(57)【要約】本発明はＰＩＭキナーゼ阻害剤の一種類を提供する。その構造式は次の式Ｉで示している。2014521704.tif 000088  本発明はまた、式Ｉ化合物の異性体、ジアステレオ異性体、鏡像異性体、互変異性体と塩をも提供する。  式ＩでのＥ，Ｊ，Ｑ，Ｘ，Ｙ，Ｚ，ｍは、請求項１に記載のように定義されている。  ＰＩＭキナーゼ化学活性測定法を利用して、化合物１−６３がすべて抑制作用を起こしていることを実証した。濃度が３μｍｏｌである場合、活性抑制率が５０％を超え、最高１００％にまで達する。実施例での化合物がＰＩＭ−２とＰＩＭ−３に対しても抑制力がある。濃度が３μｍｏｌである場合、ＰＩＭ−２とＰＩＭ−３に対する活性抑制率が最高１００％に達する。本発明のＰＩＭキナーゼ阻害剤は、癌、自己免疫疾患、アレルギー反応、臓器移植における拒絶反応に対する治療と予防に応用できる。これで、多大な臨床医学的価値のある製造方法が発明された。
2014521704.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造式が、下記式Ｉであることを特徴とする、ＰＩＭキナーゼ阻害剤。
【化１】
2014521704.tif 000084
式Ｉにおいて、Ｅ、Ｊ、Ｑ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ｍの定義に関して、次のように決める：
ｍ＝０のとき、ＸがＳ、Ｏ、Ｎ、またはＣＨである。
ｍ＝１のとき、ＸがＣＨ、またはＮである。
ＺがＣＨまたはＮである。
ＹがＨまたはＮ（Ｒ１Ｒ２）である。この際、Ｒ１およびＲ２はそれぞれＨまたは置換基を持つＣ１−Ｃ８炭化水素基である；または、
ＹがＨまたはＮ（Ｒ１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２）である。この際、Ｒ１およびＲ２はそれぞれＨまたはＣ１−Ｃ８炭化水素基である。
ＥはＯＲ２２、ＳＲ２２、ＳＯ２Ｒ２２である；Ｒ２２はＣ１−Ｃ８炭化水素基であるまたは下式で定義される原子団である：
【化２】
2014521704.tif 000085
この際、Ｒ２３、Ｒ２４とＲ２５はそれぞれ、Ｈ、ハロゲン、ＯＲ１５、ＮＲ１６Ｒ１７、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１９、もしくはＣ１−Ｃ８炭化水素基である；または、Ｒ２３、Ｒ２４とＲ２５が互いに連結し、環となって、Ｃ６−Ｃ１４スピロ、二環、または縮合環である；
Ｇ１がＣＨ２またはＮである；
Ｇ２がＮＲ２８、ＣＨＲ２９、またはＯである；
Ｂ１とＢ２は、０、１、２、または３である；
Ｂ３は０、１、または２である；
Ｂ４は０または１である；
Ｒ２６とＲ２７はそれぞれＨ、または、Ｃ１−Ｃ８炭化水素基である；
Ｒ２８はＨ、置換基をもつ炭化水素基、置換基をもつ環状炭化水素基、置換基をもつヘテロ環状炭化水素基、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３０、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３０またはＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ３０である； 
Ｒ２９はＯＨ、ＮＨＲ３０、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３０、またはＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ３０である；
Ｒ３０はＨ、または置換基をもつＣ１−Ｃ８炭化水素基である。
ＱはＣ、ＣＨまたはＮである；
Ｊ１とＪ２はそれぞれＨ、置換基をもつＣ１−Ｃ８炭化水素基、ＯＲ３１、ＮＨＲ３１またはＣ（＝Ｏ）Ｒ３１である；
Ｊ１とＪ２はそれらと連結するＣＨと一緒に、３〜８員アルキル環を結成し、Ｊ１とＪ２は少なくとも一個の任意のヘテロ原子、例えば、Ｎ、Ｏ、またはＳと一緒に、４〜７員ヘテロシクロアルキル環を形成し、Ｊ１とＪ２は一つまたは多数の位置において、ハロゲン、ＯＲ３２、ＮＨＲ３３または置換基を有するＣ１−Ｃ８炭化水素基に置換され、もしくは、前記置換基とそれに連結する環と共にＣ６−Ｃ１４の置換基を有するスピロ、二環または縮合環を形成する；または
Ｊ１とＪ２は、それらと連結する炭素原子と一緒に、ベンゼン環やナフタレン環など芳香環を作り、または、少なくとも一個のヘテロ原子と一緒に、ピリジン、ジアジン、ピラジン、イミダゾール、チアゾール、オキサゾールやピロールなどの、５〜６員芳香環を作り、前記ベンゼン環および芳香族ヘテロ環上に任意の一つまたは多数の位置において、ハロゲン、シアン、ＯＲ３２、ＮＨＲ３３に置換され、もしくは前記置換基とそれに連結する環と共にＣ６−Ｃ１４の置換もしくは未置換の芳香族スピロ、二環または縮合環を形成する；または、
Ｊ１とＪ２は、それらに連結する窒素原子と一緒に、４〜７員ヘテロシクロ炭化水素基環を作り、または少なくとも一個のヘテロ原子と一緒に、４〜７員ヘテロシクロ炭化水素環を作り、前記４−７員ヘテロシクロ炭化水素環または４〜７員ヘテロシクロ炭化水素環の任意の一つもしくは多数の位置において、ハロゲン、シアン、ＯＲ３２、ＮＨＲ３３または置換基をもつＣ１−Ｃ８炭化水素基に置換され、もしくは前記置換基とそれに連結する環と共にＣ６−Ｃ１４の置換基をもつヘテロ原子を有するスピロ、二環または縮合環を形成する；
Ｒ３１はＨまたは置換基をもつＣ１−Ｃ８炭化水素基である；
Ｒ３２、Ｒ３３はそれぞれＨ、置換基をもつＣ１−Ｃ８炭化水素基、置換基をもつＣ３−Ｃ８環状炭化水素基、置換基をもつ４−７員ヘテロ環状炭化水素基、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３４、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３４またはＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ３４である；
Ｒ３４はＨまたは置換基をもつＣ１−Ｃ８炭化水素基である。
【請求項２】
前記ＰＩＭキナーゼ阻害剤が、式Ｉ化合物の異性体、ジアステレオ異性体、鏡像異性体、互変異性体または塩であることを特徴とする、請求項１に記載のＰＩＭキナーゼ阻害剤。
【請求項３】
前記ＰＩＭキナーゼ阻害剤が、下記の化合物であることを特徴とする、請求項１に記載のＰＩＭキナーゼ阻害剤。
２−（２，６−ジフルオロベンジル）−Ｎ−［４−（ピロリジン−３−ヒドロキシ）−ピリミジン−５−］−チアゾール−４−ホルムアミド（化合物１）；
２−（２，６−ジフルオロベンジル）−Ｎ−［４−（アザシクロヘプタン−４−ヒドロキシ）−ピリミジン−５−］−チアゾール−４−ホルムアミド（化合物２）；
２−（２，６−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（４−（ピペリジン−４−オキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物３）；
５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（４−（ピペリジン−４−オキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物４）；
２−（２，６−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（４−（４−ヒドロキシシクロヘキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物５）；
２−（２，６−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（４−（オキセタン−３−オキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物６）；
２−（２，６−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（４−（３−ヒドロキシシクロペンチルオキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物７）；
２−（２，６−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（４−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−オキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物８）；
２−（２，６−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（４−（（３−メチルオキセタン−３−メトキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物９）；
Ｎ−（４−（アザシクロブタン−３−メトキシ）ピリミジン−５−）−２−（２，６−ジフルオロベンジル）  チアゾール−４−ホルムアミド（化合物１０）；
６−（２，６−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（４−（ピペリジン−４−オキシ）ピリミジン−５−）−２−ピリジンホルムアミド（化合物１１）；
２−（２，６−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（４−（（テトラヒドロフラン−３−）メトキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物１２）；
２−（２，６−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−）メトキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物１３）；
Ｎ−（４−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−オキシ）ピリミジン−５−）−２−（２，６−ジフルオロベンジル）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物１４）；
２−（２，６−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（４−（ピペリジン−４−メトキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物１５）；
２−（２，６−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物１６）；
Ｎ−（４−（３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−オキシ）ピリミジン−５−）−２−（２，６−ジフルオロベンジル）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物１７）；
２−（２，６−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（４−（ピロリジン−３−メトキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物１８）；
２−（２，６−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（４−（キニーネ−３−メトキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物１９）；
３−アミノ−６−（２，６−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（４−（（３−メチルオキセタン−３−メトキシ）ピリミジン−５−）−２−ピリジンホルムアミド（化合物２０）；
Ｎ−（４−（アザシクロブタン−３−オキシ）ピリミジン−５−）−２−（２，６−ジフルオロベンジル）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物２１）；
２−（２，６−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（４−（ピペリジン−３−オキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物２２）；
５−（２，６−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（４−（ピペリジン−４−メトキシ）ピリミジン−５−）チオフェン−２−ホルムアミド（化合物２３）；
Ｎ−（４−（シス−４−アミノシクロヘキシ）ピリミジン−５−）−２−（２，６−ジフルオロベンジル）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物２４）；
２−（２，６−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（４−（（３−メチルオキセタン−３−メトキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物２５）；
５−アミノ−Ｎ−（４−（アザシクロヘプタン−４−オキシ）ピリミジン−５−）−２−（２，６−ジフルオロベンジル）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物２６）；
５−アミノ−Ｎ−（４−（トランス−４−アミノシクロヘキシ）ピリミジン−５−）−２−（２，６−ジフルオロベンジル）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物２７）；
５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（４−ピペリジン−４−メトキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物２８）；
５−アミノ−Ｎ−（４−（−４−アミノブトキシ）ピリミジン−５−）−２−（２，６−ジフルオロベンジル）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物２９）；
５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（４−（４−ヒドロキシブトキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物３０）；
２−（２，６−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（４−（（３Ｓ，４Ｒ）−３−ドロペリドール−４−オキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物３１）；
３−アミノ−６−（２，６−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（４−（ピペリジン−４−オキシ）ピリミジン−５−）ピリジン−２−ホルムアミド（化合物３２）；
２−イソプロピル−Ｎ−（４−（ピペリジン−４−オキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物３３）；
５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（４−（ピロリジン−３−オキシ−）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物３４）；
５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（４−（３−ヒドロキシプロピルチオ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物３５）；
５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（４−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−）メトキシ−）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物３６）；
２−（２，６−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（４−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシシクロペンチルオキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物３７）；
５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（４−（２−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−）エトキシ−）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物３８）；
５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（４−（３−ヒドロキシ−３−メチルブトキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物３９）；
２−（２，６−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（４−（３−ヒドロキシ−３−メチルブトキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物４０）；
５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（４−（３−ヒドロキシブトキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物４１）；
２−（２，６−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（４−（３−ヒドロキシブトキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物４２）；
５−アミノ−Ｎ−（４−（４−カルバモイルシクロヘキシ）ピリミジン−５−）−２−（２，６−ジフルオロベンジル）  チアゾール−４−ホルムアミド（化合物４３）；
５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物４４）；
５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（４−（４−ヒドロキシペンチルオキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物４５）；
２−（２，６−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（４−（４−ヒドロキシペンチルオキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物４６）；
５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（４−（４−ヒドロキシ−４−メチルペンチルオキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物４７）；
２−（２，６−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（４−（４−ヒドロキシ−４−メチルペンチルオキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物４８）；
５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（４−（３，４−ジヒドロキシブトキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物４９）；
２−（２，６−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（４−（３，４−ジヒドロキシブトキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物５０）；
５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（４−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物５１）；
５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（４−（４−（メチルアミン）ブトキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物５２）；
５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（４−（ピペリジン−４−メルカプト）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物５３）；
２−（２，６−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（４−（４−ヒドロキシ−４−メチルペンチルオキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物５４）；
２−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−ホルミルアミノ−Ｎ−（４−（４−ヒドロキシ−４−メチルペンチルオキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物５５）；
２−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−メチルアミノ−Ｎ−（４−（ピペリジン−４−オキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物５６）；
２−（２，６−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（４−（ピペリジン−４−オキシ）ピリミジン−５−）オキサゾール−４−ホルムアミド（化合物５７）；
Ｎ−（４−（ピペリジン−４−オキシ）ピリミジン−５−）−２−（ピリジン−２−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物５８）；
２−（ピペリジン−４−）−Ｎ−（４−（ピペリジン−４−オキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物５９）；
２−モルホリン−Ｎ−（４−（ピペリジン−４−オキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物６０）；
２−（ピペリジン−１−）−Ｎ−（４−（ピペリジン−４−オキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物６１）；
２−アセチルアミノ−Ｎ−（４−（ピペリジン−４−オキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物６２）；
５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（４−（３−ヒドロキシプロピルスルホニル）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物６３）。
【請求項４】
前記ＰＩＭキナーゼ阻害剤が以下の化合物であることを特徴とする、請求項３に記載のＰＩＭキナーゼ阻害剤。
