(57)【要約】本発明は、式［式中、Ｒ１〜Ｒ７は、明細書及び特許請求の範囲に定義したとおりである］の新規な１−シクロアルキル−又は１−ヘテロシクリル−ヒドロキシイミノ−３−フェニル−プロパン類ならびにその薬学的に許容しうる塩に関する。これらの化合物は、ＧＰＢＡＲ１アゴニストであり、そしてしたがって、ＩＩ型糖尿病などの疾患の処置のための医薬として有用であり得る。
2014532631.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化３２】
2014532631.tif 000040
［式中、
Ｒ１は、Ｃ４−７−シクロアルキル（該シクロアルキルは、非置換であるか又はＣ１−７−アルキル、ヒドロキシ、オキソ、ジオキソ及びＣ１−７−アルキルカルボニルからなる群より独立に選択される、１、２又は３個の基で置換されている）；又は
ヘテロシクリル（該ヘテロシクリルは、４〜７個の環原子を有し、Ｎ、Ｏ及びＳより選択される、１、２又は３個のヘテロ原子を含み、そして非置換であるか又はＣ１−７−アルキル、ヒドロキシ、オキソ、ジオキソ及びＣ１−７−アルキルカルボニルからなる群より独立に選択される、１、２又は３個の基で置換されている）であり；
Ｒ２は、Ｃ１−７−アルキル、
Ｃ３−７−シクロアルキル、Ｃ２−７−アルケニル、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、
非置換フェニル又はＣ１−７−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、ハロゲン−Ｃ１−７−アルコキシ及びＣ１−７−アルキルスルホニルからなる群より独立に選択される、１、２又は３個の基で置換されているフェニル、及び
ヘテロアリール（該ヘテロアリールは、非置換であるか又はＣ１−７−アルキルもしくはオキソで置換されている）からなる群より選択され、
Ｒ３及びＲ７は、互いに独立に、水素、ハロゲン及びＣ１−７−アルキルからなる群より選択され；そして
Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、
水素、
ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、
シアノ、シアノ−Ｃ１−７−アルキル、
Ｃ１−７−アルキル、Ｃ３−７−アルケニル、Ｃ１−７−アルキニル、
Ｃ１−７−アルコキシ、Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルキル、
ヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ３−７−アルケニル、ヒドロキシ−Ｃ３−７−アルキニル、
ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルコキシ、
カルボキシル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル、カルボキシル−Ｃ３−７−アルケニル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキニル、
カルボキシル−Ｃ１−７−アルコキシ、
テトラゾリル、
Ｃ１−７−アルコキシカルボニル、
Ｃ１−７−アルキルスルホニル、Ｃ１−７−アルキルスルホニルオキシ、
Ｃ１−７−アルキルスルホニルアミノ、Ｃ３−７−シクロアルキルスルホニルアミノ、
アミノスルホニル、（Ｃ１−７−アルキル）−アミノスルホニル、ジ−（Ｃ１−７−アルキル）−アミノスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、
Ｃ１−７−アルキル−アミノ、ジ−（Ｃ１−７−アルキル）−アミノ、Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルキル−アミノ、
Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルキル−Ｃ１−７−アルキル−アミノ、Ｃ１−７−アルコキシ−ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル−アミノ、
ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル−Ｃ１−７−アルキル−アミノ、アミノ酸のアミノ基を介して結合しているアミノ酸、
Ｃ３−７−シクロアルキル−アミノ（ここで、Ｃ３−７−シクロアルキルは、非置換であるか又はヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキルもしくはカルボキシルで置換されている）、
カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル−（Ｃ１−７−アルキル）−アミノカルボニル、
Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル、
Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル、ジ−（Ｃ１−７−アルキル）−アミノカルボニル、
Ｃ１−７−アルキルスルホニル−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル、
ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル、
ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル、ハロゲン−ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル、
Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル、
Ｃ３−７−シクロアルキルアミノカルボニル（ここで、Ｃ３−７−シクロアルキルは、非置換であるか又はヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキルもしくはカルボキシルで置換されている）、
ヘテロシクリル−アミノカルボニル（ここで、ヘテロシクリルは、非置換であるか又は
Ｃ１−７−アルキルもしくはオキソで置換されている）、
ヘテロシクリル−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル（ここで、ヘテロシクリルは、非置換であるか又はＣ１−７−アルキルもしくはオキソで置換されている）、
ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル−Ｃ１−７−アルキル、
Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルキル、
ジ−（Ｃ１−７−アルコキシカルボニル）−Ｃ１−７−アルキル、
Ｃ１−７−アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−７−アルキルアミノカルボニル、
Ｃ１−７−アルキルカルボニルアミノ、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキルカルボニルアミノ、
Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルキルカルボニルアミノ、
Ｃ３−７−シクロアルキル（ここで、Ｃ３−７−シクロアルキルは、非置換であるか又はヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキルもしくはカルボキシルで置換されている）、
Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−７−アルキル（ここで、Ｃ３−７−シクロアルキルは、非置換であるか又はヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキルもしくはカルボキシルで置換されている）、
ヘテロシクリル（該ヘテロシクリルは、非置換であるか又はＣ１−７−アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、オキソ、カルボキシル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−７−アルキルスルホニル、アミノスルホニル、Ｃ１−７−アルキルカルボニル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニルもしくはヒドロキシスルホニル−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニルで置換されている）、
ヘテロシクリルカルボニル（該ヘテロシクリルは、非置換であるか又はＣ１−７−アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、オキソ、カルボキシル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキルもしくはＣ１−７−アルキルスルホニルで置換されている）、
ヘテロアリール（該ヘテロアリールは、非置換であるか又はＣ１−７−アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル、テトラヒドロピラニル、カルボキシル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルキルもしくはＣ１−７−アルコキシカルボニルで置換されている）、
フェニルオキシ（ここで、フェニルは、非置換であるか又はハロゲンもしくはカルボキシルより選択される１〜３個の基で置換されている）及び
フェニル（該フェニルは、非置換であるか又はハロゲン、Ｃ１−７−アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル、シアノ、シアノ−Ｃ１−７−アルキル、アミノ、Ｃ１−７−アルコキシ、カルボキシル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル、
Ｃ１−７−アルコキシ−カルボニル、テトラゾリル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル−カルボニルアミノ、
Ｃ１−７−アルコキシ−カルボニル−Ｃ１−７−アルキル−カルボニルアミノ、Ｃ１−７−アルキルスルホニル、
Ｃ１−７−アルキル−スルホニルアミノ、アミノスルホニル、Ｃ１−７−アルキル−アミノスルホニル、
ジ−（Ｃ１−７−アルキル）−アミノスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルコキシ、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル、
Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルキル−カルボニルアミノ−Ｃ１−７−アルキルスルホニル、
フェニル−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル、テトラゾリル−アミノカルボニル、
テトラゾリル−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル及びカルボキシル−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニルからなる群より選択される１〜３個の基で置換されている）からなる群より独立に選択される］で示される化合物又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項２】
Ｒ１が、ヘテロシクリルであり、該ヘテロシクリルは、４〜７個の環原子を有し、Ｎ、Ｏ及びＳより選択される、１、２又は３個のヘテロ原子を含み、そして非置換であるか又はＣ１−７−アルキル、ヒドロキシ、オキソ、ジオキソ及びＣ１−７−アルキルカルボニルからなる群より独立に選択される１、２又は３個の基で置換されている、請求項１記載の式Ｉの化合物。
【請求項３】
Ｒ１が、ヘテロシクリルであり、該ヘテロシクリルは、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル及びテトラヒドロチオピラニルからなる群より選択され、そして非置換であるか又はＣ１−７−アルキル、ヒドロキシ、オキソ、ジオキソ及びＣ１−７−アルキルカルボニルからなる群より独立に選択される、１、２又は３個の基で置換されている、請求項１又は２記載の式Ｉの化合物。
【請求項４】
Ｒ１が、Ｃ４−７−シクロアルキルであり、該シクロアルキルは、Ｃ１−７−アルキル、ヒドロキシ、オキソ、ジオキソ及びＣ１−７−アルキルカルボニルからなる群より独立に選択される、１、２又は３個の基で置換されている、請求項１記載の式Ｉの化合物。
【請求項５】
Ｒ１が、１−メチル−２−オキソ−ピペリジン−３−イル、１−アセチル−ピペリジン−４−イル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル、１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−チオピラン−４−イル、３−ヒドロキシシクロブチル、４−ヒドロキシシクロヘキシル、４−オキソシクロヘキシル及び４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシルより選択される、請求項１記載の式Ｉの化合物。
【請求項６】
Ｒ２が、非置換フェニル又はＣ１−７−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、ハロゲン−Ｃ１−７−アルコキシ及びＣ１−７−アルキルスルホニルからなる群より独立に選択される、１、２又は３個の基で置換されているフェニルである、請求項１〜５のいずれか一項記載の式Ｉの化合物。
【請求項７】
Ｒ２が、２−メチルフェニルである、請求項１〜６のいずれか一項記載の式Ｉの化合物。
【請求項８】
Ｒ３及びＲ７が、水素である、請求項１〜７のいずれか一項記載の式Ｉの化合物。
【請求項９】
Ｒ５が、以下：
ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、
シアノ、シアノ−Ｃ１−７−アルキル、
Ｃ１−７−アルキル、Ｃ３−７−アルケニル、Ｃ１−７−アルキニル、
Ｃ１−７−アルコキシ、Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルキル、
ヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ３−７−アルケニル、ヒドロキシ−Ｃ３−７−アルキニル、
ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルコキシ、
カルボキシル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル、カルボキシル−Ｃ３−７−アルケニル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキニル、
カルボキシル−Ｃ１−７−アルコキシ、
テトラゾリル、
Ｃ１−７−アルコキシカルボニル、
Ｃ１−７−アルキルスルホニル、Ｃ１−７−アルキルスルホニルオキシ、
Ｃ１−７−アルキルスルホニルアミノ、Ｃ３−７−シクロアルキルスルホニルアミノ、
アミノスルホニル、（Ｃ１−７−アルキル）−アミノスルホニル、ジ−（Ｃ１−７−アルキル）−アミノスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、
Ｃ１−７−アルキル−アミノ、ジ−（Ｃ１−７−アルキル）−アミノ、Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルキル−アミノ、
Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルキル−Ｃ１−７−アルキル−アミノ、Ｃ１−７−アルコキシ−ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル−アミノ、
ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル−Ｃ１−７−アルキル−アミノ、アミノ酸のアミノ基を介して結合しているアミノ酸、
Ｃ３−７−シクロアルキル−アミノ（ここで、Ｃ３−７−シクロアルキルは、非置換であるか又はヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキルもしくはカルボキシルで置換されている）、
カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル−（Ｃ１−７−アルキル）−アミノカルボニル、
Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル、
Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル、ジ−（Ｃ１−７−アルキル）−アミノカルボニル、
Ｃ１−７−アルキルスルホニル−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル、
ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル、
ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル、ハロゲン−ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル、
Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル、
Ｃ３−７−シクロアルキルアミノカルボニル（ここで、Ｃ３−７−シクロアルキルは、非置換であるか又はヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキルもしくはカルボキシルで置換されている）、
ヘテロシクリル−アミノカルボニル（ここで、ヘテロシクリルは、非置換であるか又は
Ｃ１−７−アルキルもしくはオキソで置換されている）、
ヘテロシクリル−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル（ここで、ヘテロシクリルは、非置換であるか又はＣ１−７−アルキルもしくはオキソで置換されている）、
ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル−Ｃ１−７−アルキル、
Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルキル、
ジ−（Ｃ１−７−アルコキシカルボニル）−Ｃ１−７−アルキル、
Ｃ１−７−アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−７−アルキルアミノカルボニル、
Ｃ１−７−アルキルカルボニルアミノ、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキルカルボニルアミノ、
Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルキルカルボニルアミノ、
Ｃ３−７−シクロアルキル（ここで、Ｃ３−７−シクロアルキルは、非置換であるか又はヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキルもしくはカルボキシルで置換されている）、
Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−７−アルキル（ここで、Ｃ３−７−シクロアルキルは、非置換であるか又はヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキルもしくはカルボキシルで置換されている）、
ヘテロシクリル（該ヘテロシクリルは、非置換であるか又はＣ１−７−アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、オキソ、カルボキシル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−７−アルキルスルホニル、アミノスルホニル、Ｃ１−７−アルキルカルボニル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニルもしくはヒドロキシスルホニル−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニルで置換されている）、
ヘテロシクリルカルボニル（該ヘテロシクリルは、非置換であるか又はＣ１−７−アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、オキソ、カルボキシル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキルもしくはＣ１−７−アルキルスルホニルで置換されている）、
ヘテロアリール（該ヘテロアリールは、非置換であるか又はＣ１−７−アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル、テトラヒドロピラニル、カルボキシル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルキルもしくはＣ１−７−アルコキシカルボニルで置換されている）、
フェニルオキシ（ここで、フェニルは、非置換であるか又はハロゲンもしくはカルボキシルより選択される１〜３個の基で置換されている）及び
フェニル（該フェニルは、非置換であるか又はハロゲン、Ｃ１−７−アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル、シアノ、シアノ−Ｃ１−７−アルキル、アミノ、Ｃ１−７−アルコキシ、カルボキシル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル、
Ｃ１−７−アルコキシ−カルボニル、テトラゾリル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル−カルボニルアミノ、
Ｃ１−７−アルコキシ−カルボニル−Ｃ１−７−アルキル−カルボニルアミノ、Ｃ１−７−アルキルスルホニル、
Ｃ１−７−アルキル−スルホニルアミノ、アミノスルホニル、Ｃ１−７−アルキル−アミノスルホニル、
ジ−（Ｃ１−７−アルキル）−アミノスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルコキシ、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル、
Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルキル−カルボニルアミノ−Ｃ１−７−アルキルスルホニル、
フェニル−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル、テトラゾリル−アミノカルボニル、
テトラゾリル−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル及びカルボキシル−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニルからなる群より選択される１〜３個の基で置換されている）からなる群より選択され；
そしてＲ４及びＲ６が、水素である、請求項１〜８のいずれか一項記載の式Ｉの化合物。
【請求項１０】
Ｒ５が、以下：
ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、
シアノ、シアノ−Ｃ１−７−アルキル、
Ｃ１−７−アルキル、Ｃ３−７−アルケニル、Ｃ１−７−アルキニル、
Ｃ１−７−アルコキシ、Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルキル、
ヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ３−７−アルケニル、ヒドロキシ−Ｃ３−７−アルキニル、
ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルコキシ、
カルボキシル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル、カルボキシル−Ｃ３−７−アルケニル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキニル、
Ｃ１−７−アルキルスルホニル、
ヘテロシクリル（該ヘテロシクリルは、非置換であるか又はＣ１−７−アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、オキソ、カルボキシル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−７−アルキルスルホニル、アミノスルホニル、Ｃ１−７−アルキルカルボニル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニルもしくはヒドロキシスルホニル−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニルで置換されている）及び
フェニル（該フェニルは、非置換であるか又はハロゲン、Ｃ１−７−アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル、シアノ、シアノ−Ｃ１−７−アルキル、アミノ、Ｃ１−７−アルコキシ、カルボキシル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル、
Ｃ１−７−アルコキシ−カルボニル、テトラゾリル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル−カルボニルアミノ、
Ｃ１−７−アルコキシ−カルボニル−Ｃ１−７−アルキル−カルボニルアミノ、Ｃ１−７−アルキルスルホニル、
Ｃ１−７−アルキル−スルホニルアミノ、アミノスルホニル、Ｃ１−７−アルキル−アミノスルホニル、
ジ−（Ｃ１−７−アルキル）−アミノスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルコキシ、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル、
Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルキル−カルボニルアミノ−Ｃ１−７−アルキルスルホニル、
フェニル−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル、テトラゾリル−アミノカルボニル、
テトラゾリル−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル及びカルボキシル−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニルからなる群より選択される１〜３個の基で置換されている）からなる群より選択され；
そしてＲ４及びＲ６が、水素である、請求項１〜９のいずれか一項記載の式Ｉの化合物。
【請求項１１】
Ｒ５が、以下：
ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、
カルボキシル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル、カルボキシル−Ｃ３−７−アルケニル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキニル、
Ｃ１−７−アルキルスルホニル、
ヘテロシクリル（該ヘテロシクリルは、非置換であるか又はカルボキシルもしくはＣ１−７−アルキルスルホニルで置換されている）及び
フェニル（該フェニルは、非置換であるか又はカルボキシルで置換されている）からなる群より選択され；
そしてＲ４及びＲ６が、水素である、請求項１〜１０のいずれか一項記載の式Ｉの化合物。
【請求項１２】
以下：
５−（（Ｒ，Ｅ）−１−（ヒドロキシイミノ）−３−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−３−ｏ−トリルプロピル）−１−メチルピペリジン−２−オン、
５−（（Ｒ，Ｚ）−１−（ヒドロキシイミノ）−３−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−３−ｏ−トリルプロピル）−１−メチルピペリジン−２−オン、
５−［（Ｒ）−１−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−３−（４−メタンスルホニル−フェニル）−３−ｏ−トリル−プロピル］−１−メチル−ピペリジン−２−オン、
１−（４−（（１Ｒ，Ｅ）−３−（ヒドロキシイミノ）−３−（１−メチル−６−オキソピペリジン−３−イル）−１−ｏ−トリルプロピル）フェニル）ピペリジン−４−カルボン酸、
１−（４−（（１Ｒ，Ｅ）−３−（ヒドロキシイミノ）−３−（１−メチル−６−オキソピペリジン−３−イル）−１−ｏ−トリルプロピル）フェニル）ピペリジン−４−カルボン酸ナトリウム、
５−（（Ｒ，Ｅ）−１−（ヒドロキシイミノ）−３−フェニル−３−ｏ−トリルプロピル）−１−メチルピペリジン−２−オン、
４’−（（１Ｒ，Ｅ）−３−（ヒドロキシイミノ）−３−（１−メチル−６−オキソピペリジン−３−イル）−１−ｏ−トリルプロピル）ビフェニル−４−カルボン酸、
（Ｅ）−１−（４−（３−（４−ブロモフェニル）−１−（ヒドロキシイミノ）−３−ｏ−トリルプロピル）ピペリジン−１−イル）エタノン、
（Ｅ）−３−（４−ブロモフェニル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３−ｏ−トリルプロパン−１−オンオキシム、
（Ｅ）−３−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−３−フェニル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）プロパン−１−オンオキシム、
（Ｅ）−３−（４−ブロモフェニル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−３−ｏ−トリルプロパン−１−オンオキシム、
３−（４−ブロモ−フェニル）−１−（１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−チオピラン−４−イル）−３−ｏ−トリル−プロパン−１−オンオキシム、
（Ｅ）−３−（４−ブロモフェニル）−１−（（１ｒ，４ｒ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−３−ｏ−トリルプロパン−１−オンオキシム、
（Ｅ）−４−（３−（４−ブロモフェニル）−１−（ヒドロキシイミノ）−３−ｏ−トリルプロピル）シクロヘキサノン、
（Ｅ）−１−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−３−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−３−ｏ−トリルプロパン−１−オンオキシム、
（Ｚ）−１−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−３−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−３−ｏ−トリルプロパン−１−オンオキシム、
