(57)【要約】  本発明の実施形態は、患者の心血管疾患を処置する方法であって、有効量のコロール、その光学活性異性体または薬学的に許容可能な塩を併用した有効量のスタチンまたはその薬学的に許容可能な塩を投与することを含む方法に関する。さらなる実施形態は、スタチンおよびコロールを含む薬学的組成物を指す。【選択図】図１Ｂ
2014521738.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
対象者の心血管疾患を処置する方法であって、スタチンまたはその薬学的に許容可能な塩と、有効量のコロールの遷移金属錯体、その光学活性異性体または薬学的に許容可能な塩を併用して投与することを含む、方法。
【請求項２】
前記心血管疾患が、冠動脈性心疾患、原発性高脂血症、混合型脂質異常症、高トリグリセリド血症、異常βリポタンパク血症、ホモ接合性家族性高コレステロール血症、ヘテロ接合性家族性高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、うっ血性心不全、心筋梗塞、心筋虚血、および再灌流からなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記対象者が、総コレステロールの上昇、ＬＤＬコレステロールの上昇、ＶＬＤＬコレステロールの上昇、アポリポタンパク質Ｂの上昇、トリグリセリドの上昇、ＨＤＬコレステロールの低下、酸化ＨＤＬの上昇、酸化ＬＤＬの上昇、肥満、喫煙、２型糖尿病、１型糖尿病、心筋梗塞の病歴、血管再生術の経験、脳卒中の病歴、および狭心症の病歴からなる群から選択される心血管疾患に関連するリスク因子を患う、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記コロールの遷移金属錯体が、式
【化１】
2014521738.tif 000010
を有し、式中、
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３が、それぞれ独立して炭素環アリールまたは複素環アリールであり、各環が、５または６個の原子を含み、
Ｍが、Ｍｎ、Ｆｅ、Ｒｕ、Ｃｏ、Ｖ、Ｃｒ、およびＣｕからなる群から選択される遷移金属であり、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４が、それぞれ独立してＨまたはハロゲンであり、
Ｅ２、Ｅ３、Ｅ１７およびＥ１８が、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、ＳＯ２Ｃｌ、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒ、ＣＯＣｌ、ＣＯＮＲ４Ｒ５、ＣＨＯ、ＣＨ＝Ｃ（ＣＯ２Ｈ）２、ＣＨ＝Ｃ（ＣＮ）ＣＯ２Ｈ）、またはＮＯ２であり、
Ｒが、アルキルまたはアリールであり、Ｒ４およびＲ５が、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アリールであり、または、付着したＮ原子と共に、任意にＯ、Ｓ、およびＮからなる群から選択されるさらなるヘテロ原子を含む飽和型５〜６員環の形体である、
請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
Ｍが、ＦｅまたはＭｎである、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３が、それぞれペンタフルオロフェニルであり、Ｅ２およびＥ１７が、ＳＯ３Ｈであり、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４が、それぞれＨであり、Ｅ３およびＥ１８がＨである、請求項４または５に記載の方法。
【請求項７】
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３が、それぞれ４−ニトロフェニルであり、Ｅ２およびＥ１７が、ＳＯ３Ｈであり、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４が、それぞれＨであり、Ｅ３およびＥ１８がＨである、請求項４または５に記載の方法。
【請求項８】
前記スタチンが、アトルバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、メバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、およびシンバスタチンからなる群から選択される、請求項１〜７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９】
前記コロールの１日あたりの用量が、０．１ｍｇおよび１５００ｍｇの間である、請求項１〜８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０】
前記コロールの１日あたりの用量が、１ｍｇおよび１００ｍｇの間である、請求項１〜９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１】
前記コロールの遷移金属錯体、その光学活性異性体または薬学的に許容可能な塩および前記スタチンまたはその薬学的に許容可能な塩を同時に投与する、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２】
前記コロールの遷移金属錯体、その光学活性異性体または薬学的に許容可能な塩および前記スタチンまたはその薬学的に許容可能な塩を同一の剤形において投与する、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記スタチンの１日あたりの用量が低用量である、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１４】
前記コロールの遷移金属錯体、その光学活性異性体または薬学的に許容可能な塩および前記スタチンまたはその薬学的に許容可能な塩を、経口経路を介して投与する、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１５】
前記対象者が、長期間のスタチンの処置レジメン後にリスク因子を患う、請求項１に記載の方法。
【請求項１６】
前記長期間の処置が、３か月より長い、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記長期間の処置が、１年より長い、請求項１５に記載の方法。
【請求項１８】
前記対象者が、高用量のスタチンで処置されたことのある、請求項１５〜１７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１９】
