の塩等の等張剤（tonicifier）を添加することにより調製することができる。その溶液は、例えば、０．２ミクロンのフィルタを使用して濾過して、不純物及び夾雑物を除去してもよい。
【００９７】
眼又は他の外部組織（例えば、口及び皮膚）の処置については、製剤は、好ましくは、例えば０．０７５〜２０%w/wの量の活性成分を含有する局所軟膏又はクリーム剤として塗布される。軟膏剤に製剤化されるとき、活性成分は、パラフィン又は水混和性軟膏基剤のいずれと共に使用してもよい。あるいは、活性成分は、水中油型クリーム基剤と共にクリーム剤に製剤化してもよい。
【００９８】
必要に応じて、クリーム基剤の水相は、多価アルコール、すなわち、プロピレングリコール、ブタン１，３−ジオール、マンニトール、ソルビトール、グリセロール及びポリエチレングリコール（PEG400を含む）及びこれらの混合物等の２以上のヒドロキシル基を有するアルコールを含んでよい。局所製剤は、皮膚又は他の罹患領域を通じた活性成分の吸収又は透過を強化する化合物を含むことが望ましい場合がある。このような皮膚透過強化剤の例は、ジメチルスルホキシド及び関連する類似体を含む。
【００９９】
本発明の乳剤の油相は、公知の方法で公知の成分から構築することができる。前記相は乳化剤を単に含んでもよいが、脂肪もしくは油、又は脂肪及び油の両方と少なくとも１つの乳化剤との混合物を含むことが望ましい。好ましくは、親水性乳化剤は、安定剤として作用する親油性乳化剤と共に含まれる。また、それは、油及び脂肪の両方を含むことが好ましい。また、安定剤を含む又は含まない乳化剤は、いわゆる乳化ろうを構成し、そして、油及び脂肪を含むろうは、クリーム製剤の油性分散相を形成する、いわゆる乳化軟膏基剤を構成する。本発明の製剤で使用するに適している乳化剤及び乳化安定剤は、Tween（登録商標）６０、Span（登録商標）８０、セトステアリルアルコール、ベンジルアルコール、ミリスチルアルコール、グリセリルモノステアレート及びラウリル硫酸ナトリウムを含む。
【０１００】
本発明の化合物（例えば、式Ｉで表される化合物）の水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に適している賦形剤と混和されている活性物質を含有する。このような賦形剤は、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、クロスカルメロース、ポビドン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム及びアラビアゴム等の懸濁化剤、ならびに天然に存在するリン脂質（例えば、レシチン）、アルキレンオキシドと脂肪酸との縮合産物（例えば、ポリオキシエチレンステアレート）、エチレンオキシドと長連鎖脂肪族アルコールとの縮合産物（例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール）、エチレンオキシドと脂肪酸及び無水ヘキシトールに由来する部分エステルとの縮合産物（例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート）等の分散剤又は湿潤剤を含む。また、水性懸濁液は、エチル又はｎ−プロピルｐ−ヒドロキシベンゾエート等の１以上の保存剤、１以上の着色剤、１以上の着香剤、及びスクロース又はサッカリン等の１以上の甘味料を含有してもよい。
【０１０１】
本発明の化合物（例えば、式Ｉで表される化合物）の製剤は、滅菌された注射可能な水性又は油性の懸濁液等の滅菌注射調製物の形態であってよい。この懸濁液は、上述の適切な分散剤又は湿潤剤と懸濁化剤とを用いて当技術分野において公知の方法に従って製剤化してよい。また、滅菌注射調製物は、１，３−ブタンジオール溶液等の無毒な非経口的に許容しうる希釈剤又は溶媒における滅菌注射溶液又は懸濁液であってもよく、凍結乾燥された粉末として調製してもよい。使用することができる許容しうるビヒクル及び溶媒の中でも、水、リンゲル液及び等張塩化ナトリウム溶液がある。更に、溶媒又は懸濁媒体として滅菌固定油を従来通り使用することができる。この目的のために、合成のモノグリセリド又はジグリセリドを含む、任意の無刺激の固定油を使用してよい。更に、オレイン酸等の脂肪酸を、同様に注射調製物において用いてもよい。
【０１０２】
単一の剤形を生成するために担体物質と組み合わせてよい活性成分の量は、処置されるホスト及び具体的な投与方法に依存して変化する。例えば、ヒトへの経口投与を意図する徐放性製剤は、組成物全体の約５〜約９５％（重量：重量）で変動しうる適切且つ便利な量の担体物質と共に配合されている約１〜１０００mgの活性物質を含有しうる。医薬組成物は、投与のために容易に測定可能な量を提供するように調製することができる。例えば、約３０mL／時の速度で適切な体積が注入され得るために、静脈注射を意図する水溶液は、溶液１ミリリットル当たり約３〜５００μgの活性成分を含有してよい。
【０１０３】
非経口投与に適した製剤は、酸化防止剤、バッファ、静菌剤、及び製剤を意図するレシピエントの血液と等張にする溶質を含有してよい水性及び非水性の滅菌注射液；ならびに、懸濁化剤及び増粘剤を含んでよい水性及び非水性の滅菌懸濁液を含む。
【０１０４】
また、目への局所投与に適した製剤は、活性成分に適した担体、特に水性溶媒に活性成分を溶解又は懸濁させた点眼薬を含む。活性成分は、好ましくは、約０．５〜２０%w/w、例えば、約０．５〜１０%w/w、例えば、約１．５%w/wの濃度でこのような製剤中に存在する。
【０１０５】
口内の局所投与に適している製剤は、風味をつけた基剤、通常、スクロース、及びアラビアゴム又はトラガント中に活性成分を含むロゼンジ剤；ゼラチン及びグリセリン、又はスクロース及びアラビアゴム等の不活性基剤中に活性成分を含むパステル剤；ならびに適切な液体担体中に活性成分を含む口内洗浄液を含む。
【０１０６】
直腸投与用の製剤は、例えば、カカオバター又はサリチル酸塩を含む適切な基剤を含む坐剤として提示することができる。
【０１０７】
肺内又は鼻内への投与に適した製剤は、０．１〜５００ミクロンの範囲の粒径（０．５、１、３０ミクロン、３５ミクロン等の増加分ミクロンで０．１〜５００ミクロンの範囲の粒径を含む）を有し、これは、鼻道を通じて急速に吸入させるか、又は肺胞嚢に達するように口を通して吸入させることによって投与される。適切な製剤は、活性成分の水性又は油性の溶液を含む。エアゾール又は乾燥粉末投与に適した製剤は、従来の方法に従って調製することができ、そして、下記障害の処置において用いられる従来の化合物等の他の処置剤と共に送達してよい。
【０１０８】
膣内投与に適した製剤は、活性成分に加えてこのような担体も含有する、ペッサリー、タンポン、クリーム剤、ゲル剤、ペースト剤、発泡剤、又は噴霧剤として提示してよく、当技術分野において公知である。
【０１０９】
製剤は、単位用量又は複数用量用の容器、例えば、密封されたアンプル及びバイアルに包装してもよく、そして、注射するために使用直前に滅菌液体担体、例えば、水を添加することのみを必要とするフリーズドライ（凍結乾燥）した状態で保存してもよい。既に記載した種類の滅菌の散剤、顆粒剤及び錠剤から即席の注射液及び懸濁液が調製される。好ましい単位剤形は、本明細書に上記した日用量もしくは単位サブ日用量、又はその適切な割合の活性成分を含有しているものである。
【０１１０】
適応症及び処置法
本発明の化合物は、Ａｂｌ及び／又はｃ−Ａｂｌキナーゼを含むＡｂｌに関連するキナーゼの活性を阻害する。したがって、本発明の化合物（例えば、式Ｉで表される化合物、又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝産物、同位体、薬学的に許容しうる塩もしくはプロドラッグ）は、患者におけるＡｂｌ及び／又はＡｂｌに関連するキナーゼ、例えば、ｃ−Ａｂｌキナーゼの阻害が治療上有効である、哺乳類、例えばヒト患者における疾患及び障害を処置するために用いることができる。例えば、本発明の化合物は、過活性又は望ましくないＡｂｌ及び／又はＡｂｌに関連するキナーゼ活性（例えば、ｃ−Ａｂｌキナーゼ活性）に関連する哺乳類（例えば、ヒト患者）における疾患又は障害の処置に有用である。１つの実施形態では、本発明の化合物（例えば、式Ｉで表される化合物、又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝産物、同位体、薬学的に許容しうる塩もしくはプロドラッグ）は、前記式Ｉで表される化合物をｃ−Ａｂｌキナーゼと接触させることによって、例えば、インビトロアッセイ設定において、ｃ−Ａｂｌキナーゼの活性を阻害するために用いられる。例えば、インビトロアッセイ設定において対照化合物として、式Ｉで表される化合物を使用することができる。別の実施形態では、本発明の化合物（例えば、式Ｉで表される化合物、又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝産物、同位体、薬学的に許容しうる塩もしくはプロドラッグ）は、式Ｉで表される化合物を細胞に導入することによって、例えば、細胞増殖アッセイにおいて、ｃ−Ａｂｌキナーゼの望ましくない発現（例えば、過剰発現）又は望ましくない活性を示す細胞内のｃ−Ａｂｌキナーゼの活性を阻害するために用いられる。別の実施形態では、本発明は、過剰活性又は望ましくないＡｂｌ及び／又はＡｂｌに関連するキナーゼ活性（例えば、ｃ−Ａｂｌキナーゼ活性）に関連する哺乳類（例えば、ヒト患者）における疾患又は障害の処置であって、治療上有効な量の本発明の化合物（例えば、式Ｉで表される化合物、又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝産物、同位体、薬学的に許容しうる塩もしくはプロドラッグ）を、それを必要としている哺乳類（例えば、ヒト患者）に投与することを含む方法を提供する。別の実施形態では、本発明は、神経系に影響を与える疾患又は障害の処置であって、治療上有効な量の本発明の化合物（例えば、式Ｉで表される化合物、又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝産物、同位体、薬学的に許容しうる塩もしくはプロドラッグ）を、それを必要としている哺乳類（例えば、ヒト患者）に投与することを含む処置を提供する。別の実施形態では、本発明は、癌又は望ましくない細胞増殖の処置であって、治療上有効な量の本発明の化合物（例えば、式Ｉで表される化合物、又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝産物、同位体、薬学的に許容しうる塩もしくはプロドラッグ）を、それを必要としている哺乳類（例えば、ヒト患者）に投与することを含む処置を提供する。
【０１１１】
本発明の方法に従って処置可能な疾患及び障害は、癌、及び神経系に影響を与える疾患又は障害、例えば、神経変性に関連する神経系疾患を含む。１つの実施形態では、患者は、本発明の化合物（例えば、式Ｉで表される化合物）及び薬学的に許容しうる担体、佐剤又はビヒクルで処置され、前記本発明の化合物（例えば、式Ｉで表される化合物、又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝産物、同位体、薬学的に許容しうる塩もしくはプロドラッグ）は、Ａｂｌ及び／又はＡｂｌに関連するキナーゼ（例えば、ｃ−Ａｂｌキナーゼ）の活性を阻害する量で存在する。
【０１１２】
本発明の方法に従って処置することができる癌は、乳癌、卵巣癌、頚癌、前立腺癌、睾丸癌、尿生殖器管癌、食道癌、喉頭癌、膠芽腫、神経芽細胞腫、胃癌、皮膚癌、角化棘細胞腫、肺癌、類表皮癌、大細胞癌、非小細胞肺癌（NSCLC）、小細胞癌、肺腺癌、骨癌、結腸癌、腺腫、膵臓癌、腺癌、甲状腺癌、濾胞腺癌、未分化癌、乳頭状癌、精上皮腫、黒色腫、肉腫、膀胱癌、肝癌及び胆汁道癌、腎癌、骨髄障害、リンパ障害、毛様細胞癌、頬腔癌及び咽頭癌（口腔癌）、唇癌、舌癌、口癌、咽頭癌、小腸癌、結腸直腸癌、大腸癌、直腸癌、脳癌及び中枢神経系癌、ホジキン病及び白血病を含むが、これらに限定されない。特定の実施形態において、式Ｉで表される化合物（又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝産物、薬学的に許容しうる塩もしくはプロドラッグ）は、以下の癌に罹患している哺乳類、例えば、ヒトにおける乳癌、卵巣癌、NSCLC、小細胞肺癌、白血病（急性、骨髄性、慢性）、リンパ腫及び他の固形腫瘍からなる群より選択される癌の処置に有用である。特定の実施形態では、式Ｉで表される化合物（又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝産物、薬学的に許容しうる塩もしくはプロドラッグ）は、乳癌、卵巣癌、NSCLC、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病からなる群より選択される癌の処置に有用である。
【０１１３】
本発明の方法に従って処置することができる神経系に影響を与える疾患及び障害は、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン舞踏病及び脳虚血、ならびに外傷によって引起される神経変性疾患、進行性核上性麻痺、大脳皮質基底核変性症、グルタミン酸神経毒性、低酸素、軽度認識障害（MCI）、血管性認知症、混合型認知症、レビー小体型認知症、ボクサー認知症、パーキンソン病、Lytico-Bodig病、神経細胞神経膠腫、節細胞腫、髄膜血管腫症、亜急性硬化性全脳炎、前頭側頭型認知症、１７番染色体に関連するパーキンソン症候群、鉛脳症、パントテン酸キナーゼに関連する神経変性（PKAN）、結節硬化症、リポフスチン症、クロイツフェルト−ヤコブ病（CJD）、プリオン障害、正常圧水頭症、ハンチントン舞踏病、ヴェルニッケ−コルサコフ症候群、トリソミー２１（ダウン症候群）、脳アミロイド血管症、変性認知症、オランダ型（HCHWA-D）のアミロイドーシスを伴う遺伝性脳出血、筋萎縮性側索硬化症、頭部外傷、卒中、膵臓炎、封入体筋炎、他の末梢アミロイドーシス、タウオパシー、糖尿病及びアテローム性動脈硬化を含むがこれらに限定されない。
【０１１４】
特定の実施形態では、式Ｉで表される化合物（又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝産物、薬学的に許容しうる塩もしくはプロドラッグ）は、このような疾患又は障害に罹患している哺乳類、例えば、ヒトにおける神経系に影響を与える上記疾患又は障害の処置に有用である。１つの実施形態では、式Ｉで表される化合物（又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝産物、薬学的に許容しうる塩もしくはプロドラッグ）はアルツハイマー病、パーキンソン病、ピック病、ニーマン−ピック病、タウオパシー及びアミロイドーシスからなる群より選択される疾患又は障害の処置に有用である。
【０１１５】
また、上記疾患又は障害に罹患している哺乳類、例えば、ヒトにおける上記疾患及び状態を処置する医薬の調製における、本発明の化合物、又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝産物、又は薬学的に許容しうる塩もしくはプロドラッグ（及び記載されているその任意の特定の実施形態）の使用を提供する。
【０１１６】
併用療法
１つの実施形態では、本発明の化合物（例えば、式Ｉで表される化合物）、又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝産物、薬学的に許容しうる塩もしくはプロドラッグは、併用療法において哺乳類の癌を処置するための抗癌剤として又は補助剤として使用される。当業者は、単独で又は組合せて、候補化合物が任意の特定の細胞型の癌状態を処置するかどうか容易に判定することができる。この実施形態の特定の態様では、本発明の化合物は、癌を処置するために、従来の手術、放射線療法及び化学療法を含む他の療法と共に（又は併用して）用いられる。このような化学療法は、下記化学療法剤のうちの１以上を含んでよいが、これらに限定されない。本発明の化合物と併用できる化学療法剤の例は、以下を含む：エルロチニブ（TARCEVA（登録商標）、Genentech/OSI Pharm.）、ボルテゾミブ（VELCADE（登録商標）、Millennium Pharm.）、フルベストラント（FASLODEX（登録商標）、AstraZeneca）、スーテント（SU11248、Pfizer）、レトロゾール（FEMARA（登録商標）、Novartis）、イマチニブメシル酸塩（GLEEVEC（登録商標）、Novartis）、ボスチニブ（Wyeth）、ダサチニブ（SPRYCEL（登録商標）、BMS）、SGX-393（Oregon Health Sciences）、ニロチニブ（TAGSIGNA（登録商標）、Novartis）、エリブリンメシル酸塩（HALAVEN（登録商標）、Eisai）、カバジタキセル（JEVTANA（登録商標）、Sanofi Aventis）、シプロイセル−Ｔ（PROVENGE（登録商標）、Dendreon）、デノスマブ（XGEVA（登録商標）、Amgen）、オンダンストロン（ZUPLENZ（登録商標）、Strativa Pharmaceuticals）、PTK787/ZK 222584（Novartis）、オキサリプラチン（ELOXATIN（登録商標）、Sanofi）、ベンダムスチン（TREANDA（登録商標）、Cephalon）、プレリキサホル注射剤（MOZOBIL（登録商標）、Genzyme）、トポテカン塩酸塩（HYCAMTIN（登録商標）、GSK）、イクサベピロン（IXEMPRA、GSK）、パゾパニブ（VOTRIENT（登録商標）、GSK）、オファツムマブ（ARZERRA（登録商標）、GSK）、プララトレキサート注射剤（FOLOTYN（登録商標）、Allos Therapeutics）、ロミデプシン（ISTODAX、Gloucester Pharmaceuticals）；５−ＦＵ（５−フルオロウラシル）、ロイコボリン、ラパマイシン（シロリムス、RAPAMUNE（登録商標）、Wyeth）、ラパチニブ（TYKERB（登録商標）、GSK572016、Glaxo Smith Kline）、ロナファーニブ（SCH 66336）、ソラフェニブ（BAY43-9006、Bayer Labs）、及びゲフィチニブ（IRESSA（登録商標）、AstRAZeneca）、AG1478、AG1571（SU 5271；Sugen）、チオテパ及びCYTOXAN（登録商標）シクロホスファミド等のアルキル化剤；ブスルファン、インプロスルファン及びピポスルファン等のアルキルスルホネート；ベンゾドーパ、カルボコン、メツレドーパ及びウレドーパ等のアジリジン；アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホラミド、トリエチレンチオホスホラミド及びトリメチロメラミンを含むエチレンイミン及びメチラメラミン；アセトゲニン（特に、ブラタシン及びブラタシノン）；カンプトテシン（合成類似体トポテカンを含む）；ブリオスタチン；カリスタチン；CC-1065（そのアドゼレシン、カルゼレシン及びビセレシン合成類似体を含む）；クリプトフィシン（特に、クリプトフィシン１及びクリプトフィシン８）；ドラスチン；デュオカルマイシン（合成類似体KW-2189及びCB1-TM1を含む）；エリュテロビン；パンクラチスタチン；サルコジクチ���；スポンギススタチン；クロラムブチル、クロマファジン、クロロホスファミド、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、メクロレタミンオキシド塩酸塩、メルファラン、ノヴェムビチン、フェネステリン、プレドニムスチン、トロホスファミド、ウラシルマスタード等のナイトロジェンマスタード；カルマスティン、クロロゾトシン、ホテムスチン、ロムスチン、ニムスチン及びラニムシチン等のニトロソ尿素；エンジイン抗生物質（例えば、カリチアマイシン、特にカリチアマイシンガンマ１Ｉ及びカリチアマイシンオメガＩ１（Angew Chem. Intl. Ed. Engl. (1994) 33:183-186）等の抗生物質；ダイネミシンＡを含むダイネミシン；クロドロネート等のビスホスホネート；エスペラミシン；ならびにネオカルチノスタチン発色団及び関連する色素タンパク質エンジイン抗生物質発色団）、アクラシノマイシン、アクチノマイシン、オーソラマイシン、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カラビシン、カミノマイシン、カルジノフィリン、クロモマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、６−ジアゾ−５−オキソ−Ｌ−ノルロイシン、ADRIAMYCIN（登録商標）（ドキソルビシン）、モルホリノ−ドキソルビシン、シアノモルホリノ−ドキソルビシン、２−ピロリノ−ドキソルビシン及びデオキシドキソルビシン）、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシンＣ等のマイトマイシン、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポルフィロマイシン、ピューロマイシン、クエラマイシン、ロドルビシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチン、ゾルビシン；メトトレキセート及び５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）等の代謝拮抗物質；デノプテリン、メトトレキセート、プテロプテリン、トリメトレキサート等の葉酸類似体；フルダラビン、６−メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニン等のプリン類似体；アンシタビン、アザシチジン、６−アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクスウリジン等のピリミジン類似体；カルステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトン等のアンドロゲン；アミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタン等の抗副腎剤；フロリン酸（frolinic acid）等の葉酸補充剤；アセグラトン；アルドホスファミド配糖体；アミノレブリン酸；エニルウラシル；アムサクリン；ベストラブシル；ビサントレン；エダトラキサート；デフォファミン；デメコルチン；ジアジコン；エスフォミチン；エリプチニウム酢酸塩；エポチロン；エトグルシド；硝酸ガリウム；ヒドロキシ尿素；レンチナン；ロニダイニン；メイタンシン及びアンサミトシン等のマイタンシノイド；ミトグアゾン；ミトキサントロン；モピダンモール；ニトラエリン；ペントスタチン；フェナメット；ピラルビシン；ロソキサントロン；ポドフィリン酸；２−エチルヒドラジド；プロカルバジン；PSK（登録商標）多糖類複合体（JHS Natural Products, Eugene, Oreg.）；ラゾキサン；リゾキシン；シゾフィラン；スピロゲルマニウム；テヌアゾン酸；トリアジクオン；２，２’，２’’−トリクロロトリエチルアミン；トリコテセン（特に、Ｔ−２毒素、ヴェラクリンＡ、ロリジンＡ及びアングイジン）；ウレタン；ビンデシン；ダカルバジン；マンノムスチン；ミトブロニトール；ミトラクトール；ピポブロマン；ガシトシン；アラビノシッド（「Ara-C」）；シクロホスファミド；チオテパ；タキソイド、例えば、TAXOL（登録商標）（パクリタキセル；Bristol-Myers Squibb Oncology, Princeton, N.J.）、ABRAXANE（商標）（クレモホールを含まない）、パクリタキセルのアルブミン修飾ナノ粒子製剤（American Pharmaceutical Partners, Schaumberg, Ill.）、及びTAXOTERE（登録商標）（ドセタキセル；Rhone-Poulenc Rorer, Antony, France）；クロラムブシル；GEMZAR（登録商標）（ゲムシタビン）；６−チオグアニン；メルカプトプリン；メトトレキセート；シスプラチン及びカルボプラチン等の白金類縁体；ビンブラスチン；エトポシド（VP-16）；イホスファミド；ミトキサントロン；ビンクリスチン；NAVELBINE（登録商標）（ビノレルビン）；ノバントロン；テニポシド；エダトレキサート；ダウノマイシン；アミノプテリン；カペシタビン（XELODA（登録商標））；イバンドロネート；CPT-11；トポイソメラーゼ阻害剤RFS 2000；ジフルオロメチルオルニチン（ＤＭＦＯ）；レチン酸等のレチノイド；ならびに、上記のいずれかの薬学的に許容しうる塩、酸及び誘導体。
【０１１７】
また、「化学療法剤」の定義は、以下を含む：（ｉ）例えば、タモキシフェン（NOLVADEX（登録商標）を含む；クエン酸タモキシフェン）、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、４−ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン、LY117018、オナプリストン及びFARESTON（登録商標）（クエン酸トレミフィン）を含む抗エストロゲン及び選択的エストロゲン受容体調節因子（SERM）等の腫瘍に対するホルモン作用を制御又は阻害する作用を有する抗ホルモン剤；（ii）例えば、４（５）−イミダゾール、アミノグルテチミド、MEGASE（登録商標）（酢酸メゲストロール）、AROMASIN（登録商標）（エキセメスタン；Pfizer）、フォルメスタン、ファドロゾール、RIVISOR（登録商標）（ボロゾール）、FEMARA（登録商標）（レトロゾール；Novartis）、及びARIMIDEX（登録商標）（アナストロゾール；AstraZeneca）等の、副腎におけるエストロゲン産生を制御する酵素アロマターゼを阻害するアロマターゼ阻害剤；（iii）フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、ロイプロリド及びゴセレリン等の抗アンドロゲン；ならびにトロキサシタビン（１，３−ジオキソランヌクレオシドシトシン類似体）；（iv）プロテインキナーゼ阻害剤、例えば、PI3K阻害剤、MEK阻害剤等；（ｖ）脂質キナーゼ阻害剤；（vi）アンチセンスオリゴヌクレオチド、特に、例えば、PKC−アルファ、Ralf及びH-Ras等の異常な細胞増殖に関与するシグナル伝達経路における遺伝子の発現を阻害するもの；（vii）VEGF発現阻害剤（例えば、ANGIOZYME（登録商標））及びHER2発現阻害剤等のリボザイム；（viii）例えば、ALLOVECTIN（登録商標）、LEUVECTIN（登録商標）、及びVAXID（登録商標）等の遺伝子治療ワクチン等のワクチン；PROLEUKIN（登録商標）rIL-2；LURTOTECAN（登録商標）等のトポイソメラーゼ１阻害剤；ABARELIX（登録商標）rmRH；（ix）ベバシズマブ（AVASTIN（登録商標）、Genentech）等の抗血管形成剤；ならびに、（ｘ）上記のいずれかの薬学的に許容しうる塩、酸及び誘導体。また、活性化合物は、例えば、インビトロで公知の化学療法剤又はイオン化放射線処理に対して細胞を感作させるために、Ａｂｌ及び／又はＡｂｌに関連するキナーゼ（例えば、ｃ−Ａｂｌ）を阻害するための細胞培養添加剤として用いてもよい。
【０１１８】
別の実施形態では、本発明の化合物（例えば、式Ｉで表される化合物）、又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝産物、薬学的に許容しうる塩、もしくはプロドラッグは、哺乳類における神経系に影響を与える疾患及び障害を処置するための他の処置剤と併用され、このような処置剤は、例えば、以下を含む：CTS21166（CoMentis）を含むβ−セクレターゼ阻害剤；（Eli Lilly）、E2012（エーザイ）及びAC-91（AC Immune）を含むγ−セクレターゼ阻害剤；タウリン酸化阻害剤（例えば、イマチニブ（Gleevec）、ボスチニブ（Wyeth）、ダサチニブ（ＢＭＳ）、SGX-393（SGX Pharmaceuticals）；Ａβオリゴマー形成のブロッカー；PBT2（Prana Biotechnology）を含む金属タンパク質弱毒化化合物；MDL28170、ロスコビチン及びアロイシンを含むp25/CDK5阻害剤；HMG-CoA還元酵素阻害剤；イチョウ、トコフェロール、セレギリン及びα−脂肪酸を含む酸化ストレス阻害剤；NK1/NK3受容体アンタゴニスト；イブプロフェン及び（Ｒ）−フルルビプロフェンを含むNSAID等の抗炎症化合物；ベルベリンを含むペルオキシソーム増殖因子活性化受容体ガンマ（PPAR−ガンマ）アゴニスト；バピネオズマブを含む抗アミロイド抗体；CB-1受容体アンタゴニスト又はCB-1受容体インバースアゴニスト；ドキシサイクリン及びリファンピン等の抗生物質；メマンチン等のＮ−メチル−Ｄ−アスパルテート（NMDA)受容体アンタゴニスト；ガランタミン、リバスチグミン、ドネペジル及びタクリン等のコリンエステラーゼ阻害剤；イブタモレン、イブタモレンメシル酸塩及びカプロモレリン等の成長ホルモン分泌促進剤；ヒスタミンＨ３アンタゴニスト；AMPAアゴニスト；PDE IV阻害剤；GABAAインバースアゴニスト；神経性ニコチンアゴニスト；リトナビル等のP-450阻害剤；レボドーパ、カルビドパ等のドーパミン前駆体；セレギリン、ラサギリン、エンタカポン、トルカポンを含むドーパミンの代謝を防ぐ剤；アポモルヒネ、ブロモクリプチン、プラミペキソール、ロピニロール、ロチゴチンを含むドーパミン受容体アゴニスト；抗コリン作用剤；及び抗ムスカリン剤。前述の組合せのリストは、単なる例示であり、いかなる方法でも制限することを意図するものではない。
【０１１９】
別の実施形態では、本発明の化合物（例えば、式Ｉで表される化合物）又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝産物、薬学的に許容しうる塩、もしくはプロドラッグは、アルツハイマー病を処置するための別の処置剤（神経系に影響を与える疾患又は障害の処置について上に記載）と併用される。この実施形態の特定の態様では、本発明の化合物（例えば、式Ｉで表される化合物）又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝産物、薬学的に許容しうる塩、もしくはプロドラッグは、パーキンソン病を処置するための別の処置剤（神経系に影響を与える疾患又は障害の処置について上に記載）と併用される。この実施形態の特定の態様では、本発明の化合物（例えば、式Ｉで表される化合物）又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝産物、薬学的に許容しうる塩、もしくはプロドラッグは、ピック病を処置するための別の処置剤（神経系に影響を与える疾患又は障害の処置について上に記載）と併用される。この実施形態の特定の態様では、本発明の化合物（例えば、式Ｉで表される化合物）又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝産物、薬学的に許容しうる塩、もしくはプロドラッグは、ニーマンピック病を処置するための別の処置剤（神経系に影響を与える疾患又は障害の処置について上に記載）と併用される。この実施形態の特定の態様では、本発明の化合物（例えば、式Ｉで表される化合物）又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝産物、薬学的に許容しうる塩、もしくはプロドラッグは、タウオパシーを処置するための別の処置剤（神経系に影響を与える疾患又は障害の処置について上に記載）と併用される。この実施形態の特定の態様では、本発明の化合物（例えば、式Ｉで表される化合物）又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝産物、薬学的に許容しうる塩、もしくはプロドラッグは、アミロイドーシスを処置するための別の処置剤（神経系に影響を与える疾患又は障害の処置について上に記載）と併用される。
【０１２０】
併用療法は、同時又は連続する投与計画で投与してよい。連続して投与するとき、２回以上の投与で組合せを投与してよい。併用投与は、別々の製剤又は単一の医薬製剤、及びいずれかの順序の連続投与を用いて共投与することを含み、好ましくは、両方（又は全て）の活性剤がその生物活性を同時に発揮する期間が存在する。
【０１２１】
上記の共投与される剤のいずれかに適した投薬量は、現在用いられている投薬量であり、そして、新たに同定された剤及び他の化学療法剤又は処置の総合作用（相乗効果）により減少する場合もある。
【０１２２】
併用療法は、「相乗効果」を提供し、そして、「相乗効果がある」と証明することができる。すなわち、活性成分を一緒に使用したときに得られる効果は、別々に化合物を用いることにより得られる効果の合計よりも大きい。以下の場合、相乗効果を得ることができる：（１）活性成分を共製剤化し、そして投与するか、又は組合せられた単位剤形で同時に送達する；（２）活性成分を別々の製剤として交互に又は平行して送達される；又は（３）幾つかの他のレジメンによる。交互療法で送達されるとき、例えば、別々のシリンジ中の異なる注射剤、別々の丸剤もしくはカプセル剤、又は別々の注入剤によって化合物が順次投与又は送達される場合に相乗効果を得ることができる。一般的に、交互療法中、有効量の各活性成分は、順次、すなわち、連続して投与されるが、一方、併用療法では、有効量の２以上の活性成分が一緒に投与される。
【０１２３】
実施例
本発明は、以下の実施例を参照することによって、より完全に理解されるであろう。しかし、それらは本発明の範囲を限定するものとして解釈されるべきではない。これら実施例は、本発明の範囲を限定することを意図するものではなく、本発明の化合物、組成物、及び方法を調製及び使用するために当業者に指針を与えることを意図する。本発明の具体的な実施形態について記載するが、本発明の趣旨及び範囲を逸脱することなく様々な変更及び修正を行い得ることが当業者には明らかである。
【０１２４】
記載される実施例における化学反応は、本発明の多くの他の化合物の調製に容易に適合し得、そして、本発明の化合物を調製するための別の方法も本発明の範囲内であると考えられる。例えば、本発明に係る例証されない化合物の合成は、例えば、干渉基を適切に保護することにより、記載されるもの以外の当技術分野において公知の他の適切な試薬を利用することにより、及び／又は反応条件の慣用的な修正を行うことにより等、当業者に明らかな修正により成功裏に行うことができる。あるいは、本明細書に開示されるか又は当技術分野において公知である他の反応を、本発明の他の化合物の調製に適用可能であることが認識される。したがって、以下の実施例は、例証のために提供されるが、本発明を限定するものではない。
【０１２５】
下記実施例では、特に指定しない限り、全ての温度を摂氏で温度を記載する。市販の試薬は、Aldrich Chemical Company、Lancaster、TCI又はMaybridge等の供給業者から購入し、そして、特に指定しない限り、更に精製することなく用いた。以下に記載する反応は、一般的に、陽圧の窒素又はアルゴン下で、又は乾燥管を用いて、（特に断らない限り）無水溶媒中にて実施し、そして、反応フラスコには、典型的に、シリンジを介して基質及び試薬を導入するためにゴム栓を取付けた。ガラス器具は、オーブン乾燥及び／又は加熱乾燥させた。カラムクロマトグラフィーは、シリカゲルカラムを有するBiotageシステム（製造業者：Dyax Corporation）、又はシリカSEP PAK（登録商標）カートリッジ（Waters）で実施した；あるいは、カラムクロマトグラフィーは、シリカゲルカラムを有するＩＳＣＯクロマトグラフィーシステム（製造業者：Teledyne ISCO）を使用して実施した。４００MHzで作動するVarian機器において1H NMRスペクトルを記録した。1H NMRスペクトルは、レファレンス標準（７．２５ppm）としてクロロホルムを用いて、重水素化ＣＤＣｌ３、ｄ６−ＤＭＳＯ、ＣＨ３ＯＤ又はｄ６−アセトン溶液において得た（ppmで報告）。ピーク多重度を報告する場合、以下の略記を使用する：ｓ（シングレット）、ｄ（ダブレット）、ｔ（トリプレット）、ｍ（マルチプレット）、ｂｒ（ブローデンド）、ｄｄ（ダブルダブレット）、ｄｔ（ダブルトリプレット）。所定の場合、カップリング定数はヘルツ（Hz）で報告する。
【０１２６】
可能な場合、反応混合物中で形成された生成物は、LC/MSによってモニタした。保持時間（RT）及び関連する質量イオンを測定するための高圧液体クロマトグラフィー−質量分析（LCMS）実験は、以下方法のうちの１つを使用して行った。
【０１２７】
方法Ａ：  １．２mL／分の流速で、Xtimate C18（３μm）、３０×２．１mmのカラムを用いて、イオン源としてＥＳＩを使用して、Agilent又はShimadzu systemで実験を行った。溶媒系は、０．０３７５％のＴＦＡ（溶媒Ａ）を含む９０％の水、及び０．０１８７５％のＴＦＡ（溶媒Ｂ）を含む１０％のアセトニトリルで出発し、２分間かけて２０％の溶媒Ａ及び８０％の溶媒Ｂにする勾配であった。
【０１２８】
方法Ｂ：  １．２mL／分の流速で、Xtimate C18（３μm）、３０×２．１mmのカラムを用いて、イオン源としてＥＳＩを使用して、Agilent又はShimadzu systemで実験を行った。溶媒系は、０．０３７５％のＴＦＡ（溶媒Ａ）を含む１００％の水、及び０．０１８７５％のＴＦＡ（溶媒Ｂ）を含む０％のアセトニトリルで出発し、２分間かけて４０％の溶媒Ａ及び６０％の溶媒Ｂにする勾配であった。
【０１２９】
方法Ｃ：  １．２mL／分の流速で、Xtimate C18（３μm）、３０×２．１mmのカラムを用いて、イオン源としてＥＳＩを使用して、Agilent又はShimadzu systemで実験を行った。溶媒系は、０．０３７５％のＴＦＡ（溶媒Ａ）を含む１００％の水、及び０．０１８７５％のＴＦＡ（溶媒Ｂ）を含む０％のアセトニトリルで出発し、２分間かけて７０％の溶媒Ａ及び３０％の溶媒Ｂにする勾配であった。
【０１３０】
方法Ｄ：  実験は、Agilent ZORBAX SB-C18  １００×３．０mmカラム及び０．７mL／分の流速を使用し、イオン源としてＥＳＩを使用して、Agilent MSD質量分析計を備えるAgilent 1100 ＨＰＬＣで行った。溶媒系は、０．０５％のＴＦＡ（溶媒Ａ）を含む９８％の水、及び０．０５％のＴＦＡ（溶媒Ｂ）を含む２％のアセトニトリルで出発し、２５．５分間かけて２％の溶媒Ａ及び９８％の溶媒Ｂにする勾配であった。最終溶媒系を更に２．５分間一定で保持した。
【０１３１】
方法Ｅ：  実験は、Agilent ZORBAX SB-C18  ３０×２．１mmカラム及び０．４mL／分の流速を使用し、イオン源としてＥＳＩを使用して、Agilent MSD質量分析計を備えるAgilent 1100 ＨＰＬＣで行った。溶媒系は、０．０５％のＴＦＡ（溶媒Ａ）を含む９７％の水、及び０．０５％のＴＦＡ（溶媒Ｂ）を含む３％のアセトニトリルで出発し、７分間かけて５％の溶媒Ａ及び９５％の溶媒Ｂにする勾配であった。最終溶媒系を更に１．５分間一定で保持した。
【０１３２】
方法Ｆ：  実験は、Acquity UPLC BEH C18、１．７μm、２．１×５０mmカラム及び０．６mL／分の流速を使用し、イオン源としてＥＳＩを使用して、Waters - LCT Premier XE質量分析計を備えるWaters Acquity UHPLCで行った。溶媒系は、０．０５％のＴＦＡ（溶媒Ａ）を含む９８％の水、及び０．０５％のＴＦＡ（溶媒Ｂ）を含む２％のアセトニトリルで出発し、２．５分間かけて２％の溶媒Ａ及び９８％の溶媒Ｂにする勾配であった。最終溶媒系を更に０．５分間一定で保持した。
【０１３３】
方法Ｇ：  実験は、Acquity UPLC BEH C18、１．７μm、２．１×５０mmカラム及び０．６mL／分の流速を使用し、イオン源としてＥＳＩを使用して、Waters - LCT Premier XE質量分析計を備えるWaters Acquity UHPLCで行った。溶媒系は、０．０５％のＴＦＡ（溶媒Ａ）を含む９８％の水、及び０．０５％のＴＦＡ（溶媒Ｂ）を含む２％のアセトニトリルで出発し、１７分間かけて２％の溶媒Ａ及び９８％の溶媒Ｂにする勾配であった。最終溶媒系を更に１．５分間一定で保持した。
【０１３４】
方法Ｈ：  実験は、Acquity UPLC BEH C18、１．７μm、２．１×５０mmカラム及び０．６mL／分の流速を使用し、イオン源としてＥＳＩを使用して、Waters - LCT Premier XE質量分析計を備えるWaters Acquity UHPLCで行った。溶媒系は、０．０５％のＴＦＡ（溶媒Ａ）を含む９８％の水、及び０．０５％のＴＦＡ（溶媒Ｂ）を含む２％のアセトニトリルで出発し、７．５分間かけて２％の溶媒Ａ及び９８％の溶媒Ｂにする勾配であった。最終溶媒系を更に１．０分間一定で保持した。
【０１３５】
方法Ｉ：  １．２mL／分の流速で、Xtimate C18（３μm）、３０×２．１mmのカラムを用いて、イオン源としてＥＳＩを使用して、Agilent又はShimadzu systemで実験を行った。溶媒系は、０．０３７５％のＴＦＡ（溶媒Ａ）を含む７０％の水、及び０．０１８７５％のＴＦＡ（溶媒Ｂ）を含む３０％のアセトニトリルで出発し、２分間かけて１０％の溶媒Ａ及び９０％の溶媒Ｂにする勾配であった。
【０１３６】
方法Ｊ：  １．２mL／分の流速で、Xtimate C18（３μm）、３０×２．１mmのカラムを用いて、イオン源としてＥＳＩを使用して、Agilent又はShimadzu systemで実験を行った。溶媒系は、０．０３７５％のＴＦＡ（溶媒Ａ）を含む９０％の水、及び０．０１８７５％のＴＦＡ（溶媒Ｂ）を含む１０％のアセトニトリルで出発し、７分間かけて２０％の溶媒Ａ及び８０％の溶媒Ｂにする勾配であった。
【０１３７】
用いた試薬、反応条件、又は機器を記載するために用いた全ての略記は、Organic Chemistryの雑誌（American Chemical Society journal)によって毎年発行されている「List of standard abbreviations and acronyms」に記載されている定義と一致している。本発明の個々の化合物の化学名は、構造命名機能ChemBioDrawバージョン１１．０又はAccelrysのPipeline Pilot IUPAC化合物命名プログラムを用いて得た。
【０１３８】
生物学的実施例
ｃ−Ａｂｌキナーゼ活性を阻害する能力について、本発明の化合物を試験した。
【０１３９】
ａ．インビトロ酵素アッセイ
以下の手順を使用して、〜ＫｍａｐｐのＡＴＰの存在下で、5-FAM-EAIYAHPFAKKK-CONH2（Caliper LifeSciences、カタログ番号760346）ペプチド基質のｃ−Ａｂｌ酵素によるリン酸化を阻害する能力について、様々な濃度の本発明の化合物を評価した。生成物及び基質を電気泳動で分離するCaliper移動度シフト検出方法を用いてリン酸化産物を検出する。
【０１４０】
材料：
化合物プレート  ポリプロピレン３８４（Greiner、カタログ番号781280）
反応プレート  Matrical  ５０μL
基質  ＦＬ−ペプチド２  5-FAM-EAIYAHPFAKKK-CONH2（Caliper LifeSciences、カタログ番号760346）
ＨＥＰＥＳ  １Ｍ  ｐＨ７．５
ＭｇＣｌ２  １Ｍ
ＤＴＴ  １Ｍ
Ｔｗｅｅｎ−２０  mQ Ｈ２Ｏ中１０％(v/v)
コーティング試薬３  ３％（v/v）（Caliper LS、カタログ番号）
ＡＴＰ  ＡＴＰ、１０mM（Cell Signaling、カタログ番号9804）
キナーゼ  His-Abl1、完全長（Invitrogen、カタログ番号P3049）
ＥＤＴＡ  ０．２５Ｍ
対照剤  化合物ＣＡＳ番号CA 220127-57-1（ＩＣ５０  ０．０５nM）
【０１４１】
ワーキング試薬：
１×反応バッファ：
５０mM  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．２
１０mM  ＭｇＣｌ２
０．０１％  Tween-20
１mM  ＤＴＴ
２×ＡＴＰ溶液
１×反応バッファ中１mM  ＡＴＰ
分離バッファ：
１００mM  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．２
０．０１５％  Brij-３５
１０mM  EDTA
０．１％  コーティング−３試薬（Caliper LifeSciences）
５％  ＤＭＳＯ
２×ＡＴＰ：２枚のプレート用に、１６μM  ＡＴＰ（最終＝８μM）３０mLを調製する。マルチドロップを使用して、ＡＴＰ／化合物プレートに５０μL／ウェルずつ分注する。
２×酵素＋２×基質：２枚のプレート用に、１×反応バッファ中で０．３nM  酵素（最終＝０．１５nM）及び２μM  基質（最終＝１μM）９mLを調製する。
【０１４２】
化合物の希釈：
ＤＭＳＯで化合物の３倍連続希釈を実施する。化合物希釈プロトコールにおいて使用される体積を含む。
化合物プレートの各ウェルから１μLをＡＴＰ／化合物プレートに移す。
【０１４３】
キナーゼ反応：
化合物の希釈を行いながら、２×酵素＋２×基質原液を調製する。
１０μL／ウェルの２×酵素＋２×基質を反応プレートに添加する。
ＡＴＰ／化合物プレートから１０μLを反応プレートに移す。
室温で３０分間インキュベートする。
１０μL／ウェルの０．２５mM  ＥＤＴＡを添加して、反応を停止させる。
【０１４４】
検出：各ウェルにおける基質及び生成物の量を測定する。
上記ｃ−Ａｂｌキナーゼ阻害アッセイで実施例を試験したところ、約０．００００００１μM〜約５μMのKiを有することが見出された。特定の式Ｉで表される化合物は、約０．００００００１μM〜約１μMのKiを有することが見出された。特定の式Ｉで表される化合物は、約０．００００００１μM〜約０．５μMのＫｉを有することが見出された。特定の式Ｉで表される化合物は、約０．００００００１μM〜約０．０１μMのKiを有することが見出された。
【０１４５】
本発明の化合物を上記表１及び表１ｂに記載した順序に従って、本発明の前記化合物のｃ−Ａｂｌ活性レベルは、それぞれ、以下の表２及び表２ｂに記載する対応する活性レベルを有する。
【表３】
2014502601.tif 000081
2014502601.tif 000082
2014502601.tif 000083
2014502601.tif 000084
2014502601.tif 000085
【０１４６】
【表４】
2014502601.tif 000086
【０１４７】
ｂ．K-562細胞増殖アッセイ
K-562細胞は、Bcr-Abl融合タンパク質の発現を通して増殖するフィラデルフィア染色体陽性（Ph+）細胞株であり、そして、前記細胞株は、このような化合物の存在下で細胞増殖をモニタリングすることによって式Ｉで表される化合物等のＡｂｌ低分子阻害剤を評価するために有用である。
【０１４８】
このアッセイは、ＡＴＰの定量化によって培養物における生細胞の数を測定する。PromegaのCellTiter-Glo（登録商標）発光細胞生存アッセイ（ＣＴＧ）は、この測定に使用される試薬である。アッセイは、均質である。ＣＴＧ試薬の添加により、細胞が溶解し、そして、ルシフェラーゼ反応を通して発光シグナルが生じる。発光シグナルは、存在するＡＴＰの量に比例する。細胞分裂に干渉する及び／又は細胞のサイズに影響を与える化合物については、読み出し値は、細胞数／生存率に必ずしも比例するものではない。
【０１４９】
細胞のＡＴＰ検出に細胞数を関連づけることによってK-562細胞増殖を阻害するのに必要な化合物の有効濃度（EC50）を決定するために本発明の化合物を試験した。
【０１５０】
最終アッセイ条件：
細胞株：２０μL／ウェルで５０００細胞／ウェルにて播種したＫ−５６２細胞。
化合物：１０μM  出発濃度；１：３連続希釈、１０pts（０．５％の最終DMSO濃度）
ＣＴＧ試薬：１：１  ＣＴＧ試薬をアッセイプレートに添加する。
【０１５１】
材料：
細胞株：Ｋ−５６２（ATCC CCL-243）
培地：Iscove変法ダルベッコ培地（ATCC 30-2005）、２０％ ＦＢＳ、１％ Pen/Strep
原液化合物プレート：３８４−ウェルポリプロピレンｖ底（Greinerカタログ番号７８１２８０）
中間化合物プレート：３８４−ウェルポリプロピレンｖ底（Greinerカタログ番号７８１２８０）
細胞プレート：３８４ウェルポリプロピレンＢＷ平坦／透明底（Corning カタログ番号３７１２）
読取り試薬：Cell Titer-Glo（Promegaカタログ番号Ｇ７５７２）
標準：ノコダゾール（予測ＥＣ５０  約０．０４μM）及び化合物ＣＡＳ番号220127-57-1（予測ＥＣ５０  〜０．１２５μM）
対照：細胞増殖抑制性：発光数は、０日目の読み取りから得られた数と等しくなければならない；そして、細胞毒性：発光数は、バックグラウンドと等しくなければならない。
【０１５２】
手順：
細胞のプレーティング：
−  ２０μLの細胞プレーティング培地中５０００細胞／ウェルで、３８４ウェル細胞プレートに細胞を播種する。
【０１５３】
化合物の希釈：
−  ４０μLのDMSOを原液化合物プレートのカラム１−２、４−１２、１４−２４に添加する。
−  １mMの試験化合物６０μLをデュープリケートでカラム３及び１３の下列、すなわちＡ／Ｂ、Ｃ／Ｄに添加する。
−  １０種の化合物濃度について３倍希釈するために３から１２及び１３から２２のプレートで化合物を連続希釈する（すなわち、１２μLを２４μLへ）。
−  ３０μLの対照化合物をカラム２４に添加する。
ウェルＡ〜Ｈは、細胞静止剤（例えば、アフィドコリン、ノコダゾール、タキソール）を含む。
ウェルＩ〜Ｐは、細胞毒性剤（例えば、スタウロスポリン、ジギトニン）を含む。
−  ９９μLのアッセイ培地を中間化合物プレートに添加する。
−  １００倍希釈するために原液化合物プレートから１μLを中間化合物プレートに移す。
【０１５４】
細胞アッセイ：
−  ２倍希釈するために中間化合物プレートから２０μLを移す。
−  加湿されたＣＯ２インキュベータ内で４日間インキュベートする。
【０１５５】
CellTiter-Gloアッセイ：
−  ４０μLの再構成したCellTiter-Glo試薬を添加する。
−  ２０〜３０分間ＲＴでインキュベートする。
−  プレートリーダで発光を読み取る。
【０１５６】
追加のタイミングの概要：
０ａ日目：１ウェル当り５０００細胞を２０μL播種する。
０ｂ日目：ＤＭＳＯで化合物を連続希釈する。
０ｃ日目：中間化合物プレートを作製する。
０ｄ日目：２０μLの化合物／アッセイ培地を細胞に移す。
２〜４日目：加湿されたＣＯ２インキュベータ内でインキュベートする。
４ａ日目：４０μLのCellTiter-Glo溶液を添加する。
４ｂ日目：ＣＴＧ反応物をインキュベートする。
４ｃ日目：発光を読み取る。
【０１５７】
ｃ．ＨＬ−６０細胞増殖アッセイ
ＨＬ−６０細胞は、Ｋ−５６２増殖アッセイの対照として機能するフィラデルフィア染色体陰性（Ph-）細胞株である。このような活性がオフターゲット活性に起因するものではない限り、Ａｂｌキナーゼの阻害によってその活性を発揮する化合物は、ＨＬ−６０細胞の増殖を阻害しないはずである。
【０１５８】
このアッセイは、ＡＴＰの定量化によって培養物における生細胞の数を測定する。PromegaのCellTiter-Glo（登録商標）発光細胞生存アッセイ（ＣＴＧ）は、この測定に使用される試薬である。アッセイは均質である。ＣＴＧ試薬の添加により、細胞が溶解し、そして、ルシフェラーゼ反応を通して発光シグナルが生じる。発光シグナルは、存在するＡＴＰの量に比例する。細胞分裂に干渉する及び／又は細胞のサイズに影響を与える化合物については、読み出し値は、細胞数／生存率に必ずしも比例するものではない。細胞のＡＴＰ検出に細胞数を関連づけることによってＨＬ−６０細胞増殖を阻害するのに必要な化合物の有効濃度（ＥＣ５０）を決定するために本発明の化合物を試験した。
【０１５９】
最終アッセイ条件：
細胞株：２０μL／ウェルで２００００細胞／ウェルにて播種したHL-60細胞。
化合物：１０μM  出発濃度；１：３連続希釈、１０pts（０．５％の最終DMSO濃度）
ＣＴＧ試薬：１：１  ＣＴＧ試薬をアッセイプレートに添加する。
【０１６０】
材料：
細胞株：ＨＬ−６０（ATCC CCL-240）
培地：Iscove変法ダルベッコ培地（ATCC 30-2005）、２０％ ＦＢＳ、１％ Pen/Strep
原液化合物プレート：３８４−ウェルポリプロピレンｖ底（Greinerカタログ番号７８１２８０）
中間化合物プレート：３８４−ウェルポリプロピレンｖ底（Greinerカタログ番号７８１２８０）
細胞プレート：３８４ウェルポリプロピレンＢＷ平坦／透明底（Corningカタログ番号３７１２）
読取り試薬：Cell Titer-Glo（Promegaカタログ番号G7572）
標準：ノコダゾール（予測ＥＣ５０  約０．０４μM）及び化合物ＣＡＳ番号220127-57-1（予測ＥＣ５０  不活性）
対照：細胞増殖抑制性：発光数は、０日目の読み取りから得られた数と等しくなければならない；そして、細胞毒性：発光数は、バックグラウンドと等しくなければならない。
【０１６１】
手順：
細胞のプレーティング：
−  ２０μLの細胞プレーティング培地中２００００細胞／ウェルで、３８４ウェル細胞プレートに細胞を播種する。
【０１６２】
化合物の希釈：
−  ４０μLのDMSOを原液化合物プレートのカラム１−２、４−１２、１４−２４に添加する。
−  １mMの試験化合物６０μLをデュープリケートでカラム３及び１３の下列、すなわちＡ／Ｂ、Ｃ／Ｄに添加する。
−  １０種の化合物濃度について３倍希釈するために３から１２及び１３から２２のプレートで化合物を連続希釈する（すなわち、１２μLを２４μLへ）。
−  ３０μLの対照化合物をカラム２４に添加する。
ウェルＡ〜Ｈは、細胞静止剤（例えば、アフィドコリン、ノコダゾール、タキソール）を含む。
ウェルＩ〜Ｐは、細胞毒性剤（例えば、スタウロスポリン、ジギトニン）を含む。
−  ９９μLのアッセイ培地を中間化合物プレートに添加する。
−  １００倍希釈するために原液化合物プレートから１μLを中間化合物プレートに移す。
【０１６３】
細胞アッセイ：
−  ２倍希釈するために中間化合物プレートから２０μLを移す。
−  加湿されたＣＯ２インキュベータ内で４日間インキュベートする。
【０１６４】
CellTiter-Gloアッセイ：
−  ４０μLの再構成したCellTiter-Glo試薬を添加する（製品取扱い説明書を参照されたい）。
−  ２０〜３０分間ＲＴでインキュベートする。
−  プレートリーダで発光を読み取る。
【０１６５】
追加のタイミングの概要：
０ａ日目：１ウェル当り２００００細胞を２０μL播種する。
０ｂ日目：ＤＭＳＯで化合物を連続希釈する。
０ｃ日目：中間化合物プレートを作製する。
０ｄ日目：２０μLの化合物／アッセイ培地を細胞に移す。
２〜４日目：加湿されたＣＯ２インキュベータ内でインキュベートする。
４ａ日目：４０μLのCellTiter-Glo溶液を添加する。
４ｂ日目：ＣＴＧ反応物をインキュベートする。
４ｃ日目：発光を読み取る。
【０１６６】
予備実施例
調製例１：３−ブロモ−１−メチルピリジン−４（１Ｈ）−オン
【化１３】
2014502601.tif 000087
３−ブロモ−４−ピリジノール（３０８．２mg、１．７７１mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（１０mL、１００mmol）に、炭酸カリウム（３７１．０mg、２．６８４mmol）及びヨウ化メチル（１３３μL、２．１４mmol）を添加した。反応物を１８時間室温で撹拌した。反応混合物を濾過し、真空下で蒸発させた。シリカゲルでフラッシュクロマトグラフィー（１２ｇのシリカ、溶媒勾配：ジクロロメタン中０〜２０％のメタノール）を介して粗生成物を精製して、２６９．９mg（８１％）の３−ブロモ−１−メチルピリジン−４（１Ｈ）−オンを得た。LCMS (ESI): M+H = 188.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.24 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 7.4, 2.1 Hz, 1H), 6.21 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 3.65 (s, 3H)。
【０１６７】
実施例２：５−ブロモ−４−メチルピリミジン
【化１４】
2014502601.tif 000088
２−アミノ−５−ブロモ−４−メチルピリミジン（０．５１０２ｇ、２．７１３mmol）のテトラヒドロフラン溶液（１０mL、２００mmol）に、tert−亜硝酸ブチル（１．５０mL、１１．４mmol）を滴下した。次いで、反応物を６０℃で１９時間撹拌した。反応混合物を真空下で蒸発させ、そして、シリカゲルでフラッシュクロマトグラフィー（２４ｇのシリカ、溶媒勾配：ジクロロメタン中０〜１００％の酢酸エチル）を介して粗生成物を精製して、１１０．５mg（２４％）の５−ブロモ−４−メチルピリミジンを得た。LCMS (ESI): M+H = 173.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ9.01 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 2.57 (s, 3H)。
【０１６８】
実施例３：５−ブロモ−４−メチルピリジン−３−イルアセテート
【化１５】
2014502601.tif 000089
−１５℃の三フッ化ホウ素エーテラート（０．３５mL、２．８mmol）を含有するフラスコに、５−ブロモ−４−メチルピリジン−３−アミン（２４９．０mg、１．３３１mmol）の１，２−ジメトキシエタン（２．０mL、１９mmol）溶液を添加した。次いで、tert−亜硝酸ブチル（０．２０mL、１．７mmol）を滴下し、反応混合物を−１５℃で１時間撹拌した。次いで、３mLのペンタンを添加し、固体物質を吸引濾過によって回収した。固体物質を無水酢酸（２．０mL、２１mmol）に溶解させ、１００℃で１時間撹拌した。溶媒を真空下で蒸発させ、次いで、残渣を２ＭのＮａ２ＣＯ３水溶液に懸濁させ、そして、ジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させた。シリカゲルでフラッシュクロマトグラフィー（２４ｇのシリカ、溶媒勾配：ヘプタン中０〜４０％の酢酸エチル）を介して粗生成物を精製して、１１７．７mg（３８％）の５−ブロモ−４−メチルピリジン−３−イルアセテートを得た。LCMS (ESI): M+H = 230.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ8.61 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.23 (s, 3H)。
【０１６９】
実施例４：メチル５−ブロモ−４−メチルニコチネート
【化１６】
2014502601.tif 000090
５−ブロモ−４−メチルニコチン酸（２２３．４mg、１．０３４mmol）の塩化メチレン（３．０mL、４７mmol）及びメタノール（３．０mL、７４mmol）溶液に、エーテル（０．７０mL）中の２．０Ｍのトリメチルシリルジアゾメタンを添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、エーテル（０．５０mL）中の２．０Ｍのｔトリメチルシリルジアゾメタンを添加した。更に２時間後、粗反応混合物を真空下で蒸発させて２３７．２mg（１００％）のメチル５−ブロモ−４−メチルニコチネートを得、これを更に精製することなく次に進めた。LCMS (ESI): M+H = 230.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.86 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 3.89 (s, 3H), 2.58 (s, 3H)。
【０１７０】
実施例５：Ｎ−（５−ブロモ−４−メチルピリジン−３−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド
【化１７】
2014502601.tif 000091
０℃の５−ブロモ−４−メチルピリジン−３−アミン（１２８．９mg、０．６８９２mmol）のテトラヒドロフラン溶液（４．０mL、４９mmol）に、トルエン（０．５５mL）中の１．４Ｍの臭化メチルマグネシウムを添加した。０℃で１０分間撹拌した後、メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキシレート（９２．００ｇ、６３８．１mmol）を添加した。室温まで加温しながら反応混合物を一晩撹拌した。反応混合物をジクロロメタンに注ぎ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で蒸発させた。シリカゲルでフラッシュクロマトグラフィー（１２ｇのシリカ、溶媒勾配：ジクロロメタン中０〜１０％のメタノール）を介して粗生成物を精製して、５３．５mg（２６％）のＮ−（５−ブロモ−４−メチルピリジン−３−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミドを得た。LCMS (ESI): M+H = 299.2。
【０１７１】
実施例６：３−フルオロ−２−メチル−５−（トリブチルスタニル）ピリジン
【化１８】
2014502601.tif 000092
−７８℃の２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン（０．３０mL、１．８mmol）と１０mLのテトラヒドロフランとの混合物に、ヘキサン（０．８０mL）中の２．５Ｍのｎ−ブチルリチウムを滴下した。次いで、反応容器を０℃の氷浴に入れ、６０分間撹拌した。次いで、前記反応容器を−７８℃まで冷却し、テトラヒドロフラン溶液（２mL）として３−フルオロ−５−トリブチルスタニルピリジン（５０４．７mg、１．３０７mmol）を添加した。反応混合物を−７８℃で９０分間撹拌し、次いで、ヨウ化メチル（０．１５mL、２．４mmol）を添加した。更に３０分間後、反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させた。シリカゲルでフラッシュクロマトグラフィー（２ｇのシリカ、溶媒勾配：ヘプタン中０〜３０％の酢酸エチル）を介して粗生成物を精製して、３８１．８mg（純度５０％、収率３７％）の３−フルオロ−２−メチル−５−（トリブチルスタニル）ピリジンを得た。LCMS (ESI): M+H = 402.2。
【０１７２】
実施例７：５−ブロモ−６−メチルピリジン−３−アミン
【化１９】
2014502601.tif 000093
工程１：３−ブロモ−２−メチル−５−ニトロピリジン
【化２０】
2014502601.tif 000094
マロン酸ジエチル（２．２mL、１４．５mmol）のＴＨＦ冷溶液（３０mL）に、５分間かけてＮａＨ（０．５８ｇ、鉱油中６０％）を添加した。１５分間かけて３−ブロモ−２−クロロ−５−ニトロピリジン（３．１３ｇ、１３．１５mmol）を４回に分けて添加した。反応混合物を室温まで加温し、ＴＨＦを減圧下で除去した。混合物を７５分間１１５℃で加熱した。反応混合物を室温まで冷却した後、Ｈ２ＳＯ４（６．０Ｍ、１７mL）を添加し、混合物を１１０℃で一晩加熱した。それを０℃まで冷却し、ｐＨ＝７．０になるまでＫＯＨ水溶液（２５％）を添加した。反応混合物を３０分間０℃で維持した。粗生成物を濾過によって回収し、冷水で洗浄した。ジクロロメタン（１００mL）を固体に添加し、室温で３０分間撹拌した。固体を濾取し、濾液を３０mLまで濃縮した。石油エーテル（６０mL）を添加し、固体を濾取し、濾液を濃縮して、赤色の固体（２．３ｇ、７３％）として生成物を得た。
【０１７３】
工程２：５−ブロモ−６−メチルピリジン−３−アミン
【化２１】
2014502601.tif 000095
３−ブロモ−２−メチル−５−ニトロピリジン（２．３ｇ、１０．５mmol）のＥｔＯＨ（２０mL）溶液に、水（４０mL）、ＮＨ４Ｃｌ（２．２５ｇ、４２mmol）及び鉄粉（２．９４ｇ、５２．５mmol）を添加した。混合物を２時間７５℃で撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、celiteパッドを通して濾過した。有機溶媒を減圧下で除去し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×３０mL）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を除去して、オフホワイトの固体（１．５２ｇ、７７％）を得た。
【０１７４】
LCMS (ESI): RT (min) = 0.840、M+H+ = 186.7、方法＝Ｂ。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.92 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.18 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 2.53 (3, 3H)。
【０１７５】
実施例８：２，２−ジフルオロ−Ｎ−（７−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）イソキノリン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【化２２】
2014502601.tif 000096
工程１：５−ブロモ−２−ヨードベンゾニトリル
【化２３】
2014502601.tif 000097
３０℃〜３５℃で温度を維持しながら、窒素下で無水アセトニトリル（６００mL）中のtert−亜硝酸ブチル（１１７mL、０．７５mol）及びヨウ素（２５０ｇ、１．１mol）に１時間かけて２−アミノ−５−ブロモベンゾニトリル（１００ｇ、０．５mol）を添加した。２３℃で６０分間撹拌を継続した。次いで、飽和Ｎａ２ＳＯ３水溶液（２Ｌ）を添加して、沈殿物を得、これを濾過によって回収し、ヘキサンで洗浄して、１００ｇ（６５％）の５−ブロモ−２−ヨードベンゾニトリルを得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.14 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 2.4, 8.4 Hz, 1H)。
【０１７６】
工程２：（５−ブロモ−２−ヨードフェニル）メタンアミン
【化２４】
2014502601.tif 000098
０℃の５−ブロモ−２−ヨードベンゾニトリル（９．２１ｇ、０．０３mol）のテトラヒドロフラン溶液（１４０mL）に、１時間かけてＢＨ３−ＴＨＦ（６６mL、６６mmol、１Ｍテトラヒドロフラン溶液）を滴下した。反応溶液を１０分間室温で撹拌し、次いで、一晩加熱還流した。１０％ ＨＣｌ水溶液を添加し（ｐＨ２〜３に調整するため）、２０分間撹拌し、次いで、１０ＭのＫＯＨ水溶液を用いて混合物をｐＨ＞１０まで塩基性化した。混合物を酢酸エチルで３回抽出した。有機物を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、黄色の油状物として６．２ｇの粗（５−ブロモ−２−ヨードフェニル）メタンアミンを得た。LCMS (ESI): M+H = 311.7; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.71 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 2.4, 8.4 Hz, 1H)。
【０１７７】
工程３：３−アミノ−７−ブロモイソキノリン−４−カルボニトリル
【化２５】
2014502601.tif 000099
（５−ブロモ−２−ヨードフェニル）メタンアミン（４０ｇ、０．１２９mol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド撹拌溶液（５００mL）に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３３．３ｇ、０．２５７mol）、マロン酸ニトリル（１６．９ｇ、０．２５７mol）及びＣｕＢｒ（３６．９ｇ、０．２５７mol）を順次添加した。混合物を、一晩室温で撹拌した。その後、反応混合物にエーテル及び１０％のＮＨ３（１Ｌ、１：１）を添加し、大気中にて一晩室温で撹拌した。混合物を分離し、残渣を酢酸エチルで３回抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、濾過し、蒸発させて、２０ｇ（６２％）の３−アミノ−７−ブロモイソキノリン−４−カルボニトリルを得た。LCMS (ESI): M+H = 247.7; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.03 (s, 1H), 8.23 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 2.0, 9.2 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.42 ( s, 2H)。
【０１７８】
工程４：７−ブロモ−イソキノリン−３−アミン
【化２６】
2014502601.tif 000100
３−アミノ−７−ブロモイソキノリン−４−カルボニトリル（２５ｇ、１０１mmol）の水撹拌溶液（１００mL）に、氷水浴中で冷却しながらＨ２ＳＯ４（１００mL）を滴下した。次いで、混合物を撹拌し、３日間かけて１１５℃まで加熱した。その後、反応物を０℃まで冷却した。１０ＭのＮａＯＨ水溶液を添加して、ｐＨ＞１２に調整した。得られた固体の沈殿物を濾過によって回収し、水で洗浄し、真空下で乾燥させて、４．２ｇ（１９％）の７−ブロモ−イソキノリン−３−アミンを得た。LCMS (ESI): M+H = 222.8; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.76 (s, 1H), 8.00 (t, J = 0.8 Hz, 1H), 7.49 -7.48 (m, 2H), 6.58 (s, 1H), 6.06 (s, 1H)。
【０１７９】
工程５：７−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）イソキノリン−３−アミン
【化２７】
2014502601.tif 000101
ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ（１０：１、１５０mL）中の７−ブロモイソキノリン−３−アミン（１５．０ｇ、６７．４mmol）、５−フルオロ−２−メチルフェニルボロン酸（１２．４ｇ、８１．０mmol）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２．７６ｇ、３．３８mmol）及びＣｓ２ＣＯ３（２６．４ｇ、８１．０mmol）をＮ２下で６時間１２０℃にて撹拌した。反応混合物を濾過した後、濾液を濃縮し、シリカゲルでクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物（１３．５ｇ、７９．４％）を得た。LCMS (ESI): RT (min) = 0.869、M+H+ = 252.8、方法Ａ。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ8.84 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.55 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.34 - 7.30 (m, 1H), 7.11 -7.07 (m, 2H), 6.64 (s, 1H), 6.00 (s, 2H), 2.22 (s, 3H)。
【０１８０】
工程６：２，２−ジフルオロ−Ｎ−（７−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）イソキノリン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【化２８】
2014502601.tif 000102
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２mL、２０mmol）中の７−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）イソキノリン−３−アミン（１０３．２mg、０．４０９０mmol）、２，２−ジフルオロシクロプロパンカルボン酸（７９．６mg、０．６５２mmol）、及び７−アザベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（３２６．５mg、０．６２９８mmol）の混合物に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２５mL、１．４mmol）及び４−ジメチルアミノピリジン（６．７mg、０．０５５mmol）を添加した。反応混合物を２．５時間５０℃で撹拌した。次いで、反応混合物を酢酸エチルへ注ぎ、これを２回に分けて水で洗浄し、ブライン及びＭｇＳＯ４で乾燥させ、シリカゲルのプラグを通して濾過し、これを酢酸エチルですすぎ、真空下で蒸発させた。逆相ＨＰＬＣを介して得られた残渣を精製し、凍結乾燥させて、１０６．４mg（７３％）の２，２−ジフルオロ−Ｎ−（７−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）イソキノリン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミドを得た。LCMS (ESI): RT (min) = 5.701、M+H = 357.1、方法＝Ｅ; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.14 (s, 1H), 9.21 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.98 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.18 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 3.07 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 2.25 (s, 3H), 2.07 (s, 2H)。
【０１８１】
実施例９：Ｎ−（７−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）イソキノリン−３−イル）−２−フェニルシクロプロパンカルボキサミド（トランス立体異性体の混合物）
【化２９】
2014502601.tif 000103
塩化メチレン（２．０mL、３１mmol）中の７−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）イソキノリン−３−アミン（５０．５mg、０．２００mmol）の混合物に、ピリジン（０．０４mL、０．５mmol）及びtrans−２−フェニル−１−シクロプロパンカルボニルクロリド（３５．０μL、０．２２５mmol）を添加した。反応混合物を１時間室温で撹拌し、次いで、真空下で蒸発させた。逆相ＨＰＬＣを介して得られた残渣を精製し、凍結乾燥させて、２９．１mg（３７％）のＮ−（７−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）イソキノリン−３−イル）−２−フェニルシクロプロパンカルボキサミド（トランス立体異性体の混合物）を得た。LCMS (ESI): RT (min) = 6.288、M+H = 397.1、方法＝Ｅ; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.94 (s, 1H), 9.17 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.95 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.38 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 7.31 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.25 - 7.12 (m, 5H), 2.47 - 2.40 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 1.60 - 1.48 (m, 1H), 1.39 (dd, J = 11.0, 7.4 Hz, 1H)。
【０１８２】
実施例１０：Ｎ−（７−（２−メチルチアゾール−４−イル）イソキノリン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【化３０】
2014502601.tif 000104
工程１：Ｎ−（７−ブロモイソキノリン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【化３１】
2014502601.tif 000105
７−ブロモイソキノリン−３−アミン（２０ｇ、０．０９mol）のピリジン冷溶液（１５０mL）（０℃未満）に、シクロプロパンカルボニルクロリド（１１．２ｇ、０．１０８mol）を滴下した。混合物を、一晩室温で撹拌した。水（５００mL）を添加した後、反応混合物を３０分間撹拌した。固体を濾過によって回収し、水で洗浄して、所望の生成物（２１ｇ、８０．４％）を得た。LCMS (ESI): RT (min) = 1.009、M+H+ = 290.7、方法Ａ。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.96 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.22 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 2.02 - 2.10 (m, 1H), 0.84 - 0.79 (m, 4H)。
【０１８３】
工程２：Ｎ−（７−（２−メチルチアゾール−４−イル）イソキノリン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【化３２】
2014502601.tif 000106
Ｎ−（７−ブロモイソキノリン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド（１０１mg、０．３４７mmol）、２−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）チアゾール（０．１０ｇ、０．４４mmol）、炭酸カリウム（１４７．９mg、１．０７０mmol）及びビス（ジ−tert−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（II）（２４．３mg、０．０３４３mmol）の混合物に、アセトニトリル（３mL、６０mmol）及び水（０．３mL、２０mmol）を添加した。次いで、反応混合物を８時間９０℃にて密封したバイアル内で撹拌し、次いで、室温まで冷却した。前記反応混合物をジクロロメタンに注ぎ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で１回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させた。逆相ＨＰＬＣを介して得られた残渣を精製し、凍結乾燥させて、２２．７mg（２１％）のＮ−（７−（２−メチルチアゾール−４−イル）イソキノリン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミドを得た。LCMS (ESI): RT (min) = 4.328、M+H = 310.0、方法＝Ｅ; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.89 (s, 1H), 9.20 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.24 (dd, J = 8.7, 1.5 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.90 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 2.76 (s, 3H), 2.08 (ddd, J = 12.2, 7.8, 4.7 Hz, 1H), 0.85 (dd, J = 9.3, 6.3 Hz, 4H)。
【０１８４】
実施例１１：Ｎ−（イソキノリン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【化３３】
2014502601.tif 000107
７−ブロモ−イソキノリン−３−アミンの代りに市販のイソキノリン−３−アミンを使用して、Ｎ−（７−ブロモイソキノリン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミドの合成について記載した方法と同じ方法に従って表題化合物を合成した。LCMS (ESI): RT (min) = 3.537、M+H = 213.1、方法＝Ｅ; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.89 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.04 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.69 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.51 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 2.06 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 0.89 - 0.77 (m, 4H)。
【０１８５】
実施例１２：Ｎ−（７−（５−アミノ−４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【化３４】
2014502601.tif 000108
工程１：Ｎ−（７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イソキノリン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【化３５】
2014502601.tif 000109
Ｎ−（７−ブロモイソキノリン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド（１．５０６ｇ、５．１７３mmol）の１，４−ジオキサン溶液（４０mL、６００mmol）に、ビスピナコールエステルボロネート（１．６１９ｇ、６．３７６mmol）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（II）クロリド（２１２．２mg、０．２５９８mmol）及び酢酸カリウム（１．０３１ｇ、１０．５０mmol）を添加する。反応物を３．５時間１００℃で撹拌する。室温まで冷却した後、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、celiteを通して濾過し、濃縮乾固させる。得られた残渣をシリカゲルでフラッシュクロマトグラフィー（８０ｇのシリカ、溶媒勾配：ヘプタン中１０〜４０％の酢酸エチル）を介して精製して、２．１３４１ｇ（純度８０％、収率９８％）のＮ−（７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イソキノリン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミドを得た。LCMS (ESI): M+H = 339.3; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.93 (s, 1H), 9.22 (s, 1H), 8.43 (overlapping s and s, 2H), 7.85 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 2.08 (m, 1H), 1.34 (s, 12H), 0.91 - 0.77 (m, 4H)。