（Ｅ）−１−（（１ｒ，４ｒ）−４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）−３−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−３−ｏ−トリルプロパン−１−オンオキシム、
（Ｅ）−３−（４−ブロモフェニル）−１−（３−ヒドロキシシクロブチル）−３−ｏ−トリルプロパン−１−オンオキシムからなる群より選択される、請求項１記載の式Ｉの化合物及びその薬学的に許容しうる塩。
【請求項１３】
治療活性物質としての使用のための、請求項１〜１２のいずれか一項記載の式Ｉの化合物。
【請求項１４】
ＧＰＢＡＲ１活性の調節に関連する疾患の処置のための治療活性物質としての使用のための、請求項１〜１２のいずれか一項記載の式Ｉの化合物。
【請求項１５】
ＧＰＢＡＲ１活性の調節に関連する疾患の処置のため、特に、糖尿病、特に２型糖尿病又は妊娠糖尿病、空腹時血糖異常、耐糖能異常、インスリン抵抗性、高血糖症、肥満症、代謝症候群、虚血、心筋梗塞、網膜症、血管再狭窄、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、脂質代謝異常症又は高脂血症、脂質障害（低ＨＤＬコレステロール又は高ＬＤＬコレステロールなど）、高血圧、狭心症、冠動脈疾患、アテローム性動脈硬化、心肥大、関節リウマチ、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、乾癬、潰瘍性大腸炎、クローン病、特に小腸症候群の間の非経口栄養に関連する障害、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、アレルギー疾患、脂肪肝（例えば非アルコール性脂肪肝疾患、ＮＡＦＬＤ）、肝線維症（例えば非アルコール性脂肪性肝炎、ＮＡＳＨ）、原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）、肝硬変、原発性胆汁性肝硬変（ＰＢＣ）、肝臓の胆汁うっ滞、腎臓の線維症、神経性食欲不振症、神経性過食症ならびにアルツハイマー病、多発性硬化症、統合失調症及び認知障害などの神経障害の処置のための方法であって、治療活性量の請求項１〜１２のいずれか一項記載の式Ｉの化合物をヒト又は動物に投与することを含む、方法。
【請求項１６】
請求項１〜１２のいずれか一項記載の式Ｉの化合物ならびに薬学的に許容しうる担体及び／又は佐剤を含む、医薬組成物。
【請求項１７】
ＧＰＢＡＲ１活性の調節に関連する疾患の処置のため、特に、糖尿病、特に２型糖尿病又は妊娠糖尿病、空腹時血糖異常、耐糖能異常、インスリン抵抗性、高血糖症、肥満症、代謝症候群、虚血、心筋梗塞、網膜症、血管再狭窄、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、脂質代謝異常症又は高脂血症、脂質障害（低ＨＤＬコレステロール又は高ＬＤＬコレステロールなど）、高血圧、狭心症、冠動脈疾患、アテローム性動脈硬化、心肥大、関節リウマチ、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、乾癬、潰瘍性大腸炎、クローン病、特に小腸症候群の間の非経口栄養に関連する障害、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、アレルギー疾患、脂肪肝（例えば非アルコール性脂肪肝疾患、ＮＡＦＬＤ）、肝線維症（例えば非アルコール性脂肪性肝炎、ＮＡＳＨ）、原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）、肝硬変、原発性胆汁性肝硬変（ＰＢＣ）、肝臓の胆汁うっ滞、腎臓の線維症、神経性食欲不振症、神経性過食症ならびにアルツハイマー病、多発性硬化症、統合失調症及び認知障害などの神経障害の処置のための医薬の製造のための、請求項１〜１２のいずれか一項記載の式Ｉの化合物の使用。
【請求項１８】
請求項１に定義したとおりの式Ｉの化合物の製造のための方法であって、
式ＩＩ：
【化３３】
2014532631.tif 000041
［式中、Ｒ１〜Ｒ７は、先に定義したとおりである］で示されるケトンを、ヒドロキシルアミン塩酸塩と、塩基の存在下で反応させて、式Ｉ：
【化３４】
2014532631.tif 000042
［式中、Ｒ１〜Ｒ７は、先に定義したとおりである］で示される化合物を得ること、及び所望な場合、
得た化合物を薬学的に許容しうる塩に変換することを含む、方法。
【請求項１９】
先に記載の発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、薬学的活性を有する新規な１−シクロアルキル又は１−ヘテロシクリル−ヒドロキシイミノ−３−フェニル−プロパン類、それらの製造、それらを含有する医薬組成物、及びそれらの医薬としての潜在的使用に関する。
【０００２】
特に、本発明は、式：
【化１】
2014532631.tif 000003
［式中、Ｒ１〜Ｒ７は、以下に記載するとおりである］で示される化合物又はその薬学的に許容しうる塩に関する。
【０００３】
本化合物は、ＧＰＢＡＲ１受容体のモジュレーター又はリガンドである。より具体的には、本化合物は、強力なＧＰＢＡＲ１アゴニストであり、そして代謝性及び炎症性疾患、特にＩＩ型糖尿病の治療及び予防に有用であり得る。
【０００４】
糖尿病は、ヒトの健康にとって、かつてないほど高まっている脅威である。例えば、米国において、現在の推定では、約１６００万人が糖尿病を患っているとされている。インスリン非依存性糖尿病としても知られているＩＩ型糖尿病は、糖尿病症例の約９０〜９５％を占め、毎年約１９３，０００人の米国在住者を死亡させている。ＩＩ型糖尿病は、全ての死亡原因の第７位である。西洋社会において、ＩＩ型糖尿病は、現在、成人人口の６％を冒し、世界規模での発生頻度は、１年ごとに６％ずつ増加すると予想される。特定の個人にＩＩ型糖尿病を発症しやすくする可能性のある特定の遺伝特性が存在するが、この疾患の発生率における現在の増加の裏にある原動力は、今、先進国で広まっている、座りがちなライフスタイルの増加、食習慣及び肥満である。ＩＩ型糖尿病の糖尿病患者の約８０％は、著しく体重過多である。また、ますます多くの若者が、この疾患を発症している。ＩＩ型糖尿病は、今、２１世紀におけるヒトの健康にとっての主要な脅威の１つとして国際的に認識されている。
【０００５】
ＩＩ型糖尿病は、血糖値を適切に調節することができないこととして現れ、そしてインスリン分泌における不足によるか又はインスリン抵抗性によって特徴付けられ得る。すなわち、ＩＩ型糖尿病を患う人々は、有するインスリンが少な過ぎるか、又はインスリンを効果的に使用することができない。インスリン抵抗性は、体細胞が内因性インスリンに適切に応答することができないことを指す。インスリン抵抗性は、遺伝的性質、肥満、加齢及び長い期間にわたって高血糖症を有することを含む多数の要因により、発症する。成人発症型と呼ばれることもあるＩＩ型糖尿病は、あらゆる年齢で発症する可能性があるが、最も一般的には成人期の間に明らかになる。しかしながら、小児におけるＩＩ型糖尿病の発生率は、上昇している。糖尿病患者において、グルコースレベルは、血液及び尿中で増大し、過剰排尿、口渇、空腹ならびに脂肪及びタンパク質代謝に関する問題を引き起こす。未処置のまま放置されると、糖尿病は、失明、腎不全及び心臓疾患を含む生命を脅かす合併症を引き起こすこともある。
【０００６】
ＩＩ型糖尿病は、現在、幾つかのレベルで処置される。治療の第１レベルは、食事制限及び／又は運動を単独か又は治療薬と組み合わせるかのいずれかによって行われる。そのような薬剤は、インスリン又は血糖値を下げる医薬品を含んでよい。ＩＩ型糖尿病の人々の約４９％は、経口薬を必要とし、約４０％は、インスリン注射又はインスリン注射と経口薬との組み合わせを必要とし、そして１０％は、食事制限及び運動のみを使用する。
【０００７】
現在の療法は、膵β細胞からのインスリン産生を増やすスルホニル尿素などのインスリン分泌促進剤；肝臓からのグルコース産生を減らすメトホルミンなどのグルコース低下エフェクター；インスリン作用を高めるチアゾリジンジオン類などのペルオキシソーム増殖因子活性化受容体γ（ＰＰＡＲγ）の活性化剤；及び、消化管グルコース産生を妨げるα−グルコシダーゼ阻害剤を含む。しかしながら、現在利用可能な処置に関連する欠陥が存在する。例えば、スルホニル尿素及びインスリン注射は、低血糖発作及び体重増加に関連することがある。さらに、患者はしばしば、スルホニル尿素に対する応答性を経時的に失う。メトホルミン及びα−グルコシダーゼ阻害剤はしばしば、胃腸の問題を招き、そしてＰＰＡＲγアゴニストは、体重増加及び浮腫の増加を引き起こす傾向がある。
【０００８】
胆汁酸（ＢＡ）は、肝臓内でコレステロールから合成され、そして十二指腸及び腸への分泌まで胆嚢内に保存される両親媒性分子であり、食事性脂肪及び脂溶性ビタミンの可溶化及び吸収において重要な役割を果たす。ＢＡの約９９％は、回腸末端において受動拡散及び能動輸送によって再び吸収されて、そして門脈を経て肝臓に輸送されて戻る（腸肝循環）。肝臓において、ＢＡは、ファルネソイドＸ受容体α（ＦＸＲα）及び小ヘテロ二量体パートナー（ＳＨＰ）の活性化を介してコレステロールからのそれ自身の生合成を減らし、コレステロールからのＢＡ生合成の律速段階であるコレステロール７α−ヒドロキシラーゼの転写抑制をもたらす。
【０００９】
文献において、ＴＧＲ５、Ｍ−ＢＡＲ又はＢＧ３７とも称されるＧＰＢＡＲ１が、最近になって、ＢＡに応答性であるＧタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）として同定された（Kawamata et al., J. Biol. Chem. 2003, 278, 9435-9440; Maruyama et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 2002, 298, 714-719）。ＧＰＢＡＲ１は、Ｇ（α）ｓ共役ＧＰＣＲであり、そしてリガンド結合による刺激は、アデニリルシクラーゼの活性化を引き起こし、それが細胞内ｃＡＭＰの上昇及びそれに続く下流シグナル伝達経路の活性化をもたらす。ヒト受容体は、ウシ、ウサギ、ラット及びマウス受容体に対し、それぞれ８６、９０、８２及び８３％のアミノ酸相同性を共有する。ＧＰＢＡＲ１は、腸管、単核及びマクロファージ、肺、脾臓、胎盤において多量に発現される（Kawamata et al., J. Biol. Chem. 2003, 278, 9435-9440）。ＢＡは、ＧＰＢＡＲ１を発現するＨＥＫ２９３及びＣＨＯ細胞において、受容体の内部移行（インターナリゼーション）、細胞内ｃＡＭＰ産生及び細胞外シグナル調節キナーゼの活性化を誘導した。
【００１０】
ＧＰＢＡＲ１は、ヒト及びウサギからの単球／マクロファージにおいて多量に発現されることが見出され（Kawamata et al., J. Biol. Chem. 2003, 278, 9435-9440）、そしてＢＡ処理が、ＧＰＢＡＲ１を発現するウサギ肺胞マクロファージ及びヒトＴＨＰ−１細胞において、ＬＰＳ誘導性サイトカイン産生を抑制した。これらのデータは、胆汁酸が、ＧＰＢＡＲ１の活性化を介してマクロファージ機能を抑制することができるということを示唆する。肝臓において、機能性ＧＰＢＡＲ１は、ＬＰＳ誘導性サイトカイン発現の阻害を仲介するクッパー細胞（Keitel, Biochem. Biophys. Res. Commun. 2008, 372, 78-84）、及び胆汁酸塩が細胞内ｃＡＭＰの増加及び内皮型一酸化窒素（ＮＯ）合成酵素の活性化及び発現増加をもたらす類洞内皮細胞（Keitel, Hepatology 2007, 45, 695-704）の、細胞膜において見出された。さらに、ＧＰＢＡＲ１は、ラット肝臓の胆管細胞内で検出されている（Keitel, Biochem. Biophys. Res. Commun. 2008, 372, 78-84）。タウロリトコール酸などの疎水性胆汁酸は、胆管細胞内のｃＡＭＰを増加させ、これはＧＰＢＡＲ１が、導管分泌及び胆汁流量を調節することができるということを示唆する。実際、ＧＰＢＡＲ１染色は、環状アデノシン一リン酸によって制御される塩素イオンチャネル嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子（ＣＦＴＲ）及び頂端側ナトリウム依存性胆汁酸塩取り込み輸送体（ＡＳＢＴ）と共局在化した。ＧＰＢＡＲ１の塩素イオン分泌及び胆汁流量に対する機能的連関は、ＧＰＢＡＲ１アゴニストを使用して示されている（Keitel et al., Hepatology 2009 50, 861-870; Pellicciari et al., J Med Chem 2009, 52(24), 7958-7961）。要約すると、ＧＰＢＡＲ１アゴニストは、胆汁うっ滞性肝臓において防御及び薬効のある機序を作動させることができる。
【００１１】
ＧＰＢＡＲ１は、ヒト（ＮＣＩ−Ｈ７１６）及びマウス（ＳＴＣ−１、ＧＬＵＴａｇ）起原の腸管内分泌細胞株において発現される（Maruyama et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 2002, 298, 714-719）。ＢＡによるＧＰＢＡＲ１の刺激は、ＮＣＩ−Ｈ７１６細胞におけるｃＡＭＰ産生を刺激した。ｃＡＭＰにおける細胞内増加は、ＢＡがグルカゴン様ペプチド−ｌ（ＧＬＰ−１）の分泌を誘導し得るということを示唆する。実際、ＢＡによるＧＰＢＡＲ１の活性化は、ＳＴＣ−１細胞におけるＧＬＰ−１分泌を促進した（Katsuma et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 2005, 329, 386-390）。受容体特異性は、ＲＮＡ干渉実験によって立証されており、これは、ＧＰＢＡＲ１の発現減少はＧＬＰ−ｌの分泌減少をもたらすということを明らかにした。腸管Ｌ細胞からのＧＰＢＡＲ１介在ＧＬＰ−１及びＰＹＹ放出は、インビボにまで及ぶという説得力のある証拠がある。血管内を灌流された単離されたラット結腸において、ＢＡは、ＧＬＰ−１分泌を作動させることが示されている（Plaisancie et al., J. Endocrin. 1995, 145, 521-526）。インビボでの薬理学的及び遺伝的な機能獲得及び喪失研究の組み合わせを使用して、ＧＰＢＡＲ１シグナル伝達が、肥満マウスにおいて、ＧＬＰ−１放出を誘導し、肝臓及び膵臓機能の改善ならびに耐糖能の向上をもたらすることが示された（Thomas et al., Cell Metabolism, 2009, 10, 167-177）。ヒトにおいて、デオキシコレートの結腸内投与は、ＧＬＰ−１及び共分泌されたＰＹＹの血漿中濃度において著しい増加を示した（Adrian et al., Gut 1993, 34, 1219-1224）。
【００１２】
ＧＬＰ−１は、腸内分泌Ｌ細胞から分泌されたペプチドであり、ヒトにおいて、インスリン放出をグルコース依存的に刺激することが示されており（Kreymann et al., Lancet 1987, 2, 1300-1304）、そして実験動物における研究が、このインクレチンホルモンは正常なグルコース恒常性に必要であるということを立証した。加えて、ＧＬＰ−１は、糖尿病及び肥満症において、１）グルコース処分の増加、２）グルコース産生における抑制、３）胃内容排出の減少、４）食物摂取量における減少、及び５）体重減少を含む、幾つかの有益な効果を発揮することができる。より最近では、多くの研究が、真性糖尿病、ストレス、肥満症、食欲制御及び満腹、アルツハイマー病、炎症ならびに中枢神経系の疾患などの病状及び障害の処置におけるＧＬＰ−１の使用に注目している（例えば、Bojanowska et al., Med. Sci. Monit. 2005, 8, RA271-8; Perry et al., Current Alzheimer Res. 2005, 3, 377-385;及びMeier et al., Diabetes Metab. Res. Rev. 2005, 2, 91-117を参照のこと）。しかしながら、臨床処置におけるペプチドの使用は、困難な投与及びインビボでの安定性に起因して限定されている。したがって、ＧＬＰ−１の効果を直接模倣するか、又はＧＬＰ−１分泌を増加させるかのいずれかの小分子が、先に記載した様々な病状又は障害、すなわち真性糖尿病の処置において有用であり得る。
【００１３】
ＰＹＹは、食事の後に、腸管Ｌ細胞からＧＬＰ−１と共分泌される。ＰＹＹのジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ４）切断産物は、ＰＹＹ［３−３６］である（Eberlein et al. Peptides 1989,10, 797-803) (Grandt et al. Regul Pept 1994, 51, 151-159）。この断片は、ヒト及びイヌの腸抽出物において全ＰＹＹ様免疫活性の約４０％を構成し、そして絶食状態における全血漿ＰＹＹ免疫活性の約３６％から食事後での５０％を僅かに超える％までを構成する。ＰＹＹ［３−３６］は、報告によれば、Ｙ２及びＹ５受容体での選択的リガンドである。ＰＹＹの末梢投与は、報告によれば、胃酸分泌、胃運動、膵外分泌（Yoshinaga et al., Am. J. Physiol. 1992, 263, G695-701）、胆嚢収縮及び腸運動（Savage et al., Gut 1987, 28, 166-170）を減少させる。ＰＹＹ３−３６の弓状核内（ＩＣ）又は腹膜内（ＩＰ）注射は、ラットにおいて摂食を減らし、そして慢性処置として体重増加を減らすことが立証されている。９０分間のＰＹＹ３−３６の静脈内（ＩＶ）注入（０．８ｐmol／kg／分）は、２４時間にわたって肥満症及び正常のヒト被験体において食物摂取を３３％減少させた。これらの発見は、ＰＹＹ系が、肥満症の処置のための治療標的であり得るということを示唆する（Bloom et. al., Nature 2002, 418, 650-654）。
【００１４】
さらに、ＧＰＢＡＲ１の活性化は、肥満症及び代謝症候群の処置のために有益であり得る。０．５％コール酸を含有する高脂肪食（ＨＦＤ）を摂取したマウスは、食物摂取量に関係なくＨＦＤのみの対照マウスよりも体重増加が少なかった（Watanabe et al., Nature 2006, 439, 484-489）。これらの効果は、ＦＸＲ−αとは無関係であり、かつＢＡのＧＰＢＡＲ１への結合に由来する可能性が高い。提案されるＧＰＢＡＲ１介在機構は、それに続く、不活性Ｔ３を活性Ｔ４に変換するｃＡＭＰ依存性甲状腺ホルモン活性化酵素２型（Ｄ２）の誘導を導き、甲状腺ホルモン受容体の刺激及びエネルギー消費の促進をもたらす。Ｄ２遺伝子を欠くマウスは、コール酸に誘導される体重減少に耐性を示した。げっ歯動物及びヒトの両方において、最も産熱的に重要な組織（褐色脂肪及び骨格筋）が、それらがＤ２及びＧＰＢＡＲ１を同時発現することから、この機構によって特異的に標的にされる。したがって、ＢＡ−ＧＰＢＡＲ１−ｃＡＭＰ−Ｄ２シグナル伝達経路は、代謝制御を改善するために標的にされ得るエネルギー恒常性を微調整するための重要な機構である。
【００１５】
したがって、本発明の目的は、選択的で、直接的に作用するＧＰＢＡＲ１アゴニストを提供することである。このようなアゴニストは、治療活性物質として、特にＧＰＢＡＲ１の活性化に関連する疾患の治療及び／又は予防において、有用である。
【００１６】
本発明の新規な化合物は、それらが小分子であり、そして非常に効率的にＧＰＢＡＲ１に結合し、かつＧＰＢＡＲ１を選択的に活性化するので、当技術分野において公知の化合物より優れている。これらは、当技術分野においてすでに公知である化合物と比較すると、高められた治療可能性を有することが期待され、そして糖尿病、肥満症、代謝症候群、高コレステロール血症、脂質代謝異常症ならびに様々な急性及び慢性炎症性疾患の処置のために使用され得る。
【００１７】
発明の概要
本発明は、式：
【化２】
2014532631.tif 000004
［式中、
Ｒ１は、Ｃ４−７−シクロアルキル（該シクロアルキルは、非置換であるか又はＣ１−７−アルキル、ヒドロキシ、オキソ、ジオキソ及びＣ１−７−アルキルカルボニルからなる群より独立に選択される、１、２又は３個の基で置換されている）；又は
ヘテロシクリル（該ヘテロシクリルは、４〜７個の環原子を有し、Ｎ、Ｏ及びＳより選択される、１、２又は３個のヘテロ原子を含み、そして非置換であるか又はＣ１−７−アルキル、ヒドロキシ、オキソ、ジオキソ及びＣ１−７−アルキルカルボニルからなる群より独立に選択される、１、２又は３個の基で置換されている）であり；
Ｒ２は、Ｃ１−７−アルキル、
Ｃ３−７−シクロアルキル、Ｃ２−７−アルケニル、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、
非置換フェニル又はＣ１−７−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、ハロゲン−Ｃ１−７−アルコキシ及びＣ１−７−アルキルスルホニルからなる群より独立に選択される、１、２又は３個の基で置換されているフェニル、及び
ヘテロアリール（該ヘテロアリールは、非置換であるか又はＣ１−７−アルキルもしくはオキソで置換されている）からなる群より選択され、
Ｒ３及びＲ７は、互いに独立に、水素、ハロゲン及びＣ１−７−アルキルからなる群より選択され；そして
Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、
水素、
ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、
シアノ、シアノ−Ｃ１−７−アルキル、
Ｃ１−７−アルキル、Ｃ３−７−アルケニル、Ｃ１−７−アルキニル、
Ｃ１−７−アルコキシ、Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルキル、
ヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ３−７−アルケニル、ヒドロキシ−Ｃ３−７−アルキニル、
ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルコキシ、
カルボキシル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル、カルボキシル−Ｃ３−７−アルケニル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキニル、
カルボキシル−Ｃ１−７−アルコキシ、
テトラゾリル、
Ｃ１−７−アルコキシカルボニル、
Ｃ１−７−アルキルスルホニル、Ｃ１−７−アルキルスルホニルオキシ、
Ｃ１−７−アルキルスルホニルアミノ、Ｃ３−７−シクロアルキルスルホニルアミノ、
アミノスルホニル、（Ｃ１−７−アルキル）−アミノスルホニル、ジ−（Ｃ１−７−アルキル）−アミノスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、
Ｃ１−７−アルキル−アミノ、ジ−（Ｃ１−７−アルキル）−アミノ、Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルキル−アミノ、
Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルキル−Ｃ１−７−アルキル−アミノ、Ｃ１−７−アルコキシ−ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル−アミノ
ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル−Ｃ１−７−アルキル−アミノ、アミノ酸のアミノ基を介して結合しているアミノ酸、
Ｃ３−７−シクロアルキル−アミノ（ここで、Ｃ３−７−シクロアルキルは、非置換であるか又はヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキルもしくはカルボキシルで置換されている）、
カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル−（Ｃ１−７−アルキル）−アミノカルボニル、
Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル、
Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル、ジ−（Ｃ１−７−アルキル）−アミノカルボニル、
Ｃ１−７−アルキルスルホニル−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル、
ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル、
ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル、ハロゲン−ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル、
Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル、
Ｃ３−７−シクロアルキルアミノカルボニル（ここで、Ｃ３−７−シクロアルキルは、非置換であるか又はヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキルもしくはカルボキシルで置換されている）、
ヘテロシクリル−アミノカルボニル（ここで、ヘテロシクリルは、非置換であるか又はＣ１−７−アルキルもしくはオキソで置換されている）、
ヘテロシクリル−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル（ここで、ヘテロシクリルは、非置換であるか又はＣ１−７−アルキルもしくはオキソで置換されている）、
ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル−Ｃ１−７−アルキル、
Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルキル、
ジ−（Ｃ１−７−アルコキシカルボニル）−Ｃ１−７−アルキル、
Ｃ１−７−アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−７−アルキルアミノカルボニル、
Ｃ１−７−アルキルカルボニルアミノ、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキルカルボニルアミノ、
Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルキルカルボニルアミノ、
Ｃ３−７−シクロアルキル（ここで、Ｃ３−７−シクロアルキルは、非置換であるか又はヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキルもしくはカルボキシルで置換されている）、
Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−７−アルキル（ここで、Ｃ３−７−シクロアルキルは、非置換であるか又はヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキルもしくはカルボキシルで置換されている）、
ヘテロシクリル（該ヘテロシクリルは、非置換であるか又はＣ１−７−アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、オキソ、カルボキシル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−７−アルキルスルホニル、アミノスルホニル、Ｃ１−７−アルキルカルボニル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニルもしくはヒドロキシスルホニル−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニルで置換されている）、
ヘテロシクリルカルボニル（該ヘテロシクリルは、非置換であるか又はＣ１−７−アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、オキソ、カルボキシル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキルもしくはＣ１−７−アルキルスルホニルで置換されている）、
ヘテロアリール（該ヘテロアリールは、非置換であるか又はＣ１−７−アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル、テトラヒドロピラニル、カルボキシル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルキルもしくはＣ１−７−アルコキシカルボニルで置換されている）、
フェニルオキシ（ここで、フェニルは、非置換であるか又はハロゲンもしくはカルボキシルより選択される１〜３個の基で置換されている）及び
フェニル（該フェニルは、非置換であるか又はハロゲン、Ｃ１−７−アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル、シアノ、シアノ−Ｃ１−７−アルキル、アミノ、Ｃ１−７−アルコキシ、カルボキシル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル、
Ｃ１−７−アルコキシ−カルボニル、テトラゾリル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル−カルボニルアミノ、
Ｃ１−７−アルコキシ−カルボニル−Ｃ１−７−アルキル−カルボニルアミノ、Ｃ１−７−アルキルスルホニル、
Ｃ１−７−アルキル−スルホニルアミノ、アミノスルホニル、Ｃ１−７−アルキル−アミノスルホニル、
ジ−（Ｃ１−７−アルキル）−アミノスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルコキシ、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル、
Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルキル−カルボニルアミノ−Ｃ１−７−アルキルスルホニル、
フェニル−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル、テトラゾリル−アミノカルボニル、
テトラゾリル−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル及びカルボキシル−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニルからなる群より選択される１〜３個の基で置換されている）からなる群より独立に選択される］
で示される１−シクロアルキル又は１−ヘテロシクリル−ヒドロキシイミノ−３−フェニル−プロパン類又はその薬学的に許容しうる塩に関する。
【００１８】
本発明は、また、式Ｉの化合物の製造のための方法に関する。
【００１９】
本発明は、また、先に記載したとおりの式Ｉの化合物ならびに薬学的に許容しうる担体及び／又は佐剤を含む医薬組成物に関する。
【００２０】
本発明のさらなる態様は、ＧＰＢＡＲ１活性の調節に関連する疾患の処置のための治療活性物質としての式Ｉの化合物の使用である。したがって、本発明は、例えば、糖尿病、特にＩＩ型糖尿病又は妊娠糖尿病などの、ＧＰＢＡＲ１活性の調節に関連する疾患の処置のための方法に関する。
【００２１】
発明の詳細な説明
特に定義されない限り、本明細書において使用される全ての技術及び科学用語は、本発明が属する技術分野における当業者によって一般に理解されるのと同じ意味を有する。さらに、下記の定義は、本発明を説明するために使用される様々な用語の意味及び範囲を例示及び定義するために記載される。
【００２２】
本願において使用される命名法は、特に断りない限り、ＩＵＰＡＣ系統的命名法に基づく。
【００２３】
