(57)【要約】  式（Ｉ）の化合物は、ＴＲＰＭ８のアンタゴニストとして有用である。このような化合物は、多くのＴＲＰＭ８媒介の障害および状態を治療するのに有用であり、このような障害および状態を治療するために有用な医薬および薬学的組成物を調製するために使用され得る。このような障害の例には、片頭痛および神経障害性疼痛が含まれるが、これらに限定されない。式（Ｉ）の化合物は、上記構造を有し、これらの変数の定義は、本明細書に提供される。2014517074.tif 000231
2014517074.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造：
【化１】
2014517074.tif 000198
を有する式Ｉの化合物であって、
式中、
ｍは、０、１、２、または３であり、
ｎは、０または１であり、
Ｘ１は、Ｃ（Ｒ４）またはＮであり、
Ｘ２は、ＣＨまたはＮであり、
Ｙは、ＮＨ、ＮＲ１ａ、またはＯであり、
Ｚは、ＯまたはＳであり、
Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、またはＮ、Ｏ、およびＳから選択される０、１、２、３、もしくは４個のヘテロ原子を含有する、直接結合、Ｃ１−６アルキル結合、Ｃ１−２アルキルＯ結合、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ結合、−Ｃ（＝Ｏ）−結合された、飽和、部分飽和、もしくは不飽和の３、４、５、６、もしくは７員の単環式環または７、８、９、１０、もしくは１１員の二環式環であり、前記Ｃ１−６アルキル、前記Ｃ１−６アルキル結合のＣ１−６アルキル、および前記単環式環もしくは二環式環は、ハロ、オキソ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルＯＨ、Ｃ１−６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ１−６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、Ｃ１−４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、＝Ｓ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、および−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから独立して選択される０、１、２、もしくは３個の置換基によって置換され、前記環は、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される０、１、２、３、もしくは４個のヘテロ原子を含有する、０もしくは１個の直接結合、ＳＯ２結合、Ｃ（＝Ｏ）結合、もしくはＣＨ２結合された、飽和、部分飽和、もしくは不飽和の３、４、５、６、もしくは７員の単環式環によってさらに置換され、かつハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、シアノ、オキソ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、および−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａから選択される０、１、２、もしくは３個の基によって置換されるか、またはＲ１ａおよびＲ１は、それらが結合するＮ原子と一緒になって、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される０、１、もしくは２個のさらなるヘテロ原子を含有する、飽和、部分飽和、もしくは不飽和の４、５、６、もしくは７員の単環式環または９もしくは１０員の二環式環を形成し、前記Ｒ１ａおよびＲ１によって形成された環は、ハロ、オキソ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルＯＨ、Ｃ１−６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ１−６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、Ｃ１−４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、もしくは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａから独立して選択される０、１、もしくは２個の置換基で置換され、
Ｒ２は、Ｈ、ハロ、シアノ、Ｒｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、および−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａであるか、またはＲ２は、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、および−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから選択される０、１、２、もしくは３個の置換基によって置換されたＣ１−６アルキルであるか、またはＲ２は、０、１、２、もしくは３個のハロ置換基によって置換され、さらにＲｃから選択される０もしくは１個の置換基によって置換されたＣ１−６アルキルであり、
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルキルＯＨ、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、または−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａであり、
Ｒ４は、各例において、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−３ハロアルキル、−ＯＣ１−６アルキル、−ＯＣ１−３ハロアルキル、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）Ｃ１−６アルキル、−ＮＨＣ１−６アルキル、−ＮＣ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）Ｃ１−６アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、もしくはＮＨ２であるか、またはＲ３およびＲ４は一緒になって、０もしくは１個のＮ原子を含有する不飽和の４原子架橋を形成し、前記架橋は、０、１、もしくは２個のＲ５置換基によって置換され、
Ｒ５は、各例において、独立して、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＨ３，ＣＦ３、またはＯＲａであり、
Ｒ６は、Ｆ、ＣＦ３、Ｃ１−６アルキル、またはＯＲａであり、
Ｒａは、各例において、独立して、ＨまたはＲｂであり、
Ｒｂは、各例において、独立して、フェニル、ベンジル、またはＣ１−６アルキルであり、前記フェニル、ベンジル、およびＣ１−６アルキルは、ハロ、オキソ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、−ＯＣ１−４アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＯＣ１−４アルキル、−ＯＣ１−４ハロアルキル、−ＮＨＣ１−４アルキル、および−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ１−４アルキルから選択される０、１、２、もしくは３個の置換基によって置換され、
Ｒｃは、各例において、独立して、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される０、１、２、３、もしくは４個のヘテロ原子を含有する飽和、部分飽和、もしくは不飽和の４、５、もしくは６員の単環式環であり、前記Ｃ１−６アルキルおよび環は、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、およびシアノから選択される０、１、２、もしくは３個の置換基によって置換された０もしくは１個のオキソ基によって置換される、化合物、またはその薬学的に許容される塩、その互変異性体、前記互変異性体の薬学的に許容される塩、その立体異性体、もしくはそれらの混合物。
【請求項２】
前記式Ｉの化合物は、式ＩＡ：
【化２】
2014517074.tif 000199
を有する、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、その互変異性体、前記互変異性体の薬学的に許容される塩、もしくはそれらの混合物。
【請求項３】
前記式Ｉの化合物は、式ＩＢ：
【化３】
2014517074.tif 000200
を有し、
式中、Ｙは、ＮＨまたはＯである、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、その互変異性体、前記互変異性体の薬学的に許容される塩、もしくはそれらの混合物。
【請求項４】
前記式Ｉの化合物は、式ＩＣ：
【化４】
2014517074.tif 000201
を有するか、
またはその任意の薬学的に許容される塩であって、式中、
ｍは、０、１、２、または３であり、
ｎは、０または１であり、
Ｘ１は、Ｃ（Ｒ４）またはＮであり、
Ｘ２は、ＣＨまたはＮであり、
Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル、またはＮ、Ｏ、およびＳから選択される０、１、２、３、もしくは４個のヘテロ原子を含有するが、１個より多くＯまたはＳ原子を含有することはない、直接結合、Ｃ１−２アルキル結合、Ｃ１−２アルキルＯ結合された、飽和、部分飽和、もしくは不飽和の３、４、５、６、もしくは７員の単環式環または７、８、９、１０、もしくは１１員の二環式環から選択され、前記Ｃ１−６アルキルおよび環は、ハロ、オキソ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、および−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから独立して選択される０、１、２、もしくは３個の置換基によって置換され、前記環は、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、および−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａから選択される０、１、２、もしくは３個の基によって置換された０もしくは１個の直接結合、ＳＯ２結合、Ｃ（＝Ｏ）結合、もしくはＣＨ２結合された、飽和、部分飽和、もしくは不飽和の３、４、５、６、もしくは７員の単環式環によってさらに置換され、
Ｒ２は、Ｈ、ハロ、シアノ、Ｒｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、および−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから選択されるか、またはＲ２は、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、および−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから選択される０、１、２、もしくは３個の置換基によって置換されたＣ１−６アルキルであるか、またはＲ２は、０、１、２、もしくは３個のハロ置換基によって置換され、さらにＲｃから選択される０もしくは１個の置換基によって置換されたＣ１−６アルキルであり、
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、または−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａであり、
Ｒ４は、各例において、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−３ハロアルキル、−ＯＣ１−６アルキル、−ＯＣ１−３ハロアルキル、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）Ｃ１−６アルキル、−ＮＨＣ１−６アルキル、−ＮＣ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）Ｃ１−６アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、もしくはＮＨ２であるか、またはＲ３およびＲ４は一緒になって、０もしくは１個のＮ原子を含有する不飽和の４原子架橋を形成し、前記架橋は、０、１、もしくは２個のＲ５置換基によって置換され、
Ｒ５は、各例において、独立して、Ｆ、ＣＨ３、またはＣＦ３であり、
Ｒ６は、Ｆであり、
Ｒａは、各例において、独立して、ＨまたはＲｂであり、
Ｒｂは、各例において、独立して、フェニル、ベンジル、またはＣ１−６アルキルであり、前記フェニル、ベンジル、およびＣ１−６アルキルは、ハロ、オキソ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、−ＯＣ１−４アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＯＣ１−４アルキル、−ＯＣ１−４ハロアルキル、−ＮＨＣ１−４アルキル、および−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ１−４アルキルから選択される０、１、２、もしくは３個の置換基によって置換され、
Ｒｃは、各例において、独立して、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される０、１、２、３、もしくは４個の原子を含有する飽和、部分飽和、もしくは不飽和の４、５、もしくは６員の単環式環であり、前記Ｃ１−６アルキルおよび環は、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、およびシアノから選択される０、１、２、もしくは３個の置換基によって置換された０もしくは１個のオキソ基によって置換される、請求項３に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、その互変異性体、前記互変異性体の薬学的に許容される塩、もしくはそれらの混合物。
【請求項５】
請求項４に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
前記式Ｉの化合物は、式ＩＤ：
【化５】
2014517074.tif 000202
を有し、
式中、Ｙは、ＮＨまたはＯである、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、その互変異性体、前記互変異性体の薬学的に許容される塩、もしくはそれらの混合物。
【請求項７】
Ｙは、ＮＲ１ａである、請求項１または請求項２に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１ａおよびＲ１は、それらが結合する前記Ｎと一緒になって、６員の不飽和環を形成する、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１ａおよびＲ１は、それらが結合する前記Ｎと一緒になって、モルホリン環、ピペリジン環、またはピペラジン環を形成する、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１は、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される０、１、２、３、もしくは４個のヘテロ原子を含有する飽和、部分飽和、もしくは不飽和の３、４、５、６、もしくは７員の単環式環または７、８、９、１０、もしくは１１員の二環式環であり、前記単環式環または二環式環は、独立して、０、１、２、もしくは３個の置換基によって置換される、請求項１または請求項２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、その互変異性体、前記互変異性体の薬学的に許容される塩、もしくはそれらの混合物。
【請求項１１】
Ｒ１は、０、１、２、もしくは３個の置換基によって独立して置換された、フェニル、ピリジル、ピリジノニル、ピペリジノニル、ピリミジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、オキセタニル、フラニル、テトラヒドロチオフェニル、チオフェニル、イソオキサゾリル、ピロリジノニル、ピペリジニル、シクロヘキシル、シクロヘキサノニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロナフタレニル、ジヒドロインデニル、インドリノニル、インドリニル、またはベンゾフラニルから選択される、請求項１０に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、その互変異性体、前記互変異性体の薬学的に許容される塩、もしくはそれらの混合物。
【請求項１２】
Ｒ１は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＣＦ３、ＮＯ２、オキソ、Ｃ１−６アルキル、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＣＯＣＨ３、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２ＣＨ３、ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３、ＳＣＨ３、ＳＯ２ＣＨ３、オキサジアゾリル、メチル置換オキサジアゾリル、またはオキサジアゾロニルから独立して選択される０、１、２、もしくは３個の置換基で置換される、請求項１１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、その互変異性体、前記互変異性体の薬学的に許容される塩、もしくはそれらの混合物。
【請求項１３】
Ｒ１は、Ｃ１−６アルキルであり、前記Ｃ１−６アルキルは、０、１、２、もしくは３個の置換基によって独立して置換される、請求項１または請求項２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、その互変異性体、前記互変異性体の薬学的に許容される塩、もしくはそれらの混合物。
【請求項１４】
Ｒ１は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＣＦ３、ＮＯ２、オキソ、Ｃ１−６アルキル、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＣＯＣＨ３、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２ＣＨ３、ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３、ＳＣＨ３、ＳＯ２ＣＨ３、オキサジアゾリル、メチル置換オキサジアゾリル、またはオキサジアゾロニルから独立して選択される０、１、２、もしくは３個の置換基で置換される、請求項１３に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、その互変異性体、前記互変異性体の薬学的に許容される塩、もしくはそれらの混合物。
【請求項１５】
Ｒ１は、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される０、１、２、３、もしくは４個のヘテロ原子を含有する、Ｃ１−６アルキル結合、Ｃ１−２アルキルＯ結合、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ結合、もしくは−Ｃ（＝Ｏ）−結合された、飽和、部分飽和、もしくは不飽和の３、４、５、６、もしくは７員の単環式環または７、８、９、１０、もしくは１１員の二環式環であり、前記単環式環または二環式環は、０、１、２、もしくは３個の置換基によって置換される、請求項１または請求項２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、その互変異性体、前記互変異性体の薬学的に許容される塩、もしくはそれらの混合物。
【請求項１６】
Ｒ１は、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される０、１、２、３、もしくは４個のヘテロ原子を含有する、−Ｃ１−２アルキル結合された、飽和、部分飽和、もしくは不飽和の３、４、５、６、もしくは７員の単環式環または７、８、９、１０、もしくは１１員の二環式環であり、前記単環式環または二環式環は、０、１、２、もしくは３個の置換基によって置換される、請求項１５に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、その互変異性体、前記互変異性体の薬学的に許容される塩、もしくはそれらの混合物。
【請求項１７】
Ｒ１は、一群の式：
【化６】
2014517074.tif 000203
2014517074.tif 000204
2014517074.tif 000205
2014517074.tif 000206
2014517074.tif 000207
2014517074.tif 000208
2014517074.tif 000209
2014517074.tif 000210
2014517074.tif 000211
2014517074.tif 000212
2014517074.tif 000213
2014517074.tif 000214
2014517074.tif 000215
2014517074.tif 000216
であり、記号
【化７】
2014517074.tif 000217
は、結合を横切って描かれる場合、分子の残り部分への結合点を示す、請求項１または請求項２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、その互変異性体、前記互変異性体の薬学的に許容される塩、もしくはそれらの混合物。
【請求項１８】
Ｒ１は、一群の式
【化８】
2014517074.tif 000218
2014517074.tif 000219
であり、記号
【化９】
2014517074.tif 000220
は、結合を横切って描かれる場合、分子の残り部分への結合点を示す、請求項１または請求項２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、その互変異性体、前記互変異性体の薬学的に許容される塩、もしくはそれらの混合物。
【請求項１９】
Ｒ１は、
【化１０】
2014517074.tif 000221
であり、記号
【化１１】
2014517074.tif 000222
は、結合を横切って描かれる場合、分子の残り部分への結合点を示す、請求項１または請求項２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、その互変異性体、前記互変異性体の薬学的に許容される塩、もしくはそれらの混合物。
【請求項２０】
Ｒ１は、
【化１２】
2014517074.tif 000223
であり、記号
【化１３】
2014517074.tif 000224
は、結合を横切って描かれる場合、分子の残り部分への結合点を示す、請求項１または請求項２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、その互変異性体、前記互変異性体の薬学的に許容される塩、もしくはそれらの混合物。
【請求項２１】
Ｒ１は、
【化１４】
2014517074.tif 000225
あり、記号
【化１５】
2014517074.tif 000226
は、結合を横切って描かれる場合、分子の残り部分への結合点を示す、請求項１または請求項２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、その互変異性体、前記互変異性体の薬学的に許容される塩、もしくはそれらの混合物。
【請求項２２】
Ｙは、ＮＨである、請求項１〜４または９〜２１のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、その互変異性体、前記互変異性体の薬学的に許容される塩、もしくはそれらの混合物。
【請求項２３】
Ｙは、Ｏである、請求項１〜４または９〜２１のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、その互変異性体、前記互変異性体の薬学的に許容される塩、もしくはそれらの混合物。
【請求項２４】
Ｒ５は、各例において、独立して、ＦまたはＣＦ３である、請求項１〜４または９〜２３のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、その互変異性体、前記互変異性体の薬学的に許容される塩、もしくはそれらの混合物。
【請求項２５】
Ｒ５は、Ｆである、請求項２４に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、その互変異性体、前記互変異性体の薬学的に許容される塩、もしくはそれらの混合物。
【請求項２６】
Ｒ６は、ＦまたはＣＦ３である、請求項１〜４または９〜２５のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、その互変異性体、前記互変異性体の薬学的に許容される塩、もしくはそれらの混合物。
【請求項２７】
Ｒ６は、ＣＦ３である、請求項２６に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、その互変異性体、前記互変異性体の薬学的に許容される塩、もしくはそれらの混合物。
【請求項２８】
ｎは、１である、請求項１〜４または９〜２７のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、その互変異性体、前記互変異性体の薬学的に許容される塩、もしくはそれらの混合物。
【請求項２９】
ｍは、０または１である、請求項１〜４または９〜２７のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、その互変異性体、前記互変異性体の薬学的に許容される塩、もしくはそれらの混合物。
【請求項３０】
ｍは、１である、請求項２９に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、その互変異性体、前記互変異性体の薬学的に許容される塩、もしくはそれらの混合物。
【請求項３１】
ｍは、０である、請求項２９に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、その互変異性体、前記互変異性体の薬学的に許容される塩、もしくはそれらの混合物。
【請求項３２】
ｎは、０である、請求項１〜４または９〜２７のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、その互変異性体、前記互変異性体の薬学的に許容される塩、もしくはそれらの混合物。
【請求項３３】
Ｒ２は、−Ｈ、ハロ、または０、１、２、もしくは３個のハロ置換基によって置換されたＣ１−６アルキルである、請求項１〜４または９〜３２のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、その互変異性体、前記互変異性体の薬学的に許容される塩、もしくはそれらの混合物。
【請求項３４】
Ｒ２は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｂｒ、−ＣＦ３、またはＣ１−６アルキルである、請求項３３に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、その互変異性体、前記互変異性体の薬学的に許容される塩、もしくはそれらの混合物。
【請求項３５】
Ｒ２は、−Ｆ、−Ｂｒ、−ＣＦ３、またはＣ１−６アルキルである、請求項３４に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、その互変異性体、前記互変異性体の薬学的に許容される塩、もしくはそれらの混合物。
【請求項３６】
Ｒ２は、−Ｆである、請求項３５に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、その互変異性体、前記互変異性体の薬学的に許容される塩、もしくはそれらの混合物。
【請求項３７】
Ｒ２は、−ＣＦ３である、請求項３５に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、その互変異性体、前記互変異性体の薬学的に許容される塩、もしくはそれらの混合物。
【請求項３８】
Ｒ２は、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ３、または一群の式または
【化１６】
2014517074.tif 000227
であり、記号
【化１７】
2014517074.tif 000228
は、結合を横切って描かれる場合、分子の残り部分への結合点を示す、請求項１〜４または９〜３２のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、その互変異性体、前記互変異性体の薬学的に許容される塩、もしくはそれらの混合物。
【請求項３９】
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、または−ＯＲａである、請求項１〜４または９〜３８のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、その互変異性体、前記互変異性体の薬学的に許容される塩、もしくはそれらの混合物。
【請求項４０】
Ｒ３は、Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、Ｆ、Ｃｌ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、または−ＣＦ３である、請求項３９に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、その互変異性体、前記互変異性体の薬学的に許容される塩、もしくはそれらの混合物。
【請求項４１】
Ｒ３は、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、Ｆ、Ｃｌ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、または−ＣＦ３である、請求項４０に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、その互変異性体、前記互変異性体の薬学的に許容される塩、もしくはそれらの混合物。
【請求項４２】
Ｒ３は、−ＯＣＦ３または−ＣＦ３である、請求項４１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、その互変異性体、前記互変異性体の薬学的に許容される塩、もしくはそれらの混合物。
【請求項４３】
Ｒ３は、−ＯＣＦ３である、請求項４２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、その互変異性体、前記互変異性体の薬学的に許容される塩、もしくはそれらの混合物。
【請求項４４】
Ｒ３は、−ＣＦ３である、請求項４２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、その互変異性体、前記互変異性体の薬学的に許容される塩、もしくはそれらの混合物。
【請求項４５】
Ｒ３は、−Ｈである、請求項４０に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、その互変異性体、前記互変異性体の薬学的に許容される塩、もしくはそれらの混合物。
【請求項４６】
Ｒ４は、Ｈである、請求項１〜４または９〜４５のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、その互変異性体、前記互変異性体の薬学的に許容される塩、もしくはそれらの混合物。
【請求項４７】
Ｒ４は、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、または−Ｃ１−３ハロアルキルである、請求項１〜４または９〜４５のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、その互変異性体、前記互変異性体の薬学的に許容される塩、もしくはそれらの混合物。
【請求項４８】
Ｒ４は、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＣＨ３、またはＯＣＨ３である、請求項４７に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、その互変異性体、前記互変異性体の薬学的に許容される塩、もしくはそれらの混合物。
【請求項４９】
Ｒ４は、Ｆである、請求項４８に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、その互変異性体、前記互変異性体の薬学的に許容される塩、もしくはそれらの混合物。
【請求項５０】
Ｒ３およびＲ４は一緒になって、０もしくは１個のＮ原子を含有する不飽和の４原子架橋を形成し、前記架橋は、０、１、もしくは２個のＲ５置換基によって置換される、請求項１〜４または９〜３８のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、その互変異性体、前記互変異性体の薬学的に許容される塩、もしくはそれらの混合物。
【請求項５１】
Ｘ２は、Ｎである、請求項１〜４または９〜５０のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、その互変異性体、前記互変異性体の薬学的に許容される塩、もしくはそれらの混合物。
【請求項５２】
Ｘ２は、ＣＨである、請求項１〜４または９〜５０のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、その互変異性体、前記互変異性体の薬学的に許容される塩、もしくはそれらの混合物。
【請求項５３】
Ｘ１は、Ｎである、請求項１〜４または９〜５２のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、その互変異性体、前記互変異性体の薬学的に許容される塩、もしくはそれらの混合物。
【請求項５４】
Ｘ１は、Ｃ（Ｒ４）である、請求項１〜４または９〜５２のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、その互変異性体、前記互変異性体の薬学的に許容される塩、もしくはそれらの混合物。
【請求項５５】
Ｘ１は、ＣＨである、請求項５４に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、その互変異性体、前記互変異性体の薬学的に許容される塩、もしくはそれらの混合物。
【請求項５６】
Ｘ１がＣ（Ｒ４）であり、Ｘ２がＮである、請求項１〜４または９〜５０のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、その互変異性体、前記互変異性体の薬学的に許容される塩、もしくはそれらの混合物。
【請求項５７】
Ｘ１がＮであり、Ｘ２がＮである、請求項１〜４または９〜５０のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、その互変異性体、前記互変異性体の薬学的に許容される塩、もしくはそれらの混合物。
【請求項５８】
Ｘ２はＮであり、Ｒ２はＦまたはＣＦ３であり、ｍは０であり、Ｘ１はＣＨであり、Ｒ４はＦまたはＨであり、Ｒ３はＣＦ３またはＯＣＦ３であり、ＹはＮＨであり、ＺはＯであり、Ｒ１は、
【化１８】
2014517074.tif 000229
であり、記号
【化１９】
2014517074.tif 000230
は、結合を横切って描かれる場合、分子の残り部分への結合点を示す、請求項１または２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、その互変異性体、前記互変異性体の薬学的に許容される塩、もしくはそれらの混合物。
【請求項５９】
前記化合物は、
（Ｓ）−１−（（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル）−３−（ピリジン−３−イル）尿素、
（Ｓ）−１−（（４−メトキシ−フェニル）（３−（トリフルオロ−メチル）−ピリジン−２−イル）−メチル）−３−（ピリジン−３−イル）−尿素、
（Ｓ）−１−（（３−クロロフェニル）−（３−（トリフルオロ−メチル）−ピリジン−２−イル）−メチル）−３−（ピリジン−３−イル）−尿素、
（Ｓ）−１−（（３−メトキシ−フェニル）（３−（トリフルオロ−メチル）−ピリジン−２−イル）−メチル）−３−（ピリジン−３−イル）−尿素、
（Ｓ）−１−（（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）（３−（トリフルオロ−メチル）−ピリジン−２−イル）−メチル）−３−（ピリジン−３−イル）−尿素、
（Ｓ）−１−（ピリジン−３−イル）−３−（キノリン−３−イル（３−（トリフルオロ−メチル）−ピリジン−２−イル）−メチル）尿素、
（Ｓ）−１−（（３−メチルフェニル）−（３−（トリフルオロ−メチル）−ピリジン−２−イル）−メチル）−３−（ピリジン−３−イル）−尿素、
（Ｓ）−１−（（３−フルオロフェニル）−（３−（トリフルオロ−メチル）−ピリジン−２−イル）−メチル）−３−（ピリジン−３−イル）−尿素、
（Ｓ）−１−（（３−（トリフルオロ−メチル）−フェニル）（３−（トリフルオロ−メチル）−ピリジン−２−イル）−メチル）−３−（ピリジン−３−イル）−尿素、
（Ｓ）−１−（（５−クロロキノリン−３−イル）（３−（トリフルオロ−メチル）−ピリジン−２−イル）−メチル）−３−（ピリジン−３−イル）−尿素、
（Ｓ）−１−（ナフタレン−２−イル（３−（トリフルオロ−メチル）−ピリジン−２−イル）−メチル）−３−（ピリジン−３−イル）−尿素、
（Ｓ）−１−（（８−クロロキノリン−３−イル）（３−（トリフルオロ−メチル）−ピリジン−２−イル）−メチル）−３−（ピリジン−３−イル）−尿素、
（Ｓ）−１−（（３，４−ジクロロフェニル）（３−（トリフルオロ−メチル）−ピリジン−２−イル）−メチル）−３−（ピリジン−３−イル）−尿素、
（Ｓ）−１−（（８−フルオロキノリン−３−イル）（３−（トリフルオロ−メチル）−ピリジン−２−イル）−メチル）−３−（ピリジン−３−イル）−尿素、
（Ｓ）−１−（（３−フルオロピリジン−２−イル）（４−（トリフルオロ−メトキシ）−フェニル）−メチル）−３−（ピリジン−３−イル）−尿素、
（Ｓ）−１−（（８−メトキシ−キノリン−３−イル）−（３−（トリフルオロ−メチル）−ピリジン−２−イル）−メチル）−３−（ピリジン−３−イル）−尿素、
（Ｓ）−１−（ピリジン−３−イル）−３−（キノリン−６−イル（３−（トリフルオロ−メチル）−ピリジン−２−イル）−メチル）尿素、
（Ｓ）−１−（（７−メトキシ−キノリン−３−イル）−（３−（トリフルオロ−メチル）−ピリジン−２−イル）−メチル）−３−（ピリジン−３−イル）−尿素、
（Ｓ）−１−（（４−フルオロフェニル）−（３−（トリフルオロ−メチル）−ピリジン−２−イル）−メチル）−３−（ピリジン−３−イル）−尿素、
（Ｓ）−１−（フェニル（３−（トリフルオロ−メチル）−ピリジン−２−イル）−メチル）−３−（ピリジン−３−イル）−尿素、
１−（（４−フルオロ−３−（トリフルオロ−メチル）−フェニル）（３−（トリフルオロ−メチル）−ピリジン−２−イル）−メチル）−３−（ピリジン−３−イル）−尿素、
１−（（４−フルオロ−３−（トリフルオロ−メチル）−フェニル）（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−３−（ピリジン−３−イル）−尿素、
１−（（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−（３−（トリフルオロ−メチル）−ピリジン−２−イル）−メチル）−３−（ピリジン−３−イル）−尿素、
１−（（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−（３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−メチル）−３−（ピリジン−３−イル）−尿素、
１−（ピリジン−３−イル）−３−（（３−（トリフルオロ−メチル）−ピリジン−２−イル）（６−（トリフルオロ−メチル）−ピリジン−３−イル）−メチル）尿素、
（Ｓ）−１−（（４−クロロフェニル）−（３−（トリフルオロ−メチル）−ピリジン−２−イル）−メチル）−３−（ピリジン−３−イル）−尿素、
（Ｓ）−１−（（４−エチルフェニル）（３−（トリフルオロ−メチル）−ピリジン−２−イル）−メチル）−３−（ピリジン−３−イル）−尿素、
（Ｓ）−１−（（３−ブロモピリジン−２−イル）（４−（トリフルオロ−メチル）−フェニル）−メチル）−３−（ピリジン−３−イル）−尿素、
（Ｓ）−１−（（３−フルオロ−４−（トリフルオロ−メチル）−フェニル）（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−３−（ピリジン−３−イル）−尿素、
（Ｓ）−１−（ピリジン−２−イル（４−（トリフルオロ−メチル）−フェニル）−メチル）−３−（ピリジン−３−イル）−尿素、
（Ｓ）−１−フェニル−３−（（４−（トリフルオロ−メチル）−フェニル）（３−（トリフルオロ−メチル）−ピリジン−２−イル）−メチル）尿素、
（Ｓ）−１−イソプロピル−３−（（４−（トリフルオロ−メチル）−フェニル）（３−（トリフルオロ−メチル）−ピリジン−２−イル）−メチル）尿素、
１−（（Ｓ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチル）−３−（（Ｓ）−（４−（トリフルオロ−メチル）−フェニル）（３−（トリフルオロ−メチル）−ピリジン−２−イル）−メチル）尿素、
（Ｓ）−１−（３−フェニルプロピル）−３−（（４−（トリフルオロ−メチル）−フェニル）（３−（トリフルオロ−メチル）−ピリジン−２−イル）−メチル）尿素、
（Ｓ）−１−（ギ酸フェニル）−３−（（４−（トリフルオロ−メチル）−フェニル）（３−（トリフルオロ−メチル）−ピリジン−２−イル）−メチル）尿素、
（Ｓ）−１−（２−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−エチル）−３−（（４−（トリフルオロ−メチル）−フェニル）（３−（トリフルオロ−メチル）−ピリジン−２−イル）−メチル）尿素、
（Ｓ）−１−（３−ブロモフェニル）−３−（（４−（トリフルオロ−メチル）−フェニル）（３−（トリフルオロ−メチル）−ピリジン−２−イル）−メチル）尿素、
（Ｓ）−エチル２−（３−（（４−（トリフルオロ−メチル）−フェニル）（３−（トリフルオロ−メチル）−ピリジン−２−イル）−メチル）ウレイド）−アセテート、
（Ｓ）−１−（ベンゾフラン−５−イル）−３−（（４−（トリフルオロ−メチル）−フェニル）（３−（トリフルオロ−メチル）−ピリジン−２−イル）−メチル）尿素、
（Ｓ）−１−（４−シアノフェニル）−３−（（４−（トリフルオロ−メチル）−フェニル）（３−（トリフルオロ−メチル）−ピリジン−２−イル）−メチル）尿素、
（Ｓ）−１−（（３−ブロモピリジン−２−イル）（４−（トリフルオロ−メチル）−フェニル）−メチル）−３−（ｔｅｒｔ−ブチル）尿素、
（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（（３−（プロパ−１−イン−１−イル）ピリジン−２−イル）（４−（トリフルオロ−メチル）−フェニル）−メチル）尿素、
（Ｓ）−１−（（３−アリルピリジン−２−イル）（４−（トリフルオロ−メチル）−フェニル）−メチル）−３−（ピリジン−３−イル）−尿素、
（Ｓ）−１−（ピリジン−３−イル）−３−（（４−（トリフルオロ−メチル）−フェニル）（３−（トリフルオロ−メチル）−ピリジン−２−イル）−メチル）尿素、
（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（（４−（トリフルオロ−メチル）−フェニル）（３−（トリフルオロ−メチル）−ピリジン−２−イル）−メチル）尿素、
（Ｓ）−１−（４−シアノフェニル）−３−（（４−（トリフルオロ−メチル）−フェニル）（３−（トリフルオロ−メチル）−ピリジン−２−イル）−メチル）尿素、
（Ｓ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−３−（（４−（トリフルオロ−メチル）−フェニル）（３−（トリフルオロ−メチル）−ピリジン−２−イル）−メチル）尿素、
（Ｓ）−１−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−３−（（４−（トリフルオロ−メチル）−フェニル）（３−（トリフルオロ−メチル）−ピリジン−２−イル）−メチル）尿素、
（Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−３−（（４−（トリフルオロ−メチル）−フェニル）（３−（トリフルオロ−メチル）−ピリジン−２−イル）−メチル）尿素、
（Ｓ）−１−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−３−（（４−（トリフルオロ−メチル）−フェニル）（３−（トリフルオロ−メチル）−ピリジン−２−イル）−メチル）尿素、
（Ｓ）−１−（（３−（プロパ−１−イン−１−イル）−ピリジン−２−イル）（４−（トリフルオロ−メチル）−フェニル）−メチル）−３−（ピリジン−３−イル）−尿素、
（Ｓ）−１−（３−メトキシ−フェニル）−３−（（４−（トリフルオロ−メチル）−フェニル）（３−（トリフルオロ−メチル）−ピリジン−２−イル）−メチル）尿素、
（Ｓ）−１−（３−（メチルスルホニル）フェニル）−３−（（４−（トリフルオロ−メチル）−フェニル）（３−（トリフルオロ−メチル）−ピリジン−２−イル）−メチル）尿素、
１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−３−（（Ｓ）−（４−（トリフルオロ−メチル）−フェニル）（３−（トリフルオロ−メチル）−ピリジン−２−イル）−メチル）尿素、
（Ｓ）−１−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−３−（（４−（トリフルオロ−メチル）−フェニル）（３−（トリフルオロ−メチル）−ピリジン−２−イル）−メチル）尿素、
１−（テトラヒドロフラン−３−イル）−３−（（Ｓ）−（４−（トリフルオロ−メチル）−フェニル）（３−（トリフルオロ−メチル）−ピリジン−２−イル）−メチル）尿素、
（Ｓ）−１−（ピリミジン−５−イル）−３−（（４−（トリフルオロ−メチル）−フェニル）（３−（トリフルオロ−メチル）−ピリジン−２−イル）−メチル）尿素、
