(57)【要約】  式（Ｉ）または（ＩＩ）を有する特別なＣ−官能化された環状ビスアミナール化合物、その塩または溶媒和物、その調製方法、その使用、およびそうした環状ビスアミナール化合物を用いた官能性テトラアザシクロアルカン化合物を調製する方法。
2014533670.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）または（ＩＩ）
【化１】
2014533670.tif 000044
（式中、
‐  Ｒ１およびＲ２は、同一または異種であり、水素原子、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基、好ましくはメチルを表し、またはそれらが連結されるビスアミナールブリッジの炭素原子と一緒になって、飽和もしくは不飽和の６員炭化水素環基を形成することができ、
‐  ｍおよびｎは、同一または異種であり、０または１に等しく、
‐  Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ’２、Ａ’３は、同一または異種であり、ＣＨ２基、ＣＨＲ基およびＣ＝Ｏ基から選択されるが、ただし、Ａ’２またはＡ’３はＣＨＲ基を表し、
‐  Ｒ基または同一もしくは異種の複数のＲ基は、イオン性もしくは非イオン性官能基または官能基前駆体を表すことができる）
を満たす化合物、その塩または溶媒和物。
【請求項２】
前記１つまたは複数のＲ基が、
‐  飽和または不飽和、直鎖または分岐、環状または非環状の炭化水素基であって、１個から３０個の炭素原子を含み、好ましくは線状であり８個から２０個の炭素原子を含み、場合によっては１つまたは複数のヘテロ原子を含む炭化水素基、
‐  Ｖ基であって、Ｖがハロゲン、ニトリル、ＮＲ５Ｒ６、ＮＯ２、ＯＲ７、ＣＯＸ、ＮＨＣＯＸ、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、（Ｏ）ｓＰＯ（ＯＲ８）（ＯＲ９）から選択され、ｓが０から１までの整数であり、ＸがハロゲンまたはＯＲ５基であり、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９が水素原子および直鎖または分岐、飽和または不飽和のＣ１〜Ｃ３０アルキル基から選択されるＶ基、
‐  Ｗ基であって、Ｗが単環式、二環式または三環式、飽和または不飽和であることができる環状炭化水素基であり、前記１つまたは複数の環が５個から６個の炭素原子を含み、そのうちの少なくとも１つがＮ−クロロスクシンイミド、Ｐ（Ｃ６Ｈ５）２、Ｐ（Ｏ）（Ｃ６Ｈ５）２、（ＣＨ２）ｐＶ（ｐが０から４までの整数である）から選択される１つまたは複数の基で置換されることができ、および／または前記環の１つまたは複数の炭素原子と一緒になって、１つまたは複数のケトン官能基を形成することができるＷ基、
‐  Ｙ基であって、Ｙが単環式、二環式または三環式、飽和または不飽和であることができる複素環基であり、前記１つまたは複数の環が５員から６員を含み、そのうちの少なくとも１つが、少なくとも１つまたは複数の炭素原子またはヘテロ原子上で、前記Ｖ基およびＷ基、１つまたは複数のＶ基および／またはＷ基で置換された直鎖または分岐、飽和または不飽和のＣ１〜Ｃ３０のアルキル基、トリチル基から選択される１つまたは複数の基で置換されることができ、前記複素環基が、環の１つまたは複数の炭素原子と一緒になって、１つまたは複数のケトン官能基を形成することができるＹ基、
‐  １つまたは複数のＶ基、Ｗ基および／またはＹ基で置換された直鎖または分岐、飽和または不飽和のＣ１〜Ｃ３０アルキル基、
‐  ８個から３０個の炭素原子を有する少なくとも１つの線状の炭化水素鎖を含む飽和または不飽和、直鎖または分岐、環状または非環状の炭化水素基から選択される疎水基、
‐  少なくとも１つのグリコールエチレン基を含む親水基、
‐  張力活性基、
‐  蛍光基、
‐  グアジニジウムまたはアルセニウム型の有機基から選択されるイオン基、
‐  少なくとも１つの第一級、第二級または第三級アミン官能基を持ち、場合により保護されている基、
‐  少なくとも１つのアルコール官能基を持つ基、
‐  少なくとも１つのアルケンおよび／またはアルキン官能基を持つ基、
‐  少なくとも１つのアミド官能基を持つ基、
‐  少なくともシアノ、ニトリル、ＣＦ３官能基を持つ基、
‐  少なくとも１つの酸、エステル、アルデヒド官能基を持つ基
から選択されることを特徴とする、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ａ’２がＣＨＲ基を表し、Ｒが請求項１または２にて定義された通りであることを特徴とする、請求項１または請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
以下の式（ＩＩＩ）
【化２】
2014533670.tif 000045
［式中、Ｒ１およびＲ２は請求項１にて定義された通りであり、Ｒは（ＣＨ２）ｉＸ基（ｉは０または１に等しい整数であり、Ｘはハロゲン原子、ヒドロキシル、ＣＨ２ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＣＨ３、ＣＯＯＣ２Ｈ５から選択される基である）である］
を満たす化合物、その塩または溶媒和物の１種であることを特徴とする、請求項１から請求項３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
請求項１から請求項４のいずれか１項にて定義された化合物を調製する方法であって、
（ｉ）式（ＶＩＩ）
【化３】
2014533670.tif 000046
（式中、Ａ１、Ａ２、Ａ３はＣＨ２基、ＣＨＲ基およびＣ＝Ｏ基から選択され、ｍおよびｎは同一または異種であり、０または１に等しい）
を有するテトラミンを、式（ＩＶ）
【化４】
2014533670.tif 000047
（式中、Ｒ１およびＲ２は、同一または異種であり、水素原子、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基、好ましくはメチルを表し、またはそれらが連結される炭素原子と一緒になって、炭素原子が６個の飽和または不飽和環状炭化水素基、例えばフェニルもしくはシクロヘキサン基、好ましくはシクロヘキサン基を形成することができる）
を有するジカルボニル化合物と反応させて、
式（ＶＩＩＩ）または（ＩＸ）
【化５】
2014533670.tif 000048
（式（中、Ａ１、Ａ２、Ａ３、ｍ、ｎは式（ＶＩＩ）で定義された通りであり、Ｒ１およびＲ２は式（ＩＶ）で定義された通りである）
を有するビスアミナール中間体またはこれらの化合物の混合物を形成するステップと、
（ｉｉ）次いで、得られた１種または複数の中間体を、式（ＶＩ）
【化６】
2014533670.tif 000049
（式中、
‐  Ｒ３およびＲ４は、同一または異種であり、水素原子および請求項１から請求項４のいずれか１項にて定義された式（Ｉ）または（ＩＩ）で定義されたＲ基から選択でき、
‐  Ｒ５はヒドロキシル、ハロゲン、アルコキシルを表し、または
‐  Ｒ５はＲ３またはＲ４と一緒になって、環状基を形成することができる）
を満たす環化剤と反応させるステップと、
を含むことを特徴とする、方法。
【請求項６】
請求項１から請求項４のいずれか１項にて定義された化合物を調製する方法であって、
（ｉ）少なくとも２当量のエチレンジアミンまたはプロピレンジアミンを、少なくとも１当量の、請求項５にて定義された式（ＩＶ）を有するジカルボニル化合物と反応させて、式（Ｖ）または（Ｖ’）
【化７】
2014533670.tif 000050
（式中、Ｒ１およびＲ２は、請求項５にて定義された式（ＩＶ）で定義された通りである）
を有するビスアミナール中間体またはこれらの化合物の混合物を形成するステップと、
（ｉｉ）次いで、得られた中間体を第１の環化剤と相互作用させるステップと、
（ｉｉｉ）得られた新規な中間体を第２の環化剤と反応させるステップと
を含み、前記ステップ（ｉｉ）および（ｉｉｉ）が同時にまたは逐次実施可能であり、前記環化剤が同一または異種であることができ、２種の前記環化剤のうちの少なくとも１種が請求項１から請求項５のいずれか１項にて定義された式（ＶＩ）を満たすことを特徴とする、方法。
【請求項７】
式（ＶＩ）を有する前記環化剤が、Ｒ５が、Ｒ３またはＲ４と一緒になって、式（Ｘ）または（ＸＩ）
【化８】
2014533670.tif 000051
の一方を満たす環状基を形成するようなものであり、
前記式（Ｘ）において、
Ｒ３は、請求項１から請求項４のいずれか１項にて定義された式（Ｉ）または（ＩＩ）で定義されたＲ基であり、
Ｘ’は酸素原子であり、
Ｙ’およびＷ’は、同一または異種であり、水素原子、直鎖または分岐、飽和または不飽和Ｃ１〜Ｃ３０アルキル基から選択され、
ｌは０または１に等しく、
‐  ｌが０に等しい場合、前記Ｘ’基は前記Ｒ４基と連結され、Ｒ４基は、Ｗ’と一緒になって、ＣＨ２基またはＣ＝Ｏ基を形成し、
‐  ｌが１に等しい場合、Ｒ４およびＲ６は、前記Ｙ’基およびＷ’基と一緒になって、ＣＨ２−ＣＨ２基、ＣＨ＝ＣＨ基、ＣＨ２（Ｃ＝Ｏ）基、（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ２基またはフェニル基を形成し、
前記式（ＸＩ）において、
Ｒ４は請求項１から請求項４のいずれか１項にて定義された式（Ｉ）または（ＩＩ）で定義されたＲ基であり、
Ｘ’は酸素原子であり、
Ｗ’、Ｙ’およびＺ’は、同一または異種であり、水素原子、直鎖または分岐、飽和または不飽和Ｃ１〜Ｃ３０アルキル基から選択され、
Ｒ３、Ｒ６およびＲ７は、ＣＨ２基を表し、
ｌは０または１に等しく、
‐  ｌが１に等しい場合、
Ｒ３およびＲ７は、前記Ｚ’基およびＷ’基と一緒になって、ＣＨ２−ＣＨ２基、ＣＨ＝ＣＨ基もしくはフェニル基を形成することができ、ならびに／または
Ｒ６およびＲ７は、前記Ｙ’およびＺ’基と一緒になって、ＣＨ２−ＣＨ２基、ＣＨ＝ＣＨ基もしくはフェニル基を形成することができ、
‐  ｌが０に等しい場合、前記Ｘ’基は前記基Ｒ７と連結される
ことを特徴とする、請求項５または請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記ステップ（ｉ）、（ｉｉ）および／または（ｉｉｉ）が、プロトン性媒体中で行われ、および／または１００℃以下の温度Ｔ１およびＴ２であってＴ１がＴ２よりも低い温度にて実施される、および／または中間体を分離もしくは精製するステップを行うことなく行われることを特徴とする、請求項５から請求項７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９】
シクラムに由来するＣ−官能化されたおよび／またはＮ−官能化された四窒素環状化合物を、請求項１から請求項４のいずれか１項にて定義された式（Ｉ）、（ＩＩ）を有する化合物、その塩、溶媒和物の１種、またはそれらの混合物から調製する方法であって、
Ａ）前記化合物（Ｉ）および／または（ＩＩ）の１つまたは複数の窒素原子を、同一または異種であり、好ましくは同一である１つまたは複数のＲ”基（Ｒ”は、請求項１〜４のいずれか１項にて定義された任意の官能基もしくは官能基前駆体、または任意のアミン官能性保護基を表すことができる）で置換するステップ、
Ｂ）前記化合物（Ｉ）および／または（ＩＩ）の４つの窒素原子のうちの１つのα位置にある１つまたは複数のケトン官能基を還元するステップであり、前記化合物（１種または複数）（Ｉ）および／または（ＩＩ）が、場合により１つまたは複数のステップＡ）および／またはＣ）によって改質されているステップ、
Ｃ）前記化合物（１種または複数）（Ｉ）および／または（ＩＩ）のビスアミナールブリッジを脱保護するステップであり、前記化合物（１種または複数）（Ｉ）および／または（ＩＩ）が、場合により１つまたは複数のステップＡ）および／またはＢ）によって改質されているステップ
のうちの少なくとも１つを含み、前記ステップＢ）およびＣ）が、場合により同時にまたは別々に行われる方法。
【請求項１０】
以下の式（ＸＩＩ）
【化９】
2014533670.tif 000052
（式中、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ’２、Ａ’３、ｍおよびｎは請求項１または請求項３で定義された通りである）
を有する化合物、その塩、溶媒和物の１種、または混合物を調製する方法であって、請求項１から請求項３のいずれか１項にて定義された式（Ｉ）および／または（ＩＩ）を有する前記化合物を還元するステップを含む、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
以下の式（ＸＩＩＩ）
【化１０】
2014533670.tif 000053
（式中、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ’２、Ａ’３、ｍおよびｎは、請求項１にて定義された通りであるが、ただし、複数の同一または異種のＲ”基は、請求項１から請求項４のいずれか１項にて定義された官能基Ｒもしくは官能基前駆体Ｒ、または前記四窒素環状化合物の窒素原子の保護基を表す）
を有する化合物、その塩、溶媒和物の１種、または混合物を調製する方法であって、