【０１８６】
工程２：Ｎ−（７−（５−アミノ−４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【化３６】
2014502601.tif 000110
Ｎ−（７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イソキノリン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド（１１９．４mg、０．３５３０mmol）、５−ブロモ−４−メチルピリジン−３−アミン（８３．７mg、０．４４８mmol）、炭酸セシウム（２８６．６mg、０．８７９６mmol）、及びビス（ジ−tert−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（II）（１９．２mg、０．０２７１mmol）の混合物に、１，４−ジオキサン（４mL、５０mmol）及び水（０．４mL、２０mmol）を添加した。次いで、１００℃で２時間密封したバイアル内で反応物を撹拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液に注ぎ、ジクロロメタンで４回抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させた。粗残渣をシリカゲルでフラッシュクロマトグラフィー（１２ｇのシリカ、溶媒勾配：ジクロロメタン中０〜１５％のＭｅＯＨ）を介して精製し、次いで、逆相ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥させて、４１．３mg（３７％）のＮ−（７−（５−アミノ−４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミドを得た。LCMS (ESI): RT (min) = 2.42、M+H = 319.2、方法＝Ｈ; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.90 (s, 1H), 9.18 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.98 (s, 2H), 7.91 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.68 - 7.57 (m, 1H), 5.22 (s, 2H), 2.14 - 2.03 (m, 1H), 2.01 (s, 3H), 0.85 (dd, J = 11.6, 6.1 Hz, 4H)。
【０１８７】
実施例１３：７−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−Ｎ−（６−メトキシピリジン−２−イル）イソキノリン−３−アミン
【化３７】
2014502601.tif 000111
７−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）イソキノリン−３−アミン（１５１．４mg、０．６００１mmol）及び２−ブロモ−６−メトキシピリジン（１１０．０μL、０．８９５１mmol）に、１，４−ジオキサン（４．０mL、５１mmol）を添加した。１０分間撹拌しながらこの混合物に窒素ガスを吹込み、次いで、酢酸パラジウム（II）（１４．５mg、０．０６４６mmol）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（５７．１mg、０．０９８７mmol）及び炭酸セシウム（３９７．６mg、１．２２０mmol）を添加した。１００℃で９０分密封したバイアル内で反応混合物を撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、celiteを通して濾過し、真空下で蒸発させた。粗残渣をシリカゲルでフラッシュクロマトグラフィー（１２ｇのシリカ、溶媒勾配：ジクロロメタン中０〜８０％の酢酸エチル）を介して精製して、純度８０％の物質として２２７．４mgの表題化合物を得た。この物質５２．４mgを逆相ＨＰＬＣを介して精製し、凍結乾燥させて、１７．９mgの７−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−Ｎ−（６−メトキシピリジン−２−イル）イソキノリン−３−アミンを得た。LCMS (ESI): RT (min) = 5.057、M+H = 360.1、方法＝Ｅ; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.80 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.84 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.56 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.38 (q, J = 6.3 Hz, 1H), 7.15 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 6.82 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.28 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.01 (s, 3H), 2.26 (s, 3H)。
【０１８８】
実施例１４：６−（７−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）イソキノリン−３−イルアミノ）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
【化３８】
2014502601.tif 000112
７−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−Ｎ−（６−メトキシピリジン−２−イル）イソキノリン−３−アミン（純度８０％、１７５mg、０．３９０mmol）の酢酸溶液（３mL、５０mmol）に、臭化水素（２mL、２０mmol）（酢酸中４８％）を添加した。反応混合物を１６時間窒素下で１００℃にて撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、次いで、真空下で蒸発させた。得られた残渣をジクロロメタンに溶解させ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させた。粗物質をシリカゲルでフラッシュクロマトグラフィー（１２ｇのシリカ、溶媒勾配：ジクロロメタン中０〜５％のメタノール）を介して精製し、次いで、逆相ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥させて、４．３mg（３．２％）の６−（７−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）イソキノリン−３−イルアミノ）ピリジン−２（１Ｈ）−オンを得た。LCMS (ESI): RT (min) = 5.219、M+H = 346.0、方法＝Ｅ; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.85 (broad s, 1H), 9.15 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.88 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.54 - 7.29 (m, 2H), 7.16 (t, J = 9.6 Hz, 2H), 5.93 (m, 2H), 2.27 (s, 3H)。
【０１８９】
実施例１５：（Ｒ）−Ｎ−（３−（３−（シクロプロパンカルボキサミド）イソキノリン−７−イル）−４−メチルフェニル）テトラヒドロフラン−２−カルボキサミド
【化３９】
2014502601.tif 000113
工程１：Ｎ−（７−（５−アミノ−２−メチルフェニル）イソキノリン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【化４０】
2014502601.tif 000114
Ｎ−（７−ブロモイソキノリン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド（１．０５３ｇ、３．６１７mmol）、５−アミノ−２−メチルフェニルボロン酸ピナコールエステル（１．２６０７ｇ、５．４０８１mmol）、ビス（ジ−tert−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（II）（０．１３１１ｇ、０．１８５２mmol）及び炭酸カリウム（１．３８５ｇ、１０．０２mmol）の混合物に、１，４−ジオキサン（２０mL、２００mmol）及び水（２mL、１００mmol）を添加した。次いで、反応混合物を２時間９０℃で加熱し、次いで室温まで冷却した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に注ぎ、ジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させた。粗生成物をシリカゲルでフラッシュクロマトグラフィー（４０ｇのシリカ、溶媒勾配：ジクロロメタン中０〜８０％の酢酸エチル）を介して精製して、１．３６５３ｇ（１１９％）のＮ−（７−（５−アミノ−２−メチルフェニル）イソキノリン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミドを得た。LCMS (ESI): M+H = 318.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.87 (s, 1H), 9.16 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.87 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.60 - 6.49 (m, 2H), 4.93 (s, 2H), 2.14 - 2.02 (m, 4H), 0.85 (dd, J = 12.4, 6.1 Hz, 4H)。
【０１９０】
工程２：（Ｒ）−Ｎ−（３−（３−（シクロプロパンカルボキサミド）イソキノリン−７−イル）−４−メチルフェニル）テトラヒドロフラン−２−カルボキサミド
【化４１】
2014502601.tif 000115
Ｎ−（７−（５−アミノ−２−メチルフェニル）イソキノリン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド（６２．４mg、０．１６７mmol）、（Ｒ）−（＋）−テトラヒドロ−２−フロ酸（２１．０μL、０．２１７mmol）、（７−アザベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（１１８．４mg、０．２２８４mmol）及び４−ジメチルアミノピリジン（４．０８３mg、０．０３３４２mmol）の混合物に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．０mL、２６mmol）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（８８μL、０．５０mmol）を添加した。反応混合物を２時間室温で撹拌した。次いで、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で２回及びブラインで１回洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、シリカゲルのプラグを通して濾過し、酢酸エチルですすいだ。濾液を濃縮し、次いで、逆相ＨＰＬＣを介して精製し、凍結乾燥させて、４５．０mg（６５％）の（Ｒ）−Ｎ−（３−（３−（シクロプロパンカルボキサミド）イソキノリン−７−イル）−４−メチルフェニル）テトラヒドロフラン−２−カルボキサミドを得た。LCMS (ESI): RT (min) = 4.594、M+H = 416.2、方法＝Ｅ; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.89 (s, 1H), 9.64 (s, 1H), 9.18 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.91 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 11.6, 1.9 Hz, 2H), 7.64 (dd, J = 8.3, 2.1 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.38 (dd, J = 8.1, 5.6 Hz, 1H), 3.98 (dd, J = 14.5, 6.8 Hz, 1H), 3.82 (dd, J = 14.5, 6.9 Hz, 1H), 2.23 (s, 3H), 2.22 - 2.14 (m, 1H), 2.13 - 2.03 (m, 1H), 1.98 (td, J = 12.6, 6.6 Hz, 1H), 1.86 (p, J = 6.9 Hz, 2H), 0.95 - 0.77 (m, 4H)。
【０１９１】
実施例１６：Ｎ−（３−（３−（シクロプロパンカルボキサミド）イソキノリン−７−イル）−４−メチルフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
【化４２】
2014502601.tif 000116
Ｎ−（７−（５−アミノ−２−メチルフェニル）イソキノリン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド（５３．８mg、０．１４４mmol）の塩化メチレン溶液（２．０mL、３１mmol）に、ピリジン（０．１０mL、１．２mmol）及び１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニルクロリド（２７．７mg、０．１９２mmol）を添加した。反応混合物を１５時間室温で撹拌した。次いで、反応混合物を５０mLのジクロロメタンに注ぎ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させた。逆相ＨＰＬＣを介して粗生成物を精製し、凍結乾燥させて、３７．１mg（６１％）のＮ−（３−（３−（シクロプロパンカルボキサミド）イソキノリン−７−イル）−４−メチルフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドを得た。LCMS (ESI): RT (min) = 4.307、M+H = 426.1、方法＝Ｅ; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.89 (s, 1H), 9.80 (s, 1H), 9.19 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.01 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 7.93 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 10.3, 4.6 Hz, 3H), 7.30 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.19 - 1.98 (m, 1H), 0.85 (m, 4H)。
【０１９２】
実施例１７：Ｎ−（３−（３−（シクロプロパンカルボキサミド）イソキノリン−７−イル）−４−メチルフェニル）モルホリン−４−カルボキサミド
【化４３】
2014502601.tif 000117
工程１：４−ニトロフェニル３−（３−（シクロプロパンカルボキサミド）イソキノリン−７−イル）−４−メチルフェニルカルバマート
【化４４】
2014502601.tif 000118
Ｎ−（７−（５−アミノ−２−メチルフェニル）イソキノリン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド（１９６．８mg、０．６２０１mmol）の１，２−ジクロロエタン（６．０mL、７６mmol）懸濁液に、ピリジン（０．１５mL、１．８mmol）及びｐ−ニトロフェニルクロロホルマート（０．１４０６ｇ、０．６９７５mmol）を添加した。反応混合物を２時間室温で撹拌し、次いで、ピリジン（０．１５mL、１．８mmol）及びｐ−ニトロフェニルクロロホルマート（１３１．９mg、０．６５４４mmol）を添加した。室温で更に１時間後、反応混合物を真空下で蒸発させ、シリカゲルでフラッシュクロマトグラフィー（２５ｇのシリカ、溶媒勾配：ヘプタン中０〜１００％の酢酸エチル）を介して精製して、１１４．８mg（３８％）の４−ニトロフェニル３−（３−（シクロプロパンカルボキサミド）イソキノリン−７−イル）−４−メチルフェニルカルバマートを得た。LCMS (ESI): M +H = 483.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.87 (s, 1H), 9.16 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.10 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.92 (s, 1H), 7.87 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.54 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 2.14 - 2.02 (m, 4H), 0.85 (m, 4H)。
【０１９３】
工程２：Ｎ−（３−（３−（シクロプロパンカルボキサミド）イソキノリン−７−イル）−４−メチルフェニル）モルホリン−４−カルボキサミド
【化４５】
2014502601.tif 000119
４−ニトロフェニル３−（３−（シクロプロパンカルボキサミド）イソキノリン−７−イル）−４−メチルフェニルカルバマート（５５．５mg、０．１１５mmol）のテトラヒドロフラン溶液（１．５mL、１８mmol）に、モルホリン（０．０５００mL、０．５７３mmol）及びトリエチルアミン（０．０５００mL、０．３５９mmol）を添加した。反応混合物を１６時間室温で撹拌した。前記反応混合物を酢酸エチルに注ぎ、飽和重炭酸ナトリウム水溶液及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させた。逆相ＨＰＬＣを介して粗生成物を精製し、凍結乾燥させて、３３．４mg（６７％）のＮ−（３−（３−（シクロプロパンカルボキサミド）イソキノリン−７−イル）−４−メチルフェニル）モルホリン−４−カルボキサミドを得た。LCMS (ESI): RT (min) = 4.234、M +H = 431.2、方法＝Ｅ; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.88 (s, 1H), 9.17 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.90 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.43 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 3.66 - 3.53 (m, 4H), 3.47 - 3.37 (m, 4H), 2.21 (s, 3H), 2.15 - 2.00 (m, 1H), 0.98 - 0.67 (m, 4H)。
【０１９４】
実施例１８：Ｎ−（３−（３−（シクロプロパンカルボキサミド）イソキノリン−７−イル）−４−メチルフェニル）−２−（ヒドロキシメチル）モルホリン−４−カルボキサミド
【化４６】
2014502601.tif 000120
トリホスゲン（２２．７mg、０．０７６５mmol）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２０mL、１．１mmol）の塩化メチレン溶液（４．０mL、６２mmol）に、Ｎ−（７−（５−アミノ−２−メチルフェニル）イソキノリン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド（５９．９mg、０．１８９mmol）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１０mL、０．５７mmol）の塩化メチレン溶液（２．０mL、３１mmol）を添加した。得られた混合物を５分間室温で撹拌し、次いで、モルホリン−２−イルメタノール（３７．５mg、０．３２０mmol）を添加した。反応混合物を更に３０分間室温で撹拌し、次いで、シリカを通して濾過し、これを酢酸エチルですすぎ、真空下で蒸発させた。逆相ＨＰＬＣを介して粗生成物を精製し、凍結乾燥させて、３４．６mg（４０％）のＮ−（３−（３−（シクロプロパンカルボキサミド）イソキノリン−７−イル）−４−メチルフェニル）−２−（ヒドロキシメチル）モルホリン−４−カルボキサミドを得た。LCMS (ESI): RT (min) = 3.964、M +H = 461.2、方法＝Ｅ; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.87 (s, 1H), 9.18 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.91 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.50 - 7.37 (m, 2H), 7.21 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.82 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 4.04 (d, J = 12.9 Hz, 2H), 3.97 - 3.81 (m, 3H), 2.90 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.64 (dd, J = 12.9, 10.0 Hz, 2H), 2.21 (s, 3H), 2.11 - 2.03 (m, 1H), 0.86 (m, 4H)。
【０１９５】
実施例１９：Ｎ−（７−（５−（エチルスルホンアミド）−２−メチルフェニル）イソキノリン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【化４７】
2014502601.tif 000121
Ｎ−（７−（５−アミノ−２−メチルフェニル）イソキノリン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド（５６．２mg、０．１７７mmol）の塩化メチレン溶液（２．０mL、３１mmol）に、ピリジン（０．２０mL、２．５mmol））及び塩化エタンスルホニル（２３．０μL、０．２４３mmol）を添加した。反応混合物を２時間室温で撹拌した。次いで、反応混合物をジクロロメタンに注ぎ、水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させた。逆相ＨＰＬＣを介して粗生成物を精製し、凍結乾燥させて、３９．５mg（５４％）のＮ−（７−（５−（エチルスルホンアミド）−２−メチルフェニル）イソキノリン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミドを得た。LCMS (ESI): RT (min) = 4.534、M+H = 410.1、方法＝Ｅ; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 10.90 (s, 1H), 9.73 (s, 1H), 9.18 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.92 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 8.5, 1.6 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 8.1, 2.3 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 3.10 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 2.21 (s, 3H), 2.12 - 2.04 (m, 1H), 1.21 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 0.84 (m, 4H)。
【０１９６】
実施例２０：３−（３−（シクロプロパンカルボキサミド）イソキノリン−７−イル）−４−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロブチル）ベンズアミド
【化４８】
2014502601.tif 000122
工程１：３−（３−（シクロプロパンカルボキサミド）イソキノリン−７−イル）−４−メチル安息香酸
【化４９】
2014502601.tif 000123
１，４−ジオキサン（５．０mL、６４mmol）及び水（０．５mL、３０mmol）中のＮ−（７−ブロモイソキノリン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド（０．３３０５ｇ、１．１３５mmol）、４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）安息香酸（０．３７８２ｇ、１．４４３mmol）、炭酸カリウム（０．３１９６ｇ、２．３１２mmol）及びビス（ジ−tert−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（II）（８１．９mg、０．１１６mmol）の混合物を９０℃で２時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、１０％水性クエン酸で酸性化し、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機抽出物の体積を蒸発によって減少させ、濾過を介して生成物を白色の沈殿物として回収し、真空下で乾燥させて、３６５．５mg（９１％）の３−（３−（シクロプロパンカルボキサミド）イソキノリン−７−イル）−４−メチル安息香酸を得た。LCMS (ESI): M +H = 347.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.90 (s, 1H), 9.19 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.93 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.89 - 7.83 (m, 2H), 7.72 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.14 - 2.02 (m, 1H), 0.85 (m, 4H)。
【０１９７】
工程２：３−（３−（シクロプロパンカルボキサミド）イソキノリン−７−イル）−４−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロブチル）ベンズアミド
【化５０】
2014502601.tif 000124
３−（３−（シクロプロパンカルボキサミド）イソキノリン−７−イル）−４−メチル安息香酸（４１．０mg、０．１１８mmol）、１−メチルシクロブチルアミン（２２．５mg、０．２６４mmol）、（７−アザベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（８１．１mg、０．１５６mmol）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６４μL、０．３７mmol）、４−ジメチルアミノピリジン（２．８９mg、０．０２３７mmol）、及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．０mL、２６mmol）の混合物を５０℃で１５時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルに注ぎ、水及びブラインで洗浄し、シリカゲルのプラグを通して濾過し、真空下で蒸発させた。逆相ＨＰＬＣを介して粗生成物を精製し、凍結乾燥させて、２３．３mg（７８％）の３−（３−（シクロプロパンカルボキサミド）イソキノリン−７−イル）−４−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロブチル）ベンズアミドを得た。LCMS (ESI): RT (min) = 5.083、M+H = 414.2、方法＝Ｅ; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.90 (s, 1H), 9.19 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.94 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.80 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 2.40 - 2.29 (m, 5H), 2.13 - 2.04 (m, 1H), 2.03 - 1.92 (m, 2H), 1.86 - 1.75 (m, 2H), 1.47 (s, 3H), 0.91 - 0.80 (m, 4H)。
【０１９８】
実施例２１：Ｎ−（７−（ピペリジン−１−イル）イソキノリン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【化５１】
2014502601.tif 000125
Ｎ−（７−ブロモイソキノリン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド（６６．６mg、０．２２９mmol）及びピペリジン（４６μL、０．４６mmol）の１，４−ジオキサン溶液（１．５mL、１９mmol）を作製した。１０分間混合物に窒素ガスを吹込み、次いで、酢酸パラジウム（II）（６．０mg、０．０２７mmol）、rac−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（１５．２mg、０．０２４４mmol）及び炭酸セシウム（２３１mg、０．７０９mmol）を添加した。１００℃で１８時間密封したバイアル内で反応混合物を撹拌した。次いで、前記反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈し、celiteを通して濾過し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で蒸発させた。逆相ＨＰＬＣを介して粗生成物を精製し、凍結乾燥させて、３．８mg（６％）のＮ−（７−（ピペリジン−１−イル）イソキノリン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミドを得た。LCMS (ESI): RT (min) = 3.481、M+H = 416.2、方法＝Ｅ; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.64 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.67 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 9.1, 2.4 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 3.27 - 3.20 (m, 4H), 2.03 (m, 1H), 1.66 (d, J = 4.6 Hz, 4H), 1.58 (d, J = 4.7 Hz, 2H), 0.81 (m, 4H)。
【０１９９】
実施例２２：Ｎ−（７−（４−メチルピペリジン−１−イル）イソキノリン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【化５２】
2014502601.tif 000126
Ｎ−（７−ブロモイソキノリン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド（１３１．４mg、０．４５１３mmol）、１−メチル−ピペラジン（０．１１mL、０．９９mmol）、酢酸パラジウム（II）（１０．４mg、０．０４６３mmol）、XPhos（３５．４mg、０．０７４２mmol）及び炭酸セシウム（４６２mg、１．４２mmol）の混合物に、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（４mL）を添加した。次いで、１２０℃で１８時間密封したバイアル内で反応混合物を撹拌した。次いで、前記反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルと半飽和ＮａＨＣＯ３水溶液との間で分配した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させた。粗生成物をシリカゲルでフラッシュクロマトグラフィー（１２ｇのシリカ、溶媒勾配：ジクロロメタン中１０〜３０％のメタノール）を介して精製して、５７．２mg（４１％）のＮ−（７−（４−メチルピペラジン−１−イル）イソキノリン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミドを得た。LCMS (ESI): RT (min) = 2.744、M+H = 311.1、方法＝Ｅ; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.81 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.67 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 9.1, 2.5 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 3.36 - 3.25 (m, 4H), 2.69 - 2.58 (m, 4H), 2.39 (s, 3H), 1.58 (m, 1H), 1.18 - 1.08 (m, 2H), 0.94 - 0.85 (m, 2H)。
【０２００】
実施例２３：Ｎ−（７−シクロヘキシルイソキノリン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【化５３】
2014502601.tif 000127
０℃の、オーブンで乾燥させたフラスコ内におけるＮ−（７−ブロモイソキノリン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド（１３１．８mg、０．４５２７mmol）のテトラヒドロフラン溶液（６．０mL、７４mmol）に、ＤＰＰＰＮｉＣｌ２（１８．２mg、０．０３３６mmol）を添加し、次いで、エーテル（０．６０mL）中の２．０Ｍのシクロヘキシルマグネシウムクロリドを添加した。反応物を０℃で１．５時間撹拌し、次いで、４０℃で一晩加熱した。ＤＰＰＰＮｉＣｌ２（２１mg）及びエーテル（０．６０mL）中の２．０Ｍのシクロヘキシルマグネシウムクロリドを添加した。反応物を更に３．５時間５０℃で加熱した。次いで、混合物を酢酸エチルと水との間で分配し、有機層を水及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させた。逆相ＨＰＬＣを介して粗生成物を精製し、凍結乾燥させて、２４．８mg（１９％）のＮ−（７−シクロヘキシルイソキノリン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミドを得た。LCMS (ESI): RT (min) =5.228、M+H = 295.1、方法＝Ｅ; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.84 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.77 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 8.6, 1.7 Hz, 1H), 2.67 (t, J = 11.7 Hz, 1H), 2.10 - 1.99 (m, 1H), 1.93 - 1.79 (m, 4H), 1.74 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 1.58 - 1.20 (m, 5H), 0.82 (dq, J = 4.9, 2.9 Hz, 4H)。
【０２０１】
実施例２４：Ｎ−（７−（５−フルオロ−２−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【化５４】
2014502601.tif 000128
工程１：Ｎ−（７−（２−クロロ−５−フルオロピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【化５５】
2014502601.tif 000129
実施例１２に記載の手順に従って表題化合物を調製した。LCMS (ESI): M+H =342.2。
【０２０２】
工程２：Ｎ−（７−（５−フルオロ−２−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【化５６】
2014502601.tif 000130
１，４−ジオキサン（２．０mL、２６mmol）中のＮ−（７−（２−クロロ−５−フルオロピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド（１０５．４mg、０．３０８４mmol）、トリメチルボロキシン（１２９．０μL、０．９２２８mmol）、ビス（ジ−tert−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（II）（２２．３mg、０．０３１５mmol）及び炭酸カリウム（１１２．５mg、０．８１４０mmol）の混合物を２６時間９０℃で加熱した。次いで、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させた。逆相ＨＰＬＣを介して粗生成物を精製し、凍結乾燥させて、５０．６mg（５１％）のＮ−（７−（５−フルオロ−２−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミドを得た。LCMS (ESI): RT (min) = 3.972、M+H = 322.0、方法＝Ｅ; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.96 (s, 1H), 9.19 (s, 1H), 8.52 (s, 2H), 8.12 (s, 1H), 7.97 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.86 - 7.67 (m, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.08 (dd, J = 12.4, 7.3 Hz, 1H), 0.86 (dd, J = 9.3, 6.4 Hz, 4H)。
【０２０３】
実施例２５：Ｎ−（７−（１Ｈ−ピロール−２−イル）イソキノリン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【化５７】
2014502601.tif 000131
Ｎ−（７−ブロモイソキノリン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド（１１６．６mg、０．４００５mmol）及びカリウム（１−（tert−ブトキシカルボニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）トリフルオロボレート（２１５mg、０．７８７mmol）の混合物に、アセトニトリル（３mL、６０mmol）及び水（０．３mL、２０mmol）を添加した。炭酸カリウム（１７３．６mg、１．２５６mmol）及びビス（ジ−tert−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（II）（１３．４mg、０．０１８９mmol）を添加し、密封したバイアルにおいて９０℃で２時間反応物を撹拌した。次いで、反応混合物を酢酸エチルに注ぎ、これを水で２回に分けて洗浄し、ブライン及びＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させた。得られた残渣を１，２−ジクロロエタン（３mL、４０mmol）に溶解させ、トリフルオロ酢酸（０．３０mL、３．９mmol）を添加した。混合物を１５時間室温で撹拌し、次いで、トリフルオロ酢酸（１．０mL）を添加し、混合物を４時間４０℃で撹拌した。反応混合物を真空下で蒸発させ、ジクロロメタンに溶解させ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で１回洗浄した。有機部分をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させた。逆相ＨＰＬＣを介して粗生成物を精製し、凍結乾燥させて、１７．４mg（１６％）のＮ−（７−（１Ｈ−ピロール−２−イル）イソキノリン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミドを得た。LCMS (ESI): RT (min) = 4.073、M+H = 278.0、方法＝Ｅ; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.49 (s, 1H), 10.81 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.99 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.67 (s, 1H), 6.17 (s, 1H), 2.15 - 1.99 (m, 1H), 0.84 (m, 4H)。
【０２０４】
実施例２６：７−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）イソキノリン−３−アミン
【化５８】
2014502601.tif 000132
工程１：３−クロロ−７−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）イソキノリン
【化５９】
2014502601.tif 000133
７−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）イソキノリン−３−アミン（０．５１７７ｇ、２．０５２mmol）のクロロホルム溶液（１０mL、１００mmol）に、一塩化第一銅（０．３１５９ｇ、３．１９１mmol）及びtert−亜硝酸ブチル（０．５０mL、３．８mmol）を添加した。箔で光から遮蔽したフラスコ内において室温で２０時間反応混合物を撹拌した。前記反応混合物に、２ＭのＮａ２ＣＯ３水溶液及び酢酸エチルを添加し、得られた混合物をceliteを通して濾過した。次いで、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させた。得られた残渣をシリカゲルでフラッシュクロマトグラフィー（４０ｇのシリカ、溶媒勾配：ヘプタン中０〜５０％の酢酸エチル）を介して精製して、２０２．６mg（３６％）の３−クロロ−７−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）イソキノリンを得た。LCMS (ESI): M+H = 272.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.26 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.05 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.45 - 7.36 (m, 1H), 7.19 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 2.24 (s, 3H)。
【０２０５】
工程２：７−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）イソキノリン−３−アミン
【化６０】
2014502601.tif 000134
１，４−ジオキサン（１．５mL、１９mmol）中の３−クロロ−７−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）イソキノリン（４１mg、０．１５mmol）、１−メチル−２，２，２−トリフルオロエチルアミン、塩酸塩（３６．５mg、０．２４４mmol）、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−３，６−ジメトキシ−２’−４’−６’−トリ−ｉ−プロピル−１，１’−ビフェニル（８．４mg、０．０１６mmol）、クロロ［２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−３−，６−ジメトキシ−２−４’−６’−トリ−ｉ−pr−１，１’−ビフェニル）］［２−（２−アミノエチル）Ｐｈ］Ｐｄ（II）（１３．７mg、０．０１７２mmol）、及び炭酸セシウム（１４８mg、０．４５４mmol）の混合物を窒素でパージし、次いで、２時間９０℃で加熱した。次いで、ナトリウム−tert−ブトキシド（４９．２mg、０．５１２mmol）を添加し、反応混合物を９０℃で一晩加熱した。次いで、混合物を酢酸エチルと水との間で分配し、有機層を水及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させた。逆相ＨＰＬＣを介して粗生成物を精製し、凍結乾燥させて、１９．７mg（３７％）の７−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）イソキノリン−３−アミンを得た。LCMS (ESI): RT (min) = 5.716、M+H = 349.1、方法＝Ｅ; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.96 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.66 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 9.3, 5.9 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 7.8, 5.1 Hz, 2H), 7.01 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 5.11 - 4.91 (m, 1H), 2.25 (s, 3H), 1.37 (d, J = 6.9 Hz, 3H)。
【０２０６】
実施例２７：Ｎ−（シクロプロピルメチル）−７−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）イソキノリン−３−アミン
【化６１】
2014502601.tif 000135
室温の７−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）イソキノリン−３−アミン（６１．７mg、０．２４４mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（２．０mL、２６mmol）に、水素化ナトリウム（２０．１mg、０．５０２mmol、鉱油中６０％分散液）を添加した。反応混合物を３０分間室温で撹拌し、次いで、シクロプロピルメチルブロミド（２４．０μL、０．２４７mmol）を添加し、反応混合物を３時間５０℃で加熱した。前記反応混合物を室温まで冷却し、水素化ナトリウム（６６mg、鉱油中６０％分散液）を添加し、次いで、シクロプロピルメチルブロミド（３０．０μL）を添加した。次いで、前記反応混合物を一晩室温で撹拌した。次いで、混合物を酢酸エチルと水との間で分配し、有機層を水及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させた。粗生成物をシリカゲルでフラッシュクロマトグラフィー（１２ｇのシリカ、溶媒勾配：ジクロロメタン中０〜５０％の酢酸エチル）を介して精製して、１１．８mg（１６％）のＮ−（シクロプロピルメチル）−７−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）イソキノリン−３−アミンを得た。LCMS (ESI): RT (min) = 4.807、M+H = 307.1、方法＝Ｅ; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.89 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.61 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.40 - 7.30 (m, 1H), 7.17 - 7.06 (m, 2H), 6.64 (s, 1H), 6.54 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 3.16 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.25 (s, 3H), 1.12 (dd, J = 12.4, 6.7 Hz, 1H), 0.46 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 0.26 (d, J = 4.3 Hz, 2H)。
【０２０７】
実施例２８：Ｎ−（７−（４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）イソキノリン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド塩酸塩
【化６２】
2014502601.tif 000136
工程１：４−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール
【化６３】
2014502601.tif 000137
４−メチルピラゾール（０．９０１ｇ、１１．０mmol）のジヒドロピラン（２．０mL、２２mmol）溶液にトリフルオロ酢酸（４０．０μL、０．５１９mmol）を添加した。反応混合物を２０時間９０℃で撹拌した。混合物を室温まで冷却し、次いで、水素化ナトリウム（９２mg、２．３mmol）でクエンチした。更に１０分間室温で撹拌した後、真空下で溶媒を除去した。残渣をジクロロメタンに懸濁させ、シリカのショートプラグに通し、ジクロロメタンですすいだ。濾液を真空下で蒸発させて、１．５２１３ｇ（８３％）の４−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールを得た。LCMS (ESI): M+H = 167.4; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.60 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 5.29 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 3.89 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.64 - 3.51 (m, 1H), 2.00 (overlapping s and m, 4H), 1.88 (dd, J = 27.1, 13.0 Hz, 1H), 1.64 (m, 1H), 1.51 (m, 2H)。
【０２０８】
工程２：４−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−５−（トリブチルスタニル）−１Ｈ−ピラゾール
【化６４】
2014502601.tif 000138
−７８℃の４−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（０．２５８ｇ、１．５５mmol）のテトラヒドロフラン溶液（６mL、７０mmol）に、ヘキサン（０．８０mL）中２．５Ｍのｎ−ブチルリチウムを添加した。反応物を−７８℃で５０分間撹拌し、次いで、塩化トリブチルスズ（０．６０mL、２．２mmol）を添加した。前記反応物を−７８℃で２時間維持し、次いで、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、室温まで加温した。反応混合物を更に水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機部分をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させた。粗生成物を、シリカゲルでフラッシュクロマトグラフィー（４０ｇのシリカ、溶媒勾配：ヘプタン中０〜５０％の酢酸エチル）を介して精製して、５２０．６mg（７４％）の４−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−５−（トリブチルスタニル）−１Ｈ−ピラゾールを得た。LCMS (ESI): M+H = 457.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.31 (s, 1H), 5.11 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 3.81 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.59 - 3.48 (m, 1H), 2.23 (dd, J = 20.7, 9.4 Hz, 1H), 2.04 (s, 3H), 1.97 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 1.90 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 1.48 (m, 9H), 1.30 (dd, J = 14.5, 7.3 Hz, 6H), 1.20 - 0.97 (m, 6H), 0.86 (t, J = 7.3 Hz, 9H)。
【０２０９】
工程３：Ｎ−（７−（４−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）イソキノリン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【化６５】
2014502601.tif 000139
Ｎ−（７−ブロモイソキノリン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド（５０．４mg、０．１７３mmol）及び４−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−５−（トリブチルスタニル）−１Ｈ−ピラゾール（７６．９mg、０．１６９mmol）の混合物に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．５mL、１９mmol）を添加した。５分間反応混合物に窒素ガスを吹込み、次いで、ビス（トリ−ｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（１１．５mg、０．０２２５mmol）、ヨウ化銅（Ｉ）（６．１mg、０．０３２mmol）、及びフッ化セシウム（５３．４mg、０．３５２mmol）を添加した。反応混合物を２時間５０℃にて密封したバイアル内で撹拌し、次いで、１６時間８０℃で撹拌した。次いで、混合物を酢酸エチルと水との間で分配し、有機層を水及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させた。粗生成物をシリカゲルでフラッシュクロマトグラフィー（１２ｇのシリカ、溶媒勾配：ヘプタン中２０〜１００％の酢酸エチル）を介して精製して、４３．０mg（６７％）のＮ−（７−（４−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）イソキノリン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミドを得た。LCMS (ESI): M+H = 377.2。
【０２１０】
工程４：Ｎ−（７−（４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）イソキノリン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド塩酸塩
【化６６】
2014502601.tif 000140
Ｎ−（７−（４−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）イソキノリン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド（４３mg、０．１１mmol）のメタノール溶液（３mL、７０mmol）に、１，４−ジオキサン（０．３０mL）中４．０Ｍの塩化水素を添加した。反応混合物を１時間４０℃で撹拌し、次いで、真空下で蒸発させた。残渣を０．５mLのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを用いて粉砕し、得られた淡黄色の沈殿物を回収し、酢酸エチルですすぎ、真空下で乾燥させて、１７．３mg（４６％）のＮ−（７−（４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）イソキノリン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド塩酸塩を得た。LCMS (ESI): RT (min) = 3.816、M+H = 293.0、方法＝Ｅ; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.96 (s, 1H), 9.22 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.06 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.14 - 2.01 (m, 1H), 0.93 - 0.76 (m, 4H)。
【０２１１】
実施例２９：１−エチル−Ｎ−（７−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）イソキノリン−３−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド
【化６７】
2014502601.tif 000141
Ｎ−（７−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）イソキノリン−３−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド（１１０．６mg、０．１９３６mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（２．０mL、２６mmol）に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１mL（０．５７４mmol）及びヨードエタン（１９．０μL、０．２３８mmol）を添加した。反応物を１９時間室温で撹拌し、次いで、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１mL）及びヨードエタン（３０μL、０．３７５mmol）を添加した。更に４時間後、混合物を真空下で蒸発させた。逆相ＨＰＬＣを介して粗生成物を精製し、凍結乾燥させて、３１．４mg（４１％）の１−エチル−Ｎ−（７−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）イソキノリン−３−イル）ピペリジン−４−カルボキサミドを得た。LCMS (ESI): RT (min) = 4.370、M+H = 392.1、方法＝Ｅ; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.76 (s, 1H), 9.19 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.96 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.18 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 3.53 (unresolved, 2H), 3.08 (unresolved, 2H), 2.83 (unresolved, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.07 (unresolved, 2H), 1.90 (unresolved, 2H), 1.22 (unresolved, 3H)。
【０２１２】
実施例３０：Ｎ−（７−（ピラジン−２−イル）イソキノリン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【化６８】
2014502601.tif 000142
Ｎ−（７−ブロモイソキノリン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド１（４２．８mg、０．１４７mmol）及び１，４−ジオキサン（１．５mL、１９mmol）の混合物に、２−（トリブチルスタニル）ピラジン（５１．０μL、０．１６２mmol）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１４．０mg、０．０１２１mmol）を添加した。反応混合物に３０分間１３０℃でマイクロ波を照射した。前記反応混合物を酢酸エチルに注ぎ、希ＮＨ４ＯＨで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させた。逆相ＨＰＬＣを介して粗生成物を精製し、凍結乾燥させて、２３．４mg（５５％）のＮ−（７−（ピラジン−２−イル）イソキノリン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミドを得た。LCMS (ESI): RT (min) = 4.106、M+H = 291.0、方法＝Ｅ; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.96 (s, 1H), 9.42 (s, 1H), 9.27 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.45 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 2.10 (s, 1H), 0.94 - 0.74 (m, 4H)。
【０２１３】
実施例３１：Ｎ−（７−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）イソキノリン−３−イル）−４−メチルピペラジン−１−カルボキサミド
【化６９】
2014502601.tif 000143
工程１：４−ニトロフェニル７−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）イソキノリン−３−イルカルバマート
【化７０】
2014502601.tif 000144
７−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）イソキノリン−３−アミン（０．５１４５ｇ、２．０３９mmol）の１，２−ジクロロエタン懸濁液（１０mL、１００mmol）に、トリエチルアミン（０．３５mL、２．５mmol）及びｐ−ニトロフェニルクロロホルマート（０．４５２ｇ、２．２４mmol）を添加した。反応混合物を１６時間室温で撹拌し、次いで、ピリジン（０．５０mL、６．２mmol）及びｐ−ニトロフェニルクロロホルマート（０．４５２ｇ、２．２４mmol）を添加した。更に２時間後、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で蒸発させた。１．０６９ｇの４−ニトロフェニル７−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）イソキノリン−３−イルカルバマートを得、そして、精製することなく次に進めた。LCMS (ESI): M+H = poor ionization。
【０２１４】
工程２：Ｎ−（７−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）イソキノリン−３−イル）−４−メチルピペラジン−１−カルボキサミド
【化７１】
2014502601.tif 000145
４−ニトロフェニル７−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）イソキノリン−３−イルカルバマート（０．１５６ｇ、０．３７４mmol）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．０mL、２６mmol）に溶解させ、１−メチル−ピペラジン（０．２０mL、１．８mmol）を添加した。反応混合物を９０℃で１時間加熱した。次いで、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で蒸発させた。粗生成物をシリカゲルでフラッシュクロマトグラフィー（１２ｇのシリカ、溶媒勾配：２％のトリエチルアミンを含むジクロロメタン中０〜２０％のメタノール）を介して精製し、次いで、逆相ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥させて、５．４mg（４％）のＮ−（７−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）イソキノリン−３−イル）−４−メチルピペラジン−１−カルボキサミドを得た。LCMS (ESI): RT (min) = 4.017、M+H = 379.1、方法＝Ｅ; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.22 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.88 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.16 (t, J = 8.3 Hz, 2H), 3.52 (s, 4H), 2.33 (s, 4H), 2.25 (s, 3H), 2.21 (s, 3H)。
【０２１５】
実施例３２：Ｎ−（７−（２−メチルプロパ−１−エニル）イソキノリン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【化７２】
2014502601.tif 000146
Ｎ−（７−ブロモイソキノリン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド（１２１．６mg、０．４１７７mmol）、２−メチル−１−プロペニルボロン酸ピナコールエステル（１２９μL、０．６２９mmol）、ビス（ジ−tert−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（II）（１５．９mg、０．０２２４mmol）及び炭酸カリウム（１５０．５mg、１．０８９mmol）の混合物に、１，４−ジオキサン（２mL、２０mmol）及び水（０．２mL、１０mmol）を添加した。反応混合物を９０℃で３時間撹拌した。次いで、前記反応混合物を酢酸エチルに注ぎ、これを水で２回に分けて洗浄し、ブライン及びＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させて、１４４．５mgの粗生成物を得た。この粗物質４４mgを逆相ＨＰＬＣを介して精製し、凍結乾燥させて、２８．２mgのＮ−（７−（２−メチルプロパ−１−エニル）イソキノリン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミドを得た。LCMS (ESI): RT (min) = 4.919、M+H = 267.1、方法＝Ｅ; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.89 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.80 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 8.6, 1.4 Hz, 1H), 6.41 (s, 1H), 2.12 - 1.99 (m, 1H), 1.93 (d, J = 7.7 Hz, 6H), 0.83 (m, 4H)。
【０２１６】
実施例３３：Ｎ−（７−イソブチルイソキノリン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【化７３】
2014502601.tif 000147
Ｎ−（７−（２−メチルプロパ−１−エニル）イソキノリン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド（１００．０mg、０．２８９１mmol）の酢酸エチル（１０．０mL、１０２mmol）溶液に、パラジウム（３０．６mg、０．０２８８mmol）（炭素に対して１０重量％）を添加した。反応容器をまず窒素、次いで水素でパージし、２時間水素バルーン下で室温にて撹拌した。エタノール（５．０mL、８６mmol）及びパラジウム（４１．９mg、０．０３９４mmol）を添加し、反応を１９時間室温で維持した。次いで、celiteを通して反応混合物を濾過し、真空下で蒸発させた。逆相ＨＰＬＣを介して粗生成物を精製し、凍結乾燥させて、５４．４mg（７０％）のＮ−（７−イソブチルイソキノリン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミドを得た。LCMS (ESI): RT (min) = 5.079、M+H = 269.1、方法＝Ｅ; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.85 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.86 - 7.70 (m, 2H), 7.54 (dd, J = 8.6, 1.3 Hz, 1H), 2.62 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 2.13 - 2.01 (m, 1H), 1.94 (dp, J = 13.4, 6.7 Hz, 1H), 0.90 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 0.86 - 0.75 (m, 4H)。
【０２１７】
実施例３４：Ｎ−（７−（５−フルオロ−４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【化７４】
2014502601.tif 000148
工程１：２−クロロ−３−フルオロ−４−ヨードピリジン
【化７５】
2014502601.tif 000149
オーブンで乾燥させたフラスコ内において、−７８℃のテトラヒドロフラン（６．０mL）中２．０Ｍのリチウムジイソプロピルアミドのテトラヒドロフラン（３０mL、４００mmol）溶液に、２−クロロ−３−フルオロピリジン（１．０００mL、１０．０６mmol）を添加した。得られた混合物を−７８℃で２時間撹拌した。次いで、５mLのテトラヒドロフラン中の溶液としてヨウ素（３．８９９ｇ、１５．３６mmol）を添加し、反応物を更に２．５時間−７８℃で維持した。次いで、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で反応物をクエンチし、室温まで加温した。反応混合物を酢酸エチルへ注ぎ、１０％のＮａ２Ｓ２Ｏ３水溶液及びブラインで順次洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させて、２．７２７９ｇ（１００％）の２−クロロ−３−フルオロ−４−ヨードピリジンを得た。LCMS (ESI): M+H = 258.0; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.87 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.71 - 7.59 (m, 1H)。
【０２１８】
工程２：２−クロロ−３−フルオロ−５−ヨード−４−メチルピリジン
【化７６】
2014502601.tif 000150
−７８℃のテトラヒドロフラン（５．５mL）中２．０Ｍのリチウムジイソプロピルアミドのテトラヒドロフラン溶液（２０mL、２００mmol）に、２−クロロ−３−フルオロ−４−ヨードピリジン（２．５８９ｇ、１０．０６mmol）をテトラヒドロフラン溶液（８mL）としてゆっくり添加した。次いで、反応混合物を−７８℃で４時間撹拌した。次いで、ヨウ化メチル（０．７０mL、１１mmol）を添加した。更に１時間後、反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、室温まで加温した。反応混合物を酢酸エチルに注ぎ、水及びブラインで順次洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させた。粗生成物をシリカゲルでフラッシュクロマトグラフィー（８０ｇのシリカ、溶媒勾配：ヘプタン中０〜３０％の酢酸エチル）を介して精製して、２．２１２ｇ（５７％）の２−クロロ−３−フルオロ−５−ヨード−４−メチルピリジンを得た。LCMS (ESI): M+H = 272.0; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.46 (s, 1H), 2.44 (d, J = 1.2 Hz, 3H)。
【０２１９】
工程３：Ｎ−（７−（６−クロロ−５−フルオロ−４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【化７７】
2014502601.tif 000151
実施例１２に記載の手順に従って表題化合物を調製した。LCMS (ESI): M+H = 356.2。
【０２２０】
工程４：Ｎ−（７−（５−フルオロ−４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【化７８】
2014502601.tif 000152
Ｎ−（７−（６−クロロ−５−フルオロ−４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド（１８０．０mg、０．５０５９mmol）のエタノール（１０mL、２００mmol）溶液に、重炭酸ナトリウム（９５．２mg、１．１３mmol）及びパラジウム（６０．１mg、０．０５６５mmol）（炭素に対して１０重量％）を添加した。反応容器をまず窒素、次いで水素でパージし、次いで、１２時間４０℃で水素バルーン下にて撹拌した。次いで、celiteを通して反応混合物を濾過し、真空下で蒸発させた。逆相ＨＰＬＣを介して粗生成物を精製し、凍結乾燥させて、７７．３mg（４８％）のＮ−（７−（５−フルオロ−４−メチルピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミドを得た。LCMS (ESI): RT (min) = 4.130、M+H = 322.1、方法＝Ｅ; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.95 (s, 1H), 9.20 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.98 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 8.5, 1.4 Hz, 1H), 2.26 (d, J = 1.8 Hz, 3H), 2.15 - 2.03 (m, 1H), 0.94 - 0.75 (m, 4H)。
【０２２１】
実施例３５：（２−（７−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）イソキノリン−３−イルアミノ）−６−メチルピリジン−４−イル）メタノール
【化７９】
2014502601.tif 000153
０℃のメチル２−（７−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）イソキノリン−３−イルアミノ）−６−メチルイソニコチネート（メチル２−ブロモ−６−メチルイソニコチネートを用いて、実施例１３に記載の通り調製した）（５５．０mg、０．１３７mmol）のテトラヒドロフラン溶液（５．０mL、６２mmol）に、テトラヒドロフラン（０．２０mL）中１．０Ｍのリチウムテトラヒドロアルミネートをゆっくり添加した。３０分間０℃で反応物を撹拌し、次いで、８μLの水、次いで、８μLの１５％ ＮａＯＨ水溶液、次いで、２３μLの水を順次添加することによってクエンチした。得られた混合物をジクロロメタンで希釈し、１０分間室温で撹拌し、次いで、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、celiteを通して濾過した。溶液を真空下で蒸発させ、逆相ＨＰＬＣを介して粗生成物を精製し、凍結乾燥させて、２０．８mg（４１％）の（２−（７−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）イソキノリン−３−イルアミノ）−６−メチルピリジン−４−イル）メタノールを得た。LCMS (ESI): RT (min) = 4.542、M +H = 374.1、方法＝Ｅ; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.68 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.82 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 8.5, 1.6 Hz, 1H), 7.42 - 7.29 (m, 1H), 7.22 - 7.06 (m, 3H), 6.68 (s, 1H), 5.29 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 4.46 (d, J = 4.7 Hz, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.27 (s, 3H)。
【０２２２】
実施例３６：２−（２−（７−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）イソキノリン−３−イルアミノ）−６−メチルピリジン−４−イル）プロパン−２−オール
【化８０】
2014502601.tif 000154
０℃のメチル２−（７−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）イソキノリン−３−イルアミノ）−６−メチルイソニコチネート（メチル２−ブロモ−６−メチルイソニコチネートを用いて、実施例１３に記載の通り調製した）（６７．２mg、０．１６７mmol）のテトラヒドロフラン溶液（５．０mL、６２mmol）に、テトラヒドロフラン（０．２０mL）中３．０Ｍの塩化メチルマグネシウムをゆっくり添加した。反応混合物を２０分間０℃で維持し、次いで室温まで加温した。更に３０分間後、テトラヒドロフラン（０．２０mL）中３．０Ｍの塩化メチルマグネシウムを添加し、反応混合物を２時間室温で撹拌した。反応物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させた。逆相ＨＰＬＣを介して粗生成物を精製し、凍結乾燥させて、３６．８mg（５５％）の２−（２−（７−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）イソキノリン−３−イルアミノ）−６−メチルピリジン−４−イル）プロパン−２−オールを得た。LCMS (ESI): RT (min) = 4.722、M +H = 402.1、方法＝Ｅ; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.61 (s, 1H), 9.09 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.82 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 8.5, 1.7 Hz, 1H), 7.43 - 7.31 (m, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.15 (t, J = 9.3 Hz, 2H), 6.82 (s, 1H), 5.08 (s, 1H), 2.48 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 1.41 (s, 6H)。
【０２２３】
実施例３７：（２−（７−（４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イルアミノ）ピリジン−４−イル）メタノール
【化８１】
2014502601.tif 000155
工程１：７−（４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−アミン
【化８２】
2014502601.tif 000156
