(57)【要約】本発明は、ＢＡＣＥ１及び／又はＢＡＣＥ２阻害活性を有する式Ｉの化合物、それらの製造、それらを含有する医薬組成物及び治療活性物質としてのそれらの使用を提供する。本発明の活性化合物は、例えば、アルツハイマー病及び２型糖尿病の治療的及び／又は予防的処置に有用である。
2014513702.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１３８】
2014513702.tif 000159
［式中、
Ｘは、
ｉ）アリール、
ｉｉ）Ｒ１から個別に選択される１〜２個の置換基により置換されているアリール、
ｉｉｉ）ヘテロアリール、
ｉｖ）Ｒ１及びハロゲン−アリールから個別に選択される１〜２個の置換基により置換されているヘテロアリール、
ｖ）Ｃ３−６−シクロアルキル、及び
ｖｉ）Ｒ１から個別に選択される１〜２個の置換基により置換されているＣ３−６−シクロアルキル
からなる群より選択され；
Ｙは、
ｉ）−Ｃ＝Ｏ−ＮＨ−、
ｉｉ）−ＣＨ２−、
ｉｉｉ）−ＮＨ−、
ｉｖ）−ＮＨ−ＣＨＲ７−、
ｖ）−Ｏ−ＣＨ２−、及び
ｖｉ）存在しない
からなる群より選択され；
Ｚは、
ｉ）アリール、
ｉｉ）Ｒ８から個別に選択される１〜２個の置換基により置換されているアリール、
ｉｉｉ）ヘテロアリール、及び
ｉｖ）Ｒ８から個別に選択される１〜２個の置換基により置換されているヘテロアリール、
ｖ）Ｃ３−６−シクロアルキル、
ｖｉ）Ｒ８から個別に選択される１〜２個の置換基により置換されているＣ３−６−シクロアルキル、
ｖｉｉ）ヘテロシクリル、
ｖｉｉｉ）Ｒ８から個別に選択される１〜２個の置換基により置換されているヘテロシクリル、
ｉｘ）Ｃ２−６−アルキニル、
ｘ）Ｃ１−６−アルキル、及び
ｘｉ）Ｒ９から個別に選択される１〜３個の置換基により置換されているＣ１−６−アルキル
からなる群より選択され；
Ｒ１は、
ｉ）水素、
ｉｉ）ハロゲン、及び
ｉｉｉ）Ｃ１−６−アルキル
からなる群より選択され；
Ｒ２は、
ｉ）水素、
ｉｉ）Ｃ１−６−アルキル、及び
ｉｉｉ）ハロゲン−Ｃ１−３−アルキル
からなる群より選択され；
Ｒ３は、
ｉ）水素、
ｉｉ）ハロゲン、及び
ｉｉｉ）Ｃ１−６−アルキル
からなる群より選択され；
Ｒ４は、
ｉ）水素、
ｉｉ）ハロゲン、及び
ｉｉｉ）Ｃ１−６−アルキル
からなる群より選択され；そして
Ｒ５は、
ｉ）水素、及び
ｉｉ）Ｃ１−６−アルキル
からなる群より選択され；
Ｒ６は、
ｉ）水素、及び
ｉｉ）Ｃ１−６−アルキル
からなる群より選択され；
Ｒ７は、
ｉ）水素、及び
ｉｉ）Ｃ１−６−アルキル
からなる群より選択され；
Ｒ８は、
ｉ）ハロゲン、
ｉｉ）シアノ、
ｉｉｉ）Ｃ１−６−アルキル、
ｉｖ）ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル、
ｖ）Ｃ１−６−アルコキシ、
ｖｉ）ハロゲン−Ｃ１−６−アルコキシ、
ｖｉｉ）アリール、
ｖｉｉｉ）ハロゲン−アリール、及び
ｉｘ）Ｃ３−６−シクロアルキル
からなる群より選択され；そして
Ｒ９は、
ｉ）ハロゲン、
ｉｉ）シアノ、
ｉｉｉ）Ｃ１−６−アルコキシ、及び
ｉｖ）ハロゲン−Ｃ１−６−アルコキシ
からなる群より選択される］
で表される化合物又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項２】
Ｘが、
ｉ）アリール、
ｉｉ）Ｒ１から個別に選択される１〜２個の置換基により置換されているアリール、
ｉｉｉ）ヘテロアリール、及び
ｉｖ）Ｒ１から個別に選択される１〜２個の置換基により置換されているヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｙが、
ｉ）−Ｃ＝Ｏ−ＮＨ−、
ｉｉ）−ＣＨ２−、
ｉｉｉ）−ＮＨ−、
ｉｖ）−ＮＨ−ＣＨＲ７−、
ｖ）−Ｏ−ＣＨ２−、及び
ｖｉ）存在しない
からなる群より選択され；
Ｚが、
ｉ）アリール、
ｉｉ）Ｒ８から個別に選択される１〜２個の置換基により置換されているアリール、
ｉｉｉ）ヘテロアリール、及び
ｉｖ）Ｒ８から個別に選択される１〜２個の置換基により置換されているヘテロアリール、
ｖ）Ｃ３−６−シクロアルキル、
ｖｉ）Ｒ８から個別に選択される１〜２個の置換基により置換されているＣ３−６−シクロアルキル、
ｖｉｉ）ヘテロシクリル、
ｖｉｉｉ）Ｒ８から個別に選択される１〜２個の置換基により置換されているヘテロシクリル、及び
ｉｘ）Ｃ２−６−アルキニル
からなる群より選択され；
Ｒ１が、
ｉ）水素、
ｉｉ）ハロゲン、及び
ｉｉｉ）Ｃ１−６−アルキル
からなる群より選択され；
Ｒ２が、
ｉ）水素、
ｉｉ）Ｃ１−６−アルキル、及び
ｉｉｉ）ハロゲン−Ｃ１−３−アルキル
からなる群より選択され；
Ｒ３が、
ｉ）水素、
ｉｉ）ハロゲン、及び
ｉｉｉ）Ｃ１−６−アルキル
からなる群より選択され；
Ｒ４が、
ｉ）水素、
ｉｉ）ハロゲン、及び
ｉｉｉ）Ｃ１−６−アルキル
からなる群より選択され；そして
Ｒ５が、
i)水素、及び
ii)Ｃ１−６−アルキル
からなる群より選択され；
Ｒ６が、
ｉ）水素、及び
ｉｉ）Ｃ１−６−アルキル
からなる群より選択され；
Ｒ７が、
ｉ）水素、及び
ｉｉ）Ｃ１−６−アルキル
からなる群より選択され；そして
Ｒ８が、
ｉ）ハロゲン、
ｉｉ）シアノ、
ｉｉｉ）Ｃ１−６−アルキル、
ｉｖ）ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル、
ｖ）Ｃ１−６−アルコキシ、
ｖｉ）ハロゲン−Ｃ１−６−アルコキシ、
ｖｉｉ）アリール、
ｖｉｉｉ）ハロゲン−アリール、及び
ｉｘ）Ｃ３−６−シクロアルキル
からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項３】
Ｒ２が、Ｃ１−６−アルキルである、請求項１〜２のいずれかに記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２が、メチルである、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ３が、ハロゲンである、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ３が、Ｆである、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ４が、Ｈ、メチル又はＦである、請求項１〜６のいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ５が、Ｈである、請求項１〜７のいずれかに記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ６が、Ｈである、請求項１〜８のいずれかに記載の化合物。
【請求項１０】
Ｘが、ハロゲンにより置換されているアリールである、請求項１〜８のいずれかに記載の化合物。
【請求項１１】
Ｘが、Ｆにより置換されているフェニルである、請求項１〜９のいずれかに記載の化合物。
【請求項１２】
Ｙが、−ＮＨＣＨ２−、−ＮＨ−であるか、又は存在しない、請求項１〜１１のいずれかに記載の化合物。
【請求項１３】
Ｚが、Ｒ８又はＣ３−６−シクロアルキルから個別に選択される１〜２個の置換基により置換されているヘテロアリールである、請求項１〜１２のいずれかに記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ８が、
ｉ）ハロゲン、
ｉｉ）シアノ、
ｉｉｉ）Ｃ１−６−アルキル、及び
ｉｖ）ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル
からなる群より選択される、請求項１〜１３のいずれかに記載の化合物。
【請求項１５】
以下の化合物からなる群より選択される、請求項１〜１４のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩：
（Ｓ）−４−｛５−［（４−クロロ−１−ジフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル）−アミノ］−２−フルオロ−フェニル｝−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン、
（４Ｒ，５Ｒ）−５−フルオロ−４−［２−フルオロ−５−（２−メトキシ−フェニルアミノ）−フェニル］−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン、
（４Ｒ，５Ｒ）−４−［５−（２−ジフルオロメトキシ−フェニルアミノ）−２−フルオロ−フェニル］−５−フルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン、
（４Ｒ，５Ｒ）−５−フルオロ−４−｛２−フルオロ−５−［（チオフェン−２−イルメチル）−アミノ］−フェニル｝−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン、
（４Ｒ，５Ｒ）−５−フルオロ−４−｛２−フルオロ−５−［（チオフェン−３−イルメチル）−アミノ］−フェニル｝−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン、
（４Ｒ，５Ｒ）−５−フルオロ−４−［２−フルオロ−５−（２−フルオロ−ベンジルアミノ）−フェニル］−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン、
（４Ｒ，５Ｒ）−４−［５−（シクロプロピルメチル−アミノ）−２−フルオロ−フェニル］−５−フルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン、
（４Ｒ，５Ｒ）−５−フルオロ−４−｛２−フルオロ−５−［１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−フェニル｝−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン、
（４Ｒ，５Ｒ）−５−フルオロ−４−［２−フルオロ−５−（４−メチル−ピラゾール−１−イル）−フェニル］−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン、
（４Ｒ，５Ｒ）−４−｛５−［（４−クロロ−１−ジフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル）−アミノ］−２−フルオロ−フェニル｝−５−フルオロ−４，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン、
（４Ｒ，５Ｒ）−４−｛５−［（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル）−アミノ］−２−フルオロ−フェニル｝−５−フルオロ−４，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン、
（４Ｒ，５Ｒ）−５−フルオロ−４−｛２−フルオロ−５−［１−（２−メチル−５−トリフルオロメチル−オキサゾール−４−イル）−エチルアミノ］−フェニル｝−４，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン、
（Ｒ）−４−｛５−［（４−クロロ−１−ジフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル）−アミノ］−２−フルオロ−フェニル｝−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン、
（Ｒ）−４−｛５−［１−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−エチルアミノ］−２−フルオロ−フェニル｝−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン、
（Ｒ）−４−｛５−［１−（５−シクロプロピル−イソオキサゾール−３−イル）−エチルアミノ］−２−フルオロ−フェニル｝−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン、
４−［５−（５−クロロ−ピリジン−３−イル）−２−フルオロ−フェニル］−４−ジフルオロメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン、
（Ｒ）−４−［５−（５−クロロ−ピリジン−３−イル）−２−フルオロ−フェニル］−４−ジフルオロメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン、
（Ｓ）−４−［５−（５−クロロ−ピリジン−３−イル）−２−フルオロ−フェニル］−４−ジフルオロメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン、
（Ｒ）−５，５−ジフルオロ−４−メチル−４−［３−（３，３，３−トリフルオロ−プロポキシ）−フェニル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン、
２−［３−（（Ｒ）−２−アミノ−５，５−ジフルオロ−４，６，６−トリメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニルアミノ］−ベンゾニトリル、
（Ｒ）−５，５−ジフルオロ−４−（２−フルオロ−５−ｏ−トリルアミノ−フェニル）−４，６，６−トリメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン、
（Ｒ）−４−（５−シクロペンチルアミノ−２−フルオロ−フェニル）−５，５−ジフルオロ−４，６，６−トリメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン、
（Ｒ）−４−（３’，５’−ジクロロ−４−フルオロ−ビフェニル−３−イル）−５，５−ジフルオロ−４，６，６−トリメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン、
３’−（（Ｒ）−２−アミノ−５，５−ジフルオロ−４，６，６−トリメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−６−クロロ−４’−フルオロ−ビフェニル−３−カルボニトリル、
（Ｒ）−４−［５−（１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルアミノ）−２−フルオロ−フェニル］−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン、
５−［３−（（４Ｒ，５Ｒ）−２−アミノ−５−フルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−ニコチノニトリル、
７−［３−（（Ｒ）−２−アミノ−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニルアミノ］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１］ピリンジン−３−カルボニトリル、
［３−（（Ｒ）−２−アミノ−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−（３−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１］ピリンジン−７−イル）−アミン、
８−［３−（（Ｒ）−２−アミノ−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニルアミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−３−カルボニトリル、
４−［３−（（Ｒ）−２−アミノ−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−フェノキシメチル］−ベンゾニトリル、
３−（（Ｒ）−２−アミノ−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−Ｎ−プロパ−２−イニル−ベンズアミド、
３−［４−（（Ｒ）−２−アミノ−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−ピラゾール−１−イル］−ベンゾニトリル、
（１Ｒ，２Ｒ）−（（Ｒ）−２−アミノ−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（３−クロロ−キノリン−８−イル）−アミド、
（１Ｓ，２Ｓ）−（（Ｒ）−２−アミノ−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（３−クロロ−キノリン−８−イル）−アミド、
（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（Ｒ）−２−アミノ−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（６−シアノ−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）−アミド、
（Ｒ）−４−（５−｛１−［４−クロロ−１−（２，２−ジフルオロ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−エチルアミノ｝−２−フルオロ−フェニル）−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン、
（４Ｒ，５Ｒ）−４−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンジルアミノ）−２−フルオロ−フェニル］−５−フルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン、
（Ｒ）−４−［３−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−７−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル］−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン、
（Ｒ）−４−［５−（６−クロロ−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン、
（Ｒ）−５，５−ジフルオロ−４−｛２−フルオロ−５−［１−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−エチルアミノ］−フェニル｝−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン、
（Ｒ）−５，５−ジフルオロ−４−｛２−フルオロ−５−［１−（２−メチル−５−トリフルオロメチル−オキサゾール−４−イル）−エチルアミノ］−フェニル｝−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン、
（Ｒ）−５，５−ジフルオロ−４−｛２−フルオロ−５−［（３−メチル−オキセタン−３−イルメチル）−アミノ］−フェニル｝−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン、
（Ｒ）−４−［５−（シクロプロピルメチル−アミノ）−２−フルオロ−フェニル］−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン、
（Ｒ）−５，５−ジフルオロ−４−［２−フルオロ−５−（テトラヒドロ−フラン−３−イルアミノ）−フェニル］−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン、
（Ｒ）−５，５−ジフルオロ−４−［２−フルオロ−５−（オキセタン−３−イルアミノ）−フェニル］−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン、
（Ｒ）−５，５−ジフルオロ−４−｛２−フルオロ−５−［（テトラヒドロ−フラン−３−イルメチル）−アミノ］−フェニル｝−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン、
（Ｒ）−５，５−ジフルオロ−４−｛２−フルオロ−５−［１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−フェニル｝−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン、
（Ｒ）−４−［５−（５−クロロ−ピリジン−３−イル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン、
（Ｒ）−５，５−ジフルオロ−４−メチル−４−［３−（４−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−フェニル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン、
（Ｒ）−５，５−ジフルオロ−４−メチル−４−［２−（４−メチル−ベンジル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン、
（Ｒ）−５，５−ジフルオロ−４−［５−フルオロ−２−（４−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−インドール−６−イル］−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン、
（Ｒ）−５，５−ジフルオロ−４−［５−フルオロ−２−（４−メチル−ベンジル）−３Ｈ−インドール−６−イル］−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン、
（Ｒ）−５，５−ジフルオロ−４−［２−フルオロ−５−（２−メトキシ−フェニルアミノ）−フェニル］−４，６，６−トリメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン、
（Ｒ）−５，５−ジフルオロ−４−［２−フルオロ−５−（２−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−フェニル］−４，６，６−トリメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン、
（Ｒ）−５，５−ジフルオロ−４−［２−フルオロ−５−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルアミノ）−フェニル］−４，６，６−トリメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン、
（Ｒ）−５，５−ジフルオロ−４−［２−フルオロ−５−（３−フェニル−シクロペンチルアミノ）−フェニル］−４，６，６−トリメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン、
（Ｒ）−４−［５−（５−クロロ−ピリジン−３−イル）−２−フルオロ−フェニル］−５，５−ジフルオロ−４，６，６−トリメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン、
（Ｒ）−４−［２−（４−エチル−ベンジル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン、
（Ｒ）−４−［５−（（ＲＳ）−２，２−ジフルオロ−シクロプロピルメトキシ）−フェニル］−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン、
（Ｒ）−４−［１−（３−エチニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン、
（Ｒ）−４−（２，４−ジフルオロ−５−ピリミジン−５−イル−フェニル）−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン、
（Ｒ）−４−［５−（２−クロロ−フェニルアミノ）−２−フルオロ−フェニル］−５，５−ジフルオロ−４，６，６−トリメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン、
（Ｓ）−４−（５−シクロペンチルアミノ−２−フルオロ−フェニル）−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン、
（Ｒ）−４−［３−（４−クロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン、
（Ｒ）−４−（３−シクロプロピルメトキシ−フェニル）−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン、及び
（１Ｓ，２Ｓ）−ｒｅｌ−２−（（Ｒ）−２−アミノ−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（３−クロロ−キノリン−８−イル）−アミド。
【請求項１６】
以下の化合物からなる群より選択される、請求項１〜１５のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩：
（Ｓ）−４−｛５−［（４−クロロ−１−ジフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル）−アミノ］−２−フルオロ−フェニル｝−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン、
（４Ｒ，５Ｒ）−４−［５−（２−ジフルオロメトキシ−フェニルアミノ）−２−フルオロ−フェニル］−５−フルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン、
（４Ｒ，５Ｒ）−４−［５−（シクロプロピルメチル−アミノ）−２−フルオロ−フェニル］−５−フルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン、
（４Ｒ，５Ｒ）−４−｛５−［（４−クロロ−１−ジフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル）−アミノ］−２−フルオロ−フェニル｝−５−フルオロ−４，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン、
（４Ｒ，５Ｒ）−４−｛５−［（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル）−アミノ］−２−フルオロ−フェニル｝−５−フルオロ−４，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン、
（４Ｒ，５Ｒ）−５−フルオロ−４−［２−フルオロ−５−（２−フルオロ−ベンジルアミノ）−フェニル］−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン、
（４Ｒ，５Ｒ）−５−フルオロ−４−［２−フルオロ−５−（２−メトキシ−フェニルアミノ）−フェニル］−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン、
（４Ｒ，５Ｒ）−５−フルオロ−４−［２−フルオロ−５−（４−メチル−ピラゾール−１−イル）−フェニル］−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン、
（４Ｒ，５Ｒ）−５−フルオロ−４−｛２−フルオロ−５−［（チオフェン−２−イルメチル）−アミノ］−フェニル｝−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン、
（４Ｒ，５Ｒ）−５−フルオロ−４−｛２−フルオロ−５−［（チオフェン−３−イルメチル）−アミノ］−フェニル｝−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン、
（４Ｒ，５Ｒ）−５−フルオロ−４−｛２−フルオロ−５−［１−（２−メチル−５−トリフルオロメチル−オキサゾール−４−イル）−エチルアミノ］−フェニル｝−４，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン、
（４Ｒ，５Ｒ）−５−フルオロ−４−｛２−フルオロ−５−［１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−フェニル｝−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン、
（Ｒ）−４−（２，４−ジフルオロ−５−ピリミジン−５−イル−フェニル）−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン、
（Ｒ）−４−（３’，５’−ジクロロ−４−フルオロ−ビフェニル−３−イル）−５，５−ジフルオロ−４，６，６−トリメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン、
（Ｒ）−４−（５−｛１−［４−クロロ−１−（２，２−ジフルオロ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−エチルアミノ｝−２−フルオロ−フェニル）−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン、
（Ｒ）−４−（５−シクロペンチルアミノ−２−フルオロ−フェニル）−５，５−ジフルオロ−４，６，６−トリメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン、
（Ｒ）−４−［３−（４−クロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン、