（Ｓ）−１−（キノリン−６−イル）−３−（（４−（トリフルオロ−メチル）−フェニル）（３−（トリフルオロ−メチル）−ピリジン−２−イル）−メチル）尿素、
（Ｓ）−１−（キノリン−３−イル）−３−（（４−（トリフルオロ−メチル）−フェニル）（３−（トリフルオロ−メチル）−ピリジン−２−イル）−メチル）尿素、
（Ｓ）−１−（キノリン−４−イル）−３−（（４−（トリフルオロ−メチル）−フェニル）（３−（トリフルオロ−メチル）−ピリジン−２−イル）−メチル）尿素、
１−（（Ｓ）−（３−（（Ｒ）−２，２−ジメチルシクロプロピル）ピリジン−２−イル）（４−（トリフルオロ−メチル）−フェニル）−メチル）−３−（ピリジン−３−イル）−尿素、
（Ｓ）−１−（（３−ネオペンチルピリジン−２−イル）（４−（トリフルオロ−メチル）−フェニル）−メチル）−３−（ピリジン−３−イル）−尿素、
（Ｓ）−１−（２，６−ジブロモ−４−フルオロフェニル）−３−（（４−（トリフルオロ−メチル）−フェニル）（３−（トリフルオロ−メチル）−ピリジン−２−イル）−メチル）尿素、
１−（（３−スルホニルシクロペンチル）メチル）−３−（（Ｓ）−（４−（トリフルオロ−メチル）−フェニル）（３−（トリフルオロ−メチル）−ピリジン−２−イル）−メチル）尿素、
１−（（Ｓ）−３−メチルブタン−２−イル）−３−（（Ｓ）−（４−（トリフルオロ−メチル）−フェニル）（３−（トリフルオロ−メチル）−ピリジン−２−イル）−メチル）尿素、
（Ｓ）−エチル３−（３−（（４−（トリフルオロ−メチル）−フェニル）（３−（トリフルオロ−メチル）−ピリジン−２−イル）−メチル）ウレイド）−プロパノエート、
（Ｓ）−Ｎ−（（４−（トリフルオロ−メチル）−フェニル）（３−（トリフルオロ−メチル）−ピリジン−２−イル）−メチルカルバモイル）ベンズアミド、
（Ｓ）−エチル４−（３−（（４−（トリフルオロ−メチル）−フェニル）（３−（トリフルオロ−メチル）−ピリジン−２−イル）−メチル）ウレイド）−ブタノエート、
（Ｓ）−１−（３−メチル−５−フェニルイソオキサゾール−４−イル）−３−（（４−（トリフルオロ−メチル）−フェニル）（３−（トリフルオロ−メチル）−ピリジン−２−イル）−メチル）尿素、
１−（（Ｒ）−１−フェニルエチル）−３−（（Ｓ）−（４−（トリフルオロ−メチル）−フェニル）（３−（トリフルオロ−メチル）−ピリジン−２−イル）−メチル）尿素、
（Ｓ）−１−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−（（４−（トリフルオロ−メチル）−フェニル）（３−（トリフルオロ−メチル）−ピリジン−２−イル）−メチル）尿素、
（Ｓ）−１−（３−フルオロ−ベンジル）−３−（（４−（トリフルオロ−メチル）−フェニル）（３−（トリフルオロ−メチル）−ピリジン−２−イル）−メチル）尿素、
（Ｓ）−１−（２−クロロベンジル）−３−（（４−（トリフルオロ−メチル）−フェニル）（３−（トリフルオロ−メチル）−ピリジン−２−イル）−メチル）尿素、
（Ｓ）−１−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−３−（（４−（トリフルオロ−メチル）−フェニル）（３−（トリフルオロ−メチル）−ピリジン−２−イル）−メチル）尿素、
（Ｓ）−ベンジル４−（３−（（４−（トリフルオロ−メチル）−フェニル）（３−（トリフルオロ−メチル）−ピリジン−２−イル）−メチル）ウレイド）−ピペリジン−１−カルボキシレート、
（Ｓ）−１−（２，６−ジクロロピリジン−４−イル）−３−（（４−（トリフルオロ−メチル）−フェニル）（３−（トリフルオロ−メチル）−ピリジン−２−イル）−メチル）尿素、
（Ｓ）−１−（３−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）−３−（（４−（トリフルオロ−メチル）−フェニル）（３−（トリフルオロ−メチル）−ピリジン−２−イル）−メチル）尿素、
（Ｓ）−メチル４−（メチルチオ）−２−（３−（（Ｓ）−（４−（トリフルオロ−メチル）−フェニル）（３−（トリフルオロ−メチル）−ピリジン−２−イル）−メチル）ウレイド）−ブタノエート、
（Ｓ）−メチル２−（３−（（Ｓ）−（４−（トリフルオロ−メチル）−フェニル）（３−（トリフルオロ−メチル）−ピリジン−２−イル）−メチル）ウレイド）−プロパノエート、
１−（（Ｓ）−１−（４−メトキシ−フェニル）エチル）−３−（（Ｓ）−（４−（トリフルオロ−メチル）−フェニル）（３−（トリフルオロ−メチル）−ピリジン−２−イル）−メチル）尿素、
（Ｓ）−Ｎ−（（４−（トリフルオロ−メチル）−フェニル）（３−（トリフルオロ−メチル）−ピリジン−２−イル）−メチルカルバモイル）エチルアミド、
（Ｓ）−１−（２，３−ジメトキシ−フェネチル）−３−（（４−（トリフルオロ−メチル）−フェニル）（３−（トリフルオロ−メチル）−ピリジン−２−イル）−メチル）尿素、
１−（（Ｓ）−ヘキサン−２−イル）−３−（（Ｓ）−（４−（トリフルオロ−メチル）−フェニル）（３−（トリフルオロ−メチル）−ピリジン−２−イル）−メチル）尿素、
１−（（Ｓ）−１−（３−メトキシ−フェニル）エチル）−３−（（Ｓ）−（４−（トリフルオロ−メチル）−フェニル）（３−（トリフルオロ−メチル）−ピリジン−２−イル）−メチル）尿素、
（Ｓ）−１−（２−メチルベンジル）−３−（（４−（トリフルオロ−メチル）−フェニル）（３−（トリフルオロ−メチル）−ピリジン−２−イル）−メチル）尿素、
（Ｓ）−１−（３−アセチルフェニル）−３−（（４−（トリフルオロ−メチル）−フェニル）（３−（トリフルオロ−メチル）−ピリジン−２−イル）−メチル）尿素、
（Ｓ）−１−（２−フルオロ−ベンジル）−３−（（４−（トリフルオロ−メチル）−フェニル）（３−（トリフルオロ−メチル）−ピリジン−２−イル）−メチル）尿素、
（Ｓ）−１−（２，６−ジエチルフェニル）−３−（（４−（トリフルオロ−メチル）−フェニル）（３−（トリフルオロ−メチル）−ピリジン−２−イル）−メチル）尿素、
（Ｓ）−１−（２−エチル−６−メチルフェニル）−３−（（４−（トリフルオロ−メチル）−フェニル）（３−（トリフルオロ−メチル）−ピリジン−２−イル）−メチル）尿素、
（Ｓ）−エチル３−（３−（（４−（トリフルオロ−メチル）−フェニル）（３−（トリフルオロ−メチル）−ピリジン−２−イル）−メチル）ウレイド）−ベンゾエート、
（Ｓ）−１−（２−エチル−６−イソプロピルフェニル）−３−（（４−（トリフルオロ−メチル）−フェニル）（３−（トリフルオロ−メチル）−ピリジン−２−イル）−メチル）尿素、
（Ｓ）−１−（２−イソプロピル−６−メチルフェニル）−３−（（４−（トリフルオロ−メチル）−フェニル）（３−（トリフルオロ−メチル）−ピリジン−２−イル）−メチル）尿素、
（Ｓ）−１−（３，５−ジメトキシ−フェネチル）−３−（（４−（トリフルオロ−メチル）−フェニル）（３−（トリフルオロ−メチル）−ピリジン−２−イル）−メチル）尿素、
（Ｓ）−エチル２−（３−（（Ｓ）−（４−（トリフルオロ−メチル）−フェニル）（３−（トリフルオロ−メチル）−ピリジン−２−イル）−メチル）ウレイド）−プロパノエート、
（Ｓ）−１−（３，４−ジメトキシ−フェネチル）−３−（（４−（トリフルオロ−メチル）−フェニル）（３−（トリフルオロ−メチル）−ピリジン−２−イル）−メチル）尿素、
（Ｓ）−メチル３−メチル−２−（３−（（Ｓ）−（４−（トリフルオロ−メチル）−フェニル）（３−（トリフルオロ−メチル）−ピリジン−２−イル）−メチル）ウレイド）−ブタノエート、
（Ｓ）−１−（３−シアノフェニル）−３−（（４−（トリフルオロ−メチル）−フェニル）（３−（トリフルオロ−メチル）−ピリジン−２−イル）−メチル）尿素、
エチル３−メチル−２−（３−（（Ｓ）−（４−（トリフルオロ−メチル）−フェニル）（３−（トリフルオロ−メチル）−ピリジン−２−イル）−メチル）ウレイド）−ブタノエート、
（３Ｓ）−メチル３−メチル−２−（３−（（Ｓ）−（４−（トリフルオロ−メチル）−フェニル）（３−（トリフルオロ−メチル）−ピリジン−２−イル）−メチル）ウレイド）−ペンタノエート、
（Ｓ）−１−（３−ニトロフェニル）−３−（（４−（トリフルオロ−メチル）−フェニル）（３−（トリフルオロ−メチル）−ピリジン−２−イル）−メチル）尿素、
１−（１−（４−ブロモフェニル）−エチル）−３−（（Ｓ）−（４−（トリフルオロ−メチル）−フェニル）（３−（トリフルオロ−メチル）−ピリジン−２−イル）−メチル）尿素、
（Ｓ）−メチル３−（３−（（４−（トリフルオロ−メチル）−フェニル）（３−（トリフルオロ−メチル）−ピリジン−２−イル）−メチル）ウレイド）−ベンゾエート、
（Ｓ）−ジメチル５−（３−（（４−（トリフルオロ−メチル）−フェニル）（３−（トリフルオロ−メチル）−ピリジン−２−イル）−メチル）ウレイド）−イソフタレート、
（Ｓ）−ブチル２−（３−（（４−（トリフルオロ−メチル）−フェニル）（３−（トリフルオロ−メチル）−ピリジン−２−イル）−メチル）ウレイド）−アセテート、
（Ｓ）−１−（２−（３−（プロパ−１−エン−２−イル）フェニル）−プロパン−２−イル）−３−（（４−（トリフルオロ−メチル）−フェニル）（３−（トリフルオロ−メチル）−ピリジン−２−イル）−メチル）尿素、
（Ｓ）−１−（３，５−ジメチルフェニル）−３−（（４−（トリフルオロ−メチル）−フェニル）（３−（トリフルオロ−メチル）−ピリジン−２−イル）−メチル）尿素、
１−（（Ｓ）−１−フェニルエチル）−３−（（Ｓ）−（４−（トリフルオロ−メチル）−フェニル）（３−（トリフルオロ−メチル）−ピリジン−２−イル）−メチル）尿素、
（Ｓ）−１−（２，５−ジメチルフェニル）−３−（（４−（トリフルオロ−メチル）−フェニル）（３−（トリフルオロ−メチル）−ピリジン−２−イル）−メチル）尿素、
（Ｓ）−１−ベンジル−３−（（４−（トリフルオロ−メチル）−フェニル）（３−（トリフルオロ−メチル）−ピリジン−２−イル）−メチル）尿素、
（Ｓ）−１−（２，５−ジメトキシ−フェネチル）−３−（（４−（トリフルオロ−メチル）−フェニル）（３−（トリフルオロ−メチル）−ピリジン−２−イル）−メチル）尿素、
（Ｓ）−１−（（４−（トリフルオロ−メチル）−フェニル）（３−（トリフルオロ−メチル）−ピリジン−２−イル）−メチル）−３−（３，４，５−トリメトキシ−ベンジル）尿素、
（Ｓ）−１−（（４−（トリフルオロ−メチル）−フェニル）（３−（トリフルオロ−メチル）−ピリジン−２−イル）−メチル）−３−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）尿素、
（Ｓ）−１−（チオフェン−２−イル）−３−（（４−（トリフルオロ−メチル）−フェニル）（３−（トリフルオロ−メチル）−ピリジン−２−イル）−メチル）尿素、
１−（（２−ブロモピリジン−３−イル）（４−（トリフルオロ−メチル）−フェニル）−メチル）−３−（ピリジン−３−イル）−尿素、
（Ｓ）−１−（（２−ブロモフェニル）−（４−（トリフルオロ−メチル）−フェニル）−メチル）−３−（ピリジン−３−イル）−尿素、
（Ｓ）−１−（（２−ブロモフェニル）−（４−（トリフルオロ−メチル）−フェニル）−メチル）−３−ｔｅｒｔ−ブチル尿素、
（Ｒ）−１−（（３−フルオロ−４−（トリフルオロ−メチル）−フェニル）（３−（トリフルオロ−メチル）−フェニル）−メチル）−３−（ピリジン−３−イル）−尿素、
（Ｓ）−メチル２−（３−（（３−フルオロ−ピリジン−２−イル）（４−（トリフルオロ−メチル）−フェニル）−メチル）ウレイド）−ベンゾエート、
（Ｓ）−１−（ピリジン−３−イル）−３−（（４−（トリフルオロ−メチル）−フェニル）（４−（トリフルオロ−メチル）−ピリジン−３−イル）−メチル）尿素、
（Ｓ）−１−（（３−フルオロ−４−（トリフルオロ−メチル）−フェニル）（２−（トリフルオロ−メチル）−フェニル）−メチル）−３−（ピリジン−３−イル）−尿素、
（Ｓ）−１−（ピリジン−３−イル）−３−（（４−（トリフルオロ−メチル）−フェニル）（３−（トリフルオロ−メチル）−ピリジン−２−イル）−メチル）−チオ尿素、
（Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（（４−（トリフルオロ−メチル）−フェニル）（３−（トリフルオロ−メチル）−ピリジン−２−イル）−メチル）−チオ尿素、
（Ｓ）−１−（３−ヨードフェニル）−３−（（４−（トリフルオロ−メチル）−フェニル）（３−（トリフルオロ−メチル）−ピリジン−２−イル）−メチル）尿素、
（Ｓ）−１−（４−ブロモベンジル）−３−（（４−（トリフルオロ−メチル）−フェニル）（３−（トリフルオロ−メチル）−ピリジン−２−イル）−メチル）尿素、
（Ｓ）−１−（３−エトキシフェニル）−３−（（４−（トリフルオロ−メチル）−フェニル）（３−（トリフルオロ−メチル）−ピリジン−２−イル）−メチル）尿素、
（Ｓ）−１−（シクロヘキシルメチル）−３−（（４−（トリフルオロ−メチル）−フェニル）（３−（トリフルオロ−メチル）−ピリジン−２−イル）−メチル）尿素、
１−（（Ｒ）−１−（３−メトキシ−フェニル）エチル）−３−（（Ｓ）−（４−（トリフルオロ−メチル）−フェニル）（３−（トリフルオロ−メチル）−ピリジン−２−イル）−メチル）尿素、
１−（（Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−３−（（Ｓ）−（４−（トリフルオロ−メチル）−フェニル）（３−（トリフルオロ−メチル）−ピリジン−２−イル）−メチル）尿素、
１−（（Ｒ）−１−（４−メトキシ−フェニル）エチル）−３−（（Ｓ）−（４−（トリフルオロ−メチル）−フェニル）（３−（トリフルオロ−メチル）−ピリジン−２−イル）−メチル）尿素、
（Ｓ）−１−（（４−（トリフルオロ−メチル）−フェニル）（３−（トリフルオロ−メチル）−ピリジン−２−イル）−メチル）−３−（２，４，４−トリメチルペンタン−２−イル）尿素、
（Ｓ）−１−（２，６−ジクロロフェネチル）−３−（（４−（トリフルオロ−メチル）−フェニル）（３−（トリフルオロ−メチル）−ピリジン−２−イル）−メチル）尿素、
（Ｓ）−１−（２−エトキシベンジル）−３−（（４−（トリフルオロ−メチル）−フェニル）（３−（トリフルオロ−メチル）−ピリジン−２−イル）−メチル）尿素、
（Ｓ）−１−（４−クロロベンジル）−３−（（４−（トリフルオロ−メチル）−フェニル）（３−（トリフルオロ−メチル）−ピリジン−２−イル）−メチル）尿素、
（Ｓ）−１−（２，４−ジクロロベンジル）−３−（（４−（トリフルオロ−メチル）−フェニル）（３−（トリフルオロ−メチル）−ピリジン−２−イル）−メチル）尿素、
（Ｓ）−メチル３−フェニル−２−（３−（（Ｓ）−（４−（トリフルオロ−メチル）−フェニル）（３−（トリフルオロ−メチル）−ピリジン−２−イル）−メチル）ウレイド）−プロパノエート、
（Ｓ）−１−（２−（メチルチオ）−フェニル）−３−（（４−（トリフルオロ−メチル）−フェニル）（３−（トリフルオロ−メチル）−ピリジン−２−イル）−メチル）尿素、
（Ｓ）−１−（４−アセチルフェニル）−３−（（４−（トリフルオロ−メチル）−フェニル）（３−（トリフルオロ−メチル）−ピリジン−２−イル）−メチル）尿素、
（Ｓ）−１−（４−フルオロ−３−ニトロフェニル）−３−（（４−（トリフルオロ−メチル）−フェニル）（３−（トリフルオロ−メチル）−ピリジン−２−イル）−メチル）尿素、
（Ｓ）−１−（４−メチル−３−ニトロフェニル）−３−（（４−（トリフルオロ−メチル）−フェニル）（３−（トリフルオロ−メチル）−ピリジン−２−イル）−メチル）尿素、
（Ｓ）−１−（２−メトキシ−４−ニトロフェニル）−３−（（４−（トリフルオロ−メチル）−フェニル）（３−（トリフルオロ−メチル）−ピリジン−２−イル）−メチル）尿素
（Ｓ）−１−（２−メチル−３−ニトロフェニル）−３−（（４−（トリフルオロ−メチル）−フェニル）（３−（トリフルオロ−メチル）−ピリジン−２−イル）−メチル）尿素、
（Ｓ）−１−（５−メチル−２−ニトロフェニル）−３−（（４−（トリフルオロ−メチル）−フェニル）（３−（トリフルオロ−メチル）−ピリジン−２−イル）−メチル）尿素、
（Ｓ）−１−（４−フルオロ−ベンジル）−３−（（４−（トリフルオロ−メチル）−フェニル）（３−（トリフルオロ−メチル）−ピリジン−２−イル）−メチル）尿素、
（Ｓ）−１−（ｏ−トリル）−３−（（４−（トリフルオロ−メチル）−フェニル）（３−（トリフルオロ−メチル）−ピリジン−２−イル）−メチル）尿素、
（Ｓ）−１−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）−３−（（４−（トリフルオロ−メチル）−フェニル）（３−（トリフルオロ−メチル）−ピリジン−２−イル）−メチル）尿素、
（Ｓ）−１−（３−メチルベンジル）−３−（（４−（トリフルオロ−メチル）−フェニル）（３−（トリフルオロ−メチル）−ピリジン−２−イル）−メチル）尿素、
（Ｓ）−１−（４−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）−３−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル）尿素、
（Ｓ）−１−（（３−フルオロピリジン−２−イル）（４−（トリフルオロ−メチル）−フェニル）−メチル）−３−（２−オキソインドリン−５−、
１−（（Ｓ）−（３−（プロパ−１−イン−１−イル）−ピリジン−２−イル）（４−（トリフルオロ−メチル）−フェニル）−メチル）−３−（（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−プロパン−２−イル）−尿素、
１−（（Ｓ）−（３−フルオロ−４−（トリフルオロ−メチル）−フェニル）（３−（トリフルオロ−メチル）−ピリジン−２−イル）−メチル）−３−（（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−プロパン−２−イル）−尿素、
１−（（Ｓ）−（３−フルオロ−４−（トリフルオロ−メチル）−フェニル）（３−（トリフルオロ−メチル）−ピリジン−２−イル）−メチル）−３−（（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−プロパン−２−イル）−尿素、
１−（（Ｓ）−（４−（トリフルオロ−メチル）−フェニル）（３−（トリフルオロ−メチル）−ピリジン−２−イル）−メチル）−３−（（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−プロパン−２−イル）−尿素、
１−（（Ｓ）−（２−ブロモフェニル）−（４−（トリフルオロ−メチル）−フェニル）−メチル）−３−（（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−プロパン−２−イル）−尿素、
（Ｓ）−１−（（３−フルオロ−４−（トリフルオロ−メチル）−フェニル）（３−（トリフルオロ−メチル）−ピリジン−２−イル）−メチル）−３−（ピリミジン−５−イル）尿素、
１−（（Ｓ）−（３−フルオロピリジン−２−イル）（４−（トリフルオロ−メチル）−フェニル）−メチル）−３−（（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−プロパン−２−イル）−尿素、
１−（（Ｓ）−（３−ブロモピリジン−２−イル）（４−（トリフルオロ−メチル）−フェニル）−メチル）−３−（（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−プロパン−２−イル）−尿素、
１−（（Ｓ）−（３−アリルピリジン−２−イル）（４−（トリフルオロ−メチル）−フェニル）−メチル）−３−（（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−プロパン−２−イル）−尿素、
（Ｓ）−１−（２−メトキシピリミジン−５−イル）−３−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル）尿素、
（Ｓ）−１−（（３−フルオロ−ピリジン−２−イル）（４−（トリフルオロ−メチル）フェニル）−メチル）−３−（２−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−尿素、
（Ｓ）−１−（（３−フルオロ−ピリジン−２−イル）（４−（トリフルオロ−メチル）フェニル）−メチル）−３−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）尿素、
（Ｓ）−１−（（３−フルオロ−ピリジン−２−イル）（４−（トリフルオロ−メチル）フェニル）−メチル）−３−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）尿素、
（Ｓ）−１−（（３−フルオロ−ピリジン−２−イル）（４−（トリフルオロ−メチル）フェニル）−メチル）−３−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）尿素、
（Ｓ）−１−（（３−フルオロ−ピリジン−２−イル）（４−（トリフルオロ−メチル）フェニル）−メチル）−３−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）尿素、
（Ｓ）−１−（（３−フルオロ−ピリジン−２−イル）（４−（トリフルオロ−メチル）フェニル）−メチル）−３−（６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）尿素、
（Ｓ）−１−（（３−フルオロ−ピリジン−２−イル）（４−（トリフルオロ−メチル）フェニル）−メチル）−３−（２−オキソインドリン−６−イル）尿素、
（Ｓ）−１−（（３−プロピルピリジン−２−イル）（４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）−３−（ピリジン−３−イル）尿素、
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（ピリジン−２−イル（４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）カルバメート、
（Ｓ）−エチル（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル）カルバメート、
１−（４−フルオロフェニル）−３−（フェニル（４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）尿素、
（Ｓ）−ベンジル（ピリジン−２−イル（４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）カルバメート２，２，２−トリフルオロアセテート、もしくは
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（（３−ブロモピリジン−２−イル）（４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）カルバメートである、請求項１に記載の化合物、または
その薬学的に許容される塩、その互変異性体、前記互変異性体の薬学的に許容される塩、もしくはそれらの混合物。
【請求項６０】
前記化合物は、
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（（３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）カルバメート、
（Ｓ）−イソプロピル（（３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）カルバメート、
（Ｓ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル（（３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）カルバメート、
（Ｓ）−オキセタン−３−イル（（３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）カルバメート、
６−オキソピペリジン−３−イル（（Ｓ）−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）カルバメート、
（Ｓ）−１−（キノリン−５−イル）−３−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル）尿素、
（Ｓ）−４−（３−（（３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）ウレイド）安息香酸、
（Ｓ）−１−（２−クロロフェニル）−３−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル）尿素（２，２，２−トリフルオロ−アセテート）、
（Ｓ）−メチル２−メチル−３−（３−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル）ウレイド）ベンゾエート（２，２，２−トリフルオロ−アセテート）、
（Ｓ）−１−（２−メトキシ−５−メチルフェニル）−３−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル）尿素（２，２，２−トリフルオロ−アセテート）、
（Ｓ）−１−（３，４−ジクロロベンジル）−３−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル）尿素（２，２，２−トリフルオロ−アセテート）、
１−（１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−３−（（Ｓ）−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル）尿素（２，２，２−トリフルオロ−アセテート）、
（Ｓ）−１−メシチル−３−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル）尿素（２，２，２−トリフルオロ−アセテート）、
（Ｓ）−エチル４−（３−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル）ウレイド）ベンゾエート（２，２，２−トリフルオロ−アセテート）、もしくは
（Ｓ）−１−（（３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−３−（ピリジン−３−イル）尿素である、請求項１に記載の化合物、または
その薬学的に許容される塩、その互変異性体、前記互変異性体の薬学的に許容される塩、もしくはそれらの混合物。
【請求項６１】
前記化合物は、
（Ｓ）−１−（（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−メチル）−３−（ピリジン−３−イル）尿素、
（Ｓ）−１−（ピリジン−３−イル）−３−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル）尿素、
（Ｓ）−１−（（３−（プロパ−１−イン−１−イル）ピリジン−２−イル）（４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）−３−（ピリジン−３−イル）尿素、
１−（（Ｓ）−（３−（（Ｒ）−２，２−ジメチルシクロプロピル）ピリジン−２−イル）（４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）−３−（ピリジン−３−イル）尿素、
（Ｓ）−１−（（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−３−（ピリジン−３−イル）尿素、もしくは
１−（（Ｓ）−（３−フルオロ−４−（トリフルオロ−メチル）フェニル）−（３−（トリフルオロ−メチル）ピリジン−２−イル）メチル）−３−（（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）尿素である、請求項１に記載の化合物、または
その薬学的に許容される塩、その互変異性体、前記互変異性体の薬学的に許容される塩、もしくはそれらの混合物。
【請求項６２】
前記化合物は、（Ｓ）−１−（（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−メチル）−３−（ピリジン−３−イル）尿素である、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、その互変異性体、前記互変異性体の薬学的に許容される塩、もしくはそれらの混合物。
【請求項６３】
前記化合物は、（Ｓ）−１−（ピリジン−３−イル）−３−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル）尿素である、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、その互変異性体、前記互変異性体の薬学的に許容される塩、もしくはそれらの混合物。
【請求項６４】
前記化合物は、（Ｓ）−１−（（３−（プロパ−１−イン−１−イル）ピリジン−２−イル）（４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）−３−（ピリジン−３−イル）尿素である、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、その互変異性体、前記互変異性体の薬学的に許容される塩、もしくはそれらの混合物。
【請求項６５】
前記化合物は、１−（（Ｓ）−（３−（（Ｒ）−２，２−ジメチルシクロプロピル）ピリジン−２−イル）（４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）−３−（ピリジン−３−イル）尿素である、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、その互変異性体、前記互変異性体の薬学的に許容される塩、もしくはそれらの混合物。
【請求項６６】
前記化合物は、（Ｓ）−１−（（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−３−（ピリジン−３−イル）尿素である、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、その互変異性体、前記互変異性体の薬学的に許容される塩、もしくはそれらの混合物。
【請求項６７】
前記化合物は、１−（（Ｓ）−（３−フルオロ−４−（トリフルオロ−メチル）フェニル）−（３−（トリフルオロ−メチル）ピリジン−２−イル）メチル）−３−（（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）尿素である、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、その互変異性体、前記互変異性体の薬学的に許容される塩、もしくはそれらの混合物。
【請求項６８】
前記化合物は、（Ｓ）−１−（（３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−３−（ピリジン−３−イル）尿素である、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、その互変異性体、前記互変異性体の薬学的に許容される塩、もしくはそれらの混合物。
【請求項６９】
前記化合物は、（Ｓ）−Ｎ−（（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル）モルホリン−４−カルボキサミドである、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、その互変異性体、前記互変異性体の薬学的に許容される塩、もしくはそれらの混合物。
【請求項７０】
中性形態である、請求項１〜４または９〜６９のいずれか１項に記載の化合物または互変異性体。
【請求項７１】
中性形態である、請求項１〜４または９〜６９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７２】
請求項１〜４または９〜６９のいずれか１項に記載の化合物の薬学的に許容される塩、または前記互変異性体の薬学的に許容される塩。
【請求項７３】
請求項１〜４または９〜６９のいずれか１項に記載の化合物の薬学的に許容される塩。
【請求項７４】
前記塩は、トリフルオロアセテートまたはビストリフルオロ酢酸塩である、請求項７３に記載の化合物の薬学的に許容される塩。
【請求項７５】
請求項１〜４または９〜６９のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、その互変異性体、前記互変異性体の薬学的に許容される塩、もしくはそれらの混合物、および薬学的に許容される希釈剤もしくは担体を含む、薬学的組成物。
【請求項７６】
対象における急性、炎症性および神経障害性疼痛、歯痛、一般的な頭痛、片頭痛、群発性頭痛、混合血管および非血管症候群、緊張性頭痛、一般的な炎症、関節炎、リウマチ病、骨関節炎、炎症性腸障害、うつ病、不安神経症、炎症性眼障害、炎症性もしくは不安定膀胱障害、乾癬、炎症性成分による皮膚病訴、慢性炎症性状態、炎症性疼痛ならびに関連痛覚過敏および異痛、神経障害性疼痛ならびに関連痛覚過敏および異痛、糖尿病性神経障害疼痛、灼熱痛、交感神経依存性疼痛、求心路遮断症候群、喘息、上皮組織の損傷もしくは機能不全、単純ヘルペス、呼吸領域、尿生殖器領域、もしくは血管領域における内臓運動の不調、創傷、熱傷、アレルギー性皮膚反応、掻痒、白斑、一般的な胃腸障害、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、下痢、壊死誘発物質により誘発される胃病変、毛髪成長、血管運動神経性もしくはアレルギー性鼻炎、気管支障害、または膀胱障害を治療する方法であって、請求項１〜４または９〜６９のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、その互変異性体、前記互変異性体の薬学的に許容される塩、もしくはそれらの混合物を前記対象に投与することを含む、方法。
【請求項７７】
前記対象は、神経障害性疼痛を患っている、請求項７６に記載の方法。
【請求項７８】
前記対象は、片頭痛の痛みに苦しんでいる、請求項７６に記載の方法。
【請求項７９】
薬剤の調製における、請求項１〜４または９〜６９のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、その互変異性体、前記互変異性体の薬学的に許容される塩、もしくはそれらの混合物の使用。
【請求項８０】
対象における急性、炎症性および神経障害性疼痛、歯痛、一般的な頭痛、片頭痛、群発性頭痛、混合血管および非血管症候群、緊張性頭痛、一般的な炎症、関節炎、リウマチ病、骨関節炎、炎症性腸障害、うつ病、不安神経症、炎症性眼障害、炎症性もしくは不安定膀胱障害、乾癬、炎症性成分による皮膚病訴、慢性炎症性状態、炎症性疼痛ならびに関連痛覚過敏および異痛、神経障害性疼痛ならびに関連痛覚過敏および異痛、糖尿病性神経障害疼痛、灼熱痛、交感神経依存性疼痛、求心路遮断症候群、喘息、上皮組織の損傷もしくは機能不全、単純ヘルペス、呼吸領域、尿生殖器領域、もしくは血管領域における内臓運動の不調、創傷、熱傷、アレルギー性皮膚反応、掻痒、白斑、一般的な胃腸障害、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、下痢、壊死誘発物質により誘発される胃病変、毛髪成長、血管運動神経性もしくはアレルギー性鼻炎、気管支障害、または膀胱障害を治療するための、請求項１〜４または９〜６９のいずれか１項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、その互変異性体、前記互変異性体の薬学的に許容される塩、もしくはそれらの混合物の使用。
【請求項８１】
前記使用は、神経障害性疼痛を治療するためのものである、請求項８０に記載の使用。
【請求項８２】
前記使用は、片頭痛を治療するためのものである、請求項８０に記載の使用。
【請求項８３】
対象における急性、炎症性および神経障害性疼痛、歯痛、一般的な頭痛、片頭痛、群発性頭痛、混合血管および非血管症候群、緊張性頭痛、一般的な炎症、関節炎、リウマチ病、骨関節炎、炎症性腸障害、うつ病、不安神経症、炎症性眼障害、炎症性もしくは不安定膀胱障害、乾癬、炎症性成分による皮膚病訴、慢性炎症性状態、炎症性疼痛ならびに関連痛覚過敏および異痛、神経障害性疼痛ならびに関連痛覚過敏および異痛、糖尿病性神経障害疼痛、灼熱痛、交感神経依存性疼痛、求心路遮断症候群、喘息、上皮組織の損傷もしくは機能不全、単純ヘルペス、呼吸領域、尿生殖器領域、もしくは血管領域における内臓運動の不調、創傷、熱傷、アレルギー性皮膚反応、掻痒、白斑、一般的な胃腸障害、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、下痢、壊死誘発物質により誘発される胃病変、毛髪成長、血管運動神経性もしくはアレルギー性鼻炎、気管支障害、または膀胱障害を治療するための、請求項１〜４または９〜６９のいずれか１項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、その互変異性体、前記互変異性体の薬学的に許容される塩、もしくはそれらの混合物。
【請求項８４】
対象における神経障害性疼痛を治療するための、請求項８３に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、その互変異性体、前記互変異性体の薬学的に許容される塩、もしくはそれらの混合物。
【請求項８５】
対象における片頭痛を治療するための、請求項８３に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、その互変異性体、前記互変異性体の薬学的に許容される塩、もしくはそれらの混合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本願は、２０１１年６月２４日に出願された米国仮特許出願第６１／５００，８３５号の利益を主張し、その出願は、本明細書中に完全に記載されているかのように、参照によってその全体があらゆる目的のために本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本発明は、ＴＲＰＭ８のアンタゴニスト特性を有し、薬剤および組成物の調製、ならびにＴＲＰＭ８によって媒介される疾患および状態等の疾患および状態の治療に有用である化合物に関する。化合物および組成物は、片頭痛および神経障害性疼痛が含まれるが、これらに限定されない、ＴＲＰＭ８によって調節される様々な疾患または状態を治療するために使用され得る。
【背景技術】
【０００３】
冷覚は、低温刺激による体性感覚系の活性化から生じる。解離された三叉神経および後根神経節ニューロンにおけるカルシウムイメージングおよびパッチクランプ実験は、低温刺激で誘発されたカルシウム流入を示し、低温によるカルシウム透過性イオンチャネルの直接開口を示唆している（Ｔｈｕｔ  ｅｔ  ａｌ．，２００３、Ｒｅｉｄ，２００５）。近年、クローンの非選択的陽イオンチャネル、ＴＲＰＭ８（一過性受容体電位メラスタチン８）またはｔｒｐ−ｐ８（前立腺癌および他の悪性腫瘍において上方調節された、前立腺特異遺伝子として特定された（Ｔｓａｖａｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，２００１））は、１０〜２４℃の温度の低温刺激によって活性化される（ＭｃＫｅｍｙ  ｅｔ  ａｌ．，２００２、Ｐｅｉｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，２００２）。加えて、ＴＲＰＭ８はまた、メントール、イシリン（ＡＧ−３−５）等の冷感覚をもたらす化合物（ＭｃＫｅｍｙ  ｅｔ  ａｌ．，２００２）、および内在性脂質ＰＩＰ２（Ｒｏｈａｃｓ  ｅｔ  ａｌ．，２００５）によっても活性化される。ＡデルタおよびＣ線維の両方の低温感度と相関させると、ＴＲＰＭ８は、三叉神経および後根神経節の感覚ニューロンにおいて高度に発現する（ＭｃＫｅｍｙ  ｅｔ  ａｌ．，２００２、Ｐｅｉｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，２００２、Ｔｈｕｔ  ｅｔ  ａｌ．，２００３）。ＴＲＰＭ８はまた、モルモット（Ｔｓｕｋｉｍｉ  ｅｔ  ａｌ．，２００５）およびヒト（Ｍｕｋｅｒｊｉ  ｅｔ  ａｌ．，２００６）における膀胱を刺激する神経線維においても発現し、膀胱知覚過敏に関与すると考えられている。
【０００４】
メントールおよびイシリンによるＴＲＰＭ８の活性化機序は、異なると思われる。イシリンは、ＴＲＰＭ８の強固な活性化のためにカルシウムを必要とする一方、メントールおよび低温は、カルシウムを必要としない（Ｃｈｕａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，２００４）。一般には、すべてのこれらのアゴニストによる活性化は、カルシウム依存性脱感作が一定期間続く。ニワトリおよびラットＴＲＰＭ８のドメイン交換分析ならびにさらなる突然変異の研究は、ＴＲＰＶ１膜貫通ドメイン３〜４領域内のカプサイチン結合部位に相当するＴＲＰＭ８の領域へのイシリン感度マップの決定を示した（Ｃｈｕａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，２００４）。
【０００５】
冷感異痛および機械的痛覚過敏は、神経障害性および化学療法によって誘発された疼痛のヒトおよび齧歯動物モデルにおける神経障害性疼痛と関連している。ＴＲＰＭ８は、齧歯動物（Ｐｒｏｕｄｆｏｏｔ  ｅｔ  ａｌ．，２００６）における実験中の神経障害性疼痛を（受容体の脱感作による）メントールおよびイシリン等のアゴニストによって鎮痛を媒介することが示される。さらに、ＴＲＰＭ８ノックアウトマウス（Ｃｏｌｂｕｒｎ  ｅｔ  ａｌ．，２００７、Ｄｈａｋａ  ｅｔ  ａｌ．，２００７）における慢性収縮性損傷後のモデルの神経障害性疼痛の冷覚および冷感異痛の減衰は、ＴＲＰＭ８のアンタゴニストが、化学療法によって誘発された疼痛、神経障害性疼痛、および膀胱障害に対する疼痛治療として考えられ得ることを示唆している。
【０００６】
ＴＲＰＭ８のアゴニストのメントールを含有するミント油が、ヘルペス後神経痛（Ｄａｖｉｅｓ  ｅｔ  ａｌ．，２００２）、神経障害性疼痛の状態における疼痛を緩和することが報告されている。さらに、メントールの経口または脳室内注入は、マウスにおけるホットプレート試験および酢酸ライジングに対する侵害刺激反応を減少させた（Ｇａｌｅｏｔｔｉ  ｅｔ  ａｌ．，２００２）。これらの反応は、ＴＲＰＭ８の活性化および脱感作によって媒介されると考えられる。これらの観察およびノックアウトマウス研究は、アンタゴニストによるＴＲＰＭ８の調節が、神経障害性疼痛を経験している患者にとって有益であり得ることを示す。
【０００７】
片頭痛および神経障害性疼痛等であるが、これらに限定されない、ＴＲＰＭ８によって媒介された疾患および状態、ならびに本明細書に記載される他の状態を治療するために使用され得るＴＲＰＭ８アンタゴニスト化合物の必要性が存在する。
【発明の概要】
【０００８】
本発明は、ＴＲＰＭ８媒介性疾患ならびに他の病気、例えば、知覚神経機能に関与する炎症性もしくは神経障害性疼痛および疾患、例えば、喘息、リウマチ性関節炎、骨関節炎、炎症性腸疾患、尿失禁、片頭痛、および乾癬等の疾患の治療に有用な新しい種類の化合物を含む。具体的には、本発明の化合物は、急性、炎症性および神経障害性疼痛、歯痛、一般的な頭痛、片頭痛、群発性頭痛、混合血管および非血管症候群、緊張性頭痛、一般的な炎症、関節炎、リウマチ病、骨関節炎、炎症性腸障害、不安神経症、うつ病、炎症性眼障害、炎症性もしくは不安定膀胱障害、乾癬、炎症性成分による皮膚病訴、慢性炎症性状態、炎症性疼痛ならびに関連痛覚過敏および異痛、神経障害性疼痛ならびに関連痛覚過敏および異痛、糖尿病性神経障害疼痛、灼熱痛、交感神経依存性疼痛、求心路遮断症候群、喘息、上皮組織の損傷もしくは機能不全、単純ヘルペス、呼吸領域、尿生殖器領域、胃腸領域、もしくは血管領域における内臓運動の不調、創傷、熱傷、アレルギー性皮膚反応、掻痒、白斑、一般的な胃腸障害、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、下痢、壊死誘発物質により誘発される胃病変、毛髪成長、血管運動神経性もしくはアレルギー性鼻炎、気管支障害、または膀胱障害の治療のために有用である。したがって、本発明はまた、本化合物を含む薬学的組成物、本発明の化合物および組成物ならびに本発明の化合物の調製に有用な中間体およびプロセスを用いた、ＴＲＰＭ８受容体媒介性疾患、例えば、炎症性もしくは神経障害性疼痛、喘息、リウマチ性関節炎、骨関節炎、炎症性腸疾患、尿失禁、片頭痛、および乾癬の疾患等の治療のための方法も含む。
【０００９】
本発明の化合物は、以下の一般構造
【００１０】
【化１】
2014517074.tif 000003
によって表されるか、
またはその薬学的に許容される塩であって、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｙ、Ｘ１、Ｘ２、ｍ、およびｎは、以下に記載される。
【００１１】
一態様では、本発明は、構造：
【００１２】
【化２】
2014517074.tif 000004
を有する式Ｉの化合物であって、
式中、
ｍは、０、１、２、または３であり、
ｎは、０または１であり、
Ｘ１は、Ｃ（Ｒ４）またはＮであり、
Ｘ２は、ＣＨまたはＮであり、
Ｙは、ＮＨ、ＮＲ１ａ、またはＯであり、
Ｚは、ＯまたはＳであり、
Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、またはＮ、Ｏ、およびＳから選択される０、１、２、３、もしくは４個のヘテロ原子を含有する、直接結合、Ｃ１−６アルキル結合、Ｃ１−２アルキルＯ結合、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ結合、−Ｃ（＝Ｏ）−結合された、飽和、部分飽和、もしくは不飽和の３、４、５、６、もしくは７員の単環式環または７、８、９、１０、もしくは１１員の二環式環であり、当該Ｃ１−６アルキル、当該Ｃ１−６アルキル結合のＣ１−６アルキル、および当該単環式環もしくは二環式環は、ハロ、オキソ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルＯＨ、Ｃ１−６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ１−６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、Ｃ１−４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、＝Ｓ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、および−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから独立して選択される０、１、２、もしくは３個の置換基によって置換され、当該環は、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される０、１、２、３、もしくは４個のヘテロ原子を含有する、０もしくは１個の直接結合、ＳＯ２結合、Ｃ（＝Ｏ）結合、もしくはＣＨ２結合された、飽和、部分飽和、もしくは不飽和の３、４、５、６、もしくは７員の単環式環によってさらに置換され、かつハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、シアノ、オキソ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、および−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａから選択される０、１、２、もしくは３個の基によって置換されるか、またはＲ１ａおよびＲ１は、それらが結合するＮ原子と一緒になって、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される０、１、もしくは２個のさらなるヘテロ原子を含有する、飽和、部分飽和、もしくは不飽和の４、５、６、もしくは７員の単環式環または９もしくは１０員の二環式環を形成し、当該Ｒ１ａおよびＲ１によって形成された環は、ハロ、オキソ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルＯＨ、Ｃ１−６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ１−６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、Ｃ１−４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、もしくは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａから独立して選択される０、１、もしくは２個の置換基で置換され、
Ｒ２は、Ｈ、ハロ、シアノ、Ｒｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、および−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａであるか、またはＲ２は、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、および−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから選択される０、１、２、もしくは３個の置換基によって置換されたＣ１−６アルキルであるか、またはＲ２は、０、１、２、もしくは３個のハロ置換基によって置換され、さらにＲｃから選択される０もしくは１個の置換基によって置換されたＣ１−６アルキルであり、
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルキルＯＨ、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、または−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａであり、
Ｒ４は、各例において、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−３ハロアルキル、−ＯＣ１−６アルキル、−ＯＣ１−３ハロアルキル、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）Ｃ１−６アルキル、−ＮＨＣ１−６アルキル、−ＮＣ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）Ｃ１−６アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、もしくはＮＨ２であるか、またはＲ３およびＲ４は一緒になって、０もしくは１個のＮ原子を含有する不飽和の４原子架橋を形成し、当該架橋は、０、１、もしくは２個のＲ５置換基によって置換され、
Ｒ５は、各例において、独立して、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＨ３，ＣＦ３、またはＯＲａであり、
Ｒ６は、Ｆ、ＣＦ３、Ｃ１−６アルキル、またはＯＲａであり、
Ｒａは、各例において、独立して、ＨまたはＲｂであり、
Ｒｂは、各例において、独立して、フェニル、ベンジル、またはＣ１−６アルキルであり、当該フェニル、ベンジル、およびＣ１−６アルキルは、ハロ、オキソ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、−ＯＣ１−４アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＯＣ１−４アルキル、−ＯＣ１−４ハロアルキル、−ＮＨＣ１−４アルキル、および−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ１−４アルキルから選択される０、１、２、もしくは３個の置換基によって置換され、
Ｒｃは、各例において、独立して、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される０、１、２、３、もしくは４個のヘテロ原子を含有する飽和、部分飽和、もしくは不飽和の４、５、もしくは６員の単環式環であり、当該Ｃ１−６アルキルおよび環は、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、およびシアノから選択される０、１、２、もしくは３個の置換基によって置換された０もしくは１個のオキソ基によって置換される、化合物、またはその薬学的に許容される塩、その互変異性体、その互変異性体の薬学的に許容される塩、その立体異性体、もしくはそれらの混合物を提供する。幾つかのこのような実施形態では、Ｙは、ＮＨまたはＯから選択される。幾つかのこのような実施形態では、Ｙは、ＮＨである一方で、他のこのような実施形態では、Ｙは、Ｏである。
【００１３】
一実施形態では、式Ｉの化合物は、式ＩＡ：
【００１４】
【化３】
2014517074.tif 000005
を有する。
【００１５】
別の実施形態では、式Ｉの化合物は、式ＩＢ：
【００１６】
【化４】
2014517074.tif 000006
を有し、
式中、Ｙは、ＮＨまたはＯである。
【００１７】
別の実施形態では、式Ｉの化合物は、式ＩＣ：
【００１８】
【化５】
2014517074.tif 000007
を有するか、
またはその任意の薬学的に許容される塩であって、式中、
ｍは、０、１、２、または３であり、
ｎは、０または１であり、
Ｘ１は、Ｃ（Ｒ４）またはＮであり、
Ｘ２は、ＣＨまたはＮであり、
Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル、またはＮ、Ｏ、およびＳから選択される０、１、２、３、もしくは４個のヘテロ原子を含有するが、１個より多くＯまたはＳ原子を含有することはない、直接結合、Ｃ１−２アルキル結合、Ｃ１−２アルキルＯ結合された、飽和、部分飽和、もしくは不飽和の３、４、５、６、もしくは７員の単環式環または７、８、９、１０、もしくは１１員の二環式環から選択され、当該Ｃ１−６アルキルおよび環は、ハロ、オキソ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、および−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから独立して選択される０、１、２、もしくは３個の置換基によって置換され、当該環は、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、および−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａから選択される０、１、２、もしくは３個の基によって置換された０もしくは１個の直接結合、ＳＯ２結合、Ｃ（＝Ｏ）結合、もしくはＣＨ２結合された、飽和、部分飽和、もしくは不飽和の３、４、５、６、もしくは７員の単環式環によってさらに置換され、
Ｒ２は、Ｈ、ハロ、シアノ、Ｒｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、および−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから選択されるか、またはＲ２は、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、および−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから選択される０、１、２、もしくは３個の置換基によって置換されたＣ１−６アルキルであるか、またはＲ２は、０、１、２、もしくは３個のハロ置換基によって置換され、さらにＲｃから選択される０もしくは１個の置換基によって置換されたＣ１−６アルキルであり、
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、または−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａであり、
Ｒ４は、各例において、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−３ハロアルキル、−ＯＣ１−６アルキル、−ＯＣ１−３ハロアルキル、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）Ｃ１−６アルキル、−ＮＨＣ１−６アルキル、−ＮＣ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）Ｃ１−６アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、もしくはＮＨ２であるか、またはＲ３およびＲ４は一緒になって、０もしくは１個のＮ原子を含有する不飽和の４原子架橋を形成し、当該架橋は、０、１、もしくは２個のＲ５置換基によって置換され、
Ｒ５は、各例において、独立して、Ｆ、ＣＨ３、またはＣＦ３であり、
Ｒ６は、Ｆであり、
Ｒａは、各例において、独立して、ＨまたはＲｂであり、
Ｒｂは、各例において、独立して、フェニル、ベンジル、またはＣ１−６アルキルであり、当該フェニル、ベンジル、およびＣ１−６アルキルは、ハロ、オキソ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、−ＯＣ１−４アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＯＣ１−４アルキル、−ＯＣ１−４ハロアルキル、−ＮＨＣ１−４アルキル、および−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ１−４アルキルから選択される０、１、２、もしくは３個の置換基によって置換され、
Ｒｃは、各例において、独立して、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される０、１、２、３、もしくは４個の原子を含有する飽和、部分飽和、もしくは不飽和の４、５、もしくは６員の単環式環であり、当該Ｃ１−６アルキルおよび環は、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、およびシアノから選択される０、１、２、もしくは３個の置換基によって置換された０もしくは１個のオキソ基によって置換される、化合物、またはその任意の薬学的に許容される塩である。
【００１９】
別の実施形態では、式Ｉの化合物は、式ＩＤ：
【００２０】
【化６】
2014517074.tif 000008
を有し、
式中、Ｙは、ＮＨまたはＯである。
【００２１】
幾つかの実施形態では、本発明は、中性形態である、実施形態のいずれかに記載の化合物または互変異性体を提供する。幾つかのこのような実施形態では、本発明は、中性形態である、実施形態のいずれかに記載の化合物を提供する。
【００２２】
他の実施形態では、本発明は、実施形態のいずれか１つに記載の化合物の薬学的に許容される塩、またはその互変異性体の薬学的に許容される塩を提供する。他の実施形態では、本発明は、実施形態のいずれか１つに記載の化合物の薬学的に許容される塩を提供する。幾つかのこのような実施形態では、当該塩は、トリフルオロアセテートまたはビストリフルオロ酢酸塩である。
【００２３】
本発明はまた、実施形態のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、その互変異性体、当該互変異性体の薬学的に許容される塩、もしくはそれらの混合物も提供する。このような組成物は、典型的には、薬学的に許容される希釈剤または担体を含む。
【００２４】
本発明は、対象における急性、炎症性および神経障害性疼痛、歯痛、一般的な頭痛、片頭痛、群発性頭痛、混合血管および非血管症候群、緊張性頭痛、一般的な炎症、関節炎、リウマチ病、骨関節炎、炎症性腸障害、うつ病、不安神経症、炎症性眼障害、炎症性もしくは不安定膀胱障害、乾癬、炎症性成分による皮膚病訴、慢性炎症性状態、炎症性疼痛ならびに関連痛覚過敏および異痛、神経障害性疼痛ならびに関連痛覚過敏および異痛、糖尿病性神経障害疼痛、灼熱痛、交感神経依存性疼痛、求心路遮断症候群、喘息、上皮組織の損傷もしくは機能不全、単純ヘルペス、呼吸領域、尿生殖器領域、胃腸領域もしくは血管領域における内臓運動の不調、創傷、熱傷、アレルギー性皮膚反応、掻痒、白斑、一般的な胃腸障害、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、下痢、壊死誘発物質により誘発される胃病変、毛髪成長、血管運動神経性もしくはアレルギー性鼻炎、気管支障害、または膀胱障害を治療する方法をさらに提供する。このような方法は、典型的には、実施形態のいずれかに記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、その互変異性体、当該互変異性体の薬学的に許容される塩、もしくはそれらの混合物を当該対象に投与することを含む。幾つかのこのような方法では、当該対象は、神経障害性疼痛を患っている一方で、他のこのような実施形態では、当該対象は、片頭痛の痛みに苦しんでいる。
【００２５】
本発明はまた、薬剤の調製における、実施形態のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、その互変異性体、当該互変異性体の薬学的に許容される塩、もしくはそれらの混合物の使用も提供する。
【００２６】
本発明は、対象における急性、炎症性および神経障害性疼痛、歯痛、一般的な頭痛、片頭痛、群発性頭痛、混合血管および非血管症候群、緊張性頭痛、一般的な炎症、関節炎、リウマチ病、骨関節炎、炎症性腸障害、うつ病、不安神経症、炎症性眼障害、炎症性もしくは不安定膀胱障害、乾癬、炎症性成分による皮膚病訴、慢性炎症性状態、炎症性疼痛ならびに関連痛覚過敏および異痛、神経障害性疼痛ならびに関連痛覚過敏および異痛、糖尿病性神経障害疼痛、灼熱痛、交感神経依存性疼痛、求心路遮断症候群、喘息、上皮組織の損傷もしくは機能不全、単純ヘルペス、呼吸領域、尿生殖器領域、胃腸領域、もしくは血管領域における内臓運動の不調、創傷、熱傷、アレルギー性皮膚反応、掻痒、白斑、一般的な胃腸障害、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、下痢、壊死誘発物質により誘発される胃病変、毛髪成長、血管運動神経性もしくはアレルギー性鼻炎、気管支障害、または膀胱障害を治療するための、実施形態のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、その互変異性体、当該互変異性体の薬学的に許容される塩、もしくはそれらの混合物の使用もさらになお提供する。幾つかのこのような実施形態では、当該使用は、神経障害性疼痛を治療するためのものである一方で、他のこのような実施形態では、当該使用は、片頭痛を治療するためのものである。
【００２７】
本発明はまた、対象における急性、炎症性および神経障害性疼痛、歯痛、一般的な頭痛、片頭痛、群発性頭痛、混合血管および非血管症候群、緊張性頭痛、一般的な炎症、関節炎、リウマチ病、骨関節炎、炎症性腸障害、うつ病、不安神経症、炎症性眼障害、炎症性もしくは不安定膀胱障害、乾癬、炎症性成分による皮膚病訴、慢性炎症性状態、炎症性疼痛ならびに関連痛覚過敏および異痛、神経障害性疼痛ならびに関連痛覚過敏および異痛、糖尿病性神経障害疼痛、灼熱痛、交感神経依存性疼痛、求心路遮断症候群、喘息、上皮組織の損傷もしくは機能不全、単純ヘルペス、呼吸領域、尿生殖器領域、胃腸領域、もしくは血管領域における内臓運動の不調、創傷、熱傷、アレルギー性皮膚反応、掻痒、白斑、一般的な胃腸障害、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、下痢、壊死誘発物質により誘発される胃病変、毛髪成長、血管運動神経性もしくはアレルギー性鼻炎、気管支障害、または膀胱障害を治療するための、本明細書に記載される実施形態のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、その互変異性体、当該互変異性体の薬学的に許容される塩、もしくはそれらの混合物も提供する。幾つかのこのような実施形態では、実施形態のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、その互変異性体、当該互変異性体の薬学的に許容される塩、もしくはそれらの混合物は、対象における神経障害性疼痛を治療するためのものである。他のこのような実施形態では、実施形態のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、その互変異性体、当該互変異性体の薬学的に許容される塩、もしくはそれらの混合物は、対象における片頭痛を治療するためのものである。
【００２８】
前述の内容は、本発明のある特定の態様を要約するものにすぎず、本発明を多少なりとも限定するものとして意図または解釈されるべきではない。本明細書で引用されるすべての特許、特許出願、および他の公開は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる
【発明を実施するための形態】
【００２９】
本発明の化合物は、概して、幾つかの不斉中心を有し得、典型的には、ラセミ混合物の形態で示される。本発明は、ラセミ混合物、部分的ラセミ混合物、ならびに別々の鏡像異性体およびジアステレオマーを包含することが意図されている。
【００３０】
別段指示されない限り、以下の定義は、本明細書および特許請求の範囲で見られる用語に適用する。
【００３１】
「Ｃα−βアルキル」は、分岐、環状、もしくは直鎖関係にあるか、またはこれら３つのいずれかの組み合わせで最小α個および最大β個の炭素原子を含むアルキル基を意味し、αおよびβは、整数を表す。この項に記載されるアルキル基はまた、１個もしくは２個の二重または三重結合も含有し得る。Ｃ０アルキルの表示は、直接結合を示す。Ｃ１−６アルキルの例として、以下のものが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３２】
【化７】
2014517074.tif 000009
「Ｃα−βアルキル」および「Ｃα−βシクロアルキル」という用語が使用される場合、それらはそれぞれ、非環式飽和アルキルおよび環式飽和アルキルに関する。
「ベンゾ基」は、単独でまたは組み合わせで、二価のラジカルＣ４Ｈ４＝を意味し、そのうちの１つの表現は、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−であり、別の環に隣接して結合するときに、ベンゼン様の環、例えば、テトラヒドロナフタレン、インドール等を形成する。
「オキソ」および「チオキソ」という用語はそれぞれ、基＝Ｏ（カルボニルにおいて見られるような）および＝Ｓ（チオカルボニルにおいて見られるような）を表す。
【００３３】
「シアノ」という用語は、−Ｃ≡Ｎとして書かれ得るニトリル基を指す。
「ハロ」または「ハロゲン」は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩから選択されるハロゲン原子を意味する。
「ＣＶ−Ｗハロアルキル」は、アルキル鎖に結合される任意の数（少なくとも１個）のハロゲン原子が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩによって置き換えられる、上述のアルキル基を意味する。
【００３４】
基Ｎ（Ｒａ）Ｒａ等は、２つのＲａ基が一緒になって環を形成する置換基を含み、Ｎ、Ｏ、またはＳ原子を任意に含んでおり、
【００３５】
【化８】
2014517074.tif 000010
のような基を含む。
【００３６】
αおよびβが上に定義される通りである基Ｎ（Ｃα−βアルキル）Ｃα−βアルキルは、２つのＣα−βアルキル基が一緒になって、環を形成する置換基を含み、Ｎ、Ｏ、またはＳ原子を任意に含んでおり、
【００３７】
【化９】
2014517074.tif 000011
のような基を含む。
【００３８】
「複素環」は、少なくとも１個の炭素原子、ならびにＮ、Ｏ、およびＳから選択される少なくとも１個の他の原子を含む環を意味する。特許請求の範囲で見られ得る複素環の例としては、以下のものが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３９】
【化１０】
2014517074.tif 000012
2014517074.tif 000013
【００４０】
「薬学的に許容される塩」は、従来の手段によって調製された塩を意味し、当業者に公知である。「薬理学的に許容される塩」には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、リンゴ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、シュウ酸、酒石酸、クエン酸、乳酸、フマル酸、コハク酸、マレイン酸、サリチル酸、安息香酸、フェニル酢酸、マンデル酸等が含まれるがこれらに限定されない、無機酸および有機酸の塩基性塩が含まれる。本発明の化合物がカルボキシ基等の酸性官能基を含むとき、カルボキシ基に好適な薬学的に許容されるカチオン対は、当業者に公知であり、アルカリ、アルカリ土類、アンモニウム、第４級アンモニウムカチオン等を含む。「薬理学的に許容される塩」のさらなる例については、以下およびＢｅｒｇｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．６６：１（１９７７）を参照されたい。
【００４１】
「飽和、部分飽和、または不飽和」は、水素で飽和された置換基、水素で全く飽和されていない置換基、および水素で部分的に飽和された置換基を含む。
【００４２】
「脱離基」は、概して、アミン、チオール、またはアルコール求核試薬等の求核試薬によって容易に置き換え可能な基を指す。そのような脱離基は、当技術分野で公知である。そのような脱離基の例には、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミド、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール、ハロゲン化物、トリフラート、トシレート等が含まれるが、これらに限定されない。好ましい脱離基は、必要に応じて、本明細書に示されている。
【００４３】
「保護基」は、概して、カルボキシ、アミノ、ヒドロキシ、メルカプト等の選択された反応基が、求核、求電子、酸化、還元等の望ましくない反応を受けないようにするために使用される、当技術分野で公知の基を指す。好ましい保護基は、必要に応じて、本明細書に示される。アミノ保護基の例としては、アラルキル、置換アラルキル、シクロアルケニルアルキルおよび置換シクロアルケニルアルキル、アリル、置換アリル、アシル、アルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、シリル等が挙げられるが、これらに限定されない。アラルキルの例としては、（ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、アシルアミノ、アシル等で任意に置換され得る）ベンジル、オルトメチルベンジル、トリチル、およびベンズヒドリル、ならびにホスホニウム塩およびアンモニウム塩等の塩が挙げられるが、これらに限定されない。アリール基の例には、フェニル、ナフチル、インダニル、アントラセニル、９−（９−フェニルフルオレニル）、フェナントレニル、デュレニル等が含まれる。好ましくは６〜１０個の炭素原子を有するシクロアルケニルアルキルまたは置換シクロアルキレニルアルキルラジカルの例としては、シクロヘキセニルメチル等が挙げられるが、これに限定されない。好適なアシル、アルコキシカルボニル、およびアラルコキシカルボニル基には、ベンジルオキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、イソ−ブトキシカルボニル、ベンゾイル、置換ベンゾイル、ブチリル、アセチル、トリフルオロアセチル、トリクロロアセチル、フタロイル等が含まれる。保護基の混合物は、同じアミノ基を保護するために使用することができ、例えば、第一級アミノ基は、アラルキル基およびアラルコキシカルボニル基の両方によって保護することができる。アミノ保護基は、それらが結合している窒素と共に、複素環式環、例えば、１，２−ビス（メチレン）ベンゼン、フタルイミジル、スクシンイミジル、マレイミジル等を形成することもでき、これらの複素環基は、隣接するアリールおよびシクロアルキル環をさらに含むことができる。さらに、複素環基は、ニトロフタルイミジル等の、一置換、二置換、または三置換されてよい。また、アミノ基は、塩酸塩、トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸等の付加塩の形成によって、酸化等の望ましくない反応からもまた保護され得る。アミノ保護基の多くはまた、カルボキシ、ヒドロキシ、およびメルカプト基を保護するのにも好適である。例えば、アラルキル基である。アルキル基はまた、ｔｅｒｔ−ブチル等、ヒドロキシおよびメルカプト基を保護するのに好適な基である。
【００４４】
シリル保護基は、１個以上のアルキル、アリール、およびアラルキル基で任意に置換されたケイ素原子である。好適なシリル保護基には、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ジメチルフェニルシリル、１，２−ビス（ジメチルシリル）ベンゼン、１，２−ビス（ジメチルシリル）エタン、およびジフェニルメチルシリルが含まれるが、これらに限定されない。アミノ基のシリル化は、モノまたはジシリルアミノ基を提供する。アミノアルコール化合物のシリル化は、Ｎ，Ｎ，Ｏ−トリシリル誘導体をもたらすことができる。シリルエーテル官能基からのシリル官能基の除去は、別々の反応ステップとして、またはアルコール基との反応中に原位置でのいずれかで、例えば、金属水酸化物またはフッ化アンモニウム試薬による処理によって容易に達成される。好適なシリル化剤は、例えば、塩化トリメチルシリル、塩化ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシリル、塩化フェニルジメチルシリル、塩化ジフェニルメチルシリル、またはそれらのイミダゾールもしくはＤＭＦとの組み合わせ生成物である。アミンのシリル化およびシリル保護基の除去の方法は、当業者に公知である。これらのアミン誘導体を対応するアミノ酸、アミノ酸アミド、またはアミノ酸エステルから調製する方法も、アミノ酸／アミノ酸エステルまたはアミノアルコール化学を含む有機化学分野の当業者に公知である。
【００４５】
保護基は、分子の残りの部分に影響を及ぼさない条件下で除去される。これらの方法は、当技術分野で公知であり、酸加水分解、水素化分解等を含む。好ましい方法は、保護基の除去、例えば、アルコール、酢酸等、またはそれらの混合物等の好適な溶媒系中でパラジウム炭素を利用する水素化分解によるベンジルオキシカルボニル基の除去等を含む。ｔ−ブトキシカルボニル保護基は、ジオキサンまたは塩化メチレン等の好適な溶媒系中で、ＨＣｌまたはトリフルオロ酢酸等の無機酸または有機酸を利用して除去することができる。得られたアミノ塩を容易に中和して、遊離アミンを得ることができる。メチル、エチル、ベンジル、ｔｅｒｔ−ブチル、４−メトキシフェニルメチル等のカルボキシ保護基は、当業者に公知の加水分解および水素化分解条件下で除去することができる。
【００４６】
本発明の化合物は、環式および非環式のアミジン基およびグアニジン基、ヘテロ原子置換ヘテロアリール基（Ｙ′＝Ｏ、Ｓ、ＮＲ）等の互変異性形態で存在し得る基を含有してもよいことに留意されたく、それらは、以下の例に示されており、
【００４７】
【化１１】
2014517074.tif 000014
１つの形態が本明細書で命名され、記載され、表示され、かつ／または特許請求されているが、すべての互変異性形態が、そのような命名、記載、表示、および／または特許請求の範囲に本質的に含まれることが意図される。
【００４８】
本発明の化合物のプロドラッグもまた、本発明によって企図される。プロドラッグは、加水分解、代謝等のインビボ生理学的作用によって、患者へのプロドラッグの投与後に本発明の化合物に化学修飾される活性または不活性化合物である。プロドラッグの作製および使用に関与する適合性および技術は、当業者に公知である。エステル類を含むプロドラッグの一般的考察については、Ｓｖｅｎｓｓｏｎ  ａｎｄ  Ｔｕｎｅｋ  Ｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  １６５（１９８８）およびＢｕｎｄｇａａｒｄ  Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ（１９８５）を参照のこと。マスクされたカルボン酸アニオンの例には、アルキル（例えば、メチル、エチル）、シクロアルキル（例えば、シクロヘキシル）、アラルキル（例えば、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル）、およびアルキルカルボニルオキシアルキル（例えば、ピバロイルオキシメチル）等の様々なエステル類が含まれる。アミンは、遊離薬物およびホルムアルデヒドをインビボ放出するエステラーゼによって開裂されたアリールカルボニルオキシメチル置換誘導体としてマスクされている（Ｂｕｎｇａａｒｄ  Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２５０３（１９８９））。また、イミダゾール、イミド、インドール等の酸性ＮＨ基を含有する薬物は、Ｎ−アシルオキシメチル基でマスクされている（Ｂｕｎｄｇａａｒｄ  Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ（１９８５））。ヒドロキシ基は、エステルおよびエーテルとしてマスクされている。欧州特許第０３９，０５１号（Ｓｌｏａｎ  ａｎｄ  Ｌｉｔｔｌｅ，４／１１／８１）は、マンニッヒ塩基ヒドロキサム酸プロドラッグ、それらの調製および使用を開示している。
【００４９】
本明細書および特許請求の範囲は、「・・・および・・・から選択される」ならびに「・・・または・・・である」という専門用語を使用する種類のリストを含有する（マーカッシュグループと称されることもある）。この言い回しが本出願において使用されるとき、別途明記されない限り、その群を、全体として、またはその任意の単一の成員として、またはその任意の下位群として含むことを意味する。この言い回しの使用は、単に簡略化目的にすぎず、必要に応じて個々の要素または下位群の除去を限定するいかなる手段をも意味するものではない。
【００５０】
本発明の一態様は、一般構造：
【００５１】
【化１２】
2014517074.tif 000015
を有する化合物であって、
式中、
ｍは、０、１、２、または３であり、
ｎは、０または１であり、
Ｘ１は、Ｃ（Ｒ４）またはＮであり、
Ｘ２は、ＣまたはＮであり、
Ｙは、ＮＨまたはＯであり、
Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル、またはＮ、Ｏ、およびＳから選択される０、１、２、３、もしくは４個の原子を含有するが、１個より多くＯまたはＳ原子を含有することはない、直接結合、Ｃ１−２アルキル結合、Ｃ１−２アルキルＯ結合された、飽和、部分飽和、もしくは不飽和の３、４、５、６、もしくは７員の単環式環または７、８、９、１０、もしくは１１員の二環式環から選択され、当該Ｃ１−６アルキルおよび環は、ハロ、オキソ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、および−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから独立して選択される０、１、２、もしくは３個の置換基によって置換され、当該環は、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、および−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａから選択される０、１、２、もしくは３個の基によって置換された０もしくは１個の直接結合、ＳＯ２結合、Ｃ（＝Ｏ）結合、もしくはＣＨ２結合された、飽和、部分飽和、もしくは不飽和の３、４、５、６、もしくは７員の単環式環によってさらに置換され、
Ｒ２は、Ｈ、ハロ、シアノ、Ｒｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、および−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから選択されるか、またはＲ２は、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、および−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから選択される０、１、２、もしくは３個の置換基によって置換されたＣ１−６アルキルであるか、またはＲ２は、０、１、２、もしくは３個のハロ置換基によって置換され、さらにＲｃから選択される０もしくは１個の置換基によって置換されたＣ１−６アルキルであり、
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、または−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａであり、
Ｒ４は、各例において、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−３ハロアルキル、−ＯＣ１−６アルキル、−ＯＣ１−３ハロアルキル、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）Ｃ１−６アルキル、−ＮＨＣ１−６アルキル、−ＮＣ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）Ｃ１−６アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、もしくはＮＨ２であるか、またはＲ３およびＲ４は一緒になって、０もしくは１個のＮ原子を含有する不飽和の４原子架橋を形成し、当該架橋は、０、１、もしくは２個のＲ５置換基によって置換され、
Ｒ５は、各例において、独立して、Ｆ、ＣＨ３、またはＣＦ３であり、
Ｒ６は、Ｆであり、
Ｒａは、各例において、独立して、ＨまたはＲｂであり、
Ｒｂは、各例において、独立して、フェニル、ベンジル、またはＣ１−６アルキルであり、当該フェニル、ベンジル、およびＣ１−６アルキルは、ハロ、オキソ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、−ＯＣ１−４アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＯＣ１−４アルキル、−ＯＣ１−４ハロアルキル、−ＮＨＣ１−４アルキル、および−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ１−４アルキルから選択される０、１、２、もしくは３個の置換基によって置換され、
Ｒｃは、各例において、独立して、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される０、１、２、３、もしくは４個の原子を含有する飽和、部分飽和、もしくは不飽和の４、５、もしくは６員の単環式環であり、当該Ｃ１−６アルキルおよび環は、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、およびシアノから選択される０、１、２、もしくは３個の置換基によって置換された０もしくは１個のオキソ基によって置換される、化合物、またはその任意の薬学的に許容される塩に関する。
【００５２】
本発明の別の態様は、一般構造：
【００５３】
【化１３】
2014517074.tif 000016
を有する化合物であって、
式中、
ｍは、０、１、２、または３であり、
ｎは、０または１であり、
Ｘ１は、Ｃ（Ｒ４）またはＮであり、
Ｘ２は、ＣまたはＮであり、
Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル、またはＮ、Ｏ、およびＳから選択される０、１、２、３、もしくは４個の原子を含有するが、１個より多くＯまたはＳ原子を含有することはない、直接結合、Ｃ１−２アルキル結合、Ｃ１−２アルキルＯ結合された、飽和、部分飽和、もしくは不飽和の３、４、５、６、もしくは７員の単環式環または７、８、９、１０、もしくは１１員の二環式環から選択され、当該Ｃ１−６アルキルおよび環は、ハロ、オキソ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、および−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから独立して選択される０、１、２、もしくは３個の置換基によって置換され、当該環は、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、および−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａから選択される０、１、２、もしくは３個の基によって置換された０もしくは１個の直接結合、ＳＯ２結合、Ｃ（＝Ｏ）結合、もしくはＣＨ２結合された、飽和、部分飽和、もしくは不飽和の３、４、５、６、もしくは７員の単環式環によってさらに置換され、
Ｒ２は、Ｈ、ハロ、シアノ、Ｒｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、および−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから選択されるか、またはＲ２は、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、および−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから選択される０、１、２、もしくは３個の置換基によって置換されたＣ１−６アルキルであるか、またはＲ２は、０、１、２、もしくは３個のハロ置換基によって置換され、さらにＲｃから選択される０もしくは１個の置換基によって置換されたＣ１−６アルキルであり、
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、または−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａであり、
Ｒ４は、各例において、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−３ハロアルキル、−ＯＣ１−６アルキル、−ＯＣ１−３ハロアルキル、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）Ｃ１−６アルキル、−ＮＨＣ１−６アルキル、−ＮＣ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）Ｃ１−６アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、もしくはＮＨ２であるか、またはＲ３およびＲ４は一緒になって、０もしくは１個のＮ原子を含有する不飽和の４原子架橋を形成し、当該架橋は、０、１、もしくは２個のＲ５置換基によって置換され、
Ｒ５は、各例において、独立して、Ｆ、ＣＨ３、またはＣＦ３であり、
Ｒ６は、Ｆであり、
Ｒａは、各例において、独立して、ＨまたはＲｂであり、
Ｒｂは、各例において、独立して、フェニル、ベンジル、またはＣ１−６アルキルであり、当該フェニル、ベンジル、およびＣ１−６アルキルは、ハロ、オキソ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、−ＯＣ１−４アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＯＣ１−４アルキル、−ＯＣ１−４ハロアルキル、−ＮＨＣ１−４アルキル、および−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ１−４アルキルから選択される０、１、２、もしくは３個の置換基によって置換され、
Ｒｃは、各例において、独立して、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される０、１、２、３、もしくは４個の原子を含有する飽和、部分飽和、もしくは不飽和の４、５、もしくは６員の単環式環であり、当該Ｃ１−６アルキルおよび環は、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、およびシアノから選択される０、１、２、もしくは３個の置換基によって置換された０もしくは１個のオキソ基によって置換される、化合物、またはその任意の薬学的に許容される塩に関する。
【００５４】
本発明の別の態様は、一般構造：
【００５５】
【化１４】
2014517074.tif 000017
を有する化合物であって、
式中、
ｍは、０、１、２、または３であり、
ｎは、０または１であり、
Ｘ１は、Ｃ（Ｒ４）またはＮであり、
Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル、またはＮ、Ｏ、およびＳから選択される０、１、２、３、もしくは４個の原子を含有するが、１個より多くＯまたはＳ原子を含有することはない、直接結合、Ｃ１−２アルキル結合、Ｃ１−２アルキルＯ結合された、飽和、部分飽和、もしくは不飽和の３、４、５、６、もしくは７員の単環式環または７、８、９、１０、もしくは１１員の二環式環から選択され、当該Ｃ１−６アルキルおよび環は、ハロ、オキソ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、および−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから独立して選択される０、１、２、もしくは３個の置換基によって置換され、当該環は、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、および−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａから選択される０、１、２、もしくは３個の基によって置換された０もしくは１個の直接結合、ＳＯ２結合、Ｃ（＝Ｏ）結合、もしくはＣＨ２結合された、飽和、部分飽和、もしくは不飽和の３、４、５、６、もしくは７員の単環式環によってさらに置換され、
Ｒ２は、Ｈ、ハロ、シアノ、Ｒｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、および−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから選択されるか、またはＲ２は、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、および−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから選択される０、１、２、もしくは３個の置換基によって置換されたＣ１−６アルキルであるか、またはＲ２は、０、１、２、もしくは３個のハロ置換基によって置換され、さらにＲｃから選択される０もしくは１個の置換基によって置換されたＣ１−６アルキルであり、
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、または−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａであり、
Ｒ４は、各例において、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−３ハロアルキル、−ＯＣ１−６アルキル、−ＯＣ１−３ハロアルキル、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）Ｃ１−６アルキル、−ＮＨＣ１−６アルキル、−ＮＣ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）Ｃ１−６アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、もしくはＮＨ２であるか、またはＲ３およびＲ４は一緒になって、０もしくは１個のＮ原子を含有する不飽和の４原子架橋を形成し、当該架橋は、０、１、もしくは２個のＲ５置換基によって置換され、
Ｒ５は、各例において、独立して、Ｆ、ＣＨ３、またはＣＦ３であり、
Ｒ６は、Ｆであり、
Ｒａは、各例において、独立して、ＨまたはＲｂであり、
Ｒｂは、各例において、独立して、フェニル、ベンジル、またはＣ１−６アルキルであり、当該フェニル、ベンジル、およびＣ１−６アルキルは、ハロ、オキソ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、−ＯＣ１−４アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＯＣ１−４アルキル、−ＯＣ１−４ハロアルキル、−ＮＨＣ１−４アルキル、および−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ１−４アルキルから選択される０、１、２、もしくは３個の置換基によって置換され、
Ｒｃは、各例において、独立して、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される０、１、２、３、もしくは４個の原子を含有する飽和、部分飽和、もしくは不飽和の４、５、もしくは６員の単環式環であり、当該Ｃ１−６アルキルおよび環は、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、およびシアノから選択される０、１、２、もしくは３個の置換基によって置換された０もしくは１個のオキソ基によって置換される、化合物、またはその任意の薬学的に許容される塩に関する。
【００５６】
本発明の別の態様は、一般構造：
【００５７】
【化１５】
2014517074.tif 000018