７−ブロモイソキノリン−３−アミン（２５３．２mg、１．１３５mmol）、４−メチルピリジン−３−ボロン酸（１８８．８mg、１．３７９mmol）、ビス（ジ−tert−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（II）（８１．０mg、０．１１４mmol）及び炭酸セシウム（０．７４３２ｇ、２．２８１mmol）の混合物に、１，２−ジメトキシエタン（５mL、５０mmol）及び水（０．５mL、３０mmol）を添加した。反応混合物に３０分間１３０℃でマイクロ波を照射した。４−メチルピリジン−３−ボロン酸（１９７．２mg、１．４４０mmol）を添加し、反応混合物に４５分間１３０℃でマイクロ波を照射した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で蒸発させた。粗物質をシリカゲルでフラッシュクロマトグラフィー（２５ｇのシリカ、溶媒勾配：ジクロロメタン中０〜１０％のメタノール）を介して精製して、１１１．１mg（４２％）の７−（４−メチルピリジン−１−イル）イソキノリン−３−アミンを得た。LCMS (ESI): M +H = 236.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.87 (s, 1H), 8.43 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 7.81 (s, 1H), 7.60 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 8.6, 1.7 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.67 (s, 1H), 5.99 (s, 2H), 2.31 (s, 3H)。
【０２２４】
工程２：（２−（７−（４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イルアミノ）ピリジン−４−イル）メタノール
【化８３】
2014502601.tif 000157
７−（４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−アミン及び２−ブロモピリジン−４−メタノールを用いて、実施例１３に記載の手順に従って表題化合物を調製して、２６．２mg（４４％）の（２−（７−（４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イルアミノ）ピリジン−４−イル）メタノールを得た。LCMS (ESI): RT (min) = 2.759、M +H = 343.1、方法＝Ｅ; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.79 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.47 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.88 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 6.81 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 5.35 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.50 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 2.34 (s, 3H)。
【０２２５】
実施例３８：Ｎ−（７−（５−（ヒドロキシメチル）−２−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【化８４】
2014502601.tif 000158
工程１：メチル５−（３−（シクロプロパンカルボキサミド）イソキノリン−７−イル）−６−メチルニコチネート
【化８５】
2014502601.tif 000159
メチル６−クロロ−５−ヨードニコチネートを用いて、実施例２４に記載の手順に従って表題化合物を調製した。LCMS (ESI): RT (min) = M +H = 362.2。
【０２２６】
工程２：Ｎ−（７−（５−（ヒドロキシメチル）−２−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【化８６】
2014502601.tif 000160
メチル５−（３−（シクロプロパンカルボキサミド）イソキノリン−７−イル）−６−メチルニコチネート（１１．９mg、０．０３２９mmol）のテトラヒドロフラン溶液（３mL、４０mmol）に、テトラヒドロフラン（０．１０mL）中１．０Ｍのリチウムテトラヒドロアルミネートを添加した。反応混合物を３０分間室温で撹拌した。次いで、反応を水でクエンチし、ジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させた。粗物質をシリカゲルでフラッシュクロマトグラフィー（２５ｇのシリカ、溶媒勾配：ジクロロメタン中０〜１０％のメタノール）を介して精製して、４．５mg（４１％）のＮ−（７−（５−（ヒドロキシメチル）−２−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミドを得た。LCMS (ESI): RT (min) = 2.995、M +H = 334.1、方法＝Ｅ; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.91 (s, 1H), 9.19 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.95 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 5.30 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 4.58 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.08 (s, 1H), 0.91 - 0.78 (m, 4H)。
【０２２７】
実施例３９：（Ｒ）−Ｎ−（７−（１−ヒドロキシプロパン−２−イルオキシ）イソキノリン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【化８７】
2014502601.tif 000161
工程１：Ｎ−（７−ヒドロキシイソキノリン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【化８８】
2014502601.tif 000162
Ｎ−（７−ブロモイソキノリン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド（３．００５８ｇ、１０．３２４mmol）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）クロロホルム付加物（０．１８４３ｇ、０．１７８０mmol）及び２−ジ−ｔ−ブチルホスフィノ−３，４，５，６−テトラメチル−２’，４’，６’−トリ−ｉ−プロピルビフェニル（０．２５１４ｇ、０．５２２９mmol）を丸底フラスコに充填した。前記フラスコを排気し、窒素で５回充填し直し（backfilled）、次いで、１，４−ジオキサン（１０mL、２００mmol）、及び水（１０mL、８００mmol）に溶解している水酸化カリウム（２．４１３ｇ、４３．０１mmol）を添加した。反応混合物を２時間窒素バルーン下で９０℃にて加熱した。次いで、反応混合物を室温まで冷却し、１５０mLの水に注いだ。得られた沈殿物を濾過し、水ですすぎ、真空下で乾燥させて、１．７９７４ｇ（７６％）のＮ−（７−ヒドロキシイソキノリン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミドを得た。LCMS (ESI): M +H = 229.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.67 (s, 1H), 9.90 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.71 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 8.9, 2.3 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 2.13 - 1.95 (m, 1H), 0.91 - 0.70 (m, 4H)。
【０２２８】
工程２：（Ｒ）−メチル２−（３−（シクロプロパンカルボキサミド）イソキノリン−７−イルオキシ）プロパノアート
【化８９】
2014502601.tif 000163
Ｎ−（７−ヒドロキシイソキノリン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド（６８．７mg、０．３０１mmol）のテトラヒドロフラン溶液（３．０mL、３７mmol）に、Ｌ−（−）−乳酸エチル（４４μL、０．３９mmol）及びトリフェニルホスフィン（１０８．４mg、０．４１３３mmol）を添加し、次いで、ジエチルアゾジカルボキシラート（６２μL、０．３９mmol）を滴下した。得られた混合物を１時間室温で撹拌し、次いで、Ｌ−（−）−乳酸エチル（１３μL、０．１１mmol）及びジエチルアゾジカルボキシラート（１９μL、０．１２mmol）を添加した。更に２．５時間後、反応混合物を酢酸エチルに注ぎ、水及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させた。粗物質をシリカゲルでフラッシュクロマトグラフィー（１２ｇのシリカ、溶媒勾配：ヘプタン中０〜８０％の酢酸エチル）を介して精製して、定量的に（Ｒ）−メチル２−（３−（シクロプロパンカルボキサミド）イソキノリン−７−イルオキシ）プロパノアートを得た。LCMS (ESI): M +H = 329.2。
【０２２９】
工程３：（Ｒ）−Ｎ−（７−（１−ヒドロキシプロパン−２−イルオキシ）イソキノリン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【化９０】
2014502601.tif 000164
−７８℃の（Ｒ）−メチル２−（３−（シクロプロパンカルボキサミド）イソキノリン−７−イルオキシ）プロパノアート（０．３０１mmol、０．３０１mmol）のテトラヒドロフラン溶液（５．０mL、６２mmol）に、テトラヒドロフラン（０．４０mL）中１．０Ｍのリチウムテトラヒドロアルミネートを添加した。反応混合物を１時間−７８℃で冷却し、次いで、更に１時間室温で撹拌した。反応混合物を２０μLの水、次いで２０μLの１５％ＮａＯＨ水溶液、次いで６０μLの水を順次添加することによってクエンチした。得られた混合物を１５分間室温で撹拌し、次いで、ジクロロメタンで希釈し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、celiteを通して濾過し、真空下で蒸発させた。逆相ＨＰＬＣを介して粗生成物を精製し、凍結乾燥させて、３７．２mg（４３％）の（Ｒ）−Ｎ−（７−（１−ヒドロキシプロパン−２−イルオキシ）イソキノリン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミドを得た。LCMS (ESI): RT (min) = 3.213、M +H = 287.1、方法＝Ｅ; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.72 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.77 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 9.0, 2.4 Hz, 1H), 4.89 (s, 1H), 4.58 (dd, J = 11.2, 5.7 Hz, 1H), 3.56 (t, J = 15.1 Hz, 2H), 2.04 (td, J = 7.7, 3.9 Hz, 1H), 1.28 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 0.89 - 0.71 (m, 4H)。
【０２３０】
実施例４０：Ｎ−（７−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イルオキシ）イソキノリン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【化９１】
2014502601.tif 000165
工程１：エチル２−（３−（シクロプロパンカルボキサミド）イソキノリン−７−イルオキシ）−２−メチルプロパノアート
【化９２】
2014502601.tif 000166
Ｎ−（７−ヒドロキシイソキノリン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド（５３mg、０．２３mmol）、エチル２−ブロモイソブチラート（６９μL、０．４７mmol）、炭酸セシウム（１６６．８mg、０．５１１９mmol）及び１，４−ジオキサン（２．０mL、２６mmol）の混合物を、密封したバイアル内において２２時間１００℃で加熱した。反応混合物を酢酸エチルに注ぎ、水及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で乾燥させて、６３．４mg（８０％）のエチル２−（３−（シクロプロパンカルボキサミド）イソキノリン−７−イルオキシ）−２−メチルプロパノアートを得、これを精製することなく次に進めた。LCMS (ESI): M +H = 343.2。
【０２３１】
工程２：Ｎ−（７−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イルオキシ）イソキノリン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【化９３】
2014502601.tif 000167
エチル２−（３−（シクロプロパンカルボキサミド）イソキノリン−７−イルオキシ）−２−メチルプロパノアート（６３．４mg、０．１８５mmol）のテトラヒドロフラン（３mL、４０mmol）溶液に、テトラヒドロフラン（０．２０mL）中１．０Ｍのリチウムテトラヒドロアルミネートを添加した。反応混合物を１時間室温で撹拌した。９μLの水、次いで９μLの１５％ ＮａＯＨ水溶液、次いで２６μLの水を順次添加することによって反応物をクエンチした。得られた混合物を１５分間室温で撹拌し、次いで、ジクロロメタンで希釈し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、celiteを通して濾過し、真空下で蒸発させた。逆相ＨＰＬＣを介して粗生成物を精製し、凍結乾燥させて、４．８mg（９％）のＮ−（７−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イルオキシ）イソキノリン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミドを得た。LCMS (ESI): RT (min) = 3.414、M +H = 301.1、方法＝Ｅ; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.77 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.76 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 8.9, 2.3 Hz, 1H), 4.93 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 3.45 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 3.27 (s, overlapping water non-integratable), 2.12 - 1.97 (m, 1H), 0.83 (dt, J = 10.1, 5.4 Hz, 4H)。
【０２３２】
実施例４１：Ｎ−（７−tert−ブトキシイソキノリン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【化９４】
2014502601.tif 000168
トルエン（１．０mL、９．４mmol）中のＮ−（７−ブロモイソキノリン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド（７０．６mg、０．２４２mmol）、ナトリウムtert−ブトキシド（３６．０mg、０．３７４mmol）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）クロロホルム付加物（１３．０mg、０．０１２６mmol）及びQ-Phos（１９．３mg、０．０２７２mmol）の混合物に３０分間１２０℃でマイクロ波を照射した。反応混合物を１０％水性クエン酸で中和し、ジクロロメタンで抽出した。有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させた。逆相ＨＰＬＣを介して粗生成物を精製し、凍結乾燥させて、３．６mg（５．２％）のＮ−（７−tert−ブトキシイソキノリン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミドを得た。LCMS (ESI): RT (min) = 4.371、M +H = 285.1、方法＝Ｅ; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.78 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.78 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 8.9, 2.4 Hz, 1H), 2.12 - 1.97 (m, 1H), 1.39 (s, 9H), 0.91 - 0.75 (m, 4H)。
【０２３３】
実施例４２：Ｎ−（３−（３−（シクロプロパンカルボキサミド）イソキノリン−７−イル）−４−メチルフェニル）−４−（１−（ジメチルアミノ）エチル）ベンズアミド
【化９５】
2014502601.tif 000169
工程１：４−（１−ブロモエチル）ベンゾイルクロリド
【化９６】
2014502601.tif 000170
４−（１−ブロモエチル）安息香酸（５０．７mg、０．２２１mmol）の塩化メチレン溶液（４．０mL、６２mmol）に、塩化メチレン（０．２５mL）中２．０Ｍの塩化オキサリル、次いで、３滴のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを添加した。反応混合物を１時間室温で撹拌し、次いで、真空下で蒸発させて、ジクロロメタン及び過剰の塩化オキサリルを除去した。粗生成物を精製することなく次に進めた。
【０２３４】
工程２：４−（１−ブロモエチル）−Ｎ−（３−（３−（シクロプロパンカルボキサミド）イソキノリン−７−イル）−４−メチルフェニル）ベンズアミド
【化９７】
2014502601.tif 000171
Ｎ−（７−（５−アミノ−２−メチルフェニル）イソキノリン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド（５１．８mg、０．１６３mmol）及びピリジン（０．０５mL、０．６mmol）のジクロロメタン溶液（２mL）に、工程１で得られた残渣のジクロロメタン溶液（２mL）を添加した。得られた混合物を１．５時間室温で撹拌し、次いで、精製することなく次に進めた。
【０２３５】
工程３：Ｎ−（３−（３−（シクロプロパンカルボキサミド）イソキノリン−７−イル）−４−メチルフェニル）−４−（１−（ジメチルアミノ）エチル）ベンズアミド
【化９８】
2014502601.tif 000172
工程２で得られた粗反応混合物に、テトラヒドロフラン（０．１５mL）中２．０Ｍのジメチルアミンを添加した。次いで、得られた混合物を４０℃で撹拌した。１．５時間後、テトラヒドロフラン（０．２０mL）中２．０Ｍのジメチルアミン、トリエチルアミン（０．０５mL、０．４mmol）及び１mLのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを添加し、反応混合物を５０℃で加熱した。更に１時間後、反応物をジクロロメタンに注ぎ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で１回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させた。逆相ＨＰＬＣを介して粗生成物を精製し、凍結乾燥させて、１７．６mg（２２％）のＮ−（３−（３−（シクロプロパンカルボキサミド）イソキノリン−７−イル）−４−メチルフェニル）−４−（１−（ジメチルアミノ）エチル）ベンズアミドを得た。LCMS (ESI): RT (min) = 4.090、M +H = 493.2、方法＝Ｅ; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.90 (s, 1H), 10.20 (s, 1H), 9.19 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.92 (overlapping, 3H), 7.79 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.77 - 7.67 (m, 2H), 7.44 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.32 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.35 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 2.26 (s, 3H), 2.11 (s, 7H), 1.29 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.85 (m, 4H)。
【０２３６】
実施例４３：（Ｒ）−Ｎ−（７−（４−ヒドロキシブタン−２−イルオキシ）イソキノリン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【化９９】
2014502601.tif 000173
工程１：（Ｓ）−３−（メチルスルホニルオキシ）ブチルベンゾアート
【化１００】
2014502601.tif 000174
−１５℃の（Ｓ）−ブタン−１，３−ジオール（０．２４５０ｇ、２．７１８mmol）、ピリジン（１．５０mL、１８．５mmol）及び塩化メチレン（１０．０mL、１５６mmol）の混合物に、塩化ベンゾイル（０．３２mL、２．８mmol）を滴下した。３．５時間後、反応混合物に塩化メタンスルホニル（０．３００mL、３．８８mmol）を添加し、温度を０℃で維持した。１．５時間後、反応物を室温まで加温した。更に２時間後、トリエチルアミン（１．０mL、７．２mmol）を添加した。更に１時間後、反応混合物を５０mLのジクロロメタンに注ぎ、５０mLの水で１回洗浄した。更に５０mLのジクロロメタンで水層を抽出した。合わせた有機部分をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させた。粗物質をシリカゲルでフラッシュクロマトグラフィー（４０ｇのシリカ、溶媒勾配：ヘプタン中０〜１００％の酢酸エチル）を介して精製して、０．３６０３ｇ（４９％）の（Ｓ）−３−（メチルスルホニルオキシ）ブチルベンゾアートを得た。LCMS (ESI): M +H = 273.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.99 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.66 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.53 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 4.94 (h, J = 6.3 Hz, 1H), 4.45 - 4.26 (m, 2H), 3.17 (s, 3H), 2.09 (q, J = 6.2 Hz, 2H), 1.42 (d, J = 6.3 Hz, 3H)。
【０２３７】
工程２：（Ｒ）−Ｎ−（７−（４−ヒドロキシブタン−２−イルオキシ）イソキノリン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【化１０１】
2014502601.tif 000175
（Ｓ）−３−（メチルスルホニルオキシ）ブチルベンゾアート（８２．６mg、０．３０３mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（２．０mL、２６mmol）に、Ｎ−（７−ヒドロキシイソキノリン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド（４９．７mg、０．２１８mmol）及び炭酸セシウム（１４７．４mg、０．４５２４mmol）を添加した。反応混合物を４時間５０℃で撹拌した。次いで、反応混合物に、メタノール（１．０mL）中２．０Ｍの水酸化カリウムを添加し、温度を１時間５０℃で維持した。反応物を１０％水性クエン酸で中和し、ジクロロメタン（３×５０mL）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させた。逆相ＨＰＬＣを介して粗生成物を精製し、凍結乾燥させて、２９．５mg（４５％）の（Ｒ）−Ｎ−（７−（４−ヒドロキシブタン−２−イルオキシ）イソキノリン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミドを得た。LCMS (ESI): RT (min) = 3.446、M +H = 301.1、方法＝Ｅ; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.72 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.77 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 8.9, 2.5 Hz, 1H), 4.73 (h, J = 6.1 Hz, 1H), 4.52 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 3.56 (dd, J = 11.5, 6.1 Hz, 2H), 2.10 - 1.98 (m, 1H), 1.92 (td, J = 12.9, 6.2 Hz, 1H), 1.74 (td, J = 12.6, 6.5 Hz, 1H), 1.33 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 0.90 - 0.73 (m, 4H)。
【０２３８】
実施例４４：Ｎ−（７−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−３−イルオキシ）イソキノリン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド及びＮ−（７−（（３Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−３−イルオキシ）イソキノリン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【化１０２】
2014502601.tif 000176
Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（３．０mL、３２mmol）中のＮ−（７−ヒドロキシイソキノリン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド（５９．４mg、０．２６０mmol）、３，４−エポキシテトラヒドロフラン（１２８．４mg、１．４９１mmol）、及び炭酸セシウム（１８２．４mg、０．５５９８mmol）の混合物を、密封した試験管内において２２時間１２０℃で撹拌した。反応混合物をジクロロメタンに注ぎ、水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させて、トランス立体異性体の混合物を得た。粗生成物を精製し、キラル超臨界流体クロマトグラフィーを介して鏡像異性体を分離して、一方の鏡像異性体を１４．４mg（１８％）、そして、他方の鏡像異性体を１４．５mg（１８％）得た。
【０２３９】
鏡像異性体＃１：
LCMS (ESI): RT (min) = 3.216、M +H = 315.1、方法＝Ｅ; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.75 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.80 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.36 (dd, J = 9.0, 2.3 Hz, 1H), 5.53 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.80 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 4.30 (s, 1H), 4.13 (dd, J = 10.2, 4.2 Hz, 1H), 3.95 (dd, J = 9.5, 4.5 Hz, 1H), 3.84 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 3.62 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 2.13 - 1.94 (m, 1H), 0.92 - 0.72 (m, 4H)。
【０２４０】
鏡像異性体＃２：
LCMS (ESI): RT (min) = 3.215、M +H = 315.1、方法＝Ｅ; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.75 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.81 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 9.0, 2.4 Hz, 1H), 5.53 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 4.80 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 4.30 (s, 1H), 4.13 (dd, J = 10.2, 4.2 Hz, 1H), 3.95 (dd, J = 9.5, 4.5 Hz, 1H), 3.84 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 3.62 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 2.09 - 1.98 (m, 1H), 0.89 - 0.75 (m, 4H)。
【０２４１】
実施例４５：Ｎ−（７−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロペンチルオキシ）イソキノリン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド及びＮ−（７−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロペンチルオキシ）イソキノリン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【化１０３】
2014502601.tif 000177
工程１：（１Ｒ，２Ｒ）−２−（３−（シクロプロパンカルボキサミド）イソキノリン−７−イルオキシ）シクロペンチル）メタンスルホネート及び（１Ｓ，２Ｓ）−２−（３−（シクロプロパンカルボキサミド）イソキノリン−７−イルオキシ）シクロペンチル）メタンスルホネート
【化１０４】
2014502601.tif 000178
０℃の塩化メチレン（５．０mL、７８mmol）中のＮ−（７−（２−ヒドロキシシクロペンチルオキシ）イソキノリン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド（９５mg、０．３０mmol）（トランス立体異性体の混合物）及びトリエチルアミン（０．１０mL、０．７２mmol）の混合物に、塩化メタンスルホニル（３５μL、０．４６mmol）を滴下した。反応混合物を１．５時間室温で撹拌した。次いで、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させた。粗残渣を精製することなく次に進めた。
【０２４２】
工程２：Ｎ−（７−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロペンチルオキシ）イソキノリン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド及びＮ−（７−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロペンチルオキシ）イソキノリン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【化１０５】
2014502601.tif 000179
１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（８０．０μL、０．５３５mmol）のトルエン溶液（１．５mL、１４mmol）に、酢酸（６１．０μL、１．０７mmol）を添加した。この混合物を３０分間室温で撹拌した。次いで、工程１で得られた粗生成物をトルエン溶液（１．５mL、１４mmol）として添加した。混合物を１５時間８０℃で加熱し、次いで、酢酸（３１μL、０．５４mmol）及び１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（４０．０μL、０．２６７mmol）を添加し、温度を１１０℃まで上昇させた。更に２４時間後、反応混合物を室温まで冷却し、水（３．００mL）中の１Ｍの水酸化ナトリウム及びテトラヒドロフラン（３．０mL、３７mmol）を添加した。更に２４時間後、１０％水性クエン酸で反応混合物を中和し、ジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させた。粗生成物をシリカゲルでフラッシュクロマトグラフィー（１２ｇのシリカ、ジクロロメタン中３０〜１００％の酢酸エチル）によって精製して、シス鏡像異性体の混合物として３８．５mgを得た。キラル超臨界流体クロマトグラフィーを介して前記鏡像異性体を分離して、一方の鏡像異性体を８．０mg（１０％）、そして、他方の鏡像異性体を９．７mg（１２％）得た。
【０２４３】
鏡像異性体＃１：
LCMS (ESI): RT (min) = 3.476、M +H = 313.1、方法＝Ｅ; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.71 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.76 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 9.0, 2.4 Hz, 1H), 4.63 (dd, J = 10.1, 5.2 Hz, 2H), 4.20 (dd, J = 9.9, 5.0 Hz, 1H), 2.14 - 1.97 (m, 2H), 1.91 - 1.74 (m, 3H), 1.74 - 1.62 (m, 1H), 1.62 - 1.48 (m, 1H), 0.82 (m, 4H)。
【０２４４】
鏡像異性体＃２：
LCMS (ESI): RT (min) = 3.481、M +H = 313.1、方法＝Ｅ; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.71 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.76 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 9.0, 2.5 Hz, 1H), 4.63 (dd, J = 10.4, 5.2 Hz, 2H), 4.25 - 4.15 (m, 1H), 2.11 - 1.97 (m, 2H), 1.90 - 1.74 (m, 3H), 1.70 (m, 1H), 1.61 - 1.46 (m, 1H), 0.82 (m, 4H)。
【０２４５】
実施例４６：Ｎ−（３−（３−（シクロプロパンカルボキサミド）イソキノリン−７−イル）−４−メチルフェニル）−４−（１−メチルピロリジン−２−イル）ベンズアミド
【化１０６】
2014502601.tif 000180
工程１：２−（４−ブロモフェニル）−１−メチルピロリジン
【化１０７】
2014502601.tif 000181
２−（４−ブロモフェニル）ピロリジン（２３１．９mg、１．０２６mmol）及び炭酸カリウム（２１６．６mg、１．５６７mmol）の混合物に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４．０mL、５２mmol）及びヨウ化メチル（７７μL、１．２mmol）を添加した。反応混合物を室温で２日間攪拌し、次いで、ヨウ化メチル（３９．０μL、０．６２６mmol）を添加した。更に２時間室温で撹拌した後、反応混合物を酢酸エチルに注ぎ、２ＭのＮａ２ＣＯ３水溶液で３回洗浄した。次いで、酢酸エチル層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で乾燥させて、１０８．９mg（４４％）の２−（４−ブロモフェニル）−１−メチルピロリジンを得た。LCMS (ESI): M +H = 240.2。
【０２４６】
工程２：Ｎ−（３−（３−（シクロプロパンカルボキサミド）イソキノリン−７−イル）−４−メチルフェニル）−４−（１−メチルピロリジン−２−イル）ベンズアミド
【化１０８】
2014502601.tif 000182
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．０mL、２６mmol）中の２−（４−ブロモフェニル）−１−メチルピロリジン（５８．８mg、０．２４５mmol）、酢酸パラジウム（８．９mg、０．０４０mmol）、１，３−ビス（ジシクロヘキシルホスフィノ）プロパンビス（テトラフルオロボレート）（３５．５mg、０．０５８２mmol）、炭酸カリウム（７９．０mg、０．５７２mmol）及びＮ−（７−（５−アミノ−２−メチルフェニル）イソキノリン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド（８９．０mg、０．２８０mmol）の混合物を含有しているフラスコを、５回排気、窒素でパージし、次いで、３回排気及びＣＯガスでパージした。１５時間１００℃でＣＯガスバルーン下にて反応物を撹拌した。反応混合物を酢酸エチルに注ぎ、飽和重炭酸ナトリウム水溶液及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させた。粗生成物をシリカゲルでフラッシュクロマトグラフィー（１２ｇのシリカ、溶媒勾配：ジクロロメタン中０〜１０％のメタノール）を介して精製し、次いで逆相ＨＰＬＣを介して精製し、凍結乾燥させて、１０．３mg（８％）のＮ−（３−（３−（シクロプロパンカルボキサミド）イソキノリン−７−イル）−４−メチルフェニル）−４−（１−メチルピロリジン−２−イル）ベンズアミドを得た。LCMS (ESI): RT (min) = 4.125、M +H = 505.3、方法＝Ｅ; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.90 (s, 1H), 10.20 (s, 1H), 9.20 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.92 (t, J = 8.2 Hz, 3H), 7.79 (s, 1H), 7.77 - 7.67 (m, 2H), 7.46 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.32 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 2.26 (s, 3H), 2.21 - 2.13 (m, 1H), 2.10 (m, 4H), 1.79 (m, 4H), 1.71 - 1.50 (m, 2H), 0.85 (m, 4H)。
【０２４７】
実施例４７：Ｎ−（３−（３−（シクロプロパンカルボキサミド）イソキノリン−７−イル）−４−メチルフェニル）−４−（１−メチルピロリジン−３−イル）ベンズアミド
【化１０９】
2014502601.tif 000183
tert−ブチル３−（４−（３−（３−（シクロプロパンカルボキサミド）イソキノリン−７−イル）−４−メチルフェニルカルバモイル）フェニル）ピロリジン−１−カルボキシラート（実施例１５に記載の手順に従って調製した）（０．１３５mmol）の塩化メチレン（３．０mL、４７mmol）溶液に、１，４−ジオキサン（０．５０mL）中４．０Ｍの塩化水素を添加した。反応混合物を３時間室温で撹拌し、次いで、真空下で蒸発させた。この粗生成物に、炭酸カリウム（５３．６mg、０．３８８mmol）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３．０mL、３９mmol）及びヨウ化メチル（９．０μL、０．１４mmol）を添加した。反応混合物を１８時間室温で撹拌し、次いで、炭酸カリウム（３３．１mg、０．２３９mmol）及びヨウ化メチル（７．０μL、０．１１mmol）を添加した。反応混合物を２４時間室温で撹拌し、次いで、酢酸エチルに注ぎ、２ＭのＮａ２ＣＯ３水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させた。粗生成物をシリカゲルでフラッシュクロマトグラフィー（１２ｇのシリカ、溶媒勾配：ジクロロメタン中５〜２０％のＮＨ３／ＭｅＯＨ）を介して精製して、６．０mg（９％）のＮ−（３−（３−（シクロプロパンカルボキサミド）イソキノリン−７−イル）−４−メチルフェニル）−４−（１−メチルピロリジン−３−イル）ベンズアミドを得た。LCMS (ESI): RT (min) = 4.104、M +H = 505.2、方法＝Ｅ; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.90 (s, 1H), 10.18 (s, 1H), 9.19 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.92 (t, J = 9.3 Hz, 3H), 7.81 - 7.67 (m, 3H), 7.44 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.32 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.52 - 3.40 (m, 2H), 3.01 (unresolved, 1H), 2.82 (unresolved, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.08 (m, 1H), 1.84 (m, 2H), 0.85 (m, 4H)。
【０２４８】
実施例４８：Ｎ−（７−シクロヘキシル−２，６−ナフチリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【化１１０】
2014502601.tif 000184
工程１：Ｎ−（（５−ブロモ−２−クロロピリジン−４−イル）メチレン）−２−メチルプロパン−２−アミン
【化１１１】
2014502601.tif 000185
５−ブロモ−２−クロロイソニコチンアルデヒド（１．０４７ｇ、４．７４９mmol）及び水（２．０mL、１１０mmol）の混合物に、tert−ブチルアミン（２．０mL、１９mmol）を添加した。反応混合物を２０時間室温で撹拌し、次いで、ロータリーエバポレーションによって過剰のtert−ブチルアミンを除去した。得られた残渣を酢酸エチルと水との間で分配し、有機層をブライン及びＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させて、１．４０１ｇ（８７％）のＮ−（（５−ブロモ−２−クロロピリジン−４−イル）メチレン）−２−メチルプロパン−２−アミンを得た。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.72 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 1.28 (s, 9H)。
【０２４９】
工程２：３−クロロ−７−シクロヘキシル−２，６−ナフチリジン
【化１１２】
2014502601.tif 000186
Ｎ−（（５−ブロモ−２−クロロピリジン−４−イル）メチレン）−２−メチルプロパン−２−アミン（１６４．５mg、０．５９６９mmol）、ＤＰＰＰＮｉＣｌ２（１６．０mg、０．０２９５mmol）及び亜鉛（８４．０mg、１．２８mmol）を含有している丸底フラスコを５回排気及び窒素でパージした。前記フラスコにアセトニトリル（６mL、１００mmol）及びシクロヘキシルアセチレン（８６．０μL、０．６５８mmol）を添加し、３０分間窒素バルーン下で８０℃にて反応混合物を撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、ジクロロメタンで希釈し、celiteを通して濾過し、ジクロロメタンですすいだ。濾液を真空下で蒸発させ、粗生成物をシリカゲルでフラッシュクロマトグラフィー（１２ｇのシリカ、溶媒勾配：ジクロロメタン中０〜４０％の酢酸エチル）を介して精製して、８０．４mg（５５％）の３−クロロ−７−シクロヘキシル−２，６−ナフチリジンを得た。LCMS (ESI): M +H = 247.2; 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 9.39 (s, 1H), 9.28 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 2.91 - 2.81 (m, 1H), 1.97 (d, J = 11.3 Hz, 2H), 1.84 (d, J = 13.0 Hz, 2H), 1.75 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 1.58 (ddd, J = 24.8, 12.5, 2.9 Hz, 2H), 1.49 - 1.37 (m, 2H), 1.27 (ddd, J = 16.3, 12.6, 9.2 Hz, 1H)。
【０２５０】
工程３：Ｎ−（７−シクロヘキシル−２，６−ナフチリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【化１１３】
2014502601.tif 000187
１，４−ジオキサン（２mL、２０mmol）中の３−クロロ−７−シクロヘキシル−２，６−ナフチリジン（８０．０mg、０．３２４mmol）、シクロプロパンカルボキサミド（４７．７mg、０．５６０mmol）、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−３，６−ジメトキシ−２’−４’−６’−トリ−ｉ−プロピル−１，１’−ビフェニル（６．０mg、０．０１１mmol）、クロロ［２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−３−，６−ジメトキシ−２−４’−６’−トリ−ｉ−pr−１，１’−ビフェニル）］［２−（２−アミノエチル）Ｐｈ］Ｐｄ（II）（９．２mg、０．０１２mmol）、及び炭酸セシウム（２４０．１mg、０．７３６９mmol）の混合物を２時間９０℃で加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させた。逆相ＨＰＬＣを介して粗生成物を精製し、凍結乾燥させて、６３．２mg（６６％）のＮ−（７−シクロヘキシル−２，６−ナフチリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミドを得た。LCMS (ESI): RT (min) = 4.090、M +H = 296.1、方法＝Ｅ; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.02 (s, 1H), 9.28 (s, 1H), 9.19 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 2.89 - 2.73 (m, 1H), 2.14 - 2.03 (m, 1H), 1.96 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 1.84 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 1.74 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 1.63 - 1.51 (m, 2H), 1.43 (dd, J = 25.4, 12.6 Hz, 2H), 1.34 - 1.18 (m, 1H), 0.85 (dd, J = 8.3, 6.5 Hz, 4H)。
【０２５１】
実施例４９：Ｎ−（２−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−メチル−１，７−ナフチリジン−６−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【化１１４】
2014502601.tif 000188
工程１：tert−ブチル６−クロロ−４−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−３−イルカルバマート
【化１１５】
2014502601.tif 000189
オーブンで乾燥させたフラスコ内におけるtert−ブチル６−クロロ−４−ホルミルピリジン−３−イルカルバマート（１．００９１ｇ、３．９３１３mmol）のテトラヒドロフラン氷冷溶液（２０mL、２００mmol）に、エーテル（３．４mL）中３．０Ｍのヨウ化メチルマグネシウムを添加した。反応混合物を１時間０℃で撹拌し、次いで、１０mLの飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチした。得られた混合物を酢酸エチルと飽和ＮａＨＣＯ３水溶液との間で分配し、有機層をブライン及びＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で蒸発させた。粗生成物をシリカゲルでフラッシュクロマトグラフィー（４０ｇのシリカ、溶媒勾配：ヘプタン中０〜４０％の酢酸エチル）を介して精製して、０．８７０ｇ（８１％）のtert−ブチル６−クロロ−４−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−３−イルカルバマートを得た。LCMS (ESI): M +H = 273.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.89 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 5.76 (s, 1H), 4.95 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 1.46 (s, 9H), 1.28 (d, J = 6.5 Hz, 3H)。
【０２５２】
工程２：１−（５−アミノ−２−クロロピリジン−４−イル）エタノール
【化１１６】
2014502601.tif 000190
tert−ブチル６−クロロ−４−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−３−イルカルバマート（８２３mg、３．０２mmol）の塩化メチレン（４０mL、５００mmol）溶液に、トリフルオロ酢酸（２mL、２０mmol）を添加した。反応混合物を５時間室温で撹拌し、次いで、真空下で蒸発させた。得られた残渣をジクロロメタンに溶解させ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で蒸発させて、４５５．２mg（８７％）の１−（５−アミノ−２−クロロピリジン−４−イル）エタノールを得、これを精製することなく次に進めた。
【０２５３】
工程３：６−クロロ−２−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−メチル−１，７−ナフチリジン
【化１１７】
2014502601.tif 000191
ねじ蓋付バイアルに１−（５−アミノ−２−クロロピリジン−４−イル）エタノール（４６．３mg、０．２６８mmol）、５’−フルオロ−２’−メチルアセトフェノン（８２．０mg、０．５４０mmol）、トリス（トリフェニルホスフィン）ルテニウム（II）ジクロリド（１３．０mg、０．０１３mmol）、水酸化カリウム（１５mg、０．２７mmol）及び１，４−ジオキサン（１．５mL、１９mmol）を充填した。窒素ガスで反応バイアルをフラッシュし、テフロンで裏張りした蓋で密封し、２時間８０℃で加熱した。次いで、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、celiteを通して濾過し、水及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で蒸発させた。粗生成物をシリカゲルでフラッシュクロマトグラフィー（１２ｇのシリカ、溶媒勾配：ヘプタン中０〜１００％の酢酸エチル）を介して精製して、２７．９mg（３６％）の６−クロロ−２−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−メチル−１，７−ナフチリジンを得た。LCMS (ESI): M +H = 287.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.27 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.41 (m, 2H), 7.26 (m, 1H), 2.75 (s, 3H), 2.37 (s, 3H)。
【０２５４】
工程４：Ｎ−（２−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−メチル−１，７−ナフチリジン−６−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【化１１８】
2014502601.tif 000192
１，４−ジオキサン（４．０mL、５１mmol）中の６−クロロ−２−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−メチル−１，７−ナフチリジン（１４０．１mg、０．４８８６mmol）及びシクロプロパンカルボキサミド（８５．９mg、１．０１mmol）の混合物に、酢酸パラジウム（II）（１１．９mg、０．０５３mmol）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（３８．８mg、０．０６７mmol）及び炭酸セシウム（４１７．３mg、１．２８１mmol）を添加した。反応バイアルを窒素ガスでパージし、次いで、５時間窒素バルーン下で９０℃にて加熱した。シクロプロパンカルボキサミド（３８．０mg、０．４４７mmol）、酢酸パラジウム（II）（３２．０mg、０．１４３mmol）及び４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（７８．９mg、０．１３６mmol）を添加し、反応物を１５時間１００℃で加熱した。次いで、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で蒸発させた。逆相ＨＰＬＣを介して粗生成物を精製し、凍結乾燥させて、０．１２２７ｇ（７８％）のＮ−（２−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−メチル−１，７−ナフチリジン−６−イル）シクロプロパンカルボキサミドを得た。LCMS (ESI): RT (min) = 5.239、M +H = 336.1、方法＝Ｅ; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.12 (s, 1H), 9.21 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.38 (m, 3.6H), 7.23 (td, J = 8.5, 2.8 Hz, 1H), 2.66 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.11 (s, 1H), 0.93 - 0.81 (m, 4H)。
【０２５５】
実施例５０：Ｎ−（７−（５−ヒドロキシ−２−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【化１１９】
2014502601.tif 000193
−１５℃（ブライン／氷浴）の三フッ化ホウ素エーテラート（０．１００mL、０．７８９mmol）を含有しているフラスコに、Ｎ−（７−（５−アミノ−２−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド（１１９．１mg、０．３７４１mmol）の１，２−ジメトキシエタン（１．０mL、９．６mmol）溶液を添加した。次いで、tert−亜硝酸ブチル（６７．０μL、０．５６３mmol）を滴下し、反応混合物を１時間−１５℃で撹拌した。３mLのペンタンを添加し、混合物を５分間撹拌した。ペンタン層をデカントし、次いで、残りの油状物を無水酢酸（０．６０mL、６．４mmol）に溶解させ、１．５時間１００℃で撹拌した。溶媒を真空下で蒸発させ、残渣を２ＭのＮａ２ＣＯ３水溶液に懸濁させ、ジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させた。粗物質をシリカゲルでフラッシュクロマトグラフィー（１２ｇのシリカ、溶媒勾配：ジクロロメタン中０〜１００％の酢酸エチル）を介して精製して、５−（３−（シクロプロパンカルボキサミド）イソキノリン−７−イル）−６−メチルピリジン−３−イルアセテートを得た。この物質をテトラヒドロフラン（３mL、４０mmol）に溶解させ、水（１．０mL）中１．０Ｍの水酸化リチウムを添加した。反応混合物を３時間室温で撹拌した。次いで、反応混合物を１０％水性クエン酸で中和し、ジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させた。粗物質をシリカゲルでフラッシュクロマトグラフィー（１２ｇのシリカ、溶媒勾配：ジクロロメタン中３０〜１００％の酢酸エチル）を介して精製し、次いで、逆相ＨＰＬＣで精製して、３．３mg（３％）のＮ−（７−（５−ヒドロキシ−２−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミドを得た。LCMS (ESI): RT (min) = 3.237, M +H = 320.1, 方法＝Ｅ; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.91 (s, 1H), 9.17 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.02 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.91 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.14 - 2.03 (m, 1H), 0.91 - 0.78 (m, 4H)。
【０２５６】
実施例５１：Ｎ−（７−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）イソキノリン−３−イル）アセトアミド
【化１２０】
2014502601.tif 000194
７−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）イソキノリン−３−アミン（１５０mg、０．５９５mmol）のピリジン溶液（２mL）に、０℃未満の温度で塩化アセチル（５６mg、０．７１４mmol）を滴下した。得られた混合物を２時間室温で撹拌した後、水（２mL）を添加し、そして、減圧下で濃縮した。固体をメタノール及び水で洗浄して、所望の生成物（２６．７mg、１５．２％）を得た。LCMS (ESI): RT (min) = 1.150、M+H+ = 294.8、方法＝Ａ; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.62, (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.93 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.15 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 2.22 (s, 3H), 2.12 (s, 3H)。
【０２５７】
実施例５２：Ｎ−（７−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）イソキノリン−３−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド
【化１２１】
2014502601.tif 000195
７−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）イソキノリン−３−アミン（１５０mg、０．５９５mmol）、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸（１．４３mmol、１８５mg）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３８４mg、２．９８mmol）及びＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（５４３mg、１．４３mmol）をジクロロメタン（１０mL）に溶解させた。反応混合物を４８時間室温で撹拌した。水（１mL）を添加し、混合物を濃縮し、メタノールで洗浄して、生成物（４５．２mg、２１．０％）を得た。LCMS (ESI): RT (min) = 1.203、M+H+ = 365.0、方法＝Ａ; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.60 (s,1H), 9.15 (s,1H), 8.52 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.93 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.14 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 3.92 - 3.88 (m, 2H), 3.36 - 3.32 (m, 2H), 2.81 - 2.80 (m, 1H), 2.23 (s, 3H), 1.71 - 1.66 (m, 4H)。
【０２５８】
実施例５３：２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（７−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）イソキノリン−３−イル）アセトアミド
【化１２２】
2014502601.tif 000196
０℃の７−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）イソキノリン−３−アミン（１５０mg、０．５９５mmol）のジクロロメタン溶液（２０mL）に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３８３mg、２．９mmol）を添加した。２，２，２−トリフルオロ酢酸無水物（３７６mg、１．７９mmol）を滴下した。反応混合物を１時間０℃で撹拌した。反応混合物に少量の水を添加した後、それを酢酸エチルで抽出した。プールした有機相を濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製して、所望の生成物（８５．９mg、４１．４％）を得た。LCMS (ESI): RT (min) = 1.344、M+H+ = 348.9、方法＝Ａ; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.13 (s, 1H), 9.29 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.84 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.80 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.38-7.36 (m, 1H), 7.18 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 2.24 (s, 1H)。
【０２５９】
実施例５４：２，２−ジフルオロ−Ｎ−（７−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）イソキノリン−３−イル）アセトアミド
【化１２３】
2014502601.tif 000197
７−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）イソキノリン−３−アミン（１５０mg、０．５９５mmol）、２，２−ジフルオロ酢酸（１７１mg、１．７８mmol）、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（１８mg、０．１５mmol）及びＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（６７６mg、１．７８mmol）をピリジン（２０mL）に溶解させた。反応混合物を一晩室温で撹拌した後、水（１mL）を添加し、そして、酢酸エチルで抽出した。それを濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製して、所望の生成物（５９．６mg）を得た。LCMS (ESI): RT (min) = 1.161、M+H+ = 330.9、方法＝Ａ; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ11.48 (s, 1H), 9.22 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.03 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.38 - 7.34 (m, 1H), 7.16 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.44 (t, J = 54.0 Hz, 1H), 2.22 (s, 3H)。
【０２６０】
実施例５５：Ｎ−（７−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）イソキノリン−３−イル）メタンスルホンアミド
【化１２４】
2014502601.tif 000198
７−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）イソキノリン−３−アミン（１５０mg、０．５９５mmol）のピリジン溶液（５mL）に、０℃で塩化メタンスルホニル（１３７mg、１．２０mmol）を滴下した。得られた混合物を、一晩室温で撹拌した。反応混合物に少量の水を添加し、そして、それを酢酸エチルで抽出した。有機相をプールし、そして濃縮した。それを分取ＨＰＬＣによって精製して、所望の生成物（８０．５mg、４１．０％）を得た。LCMS (ESI): RT (min) = 1.181、M+H+ = 330.9、方法＝Ａ; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.57 (s, 1H), 9.17 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.93 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.38 - 7.34 (m, 1H), 7.15 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 3.30 (s, 3H), 2.22 (s, 3H)。
【０２６１】
実施例５６：１−（７−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）イソキノリン−３−イル）−３−イソプロピルウレア
【化１２５】
2014502601.tif 000199
７−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）イソキノリン−３−アミン（０．１０ｇ、０．４０mmol）のテトラヒドロフラン溶液（２mL）に、ピリジン（０．１mL）を添加した。混合物を０℃まで冷却し、テトラヒドロフラン（２mL）中のトリホスゲン（５９．４mg、０．２０mmol）を滴下した。反応混合物を１時間撹拌した後、プロパノ−２−アミン（０．１０ｇ、１．７mmol）を添加し、混合物を２時間撹拌した。反応物をメタノール（２．０mL）でクエンチし、混合物を分取ＴＬＣ（ヘキサン／酢酸エチル＝１：１）によって精製して、所望の生成物（２０．６mg、１５％）を得た。LCMS (ESI): RT (min) = 1.163、M+H+ = 338.1、方法＝Ａ; 1HNMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 9.05 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.95 (t, J = 0.8 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 1.6, 8.8 Hz, 1H), 7.37 - 7.33 (m, 1H), 7.15 - 7.11 (m, 1H), 6.89 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 3.83 - 3.78 (m, 1H), 2.22 (s, 3H), 1.13 (d, J = 6.6 Hz, 6H)。
【０２６２】
実施例５７：２−ブロモ−４−メトキシ−１−メチルベンゼン
【化１２６】
2014502601.tif 000200
融解させた５−メトキシ−２−メチルアニリン（１．０ｇ、７．３mmol）をテトラフルオロホウ酸溶液（１５mL）に添加した。亜硝酸ナトリウム（０．５５ｇ、７．８mol）の水溶液（２．０mL）を滴下した。添加中は、ジアゾ化反応の温度を１５℃未満で維持した。１５分間その温度でジアゾ化混合物を撹拌した後、それを焼結ガラス漏斗を通して濾過した。固体を回収し、水及び冷エタノールで洗浄した。固体をＤＭＳＯ（５mL）に溶解させ、そして、２５〜３０℃の温度を維持しながら、約１５分間かけて臭化銅（II）（３．２ｇ、１４．３mmol）及びＤＭＳＯ（２０mL）の激しく撹拌された混合物に添加した。反応混合物を水（１００mL）に注いだ。水溶液を酢酸エチルで３回抽出し、水及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて粗生成物を得、それ以上精製しなかった。
【０２６３】
実施例５８：２−ブロモ−１−メチル−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン
【化１２７】
2014502601.tif 000201
２−メチル−５−（トリフルオロメチル）アニリン（３．３ｇ、１８．９mmol）を融解させ、冷テトラフルオロホウ酸溶液（４８％、１００mL）に添加した。水（１０mL）中の亜硝酸ナトリウム（１．６ｇ、２３．２mmol）を、１５℃未満の温度で混合物に滴下した。反応混合物を１５分間その温度で撹拌し、濾過によって固体を回収した。冷テトラフルオロホウ酸溶液、冷エタノール及び冷酢酸エチルで前記固体を洗浄した。前記固体（３．５ｇ、１５．６mmol）をＤＭＳＯ（２０mL）に溶解させ、２５〜３０℃未満の温度で激しく撹拌しながら臭化銅（II）（５．８ｇ）及びＤＭＳＯ（５０mL）の懸濁液を添加した。反応混合物を氷水混合物（１．０Ｌ）に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、濃縮し、シリカゲルでカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）によって精製して、生成物（１．０ｇ、２２．２％）を得た。1HNMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ7.87 - 7.88 (m, 1H), 7.56 - 7.57 (m, 1H), 7.54 - 7.55 (m, 1H), 2.37 (s, 3H)。
【０２６４】
実施例５９：３−ブロモ−４−メチルアニリン
【化１２８】
2014502601.tif 000202
窒素下で水（６０mL）、エタノール（１３０mL）及び酢酸（４０mL）の混合物に２−ブロモ−４−ニトロトルエン（１０．０ｇ、４６．３mmol）を添加した。前記混合物を７０℃まで加熱し、鉄粉（１０．３ｇ、１８５mmol）を少しずつ添加した。前記混合物を２時間還流させながら加熱した後、それを冷却し、アンモニア水（３４％、１８０mL）をゆっくり添加した。前記混合物をceliteを通して濾過し、水相を酢酸エチルで抽出した。それをＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を除去して、茶色の油状物（６．０ｇ、７１％）として生成物を得た。LCMS (ESI): M+H = 185.8。
【０２６５】
実施例６０：３−ブロモ−Ｎ，Ｎ，４−トリメチルアニリン
【化１２９】
2014502601.tif 000203
３−ブロモ−４−メチルアニリン（５．８９ｇ、３２mmol）及びトリメチルホスフェート（２．８ｇ、２０mmol）の混合物を１６時間還流させながら加熱した。それを５０℃まで冷却した後、水酸化ナトリウム（２５ｇ）の水溶液（４０mL）を添加し、混合物を１時間還流させながら加熱した。それを室温まで冷却した後、油層を分離し、水層をエーテルで抽出した。合わせた抽出物及び油状物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。真空下でエーテルを除去し、残渣を等体積の無水酢酸で処理し、一晩静置させて、生成物（２．０ｇ、３０％）を得た。MS (ESI): M+1 = 213.8。
【０２６６】
実施例６１：Ｎ−（７−（５−メトキシ−２−メチルフェニル）イソキノリン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【化１３０】
2014502601.tif 000204
Ｎ−（７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イソキノリン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド（２００mg、０．５９mmol）のジオキサン／水溶液（５．０mL）に、２−ブロモ−４−メトキシ−１−メチルベンゼン（１００mg、０．５０mmol）、炭酸セシウム（３９１mg、１．２mmol）及び［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（II）（２２mg、０．０３mmol）を添加した。それを窒素でパージし、マイクロ波照射下で３０分間１３０℃にて加熱した。反応混合物を濃縮し、水で洗浄し、酢酸エチルで抽出した。それを硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製して、生成物（３６mg、１８．４％）を得た。LCMS (ESI): RT (min) = 1.214、M+H+ = 332.9、方法＝Ａ; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.17 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.90 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.70 - 7.68 (m, 1H), 7.24 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.91 - 6.86 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.09 - 2.05 (m, 1H), 0.87 - 0.81 (m, 4H)。
【０２６７】
実施例６２：Ｎ−（７−（５−クロロ−２−シアノフェニル）イソキノリン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【化１３１】
2014502601.tif 000205
Ｎ−（７−ブロモイソキノリン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド（２００mg、０．６８mmol）、４−クロロ−２−（５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）ベンゾニトリル（２０５mg、０．８１６mmol）、炭酸セシウム（０．２２ｇ、０．６８mmol）及びビス（ジ−tert−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）パラジウムジクロリド（２４．０mg、０．０５当量）のアセトニトリル及び水の混合物（１０mL、１０：１）溶液を窒素でパージし、マイクロ波照射下で４５分間９０℃にて撹拌した。反応混合物に酢酸エチル（２０mL）を添加し、それを濾過した。固体を酢酸エチル（２０mL×４）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をＨＰＬＣ分離によって精製して、生成物（１３．７mg、５．８％）を得た。LCMS (ESI): RT (min) = 1.099、M+H+ = 347.9、方法Ａ。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.04 (s, 1H), 9.24 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.33 (t, J = 0.8 Hz, 1H), 8.08 - 7.72 (m, 5H), 2.09 - 2.05 (m, 1H), 0.88 - 0.83 (m, 4H)。
【０２６８】
実施例６３：Ｎ−（７−（４−クロロ−２−メチルフェニル）イソキノリン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【化１３２】
2014502601.tif 000206
アセトニトリル／水（１０mL、１０：１）中のＮ−（７−ブロモイソキノリン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド（２００mg、０．６８mmol）、４−クロロ−２−メチルフェニルボロン酸（１３８．７２mg、０．８１６mmol）、炭酸セシウム（２６８mg、０．８１６mmol）、及び［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（II）（２５mg、０．０５当量）の混合物を、窒素下で３０分間マイクロ波照射下にて１３０℃で撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（２０mL）で希釈し、濾過した。固体を酢酸エチル（２０mL×４）で洗浄した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製して、所望の生成物（９４．６mg、４１．３％）を得た。LCMS (ESI): RT (min) = 1.328、M+H+ = 336.8、方法Ａ。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ10.95 (s, 1H), 9.16 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.92 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 1.6, 8.4 Hz, 1H), 7.48 - 7.34 (m, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.07 - 2.05 (m, 1H), 0.86- 0.82 (m, 4H)。
【０２６９】
実施例６４：Ｎ−（７−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）イソキノリン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【化１３３】
2014502601.tif 000207
Ｎ−（７−ブロモイソキノリン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド（１５０mg、０．５９５mmol）、５−クロロ−２−メトキシフェニルボロン酸（１３２mg、０．７１４mmol）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（II）（２４mg、０．０３mmol）及び炭酸セシウム（２３２mg、０．７１４mmol）をアセトニトリル及び水（１０：１、２０mL）中において混合した。反応混合物を６時間窒素下で１２０℃にて撹拌した。反応混合物を濃縮し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製して、所望の生成物（２１．３mg、１０．２％）を得た。LCMS (ESI): RT (min) = 1.216、M+H+ = 352.9、方法= I; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.93 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.84 - 7.42 (m, 4H), 7.18 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 2.09 - 2.05 (m, 1H), 0.88 - 0.83 (m, 4H)。
【０２７０】
実施例６５：Ｎ−（７−フェノキシイソキノリン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【化１３４】
2014502601.tif 000208