（Ｒ）−４−［３−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−７−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル］−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン、
（Ｒ）−４−［５−（１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルアミノ）−２−フルオロ−フェニル］−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン、
（Ｒ）−４−［５−（２−クロロ−フェニルアミノ）−２−フルオロ−フェニル］−５，５−ジフルオロ−４，６，６−トリメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン、
（Ｒ）−４−［５−（５−クロロ−ピリジン−３−イル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン、
（Ｒ）−４−［５−（５−クロロ−ピリジン−３−イル）−２−フルオロ−フェニル］−５，５−ジフルオロ−４，６，６−トリメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン、
（Ｒ）−４−［５−（６−クロロ−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン、
（Ｒ）−４−［５−（シクロプロピルメチル−アミノ）−２−フルオロ−フェニル］−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン、
（Ｒ）−４−｛５−［（４−クロロ−１−ジフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル）−アミノ］−２−フルオロ−フェニル｝−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン、
（Ｒ）−４−｛５−［１−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−エチルアミノ］−２−フルオロ−フェニル｝−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン、
（Ｒ）−４−｛５−［１−（５−シクロプロピル−イソオキサゾール−３−イル）−エチルアミノ］−２−フルオロ−フェニル｝−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン、
（Ｒ）−５，５−ジフルオロ−４−（２−フルオロ−５−ｏ−トリルアミノ−フェニル）−４，６，６−トリメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン、
（Ｒ）−５，５−ジフルオロ−４−［２−フルオロ−５−（２−メトキシ−フェニルアミノ）−フェニル］−４，６，６−トリメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン、
（Ｒ）−５，５−ジフルオロ−４−［２−フルオロ−５−（２−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−フェニル］−４，６，６−トリメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン、
（Ｒ）−５，５−ジフルオロ−４−［２−フルオロ−５−（３−フェニル−シクロペンチルアミノ）−フェニル］−４，６，６−トリメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン、
（Ｒ）−５，５−ジフルオロ−４−［２−フルオロ−５−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルアミノ）−フェニル］−４，６，６−トリメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン、
（Ｒ）−５，５−ジフルオロ−４−［２−フルオロ−５−（オキセタン−３−イルアミノ）−フェニル］−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン、
（Ｒ）−５，５−ジフルオロ−４−［２−フルオロ−５−（テトラヒドロ−フラン−３−イルアミノ）−フェニル］−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン、
（Ｒ）−５，５−ジフルオロ−４−［５−フルオロ−２−（４−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−インドール−６−イル］−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン、
（Ｒ）−５，５−ジフルオロ−４−［５−フルオロ−２−（４−メチル−ベンジル）−３Ｈ−インドール−６−イル］−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン、
（Ｒ）−５，５−ジフルオロ−４−｛２−フルオロ−５−［（３−メチル−オキセタン−３−イルメチル）−アミノ］−フェニル｝−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン、
（Ｒ）−５，５−ジフルオロ−４−｛２−フルオロ−５−［（テトラヒドロ−フラン−３−イルメチル）−アミノ］−フェニル｝−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン、
（Ｒ）−５，５−ジフルオロ−４−｛２−フルオロ−５−［１−（２−メチル−５−トリフルオロメチル−オキサゾール−４−イル）−エチルアミノ］−フェニル｝−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン、
（Ｒ）−５，５−ジフルオロ−４−｛２−フルオロ−５−［１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−フェニル｝−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン、
（Ｒ）−５，５−ジフルオロ−４−｛２−フルオロ−５−［１−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−エチルアミノ］−フェニル｝−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン、
（Ｒ）−５，５−ジフルオロ−４−メチル−４−［２−（４−メチル−ベンジル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン、
（Ｒ）−５，５−ジフルオロ−４−メチル−４−［３−（４−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−フェニル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン、
（Ｓ）−４−（５−シクロペンチルアミノ−２−フルオロ−フェニル）−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン、
［３−（（Ｒ）−２−アミノ−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−（３−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１］ピリンジン−７−イル）−アミン、
２−［３−（（Ｒ）−２−アミノ−５，５−ジフルオロ−４，６，６−トリメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニルアミノ］−ベンゾニトリル、
３’−（（Ｒ）−２−アミノ−５，５−ジフルオロ−４，６，６−トリメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−６−クロロ−４’−フルオロ−ビフェニル−３−カルボニトリル、
３−（（Ｒ）−２−アミノ−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−Ｎ−プロパ−２−イニル−ベンズアミド、
４−［３−（（Ｒ）−２−アミノ−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−フェノキシメチル］−ベンゾニトリル、
５−［３−（（４Ｒ，５Ｒ）−２−アミノ−５−フルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−ニコチノニトリル、
７−［３−（（Ｒ）−２−アミノ−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニルアミノ］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１］ピリンジン−３−カルボニトリル、及び
８−［３−（（Ｒ）−２−アミノ−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニルアミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−３−カルボニトリル。
【請求項１７】
以下の化合物からなる群より選択される、請求項１〜１６のいずれかに記載の化合物：
（４Ｒ，５Ｒ）−４−［５−（シクロプロピルメチル−アミノ）−２−フルオロ−フェニル］−５−フルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン、
（４Ｒ，５Ｒ）−４−｛５−［（４−クロロ−１−ジフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル）−アミノ］−２−フルオロ−フェニル｝−５−フルオロ−４，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン、
（４Ｒ，５Ｒ）−４−｛５−［（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル）−アミノ］−２−フルオロ−フェニル｝−５−フルオロ−４，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン、
［３−（（Ｒ）−２−アミノ−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−（３−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１］ピリンジン−７−イル）−アミン、
５−［３−（（４Ｒ，５Ｒ）−２−アミノ−５−フルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−ニコチノニトリル、及び
７−［３−（（Ｒ）−２−アミノ−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニルアミノ］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１］ピリンジン−３−カルボニトリル。
【請求項１８】
請求項１〜１７のいずれかに定義される式Ｉの化合物の調製プロセスであって、式Ｉ’：
【化１３９】
2014513702.tif 000160
（式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、請求項１〜１５のいずれかに定義されるとおりであり、そして、Ｐ１は、アミノ保護基である）
で表される化合物を反応させて、式Ｉの化合物にすることを含む、プロセス。
【請求項１９】
請求項１８に定義されるプロセスにより調製される、請求項１〜１７のいずれかに記載の式Ｉの化合物。
【請求項２０】
治療活性物質として使用するための、請求項１〜１７のいずれかに記載の式Ｉの化合物。
【請求項２１】
β−アミロイドレベル及び／又はβ−アミロイドオリゴマー及び／又はβ−アミロイド斑及び更にはアミロイド沈着の増加を特徴とする疾患及び障害、あるいはアルツハイマー病の治療的及び／又は予防的処置のための治療活性物質として使用するための、請求項１〜１７に記載の式Ｉの化合物。
【請求項２２】
糖尿病又は２型糖尿病の治療的及び／又は予防的処置のための治療活性物質として使用するための、請求項１〜１７に記載の式Ｉの化合物。
【請求項２３】
筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、動脈血栓症、自己免疫／炎症性疾患、乳癌のような癌、心筋梗塞及び卒中のような心血管疾患、皮膚筋炎、ダウン症候群、消化器疾患、多形膠芽腫、グレーブス病、ハンチントン病、封入体筋炎（ＩＢＭ）、炎症反応、カポジ肉腫、コストマン病、エリテマトーデス、マクロファージ性筋膜炎、若年性特発性関節炎、肉芽腫性関節炎、悪性黒色腫、多発性骨髄腫、慢性関節リウマチ、シェーグレン症候群、脊髄小脳失調症１型、脊髄小脳失調症７型、ウィップル病又はウィルソン病の治療的及び／又は予防的処置のための治療活性物質として使用するための、請求項１〜１７に記載の式Ｉの化合物。
【請求項２４】
請求項１〜１７のいずれかに記載の式Ｉの化合物ならびに薬学的に許容しうる担体及び／又は薬学的に許容しうる補助物質を含む、医薬組成物。
【請求項２５】
アルツハイマー病の治療的及び／又は予防的処置のための医薬を製造するための、請求項１〜１７のいずれかに記載の式Ｉの化合物の使用。
【請求項２６】
糖尿病の治療的及び／又は予防的処置のための医薬を製造するための、請求項１〜１７のいずれかに記載の式Ｉの化合物の使用。
【請求項２７】
筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、動脈血栓症、自己免疫／炎症性疾患、乳癌のような癌、心筋梗塞及び卒中のような心血管疾患、皮膚筋炎、ダウン症候群、消化器疾患、多形膠芽腫、グレーブス病、ハンチントン病、封入体筋炎（ＩＢＭ）、炎症反応、カポジ肉腫、コストマン病、エリテマトーデス、マクロファージ性筋膜炎、若年性特発性関節炎、肉芽腫性関節炎、悪性黒色腫、多発性骨髄腫、慢性関節リウマチ、シェーグレン症候群、脊髄小脳失調症１型、脊髄小脳失調症７型、ウィップル病又はウィルソン病の治療的及び／又は予防的処置のための医薬を製造するための、請求項１〜１７のいずれかに記載の式Ｉの化合物の使用。
【請求項２８】
アルツハイマー病の治療的及び／又は予防的処置において使用するための方法であって、ヒト又は動物に、請求項１〜１７のいずれかに記載の式Ｉの化合物を投与することを含む、方法。
【請求項２９】
糖尿病又は２型糖尿病の治療的及び／又は予防的処置において使用するための方法であって、ヒト又は動物に、請求項１〜１７のいずれかに記載の式Ｉの化合物を投与することを含む、方法。
【請求項３０】
筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、動脈血栓症、自己免疫／炎症性疾患、乳癌のような癌、心筋梗塞及び卒中のような心血管疾患、皮膚筋炎、ダウン症候群、消化器疾患、多形膠芽腫、グレーブス病、ハンチントン病、封入体筋炎（ＩＢＭ）、炎症反応、カポジ肉腫、コストマン病、エリテマトーデス、マクロファージ性筋膜炎、若年性特発性関節炎、肉芽腫性関節炎、悪性黒色腫、多発性骨髄腫、慢性関節リウマチ、シェーグレン症候群、脊髄小脳失調症１型、脊髄小脳失調症７型、ウィップル病又はウィルソン病の治療的及び／又は予防的処置において使用するための方法であって、ヒト又は動物に、請求項１〜１７のいずれかに記載の式Ｉの化合物を投与することを含む、方法。
【請求項３１】
本明細書に記載される発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
背景技術
アルツハイマー病（ＡＤ）は、中枢神経系の神経変性疾患であり、そして高齢者人口における進行性認知症の主な原因である。その臨床症状は、記憶、認識、時間及び場所の見当識、判断力並びに論理的思考の機能障害であるが、また重度の情緒障害でもある。現在のところ、この疾患又はその進行を防ぐか、あるいはその臨床症状を安定に回復させることができる処置法は存在しない。ＡＤは、高い平均余命を持つ全ての社会における主要な健康問題になっており、またその医療制度にとって重大な経済的負担にもなっている。
【０００２】
ＡＤは、中枢神経系（ＣＮＳ）における２つの主要な病理である、アミロイド斑及び神経原線維変化の発生を特徴とする（Hardy et al., The amyloid hypothesis of Alzheimer's disease: progress and problems on the road to therapeutics, Science. 2002 Jul 19;297(5580):353-6, Selkoe, Cell biology of the amyloid beta-protein precursor and the mechanism of Alzheimer's disease, Annu Rev Cell Biol. 1994;10:373-403）。両方の病理はまた、ダウン症候群（２１トリソミー）の患者においても共通に観察されるが、これらの患者も若年期にＡＤ様症状を呈する。神経原線維変化は、微小管結合タンパク質タウ（ＭＡＰＴ）の細胞内凝集体である。アミロイド斑は、細胞外空間に存在する；その主成分は、Ａβ−ペプチドである。後者は、β−アミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）から一連のタンパク分解切断工程により誘導される、タンパク分解断片の一群である。ＡＰＰの幾つかの型が同定されており、その中で最も豊富なものは、６９５、７５１及び７７０アミノ酸長のタンパク質である。これらは全て、単一遺伝子からディファレンシャルスプライシングにより生じる。Ａβ−ペプチドは、ＡＰＰの同じドメインに由来するが、そのＮ−及びＣ−末端が異なり、その主要な種は４０及び４２アミノ酸長のものである。凝集Ａβ−ペプチドがＡＤの病理発生における必須の分子であることを強く示唆する幾つかの証拠が存在する：１）Ａβ−ペプチドから形成されたアミロイド斑は、ＡＤ病理の不変部分である；２）Ａβ−ペプチドは、ニューロンに対して毒性がある；３）家族性アルツハイマー病（ＦＡＤ）において、疾患遺伝子のＡＰＰ、ＰＳＮ１、ＰＳＮ２における突然変異は、Ａβ−ペプチドのレベルの上昇及び早期の脳アミロイドーシスをもたらす；４）このようなＦＡＤ遺伝子を発現するトランスジェニックマウスは、ヒトの疾患と多くの類似点を持つ病態を呈する。Ａβ−ペプチドは、β−及びγ−セクレターゼと呼ばれる２種のタンパク分解酵素の連続作用によりＡＰＰから産生される。β−セクレターゼは、最初にＡＰＰの細胞外ドメインにおいて、膜貫通ドメイン（ＴＭ）の外側約２８アミノ酸を切断することによって、ＴＭ−及び細胞質ドメインを含有するＡＰＰのＣ−末端断片（ＣＴＦβ）が産生する。ＣＴＦβは、γ−セクレターゼの基質であって、これが、ＴＭ内の幾つかの隣接位置で切断することにより、Ａβペプチド及び細胞質断片が産生する。γ−セクレターゼは、少なくとも４種の異なるタンパク質の複合体であり、その触媒サブユニットは、プレセニリンタンパク質（ＰＳＥＮ１、ＰＳＥＮ２）の可能性が高い。β−セクレターゼ（ＢＡＣＥ１、Ａｓｐ２；ＢＡＣＥは、β−部位ＡＰＰ切断酵素を表す）は、膜貫通ドメインにより膜中に固定されているアスパルチルプロテアーゼである（Vassar et al., Beta-secretase cleavage of Alzheimer's amyloid precursor protein by the transmembrane aspartic protease BACE, Science. 1999 Oct 22;286(5440):735）。これは、人体の多くの組織において発現するが、そのレベルは、ＣＮＳにおいて特に高い。マウスにおけるＢＡＣＥ１遺伝子の遺伝子除去によって、その活性はＡβ−ペプチドの生成をもたらすＡＰＰのプロセシングにとって不可欠であり、ＢＡＣＥ１の非存在下ではＡβ−ペプチドが産生されないことが明確に示された（Luo et al., Mice deficient in BACE1, the Alzheimer's beta-secretase, have normal phenotype and abolished beta-amyloid generation, Nat Neurosci. 2001 Mar;4(3):231-2, Roberds et al., BACE knockout mice are healthy despite lacking the primary beta-secretase activity in brain: implications for Alzheimer's disease therapeutics, Hum Mol Genet. 2001 Jun 1;10(12):1317-24）。ヒトＡＰＰ遺伝子を発現するように遺伝子操作されており、そして老化過程で広範なアミロイド斑及びアルツハイマー病様病態を呈するマウスは、ＢＡＣＥ１対立遺伝子の１つの遺伝子除去によりβ−セクレターゼ活性が減少すると、そういった病態を呈することがない（McConlogue et al., Partial reduction of BACE1 has dramatic effects on Alzheimer plaque and synaptic pathology in APP Transgenic Mice. J Biol Chem. 2007 Sep 7; 282(36):26326）。よってＢＡＣＥ１活性の阻害薬は、アルツハイマー病（ＡＤ）における治療的介入のために有用な物質となりうることが推測される。
【０００３】
２型糖尿病（Ｔ２Ｄ）は、インスリン抵抗性及び膵臓β細胞からの不適切なインスリン分泌に起因し、血糖管理が悪くなり高血糖症へと至る（M Prentki & CJ Nolan, "Islet beta-cell failure in type 2 diabetes." J. Clin. Investig. 2006, 116(7), 1802-1812）。Ｔ２Ｄの患者は、微小血管及び大血管の疾患のリスクが上昇し、そして糖尿病性腎症、網膜症及び心血管疾患を包含する様々な合併症を有する。２０００年には、推定１７１百万人がこの症状を有していたが、２０３０年までにはこの数字は２倍になると予想され（S Wild, G Roglic, A Green, R.Sicree & H King, "Global prevalence of diabetes", Diabetes Care 2004, 27(5), 1047-1053）、この疾患は主要な医療問題となっている。Ｔ２Ｄの有病率の上昇は、ますます座りがちになる生活習慣及び世界人口の高エネルギー食物摂取に関連している（P Zimmet, KGMM Alberti & J Shaw, "Global and societal implications of the diabetes epidemic" Nature 2001, 414, 782-787）。
【０００４】
β細胞不足と結果として生じるインスリン分泌の劇的低下及び高血糖症は、Ｔ２Ｄの発病を知らせる。最新の処置法では、顕性Ｔ２Ｄを特徴付けるβ細胞量の減少を阻止しない。しかし、ＧＬＰ−１類似体、ガストリン及び他の物質による最近の開発は、β細胞の保存及び増殖が達成可能であることを示しており、これによって耐糖能の改善及び顕性Ｔ２Ｄへの進行の遅れがもたらされる（LL Baggio & DJ Drucker, "Therapeutic approaches to preserve islet mass in type 2 diabetes", Annu. Rev. Med. 2006, 57, 265-281）。
【０００５】
Ｔｍｅｍ２７は、β細胞増殖（P Akpinar, S Kuwajima, J Kruetzfeldt, M Stoffel, "Tmem27: A cleaved and shed plasma membrane protein that stimulates pancreatic β cell proliferation", Cell Metab. 2005, 2, 385-397）及びインスリン分泌（K Fukui, Q Yang, Y Cao, N Takahashi et al., "The HNF-1 target Collectrin controls insulin exocytosis by SNARE complex formation", Cell Metab. 2005, 2, 373-384）を促進するタンパク質として同定された。Ｔｍｅｍ２７は、完全長細胞Ｔｍｅｍ２７の分解に起因して、β細胞の表面から構成的に脱落する４２kDa膜糖タンパク質である。トランスジェニックマウスでＴｍｅｍ２７を過剰発現させると、糖尿病の食餌性肥満（ＤＩＯ）モデルにおいて、β細胞量が増加し、そして耐糖能が改善する。更には、齧歯類β細胞増殖アッセイ（例えば、ＩＮＳ１ｅ細胞を使用する）ではＴｍｅｍ２７のｓｉＲＮＡノックアウトにより、増殖速度が低下するが、このことはβ細胞量の調節におけるＴｍｅｍ２７の役割を示している。
【０００６】
同じ増殖アッセイにおいて、ＢＡＣＥ２阻害薬もまた増殖を増加させる。しかし、ＢＡＣＥ２阻害はＴｍｅｍ２７ｓｉＲＮＡノックダウンと併用すると増殖速度が低下する。よって、ＢＡＣＥ２は、Ｔｍｅｍ２７の分解に関与するプロテアーゼであるという結論に達する。更に、インビトロでＢＡＣＥ２は、Ｔｍｅｍ２７の配列に基づくペプチドを切断する。近縁のプロテアーゼであるＢＡＣＥ１はこのペプチドを切断せず、そしてＢＡＣＥ１単独の選択的阻害ではβ細胞の増殖を増強しない。
【０００７】
近いホモログのＢＡＣＥ２は、膜結合アスパルチルプロテアーゼであり、ヒト膵臓β細胞においてＴｍｅｍ２７と共存している（G Finzi, F Franzi, C Placidi, F Acquati et al., "BACE2 is stored in secretory granules of mouse and rat pancreatic beta cells", Ultrastruct Pathol. 2008, 32(6), 246-251）。また、ＡＰＰ（I Hussain, D Powell, D Howlett, G Chapman et al., "ASP1 (BACE2) cleaves the amyloid precursor protein at the β-secretase site" Mol Cell Neurosci. 2000, 16, 609-619）、ＩＬ−１Ｒ２（P Kuhn, E Marjaux, A Imhof, B De Strooper et al., "Regulated intramembrane proteolysis of the interleukin-1 receptor II by alpha-, beta-, and gamma-secretase" J. Biol. Chem. 2007, 282(16), 11982-11995）及びＡＣＥ２を分解できることが知られている。ＡＣＥ２を分解する能力は、高血圧の調節におけるＢＡＣＥ２の果たしうる役割を示している。
【０００８】
よってＢＡＣＥ２の阻害は、β細胞量を保存及び回復させ、そして前糖尿病及び糖尿病の患者においてインスリン分泌を刺激する可能性のあるＴ２Ｄの処置法として提案されている。よって本発明の１つの目的は、選択的ＢＡＣＥ２阻害薬を提供することである。このような化合物は、特にＢＡＣＥ２の阻害に関連する疾患の処置及び／又は予防において、治療活性物質として有用である。
【０００９】
更に、神経組織（例えば、脳）内、同組織上又は同組織周囲のβ−アミロイドペプチドの形成、又は形成及び沈着は、本化合物により阻害される（即ち、ＡＰＰ又はＡＰＰ断片からのＡβ産生の阻害）。
【００１０】
