(57)【要約】対象における精神医学的障害または認知発達障害を治療する方法であって、前記対象に、治療有効量の少なくとも１種のＲＸＲアゴニストを投与することを含む方法。【特許請求の範囲】
【請求項１】
対象における精神医学的障害または認知発達障害を治療する方法であって、
前記対象に、治療有効量の少なくとも１種のＲＸＲアゴニストを投与して、前記精神医学的障害または認知発達障害を治療することを含む方法。
【請求項２】
前記ＲＸＲアゴニストが：
【化１】
2014528486.tif 000069
または薬学的に許容されるその塩を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記ＲＸＲアゴニストと組み合わせてＰＰＡＲγアゴニストを投与することをさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記ＰＰＡＲγアゴニストがチアゾリジンジオンまたはその誘導体を含む、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記ＰＰＡＲγアゴニストが、（＋）−５［［４−［（３，４−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル）メトキシ］フェニル］メチル］−２，４チアゾリジンジオン；５−［４−［２−（５−エチルピリジン−２−イル）エトキシル］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン；５−［４−［（１−メチルシクロヘキシル）メトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン；（シグリタゾン）；４−（２−ナフチルメチル）−１，２，３，５−オキサチアジアゾール−２−オキシド；５−［４−［２−［（Ｎ−（ベンゾオキサゾール−２−イル）−Ｎ−メチルアミノ］エトキシ］ベンジル］−５−メチルチアゾリジン−２，４−ジオン；５−［４−［２−［２，４ジオキソ−５−フェニルチアゾリジン−３−イル）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン；５−［４−［２−［（Ｎ−メチル−Ｎ−（フェノキシカルボニル）アミノ］エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン；５−［４−［２−フェノキシエトキシ）ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン；５−［４−［２−（４−クロロフェニル）エチルスルホニル］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン；５−［４−［３−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）プロピオニル］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン；５−［［４−（３−ヒドロキシ−１−メチルシクロヘキシル）メトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン；５−［４−［２−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エトキシル］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン；５−［（２−ベンジル−２，３−ジヒドロベンゾピラン）−５−イルメチル］チアゾリジン−２，４−ジオン；５−［［２−（２−ナフチルメチル）ベンゾオキサゾール］−５−イルメチル］チアゾリジン−２，４−ジオン；５−［４−［２−（３−フェニルウレイド）エトキシル］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン；５−［４−［２−（Ｎ−ベンゾオキサゾール−２−イル）−Ｎ−メチルアミノ］エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン；５−［４−［３−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）プロピオニル］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン；５−［２−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イルメチル）ベンゾフラン−５−イルメチル］オキサゾリジン−２，４−ジオン；５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ］エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン；および５−［４−［２−（Ｎ−（ベンゾオキサゾール−２−イル）−Ｎ−メチルアミノ］エトキシ］ベンジル］オキサゾリジン−２，４−ジオンからなる群から選択される少なくとも１種の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記対象にＬＸＲアゴニストを投与することをさらに含む、請求項３に記載の方法。
【請求項７】
前記ＲＸＲアゴニストが微粉化された形態のものである、請求項２に記載の方法。
【請求項８】
前記精神医学的障害または認知発達障害が、自閉症スペクトラム障害、精神病、統合失調症、不安、気分障害、注意欠陥／多動性障害、行動障害、およびダウン症候群からなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
対象における精神医学的障害または認知発達障害を治療する方法であって、前記対象に、治療有効量の、
少なくとも１種のＲＸＲアゴニストを投与して、前記精神医学的障害または認知発達障害を治療することを含み、その際、前記ＲＸＲアゴニストが、
【化２】
2014528486.tif 000070
または薬学的に許容されるその塩を含む方法。
【請求項１０】
前記ＲＸＲアゴニストと組み合わせてＰＰＡＲγアゴニストを投与することをさらに含む、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記ＰＰＡＲγアゴニストがチアゾリジンジオンまたはその誘導体を含む、請求項９に記載の方法。
【請求項１２】
前記ＰＰＡＲγアゴニストが、（＋）−５［［４−［（３，４−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル）メトキシ］フェニル］メチル］−２，４チアゾリジンジオン；５−［４−［２−（５−エチルピリジン−２−イル）エトキシル］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン；５−［４−［（１−メチルシクロヘキシル）メトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン；（シグリタゾン）；４−（２−ナフチルメチル）−１，２，３，５−オキサチアジアゾール−２−オキシド；５−［４−［２−［（Ｎ−（ベンゾオキサゾール−２−イル）−Ｎ−メチルアミノ］エトキシ］ベンジル］−５−メチルチアゾリジン−２，４−ジオン；５−［４−［２−［２，４ジオキソ−５−フェニルチアゾリジン−３−イル）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン；５−［４−［２−［（Ｎ−メチル−Ｎ−（フェノキシカルボニル）アミノ］エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン；５−［４−［２−フェノキシエトキシ）ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン；５−［４−［２−（４−クロロフェニル）エチルスルホニル］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン；５−［４−［３−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）プロピオニル］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン；５−［［４−（３−ヒドロキシ−１−メチルシクロヘキシル）メトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン；５−［４−［２−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エトキシル］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン；５−［（２−ベンジル−２，３−ジヒドロベンゾピラン）−５−イルメチル］チアゾリジン−２，４−ジオン；５−［［２−（２−ナフチルメチル）ベンゾオキサゾール］−５−イルメチル］チアゾリジン−２，４−ジオン；５−［４−［２−（３−フェニルウレイド）エトキシル］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン；５−［４−［２−（Ｎ−ベンゾオキサゾール−２−イル）−Ｎ−メチルアミノ］エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン；５−［４−［３−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）プロピオニル］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン；５−［２−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イルメチル）ベンゾフラン−５−イルメチル］オキサゾリジン−２，４−ジオン；５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ］エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン；および５−［４−［２−（Ｎ−（ベンゾオキサゾール−２−イル）−Ｎ−メチルアミノ］エトキシ］ベンジル］オキサゾリジン−２，４−ジオンからなる群から選択される少なくとも１種の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記対象にＬＸＲアゴニストを投与することをさらに含む、請求項１０に記載の方法。
【請求項１４】
前記ＲＸＲアゴニストが微粉化された形態のものである、請求項９に記載の方法。
【請求項１５】
前記精神医学的障害または認知発達障害が、自閉症スペクトラム障害、精神病、統合失調症、不安、気分障害、注意欠陥／多動性障害、行動障害、およびダウン症候群からなる群から選択される、請求項９に記載の方法。
【請求項１６】
対象における精神医学的障害または認知発達障害を治療する方法であって、前記対象に、治療有効量の少なくとも１種のＲＸＲアゴニストを投与して、前記精神医学的障害または認知発達障害を治療することを含み、その際、前記ＲＸＲアゴニストは微粉化された形態のものであり、かつ：
【化３】
2014528486.tif 000071
【化４】
2014528486.tif 000072
または薬学的に許容されるその塩を含む方法。
【請求項１７】
前記ＲＸＲアゴニストと組み合わせてＰＰＡＲγアゴニストを投与することをさらに含む、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記ＰＰＡＲγアゴニストがチアゾリジンジオンまたはその誘導体を含む、請求項１６に記載の方法。
【請求項１９】
前記ＰＰＡＲγアゴニストが、（＋）−５［［４−［（３，４−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル）メトキシ］フェニル］メチル］−２，４チアゾリジンジオン；５−［４−［２−（５−エチルピリジン−２−イル）エトキシル］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン；５−［４−［（１−メチルシクロヘキシル）メトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン；（シグリタゾン）；４−（２−ナフチルメチル）−１，２，３，５−オキサチアジアゾール−２−オキシド；５−［４−［２−［（Ｎ−（ベンゾオキサゾール−２−イル）−Ｎ−メチルアミノ］エトキシ］ベンジル］−５−メチルチアゾリジン−２，４−ジオン；５−［４−［２−［２，４ジオキソ−５−フェニルチアゾリジン−３−イル）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン；５−［４−［２−［（Ｎ−メチル−Ｎ−（フェノキシカルボニル）アミノ］エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン；５−［４−［２−フェノキシエトキシ）ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン；５−［４−［２−（４−クロロフェニル）エチルスルホニル］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン；５−［４−［３−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）プロピオニル］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン；５−［［４−（３−ヒドロキシ−１−メチルシクロヘキシル）メトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン；５−［４−［２−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エトキシル］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン；５−［（２−ベンジル−２，３−ジヒドロベンゾピラン）−５−イルメチル］チアゾリジン−２，４−ジオン；５−［［２−（２−ナフチルメチル）ベンゾオキサゾール］−５−イルメチル］チアゾリジン−２，４−ジオン；５−［４−［２−（３−フェニルウレイド）エトキシル］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン；５−［４−［２−（Ｎ−ベンゾオキサゾール−２−イル）−Ｎ−メチルアミノ］エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン；５−［４−［３−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）プロピオニル］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン；５−［２−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イルメチル）ベンゾフラン−５−イルメチル］オキサゾリジン−２，４−ジオン；５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ］エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン；および５−［４−［２−（Ｎ−（ベンゾオキサゾール−２−イル）−Ｎ−メチルアミノ］エトキシ］ベンジル］オキサゾリジン−２，４−ジオンからなる群から選択される少なくとも１種の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記対象にＬＸＲアゴニストを投与することをさらに含む、請求項１７に記載の方法。
【請求項２１】
前記精神医学的障害または認知発達障害が、自閉症スペクトラム障害、精神病、統合失調症、不安、気分障害、注意欠陥／多動性障害、行動障害、およびダウン症候群からなる群から選択される、請求項１６に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本出願は、その対象全体が参照によって本明細書に組み込まれる２０１１年１０月１３日出願の米国特許仮出願第６１／５４６，７７７号の優先権を主張するものである。
【０００２】
技術分野
本出願は、炎症要素に関連する神経障害、認知障害、精神障害、皮膚障害、および他の疾患または障害を治療するためのＲＸＲアゴニスト化合物の使用に関する。
【背景技術】
【０００３】
アルツハイマー病（ＡＤ）は、記憶、行動、言語、および視空間技能の進行性機能障害によって特徴付けられ、最終的には死に至る複雑な複遺伝子性神経変性障害である。易損性領域内における特徴的な病理には、細胞外β−アミロイド沈着、細胞内神経原線維濃縮体、シナプス減少、および広範な神経細胞死が包含される。アルツハイマー病の原因および治療の研究によって、研究者は数多くの道へと導かれた。多くのモデルが提案されているが、ＡＤを単一モデルで、全ての神経病理学的所見、さらには疾患発症に関する老化要件を十分に説明することはできない。疾患進行の機構も同じく、不明である。かなりのヒト遺伝学的証拠によって、ヒトアミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）の産生またはプロセシングにおける変質が、疾患の病因に関係づけられている。しかしながら、集中的な研究によって、多くの異なる、場合によっては重複する病因を伴う多因子性疾患であることが証明されている。
【０００４】
現在までに、アルツハイマー病は、米国において３番目に費用のかかる疾患であり、米国社会は毎年約１００億ドルを費やしている。アルツハイマー病は、高齢者集団において最も多い疾患の１つであり、社会が高齢化するにつれて、さらに重大になるはずである。ＡＤに関連する費用には、ナーシングホームケアなどの直接的な医療費、家庭内デイケアなどの直接的な非医療費、ならびに患者および介護者の生産性の損失などの間接的な費用が含まれる。認知低下の速度を低下させ、施設収容を遅延させ、介護者時間を短縮し、かつ生活の質を改善することによって、医学的治療には経済的な有益性があり得る。薬剤経済学的評価によって、ナーシングホーム留置、認知、および介護時間に対する薬物療法の効果に関して、プラスの結果が示されている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
これまでに試みられている治療ストラテジーは、神経伝達物質の置換または正常な脳構造の保存を標的としており、それらは、短期間の軽減はもたらすかもしれないが、神経細胞変性および死亡を予防することはない。したがって、アルツハイマー病に関連する神経細胞変性および死亡を防止し、長期軽減をもたらす療法が必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本出願は、対象におけるＰＰＡＲγおよび／またはＲＸＲ関連疾患および障害を治療する組成物および方法に関する。ＰＰＡＲγおよび／またはＲＸＲ関連疾患および障害には、神経障害、認知発達障害、精神障害、およびＰＰＡＲγ／ＲＸＲ機能に関連する炎症要素を伴う疾患または障害が包含され得る。この方法は、対象に、治療有効量の少なくとも１種のＲＸＲアゴニストを投与することを包含され得る。
【０００７】
一部の実施形態では、当該ＲＸＲアゴニストには、
【化１】
2014528486.tif 000002
その類似体もしくは誘導体、または薬学的に許容されるその塩が包含され得る。他の実施形態では、ＲＸＲアゴニスト、その類似体もしくは誘導体、または薬学的に許容されるその塩は、微粉化された形態のものである。
【０００８】
他の実施形態では、精神医学的障害または認知発達障害は、自閉症スペクトラム障害、精神病、統合失調症、不安、気分障害、注意欠陥／多動性障害、行動障害、およびダウン症候群からなる群から選択される。
【図面の簡単な説明】
【０００９】
【図１】核内受容体による脂質代謝の調節を図示する模式図である。
【図２】ＬＸＲ標的遺伝子、ＡＢＣＡ１、およびＡｐｏＥの発現ならびにＡβ分解の促進を誘発するＲＸＲアゴニストであるベキサロテンの能力を図示する模式図である。
【図３】ＲＸＲ活性化がＬＸＲ標的遺伝子の発現を駆動することを示すイムノアッセイおよびグラフである。初代小グリア細胞を、濃度が高まっていくベキサロテンで２４時間処理した。細胞溶解産物を、ＡＢＣＡ１、ＡＢＣＧ１、ＡｐｏＥ、および負荷対照としてのＧＡＰＤＨについてウェスタン分析に掛けた。
【図４】ＲＸＲアゴニスト処理後にＡｐｏＥ脂質付加状態が上昇することを示すイムノアッセイである。初代星状細胞を、濃度が高まっていくベキサロテンで４８時間処理した。馴化培地をＡｐｏＥについて、ネイティブゲル電気泳動に、続いてウェスタン分析に掛けた。
【図５】ＲＸＲアゴニストがＡβ分解を刺激することを示すグラフである。初代小グリア細胞を、ＲＸＲアゴニスト、９ｃｉｓＲＡ、またはＢ．ベキサロテンで２４時間、続いて可溶性Ａβ２μｇ／ｍＬで１８時間処置した。
【図６】ベキサロテンが血液脳関門（ＢＢＢ）を通過し、遺伝子発現を駆動することを示すグラフである。４匹のマウス（遺伝子導入のＡＰＰ／ＰＳ１  ２匹および野生型同腹子２匹）に、ベキサロテン１００ｍｇ／ｋｇまたはビヒクルを７日間強制経口投与した。脳ホモジネートにおける遺伝子発現をウェスタン分析によって、ＡＢＣＡ１、ＡＢＣＧ１、ＡｐｏＥ、および負荷対照としてのＧＡＰＤＨについてモニタリングした。
【図７】経口ＲＸＲアゴニスト処置が、可溶性および不溶性Ａβ１−４０および１−４２の両方を低減することを示すグラフである。ベキサロテン１００ｍｇ／ｋｇ／日またはビヒクル（水）を７日間強制経口投与したＡＤマウスモデル（ｎ≧４）の脳ホモジネートの連続抽出物のＥＬＩＳＡデータ。可溶性Ａβを、ジエチルアミンを使用して抽出し、続いてギ酸で抽出して、不溶性Ａβを得た。Ａβ−４０または１−４２のいずれかを対象とした検出抗体を使用して、種々の種類のＡβの低減を決定した。
【図８】経口ＲＸＲアゴニスト治療がＡＤマウスモデルにおけるプラーク負荷量を低減することを示す写真およびグラフである。アミロイドβおよびアミロイド前駆体タンパク質をマーキングする６Ｅ１０について染色された脳（１０ｕｍ）のクリオスタット切片。動物に、ベキサロテン（Ｂ）１００ｍｇ／ｋｇ／日またはビヒクル（Ａ）を７日間、強制経口投与した。１処置当たり５匹の動物を分析した。海馬の手前約１０μｍから海馬より先へ約１００μｍまでの脳全体にわたる、動物１匹当たり脳６切片および切片１つ当たり皮質写真少なくとも４枚を、プラーク面積（Ｃ）について分析した（１０倍）。
【図９】経口ＲＸＲアゴニスト処置がＡＤ動物モデルの行動を改善することを示すグラフである。６ヶ月齢の遺伝子導入の陽性（Ｔｇ  ｐｏｓ）ＡＤ動物に、ベキサロテン（１００ｍｇ／ｋｇ／日）または水を７日間強制経口投与した。野生型同腹子を対照として使用し、水を７日間強制経口投与した（ｎ＝５）。処置の後に、動物に、文脈的（ｃｏｎｔｅｘｔｕａｌ）恐怖条件づけを与えた。２分間にわたって動物が停止した回数を、訓練後に評定した。
【図１０】初代星状細胞のＲＸＲ活性化が、ＬＸＲ標的遺伝子の発現を駆動することを示すイムノアッセイおよびグラフである。初代星状細胞を、濃度が高まっていくベキサロテンで２４時間処理した。細胞溶解産物を、ＡＢＣＡ１、ＡＢＣＧ１、およびＡｐｏＥについてウェスタン分析に掛けた。アクチンを負荷対照として役立てた。
【図１１】ＲＸＲ活性化が、ＰＰＡＲγ標的遺伝子、ＣＤ３６の発現を駆動することを示すグラフである。初代マウス星状細胞を、１０ｎＭのベキサロテンで規定の時間、処置した。細胞溶解産物を定量ＲＴ−ＰＣＲに掛けた。ＧＡＰＤＨを対照として役立てた。
【図１２】ＲＸＲアゴニストが、星状細胞においてＡβ分解を刺激することを示すグラフである。初代星状細胞をベキサロテンで２４時間、続いて２ｕｇ／ｍＬの可溶性Ａβで１８時間処置した。
【図１３】ＲＸＲアゴニストによる分解がＡｐｏＥを必要とすることを示すグラフである。マウスＡｐｏＥノックアウト小グリア細胞（Ａ）および星状細胞（Ｂ）をベキサロテンおよび／または外因性１μｇ／ｍＬのＡｐｏＥで２４時間、続いて２μｇ／ｍＬの可溶性Ａβおよび薬物で１８時間処置した。
【図１４】ＲＸＲ媒介性細胞内Ａβ分解が、ＰＰＡＲγまたはＬＸＲの阻害によって妨げられることを示すグラフである。小グリア細胞（Ａ）および星状細胞（Ｂ）を阻害薬で１．５時間予め処置し、次いでベキサロテンで２４時間処置し、続いて、阻害薬でさらに１．５時間予め処置し、かつ２ｕｇ／ｍＬの可溶性Ａβおよびベキサロテンで１８時間処置した。
【図１５】ＧＦＡＰについて染色された脳のクリオスタット切片（１０ｕｍ）を示す写真である。動物に、ベキサロテン（Ｂ）１００ｍｇ／ｋｇ／日またはビヒクル（Ａ）を７日間、強制経口投与した。脳半球ホモジネートをＧＦＡＰについてウェスタン分析に掛けた。アクチンを、負荷対照として役立てた（図示せず）。１処置群当たり４匹の動物におけるＧＦＡＰの平均光学密度は、ビヒクル（水）処置マウスにおいてよりも、ベキサロテン処置マウスにおいて、有意に低い。
【図１６】ベキサロテン処置マウスの脳における小グリア細胞が、Ａβを貪食することを示す写真である。クリオスタット切片（１０ｕｍ）を６Ｅ１０（プラーク異常）および小グリア細胞のためのマーカーであるＩｂａ１で染色した。Ｚ−ｓｔａｃｋを使用すると、６Ｅ１０によってマーキングされたＡβが、Ｉｂａ１陽性小グリア細胞（Ａ）内において見出される。（１００倍）。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
本明細書において使用される場合、「薬剤」または「薬物」は、化学化合物、化学化合物の混合物、生物学的高分子、または細菌、植物、真菌、もしくは動物、とりわけ治療特性を有すると考えられる哺乳動物細胞もしくは組織などの生物学的物質から製造された抽出物を示すために本明細書では使用されている。薬剤または薬物は、精製、実質的に精製、または部分的に精製されていてよい。
【００１１】
本明細書において使用される場合、用語「精製されている」または「精製すること」は、１種または複数の汚染物質を試料から除去することを指す。本発明は、精製組成物を企図している。
【００１２】
本明細書において使用される場合、用語「部分的に精製されている」は、当業者に公知の技術によって、当該の物質が、その混合物のうちの測定可能な量を占めていると認識され得る程度まで、試料の汚染物質のうちの適度な割合が除去されていることを指す。好ましくは、当該の化合物は、製剤全体の少なくとも５％であり、かつ製剤全体のうちの５０％までである。本明細書において使用される場合、用語「実質的に精製されている」は、当業者に公知の技術によって、当該の物質が、その混合物中に最も多い物質であると認識され得る程度まで、試料の汚染物質のうちのかなりの割合が除去されていることを指す。
【００１３】
本明細書において使用される場合「アゴニスト」は、生物学的に活性な分子と相互作用した場合に、その生物学的に活性な分子に変化（例えば、増大）をもたらして、生物学的に活性な分子の活性をモジュレートする分子を指す。アゴニストには、タンパク質、核酸、炭水化物、脂質、または生物学的に活性な分子と結合もしくは相互作用する任意の他の分子が包含されるが、これらに限られない。例えば、アゴニストは、ＲＮＡポリメラーゼと直接相互作用することによって、または転写因子もしくはシグナル伝達経路を介して、遺伝子転写の活性を改変し得る。アゴニストは、「ネイティブ」または「天然」化合物の作用を模倣し得る。アゴニストは、立体配座、電荷、または他の特徴に関して、これらの天然化合物と相同であり得る。したがって、アゴニストは、例えば、核内受容体によって認識され得る。この認識によって、細胞内において生理的および／または生化学変化が結果として生じ得ることで、その天然化合物が存在するかのように、その細胞はアゴニストの存在に対して反応するようになる。
【００１４】
用語「ＲＸＲアゴニスト」は、レチノイドＸ受容体（ＲＸＲ）と組み合わされた場合に、ＲＸＲホモダイマーおよびヘテロダイマーの転写調節活性を上昇させる化合物または組成物を指す。
【００１５】
本明細書において使用される場合、用語「治療有効量」は、患者において症状の寛解または生存期間の延長をもたらす組成物の量を指す。治療に関連する効果によって、疾患もしくは状態の１種もしくは複数の症状がある程度まで軽減されるか、あるいは疾患もしくは状態に関連しているか、またはその原因である１種もしくは複数の生理学的もしくは生化学パラメーターが部分的に、または完全に正常に戻る。
【００１６】