前記リスク因子が、総コレステロールの上昇、ＬＤＬコレステロールの上昇、ＶＬＤＬコレステロールの上昇、アポリポタンパク質Ｂの上昇、トリグリセリドの上昇、ＨＤＬコレステロールの低下、酸化ＨＤＬの上昇、および酸化ＬＤＬの上昇からなる群から選択される、請求項１５〜１８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２０】
スタチンまたはその薬学的に許容可能な塩と併用した、有効量のコロールの遷移金属錯体、その光学活性異性体または薬学的に許容可能な塩は、前記対象の少なくとも１つのリスク因子を低下させる際に有効である、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
スタチンを使用した処置を受ける対象者の心血管疾患を処置する方法であって、
有効量のコロールの遷移金属錯体、その光学活性異性体または薬学的に許容可能な塩を投与することと、
コロール投与前の用量よりも低い用量で、スタチン処置を継続することと
を含む、方法。
【請求項２２】
前記コロール処置が開始された後の前記スタチン用量が低用量である、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記対象者が、コロール投与開始前に、スタチン処置の望ましくない副作用を患っている、請求項２１または２２に記載の方法。
【請求項２４】
前記望ましくない副作用が、肝臓酵素の上昇、筋痛、筋痙攣、筋肉痛、筋炎、ミオパチー、横紋筋融解症および腎不全からなる群から選択される、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
対象者のコレステロールレベルを低下させる方法であって、
スタチンおよびその薬学的に許容可能なスタチンと併用した有効量のコロールの遷移金属錯体、その光学活性異性体または薬学的に許容可能な塩を前記対象者に投与することを含む、方法。
【請求項２６】
前記コレステロールレベルが、総コレステロールレベル、ＬＤＬレベル、酸化ＬＤＬレベル、酸化ＨＤＬレベル、または高トリグリセリドである、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
コロールの遷移金属錯体、その光学活性異性体または薬学的に許容可能な塩と、
スタチンまたはその薬学的に許容可能な塩と、
薬学的に許容可能なキャリアーと
を含む、薬学的組成物。
【請求項２８】
錠剤またはカプセルの形体である、請求項２７に記載の薬学的組成物。
【請求項２９】
前記コロールの遷移金属錯体が、構造
【化２】
2014521738.tif 000011
を有し、式中、
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３が、それぞれ独立して炭素環アリールまたは複素環アリールであり、各環が、５または６個の原子を含み、
Ｍが、Ｍｎ、Ｆｅ、Ｒｕ、Ｃｏ、Ｖ、Ｃｒ、およびＣｕからなる群から選択される遷移金属であり、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４が、それぞれ独立してＨまたはハロゲンであり、
Ｅ２、Ｅ３、Ｅ１７およびＥ１８が、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、ＳＯ２Ｃｌ、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒ、ＣＯＣｌ、ＣＯＮＲ４Ｒ５、ＣＨＯ、ＣＨ＝Ｃ（ＣＯ２Ｈ）２、ＣＨ＝Ｃ（ＣＮ）ＣＯ２Ｈ）、またはＮＯ２であり、
Ｒが、アルキルまたはアリールであり、Ｒ４およびＲ５が、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アリールであり、または、付着したＮ原子と共に、任意にＯ、Ｓ、およびＮからなる群から選択されるさらなるヘテロ原子を含む飽和型５〜６員環の形体である、
請求項２７または２８に記載の薬学的組成物。
【請求項３０】
Ｍが、ＦｅまたはＭｎである、請求項２９に記載の薬学的組成物。
【請求項３１】
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３が、それぞれペンタフルオロフェニルであり、Ｅ２およびＥ１７が、ＳＯ３Ｈであり、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４が、それぞれＨであり、Ｅ３およびＥ１８がＨである、請求項２９または３０に記載の薬学的組成物。
【請求項３２】
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３が、それぞれ４−ニトロフェニルであり、Ｅ２およびＥ１７が、ＳＯ３Ｈであり、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４が、それぞれＨであり、Ｅ３およびＥ１８がＨである、請求項２９または３０に記載の薬学的組成物。
【請求項３３】
前記スタチンが、アトルバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、メバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、およびシンバスタチンからなる群から選択される、請求項２７〜３２のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
【請求項３４】
前記薬学的組成物の総重量に対する活性成分の重量パーセントが、１％および７０％の間である、請求項２７〜３３のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本出願は、米国特許法第１１９条ｅ項の下、２０１１年８月１５日に出願した米国仮出願第６１／５２３，４７６号の利益を主張し、その開示は参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本発明の実施形態は、コロールおよびスタチンを含む合剤に関する。
【背景技術】
【０００３】
心血管疾患（ＣＶＤ）は、心臓および／または血管に関与する疾患に分類される。この疾患分類は、世界的に見ても罹患率および死亡率の主要な原因である。最も突出したＣＶＤは、アテローム性動脈硬化症であり、動脈壁中に脂肪物質が蓄積した結果として、動脈壁が肥厚（ｔｈｉｃｋ）した状態を指す。動脈内腔閉塞を引き起こし得るアテローム硬化性のプラークが発達する場合、組織の下流に十分な血液を供給することができなくなる。このような妨害物は、通常、冠動脈または脳の動脈中で起こり、それぞれ心筋梗塞または脳卒中を発症させることとなる。
【０００４】