を有する化合物であって、
式中、
ｍは、０、１、２、または３であり、
ｎは、０または１であり、
Ｘ２は、ＣまたはＮであり、
Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル、またはＮ、Ｏ、およびＳから選択される０、１、２、３、もしくは４個の原子を含有するが、１個より多くＯまたはＳ原子を含有することはない、直接結合、Ｃ１−２アルキル結合、Ｃ１−２アルキルＯ結合された、飽和、部分飽和、もしくは不飽和の３、４、５、６、もしくは７員の単環式環または７、８、９、１０、もしくは１１員の二環式環から選択され、当該Ｃ１−６アルキルおよび環は、ハロ、オキソ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、および−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから独立して選択される０、１、２、もしくは３個の置換基によって置換され、当該環は、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、および−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａから選択される０、１、２、もしくは３個の基によって置換された０もしくは１個の直接結合、ＳＯ２結合、Ｃ（＝Ｏ）結合、もしくはＣＨ２結合された、飽和、部分飽和、もしくは不飽和の３、４、５、６、もしくは７員の単環式環によってさらに置換され、
Ｒ２は、Ｈ、ハロ、シアノ、Ｒｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、および−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから選択されるか、またはＲ２は、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、および−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから選択される０、１、２、もしくは３個の置換基によって置換されたＣ１−６アルキルであるか、またはＲ２は、０、１、２、もしくは３個のハロ置換基によって置換され、さらにＲｃから選択される０もしくは１個の置換基によって置換されたＣ１−６アルキルであり、
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、または−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａであり、
Ｒ４は、各例において、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−３ハロアルキル、−ＯＣ１−６アルキル、−ＯＣ１−３ハロアルキル、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）Ｃ１−６アルキル、−ＮＨＣ１−６アルキル、−ＮＣ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）Ｃ１−６アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、もしくはＮＨ２であり、
Ｒ５は、Ｆ、ＣＨ３、またはＣＦ３であり、
Ｒ６は、Ｆであり、
Ｒａは、各例において、独立して、ＨまたはＲｂであり、
Ｒｂは、各例において、独立して、フェニル、ベンジル、またはＣ１−６アルキルであり、当該フェニル、ベンジル、およびＣ１−６アルキルは、ハロ、オキソ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、−ＯＣ１−４アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＯＣ１−４アルキル、−ＯＣ１−４ハロアルキル、−ＮＨＣ１−４アルキル、および−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ１−４アルキルから選択される０、１、２、もしくは３個の置換基によって置換され、
Ｒｃは、各例において、独立して、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される０、１、２、３、もしくは４個の原子を含有する飽和、部分飽和、もしくは不飽和の４、５、もしくは６員の単環式環であり、当該Ｃ１−６アルキルおよび環は、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、およびシアノから選択される０、１、２、もしくは３個の置換基によって置換された０もしくは１個のオキソ基によって置換される、化合物、またはその任意の薬学的に許容される塩に関する。
【００５８】
本発明の別の態様は、一般構造：
【００５９】
【化１６】
2014517074.tif 000019
を有する化合物であって、
式中、
ｍは、０、１、２、または３であり、
Ｒ１は、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１もしくは２個の原子を含有するが、１個より多くＯまたはＳ原子を含有することはない、直接結合、部分飽和、もしくは不飽和の５または６員の単環式環であり、当該Ｃ１−６アルキルおよび環は、ハロ、オキソ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、およびシアノから独立して選択される０、１、２、もしくは３個の置換基によって置換され、
Ｒ２は、ＦおよびＣＦ３から選択され、
Ｒ３は、ＣＨ３、ＣＦ３、Ｆ、またはＣｌであり、
Ｒ４は、ＨまたはＦであり、
Ｒ６は、Ｆであり、
Ｒａは、各例において、独立して、ＨまたはＲｂであり、
Ｒｂは、各例において、独立して、フェニル、ベンジル、またはＣ１−６アルキルであり、当該フェニル、ベンジル、およびＣ１−６アルキルは、ハロ、オキソ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、−ＯＣ１−４アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＯＣ１−４アルキル、−ＯＣ１−４ハロアルキル、−ＮＨＣ１−４アルキル、および−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ１−４アルキルから選択される０、１、２、もしくは３個の置換基によって置換され、
Ｒｃは、各例において、独立して、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される０、１、２、３、もしくは４個の原子を含有する飽和、部分飽和、もしくは不飽和の４、５、もしくは６員の単環式環であり、当該Ｃ１−６アルキルおよび環は、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、およびシアノから選択される０、１、２、もしくは３個の置換基によって置換された０もしくは１個のオキソ基によって置換される、化合物、またはその任意の薬学的に許容される塩に関する。
【００６０】
本発明の別の態様は、一般構造：
【００６１】
【化１７】
2014517074.tif 000020
を有する化合物であって、
式中、
ｍは、０、１、２、または３であり、
Ｒ１は、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１もしくは２個の原子を含有するが、１個より多くＯまたはＳ原子を含有することはない、直接結合、部分飽和、もしくは不飽和の５または６員の単環式環であり、当該Ｃ１−６アルキルおよび環は、ハロ、オキソ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、およびシアノから独立して選択される０、１、２、もしくは３個の置換基によって置換され、
Ｒ２は、ＦおよびＣＦ３から選択される、化合物、またはその任意の薬学的に許容される塩に関する。
本発明の別の態様は、一般構造：
【００６２】
【化１８】
2014517074.tif 000021
を有する化合物であって、
式中、
ｍは、０、１、２、または３であり、
ｎは、０または１であり、
Ｘ１は、Ｃ（Ｒ４）またはＮであり、
Ｘ２は、ＣまたはＮであり、
Ｙは、ＮＨまたはＯであり、
Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル、またはＮ、Ｏ、およびＳから選択される０、１、２、３、もしくは４個の原子を含有するが、１個より多くＯまたはＳ原子を含有することはない、直接結合、Ｃ１−２アルキル結合、Ｃ１−２アルキルＯ結合された、飽和、部分飽和、もしくは不飽和の３、４、５、６、もしくは７員の単環式環または７、８、９、１０、もしくは１１員の二環式環から選択され、当該Ｃ１−６アルキルおよび環は、ハロ、オキソ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、および−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから独立して選択される０、１、２、もしくは３個の置換基によって置換され、当該環は、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、および−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａから選択される０、１、２、もしくは３個の基によって置換された０もしくは１個の直接結合、ＳＯ２結合、Ｃ（＝Ｏ）結合、もしくはＣＨ２結合された、飽和、部分飽和、もしくは不飽和の３、４、５、６、もしくは７員の単環式環によってさらに置換され、
Ｒ２は、Ｈ、ハロ、シアノ、Ｒｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、および−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから選択されるか、またはＲ２は、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、および−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから選択される０、１、２、もしくは３個の置換基によって置換されたＣ１−６アルキルであるか、またはＲ２は、０、１、２、もしくは３個のハロ置換基によって置換され、さらにＲｃから選択される０もしくは１個の置換基によって置換されたＣ１−６アルキルであり、
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、または−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａであり、
Ｒ４は、各例において、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−３ハロアルキル、−ＯＣ１−６アルキル、−ＯＣ１−３ハロアルキル、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）Ｃ１−６アルキル、−ＮＨＣ１−６アルキル、−ＮＣ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）Ｃ１−６アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、もしくはＮＨ２であり、
Ｒ５は、Ｆ、ＣＨ３、またはＣＦ３であり、
Ｒ６は、Ｆであり、
Ｒａは、各例において、独立して、ＨまたはＲｂであり、
Ｒｂは、各例において、独立して、フェニル、ベンジル、またはＣ１−６アルキルであり、当該フェニル、ベンジル、およびＣ１−６アルキルは、ハロ、オキソ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、−ＯＣ１−４アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＯＣ１−４アルキル、−ＯＣ１−４ハロアルキル、−ＮＨＣ１−４アルキル、および−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ１−４アルキルから選択される０、１、２、もしくは３個の置換基によって置換され、
Ｒｃは、各例において、独立して、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される０、１、２、３、もしくは４個の原子を含有する飽和、部分飽和、もしくは不飽和の４、５、もしくは６員の単環式環であり、当該Ｃ１−６アルキルおよび環は、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、およびシアノから選択される０、１、２、もしくは３個の置換基によって置換された０もしくは１個のオキソ基によって置換される、化合物、またはその任意の薬学的に許容される塩に関する。
【００６３】
別の実施形態では、上記および下記の実施形態と関連して、Ｒ１は、ハロ、オキソ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、および−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから独立して選択される０、１、２、もしくは３個の置換基によって置換された、Ｃ１−６アルキルである。
【００６４】
別の実施形態では、上記および下記の実施形態と関連して、Ｒ１は、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される０、１、２、３、もしくは４個の原子を含有するが、１個より多くＯまたはＳ原子を含有することはない、Ｃ１−２アルキル結合された、飽和、部分飽和、もしくは不飽和の３、４、５、６、もしくは７員の単環式環であり、当該環は、ハロ、オキソ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、および−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから独立して選択される０、１、２、もしくは３個の置換基によって置換される。
【００６５】
別の実施形態では、上記および下記の実施形態と関連して、Ｒ１は、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される０、１、２、３、もしくは４個の原子を含有するが、１個より多くＯまたはＳ原子を含有することはない、直接結合、飽和、部分飽和、もしくは不飽和の３、４、５、６、もしくは７員の単環式環または７、８、９、１０、もしくは１１員の二環式環であり、当該環は、ハロ、オキソ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、および−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから独立して選択される０、１、２、もしくは３個の置換基によって置換され、当該環は、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、および−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａから選択される０、１、２、もしくは３個の基によって置換された０もしくは１個の直接結合、ＳＯ２結合、Ｃ（＝Ｏ）結合、もしくはＣＨ２結合された、飽和、部分飽和、もしくは不飽和の３、４、５、６、もしくは７員の単環式環によってさらに置換される。
【００６６】
別の実施形態では、上記および下記の実施形態と関連して、Ｒ１は、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される０、１、２、３、もしくは４個の原子を含有するが、１個より多くＯまたはＳ原子を含有することはない、直接結合、部分飽和、もしくは不飽和の５もしくは６員の単環式環であり、当該環は、ハロ、オキソ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、および−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから独立して選択される０、１、２、もしくは３個の置換基によって置換される。
【００６７】
別の実施形態では、上記および下記の実施形態と関連して、Ｒ１は、ハロ、オキソ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、シアノ、および−ＯＲａから独立して選択される０、１、２、もしくは３個の置換基によって置換された１または２個のＮ原子を含有する、直接結合、部分飽和、もしくは不飽和の６員の単環式環である。
【００６８】
別の実施形態では、上記および下記の実施形態と関連して、Ｒ１は、ハロ、オキソ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、シアノ、および−ＯＲａから独立して選択される０、１、２、もしくは３個の置換基によって置換された１または２個のＮ原子を含有する、直接結合、部分飽和、もしくは不飽和の１０員の二環式環である。
【００６９】
本発明の別の態様は、急性、炎症性および神経障害性疼痛、歯痛、一般的な頭痛、片頭痛、群発性頭痛、混合血管および非血管症候群、緊張性頭痛、一般的な炎症、関節炎、リウマチ病、骨関節炎、炎症性腸障害、うつ病、不安神経症、炎症性眼障害、炎症性もしくは不安定膀胱障害、乾癬、炎症性成分による皮膚病訴、慢性炎症性状態、炎症性疼痛ならびに関連痛覚過敏および異痛、神経障害性疼痛ならびに関連痛覚過敏および異痛、糖尿病性神経障害疼痛、灼熱痛、交感神経依存性疼痛、求心路遮断症候群、喘息、上皮組織の損傷もしくは機能不全、単純ヘルペス、呼吸領域、尿生殖器領域、胃腸領域、もしくは血管領域における内臓運動の不調、創傷、熱傷、アレルギー性皮膚反応、掻痒、白斑、一般的な胃腸障害、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、下痢、壊死誘発物質により誘発される胃病変、毛髪成長、血管運動神経性もしくはアレルギー性鼻炎、気管支障害、または膀胱障害を治療する方法に関し、上述の化合物を投与するステップを含む。
【００７０】
本発明の別の態様は、請求項１に記載の化合物および薬学的に許容される希釈剤または担体を含む薬学的組成物に関する。
【００７１】
本発明の別の態様は、上記実施形態のいずれかに記載の化合物の薬剤としての使用に関する。
【００７２】
本発明の別の態様は、急性、炎症性および神経障害性疼痛、歯痛、一般的な頭痛、片頭痛、群発性頭痛、混合血管および非血管症候群、緊張性頭痛、一般的な炎症、関節炎、リウマチ病、骨関節炎、炎症性腸障害、不安神経症、うつ病、炎症性眼障害、炎症性もしくは不安定膀胱障害、乾癬、炎症性成分による皮膚病訴、慢性炎症性状態、炎症性疼痛ならびに関連痛覚過敏および異痛、神経障害性疼痛ならびに関連痛覚過敏および異痛、糖尿病性神経障害疼痛、灼熱痛、交感神経依存性疼痛、求心路遮断症候群、喘息、上皮組織の損傷もしくは機能不全、単純ヘルペス、呼吸領域、尿生殖器領域、胃腸領域、もしくは血管領域における内臓運動の不調、創傷、熱傷、アレルギー性皮膚反応、掻痒、白斑、一般的な胃腸障害、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、下痢、壊死誘発物質により誘発される胃病変、毛髪成長、血管運動神経性もしくはアレルギー性鼻炎、気管支障害、または膀胱障害の治療のための薬剤の製造における上記実施形態のいずれかに記載の化合物の使用に関する。
【００７３】
さらなる実施形態
以下に列挙される実施形態は、便宜のため、番号付けされた形態で表され、上述の実施形態に加えられる。
【００７４】
１．第１のさらなる実施形態では、本発明は、構造：
【００７５】
【化１９】
2014517074.tif 000022
を有する式Ｉの化合物であって、
式中、
ｍは、０、１、２、または３であり、
ｎは、０または１であり、
Ｘ１は、Ｃ（Ｒ４）またはＮであり、
Ｘ２は、ＣＨまたはＮであり、
Ｙは、ＮＨ、ＮＲ１ａ、またはＯであり、
Ｚは、ＯまたはＳであり、
Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、またはＮ、Ｏ、およびＳから選択される０、１、２、３、もしくは４個のヘテロ原子を含有する、直接結合、Ｃ１−６アルキル結合、Ｃ１−２アルキルＯ結合、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ結合、−Ｃ（＝Ｏ）−結合された、飽和、部分飽和、もしくは不飽和の３、４、５、６、もしくは７員の単環式環または７、８、９、１０、もしくは１１員の二環式環であり、当該Ｃ１−６アルキル、当該Ｃ１−６アルキル結合のＣ１−６アルキル、および当該単環式環もしくは二環式環は、ハロ、オキソ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルＯＨ、Ｃ１−６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ１−６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、Ｃ１−４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、＝Ｓ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、および−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから独立して選択される０、１、２、もしくは３個の置換基によって置換され、当該環は、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される０、１、２、３、もしくは４個のヘテロ原子を含有する、０もしくは１個の直接結合、ＳＯ２結合、Ｃ（＝Ｏ）結合、もしくはＣＨ２結合された、飽和、部分飽和、もしくは不飽和の３、４、５、６、もしくは７員の単環式環によってさらに置換され、かつハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、シアノ、オキソ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、および−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａから選択される０、１、２、もしくは３個の基によって置換されるか、またはＲ１ａおよびＲ１は、それらが結合するＮ原子と一緒になって、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される０、１、もしくは２個のさらなるヘテロ原子を含有する、飽和、部分飽和、もしくは不飽和の４、５、６、もしくは７員の単環式環または９もしくは１０員の二環式環を形成し、当該Ｒ１ａおよびＲ１によって形成された環は、ハロ、オキソ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルＯＨ、Ｃ１−６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ１−６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、Ｃ１−４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、もしくは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａから独立して選択される０、１、もしくは２個の置換基で置換され、
Ｒ２は、Ｈ、ハロ、シアノ、Ｒｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、および−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａであるか、またはＲ２は、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、および−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから選択される０、１、２、もしくは３個の置換基によって置換されたＣ１−６アルキルであるか、またはＲ２は、０、１、２、もしくは３個のハロ置換基によって置換され、さらにＲｃから選択される０もしくは１個の置換基によって置換されたＣ１−６アルキルであり、
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルキルＯＨ、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、または−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａであり、
Ｒ４は、各例において、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−３ハロアルキル、−ＯＣ１−６アルキル、−ＯＣ１−３ハロアルキル、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）Ｃ１−６アルキル、−ＮＨＣ１−６アルキル、−ＮＣ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）Ｃ１−６アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、もしくはＮＨ２であるか、またはＲ３およびＲ４は一緒になって、０もしくは１個のＮ原子を含有する不飽和の４原子架橋を形成し、当該架橋は、０、１、もしくは２個のＲ５置換基によって置換され、
Ｒ５は、各例において、独立して、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＨ３，ＣＦ３、またはＯＲａであり、
Ｒ６は、Ｆ、ＣＦ３、Ｃ１−６アルキル、またはＯＲａであり、
Ｒａは、各例において、独立して、ＨまたはＲｂであり、
Ｒｂは、各例において、独立して、フェニル、ベンジル、またはＣ１−６アルキルであり、当該フェニル、ベンジル、およびＣ１−６アルキルは、ハロ、オキソ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、−ＯＣ１−４アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＯＣ１−４アルキル、−ＯＣ１−４ハロアルキル、−ＮＨＣ１−４アルキル、および−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ１−４アルキルから選択される０、１、２、もしくは３個の置換基によって置換され、
Ｒｃは、各例において、独立して、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される０、１、２、３、もしくは４個のヘテロ原子を含有する飽和、部分飽和、もしくは不飽和の４、５、もしくは６員の単環式環であり、前記Ｃ１−６アルキルおよび環は、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、およびシアノから選択される０、１、２、もしくは３個の置換基によって置換された０もしくは１個のオキソ基によって置換される、化合物、またはその薬学的に許容される塩、その互変異性体、当該互変異性体の薬学的に許容される塩、その立体異性体、もしくはそれらの混合物を提供する。
【００７６】
２．式Ｉの化合物は、式ＩＡ：
【００７７】
【化２０】
2014517074.tif 000023
を有する、実施形態１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、その互変異性体当該互変異性体の薬学的に許容される塩、もしくはそれらの混合物。
【００７８】
３．式Ｉの化合物は、式ＩＢ：
【００７９】
【化２１】
2014517074.tif 000024
を有し、
式中、Ｙは、ＮＨまたはＯである、実施形態１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、その互変異性体、前記互変異性体の薬学的に許容される塩、もしくはそれらの混合物。
【００８０】
４．式Ｉの化合物は、式ＩＣ：
【００８１】
【化２２】
2014517074.tif 000025
を有するか、
またはその任意の薬学的に許容される塩であって、式中：
ｍは、０、１、２、または３であり、
ｎは、０または１であり、
Ｘ１は、Ｃ（Ｒ４）またはＮであり、
Ｘ２は、ＣＨまたはＮであり、
Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル、またはＮ、Ｏ、およびＳから選択される０、１、２、３、もしくは４個のヘテロ原子を含有するが、１個より多くＯまたはＳ原子を含有することはない、直接結合、Ｃ１−２アルキル結合、Ｃ１−２アルキルＯ結合された、飽和、部分飽和、もしくは不飽和の３、４、５、６、もしくは７員の単環式環または７、８、９、１０、もしくは１１員の二環式環から選択され、当該Ｃ１−６アルキルおよび環は、ハロ、オキソ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、および−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから独立して選択される０、１、２、もしくは３個の置換基によって置換され、当該環は、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、および−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａから選択される０、１、２、もしくは３個の基によって置換された０もしくは１個の直接結合、ＳＯ２結合、Ｃ（＝Ｏ）結合、もしくはＣＨ２結合された、飽和、部分飽和、もしくは不飽和の３、４、５、６、もしくは７員の単環式環によってさらに置換され、
Ｒ２は、Ｈ、ハロ、シアノ、Ｒｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、および−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから選択されるか、またはＲ２は、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、および−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから選択される０、１、２、もしくは３個の置換基によって置換されたＣ１−６アルキルであるか、またはＲ２は、０、１、２、もしくは３個のハロ置換基によって置換され、さらにＲｃから選択される０もしくは１個の置換基によって置換されたＣ１−６アルキルであり、
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、または−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａであり、
Ｒ４は、各例において、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−３ハロアルキル、−ＯＣ１−６アルキル、−ＯＣ１−３ハロアルキル、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）Ｃ１−６アルキル、−ＮＨＣ１−６アルキル、−ＮＣ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）Ｃ１−６アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、もしくはＮＨ２であるか、またはＲ３およびＲ４は一緒になって、０もしくは１個のＮ原子を含有する不飽和の４原子架橋を形成し、当該架橋は、０、１、もしくは２個のＲ５置換基によって置換され、
Ｒ５は、各例において、独立して、Ｆ、ＣＨ３、またはＣＦ３であり、
Ｒ６は、Ｆであり、
Ｒａは、各例において、独立して、ＨまたはＲｂであり、
Ｒｂは、各例において、独立して、フェニル、ベンジル、またはＣ１−６アルキルであり、当該フェニル、ベンジル、およびＣ１−６アルキルは、ハロ、オキソ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、−ＯＣ１−４アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＯＣ１−４アルキル、−ＯＣ１−４ハロアルキル、−ＮＨＣ１−４アルキル、および−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ１−４アルキルから選択される０、１、２、もしくは３個の置換基によって置換され、
Ｒｃは、各例において、独立して、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される０、１、２、３、もしくは４個の原子を含有する飽和、部分飽和、もしくは不飽和の４、５、もしくは６員の単環式環であり、当該Ｃ１−６アルキルおよび環は、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、およびシアノから選択される０、１、２、もしくは３個の置換基によって置換された０もしくは１個のオキソ基によって置換される、実施形態３に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、その互変異性体、前記互変異性体の薬学的に許容される塩、もしくはそれらの混合物。
【００８２】
５．実施形態４に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【００８３】
６．式Ｉの化合物は、式ＩＤ：
【００８４】
【化２３】
2014517074.tif 000026
を有し、
式中、Ｙは、ＮＨまたはＯである、実施形態１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、その互変異性体、当該互変異性体の薬学的に許容される塩、もしくはそれらの混合物。
【００８５】
７．Ｙは、ＮＲ１ａである、実施形態１または実施形態２に記載の化合物。
【００８６】
８．Ｒ１ａおよびＲ１は、それらが結合する当該Ｎと一緒になって、６員の不飽和環を形成する、実施形態７に記載の化合物。
【００８７】
９．Ｒ１ａおよびＲ１は、それらが結合する当該Ｎと一緒になって、モルホリン環、ピペリジン環、またはピペラジン環を形成する、実施形態８に記載の化合物。
【００８８】
１０．Ｒ１は、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される０、１、２、３、もしくは４個のヘテロ原子を含有する飽和、部分飽和、もしくは不飽和の３、４、５、６、もしくは７員の単環式環または７、８、９、１０、もしくは１１員の二環式環であり、当該単環式環または二環式環は、独立して、０、１、２、もしくは３個の置換基によって置換される、実施形態１または実施形態２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、その互変異性体、当該互変異性体の薬学的に許容される塩、もしくはそれらの混合物。
【００８９】
１１．Ｒ１は、０、１、２、もしくは３個の置換基によって独立して置換された、フェニル、ピリジル、ピリジノニル、ピペリジノニル、ピリミジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、オキセタニル、フラニル、テトラヒドロチオフェニル、チオフェニル、イソオキサゾリル、ピロリジノニル、ピペリジニル、シクロヘキシル、シクロヘキサノニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロナフタレニル、ジヒドロインデニル、インドリノニル、インドリニル、またはベンゾフラニルから選択される、実施形態１０に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、その互変異性体、当該互変異性体の薬学的に許容される塩、もしくはそれらの混合物。
【００９０】
１２．Ｒ１は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＣＦ３、ＮＯ２、オキソ、Ｃ１−６アルキル、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＣＯＣＨ３、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２ＣＨ３、ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３、ＳＣＨ３、ＳＯ２ＣＨ３、オキサジアゾリル、メチル置換オキサジアゾリル、またはオキサジアゾロニルから独立して選択される０、１、２、もしくは３個の置換基で置換される、実施形態１１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、その互変異性体、当該互変異性体の薬学的に許容される塩、もしくはそれらの混合物。
【００９１】
１３．Ｒ１は、Ｃ１−６アルキルであり、当該Ｃ１−６アルキルは、０、１、２、もしくは３個の置換基によって独立して置換される、実施形態１または実施形態２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、その互変異性体、当該互変異性体の薬学的に許容される塩、もしくはそれらの混合物。
【００９２】
１４．Ｒ１は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＣＦ３、ＮＯ２、オキソ、Ｃ１−６アルキル、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＣＯＣＨ３、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２ＣＨ３、ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３、ＳＣＨ３、ＳＯ２ＣＨ３、オキサジアゾリル、メチル置換オキサジアゾリル、またはオキサジアゾロニルから独立して選択される０、１、２、もしくは３個の置換基で置換される、実施形態１３に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、その互変異性体、当該互変異性体の薬学的に許容される塩、もしくはそれらの混合物。
【００９３】
１５．Ｒ１は、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される０、１、２、３、もしくは４個のヘテロ原子を含有する、Ｃ１−６アルキル結合、Ｃ１−２アルキルＯ結合、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ結合、もしくは−Ｃ（＝Ｏ）−結合された、飽和、部分飽和、もしくは不飽和の３、４、５、６、もしくは７員の単環式環または７、８、９、１０、もしくは１１員の二環式環であり、当該単環式環または二環式環は、０、１、２、もしくは３個の置換基によって置換される、実施形態１または実施形態２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、その互変異性体、当該互変異性体の薬学的に許容される塩、もしくはそれらの混合物。
【００９４】
１６．Ｒ１は、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される０、１、２、３、もしくは４個のヘテロ原子を含有する、−Ｃ１−２アルキル結合された、飽和、部分飽和、もしくは不飽和の３、４、５、６、もしくは７員の単環式環または７、８、９、１０、もしくは１１員の二環式環であり、当該単環式環または二環式環は、０、１、２、もしくは３個の置換基によって置換される、実施形態１５に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、その互変異性体、当該互変異性体の薬学的に許容される塩、もしくはそれらの混合物。
【００９５】
１７．Ｒ１は、一群の式：
【００９６】
【化２４】
2014517074.tif 000027
2014517074.tif 000028
2014517074.tif 000029
2014517074.tif 000030
2014517074.tif 000031
2014517074.tif 000032
2014517074.tif 000033
2014517074.tif 000034
2014517074.tif 000035
2014517074.tif 000036
2014517074.tif 000037
2014517074.tif 000038
2014517074.tif 000039
2014517074.tif 000040
であり、記号
【００９７】
【化２５】
2014517074.tif 000041
は、結合を横切って描かれる場合、分子の残り部分への結合点を示す、実施形態１または実施形態２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、その互変異性体、当該互変異性体の薬学的に許容される塩、もしくはそれらの混合物。
【００９８】
１８．Ｒ１は、一群の式：
【００９９】
【化２６】
2014517074.tif 000042
2014517074.tif 000043
であり、記号
【０１００】
【化２７】
2014517074.tif 000044
は、結合を横切って描かれる場合、分子の残り部分への結合点を示す、実施形態１または請求項２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、その互変異性体、当該互変異性体の薬学的に許容される塩、もしくはそれらの混合物。
【０１０１】
１９．Ｒ１は、
【０１０２】
【化２８】
2014517074.tif 000045
であり、記号
【０１０３】
【化２９】
2014517074.tif 000046
は、結合を横切って描かれる場合、分子の残り部分への結合点を示す、実施形態１または実施形態２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、その互変異性体、当該互変異性体の薬学的に許容される塩、もしくはそれらの混合物。
【０１０４】
２０．Ｒ１は、
【０１０５】
【化３０】
2014517074.tif 000047
であり、記号
【０１０６】
【化３１】
2014517074.tif 000048
は、結合を横切って描かれる場合、分子の残り部分への結合点を示す、実施形態１または実施形態２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、その互変異性体、当該互変異性体の薬学的に許容される塩、もしくはそれらの混合物。
【０１０７】
２１．Ｒ１は、
【０１０８】
【化３２】
2014517074.tif 000049
であり、記号
【０１０９】
【化３３】
2014517074.tif 000050
は、結合を横切って描かれる場合、分子の残り部分への結合点を示す、実施形態１または実施形態２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、その互変異性体、当該互変異性体の薬学的に許容される塩、もしくはそれらの混合物。
【０１１０】
２２．Ｙは、ＮＨである、実施形態１〜４または９〜２１のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、その互変異性体、当該互変異性体の薬学的に許容される塩、もしくはそれらの混合物。
【０１１１】
２３．Ｙは、Ｏである、実施形態１〜４または９〜２１のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、その互変異性体、当該互変異性体の薬学的に許容される塩、もしくはそれらの混合物。
【０１１２】
２４．Ｒ５は、各例において、独立して、ＦまたはＣＦ３である、実施形態１〜４または９〜２３のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、その互変異性体、当該互変異性体の薬学的に許容される塩、もしくはそれらの混合物。
【０１１３】
２５．Ｒ５は、Ｆである、実施形態２４に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、その互変異性体、当該互変異性体の薬学的に許容される塩、もしくはそれらの混合物。
【０１１４】
２６．Ｒ６は、ＦまたはＣＦ３である、実施形態１〜４または９〜２５のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、その互変異性体、当該互変異性体の薬学的に許容される塩、もしくはそれらの混合物。
【０１１５】
２７．Ｒ６は、ＣＦ３である、実施形態２６に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、その互変異性体、当該互変異性体の薬学的に許容される塩、もしくはそれらの混合物。
【０１１６】
２８．ｎは、１である、実施形態１〜４または９〜２７のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、その互変異性体、当該互変異性体の薬学的に許容される塩、もしくはそれらの混合物。
【０１１７】
２９．ｍは、０または１である、実施形態１〜４または９〜２７のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、その互変異性体、当該互変異性体の薬学的に許容される塩、もしくはそれらの混合物。
【０１１８】
３０．ｍは、１である、実施形態２９に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、その互変異性体、当該互変異性体の薬学的に許容される塩、もしくはそれらの混合物。
【０１１９】
３１．ｍは、０である、実施形態２９に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、その互変異性体、当該互変異性体の薬学的に許容される塩、もしくはそれらの混合物。
【０１２０】
３２．ｎは、０である、実施形態１〜４または９〜２７のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、その互変異性体、当該互変異性体の薬学的に許容される塩、もしくはそれらの混合物。
【０１２１】
３３．Ｒ２は、−Ｈ、ハロ、または０、１、２、もしくは３個のハロ置換基によって置換されたＣ１−６アルキルである、実施形態１〜４または９〜３２のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、その互変異性体、当該互変異性体の薬学的に許容される塩、もしくはそれらの混合物。
【０１２２】