ｉ）上記に定義された式（Ｉ）または（ＩＩ）を有する化合物またはそれらの混合物を、少なくとも１種の還元剤を用いて還元するステップと、
ｉｉ）最後に、還元された式（Ｉ）および／または（ＩＩ）を有する化合物の四窒素環の４つの窒素原子上で、複数の同一または異種のＲ”基で同時にまたは逐次置換するステップと
を含む、請求項９に記載の方法。
【請求項１２】
Ｃ−官能化されＮ−モノ−官能化された化合物、その塩、溶媒和物の１種、またはそれらの混合物を調製する方法であって、
（ｉ）式（Ｉ）および／または（ＩＩ）を有する化合物の窒素原子を、請求項１１にて式（ＸＩＩＩ）で定義された保護基Ｒ”で置換するステップと、
（ｉｉ）次いで、ビスアミナールブリッジを、ヒドラジン水和物または水酸化ナトリウムで脱保護し、以下の式（ＸＩＶ）
【化１１】
2014533670.tif 000054
（式中、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ’２、Ａ’３、ｍおよびｎは請求項１または請求項３にて定義された通りであり、Ｒ”基は請求項１１にて式（ＸＩＩＩ）で定義された通りである）を有する化合物、その塩、溶媒和物の１種、または混合物を得るステップと、
（ｉｉｉ）場合により式（ＸＩＶ）を有する化合物を還元するステップと
を含む、請求項９に記載の方法。
【請求項１３】
Ｃ−官能化されＮ−モノ−官能化された化合物、その塩、溶媒和物の１種、または混合物を調製する方法であって、
（ｉ）請求項１から請求項４のいずれか１項にて定義された式（Ｉ）および／または（ＩＩ）を有する環状化合物またはそれらの混合物を、選択的還元剤を用いて還元するステップと、
（ｉｉ）次いで、式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）、混合物の場合には（Ｉ）および（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）を有する四窒素環の２つの非隣接窒素原子を、Ｒ”基で置換するステップと、
（ｉｉｉ）ビスアミナールブリッジをヒドラジン水和物または水酸化ナトリウムで脱保護し、以下の式（ＸＶ）
【化１２】
2014533670.tif 000055
（式中、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ’２、Ａ’３、ｍおよびｎは、請求項１または請求項３にて定義された通りであり、複数のＲ”基は同一または異種であり、請求項１１にて式（ＸＩＩＩ）で定義された通りである）
を有する化合物、その塩、溶媒和物の１種、または混合物を得るステップと、
（ｉｖ）Ｒ”がアミン官能性保護基である場合、場合により、
前記化合物（ＸＶ）の２つの非置換第二級アミンを、同一または異種であり、請求項１１で定義された官能基Ｒ”または官能基前駆体Ｒ”を表す複数のＲ’’’基で置換し、
次いで、保護基Ｒ”を脱保護するステップと
を含む、請求項９に記載の方法。
【請求項１４】
以下の式（ＸＶＩ）
【化１３】
2014533670.tif 000056
（式中、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ’２、Ａ’３、Ｒ１およびＲ２、ｍおよびｎは、前記式（Ｉ）または（ＩＩ）で定義された通りであり、複数のＲ”基は同一または異種であり、請求項１１にて定義された通りである）
を有する化合物、その塩、溶媒和物の１種、または混合物を調製する方法であって、
（ｉ）請求項１から請求項４にて定義された式（Ｉ）および／または（ＩＩ）を有する化合物のケトン官能基を、選択的還元剤を用いて還元するステップと、
（ｉｉ）次いで、還元された式（Ｉ）および／または（ＩＩ）を有する化合物の第二級アミンを置換するステップと、
（ｉｉｉ）最後に、ビスアミナールブリッジを、選択的還元剤を用いて部分的に還元するステップと
を含む、請求項９に記載の方法。
【請求項１５】
Ｃ−官能化されＮ−（モノ、場合によりジ）−官能化された化合物、その塩、溶媒和物の１種、または混合物を調製する方法であって、
（ｉ）式（Ｉ）および／または（ＩＩ）を有する第二級アミン化合物を、請求項１１にて式（ＸＩＩＩ）で定義されたＲ”基で置換するステップと、
（ｉｉ）次いで、選択的還元剤を用いてビスアミナールブリッジを部分的に還元し、式（ＸＶＩＩ）
【化１４】
2014533670.tif 000057
（式中、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ’２、Ａ’３、Ｒ１およびＲ２、ｍおよびｎは、式（Ｉ）または（ＩＩ）で定義された通りであり、Ｒ”基は、請求項１１にて式（ＸＩＩＩ）で定義された通りである）
を有する化合物、その塩、溶媒和物の１種、または混合物を得るステップと、
（ｉｉｉ）場合により、化合物（ＸＶＩＩ）の第二級アミンを、請求項１１にて定義された式（ＸＩＩＩ）で定義されたＲ”基で置換し、式（ＸＶＩＩ’）
【化１５】
2014533670.tif 000058
（式中、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ’２、Ａ’３、Ｒ１およびＲ２、ｍおよびｎは、請求項１から請求項４のいずれか１項にて定義された式（Ｉ）または（ＩＩ）で定義された通りであり、複数のＲ”基は同一または異種であり、請求項１１で定義された通りである）
を有する化合物、その塩、溶媒和物の１種、または混合物を得るステップと
を含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明の分野は、官能性テトラアザシクロアルカン化合物、特に、シクラム誘導体の合成の分野である。これらの化合物は、多官能性、特に二官能性であることができる。
【０００２】
より詳細には、本発明は、本発明によるシクラム誘導体を調製する方法の原料となる特定の環状のビスアミナール化合物、およびこの化合物を調製する方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
環状のポリアミン、特に、１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン（シクレン）および１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン（シクラム）の２つに主に代表されるテトラアザシクロアルカンの化学反応は、過去数十年の間に大幅に拡大してきた。
【０００４】
これら第二級アミンの遊離二重項を介してこれらの窒素大員環は、数多くの陽イオン、特に遷移金属と高度に安定した錯体を形成することができる。これらの化合物のキレート化能は、官能基、特に、これらの陽イオンや金属と親和性を有する特定の配位子を使用して向上させることができたり、他の金属、例えばランタニドや重金属にも拡大することができる。これらの大員環を官能化する、すなわち、１つまたは複数の官能基、特に配位基（配位子）をこれらの大員環にグラフト化することにより、大員環の錯化特性、ある一定の要素に対するその親和性および選択性、その溶解度を変えることが可能である。従って、例えば、生物学的ベクター、例えば抗体にハプテンまたはペプチドをグラフト化することによって、例えば、固体支持体やナノ粒子にグラフト化可能な分子や、標的細胞や臓器へと誘導可能な分子を得ることが可能である。また、これらの大員環に発光特性、例えば蛍光性を付与することも可能である。
【０００５】
目的とする特性によっては、得られるシクラムまたはシクレンの誘導体を触媒作用、磁性、材料、液体および気体の精製、分析および検出方法、医学、特に核医学などの多種多様な分野における数多くの用途に使用することができる。
【０００６】
クロスブリッジ（ｃｒｏｓｓ−ｂｒｉｄｇｅ）誘導体およびサイドブリッジ（ｓｉｄｅ−ｂｒｉｄｇｅ）誘導体として知られるシクラムおよびシクレンの誘導体は、大員環の２つの対向および隣接する窒素原子の間にそれぞれブリッジ構造（エチレンブリッジ）を有するテトラアザシクロドデカンに対応するものであり、治療分野、特に放射性医薬品の開発において特に興味深い対象である。これらは、その特別な構造のため、生命体に金属を「放出」することなく高度に安定な金属錯体を形成することができる。
【０００７】
窒素大員環は、大員環の窒素原子のうちの１つを直接官能化する（Ｎ−官能化）、または大員環の窒素原子のうちの１つに結合した配位子を官能化する、または大員環の炭素原子を官能化する（Ｃ−官能化）という３種類の方法のいずれかによって官能化することができる。しかし、第一の合成方法には、大員環の窒素原子の１つまたは複数の遊離二重項を無効とする際に大員環のキレート化特性を喪失または低下させるという欠点があり、官能化された「クロスブリッジ」誘導体および「サイドブリッジ」誘導体を得ることはできない。第二の合成方法には、大員環の最初の官能化によって得られる配位子の官能基を変える、または妨げるという欠点がある。従って、我々の研究は、他の合成形態と比較して、大員環のキレート化特性を変えたり、大員環に連結された他の配位子の構造および特性を変更したりすることなく官能基のグラフト化を可能にする、例えば、大員環の支持体へのカップリングを可能にする（カップリング官能基）という利点を有する最後の合成方法に向けられてきた。この合成方法は、一方では金属原子または陽イオンをキレート化することができ、他方ではある一定の要素（支持体、ナノ粒子、生体分子）にグラフト化できる、すなわち少なくとも１つの配位官能基および少なくとも１つのカップリング官能基を有する多官能性の大員環、特に二官能性の大員環を得るにはとりわけ有益である。この最後の合成方法は、理論上は単純にみえるが、実際に実施するにはいくつかの障害があるように思われる。
【０００８】
最も一般的で最も古い方法は、前もって官能化されたシントンからの大員環の直接的環化に依存する。こうした方法の欠点は、大員環のサイズおよびカップリング官能基の性質を広範な規模で適用できないことである。これは、工業規模での実施にとっては欠点である。こうした方法のいくつかが、例えば、国際公開第０３／０２９２２８号に記載されている。
【０００９】
とりわけ、この国際公開第０３／０２９２２８号に記載された、テトラアミンとジカルボニル化合物からシクラム誘導体を調製するという周知の方法がある。得られたビスアミナール中間体は、次いで、アセトニトリル中にてＫ２ＣＯ３の存在下でジハロゲン試薬を用いて環化される。この方法では十分な環化収率（５０％以上）が得られるが、大量のアセトニトリルを使用するという欠点があり、そのためこの方法はコストがかかり、環境に悪く、工業レベルへの移行に不適当なものとなっている。
【発明の概要】
【００１０】
本出願人は今回、官能性テトラアザシクロアルカン化合物、特にシクラム誘導体を調製する新しい方法、より詳細には、先行技術のような欠点がなく、とりわけ環境に優しく経済的に興味深く（溶媒およびエネルギーのコストに関して）、実施が容易であって工業規模での実施に適する官能性テトラアザシクロアルカン化合物を調製する方法を発見した。
【００１１】
本発明による方法のステップの大部分、特に四窒素化合物を環化するために用いられるステップは、プロトン性溶媒、例えば、好ましくは少量の水および／またはメタノール中で、比較的低温（１００℃以下、好ましくは６０℃未満、更に好適には５０℃未満）にて行うことができる。
【００１２】
従って、本発明によるこれらの方法は、より環境に優しく、エネルギーをほとんど必要とせずに実施できる。
【００１３】
本発明による方法は、限られた数のステップを更に含む。
【００１４】
これらの方法は、難しい精製ステップを何ら必要としない。
【００１５】
これらの方法は、十分な収率、特に環化収率（少なくとも５０％）が得られる。
【００１６】
有利なことに、これらの化合物の環化は、「ワンポット」反応として、すなわち、ｉｎ  ｓｉｔｕで同一の反応媒体中で達成できる。とりわけ、分離および／または中間体の精製をせずに行うことができる。
【００１７】
従って、本発明の第一の目的は、Ｃ−官能化された環状ビスアミナール化合物およびその調製方法に関する。この化合物を得ることは、原子または金属陽イオンをキレート化することができるとともに、ある一定の基質にグラフト化させることができる官能性テトラアザシクロアルカン化合物、および特にシクラム誘導体、特に二官能性シクラム誘導体の合成における重要なステップである。これは、大員環の環化およびその炭素骨格への官能基のグラフト化の両方を可能にする。
【００１８】
本発明の第二の目的は、特定のＣ−官能化されたおよび／またはＮ−官能化された環状化合物を調製する方法であって、本発明によるＣ−官能化された環状ビスアミナール化合物を実現する方法に関する。
【００１９】
本発明の他の目的、態様、特徴、または利点は、以下の説明および実施例から一層明確となる。
【００２０】
「環状」という用語は、化合物がその構造中に少なくとも１つの環状基を含むことを意味するものと理解され、その場合、前記環は飽和または不飽和、芳香族または非芳香族とすることができ、好ましくは５員から６員、例えば、フェニル基またはピロール基を含む。特に明記しない限り、本願において、「環状」という用語は、単環基または多環基を等しく表すために使用される。
【００２１】
本発明によるＣ−官能化されたビスアミナール環状化合物は、式（Ｉ）または（ＩＩ）