コレステロールを含む脂質物質は、リポタンパク質による循環器系に輸送され、このリポタンパク質は、高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）および低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）といった２つの主要なクラスがある。ＨＤＬは、動脈から過度のコレステロールを除去して肝臓まで輸送するように作用するため、「善玉コレステロール」と呼ばれる。ＬＤＬは、組織にコレステロールを送達することにより、アテローム硬化性のプラークが発達する第１段階である、動脈のマクロファージにコレステロールが蓄積する一因となるため、「悪玉コレステロール」と呼ばれる。通常より高いコレステロールレベル、特に通常より高いＬＤＬコレステロールレベル、高コレステロール血症を指す状態を有する患者は、アテローム性動脈硬化症を患うリスクが高い。高コレステロール血症を制御する方法の１つとして、食事によるコレステロールの摂取を制限することがある。しかしながら、多くの患者において、食事によるコレステロールの摂取の制限は、十分にコレステロールレベルを低下させることはない。ＣＶＤのリスクを低くするために、高コレステロール血症の患者にスタチンなどの薬物が通常投与される。
【０００５】
スタチンは、コレステロールの新生合成において鍵となる酵素であるＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素を阻害することにより、細胞内のコレステロール産生を低下させる化合物である（Ａ．Ｒｏｓａｎｏｆｆ  ２００４）。このことにより、細胞の血流からのコレステロールの取り込みが増加することにより、血清コレステロールおよびＣＶＤのリスクを低下させる。販売された第１のスタチンはロバスタチンであった。このロバスタチンは、真菌のアスペルギルス‐テレウスから単離され、メルクアンドカンパニーにより販売された。他のスタチンは、ヒラタケおよび紅麹などの自然に存在する真菌から同定された。ロバスタチンの後、他のスタチンが発達し、高コレステロール血症患者およびＣＶＤのリスクを有する患者の間でこれらを使用することが一般的となった。さらなるスタチンは、アトルバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、メバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、およびシンバスタチンを含む。スタチンは、現在最も世界中で処方されている薬剤である。
【０００６】
血液中のリポタンパク質濃度に加えて、リポタンパク質の酸化もアテローム性動脈硬化症の発生に主要な役割を果たす。酸化ＬＤＬ（ｏｘＬＤＬ）は、非制御形式の動脈のマクロファージにより取り込まれることにより、動脈中にコレステロールが蓄積することとなる（Ｂ．  Ｆｕｈｒｍａｎ  ２００２）。さらに、ＬＤＬの酸化の際に、有益なＨＤＬの抗アテローム生成効果が損なわれる（Ｓｍｉｔｈ  ２０１０）。ＬＤＬおよびＨＤＬの酸化を低下させる抗酸化剤が、アテローム性動脈硬化症を生体内で低下させる効果を有することが見いだされた。たとえば、リコペン、レスベラトロール、カテキンならびにビタミンＥおよびＣといった抗酸化剤の混合物により、トランスジェニックマウス中でアテローム性動脈硬化症が低下した（Ｌ．  Ｖｅｒｓｃｈｕｒｅｎ  ２０１１）。
【０００７】
スタチンおよび抗酸化剤が、アテローム性動脈硬化症および冠動脈性心疾患に有益な効果を有することが示されたが、スタチンをいくつかの抗酸化剤と併用して投与した際、単独で各成分を使用した際と比較して、この併用から利益を得ることができなかっただけでなく、併用した成分がお互いを妨害することが見られた。この併用では、スタチンおよび抗酸化剤を併用して投与しない場合よりも抗アテローム硬化剤としての効果が低く見られた。たとえば、βカロテン、ビタミンＣ、ビタミンＥ、およびセレンと併用したシンバスタチン／ナイアシンの治療を受けた患者のグループと比較した際に、低ＨＤＬを有する患者において、シンバスタチンおよびナイアシンの有効な効果が鈍くなった（Ｍ．Ｃ．Ｃｈｅｕｎｇ）。別の研究では、抗酸化剤のビタミンＥと併用したアトルバスタチンの治療を受ける患者は、アトルバスタチン単独の治療を受ける患者よりも炎症促進性サイトカインの発現における低下が低い結果となることが示された（Ｄ．  Ｔｏｕｓｏｕｌｉｓ  ２００５）。
【発明の概要】
【０００８】
本発明の実施形態は、対象のＣＶＤを処置する方法であって、有効量のコロールの遷移金属錯体、その光学活性異性体またはその薬学的に許容な塩を併用して、有効量のスタチンまたはその薬学的に許容可能な塩を投与することを含む方法を提供する。
【０００９】
コロールは、１９個の炭素原子および４個の窒素原子を含む収縮型ポルフィリン環を有する有機分子であり、遷移金属と結合することができる。コロールの遷移金属錯体は、抗酸化効果を有することが見いだされた。コロールの鉄（ＩＩＩ）錯体の構造式を以下に示す。
【化１】
2014521738.tif 000003
これは、１−Ｆｅとしても知られており、触媒効力の高い抗酸化剤である（Ｉ．  Ａｖｉｖ−Ｈａｒｅｌ  ２００９）。
【００１０】
１−Ｆｅが、ＨＤＬおよびＬＤＬに自発的に接合して、それらを酸化および窒化から保護することが示されてきた（Ａ．  Ｈａｂｅｒ  ２００８）（Ａ．  Ｈａｂｅｒ  ２０１１）。スタチンの活性を妨害するように見える他の抗酸化剤とは異なり、コロールは、スタチンと併用して使用する場合、相乗的にコレステロールレベルをより低くすることが発明者により示された。
【００１１】
「併用して」とは、両方の薬剤が体内において同時期に実質的に有効であることを意味する。両方の薬剤は、実質的に同時に投与することができる。または両方の薬剤は、異なる時期に投与することができるが、体内で同時期に効果を有する。たとえば、「併用して」とは、スタチンの投与前にコロールを投与することを含み、かつコロールの機能が体内で実質的に現存している間に、続いてスタチンを投与することを含む。
【００１２】
本発明の実施形態は、併用したスタチンおよびコロールを送達するための薬学的組成物を提供する。本組成物は、コロールの遷移金属錯体、その光学活性異性体または薬学的に許容可能な塩、スタチンまたはその薬学的に許容可能な塩、および少なくとも１つの薬学的に許容可能なキャリアーを任意に含む。
【００１３】
本発明の実施形態によるスタチンおよびコロールの併用によりＣＶＤを処置する方法は、コロールを使用しない状態のスタチン、またはスタチンを使用しない状態のコロールでＣＶＤを処置するよりもより有効であると思われる。本発明の実施形態による方法は、相対的に低下した用量のスタチンを使用してＣＶＤを処置する際にスタチンに関連した副作用を潜在的に改善することができる有益な治療効果を提供することができる。
【００１４】
特に他の規定がない限り、本発明の実施形態における構成の状態や特性の関係を修飾する「実質的な」および「約」などの形容詞は、実施形態として意図されている許容範囲内でそれら状態や特性を定義していると解されるものである。