用語「本発明の化合物」は、式Ｉの化合物及びその立体異性体、溶媒和物又は塩（例えば、薬学的に許容しうる塩）を指す。
【００２４】
用語「置換基」は、親分子上の水素原子を置き換える原子又は一群の原子を示す。
【００２５】
用語「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを指し、フルオロ、クロロ及びブロモが特に興味深い。より特には、ハロゲンは、フルオロ及びクロロを指す。
【００２６】
用語「アルキル」は、単独又は他の基と組み合わされて、１〜２０個の炭素原子、特に１〜１６個の炭素原子、より特には１〜１０個の炭素原子の分岐鎖又は直鎖一価飽和脂肪族炭化水素基を指す。用語「Ｃ１−１０−アルキル」は、１〜１０個の炭素原子の分岐鎖又は直鎖一価飽和脂肪族炭化水素基、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、１，１，３，３−テトラメチル−ブチル等などを指す。より特には、用語「アルキル」は、以下に記載するとおりの低級アルキル基も包含する。
【００２７】
用語「低級アルキル」又は「Ｃ１−７−アルキル」は、単独で又は組み合わされて、１〜７個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖アルキル基、特に１〜６個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖アルキル基、そしてより特には１〜４個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖アルキル基を意味する。直鎖及び分岐鎖Ｃ１−７アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert−ブチル、異性体ペンチル類、異性体ヘキシル類及び異性体ヘプチル類、特にメチル及びエチルである。
【００２８】
用語「低級アルケニル」又は「Ｃ２−７−アルケニル」は、オレフィン結合及び２〜７個、好ましくは３〜６個、特に好ましくは３〜４個の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖炭化水素残基を意味する。アルケニル基の例は、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、イソプロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル及びイソブテニル、特に２−プロペニル（アリル）である。
【００２９】
用語「低級アルキニル」又は「Ｃ２−７−アルキニル」は、三重結合及び２〜７個の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖炭化水素残基を意味する。低級アルキニル基の例は、エチニル及び１−プロピニル（−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２）である。
【００３０】
用語「シクロアルキル」又は「Ｃ３−７−シクロアルキル」は、３〜７個の炭素原子を含有する飽和単環式（moncyclic）炭化水素基、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチル、より特にはシクロプロピルを示す。加えて、用語「シクロアルキル」は、また、３〜１０個の炭素原子を含有する二環式炭化水素基を包含する。二環式は、１個以上の炭素原子を共有する２個の飽和炭素環からなることを意味する。二環式シクロアルキルの例は、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル又はビシクロ［２．２．２］オクタニルである。
【００３１】
用語「低級シクロアルキルアルキル」又は「Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−７−アルキル」は、低級アルキル基の水素原子の少なくとも１個がシクロアルキル基で置き換えられている、先に定義したとおりの低級アルキル基を指す。特に興味深い低級シクロアルキルアルキル基の中には、シクロプロピルメチルがある。
【００３２】
用語「低級アルコキシ」又は「Ｃ１−７−アルコキシ」は、基Ｒ’−Ｏ−［式中、Ｒ’は、低級アルキルであり、そして用語「低級アルキル」は、先に示された意味を有する］を指す。低級アルコキシ基の例は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、sec.−ブトキシ及びtert−ブトキシ、特にメトキシである。
【００３３】
用語「低級アルコキシアルキル」又は「Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルキル」は、低級アルキル基の水素原子の少なくとも１個が低級アルコキシ基で置き換えられている、先に定義したとおりの低級アルキル基を指す。特に興味深い低級アルコキシアルキル基の中には、メトキシメチル及び２−メトキシエチルがある。
【００３４】
用語「低級アルコキシアルコキシアルキル」又は「Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルキル」は、低級アルキル基の水素原子の少なくとも１個が低級アルコキシ基（それ自身もさらなる低級アルコキシ基で置換されている）で置き換えられている、先に定義したとおりの低級アルキル基を示す。特に興味深い低級アルコキシアルコキシアルキル基の中には、−（ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）２−Ｏ−ＣＨ３がある。
【００３５】
用語ヒドロキシは、基−ＯＨを意味する。
【００３６】
用語「低級ヒドロキシアルキル」又は「ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル」は、低級アルキル基の水素原子の少なくとも１個がヒドロキシ基で置き換えられている、先に定義したとおりの低級アルキル基を指す。特に興味深い低級ヒドロキシアルキル基の中には、ヒドロキシメチル又はヒドロキシエチルがある。
【００３７】
用語「低級ヒドロキシアルケニル」又は「ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルケニル」は、低級アルケニル基の水素原子の少なくとも１個がヒドロキシ基で置き換えられている、先に定義したとおりの低級アルケニル基を指す。特に興味深い低級ヒドロキシアルケニル基の中には、３−ヒドロキシ−プロペニルがある。
【００３８】
用語「低級ヒドロキシアルキニル」又は「ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキニル」は、低級アルキニル基の水素原子の少なくとも１個がヒドロキシ基で置き換えられている、先に定義したとおりの低級アルキニル基を指す。特に興味深い低級ヒドロキシアルキニル基の中には、３−ヒドロキシ−プロピニルがある。
【００３９】
用語「低級ハロゲンアルキル」又は「ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル」は、低級アルキル基の水素原子の少なくとも１個がハロゲン原子、特にフルオロ又はクロロ、最も特にはフルオロで置き換えられている、先に定義したとおりの低級アルキル基を指す。特に興味深い低級ハロゲンアルキル基の中には、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、フルオロメチル及びクロロメチルがあり、トリフルオロメチル又はジフルオロメチルが、特に興味深い。
【００４０】
用語「低級ハロゲンアルコキシ」又は「ハロゲン−Ｃ１−７−アルコキシ」は、低級アルコキシ基の水素原子の少なくとも１個がハロゲン原子、特にフルオロ又はクロロ、最も特にはフルオロで置き換えられている、先に定義したとおりの低級アルコキシ基を指す。特に興味深い低級ハロゲンアルコキシ基の中には、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、フルオロメトキシ及びクロロメトキシ、より特にはトリフルオロメトキシがある。
【００４１】
用語「カルボキシル」は、基−ＣＯＯＨを意味する。
【００４２】
用語「低級カルボキシルアルキル」又は「カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル」は、低級アルキル基の水素原子の少なくとも１個がカルボキシル基で置き換えられている、先に定義したとおりの低級アルキル基を指す。特に興味深い低級カルボキシルアルキル基の中には、カルボキシルメチル（−ＣＨ２−ＣＯＯＨ）及びカルボキシルエチル（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯＯＨ）がある。
【００４３】
用語「低級カルボキシルアルケニル」又は「カルボキシル−Ｃ１−７−アルケニル」は、低級アルケニル基の水素原子の少なくとも１個がカルボキシル基で置き換えられている、先に定義したとおりの低級アルケニル基を指す。特に興味深い低級カルボキシルアルケニル基の中には、３−カルボキシル−プロペニル（−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−ＣＯＯＨ）がある。
【００４４】
用語「低級カルボキシルアルキニル」又は「カルボキシル−Ｃ１−７−アルキニル」は、低級アルキニル基の水素原子の少なくとも１個がカルボキシル基で置き換えられている、先に定義したとおりの低級アルキニル基を指す。特に興味深い低級カルボキシルアルキニル基の中には、３−カルボキシル−プロピニルがある。
【００４５】
用語「低級カルボキシルアルコキシ」又は「カルボキシル−Ｃ１−７−アルコキシ」は、低級アルコキシ基の水素原子の少なくとも１個がカルボキシル基で置き換えられている、先に定義したとおりの低級アルコキシ基を指す。特に興味深い低級カルボキシルアルコキシ基は、カルボキシルメトキシ（−Ｏ−ＣＨ２−ＣＯＯＨ）である。
【００４６】
用語「低級カルボキシルアルキルアミノカルボニル」又は「カルボキシル−Ｃ１−７−アルキルアミノカルボニル」は、アミノ基の水素原子の１個がカルボキシル−Ｃ１−７−アルキルで置き換えられている、先に定義したとおりのアミノカルボニルを指す。好ましい低級カルボキシルアルキルアミノカルボニル基は、−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＯＯＨである。
【００４７】
用語「低級アルコキシカルボニル」又は「Ｃ１−７−アルコキシカルボニル」は、Ｒが低級アルキルであり、そして用語「低級アルキル」が先に示された意味を有する、基−ＣＯＯＲを指す。特に興味深い低級アルコキシカルボニル基は、メトキシカルボニル又はエトキシカルボニルである。
【００４８】
用語「低級アルコキシカルボニルアルキル」又は「Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルキル」は、低級アルキル基の水素原子の１個がＣ１−７−アルコキシカルボニルで置き換えられている、先に定義したとおりの低級アルキル基を意味する。特定の低級アルコキシカルボニルアルキル基は、−ＣＨ２−ＣＯＯＣＨ３である。
【００４９】
用語「ジ−（低級アルコキシカルボニル）−アルキル」又は「ジ−（Ｃ１−７−アルコキシカルボニル）−Ｃ１−７−アルキル」は、低級アルキル基の水素原子の２個がＣ１−７−アルコキシカルボニルで置き換えられている、先に定義したとおりの低級アルキル基を意味する。特定のジ−（低級アルコキシカルボニル）−アルキル基は、−ＣＨ−（ＣＯＯＣＨ３）２である。
【００５０】
用語「低級アルコキシカルボニルアルコキシ」又は「Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルコキシ」は、低級アルコキシ基の水素原子の１個がＣ１−７−アルコキシカルボニルで置き換えられている、先に定義したとおりの低級アルコキシ基を意味する。低級アルコキシカルボニルアルコキシ基の例は、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＯＯＣＨ３である。
【００５１】
用語「低級アルコキシカルボニルアルキルアミノカルボニル」又は「Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルキルアミノカルボニル」は、アミノ基の水素原子の１個がＣ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルキルで置き換えられている、先に定義したとおりのアミノカルボニルを指す。好ましい低級アルコキシカルボニルアルキルアミノカルボニル基は、−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＯＯＣＨ３である。
【００５２】
用語「低級アルキルスルホニル」又は「Ｃ１−７−アルキルスルホニル」は、Ｒが先に定義したとおりの低級アルキル基である、基−Ｓ（Ｏ）２−Ｒを意味する。特に興味深い低級アルキルスルホニル基は、メチルスルホニルである。
【００５３】
用語「低級アルキルカルボニル」又は「Ｃ１−７−アルキルカルボニル」は、Ｒが先に定義したとおりの低級アルキル基である、基−Ｃ（Ｏ）−Ｒを意味する。特に興味深い低級アルキルカルボニル基は、メチルカルボニル又はアセチルである。
【００５４】
用語「Ｃ１−７−アルキルスルホニルオキシ」は、Ｒが先に定義したとおりの低級アルキル基である、基−Ｏ−Ｓ（Ｏ）２−Ｒを意味する。
【００５５】
用語「アミノスルホニル」は、基−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ２を意味する。
【００５６】
用語「低級アルキルアミノスルホニル」又は「Ｃ１−７−アルキル−アミノスルホニル」は、Ｒが低級アルキルであり、そして用語「低級アルキル」が先に示された意味を有する、基−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−Ｒを定義するものである。低級アルキルアミノスルホニル基の例、メチルアミノスルホニルである。
【００５７】
用語「ジ−低級アルキルアミノスルホニル」又は「ジ−（Ｃ１−７−アルキル）−アミノスルホニル」は、Ｒ及びＲ’が先に定義したとおりの低級アルキル基である、基−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲＲ’を定義するものである。ジ−低級アルキルアミノスルホニル基の例は、ジメチルアミノスルホニルである。
【００５８】
用語「ヘテロシクリルスルホニル」は、Ｈｅｔが本明細書の以下で定義したとおりのヘテロシクリル基である、基−Ｓ（Ｏ）２−Ｈｅｔを定義するものである。
【００５９】
「アミノ」は、基−ＮＨ２を指す。用語「Ｃ１−７−アルキルアミノ」は、Ｒが低級アルキルであり、そして用語「低級アルキル」が先に示された意味を有する、基−ＮＨＲを意味する。用語「ジ−（Ｃ１−７−アルキル）−アミノ」は、Ｒ及びＲ’が先に定義したとおりの低級アルキル基である、基−ＮＲＲ’を意味する。
【００６０】
用語「Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルキル−Ｃ１−７−アルキルアミノ」は、Ｒが先に定義したとおりの低級アルキル基であり、そしてＲ”が本明細書で定義したとおりの低級アルコキシアルキル基である、基−ＮＲＲ”を指す。
【００６１】
用語「Ｃ１−７−ヒドロキシアルキル−Ｃ１−７−アルキルアミノ」は、Ｒが先に定義したとおりの低級アルキル基であり、そしてＲ”’が本明細書で定義したとおりの低級ヒドロキシアルキル基である、基−ＮＲＲ”’を指す。
【００６２】
用語「Ｃ１−７−アルコキシ−ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル−アミノ」は、Ｒｘが先に定義したとおりの低級アルキル基であり、そしてＲｙが本明細書で定義したとおりの低級ハロゲンアルキル基である、基−ＮＲｘＲｙを指す。
【００６３】
用語「シクロアルキル−アミノ」又は「Ｃ３−７−シクロアルキル−アミノ」は、ＲＣが先に定義したとおりのシクロアルキル基である、基−ＮＨ−ＲＣを意味する。
【００６４】
用語「カルボキシルアルキル−アルキルアミノ」又は「カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル−Ｃ１−７−アルキル−アミノ」は、Ｒが先に定義したとおりの低級アルキルであり、そしてＲＢが低級カルボキシルアルキルであり、そして先に示された意味を有する、基−ＮＲ−ＲＢを定義するものである。
【００６５】
用語「低級アルキルスルホニルアミノ」又は「Ｃ１−７−アルキルスルホニルアミノ」は、Ｒが低級アルキルであり、そして用語「低級アルキル」が先に示した意味を有する、基−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−Ｒを定義するものである。
【００６６】
用語「シクロアルキルスルホニルアミノ」又は「Ｃ３−７−シクロアルキルスルホニルアミノ」は、ＲＣがシクロアルキルであり、そして先に示された意味を有する、基−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−ＲＣを定義するものである。例は、シクロプロピルスルホニルアミノである。
【００６７】
用語「低級アルキルカルボニルアミノ」又は「Ｃ１−７−アルキルカルボニルアミノ」は、Ｒが低級アルキルであり、そして用語「低級アルキル」が先に示された意味を有する、基−ＮＨ−ＣＯ−Ｒを定義するものである。
【００６８】
用語「低級カルボキシルアルキルカルボニルアミノ」又は「カルボキシル−Ｃ１−７−アルキルカルボニルアミノ」は、ＲＢが低級カルボキシルアルキルであり、そして先に示された意味を有する、基−ＮＨ−ＣＯ−ＲＢを定義するものである。
【００６９】
用語「低級アルコキシカルボニル−カルボニルアミノ」又は「Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−カルボニルアミノ」は、ＲＥが低級アルコキシカルボニルであり、そして先に示された意味を有する、基−ＮＨ−ＣＯ−ＲＥを定義するものである。
【００７０】
用語「低級アルコキシカルボニル−アルキルカルボニルアミノ」又は「Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルキルカルボニルアミノ」は、Ｒが先に定義したとおりの低級アルキル基であり、そして低級アルキル基の水素原子の少なくとも１個が先に定義したとおりの低級アルコキシカルボニル基ＲＥで置き換えられている、基−ＮＨ−ＣＯ−Ｒ−ＲＥを定義するものである。
【００７１】
用語「低級アルコキシカルボニル−アルキルカルボニルアミノ−アルキルスルホニル」又は「Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルキル−カルボニルアミノ−Ｃ１−７−アルキルスルホニル」は、Ｒ及びＲ’が先に定義したとおりの低級アルキル基であり、そして低級アルキル基Ｒ’の水素原子の少なくとも１個が先に定義したとおりの低級アルコキシカルボニル基ＲＥで置き換えられている、基−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ−ＮＨ−ＣＯ−Ｒ’−ＲＥを指す。
【００７２】
用語「アミノ酸のアミノ基を介して結合しているアミノ酸」は、Ｒが水素又は先に定義したとおりの低級アルキルであり、そしてＲＡがアミノ酸の側鎖、特に天然アミノ酸の側鎖であるが、ＲＡは、クロロメチルなどの他の有機置換基も示す、置換基−ＮＲ−ＣＨＲＡ−ＣＯＯＨを意味する。
【００７３】
用語「アミノカルボニル」は、基−ＣＯ−ＮＨ２を指す。
【００７４】
用語「低級アルキルアミノカルボニル」又は「Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル」は、Ｒが本明細書で先に定義したとおりの低級アルキルである、基−ＣＯＮＨ−Ｒを指す。
【００７５】
用語「低級ジアルキルアミノカルボニル」又は「ジ−（Ｃ１−７−アルキル）−アミノカルボニル」は、Ｒ及びＲ’が先に定義したとおりの低級アルキル基である、基−ＣＯＮＲＲ’を指す。
【００７６】
用語「低級アルキルスルホニル−低級アルキルアミノカルボニル」又は「Ｃ１−７−アルキルスルホニル−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル」は、Ｒが本明細書で先に定義したとおりの低級アルキルであり、そしてＲＳが先に定義したとおりの低級アルキルスルホニル基である、基−ＣＯＮＲ−ＲＳを指す。
【００７７】
用語「ヒドロキシスルホニル」は、基−Ｓ（Ｏ）２−ＯＨを意味する。
【００７８】
用語「低級ヒドロキシスルホニルアルキル−アミノカルボニル」又は「ヒドロキシスルホニル−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル」は、ＲＷが先に定義したとおりの低級アルキル基であり、そして低級アルキル基の水素原子の１個が−Ｓ（Ｏ）２−ＯＨで置き換えられている、基−ＣＯＮＨ−ＲＷを意味する。例は、−ＣＯＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２−ＯＨである。
【００７９】
用語「低級アミノカルボニルアルキル」又は「アミノカルボニル−Ｃ１−７−アルキル」は、低級アルキル基の水素原子の１個がアミノカルボニルで置き換えられている、先に定義したとおりの低級アルキル基を意味する。特に興味深い低級アミノカルボニルアルキル基は、−ＣＨ２−ＣＯＮＨ２である。
【００８０】
用語「低級ハロゲンアルキル−アミノカルボニル」又は「ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル」は、Ｒｙが先に定義したとおりの低級ハロゲンアルキル基である、基−ＣＯＮＨ−Ｒｙを指す。
【００８１】
用語「低級ヒドロキシアルキル−アミノカルボニル」又は「ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル」は、Ｒ”’が先に定義したとおりの低級ヒドロキシアルキル基である、基−ＣＯＮＨ−Ｒ”’を意味する。
【００８２】
用語「低級ヒドロキシアルキル−アミノカルボニルアルキル」又は「ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル−Ｃ１−７−アルキル」は、低級アルキル基の水素原子の１個が、基−ＣＯＮＨ−Ｒ”’（Ｒ”’は先に定義したとおりの低級ヒドロキシアルキル基である）で置き換えられている、先に定義したとおりの低級アルキル基を示す。
【００８３】
用語「低級ハロゲンヒドロキシアルキル−アミノカルボニル」又は「ハロゲン−ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル」は、ＲＮが先に定義したとおりの低級ヒドロキシアルキル基であり、そして低級ヒドロキシアルキル基の水素原子の少なくとも１個がハロゲン原子、特にフルオロ又はクロロで置き換えられている、基−ＣＯＮＨ−ＲＮを意味する。
【００８４】
用語「（低級ヒドロキシアルキル）−低級アルキルアミノカルボニル」又は「ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル−Ｃ１−７−アルキルアミノカルボニル」は、Ｒが本明細書で先に定義したとおりの低級アルキル基、特にメチルであり、そしてＲ”’が先に定義したとおりの低級ヒドロキシアルキル基である、基−ＣＯＮＲ−Ｒ”’を意味する。
【００８５】
用語「低級アルコキシアルキル−アミノカルボニル」又は「（Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルキル）−アミノカルボニル」は、ＲＺが先に定義したとおりの低級アルコキシアルキル基である、基−ＣＯＮＨ−ＲＺを意味する。
【００８６】
用語「シクロアルキル−アミノカルボニル」又は「Ｃ３−７−シクロアルキル−アミノカルボニル」は、ＲＣが先に定義したとおりのシクロアルキル基である、基−ＣＯＮＨ−ＲＣを意味する。
【００８７】
用語「低級カルボキシルアルキル−アミノカルボニル」又は「カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル」は、ＲＤが先に定義したとおりの低級カルボキシルアルキル基、例えば−ＣＯＮＨ−ＣＨ２−ＣＯＯＨである、基−ＣＯＮＨ−ＲＤを意味する。
【００８８】
用語「低級アルコキシカルボニル−アルキル−アミノカルボニル」又は「Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル」は、Ｒが先に定義したとおりの低級アルキル基であり、そして低級アルキル基の水素原子の少なくとも１個が先に定義したとおりの低級アルコキシカルボニル基で置き換えられている、基−ＣＯ−ＮＨ−Ｒ−ＲＥを定義するものである。
【００８９】
用語「ヘテロシクリル−アミノカルボニル」は、Ｈｅｔが本明細書で以下に定義するとおりのヘテロシクリル基である、基−ＣＯＮＨ−Ｈｅｔを意味する。
【００９０】
用語「低級ヘテロシクリルアルキル−アミノカルボニル」又は「ヘテロシクリル−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル」は、ＲＨが先に定義したとおりの低級アルキル基であり、低級アルキル基の水素原子の少なくとも１個が本明細書で以下に定義するとおりのヘテロシクリル基で置き換えられている、基−ＣＯＮＨ−ＲＨを指す。
【００９１】
用語「低級アルキルカルボニルアミノ−アルキルアミノカルボニル」又は「Ｃ１−７−アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−７−アルキルアミノカルボニル」は、アミノ基の水素原子の１個が、Ｃ１−７−アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−７−アルキルで置き換えられている、先に定義したとおりのアミノカルボニルを指す。低級アルキルカルボニルアミノ−アルキルアミノカルボニル基の例は、−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ３である。
【００９２】
用語「フェニルオキシ」は、Ｐｈがフェニルである、基−Ｏ−Ｐｈを指す。
【００９３】
用語「低級フェニルアルキル」又は「フェニル−Ｃ１−７−アルキル」は、低級アルキル基の水素原子の１個が場合により置換されているフェニル基で置き換えられている、先に定義したとおりの低級アルキル基を意味する。
【００９４】
用語「低級フェニルアルキル−アミノカルボニル」又は「（フェニル−Ｃ１−７−アルキル）−アミノカルボニル」は、ＲＶが先に定義したとおりの低級フェニルアルキル基である、基−ＣＯＮＨ−ＲＶを意味する。
【００９５】
用語「ヘテロシクリル」は、窒素、酸素及び／又は硫黄より選択される１、２又は３個の原子を含むことができる３〜１０個の環原子を含有する、飽和又は部分的不飽和の単環式又は二環式環を指す。二環式は、２個の環原子を共有する２個の環からなること、すなわち、２個の環を隔てる橋が、単結合又は１もしくは２個の環原子の鎖のいずれかであることを意味する。特に３〜７個の環原子を含有する単環式ヘテロシクリル環の例は、アジリニル、アゼチジニル、オキセタニル、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼピニル、ジアゼパニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、チアジアゾリジニル、ジヒドロフリル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１，６−チオピラニル、チオモルホリニル及び１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリニルを含む。二環式ヘテロシクリル環の例は、８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクチル、キヌクリジニル、８−オキサ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクチル、９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノニル、３−オキサ−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノニル及び３−チア−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノニルである。部分的不飽和ヘテロシクリルの例は、ジヒドロフリル、イミダゾリニル、ジヒドロ−オキサゾリル、テトラヒドロ−ピリジニル又はジヒドロピラニルである。
【００９６】
用語「低級ヘテロシクリルアルキル」又は「ヘテロシクリル−Ｃ１−７−アルキル」は、低級アルキル基の水素原子の少なくとも１個が先に定義したとおりのヘテロシクリル基で置き換えられている、先に定義したとおりの低級アルキル基を指す。
【００９７】
用語「ヘテロシクリルカルボニル」は、Ｈｅｔが先に定義したとおりのヘテロシクリル基である、基−ＣＯ−Ｈｅｔを指す。
【００９８】
用語「ヘテロアリール」は、一般に、窒素、酸素及び／又は硫黄より選択される１、２、３又は４個の原子を含む、芳香族５又は６員環、例えば、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、２，４−ジオキソ−１Ｈ−ピリミジニル、ピリダジニル、２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジニル、ピロリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、フラニル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チエニル、アゼピニル、ジアゼピニルを指す。用語「ヘテロアリール」は、さらに、５〜１２個の環原子を含み、一方又は両方の環が窒素、酸素又は硫黄より選択される１、２又は３個の原子を含有することができる、二環式芳香族基、例えば、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キナゾリニル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジル、キノキサリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、インドリル及びインダゾリルを指す。
【００９９】
用語「低級ヘテロアリールアルキル」又は「ヘテロアリール−Ｃ１−７−アルキル」は、低級アルキル基の水素原子の少なくとも１個が先に定義したとおりのヘテロアリール基で置き換えられている、先に定義したとおりの低級アルキル基を指す。低級ヘテロアリールアルキル基の特定の例は、テトラゾリル−Ｃ１−７−アルキルである。
【０１００】
用語「ヘテロアリール−アミノカルボニル」は、ＲＵが先に定義したとおりのヘテロアリール基である、基−ＣＯＮＨ−ＲＵを意味する。ヘテロアリール−アミノカルボニル基の特定の例は、テトラゾリルアミノカルボニルである。
【０１０１】
用語「オキソ」は、ヘテロシクリル又はヘテロアリール環のＣ原子が＝Ｏで置換されていてよいことを意味し、したがって、ヘテロシクリル又はヘテロアリール環が、１個以上のカルボニル（−ＣＯ−）基を含有してよいことを意味する。
【０１０２】
用語「薬学的に許容しうる」は、概して安全で非毒性で、かつ生物学的にも又は他の面でも望ましくないことなく、そしてヒトに対する薬学的使用だけでなく獣医学的にも許容しうる医薬組成物を調製することにおいて有用である物質の特性を示す。
【０１０３】