【化１】
2014533670.tif 000003
（式中、
‐  Ｒ１およびＲ２は、同一または異種であり、水素原子、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基、好ましくはメチルを表し、またはそれらが連結されるビスアミナールブリッジの炭素原子と一緒になって、飽和もしくは不飽和の６員炭化水素環基、例えば、フェニル基もしくはシクロヘキサン基、好ましくはシクロヘキサン基を形成することができ、
‐  ｍおよびｎは、同一または異種であり、０または１に等しく、
‐  Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ’２、Ａ’３は同一または異種であり、ＣＨ２基、ＣＨＲ基およびＣ＝Ｏ基から選択されるが、ただし、Ａ’２またはＡ’３はＣＨＲ基を表し、
‐  １つのＲ基または複数の同一もしくは異種のＲ基は、いかなる官能基または官能基前駆体を表すこともできる）
を満たすものであるか、その溶媒和物、またはその塩の１種である。
【００２２】
「官能基」という用語は、例えば、本願の序文に記載されているように、環状化合物に特別な特性を与える基、つまり、環状化合物の錯化特性、ある一定の要素に対するその親和性および選択性、その溶解度を変えることができ、環状化合物を支持体（固体、ナノ粒子、生物学的ベクター）にグラフト化またはカップリングすることができ、発光特性を与えることができる基を意味するものと理解される。とりわけ、官能基は、カップリング官能基、つまり、安定した炭素−炭素結合または安定したヘテロ原子−炭素結合の生成を可能とする反応性官能基である。官能基は、官能基の担体分子に既知の基質と比べて向上したものとなり得る錯化特性を与える１つまたは複数の配位官能基を有することも有さないこともある。１つまたは複数の配位官能基を有する官能基は、配位子とも呼ばれる。
【００２３】
「官能基前駆体」という用語は、官能基を得るために１つまたは複数の化学反応、例えば、アルキル化や酸媒体中での処理によって変換させることを要する基を意味するものと理解される。
【００２４】
式（Ｉ）または（ＩＩ）において、ｍは、好ましくは１に等しい。
【００２５】
好ましくは、Ｒ１およびＲ２は、水素原子または金属基などから選択され、それらが連結されるビスアミナールブリッジの炭素原子と一緒になって、シクロヘキサン基を形成する。より好ましくは、水素原子およびメチル基から選択される。
【００２６】
第一の実施形態によると、Ａ’３はＣＨＲ基を表す。
【００２７】
第二の実施形態によると、Ａ’２はＣＨＲ基を表す。
【００２８】
好ましくは、本発明は、以下の式（ＩＩＩ）
【化２】
2014533670.tif 000004
を有する化合物、その塩または溶媒和物の１種を使用する。
前記式中、
‐  Ｒ、Ｒ１、Ｒ２は式（Ｉ）および（ＩＩ）で定義された通りである。
式（Ｉ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）のＲ基または複数のＲ基は、イオン性または非イオン性であることができる。とりわけ、これらは、互いに独立して以下に示すものの中から選択される：
‐  飽和または不飽和、直鎖または分岐、環状または非環状の炭化水素基であって、１から３０の炭素原子を含み、好ましくは線状であって８から２０の炭素原子を含み、場合によっては１つまたは複数のヘテロ原子、例えばＯ、Ｎ、Ｓ、Ｐまたはハロゲンを含む炭化水素基、
‐  Ｖ基であって、Ｖがハロゲン、ニトリル、ＮＲ５Ｒ６、ＮＯ２、ＯＲ７、ＣＯＸ、ＮＨＣＯＸ、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、（Ｏ）ｓＰＯ（ＯＲ８）（ＯＲ９）から選択され、ｓが０から１までの整数であり、ＸがハロゲンまたはＯＲ５基であり、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９が水素原子および直鎖または分岐、飽和または不飽和のＣ１〜Ｃ３０アルキル基から選択されるＶ基、
‐  Ｗ基であって、Ｗが単環式、二環式または三環式、飽和または不飽和であることができる環状炭化水素基であり、前記１つまたは複数の環が５員から６員を含み、そのうちの少なくとも１つがＮ−クロロスクシンイミド、Ｐ（Ｃ６Ｈ５）２、Ｐ（Ｏ）（Ｃ６Ｈ５）２、（（ＣＨ２）ｐＶｐが０から４までの整数である）から選択される１つまたは複数の基で置換されることができ、および／または前記環の１つまたは複数の炭素原子と一緒になって、１つまたは複数のケトン官能基を形成することができるＷ基、
‐  Ｙ基であって、Ｙが単環式、二環式または三環式、飽和または不飽和であることができる複素環基であり、前記１つまたは複数の環が５員から６員を含み、そのうちの少なくとも１つが、少なくとも１つまたは複数の炭素原子またはヘテロ原子上で、前記Ｖ基およびＷ基、１つまたは複数のＶ基および／またはＷ基で置換された直鎖または分岐、飽和または不飽和の好ましくはＣ１〜Ｃ３０のアルキル基、トリチル基から選択される１つまたは複数の基で置換されることができ、前記複素環基が、環の１つまたは複数の炭素原子と一緒になって、１つまたは複数のケトン官能基を形成することができるＹ基、
‐  １つまたは複数のＶ基、Ｗ基および／またはＹ基で置換された直鎖または分岐、飽和または不飽和のＣ１〜Ｃ３０アルキル基。
【００２９】
好ましくは、１つまたは複数のＲ基は、化合物（Ｉ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）に与えられる官能基の特性に応じて選択される。Ｒは、シクレンまたはシクラムのある一定の要素、例えば、陽イオン、アニオン性錯体または金属原子、有機または無機固体支持体、ナノ粒子、生体分子（抗体、ハプテン、ペプチド、糖など）に対する親和性、選択性を増加させるように選択される。
【００３０】
例として、Ｒは、
‐  疎水基、例えば、８個から３０個の炭素原子を有する少なくとも１つの線状炭化水素鎖を含む飽和または不飽和、直鎖または分岐、環状または非環状炭化水素基、
‐  親水基、例えば、少なくとも１つのグリコールエチレン基、例えば、グリコールエチレンまたはグリコールポリエチレンを含むもの、
‐  張力活性基（ｔｅｎｓｉｏａｃｔｉｖｅ  ｇｒｏｕｐ）、例えば、脂質／リン脂質型基、
‐  蛍光基、例えば、アントラセン、フェナントレン、フェナントロリン、メシチルＢＯＤＩＰＹ、
‐  イオン基、例えば、グアジニジウム（ｇｕａｄｉｎｉｄｉｕｍ）またはアルセニウム（ａｒｓｅｎｉｕｍ）型の有機基、
‐  少なくとも１つの第一級、二級または三級アミン官能基を持ち、場合により通常の保護系（Ｂｏｃ、トシル（Ｔｓ）など）によって保護されている基、
‐  少なくとも１つのアルコール官能基を持つ基、
‐  少なくとも１つのアルケンおよび／またはアルキン官能基を持つ基、
‐  少なくとも１つのアミド官能基を持つ基、
‐  少なくともシアノ、ニトリル、ＣＦ３官能基を持つ基、
‐  少なくとも１つの酸、エステル、アルデヒド官能基を持つ基、
から選択することができる。
【００３１】
式（Ｉ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）を有する使用可能な全ての化合物の中で、好適な化合物は、１つまたは複数のＲ基が、（ＣＨ２）ｉＸ基、ただし、ｉが整数０または１に等しく、Ｘがハロゲン原子、ヒドロキシル、ＣＨ２ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＣＨ３、ＣＯＯＣ２Ｈ５から選択される基であるものから選択される。とりわけ、式（ＩＩＩ）［式中、Ｒ１およびＲ２は、同一または異種であり、水素原子、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基を表し、またはそれらが連結されるビスアミナールブリッジの炭素原子と一緒になって、炭素原子が６個の飽和もしくは不飽和炭化水素環基を形成することができ；Ｒは、（ＣＨ２）ｉＸ基（ｉは整数０または１に等しく、Ｘはハロゲン原子、ヒドロキシル、ＣＨ２ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＣＨ３、ＣＯＯＣ２Ｈ５から選択される）である］を有する化合物を使用することが好適である。
【００３２】
本発明は、上記のＣ−官能化されたビスアミナール環状官能基の立体異性体、特に光学異性体およびジアステレオ異性体も取り上げる。
【００３３】
Ｒ１基およびＲ２基は、好ましくはシクラムおよびその誘導体の異なる置換基の間に現れる可能性のある立体障害を制限するように配置されている。これらは、シクラムまたはシクレンの炭素骨格に対してｃｉｓまたはｔｒａｎｓ位置、ｅｎｄｏまたはｅｘｏ位置に配置することができる。好ましくは、Ｒ１基およびＲ２基は、ｃｉｓ位置にある。
【００３４】
特定の一実施形態によると、本発明による式（Ｉ）または（ＩＩ）を有する化合物は、少なくとも２つのアミド官能基を含むことができ、好ましくはＡ１基、Ａ２基またはＡ３基のうちの少なくとも１つがＣ＝Ｏ基を表す。好ましくは、Ａ１またはＡ３がＣ＝Ｏ基を表す。Ａ１またはＡ３がＣ＝Ｏ基を表す場合、本発明による式（Ｉ）または（ＩＩ）を有する化合物のジオキソ官能基は、ｃｉｓまたはｔｒａｎｓ位置にある。
【００３５】
以下の式は、本発明によるそうした構成を有する化合物を図示するものである。
【化３】
2014533670.tif 000005
（式中、Ｒ、Ｒ１およびＲ２、ｎは、式（Ｉ）または（ＩＩ）で定義された通りである）
【００３６】
本発明の目的はまた、本明細書において上記に定義するＣ−官能化された環状ビスアミナール化合物を調製する方法であって、
（ｉ）式（ＶＩＩ）
【化４】
2014533670.tif 000006
（式中、
Ａ１、Ａ２、Ａ３はＣＨ２基、ＣＨＲ基およびＣ＝Ｏ基から選択され、好ましくはＣＨ２基であり、
ｍおよびｎは、同一または異種であり、０または１に等しい）
を有するテトラミンを、
式（ＩＶ）
【化５】
2014533670.tif 000007
（式中、Ｒ１およびＲ２は、同一または異種であり、水素原子、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基、好ましくはメチルを表し、またはそれらが連結される炭素原子と一緒になって、炭素原子が６個の飽和もしくは不飽和環状炭化水素基、例えばフェニルもしくはシクロヘキサン基、好ましくはシクロヘキサン基を形成することができる）
を有するジカルボニル化合物と反応させて、式（ＶＩＩＩ）または（ＩＸ）
【化６】
2014533670.tif 000008
（式（ＶＩＩＩ）および（ＩＸ）中、Ａ１、Ａ２、Ａ３、ｍ、ｎは式（ＶＩＩ）で定義された通りであり、Ｒ１およびＲ２は式（ＩＶ）で定義された通りである）
を有するビスアミナール中間体またはこれらの化合物の混合物を形成するステップと、
（ｉｉ）次いで、得られた１種または複数の中間体を、好ましくはプロトン性溶媒中で式（ＶＩ）
【化７】
2014533670.tif 000009
（式（ＶＩ）中、
‐  Ｒ３およびＲ４は同一または異種であり、水素原子および式（Ｉ）または（ＩＩ）で定義されたＲ基から選択でき、
‐  Ｒ５はヒドロキシル、ハロゲン、アルコキシル、例えばメシル、トシルを表すか、または
‐  Ｒ５は、Ｒ３もしくはＲ４と一緒になって、５員から６員を有する複素環基を形成することができる）
を満たす環化剤と反応させるステップと
を含む、方法である。好ましくは、このステップ（ｉ）および／または（ｉｉ）は、プロトン性媒体（または溶媒）中で行われる。
【００３７】
本発明の目的は更に、本明細書で上記に定義された環状ビスアミナール化合物を調製する方法であって、
（ｉ）少なくとも２当量のエチレンジアミンまたはプロピレンジアミンを、少なくとも１当量の、本明細書において上記に定義された式（ＩＶ）を有するジカルボニル化合物と反応させて、式（Ｖ）または（Ｖ’）
【化８】
2014533670.tif 000010
（式（Ｖ）および（Ｖ’）中、Ｒ１およびＲ２は、式（ＩＶ）で定義された通りである）
を有するビスアミナール中間体またはこれらの化合物の混合物を形成するステップと、
（ｉｉ）次いで、得られた中間体を第１の環化剤と相互作用させるステップと、
（ｉｉｉ）得られた新規な中間体を第２の環化剤と反応させるステップと、
を含み、ステップ（ｉｉ）および（ｉｉｉ）が同時にまたは逐次実施可能であり、環化剤が同一または異種であることができ、２種の環化剤のうちの少なくとも１種が本明細書において上記に定義された式（ＶＩ）を満たす、方法である。
【００３８】
式（ＶＩ）を有する使用可能な環化剤とは異なる環化剤として、化合物（Ｖ）および（Ｖ’）を環化できる従来からの任意の環化剤、例えば、化合物Ｑ−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−Ｑ’、ただし、ＱおよびＱ’は脱離基、例えばハロゲンまたはトシラート基から選択されるものを我々は挙げることができる。好ましくは、１つまたは複数のステップ（ｉ）、（ｉｉ）および／または（ｉｉｉ）は、プロトン性媒体（または溶媒）中で行われる。より具体的には、式（ＶＩ）を有する環化剤を利用する１つまたは複数のステップは、プロトン性媒体中で行われる。