本明細書において使用される場合、用語「ＰＰＡＲγアゴニスト」は、ＰＰＡＲγと組み合わされた場合に直接的または間接的に、ｉｎ  ｖｉｖｏまたはｉｎ  ｖｉｔｒｏで受容体に典型的な反応（例えば、転写調節活性）を刺激または増加させる化合物または組成物を指す。当業者に公知の様々なアッセイのうちの任意のものによって、反応の増加を測定することができる。ＰＰＡＲγアゴニストの例は、トログリタゾン、ロシグリタゾン、ピオグリタゾン、シグリタゾン、ＷＡＹ−１２０，７４４、エングリタゾン、ＡＤ５０７５、ダルグリタゾン、ならびにその同族体、類似体、誘導体、および薬学的に許容される塩などのチアゾリジンジオン化合物である。
【００１７】
本明細書において使用される場合、用語「対象」は、特定の処置の受容者となり得る任意の動物を指し、それには、ヒトおよび非ヒト動物（例えば、げっ歯類、節足動物、昆虫、サカナ（例えば、ゼブラダニオ）、非ヒト霊長類、ヒツジ、ウシ、反すう動物、ウサギ、ブタ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、鳥類など）が包含されるが、これらに限られない。典型的には、用語「患者」および「対象」は、ヒト対象については、本明細書において互換的に使用されている。
【００１８】
「ＡＢＣＡ１」は本明細書において、「ＡＴＰ結合カセットトランスポーターＡ１」を意味するために使用されており、当技術分野では「ＡＢＣ１」とも称される。
【００１９】
受容体に関して使用される場合、「活性化する」は、転写活性を促進するように、受容体の立体配座を変化させることを意味する。
【００２０】
「ＬＸＲ」は、本明細書では、「肝臓Ｘ受容体」を意味するために使用されている。
【００２１】
本明細書において使用される場合、用語「ｉｎ  ｖｉｔｒｏ」は、人工環境を、かつ人工環境内で行われるプロセスまたは反応を指す。ｉｎ  ｖｉｔｒｏ環境は、試験管および細胞培養からなるが、これらに限られない。用語「ｉｎ  ｖｉｖｏ」は、天然環境（例えば、動物または細胞）を、かつ天然環境内で行われるプロセスまたは反応を指す。
【００２２】
状態または疾患の「治療すること」または「治療」には、（１）その状態の少なくとも１つの症状の予防、すなわち、その疾患に曝露され得るか、または罹患しやすいが、疾患の症状をまだ経験または表示していない対象において、臨床症状を有意に発症させないこと（２）疾患を阻害すること、すなわち、疾患またはその症状の発症を停止または低減すること、あるいは（３）疾患を軽減すること、すなわち、疾患またはその臨床症状を退縮させることが包含される。本明細書において使用される場合、状態の治療、予防、および寛解には、例えば、ＰＰＡＲγ／ＲＸＲ関連疾患（複数可）または障害（複数可）に関連する有毒または有害な状態を低減または根絶することが包含され得る。
【００２３】
本出願の目的のために、用語「ＰＰＡＲγ／ＲＸＲ関連疾患（複数可）または障害（複数可）」には、ＬＸＲ標的遺伝子（例えば、ＡｐｏＥ、ＡＢＣＡ１、およびＡＢＣＧ１）の転写に関連する疾患および／または状態が包含される。
【００２４】
本明細書において使用される場合、用語「皮膚障害」は、皮膚、毛髪、または腺の任意の障害を指す。皮膚障害は、可視的な病変、出現前（ｐｒｅ−ｅｍｅｒｇｅｎｔ）病変、疼痛、接触に対する敏感性、刺激、炎症などの形態の症状発現であり得る。皮膚障害には、皮膚単位および毛嚢脂腺単位または角質形成プロセスの障害が包含される。例えば、皮膚障害は、表皮または真皮の障害、表皮、真皮、皮下層内に位置する毛嚢脂腺単位内およびその周囲の障害、あるいはそれらの組合せであり得る。皮膚障害の例には、ざ瘡、脱毛、乾癬、脂漏、内生毛および偽性鬚髯毛嚢炎、色素過剰皮膚、皮膚感染、扁平苔癬、Ｇｒａｈａｍ  Ｌｉｔｔｌｅ症候群、口周囲皮膚炎、酒さ、化膿性汗腺炎、解離性蜂巣炎、全身性エリテマトーデス、円板状紅斑性狼瘡などが包含されるが、これらに限られない。
【００２５】
本明細書において使用される場合、用語「脱毛」は、部分的または完全禿頭症、脱毛症、および／または毛髪菲薄化を指す。
【００２６】
本明細書において使用される場合、用語「原発性瘢痕性脱毛」は、毛嚢の永続的破壊をもたらす一群の毛髪障害を指す。この用語は、毛嚢が破壊性炎症性プロセスの主要な標的である毛髪障害を含む。瘢痕性脱毛（ＣＡ）は、リンパ球性、好中球性、およびそれらの組合せ（すなわち、「混合型」）として分類され得る。リンパ球性ＣＡの例には、扁平毛孔性苔癬、前頭線維化脱毛、慢性皮膚狼瘡、紅斑性狼瘡、萎縮性脱毛、中心遠心性脱毛（ｃｅｎｔｒａｌ  ｃｅｎｔｒｉｆｕｇａｌ  ａｌｏｐｅｃｉａ）、ムチン性脱毛、および棘状禿髪性毛包性角化症（ｋｅｒａｔｏｓｉｓｆｏｌｌｉｃｕｌａｒｉｓｓｐｉｎｕｌｏｓａｄｅｃａｌｖａｎｓ）が包含される。好中球性ＣＡの例には、禿髪性毛包炎、房状毛包炎、および解離性蜂巣炎が包含される。混合型ＣＡの例には、頭部乳頭状皮膚炎およびびらん性皮膚疾患（ｅｒｏｓｉｖｅ  ｄｅｒｍａｔｏｓｉｓ）が包含される。
【００２７】
本出願は、ＰＰＡＲγおよび／またはＲＸＲ関連疾患および障害を治療する組成物および方法に関する。本明細書において記載されている組成物および方法によって治療され得るＰＰＡＲγおよび／またはＲＸＲ関連疾患および障害には、神経変性疾患および障害、精神医学的疾患および障害、認知疾患および障害、外傷および損傷、ならびに／または炎症要素から生じる疾患および障害、さらには炎症性要素を伴うか、または伴わない皮膚疾患および障害、ならびに糖尿病などの代謝性疾患および障害が包含されるが、これらに限られない。
【００２８】
一部の実施形態では、当該組成物および方法を使用して、ＰＰＡＲγおよび／またはＲＸＲ機能および／または機能障害に関連する様々な神経障害、精神医学的障害、および／または認知発達障害を治療することができ、それらの障害には、心臓バイパス手術および移植後の脳欠損などの急性神経障害および精神障害、卒中、脳虚血、脊髄外傷、頭部外傷、周産期低酸素症、心停止、血糖降下神経損傷、認知症（ＡＩＤＳ誘発認知症を含む）、アルツハイマー病、ハンチントン病、多発性硬化症および他の脱髄障害、筋萎縮性側索硬化症、眼損傷、網膜障害、認知障害、認識障害、記憶障害、特発性および薬物誘発性パーキンソン病、振戦を包含する筋痙性に関連する筋痙攣および障害、てんかん、痙攣、片頭痛（片頭痛性頭痛を含む）、尿失禁、物質忍容性に関連する障害、物質（オピエート、ニコチン、タバコ製品、アルコール、ベンゾジアゼピン、コカイン、鎮痛薬、催眠薬などの物質を包含する）の中止に関連する障害、精神病、統合失調症、不安（全般性不安障害、パニック障害、および強迫性障害を含む）、気分障害（うつ病、躁病、双極性障害を包含）、三叉神経痛、難聴、耳鳴り、加齢性黄斑変性などの眼の黄斑変性、嘔吐、脳浮腫、疼痛（急性および慢性疼痛状態、重症疼痛、難治性疼痛、神経障害性疼痛、および外傷後疼痛を包含）、遅発性ジスキネジア、睡眠障害（ナルコレプシーを包含）、注意欠陥／多動性障害、行動障害、自閉症スペクトラム障害、およびダウン症候群、さらには中枢神経系傷害、神経系への虚血性損傷、神経外傷（例えば、衝撃性脳損傷、脊髄損傷、および神経系への外傷性損傷）、他の免疫媒介性神経障害（例えば、ギラン−バレー症候群およびその異型、急性運動性軸索神経障害、急性炎症性脱髄性多発神経障害、ならびにフィッシャー症候群）、ならびに細菌性、寄生虫性、真菌性、およびウイルス性の髄膜炎および脳炎を包含するが、これらに限られない炎症要素を伴う神経疾患および状態が包含される。
【００２９】
他の態様では、本明細書において記載されている組成物および方法は、嚢胞性線維症（ＣＦ）およびＣＦ関連疾患（複数可）および障害（複数可）（例えば、変異型嚢胞性線維症および非ＣＦ気管支拡張症炎症反応）、ならびに嚢胞性線維症関連疾患（複数可）または障害（複数可）に関連する炎症反応を治療するために、対象に投与することができる。なおさらなる態様では、本明細書において記載されている組成物および方法は、脂質のＰＰＡＲγによって調節される遺伝子発現が低下する皮膚疾患および／または障害（例えば、ＬＰＰ）を治療するために使用することができる。
【００３０】
組成物および方法は、多様な範囲の上記のとおりのＰＰＡＲγおよび／もしくはＲＸＲ関連疾患ならびに／またはそのＰＰＡＲγおよび／もしくはＲＸＲ関連疾患と関連する炎症反応を抑制、阻害、または軽減するために、単独か、またはＰＰＡＲγアゴニスト（および任意にＬＸＲアゴニスト）と組み合わせてのＲＸＲアゴニストの使用を包含し得る。
【００３１】
ＲＸＲ核内受容体は、他の核内受容体（ＰＰＡＲγおよびＬＸＲ）と協力して、細胞におけるＰＰＡＲγおよびＬＸＲ受容体の一次作用を促進するように作用することが見出された。ＰＰＡＲγおよびＬＸＲは、ＩＩ型核内受容体であり、ＲＸＲと偏性（ｏｂｌｉｇａｔｅ）ヘテロ二量体を形成し、後でＤＮＡに結合して遺伝子発現を刺激することができる機能的に活性な転写因子を形成する。ＰＰＡＲγおよびＬＸＲが協力して作用して、脂質代謝およびＡｐｏＥ発現を制御するということがこれまでに示されている（図１）。ベキサロテンなどのＲＸＲアゴニストを対象に投与することで、ＬＸＲ標的遺伝子（ＡＢＣＡ１、ＡＢＣＧ１、ＡｐｏＥ）およびＰＰＡＲγ標的遺伝子の発現を駆動することができ、これにより神経細胞においてβアミロイド（Ａβ）のタンパク分解性分解を促進することができるということも見出された。さらに、ベキサロテンなどのＲＸＲアゴニストが、相加的または相乗的に作用して、認知発達障害、精神障害、および神経変性障害または損傷を治療する際に、ＬＸＲアゴニストまたはＰＰＡＲγアゴニストの作用を亢進するということが見出された。例えば、ＬＸＲおよびＲＸＲの両方のライゲーションは、ＡｐｏＥの発現および細胞からのＡβクリアランスの相乗的増大をもたらし、さらにはアルツハイマー病のｉｎ  ｖｉｖｏモデルにおいて行動機能障害を改善する。
【００３２】
本発明の一態様は、ＰＰＡＲγおよび／またはＲＸＲ関連疾患および障害を有する対象に、治療有効量のＲＸＲアゴニストを投与することによって、そのＰＰＡＲγおよび／またはＲＸＲ関連疾患および障害を治療する方法に関する。ＲＸＲアゴニストの投与は、対象におけるＬＸＲ標的遺伝子発現を増大させることができ、ＰＰＡＲγ／ＲＸＲ関連疾患および障害を治療する際に、ＰＰＡＲγアゴニストおよびＬＸＲアゴニスト薬剤の治療効力を改善することができる。有利なことに、このＲＸＲアゴニストは、ＰＰＡＲγおよび／またはＲＸＲ関連疾患および障害を相乗的に治療するために、ＰＰＡＲγアゴニストおよび場合によってＬＸＲアゴニストと組み合わせて投与することができる。ＲＸＲアゴニストの投与は、対象におけるＬＸＲ標的遺伝子発現を増大させることによって、ＰＰＡＲγ／ＲＸＲ関連疾患および障害を治療する際のＰＰＡＲγアゴニストおよびＬＸＲアゴニスト薬剤の治療効力を改善することができるということが、本発明によって企図されている。したがって本発明は、ＰＰＡＲγ／ＲＸＲ関連疾患および障害を治療するための、２種以上の治療薬の相乗的な特性を利用する療法に関する。
【００３３】
当該ＲＸＲアゴニストには、例えば、以下の、参照によって本願明細書に組み込まれる米国特許および米国特許出願に記載されている公知のＲＸＲアゴニストが包含され得る：米国特許第５，３９９，５８６号明細書、同第５，４６６，８６１号明細書、同第５，７８０，６７６号明細書、および同第５，８０１，２５３号明細書；米国特許出願第０７／８０９，９８０号、同第０８／００３，２２３号、同第０８／０２７，７４７号、同第０８／０４５，８０７号、同第０８／０５２，０５０号、同第０８／０５２，０５１号、同第０８／１７９，７５０号、同第０８／３６６，６１３号、同第０８／４８０，１２７号、同第０８／４８１，８７７号、同第０８／８７２，７０７号、および同第０８／９４４，７８３号。また、ＷＯ９３／１１７５５号、ＷＯ９３／２１１４６、ＷＯ９４／１５９０２、ＷＯ９４／２３０６８、ＷＯ９５／０４０３６、およびＷＯ９６／２０９１３を参照されたい。
【００３４】
本発明で使用することができる他のＲＸＲアゴニストには、例えば、以下の論文に記載されているＲＸＲアゴニストが包含され得る：Ｂｏｅｈｍら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３８：３１４６（１９９４）、Ｂｏｅｈｍら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３７：２９３０（１９９４）、Ａｎｔｒａｓら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６６：１１５７〜６１（１９９１）、Ｓａｌａｚａｒ−Ｏｌｉｖｏら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．２０４：１０２５７〜２６３（１９９４）、およびＳａｆａｎｏｖａ、Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎ．１０４：２０１（１９９４）。このような化合物は、上述の参考文献に、さらには以下の参考文献に記載されているとおりの当技術分野で公知の方法に従って調製することもできる：Ｍ．Ｌ．ＤａｗｓｏｎおよびＷ．Ｈ．Ｏｋａｍｕｒａ、Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  ｏｆ  Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｒｅｔｉｎｏｉｄｓ、第３、８、１４および１６章、ＣＲＣ  Ｐｒｅｓｓ，Ｉｎｃ．、Ｆｌｏｒｉｄａ（１９９０）；Ｍ．Ｌ．ＤａｗｓｏｎおよびＰ．Ｄ．Ｈｏｂｂｓ、Ｔｈｅ  Ｒｅｔｉｎｏｉｄｓ，Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、Ｍ．Ｂ．Ｓｐｏｒｎら編、（第２版）、Ｒａｖｅｎ  Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、Ｎ．Ｙ．、５〜１７８頁（１９９４）；Ｌｉｕら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、４０：１９３１（１９８４）；Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．、４３：５２６８（１９８３）；Ｅｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１５：９（１９８０）；Ａｌｌｅｇｒｅｔｔｏら、Ｊ．Ｂｉｏ．Ｃｈｅｍ．、２７０：２３９０６（１９９５）；Ｂｉｓｓｏｎｅｔｔｅら、Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏ．、１５：５５７６（１９９５）；Ｂｅａｒｄら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、３８：２８２０（１９９５）、Ｋｏｃｈら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、３９：３２２９（１９９６）；ならびに米国特許第４，３２６，０５５号および同第４，５７８，４９８号。
【００３５】
本発明の一部の態様では、このＲＸＲアゴニストには、ＬＧＤ１０６９（ベキサロテンとしても公知）、ＬＧＤ１００２６８、およびＬＧＤ１００３２４が包含され得る。ＬＧＤ１０６９、ＬＧＤ１００２６８、およびＬＧＤ１００３２４と表記されるＲＸＲアゴニストの構造を下記に示すが、これらの化合物の合成は、米国特許第７，６５５，６９９号および同第５，７８０，６７６号に記載されている。化合物ＬＧＤ１０６９、ＬＧＤ１００２６８、およびＬＧＤ１００３２４の合成は、例えば、ＷＯ９４／１５９０２およびＢｏｅｈｍら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３８（１６）：３１４６（１９９４）にも記載されている。
【００３６】
本発明の一部の態様では、ＲＸＲアゴニストには、以下の一般式の化合物が包含され得る：
【化２】
2014528486.tif 000003
【化３】
2014528486.tif 000004
［式中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立に、水素または１〜４個の炭素原子を有する低級アルキルもしくはアシルを表し；
Ｙは、Ｃ、Ｏ、Ｓ、Ｎ、ＣＨＯＨ、ＣＯ、ＳＯ、ＳＯ２、または薬学的に許容される塩を表し；
Ｒ３は、水素または１〜４個の炭素原子を有する低級アルキルを表すが、ここで、ＹはＣまたはＮであり；
Ｒ４は、水素または１〜４個の炭素原子を有する低級アルキルを表すが、ここで、ＹはＣであり、ＹがＮならばＲ４は存在せず、ＹがＳ、Ｏ、ＣＨＯＨ、ＣＯ、ＳＯ、またはＳＯ２ならばＲ３またはＲ４のいずれも存在せず；
Ｒ’およびＲ”は、水素、１〜４個の炭素原子を有する低級アルキルもしくはアシル、ＯＨ、１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ、チオールもしくはチオエーテル、またはアミノを表すか、またはＲ’もしくはＲ”は一緒になってオキソ（ケト）、メタノ、チオケト、ＨＯ−Ｎ＝、ＮＣ−Ｎ＝、（Ｒ７Ｒ８）Ｎ−Ｎ＝、Ｒ１７Ｏ−Ｎ＝、Ｒ１７Ｎ＝、エポキシ、シクロプロピル、もしくはシクロアルキル基を形成し、ここで、このエポキシ、シクロプロピル、およびシクロアルキル基は、１〜４個の炭素を有する低級アルキルまたはハロゲンで置換されていてもよく；
Ｒ”’およびＲ””は、水素、ハロゲン、１〜４個の炭素原子を有する低級アルキルもしくはアシル、アルキルアミノを表すか、またはＲ”’およびＲ””は一緒になって３〜１０個の炭素を有するシクロアルキル基を形成し、ここで、このシクロアルキル基は、１〜４個の炭素を有する低級アルキルまたはハロゲンで置換されていてもよく；
Ｒ５は、水素、１〜４個の炭素を有する低級アルキル、ハロゲン、ニトロ、ＯＲ７、ＳＲ７、ＮＲ７Ｒ８、または（ＣＦ）ｎＣＦ３を表すが、Ｒ６、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３が一緒にすべて水素であり、かつＺ、Ｚ’、Ｚ”、Ｚ”’、およびＺ””がすべて炭素である場合にはＲ５は水素ではあり得ず、Ｒ’およびＲ”は、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、もしくはＣ１〜Ｃ４アシルオキシを表すか、またはＲ’およびＲ”は一緒になってオキソ、メタノ、もしくはヒドロキシイミノ基を形成し；
Ｒ６、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３は、それぞれ独立に、水素、１〜４個の炭素を有する低級アルキル、ハロゲン、ニトロ、ＯＲ７、ＳＲ７、ＮＲ７Ｒ８、もしくは（ＣＦ）ｎＣＦ３を表し、かつそれらが結合するＺ、Ｚ’、Ｚ”、Ｚ”’、もしくはＺ””がＣである場合にのみ存在するか、またはそれらが結合するＺ、Ｚ’、Ｚ”、Ｚ”’、もしくはＺ””がＮである場合には、それぞれ独立に、水素または１〜４個の炭素を有する低級アルキルを表し、ここで、Ｒ６、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、またはＲ１３のうちの１つはＸであり；
Ｒ７は、水素または１〜６個の炭素を有する低級アルキルを表し；
Ｒ８は、水素または１〜６個の炭素を有する低級アルキルを表し；
Ｒ９は、１〜４個の炭素を有する低級アルキル、フェニル、芳香族アルキル、またはｑ−ヒドロキシフェニル、ｑ−ブロモフェニル、ｑ−クロロフェニル、ｑ−フルオロフェニル、またはｑ−ヨードフェニルを表し、ここで、ｑ＝２〜４であり；
Ｒ１４は、水素、１〜４個の炭素を有する低級アルキル、オキソ、ヒドロキシ、１〜４個の炭素を有するアシル、ハロゲン、チオール、またはチオケトンを表し；
Ｒ１５は、１〜１２個の炭素を有する低級または分枝状のアルキルを表し、かつＲ１６がハロゲンまたは１〜８個の炭素を有する低級アルキルである場合にのみメチルであり得；
Ｒ１６は、水素、１〜８個の炭素を有する低級アルキル、またはハロゲンを表すか；
あるいはＲ１５およびＲ１６は一緒になってフェニル、シクロヘキシル、またはシクロペンタ環、または以下：
【化４】
2014528486.tif 000005
のうちの１つを形成し；
Ｒ１７は、水素、１〜８個の炭素を有する低級アルキル、アルケニル（ハロゲン、アシル、ＯＲ７、およびＳＲ７置換アルケンを包含）、Ｒ９、アルキルカルボン酸（ハロゲン、アシル、ＯＲ７、およびＳＲ７置換アルキルを包含）、アルケニルカルボン酸（ハロゲン、アシル、ＯＲ７、およびＳＲ７置換アルケンを包含）、アルキルアミン（ハロゲン、アシル、ＯＲ７、およびＳＲ７置換アルキルを包含）、およびアルケニルアミン（ハロゲン、アクリル、ＯＲ７、およびＳＲ７置換アルケンを包含）を表し；
Ｒ１８は、水素、１〜４個の炭素を有する低級アルキル、ハロゲン、ニトロ、ＯＲ７、ＳＲ７、ＮＲ７Ｒ８、または（ＣＦ）ｎＣＦ３を表し；
Ｒ１９は、水素、１〜８個の炭素を有する低級アルキル、ハロゲン、ＯＲ７、ＳＲ７、または（ＣＦ）ｎＣＦ３を表し；
Ｘは、ＣＯＯＨ、テトラゾール、ＰＯ３Ｈ、ＳＯ３Ｈ、ＣＨＯ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＳＨ、ＣＯＯＲ９、ＣＯＳＲ９、ＣＯＮＨＲ９、またはＣＯＯＷであり、ここで、Ｗは薬学的に許容される塩であり、Ｘは当該環上のいずれのＣまたはＮにも結合することができ；
Ｚ、Ｚ’、Ｚ”、Ｚ”’、およびＺ””は、それぞれ独立に、Ｃ、Ｓ、Ｏ、Ｎ、または薬学的に許容される塩を表すが、二重結合によって別のそのようなＺに結合している場合またはＯもしくはＳである別のそのようなＺに結合している場合はＯもしくはＳではなく、かつ単結合によって、Ｎである別のそのようなＺに結合している場合はＮではなく；
ｎ＝０〜３であり；かつ点線は、任意の二重結合を表す］。
【００３７】
加えて、チオフェン、フラニル、ピリジン、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、チアジアゾール、およびピロール基は、フェニル基についての同配体として機能し、これらを上記の二環式ベンジル誘導体のフェニル基の代わりに用いることができる。
【００３８】
本発明のＲＸＲアゴニスト化合物の具体例を、以下の一覧に示す：
ｐ［３，５，５，８，８−ペンタメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフチル−（２カルボニル）］−安息香酸（４−［（３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル）カルボニル］安息香酸としても知られ、「３−メチル−ＴＴＮＣＢＮ」と表記される）；
ｐ（５，５，８，８−テトラメチル−，１，２，３，４−テトラヒドロ−３−イソプロピル−２−ナフチル−（２−カルボニル）］−安息香酸（４−［（３−イソプロピル−５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２ナフチル）カルボニル］安息香酸としても知られ、「３−ＸＰＲＴＴＮＣＢと表記される）；
ｐ［５，５，８，８−テトラメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−３−イソプロピル２−ナフチル−（２−メタノ）］−安息香酸（４−［１（３−イソプロピル−５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８テトラヒドロ−２−ナフチル）エテニル］安息香酸としても知られ、「３−ＩＰＲＴＴＮＥＢ」と表記される）；
ｐ［５，５，８，８−テトラメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−３−エチル−２−ナフチル−（２−メタノ）］−安息香酸（４−［１−（３−エチル−５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル）エテニル］安息香酸としても知られ、「３−エチル−ＴＴＮＥＢ」と表記される）；
ｐ［（５，５，８，８テトラメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−３−ブロモ−２−ナフチル−（２−メタノ）］−安息香酸（４−［１−（３−ブロモ−５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル）エテニル］安息香酸としても知られ、「３−ブロモ−ＴＴＮＥＢ」と表記される）；
ｐ［５，５，８，８−テトラメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−３］−クロロ−２−ナフチル−（２−メタノ）−安息香酸（４−［１（３−クロロ−５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル］エテニル安息香酸としても知られ、「３−クロロ−ＴＴＮＥＢ」と表記される）；
ｐ［３，５，５，８，８−ペンタメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフチル−（２メタノ）］−安息香酸（４−［１（３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル）エテニル／安息香酸としても知られ、「３−メチル−ＴＴＮＥＢ」と表記される）；
ｐ［３，５，５，８，８−ペンタメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフチル−（２−ヒドロキシメチル）］−安息香酸（４−［１−（３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル）ヒドロキシメチル］安息香酸としても知られ、「３−メチル−ＴＴＮＨＭＢ」と表記される）；
ｐ［５，５，８，８−テトラメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−３−ブロモ−２−ナフチル−（２−カルボニル）］−安息香酸（４−［（３−ブロモ−５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル）カルボニル］安息香酸としても知られ、「３−ブロモ−ＴＴＮＣＢ」と表記される）；
ｐ［５，５，８，８−テトラメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−３−クロロ−２−ナフチル−（２−カルボニル）］−安息香酸（４−［（３−クロロ−５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル）カルボニル］安息香酸としても知られ、「３−クロロ−ＴＴＮＣＢ」と表記される）；
ｐ［５，５，８，８−テトラメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−３−ヒドロキシ−２−ナフチル−（２−カルボニル）］−安息香酸（４−［（３−ヒドロキシ−５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル）カルボニル］安息香酸としても知られ、「３−ヒドロキシ−ＴＴＮＣＢ」と表記される）；
ｐ［５，５，８，８−テトラメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−３−エチル−２−ナフチル−（２−カルボニル）］−安息香酸（４−［（３−エチル−５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル）カルボニル］安息香酸としても知られ、「３−エチル−ＴＴＮＣＢ」と表記される）；
ｐ［３，５，５，８，８−ペンタメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフチル−（２−チオケト）］−安息香酸（４−［（３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル）チオケト］安息香酸としても知られ、「チオケトン」と表記される）；
ｐ［３，５，５，８，８−ペンタメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフチル−（２−カルボニル）］−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）ベンズアミド（４−［（３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル）カルボニル］−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）ベンズアミドとしても知られ、「３−メチル−ＴＴＮＣＨＢＰ」と表記される）；
ｐ［３，５，５，８，８−ペンタメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフチル−（２−メタノ）］−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）ベンズアミド（４−［１−（３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル）エテニル］−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）ベンズアミドとしても知られ、「３−メチル−ＴＴＮＥＨＢＰ」と表記される）；