また、ＢＡＣＥ１及び／又はＢＡＣＥ２の阻害剤は、下記の疾患を処置するために使用することができる：IBM (封入体筋炎) (Vattemi G. et al., Lancet. 2001 Dec 8;358(9297):1962-4), ダウン症候群 (Barbiero L. et al, Exp Neurol. 2003 Aug;182(2):335-45), ウィルソン病 (Sugimoto I. et al., J Biol Chem. 2007 Nov 30;282(48):34896-903), ウィップル病 (Desnues B. et al., Clin Vaccine Immunol. 2006 Feb;13(2):170-8), 脊髄小脳失調症１型及び脊髄小脳失調症７型 (Gatchel J.R. et al., Proc Natl Acad Sci U S A2008 Jan 29;105(4):1291-6), 皮膚筋炎 (Greenberg S.A. et al., Ann Neurol. 2005 May;57(5):664-78 and Greenberg S.A. et al., Neurol 2005 May;57(5):664-78), カポジ肉腫 (Lagos D. et al, Blood, 2007 Feb 15; 109(4):1550-8), 多型膠芽腫 (E-MEXP-2576,http://www.ebi.ac.uk/microarray-as/aer/result?queryFor=PhysicalArrayDesign&aAccession=A-MEXP-258), 慢性関節リウマチ (Ungethuem U. et al, GSE2053), 筋萎縮性側索硬化症 (Koistinen H. et al., Muscle Nerve. 2006 Oct;34(4):444-50 and Li Q.X. et al, Aging Cell. 2006 Apr;5(2):153-65), ハンチントン病(Kim Y.J. et al., Neurobiol Dis. 2006 May;22(2):346-56. Epub 2006 Jan 19 and Hodges A. et al., Hum Mol Genet. 2006 Mar 15;15(6):965-77. Epub 2006 Feb 8), 多発性骨髄腫 (Kihara Y. et al, Proc Natl Acad Sci U S A. 2009 Dec 22;106(51):21807-12), 悪性黒色腫 (Talantov D. et al, Clin Cancer Res. 2005 Oct 15;11(20):7234-42), シェーグレン症候群 (Basset C. et al., Scand J Immunol. 2000 Mar;51(3):307-11), エリテマトーデス (Grewal P.K. et al, Mol Cell Biol. 2006, Jul;26(13):4970-81), マクロファージ性筋膜炎、若年性特発性関節炎、肉芽腫性関節炎、乳癌 (Hedlund M. et al, Cancer Res. 2008 Jan 15;68(2):388-94 and Kondoh K. et al., Breast Cancer Res Treat. 2003 Mar;78(1):37-44), 消化器疾患 (Hoffmeister A. et al, JOP. 2009 Sep 4;10(5):501-6), 自己免疫／炎症性疾患(Woodard-Grice A.V. et al., J Biol Chem. 2008 Sep 26;283(39):26364-73. Epub 2008 Jul 23), 慢性関節リウマチ(Toegel S. et al, Osteoarthritis Cartilage. 2010 Feb;18(2):240-8. Epub 2009 Sep 22), 炎症反応 (Lichtenthaler S.F. et al., J Biol Chem. 2003 Dec 5;278(49):48713-9. Epub 2003 Sep 24), 動脈血栓症 (Merten M. et al., Z Kardiol. 2004 Nov;93(11):855-63), 心筋梗塞及び卒中のような心血管疾患 (Maugeri N. et al., Srp Arh Celok Lek. 2010 Jan;138 Suppl 1:50-2) 並びにグレーブス病 (Kiljanski J. et al, Thyroid. 2005 Jul;15(7):645-52)。
【００１１】
本発明は、式Ｉの新規化合物、これらの製造法、本発明の化合物に基づく医薬品及びこれらの生産、更にはアルツハイマー病及び２型糖尿病のような病気の制御又は予防における式Ｉの化合物の使用を提供する。更には筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、動脈血栓症、自己免疫／炎症性疾患、乳癌のような癌、心筋梗塞及び卒中のような心血管疾患、皮膚筋炎、ダウン症候群、消化器疾患、多形膠芽腫、グレーブス病、ハンチントン病、封入体筋炎（ＩＢＭ）、炎症反応、カポジ肉腫、コストマン病、エリテマトーデス、マクロファージ性筋膜炎、若年性特発性関節炎、肉芽腫性関節炎、悪性黒色腫、多発性骨髄腫、慢性関節リウマチ、シェーグレン症候群、脊髄小脳失調症１型、脊髄小脳失調症７型、ウィップル病並びにウィルソン病の処置における式（Ｉ）の化合物の使用。式Ｉの新規化合物は、改善された薬理学的特性を有する。
【００１２】
発明の分野
本発明は、ＢＡＣＥ１及び／又はＢＡＣＥ２阻害性を有する５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン―２―イルアミン、これらの製造法、これらを含有する医薬組成物及び治療活性物質としてのこれらの使用を提供する。
【００１３】
発明の概要
本発明は、式Ｉ：
【化１】
2014513702.tif 000003
（式中、置換基及び変数は、以下及び特許請求の範囲に記載のとおりである）
で表される化合物又はその薬学的に許容しうる塩を提供する。
【００１４】
本化合物は、Ａｓｐ２（β−セクレターゼ、ＢＡＣＥ１又はメマプシン−２）阻害活性を有しており、そのためβ−アミロイドレベル及び／又はβ−アミロイドオリゴマー及び／又はβ−アミロイド斑及び更にはアミロイド沈着の増加を特徴とする疾患及び障害、特にアルツハイマー病の治療的及び／又は予防的処置において使用することができる。かつ／又は本化合物は、ＢＡＣＥ２阻害活性を有しており、そのため２型糖尿病及び他の代謝障害のような疾患及び障害の治療的及び／又は予防的処置において使用することができる。
【００１５】
発明の詳細な説明
本発明は、式Ｉの化合物及びこれらの薬学的に許容しうる塩、上記化合物の調製法、これらを含有する医薬品及びこれらの製造法、更にはＢＡＣＥ１及び／又はＢＡＣＥ２活性の阻害に関連する疾患及び障害（アルツハイマー病及び２型糖尿病など）の治療的及び／又は予防的処置における上記化合物の使用を提供する。更には、神経組織（例えば、脳）内、同組織上又は同組織周囲のβ−アミロイド斑の形成、又は形成及び沈着は、本化合物により、ＡＰＰ又はＡＰＰ断片からのＡβ産生を阻害することによって阻害される。
【００１６】
本説明に使用される一般用語の以下の定義は、問題の用語が単独で出現するか他の基との組合せで出現するかに関わらず適用される。
【００１７】
特に明記しない限り、明細書及び特許請求の範囲を含む本願において使用される以下の用語は、下記の定義を有する。明細書及び添付の特許請求の範囲において使用されるように、単数形の「a」、「an」及び「the」は、文脈が明確に他のことを示していない限り、複数形の指示対象を含むことに留意しなければならない。
【００１８】
用語「Ｃ１−６−アルキル」は、単独で又は他の基と組み合わされて、直鎖又は分岐鎖（単分岐又は多分岐）であってもよい炭化水素ラジカル（アルキル基は、通常、１〜６個の炭素原子を含む）、例えば、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、プロピル、イソプロピル（ｉ−プロピル）、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル（イソブチル）、２−ブチル（sec−ブチル）、ｔ−ブチル（tert−ブチル）、イソペンチル、２−エチル−プロピル、１，２−ジメチル−プロピルなどを表す。用語「Ｃ１−３−アルキル」は、単独で又は他の基と組み合わされて、直鎖又は分岐鎖であってもよい炭化水素ラジカル（アルキル基は、通常、１〜３個の炭素原子を含む）を表す。特定の「Ｃ１−６−アルキル」基は、「Ｃ１−３−アルキル」である。具体的な基は、メチル及びエチルである。最も具体的なものは、メチルである。
【００１９】
用語「ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル」は、単独で又は他の基と組み合わされて、１つ又は複数のハロゲン、具体的には、１〜５個のハロゲン、より具体的には、１〜３個のハロゲン、最も具体的には、１個のハロゲン又は３個のハロゲンにより置換されている、本明細書に定義されるＣ１−６−アルキルを指す。用語「ハロゲン−Ｃ１−３−アルキル」は、単独で又は他の基と組み合わされて、１つ又は複数のハロゲン、具体的には、１〜５個のハロゲン、より具体的には、１〜３個のハロゲン、最も具体的には、１個のハロゲン又は３個のハロゲンにより置換されている、本明細書に定義されるＣ１−３−アルキルを指す。具体的なハロゲンは、フルオロである。具体的な「ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル」は、フルオロ−Ｃ１−６−アルキルであり、具体的な「ハロゲン−Ｃ１−３−アルキル」は、フルオロ−Ｃ１−３−アルキルである。例は、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、フルオロメチルなどである。具体例は、トリフルオロメチルである。
【００２０】
用語「シアノ」は、単独で又は他の基と組み合わされて、Ｎ≡Ｃ−（ＣＮ）を指す。
【００２１】
用語「ハロゲン」は、単独で又は他の基と組み合わされて、クロロ（Ｃｌ）、ヨード（Ｉ）、フルオロ（Ｆ）及びブロモ（Ｂｒ）を示す。「ハロゲン」の例は、Ｃｌ及びＦである。具体例は、Ｆである。
【００２２】
用語「ヘテロアリール」は、単独で又は他の基と組み合わされて、６〜１４個、特に、６〜１０個の環原子を含有し、かつ、Ｎ、Ｏ及びＳ、特に、Ｎ及びＯから個別に選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含有する、単一の４〜８員環又は複数の縮合環を有する芳香族炭素環基（その基において、少なくとも１つの複素環は、芳香族である）を指す。「ヘテロアリール」の例としては、ベンゾフリル、ベンゾイミダゾリル、１Ｈ−ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサジニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアジニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾリル、フリル、イミダゾリル、インダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、インドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル（ピラジル）、１Ｈ−ピラゾリル、ピラゾロ［１、５−ａ］ピリジニル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、キノリニル、テトラゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１］ピリンジニル（pyrindinyl）などが含まれる。特定の「ヘテロアリール」基は、１Ｈ−インドリル、１Ｈ−ピラゾリル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジニル、３Ｈ−ベンゾイミダゾリル、３Ｈ−インドリル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１］ピリンジニル、ベンゾオキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、キノリニル、チエノ［３，２−ｂ］ピリジニル、チオフェニルなどである。具体的な「ヘテロアリール」基は、１Ｈ−インドール−６−イル、１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１Ｈ−ピラゾール−４−イル、２Ｈ−ピラゾール−３−イル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル、３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル、３Ｈ−インドール−６−イル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１］ピリンジン−５−イル、ベンゾオキサゾール−２−イル、イソオキサゾール−３−イル、オキサゾール−４−イル、ピラゾール−１−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリミジン−５−イル、キノリン−８−イル、チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル、チオフェン−２−イル又はチオフェン−３−イルである。
【００２３】
用語「ヘテロシクリル」は、単独で又は他の基と組み合わされて、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１、２又は３個の環ヘテロ原子を含有し、残りの環原子が炭素である、４〜９個の環原子の一価の飽和又は部分不飽和単環又は二環系を示す。二環式は、２個の環原子を共有する２つの環からなるもの（すなわち、２つの環を区切る架橋が単結合又は１個もしくは２個の環原子の鎖である）を意味する。単環式飽和ヘテロシクリルの例は、アゼチジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロ−チエニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イル、アゼパニル、ジアゼパニル、ホモピペラジニル又はオキサゼパニルである。二環式飽和ヘテロシクリルの例は、８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクチル、キヌクリジニル、８−オキサ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクチル、９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノニル、３−オキサ−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノニル又は３−チア−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノニルである。部分不飽和ヘテロシクリルの例は、ジヒドロフリル、イミダゾリニル、ジヒドロ−オキサゾリル、テトラヒドロ−ピリジニル又はジヒドロピラニルである。具体的な「ヘテロシクリル」基は、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−５−イル、５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−５−イルなどである。具体的なものは、オキセタン−３−イル又はテトラヒドロ−フラン−３−イルである。
【００２４】
用語「Ｃ１−６−アルコキシ」は、単独で又は他の基と組み合わされて、直鎖又は分岐鎖（単分岐又は多分岐）であってもよい−Ｏ−Ｃ１−６−アルキルラジカル（アルキル基は、通常、１〜６個の炭素原子を含む）、例えば、メトキシ（ＯＭｅ、ＭｅＯ）、エトキシ（ＯＥｔ）、プロポキシ、イソプロポキシ（ｉ−プロポキシ）、ｎ−ブトキシ、ｉ−ブトキシ（イソ−ブトキシ）、２−ブトキシ（sec−ブトキシ）、ｔ−ブトキシ（tert−ブトキシ）、イソペンチルオキシ（ｉ−ペンチルオキシ）などを表す。特定の「Ｃ１−６−アルコキシ」基は、１〜４個の炭素原子を有する。具体例は、メトキシである。
【００２５】
用語「ハロゲン−Ｃ１−６−アルコキシ」は、単独で又は他の基と組み合わされて、１つ又は複数のハロゲン、具体的には、フルオロにより置換されている、本明細書に定義されるＣ１−６−アルコキシを指す。特定の「ハロゲン−Ｃ１−６−アルコキシ」基は、フルオロ−Ｃ１−６−アルコキシである。具体例は、ジフルオロメトキシ及びトリフルオロメトキシである。
【００２６】
用語「Ｃ３−６−シクロアルキル」は、単独で又は他の基と組み合わされて、３〜６個の環炭素原子の一価の飽和単環式又は二環式炭化水素基、特に、３〜５個の環炭素原子の一価の飽和単環式炭化水素基を示す。二環式は、２個の炭素原子を共有する２つの飽和炭素環からなるもの（すなわち、２つの環を区切る架橋が単結合又は１個もしくは２個の環原子の鎖である）を意味する。特定のＣ３−６−シクロアルキル基は、単環式である。例は、シクロプロピル、シクロブタニル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチルである。二環式シクロアルキルの例は、ビシクロ［２．２．１］へプタニル、ビシクロ［２．２．２］オクタニル又はアダマンタニルである。特定の「Ｃ３−６−シクロアルキル」基は、シクロプロピル又はシクロペンチルである。
【００２７】
用語「Ｃ２−６−アルキニル」は、単独で又は他の基と組み合わされて、１、２又は３個の三重結合を含む、２〜６個の炭素原子、特に、２〜４個の炭素原子の一価の直鎖又は分岐鎖飽和炭化水素基を示す。Ｃ２−６−アルキニルの例としては、エチニル、プロピニルが含まれる。具体例は、プロピニルである。
【００２８】
用語「アリール」は、６〜１０個の環炭素原子を含む一価の芳香族炭素環式単環又は二環系を示す。アリール部分の例としては、フェニル及びナフチルが含まれる。具体例は、フェニルである。
【００２９】
用語「ハロゲン−アリール」は、単独で又は他の基と組み合わされて、１つ又は複数のハロゲン、特に、フルオロにより置換されている、本明細書に定義される「アリール」を指す。特定の「ハロゲン−アリール」基は、ハロゲン−フェニル、フルオロ−アリール又はフルオロ−フェニルである。具体例は、２−フルオロ−フェニルである。
【００３０】
用語「薬学的に許容しうる塩」は、ヒト及び動物の組織との接触での使用に適する塩を指す。無機及び／又は有機酸との好適な塩の例は、酢酸、クエン酸、ギ酸、フマル酸、塩酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、硝酸、リン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、コハク酸、硫酸（sulfuric acid）、硫酸（sulphuric acid）、酒石酸、トリフルオロ酢酸などであるが、これらに限定されない。好ましいものは、ギ酸、トリフルオロ酢酸及び塩酸である。特定のものは、塩酸、トリフルオロ酢酸及びフマル酸である。
【００３１】
用語「薬学的に許容しうる担体」及び「薬学的に許容しうる補助物質」は、製剤の他の成分と適合する希釈剤又は賦形剤などの担体及び補助物質を指す。
【００３２】
用語「医薬組成物」は、特定の成分を所定の量又は割合で含む生成物、ならびに特定の成分を特定の量で組み合わせることで直接的又は間接的に得られる任意の生成物を包含する。好ましくは、医薬組成物は、１つ又は複数の活性成分と場合により不活性成分を含む担体を含む生成物、ならびに任意の２つ以上の成分の混合、複合又は凝集、あるいは１つ又は複数の成分の解離、あるいは１つ又は複数の成分のその他のタイプの反応又は相互作用から直接的又は間接的に得られる任意の生成物を包含する。
【００３３】
用語「阻害剤」は、特定のリガンドの特定の受容体への結合と競合、結合を減少又は妨害するか、あるいは特定のタンパク質の機能の阻害を減少又は妨害する化合物を示す。
【００３４】
用語「半最大阻害濃度」（ＩＣ５０）は、in vitroで生物学的プロセスの５０％阻害を得るために必要な特定の化合物の濃度を示す。ＩＣ５０値は、ｐＩＣ５０値（−ｌｏｇＩＣ５０）に対数変換することができ、より高い値は、指数関数的により大きい効力を指す。ＩＣ５０値は絶対値ではないが、実験条件、例えば、用いられる濃度に依存する。ＩＣ５０値は、Cheng-Prusoff式を使用して、絶対阻害定数（Ｋｉ）に変換することができる（Biochem. Pharmacol. (1973) 22:3099）。用語「阻害定数」（Ｋｉ）は、特定の阻害剤の受容体への絶対結合親和性を示す。これは、競合結合アッセイを使用して測定され、競合リガンド（例えば、放射性リガンド）が存在しない場合に、特定の阻害剤が受容体の５０％を占める濃度に等しい。Ｋｉ値は、ｐＫｉ値（−ｌｏｇＫｉ）に対数変換することができ、より高い値は、指数関数的により大きい効力を指す。
【００３５】
「治療有効量」は、疾患状態を処置するために被験体に投与したとき、その疾患状態に対してそのような処置を行うために十分な化合物の量を意味する。「治療有効量」は、化合物、処置される疾患状態、処置される疾患の重篤度、被験体の年齢及び相対的な健康状態、投与経路及び投与形態、診断にあたる医師又は獣医の判断、ならびに他の要因に応じて変化する。
【００３６】
用語「本明細書に定義される」及び「本明細書に記載される」は、変数について言及するとき、変数の広い定義、ならびに存在するならば、好ましい定義、より好ましい定義及び最も好ましい定義がその言及によって包含される。
【００３７】
用語「処置する」、「接触する」及び「反応する」は、化学反応について言及するとき、表示及び／又は所望の生成物を生成するために、２種以上の試薬を適切な条件下で添加又は混合することを意味する。表示及び／又は所望の生成物を生成する反応が、必ずしも最初に添加した２種の試薬の組み合わせから直接得られるとは限らず、すなわち、最終的に表示及び／又は所望の生成物の生成に至る混合物として生成される、１つ又は複数の中間体であってもよいことを理解すべきである。
【００３８】
用語「保護基」は、合成化学において従来それに用いられる意味で、化学反応を別の保護されていない反応部位で選択的に行うことができるように、多官能性化合物中の反応部位を選択的にブロックする基を示す。保護基は、適切な時点で除去することができる。保護基の例は、アミノ保護基、カルボキシ保護基又はヒドロキシ保護基である。用語「アミノ保護基」（本明細書では、Ｐ１でもある）は、アミノ基を保護することを意図する基を示し、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル（カルボベンジルオキシ、ＣＢＺ）、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（ＦＭＯＣ）、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）及びトリフルオロアセチルが含まれる。これらの基の更なる例については、T. W. Greene and P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", 2nd ed., John Wiley & Sons, Inc., New York, NY, 1991, chapter 7; E. Haslam, "Protective Groups in Organic Chemistry", J. G. W. McOmie, Ed., Plenum Press, New York, NY, 1973, Chapter 5、及びT.W. Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley and Sons, New York, NY, 1981 に見出される。用語「保護アミノ基」は、アミノ保護基により置換されているアミノ基を指す。特定のアミノ保護基は、tert−ブトキシカルボニル基及びジメトキシトリチルである。
【００３９】
用語「脱離基」は、有機合成化学において従来それに用いられる意味を有する基、すなわち、置換反応条件下で置換されうる原子又は基を示す。脱離基の例としては、ハロゲン、特に、ブロモ、アルカン−又はアリーレンスルホニルオキシ、例えば、メタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、チオメチル、ベンゼンスルホニルオキシ、トシルオキシ、ジハロホスフィノイルオキシ、場合により置換されているベンジルオキシ、イソプロピルオキシ及びアシルオキシが含まれる。
【００４０】
用語「芳香族」は、文献、特に、IUPAC - Compendium of Chemical Terminology, 2nd, A. D. McNaught & A. Wilkinson (Eds). Blackwell Scientific Publications, Oxford (1997) に定義されるような芳香族性の従来の概念を示す。
【００４１】
用語「薬学的に許容しうる賦形剤」は、医薬品の製剤化において使用される、治療活性を有さず、かつ、非毒性の任意の成分、例えば、崩壊剤、結合剤、増量剤、溶剤、緩衝剤、等張化剤、安定剤、抗酸化剤、界面活性剤又は潤滑剤を示す。
【００４２】
化学構造内にキラル炭素が存在する場合は、必ずそのキラル炭素を有する全ての立体異性体が、純粋な立体異性体ならびにそれらの混合物として、その構造に包含されることが意図される。
【００４３】
本発明は、また、医薬組成物、前述の化合物の使用方法及び調製方法を提供する。
【００４４】
別々の実施態様は全て、組み合わせることもできる。
【００４５】
本発明の一実施態様は、式Ｉ：
【化２】
2014513702.tif 000004
［式中、
Ｘは、
ｉ）アリール、
ｉｉ）Ｒ１から個別に選択される１〜２個の置換基により置換されているアリール、
ｉｉｉ）ヘテロアリール、
ｉｖ）Ｒ１及びハロゲン−アリールから個別に選択される１〜２個の置換基により置換されているヘテロアリール、
ｖ）Ｃ３−６−シクロアルキル、及び
ｖｉ）Ｒ１から個別に選択される１〜２個の置換基により置換されているＣ３−６−シクロアルキル
からなる群より選択され；
Ｙは、
ｉ）−Ｃ＝Ｏ−ＮＨ−、
ｉｉ）−ＣＨ２−、
ｉｉｉ）−ＮＨ−、
ｉｖ）−ＮＨ−ＣＨＲ７−、
ｖ）−Ｏ−ＣＨ２−、及び
ｖｉ）存在しない
からなる群より選択され；
Ｚは、
ｉ）アリール、
ｉｉ）Ｒ８から個別に選択される１〜２個の置換基により置換されているアリール、
ｉｉｉ）ヘテロアリール、及び
ｉｖ）Ｒ８から個別に選択される１〜２個の置換基により置換されているヘテロアリール、
ｖ）Ｃ３−６−シクロアルキル、
ｖｉ）Ｒ８から個別に選択される１〜２個の置換基により置換されているＣ３−６−シクロアルキル、
ｖｉｉ）ヘテロシクリル、
ｖｉｉｉ）Ｒ８から個別に選択される１〜２個の置換基により置換されているヘテロシクリル、
ｉｘ）Ｃ２−６−アルキニル、
ｘ）Ｃ１−６−アルキル、及び
ｘｉ）Ｒ９から個別に選択される１〜３個の置換基により置換されているＣ１−６−アルキル
からなる群より選択され；
Ｒ１は、
ｉ）水素、
ｉｉ）ハロゲン、及び
ｉｉｉ）Ｃ１−６−アルキル
からなる群より選択され；
Ｒ２は、
ｉ）水素、
ｉｉ）Ｃ１−６−アルキル、及び
ｉｉｉ）ハロゲン−Ｃ１−３−アルキル
からなる群より選択され；
Ｒ３は、
ｉ）水素、
ｉｉ）ハロゲン、及び
ｉｉｉ）Ｃ１−６−アルキル
からなる群より選択され；
Ｒ４は、
ｉ）水素、
ｉｉ）ハロゲン、及び
ｉｉｉ）Ｃ１−６−アルキル
からなる群より選択され；そして
Ｒ５は、
ｉ）水素、及び
ｉｉ）Ｃ１−６−アルキル
からなる群より選択され；
Ｒ６は、
ｉ）水素、及び
ｉｉ）Ｃ１−６−アルキル
からなる群より選択され；
Ｒ７は、
ｉ）水素、及び
ｉｉ）Ｃ１−６−アルキル
からなる群より選択され；
Ｒ８は、
ｉ）ハロゲン、
ｉｉ）シアノ、
ｉｉｉ）Ｃ１−６−アルキル、
ｉｖ）ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル、
ｖ）Ｃ１−６−アルコキシ、
ｖｉ）ハロゲン−Ｃ１−６−アルコキシ、
ｖｉｉ）アリール、
ｖｉｉｉ）ハロゲン−アリール、及び
ｉｘ）Ｃ３−６−シクロアルキル
からなる群より選択され；そして
Ｒ９は、
ｉ）ハロゲン、
ｉｉ）シアノ、
ｉｉｉ）Ｃ１−６−アルコキシ、及び
ｉｖ）ハロゲン−Ｃ１−６−アルコキシ
からなる群より選択される］
で表される化合物又はその薬学的に許容しうる塩である。
【００４６】
本発明のある実施態様は、式Ｉ：
【化３】
2014513702.tif 000005
［式中、
Ｘは、
ｉ）アリール、
ｉｉ）Ｒ１から個別に選択される１〜２個の置換基により置換されているアリール、
ｉｉｉ）ヘテロアリール、及び
ｉｖ）Ｒ１から個別に選択される１〜２個の置換基により置換されているヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｙは、
ｉ）−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、
ｉｉ）−ＣＨ２−、
ｉｉｉ）−ＮＨ−、
ｉｖ）−ＮＨ−ＣＨＲ７−、
ｖ）−Ｏ−ＣＨ２−、及び
ｖｉ）存在しない
からなる群より選択され；
Ｚは、
ｉ）アリール、
ｉｉ）Ｒ８から個別に選択される１〜２個の置換基により置換されているアリール、
ｉｉｉ）ヘテロアリール、及び
ｉｖ）Ｒ８から個別に選択される１〜２個の置換基により置換されているヘテロアリール、
ｖ）Ｃ３−６−シクロアルキル、
ｖｉ）Ｒ８から個別に選択される１〜２個の置換基により置換されているＣ３−６−シクロアルキル、
ｖｉｉ）ヘテロシクリル、
ｖｉｉｉ）Ｒ８から個別に選択される１〜２個の置換基により置換されているヘテロシクリル、及び
ｉｘ）Ｃ２−６−アルキニル
からなる群より選択され；
Ｒ１は、
ｉ）水素、
ｉｉ）ハロゲン、及び
ｉｉｉ）Ｃ１−６−アルキル
からなる群より選択され；
Ｒ２は、
ｉ）水素、
ｉｉ）Ｃ１−６−アルキル、及び
ｉｉｉ）ハロゲン−Ｃ１−３−アルキル
からなる群より選択され；
Ｒ３は、
ｉ）水素、
ｉｉ）ハロゲン、及び
ｉｉｉ）Ｃ１−６−アルキル
からなる群より選択され；
Ｒ４は、
ｉ）水素、
ｉｉ）ハロゲン、及び
ｉｉｉ）Ｃ１−６−アルキル
からなる群より選択され；そして
Ｒ５は、
ｉ）水素、及び
ｉｉ）Ｃ１−６−アルキル
からなる群より選択され；
Ｒ６は、
ｉ）水素、及び
ｉｉ）Ｃ１−６−アルキル
からなる群より選択され；
Ｒ７は、
ｉ）水素、及び
ｉｉ）Ｃ１−６−アルキル
からなる群より選択され；そして
Ｒ８は、
ｉ）ハロゲン、
ｉｉ）シアノ、
ｉｉｉ）Ｃ１−６−アルキル、
ｉｖ）ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル、
ｖ）Ｃ１−６−アルコキシ、
ｖｉ）ハロゲン−Ｃ１−６−アルコキシ、
ｖｉｉ）アリール、
ｖｉｉｉ）ハロゲン−アリール、及び
ｉｘ）Ｃ３−６−シクロアルキル
からなる群より選択される］
で表される化合物又はその薬学的に許容しうる塩である。
【００４７】
本発明のある実施態様は、Ｒ２が、Ｃ１−６−アルキルである、本明細書に記載される式Ｉの化合物を提供する。
【００４８】
本発明のある実施態様は、Ｒ２が、メチルである、本明細書に記載される式Ｉの化合物を提供する。
【００４９】
本発明のある実施態様は、Ｒ２が、ハロゲン−Ｃ１−３−アルキルである、本明細書に記載される式Ｉの化合物を提供する。
【００５０】
本発明のある実施態様は、Ｒ２が、−ＣＨＦ２である、本明細書に記載される式Ｉの化合物を提供する。
【００５１】
本発明のある実施態様は、Ｒ２が、水素である、本明細書に記載される式Ｉの化合物を提供する。
【００５２】
本発明のある実施態様は、Ｒ３が、ハロゲンである、本明細書に記載される式Ｉの化合物を提供する。
【００５３】
本発明のある実施態様は、Ｒ３が、Ｆである、本明細書に記載される式Ｉの化合物を提供する。
【００５４】
本発明のある実施態様は、Ｒ３が、Ｃ１−６−アルキルである、本明細書に記載される式Ｉの化合物を提供する。