【００３９】
特定の一実施形態によると、式（Ｖ）および／または（Ｖ’）を有する中間体を、式（ＶＩ）を有する同一または異種の複数の環化剤と反応させると、式（Ｉ’）および／または（ＩＩ’）を有する化合物が得られる。
【００４０】
式（Ｉ’）を有する化合物は、式（Ｉ）
（式中、
Ａ１またはＡ３はＣ＝Ｏ基を表し、
Ａ１がＣ＝Ｏを表しかつｍが０に等しい場合、Ａ３はＣＨＲを表し、またはＡ３がＣ＝Ｏを表しかつｍが０に等しい場合、Ａ１はＣＨＲを表し、
あるいは、Ａ３がＣ＝Ｏを表しかつｍが１に等しい場合、Ａ２もしくはＡ３はＣＨＲ表し、またはＡ１がＣ＝Ｏを表しかつｍが１に等しい場合、Ａ２またはＡ３はＣＨＲを表し、
Ｒは本明細書において上記に記載した定義のいずれか１つに従う）
を有する化合物に対応する。
【００４１】
式（Ｉ’）を有する化合物は、例えば、更に上記に記載した式（Ｉａ）から（Ｉｆ）を有する化合物によって例示される。
【００４２】
式（ＩＩ’）を有する化合物は、式（ＩＩ）
（式中、
‐  Ａ１またはＡ３はＣ＝Ｏ基を表し、
‐  Ａ１がＣ＝Ｏを表しかつｍが０に等しい場合、Ａ３はＣＨＲを表し、またはＡ３がＣ＝Ｏを表しかつｍが０に等しい場合、Ａ１はＣＨＲを表し、
‐  あるいは、Ａ３がＣ＝Ｏを表しかつｍが１に等しい場合、Ａ２もしくはＡ３はＣＨＲを表し、またはＡ１がＣ＝Ｏを表しかつｍが１に等しい場合、Ａ２もしくはＡ３はＣＨＲを表し、
‐  Ｒは本明細書において上記に記載した定義のいずれか１つに従う）
を有する化合物に対応する。
【００４３】
式（ＩＩ’）を有する化合物は、例えば、更に上記に記載した式（ＩＩａ）から（ＩＩｆ）を有する化合物によって例示される。
【００４４】
特定の別の実施形態によると、式（Ｖ）を有する中間体を、式（ＶＩ）を有する環化剤およびそれとは異なる環化剤と反応させると、本明細書において以下に定義される式（Ｉ”）および／または（ＩＩ”）を有する化合物が得られる。
【００４５】
式（Ｉ”）を有する化合物は、式（Ｉ）
（式中、
‐  Ａ１がＣ＝Ｏを表しかつｍが０に等しい場合、Ａ３はＣＨ２またはＣ＝Ｏを表し、または、Ａ３がＣ＝Ｏを表しかつｍが０に等しい場合、Ａ１はＣＨ２またはＣ＝Ｏを表し、
‐  Ａ３がＣ＝Ｏを表しかつｍが１に等しい場合、Ａ２およびＡ３はＣＨ２基およびＣ＝Ｏ基から選択され、またはＡ１がＣ＝Ｏを表しかつｍが１に等しい場合、Ａ２およびＡ３はＣＨ２基およびＣ＝Ｏ基から選択される）
を有する化合物に対応する。
【００４６】
式（ＩＩ”）を有する化合物は、式（ＩＩ）
（式中、
‐  Ａ１がＣ＝Ｏを表しかつｍが０に等しい場合、Ａ３はＣＨ２もしくはＣ＝Ｏを表し、またはＡ３がＣ＝Ｏを表しかつｍが０に等しい場合、Ａ１はＣＨ２もしくはＣ＝Ｏを表し、
‐  Ａ３がＣ＝Ｏを表しかつｍが１に等しい場合、Ａ２およびＡ３はＣＨ２基およびＣ＝Ｏ基から選択され、またはＡ１がＣ＝Ｏを表しかつｍが１に等しい場合、Ａ２およびＡ３はＣＨ２基およびＣ＝Ｏ基から選択される）
を有する化合物に対応する。
【００４７】
式（ＶＩ）において、Ｒ５がＲ３またはＲ４と共に複素環基を形成している場合、この複素環基は、好ましくは以下の式（Ｘ）または（ＸＩ）
【化９】
2014533670.tif 000011
を有する基に反応する。
前記式（Ｘ）において、
Ｒ３は式（Ｉ）または（ＩＩ）で定義されたＲ基であり、
Ｘ’は酸素原子であり、
Ｙ’およびＷ’は、同一または異種であり、水素原子、直鎖または分岐、飽和または不飽和Ｃ１〜Ｃ３０アルキル基から選択され、
ｌは０または１に等しく、
‐  ｌが０に等しい場合、Ｘ’基はＲ４基と連結され、Ｒ４基はＷ’と一緒になってＣＨ２基またはＣ＝Ｏ基を形成し、
‐  ｌが１に等しい場合、Ｒ４およびＲ６は、Ｙ’基およびＷ’基と一緒になって、ＣＨ２−ＣＨ２基、ＣＨ＝ＣＨ基、ＣＨ２（Ｃ＝Ｏ）基、（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ２基またはフェニル基を形成する。
前記式（ＸＩ）において、
Ｒ４は式（Ｉ）または（ＩＩ）で定義されたＲ基であり、
Ｘ’は酸素原子であり、
Ｗ’、Ｙ’およびＺ’は、同一または異種であり、水素原子、直鎖または分岐、飽和または不飽和Ｃ１〜Ｃ３０アルキル基から選択され、
Ｒ３、Ｒ６およびＲ７は、ＣＨ２基を表し、
ｌは０または１に等しく、
‐  ｌが１に等しい場合、
Ｒ３およびＲ７は、Ｚ’基およびＷ’基と一緒になって、ＣＨ２−ＣＨ２基、ＣＨ＝ＣＨ基もしくはフェニル基を形成することができ、および／または
Ｒ６およびＲ７は、Ｙ’基およびＺ’基と一緒になって、ＣＨ２−ＣＨ２基、ＣＨ＝ＣＨ基もしくはフェニル基を形成することができ、
‐  ｌが０に等しい場合、Ｘ’基はＲ７基と連結される。
【００４８】
本明細書において上記に記載する方法において、ステップ（ｉ）、ステップ（ｉｉ）および／またはステップ（ｉｉｉ）は、好ましくは同一の媒体、より好ましくはプロトン性溶媒中で行われる。使用することができるプロトン性溶媒の例は、水、低級（Ｃ１〜Ｃ４）アルコール、例えばメタノール、エタノール、プロパノールおよびブタノールである。
【００４９】
従って、こうして達成される調製方法は、環境に優しいものである。こうした方法は、「ワンポット」で、すなわちｉｎ  ｓｉｔｕで同一の反応媒体中で行うことができる。とりわけ、ステップ（ｉ）、ステップ（ｉｉ）および／またはステップ（ｉｉｉ）は、中間体の分離または精製をせずに行うことができる。
【００５０】
ステップ（ｉ）、（ｉｉ）および／または（ｉｉｉ）は、１００℃以下の温度Ｔ１およびＴ２であってＴ１がＴ２よりも低い温度にて実施することができる。好ましくは、温度Ｔ１は３０℃未満であり、より好ましくは０から２５℃まで幅がある。温度Ｔ２は、好ましくは反応媒体における溶媒の還流温度として選択される。好ましくは、Ｔ２は６０℃未満であり、更に好適には５０℃未満である。
【００５１】
有利には、１種または複数の環化剤を用いる１つまたは複数のステップ、特に式（ＶＩ）を有する環化剤を用いるステップは、マイクロ波を照射することによって実施することができる。これにより、反応速度を増加させて反応時間を短縮することができる。反応は、例えば、マイクロ波によって助長することができる。
【００５２】
本発明は、シクラムに由来し、本明細書において上記に定義された式（Ｉ）、（ＩＩ）を有する化合物、その塩、溶媒和物の１種、またはそれらの混合物から得ることができる様々なＣ−官能化されたおよび／またはＮ−官能化された四窒素環状化合物に加え、それらの調製方法にも関する。
【００５３】
本発明による、式（Ｉ）、（ＩＩ）を有する化合物、その塩、溶媒和物の１種、またはそれらの混合物からシクラムに由来するＣ−官能化されたおよび／またはＮ−官能化された四窒素環状化合物を調製する１つまたは複数の方法は、
Ａ）式（Ｉ）および／または（ＩＩ）を有する化合物の１つまたは複数の窒素原子を、１つまたは複数の同一または異種、好ましくは同一のＲ”基（Ｒ”は、本明細書において上記に定義された任意の官能基もしくは官能基前駆体、または任意のアミン官能性保護基を表すことができる）で、例えば求電子剤Ｒ”Ｑ（Ｑは脱離基、例えばハロゲン原子、トシラート基である）を用いて、および／またはＲ”基の担体である少なくとも１種のＭｉｃｈａｅｌ試薬を用いて、置換するステップ、
Ｂ）（Ｉ）および／または（ＩＩ）を有する化合物の４つの窒素原子のうちの１つのα位置にある１つまたは複数のケトン官能基を、例えば１種または複数の同一または異種の還元剤によって、還元するステップであり、（Ｉ）および／または（ＩＩ）を有する前記化合物が、場合により１つまたは複数のステップＡ）および／またはＣ）によって改質されているステップ、
Ｃ）前記化合物（Ｉ）および／または（ＩＩ）のビスアミナールブリッジを、例えば１種または複数の同一または異種の還元剤によって、脱保護するステップであり、（Ｉ）および／または（ＩＩ）を有する前記化合物が、場合により１つまたは複数のステップＡ）および／またはＢ）によって改質されているステップ
のうちの少なくとも１つを含む。
【００５４】
脱保護するステップＣ）は、使用する還元剤の性質によって完全または部分的とすることができる。
【００５５】
ビスアミナールブリッジの部分的脱保護に使用することができる還元剤の例としては、選択的還元剤、例えば、水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ４）、ヒドラジン水和物または水酸化ナトリウムが挙げられる。ビスアミナールブリッジのアミンのｃｉｓ還元を達成するためにはとりわけＮａＢＨ４が好ましく使用される。ビスアミナールブリッジのアミンのｔｒａｎｓ還元を達成するためにはとりわけヒドラジン水和物または水酸化ナトリウムが好ましく使用される。以下に更に記載する調製スキームは、使用する還元剤の性質に依存する部分的脱保護ステップの位置選択性を説明する。
【００５６】
ビスアミナールブリッジの部分的脱保護に使用することができる還元剤の例としては、強還元剤、例えば、水素化リチウム（ＬｉＡｌＨ４）またはＢＨ３のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）溶液が挙げられる。
【００５７】
ステップＢ）およびＣ）は、例えば、同一の還元剤または異なる還元剤を使用して同時に実施することも別々に実施することもできる。
【００５８】
ステップＡ）で挙げたＲ”基の少なくとも１つがアミン官能性保護基、例えば、ベンジル基を表す場合、ステップＡ）の後にアミン官能基の脱保護のために適切な脱保護剤を用いてステップＤ）を行うことができる。例えば、Ｒ”がベンジル基である場合、ステップＤ）の脱保護は、例えば、パラジウム担持炭を触媒として用いた水素化分解によって行うことができる。
【００５９】
ステップＡ）で挙げたＲ”基の少なくとも１つが官能基の前駆体基を表す場合、ステップＡ）の後にＲ”の官能基への変換を可能にする後続ステップ、例えば、エステルをカルボン酸に変換させることができる酸性媒体中での処理を行うことができる。
【００６０】
第一の変形例によると、本発明は、以下の式（ＸＩＩ）
【化１０】
2014533670.tif 000012
（式中、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ’２、Ａ’３、ｍおよびｎは式（Ｉ）または（ＩＩ）で定義された通りである）
を有するＣ−官能化された化合物、その塩、溶媒和物の１種、またはそれらの混合物を調製する方法であって、式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）を有する化合物またはそれらの混合物を還元するステップを含む方法に関する。
【００６１】
還元ステップは、還元剤を用いて実施される。
【００６２】
本調製方法において使用することができる還元剤の例は、水素化リチウム（ＬｉＡｌＨ４）、ホウ化水素、例えばＢＨ３のテトラヒドロフラン溶液である。
【００６３】
第二の変形例によると、本発明は、以下の式（ＸＩＩＩ）
【化１１】
2014533670.tif 000013
（式中、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ’２、Ａ’３、ｍおよびｎは、式（Ｉ）または（ＩＩ）で定義された通りであり、複数のＲ”基は同一または異種であり、好ましくは同一であり、官能基または保護基の前駆体である任意の官能基を表すことができる）
を有するＣおよびＮ−テトラ−官能化された化合物、その塩、溶媒和物の１種、またはそれらの混合物を調製する方法であって、
ｉ）本明細書において上記に定義された式（Ｉ）または（ＩＩ）を有する化合物またはそれらの混合物を、少なくとも１種の還元剤を用いて還元するステップと、
ｉｉ）最終的に、還元された式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）、または混合物の場合には還元された式（Ｉ）および（ＩＩ）を有する化合物の四窒素環の４つの窒素原子上で、同一または異種のＲ”基によって、例えば、少なくとも１種の求電子剤Ｒ”Ｑ（ただし、Ｑは脱離基、例えばハロゲン原子、トシラート基である）を用いて、および／またはＲ”基の少なくとも１種の担体Ｍｉｃｈａｅｌ試薬を用いて、同時にまたは逐次置換するステップと
を含む方法に関する。
【００６４】
とりわけ、式（ＸＩＩＩ）を有する１つまたは複数のＲ”基は、本明細書において上記に定義された官能基または官能基の前駆体を表すことができ、好ましくは少なくとも１つの配位官能基および／または四窒素環状化合物の窒素原子の保護基を有する。
【００６５】
１つまたは複数のＲ”基は、少なくとも１つの配位官能基を有する官能基、例えば、イオン、特に金属イオンのキレート化剤、例えば酸、アミン、アルコール、イミン、ホスホン酸塩、アミド、２．６−ピリジンおよびその異性体、テトラゾール、硫黄誘導体、例えばチアゾール、プロパノアート、酢酸塩、プロパノール、インダゾールから選択することができる。
【００６６】
１つまたは複数のＲ”基は、テルチオブチルエステル、例えば、テルチオブチル酸などの官能基前駆体とすることもできる。テルチオブチルエステルは、対応する酸官能基を得るため、酸性媒体（ＨＣｌ）中で処理することが必要である。
【００６７】