【００１５】
本概要は、以下、詳細な説明中でさらに記載される概念の一部を単純化して紹介するものである。本概要は、特許請求の範囲における鍵となる構成または本質的な構成を同定するものではなく、また、特許請求の範囲を限定するために使用することを意図するものではない。
【図面の簡単な説明】
【００１６】
【図１Ａ】コロールの用量と比較したコレステロールの生合成およびＪ７７４．Ａ１マクロファージ中のコロールの細胞内濃度を表すグラフを示す。
【図１Ｂ】薬剤のない状態ならびにコロール（１−Ｆｅ）、スタチン（フルバスタチン［ＦＳ］またはプラバスタチン［ＰＳ］）ならびにコロールおよびスタチン（ＦＳまたはＰＳ）の併用が存在する状態での、Ｊ７７４．Ａ１マクロファージ中のコレステロール生合成を表すヒストグラムを示す。
【図２Ａ】ヒトにおいてコレステロールに対する前駆体が形成される生化学反応を介して酵素が導入されるＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素−触媒反応に関する２０マイクロモル濃度の１−Ｆｅ（２Ａ）、１５マイクロモル濃度の１−Ｆｅ（２Ｂ）、ＦＳ、ＰＳ、ならびに１−Ｆｅ（２Ａ）およびＦＳまたはＰＳの併用の効果を表すヒストグラムを示す。
【図２Ｂ】ヒトにおいてコレステロールに対する前駆体が形成される生化学反応を介して酵素が導入されるＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素−触媒反応に関する２０マイクロモル濃度の１−Ｆｅ（２Ａ）、１５マイクロモル濃度の１−Ｆｅ（２Ｂ）、ＦＳ、ＰＳ、ならびに１−Ｆｅ（２Ａ）およびＦＳまたはＰＳの併用の効果を表すヒストグラムを示す。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
与えられた状態を処置するための２つの薬剤の投与は、多くの潜在的な問題を引き起こす。２つの薬剤が体内に導入される際、各薬剤は、もう一方の薬剤の吸収、分布、および消失に影響を与え得るため、ゆえにもう一方の薬剤の効果を変化させうる。したがって、同一の状態を処置するために２つの薬剤が投与される際、各薬剤が、対象のヒトにおいてもう一方の薬剤を、補完するか、何も効果がないか、または妨害するかどうかは予測不可能である。たとえば、上述のように、スタチンおよび抗酸化剤が、お互い独立して投与される際に、アテローム性動脈硬化症に対抗する際に有益であると思われていても、組み合わせて投与した際にそれらがお互いの有益な効果を低下させることもある。
【００１８】
スタチンは、現在多くの用量において使用が承認されている。たとえば、毎日１０〜２０ミリグラム（ｍｇ）のシンバスタチンの投与というように低い用量で患者にスタチン治療を開始し、一定期間投与された後この低い用量では不十分である場合に用量を増加させることが推奨されている。ＣＶＤのリスクが高い特定の患者は、たとえば、毎日４０ｍｇのシンバスタチンの投与というように適切な用量で治療を開始することが推奨されている。単剤療法としてのスタチンは、ＣＶＤの処置として承認されているが、健康へのリスクおよび潜在的な副作用に関連する。最近、米国食品医薬品局は、承認された最も高い用量（８０ｍｇ）のシンバスタチンを患者に取り込ませる筋肉注射のリスク増加について公式に警告する安全声明を公表した。さらに、高用量である８０ｍｇのシンバスタチンまたはアトルバスタチンの取り込みは、適切な用量のスタチンの取り込みと比較して、１５年間にわたり１２バーセント２型糖尿病が発症する機会が増加した（Ｄ．Ｄ．  Ｗａｔｅｒｓ  ２０１１）  （Ｄ．  Ｐｒｅｉｓｓ  ２０１１）。
【００１９】
本発明の実施形態により、有効量のコロールの遷移金属錯体、その光学活性異性体またはその薬学的に許容可能な塩と併用したスタチンまたはその薬学的に許容可能な塩を併用してＣＶＤを処置した際、コロールがない状態でスタチンを投与した際と同等の治療効果を得るために必要となるスタチンの用量が少なくてよい。したがって、本発明の実施形態により処置する際に、スタチンに関連した副作用が低下しうる。たとえば、コロールの遷移金属錯体と併用した適切または少ない用量のスタチンを投与することにより、関連する副作用のない状態で高用量のスタチン治療の有益な効果が得られる。本発明の実施形態において、スタチンは、アトルバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、メバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチンおよびシンバスタチンからなる群から選択される。
【００２０】
コロールを含む薬学的組成物は、米国特許第６，７３０，６６６号に開示されており、参照により本明細書に組み込まれる。コロールの製造方法は、米国特許第６，５４１，６２８号に開示されており、参照により本明細書に組み込まれる。
【００２１】
本発明の実施形態において、コロールの遷移金属錯体は、式
【化２】
2014521738.tif 000004
を有し、式中
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３が、それぞれ独立して炭素環アリールまたは複素環アリールであり、各環が、５または６個の原子を含み、
Ｍが、Ｍｎ、Ｆｅ、Ｒｕ、Ｃｏ、Ｖ、Ｃｒ、およびＣｕからなる群から選択され、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４が、それぞれ独立してＨまたはハロゲンであり、
Ｅ２、Ｅ３、Ｅ１７およびＥ１８が、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、ＳＯ２Ｃｌ、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒ、ＣＯＣｌ、ＣＯＮＲ４Ｒ５、ＣＨＯ、ＣＨ＝Ｃ（ＣＯ２Ｈ）２、ＣＨ＝Ｃ（ＣＮ）ＣＯ２Ｈ、またはＮＯ２であり、Ｒが、アルキルまたはアリールであり、Ｒ４およびＲ５が、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アリールであり、または、Ｎ原子と共に、任意にＯ、Ｓ、およびＮからなる群から選択されるさらなるヘテロ原子を含む飽和型５〜６員環の形体である。
【００２２】
本発明の一実施形態においては、遷移金属はＦｅであり、
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３が、それぞれペンタフルオロフェニルであり、Ｅ２およびＥ１７が、ＳＯ３Ｈであり、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４が、それぞれＨであり、Ｅ３およびＥ１８がＨである。
【００２３】
本発明の一実施形態においては、遷移金属がＦｅであり、