【００５５】
本発明のある実施態様は、Ｒ４が、Ｈである、本明細書に記載される式Ｉの化合物を提供する。
【００５６】
本発明のある実施態様は、Ｒ４が、Ｃ１−６−アルキルである、本明細書に記載される式Ｉの化合物を提供する。
【００５７】
本発明のある実施態様は、Ｒ４が、メチルである、本明細書に記載される式Ｉの化合物を提供する。
【００５８】
本発明のある実施態様は、Ｒ４が、ハロゲンである、本明細書に記載される式Ｉの化合物を提供する。
【００５９】
本発明のある実施態様は、Ｒ４が、Ｆである、本明細書に記載される式Ｉの化合物を提供する。
【００６０】
本発明のある実施態様は、Ｒ４が、Ｈ、メチル又はＦである、本明細書に記載される式Ｉの化合物を提供する。
【００６１】
本発明のある実施態様は、Ｒ５が、Ｈである、本明細書に記載される式Ｉの化合物を提供する。
【００６２】
本発明のある実施態様は、Ｒ５が、Ｃ１−６−アルキルである、本明細書に記載される式Ｉの化合物を提供する。
【００６３】
本発明のある実施態様は、Ｒ６が、Ｈである、本明細書に記載される式Ｉの化合物を提供する。
【００６４】
本発明のある実施態様は、Ｒ６が、Ｃ１−６−アルキルである、本明細書に記載される式Ｉの化合物を提供する。
【００６５】
本発明のある実施態様は、Ｘが、ハロゲンにより置換されているアリールである、本明細書に記載される式Ｉの化合物を提供する。
【００６６】
本発明のある実施態様は、Ｘが、Ｆにより置換されているフェニルである、本明細書に記載される式Ｉの化合物を提供する。
【００６７】
本発明のある実施態様は、Ｘが、アリールである、本明細書に記載される式Ｉの化合物を提供する。
【００６８】
本発明のある実施態様は、Ｘが、Ｒ１から個別に選択される１〜２個の置換基により置換されているアリールである、本明細書に記載される式Ｉの化合物を提供する。
【００６９】
本発明のある実施態様は、Ｘが、ヘテロアリールである、本明細書に記載される式Ｉの化合物を提供する。
【００７０】
本発明のある実施態様は、Ｘが、ベンゾイミダゾリルである、本明細書に記載される式Ｉの化合物を提供する。
【００７１】
本発明のある実施態様は、Ｘが、ピラゾリルである、本明細書に記載される式Ｉの化合物を提供する。
【００７２】
本発明のある実施態様は、Ｘが、Ｒ１から個別に選択される１〜２個の置換基により置換されているヘテロアリールである、本明細書に記載される式Ｉの化合物を提供する。
【００７３】
本発明のある実施態様は、Ｘが、Ｆにより置換されている３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルである、本明細書に記載される式Ｉの化合物を提供する。
【００７４】
本発明のある実施態様は、Ｘが、Ｆにより置換されている１Ｈ−インドリルである、本明細書に記載される式Ｉの化合物を提供する。
【００７５】
本発明のある実施態様は、Ｘが、Ｃ３−６−シクロアルキルである、本明細書に記載される式Ｉの化合物を提供する。
【００７６】
本発明のある実施態様は、Ｘが、シクロプロピルである、本明細書に記載される式Ｉの化合物を提供する。
【００７７】
本発明のある実施態様は、Ｘが、ハロゲン−アリールにより置換されているヘテロアリールである、本明細書に記載される式Ｉの化合物を提供する。
【００７８】
本発明のある実施態様は、Ｘが、１−（３−ブロモ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルである、本明細書に記載される式Ｉの化合物を提供する。
【００７９】
本発明のある実施態様は、Ｙが、−ＮＨＣＨ２−、−ＮＨ−であるか、又は存在しない、本明細書に記載される式Ｉの化合物を提供する。
【００８０】
本発明のある実施態様は、Ｙが、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−である、本明細書に記載される式Ｉの化合物を提供する。
【００８１】
本発明のある実施態様は、Ｙが、−ＣＨ２−である、本明細書に記載される式Ｉの化合物を提供する。
【００８２】
本発明のある実施態様は、Ｙが、−ＮＨ−である、本明細書に記載される式Ｉの化合物を提供する。
【００８３】
本発明のある実施態様は、Ｙが、−ＮＨ−ＣＨＲ７−であり、そして、Ｒ７が、Ｈである、本明細書に記載される式Ｉの化合物を提供する。
【００８４】
本発明のある実施態様は、Ｙが、−ＮＨ−ＣＨＲ７−であり、そして、Ｒ７が、Ｃ１−６−アルキルである、本明細書に記載される式Ｉの化合物を提供する。
【００８５】
本発明のある実施態様は、Ｙが、−ＮＨ−ＣＨＲ７−であり、そして、Ｒ７が、Ｍｅである、本明細書に記載される式Ｉの化合物を提供する。
【００８６】
本発明のある実施態様は、Ｙが、−Ｏ−ＣＨ２−である、本明細書に記載される式Ｉの化合物を提供する。
【００８７】
本発明のある実施態様は、Ｙが、存在しない、本明細書に記載される式Ｉの化合物を提供する。
【００８８】
本発明のある実施態様は、Ｚが、Ｒ８から個別に選択される１〜２個の置換基により置換されているヘテロアリール又はＣ３−６−シクロアルキルである、本明細書に記載される式Ｉの化合物を提供する。
【００８９】
本発明のある実施態様は、Ｚが、Ｒ８から個別に選択される１〜２個の置換基により置換されているヘテロアリールである、本明細書に記載される式Ｉの化合物を提供する。
【００９０】
本発明のある実施態様は、Ｚが、ヘテロアリールである、本明細書に記載される式Ｉの化合物を提供する。
【００９１】
本発明のある実施態様は、Ｚが、チオフェニルである、本明細書に記載される式Ｉの化合物を提供する。
【００９２】
本発明のある実施態様は、Ｚが、ピリミジニルである、本明細書に記載される式Ｉの化合物を提供する。
【００９３】
本発明のある実施態様は、Ｚが、クロロ及びジフルオロメチルにより置換されているピラゾリルである、本明細書に記載される式Ｉの化合物を提供する。
【００９４】
本発明のある実施態様は、Ｚが、４−フルオロ−フェニルにより置換されているピラゾリルである、本明細書に記載される式Ｉの化合物を提供する。
【００９５】
本発明のある実施態様は、Ｚが、メチルにより置換されているピラゾリルである、本明細書に記載される式Ｉの化合物を提供する。
【００９６】
本発明のある実施態様は、Ｚが、クロロ及びメチルにより置換されているピラゾリルである、本明細書に記載される式Ｉの化合物を提供する。
【００９７】
本発明のある実施態様は、Ｚが、クロロ及び２，２−ジフルオロ−エチルにより置換されているピラゾリルである、本明細書に記載される式Ｉの化合物を提供する。
【００９８】
本発明のある実施態様は、Ｚが、クロロにより置換されている６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１］ピリンジニルである、本明細書に記載される式Ｉの化合物を提供する。
【００９９】
本発明のある実施態様は、Ｚが、シアノにより置換されている６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１］ピリンジニルである、本明細書に記載される式Ｉの化合物を提供する。
【０１００】
本発明のある実施態様は、Ｚが、クロロにより置換されているベンゾオキサゾリルである、本明細書に記載される式Ｉの化合物を提供する。
【０１０１】
本発明のある実施態様は、Ｚが、シクロプロピルにより置換されているイソオキサゾリルである、本明細書に記載される式Ｉの化合物を提供する。
【０１０２】
本発明のある実施態様は、Ｚが、メチル及びトリフルオロメチルにより置換されているオキサゾリルである、本明細書に記載される式Ｉの化合物を提供する。
【０１０３】
本発明のある実施態様は、Ｚが、シアノにより置換されているピリジニルである、本明細書に記載される式Ｉの化合物を提供する。
【０１０４】
本発明のある実施態様は、Ｚが、クロロにより置換されているピリジニルである、本明細書に記載される式Ｉの化合物を提供する。
【０１０５】
本発明のある実施態様は、Ｚが、トリフルオロメチルにより置換されているピリジニルである、本明細書に記載される式Ｉの化合物を提供する。
【０１０６】
本発明のある実施態様は、Ｚが、クロロにより置換されているキノリニルである、本明細書に記載される式Ｉの化合物を提供する。
【０１０７】
本発明のある実施態様は、Ｚが、シアノにより置換されているチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イルである、本明細書に記載される式Ｉの化合物を提供する。
【０１０８】
本発明のある実施態様は、Ｚが、Ｃ３−６−シクロアルキルである、本明細書に記載される式Ｉの化合物を提供する。
【０１０９】
本発明のある実施態様は、Ｚが、シクロペンチルである、本明細書に記載される式Ｉの化合物を提供する。
【０１１０】
本発明のある実施態様は、Ｚが、シクロプロピルである、本明細書に記載される式Ｉの化合物を提供する。
【０１１１】
本発明のある実施態様は、Ｚが、Ｒ８から個別に選択される１〜２個の置換基により置換されているＣ３−６−シクロアルキルである、本明細書に記載される式Ｉの化合物を提供する。
【０１１２】
本発明のある実施態様は、Ｚが、アリールにより置換されているＣ３−６−シクロアルキルである、本明細書に記載される式Ｉの化合物を提供する。
【０１１３】
本発明のある実施態様は、Ｚが、フェニルにより置換されているシクロペンチルである、本明細書に記載される式Ｉの化合物を提供する。
【０１１４】
本発明のある実施態様は、Ｚが、アリールである、本明細書に記載される式Ｉの化合物を提供する。
【０１１５】
本発明のある実施態様は、Ｚが、Ｒ８から個別に選択される１〜２個の置換基により置換されているアリールである、本明細書に記載される式Ｉの化合物を提供する。
【０１１６】
本発明のある実施態様は、Ｚが、メトキシにより置換されているフェニルである、本明細書に記載される式Ｉの化合物を提供する。
【０１１７】
本発明のある実施態様は、Ｚが、ジフルオロメトキシにより置換されているフェニルである、本明細書に記載される式Ｉの化合物を提供する。
【０１１８】
本発明のある実施態様は、Ｚが、フルオロにより置換されているフェニルである、本明細書に記載される式Ｉの化合物を提供する。
【０１１９】
本発明のある実施態様は、Ｚが、シアノにより置換されているフェニルである、本明細書に記載される式Ｉの化合物を提供する。
【０１２０】
本発明のある実施態様は、Ｚが、クロロにより置換されているフェニルである、本明細書に記載される式Ｉの化合物を提供する。
【０１２１】
本発明のある実施態様は、Ｚが、トリフルオロメチルにより置換されているフェニルである、本明細書に記載される式Ｉの化合物を提供する。
【０１２２】
本発明のある実施態様は、Ｚが、メチルにより置換されているフェニルである、本明細書に記載される式Ｉの化合物を提供する。
【０１２３】
本発明のある実施態様は、Ｚが、クロロにより２回置換されているフェニルである、本明細書に記載される式Ｉの化合物を提供する。
【０１２４】
本発明のある実施態様は、Ｚが、クロロ及びシアノにより置換されているフェニルである、本明細書に記載される式Ｉの化合物を提供する。
【０１２５】
本発明のある実施態様は、Ｚが、エチルにより置換されているフェニルである、本明細書に記載される式Ｉの化合物を提供する。
【０１２６】
本発明のある実施態様は、Ｚが、フルオロにより２回置換されているフェニルである、本明細書に記載される式Ｉの化合物を提供する。
【０１２７】
本発明のある実施態様は、Ｚが、ヘテロシクリルである、本明細書に記載される式Ｉの化合物を提供する。
【０１２８】
本発明のある実施態様は、Ｚが、テトラヒドロフラニルである、本明細書に記載される式Ｉの化合物を提供する。
【０１２９】
本発明のある実施態様は、Ｚが、１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルである、本明細書に記載される式Ｉの化合物を提供する。
【０１３０】
本発明のある実施態様は、Ｚが、オキセタニルである、本明細書に記載される式Ｉの化合物を提供する。
【０１３１】
本発明のある実施態様は、Ｚが、Ｒ８から個別に選択される１〜２個の置換基により置換されているヘテロシクリルである、本明細書に記載される式Ｉの化合物を提供する。
【０１３２】
本発明のある実施態様は、Ｚが、メチルにより置換されている５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリニルである、本明細書に記載される式Ｉの化合物を提供する。
【０１３３】
本発明のある実施態様は、Ｚが、メチルにより置換されているオキセタニルである、本明細書に記載される式Ｉの化合物を提供する。
【０１３４】
本発明のある実施態様は、Ｚが、Ｃ２−６−アルキニルである、本明細書に記載される式Ｉの化合物を提供する。
【０１３５】
本発明のある実施態様は、Ｚが、プロパ−２−イニルである、本明細書に記載される式Ｉの化合物を提供する。
【０１３６】
本発明のある実施態様は、Ｚが、Ｃ１−６−アルキルである、本明細書に記載される式Ｉの化合物を提供する。
【０１３７】
本発明のある実施態様は、Ｚが、エチルである、本明細書に記載される式Ｉの化合物を提供する。
【０１３８】
本発明のある実施態様は、Ｘ−Ｙ−Ｚが、Ｘ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−Ｚである、本明細書に記載される式Ｉの化合物を提供する。
【０１３９】
本発明のある実施態様は、Ｘ−Ｙ−Ｚが、Ｘ−ＮＨ−ＣＨＲ７−Ｚである、本明細書に記載される式Ｉの化合物を提供する。
【０１４０】
本発明のある実施態様は、Ｘ−Ｙ−Ｚが、Ｘ−Ｏ−ＣＨ２−Ｚである、本明細書に記載される式Ｉの化合物を提供する。
【０１４１】
本発明のある実施態様は、Ｒ８が、
ｉ）ハロゲン、
ｉｉ）シアノ、
ｉｉｉ）Ｃ１−６−アルキル、及び
ｉｖ）ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル
からなる群より選択される、本明細書に記載される式Ｉの化合物を提供する。
【０１４２】
本発明のある実施態様は、Ｒ８が、クロロ、ジフルオロメチル、メチル及びシアノからなる群より選択される、本明細書に記載される式Ｉの化合物を提供する。
【０１４３】
本発明のある実施態様は、Ｒ８が、ハロゲンである、本明細書に記載される式Ｉの化合物を提供する。
【０１４４】
本発明のある実施態様は、Ｒ８が、クロロである、本明細書に記載される式Ｉの化合物を提供する。
【０１４５】
本発明のある実施態様は、Ｒ８が、シアノである、本明細書に記載される式Ｉの化合物を提供する。
【０１４６】
本発明のある実施態様は、Ｒ８が、Ｃ１−６−アルキルである、本明細書に記載される式Ｉの化合物を提供する。
【０１４７】
本発明のある実施態様は、Ｒ８が、メチルである、本明細書に記載される式Ｉの化合物を提供する。
【０１４８】
本発明のある実施態様は、Ｒ８が、ハロゲン−Ｃ１−６−アルキルである、本明細書に記載される式Ｉの化合物を提供する。
【０１４９】
本発明のある実施態様は、Ｒ８が、ジフルオロメチルである、本明細書に記載される式Ｉの化合物を提供する。
【０１５０】
本発明のある実施態様は、Ｒ８が、Ｃ１−６−アルコキシである、本明細書に記載される式Ｉの化合物を提供する。
【０１５１】
本発明のある実施態様は、Ｒ８が、ハロゲン−Ｃ１−６−アルコキシである、本明細書に記載される式Ｉの化合物を提供する。
【０１５２】
本発明のある実施態様は、Ｒ８が、アリールである、本明細書に記載される式Ｉの化合物を提供する。
【０１５３】
本発明のある実施態様は、Ｒ８が、フェニルである、本明細書に記載される式Ｉの化合物を提供する。
【０１５４】
本発明のある実施態様は、Ｒ８が、ハロゲン−アリールである、本明細書に記載される式Ｉの化合物を提供する。
【０１５５】
本発明のある実施態様は、Ｒ８が、ハロゲン−フェニルである、本明細書に記載される式Ｉの化合物を提供する。
【０１５６】
本発明のある実施態様は、Ｒ８が、Ｃ３−６−シクロアルキルである、本明細書に記載される式Ｉの化合物を提供する。
【０１５７】
本発明のある実施態様は、以下の化合物からなる群より選択される、本明細書に記載される式Ｉの化合物又はその薬学的に許容しうる塩を提供する：
（Ｓ）−４−｛５−［（４−クロロ−１−ジフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル）−アミノ］−２−フルオロ−フェニル｝−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン、
（４Ｒ，５Ｒ）−５−フルオロ−４−［２−フルオロ−５−（２−メトキシ−フェニルアミノ）−フェニル］−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン、
（４Ｒ，５Ｒ）−４−［５−（２−ジフルオロメトキシ−フェニルアミノ）−２−フルオロ−フェニル］−５−フルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン、
（４Ｒ，５Ｒ）−５−フルオロ−４−｛２−フルオロ−５−［（チオフェン−２−イルメチル）−アミノ］−フェニル｝−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン、
（４Ｒ，５Ｒ）−５−フルオロ−４−｛２−フルオロ−５−［（チオフェン−３−イルメチル）−アミノ］−フェニル｝−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン、
（４Ｒ，５Ｒ）−５−フルオロ−４−［２−フルオロ−５−（２−フルオロ−ベンジルアミノ）−フェニル］−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン、
（４Ｒ，５Ｒ）−４−［５−（シクロプロピルメチル−アミノ）−２−フルオロ−フェニル］−５−フルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン、
（４Ｒ，５Ｒ）−５−フルオロ−４−｛２−フルオロ−５−［１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−フェニル｝−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン、
（４Ｒ，５Ｒ）−５−フルオロ−４−［２−フルオロ−５−（４−メチル−ピラゾール−１−イル）−フェニル］−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン、
（４Ｒ，５Ｒ）−４−｛５−［（４−クロロ−１−ジフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル）−アミノ］−２−フルオロ−フェニル｝−５−フルオロ−４，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン、
（４Ｒ，５Ｒ）−４−｛５−［（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル）−アミノ］−２−フルオロ−フェニル｝−５−フルオロ−４，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン、
（４Ｒ，５Ｒ）−５−フルオロ−４−｛２−フルオロ−５−［１−（２−メチル−５−トリフルオロメチル−オキサゾール−４−イル）−エチルアミノ］−フェニル｝−４，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン、
（Ｒ）−４−｛５−［（４−クロロ−１−ジフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル）−アミノ］−２−フルオロ−フェニル｝−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン、
（Ｒ）−４−｛５−［１−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−エチルアミノ］−２−フルオロ−フェニル｝−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン、
（Ｒ）−４−｛５−［１−（５−シクロプロピル−イソオキサゾール−３−イル）−エチルアミノ］−２−フルオロ−フェニル｝−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン、
４−［５−（５−クロロ−ピリジン−３−イル）−２−フルオロ−フェニル］−４−ジフルオロメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン、
（Ｒ）−４−［５−（５−クロロ−ピリジン−３−イル）−２−フルオロ−フェニル］−４−ジフルオロメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン、
（Ｓ）−４−［５−（５−クロロ−ピリジン−３−イル）−２−フルオロ−フェニル］−４−ジフルオロメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン、
（Ｒ）−５，５−ジフルオロ−４−メチル−４−［３−（３，３，３−トリフルオロ−プロポキシ）−フェニル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン、
２−［３−（（Ｒ）−２−アミノ−５，５−ジフルオロ−４，６，６−トリメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニルアミノ］−ベンゾニトリル、
（Ｒ）−５，５−ジフルオロ−４−（２−フルオロ−５−ｏ−トリルアミノ−フェニル）−４，６，６−トリメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン、
（Ｒ）−４−（５−シクロペンチルアミノ−２−フルオロ−フェニル）−５，５−ジフルオロ−４，６，６−トリメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン、
（Ｒ）−４−（３’，５’−ジクロロ−４−フルオロ−ビフェニル−３−イル）−５，５−ジフルオロ−４，６，６−トリメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン、
３’−（（Ｒ）−２−アミノ−５，５−ジフルオロ−４，６，６−トリメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−６−クロロ−４’−フルオロ−ビフェニル−３−カルボニトリル、
（Ｒ）−４−［５−（１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルアミノ）−２−フルオロ−フェニル］−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン、
５−［３−（（４Ｒ，５Ｒ）−２−アミノ−５−フルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−ニコチノニトリル、
７−［３−（（Ｒ）−２−アミノ−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニルアミノ］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１］ピリンジン−３−カルボニトリル、
［３−（（Ｒ）−２−アミノ−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−（３−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１］ピリンジン−７−イル）−アミン、
８−［３−（（Ｒ）−２−アミノ−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニルアミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−３−カルボニトリル、
４−［３−（（Ｒ）−２−アミノ−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−フェノキシメチル］−ベンゾニトリル、
３−（（Ｒ）−２−アミノ−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−Ｎ−プロパ−２−イニル−ベンズアミド、
３−［４−（（Ｒ）−２−アミノ−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−ピラゾール−１−イル］−ベンゾニトリル、
（１Ｒ，２Ｒ）−（（Ｒ）−２−アミノ−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（３−クロロ−キノリン−８−イル）−アミド、
（１Ｓ，２Ｓ）−（（Ｒ）−２−アミノ−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（３−クロロ−キノリン−８−イル）−アミド、
（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（Ｒ）−２−アミノ−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（６−シアノ−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）−アミド、
（Ｒ）−４−（５−｛１−［４−クロロ−１−（２，２−ジフルオロ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−エチルアミノ｝−２−フルオロ−フェニル）−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン、
（４Ｒ，５Ｒ）−４−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンジルアミノ）−２−フルオロ−フェニル］−５−フルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン、
（Ｒ）−４−［３−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−７−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル］−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン、
（Ｒ）−４−［５−（６−クロロ−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン、
（Ｒ）−５，５−ジフルオロ−４−｛２−フルオロ−５−［１−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−エチルアミノ］−フェニル｝−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン、
（Ｒ）−５，５−ジフルオロ−４−｛２−フルオロ−５−［１−（２−メチル−５−トリフルオロメチル−オキサゾール−４−イル）−エチルアミノ］−フェニル｝−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン、
（Ｒ）−５，５−ジフルオロ−４−｛２−フルオロ−５−［（３−メチル−オキセタン−３−イルメチル）−アミノ］−フェニル｝−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン、
（Ｒ）−４−［５−（シクロプロピルメチル−アミノ）−２−フルオロ−フェニル］−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン、
（Ｒ）−５，５−ジフルオロ−４−［２−フルオロ−５−（テトラヒドロ−フラン−３−イルアミノ）−フェニル］−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン、
（Ｒ）−５，５−ジフルオロ−４−［２−フルオロ−５−（オキセタン−３−イルアミノ）−フェニル］−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン、
（Ｒ）−５，５−ジフルオロ−４−｛２−フルオロ−５−［（テトラヒドロ−フラン−３−イルメチル）−アミノ］−フェニル｝−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン、
（Ｒ）−５，５−ジフルオロ−４−｛２−フルオロ−５−［１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−フェニル｝−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン、
（Ｒ）−４−［５−（５−クロロ−ピリジン−３−イル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン、
（Ｒ）−５，５−ジフルオロ−４−メチル−４−［３−（４−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−フェニル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン、
（Ｒ）−５，５−ジフルオロ−４−メチル−４−［２−（４−メチル−ベンジル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン、
（Ｒ）−５，５−ジフルオロ−４−［５−フルオロ−２−（４−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−インドール−６−イル］−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン、
（Ｒ）−５，５−ジフルオロ−４−［５−フルオロ−２−（４−メチル−ベンジル）−３Ｈ−インドール−６−イル］−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン、