２−［１−（３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル）エテニル］ピリジン−５−カルボン酸（「ＴＰＮＥＰ」と表記される）；
エチル２−［１−（３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル）エテニル］ピリジン−５−カルボキシラート（「ＴＰＮＥＰＥ」と表記される）；
２−［１−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル）エテニル］ピリジン−５−カルボン酸（「ＴＴＮＥＰ」と表記される）；
４−［１−（３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル）エポキシ］安息香酸（「ＴＰＮＥＢ」と表記される）；
４−［１−（３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル）シクロプロピル］安息香酸（「ＴＰＮＣＢ」と表記される）；
４−［１−（３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル）エテニル］ベンゼンテトラゾール（「３−メチルＴＴＮＥＢＴ」と表記される）；
５−［１−（３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル）エテニル］ピリジン−２−カルボン酸（「ＴＰＮＥＰＣ」と表記される）；
２−［１−（３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル）シクロプロピル］ピリジン−５−カルボン酸（「ＴＰＮＣＰ」と表記される）；
メチル２−［１−（３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル）シクロプロピル］ピリジン−５−カルボキシラート；
３−メチル−７−プロピル−９−（２，６，６−トリメチル−１−シクロヘキセン−１−イル）−２Ｅ，４Ｅ，６Ｚ，８Ｅ−ノナテトラエン酸；
３−メチル−７−イソプロピル−９−（２，６，６−トリメチル−１−シクロヘキセン−イル）−２Ｅ，４Ｅ，６Ｚ．８Ｅ−ノナテトラエン酸；
３−メチル−７−ｔ−ブチル−９−（２，６，６−トリメチル−１−シクロヘキセン−１−イル）−２Ｅ、４Ｅ，６Ｚ，８Ｅ−ノナテトラエン酸；
３−メチル−５−｛２−│２−（２，６，６−トリメチルシクロヘキセン−１−イル）エテニル］シクロヘキシル｝−２Ｅ，４Ｅ−ペンタジエン酸；
（２Ｅ，４Ｅ）−３−メチル−５−［ｌ−（３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル）シクロプロピル］ペンタ−２，４−ジエン酸；
（２Ｅ，４Ｅ）−３−メチル−６−（１−［２，６，６−トリメチル−１−シクロヘキセニル）エテニル］シクロプロピル）−２，４−ヘキサジエン酸；
（２Ｅ，４Ｅ，６Ｚ）−７−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル）−３，８−ジメチル−ノナ−２，４，６−トリエン酸；
（２Ｅ，４Ｅ，６Ｚ）−７−（３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル）−３−メチル−オクタ−２，４，６−トリエン酸；
２−［１−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル）シクロプロピル］ピリジン−５−カルボン酸；
４−［（３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル）カルボニル］安息香酸オキシム；
４−［（３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル）カルボニル］安息香酸メチルオキシム；
４−［１−（２−メチル−４−ｔ−ブチルフェニル）エテニル］安息香酸；
４−［１−（２−メチル−４−ｔ−ブチルフェニル）シクロプロピル］安息香酸；
４−［（２−メチル−４−ｔ−ブチルフェニル）カルボニル］安息香酸；
４−［（２−メチル−４−ｔ−ブチルフェニル）カルボニル］安息香酸オキシム；および
４−［１−（２−メチル−４−ｔ−ブチルフェニル）カルボニル］安息香酸メチルオキシム（化合物１４４と表記される）。
【００３９】
このような化合物についての代表的な構造は以下のとおりである：
【化５】
2014528486.tif 000006
【化６】
2014528486.tif 000007
【化７】
2014528486.tif 000008
【化８】
2014528486.tif 000009
【化９】
2014528486.tif 000010
【化１０】
2014528486.tif 000011
【化１１】
2014528486.tif 000012
【化１２】
2014528486.tif 000013
【化１３】
2014528486.tif 000014
【化１４】
2014528486.tif 000015
【化１５】
2014528486.tif 000016
【００４０】
加えて、上記の化合物の誘導体は、参照によって本明細書に組み込まれる米国特許第５，７８０，６７６号；同第５，９６２，７３１号；同第６，０４３，２７９号；および同第６，３２０，０７４号に従って調製することができる。
【００４１】
本発明の一部の態様では、該ＲＸＲアゴニストは、以下の式から選択される構造を有する化合物を含むことができる：
【化１６】
2014528486.tif 000017
【００４２】
本発明の特定の態様では、該ＲＸＲアゴニストは、以下の構造を有する化合物を含むことができる；
【化１７】
2014528486.tif 000018
【００４３】
一部の実施形態では、当該ＲＸＲアゴニストは、下記で同定される少なくとも１種のベキサロテン類似体を含むことができる：
【化１８】
2014528486.tif 000019
【００４４】
本発明の別の態様では、当該ＲＸＲアゴニストには、以下の一般式（ｉ）を有する、米国特許第７，３４８，３５９号に開示されている薬剤が包含され得る：
【化１９】
2014528486.tif 000020
【００４５】
式（ｉ）中、
Ｒは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、Ｃ２〜Ｃ３アルケニル、Ｃ２〜Ｃ３ハロアルケニル、Ｃ２〜Ｃ３アルキニル、Ｃ２〜Ｃ３ハロアルキニル、およびＣ１〜Ｃ３アルコキシの群から選択され、ここで、このアルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、およびアルコキシ基は場合によって置換されていてもよく；
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立に、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ５〜Ｃ１０シクロアルケニル、６〜１０員のアリール、５〜１０員のヘテロアリール、アリール−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、または式ＮＲ１４Ｒ１５によって表されるアミノ基であり、ここで、このアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、およびアリールアルキルは、１個または複数のハロ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、またはＣ１〜Ｃ３アルコキシで場合によって置換されているか；またはＲ１およびＲ２は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、１個または複数のハロまたはＣ１〜Ｃ６アルキル基で場合によって置換されている５員または６員の炭素環式環を形成している。Ｒ１４およびＲ１５は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであるか、またはそれらが結合している窒素と一緒になって５〜８の複素環を形成している。
【００４６】
別法では、ＲおよびＲ１は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、アリール、ヘテロアリール、Ｃ５〜Ｃ８シクロアルキル、またはＣ５〜Ｃ８シクロアルケニル環を形成し、ここで、このアリール、ヘテロアリール、Ｃ５〜Ｃ８シクロアルキル、またはＣ５〜Ｃ８シクロアルケニルは、１個または複数のハロ、Ｃ１〜Ｃ３アリル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、またはＣ１〜Ｃ３アルコキシ置換基で場合によって置換されている。好ましくは、ＲおよびＲ１が、それらが結合している炭素原子と一緒にアリールまたはヘテロアリールを形成している場合、このアリールおよびヘテロアリールは５〜６個の原子を有する。
【００４７】
Ｒ３は、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ５〜Ｃ１０シクロアルケニル、６〜１０員のアリール、５〜１０員のヘテロアリール、アリール−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、または式ＮＲ１４Ｒ１５によって表されるアミノ基であり、ここで、このアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、およびアリールアルキルは、１個または複数のハロ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、またはＣ１〜Ｃ３アルコキシで場合によって置換されている。
【００４８】
Ｒ４は、Ｈ、ハロ、アリール−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、またはＣ１〜Ｃ１０アルコキシ基であり、ここで、このアリールアルキル、アルキル、およびアルコキシは、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、式ＮＲ１４Ｒ１５によって表されるアミノ基から選択される１個または複数の置換基で場合によって置換されている。好ましくは、このアリール置換基およびヘテロアリール置換基は、それぞれ独立に、５〜１０個の原子を有する。
【００４９】
別法では、Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、アリール、ヘテロアリール、Ｃ５〜Ｃ８シクロアルキル、またはＣ５〜Ｃ８シクロアルケニル環を形成し、ここで、このアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびシクロアルケニルは、１個または複数のハロ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、またはＣ１〜Ｃ３アルコキシ置換基で場合によって置換されている。好ましくは、Ｒ３およびＲ４が、それらが結合している炭素原子と一緒にアリールまたはヘテロアリールを形成している場合、このアリールおよびヘテロアリールは５〜１０個の原子を有する。
【００５０】
Ｒ５は、Ｈ、ハロ、または１個もしくは複数のハロで場合によって置換されたＣ１〜Ｃ３アルキル基である。
【００５１】
Ｒ６はＨまたはハロである。
【００５２】
Ｒ１６はＯＲ１７、ＯＣＨ（Ｒ１７）ＯＣ（Ｏ）Ｒ１８、−ＮＲ１９Ｒ２０、またはアミノアルキルである。
【００５３】
Ｒ１７、Ｒ１９、およびＲ２０は、それぞれ独立に、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである。
【００５４】
Ｒ１８はＣ１〜Ｃ６アルキルである。
【００５５】
環Ａは、以下の構造式：
【化２０】
2014528486.tif 000021
によって表されるヘテロアリール基である。
【００５６】
環Ａにおいて、Ｘ１およびＸ２は、それぞれ独立に、Ｏ、Ｓ、Ｎ、ＮＨ、またはＣＨである。
【００５７】
Ｘ３はＮまたはＣである。
【００５８】
Ｘ４はＣＨまたはＮである。
【００５９】
Ｐは０または１である。
【００６０】
しかしながら、Ｘ１がＯまたはＳである場合、Ｘ２はＣＨまたはＮであり、かつｐは０である。
【００６１】
環Ａは、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはＣ１〜Ｃ６アルコキシから選択される１個または複数の置換基で場合によって置換されている。
【００６２】
この化合物群は、以下の式（ｉｉ）：
【化２１】
2014528486.tif 000022
によって表すことができる。
【００６３】
この式において、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ１６は、式（ｉ）で定義されたとおりである。
【００６４】
Ｒ１’およびＲ３’は、それぞれ独立に、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ５〜Ｃ１０シクロアルケニル、６〜１０員のアリール、５〜１０員のヘテロアリール、アリール−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、または式ＮＲ１４Ｒ１５によって表されるアミノ基であり、ここで、このアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、およびアリールアルキルは、１個または複数のハロ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、またはＣ１〜Ｃ３アルコキシで場合によって置換されている。
【００６５】
Ｒ４’は、Ｈ、ハロ、アリール−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、またはＣ１〜Ｃ１０アルコキシ基であり、ここで、このアリールアルキル、アルキル、およびアルコキシ基は、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、式ＮＲ１４Ｒ１５によって表されるアミノ基から選択される１個または複数の置換基で場合によって置換されている。
【００６６】
各Ｒ７は、独立に、ハロまたはＣ１〜Ｃ６アルキル基である。
【００６７】
Ｒ８はＨ、ハロ、またはＣ１〜Ｃ６アルキル基である。
【００６８】
ｋは、０、１、２、または３である。
【００６９】
第２の好ましい実施形態では、本発明の化合物ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、および水和物は、別個に、またはそれらの個々の医薬組成物で、ベンゾ［ｂ］チエニル環Ａを有する。この群の化合物は式（ｉｉｉ）：
【化２２】
2014528486.tif 000023
によって表すことができる。
【００７０】
式（ｉｉｉ）において、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ１６は構造式ｉについて定義されたとおりであり、Ｒ１’、Ｒ３’、およびＲ４’は構造式ｉｉにおいてのとおりに定義される。
【００７１】
各Ｒ９は、独立に、ハロまたはＣ１〜Ｃ６アルキル基であり；
Ｒ１０は、Ｈ、ハロ、またはＣ１〜Ｃ６アルキル基であり；かつ
ｍは０、１、２、または３である。
【００７２】
一態様では、本発明の化合物ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、および水和物は、別個に、またはそれらのそれぞれの医薬組成物で、インドリル環Ａを有する。この化合物群は、式（ｉｖ）：
【化２３】
2014528486.tif 000024
によって表すことができる。
【００７３】
式（ｉｖ）において、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ１６は構造式ｉについて定義されたとおりであり、Ｒ１’、Ｒ３’、およびＲ４’は構造式ｉｉにおいてのとおりに定義される。
【００７４】
Ｒ１１は、Ｈ、ハロ、またはＣ１〜Ｃ６アルキルである。
【００７５】
Ｒ１２は、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである。
【００７６】
各Ｒ１３は、独立に、ハロまたはＣ１〜Ｃ６アルキル基である。
【００７７】
ｑは、０、１、２、または３である。
【００７８】
本発明において使用するための、米国特許第７，３４８，３５９号に開示されているＲＸＲアゴニスト薬剤の具体例を、以下の一覧に示す：
３−［５−（２−ヒドロキシ−３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−エチルフェニル）−ベンゾ［ｂ］フラン−２−イル］−ブタ−２−エン酸；
２−フルオロ−３−［５−（２−メトキシ−３，５−ジ−イソ−プロピルフェニル）ベンゾ［ｂ］フラン−２−イル］−ブタ−２−エン酸；
２−フルオロ−３−［７−（２−プロポキシ−３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−エチルフェニル）−ベンゾ［ｂ］フラン−２−イル］−ブタ−２−エン酸エチルエステル；
３−［７−（２−エトキシ−３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−ベンゾ［ｂ］フラン−２イル］−ブタ−２−エン酸；
３−［７−（２−エトキシ−３，５−ジ−イソ−プロピルフェニル）−ベンゾ［ｂ］フラン−２−イル］−ブタ−２−エン酸；
３−［７−（２−プロポキシ−３，５−ジ−イソ−プロピルフェニル）−ベンゾ［ｂ］フラン−２−イル］−ブタ−２−エン酸；
３−｛７−［２−（３−フルオロプロポキシ）−３，５−ジ−イソ−プロピルフェニル］ベンゾ［ｂ］フラン−２−イル｝−ブタ−２−エン酸；
エチル−２−カルボキシラート−７−（２−エトキシ−３，５−ジイソプロピルベンゼン）−ベンゾ［ｂ］チオフェン；
３−｛７−［２−（２，２−ジフルオロエトキシ）−３，５−ジ−イソ−プロピルフェニル］ベンゾ［ｂ］フラン−２−イル｝−ブタ−２−エン酸；
（Ｅ）−２−フルオロ−３−｛７−［２−（２，２−ジフルオロエトキシ）−３，５−ジ−イソ−プロピルフェニル］−ベンゾ［ｂ］フラン−２−イル｝−ブタ−２−エン酸；
（Ｅ）−３−｛７−［５，５，８，８，−テトラメチル−３−エトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフト−２−イル］−ベンゾ［ｂ］フラン−２−イル｝−ブタ−２−エン酸；
３−［７−（２−エトキシ−３，５−ジ−イソ−プロピルフェニル）−ベンゾ［ｂ］チエン２−イル］−ブタ−２−エン酸；
２−カルボキシ−４−（２−プロポキシ−３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン；
３−｛４−［２−（２，２−ジフルオロエトキシ）−３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル］ベンゾ［ｂ］チエン−２−イル｝−ブタ−２−エン酸；
（Ｅ）−３−［４−（２−プロポキシ−３，５−ジ−イソ−プロピルフェニル）−ベンゾ［ｂ］チエン−２−イル］−ブタ−２−エン酸；
（Ｅ）−３−［４−（２−エトキシ−３，５−ジ−イソ−プロピルフェニル）−ベンゾ［ｂ］チエン−２−イル］−ブタ−２−エン酸；
（Ｅ）−３−［４−（２−ｎ−ブトキシ−３，５−ジ−イソ−プロピルフェニル）−ベンゾ［ｂ］チエン−２−イル］−ブタ−２−エン酸；
（Ｅ）−３−［４−（２−ｎ−ブトキシ−３，５−ジ−イソ−プロピルフェニル）−５−フルオロベンゾ［ｂ］チエン−２−イル］−ブタ−２−エン酸；
（Ｅ）２−フルオロ−３−［４−（２−ｎ−プロポキシ−３，５−ジ−イソ−プロピルフェニル）ベンゾ［ｂ］チエン−２−イル］−プロパ−２−エン酸；
（Ｅ）３−［４−（２−プロピルオキシ−３，５−ジ−イソ−プロピルフェニル）ベンゾ［ｂ］チエン−２−イル］プロパ−２−エン酸；
３−｛４−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−３，５−ジ−イソ−プロピルフェニル］ベンゾ［ｂ］チエン−２−イル｝−ブタ−２−エン酸；
３−｛４−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−３，５−ジ−イソ−プロピルフェニル］ベンゾ［ｂ］フラン−２−イル｝−ブタ−２−エン酸；
３−｛４−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチルフェニル］ベンゾ［ｂ］チエン−２−イル｝ブタ−２−エン酸；
（Ｅ）３−｛４−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル］ベンゾ［ｂ］チエン−２−イル｝ブタ−２−エン酸；
（Ｅ）３−｛４−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−エチルフェニル］ベンゾ［ｂ］チエン−２−イル｝ブタ−２−エン酸；
（Ｅ）３−｛４−［２−（３−フルオロプロポキシ）−３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−エチルフェニル］ベンゾ［ｂ］チエン−２−イル｝ブタ−２−エン酸；
（Ｅ）３−｛４−［２−（２，２−ジフルオロエトキシ）−３−（アダマント−１−イル）−５−メチルフェニル］ベンゾ［ｂ］チエン−２−イル｝ブタ−２−エン酸；
（Ｅ）３−｛４−［２−（３，３−ジフルオロプロポキシ）−３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−エチルフェニル］ベンゾ［ｂ］チエン−２−イル｝ブタ−２−エン酸；
（Ｅ）３−｛４−［２−（２，２−ジフルオロエトキシ）−３−プロピル−５−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル］ベンゾ［ｂ］チエン−２−イル｝ブタ−２−エン酸；
（Ｅ）３−｛４−［２−（３，３−ジフルオロプロポキシ）−３−プロピル−５−フェニルフェニル］ベンゾ［ｂ］チエン−２−イル｝ブタ−２−エン酸；
（Ｅ）３−｛４−（２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−３−フェニル−５−メチルフェニル］ベンゾ［ｂ］チエニル｝ブタ−２−エン酸；
（Ｅ）３−｛４−［２−（２−メチルプロポキシ）−３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−エチルフェニル］−ベンゾ［ｂ］チエン−２−イル｝ブタ−２−エン酸；
（Ｅ）３−｛４−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル］ベンゾ［ｂ］チエン−２−イル｝ブタ−２−エン酸；
（Ｅ）３−［４−（５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−６−ｔｅｒｔ−ブチルインダン−４イル）−ベンゾ［ｂ］チエン−２−イル］ブタ−２−エン酸；
（Ｅ）３−［４−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−ベンゾ［ｂ］チエン−２−イル］ブタ−２−エン酸；
（Ｅ）３−｛４−［３，５−ジ−イソ−プロピル−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］−５−フルオロ−ベンゾ［ｂ］チエン−２−イル｝ブタ−２−エン酸；
（Ｅ）３−｛４−［２−（３−メチルブトキシ）−３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル］ベンゾ［ｂ］チエン−２−イル｝ブタ−２−エン酸；
（Ｅ）３−｛４−［２−（３，３，３−ジフルオロプロポキシ）−３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル］ベンゾ［ｂ］チエン−２−イル｝ブタ−２−エン酸；
（Ｅ）３−｛４−［２−（２−メチルプロポキシ）−３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ベンゾ［ｂ］チエン−２−イル］ブタ−２−エン酸；
（Ｅ）３−｛４−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−３，５−ジ−（１，１−ジメチルプロピル）フェニル］−ベンゾ［ｂ］チエン−２−イル｝ブタ−２−エン酸；
（Ｅ）３−｛４−［２−（２，２−ジフルオロエトキシ）−３，５−ジ−（１、１−ジエチルプロピル）フェニル］−ベンゾ［ｂ］チエン−２−イル｝ブタ−２−エン酸；
（Ｅ）３−｛４−［２−（３−フルオロプロポキシ）−３，５−ジ−（１，１−ジメチルプロピル）フェニル］−ベンゾ［ｂ］チエン−２−イル｝ブタ−２−エン酸；
（Ｅ）３−｛４−［２−（３−メチルブトキシ）−３，５−ジ−（１，１−ジメチルプロピル）フェニル］−ベンゾ［ｂ］チエン−２−イル｝ブタ−２−エン酸；
（Ｅ）３−｛４−［２−（３，３−ジフルオロプロポキシ）−３，５−ジ−（１，１−ジメチルプロピル）−フェニル］−ベンゾ［ｂ］チオフェン］ブタ−２−エン酸；
（Ｅ）３−｛４−［２−（２，２−ジフルオロエトキシ）−３，５−ジ−（ジメチルフェニルメチル）フェニル］−ベンゾ［ｂ］チエン−２−イル｝ブタ−２−エン酸；
（Ｅ）３−｛４−［２−（２，２−ジフルオロエトキシ）−３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−フェニルフェニル］−ベンゾ［ｂ］チエン−２−イル］ブタ−２−エン酸；
（Ｅ）３−｛５−［２−（２，２−ジフルオロエトキシ）−３−フェニル−５−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル］−ベンゾ［ｂ］チエン−２−イル｝ブタ−２−エン酸；
３−［３−（２−ブトキシ−３，５−ジ−イソ−プロピルフェニル）−１Ｈ−インドール−５−イル］ブタ−２−エン酸；
３−［３−（２−ブトキシ−３，５−ジ−イソ−プロピルフェニル）−１−メチル−１Ｈインドール−５−イル］−ブタ−２−エン酸；
３−［３−（２−エトキシ−３，５−ジ−イソ−プロピル−フェニル）−１Ｈ−インドール−５−イル］ブタ−２−エン酸；
３−［３−（２−ブトキシ−３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−１Ｈ−インドール−５−イル］ブタ−２−エン酸；
３−［４−（２−ブトキシ−３，５−ジ−イソ−プロピルフェニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］ブタ−２−エン酸；
３−［Ｉ−（２−ブトキシ−３，５−ジ−イソ−プロピル−フェニル）−イソキノリン−７イル］−ブタ−２（Ｅ）−エン酸；
３−［４−（２−ブトキシ−３，５−ジ−イソ−プロピル−フェニル）−キノリン−６−イル］ブタ−２（Ｅ）−エン酸；
３−｛３−［２−（３−フルオロプロポキシ）−３，５−ジ−イソ−プロピルフェニル］ベンゾ［ｂ］チエン−５−イル｝−ブタ−２−エン酸；
３−［３−（２−ヒドロキシ−３，５−ジ−イソ−プロピルフェニル）−ベンゾ［ｂ］チエン５−イル］−ブタ−２−エン酸；
３−［３−（３，５−ジ−イソ−プロピル−２−メトキシフェニル）−ベンゾ［ｂ］チエン−５−イル］−ブタ−２−エン酸；
３−［３−（２−エトキシ−３，５−ジ−イソ−プロピル−フェニル）−チエンｏ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イル］−ブタ−２−エン酸；
３−［３−（２−エトキシ−３，５−ジ−イソ−プロピル−フェニル）−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−５−イル］−ブタ−２−エン酸；
３−［３−（２−エトキシ−３，５−ジ−イソ−プロピル−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−５イル］−ブタ−２−エン酸；
３−［３−（２−エトキシ−３，５−ジ−イソ−プロピル−フェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］−ブタ−２−エン酸；
３−［３−（２−エトキシ−３，５−ジ−イソ−プロピル−フェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］−アクリル酸；