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３が、それぞれ４−ニトロフェニルであり、Ｅ２およびＥ１７が、ＳＯ３Ｈであり、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４が、それぞれＨであり、Ｅ３およびＥ１８がＨである。
【００２４】
本発明の一実施形態においては、遷移金属がＭｎであり、
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３が、それぞれペンタフルオロフェニルであり、Ｅ２およびＥ１７が、ＳＯ３Ｈであり、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４が、それぞれＨであり、Ｅ３およびＥ１８がＨである。
【００２５】
本発明の一実施形態においては、遷移金属がＭｎであり、
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３が、それぞれ４−ニトロフェニルであり、Ｅ２およびＥ１７が、ＳＯ３Ｈであり、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４が、それぞれＨであり、Ｅ３およびＥ１８がＨである。
【００２６】
本発明の一実施形態においては、コロールの遷移金属錯体、その光学活性異性体または薬学的許容可能な塩を、スタチンまたはその薬学的に許容可能な塩と同一の剤形において投与する。
【００２７】
本発明の一実施形態においては、コロールの遷移金属錯体、その光学活性異性体または薬学的に許容可能な塩を、スタチンまたはその薬学的に許容可能な塩と異なる剤形において投与する。本発明の実施形態において、スタチンまたはその薬学的に許容可能な塩を、コロールの遷移金属錯体、その光学活性異性体または薬学的に許容可能な塩と同時に投与する。本発明の一実施形態においては、スタチンまたはその薬学的に許容可能な塩を、コロールの遷移金属錯体、その光学活性異性体または薬学的に許容可能な塩の前に投与する。本発明の一実施形態においては、スタチンまたはその薬学的に許容可能な塩を、コロールの遷移金属錯体、その光学活性異性体または薬学的に許容可能な塩の後に投与する。
【００２８】
本発明の一実施形態においては、コロールの遷移金属錯体、その光学活性異性体または薬学的に許容可能な塩、およびスタチンまたはその薬学的に許容可能な塩を、経口、直腸、膣、局所、経鼻、点眼、経皮、皮下、筋肉内、腹腔内、または静脈内の投与経路を介してそれぞれ投与する。
【００２９】
本発明の実施形態による薬学的組成物は、便宜上単位剤形にて存在し、これは薬学の当業者によく知られている方法のいずれかにより調製される。本発明の実施形態において、この単位剤形としては、錠剤、カプセル、トローチ剤、ウエハース、パッチ、アンプル、バイアル、またはあらかじめ充填したシリンジの形体がある。
【００３０】
本発明の組成物は、一般的に、薬学的に許容可能なキャリアーまたは希釈剤と共に、本発明の活性成分（コロールまたはスタチン）の少なくとも１つを含む薬学的組成物の形体で投与される。したがって、本発明の組成物を、従来の経口、非経口、または経皮的剤形のいずれかにおいて個々にまたは共に投与してもよい。
【００３１】
経口投与では、薬学的組成物は、溶液、懸濁液、錠剤、ピル、カプセル、粉末などの形体をとることができる。クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、およびリン酸カルシウムなどの多様な賦形剤を含む錠剤では、スターチおよび好ましくはポテトまたはタピオカスターチおよびケイ酸塩複合体などの崩壊剤が、ポリビニルピロリドン、スクロース、ゼラチンおよびアカシアなどの結合剤と共に使用される。さらに、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、およびタルクなどの潤滑剤は、目的物を錠剤にする際に非常に有益である。また、同様の種類の固体組成物は、軟式および硬式充填ゼラチンカプセル内で充填剤として使用される。この結合における好ましい物質は、高分子量ポリエチレングリコール、ラクトースまたは乳糖をも含む。水性懸濁液および／またはエリキシル剤が経口投与にとって望ましい場合に、本発明の成分は、様々な甘味剤、芳香剤、着色剤、乳化剤、および／または懸濁剤、ならびに水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリン、およびそれらの様々な組み合わせからなる希釈剤と組み合わせることができる。
【００３２】
本発明の実施形態による併用は、遅行型の徐放または高速型の徐放製剤などの制御型徐放製剤によって行われてもよい。このような本発明の併用の制御型除法用量製剤は、当業者によく知られている方法を使用して調製されうる。
【００３３】
非経口投与の目的のため、ゴマ油またはピーナッツ油、水性プロピレングリコールならびに水に可溶な塩に対応する無菌性水性溶液を使用することができる。このような水性溶液は、必要な場合に適宜緩衝してもよく、液体希釈剤は、十分な生理食塩水またはグルコースと等張とした。これらの水性溶液は、特に静脈内、筋肉内、皮下、および腹腔内注射に適している。
【００３４】
本発明の実施形態による薬学的組成物は、０．１％〜９５％、好ましくは１％〜７０％の本発明の活性成分を含んでもよい。いずれかの事象において、投与される組成物または製剤は、処置される対象の状態または疾患を処置するために有効な量の本発明の実施形態による活性成分量を含んでもよい。
【００３５】
本発明の実施形態は、各々単独で投与されうる活性成分を併用して、疾患および状態を処置することに関連しているため、それぞれの薬学的組成物をキットの形体でパックしてもよい。本キットは、２つの別の薬学的組成物である、コロールおよびスタチンを含んでもよい。本キットの形体は、それぞれの成分が異なる剤形（たとえば経口および非経口）で投与され、また異なる用量間隔で投与される場合、又はこれを処方する内科医が併用される個々の成分の滴下（投与）を望む場合に、特に有益である。
【００３６】
本発明の実施形態において、コロールの遷移金属錯体、その光学活性異性体または薬学的に許容可能な塩の１日あたりの用量は、約０．１ｍｇおよび１５００ｍｇの間である（塩の場合、活性コロールに当量の観点から表される）。本発明の実施形態において、スタチンの１日あたりの用量が、以下の表１に従って投与される。
【表１】
2014521738.tif 000005
【００３７】
本発明の実施形態においては、スタチンの１日あたりの用量を、表１に列挙した用量よりも低い用量で投与する。
【００３８】
本発明の実施形態においては、スタチンを就寝前に投与する。
【００３９】
本発明の実施形態は、患者のＣＶＤを処置する方法であって、ナイアシンと併用したコロールの遷移金属錯体、その光学活性異性体もしくは薬学的に許容可能な塩である抗酸化剤の有効量を、スタチンまたはその薬学的に許容可能な塩の有効量と併用して投与することを含む、方法を提供する。