２−（２，６−ジフルオロベンジル）−Ｎ−［４−（ピロリジン−３−ヒドロキシ）−ピリミジン−５−］−チアゾール−４−ホルムアミド（化合物１）；
２−（２，６−ジフルオロベンジル）−Ｎ−［４−（アザシクロヘプタン−４−ヒドロキシ）−ピリミジン−５−］−チアゾール−４−ホルムアミド（化合物２）；
２−（２，６−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（４−（ピペリジン−４−オキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物３）；
５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（４−（ピペリジン−４−オキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物４）；
２−（２，６−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（４−（４−ヒドロキシシクロヘキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物５）；
２−（２，６−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（４−（オキセタン−３−オキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物６）；
２−（２，６−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（４−（３−ヒドロキシシクロペンチルオキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物７）；
２−（２，６−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（４−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−オキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物８）；
２−（２，６−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（４−（（３−メチルオキセタン−３−メトキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物９）；
Ｎ−（４−（アザシクロブタン−３−メトキシ）ピリミジン−５−）−２−（２，６−ジフルオロベンジル）  チアゾール−４−ホルムアミド（化合物１０）；
６−（２，６−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（４−（ピペリジン−４−オキシ）ピリミジン−５−）−２−ピリジンホルムアミド（化合物１１）；
２−（２，６−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（４−（（テトラヒドロフラン−３−）メトキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物１２）；
２−（２，６−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−）メトキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物１３）；
Ｎ−（４−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−オキシ）ピリミジン−５−）−２−（２，６−ジフルオロベンジル）  チアゾール−４−ホルムアミド（化合物１４）；
２−（２，６−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（４−（ピペリジン−４−メトキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物１５）；
２−（２，６−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物１６）；
Ｎ−（４−（３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−オキシ）ピリミジン−５−）−２−（２，６−ジフルオロベンジル）  チアゾール−４−ホルムアミド（化合物１７）；
２−（２，６−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（４−（ピロリジン−３−メトキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物１８）；
２−（２，６−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（４−（キニーネ−３−メトキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物１９）；
３−アミノ−６−（２，６−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（４−（（３−メチルオキセタン−３−メトキシ）ピリミジン−５−）−２−ピリジンホルムアミド（化合物２０）
Ｎ−（４−（アザシクロブタン−３−オキシ）ピリミジン−５−）−２−（２，６−ジフルオロベンジル）  チアゾール−４−ホルムアミド（化合物２１）；
５−（２，６−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（４−（ピペリジン−４−メトキシ）ピリミジン−５−）チオフェン−２−ホルムアミド（化合物２３）；
Ｎ−（４−（シス−４−アミノシクロヘキシ）ピリミジン−５−）−２−（２，６−ジフルオロベンジル）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物２４）；
２−（２，６−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（４−（（３−メチルオキセタン−３−メトキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物２５）；
５−アミノ−Ｎ−（４−（アザシクロヘプタン−４−オキシ）ピリミジン−５−）−２−（２，６−ジフルオロベンジル）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物２６）；
５−アミノ−Ｎ−（４−（トランス−４−アミノシクロヘキシ）ピリミジン−５−）−２−（２，６−ジフルオロベンジル）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物２７）；
５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（４−ピペリジン−４−メトキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物２８）；
５−アミノ−Ｎ−（４−（−４−アミノブトキシ）ピリミジン−５−）−２−（２，６−ジフルオロベンジル）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物２９）；
５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（４−（４−ヒドロキシブトキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物３０）；
２−（２，６−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（４−（（３Ｓ，４Ｒ）−３−ドロペリドール−４−オキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物３１）；
３−アミノ−６−（２，６−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（４−（ピペリジン−４−オキシ）ピリミジン−５−）ピリジン−２−ホルムアミド（化合物３２）；
５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（４−（ピロリジン−３−オキシ−）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物３４）；
２−（２，６−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（４−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシシクロペンチルオキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物３７）；
５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（４−（３−ヒドロキシ−３−メチルブトキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物３９）；
２−（２，６−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（４−（３−ヒドロキシ−３−メチルブトキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物４０）；
５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（４−（３−ヒドロキシブトキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物４１）；
２−（２，６−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（４−（３−ヒドロキシブトキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物４２）；
５−アミノ−Ｎ−（４−（４−カルバモイルシクロヘキシ）ピリミジン−５−）−２−（２，６−ジフルオロベンジル）  チアゾール−４−ホルムアミド（化合物４３）；
５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物４４）；
５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（４−（４−ヒドロキシペンチルオキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物４５）；
２−（２，６−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（４−（４−ヒドロキシペンチルオキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物４６）；
５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（４−（４−ヒドロキシ−４−メチルペンチルオキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物４７）；
２−（２，６−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（４−（４−ヒドロキシ−４−メチルペンチルオキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物４８）；
５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（４−（３，４−ジヒドロキシブトキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物４９）；
２−（２，６−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（４−（３，４−ジヒドロキシブトキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物５０）；
５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（４−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物５１）；
５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（４−（４−（メチルアミン）ブトキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物５２）；
５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（４−（ピペリジン−４−メルカプト）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物５３）；
Ｎ−（４−（ピペリジン−４−オキシ）ピリミジン−５−）−２−（ピリジン−２−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物５８）；
２−（ピペリジン−４−）−Ｎ−（４−（ピペリジン−４−オキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物５９）；
２−モルホリン−Ｎ−（４−（ピペリジン−４−オキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物６０）；
２−（ピペリジン−１−）−Ｎ−（４−（ピペリジン−４−オキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物６１）；
２−アセチルアミノ−Ｎ−（４−（ピペリジン−４−オキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物６２）；
５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（４−（３−ヒドロキシプロピルスルホニル）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物６３）。
【請求項５】
前記ＰＩＭキナーゼ阻害剤が以下の化合物であることを特徴とする、請求項４に記載のＰＩＭキナーゼ阻害剤。
２−（２，６−ジフルオロベンジル）−Ｎ−［４−（ピロリジン−３−ヒドロキシ）−ピリミジン−５−］−チアゾール−４−ホルムアミド（化合物１）；
２−（２，６−ジフルオロベンジル）−Ｎ−［４−（アザシクロヘプタン−４−ヒドロキシ）−ピリミジン−５−］−チアゾール−４−ホルムアミド（化合物２）；
２−（２，６−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（４−（ピペリジン−４−オキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物３）；
５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（４−（ピペリジン−４−オキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物４）；
２−（２，６−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（４−（４−ヒドロキシシクロヘキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物５）；
２−（２，６−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（４−（（３−メチルオキセタン−３−メトキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物９）；
Ｎ−（４−（アザシクロブタン−３−メトキシ）ピリミジン−５−）−２−（２，６−ジフルオロベンジル）  チアゾール−４−ホルムアミド（化合物１０）；
２−（２，６−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（４−（（テトラヒドロフラン−３−）メトキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物１２）；
２−（２，６−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−）メトキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物１３）；
２−（２，６−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（４−（ピペリジン−４−メトキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物１５）；
２−（２，６−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物１６）；
２−（２，６−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（４−（ピロリジン−３−メトキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物１８）；
Ｎ−（４−（アザシクロブタン−３−オキシ）ピリミジン−５−）−２−（２，６−ジフルオロベンジル）  チアゾール−４−ホルムアミド（化合物２１）；
Ｎ−（４−（シス−４−アミノシクロヘキシ）ピリミジン−５−）−２−（２，６−ジフルオロベンジル）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物２４）；
２−（２，６−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（４−（（３−メチルオキセタン−３−メトキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物２５）；
５−アミノ−Ｎ−（４−（アザシクロヘプタン−４−オキシ）ピリミジン−５−）−２−（２，６−ジフルオロベンジル）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物２６）；
５−アミノ−Ｎ−（４−（トランス−４−アミノシクロヘキシ）ピリミジン−５−）−２−（２，６−ジフルオロベンジル）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物２７）；
５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（４−ピペリジン−４−メトキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物２８）；
５−アミノ−Ｎ−（４−（−４−アミノブトキシ）ピリミジン−５−）−２−（２，６−ジフルオロベンジル）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物２９）；
５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（４−（４−ヒドロキシブトキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物３０）；
３−アミノ−６−（２，６−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（４−（ピペリジン−４−オキシ）ピリミジン−５−）ピリジン−２−ホルムアミド（化合物３２）；
５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（４−（ピロリジン−３−オキシ−）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物３４）；
２−（２，６−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（４−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシシクロペンチルオキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物３７）；
５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（４−（３−ヒドロキシ−３−メチルブトキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物３９）；
２−（２，６−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（４−（３−ヒドロキシ−３−メチルブトキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物４０）；
５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（４−（３−ヒドロキシブトキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物４１）；
２−（２，６−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（４−（３−ヒドロキシブトキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物４２）；
５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（４−（４−ヒドロキシペンチルオキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物４５）；
２−（２，６−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（４−（４−ヒドロキシペンチルオキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物４６）；
５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（４−（４−ヒドロキシ−４−メチルペンチルオキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物４７）；
２−（２，６−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（４−（４−ヒドロキシ−４−メチルペンチルオキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物４８）；
５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（４−（３，４−ジヒドロキシブトキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物４９）；
２−（２，６−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（４−（３，４−ジヒドロキシブトキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物５０）；
５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（４−（４−（メチルアミン）ブトキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物５２）；