３−［３−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−プロポキシ−フェニル）−１Ｈ−インドール−５イル］−ブタ−２−エン酸；
３−｛３−［３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（２，２−ジフルオロ−エトキシ）−フェニル］１Ｈ−インドール−５−イル｝−ブタ−２−エン酸；
３−｛３−［３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝−ブタ−２−エン酸、ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、および水和物。
【００７９】
一態様では、本発明において使用するための米国特許第７，３４８，３５９号明細書に開示されている薬剤の環Ａはベンゾ［ｂ］フラニルである。これらの化合物には、以下の化合物が包含されるが、これらに限定されない：
３−［５−（２−ヒドロキシ−３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−エチルフェニル）−ベンゾ［ｂ］フラン−２−イル］−ブタ−２−エン酸；
２−フルオロ−３−［５−（２−メトキシ−３，５−ジイソプロピルフェニル）−ベンゾ［ｂ］フラン−２−イル］−ブタ−２−エン酸；
２−フルオロ−３−［７−（２−プロポキシ−３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−エチルフェニル）ベンゾ［ｂ］フラン−２−イル］−ブタ−２−エン酸エチルエステル；
３−［７−（２−エトキシ−３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−ベンゾ［ｂ］フラン−２イル］−ブタ−２−エン酸；
３−［７−（２−エトキシ−３，５−ジイソプロピルフェニル）−ベンゾ［ｂ］フラン−２イル］−ブタ−２−エン酸；
３−［７−（２−プロポキシ−３，５−ジイソプロピルフェニル）−ベンゾ［ｂ］フラン−２−イル］−ブタ−２−エン酸；
３−｛７−［２−（３−フルオロプロポキシ）−３，５−ジイソプロピルフェニル］−ベンゾ［ｂ］フラン−２−イル｝−ブタ−２−エン酸；
３−｛７−［２−（２，２−ジフルオロエトキシ）−３，５−ジイソプロピルフェニル］ベンゾ［ｂ］フラン−２−イル｝−ブタ−２−エン酸；
（Ｅ）−２−フルオロ−３−｛７−［２−（２，２−ジフルオロエトキシ）−３，５−ジイソプロピルフェニル］−ベンゾ［ｂ］フラン−２−イル｝−ブタ−２−エン酸；
（Ｅ）−３−｛７−［５，５，８，８，−テトラメチル−３−エトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフト−２−イル］−ベンゾ［ｂ］フラン−２−イル｝−ブタ−２−エン酸；
３−｛４−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−３，５−ジ−イソ−プロピルフェニル］ベンゾ［ｂ］フラン−２−イル｝−ブタ−２−エン酸；ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、および水和物。
【００８０】
別の実施形態では、本発明の化合物の環Ａはベンゾ［ｂ］チエニルである。これらの化合物には、以下の化合物の群が包含されるが、これらに限定されない：
エチル−２−カルボキシラート−７−（２−エトキシ−３，５−ジ−イソ−プロピルベンゼン）−ベンゾ［ｂ］チオフェン；
３−［７−（２−エトキシ−３，５−ジ−イソ−プロピルフェニル）−ベンゾ［ｂ］チエン−２−イル］−ブタ−２−エン酸；
２−カルボキシ−４−（２−プロポキシ−３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン；
（Ｅ）−３−［４−（２−プロポキシ−３，５−ジ−イソ−プロピルフェニル）−ベンゾ［ｂ］チエン−２−イル］−ブタ−２−エン酸；
（Ｅ）−３−［４−（２−エトキシ−３，５−ジ−イソ−プロピルフェニル）−ベンゾ［ｂ］チエン−２−イル］−ブタ−２−エン酸；
（Ｅ）−３−［４−（２−ｎ−ブトキシ−３，５−ジ−イソ−プロピルフェニル）−ベンゾ［ｂ］チエン−２−イル］−ブタ−２−エン酸；
（Ｅ）−３−［４−（２−ｎ−ブトキシ−３，５−ジ−イソ−プロピルフェニル）−５−フルオロベンゾ［ｂ］チエン−２−イル］−ブタ−２−エン酸；
２−フルオロ−３−［４−（３，５−ジ−イソ−プロピル−２−プロピルオキシフェニル）ベンゾ［ｂ］チエン−２−イル］ブタ−２−エン酸；
３−［４−（３，５−ジ−イソ−プロピル−２−プロピルオキシフェニル）−ベンゾ［ｂ］チエン−２−イル］ブタ−２−エン酸；
３−｛４−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−３，５−ジ−イソ−プロピルフェニル］ベンゾ［ｂ］チエン−２−イル｝−ブタ−２−エン酸；
（Ｅ）２−｛４−［２−（２，２，２−トリフルオロエチルオキシ）−３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチルフェニル］−ベンゾ［ｂ］チエン−２−イル｝ブタ−２−エン酸；
（Ｅ）３−｛４−［２−（２，２，２−トリフルオロエチルオキシ）−３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル］−ベンゾ［ｂ］チエン−２−イル｝ブタ−２−エン酸；
（Ｅ）３−｛４−［２−（２，２，２−トリフルオロエチルオキシ）−３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−エチルフェニル］−ベンゾ［ｂ］チエン−２−イル｝ブタ−２−エン酸；
（Ｅ）３−｛４−［２−（３−フルオロプロピルオキシ）−３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−エチルフェニル］−ベンゾ［ｂ］チエン−２−イル｝ブタ−２−エン酸；
（Ｅ）３−｛４−［２−（２，２−ジフルオロエチルオキシ）−３−（アダマント−１−イル）−５メチルフェニル］−ベンゾ［ｂ］チエン−２−イル｝ブタ−２−エン酸；
（Ｅ）３−｛４−［２−（３，３−ジフルオロプロピルオキシ）−３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−エチルフェニル］−ベンゾ［ｂ］チエン−２−イル｝ブタ−２−エン酸；
（Ｅ）３−｛４−［２−（２，２−ジフルオロエチルオキシ）−３−プロピル−５−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル］−ベンゾ［ｂ］チエン−２−イル｝ブタ−２−エン酸；
（Ｅ）３−｛４−［２−（３，３−ジフルオロプロピルオキシ）−３−プロピル−５−フェニルフェニル］−ベンゾ［ｂ］チエン−２−イル｝ブタ−２−エン酸；
（Ｅ）３−｛４−［２−（２，２，２−トリフルオロエチルオキシ）−３−フェニル−５−メチルベンゼン］−ベンゾ［ｂ］チエン−２−イル｝ブタ−２−エン酸；
（Ｅ）３−｛４−［２−（２−メチルプロピルオキシ）−３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−エチルフェニル］ベンゾ［ｂ］チエン−２−イル｝ブタ−２−エン酸；
（Ｅ）３−｛４−［２−（２，２，２−トリフルオロエチルオキシ）−４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル］ベンゾ［ｂ］チエン−２−イル｝ブタ−２−エン酸；ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、および水和物。
【００８１】
別の態様では、本発明において使用するための米国特許第７，３４８，３５９号に開示されている薬剤の環Ａはインドリルである。これらの化合物には、以下のものが包含されるが、これらに限定されない：
３−［３−（２−ブトキシ−３，５−ジ−イソ−プロピル−フェニル）−１Ｈ−インドール−５イル］ブタ−２−エン酸；
３−［３−（２−ブトキシ−３，５−ジ−イソ−プロピルフェニル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル］ブタ−２−エン酸；
３−［３−（２−エトキシ−３，５−ジ−イソ−プロピル−フェニル）−１Ｈ−インドール−５−イル］ブタ−２−エン酸；
３−［３−（２−ブトキシ−３，５−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−１Ｈ−インドール−５−イル］ブタ−２−エン酸；
３−［４−（２−ブトキシ−３，５−ジ−イソ−プロピルフェニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］ブタ−２−エン酸；
３−［３−（３、５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−プロポキシ−フェニル）−１Ｈ−インドール−５イル］ブタ−２−エン酸；
３−｛３−［３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（２，２−ジフルオロ−エトキシ）−フェニル］１Ｈ−インドール−５−イル｝−ブタ−２−エン酸；
３−｛３−［３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝−ブタ−２−エン酸；ならびに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、および水和物。
【００８２】
一部の態様では、構造式ｉによって表される化合物は、場合によって置換されているベンゾフラニル、場合によって置換されているベンゾ［ｂ］チオフェニル、場合によって置換されているインドリル、場合によって置換されているチエノ［２，３−ｃ］ピリジニル、場合によって置換されているベンゾ［ｄ］イソオキサゾリル、場合によって置換されているインダゾリル、場合によって置換されているイミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、場合によって置換されているイソキノリニル、または場合によって置換されているキノリニルからなる群から選択される環Ａを有する。
【００８３】
一部の態様では、式（ｉ）によって表される化合物は、以下の群から選択される環Ａを有する：
【化２４】
2014528486.tif 000025
【００８４】
記号「Ｕ」は、環Ａをフェニル基に連結する単結合を示し、記号「Ｔ」は、環Ａをａ、αβ−不飽和カルボニル基に連結する単結合を示す。
【００８５】
別の態様では、式（ｉ）のＲ４または好ましい実施形態４および５のＲ４は、１個または複数のフルオロで場合によって置換されているＣ２〜Ｃ５アルコキシ基である。
【００８６】
別の態様では、好ましい実施形態１、２、および３のＲ４’は、１個または複数のフルオロで場合によって置換されているＣ２〜Ｃ５アルコキシ基である。
【００８７】
別の態様では、先行する実施形態のいずれか１つにおいてＲ５はメチルであり、Ｒ６はＨである。
【００８８】
別の態様では、先行する実施形態のいずれか１つにおいてＲ５はメチルであり、Ｒ６はフルオロである。
【００８９】
別の態様では、Ｒ１およびＲ３が存在する先行する実施形態のいずれか１つにおけるＲ１およびＲ３は、同じである。
【００９０】
別の態様では、Ｒ１およびＲ３が存在する先行する実施形態のいずれか１つにおけるＲ１およびＲ３は、同じであり、かつイソ−プロピルまたはｔｅｒｔ−ブチルである。
【００９１】
別の態様では、Ｒ１’およびＲ３’が存在する先行する実施形態のいずれか１つにおけるＲ１’およびＲ３’は、同じである。
【００９２】
別の実施形態では、Ｒ１’およびＲ３’が存在する先行する実施形態のいずれか１つにおけるＲ１’およびＲ３’は、同じであり、かつイソ−プロピルまたはｔｅｒｔ−ブチルである。
【００９３】
場合によって、ＰＰＡＲγアゴニストは、ＰＰＡＲγおよび／またはＲＸＲ関連疾患および障害を処置するために、ＲＸＲアゴニストと組み合わせて投与することができる。本発明において使用するためのＰＰＡＲγアゴニストには、例えば、プロスタグランジンＪ２（ＰＧＪ２）およびその類似体（例えば、Ａ２−プロスタグランジンＪ２および１５−デオキシ−２，４−プロスタグランジンＪ２）、化合物のうちのプロスタグランジンＤ２ファミリーのメンバー、ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）、ならびにチアゾリジンジオン（例えば、シグリタゾン、トログリタゾン、ピオグリタゾン、およびロシグリタゾン）が包含され得る。
【００９４】
加えて、そのようなＰＰＡＲγアゴニストには、Ｌ−チロシン系化合物、ファルグリタザール（ｆａｒｇｌｉｔａｚａｒ）、ＧＷ７８４５、インドールから誘導された化合物、インドール５−カルボン酸誘導体、および２，３−二置換インドール５−フェニル酢酸誘導体が包含され得るが、これらに限られない。これらのＰＰＡＲγアゴニストの多くは、経口投与後にかなりの生物学的利用能を呈し、かつそれらの使用に関連する毒性をほとんど有さないか、またはまったく有さないということが分かっている（例えば、ＳａｌｔｉｅｌおよびＯｌｅｆｓｋｙ、Ｄｉａｂｅｔｅｓ、４５：１６６１（１９９６）；Ｗａｎｇら、Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、１２２：１４０５（１９９７）；ならびにＯａｋｅｓら、Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ、４６：９３５（１９９７）を参照されたい）。本発明は、上記で特定したＰＰＡＲγアゴニストに限定されず、他の特定されたＰＰＡＲγアゴニストも使用することができるということは理解されるであろう。
【００９５】
本発明を実施するために使用することができるＰＰＡＲγアゴニストおよびこれらの化合物を製造する方法は、ＷＯ９１／０７１０７；ＷＯ９２／０２５２０；ＷＯ９４／０１４３３；ＷＯ８９／０８６５１；ＷＯ９６／３３７２４；ＷＯ９７／３１９０７；米国特許第４，２８７，２００号；同第４，３４０，６０５号；同第４，４３８，１４１号；同第４，４４４，７７９号；同第４，４６１，９０２号；同第４，５７２，９１２号；同第４，６８７，７７７号；同第４，７０３，０５２号；同第４，７２５，６１０号；同第４，８７３，２５５号；同第４，８９７，３９３号；同第４，８９７，４０５号；同第４，９１８，０９１号；同第４，９４８，９００号；同第５，００２，９５３号；同第５，０６１，７１７号；同第５，１２０，７５４号；同第５，１３２，３１７号；同第５，１９４，４４３号；同第５，２２３，５２２号；同第５，２３２，９２５号；同第５，２６０，４４５号；同第５，８１４，６４７号；同第５，９０２，７２６号；同第５，９９４，５５４号；同第６，２９４，５８０号；同第６，３０６，８５４号；同第６，４９８，１７４号；同第６，５０６，７８１号；同第６，５４１，４９２号；同第６，５５２，０５５号；同第６，５７９，８９３号；同第６，５８６，４５５号明細書、同第６，６６０，７１６号明細書、同第６，６７３，８２３号；同第６，６８０，３８７号；同第６，７６８，００８号；同第６，７８７，５５１号；同第６，８４９，７４１号；同第６，８７８，７４９号；同第６，９５８，３５５号；同第６，９６０，６０４号；同第７，０２２，７２２号；ならびに米国特許出願公開第２００３０１３０３０６号明細書、同第２００３０１３４８８５号明細書、同第２００３０１０９５７９号明細書、同第２００３０１０９５６０号明細書、同第２００３００８８１０３号明細書、同第２００３００８７９０２号明細書、同第２００３００９６８４６号明細書、同第２００３００９２６９７号明細書、同第２００３００８７９３５号明細書、同第２００３００８２６３１号明細書、同第２００３００７８２８８号明細書、同第２００３００７３８６２号明細書、同第２００３００５５２６５号明細書、同第２００３００４５５５３号明細書、同第１２００２０１６９１９２号明細書、同第２００２０１６５２８２号明細書、同第２００２０１６０９９７号明細書、同第２００２０１２８２６０号明細書、同第２００２０１０３１８８号明細書、同第２００２００８２２９２号明細書、同第２００３００９２７３６号明細書、同第２００３００６９２７５号明細書、同第２００２０１５１５６９号明細書、および２００３００６４９３５号明細書に開示されている。
【００９６】
これらの刊行物の開示は、とりわけ本明細書において記載されている方法で用いられてもよい、それらの刊行物において開示されたＰＰＡＲγアゴニストに関して、参照によってその全体が本願明細書に組み込まれるものとする。
【００９７】
本発明の一部の態様では、当該ＰＰＡＲγアゴニストは、式Ｉの化合物およびその薬学的に許容される塩を含み得る：
【化２５】
2014528486.tif 000026
［式中、Ｒ１およびＲ２は同じであるか、または異なり、かつそれぞれ、水素原子またはＣ１〜Ｃ５アルキル基を表し；Ｒ３は水素原子、Ｃ１〜Ｃ６脂肪族アシル基、脂環式アシル基、芳香族アシル基、複素環式アシル基、芳香環脂肪族アシル基、（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）カルボニル基、またはアラルキルオキシカルボニル基を表し；Ｒ４およびＲ５は同じであるか、または異なり、かつそれぞれ、水素原子、Ｃ１〜Ｃ５アルキル基、またはＣ１〜Ｃ５アルコキシ基を表すか、またはＲ４およびＲ５は一緒にＣ１〜Ｃ５アルキレンジオキシ基を表し；ｎは１、２、または３であり；Ｗは、ＣＨ２、ＣＯ、またはＣＨＯＲ６基（ここで、Ｒ６は、Ｒ３について定義された原子または基のうちのいずれか１つを表し、かつＲ３と同じであってよいか、またはＲ３とは異なっていてよい）を表し；かつＹおよびＺは、同じであるか、または異なり、それぞれ、酸素原子またはイミノ（−ＮＨ）基を表す］。
【００９８】
本発明の一部の態様では、当該ＰＰＡＲγアゴニストは、式ＩＩの化合物または薬学的に許容されるその塩を含み得る：
【化２６】
2014528486.tif 000027
[式中、Ｒ１１は置換もしくは非置換のアルキル、アルコキシ、シクロアルキル、フェニルアルキル、フェニル、芳香族アシル基、窒素、酸素、および硫黄からなる群から選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を含む５員もしくは６員の複素環式基であるか、または下記の式の基：
【化２７】
2014528486.tif 000028
（ここで、Ｒ１３およびＲ１４は同じであるか、または異なり、かつそれぞれ低級アルキルである（あるいは、Ｒ１３およびＲ１４は、直接に、または窒素、酸素、および硫黄を含むヘテロ原子によって割り込まれているかのいずれかで互いに組み合わされて５員環または６員環を形成する））であり；Ｌ１およびＬ２は同じであるか、もしくは異なり、それぞれ、水素もしくは低級アルキルであるか、またはＬ１およびＬ２は組み合わされてアルキレン基を形成している］。
【００９９】
本発明の一部の態様では、当該ＰＰＡＲγアゴニストは、式ＩＩＩの化合物または薬学的に許容されるその塩を含み得る：
【化２８】
2014528486.tif 000029
［式中、Ｒ１５およびＲ１６は、独立に水素、１〜６個の炭素原子を含有する低級アルキル、１〜６個の炭素原子を含有するアルコキシ、ハロゲン、エチル、ニトリット、メチルチオ、トリフルオロメチル、ビニル、ニトロ、またはハロゲン置換ベンジルオキシであり；ｎは０〜４である］。
【０１００】
本発明の一部の態様では、当該ＰＰＡＲγアゴニストは、式ＩＶの化合物またはその薬学的に許容できるカチオン性塩；および当該化合物が塩基性窒素を含有するときにはその薬学的に許容できる酸付加塩を含み得る：
【化２９】
2014528486.tif 000030
［式中、点線は、結合または結合なしを表し；ＶはＨＣＨ−、−ＮＣＨ−、−ＣＨ＝Ｎ−、またはＳであり；ＤはＣＨ２、ＣＨＯＨ、ＣＯ、Ｃ＝ＮＯＲ１７、またはＣＨ＝ＣＨであり；ＸはＳ、ＳＯ、ＮＲ１８、−ＣＨ＝Ｎ、または−Ｎ＝ＣＨであり；ＹはＣＨまたはＮであり；Ｚは水素、（Ｃ１〜Ｃ７）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ７）シクロアルキル、フェニル、ナフチル、ピリジル、フリル、チエニル、または（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、トリフルオロメチル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ、フルオロ、クロロ、もしくはブロモである同じか、もしくは異なる基で一置換もしくは二置換されているフェニルであり；Ｚ１は水素または（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルであり；Ｒ１７およびＲ１８はそれぞれ独立に水素またはメチルであり；ｎは１、２、または３である］。
【０１０１】
本発明の一部の態様では、当該ＰＰＡＲγアゴニストは、式Ｖの化合物、その薬学的に許容されるカチオン性塩；またはＡもしくはＢがＮであるときにはその薬学的に許容される酸付加塩を含み得る：
【化３０】
2014528486.tif 000031
［式中、点線は、結合または結合なしを表し；ＡおよびＢはそれぞれ独立にＣＨまたはＮであるが、ただし、ＡまたはＢがＮである場合、他方はＣＨであり；ＸはＳ、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＨ２、ＣＨＯＨ、またはＣＯであり；ｎは０または１であり；Ｙ１はＣＨＲ２０またはＲ２１であるが、ただし、ｎが１であり、かつＹ１がＮＲ２１である場合、Ｘ１はＳＯ２またはＣＯであり；Ｚ２はＣＨＲ２２、ＣＨ２ＣＨ２、環状Ｃ２Ｈ２Ｏ、ＣＨ＝ＣＨ、ＯＣＨ２、ＳＣＨ２、ＳＯＣＨ２、またはＳＯ２ＣＨ２であり；Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、およびＲ２２は、それぞれ独立に水素またはメチルであり；かつＸ２およびＸ３は、それぞれ独立に水素、メチル、トリフルオロメチル、フェニル、ベンジル、ヒドロキシ、メトキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、ブロモ、クロロ、またはフルオロである］。
【０１０２】
本発明の他の態様では、当該ＰＰＡＲγアゴニストは、式ＶＩの化合物または薬学的に許容されるその塩を含み得る：
【化３１】
2014528486.tif 000032
［式中、Ｒ２３は１〜６個の炭素原子のアルキル、３〜７個の炭素原子のシクロアルキル、フェニル、または一置換もしくは全置換のフェニルであり、この置換基は、独立に、１〜６個の炭素原子のアルキル、１〜３個の炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、またはトリフルオロメチルである］。
【０１０３】
本発明の一部の態様では、当該ＰＰＡＲγアゴニストは、式ＶＩＩの化合物もしくはその互変異性体および／もしくはそれらの薬学的に許容される塩、ならびに／またはそれらの薬学的に許容される溶媒和物を含み得る：
【化３２】
2014528486.tif 000033
［式中、Ａ２は、アルキル基、置換もしくは非置換のアリール基、またはアラルキル基（ここで、このアルキレンまたはアリール部分は、置換されていてもよいか、または非置換であってもよい）を表し；Ａ３は、合計３個までの任意の置換基を有するベンゼン環を表し；Ｒ２４は、水素原子、アルキル基、アシル基、アラルキル基（ここで、このアルキルもしくはアリール部分は置換されていてもよいか、または非置換であってもよい）、または置換もしくは非置換のアリール基を表すか；またはＡ２はＲ２４と一緒に置換もしくは非置換のＣ２〜３ポリメチレン基を表し、このポリメチレン基についての任意の置換基は、アルキルもしくはアリールから選択されるか、または隣接する置換基は、それらが結合しているメチレン炭素原子と一緒に置換もしくは非置換のフェニレン基を形成し；Ｒ２５およびＲ２６は、それぞれ水素を表すか、またはＲ２５およびＲ２６は一緒に結合を表し；Ｘ４はＯまたはＳを表し；かつｎは、２〜６の範囲の整数を表す］。
【０１０４】
本発明の一部の態様では、当該ＰＰＡＲγアゴニストは、式ＶＩＩＩの化合物もしくはその互変異性体および／もしくはそれらの薬学的に許容される塩、ならびに／またはそれらの薬学的に許容される溶媒和物を含み得る：
【化３３】
2014528486.tif 000034
［式中、Ｒ２７およびＲ２８は、それぞれ独立に、アルキル基、置換もしくは非置換のアリール基、またはアリールもしくはアルキル部分において置換もしくは非置換のアラルキル基を表すか；またはＲ２７はＲ２８と一緒に連結基を表し、この連結基は場合によって置換されているメチレン基またはＯもしくはＳ原子からなり、このメチレン基についての任意の置換基にはアルキル、アリール、またはアラルキルが包含され、または隣接するメチレン基の置換基は、それらが結合している炭素原子と一緒に、置換もしくは非置換のフェニレン基を形成し；Ｒ２９およびＲ３０は、それぞれ、水素を表すか、またはＲ２９およびＲ３０は一緒に、結合を表し；Ａ４は、合計３個までの任意の置換基を有するベンゼン環を表し；Ｘ５はＯまたはＳを表し；かつｎは２〜６の範囲の整数を表す］。
【０１０５】
本発明の一部の態様では、当該ＰＰＡＲγアゴニストは、式ＩＸの化合物もしくはその互変異性体および／もしくはそれらの薬学的に許容される塩、ならびに／またはそれらの薬学的に許容される溶媒和物を含み得る：
【化３４】
2014528486.tif 000035
［式中、Ａ５は、置換または非置換の芳香族ヘテロシクリル基を表し；Ａ６は、合計５個までの置換基を有するベンゼン環を表し；Ｘ６は、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ３２を表し、ここで、Ｒ３２は、水素原子、アルキル基、アシル基、アラルキル基（ここで、このアリール部分は置換されていてもよいか、または非置換であってもよい）、または置換もしくは非置換のアリール基を表し；Ｙ２はＯまたはＳを表し；Ｒ３１はアルキル、アラルキル、またはアリール基を表し；かつｎは２〜６の範囲の整数を表す］。芳香族ヘテロシクリル基には、各環に酸素、硫黄、または窒素から選択される４個までのヘテロ原子を含む、置換または非置換の、単環または縮合環の芳香族ヘテロシクリル基が包含される。芳香族ヘテロシクリル基には、４〜７個の環原子、好ましくは５個または６個の環原子を有する、置換または非置換の単環芳香族ヘテロシクリル基が包含される。
【０１０６】
特に、この芳香族ヘテロシクリル基は、酸素、硫黄、または窒素から選択される１個、２個、または３個の、とりわけ１または２個のヘテロ原子を含む。Ａ５が５員の芳香族ヘテロシクリル基を表すときのＡ５についての値には、チアゾリルおよびオキサゾイル、とりわけオキサゾイルが包含される。Ａ６が６員の芳香族ヘテロシクリル基を表すときのＡ６についての値には、ピリジルまたはピリミジニルが包含される。Ｒ３１は、アルキル基、特にＣ−６アルキル基（例えば、メチル基）を表す。
【０１０７】
Ａ５は、式ＩＸのもとで式（ａ）、（ｂ）、または（ｃ）の部分を表し得る：
【化３５】
2014528486.tif 000036
［式中、Ｒ３３およびＲ３４は、それぞれ独立に、水素原子、アルキル基、または置換もしくは非置換のアリール基を表すか、あるいはＲ３３およびＲ３４が、それぞれ、隣接する炭素原子に結合されているとき、Ｒ３３およびＲ３４は、それらが結合している炭素原子と一緒にベンゼン環を形成し、ここで、Ｒ３３およびＲ３４によって表される各炭素原子は、一緒に、置換されていてもよいか、または非置換であってもよく；かつ式（ａ）の部分において、Ｘ７は酸素または硫黄を表す］。
【０１０８】
本発明の一態様では、Ｒ３３およびＲ３４は一緒に、式ＩＸのもとで式（ｄ）の部分を与える：
【化３６】
2014528486.tif 000037
［式中、Ｒ３５およびＲ３６は、それぞれ独立に、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換のアルキル、またはアルコキシを表す］。
【０１０９】
本発明の一部の態様では、当該ＰＰＡＲγアゴニストは、式Ｘの化合物もしくはその互変異性体および／もしくはそれらの薬学的に許容される塩、ならびに／またはそれらの薬学的に許容される溶媒和物を含み得る：
【化３７】
2014528486.tif 000038
［式中、Ａ７は、置換もしくは非置換のアリール基を表し；Ａ８は、合計５個までの置換基を有するベンゼン環を表し；Ｘ８はＯ、Ｓ、またはＮＲ９を表し、ここで、Ｒ３９は、水素原子、アルキル基、アシル基、アラルキル基（ここで、このアリール部分は、置換されていてもよいか、または非置換であってもよい）、または置換もしくは非置換のアリール基を表し；Ｙ３はＯまたはＳを表し；Ｒ３７は水素を表し；Ｒ３８は、水素またはアルキル、アラルキル、もしくはアリール基を表すか、またはＲ３７は、Ｒ３８と一緒に結合を表し；かつｎは２〜６の範囲の整数を表す］。