【００４０】
本発明の実施形態は、対象のＣＶＤを処置する方法であって、スタチンまたはその薬学的に許容可能な塩と併用して、有効量のコロールの遷移金属錯体、その光学活性異性体または薬学的に許容可能な塩を投与することを含む方法を提供し、ここでＣＶＤは、冠動脈性心疾患、原発性高脂血症、混合型脂質異常症、高トリグリセリド血症、異常βリポタンパク血症、ホモ接合性家族性高コレステロール血症、ヘテロ接合性家族性高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、うっ血性心不全、心筋梗塞、心筋虚血、および再灌流からなる群から選択される。
【００４１】
本発明の実施形態は、ＣＶＤに関連したリスク因子を有する対象におけるＣＶＤを処置する方法であって、スタチンまたはその薬学的に許容可能な塩と併用し、有効量のコロールの遷移金属錯体、その光学活性異性体または薬学的に許容可能な塩を投与することを含む方法を提供し、ここでＣＶＤに関連するリスク因子は、総コレステロールの上昇、ＬＤＬコレステロールの上昇、ＶＬＤＬコレステロールの上昇、アポリポタンパク質Ｂの上昇、トリグリセリドの上昇、ＨＤＬコレステロールの低下、酸化ＨＤＬの上昇、酸化ＬＤＬの上昇、肥満、喫煙、２型糖尿病、１型糖尿病、心筋梗塞の病歴、血管再生術の経験、脳卒中の病歴、および狭心症の病歴からなる群から選択される。
【００４２】
実施例１：コレステロール生合成モデル
【００４３】
動脈のマクロファージ内のコレステロールの蓄積は、アテローム性動脈硬化症の発症段階である（Ｍ．  Ａｖｉｒａｍ  ２００４）。スタチンは、動脈のマクロファージ内のコレステロールの生合成レベルを低くすることができる。使用するコレステロールの生合成モデルにより、マクロファージ内のコレステロール生合成の低下に関する様々な薬剤（様々な濃度の、プラバスタチン単独、フルバスタチン単独、１−Ｆｅ単独、プラバスタチンと併用した１−Ｆｅ、およびフルバスタチンと併用した１−Ｆｅ）の効果を判定した。
【００４４】
マウスのＪ７７４．Ａ１のマクロファージを、加湿したインキュベータにおいて、５％ＦＣＳ（ウシ胎仔血清）を含むＤＭＥＭ（ダルベッコ変法イーグル培地）中で培養した。１−Ｆｅを、知られている手順に従って調製した（Ａ．  Ｍａｈａｍｍｅｄ  ２００５）  （Ｉ．  Ｓａｌｔｓｍａｎ  ２００２）。酢酸塩からのコレステロール生合成および１−Ｆｅ細胞の取り込みに関する１−Ｆｅの異なる濃度の効果を、０、５、２０、または５０μＭ（マイクロモル濃度）の１−Ｆｅで２４時間Ｊ７７４．Ａ１のマクロファージをインキュベートすることにより決定した。その後、細胞内のコロール濃度を、化学発光の方法により判定し、コレステロールの生合成を、コレステロール内への酢酸塩の取り込みを測定することによりアッセイした。この化学発光方法は、細胞を破裂させること、および１ｍＭ（ミリモル濃度）のルミノールおよび１０ｍＭのＨ２Ｏ２（ｐＨ＝１３）を添加した後、４３０ｎｍ（ナノメートルで破壊した細胞に対する発光を検査することを含む。２％のＢＳＡ（ウシ血清アルブミン）を含むＤＭＥＭで一晩細胞をインキュベートし、その後、同位体標識した［３Ｈ］酢酸塩（１ミリキュリー／ミリリットル）（Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，  Ｂｕｃｋｓ，  ＵＫ）、２％のＢＳＡを含むＤＭＥＭで、３７℃（摂氏）で細胞を３時間インキュベートすることにより、コレステロール内への酢酸塩の取り込みを実行した。その後、細胞の脂質をヘキサン：イソプロパノール（３：２体積比）中で抽出し、この上の相を、ヘキサン：エーテル：酢酸（８０：２０：１．５体積比）を備えたシリカゲルプレート上で、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）により分離した。非エステル化コレステロールのスポットを、（適切な標準を使用した）ヨウ素蒸気により可視化し、シンチレーションバイアルに集め、βカウンタで計測した。０．１Ｍ（モル濃度）のＮａＯＨ（水酸化ナトリウム）を残りの細胞に添加し、細胞のタンパク質を、ローリー法により翌日測定した。
【００４５】
図１Ａの実線にみられるように、マクロファージにより酢酸塩から合成したコレステロール量（分／細胞タンパク質（ｍｇ）あたりの計測数で表される）は、（１０５個の細胞あたりピコモルの１−Ｆｅの観点から測定し、破線により表された）１−Ｆｅの細胞の取り込みと同時に増加した１−Ｆｅの用量に応じて低下し、このことにより、コレステロールの生合成阻害に関して１−Ｆｅの用量依存効果が示された。このことは、（構造および活性の観点から）最も密接に関連した化合物群であり、試験したラットの肝臓のコレステロールレベルを実質的に増加させたメタロポルフィリンとは際立って異なるものである（Ｃｈａｎｄｒａ  ２０００）。
【００４６】
コレステロール生合成に関するスタチンおよび１−Ｆｅの併用効果を判定するために、Ｊ７７４．Ａ１マクロファージ（２×１０６細胞／ウェル）を、コロールおよびスタチンのない状態（対照）または、以下の、２０μＭの１−Ｆｅ単独、２００μＭのプラバスタチン（ＰＳ）、２００μＭのＰＳを備えた２０μＭの１−Ｆｅ、２０μＭのフルバスタチン（ＦＳ）、２０μＭのＦＳを備えた２０μＭの１−Ｆｅの薬剤で２４時間インキュベートした。この試験化合物の非インターナライズした画分を除去した後、酢酸塩からのコレステロールを、上述のように判定した。
【００４７】
コレステロールのマクロファージ生合成の低下は、１−Ｆｅ単独では３５％、ＰＳ単独では１０％、１−ＦｅおよびＰＳでは４５％、ＦＳ単独では２５％、ならびに１−ＦｅおよびＦＳでは７０％低下したと判定した。この結果を図１Ｂに示す。この結果は、スタチンのいずれか１つを備えた１−Ｆｅの正の併用効果を示し、スタチンの活性を邪魔する抗酸化剤と反対であることを示唆し、コロールおよびスタチンの併用が、スタチン単独により実行可能なレベルよりもコレステロール生合成を低下させ得る。
【００４８】
コロールの処置によりコレステロール酸化の問題が対処されるため、この投与は、コレステロール量を改善するだけでなく、生成されるコロールの触媒抗酸化活性によってｏｘＬＳＬおよびｏｘＨＤＬ量を低下させることにより、リポタンパク質の質が改善されうる。
【００４９】
実施例２：コロール―スタチンの相乗作用
【００５０】
メバロン酸は、ヒトのコレステロール生合成に対する前駆体の１つに値する。メバロン酸は、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素（ＨＭＧＣＲ）による触媒反応における３−ヒドロキシ―３−メチルグルタリル―ＣｏＡ（ＨＭＧ−ＣｏＡ）およびニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸（ＮＡＤＰＨ）から合成される。本発明者によって、スタチンおよびコロールの両方が、ＨＭＧＣＲによる触媒反応上で阻害効果を有することにより、メバロン酸の合成を低下させることによってコレステロールの生合成を低下させることが示唆される。