１つまたは複数のＲ”基は、環状四窒素化合物のアミン官能性保護基、例えばベンジル基とすることもできる。これらの基は、特に、その後の反応の位置選択性を誘発または促進する働きをし、この反応ステップで反応しない程度に不活性である。次いで、これらの基を、適切な脱保護反応によって開裂することができる。Ｒ”基がベンジル基である場合、水素化分解、特にパラジウム担持炭上での接触水素化分解によって脱保護することができる。
【００６８】
この調製方法において使用することができる還元剤の例は、水素化リチウム（ＬｉＡｌＨ４）、ホウ化水素例えば、ＢＨ３のテトラヒドロフラン溶液である。
【００６９】
第三の変形例において、本発明は、以下の式（ＸＩＶ）
【化１２】
2014533670.tif 000014
（式中、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ’２、Ａ’３、ｍおよびｎは、式（Ｉ）または（ＩＩ）で定義された通りであり、Ｒ”基は式（ＸＩＩＩ）で定義された通りである）
を有するＣ−官能化されＮ−モノ−官能化された化合物、その塩、溶媒和物の１種、またはそれらの混合物を調製する方法であって、
（ｉ）式（Ｉ）または（ＩＩ）を有する化合物またはそれらの混合物の窒素原子を例えば、求電子剤Ｒ”Ｑ、ただし、Ｑは本明細書において上記に定義された脱離基であるものを用いて保護基Ｒ”で置換するステップと、
（ｉｉ）次いで、ビスアミナールブリッジをヒドラジン水和物または水酸化ナトリウムで脱保護するステップと
を含む方法に関する。
【００７０】
ステップ（ｉ）での置換は、特に以下のカチオン性中間体（ＸＩＶ−１）および／または（ＸＩＶ−２）
【化１３】
2014533670.tif 000015
（式中、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ’２、Ａ’３、Ｒ１およびＲ２、ｍおよびｎは、式（Ｉ）または（ＩＩ）で定義された通りであり、Ｒ”は式（ＸＩＩＩ）で定義された通りである）
の形成を引き起こす。
【００７１】
化合物（ＸＩＶ）は、その後、式（ＸＩＶ）
【化１４】
2014533670.tif 000016
（式中、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ’２、Ａ’３、Ｒ”、ｍおよびｎは、式（ＸＩＶ−１）または（ＸＩＶ−２）で定義された通りである）
を有するＣ−官能化されＮ−モノ官能化された化合物、その塩、溶媒和物の１種、またはそれらの混合物を調製するため、適切な還元剤、例えば、ＢＨ３のＴＨＦ溶液を用いて還元することができる。
【００７２】
第四の変形例によると、本発明は、以下の式（ＸＶ）
【化１５】
2014533670.tif 000017
（式中、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ’２、Ａ’３、ｍおよびｎは式（Ｉ）または（ＩＩ）で定義された通りであり、複数のＲ”は、同一または異種であり、好ましくは同一であって、式（ＸＩＩＩ）で定義された通りである）
を有するＣ−官能化されＮ−ジ−ｔｒａｎｓ−官能化された化合物、その塩、溶媒和物の１種、またはそれらの混合物を調製する方法であって、
（ｉ）本明細書において上記に定義された式（Ｉ）または（ＩＩ）を有する化合物、またはそれらの混合物を、選択的還元剤を用いて還元するステップと、
（ｉｉ）次いで、還元された式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）、または混合物の場合は還元された式（Ｉ）および（ＩＩ）を有する化合物の四窒素環の２つの非隣接窒素原子を、Ｒ”基によって、例えば、少なくとも１種の求電子剤Ｒ”Ｑ（Ｑは本明細書において上記に定義された脱離基である）を用いて置換するステップと、
（ｉｉｉ）最終的に、ビスアミナールブリッジをヒドラジン水和物または水酸化ナトリウムで脱保護するステップと
を含む方法に関する。
【００７３】
使用することができる選択的還元剤の例は、水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ４）である。選択的還元剤は、ビスアミン官能基を脱保護することなく四窒素環（Ｉ）または（ＩＩ）のケトン官能基を還元する。
【００７４】
「環の非隣接窒素原子」という用語は、テトラアザシクロアルカン環のこれらの構成窒素原子が、環の構成窒素原子によって分離されていることを意味するものと理解される。
【００７５】
ステップ（ｉｉ）での置換は、特に以下の陽イオン中間体（ＸＶ−１）および／または（ＸＶ−２）
【化１６】
2014533670.tif 000018
（式中、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ’２、Ａ’３、Ｒ１およびＲ２、ｍおよびｎは、式（Ｉ）または（ＩＩ）で定義された通りである）
の形成を引き起こす。
【００７６】
式（ＸＶ）において、Ｒ”がベンジル基などの保護基を表す場合、式（ＸＶ）を有する化合物は、以下の式（ＸＶ’）
【化１７】
2014533670.tif 000019
（式中、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ’２、Ａ’３、ｍおよびｎは、式（Ｉ）または（ＩＩ）で定義された通りであり、複数のＲ’’’基は、同一または異種であり、好ましくは同一であり、式（ＸＩＩＩ）で定義された官能基または官能基Ｒ”の前駆体に対応する）
を有するＣ−官能化されＮ−ジ−ｔｒａｎｓ−官能化された化合物、その塩、溶媒和物の１種、またはそれらの混合物を調製するための出発試薬として使用することができる。
【００７７】
化合物（ＸＶ’）は、例えば、本明細書において上記に記載したように、ステップ（ｉ）から（ｉｉｉ）を実施し、次いで、
（ｉｖ）式（ＸＶ）を有する四窒素環の２つの非置換第二級アミンを例えば、求電子剤Ｒ’’’Ｑ、ただしＱは本明細書において上記に定義された脱離基であるものを用いて本明細書において上記に定義されたＲ’’’基で置換するステップ、
（ｖ）保護基Ｒ”を脱保護するステップ、
を実施することによって調製できる。
【００７８】
Ｒ”がベンジル基である場合、ステップ（ｖ）の脱保護は、例えば、パラジウム担持炭を触媒として用いた水素化分解を用いて行うことができる。
【００７９】
第五の変形例によると、本発明は、以下の式（ＸＶＩ）
【化１８】
2014533670.tif 000020
（式中、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ’２、Ａ’３、Ｒ１およびＲ２、ｍおよびｎは式（Ｉ）または（ＩＩ）で定義された通りであり、複数のＲ”基は同一または異種であり好ましくは同一であり、式（ＸＩＩＩ）で定義された通りである）
を有するＣ−官能化されＮ−ジ−ｔｒａｎｓ−官能化された「クロスブリッジ」化合物として知られる化合物、その塩、溶媒和物の１種、またはそれらの混合物を調製する方法であって、
（ｉ）本明細書において上記に定義された式（Ｉ）または（ＩＩ）を有する化合物、またはそれらの混合物を、選択的還元剤を用いて還元するステップと、
（ｉｉ）次いで、還元された環（Ｉ）もしくは（ＩＩ）、または混合物の場合は還元された環（Ｉ）および（ＩＩ）の第二級アミンを、例えば、求電子剤Ｒ”Ｑ、ただし、Ｑは本明細書において上記に定義された脱離基であるものを用いて本明細書において上記に定義されたＲ”基で置換するステップと、
（ｉｉｉ）最終的に、ビスアミナールブリッジを、選択的還元剤を用いて部分的に還元するステップと
を含む、方法に関する。
【００８０】
ステップ（ｉ）および（ｉｉｉ）において使用することができる選択的還元剤の例は、水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ４）である。
【００８１】
ステップ（ｉ）では、選択的還元剤がビスアミン官能基を脱保護することなく四窒素環（Ｉ）または（ＩＩ）のケトン官能基を還元する。
【００８２】
ステップ（ｉｉｉ）では、選択的還元剤がビスアミナールブリッジを部分的に還元する。
【００８３】
ステップ（ｉｉ）での置換は、特に以下のカチオン性の中間体（ＸＶＩ−１）および／または（ＸＶＩ−２）
【化１９】
2014533670.tif 000021
（式中、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ’２、Ａ’３、Ｒ１およびＲ２、ｍおよびｎは、式（Ｉ）または（ＩＩ）で定義された通りであり、Ｒ”は式（ＸＩＩＩ）で定義された通りである）
の形成を引き起こす。
【００８４】
式（ＸＶＩ）において、Ｒ”は、ベンジルなどの保護基である場合、ステップ（ｉｉｉ）の後に、例えばパラジウム担持炭を触媒として用いる水素化分解を用いて脱保護することができる。
【００８５】
第六の変形例によると、本発明は、以下の式（ＸＶＩＩ）
【化２０】
2014533670.tif 000022
（式（ＸＶＩＩ）中、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ’２、Ａ’３、Ｒ１およびＲ２、ｍおよびｎは、式（Ｉ）または（ＩＩ）で定義された通りであり、Ｒ”基は式（ＸＩＩＩ）で定義された通りである）
を有するＮ−モノ−官能化されたサイドブリッジ化合物として知られる化合物、その塩、溶媒和物の１種、またはそれらの混合物を調製する方法であって、
（ｉ）式（Ｉ）および／または（ＩＩ）を有する化合物の第二級アミンを、例えば、求電子剤Ｒ”Ｑ、ただし、Ｑは本明細書において上記に定義された脱離基であるものを用いて式（ＸＩＩＩ）で定義されたＲ”基で置換するステップと、
（ｉｉ）選択的還元剤、例えばＮａＢＨ４を用いてビスアミナールブリッジを部分的に還元するステップと
を含む方法に関する。
【００８６】
ステップ（ｉ）での置換は、特に以下のようなカチオン性の中間体（ＸＶＩＩ−１）および／または（ＸＶＩＩ−２）
【化２１】
2014533670.tif 000023
（式中、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ’２、Ａ’３、Ｒ１およびＲ２、ｍおよびｎは式（Ｉ）または（ＩＩ）で定義された通りであり、複数のＲ”基は同一または異種であり、式（ＸＩＩＩ）で定義された通りである）
の形成を引き起こす。
【００８７】
式（ＸＶＩＩ）を有する化合物は、以下の式（ＸＶＩＩ’）
【化２２】
2014533670.tif 000024
（式中、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ’２、Ａ’３、Ｒ１およびＲ２、ｍおよびは式（Ｉ）または（ＩＩ）で定義された通りであり、複数のＲ”基は同一または異種であり、式（ＸＩＩＩ）で定義された通りである）
を有するＣ−官能化されＮ−ジ−官能化されたサイドブリッジ化合物として知られる化合物、その塩、溶媒和物の１種、またはそれらの混合物を調製するための出発試薬として使用することができる。
【００８８】
化合物（ＸＶＩＩ’）は、例えば、本明細書において上記に記載したステップ（ｉ）および（ｉｉ）を実施し、次いで、
（ｉｉｉ）式（ＸＶＩＩ）を有する化合物の四窒素環の非置換の第二級アミンを例えば、求電子剤Ｒ”Ｑ、ただしＱは本明細書において上記に定義された脱離基であるものを用いて式（ＸＩＩＩ）で定義されたＲ”基で置換するステップ、
を実施することによって調製できる。
【００８９】
「サイドブリッジ」という用語は、環状化合物が四窒素環の２つの隣接する構成窒素原子の間にブリッジ構造（エチレンブリッジ）を有していることを意味するものと理解される。
【００９０】
「四窒素環の隣接する構成窒素原子」という用語は、２つの窒素原子が、窒素原子が間に入ることなく四窒素環を構成する炭素原子の鎖によって結合されていることを意味するものと理解される。
【図面の簡単な説明】
【００９１】
【図１】本発明による様々な方法のいくつかの概要を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００９２】
本明細書において上記に挙げた全ての変形例において、反応に供される式（Ｉ）および／または（ＩＩ）を有する化合物は、本明細書において上記に記載した本発明による２つの主たる調製方法の一方を用いて、すなわち、さらに上記に定義された、２つのジアミンに基づく方法またはテトラミンに基づく方法のいずれかを用いて、得ることができる。
【００９３】
本発明のＣ−官能化されたビスアミナール環状化合物、および本明細書において上記に記載したその化合物から得た化合物は、塩または溶媒和物の形態とすることができる。
【００９４】
塩は、無機酸、例えば、塩酸、硫酸、リン酸、硝酸、炭酸、ホウ酸、スルファミン酸、臭化水素酸を用いて形成した塩、または有機酸、例えば、酢酸、プロピオン酸、酪酸、酒石酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フマル酸、マレイン酸、クエン酸、乳酸、ムチン酸、グルコン酸、安息香酸、コハク酸、シュウ酸、フェニル酢酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、サリチル酸、スルファニル酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、エデト酸、ステアリン酸、パルミチン酸、オレイン酸、ラウリン酸、パントテン酸、タンニン酸、アスコルビン酸および吉草酸を用いて形成した塩から選択することができる。本発明による化合物が酸官能基を含む場合、化合物は有機塩基または無機塩基との塩の形態をとる。上記式のＲ１およびＲ２が両方とも水素原子を表す場合は別として、これらの化合物に１種または複数の塩がある場合、それは好ましくは有機塩基または無機塩基を用いて形成した塩である。