式Ｉの化合物は、薬学的に許容しうる塩を形成することができる。用語「薬学的に許容しうる塩」は、遊離塩基又は遊離酸の生物学的効果及び特性を保持し、生物学的にも又は他の面でも望ましくないことない塩を指す。薬学的に許容しうる塩は、酸及び塩基付加塩の両方を含む。塩は、例えば、式Ｉの化合物の、塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、硫酸、亜硫酸もしくはリン酸などの生理的に適合する鉱酸か；又はメタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸（oxylic acid）、乳酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸、マロン酸、酒石酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、エンボニン酸（embonic acid）、コハク酸もしくはサリチル酸などの有機酸との、酸付加塩である。さらに、薬学的に許容しうる塩は、無機塩基又は有機塩基の遊離酸への付加により調製することもできる。無機塩基から誘導される塩は、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、亜鉛、銅、マンガン及びアルミニウム塩等を非限定的に含む。有機塩基から誘導される塩は、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、リシン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、ピペラジン、Ｎ−エチルピペリジン、ピペリジン及びポリアミン樹脂などの、第一級、第二級及び第三級アミン、天然置換アミンを含む置換アミン、環状アミン及び塩基性イオン交換樹脂の塩を非限定的に含む。式Ｉの化合物は、また、双性イオンの形態で存在することができる。特に興味深い式Ｉの化合物の薬学的に許容しうる塩は、ナトリウム塩又は第三級アミンとの塩である。
【０１０４】
式Ｉの化合物は、また、溶媒和、例えば、水和することができる。溶媒和は、製造過程においてもたらされるか、又は例えば、当初は無水の式Ｉの化合物の吸湿性の結果として生じることもある（水和）。用語「薬学的に許容しうる塩」は、また、生理学的に許容しうる溶媒和物を含む。
【０１０５】
「異性体」は、同一の分子式を有するが、それらの原子の結合の性質もしくは順序又はそれらの原子の空間的配置が異なる化合物である。それらの原子の空間的配置が異なる異性体は、「立体異性体」と称される。互いに鏡像ではない立体異性体は、「ジアステレオ異性体」と称される。ジアステレオマーは、２つ以上のキラル中心を有し、そして異なる物理的特性、例えば、融点、沸点、スペクトル特性、及び反応性によって特徴付けられる。重ね合わすことのできない鏡像である立体異性体は、「鏡像異性体」又は時には光学異性体と称される。４個の同一でない置換基に結合している炭素原子は、「キラル中心」と称される。
【０１０６】
用語「モジュレーター」は、標的と相互作用する分子を示す。相互作用は、例えば、アゴニスト活性、アンタゴニスト活性又はインバースアゴニスト活性を含む。
【０１０７】
用語「アゴニスト」は、例えば、Goodman and Gilman's “The Pharmacological Basis of Therapeutics, 7th ed.” in page 35, Macmillan Publ. Company, Canada, 1985に定義されているように、別の化合物又は受容体部位の活性を高める化合物を示す。「完全アゴニスト」が、完全な反応をもたらすのに対して、「部分アゴニスト」は、全受容体群を占有したときでさえ、完全な活性化をもたらすことはない。「インバースアゴニスト」は、同じ受容体結合部位に結合するけれども、アゴニストの効果と反対の効果を生じる。
【０１０８】
用語「半最大有効濃度」（ＥＣ５０）は、インビボで特定の効果の最大の５０％を得るのに必要とされる特定の化合物の血漿中濃度を表す。
【０１０９】
用語「治療有効量」は、対象に投与する場合、（ｉ）本明細書において記載した特定の疾患、病状又は障害を治療又は予防するか、（ｉｉ）特定の疾患、病状又は障害の１つ以上の症状を弱めるか、改善するか又は取り除くか、あるいは（ｉｉｉ）特定の疾患、病状又は障害の１つ以上の症状の発症を予防するか又は遅延させる、本発明の化合物の量を示す。治療有効量は、化合物、処置されている病態、処置される疾患の重症度、対象の年齢及び相対的な健康状態、投与の経路及び形態、担当医師又は獣医の判断ならびに他の要素に依存して変わるであろう。
【０１１０】
詳細には、本発明は、式：
【化３】
2014532631.tif 000005
［式中、
Ｒ１は、Ｃ４−７−シクロアルキル（該シクロアルキルは、非置換であるか又はＣ１−７−アルキル、ヒドロキシ、オキソ、ジオキソ及びＣ１−７−アルキルカルボニルからなる群より独立に選択される１、２又は３個の基で置換されている）；又は
ヘテロシクリル（該ヘテロシクリルは、４〜７個の環原子を有し、Ｎ、Ｏ及びＳより選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含み、そして非置換であるか又はＣ１−７−アルキル、ヒドロキシ、オキソ、ジオキソ及びＣ１−７−アルキルカルボニルからなる群より独立に選択される１、２又は３個の基で置換されている）であり；
Ｒ２は、Ｃ１−７−アルキル、
Ｃ３−７−シクロアルキル、Ｃ２−７−アルケニル、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、
非置換フェニル又はＣ１−７−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、ハロゲン−Ｃ１−７−アルコキシ及びＣ１−７−アルキルスルホニルからなる群より独立に選択される１、２又は３個の基で置換されているフェニル、及び
ヘテロアリール（該ヘテロアリールは、非置換であるか又はＣ１−７−アルキルもしくはオキソで置換されている）からなる群より選択され、
Ｒ３及びＲ７は、互いに独立に、水素、ハロゲン及びＣ１−７−アルキルからなる群より選択され；そして
Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、
水素、
ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、
シアノ、シアノ−Ｃ１−７−アルキル、
Ｃ１−７−アルキル、Ｃ３−７−アルケニル、Ｃ１−７−アルキニル、
Ｃ１−７−アルコキシ、Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルキル、
ヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ３−７−アルケニル、ヒドロキシ−Ｃ３−７−アルキニル、
ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルコキシ、
カルボキシル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル、カルボキシル−Ｃ３−７−アルケニル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキニル、
カルボキシル−Ｃ１−７−アルコキシ、
テトラゾリル、
Ｃ１−７−アルコキシカルボニル、
Ｃ１−７−アルキルスルホニル、Ｃ１−７−アルキルスルホニルオキシ、
Ｃ１−７−アルキルスルホニルアミノ、Ｃ３−７−シクロアルキルスルホニルアミノ、
アミノスルホニル、（Ｃ１−７−アルキル）−アミノスルホニル、ジ−（Ｃ１−７−アルキル）−アミノスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、
Ｃ１−７−アルキル−アミノ、ジ−（Ｃ１−７−アルキル）−アミノ、Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルキル−アミノ、
Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルキル−Ｃ１−７−アルキル−アミノ、Ｃ１−７−アルコキシ−ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル−アミノ、
ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル−Ｃ１−７−アルキル−アミノ、アミノ酸のアミノ基を介して結合しているアミノ酸、
Ｃ３−７−シクロアルキル−アミノ（ここで、Ｃ３−７−シクロアルキルは、非置換であるか又はヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキルもしくはカルボキシルで置換されている）、
カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル−（Ｃ１−７−アルキル）−アミノカルボニル、
Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル、
Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル、ジ−（Ｃ１−７−アルキル）−アミノカルボニル、
Ｃ１−７−アルキルスルホニル−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル、
ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル、
ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル、ハロゲン−ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル、
Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル、
Ｃ３−７−シクロアルキルアミノカルボニル（ここで、Ｃ３−７−シクロアルキルは、非置換であるか又はヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキルもしくはカルボキシルで置換されている）、
ヘテロシクリル−アミノカルボニル（ここで、ヘテロシクリルは、非置換であるか又は
Ｃ１−７−アルキルもしくはオキソで置換されている）、
ヘテロシクリル−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル（ここで、ヘテロシクリルは、非置換であるか又はＣ１−７−アルキルもしくはオキソで置換されている）、
ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル−Ｃ１−７−アルキル、
Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルキル、
ジ−（Ｃ１−７−アルコキシカルボニル）−Ｃ１−７−アルキル、
Ｃ１−７−アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−７−アルキルアミノカルボニル、
Ｃ１−７−アルキルカルボニルアミノ、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキルカルボニルアミノ、
Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルキルカルボニルアミノ、
Ｃ３−７−シクロアルキル（ここで、Ｃ３−７−シクロアルキルは、非置換であるか又はヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキルもしくはカルボキシルで置換されている）、
Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−７−アルキル（ここで、Ｃ３−７−シクロアルキルは、非置換であるか又はヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキルもしくはカルボキシルで置換されている）、
ヘテロシクリル（該ヘテロシクリルは、非置換であるか又はＣ１−７−アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、オキソ、カルボキシル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−７−アルキルスルホニル、アミノスルホニル、Ｃ１−７−アルキルカルボニル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニルもしくはヒドロキシスルホニル−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニルで置換されている）、
ヘテロシクリルカルボニル（該ヘテロシクリルは、非置換であるか又はＣ１−７−アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、オキソ、カルボキシル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキルもしくはＣ１−７−アルキルスルホニルで置換されている）、
ヘテロアリール（該ヘテロアリールは、非置換であるか又はＣ１−７−アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル、テトラヒドロピラニル、カルボキシル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルキルもしくはＣ１−７−アルコキシカルボニルで置換されている）、
フェニルオキシ（ここで、フェニルは、非置換であるか又はハロゲンもしくはカルボキシルより選択される１〜３個の基で置換されている）及び
フェニル（該フェニルは、非置換であるか又はハロゲン、Ｃ１−７−アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル、シアノ、シアノ−Ｃ１−７−アルキル、アミノ、Ｃ１−７−アルコキシ、カルボキシル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル、
Ｃ１−７−アルコキシ−カルボニル、テトラゾリル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル−カルボニルアミノ、
Ｃ１−７−アルコキシ−カルボニル−Ｃ１−７−アルキル−カルボニルアミノ、Ｃ１−７−アルキルスルホニル、
Ｃ１−７−アルキル−スルホニルアミノ、アミノスルホニル、Ｃ１−７−アルキル−アミノスルホニル、
ジ−（Ｃ１−７−アルキル）−アミノスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルコキシ、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル、
Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルキル−カルボニルアミノ−Ｃ１−７−アルキルスルホニル、
フェニル−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル、テトラゾリル−アミノカルボニル、
テトラゾリル−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル及びカルボキシル−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニルからなる群より選択される１〜３個の基で置換されている）からなる群より独立に選択される］で示される化合物又はその薬学的に許容しうる塩に関する。
【０１１１】
一態様において、本発明は、本発明による式Ｉ［式中、Ｒ１が、ヘテロシクリルであり、該ヘテロシクリルは、４〜７個の環原子を有し、そしてＮ、Ｏ及びＳより選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含み、そして非置換であるか又はＣ１−７−アルキル、ヒドロキシ、オキソ、ジオキソ及びＣ１−７−アルキルカルボニルからなる群より独立に選択される１、２又は３個の基で置換されている］で示される化合物に関する。特に、Ｒ１は、６個の環原子を有し、そしてＮ、Ｏ及びＳより選択される１個のヘテロ原子を含む、ヘテロシクリルである。
【０１１２】
特に、本発明は、式Ｉ［式中、Ｒ１が、ヘテロシクリルであり、該ヘテロシクリルは、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル及びテトラヒドロチオピラニルからなる群より選択され、そして非置換であるか又はＣ１−７−アルキル、ヒドロキシ、オキソ、ジオキソ及びＣ１−７−アルキルカルボニルからなる群より独立に選択される１、２又は３個の基で置換されている］で示される化合物に関する。より特には、Ｒ１は、１−メチル−２−オキソ−ピペリジン−３−イル、１−アセチル−ピペリジン−４−イル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル及び１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−チオピラン−４−イルより選択される。最も特には、Ｒ１は、１−メチル−２−オキソ−ピペリジン−３−イルである。
【０１１３】
別の態様において、本発明は、本発明による式Ｉ［式中、Ｒ１が、Ｃ４−７−シクロアルキルであり、該シクロアルキルは、非置換であるか又はＣ１−７−アルキル、ヒドロキシ、オキソ、ジオキソ及びＣ１−７−アルキルカルボニルからなる群より独立に選択される１、２又は３個の基で置換されている］で示される化合物に関する。特に、本発明は、式Ｉ［式中、Ｒ１が、Ｃ４−７−シクロアルキルであり、該シクロアルキルは、Ｃ１−７−アルキル、ヒドロキシ、オキソ、ジオキソ及びＣ１−７−アルキルカルボニルからなる群より独立に選択される１、２又は３個の基で置換されている］で示される化合物に関する。より特には、Ｒ１は、Ｃ４−７−シクロアルキルであり、該シクロアルキルは、Ｃ１−７−アルキル、ヒドロキシル及びオキソからなる群より独立に選択される１、２又は３個の基で置換されている。さらにより特には、Ｒ１は、３−ヒドロキシシクロブチル、４−ヒドロキシシクロヘキシル、４−オキソシクロヘキシル及び４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシルより選択される。
【０１１４】
したがって、本発明は、特に、式Ｉ［式中、Ｒ１が、１−メチル−２−オキソ−ピペリジン−３−イル、１−アセチル−ピペリジン−４−イル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル、１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−チオピラン−４−イル、３−ヒドロキシシクロブチル、４−ヒドロキシシクロヘキシル、４−オキソシクロヘキシル及び４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシルより選択される］で示される化合物に関する。
【０１１５】
さらなる態様において、本発明は、式［式中、Ｒ２が、非置換フェニル又はＣ１−７−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、ハロゲン−Ｃ１−７−アルコキシ及びＣ１−７−アルキルスルホニルからなる群より独立に選択される１、２又は３個の基で置換されているフェニルである］で示される化合物に関する。特に、本発明は、式Ｉ［式中、Ｒ２が、２−メチルフェニルである］で示される化合物に関する。
【０１１６】
さらに、本発明による式Ｉの化合物は、特に、Ｒ３及びＲ７が水素である、化合物である。
【０１１７】
本発明による式Ｉの化合物は、さらに、Ｒ５が、以下：
ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、
シアノ、シアノ−Ｃ１−７−アルキル、
Ｃ１−７−アルキル、Ｃ３−７−アルケニル、Ｃ１−７−アルキニル、
Ｃ１−７−アルコキシ、Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルキル、
ヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ３−７−アルケニル、ヒドロキシ−Ｃ３−７−アルキニル、
ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルコキシ、
カルボキシル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル、カルボキシル−Ｃ３−７−アルケニル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキニル、
カルボキシル−Ｃ１−７−アルコキシ、
テトラゾリル、
Ｃ１−７−アルコキシカルボニル、
Ｃ１−７−アルキルスルホニル、Ｃ１−７−アルキルスルホニルオキシ、
Ｃ１−７−アルキルスルホニルアミノ、Ｃ３−７−シクロアルキルスルホニルアミノ、
アミノスルホニル、（Ｃ１−７−アルキル）−アミノスルホニル、ジ−（Ｃ１−７−アルキル）−アミノスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、
Ｃ１−７−アルキル−アミノ、ジ−（Ｃ１−７−アルキル）−アミノ、Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルキル−アミノ、
Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルキル−Ｃ１−７−アルキル−アミノ、Ｃ１−７−アルコキシ−ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル−アミノ、
ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル−Ｃ１−７−アルキル−アミノ、アミノ酸のアミノ基を介して結合しているアミノ酸、
Ｃ３−７−シクロアルキル−アミノ（ここで、Ｃ３−７−シクロアルキルは、非置換であるか又はヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキルもしくはカルボキシルで置換されている）、
カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル−（Ｃ１−７−アルキル）−アミノカルボニル、
Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル、
Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル、ジ−（Ｃ１−７−アルキル）−アミノカルボニル、
Ｃ１−７−アルキルスルホニル−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル、
ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル、
ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル、ハロゲン−ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル、
Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル、
Ｃ３−７−シクロアルキルアミノカルボニル（ここで、Ｃ３−７−シクロアルキルは、非置換であるか又はヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキルもしくはカルボキシルで置換されている）、
ヘテロシクリル−アミノカルボニル（ここで、ヘテロシクリルは、非置換であるか又は
Ｃ１−７−アルキルもしくはオキソで置換されている）、
ヘテロシクリル−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル（ここで、ヘテロシクリルは、非置換であるか又はＣ１−７−アルキルもしくはオキソで置換されている）、
ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル−Ｃ１−７−アルキル、
Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルキル、
ジ−（Ｃ１−７−アルコキシカルボニル）−Ｃ１−７−アルキル、
Ｃ１−７−アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−７−アルキルアミノカルボニル、
Ｃ１−７−アルキルカルボニルアミノ、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキルカルボニルアミノ、
Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルキルカルボニルアミノ、
Ｃ３−７−シクロアルキル（ここで、Ｃ３−７−シクロアルキルは、非置換であるか又はヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキルもしくはカルボキシルで置換されている）、
Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−７−アルキル（ここで、Ｃ３−７−シクロアルキルは、非置換であるか又はヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキルもしくはカルボキシルで置換されている）、
ヘテロシクリル（該ヘテロシクリルは、非置換であるか又はＣ１−７−アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、オキソ、カルボキシル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−７−アルキルスルホニル、アミノスルホニル、Ｃ１−７−アルキルカルボニル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニルもしくはヒドロキシスルホニル−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニルで置換されている）、
ヘテロシクリルカルボニル（該ヘテロシクリルは、非置換であるか又はＣ１−７−アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、オキソ、カルボキシル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキルもしくはＣ１−７−アルキルスルホニルで置換されている）、
ヘテロアリール（該ヘテロアリールは、非置換であるか又はＣ１−７−アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル、テトラヒドロピラニル、カルボキシル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルキルもしくはＣ１−７−アルコキシカルボニルで置換されている）、
フェニルオキシ（ここで、フェニルは、非置換であるか又はハロゲンもしくはカルボキシルより選択される１〜３個の基で置換されている）及び
フェニル（該フェニルは、非置換であるか又はハロゲン、Ｃ１−７−アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル、シアノ、シアノ−Ｃ１−７−アルキル、アミノ、Ｃ１−７−アルコキシ、カルボキシル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル、
Ｃ１−７−アルコキシ−カルボニル、テトラゾリル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル−カルボニルアミノ、
Ｃ１−７−アルコキシ−カルボニル−Ｃ１−７−アルキル−カルボニルアミノ、Ｃ１−７−アルキルスルホニル、
Ｃ１−７−アルキル−スルホニルアミノ、アミノスルホニル、Ｃ１−７−アルキル−アミノスルホニル、
ジ−（Ｃ１−７−アルキル）−アミノスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルコキシ、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル、
Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルキル−カルボニルアミノ−Ｃ１−７−アルキルスルホニル、
フェニル−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル、テトラゾリル−アミノカルボニル、
テトラゾリル−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル及びカルボキシル−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニルからなる群より選択される１〜３個の基で置換されている）からなる群より選択され；
そしてＲ４及びＲ６が、水素である、化合物である。
【０１１８】
特に、本発明は、式Ｉ［式中、Ｒ５が、以下：
ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、
シアノ、シアノ−Ｃ１−７−アルキル、
Ｃ１−７−アルキル、Ｃ３−７−アルケニル、Ｃ１−７−アルキニル、
Ｃ１−７−アルコキシ、Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルキル、
ヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ３−７−アルケニル、ヒドロキシ−Ｃ３−７−アルキニル、
ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルコキシ、
カルボキシル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル、カルボキシル−Ｃ３−７−アルケニル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキニル、
Ｃ１−７−アルキルスルホニル、
ヘテロシクリル（該ヘテロシクリルは、非置換であるか又はＣ１−７−アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、オキソ、カルボキシル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−７−アルキルスルホニル、アミノスルホニル、Ｃ１−７−アルキルカルボニル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニルもしくはヒドロキシスルホニル−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニルで置換されている）及び
フェニル（該フェニルは、非置換であるか又はハロゲン、Ｃ１−７−アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル、シアノ、シアノ−Ｃ１−７−アルキル、アミノ、Ｃ１−７−アルコキシ、カルボキシル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル、
Ｃ１−７−アルコキシ−カルボニル、テトラゾリル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル−カルボニルアミノ、
Ｃ１−７−アルコキシ−カルボニル−Ｃ１−７−アルキル−カルボニルアミノ、Ｃ１−７−アルキルスルホニル、
Ｃ１−７−アルキル−スルホニルアミノ、アミノスルホニル、Ｃ１−７−アルキル−アミノスルホニル、