【００５１】
メバロン酸産生に関する１−Ｆｅおよびスタチンであるフルバスタチンおよびプラバスタチン単独およびその併用効果を、以下のインビトロの方法を使用して試験した。
【００５２】
ＨＭＧＣＲ触媒反応の基質であるＮＡＤＰＨ（４００μΜ）およびＨＭＧＣＲ（２００μＭ）を、１００ｍＭのリン酸ナトリウム緩衝液、１ｍＭのエチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、１０ｍＭのジチオスレイトール、２％のジメチルスルホキシド、および１ｍＭの硫酸マグネシウムを含む活性緩衝液中に混合し、ｐＨ６．８の１−Ｆｅ、ＰＳ、またはＦＳ（単独またはコロールスタチンとの併用）を多様な濃度でこの基質混合物に添加した後、ＨＭＧＣＲ（０．４８μΜ）を添加した。その後、反応物を３７℃で１５分間インキュベートし、８０μｌ（マイクロリットル）を逆相ＧｒａｃｅＳｍａｒｔ  ＲＰ１８高速液体クロマトグラフィーカラム（ＨＰＬＣ）に注入した。このカラムを、１０ｍＭのテトラブチルアンモニウム酢酸塩および様々な濃度のアセトニトリルを含むｐＨ５．８−６の１０ｍＭの酢酸アンモニウム緩衝液で溶出した。メバロン酸塩の濃度は、ＵＶ範囲の吸光度を有さないため反応混合物中で同定することは難しく、基質混合物単独の注入により判定される商業的なＨＭＧ−ＣｏＡ中の不純物として存在するＣｏＡのベースライン量を減算した後、反応中に形成されるＣｏＡ副産物量から各反応の収率を計算した。この阻害のパーセンテージを、阻害剤を添加しなかった酵素反応の収率に対する各反応の収率から計算した。表２に、３通りでそれぞれ実行した２つの試験において各阻害剤の平均阻害パーセントを列挙した。また、この結果を図２Ａおよび図２Ｂに示す。
【表２】
2014521738.tif 000006
【００５３】
１−Ｆｅ、ＰＳおよびＦＳは、ＨＭＧＣＲ触媒反応中のＣｏＡの形成を阻害した。１−Ｆｅおよびスタチンの併用効果の分析では、低反応阻害を提供する低濃度で使用した５μＭのＰＳおよび１μＭのＦＳのスタチンは、それぞれ１７％および９％の阻害を提供した。スタチンと１−Ｆｅの併用は、非常に相乗的であった。たとえば、２０μＭの１−Ｆｅは、単独では３２％の反応阻害を産生したが、各スタチンとの併用は、９８％超の阻害を提供した。さらに、１５μＭの低濃度で１−Ｆｅを使用する際、１−Ｆｅ単独は、８％阻害のみを提供したが、各スタチンとの併用効果は、９０％よりはるかに高かった。
【００５４】
この実施例は、スタチンを、１−Ｆｅなどのコロールと併用して使用し、高レベルのＨＭＧＣＣＲ阻害を提供することにより、コレステロールレベルを制御することでＣＶＤを処置し、かつＣＶＤのリスクを低下させることができることを示す。この実施例は、さらに、低用量のスタチンおよび１−Ｆｅを、高ＨＭＧＣＲ阻害を達成するために併用して使用してもよく、高濃度のスタチン投与に関連するリスクを限定してもよい。
【００５５】
さらに、本発明の実施形態において、対象のＣＶＤを処置する方法であって、スタチンまたはその薬学的に許容可能な塩と併用して、有効量のコロールの遷移金属錯体、その光学活性異性体または薬学的に許容可能な塩を投与することを含む方法をさらに提供する。任意に、このＣＶＤは、冠動脈性心疾患、原発性高脂血症、混合型脂質異常症、高トリグリセリド血症、異常βリポタンパク血症、ホモ接合性家族性高コレステロール血症、ヘテロ接合性家族性高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、うっ血性心不全、心筋梗塞、心筋虚血、および再灌流からなる群から選択される。任意に、この対象は、総コレステロールの上昇、ＬＤＬコレステロールの上昇、ＶＬＤＬコレステロールの上昇、アポリポタンパク質Ｂの上昇、トリグリセリドの上昇、ＨＤＬコレステロールの低下、酸化ＨＤＬの上昇、酸化ＬＤＬの上昇、肥満、喫煙、２型糖尿病、１型糖尿病、心筋梗塞の病歴、血管再生術の経験、脳卒中の病歴、および狭心症の病歴からなる群から選択されるＣＶＤに関連するリスク因子を患う。任意に、コロールの遷移金属錯体は、構造
【化３】
2014521738.tif 000007
を有し、式中、
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３が、それぞれ独立して炭素環アリールまたは複素環アリールであり、各環が、５または６個の原子を含み、
Ｍが、Ｍｎ、Ｆｅ、Ｒｕ、Ｃｏ、Ｖ、Ｃｒ、およびＣｕからなる群から選択される遷移金属であり、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４が、それぞれ独立してＨまたはハロゲンであり、
Ｅ２、Ｅ３、Ｅ１７およびＥ１８が、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、ＳＯ２Ｃｌ、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒ、ＣＯＣｌ、ＣＯＮＲ４Ｒ５、ＣＨＯ、ＣＨ＝Ｃ（ＣＯ２Ｈ）２、ＣＨ＝Ｃ（ＣＮ）ＣＯ２Ｈ）、またはＮＯ２であり、Ｒが、アルキルまたはアリールであり、Ｒ４およびＲ５が、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アリールであり、または、付着したＮ原子と共に、任意にＯ、Ｓ、およびＮからなる群から選択されるさらなるヘテロ原子を含む飽和型５〜６員環の形体である。任意に、ＭはＦｅまたはＭｎである。
【００５６】
任意に、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３が、それぞれ独立してペンタフルオロフェニルであり、Ｅ２およびＥ１７が、ＳＯ３Ｈであり、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４が、それぞれＨであり、Ｅ３およびＥ１８がＨである。任意に、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３が、それぞれ４−ニトロフェニルであり、Ｅ２およびＥ１７が、ＳＯ３Ｈであり、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４が、それぞれＨであり、Ｅ３およびＥ１８がＨである。
【００５７】
任意にスタチンは、アトルバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、メバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、およびシンバスタチンからなる群から選択される。