【００９５】
本明細書において上記に記載したＣ−官能化されＮ−官能化された化合物全ての中で、好適な化合物は、Ｒがカップリング官能基を有する官能基、例えば、アルコールを表す化合物、および、Ｒ”またはＲ’’’が配位官能基を有する官能基を表す化合物である。
【００９６】
本発明によるＣ−官能化されたビスアミナール環状化合物から得られる化合物は、そのキレート化特性およびある一定の支持体へのグラフト化能力のため、多種多様な分野の用途、例えば、触媒作用、磁性、材料、液体および気体の精製、分析および検出方法、医学、特に核医学、とりわけ、陽電子放射サーモグラフィー（ｐｏｓｉｔｏｎ  ｅｍｉｓｓｉｏｎ  ｔｈｅｒｍｏｇｒａｐｈｙ）（ＰＥＴ）用の造影剤として（β＋放射体：６４Ｃｕ、６８Ｇａ…）、または特にがん性細胞、例えばメラノーマ、神経芽細胞腫、前立腺または胃のがん性細胞に対する放射免疫治療（ＲＩＴ）（放射体α、β＋またはβ−：２１２、２１３Ｂｉ、６４Ｃｕ、６７Ｃｕ、…）において、使用することができる。
【００９７】
従って、本発明によるＣ−官能化された環状のビスアミナール化合物は、金属キレート化剤および／または放射性核種（銅、ビスマスまたはガリウム）を製造するために使用することができる。
【００９８】
とりわけ、式（Ｉ）または（ＩＩ）を有する化合物、より詳細には、式（ＩＩＩ）を有する化合物は、本明細書において上記に特に定義された、放射性医薬品（放射免疫治療（ＲＩＴ））または陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）用の造影剤を製造するために使用することができる。
【００９９】
以下の実施例は、本発明の様々な目的を例示する役割を果たすものである。
【実施例】
【０１００】
１）器具類
核磁気共鳴分光分析（ＮＭＲ）
ＮＭＲスペクトルを、以下のタイプの設備を用いて記録した。
ＢＲＵＫＥＲ  ＡＭＸ３３００（１Ｈ：３００．１３ＭＨｚ；１３Ｃ：７５．４７ＭＨｚ）
ＢＲＵＫＥＲ  ＤＲＸ５００（１Ｈ：５００．１３ＭＨｚ；１３Ｃ：１２５．７６ＭＨｚ）
スペクトルは、重水素化溶媒を用いて照合した。化学シフトはｐｐｍで表した。
赤外線分光法（ＩＲ）
赤外線スペクトルは、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒの装置（Ｓｐｅｃｔｒｕｍ  Ｏｎｅ）で得た。
質量分光分析（ＭＳ）
分子量の測定は、Ａｕｔｏｆｌｅｘ  ＭＡＬＤＩ  ＴＯＦ  ＩＩＩ  ＬＲＦ２００  ＣＩＤ分光計を用い、ジトラノールまたは２，５−ジヒドロキシ安息香酸（ＤＨＢ）をマトリクスとして使用して行った。
【０１０１】
実施例１：Ｃ−官能化されたグリオキサルシクラムアミド（１）および（２）の調製
１）ｃｉｓ−グリオキサルシクラムアミドＣ−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ（１）
【化２３】
2014533670.tif 000025
４０ｍＬのグリオキサルのメタノール溶液、４０質量％（３１．２０ｍｍｏｌ；１．８１ｇ）を１，４，８，１１−テトラアザテトラデカン（３１．２０ｍｍｏｌ；５．００ｇ）を１００ｍＬのメタノールに溶解させた溶液に−５℃にて滴加する。撹拌を２時間継続する。周囲温度（２５℃）に戻した後、α−メチレン−γ−ブチロラクトン（３１．２０ｍｍｏｌ；３．５０ｇ）を４０ｍＬのメタノールに溶解させた溶液を反応媒体に滴加する。溶液を４５℃にて７日間撹拌する。溶媒を蒸発させた後、混合物をアセトロニル（ａｃｅｔｒｏｎｉｌｅ）中で再結晶させる。化合物（１）がジエチルエーテルで洗浄した白色結晶の形態で得られる（Ｃ１４Ｈ２４Ｎ４Ｏ２、Ｍ＝２８０．１９ｇ．ｍｏｌ−１；１５．６０ｍｍｏｌ；４．３７ｇ；収率５０％）。
NMR 1H (300 MHz, 298K, CDCl3, δ(ppm)): 5.50 (s, 1H, OH); 4.45 (d, J=6.8 Hz, 1H, CH2-α-N); 4.31 (s, 1H, CH); 3.38 (m, 1H, CH2-OH); 3.36 (t, J=6.8 Hz, 1H, CH2-OH); 3.35 (t, J=6.8 Hz, 1H, CH2-α-N); 3.18 (s, 1H, CH); 3.09 (m, 2H, CH2-α-N); 2.96 (m, 4H, CH2-α-N); 2.76 (m, 3H, CH2-α-N, CH-β-N); 2.53 (d, J=6.8 Hz, 1H, CH2-α-N); 2.44 (d, J=6.8 Hz, 1H, CH2-α-N); 2.25 (m, 1H, CH2-α-N); 2.15 (m, 2H, CH2-α-N, CH2-β-N); 1.92 (m, 1H, CH2-γ-N); 1.37 (d, J=8.5 Hz, 1H, CH2-γ-N); 1.27 (d, J=8.5 Hz, 1H, CH2-β-N).
NMR 13C (300 MHz, 298K, CDCl3, δ(ppm)): 173.1 (CO); 75.7 (CH); 70.6 (CH); 61.7 (CH2-OH); 55.6 (CH2-α-N); 54.9 (CH2-α-N); 53.0 (CH2-α-N); 52.7 (CH2-α-N); 44.1 (CH2-α-N); 43.6 (CH2-α-N); 40.3 (CH2-α-N); 35.4 (CH-β-N); 31.7 (CH2-γ-N); 19.3 (CH2-β-N).
IR: υamide = 1616 cm-1.
元素分析: 計算値= C 59.98; H 8.63; N 19.98. 実測値= C 59.91; H 8.71; N 20.09.
質量分析(MALDI-TOF): m/z = 281.23 g.mol-1(M+1)+
【０１０２】
２）ｃｉｓ−グリオキサルシクラムアミドＣ−ＣＨ２ＣＯＯＣＨ３（２）
【化２４】
2014533670.tif 000026
４０ｍＬのグリオキサルのメタノール溶液、４０質量％（２４．９６ｍｍｏｌ；１．４０ｇ）を１，４，８，１１−テトラアザテトラデカン（２４．９６ｍｍｏｌ；４．００ｇ）を１００ｍＬのメタノールに溶解させた溶液に−５℃にて滴加する。撹拌を２時間継続する。周囲温度（２５℃）に戻した後、イタコン酸ジメチル（２４．９６ｍｍｏｌ；３．５０ｇ）を４０ｍＬのメタノールに溶解させた溶液を反応媒体に滴加する。溶液を４５℃にて１４日間撹拌する。混合物を乾燥し、次いでシリカゲルクロマトグラフィーでＣＨＣｌ３／ＣＨ３ＯＨ（単位体積当たりの体積１００／０〜９４／６（ｖ／ｖ）の割合）を溶離剤として使用して精製する。化合物（２）は、黄色の油の形態をとる（Ｃ１５Ｈ２４Ｎ４Ｏ３、Ｍ＝３０８．１８ｇｍｏｌ−１；１４．７３ｍｍｏｌ；４．５４ｇ；収率５９％）。
NMR 13C (300 MHz, 298K, CDCl3, δ(ppm)): 172.5 (CO-アミド); 170.8 (CO-エステル); 76.0 (CH); 71.0 (CH); [55.9; 53.9; 53.2; 53.0; 44.5; 43.9; 40.5] (CH2-α-N); 51.7 (-OCH3); [33.2; 32.5] (CH-β-N; CH2-γ-N); 19.6 (CH2-β-N).
IR: υamide = 1616 cm-1.
元素分析: 計算値= C 58.42; H 7.84; N 18.17. 実測値= C 58.71; H 8.01; N 18.19.
質量分析(MALDI-TOF): m/z= 309.21 gmol-1(M+1)+.
【０１０３】
実施例２：Ｎ−ジ−ｔｒａｎｓ−官能化されＣ−官能化されたシクラム（８）の合成
１）ｃｉｓ−グリオキサルシクラムＣ−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ（３）
【化２５】
2014533670.tif 000027
化合物（１）（３．００ｇ；１０．７１ｍｍｏｌ）の水溶液に水素化ホウ素ナトリウム（１０７．１０ｍｍｏｌ；４．０５ｇ）を周囲温度にてゆっくりと添加する。混合物を１８時間撹拌する。溶媒を蒸発させた後、ジクロロメタンの添加によってホウ素塩を沈殿させる。混合物をろ過し、溶媒を蒸発させて黄色の油の形態の化合物（３）を得る（Ｃ１４Ｈ２６Ｎ４Ｏ、Ｍ＝２６６．３８ｇｍｏｌ−１２．７１ｇ；１０．１８ｍｍｏｌ；収率９５％）。
NMR 1H (300 MHz, 298K, CDCl3, δ(ppm)): 3.64 (m, 2H, CH2-OH); 3.51 (dt, J=20 Hz, J=3.4 Hz, 2H, CH2-α-N); 3.10 (s, 1H, CH); 2.99 (m, 2H, CH, CH2-α-N); 2.94 (m, 4H, CH2-α-N); 2.78 (d, J=3.4 Hz, 1H, OH); 2.73 (m, 2H, CH2-α-N); 2.57 (t, J=3.4 Hz, 2H, CH2-α-N); 2.32 (m, 3H, CH2-α-N, CH2-γ-N); 2.22 (m, 2H, CH2-α-N, CH2-β-N); 2.14 (m, 1H, CH2-α-N); 1.70 (m, 1H, CH2-α-N); 1.34 (q, J=3.4 Hz, 2H, CH-β-N, CH2-γ-N); 1.22 (m, 1H, CH2-β-N).
NMR 13C (300 MHz, 298K, CDCl3, δ(ppm)): 77.3 (CH×2); 62.3 (CH2-α-N); 60.4 (CH2-OH); 58.8 (CH2-α-N); 56.1 (CH2-α-N×2); 54.5 (CH2-α-N); 52.6 (CH2-α-N); 45.8 (CH2-α-N); 44.8 (CH2-α-N); 34.9 (CH-β-N); 28.2 (CH2-γ-N); 19.7 (CH2-β-N).
元素分析: 計算値= C 62.12; H 9.84; N 21.03.実測値= C 61.89; H 9.92; N 21.19.
質量分析(MALDI-TOF): m/z= 267.41 gmol-1(M+1)+.
【０１０４】
２）Ｎ−ｔｒａｎｓ−ジベンジルｃｉｓ−グリオキサルシクラムＣ−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ（４）
【化２６】
2014533670.tif 000028
２０ｍＬの蒸留アセトニトリルに溶解させた臭化ベンジル（１３．９９ｍｍｏｌ；２．３８ｇ）の溶液を、誘導体（３）（１．３８ｇ；５．１８ｍｍｏｌ）を４５ｍＬの蒸留アセトニトリルに溶解させた溶液に滴加する。混合物を周囲温度にて７日間撹拌する。溶液をろ過して白色粉末の形態の化合物（４）を得る（Ｃ２８Ｈ４０Ｂｒ２Ｎ４Ｏ、Ｍ＝６０６．１６ｇｍｏｌ−１；１．８８ｇ、収率６０％）。
NMR 1H (300 MHz, 298K, CDCl3, δ(ppm)): 7.63 (m, 10H, H-Ar); 5.33 (t, J=7.7 Hz, 2H, CH2-Ar); 5.13 (d, J=7.7 Hz, 2H, CH); 4.78 (m, 2H, CH2-Ar); 4.46 (q, J=7.7 Hz, 2H, CH2-α-N); 3.78 (t, J=7.7 Hz, 1H, CH2-α-N); 3.64 (m, 4H, OH, CH2-α-N, CH2-OH); 3.50 (m, 5H, CH2-α-N); 3.32 (m, 4H, CH2-α-N); 2.87 (t, J=7.7 Hz, 1H, CH2-α-N); 2.60 (m, 2H, CH2-α-N, CH-β-N); 2.33 (m, 1H, CH2-β-N);2.29 (m, 1H, CH2-γ-N); 1.95 (d, J=7.7 Hz, 2H, CH2-β-N, CH2-γ-N); 1.56 (m, 1H, CH2-α-N).
NMR 13C (300 MHz, 298K, CDCl3, δ(ppm)): 136.1 (CH-Ar×4); 134.4 (CH-Ar×4); 132.4 (CH-Ar×2); 127.6 (C-Ar×2); 79.8 (CH); 79.5 (CH); 67.3 (CH2-α-N); 65.3 (CH2-α-N); 65.3 (CH2-α-N); 63.5 (CH2-α-N); 61.2 (CH2-OH); 59.7 (CH2-α-N); 54.1 (CH2-α-N); 49.7 (CH2-α-N); 49.6 (CH2-α-N×2); 49.0 (CH2-α-N); 35.0 (CH2-γ-N); 28.6 (CH-β-N); 20.9 (CH2-β-N).
元素分析: 計算値= C 53.68; H 6.76; N 8.94. 実測値= C 53.79; H 6.81; N 9.21 (C28H40Br2N4O, H2O)
質量分析(MALDI-TOF): m/z= 448.33 gmol-1(M)+.