（Ｒ）−５，５−ジフルオロ−４−［２−フルオロ−５−（２−メトキシ−フェニルアミノ）−フェニル］−４，６，６−トリメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン、
（Ｒ）−５，５−ジフルオロ−４−［２−フルオロ−５−（２−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−フェニル］−４，６，６−トリメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン、
（Ｒ）−５，５−ジフルオロ−４−［２−フルオロ−５−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルアミノ）−フェニル］−４，６，６−トリメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン、
（Ｒ）−５，５−ジフルオロ−４−［２−フルオロ−５−（３−フェニル−シクロペンチルアミノ）−フェニル］−４，６，６−トリメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン、
（Ｒ）−４−［５−（５−クロロ−ピリジン−３−イル）−２−フルオロ−フェニル］−５，５−ジフルオロ−４，６，６−トリメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン、
（Ｒ）−４−［２−（４−エチル−ベンジル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン、
（Ｒ）−４−［５−（（ＲＳ）−２，２−ジフルオロ−シクロプロピルメトキシ）−フェニル］−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン、
（Ｒ）−４−［１−（３−エチニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン、
（Ｒ）−４−（２，４−ジフルオロ−５−ピリミジン−５−イル−フェニル）−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン、
（Ｒ）−４−［５−（２−クロロ−フェニルアミノ）−２−フルオロ−フェニル］−５，５−ジフルオロ−４，６，６−トリメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン、
（Ｓ）−４−（５−シクロペンチルアミノ−２−フルオロ−フェニル）−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン、
（Ｒ）−４−［３−（４−クロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン、
（Ｒ）−４−（３−シクロプロピルメトキシ−フェニル）−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン、及び
（１Ｓ，２Ｓ）−ｒｅｌ−２−（（Ｒ）−２−アミノ−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（３−クロロ−キノリン−８−イル）−アミド。
【０１５８】
本発明のある実施態様は、以下の化合物からなる群より選択される、本明細書に記載される式Ｉの化合物又はその薬学的に許容しうる塩を提供する：
（Ｓ）−４−｛５−［（４−クロロ−１−ジフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル）−アミノ］−２−フルオロ−フェニル｝−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン、
（４Ｒ，５Ｒ）−４−［５−（２−ジフルオロメトキシ−フェニルアミノ）−２−フルオロ−フェニル］−５−フルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン、
（４Ｒ，５Ｒ）−４−［５−（シクロプロピルメチル−アミノ）−２−フルオロ−フェニル］−５−フルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン、
（４Ｒ，５Ｒ）−４−｛５−［（４−クロロ−１−ジフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル）−アミノ］−２−フルオロ−フェニル｝−５−フルオロ−４，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン、
（４Ｒ，５Ｒ）−４−｛５−［（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル）−アミノ］−２−フルオロ−フェニル｝−５−フルオロ−４，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン、
（４Ｒ，５Ｒ）−５−フルオロ−４−［２−フルオロ−５−（２−フルオロ−ベンジルアミノ）−フェニル］−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン、
（４Ｒ，５Ｒ）−５−フルオロ−４−［２−フルオロ−５−（２−メトキシ−フェニルアミノ）−フェニル］−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン、
（４Ｒ，５Ｒ）−５−フルオロ−４−［２−フルオロ−５−（４−メチル−ピラゾール−１−イル）−フェニル］−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン、
（４Ｒ，５Ｒ）−５−フルオロ−４−｛２−フルオロ−５−［（チオフェン−２−イルメチル）−アミノ］−フェニル｝−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン、
（４Ｒ，５Ｒ）−５−フルオロ−４−｛２−フルオロ−５−［（チオフェン−３−イルメチル）−アミノ］−フェニル｝−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン、
（４Ｒ，５Ｒ）−５−フルオロ−４−｛２−フルオロ−５−［１−（２−メチル−５−トリフルオロメチル−オキサゾール−４−イル）−エチルアミノ］−フェニル｝−４，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン、
（４Ｒ，５Ｒ）−５−フルオロ−４−｛２−フルオロ−５−［１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−フェニル｝−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン、
（Ｒ）−４−（２，４−ジフルオロ−５−ピリミジン−５−イル−フェニル）−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン、
（Ｒ）−４−（３’，５’−ジクロロ−４−フルオロ−ビフェニル−３−イル）−５，５−ジフルオロ−４，６，６−トリメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン、
（Ｒ）−４−（５−｛１−［４−クロロ−１−（２，２−ジフルオロ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−エチルアミノ｝−２−フルオロ−フェニル）−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン、
（Ｒ）−４−（５−シクロペンチルアミノ−２−フルオロ−フェニル）−５，５−ジフルオロ−４，６，６−トリメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン、
（Ｒ）−４−［３−（４−クロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン、
（Ｒ）−４−［３−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−７−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル］−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン、
（Ｒ）−４−［５−（１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルアミノ）−２−フルオロ−フェニル］−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン、
（Ｒ）−４−［５−（２−クロロ−フェニルアミノ）−２−フルオロ−フェニル］−５，５−ジフルオロ−４，６，６−トリメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン、
（Ｒ）−４−［５−（５−クロロ−ピリジン−３−イル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン、
（Ｒ）−４−［５−（５−クロロ−ピリジン−３−イル）−２−フルオロ−フェニル］−５，５−ジフルオロ−４，６，６−トリメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン、
（Ｒ）−４−［５−（６−クロロ−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン、
（Ｒ）−４−［５−（シクロプロピルメチル−アミノ）−２−フルオロ−フェニル］−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン、
（Ｒ）−４−｛５−［（４−クロロ−１−ジフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル）−アミノ］−２−フルオロ−フェニル｝−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン、
（Ｒ）−４−｛５−［１−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−エチルアミノ］−２−フルオロ−フェニル｝−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン、
（Ｒ）−４−｛５−［１−（５−シクロプロピル−イソオキサゾール−３−イル）−エチルアミノ］−２−フルオロ−フェニル｝−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン、
（Ｒ）−５，５−ジフルオロ−４−（２−フルオロ−５−ｏ−トリルアミノ−フェニル）−４，６，６−トリメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン、
（Ｒ）−５，５−ジフルオロ−４−［２−フルオロ−５−（２−メトキシ−フェニルアミノ）−フェニル］−４，６，６−トリメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン、
（Ｒ）−５，５−ジフルオロ−４−［２−フルオロ−５−（２−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−フェニル］−４，６，６−トリメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン、
（Ｒ）−５，５−ジフルオロ−４−［２−フルオロ−５−（３−フェニル−シクロペンチルアミノ）−フェニル］−４，６，６−トリメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン、
（Ｒ）−５，５−ジフルオロ−４−［２−フルオロ−５−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルアミノ）−フェニル］−４，６，６−トリメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン、
（Ｒ）−５，５−ジフルオロ−４−［２−フルオロ−５−（オキセタン−３−イルアミノ）−フェニル］−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン、
（Ｒ）−５，５−ジフルオロ−４−［２−フルオロ−５−（テトラヒドロ−フラン−３−イルアミノ）−フェニル］−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン、
（Ｒ）−５，５−ジフルオロ−４−［５−フルオロ−２−（４−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−インドール−６−イル］−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン、
（Ｒ）−５，５−ジフルオロ−４−［５−フルオロ−２−（４−メチル−ベンジル）−３Ｈ−インドール−６−イル］−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン、
（Ｒ）−５，５−ジフルオロ−４−｛２−フルオロ−５−［（３−メチル−オキセタン−３−イルメチル）−アミノ］−フェニル｝−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン、
（Ｒ）−５，５−ジフルオロ−４−｛２−フルオロ−５−［（テトラヒドロ−フラン−３−イルメチル）−アミノ］−フェニル｝−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン、
（Ｒ）−５，５−ジフルオロ−４−｛２−フルオロ−５−［１−（２−メチル−５−トリフルオロメチル−オキサゾール−４−イル）−エチルアミノ］−フェニル｝−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン、
（Ｒ）−５，５−ジフルオロ−４−｛２−フルオロ−５−［１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−フェニル｝−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン、
（Ｒ）−５，５−ジフルオロ−４−｛２−フルオロ−５−［１−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−エチルアミノ］−フェニル｝−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン、
（Ｒ）−５，５−ジフルオロ−４−メチル−４−［２−（４−メチル−ベンジル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン、
（Ｒ）−５，５−ジフルオロ−４−メチル−４−［３−（４−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−フェニル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン、
（Ｓ）−４−（５−シクロペンチルアミノ−２−フルオロ−フェニル）−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン、
［３−（（Ｒ）−２−アミノ−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−（３−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１］ピリンジン−７−イル）−アミン、
２−［３−（（Ｒ）−２−アミノ−５，５−ジフルオロ−４，６，６−トリメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニルアミノ］−ベンゾニトリル、
３’−（（Ｒ）−２−アミノ−５，５−ジフルオロ−４，６，６−トリメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−６−クロロ−４’−フルオロ−ビフェニル−３−カルボニトリル、
３−（（Ｒ）−２−アミノ−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−Ｎ−プロパ−２−イニル−ベンズアミド、
４−［３−（（Ｒ）−２−アミノ−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−フェノキシメチル］−ベンゾニトリル、
５−［３−（（４Ｒ，５Ｒ）−２−アミノ−５−フルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−ニコチノニトリル、
７−［３−（（Ｒ）−２−アミノ−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニルアミノ］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１］ピリミジン−３−カルボニトリル、及び
８−［３−（（Ｒ）−２−アミノ−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニルアミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−３−カルボニトリル。
【０１５９】
本発明のある実施態様は、以下の化合物からなる群より選択される、本明細書に記載される式Ｉの化合物を提供する：
（４Ｒ，５Ｒ）−４−［５−（シクロプロピルメチル−アミノ）−２−フルオロ−フェニル］−５−フルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン、
（４Ｒ，５Ｒ）−４−｛５−［（４−クロロ−１−ジフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル）−アミノ］−２−フルオロ−フェニル｝−５−フルオロ−４，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン、
（４Ｒ，５Ｒ）−４−｛５−［（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル）−アミノ］−２−フルオロ−フェニル｝−５−フルオロ−４，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン、
［３−（（Ｒ）−２−アミノ−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−（３−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１］ピリンジン−７−イル）−アミン、
５−［３−（（４Ｒ，５Ｒ）−２−アミノ−５−フルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−ニコチノニトリル、及び
７−［３−（（Ｒ）−２−アミノ−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニルアミノ］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１］ピリンジン−３−カルボニトリル。
【０１６０】
本発明のある実施態様は、本明細書に記載される化合物の調製プロセスを提供し、このプロセスは、式Ｉ’：
【化４】
2014513702.tif 000006
（式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、本明細書に定義されるとおりであり、そして、Ｐ１は、本明細書に定義されるアミノ保護基である）
で表される化合物を反応させて、式Ｉの化合物にすることを含む。
【０１６１】
本発明のある実施態様は、上記に定義されるプロセスにより調製される、本明細書に記載される式Ｉの化合物を提供する。
【０１６２】
本発明のある実施態様は、治療活性物質として使用するための、本明細書に記載される式Ｉの化合物を提供する。
【０１６３】
本発明のある実施態様は、ＢＡＣＥ１及び／又はＢＡＣＥ２活性の阻害剤として使用するための、本明細書に記載される式Ｉの化合物を提供する。
【０１６４】
本発明のある実施態様は、ＢＡＣＥ１活性の阻害剤として使用するための、本明細書に記載される式Ｉの化合物を提供する。
【０１６５】
本発明のある実施態様は、ＢＡＣＥ２活性の阻害剤として使用するための、本明細書に記載される式Ｉの化合物を提供する。
【０１６６】
本発明のある実施態様は、ＢＡＣＥ１及びＢＡＣＥ２活性の阻害剤として使用するための、本明細書に記載される式Ｉの化合物を提供する。
【０１６７】
本発明のある実施態様は、β−アミロイドレベル及び／又はβ−アミロイドオリゴマー及び／又はβ−アミロイド斑及び更にはアミロイド沈着の増加を特徴とする疾患及び障害、すなわちアルツハイマー病の治療的及び／又は予防的処置のための治療活性物質として使用するための、本明細書に記載される式Ｉの化合物を提供する。
【０１６８】
本発明のある実施態様は、アルツハイマー病の治療的及び／又は予防的処置のための治療活性物質として使用するための、本明細書に記載される式Ｉの化合物を提供する。
【０１６９】
本発明のある実施態様は、糖尿病又は２型糖尿病の治療的及び／又は予防的処置のための治療活性物質として使用するための、本明細書に記載される式Ｉの化合物を提供する。
【０１７０】
本発明のある実施態様は、糖尿病の治療的及び／又は予防的処置のための治療活性物質として使用するための、本明細書に記載される式Ｉの化合物を提供する。
【０１７１】
本発明のある実施態様は、糖尿病又は２型糖尿病の治療的及び／又は予防的処置のための治療活性物質として使用するための、本明細書に記載される式Ｉの化合物を提供する。
【０１７２】
本発明のある実施態様は、アルツハイマー病、糖尿病又は２型糖尿病の治療的及び／又は予防的処置のための治療活性物質として使用するための、本明細書に記載される式Ｉの化合物を提供する。
【０１７３】
本発明のある実施態様は、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、動脈血栓症、自己免疫／炎症性疾患、乳癌のような癌、心筋梗塞及び卒中のような心血管疾患、皮膚筋炎、ダウン症候群、消化器疾患、多形膠芽腫、グレーブス病、ハンチントン病、封入体筋炎（ＩＢＭ）、炎症反応、カポジ肉腫、コストマン病、エリテマトーデス、マクロファージ性筋膜炎、若年性特発性関節炎、肉芽腫性関節炎、悪性黒色腫、多発性骨髄腫、慢性関節リウマチ、シェーグレン症候群、脊髄小脳失調症１型、脊髄小脳失調症７型、ウィップル病又はウィルソン病の治療的及び／又は予防的処置のための治療活性物質として使用するための、本明細書に記載される式Ｉの化合物を提供する。
【０１７４】
本発明のある実施態様は、本明細書に記載される式Ｉの化合物ならびに薬学的に許容しうる担体及び／又は薬学的に許容しうる補助物質を含む、医薬組成物を提供する。
【０１７５】
本発明のある実施態様は、ＢＡＣＥ１及び／又はＢＡＣＥ２活性の阻害において使用するための医薬を製造するための、本明細書に記載される式Ｉの化合物の使用を提供する。
【０１７６】
本発明のある実施態様は、ＢＡＣＥ１活性の阻害において使用するための医薬を製造するための、本明細書に記載される式Ｉの化合物の使用を提供する。
【０１７７】
本発明のある実施態様は、ＢＡＣＥ２活性の阻害において使用するための医薬を製造するための、本明細書に記載される式Ｉの化合物の使用を提供する。
【０１７８】
本発明のある実施態様は、ＢＡＣＥ１及びＢＡＣＥ２活性の阻害において使用するための医薬を製造するための、本明細書に記載される式Ｉの化合物の使用を提供する。
【０１７９】
本発明のある実施態様は、β−アミロイドレベル及び／又はβ−アミロイドオリゴマー及び／又はβ−アミロイド斑及び更にはアミロイド沈着の増加を特徴とする疾患及び障害、すなわちアルツハイマー病の治療的及び／又は予防的処置のための医薬を製造するための、本明細書に記載される式Ｉの化合物の使用を提供する。
【０１８０】
本発明のある実施態様は、アルツハイマー病の治療的及び／又は予防的処置のための医薬を製造するための、本明細書に記載される式Ｉの化合物の使用を提供する。
【０１８１】
本発明のある実施態様は、糖尿病又は２型糖尿病の治療的及び／又は予防的処置のための医薬を製造するための、本明細書に記載される式Ｉの化合物の使用を提供する。
【０１８２】
本発明のある実施態様は、糖尿病の治療的及び／又は予防的処置のための医薬を製造するための、本明細書に記載される式Ｉの化合物の使用を提供する。
【０１８３】
本発明のある実施態様は、糖尿病又は２型糖尿病の治療的及び／又は予防的処置のための医薬を製造するための、本明細書に記載される式Ｉの化合物の使用を提供する。
【０１８４】
本発明のある実施態様は、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、動脈血栓症、自己免疫／炎症性疾患、乳癌のような癌、心筋梗塞及び卒中のような心血管疾患、皮膚筋炎、ダウン症候群、消化器疾患、多形膠芽腫、グレーブス病、ハンチントン病、封入体筋炎（ＩＢＭ）、炎症反応、カポジ肉腫、コストマン病、エリテマトーデス、マクロファージ性筋膜炎、若年性特発性関節炎、肉芽腫性関節炎、悪性黒色腫、多発性骨髄腫、慢性関節リウマチ、シェーグレン症候群、脊髄小脳失調症１型、脊髄小脳失調症７型、ウィップル病又はウィルソン病の治療的及び／又は予防的処置のための医薬を製造するための、本明細書に記載される式Ｉの化合物の使用を提供する。
【０１８５】
本発明のある実施態様は、アルツハイマー病、糖尿病又は２型糖尿病の治療的及び／又は予防的処置のための医薬を製造するための、本明細書に記載される式Ｉの化合物の使用を提供する。
【０１８６】
本発明のある実施態様は、アルツハイマー病の治療的及び／又は予防的処置のための医薬を製造するための、本明細書に記載される式Ｉの化合物の使用を提供する。
【０１８７】
本発明のある実施態様は、糖尿病又は２型糖尿病の治療的及び／又は予防的処置のための医薬を製造するための、本明細書に記載される式Ｉの化合物の使用を提供する。
【０１８８】
本発明のある実施態様は、糖尿病の治療的及び／又は予防的処置のための医薬を製造するための、本明細書に記載される式Ｉの化合物の使用を提供する。
【０１８９】
本発明のある実施態様は、２型糖尿病の治療的及び／又は予防的処置のための医薬を製造するための、本明細書に記載される式Ｉの化合物の使用を提供する。
【０１９０】
本発明のある実施態様は、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、動脈血栓症、自己免疫／炎症性疾患、乳癌のような癌、心筋梗塞及び卒中のような心血管疾患、皮膚筋炎、ダウン症候群、消化器疾患、多形膠芽腫、グレーブス病、ハンチントン病、封入体筋炎（ＩＢＭ）、炎症反応、カポジ肉腫、コストマン病、エリテマトーデス、マクロファージ性筋膜炎、若年性特発性関節炎、肉芽腫性関節炎、悪性黒色腫、多発性骨髄腫、慢性関節リウマチ、シェーグレン症候群、脊髄小脳失調症１型、脊髄小脳失調症７型、ウィップル病又はウィルソン病の治療的及び／又は予防的処置のための医薬を製造するための、本明細書に記載される式Ｉの化合物の使用を提供する。
【０１９１】
本発明のある実施態様は、ＢＡＣＥ１及び／又はＢＡＣＥ２活性の阻害において使用するための、本明細書に記載される式Ｉの化合物を提供する。
【０１９２】
本発明のある実施態様は、ＢＡＣＥ１活性の阻害において使用するための、本明細書に記載される式Ｉの化合物を提供する。
【０１９３】
本発明のある実施態様は、ＢＡＣＥ２活性の阻害において使用するための、本明細書に記載される式Ｉの化合物を提供する。
【０１９４】
本発明のある実施態様は、ＢＡＣＥ１及びＢＡＣＥ２活性の阻害において使用するための、本明細書に記載される式Ｉの化合物を提供する。
【０１９５】
本発明のある実施態様は、β−アミロイドレベル及び／又はβ−アミロイドオリゴマー及び／又はβ−アミロイド斑及び更にはアミロイド沈着の増加を特徴とする疾患及び障害、すなわちアルツハイマー病の治療的及び／又は予防的処置において使用するための、本明細書に記載される式Ｉの化合物を提供する。
【０１９６】
本発明のある実施態様は、アルツハイマー病の治療的及び／又は予防的処置において使用するための、本明細書に記載される式Ｉの化合物を提供する。
【０１９７】
本発明のある実施態様は、糖尿病又は２型糖尿病の治療的及び／又は予防的処置において使用するための、本明細書に記載される式Ｉの化合物を提供する。
【０１９８】
本発明のある実施態様は、糖尿病の治療的及び／又は予防的処置において使用するための、本明細書に記載される式Ｉの化合物を提供する。
【０１９９】
本発明のある実施態様は、糖尿病又は２型糖尿病の治療的及び／又は予防的処置において使用するための、本明細書に記載される式Ｉの化合物を提供する。
【０２００】
本発明のある実施態様は、アルツハイマー病、糖尿病又は２型糖尿病の治療的及び／又は予防的処置において使用するための、本明細書に記載される式Ｉの化合物を提供する。
【０２０１】
本発明のある実施態様は、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、動脈血栓症、自己免疫／炎症性疾患、乳癌のような癌、心筋梗塞及び卒中のような心血管疾患、皮膚筋炎、ダウン症候群、消化器疾患、多形膠芽腫、グレーブス病、ハンチントン病、封入体筋炎（ＩＢＭ）、炎症反応、カポジ肉腫、コストマン病、エリテマトーデス、マクロファージ性筋膜炎、若年性特発性関節炎、肉芽腫性関節炎、悪性黒色腫、多発性骨髄腫、慢性関節リウマチ、シェーグレン症候群、脊髄小脳失調症１型、脊髄小脳失調症７型、ウィップル病又はウィルソン病の治療的及び／又は予防的処置において使用するための、本明細書に記載される式Ｉの化合物を提供する。
【０２０２】