【００５８】
任意に、コロールの１日あたりの用量は、０．１ｍｇおよび１５００ｍｇの間、または１ｍｇおよび１００ｍｇの間である。コロールの遷移金属錯体、その光学活性異性体または薬学的に許容可能な塩、およびスタチンまたはその薬学的に許容可能な塩は同時に投与されてもよい。コロールの遷移金属錯体、その光学活性異性体または薬学的に許容可能な塩、およびスタチンまたはその薬学的に許容可能な塩は同一の剤形で投与されてもよい。スタチンの１日あたりの用量は低用量であってもよい。コロールの遷移金属錯体、その光学活性異性体または薬学的に許容可能な塩、およびスタチンまたはその薬学的に許容可能な塩は、経口経路を介して投与されてもよい。
【００５９】
任意に、この対象は、スタチンの長期間の処置レジメン後にリスク因子を患う。この長期間の処置は、３か月より長いこともあり、１年を超えることもある。任意に、この対象を、高用量のスタチンで処置した。このリスク因子は、総コレステロールの上昇、ＬＤＬコレステロールの上昇、ＶＬＤＬコレステロールの上昇、アポリポタンパク質Ｂの上昇、トリグリセリドの上昇、ＨＤＬコレステロールの低下、酸化ＨＤＬの上昇、および酸化ＬＤＬの上昇から選択されてもよい。スタチンまたはその薬学的に許容可能な塩と併用した有効量のコロールの遷移金属錯体、その光学活性異性体または薬学的に許容可能な塩の投与は、対象の少なくとも１つのリスク因子を低下させる際に有効である。
【００６０】
本発明の実施形態により、スタチンを使用した処置を受ける対象のＣＶＤを処置する方法であって、有効量のコロールの遷移金属錯体、その光学活性異性体または薬学的に許容可能な塩を投与することと、コロール投与前に投与された用量よりも低用量でスタチン処置を継続することとを含む方法をさらに提供する。コロール処置開始後に投与されるスタチンの用量は、低用量であってもよい。この対象は、コロール投与開始前に、スタチン処置の望ましくない副作用に罹っていてもよい。この望ましくない副作用は、肝臓酵素の上昇、筋痛、筋痙攣、筋肉痛、筋炎、ミオパチー、横紋筋融解症および腎不全からなる群から選択されうる。
【００６１】
本発明の実施形態により、対象のコレステロールレベルを低下させる方法であって、スタチンまたはその薬学的に許容可能な塩と併用して有効量のコロールの遷移金属錯体、その光学活性異性体または薬学的に許容可能な塩を対象に投与することを含む方法をさらに提供する。このコレステロールレベルは、総コレステロールレベル、ＬＤＬレベル、酸化ＬＤＬレベル、酸化ＨＤＬレベル、または高トリグリセリドであってもよい。
【００６２】
本発明の実施形態により、コロールの遷移金属錯体、その光学活性異性体またはその薬学的に許容可能な塩、スタチンまたはその薬学的に許容可能な塩、および薬学的に許容可能なキャリアーを含む薬学的組成物をさらに提供する。任意に、本薬学的組成物は、錠剤またはカプセルの形体である。任意に、コロールの遷移金属錯体は、構造
【化４】
2014521738.tif 000008
を有し、式中、
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３が、それぞれ独立して炭素環アリールまたは複素環アリールであり、各環は、５または６個の原子を含み、
Ｍが、Ｍｎ、Ｆｅ、Ｒｕ、Ｃｏ、Ｖ、Ｃｒ、およびＣｕからなる群から選択される遷移金属であり、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４が、それぞれ独立してＨまたはハロゲンであり、
Ｅ２、Ｅ３、Ｅ１７およびＥ１８が、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、ＳＯ２Ｃｌ、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒ、ＣＯＣｌ、ＣＯＮＲ４Ｒ５、ＣＨＯ、ＣＨ＝Ｃ（ＣＯ２Ｈ）２、ＣＨ＝Ｃ（ＣＮ）ＣＯ２Ｈ）、またはＮＯ２であり、Ｒが、アルキルまたはアリールであり、Ｒ４およびＲ５が、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アリールであり、または、付着したＮ原子と共に、任意にＯ、Ｓ、およびＮからなる群から選択されるさらなるヘテロ原子を任意に含む飽和型５〜６員環の形体である。任意に、ＭはＦｅまたはＭｎである。任意に、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３が、それぞれ独立してペンタフルオロフェニルであり、Ｅ２およびＥ１７が、ＳＯ３Ｈであり、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４が、それぞれＨであり、Ｅ３およびＥ１８がＨである。任意にスタチンは、アトルバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、メバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、およびシンバスタチンからなる群から選択される。任意に、薬学的組成物の総重量に対する活性成分の重量％は、１％および７０％の間である。
【００６３】
本出願の明細書および特許請求の範囲において、「からなる（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」、「を含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）」、および「を有する（ｈａｖｅ）」という各用語、ならびにその同語は、その用語の対象（単数または複数）が、その用語の対象（単数または複数）の成分、要素、または一部を完全に列挙する必要がないことを示すために使用される。
【００６４】
本出願における本発明の実施形態の記載は、実施例により提供されるが、本発明の範囲を限定することを意図するものではない。記載された実施形態は、異なる特性を含み、そのすべてが本発明の全実施形態において要求されるものではない。実施形態の一部は、本特性の特性または可能である組み合わせを利用しているにすぎない。記載される本発明の実施形態の変形および記載される実施形態に示される異なる組み合わせの特性を含む本発明の実施形態は、当業者により行われるものである。本発明の範囲は、特許請求の範囲によりのみ限定される。
【００６５】
参照文献
2014521738.tif 000009
【図１Ａ】
2014521738.tif 000012
【図１Ｂ】
2014521738.tif 000013
【図２Ａ】
2014521738.tif 000014
【図２Ｂ】
2014521738.tif 000015
【国際調査報告】
2014521738.tif 000016
2014521738.tif 000017
2014521738.tif 000018