【０１０５】
５）Ｎ−ｔｒａｎｓ−ジベンジルシクラムＣ−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ（５）
【化２７】
2014533670.tif 000029
化合物（４）（１．２０ｇ；１．９８ｍｍｏｌ）を６．０ｍＬのヒドラジン水和物に溶解させる。混合物を４時間還流する。混合物を冷却した後、ヒドラジン水和物を除去する。１５ｍＬの蒸留水を添加した後、生成物をクロロホルム（３×３０ｍＬ）で抽出する。回収した有機相を硫酸マグネシウムで脱水してろ過し、次いで濃縮する。得られる化合物（５）は、黄色の油（Ｃ２６Ｈ４０Ｎ４Ｏ、Ｍ＝４２４．３２ｇｍｏｌ−１；７６０ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ；収率９０％）である。
NMR 1H (300 MHz, 298K, CDCl3, δ(ppm)): 7.25 (m, 10H, H-Ar); 3.94 (d, J=7.9 Hz, 1H, CH2-α-N); 3.72 (d, J=7.9 Hz, 2H, CH2-Ar); 3.62 (m, 5H, CH2-Ar, CH2-OH, OH); 3.54 (m, 1H, CH2-γ-N); 3.35 (d, J=7.9 Hz, 1H, CH2-α-N); 2.92 (m, 1H, CH2-α-N); 2.85 (m, 3H, CH2-α-N); 2.65 (m, 3H, CH2-α-N); 2.53 (m, 3H, CH2-α-N); 2.45 (m, 1H, CH2-α-N); 2.31 (d, J=7.9 Hz, 1H, CH2-α-N); 2.16 (s, 3H, CH-β-N, NH); 2.11 (d, J=7.9 Hz, 1H, CH2-α-N); 1.83 (m, 1H, CH2-β-N); 1.72 (m, 1H, CH2-β-N); 1.63 (m, 1H, CH2-α-N); 1.50 (m, 1H, CH2-γ-N).
NMR 13C (300 MHz, 298K, CDCl3, δ(ppm)): 137.6 (C-Ar×2); 129.4 (CH-Ar×4); 128.3 (CH-Ar×4); 127.2 (CH-Ar×2); 59.1 (CH2-OH, CH2-α-N); 57.9 (CH2-α-N×2); 54.0 (CH2-α-N); 52.5 (CH2-α-N); 51.7 (CH2-α-N); 51.2 (CH2-α-N); 49.4 (CH2-α-N); 47.8 (CH2-α-N); 46.9 (CH2-α-N); 36.4 (CH2-γ-N); 31.0 (CH-β-N); 26.3 (CH2-β-N)
元素分析: 計算値= C 73.54; H 9.49; N 13.19. 実測値= C 73.69; H 9.19; N 13.02.
質量分析(MALDI-TOF): m/z= 425.32 gmol-1(M+1)+.
【０１０６】
６）Ｎ−ｔｒａｎｓ−ジベンジルＮ−ｔｒａｎｓ−二酢酸−ｔｅｒｔ−ブチルシクラムＣ−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ（６）
【化２８】
2014533670.tif 000030
ブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．０２ｇ；１０．３６ｍｍｏｌ）を４５ｍＬの蒸留アセトニトリルに溶解させた溶液を、化合物（５）（２．００ｇ；４．７１ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（２．６０ｇ；１８．８４ｍｍｏｌ）を８０ｍＬの予め４０℃加熱した蒸留アセトニトリルに溶解させた溶液に滴加する。溶液を４０℃にて６日間撹拌し、次いでセライトでろ過する。溶媒を蒸発させた後、得られる褐色の油を１５ｍＬの蒸留水に溶解させる。３Ｍ（ｍｏｌ／Ｌ）塩酸溶液をｐＨ＝２になるまで添加する。不純物をヘキサンで抽出（５×３０ｍＬ）した後、４Ｍ水酸化ナトリウム溶液の添加によって水相をｐＨ＝１２まで塩基性にする。生成物をクロロホルムで抽出（５×６０ｍＬ）する。回収した有機相を硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮すると、黄色の油の形態の化合物（６）が得られる（Ｃ３８Ｈ６０Ｎ４Ｏ５、Ｍ＝６５２．４６；１．９４ｇ、２．９７ｍｍｏｌ、収率６３％）。
NMR 13C (300 MHz, 298K, CDCl3, δ(ppm)): [170.6; 170.4] (CO); [139.5; 138.2;129.7 ; 128.9; 128.3; 128.1; 127.2; 126.8] (CH-Ar, C-Ar ×); [80.7; 80.6] (C(CH3)3); [61.3; 60.9; 60.8; 60.7; 60.0 ; 59.2 ;57.4; 56.7; 51.6; 51.1; 51.0; 50.8; 48.9]  (CH2-OH, CH2-α-N);  [37.8; 35.7]  (CH-β-N, CH2-γ-N); 28.0 (C(CH3)3×2); 24.9 (CH2-β-N).
質量分析(MALDI-TOF): m/z= 653.49gmol-1(M+1)+.
【０１０７】
７）Ｎ−ｔｒａｎｓ−二酢酸ｔｅｒｔ−ブチルシクラムＣ−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ（７）
【化２９】
2014533670.tif 000031
化合物（６）（９３０ｍｇ；１．４３ｍｍｏｌ）を、２００ｍｇのパラジウム担持活性炭（活性化Ｐｄ／Ｃ）を１０質量％の割合で氷酢酸に溶解させた溶液６０ｍＬに二水素雰囲気中で溶解させる。混合物を４日間撹拌する。得られる生成物は、褐色の油の形態をとる（Ｃ２４Ｈ４８Ｎ４Ｏ５、Ｍ＝４７２．３６ｇｍｏｌ−１；３９２ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ；収率５８％）。
NMR 13C (300 MHz, 298K, CDCl3, δ(ppm)): [170.4; 170.3] (CO); 80.6 (C(CH3)3×2); [59.3; 57.8; 55.8; 54.7; 54.3; 53.4; 52.7; 52.4; 49.3; 47.6; 46.7] (CH2-OH, CH2-α-N); [35.9; 34.1] (CH-β-N, CH2-α-N); 28.0 (C(CH3)3×2); 26.1 (CH2-β-N).
質量分析(MALDI-TOF): m/z= 472.40gmol-1(M+1)+.
【０１０８】
８）Ｎ−ｔｒａｎｓ−二酢酸シクラムＣ−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ，４．ＣＦ３ＣＯＯＨ（８）
【化３０】
2014533670.tif 000032
化合物（７）（３９２ｍｇ；０．８３ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのトリフルオロ酢酸に溶解させる。溶液を周囲温度にて１８時間撹拌する。溶媒を蒸発させる。褐色の固体の形態の化合物が定量的収率で得られる（Ｃ２４Ｈ３６Ｆ１２Ｎ４Ｏ１３、Ｍ＝８１６．５４ｇｍｏｌ−１；６７８ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ；定量的）。
NMR 13C (300 MHz, 298K, D2O, δ(ppm)): [178.1; 177.0] (CO); [67.6; 65.4; 60.6; 59.3; 58.3; 56.8; 55.3; 51.9; 51.3; 50.7; 47.5] (CH2-OH, CH2-α-N); [34.9; 32.4] (CH-β-N, CH2-α-N); 24.6 (CH2-β-N).
質量分析(MALDI-TOF): m/z= 360.51gmol-1(M+1)+.
【０１０９】
実施例３：Ｃ−官能化されたシクラム−「クロスブリッジ」（１０）の合成
１）Ｎ−ｔｒａｎｓ−ジベンジルクロスブリッジ化シクラムＣ−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ（９）
【化３１】
2014533670.tif 000033
水素化ホウ素ナトリウム（９９８ｍｇ；２６．４０ｍｍｏｌ）を、９５質量％の化合物（４）（１．００ｇ；１．６５ｍｍｏｌ）のエタノール溶液５０ｍＬにゆっくりと添加する。混合物を周囲温度（２５℃）にて１２日間撹拌する。溶媒を蒸発させた後、ジクロロメタンの添加によってホウ素塩を沈殿させる。混合物をろ過し、溶媒を蒸発させて黄色の油の形態の化合物を得る（Ｃ２８Ｈ４３ＢｒＮ４Ｏ、Ｍ＝５３０．２６ｇ．ｍｏｌ−１；７４４ｍｇ；１．４０ｍｍｏｌ；収率８５％）。
NMR 1H (300 MHz, 298K, CDCl3, δ(ppm)): 10.29 (s, 1H, NH+); 7.26 (m, 10H, H-Ar); 3.73 (m, 5H, CH2-α-N, CH2-Ar×2); 3.66 (m, 4H, OH, CH2-α-N, CH2-OH); 3.49 (d, J=7.1 Hz, 5H, CH2-α-N×4); 3.31 (m, 2H, CH2-α-N×2); 3.13 (m, 3H, CH2-α-N×3); 3.00 (m, 3H, CH2-α-N×2); 2.76 (m, 4H, CH2-α-N×3, CH-β-N); 2.42 (m, 2H, CH2-α-N, CH2-γ-N); 1.96 (s, 1H, CH2-β-N); 1.59 (m, 1H, CH2-α-N); 1.36 (m, 1H, CH2-γ-N); 1.18 (m, 1H, CH2-β-N).
NMR 13C (300 MHz, 325K, CDCl3): δ (ppm) [136.1; 134.1; 130.2; 129.7; 128.4; 128.3; 127.6; 127.4] (CH-Ar, C-Ar ×); 62.3 (CH2-OH); 59.9 (CH2-α-N); 58.1 (CH2-α-N); 57.5 (CH2-α-N×2); 55.5 (CH2-α-N×2); 54.0 (CH2-α-N×2); 51.8 (CH2-α-N); 51.3 (CH2-α-N); 50.6 (CH2-α-N×2); 33.3 (CH2-γ-N); 29.8 (CH-β-N); 24.6 (CH2-β-N).
質量分析(MALDI-TOF): m/z= 450.34 gmol-1(M+1)+.
元素分析: 計算値= C 63.39; H 7.98; N 10.56. 実測値= C 63.67; H 8.11; N 10.33.
【０１１０】
２）クロスブリッジ化シクラムＣ−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ（１０）
【化３２】
2014533670.tif 000034
実施態様は、化合物（７）の合成に使用したものである。利用した試薬は、ａ）化合物（９）（７００ｍｇ；１．３２ｍｍｏｌ）、ｂ）Ｐｄ／Ｃ、１０％（１４０ｍｇ）である。実施態様は、５０ｍｇのＰｄ／Ｃを反応混合物に毎日添加する点が異なる。期待される化合物は、黄色の油（Ｃ１４Ｈ３０Ｎ４Ｏ、Ｍ＝２７０．２４ｇ．ｍｏｌ−１；３５７ｍｇ；１．３２ｍｍｏｌ；収率４８％）である。
NMR 13C (300 MHz, 298K, CDCl3, δ(ppm)): 62.7 (CH2-OH); 59.4 (CH2-α-N); 59.1 (CH2-α-N); 58.3 (CH2-α-N×2); 55.3 (CH2-α-N×2); 54.4 (CH2-α-N×2); 52.0 (CH2-α-N); 51.3 (CH2-α-N); 50.6 (CH2-α-N×2); 33.8 (CH2-γ-N); 30.0 (CH-β-N); 24.9 (CH2-β-N).
質量分析(MALDI-TOF): m/z= 271.26 gmol-1(M+1)+.
【０１１１】
実施例４：Ｎ−単官能化されＣ−官能化されたシクラム（１３）およびＣ−官能化されたシクラムアミド（１３’）
１）Ｎ−モノベンジルシクラム−アミドＣ−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ（１２）の調製
ｃｉｓ−グリオキサルＮ−モノベンジルシクラムアミドＣ−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ（１１）
【化３３】
2014533670.tif 000035
臭化ベンジル（１．４６ｇ；８．５６ｍｍｏｌ）を２０ｍＬの蒸留アセトニトリルに溶解させた溶液を、シクラム−ｃｉｓ−グリオキサルアミドＣ−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ（１）（２．００ｇ；７．１３ｍｍｏｌ）を８０ｍＬの予め４０℃に加熱した蒸留アセトニトリルに溶解させた溶液に滴加する。撹拌を４日間継続する。溶媒を蒸発させた後、得られる黄色の固体に２５ｍＬの蒸留水を添加する。過剰の臭化ベンジルをヘキサンで抽出する（３×３０ｍＬ）。水相を蒸発させて黄色の固体の形態の期待された化合物を得る（Ｃ２１Ｈ３１Ｎ４ＢｒＯ２、Ｍ＝４５１．１６ｇ．ｍｏｌ−１；３．１５ｇ；６．９８ｍｍｏｌ；収率９８％）。
NMR 1H (300 MHz, 298K, D2O, δ(ppm)): 7.64 (d, J=7.7 Hz, 2H, H-Ar); 7.31 (m, 3H, H-Ar); 5.96 (s, 1H, CH); 5.76 (d, J=7.7 Hz, 1H, CH2-Ar); 5.59 (d, J=7.7 Hz, 1H, CH2-Ar); 4.59 (s, 1H, CH); 4.56 (m, 1H, CH2-α-N); 4.33 (m, 1H, OH);4.24 (m, 2H, CH2-α-N×2);3.97 (m, 1H, CH2-α-N); 3.77 (m, 2H, CH2-OH); 3.59 (m, 1H, CH2-α-N); 3.43 (m, 1H, CH2-α-N); 3.31 (m, 1H, CH2-α-N); 3.18 (m, 1H, CH2-α-N); 2.94 (m, 1H, CH-β-N); 2.87 (m, 2H, CH2-α-N×2); 2.71 (m, 1H, CH2-α-N); 2.48 (m, 1H, CH2-α-N); 2.08 (m, 2H, CH2-β-N, CH2-γ-N); 1.79 (m, 2H, CH2-β-N, CH2-γ-N).
NMR 13C (300 MHz, 298K, D2O, δ(ppm)): 177.6 (CO), 128.0 (C-Ar); 136.2 (CH-Ar×2); 132.5 (CH-Ar×2); 134.3 (CH-Ar); 83.4 (CH); 68.0 (CH); 65.9 (CH2-Ar); 64.3(CH2-α-N); 62.6 (CH2-OH); [55.8; 55.2; 54.4; 50.0; 45.5; 38.8] (CH2-α-N); 35.8 (CH-β-N); 34.0 (CH2-γ-N); 20.6(CH2-β-N).