【０１１０】
本発明の一部の態様では、当該ＰＰＡＲγアゴニストは、式ＸＩの化合物もしくはその互変異性体および／もしくはそれらの薬学的に許容される塩、ならびに／またはそれらの薬学的に許容される溶媒和物を含み得る：
【化３８】
2014528486.tif 000039
［式中、Ａ１は置換もしくは非置換の芳香族ヘテロシクリル基を表し；Ｒ１は、水素原子、アルキル基、アシル基、アラルキル基（ここで、このアリール部分は、置換されていてもよいか、または非置換であってもよい）、または置換もしくは非置換のアリール基を表し；Ａ２は、合計５個までの置換基を有するベンゼン環を表し；かつｎは６までの範囲の整数を表す］。適切な芳香族ヘテロシクリル基には、各環に酸素、硫黄、または窒素から選択される４個までのヘテロ原子を含む、置換または非置換の、単環または縮合環の芳香族ヘテロシクリル基が包含される。好ましい芳香族ヘテロシクリル基には、４〜７個の環原子、好ましくは５個または６個の環原子を有する、置換または非置換の単環芳香族ヘテロシクリル基が包含される。特に、この芳香族ヘテロシクリル基は、酸素、硫黄、または窒素から選択される１個、２個、または３個の、とりわけ１個または２個のヘテロ原子を含む。Ａ１が５員の芳香族ヘテロシクリル基を表すときのＡ１についての値には、チアゾリルおよびオキサゾリル、とりわけオキサゾイルが包含され得る。Ａ１が６員の芳香族ヘテロシクリル基を表すときのＡ１についての値には、ピリジルまたはピリミジニルが包含され得る。
【０１１１】
本発明の一部の態様では、当該ＰＰＡＲγアゴニストは、式ＸＩＩおよび式ＸＩＩＩの化合物または薬学的に許容されるその塩を含み得る：
【化３９】
2014528486.tif 000040
［式中、点線は結合または結合なしを表し；Ｒは、３〜７個の炭素原子のシクロアルキル、ナフチル、チエニル、フリル、フェニル、または置換フェニル（ここで、この置換基は、１〜３個の炭素原子のアルキル、１〜３個の炭素原子のアルコキシ、トリフルオロメチル、クロロ、フルオロ、もしくはビス（トリフルオロメチル）である）であり；Ｒ１は、１〜３個の炭素原子のアルキルであり；ＸはＯまたはＣ＝Ｏであり；ＡはＯまたはＳであり；かつＢはＮまたはＣＨである］。
【０１１２】
本発明の一部の実施形態は、チアゾリジン誘導体と称される式Ｉ〜ＸＩＩＩの化合物の使用を包含する。適切な場合、例えば、トログリタゾン、シグリタゾン、ピオグリタゾン、およびロシグリタゾンを包含する、チアゾリジン誘導体の具体名を使用することがある。
【０１１３】
特定の態様では、米国特許第５，９９４，５５４号に記載されているとおりの、例えば、式（ＸＩＶ）〜（ＸＸＶＩ）からなる群から選択される構造を有するＰＰＡＲγアゴニストの活性化因子または薬学的に許容できるその酸付加塩もしくは塩基付加塩を使用することができる：
【化４０】
2014528486.tif 000041
【化４１】
2014528486.tif 000042
［式中、Ｒ１は、水素、Ｃ１〜８アルキル、アミノＣ１〜８、アルキル、Ｃ１〜８アルキルアミノＣ１〜８アルキル、ヘテロアリールアミノＣ１〜６アルキル、（ヘテロアリール）（Ｃ１〜８アルキル）アミノＣ１〜６アルキル、（Ｃ１〜８シクロアルキル）Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８アルキルヘテロアリールＣ１〜８アルキル、部分的に芳香族である９員もしくは１０員のヘテロビシクル、または部分的に芳香族である置換された９員もしくは１０員のヘテロビシクルからなる群から選択され；ＸはＳ、ＮＨ、またはＯからなる群から選択され；Ｒ２は水素、Ｃ１〜８アルキル、またはＣ１〜８アルケニルからなる群から選択され；Ｒ３およびＲ４は、独立に、水素、ヒドロキシ、オキソＣ１〜８アルキル、Ｃ１〜８アルコキシ、またはアミノからなる群から選択され；Ｒ５は水素、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８アルケニル、（カルボニル）アルケニル、（ヒドロキシ）アルケニル、フェニル、Ｃ１〜８アルキル；Ｒ６、（ヒドロキシ）Ｃ１〜８アルキル；Ｒ６、Ｃ１〜８アルキルＣ１〜８シクロアルキル；Ｒ６、（ヒドロキシ）Ｃ１−Ｃ１〜８シクロアルキル；Ｒ６またはＣ１〜８シクロアルキルチオＲ６からなる群から選択され；Ｒ６はフェニル、またはヒドロキシ、Ｃ１〜８アルキルもしくはＣ１〜８アルコキシ置換基で置換されたフェニルからなる群から選択され；Ｒ７は水素、ヒドロキシ、カルボキシ、またはカルボキシＣ１〜８アルキルからなる群から選択され；Ｒ８は水素、Ｃ１〜８アルキル、フェニル、フェニルＣ１〜８アルキル、ハロ、ヒドロキシ、および／もしくはＣ１〜８アルコキシ（例えば、メトキシ）置換基で一置換もしくは全置換されたフェニル、またはフェニルＣ１〜８アルキル（ここで、このフェニルは、ハロ、ヒドロキシ、および／またはＣ１〜８アルコキシ（例えば、メトキシ）置換基で一置換または二置換されている）からなる群から選択され；Ｒ９は水素、Ｃ１〜８アルキル、ヒドロキシ、および／もしくはＣ１〜８アルコキシ（例えば、メトキシ）で一置換もしくは二置換されたカルボキシＣ１〜８アルケニル、フェニル、またはハロ、ヒドロキシ、および／もしくはＣ１〜８アルコキシ（例えば、メトキシ）で一置換もしくは二置換されているフェニルからなる群から選択され；Ｒ１０は水素またはＣ１〜８アルキルであり；Ｒ１１は水素、Ｃ１〜８アルキル、またはシクロＣ１〜８アルキルＣ１〜８アルキルからなる群から選択され；Ｒ１２は水素、ハロ、またはフッ素化されたＣ１〜８アルキルからなる群から選択され；Ｒ１３は水素、Ｃ１〜８アルコキシカルボニル、またはＣ１〜８アルコキシカルボニルＣ１〜８アルキルアミノカルボニルからなる群から選択され；点線（−−−）は存在しないか、または当該炭素原子のうちの２つの間の１つの二重結合であり；フッ素化されたアルキルは、水素原子のうちの１個または複数がフッ素原子によって置き換えられているアルキルであってよく；ヘテロアリールは場合によって１個、２個、３個、または４個のＮ、Ｓ、またはＯヘテロ原子によって割り込まれている５員、６員、または７員の芳香環であってよいが、ただし、いずれの２つのＯまたはＳ原子も互いに結合されてはおらず；置換ヘテロアリールは独立にヒドロキシ、オキソ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシで一置換、二置換、または三置換されている９員もしくは１０員のヘテロビシクルまたは部分的に芳香族である９員もしくは１０員のヘテロビシクルであってよく、より詳細には１個、２個、３個、または４個のＮヘテロ原子によって割り込まれているヘテロビシクルであり；部分的に芳香族である置換された９員もしくは１０員のヘテロビシクルは、より詳細には、独立にヒドロキシ、オキソ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８アルコキシ、フェニル、フェニルＣ１〜８アルキルで一置換、二置換、三置換、または四置換されている９員もしくは１０員のヘテロビシクルである。
【０１１４】
さらに他の態様では、当該ＰＰＡＲγアゴニストは、米国特許第６，３０６，８５４号に開示されている化合物、例えば、式（ＸＸＶＩＩ）の構造を有する化合物ならびにそのエステル、塩、および生理的機能を有する誘導体を含み得る：
【化４２】
2014528486.tif 000043
［式中、ｍは０〜２０であり、Ｒ６は水素および
【化４３】
2014528486.tif 000044
からなる群から選択され、Ｒ８は、以下からなる群から選択される：
【化４４】
2014528486.tif 000045
（ここで、ｙは０、１、または２であり、各ａｌｋは、独立に水素または１〜６個の炭素原子を含有するアルキル基であり、各Ｒ基は、独立に水素、ハロゲン、シアノ、−ＮＯ２、フェニル、１〜６個の炭素原子を含有し、窒素、酸素、または硫黄などのヘテロ原子を含有することができ、かつケトンまたはエステルなどの官能基を含有することができる直鎖状または分枝状のアルキルまたはフルオロアルキル、３〜７個の炭素原子を含有するシクロアルキルであるか、または隣接する炭素原子に結合する２つのＲ基は、それらが結合している炭素原子と一緒に、脂肪族または芳香族の環または多環系を形成することができ、描かれた各環は、３以下のａｌｋ基または水素ではないＲ基を有する）］。
【０１１５】
本発明のさらに他の態様では、ＰＰＡＲγアゴニストは、米国特許第６，２９４，５８０号および／またはＬｉｕら、Ｂｉｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１１（２００１）３１１１〜３１１３に開示されている化合物などの化合物、例えば、式ＸＸＶＩＩＩの範囲内の構造を有する化合物もしくはその互変異性体、ならびに／またはそれらの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含み得る：
【化４５】
2014528486.tif 000046
［式中、Ａは以下の（ｉ）〜（ｉｉｉ）からなる群から選択され：（ｉ）以下の、ハロゲン原子、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ１〜３フルオロアルコキシ、ナイトライト、または−ＮＲ７Ｒ８（式中、Ｒ７およびＲ８は独立に、水素またはＣ１〜３アルキルである）の基のうちの１個または複数によって場合によって置換されているフェニル；（ｉｉ）酸素、窒素、および硫黄から選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含有する５員または６員の複素環式基；ならびに（ｉｉｉ）縮合した二環式環：
【化４６】
2014528486.tif 000047
（ここで、環Ｃは、上記のポイント（ｉｉ）で定義された複素環式基を表し、この二環式環は、環Ｃの環原子を介して基Ｂに結合される）；Ｂは以下の（ｉｖ）〜（ｖｉｉ）からなる群から選択され：（ｉｖ）Ｃ１〜６アルキレン；（ｖ）−ＭＣ１〜６アルキレンまたはＣ１〜６アルキレンＭＣ１〜６アルキレン（式中、ＭはＯ、Ｓ、または−ＮＲ２（式中、Ｒ２は水素またはＣ１〜３アルキルを表す）である）；（ｖｉ）少なくとも１つの窒素ヘテロ原子ならびに場合によって酸素、窒素、および硫黄から選択される少なくとも１つのさらなるヘテロ原子を含有し、かつＣ１〜３アルキルによって場合によって置換されている５員または６員の複素環式基；ならびに（ｖｉｉ）Ｈｅｔ−Ｃ１〜６アルキレン（式中、Ｈｅｔは、上記のポイント（ｖｉ）で定義された複素環式基を表す）；Ａｌｋは、Ｃ１〜３アルキレンを表し；Ｈｅｔは水素またはＣ１〜３アルキルを表し；Ｚは、以下の（ｖｉｉｉ）〜（ｘ）からなる群から選択される：（ｖｉｉｉ）１〜４個のＣ１〜６アルキルまたはハロゲン置換基で場合によって置換されている、窒素含有ヘテロシクリルまたはヘテロアリール、例えば、Ｎ−ピロリル、Ｎ−ピペリジニル、Ｎ−ピペラジニル、Ｎ−モルホリニル、またはＮ−イミダゾリル；（ｉｘ）−（Ｃ１〜３アルキレン）フェニル（このフェニルは、１個または複数のハロゲン原子によって場合によって置換されている）；ならびに（ｘ）−ＮＲ３Ｒ４（式中、Ｒ３は水素またはＣ１〜３アルキルを表し、Ｒ４は、Ｃ１〜６アルキル、１〜４個のＣ１〜６アルキル、ハロゲン、Ｃ１〜６アルコキシル、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、もしくはアミノ置換基によって場合によって置換されている、アリールもしくはヘテロアリール（例えば、フェニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピロリル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、イミダゾリル）、または−Ｙ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｔ−Ｒ５−Ｙ−ＳＯ２−Ｒ５、または−Ｙ−（ＣＨ（ＯＨ））−Ｔ−Ｒ５（式中：（ａ）Ｙは結合、Ｃ１〜６アルキレン、Ｃ２〜６アルケニレン、Ｃ４〜６シクロアルキレン、またはシクロアルケニレン、上記のポイント（ｖｉ）で定義された複素環式基、または１個もしくは複数のＣ１〜３アルキル基および／もしくは１個もしくは複数のハロゲン原子によって場合によって置換されているフェニルを表し；（ｂ）Ｔは結合、Ｃ１〜３アルキレンオキシ、−Ｏ−、または−Ｎ（Ｒ６）−（式中Ｒ５は水素またはＣ１〜３アルキルを表す）を表し；（ｃ）Ｒ５は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ４〜６シクロアルキル、またはシクロアルケニル、フェニル（以下の、ハロゲン原子、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ基、Ｃ１〜３アルキレンＮＲ９Ｒ１０（ここで、各Ｒ９およびＲ１０は独立に、水素、Ｃ１〜３アルキル、−ＳＯ２Ｃ１〜３アルキル、または−ＣＯ２Ｃ１〜３アルキル、−ＳＯ２ＮＨＣ１〜３アルキルである）、Ｃ１〜３アルキレンＣＯ２Ｈ、Ｃ１〜３アルキレンＣＯ２Ｃ１〜３アルキル、または−ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２の基のうちの１個または複数によって場合によって置換されている）、上記のポイント（ｉｉ）で定義された５員もしくは６員の複素環式基、二環式縮合環：
【化４７】
2014528486.tif 000048
（ここで、環Ｄは、酸素、窒素、および硫黄から選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含有し、かつ（＝Ｏ）によって場合によって置換されている５員もしくは６員の複素環式基を表し、当該二環式環は、環Ｄの環原子を介してＴに結合されている）：または−Ｃ１〜６アルキレンＭＲ１１（Ｍは、Ｏ、Ｓ、または−ＮＲ１２（ここで、Ｒ１１およびＲ１２は独立に水素またはＣ１〜３アルキルである）である）を表す）を表す］。
【０１１６】
具体的な化合物の一群は、点線が結合なしを表し、Ｒ１がメチルであり、ＸがＯであり、ＡがＯである、式ＸＩの化合物である。この群の中の化合物の例は、Ｒがフェニル、２−ナフチル、および３，５−ビス（トリフルオロネチル）フェニルである化合物である。別の具体的な化合物群は、点線が結合なしを表し、Ｒ１がメチルであり、ＡがＯである、式ＸＩＩＩである。この群の中の特に好ましい化合物は、ＢがＣＨであり、Ｒがフェノール、ｐ−トリル、ｍ−トリル、シクロヘキシル、および２−ナフチルである化合物である。本発明の別の実施形態では、ＢはＮであり、Ｒはフェニルである。
【０１１７】
本発明のＰＰＡＲγアゴニスト化合物の具体例は、以下の一覧で示される：（＋）−５［［４−［（３，４−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル）メトキシ］フェニル］メチル］−２，４チアゾリジンジオン；（トログリタゾン）；５−［４−［２−（５−エチルピリジン−２−イル）エトキシル］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン；（ピオグリタゾン）；５−［４−［（１−メチルシクロヘキシル）メトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン；（シグリタゾン）；４−（２−ナフチルメチル）−１，２，３，５−オキサチアジアゾール−２−オキシド；５−［４−［２−［（Ｎ−（ベンゾオキサゾール−２−イル）−Ｎ−メチルアミノ］エトキシ］ベンジル］−５−メチル（ｍｅｔｈｌ）チアゾリジン−２，４−ジオン；５−［４−［２−［２，４ジオキソ−５−フェニルチアゾリジン−３−イル）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン；５−［４−［２−［（Ｎ−メチル−Ｎ（フェノキシカルボニル）アミノ］エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン；５−［４−［２−フェノキシエトキシ）ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン；５−［４−［２−（４−クロロ（ｃｈｏｒｏ）フェニル）エチルスルホニル］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン；５−［４−［３−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）プロピオニル］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン；５−［［４−（３−ヒドロキシ１−メチルシクロヘキシル）メトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン；５−［４−［２−（５−メチル−２ フェニルオキサゾール−４−イル）エトキシル］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン；５−［（２−ベンジル−２，３−ジヒドロベンゾピラン）−５−イルメチル］チアゾリジン−２，４−ジオン；（エングリタゾン）；５−［［２−（２−ナフチルメチル）ベンゾオキサゾール］−５−イルメチル］チアゾリジン−２，４−ジオン；５−［４−［２−（３ フェニルウレイド）エトキシル］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン；５−［４−［２−（Ｎ−ベンゾオキサゾール−２−イル）−Ｎ−メチル（ｍｅｔｈｏｌ）アミノ］エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン；５−［４−［３−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）プロピオニル］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン；５−［２−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イルメチル）ベンゾフラン−５−イルメチル］オキサゾリジン−２，４−ジオン；５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ］エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン（ロシグリタゾン）；および５−［４−［２−（Ｎ−（ベンゾオキサゾール−２−イル）−Ｎ−メチルアミノ］エトキシ］ベンジル］オキサゾリジン−２，４−ジオン。
【０１１８】
本発明のさらに他の態様では、当該ＰＰＡＲγアゴニストは、式ＸＸＩＸに示される構造を有する化合物を含み得る：
【化４８】
2014528486.tif 000049
［式中、Ａは水素または環のα位もしくはβ位にある脱離基から選択されるか、または環のＣａとＣｎとの間に二重結合が存在するときにはＡは存在せず；Ｘは、２〜１５個の範囲の炭素原子を有するアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、または置換アルキニル基であり；かつＹは、２〜１５個の範囲の炭素原子を有するアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、または置換アルキニル基である］。本明細書において使用される場合、用語「脱離基」は、例えばＥ２脱離条件下などでの求核的置換によって前駆体化合物から容易に取り除くことができる官能基を指す。例には、ヒドロキシ基、アルコキシ基、トシレート、ブロシレート（ｂｒｏｓｙｌａｔｅ）、ハロゲンなどが包含されるが、これらに限定されない。
【０１１９】
場合によって、ＬＸＲアゴニストを、上記のとおりのＰＰＡＲγアゴニストおよびＲＸＲアゴニストと組み合わせて投与することができる。本発明を実施するために使用することができるＬＸＲアゴニストおよびこれらの化合物の製造方法は、ＷＯ０３０８２１９８（Ａ２）に開示されている。本発明の一態様では、当該ＬＸＲアゴニストは、国際特許出願ＷＯ０１１５４７５９（ＴｕｌａｒｉｋＩｎｃ．、米国）、ＰＣＴ／ＵＳ０１１２７６２２号（ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅＢｅｅｃｈａｍｐｌｃ英国）、ＷＯ０１１４１７０４（Ｍｅｒｃｋ＆ＣＯ．，ＩＮＣ）、およびＷＯ９７／２８１３７（Ｍｅｒｃｋ＆ＣＯ．，ＩＮＣ）に開示されているアゴニストから選択される。
【０１２０】
一部の態様では、当該ＬＸＲアゴニストは、以下の一般式（ＸＸＸ）を有する、国際特許出願ＷＯ００／５４７５９に開示されている化合物を含む：
【化４９】
2014528486.tif 000050
［式中、：
Ａｒはアリール基を表し；
Ｒ１は、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ７）アルキル、−ＯＣ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ７）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ７）ヘテロアルキル、−ＯＣ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ７）ヘテロアルキル、−ＣＯ２Ｈ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ７）アルキル、−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ７）アルキル、または−ＮＨ−Ｓ（Ｏｈ−（Ｃ１〜ＣＳ）アルキルであり；
Ｒ２は、（Ｃ１〜Ｃ７）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ７）ヘテロアルキル、アリール、およびアリール（Ｃ１〜Ｃ７）アルキルであり；
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、およびＸ６は、それぞれ独立に、Ｈ、（ＣＩ〜Ｃ５）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ５）ヘテロアルキル、Ｆ、またはＣｌであるが、ただし、Ｘ１〜Ｘ６のうちの３つ以下は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル、または（Ｃ１〜Ｃ５）ヘテロアルキルであり；かつＹは、−Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（Ｏ）ｍ−、−Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（Ｏ）ｍＮ（Ｒ１３）−、−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）、−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）−、−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｓ）−、または−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｏ−であり、ここで、Ｒ１２およびＲ１３は、それぞれ独立に、水素、（Ｃ１〜Ｃ７）アリール、（Ｃ１〜Ｃ７）ヘテロアルキル、アリール、およびアリール（Ｃ１〜Ｃ７）アルキルであり、かつ場合によってＹが−Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（Ｏ）ｍ−または−Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（Ｏ）ｍＮ（Ｒ１３）−であるとき、Ｒ１２はＡｒまたはＲ２への共有結合を介して、それぞれＡｒに、またはＲ２に縮合した５員、６員、または７員環を形成する］。上記のＹ基において、ＬＸＲのアゴニストとしておよび本発明の医薬製剤における使用として有用な場合は、添え字ｍは１〜２の整数である。
【０１２１】
一部の態様では、当該ＬＸＲアゴニストには、以下の構造を有する化合物が包含され得る：
【化５０】
2014528486.tif 000051
【０１２２】
国際特許出願ＰＣＴ／ＵＳ０１／２７６２２（ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ  Ｂｅｅｃｈａｍ）は式（ＸＸＸＩ）の化合物を開示している：
【化５１】
2014528486.tif 000052
［式中、
ＸはＯＨまたはＮＨ２であり；
ｐは０〜６であり；
各Ｒ１およびＲ２は、同じであるか、または異なり、それぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８アルコキシ、およびＣ１〜８チオアルキルからなる群から選択され；
ＺはＣＨまたはＮであり；ＺがＣＨであるとき、ｋは０〜４であり；ＺがＮであるとき、ｋは０〜３であり；
各Ｒ３は、同じであるか、または異なり、かつ独立に、ハロ、−ＯＨ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ１〜８アルコキシ、Ｃ２〜８アルケニルオキシ、−Ｓ（Ｏ）ａＲ６、−ＮＲ７Ｒｓ、ＣＯＲ６、ＣＯＯＲ６、Ｒ１０ＣＯＯＲ６、ＯＲ１０ＣＯＯＲ６、ＣＯＮＲ７Ｒ８、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ９、−Ｒ１０ＮＲ７Ｒ８、−ＯＲ１０ＮＲ７Ｒ８、５〜６員の複素環、ニトロ、およびシアノからなる群から選択され；ａは０、１、または２であり；
Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８アルコキシ、およびＣ２〜８アルケニルからなる群から選択され；各Ｒ７およびＲ８は同じであるか、または異なり、それぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ３〜８アルキニルからなる群から選択され；
Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１〜８アルキル、および−ＮＲ７Ｒ８からなる群から選択され；
Ｒ１０はＣ１〜６アルキルであり；
ｎは２〜８であり；
ｑは０または１であり；
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８アルケニル、およびアルケニルオキシからなる群から選択され；
環Ａは、Ｃ３〜８シクロアルキル、アリール、４〜８員の複素環、および５〜６員のヘテロアリールからなる群から選択され；
各環Ｂは、同じであるか、または異なり、独立に、Ｃ３〜８シクロアルキルおよびアリールからなる群から選択される］。
【０１２３】
本発明の一部の態様では、当該ＬＸＲアゴニストは、以下の構造を有する２−（３−｛３−［［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］（２，２−ジフェニルエチル）アミノールプロポキシ｝−フェニル）酢酸を含み得る：
【化５２】
2014528486.tif 000053
【０１２４】
本発明の一部の態様では、当該ＬＸＲアゴニストは、それぞれ２００２年３月２７日出願の米国特許仮出願第０９／３６８，４２７号、同第６０／３６８，４２５号および同第６０／３６８，４２６号に記載されている、式（ＸＸＸＩＩ）の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物を含み得る：
【化５３】
2014528486.tif 000054
［式中、
Ｘは、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ハロ、−ＯＲ１０、−ＮＲ１４Ｒ１５、ニトロ、シアノ、−ＣＯＯＲ１０、−ＣＯＲ１３、−ＯＣＯＲ１３、−ＣＯＮＲ１４Ｒ１５、−Ｎ（Ｒ１７）ＣＯＲ１３、−Ｎ（Ｒ１７）ＣＯＮＲ１４Ｒ１５、−Ｎ（Ｒ１７）ＣＯＯＲ１３、−ＳＯ３Ｒ、−ＳＯ２ＮＲ１４Ｒ１５、−Ｃ（＝ＮＲ１７）ＮＲ１４Ｒ１５、−Ｎ（Ｒ１７）ＳＯ２Ｒ１６、および５もしくは６員の複素環式基から選択されるか；または
Ｘおよび隣接するＲ３は、それらが結合している原子と一緒になって、アルキレンジオキシ部分を形成し；
ＺはＣＨ、ＣＨ３、またはＮであり、ＺがＣＨまたはＣＨ３である場合、ｋは０〜４であり、かつｔは０または１であり；
ＺがＮである場合、ｋは０〜３であり、かつｔは０であり；