３４．Ｒ２は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｂｒ、−ＣＦ３、またはＣ１−６アルキルである、実施形態３３に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、その互変異性体、当該互変異性体の薬学的に許容される塩、もしくはそれらの混合物。
【０１２３】
３５．Ｒ２は、−Ｆ、−Ｂｒ、−ＣＦ３、またはＣ１−６アルキルである、実施形態３４に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、その互変異性体、当該互変異性体の薬学的に許容される塩、もしくはそれらの混合物。
【０１２４】
３６．Ｒ２は、−Ｆである、実施形態３５に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、その互変異性体、当該互変異性体の薬学的に許容される塩、もしくはそれらの混合物。
【０１２５】
３７．Ｒ２は、−ＣＦ３である、実施形態３５に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、その互変異性体、当該互変異性体の薬学的に許容される塩、もしくはそれらの混合物。
【０１２６】
３８．Ｒ２は、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ３、または一群の式
または
【０１２７】
【化３４】
2014517074.tif 000051
であり、記号
【０１２８】
【化３５】
2014517074.tif 000052
は、結合を横切って描かれる場合、分子の残り部分への結合点を示す、実施形態１〜４または９〜３２のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、その互変異性体、当該互変異性体の薬学的に許容される塩、もしくはそれらの混合物。
【０１２９】
３９．Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロ、または−ＯＲａである、実施形態１〜４または９〜３８のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、その互変異性体、当該互変異性体の薬学的に許容される塩、もしくはそれらの混合物。
【０１３０】
４０．Ｒ３は、Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、Ｆ、Ｃｌ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、または−ＣＦ３である、実施形態３９に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、その互変異性体、当該互変異性体の薬学的に許容される塩、もしくはそれらの混合物。
【０１３１】
４１．Ｒ３は、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、Ｆ、Ｃｌ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、または−ＣＦ３である、実施形態４０に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、その互変異性体、当該互変異性体の薬学的に許容される塩、もしくはそれらの混合物。
【０１３２】
４２．Ｒ３は、−ＯＣＦ３または−ＣＦ３である、実施形態４１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、その互変異性体、当該記互変異性体の薬学的に許容される塩、もしくはそれらの混合物。
【０１３３】
４３．Ｒ３は、−ＯＣＦ３である、実施形態４２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、その互変異性体、当該互変異性体の薬学的に許容される塩、もしくはそれらの混合物。
【０１３４】
４４．Ｒ３は、−ＣＦ３である、実施形態４２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、その互変異性体、当該互変異性体の薬学的に許容される塩、もしくはそれらの混合物。
【０１３５】
４５．Ｒ３は、−Ｈである、実施形態４０に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、その互変異性体、当該互変異性体の薬学的に許容される塩、もしくはそれらの混合物。
【０１３６】
４６．Ｒ４は、Ｈである、実施形態１〜４または９〜４５のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、その互変異性体、当該互変異性体の薬学的に許容される塩、もしくはそれらの混合物。
【０１３７】
４７．Ｒ４は、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、または−Ｃ１−３ハロアルキルである、実施形態１〜４または９〜４５のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、その互変異性体、当該互変異性体の薬学的に許容される塩、もしくはそれらの混合物。
【０１３８】
４８．Ｒ４は、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＣＨ３、またはＯＣＨ３である、実施形態４７に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、その互変異性体、当該互変異性体の薬学的に許容される塩、もしくはそれらの混合物。
【０１３９】
４９．Ｒ４は、Ｆである、実施形態４８に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、その互変異性体、当該互変異性体の薬学的に許容される塩、もしくはそれらの混合物。
【０１４０】
５０．Ｒ３およびＲ４は一緒になって、０もしくは１個のＮ原子を含有する不飽和の４原子架橋を形成し、当該架橋は、０、１、もしくは２個のＲ５置換基によって置換される、実施形態１〜４または９〜３８のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、その互変異性体、当該互変異性体の薬学的に許容される塩、もしくはそれらの混合物。
【０１４１】
５１．Ｘ２は、Ｎである、実施形態１〜４または９〜５０のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、その互変異性体、当該互変異性体の薬学的に許容される塩、もしくはそれらの混合物。
【０１４２】
５２．Ｘ２は、ＣＨである、実施形態１〜４または９〜５０のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、その互変異性体、当該互変異性体の薬学的に許容される塩、もしくはそれらの混合物。
【０１４３】
５３．Ｘ１は、Ｎである、実施形態１〜４または９〜５２のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、その互変異性体、当該互変異性体の薬学的に許容される塩、もしくはそれらの混合物。
【０１４４】
５４．Ｘ１は、Ｃ（Ｒ４）である、実施形態１〜４または９〜５２のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、その互変異性体、当該互変異性体の薬学的に許容される塩、もしくはそれらの混合物。
【０１４５】
５５．Ｘ１は、ＣＨである、実施形態５４に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、その互変異性体、当該互変異性体の薬学的に許容される塩、もしくはそれらの混合物。
【０１４６】
５６．Ｘ１がＣ（Ｒ４）であり、Ｘ２がＮである、実施形態１〜４または９〜５０のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、その互変異性体、当該互変異性体の薬学的に許容される塩、もしくはそれらの混合物。
【０１４７】
５７．Ｘ１がＮであり、Ｘ２がＮである、実施形態１〜４または９〜５０のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、その互変異性体、当該互変異性体の薬学的に許容される塩、もしくはそれらの混合物。
【０１４８】
５８．Ｘ２はＮであり、Ｒ２はＦまたはＣＦ３であり、ｍは０であり、Ｘ１はＣＨであり、Ｒ４はＦまたはＨであり、Ｒ３はＣＦ３またはＯＣＦ３であり、ＹはＮＨであり、ＺはＯであり、Ｒ１は、
【０１４９】
【化３６】
2014517074.tif 000053
であり、記号
【０１５０】
【化３７】
2014517074.tif 000054
は、結合を横切って描かれる場合、分子の残り部分への結合点を示す、実施形態１または実施形態２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、その互変異性体、当該互変異性体の薬学的に許容される塩、もしくはそれらの混合物。
【０１５１】
５９．本化合物は、
（Ｓ）−１−（（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−メチル）−３−（ピリジン−３−イル）尿素、
（Ｓ）−１−（（４−メトキシ−フェニル）（３−（トリフルオロ−メチル）−ピリジン−２−イル）−メチル）−３−（ピリジン−３−イル）−尿素、
（Ｓ）−１−（（３−クロロフェニル）−（３−（トリフルオロ−メチル）−ピリジン−２−イル）−メチル）−３−（ピリジン−３−イル）−尿素、
（Ｓ）−１−（（３−メトキシ−フェニル）（３−（トリフルオロ−メチル）−ピリジン−２−イル）−メチル）−３−（ピリジン−３−イル）−尿素、
（Ｓ）−１−（（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）（３−（トリフルオロ−メチル）−ピリジン−２−イル）−メチル）−３−（ピリジン−３−イル）−尿素、
（Ｓ）−１−（ピリジン−３−イル）−３−（キノリン−３−イル（３−（トリフルオロ−メチル）−ピリジン−２−イル）−メチル）尿素、
（Ｓ）−１−（（３−メチルフェニル）−（３−（トリフルオロ−メチル）−ピリジン−２−イル）−メチル）−３−（ピリジン−３−イル）−尿素、
（Ｓ）−１−（（３−フルオロフェニル）−（３−（トリフルオロ−メチル）−ピリジン−２−イル）−メチル）−３−（ピリジン−３−イル）−尿素、
（Ｓ）−１−（（３−（トリフルオロ−メチル）−フェニル）（３−（トリフルオロ−メチル）−ピリジン−２−イル）−メチル）−３−（ピリジン−３−イル）−尿素、
（Ｓ）−１−（（５−クロロキノリン−３−イル）（３−（トリフルオロ−メチル）−ピリジン−２−イル）−メチル）−３−（ピリジン−３−イル）−尿素、
（Ｓ）−１−（ナフタレン−２−イル（３−（トリフルオロ−メチル）−ピリジン−２−イル）−メチル）−３−（ピリジン−３−イル）−尿素、
（Ｓ）−１−（（８−クロロキノリン−３−イル）（３−（トリフルオロ−メチル）−ピリジン−２−イル）−メチル）−３−（ピリジン−３−イル）−尿素、
（Ｓ）−１−（（３，４−ジクロロフェニル）（３−（トリフルオロ−メチル）−ピリジン−２−イル）−メチル）−３−（ピリジン−３−イル）−尿素、
（Ｓ）−１−（（８−フルオロキノリン−３−イル）（３−（トリフルオロ−メチル）−ピリジン−２−イル）−メチル）−３−（ピリジン−３−イル）−尿素、
（Ｓ）−１−（（３−フルオロピリジン−２−イル）（４−（トリフルオロ−メトキシ）−フェニル）−メチル）−３−（ピリジン−３−イル）−尿素、
（Ｓ）−１−（（８−メトキシ−キノリン−３−イル）−（３−（トリフルオロ−メチル）−ピリジン−２−イル）−メチル）−３−（ピリジン−３−イル）−尿素、
（Ｓ）−１−（ピリジン−３−イル）−３−（キノリン−６−イル（３−（トリフルオロ−メチル）−ピリジン−２−イル）−メチル）尿素、
（Ｓ）−１−（（７−メトキシ−キノリン−３−イル）−（３−（トリフルオロ−メチル）−ピリジン−２−イル）−メチル）−３−（ピリジン−３−イル）−尿素、
（Ｓ）−１−（（４−フルオロフェニル）−（３−（トリフルオロ−メチル）−ピリジン−２−イル）−メチル）−３−（ピリジン−３−イル）−尿素、
（Ｓ）−１−（フェニル（３−（トリフルオロ−メチル）−ピリジン−２−イル）−メチル）−３−（ピリジン−３−イル）−尿素、
１−（（４−フルオロ−３−（トリフルオロ−メチル）−フェニル）（３−（トリフルオロ−メチル）−ピリジン−２−イル）−メチル）−３−（ピリジン−３−イル）−尿素、
１−（（４−フルオロ−３−（トリフルオロ−メチル）−フェニル）（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−３−（ピリジン−３−イル）−尿素、
１−（（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−（３−（トリフルオロ−メチル）−ピリジン−２−イル）−メチル）−３−（ピリジン−３−イル）−尿素、
１−（（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−（３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−メチル）−３−（ピリジン−３−イル）−尿素、
１−（ピリジン−３−イル）−３−（（３−（トリフルオロ−メチル）−ピリジン−２−イル）（６−（トリフルオロ−メチル）−ピリジン−３−イル）−メチル）尿素、
（Ｓ）−１−（（４−クロロフェニル）−（３−（トリフルオロ−メチル）−ピリジン−２−イル）−メチル）−３−（ピリジン−３−イル）−尿素、
（Ｓ）−１−（（４−エチルフェニル）（３−（トリフルオロ−メチル）−ピリジン−２−イル）−メチル）−３−（ピリジン−３−イル）−尿素、
（Ｓ）−１−（（３−ブロモピリジン−２−イル）（４−（トリフルオロ−メチル）−フェニル）−メチル）−３−（ピリジン−３−イル）−尿素、
（Ｓ）−１−（（３−フルオロ−４−（トリフルオロ−メチル）−フェニル）（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−３−（ピリジン−３−イル）−尿素、
（Ｓ）−１−（ピリジン−２−イル（４−（トリフルオロ−メチル）−フェニル）−メチル）−３−（ピリジン−３−イル）−尿素、
（Ｓ）−１−フェニル−３−（（４−（トリフルオロ−メチル）−フェニル）（３−（トリフルオロ−メチル）−ピリジン−２−イル）−メチル）尿素、
（Ｓ）−１−イソプロピル−３−（（４−（トリフルオロ−メチル）−フェニル）（３−（トリフルオロ−メチル）−ピリジン−２−イル）−メチル）尿素、
１−（（Ｓ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチル）−３−（（Ｓ）−（４−（トリフルオロ−メチル）−フェニル）（３−（トリフルオロ−メチル）−ピリジン−２−イル）−メチル）尿素、
（Ｓ）−１−（３−フェニルプロピル）−３−（（４−（トリフルオロ−メチル）−フェニル）（３−（トリフルオロ−メチル）−ピリジン−２−イル）−メチル）尿素、
（Ｓ）−１−（ギ酸フェニル）−３−（（４−（トリフルオロ−メチル）−フェニル）（３−（トリフルオロ−メチル）−ピリジン−２−イル）−メチル）尿素、
（Ｓ）−１−（２−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−エチル）−３−（（４−（トリフルオロ−メチル）−フェニル）（３−（トリフルオロ−メチル）−ピリジン−２−イル）−メチル）尿素、
（Ｓ）−１−（３−ブロモフェニル）−３−（（４−（トリフルオロ−メチル）−フェニル）（３−（トリフルオロ−メチル）−ピリジン−２−イル）−メチル）尿素、
（Ｓ）−エチル２−（３−（（４−（トリフルオロ−メチル）−フェニル）（３−（トリフルオロ−メチル）−ピリジン−２−イル）−メチル）ウレイド）−アセテート、
（Ｓ）−１−（ベンゾフラン−５−イル）−３−（（４−（トリフルオロ−メチル）−フェニル）（３−（トリフルオロ−メチル）−ピリジン−２−イル）−メチル）尿素、
（Ｓ）−１−（４−シアノフェニル）−３−（（４−（トリフルオロ−メチル）−フェニル）（３−（トリフルオロ−メチル）−ピリジン−２−イル）−メチル）尿素、
（Ｓ）−１−（（３−ブロモピリジン−２−イル）（４−（トリフルオロ−メチル）−フェニル）−メチル）−３−（ｔｅｒｔ−ブチル）尿素、
（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（（３−（プロパ−１−イン−１−イル）ピリジン−２−イル）（４−（トリフルオロ−メチル）−フェニル）−メチル）尿素、
（Ｓ）−１−（（３−アリルピリジン−２−イル）（４−（トリフルオロ−メチル）−フェニル）−メチル）−３−（ピリジン−３−イル）−尿素、
（Ｓ）−１−（ピリジン−３−イル）−３−（（４−（トリフルオロ−メチル）−フェニル）（３−（トリフルオロ−メチル）−ピリジン−２−イル）−メチル）尿素、
（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（（４−（トリフルオロ−メチル）−フェニル）（３−（トリフルオロ−メチル）−ピリジン−２−イル）−メチル）尿素、
（Ｓ）−１−（４−シアノフェニル）−３−（（４−（トリフルオロ−メチル）−フェニル）（３−（トリフルオロ−メチル）−ピリジン−２−イル）−メチル）尿素、
（Ｓ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−３−（（４−（トリフルオロ−メチル）−フェニル）（３−（トリフルオロ−メチル）−ピリジン−２−イル）−メチル）尿素、
（Ｓ）−１−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−３−（（４−（トリフルオロ−メチル）−フェニル）（３−（トリフルオロ−メチル）−ピリジン−２−イル）−メチル）尿素、
（Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−３−（（４−（トリフルオロ−メチル）−フェニル）（３−（トリフルオロ−メチル）−ピリジン−２−イル）−メチル）尿素、
（Ｓ）−１−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−３−（（４−（トリフルオロ−メチル）−フェニル）（３−（トリフルオロ−メチル）−ピリジン−２−イル）−メチル）尿素、
（Ｓ）−１−（（３−（プロパ−１−イン−１−イル）−ピリジン−２−イル）（４−（トリフルオロ−メチル）−フェニル）−メチル）−３−（ピリジン−３−イル）−尿素、
（Ｓ）−１−（３−メトキシ−フェニル）−３−（（４−（トリフルオロ−メチル）−フェニル）（３−（トリフルオロ−メチル）−ピリジン−２−イル）−メチル）尿素、
（Ｓ）−１−（３−（メチルスルホニル）フェニル）−３−（（４−（トリフルオロ−メチル）−フェニル）（３−（トリフルオロ−メチル）−ピリジン−２−イル）−メチル）尿素、
１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−３−（（Ｓ）−（４−（トリフルオロ−メチル）−フェニル）（３−（トリフルオロ−メチル）−ピリジン−２−イル）−メチル）尿素、
（Ｓ）−１−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−３−（（４−（トリフルオロ−メチル）−フェニル）（３−（トリフルオロ−メチル）−ピリジン−２−イル）−メチル）尿素、
１−（テトラヒドロフラン−３−イル）−３−（（Ｓ）−（４−（トリフルオロ−メチル）−フェニル）（３−（トリフルオロ−メチル）−ピリジン−２−イル）−メチル）尿素、
（Ｓ）−１−（ピリミジン−５−イル）−３−（（４−（トリフルオロ−メチル）−フェニル）（３−（トリフルオロ−メチル）−ピリジン−２−イル）−メチル）尿素、
（Ｓ）−１−（キノリン−６−イル）−３−（（４−（トリフルオロ−メチル）−フェニル）（３−（トリフルオロ−メチル）−ピリジン−２−イル）−メチル）尿素、
（Ｓ）−１−（キノリン−３−イル）−３−（（４−（トリフルオロ−メチル）−フェニル）（３−（トリフルオロ−メチル）−ピリジン−２−イル）−メチル）尿素、
（Ｓ）−１−（キノリン−４−イル）−３−（（４−（トリフルオロ−メチル）−フェニル）（３−（トリフルオロ−メチル）−ピリジン−２−イル）−メチル）尿素、
１−（（Ｓ）−（３−（（Ｒ）−２，２−ジメチルシクロプロピル）ピリジン−２−イル）（４−（トリフルオロ−メチル）−フェニル）−メチル）−３−（ピリジン−３−イル）−尿素、
（Ｓ）−１−（（３−ネオペンチルピリジン−２−イル）（４−（トリフルオロ−メチル）−フェニル）−メチル）−３−（ピリジン−３−イル）−尿素、
（Ｓ）−１−（２，６−ジブロモ−４−フルオロフェニル）−３−（（４−（トリフルオロ−メチル）−フェニル）（３−（トリフルオロ−メチル）−ピリジン−２−イル）−メチル）尿素、
１−（（３−スルホニルシクロペンチル）メチル）−３−（（Ｓ）−（４−（トリフルオロ−メチル）−フェニル）（３−（トリフルオロ−メチル）−ピリジン−２−イル）−メチル）尿素、
１−（（Ｓ）−３−メチルブタン−２−イル）−３−（（Ｓ）−（４−（トリフルオロ−メチル）−フェニル）（３−（トリフルオロ−メチル）−ピリジン−２−イル）−メチル）尿素、
（Ｓ）−エチル３−（３−（（４−（トリフルオロ−メチル）−フェニル）（３−（トリフルオロ−メチル）−ピリジン−２−イル）−メチル）ウレイド）−プロパノエート、
（Ｓ）−Ｎ−（（４−（トリフルオロ−メチル）−フェニル）（３−（トリフルオロ−メチル）−ピリジン−２−イル）−メチルカルバモイル）ベンズアミド、
（Ｓ）−エチル４−（３−（（４−（トリフルオロ−メチル）−フェニル）（３−（トリフルオロ−メチル）−ピリジン−２−イル）−メチル）ウレイド）−ブタノエート、
（Ｓ）−１−（３−メチル−５−フェニルイソオキサゾール−４−イル）−３−（（４−（トリフルオロ−メチル）−フェニル）（３−（トリフルオロ−メチル）−ピリジン−２−イル）−メチル）尿素、
１−（（Ｒ）−１−フェニルエチル）−３−（（Ｓ）−（４−（トリフルオロ−メチル）−フェニル）（３−（トリフルオロ−メチル）−ピリジン−２−イル）−メチル）尿素、
（Ｓ）−１−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−（（４−（トリフルオロ−メチル）−フェニル）（３−（トリフルオロ−メチル）−ピリジン−２−イル）−メチル）尿素、
（Ｓ）−１−（３−フルオロ−ベンジル）−３−（（４−（トリフルオロ−メチル）−フェニル）（３−（トリフルオロ−メチル）−ピリジン−２−イル）−メチル）尿素、
（Ｓ）−１−（２−クロロベンジル）−３−（（４−（トリフルオロ−メチル）−フェニル）（３−（トリフルオロ−メチル）−ピリジン−２−イル）−メチル）尿素、
（Ｓ）−１−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−３−（（４−（トリフルオロ−メチル）−フェニル）（３−（トリフルオロ−メチル）−ピリジン−２−イル）−メチル）尿素、
（Ｓ）−ベンジル４−（３−（（４−（トリフルオロ−メチル）−フェニル）（３−（トリフルオロ−メチル）−ピリジン−２−イル）−メチル）ウレイド）−ピペリジン−１−カルボキシレート、
（Ｓ）−１−（２，６−ジクロロピリジン−４−イル）−３−（（４−（トリフルオロ−メチル）−フェニル）（３−（トリフルオロ−メチル）−ピリジン−２−イル）−メチル）尿素、
（Ｓ）−１−（３−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）−３−（（４−（トリフルオロ−メチル）−フェニル）（３−（トリフルオロ−メチル）−ピリジン−２−イル）−メチル）尿素、
（Ｓ）−メチル４−（メチルチオ）−２−（３−（（Ｓ）−（４−（トリフルオロ−メチル）−フェニル）（３−（トリフルオロ−メチル）−ピリジン−２−イル）−メチル）ウレイド）−ブタノエート、
（Ｓ）−メチル２−（３−（（Ｓ）−（４−（トリフルオロ−メチル）−フェニル）（３−（トリフルオロ−メチル）−ピリジン−２−イル）−メチル）ウレイド）−プロパノエート、
１−（（Ｓ）−１−（４−メトキシ−フェニル）エチル）−３−（（Ｓ）−（４−（トリフルオロ−メチル）−フェニル）（３−（トリフルオロ−メチル）−ピリジン−２−イル）−メチル）尿素、
（Ｓ）−Ｎ−（（４−（トリフルオロ−メチル）−フェニル）（３−（トリフルオロ−メチル）−ピリジン−２−イル）−メチルカルバモイル）エチルアミド、
（Ｓ）−１−（２，３−ジメトキシ−フェネチル）−３−（（４−（トリフルオロ−メチル）−フェニル）（３−（トリフルオロ−メチル）−ピリジン−２−イル）−メチル）尿素、
１−（（Ｓ）−ヘキサン−２−イル）−３−（（Ｓ）−（４−（トリフルオロ−メチル）−フェニル）（３−（トリフルオロ−メチル）−ピリジン−２−イル）−メチル）尿素、
１−（（Ｓ）−１−（３−メトキシ−フェニル）エチル）−３−（（Ｓ）−（４−（トリフルオロ−メチル）−フェニル）（３−（トリフルオロ−メチル）−ピリジン−２−イル）−メチル）尿素、
（Ｓ）−１−（２−メチルベンジル）−３−（（４−（トリフルオロ−メチル）−フェニル）（３−（トリフルオロ−メチル）−ピリジン−２−イル）−メチル）尿素、
（Ｓ）−１−（３−アセチルフェニル）−３−（（４−（トリフルオロ−メチル）−フェニル）（３−（トリフルオロ−メチル）−ピリジン−２−イル）−メチル）尿素、
（Ｓ）−１−（２−フルオロ−ベンジル）−３−（（４−（トリフルオロ−メチル）−フェニル）（３−（トリフルオロ−メチル）−ピリジン−２−イル）−メチル）尿素、
（Ｓ）−１−（２，６−ジエチルフェニル）−３−（（４−（トリフルオロ−メチル）−フェニル）（３−（トリフルオロ−メチル）−ピリジン−２−イル）−メチル）尿素、
（Ｓ）−１−（２−エチル−６−メチルフェニル）−３−（（４−（トリフルオロ−メチル）−フェニル）（３−（トリフルオロ−メチル）−ピリジン−２−イル）−メチル）尿素、
（Ｓ）−エチル３−（３−（（４−（トリフルオロ−メチル）−フェニル）（３−（トリフルオロ−メチル）−ピリジン−２−イル）−メチル）ウレイド）−安息香酸塩、
（Ｓ）−１−（２−エチル−６−イソプロピルフェニル）−３−（（４−（トリフルオロ−メチル）−フェニル）（３−（トリフルオロ−メチル）−ピリジン−２−イル）−メチル）尿素、
（Ｓ）−１−（２−イソプロピル−６−メチルフェニル）−３−（（４−（トリフルオロ−メチル）−フェニル）（３−（トリフルオロ−メチル）−ピリジン−２−イル）−メチル）尿素、
（Ｓ）−１−（３，５−ジメトキシ−フェネチル）−３−（（４−（トリフルオロ−メチル）−フェニル）（３−（トリフルオロ−メチル）−ピリジン−２−イル）−メチル）尿素、
（Ｓ）−エチル２−（３−（（Ｓ）−（４−（トリフルオロ−メチル）−フェニル）（３−（トリフルオロ−メチル）−ピリジン−２−イル）−メチル）ウレイド）−プロパノエート、
（Ｓ）−１−（３，４−ジメトキシ−フェネチル）−３−（（４−（トリフルオロ−メチル）−フェニル）（３−（トリフルオロ−メチル）−ピリジン−２−イル）−メチル）尿素、
（Ｓ）−メチル３−メチル−２−（３−（（Ｓ）−（４−（トリフルオロ−メチル）−フェニル）（３−（トリフルオロ−メチル）−ピリジン−２−イル）−メチル）ウレイド）−ブタノエート、
（Ｓ）−１−（３−シアノフェニル）−３−（（４−（トリフルオロ−メチル）−フェニル）（３−（トリフルオロ−メチル）−ピリジン−２−イル）−メチル）尿素、
エチル３−メチル−２−（３−（（Ｓ）−（４−（トリフルオロ−メチル）−フェニル）（３−（トリフルオロ−メチル）−ピリジン−２−イル）−メチル）ウレイド）−ブタノエート、
（３Ｓ）−メチル３−メチル−２−（３−（（Ｓ）−（４−（トリフルオロ−メチル）−フェニル）（３−（トリフルオロ−メチル）−ピリジン−２−イル）−メチル）ウレイド）−ペンタノエート、
（Ｓ）−１−（３−ニトロフェニル）−３−（（４−（トリフルオロ−メチル）−フェニル）（３−（トリフルオロ−メチル）−ピリジン−２−イル）−メチル）尿素、
１−（１−（４−ブロモフェニル）−エチル）−３−（（Ｓ）−（４−（トリフルオロ−メチル）−フェニル）（３−（トリフルオロ−メチル）−ピリジン−２−イル）−メチル）尿素、
（Ｓ）−メチル３−（３−（（４−（トリフルオロ−メチル）−フェニル）（３−（トリフルオロ−メチル）−ピリジン−２−イル）−メチル）ウレイド）−安息香酸塩、
（Ｓ）−ジメチル５−（３−（（４−（トリフルオロ−メチル）−フェニル）（３−（トリフルオロ−メチル）−ピリジン−２−イル）−メチル）ウレイド）−イソフタル酸塩、
（Ｓ）−ブチル２−（３−（（４−（トリフルオロ−メチル）−フェニル）（３−（トリフルオロ−メチル）−ピリジン−２−イル）−メチル）ウレイド）−アセテート、
（Ｓ）−１−（２−（３−（プロパ−１−エン−２−イル）フェニル）−プロパン−２−イル）−３−（（４−（トリフルオロ−メチル）−フェニル）（３−（トリフルオロ−メチル）−ピリジン−２−イル）−メチル）尿素、
（Ｓ）−１−（３，５−ジメチルフェニル）−３−（（４−（トリフルオロ−メチル）−フェニル）（３−（トリフルオロ−メチル）−ピリジン−２−イル）−メチル）尿素、
１−（（Ｓ）−１−フェニルエチル）−３−（（Ｓ）−（４−（トリフルオロ−メチル）−フェニル）（３−（トリフルオロ−メチル）−ピリジン−２−イル）−メチル）尿素、
（Ｓ）−１−（２，５−ジメチルフェニル）−３−（（４−（トリフルオロ−メチル）−フェニル）（３−（トリフルオロ−メチル）−ピリジン−２−イル）−メチル）尿素、
（Ｓ）−１−ベンジル−３−（（４−（トリフルオロ−メチル）−フェニル）（３−（トリフルオロ−メチル）−ピリジン−２−イル）−メチル）尿素、
（Ｓ）−１−（２，５−ジメトキシ−フェネチル）−３−（（４−（トリフルオロ−メチル）−フェニル）（３−（トリフルオロ−メチル）−ピリジン−２−イル）−メチル）尿素、
（Ｓ）−１−（（４−（トリフルオロ−メチル）−フェニル）（３−（トリフルオロ−メチル）−ピリジン−２−イル）−メチル）−３−（３，４，５−トリメトキシ−ベンジル）尿素、
（Ｓ）−１−（（４−（トリフルオロ−メチル）−フェニル）（３−（トリフルオロ−メチル）−ピリジン−２−イル）−メチル）−３−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）尿素、
（Ｓ）−１−（チオフェン−２−イル）−３−（（４−（トリフルオロ−メチル）−フェニル）（３−（トリフルオロ−メチル）−ピリジン−２−イル）−メチル）尿素、
１−（（２−ブロモピリジン−３−イル）（４−（トリフルオロ−メチル）−フェニル）−メチル）−３−（ピリジン−３−イル）−尿素、
（Ｓ）−１−（（２−ブロモフェニル）−（４−（トリフルオロ−メチル）−フェニル）−メチル）−３−（ピリジン−３−イル）−尿素、
（Ｓ）−１−（（２−ブロモフェニル）−（４−（トリフルオロ−メチル）−フェニル）−メチル）−３−ｔｅｒｔ−ブチル尿素、
（Ｒ）−１−（（３−フルオロ−４−（トリフルオロ−メチル）−フェニル）（３−（トリフルオロ−メチル）−フェニル）−メチル）−３−（ピリジン−３−イル）−尿素、
（Ｓ）−メチル２−（３−（（３−フルオロ−ピリジン−２−イル）（４−（トリフルオロ−メチル）−フェニル）−メチル）ウレイド）−安息香酸塩、
（Ｓ）−１−（ピリジン−３−イル）−３−（（４−（トリフルオロ−メチル）−フェニル）（４−（トリフルオロ−メチル）−ピリジン−３−イル）−メチル）尿素、
（Ｓ）−１−（（３−フルオロ−４−（トリフルオロ−メチル）−フェニル）（２−（トリフルオロ−メチル）−フェニル）−メチル）−３−（ピリジン−３−イル）−尿素、
（Ｓ）−１−（ピリジン−３−イル）−３−（（４−（トリフルオロ−メチル）−フェニル）（３−（トリフルオロ−メチル）−ピリジン−２−イル）−メチル）−チオ尿素、
（Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（（４−（トリフルオロ−メチル）−フェニル）（３−（トリフルオロ−メチル）−ピリジン−２−イル）−メチル）−チオ尿素、
（Ｓ）−１−（３−ヨードフェニル）−３−（（４−（トリフルオロ−メチル）−フェニル）（３−（トリフルオロ−メチル）−ピリジン−２−イル）−メチル）尿素、
（Ｓ）−１−（４−ブロモベンジル）−３−（（４−（トリフルオロ−メチル）−フェニル）（３−（トリフルオロ−メチル）−ピリジン−２−イル）−メチル）尿素、
（Ｓ）−１−（３−エトキシフェニル）−３−（（４−（トリフルオロ−メチル）−フェニル）（３−（トリフルオロ−メチル）−ピリジン−２−イル）−メチル）尿素、
（Ｓ）−１−（シクロヘキシルメチル）−３−（（４−（トリフルオロ−メチル）−フェニル）（３−（トリフルオロ−メチル）−ピリジン−２−イル）−メチル）尿素、
１−（（Ｒ）−１−（３−メトキシ−フェニル）エチル）−３−（（Ｓ）−（４−（トリフルオロ−メチル）−フェニル）（３−（トリフルオロ−メチル）−ピリジン−２−イル）−メチル）尿素、
１−（（Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−３−（（Ｓ）−（４−（トリフルオロ−メチル）−フェニル）（３−（トリフルオロ−メチル）−ピリジン−２−イル）−メチル）尿素、
１−（（Ｒ）−１−（４−メトキシ−フェニル）エチル）−３−（（Ｓ）−（４−（トリフルオロ−メチル）−フェニル）（３−（トリフルオロ−メチル）−ピリジン−２−イル）−メチル）尿素、
（Ｓ）−１−（（４−（トリフルオロ−メチル）−フェニル）（３−（トリフルオロ−メチル）−ピリジン−２−イル）−メチル）−３−（２，４，４−トリメチルペンタン−２−イル）尿素、
（Ｓ）−１−（２，６−ジクロロフェネチル）−３−（（４−（トリフルオロ−メチル）−フェニル）（３−（トリフルオロ−メチル）−ピリジン−２−イル）−メチル）尿素、
（Ｓ）−１−（２−エトキシベンジル）−３−（（４−（トリフルオロ−メチル）−フェニル）（３−（トリフルオロ−メチル）−ピリジン−２−イル）−メチル）尿素、
（Ｓ）−１−（４−クロロベンジル）−３−（（４−（トリフルオロ−メチル）−フェニル）（３−（トリフルオロ−メチル）−ピリジン−２−イル）−メチル）尿素、
（Ｓ）−１−（２，４−ジクロロベンジル）−３−（（４−（トリフルオロ−メチル）−フェニル）（３−（トリフルオロ−メチル）−ピリジン−２−イル）−メチル）尿素、
（Ｓ）−メチル３−フェニル−２−（３−（（Ｓ）−（４−（トリフルオロ−メチル）−フェニル）（３−（トリフルオロ−メチル）−ピリジン−２−イル）−メチル）ウレイド）−プロパノエート、
（Ｓ）−１−（２−（メチルチオ）−フェニル）−３−（（４−（トリフルオロ−メチル）−フェニル）（３−（トリフルオロ−メチル）−ピリジン−２−イル）−メチル）尿素、
（Ｓ）−１−（４−アセチルフェニル）−３−（（４−（トリフルオロ−メチル）−フェニル）（３−（トリフルオロ−メチル）−ピリジン−２−イル）−メチル）尿素、
（Ｓ）−１−（４−フルオロ−３−ニトロフェニル）−３−（（４−（トリフルオロ−メチル）−フェニル）（３−（トリフルオロ−メチル）−ピリジン−２−イル）−メチル）尿素、
（Ｓ）−１−（４−メチル−３−ニトロフェニル）−３−（（４−（トリフルオロ−メチル）−フェニル）（３−（トリフルオロ−メチル）−ピリジン−２−イル）−メチル）尿素、
（Ｓ）−１−（２−メトキシ−４−ニトロフェニル）−３−（（４−（トリフルオロ−メチル）−フェニル）（３−（トリフルオロ−メチル）−ピリジン−２−イル）−メチル）尿素
（Ｓ）−１−（２−メチル−３−ニトロフェニル）−３−（（４−（トリフルオロ−メチル）−フェニル）（３−（トリフルオロ−メチル）−ピリジン−２−イル）−メチル）尿素、
（Ｓ）−１−（５−メチル−２−ニトロフェニル）−３−（（４−（トリフルオロ−メチル）−フェニル）（３−（トリフルオロ−メチル）−ピリジン−２−イル）−メチル）尿素、
（Ｓ）−１−（４−フルオロ−ベンジル）−３−（（４−（トリフルオロ−メチル）−フェニル）（３−（トリフルオロ−メチル）−ピリジン−２−イル）−メチル）尿素、
（Ｓ）−１−（ｏ−トリル）−３−（（４−（トリフルオロ−メチル）−フェニル）（３−（トリフルオロ−メチル）−ピリジン−２−イル）−メチル）尿素、
（Ｓ）−１−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）−３−（（４−（トリフルオロ−メチル）−フェニル）（３−（トリフルオロ−メチル）−ピリジン−２−イル）−メチル）尿素、
（Ｓ）−１−（３−メチルベンジル）−３−（（４−（トリフルオロ−メチル）−フェニル）（３−（トリフルオロ−メチル）−ピリジン−２−イル）−メチル）尿素、
（Ｓ）−１−（４−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）−３−（（４−（トリフルオロメチル）−フェニル）（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル）尿素、
（Ｓ）−１−（（３−フルオロピリジン−２−イル）（４−（トリフルオロ−メチル）−フェニル）−メチル）−３−（２−オキソインドリン−５−、
１−（（Ｓ）−（３−（プロパ−１−イン−１−イル）−ピリジン−２−イル）（４−（トリフルオロ−メチル）−フェニル）−メチル）−３−（（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−プロパン−２−イル）−尿素、
１−（（Ｓ）−（３−フルオロ−４−（トリフルオロ−メチル）−フェニル）（３−（トリフルオロ−メチル）−ピリジン−２−イル）−メチル）−３−（（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−プロパン−２−イル）−尿素、
１−（（Ｓ）−（３−フルオロ−４−（トリフルオロ−メチル）−フェニル）（３−（トリフルオロ−メチル）−ピリジン−２−イル）−メチル）−３−（（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−プロパン−２−イル）−尿素、
１−（（Ｓ）−（４−（トリフルオロ−メチル）−フェニル）（３−（トリフルオロ−メチル）−ピリジン−２−イル）−メチル）−３−（（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−プロパン−２−イル）−尿素、
１−（（Ｓ）−（２−ブロモフェニル）−（４−（トリフルオロ−メチル）−フェニル）−メチル）−３−（（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−プロパン−２−イル）−尿素、
（Ｓ）−１−（（３−フルオロ−４−（トリフルオロ−メチル）−フェニル）（３−（トリフルオロ−メチル）−ピリジン−２−イル）−メチル）−３−（ピリミジン−５−イル）尿素、
１−（（Ｓ）−（３−フルオロピリジン−２−イル）（４−（トリフルオロ−メチル）−フェニル）−メチル）−３−（（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−プロパン−２−イル）−尿素、
１−（（Ｓ）−（３−ブロモピリジン−２−イル）（４−（トリフルオロ−メチル）−フェニル）−メチル）−３−（（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−プロパン−２−イル）−尿素、
１−（（Ｓ）−（３−アリルピリジン−２−イル）（４−（トリフルオロ−メチル）−フェニル）−メチル）−３−（（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−プロパン−２−イル）−尿素、
（Ｓ）−１−（２−メトキシピリミジン−５−イル）−３−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル）尿素、
（Ｓ）−１−（（３−フルオロ−ピリジン−２−イル）（４−（トリフルオロ−メチル）フェニル）−メチル）−３−（２−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−尿素、
（Ｓ）−１−（（３−フルオロ−ピリジン−２−イル）（４−（トリフルオロ−メチル）フェニル）−メチル）−３−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）尿素、
（Ｓ）−１−（（３−フルオロ−ピリジン−２−イル）（４−（トリフルオロ−メチル）フェニル）−メチル）−３−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）尿素、
（Ｓ）−１−（（３−フルオロ−ピリジン−２−イル）（４−（トリフルオロ−メチル）フェニル）−メチル）−３−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）尿素、
（Ｓ）−１−（（３−フルオロ−ピリジン−２−イル）（４−（トリフルオロ−メチル）フェニル）−メチル）−３−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）尿素、
（Ｓ）−１−（（３−フルオロ−ピリジン−２−イル）（４−（トリフルオロ−メチル）フェニル）−メチル）−３−（６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）尿素、
（Ｓ）−１−（（３−フルオロ−ピリジン−２−イル）（４−（トリフルオロ−メチル）フェニル）−メチル）−３−（２−オキソインドリン−６−イル）尿素、
（Ｓ）−１−（（３−プロピルピリジン−２−イル）（４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）−３−（ピリジン−３−イル）−尿素、
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（ピリジン−２−イル（４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）カルバメート、
（Ｓ）−エチル（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル）−カルバメート、
１−（４−フルオロフェニル）−３−（フェニル（４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）尿素、
（Ｓ）−ベンジル（ピリジン−２−イル（４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）カルバメート２，２，２−トリフルオロアセテート、もしくは
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（（３−ブロモピリジン−２−イル）（４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）カルバメートである、実施形態１に記載の化合物、または
その薬学的に許容される塩、その互変異性体、当該互変異性体の薬学的に許容される塩、もしくはそれらの混合物。
【０１５２】
６０．本化合物は、
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（（３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）カルバメート、
（Ｓ）−イソプロピル（（３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）カルバメート、
（Ｓ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル（（３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）カルバメート、
（Ｓ）−オキセタン−３−イル（（３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）カルバメート、
６−オキソピペリジン−３−イル（（Ｓ）−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）カルバメート、
（Ｓ）−１−（キノリン−５−イル）−３−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル）尿素、
（Ｓ）−４−（３−（（３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）ウレイド）安息香酸、
（Ｓ）−１−（２−クロロフェニル）−３−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル）尿素（２，２，２−トリフルオロ−アセテート）、
（Ｓ）−メチル２−メチル−３−（３−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル）ウレイド）安息香酸塩（２，２，２−トリフルオロ−アセテート）、
（Ｓ）−１−（２−メトキシ−５−メチルフェニル）−３−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル）尿素（２，２，２−トリフルオロ−アセテート）、
（Ｓ）−１−（３，４−ジクロロベンジル）−３−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル）尿素（２，２，２−トリフルオロ−アセテート）、
１−（１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−３−（（Ｓ）−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル）尿素（２，２，２−トリフルオロ−アセテート）、
（Ｓ）−１−メシチル−３−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル）尿素（２，２，２−トリフルオロ−アセテート）、
（Ｓ）−エチル４−（３−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル）ウレイド）安息香酸塩（２，２，２−トリフルオロ−アセテート）、もしくは
（Ｓ）−１−（（３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−３−（ピリジン−３−イル）尿素である、実施形態１に記載の化合物、または
その薬学的に許容される塩、その互変異性体、当該互変異性体の薬学的に許容される塩、もしくはそれらの混合物。
【０１５３】
６１．本化合物は、
（Ｓ）−１−（（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−メチル）−３−（ピリジン−３−イル）尿素、
（Ｓ）−１−（ピリジン−３−イル）−３−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル）尿素、
（Ｓ）−１−（（３−（プロパ−１−イン−１−イル）ピリジン−２−イル）（４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）−３−（ピリジン−３−イル）尿素、
１−（（Ｓ）−（３−（（Ｒ）−２，２−ジメチルシクロプロピル）ピリジン−２−イル）（４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）−３−（ピリジン−３−イル）尿素、