ジ−（Ｃ１−７−アルキル）−アミノスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルコキシ、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル、
Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルキル−カルボニルアミノ−Ｃ１−７−アルキルスルホニル、
フェニル−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル、テトラゾリル−アミノカルボニル、
テトラゾリル−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル及びカルボキシル−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニルからなる群より選択される１〜３個の基で置換されている）からなる群より選択され；
そしてＲ４及びＲ６が、水素である］で示される化合物に関する。
【０１１９】
より特には、本発明による式Ｉの化合物は、Ｒ５が、以下：
ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、
カルボキシル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル、カルボキシル−Ｃ３−７−アルケニル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキニル、
Ｃ１−７−アルキルスルホニル、
ヘテロシクリル（該ヘテロシクリルは、非置換であるか又はカルボキシルもしくはＣ１−７−アルキルスルホニルで置換されている）及び
フェニル（該フェニルは、非置換であるか又はカルボキシルで置換されている）からなる群より選択され；
そしてＲ４及びＲ６が、水素である、化合物である。
【０１２０】
さらにより特には、Ｒ５は、Ｃ１−７−アルキルスルホニル又はヘテロシクリル（該ヘテロシクリルは、非置換であるか又はカルボキシルもしくはＣ１−７−アルキルスルホニルで置換されている）であり、そしてＲ４及びＲ５は、水素である。
【０１２１】
本発明は、また、式Ｉ［式中、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６が水素である］で示される化合物に関する。
【０１２２】
さらなる態様において、本発明は、本発明による式Ｉ［式中、Ｒ６が、以下：
ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、
シアノ、シアノ−Ｃ１−７−アルキル、
Ｃ１−７−アルキル、Ｃ３−７−アルケニル、Ｃ１−７−アルキニル、
Ｃ１−７−アルコキシ、Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルキル、
ヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ３−７−アルケニル、ヒドロキシ−Ｃ３−７−アルキニル、
ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルコキシ、
カルボキシル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル、カルボキシル−Ｃ３−７−アルケニル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキニル、
カルボキシル−Ｃ１−７−アルコキシ、
テトラゾリル、
Ｃ１−７−アルコキシカルボニル、
Ｃ１−７−アルキルスルホニル、Ｃ１−７−アルキルスルホニルオキシ、
Ｃ１−７−アルキルスルホニルアミノ、Ｃ３−７−シクロアルキルスルホニルアミノ、
アミノスルホニル、（Ｃ１−７−アルキル）−アミノスルホニル、ジ−（Ｃ１−７−アルキル）−アミノスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、
Ｃ１−７−アルキル−アミノ、ジ−（Ｃ１−７−アルキル）−アミノ、Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルキル−アミノ、
Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルキル−Ｃ１−７−アルキル−アミノ、Ｃ１−７−アルコキシ−ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル−アミノ、
ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル−Ｃ１−７−アルキル−アミノ、アミノ酸のアミノ基を介して結合しているアミノ酸、
Ｃ３−７−シクロアルキル−アミノ（ここで、Ｃ３−７−シクロアルキルは、非置換であるか又はヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキルもしくはカルボキシルで置換されている）、
カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル−（Ｃ１−７−アルキル）−アミノカルボニル、
Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル、
Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル、ジ−（Ｃ１−７−アルキル）−アミノカルボニル、
Ｃ１−７−アルキルスルホニル−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル、
ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル、
ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル、ハロゲン−ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル、
Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル、
Ｃ３−７−シクロアルキルアミノカルボニル（ここで、Ｃ３−７−シクロアルキルは、非置換であるか又はヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキルもしくはカルボキシルで置換されている）、
ヘテロシクリル−アミノカルボニル（ここで、ヘテロシクリルは、非置換であるか又は
Ｃ１−７−アルキルもしくはオキソで置換されている）、
ヘテロシクリル−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル（ここで、ヘテロシクリルは、非置換であるか又はＣ１−７−アルキルもしくはオキソで置換されている）、
ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル−Ｃ１−７−アルキル、
Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルキル、
ジ−（Ｃ１−７−アルコキシカルボニル）−Ｃ１−７−アルキル、
Ｃ１−７−アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−７−アルキルアミノカルボニル、
Ｃ１−７−アルキルカルボニルアミノ、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキルカルボニルアミノ、
Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルキルカルボニルアミノ、
Ｃ３−７−シクロアルキル（ここで、Ｃ３−７−シクロアルキルは、非置換であるか又はヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキルもしくはカルボキシルで置換されている）、
Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−７−アルキル（ここで、Ｃ３−７−シクロアルキルは、非置換であるか又はヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキルもしくはカルボキシルで置換されている）、
ヘテロシクリル（該ヘテロシクリルは、非置換であるか又はＣ１−７−アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、オキソ、カルボキシル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−７−アルキルスルホニル、アミノスルホニル、Ｃ１−７−アルキルカルボニル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニルもしくはヒドロキシスルホニル−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニルで置換されている）、
ヘテロシクリルカルボニル（該ヘテロシクリルは、非置換であるか又はＣ１−７−アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、オキソ、カルボキシル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキルもしくはＣ１−７−アルキルスルホニルで置換されている）、
ヘテロアリール（該ヘテロアリールは、非置換であるか又はＣ１−７−アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル、テトラヒドロピラニル、カルボキシル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルキルもしくはＣ１−７−アルコキシカルボニルで置換されている）、
フェニルオキシ（ここで、フェニルは、非置換であるか又はハロゲンもしくはカルボキシルより選択される１〜３個の基で置換されている）及び
フェニル（該フェニルは、非置換であるか又はハロゲン、Ｃ１−７−アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル、シアノ、シアノ−Ｃ１−７−アルキル、アミノ、Ｃ１−７−アルコキシ、カルボキシル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル、
Ｃ１−７−アルコキシ−カルボニル、テトラゾリル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル−カルボニルアミノ、
Ｃ１−７−アルコキシ−カルボニル−Ｃ１−７−アルキル−カルボニルアミノ、Ｃ１−７−アルキルスルホニル、
Ｃ１−７−アルキル−スルホニルアミノ、アミノスルホニル、Ｃ１−７−アルキル−アミノスルホニル、
ジ−（Ｃ１−７−アルキル）−アミノスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルコキシ、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル、
Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルキル−カルボニルアミノ−Ｃ１−７−アルキルスルホニル、
フェニル−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル、テトラゾリル−アミノカルボニル、
テトラゾリル−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニル及びカルボキシル−Ｃ１−７−アルキル−アミノカルボニルからなる群より選択される１〜３個の基で置換されている）からなる群より選択され；
そして、Ｒ４及びＲ５が、水素である］で示される化合物に関する。
【０１２３】
式Ｉの特定の化合物は、以下である：
５−（（Ｒ，Ｅ）−１−（ヒドロキシイミノ）−３−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−３−ｏ−トリルプロピル）−１−メチルピペリジン−２−オン、
５−（（Ｒ，Ｚ）−１−（ヒドロキシイミノ）−３−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−３−ｏ−トリルプロピル）−１−メチルピペリジン−２−オン、
５−［（Ｒ）−１−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−３−（４−メタンスルホニル−フェニル）−３−ｏ−トリル−プロピル］−１−メチル−ピペリジン−２−オン、
１−（４−（（１Ｒ，Ｅ）−３−（ヒドロキシイミノ）−３−（１−メチル−６−オキソピペリジン−３−イル）−１−ｏ−トリルプロピル）フェニル）ピペリジン−４−カルボン酸、
１−（４−（（１Ｒ，Ｅ）−３−（ヒドロキシイミノ）−３−（１−メチル−６−オキソピペリジン−３−イル）−１−ｏ−トリルプロピル）フェニル）ピペリジン−４−カルボン酸ナトリウム、
５−（（Ｒ，Ｅ）−１−（ヒドロキシイミノ）−３−フェニル−３−ｏ−トリルプロピル）−１−メチルピペリジン−２−オン、
４’−（（１Ｒ，Ｅ）−３−（ヒドロキシイミノ）−３−（１−メチル−６−オキソピペリジン−３−イル）−１−ｏ−トリルプロピル）ビフェニル−４−カルボン酸、
（Ｅ）−１−（４−（３−（４−ブロモフェニル）−１−（ヒドロキシイミノ）−３−ｏ−トリルプロピル）ピペリジン−１−イル）エタノン、
（Ｅ）−３−（４−ブロモフェニル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３−ｏ−トリルプロパン−１−オンオキシム、
（Ｅ）−３−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−３−フェニル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）プロパン−１−オンオキシム、
（Ｅ）−３−（４−ブロモフェニル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−３−ｏ−トリルプロパン−１−オンオキシム、
３−（４−ブロモ−フェニル）−１−（１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−チオピラン−４−イル）−３−ｏ−トリル−プロパン−１−オンオキシム、
（Ｅ）−３−（４−ブロモフェニル）−１−（（１ｒ，４ｒ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−３−ｏ−トリルプロパン−１−オンオキシム、
（Ｅ）−４−（３−（４−ブロモフェニル）−１−（ヒドロキシイミノ）−３−ｏ−トリルプロピル）シクロヘキサノン、
（Ｅ）−１−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−３−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−３−ｏ−トリルプロパン−１−オンオキシム、
（Ｚ）−１−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−３−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−３−ｏ−トリルプロパン−１−オンオキシム、
（Ｅ）−１−（（１ｒ，４ｒ）−４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）−３−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−３−ｏ−トリルプロパン−１−オンオキシム、
（Ｅ）−３−（４−ブロモフェニル）−１−（３−ヒドロキシシクロブチル）−３−ｏ−トリルプロパン−１−オンオキシム、
又はその薬学的に許容しうる塩。
【０１２４】
より特には、本発明は、式Ｉの以下の化合物に関する：
５−［（Ｒ）−１−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−３−（４−メタンスルホニル−フェニル）−３−ｏ−トリル−プロピル］−１−メチル−ピペリジン−２−オン、
１−（４−（（１Ｒ，Ｅ）−３−（ヒドロキシイミノ）−３−（１−メチル−６−オキソピペリジン−３−イル）−１−ｏ−トリルプロピル）フェニル）ピペリジン−４−カルボン酸
又はそれらの薬学的に許容しうる塩。
【０１２５】
式Ｉの化合物の薬学的に許容しうる塩も個々に、特に興味深い本発明の化合物を構成する。
【０１２６】
その例は、以下である：
１−（４−（（１Ｒ，Ｅ）−３−（ヒドロキシイミノ）−３−（１−メチル−６−オキソピペリジン−３−イル）−１−ｏ−トリルプロピル）フェニル）ピペリジン−４−カルボン酸ナトリウム。
【０１２７】
式Ｉの化合物は、１個以上の不斉炭素原子を有することができ、そして光学的に純粋な鏡像異性体、例えばラセミ体などの鏡像異性体の混合物、光学的に純粋なジアステレオ異性体、ジアステレオ異性体の混合物、ジアステレオ異性体のラセミ体又はジアステレオ異性体のラセミ体の混合物の形態で存在することができる。光学的に活性な形態は、例えば、ラセミ体の分割によるか、不斉合成又は不斉クロマトグラフィー（キラル吸着剤又は溶離剤を用いたクロマトグラフィー）により得ることができる。本発明は、これら形態の全てを包含する。
【０１２８】
特に、本発明の式Ｉの化合物は、オキシムであり、そしてしたがって、Ｃ＝Ｎ−ＯＨ二重結合での２つの異性体形態、すなわち、Ｅ−（又はanti）及びＺ−（又はsyn）異性体で存在することができる。
【０１２９】
本発明における一般式Ｉの化合物は、官能基で誘導体化して、インビボで親化合物に変換して戻ることができる誘導体を提供することができるということは認識されるだろう。インビボで一般式Ｉの親化合物を産生することができる、生理的に許容され得、かつ代謝的に置換活性な誘導体も、本発明の範囲内である。
【０１３０】
本発明のさらなる態様は、先に定義したとおりの式Ｉの化合物の製造のための方法であり、この方法は、
式ＩＩ：
【化４】
2014532631.tif 000006
［式中、Ｒ１〜Ｒ７は、先に定義したとおりである］で示されるケトンを、ヒドロキシルアミン塩酸塩と、塩基の存在下で反応させて、式Ｉ：
【化５】
2014532631.tif 000007
［式中、Ｒ１〜Ｒ７は、先に定義したとおりである］で示される化合物を得ること、及び、所望な場合、
得た化合物を薬学的に許容しうる塩に変換することを含む。
【０１３１】
適切な塩基は、例えば、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム又は酢酸ナトリウムである。反応は、適切な溶媒（例えば、エタノール、メタノール、水又はそれらの混合物など）中、室温〜１５０℃の間の温度で、場合によりマイクロ波照射下で、実施される。
【０１３２】
場合により、式Ｉの化合物のＥ異性体とＺ異性体の比を、溶媒（エタノール、１，２−ジメトキシエタン及びジオキサンなど、又はそれらの混合物）中、室温〜溶媒の還流温度の間の温度で、得られた式Ｉの化合物を塩酸などの酸で処理することにより変えることができる。Ｅ及びＺ異性体は、カラムクロマトグラフィーによるか又はＨＰＬＣにより分離することができる。
【０１３３】
本発明は、さらに、先に定義したとおりの方法に従って得ることができる、先に定義したとおりの式Ｉの化合物に関する。
【０１３４】
詳細には、式ＩＩのケトン類は、スキーム１〜６において以下で記載するように、又は当技術分野において公知の方法を用いて以下に記載される方法と同様にして、調製することができる。出発物質は全て、市販されているか、文献に記載されているか、又は当技術分野において周知の方法によるかもしくは以下に記載される方法と同様の方法によって調製することができるかのいずれかである。
【０１３５】
一般式ＩＩの化合物は、スキーム２において概説されるように生成することができる。Ｒａは、低級アルキル、例えば、メチル又はエチルであり、Ｒｂは、低級アルキル、例えば、メチル、エチル又はイソプロピルである。
【０１３６】
スキーム１ 工程ａにおいて、エステル１を、２．１当量の適切な塩基の存在下、ジアルキルメチルホスホナート２と反応させて、β−ケトホスホナート３を得る。反応を、文献（J. Org. Chem. 2009, 74, 7574）に記載されているように、適切な溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）中、約０℃の温度で実施する。特に、塩基は、リチウムジイソプロピルアミドである。
【０１３７】
スキーム１ 工程ｂにおいて、β−ケトホスホナート３が、アルデヒド４を用いるホーナー・ワズワース・エモンズ反応を受け、当技術分野において説明されている条件及び試薬を使用して、エノン５を得る。特に、反応を、塩基（例えば、炭酸カリウム、トリエチルアミン又は１，８−ジアザビシクロウンデカ−７−エン）の存在下、溶媒（テトラヒドロフラン又はエタノールなど）中、−２０℃〜溶媒の沸点の間の温度で実施する。
【０１３８】
スキーム１ 工程ｃにおいて、ケトンＩＩを、文献に記載されているように、適切な試薬での１，４−付加によってエノン５から得る。例えば、エノン５を、グリニャール試薬、Ｒ２−Ｍｇ−Ｘ（Ｘ＝Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）と、場合により触媒量のヨウ化銅（Ｉ）の存在下で、溶媒（テトラヒドロフランなど）中、−７８℃〜＋２０℃の間の温度で、反応させる。代替的に、Ｒ２がアリール又はヘテロアリールである場合、エノン５を、ボロン酸、Ｒ２Ｂ（ＯＨ）２と、パラジウム触媒系（例えば、酢酸パラジウム（ＩＩ）／トリフェニルホスフィン）及び塩基（例えば、炭酸セシウム）の存在下、トルエン／クロロホルム中、６０℃〜１１０℃の間の温度で、反応させてもよい。
【０１３９】
【化６】
2014532631.tif 000008
スキーム１において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、先に定義したとおりである。
【０１４０】
式ＩＩの化合物は、また、スキーム２において概説されるように生成することができる。したがって、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアミド６を、有機リチウム又は有機マグネシウム試薬、Ｒ１−Ｌｉ又はＲ１−ＭｇＸ（Ｘ＝Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）と、−１００℃〜−７０℃の間の温度で、溶媒（テトラヒドロフラン又は２−メチルテトラヒドロフランなど）中、反応させる。必要とされる有機金属試薬を、当技術分野において周知の方法を使用して、適切に置換されたハロゲン化物から作成する。例えば、有機マグネシウム試薬を、溶媒（テトラヒドロフラン又はジエチルエーテルなど）中、場合により触媒量のラジカル開始剤（ヨウ素、ヨードトリメチルシラン及び／又は１，２−ジクロロエタンなど）の存在下で、０℃〜溶媒の沸点の間の温度で、対応するシクロアルキルハロゲン化物又はヘテロシクリルハロゲン化物、Ｒ１−Ｘ（Ｘ＝Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）とマグネシウムとの反応によって、生成する。代替的に、有機マグネシウム試薬を、溶媒（トラヒドロフランなど）中、−２０℃〜＋２０℃の間の温度でのイソプロピルマグネシウム塩化物との反応によって、ハロゲン化物Ｒ１−Ｘ（Ｘ＝Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）から生成してもよい。
【０１４１】
【化７】
2014532631.tif 000009
スキーム２において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、先に定義したとおりである。
【０１４２】
Ｒ１が２−オキソピペリジニルである、式ＩＩの化合物は、一般式ＩＩａ：
【化８】
2014532631.tif 000010
によって表される。
【０１４３】
式ＩＩａにおいて、Ｒａは、水素又はＣ１−７−アルキルであり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、先に定義したとおりである。
【０１４４】
式ＩＩａの化合物は、また、スキーム３において概説されるように生成することができる。スキーム３において、Ｒａは、水素又はＣ１−７−アルキルである。
【０１４５】
スキーム３ 工程ａにおいて、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアミド６を、メトキシピリジン７の有機リチウム又は有機マグネシウム誘導体（Ｍ＝Ｌｉ又はＭｇＸ、ここでＸ＝Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）と反応させ、ケトン８を得る。この反応を、−１００℃〜−７０℃の間の温度で、溶媒（テトラヒドロフラン又は２−メチルテトラヒドロフランなど）中で実施する。適切な有機金属ピリジン試薬を、当技術分野において周知の方法を使用して、適切に置換されたブロモ−２−メトキシピリジンから作成する。例えば、有機リチウム試薬を、溶媒（テトラヒドロフラン又は２−メチルテトラヒドロフランなど）中、−１００℃〜−７０℃の間の温度でのｎ−ブチルリチウムとの反応によって生成する。
【０１４６】
スキーム３ 工程ｂにおいて、８の２−メトキシピリジンサブユニットのメチル基を切断し、２−ピリドン９を得る。この反応を、酸（例えば、塩酸）の存在下、溶媒（水、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン又はそれらの混合物など）中、２０℃〜１００℃の間の温度で、実施する。
【０１４７】
スキーム３ 任意の工程ｃにおいて、９の２−ピリドンサブユニットの窒素をアルキル化して、化合物１０を得る。この反応を、当技術分野において公知の方法及び試薬を使用して、例えば、塩基（例えば、炭酸カリウム、水素化ナトリウム又は水酸化ナトリウム）の存在下で、溶媒（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、テトラヒドロフラン又はエタノールなど）中、アルキルハロゲン化物Ｒａ−Ｘ（Ｘ＝Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）を使用して、実施する。
【０１４８】
【化９】
2014532631.tif 000011
スキーム３において、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、先に定義したとおりである。
【０１４９】
スキーム３ 工程ｄにおいて、２−ピリドン１０を、芳香族複素環の水素化によって、ピペリジン−２−オンＩＩａに変換する。この反応を、溶媒（エタノール、メタノール又は酢酸など）中、適切な触媒（パラジウム担持活性炭又は酸化白金（ＩＶ）など）の存在下、０℃〜１００℃の間の温度で、１bar〜１００barの間の圧力の水素ガスを使用して実施する。この反応において、１０のケトン基の対応する第二級アルコールへの同時還元が起こる場合もある。そのような場合、第二級アルコールを、ジクロロメタン中、室温で適切な試薬（例えば、１，１，１−トリアセトキシ−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンゾヨードキソール−３（１Ｈ）−オン）を使用して、ケトンに再酸化させてもよい。代替的に、ケトン１０を、水及びジクロロメタンの２相混合物中、炭酸水素ナトリウム及び触媒量の臭化ナトリウム又は臭化カリウム及び２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシルラジカルの存在下、０℃〜２５℃の間の温度で次亜塩素酸ナトリウムを使用して、第二級アルコール中間体から再生することもできる。
【０１５０】
一般式６のＮ−メトキシ−Ｎ−メチルアミドは、また、スキーム４において概説されるように生成することができる。Ｒａは、低級アルキル、例えばメチル又はエチルである。
【０１５１】
【化１０】
2014532631.tif 000012
スキーム４において、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、先に定義したとおりである。
【０１５２】
スキーム４ 工程ａにおいて、アルデヒド４を、シアノ酢酸アルキル１１と縮合させて、１２を得る。反応を、塩基（例えば、炭酸カリウム、水酸化カリウム又はピペリジン）の存在下、２０℃〜１２０℃の間の温度で、溶媒（エタノール、トルエン又は酢酸など）中で実施する。
【０１５３】
スキーム４ 工程ｂにおいて、α，β−不飽和シアノエステル１２が、適切な有機マグネシウムハロゲン化物試薬、Ｒ２−ＭｇＸ（Ｘ＝Ｃｌ、Ｂｒ）での１，４−付加反応を受けて、１３を得る。この反応を、溶媒（トルエン又はテトラヒドロフランなど）中、０℃〜１１０℃の間の温度で、実施する。
【０１５４】
スキーム４ 工程ｃにおいて、シアノエステル１３が、加水分解及び脱カルボキシル化を受けて、カルボン酸１４を得る。この反応を、当技術分野において公知の方法及び試薬を使用して、例えば、６０℃〜１２０℃の間の温度で酸（酢酸、硫酸、塩酸又はそれらの混合物など）を使用して実施する。
【０１５５】
不斉炭素原子を含有するカルボン酸中間体１４を、当技術分野において公知の方法を使用して、例えば、光学的に純粋な塩基、例えば、１−フェニルエチルアミンを使用する分別結晶によるか又はキラル固定相を使用するクロマトグラフィーによって、その鏡像異性体に分離することができる。
【０１５６】
スキーム４ 工程ｄにおいて、カルボン酸を、当技術分野において公知の方法及び試薬を使用して、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアミド６に変換する。例えば、反応を、カップリング剤（１，１’−カルボニルジイミダゾール、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチル−カルボジイミド塩酸塩、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロ−ホスファート、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロ−ホスファート又はブロモ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムへキサフルオロホスファートなど）の存在下、非プロトン性溶媒（ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリジノン及びそれらの混合物など）中、−４０℃〜８０℃の間の温度で、塩基（トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、４−メチルモルホリン及び／又は４−（ジメチルアミノ）ピリジンなど）の存在又は非存在下で、市販のＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（１５）を使用して、実施する。代替的に、この反応を、最初の１４のハロゲン化アシル誘導体の形成、及びそれに続く塩基の存在下での１５とのカップリング反応を含む２工程で実施することができる。典型的には、塩化アシルの形成のために使用する試薬は、塩化チオニル、五塩化リン、塩化オキサリル又は塩化シアヌルであり、そして反応を、概して、溶媒の非存在下、又はジクロロメタン、トルエンもしくはアセトンのような非プロトン性溶媒の存在下で行う。例えば、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン又は４−メチルモルホリンのような塩基を、場合により加えてよく、そして触媒量のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを使用してよい。得た塩化アシルを、単離するか、又はジクロロメタン、テトラヒドロフランもしくはアセトンのような非プロトン性溶媒中、塩基の存在下でそれ自体を１５と反応させることができる。典型的な塩基は、トリエチルアミン、４−メチルモルホリン、ピリジン、ジイソプロピルエチルアミン又は４−（ジメチルアミノ）ピリジン又はそれらの混合物である。