５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（４−（ピペリジン−４−メルカプト）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物５３）。
【請求項６】
請求項１に記載のＰＩＭキナーゼの製造方法であって、以下のステップを含むことを特徴とする、ＰＩＭキナーゼの製造方法。
【化３】
2014521704.tif 000086
式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｊ１、Ｊ２、Ｑ、Ｍ、Ｒ２２は、請求項１で定義した内容と同様である；
（一）式ＩにおけるＥ置換基がメルカプトまたはスルホンである化合物を調製する：
保護基を有するまたは有さないＢ１（１当量）を、アルカリのＤＩＥＡ（３当量）の存在下で、４−塩素−３−ニトロピリジンＡ（１当量）と一緒に、溶剤のジオキサン中にて加熱させ、４０℃で１〜１６時間反応させて、チオエーテル中間体Ｃ１を得る；Ｃ１（１当量）とＮａ２Ｓ２Ｏ４（３当量）が、アルカリ性の飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３当量）の存在下で、溶剤のメタノールの中にて加熱させ、３５℃の条件のもとで１〜１０時間反応させて、アミノピリジンＤ１に還元され；保護基を有するまたは有さない芳香カルボン酸Ｅ（１当量）を、カップリング剤のＨＡＴＵ（１〜１．５当量）、およびアルカリ性のＤＩＥＡ（３当量）の存在下で、溶剤のＤＭＦの中にて４０℃で、アミンのＤ１（１当量）と０．５〜８時間加熱反応させて、チオエーテルＫを得る；Ｋの中に保護基がない場合、Ｋが式ＩでＥ置換基がスルホンチオエーテル化合物となる；Ｋに保護基のＢＯＣ、またはトリメチルシランがついている場合、Ｋと１０〜１００当量のトリフルオロ酢酸及び同じ体積のメチレンを室温の２５℃の条件のもとで、１〜１６時間混合させ、室内温度２５℃のもとで、圧力を減らせて、溶剤を留去させ、保護基を除去した後、式Ｉのチオエーテル化合物Ｋを得る；
チオエーテル化合物Ｋ（１当量）をｍ−ＣＰＢＡ（２．２当量）と一緒に、溶剤のＣＨ２Ｃｌ２の中にて、室温の２５℃の条件のもとで、酸化させ、硫黄スルホン物質のＪを得る；Ｊの中に保護基がない場合、Ｊが式ＩでＥ置換基がスルホン基を有する硫黄スルホン化合物となる；Ｊに保護基のＢＯＣまたはトリメチルシランがついている場合、Ｊと１０〜１００当量のトリフルオロ酢酸及び同じ体積のメチレンを、室温の２５℃の条件のもとで、１〜１６時間混合させ、そして、室温の２５℃の条件のもとで、圧力を減らせて、溶剤を留去させる。保護基を除去した後、式ＩのＥ置換基がスルホン基である硫黄スルホン化合物Ｊを得る；
（二）式１におけるＥ置換基はオキシルであるエーテル類化合物を調製する：
【化４】
2014521704.tif 000087
Ｘ，Ｙ，Ｚ，Ｊ１，Ｊ２，Ｑ，Ｍ，Ｒ２２は、上記の定義と同様である；
保護基を有するまたは有さないアルコールＢ２（１．１当量）を、まずアルカリのＮａＨ（１．１当量）と、溶剤のテトラヒドロフランの中で、室温２５℃の条件のもとで１時間ぐらい反応させ、それから、５−アミノ−４−クロルピリミジンＨ（１当量）を加熱して、１００℃の条件のもとで１〜１０時間ぐらい反応させてアミノジアジンエーテルＤ３を得る；保護基を有するまたは有さない芳香カルボン酸Ｅ（１当量）をカップリング剤のＨＡＴＵ  １．１当量の中に入れて、アルカリ３当量が存在する場合において、溶剤のＤＭＦの中でアミンＤ３  １当量と反応させてエーテル類化合物Ｋ２を得る；Ｋ２の中に、保護基がない場合、Ｋ２が式ＩでＥ置換基が炭化水素キシであるエーテル類化合物になる；保護基のＢＯＣまたはトリメチルシランがある場合、Ｋ２と１０〜１００当量のトリフルオロ酢酸及び同じ体積のメチレン、または濃度が２当量の塩酸メタノール溶液とを一緒に、室内温度２５℃の条件のもとで１〜１６時間ぐらい混合させ、室内温度２５℃のもとで圧力を減らせて溶剤を留去させる。保護基を除去した後、式ＩのＥ置換基が炭化水素キシのエーテル類化合物Ｋ２を得る。
【請求項７】
請求項１に記載のＰＩＭキナーゼ阻害剤の製薬における応用。
【請求項８】
請求項２に記載のＰＩＭキナーゼ阻害剤の製薬における応用。
【請求項９】
請求項３に記載のＰＩＭキナーゼ阻害剤の製薬における応用。
【請求項１０】
請求項４に記載のＰＩＭキナーゼ阻害剤の製薬における応用。
【請求項１１】
請求項５に記載のＰＩＭキナーゼ阻害剤の製薬における応用。
【請求項１２】
前記応用が、ＰＩＭキナーゼ阻害剤の、癌の治療薬または予防薬の製造における応用であることを特徴とする、請求項７〜１１のいずれか１項に記載の応用。
【請求項１３】
前記応用が、ＰＩＭキナーゼ阻害剤の、自己免疫疾患の治療薬または予防薬の製造における応用であることを特徴とする、ＰＩＭキナーゼ阻害剤の請求項７〜１１のいずれか１項に記載の応用。
【請求項１４】
前記応用が、ＰＩＭキナーゼ阻害剤の、アレルギー性疾患の治療薬または予防薬の製造における応用であることを特徴とする、ＰＩＭキナーゼ阻害剤の請求項７〜１１のいずれか１項に記載の応用。
【請求項１５】
前記応用が、ＰＩＭキナーゼ阻害剤の、動脈硬化の治療薬または予防薬の製造における応用であることを特徴とする、ＰＩＭキナーゼ阻害剤の請求項７〜１１のいずれか１項に記載の応用。
【請求項１６】
前記応用が、ＰＩＭキナーゼ阻害剤の、臓器移植の拒絶反応の治療薬または予防薬の製造における応用であることを特徴とする、ＰＩＭキナーゼ阻害剤の請求項７〜１１のいずれか１項に記載の応用。
【請求項１７】
前記薬物は、ＰＩＭキナーゼ阻害剤が活性成分として薬物用担体と組み合わせてなる薬物組成物であることを特徴とする、請求項７〜１１のいずれか１項に記載の応用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は薬物化学、具体的にＰＩＭキナーゼ阻害剤及びその製造方法、ならびにその製薬上の使用に関連する。
【背景技術】
【０００２】
ＰＩＭキナーゼは、三つの同系セリン−トレオニンキナーゼであり、同じくカルモジュリン依存性プロテインキナーゼ（ＣＡＭＫ）族に属する。研究によれば、ＰＩＭキナーゼは造血組織で広く発現でき（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２８０，１４１６８−１４１７６，２００５；Ｂｌｏｏｄ，１０５，４４７７−４４８３，２００５）、細胞の生存と拡散に重要な役割を果たしている。また、癌と炎症状態では過度発現が見られると証明した（Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．，２０１，２５９−２６６，２００５；Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｔｒａｎｓ．，３２，３１５−３１９，２００４）。それで、ＰＩＭキナーゼが腫瘍治療と免疫調節の薬を研究する標的として使われることが多くなる一方である。ＰＩＭ−１（Ｐｒｏｖｉｒｕｓ  Ｉｎｔｅｇｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｍａｌｏｎｅｙ  １）遺伝子は、モロニーネズミ白血病ウイルスが誘導したＴ細胞リンパ腫において、プロウイルスが頻繁に挿入したところであり、ＰＩＭ−１キナーゼという名前の由来もそこにある。その後、ＰＩＭ−２（Ｐｒｏｖｉｒｕｓ  Ｉｎｔｅｇｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｍａｌｏｎｅｙ  ２）というコードをつけられた遺伝子にも、同じ弱点があることが発見された（Ｊ．  Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，１１５，２６７９−２６８８，２００５）。ＰＩＭ−３は最初のうち、ＫＩＤ−１（Ｋｉｎａｓｅ  Ｉｎｄｕｃｅｄ  ｂｙ  Ｄｅｐｏｌａｒｉｚａｔｉｏｎ  １）と名付けられたが、そのプロテイン配列がＰＩＭ−１と一致する度合いが高いから（アミノ酸が７１％複合している）、その名を改めることになった（Ｎａｔｕｒｅ，４２８，３３２−３３７，２００５；Ｃｅｌｌ，５６，６７３−６８２，１９８９）。ＰＩＭ−１，２，３は、数多くの血液腫瘍に過度発現がある（ＰＮＡＳ  ＵＳＡ，８６，８８５７−８８６１，１９８９）。ＰＩＭ−１は前立腺癌の進展プロセスにより多くの発現があり（Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐａｔｈｏｌ．，５９，２８５−２８８，２００６）、ＰＩＭ−２は人間の慢性リンパ細胞白血病と、非ホジキンリンパ腫白血病において、増加する発現が発見された（Ｌｅｕｋ．Ｌｙｍｐｈ．，４５，９５１−９５５，２００４）。それに対し、ＰＩＭ−３の異常的発現は、肝線維腫（Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ，１１４，２０９−２１８，２００５）とすい臓癌（Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，６６，６７４１−６７４７，２００６）に助長作用があると考えられる。
【０００３】
ＰＩＭ−１，２，３は普通、成長因子と細胞因子の刺激に反応するので、造血細胞の生存と拡散に作用する。ＰＩＭ−１，２，３を取り除いた子ネズミは正常に生存できるが、体がわりと小さく、造血細胞の拡散プロセスの中に、成長因子に対する反応も鈍くなる。三種類のＰＩＭの中のどれ一つを取り除けば、子ネズミにとってはっきりした影響を及ぼさない。この点から見ると、三種類のＰＩＭの機能は重なり合っている部分があるということがわかる（Ｃｅｌｌ，５６，６７３−６８２，１９８９）。ＰＩＭキナーゼの作用基質には、細胞のアポトーシスを調節するＢｃｌ−２族のＢＡＤ（ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，５７１，４３−４９，２００４）、細胞周期を調節するｐ２１（Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ，１５９３，４５−５５，２００２）、ＣＤＣ２５Ａ、Ｃ−ＴＡ（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２７９，４８３１９−４８３２８，２００４）、それに、タンパク質の合成を調節する４ＥＢＰ１（Ｂｌｏｏｄ，１０５，４４７７−４４８３，２００５）が含まれている。ＰＩＭキナーゼがこんな機能をもつことは、細胞のアポトーシスを防ぎ、細胞の成長と拡散に促進作用をもつことを意味する。それで、ＰＩＭキナーゼが腫瘍での過度発現は、癌細胞の生存と拡散に影響している。腫瘍中のＰＩＭキナーゼの過度発現を抑制するのは、癌の完治にも直結している。癌治療の外、ＰＩＭキナーゼ阻害剤は、自己免疫疾患、アレルギー、臓器移植の拒絶反応の治療にも適用する（Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，１１６，８２−８８，２００５）。
【発明の概要】
【０００４】
本発明が解決しようとする技術問題は、ＰＩＭキナーゼ阻害剤の新規化合物と、癌、自己免疫疾患、アレルギー及び臓器移植の免疫反応を治療する薬の設計と調製にある。
本発明は、一種のＰＩＭキナーゼ阻害剤を提供する。その構造式は次の一般式Ｉで示されている：
【０００５】
【化１】
2014521704.tif 000003
【０００６】
本発明の式Ｉの化合物は、ピリミジン化合物の構造をもつＰＩＭキナーゼ阻害剤である。
【０００７】
本発明はまた、式Ｉ化合物の異性体、ジアステレオ異性体、鏡像異性体、互変異性体と塩をも提供する。
【０００８】
上記の式ＩでのＥ，Ｊ，Ｑ，Ｘ，Ｙ，Ｚ，ｍは、次のように定義されている：
ｍ＝０の場合、ＸがＳ，Ｏ，Ｎ或いはＣＨである；
ｍ＝１の場合、ＸがＣＨかＮである；
ＺがＣＨかＮである；
ＹがＨかＮ（Ｒ１Ｒ２）である。この際、Ｒ１とＲ２はそれぞれＨか、置換基をもつＣ１−Ｃ８炭化水素基である；或いは、
ＹがＨかＮ（Ｒ１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２）である。この際、Ｒ１とＲ２はそれぞれＨか、置換基をもつＣ１−Ｃ８炭化水素基である；
ＥがＯＲ２２か、ＳＲ２２か、ＳＯ２Ｒ２２である；Ｒ２２が置換基をもつＣ１−Ｃ８炭化水素基、或いは下記の構造式に定義された原子団である：
【０００９】
【化２】
2014521704.tif 000004
【００１０】
その中、Ｒ２３，Ｒ２４とＲ２５はそれぞれＨ、ハロゲン、ＯＲ１５、ＮＲ１６Ｒ１７、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ  Ｒ１８Ｒ１９或いは置換基をもつＣ１−Ｃ８炭化水素基；或いは、Ｒ２３，Ｒ２４とＲ２５は互いに繋がり合い、それと繋がっている環と一緒に、Ｃ６−Ｃ１４の置換基をもつスピロ、二環、もしくは縮合環置換基を形成する；
Ｇ１がＣＨかＮである；
Ｇ２がＮＲ２８かＣＨＲ２９或いはＯである；
Ｂ１とＢ２が０、１、２、或いは３である；
Ｂ３が０、１、２である；
Ｂ４が０か１である；
Ｒ２６とＲ２７はそれぞれＨか、置換基をもつＣ１−Ｃ８の炭化水素基である；
Ｒ２８はＨ、置換基をもつ炭化水素基、置換基をもつ環状炭化水素基、置換基をもつヘテロ環状炭化水素基、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３０、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３０或いはＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ３０である；
Ｒ２９はＯＨ、ＮＨＲ３０、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３０或いはＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ３０である；
Ｒ３０がＨか、置換基をもつＣ１−Ｃ８炭化水素基である；
ＱがＣか、ＣＨ、或いはＮである；
Ｊ１、Ｊ２はそれぞれＨ、置換基をもつＣ１−Ｃ８炭化水素基、ＯＲ３１、ＮＨＲ３１或いはＣ（＝Ｏ）Ｒ３１である；或いは、
Ｊ１とＪ２は、それと繋がっているＣＨと一緒に、３〜８員アルキル環を形成する。或いは、Ｊ１とＪ２は、少なくとも一つのヘテロ原子（例えばＮ、Ｏ、Ｓ）と一緒に、４〜７員ヘテロシクロアルキル環を形成する。このような３〜８員アルキル環或いは４−７員ヘテロシクロアルキル環は、任意に一つまたは複数の位置に、ハロゲン、ＯＲ３２、ＮＨＲ３３或いは置換基をもつＣ１−Ｃ８の炭化水素基で置換されることがあり、このような置換基は、それと繋がっている環と一緒に、Ｃ６−Ｃ１４の、置換基をもつスピロ、二環、もしくは縮合環を形成することもある；或いは、
Ｊ１とＪ２は、それと繋がっている炭素原子と一緒に、ベンゼン環、ナフタレン環のような芳香環を形成する。或いは、Ｊ１とＪ２は、少なくとも一つのヘテロ原子と一緒に、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、イミダゾール、チアゾール、イソオキサゾール、オキサゾール、ピロールのような５〜６員芳香族複素環を形成する。このようなベンゼン環と芳香環において、任意に一つまたは複数の位置に、ハロゲン、シアノ基、ＯＲ３２、ＮＨＲ３３で置換されることがあり、このような置換基は、それと繋がっている環と一緒に、Ｃ６−Ｃ１４の、置換基の有無に関わらぬ芳香族スピロ、二環、もしくは縮合環を形成することもある；或いは、
Ｊ１とＪ２は、それと繋がっている窒素原子と一緒に、４〜７員ヘテロシクロアルキル環を形成する。或いは、Ｊ１とＪ２は、少なくとも一つのヘテロ原子と一緒に、４−７員ヘテロシクロアルキル環を形成する。このような４〜７員ヘテロシクロアルキル環において、任意に一つまたは複数の位置に、ハロゲン、シアノ基、ＯＲ３２、ＮＨＲ３３或いは置換基をもつＣ１−Ｃ８の炭化水素基で置換されることがあり、このような置換基は、それと繋がっている環と一緒に、Ｃ６−Ｃ１４の、置換基とヘテロ原子をもつスピロ、二環、もしくは縮合環を形成することもある；
Ｒ３１はＨ、或いは置換基をもつＣ１−Ｃ８炭化水素基である；
Ｒ３２、Ｒ３３はそれぞれＨ、置換基をもつＣ１−Ｃ８炭化水素基、置換基をもつＣ３−Ｃ８環状炭化水素基、置換基をもつ４〜７員ヘテロ環式炭化水素基、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３４、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３４或Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ３４；
Ｒ３４はＨ、或いは置換基をもつＣ１−Ｃ８炭化水素基である。
【００１１】
本発明に関わる化合物に対する言葉遣いの定義付け：
本発明において、「置換基」というのは、分子中の水素原子を置換する他の原子或いは原子団である。「置換基をもつことができる」置換基というのは、置換基の中の置換できるすべての水素原子が、他の原子或いは原子団に置換されるということである。
本発明において、「炭化水素基」というのは、アルキル基（飽和炭化水素基）、アルケン基（炭素の二重結合を少なくとも一つ含む）、アルキン基（炭素の三重結合を少なくとも一つ含む）が含まれている。それらは直鎖状、側鎖状、環状のどれもいい。また、脂肪族でも、芳香族でもいい。
【００１２】
本発明において、「環状炭化水素基」というのは、環状アルキル基、環状アルケン基（炭素の二重結合を少なくとも一つ含む）、芳香基が含まれている。それらはスピロでも、縮合環でもいい。
【００１３】
本発明において、「ヘテロ環状炭化水素基」というのは、ヘテロ環状アルキル基、ヘテロ環状アルケン基（炭素の二重結合を少なくとも一つ含む）、ヘテロ環状芳香基が含まれている。環の中の環化原子の一つ、もしくはいくつかがヘテロ原子である。ヘテロ原子はＮ、Ｏ、Ｓでも、それらを組み合わせたものでもいい。それらはスピロと縮合環のどれもいい。
【００１４】
本発明において、「置換基」というのは、ハロゲン族元素（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉをさす）、−ＯＲ２６、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２６、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ２６Ｒ２７、＝Ｏ、−ＳＲ２６、−ＳＯＲ２６、−ＳＯ２Ｒ２６、−ＳＯ２ＮＲ２６Ｒ２７、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２６、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２６、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２６Ｒ２７、−Ｒ２６ＣＮ、−ＮＲ２６Ｒ２７、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ２６、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲ２６Ｒ２７、−ＮＨＣ（＝Ｓ）ＮＲ２６Ｒ２７、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉをさす）化炭化水素を含むが、これらに限定されない。
Ｒ２６とＲ２７はＨ、或いは置換基をもつことができるＣ１−Ｃ８炭化水素基である。
【００１５】
本発明において、酸性グループを含む化合物というのは、生理学と相性のある有機アルカリと無機アルカリから形成する塩をさす。例えば、溶解しやすいアルカリ金属とアルカリ土類金属塩、それにアンモニア、Ｎ−メチルグルコサミン、ジメチルグルコサミン、エチルグルコサミン、リジン、１，６−グリコール、エタノールアミン、グルコサミン、サルコシン、セリン、トリスヒドロキシメチルアミノメタン、アミノグリコール、１−アミノ−２，３，４ブタントリオールからなる塩などである。
【００１６】
本発明において、アルカリ性グループを含む化合物というのは、生理学と相性のある有機酸と無機酸から形成する塩をさす。例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、炭酸、コハク酸、クエン酸、安息香酸、シュウ酸、マロン酸、サリチル酸、リンゴ酸、フマル酸、マレイン酸、酢酸、アスコルビン酸の塩である。
【００１７】
本発明における化合物は、ホモキラル化合物の形でもいいが、ラセミ混合物、光活性化合物、純ジアステレオマー化合物、或いはジアステレオマー混合物でもいい。
【００１８】
本発明が提供したＰＩＭキナーゼ阻害剤には、以下の化合物が含まれる：
２−（２，６−ジフルオロベンジル）−Ｎ−［４−（ピロリジン−３−ヒドロキシ）−ピリミジン−５−］−チアゾール−４−ホルムアミド（化合物１）；
２−（２，６−ジフルオロベンジル）−Ｎ−［４−（アザシクロヘプタン−４−ヒドロキシ）−ピリミジン−５−］−チアゾール−４−ホルムアミド（化合物２）；
２−（２，６−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（４−（ピペリジン−４−オキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物３）；
５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（４−（ピペリジン−４−オキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物４）；
２−（２，６−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（４−（４−ヒドロキシシクロヘキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物５）；
２−（２，６−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（４−（オキセタン−３−オキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物６）；
２−（２，６−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（４−（３−ヒドロキシシクロペンチルオキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物７）；
２−（２，６−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（４−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−オキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物８）；
２−（２，６−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（４−（（３−メチルオキセタン−３−メトキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物９）；
Ｎ−（４−（アザシクロブタン−３−メトキシ）ピリミジン−５−）−２−（２，６−ジフルオロベンジル）  チアゾール−４−ホルムアミド（化合物１０）；
６−（２，６−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（４−（ピペリジン−４−オキシ）ピリミジン−５−）−２−ピリジンホルムアミド（化合物１１）；
２−（２，６−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（４−（（テトラヒドロフラン−３−）メトキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物１２）；