質量分析(MALDI-TOF): m/z= 371.26 gmol-1(M)+.
IR: υamide = 1616 cm-1.
元素分析: 計算値= C 55.88; H 6.92; N 12.41. 実測値= C 55.68; H 6.98; N 12.09.
【０１１２】
Ｎ−モノベンジルシクラム−アミドＣ−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ（１２）
【化３４】
2014533670.tif 000036
実施態様は、化合物５の合成に使用したものである。利用した試薬は、ａ）化合物（１１）（５５０ｍｇ；１．２２ｍｍｏｌ）、ｂ）ヒドラジン水和物（３ｍＬ）である。得られる生成物は、無色の油の形態をとる（Ｃ１９Ｈ３２Ｎ４Ｏ２、Ｍ＝３４８．２５ｇ．ｍｏｌ−１；３２７ｍｇ；０．９４ｍｍｏｌ；収率７７％）。
NMR 1H (300 MHz, 298K, CDCl3, δ(ppm)): δ (ppm) 7.26 (m, 5H, H-Ar); 3.86 (d, J=16 Hz, 1H, CH2-Ar); 3.55 (m, 2H, CH2-OH); 3.12 (d, J=16 Hz, 1H, CH2-Ph); 3.05 (m, 1H, CH-β-N); 2.20-2.90 (m, 14H, CH2-α-N); 2.00 (m, 1H, CH2-β-N); 1.73 (m, 1H, CH2-γ-N); 1.65 (m, 1H, CH2-γ-N); 1.55 (m, 1H, CH2-β-N).
NMR 13C (300 MHz, 298K, CDCl3, δ(ppm)): 175.7 (CO); [138.5; 129.5; 128.0; 126.9] (C-Ar, CH-Ar); 59.7 (CH2-OH); 57.7 (CH2-Ar); [54.6; 52.8; 50.9; 50.4; 49.3; 47.4; 42.5]; 35.8 (CH2-γ-N); 33.1 (CH-β-N); 25.2 (CH2-β-N).
質量分析(MALDI-TOF): m/z= 349.27 gmol-1(M+1)+.
IR: υamide = 1616 cm-1.
元素分析: 計算値= C 65.48; H 9.26; N 16.08. 実測値= C 65.69; H 9.44; N 16.11.
【０１１３】
２）Ｎ−モノベンジルシクラムＣ−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ（１３）の調製
【化３５】
2014533670.tif 000037
窒素雰囲気において、２．４ｍＬのボラン−テトラヒドロフラン錯体（ＢＨ３．ＴＨＦ；１Ｍ；２．４０ｍｍｏｌ）の溶液を、モノベンジルシクラム−アミド（１２）（１４０ｍｇ；０．４０ｍｍｏｌ）を３０ｍＬの蒸留ＴＨＦに溶解させた溶液に添加する。反応媒体を２日間還流する。３０ｍＬの蒸留水を混合物に添加し、０℃まで冷却して過剰なＢＨ３−ＴＨＦ錯体を除去する。溶媒を蒸発させた後、得られた白色固体に２５ｍＬの３Ｍ塩酸の溶液を添加する。溶液を１時間還流し、次いで０℃まで冷却する。水酸化ナトリウムペレットをｐＨ＝１２になるまで添加する。生成物をクロロホルムで抽出する（３×３０ｍＬ）。回収した有機相を硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮すると、無色の油の形態の期待される化合物が得られる（Ｃ１９Ｈ３４Ｎ４Ｏ、Ｍ＝３３４．２７ｇ．ｍｏｌ−１；８７ｍｇ；０．２６ｍｍｏｌ；収率６５％）。
NMR 13C (300 MHz, 298K, CDCl3, δ(ppm)): [138.7; 129.4; 128.3; 127.2](C-Ar, CH-Ar); [ 59.3; 57.9; 53.5; 52.8(X 2); 52.6; 48.6; 48.5; 47.8; 46.6] (CH2-OH, CH2-α-N); [35.5; 35.3](CH-β-N, CH2-γ-N); 26.2 (CH2-β-N).
質量分析(MALDI-TOF): m/z= 335.29 gmol-1(M+1)+.
【０１１４】
３）シクラム−アミドＮ−モノベンジルＣ−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ（１３’）の調製
【化３６】
2014533670.tif 000038
実施態様は、化合物（７）の合成に使用したものである。利用した試薬は、ａ）化合物（１２）（７００ｍｇ；２．０１ｍｍｏｌ）、ｂ）Ｐｄ／Ｃ、１０％（１４０ｍｇ）である。期待される化合物は、黄色の油である（Ｃ１２Ｈ２６Ｎ４Ｏ２、Ｍ＝２５８．２１ｇｍｏｌ−１；４１５ｍｇ；１．６１ｍｍｏｌ；収率８０％）。
NMR 13C (300 MHz, 298K, CDCl3, δ(ppm)): 176.1 (CO); 59.6 (CH2-OH); [51.3; 51.1; 50.7; 50.1; 49.2; 47.1; 42.3]; 35.5 (CH2-γ-N); 33.9 (CH-β-N); 25.7 (CH2-β-N).
質量分析(MALDI-TOF): m/z= 259.22 gmol-1(M+1)+.
IR: υamide = 1616 cm-1.
【０１１５】
実施例７：Ｎ−およびＣ−官能化されたサイドブリッジ化シクラム
１）Ｎ−モノベンジルサイドブリッジ化シクラムＣ−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ（１４）の調製
【化３７】
2014533670.tif 000039
（１１）（２０５．９０ｍｇ；０．５５ｍｍｏｌ）の蒸留水溶液を低温にて水素化ホウ素ナトリウム（３３３．００ｍｇ；８．８０ｍｍｏｌ）にゆっくりと添加する。混合物を撹拌し、５時間還流する。溶媒を蒸発させた後、生成物をクロロホルムで数回抽出し、次いでろ過する。得られる無色の油をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製する（Ｃ２１Ｈ３６Ｎ４Ｏ、Ｍ＝３６０．５４ｇ．ｍｏｌ−１；１４０ｍｇ；０．３１ｍｍｏｌ；収率７１％）。
NMR 13C (300 MHz, 298K, CDCl3, δ(ppm)): [136.6; 125.9; 125.1; 123.8](C-Ar, CH-Ar); [ 64.2; 60.1; 57.6; 56.5; 53.7; 53.1; 51.1(X 2, pont); 50.4(X 2 pont); 49.4; 36.4] (CH2-OH, CH2-α-N); [33.1; 31.6](CH-β-N, CH2-γ-N); 21.3 (CH2-β-N).
質量分析(MALDI-TOF): m/z= 361.62 gmol-1(M+1)+.
【０１１６】
実施例８：Ｃ−官能化されたシクラム
１）ｃｉｓ−ブタンジオンシクラム−アミドＣ−ＣＨ２ＣＯＯＣＨ３（１５）の調製
【化３８】
2014533670.tif 000040
２５ｍＬのα−メチレン−γ−ブチロラクトン（１．０７ｇ；９．５２ｍｍｏｌ）の溶液を、７０ｍＬのメタノールに溶解させた２，３，２−ブタンジオン（ｃｉｓ）（２．００ｇ；９．５２ｍｍｏｌ）の溶液に４５℃にて滴加する。撹拌を４５℃にて１２日間継続する。溶媒を蒸発させる。得られる褐色の油に１５ｍＬの４Ｍ水酸化ナトリウム溶液を添加する。溶液を一晩撹拌する。生成物をクロロホルムで抽出する（３×３０ｍＬ）。化合物（１５）は、黄色の油である（Ｃ１６Ｈ２８Ｎ４Ｏ２、Ｍ＝３０８．２２ｇ．ｍｏｌ−１、２．０５ｇ；６．６６ｍｍｏｌ；収率７０％）。
NMR 13C (300 MHz, 298K, CDCl3, δ(ppm)): 172.9 (CO); 75.5 (CH); 72.7 (CH); [60.4; 50.3; 48.8; 48.5; 46.2; 45.6; 43.1; 38.1] (CH2-OH, CH2-α-N); [32.9; 32.1] (CH-β-N, CH2-γ-N); 24.5 (CH2-β-N); 17.2 (CH3); 10.5 (CH3).
質量分析(MALDI-TOF): m/z= 309.22 gmol-1(M+1)+.
IR: υamide = 1616 cm-1.
元素分析: 計算値= C 62.31; H 9.15; N 18.17. 実測値= C 62.63; H 9.18; N 18.29.
【０１１７】
２）シクラムＣ−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ（１６）の調製
【化３９】
2014533670.tif 000041
窒素雰囲気において、７．８ｍＬのボラン−テトラヒドロフラン錯体（ＢＨ３．ＴＨＦ；１Ｍ；７．８０ｍｍｏｌ）の溶液を、化合物（１５）（１．３０ｍｍｏｌ，４００ｍｇ）を５０ｍＬの蒸留テトラヒドロフランに溶解させた溶液にゆっくりと添加する。混合物を窒素雰囲気下で環流しながら１．５日間撹拌する。反応媒体を０℃まで冷却した後、過剰なホウ化水素−テトラヒドロフラン（ＢＨ３．ＴＨＦ）錯体を除去するために３０ｍＬの蒸留水を添加する。混合物を濃縮した後、得られるベージュ色の固体に３０ｍＬの３Ｍ塩酸の溶液を添加する。溶液を４時間還流する。溶媒を蒸発させた後、ベージュ色の固体の形態の化合物（１６）が得られる（Ｃ１２Ｈ５２Ｎ４ＯＣｌ４、Ｍ＝３８８．１３ｇｍｏｌ−１；４０３ｍｇ；１．０４ｍｍｏｌ、収率８０％）。
NMR 13C (300 MHz, 298K, D2O, δ(ppm)): 64.4 (CH2-OH); 51.9 (CH2-α-N×2); 44.8 (CH2-α-N×2); 42.9 (CH2-α-N×2); 42.3 (CH2-α-N×2); 35.4 (CH-β-N); 31.7 (CH2-γ-N); 30.7 (CH2-β-N).
質量分析(MALDI-TOF): m/z= 245.24 gmol-1(M+1)+.
【０１１８】
３）Ｎ−テトラ酢酸ｔｅｒｔ−ブチルシクラムＣ−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ（１７）の調製
【化４０】
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ブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（７９６ｍｇ；４．０８ｍｍｏｌ）を４５ｍＬの蒸留アセトニトリルに溶解させた溶液を、シクラムＣ−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ（１６）（２５０ｍｇ；１．０２ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（８４５ｍｇ；６．１２ｍｍｏｌ）を８０ｍＬの予め４０℃に加熱した蒸留アセトニトリルに溶解させた溶液に滴加する。溶液を４０℃にて６日間撹拌し、次いでセライトでろ過する。溶媒を蒸発させた後、得られる黄色の油をクロロホルムに溶解させ、次いで水中で洗浄する（３×３０ｍＬ）。生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで、混合物ＣＨＣｌ３／ＣＨ３ＯＨ（ｖ／ｖで表した割合；１００／０；９９／１；９８／２；９７／３；９６／４；９５／５）を溶離剤として使用して精製する。化合物は、黄色の油の形態で得られる（Ｃ３６Ｈ６８Ｎ４Ｏ９、Ｍ＝７００．５０ｇ．ｍｏｌ−１；２１５ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ；収率６０％）。
NMR 13C (300 MHz, 298K, CDCl3, δ(ppm)): 170.9 (COエステル×2); 170.5 (COエステル×2); 81.2 (C(CH3)3×2); 80.9(C(CH3)3×2); 61.3 (CH2-OH); 60.5 (CH2-α-N×2); 57.4 (CH2-α-N×2); 56.9 (CH2-α-N×2);51.8 (CH2-α-N×2); 51.1 (CH2-α-N×2); 50.9 (CH2-α-N×2); 37.7 (CH-β-N); 36.0 (CH2-γ-N); 28.3 (C(CH3)3×12); 25.4 (CH2-β-N).
質量分析(MALDI-TOF): m/z= 701.53 g.mol-1(M+1)+.
【０１１９】
４）Ｎ−テトラ酢酸シクラムＣ−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ（１８）の調製
【化４１】
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化合物（１７）（１００ｍｇ；０．１４ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのトリフルオロ酢酸に溶解させる。溶液を周囲温度にて１８時間撹拌する。溶媒を蒸発させる。化合物（１８）は、褐色の固体の形態で得られる（Ｃ２８Ｈ４０Ｆ１２Ｎ４Ｏ１７、Ｍ＝９３２．６２ｇ．ｍｏｌ−１；１３０ｍｇ；０．１４ｍｍｏｌ；定量的）。
NMR 13C (300 MHz, 298K, D2O, δ(ppm)): 176.9 (CO酸×2); 178.5 (CO酸×2); 61.3 (CH2-OH); 62.5 (CH2-α-N×2); 58.4 (CH2-α-N×2); 57.9 (CH2-α-N×2);53.8 (CH2-α-N×2); 53.1 (CH2-α-N×2); 51.9 (CH2-α-N×2); 38.7 (CH-β-N); 37.0 (CH2-γ-N); 26.4 (CH2-β-N).
質量分析(MALDI-TOF): m/z= 476.25 g.mol-1(M)+. (C20H36N4O9)
【図１】
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【国際調査報告】
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