Ｙは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ２０）−、および−Ｃ（Ｒ４）（Ｒ５）−から選択され；
Ｗ１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、アリール、およびＲｅｔから選択され、ここで、このＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ａｒ、およびＲｅｔは、場合によって、置換されていないか、または独立に、ハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６アルケニル、Ｃ３〜Ｃ６アルキニル、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ＣＯ２Ｒ１０、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＳＲ１０、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ＣＯＲ１３、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ＳＲ１０、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ＯＲ１０、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ＳＯ３Ｈ、−Ｃ０〜Ｃ６アルキルＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ＳＯ２Ｒ１０、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ＳＯＲ１３、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ＯＣＯＲ１２、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１３、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲＩ１Ｒ１２、および−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ＮＲ１１ＣＯＲ１３から選択される１個または複数の基で置換されており、ここで、このＣ１〜Ｃ６アルキルは、場合によって、置換されていないか、または１個もしくは複数のハロ置換基によって置換されており；
Ｗ２は、Ｒ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ＳＲ１０、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ＯＲ１０、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ＣＯ２Ｒ１０、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＳＲ１０、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ＣＯＲ１３、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ＯＣＯＲ１３、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ＯＣＯＮＲ１１Ｒ１３、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ＮＲ１１ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ＮＲ１１ＣＯＲ１３、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｒｅｔ、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ａｒ、および−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルから選択され、ここで、このＣ１〜Ｃ６アルキルは、場合によって、置換されていないか、または１個もしくは複数のハロ置換基によって置換されており、ここで、この−ＣＯ〜Ｃ６アルキル−Ｒｅｔ、−ＣＯ〜Ｃ６アルキル−Ａｒ、および−ＣＯ〜Ｃ６アルキル−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルのＣ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ａｒ、およびＲｅｔ部分は、場合によって、置換されていないか、または独立に、ハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６アルケニル、Ｃ３〜Ｃ６アルキニル、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ＣＯ２Ｒ１０、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＳＲ１０、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ＣＯＲ１３、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ＳＲ１０、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ＯＲ１０、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ＳＯ３Ｈ、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、−ＣＯ〜Ｃ６アルキル−ＳＯ２Ｒ１０、−ＣＯ〜Ｃ６アルキル−ＳＯＲ１３、−ＣＯ〜Ｃ６アルキル−ＯＣＯＲ１３、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１３、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、および−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ＮＲ１１ＣＯＲ１３から選択される１個または複数の基で置換されており、ここで、このＣ１〜Ｃ６アルキルは、場合によって、置換されていないか、または１個もしくは複数のハロ置換基によって置換されており；
Ｗ３は、Ｒ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ＳＲ１０、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ＯＲ１０、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ＣＯ２Ｒ１０、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＳＲ１０、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ＣＯＲ１３、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ＯＣＯＲ１３、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ＯＣＯＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ＮＲ１１ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ＮＲ１１ＣＯＲ１３、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｈｅｔ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−Ａｒ、および−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルからなる群から選択され、ここで、このＣ１〜Ｃ６アルキルは、場合によって、置換されていないか、または１個もしくは複数のハロ置換基によって置換されており；
Ｑは、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ａｒ、およびＨｅｔから選択され；ここで、このＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ａｒ、およびＲｅｔは、場合によって、置換されていないか、または独立に、ハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６アルケニル、Ｃ３〜Ｃ６アルキニル、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ＣＯ２Ｒ１０、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＳＲ１０、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ＣＯＲ１３、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ＳＲ１０、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ＯＲ１０、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ＳＯ３Ｈ、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ＳＯ２Ｒ１０、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ＳＯＲ１３、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ＯＣＯＲ１３、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１３、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、および−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ＮＲ１１ＣＯＲ１３から選択される１個または複数の基で置換されており、ここで、このＣ１〜Ｃ６アルキルは、場合によって、置換されていないか、または１個もしくは複数のハロ置換基によって置換されており；
ｐは０〜８であり；
ｎは２〜８であり；
ｍは０または１であり；
ｑは０または１であり；
ｔは０または１であり；
各Ｒ１およびＲ２は、独立に、Ｒ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６アルケニル、Ｃ３〜Ｃ６アルキニル、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ＯＲ１０、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ＳＲ１０、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−Ｈｅｔ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−Ａｒ、および−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルから選択されるか、またはＲ１およびＲ２は、それらが結合している炭素と一緒に３〜５員の炭素環式環または複素環式環を形成し、ここで、この複素環式環は、１個または複数のＮ、Ｏ、およびＳから選択されるヘテロ原子を含有し、ここで、上記Ｃ１〜Ｃ６アルキルのいずれも、場合によって、置換されていないか、または１個もしくは複数のハロ置換基によって置換されており；各Ｒ３は同じであるか、または異なり、かつ独立に、ハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６アルケニル、ＣｒＣ６アルキニル、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ａｒ、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｈｅｔ、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ＣＯ２Ｒ１０、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＳＲ１０、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ＣＯＲ１３、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ＳＲ１０、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ＯＲ１０、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ＳＯ３Ｈ、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ＳＯ２Ｒ１０−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ＳＯＲ１３、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ＯＣＯＲ１３、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ＯＣ（Ｏ）Ｎ１１Ｒ１２、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１３、−ＣＯ〜Ｃ６アルキル−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、−ＣＯ〜Ｃ６アルキル−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、および−ＣＯ〜Ｃ６アルキル−ＮＲ１１ＣＯＲ１３から選択され、ここで、このＣ１〜Ｃ６アルキルは、場合によって、置換されていないか、または１個もしくは複数のハロ置換基によって置換されており；各Ｒ４およびＲ５は、独立に、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｈｅｔ、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ａｒ、および−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルから選択され；Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立にＨ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｈｅｔ、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ａｒ、および−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルから選択され；Ｒ８およびＲ９は、それぞれ独立に、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｈｅｔ、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ａｒ、および−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルから選択され；Ｒ１０は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６アルケニル、Ｃ３〜Ｃ６アルキニル、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ａｒ、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｈｅｔ、および−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルから選択され；各Ｒ１１および各Ｒ１２は、独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６アルケニル、Ｃ３〜Ｃ６アルキニル、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ａｒ、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｈｅｔ、および−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルから選択されるか、またはＲ１１およびＲ１２は、それらが結合している窒素と一緒に、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１個または複数のさらなるヘテロ原子を場合によって含有する４〜７員の複素環式環を形成し；Ｒ１３は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６アルケニル、Ｃ３〜Ｃ６アルキニル、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ａｒ、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｈｅｔ、および−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルから選択され；
Ｒ１４およびＲ１５は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６アルケニル、Ｃ３〜Ｃ６アルキニル、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ａｒ、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｈｅｔ、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｏ−Ａｒ、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｏ−Ｈｅｔ、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｏ−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｓ（Ｏ）ｘ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｓ（Ｏ）ｘ−Ａｒ、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｓ（Ｏ）ｘ−Ｈｅｔ、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｓ（Ｏ）ｘ−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ＮＨ−Ｈｅｔ、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ＮＨ−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−Ａｒ、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−Ｈｅｔ、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ａｒ、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｈｅｔ、および−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルから選択され、ここで、ｘは０、１、もしくは２であるか、またはＲ１４およびＲ１５は、それらが結合している窒素と一緒に、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１個または複数のさらなるヘテロ原子を場合によって含有する４〜７員の複素環式環を形成し、ここで、このＣ１〜Ｃ６アルキルは、独立にハロ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（非置換のＣ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（非置換のＣ１〜Ｃ６アルキル）（非置換のＣ１〜Ｃ６アルキル）、非置換の−ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（非置換のＣ１〜Ｃ６アルキル）、−ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ（非置換のＣ１〜Ｃ６アルキル）、−ＣＯＮ（非置換のＣ１〜Ｃ６アルキル）（非置換のＣ１〜Ｃ６アルキル）、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（非置換のＣ１〜Ｃ６アルキル）、および−ＳＯ２Ｎ（非置換のＣ１〜Ｃ６アルキル）（非置換のＣ１〜Ｃ６アルキル）の群から選択される置換基のうちの１個または複数によって場合によって置換されており；
Ｒ１６は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−Ａｒ、または−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｈｅｔであり；かつ
Ｒ１７は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ａｒ、または−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｈｅｔである］。
【０１２５】
本発明の一部の態様では、当該ＬＸＲアゴニストには、以下の化学構造を有するＮ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−Ｎ−［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチルエチル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド（Ｔ０９０１３１７としても公知）が包含され得る：
【化５４】
2014528486.tif 000055
【０１２６】
本発明において使用するために適切なＬＸＲアゴニストの他の例には、以下のものが包含される：（Ｒ）−２−（３−｛３−［［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］（２，２ジフェニルエチル）アミノ］−１−メチル−プロポキシ｝−フェニル）酢酸メチルエステル
【化５５】
2014528486.tif 000056
（２−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル）−（２，２−ジフェニル−エチル）−｛３−［３−（１，２，３，４テトラゾール−５−イルメチル）−フェノキシ］−プロピル｝−アミン
【化５６】
2014528486.tif 000057
（Ｓ）−２−（３−｛３−［［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］（２−フェニルプロピル）アミノ］プロポキシ｝−フェニル）−アセトアミド
【化５７】
2014528486.tif 000058
２−｛２−［［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］（２，２−ジフェニルエチル）アミノ］−エチル｝−６−ベンゾフラン酢酸塩酸塩
【化５８】
2014528486.tif 000059
【０１２７】
本発明の方法において有用なさらなるＬＸＲアゴニストには、２００２年３月２７日出願の米国仮出願第６０／３６８，４１５号に記載されている、式（ＸＸＸＩＩＩ）のＬＸＲアゴニストまたは薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物が包含される：
【化５９】
2014528486.tif 000060
［式中、
ＸはＣＨまたはＮであり；
ＹはＮ（Ｒ１０）、Ｏ、またはＳであり、ここで、ＹがＮ（Ｒ１０）またはＯである場合、ｔは０または１であり、ＹがＳである場合、ｔは０であり；
Ｕは、ハロ、−ＯＲ１０、−ＮＲ１４Ｒ１５、ニトロ、シアノ、−ＣＯＯＲ１０、−ＣＯＲ１３、−ＯＣＯＲ１３、−ＣＯＮＲ１４Ｒ１５、−Ｎ（Ｒ１４）ＣＯＲ１３、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２ＮＲ１４Ｒ１５、−Ｃ（＝ＮＲ１７）ＮＲ１４Ｒ１５、−Ｎ（Ｒ１４）ＳＯ２Ｒ１６、および５員または６員の複素環式基から選択され；
Ａはフェニル縮合環部分またはピリジル縮合環部分であり、ここで、Ａがフェニル環部分である場合、ｋは０〜３であり、かつｔは０または１であり、Ａがピリジル環部分である場合、ｋは０〜２であり、かつｔは０であり；
Ｗ１は、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、アリール、およびＨｅｔから選択され、ここで、このＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ａｒ、およびＨｅｔは、場合によって、置換されていないか、または独立に、ハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６アルケニル、Ｃ３〜Ｃ６アルキニル、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ＣＯ２Ｒ１０、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＳＲ１０、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｃ０Ｒ１３、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ＳＲ１０、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ＯＲ１０、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ＳＯ３Ｈ、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ＳＯ２Ｒ１０、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ＳＯＲ１３、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ＯＣＯＲ１３、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１３、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、および−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ＮＲ１１ＣＯＲ１３から選択される１個または複数の基で置換されており、ここで、このＣ１〜Ｃ６アルキルは、場合によって、置換されていないか、または１個もしくは複数のハロ置換基によって置換されており；