２−（２，６−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−）メトキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物１３）；
Ｎ−（４−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−オキシ）ピリミジン−５−）−２−（２，６−ジフルオロベンジル）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物１４）；
２−（２，６−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（４−（ピペリジン−４−メトキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物１５）；
２−（２，６−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物１６）；
Ｎ−（４−（３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−オキシ）ピリミジン−５−）−２−（２，６−ジフルオロベンジル）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物１７）；
２−（２，６−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（４−（ピロリジン−３−メトキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物１８）；
２−（２，６−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（４−（キニーネ−３−メトキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物１９）；
３−アミノ−６−（２，６−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（４−（（３−メチルオキセタン−３−メトキシ）ピリミジン−５−）−２−ピリジンホルムアミド（化合物２０）
Ｎ−（４−（アザシクロブタン−３−オキシ）ピリミジン−５−）−２−（２，６−ジフルオロベンジル）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物２１）；
２−（２，６−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（４−（ピペリジン−３−オキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物２２）；
５−（２，６−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（４−（ピペリジン−４−メトキシ）ピリミジン−５−）チオフェン−２−ホルムアミド（化合物２３）；
Ｎ−（４−（シス−４−アミノシクロヘキシ）ピリミジン−５−）−２−（２，６−ジフルオロベンジル）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物２４）；
２−（２，６−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（４−（（３−メチルオキセタン−３−メトキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物２５）；
５−アミノ−Ｎ−（４−（アザシクロヘプタン−４−オキシ）ピリミジン−５−）−２−（２，６−ジフルオロベンジル）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物２６）；
５−アミノ−Ｎ−（４−（トランス−４−アミノシクロヘキシ）ピリミジン−５−）−２−（２，６−ジフルオロベンジル）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物２７）；
５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（４−ピペリジン−４−メトキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物２８）；
５−アミノ−Ｎ−（４−（−４−アミノブトキシ）ピリミジン−５−）−２−（２，６−ジフルオロベンジル）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物２９）；
５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（４−（４−ヒドロキシブトキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物３０）；
２−（２，６−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（４−（（３Ｓ，４Ｒ）−３−ドロペリドール−４−オキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物３１）；
３−アミノ−６−（２，６−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（４−（ピペリジン−４−オキシ）ピリミジン−５−）ピリジン−２−ホルムアミド（化合物３２）；
２−イソプロピル−Ｎ−（４−（ピペリジン−４−オキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物３３）；
５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（４−（ピロリジン−３−オキシ−）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物３４）；
５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（４−（３−ヒドロキシプロピルチオ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物３５）；
５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（４−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−）メトキシ−）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物３６）；
２−（２，６−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（４−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシシクロペンチルオキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物３７）；
５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（４−（２−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−）エトキシ−）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物３８）；
５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（４−（３−ヒドロキシ−３−メチルブトキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物３９）；
２−（２，６−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（４−（３−ヒドロキシ−３−メチルブトキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物４０）；
５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（４−（３−ヒドロキシブトキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物４１）；
２−（２，６−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（４−（３−ヒドロキシブトキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物４２）；
５−アミノ−Ｎ−（４−（４−カルバモイルシクロヘキシ）ピリミジン−５−）−２−（２，６−ジフルオロベンジル）  チアゾール−４−ホルムアミド（化合物４３）；
５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物４４）；
５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（４−（４−ヒドロキシペンチルオキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物４５）；
２−（２，６−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（４−（４−ヒドロキシペンチルオキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物４６）；
５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（４−（４−ヒドロキシ−４−メチルペンチルオキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物４７）；
２−（２，６−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（４−（４−ヒドロキシ−４−メチルペンチルオキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物４８）；
５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（４−（３，４−ジヒドロキシブトキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物４９）；
２−（２，６−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（４−（３，４−ジヒドロキシブトキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物５０）；
５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（４−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物５１）；
５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（４−（４−（メチルアミン）ブトキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物５２）；
５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（４−（ピペリジン−４−メルカプト）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物５３）；
２−（２，６−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（４−（４−ヒドロキシ−４−メチルペンチルオキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物５４）；
２−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−ホルミルアミノ−Ｎ−（４−（４−ヒドロキシ−４−メチルペンチルオキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物５５）；
２−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−メチルアミノ−Ｎ−（４−（ピペリジン−４−オキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物５６）；
２−（２，６−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（４−（ピペリジン−４−オキシ）ピリミジン−５−）オキサゾール−４−ホルムアミド（化合物５７）；
Ｎ−（４−（ピペリジン−４−オキシ）ピリミジン−５−）−２−（ピリジン−２−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物５８）；
２−（ピペリジン−４−）−Ｎ−（４−（ピペリジン−４−オキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物５９）；
２−モルホリン−Ｎ−（４−（ピペリジン−４−オキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物６０）；
２−（ピペリジン−１−）−Ｎ−（４−（ピペリジン−４−オキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物６１）；
２−アセチルアミノ−Ｎ−（４−（ピペリジン−４−オキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物６２）；
５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（４−（３−ヒドロキシプロピルスルホニル）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物６３）。
【００１９】
本発明が好ましく選ばれた化合物：
２−（２，６−ジフルオロベンジル）−Ｎ−［４−（ピロリジン−３−ヒドロキシ）−ピリミジン−５−］−チアゾール−４−ホルムアミド（化合物１）；
２−（２，６−ジフルオロベンジル）−Ｎ−［４−（アザシクロヘプタン−４−ヒドロキシ）−ピリミジン−５−］−チアゾール−４−ホルムアミド（化合物２）；
２−（２，６−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（４−（ピペリジン−４−オキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物３）；
５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（４−（ピペリジン−４−オキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物４）；
２−（２，６−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（４−（４−ヒドロキシシクロヘキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物５）；
２−（２，６−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（４−（オキセタン−３−オキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物６）；
２−（２，６−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（４−（３−ヒドロキシシクロペンチルオキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物７）；
２−（２，６−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（４−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−オキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物８）；
２−（２，６−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（４−（（３−メチルオキセタン−３−メトキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物９）；
Ｎ−（４−（アザシクロブタン−３−メトキシ）ピリミジン−５−）−２−（２，６−ジフルオロベンジル）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物１０）；
６−（２，６−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（４−（ピペリジン−４−オキシ）ピリミジン−５−）−２−ピリジンホルムアミド（化合物１１）；
２−（２，６−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（４−（（テトラヒドロフラン−３−）メトキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物１２）；
２−（２，６−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−）メトキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物１３）；
Ｎ−（４−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−オキシ）ピリミジン−５−）−２−（２，６−ジフルオロベンジル）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物１４）；
２−（２，６−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（４−（ピペリジン−４−メトキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物１５）；
２−（２，６−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物１６）；
Ｎ−（４−（３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−オキシ）ピリミジン−５−）−２−（２，６−ジフルオロベンジル）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物１７）；
２−（２，６−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（４−（ピロリジン−３−メトキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物１８）；
２−（２，６−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（４−（キニーネ−３−メトキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物１９）；
３−アミノ−６−（２，６−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（４−（（３−メチルオキセタン−３−メトキシ）ピリミジン−５−）−２−ピリジンホルムアミド（化合物２０）
Ｎ−（４−（アザシクロブタン−３−オキシ）ピリミジン−５−）−２−（２，６−ジフルオロベンジル）  チアゾール−４−ホルムアミド（化合物２１）；
２−（２，６−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（４−（ピペリジン−３−オキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物２２）；
Ｎ−（４−（シス−４−アミノシクロヘキシ）ピリミジン−５−）−２−（２，６−ジフルオロベンジル）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物２４）；
２−（２，６−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（４−（（３−メチルオキセタン−３−メトキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物２５）；
５−アミノ−Ｎ−（４−（アザシクロヘプタン−４−オキシ）ピリミジン−５−）−２−（２，６−ジフルオロベンジル）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物２６）；
５−アミノ−Ｎ−（４−（トランス−４−アミノシクロヘキシ）ピリミジン−５−）−２−（２，６−ジフルオロベンジル）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物２７）；
５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（４−ピペリジン−４−メトキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物２８）
５−アミノ−Ｎ−（４−（−４−アミノブトキシ）ピリミジン−５−）−２−（２，６−ジフルオロベンジル）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物２９）；
５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（４−（４−ヒドロキシブトキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物３０）；
２−（２，６−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（４−（（３Ｓ，４Ｒ）−３−ドロペリドール−４−オキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物３１）；
３−アミノ−６−（２，６−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（４−（ピペリジン−４−オキシ）ピリミジン−５−）ピリジン−２−ホルムアミド（化合物３２）；
５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（４−（ピロリジン−３−オキシ−）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物３４）；
２−（２，６−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（４−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシシクロペンチルオキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物３７）；
５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（４−（３−ヒドロキシ−３−メチルブトキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物３９）；