本発明のある実施態様は、ＢＡＣＥ１及び／又はＢＡＣＥ２活性の阻害において使用するための、特に、β−アミロイドレベル及び／又はβ−アミロイドオリゴマー及び／又はβ−アミロイド斑及び更にはアミロイド沈着の増加を特徴とする疾患及び障害、アルツハイマー病、糖尿病又は２型糖尿病の治療的及び／又は予防的処置のための方法であって、ヒト又は動物に、本明細書に記載される式Ｉの化合物を投与することを含む、方法を提供する。
【０２０３】
本発明のある実施態様は、アルツハイマー病、糖尿病又は２型糖尿病の治療的及び／又は予防的処置において使用するための方法であって、ヒト又は動物に、本明細書に記載される式Ｉの化合物を投与することを含む、方法を提供する。
【０２０４】
本発明のある実施態様は、アルツハイマー病の治療的及び／又は予防的処置において使用するための方法であって、ヒト又は動物に、本明細書に記載される式Ｉの化合物を投与することを含む、方法を提供する。
【０２０５】
本発明のある実施態様は、糖尿病の治療的及び／又は予防的処置において使用するための方法であって、ヒト又は動物に、本明細書に記載される式Ｉの化合物を投与することを含む、方法を提供する。
【０２０６】
本発明のある実施態様は、２型糖尿病の治療的及び／又は予防的処置において使用するための方法であって、ヒト又は動物に、本明細書に記載される式Ｉの化合物を投与することを含む、方法を提供する。
【０２０７】
本発明のある実施態様は、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、動脈血栓症、自己免疫／炎症性疾患、乳癌のような癌、心筋梗塞及び卒中のような心血管疾患、皮膚筋炎、ダウン症候群、消化器疾患、多形膠芽腫、グレーブス病、ハンチントン病、封入体筋炎（ＩＢＭ）、炎症反応、カポジ肉腫、コストマン病、エリテマトーデス、マクロファージ性筋膜炎、若年性特発性関節炎、肉芽腫性関節炎、悪性黒色腫、多発性骨髄腫、慢性関節リウマチ、シェーグレン症候群、脊髄小脳失調症１型、脊髄小脳失調症７型、ウィップル病又はウィルソン病の治療的及び／又は予防的処置において使用するための方法であって、ヒト又は動物に、本明細書に記載される式Ｉの化合物を投与することを含む、方法を提供する。
【０２０８】
更に、本発明は、式Ｉの化合物の全ての光学異性体、すなわち、ジアステレオマー、ジアステレオマー混合物、ラセミ混合物、全てのこれらの対応するエナンチオマー及び／又は互変異性体、ならびにこれらの溶媒和物を含む。
【０２０９】
当業者であれば、式Ｉの化合物が、下記の互変異性体形態で存在することができることが理解されよう。
【化５】
2014513702.tif 000007
【０２１０】
全ての互変異性体形態が本発明に包含される。
【０２１１】
式（Ｉ）の化合物は、１個以上の不斉中心を含有することができ、よってラセミ体、ラセミ混合物、単一エナンチオマー、ジアステレオマー混合物及び個々のジアステレオマーとして存在することができる。分子上の種々の置換基の性質に応じて、追加の不斉中心が存在してもよい。このような各不斉中心により、独立に２個の光学異性体が生じ、そして可能な光学異性体及びジアステレオマーの全ては、混合物として及び純粋又は部分精製化合物として本発明に包含されることとなる。本発明は、これらの化合物のこのような全ての異性体形を包含するものである。これらのジアステレオマーの独立した合成又はこれらのクロマトグラフィー分離は、本明細書に開示される方法の適切な変法により、当該分野において既知のとおり達成することができる。これらの絶対立体化学は、必要ならば、既知の絶対立体配置の不斉中心を含有する試薬で誘導体化された、結晶性生成物又は結晶性中間体のＸ線結晶法により決定できる。必要に応じて、本化合物のラセミ混合物は、個々のエナンチオマーが単離されるように分離することができる。分離は、化合物のラセミ混合物をエナンチオマーとして純粋な化合物にカップリングさせてジアステレオマー混合物を生成させ、続いて個々のジアステレオマーを分別結晶法又はクロマトグラフィーのような標準法により分離するというような、当該分野で周知の方法により実施することができる。式Ｉの化合物の立体異性体は、式Ｉａの化合物又は式Ｉｂの化合物、好ましくは、Ｉａの化合物である（残基は、いずれかの実施態様に記載の意味を有する）。
【化６】
2014513702.tif 000008
【０２１２】
光学的に純粋なエナンチオマーが提供される実施態様において、光学的に純粋なエナンチオマーとは、この化合物が、＞９０重量％の目的異性体を、好ましくは＞９５重量％の目的異性体を、又は更に好ましくは＞９９重量％の目的異性体を含有することを意味する（該重量パーセントはこの化合物の異性体の総重量に基づく）。キラルとして純粋な化合物又はキラル濃縮化合物は、キラル選択的合成法により、又はエナンチオマーの分離により調製することができる。エナンチオマーの分離は、最終生成物について、あるいは適切な中間体について実施できる。
【０２１３】
式（Ｉ）の化合物は、以下のスキームにより調製することができる。出発物質は、市販されているか、又は既知の方法により調製することができる。特に断りない限り、前に定義された任意の残基及び変数は、前に定義された意味を持ち続ける。
【０２１４】
一般式Ａ２のスルフィニルイミンは、T.P. Tang & J.A. Ellman, J. Org. Chem. 1999, 64, 12と同様にして、例えば、チタン（ＩＶ）アルコキシド、より好ましくは、チタン（ＩＶ）エトキシドなどのルイス酸の存在下、エーテル、例えば、ジエチルエーテル、又はより好ましくは、テトラヒドロフランなどの溶媒中、アリールケトンＡ１とスルフィンアミド、例えば、アルキルスルフィンアミド、最も好ましくは、（Ｒ）−（＋）−tert−ブチルスルフィンアミドを縮合させることによって調製することができる。
【０２１５】
スルフィニルイミンＡ２のスルフィンアミドエステルＡ３への変換は、Tang & Ellmanにより記載されるように、キラル配向基によって立体選択的に進行する。
【０２１６】
スルフィニルイミンＡ２は、エーテル、例えば、ジエチルエーテル、又はより好ましくは、テトラヒドロフランなどの溶媒中、低温、好ましくは、−７８℃で、例えば、酢酸アルキル又は２−ハロゲン−プロパン酸アルキル、好ましくは、酢酸エチル又は２−フルオロ−プロパン酸エチル、リチウムジイソプロピルアミド及びクロロトリイソプロポキシチタンから生成するチタンエノラートと反応させることができる。あるいは、スルフィンアミドエステルＡ３は、スルフィニルイミンＡ２から、エーテル、例えば、ジエチルエーテル、又はより好ましくは、ＴＨＦなどの溶媒中、０〜７０℃の温度、好ましくは、２３℃で、場合により、塩化銅（Ｉ）の存在下で、ブロモ酢酸エステル誘導体、好ましくは、２−ブロモ−２−フルオロ酢酸エチル又は２−ブロモ−２，２−ジフルオロ酢酸エチル及び亜鉛末のReformatsky反応によって生成することができる。
【０２１７】
式Ａ４のアルコールは、エーテル、例えば、ジエチルエーテル、又はより好ましくは、テトラヒドロフランなどの溶媒中、アルカリ水素化物、好ましくは、水素化ホウ素リチウム又は水素化アルミニウムリチウムを用いて、式Ａ３のエチルエステルを還元することにより調製することができる。
【０２１８】
式Ａ５のアミノアルコールを与える式Ａ４のスルフィンアミドアルコール中のキラル配向基の加水分解は、エーテル、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、又はより好ましくは、１，４−ジオキサンなどの溶媒中、鉱酸、例えば、硫酸、又は好ましくは、塩酸を用いて達成することができる。
【０２１９】
式Ａ６のアミノオキサジンは、アルコール、好ましくは、エタノールなどの溶媒中、式Ａ５のアミノアルコールと臭化シアンを反応させることにより調製することができる。
【０２２０】
【化７】
2014513702.tif 000009
スキームＡ：式Ｉ．１の化合物の合成
【０２２１】
式Ａ７のニトロ誘導体は、溶媒を使用することなく原液の硫酸及び発煙硝酸を用いる標準手順に従って、オキサジンＡ６（式中、Ｑは、水素である）をニトロ化することにより調製することができる。
【０２２２】
式Ａ８のアニリンを与える式Ａ７の化合物中のニトロ基の還元は、アルコール、特に、エタノール又はメタノールなどのプロトン性溶媒中、パラジウム炭素などの触媒を使用して水素化することにより達成することができる。
【０２２３】
あるいは、式Ａ８のアニリンを与える式Ａ６（式中、Ｑは、ニトロ基である）の誘導体の還元は、アルコール、特に、エタノール又はメタノールなどのプロトン性溶媒中、パラジウム炭素などの触媒を使用して水素化することにより達成することができる。
【０２２４】
式Ｉ．１の標的アミンは、テトラヒドロフラン又はジクロロメタンなどの溶媒中、水素化ホウ素還元剤、例えば、水素化ホウ素ナトリウム、好ましくは、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム及び弱酸、例えば、酢酸を用いて実施される、式Ａ８のアニリンの還元的アミノ化を介して調製することができる。
【０２２５】
【化８】
2014513702.tif 000010
スキームＢ：式Ｂ５の中間体及び式Ｉ．２の化合物の合成
【０２２６】
式Ａ３のスルフィンアミドエステルは、エーテル、例えば、ジエチルエーテル、又はより好ましくは、テトラヒドロフランなどの溶媒中、−７８〜７０℃、好ましくは、０〜２３℃の温度で、エチルエステルと過剰のGrignard試薬又は有機リチウム試薬、例えば、メチル−又はエチルマグネシウムハライド、メチルリチウムなどを反応させることにより式Ｂ１のアルコールに変換することができる。
【０２２７】
式Ｂ２のアミノアルコールを与える式Ｂ１のアルコール中のキラル配向基の加水分解は、エーテル、例えば、ジエチルエーテル又はテトラヒドロフラン、より好ましくは、１，４−ジオキサンなどの溶媒中、０〜２３℃の温度で、鉱酸、例えば、硫酸、又は好ましくは、塩酸を用いて達成することができる。
【０２２８】
式Ｂ３のアミノオキサジンは、アルコール、好ましくは、エタノールなどの溶媒中、式Ｂ２のアミノアルコールと臭化シアンを反応させることにより調製することができる。
【０２２９】
式Ｂ４のニトロ誘導体は、溶媒を使用することなく原液の硫酸及び発煙硝酸を用いる標準手順に従って、オキサジンＢ３（式中、Ｑは、水素である）をニトロ化することにより調製することができる。
【０２３０】
式Ｂ５のアニリンを与える式Ｂ４の化合物中のニトロ基の還元は、アルコール、特に、エタノール又はメタノールなどのプロトン性溶媒中、パラジウム炭素などの触媒を使用して水素化することにより達成することができる。
【０２３１】
あるいは、式Ｂ５のアニリンを与える式Ｂ３（式中、Ｑは、ニトロ基である）の誘導体の還元は、アルコール、特に、エタノール又はメタノールなどのプロトン性溶媒中、パラジウム炭素などの触媒を使用して水素化することにより達成することができる。
【０２３２】
式Ｂ５（式中、Ｒ１ｂは、水素である）のアニリンは、例えば、酢酸のような極性溶媒中、例えば、過酸化水素のような強酸化剤と共に、ヨウ化物源として、例えば、ヨウ化アンモニウムのようなヨウ化物を使用するヨードニウム供与系により、そして、N. Narender et al. in Tetrahedron Letters 48 (2007) 6124-6128 に記載されるように、式Ｂ６のヨード誘導体に変換することができる。
【０２３３】
式Ｉ．２のインドール誘導体は、例えば、R.C. Larock et al. in J.Org.Chem. 2006, 71(1), 62-69に記載されるように、塩基の存在下、アルキン誘導体を用いる、式Ｂ６のオルト−ヨードアニリンのワンポットパラジウム触媒ヘテロアニュレーションで調製することができる。
【０２３４】
【化９】
2014513702.tif 000011
スキームＣ：Ｎ−保護中間体の合成
【０２３５】
Ｎ−保護中間体を介する式Ａ８及び式Ｂ５の化合物を調製するための別の典型的な手順をスキームＣに概説する。
【０２３６】
式Ｃ４の臭化アリールを生成するための式Ａ６又は式Ｂ３（式中、Ｑは、臭素である）の化合物中のアミノ基の保護は、塩基性条件下、例えば、トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンなどのアミンの存在下、ジクロロメタン又はクロロホルムなどの塩素化溶媒中、０℃〜周囲温度の温度で、トリアリールメチルクロリド、例えば、トリフェニルメチルクロリド（Ｔｒ−Ｃｌ）、ｐ−メトキシフェニルジフェニルメチルクロリド（ＭＭＴｒ−Ｃｌ）、ジ（ｐ−メトキシフェニル）フェニルメチルクロリド（ＤＭＴｒ−Ｃｌ）又はトリ（ｐ−メトキシフェニル）メチルクロリド（ＴＭＴｒ−Ｃｌ）、好ましくは、ＤＭＴｒ−Ｃｌを用いて実施することができる。
【０２３７】
式Ｃ４の臭化アリールは、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）（（ｄｂａ）２Ｐｄ）又はトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）［（ｄｂａ）３Ｐｄ２］などの好適な遷移金属触媒及びｒａｃ−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（ｒａｃ−ＢＩＮＡＰ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（Ｘ−ＰＨＯＳ）又は２−ジ−tert−ブチルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（ｔ−ＢｕＸ−ＰＨＯＳ）などの好適な配位子の存在下、ナトリウムtert−ブトキシド、リン酸カリウム又は炭酸セシウムなどの塩基の存在下、トルエン又は１，４−ジオキサンなどの好適な溶媒中、窒素又はアルゴンなどの不活性雰囲気下、８０〜１１０℃の温度で、ベンゾフェノンイミンなどのアンモニア等価体と反応させて、式Ｃ５の化合物を生成することができる。
【０２３８】
式Ｃ５の化合物中の両方のアミノ基の脱保護は、ワンポット手順により達成することができ、最初に、ジクロロメタン又はクロロホルムなどの塩素化溶媒中、無水条件下、０℃〜周囲温度の温度で、トリフルオロ酢酸などの強有機酸と反応させて、Ｐ１−基を開裂させる。次に、ベンゾフェノンイミンを開裂させる水の付加と周囲温度での反応によって、式Ａ８及び式Ｂ５のジアミンが生成する。
【０２３９】
式Ａ８及び式Ｂ５の化合物を調製するための代替手順をスキームＣに概説する。
【０２４０】
一般式Ｃ１の化合物を生成するための式Ａ６又は式Ｂ３（式中、Ｑは、臭素又はニトロ基である）の化合物中のアミノ基の保護は、塩基性条件下、例えば、トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンなどのアミンの存在下、テトラヒドロフランなどの溶媒中、０℃〜周囲温度の温度、そして、触媒として４−ジメチルアミノ−ピリジンの存在下で、二炭酸ジ−tert−ブチルと反応させることにより実施することができる。
【０２４１】
式Ｃ１の化合物中のtert−ブトキシカルボニル基の１つの選択的開裂は、トリフルオロ酢酸などの酸により実施して、少量の式Ａ６又は式Ｂ３の化合物と共に式Ｃ２の化合物を生成することができる。
【０２４２】
式Ｃ３の保護アニリンへの式Ｃ２（式中、Ｑは、ニトロ基である）の保護アミノオキサジン中のニトロ基の還元は、アルコール、好ましくは、エタノール又はメタノールなどのプロトン性溶媒中、パラジウム炭素などの触媒を使用して水素化することにより達成することができる。
【０２４３】
場合により、式Ｃ３の化合物中の保護tert−ブトキシカルボニル基を開裂して、式Ａ８及び式Ｂ５のジアミンを生成することができる。開裂は、ジクロロメタンなどの不活性溶媒中、０℃〜周囲温度の温度で、トリフルオロ酢酸などの酸により実施することができる。
【０２４４】
【化１０】
2014513702.tif 000012
スキームＤ：式Ｉ．３の化合物の合成
【０２４５】
当業者に公知の条件（Suzuki-Miyauraカップリング）下での、式Ａ６又は式Ｂ３の化合物と式（ＲａＲｂ）Ｃ−Ｒｃ（式中、Ｒｃは、ボロン酸又はエステルの意味を有する）の誘導体のパラジウム触媒クロスカップリングにより、式Ｉ．３の標的化合物が生成する。
【０２４６】
あるいは、式Ａ６又は式Ｂ３の化合物は、これらの保護形態で使用することができる。式Ａ６又は式Ｂ３の化合物は、ジクロロメタンなどの不活性溶媒中、トリフェニルメチル保護基、好ましくは、４，４’−ジメトキシトリチル及び塩基、例えば、アルキルアミン、好ましくは、トリエチルアミンと反応させて、式Ｃ４の誘導体を生成することができる。
【０２４７】
当業者に公知の条件（Suzuki-Miyauraカップリング）下での、有機ボロン酸又はそのエステルと式Ｃ４の誘導体のパラジウム触媒クロスカップリングにより、式Ｄ２の化合物が生成する。
【０２４８】
式Ｉ．３の標的アミンへの保護アミンＤ２の脱保護は、ハロゲン化溶媒、例えば、ジクロロメタン中、０℃〜２３℃の温度で、強炭酸、例えば、ジメトキシトリチル保護基の場合、トリフルオロ酢酸を用いて達成することができる。
【０２４９】
式Ｃ４の化合物の式Ｄ２のＮ−保護誘導体への変換は、式Ｄ１のボロン酸誘導体を介して達成することができる。ボロン酸誘導体Ｄ１は、例えば、ビス（トリフェニルホスフィノ）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド又は［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］−パラジウム（ＩＩ）ジクロリドのような金属触媒、及び例えば、酢酸カリウムのような塩基の存在下、ジオキサンのような不活性溶媒中、室温〜１３０℃の温度で、式Ｃ４のハロゲン化アリールとホウ酸アルキル又はテトラアルコキシジボラン、好ましくは、ビス（ピナコラト）ジボラン又は５，５，５’，５’−テトラメチル−［２，２’］ビ［［１，３，２］ジオキサボリナニル］と反応させることにより得ることができる。
【０２５０】
当業者に公知の条件（Suzuki-Miyauraカップリング）下での、式Ｄ１の有機ボロン酸エステルと式（ＲａＲｂ）Ｃ−Ｒｄ（式中、Ｒｄは、脱離基の意味を有する）の誘導体の更なるパラジウム触媒クロスカップリングにより、式Ｄ２の化合物が生成する。
【０２５１】
【化１１】
2014513702.tif 000013
スキームＥ：式Ｉ．４の化合物の合成
【０２５２】
式Ｅ１の化合物の合成は、例えば、ジメチルスルホキシドのような極性溶媒中、例えば、アジ化ナトリウムのようなアジドを用いる、式Ｃ１（式中、Ｑは、ニトロ基であり、そして、Ｒ１ｂは、フッ素である）の化合物の求核置換反応により達成することができる。
【０２５３】
式Ｅ２のビスアニリン誘導体は、例えば、メタノールのような極性溶媒中、触媒としてパラジウム炭素を用いて、式Ｅ１の化合物を水素化することにより調製することができる。
【０２５４】
式Ｅ３のベンズイミダゾール誘導体の合成は、例えば、エタノールのような溶媒中、室温〜１３０℃の温度、好ましくは、８０℃で、アリール−又はヘテロアリール置換アセトイミド酸を用いて、式Ｅ２のビスアニリン誘導体を環化させることにより達成することができる。
【０２５５】
一般式Ｉ．４の化合物を生成するための式Ｅ３の化合物中の保護tert−ブトキシカルボニル基の開裂は、ジクロロメタンなどの不活性溶媒中、０℃〜周囲温度の温度で、トリフルオロ酢酸などの酸により行うことができる。
【０２５６】
【化１２】
2014513702.tif 000014
スキームＦ：式Ｉ．５の化合物の合成
【０２５７】
式Ｆ２のフェノールは、ジクロロメタンなどの不活性溶媒中、−１０℃〜室温の温度で、ハロゲン化ホウ素、好ましくは、三臭化ホウ素を用いて、式Ｆ１のメチルエーテルを開裂することにより調製することができる。
【０２５８】
炭酸セシウムなどの塩基の存在下、例えば、アセトンのような不活性溶媒中、０℃〜５０℃の温度、好ましくは、室温で、アリール−又はヘテロアリール置換ブロモ−又はクロロ−エタノンを用いて、式Ｆ２のフェノールをアルキル化することにより、式Ｆ３の誘導体が生成する。
【０２５９】
式Ｉ．５の化合物を調製するための環化は、式Ｆ３のニトロ誘導体から開始して、還元剤として水素及び触媒としてラネーニッケルを使用する、ニトロ基の還元と分子内還元的アミノ化のワンポット手順により達成することができる。
【０２６０】
【化１３】
2014513702.tif 000015
スキームＧ：式Ｉ．６の化合物の合成
【０２６１】
式Ｇ１の化合物は、対応するベンジルオキシ−フェニルケトンから開始して、スキームＡ及びＢに記載の手順と同様にして調製することができる。式Ｇ２の化合物を生成するための式Ｇ１（式中、Ｑは、ベンジルオキシ基である）の化合物中のアミノ基の保護は、塩基性条件下、例えば、トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンなどのアミンの存在下、テトラヒドロフランなどの溶媒中、０℃〜周囲温度の温度、そして、触媒として４−ジメチルアミノ−ピリジンの存在下で、二炭酸ジ−tert−ブチルと反応させることにより実施することができる。
【０２６２】
エタノールなどの溶媒中、触媒としてパラジウム炭素を用いて、ベンジルオキシ誘導体Ｇ２を水素分解することにより、式Ｇ３の中間体フェノールが生成する。
【０２６３】
炭酸カリウムなどの塩基の存在下、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの極性不活性溶媒中、室温〜８０℃の温度で、式アリール−ＣＨ２−Ｒｄ（式中、Ｒｄは、脱離基を表す）の化合物を用いて式Ｇ３の化合物をアルキル化することにより、式Ｇ４の誘導体が生成する。
【０２６４】
一般式Ｉ．６の化合物を生成するための式Ｇ４の化合物中の保護tert−ブトキシカルボニル基の開裂は、ジクロロメタンなどの不活性溶媒中、０℃〜周囲温度の温度で、トリフルオロ酢酸などの酸により行うことができる。
【０２６５】
【化１４】
2014513702.tif 000016
スキームＨ：式Ｉ．７の化合物の合成
【０２６６】
式Ｈ２の酸は、トリエチルアミンなどの塩基の存在下、触媒として、例えば、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリド又は酢酸パラジウム（ＩＩ）及び１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパンを用いて、式Ｃ１の化合物をパラジウム触媒カルボニル化することにより得ることができる。好ましくは、反応は、アルコール、例えば、メタノール又はエタノール中で実施され、式Ｈ１の対応するエステルが生成し、これを標準条件下で、式Ｈ２の酸にけん化する。
【０２６７】
式Ｈ３のアミドを与える式Ｒｇ−ＮＨ２のアミンと式Ｈ２のカルボン酸のカップリングは、メタノールなどの溶媒中、トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンなどのアミンの存在下、アセトニトリル又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの溶媒中、０℃〜周囲温度の温度で、４−（４，６−ジメトキシ［１．３．５］トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウムクロリド水和物（ＤＭＴＭＭ）又は他の縮合剤、例えば、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム−ヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）又はＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム−ヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）を用いて行うことができる。
【０２６８】
式Ｉ．７の化合物を生成するための式Ｈ３の化合物中の保護tert−ブトキシカルボニル基の開裂は、ジクロロメタンなどの不活性溶媒中、０℃〜周囲温度の温度で、トリフルオロ酢酸などの酸により行うことができる。
【０２６９】
一般式Ｊ２のスルフィニルイミンは、T.P. Tang & J.A. Ellman, J. Org. Chem. 1999, 64, 12と同様にして、例えば、チタン（ＩＶ）アルコキシド、より好ましくは、チタン（ＩＶ）エトキシドなどのルイス酸の存在下、エーテル、例えば、ジエチルエーテル、又はより好ましくは、テトラヒドロフランなどの溶媒中、アリールケトンＪ１とスルフィンアミド、例えば、アルキルスルフィンアミド、最も好ましくは、（Ｒ）−（＋）−tert−ブチルスルフィンアミドを縮合させることによって調製することができる。
【０２７０】
スルフィニルイミンＪ２のスルフィンアミドエステルＪ３への変換は、Tang & Ellmanにより記載されるように、キラル配向基によって立体選択的に進行する。
【０２７１】
スルフィニルイミンＪ２は、エーテル、例えば、ジエチルエーテル、又はより好ましくは、テトラヒドロフランなどの溶媒中、低温、好ましくは、−７８℃で、例えば、酢酸アルキル又は２−ハロゲン−プロパン酸アルキル、好ましくは、酢酸エチル又は２−フルオロ−プロパン酸エチル、リチウムジイソプロピルアミド及びクロロトリイソプロポキシチタンから生成するチタンエノラートと反応させることができる。あるいは、スルフィンアミドエステルＪ３は、スルフィニルイミンＪ２から、エーテル、例えば、ジエチルエーテル、又はより好ましくは、テトラヒドロフランなどの溶媒中、０〜７０℃の温度、好ましくは、２３℃で、場合により、塩化銅（Ｉ）の存在下で、ブロモ酢酸エステル誘導体、好ましくは、２−ブロモ−２−フルオロ酢酸エチル又は２−ブロモ−２，２−ジフルオロ酢酸エチル及び亜鉛末のReformatsky反応によって生成することができる。
【０２７２】
式Ｊ４（式中、Ｒ５、Ｒ６は、水素である）のアルコールは、エーテル、例えば、ジエチルエーテル、又はより好ましくは、テトラヒドロフランなどの溶媒中、アルカリ水素化物、好ましくは、水素化ホウ素リチウム又は水素化アルミニウムリチウムを用いて、式Ｊ３のエチルエステルを還元することにより調製することができる。
【０２７３】
式Ｊ４（式中、Ｒ５、Ｒ６は、水素以外である）のアルコールは、エーテル、例えば、ジエチルエーテル、又はより好ましくは、テトラヒドロフランなどの溶媒中、−７８〜７０℃、好ましくは、０〜２３℃の温度で、式Ｊ３のエステルと過剰のGrignard試薬又は有機リチウム試薬、例えば、メチル−又はエチルマグネシウムハライド、メチルリチウムなどを反応させることにより調製することができる。
【０２７４】
【化１５】
2014513702.tif 000017
スキームＪ：式Ｉ．８の化合物の合成
【０２７５】
式Ｊ５のアミノアルコールを与える式Ｊ４のスルフィンアミドアルコール中のキラル配向基の加水分解及び付随するエステル交換は、酸性条件下、アルコール、例えば、メタノール又はエタノールなどの溶媒中、室温〜１００℃の温度、好ましくは、還流温度で、塩化チオニルで処理することにより達成することができる。
【０２７６】
式Ｊ６のアミノオキサジンは、アルコール、好ましくは、エタノールなどの溶媒中、式Ｊ５のアミノアルコールと臭化シアンを反応させることにより調製することができる。
【０２７７】
一般式Ｊ７の化合物を生成するための式Ｊ６の化合物中のアミノ基の保護は、塩基性条件下、例えば、トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンなどのアミンの存在下、テトラヒドロフランなどの溶媒中、０℃〜周囲温度の温度、そして、触媒として４−ジメチルアミノ−ピリジンの存在下で、二炭酸ジ−tert−ブチルと反応させることにより実施することができる。
【０２７８】
式Ｊ７の化合物中のエステル基の加水分解及び付随するアミノ保護基の１つの開裂は、アルコール、例えば、メタノール又はエタノールのような溶媒中、例えば、水酸化ナトリウム又は水酸化リチウムのような水酸化アルカリの水溶液で処理することにより実施して、式Ｊ８のカルボン酸を生成することができる。
【０２７９】
式Ｊ９のアミドを与える式Ｚ−ＮＨ２のアミンと式Ｊ８のカルボン酸のカップリングは、メタノールなどの溶媒中、トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンなどのアミンの存在下、アセトニトリル又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの溶媒中、０℃〜周囲温度の温度で、４−（４，６−ジメトキシ［１．３．５］トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウムクロリド水和物（ＤＭＴＭＭ）又は他の縮合剤、例えば、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム−ヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）又はＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム−ヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）を用いて行うことができる。
【０２８０】
式Ｉ．８の化合物を生成するための式Ｊ９の化合物中の保護tert−ブトキシカルボニル基の開裂は、ジクロロメタンなどの不活性溶媒中、０℃〜周囲温度の温度で、トリフルオロ酢酸又は塩酸などの酸により行うことができる。
【０２８１】
一般式Ｋ２のスルフィニルイミンは、T.P. Tang & J.A. Ellman, J. Org. Chem. 1999, 64, 12と同様にして、例えば、チタン（ＩＶ）アルコキシド、より好ましくは、チタン（ＩＶ）エトキシドなどのルイス酸の存在下、エーテル、例えば、ジエチルエーテル、又はより好ましくは、テトラヒドロフランなどの溶媒中、アリールケトンＫ１とスルフィンアミド、例えば、アルキルスルフィンアミド、最も好ましくは、（Ｒ）−（＋）−tert−ブチルスルフィンアミドを縮合させることによって調製することができる。
【０２８２】
スルフィニルイミンＫ２のスルフィンアミドエステルＫ３への変換は、Tang & Ellmanにより記載されるように、キラル配向基によって立体選択的に進行する。