１−メチル−２−ピロリジノン（２．５mL）中のＮ−（７−ブロモイソキノリン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド（８９mg、０．３０mmol）、フェノール（８６．５mg、０．９２mmol、３当量）、３，４，７，８−テトラメチル−１，１０−フェナントロリン（３５．４mg、０．１５mmol、０．５当量）、ヨウ化銅（Ｉ）（５７．３mg、０．３mmol、１当量）及び炭酸セシウム（２９３．２mg、０．９mmol、３当量）を、窒素下で９９分間１８０℃にてマイクロ波照射下で撹拌した。混合物をジクロロメタンで希釈し、Celiteのパッドを通して濾過した。濾過ケーキをジクロロメタンで洗浄し、合わせた濾液を濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製して、生成物（３０mg、２６％）を得た。LCMS (ESI): RT (min) = 1.107、M+H+ = 305.0、方法Ａ。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.76 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.72 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.38 - 7.00 (m, 5H), 1.55 - 1.52 (m, 1H), 1.10 - 1.06 (m, 2H), 0.87 - 0.82 (m, 2H)。
【０２７１】
実施例６６：Ｎ−（７−（３−クロロフェノキシ）イソキノリン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【化１３５】
2014502601.tif 000209
１−メチル−２−ピロリジノン（２．５mL）中のＮ−（７−ブロモイソキノリン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド（８９mg、０．３０mmol）、３−クロロフェノール（１１５．２mg、０．９０mmol）、２，２，６，６−テトラメチルヘプタン−３，５−ジオン（２７．６mg、０．１５mmol）、塩化銅（Ｉ）（３０mg、０．３０mmol）及び炭酸セシウム（２９２．５mg、０．９０mmol）の混合物を、窒素下で９９分間１８０℃にてマイクロ波照射下で撹拌した。前記混合物をジクロロメタンで希釈し、Celiteのパッドを通して濾過した。濾過ケーキをジクロロメタンで洗浄し、合わせた濾液を濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製して、生成物（２８．５mg、１３％）を得た。LCMS (ESI): RT (min) = 1.237、M+H+ = 338.8、方法＝Ａ; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.93 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.02 (t, J = 0.8 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 1.6, 8.4 Hz, 1H), 7.38 - 7.31 (m, 5H), 2.09 - 1.99 (m, 1H), 0.83 -0.79 (m, 4H)。
【０２７２】
実施例６７：Ｎ−（７−イソプロポキシイソキノリン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【化１３６】
2014502601.tif 000210
イソプロパノール（２５mL）中のＮ−（７−ヨードイソキノリン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド（３３８mg、１．０mmol）、１，１０−フェナントロリン（１８０mg、１．０mmol）、ヨウ化銅（Ｉ）（１９０mg、１．０mmol）及び炭酸セシウム（４２２．５mg、１．３mmol）の混合物を、密封したステンレス製の容器内において窒素下で５時間２１０℃で撹拌した。室温に冷却した後、混合物をジクロロメタンで希釈し、Celiteのパッドを通して濾過し、濾過ケーキをジクロロメタンで洗浄した。合わせた濾液を濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製して、生成物（１８．９mg、２６％）を得た。LCMS (ESI): RT (min) = 0.967、M+H+ = 271.1、方法Ａ。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.80 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.68 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.02 (t, J = 0.8 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 1.6, 8.4 Hz, 1H), 7.38 - 7.31 (m, 5H), 2.09 -1.99 (m, 1H)。
【０２７３】
実施例６８：Ｎ−（７−（シクロヘキシルオキシ）イソキノリン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【化１３７】
2014502601.tif 000211
Ｎ−（７−ブロモイソキノリン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド（１５０mg、０．４４mmol）、ヨウ化銅（Ｉ）（８３．９mg、０．４４mmol）、１，１０−フェナントロリン（７９．２mg、０．４４mmol）及び炭酸セシウム（１８８mg、０．５８mmol）の混合物にシクロヘキサノール（１０mL）を添加した。得られた混合物を窒素下で１４０〜１６０℃にて２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製して、生成物（３１．５mg、２２．９％）を得た。LCMS (ESI): RT (min) = 1.141、M+H+ = 310.9、方法Ａ。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ10.73 (s, 1H), 8.97(s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.74 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.31(d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.40 - 4.50 (m, 1H), 2.01 - 1.98 (m, 3H), 1.80 - 1.70 (m, 2H), 1.60 - 1.21 (m, 6H), 0.82 - 0.78 (m, 4H)。
【０２７４】
実施例６９：Ｎ−（７−（ジフルオロメトキシ）イソキノリン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【化１３８】
2014502601.tif 000212
Ｎ−（７−ヒドロキシイソキノリン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド（９１．２mg、０．４０mmol）、ジエチルブロモジフルオロメチルホスホネート（２１２mg、０．８０mmol）のアセトニトリル／水（１：１、５mL）溶液を混合し、−７８℃で撹拌した。反応混合物を室温まで加温し、２０分間撹拌した後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、そして、有機相を分離した。酢酸エチルで水相を抽出し、合わせた有機層を乾燥させ、濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製して、生成物（４２．８mg、２６％）を得た。LCMS (ESI): RT (min) = 0.994、M+H+ = 279.0、方法Ａ。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.92 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.37 (s ,1H), 7.79 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.54 (s ,1H), 7.43 (dd, J = 2.4, 8.8 Hz, 1H), 6.61 (t, J = 73.2 Hz, 1H), 1.71 - 1.57 (m, 1H), 1.15 - 1.11 (m, 2H), 0.95 - 0.89 (m, 2H)。
【０２７５】
実施例７０：Ｎ−（７−（フェニルアミノ）イソキノリン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【化１３９】
2014502601.tif 000213
Ｎ−（７−ブロモイソキノリン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド（２００mg、０．６９mmol）、アニリン（７６mg、０．８３mmol）、酢酸パラジウム（II）（３０mg、０．１５mmol）、X-Phos（６６mg、０．１５mmol）、及び炭酸セシウム（４５０mg、１．４mmol）を、１，２−ジメトキシエタン（５０mL）中で混合した。反応混合物を３時間窒素下で１００℃にて撹拌した後、それを濃縮し、水で洗浄し、酢酸エチルで抽出し、分取ＨＰＬＣによって精製して、所望の生成物（９３．２mg、４４．５％）を得た。LCMS (ESI): RT (min) = 1.018、M+H+ = 303.8、方法＝Ａ; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.70(s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.72 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.42 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.30 - 7.20 (m, 2H), 7.20 - 7.18 (m, 2H), 6.90 - 6.89 (m, 1H), 2.05 - 2.01 (m, 1H), 0.82 - 0.76 (m, 4H)。
【０２７６】
実施例７１：Ｎ−（７−（フェニルチオ）イソキノリン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【化１４０】
2014502601.tif 000214
ジオキサン（１５mL）中のＮ−（７−ブロモイソキノリン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド（１４５mg、０．５mmol）、ベンゼンチオール（５５mg、０．５０mmol）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（４１．８mg、０．１０mmol）、酢酸パラジウム（II）（２２．４mg、０．１０mmol）及びナトリウムtert−ブトキシド（９６mg、１．０mmol）の混合物を、窒素下で一晩１００℃にて撹拌した。混合物をメタノールで希釈し、Celiteのパッドを通して濾過した。前記パッドをメタノールで洗浄した。合わせた濾液を濃縮乾固し、分取ＨＰＬＣによって精製して、生成物（４２．５mg、２６％）を得た。LCMS (ESI): RT (min) = 1.202、M+H+ = 320.9、方法Ａ。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.93 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.02 (t, J = 0.8 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 1.6, 8.4 Hz, 1H), 7.38 - 7.31 (m, 5H), 2.09 - 1.99 (m, 1H), 0.83 - 0.79 (m, 4H)。
【０２７７】
実施例７２：Ｎ−（３−（３−（シクロプロパンカルボキサミド）イソキノリン−７−イル）−４−メチルフェニル）−４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンズアミド
【化１４１】
2014502601.tif 000215
４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）安息香酸（１４７mg、０．４８mmol）の無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（１０mL）に、０℃のＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（７２９mg、１．９２mmol）を添加した。Ｎ−（７−（５−アミノ−２−メチルフェニル）イソキノリン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド（１５０mg、０．４７mmol）の無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（５mL）をピリジン（２２７mg、２．８３mmol）で処理し、直ちに反応混合物に添加した。それを１０分間０℃で撹拌し、次いで、４〜５時間室温で撹拌した。反応物を酢酸エチル（１５mL）及び水（１０mL）で希釈し、酢酸エチル（３×１５mL）で水層を抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製して、生成物（７３．６mg、３４％）を得た。LCMS (ESI): RT (min) = 0.890、M+H+ = 534.1、方法Ａ。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.92 (s, 1H), 10.23 (s, 1H), 9.18 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.00 - 7.91 (m, 4H), 7.77 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.74 - 7.67 (m, 2H), 7.47 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.32 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.65 (s, 2H), 3.49 - 3.45 (m, 2H), 3.05 - 2.90 (m, 4H), 2.80 (s, 3H), 2.40 - 2.30 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.06 - 2.03 (m, 1H), 0.86 - 0.80 (m, 4H)。
【０２７８】
実施例７３：３−クロロ−Ｎ−（３−（３−（シクロプロパンカルボキサミド）イソキノリン−７−イル）−４−メチルフェニル）−４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンズアミド
【化１４２】
2014502601.tif 000216
工程１：メチル４−（ブロモメチル）−３−クロロベンゾアート
【化１４３】
2014502601.tif 000217
メチル３−クロロ−４−安息香酸メチル（９２０mg、５．０mmol）の四塩化炭素（１０mL）溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１．０６７ｇ、６．０mmol）及び２，２’−アゾビス（２−メチルプロピオニトリル）（８１mg、０．５０mmol）を添加した。混合物を、一晩還流させながら撹拌した。前記混合物を室温まで冷却し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）によって精製して、所望の生成物（２００mg、１９％）を得た。
【０２７９】
工程２：メチル３−クロロ−４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾアート
【化１４４】
2014502601.tif 000218
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．５mL）中のメチル４−（ブロモメチル）−３−クロロベンゾアート（４００mg、１．５mmol）、１−メチルピペラジン（１００mg、１．０mmol）及び炭酸カリウム（２７６mg、２．０mmol）を室温で一晩撹拌した。混合物を濃縮し、酢酸エチル及び水で希釈した。水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を乾燥及び濃縮して、生成物（２７０mg、５８％）を得た。LCMS (ESI): RT(min) = 0.934、M+H+ = 282.8、方法＝Ｂ。
【０２８０】
工程３：３−クロロ−４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）安息香酸
【化１４５】
2014502601.tif 000219
メチル３−クロロ−４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンゾアート（２７０mg、０．９６mmol）のテトラヒドロフラン溶液を水酸化ナトリウム水溶液（６Ｍ、１．５mL）に添加し、混合物を５時間室温で撹拌した。減圧下で有機溶媒を除去し、白色の固体が形成されるまで残渣をHCl水溶液で酸性化した。混合物を凍結乾燥させて、白色の固体（塩を含有）を得た。LCMS (ESI): RT (min) = 0.819、M+H+ = 268.8、方法＝Ｂ。
【０２８１】
工程４：３−クロロ−Ｎ−（３−（３−（シクロプロパンカルボキサミド）イソキノリン−７−イル）−４−メチルフェニル）−４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンズアミド
【化１４６】
2014502601.tif 000220
３−クロロ−４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）安息香酸（２６８mg、１．０mmol）の無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（１０mL）に、０℃のＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（３８０mg、１．０mmol）を添加した。Ｎ−（７−（５−アミノ−２−メチルフェニル）イソキノリン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド（３１７mg、１．０mmol）の無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（５mL）をピリジン（２３７mg、３．０mmol）と混合し、反応混合物に添加した。それを１０分間０℃で撹拌し、次いで、４〜５時間室温で撹拌した。反応物を酢酸エチル（１５mL）及び水（１０mL）で希釈し、酢酸エチル（１５mL×３）で水層を抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、濃縮し、分取ＨＰＬＣ精製によって精製して、生成物（１４．８mg、２．６％）を得た。LCMS (ESI): RT (min) = 0.922、M+H = 568.1、方法Ａ。1H NMR (400 MHz, MeOH-d 4) δ10.18 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.02 - 7.59 (m, 8H), 7.33 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.80 (s, 2H), 3.46 (s, 2H), 3.20 - 3.00 (m, 4H), 2.60 - 2.42 (m, 2H), 2.27 (s, 3H), 1.95 - 1.93 (m, 1H), 1.06 - 1.03 (m, 2H), 0.96 - 0.93 (m, 2H)。
【０２８２】
実施例７４：Ｎ−（７−メトキシイソキノリン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【化１４７】
2014502601.tif 000221
Ｎ−（７−ブロモイソキノリン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド（１５０mg、０．５２mmol）、ヨウ化銅（Ｉ）（９０mg、０．５２mmol）、１，１０−フェナントロリン（９３mg、０．５２mmol）及び炭酸セシウム（２１９mg、０．６７mmol）をステンレス製容器内のエタノール（５mL）に添加した。得られた混合物を窒素下で５時間２１０℃にて撹拌した。反応混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣ及びＴＬＣによって精製して、生成物（７．２mg、５．７％）を得た。LCMS (ESI): RT (min) = 0.79、M+H+ = 243.0、方法Ａ。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ10.76 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.77 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.32 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.96 (s, 3H), 2.01(s, 1H), 0.81 -0.79 (m, 4H)。
【０２８３】
実施例７５：Ｎ−（７−シクロブトキシイソキノリン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【化１４８】
2014502601.tif 000222
Ｎ−（７−ブロモイソキノリン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド（１５０mg、０．５１mmol）、ヨウ化銅（Ｉ）（９６mg、０．５１mmol）、１，１０−フェナントロリン（１００mg、０．５１mmol）及び炭酸セシウム（２１６mg、０．６２mmol）をステンレス製容器内で合わせ、シクロブタノール（３．０mL）を添加した。反応混合物を窒素下で１２０〜１４０℃にて１２時間撹拌した。それを濃縮し、ＨＰＬＣ及びＴＬＣによって精製して、生成物（１７．１mg、１２．０％）を得た。LCMS (ESI): RT (min) = 1.15、M+H+ = 282.9、方法Ａ。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) □□ 10.75 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.74 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 4.77 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 2.07 - 1.65 (m, 6H), 1.19 (s, 1H), 0.79 - 0.76 (m, 4H)。
【０２８４】
実施例７６：Ｎ−（７−（２−ヒドロキシエトキシ）イソキノリン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【化１４９】
2014502601.tif 000223
Ｎ−（７−ブロモイソキノリン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド（１５０mg、０．５２mmol）、ヨウ化銅（Ｉ）（９６mg、０．５２mmol）、１，１０−フェナントロリン（１００mg、０．５２mmol）及び炭酸セシウム（２１９mg、０．６７mmol）をエチレングリコール（５mL）中で合わせた。得られた混合物を窒素下で１２０〜１４０℃にて一晩撹拌した。反応混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製して、生成物（２０．１mg、１４．３％）を得た。LCMS (ESI): RT (min) = 0.86、M+H+ = 273.0、方法Ａ。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ10.75 (s,1H), 8.97 (s,1H), 8.36 (s, 1H), 7.76 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.34 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.93 - 4.90 (m, 1H), 4.09 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.78 - 3.74 (m, 2H), 2.03 - 2.00 (m, 1H), 0.81 - 0.77 (m, 4H)。
【０２８５】
実施例７７：Ｎ−（７−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）イソキノリン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【化１５０】
2014502601.tif 000224
Ｎ−（７−ブロモイソキノリン−３−イル）シクロプロパンカルボキシ−アミド（２００mg、０．６９mmol）、ピロリジン−３−オール（１２２mg、１．２８mmol）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１２０mg、０．１４mmol）、ビフェニル−２−イルジ−tert−ブチルホスフィン（７８mg、０．２５mmol）及びナトリウムtert−ブトキシド（８０mg、０．８２mmol）の混合物にジオキサン（５０mL）を添加した。反応混合物を一晩窒素下で１００℃にて撹拌した後、混合物を濾過し、濃縮し、分取ＨＰＬＣ及び分取ＴＬＣによって精製して、生成物（３３．１mg、１６．２％）を得た。LCMS (ESI): RT (min) = 0.86、M+H+ = 298.0、方法＝Ｂ。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.58 (s,1H), 8.82 (s,1H), 8.22 (s, 1H), 7.65 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 4.99 (s, 1H), 4.45 (s, 1H), 3.50 -3.48 (m, 1H), 3.45 - 3.36 (m, 2H), 3.20 - 3.12 (m, 1H), 2.25 - 2.05 (m, 1H), 1.85 - 2.05 (m, 2H), 0.80 - 0.75 (m, 4H)。
【０２８６】
実施例７８：Ｎ−（７−（３−（ヒドロキシメチル）フェニル）イソキノリン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【化１５１】
2014502601.tif 000225
１，２−ジメトキシエタン／水（１０：１、２．０mL）中のＮ−（７−ブロモイソキノリン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド（１００mg、０．３５mmol）、３−（ヒドロキシル−メチル）フェニルボロン酸（０．５３mmol）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（II）（２６mg、０．０３５mmol）及び炭酸セシウム（２２８mg、０．７０mmol）の混合物を、窒素下で２０分間１３０℃にてマイクロ波照射下で撹拌した。反応混合物に酢酸エチル（１０mL）を添加し、それを濾過した。残渣を酢酸エチル（５．０mL×３）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。それをカラムクロマトグラフィーによって精製して、生成物（１０mg、１３％）を得た。LCMS (ESI): RT (min) = 1.062、M+H+=318.2、方法Ａ。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.91 (s, 1H), 9.18 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.01 (dd, J = 1.6, 8.8 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.66 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.46 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.29 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.58 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.07 - 2.04 (m, 1H), 0.83 - 0.79 (m, 4H)。
【０２８７】
実施例７９：Ｎ−（５−（３−（シクロプロパンカルボキサミド）イソキノリン−７−イル）−６−メチルピリジン−３−イル）−４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
【化１５２】
2014502601.tif 000226
工程１：エチル４−（ブロモメチル）−３−（トリフルオロメチル）ベンゾアート
【化１５３】
2014502601.tif 000227
エチル４−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンゾアート（１．０６ｇ、４．５６mmol）の四塩化炭素（２５mL）溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１．０４ｇ、５．８３mmol）及び過酸化ベンゾイル（０．１２ｇ、０．４９mmol）を添加した。反応混合物を還流させながら一晩加熱した。それを室温まで冷却した後、ジクロロメタン（５０mL）で希釈し、水（２０mL）で洗浄した。水層をジクロロメタン（２０mL）で抽出した。それをＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。それを分取ＴＬＣ（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）によって精製して、油状物として生成物（０．６０ｇ、４４％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.31 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.20 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.64 (s, 1H), 4.40 (q, J = 7.2 Hz, 2 H), 1.40 (t, J = 7.2 Hz, 3 H)。
【０２８８】
工程２：エチル４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）ベンゾアート
【化１５４】
2014502601.tif 000228
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８mL）中の１−メチルピペラジン（６００mg、１．５mmol）、エチル４−（ブロモメチル）−３−（トリフルオロメチル）ベンゾアート（３１０mg、１．０mmol）及び炭酸カリウム（２７６mg、２．０mmol）の混合物を一晩室温で撹拌した。減圧下で溶媒を除去し、そして、残渣を酢酸エチル及び水で希釈した。水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を乾燥及び濃縮して生成物を得、それ以上精製しなかった（６００mg、７２％）。
【０２８９】
工程３：４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）安息香酸
【化１５５】
2014502601.tif 000229
水／メタノール（１５／５mL）中のエチル４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）ベンゾアート（３３０mg、０．９６mmol）及び水酸化ナトリウム溶液（１．５Ｍ）の混合物を５時間室温で撹拌した。前記混合物を濃縮し、白色の固体が形成されるまで塩酸水溶液で酸性化した。前記混合物を凍結乾燥させて、白色の固体（６００mg、塩を含有）を得た。
【０２９０】
工程４：Ｎ−（５−（３−（シクロプロパンカルボキサミド）イソキノリン−７−イル）−６−メチルピリジン−３−イル）−４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
【化１５６】
2014502601.tif 000230
４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）安息香酸（３０２mg、１．０mmol）の無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（１０mL）に、０℃のＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（５７０mg）を添加した。Ｎ−（７−（５−アミノ−２−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド（３１８mg、１．０mmol）の無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（５mL）をＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３８７mg、３．０mmol）と混合し、０℃で反応物に直ちに添加した。それを１０分間０℃で撹拌し、次いで、４〜５時間室温で撹拌した。反応物を酢酸エチル（１５mL）及び水（１０mL）で希釈し、酢酸エチル（３×１５mL）で水層を抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製して、生成物（６．４mg、１．１％）を得た。LCMS (ESI): RT (min) = 0.760、M+H+ = 603.4、方法＝Ａ; 1H NMR: (MeOH-d 4, 400 MHz): δ 9.40 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 9.18 (s, 1H), 8.59 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.29 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.07-01 (m, 2H), 7.83 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 3.88 (s, 2H), 3.51 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 3.31 (t, J = 1.6 Hz, 2H), 3.22 (t, J = 1.6 Hz, 2H), 3.06 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 2.92 (s, 3H), 2.72 (s, 3H), 2.51 (t, J = 1.6 Hz, 2H), 2.02-1.97 (m, 1H), 1.05-1.04 (m, 2H), 0.95-093 (m, 2H)。
【０２９１】
実施例８０：Ｎ−（７−（イソプロピルチオ）イソキノリン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【化１５７】
2014502601.tif 000231
ジオキサン（５mL）中のＮ−（７−ブロモイソキノリン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド（７２５mg、２．５mmol）、プロパン−２−チオール（２８１mg、３．７５mmol）、酢酸パラジウム（II）（１１．２mg、０．０５mmol）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（３３．４mg、０．０６mmol）、及びナトリウムtert−ブトキシド（４８０mg、５．０mmol）の混合物を、窒素下で一晩１００℃にて撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（１０mL）で希釈し、濾過した。固体を酢酸エチル（２０mL×３）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。それを分取ＨＰＬＣによって精製して、生成物（１３０mg、１９％）を得た。LCMS (ESI): RT (min) = 1.285、M+H = 286.9、方法＝Ａ; 1H NMR (MeOD-d 4, 400 MHz): δ 8.96 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.96 (t, J = 0.8 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 2.0, 8.8 Hz, 1H), 3.59 - 3.55 (m, 1H), 1.93 - 1.91 (m, 1H), 1.33 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 1.01 - 0.99 (m, 2H), 0.91 - 0.89 (m, 2H)。
【０２９２】
実施例８１：Ｎ−（７−（イソプロピルスルフィニル）イソキノリン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド及びＮ−（７−（イソプロピルスルホニル）イソキノリン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【化１５８】
2014502601.tif 000232
Ｎ−（７−（イソプロピルチオ）イソキノリン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド（実施例８０を参照されたい）（８５．８mg、０．３５mmol）のメタノール溶液（１５mL）に、０℃のオキソン（１当量）水溶液（１５mL）を添加した。それを室温まで加温し、５時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、分取ＴＬＣによって精製して、生成物であるＮ−（７−（イソプロピルスルフィニル）イソキノリン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド（２６．１mg、２４．７％）及びＮ−（７−（イソプロピルスルホニル）イソキノリン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド（２８．１mg、２５．２％）を得た。
【０２９３】
Ｎ−（７−（イソプロピルスルフィニル）イソキノリン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド：LCMS (ESI): RT (min) = 1.011、M+H+ = 302.9、方法＝Ａ; 1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.00 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.15 (t, J = 0.8 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 1.6, 8.8 Hz, 1H), 2.89 - 2.85 (m, 1H), 1.58 - 1.56 (m, 1H), 1.24 - 1.22 (m, 3H), 1.11-1.08 (m, 5H), 0.90 - 0.86 (m, 2H)。
【０２９４】
Ｎ−（７−（イソプロピルスルホニル）イソキノリン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド：LCMS (ESI): RT (min) = 1.090、M+H+= 318.9、方法＝Ａ; 1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.12 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.50 - 8.47 (m, 2H), 7.99 - 7.91 (m, 2H), 3.31 - 3.24 (m, 1H), 1.66 - 1.64 (m, 1H), 1.35 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.19 - 1.15 (m, 2H), 0.99 - 0.96 (m, 2H)。
【０２９５】
実施例８２：Ｎ−（７−（２−ヒドロキシエチルアミノ）イソキノリン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【化１５９】
2014502601.tif 000233
Ｎ−（７−ブロモイソキノリン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド（１５０mg、０．５１mmol）、ヨウ化銅（Ｉ）（９６mg、０．５１mmol）、１，１０−フェナントロリン（１００mg、０．５１mmol）及び炭酸セシウム（２１６mg、０．６６mmol）をステンレス鋼製の容器内で２−アミノエタノール（３．０mL）と合わせた。得られた混合物を窒素下で１２０〜１４０℃にて１２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、ＴＬＣを介して精製して、所望の生成物（２３．４mg、１７％）を得た。LCMS (ESI): RT (min) = 0.959、M+H+ = 271.8、方法＝Ａ; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.56 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.53 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.00 (s, 1H), 4.74 (s, 1H), 3.61 (d, J = 5.6 Hz, 2H ), 3.17(d, J = 4.8 Hz, 2H), 1.99 - 1.95 (m, 1H), 0.79 - 0.75 (m, 4H)。
【０２９６】
実施例８３：２−（３−ブロモ−４−メチルフェニル）プロパン−２−オール
【化１６０】
2014502601.tif 000234
塩化メチルマグネシウム（３．０Ｍテトラヒドロフラン溶液、２．９mL）を、−７８℃で冷却したメチル３−ブロモ−４−メチルベンゾアート（５００mg、２．０mmol）のテトラヒドロフラン溶液（９mL）に滴下した。反応混合物を１５分間この温度で撹拌し、３０分間かけて−１５℃まで加温し、次いで、数滴の飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチした。反応混合物を酢酸エチル（５０mL）で希釈し、水（５０mL）で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させて残渣を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、１２ｇ、ＩＳＣＯ、ヘプタン中０〜５０％の酢酸エチル）によって精製して無色の油状物（４００mg、８０％）として表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.66 (s, 1H), 7.30 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 2.38 (s, 3H), 1.55 (d, J = 6.5 Hz, 6H)。
【０２９７】
実施例８４：（３−ブロモピリジン−２−イル）メタノール
【化１６１】
2014502601.tif 000235
工程１：３−ブロモ−２−メチルピリジン−１−オキシド
【化１６２】
2014502601.tif 000236
塩化メチレン（４mL）中の３−ブロモ−２−メチルピリジン（０．１４mL、１．２mmol）及びｍ−クロロ過安息香酸（４２０mg、１．８mmol）の混合物を１６時間室温で撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（５０mL）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２０mL）で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させて残渣を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、４ｇ、ＩＳＣＯ、ジクロロメタン中０〜１０％のメタノール）によって精製して、白色の固体（１４０mg、６１％）として表題化合物を得、これを更に精製することなく次の工程で用いた。
【０２９８】
工程２：（３−ブロモピリジン−２−イル）メタノール
【化１６３】
2014502601.tif 000237
無水トリフルオロ酢酸（０．５２mL、３．６mmol）を３−ブロモ−２−メチルピリジン１−オキシド（１４０mg、０．７２mmol）の塩化メチレン溶液（２mL）に添加し、混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（５０mL）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２０mL）で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させて残渣を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、４ｇ、ＩＳＣＯ、ヘプタン中０〜７５％の酢酸エチル）によって精製して、黄色の油状物（１１０mg、７５％）として表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.56 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 8.10 (dd, J = 8.0, 1.1 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 8.0, 4.7 Hz, 1H), 4.64 (s, 2H); OH peak not observed。
【０２９９】
実施例８４Ｂ：２−ブロモ−３−メチルピリジン−１−オキシド
【化１６４】
2014502601.tif 000238
ジクロロメタン（８mL）中の２−ブロモ−３−メチル−ピリジン（１０００mg、５．８１mmol）及び３−クロロペルオキシ安息香酸（２１５０mg、８．７２mmol）の混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（５０mL）で希釈し、飽和チオ亜硫酸ナトリウム水溶液（１０mL）、次いで飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１０mL）で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して残渣を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（４ｇ、シリカ、ＤＣＭ中０〜１０％のメタノール）によって精製した。所望の画分を合わせ、真空下で蒸発させて、白色の固体（８５１mg、７８％）として表題化合物を得、これを更に精製することなく次の工程で用いた。
【０３００】
実施例８４Ｃ：３−ブロモ−４−メチルピリジン−１−オキシド
【化１６５】
2014502601.tif 000239
３−ブロモ−４−メチルピリジンを使用し、実施例８４Ｂに記載した手順と同様の手順に従って表題化合物を調製した。
【０３０１】
実施例８５：（３−ブロモ−４−メチルピリジン−２−イル）メタノール
【化１６６】
2014502601.tif 000240
工程１で３−ブロモ−２，４−ジメチルピリジンを使用し、実施例８４の手順と同様の手順に従って表題化合物を調製した。
【０３０２】
実施例８６：（３−ブロモピリジン−４−イル）メタノール
【化１６７】
2014502601.tif 000241
−１５℃で冷却したメチル３−ブロモイソニコチネート（１．０ｇ、４．６mmol）の塩化メチレン（１５mL）溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウム（１．０Ｍテトラヒドロフラン溶液、１４mL）を添加した。この温度で１時間後、飽和塩化アンモニウム水溶液（３mL）を滴下することによって反応物をクエンチした。反応混合物を酢酸エチル（５０mL）で希釈し、１．０Ｍクエン酸水溶液（２０mL）で洗浄した。有機層を分離し、固体の重炭酸ナトリウム溶液の添加を介して水層を中和し、次いで、酢酸エチル（５０mL）で抽出した。合わせた有機部分を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させて残渣を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、４ｇ、ＩＳＣＯ、ヘプタン中０〜７５％の酢酸エチル）によって精製して白色の固体（１１０mg、７５％）として表題化合物を得、これを更に精製することなく次の工程で用いた。
【０３０３】
実施例８７：Ｎ−（７−（２−シアノ−５−ヒドロキシフェニル）イソキノリン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【化１６８】
2014502601.tif 000242
アセトニトリル（１mL）中のＮ−（７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イソキノリン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド（４８mg、０．１mmol）、２−クロロ−４−ヒドロキシベンゾニトリル（４５mg、０．３mmol）、ビス（ジ−tert−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（II）（１０mg、０．０１５mmol）、及び飽和炭酸ナトリウム水溶液（０．１mL）の混合物を２０分間１２０℃でマイクロ波照射（Biotage、２００ワット）下にて加熱した。冷却した反応混合物を酢酸エチル（５０mL）で希釈し、水（５０mL）で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させて残渣を得、これを逆相ＨＰＬＣ（１４分間にわたって、０．１％のギ酸を含む水中５〜８５％のアセトニトリル）によって精製して、オフホワイトの固体（３０mg、６０％）として表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.98 (s, 1H), 10.95 - 10.68 (brs, 1H), 9.23 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.99 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.97 (dd, J = 8.5, 2.2 Hz, 1H), 2.14 - 2.03 (m, 1H), 0.94 - 0.77 (m, 4H)。LCMS (方法Ｅ): RT = 4.137分、M+H+ = 330.1。
【０３０４】
実施例８８：Ｎ−（７−（６−ホルミル−４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【化１６９】
2014502601.tif 000243
５−ブロモ−４−メチルピコリンアルデヒドを使用し、実施例８７と同様の手順に従って表題化合物を調製し、そして、更に精製することなく後続工程で用いた。
【０３０５】
実施例８９：Ｎ−（７−（６−（ヒドロキシメチル）−４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【化１７０】
2014502601.tif 000244
０℃に冷却したＮ−（７−（６−ホルミル−４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド（４５mg、０．１４mmol）のテトラヒドロフラン溶液（０．８mL）に、テトラヒドロホウ酸ナトリウム（１０mg、０．２７mmol）を添加した。１５分間後、反応混合物を数滴の水でクエンチし、酢酸エチル（５０mL）で希釈し、水（５０mL）で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させて残渣を得、これを逆相ＨＰＬＣ（１４分間にわたって、０．１％のギ酸を含む水中５〜８５％のアセトニトリル）によって精製して、オフホワイトの固体（２６mg、６０％）として表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.92 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.48 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.94 (m, 2H), 7.56 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.85 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 4.25 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 2.08 (m, 4H), 0.85 (m, 4H)。LCMS (方法H): RT = 2.40分、M+H+ = 334.1。
【０３０６】
実施例９０：Ｎ−（７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【化１７１】
2014502601.tif 000245
工程１：Ｎ−（７−（６−クロロ−４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【化１７２】
2014502601.tif 000246
アセトニトリル（５mL）中のＮ−（７−ブロモイソキノリン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド（３００mg、１．０mmol）、６−クロロ−４−メチルピリジン−３−イルボロン酸（３５０mg、２．１mmol）、ビス（ジ−tert−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（II）（５６mg、０．０８mmol）、及び飽和炭酸ナトリウム水溶液（０．５mL）の混合物を２０分間１２０℃でマイクロ波照射（Biotage、２００ワット）下にて加熱した。冷却した反応混合物を酢酸エチル（５０mL）で希釈し、水（５０mL）で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させて残渣を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、１２ｇ、ＩＳＣＯ、ヘプタン中０〜７５％の酢酸エチル）によって精製してオフホワイトの固体（２８５mg、８０％）として表題化合物を得、これを更に精製することなく次の工程で用いた。
【０３０７】
工程２：メチル５−（３−（シクロプロパンカルボキサミド）イソキノリン−７−イル）−４−メチルピコリネート
【化１７３】
2014502601.tif 000247
Ｎ−（７−（６−クロロ−４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド（５０mg、０．１mmol）、酢酸パラジウム（２mg、０．００７mmol）、１，３−ビス（ジシクロヘキシルホスフィノ）プロパンビス（テトラフルオロボレート）（９mg、０．０１４mmol）、炭酸カリウム（２９mg、０．２１mmol）、メタノール（０．１mL）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１mL）の混合物を窒素でパージ及び排気し（３×）、一酸化炭素でフラッシュ及び排気し（２×）、次いで、一酸化炭素バルーン下で放置し、１００℃で２時間加熱した。冷却した反応混合物を酢酸エチル（５０mL）で希釈し、水（１００mL）で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させて残渣を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、４ｇ、ＩＳＣＯ、ヘプタン中０〜６０％の酢酸エチル）によって精製して、白色の固体（４０mg、７０％）として表題化合物を得、これを更に精製することなく次の工程で用いた。
【０３０８】
工程３：Ｎ−（７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【化１７４】
2014502601.tif 000248
−１５℃で冷却したメチル５−（３−（シクロプロパンカルボキサミド）イソキノリン−７−イル）−４−メチルピコリネート（４０mg、０．１mmol）のテトラヒドロフラン（１mL）溶液に、塩化メチルマグネシウム（３．０Ｍテトラヒドロフラン溶液、０．１５mL）を滴下した。反応混合物を１５分間この温度で撹拌し、３０分間かけて−１５℃まで加温し、次いで、数滴の飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチした。反応混合物を酢酸エチル（５０mL）で希釈し、水（５０mL）で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させて残渣を得、これを逆相ＨＰＬＣ（１４分間にわたって、０．１％のギ酸を含む水中５〜８５％のアセトニトリル）によって精製して、オフホワイトの固体（２０mg、５０％）として表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.92 (s, 1H), 9.18 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.94 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 5.23 (s, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.14 - 2.02 (m, 1H), 1.49 (s, 6H), 0.90 - 0.79 (m, 4H)。LCMS (方法Ｅ): RT = 3.341分、M+H+ = 362.2。
【０３０９】
実施例９１：Ｎ−（７−（６−（ヒドロキシ（２Ｈ２）メチル）−４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【化１７５】
2014502601.tif 000249
重水素化リチウムアルミニウム（１．０Ｍテトラヒドロフラン溶液）を使用し、実施例９０の工程３と同様の手順に従って表題化合物を調製した。
【０３１０】
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.92 (s, 1H), 9.19 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.95 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 8.5, 1.6 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 5.37 (s, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.12 - 2.03 (m, 1H), 0.91 - 0.78 (m, 4H)。LCMS (方法Ｇ): RT= 5.57分、M+H+ = 336.0。
【０３１１】
実施例９２：１−（５−ブロモ−４−メチルピリジン−２−イル）−２，２，２−トリフルオロエタノール
【化１７６】
2014502601.tif 000250
（トリフルオロメチル）トリメチルシラン（２．０Ｍテトラヒドロフラン溶液、０．７５mL）を５−ブロモ−４−メチルピコリンアルデヒド（１５０mg、０．７５mmol）の溶液に添加した。混合物を０℃で冷却し、テトラ−Ｎ−ブチルアンモニウムフルオリド（１．０Ｍテトラヒドロフラン溶液、２．２mL）を２分間にわたって滴下した。反応混合物を室温まで加温し、１６時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（５０mL）で希釈し、水（５０mL）で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させて残渣を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、４ｇ、ＩＳＣＯ、ヘプタン中０〜５０％の酢酸エチル）によって精製して、淡黄色の固体（１７０mg、８４％）として表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.65 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 5.04 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.95 (p, J = 6.7 Hz, 1H), 2.46 (s, 3H)。
【０３１２】
実施例９３：（Ｓ）−Ｎ−（７−（４−メチル−６−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）ピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド及び（Ｒ）−Ｎ−（７−（４−メチル−６−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）ピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【化１７７】
2014502601.tif 000251
１−（５−ブロモ−４−メチルピリジン−２−イル）−２，２，２−トリフルオロエタノールを使用し、実施例８７と同様の手順に従ってラセミ混合物として表題化合物を調製し、次いで、キラル超臨界流体クロマトグラフィーを介して分離した。
【０３１３】
鏡像異性体１：
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.93 (s, 1H), 9.19 (s, 1H), 8.51 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 8.11 (s, 1H), 7.96 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.03 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 5.15 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.08 (m, 1H), 0.93 - 0.77 (m, 4H)。LCMS (方法Ｅ): RT = 4.146分、M+H+ = 402.1。
【０３１４】
鏡像異性体２：
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.94 (s, 1H), 9.19 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.96 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.03 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 5.23 - 5.05 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.08 (m, 1H), 0.92 - 0.77 (m, 4H)。LCMS (方法Ｅ): RT = 4.146分、M+H+ = 402.1。
【０３１５】
実施例９４：５−（３−（シクロプロパンカルボキサミド）イソキノリン−７−イル）−Ｎ，４−ジメチルピコリンアミド
【化１７８】
2014502601.tif 000252
Ｎ−（７−（６−クロロ−４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド（５０mg、０．１mmol）、酢酸パラジウム（２mg、０．００７mmol）、１，３−ビス（ジシクロヘキシルホスフィノ）プロパンビス（テトラフルオロボレート）（９mg、０．０１４mmol）、炭酸カリウム（２９mg、０．２１mmol）、メチルアミン（２．０Ｍテトラヒドロフラン溶液、０．７４mL）、及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１mL）の混合物を窒素でパージ及び排気し（３×）、一酸化炭素でフラッシュ及び排気し（２×）、次いで、一酸化炭素バルーン下で放置し、１００℃で２時間加熱した。冷却した反応混合物を酢酸エチル（５０mL）で希釈し、水（１００mL）で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させて残渣を得、これを逆相ＨＰＬＣ（１４分間にわたって、０．１％のギ酸を含む水中５〜８５％のアセトニトリル）によって精製して、オフホワイトの固体（２５mg、５０％）として表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.94 (s, 1H), 9.21 (s, 1H), 8.79 (m, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.98 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 2.85 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 2.41 (s, 3H), 2.14 - 2.03 (m, 1H), 0.92 - 0.78 (m, 4H)。LCMS (方法Ｅ): RT = 4.054分、M+H+ = 361.1。
【０３１６】
実施例９５：Ｎ−（７−（５−フルオロ−６−（ヒドロキシメチル）−４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【化１７９】
2014502601.tif 000253
工程１：メチル５−（３−（シクロプロパンカルボキサミド）イソキノリン−７−イル）−３−フルオロ−４−メチルピコリネート
【化１８０】
2014502601.tif 000254
工程１で２−クロロ−３−フルオロ−５−ヨード−４−メチルピリジンを使用し、実施例９０の工程１〜２と同様の手順に従って表題化合物を調製し、更に精製することなく後続工程で用いた。
【０３１７】
工程２：Ｎ−（７−（５−フルオロ−６−（ヒドロキシメチル）−４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【化１８１】
2014502601.tif 000255
−１５℃で冷却したメチル５−（３−（シクロプロパンカルボキサミド）イソキノリン−７−イル）−３−フルオロ−４−メチルピコリネート（６０mg、１．８mmol）の塩化メチレン溶液（１．５mL）に、水素化ジイソブチルアルミニウム（１．０Ｍテトラヒドロフラン溶液、０．７３mL）を滴下した。この温度で１時間後、飽和塩化アンモニウム水溶液（３mL）を滴下することによって反応をクエンチした。反応混合物を酢酸エチル（５０mL）で希釈し、１．０Ｍクエン酸水溶液（２０mL）で洗浄した。有機層を分離し、固体の重炭酸ナトリウム溶液の添加を介して水層を中和し、次いで、酢酸エチル（５０mL）で抽出した。合わせた有機部分を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させて残渣を得、これを逆相ＨＰＬＣ（１４分間にわたって、０．１％のギ酸を含む水中５〜８５％のアセトニトリル）によって精製して、オフホワイトの固体（１５mg、２３％）として表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.94 (s, 1H), 9.21 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.98 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.31 (s, 1H), 4.65 (s, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.12 - 2.04 (m, 1H), 0.91 - 0.80 (m, 4H)。LCMS (方法Ｇ): RT = 7.53分、M+H+ = 352.1。
【０３１８】
実施例９６：（Ｒ）−Ｎ−（７−（６−（１−ヒドロキシエチル）−４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド及び（Ｓ）−Ｎ−（７−（６−（１−ヒドロキシエチル）−４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【化１８２】
2014502601.tif 000256
−１５℃に冷却したＮ−（７−（６−ホルミル−４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド（６５mg、０．２mmol）のテトラヒドロフラン溶液（１mL）に、塩化メチルマグネシウム（３．０Ｍテトラヒドロフラン溶液、０．１４mL）を滴下した。反応混合物を１５分間この温度で撹拌し、３０分間かけて−１５℃まで加温し、次いで、数滴の飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチした。反応混合物を酢酸エチル（５０mL）で希釈し、水（５０mL）で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させて残渣を得、これを逆相ＨＰＬＣ（１４分間にわたって、０．１％のギ酸を含む水中５〜８５％のアセトニトリル）によって精製して、２つの表題化合物のラセミ混合物を得た。次いで、この混合物をキラル超臨界流体クロマトグラフィーを介して分離して、一方の鏡像異性体を２０mg（３０％）、そして、他方の鏡像異性体を２０mg（３０％）得た。
【０３１９】
鏡像異性体１：
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.92 (s, 1H), 9.18 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.94 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 5.35 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 4.82 - 4.72 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.13 - 2.03 (m, 1H), 1.42 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.91 - 0.79 (m, 4H)。LCMS (方法Ｅ): RT = 3.228分、M+H+ = 348.2。
【０３２０】
鏡像異性体２：
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.92 (s, 1H), 9.18 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.94 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 5.35 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 4.82 - 4.72 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.13 - 2.03 (m, 1H), 1.42 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.91 - 0.79 (m, 4H)。LCMS (方法Ｅ): RT = 3.230分、M+H+ = 348.2。
【０３２１】
実施例９７：（Ｒ）−Ｎ−（７−（６−（１−ヒドロキシプロピル）−４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド及び（Ｓ）−Ｎ−（７−（６−（１−ヒドロキシプロピル）−４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【化１８３】
2014502601.tif 000257
塩化エチルマグネシウムを使用し、実施例９６と同様の手順に従って表題化合物を調製した。
【０３２２】
鏡像異性体１：
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.90 (s, 1H), 9.18 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.94 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 5.29 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 4.54 (dd, J = 12.1, 4.9 Hz, 1H), 2.08 (m, 1H), 1.91 - 1.77 (m, 1H), 1.76 - 1.59 (m, 1H), 0.95 - 0.78 (m, 7H)。LCMS (方法Ｅ): RT = 3.464分、M+H+ = 362.2。
【０３２３】
鏡像異性体２：
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.90 (s, 1H), 9.18 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.94 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 5.29 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 4.54 (dd, J = 12.1, 4.9 Hz, 1H), 2.08 (m, 1H), 1.91 - 1.77 (m, 1H), 1.76 - 1.59 (m, 1H), 0.95 - 0.78 (m, 7H)。LCMS (方法Ｅ): RT = 3.422分、M+H+ = 362.2。
【０３２４】
実施例９８：（１Ｓ，２Ｓ）−２−フルオロ−Ｎ−（７−（４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【化１８４】
2014502601.tif 000258
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３mL）中の７−（４−メチルピリジン−３−イル）−イソキノリン−３−アミン（３５０mg、１．５mmol）、（１Ｓ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロパンカルボン酸（２３２mg、２．２mmol）、ＨＡＴＵ（１．１３ｇ、３．０mmol）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．５２mL、３．０mmol）の混合物を３時間７０℃で加熱した。冷却した反応混合物を酢酸エチル（１００mL）で希釈し、水（５０mL）で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させて残渣を得、これを逆相ＨＰＬＣ（１４分間にわたって、０．１％のギ酸を含む水中５〜８５％のアセトニトリル）によって精製して、オフホワイトの固体（１５mg、２３％）として表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.97 (s, 1H), 9.20 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.49 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.98 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 8.5, 1.4 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.95 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.28 (m, 1H), 1.70 (dtd, J = 23.2, 6.8, 3.8 Hz, 1H), 1.25 - 1.14 (m, 1H)。LCMS (方法Ｅ): RT = 3.063分、M+H+ = 322.1。
【０３２５】
実施例９９：（１Ｒ，２Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（７−（４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【化１８５】
2014502601.tif 000259
（１Ｒ，２Ｒ）−２−フルオロシクロプロパンカルボン酸を使用し、実施例９８と同様の手順に従って表題化合物を調製した。
【０３２６】
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.97 (s, 1H), 9.20 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.49 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.98 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 8.5, 1.6 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.95 (dtd, J = 10.1, 6.2, 3.8 Hz, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.28 (m, 1H), 1.70 (m, 1H), 1.20 (m, 1H)。LCMS (方法Ｅ): RT = 3.062分、M+H+ = 322.1。
【０３２７】
実施例１００：Ｎ−（７−（４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル）−３−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボキサミド
【化１８６】
2014502601.tif 000260
工程１：３−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸
【化１８７】
2014502601.tif 000261
２，５−ジヒドロフラン（１．３ｇ、１９mmol）及び酢酸ロジウム（II）二量体（１００mg、０．２４mmol）の塩化メチレン（１５mL）溶液に、ジアゾ酢酸エチル（０．５mL、５．０mmol）を滴下した。注意：ガス発生。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、次いで、塩化メチレン（５０mL）で希釈し、水（５０mL）で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させて残渣を得、これをメタノール（２０mL）に再溶解させ、水酸化リチウム（１７０mg、７．１mmol）で処理した。混合物を３時間室温で撹拌し、次いで、塩化メチレン（１００mL）、１．０Ｎの水酸化ナトリウム水溶液（１５mL）及び水（１０mL）で希釈した。水層を分離し、固体のクエン酸の添加を介してｐＨ３に酸性化し、次いで塩化メチレン（１００mL）で抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させて黄色の固体を得、これを更に精製することなく次の工程で用いた。
【０３２８】
工程２：Ｎ−（７−（４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル）−３−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボキサミド（単一の立体異性体）
【化１８８】
2014502601.tif 000262
７−（４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−アミン及び３−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸を使用し、実施例９８と同様の手順に従って表題化合物を調製した。
【０３２９】
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.85 (s, 1H), 9.18 (s, 1H), 8.49 (t, J = 5.6 Hz, 3H), 8.08 (s, 1H), 7.96 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 3.86 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 3.69 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.14 (m, 2H), 2.01 (t, J = 3.0 Hz, 1H)。LCMS (方法Ｅ): RT = 3.112分、M+H+ = 346.1。
【０３３０】
実施例１０１：３−（３−（シクロプロパンカルボキサミド）イソキノリン−７−イル）−４−メチル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ベンズアミド
【化１８９】
2014502601.tif 000263
テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミンを使用し、実施例２０と同様の手順に従って表題化合物を調製した。
【０３３１】