２−（２，６−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（４−（３−ヒドロキシ−３−メチルブトキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物４０）；
５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（４−（３−ヒドロキシブトキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物４１）；
２−（２，６−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（４−（３−ヒドロキシブトキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物４２）；
５−アミノ−Ｎ−（４−（４−カルバモイルシクロヘキシ）ピリミジン−５−）−２−（２，６−ジフルオロベンジル）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物４３）；
５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（４−（４−ヒドロキシペンチルオキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物４５）；
２−（２，６−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（４−（４−ヒドロキシペンチルオキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物４６）；
５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（４−（４−ヒドロキシ−４−メチルペンチルオキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物４７）；
２−（２，６−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（４−（４−ヒドロキシ−４−メチルペンチルオキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物４８）；
５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（４−（３，４−ジヒドロキシブトキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物４９）；
２−（２，６−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（４−（３，４−ジヒドロキシブトキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物５０）；
５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（４−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物５１）；
５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（４−（４−（メチルアミン）ブトキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物５２）；
５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（４−（ピペリジン−４−メルカプト）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物５３）；
Ｎ−（４−（ピペリジン−４−オキシ）ピリミジン−５−）−２−（ピリジン−２−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物５８）。
【００２０】
本発明がより一層好ましく選ばれた化合物：
２−（２，６−ジフルオロベンジル）−Ｎ−［４−（ピロリジン−３−ヒドロキシ）−ピリミジン−５−］−チアゾール−４−ホルムアミド（化合物１）；
２−（２，６−ジフルオロベンジル）−Ｎ−［４−（アザシクロヘプタン−４−ヒドロキシ）−ピリミジン−５−］−チアゾール−４−ホルムアミド（化合物２）；
２−（２，６−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（４−（ピペリジン−４−オキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物３）；
５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（４−（ピペリジン−４−オキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物４）；
２−（２，６−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（４−（４−ヒドロキシシクロヘキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物５）；
２−（２，６−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（４−（（３−メチルオキセタン−３−メトキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物９）；
Ｎ−（４−（アザシクロブタン−３−メトキシ）ピリミジン−５−）−２−（２，６−ジフルオロベンジル）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物１０）；
２−（２，６−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（４−（（テトラヒドロフラン−３−）メトキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物１２）；
２−（２，６−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−）メトキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物１３）；
２−（２，６−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（４−（ピペリジン−４−メトキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物１５）；
２−（２，６−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物１６）；
２−（２，６−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（４−（ピロリジン−３−メトキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物１８）；
Ｎ−（４−（アザシクロブタン−３−オキシ）ピリミジン−５−）−２−（２，６−ジフルオロベンジル）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物２１）；
２−（２，６−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（４−（ピペリジン−３−オキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物２２）；
Ｎ−（４−（シス−４−アミノシクロヘキシ）ピリミジン−５−）−２−（２，６−ジフルオロベンジル）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物２４）；
２−（２，６−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（４−（（３−メチルオキセタン−３−メトキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物２５）；
５−アミノ−Ｎ−（４−（アザシクロヘプタン−４−オキシ）ピリミジン−５−）−２−（２，６−ジフルオロベンジル）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物２６）；
５−アミノ−Ｎ−（４−（トランス−４−アミノシクロヘキシ）ピリミジン−５−）−２−（２，６−ジフルオロベンジル）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物２７）；
５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（４−ピペリジン−４−メトキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物２８）；
５−アミノ−Ｎ−（４−（−４−アミノブトキシ）ピリミジン−５−）−２−（２，６−ジフルオロベンジル）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物２９）；
５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（４−（４−ヒドロキシブトキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物３０）；
３−アミノ−６−（２，６−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（４−（ピペリジン−４−オキシ）ピリミジン−５−）ピリジン−２−ホルムアミド（化合物３２）；
５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（４−（ピロリジン−３−オキシ−）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物３４）；
２−（２，６−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（４−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシシクロペンチルオキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物３７）；
５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（４−（３−ヒドロキシ−３−メチルブトキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物３９）；
２−（２，６−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（４−（３−ヒドロキシ−３−メチルブトキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物４０）；
５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（４−（３−ヒドロキシブトキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物４１）；
２−（２，６−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（４−（３−ヒドロキシブトキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物４２）；
５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（４−（４−ヒドロキシペンチルオキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物４５）；
２−（２，６−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（４−（４−ヒドロキシペンチルオキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物４６）；
５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（４−（４−ヒドロキシ−４−メチルペンチルオキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物４７）；
２−（２，６−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（４−（４−ヒドロキシ−４−メチルペンチルオキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物４８）；
５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（４−（３，４−ジヒドロキシブトキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物４９）；
２−（２，６−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（４−（３，４−ジヒドロキシブトキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物５０）；
５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（４−（４−（メチルアミン）ブトキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物５２）；
５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（４−（ピペリジン−４−メルカプト）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物５３）。
【００２１】
本発明のもう一つの目的は、上記のＰＩＭキナーゼ阻害剤の調製法を提供することである。
【００２２】
本発明の化合物は、市販されている出発原料と試薬から作る。本発明の作り方は、下式のように示す：
【００２３】
【化３】
2014521704.tif 000005
【００２４】
上式に、Ｘ，Ｙ，Ｚ，Ｊ１，Ｊ２，Ｑ，ｍ，Ｒ２２は、上記のように定義される。
【００２５】
（一）式Ｉの中のＥ置換基がメルカプトもしくはスルホンである化合物を調製する：
保護基の有無に関わらず、ＤＩＥＡ（ジイソプロピルエチルアミン）（３当量）のようなアルカリがある場合、（Ｂ１）（１当量）を、４−塩素−３−ニトロピリジン（Ａ）（１当量）と、ジオキサンのような溶媒の中に４０℃程度に加熱し、１〜１６時間反応させれば、スルフィド中間体のＣ１を形成する。飽和ＮａＨＣＯ３溶液のようなアルカリがある場合、Ｃ１（１当量）を、メチルアルコールのような溶媒に３５℃程度に加熱し、１〜１０時間反応させると、Ｄ１のアミノピリジンに還元される。保護基の有無に関わらず、ＨＡＴＵ（１〜１．５当量）のようなカップリング試薬、ＤＩＥＡ（ジイソプロピルエチルアミン）（３当量）のようなアルカリがある場合、Ｅの芳香族カルボン酸（１当量）を、ＤＭＦ（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）のような溶媒に４０℃程度に加熱し、０．５−８時間反応させれば、Ｋのスルフィドを形成する。Ｋに保護基がない場合、Ｋは式Ｉの中の、Ｅ置換基がスルホン基であるスルフィド化合物となる。ＫがＢＯＣ或いはトリメチルシランといった保護基をもつなら、１０〜１００当量のトリフルオロ酢酸と等体積のジクロロメタンとＫを室温（２５℃）で１〜１６時間混ぜてから、室温（２５℃）で減圧して蒸留を行い、溶媒を除いた後、式Ｉの中のスルフィド化合物Ｋを得る。
スルフィド化合物Ｋ（１当量）は、ｍ−ＣＰＢＡ（メタクロロ過安息香酸）（２．２当量）と、ＣＨ２Ｃｌ２（ジクロロメタン）といった溶媒に室温で酸化され、スルホン生成物のＪが得られる。Ｊに保護基がない場合、Ｊは式Ｉの中の、Ｅ置換基がスルホン基であるスルホン化合物となる。ＪがＢＯＣ或いはトリメチルシランといった保護基をもつなら、１０〜１００当量のトリフルオロ酢酸と等体積のジクロロメタンとＫを室温（２５℃）で１〜１６時間混ぜてから、室温（２５℃）で減圧して蒸留を行い、保護基を除いた後、式Ｉの中のＥ置換基がスルホン基であるスルホン化合物Ｊを得る。
【００２６】
（二）式Ｉの中のＥ置換基が炭化水素オキシ基であるエーテル類化合物を調製する：
【００２７】
【化４】
2014521704.tif 000006
【００２８】
上式に、Ｘ，Ｙ，Ｚ，Ｊ１，Ｊ２，Ｑ，ｍ，Ｒ２２は、上記のように定義される。
保護基の有無に関わらず、Ｂ２のアルコール（１．１当量）をまずＮａＨ（１．１当量）といったアルカリと、テトラヒドロフランのような溶媒に室温（２５℃）で１時間反応してから、５−アミノ−４−クロロピリミジンＨ（１当量）と、１００℃程度に加熱し、１〜１０時間反応させると、Ｄ３のアミノピリミジンエーテルを得る。保護基の有無に関わらず、ＨＡＴＵ（１．１当量）のようなカップリング試薬と、ＤＩＥＡ（３当量）のようなアルカリがある場合、Ｅの芳香族カルボン酸（１当量）を、ＤＭＦのような溶媒に、Ｄ３のアミン（１当量）と反応させ、エーテル類化合物のＫ２を得る。Ｋ２に保護基がない場合、Ｋ２は式Ｉの中の、Ｅ置換基が炭化水素オキシ基であるエーテル類化合物となる。もしＢＯＣ或いはトリメチルシランといった保護基をもつなら、１０〜１００当量のトリフルオロ酢酸と等体積のジクロロメタンとＫ２を室温（２５℃）で１〜１６時間混ぜてから、室温（２５℃）で減圧して蒸留を行い、溶媒を除いた後、式Ｉの中のＥ置換基が炭化水素オキシ基であるエーテル類化合物Ｋ２を得る。
【００２９】
本発明は、上記のＰＩＭキナーゼ阻害剤が製薬上の応用をも提供する。
【００３０】
ＰＩＭキナーゼ生化学活性測定法を通して、実施例の中のすべての化合物は、ＰＩＭ−１キナーゼに対して、明かな抑制作用をもつということがわかる。３μｍｏｌの濃度で、ＰＩＭ−１キナーゼに対する活性抑制率は５０％を超え、１００％に達することもある。実施例の中の化合物は、ＰＩＭ−２とＰＩＭ−３キナーゼの活性に対しても、かなりの抑制作用をもっている。３μｍｏｌの濃度で、ＰＩＭ−２とＰＩＭ−３キナーゼに対する活性抑制率が、１００％に達することがある。それで、本発明のＰＩＭキナーゼ阻害剤は、薬品の調製に使える。
【００３１】
本発明は、上記のＰＩＭキナーゼ阻害剤の、抗癌剤または癌予防の薬の調製における使用を提供する。
【００３２】
本発明は、上記のＰＩＭキナーゼ阻害剤の、自己免疫疾患を治療・予防する薬品の調製における使用を提供する。
【００３３】
本発明は、上記のＰＩＭキナーゼ阻害剤の、アレルギー疾患を治療・予防する薬品の調製における使用を提供する。
【００３４】
本発明は、上記のＰＩＭキナーゼ阻害剤の、アテローム性動脈硬化を治療・予防する薬品の調製における使用を提供する。
【００３５】
本発明は、上記のＰＩＭキナーゼ阻害剤の、臓器移植の拒絶反応を治療・予防する薬品の調製における使用を提供する。
【００３６】
本薬物は、有効成分としてのＰＩＭキナーゼ阻害剤と賦形剤を組み合せた医薬組成物である。
【００３７】
本発明は、ＰＩＭキナーゼ阻害剤の新たな用途を提供し、大きな臨床的価値がある。
【発明を実施するための形態】
【００３８】
下記の実施例によって本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
【実施例】
【００３９】
実施例１
２−（２，６−ジフルオロベンジル）−Ｎ−［４−（ピロリジン−３−ヒドロキシ）−ピリミジン−５−］−チアゾール−４−ホルムアミド（化合物１）の調製
【００４０】
【化５】
2014521704.tif 000007
【００４１】
（１）３−（５−アミノ−ピリミジン−４−ヒドロキシ）−ピロリジン−１−ギ酸ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｄ３）の調製
【００４２】
【化６】
2014521704.tif 000008
【００４３】
室温（２５℃）で、ＮａＨ（７１ｍｇ，２．９４ｍｍｏｌ）を３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−ギ酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＰＭ−０１Ｂ２）（５００ｍｇ，２．６７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（テトラヒドロフラン）の溶液に入れ、１時間混ぜてから、４−ブロモピリミジン−５−アミン（Ｈ）（３４８ｍｇ，２．６７ｍｍｏｌ）に入れる。反応物を窒素の保護で１００℃に加熱し、４時間混ぜて室温（２０−３０℃）の真空中で回転濃縮する。濃縮残留物はシリカゲルによって浄化され（溶離液：１０−３０％の酢酸エチル／石油エーテル）、生成物のｔｅｒｔ−ブチル３−（５−アミノ−ピリミジン−４−ヒドロキシ）−ピロリジン−１−ギ酸エステル（１Ｄ３）（３３６ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）が得られる。
【００４４】
（２）３−｛５−［２−（２，６−ジフルオロベンジル）−チアゾール−４−ホルムアミド］−ピリミジン−４−ヒドロキシ｝−ピロリジン−１−ギ酸ｔｅｒｔ−ブチル（１Ａ）の調製
【００４５】
【化７】
2014521704.tif 000009
【００４６】
化合物（１Ｄ３）（４７ｍｇ，０．１６９ｍｍｏｌ）、化合物２−（２，６−ジフルオロベンジル）−チアゾール−４−ギ酸（１Ｅ）（４０ｍｇ，０．１６９ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（７７ｍｇ，０．２０３ｍｍｏｌ）とＤＩＥＡ（９３μＬ，０．５０７ｍｍｏｌ）が、ＤＭＦ（５ｍＬ）の中の混合物を５０℃で１時間混ぜる。冷却後、これを酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、飽和食塩水で洗う。そして有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、室温（２０−３０℃）の真空中で回転濃縮する。濃縮残留物はシリカゲルによって浄化され（溶離液：１０−３０％の酢酸エチル／石油エーテル）、生成物のｔｅｒｔ−ブチル３−｛５−［２−（２，６−ジフルオロベンジル）−チアゾール−４−ホルムアミド］−ピリミジン−４−ヒドロキシ｝−ピロリジン−１−ギ酸エステル（１Ａ）（３０ｍｇ，０．０５９６ｍｍｏｌ）が得られる。
【００４７】
（３）２−（２，６−ジフルオロベンジル）−Ｎ−［４−（ピロリジン−３−ヒドロキシ）−ピリミジン−５−］−チアゾール−４−ホルムアミド（１）の調製
【００４８】
【化８】
2014521704.tif 000010
【００４９】
室温（２５℃）で、ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）（０．５ｍＬ）を化合物（１Ａ）（２０ｍｇ，０．０３９４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）溶液に入れて、１０分間混ぜて、室温（２５℃）に真空中で回転濃縮してから、残留物をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）に溶解させ、その溶液を１当量の水酸化ナトリウム（５ｍＬ）と飽和食塩水（５ｍＬ）で洗う。そして有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、室温（２５℃）の真空中で回転濃縮して、生成物の２−（２，６−ジフルオロベンジル）−Ｎ−［４−（ピロリジン−３−ヒドロキシ）−ピリミジン−５−］−チアゾール−４−ホルムアミド（１）（１２ｍｇ，０．０２９８ｍｍｏｌ）が得られる。