【０１５７】
不斉炭素を含有するＮ−メトキシ−Ｎ−メチルアミド誘導体６を、当技術分野において公知の方法、例えば、キラル固定相又はキラル溶離剤を使用するクロマトグラフィーを使用して、その鏡像異性体に分離してよい。
【０１５８】
Ｒ４、Ｒ５又はＲ６の１つがＢｒである、式ＩＩの化合物は、一般式ＩＩｂ：
【化１１】
2014532631.tif 000013
によって表される。
【０１５９】
一般式ＩＩｂの化合物を、さらに、文献において記載されている方法を使用して、例えば、スキーム５において概説されるようにして、ケトン中間体ＩＩｃ、ＩＩｄ、又はＩＩｅに変化させることができる。
【０１６０】
例えば、アミン部分の導入のために、ブッフバルト・ハートウィッグ条件を使用することができる。したがって、ブロモケトンＩＩｂを、第一級又は第二級アミン（１６）と反応させて、アリールアミンＩＩｃを得る。この反応を、パラジウム源（トリス（ジベンジリデン−アセトン）ジパラジウム（０）など）及び配位子（２−（ジ−tert−ブチルホスフィノ）ビフェニル又は２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニルなど）を含有する触媒系の存在下、塩基（ナトリウムtert−ブチレートなど）の存在下で、溶媒（トルエン又は１，４−ジオキサンなど）中、２０℃〜１１０℃の間の温度で、実施する（工程ａ、スキーム５）。
【０１６１】
スキーム５ 工程ｂに示すように、ブロモケトンＩＩｂは、アルカンスルフィン酸ナトリウム塩１７（ＲＥ＝Ｃ１−７アルキル）との反応によって、対応するアルキルアリールスルホンＩＩｄに変換することができる。この反応を、当技術分野において公知の方法及び試薬を使用して、例えば、ヨウ化銅（Ｉ）及びプロリンナトリウム塩の存在下、溶媒（ジメチルスルホキシドなど）中、１００℃〜１５０℃の間の温度で、実施する。
【０１６２】
ブロモケトンＩＩｂの適切に置換したボロン酸１８（ＲＦ＝置換アリール、ヘテロアリール、アルケニル、アルキル）又は等価の有機ホウ素試薬との鈴木反応により、化合物ＩＩｅを得る（工程ｃ、スキーム５）。この反応を、適切な触媒、好ましくはパラジウム触媒（ジクロロ［１，１｀−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物又はテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）など）、及び塩基、特に炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、フッ化カリウム、炭酸カリウム又はトリエチルアミンの存在下、溶媒（ジオキサン、水、トルエン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又はこれらの混合物など）中で実施する。
【０１６３】
【化１２】
2014532631.tif 000014
スキーム５において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ７は、先に定義したとおりである。
【０１６４】
Ｒ４、Ｒ５又はＲ６のうちの１個がＢｒである、式８、９又は１０の中間体は、一般式１９で表される。Ｒ１０は、環窒素原子での任意のＣ１−７−アルキル置換基を有する２−メトキシピリジル又は２−オキソ−ジヒドロピリジルに対応する。
【化１３】
2014532631.tif 000015
【０１６５】
スキーム５に示す変換と同様の方法で、一般式１９の化合物を、さらに、文献において記載されている方法を使用して、例えば、スキーム６において概説されるようにして、ケトン中間体２０、２１又は２２に変化させることができる。
【０１６６】
例えば、アリールアミン２０を、スキーム５、工程ａと同様にして、ブロモケトン１９及びアミン１６から得ることができる。同様にして、アルキルアリールスルホン２１を、スキーム５、工程ｂと同様にして、ブロモケトン１９及びアルカンスルフィン酸ナトリウム１７から生成してもよい。さらに、化合物２２を、スキーム５、工程ｃと同様にして、ブロモケトン１９及びボロン酸１８から合成することができる。
【０１６７】
【化１４】
2014532631.tif 000016
スキーム６において、Ｒ２、Ｒ３及びＲ７は、先に定義したとおりである。
【０１６８】
スキーム１〜６において記載された反応条件と適合しない官能基を、当技術分野において公知の、例えば、P. J. Kocienski, "Protecting groups", Georg Thieme Verlag, 3rd ed., 2004に記載されているような方法及び試薬を使用して、保護することができる。
【０１６９】
本明細書において先に記載したように、本発明の式Ｉの化合物は、ＧＰＢＡＲ１活性の調節に関連する疾患の処置のための医薬として使用することができる。
【０１７０】
本発明の式Ｉの化合物がＧＰＢＡＲ１受容体のアゴニストであることから、本化合物は、糖尿病患者及び耐糖能異常を有するか又は前糖尿病状態にある非糖尿病患者において、グルコース、脂質及びインスリン抵抗性を低下させるのに有用であろう。式Ｉの化合物は、さらに、糖尿病又は前糖尿病患者においてしばしば生じる血清グルコースレベルにおける変動を調節することにより、これらの患者でしばしば生じる高インスリン血症を改善するのに有用である。式Ｉの化合物は、また、代謝症候群に関連するリスクを低下させること、アテローム性動脈硬化症を発生するリスクを低下させること又はアテローム性動脈硬化症の発症を遅延させること、ならびに狭心症、跛行、心臓発作、卒中及び冠動脈疾患のリスクを低下させることにおいて有用である。高血糖症を制御することにより、本化合物は、血管再狭窄及び糖尿病網膜症を遅延させるか又は予防するのに有用である。
【０１７１】
本発明の式Ｉの化合物は、β細胞機能を改善するか又は回復することにおいて有用であり、これにより、それらは１型糖尿病を処置することか又は２型糖尿病の患者がインスリン療法を必要とするのを遅延させるかもしくは妨げることにおいて有用であり得る。本化合物は、肥満患者の食欲及び体重を減らすのに有用であり得、そしてしたがって、高血圧、アテローム性動脈硬化症、糖尿病及び脂質代謝異常症などの肥満症に関連する併存症のリスクを低下させることにおいて有用であり得る。インビボの活性ＧＬＰ−ｌレベルを高めることにより、本化合物は、アルツハイマー病、多発性硬化症及び統合失調症などの神経障害を処置することにおいて有用である。
【０１７２】
したがって、表現「ＧＰＢＡＲ１活性の調節に関連する疾患」は、代謝性、心血管及び炎症性疾患などの疾患、例えば、糖尿病、特に２型糖尿病、妊娠糖尿病、空腹時血糖異常、耐糖能異常、インスリン抵抗性、高血糖症、肥満症、代謝症候群、虚血、心筋梗塞、網膜症、血管再狭窄、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、脂質代謝異常症又は高脂血症、脂質障害（低ＨＤＬコレステロール又は高ＬＤＬコレステロールなど）、高血圧、狭心症、冠動脈疾患、アテローム性動脈硬化、心肥大、関節リウマチ、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、乾癬、潰瘍性大腸炎、クローン病、特に小腸症候群の間の非経口栄養に関連する障害、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、アレルギー疾患、脂肪肝（例えば非アルコール性脂肪肝疾患、ＮＡＦＬＤ）、肝線維症（例えば非アルコール性脂肪性肝炎、ＮＡＳＨ）、原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）、肝硬変、原発性胆汁性肝硬変（ＰＢＣ）、肝臓の胆汁うっ滞（colestasis）、腎臓の線維症、神経性食欲不振症、神経性過食症ならびにアルツハイマー病、多発性硬化症、統合失調症及び認知障害などの神経障害を意味する。
【０１７３】
特定の態様において、表現「ＧＰＢＡＲ１活性の調節に関連する疾患」は、糖尿病、特に２型糖尿病、妊娠糖尿病、空腹時血糖異常、耐糖能異常、高血糖症、代謝症候群、肥満症、高コレステロール血症及び脂質代謝異常症に関するものである。
【０１７４】
本発明は、また、先に定義したとおりの化合物ならびに薬学的に許容しうる担体及び／又は佐剤を含む医薬組成物に関する。より特には、本発明は、ＧＰＢＡＲ１活性の調節に関連する疾患の処置に有用な医薬組成物に関する。
【０１７５】
さらに、本発明は、治療活性物質として、特にＧＰＢＡＲ１活性の調節に関連する疾患の処置のための治療活性物質として使用するための、先に定義したとおりの式Ｉの化合物に関する。特に、本発明は、糖尿病、特に２型糖尿病、妊娠糖尿病、空腹時血糖異常、耐糖能異常、高血糖症、代謝症候群、肥満症、高コレステロール血症及び脂質代謝異常症における使用のための、より特には糖尿病、好ましくは２型糖尿病、妊娠糖尿病又は高血糖症における使用のための式Ｉの化合物に関する。
【０１７６】
別の態様において、本発明は、ＧＰＢＡＲ１活性の調節に関連する疾患の処置のための方法であって、治療活性量の式Ｉの化合物をヒト又は動物に投与することを含む方法に関する。特に、本発明は、糖尿病、特に２型糖尿病、妊娠糖尿病、空腹時血糖異常、耐糖能異常、高血糖症、代謝症候群、肥満症、高コレステロール血症及び脂質代謝異常症の処置のための、より特には糖尿病、好ましくは２型糖尿病、妊娠糖尿病又は高血糖症の処置のための、方法に関する。
【０１７７】
本発明は、さらに、ＧＰＢＡＲ１活性の調節に関連する疾患の処置のための、先に定義したとおりの式Ｉの化合物の使用に関する。
【０１７８】
加えて、本発明は、ＧＰＢＡＲ１活性の調節に関連する疾患の処置のための医薬の調製のための、先に定義したとおりの式Ｉの化合物の使用に関する。特に、本発明は、糖尿病、特に２型糖尿病、妊娠糖尿病、空腹時血糖異常、耐糖能異常、高血糖症、代謝症候群、肥満症、高コレステロール血症及び脂質代謝異常症の処置のための医薬の調製のための、より特には糖尿病、好ましくは２型糖尿病、妊娠糖尿病又は高血糖症の処置のための医薬の調製のための、先に定義したとおりの式Ｉの化合物の使用に関する。
【０１７９】
また、本明細書において意図されることは、本発明の式Ｉの１つ以上の化合物もしくは組成物又はその薬理学的に許容しうる塩を、以下からなる群より独立に選択される１つ以上の他の薬学的に活性な化合物と組み合わせて使用する、併用療法である：
（ａ）ヒトペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）γアゴニスト（例えば、チアゾリジンジオン類及びグリタゾン類、例えば、ロシグリタゾン、トログリタゾン、ピオグリタゾン、エングリタゾン、バラグリタゾン及びネトグリタゾン）、
（ｂ）ビグアニド類、例えば、メトホルミン、メトホルミン塩酸塩、ブホルミン及びフェンホルミン、
（ｃ）ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ−４）阻害剤、例えば、シタグリプチン、シタグリプチンリン酸塩、サクサグリプチン、ビルダグリプチン、アログリプチン、カルメグリプチン及びデナグリプチン、
（ｄ）インクレチン類、例えば、グルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）受容体アゴニスト、例えば、エクセナチド（Byetta（商標））、リラグルチド（Victoza（商標））、ＧＬＰ−１（７−３６）アミド及びその類似体、ＧＬＰ−１（７−３７）及びその類似体、ＡＶＥ−００１０（ＺＰ−１０）、Ｒ１５８３（タスポグルチド）、ＧＳＫ−７１６１５５（アルビグルチド、GSK／Human Genome Sciences）、ＢＲＸ−０５８５（Pfizer／Biorexis）ならびにＣＪＣ−１１３４−ＰＣ（エキセンジン−４：ＰＣ−ＤＡＣ（商標））又はグルコース依存性インスリン分泌性ペプチド（ＧＩＰ）、
（ｅ）インスリン又はインスリン類似体、例えば、ＬｙｓＰｒｏインスリン又はインスリンを含む吸入製剤、
（ｆ）スルホニル尿素類、例えば、トラザミド、クロルプロパミド、グリピジド、グリメピリド、グリブリド、グリベンクラミド、トルブタミド、アセトヘキサミド又はグリピジド（glypizide）、
（ｇ）α−グルコシダーゼ阻害剤、例えば、ミグリトール、アカルボース、エパルレスタット又はボグリボース、
（ｈ）コレステロール生合成阻害剤、例えば、ＨＭＧ ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、例えば、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、ロスバスタチン、セリバスタチン、イタバスチン、ニスバスタチン及びリバスタチン又はスクアレンエポキシダーゼ阻害剤、例えば、テルビナフィン、
（ｉ）血漿ＨＤＬ上昇薬、例えば、ＣＥＴＰ阻害剤、例えば、アナセトラピブ、トルセトラピブ及びダルセトラピブ又はＰＰＡＲαアゴニスト、例えば、ゲムフィブロジル、クロフィブラート、フェノフィブラート及びベザフィブラート、
（ｊ）ＰＰＡＲデュアルα／γアゴニスト、例えば、ムラグリタザル、ナベグリタザル、アレグリタザル、テサグリタザル、ペリグリタザル、ファルグリタザル及びＪＴ−５０１、
（ｋ）胆汁酸捕捉剤、例えば、陰イオン交換樹脂もしくは第四級アミン類（例えば、コレスチラミン又はコレスチポール）又は回腸胆汁酸トランスポーター阻害剤（ＢＡＴｉ）；
（ｌ）ニコチニルアルコール、ニコチン酸、ナイアシンアミド又はその塩、
（ｍ）コレステロール吸収阻害剤、例えば、エゼチミブ又はアシル補酵素Ａ：コレステロール Ｏ−アシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ）阻害剤、例えば、アバシミブ、
（ｎ）選択的エストロゲン受容体モジュレーター（例えば、ラロキシフェン又はタモキシフェン）あるいはＬＸＲαもしくはβアゴニスト、アンタゴニスト又は部分アゴニスト（例えば、２２（Ｒ）−ヒドロキシコレステロール、２４（Ｓ）−ヒドロキシコレステロール、Ｔ０９０１３１７又はＧＷ３９６５）；
（ｏ）ミクロソームトリグリセリド輸送タンパク質（ＭＴＰ）阻害剤、α２−アンタゴニスト及びイミダゾリン（例えば、ミダグリゾール、イサグリドール、デリグリドール、イダゾキサン、エファロキサン、フルパロキサン）、
（ｐ）インスリン分泌促進剤（例えば、リノグリリド、ナテグリニド、レパグリニド、ミチグリニドカルシウム水和物又はメグリチニド）；
（ｑ）ＳＧＬＴ−２阻害剤（例えば、ダパグリフロジン、セルグリフロジン及びトホグリフロジン（tofoglifozin））、
（ｓ）グルコキナーゼ活性化剤、例えば、WO 00/58293 A1に開示されている化合物など；
（ｔ）タンパク質チロシンホスファターゼ−１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害剤、
（ｕ）グルカゴン受容体アンタゴニスト、
（ｖ）抗肥満薬、例えば、フェンフルラミン、デキスフェンフルラミン、フェンチラミン（phentiramine）、シブトラミン、オルリスタット、ニューロペプチドＹ１もしくはＹ５アンタゴニスト、ニューロペプチドＹ２アゴニスト、ＭＣ４Ｒ（メラノコルチン４受容体）アゴニスト、カンナビノイド受容体１（ＣＢ−ｌ）アンタゴニスト／インバースアゴニスト、及びβ３アドレナリン受容体アゴニスト（例えば、ＧＷ−３２０６５９）、神経成長因子アゴニスト（例えば、アクソカイン（axokine））、成長ホルモンアゴニスト（例えば、ＡＯＤ−９６０４）、５−ＨＴ（セロトニン）再取り込み／輸送体阻害剤（例えば、Prozac）、ＤＡ（ドーパミン）再取り込み阻害剤（例えば、ブプロプリオン（Buproprion））、５−ＨＴ、ＮＡ及びＤＡ再取り込み遮断薬、ステロイド系植物抽出物（例えば、Ｐ５７）、ＣＣＫ−Ａ（コレシストキニン−Ａ）アゴニスト、ＧＨＳＲ１ａ（成長ホルモン分泌促進物質受容体）アンタゴニスト／インバースアゴニスト、グレリン抗体、ＭＣＨ１Ｒ（メラニン凝集ホルモン１Ｒ）アンタゴニスト（例えば、ＳＮＡＰ ７９４１）、ＭＣＨ２Ｒ（メラニン凝集ホルモン２Ｒ）アゴニスト／アンタゴニスト、Ｈ３（ヒスタミン受容体３）インバースアゴニスト又はアンタゴニスト、Ｈ１（ヒスタミン１受容体）アゴニスト、ＦＡＳ（脂肪酸合成酵素）阻害剤、ＡＣＣ−２（アセチル−ＣｏＡカルボキシラーゼ−１）阻害剤、ＤＧＡＴ−２（ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ２）阻害剤、ＤＧＡＴ−１（ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ１）阻害剤、ＣＲＦ（コルチコトロピン放出因子）アゴニスト、ガラニンアンタゴニスト、ＵＣＰ−１（脱共役タンパク質−１）、２又は３活性化剤、レプチン又はレプチン誘導体、オピオイドアンタゴニスト、オレキシンアンタゴニスト、ＢＲＳ３アゴニスト、ＩＬ−６アゴニスト、ａ−ＭＳＨアゴニスト、ＡｇＲＰアンタゴニスト、ＢＲＳ３（ボンベシン受容体サブタイプ３）アゴニスト、５−ＨＴ１Ｂアゴニスト、ＰＯＭＣアンタゴニスト、ＣＮＴＦ（毛様体神経栄養因子又はＣＮＴＦ誘導体）、トピラマート、グルココルチコイドアンタゴニスト、５−ＨＴ２Ｃ（セロトニン受容体２Ｃ）アゴニスト（例えば、ロルカセリン）、ＰＤＥ（ホスホジエステラーゼ）阻害剤、脂肪酸輸送体阻害剤、ジカルボキシラート輸送体阻害剤、グルコース輸送体阻害剤、
（ｗ）抗炎症剤、例えば、シクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）阻害剤（例えば、ロフェコキシブ及びセレコキシブ）；グルココルチコイド、アザルフィジン、トロンビン阻害剤（例えば、ヘパリン、アルガトロバン、メラガトラン、ダビガトラン）及び血小板凝集阻害剤（例えば、糖タンパク質Ｉｌｂ／ＩＩＩａフィブリノーゲン受容体アンタゴニスト又はアスピリン）及びウルソデオキシコール酸（ＵＤＣＡ）及びノルウルソデオキシコール酸（norursodeoxycholic acid）（ｎｏｒＵＤＣＡ）、ならびに
（ｙ）降圧剤、例えば、β遮断薬（例えば、アンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト、例えば、ロサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン、タソサルタン、テルミサルタン又はバルサルタン；アンジオテンシン変換酵素阻害剤、例えば、エナラプリル、カプトプリル、シラザプリル、ラミプリル（ramapril）、ゾフェノプリル、リシノプリル及びフォシノプリル；カルシウムチャンネル遮断薬、例えば、ニフェジピン及びジルチアゼム（diltiazam）及びエンドセリンアンタゴニスト（endothelian antagonist）。
【０１８０】
このような他の薬学的に活性な化合物は、そのために一般に使用される量で、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容しうる塩と共に、同時又は順次投与され得る。２型糖尿病、インスリン抵抗性、肥満症、代謝症候群、神経障害及びこれらの疾患を併発する併存症を有する患者の処置において、１種より多い薬学的に活性な化合物が、一般に投与される。本発明の式Ｉの化合物は、概して、これらの病状に対して１種以上の他の薬剤をすでに摂取している患者に投与され得る。式Ｉの化合物が、１種以上の他の薬学的に活性な化合物と同時に使用される場合、そのような他の薬学的に活性な化合物及び式Ｉの化合物を含有する単位剤形にある医薬組成物が、好ましい。したがって、本発明は、また、先に定義したとおりの１種以上の他の薬学的に活性な化合物と組み合わせた式Ｉの化合物を含有する医薬組成物に関する。１種以上の他の活性成分との組み合わせで使用される場合、本発明の式Ｉの化合物及び他の薬学的に活性な化合物は、各々が単独で使用される場合よりも、低用量で使用され得る。このような種類の医薬組成物も、本発明に含まれる。
【０１８１】
しかしながら、併用療法は、式Ｉの化合物及び１種以上の他の薬学的に活性な化合物が、異なる投薬形態で、しかし重複スケジュールで投与される療法も含む。したがって、本発明は、また、ＧＰＢＡＲ１活性の調節に関連する疾患の処置のための方法であって、１種以上の他の薬学的に活性な化合物と組み合わせて治療活性量の式Ｉの化合物をヒト又は動物に投与することを含む方法に関する。
【０１８２】
薬理学的試験
以下の試験を、式Ｉの化合物の活性を決定するために実施した：
ヒトＧＰＢＡＲ１受容体のｃＤＮＡ（Genbank：NM_170699、開始コドンから３３９位におけるサイレントＣ：Ｇ変異を除く）を、ヒトｃＤＮＡからポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）により増幅し、そして標準方法によってpCineo（Promega）に挿入した（Current Protocols in Molecular Biology, Wiley Press, ed. Ausubel et al.）。最終クローンを、ＤＮＡ配列分析によって検証した。プラスミドを、Lipofectamine plus（Invitrogen）を使用して、ジヒドロ葉酸還元酵素活性が欠損しているＣＨＯ細胞（ＣＨＯ−ｄｈｆｒ−）にトランスフェクトした。クローンを、限界希釈条件で単離し、そしてアゴニストとしてリトコール酸を使用したｃＡＭＰアッセイでの活性によって同定した。ｃＡＭＰ増加において最大活性を示したクローン細胞株を選択し、そして少なくとも２０継代まで一貫して良好な反応を示すと同定された。
【０１８３】
ｃＡＭＰアッセイ
ヒトＧＰＢＡＲ１受容体を発現するＣＨＯ−ｄｈｆｒ（−）細胞を、平坦で透明な底部を有する黒色の９６ウェルプレート（Corning Costar # 3904）内のウェル毎に、１０％ウシ胎仔血清を含む１×ＨＴ補充のＤＭＥＭ（Invitrogen No.31331）中、５００００細胞で、実験の１７〜２４時間前に播種し、そして加湿インキュベーター内、５％ ＣＯ２及び３７℃でインキュベートした。成長培地を、１mM ＩＢＭＸを含むクレブス・リンガー重炭酸塩緩衝液と交換し、そして３０℃で３０分間インキュベートした。化合物を、１００μLの最終アッセイ容量に加え、そして３０℃で３０分間インキュベートした。アッセイを、lysis試薬 ５０μL（トリス、ＮａＣｌ、１．５％ トリトンＸ１００、２．５％ ＮＰ４０、１０％ ＮａＮ３）及び検出溶液 ５０μL（２０μM ｍＡｂ Ａｌｅｘａ７００−ｃＡＭＰ  １：１、及び４８μM ルテニウム−２−ＡＨＡ−ｃＡＭＰ）を添加することによって停止させ、そして室温で２時間振盪した。時間分解エネルギー移動を、励起源としてＮＤ：ＹＡＧレーザーを搭載したＴＲＦリーダー（Evotec Technologies GmbH, Hamburg Germany）によって測定する。プレートを、３５５nmでの励起ならびに１００nsの遅延及び１００nsのゲートでの発光を用い、総照射時間１０秒で、それぞれ７３０nm（帯域幅（bandwith）３０nm）又は６４５nm（帯域幅７５nm）で、２回測定する。７３０nmで測定したシグナルを、ルテニウムバックグラウンド、Ａｌｅｘａの直接励起及び緩衝液対照に対して補正しなければならない。ＦＲＥＴシグナルは、以下のように計算する：Ｐ＝Ｒｕ７３０−Ｂ７３０／Ｒｕ６４５−Ｂ６４５で、ＦＲＥＴ＝Ｔ７３０−Ａｌｅｘａ７３０−Ｐ（Ｔ６４５−Ｂ６４５）、ここで、Ｔ７３０は、７３０nMで測定された試験ウェルであり、Ｔ６４５は、６４５nmで測定された試験ウェルであり、Ｂ７３０及びＢ６４５は、それぞれ７３０nm及び６４５nmでの緩衝液対照である。ｃＡＭＰ含有量は、１０μM〜０．１３nM ｃＡＭＰに及ぶ標準曲線の関数から決定される。
【０１８４】
ＥＣ５０値は、Activity Base分析（ID Business Solution, Limited）を使用して決定した。このアッセイから生成された様々な胆汁酸のＥＣ５０値は、科学文献において公表されている値と一致した。ＧＰＢＡＲ１に対する特異性は、上記と同じアッセイにおいて非トランスフェクトＣＨＯ細胞で試験した。
【０１８５】
式Ｉの化合物は、好ましくは０．５nM〜１０μM、より好ましくは０．５nM〜１μM、そして最も好ましくは０．５nM〜１００nMの、上記アッセイにおける活性（ＥＣ５０）を有する。
【０１８６】
例えば、以下の化合物は、先に記載した機能的ｃＡＭＰアッセイにおいて、以下のヒトＥＣ５０値を示した：
【表１】
2014532631.tif 000017
【０１８７】
医薬組成物
式Ｉの化合物及びそれらの薬学的に許容しうる塩は、医薬として、例えば、経腸、非経口又は局所投与用の医薬製剤の形態で使用することができる。それらは、例えば、経口的、例としては錠剤、コーティング錠剤、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の形態で、経直腸的、例としては坐剤の形態で、非経口的、例としては注射液剤又は懸濁剤又は輸液の形態で、あるいは局所的、例としては軟膏剤、クリーム剤又は油剤の形態で、投与することができる。経口投与が好ましい。
【０１８８】
医薬製剤の製造は、記載した式Ｉの化合物及びそれらの薬学的に許容しうる塩を、場合により他の治療上有益な物質と組み合わせて、適切で非毒性の不活性な治療上適合性のある固体又は液体担体材料、及び所望であれば通常の医薬佐剤と一緒にガレヌス製剤の投与形態にすることによる、当業者に周知であろう方法で達成することができる。
【０１８９】
適切な担体材料は、無機担体材料のみならず、有機担体材料でもある。したがって、例えば、乳糖、トウモロコシデンプン又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩を、錠剤、コーティング錠剤、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセル剤のための担体材料として使用することができる。軟ゼラチンカプセル剤に適切な担体材料は、例えば、植物油、ロウ、脂肪、ならびに半固形及び液体ポリオール類である（しかしながら、軟ゼラチンカプセル剤の場合、活性成分の性質によっては、担体を必要としないこともある）。液剤及びシロップ剤の製造に適切な担体材料は、例えば、水、ポリオール類、ショ糖、転化糖等である。注射液剤に適切な担体材料は、例えば、水、アルコール類、ポリオール類、グリセリン及び植物油である。坐剤に適切な担体材料は、例えば、天然又は硬化油、ロウ、脂肪、及び半液体又は液体ポリオール類である。局所製剤に適切な担体材料は、グリセリド類、半合成及び合成グリセリド類、硬化油、液体ロウ、流動パラフィン、液体脂肪アルコール類、ステロール類、ポリエチレングリコール及びセルロース誘導体である。
【０１９０】
通常の安定剤、防腐剤、湿潤剤及び乳化剤、稠度向上剤、風味向上剤、浸透圧を変更するための塩、緩衝物質、可溶化剤、着色剤及びマスキング剤ならびに酸化防止剤が、医薬佐剤として考慮される。
【０１９１】
式Ｉの化合物の投与量は、制御されるべき疾患、患者の年齢及び個々の状態、ならびに投与方法に応じて、広い範囲内で変えることができ、そしてもちろん、各々の特定の症例における個々の必要性に適合されるであろう。成人患者では、約１〜１０００mg、特に約１〜３００mgの１日投与量が考慮される。疾患の重篤度及び正確な薬物動態プロファイルに応じて、本化合物は、１つ又は幾つかの１日投与量単位で、例えば、１〜３個の投与量単位で投与することができる。
【０１９２】
医薬製剤は、好都合には、約１〜５００mg、好ましくは１〜１００mgの、式Ｉの化合物を含有する。
【０１９３】
以下の実施例Ｃ１〜Ｃ５は、本発明の典型的な組成物を例示するが、単にそれらの代表例として役立つものである。
【０１９４】
実施例Ｃ１
下記の成分を含有するフィルムコーティング錠を、常法により製造することができる：
【表２】
2014532631.tif 000018
【０１９５】
活性成分を篩にかけ、そして微晶質セルロースと混合し、そして混合物を水中のポリビニルピロリドンの溶液と共に造粒する。この顆粒をデンプングリコール酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウムと混合し、そして圧縮して、それぞれ１２０又は３５０mgの核を得る。上述のフィルムコートの水溶液／懸濁液を核に塗布する。
【０１９６】
実施例Ｃ２
下記の成分を含有するカプセル剤を、常法により製造することができる：
【表３】
2014532631.tif 000019
【０１９７】
成分を篩にかけ、そして混合し、そしてサイズ２のカプセルに充填する。
【０１９８】
実施例Ｃ３
注射液剤は、下記の組成を有することができる：
【表４】
2014532631.tif 000020
【０１９９】
活性成分を、ポリエチレングリコール４００と注射用水（一部）の混合物に溶解する。酢酸によりｐＨを５．０に調整する。水の残量を加えて、容量を１．０mLに調整する。この溶液を濾過し、適切な過剰量を使用してバイアルに充填し、そして滅菌する。
【０２００】
実施例Ｃ４
下記の成分を含有する軟ゼラチンカプセル剤を、常法により製造することができる：
【表５】
2014532631.tif 000021
【０２０１】
活性成分を、他の成分の加温溶融物に溶解し、そしてこの混合物を適切な大きさの軟ゼラチンカプセルに充填する。充填された軟ゼラチンカプセルを、通常の手順に従って処理する。
【０２０２】
実施例Ｃ５
下記の成分を含有するサッシェ剤を、常法により製造することができる：
【表６】
2014532631.tif 000022
【０２０３】
活性成分を、乳糖、微晶質セルロース及びカルボキシメチルセルロースナトリウムと混合し、そして水中のポリビニルピロリドンの混合物と共に造粒する。顆粒をステアリン酸マグネシウム及び風味添加剤と混合し、そしてサッシェに充填する。
【０２０４】
下記の実施例は、本発明をより詳細に説明するために役立つ。しかしながら、これらは、本発明の範囲を何ら限定することを意図するものではない。
【０２０５】
実施例
略語：
ＣＡＳ ＲＮ＝Chemical Abstracts登録番号、ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ＥＩ＝電子衝撃、ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィー、min＝分間、ＭＳ＝質量スペクトル、sat.＝飽和、aq.＝水性、ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン。
【０２０６】
実施例１及び２
５−（（Ｒ，Ｅ）−１−（ヒドロキシイミノ）−３−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−３−ｏ−トリルプロピル）−１−メチルピペリジン−２−オン
【化１５】
2014532631.tif 000023
及び５−（（Ｒ，Ｚ）−１−（ヒドロキシイミノ）−３−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−３−ｏ−トリルプロピル）−１−メチルピペリジン−２−オン
【化１６】
2014532631.tif 000024
【０２０７】
工程１：  （Ｅ）−３−（４−ブロモフェニル）−２−シアノアクリル酸エチル