【０２８３】
スルフィニルイミンＫ２は、エーテル、例えば、ジエチルエーテル、又はより好ましくは、テトラヒドロフランなどの溶媒中、低温、好ましくは、−７８℃で、例えば、酢酸アルキル又は２−ハロゲン−プロパン酸アルキル、好ましくは、酢酸エチル又は２−フルオロ−プロパン酸エチル、リチウムジイソプロピルアミド及びクロロトリイソプロポキシチタンから生成するチタンエノラートと反応させることができる。あるいは、スルフィンアミドエステルＫ３は、スルフィニルイミンＫ２から、エーテル、例えば、ジエチルエーテル、又はより好ましくは、テトラヒドロフランなどの溶媒中、０〜７０℃の温度、好ましくは、２３℃で、場合により、塩化銅（Ｉ）の存在下で、ブロモ酢酸エステル誘導体、好ましくは、２−ブロモ−２−フルオロ酢酸エチル又は２−ブロモ−２，２−ジフルオロ酢酸エチル及び亜鉛末のReformatsky反応によって生成することができる。
【０２８４】
式Ｋ４（式中、Ｒ５、Ｒ６は、水素である）のアルコールは、エーテル、例えば、ジエチルエーテル、又はより好ましくは、テトラヒドロフランなどの溶媒中、アルカリ水素化物、好ましくは、水素化ホウ素リチウム又は水素化アルミニウムリチウムを用いて、式Ｋ３のエステルを還元することにより調製することができる。
【０２８５】
式Ｋ４（式中、Ｒ５、Ｒ６は、水素以外である）のアルコールは、エーテル、例えば、ジエチルエーテル、又はより好ましくは、テトラヒドロフランなどの溶媒中、−７８〜７０℃、好ましくは、０〜２３℃の温度で、式Ｋ３のエステルと過剰のGrignard試薬又は有機リチウム試薬、例えば、メチル−又はエチルマグネシウムハライド、メチルリチウムなどを反応させることにより調製することができる。
【０２８６】
式Ｋ５のアミノアルコールを与える式Ｋ４のスルフィンアミドアルコール中のキラル配向基の加水分解は、エーテル、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、又はより好ましくは、１，４−ジオキサンなどの溶媒中、０℃〜５０℃、好ましくは、室温で、酸性条件下、鉱酸、例えば、硫酸、又は好ましくは、塩酸で処理することにより達成することができる。
【０２８７】
式Ｋ７のアミノオキサジンは、アルコール、好ましくは、エタノールなどの溶媒中、式Ｋ５のアミノアルコールと臭化シアンを反応させることにより直接調製することができる。
【０２８８】
あるいは、式Ｋ７のアミノオキサジンは、単離中間体の式Ｋ６のシアナト誘導体を介して得ることができる。式Ｋ５のアミノアルコールは、酢酸アルカリの存在下、アルコール、好ましくは、エタノールなどの溶媒中、室温〜６０℃、好ましくは、４０℃で、臭化シアンと反応させて、式Ｋ６のシアナト誘導体を生成することができる。
【０２８９】
式Ｋ７のアミノオキサジンの形成は、アルコール、好ましくは、メタノールなどの溶媒中、室温〜１００℃の温度、好ましくは、６０℃で、式Ｋ６のシアナト誘導体と水酸化アンモニウムを反応させることにより達成することができる。
【０２９０】
【化１６】
2014513702.tif 000018
スキームＫ：構成要素Ｋ７の合成
【０２９１】
一般式Ｊ７の化合物を生成するための式Ｊ６の化合物中のアミノ基の保護は、塩基性条件下、例えば、トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンなどのアミンの存在下、テトラヒドロフランなどの溶媒中、０℃〜周囲温度の温度、そして、触媒として４−ジメチルアミノ−ピリジンの存在下で、二炭酸ジ−tert−ブチルと反応させることにより実施することができる。
【０２９２】
式Ｊ７の化合物中のエステル基の加水分解及び付随するアミノ保護基の１つの開裂は、アルコール、例えば、メタノール又はエタノールのような溶媒中、例えば、水酸化ナトリウム又は水酸化リチウムのような水酸化アルカリの水溶液で処理することにより実施して、式Ｊ８のカルボン酸を生成することができる。
【０２９３】
式Ｊ９のアミドを与える式Ｚ−ＮＨ２のアミンと式Ｊ８のカルボン酸のカップリングは、メタノールなどの溶媒中、トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンなどのアミンの存在下、アセトニトリル又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの溶媒中、０℃〜周囲温度の温度で、４−（４，６−ジメトキシ［１．３．５］トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウムクロリド水和物（ＤＭＴＭＭ）又は他の縮合剤、例えば、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム−ヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）又はＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム−ヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）を用いて行うことができる。
【０２９４】
式Ｉ．８の化合物を生成するための式Ｊ９の化合物中の保護tert−ブトキシカルボニル基の開裂は、ジクロロメタンなどの不活性溶媒中、０℃〜周囲温度の温度で、トリフルオロ酢酸又は塩酸などの酸により行うことができる。
【０２９５】
対応する薬学的に許容しうる酸との塩は、当業者には既知の標準法により、例えば、式（Ｉ）の化合物を例えば、ジオキサン又はテトラヒドロフランのような適切な溶媒に溶解して、適量の対応する酸を加えることにより、入手することができる。この生成物は、通常濾過により、又はクロマトグラフィーにより単離することができる。薬学的に許容しうる塩基との塩への式（Ｉ）の化合物の変換は、そのような塩基でのそのような化合物の処理により実施することができる。このような塩を形成するための１つの可能な方法は、例えば、１／ｎ当量の塩基性塩［例えば、Ｍ（ＯＨ）ｎ（ここで、Ｍ＝金属又はアンモニウムカチオンであり、そしてｎ＝水酸化物アニオンの数である）など］の適切な溶媒（例えば、エタノール、エタノール−水混合物、テトラヒドロフラン−水混合物）中の化合物の溶液への添加によるものであり、そして蒸発又は凍結乾燥によって溶媒を除去するものである。特定の塩類は、塩酸塩、ギ酸塩及びトリフルオロ酢酸塩である。特には、塩酸塩である。
【０２９６】
その調製法が実施例に記載されていない場合、式Ｉの化合物、更には全ての中間体生成物は、類似法により、又は本明細書に説明される方法により調製することができる。出発物質は、市販されているか、当該分野において既知であるか、又は当該分野において既知の方法により、若しくはそれと同様に調製することができる。
【０２９７】
当然のことながら、本発明における一般式（Ｉ）の化合物は、官能基で誘導体化することができ、インビボで親化合物に変換して戻すことができる誘導体が提供される。
【０２９８】
薬理試験
式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容しうる塩は、有用な薬理学的特性を持つ。
本発明の化合物は、ＢＡＣＥ１及び／又はＢＡＣＥ２活性の阻害に関連することが見い出された。本化合物は、本明細書に後述の試験法により調べた。
【０２９９】
細胞Ａβ−低下アッセイ：
ａ）  ヒトＡＰＰｗｔ遺伝子（ＡＰＰ６９５）のｃＤＮＡを発現するベクターで安定にトランスフェクトしたヒトＨＥＫ２９３細胞を使用して、細胞アッセイにおける化合物の効力を評価した。細胞は、細胞用培地（Iscove、＋１０％（v/v）ウシ胎仔血清、グルタミン、ペニシリン／ストレプトマイシン）中９６ウェルマイクロタイタープレートに播種して約８０％コンフルエンスにし、そして化合物を、８％ＤＭＳＯを含有するＦＣＳを含まない１／１０容量の培地中で１０×濃度で加えた（ＤＭＳＯの最終濃度は０．８％ v/vに保持した）。加湿インキュベーター中３７℃及び５％ＣＯ２で１８〜２０時間インキュベーション後、Ａβ４０濃度の測定のために培養上清を回収した。９６ウェルＥＬＩＳＡプレート（例えば、Nunc MaxiSorb）を、Ａβ４０のＣ−末端を特異的に認識するモノクローナル抗体でコーティングした（Brockhaus et al., NeuroReport 9, 1481-1486; 1998）。例えば、１％ＢＳＡ及び洗浄による非特異結合部位のブロッキング後、培養上清を適切に希釈して、西洋ワサビペルオキシダーゼ結合Ａβ検出抗体（例えば、抗体４Ｇ８、Senetek, Maryland Heights, MO）と一緒に加え、５〜７時間インキュベートした。続いてマイクロタイタープレートのウェルを、０．０５％トゥイーン２０を含有するトリス緩衝食塩水で充分に洗浄して、アッセイは、クエン酸緩衝液中のテトラメチルベンジジン／Ｈ２Ｏ２により発色させた。１N Ｈ２ＳＯ４１容量により反応を停止後、反応液をＥＬＩＳＡリーダー中で４５０nm波長で測定した。培養上清中のＡβの濃度は、既知量の純粋なＡβペプチドで得られた標準曲線から算出した。
【０３００】
ｂ）  あるいは、Ａβ４０αＬＩＳＡアッセイを使用することができる。ＨＥＫ２９３ＡＰＰ細胞を、細胞用培地（Iscove、＋１０％（ｖ／ｖ）ウシ胎仔血清、ペニシリン／ストレプトマイシン）中９６ウェルマイクロタイタープレートに播種して約８０％コンフルエンスにし、そして化合物を、１／３容量の培地中で３×濃度で加えた（最終ＤＭＳＯ濃度は、１％v/vに保持した）。加湿インキュベーター中３７℃及び５％ ＣＯ２で１８〜２０時間インキュベーション後、Perkin-Elmerヒトアミロイドβ１−４０（高特異的）キット（Cat# AL275C）を使用するＡβ４０濃度の測定のために培養上清を回収した。
【０３０１】
Perkin-Elmer White Optiplate-384（Cat# 6007290）中、培養上清２ulを、２μlの１０×αＬＩＳＡ抗ｈＡβアクセプタービーズ＋ビオチン化抗体抗Ａβ１−４０ミックス（５０μg/mL/５nM）と混合した。室温で１時間インキュベーション後、１６μlの１．２５×ストレプトアビジン（ＳＡ）ドナービーズ調製物（２５μg/mL）を加え、暗所で３０分間インキュベートした。次に、EnVision-Alpha Readerを使用して６１５nmでの発光を記録した。培養上清中のＡβ４０のレベルを、最大シグナル（阻害剤を含まず１％ＤＭＳＯで処理した細胞）のパーセントとして計算した。ＩＣ５０値は、Excel XLfitソフトウェアを使用して計算した。
【０３０２】
細胞内ＴＭＥＭ２７切断を測定することによるＢＡＣＥ阻害のアッセイ：
本アッセイは、Ｉｎｓ１ｅラット細胞株における内因性細胞内ＢＡＣＥ２によるヒトＴＭＥＭ２７切断及び細胞表面から培地への脱落の阻害の原理を利用しており、次にＥＬＩＳＡアッセイにおいて検出する。ＢＡＣＥ２の阻害は、用量依存的にこの切断及び脱落を妨げる。
【０３０３】
安定な細胞株「ＩＮＳ−ＴＭＥＭ２７」は、ドキシサイクリン依存的に完全長ｈＴＭＥＭ２７を誘導発現（ＴｅｔＯｎシステムを利用）するＩＮＳ１ｅ由来細胞株を表す。細胞は、実験の間中ＲＰＭＩ１６４０＋Glutamax（Invitrogen）、ペニシリン／ストレプトマイシン、１０％ウシ胎仔血清、１００mMピルビン酸、５mM β−メルカプトエタノール、１００μg/ml Ｇ４１８及び１００μg/mlハイグロマイシン中で培養し、標準的ＣＯ２細胞培養インキュベーター中で３７℃で接着培養法で増殖させる。
【０３０４】
ＩＮＳ−ＴＭＥＭ２７細胞は、９６ウェルプレートに播種する。培養２日後、アッセイに必要な様々な濃度でＢＡＣＥ２阻害薬を加え、更に２時間後、ドキシサイクリンを５００ng/mlの最終濃度まで加える。細胞を更に４６時間インキュベートして、脱落ＴＭＥＭ２７の検出のために上清を回収する。
【０３０５】
ＥＬＩＳＡアッセイ（ＴＭＥＭ２７の細胞外ドメインに対して産生される、一対のマウス抗ヒト−ＴＭＥＭ２７抗体を用いる）を利用して培地中のＴＭＥＭ２７を検出する。ＢＡＣＥ２阻害のＥＣ５０は、各阻害薬濃度についてのＥＬＩＳＡ読み取り値を用いて、Excel表計算プログラム用のXLFitのような標準的曲線フィッティングソフトウェアにより算出する。
【０３０６】
【表１】
2014513702.tif 000019
2014513702.tif 000020
2014513702.tif 000021
2014513702.tif 000022
2014513702.tif 000023
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2014513702.tif 000026
2014513702.tif 000027
2014513702.tif 000028
2014513702.tif 000029
2014513702.tif 000030
表１：選択した実施例のＩＣ５０値、ａ）及びｂ）は、使用した各細胞アッセイを示す。
【０３０７】
医薬組成物
式Ｉの化合物および薬学的に許容されうる塩は、治療活性物質として、例えば医薬製剤の形態で使用することができる。医薬製剤は、例えば錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬及び軟ゼラチン・カプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の剤形で、経口投与することができる。しかし投与はまた、例えば坐剤の剤形で直腸内に、又は例えば注射液の剤形で非経口的に行うこともできる。
【０３０８】
式Ｉの化合物及びそれらの薬学的に許容されうる塩は、医薬製剤の製造のため、薬学的に不活性な無機又は有機の担体と共に加工することができる。乳糖、トウモロコシデンプン又はそれらの誘導体、タルク、ステアリン酸又はそれらの塩などが、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠及び硬質ゼラチン・カプセルのためのそのような担体として使用することができる。軟ゼラチンカプセル剤に適切な担体は、例えば、植物性油、ロウ、脂肪、半固体及び液体ポリオール類等である。しかし、活性物質の性質に応じて、軟質ゼラチンカプセル剤の場合は、通常担体を必要としない。溶剤及びシロップ剤の製造に適切な担体は、例えば、水、ポリオール類、グリセリン、植物油等である。坐剤に適切な担体は、例えば、天然又は硬化油、ロウ、脂肪、半液体又は液体のポリオール等である。
【０３０９】
さらに医薬製剤は、薬学的に許容されうる助剤、例えば、保存剤、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色料、着香剤、浸透圧を変化させる塩、緩衝剤、マスキング剤又は酸化防止剤を含むことができる。これらはまた、更に他の治療有用物質を含有することができる。
【０３１０】
式Ｉの化合物又はそれらの薬学的に許容されうる塩と、治療上不活性な担体とを含有している薬剤も、本発明により提供され、１個以上の式Ｉの化合物又はそれらの薬学的に許容されうる塩と、所望により、１個以上のその他の治療上価値のある物質とを、１個以上の治療上不活性な担体と共にガレヌス製剤の投与形態にすることを含む、製造方法も、本発明の目的である。
【０３１１】
用量は、広い限界内で変化させることができ、当然ながら各特定の症例における個々の要求に適合させる必要がある。経口投与の場合には、成人の用量は、１日に約０．０１mg〜約１０００mgの一般式（Ｉ）の化合物、又は対応する量の薬学的に許容されうるその塩と変化させることができる。１日量を、１回量として又は分割量として投与してよく、加えて、必要性が示される場合、上限を超えることもできる。
【０３１２】
下記の実施例は本発明を限定することなく説明するが、単に代表的なものとして役立つ。医薬製剤は、好都合には、式Ｉの化合物を約１〜５００mg、好ましくは１〜１００mg含有する。以下は本発明による組成物の例である：
【０３１３】
例Ａ
通常の方法で、以下の組成の錠剤を製造する。
【表２】
2014513702.tif 000031
製造手順
１．  成分１、２、３及び４を混合し、精製水で顆粒化する。
２．  顆粒を５０℃で乾燥させる。
３．  顆粒を適切な微粉砕装置に通す。
４．  成分５を加え、３分間混合し、適切な成形機で圧縮する。
【０３１４】
例Ｂ−１
以下の組成のカプセル剤を製造する。
【表３】
2014513702.tif 000032
製造手順
１．  成分１、２及び３を適切なミキサーで３０分間混合する。
２．  成分４及び５を加え、３分間混合する。
３．  適切なカプセルに充填する。
式（Ｉ）の化合物、乳糖及びトウモロコシデンプンを、最初にミキサーで、次に微粉砕機で混合する。混合物をミキサーに戻し、タルクを加え、十分に混合する。混合物を、機械により適切なカプセル、例えば硬ゼラチン・カプセルに充填する。
【０３１５】
例Ｂ−２
以下の組成の軟ゼラチン・カプセル剤を製造した。
【表４】
2014513702.tif 000033
【表５】
2014513702.tif 000034
製造手順
式（Ｉ）の化合物を、他の成分の加温溶融物に溶解し、そして混合物を適切な大きさの軟ゼラチンカプセルに充填する。充填された軟ゼラチンカプセルを、通常の手順に従って処理する。
【０３１６】
例Ｃ
以下の組成の坐剤を製造する。
【表６】
2014513702.tif 000035
製造手順
坐薬用錬剤をガラス又はスチール容器中で溶解し、十分に混合し、そして４５℃に冷却する。その後、微粉砕した式（Ｉ）の化合物をそれに加え、それが完全に分散するまで撹拌する。混合物を適切な大きさの坐剤成形型に注ぎ、放置して冷却し、次に坐剤を成形型から取り外し、パラフィン紙又は金属箔で個別に包む。
【０３１７】
例Ｄ
以下の組成の注射剤を製造した。
【表７】
2014513702.tif 000036
製造手順
式（Ｉ）の化合物を、ポリエチレングリコール400と注射用水（一部）の混合物に溶解する。酢酸でｐＨを５．０に調整する。水の残量を加えて、容量を１．０mlに調整する。溶液を濾過し、適切な過剰量を使用してバイアルに充填し、滅菌する。
【０３１８】
例Ｅ
以下の組成のサシェ剤を製造した。
【表８】
2014513702.tif 000037
製造手順
式（Ｉ）の化合物を、乳糖、微晶質セルロース及びナトリウムカルボキシメチルセルロースと混合し、ポリビニルピロリドンの水中混合物で顆粒化する。顆粒をステアリン酸マグネシウム及び香味添加剤と混合し、サッシェに充填する。
【０３１９】
実験の部
以下の実施例は、本発明の例示のため提供される。それらは、本発明の範囲を制限するものと見なされるべきではなく、単に本発明の代表的なものとして見なされるべきである。
【０３２０】
概要:
ＭＳ：質量スペクトル（ＭＳ）は、Perkin-Elmer SCIEX API 300でのイオンスプレー正イオン又は負イオン（ＩＳＰ又はＩＳＮ）法、又はFinnigan MAT SSQ 7000分光計での電子衝撃法（ＥＩ、７０eV）のいずれかで測定した。
【０３２１】
中間体スルフィニルイミンＡ２の合成
一般手順
テトラヒドロフラン（３５０ml）中の（Ｒ）−（＋）−tert−ブチルスルフィンアミド（６６mmol）の溶液を、ケトンＡ１（７２．６mmol）、そして、チタン（ＩＶ）エトキシド（１３２mmol）で順次処理し、溶液を還流温度で５時間撹拌した。ワークアップのために、混合物を２２℃に冷却し、ブライン（４００ml）で処理した。懸濁液を１０分間撹拌し、次に、Dicalite（登録商標）で濾過した。層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出して、合わせた有機層を水で洗浄し、乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、溶離剤としてシクロヘキサン／酢酸エチルを使用するシリカクロマトグラフィーにより精製して、純粋なスルフィニルイミンＡ２を得た。
【０３２２】
中間体Ａ２．１
【化１７】
2014513702.tif 000038
市販の１−（２−フルオロ−５−ブロモ−フェニル）−エタノン｛CAS [477-89-3]｝から開始して、生成物（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸［１−（２−フルオロ−５−ブロモ−フェニル）−（Ｅ）−エチリデン］−アミドを淡赤色の油状物として得た。MS (ISP): m/z = 320.3 [M+H]+
【０３２３】
中間体Ａ２．２（Ｑ＝Ｂｒ、Ｒ１ａ及びＲ１ｂ＝Ｆ、Ｒ２＝Ｍｅ）
【化１８】
2014513702.tif 000039
市販の１−（５−ブロモ−２，４−ジフルオロフェニル）−エタノン｛CAS [864773-64-8]｝から開始して、生成物（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸［１−（５−ブロモ−２，４−ジフルオロ−フェニル）−エタ−（Ｅ）−イリデン］−アミドを淡赤色の油状物として得た。MS (ISP): m/z = 338.1 [M+H]+及び340.1 [M+2+H]+
【０３２４】
中間体Ａ２．３
【化１９】
2014513702.tif 000040
市販の１−（２−フルオロフェニル）エタノンから開始して、生成物（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸［１−（２−フルオロ−フェニル）−エタ−（Ｅ）−イリデン］−アミドを褐色の油状物として得た。MS (ISP): m/z = 242.3 [M+H]+
【０３２５】
中間体Ａ２．４
【化２０】
2014513702.tif 000041
１−（２−フルオロ−５−ニトロ−フェニル）−エタノンから開始して、生成物（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸［１−（２−フルオロ−５−ニトロ−フェニル）−（Ｅ）−エチリデン］−アミドを淡黄色の固体として得た。MS (ISP): m/z = 287.0 [M+H]+
【０３２６】
中間体Ａ２．５
【化２１】
2014513702.tif 000042
市販の１−（２−フルオロ−５−ブロモ−フェニル）−エタノン｛CAS [477-89-3]｝から開始して、生成物（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸［１−（２−フルオロ−５−ブロモ−フェニル）−（Ｅ）−エチリデン］−アミドを淡赤色の油状物として得た。MS (ISP): m/z = 320.3 [M+H]+
【０３２７】
中間体Ａ２．６
【化２２】
2014513702.tif 000043
市販の１−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−エタノンから開始して、生成物（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸［１−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−エタ−（Ｅ）−イリデン］−アミドを黄色の油状物として得た。MS (ISP): m/z = 330.2 [M+H]+
【０３２８】
中間体Ａ２．７
【化２３】
2014513702.tif 000044
市販の１−（４−フルオロ−３−ニトロ−フェニル）−エタノンから開始して、生成物（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸［１−（４−フルオロ−３−ニトロ−フェニル）−エタ−（Ｅ）−イリデン］−アミドを淡黄色の固体として得た。MS (ISP): m/z = 287.0 [M+H]+
【０３２９】
中間体Ａ２．８
【化２４】
2014513702.tif 000045
１−（２−フルオロ−４−メトキシ−５−ニトロ−フェニル）−エタノンから開始して、（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸［１−（２−フルオロ−４−メトキシ−５−ニトロ−フェニル）−エタ−（Ｅ）−イリデン］−アミドを赤色の油状物として得た。MS (ISP): m/z = 317.1 [M+H]+
【０３３０】
１−（２−フルオロ−４−メトキシ−５−ニトロ−フェニル）−エタノンを下記のように得た：
硫酸（１５７ｇ、８５．２ml、１．６mol）を−２０℃に冷却し、温度が−１５℃未満に維持されるように１−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）エタノン（２５ｇ、１４９mmol）を滴下した。その後、温度を−１５℃未満に維持しながら、硫酸（６４．４ｇ、３５ml、６５７mmol）及び発煙硝酸（１８．７ｇ、１２．４ml、２９７mmol）の溶液を２０分以内に滴下した。添加の完了後、粘性の反応混合物を−１５℃で更に２０分間撹拌した。ワークアップのために、反応混合物を氷水の混合物（４００ml）に注ぎ、撹拌を１０分間続けた。オフホワイトの懸濁液を濾過し、水で数回洗浄した。明黄色の固体を４５℃で乾燥させた後、これを酢酸エチルとヘプタンの混合物（２００ml〜６００ml、炭を添加）で結晶化させた。１−（２−フルオロ−４−メトキシ−５−ニトロ−フェニル）−エタノン（２６．１ｇ、収率８２％）を淡黄色の結晶として得た。MS (ISP): m/z = 214.2 [M+H]+。また、位置異性体１−（２−フルオロ−４−メトキシ−３−ニトロ−フェニル）−エタノン（０．６ｇ、収率２％）を白色の固体として得た。
【０３３１】
中間体Ａ２．９
【化２５】
2014513702.tif 000046
１−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−２，２−ジフルオロエタノン及び（Ｓ）−（−）−２−メチル−２−プロパンスルフィンアミドから開始して、（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（１−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−２，２−ジフルオロエチリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１４．４９ｇ、収率７８．０％）を黄色の油状物として得た。MS (ISP): m/z = 355.9 [M+H]+及び357.9 [M+2+H]+
【０３３２】
１−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−２，２−ジフルオロエタノンを下記のように得た：
【０３３３】
テトラヒドロフラン（３７５ml）中のジイソプロピルアミン（１２．７ｇ、１７．９ml、１２６mmol）の溶液を−７８℃に冷却し、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍ）（７８．６ml、１２６mmol）を滴下した。１０分間撹拌した後、市販の１−ブロモ−４−フルオロベンゼン｛CAS[460-00-4]｝（２０ｇ、１２．４ml、１１４mmol）を最大−６０℃で滴下した。撹拌を−７０℃で２．５時間続けた。次に、ジフルオロ酢酸エチル（１７．０ｇ、１３．７ml、１３７mmol）を滴下した。混合物を−１０℃に温め、次に、混合物を１Ｍ塩酸に注ぐことによりクエンチした。混合物を酢酸エチルで２回抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、黄色の液体（３４ｇ；１１８％）を得た。残渣を、溶離剤としてシクロヘキサンと酢酸エチルの３：１混合物を用いる２００ｇシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、１−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−２，２−ジフルオロエタノン（２６．５ｇ、収率９１．６％）を黄色の液体として得た。MS (EI): m/z = 252.0 [M]+及び254.0 [M+2]+
【０３３４】
中間体スルフィンアミドエステルＡ３の合成
一般手順（Reformatsky反応を介する）
乾燥器具中、脱水テトラヒドロフラン（７０ml）中の新しく活性化させた亜鉛粉末（１．６３ｇ、２４．９mmol）の懸濁液を、不活性雰囲気下で加熱還流した。脱水テトラヒドロフラン（１５ml）中のスルフィニルイミンＡ２（２４．９mmol）及びブロモ−アセテート（２４．９mmol）の溶液を１５分間かけて滴下し、懸濁液を５時間加熱還流した。冷却した混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液と酢酸エチルで分液し、有機層を乾燥させ、蒸発させた。粗物質を、溶離剤としてヘプタン／酢酸エチルを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、スルフィンアミドエステルＡ３を得た。
【０３３５】
中間体Ａ３．１
【化２６】
2014513702.tif 000047
（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸［１−（２−フルオロ−５−ブロモ−フェニル）−（Ｅ）−エチリデン］−アミド（中間体Ａ２．１）及び２−ブロモ−２，２−ジフルオロ酢酸エチルから開始して、生成物（３Ｒ）−３−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）−２，２−ジフルオロ−３−（２−フルオロ−５−ブロモ−フェニル）ブタン酸エチルを橙色の油状物として得た。MS (ISP): m/z = 446.1 [M+H]+
【０３３６】
中間体Ａ３．２
【化２７】
2014513702.tif 000048
（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸［１−（５−ブロモ−２，４−ジフルオロ−フェニル）−エタ−（Ｅ）−イリデン］−アミド（中間体Ａ２．２）及び２−ブロモ−２，２−ジフルオロ酢酸エチルから開始して、生成物（Ｒ）−３−（５−ブロモ−２，４−ジフルオロ−フェニル）−２，２−ジフルオロ−３−（（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィニルアミノ）−酪酸エチルエステルを橙色の油状物として得た。MS (ISP): m/z = 462.1 [M+H]+及び464.1 [M+2+H]+