【００５０】
実施例２
２−（２，６−ジフルオロベンジル）−Ｎ−［４−（アザシクロヘプタン−４−ヒドロキシ）−ピリミジン−５−］−チアゾール−４−ホルムアミド（化合物２）の調製
【００５１】
【化９】
2014521704.tif 000011
【００５２】
調製法は実施例１を参考する。その中、ステップ（１）の化合物（１Ｂ２）の代わりに、４−ヒドロキシ−アザシクロヘプタン−１−ギ酸ｔｅｒｔ−ブチル（２５０ｍｇ，１．１６ｍｍｏｌ）を使い、生産物の２−（２，６−ジフルオロベンジル）−Ｎ−［４−（アザシクロヘプタン−４−ヒドロキシ）−ピリミジン−５−］−チアゾール−４−ホルムアミド（２）（１７ｍｇ，０．０３９ｍｍｏｌ）が得られる。
【００５３】
実施例３
２−（２，６−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（４−（ピペリジン−４−オキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物３）の調製
【００５４】
【化１０】
2014521704.tif 000012
【００５５】
調製法は実施例１を参考する。その中、ステップ（１）の化合物（１Ｂ２）の代わりに、４−ヒドロキシピペリジン−ギ酸ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｂ２）（２５０ｍｇ，１．２６７ｍｍｏｌ）を使い、生産物の２−（２，６−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（４−（ピペリジン−４−オキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（３）（２２ｍｇ，０．０５２６ｍｍｏｌ）が得られる。
【００５６】
実施例４
５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（４−（ピペリジン−４−オキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物４）の調製
【００５７】
【化１１】
2014521704.tif 000013
【００５８】
調製法は実施例３を参考する。その中、ステップ（２）の化合物（１Ｅ）の代わりに、５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロベンジル）−チアゾール−４−ギ酸（２Ｅ）（４０ｍｇ，０．１５６ｍｍｏｌ）を使い、生産物の５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（４−（ピペリジン−４−オキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（４）（１８ｍｇ，０．０４３１ｍｍｏｌ）が得られる。
【００５９】
実施例５
２−（２，６−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（４−（４−ヒドロキシシクロヘキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物５）の調製
【００６０】
【化１２】
2014521704.tif 000014
【００６１】
調製法は実施例１のステップ（１）とステップ（２）を参考する。その中、ステップ（１）の化合物（１Ｂ２）の代わりに、１，４−シクロヘキサンジオール（５Ｂ２）（２５０ｍｇ，１．４７ｍｍｏｌ）を使い、生産物の２−（２，６−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（４−（４−ヒドロキシシクロヘキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（５）（１６ｍｇ，０．０３７０ｍｍｏｌ）が得られる。
【００６２】
実施例６
２−（２，６−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（４−（オキセタン−３−オキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物６）の調製
【００６３】
【化１３】
2014521704.tif 000015
【００６４】
調製法は実施例５を参考する。その中、ステップ（１）の化合物（５Ｂ２）の代わりに、オキセタン−３−アルコール（６Ｂ２）（１２５ｍｇ，１．６９ｍｍｏｌ）を使い、生産物の２−（２，６−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（４−（オキセタン−３−オキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（２３ｍｇ，０．０５８８ｍｍｏｌ）が得られる。
【００６５】
実施例７
２−（２，６−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（４−（３−ヒドロキシシクロペンチルオキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物７）の調製
【００６６】
【化１４】
2014521704.tif 000016
【００６７】
調製法は実施例５を参考する。その中、ステップ（１）の化合物（５Ｂ２）の代わりに、１，３−シクロペンタンジオール（７Ｂ２）（１２５ｍｇ，１．２３ｍｍｏｌ）を使い、生産物の２−（２，６−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（４−（３−ヒドロキシシクロペンチルオキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（７）（１７ｍｇ，０．０４０６ｍｍｏｌ）が得られる。
【００６８】
実施例８
２−（２，６−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（４−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−オキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物８）の調製
【００６９】
【化１５】
2014521704.tif 000017
【００７０】
調製法は実施例１を参考する。その中、ステップ（１）の化合物（１Ｂ２）の代わりに、４−ヒドロキシ−２，６−ジメチル−ピペリジン−１−ギ酸ｔｅｒｔ−ブチル（８Ｂ２）（２５０ｍｇ，１．０９ｍｍｏｌ）を使い、生産物の２−（２，６−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（４−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−オキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（８）（２４ｍｇ，０．０５０７ｍｍｏｌ）が得られる。
【００７１】
実施例９
２−（２，６−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（４−（（３−メチルオキセタン−３−メトキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物９）の調製
【００７２】
【化１６】
2014521704.tif 000018
【００７３】
調製法は実施例５を参考する。その中、ステップ（１）の化合物（５Ｂ２）の代わりに、３−メチルオキセタン−３−メチルアルコール（９Ｂ２）（１２５ｍｇ，１．２３ｍｍｏｌ）を使い、生産物の２−（２，６−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（４−（（３−メチルオキセタン−３−メトキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（９）（２５ｍｇ，０．０５７１ｍｍｏｌ）が得られる。
【００７４】
実施例１０
Ｎ−（４−（アザシクロブタン−３−メトキシ）ピリミジン−５−）−２−（２，６−ジフルオロベンジル）  チアゾール−４−ホルムアミド（化合物１０）の調製
【００７５】
【化１７】
2014521704.tif 000019
【００７６】
調製法は実施例１を参考する。その中、ステップ（１）の化合物（１Ｂ２）の代わりに、３−ヒドロキシメチル−アザシクロブタン−１−ギ酸ｔｅｒｔ−ブチル（１０Ｂ２）（２５０ｍｇ，１．３０ｍｍｏｌ）を使い、生産物のＮ−（４−（アザシクロブタン−３−メトキシ）ピリミジン−５−）−２−（２，６−ジフルオロベンジル）チアゾール−４−ホルムアミド（１０）（１４ｍｇ，０．０３４７ｍｍｏｌ）が得られる。
【００７７】
実施例１１
６−（２，６−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（４−（ピペリジン−４−オキシ）ピリミジン−５−）−２−ピリジンホルムアミド（化合物１１）の調製
【００７８】
【化１８】
2014521704.tif 000020
【００７９】
調製法は実施例３を参考する。その中、ステップ（２）の化合物（１Ｅ）の代わりに、６−（２，６−ジフルオロベンジル）−ピリジン−２−カルボン酸（１１Ｅ）（４０ｍｇ，０．１７０ｍｍｏｌ）を使い、生産物の６−（２，６−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（４−（ピペリジン−４−オキシ）ピリミジン−５−）−２−ピリジンホルムアミド（１１）（１９ｍｇ，０．０４６２ｍｍｏｌ）が得られる。
【００８０】
実施例１２
２−（２，６−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（４−（（テトラヒドロフラン−３−）メトキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物１２）の調製
【００８１】
【化１９】
2014521704.tif 000021
【００８２】
調製法は実施例５を参考する。その中、ステップ（１）の化合物（５Ｂ２）の代わりに、テトラヒドロフラン−３−イル−メチルアルコール（１２Ｂ２）（３０ｍｇ，０．２９４ｍｍｏｌ）を使い、生産物の２−（２，６−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（４−（（テトラヒドロフラン−３−）メトキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（１２）（１２ｍｇ，０．０２８６ｍｍｏｌ）が得られる。
【００８３】
実施例１３
２−（２，６−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−）メトキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物１３）の調製
【００８４】
【化２０】
2014521704.tif 000022
【００８５】
調製法は実施例５を参考する。その中、ステップ（１）の化合物（５Ｂ２）の代わりに、テトラヒドロフラン−４−メチルアルコール（１３Ｂ２）（３０ｍｇ，０．２５９ｍｍｏｌ）を使い、生産物の２−（２，６−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−）メトキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（１３）（１２ｍｇ，０．０２８６ｍｍｏｌ）が得られる。
【００８６】
実施例１４
Ｎ−（４−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−オキシ）ピリミジン−５−）−２−（２，６−ジフルオロベンジル）チアゾール−４−ホルムアミドを調製する
【００８７】
【化２１】
2014521704.tif 000023
【００８８】
調製法は実施例１を参考する。その中、ステップ（１）の化合物（１Ｂ２）の代わりに、３−ヒドロキシ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−オキシ−８−ギ酸ｔｅｒｔ−ブチル（１４Ｂ２）（２５０ｍｇ，１．１０ｍｍｏｌ）を使い、生産物のＮ−（４−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−オキシ）ピリミジン−５−）−２−（２，６−ジフルオロベンジル）チアゾール−４−ホルムアミド（１４）（１４ｍｇ，０．０３４７ｍｍｏｌ）が得られる。
【００８９】
実施例１５
２−（２，６−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（４−（ピペリジン−４−メトキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物１５）の調製
【００９０】
【化２２】
2014521704.tif 000024
【００９１】
調製法は実施例１を参考する。その中、ステップ（１）の化合物（１Ｂ２）の代わりに、４−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−ギ酸ｔｅｒｔ−ブチル（１５Ｂ２）（２５０ｍｇ，１．１６ｍｍｏｌ）を使い、生産物の２−（２，６−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（４−（ピペリジン−４−メトキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（１５）（１２ｍｇ，０．０２７８ｍｍｏｌ）が得られる。
【００９２】
実施例１６
２−（２，６−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物１６）の調製
【００９３】
【化２３】
2014521704.tif 000025
【００９４】
調製法は実施例５を参考する。その中、ステップ（１）の化合物（５Ｂ２）の代わりに、テトラヒドロピラン−４−アルコール（１６Ｂ２）（３０ｍｇ，０．２９０ｍｍｏｌ）を使い、生産物の２−（２，６−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（１６）（１７ｍｇ，０．０４０６ｍｍｏｌ）が得られる。
【００９５】
実施例１７
Ｎ−（４−（３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−オキシ）ピリミジン−５−）−２−（２，６−ジフルオロベンジル）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物１７）の調製
【００９６】
【化２４】
2014521704.tif 000026
【００９７】
調製法は実施例１を参考する。その中、ステップ（１）の化合物（１Ｂ２）の代わりに、６−ヒドロキシ−３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−オキシ−３−ギ酸ｔｅｒｔ−ブチル（１７Ｂ２）（２５０ｍｇ，１．１７ｍｍｏｌ）を使い、生産物のＮ−（４−（３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−オキシ）ピリミジン−５−）−２−（２，６−ジフルオロベンジル）チアゾール−４−ホルムアミド（１７）（１６ｍｇ，０．０３７２ｍｍｏｌ）が得られる。
【００９８】
実施例１８
２−（２，６−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（４−（ピロリジン−３−メトキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物１８）の調製
【００９９】
【化２５】
2014521704.tif 000027
【０１００】
調製法は実施例１を参考する。その中、ステップ（１）の化合物（１Ｂ２）の代わりに、３−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−ギ酸ｔｅｒｔ−ブチル（１８Ｂ２）（２５０ｍｇ，１．２４ｍｍｏｌ）を使い、生産物の２−（２，６−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（４−（ピロリジン−３−メトキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（１８）（２２ｍｇ，０．０５２６ｍｍｏｌ）が得られる。
【０１０１】
実施例１９
２−（２，６−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（４−（キニーネ−３−メトキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物１９）の調製
【０１０２】
【化２６】
2014521704.tif 000028
【０１０３】
調製法は実施例５を参考する。その中、ステップ（１）の化合物（５Ｂ２）の代わりに、（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−）アルコール（１９Ｂ２）（３０ｍｇ，０．２１４ｍｍｏｌ）を使い、生産物の２−（２，６−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（４−（キニーネ−３−メトキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（１９）（１５ｍｇ，０．０３２８ｍｍｏｌ）が得られる。
【０１０４】
実施例２０
３−アミノ−６−（２，６−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（４−（（３−メチルオキセタン−３−メトキシ）ピリミジン−５−）−２−ピリジンホルムアミド（化合物２０）の調製
【０１０５】
【化２７】
2014521704.tif 000029
【０１０６】
調製法は実施例９を参考する。その中、ステップ（２）の化合物（１Ｅ）の代わりに、３−アミノ−６−（２，６−ジフルオロベンジル）−ピリジン−２−カルボン酸（２０Ｅ）（４０ｍｇ，０．１６０ｍｍｏｌ）を使い、生産物の３−アミノ−６−（２，６−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（４−（（３−メチルオキセタン−３−メトキシ）ピリミジン−５−）−２−ピリジンホルムアミド（２０）（２０ｍｇ，０．０４６７ｍｍｏｌ）が得られる。
【０１０７】
実施例２１
Ｎ−（４−（アザシクロブタン−３−オキシ）ピリミジン−５−）−２−（２，６−ジフルオロベンジル）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物２１）の調製
【０１０８】
【化２８】
2014521704.tif 000030
【０１０９】
調製法は実施例１を参考する。その中、ステップ（１）の化合物（１Ｂ２）の代わりに、３−ヒドロキシアゼチジン−１−ギ酸ｔｅｒｔ−ブチル（１８Ｂ２）（２５０ｍｇ，１．４５ｍｍｏｌ）を使い、生産物のＮ−（４−（アザシクロブタン−３−オキシ）ピリミジン−５−）−２−（２，６−ジフルオロベンジル）チアゾール−４−ホルムアミド（２１）（１０ｍｇ，０．０２５６ｍｍｏｌ）が得られる。
【０１１０】
実施例２２
２−（２，６−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（４−（ピペリジン−３−オキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物２２）の調製
【０１１１】
【化２９】
2014521704.tif 000031
【０１１２】
調製法は実施例１を参考する。その中、ステップ（１）の化合物（１Ｂ２）の代わりに、３−ヒドロキシピペリジン−１−ギ酸ｔｅｒｔ−ブチル（１８Ｂ２）（２５０ｍｇ，１．２４ｍｍｏｌ）を使い、生産物の２−（２，６−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（４−（ピペリジン−３−オキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（２２）（１３ｍｇ，０．０３１１ｍｍｏｌ）が得られる。
【０１１３】
実施例２３
５−（２，６−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（４−（ピペリジン−４−メトキシ）ピリミジン−５−）チオフェン−２−ホルムアミド（化合物２３）の調製
【０１１４】
【化３０】
2014521704.tif 000032
【０１１５】
調製法は実施例１５を参考する。その中、ステップ（２）の化合物（１Ｅ）の代わりに、５−（２，６−ジフルオロベンジル）−チオフェン−２−ギ酸（２３Ｅ）（４０ｍｇ，０．１７０ｍｍｏｌ）を使い、生産物の５−（２，６−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（４−（ピペリジン−４−メトキシ）ピリミジン−５−）チオフェン−２−ホルムアミド（２３）（９ｍｇ，０．０２０９ｍｍｏｌ）が得られる。
【０１１６】
実施例２４
Ｎ−（４−（シス−４−アミノシクロヘキシ）ピリミジン−５−）−２−（２，６−ジフルオロベンジル）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物２４）の調製
【０１１７】
【化３１】
2014521704.tif 000033
【０１１８】
調製法は実施例１を参考する。その中、ステップ（１）の化合物（１Ｂ２）の代わりに、シス−４−ヒドロキシ−シクロヘキシル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２４Ｂ２）（２５０ｍｇ，１．１６ｍｍｏｌ）を使い、生産物のＮ−（４−（シス−４−アミノシクロヘキシ）ピリミジン−５−）−２−（２，６−ジフルオロベンジル）チアゾール−４−ホルムアミド（２４）（１３ｍｇ，０．０３１１ｍｍｏｌ）が得られる。
【０１１９】
実施例２５
２−（２，６−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（４−（（３−メチルオキセタン−３−メトキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物２５）の調製
【０１２０】
【化３２】
2014521704.tif 000034
【０１２１】
調製法は実施例９を参考する。その中、ステップ（２）の化合物（１Ｅ）の代わりに、５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロベンジル）−チアゾール−４−ギ酸（２Ｅ）（４０ｍｇ，０．１５６ｍｍｏｌ）を使い、生産物の２−（２，６−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（４−（（３−メチルオキセタン−３−メトキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（２５）（２７ｍｇ，０．０６４４ｍｍｏｌ）が得られる。
【０１２２】
実施例２６
５−アミノ−Ｎ−（４−（アザシクロヘプタン−４−オキシ）ピリミジン−５−）−２−（２，６−ジフルオロベンジル）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物２６）の調製
【０１２３】
【化３３】
2014521704.tif 000035
【０１２４】