トルエン（１０００mL）中の４−ブロモベンズアルデヒド（１０６ｇ、５７３mmol）の溶液に、２−シアノ酢酸エチル（７１．３ｇ、６３０mmol）及びピペリジン（９７６mg、１１．５mmol）を加え、そして清澄な明褐色の溶液を、Dean-Starkトラップを備えた４口フラスコ内で、５時間加熱還流し、次に室温で一晩撹拌した。冷却後、反応混合物を蒸発させ、残留物を、ヘプタン（５００mL）に懸濁し、超音波浴内で３０分間均質化し、５０℃で２０分間撹拌し、次に沈殿物を、濾過により回収した。これを、酢酸エチル（１０００mL）及びヘプタン（５００mL）に溶解し、次に、約３００mLの溶媒容量まで５０℃でゆっくりと濃縮した。この溶液は、静置すると結晶化し始めた。沈殿物（９６ｇ）を、濾過により回収し、そしてヘプタン／酢酸エチル  ９：１（３００mL）で洗浄した。母液を、結晶化が始まるまで、５０℃で濃縮した。生成物を、室温で１時間にわたり沈殿させ、次に濾過により回収して、２作目の生成物（４４ｇ）を得た。総収量：１４０ｇ（８７％）。明黄色の固体、MS: 299.1 [M+H]+。
【０２０８】
工程２：  ３−（４−ブロモフェニル）−２−シアノ−３−ｏ−トリルプロパン酸エチル
トルエン（４２０mL）中の（Ｅ）−３−（４−ブロモフェニル）−２−シアノアクリル酸エチル（５９．４ｇ、２１２mmol）の溶液を、０〜５℃で８０分かけて、ｏ−トリルマグネシウムクロリド溶液（テトラヒドロフラン中１M、２７６mL、２７６mmol）に加えた。反応混合物を、８５℃で１時間３０分加熱し、次に氷水に注ぎ、そして１M 塩酸水溶液と酢酸エチルで分液した。有機層を、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして蒸発させて、標記化合物（８４．６ｇ）を得て、これを、次の工程で直接使用した。明黄色の油状物、MS: 370.0 [M-H]-。
【０２０９】
工程３：  ３−（４−ブロモフェニル）−３−ｏ−トリルプロパン酸
内部温度を２７℃未満に保ちながら、硫酸（９４０ｇ、９．５９mol）を、３０分かけて、氷冷下、酢酸（１．０６kg、１７．７mol）中の３−（４−ブロモフェニル）−２−シアノ−３−ｏ−トリルプロパン酸エチル（２００ｇ、４９４mmol）の混合物に加え、次に反応混合物を、２０時間加熱還流した。４０℃に冷却した後、氷（５００ｇ）及び酢酸エチル（１５００mL）を加え、沈殿物を、濾過により回収し、そして水で洗浄して、標記化合物（３４．５ｇ）を得た。濾液を、酢酸エチルと水で分液し、有機層を、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。残留物を、冷蔵庫内で１時間保存し、次に沈殿物を、濾過により回収し、そして酢酸及びヘプタンで洗浄して、２作目の生成物（９６．２ｇ）を得た。総収量：１３０．７ｇ（８３％）。オフホワイトの固体、MS: 319.0 [M-H]-。
【０２１０】
工程４：  ３−（４−ブロモ−フェニル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−３−ｏ−トリル−プロピオンアミド
ジクロロメタン（６００mL）中の３−（４−ブロモフェニル）−３−ｏ−トリルプロパン酸（１２５．５ｇ、３９３mmol）の懸濁液に、１，１’−カルボニルジイミダゾール（７９．７ｇ、４９１mmol）を５分かけて少量ずつ加えた。ガス発生が停止した後、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（４２．２ｇ、４３２mmol）を、数回に分けて５分かけて加えた。反応混合物を、室温で１７時間撹拌し、次に水で洗浄した。有機層を、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。粗生成物を、クロマトグラフィーに付し（ＳｉＯ２；ヘプタン／酢酸エチル  ３：１）、そして生成物を、ヘプタンでトリチュレートして、標記化合物（１２７ｇ、８８％）を得た。白色の固体、MS: 362.1 [M+H]+。
【０２１１】
工程５：  （Ｒ）−３−（４−ブロモ−フェニル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−３−ｏ−トリル−プロピオンアミド及び（Ｓ）−３−（４−ブロモ−フェニル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−３−ｏ−トリル−プロピオンアミド
キラルＨＰＬＣ（Reprosil Chiral-NR、ヘプタン／２−プロパノール  ８０：２０）による３−（４−ブロモ−フェニル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−３−ｏ−トリル−プロピオンアミド（１３０ｇ）の分離によって、（Ｒ）−３−（４−ブロモ−フェニル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−３−ｏ−トリル−プロピオンアミド（６０ｇ、４６％；明黄色の油状物、MS:362.1[M+H]+）及び（Ｓ）−３−（４−ブロモ−フェニル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−３−ｏ−トリル−プロピオンアミド（５７ｇ、４４％；明黄色の油状物、MS: 362.1 [M+H]+）を得た。
【０２１２】
工程６：  （Ｒ）−３−（４−ブロモフェニル）−１−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−ｏ−トリルプロパン−１−オン
テトラヒドロフラン（１２５mL）中の５−ブロモ−２−メトキシピリジン（１６．４ｇ、８２．８mmol）の溶液に、テトラヒドロフラン（３８mL）中のｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．６M 溶液（５１．８mL、８２．８mmol））を−７０℃未満の温度で滴下した。明褐色の懸濁液を、−７５℃で１００分間撹拌し、次にテトラヒドロフラン（１１０mL）中の（Ｒ）−３−（４−ブロモフェニル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−３−ｏ−トリルプロパンアミド（１０．０ｇ、２７．６mmol）の溶液を、反応混合物に−７０℃未満で滴下した。反応混合物を、−７５℃で１時間撹拌し、次に飽和塩化アンモニウム水溶液と酢酸エチルで分液した。有機層を、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、勾配  ヘプタン〜ヘプタン／酢酸エチル  ９：１）によって、標記化合物（８．５２ｇ、７５％）を得た。無色の油状物、MS: 410.2 [M+H]+。
【０２１３】
工程７：  （Ｒ）−５−（３−（４−ブロモフェニル）−３−ｏ−トリルプロパノイル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
１，４−ジオキサン（２８０mL）中の（Ｒ）−３−（４−ブロモフェニル）−１−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−ｏ−トリルプロパン−１−オン（８．５２ｇ、２０．８mmol）の溶液に、３７％ 塩酸水溶液（３８mL、０．４６mol）を加え、そして得られた混合物を、１００℃で１時間４５分加熱した。冷却した後、反応混合物を、氷−水に注ぎ、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして蒸発させて、標記化合物（８．８ｇ）を得て、これを、次の工程で直接使用した。白色の固体、MS: 396.1 [M+H]+。
【０２１４】
工程８：  （Ｒ）−５−（３−（４−ブロモフェニル）−３−ｏ−トリルプロパノイル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン
Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１２０mL）中の（Ｒ）−５−（３−（４−ブロモフェニル）−３−ｏ−トリルプロパノイル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（８．８０ｇ、２０．７mmol）の溶液に、ヨードメタン（３．０８ｇ、２１．７mmol）、続いて炭酸カリウム（３．１４ｇ、２２．７mmol）を加えた。反応混合物を、周囲温度で１６時間撹拌し、次に炭酸カリウム（５７１mg、４．１３mmol）及びヨードメタン（５８６mg、４．１３mmol）の別の部分を加え、次に１時間後、反応混合物を、水と酢酸エチルで分液し、有機層を、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。残留物を、tert−ブチルメチルエーテルでトリチュレートして、標記化合物（６．６３ｇ、７８％）を得た。白色の固体、MS: 410.2 [M+H]+。
【０２１５】
工程９：  ５−［（Ｒ）−３−（４−メタンスルホニル−フェニル）−３−ｏ−トリル−プロピオニル］−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン
ジメチルスルホキシド（３５mL）中のＬ−プロリン（５７２mg、４．９７mmol）及び水酸化ナトリウム（１９９mg、４．９７mmol）の混合物を、室温で３０分間撹拌し、次にヨウ化銅（Ｉ）（９４７mg、４．９７mmol）及び（Ｒ）−５−（３−（４−ブロモフェニル）−３−ｏ−トリルプロパノイル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（２．５５ｇ、６．２１mmol）及びメタンスルフィン酸ナトリウム（５．０８ｇ、４９．７mmol）を加え、そして反応混合物を、１２０℃で２６時間加熱した。水と酢酸エチルで分液した後、有機層を、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２；勾配  酢酸エチル／ヘプタン  ４：１〜酢酸エチル）によって、標記化合物（２．４０ｇ、９４％）を得た。明黄色の泡状物、MS: 410.3 [M+H]+。
【０２１６】
工程１０：  １−メチル−５−（（Ｒ）−３−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−３−ｏ−トリルプロパノイル）ピペリジン−２−オン
メタノール（１６mL）中の−［（Ｒ）−３−（４−メタンスルホニル−フェニル）−３−ｏ−トリル−プロピオニル］−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン（１５６mg、０．３９mmol）の溶液を、室温で水素雰囲気（３bar）下、酸化白金（ＩＶ）（９mg、４０μmol）の存在下で撹拌し、次に不溶性物質を濾別し、そして濾液を蒸発させて、標記化合物及び５−［（Ｒ）−１−ヒドロキシ−３−（４−メタンスルホニル−フェニル）−３−ｏ−トリル−プロピル］−１−メチル−ピペリジン−２−オン（１５１mg）の混合物（およそ１：１）を得た。この混合物を、ジクロロメタンに溶かし、そして１，１，１−トリアセトキシ−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンゾヨードキソール−３（１Ｈ）−オン溶液（ジクロロメタン中１５重量％  ５３９mg、１９０μmol）を用いて０℃で処理した。反応混合物を、１時間かけて室温に達成させ、次に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして蒸発させた。残留物を、ジクロロメタンで懸濁し、そして不溶性物質を、濾過により除去した。濾液を蒸発させ、そしてクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、勾配  ジクロロメタン〜ジクロロメタン／メタノール  ９：１）により精製して、標記化合物（１３２mg、８４％）を得た。白色の泡状物、MS: 414.4 [M+H]+。
【０２１７】
工程１１：  ５−（（Ｒ）−１−（ヒドロキシイミノ）−３−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−３−ｏ−トリルプロピル）−１−メチルピペリジン−２−オン
マイクロ波バイアルに、１−メチル−５−（（Ｒ）−３−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−３−ｏ−トリルプロパノイル）ピペリジン−２−オン（１８８mg、０．４６mmol）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（９４．８mg、１．３６mmol）及び重炭酸ナトリウム（１１５mg、１．３６mmol）、エタノール（２mL）及び水（０．２mL）を加えた。バイアルに蓋をし、そして１２０℃で１０分間加熱した。反応混合物を、酢酸エチルと水で分液した。有機層を、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして蒸発させて、標記化合物（１８９mg、９７％）をＥ及びＺ立体異性体の混合物（８５：１５）として得た。白色の泡状物、MS: 429.3 [M+H]+。
【０２１８】
工程１２：  ５−（（Ｒ，Ｅ）−１−（ヒドロキシイミノ）−３−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−３−ｏ−トリルプロピル）−１−メチルピペリジン−２−オン及び５−（（Ｒ，Ｚ）−１−（ヒドロキシイミノ）−３−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−３−ｏ−トリルプロピル）−１−メチルピペリジン−２−オン
分取ＨＰＬＣ（Reprosil Chiral-NR；ヘプタン／エタノール  ７０：３０）による５−（（Ｒ）−１−（ヒドロキシイミノ）−３−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−３−ｏ−トリルプロピル）−１−メチルピペリジン−２−オン（１８５mg、４３２μmol）の分離によって、５−（（Ｒ，Ｅ）−１−（ヒドロキシイミノ）−３−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−３−ｏ−トリルプロピル）−１−メチルピペリジン−２−オン（実施例１；１２９mg、７０％；白色の泡状物、MS: 429.4 [M+H]+）及び５−（（Ｒ，Ｚ）−１−（ヒドロキシイミノ）−３−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−３−ｏ−トリルプロピル）−１−メチルピペリジン−２−オン（実施例２：２４mg、１３％；明黄色の泡状物、MS: 429.3 [M+H]+）を得た。
【０２１９】
実施例３及び４
５−［（Ｒ）−１−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−３−（４−メタンスルホニル−フェニル）−３−ｏ−トリル−プロピル］−１−メチル−ピペリジン−２−オン、エピマーＡ及びエピマーＢ
【化１７】
2014532631.tif 000025
分取ＨＰＬＣ（Reprosil Chiral-NR、ヘプタン／エタノール  ６０：４０）による５−（（Ｒ，Ｅ）−１−（ヒドロキシイミノ）−３−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−３−ｏ−トリルプロピル）−１−メチルピペリジン−２−オン（実施例１；１２５mg、０．２９mmol）の分離によって、５−［（Ｒ）−１−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−３−（４−メタンスルホニル−フェニル）−３−ｏ−トリル−プロピル］−１−メチル−ピペリジン−２−オン、エピマーＡ（４８mg、３８％；褐色の泡状物、ｔＲ＝８３分間；MS: 429.3 [M+H]+）及び５−［（Ｒ）−１−［（Ｅ）−ヒドロキシイミノ］−３−（４−メタンスルホニル−フェニル）−３−ｏ−トリル−プロピル］−１−メチル−ピペリジン−２−オン、エピマーＢ（４３mg、３４％；ｔＲ＝８９分間；明褐色の泡状物、MS: 429.3 [M+H]+）を得た。
【０２２０】
実施例５
１−（４−（（１Ｒ，Ｅ）−３−（ヒドロキシイミノ）−３−（１−メチル−６−オキソピペリジン−３−イル）−１−ｏ−トリルプロピル）フェニル）ピペリジン−４−カルボン酸ナトリウム
【化１８】
2014532631.tif 000026
【０２２１】
工程１：  （Ｒ）−１−（４−（３−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−３−オキソ−１−ｏ−トリルプロピル）フェニル）ピペリジン−４−カルボン酸エチル
トルエン（７mL）中の（Ｒ）−５−（３−（４−ブロモフェニル）−３−ｏ−トリルプロパノイル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例１及び２、工程８；５００mg、１．２２mmol）の溶液に、ピペリジン−４−カルボン酸エチル（２９３mg、１．８３mmol）、ナトリウムtert−ブトキシド（２３４mg、２．４４mmol）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（２２．３mg、２４．４μmol）及び２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（２３．７mg、４８．７μmol）を加え、そして反応混合物を、８５℃で１時間撹拌し、次に蒸発させた。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、勾配  ジクロロメタン〜ジクロロメタン／メタノール  １９：１）によって、標記化合物（１７４mg；明黄色の泡状物、MS: 487.4 [M+H]+）及び（Ｒ）−１−メチル−５−（３−フェニル−３−ｏ−トリルプロパノイル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（８８mg；オフホワイトの固体、MS: 332.2 [M+H]+）を得た。
【０２２２】
工程２：  １−（４−（（１Ｒ）−３−（１−メチル−６−オキソピペリジン−３−イル）−３−オキソ−１−ｏ−トリルプロピル）フェニル）ピペリジン−４−カルボン酸エチル
標記化合物を、実施例１及び２、工程１０と同様にして、（Ｒ）−１−（４−（３−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−３−オキソ−１−ｏ−トリルプロピル）フェニル）ピペリジン−４−カルボン酸エチルから得た。黄色のガム状物、MS: 491.4 [M+H]+。
【０２２３】
工程３：  １−（４−（（１Ｒ）−３−（１−メチル−６−オキソピペリジン−３−イル）−３−オキソ−１−ｏ−トリルプロピル）フェニル）ピペリジン−４−カルボン酸ナトリウム
テトラヒドロフラン（１mL）及びメタノール（０．４mL）中の１−（４−（（１Ｒ）−３−（１−メチル−６−オキソピペリジン−３−イル）−３−オキソ−１−ｏ−トリルプロピル）フェニル）ピペリジン−４−カルボン酸エチル（３５mg、７１μmol）の溶液に、１M 水酸化ナトリウム水溶液（０．７mL、０．７mmol）を室温で加え、次に１時間後、反応混合物を蒸発させた。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２；勾配  ジクロロメタン〜ジクロロメタン／メタノール  ４：１）によって、標記化合物（３１mg、９０％）を得た。明褐色の泡状物  MS:463.3[M+H]+。
【０２２４】
工程４：  １−（４−（（１Ｒ，Ｅ）−３−（ヒドロキシイミノ）−３−（１−メチル−６−オキソピペリジン−３−イル）−１−ｏ−トリルプロピル）フェニル）ピペリジン−４−カルボン酸ナトリウム
マイクロ波バイアルに、エタノール（０．５mL）及び水（５０μL）中の１−（４−（（１Ｒ）−３−（１−メチル−６−オキソピペリジン−３−イル）−３−オキソ−１−ｏ−トリルプロピル）フェニル）ピペリジン−４−カルボン酸ナトリウム（２７mg、５６μmol）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（１１．６mg、１６７μmol）及び炭酸水素ナトリウム（２３．４mg、２７９μmol）を加えた。バイアルに蓋をし、そして１２０℃で２０分間加熱し、次に反応混合物を蒸発させた。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、勾配  ジクロロメタン〜ジクロロメタン／メタノール  ９：１）によって、標記化合物（２２mg、７９％）を得た。明赤色の固体  MS:478.3[M+H]+。
【０２２５】
実施例６
５−（（Ｒ，Ｅ）−１−（ヒドロキシイミノ）−３−フェニル−３−ｏ−トリルプロピル）−１−メチルピペリジン−２−オン
【化１９】
2014532631.tif 000027
【０２２６】
工程１：  １−メチル−５−（（Ｒ）−３−フェニル−３−ｏ−トリルプロパノイル）ピペリジン−２−オン
標記化合物を、実施例１及び２、工程１０と同様にして、（Ｒ）−１−メチル−５−（３−フェニル−３−ｏ−トリルプロパノイル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例５、工程１）から得た。無色のガム状物、MS: 336.4 [M+H]+。
【０２２７】
工程２：  ５−（（Ｒ，Ｅ）−１−（ヒドロキシイミノ）−３−フェニル−３−ｏ−トリルプロピル）−１−メチルピペリジン−２−オン
標記化合物を、実施例１及び２、工程１１と同様にして、１−メチル−５−（（Ｒ）−３−フェニル−３−ｏ−トリルプロパノイル）ピペリジン−２−オンから得た。白色の泡状物、MS: 351.3 [M+H]+。
【０２２８】
実施例７
４’−（（１Ｒ，Ｅ）−３−（ヒドロキシイミノ）−３−（１−メチル−６−オキソピペリジン−３−イル）−１−ｏ−トリルプロピル）ビフェニル−４−カルボン酸
【化２０】
2014532631.tif 000028
【０２２９】
工程１：  （Ｒ）−４’−（３−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−３−オキソ−１−ｏ−トリルプロピル）ビフェニル−４−カルボン酸
１，４−ジオキサン（２．４mL）中の（Ｒ）−５−（３−（４−ブロモフェニル）−３−ｏ−トリルプロパノイル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例１及び２、工程８；０．３ｇ、７３１μmol）の溶液に、４−カルボキシフェニルボロン酸（１８２mg、１．１mmol）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物（３０mg、３７μmol）、水（１．８mL）及び２M 炭酸ナトリウム水溶液（１．１mL、２．２mmol）を加え、そして得られた暗褐色の混合物を、８０℃で２時間加熱した。反応混合物を、１０％クエン酸水溶液と酢酸エチルで分液した。有機層を、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ヘプタン／ジクロロメタン／メタノール（１００：０：０〜０：８５：１５）によって、標記化合物（２９１mg、８８％）を得た。明褐色の固体、MS: 452.2 [M+H]+。
【０２３０】
工程２：  ４’−（（１Ｒ）−３−（１−メチル−６−オキソピペリジン−３−イル）−３−オキソ−１−ｏ−トリルプロピル）ビフェニル−４−カルボン酸
標記化合物を、実施例１及び２、工程１０と同様にして、（Ｒ）−４’−（３−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−３−オキソ−１−ｏ−トリルプロピル）ビフェニル−４−カルボン酸から得た。白色の泡状物、MS: 454.3 [M-H]-。
【０２３１】
工程３：  ４’−（（１Ｒ，Ｅ）−３−（ヒドロキシイミノ）−３−（１−メチル−６−オキソピペリジン−３−イル）−１−ｏ−トリルプロピル）−ビフェニル−４−カルボン酸
標記化合物を、実施例１及び２、工程１１と同様にして、４’−（（１Ｒ）−３−（１−メチル−６−オキソピペリジン−３−イル）−３−オキソ−１−ｏ−トリルプロピル）ビフェニル−４−カルボン酸から得た。白色の固体、MS: 469.4 [M-H]-。
【０２３２】
実施例８
（Ｅ）−１−（４−（３−（４−ブロモフェニル）−１−（ヒドロキシイミノ）−３−ｏ−トリルプロピル）ピペリジン−１−イル）エタノン
【化２１】
2014532631.tif 000029
【０２３３】
工程１：  ４−（２−（ジメトキシホスホリル）アセチル）ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチル
テトラヒドロフラン（１０mL）中の４−メチルピペリジン−１，４−ジカルボン酸１−tert−ブチル（１．６５ｇ、６．５８mmol）及びメチルホスホン酸ジメチル（９２６mg、７．２４mmol）の溶液に、リチウムジイソプロピルアミド（テトラヒドロフラン中２M、６．９mL、１３．８mmol）を−５℃〜０℃の間で加え、次に１０分後、ｐＨを、４M 塩酸水溶液を注意深く加えることによって、およそ６に調整した。次に、反応混合物を、ジクロロメタンで抽出し、有機層を、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして蒸発させた。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、勾配  酢酸エチル〜酢酸エチル／メタノール  ９：１）によって、標記化合物（２．０７ｇ、９４％）を得た。黄色の油状物  MS: 336.2 [M+H]+。
【０２３４】
工程２：  （Ｅ）−４−（３−（４−ブロモフェニル）アクリロイル）ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチル
エタノール（１０mL）中の４−（２−（ジメトキシホスホリル）アセチル）ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチル（１．００ｇ、２．９８mmol）の溶液に、炭酸カリウム（８２４mg、５．９６mmol）及び４−ブロモベンズアルデヒド（５５７mg、２．９８mmol）を加えた。反応混合物を、９０℃で３０分間加熱し、次に酢酸エチルと水で分液した。有機層を、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。残留物を、ヘプタン／酢酸エチル  ９：１中でトリチュレートして、標記化合物（９４１mg、８０％）を得た。白色の固体、MS: 394.1 [M+H]+。
【０２３５】
工程３：  ４−（３−（４−ブロモフェニル）−３−ｏ−トリルプロパノイル）ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチル
テトラヒドロフラン（５mL）中のヨウ化銅（Ｉ）（２３mg、０．１２mmol）の懸濁液に、０℃でｏ−トリルマグネシウムブロミド溶液（ジエチルエーテル中２M、１．３３mL、２．６６mmol）を加えて、明褐色の懸濁液を得た。反応混合物を、この温度で１時間撹拌し、次に（Ｅ）−４−（３−（４−ブロモフェニル）アクリロイル）ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチル（４７７mg、１．２１mmol）を加え、次に７５分後、反応混合物を、飽和塩化アンモニウム水溶液と酢酸エチルで分液した。有機層を、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。残留物を、ヘプタン及び数滴の酢酸エチルに溶解した。数分後、白色の固体が沈殿し、これを、濾過により回収して、標記化合物（４４２mg、７５％）を得た。母液のクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、勾配  ヘプタン〜ヘプタン／酢酸エチル  １：１）によって、２作目の生成物（７３mg、１２％）を得た。白色の固体、MS: 486.2 [M+H]+。
【０２３６】
工程４：  ３−（４−ブロモフェニル）−１−（ピペリジン−４−イル）−３−ｏ−トリルプロパン−１−オン
１，４−ジオキサン（３．５mL）中の４−（３−（４−ブロモフェニル）−３−ｏ−トリルプロパノイル）ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチル（３８６mg、７９４μmol）の無色の溶液に、塩化水素溶液（１，４−ジオキサン中４M、４．０mL、１６mmol）を加え、次に２時間後、反応混合物を、減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で分液した。有機層を、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２；勾配  ジクロロメタン〜ジクロロメタン／メタノール／２５％アンモニア水溶液  ９０：１０：０．２５）によって、標記化合物（２８４mg、９３％）を得た。白色の泡状物、MS: 386.1 [M+H]+。
【０２３７】
工程５：  １−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−３−（４−ブロモフェニル）−３−ｏ−トリルプロパン−１−オン
アセトニトリル（１mL）中の３−（４−ブロモフェニル）−１−（ピペリジン−４−イル）−３−ｏ−トリルプロパン−１−オン（８２mg、０．２１mmol）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６８．６mg、０．５３mmol）及び塩化アセチル（２５mg、０．３２mmol）を加え、次に１時間後、反応混合物を、飽和塩化アンモニウム水溶液と酢酸エチルで分液した。有機層を、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして蒸発させて、標記化合物（８６mg；９５％）を得た。白色の泡状物、MS: 428.2 [M+H]+。
【０２３８】
工程６：  （Ｅ）−１−（４−（３−（４−ブロモフェニル）−１−（ヒドロキシイミノ）−３−ｏ−トリルプロピル）ピペリジン−１−イル）エタノン
標記化合物を、実施例１及び２、工程１１と同様にして、１−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−３−（４−ブロモフェニル）−３−ｏ−トリルプロパン−１−オンから得た。白色の泡状物、MS: 443.1 [M+H]+。
【０２３９】
実施例９
（Ｅ）−３−（４−ブロモフェニル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３−ｏ−トリルプロパン−１−オンオキシム
【化２２】
2014532631.tif 000030
【０２４０】
工程１：  ２−オキソ−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチルホスホン酸ジメチル
標記化合物を、実施例８、工程１と同様にして、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸メチル及びメチルホスホン酸ジメチルから得た。明黄色の液体、MS: 237.1 [M+H]+。
【０２４１】
工程２：  （Ｅ）−３−（４−ブロモフェニル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）プロパ−２−エン−１−オン
標記化合物を、実施例８、工程２と同様にして、２−オキソ−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチルホスホン酸ジメチル及び４−ブロモベンズアルデヒドから得た。白色の固体、MS: 295.1 [M+H]+。
【０２４２】
工程３：  ３−（４−ブロモフェニル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３−ｏ−トリルプロパン−１−オン
標記化合物を、実施例８、工程３と同様にして、（Ｅ）−３−（４−ブロモフェニル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）プロパ−２−エン−１−オン及びｏ−トリルマグネシウムクロリドから得た。明黄色の油状物、MS: 387.2 [M+H]+.