Ｗ２は、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ＳＲ１０、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ＯＲ１０、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ＣＯ２Ｒ１０、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＳＲ１０、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ＣＯＲ１３、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ＯＣＯＲ１３、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ＯＣＯＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ＮＲ１１ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ＮＲ１１ＣＯＲ１３、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｈｅｔ、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ａｒ、および−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルから選択され、ここで、このＣ１〜Ｃ６アルキルは、場合によって、置換されていないか、または１個もしくは複数のハロ置換基によって置換されており、ここで、上記−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｈｅｔ、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ａｒ、および−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルのＣ３Ｃ７シクロアルキル、Ａｒ、およびＨｅｔ部分は、場合によって、置換されていないか、または独立に、ハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６アルケニル、Ｃ３〜Ｃ６アルキニル、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ＣＯ２Ｒ１０、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＳＲ１０、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ＣＯＲ１３、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ＳＲ１０、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ＯＲ１０、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ＳＯ３Ｈ、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ＳＯ２Ｒ１０、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ＳＯＲ１３、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ＯＣＯＲ１３、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１３、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、および−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ＮＲ１１ＣＯＲ１３から選択される１個または複数の基で置換されており、ここで、このＣ１〜Ｃ６アルキルは、場合によって、置換されていないか、または１個もしくは複数のハロ置換基によって置換されており；
Ｗ３は、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ＳＲ１０、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ＯＲ１０、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ＣＯ２Ｒ１０、−Ｃ０〜Ｃ６アルキルＣ（Ｏ）ＳＲ１０、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ＣＯＲ１３、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ＯＣＯＲ１３、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ＯＣＯＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ＮＲ１１ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ＮＲ１１ＣＯＲ１３、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｈｅｔ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−Ａｒ、および−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルからなる群から選択され、ここで、このＣ１〜Ｃ６アルキルは、場合によって、置換されていないか、または１個もしくは複数のハロ置換基によって置換されており；
Ｑは、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ａｒ、およびＨｅｔから選択され；ここで、このＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ａｒ、およびＨｅｔは、場合によって、置換されていないか、または独立に、ハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６アルケニル、Ｃ３〜Ｃ６アルキニル、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ＣＯ２Ｒ１０、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＳＲ１０、−Ｃ０〜Ｃ６アルキルＣＯＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ＣＯＲ１３、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ＳＲ１０、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ＯＲ１０、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ＳＯ３Ｈ、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ＳＯ２Ｒ１０、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ＳＯＲ１３、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ＯＣＯＲ１３、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１３、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、および−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ＮＲ１１ＣＯＲ１３から選択される１個または複数の基で置換されており、ここで、このＣ１〜Ｃ６アルキルは、場合によって、置換されていないか、または１個もしくは複数のハロ置換基によって置換されており；
ｐは０〜８であり；
ｎは２〜８であり；
ｍは０または１であり；
ｑは０または１であり；
ｔは０または１であり；
各Ｒ１およびＲ２は、独立に、Ｒ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６アルケニル、Ｃ３〜Ｃ６アルキニル、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ＯＲ１０、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ＳＲ１０、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−Ｈｅｔ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−Ａｒ、および−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−Ｃ１〜Ｃ７シクロアルキルから選択されるか、またはＲ１およびＲ２は、それらが結合している炭素と一緒に３〜５員の炭素環式環または複素環式環を形成し、ここで、この複素環式環は、１個または複数のＮ、Ｏ、およびＳから選択されるヘテロ原子を含有し、ここで、このＣ１〜Ｃ６アルキルは、場合によって、置換されていないか、または１個もしくは複数のハロ置換基によって置換されており；
各Ｒ３は、同じであるか、または異なり、独立に、ハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキニル、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ａｒ、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｈｅｔ、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ＣＯ２Ｒ１０、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＳＲ１０、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ＣＯＲ１３、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ＳＲ１０、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ＯＲ１０、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ＳＯ３Ｒ、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ＳＯ２Ｒ１０、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ＳＯＲ１３、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ＯＣＯＲ１３、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１３、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、および−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ＮＲ１１ＣＯＲ１３から選択され、ここで、このＣ１〜Ｃ６アルキルは、場合によって、置換されていないか、または１個もしくは複数のハロ置換基によって置換されており；
各Ｒ４およびＲ５は、独立に、Ｒ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｈｅｔ、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ａｒ、および−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｃ１〜Ｃ７シクロアルキルから選択され；
Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立に、Ｒ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｈｅｔ、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ａｒ、および−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルから選択され；Ｒ８およびＲ９は、それぞれ独立に、Ｒ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｈｅｔ、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ａｒ、および−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルから選択され；
Ｒ１０は、Ｒ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルケニル、Ｃ３〜Ｃ６アルキニル、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ａｒ、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｈｅｔ、および−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルから選択され；
各Ｒ１１および各Ｒ１２は、独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６アルケニル、Ｃ３〜Ｃ６アルキニル、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ａｒ、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｈｅｔ、および−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルから選択されるか、またはＲ１１およびＲ１２は、それらが結合している窒素と一緒に、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１個または複数のさらなるヘテロ原子を場合によって含有する４〜７員の複素環式環を形成し；
Ｒ１３は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６アルケニル、Ｃ３〜Ｃ６アルキニル、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ａｒ、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｈｅｔ、および−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｃ１〜Ｃ７シクロアルキルから選択され；
Ｒ１４およびＲ１５は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６アルケニル、Ｃ３〜Ｃ６アルキニル、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ａｒ、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｈｅｔ、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｏ−Ａｒ、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｏ−Ｈｅｔ、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｏ−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｓ（Ｏ）ｘ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｓ（Ｏ）ｘＡｒ、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｓ（Ｏ）ｘＨｅｔ、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｓ（Ｏ）ｘＣ３〜Ｃ７シクロアルキル、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ＮＨ−Ａｒ、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ＮＨ−Ｈｅｔ、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−ＮＨ−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−Ａｒ、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−Ｈｅｔ、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ａｒ、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｈｅｔ、および−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルから選択され、ここで、ｘは０、１、もしくは２であるか、またはＲ１４およびＲ１５は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６アルケニル、Ｃ３〜Ｃ６アルキニル、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ａｒ、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｈｅｔ、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｏ−Ａｒ、−ＣＯ〜Ｃ６アルキル−Ｏ−Ｒｅｔ、−ＣＯ〜Ｃ６アルキル−Ｏ−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、−ＣＯ〜Ｃ６アルキル−Ｓ（Ｏ）ｘ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＣＯ〜Ｃ６アルキル−Ｓ（ＯｋＡｒ、−ＣＯ〜Ｃ６アルキル−Ｓ（ＯｋＲｅｔ、−ＣＯ〜Ｃ６アルキル−Ｓ（ＯｋＣ３〜Ｃ７シクロアルキル、−ＣＯ〜Ｃ６アルキル−ＮＲ−Ａｒ、−ＣＯ〜Ｃ６アルキル−ＮＲ−Ｒｅｔ、−ＣＯ〜Ｃ６アルキル−ＮＲ−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、−ＣＯ〜Ｃ６アルキル−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−Ａｒ、−ＣＯ〜Ｃ６アルキル−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−Ｒｅｔ、−ＣＯ〜Ｃ６アルキル−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、−ＣＯ〜Ｃ６アルキル−Ａｒ、−ＣＯ〜Ｃ６アルキル−Ｒｅｔ、および−ＣＯ〜Ｃ６アルキル−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルから選択され、ここで、ｘは０、１、もしくは２であるか、またはＲ１４およびＲ１５は、それらが結合している窒素と一緒に、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１個または複数のさらなるヘテロ原子を場合によって含有する４〜７員の複素環式環を形成し、ここで、このＣ１〜Ｃ６アルキルは、独立に、ハロ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２、ＮＨ（非置換のＣ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（非置換のＣ１〜Ｃ６アルキル）（非置換のＣ１〜Ｃ６アルキル）、非置換の−ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（非置換のＣ１〜Ｃ６アルキル）、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ（非置換のＣ１〜Ｃ６アルキル）、−ＣＯＮ（非置換のＣ１〜Ｃ６アルキル）（非置換のＣ１〜Ｃ６アルキル）、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（非置換のＣ１〜Ｃ６アルキル）、および−ＳＯ２Ｎ（非置換のＣ１〜Ｃ６アルキル）（非置換のＣ１〜Ｃ６アルキル）の群から選択される置換基のうちの１個または複数によって場合によって置換されており；
Ｒ１６は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ａｒ、または−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｈｅｔであり；かつ
Ｒ１７は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ａｒ、または−Ｃ０〜Ｃ６アルキル−Ｈｅｔである］。
【０１２８】
別段に示されていない限り、式の化合物（Ｗ基を有する上の２つの一般式）における各アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、またはＨｅｔ（任意の３〜５員、４〜７員、または５〜７員の炭素環式環または複素環式環または環部分を包含する）は、独立に、置換されていないか、または本願明細書において下記で定義される１個または複数の置換基で置換されている。
【０１２９】
式の化合物（直前の２つの一般式）において、基Ａはフェニルまたはピリジルの縮合環部分として定義され、以下のものによって例示される：
【化６０】
2014528486.tif 000061
【０１３０】
国際特許出願ＷＯ０１／４１７０４（Ｍｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏ．、Ｉｎｃ．）は、式（ＸＸＸＩＶ）および（ＸＸＸＶ）の化合物：
【化６１】
2014528486.tif 000062
【化６２】
2014528486.tif 000063
ならびに国際特許出願ＷＯ９７／２８１３７号パンフレット（Ｍｅｒｃｋ＆Ｃｏ．）に記載されているとおりの関連する化合物およびそれらの製造方法を、それらを製造するための方法とともに、開示している。
【０１３１】
本明細書において記載されているＲＸＲアゴニスト、ＰＰＡＲγアゴニスト、およびＬＸＲアゴニストは、対象に、薬学的に許容される塩として投与することができる。本発明の薬学的に許容される酸付加塩には、塩化水素酸、硝酸、リン酸、硫酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、フッ化水素酸、亜リン酸などの無毒の無機酸から誘導される塩、さらには脂肪族モノカルボン酸およびジカルボン酸、フェニル置換アルカン酸、ヒドロキシアルカン酸、アルカン二酸、芳香族酸、脂肪族スルホン酸および芳香族スルホン酸などの無毒の有機酸から誘導される塩が包含され得るが、これらに限られない。したがって、このような塩には、硫酸塩、ピロ硫酸塩、硫酸水素塩、亜硫酸塩、亜硫酸水素塩（ｂｉｓｓｕｌｆｉｔｅ）、硝酸塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、プロピオン酸塩、カプリル酸塩、イソ酪酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩（ｍａｌｃａｔｅ）、マンデル酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸、フタル酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩などが包含される。アルギン酸塩などのアミノ酸の塩、さらにはグルコン酸塩、ガラクツロン酸塩、およびｎ−メチルグルカミンも企図される。
【０１３２】
塩基性化合物の酸付加塩は、その遊離塩基形態を十分な量の所望の酸と従来の方法で接触させて、塩を生成することによって調製される。塩形態を塩基と接触させ、従来の方法で、または上記のとおりに遊離塩基を単離することによって、遊離塩基形態を再生することもできる。この遊離塩基形態は、極性溶媒への溶解性などの特定の物理的特性においてその個々の塩形態とは多少異なるが、それ他の点では、本発明の目的のためには、そのそれぞれの遊離塩基と等価である。
【０１３３】
薬学的に許容される塩基付加塩は、アルカリ金属およびアルカリ土類金属または有機アミンなどの金属またはアミドとともに形成される。カチオンとして使用される金属の例には、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウムなどが包含されるが、これらに限定されない。適切なアミンの例には、Ｎ２−Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチルグルカミン、およびプロカインが包含されるが、これらに限定されない。
【０１３４】
酸性化合物の塩基付加塩は、その遊離酸形態を十分な量の所望の塩基と従来の方法で接触させて、塩を生成することにより調製される。塩形態を酸と接触させ、従来の方法で、または上記のとおりに遊離酸を単離することによって、遊離酸形態を再生することもできる。この遊離酸形態は、極性溶媒への溶解性などの特定の物理的特性においてその個々の塩形態とは多少異なるが、それ他の点では、本発明の目的のためには、そのそれぞれの遊離酸と等価である。
【０１３５】
本発明の化合物のうちの特定のものは、溶媒和されていない形態で、さらには溶媒和された形態（水和された形態が包含されるが、これらに限定されない）で存在し得る。一般に、溶媒和された形態（水和された形態を包含）は、溶媒和されていない形態と等価であり、本発明の範囲内に包含されることが意図されている。本発明の化合物のうちの特定のものは、１個または複数のキラル中心を持ち、各中心は異なる配置で存在し得る。したがって、当該化合物は、立体異性体を形成し得る。本願明細書中ではこれらはすべて、限られた数の分子式によって表されるが、本発明は、個々の単離された異性体およびその混合物（ラセミ化合物を包含）の両方の使用を包含する。立体特異的合成技術が用いられる場合、または当該化合物の調製における出発物質として光学活性な化合物が用いられる場合には、個々の異性体が直接調製され得る。しかしながら、異性体の混合物が調製される場合に、従来の分割技術によって個々の異性体を得ることも、またはその混合物をそのまま、分割して使用することもできる。
【０１３６】
一部の実施形態では、本明細書において記載されているＲＸＲアゴニスト、ＰＰＡＲγアゴニスト、およびＬＸＲアゴニストは対象に、例えば、局所、非経口、皮下、静脈内、関節内、髄腔内、筋肉内、腹腔内、皮内注射、経皮、頬側、口腔粘膜、口腔経路による方法、または吸入を介する方法を包含する標準的な方法を使用して投与することができる。個別の対象で使用される特定の手法および投薬量は、例えば、対象の全身健康、体重、および年齢を包含するいくつかの因子に依存している。これらのような因子に基づき、医師は、治療に適した手法を選択することができる。
【０１３７】
上述の投与様式で使用するための医薬化合物の製剤は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（第１８版）、Ａ．Ｇｅｎｎａｒｏ編、１９９０、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｏｎ、Ｐａ．に記載されている（例えば、Ｍ．Ｊ．Ｒａｔｈｂｏｎｅ編、Ｏｒａｌ  Ｍｕｃｏｓａｌ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ、Ｄｒｕｇｓ  ａｎｄ  ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｓｅｒｉｅｓ、Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，  Ｉｎｃ．、Ｎ．Ｙ．、米国  １９９６；Ｍ．Ｊ．Ｒａｔｈｂｏｎｅら編、Ｍｏｄｉｆｉｅｄ−Ｒｅｌｅａｓｅ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、Ｄｒｕｇｓ  ａｎｄ  ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｓｅｒｉｅｓ、Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，  Ｉｎｃ．、Ｎ．Ｙ．、米国、２００３；Ｇｈｏｓｈら編、Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ｔｏ  ｔｈｅ  Ｏｒａｌ  Ｃａｖｉｔｙ、Ｄｒｕｇｓ  ａｎｄ  ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｓｅｒｉｅｓ、Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，  Ｉｎｃ．、Ｎ．Ｙ．、米国、１９９９も参照されたい）。
【０１３８】