調製法は実施例２を参考する。その中、ステップ（２）の化合物（１Ｅ）の代わりに、５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロベンジル）−チアゾール−４−ギ酸（２Ｅ）（４０ｍｇ，０．１５６ｍｍｏｌ）を使い、生産物の５−アミノ−Ｎ−（４−（アザシクロヘプタン−４−オキシ）ピリミジン−５−）−２−（２，６−ジフルオロベンジル）チアゾール−４−ホルムアミド（２６）（１７ｍｇ，０．０３８０ｍｍｏｌ）が得られる。
【０１２５】
実施例２７
５−アミノ−Ｎ−（４−（トランス−４−アミノシクロヘキシ）ピリミジン−５−）−２−（２，６−ジフルオロベンジル）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物２７）の調製
【０１２６】
【化３４】
2014521704.tif 000036
【０１２７】
調製法は実施例４を参考する。その中、ステップ（１）の化合物（３Ｂ２）の代わりに、トランス−４−ヒドロキシ−シクロヘキシル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２７Ｂ２）（２５０ｍｇ，１．１６ｍｍｏｌ）を使い、生産物の５−アミノ−Ｎ−（４−（トランス−４−アミノシクロヘキシ）ピリミジン−５−）−２−（２，６−ジフルオロベンジル）チアゾール−４−ホルムアミド（２７）（１６ｍｇ，０．０３５８ｍｍｏｌ）が得られる。
【０１２８】
実施例２８
５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（４−ピペリジン−４−メトキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物２８）の調製
【０１２９】
【化３５】
2014521704.tif 000037
【０１３０】
調製法は実施例４を参考する。その中、ステップ（２）の化合物（１Ｅ）の代わりに、５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロベンジル）−チアゾール−４−ギ酸（２Ｅ）（４０ｍｇ，０．１５６ｍｍｏｌ）を使い、生産物の５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（４−ピペリジン−４−メトキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（２８）（２１ｍｇ，０．０４７０ｍｍｏｌ）が得られる。
【０１３１】
実施例２９
５−アミノ−Ｎ−（４−（−４−アミノブトキシ）ピリミジン−５−）−２−（２，６−ジフルオロベンジル）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物２９）の調製
【０１３２】
【化３６】
2014521704.tif 000038
【０１３３】
調製法は実施例４を参考する。その中、ステップ（１）の化合物（３Ｂ２）の代わりに、４−ヒドロキシブチルアミン−１−ギ酸ｔｅｒｔ−ブチル（２９Ｂ２）（１００ｍｇ，０．５２９ｍｍｏｌ）を使い、生産物の５−アミノ−Ｎ−（４−（−４−アミノブトキシ）ピリミジン−５−）−２−（２，６−ジフルオロベンジル）チアゾール−４−ホルムアミド（２９）（３０ｍｇ，０．０７１３ｍｍｏｌ）が得られる。
【０１３４】
実施例３０
５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（４−（４−ヒドロキシブトキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物３０）の調製
【０１３５】
【化３７】
2014521704.tif 000039
【０１３６】
調製法は実施例４を参考する。その中、ステップ（１）の化合物（３Ｂ２）の代わりに、４−トリメチルシリルオキシブタン−１−アルコール（３０Ｂ２）（１００ｍｇ，０．６１７ｍｍｏｌ）を使い、生産物の５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（４−（４−ヒドロキシブトキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（３０）（３２ｍｇ，０．０７６０ｍｍｏｌ）が得られる。
【０１３７】
実施例３１
２−（２，６−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（４−（（３Ｓ，４Ｒ）−３−ドロペリドール−４−オキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物３１）の調製
【０１３８】
【化３８】
2014521704.tif 000040
【０１３９】
調製法は実施例１を参考する。その中、ステップ（１）の化合物（１Ｂ２）の代わりに、（３Ｓ，４Ｒ）−３−フッ素−４−ヒドロキシピペリジン−１−ギ酸ｔｅｒｔ−ブチル（３１Ｂ２）（２５０ｍｇ，１．１４ｍｍｏｌ）を使い、生産物の２−（２，６−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（４−（（３Ｓ，４Ｒ）−３−ドロペリドール−４−オキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（３１）（１６ｍｇ，０．０３６７ｍｍｏｌ）が得られる。
【０１４０】
実施例３２
３−アミノ−６−（２，６−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（４−（ピペリジン−４−オキシ）ピリミジン−５−）ピリジン−２−ホルムアミド（化合物３２）の調製
【０１４１】
【化３９】
2014521704.tif 000041
【０１４２】
調製法は実施例３を参考する。その中、ステップ（２）の化合物（１Ｅ）の代わりに、３−アミノ−６−（２，６−ジフルオロベンジル）−ピリジン−２−カルボン酸（２０Ｅ）（４０ｍｇ，０．１５６ｍｍｏｌ）を使い、生産物の３−アミノ−６−（２，６−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（４−（ピペリジン−４−オキシ）ピリミジン−５−）ピリジン−２−ホルムアミド（３２）（２３ｍｇ，０．０５３９ｍｍｏｌ）が得られる。
【０１４３】
実施例３３
２−イソプロピル−Ｎ−（４−（ピペリジン−４−オキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物３３）の調製
【０１４４】
【化４０】
2014521704.tif 000042
【０１４５】
調製法は実施例３を参考する。その中、ステップ（２）の化合物（１Ｅ）の代わりに、２−イソプロピルチアゾール−４−ギ酸（３３Ｅ）（４０ｍｇ，０．２３４ｍｍｏｌ）を使い、生産物の２−イソプロピル−Ｎ−（４−（ピペリジン−４−オキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（２７ｍｇ，０．０７７６ｍｍｏｌ）が得られる。
【０１４６】
実施例３４
５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（４−（ピロリジン−３−オキシ−）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物３４）の調製
【０１４７】
【化４１】
2014521704.tif 000043
【０１４８】
調製法は実施例１を参考する。その中、ステップ（２）の化合物（１Ｅ）の代わりに、５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロベンジル）−チアゾール−４−ギ酸（２Ｅ）（４０ｍｇ，０．１５６ｍｍｏｌ）を使い、生産物の５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（４−（ピロリジン−３−オキシ−）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（３４）（１８ｍｇ，０．０４３０ｍｍｏｌ）が得られる。
【０１４９】
実施例３５
５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（４−（３−ヒドロキシプロピルチオ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物３５）の調製
【０１５０】
【化４２】
2014521704.tif 000044
【０１５１】
ステップ１：３−（５−アミン−ピリミジン−４−ルファニルメチル）−プロパン−１−アルコール（３５Ｃ１）の調製
【０１５２】
【化４３】
2014521704.tif 000045
【０１５３】
ＤＩＥＡ（１．１１ｇ，８．６１ｍｍｏｌ）を、４−臭素−５−アミンピリミジンＡ（１．０ｇ，５．７４ｍｍｏｌ）と３−メルカプトプロパノール（０．５３ｇ，５．７４ｍｍｏｌ）を含んだジオキサン溶液（５ｍＬ）に入れる。窒素の保護で、反応液を５０℃まで加熱して３０分間混ぜた後、ＬＣ／ＭＳスペクトルに反応が完了したと示す。水を加え、沈殿した固体を濾過し、２５℃の空気で乾燥され、生産物の３−（５−アミン−ピリミジン−４−ルファニルメチル）−プロパン−１−アルコール（３５Ｃ１）（９１３ｍｇ，４．９３ｍｍｏｌ）が得られる。
【０１５４】
ステップ２：５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（４−（３−ヒドロキシプロピルチオ）ピリジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（３５）の調製
調製法は実施例１のステップ（２）を参考する。その中、化合物（１Ｄ３）の代わりに、３−（５−アミン−ピリミジン−４−ルファニルメチル）−プロパン−１−アルコール（３５Ｃ１）（２９ｍｇ，０．１５６ｍｍｏｌ）を使うが、化合物（１Ｅ）の代わりに、５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロベンジル）−チアゾール−４−ギ酸（２Ｅ）を使う。これによって、生産物の５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（４−（３−ヒドロキシプロピルチオ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（３５）（２３ｍｇ，０．０５４５ｍｍｏｌ）が得られる。
【０１５５】
実施例３６
５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（４−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−）メトキシ−）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物３６）の調製
【０１５６】
【化４４】
2014521704.tif 000046
【０１５７】
調製法は実施例２５を参考する。その中、ステップ（１）の化合物（９Ｂ２）の代わりに、（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−）メチルアルコール（３６Ｂ２）（１００ｍｇ，０．７５８ｍｍｏｌ）を使い、生産物の５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（４−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−）メトキシ−）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（３６）（２７ｍｇ，０．０６４６ｍｍｏｌ）が得られる。
【０１５８】
実施例３７
２−（２，６−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（４−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシシクロペンチルオキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物３７）の調製
【０１５９】
【化４５】
2014521704.tif 000047
【０１６０】
調製法は実施例５を参考する。その中、ステップ（１）の化合物（５Ｂ２）の代わりに、（１Ｒ，３Ｓ）−１，３−シクロペンタンジオール（３７Ｂ２）（１００ｍｇ，０．９８０ｍｍｏｌ）を使い、生産物の２−（２，６−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（４−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシシクロペンチルオキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（３７）（１４ｍｇ，０．０３３５ｍｍｏｌ）が得られる。
【０１６１】
実施例３８
５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（４−（２−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−）エトキシ−）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物３８）の調製
【０１６２】
【化４６】
2014521704.tif 000048
【０１６３】
調製法は実施例２５を参考する。その中、ステップ（１）の化合物（９Ｂ２）の代わりに、（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−）エタノール（３８Ｂ２）（１００ｍｇ，０．６８４ｍｍｏｌ）を使い、生産物の５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（４−（２−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−）エトキシ−）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（３８）（２１ｍｇ，０．０４４０ｍｍｏｌ）が得られる。
【０１６４】
実施例３９
５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（４−（３−ヒドロキシ−３−メチルブトキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物３９）の調製
【０１６５】
【化４７】
2014521704.tif 000049
【０１６６】
調製法は実施例２５を参考する。その中、ステップ（１）の化合物（ＰＭ−０９Ｂ２）の代わりに、３−メチル−１，３−ブタンジオール（３９Ｂ２）（１００ｍｇ，０．９６０ｍｍｏｌ）を使い、生産物の５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（４−（３−ヒドロキシ−３−メチルブトキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（３９）（１８ｍｇ，０．０４１４ｍｍｏｌ）が得られる。
【０１６７】
実施例４０
２−（２，６−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（４−（３−ヒドロキシ−３−メチルブトキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物４０）の調製
【０１６８】
【化４８】
2014521704.tif 000050
【０１６９】
調製法は実施例５を参考する。その中、ステップ（１）の化合物（５Ｂ２）の代わりに、３−メチル−１，３−ブタンジオール（３９Ｂ２）（１００ｍｇ，０．９６０ｍｍｏｌ）を使い、生産物の２−（２，６−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（４−（３−ヒドロキシ−３−メチルブトキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（４０）（２４ｍｇ，０．０５７１ｍｍｏｌ）が得られる。
【０１７０】
実施例４１
５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（４−（３−ヒドロキシブトキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物４１）の調製
【０１７１】
【化４９】
2014521704.tif 000051
【０１７２】
調製法は実施例２５を参考する。その中、ステップ（１）の化合物（９Ｂ２）の代わりに、１，３−ブタンジオール（４１Ｂ２）（１００ｍｇ，１．１１ｍｍｏｌ）を使い、生産物の５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（４−（３−ヒドロキシブトキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（４１）（１１ｍｇ，０．０２６１ｍｍｏｌ）が得られる。
【０１７３】
実施例４２
２−（２，６−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（４−（３−ヒドロキシブトキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物４２）の調製
【０１７４】
【化５０】
2014521704.tif 000052
【０１７５】
調製法は実施例５を参考する。その中、ステップ（１）の化合物（５Ｂ２）の代わりに、１，３−ブタンジオール（４１Ｂ２）（１００ｍｇ，１．１１ｍｍｏｌ）を使い、生産物の２−（２，６−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（４−（３−ヒドロキシブトキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（４２）（２４ｍｇ，０．０５７１ｍｍｏｌ）が得られる。
【０１７６】
実施例４３
５−アミノ−Ｎ−（４−（４−カルバモイルシクロヘキシ）ピリミジン−５−）−２−（２，６−ジフルオロベンジル）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物４３）の調製
【０１７７】
【化５１】
2014521704.tif 000053
【０１７８】
調製法は実施例２５を参考する。その中、ステップ（１）の化合物（９Ｂ２）の代わりに、４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボキサミド（４３Ｂ２）（１００ｍｇ，０．６９９ｍｍｏｌ）を使い、生産物の５−アミノ−Ｎ−（４−（４−カルバモイルシクロヘキシ）ピリミジン−５−）−２−（２，６−ジフルオロベンジル）チアゾール−４−ホルムアミド（４３）（１２ｍｇ，０．０２５３ｍｍｏｌ）が得られる。
【０１７９】
実施例４４
５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物４４）の調製
【０１８０】
【化５２】
2014521704.tif 000054
【０１８１】
調製法は実施例４を参考する。その中、ステップ（１）の化合物（３Ｂ２）の代わりに、トリメチルシリルオキシエタノール（３０Ｂ２）（１００ｍｇ，０．７４６ｍｍｏｌ）を使い、生産物の５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（４４）（２９ｍｇ，０．０７３８ｍｍｏｌ）が得られる。
【０１８２】
実施例４５
５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（４−（４−ヒドロキシペンチルオキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物４５）の調製
【０１８３】
【化５３】
2014521704.tif 000055
【０１８４】
調製法は実施例２５を参考する。その中、ステップ（１）の化合物（９Ｂ２）の代わりに、１，４−ペンタンジオール（４５Ｂ２）（１００ｍｇ，０．９６０ｍｍｏｌ）を使い、生産物の５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（４−（４−ヒドロキシペンチルオキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（４５）（２２ｍｇ，０．０５０６ｍｍｏｌ）が得られる。
【０１８５】
実施例４６
２−（２，６−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（４−（４−ヒドロキシペンチルオキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物４６）を調整する
【０１８６】
【化５４】
2014521704.tif 000056
【０１８７】
調製法は実施例５を参考する。その中、ステップ（１）の化合物（５Ｂ２）の代わりに、１，４−ペンタンジオール（４５Ｂ２）（１００ｍｇ，０．９６０ｍｍｏｌ）を使い、生産物の２−（２，６−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（４−（４−ヒドロキシペンチルオキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（４６）（２６ｍｇ，０．０６１９ｍｍｏｌ）が得られる。
【０１８８】
実施例４７
５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（４−（４−ヒドロキシ−４−メチルペンチルオキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物４７）の調製
【０１８９】
【化５５】
2014521704.tif 000057
【０１９０】
調製法は実施例２５を参考する。その中、ステップ（１）の化合物（９Ｂ２）の代わりに、４−メチル−１，４−ペンタンジオール（４７Ｂ２）（１００ｍｇ，０．８４８ｍｍｏｌ）を使い、生産物の５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（４−（４−ヒドロキシ−４−メチルペンチルオキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（４７）（２３ｍｇ，０．０５１２ｍｍｏｌ）が得られる。
【０１９１】
実施例４８
２−（２，６−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（４−（４−ヒドロキシ−４−メチルペンチルオキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物４８）の調製
【０１９２】
【化５６】
2014521704.tif 000058
【０１９３】
調製法は実施例５を参考する。その中、ステップ（１）の化合物（５Ｂ２）の代わりに、４−メチル−１，４−ペンタンジオール（４８Ｂ２）（１００ｍｇ，０．８４８ｍｍｏｌ）を使い、生産物の２−（２，６−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（４−（４−ヒドロキシ−４−メチルペンチルオキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（４８）（２５ｍｇ，０．０５７６ｍｍｏｌ）が得られる。
【０１９４】
実施例４９
５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（４−（３，４−ジヒドロキシブトキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物４９）の調製
【０１９５】
【化５７】
2014521704.tif 000059
【０１９６】