【０２４３】
工程４：  （Ｅ）−３−（４−ブロモフェニル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３−ｏ−トリルプロパン−１−オンオキシム
標記化合物を、実施例１及び２、工程１１と同様にして、３−（４−ブロモフェニル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３−ｏ−トリルプロパン−１−オンから得た。白色の泡状物、MS: 402.3 [M+H]+。
【０２４４】
実施例１０
（Ｅ）−３−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−３−フェニル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）プロパン−１−オンオキシム
【化２３】
2014532631.tif 000031
【０２４５】
工程１：  （Ｅ）−３−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）プロパ−２−エン−１−オン
標記化合物を、実施例８、工程２と同様にして、２−オキソ−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチルホスホン酸ジメチル（実施例９、工程１）及び４−（メチルスルホニル）−ベンズアルデヒドから得た。白色の固体、MS: 295.2 [M+H]+。
【０２４６】
工程２：  ３−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−３−フェニル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）プロパン−１−オン
トルエン（２mL）及びクロロホルム（０．０１mL）中の（Ｅ）−３−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）プロパ−２−エン−１−オン（１３２mg、４４８μmol）、フェニルボロン酸（１０９mg、８９７μmol）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（５．０３mg、２２．４μmol）、トリフェニルホスフィン（１１．８mg、４４．８μmol）及び炭酸セシウム（１４６mg、４４８μmol）の混合物を、８０℃で一晩加熱し、次にジクロロメタンと水で分液した。有機層を、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２；勾配  ジクロロメタン〜ジクロロメタン／メタノール  ９：１）によって、標記化合物（２３mg、１４％）を得た。白色の泡状物、MS: 373.2 [M+H]+。
【０２４７】
工程３：  （Ｅ）−３−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−３−フェニル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）プロパン−１−オンオキシム
標記化合物を、実施例１及び２、工程１１と同様にして、３−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−３−フェニル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）プロパン−１−オンから得た。白色の泡状物、MS: 388.1 [M+H]+。
【０２４８】
実施例１１
（Ｅ）−３−（４−ブロモフェニル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−３−ｏ−トリルプロパン−１−オンオキシム
【化２４】
2014532631.tif 000032
【０２４９】
工程１：  ２−オキソ−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）エチルホスホン酸ジメチル
標記化合物を、実施例８、工程１と同様にして、テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−カルボン酸メチル及びメチルホスホン酸ジメチルから得た。明黄色の油状物、MS: 253.1 [M+H]+。
【０２５０】
工程２：  （Ｅ）−３−（４−ブロモフェニル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）プロパ−２−エン−１−オン
標記化合物を、実施例８、工程２と同様にして、２−オキソ−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）エチルホスホン酸ジメチル及び４−ブロモベンズアルデヒドから得た。白色の固体、MS: 312.9 [M+H]+。
【０２５１】
工程３：  ３−（４−ブロモフェニル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−３−ｏ−トリルプロパン−１−オン
標記化合物を、実施例８、工程３と同様にして、（Ｅ）−３−（４−ブロモフェニル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）プロパ−２−エン−１−オン及びｏ−トリルフェニルマグネシウムブロミドから得た。無色の油状物、MS: 403.2 [M+H]+。
【０２５２】
工程４：  （Ｅ）−３−（４−ブロモフェニル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−３−ｏ−トリルプロパン−１−オンオキシム
標記化合物を、実施例１及び２、工程１１と同様にして、３−（４−ブロモフェニル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−３−ｏ−トリルプロパン−１−オンから得た。白色の固体、MS: 418.2 [M+H]+。
【０２５３】
実施例１２
３−（４−ブロモ−フェニル）−１−（１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−チオピラン−４−イル）−３−ｏ−トリル−プロパン−１−オンオキシム
【化２５】
2014532631.tif 000033
【０２５４】
工程１：  ３−（４−ブロモ−フェニル）−１−（１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−チオピラン−４−イル）−３−ｏ−トリル−プロパン−１−オン
ギ酸（３mL）中の３−（４−ブロモフェニル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−３−ｏ−トリルプロパン−１−オン（実施例１１、工程３；３００mg、７０７μmol）の溶液に、３０％ 過酸化水素水溶液（０．３１mL、３．５mmol）を周囲温度で加え、次に２時間後、反応混合物を、１M 炭酸ナトリウム水溶液と酢酸エチルで分液した。有機層を、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で蒸発させた。残留物を、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、勾配  ヘプタン〜ヘプタン／酢酸エチル  １：３）により精製して、標記化合物（２７７mg、９０％）を得た。白色の固体、MS: 435.2 [M+H]+.
【０２５５】
工程２：  ３−（４−ブロモ−フェニル）−１−（１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−チオピラン−４−イル）−３−ｏ−トリル−プロパン−１−オンオキシム
標記化合物を、実施例１及び２、工程１１と同様にして、３−（４−ブロモ−フェニル）−１−（１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−チオピラン−４−イル）−３−ｏ−トリル−プロパン−１−オンから得た。白色の固体、MS: 450.1 [M+H]+。
【０２５６】
実施例１３
（Ｅ）−３−（４−ブロモフェニル）−１−（trans−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−３−ｏ−トリルプロパン−１−オンオキシム
【化２６】
2014532631.tif 000034
【０２５７】
工程１：  ４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）シクロヘキサンカルボン酸エチル
ジクロロメタン（３０mL）中の４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸エチル（５．００ｇ、２９．０mmol）の溶液に、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（２．５２ｇ、２９．０mmol）及びAmberlyst（登録商標）15（０．５ｇ）を加えた。反応混合物を、室温で７２時間撹拌し、次に別の部分の３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（１．８９ｇ、２１．８mmol）及びAmberlyst（登録商標）15（０．５ｇ）を加え、次に５時間後、反応混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして蒸発させて、標記化合物を黄色の油状物（９ｇ）として得て、これを、次の工程で直接使用した。
【０２５８】
工程２：  ２−オキソ−２−（４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）シクロヘキシル）エチルホスホン酸ジメチル
標記化合物を、実施例８、工程１と同様にして、４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）シクロヘキサンカルボン酸エチル及びメチルホスホン酸ジメチルから得た。黄色の油状物、MS: 334 [M]+。
【０２５９】
工程３：  （Ｅ）−３−（４−ブロモフェニル）−１−（trans−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）シクロヘキシル）プロパ−２−エン−１−オン
エタノール（１０mL）中の２−オキソ−２−（４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）シクロヘキシル）エチルホスホン酸ジメチル（１．０５ｇ、３．１４mmol）の溶液に、炭酸カリウム（８６８mg、６．２８mmol）及び４−ブロモベンズアルデヒド（５８１mg、３．１４mmol）を加えた。反応混合物を、９０℃で加熱し、次に５０分後、水と酢酸エチルで分液した。有機層を、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。残留物を、ヘプタン中でトリチュレートして、標記化合物（４１３mg、３３％；白色の固体、MS: 394.0 [M+H]+）を得た。母液を、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ヘプタン−酢酸エチル勾配）に付して、（Ｅ）−３−（４−ブロモフェニル）−１−（４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）シクロヘキシル）プロパ−２−エン−１−オン（５８７mg、４７％；白色の固体、MS: 394.0 [M+H]+）をcis及びtrans立体異性体の１：１混合物として得た。
【０２６０】
工程４：  ３−（４−ブロモフェニル）−１−（trans−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）シクロヘキシル）−３−ｏ−トリルプロパン−１−オン
標記化合物を、実施例８、工程３と同様にして、（Ｅ）−３−（４−ブロモフェニル）−１−（trans−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）シクロヘキシル）プロパ−２−エン−１−オン及びｏ−トリルマグネシウムブロミドから得た。明黄色の油状物、MS: 502.2 [M+NH4]+。
【０２６１】
工程５：  ３−（４−ブロモフェニル）−１−（trans−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−３−ｏ−トリルプロパン−１−オン
メタノール（５mL）中の３−（４−ブロモフェニル）−１−（trans−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）シクロヘキシル）−３−ｏ−トリルプロパン−１−オン（４６２mg、０．９５mmol）の溶液に、トリフルオロ酢酸（１０９mg、０．９５mmol）を室温で加え、次に９０分後、反応混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルで分液した。有機層を、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２；勾配  ジクロロメタン〜ジクロロメタン／メタノール／２５％ アンモニア溶液  ９５：５：０．２５）によって、標記化合物（３４６mg、９１％）を得た。白色の泡状物、MS: 418.2 [M+NH4]+。
【０２６２】
工程６：  （Ｅ）−３−（４−ブロモフェニル）−１−（trans−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−３−ｏ−トリルプロパン−１−オンオキシム
マイクロ波バイアルに、３−（４−ブロモフェニル）−１−（trans−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−３−ｏ−トリルプロパン−１−オン（３３８mg、８４２μmol）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（１７６mg、２．５３mmol）及び炭酸水素ナトリウム（２１２mg、２．５３mmol）、エタノール（４mL）及び水（０．２mL）を加えた。バイアルに蓋をし、そして１２０℃で１５分間加熱した。反応混合物を、酢酸エチルと水で分液した。有機層を、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２；勾配  ジクロロメタン〜ジクロロメタン／メタノール／２５％ アンモニア水溶液  ９５：５：０．２５）によって、標記化合物（２５５mg、７３％）及び（Ｚ）−３−（４−ブロモフェニル）−１−（trans−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−３−ｏ−トリルプロパン−１−オンオキシム（４５mg、１３％；白色の泡状物、MS: 416.2 [M+H]+）を得た。
【０２６３】
実施例１４
（Ｅ）−４−（３−（４−ブロモフェニル）−１−（ヒドロキシイミノ）−３−ｏ−トリルプロピル）シクロヘキサノン
【化２７】
2014532631.tif 000035
トルエン（１０mL）中の（Ｅ）−３−（４−ブロモフェニル）−１−（trans−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−３−ｏ−トリルプロパン−１−オンオキシム（実施例１３；１２８mg、０．３１mmol）の溶液に、１−メチル−４−ピペリドン（３．３４ｇ、２８．９mmol）を加えた。反応混合物を、１〜２mLのトルエンがDean-Starkトラップ内で凝縮するまで、加熱還流し、次にアルミニウムイソプロポキシド（１１３mg、０．５５mmol）を加えた。反応混合物を、還流で２時間撹拌し、次に別の部分のアルミニウムイソプロポキシド（６３mg、０．３１mmol）を加え、次に１６時間後、反応混合物を、飽和塩化アンモニウム水溶液と酢酸エチルで分液した。有機層を、水及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、酢酸エチル／ヘプタン  １：１）によって、標記化合物（３１mg、２４％）を得た。黄色の泡状物；MS: 414.2 [M+H]+。
【０２６４】
実施例１５及び１６
（Ｅ）−１−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−３−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−３−ｏ−トリルプロパン−１−オンオキシム
【化２８】
2014532631.tif 000036
及び（Ｚ）−１−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−３−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−３−ｏ−トリルプロパン−１−オンオキシム
【化２９】
2014532631.tif 000037
【０２６５】
工程１：  ３−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−１−（４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）シクロヘキシル）−３−ｏ−トリルプロパン−１−オン
標記化合物を、実施例１、工程９と同様にして、３−（４−ブロモフェニル）−１−（４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）シクロヘキシル）−３−ｏ−トリルプロパン−１−オン（実施例１３、工程４）及びメタンスルフィン酸ナトリウムから得た。白色の泡状物、MS: 485.4 [M+H]+。
【０２６６】
工程２：  １−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−３−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−３−ｏ−トリルプロパン−１−オン
標記化合物を、実施例１３  工程５と同様にして、３−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−１−（４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）シクロヘキシル）−３−ｏ−トリルプロパン−１−オンから得た。明黄色のガム状物、MS: 401.3 [M+H]+。
【０２６７】
工程３：  （Ｅ）−１−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−３−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−３−ｏ−トリルプロパン−１−オンオキシム及び（Ｚ）−１−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−３−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−３−ｏ−トリルプロパン−１−オンオキシム。
マイクロ波バイアルに、１−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−３−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−３−ｏ−トリルプロパン−１−オン（１６９mg、４２２μmol、当量：１．００）、炭酸水素ナトリウム（１０６mg、１．２７mmol）及びヒドロキシルアミン塩酸塩（８８．０mg、１．２７mmol）、エタノール（２mL）及び水（０．２mL）を加えた。バイアルに蓋をし、そして１２０℃で１５分間加熱し、次に反応混合物を、水と酢酸エチルで分液した。有機層を、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２；勾配  ジクロロメタン〜ジクロロメタン／メタノール／２５％ アンモニア水溶液  ９５：５：０．２５）によって、（Ｅ）−１−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−３−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−３−ｏ−トリルプロパン−１−オンオキシム（１３５mg、７７％；白色の泡状物、MS: 416.4 [M+H]+）及び（Ｚ）−１−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−３−（４−（メチルスルホニル）−フェニル）−３−ｏ−トリルプロパン−１−オンオキシム（３９mg、２２％；明黄色の泡状物、MS: 416.4 [M+H]+）を得た。
【０２６８】
実施例１７
（Ｅ）−１−（（１ｒ，４ｒ）−４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）−３−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−３−ｏ−トリルプロパン−１−オンオキシム
【化３０】
2014532631.tif 000038
【０２６９】
工程１：  ４−（２−（２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−ｏ−トリルエチル）−１，３−ジオキソラン−２−イル）シクロヘキサノール
ジクロロメタン（１５mL）中の１−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−３−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−３−ｏ−トリルプロパン−１−オン（実施例１５及び１６、工程２；１．２６ｇ、３．１４mmol）及び１，２−ビス（トリメチルシリルオキシ）エタン（８１０mg、３．９２mmol）の溶液に、ジクロロメタン（２mL）中のトリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル（１４０mg、６２８μmol）の溶液を０℃で滴下した。この黄色の溶液を、６時間かけて室温に温まるにまかせて、次に冷蔵庫内で３６時間保存した。トリエチルアミン（５４mg、０．６４mmol）の添加後、反応混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液とジクロロメタンで分液した。有機層を、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２；勾配  ジクロロメタン〜ジクロロメタン／メタノール／２５％ アンモニア水溶液  ９５：５：０．２５）によって、標記化合物（６５５mg、４４％；明黄色の泡状物、MS: 445.2 [M+H]+）及びトリメチル（４−（２−（２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−ｏ−トリルエチル）−１，３−ジオキソラン−２−イル）シクロへキシルオキシ）シラン（７１５mg、３９％；黄色の泡状物、MS: 517.3 [M+H]+）を得て、これを、室温でメタノール中、炭酸カリウムを用いた処理によって標記化合物に変換することができた。
【０２７０】
工程２：  ４−（２−（２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−ｏ−トリルエチル）−１，３−ジオキソラン−２−イル）シクロヘキサノン
ジクロロメタン（２mL）中の４−（２−（２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−ｏ−トリルエチル）−１，３−ジオキソラン−２−イル）シクロヘキサノール（１９７mg、３３２μmol）の溶液に、１，１，１−トリアセトキシ−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンゾヨードキソール−３（１Ｈ）−オン溶液（ジクロロメタン中１５％、１．２２mL、４３２μmol）を加え、次に５時間後、反応混合物を、ジクロロメタンと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で分液した。有機層を、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２；勾配  ジクロロメタン〜ジクロロメタン／メタノール／２５％ アンモニア水溶液  ９５：５：０．２５）によって、標記化合物（１８１mg、９５％）を得た。白色の泡状物、MS: 443.3 [M+H]+。
【０２７１】
工程３：  （１ｒ，４ｒ）−１−メチル−４−（２−（２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−ｏ−トリルエチル）−１，３−ジオキソラン−２−イル）シクロヘキサノール
テトラヒドロフラン（２mL）中の４−（２−（２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−ｏ−トリルエチル）−１，３−ジオキソラン−２−イル）シクロヘキサノン（１７１mg、２９８μmol）の溶液に、テトラヒドロフラン（０．５mL）中の臭化メチルマグネシウム溶液（テトラヒドロフラン中３M、１３９μL、４４６μmol）を０℃で滴下し、次に４５分後、反応混合物を、飽和塩化アンモニウム水溶液と酢酸エチルで分液した。有機層を、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２；ヘプタン−酢酸エチル勾配）によって、標記化合物（４３mg、３２％；無色のガム状物、MS: 476.2 [M+NH4]+）及び（１ｓ，４ｓ）−１−メチル−４−（２−（２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−ｏ−トリルエチル）−１，３−ジオキソラン−２−イル）シクロヘキサノール（６９mg、５０％；白色の泡状物、MS: 476.2 [M+NH4]+）を得た。
【０２７２】
工程４：  １−（（１ｒ，４ｒ）−４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）−３−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−３−ｏ−トリルプロパン−１−オン
アセトン（１mL）中の（１ｒ，４ｒ）−１−メチル−４−（２−（２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−ｏ−トリルエチル）−１，３−ジオキソラン−２−イル）シクロヘキサノール（４３mg、９３．８μmol、当量：１．００）の溶液に、室温でビス（アセトニトリル）ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１mg、５μmol）を、次に２０時間後、別の部分のビス（アセトニトリル）ジクロロパラジウム（ＩＩ）（５mg、２０μmol）を加え、次に６時間後、反応混合物を、ブラインと酢酸エチルで分液した。有機層を、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして蒸発させて、標記化合物（３９mg、１００％）を得た。明黄色の泡状物、MS: 432.3 [M+NH4]+。
【０２７３】
工程５：  （Ｅ）−１−（（１ｒ，４ｒ）−４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）−３−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−３−ｏ−トリルプロパン−１−オンオキシム
標記化合物を、実施例１及び２、工程１１と同様にして、１−（（１ｒ，４ｒ）−４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）−３−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−３−ｏ−トリルプロパン−１−オンから得た。白色の泡状物、MS: 430.4 [M+H]+。
【０２７４】
実施例１８
（Ｅ）−３−（４−ブロモフェニル）−１−（３−ヒドロキシシクロブチル）−３−ｏ−トリルプロパン−１−オンオキシム
【化３１】
2014532631.tif 000039
【０２７５】
工程１：  ３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）シクロブタンカルボン酸エチル
標記化合物を、実施例１３、工程１と同様にして、３−ヒドロキシシクロブタンカルボン酸エチル及び３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピランから得た。
【０２７６】
工程２：  ２−オキソ−２−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）シクロブチル）エチルホスホナート
標記化合物を、実施例８  工程１と同様にして、３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）シクロブタンカルボン酸エチル及びジメチルメチルホスホナートから得た。橙色の液体、MS: 324.2 [M+NH4]+。
【０２７７】
工程３：  （Ｅ）−３−（４−ブロモフェニル）−１−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）シクロブチル）プロパ−２−エン−１−オン
標記化合物を、実施例８  工程２と同様にして、２−オキソ−２−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）シクロブチル）エチルホスホン酸ジメチル及び４−ブロモベンズアルデヒドから得た。黄色の油状物；MS: 365.0 [M+H]+。
【０２７８】
工程４：  ３−（４−ブロモフェニル）−１−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）シクロブチル）−３−ｏ−トリルプロパン−１−オン
標記化合物を、実施例８、工程３と同様にして、（Ｅ）−３−（４−ブロモフェニル）−１−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）シクロブチル）プロパ−２−エン−１−オン及びｏ−トリルマグネシウムブロミドから得た。無色のガム状物、MS: 474.2 [M+NH4]+。
【０２７９】
工程５：  ３−（４−ブロモフェニル）−１−（３−ヒドロキシシクロブチル）−３−ｏ−トリルプロパン−１−オン
標記化合物を、実施例１３、工程５と同様にして、３−（４−ブロモフェニル）−１−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）シクロブチル）−３−ｏ−トリルプロパン−１−オンから得た。明黄色の油状物、MS: 373.2 [M+H]+。
【０２８０】
工程６：  （Ｅ）−３−（４−ブロモフェニル）−１−（３−ヒドロキシシクロブチル）−３−ｏ−トリルプロパン−１−オンオキシム
標記化合物を、実施例１及び２、工程１１と同様にして、３−（４−ブロモフェニル）−１−（３−ヒドロキシシクロブチル）−３−ｏ−トリルプロパン−１−オンから得た。白色の固体、MS: 388.2 [M+H]+。
【国際調査報告】
2014532631.tif 000043
2014532631.tif 000044
2014532631.tif 000045