（Ｓ）−１−（（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−３−（ピリジン−３−イル）尿素、もしくは
１−（（Ｓ）−（３−フルオロ−４−（トリフルオロ−メチル）フェニル）−（３−（トリフルオロ−メチル）ピリジン−２−イル）メチル）−３−（（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）尿素である、実施形態１に記載の化合物、または
その薬学的に許容される塩、その互変異性体、当該互変異性体の薬学的に許容される塩、もしくはそれらの混合物。
【０１５４】
６２．本化合物は、（Ｓ）−１−（（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−メチル）−３−（ピリジン−３−イル）尿素である、実施形態１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、その互変異性体、当該互変異性体の薬学的に許容される塩、もしくはそれらの混合物。
６３．本化合物は、（Ｓ）−１−（ピリジン−３−イル）−３−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル）尿素である、実施形態１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、その互変異性体、当該互変異性体の薬学的に許容される塩、もしくはそれらの混合物。
【０１５５】
６４．本化合物は、（Ｓ）−１−（（３−（プロパ−１−イン−１−イル）ピリジン−２−イル）（４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）−３−（ピリジン−３−イル）尿素である、実施形態１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、その互変異性体、当該互変異性体の薬学的に許容される塩、もしくはそれらの混合物。
【０１５６】
６５．本化合物は、１−（（Ｓ）−（３−（（Ｒ）−２，２−ジメチルシクロプロピル）ピリジン−２−イル）（４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）−３−（ピリジン−３−イル）尿素である、実施形態１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、その互変異性体、当該互変異性体の薬学的に許容される塩、もしくはそれらの混合物。
【０１５７】
６６．本化合物は、（Ｓ）−１−（（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−３−（ピリジン−３−イル）尿素である、実施形態１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、その互変異性体、当該互変異性体の薬学的に許容される塩、もしくはそれらの混合物。
【０１５８】
６７．本化合物は、１−（（Ｓ）−（３−フルオロ−４−（トリフルオロ−メチル）フェニル）−（３−（トリフルオロ−メチル）ピリジン−２−イル）メチル）−３−（（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）尿素である、実施形態１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、その互変異性体、当該互変異性体の薬学的に許容される塩、もしくはそれらの混合物。
【０１５９】
６８．本化合物は、（Ｓ）−１−（（３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−３−（ピリジン−３−イル）尿素である、実施形態１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、その互変異性体、当該互変異性体の薬学的に許容される塩、もしくはそれらの混合物。
【０１６０】
６９．本化合物は、（Ｓ）−Ｎ−（（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル）−モルホリン−４−カルボキサミドである、実施形態１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、その互変異性体、当該互変異性体の薬学的に許容される塩、もしくはそれらの混合物。
【０１６１】
７０．中性形態である、実施形態１〜４または９〜６９のいずれか１つに記載の化合物または互変異性体。
【０１６２】
７１．中性形態である、実施形態１〜４または９〜６９のいずれか１つに記載の化合物。
【０１６３】
７２．実施形態１〜４または９〜６９のいずれか１つに記載の化合物の薬学的に許容される塩、または当該互変異性体の薬学的に許容される塩。
【０１６４】
７３．実施形態１〜４または９〜６９のいずれか１つに記載の化合物の薬学的に許容される塩。
【０１６５】
７４．本塩は、トリフルオロアセテートまたはビストリフルオロ酢酸塩である、実施形態７３に記載の化合物の薬学的に許容される塩。
【０１６６】
７５．実施形態１〜４または９〜６９のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、その互変異性体、当該互変異性体の薬学的に許容される塩、もしくはそれらの混合物、および薬学的に許容される希釈剤もしくは担体を含む、薬学的組成物。
【０１６７】
７６．対象における急性、炎症性および神経障害性疼痛、歯痛、一般的な頭痛、片頭痛、群発性頭痛、混合血管および非血管症候群、緊張性頭痛、一般的な炎症、関節炎、リウマチ病、骨関節炎、炎症性腸障害、うつ病、不安神経症、炎症性眼障害、炎症性もしくは不安定膀胱障害、乾癬、炎症性成分による皮膚病訴、慢性炎症性状態、炎症性疼痛ならびに関連痛覚過敏および異痛、神経障害性疼痛ならびに関連痛覚過敏および異痛、糖尿病性神経障害疼痛、灼熱痛、交感神経依存性疼痛、求心路遮断症候群、喘息、上皮組織の損傷もしくは機能不全、単純ヘルペス、呼吸領域、尿生殖器領域、胃腸領域、もしくは血管領域における内臓運動の不調、創傷、熱傷、アレルギー性皮膚反応、掻痒、白斑、一般的な胃腸障害、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、下痢、壊死誘発物質により誘発される胃病変、毛髪成長、血管運動神経性もしくはアレルギー性鼻炎、気管支障害、または膀胱障害を治療する方法であって、実施形態１〜４または９〜６９のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、その互変異性体、当該互変異性体の薬学的に許容される塩、もしくはそれらの混合物を当該対象に投与することを含む、方法。
【０１６８】
７７．本対象は、神経障害性疼痛を患っている、実施形態７６に記載の方法。
【０１６９】
７８．本対象は、片頭痛の痛みに苦しんでいる、実施形態７６に記載の方法。
【０１７０】
７９．薬剤の調製における、実施形態１〜４または９〜６９のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、その互変異性体、当該互変異性体の薬学的に許容される塩、もしくはそれらの混合物の使用。
【０１７１】
８０．対象における急性、炎症性および神経障害性疼痛、歯痛、一般的な頭痛、片頭痛、群発性頭痛、混合血管および非血管症候群、緊張性頭痛、一般的な炎症、関節炎、リウマチ病、骨関節炎、炎症性腸障害、うつ病、不安神経症、炎症性眼障害、炎症性もしくは不安定膀胱障害、乾癬、炎症性成分による皮膚病訴、慢性炎症性状態、炎症性疼痛ならびに関連痛覚過敏および異痛、神経障害性疼痛ならびに関連痛覚過敏および異痛、糖尿病性神経障害疼痛、灼熱痛、交感神経依存性疼痛、求心路遮断症候群、喘息、上皮組織の損傷もしくは機能不全、単純ヘルペス、呼吸領域、尿生殖器領域、胃腸領域、もしくは血管領域における内臓運動の不調、創傷、熱傷、アレルギー性皮膚反応、掻痒、白斑、一般的な胃腸障害、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、下痢、壊死誘発物質により誘発される胃病変、毛髪成長、血管運動神経性もしくはアレルギー性鼻炎、気管支障害、または膀胱障害を治療するための、実施形態１〜４または９〜６９のいずれか１つに記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、その互変異性体、当該互変異性体の薬学的に許容される塩、もしくはそれらの混合物の使用。
【０１７２】
８１．神経障害性疼痛を治療するためのものである、実施形態８０に記載の使用。
【０１７３】
８２．片頭痛を治療するためのものである、実施形態８０に記載の使用。
【０１７４】
８３．対象における急性、炎症性および神経障害性疼痛、歯痛、一般的な頭痛、片頭痛、群発性頭痛、混合血管および非血管症候群、緊張性頭痛、一般的な炎症、関節炎、リウマチ病、骨関節炎、炎症性腸障害、うつ病、不安神経症、炎症性眼障害、炎症性もしくは不安定膀胱障害、乾癬、炎症性成分による皮膚病訴、慢性炎症性状態、炎症性疼痛ならびに関連痛覚過敏および異痛、神経障害性疼痛ならびに関連痛覚過敏および異痛、糖尿病性神経障害疼痛、灼熱痛、交感神経依存性疼痛、求心路遮断症候群、喘息、上皮組織の損傷もしくは機能不全、単純ヘルペス、呼吸領域、尿生殖器領域、胃腸領域、もしくは血管領域における内臓運動の不調、創傷、熱傷、アレルギー性皮膚反応、掻痒、白斑、一般的な胃腸障害、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、下痢、壊死誘発物質により誘発される胃病変、毛髪成長、血管運動神経性もしくはアレルギー性鼻炎、気管支障害、または膀胱障害を治療するための、実施形態１〜４または９〜６９のいずれか１つに記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、その互変異性体、当該互変異性体の薬学的に許容される塩、もしくはそれらの混合物。
【０１７５】
８４．対象における神経障害性疼痛を治療するための、実施形態８３に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、その互変異性体、当該互変異性体の薬学的に許容される塩、もしくはそれらの混合物。
【０１７６】
８５．対象における片頭痛を治療するための、実施形態８３に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、その互変異性体、当該互変異性体の薬学的に許容される塩、もしくはそれらの混合物。
【実施例】
【０１７７】
別様に注記されない限り、すべての物質は、商業用供給者から入手され、さらに精製することなく使用された。別様に示されない限り、すべての部分は、重量単位であって、温度は、℃単位である。すべてのマイクロ波支援反応は、Ｂｉｏｔａｇｅ製Ｓｍｉｔｈ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｚｅｒで行われた。質量スペクトルデータは、エレクトロスプレイイオン化技法によって判定された。すべての実施例は、高性能液体クロマトグラフィーによって判定されるように、９０％を超える純度まで精製された。別様に記載されない限り、反応は、室温で実行された。
以下の略語が使用される。 
【０１７８】
【表１】
2014517074.tif 000055
2014517074.tif 000056
【０１７９】
一般的な調製方法
本明細書に記載される化合物は、スキーム１〜４において示される反応順序を経て当業者に公知の技術を用いて、ならびに他の方法によって調製される。さらに、特定の酸、塩基、試薬、カップリング剤、溶媒等が言及されている以下のスキームでは、別の好適な酸、塩基、試薬、カップリング剤、溶媒等が使用され得、本発明の範囲内に含まれることが理解される。
【０１８０】
本発明の合成に使用されるジアリールアミンは、スキーム１に記載される通りに調製された。式（１）の２−ホルミルピリジンを、ＤＣＭ中の２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドおよび硫酸銅で処理して、式（２ａ）の２−メチル−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチレン）プロパン−２−スルフィンアミドを得た。式（２ａ）の化合物を、低温で式（３）のアリールまたはヘテロアリールで処理して、式（４）のスルフィンアミドを得た。ＭｅＯＨ中の塩酸によるスルフィンアミド（４）の加水分解により、式（５ａ）のジアリールアミンを得る。
スキーム１
【０１８１】
【化３８】
2014517074.tif 000057
【０１８２】
式（５ａ）のジアリールアミンへの代替的なアプローチをスキーム２に示す。式（６）のアリールまたはヘテロアリールアルデヒドを、ＤＣＭ中の２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドおよび硫酸銅で処理して、式（７）のスルフィンイミンを得た。式（７）の化合物を、低温で式（８）のアリールまたはヘテロアリールの金属ハロゲン化物で処理して、式（４）のスルフィンアミドを得た。ＭｅＯＨ中の塩酸によるスルフィンアミド（４）の加水分解により、式（５ａ）のジアリールアミンを得る。
スキーム２
【０１８３】
【化３９】
2014517074.tif 000058
【０１８４】
スキーム１および２に記載される方法を、適切な（Ｒ）−または（Ｓ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドを用いて不斉合成を得るために適応させて、式（２ｂ）または（２ｃ）のスルフィンイミンを得ることができる。その後のアリール金属付加および加水分解により、式（５ｂ）または（５ｃ）のキラルアミンを得た。
スキーム３
【０１８５】
【化４０】
2014517074.tif 000059
【０１８６】
スキーム４に示される通りに様々なイソシアネート（９）またはアミン（１０）を用いた式（５ａ〜ｃ）のジアリールアミンのカップリング反応を行って、本発明の化合物（式（Ｉ））を得ることができる。
スキーム４
【０１８７】
【化４１】
2014517074.tif 000060
中間体のための実験手順
スキーム５
【０１８８】
【化４２】
2014517074.tif 000061
中間体１：（Ｓ）−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）（３−（トリフルオロメチル）−ピリジン−２−イル）メタンアミン塩酸塩
【０１８９】
【化４３】
2014517074.tif 000062
ステップ１．（Ｓ，Ｅ）−２−メチル−Ｎ−（（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチレン）−プロパン−２−スルフィンアミド
【０１９０】
３−（トリフルオロメチル）ピコリンアルデヒド（Ｆｒｏｎｔｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、９．８０ｇ、５６．０ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（５０ｍＬ）の溶液に、（Ｓ）−２−メチルプロパン−２−スフフィンアミド（ＡＫ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、１０．３ｇ、８５．０ｍｍｏｌ）および硫酸銅（ＩＩ）（３５．３ｇ、２２１ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１．５時間後、反応物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）ブランドの濾過剤のパッドを通して濾過し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）の濾過剤のパッドをＤＣＭですすいだ。濾液を真空下で濃縮して、濃緑色油を得た。このようにして得られた油をシリカゲルカラムに装填し、ヘキサン中３０％  ＥｔＯＡｃで溶出して、黄金色油として、（Ｓ，Ｅ）−２−メチル−Ｎ−（（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチレン）プロパン−２−スルフィンアミド（１３．２ｇ、４７．５ｍｍｏｌ、収率８５．０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ９．０２（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ），８．７０（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），８．３８（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄｄ，Ｊ＝７．９，４．８Ｈｚ，１Ｈ），１．１８（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ  正イオン）ｍ／ｚ：２７９．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０１９１】
【化４４】
2014517074.tif 000063
ステップ２．（Ｓ）−２−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）（３−（トリフルオロメチル）−ピリジン−２−イル）メチル）プロパン−２−スルフィンアミド
【０１９２】
マグネシウム（３．４６ｇ、１４３ｍｍｏｌ）およびＥｔ２Ｏ（１２０ｍＬ）が入っているオーブン乾燥したフラスコに、水素化ジイソブチルアルミニウム（０．９５０ｍＬ、０．９５０ｍｍｏｌ）を添加し、１−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン（１．０ｍＬ、７．３ｍｍｏｌ）を滴加した。この溶液を約２０分間撹拌し、この間に、反応混合物が透明から茶色っぽい色合いに変化した。反応物を氷浴中に置き、残りの１−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン（１１．５ｍＬ、８３．７ｍｍｏｌ）を２０分間にわたって滴加した。別のフラスコ中で、（Ｓ，Ｅ）−２−メチル−Ｎ−（（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチレン）プロパン−２−スルフィンアミド（１３．２２ｇ、４７．５ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（８０ｍＬ）の溶液を−７８℃で１０分間冷却し、グリニャール溶液を、３０分間にわたってスルフィンアミドの溶液に添加した。１時間後、飽和酒石酸カリウムナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を用いて反応を停止させた。反応物をＨ２Ｏ（１５０ｍＬ）に注ぎ入れた。全溶液をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）ブランドの濾過剤のパッドを通して濾過し、ＴＨＦおよびＥｔＯＡｃを多量に用いてＣｅｌｉｔｅ（登録商標）の濾過剤をすすいだ。得られた濾液を分離し、有機層を真空下で濃縮して、濃橙色油として生成物を得た。得られた油をシリカゲルのプラグ上に吸着させ、ヘキサン中０％〜４０％  ＥｔＯＡｃで溶出するＲｅｄｉ−Ｓｅｐ（登録商標）予備充填シリカゲルカラム（１２０ｇ）を通してクロマトグラフに付し、金色油として（Ｓ）−２−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル）プロパン−２−スルフィンアミド（１４．８３ｇ、３４．９ｍｍｏｌ、収率７７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．９３（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７１−７．６７（ｍ，２Ｈ），７．６１−７．５９（ｍ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．０８（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），５．９０（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），１．２０（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ  正イオン）ｍ／ｚ：４２５．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０１９３】
【化４５】
2014517074.tif 000064
ステップ３．（Ｓ）−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−メタンアミン塩酸塩
【０１９４】
Ｅｔ２Ｏ（２７０ｍＬ）中の（（Ｓ）−２−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−（４−（トリフルオロ−メチル）フェニル）（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル）プロパン−２−スルホンアミド（２７ｇ、６３ｍｍｏｌ）の冷却した（０℃）撹拌溶液に、０℃で１，４−ジオキサン（１５７ｍＬ、６３０ｍｍｏｌ、１０当量）中の４．０Ｍ  ＨＣｌを添加した。次いで、反応混合物を同じ温度で３０分間撹拌した。反応進行をＴＬＣ（石油エーテル中の５０％  ＥｔＯＡｃ）によってモニタリングした。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮し、Ｅｔ２Ｏで粉砕して、白色固体を得、これを濾過し、乾燥させて、白色固体として（Ｓ）−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メタンアミン塩酸塩（１４ｇ、３９ｍｍｏｌ、収率７０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ９．２６（ｓ，３Ｈ），９．０８（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８２−７．７７（ｍ，３Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），５．９４（ｓ，１Ｈ）。遊離塩基については、ＭＳ（ＥＳＩ  正イオン）ｍ／ｚ：３２１．１（Ｍ＋Ｈ）。
スキーム６
【０１９５】
【化４６】
2014517074.tif 000065
2014517074.tif 000066
中間体２：（Ｓ）−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）（３−（トリフルオロメチル）−ピリジン−２−イル）メタンアミン塩酸塩
【０１９６】
【化４７】
2014517074.tif 000067
ステップ１．３−フルオロピコリンアルデヒド
【０１９７】
１０Ｌの３口丸底フラスコ中の無水Ｅｔ２Ｏ（２．１Ｌ）中のＤＡＢＣＯ（２６２．４ｇ、２３４２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、−２５℃でｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、９３８ｍＬ、２３４２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を−２５℃〜−１０℃で４５分間撹拌し、次いで、−７０℃まで冷却した。上記の溶液に、３−フルオロピリジン（２０６．７ｇ、２１２９ｍｍｏｌ）を滴加し、ＤＭＦ（３４４ｍＬ、４２５８ｍｍｏｌ）を添加する前に、反応混合物を−７０℃〜−６０℃で１．５時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ（石油エーテル中５％  ＥｔＯＡｃ）によってモニタリングした。−７０℃で１時間撹拌した後、水（８００ｍＬ）を添加し、反応物を室温まで加温した。層を分離し、水層をＤＣＭ（５×１Ｌ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒の除去後、残渣を、ヘキサン中ＥｔＯＡｃの勾配を用いてシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、淡黄色油として、３−フルオロピコリンアルデヒドを得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δｐｐｍ１０．２１（ｓ，１Ｈ），８．６３（ｔ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５４−７．５７（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ  正イオン）ｍ／ｚ：１２６．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０１９８】
【化４８】
2014517074.tif 000068
ステップ２．（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（（３−フルオロピリジン−２−イル）メチレン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
【０１９９】
１０Ｌの３口丸底フラスコ中のＤＣＭ（３Ｌ）の３−フルオロピコリンアルデヒド（３００ｇ、２４００ｍｍｏｌ）、硫酸銅（５７２ｇ、３６００ｍｍｏｌ）、および（Ｓ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（３１９ｇ、２６４０ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で３時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ（石油エーテル中３０％  ＥｔＯＡｃ）によってモニタリングした。反応の完了後、固体を濾過し、濾液を真空下で濃縮した。残渣を、溶離液としてｎ−ヘキサン中２０％  ＥｔＯＡｃを用いたシリカ（６０〜１２０メッシュ）を使用してカラムクロマトグラフィーによって精製して、黄色油として、（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（（３−フルオロピリジン−２−イル）メチレン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドを得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δｐｐｍ８．８９（ｓ，１Ｈ），８．６４（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），１．２９（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ  正イオン）ｍ／ｚ：１５５．０（Ｍ−Ｏおよびｔ−Ｂｕ）。
【０２００】
【化４９】
2014517074.tif 000069
ステップ３．（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−（３−フルオロピリジン−２−イル）（４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
【０２０１】
ＴＨＦ（１．３５Ｌ）中のマグネシウム（１７０ｇ、２３６５ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、４−ブロモベンゾトリフルオリド（５３２ｇ、２３６５ｍｍｏｌ）を添加した。撹拌を４時間継続した（注意：わずかに発熱、必要に応じて、水浴で冷却）。−７８℃でＴＨＦ（１．３Ｌ）中の（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（（３−フルオロ−ピリジン−２−イル）メチレン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（２７０ｇ、１１８２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に滴加し、この溶液をカニューレ挿入した。撹拌を１時間継続した。反応の進行をＴＬＣ（石油エーテル中５０％  ＥｔＯＡｃ）によってモニタリングした。反応の完了後、反応混合物を、飽和水溶液ＮＨ４Ｃｌ（２．５Ｌ）で反応停止処理を行い、溶液をＥｔ２Ｏ（５×５００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、溶離液として石油エーテル中２５〜３０％  ＥｔＯＡｃを用いてシリカ（１００〜２００メッシュ）を使用してカラムクロマトグラフィーによって精製して、茶色油として、（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−（３−フルオロピリジン−２−イル）（４（トリフルオロ−メチル）フェニル）メチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドを得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δｐｐｍ８．４５（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７３−７．７８（ｍ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．６３（ｍ，２Ｈ），７．４３−７．４８（ｍ，１Ｈ），６．２３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），５．９９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），１．３６（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ  正イオン）ｍ／ｚ：３７５．１（Ｍ−Ｏおよびｔ−Ｂｕ）。
【０２０２】
【化５０】
2014517074.tif 000070
ステップ４．（Ｓ）−（３−フルオロピリジン−２−イル）（４−（トリフルオロメチル）フェニル）メタンアミン
【０２０３】
ＤＣＭ：ＥｔＯＨ（１：１、１０８０ｍＬ）中の（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−（３−フルオロピリジン−２−イル）（４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１０８ｇ、２８８．８ｍｍｏｌ）の冷却した（０℃）撹拌溶液に、１，４−ジオキサン（２１６ｍＬ）中の飽和ＨＣｌを添加した。撹拌を０℃で２時間継続した。反応の進行をＴＬＣ（１００％  ＥｔＯＡｃ）によってモニタリングした。反応の完了後、反応混合物を濃縮し、Ｅｔ２Ｏで粉砕して、白色固体を得、これを濾過し、乾燥させて、白色固体として、（Ｓ）−（３−フルオロピリジン−２−イル）（４−（トリフルオロ−メチル）フェニル）メタンアミン塩酸塩を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ９．２３（ｓ，３Ｈ），８．６０（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５９−７．６３（ｍ，１Ｈ），６．０９（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ  正イオン）ｍ／ｚ：２７０．１（Ｍ＋Ｈ）。
ジアールメタンアミン（中間体３〜４０）の調製のための一般手順
【０２０４】
スキーム５、ステップ２〜３に記載される通りに、適切な出発物質と置き換えて、さらなるジアリールメタンアミンを調製した。様々な中間体の合成のスキーム５、ステップ２に適用される方法の変形を以下に詳細に説明する。アミン中間体を、塩酸塩または遊離塩基として単離した。
方法Ａ：
【０２０５】
【化５１】
2014517074.tif 000071
中間体３：（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−（４−メトキシフェニル）（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
【０２０６】
ＴＨＦ（１ｍＬ）を添加する前に、マグネシウム金属（０．０９５ｇ、３．９１ｍｍｏｌ）を、ヨードの結晶を用いて活性化した。１−ブロモ−４−メトキシベンゼン（０．４００ｇ、２．１３９ｍｍｏｌ）を添加し、反応の開始が観察されてから５分間撹拌することなく、反応物を放置した。さらなるＴＨＦ（１５ｍＬ）を添加し、得られた混合物を２時間撹拌した。次に、（Ｓ，Ｅ）−２−メチル−Ｎ−（（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチレン）プロパン−２−スルフィンアミド（０．５００ｇ、１．７９７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１０分間撹拌した。反応物は、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）の添加によって反応停止処理を行った。Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）を添加し、相を混合し、分離した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で乾燥するまで蒸発させた。シリカクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃの勾配）を用いた精製により、（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−（４−メトキシフェニル）（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドを得た。
【０２０７】
次いで、上述のように調製されたスルフィンアミドを、スキーム５、ステップ３において上述されたものと同様の加水分解条件に付して、以下の表１中の中間体３を得た。
方法Ｂ：
【０２０８】
【化５２】
2014517074.tif 000072
中間体４：（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
【０２０９】
（Ｓ，Ｅ）−２−メチル−Ｎ−（（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチレン）プロパン−２−スルフィンアミド（０．４９３ｇ、１．７７２ｍｍｏｌ）を、乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）中に溶解し、氷浴中で冷却した。３，４−ジクロロフェニルマグネシウムブロミド（Ａｌｄｒｉｃｈ、ＴＨＦ中０．５Ｍ溶液、４．０ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を５分間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）、およびＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を添加し、相を混合し、分離した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で乾燥するまで蒸発させた。シリカクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃの勾配）を用いた精製により、（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−（３，４−ジクロロフェニル）（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−メチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドを得た。
【０２１０】
次いで、上述のように調製されたスルフィンアミドを、スキーム５、ステップ３において上述されたものと同様の加水分解条件に付して、以下の表１中の中間体４を得た。
方法Ｃ：
【０２１１】
【化５３】
2014517074.tif 000073
中間体８：（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−（３−フルオロピリジン−２−イル）（４−（トリフルオロメトキシ）−フェニル）メチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
【０２１２】
１−ヨード−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン（１．００ｇ、３．４７ｍｍｏｌ）を、乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）中に溶解し、氷浴中で冷却した。塩化イソプロピルマグネシウム、塩化リチウム錯体（ＴＨＦ中１４％溶液、Ａｌｄｒｉｃｈ、３．０７ｍＬ、２．８２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１０分間撹拌した。乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（（３−フルオロピリジン−２−イル）メチレン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（０．６４３ｇ、２．８２ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、反応物を撹拌した。５０分後、この反応物は、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）の添加によって反応停止処理を行った。Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）を添加し、相を混合し、分離した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で乾燥するまで蒸発させた。シリカクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃの勾配）を用いた精製により、所望の（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−（３−フルオロピリジン−２−イル）（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）メチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドを得た。
【０２１３】
次いで、スルフィンアミドを、スキーム６、ステップ４において上述されたものと同様の加水分解条件に付して、以下の表１中の中間体８を得た。
表１．スキーム５および６と同様に調製されたジアリールメタンアミン（中間体３〜３９）
【０２１４】
【表２】
2014517074.tif 000074
2014517074.tif 000075
2014517074.tif 000076
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2014517074.tif 000080
2014517074.tif 000081
スキーム７
【０２１５】
【化５４】
2014517074.tif 000082
中間体４０：（Ｓ）−（３−（プロパ−１−イン−１−イル）ピリジン−２−イル）（４−（トリフルオロメチル）−フェニル）メタンアミン塩酸塩
【０２１６】
【化５５】
2014517074.tif 000083
ステップ１．３−ブロモ−２−ジブロメチル−ピリジン
【０２１７】
ＣＣｌ４中の３−ブロモ−ピコリン（２５ｇ、０．１４５ｍｏｌ）の溶液に、ＮＢＳ（５１．６６ｇ、０．２９ｍｏｌ）および過酸化ベンゾイル（２．５ｇ、０．０１８  ｍｏｌ）を添加した。次いで、得られた混合物を、３０時間徐々に還流加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、スクシンアミドを濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を、溶離液として、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（１：９）を用いてシリカ（１００〜２００メッシュ）を使用する新たなカラムクロマトグラフィーによって精製して、４０．０ｇの純粋な３−ブロモ−２−ジブロモメチル−ピリジンを得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．６７（ｄ，１Ｈ），７．８６（ｄ，１Ｈ），７．１５（ｔ，２Ｈ）。
【０２１８】
【化５６】
2014517074.tif 000084
ステップ２．３−ブロモ−ピリジン−２−カルバルデヒド
【０２１９】
モルホリン（３０．０ｍＬ）中の３−ブロモ−２−ジブロモメチル−ピリジン（１０．０ｇ、３０．３２ｍｍｏｌ）の懸濁液を６０℃で１時間加熱した。次いで、反応混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、続いて、クエン酸（４０．０ｇ）を添加することによって、ｐＨ４になるまで調整した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、シリカ（１００〜２００メッシュ）および溶離液としてヘキサン中３％  ＥｔＯＡｃを使用するカラムクロマトグラフィーによって精製して、３−ブロモ−ピリジン−２−カルバルデヒドを得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１０．２３（ｓ，１Ｈ），８．７５（ｄ，１Ｈ），８．０３（ｄ，１Ｈ），７．３２（ｔ，１Ｈ）。
【０２２０】
【化５７】
2014517074.tif 000085
ステップ３．（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（（３−ブロモピリジン−２−イル）メチレン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
【０２２１】
ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の３−ブロモピコンアルデヒド（ｐｉｃｏｎａｌｄｅｈｙｄｅ）（１０ｇ、５３．８ｍｍｏｌ）、硫酸銅（３．９８ｍＬ、８１ｍｍｏｌ）、および（Ｓ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（６．８４ｇ、５６．４ｍｍｏｌ）の混合物を室温で一晩撹拌した。固体を濾過し、濾液を真空下で濃縮した。このようにして得られた残渣を、溶離液としてｎ−ヘキサン中２０％  ＥｔＯＡｃを用いたシリカ（１００〜２００メッシュ）を使用してカラムクロマトグラフィーによって精製して、黄色油として、（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（（３−ブロモピリジン−２−イル）メチレン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドを得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δｐｐｍ９．０（ｓ，１Ｈ），８．７５（ｄ，１Ｈ），７．９７（ｄ，１Ｈ），７．３２（ｔ，１Ｈ），５．２（ｄ，１Ｈ），１．３（ｓ，９Ｈ）。
【０２２２】
【化５８】
2014517074.tif 000086
ステップ４．２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸（（３−ブロモ−ピリジン−２ｙｌ）−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−メチル）−アミド
【０２２３】
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のマグネシウム（２．１４３ｇ、８８ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、４−ブロモベンゾトリフルオリド（５．０６ｍＬ、３６．２ｍｍｏｌ）を添加した。撹拌を４時間継続した（注意：わずかに発熱、必要に応じて、水浴で冷却）。溶液を得られた混合物からデカントし、−７８℃でＴＨＦ（１００ｍＬ）中のＮ−（３−ブロモピリジン−２−イル）メチレン）−２−メチルプロパン−２−スルホンアミド（５．１ｇ、１７．６４ｍｍｏｌ）に滴加した。撹拌を添加後さらに１時間継続し、次いで、反応物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で反応停止処理を行い、エーテル（３×２０ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、溶離液としてヘキサン中５％  ＥｔＯＡｃを用いるシリカ（１００〜２００メッシュ）を使用するカラムクロマトグラフィーによって精製して、茶色油として、表題化合物を得た。
【０２２４】
【化５９】
2014517074.tif 000087
ステップ５．（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（（３−ブロモピリジン−２−イル）（４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）カルバメート
【０２２５】
ＤＣＭ／ＥｔＯＨ（１：１、６０ｍＬ）中の２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸（（３−ブロモ−ピリジン−２イル）−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−メチル）−アミド（５．０ｇ、１１．４９ｍｍｏｌ）の冷却した（０℃）撹拌溶液に、１，４−ジオキサン（１４．３６ｍＬ、５７．４ｍｍｏｌ）中の４．０Ｍ  ＨＣｌを添加した。撹拌を２時間継続し、次いで、ＤＩＰＥＡ（１０．００ｍＬ、５７．４ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル二炭酸塩（４．００ｍＬ、１７．２３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌し、Ｈ２Ｏ中に取り込み、ＤＣＭ（３×１００ｍＬ）中に抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。このようにして得られた残渣を、溶離液としてヘキサン中５％  ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲル（１００〜２００メッシュ）カラムクロマトグラフィーによって精製して、白色固体として、表題化合物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．５（ｄｄ，１Ｈ），７．８１（ｄｄ，１Ｈ），７．５２（ｓ，４Ｈ），７．２（ｄｄ，１Ｈ）  ６．５１（ｄ，１Ｈ），６．３２（ｄ．１Ｈ），１．４１（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ  正イオン）ｍ／ｚ：４３１．２、４３３．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２２６】