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.91 (s, 1H), 9.20 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.28 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.94 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.82 (m, 2H), 7.73 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.08 - 3.95 (m, 1H), 3.87 (mz, 2H), 3.38 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.13 - 2.04 (m, 1H), 1.79 - 1.71 (m, 2H), 1.57 (m, 2H), 0.90 - 0.77 (m, 4H)。LCMS (方法Ｅ): RT = 4.275分、M+H+ = 430.2。
【０３３２】
実施例１０２：３−（３−（シクロプロパンカルボキサミド）イソキノリン−７−イル）−４−メチル−Ｎ−（オキセタン−３−イル）ベンズアミド
【化１９０】
2014502601.tif 000264
オキセタン−３−アミンヒドロクロリドを使用し、実施例２０と同様の手順に従って表題化合物を調製した。
【０３３３】
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.91 (s, 1H), 9.20 (s, 1H), 9.08 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.95 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.84 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.08 - 4.95 (m, 1H), 4.76 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 4.59 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.13 - 2.03 (m, 1H), 0.93 - 0.75 (m, 4H)。LCMS (方法Ｅ): RT = 4.097分、M+H+ = 402.2。
【０３３４】
実施例１０３：（４−ブロモ−５−メチルピリジン−２−イル）メタノール
【化１９１】
2014502601.tif 000265
工程１：４−ブロモ−２，５−ジメチルピリジン−１−オキシド
【化１９２】
2014502601.tif 000266
周囲温度のｍ−クロロ過安息香酸（８１６mg、３．５５mmol）のジクロロメタン（１０mL）溶液に、４−ブロモ−２，５−ジメチルピリジン（５００mg、２．６９mmol）を滴下した。混合物を１７時間室温で撹拌し、重炭酸ナトリウム及び亜硫酸ナトリウムの飽和水溶液（２mL、１．０Ｍ）に注ぎ、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、黄色の結晶質の固体（４１３mg）を得、これを更に精製することなく用いた。LCMS: M+H+ = 202 & 204。
【０３３５】
工程２：（４−ブロモ−５−メチルピリジン−２−イル）メタノール
【化１９３】
2014502601.tif 000267
粗Ｎ−オキシド（４１３mg）のジクロロメタン（２．０mL）溶液を無水トリフルオロ酢酸（１．１４mL、８．０７mmol）で滴下処理し、混合物を３日間周囲温度で撹拌し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液に注いだ。反応混合物を酢酸エチル（５０mL）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。混合物をジクロロメタンで２回抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ＩＳＣＯ、ヘプタン中１０〜１００％の酢酸エチル）によって精製して、黄色の油状物（２５３mg、２工程で４７％）として表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.35 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 4.71 (s, 2H), 3.26 (br s, 1H), 2.38 (s, 3H)。LCMS: M+H+ = 202 & 204。
【０３３６】
実施例１０４：３−ブロモ−４−メチルオキシピリジン
【化１９４】
2014502601.tif 000268
周囲温度のナトリウムメトキシドのメタノール（３．０mL、４．６Ｍ、１４mmol）溶液に３−ブロモ−４−フルオロピリジン（２５３mg、１．４４mmol）を懸濁させ、混合物を３日間撹拌し、次いで、水性クエン酸（１Ｍ）に注ぎ、ジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機相を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、黄色の油状物（１０８mg、４０％）を得、これを更に精製することなく用いた。LCMS: M+H+ = 188 & 190。
【０３３７】
実施例１０５：４−ブロモ−５−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン
【化１９５】
2014502601.tif 000269
周囲温度の５−ブロモ−４，６−ジメチルピリジン−３−アミン（１．００ｇ、４．９８mmol）の酢酸（１２mL）溶液に、亜硝酸ナトリウム（３６４mg、５．２８mmol）を添加し、混合物を１．５時間かけて６０℃まで加熱した。冷却した反応混合物を真空下で濃縮した、残渣を酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウム水溶液との間で分配し、二相の混合物をceliteパッドを通して濾過した。分離した水相を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ＩＳＣＯ、ヘプタン中１０〜１００％の酢酸エチル）によって精製して、薄茶色の固体（５５４mg、５３％）として表題化合物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 13.91 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 2.67 (s, 3H)。LCMS: M+H+ = 212 & 214。
【０３３８】
実施例１０６：Ｎ−（４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）ベンズアミド
【化１９６】
2014502601.tif 000270
周囲温度の５−アミノ−２−メチルフェニルボロン酸ピナコールエステル（１．００１ｇ、４．２９４mmol）、４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）安息香酸（１．１１２ｇ、４．７４６mmol）及び（７−アザベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（２．４４６ｇ、４．６９１mmol）のＤＭＦ（２０mL）溶液をエチルジイソプロピルアミン（０．９８mL、５．６mmol）に添加し、混合物を３日間室温で撹拌し、水（１００mL）に注いだ。水相をジエチルエーテルで洗浄し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で処理し、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた酢酸エチル抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ＩＳＣＯ、ヘプタン中１０〜１００％の酢酸エチル、次いで１％のアンモニアで修飾されたＤＣＭ中０〜２０％のメタノール）によって精製して、白色の固体（４５６mg、２４％）として表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.97 (dd, J = 8.2, 2.0 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.74 (s, 1H), 7.64 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.19 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 3.57 (s, 2H), 2.52 (s, 3H), 2.5 (br s, 8H), 2.31 (s, 3H), 1.35 (s, 12H)。LCMS: M+H+ = 450.4。
【０３３９】
実施例１０７：Ｎ−（７−（２，５−ジメチルフェニル）イソキノリン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【化１９７】
2014502601.tif 000271
Ｎ−（７−（ブロモイソキノリン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド（４９．０mg、１６８μmol）、２，５−ジメチルフェニルボロン酸（５２．０mg、３４７μmol）、ビス（ジ−tert−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）−ホスフィン）ジクロロパラジウム（II）（７．２mg、１０μmol）、炭酸ナトリウム水溶液（１．０Ｍ、０．５mL）及びアセトニトリル（１．５mL）の混合物を１０分間１２０℃でマイクロ波照射（Biotage、２００ワット）下にて加熱した。冷却した反応混合物を酢酸エチル（２０mL）と水（２０mL）との間で分配し、分離された水相を酢酸エチル（２０mL）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、透明な油状物を得た。粗残渣を逆相ＨＰＬＣ（０．１％のギ酸を含む水中アセトニトリルの勾配）によって精製して、白色の非晶質の固体（４２．３mg、７９％）として表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.88 (s, 1H), 9.16 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.89 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 8.5, 1.7 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.15 - 7.11 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.12 - 2.03 (m, 1H), 0.91 - 0.78 (m, 4H)。LCMS (方法Ｅ): RT = 5.442分、M+H+ = 317.1。
【０３４０】
実施例１０８：Ｎ−（７−（３，５−ジメチルピリジン−４−イル）イソキノリン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【化１９８】
2014502601.tif 000272
３，５−ジメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジンを使用し、３０分間１３０℃でマイクロ波照射（Biotage、２００ワット）下にて加熱して、実施例１０７と同様の手順に従って表題化合物を調製した。粗残渣を逆相ＨＰＬＣ（０．１％のギ酸を含む水中アセトニトリルの勾配）によって精製して、白色の非晶質の固体（６５．５mg、６１％）として表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.92 (s, 1H), 9.16 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.39 (s, 2H), 7.97 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.52 (dd, J = 8.4, 1.4 Hz, 1H), 2.12 - 2.04 (m, 1H), 2.03 (s, 6H), 0.91 - 0.79 (m, 4H)。LCMS (方法Ｅ): RT = 3.256分、M+H+ = 318.2。
【０３４１】
実施例１０９：Ｎ−（７−（２，５−ジメチルピリジン−４−イル）イソキノリン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【化１９９】
2014502601.tif 000273
Ｎ−（７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イソキノリン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド（２０１mg、５９４μmol）及び４−ブロモ−２，５−ジメチルピリジン（１６６mg、８９１μmol）を使用し、２０分間１３０℃でマイクロ波照射（Biotage、２００ワット）下にて加熱して、実施例８７と同様の手順に従って表題化合物を調製した。粗残渣を逆相ＨＰＬＣ（０．１％のギ酸を含む水中アセトニトリルの勾配）によって精製して、白色の非晶質の固体（７７．５mg、３６％）として表題化合物のギ酸塩を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.93 (s, 1H), 9.20 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.95 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 2.26 (s, 3H), 2.09 (s, 1H), 0.92 - 0.79 (m, 4H); obscured (s, 3H)。1H NMR (400 MHz, CD3CN) δ 9.10 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.96 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 2.54 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 1.95 - 1.85 (m, 1H), 1.05 - 0.96 (m, 2H), 0.96 - 0.86 (m, 2H)。LCMS (方法Ｅ): RT = 3.278分、M+H+ = 318.1。
【０３４２】
実施例１１０：Ｎ−（７−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）イソキノリン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【化２００】
2014502601.tif 000274
Ｎ−（７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イソキノリン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド（１０６mg、３１４μmol）及び４−ブロモ−１Ｈ−ベンズイミダゾール（９１．３mg、４６３μmol）を使用し、１０分間１２０℃でマイクロ波照射（Biotage、２００ワット）下にて加熱して、実施例８７と同様の手順に従って表題化合物を調製した。粗残渣を逆相ＨＰＬＣ（０．１％のギ酸を含む水中アセトニトリルの勾配）によって精製して、白色の非晶質の固体（６３．３mg、５４％）として表題化合物のギ酸塩を得た。1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 9.14 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.30 (s, 1H, formate), 8.22 (s, 1H), 8.13 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.41 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 2.01 - 1.91 (m, 1H), 1.07 - 1.01 (m, 2H), 0.96 - 0.88 (m, 2H)。LCMS (方法Ｅ): RT = 3.441分、M+H+ = 329.2。
【０３４３】
実施例１１１：１−エチル−３−（７−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）イソキノリン−３−イル）ウレア
【化２０１】
2014502601.tif 000275
ジクロロメタン（２．０mL）中の７−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）イソキノリン−３−アミン（５１．３mg、２０３μmol）及びエチルイソシアネート（２０μL、０．２６mmol）の混合物を４日間４０℃で加熱した。冷却した混合物を４０℃で２４時間ピリジン（２０μL、０．２５mmol）及び更なる部分のエチルイソシアネート（２０μL、０．２６mmol）で処理し、真空下で濃縮し、残渣を逆相ＨＰＬＣ（０．１％のギ酸を含む水中アセトニトリルの勾配）によって精製して、白色の非晶質の固体（５４．６mg、８３％）として表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.07 (s, 2H), 8.09 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.84 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.37 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.20 - 7.12 (m, 2H), 7.06 - 7.00 (s, 1H), 3.19 (dq, J = 7, 7 Hz, 2H), 2.25 (s, 3H), 1.10 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。LCMS (方法Ｅ): RT = 4.885分、M+H+ = 324.1。
【０３４４】
実施例１１２：Ｎ−（４−ブロモ−７−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）イソキノリン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【化２０２】
2014502601.tif 000276
４−ブロモ−７−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）イソキノリン−３−アミン
【化２０３】
2014502601.tif 000277
７−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）イソキノリン−３−アミン（５１．３mg、２０３μmol）及びＮ−ブロモスクシンイミド（３６．４mg、２０４μmol）を共に周囲温度のメタノール（２．０mL）に溶解させた。１０分間後、混合物を水及び飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１mL）に注ぎ、ジクロロメタンで２回抽出した。チオ硫酸ナトリウムを含有するブライン（１mL、１Ｍ）で合わせた有機相を洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して残渣を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ＩＳＣＯ、ジクロロメタン中０〜１０％のメタノール）によって精製して、白色の固体（４６．３mg、６９％）として表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.79 (s, 1H), 7.92 (t, J = 9 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.59 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.27 - 7.22 (m, 1H), 7.03 - 6.95 (m, 2H), 5.04 (s, 2H), 2.24 (s, 3H)。LCMS: M+H+ = 331 & 333。
【０３４５】
工程２：Ｎ−（４−ブロモ−７−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）イソキノリン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【化２０４】
2014502601.tif 000278
周囲温度のジクロロメタン（３．０mL）中の４−ブロモ−７−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）イソキノリン−３−アミン（４６mg、１４０μmol）及びピリジン（１１０μL、１．４mmol）に、シクロプロパンカルボニルクロリド（６０μL、０．６６mmol）を滴下した。１時間後、混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液に注ぎ、ジクロロメタンで２回抽出し、そして、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して残渣を得、これを逆相ＨＰＬＣ（０．１％のギ酸を含む水中アセトニトリルの勾配）によって精製して、白色の非晶質の固体（５７mg、定量的）としての表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.54 (s, 1H), 9.26 (s, 1H), 8.27 - 8.14 (m, 2H), 7.97 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.49 - 7.33 (m, 1H), 7.21 (t, J = 9.2 Hz, 2H), 2.25 (s, 3H), 1.98 - 1.84 (m, 1H), 0.90 - 0.78 (m, 4H)。LCMS (方法Ｅ): RT = 5.299分、M+H+ = 399.0 & 401.0。
【０３４６】
実施例１１３：Ｎ−（４−クロロ−７−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）イソキノリン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【化２０５】
2014502601.tif 000279
工程１：４−クロロ−７−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）イソキノリン−３−アミン
【化２０６】
2014502601.tif 000280
７−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）イソキノリン−３−アミン（６０．８mg、２４１μmol）のジクロロメタン溶液（２．０mL）を、周囲温度のＮ−クロロスクシンイミド（３５．２mg、２６４μmol）で処理した。２４時間後、混合物を真空下でシリカゲルに直接吸収させ、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ＩＳＣＯ、ジクロロメタン中０〜６％のメタノール）によって精製して、淡橙色の固体（５９．０mg、８５％）として表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.80 (s, 1H), 7.98 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.30 - 7.20 (m, 2H), 7.00 (t, J = 8.3 Hz, 2H), 4.95 (s, 2H), 2.25 (s, 3H)。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.90 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.84 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.40-7.34 (m, 1H), 7.18-7.12 (m, 2H), 6.40 (s, 2H), 2.24 (s, 3H)。LCMS (方法Ｅ): RT = 5.508分、M+H+ = 287.0 & 289.0。
【０３４７】
工程２：Ｎ−（４−クロロ−７−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）イソキノリン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【化２０７】
2014502601.tif 000281
４−クロロ−７−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）イソキノリン−３−アミン（２４．６mg、８６μmol）を使用し、実施例１１２と同様の手順に従って表題化合物を調製して、クリーム色の固体（２４．１mg、７９％）として表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.58 (s, 1H), 9.25 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.23 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.48 - 7.35 (m, 1H), 7.21 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 1.99 - 1.87 (m, 1H), 0.88 - 0.81 (m, 4H)。LCMS (方法Ｅ): RT = 5.257分、M+H+ = 355.0 & 357.0。
【０３４８】
実施例１１４：１−（４−クロロ−７−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）イソキノリン−３−イル）−３−エチルウレア
【化２０８】
2014502601.tif 000282
４−クロロ−７−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）イソキノリン−３−アミン（２１．３mg、７４μmol）を使用し、実施例１１１と同様の手順に従って表題化合物を調製して、クリーム色の固体（５．１mg、１９％）として表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.19 (s, 1H), 8.34 (br s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.11 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.44 - 7.37 (m, 1H), 7.24 - 7.16 (m, 2H), 3.26 (q, J = 7 Hz, 2H), 2.25 (s, 3H), 1.14 (t, J = 7 Hz, 3H)。LCMS (方法Ｅ): RT = 6.167分、M+H+ = 358.1 & 360.1。
【０３４９】
実施例１１５：Ｎ−（４−フルオロ−７−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）イソキノリン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【化２０９】
2014502601.tif 000283
工程１：４−フルオロ−７−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）イソキノリン−３−アミン
【化２１０】
2014502601.tif 000284
７−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）イソキノリン−３−アミン（２０３mg、８０６μmol）及び１−クロロメチル−４−フルオロ−１，４−ジアゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンビス（テトラフルオロボレート）（３１３mg、８８３μmol）を共に周囲温度のアセトニトリル（２．０mL）に溶解させ、混合物を１６時間撹拌し、その時点でＬＣＭＳは約４０％の変換を示した。前記混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで３回抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ＩＳＣＯ、ジクロロメタン中０〜６％のメタノール）によって精製して、淡い色の固体（１０７mg）として不純な表題化合物を得、これを更に精製することなく用いた。
【０３５０】
工程２：Ｎ−（４−フルオロ−７−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）イソキノリン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【化２１１】
2014502601.tif 000285
４−フルオロ−７−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）イソキノリン−３−アミン（６２．６mg、２３２μmol）を使用し、実施例１１２と同様の手順に従って表題化合物を調製して、白色の固体（１３．６mg、２工程で８．５％）として表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.56 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.14 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.41 (m, 1H), 7.20 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 1.98 - 1.90 (s, 1H), 0.91 - 0.79 (m, 4H)。LCMS (方法Ｅ): RT= 5.065分、M+H+ = 339.1。
【０３５１】
実施例１１６：１−エチル−３−（４−フルオロ−７−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）イソキノリン−３−イル）ウレア
【化２１２】
2014502601.tif 000286
４−フルオロ−７−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）イソキノリン−３−アミン（４４．７mg、１６５μmol）を使用し、実施例１１１と同様の手順に従って表題化合物を調製して、ベージュ色の固体（９．４mg、２工程で８．２％）として表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.04 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.05 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.00 (br s, 1H), 7.84 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.43 - 7.37 (m, 1H), 7.23 - 7.15 (m, 2H), 3.23 (q, J = 7 Hz, 2H), 2.25 (s, 3H), 1.13 (t, J = 7 Hz, 3H)。LCMS (方法Ｅ): RT = 5.690分、M+H+ = 342.1。
【０３５２】
実施例１１７：Ｎ−（４−シアノ−７−（４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【化２１３】
2014502601.tif 000287
３−アミノ−７−（４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−４−カルボニトリル（５０．６mg、１９４μmol）を使用し、実施例１１２と同様の手順に従って表題化合物を調製して、クリーム色の非晶質の固体（２４．４mg、３８％）として表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.27 (s, 1H), 9.53 (s, 1H), 8.52 (d, J = 5 Hz, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.14 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.08 (dd, J = 8.6, 1.5 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.06 - 1.97 (m, 1H), 0.94 - 0.88 (m, 4H)。LCMS (方法Ｅ): RT = 3.083分、M+H+ = 329.1。
【０３５３】
実施例１１８：Ｎ−（７−（６−アミノ−４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【化２１４】
2014502601.tif 000288
工程１：tert−ブチル５−（３−（シクロプロパンカルボキサミド）イソキノリン−７−イル）−４−メチルピリジン−２−イルカルバマート
【化２１５】
2014502601.tif 000289
１，４−ジオキサン（１．０mL）中のＮ−（７−（６−クロロ−４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド（６３．５mg、１８８μmol）、tert−ブチルカルバマート（４６．７mg、３９９μmol）、クロロ［２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−３，６−ジメトキシ−２’−４’−６’−トリ−ｉ−プロピル−１，１’−ビフェニル］［２−（２−アミノエチル）フェニル］パラジウム（II）（１６．９mg、２１μmol）、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−３，６−ジメトキシ−２’−４’−６’−トリ−ｉ−プロピル−１，１’−ビフェニル（１０．６mg、２０μmol）及び炭酸セシウム（１２７mg、３９０μmol）の混合物を、９０℃で２０時間密封した容器中で加熱した。前記混合物を、更なる部分のtert−ブチルカルバマート（６７．１mg、５３７μmol）、クロロ［２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−３，６−ジメトキシ−２’−４’−６’−トリ−ｉ−プロピル−１，１’−ビフェニル］［２−（２−アミノエチル）フェニル］パラジウム（II）（２０．１mg、２５μmol）及び２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−３，６−ジメトキシ−２’−４’−６’−トリ−ｉ−プロピル−１，１’−ビフェニル（１２．９mg、２４μmol）で処理し、更に２４時間９０℃で加熱した。冷却した混合物をブラインで希釈し、ジクロロメタンで２回抽出し、メタノールを添加したＤＣＭで更に２回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をＤＣＭに溶解させ、celiteパッドを通して濾過し、真空下で濃縮して、茶色の固体として不純な表題化合物を得、更に精製することなく次の工程で用いた。LCMS: M+H+ = 419。
【０３５４】
工程２：Ｎ−（７−（６−アミノ−４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【化２１６】
2014502601.tif 000290
粗tert−ブチル５−（３−（シクロプロパンカルボキサミド）イソキノリン−７−イル）−４−メチルピリジン−２−イルカルバマートのジクロロメタン（４mL）及びトリフルオロ酢酸（４mL）溶液を周囲温度で６０分間撹拌し、真空下で濃縮した。残渣を飽和重炭酸ナトリウム水溶液及びブラインで処理し、ジクロロメタンで２回抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ＩＳＣＯ、ジクロロメタン中０．５〜２０％のメタノール）によって精製し、続いて、逆相ＨＰＬＣ（０．１％のギ酸を含む水中アセトニトリルの勾配）によって再精製して、白色の非晶質の固体（７．０mg、２工程で１２％）として表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.86 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.86 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.84, (s, 1H), 7.66 (dd, J = 8.8, 1.4 Hz, 1H), 6.40 (s, 1H), 5.91 (s, 2H), 2.17 (s, 3H), 2.12 - 2.03 (m, 1H), 0.90 - 0.79 (m, 4H)。LCMS (方法Ｅ): RT = 3.241分、M+H+ = 319.1。
【０３５５】
実施例１１９：イソプロピル７−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）イソキノリン−３−イルカルバマート
【化２１７】
2014502601.tif 000291
７−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）イソキノリン−３−アミン（５２．０mg、２０６μmol）のピリジン（１．０mL）溶液を、３０分間周囲温度にてイソプロピルクロロホルマート溶液（２１０μL、１．０Ｍ、２１０μmol）で滴下処理し、混合物を真空下で濃縮した。残渣を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で処理し、ジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して残渣を得、これを逆相ＨＰＬＣ（０．１％のギ酸を含む水中アセトニトリルの勾配）によって精製して、白色の粉末（５１．６mg、７４％）として表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.16 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.94 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 8.5, 1.6 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 7, 6 Hz, 1H), 7.22 - 7.13 (m, 2H), 4.96 (septet, J = 6.2 Hz, 1H), 2.25 (s, 3H), 1.29 (d, J = 6.3 Hz, 6H)。LCMS (方法Ｅ): RT = 6.067分、M+H+ = 339.1。
【０３５６】
実施例１２０：５−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）−２−クロロイソニコチン酸
【化２１８】
2014502601.tif 000292
周囲温度のtert−ブチル６−クロロ−４−ホルミルピリジン−３−イルカルバマート（５．０１０ｇ、１９．５２mmol）及びスルファミン酸（２．５７ｇ、２６．５mmol）の１，４−ジオキサン（１２０mL）及び水（５０mL）溶液に、亜塩素酸ナトリウム（２．０７ｇ、２２．９mmol）の水（１０mL）溶液を５分間かけて滴下し、沈殿物をゆっくりと生じさせた。混合物を１時間撹拌し、濾過し、固体を水で３回洗浄し、シンターで乾燥させ、次いで、高真空下で乾燥させて、純粋な表題化合物（４．３７０ｇ、８２％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.94 (s, 1H), 9.88 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 1.49 (s, 9H)。LCMS: M+H+ = 273 & 275。
【０３５７】
実施例１２１：Ｎ−（２−（２−クロロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，７−ナフチリジン−６−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【化２１９】
2014502601.tif 000293
工程１：６−クロロ−２−（２−クロロフェニル）−１，７−ナフチリジン−４（１Ｈ）−オン
【化２２０】
2014502601.tif 000294
５−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）−２−クロロイソニコチン酸（５０２mg、１．８４mmol）を周囲温度のポリリン酸（９．５ｇ、１０２mmol）に懸濁させ、１０分間撹拌したところ、鮮黄色に着色し、可視的にガスが発生した。２’−クロロアセトフェノン（５７０mg、３．６９mmol）を添加し、混合物を２．５時間かけて１５０℃まで加熱した。混合物を冷水（５０mL）で希釈し、次いで、氷で冷却し、固体の水酸化ナトリウム（６．０ｇ、１５０mmol）でｐＨが約７になるように処理した。前記混合物を濾過し、回収した油状固体を水で洗浄し、メタノールに溶解させ、真空下で再濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ＩＳＣＯ、ＤＣＭ中０．５〜２０％のメタノール）によって精製して、クリーム色の固体（２９．２mg、５．５％）として表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.87 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.64 - 7.58 (m, 2H), 7.58 - 7.46 (m, 2H), 6.47 (s, 1H); NH absent。LCMS: M+H+ = 291 & 293。
【０３５８】
工程２：Ｎ−（２−（２−クロロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，７−ナフチリジン−６−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【化２２１】
2014502601.tif 000295
１，４−ジオキサン（５．０mL）中の６−クロロ−２−（２−クロロフェニル）−１，７−ナフチリジン−４（１Ｈ）−オン（２９．２mg、１００μmol）、シクロプロパンカルボキサミド（１７．１mg、２００μmol）、クロロ［２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−３，６−ジメトキシ−２’−４’−６’−トリ−ｉ−プロピル−１，１’−ビフェニル］［２−（２−アミノエチル）フェニル］パラジウム（II）（８．０mg、１０μmol）、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−３，６−ジメトキシ−２’−４’−６’−トリ−ｉ−プロピル−１，１’−ビフェニル（５．４mg、１０μmol）及び炭酸セシウム（９８．０mg、３０１μmol）の混合物を、４時間加熱還流した。更なる部分のシクロプロパンカルボキサミド（１７．１mg、２００μmol）、クロロ［２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−３，６−ジメトキシ−２’−４’−６’−トリ−ｉ−プロピル−１，１’−ビフェニル］［２−（２−アミノエチル）フェニル］パラジウム（II）（８．０mg、１０μmol）及び２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−３，６−ジメトキシ−２’−４’−６’−トリ−ｉ−プロピル−１，１’−ビフェニル（５．４mg、１０μmol）の添加し、混合物を１６時間加熱還流した。冷却した混合物を水及びブラインで処理し、酢酸エチルで抽出し、分離した有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣ（０．１％のギ酸を含む水中アセトニトリルの勾配）によって精製して、白色の固体（２．１mg、６．２％）として表題化合物を得た。LCMS (方法Ｅ): RT = 3.715分、M+H+ = 340.0 & 342.0。
【０３５９】
実施例１２２：Ｎ−（２−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，７−ナフチリジン−６−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【化２２２】
2014502601.tif 000296
工程１：６−クロロ−２−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−１，７−ナフチリジン−４（１Ｈ）−オン
【化２２３】
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５−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）−２−クロロイソニコチン酸（５０５mg、１．８５mmol）及び５’−フルオロ−２’−メチルアセトフェノン（５６６mg、３．７２mmol）を使用し、実施例１２１と同様の手順に従って表題化合物を調製して、ベージュ色の固体（１２８mg）として不純な表題化合物を得、更に精製することなく用いた。LCMS: M+H+= 289 & 291。
【０３６０】
工程２：Ｎ−（２−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，７−ナフチリジン−６−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【化２２４】
2014502601.tif 000298
６−クロロ−２−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−１，７−ナフチリジン−４（１Ｈ）−オンを使用し、実施例１２１と同様の手順に従って表題化合物を調製し、逆相ＨＰＬＣ（０．１％のギ酸を含む水中アセトニトリルの勾配）によって精製した後、白色の固体（１９．０mg、１３％）として表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.81 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 7.45 - 7.38 (m, 1H), 7.36 - 7.22 (m, 2H), 6.57 (s, 1H), 6.11 (s, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.09 - 1.99 (m, 1H), 0.92 - 0.76 (m, 4H)。LCMS (方法Ｅ): RT = 3.804分、M+H+ = 338.1。
【０３６１】
実施例１２３：
本明細書における別の実施例に記載した通り（適切に置換された試薬を使用して）同様の実験手順に従って以下の表３中の各化合物を調製した。このような実施例は、合成方法の列に参照される（例えば、実施例１２に記載した手順と同様の実験手順に従って調製された表３中の化合物は、合成方法の列に「１２」と記載される）。
【表５】
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【０３６２】
実施例１２４：Ｎ−（７−（２−クロロフェニル）−２，６−ナフチリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【化２２５】
2014502601.tif 000369
工程１：５−ブロモ−２−クロロイソニコチンアルデヒド
【化２２６】
2014502601.tif 000370
５−ブロモ−２−クロロ−４−メチルピリジン（５．０ｇ、２０mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３８mL）溶液に、tert−ブトキシビス（ジメチルアミノ）メタン（７．０mL、３３．９mmol）を添加した。反応混合物を２時間１２０℃で加熱した。冷却した反応混合物を真空下で濃縮して、粘度の高い橙色の油状物を得、これをテトラヒドロフラン（４０mL）に再溶解させ、０℃の水（１５０mL）中の過ヨウ素酸ナトリウムのスラリーを含有している別々のフラスコにゆっくり注いだ。反応フラスコにオーバーヘッドスターラーを取り付け、室温まで加温した。反応混合物を３時間激しく混合し、次いで、ジクロロメタン（１５０mL）で希釈し、濾過した。回収した固体をジクロロメタン（２×１５０mL）で洗浄し、有機層を濾液から分離し、飽和重炭酸ナトリウム溶液（５０mL）で洗浄した。固体の重炭酸ナトリウムの添加を介して水層を中和し、次いで、ジクロロメタン（１００mL）で逆抽出した。有機部分を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させて残渣を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、１２０ｇ、ＩＳＣＯ、ヘプタン中０〜４０％の酢酸エチル）によって精製して、オフホワイトの固体（４．０３ｇ、８０％）として表題化合物を得た。1H NMR(500 MHz, d 6-DMSO) δ 10.10 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 7.81 (s, 1H)。
【０３６３】
工程２：２−クロロ−５−（（２−クロロフェニル）エチニル）イソニコチンアルデヒド
【化２２７】
2014502601.tif 000371
１，４−ジオキサン（２１mL）中の５−ブロモ−２−クロロイソニコチンアルデヒド（１．０ｇ、４．５mmol）、１−クロロ−２−エチニルベンゼン（６５０mg、４．７mmol）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．６mL、９．１mmol）、ヨウ化銅（Ｉ）（４３mg、０．２３mmol）及びビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）クロリド（１５９mg、０．２３mmol）の混合物を、１時間５０℃で加熱した。冷却した反応混合物を酢酸エチル（１００mL）で希釈し、水（１００mL）で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させて残渣を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、４０ｇ、ＩＳＣＯ、ヘプタン中０〜３０％の酢酸エチル）によって精製して、オフホワイトの固体（１．１ｇ、８８％）として表題化合物を得た。1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 10.64 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.62 (dd, J = 7.5, 1.7 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.38 (td, J = 7.8, 1.8 Hz, 1H), 7.32 (td, J = 7.5, 1.2 Hz, 1H)。
【０３６４】
工程３：２−クロロ−５−（（２−クロロフェニル）エチニル）イソニコチンアルデヒドオキシム
【化２２８】
2014502601.tif 000372
エタノール（２３mL）及びジクロロエタン（１３mL）中の２−クロロ−５−（（２−クロロフェニル）エチニル）イソニコチンアルデヒド（１．１ｇ、４．０mmol）、酢酸ナトリウム（４９０mg、６mmol）及び塩酸ヒドロキシアミン（４１５mg、６mmol）の混合物を１５分間５０℃で加熱した。冷却した反応混合物を真空下で蒸発させて、残渣を得、これを酢酸エチル（１５０mL）に再溶解させ、水（１００mL）で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させて白色の固体を得、これを更に精製することなく次の工程で用いた。
【０３６５】
工程４：７−クロロ−３−（２−クロロフェニル）−２，６−ナフチリジン２−オキシド
【化２２９】
2014502601.tif 000373
クロロホルム（７mL）中の２−クロロ−５−（（２−クロロフェニル）エチニル）イソニコチンアルデヒドオキシム（２３５mg、０．８１mmol）及び硝酸銀（シリカゲルに対して約１０重量％、＋２３０メッシュ、２７５mg、０．１６mmol）の混合物を、１時間６０℃で加熱した。冷却した反応混合物をシリカゲル（１ｇ）で処理し、真空下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、１２ｇ、ＩＳＣＯ、ヘプタン中０〜９０％の酢酸エチル）によって精製して、淡黄色の固体（２００mg、８０％）として表題化合物を得た。
【０３６６】
工程５：３−（２−クロロフェニル）−７−（シクロプロパンカルボキサミド）−２，６−ナフチリジン２−オキシド
【化２３０】
2014502601.tif 000374
１，４−ジオキサン（１９mL）中の７−クロロ−３−（２−クロロフェニル）−２，６−ナフチリジン２−オキシド（２．０ｇ、７．０mmol）、シクロプロパンカルボキサミド（６５３mg、７．７mmol）、クロロ［２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−３−，６−ジメトキシ−２，４’−６’−トリ−ｉ−pr−１，１’−ビフェニル）］［２−（２−アミノエチル）Ｐｈ］Ｐｄ（II）（１６７mg、０．２１mmol）、（ジシクロヘキシルホスフィノ）−３−，６−ジメトキシ−２，４’−６’−トリ−ｉ−pr−１，１’−ビフェニル（２８１mg、０．５２mmol）及び炭酸セシウム（４．５ｇ、１３．９mmol）の混合物を４時間９０℃で加熱した。冷却した反応混合物をジクロロメタン（２００mL）及びメタノール（１００mL）で希釈し、Celiteと混合し、濾過し、固体を１５％メタノール／ジクロロメタン（２×１００mL）で洗浄し、そして、濾液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させて残渣を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、４０ｇ、ＩＳＣＯ、ジクロロメタン中０〜１０％のメタノール）によって精製して、オフホワイトの固体（２．０ｇ、８４％）として表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.15 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 9.09 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.58 - 7.45 (m, 3H), 2.14 - 2.03 (m, 1H), 0.91 - 0.82 (m, 4H)。LCMS (方法Ｇ): RT = 8.18分、M+H+ = 340.0。
【０３６７】
工程６：Ｎ−（７−（２−クロロフェニル）−２，６−ナフチリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【化２３１】
2014502601.tif 000375
ジクロロメタン（２mL）中の３−（２−クロロフェニル）−７−（シクロプロパンカルボキサミド）−２，６−ナフチリジン２−オキシド（１７０mg、０．５mmol）のスラリーに、三塩化リン（０．０４８mL、０．５５mmol）を添加し、混合物を１時間室温で撹拌した。次いで、反応混合物をジクロロメタン（５０mL）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液（３０mL）で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させて残渣を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、１２ｇ、ＩＳＣＯ、ヘプタン中０〜６０％の酢酸エチル）によって精製して、白色の固体（７５mg、４６％）として表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.17 (s, 1H), 9.46 (s, 1H), 9.35 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.76 - 7.67 (m, 1H), 7.63 (m, 1H), 7.55 - 7.43 (m, 2H), 2.14 - 2.06 (m, 1H), 0.88 (m, 4H)。LCMS (方法D): RT = 13.170分、M+H+ = 324.0。
【０３６８】
実施例１２５：１−クロロ−２−エチニル−４−フルオロベンゼン
【化２３２】
2014502601.tif 000376
工程１：（（２−クロロ−５−フルオロフェニル）エチニル）トリメチルシラン
【化２３３】
2014502601.tif 000377
１，４−ジオキサン（１００mL）中の１−クロロ−４−フルオロ−２−ヨードベンゼン（１０ｇ、４０mmol）、（トリメチルシリル）アセチレン（２８mL、１９０mmol）、ヨウ化銅（Ｉ）（７４０mg、３．９mmol）、（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２．５ｇ、２．２mmol）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１４mL、７８mmol）の混合物を、２時間９０℃で加熱した。次いで、冷却した反応混合物をジエチルエーテル（２００mL）で希釈し、水（３００mL）で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させて残渣を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、２２０ｇ、ＩＳＣＯ、ヘプタン）によって精製して淡黄色の油状物（５ｇ、６０％）として表題化合物を得、これを更に精製することなく次の工程で用いた。
【０３６９】
工程２：１−クロロ−２−エチニル−４−フルオロベンゼン
【化２３４】
2014502601.tif 000378
（（２−クロロ−５−フルオロフェニル）エチニル）トリメチルシラン（４．２ｇ、１８mmol）のメタノール（４０mL）溶液に、炭酸カリウム（７．７ｇ、５６mmol）を添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、反応混合物をジエチルエーテル（１００mL）で希釈し、水（３００mL）で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させて残渣を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、２２０ｇ、ＩＳＣＯ、ヘプタン）によって精製して淡黄色のろう状固体（２．０ｇ、７０％）として表題化合物を得、これを更に精製することなく次の工程で用いた。
【０３７０】
実施例１２６：２−エチニル−４−フルオロ−１−メチルベンゼン
【化２３５】
2014502601.tif 000379
工程１で４−フルオロ−２−ヨード−１−メチルベンゼンを使用して、前述の実施例１２５と同様の手順に従って表題化合物を調製し、更に精製することなく次の工程で用いた。
【０３７１】
実施例１２７：３−エチニル−４−メチルピリジン
【化２３６】
2014502601.tif 000380
工程１で３−ブロモ−４−メチルピリジンを使用して、前述の実施例１２５と同様の手順に従って表題化合物を調製し、更に精製することなく次の工程で用いた。
【０３７２】
実施例１２８：Ｎ−（７−（２−クロロ−５−フルオロフェニル）−２，６−ナフチリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【化２３７】
2014502601.tif 000381
工程２で１−クロロ−２−エチニル−４−フルオロベンゼンを使用し、実施例１２４と同様の手順に従って表題化合物を調製した。
【０３７３】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.37 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.54 - 7.43 (m, 2H), 7.14 - 7.04 (m, 1H), 1.70 - 1.60 (m, 1H), 1.22 - 1.16 (m, 2H), 1.02 - 0.93 (m, 2H)。LCMS (方法Ｅ): RT = 4.973分、M+H+ = 342.0。
【０３７４】
実施例１２９：７−（シクロプロパンカルボキサミド）−３−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−２，６−ナフチリジン２−オキシド
【化２３８】
2014502601.tif 000382
工程２で２−エチニル−４−フルオロ−１−メチルベンゼンを使用し、実施例１２４と同様の手順に従って表題化合物を調製した。
【０３７５】
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.11 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 9.09 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.43 - 7.32 (m, 1H), 7.24 (m, 2H), 2.10 (s, 3H), 2.08 (m, 1H), 0.86 (m, 4H)。LCMS (方法Ｅ): RT= 3.999分、M+H+ = 338.0。
【０３７６】
実施例１３０：Ｎ−（７−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−２，６−ナフチリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【化２３９】
2014502601.tif 000383
工程２で２−エチニル−４−フルオロ−１−メチルベンゼンを使用し、実施例１２４と同様の手順に従って表題化合物を調製した。
【０３７７】
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.15 (s, 1H), 9.44 (s, 1H), 9.32 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.42 - 7.32 (m, 2H), 7.19 (td, J = 8.5, 2.7 Hz, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.15 - 2.05 (m, 1H), 0.94 - 0.80 (m, 4H)。LCMS (方法D): RT = 13.570分、M+H+ = 322.1。
【０３７８】
実施例１３１：Ｎ−（５−クロロ−７−（２−クロロフェニル）−２，６−ナフチリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【化２４０】
2014502601.tif 000384
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．５mL）中の３−（２−クロロフェニル）−７−（シクロプロパンカルボキサミド）−２，６−ナフチリジン２−オキシド（２００mg、０．６mmol）及び塩化メタンスルホニル（０．４７mL、５．９mmol）の混合物を３０分間室温で撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（５０mL）で希釈し、水（５０mL）、次いで、飽和重炭酸ナトリウム溶液（２０mL）で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させて残渣を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、１２ｇ、ＩＳＣＯ、ヘプタン中０〜６０％の酢酸エチル）によって精製して、オフホワイトの固体（１７０mg、８０％）として表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.09 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.75 (dd, J = 7.4, 2.0 Hz, 1H), 7.52 (m, 1H), 7.46 - 7.33 (m, 2H), 1.70 - 1.60 (m, 1H), 1.25 - 1.18 (m, 2H), 1.02 - 0.94 (m, 2H)。LCMS (方法Ｅ): RT = 5.562分、M+H+ = 358.0。
【０３７９】
実施例１３２：Ｎ−（５−クロロ−７−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−２，６−ナフチリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【化２４１】
2014502601.tif 000385
７−（シクロプロパンカルボキサミド）−３−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−２，６−ナフチリジン２−オキシドを使用し、実施例１３１と同様の手順に従って表題化合物を調製した。
【０３８０】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.07 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.29 - 7.21 (m, 2H), 7.03 (td, J = 8.3, 2.8 Hz, 1H), 2.40 (s, 3H), 1.65 (m, 1H), 1.21 (m, 2H), 1.02 - 0.94 (m, 2H)。
【０３８１】
実施例１３３：
下記合成方法（Syn. Meth.）Ｃ−Ａ〜Ｃ−Ｇのうちの１つを使用して、以下の表４に記載の化合物を調製した。
【０３８２】
方法Ｃ−Ａ：  アセトニトリル中の適切なＮ−（５−クロロ−７−アリール−２，６−ナフチリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド（１当量）、適切なボロン酸又はボロン酸エステル（２当量）、ビス（ジ−tert−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（II）（０．１当量）、及び２．０Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（４当量）の混合物を、反応が完了したと思われるまでマイクロ波照射（CEM microwave、２００ワット）下で１００℃〜１５０℃にて加熱した。反応混合物を冷却し、次いで水で希釈し、適切な溶媒で抽出した。得られた残渣を、下記精製方法のうちの１つによって精製した。
【０３８３】
方法Ｃ−Ｂ：  １，４−ジオキサン中の適切なＮ−（５−クロロ−７−アリール−２，６−ナフチリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド（１当量）、適切なアミン（４当量）、クロロ［２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−３−，６−ジメトキシ−２，４’−６’−トリ−ｉ−pr−１，１’−ビフェニル）］［２−（２−アミノエチル）Ｐｈ］Ｐｄ（II）（０．０５当量）、（ジシクロヘキシルホスフィノ）−３−，６−ジメトキシ−２，４’−６’−トリ−ｉ−ｐｒ−１，１’−ビフェニル（０．１当量）及び炭酸セシウム（２当量）の混合物を、反応が完了したと思われるまで９０℃〜１１０℃で加熱した。反応混合物を冷却し、次いで水で希釈し、適切な溶媒で抽出した。得られた残渣を、下記精製方法のうちの１つによって精製した。
【０３８４】
方法Ｃ−Ｃ：  テトラヒドロフラン中の適切なＮ−（５−クロロ−７−アリール−２，６−ナフチリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド（１当量）、適切なアルコール（２〜４当量）、及び鉱油中６０％分散液としての水素化ナトリウム（２〜８当量）の混合物を、反応が完了したと思われるまで２５〜６０℃で加熱した。反応混合物を冷却し、次いで水で希釈し、適切な溶媒で抽出した。得られた残渣を、下記精製方法のうちの１つによって精製した。
【０３８５】
方法Ｃ−Ｄ：  適切なＮ−（５−クロロ−７−アリール−２，６−ナフチリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド（１当量）及び適切なアミン（２〜４当量）の混合物を、反応が完了したと思われるまで８０℃〜１２０℃でＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド中にて加熱した。反応混合物を冷却し、次いで水で希釈し、適切な溶媒で抽出した。得られた残渣を、下記精製方法のうちの１つによって精製した。
【０３８６】
方法Ｃ−Ｅ：  テトラヒドロフラン中の適切なＮ−（５−クロロ−７−アリール−２，６−ナフチリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド（１当量）及び適切なｂｏｃ保護されているアミノアルコール（２〜４当量）、及び鉱油中６０％分散液としての水素化ナトリウム（２〜８当量）の混合物を、反応が完了したと思われるまで２５〜６０℃で加熱した。反応混合物を冷却し、次いで水で希釈し、適切な溶媒で抽出した。得られた残渣をジクロロメタンに再溶解させ、トリフルオロ酢酸（２０当量）で処理し、反応が完了したと思われるまで室温で撹拌した。次いで、反応混合物を真空下で蒸発させて残渣を得、これを下記精製方法のうちの１つによって精製した。
【０３８７】
方法Ｃ−Ｆ：  適切なＮ−（５−クロロ−７−アリール−２，６−ナフチリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド（１当量）、適切なフェノール（２〜４当量）、及び炭酸カリウム（３当量）の混合物を、反応が完了したと思われるまで８０℃〜１２０℃でＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド中にて加熱した。反応混合物を冷却し、次いで水で希釈し、適切な溶媒で抽出した。得られた残渣を、下記精製方法のうちの１つによって精製した。
【０３８８】
方法Ｃ−Ｇ：  適切なＮ−（５−クロロ−７−アリール−２，６−ナフチリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド（１当量）、トリメチルボロキシン（２〜４当量）、及び炭酸カリウム（２当量）の混合物を、反応が完了したと思われるまで１００℃で１，４−ジオキサン中にて加熱した。反応混合物を冷却し、次いで水で希釈し、適切な溶媒で抽出した。得られた残渣を、下記精製方法のうちの１つによって精製した。
【０３８９】
表４中の化合物の一般的な精製方法：化合物は、典型的には、Phenomenex製のGemini-NXカラム（１０μm、３cm×１０cm）を用いて逆相ＨＰＬＣによって精製した。６０mL／分の流速で１４分間にわたって、０．１％の水酸化アンモニウム又は０．１％のギ酸を含む水中５〜５０％、５〜８５％又は２０〜６０％のアセトニトリル又はメタノールの勾配でサンプルを精製した。場合によっては、５０〜７０mL／分の流速でChiral TechnologiesのＡＤ、ＯＤ、ＯＪ、ＡＳ、ＩＡ、ＩＢ又はＩＢカラム（５μm、２１．２mm×２５０mm）を使用し、Berger ＭＧ２ semi-prep systemを使用して純粋なラセミ化合物を分離した。典型的に使用する溶媒としては、０．１％のトリエチルアミンを含むメタノール、エタノール又はＩＰＡが挙げられる。
【表６】
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【０３９０】
実施例１３４：Ｎ−（７−（２−クロロフェニル）−５−オキソ−５，６−ジヒドロ−２，６−ナフチリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【化２４２】
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０℃のテトラヒドロフラン（０．５mL）中の３−（２−クロロフェニル）−７−（シクロプロパンカルボキサミド）−２，６−ナフチリジン２−オキシド（５０mg、０．１mmol）のスラリーに、２分間かけて無水トリフルオロ酢酸（０．０４mL、０．２９mmol）を滴下した。混合物を室温まで加温し、２時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（５０mL）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液（１０mL）で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させて残渣を得、これを逆相ＨＰＬＣ（１４分間にわたって０．１％のギ酸を含む水中５〜８５％のアセトニトリル）によって精製して、黄色の固体（１０mg、２０％）として表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.10 (s, 1H), 10.33 (s, 1H), 9.51 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.62 - 7.52 (m, 1H), 7.53 - 7.38 (m, 3H), 2.08 (m, 1H), 0.88 (m, 4H)。LCMS (方法Ｅ): RT = 3.759分、M+H+ = 340.0。
【０３９１】
実施例１３５：Ｎ−（７−（２−クロロフェニル）−５−エチル−２，６−ナフチリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【化２４３】
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工程１：Ｎ−（７−（２−クロロフェニル）−５−エチニル−２，６−ナフチリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【化２４４】
2014502601.tif 000396
１，４−ジオキサン（２mL）中のＮ−（５−クロロ−７−（２−クロロフェニル）−２，６−ナフチリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド（１１０mg、０．３１mmol）、（トリメチルシリル）アセチレン（４５mg、０．４６mmol）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１mL、０．６１mmol）、ヨウ化銅（Ｉ）（６mg、０．０３mmol）及びビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）クロリド（１５mg、０．０２mmol）の混合物を１時間５０℃で加熱した。冷却した反応混合物を酢酸エチル（１００mL）で希釈し、水（１００mL）で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させて残渣を得、これをメタノール（４mL）に再溶解させ、炭酸カリウム（２１０mg、１．５mmol）で処理した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、ジクロロメタン（１００mL）で希釈し、水（１００mL）で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させて残渣を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、１２ｇ、ＩＳＣＯ、ヘプタン中０〜５０％の酢酸エチル）によって精製して淡黄色の固体（５０mg、５０％）として表題化合物を得、これを更に精製することなく次の工程で用いた。
【０３９２】
工程２：Ｎ−（７−（２−クロロフェニル）−５−エチル−２，６−ナフチリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【化２４５】
2014502601.tif 000397
Ｎ−（７−（２−クロロフェニル）−５−エチニル−２，６−ナフチリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド（４０mg、０．１mmol）をエタノール（１５mL）に溶解させ、二酸化白金（３mg、０．０１mmol）で処理した。反応フラスコを３回窒素でフラッシング及び排気し、次いで、１回水素ガスでフラッシング、排気し、次いで、水素バルーン下で放置した。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、次いで、Celiteのパッドを通して濾過した。濾液を真空下で蒸発させて残渣を得、これを逆相ＨＰＬＣ（１４分間にわたって０．１％の水酸化アンモニウムを含む水中５〜８５％のアセトニトリル）によって精製して、オフホワイトの固体（２０mg、５０％）として表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.16 (s, 1H), 9.31 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.77 - 7.69 (m, 1H), 7.61 (m, 1H), 7.54 - 7.42 (m, 2H), 3.24 (dd, J = 15.2, 7.7 Hz, 2H), 2.15 - 2.07 (m, 1H), 1.38 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 0.95 - 0.80 (m, 4H)。LCMS (方法Ｅ): RT = 5.052分、M+H+ = 352.1。
【０３９３】
実施例１３６：Ｎ−（５−シアノ−７−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−２，６−ナフチリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【化２４６】
2014502601.tif 000398
アセトニトリル（０．４mL）中の３−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−７−（シクロプロパンカルボキサミド）−２，６−ナフチリジン−２−オキシド（５０mg、０．１mmol）のスラリーに、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０５mL、０．３mmol）、続いてシアン化トリメチルシリル（０．０６mL、０．４４mmol）を添加した。混合物を２時間１００℃で加熱した。冷却した反応混合物を酢酸エチル（５０mL）で希釈し、水（２０mL）で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させて残渣を得、これを逆相ＨＰＬＣ（１４分間にわたって０．１％のギ酸を含む水中５〜８５％のアセトニトリル）によって精製して、白色の固体（１０mg、２０％）として表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.47 (s, 1H), 9.52 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.48 - 7.35 (m, 2H), 7.26 (td, J = 8.5, 2.8 Hz, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.13 (m, 1H), 0.99 - 0.83 (m, 4H)。LCMS (方法Ｅ): RT = 5.495分、M+H+ = 347.1。
【０３９４】
実施例１３７：Ｎ−（７−（２−クロロフェニル）−８−ヒドロキシ−２，６−ナフチリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【化２４７】
2014502601.tif 000399
工程１：７−クロロ−３−（２−クロロフェニル）−４−ヨード−２，６−ナフチリジン２−オキシド
【化２４８】
2014502601.tif 000400
アセトニトリル（８mL）中の２−クロロ−５−（（２−クロロフェニル）エチニル）イソニコチンアルデヒドオキシム（８５０mg、２．９mmol）のスラリーに、一塩化ヨウ素（１．４ｇ、８．８mmol）を添加した。反応混合物は即座に均質になり、そして、室温で撹拌した。１５分間後、反応混合物を酢酸エチル（１００mL）で希釈し、水（１００mL）で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させて橙色の残渣を得、これを更に精製することなく次の工程で用いた（１．２ｇ、９８％）。
【０３９５】
工程２：７−クロロ−３−（２−クロロフェニル）−４−ヨード−２，６−ナフチリジン
【化２４９】
2014502601.tif 000401
７−クロロ−３−（２−クロロフェニル）−４−ヨード−２，６−ナフチリジン２−オキシド（８７０mg、２．１mmol）のジクロロメタン（１３mL）溶液に、三塩化リン（０．２mL、２．３mmol）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、ジクロロメタン（５０mL）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２０mL）で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させて橙色の残渣を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、４０ｇ、ＩＳＣＯ、ヘプタン中０〜３０％の酢酸エチル）によって精製して、橙色の固体（４００mg、５０％）として表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.40 (s, 1H), 9.21 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.57 - 7.53 (m, 1H), 7.49 - 7.40 (m, 2H), 7.40 - 7.35 (m, 1H)。
【０３９６】
工程３：７−クロロ−３−（２−クロロフェニル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，６−ナフチリジン
【化２５０】
2014502601.tif 000402
１，４−ジオキサン中の７−クロロ−３−（２−クロロフェニル）−４−ヨード−２，６−ナフチリジン（１３０mg、０．３２mmol）、ビスピナコールエステルボロネート（１１０mg、０．４２mmol）、ビス（ジ−tert−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（II）（２３mg、０．０３２mmol）及び酢酸カリウム（６４mg、０．６５mmol）の混合物を９時間１００℃で加熱した。冷却した反応混合物を酢酸エチル（５０mL）で希釈し、水（５０mL）で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させて橙色の残渣を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、４ｇ、ＩＳＣＯ、ヘプタン中０〜５０％の酢酸エチル）によって精製して橙色の固体（６０mg、５０％）として表題化合物を得、これを更に精製することなく次の工程で用いた。