一部の実施形態では、本明細書において記載されているＲＸＲアゴニスト、ＰＰＡＲγアゴニスト、およびＬＸＲアゴニストを、治療適用のために微粉化することができる。ベキサロテンなどの微粉化ＲＸＲアゴニストは、粒子のうちの少なくとも９０％が２０ミクロン未満の平均または公称直径を有する粒子を包含し得る。意外にも、ベキサロテンの粒径は、ＲＸＲ関連障害を治療する際のその治療効力において重要であることが見出されている。特に、微粉化された形態のベキサロテンは、アルツハイマーなどのＲＸＲ関連障害を治療する際に、非微粉化形態よりも、かなり高い有効性を示すことが見出されることが発見されている。
【０１３９】
本明細書において記載されているＲＸＲアゴニスト、ＰＰＡＲγアゴニスト、およびＬＸＲアゴニストを、当技術分野で公知の任意の適切な方法によって微粉化することができ。その方法には、例えば、微粉砕、摩砕、超微粉砕、制御沈殿、ジェット微粉砕、または凍結微粉砕すべてが包含される。一部の実施形態では、ＲＸＲアゴニスト、ＰＰＡＲγアゴニスト、およびＬＸＲアゴニストを、ジェット微粉砕または凍結微粉砕する。例えば、微粉化ベキサロテンまたはその類似体もしく誘導体の平均または公称粒径は、２０ミクロン未満、１５ミクロン未満、１０ミクロン未満、または５ミクロン未満であり得る。
【０１４０】
対象に投与される上記の医薬組成物の用量、量、および／または分量は、選択される特定のＲＸＲアゴニスト、ＰＰＡＲγアゴニスト、または場合によってＬＸＲアゴニストに依存し得る。使用される投薬量は特定のＲＸＲアゴニスト、ＰＰＡＲγアゴニスト、またはＬＸＲアゴニストの効力および用いられる治療レジメンに左右されるはずであることは分かるであろう。
【０１４１】
別の態様では、組み合わせて対象に投与される場合のＰＰＡＲγアゴニストおよびＲＸＲアゴニストは、各化合物が単独で投与される場合に治療効果を達成するために必要とされるであろう量または用量よりもかなり少ない（すなわち、治療用量未満または治療量未満）、治療効果を達成するための量または投薬量で投与することができる。対象へのＰＰＡＲγアゴニストおよびＲＸＲアゴニストの同時投与は、１つの単独の薬剤に対する抵抗性を軽減することもあり得る。このような抵抗性は、薬物のより高い投薬量の必要性および／または症候の再発のいずれかをもたらす。
【０１４２】
さらに、対象へのＰＰＡＲγアゴニストおよびＲＸＲアゴニストの同時投与は、治療効果を達成するのに有効な量で単独の薬剤を投与することと潜在的に関連する毒性および副作用を軽減することがあり得る。例えば、２００７年５月２１日に公表されたＦＤＡの警告によれば、ＰＰＡＲγアゴニストであるロシグリタゾンの治療用量は、心臓発作のリスクの有意な上昇と、すべての心臓血管疾患に由来する死のさらに高いリスクとを伴う。加えて、ロシグリタゾンおよびピオグリタゾンは両方とも、黄斑浮腫を引き起こすことが疑われている。したがって、対象に投与され得る量には実際的な上限がある。しかしながら、２以上の薬剤が共同して使用される場合、いずれの単独の薬物の投薬量も少なくなり得る。これは、患者にとって有益である。それというのも、より低いレベルで治療薬を使用することは、一般に、患者にとってより安全であるからである。加えて、細胞は、単独の薬物に対して抵抗性を獲得するよりも、薬物の組み合わせに対して抵抗性を獲得する可能性のほうが低い。したがって、本発明の一部の態様では、本願明細書において記載されている組成物を、治療レベル以下のレベルで対象に投与することができる。
【０１４３】
本発明は、当該薬剤が投与される順序によって限定されない。一実施形態では、当該薬剤は逐次的に投与される。別の実施形態では、当該薬剤は、複合製剤（例えば、ＰＰＡＲγアゴニストおよびＲＸＲアゴニストを含む製剤）として投与される。
【０１４４】
当該ＰＰＡＲγアゴニスト、ＲＸＲアゴニスト、および場合によってＬＸＲアゴニストは、全身投与および／または局所投与用に製剤化することができる。本発明のＰＰＡＲγアゴニスト、ＲＸＲアゴニスト、および場合によってＬＸＲアゴニストは、投与経路によって限定されない。ＰＰＡＲγアゴニスト、ＲＸＲアゴニスト、および場合によってＬＸＲアゴニストを含む医薬組成物は、経口投与、静脈内投与、腹腔内投与することができる。本発明の一部の態様では、医薬組成物は、注射によって病変または損傷部位に直接投与することができるか、または皮膚障害の場合には、例えばクリームまたは軟膏剤の直接の塗布によって投与することができる。特定の態様では、１つの薬剤が１つの経路によって投与され、他方で、第２の薬剤が第２の経路によって投与される。
【０１４５】
有利には、当該ＰＰＡＲγアゴニスト、ＲＸＲアゴニスト、および場合によってＬＸＲアゴニストは、皮膚障害の部位へ、局在的な局所投与によって投与することができる。局所投与が望ましいが、それというのも、より低い投薬量を、治療を受けている対象に投与して、治療上有効な利点をもたらすことができるためである。加えて、より少ない局所的な投薬量の投与によって、全身投与に関連し得る有害な副作用を軽減することができる。
【０１４６】
局所用製剤には、口（頬側）を介した送達のための製剤ならびに皮膚のうちの少なくとも１つの層（すなわち、表皮、真皮、および／または皮下層）がＰＰＡＲγアゴニスト、ＲＸＲアゴニスト、および場合によってＬＸＲアゴニストまたはその誘導体と接触しているような、皮膚を介した送達のための製剤が包含される。局所送達システムを使用して、本発明の局所用製剤を投与してもよい。局所送達システムには、例えば、投与されるべきＰＰＡＲγアゴニスト、ＲＸＲアゴニスト、および場合によってＬＸＲアゴニストまたはそれらの誘導体を含有する経皮パッチが包含され得る。皮膚を通した送達は、所望の場合には、イオントフォレーシスまたはエレクトロトランスポートによってさらに達成することができる。
【０１４７】
口腔中での局所投与用の製剤には、下記のうちのいずれか１つまたは組み合わせが包含され得る：風味付きの基剤、通常はスクロースおよびアラビアゴムまたはトラガントの中にＰＰＡＲγアゴニスト、ＲＸＲアゴニスト、および場合によってＬＸＲアゴニストまたはそれらの誘導体を含むトローチ剤；ゼラチンおよびグリセリンまたはスクロースおよびアラビアゴムなどの不活性な基剤の中に、ＰＰＡＲγアゴニスト、ＲＸＲアゴニスト、および場合によってＬＸＲアゴニストまたはそれらの誘導体を含む香錠；ならびに適切な液体担体の中に、投与されるべきＰＰＡＲγアゴニスト、ＲＸＲアゴニスト、および場合によってＬＸＲアゴニストまたはその誘導体を含む洗口剤。
【０１４８】
皮膚への局所投与用の製剤には、薬学的に許容される担体の中に、投与されるべきＰＰＡＲγアゴニスト、ＲＸＲアゴニスト、および場合によってＬＸＲアゴニストまたはそれらの誘導体を含む軟膏剤、クリーム剤、ゲル剤、およびペースト剤が包含され得る。皮膚への投与用の局所用製剤には、例えばクリーム剤、軟膏剤、およびゲル剤が包含され得、皮膚への投与用の局所用製剤は、当業者には周知であるとおり、油性または水溶性の軟膏基剤を使用して調製することができる。例えば、これらの製剤は、植物油、動物性脂肪、およびより好ましくは、石油から得られる半固体の炭化水素を包含してよい。使用される特定の成分には、白色軟膏、黄色軟膏、セチルエステルワックス、オレイン酸、オリーブ油、パラフィン、ワセリン、白色ワセリン、鯨ろう、グリセリンデンプン、白ろう、黄ろう、ラノリン、無水ラノリン、およびグリセリルモノステアレートが包含され得る。様々な水溶性の軟膏基剤も使用してよく、その例には、例えば、グリコールエーテルおよび誘導体、ポリエチレングリコール、ステアリン酸ポリオキシル４０、およびポリソルベートが包含される。
【０１４９】
本発明の一部の態様では、上記のＰＰＡＲγアゴニスト、ＲＸＲアゴニスト、および場合によってＬＸＲアゴニストは、ＰＰＡＲγおよび／またはＲＸＲ機能および／または機能障害に関連する様々な神経障害、精神医学的障害、および／または認知発達障害を治療することができ、それらの障害には、心臓バイパス手術および移植後の脳欠損などの急性神経障害および精神障害、卒中、脳虚血、脊髄外傷、頭部外傷、周産期低酸素症、心停止、血糖降下神経損傷、認知症（ＡＩＤＳ誘発認知症を含む）、アルツハイマー病、ハンチントン病、多発性硬化症および他の脱髄障害、筋萎縮性側索硬化症、眼損傷、網膜障害、認知障害、認識障害、記憶障害、特発性および薬物誘発性パーキンソン病、振戦を包含する筋痙性に関連する筋痙攣および障害、てんかん、痙攣、片頭痛（片頭痛性頭痛を含む）、尿失禁、物質忍容性に関連する障害、物質（オピエート、ニコチン、タバコ製品、アルコール、ベンゾジアゼピン、コカイン、鎮痛薬、催眠薬などの物質を包含する）の中止に関連する障害、精神病、統合失調症、不安（全般性不安障害、パニック障害、および強迫性障害を包含）、気分障害（うつ病、躁病、双極性障害を包含）、三叉神経痛、難聴、耳鳴り、加齢性黄斑変性などの眼の黄斑変性、嘔吐、脳浮腫、疼痛（急性および慢性疼痛状態、重症疼痛、難治性疼痛、神経障害性疼痛、および外傷後疼痛を包含）、遅発性ジスキネジア、睡眠障害（ナルコレプシーを包含）、注意欠陥／多動性障害、行動障害、自閉症スペクトラム障害、およびダウン症候群、さらには中枢神経系傷害、神経系への虚血性損傷、神経外傷（例えば、衝撃性脳損傷、脊髄損傷、および神経系への外傷性損傷）、他の免疫媒介性神経障害（例えば、ギラン−バレー症候群およびその異型、急性運動性軸索神経障害、急性炎症性脱髄性多発神経障害、およびフィッシャー症候群）、ならびに細菌性、寄生虫性、真菌性、およびウイルス性の髄膜炎および脳炎を包含するが、これらに限られない炎症要素を伴う神経疾患および状態を治療する際に使用される。
【０１５０】
本発明の開発中に行われた実験によって、ＲＸＲアゴニストは、星状細胞によるＡβのタンパク質分解性の分解を刺激し、アルツハイマー病の動物モデルにおいて病態を低減し、アルツハイマー病の動物モデルにおいてプラーク負荷を低減し、アルツハイマー病の動物モデルにおいて脳の中のＡβを減少させ、そしてアルツハイマー病の動物モデルにおいて炎症を低減するということが実証された。さらに、対象に投与されたＲＸＲアゴニストは、ＲＸＲ、ＬＸＲ、およびＰＰＡＲγにとってのヘテロ二量体パートナーを阻害して、ＲＸＲ活性化の効果を低減して細胞内Ａβ分解を促進することができる。したがって本発明は、アルツハイマー病ならびに炎症要素を伴う他の疾患および状態における進行性の神経変性プロセスを減弱するための方法および組成物を提供する。しかしながら、本発明がいずれかの特定の機序に限定されることは意図されていない。実際に、本発明を実施するために、機序の理解は必要ない。
【０１５１】
本発明の別の態様では、少なくとも１つのＰＰＡＲγアゴニスト、ＲＸＲアゴニスト、および場合によってＬＸＲアゴニストまたはそれらの誘導体を対象に局所投与することにより、様々な皮膚障害を治療することができる。皮膚障害には、皮膚、毛髪、または腺の任意の障害が包含され得る。皮膚障害は、可視的な病変、出現前病変、疼痛、接触に対する敏感性、刺激、炎症などの形態の症状発現であり得る。皮膚障害には、皮膚単位および毛嚢脂腺単位または角質形成プロセスの障害も包含され得る。例えば、皮膚障害は、表皮または真皮の障害、表皮、真皮、皮下層内に位置する毛嚢脂腺単位内およびその周囲の障害、あるいはそれらの組合せであり得る。皮膚障害の例には、皮膚障害の例には、ざ瘡、脱毛、乾癬、脂漏、内生毛および偽性鬚髯毛嚢炎、色素過剰皮膚、皮膚感染、扁平苔癬、Ｇｒａｈａｍ  Ｌｉｔｔｌｅ症候群、口周囲皮膚炎、酒さ、化膿性汗腺炎、解離性蜂巣炎、全身性エリテマトーデス、円板状紅斑性狼瘡などが包含されるが、これらに限られない。
【０１５２】
本発明の別の態様では、少なくとも１つの原発性の瘢痕性脱毛症（ＣＡ）は、少なくとも１つのＰＰＡＲγアゴニスト、ＲＸＲアゴニスト、および場合によってＬＸＲアゴニストまたはそれらの誘導体を対象に局所投与することによって治療することができる。一般に、ＣＡは、リンパ球性、好中球性、およびこれらの組み合わせ（すなわち、「混合型」）として分類することができる。リンパ球性ＣＡの例には、扁平毛孔性苔癬、前頭線維化脱毛、慢性皮膚狼瘡、紅斑性狼瘡、萎縮性脱毛、中心遠心性脱毛、ムチン性脱毛症、および棘状禿髪性毛包性角化症が包含される。好中球性ＣＡの例には、禿髪性毛包炎、房状毛包炎、および解離性蜂巣炎が包含される。混合型ＣＡの例には、頭部乳頭状皮膚炎およびびらん性皮膚疾患が包含される。
【０１５３】
本発明の一例では、ＬＰＰなどの原発性ＣＡを有する対象を治療するために、ロシグリタゾンおよび／またはピオグリタゾンなどのチアゾリジンジオン、ならびにベキサロテンを含む医薬組成物を、局所投与することができる。チアゾリジンジオンおよびベキサロテンを含む局所用製剤を、例えばゲルまたは液体の中で調製し、次いでＬＰＰに罹患した対象の少なくとも１つの領域に投与することもできる。例えば、局所用製剤を、角ばった形状および赤みがかった〜紫がかった色を有するつややかな、上部が平たい隆起を呈する、対象の頭皮の一部分に投与することもできる。
【０１５４】
当該局所用製剤を罹患した領域に投与することは、ＰＥＸ遺伝子ならびに／または脂質のβ酸化および不飽和化と関連する遺伝子の発現を増加させることによって、皮脂腺の幹細胞においてなど、少なくとも１つの細胞でのペルオキシソームの喪失を阻害または低減し得る。これは、次いで、毛包脂腺単位での脂質の蓄積を低減または阻害することができ、これにより脂質の貯留（ｌｉｐｉｄ  ｓｔｏｒｅｓ）を、β酸化を高めて、脂質過負荷の有害な効果、すなわち、炎症、毛包の喪失、および線維症を無効にするように導く。
【０１５５】
以下の実施例は、本発明の実施形態を実証するために含まれている。以下の実施例に開示されている技術は、本発明の実施において十分に機能するために本発明者によって発見された技術を表し、したがって本発明の実施のための好ましい態様を構成すると考えることができるということは、当業者には理解されるはずである。しかしながら、当業者は、本開示を考慮して、開示される具体的な実施形態に多くの変更がなされる可能性があり、そして本発明の趣旨および範囲から逸脱することなく、なお同様または類似の結果を得ることができるということを理解するはずである。
【０１５６】
実施例
ＰＰＡＲγおよびＬＸＲは協力して、脂質代謝およびＡｐｏＥ発現を制御するように作用する（図１）。簡潔には、ＰＰＡＲγは生理的脂肪酸センサとして作用し、食事による脂肪酸の摂取の際に、脂肪酸およびそれらの中間代謝産物はＰＰＡＲγに結合しＰＰＡＲγを活性化する（図１）。次いでＰＰＡＲγ活性化は、ＬＸＲαの誘導を含めた、脂質代謝の酵素の発現の刺激を生じる。同様に、ＬＸＲは全身コレステロールセンサとして作用し、食事によるコレステロール摂取は、この受容体の活性化ならびにコレステロールの輸送、代謝、および廃棄を補助するいくつかの遺伝子の誘導を導く。加えて、ＬＸＲ活性化はＰＰＡＲγの誘導を生じ、これらの受容体の複合的な作用が食事からの脂質の異化作用および貯蔵に関与する際に介在するフィードフォワード機構を生じる。
【０１５７】
脳では、主要なＲＸＲの相手はＬＸＲおよびＰＰＡＲγであり、それらの代謝作用は、末梢で観察される代謝作用と類似している。重要なことは、ＲＸＲアゴニストは、単独で作用しても、ＬＸＲおよびＰＰＡＲγのヘテロ二量体の転写活性を刺激するにはそれで十分であるということである。しかしながら、脳におけるＲＸＲの作用は、広範囲にわたっては検討されていない。レチノイン酸受容体のＲＡＲクラスも、ＲＸＲとヘテロ二量体を形成するが、それらはＲＸＲライゲーションに応答しないので「非許容性（ｎｏｎｐｅｒｍｉｓｓｉｖｅ）」と呼ばれるということを指摘することは重要である。ＲＡＲは全ｔｒａｎｓレチノイン酸に結合するが、他方でＲＸＲは結合しない。
【０１５８】
レチノイドＬＧＤ１０６９（ベキサロテン、ＴＡＲＧＲＥＴＩＮ）は、ＦＤＡに承認された唯一のＲＸＲアゴニストである。ベキサロテンは、皮膚Ｔ細胞リンパ腫の治療用に開発された非常に選択的なレチノイドＸ受容体（ＲＸＲ）アゴニストであり、最近は、乾癬および乳癌の治療において研究されている。ベキサロテンは、混合型脂質異常症のマウスモデルにおいて、ＬＸＲ標的遺伝子、ＡＢＣＡ１、およびＡＢＣＧ１の発現を誘導することが示されている。臨床的には、ベキサロテンは良好な安全性プロファイルを有し、顕著な副作用なく、長期間にわたってヒトに対して使用されている。
【０１５９】
本発明者らは、（ａ）ＲＸＲのライゲーションは、ＰＰＡＲγアゴニストおよびＬＸＲアゴニストの標的遺伝子の発現を刺激することおよびＡβ分解を促進することにおいて、ＰＰＡＲγアゴニストおよびＬＸＲアゴニストのいずれかと同程度に効果的であること、ならびに（ｂ）ＲＸＲアゴニストは、ＰＰＡＲγアゴニストおよびＬＸＲアゴニストの応答を誘発するための有効用量を減少させる、プラスの協働的効果を生じること、を見出した。本発明者らは、ＲＸＲアゴニストは、単独で、またはＬＸＲアゴニストおよびＰＰＡＲγアゴニストと組み合わせて、ＡＤのマウスモデルにおいてプラークの負荷量を低減し、認知を変えるということも明らかにした。これらの結果は、（１）ＡＤのための単独療法として使用することができるであろうＦＤＡに承認されたＲＸＲアゴニストの入手可能性、および（２）限定的な血液脳関門（ＢＢＢ）透過性を有し、かつＲＸＲアゴニストを用いた複合的治療によって作用を亢進させることができるチアゾリジンジオンＰＰＡＲγアゴニストの進行中の臨床試験によって、潜在的に治療上重要である。
【０１６０】
実施例１
ＲＸＲ活性化は、ＬＸＲ標的遺伝子の発現を駆動する
ＲＸＲ活性化がＬＸＲ標的遺伝子の発現を制御するかどうかを判定するために、本発明者らは、マウスの初代小グリア細胞を、用量が増えていくベキサロテンで２４時間処置した。本発明者らは、このＲＸＲアゴニスト処置が、ＡＢＣＡ１、ＡＢＣＧ１、およびＡｐｏＥの発現を駆動するということを見出した（図３）。
【０１６１】
実施例２
ＲＸＲ活性化は、ＡｐｏＥ脂質付加の状態を亢進する
ＲＸＲライゲーションがＡｐｏＥの脂質付加状態を亢進するかどうかを判定するために、コンフルエントな初代マウス星状細胞を、用量が増えていくベキサロテンで４８時間処置した。星状細胞馴化培地を集め、ネイティブゲル電気泳動によって評価した。本発明者らは、ベキサロテンが、ＡｐｏＥの脂質付加状態を高め、したがってＡｐｏＥ粒子のサイズを大きくするということを見出した（図４）。
【０１６２】
実施例３
ＲＸＲ活性化は、小グリア細胞によるＡβのタンパク質分解性分解を刺激する
ＲＸＲ活性化の、ＬＸＲ標的遺伝子発現を駆動する能力を前提として、本発明者らは、アゴニスト処置が小グリア細胞によるＡβのタンパク質分解性分解を促すはずであると予測した。本発明者らは、９ｃｉｓＲＡ（図５Ａ）およびベキサロテン（図５Ｂ）による処置が細胞内Ａβレベルの用量依存的な低下を生じるということを見出した。Ａβの取り込みは、いずれの薬物処置によっても影響を受けなかった。
【０１６３】
実施例４
経口によるＲＸＲアゴニスト処置は、脳における遺伝子発現を制御する
ＲＸＲアゴニスト、ベキサロテンが脳における遺伝子発現を変えるということを検証するために、本発明者らは、６ヶ月齢のマウスに、ベキサロテン１００ｍｇ／ｋｇ（ｎ＝４）またはビヒクル（水）（１群あたりｎ＝４）を７日間強制経口投与した。本発明者らは、薬物で処置した動物はＡＢＣＡ１、ＡＢＣＧ１、およびＡｐｏＥのレベルの上昇を示すということを見出した（図６）。これは、ベキサロテンが脳におけるＬＸＲ標的遺伝子発現を直接制御することができるということを実証する。
【０１６４】
実施例５
ＲＸＲアゴニスト処置はＡＤマウスモデルの脳においてＡβを減少させる
ベキサロテンによるＲＸＲライゲーションが、ＡＰＰおよびＰＳ１の両方に変異を持つ遺伝子導入マウス（Ｂｏｒｃｈｅｌｔ動物モデル）の脳の中のＡβの濃度を変えるかどうかを判定するために、脳ホモジネートからのジエチルアミン（ＤＥＡ）抽出物およびギ酸（ＦＡ）抽出物に対してＥＬＩＳＡを実施した。Ａβ１−４０およびＡβ１−４２の両方を、可溶性（ＤＥＡ）および不溶性（ＦＡ）の分画の両方に対して評価した。本発明者らは、６ヶ月齢のＢｏｒｃｈｅｌｔ動物の７日間の薬物処置が、可溶性および不溶性のＡβ分画の両方を減少させるということを見出した（図７）。本発明者らは、動物の数を、一群あたり少なくともｎ＝４まで増やした。
【０１６５】
実施例６
ＲＸＲ処置は、アルツハイマー病の動物モデルにおける病態を低減させる
ベキサロテンの処置がＡＤ病態の徴候を低減させるかどうかを判定するために、本発明者らは、６ヶ月齢のＡＤマウスを、強制経口投与によるベキサロテン（水溶液として１００ｍｇ／ｋｇ／日）を用いて７日間処置した。本発明者らは、これらのマウスの脳を抽出し、免疫組織化学によるプラーク病態（６Ｅ１０）によって評価した。ベキサロテンで処置したＡＤマウスは、ベキサロテンで処置しなかったＡＤマウスと比較して、約６２％の、プラークの負荷量の低下を示す（図８）。
【０１６６】
実施例７
ＲＸＲ処置は、ＡＤ動物モデルにおける文脈的恐怖条件付け行動を改善する
ベキサロテンでの処置が、ＡＤ動物モデルで見出される行動欠陥を改善するかどうかを判定するために、本発明者らは、６月齢のＡＤモデルマウスに、ベキサロテン（水溶液として１００ｍｇ／ｋｇ／日）を７日間強制経口投与した（ｎ＝８）。次いで本発明者らは、文脈的恐怖条件付け行動、アルツハイマー病研究のために受け容れられている行動試験を評価し、ベキサロテンが行動を有意に改善するということを見出した（図９）。
【０１６７】
実施例８
ＲＸＲ活性化は、星状細胞におけるＬＸＲ標的遺伝子発現を駆動する
ＲＸＲ活性化の効果が小グリア細胞と同様に星状細胞でも生じるかどうかを判定するために、本発明者らは、マウスの初代星状細胞を、用量が増えていくベキサロテンで２４時間処置した。本発明者らは、ＲＸＲアゴニスト処置がＡＢＣＡ１、ＡＢＣＧ１、およびＡｐｏＥの発現を駆動するということを見出した（図１０）。
【０１６８】
実施例９
ＲＸＲ活性化は、ＰＰＡＲγ遺伝子を駆動する
ＲＸＲ活性化が、ＬＸＲ標的遺伝子を駆動するだけでなく、ＰＰＡＲγ標的遺伝子も駆動するということを確認するために、本発明者らは、コンフルエントなマウスの初代星状細胞を、１０ｎＭのベキサロテンで、時間的経過の中で処置した。本発明者らは、ＲＸＲ活性化は、ｑＲＴ−ＰＣＲによるＣＤ３６（ＰＰＡＲγによって制御される遺伝子）の発現を駆動するということを見出した（図１１）。
【０１６９】
実施例１０
ＲＸＲ活性化は、星状細胞によるＡβのタンパク質分解性分解を刺激する
上記で示したとおり、星状細胞は、ＲＸＲ活性化後のＬＸＲ標的遺伝子の発現を駆動することができ、本発明者らは、アゴニスト処置は、星状細胞によるＡβの細胞内分解も促すはずであると予測した。本発明者らは、ベキサロテン（図１２）処置は、細胞内Ａβレベルの用量依存的低下を生じるということを見出した。Ａβ取り込みは、薬物処置によって影響を受けなかった（データは図示せず）。
【０１７０】
実施例１１
ＡｐｏＥは、マウスの小グリア細胞および星状細胞の両方による細胞内分解を促すために必要である
ＲＸＲ活性化の、Ａβを分解する能力がＡｐｏＥ依存的かどうかを判定するために、本発明者らは、ベキサロテンの存在下で、ＡｐｏＥノックアウトの小グリア細胞（Ａ）または星状細胞（Ｂ）を使用した。ベキサロテンは、ＡｐｏＥの存在がなければ効果を有しないが、しかしながら、外因性のＡｐｏＥを添加すると、細胞内Ａβ分解の効果は戻る（図１３）。
【０１７１】
実施例１２
ＲＸＲ、ＬＸＲ、およびＰＰＡＲγに対するヘテロ二量体の相手の阻害によって、細胞内Ａβ分解を促すＲＸＲ活性化の効果が減少する
どのヘテロ二量体の相手が、ＲＸＲ活性化によって駆動されるＡβの細胞内分解に関与するのかを判定するために、本発明者らは、ＰＰＡＲγおよびＬＸＲを、競合的阻害薬、それぞれＴＯおよび２２−ｓ−ヒドロキシコレステロールによって阻害した。小グリア細胞（Ａ）または星状細胞（Ｂ）のいずれかによって媒介されるＡβ分解は、ＰＰＡＲまたはＬＸＲに対するいずれかの阻害薬を用いて阻害される。加えて、両方の阻害薬を用いた同時処置は、Ａβ分解をさらに低下させる（図１４）。
【０１７２】
実施例１３
ＲＸＲ活性化は、ＡＤの動物モデルにおいて炎症を低減する
ＲＸＲを活性化することで、炎症が低減されるどうかを判定するために、本発明者らは、ＡＤマウスモデルを、ベキサロテン（水溶液として１００ｍｇ／ｋｇ／日）を用いて７日間処置し、炎症についてのマーカー、グリア線維酸性タンパク質（ＧＦＡＰ）を分析した。上記で述べたとおり、本発明者らは、マウスの脳を抽出し、免疫組織化学によって、ＧＦＡＰ発現を評価した。ベキサロテンで処置したＡＤマウスは、有意に低下したＧＦＡＰ発現を示す（図１５）。
【０１７３】
実施例１４
ＲＸＲ活性化は、インビボで小グリア細胞を、Ａβを取り込むように誘導する
小グリア細胞がＡβを取り込むことができるかどうかを判定するために、本発明者らは、共焦点顕微鏡法を使用して、小グリア細胞、脳のマクロファージ内のＡβペプチドを示した。本発明者らは、ベキサロテンで処置した遺伝子導入ＡＤマウスモデルのクリオスタット切片を、６Ｅ１０および小グリア細胞についてのマーカーであるＩｂａ１に関して分析した。ベキサロテンで処置した動物の脳の中の小グリア細胞は、インビボでＡβを取り込むことができる（図１６）。
【０１７４】
実施例１５
ＲＸＲアゴニストベキサロテン：構造活性関係の検討
一般に、ＲＸＲアゴニストの構造は、３つの領域；すなわち、親油性ドメイン、酸性ドメイン、およびこれら２つの領域を接続するリンカーに分けることができる。
【化６３】
2014528486.tif 000064
酸性領域および親油性領域を修飾のために使用することができる。カルボキシル基と置き換えるために使用されているいくつかの生物学的等価体が存在し、最も一般的なものは、テトラゾール複素環である。カルボキシルと置き換えるために使用することができる追加の基は、ヒドロキシイソオキサゾール１、オキサジアゾロン２、スルホンアミド３、およびヒドロキサム酸４である。
【０１７５】
本発明者らは、カルボキシル基に対してオルトである電子吸引性官能基（ＦおよびＮＯ２）を調べた。新規であろうこの位置での別の置換は、シアノ（ＣＮ）基５である。
【０１７６】
酸性ドメインに対する修飾には、以下のものが包含される：
【化６４】
2014528486.tif 000065
【０１７７】
親油性領域に対する修飾のオプションは、テトラリンの３位にある置換基のサイズによって限定される。ＲＸＲ親和性および選択性のために、メチルを置換として使用することができるが、やや大きなエチル、イソプロピル、およびメトキシもまだ、かなり忍容性が良好であった。ベキサロテンの３位に対応する位置に、より大きな基を導入することによって、ＲＸＲのアゴニスト活性がモジュレートされ得ると仮定されている。足場について調べたところ、短いアルコキシ側鎖（メトキシ、エトキシ）は通常、アゴニスト活性をもたらした。側鎖が長くなるにつれて、生物学的活性は、アゴニストから部分アゴニスト、さらにアンタゴニストへと変化した。本発明者らは、アゴニスト活性がモジュレートされ得るかどうかを調べるために、この現象をベキサロテンテンプレートで調査した。この場合に導入することができる中程度のサイズの追加の官能基は、トリフルオロメトキシ６、シクロプロピル７、およびシアノ８であろう。
【０１７８】
親油性ドメインに対する修飾には、以下のものが包含される：
【化６５】
2014528486.tif 000066
【０１７９】
標的の第２セットとして、これらの修飾のうちのいくつかを、より強力で、選択的なＲＸＲアゴニストＬＧ−１００２６８に適用することもできる。
【化６６】
2014528486.tif 000067
【０１８０】
固有の反応性、反応種に対する代謝活性化、ＤＮＡインターカレーション、または金属配位の可能性によって、いくつかの構造的特徴（毒性部位）が、有害な結果に関係している。
【０１８１】
まとめると、ベキサロテンの類似体および誘導体の例には以下が挙げられる：
【化６７】
2014528486.tif 000068
【０１８２】
本発明の上記の記載から、当業者には、改良、変更、および改変が分かるであろう。当該技術分野の技術の範囲内でのそのような改良、変更、および改変は、添付の特許請求の範囲に包含されることが意図されている。本出願で引用されているすべての参考文献、刊行物、および特許は、参照によってその全体が本願明細書に組み込まれる。
【図１】
2014528486.tif 000073
【図２】
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【図３】
2014528486.tif 000075
【図４】
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【図５】
2014528486.tif 000077
【図６】
2014528486.tif 000078
【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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