【化６０】
2014517074.tif 000088
ステップ６．（Ｓ）−（３−ブロモピリジン−２−イル）（４−（トリフルオロメチル）フェニル）メタンアミン塩酸塩
【０２２７】
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（（３−ブロモピリジン−２−イル）（４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）カルバメート（２．０ｇ、４．６４ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化水素（３．４８ｍＬ、１３．９１ｍｍｏｌ）（１，４−ジオキサン中４．０Ｍ）を添加した。次いで、反応物を、Ｎ２下で、室温で２７時間撹拌し、次いで、反応物を真空下で濃縮して、白色固体として、アミン（１．７ｇ）を得て、これを次のステップにおいてさらなる精製することなく使用した。ＭＳ（ＥＳＩ  正イオン）ｍ／ｚ：３３１．０、３３２．９（Ｍ＋Ｈ）。
【０２２８】
【化６１】
2014517074.tif 000089
中間体４１：（Ｓ）−（３−（プロパ−１−イン−１−イル）ピリジン−２−イル）（４−（トリフルオロメチル）−フェニル）メタンアミン塩酸塩
【０２２９】
【化６２】
2014517074.tif 000090
ステップ１．（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（（３−（プロパ−１−イン−１−イル）ピリジン−２−イル）（４−（トリフルオロメチル）−フェニル）メチル）カルバメート
【０２３０】
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（（３−ブロモピリジン−２−イル）（４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）カルバメート（５００ｍｇ、１．１５９ｍｍｏｌ）を含有するマイクロ波バイアルおよび撹拌棒に、１，４−ジオキサン（６ｍＬ）を添加した。この溶液に、テトラキス（トリフェニル−ホスフィン）パラジウム（０）（６７．０ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ、０．０５当量）およびトリブチル（プロパ−１−イン−１−イル）スタンナン（４５８ｍｇ、１．３９１ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加した。バイアルに蓋をし、１２０℃で２０分間、マイクロ波で照射した。このバイアルを冷却し、ヘキサン（５ｍＬ）で希釈し、正常相シリカゲルカラム（８０ｇ  ＩＳＣＯ、ヘキサン中０〜４０％  ＥｔＯＡｃ）に直接装填して、白色固体として、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（（３−（プロパ−１−イン−１−イル）ピリジン−２−イル）（４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）カルバメートを得た。
【０２３１】
【化６３】
2014517074.tif 000091
ステップ２．（Ｓ）−（３−（プロパ−１−イン−１−イル）ピリジン−２−イル）（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−メタンアミン塩酸塩
【０２３２】
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（（３−（プロパ−１−イン−１−イル）−ピリジン−２−イル）（４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）カルバメート（４００ｍｇ、１．０２５ｍｍｏｌ）を含有する丸底フラスコに、ＤＣＭ（８ｍＬ）を添加した。得られた混合物を２３℃で２分間撹拌した。次いで、塩化水素（４ｍＬ、１，４−ジオキサン中４Ｎ）を、シリンジを介して添加した。次いで、反応物を３時間撹拌し、次いで、ロータリーエバポレーターを介して、揮発物を除去した。固体を高真空下に一晩置いて、白色固体として、（Ｓ）−（３−（プロパ−１−イン−１−イル）ピリジン−２−イル）（４−（トリフルオロメチル）フェニル）メタンアミン塩酸塩を得た。
【０２３３】
【化６４】
2014517074.tif 000092
中間体４２：（１Ｓ）−（３−（２，２−ジメチルシクロプロピル）ピリジン−２−イル）（４−（トリフルオロメチル）フェニル）メタンアミン塩酸塩
【０２３４】
トルエン／Ｈ２Ｏ（１０：１、１１ｍＬ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（３−ブロモピリジン−２−イル）（４−（トリフルオロメチル）−フェニル）メチルカルバメート（１．５０ｇ、３．４８ｍｍｏｌ）、カリウム（２，２−ジメチルシクロ−プロピル）トリフルオロホウ酸塩（０．８５７ｇ、４．８７ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（２．５８ｇ、１２．１７ｍｍｏｌ）、ジシクロヘキシル（２′，６′−ジメトキシビフェニル−２−イル）ホスフィン（０．３１４ｇ、０．７６５ｍｍｏｌ）、および酢酸パラジウム（０．０９４ｇ、０．４１７ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で２４時間加熱した。次いで、反応混合物を冷却し、Ｈ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、ＩＳＣＯ（シリカゲル、１０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、無色油を得、これをＤＣＭ（３ｍＬ）中に溶解し、次いで、４ｍＬの１，４−ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌを添加した。溶液を室温で一晩撹拌し、乾燥するまで濃縮して、オフホワイト色固体として表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ  正イオン）ｍ／ｚ：３２１．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０２３５】
【化６５】
2014517074.tif 000093
中間体４３：（Ｓ）−（３−アリルピリジン−２−イル）（４−（トリフルオロメチル）フェニル）メタンアミン塩酸塩
【０２３６】
１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（３−ブロモピリジン−２−イル）（４−（トリフルオロメチル）−フェニル）メチルカルバメート（１．００ｇ、２．３１９ｍｍｏｌ）、アリルボロン酸ピナコールエステル（０．５０７ｍＬ、３．０１ｍｍｏｌ）、フッ化セシウム（０．１７１ｍＬ、４．６４ｍｍｏｌ）、および（Ｐｈ３Ｐ）４Ｐｄ（０．５３６ｇ、０．４６４ｍｍｏｌ）の混合物を、１２５℃で３０分間、マイクロ波で加熱した。次いで、混合物を冷却し、Ｈ２Ｏ中に取り込み、Ｅｔ２Ｏ（３×）で抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、ＩＳＣＯ（０〜５０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製した。残渣をＤＣＭ（１０ｍＬ）中に溶解し、１，４−ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（４．６４ｍＬ、１８．５５ｍｍｏｌ）を添加した。撹拌を２時間継続し、次いで、溶液を乾燥するまで濃縮して、白色固体として表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ  正イオン）ｍ／ｚ：２９３．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０２３７】
【化６６】
2014517074.tif 000094
中間体４４：（Ｓ）−（３−ネオペンチルピリジン−２−イル）（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−メタンアミン塩酸塩
【０２３８】
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（３−ブロモピリジン−２−イル）（４−（トリフルオロメチル）−フェニル）メチルカルバメート（０．５００ｇ、１．１５９ｍｍｏｌ）、ビス（トリ−ｔ−ブチルホスフィン）−パラジウム（０）（０．１１９ｇ、０．２３２ｍｍｏｌ）、および臭化ネオペンチル亜鉛（ＩＩ）（４．７５ｍＬ、２．３７７ｍｍｏｌ）の混合物を、１３５℃までマイクロ波で加熱し、３０分間撹拌した。反応混合物を冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で反応停止処理を行い、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、ＩＳＣＯ（０〜４０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（ｈｙｅｘａｎｅ））によって精製して、カルバメート中間体を得た。カルバメートをＤＣＭ（５ｍＬ）中に溶解し、１，４−ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（２ｍＬ）を添加した。次いで、反応混合物を室温で一晩撹拌し、乾燥するまで濃縮し、白色固体として表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ  正イオン）ｍ／ｚ：３２３．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０２３９】
【化６７】
2014517074.tif 000095
中間体４５：（Ｓ）−ピリジン−２−イル（４−（トリフルオロメチル）フェニル）メタンアミンビス（２，２，２−トリフルオロアセテート）
【０２４０】
【化６８】
2014517074.tif 000096
ステップ１．（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（ピリジン−２−イル（４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）−カルバメート
【０２４１】
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（（３−ブロモピリジン−２−イル）（４−（トリフルオロ−メチル）フェニル）メチル）カルバメート（中間体４０、ステップ５）（２．２４ｇ、５．１９ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化パラジウム（２０重量％  パラジウム炭素（無水ベース）、湿式、デグサタイプ）（０．３６５ｇ、２．６０ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、得られた混合物を、Ｈ２（１ａｔｍ）下で、室温で一晩撹拌した。次に、混合物を、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）ブランドの濾過剤を通して濾過し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）の濾過剤を、ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ（１：１、３×２０ｍＬ）の溶液で洗浄した。合わせた濾液を濃縮し、乾燥させて、黄色油として所望の生成物を得て、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。
【０２４２】
【化６９】
2014517074.tif 000097
ステップ２．（Ｓ）−ピリジン−２−イル（４−（トリフルオロメチル）フェニル）メタンアミンビス（２，２，２−トリフルオロアセテート）
【０２４３】
ＤＣＭ（１２ｍＬ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（ピリジン−２−イル（４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）カルバメート（１．８３ｇ、５．１９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（３．８６ｍＬ、５１．９ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、得られた混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、混合物を濃縮し、乾燥させて、黄色油として表題化合物を得て、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。
【０２４４】
【化７０】
2014517074.tif 000098
中間体４６：（Ｓ）−［２，３′−ビピリジン］−２′−イル（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−メタンアミン二塩酸塩
【０２４５】
１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（３−ブロモピリジン−２−イル）（４−（トリフルオロメチル）−フェニル）メチルカルバメート（中間体４０、ステップ５）（０．７１１ｇ、１．６４９ｍｍｏｌ）、２−（トリブチルスタンニル）ピリジン（０．９１０ｇ、２．４７３ｍｍｏｌ）、および（Ｐｈ３Ｐ）４Ｐｄ（０．３８１ｇ、０．３３０ｍｍｏｌ）の混合物を、１２５℃で３０分間、マイクロ波で加熱した。次いで、反応混合物を冷却し、濃縮し、ＩＳＣＯ（シリカゲル、０〜６０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製した。残渣をＤＣＭ（３ｍＬ）中に溶解し、塩化水素（３．３０ｍＬ、１３．１９ｍｍｏｌ、１，４−ジオキサン中４．０Ｍ）を添加した。２時間撹拌した後、混合物を乾燥するまで濃縮して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ  正イオン）ｍ／ｚ：３３０．０（Ｍ＋Ｈ）。
実施例
【０２４６】
【化７１】
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実施例１：（Ｓ）−１−（（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）（３−（トリフルオロメチル）−ピリジン−２−イル）メチル）−３−（ピリジン−３−イル）尿素ビス（２，２，２−トリフルオロアセテート）
【０２４７】
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の（Ｓ）−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）（３−（トリフルオロ−メチル）ピリジン−２−イル）メタンアミン（中間体７）（５６６ｍｇ、１．６７３ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．２９１ｍＬ、１．６７３ｍｍｏｌ）の溶液に、３−イソシアナトピリジン（２０１ｍｇ、１．６７３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、反応物を１．０ｍＬになるまで濃縮し、ＤＭＦ（２．０ｍＬ）で希釈し、シリンジフィルターを通して濾過し、逆相分取ＨＰＬＣ［Ｐｈｅｎｏｍｅｎｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  Ａｘｉａ（商標）−５μ  Ｃ−１８カラム（１５０×３０ｍｍ）、１０〜１００％  ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ中０．１％  ＴＦＡ］によって精製した。生成物含有画分を合わせて、溶媒を凍結乾燥によって除去して、白色固体として、（Ｓ）−１−（（３−フルオロ−４−（トリフルオロ−メチル）フェニル）（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル）−３−（ピリジン−３−イル）尿素ビス（２，２，２−トリフルオロアセテート）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ４−ＭｅＯＨ）：δｐｐｍ９．１５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．９３（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ），８．３７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．２９−８．１５（ｍ，２Ｈ），７．８５（ｄｄ，Ｊ＝５．６，８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７０−７．５４（ｍ，２Ｈ），７．４７−７．２６（ｍ，２Ｈ），６．５９（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ  正イオン）ｍ／ｚ：４５８．９（Ｍ＋Ｈ）。
スキーム８
【０２４８】
【化７２】
2014517074.tif 000100
実施例（２〜１４７）のための一般的な尿素形成手順
【０２４９】
ＤＣＭまたはＤＭＦ（１ｍＬ）中のアミン（０．１５６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．０８０ｍＬ、０．４６８ｍｍｏｌ、３．０当量）の溶液に、室温で、対応するイソシアネート（０．１５６ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応物を室温で１時間撹拌した。次に、この反応物をＤＭＦ（１ｍＬ）で希釈し、シリンジフィルターを通して濾過し、次いで、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を得た。代替として、この化合物を、逆相分取ＨＰＬＣ［Ｐｈｅｎｏｍｅｎｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  Ａｘｉａ（商標）−５μ  Ｃ−１８カラム（１５０×３０ｍｍ）、１０〜１００％  ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ中０．１％  ＴＦＡ］によって精製した。生成物含有画分を合わせ、溶媒を凍結乾燥によって除去して、ＴＦＡ塩として、標的化合物を得るか、またはこの生成物をＭｅＯＨ（１ｍＬ）中に溶解し、ＰＬ−ＨＣＯ３  ＭＰ樹脂を通して洗浄し、この樹脂をさらにＭｅＯＨ（２×０．４ｍＬ）で洗浄した。次いで、合わせた濾液を濃縮し、真空下で乾燥させて、遊離塩基として表題化合物を得るか、または生成物含有画分を濃縮し、固体をＤＣＭ中に溶解し、有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で抽出し、有機層を乾燥させ、濃縮して、遊離塩基として表題化合物を得た。この一般的方法を用いて調製された化合物を表２に示す。
表２．尿素形成によってスキーム８と同様に調製された実施例２〜１４７
【０２５０】
【表３】
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【０２５１】
【化７３】
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実施例１４８：（Ｓ）−１−（４−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）−３−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル）尿素
【０２５２】
無水ＤＣＭ（３．５ｍＬ）中の３−（４−アミノ−フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン２，２，２−トリフルオロアセテート（０．１０７ｇ、０．３６７ｍｍｏｌ）およびＣＤＩ（０．１４０ｇ、０．８６３ｍｍｏｌ）の溶液を含有する２５ｍＬの丸底フラスコを、ＤＩＰＥＡ（０．２００ｍＬ、１．１５０ｍｍｏｌ）で処理し、室温で３．５時間撹拌した。無水ＤＣＭ（３．５ｍＬ）中の（Ｓ）−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メタンアミン塩酸塩（中間体１）（０．１１８ｇ、０．３６８ｍｍｏｌ）の溶液を、添加し、続いて、ＤＩＰＥＡ（０．２００ｍＬ、１．１５０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１２時間撹拌した。次いで、反応混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ）および水（５ｍＬ）で希釈し、次いで、Ｖａｒｉａｎ  Ｃｈｅｍ  Ｅｌｕｔ（Ｄｉａｔｏｍａｃｅｏｕｓ  Ｅａｒｔｈ）カートリッジ上に吸収させた。有機濾液を回収し、乾燥するまで濃縮した。得られた生成物をＤＭＳＯ／ＭｅＯＨ（１／１）（２．０ｍＬ）中に溶解しＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ  ０．１％  ＴＦＡ勾配およびＰｈｅｎｏｍｅｎｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  Ａｘｉａ−５μ  Ｃ−１８カラム（１５０×３０ｍｍ）を用いて精製のためにＧｉｌｓｏｎ  ＨＰＬＣシステムに装填した。溶媒を、ＧＥＮＥＶＡＣ中の純粋な画分から除去し、残渣を高真空下で乾燥させて、非晶質オフホワイト色固体として、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δｐｐｍ１２．７６（ｓ，１Ｈ），９．２４（ｓ，１Ｈ），８．９８（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），８．３３−８．２１（ｍ，１Ｈ），７．７８−７．６１（ｍ，６Ｈ），７．５９−７．４６（ｍ，４Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）  ＭＳ（ＥＳＩ  正イオン）ｍ／ｚ：５２４．２（Ｍ＋Ｈ）。
スキーム９
【０２５３】
【化７４】
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【０２５４】
実施例のための一般的な尿素形成手順
ＤＣＭ（２．０ｍＬ）中のアミン（０．３４１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣＤＩ（５５．４ｍｇ、０．３４１ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、溶液を室温で０．５時間撹拌した。次に、反応物を、ＤＣＭ（１．０ｍＬ）中の（中間体１〜４６から選択された）第２のアミンおよびＤＩＰＥＡ（０．０７５ｍＬ、０．４２９ｍｍｏｌ）の溶液で処理した。１時間後、反応物を真空下で濃縮した。次いで、生成物を、逆相ＨＰＬＣ（０〜１００％  ＭｅＣＮ／（Ｈ２Ｏ中０．１％ＴＦＡ）またはシリカゲルクロマトグラフィーのいずれかによって精製して、ＴＦＡ塩または遊離塩基として、標的化合物を得た。この一般的方法（スキーム９）を用いて調製された化合物を表３に示す。
表３．尿素形成によってスキーム９と同様に調製された実施例１４９〜１５８
【０２５５】
【表４】
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【０２５６】
【化７５】
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実施例１５９：（Ｓ）−１−（２−メトキシピリミジン−５−イル）−３−（（４−（トリフルオロメチル）−フェニル）（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル）尿素
【０２５７】
２−メトキシピリミジン−５−カルボン酸（５７ｍｇ、０．３７０ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．１６１ｍＬ、０．９２５ｍｍｏｌ）、およびトルエン（３ｍＬ）の溶液に、ＤＰＰＡ（０．１０４ｍＬ、０．４８１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を８０℃で２時間撹拌した。次いで、（Ｓ）−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メタンアミン塩酸塩（中間体１）（１３４ｍｇ、０．３７６ｍｍｏｌ）を、固体として、一度に添加した。１６時間後、反応物を真空下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルプラグ上に吸着させ、ヘキサン中０〜１００％  ＥｔＯＡｃで溶出するＲｅｄｉ−Ｓｅｐ（登録商標）予備充填シリカゲルカラム（１２ｇ）を通してクロマトグラフに付し、オフホワイト色固体として、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δｐｐｍ８．９６（ｓ，２Ｈ），８．９０（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６３−７．４５（ｍ，６Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），４．０７（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ  正イオン）ｍ／ｚ：４７２．０（Ｍ＋Ｈ）。
スキーム１０
【０２５８】
【化７６】
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【０２５９】
実施例（１６０〜１６６）のための一般的な尿素手順
トルエン（３ｍＬ）中のカルボン酸（０．３７０ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．９２５ｍｍｏｌ、２．５当量）の溶液に、ＤＰＰＡ（０．１０４ｍＬ、０．４８１ｍｍｏｌ、１．３当量）を添加した。次いで、反応物を８０℃で２時間撹拌した。次いで、アミン（中間体１〜４６）（０．３７６ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加した。次いで、得られた反応混合物を室温で１６時間撹拌した。次いで、反応物を濃縮し、生成物を、逆相ＨＰＬＣ（０〜１００％  ＭｅＣＮ／（Ｈ２Ｏ中０．１％ＴＦＡ）またはシリカゲルクロマトグラフィーのいずれかによって精製して、ＴＦＡ塩または遊離塩基として、標的化合物を得た。この一般的方法（スキーム１０）を用いて調製された化合物を表４に示す。
表４．尿素形成によってスキーム１０と同様に調製された実施例１６０〜１６６
【０２６０】
【表５】
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さらなる実施例
【０２６１】
【化７７】
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実施例１６７：（Ｓ）−Ｎ−（（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）（３−（トリフルオロ−メチル）ピリジン−２−イル）メチル）モルホリン−４−カルボキサミド２，２，２−トリフルオロアセテート
【０２６２】
ＤＣＭ（１．０ｍＬ）中の（Ｓ）−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）（３−（トリフルオロ−メチル）ピリジン−２−イル）メタンアミン（中間体７）（１００ｍｇ、０．２９６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．１０１ｍＬ、０．５９１ｍｍｏｌ）の溶液に、モルホリン−４−カルボニルクロリド（６６．３ｍｇ、０．４４３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を室温で１９時間撹拌した。次いで、反応物をＤＭＦ（２ｍＬ）で希釈し、シリンジフィルターを通して濾過し、逆相ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  Ａｘｉａ（商標）−５μ  Ｃ−１８カラム（１５０×３０ｍｍ）、１０〜１００％  ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ中０．１％  ＴＦＡ］によって精製した。生成物含有画分を合わせ、溶媒を凍結乾燥によって除去して、白色固体として表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ４−ＭｅＯＨ）δｐｐｍ８．６６−８．４３（ｍ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３８−７．１２（ｍ，２Ｈ），７．０７−６．８３（ｍ，２Ｈ），６．２６（ｓ，１Ｈ），３．３５（溶媒によりピーク不明瞭），３．０８（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ），２．９８（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ  正イオン）ｍ／ｚ：４５２．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０２６３】
【化７８】
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実施例１６８：（Ｓ）−１−（（３−プロピルピリジン−２−イル）（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−メチル）−３−（ピリジン−３−イル）尿素
【０２６４】
ＭｅＯＨ中の（Ｓ）−１−（（３−アリルピリジン−２−イル）（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−メチル）−３−（ピリジン−３−イル）尿素（実施例４３）（０．０５５ｇ、０．１３３ｍｍｏｌ）およびパラジウム炭素（１０重量％、０．０２０ｇ、０．１３３ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｈ２（１ａｔｍ）下で、室温で４時間水素化した。触媒を濾過し、濾液を濃縮して、白色固体として表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ４−ＭｅＯＨ）：δｐｐｍ８．６０−８．３８（ｍ，２Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７４−７．４３（ｍ，５Ｈ），７．４０−７．２１（ｍ，２Ｈ），６．４２（ｓ，１Ｈ），２．８９−２．５１（ｍ，２Ｈ），１．７４−１．３５（ｍ，２Ｈ），０．９５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ  正イオン）ｍ／ｚ：４１５．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０２６５】
【化７９】
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実施例１６９：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（ピリジン−２−イル（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−メチル）カルバメート２，２，２−トリフルオロアセテート
【０２６６】
火力乾燥した丸底フラスコに、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（（３−ブロモ−ピリジン−２−イル）（４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）カルバメート（中間体４０、ステップ５）（１９５ｍｇ、０．４５２ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（２ｍＬ）を添加した。溶液をドライアイス／アセトン浴中で５分間冷却し、次いで、ペンタン（０．６ｍＬ、１．０２０ｍｍｏｌ）中の１．７Ｍ  ｔ−ＢｕＬｉで処理し、１分間撹拌した。次いで、この溶液をアセトン（０．１０ｍＬ、１．３６２ｍｍｏｌ）で滴加処理した。次いで、冷却槽が温まるように、溶液を室温になるまで加温した。５分後、ＬＣ−ＭＳは、主成分が臭化を開始し、臭化物生成物を得た。反応物を真空下で濃縮し、ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中に取り込み、１０分間にわたって水（０．１％  ＴＦＡ）中２０％〜９０％  ＭｅＣＮ（０．１％ＴＦＡ）の線形勾配で９０ｍＬ／分で溶出するＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉカラム（１０ミクロン、Ｃ１８、１１０  Å、Ａｘｉａ、１００×５０ｍｍ）上に逆相分取ＨＰＬＣ（Ｓｈｉｍａｄｚｕ）によって精製して、凍結乾燥後、白色固体として表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．７６（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１１−７．９０（ｍ，１Ｈ），７．６８−７．３９（ｍ，６Ｈ），６．８８−６．６３（ｍ，１Ｈ），６．２６−６．０１（ｍ，１Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ  正イオン）ｍ／ｚ：３５３．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０２６７】
【化８０】
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実施例１７０：（Ｓ）−エチル（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）（３−（トリフルオロメチル）−ピリジン−２−イル）メチル）カルバメート
【０２６８】
ＭｅＣＮ（１ｍＬ）中の（Ｓ）−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）（３−（トリフルオロメチル）−ピリジン−２−イル）メタンアミン（中間体１）（０．０６１０ｇ、０．１９０ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０６６ｍＬ、０．３８１ｍｍｏｌ）の混合物に、エチルカルボノクロリデート（０．０２７ｍＬ、０．２８６ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた生成物をシリカゲルクロマトグラフィー：５〜５０％  ＥｔＯＡｃ−ヘキサンによって精製して、無色油として表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．８３（ｄ，Ｊ＝４．３０Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝７．２４Ｈｚ，１Ｈ），７．４６−７．６０（ｍ，４Ｈ），７．４０（ｄｄ，Ｊ＝７．７３，４．７９Ｈｚ，１Ｈ），６．５４（ｄ，Ｊ＝７．４３Ｈｚ，１Ｈ），６．４１（ｄ，Ｊ＝８．２２Ｈｚ，１Ｈ），４．１１（ｑ，Ｊ＝７．１７Ｈｚ，２Ｈ），１．１７−１．３０（ｍ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ  正イオン）ｍ／ｚ：３９３．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０２６９】
【化８１】
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実施例１７１：１−（４−フルオロフェニル）−３−（フェニル（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−メチル）尿素
【０２７０】
【化８２】
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ステップ１．フェニル（４−（トリフルオロメチル）フェニル）メタノン
【０２７１】
無水ＤＣＭ（６５ｍＬ）中の４−（トリフルオロメチル）ベンズヒドロール（１．８３６ｇ、７．３ｍｍｏｌ）の溶液を、酸化マンガン（ＩＶ）（５ミクロン未満、活性化した）（５．７ｇ、６６ｍｍｏｌ）で処理した。得られた懸濁液を室温で１２日間撹拌した。この触媒は、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）ブランドの濾過剤のパッドを通した濾過によって除去した。濾液を濃縮し、得られた固体を高真空下で乾燥させて、白色固体として、表題化合物を得た。
【０２７２】
【化８３】
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ステップ２．フェニル（４−（トリフルオロメチル）フェニル）メタノンＯ−メチルオキシム
【０２７３】
１００ｍＬの丸底フラスコに、フェニル（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−メタノン（１．０１０５ｇ、４．０３９ｍｍｏｌ）およびメトキシアミン（０．４２０８ｇ、５．０３８ｍｍｏｌ）をピリジン（１０ｍＬ）中に溶解した。混合物を室温で一晩撹拌した。さらにメトキシアミン（０．１６２５ｇ）を添加し、溶液を室温で７時間撹拌した。ＥｔＯＡｃを添加し、有機相を、水、１Ｎ  ＨＣｌ（２×）、水、次いで、ブラインで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、透明油を得た。このようにして得られた油を、Ｂｉｏｔａｇｅ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン０〜２０％）によって精製して、透明油として、表題化合物（１．１２ｇ、９９．４％）を得た。
【０２７４】
【化８４】
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ステップ３．１−（４−フルオロフェニル）−３−（フェニル（４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）尿素
【０２７５】
５ｍＬのマイクロ波バイアルに、フェニル（４−（トリフルオロメチル）フェニル）メタ−ノンＯ−メチルオキシム（０．１５４１ｇ、０．５５２ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（１０重量％、０．０３４５ｇ、０．３２４ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２ｍＬ）に混合した。反応混合物を真空下で排気し、水素（２×）で充填した。混合物を、水素のバルーン圧下で、室温で４５分間水素化した。次に、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中の２Ｍ  ＮＨ３を添加し、水素のバルーン圧下で、１時間水素化を再開した。Ｐｄ触媒は、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）ブランドの濾過剤のパッドを通した濾過によって除去した。溶媒の蒸発により、０．１３７５ｇの透明油を得た。このようにして得られた油を、ＤＣＭ（５ｍＬ）中に溶解し、４−フルオロフェニルイソシアネート（０．０８００ｍＬ、０．６６２ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、混合物を室温で１時間撹拌した。次に、反応混合物を、Ｂｉｏｔａｇｅ（商標）（０〜５０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって２回精製して、白色固体として表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δｐｐｍ８．５２（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．４０−７．２３（ｍ，８Ｈ），７．０６（ｄｄ，Ｊ＝８．６，８．２Ｈｚ，２Ｈ），６．０５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ  正イオン）ｍ／ｚ：３８９．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０２７６】
【化８５】
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実施例１７２：（Ｓ）−ベンジル（ピリジン−２−イル（４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）−カルバメート２，２，２−トリフルオロアセテート
【０２７７】
【化８６】
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ステップ１．（Ｓ）−ベンジル（（３−ブロモピリジン−２−イル）（４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）−カルバメート
【０２７８】
（Ｓ）−（３−ブロモピリジン−２−イル）（４−（トリフルオロメチル）フェニル）メタンアミン塩酸塩（中間体４０）（１．２０ｇ、２．２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１．５０ｍＬ、８．６ｍｍｏｌ）、およびＤＣＭ（２０ｍＬ）の氷浴冷却した溶液に、クロロギ酸ベンジル（０．４０ｍＬ、２．８ｍｍｏｌ）を添加した。この槽が温まるように、得られた混合物を、室温になるまで加温した。１６時間後、反応物を、シリカゲル（２５ｇ）のカートリッジを通してＤＣＭで溶出した。濾液を真空下で濃縮して、薄黄色油として表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ  正イオン）ｍ／ｚ：４６４．９、４６６．９（Ｍ＋Ｈ）。
【０２７９】
【化８７】
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ステップ２．（Ｓ）−ベンジル（ピリジン−２−イル（４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）カルバメート２，２，２−トリフルオロアセテート
【０２８０】
丸底フラスコに、（Ｓ）−ベンジル（（３−ブロモピリジン−２−イル）（４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）カルバメート（１．２０ｇ、１９９５μｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１８３ｍｇ、２００μｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２′，４′，６′−トリイソプロピルビフェニル（ＸＰｈｏｓ）（１９０ｍｇ、３９９μｍｏｌ）、およびＴＨＦ（２０ｍＬ）を添加した。この混合物に、（２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）エチル）臭化亜鉛（ＩＩ）（Ｅｔ２Ｏ中０．５Ｍ、１０ｍＬ、５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。次いで、反応物を７０℃で５時間加熱した。次に、反応物を、さらに当量の触媒、リガンド、および亜鉛試薬で処理し、加熱を継続した。さらに５日間の加熱後、反応物を、シリカゲルプラグを通して濾過し、このプラグを５０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで洗浄した。濾液を真空下で濃縮し、シリカゲルプラグ上に吸着させ、シリカゲルクロマトグラフィー（４０ｇ  ＳｉＯ２  ０〜２５％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、茶色固体として、（Ｓ）−ベンジル（３−（（１，３−ジオキソラン−２−イル）メチル）ピリジン−２−イル）（４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチルカルバメート（１７５ｍｇ、収率１９％）を得た。２０分間にわたって水（０．１％  ＴＦＡ）中１０〜７０％  ＭｅＣＮ（０．１％ＴＦＡ）の線形勾配で９０ｍＬ／分で溶出する逆相分取ＨＰＬＣ（（Ｓｈｉｍａｄｚｕ，Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉカラム（５ミクロン、Ｃ１８、１１０Å、Ａｘｉａ、１００×５０ｍｍ））による混合画分のさらなる精製により、凍結乾燥後、オフホワイト色の綿毛粉末として、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１２．３２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．７６（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７６−７．５３（ｍ，４Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．３３（ｂｒ．ｓ．，５Ｈ），６．２５（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），５．２２−５．０２（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ  正イオン）ｍ／ｚ：３８７．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０２８１】
【化８８】
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実施例１７３：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（（３−ブロモピリジン−２−イル）（４−（トリフルオロメチル）−フェニル）メチル）カルバメート
【０２８２】
中間体４０、ステップ５に記載されるように、表題化合物を合成した。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δｐｐｍ８．６０（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．５Ｈｚ，１Ｈ）７．６３−７．７９（ｍ，３Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．３２（ｄｄ，Ｊ＝８．０，４．５Ｈｚ，１Ｈ），６．３１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），１．３７（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ  正イオン）ｍ／ｚ：４３１．２、４３３．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２８３】