【０３９７】
工程４：７−クロロ−３−（２−クロロフェニル）−２，６−ナフチリジン−４−オール
【化２５１】
2014502601.tif 000403
ウェットなメタノール（０．６mL）及びジクロロメタン（０．２mL）中の７−クロロ−３−（２−クロロフェニル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，６−ナフチリジン（６０mg、０．１mmol）及びOxone（登録商標）（３７０mg、０．６mmol）の混合物を３時間３５℃で撹拌した。冷却した反応混合物をジクロロメタン（５０mL）で希釈し、１．０Ｍクエン酸水溶液（２０mL）で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させて橙色／赤色の残渣を得、これを更に精製することなく次の工程で用いた（５０mg、１００％）。
【０３９８】
工程５：Ｎ−（７−（２−クロロフェニル）−８−ヒドロキシ−２，６−ナフチリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【化２５２】
2014502601.tif 000404
テトラヒドロフラン（２mL）中の７−クロロ−３−（２−クロロフェニル）−２，６−ナフチリジン−４−オール（７５mg、０．２６mmol）、シクロプロパンカルボキサミド（６６mg、０．７７mmol）、クロロ［２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−３−，６−ジメトキシ−２，４’−６’−トリ−ｉ−pr−１，１’−ビフェニル）］［２−（２−アミノエチル）Ｐｈ］Ｐｄ（II）（４０mg、０．０５mmol）、（ジシクロヘキシルホスフィノ）−３−，６−ジメトキシ−２，４’−６’−トリ−ｉ−pr−１，１’−ビフェニル（２８mg、０．０５mmol）及び炭酸セシウム（２５０mg、０．７７mmol）の混合物を１時間９０℃で加熱した。冷却した反応混合物を酢酸エチル（５０mL）で希釈し、１．０Ｍクエン酸水溶液（２０mL）で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させて残渣を得、これを逆相ＨＰＬＣ（１４分間にわたって０．１％のギ酸を含む水中５〜８５％のアセトニトリル）によって精製して、オフホワイトの固体（３５mg、４０％）として表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.09 (s, 1H), 9.51 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.46 (m, 4H), 2.15 - 2.04 (m, 1H), 0.88 (m, 4H)。LCMS (方法Ｅ): RT = 3.746分、M+H+ = 340.0。
【０３９９】
実施例１３８：７−（シクロプロパンカルボキサミド）−３−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−１−メチル−２，６−ナフチリジン２−オキシド
【化２５３】
2014502601.tif 000405
工程１：１−（２−クロロ−５−（（５−フルオロ−２−メチルフェニル）エチニル）ピリジン−４−イル）エタノン
【化２５４】
2014502601.tif 000406
−１５℃で冷却した２−クロロ−５−（（５−フルオロ−２−メチルフェニル）エチニル）イソニコチンアルデヒド（７０５mg、２．６mmol）のテトラヒドロフラン（１１mL）溶液に、３．０Ｍの塩化メチルマグネシウムのテトラヒドロフラン溶液（１mL、３．１mmol）を１分間かけて滴下した。反応混合物を１５分間この温度で撹拌し、次いで、数滴の飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、テトラヒドロフランを真空下で蒸発させ、得られた残渣をジクロロメタン（５０mL）に再溶解させ、水（５０mL）で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させて無色の油状物を得、これをジクロロメタン（１０mL）に再溶解させ、Dess-Martinペルヨージナン（１．４ｇ、３．４mmol）で処理した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、ジクロロメタン（１００mL）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５０mL）で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させて残渣を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、４０ｇ、ＩＳＣＯ、ヘプタン中０〜５０％の酢酸エチル）によって精製して淡黄色の固体（７００mg、９０％）として表題化合物を得、これを更に精製することなく次の工程で用いた。
【０４００】
工程２：１−（２−クロロ−５−（（５−フルオロ−２−メチルフェニル）エチニル）ピリジン−４−イル）エタノンオキシム
【化２５５】
2014502601.tif 000407
エタノール（１１mL）及びジクロロエタン（１．６mL）中の１−（２−クロロ−５−（（５−フルオロ−２−メチルフェニル）エチニル）ピリジン−４−イル）エタノン（７００mg、２．０mmol）、酢酸ナトリウム（３２０mg、３．９mmol）及びヒドロキシアミンヒドロクロリド（２５４mg、３．６５mmol）の混合物を１５分間７０℃で加熱した。冷却した反応混合物を真空下で蒸発させて残渣を得、これを酢酸エチル（１５０mL）に再溶解させ、水（１００mL）で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させて白色の固体を得、これを更に精製することなく次の工程で用いた。
【０４０１】
工程３：７−クロロ−３−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−１−メチル−２，６−ナフチリジン２−オキシド
【化２５６】
2014502601.tif 000408
クロロホルム（１２mL）中の１−（２−クロロ−５−（（５−フルオロ−２−メチルフェニル）エチニル）ピリジン−４−イル）エタノンオキシム（７００mg、２．０mmol）及び硝酸銀（シリカゲルに対して約１０重量％、＋２３０メッシュ、８２５mg、０．５mmol）の混合物を１時間６０℃で加熱した。冷却した反応混合物をシリカゲル（２ｇ）で処理し、真空下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、１２ｇ、ＩＳＣＯ、ヘプタン中０〜９０％の酢酸エチル）によって精製して、淡黄色の固体（３５０mg、２工程で５０％）として表題化合物を得、これを更に精製することなく次の工程で用いた。
【０４０２】
工程４：７−（シクロプロパンカルボキサミド）−３−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−１−メチル−２，６−ナフチリジン２−オキシド
【化２５７】
2014502601.tif 000409
１，４−ジオキサン（５mL）中の７−クロロ−３−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−１−メチル−２，６−ナフチリジン２−オキシド（３５０mg、１．２mmol）、シクロプロパンカルボキサミド（２９５mg、３．５mmol）、クロロ［２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−３−，６−ジメトキシ−２，４’−６’−トリ−ｉ−pr−１，１’−ビフェニル）］［２−（２−アミノエチル）Ｐｈ］Ｐｄ（II）（４６mg、０．０６mmol）、（ジシクロヘキシルホスフィノ）−３−，６−ジメトキシ−２，４’−６’−トリ−ｉ−pr−１，１’−ビフェニル（１２０mg、０．２mmol）及び炭酸セシウム（７５０mg、２．３mmol）の混合物を４時間９０℃で加熱した。冷却した反応混合物をジクロロメタン（２００mL）及びメタノール（１００mL）で希釈し、Celiteと混合し、濾過し、固体を１５％メタノール／ジクロロメタン（２×１００mL）で洗浄し、そして、濾液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させて残渣を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、４０ｇ、ＩＳＣＯ、ジクロロメタン中０〜１０％のメタノール）によって精製して、オフホワイトの固体（４００mg、１００％）として表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.16 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.41 - 7.31 (m, 1H), 7.22 (m, 2H), 2.66 (s, 3H), 2.10 (m, 1H), 2.08 (s, 3H), 0.94 - 0.81 (m, 4H)。LCMS (方法D): RT = 11.358分、M+H+ = 352.1。
【０４０３】
実施例１３９：３−（２−クロロフェニル）−７−（シクロプロパンカルボキサミド）−１−メチル−２，６−ナフチリジン２−オキシド
【化２５８】
2014502601.tif 000410
工程１で２−クロロ−５−（（２−クロロフェニル）エチニル）イソニコチンアルデヒドを使用して、上記実施例１３８と同様の手順に従って表題化合物を調製した。
【０４０４】
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.16 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.61 (m, 1H), 7.56 - 7.42 (m, 3H), 2.65 (s, 3H), 2.10 (m, 1H), 0.94 - 0.80 (m, 4H)。LCMS (方法Ｅ): RT= 4.039分、M+H+ = 354.1。
【０４０５】
実施例１４０：Ｎ−（７−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−５−（ヒドロキシメチル）−２，６−ナフチリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【化２５９】
2014502601.tif 000411
ジクロロメタン（３mL）中の７−（シクロプロパンカルボキサミド）−３−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−１−メチル−２，６−ナフチリジン２−オキシド（１００mg、０．３mmol）のスラリーに、無水トリフルオロ酢酸（０．０８mL、０．５７mmol）を添加し、反応混合物を３０分間室温で撹拌した。混合物をジクロロメタン（５０mL）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２０mL）で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させて残渣を得、これを逆相ＨＰＬＣ（１４分間にわたって０．１％のギ酸を含む水中５〜８５％のアセトニトリル）によって精製してオフホワイトの固体（５０mg、５０％）として表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.13 (s, 1H), 9.31 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.43 - 7.33 (m, 2H), 7.19 (td, J = 8.4, 2.6 Hz, 1H), 5.43 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 5.00 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.09 (m, 1H), 0.88 (m, 4H)。LCMS (方法Ｅ): RT = 4.553分、M+H+ = 352.1。
【０４０６】
実施例１４１：Ｎ−（５−（（ジメチルアミノ）メチル）−７−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−２，６−ナフチリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【化２６０】
2014502601.tif 000412
工程１：Ｎ−（７−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）５−ホルミル−２，６−ナフチリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【化２６１】
2014502601.tif 000413
Ｎ−（７−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−５−（ヒドロキシメチル）−２，６−ナフチリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド（８０mg、０．２mmol）及びDess-Martinペルヨージナン（１２０mg、０．２７mmol）及び塩化メチレン（１mL）の混合物を１時間室温で撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（５０mL）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２０mL）で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させて残渣を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、４ｇ、ＩＳＣＯ、ヘプタン中０〜５０％の酢酸エチル）によって精製して淡黄色の固体（６５mg、８０％）として表題化合物を得、これを更に精製することなく次の工程で用いた。
【０４０７】
工程２：Ｎ−（５−（（ジメチルアミノ）メチル）−７−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−２，６−ナフチリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【化２６２】
2014502601.tif 000414
塩化メチレン（０．５mL）中のＮ−（７−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−５−ホルミル−２，６−ナフチリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド（３０mg、０．０８mmol）のスラリーに、２．０Ｍのジメチルアミンのテトラヒドロフラン溶液（０．０５２mL、０．１mmol）を添加し、反応混合物を室温で撹拌した。１時間後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２７mg、０．１３mmol）を添加し、前記反応混合物を室温で更に１時間撹拌した。前記反応混合物を酢酸エチル（５０mL）で希釈し、水（５０mL）で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させて残渣を得、これを逆相ＨＰＬＣ（１４分間にわたって０．１％の水酸化アンモニウムを含む水中５〜８５％のアセトニトリル）によって精製して淡黄色の固体（２２mg、７０％）として表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.07 (s, 1H), 9.28 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.41 - 7.28 (m, 2H), 7.18 (td, J = 8.5, 2.8 Hz, 1H), 3.92 (s, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.25 (s, 6H), 2.14 - 2.07 (m, 1H), 0.87 (m, 4H)。LCMS (方法Ｅ): RT = 3.929分、M+H+ = 379.1。
【０４０８】
実施例１４２：Ｎ−（７−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−５−（（メチルアミノ）メチル）−２，６−ナフチリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【化２６３】
2014502601.tif 000415
工程２でメチルアミンを使用して、上記実施例１４１の手順と同様の手順に従って表題化合物を調製した。
【０４０９】
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.15 (s, 1H), 9.30 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.42 - 7.34 (m, 2H), 7.19 (td, J = 8.5, 2.8 Hz, 1H), 4.30 (s, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.10 (m, 1H), 0.93 - 0.83 (m, 4H); アミンＮＨピークは観察されず。LCMS (方法Ｅ): RT = 3.812分、M+H+ = 365.1。
【０４１０】
実施例１４３：Ｎ−（７−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−５−（フルオロメチル）−２，６−ナフチリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【化２６４】
2014502601.tif 000416
−１５℃で冷却した、ジクロロメタン（０．７mL）中のＮ−（７−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−５−（ヒドロキシメチル）−２，６−ナフチリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド（６０mg、０．１mmol）のスラリーに、ビス（２−メトキシエチル）アミノサルファートリフルオリド（０．０４５mL、０．２mmol）を添加した。 この温度で１５分間後、反応混合物をジクロロメタン（５０mL）で希釈し、水（２０mL）で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させて残渣を得、これを逆相ＨＰＬＣ（１４分間にわたって０．１％のギ酸を含む水中５〜８５％のアセトニトリル）によって精製してオフホワイトの固体（５０mg、５０％）として表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.23 (s, 1H), 9.38 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.47 - 7.33 (m, 2H), 7.21 (m, 1H), 5.99 (s, 1H), 5.88 (s, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.11 (m, 1H), 0.89 (m, 4H)。LCMS (方法Ｇ): RT = 14.65分、M+H+ = 354.4。
【０４１１】
実施例１４４：Ｎ−（７−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−５−（メチルスルホニル）−２，６−ナフチリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【化２６５】
2014502601.tif 000417
Ｎ−（５−クロロ−７−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−２，６−ナフチリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド（４０mg、０．１mmol）、ナトリウムメチルスルフィド（１２mg、０．１７mmol）及びテトラヒドロフラン（１mL）の混合物を３０分間７５℃で加熱した。混合物をジクロロメタン（５０mL）で希釈し、水（２０mL）で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させて残渣を得、これをメタノール（１mL）に再溶解させ、Oxone（登録商標）（２７０mg、０．４５mmol）で処理した。反応混合物を室温で２時間混合し、次いで、ジクロロメタン（５０mL）で希釈し、水（２０mL）で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させて残渣を得、これを逆相ＨＰＬＣ（１４分間にわたって０．１％のギ酸を含む水中５〜８５％のアセトニトリル）によって精製してオフホワイトの固体（１０mg、５０％）として表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.30 (s, 1H), 9.50 (s, 1H), 9.36 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.54 - 7.37 (m, 2H), 7.26 (m, 1H), 3.55 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.11 (m, 1H), 0.97 - 0.79 (m, 4H)。LCMS (方法Ｅ): RT = 4.997分、M+H+ = 400.1。
【０４１２】
実施例１４５：Ｎ−（７−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２，６−ナフチリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【化２６６】
2014502601.tif 000418
工程１：メチル７−（シクロプロパンカルボキサミド）−３−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−２，６−ナフチリジン−１−カルボキシラート
【化２６７】
2014502601.tif 000419
Ｎ−（５−クロロ−７−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−２，６−ナフチリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド（５０mg、０．１４mmol）、酢酸パラジウム（２mg、０．００７mmol）、１，３−ビス（ジシクロヘキシルホスフィノ）プロパンビス（テトラフルオロボレート）（９mg、０．０１４mmol）、炭酸カリウム（２９mg、０．２１mmol）、メタノール（０．１mL）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１mL）の混合物を窒素でパージ及び排気し（３×）、一酸化炭素でフラッシング及び排気し（２×）、次いで、一酸化炭素バルーン下で放置し、１００℃で２時間加熱した。冷却した反応混合物を酢酸エチル（５０mL）で希釈し、水（１００mL）で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させて残渣を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、４ｇ、ＩＳＣＯ、ヘプタン中０〜５０％の酢酸エチル）によって精製して淡黄色の固体（５０mg、９０％）として表題化合物を得、これを更に精製することなく次の工程で用いた。
【０４１３】
工程２：Ｎ−（７−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２，６−ナフチリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【化２６８】
2014502601.tif 000420
−７８℃で冷却したメチル７−（シクロプロパンカルボキサミド）−３−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−２，６−ナフチリジン−１−カルボキシラート（５０mg、０．１mmol）のテトラヒドロフラン（１mL）溶液を、３．０Ｍの塩化メチルマグネシウムのテトラヒドロフラン（０．１８mL）溶液で５分間滴下処理した。反応混合物を１５分間この温度で撹拌し、次いで、３０分間かけて−１５℃まで加温した。前記反応混合物を数滴の飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、酢酸エチル（５０mL）で希釈し、水（１００mL）で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させて残渣を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、４ｇ、ＩＳＣＯ、ヘプタン中０〜５０％の酢酸エチル）によって精製し、次いで、逆相ＨＰＬＣ（１４分間にわたって０．１％のギ酸を含む水中５〜８５％のアセトニトリル）によって再精製して、オフホワイトの固体（３０mg、６０％）として表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.98 (s, 1H), 9.53 (s, 1H), 9.27 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.38 (m, 2H), 7.18 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 5.59 (s, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.07 (m, 1H), 1.69 (s, 6H), 0.93 - 0.79 (m, 4H)。LCMS (方法Ｅ): RT = 5.266分、M+H+ = 380.1。
【０４１４】
実施例１４６：Ｎ−（７−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−５−（テトラヒドロフラン−３−イル）−２，６−ナフチリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【化２６９】
2014502601.tif 000421
工程１：Ｎ−（７−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−５−（５−ヒドロキシテトラヒドロフラン−３−イル）−２，６−ナフチリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【化２７０】
2014502601.tif 000422
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．６mL）中のＮ−（５−クロロ−７−（２−クロロフェニル）−２，６−ナフチリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド（５０mg、０．１３mmol）、（Ｚ）−２−ブテン−１，４−ジオール（０．０２３mL、０．２８mmol）、酢酸パラジウム（３．２mg、０．０１４mmol）、テトラ−Ｎ−ブチルアンモニウムクロリド（７８mg、０．２８mmol）及び重炭酸ナトリウム（２４mg、０．２８mmol）の混合物を４時間１１０℃で密封したバイアル内において加熱した。冷却した反応混合物を酢酸エチル（５０mL）で希釈し、水（５０mL）で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させて残渣を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、４ｇ、ＩＳＣＯ、ヘプタン中０〜６０％の酢酸エチル）によって精製して、淡黄色の油状物（５０mg、８０％）として表題化合物を得、これを更に精製することなく次の工程で用いた。
【０４１５】
工程２：Ｎ−（５−（１，４−ジヒドロキシブタン−２−イル）−７−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−２，６−ナフチリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【化２７１】
2014502601.tif 000423
０℃で冷却したＮ−（７−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−５−（５−ヒドロキシテトラヒドロフラン−３−イル）−２，６−ナフチリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド（４５mg、０．１１mmol）のテトラヒドロフラン（１mL）溶液に、テトラヒドロホウ酸ナトリウム（８．４mg、０．２２mmol）を添加し、反応混合物を１時間この温度で撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（５０mL）で希釈し、水（１００mL）で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させて残渣を得、これを更に精製することなく次の工程で用いた。
【０４１６】
工程３：Ｎ−（７−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−５−（テトラヒドロフラン−３−イル）−２，６−ナフチリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【化２７２】
2014502601.tif 000424
Ｎ−（５−（１，４−ジヒドロキシブタン−２−イル）−７−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−２，６−ナフチリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド（４５mg、０．１mmol）のテトラヒドロフラン（１mL）溶液に、トリフェニルホスフィン（６１mg、０．２３mmol）、続いてジイソプロピルアゾジカルボキシラート（０．０２８mL、０．１４mmol）を添加し、反応混合物を１時間室温で撹拌した。前記反応混合物を酢酸エチル（５０mL）で希釈し、水（５０mL）で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させて残渣を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、４ｇ、ＩＳＣＯ、ヘプタン中０〜６０％の酢酸エチル）によって精製し、次いで、逆相ＨＰＬＣ（１４分間にわたって０．１％のギ酸を含む水中５〜８５％のアセトニトリル）によって再精製して、オフホワイトの固体（１０mg、２工程で２０％）として表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.18 (s, 1H), 9.30 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.41 - 7.31 (m, 2H), 7.19 (td, J = 8.5, 2.8 Hz, 1H), 4.31 - 4.23 (m, 1H), 4.20 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 4.00 - 3.95 (m, 1H), 3.94 - 3.86 (m, 2H), 2.42 - 2.35 (m, 5H), 2.10 (m, 1H), 0.95 - 0.82 (m, 4H)。LCMS (方法Ｅ): RT = 5.416分、M+H+ = 392.2。
【０４１７】
実施例１４７：Ｎ−（２−（２−クロロフェニル）−１，７−ナフチリジン−６−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【化２７３】
2014502601.tif 000425
工程１：６−クロロ−２−（２−クロロフェニル）−１，７−ナフチリジン
【化２７４】
2014502601.tif 000426
１，４−ジオキサン（２３mL）中のカリウムtert−ブトキシド（１．２ｇ、９．７mmol）のスラリーに、クロロアセトフェノン（７２０mg、４．７mmol）を添加した。反応混合物を室温で１０分間撹拌し、次いで、国際公開第2010088177号に記載の通り調製したtert−ブチル６−クロロ−４−ホルミルピリジン−３−イルカルバマート（１ｇ、３．９mmol）を固体として１度に添加した。前記反応混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで、５．０Ｍの塩化水素の水溶液（７．８mL）を添加した。前記反応混合物を１時間１００℃で加熱した。冷却した反応混合物を酢酸エチル（５０mL）で希釈し、水（１００mL）で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させて残渣を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、４０ｇ、ＩＳＣＯ、ヘプタン中０〜５０％の酢酸エチル）によって精製して、白色の固体（３００mg、３０％）として表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.39 (s, 1H), 8.15 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.75 - 7.69 (m, 1H), 7.57 - 7.50 (m, 1H), 7.49 - 7.40 (m, 2H)。
【０４１８】
工程２：Ｎ−（２−（２−クロロフェニル）−１，７−ナフチリジン−６−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【化２７５】
2014502601.tif 000427
１，４−ジオキサン（１mL）中の６−クロロ−２−（２−クロロフェニル）−１，７−ナフチリジン（５０mg、０．２mmol）、シクロプロパンカルボキサミド（２７mg、０．３２mmol）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（１６mg、０．０３mmol）、酢酸パラジウム（４mg、０．０２mmol）及び炭酸セシウム（１１８mg、０．３６mmol）の混合物を３時間９０℃で加熱した。冷却した反応混合物を酢酸エチル（５０mL）で希釈し、水（１００mL）で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させて残渣を得、これを逆相ＨＰＬＣ（１４分間にわたって０．１％のギ酸を含む水中５〜８５％のアセトニトリル）によって精製してオフホワイトの固体（１５mg、２０％）として表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.28 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.16 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.71 (m, 1H), 7.53 (m, 1H), 7.42 (m, 2H), 1.64 (m, 1H), 1.21 - 1.14 (m, 2H), 1.01 - 0.91 (m, 2H)。LCMS (方法Ｅ): RT = 4.970分、M+H+ = 324.1。
【０４１９】
実施例１４８：（３−（２−（２−クロロフェニル）−１，７−ナフチリジン−６−イルアミノ）フェニル）メタノール
【化２７６】
2014502601.tif 000428
工程２で（３−アミノフェニル）メタノールを使用し、実施例１４７と同様の手順に従って表題化合物を調製した。
【０４２０】
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.24 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.24 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.74 - 7.65 (m, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.51 (m, 4H), 7.27 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 6.91 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 5.17 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.50 (d, J = 5.4 Hz, 2H)。LCMS (方法Ｅ): RT = 4.702分、M+H+ = 362.0。
【０４２１】
実施例１４９：Ｎ−（２−（２，６−ジクロロフェニル）−１，７−ナフチリジン−６−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【化２７７】
2014502601.tif 000429
工程１で１−（２，６−ジクロロフェニル）エタノンを使用し、実施例１４７と同様の手順に従って表題化合物を調製した。
【０４２２】
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.12 (s, 1H), 9.25 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.50 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.56 (dd, J = 8.9, 7.3 Hz, 1H), 2.11 (m, 1H), 0.87 (m, 4H)。LCMS (方法Ｅ): RT = 5.087分、M+H+ = 358.0。
【０４２３】
実施例１５０：２−（２−クロロフェニル）アセトアルデヒド
【化２７８】
2014502601.tif 000430
工程１：１−クロロ−２−（２−メトキシビニル）ベンゼン
【化２７９】
2014502601.tif 000431
−１５℃で冷却した（メトキシメチル）トリフェニルホスホニウムクロリド（１０ｇ、２８mmol）のテトラヒドロフラン（４６mL）撹拌溶液に、固体としてカリウムtert−ブトキシド（３．７ｇ、３１mmol）を１度に添加した。５分間後、２−クロロベンズアルデヒド（２．０ｇ、１４mmol）を添加し、反応混合物を室温まで加温し、２時間撹拌した。反応物を飽和塩化アンモニウム水溶液（５mL）でクエンチし、真空下でテトラヒドロフランを蒸発させ、得られた残渣をジエチルエーテル（１００mL）及び水（１００mL）で希釈した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させて残渣を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、８０ｇ、ＩＳＣＯ、ヘプタン中０〜１０％の酢酸エチル）によって精製して、無色の油状物（２．４ｇ、１００％）として表題化合物を得、これを更に精製することなく次の工程で用いた。
【０４２４】
工程２：２−（２−クロロフェニル）アセトアルデヒド
【化２８０】
2014502601.tif 000432
４．０Ｍの塩化水素の１，４−ジオキサン（３６mL）溶液中１−クロロ−２−（２−メトキシビニル）ベンゼン（２．４ｇ、１４mmol）の混合物を室温で３０分間撹拌した。次いで、反応混合物をジエチルエーテル（１００mL）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（６０mL）で処理した。注意：ガス発生。有機層を分離し、リン酸ナトリウムバッファ（１．０Ｍ水溶液、ｐＨ＝８、２×４０mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させて、無色の油状物（２．０ｇ、９０％）として表題化合物を得、これを更に精製することなく次の工程で用いた。
【０４２５】
実施例１５１：２−（２−クロロ−５−フルオロフェニル）アセトアルデヒド
【化２８１】
2014502601.tif 000433
工程１で２−クロロ−５−フルオロベンズアルデヒドを使用して、上記実施例と同様の手順に従って表題化合物を調製した。
【０４２６】
実施例１５２：１−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）プロパン−１−オン
【化２８２】
2014502601.tif 000434
工程１：１−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）プロパン−１−オール
【化２８３】
2014502601.tif 000435
−７８℃で冷却した５−クロロ−２−フルオロベンズアルデヒド（１ｇ、６．３mmol）のジエチルエーテル（２０mL）溶液に、３．０Ｍの臭化エチルマグネシウムのエーテル溶液（４．２mL、１３mmol）を５分間かけて滴下した。反応混合物を０℃まで加温し、３０分間後、数滴の飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチした。前記反応混合物を酢酸エチル（５０mL）で希釈し、水（５０mL）で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させて残渣を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、４ｇ、ＩＳＣＯ、ヘプタン中０〜３０％の酢酸エチル）によって精製して淡黄色の油状物（８５０mg、７１％）として表題化合物を得、これを更に精製することなく次の工程で用いた。
【０４２７】
工程２：１−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）プロパン−１−オン
【化２８４】
2014502601.tif 000436
塩化メチレン（３０mL）中の１−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）プロパノ−１−オール（８５０mg、４．５mmol）及びピリジニウムクロロクロマート（１．７ｇ、７．９mmol）の混合物を３時間室温で撹拌した。反応混合物を塩化メチル（２０mL）で希釈し、Celiteを通して濾過し、真空下で蒸発させて残渣を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、１２ｇ、ＩＳＣＯ、ヘプタン中０〜３０％の酢酸エチル）によって精製して、淡黄色の油状物（５５０mg、６５％）として表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.38 (dd, J = 8.8, 4.8 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 8.3, 3.0 Hz, 1H), 7.09 (ddd, J = 8.8, 7.7, 3.0 Hz, 1H), 2.95 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.21 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。
【０４２８】
実施例１５３：１−（２−クロロフェニル）ブタン−２−オン
【化２８５】
2014502601.tif 000437
工程１で２−（２−クロロフェニル）アセトアルデヒドを使用して、上記実施例と同様の手順に従って表題化合物を調製した。
【０４２９】
実施例１５４：６−クロロ−２−（２−クロロ−５−フルオロフェニル）−３−メチル−１，７−ナフチリジン
【化２８６】
2014502601.tif 000438
工程１で１−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）プロパン−１−オンを使用し、実施例１４７と同様の手順に従って表題化合物を調製した。
【０４３０】
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.05 (s, 1H), 9.17 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.69 m, 1H), 7.43 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.10 (m, 1H), 0.87 (m, 4H)。LCMS (方法Ｅ): RT = 5.110分、M+H+ = 356.0。
【０４３１】
実施例１５５：Ｎ−（３−（２−クロロ−５−フルオロフェニル）−１，６−ナフチリジン−７−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【化２８７】
2014502601.tif 000439
工程１：６−ブロモ−４−ヨードニコチン酸
【化２８８】
2014502601.tif 000440
２，２，６，６，−テトラメチルピペリジン（１３１mL、０．７７mol）の冷却（−２５℃）テトラヒドロフラン（１Ｌ）溶液に、１時間かけてｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ、２９７mL、０．７４３mol）を添加した。混合物を放置して、−２５℃で１６時間撹拌し、次いで、−５５℃まで冷却した後、固体の６−ブロモニコチン酸（５０．０ｇ、０．２５mmol）を添加した。混合物を−２０℃まで加温し、２時間撹拌した。反応混合物を−７０℃まで冷却し、次いで、予め冷却しておいた（−７０℃）ヨウ素（１８８．５ｇ、０．７４mol）のテトラヒドロフラン溶液（５００mL）に注いだ。次いで、混合物を元の反応容器に注ぎ、内容物を周囲温度まで加温し、１時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、得られた残渣を水（５００mL）に溶解させ、ジクロロメタン（３×３００mL）で洗浄した。水相を分離し、濃塩酸の添加によってｐＨを２に調整した。メタ重亜硫酸ナトリウム水溶液（２０％w/w、３０mL）を添加し、析出した固体を濾過によって回収した。得られた固体を水（７５mL）及びペンタン（７５mL）で洗浄し、真空下で７５℃にて乾燥させて、黄褐色の固体（５３．１ｇ、６５％）として表題化合物を得た。1H NMR (DMSO-D6, 300 MHz) 8.62 (s, 1H); 8.35 (s, 1H)。LCMS (方法B): RT = 2.16分、M+H+ = 328/330。
【０４３２】
工程２：メチル６−ブロモ−４−ヨードニコチネート
【化２８９】
2014502601.tif 000441
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５mL）中の６−ブロモ−４−ヨードニコチン酸（７５mg、０．２３mmol）、炭酸カリウム（６３mg、０．４６mmol）及びヨウ化メチル（０．０１７mL、０．２７mmol）の混合物を３０分間６０℃で加熱した。冷却した反応混合物を酢酸エチル（２０mL）で希釈し、水（１５mL）で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させて残渣を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、４ｇ、ＩＳＣＯ、ヘプタン中０〜５０％の酢酸エチル）によって精製して白色の固体（６５mg、８３％）として表題化合物を得、これを更に精製することなく次の工程で用いた。
【０４３３】
工程３：（６−ブロモ−４−ヨードピリジン−３−イル）メタノール
【化２９０】
2014502601.tif 000442
０℃で冷却したメチル６−ブロモ−４−ヨードニコチナート（５００mg、１．０mmol）の塩化メチレン溶液（６mL）に、１．０Ｍの水素化ジイソブチルアルミニウムのテトラヒドロフラン溶液（５．８５mL）を５分間かけて滴下した。反応混合物を３０分間この温度で撹拌し、次いで、１．０Ｍのクエン酸の水溶液（１mL）を滴下することによってクエンチした。反応混合物をジクロロメタン（２０mL）で希釈し、水（１５mL）で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させて残渣を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、１２ｇ、ＩＳＣＯ、ヘプタン中０〜５０％の酢酸エチル）によって精製して白色の固体（４３０mg、９０％）として表題化合物を得、これを更に精製することなく次の工程で用いた。
【０４３４】
工程４：６−ブロモ−４−ヨードニコチンアルデヒド
【化２９１】
2014502601.tif 000443
塩化メチレン（４mL）中の（６−ブロモ−４−ヨードピリジン−３−イル）メタノール（３００mg、１．０mmol）及びピリジニウムジクロマート（７２０mg、１．９mmol）の混合物を４時間室温で撹拌した。反応混合物を塩化メチレン（２０mL）で希釈し、Celiteを通して濾過し、真空下で蒸発させて残渣を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、４ｇ、ＩＳＣＯ、ヘプタン中０〜４０％の酢酸エチル）によって精製して白色の固体（１８０mg、６０％）として表題化合物を得、これを更に精製することなく次の工程で用いた。
【０４３５】
工程５：tert−ブチル２−ブロモ−５−ホルミルピリジン−４−イルカルバマート
【化２９２】
2014502601.tif 000444
１，４−ジオキサン（１mL）中の６−ブロモ−４−ヨードニコチンアルデヒド（５０mg、０．２mmol）、tert−ブチルカルバマート（２８mg、０．２４mmol）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（１８mg、０．０３mmol）、酢酸パラジウム（５mg、０．０２mmol）及び炭酸セシウム（１００mg、０．３２mmol）の混合物を１時間９０℃で加熱した。冷却した反応混合物を酢酸エチル（５０mL）で希釈し、水（１００mL）で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させて残渣を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、４ｇ、ＩＳＣＯ、ヘプタン中０〜５０％の酢酸エチル）によって精製して、白色の固体（１８mg、４０％）として表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.42 (s, 1H), 9.93 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 1.55 (s, 9H)。
【０４３６】
工程６：７−ブロモ−３−（２−クロロ−５−フルオロフェニル）−１，６−ナフチリジン
【化２９３】
2014502601.tif 000445
０℃で冷却した、１，４−ジオキサン（１mL）中のカリウムtert−ブトキシド（９４mg、０．８mmol）のスラリーを、２−（２−クロロ−５−フルオロフェニル）アセトアルデヒド（９８mg、０．４mmol）を１，４−ジオキサン（０．６mL）溶液として添加した。この温度で１０分間反応混合物を撹拌し、次いで、tert−ブチル２−ブロモ−５−ホルミルピリジン−４−イルカルバマート（６０mg、０．２mmol）をジオキサン（０．６mL）溶液として添加した。反応混合物を室温まで加温し、３０分間後、５．０Ｍの塩化水素の水溶液（０．５mL）を添加し、混合物を１時間１００℃で加熱した。冷却した反応混合物を酢酸エチル（５０mL）で希釈し、水（５０mL）で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させて残渣を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、４ｇ、ＩＳＣＯ、ヘプタン中０〜５０％の酢酸エチル）によって精製してオフホワイトの固体（２０mg、３０％）として表題化合物を得、これを更に精製することなく次の工程で用いた。
【０４３７】
工程７：Ｎ−（３−（２−クロロ−５−フルオロフェニル）−１，６−ナフチリジン−７−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【化２９４】
2014502601.tif 000446
１，４−ジオキサン（１mL）中の７−ブロモ−３−（２−クロロ−５−フルオロフェニル）−１，６−ナフチリジン（４０mg、０．１mmol）、シクロプロパンカルボキサミド（３０mg、０．３５mmol）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（１４mg、０．０２４mmol）、酢酸パラジウム（５mg、０．０２４mmol）及び炭酸セシウム（７７mg、０．２４mmol）の混合物を１時間９０℃で加熱した。冷却した反応混合物を酢酸エチル（５０mL）で希釈し、水（１００mL）で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させて残渣を得、これを逆相ＨＰＬＣ（１４分間にわたって、０．１％のギ酸を含む水中５〜８５％のアセトニトリル）によって精製して、オフホワイトの固体（１５mg、４０％）として表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.17 (s, 1H), 9.29 (s, 1H), 9.11 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.66 - 8.55 (m, 2H), 7.73 (dd, J = 8.9, 5.2 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 9.1, 3.1 Hz, 1H), 7.40 (td, J = 8.5, 3.1 Hz, 1H), 2.18 - 2.06 (m, 1H), 0.96 - 0.81 (m, 4H)。LCMS (方法Ｅ): RT = 4.646分、M+H+ = 342.0。
【０４３８】
実施例１５６：Ｎ−（３−（２−クロロフェニル）−２−エチル−１，６−ナフチリジン−７−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【化２９５】
2014502601.tif 000447
工程６で１−（２−クロロフェニル）ブタン−２−オンを使用し、実施例１５５と同様の手順に従って表題化合物を調製した。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.92 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.47 (m, 1H), 7.36 - 7.20 (m, 2H), 7.15 (m, 1H), 4.40 (s, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.05 (m, 1H), 0.81 (m, 4H)。LCMS (方法Ｅ): RT = 4.452分、M+H+ = 352.1。
【０４３９】
実施例１５７：Ｎ−（２−（１−ヒドロキシシクロペンチル）−１，７−ナフチリジン−６−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【化２９６】
2014502601.tif 000448
工程１：６−クロロ−１，７−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン
【化２９７】
2014502601.tif 000449
−７８℃で冷却したＮ，Ｎ−ジイソプロピルアミン（４．６mL、３３mmol）の無水エチルエーテル溶液に、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．０Ｍ、２２mL、３６mmol）を添加した。この温度で３０分間後、無水ジエチルエーテル溶液（１０mL）としてtert−酢酸ブチル（３．８ｇ、３３mmol）を反応混合物にゆっくり添加した。−７８℃で更に２０分間撹拌した後、テトラヒドロフラン溶液（１０mL）としてtert−ブチル６−クロロ−４−ホルミルピリジン−３−イルカルバマート（４．０ｇ、１６mmol）を混合物にゆっくり添加した。反応混合物を室温まで加温し、次いで、氷に注いだ。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で蒸発させて残渣を得、これを１，４−ジオキサン（３０mL）に再溶解させ、５．０Ｍの塩化水素の水溶液（３０mL）で処理し、２時間９０℃で加熱した。冷却した反応混合物を固体の重炭酸ナトリウムの添加によって中和したところ、細かい白色の沈殿物が生成された。固体を真空濾過によって回収し、水（２５mL）で洗浄し、次いで、テトラヒドロフラン（２５mL）で洗浄して、白色の固体（２．３ｇ、８２％）として表題化合物を得、これを更に精製することなく次の工程で用いた。
【０４４０】
工程２：２−ブロモ−６−クロロ−１，７−ナフチリジン
【化２９８】
2014502601.tif 000450
６−クロロ−１，７−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（１．０ｇ、５．５mmol）及び三臭化リン（１０mL）の混合物を２０時間１３０℃で封管内にて加熱した。冷却した反応混合物を氷に注ぎ、飽和炭酸ナトリウム水溶液（１００mL）で希釈し、酢酸エチル（２×２００mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させて残渣を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、４０ｇ、ＩＳＣＯ、ヘプタン中０〜８０％の酢酸エチル）によって精製して白色の固体（７００mg、５０％）として表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.24 (s, 1H), 8.38 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.02 (d, J = 8.7 Hz, 1H)。
【０４４１】
工程３：１−（６−クロロ−１，７−ナフチリジン−２−イル）シクロペンタノール
【化２９９】
2014502601.tif 000451
窒素雰囲気下で−７８℃にて冷却した２−ブロモ−６−クロロ−１，７−ナフチリジン（３００mg、１mmol）のトルエン懸濁液（８mL）を、ｎ−ブチルリチウム（１．６Ｍヘキサン溶液、２．３mL、３．７mmol）で５分間滴下処理した。反応混合物を６時間この温度で撹拌し、次いで、シクロペンタノン（０．３３mL、３．７mmol）をトルエン溶液（１．３mL）としてゆっくり添加した。１５分間後、混合物を室温まで加温し、次いで、数滴の飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチした。反応混合物を酢酸エチル（５０mL）で希釈し、水（５０mL）で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させて残渣を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、１２ｇ、ＩＳＣＯ、ヘプタン中０〜５０％の酢酸エチル）によって精製して橙色のろう状の固体（６５mg、２０％）として表題化合物を得、これを更に精製することなく次の工程で用いた。
【０４４２】
工程４：Ｎ−（２−（１−ヒドロキシシクロペンチル）−１，７−ナフチリジン−６−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【化３００】
2014502601.tif 000452
１，４−ジオキサン（１．５mL）中の１−（６−クロロ−１，７−ナフチリジン−２−イル）シクロペンタノール（６５mg、０．２６mmol）、シクロプロパンカルボキサミド（６７mg、０．８mmol）、クロロ［２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−３−，６−ジメトキシ−２，４’−６’−トリ−ｉ−pr−１，１’−ビフェニル）］［２−（２−アミノエチル）Ｐｈ］Ｐｄ（II）（３１mg、０．０４mmol）、（ジシクロヘキシルホスフィノ）−３−，６−ジメトキシ−２，４’−６’−トリ−ｉ−pr−１，１’−ビフェニル（２１mg、０．０４mmol）及び炭酸セシウム（１７０mg、０．５２mmol）の混合物を１時間９０℃で加熱した。冷却した反応混合物を酢酸エチル（５０mL）で希釈し、水（５０mL）で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させて残渣を得、これを逆相ＨＰＬＣ（１４分間にわたって０．１％のギ酸を含む水中５〜８５％のアセトニトリル）によって精製して、オフホワイトの固体（３５mg、４５％）として表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.97 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.30 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.32 (s, 1H), 2.29 - 2.17 (m, 2H), 2.11 - 2.03 (m, 1H), 1.95 - 1.75 (m, 6H), 0.91 - 0.78 (m, 4H)。LCMS (方法Ｅ): RT = 3.811分、M+H+ = 298.1。
【０４４３】
実施例１５８：Ｎ−（２−（１−ヒドロキシシクロヘキシル）−１，７−ナフチリジン−６−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【化３０１】
2014502601.tif 000453
工程３でシクロペンタノンを使用して、実施例１５７と同様の手順に従って表題化合物を調製した。
【０４４４】
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.00 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.31 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.23 (s, 1H), 2.12 - 1.93 (m, 3H), 1.83 - 1.63 (m, 5H), 1.57 (m, 2H), 1.30 (m, 1H), 0.85 (m, 4H)。LCMS (方法Ｅ): RT = 4.255分、M+H+ = 312.1。
【０４４５】
実施例１５９：（１Ｒ，２Ｒ）−２−フルオロシクロプロパンカルボン酸及び（１Ｓ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロパンカルボン酸
【化３０２】
2014502601.tif 000454
工程１：エチル２−クロロ−２−フルオロシクロプロパンカルボキシラート
【化３０３】
2014502601.tif 000455
テトラキス（トリフェニルアセテート）ジロジウム（３．６６ｇ）及び粉末化モレキュラーシーブス（４５ｇ）のジクロロメタン懸濁液（２．０Ｌ）に、−６０℃の１−クロロ−１−フルオロエテン（８２ｇ、１．０２mol）を添加した。反応混合物を−３５〜−４０℃まで加温し、ＤＣＭ（２００mL）中のエチル２−ジアゾアセテート（９０ｇ、７９０mmol）を添加し、前記反応混合物を一晩室温で撹拌した。前記反応混合物を濾過し、真空下で蒸発させて、黄色の油状物として１００ｇのエチル２−クロロ−２−フルオロシクロプロパンカルボキシラートを得、これを精製することなく次の工程で直接用いた。
【０４４６】
工程２：２−クロロ−２−フルオロシクロプロパンカルボン酸
【化３０４】
2014502601.tif 000456
０℃のエチル２−クロロ−２−フルオロシクロプロパンカルボキシレート（１００ｇ、６００mmol）のＴＨＦ（１０００mL）溶液に、ＬｉＯＨ水溶液（１Ｎ、８００mL）を添加した。反応混合物を、一晩室温で撹拌した。次いで、溶媒を真空下で蒸発させ、得られた残渣を２ＮのＨＣｌ水溶液によって酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、黄色の油状物として２−クロロ−２−フルオロシクロプロパンカルボン酸（７７．２ｇ、２工程で７０％）を得、これを精製することなく次の工程で直接用いた。
【０４４７】
工程３：２−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（（Ｒ）−１−フェニルエチル）シクロプロパンカルボキサミド
【化３０５】
2014502601.tif 000457
２−クロロ−２−フルオロシクロプロパンカルボン酸（１１２ｇ、８０９mmol）のＴＨＦ溶液（２．０Ｌ）に、１，１’−カルボニルジイミダゾール（１７０ｇ、１．０５mmol）を添加した。反応混合物を１時間室温で撹拌し、次いで、（Ｒ）−（＋）−１−フェニルエチルアミン（１１７．５ｇ、９７１mmol）を添加した。前記反応混合物を、一晩室温で撹拌した。溶媒を真空下で蒸発させ、残渣を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を２ＮのHCl水溶液、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルでフラッシュクロマトグラフィー（溶媒勾配：石油エーテル中１５〜３３％の酢酸エチル）を介して精製して、白色の固体として２−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（（Ｒ）−１−フェニルエチル）シクロプロパンカルボキサミド（１４９ｇ、３工程で５０％）を得た。
【０４４８】
工程４：シス−２−フルオロ−Ｎ−（（Ｒ）−１−フェニルエチル）シクロプロパンカルボキサミド
【化３０６】
2014502601.tif 000458
ＮＭＰ（１２００mL）中の２−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（（Ｒ）−１−フェニルエチル）シクロプロパンカルボキサミド（１５１．７ｇ、６２９mmol）、ラネーニッケル（３５ｇ、湿潤）及びエチレンジアミン（１１３ｇ）の混合物を、８時間Ｈ２雰囲気下で８０℃にて撹拌した。次いて、反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル（１５０mL）で希釈し、濾過した。濾液を２ＮのＨＣｌ水溶液、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させて、シス−２−フルオロ−Ｎ−（（Ｒ）−１−フェニルエチル）シクロプロパンカルボキサミド及びトランス−２−フルオロ−Ｎ−（（Ｒ）−１−フェニルエチル）シクロプロパンカルボキサミドの粗混合物を得た。粗生成物をシリカゲルでフラッシュクロマトグラフィー（溶媒勾配：石油エーテル中１５〜３３％の酢酸エチル）を介して精製してジアステレオマーを分離し、そして、白色の固体としてシス−２−フルオロ−Ｎ−（（Ｒ）−１−フェニルエチル）シクロプロパンカルボキサミド（鏡像異性体の混合物）（４０ｇ、４工程で１５％）を得た。
【０４４９】
工程５：（１Ｒ，２Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（（Ｒ）−１−フェニルエチル）シクロプロパンカルボキサミド及び（１Ｓ，２Ｓ）−２−フルオロ−Ｎ−（（Ｒ）−１−フェニルエチル）シクロプロパンカルボキサミド
【化３０７】
2014502601.tif 000459
７１ｇのシス−２−フルオロ−Ｎ−（（Ｒ）−１−フェニルエチル）シクロプロパンカルボキサミドをキラル分離に供して、オフホワイトの固体として（１Ｒ，２Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（（Ｒ）−１−フェニルエチル）シクロプロパンカルボキサミド（３６．３ｇ、ｅｅ＞９９％、［ａ］２０°＝＋５５．６、ｃ＝１．０、ＣＨＣｌ３中；［ａ］ｒｅｆ＝＋６２．０、ＣＨＣｌ３中）及び白色の固体として（１Ｓ，２Ｓ）−２−フルオロ−Ｎ−（（Ｒ）−１−フェニルエチル）シクロプロパンカルボキサミド（３０ｇ、ｅｅ＞９９％、［ａ］２０°＝＋１４２．２、ｃ＝１．０、ＣＨＣｌ３中；［ａ］ｒｅｆ＝＋１４３．６、ＣＨＣｌ３中）を得た。
【０４５０】
工程６：（１Ｒ，２Ｒ）−２−フルオロシクロプロパンカルボン酸
【化３０８】
2014502601.tif 000460
濃ＨＣｌ（３６０mL）中の（１Ｒ，２Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（（Ｒ）−１−フェニルエチル）シクロプロパンカルボキサミド（３４ｇ、１６４mmol）の混合物を５時間還流させながら撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、ＮａＨＣＯ３を用いてｐＨを８〜９に調整し、ジクロロメタンで洗浄した。次いで、水層を２ＮのＨＣｌ水溶液でｐＨ４に酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させて、黄色の油状物として粗生成物を得た。シリカゲルでフラッシュクロマトグラフィーによって精製することにより、白色の固体として（１Ｒ，２Ｒ）−２−フルオロシクロプロパンカルボン酸（１０．４ｇ、収率６０％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｍ−Ｈ＝１０２．９；［ａ］２０°＝−６．４、ｃ＝１．０、ＣＨＣｌ３中；［ａ］ｒｅｆ＝−２３．１、ＣＨＣｌ３中。参照文献：J. Med. Chem, 1994, 37, 3345。
【０４５１】
工程７：（１Ｓ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロパンカルボン酸
【化３０９】
2014502601.tif 000461
濃ＨＣｌ（３００mL）中の（１Ｓ，２Ｓ）−２−フルオロ−Ｎ−（（Ｒ）−１−フェニルエチル）シクロプロパンカルボキサミド（３０ｇ、１４５mmol）の混合物を５時間還流させながら撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、ＮａＨＣＯ３を用いてｐＨを８〜９に調整し、ジクロロメタンで洗浄した。次いで、水層を２ＮのＨＣｌ水溶液でｐＨ４に酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させて、黄色の油状物として粗生成物を得た。シリカゲルでフラッシュクロマトグラフィーによって精製することにより、白色の固体として（１Ｓ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロパンカルボン酸（９．２ｇ、収率６１％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｍ−Ｈ＝１０３．１；［ａ］２０°＝＋７．８、ｃ＝１．０、ＣＨＣｌ３中；［ａ］ｒｅｆ＝＋２１．６、ＣＨＣｌ３中。参照文献：J. Med. Chem, 1994, 37, 3345。
【０４５２】
実施例１６０：（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（７−クロロ−２，６−ナフチリジン−３−イル）−２−フルオロシクロプロパンカルボキサミド
【化３１０】
2014502601.tif 000462
工程１：３−（（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−７−クロロ−２，６−ナフチリジン
【化３１１】
2014502601.tif 000463
アセトニトリル（５mL）中のＮ−（（５−ブロモ−２−クロロピリジン−４−イル）メチレン）−２−メチルプロパン−２−アミン（５３０mg、１．９mmol）、tert−ブチルジメチル（２−プロピニルオキシ）シラン（０．５９mL、２．９mmol）、ＮｉＣｌ２（ＤＰＰＰ）（５２mg、０．１mmol）及び亜鉛（２５２mg、３．９mmol）の混合物を窒素雰囲気下で７０℃にて加熱した。冷却した反応混合物を塩化メチレン（５０mL）で希釈し、Celiteを通して濾過し、真空下で蒸発させて残渣を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、１２ｇ、ＩＳＣＯ、ヘプタン中０〜４０％の酢酸エチル）によって精製して橙色のろう状の固体（３４０mg、５７％）として表題化合物を得、これを更に精製することなく次の工程で用いた。
【０４５３】
工程２：（７−クロロ−２，６−ナフチリジン−３−イル）メタノール
【化３１２】
2014502601.tif 000464
５．０Ｍの塩化水素の水溶液（０．７３mL）を３−（（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−７−クロロ−２，６−ナフチリジン（１．１３ｇ、３．７mmol）のメタノール（１５mL）溶液に添加し、混合物を２時間室温で撹拌した。反応混合物を塩化メチレン（１５０mL）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させて残渣を得、これをヘプタン（１０mL）に懸濁させ、濾過して、白色の粉末（６４５mg、９０％）として表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.37 (s, 2H), 8.23 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 5.65 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.78 (d, J = 5.6 Hz, 2H)。
【０４５４】
工程３：７−クロロ−２，６−ナフチリジン−３−カルボン酸
【化３１３】
2014502601.tif 000465
水（２mL）中の（７−クロロ−２，６−ナフチリジン−３−イル）メタノール（１０５mg、０．５４mmol）のスラリーに過マンガン酸カリウム（２８０mg、１．８mmol）を少しずつ添加した。混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで、水酸化ナトリウム（１．０Ｍ水溶液、５mL）で希釈し、Celiteを通して濾過した。クエン酸の添加を介して濾液をｐＨ約３に酸性化し、得られた沈殿物を真空濾過によって回収し、水（２×５mL）で洗浄して、白色の固体（５５mg、５０％）として表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.40 (s, 1H), 9.54 (s, 1H), 9.51 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.36 (s, 1H)。
【０４５５】
工程４：tert−ブチル７−クロロ−２，６−ナフチリジン−３−イルカルバマート
【化３１４】
2014502601.tif 000466
トルエン（６mL）中の７−クロロ−２，６−ナフチリジン−３−カルボン酸（３６０mg、１．８mmol）、tert−ブチルアルコール（３．４mL）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１mL、５．６mmol）及びアジ化ジフェニルホスホン酸（１．０mL、４．５mmol）の混合物を１時間１１０℃で加熱した。冷却した反応混合物を酢酸エチル（５０mL）で希釈し、水（５０mL）で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させて残渣を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、１２ｇ、ＩＳＣＯ、ヘプタン中０〜６０％の酢酸エチル）によって精製して淡黄色の固体（４１０mg、８３％）として表題化合物を得、これを更に精製することなく次の工程で用いた。
【０４５６】
工程５：７−クロロ−２，６−ナフチリジン−３−アミン
【化３１５】
2014502601.tif 000467
tert−ブチル７−クロロ−２，６−ナフチリジン−３−イルカルバマート（４１０mg、１．４mmol）のジクロロエタン溶液（７mL）にトリフルオロ酢酸（０．４３mL、５．５mmol）を添加した。４時間後、反応混合物を真空下で濃縮し、塩化メチレン（５０mL）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２０mL）で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させて残渣を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、４ｇ、ＩＳＣＯ、ヘプタン中０〜１００％の酢酸エチル）によって精製して黄色の固体（２３０mg、８６％）として表題化合物を得、これを更に精製することなく次の工程で用いた。
【０４５７】
工程６：（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（７−クロロ−２，６−ナフチリジン−３−イル）−２−フルオロシクロプロパンカルボキサミド
【化３１６】
2014502601.tif 000468
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３mL）中の７−クロロ−２，６−ナフチリジン−３−アミン（２３０mg、１．３mmol）、（１Ｓ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロパンカルボン酸（２６６mg、２．６mmol）、HATU（１．１ｇ、２．８mmol）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．４５mL、２．６mmol）の混合物を１６時間７０℃で加熱した。冷却した反応混合物を酢酸エチル（５０mL）で希釈し、水（５０mL）で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させて残渣を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、１２ｇ、ＩＳＣＯ、ヘプタン中０〜６０％の酢酸エチル）によって精製して、白色の固体（１５０mg、４４％）として表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.22 (s, 1H), 9.29 (s, 1H), 9.28 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 5.08 - 4.85 (m, 1H), 2.29 (m, 1H), 1.71 (m, 1H), 1.22 (m, 1H)。
【０４５８】
実施例１６１：Ｎ−（７−クロロ−２，６−ナフチリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【化３１７】
2014502601.tif 000469
工程６でシクロプロパンカルボン酸を使用して、上記実施例１６０と同様の手順に従って表題化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.16 (s, 1H), 9.26 (s, 2H), 8.64 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 2.08 (m, 1H), 0.87 (m, 4H)。
【０４５９】
実施例１６２：（１Ｓ，２Ｓ）−２−フルオロ−Ｎ−（７−（４−メチルピリジン−３−イル）−２，６−ナフチリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【化３１８】
2014502601.tif 000470
アセトニトリル（１mL）中の（１Ｓ,２Ｓ）−Ｎ−（７−クロロ−２，６−ナフチリジン−３−イル）−２−フルオロシクロプロパンカルボキサミド（４０mg、０．２mmol）、４−メチルピリジン−３−ボロン酸（６２mg、０．４５mmol）、ビス（ジ−tert−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（II）（１１mg、０．０１５mmol）、及び飽和炭酸ナトリウム水溶液（０．１mL）の混合物を３０分間１３０℃でマイクロ波照射（Biotage、２００ワット）下にて加熱した。冷却した反応混合物を酢酸エチル（５０mL）で希釈し、水（５０mL）で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させて残渣を得、これを逆相ＨＰＬＣ（１４分間にわたって０．１％のギ酸を含む水中５〜８５％のアセトニトリル）によって精製してオフホワイトの固体（２３mg、５０％）として表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.19 (s, 1H), 9.50 (s, 1H), 9.34 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.50 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.39 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.97 (m, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.31 (m, 1H), 1.72 (m, 1H), 1.28 - 1.16 (m, 1H)。LCMS (方法Ｅ): RT = 2.980分、M+H+ = 323.1。
【０４６０】
実施例１６３：（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）メタノール
【化３１９】
2014502601.tif 000471
０℃で冷却した４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）安息香酸（０．４ｇ、１．５mmol）のテトラヒドロフラン溶液（６mL）に、リチウムテトラヒドロアルミネート（１．０Ｍテトラヒドロフラン溶液、６．１mL、６．０mmol）を滴下した。反応混合物を室温まで加温し、２時間撹拌し、次いで、飽和塩化アンモニウム水溶液（１mL）の滴下を介してクエンチした。前記反応混合物を酢酸エチル（５０mL）で希釈し、水（５０mL）で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させて残渣を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、１２ｇ、ＩＳＣＯ、ヘプタン中０〜１００％の酢酸エチル）によって精製して、白色の固体（２７６mg、６１％）として表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.73 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 7.8, 1.8 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.63 (s, 2H), 3.01 (s, 1H), 2.52 (s, 3H), 1.34 (s, 12H)。