室温（２５℃）で、５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（４−（２−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−）エトキシ−）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（３８）（２０ｍｇ，０．０４１９ｍｍｏｌ）をメチルアルコール（２ｍＬ）に溶かさせ、濃塩酸（０．５ｍＬ）を加え、４時間混ぜる。それから反応物を１０％Ｎａ２ＣＯ３溶液でｐＨ＝７まで中和し、水（２０ｍＬ）を入れてから沈殿物を濾過し、２５℃の空気で乾燥する。それで生産物の５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（４−（３，４−ジヒドロキシブトキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（４９）（１１ｍｇ，０．０２５２ｍｍｏｌ）が得られる。
【０１９７】
実施例５０
２−（２，６−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（４−（３，４−ジヒドロキシブトキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物５０）の調製
【０１９８】
【化５８】
2014521704.tif 000060
【０１９９】
調製法は実施例３８と４９を参考する。その中、実施例３８ステップ（２）の化合物（２Ｅ）の代わりに、２−（２，６−ジフルオロベンジル）−チアゾール−４−ギ酸（１Ｅ）（４０ｍｇ，０．１６６ｍｍｏｌ）を使い、生産物の２−（２，６−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（４−（３，４−ジヒドロキシブトキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（５０）（１５ｍｇ，０．０３５５ｍｍｏｌ）が得られる。
【０２００】
実施例５１
５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（４−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物５１）の調製
【０２０１】
【化５９】
2014521704.tif 000061
【０２０２】
調製法は実施例４９を参考する。その中、化合物（３８）の代わりに、５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（４−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−）メトキシ−）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（３６）（２０ｍｇ，０．０４３２ｍｍｏｌ）を使い、生産物の５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（４−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（Ｐ５１）（９ｍｇ，０．０２１３ｍｍｏｌ）が得られる。
【０２０３】
実施例５２
５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（４−（４−（メチルアミン）ブトキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物５２）の調製
【０２０４】
【化６０】
2014521704.tif 000062
【０２０５】
調製法は実施例２９を参考する。その中、化合物（２９Ｂ２）の代わりに、Ｎ−メチル−４−ヒドロキシブチルアミン−１−ギ酸ｔｅｒｔ−ブチル（５２Ｂ２）（５０ｍｇ，０．２４６ｍｍｏｌ）を使い、生産物の５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（４−（４−（メチルアミン）ブトキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（５２）（１３ｍｇ，０．０２９９ｍｍｏｌ）が得られる。
【０２０６】
実施例５３
５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（４−（ピペリジン−４−メルカプト）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物５３）の調製
【０２０７】
【化６１】
2014521704.tif 000063
【０２０８】
調製法は実施例３５と、実施例１のステップ（３）を参考する。その中、実施例３５ステップ（１）の化合物（３５Ｂ１）の代わりに、４−メルカプトピペリジン−１−ギ酸ｔｅｒｔ−ブチル（５３Ｂ１）（２５０ｍｇ，１．１５ｍｍｏｌ）を使い、生産物の５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（４−（ピペリジン−４−メルカプト）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（５３）（１６ｍｇ，０．０３５６ｍｍｏｌ）が得られる。
【０２０９】
実施例５４
２−（２，６−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（４−（４−ヒドロキシ−４−メチルペンチルオキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物５４）の調製
【０２１０】
【化６２】
2014521704.tif 000064
【０２１１】
調製法は実施例４７を参考する。その中、ステップ（２）の化合物（２Ｅ）の代わりに、２−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−メチルアミンチアゾール−４−ギ酸（５４Ｅ）（４０ｍｇ，０．１４８ｍｍｏｌ）を使い、生産物の２−（２，６−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（４−（４−ヒドロキシ−４−メチルペンチルオキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（５４）（２４ｍｇ，０．０５１８ｍｍｏｌ）が得られる。
【０２１２】
実施例５５
２−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−ホルミルアミノ−Ｎ−（４−（４−ヒドロキシ−４−メチルペンチルオキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物５５）の調製
【０２１３】
【化６３】
2014521704.tif 000065
【０２１４】
調製法は実施例４７を参考する。その中、ステップ（２）の化合物（２Ｅ）の代わりに、２−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−ホルムアミドチアゾール−４−ギ酸（５５Ｅ）（４０ｍｇ，０．１４１ｍｍｏｌ）を使い、生産物の２−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−ホルミルアミノ−Ｎ−（４−（４−ヒドロキシ−４−メチルペンチルオキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（５５）（２４ｍｇ，０．０５１８ｍｍｏｌ）が得られる。
【０２１５】
実施例５６
２−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−メチルアミノ−Ｎ−（４−（ピペリジン−４−オキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物５６）の調
【０２１６】
【化６４】
2014521704.tif 000066
【０２１７】
調製法は実施例３を参考する。その中、ステップ（２）の化合物（１Ｅ）の代わりに、２−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−メチルアミンチアゾール−４−ギ酸（５４Ｅ）（４０ｍｇ，０．１４８ｍｍｏｌ）を使い、生産物の２−（２，６−ジフルオロベンジル）−５−メチルアミノ−Ｎ−（４−（ピペリジン−４−オキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（５６）（１９ｍｇ，０．０４２５ｍｍｏｌ）が得られる。
【０２１８】
実施例５７
２−（２，６−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（４−（ピペリジン−４−オキシ）ピリミジン−５−）オキサゾール−４−ホルムアミド（化合物５７）の調製
【０２１９】
【化６５】
2014521704.tif 000067
【０２２０】
調製法は実施例３を参考する。その中、ステップ（２）の化合物（１Ｅ）の代わりに、２−（２，６−ジフルオロベンジル）−オキサゾール−４−ギ酸（５７Ｅ）（４０ｍｇ，０．１８０ｍｍｏｌ）を使い、生産物の２−（２，６−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（４−（ピペリジン−４−オキシ）ピリミジン−５−）オキサゾール−４−ホルムアミド（５７）（１９ｍｇ，０．０４７３ｍｍｏｌ）が得られる。
【０２２１】
実施例５８
Ｎ−（４−（ピペリジン−４−オキシ）ピリミジン−５−）−２−（ピリジン−２−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物５８）の調製
【０２２２】
【化６６】
2014521704.tif 000068
【０２２３】
調製法は実施例３を参考する。その中、ステップ（２）の化合物（１Ｅ）の代わりに、２−（ピリジン−２−）チアゾール−４−ギ酸（５８Ｅ）（４０ｍｇ，０．１９４ｍｍｏｌ）を使い、生産物のＮ−（４−（ピペリジン−４−オキシ）ピリミジン−５−）−２−（ピリジン−２−）チアゾール−４−ホルムアミド（５８）（１５ｍｇ，０．０３９２ｍｍｏｌ）が得られる。
【０２２４】
実施例５９
２−（ピペリジン−４−）−Ｎ−（４−（ピペリジン−４−オキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物５９）の調製
【０２２５】
【化６７】
2014521704.tif 000069
【０２２６】
調製法は実施例３を参考する。その中、ステップ（２）の化合物（１Ｅ）の代わりに、２−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−）チアゾール−４−ギ酸（５９Ｅ）（４０ｍｇ，０．１５７ｍｍｏｌ）を使い、生産物の２−（ピペリジン−４−）−Ｎ−（４−（ピペリジン−４−オキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（５９）（８ｍｇ，０．０２０６ｍｍｏｌ）が得られる。
【０２２７】
実施例６０
２−モルホリン−Ｎ−（４−（ピペリジン−４−オキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物６０）の調製
【０２２８】
【化６８】
2014521704.tif 000070
【０２２９】
調製法は実施例３を参考する。その中、ステップ（２）の化合物（１Ｅ）の代わりに、２−モルホリノチアゾール−４−ギ酸（６０Ｅ）（４０ｍｇ，０．１８７ｍｍｏｌ）を使い、生産物の２−モルホリン−Ｎ−（４−（ピペリジン−４−オキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（６０）（１４ｍｇ，０．０３５８ｍｍｏｌ）が得られる。
【０２３０】
実施例６１
２−（ピペリジン−１−）−Ｎ−（４−（ピペリジン−４−オキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物６１）の調製
【０２３１】
【化６９】
2014521704.tif 000071
【０２３２】
調製法は実施例３を参考する。その中、ステップ（２）の化合物（１Ｅ）の代わりに、２−（１−ピペリジン）−チアゾール−４−ギ酸（６１Ｅ）（４０ｍｇ，０．１８９ｍｍｏｌ）を使い、生産物の２−（ピペリジン−１−）−Ｎ−（４−（ピペリジン−４−オキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（６１）（１８ｍｇ，０．０４６３ｍｍｏｌ）が得られる。
【０２３３】
実施例６２
２−アセチルアミノ−Ｎ−（４−（ピペリジン−４−オキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物６２）の調製
【０２３４】
【化７０】
2014521704.tif 000072
【０２３５】
調製法は実施例３を参考する。その中、ステップ（２）の化合物（１Ｅ）の代わりに、２−アセトアミドチアゾール−４−ギ酸（６２Ｅ）（４０ｍｇ，０．２１５ｍｍｏｌ）を使い、生産物の２−アセチルアミノ−Ｎ−（４−（ピペリジン−４−オキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（６２）（１３ｍｇ，０．０３５８ｍｍｏｌ）が得られる。
【０２３６】
実施例６３
５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（４−（３−ヒドロキシプロピルスルホニル）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物６３）の調製
【０２３７】
【化７１】
2014521704.tif 000073
【０２３８】
室温（２５℃）で、２−（２，６−ジフルオロベンジル）−チアゾール−４−ギ酸［４−（３−ヒドロキシプロピルチオ）−ピリジン−３−イル］−アミド（３５）（６０ｍｇ，０．１４２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２ｍＬ）に溶解させ、イミダゾール（２０ｍｇ，０．２８４ｍｍｏｌ）とクロロトリメチルシラン（１７ｍｇ，０．１５６ｍｍｏｌ）を入れて３０分間混ぜ、２０ｍｌの水を加える。濾過後に得られた固体を直ちにＣＨ２ＣＨ２（１ｍＬ）に溶かせ、メタクロロ過安息香酸（５４ｍｇ，０．３１２ｍｍｏｌ）を加え、その溶液を一晩攪拌した後、ＴＬＣは反応が完了したことを示す。反応液を、１０％Ｎａ２ＳＯ３溶液、１当量のＨＣｌ溶液と飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液でそれぞれ二回洗う。そして有機相を室温（２５℃）の真空中で回転濃縮する。濃縮残留物はシリカゲルによって浄化され（溶離液：１０−４０％の酢酸エチル／石油エーテル）、生成物の５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（４−（３−ヒドロキシプロピルスルホニル）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（６３）（２２ｍｇ，０．０４８２ｍｍｏｌ）が得られる。
本発明における実施例の中の、調製した化合物の構造分析データは以下のようである：
【０２３９】
【表１−１】
2014521704.tif 000074
【０２４０】
【表１−２】
2014521704.tif 000075
【０２４１】
【表１−３】
2014521704.tif 000076
【０２４２】
【表１−４】
2014521704.tif 000077
【０２４３】
【表１−５】
2014521704.tif 000078
【０２４４】
【表１−６】
2014521704.tif 000079
【０２４５】
【表１−７】
2014521704.tif 000080
【０２４６】
【表１−８】
2014521704.tif 000081
【０２４７】
【表１−９】
2014521704.tif 000082
【０２４８】
【表１−１０】
2014521704.tif 000083
【０２４９】
実施例６４  本発明の化合物の生物学活性の測定および結果。
【０２５０】
本発明の化合物の生物学活性に関する測定作業は、保諾テクノロジ（北京）会社（北京・昌平区生命科学園路２９番Ｅ棟）に委託する。測定方法は、ＰＩＭキナーゼ体外活動性測定法、すなわちＩＭＡＰ蛍光偏波法、をもって実施する。
【０２５１】
ＰＩＭキナーゼ体外活動性測定法−ＩＭＡＰ蛍光偏波法
１．原理
ＰＩＭはセリン／トレオニンプロテインキナーゼであり、５−ＦＡＭで表記される小さなペプチド基質をリン酸化させる。リン酸化されない基質は結合剤になれなくて、蛍光偏波の値は低い。リン酸化された小さなペプチド基質は結合剤に付着できて、蛍光偏波の値を上昇させる。５−ＦＡＭで表記される小さなペプチド基質は酸化のレベルによってＰＩＭキナーゼの活動性を反映する。測定をして、ある濃度の本発明の化合物がどれだけＰＩＭキナーゼの活動性を抑制しているかを測って、化合物がＰＩＭキナーゼに作用できる抑制能力は分かる。
【０２５２】
２．器具
ＥｎＶｉｓｉｏｎ，  ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ
３．薬品と３８４ホールボード
ＰＩＭ１  （Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ  番号１４−５７３）（アメリカのＭｉｌｌｉｐｏｒｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎから購入）
ＰＩＭ２  （Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ番号１４−６０７）  （アメリカのＭｉｌｌｉｐｏｒｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎから購入）
５−ＦＡＭで表記される小さなペプチド基質（５−ＦＡＭ−ＲＳＲＨＳＳＹＰＡＧＴ，  ＡｎａＳｐｅｃ番号＃  ６３８０１）  （アメリカのＡｎａＳｐｅｃ  Ｉｎｃ．から購入）
ＩＭＡＰ  ＦＰ  Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ  Ｅｘｐｒｅｓｓ  ｋｉｔ（ＩＭＡＰ  ＦＰ選択キット）（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ番号＃Ｒ８１２７）  （アメリカのＭｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓから購入）
ＩＭＡＰ  Ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｖｅ  ｂｉｎｄｉｎｇ  ｒｅａｇｅｎｔ（ＩＭＡＰ結合剤）
ＩＭＡＰ  Ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｖｅ  ｂｉｎｄｉｎｇ  ｂｕｆｆｅｒ  Ａ  （５Ｘ）  （ＩＭＡＰ結合バッファー液Ａ）
ＩＭＡＰ  Ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｖｅ  ｂｉｎｄｉｎｇ  ｂｕｆｆｅｒ  Ｂ  （５Ｘ）  （ＩＭＡＰ結合バッファー液Ｂ）
３８４−ｗｅｌｌ  ｂｌａｃｋ  ｐｌａｔｅ  （Ｃｏｒｎｉｎｇ，番号＃３５７３）  （アメリカのＣｏｒｎｉｎｇから購入）
４．活性測定バッファー液
Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ  （トリスヒドロキシメチルアミノメタン−塩酸）（ｐＨ  ７．２）：１０ｍＭ
ＭｇＣｌ２：１０ｍＭ
Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００（ポリエチレングリコールオクチルフェニルエーテルＸ−１００）：０．０１％
ＤＴＴ（Ｄｉｔｈｉｏｔｈｒｅｉｔｏｌ）：２ｍＭ
５．プロトコル
本発明の化合物は上述した実施例から製造されたものである。
【０２５３】
ａ）１０ｍＭ本発明の化合物溶液を１００％のＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）で薄めさせて、化合物用活性測定バッファー液（ＤＴＴ）を使って更にもとより十倍薄めさせる。これで、ＤＭＳＯ濃度が１０％になる。
【０２５４】
ｂ）活性測定体系１０ｕｌ：
１ｕｌ化合物と４ｕｌ酵素（ＰＩＭ−１とＰＩＭ−３の最終濃度は０．０２５ｎＭ、ＰＩＭ−２の最終濃度は３ｎＭで）を２３℃の条件で１５分間インキュベートさせ、そして２．５ｕｌ  ＡＴＰ（ＰＩＭ−１，ＰＩＭ−２とＰＩＭ−３を活性測定する間、ＡＴＰの最終濃度はそれぞれ３０ｕＭ，５ｕＭ和３０ｕＭに維持する）と２．５ｕｌ  ５−ＦＡＭで表記された小さなペプチド基質（最終濃度は１００ｎＭ）を入れて反応させる。反応は２３℃の条件で６０分間持続する。最大値対照の反応体系において、化合物をＤＭＳＯに引きかえらせ、最小値対照の反応体系において、酵素を活性測定バッファー液（ＤＴＴ）に引きかえらせる。
【０２５５】
ｃ）  ３０ｕｌ  ＩＭＡＰ結合剤を入れて（７５％  ＩＭＡＰ結合バッファー液Ａと、ＩＭＡＰ結合バッファー液Ｂ、それに、固定化金属製キレート玉を含む）、反応を中断させ、室内温度で６０分間インキュベートさせる。
【０２５６】
ｄ）ボードでの目安を読み取って、蛍光偏波の値ｍＰ、打ち出す光４８５ｎｍ  、それに、放出光５３０ｎｍを記録する。
【０２５７】
６．データ処理
抑制率＝（蛍光偏差値ｍＰ−最小値）×１００／（最大値−最小値）
ＰＩＭキナーゼ化学活性測定法を利用して、実施された例の１−６３にある化合物１−６３は、ＰＩＭキナーゼ活性に対する抑制作用が検証された。３μｍｏｌの濃度でＰＩＭ−１キナーゼに対する活性抑制率が５０％を超えていて、１００％にまで達する最高値も記録できた。実施された例における化合物はＰＩＭ−２とＰＩＭ−３キナーゼに対しても抑制作用が相当備えている。化合物の濃度が３μｍｏｌの場合、ＰＩＭ−２とＰＩＭ−３キナーゼに対する活性抑制率は最高１００％に達する。
【０２５８】
以下の化合物は３μｍｏｌ濃度ではＰＩＭ−１キナーゼ抑制確率は２０％−５０％に維持できる：
２−イソプロピル−Ｎ−（４−（ピペリジン−４−オキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物３３）
２−（２，６−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（４−（ピペリジン−４−オキシ）ピリミジン−５−）オキサゾール−４−ホルムアミド（化合物５７）
２−（ピペリジン−４−）−Ｎ−（４−（ピペリジン−４−オキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物５９）
２−モルホリン−Ｎ−（４−（ピペリジン−４−オキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物６０）
２−（ピペリジン−１−）−Ｎ−（４−（ピペリジン−４−オキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物６１）
２−アセチルアミノ−Ｎ−（４−（ピペリジン−４−オキシ）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物６２）
５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（４−（３−ヒドロキシプロピルスルホニル）ピリミジン−５−）チアゾール−４−ホルムアミド（化合物６３）。
【国際調査報告】
2014521704.tif 000089
2014521704.tif 000090
2014521704.tif 000091
2014521704.tif 000092
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