【化８９】
2014517074.tif 000169
実施例１７４：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（（３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）カルバメート
ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（０．０６６ｍＬ、０．２９ｍｍｏｌ）を、周囲温度で、２５ｍＬの一口丸底フラスコ内のＴＨＦ（５．０ｍＬ）中の（Ｓ）−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）（３−フルオロピリジン−２−イル）メタンアミン塩酸塩（中間体３９）（０．１ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）および飽和ＮａＨＣＯ３（２．０ｍＬ）水溶液の撹拌溶液に添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応の完了後（ＴＬＣによってモニタリングされた、ヘキサン中５０％  ＥｔＯＡｃ）、水（２０ｍＬ）を、反応混合物に添加し、生成物をＥｔ２Ｏ（２０ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機層を水で洗浄した。有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、残渣を得、これを溶離液としてヘキサン中１０％  ＥｔＯＡｃを用いて分取ＴＬＣによって精製して、粘液として、表題化合物（０．０４ｇ）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δｐｐｍ８．４１（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７５−７．７１（ｍ，１Ｈ），７．５５−７．５１（ｍ，２Ｈ），７．４６−７．４２（ｍ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．１９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），１．３７（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ  正イオン）ｍ／ｚ：４０５．１（Ｍ＋Ｈ）。
スキーム１１
【０２８４】
【化９０】
2014517074.tif 000170
【０２８５】
実施例（１７５〜１７７）のための一般的なカルバメート形成手順
ＤＣＭ（１０体積）中のアルコール（１．０当量）の撹拌溶液に、０℃で、ＤＩＰＥＡ（１．５当量）を添加し、続いて、トリホスゲン（１．０当量）を添加した。同じ温度で１時間得られた溶液を撹拌した後、ＤＣＭ（１０体積）およびＤＩＰＥＡ（１．５当量）中の（Ｓ）−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）（３−フルオロピリジン−２−イル）メタンアミン塩酸塩（１．０当量）（中間体３９）の溶液を反応物に滴加した。反応混合物を同じ温度で０．５時間〜２時間撹拌した。反応の完了後（ＴＬＣによってモニタリングされた、ヘキサン中５０％  ＥｔＯＡｃ）、水を、反応混合物に添加し、混合物をＥｔ２Ｏで抽出した。合わせた有機層を水で洗浄した。有機層を乾燥させ、濾過し、濃縮して、残渣を得た。残渣を、溶離液としてヘキサン中５〜２０％  ＥｔＯＡｃを用いたシリカゲル（６０〜１２０メッシュ）上でカラムクロマトグラフィーによって精製して、固体として実施例１７５〜１７７を得た。
表５．カルバメート形成によってスキーム１１と同様に調製された実施例１７５〜１７７
【０２８６】
【表６】
2014517074.tif 000171
【０２８７】
【化９１】
2014517074.tif 000172
実施例１７８：６−オキソピペリジン−３−イル（（Ｓ）−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）カルバメート
【０２８８】
【化９２】
2014517074.tif 000173
ステップ１．２−ヨードアセチルクロリド
【０２８９】
塩化チオニル（０．１ｍＬ、１．３２ｍｍｏｌ）を、２−ヨード酢酸（０．２ｇ、１．１ｍｍｏｌ）に０℃で滴加した。冷却槽を除去し、湿気および光を除いて、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応の完了後（ＴＬＣによってモニタリングされた、ヘキサン中５％  ＥｔＯＡｃ）、過剰な塩化チオニルを、減圧下で蒸発させて、ピンク色油（０．２ｇ  粗物）として、表題化合物を得た。このようにして得られた中間体をさらに精製することなく、次のステップで使用した。
【０２９０】
【化９３】
2014517074.tif 000174
ステップ２．Ｎ−アリル−２−ヨードアセトアミド
【０２９１】
ＤＣＭ（２．０ｍＬ）中のアリルアミン（０．０７ｍＬ、０．９８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリエチルアミン（０．１７ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）を室温で添加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下で、ＤＣＭ（２ｍＬ）中の２−ヨードアセチルクロリド（０．２ｇ、０．９８ｍｍｏｌ）の溶液を用いて０℃で滴加処理した。次いで、反応混合物を同じ温度でさらに２時間撹拌した。反応の完了後（ＴＬＣによってモニタリングされた、ヘキサン中３０％  ＥｔＯＡｃ）、水（２０ｍＬ）を反応混合物に添加し、水層をＤＣＭ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、濾過し、濃縮して、残渣を得た。残渣を、溶離液としてヘキサン中１５〜３０％  ＥｔＯＡｃを用いてシリカゲル（６０  １２０メッシュ）上でカラムクロマトグラフィーによって精製して、白色固体として、表題化合物（０．０３ｇ、１４％）を得た。
【０２９２】
【化９４】
2014517074.tif 000175
ステップ３．５−ヒドロキシピペリジン−２−オン
【０２９３】
トリエチルボラン（０．１ｍＬ、０．１ｍｍｏｌ、ヘキサン中１Ｍ  溶液）を、ＤＣＭ（５ｍＬ）溶液のＮ−アリルヨードアセトアミド（０．２２５ｇ、１．０ｍｍｏｌ）および三フッ化ホウ素二水和物（０．２５ｇ、３．０ｍｍｏｌ）に室温で添加した。次いで、得られた混合物をこの温度で２時間撹拌した。次いで、溶液を減圧下で濃縮し、残渣を塩酸（２０ｍＬ、１Ｎ  水性）で３時間、徐々に還流した。次いで、得られた混合物を真空下で濃縮し、残渣を無水ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中に溶解した。炭酸カリウム（０．５５ｇ、４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。減圧下で溶媒の蒸発後、得られた生成物を、溶離液としてクロロホルム−ＭｅＯＨ（４：１）を用いたシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、白色固体として表題化合物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δｐｐｍ３．９４−３．９８（ｍ，１Ｈ），３．３０（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．０７（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．２Ｈｚ，１Ｈ），２．３５−２．４４（ｍ，１Ｈ），２．１６−２．２３（ｍ，１Ｈ），１．７９−１．８７（ｍ，２Ｈ）。
【０２９４】
【化９５】
2014517074.tif 000176
ステップ４．６−オキソピペリジン−３−イル（（Ｓ）−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）カルバメート
【０２９５】
ＤＣＭ（１０．０ｍＬ）中の５−ヒドロキシピペリジン−２−オン（０．２ｇ、１．７４ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、ＤＩＰＥＡ（０．４５ｍＬ、２．６１ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、トリホスゲン（０．５２ｇ、１．７４ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応物を室温で３時間撹拌し、次いで、ＤＣＭ（１０．０ｍＬ）およびＤＩＰＥＡ（０．４５ｍＬ、２．６１ｍｍｏｌ）中の（Ｓ）−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）（３−フルオロピリジン−２−イル）メタンアミン塩酸塩（中間体３９）（０．５９ｇ、１．７４ｍｍｏｌ）の溶液にカニューレによって添加した。得られた反応混合物を、同じ温度で２時間撹拌した。反応の完了後（ＴＬＣによってモニタリングされた、ヘキサン中５０％  ＥｔＯＡｃ）、飽和塩化アンモニウム水溶液を反応混合物に添加し、混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、乾燥させ、濾過し、濃縮して、残渣を得た。残渣を、分取ＨＰＬＣ［Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｚｏｒｂａｘ  ＸＤＢ−Ｃ１８カラム（２１×１５０ｍｍ、５ミクロン）、勾配溶出、２０ｍＬ／分、２０〜７０％（１：１  ＣＡＮ：ＭｅＯＨ）：Ｈ２Ｏ中０．０１％  ＴＦＡ］によって精製して、白色固体として、表題化合物（０．０４ｇ）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δｐｐｍ８．５０（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７７−７．８２（ｍ，１Ｈ），７．５５−７．５７（ｍ，１Ｈ），７．４８−７．５１（ｍ，１Ｈ），７．３８−７．４３（ｍ，２Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．３２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）４．５２−４．５３（ｍ，１Ｈ），３．２４−３．２８（ｍ，２Ｈ），２．４４−２．４７（ｍ，２Ｈ），２．１０−２．２０（ｍ，１Ｈ），１．６５−１．７５（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ  正イオン）ｍ／ｚ：４４５．９（Ｍ＋Ｈ）。
【０２９６】
【化９６】
2014517074.tif 000177
実施例１７９：（Ｓ）−１−（キノリン−５−イル）−３−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル）尿素
【０２９７】
１，４−ジオキサン（２ｍＬ）中のキノリン−５−カルボン酸（０．０５４ｇ、０．３１２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．０５４ｍＬ、０．３１２ｍｍｏｌ）、およびＤＰＰＡ（０．０６７ｍＬ、０．３１２ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１時間撹拌した。（Ｓ）−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メタンアミン塩酸塩（中間体１）（０．１００ｇ、０．３１２ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を８５℃で２４時間加熱した。反応混合物を冷却し、濃縮し、ＩＳＣＯ（シリカゲル、０〜７５％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、表題化合物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）：δｐｐｍ８．９３（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），８．８２（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），８．４６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７５−７．８３（ｍ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５４−７．６８（ｍ，５Ｈ），７．５１（ｄｄ，Ｊ＝８．６，４．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ  正イオン）ｍ／ｚ：４９１．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０２９８】
【化９７】
2014517074.tif 000178
実施例１８０：（Ｓ）−４−（３−（（３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）ウレイド）安息香酸
【０２９９】
【化９８】
2014517074.tif 000179
ステップ１．（Ｓ）−エチル４−（３−（（３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）ウレイド）安息香酸塩
【０３００】
（Ｓ）−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）（３−フルオロピリジン−２−イル）メタンアミン塩酸塩（中間体３９）（１１２ｍｇ、０．３２９ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（３ｍＬ）の溶液に、エチル４−イソシアナート安息香酸塩（６５ｍｇ、０．３４０ｍｍｏｌ）およびＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．１７２ｍＬ、０．９８６ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を室温で撹拌した。２０分後、反応生成物を、シリカゲルのプラグ上に吸着させ、ヘキサン中７０％〜９０％  ＥｔＯＡｃで溶出するＲｅｄｉ−Ｓｅｐ（登録商標）予備充填シリカゲルカラム（４ｇ）を通してクロマトグラフに付し、白色固体として、表題化合物を得た。
【０３０１】
【化９９】
2014517074.tif 000180
ステップ２．（Ｓ）−４−（３−（（３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）ウレイド）安息香酸
【０３０２】
ＴＨＦ（３ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１ｍＬ）中の（Ｓ）−エチル４−（３−（（３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）ウレイド）安息香酸塩（１０９ｍｇ、０．２２０ｍｍｏｌ）の溶液に、１Ｍ  ＬｉＯＨ水溶液（４ｍＬ、４．００ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、得られた混合物を室温で撹拌した。２４時間撹拌した後、反応物を、ｐＨ約７になるまで１Ｎ  ＨＣｌで酸性化した。水溶液をＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせたＤＣＭ層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して、オフホワイト色固体として、表題化合物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）：δｐｐｍ８．４８（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８３−７．９８（ｍ，２Ｈ），７．６２（ｄｄｄ，Ｊ＝９．８，８．５，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２７−７．５１（ｍ，６Ｈ），６．４０（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ  正イオン）ｍ／ｚ：４４５．９（Ｍ＋Ｈ）。
表６．尿素形成によってスキーム８と同様に調製された実施例１８１〜１８７
【０３０３】
【表７】
2014517074.tif 000181
2014517074.tif 000182
2014517074.tif 000183
表７．選択された実施例１〜１８８のための１ＨＮＭＲデータ
【０３０４】
【表８】
2014517074.tif 000184
2014517074.tif 000185
2014517074.tif 000186
2014517074.tif 000187
2014517074.tif 000188
2014517074.tif 000189
2014517074.tif 000190
2014517074.tif 000191
【０３０５】
立体化学
留意される絶対立体化学は、実験的に測定されたものに対して（Ｉ）量子力学的に予測された旋光度の値（Ｓｔｅｐｈｅｎｓ，Ｐ．Ｊ．ｅｔ．ａｌ，Ｊ．Ｐｈｙｓ．Ｃｈｅｍ．Ａ  ２００１，１０５，５３５６）または（ＩＩ）ＶＣＤスペクトル（Ｓｔｅｐｈｅｎｓ，Ｐ．Ｊ．ｅｔ．ａｌ，Ｃｈｉｒａｌｉｔｙ  ２００８，２０，６４３）のいずれか（または実施例２８の場合は、両方）の比較によって決定された。（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（（３−ブロモピリジン−２−イル）（４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）カルバメート（中間体４０  ステップ５、実施例１７３）の単結晶Ｘ線構造により、絶対立体構造の確認を得た。
【０３０６】
本発明の実施例の一部に対して計算され、観察された旋光度を表８に示す。旋光度は、１．０ｄｍ細胞中の５８９ｎｍ（ナトリウムＤ線）で、Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒデジタル偏光計を用いて室温で、ＣＨＣｌ３中で測定された。
表８．絶対立体構造の割り当てに対して計算され、測定された旋光度
【０３０７】
【表９】
2014517074.tif 000192
【０３０８】
アッセイ
細胞内のカルシウムを測定するための発光読み出しアッセイ
ヒトＴＲＰＭ８を発現する安定なチャイニーズハムスター卵巣細胞株は、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，Ｉｎｃ．（Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ）からのテトラサイクリン誘導性Ｔ−ＲＥｘ（商標）発現系を用いて生成された。カルシウムの細胞内増加に基づいて発光の読み出しを可能にするために（Ｌｅ  Ｐｏｕｌ  ｅｔ  ａｌ．，２００２）、細胞株はまた、クラゲのエクオリンｃＤＮＡを含有するｐｃＤＮＡ３．１プラスミドと共トランスフェクトした。アッセイの２４時間前に、細胞を、９６ウェルプレートに播種し、ＴＲＰＭ８発現を０．５μｇ／ｍＬのテトラサイクリンで誘発した。アッセイの当日に、培養培地を除去し、細胞を、１５μＭ  セレンテラジン（Ｐ．Ｊ．Ｋ，Ｇｅｒｍａｎｙ）を含有するアッセイ緩衝液（３０ｍＭ  ＨＥＰＥＳを含有するＨａｍ’ｓ  Ｆ１２）で２時間インキュベートした。潜在的なアンタゴニストを、アゴニスト、１μＭ  イシリン、１００μＭ  Ｌ−メントールを添加する２．５分前、または低温緩衝液（１０℃未満）を添加する１分前に添加した。発光は、Ａｍｇｅｎ，Ｉｎｃによって構築されたＣＣＤカメラベースのＦＬＡＳＨ照度計によって測定された。ＦＬＡＳＨ照度計に取り付けられた冷却装置は、低温活性化のために使用された。化合物の活性は、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ  ４．０１（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ  Ｉｎｃ，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）またはＧｅｎｅｄａｔａ  Ｓｃｒｅｅｎｅｒのいずれかを用いて算出された。
表９．実施例１〜１８８についてのｈＴＲＰＭ８のＩＣ５０
【０３０９】
【表１０】
2014517074.tif 000193
2014517074.tif 000194
2014517074.tif 000195
【０３１０】
イシリン生化学的チャレンジモデル
マウスにおけるイシリン誘導性の跳躍の阻害
０．０１〜１０ｍｇ／ｋｇの範囲の用量で実施例化合物を、イシリンを投与する１時間前に、雄Ｃ５７ＢＬ／６マウス（１８〜２５ｇ、Ｔａｃｏｎｉｃ、ｎ＝１０／処置）に投与して、イシリン（腹腔内、２０ｍｇ／ｋｇの１００％  ＰＥＧ４００中に懸濁された、５ｍＬ／ｋｇ）によって誘導された自発的な跳躍を阻止する能力を評価した。跳躍総数を、オープンフィールドボックス（Ｋｉｎｄｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）の垂直アレイからの光電池ビーム遮断の数に基づいて、イシリン投与後、１０分間記録し、一方、マウスの動きは、直径９．５ｃｍ×高さ３０ｃｍの透明なＰｌｅｘｉｇｌａｓ（登録商標）シリンダー内に制限した。得られたデータを表１０に示す。
表１０
【０３１１】
【表１１】
2014517074.tif 000196
【０３１２】
ラットにおけるイシリン誘導性の震えの阻害
０．０１〜３ｍｇ／ｋｇ（経口、５％Ｔｗｅｅｎ８０／Ｏｒａｌｐｌｕｓ中に懸濁、またはＭＳＡと共に２％ＨＰＭＣ−１％Ｔｗｅｅｎ−８０  ｐＨ２．２中に懸濁された、５ｍＬ／ｋｇ）の範囲の用量で実施例化合物を、イシリンを投与する２時間前に、雄Ｓｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙラット（２００〜３００ｇ、Ｈａｒｌａｎ、ｎ＝６〜８／処置）に投与して、イシリン（腹腔内、０．５ｍｇ／ｋｇで１００％  ＰＥＧ４００中に懸濁された、１ｍＬ／ｋｇ、または３ｍｇ／ｋｇで２％ＨＰＭＣ−１％Ｔｗｅｅｎ−８０中に懸濁された、２．５ｍＬ／ｋｇ）によって誘導された自発的な激しい震えの現象を阻止する能力を評価した。自発的な激しい震えは、イシリン投与後、３０分間、２人の盲検観察者によって手動で、またはＬＡＢＯＲＡＳ自動化（Ｍｅｔｒｉｓ）を用いて計数された。
【０３１３】
ＴＲＰＭ８に対する翻訳可能なＰＤモデルとしての寒冷昇圧試験（ＣＰＴ）
寒冷昇圧試験（ＣＰＴ）は、低温刺激への曝露後の血圧反応を測定するための方法として開発され、高血圧症および他の心臓自律神経系障害の診断において７０年以上使用されている（Ｈｉｎｅｓ  ａｎｄ  Ｂｒｏｗｎ  １９３６）。健常なヒト対象において、ＣＰＴは、一般的には、求心性の疼痛の血管交感神経活性および温度ニューロンを通して、血圧の上昇を引き起こす、氷水（０〜５℃）に対象の手を浸すことによって行われる。幾つかの修正を伴い、この試験はまた、寒冷昇圧試験に対する心臓血管系応答を媒介する延髄および脊髄経路を示し、これらの経路における神経伝達物質を特定する（Ｓａｐｒｕ  Ｎ  ｅｔ  ａｌ  ２００８）、または鎮痛化合物を特徴付ける（Ｋｏｌｔｚｅｎｂｕｒｇ  Ｍ  ｅｔ  ａｌ  ２００６およびＰｌａｙｅｒ  ＭＲ  ｅｔ  ａｌ  ２０１１）ために、ラットにおいても使用されている。
【０３１４】
ＴＲＰＭ８アンタゴニストが、足および体の腹側半分の低温刺激への曝露によって起こる血圧の上昇を減衰するかどうかを決定するために、ラットＣＰＴにおいて、ＴＲＰＭ８アンタゴニストを評価することができる。体重３５０〜４５０ｇの雄Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットに、Ｄｉｇｉ−Ｍｅｄ  Ｂｌｏｏｄ  Ｐｒｅｓｓｕｒｅ  Ａｎａｌｙｚｅｒ、モデル４００を用いて血圧を測定するために変換器に接続された一側の頸動脈カニューレを搭載することができる。動物は、低温チャレンジをする前に１２０分間、ビヒクル（ＭＳＡを含む２％  ＨＰＭＣ  １％  Ｔｗｅｅｎ８０  ｐＨ２．２）または試験化合物を経口投与し、低温前に１００分間、腹腔内に６０ｍｇ／ｋｇのペントバルビタールナトリウムで麻酔することができる。低温前のベースラインのために５分間、氷水中に足および体の腹側半分の浸漬中にさらに５分間、血圧を記録することができる。次いで、試験化合物による処置によって生じるパーセント阻害を、以下の式を用いて決定することができる：［１−（低温誘発したＭＢＰの変化／ビヒクル後の低温誘発したＭＢＰの変化）］×１００。ｐｋ分析およびＩＣ５０／９０決定のために、ＣＰＴ直後に動脈カテーテルを通して血漿を回収することができる。
【０３１５】
【表１２】
2014517074.tif 000197
【０３１６】
ＣＣＩモデル
手術−慢性収縮性損傷（ＣＣＩ）を前述のように行うことができる（Ｂｅｎｎｅｔｔ  ＆  Ｘｉｅ，１９８８）。Ｏ２中のイソフルレン（誘発のために３％および維持のために２％）の混合物によるガス麻酔下で、中大腿部レベルで坐骨神経三枝分枝（ｓｃｉａｔｉｃ  ｔｒｉｆｕｒｃａｔｉｏｎ）に近位する坐骨神経を露出することができる。４本のクロミックガット（ｃｈｒｏｍｉｃ  ｇｕｔ）結紮糸（４−０）を、血管の供給が侵害されないように、１〜２ｍｍ間隔で神経の周りに緩く結ぶことができる。
行動実験−前述のように低温誘導性の持続性疼痛を評価するために、行動試験を行うことができる（Ｃｈｏｉ  ｅｔ  ａｌ．，１９９４）。低温（５±０．５℃）で維持することができるアルミニウムプレート（ＩＩＴＣ  ＰＥ３４，Ｗｏｏｄｌａｎｄ，ＣＡ）上の透明なプラスチック製カバーの下に、ラットを置くことができる。順応させてから２分後、次の５分間で、ラットがプレートから離れて足を上げた累積時間を測定することができる。移動または身づくろいに関連した足上げは計数されない。ＣＣＩ手術後７〜９日間、低温誘導性の持続性疼痛のベースラインを測定することができる。３００秒の観察期間のうちの１００秒未満の低温誘導性の持続性疼痛を示すすべてのラットをこの研究から除外することができる。ベースライン測定から２４時間後、試験化合物、陽性対照、モルヒネ（２ｍｇ／ｋｇ、Ｓｉｇｍａ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ）、またはビヒクル（生理食塩水もしくは２％ＨＰＭＣ／１％  Ｔｗｅｅｎ８０）を、経口投与（試験化合物）または皮下投与（モルヒネ）することができる。薬物投与から２時間後（試験化合物）または３０分後（モルヒネ）、低温誘導性の持続性疼痛を再度測定することができる。
【０３１７】
Ｃｈｕｎｇモデル
手術−前述のように脊髄神経結紮術を行うことができる（Ｋｉｍ  ＆  Ｃｈｕｎｇ，１９９２）。簡潔に言えば、Ｏ２中のイソフルレンの混合物（誘発のために３％および維持のために２％）によるガス麻酔下で、Ｌ４脊髄神経または周辺領域へのいかなる可能な損傷することのないよう特別な注意を払いながら、左側Ｌ５およびＬ６脊髄神経を結紮することによって、脊髄神経損傷をもたらすことができる。機械的異痛の発生を増加させるためにさらなる処置を行うことができる。第１に、Ｌｉ  ｅｔ  ａｌ．（２０００）によって記載されるように、縫合糸より約１ｍｍ遠位のＬ５脊髄神経を切断することができる。第２に、Ｌｅｅ  ｅｔ  ａｌ．（２００３）によって記載されるように、結紮および切断直後、細いかぎ状ガラス棒でＬ４脊髄神経を少し伸ばし、この神経に沿ってそのかぎ状ガラス棒を２０回前後に優しく滑らせることによって、Ｌ４脊髄神経を容易に取り扱うことができる。麻酔から切開した皮膚の切除までのすべての手術は、最長１５分間を要し得る。
行動実験−２週間後、機械的感度は、アップダウン法を用いたｖｏｎ  Ｆｒｅｙフィラメントに対する足引っ込めの中央値による５０％の閾値を決定することによって測定することができる（Ｃｈａｐｌａｎ  ｅｔ  ａｌ．，１９９４）。金属製メッシュの床上のプラスチック製カバー（９ｘ９ｘ２０ｃｍ）の下にラットを置くことができる。試験した領域は、後足の足底表面の足蹠間中央の無毛領域からなる。足底領域は、屈曲力がほぼ指数関数的に増加する一連のｖｏｎ  Ｆｒｅｙ毛９本（ｖｏｎ  Ｆｒｅｙ値：３．６１、３．８、４．０、４．２、４．４１、４．６、４．８、５．０、および５．２；０．４１、０．６３、１．０、１．５８、２．５１、４．０７、６．３１、１０、および１５．８ｇに相当）により接触させることができる。ｖｏｎ  Ｆｒｅｙ毛は、わずかな屈曲をもたらすのに十分な力により、足底表面に対して垂直に当て、約３〜４秒間保持することができる。不意な足部の引っ込め（１秒間を超える足の縮み込み、震え、またはなめる）は、反応として記録することができる。手術後、３．１６ｇを超えるまたは０．７ｇ未満の機械的閾値を示すすべてのラットを、この研究から除外することができる。基底閾値を測定した後、試験化合物、陽性対照ガバペンチン（Ｓｉｇｍａ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ）、またはビヒクル（生理食塩水もしくは２％ＨＰＭＣ／１％  Ｔｗｅｅｎ８０）を、経口投与（試験化合物）または腹腔内投与（ガバペンチン）することができる。触覚閾値の測定は、薬物投与から１．５および２時間後、再度評価することができる。
データ−ｖｏｎ  Ｆｒｅｙフィラメントセットが、製造供給元（Ｓｔｏｅｌｔｉｎｇ）による対数尺度において較正され、アップダウン法に対する９本のフィラメントの選択もまた、ほぼ等しい対数区間に基づいているため（Ｄｉｘｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，１９８０）、データは、すべての態様において、対数値を用いて処理することができる（統計的処理ならびにプロット化）。しかしながら、同等のグラム値の尺度は、便宜上、図のＹ軸上に示される。データは、平均±平均の標準誤差（Ｓ．Ｅ．Ｍ．）として表される。
【０３１８】
対象における急性、炎症性および神経障害性疼痛、歯痛、一般的な頭痛、片頭痛、群発性頭痛、混合血管および非血管症候群、緊張性頭痛、一般的な炎症、関節炎、リウマチ病、骨関節炎、炎症性腸障害、炎症性眼障害、炎症性もしくは不安定膀胱障害、乾癬、炎症性成分による皮膚病訴、慢性神経障害性疼痛、炎症性疼痛ならびに関連痛覚過敏および異痛、神経障害性疼痛ならびに関連痛覚過敏および異痛、糖尿病性神経障害疼痛、灼熱痛、交感神経依存性疼痛、求心路遮断症候群、喘息、上皮組織の損傷もしくは機能不全、単純ヘルペス、呼吸領域、尿生殖器領域、胃腸領域、もしくは血管領域における内臓運動の不調、創傷、熱傷、アレルギー性皮膚反応、掻痒、白斑、一般的な胃腸障害、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、下痢、壊死誘発物質により誘発される胃病変、毛髪成長、血管運動神経性もしくはアレルギー性鼻炎、気管支障害、または膀胱障害等のＴＲＰＭ８受容体疾患の治療のために、本発明の化合物は、従来の薬学的に許容される担体、アジュバント、およびビヒクルを含有する用量単位製剤で、経口的に、非経口的に、吸入噴霧によって、経直腸的に、または局所的に投与され得る。本明細書で使用される非経口という用語には、皮下、静脈内、筋肉内、胸骨内、注入技術、または腹腔内が含まれる。
【０３１９】
本明細書の疾患および障害の治療は、例えば、疼痛、炎症等の予防治療の必要性があると考えられる、対象（すなわち、動物、好ましくは、哺乳動物、最も好ましくは、ヒト）への本発明の化合物、その薬学的塩、または薬学的組成物のいずれかの予防的投与を含むことも意図される。
【０３２０】
ＴＲＰＭ８受容体によって媒介される疾患、癌、および／または高血糖を治療するための、本発明の化合物および／または本発明の組成物による投薬レジメンは、疾患の種類、患者の年齢、体重、性別、医学的状態、状態の重症度、投与経路、および用いられる特定の化合物を含む多様な要因に基づく。したがって、投薬レジメンは、大きく異なり得るが、標準の方法を用いて慣例的に決定することができる。１日当たり体重１キログラムにつき約０．０１ｍｇ〜３０ｍｇ、好ましくは約０．１ｍｇ〜１０ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは約０．２５ｍｇ〜１ｍｇ／ｋｇ程度の用量レベルが本明細書に開示されるすべての使用方法に有用である。
【０３２１】
本発明の薬学的に活性な化合物は、ヒトおよび他の哺乳動物を含む患者に投与するための薬剤を生成するための従来の調剤方法に従って加工することができる。
【０３２２】
経口投与の場合、薬学的組成物は、例えば、カプセル、錠剤、懸濁液、または液体の形態であってよい。薬学的組成物は、好ましくは、所定量の活性成分を含有する用量単位の形態で作製される。例えば、これらは、約１〜２０００ｍｇ、好ましくは約１〜５００ｍｇ、より好ましくは約５〜１５０ｍｇの量の活性成分を含有し得る。ヒトまたは他の哺乳動物のための好適な１日用量は、患者の状態および他の要因に応じて大きく異なり得るが、やはり常法を使用して決定することができる。
【０３２３】
また、活性成分は、生理食塩水、デキストロース、または水を含む好適な担体との組成物として、注射によって投与されてもよい。１日当たりの非経口投薬レジメンは、全体重の約０．１〜約３０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．１〜約１０ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは約０．２５ｍｇ〜１ｍｇ／ｋｇであろう。
【０３２４】
注射可能な調製物、例えば、滅菌注射可能な水性または油性懸濁液は、好適な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を用いて公知の技術に従って処方され得る。滅菌注射可能な製剤はまた、非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の、例えば１，３−ブタンジオール中の溶液として、滅菌注射可能な溶液または懸濁液であり得る。用いることができる許容されるビヒクルおよび溶媒には、水、リンゲル液、および等張塩化ナトリウム溶液がある。加えて、滅菌固定油が、溶媒または懸濁媒体として従来通り用いられる。この目的のために、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含む任意の無刺激性の固定油が用いられ得る。加えて、オレイン酸等の脂肪酸が注射可能物質の調製において用途を見出す。
【０３２５】
薬物の直腸投与用の坐薬は、常温では固体であるが、直腸温度では液体であり、したがって、直腸内で融解し、薬物を放出する、ココアバターおよびポリエチレングリコール等の好適な非刺激性賦形剤と薬物を混合することによって調製することができる。
【０３２６】
本発明の化合物の活性成分の好適な局所用量は、０．１ｍｇ〜１５０ｍｇであり、１日１回〜４回、好ましくは１回または２回投与される。局所投与の場合、活性成分は、製剤の０．００１％〜１０％ｗ／ｗ、例えば１％〜２重量％を含み得るが、活性成分は、製剤の最大１０％ｗ／ｗ、但し好ましくは５％ｗ／ｗ以下、より好ましくは０．１％〜１％を含み得る。
【０３２７】
局所投与に適した製剤には、皮膚を通して浸透するのに適した液体または半液体調製物（例えば、塗布剤、ローション、軟膏、クリーム、またはペースト）および目、耳、または鼻への投与に適した滴剤が含まれる。
【０３２８】
投与のために、本発明の化合物は、通常、指示される投与経路に適切な１つ以上のアジュバントと組み合わせられる。化合物は、ラクトース、スクロース、デンプン粉末、アルカン酸のセルロースエステル、ステアリン酸、タルク、ステアリン酸マグネシウム、酸化マグネシウム、リン酸および硫酸のナトリウム塩およびカルシウム塩、アカシア、ゼラチン、アルギン酸ナトリウム、ポリビニル−ピロリジン、ならびに／またはポリビニルアルコールと混和され得、従来の投与のために錠剤化またはカプセル化され得る。あるいは、本発明の化合物は、生理食塩水、水、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、エタノール、トウモロコシ油、ピーナッツ油、綿実油、ゴマ油、トラガカントガム、および／または種々の緩衝液中に溶解され得る。他のアジュバントおよび投与の様式は、薬学技術分野で公知である。担体または希釈剤は、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリル等の時間遅延物質を、単独で、またはワックスもしくは当技術分野で公知の他の物質と共に含み得る。
【０３２９】
薬学的組成物は、固体形態（顆粒、粉末、もしくは坐薬を含む）または液体形態（例えば、溶液、懸濁液、もしくは乳剤）で作製され得る。薬学的組成物は、滅菌等の従来の製薬工程に付されてよく、および／または保存料、安定剤、湿潤剤、乳化剤、緩衝液等の従来のアジュバントを含有してよい。
【０３３０】
経口投与のための固体剤形は、カプセル剤、錠剤、丸剤、粉末、および顆粒剤を含み得る。そのような固体剤形において、活性化合物は、スクロース、ラクトース、またはデンプン等の少なくとも１つの不活性希釈剤と混合され得る。そのような剤形はまた、通常の慣行と同様に、不活性希釈剤以外の追加の物質、例えば、ステアリン酸マグネシウム等の平滑剤を含んでもよい。カプセル剤、錠剤、および丸剤の場合、剤形はまた、緩衝剤を含んでもよい。錠剤および丸剤は、腸溶コーティングでさらに調製することができる。
【０３３１】
経口投与のための液体剤形は、当技術分野で一般に使用される不活性希釈剤、例えば、水を含有する薬学的に許容される乳濁液、溶液、懸濁液、シロップ剤、およびエリキシル剤を含んでもよい。そのような組成物はまた、湿潤剤、甘味剤、香味剤、および芳香剤等のアジュバントを含んでもよい。
【０３３２】
本発明の化合物は、１個以上の不斉炭素原子を有することができ、したがって、光学異性体の形態で、ならびにそれらのラセミまたは非ラセミ混合物の形態で存在することができる。光学異性体は、従来のプロセスに従うラセミ混合物の分解によって、例えば、光学的に活性な酸または塩基での処理によるジアステレオ異性体塩の形成によって得ることができる。適切な酸の例は、酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジトルオイル酒石酸、およびカンファースルホン酸であり、次いで、結晶化によるジアステレオ異性体の混合物の分離、続いて、これらの塩からの光学的に活性な塩基の遊離が行われる。光学異性体を分離するための異なるプロセスは、エナンチオマーの分離を最大化するために最適に選択されたキラルクロマトグラフィーカラムの使用を含む。さらなる別の利用可能な方法は、本発明の化合物を活性化形態の光学的に純粋な酸または光学的に純粋なイソシアネートと反応させることによる、共有結合ジアステレオ異性体分子の合成を含む。合成されたジアステレオ異性体は、従来の手段、例えば、クロマトグラフィー、蒸留、結晶化、または昇華により分離することができ、次いで、加水分解して鏡像異性的に純粋な化合物を得ることができる。本発明の光学的に活性な化合物は、同様に、活性な出発物質を使用することによって得ることができる。これらの異性体は、遊離酸、遊離塩基、エステル、または塩の形態であってよい。
【０３３３】
同様に、本発明の化合物は、同じ分子式の化合物であるが、その中の原子が相互に対して異なって配置される異性体として存在してもよい。具体的には、本発明の化合物のアルキレン置換基は、通常および好ましくは、左から右に読まれるこれらの基のそれぞれの定義において示されているように、分子中に配置および挿入される。しかしながら、ある特定の場合において、当業者は、これらの置換基が分子中の他の原子に対して逆の配向にされている本発明の化合物を調製することが可能であることを認識するであろう。すなわち、挿入される置換基は、分子中に逆配向で挿入されることを除き、上述のものと同じであってよい。当業者は、本発明の化合物のこれらの異性体形態が、本発明の範囲内に包含されるものとして解釈されるべきであることを認識するであろう。
【０３３４】
本発明の化合物は、無機酸または有機酸に由来する塩の形態で使用することができる。その塩としては、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、ジグルコン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パルモ酸塩（ｐａｌｍｏａｔｅ）、ペクチン酸塩、過硫酸塩、２−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩、メシル酸塩、およびウンデカン酸塩が挙げられるが、これらに限定されない。また、塩基性窒素含有基は、低級ハロゲン化アルキル、例えば塩化、臭化、およびヨウ化メチル、エチル、プロピル、およびブチル；硫酸ジアルキル、例えば硫酸ジメチル、硫酸ジエチル、硫酸ジブチル、および硫酸ジアミル、長鎖ハロゲン化物、例えば臭化、およびヨウ化デシル、ラウリル、ミリスチル、およびステアリル；ハロゲン化アラルキル、例えば臭化ベンジルおよびフェネチル等のような薬剤で四級化することができる。それにより、水溶性もしくは油溶性または分散性の生成物が得られる。
【０３３５】
薬学的に許容される酸付加塩を形成するために用いることができる酸の例は、塩酸、硫酸、およびリン酸のような無機酸、ならびにシュウ酸、マレイン酸、コハク酸、およびクエン酸のような有機酸を含む。他の例は、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属、例えば、ナトリウム、カリウム、カルシウム、もしくはマグネシウムまたは有機塩基との塩を含む。
【０３３６】
また、本発明の化合物の代謝的に不安定なエステルまたはプロドラッグ形態を含む、カルボン酸またはヒドロキシル含有基の薬学的に許容されるエステルも、本発明の範囲に包含される。代謝的に不安定なエステルは、例えば、血中レベルの上昇を引き起こし、この化合物の対応する非エステル化形態の有効性を延長することができるものである。プロドラッグ形態は、投与される際は活性型の分子ではないが、代謝、例えば、酵素的または加水分解性開裂等の何らかのインビボ活性または生体内変換後に、治療的に活性になるものである。エステル類を含むプロドラッグの一般的考察については、Ｓｖｅｎｓｓｏｎ  ａｎｄ  Ｔｕｎｅｋ  Ｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  １６５（１９８８）およびＢｕｎｄｇａａｒｄ  Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ（１９８５）を参照されたい。マスクされたカルボン酸アニオンの例には、アルキル（例えば、メチル、エチル）、シクロアルキル（例えば、シクロヘキシル）、アラルキル（例えば、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル）、およびアルキルカルボニルオキシアルキル（例えば、ピバロイルオキシメチル）等の様々なエステル類が含まれる。アミンは、エステラーゼによってインビボで開裂され、遊離薬物およびホルムアルデヒドを放出する、アリールカルボニルオキシメチル置換誘導体としてマスクされている（Ｂｕｎｇａａｒｄ  Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２５０３（１９８９））。また、イミダゾール、イミド、インドール等の酸性ＮＨ基を含有する薬物は、Ｎ−アシルオキシメチル基でマスクされている（Ｂｕｎｄｇａａｒｄ  Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ（１９８５））。ヒドロキシ基は、エステルおよびエーテルとしてマスクされている。欧州特許第０３９，０５１号（Ｓｌｏａｎ  ａｎｄ  Ｌｉｔｔｌｅ，４／１１／８１）は、マンニッヒ塩基ヒドロキサム酸プロドラッグ、それらの調製および使用を開示している。本発明の化合物のエステルは、例えば、メチルエステル、エチルエステル、プロピルエステル、およびブチルエステル、ならびに酸性部分とヒドロキシル含有部分との間に形成された他の好適なエステルを含み得る。代謝的に不安定なエステルは、例えば、メトキシメチル、エトキシメチル、イソ−プロポキシメチル、α−メトキシエチル、α−（（Ｃ１−Ｃ４）アルキルオキシ）エチル等の基、例えば、メトキシエチル、エトキシエチル、プロポキシエチル、イソ−プロポキシエチル等；５−メチル−２−オキソ−１，３，ジオキソレン−４−イルメチル等の２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イルメチル基；Ｃ１−Ｃ３アルキルチオメチル基、例えば、メチルチオメチル、エチルチオメチル、イソプロピルチオメチル等；アシルオキシメチル基、例えば、ピバロイルオキシメチル、α−アセトキシメチル等；エトキシカルボニル−１−メチル；またはα−アシルオキシ−α−置換メチル基、例えば、α−アセトキシエチルを含み得る。
【０３３７】
さらに、本発明の化合物は、エタノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、水等の一般的な溶媒から結晶化することができる結晶性固体として存在し得る。したがって、本発明の化合物の結晶形態は、親化合物またはそれらの薬学的に許容される塩の多形体、溶媒和物、および／または水和物として存在し得る。そのような形態のすべては、同様に、本発明の範囲内に入るものとして解釈されるべきである。
【０３３８】
本発明の化合物は、単独の活性薬剤として投与することができるが、これらは、１個以上の本発明の化合物または他の薬剤と組み合わせて使用することもできる。組み合わせとして投与されるとき、治療剤は、同時にもしくは異なった時間に与えられる別個の組成物として処方することができるか、または治療剤は、単一の組成物として与えることができる。
【０３３９】
前述は、本発明の説明にすぎず、本発明を開示されている化合物に限定することを意図されていない。当業者に明白な変形および変更は、添付の特許請求の範囲において定義されている本発明の範囲および性質内であることを意図されている。
【０３４０】
前述の説明から、当業者は、本発明の本質的特徴を容易に把握することができ、その精神および範囲から逸脱することなく、本発明を種々の用途および条件に適合させるために、本発明の種々の変更および修正をなすことができる。
【国際調査報告】
2014517074.tif 000232
2014517074.tif 000233
2014517074.tif 000234
2014517074.tif 000235
2014517074.tif 000236