【０４６１】
実施例１６４：Ｎ−（７−（３−（ヒドロキシメチル）フェニル）−２，６−ナフチリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【化３２０】
2014502601.tif 000472
Ｎ−（７−クロロ−２，６−ナフチリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド及び（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）メタノールを使用し、実施例１６２と同様の手順に従って表題化合物を調製した。
【０４６２】
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.11 (s, 1H), 9.43 (s, 1H), 9.32 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.30 (m, 2H), 5.16 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 4.54 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.10 (m, 1H), 0.96 - 0.78 (m, 4H)。LCMS (方法Ｅ): RT = 3.969分、M+H+ = 334.1。
【０４６３】
実施例１６５：（１Ｓ，２Ｓ）−２−フルオロ−Ｎ−（７−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２，６−ナフチリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【化３２１】
2014502601.tif 000473
５−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イルボロン酸を使用し、実施例１６２と同様の手順に従って表題化合物を調製した。
【０４６４】
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.05 (s, 1H), 11.18 (s, 1H), 9.53 (s, 1H), 9.36 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.52 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.98 (ddd, J = 66.1, 10.0, 6.2 Hz, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.31 (m, 1H), 1.73 (dtd, J = 23.2, 6.8, 3.7 Hz, 1H), 1.30 - 1.16 (m, 1H)。LCMS (方法Ｅ): RT = 3.885分、M+H+ = 362.1。
【０４６５】
実施例１６６：（Ｓ）−Ｎ−（７−（４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル）オキセタン−２−カルボキサミド及び（Ｒ）−Ｎ−（７−（４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル）オキセタン−２−カルボキサミド
【化３２２】
2014502601.tif 000474
７−（４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−アミン及びオキセタン−２−カルボン酸を使用し、実施例８と同様の手順に従ってラセミ体として表題化合物を調製し、次いで、キラル超臨界流体クロマトグラフィーを介して分離した。鏡像異性体１：1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.02 (s, 1H), 9.23 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.49 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.06 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.80 (dd, J = 8.5, 1.4 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 5.26 (dd, J = 8.8, 6.7 Hz, 1H), 4.69 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 3.00 (dq, J = 11, 8 Hz, 1H), 2.71 (dq, J = 11, 8 Hz, 1H), 2.33 (s, 3H)。LCMS (方法Ｅ): RT = 3.038分、M+H+ = 320.1；鏡像異性体２：1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.02 (s, 1H), 9.23 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.49 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.06 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 5.26 (dd, J = 8.8, 6.7 Hz, 1H), 4.69 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 3.00 (dq, J = 11.0, 7.7 Hz, 1H), 2.71 (dq, J = 11.0, 7.7 Hz, 1H), 2.33 (s, 3H)。LCMS (方法Ｅ): RT = 3.046分、M+H+ = 320.1。
【０４６６】
実施例１６７：（１Ｒ，２Ｒ）−２−エトキシ−Ｎ−（７−（４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド及び（１Ｓ，２Ｓ）−２−エトキシ−Ｎ−（７−（４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【化３２３】
2014502601.tif 000475
工程１：エチル２−エトキシシクロプロパンカルボキシラート
【化３２４】
2014502601.tif 000476
添加間に発泡を静めるために、周囲温度のエチルビニルエーテル（４．５mL、４７mmol、４．９当量）及び酢酸ロジウム（II）二量体（２０．０mg、４５．２μmol、４．８mol％）のＤＣＭ溶液（２０mL）を、１０分間かけて０．１mLずつエチル２−ジアゾアセテート（１．００mL、９．５１mmol）で処理した。得られた緑色の溶液を２時間周囲温度で撹拌し、真空中で濃縮した。残渣をジエチルエーテルに溶解させ、水及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、黄金色の油状物（１．３６ｇ、９０％）として粗エチル２−エトキシシクロプロパンカルボキシレートを得、これを更に精製することなく用いた。
【０４６７】
工程２：２−エトキシシクロプロパンカルボキシラートリチウム塩
【化３２５】
2014502601.tif 000477
粗エチル２−エトキシシクロプロパンカルボキシラートのメタノール（１０mL）溶液を水酸化リチウム水溶液（８．６mL、１．０Ｍ、８．６mmol、１．０当量）で処理し、混合物を１６時間周囲温度で撹拌し、真空下で濃縮した。得られた橙色のシロップをメタノールに２回再溶解させ、真空下で濃縮して、橙色の泡状物として粗２−エトキシシクロプロパン−カルボン酸リチウム塩（１．２１ｇ、１０４％）を得た。
【０４６８】
工程３：３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル２−エトキシシクロプロパンカルボキシラート
【化３２６】
2014502601.tif 000478
粗２−エトキシシクロプロパンカルボン酸リチウム塩（８．６０mmol）のＤＭＦ橙色溶液（２０mL）を固体のＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（３．２６ｇ、８．５７mmol、１．００当量）で１度に処理したところ、橙色が濃茶色になり、そして、３時間周囲温度で撹拌した。得られた３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル２−エトキシシクロプロパンカルボキシラートのＤＭＦ溶液（０．４３Ｍ）を後続のカップリングで直接使用した。
【０４６９】
工程４：トランス−２−エトキシ−Ｎ−（７−（４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【化３２７】
2014502601.tif 000479
７−（４−メチル−３−ピリジル）イソキノリン−３−アミン（３０４mg、１．２９mmol）を、周囲温度のトリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル２−エトキシシクロプロパンカルボキシラート（６．０mL、０．４３Ｍ、２．６mmol、２．０当量）のＤＭＦ溶液で処理した。得られた深い黄褐色の溶液を４０時間周囲温度で撹拌し、真空下で濃縮して、濃茶色の油状物を得た。残渣を酢酸エチル及び飽和重炭酸ナトリウム水溶液で処理し、濾過し、分離した水相を酢酸エチルで再度抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、濃茶色の油状物を得た。粗残渣をシリカに吸収させ、自動フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中１０〜１００％の酢酸エチルの勾配）によって精製して、ラセミ体のトランス生成物（１１７mg）を得、これをキラル超臨界流体クロマトグラフィーを介して分離して、鏡像異性体１（３７．０mg、８．３％）及び鏡像異性体２（３７．９mg、８．５％）を得た：鏡像異性体１：1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.94 (s, 1H), 9.19 (s, 1H), 8.49 (s, 3H), 8.08 (s, 1H), 7.95 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 3.58 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.57 - 3.50 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.26 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 1.22 - 1.15 (m, 2H), 1.14 (t, J = 7.0 Hz, 3H)。LCMS (方法Ｅ): RT = 3.482分、M+H+ = 348.2；鏡像異性体２：1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.94 (s, 1H), 9.19 (s, 1H), 8.49 (s, 3H), 8.08 (s, 1H), 7.95 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 3.58 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.56 - 3.50 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.26 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 1.22 - 1.15 (m, 2H), 1.14 (t, J = 7.0 Hz, 3H)。LCMS (方法Ｅ): RT = 3.478分、M+H+ = 348.2。
【０４７０】
実施例１６８：−（７−（２−クロロ−４−メチルピリミジン−５−イル）イソキノリン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド：
【化３２８】
2014502601.tif 000480
Ｎ−（７−（２−アミノ−４−メチルピリミジン−５−イル）イソキノリン−３−イル）シクロプロパン−カルボキサミド（１００mg、０．３１４mmol）のＤＣＭ（４mL）懸濁液を亜硝酸アミル（６３μL、５５mg、０．４７mmol）で０℃にて処理し、２時間かけて周囲温度にした。混合物を第２の部分の亜硝酸アミル（２１０μL、１８４mg、１．５７mmol）で処理し、１８時間周囲温度で撹拌した。１，２−ジクロロエタン（５mL）を添加し、前記混合物を２時間加熱還流し、冷却させ、１０：１のＤＣＭ：メタノールで希釈し、ブラインで２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、celiteパッドを通して濾過し、真空下で濃縮して橙色の固体（１４８mg）を得た。残渣をシリカに吸収させ、自動フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０．５〜１０％のメタノールの勾配）によって精製して出発物質（２１．７mg）を回収し、そして、黄色の固体（１４．８mg）を得、これを逆相ＨＰＬＣによって再精製して、淡黄色の粉末（７．６mg、７．１％）として所望の生成物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.96 (s, 1H), 9.20 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.00 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.80 (dd, J = 8.6, 1.4 Hz, 1H), 2.52 (s, 3H), 2.13 - 2.04 (m, 1H), 0.91 - 0.79 (m, 4H)。LCMS (方法H): RT = 3.53分、M+H+ = 339.2/341.2
【０４７１】
実施例１６９：１−（５−ブロモ−３−クロロ−４−メチルピリジン−２−イル）−２，２，２−トリフルオロエタノール
【化３２９】
2014502601.tif 000481
工程１：５−ブロモ−３−クロロ−２，４−ジメチルピリジン
【化３３０】
2014502601.tif 000482
５−クロロ−４，６−ジメチルピリジン−３−アミン（５０４mg；３．２１８２mmol）のアセトニトリル（１５mL；２８７mmol）溶液に、臭化銅（II）（１．４４３６ｇ；６．４６３２mmol）及びtert−亜硝酸ブチル（０．７０mL；５．３mmol）を添加した。反応混合物を５０℃で３日間加熱した。前記反応混合物を酢酸エチル（２００mL）に注ぎ、チオ硫酸ナトリウム（１００mL）の１０％水溶液及びブラインで洗浄した。酢酸エチル層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させた。粗生成物をシリカゲルでフラッシュクロマトグラフィー（２４ｇのシリカ、溶媒勾配：ヘプタン中０〜１００％の酢酸エチル）を介して精製して、４４３．０mg（６２％）の表題化合物を得た。LCMS (ESI): M +H = 220.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.52 (s, 1H), 2.52 (s, 3H), 2.49 (s, 3H)。
【０４７２】
工程２：５−ブロモ−３−クロロ−２，４−ジメチルピリジン１−オキシド
【化３３１】
2014502601.tif 000483
５−ブロモ−３−クロロ−２，４−ジメチルピリジン（４４１mg；２．０００１mmol）のジクロロメタン溶液（１０mL；１５６．０mmol）に、３−クロロペルオキシ安息香酸（７０％、０．５５４７ｇ；２．２５０mmol）を添加した。反応混合物を３時間室温で撹拌した。前記反応混合物を更なるジクロロメタン（１００mL）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させた。粗生成物をシリカゲルでフラッシュクロマトグラフィー（４０ｇのシリカ、溶媒勾配：ジクロロメタン中０〜１００％の酢酸エチル）を介して精製して、３７４．１mg（７９％）の表題化合物を得た。LCMS (ESI): M +H = 236.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.65 (s, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.43 (s, 3H)。
【０４７３】
工程３：（５−ブロモ−３−クロロ−４−メチルピリジン−２−イル）メタノール
【化３３２】
2014502601.tif 000484
５−ブロモ−３−クロロ−２，４−ジメチルピリジン１−オキシド（３７３mg；１．５７７２mmol）のジクロロメタン（１０mL；１５６．０mmol）溶液に、無水トリフルオロ酢酸（０．７０mL；５．０mmol）を添加した。反応混合物を２０時間室温で撹拌した。次いで、無水トリフルオロ酢酸（０．５mL；４mmol）を添加し、前記反応混合物を室温で更に４時間撹拌した。前記反応混合物を２Ｍの炭酸カリウム水溶液に注ぎ、ジクロロメタンで２回抽出した。合わせたジクロロメタン抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させた。得られた残渣をテトラヒドロフラン（６mL）に溶解させ、水（０．６０mL；６．０mmol）中の水酸化ナトリウム（１０mol/L）で処理した。混合物を２時間室温で撹拌し、次いで、５ＭのHCl水溶液（１．３mL）で中和した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液に注ぎ、ジクロロメタン（３×１００mL）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルでフラッシュクロマトグラフィー（２４ｇのシリカ、溶媒勾配：ジクロロメタン中２０〜１００％の酢酸エチル）を介して精製して、２５５．６mg（６９％）の表題化合物を得た。LCMS (ESI): M +H = 236.2; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.55 (s, 1H), 4.73 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 4.05 (s, 1H), 2.55 (s, 3H)。
【０４７４】
工程４：５−ブロモ−３−クロロ−４−メチル−ピリジン−２−カルバルデヒド
【化３３３】
2014502601.tif 000485
（５−ブロモ−３−クロロ−４−メチルピリジン−２−イル）メタノール（２５５．６mg；１．０８１mmol）の塩化メチレン溶液（８mL；１２４．８mmol）に、Dess-Martinペルヨージナン（０．５６５５ｇ；１．２９３mmol）を添加した。反応混合物を１７時間室温で撹拌した。反応混合物を更なるジクロロメタンで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させた。粗生成物をシリカゲルでフラッシュクロマトグラフィー（２４ｇのシリカ、溶媒勾配：ジクロロメタン中０〜８０％の酢酸エチル）を介して精製して、２２６．５mg（８９％）の表題化合物を得た。LCMS (ESI): M +H = 234.2; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.30 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 2.63 (s, 3H)。
【０４７５】
工程５：１−（５−ブロモ−３−クロロ−４−メチルピリジン−２−イル）−２，２，２−トリフルオロエタノール
【化３３４】
2014502601.tif 000486
０℃の５−ブロモ−３−クロロ−４−メチル−ピリジン−２−カルバルデヒド（１２３．９mg；０．５２８４mmol）のテトラヒドロフラン（５．０mL；６２mmol）溶液に、（トリフルオロメチル）トリメチルシラン（０．１７０mL；１．１mmol）、次いで、ＴＨＦ（１．６mL；１．６mmol）中のフッ化テトラブチルアンモニウム（１mol/L）を添加した。得られた混合物を１７時間室温で撹拌した。次いで、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させた。粗生成物をシリカゲルでフラッシュクロマトグラフィー（１２ｇのシリカ、溶媒勾配：ヘプタン中０〜５０％の酢酸エチル）を介して精製して、１１９．７mg（７４％）の表題化合物を得た。LCMS (ESI): M +H = 304.0; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.76 (s, 1H), 6.92 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 5.58 (p, J = 6.9 Hz, 1H), 2.55 (s, 3H)。
【０４７６】
実施例１７０：２−（５−ブロモ−３−クロロ−４−メチルピリジン−２−イル）プロパン−２−オール
【化３３５】
2014502601.tif 000487
工程１：メチル５−ブロモ−３−クロロ−４−メチル−ピリジン−２−カルボキシラート
【化３３６】
2014502601.tif 000488
５−ブロモ−３−クロロ−４−メチル−ピリジン−２−カルバルデヒド（１０２mg；０．４３５０１mmol）のメタノール溶液（４mL）（０℃）に、水酸化カリウム（１０５mg；１．８７１４９mmol）のメタノール溶液（２mL）、及びヨウ素（２２９mg；０．８９８mmol）のメタノール溶液（４mL）（滴下）を順次添加した。反応混合物を２時間０℃で撹拌し、次いで、茶色が消失するまでチオ硫酸ナトリウムの１０％水溶液を滴下した。前記反応混合物を酢酸エチルと水との間で分配し、そして、有機層をブライン及び硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させて、１０１．８mg（８８％）の表題化合物を得、これを更に精製することなく次に進めた。LCMS (ESI): M +H = 264.0; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ8.72 (s, 1H), 3.91 (s, 3H), 2.54 (s, 3H)。
【０４７７】
工程２：２−（５−ブロモ−３−クロロ−４−メチルピリジン−２−イル）プロパン−２−オール
【化３３７】
2014502601.tif 000489
メチル５−ブロモ−３−クロロ−４−メチル−ピリジン−２−カルボキシラート（１０１．８mg；０．３８４９mmol）のテトラヒドロフラン溶液（２．０mL；２５mmol）（−１０℃）に、テトラヒドロフラン（０．３０mL；０．９０mmol）中の塩化メチルマグネシウム（３．０mol/L）を添加した。１時間後、飽和塩化アンモニウム水溶液で反応をクエンチした。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させた。粗生成物をシリカゲルでフラッシュクロマトグラフィー（１２ｇのシリカ、溶媒勾配：ジクロロメタン中０〜１００％の酢酸エチル）を介して精製して、７４．０mg（７３％）の表題化合物を得た。LCMS (ESI): M +H = 264.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.59 (s, 1H), 5.32 (s, 1H), 2.53 (s, 3H), 1.57 (s, 6H)。
【０４７８】
実施例１７１：（１Ｓ，２Ｓ）−２−フルオロ−Ｎ−（７−（２−（ヒドロキシメチル）−４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【化３３８】
2014502601.tif 000490
工程１：（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（７−ブロモイソキノリン−３−イル）−２−フルオロシクロプロパンカルボキサミド
【化３３９】
2014502601.tif 000491
７−ブロモイソキノリン−３−アミン（４．５３１ｇ、２０．３１mmol）、（１Ｓ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロパンカルボン酸（２．００２ｇ、１９．２４mmol）、（７−アザベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（１２．１４８ｇ、２３．４３３mmol）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（８．５０mL、４８．８mmol）、４−ジメチルアミノピリジン（０．２４５ｇ、２．００mmol）、及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００mL、１０００mmol）の混合物を、１８時間５０℃で撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗残渣をシリカゲルでフラッシュクロマトグラフィー（１２０ｇのシリカ、溶媒勾配：ジクロロメタン中０〜３０％の酢酸エチル）を介して精製して、６．５２０８ｇの表題化合物を得た。LCMS (ESI): M +H = 309.2。
【０４７９】
工程２：（１Ｓ，２Ｓ）−２−フルオロ−Ｎ−（７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イソキノリン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【化３４０】
2014502601.tif 000492
（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（７−ブロモイソキノリン−３−イル）−２−フルオロシクロプロパンカルボキサミドを使用し、実施例１２（工程１）と同様の手順に従って表題化合物を調製した；１．５４７７ｇ（収率４６％）。LCMS (ESI): M +H = 357.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.95 (s, 1H), 9.22 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.87 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.07 - 4.81 (m, 1H), 2.28 (m, 1H), 1.69 (m, 1H), 1.34 (s, 12H), 1.23 - 1.18 (m, 1H)。
【０４８０】
工程３：（１Ｓ，２Ｓ）−２−フルオロ−Ｎ−（７−（２−（ヒドロキシメチル）−４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【化３４１】
2014502601.tif 000493
（１Ｓ，２Ｓ）−２−フルオロ−Ｎ−（７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イソキノリン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド（５６．５mg；０．１５９mmol）、（３−ブロモ−４−メチルピリジン−２−イル）メタノール（７５mg；０．３７１２０mmol）、ビス（ジ−tert−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（II）（９．１mg；０．０１３mmol）、炭酸カリウム（６５．２mg；０．４７２mmol）、ジオキサン（２．０mL；２３mmol）及び水（０．２mL；１０mmol）の混合物に６０分間１００℃でマイクロ波を照射した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させた。逆相分取ＨＰＬＣを介して粗反応混合物を精製し、凍結乾燥させて、３．９mg（７％）の表題化合物を得た。LCMS (ESI): RT (min) = 2.16、M +H = 352.2、方法＝Ｈ; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.96 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.48 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.57 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.95 (m, 2H), 4.25 (s, 2H), 2.28 (m, 1H), 2.07 (s, 3H), 1.77 - 1.61 (m, 1H), 1.28 - 1.12 (m, 1H)。
【０４８１】
実施例１７２：３−（３−アミノイソキノリン−７−イル）−Ｎ−シクロブチル−４−メチルベンズアミド
【化３４２】
2014502601.tif 000494
工程１：３−（３−アミノイソキノリン−７−イル）−４−メチル安息香酸
【化３４３】
2014502601.tif 000495
７−ブロモイソキノリン−３−アミン（２９９．９mg；１．３４４mmol）、４−メチル−３−（４，４，５−トリメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）安息香酸（３８７．１mg；１．５６０mmol）、ビス（ジ−tert−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（II）（５１．５mg；０．０７２７mmol）、炭酸カリウム（５６９．３mg；４．１１９mmol）、ジオキサン（１０mL）及び水（１mL）の混合物を２４時間９０℃で撹拌し、次いで、室温まで冷却した。反応混合物を１０％水性クエン酸（１０mL）で酸性化した。濾過を介して赤褐色の沈殿物として生成物を回収し、水及び酢酸エチルですすぎ、真空下で乾燥させて、２５３．４mg（６８％）の表題化合物を得、これを更に精製することなく次に進めた。LCMS (ESI): M +H = 279.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ8.87 (s, 1H), 7.84 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 13.1 Hz, 2H), 7.59 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.46 (t, J = 9.5 Hz, 2H), 6.67 (s, 1H), 5.96 (s, 2H), 2.34 (s, 3H)。
【０４８２】
工程２：３−（３−アミノイソキノリン−７−イル）−Ｎ−シクロブチル−４−メチルベンズアミド
【化３４４】
2014502601.tif 000496
３−（３−アミノイソキノリン−７−イル）−４−メチル安息香酸（４３．０mg；０．１５５mmol）、シクロブチルアミン（２７μL；０．３１０mmol）、（７−アザベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（１２９．５mg；０．２３８４mmol）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１mL；０．６mmol）、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（０．１当量；０．０１５５mmol）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．０mL；２６mmol）の混合物を２時間室温で撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水（２×）及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、シリカゲルのプラグを通して濾過し、更なる酢酸エチルですすいだ。濾液を真空下で蒸発させて、５３．６mgの粗生成物を得た。２０．２mgの粗生成物を分取逆相ＨＰＬＣを介して精製し、凍結乾燥させて、４．２mgの表題化合物を得た。LCMS (ESI): RT (min) = 2.88、M +H = 327.3、方法＝Ｈ; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.87 (s, 1H), 8.56 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.82 - 7.74 (m, 3H), 7.60 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.67 (s, 1H), 5.95 (s, 2H), 4.50 - 4.34 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.26 - 2.13 (m, 2H), 2.06 (m, 2H), 1.73 - 1.57 (m, 2H)。
【０４８３】
実施例１７３：３−（３−（シクロプロパンカルボキサミド）イソキノリン−７−イル）−Ｎ−（１−（ヒドロキシメチル）シクロブチル）−４−メチルベンズアミド
【化３４５】
2014502601.tif 000497
工程１：エチル１−（３−（３−（シクロプロパンカルボキサミド）イソキノリン−７−イル）−４−メチルベンズアミド）シクロブタンカルボキシラート
【化３４６】
2014502601.tif 000498
１−アミノ−シクロブタン−カルボン酸エチルエステル塩酸塩を使用し、実施例２０と同様の手順に従って表題化合物を調製し、そして、精製することなく次に進めた。LCMS (ESI): M +H = 472.2。
【０４８４】
工程２：３−（３−（シクロプロパンカルボキサミド）イソキノリン−７−イル）−Ｎ−（１−（ヒドロキシメチル）シクロブチル）−４−メチルベンズアミド
【化３４７】
2014502601.tif 000499
０℃のエチル１−（３−（３−（シクロプロパンカルボキサミド）イソキノリン−７−イル）−４−メチルベンズアミド）シクロブタンカルボキシラート（１５３．８mg；０．３２６１mmol）のテトラヒドロフラン（５．０mL；６２mmol）溶液に、水素化アルミニウムリチウム（ＴＨＦ中１．０Ｍ）（０．５０mL；０．５０mmol）を滴下した。反応混合物を１．５時間０℃で撹拌し、続いて、水素化アルミニウムリチウム（ＴＨＦ中１．０Ｍ）（０．２０mL；０．２mmol）を添加した。更に３時間後、２７μLの水、２７μLの１５％NaOH水溶液、及び８０μLの水を順次添加することによって反応をクエンチした。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、celiteを通して濾過し、真空下で蒸発させて、１０９．２mgの粗生成物を得た。３６．８mgの粗生成物を分取逆相ＨＰＬＣを介して精製し、凍結乾燥させて、１４．７mgの表題化合物を得た。LCMS (ESI): RT (min) = 3.55、M +H = 430.3、方法＝Ｈ; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.90 (s, 1H), 9.19 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.94 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.81 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.78 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 3.64 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.24 (m, 2H), 2.17 - 2.01 (m, 3H), 1.91 - 1.63 (m, 2H), 0.85 (m, 4H)。
【０４８５】
実施例１７４：３−（３−アミノイソキノリン−７−イル）−２−フルオロ−４−メチル−Ｎ−（３−メチルオキセタン−３−イル）ベンズアミド
【化３４８】
2014502601.tif 000500
工程１：２−フルオロ−３−ヨード−４−メチルベンゾニトリル
【化３４９】
2014502601.tif 000501
−７８℃の２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン（４．５０mL、２６．６mmol）及びテトラヒドロフラン（４０mL、５００mmol）の混合物に、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５mol/L、１１．５mL、２８．８mmol）をゆっくり添加した。反応容器を０℃の氷浴に６０分間入れ、次いで、−７８℃で再冷却した。次いで、２−フルオロ−４−メチルベンゾニトリル（３．１０９５ｇ、２３．０１０mmol）をテトラヒドロフラン（２０mL、２００mmol）溶液としてゆっくり添加した。反応混合物を２時間−７８℃で撹拌し、次いで、ヨウ素（７．３３ｇ、２８．９mmol）のテトラヒドロフラン（１０mL、１００mmol）溶液をゆっくり添加し、次いで、反応混合物を室温まで加温した。１．５時間後、反応混合物をチオ硫酸ナトリウム（２０ｇ）の水（４０mL）溶液に注ぎ、１５分間室温で撹拌した。層を分離し、酢酸エチルで水層を抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させた。粗生成物をシリカゲルでフラッシュクロマトグラフィー（８０ｇのシリカ、溶媒勾配：ヘプタン中０〜１０％の酢酸エチル）を介して精製して、主成分として所望の生成物を含む位置異性体の混合物を得た（３．９３８５ｇ、純度７６％）。LCMS (ESI): M +H = 262.1; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.51 - 7.44 (m, 1H), 7.14 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 2.56 (s, 3H)。
【０４８６】
工程２：２−フルオロ−３−ヨード−４−メチル安息香酸
【化３５０】
2014502601.tif 000502
２−フルオロ−３−ヨード−４−メチルベンゾニトリル（３．９３８５ｇ、１１．３１６mmol；純度７６質量％）の１，４−ジオキサン溶液（１０．０mL、１２８mmol）に、水（４．０mL、２２０mmol）及び硫酸（６．０mL、１１０mmol）を添加した。反応混合物を１１０℃で２０時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、次いで、〜２００mLの氷水に注いだ。得られた黄褐色の沈殿物を濾過によって回収し、水及び酢酸エチルで洗浄し、真空下で乾燥させて、表題生成物を得た。濾液を分液漏斗に移し、酢酸エチル層を分離し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で蒸発させて、合計収量３．８７４３ｇの更なる所望の生成物を得、これを精製することなく次に進めた。
【０４８７】
工程３：３−（３−アミノイソキノリン−７−イル）−２−フルオロ−４−メチル安息香酸
【化３５１】
2014502601.tif 000503
２−フルオロ−３−ヨード−４−メチル安息香酸を使用し、実施例１７２と同様の手順に従って表題化合物を調製した。LCMS (ESI): M +H = 297.2。
【０４８８】
工程４：３−（３−アミノイソキノリン−７−イル）−２−フルオロ−４−メチル−Ｎ−（３−メチルオキセタン−３−イル）ベンズアミド
【化３５２】
2014502601.tif 000504
３−（３−アミノイソキノリン−７−イル）−２−フルオロ−４−メチル安息香酸を使用し、実施例１７２と同様の手順に従って表題化合物を調製した。LCMS (ESI): RT (min) = 3.3880、M +H = 366.1、方法＝Ｅ; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.85 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.61 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.55 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.67 (s, 1H), 5.99 (s, 2H), 4.67 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 4.34 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 2.19 (s, 3H), 1.59 (s, 3H)。
【０４８９】
実施例１７５：５−（３−アミノイソキノリン−７−イル）−６−メチル−Ｎ−（３−メチルオキセタン−３−イル）ニコチンアミド：
【化３５３】
2014502601.tif 000505
工程１：メチル５−ブロモ−６−メチル−ピリジン−３−カルボキシラート
【化３５４】
2014502601.tif 000506
（オーブンで乾燥させたフラスコを用いて）０℃のメチル５，６−ジブロモピリジン−３−カルボキシラート（０．５１２２ｇ；１．７３７mmol）のテトラヒドロフラン（１０．０mL；１２３mmol）溶液に、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン塩化ニッケル（II）（９８．０mg；０．１７９mmol）を添加した。５分間後、ＴＨＦ：トルエン（１：３）（１．６mL；２．２mmol）中の臭化メチルマグネシウム（１．４mol/L）を滴下した。添加が完了した後、反応混合物を室温で撹拌した。８時間後、ＴＨＦ：トルエン（１：３）（１．０mL）中の臭化メチルマグネシウム（１．４mol/L）を添加し、反応物を一晩室温で撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機部分をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させた。粗生成物をシリカゲルでフラッシュクロマトグラフィー（２５ｇのシリカ、溶媒勾配：ジクロロメタン中０〜３０％の酢酸エチル）を介して精製して、１７４．１mg（４４％）の表題化合物を得た。LCMS (ESI): M +H = 230.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.93 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.39 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 3.89 (s, 4H), 2.67 (s, 4H)。
【０４９０】
工程２：メチル５−（３−アミノイソキノリン−７−イル）−６−メチルニコチネート
【化３５５】
2014502601.tif 000507
７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イソキノリン−３−アミン（３３７．３mg；０．８７４２mmol）、メチル５−ブロモ−６−メチル−ピリジン−３−カルボキシラート（２１４．２mg；０．９３１１mmol）、ビス（ジ−tert−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（II）（６３．３mg；０．０８９４mmol）、炭酸カリウム（３０７．２mg；２．２２３mmol）、１，２−ジメトキシエタン（３．０mL；２８mmol）及び水（０．３mL；２０mmol）の混合物に９０分間１１０℃でマイクロ波を照射した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させた。粗生成物をシリカゲルでフラッシュクロマトグラフィー（４０ｇのシリカ、溶媒勾配：ジクロロメタン中０〜１０％のメタノール）を介して精製して、１８９．８mg（７４％）の表題化合物を得た。LCMS (ESI): M +H = 294.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.98 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.10 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.67 (s, 1H), 6.03 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 2.57 (s, 3H)。
【０４９１】
工程３：５−（３−アミノイソキノリン−７−イル）−６−メチルニコチン酸
【化３５６】
2014502601.tif 000508
メチル５−（３−アミノイソキノリン−７−イル）−６−メチルニコチネート（１８９mg；０．６４４４mmol）及びテトラヒドロフラン（４．０mL；４９mmol）の混合物に、水酸化リチウム（２．０mL；２．０mmol）を添加した。反応混合物を１６時間室温で撹拌した。前記反応混合物を１０％水性クエン酸（２mL）で酸性化し、得られた黄色の沈殿物を濾過を介して回収し、水及びテトラヒドロフランで洗浄し、真空下で乾燥させて、１１４．６mgの表題化合物を得、これを精製することなく次に進めた。LCMS (ESI): M +H = 280.1。
【０４９２】
工程４：５−（３−アミノイソキノリン−７−イル）−６−メチル−Ｎ−（３−メチルオキセタン−３−イル）ニコチンアミド
【化３５７】
2014502601.tif 000509
５−（３−アミノイソキノリン−７−イル）−６−メチルニコチン酸を使用し、実施例１７２と同様の手順に従って表題化合物を調製した；７．１mg（収量８．７％）。LCMS (ESI): RT (min) = 2.670、M +H = 349.2、方法＝Ｅ; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.02 (s, 1H), 8.90 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.11 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.63 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.68 (s, 1H), 6.02 (s, 2H), 4.72 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 4.38 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 2.53 (s, 3H), 1.62 (s, 3H)。
【０４９３】
実施例１７６：（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（７−（６−（２，２−ジフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル）−２−フルオロシクロプロパンカルボキサミド
【化３５８】
2014502601.tif 000510
工程１：１−（５−ブロモ−４−メチルピリジン−２−イル）−２，２，２−トリフルオロエタン−１，１−ジオール
【化３５９】
2014502601.tif 000511
１−（５−ブロモ−４−メチルピリジン−２−イル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノール（３４５mg；１．２７７５mmol）のジクロロメタン溶液（１０mL；１５６．０mmol）に、Dess-Martinペルヨージナン（０．７３１３ｇ；１．６７２mmol）を添加した。反応混合物を５時間室温で撹拌した。チオ硫酸ナトリウムの１０％水溶液２０mLを添加し、反応物を更に１０分間撹拌した。前記反応混合物を２Ｍの炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を精製することなく次に進めた。LCMS (ESI): M +H = 286.0; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.70 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.59 (s, 2H), 2.43 (s, 3H)。
【０４９４】
工程２：１−（５−ブロモ−４−メチルピリジン−２−イル）−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（４−メトキシベンジリデン）エタンアミン
【化３６０】
2014502601.tif 000512
４−メトキシベンジルアミン（１１８μL；０．８５８mmol）及び酢酸（４９μL；０．８５４mmol）のトルエン（２．０mL）溶液に、１−（５−ブロモ−４−メチルピリジン−２−イル）−２，２，２−トリフルオロエタン−１，１−ジオール（１６３．１mg；０．５７０２mmol）のトルエン溶液（２．０mL）を室温で添加した。オーブンで乾燥させた３Ａモレキュラーシーブスをひとすくい添加し、反応混合物を３日間１１０℃で加熱した。混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液に注ぎ、ジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルでフラッシュクロマトグラフィー（２４ｇのシリカ、溶媒勾配：ジクロロメタン中０〜１００％の酢酸エチル）を介して精製して、１６４．２mgの表題化合物を得た。LCMS (ESI): M - (4-methoxybenzaldehyde) +H = 269.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ8.69 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 7.80 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.66 (s, 1H), 7.05 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.28 (q, J = 8.0 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 2.41 (s, 3H)。
【０４９５】
工程３：１−（５−ブロモ−４−メチルピリジン−２−イル）−２，２，２−トリフルオロエタンアミン
【化３６１】
2014502601.tif 000513
１−（５−ブロモ−４−メチルピリジン−２−イル）−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（４−メトキシベンジリデン）エタンアミン（７７mg；０．１９８９mmol）のジオキサン（１．０mL；１２mmol）溶液に、１mol/Lの塩酸水溶液（１．０mL；１．０mmol）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いで、４時間６０℃で加熱した。前記反応混合物を酢酸エチルと水との間で分配した。層を分離し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で水層をｐＨ７に調整した。前記水層をジクロロメタンで２回抽出した。合わせたジクロロメタン抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、３３．３mg（６２％）の表題化合物を得、これを精製することなく次に進めた。LCMS (ESI): M +H = 269.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ8.67 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 4.54 (dd, J = 15.9, 7.9 Hz, 1H), 2.55 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 2.39 (s, 3H)。
【０４９６】
工程４：（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（７−（６−（２，２−ジフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル）−２−フルオロシクロプロパンカルボキサミド
【化３６２】
2014502601.tif 000514
（１Ｓ，２Ｓ）−２−フルオロ−Ｎ−（７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イソキノリン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド（５３mg；０．１４８８mmol）、１−（５−ブロモ−４−メチルピリジン−２−イル）−２，２，２−トリフルオロエタンアミン（３２mg；０．１１８９３mmol）、ビス（ジ−tert−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（II）（８．２mg；０．０１２mmol）、炭酸カリウム（５１．３mg；０．３７１mmol）、ジオキサン（１．５mL；１８mmol）及び水（０．２mL；１０mmol）の混合物に３０分間１１０℃でマイクロ波を照射した。ＬＣＭＳ分析は、予測された２，２，２−トリフルオロ−２−アミノエチル生成物ではなく、対応する２，２，２−トリフルオロ−１−イミノ−エチル生成物に完全に変換されていたことを示した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残渣を５mLのメタノールに取り、水素化ホウ素ナトリウム（１７mg；０．４４４８５４mmol）で処理し、２時間室温で撹拌した。反応混合物を水と酢酸エチルとの間で分配し、有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。粗生成物を精製し、分取ＳＦＣによって１３．４mg（２８％）の表題化合物を得（これは、恐らくイミンのケトンへの加水分解に起因する）、続いて、還元して、２，２−ジフルオロ−１−ヒドロキシ−エチル生成物を得た。LCMS (ESI): RT (min) = 3.589、M +H = 402.2、方法＝Ｅ; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.98 (s, 1H), 9.20 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.99 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 6.36 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 6.29 (t of d, d J = 3.2 Hz, 1H), 5.06 - 4.83 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.29 (m, 1H), 1.70 (ddd, J = 23.3, 10.5, 6.8 Hz, 1H), 1.29 - 1.12 (m, 1H)。
【０４９７】
実施例１７７：３−（３−アミノ−４−クロロイソキノリン−７−イル）−４−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロブチル）ベンズアミド
【化３６３】
2014502601.tif 000515
３−（３−アミノイソキノリン−７−イル）−４−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロブチル）ベンズアミド（５０．０mg；０．１４５mmol）のジクロロメタン（３mL；４６．８０mmol）溶液をＮ−クロロスクシンイミド（２７．９mg；０．２０９mmol）で処理した。反応混合物を７時間室温で撹拌した。シリカゲルのプラグを通して粗反応混合物を濾過し、これを酢酸エチルですすいだ。濾液を真空下で蒸発させ、得られた残渣を分取逆相ＨＰＬＣを介して精製し、凍結乾燥させて、１７．３mg（３２％）の表題化合物を得た。LCMS (ESI): RT (min) = 5.078、M +H = 380.2、方法＝Ｅ; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.92 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.86 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.78 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.36 (s, 2H), 2.39 - 2.32 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.02 - 1.93 (m, 2H), 1.86 - 1.75 (m, 2H), 1.47 (s, 3H)。
【０４９８】
実施例１７８：（１Ｓ，２Ｓ）−２−フルオロ−Ｎ−（７−（４−メチル−６−（メチルスルフィニル）ピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【化３６４】
2014502601.tif 000516
工程１：７−（６−フルオロ−４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−アミン
【化３６５】
2014502601.tif 000517
７−ブロモイソキノリン−３−アミン（４１０．５mg；１．８４０mmol）、（６−フルオロ−４−メチル−３−ピリジル）ボロン酸（３７４．１mg；２．４１４mmol）、ビス（ジ−tert−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（II）（７０．４mg；０．０９９４mmol）、炭酸カリウム（６２４．３mg；４．５１７mmol）、ジオキサン（６．０mL；７０mmol）及び水（０．６mL；３０mmol）の混合物に４０分間１２０℃でマイクロ波を照射した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させた。粗生成物をシリカゲルでフラッシュクロマトグラフィー（４０ｇのシリカ、溶媒勾配：ジクロロメタン中２０〜１００％の酢酸エチル）を介して精製して、３８９．０mg（８３％）の表題化合物を得た。LCMS (ESI): M +H = 254.2。
【０４９９】
工程２：７−（４−メチル−６−（メチルチオ）ピリジン−３−イル）イソキノリン−３−アミン
【化３６６】
2014502601.tif 000518
Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（３．０mL；３２mmol）中の７−（６−フルオロ−４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−アミン（３８９mg；１．５３６mmol）及びナトリウムチオメトキシド（３４４mg；４．６６２５３mmol）の混合物に３０分間１５０℃でマイクロ波を照射して、所望の生成物と脱メチル化チオール生成物との混合物を得た。反応混合物に、１０mol/Lの水酸化ナトリウム水溶液（１．５mL；１５mmol）、続いて、ヨードメタン（０．１０mL；１．６mmol）を添加した。反応混合物を室温で４時間攪拌し、次いで、更なるヨードメタン（０．０５mL、０．８mmol）を添加した。更に４時間後、前記反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させて、４１９．９mgの表題化合物を得、これを精製することなく次に進めた。LCMS (ESI): M +H = 282.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ8.85 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.59 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 6.66 (s, 1H), 5.98 (s, 2H), 2.54 (s, 3H), 2.27 (s, 3H)。
【０５００】
工程３：（１Ｓ，２Ｓ）−２−フルオロ−Ｎ−（７−（４−メチル−６−（メチルチオ）ピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【化３６７】
2014502601.tif 000519
７−（４−メチル−６−（メチルチオ）ピリジン−３−イル）イソキノリン−３−アミンを使用し、実施例１７１と同様の手順に従って表題化合物を調製した。LCMS (ESI): M +H = 368.2。
【０５０１】
工程４：（１Ｓ，２Ｓ）−２−フルオロ−Ｎ−（７−（４−メチル−６−（メチルスルフィニル）ピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【化３６８】
2014502601.tif 000520
（１Ｓ，２Ｓ）−２−フルオロ−Ｎ−（７−（４−メチル−６−（メチルチオ）ピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド（１５０mg、０．３６７４mmol）及び酢酸（４．０mL）の混合物を、室温の過酸化水素（水中３５質量％、０．１６mL、１．８mmol）で処理した。３時間後、更なる過酸化水素を添加した（水中３５質量％、０．０３mL；０．３mmol）。更に３０分間後、反応混合物を水（５０mL）に注ぎ、ジクロロメタン（２×５０mL）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を分取逆相ＨＰＬＣを介して精製し、凍結乾燥させて、６３．１mg（４５％）の表題化合物を得た。LCMS (ESI): RT (min) = 4.013、M +H = 384.2、方法＝Ｅ; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.00 (s, 1H), 9.22 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.01 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.80 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.96 (m, 1H), 2.86 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 2.35 - 2.24 (m, 1H), 1.78 - 1.63 (m, 1H), 1.29 - 1.12 (m, 1H)。
【０５０２】
実施例１７９：（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（７−（６−（（Ｒ）−１−アミノ−２，２，２−トリフルオロエチル）−４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル）−２−フルオロシクロプロパンカルボキサミド及び（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（７−（６−（（Ｓ）−１−アミノ−２，２，２−トリフルオロエチル）−４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル）−２−フルオロシクロプロパンカルボキサミド：
【化３６９】
2014502601.tif 000521
工程１：（１Ｓ，２Ｓ）−２−フルオロ−Ｎ−（７−（４−メチル−６−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）ピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【化３７０】
2014502601.tif 000522
１−（４−ブロモ−５−メチルピリジン−２−イル）−２，２，２−トリフルオロエタノールを使用し、実施例１７１と同様の手順に従って表題化合物を調製した。LCMS (ESI): M +H = 420.2。
【０５０３】
工程２：（１Ｓ，２Ｓ）−２−フルオロ−Ｎ−（７−（４−メチル−６−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジヒドロキシエチル）ピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【化３７１】
2014502601.tif 000523
（１Ｓ，２Ｓ）−２−フルオロ−Ｎ−（７−（４−メチル−６−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）ピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド（１３９．１mg；０．３３１７mmol）のジクロロメタン溶液（５mL；７８．００mmol）をDess-Martinペルヨージナン（１７２．７mg；０．３９５０mmol）で処理し、室温で撹拌した。３時間後、更なるDess-Martinペルヨージナン（１４２mg）を添加した。更に５時間後、１０％のチオ硫酸ナトリウム水溶液３０mLを添加し、反応混合物を１０分間撹拌した。前記反応混合物を２Ｍの炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、１１３．８mg（７９％）の表題化合物を得た。LCMS (ESI): M +H = 436.2。
【０５０４】
工程３：（１Ｓ，２Ｓ）−２−フルオロ−Ｎ−（７−（４−メチル−６−（（Ｚ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（４−メトキシベンジルイミノ）エチル）ピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【化３７２】
2014502601.tif 000524
（１Ｓ，２Ｓ）−２−フルオロ−Ｎ−（７−（４−メチル−６−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジヒドロキシエチル）ピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド（１１３．８mg；０．２６１４mmol）及びトルエン（２mL）の混合物に、オーブンで乾燥させた４オングストロームのモレキュラーシーブス、及び予め混合しておいた４−メトキシベンジルアミン（５４μL；０．３９３mmol）及び酢酸（２３μL；０．４０１mmol）のトルエン溶液（１mL）をひとすくい添加した。次いで、反応混合物を１００℃で３日間加熱した。前記反応混合物を室温まで冷却し、ジクロロメタンと飽和重炭酸ナトリウム水溶液と間で分配した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させた。粗生成物をシリカゲルでフラッシュクロマトグラフィー（１２ｇのシリカ、溶媒勾配：ジクロロメタン中０〜１０％のメタノール）を介して精製して、表題化合物と未反応出発物質との１：１混合物を９９．７mg得た。LCMS (ESI): M +H = 419.2。
【０５０５】
工程４：（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（７−（６−（（Ｒ）−１−アミノ−２，２，２−トリフルオロエチル）−４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル）−２−フルオロシクロプロパンカルボキサミド及び（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（７−（６−（（Ｓ）−１−アミノ−２，２，２−トリフルオロエチル）−４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル）−２−フルオロシクロプロパンカルボキサミド
【化３７３】
2014502601.tif 000525
（１Ｓ，２Ｓ）−２−フルオロ−Ｎ−（７−（４−メチル−６−（（Ｚ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（４−メトキシベンジルイミノ）エチル）ピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド（純度５０％、９９．７mg；０．０９２９mmol）のジオキサン溶液（１．０mL；１２mmol）を、塩酸水溶液（１mol/L、１．０mL；１．０mmol）で処理した。得られた混合物を１．５時間５０℃で撹拌し、次いで、飽和重炭酸ナトリウム水溶液に注ぎ、ジクロロメタン（２×５０mL）で抽出した。粗生成物をシリカゲルでフラッシュクロマトグラフィー（１２ｇのシリカ、溶媒勾配：ジクロロメタン中０〜１０％のメタノール）を介して精製して、立体異性体の混合物として２９．７mgを得た。キラル超臨界流体クロマトグラフィーを介して立体異性体を分離して、一方の立体異性体を９．８mg（２５％）、そして、他方の立体異性体を１０．８mg（２８％）得た。
【０５０６】
立体異性体１：
LCMS (ESI): RT (min) = 3.769、M +H = 419.2、方法＝Ｅ; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.98 (s, 1H), 9.20 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.99 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 4.95 (m, 1H), 4.68 - 4.54 (m, 1H), 2.60 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.28 (m, 1H), 1.78 - 1.63 (m, 1H), 1.27 - 1.17 (m, 1H)。
【０５０７】
立体異性体２：
LCMS (ESI): RT (min) = 3.757、M +H = 419.2、方法＝Ｅ; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.98 (s, 1H), 9.20 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.99 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 5.08 - 4.83 (m, 1H), 4.61 (m, 1H), 2.60 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.33 - 2.24 (m, 1H), 1.70 (m, 1H), 1.28 - 1.14 (m, 1H)。
【０５０８】
実施例１８０：（１Ｓ，２Ｓ）−２−フルオロ−Ｎ−（７−（５−ヒドロキシ−４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【化３７４】
2014502601.tif 000526
工程１：（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（７−（５−アミノ−４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル）−２−フルオロシクロプロパンカルボキサミド
【化３７５】
2014502601.tif 000527
５−ブロモ−４−メチル−ピリジン−３−アミンを使用し、実施例１７１に記載の手順と同様の手順に従って表題化合物を調製した、４６．２mg（６１％）。LCMS (ESI): M +H = 337.2。
【０５０９】
工程２：（１Ｓ，２Ｓ）−２−フルオロ−Ｎ−（７−（５−ヒドロキシ−４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【化３７６】
2014502601.tif 000528
０℃の（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（７−（５−アミノ−４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル）−２−フルオロシクロプロパンカルボキサミド（４６．２mg；０．１３７mmol）のトリフルオロ酢酸溶液（１．０mL；１３mmol）に、Ｎ−亜硝酸アミル（２９μL；０．２１mmol）を添加した。反応混合物を４時間室温で撹拌した。前記反応混合物を濃縮し、次いで、ジクロロメタンと２Ｍの炭酸ナトリウム水溶液との間で分配した。クエン酸を用いて水層をｐＨ７に中和し、次いで、ジクロロメタンで更に２回抽出した。合わせたジクロロメタン層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で蒸発させた。粗生成物をシリカゲルでフラッシュクロマトグラフィー（１２ｇのシリカ、溶媒勾配：ジクロロメタン中０〜１０％のメタノール）、続いて分取逆相ＨＰＬＣを介して精製して、８．４mg（１８％）の表題化合物を得た。LCMS (ESI): RT (min) = 3.583、M +H = 338.1、方法＝Ｅ; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.96 (s, 1H), 9.94 (broad s, 1H), 9.19 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.96 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.95 m, 1H), 2.27 (m, 1H), 2.12 (s, 3H), 1.70 (m, 1H), 1.20 (m, 1H)。
【０５１０】
実施例１８１：（１Ｓ，２Ｓ）−２−フルオロ−Ｎ−（７−（５−フルオロ−４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【化３７７】
2014502601.tif 000529
工程１：２−クロロ−３−フルオロ−４−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン
【化３７８】
2014502601.tif 000530
２−クロロ−３−フルオロ−５−ヨード−４−メチル−ピリジン（４９８．６mg；１．８３７mmol）のテトラヒドロフラン（６．０mL；７４mmol）溶液（−７８℃）に、ＴＨＦ（５．８mL；７．５mmol）中の塩化イソプロピルマグネシウム塩化リチウム複合体（１．３mol/L）を添加した。反応混合物を室温まで加温し、２時間撹拌した。次いで、混合物を−７８℃まで再冷却し、ホウ酸トリイソプロピル（２．２０mL；９．３４mmol）を添加した。前記反応混合物を１８時間室温で撹拌した。前記反応混合物を数滴の飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、次いで、数滴の飽和炭酸ナトリウム水溶液を添加して、ボロン酸エステルを切断した。前記反応混合物を硫酸マグネシウムで乾燥させて、ＴＨＦ溶液としてボロン酸を得た。この混合物に、ピナコール（３．８８６５ｇ；３２．２３０mmol）を添加し、次いで、混合物を２４時間４０℃で加熱した。前記反応混合物を濃縮し、シリカゲルに吸収させ、フラッシュクロマトグラフィー（４０ｇのシリカ、溶媒勾配：ヘプタン中０〜５０％の酢酸エチル）によって精製して、０．２６２２ｇ（５３％）の表題化合物を得た。LCMS (ESI): M +H = 272.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.30 (s, 1H), 2.47 (d, J = 2.3 Hz, 3H), 1.32 (s, 12H)。
【０５１１】
工程２：３−フルオロ−４−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン
【化３７９】
2014502601.tif 000531
２−クロロ−３−フルオロ−４−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（２１２mg；０．７８０８mmol）、亜鉛粉末（１５５．３mg；２．３７mmol）及び酢酸（３．０mL；４７mmol）の混合物を３時間６０℃で加熱した。次いで、反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル（３０mL）で希釈し、celiteを通して濾過し、真空下で蒸発させて、定量的収量の表題化合物を得た。LCMS (ESI): [M-ピナコール] +H = 156.4; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.55 - 8.47 (m, 2H), 2.42 (d, J = 2.0 Hz, 3H), 1.33 (s, 12H)。
【０５１２】
工程３：７−（５−フルオロ−４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−アミン
【化３８０】
2014502601.tif 000532
３−フルオロ−４−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（２６１mg；０．７７０６mmol）、７−ブロモイソキノリン−３−アミン（２３３．１mg；１．０４５mmol）、ビス（ジ−tert−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（II）（５２．８mg；０．０７４６mmol）、炭酸カリウム（３３８mg；２．４４５６６mmol）、アセトニトリル（３．０mL；５７mmol）及び水（０．３０mL；１７mmol）の混合物を４０分間１２０℃で加熱した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させた。粗生成物をシリカゲルでフラッシュクロマトグラフィー（２５ｇのシリカ、溶媒勾配：ジクロロメタン中０〜５％のメタノール）を介して精製して、１６２．４mg（８３％）の表題化合物を得た。LCMS (ESI): M +H = 254.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.88 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.63 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 8.6, 1.6 Hz, 1H), 6.67 (s, 1H), 6.04 (s, 2H), 2.25 (d, J = 2.0 Hz, 3H)。
【０５１３】
工程４：（１Ｓ，２Ｓ）−２−フルオロ−Ｎ−（７−（５−フルオロ−４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【化３８１】
2014502601.tif 000533
７−（５−フルオロ−４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−アミン（１６１．４mg；０．６３７２mmol）、（１Ｓ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロパンカルボン酸（８０．３mg；０．７７２mmol）、（７−アザベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（４９６．９mg；０．９１４９mmol）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３０mL；１．７mmol）、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（０．０６３７２mmol）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５mL；６４．４mmol）の混合物を１６時間４０℃で加熱した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させた。粗生成物をシリカゲルでフラッシュクロマトグラフィー（２５ｇのシリカ、溶媒勾配：ジクロロメタン中３０〜９０％の酢酸エチル）、続いて分取逆相ＨＰＬＣを介して精製して、１２４mg（５７％）の表題化合物を得た。LCMS (ESI): RT (min) = 8.33、M +H = 340.2、方法＝Ｇ; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.99 (s, 1H), 9.21 (s, 1H), 8.55 (d, J = 4.5 Hz, 2H), 8.42 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.01 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 8.5, 1.6 Hz, 1H), 5.06 - 4.85 (m, 1H), 2.34 - 2.27 (m, 1H), 2.26 (d, J = 1.9 Hz, 3H), 1.75 - 1.65 (m, 1H), 1.25 - 1.16 (m, 1H)。
【０５１４】
実施例１８２：（１Ｓ，２Ｓ）−２−フルオロ−Ｎ−（７−（５−フルオロ−６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【化３８２】
2014502601.tif 000534
工程１：（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（７−（６−クロロ−５−フルオロ−４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル）−２−フルオロシクロプロパンカルボキサミド
【化３８３】
2014502601.tif 000535
２−クロロ−３−フルオロ−５−ヨード−４−メチル−ピリジン及び（１Ｓ，２Ｓ）−２−フルオロ−Ｎ−（７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イソキノリン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミドを使用し、実施例１２に記載の手順と同様の手順に従って表題化合物を調製し、精製することなく次に進めた；０．４０７ｇ（９８％）。
【０５１５】
工程２：メチル３−フルオロ−５−（３−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロパンカルボキサミド）イソキノリン−７−イル）−４−メチルピコリネート
【化３８４】
2014502601.tif 000536
（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（７−（６−クロロ−５−フルオロ−４−メチルピリジン−３−イル）−イソキノリン−３−イル）−２−フルオロ−シクロプロパンカルボキサミド（２６１mg；０．５２３７mmol）、酢酸パラジウム（II）（１３．７mg；０．０６１０mmol）、１，３−ビス（ジシクロヘキシルホスフィノ）プロパンビス（テトラフルオロボレート）（６６．８mg；０．１０６mmol）、炭酸カリウム（１３６．１mg；０．９７４９mmol）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３．０mL；３８mmol）及びメタノール（０．７５mL；１８mmol）を充填したフラスコに、３回排気及びＣＯガスの充填を行い、次いで、２０時間１００℃でＣＯガスのバルーン下で撹拌した。次いで、反応混合物にトリエチルアミン（０．２０mL；１．４mmol）及び１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（II）ジクロリドジクロロメタン複合体（６４．９mg；０．０７９５mmol）を添加した。反応容器をＣＯガスで再パージし、更に３時間１００℃で撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させた。粗生成物をシリカゲルでフラッシュクロマトグラフィー（２４ｇのシリカ、溶媒勾配：ジクロロメタン中０〜１０％のメタノール）を介して精製して、１３４．９mg（純度７０％、収率４５％）の表題化合物を得た。LCMS (ESI): M +H = 398.2。
【０５１６】
工程３：（１Ｓ，２Ｓ）−２−フルオロ−Ｎ−（７−（５−フルオロ−６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【化３８５】
2014502601.tif 000537
−１０℃のメチル３−フルオロ−５−（３−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロパンカルボキサミド）イソキノリン−７−イル）−４−メチルピコリネート（１３４．９mg；０．２３７６mmol）のテトラヒドロフラン溶液（２．０mL；２５mmol）に、テトラヒドロフラン（０．３５mL；１．１mmol）中の塩化メチルマグネシウム（３．０mol/L）を滴下した。３０分間後、飽和塩化アンモニウム水溶液を添加することによって反応混合物をクエンチした。前記反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させた。粗生成物をシリカゲルでフラッシュクロマトグラフィー（１２ｇのシリカ、溶媒勾配：ジクロロメタン中０〜１００％の酢酸エチル）、続いて分取逆相ＨＰＬＣを介して精製して、８．１mg（９％）の表題化合物を得た。LCMS (ESI): RT (min) = 4.207、M +H = 398.2、方法＝Ｅ; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.99 (s, 1H), 9.21 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.01 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.32 (s, 1H), 5.10 - 4.81 (m, 1H), 2.38 - 2.22 (m, 4H), 1.70 (m, 1H), 1.56 (s, 6H), 1.21 (m, 1H)。
【０５１７】
実施例１８３：（１Ｓ，２Ｓ）−２−フルオロ−Ｎ−（７−（２−メトキシ−４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【化３８６】
2014502601.tif 000538
工程１：７−（２−フルオロ−４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−アミン
【化３８７】
2014502601.tif 000539
（２−フルオロ−４−メチル−３−ピリジル）ボロン酸を使用し、実施例８に記載の手順と同様の手順に従って表題化合物を調製した。LCMS (ESI): M +H = 254.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.85 (s, 1H), 8.11 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.61 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 6.67 (s, 1H), 6.02 (s, 2H), 2.25 (s, 3H)。
【０５１８】
工程２：７−（２−メトキシ−４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−アミン
【化３８８】
2014502601.tif 000540
７−（２−フルオロ−４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−アミン（９４．８mg；０．３７４mmol）のメタノール溶液（２．０mL；５０mmol）に、ナトリウムメトキシド（２５質量％）のメタノール溶液（１．０mL；４．５mmol）を添加した。反応混合物を５０℃で５日間加熱した。前記反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液に注ぎ、ジクロロメタン（２×５０mL）で抽出した。合わせたジクロロメタン抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させて、定量的収率の表題化合物を得、これを精製することなく次に進めた。LCMS (ESI): M +H = 266.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.80 (s, 1H), 8.04 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.55 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 6.65 (s, 1H), 5.92 (s, 2H), 3.76 (s, 3H), 2.10 (s, 3H)。
【０５１９】
工程３：（１Ｓ，２Ｓ）−２−フルオロ−Ｎ−（７−（２−メトキシ−４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【化３８９】
2014502601.tif 000541
７−（２−メトキシ−４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−アミンを使用し、実施例１８１に記載の手順と同様の手順に従って表題化合物を調製した；６８．５mg（収率５２％）。LCMS (ESI): RT (min) = 4.728、M +H = 352.2、方法＝Ｅ; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.94 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.09 (overlapping s and d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 7.62 - 7.50 (m, 1H), 7.02 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 5.10 - 4.80 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 2.32 - 2.25 (m, 1H), 2.11 (s, 3H), 1.75 - 1.65 (m, 1H), 1.24 - 1.17 m, 1H)。
【０５２０】
実施例１８４：（１Ｓ，２Ｓ）−２−フルオロ−Ｎ−（７−（２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−２，６−ナフチリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【化３９０】
2014502601.tif 000542
２−（トリフルオロメトキシ）フェニルボロン酸を使用し、実施例１６２と同様の手順に従って表題化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.21 (s, 1H), 9.50 (s, 1H), 9.37 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.94 (dd, J = 7.2, 2.1 Hz, 1H), 7.65 - 7.50 (m, 3H), 4.97 (m, 1H), 2.31 (m, 1H), 1.72 (dtd, J = 23.2, 6.8, 3.8 Hz, 1H), 1.28 - 1.16 (m, 1H)。LCMS (方法H): RT= 4.26分、M+H+ = 392.1。
【０５２１】
実施例１８５：６−（１−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）−２，２，２−トリフルオロエチル）−４−メチルピリジン−３−イルボロン酸
【化３９１】
2014502601.tif 000543
工程１：５−ブロモ−２−（１−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）−２，２，２−トリフルオロエチル）−４−メチルピリジン
【化３９２】
2014502601.tif 000544
ジクロロメタン（１mL）中の１−（５−ブロモ−４−メチル−２−ピリジル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノール（１００mg、０．３７０mmol）、イミダゾール（５６．０２mg、０．８１５mmol）、tert−ブチルジメチルシリル（１１５mg、０．７４１mmol）及び４−（ジメチルアミノ）ピリジン（９．１４mg、０．０７４mmol）の混合物を室温で一晩撹拌した。１６時間後、反応混合物を酢酸エチル（２０mL）で希釈し、水（１５mL）で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して残渣を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（４ｇ、シリカ、ヘプタン中０〜２０％の酢酸エチル）によって精製した。所望の画分を合わせ、真空下で蒸発させて、無色の油状物（１３８mg、９６％）として表題化合物を得、これを更に精製することなく次の工程で用いた。
【０５２２】
工程２：６−（１−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）−２，２，２−トリフルオロエチル）−４−メチルピリジン−３−イルボロン酸
【化３９３】
2014502601.tif 000545
−７８℃で冷却した５−ブロモ−２−（１−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）−２，２，２−トリフルオロエチル）−４−メチルピリジン（１２０mg、０．３１２mmol）のＴＨＦ（１mL）溶液に、ＴＨＦ（０．７２mL、０．９４mmol）中の塩化イソプロピルマグネシウム塩化リチウム複合体（１．３mol/L）を添加した。反応混合物を室温まで加温し、１時間撹拌した。次いで、混合物を−７８℃で冷却し、ホウ酸トリイソプロピル（０．２６mL；１．０９mmol）を添加した。５分間後、反応混合物を室温まで加温した。室温で１時間後、反応物を数滴の飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチした。前記反応混合物を酢酸エチル（１５mL）で希釈し、水（５mL）で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して残渣を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（４ｇ、シリカ、ジクロロメタン中０〜１０％のメタノール）によって精製した。所望の画分を合わせ、真空下で蒸発させて、白色の固体（４０mg、３７％）として表題化合物を得、これを更に精製することなく次の工程で用いた。
【０５２３】
実施例１８６：（１Ｓ，２Ｓ）−２−フルオロ−Ｎ−（７−（４−メチル−６−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）ピリジン−３−イル）−２，６−ナフチリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド及び（１Ｓ，２Ｓ）−２−フルオロ−Ｎ−（７−（４−メチル−６−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）ピリジン−３−イル）−２，６−ナフチリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【化３９４】
2014502601.tif 000546
６−（１−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）−２，２，２−トリフルオロエチル）−４−メチルピリジン−３−イルボロン酸を使用して、実施例１６２と同様の手順に従ってラセミ混合物として表題化合物を調製し、続いて、ＴＨＦ中でＴＢＡＦによって促進されるtert−ブチルジメチルシリルオキシの脱保護を行い、次いで、キラル超臨界流体クロマトグラフィーを介して分離した。
【０５２４】
鏡像異性体１：
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.20 (s, 1H), 9.51 (s, 1H), 9.34 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.04 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 5.16 (m, 1H), 4.97 (m, 1H), 2.49 (s, 3H), 2.30 (m, 1H), 1.79 - 1.63 (m, 1H), 1.23 (m, 1H)。LCMS (方法Ｅ): RT = 3.846分、M+H+ = 421.1。
【０５２５】
鏡像異性体２：
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.20 (s, 1H), 9.51 (s, 1H), 9.34 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.04 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 5.17 (m, 1H), 4.97 (m, 1H), 2.49 (s, 3H), 2.30 (m, 1H), 1.78 - 1.64 (m, 1H), 1.23 (m, 1H)。LCMS (方法Ｅ): RT= 3.846分、M+H+ = 421.1。
【０５２６】
実施例１８７：メチル４−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピコリネート
【化３９５】
2014502601.tif 000547
ＤＭＦ（６mL）中の２−クロロ−４−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（５００mg、１．９７mmol）、１，３−ビス（ジシクロヘキシルホスフィノ）プロパンビス（テトラフルオロボレート）（１２５mg、０．２０mmol）、酢酸パラジウム（II）（２２mg、０．１０mmol）、炭酸カリウム（４１３mg、２．９６mmol）、及びメタノール（１．２０mL、２９．５９mmol）の混合物を排気、次いで、窒素を充填（３×）し、次いで、排気及び、一酸化炭素を充満（２×）した。次いで、反応混合物を一酸化炭素バルーン下で２時間１００℃にて加熱した。冷却した反応物を酢酸エチル（１０mL）で希釈し、Celiteを通して濾過し、真空下で濃縮して、濃赤色の残渣を得、これをシリカプラグを通して濾過し、酢酸エチル（６０mL）で溶出した。淡黄色の溶出物を真空中で濃縮して、黄色の油状物として表題化合物を得た（３５０mg、６４％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.92 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 4.00 (s, 3H), 2.59 (s, 3H), 1.36 (s, 12H)。
【０５２７】
実施例１８８：（１Ｓ，２Ｓ）−２−フルオロ−Ｎ−（７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−４−メチルピリジン−３−イル）−２，６−ナフチリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【化３９６】
2014502601.tif 000548
工程１：メチル５−（７−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロパンカルボキサミド）−２，６−ナフチリジン−３−イル）−４−メチルピコリネート
【化３９７】
2014502601.tif 000549
アセトニトリル（１mL）中の（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（７−クロロ−２，６−ナフチリジン−３−イル）−２−フルオロシクロプロパンカルボキサミド（１００mg、０．３７６mmol）、メチル４−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピコリネート（１５６mg、０．５６５mmol）、ビス（ジ−tert−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（II）（２６．６mg、０．０３８mmol）、及び飽和炭酸ナトリウム水溶液（０．１mL）の混合物を３０分間１３０℃でマイクロ波照射（Biotage）下にて加熱した。反応混合物を酢酸エチル（５０mL）で希釈し、水（２０mL）で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して残渣を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（４ｇ、シリカ、ヘプタン中０〜１００％の酢酸エチル）によって精製した。所望の画分を合わせ、真空下で蒸発させて、淡黄色の固体（７５mg、５２％）として表題化合物を得、これを更に精製することなく次の工程で用いた。
【０５２８】
工程２：（１Ｓ，２Ｓ）−２−フルオロ−Ｎ−（７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−４−メチルピリジン−３−イル）−２，６−ナフチリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【化３９８】
2014502601.tif 000550
−１５℃で冷却したメチル５−（７−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロパンカルボキサミド）−２，６−ナフチリジン−３−イル）−４−メチルピコリネート（７５mg、０．１９７mmol）のＴＨＦ溶液（１．５mL）に、ＴＨＦ（０．２６mL、０．７８９mmol）中の塩化メチルマグネシウム（３．０mol/L）を３分間かけて滴下した。５分間後、反応物を数滴の飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチした。反応混合物を酢酸エチル（５０mL）で希釈し、水（２５mL）で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して残渣を得、これを逆相ＨＰＬＣ（０．１％ ＮＨ４ＯＨを含む水中５〜８５％のアセトニトリル、１４分間）によって精製した。所望の画分を合わせ、真空下で蒸発させて、オフホワイトの固体として表題化合物を得た（３３mg、４４％）。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.19 (s, 1H), 9.49 (s, 1H), 9.32 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 5.24 (s, 1H), 4.97 (m, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.29 (m, 1H), 1.78 - 1.65 (m, 1H), 1.49 (s, 6H), 1.22 (m, 1H)。LCMS (方法Ｇ): RT = 5.65分、M+H+ = 381.1。
【０５２９】
実施例１８９：（１Ｓ，２Ｓ）−２−フルオロ−Ｎ−（７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【化３９９】
2014502601.tif 000551
（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（７−ブロモイソキノリン−３−イル）−２−フルオロシクロプロパンカルボキサミドを使用し、実施例１８８と同様の手順に従って表題化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.97 (s, 1H), 9.19 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.97 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 5.23 (s, 1H), 4.95 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.27 (m, 1H), 1.70 (m, 1H), 1.49 (s, 6H), 1.20 (m, 1H)。LCMS (方法Ｇ): RT = 6.28分、M+H+ = 380.1。
【０５３０】
実施例１９０：１−（５−（３−アミノイソキノリン−７−イル）−４−メチルピリジン−２−イル）−２，２，２−トリフルオロエタノール
【化４００】
2014502601.tif 000552
アセトニトリル（３mL）中の７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イソキノリン−３−アミン（２２５mg、０．５８３mmol）、１−（５−ブロモ−４−メチル−２−ピリジル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノール（２００mg、０．７４１mmol）、ビス（ジ−tert−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（II）（４１mg、０．０６mmol）及び飽和炭酸ナトリウム水溶液（０．３mL）の混合物を、３０分間１３０℃でマイクロ波照射（Biotage）下にて加熱した。反応混合物を酢酸エチル（３０mL）で希釈し、水（１５mL）で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して残渣を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（４ｇ、シリカ、ヘプタン中０〜１００％の酢酸エチル）によって精製した。所望の画分を合わせ、真空下で蒸発させて、黄色の油状物（１５０mg、７７％）として表題化合物を得、これを更に精製することなく次の工程で用いた。
【０５３１】
実施例１９１：（Ｓ）−Ｎ−（７−（４−メチル−６−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）ピリジン−３−イル）−２，６−ナフチリジン−３−イル）イソブチルアミド及び（Ｒ）−Ｎ−（７−（４−メチル−６−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）ピリジン−３−イル）−２，６−ナフチリジン−３−イル）イソブチルアミド
【化４０１】
2014502601.tif 000553
０℃で冷却した１−［５−（３−アミノ−７−イソキノリル）−４−メチル−２−ピリジル］−２，２，２−トリフルオロ−エタノール（５０mg、０．１５０mmol）のＤＣＭ（０．７５mL）及びピリジン（０．１２mL、１．５０mmol）溶液に、塩化イソブチリル（２４．５mg、０．２２５mmol）を添加した。反応混合物を室温まで加温し、３０分間撹拌した。前記反応混合物をＤＣＭ（２０mL）で希釈し、水（１０mL）で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して残渣を得、これを逆相ＨＰＬＣ（０．１％ ＮＨ４ＯＨを含む水中５〜８５％のアセトニトリル）によって精製した。次いで、精製したラセミ混合物をキラル超臨界流体クロマトグラフィーを介して分離した。
【０５３２】
鏡像異性体１：1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.56 (s, 1H), 9.18 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.98 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.02 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 5.22 - 5.10 (m, 1H), 2.83 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 1.14 (d, J = 6.8 Hz, 6H)。LCMS (方法Ｅ): RT = 4.365分、M+H+ = 404.2。
【０５３３】
鏡像異性体２：
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.56 (s, 1H), 9.18 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.98 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.02 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 5.16 (p, J = 7.1 Hz, 1H), 2.83 (dt, J = 13.5, 6.8 Hz, 1H), 2.37 (s, 3H), 1.14 (d, J = 6.8 Hz, 6H)。LCMS (方法Ｅ): RT = 4.365分、M+H+ = 404.2。
【０５３４】
実施例１９２：１−（３−ブロモ−４−メチルピリジン−２−イル）エタノール
【化４０２】
2014502601.tif 000554
工程１：３−ブロモ−４−メチルピコリンアルデヒド
【化４０３】
2014502601.tif 000555
ＤＣＭ（２０mL）中の（３−ブロモ−４−メチル−２−ピリジル）メタノール（６００mg、２．９７mmol）及びDess-Martinペルヨージナン（１６８８mg、３．８６mmol）の混合物を３時間室温で撹拌した。反応混合物をジクロロメタン（５０mL）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２×２５mL）で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して残渣を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（１２ｇ、シリカ、ヘプタン中０〜８０％の酢酸エチル）によって精製した。所望の画分を合わせ、真空下で蒸発させて、淡黄色の固体（４７０mg、７９％）として表題化合物を得、これを更に精製することなく次の工程で用いた。
【０５３５】
工程２：１−（３−ブロモ−４−メチルピリジン−２−イル）エタノール
【化４０４】
2014502601.tif 000556
−１５℃で冷却した３−ブロモ−４−メチル−ピリジン−２−カルバルデヒド（１００mg、０．５０mmol）のＴＨＦ溶液（２mL）に、ＴＨＦ（０．１７mL、０．５２５mmol）中の塩化メチルマグネシウム（３．０mol/L）を滴下した。５分間後、反応物を数滴の飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチした。反応混合物を酢酸エチル（２５mL）で希釈し、水（５mL）で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、黄色の油状物（１００mg、９２％）として表題化合物を得、これを更に精製することなく後続工程で用いた。
【０５３６】
実施例１９３：（１Ｓ，２Ｓ）−２−フルオロ−Ｎ−（７−（２−（（Ｓ）−１−ヒドロキシエチル）−４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド及び（１Ｓ，２Ｓ）−２−フルオロ−Ｎ−（７−（２−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【化４０５】
2014502601.tif 000557
１−（３−ブロモ−４−メチルピリジン−２−イル）エタノールを使用し、実施例１７１と同様の手順に従って表題化合物を調製し、次いで、キラル超臨界流体クロマトグラフィーを介して分離した。
【０５３７】
鏡像異性体１：
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.97 (s, 1H), 9.16 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.51 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.98 (dd, J = 8.5, 4.0 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 25.6 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 21.4, 8.4 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 5.07 - 4.83 (m, 1H), 4.76 (dd, J = 16.6, 6.5 Hz, 1H), 4.49 (m, 1H), 2.28 (m, 1H), 2.03 (s, 3H), 1.70 (m, 1H), 1.20 (m, 4H)。LCMS (方法Ｅ): RT = 3.219分、M+H+ = 366.2。
【０５３８】
鏡像異性体２：
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.97 (s, 1H), 9.16 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.51 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.98 (dd, J = 8.6, 3.9 Hz, 1H), 7.96 - 7.87 (d, J = 25.6 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 21.7, 8.4 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 5.07 - 4.84 (m, 1H), 4.76 (dd, J = 18.1, 6.7 Hz, 1H), 4.49 (dt, J = 19.5, 6.5 Hz, 1H), 2.29 (m, 1H), 2.03 (s, 3H), 1.70 (m, 1H), 1.20 (m, 4H)。LCMS (方法Ｅ): RT = 3.327分、M+H+ = 366.2。
【０５３９】
実施例１９４：１−（３−ブロモ−４−メチルピリジン−２−イル）−２，２，２−トリフルオロエタノール
【化４０６】
2014502601.tif 000558
−１５℃で冷却した３−ブロモ−４−メチル−ピリジン−２−カルバルデヒド（１５０mg、０．７５mmol）、及びＴＨＦ（０．４９mL、０．９７５mmol）中の（トリフルオロメチル）トリメチルシラン（２．０mol/L）のＴＨＦ溶液（１０mL）に、ＴＨＦ（１．２mL、１．２０mmol）中のフッ化テトラブチルアンモニウム（１．０mol/L）を滴下した。反応混合物を室温まで加温し、一晩撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（５０mL）で希釈し、水（２５mL）で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して残渣を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（１２ｇ、シリカ、ヘプタン中０〜３０％の酢酸エチル）によって精製した。所望の画分を合わせ、真空下で蒸発させて、白色の固体（９０mg、４４％）として表題化合物を得、これを更に精製することなく次の工程で用いた。
【０５４０】
実施例１９５：（１Ｓ，２Ｓ）−２−フルオロ−Ｎ−（７−（４−メチル−２−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）ピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド及び（１Ｓ，２Ｓ）−２−フルオロ−Ｎ−（７−（４−メチル−２−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）ピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【化４０７】
2014502601.tif 000559
１−（３−ブロモ−４−メチルピリジン−２−イル）−２，２，２−トリフルオロエタノールを使用し、実施例１７１と同様の手順に従って表題化合物を調製し、次いで、キラル超臨界流体クロマトグラフィーを介して分離した。
【０５４１】
鏡像異性体１：
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.99 (s, 1H), 9.19 (s, 1H), 8.59 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.06 - 7.98 (m, 1H), 7.92 (d, J = 18.0 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 16.2, 8.5 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 6.51 - 6.44 (m, 1H), 5.07 - 4.84 (m, 1H), 4.78 (dt, J = 24.7, 7.3 Hz, 1H), 2.35 - 2.24 (m, 1H), 2.06 (s, 3H), 1.70 (m, 1H), 1.19 (m, 1H)。LCMS (方法Ｅ): RT = 3.963分、M+H+ = 420.2。
【０５４２】
鏡像異性体２：
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.99 (s, 1H), 9.19 (s, 1H), 8.59 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.05 - 7.99 (m, 1H), 7.92 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 16.6, 8.5 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 6.48 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.95 (m, 1H), 4.84 - 4.72 (m, 1H), 2.35 - 2.23 (m, 1H), 2.06 (s, 3H), 1.76 - 1.63 (m, 1H), 1.19 (m, 1H)。LCMS (方法Ｅ): RT = 3.990分、M+H+ = 420.2。
【０５４３】
実施例１９６：（１Ｓ，２Ｓ）−２−フルオロ−Ｎ−（７−（５−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）−４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【化４０８】
2014502601.tif 000560
工程１：３−ブロモ−５−フルオロ−２，４−ジメチルピリジン
【化４０９】
2014502601.tif 000561
１−ブチル−３−メチルイミダゾリウムテトラフルオロボレート（９．４８mL、４９．７４mmol）中の５−ブロモ−４，６−ジメチル−ピリジン−３−アミン（５００mg、２．４９mmol）及びニトロシルテトラフルオロボレート（４４５mg、３．７３mmol）の混合物を２時間６０℃で加熱した（注意：発熱性）。反応混合物を酢酸エチル（５０mL）で希釈し、水（２×２０mL）、次いで飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２０mL）で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して残渣を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（４ｇ、シリカ、ヘプタン中０〜５０％の酢酸エチル）によって精製した。所望の画分を合わせ、真空下で蒸発させて、淡黄色の油状物（２２０mg、４３％）として表題化合物を得、これを更に精製することなく次の工程で用いた。
【０５４４】
工程２：３−ブロモ−５−フルオロ−２，４−ジメチルピリジン１−オキシド
【化４１０】
2014502601.tif 000562
ジクロロメタン（３mL）中の３−ブロモ−５−フルオロ−２，４−ジメチル−ピリジン（２２０mg、１．０８mmol）及び３−クロロペルオキシ安息香酸（３９９mg、１．６２mmol）の混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（５０mL）で希釈し、飽和チオ亜硫酸ナトリウム水溶液（１０mL）、次いで飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１０mL）で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して残渣を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（４ｇ、シリカ、ＤＣＭ中０〜１０％のメタノール）によって精製した。所望の画分を合わせ、真空下で蒸発させて、白色の固体（２２０mg、９３％）として表題化合物を得、これを更に精製することなく次の工程で用いた。
【０５４５】
工程３：（３−ブロモ−５−フルオロ−４−メチルピリジン−２−イル）メタノール
【化４１１】
2014502601.tif 000563
３−ブロモ−５−フルオロ−２，４−ジメチルピリジン１−オキシド（２２０mg；１．０mmol）のＤＣＭ（３mL）溶液に、無水トリフルオロ酢酸（０．３５mL、２．５mmol）を滴下した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次いで、酢酸エチル（５０mL）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２０mL）で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して残渣を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（４ｇ、シリカ、ヘプタン中０〜１００％の酢酸エチル）によって精製した。所望の画分を合わせ、真空下で蒸発させて、淡黄色の油状物（１５０mg、６８％）として表題化合物を得、これを更に精製することなく次の工程で用いた。
【０５４６】
工程４：（１Ｓ，２Ｓ）−２−フルオロ−Ｎ−（７−（５−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）−４−メチルピリジン−３−イル）イソキノリン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【化４１２】
2014502601.tif 000564
アセトニトリル（３mL）中の（１Ｓ，２Ｓ）−２−フルオロ−Ｎ−（７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イソキノリン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド（２３０mg、０．６４８mmol）、（３−ブロモ−５−フルオロ−４−メチル−２−ピリジル）メタノール（１４３mg、０．６４８mmol）、ビス（ジ−tert−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（II）（４６mg、０．０６５mmol）、及び飽和炭酸ナトリウム水溶液（０．３mL）の混合物を、３０分間１３０℃でマイクロ波照射（Biotage）下にて加熱した。反応混合物を酢酸エチル（３０mL）で希釈し、水（１５mL）で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、残渣を得、これを逆相ＨＰＬＣ（０．１％ ＮＨ４ＯＨを含む水中５〜８５％のアセトニトリル、１４分間）によって精製した。所望の画分を合わせ、真空下で蒸発させて、オフホワイトの固体として表題化合物を得た（２６mg、１１％）。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.98 (s, 1H), 9.16 (s, 1H), 8.54 (s, 2H), 7.99 (m, 2H), 7.59 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.08 - 4.81 (m, 2H), 4.24 (s, 2H), 2.34 - 2.22 (m, 1H), 2.00 (s, 3H), 1.70 (m, 1H), 1.20 (m, 1H)。LCMS (方法Ｅ): RT = 6.66分、M+H+ = 370.0。
【０５４７】
実施例１９７：（１Ｓ，２Ｓ）−２−フルオロ−Ｎ−（７−（５−フルオロ−４−メチルピリジン−３−イル）−２，６−ナフチリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【化４１３】
2014502601.tif 000565
工程１：２−クロロ−３−フルオロ−４−メチル−５−（（トリメチルシリル）エチニル）ピリジン
【化４１４】
2014502601.tif 000566
ジオキサン（４０mL）中の２−クロロ−３−フルオロ−５−ヨード−４−メチル−ピリジン（２９６０mg、１０．９mmol）、エチニルトリメチルシラン（１．８９mL、１３．１mmol）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３．８０mL、２１．８mmol）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）（３９０mg、０．５４５mmol）及びヨウ化第一銅（１０４mg、０．５５mmol）の混合物を２時間６０℃で加熱した。反応混合物をシリカのショートプラグを通して濾過し、５０mLの酢酸エチル／ヘプタン（１：１）ですすぎ、濾液を真空下で蒸発させて橙色の油状物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（１２ｇ、シリカ、ヘプタン中０〜２０％の酢酸エチル）によって精製した。所望の画分を合わせ、真空下で蒸発させて、淡黄色の油状物として表題化合物を得た（２．３５mg、８９％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.21 (s, 1H), 2.40 (d, J = 1.9 Hz, 3H), 0.28 (s, 11H)。
【０５４８】
工程２：３−エチニル−５−フルオロ−４−メチルピリジン
【化４１５】
2014502601.tif 000567
２−（６−クロロ−５−フルオロ−４−メチル−３−ピリジル）エチニル−トリメチル−シラン（２３００mg、９．５mmol）のAcOH（１２mL）溶液に、亜鉛（１２００mg、１９mmol）を添加した。混合物を１時間７０℃で加熱した。反応混合物を酢酸エチル（５０mL）で希釈し、Celiteを通して濾過し、真空下で蒸発させ、次いで、酢酸エチル（５０mL）に再溶解させ、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２０mL）で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して残渣を得、これをＭｅＯＨ（１５mL）に溶解させ、炭酸カリウム（２７０mg、１．９mmol）で処理した。反応混合物を室温で１５分間撹拌し、次いで、ジクロロメタン（５０mL）で希釈し、Celiteを通して濾過し、真空下で濃縮して残渣を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（４０ｇ、シリカ、ペンタン中０〜５０％のジエチルエーテル）によって精製した。所望の画分を合わせ、真空下で蒸発させて、無色の結晶質の固体として表題化合物を得た（１００５mg、８２％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.46 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 3.42 (s, 1H), 2.40 (s, 3H)。
【０５４９】
工程３：２−クロロ−５−（（５−フルオロ−４−メチルピリジン−３−イル）エチニル）イソニコチンアルデヒド
【化４１６】
2014502601.tif 000568
ジオキサン（５mL）中の３−エチニル−５−フルオロ−４−メチル−ピリジン（２４０mg、１．７８mmol）、５−ブロモ−２−クロロ−ピリジン−４−カルバルデヒド（３９２mg、１．７８mmol）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．６２mL、３．５５mmol）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）（６４mg、０．０８９mmol）及びヨウ化第一銅（１７mg、０．０８９mmol）の混合物を１時間６０℃で加熱した。反応混合物を酢酸エチル（５０mL）で希釈し、水（５０mL）で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して残渣を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（１２ｇ、シリカ、ヘプタン中０〜７０％の酢酸エチル）によって精製した。所望の画分を合わせ、真空下で蒸発させて、淡黄色の固体（３８０mg、７８％）として表題化合物を得、これを更に精製することなく次の工程で用いた。
【０５５０】
工程４：２−クロロ−５−（（５−フルオロ−４−メチルピリジン−３−イル）エチニル）イソニコチンアルデヒドオキシム
【化４１７】
2014502601.tif 000569
エタノール（５mL）中の２−クロロ−５−（（５−フルオロ−４−メチルピリジン−３−イル）エチニル）イソニコチンアルデヒド（３８５mg、１．４mmol）、ヒドロキシルアミンヒドロクロリド（１０７mg、１．５４mmol）及び酢酸ナトリウム（１３８mg、１．６８mmol）の混合物を３０分間４０℃で撹拌した。次いで、反応混合物を真空下で蒸発させ、ＤＣＭ及びメタノールに再溶解させ、水（１５mL）で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して淡黄色の固体として表題化合物を得、これを更に精製することなく次の工程で用いた。
【０５５１】
工程５：７−クロロ−３−（５−フルオロ−４−メチルピリジン−３−イル）−２，６−ナフチリジン２−オキシド
【化４１８】
2014502601.tif 000570
クロロホルム（１０mL）中の２−クロロ−５−（（５−フルオロ−４−メチルピリジン−３−イル）エチニル）イソニコチンアルデヒドオキシム（４００mg、１．３８mmol）のスラリーを、シリカゲル上の硝酸銀（１０％w/w、３５７mg、０．２１０mmol）処理した。反応混合物を２時間６０℃で加熱し、次いで、ＤＣＭ（２０mL）及びメタノール（５mL）で希釈し、シリカゲルにロードし、フラッシュクロマトグラフィー（１２ｇ、シリカ、ジクロロメタン中０〜１０％のメタノール）によって精製した。所望の画分を合わせ、真空下で蒸発させて、オフホワイトの固体として表題化合物を得た（２７０mg、２工程で６６％）。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.20 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.40 (s, 2H), 8.01 (s, 1H), 2.12 (s, 3H)。
【０５５２】
工程６：７−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（５−フルオロ−４−メチルピリジン−３−イル）−２，６−ナフチリジン２−オキシド
【化４１９】
2014502601.tif 000571
ジオキサン（２．５mL）中の７−クロロ−３−（５−フルオロ−４−メチルピリジン−３−イル）−２，６−ナフチリジン２−オキシド（１５０mg、０．５２mmol）、tert−ブチルカルバマート（１２１mg、１．０４mmol）、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）３，６−ジメトキシ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル（５８mg、０．１０mmol）、クロロ［２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−３，６−ジメトキシ−２’−４’−６’−トリ−ｉ−プロピル−１，１’−ビフェニル］［２−（２−アミノエチル）フェニル］パラジウム（II）（４２mg、０．０５２mmol）、及び炭酸セシウム（３４１mg、１．０４mmol）の混合物を、テフロンキャップで密封したバイアル内において８時間１００℃で加熱した。反応混合物をジクロロメタン（５０mL）及びメタノール（５mL）で希釈し、Celiteで濾過し、真空下で濃縮して残渣を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（１２ｇ、シリカ、ジクロロメタン中０〜１０％のメタノール）によって精製した。所望の画分を合わせ、真空下で蒸発させて、黄色の固体として表題化合物を得た（７３mg、３８％）。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.16 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 1.52 (s, 9H)。
【０５５３】
工程７：tert−ブチル７−（５−フルオロ−４−メチルピリジン−３−イル）−２，６−ナフチリジン−３−イルカルバメート
【化４２０】
2014502601.tif 000572
７−クロロ−３−（５−フルオロ−４−メチルピリジン−３−イル）−２，６−ナフチリジン２−オキシド（１００mg、０．２７mmol）のＤＣＭ（２mL）溶液に、塩化リン（III）（０．０３１mL、０．３５１mmol）を添加し、反応混合物を１時間室温で撹拌した。前記反応混合物を酢酸エチル（５０mL）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２５mL）で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して残渣を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（４ｇ、シリカ、ヘプタン中０〜９０％の酢酸エチル）によって精製した。所望の画分を合わせ、真空下で蒸発させて、淡黄色の固体（５０mg、５２％）として表題化合物を得、これを更に精製することなく次の工程で用いた。
【０５５４】
工程８：７−（５−フルオロ−４−メチルピリジン−３−イル）−２，６−ナフチリジン−３−アミン
【化４２１】
2014502601.tif 000573
tert−ブチル７−（５−フルオロ−４−メチルピリジン−３−イル）−２，６−ナフチリジン−３−イルカルバマート（５０mg、０．１４mmol）の１，２−ジクロロエタン（１mL）懸濁液をトリフルオロ酢酸（０．１１mL、１．４１mmol）で処理し、混合物を３時間４０℃で撹拌した。前記混合物を真空下で濃縮し、次いで、酢酸エチル（５０mL）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１０mL）で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させて、鮮黄色の固体（３６mg、９８％）として表題化合物を得、これを更に精製することなく次の工程で用いた。
【０５５５】
工程９：（１Ｓ，２Ｓ）−２−フルオロ−Ｎ−（７−（５−フルオロ−４−メチルピリジン−３−イル）−２，６−ナフチリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【化４２２】
2014502601.tif 000574
ＤＭＦ（１mL）中の７−（５−フルオロ−４−メチル−３−ピリジル）−２，６−ナフチリジン−３−アミン（３５mg、０．１４mmol）、ＨＡＴＵ（１１３mg、０．２９mmol）、（１Ｓ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロパンカルボン酸（２９mg、０．２８mmol）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１０mL、０．５５mmol）の混合物を、８時間７０℃で加熱した。反応混合物を酢酸エチル（５０mL）で希釈し、水（２５mL）で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して残渣を得、これを逆相ＨＰＬＣ精製（０．１％ ＮＨ４ＯＨを含む水中５〜８５％のＡＣＮ、１４分間）によって精製した。所望の画分を合わせ、真空下で蒸発させて、オフホワイトの固体として表題化合物を得た（２０mg、４３％）。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.22 (s, 1H), 9.35 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.59 (sz, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 4.98 (m, 1H), 2.37 (d, J = 1.9 Hz, 3H), 2.31 (m, 1H), 1.72 (m, 1H), 1.23 (m, 1H)。LCMS (方法Ｅ): RT= 3.978分、M+H+ = 341.2。
【０５５６】
実施例１９８：（１Ｓ，２Ｓ）−２−フルオロ−Ｎ−（７−（５−フルオロ−４−メチルピリジン−３−イル）−５−メチル−２，６−ナフチリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【化４２３】
2014502601.tif 000575
工程１：tert−ブチル５−クロロ−７−（５−フルオロ−４−メチルピリジン−３−イル）−２，６−ナフチリジン−３−イルカルバマート
【化４２４】
2014502601.tif 000576
７−クロロ−３−（５−フルオロ−４−メチルピリジン−３−イル）−２，６−ナフチリジン２−オキシド（７６０mg、２．０５mmol）をＤＭＦ（７mL）に懸濁させ、塩化メシル（０．８１mL、１０．３mmol）で処理した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、酢酸エチル（１５０mL）で希釈し、水（１００mL）で洗浄した。次いで、二相の混合物をCeliteを通して濾過し、そして、有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して残渣を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（１２ｇ、シリカ、ジクロロメタン中０〜１０％のメタノール）によって精製した。所望の画分を合わせ、真空下で蒸発させて、黄色の固体（２３０mg、２９％）として表題化合物を得、これを更に精製することなく次の工程で用いた。
【０５５７】
工程２：tert−ブチル７−（５−フルオロ−４−メチルピリジン−３−イル）−５−メチル−２，６−ナフチリジン−３−イルカルバマート
【化４２５】
2014502601.tif 000577
ジオキサン（３mL）中のtert−ブチル５−クロロ−７−（５−フルオロ−４−メチルピリジン−３−イル）−２，６−ナフチリジン−３−イルカルバマート（２３０mg、０．５９２mmol）、トリメチルボロキシン（２２５mg、１．７８mmol）、ビス（ジ−tert−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（II）（４２mg、０．０５９mmol）及び炭酸カリウム（１６５mg、１．１８mmol）の混合物を２時間１００℃で加熱した。反応混合物を酢酸エチル（７５mL）で希釈し、水（５０mL）で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して残渣を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（４ｇ、シリカ、ヘプタン中０〜１００％の酢酸エチル）によって精製した。所望の画分を合わせ、真空下で蒸発させて、淡黄色の固体（１１０mg、５０％）として表題化合物を得、これを更に精製することなく次の工程で用いた。
【０５５８】
工程３：７−（５−フルオロ−４−メチルピリジン−３−イル）−５−メチル−２，６−ナフチリジン−３−アミン
【化４２６】
2014502601.tif 000578
tert−ブチル７−（５−フルオロ−４−メチルピリジン−３−イル）−５−メチル−２，６−ナフチリジン−３−イルカルバマート（１１０mg、０．３０mmol）の１，２−ジクロロエタン懸濁液（２mL）をトリフルオロ酢酸（０．２３mL、３．０mmol）で処理し、混合物を２時間４０℃で撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、次いで、ジクロロメタン（５０mL）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１０mL）で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させて、鮮黄色の固体（８０mg、９９％）として表題化合物を得、これを更に精製することなく次の工程で用いた。
【０５５９】
工程４：（１Ｓ，２Ｓ）−２−フルオロ−Ｎ−（７−（５−フルオロ−４−メチルピリジン−３−イル）−２，６−ナフチリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【化４２７】
2014502601.tif 000579
ＤＭＦ（２mL）中の７−（５−フルオロ−４−メチルピリジン−３−イル）−５−メチル−２，６−ナフチリジン−３−アミン（８０mg、０．３０mmol）、ＨＡＴＵ（２４６mg、０．６３mmol）、（１Ｓ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロパンカルボン酸（６２mg、０．６０mmol）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２１mL、１．１９mmol）の混合物を８時間７０℃で加熱した。反応混合物を酢酸エチル（５０mL）で希釈し、水（２５mL）で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して残渣を得、これを逆相ＨＰＬＣ精製（０．１％ ＮＨ４ＯＨを含む水中５〜８５％のアセトニトリル、１４分間）によって精製した。所望の画分を合わせ、真空下で蒸発させて、オフホワイトの固体として表題化合物を得た（４５mg、４３％）。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.24 (s, 1H), 9.31 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 4.98 (m, 1H), 2.90 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.30 (m, 1H), 1.78 - 1.66 (m, 1H), 1.28 - 1.17 (m, 1H)。LCMS (方法Ｇ): RT = 7.78分、M+H+ = 355.0。
【０５６０】
実施例１９９：７−（シクロプロパンカルボキサミド）−３−（５−フルオロ−４−メチルピリジン−３−イル）−２，６−ナフチリジン２−オキシド
【化４２８】
2014502601.tif 000580
ジオキサン（２mL）中のクロロ［２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−３，６−ジメトキシ−２’−４’−６’−トリ−ｉ−プロピル−１，１’−ビフェニル］［２−（２−アミノエチル）フェニル］パラジウム（II）（２８mg、０．０３５mmol）、炭酸セシウム（２２７mg、０．６９mmol）、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）３，６−ジメトキシ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル（１９mg、０．０３５mmol）、７−クロロ−３−（５−フルオロ−４−メチルピリジン−３−イル）−２，６−ナフチリジン２−オキシド（１００mg、０．３５mmol）及びシクロプロパンカルボキサミド（５９mg、０．６９mmol）の混合物を、テフロンキャップで密封したバイアル内において８時間１００℃で加熱した。反応混合物をジクロロメタン（５０mL）及びメタノール（５mL）で希釈し、Celiteを通して濾過し、真空下で濃縮して残渣を得、これを逆相ＨＰＬＣ精製（０．１％ ＮＨ４ＯＨを含む水中５〜８５％のＡＣＮ、１４分間）によって精製した。所望の画分を合わせ、真空下で蒸発させて、白色の固体として表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.12 (s, 1H), 9.14 (s, 2H), 8.63 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 2.12 (d, J = 1.5 Hz, 3H), 2.08 (m, 1H), 0.86 (m, 4H)。LCMS (方法Ｅ): RT= 3.626分、M+H+ = 339.2。
【０５６１】
実施例２００：（１Ｒ，２Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（７−（４−メチルピリジン−３−イル）−２，６−ナフチリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【化４２９】
2014502601.tif 000581
工程１：tert−ブチル７−（４−メチルピリジン−３−イル）−２，６−ナフチリジン−３−イルカルバマート
【化４３０】
2014502601.tif 000582
アセトニトリル（５mL）中のtert−ブチルＮ−（７−クロロ−２，６−ナフチリジン−３−イル）カルバマート（４６０mg、１．６５mmol）、（４−メチル−３−ピリジル）ボロン酸（４５０mg、３．３mmol）、ビス（ジ−tert−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（II）（１１７mg、０．１６５mmol）、及び飽和炭酸ナトリウム水溶液（０．５mL）の混合物を３０分間１３０℃でマイクロ波照射（Biotage）下にて加熱した。反応混合物を酢酸エチル（１５０mL）で希釈し、水（５０mL）で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して残渣を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（１２ｇ、シリカ、ジクロロメタン中０〜１０％のメタノール）によって精製した。所望の画分を合わせ、真空下で蒸発させて、白色の固体（１９０mg、３４％）として表題化合物を得、これを更に精製することなく次の工程で用いた。
【０５６２】
工程２：７−（４−メチルピリジン−３−イル）−２，６−ナフチリジン−３−アミン
【化４３１】
2014502601.tif 000583
tert−ブチル７−（４−メチルピリジン−３−イル）−２，６−ナフチリジン−３−イルカルバマート（１９０mg、０．５６５mmol）のＤＣＥ（３mL）懸濁液をトリフルオロ酢酸（０．４３７mL、５．６５mmol）で処理し、混合物を３時間４０℃で撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、次いで、酢酸エチル（５０mL）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１０mL）で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させて、鮮黄色の固体（１３３mg、９９％）として表題化合物を得、これを更に精製することなく用いた。
【０５６３】
工程３：（１Ｒ，２Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（７−（４−メチルピリジン−３−イル）−２，６−ナフチリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【化４３２】
2014502601.tif 000584
ＤＭＦ（１mL）中の（１Ｒ，２Ｒ）−２−フルオロシクロプロパンカルボン酸（３５mg、０．３４mmol）、ＨＡＴＵ（１３９mg、０．３６mmol）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（８９mg、０．６８mmol）の混合物を８時間７０℃で加熱した。反応混合物を酢酸エチル（５０mL）で希釈し、水（２５mL）で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して残渣を得、これを逆相ＨＰＬＣ精製（０．１％ ＮＨ４ＯＨを含む水中５〜８５％のＡＣＮ、１４分間）によって精製した。所望の画分を合わせ、真空下で蒸発させて、オフホワイトの固体として表題化合物を得た（２５mg、４６％）。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.20 (s, 1H), 9.50 (s, 1H), 9.34 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.50 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.39 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 5.08 - 4.85 (m, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.30 (m, 1H), 1.72 (m, 1H), 1.23 (m, 1H)。LCMS (方法Ｅ): RT= 3.166分、M+H+ = 323.2。
【０５６４】
実施例２０１：（１Ｓ，２Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（７−（４−メチルピリジン−３−イル）−２，６−ナフチリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド及び（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロ−Ｎ−（７−（４−メチルピリジン−３−イル）−２，６−ナフチリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【化４３３】
2014502601.tif 000585
（１Ｓ，２Ｒ）−２−フルオロシクロプロパンカルボン酸及び（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロパンカルボン酸のラセミ混合物を使用し、実施例２００と同様の手順に従ってラセミ混合物として表題化合物を調製し、次いで、キラル超臨界流体クロマトグラフィーを介して分離した。
【０５６５】
鏡像異性体１：
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.31 (s, 1H), 9.48 (s, 1H), 9.34 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.50 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.39 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.95 (m, 1H), 2.69 - 2.58 (m, 1H), 2.43 (s, 3H), 1.64 - 1.51 (m, 1H), 1.31 (m, 1H)。LCMS (方法Ｅ): RT = 3.397分、M+H+ = 323.2。
【０５６６】
鏡像異性体２：
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.31 (s, 1H), 9.49 (s, 1H), 9.34 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.50 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.39 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.95 (m, 1H), 2.69 - 2.59 (m, 1H), 2.43 (s, 3H), 1.65 - 1.51 (m, 1H), 1.31 (m, 1H)。LCMS (方法Ｅ): RT= 3.375分、M+H+ = 323.2。
【０５６７】
実施例２０２：Ｎ−（７−（５−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）−２−メチルフェニル）イソキノリン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド：
【化４３４】
2014502601.tif 000586
工程１：Ｎ−（７−（４−ブロモ−５−フルオロ−２−メチルフェニル）イソキノリン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【化４３５】
2014502601.tif 000587
ＡＣＮ（６mL）及び飽和炭酸ナトリウム水溶液（１mL）中のＮ−［７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３−イソキノリル］シクロプロパンカルボキサミド（５００mg、１．４８mmol）、１−ブロモ−２−フルオロ−４−ヨード−５−メチル−ベンゼン（５５９mg、１．７７mmol）及びビス（ジ−tert−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（II）（１０５mg、０．１５mmol）の混合物を、２０分間１２０℃でマイクロ波照射（Biotage）下にて加熱した。反応混合物を酢酸エチル（５０mL）で希釈し、水（５０mL）で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して残渣を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（１２ｇ、シリカ、ヘプタン中０〜６０％の酢酸エチル）によって精製した。所望の画分を合わせ、真空下で蒸発させて、白色の固体（３８５mg、６５％）として表題化合物を得、これを更に精製することなく次の工程で用いた。
【０５６８】
工程２：メチル４−（３−（シクロプロパンカルボキサミド）イソキノリン−７−イル）−２−フルオロ−５−メチルベンゾアート
【化４３６】
2014502601.tif 000588
ＤＭＦ（１mL）中のＮ−［７−（４−ブロモ−５−フルオロ−２−メチル−フェニル）−３−イソキノリル］シクロプロパンカルボキサミド（３８５mg、０．９６４mmol）、１，３−ビス（ジシクロヘキシルホスフィノ）プロパンビス（テトラフルオロボレート）（６１mg、０．０９６mmol）、酢酸パラジウム（II）（１１mg、０．０４８mmol）、炭酸カリウム（２０２mg、１．４５mmol）及びメタノール（０．７８mL、１９．３mmol）の混合物を排気、次いで、窒素を充填（３×）し、次いで、排気及び一酸化炭素を充満（２×）した。次いで、反応混合物を一酸化炭素バルーン下で２時間１００℃にて加熱した。冷却した反応混合物を酢酸エチル（５０mL）で希釈し、水（５０mL）で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して残渣を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（４ｇ、シリカ、ヘプタン中０〜１００％の酢酸エチル）によって精製した。所望の画分を合わせ、真空下で蒸発させて、白色の固体（２８５mg、７８％）として表題化合物を得、これを更に精製することなく次の工程で用いた。
【０５６９】
工程３：Ｎ−（７−（５−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）−２−メチルフェニル）イソキノリン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド：
【化４３７】
2014502601.tif 000589
ＴＨＦ（１．１mL、１．０６mmol）中の水素化ジイソブチルアルミニウム（１．０mol/L）を、−１５℃で冷却したメチル４−［３−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−７−イソキノリル］−２−フルオロ−５−メチル−ベンゾアート（１００mg、０．２６mmol）のＴＨＦ（１mL）溶液に滴下した。反応混合物を室温まで加温した。１時間後、前記反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、酢酸エチル（５０mL）で希釈し、１．０Ｍのクエン酸水溶液（２０mL）で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して残渣を得、これを逆相ＨＰＬＣ（０．１％ ＮＨ４ＯＨを含む水中５〜８５％のアセトニトリル、１４分間）によって精製した。所望の画分を合わせ、真空下で蒸発させて、白色の固体として表題化合物を得た（５２mg、５６％）。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.90 (s, 1H), 9.17 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.92 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 8.5, 1.6 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 5.26 (s, 1H), 4.58 (s, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.13 - 2.03 (m, 1H), 0.92 - 0.77 (m, 4H)。LCMS (方法Ｅ): RT = 4.595分、M+H+ = 351.2。
【０５７０】
実施例２０３：Ｎ−（７−（５−フルオロ−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２−メチルフェニル）イソキノリン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド：
【化４３８】
2014502601.tif 000590
−１５℃で冷却したメチル４−［３−（シクロプロパンカルボニルアミノ）−７−イソキノリル］−２−フルオロ−５−メチル−ベンゾアート（１００mg、０．２６mmol）のＴＨＦ溶液（２mL）に、テトラヒドロフラン（０．３５mL、１．０６mmol）中の塩化メチルマグネシウム（３．０mol/L）を５分間かけて滴下した。１５分間後、反応混合物を数滴の飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチした。前記反応混合物を酢酸エチル（５０mL）で希釈し、水（２５mL）で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して残渣を得、これを逆相ＨＰＬＣ（０．１％ ＮＨ４ＯＨを含む水中５〜８５％のアセトニトリル、１４分間）によって精製した。所望の画分を合わせ、真空下で蒸発させて、オフホワイトの固体として表題化合物を得た（６６mg、６６％）。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.91 (s, 1H), 9.16 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.91 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 5.27 (s, 1H), 2.26 (s, 3H), 2.12 - 2.02 (m, 1H), 1.53 (s, 6H), 0.90 - 0.77 (m, 4H)。LCMS (方法Ｅ): RT = 5.055分、M+H+ = 379.2。
【０５７１】
実施例２０４：Ｎ−（７−（３−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）−６−メチルフェニル）イソキノリン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド：
【化４３９】
2014502601.tif 000591
工程１：Ｎ−（７−（３−フルオロ−２−ホルミル−６−メチルフェニル）イソキノリン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド
【化４４０】
2014502601.tif 000592
アセトニトリル（１mL）中のＮ−［７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３−イソキノリニル］シクロプロパンカルボキサミド（１００mg、０．３０mmol）、２−ブロモ−６−フルオロ−３−メチル−ベンゾアルデヒド（７７mg；０．３５mmol）、ビス（ジ−tert−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（II）（２１mg、０．０３mmol）、及び飽和炭酸ナトリウム水溶液（０．１mL）の混合物を３０分間１２０℃でマイクロ波照射（Biotage）下にて加熱した。反応混合物を酢酸エチル（３０mL）で希釈し、水（１５mL）で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して残渣を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（４ｇ、シリカ、ヘプタン中０〜６０％の酢酸エチル）によって精製した。所望の画分を合わせ、真空下で蒸発させて、薄黄色の固体（１００mg、９７％）として表題化合物を得、これを更に精製することなく次の工程で用いた。
【０５７２】
工程２：Ｎ−（７−（３−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）−６−メチルフェニル）イソキノリン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド：
【化４４１】
2014502601.tif 000593
Ｎ−［７−（３−フルオロ−２−ホルミル−６−メチル−フェニル）−３−イソキノリル］シクロプロパンカルボキサミド（５０mg、０．１４mmol）のＴＨＦ溶液（１mL）に水素化ホウ素ナトリウム（１１mg、０．２９mmol）を添加した。反応混合物を１時間４０℃で加熱し、次いで、酢酸エチル（４０mL）で希釈し、水（４０mL）で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して残渣を得、これを逆相ＨＰＬＣ（０．１％ ＮＨ４ＯＨを含む水中５〜８５％のアセトニトリル、１４分間）によって精製した。所望の画分を合わせ、真空下で蒸発させて、オフホワイトの固体として表題化合物を得た（２０mg、４０％）。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.90 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.92 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.54 (dd, J = 8.5, 1.4 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 8.3, 5.8 Hz, 1H), 7.20 - 7.12 (m, 1H), 4.79 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 4.25 - 4.10 (m, 2H), 2.13 - 2.03 (m, 1H), 1.99 (s, 3H), 0.91 - 0.79 (m, 4H)。LCMS (方法Ｅ): RT = 4.648分、M+H+ = 351.2。
【０５７３】
前述の記載は、本発明の原理の単なる例示であると考えられる。更に、多数の改変及び変更が当業者にとって容易に明白であるので、本発明を上記正確な構造及び方法に限定することは望ましくない。したがって、適切な改変物及び等価物は全て、以下の特許請求の範囲において定義する本発明の範囲内であると考えられる。
【０５７４】
用語「含む（comprise、comprising、include、including、及びincludes）」は、本明細書及び以下の特許請求の範囲において使用するとき、記載する特徴、整数、成分、又は工程の存在を示すことを意図するが、１以上の他の特徴、整数、成分、又は工程の存在又は付加を除外するものではない。
【図１−Ａ】
2014502601.tif 000599
【図１−Ｂ】
2014502601.tif 000600
【図２−Ａ】
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【図２−Ｂ】
2014502601.tif 000602
【図２−Ｃ】
2014502601.tif 000603
【図２−Ｄ】
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【図２−Ｅ】
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【国際調査報告】
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