【０３３７】
中間体Ａ３．３及びＡ３．４
【化２８】
2014513702.tif 000049
（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸［１−（２−フルオロフェニル）−（Ｅ）−エチリデン］−アミド（中間体Ａ２．１）及び２−ブロモ−２−フルオロ酢酸エチルから開始して、より速く溶離した微量異性体（２Ｓ，３Ｒ）−２−フルオロ−３−（２−フルオロ−フェニル）−３−（（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィニルアミノ）−酪酸エチルエステル（中間体Ａ３．３）を暗褐色の油状物として得た。MS (ISP): m/z = 348.2 [M+H]+
【０３３８】
第二のフラクションは、よりゆっくり溶離した主要異性体（２Ｒ，３Ｒ）−２−フルオロ−３−（２−フルオロ−フェニル）−３−（（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィニルアミノ）−酪酸エチルエステル（中間体Ａ３．４）を褐色の油状物として含有した。MS (ISP): m/z = 348.2 [M+H]+
【０３３９】
中間体スルフィンアミドエステルＡ３．５及びＡ３．６の合成
【化２９】
2014513702.tif 000050
乾燥器具中、不活性雰囲気下、テトラヒドロフラン（２５ml）中のジイソプロピルアミン（３．３５ｇ、１０１mmol）の溶液をｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍ、２０．７ml）で処理した。溶液を−７℃で４０分間撹拌した。その後、溶液を−７５℃に冷却し、テトラヒドロフラン（５ml）中の２−フルオロプロパン酸エチル（３．９８ｇ、３３．２mmol）の溶液を滴下した。４０分後、テトラヒドロフラン（１５ml）中のクロロチタントリイソプロポキシド（８．６４ｇ、３３．２mmol）の溶液をゆっくり滴下した。−７２℃で４０分後、橙色の溶液に、テトラヒドロフラン（５ml）中の（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸［１−（２−フルオロフェニル）−（Ｅ）−エチリデン］−アミド（中間体Ａ２．３）（４．０ｇ、１６．６mmol）の溶液を滴下した。撹拌を−７２℃で４時間続け、次に、反応混合物を−２０℃で１７時間維持した。ワークアップのために、反応混合物を塩化アンモニウム水溶液（１３％、１００ml）でクエンチした。生じた沈殿物を水で希釈し、得られた混合物を酢酸エチルで３回抽出した。有機層をブラインで洗浄し、次に、これらを合わせ、乾燥させて、減圧下で蒸発させた。溶離剤としてヘプタンと酢酸エチルの５：２混合物を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより粗生成物を精製して、（２Ｓ，３Ｒ）−２−フルオロ−３−（２−フルオロ−フェニル）−２−メチル−３−（（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィニルアミノ）−酪酸エチルエステル（Ａ３．５）と（２Ｒ，３Ｒ）−２−フルオロ−３−（２−フルオロ−フェニル）−２−メチル−３−（（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィニルアミノ）−酪酸エチルエステル（Ａ３．６）の１：２混合物（４．４３ｇ、７４％）を明黄色の油状物として得た。MS (ISP): m/z = 362.2 [M+H]+
【０３４０】
中間体Ａ３．７（Ａ３．５と同様の調製）
【化３０】
2014513702.tif 000051
（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸［１−（２−フルオロ−５−ニトロ−フェニル）−（Ｅ）−エチリデン］−アミド（中間体Ａ２．４）から開始して、生成物（Ｓ）−３−（２−フルオロ−５−ニトロ−フェニル）−３−（（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィニルアミノ）−酪酸メチルエステルを黄色の固体として得た。MS (ISP): m/z = 361.2 [M+H]+
【０３４１】
中間体Ａ３．８（Reformatsky反応を介する一般手順）
【化３１】
2014513702.tif 000052
（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸［１−（２−フルオロ−５−ニトロ−フェニル）−（Ｅ）−エチリデン］−アミド（中間体Ａ２．４）から開始して、生成物（Ｒ）−２，２−ジフルオロ−３−（２−フルオロ−５−ニトロ−フェニル）−３−（（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィニルアミノ）−酪酸エチルエステルを橙色の油状物として得た。MS (ISP): m/z = 411.2 [M+H]+
【０３４２】
中間体Ａ３．９及びＡ３．１０（Reformatsky反応を介する一般手順）
【化３２】
2014513702.tif 000053
（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸［１−（２−フルオロ−５−ブロモ−フェニル）−（Ｅ）−エチリデン］−アミド（中間体Ａ２．５）から開始して、クロマトグラフィーした後に、２種のエピマー生成物：最初に溶離したエピマーとして、（２Ｓ，３Ｒ）−３−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−２−フルオロ−３−（（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィニルアミノ）−酪酸エチルエステル（収率４％）（Ａ３．９）、MS (ISP): m/z = 426.0 [M+H]+及び428.1 [M+2+H]+；２番目に溶離したエピマーとして、（２Ｒ，３Ｒ）−３−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−２−フルオロ−３−（（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィニルアミノ）−酪酸エチルエステル（収率２７％）（Ａ３．１０）；及び２種のエピマーの混合物（収率２１％）を得た。フラクションは全て淡黄色の油状物であった。
【０３４３】
中間体スルフィンアミドエステルＡ３．１１及びＡ３．１２の合成
中間体Ａ３．１１
【化３３】
2014513702.tif 000054
乾燥した器具中で亜鉛（５．０７ｇ、７７．５mmol）及び塩化第一銅（２．６４ｇ、２５．８mmol）を撹拌し、アルゴン流下、ヒートガンで１分間加熱した。室温に冷ました後、テトラヒドロフラン（８５．１ml）を加えた。反応混合物を７０℃の油浴中で３０分間撹拌し、次に、室温に冷ました。温度を２６〜２９℃に維持しながら、テトラヒドロフラン（２５．５ml）中のブロモジフルオロ酢酸エチル（１３．５ｇ、８．５４ml、６４．６mmol）の溶液を滴下した。２３℃で１０分間撹拌した後、テトラヒドロフラン（２５．５ml）中の（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（１−（３−（ベンジルオキシ）フェニル）エチリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（中間体Ａ２．６）（８．５１ｇ、２５．８mmol）の溶液を滴下し、撹拌を室温で２４時間続けた。ワークアップのために、反応混合物を０℃に冷却し、エタノール（３ml）を滴下した。混合物をDicalite（登録商標）パッドに通して濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル（４０ml）に溶かし、水を加えた。エマルションを、再度、Dicalite（登録商標）パッドに通して濾過し、層を分離して、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗生成物（１３．７ｇ、黄色の油状物）を、溶離剤としてヘプタン／酢酸エチル＝１００：０〜５０：５０の勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。（Ｒ）−３−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−２，２−ジフルオロ−３−（（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィニルアミノ）−酪酸エチルエステル（７．７２ｇ、収率６６％）を黄色の油状物として得た。MS (ISP): m/z = 454.2 [M+H]+
【０３４４】
中間体Ａ３．１２
【化３４】
2014513702.tif 000055
（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸［１−（４−フルオロ−３−ニトロ−フェニル）−エタ−（Ｅ）−イリデン］−アミド（中間体Ａ２．７）から開始して、生成物（Ｒ）−２，２−ジフルオロ−３−（４−フルオロ−３−ニトロ−フェニル）−３−（（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィニルアミノ）−酪酸エチルエステルを淡黄色の固体として得た。MS (ISP): m/z = 411.2 [M+H]+
【０３４５】
中間体Ａ３．１３
【化３５】
2014513702.tif 000056
（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸［１−（２−フルオロ−４−メトキシ−５−ニトロ−フェニル）−エタ−（Ｅ）−イリデン］−アミド（中間体Ａ２．８）から開始して、生成物（Ｒ）−２，２−ジフルオロ−３−（２−フルオロ−４−メトキシ−５−ニトロ−フェニル）−３−（（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィニルアミノ）−酪酸エチルエステルを赤色の油状物として得た。MS (ISP): m/z = 441.2 [M+H]+
【０３４６】
中間体スルフィンアミドエステルＡ３．１４の合成
【化３６】
2014513702.tif 000057
テトラヒドロフラン（１１５ml）中のジイソプロピルアミン（６．５２ｇ、９．１９ml、６４．５mmol）の溶液を、−７０℃にて、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍ）（４０．３ml、６４．５mmol）で滴下処理し、撹拌を−７０℃で１５分間続けた。溶液を酢酸メチル（４．７７ｇ、５．１３ml、６４．５mmol）で処理し、３０分後、クロロチタントリイソプロポキシド（テトラヒドロフラン中０．８５Ｍ）（８５．７ml、７２．８５mmol）を滴下した。−７０℃で３０分間撹拌した後、混合物をテトラヒドロフラン（７６．４ml）中の（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（１−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−２，２−ジフルオロエチリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（中間体Ａ２．９）（８．２ｇ、２３．０mmol）の溶液で処理し、撹拌を−７０℃で２時間続けた。ワークアップのために、混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液（１００ml）でクエンチし、酢酸エチル（２００ml）で希釈した。Dicalite（登録商標）で濾過した後、有機層を分離し、水及びブラインで洗浄した。水層を酢酸エチルで再抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、黄色の油状物（１１．５ｇ；１１６％）を得た。残渣を、溶離剤として酢酸エチル／ヘプタン＝０：１００〜５０：５０の勾配を使用する５０ｇシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、３−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−３−（（Ｓ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）−４，４−ジフルオロブタン酸メチルの１：１ジアステレオマー混合物（７ｇ、１６．３mmol、収率７０．７％）を無色の油状物として得た。MS (ISP): m/z = 430.2 [M+H]+及び432.1 [M+2+H]+
【０３４７】
中間体スルフィンアミドエステルＡ３．１５及びＡ３．１６の合成
【化３７】
2014513702.tif 000058
溶離剤として５％エタノール／ｎ−ヘプタンの混合物を用いる、ReprosilキラルＮＲカラムの分取キラルＨＰＬＣでの３−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−３−（（Ｓ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）−４，４−ジフルオロブタン酸メチル（３．８ｇ、８．８３mmol）（中間体Ａ３．１４）のキラル分離によって、（Ｓ）−３−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−３−（（Ｓ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）−４，４−ジフルオロブタン酸メチル（１．５５ｇ、収率４０．８％）（中間体Ａ３．１５）を無色の油状物として、そして、（Ｒ）−３−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−３−（（Ｓ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）−４，４−ジフルオロブタン酸メチル（１．６５ｇ、収率４３．４％）（中間体Ａ３．１５）を無色の油状物として得た。
【０３４８】
中間体スルフィンアミドアルコールＡ４の合成
一般手順
脱水テトラヒドロフラン（５０ml）中のスルフィンアミドエステルＡ３（１２．７mmol）の溶液を、０℃にて、水素化ホウ素リチウム（２５．３mmol）で処理し、撹拌を０℃で４時間続けた。反応混合物に酢酸（２ml）及び水（５０ml）を添加してクエンチし、酢酸エチルで抽出して、有機層を乾燥させ、蒸発させた。残渣を、溶離剤としてｎ−ヘプタンと酢酸エチルの混合物を使用するシリカクロマトグラフィーにより精製して、純粋な中間体スルフィンアミドアルコールＡ４を得た。
【０３４９】
中間体Ａ４．１
【化３８】
2014513702.tif 000059
（３Ｒ）−３−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）−２，２−ジフルオロ−３−（２−フルオロ−５−ブロモ−フェニル）ブタン酸エチル（中間体Ａ３．１）から開始して、生成物（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸［（Ｒ）−１−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−２，２−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−アミドを無色の固体として得た。MS (ISP): m/z = 402.2 [M+H]+
【０３５０】
中間体Ａ４．２
【化３９】
2014513702.tif 000060
（Ｒ）−３−（５−ブロモ−２，４−ジフルオロ−フェニル）−２，２−ジフルオロ−３−（（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィニルアミノ）−酪酸エチルエステル（中間体Ａ３．２）から開始して、生成物（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸［（Ｒ）−１−（５−ブロモ−２，４−ジフルオロ−フェニル）−２，２−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−アミドを得た。MS (ISP): m/z = 420.0 [M+H]+及び422.0 [M+2+H]+
【０３５１】
中間体Ａ４．３
【化４０】
2014513702.tif 000061
（２Ｓ，３Ｒ）−２−フルオロ−３−（２−フルオロ−フェニル）−３−（（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィニルアミノ）−酪酸エチルエステル（中間体Ａ３．３）から開始して、（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロ−１−（２−フルオロ−フェニル）−３−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−アミドを無色の粘性油状物として得た。MS (ISP): m/z = 306.1 [M+H]+
【０３５２】
中間体Ａ４．４
【化４１】
2014513702.tif 000062
（２Ｒ，３Ｒ）−２−フルオロ−３−（２−フルオロ−フェニル）−３−（（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィニルアミノ）−酪酸エチルエステル（中間体Ａ３．４）から開始して、（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸［（１Ｒ，２Ｒ）−２−フルオロ−１−（２−フルオロ−フェニル）−３−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−アミドを淡赤色の結晶として得た。MS (ISP): m/z = 306.1 [M+H]+
【０３５３】
あるいは、２種のエピマーＡ４．３及びＡ４．４は、上述したように、これらの混合物の還元、続くキラルＨＰＬＣ（Chirapak AD）での分離により得ることができる。ここで、Ａ４．３は、２番目に溶離するエピマーであり、Ａ４．４は、最初に溶離するエピマーである。
【０３５４】
中間体Ａ４．５
【化４２】
2014513702.tif 000063
（２Ｓ，３Ｒ）−２−フルオロ−３−（２−フルオロ−フェニル）−２−メチル−３−（（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィニルアミノ）−酪酸エチルエステル（中間体Ａ３．５）と（２Ｒ，３Ｒ）−２−フルオロ−３−（２−フルオロ−フェニル）−２−メチル−３−（（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィニルアミノ）−酪酸エチルエステル（中間体Ａ３．６）の１：２混合物から開始して、（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸［（１Ｒ，２Ｒ）−２−フルオロ−１−（２−フルオロ−フェニル）−３−ヒドロキシ−１，２−ジメチル−プロピル］−アミド（中間体Ａ４．５）を白色の固体として得た。MS (ISP): m/z = 320.1 [M+H]+。微量異性体は単離しなかった。
【０３５５】
中間体Ａ４．６
【化４３】
2014513702.tif 000064
（Ｓ）−３−（２−フルオロ−５−ニトロ−フェニル）−３−（（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィニルアミノ）−酪酸メチルエステル（中間体Ａ３．７）から開始して、生成物（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸［（Ｓ）−１−（２−フルオロ−５−ニトロ−フェニル）−３−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−アミドを明黄色の固体として得た。MS (ISP): m/z = 333.3 [M+H]+
【０３５６】
中間体Ａ４．７
【化４４】
2014513702.tif 000065
（Ｒ）−２，２−ジフルオロ−３−（２−フルオロ−５−ニトロ−フェニル）−３−（（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィニルアミノ）−酪酸エチルエステル（中間体Ａ３．８）から開始して、生成物（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸［（Ｒ）−２，２−ジフルオロ−１−（２−フルオロ−５−ニトロ−フェニル）−３−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−アミドを明黄色の固体として得た。MS (ISP): m/z = 369.0 [M+H]+
【０３５７】
中間体Ａ４．８
【化４５】
2014513702.tif 000066
（２Ｒ，３Ｒ）−３−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−２−フルオロ−３−（（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィニルアミノ）−酪酸エチルエステル（中間体Ａ３．１０）から開始して、生成物（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸［（１Ｒ，２Ｒ）−１−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−アミドを白色の泡状物として得た。MS (ISP): m/z = 384.1 [M+H]+及び386.3 [M+2+H]+
【０３５８】
中間体Ａ４．９
【化４６】
2014513702.tif 000067
（Ｒ）−３−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−２，２−ジフルオロ−３−（（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィニルアミノ）−酪酸エチルエステル（中間体Ａ３．１１）から開始して、生成物（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸［（Ｒ）−１−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−２，２−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−アミドを白色の固体として得た。MS (ISP): m/z = 412.3 [M+H]+
【０３５９】
中間体Ａ４．１０
【化４７】
2014513702.tif 000068
（Ｒ）−２，２−ジフルオロ−３−（４−フルオロ−３−ニトロ−フェニル）−３−（（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィニルアミノ）−酪酸エチルエステル（中間体Ａ３．１２）から開始して、生成物（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸［（Ｒ）−２，２−ジフルオロ−１−（４−フルオロ−３−ニトロ−フェニル）−３−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−アミドをオフホワイトの固体として得た。MS (ISP): m/z = 369.1 [M+H]+
【０３６０】
中間体Ａ４．１１
【化４８】
2014513702.tif 000069
（Ｒ）−２，２−ジフルオロ−３−（２−フルオロ−４−メトキシ−５−ニトロ−フェニル）−３−（（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィニルアミノ）−酪酸エチルエステル（中間体Ａ３．１３）から開始して、生成物（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸［（Ｒ）−２，２−ジフルオロ−１−（２−フルオロ−４−メトキシ−５−ニトロ−フェニル）−３−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−アミドを黄色の固体として得た。MS (ISP): m/z = 399.1 [M+H]+
【０３６１】
中間体Ａ４．１２
【化４９】
2014513702.tif 000070
３−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−３−（（Ｓ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）−４，４−ジフルオロブタン酸メチル（中間体Ａ３．１４）から開始して、生成物（Ｓ）−Ｎ−（２−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−４−ヒドロキシブタン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドを無色の油状物として得た。MS (ISP): m/z = 402.0 [M+H]+及び404.0 [M+2+H]+
【０３６２】
中間体スルフィンアミドアルコールＢ１の合成
中間体Ｂ１．１
【化５０】
2014513702.tif 000071
無水テトラヒドロフラン（１５０ml）中の（Ｒ）−３−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−３−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）−２，２−ジフルオロブタン酸エチル（中間体Ａ３．１）（１０．５ｇ、２３．６mmol）の溶液を−７８℃に冷却し、メチルマグネシウムブロミドの溶液（２−メチル−テトラヒドロフラン中３．２Ｍ；５９．１ml、１８９mmol）で滴下処理した。冷却浴を取り外し、混合物を２３℃で１８時間撹拌した。ワークアップのために、反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液に慎重に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。真空下で溶媒を除去すると、（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−２−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−３，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−４−メチルペンタン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１０．５６５ｇ、２３．６mmol、収率９９．７％）が黄色のガム状物として残り、これを更に精製することなく次の工程に使用した。MS (ISP): m/z = 430.1 [(M+H)+]及び432.1 [(M+2+H)+]
【０３６３】
中間体アミノアルコールＡ５又はＢ２の合成
一般手順：
メタノール又はテトラヒドロフラン（３０〜６０ml）中のスルフィンアミドアルコールＡ４又はＢ１（１０．３mmol）の溶液を１，４−ジオキサン中の塩酸の溶液（４Ｍ、１０〜１３ml）で処理し、撹拌を２３℃で２〜１８時間続けた。混合物を酢酸エチルと炭酸ナトリウム水溶液（２Ｍ）で分液し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて残渣を得て、これを、溶離剤としてｎ−ヘプタンと酢酸エチルの混合物を使用するシリカクロマトグラフィーにより精製して、純粋なアミノアルコールＡ５又はＢ２を得た。
【０３６４】
中間体アミノアルコールＡ５．１
【化５１】
2014513702.tif 000072
（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸［（Ｒ）−１−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−２，２−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−アミド（中間体Ａ４．１）から開始して、生成物（Ｒ）−３−アミノ−３−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−２，２−ジフルオロ−ブタン−１−オールを明褐色の油状物として得た。MS (ISP): m/z = 298.2 [M+H]+及び300.2 [M+2+H]+
【０３６５】
中間体アミノアルコールＡ５．２
【化５２】
2014513702.tif 000073
（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸［（Ｒ）−１−（５−ブロモ−２，４−ジフルオロ−フェニル）−２，２−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−アミド（中間体Ａ４．２）から開始して、生成物（Ｒ）−３−アミノ−３−（５−ブロモ−２，４−ジフルオロ−フェニル）−２，２−ジフルオロ−ブタン−１−オールを無色のロウ状固体として得た。MS (ISP): m/z = 315.9 [M+H]+及び317.9 [M+2+H]+
【０３６６】
中間体アミノアルコールＡ５．３
【化５３】
2014513702.tif 000074
（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロ−１−（２−フルオロ−フェニル）−３−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−アミド（中間体Ａ４．３）から開始して、（２Ｓ，３Ｒ）−３−アミノ−２−フルオロ−３−（２−フルオロ−フェニル）−ブタン−１−オール（収率９８％）を無色の油状物として得た。MS (ISP): m/z = 202.3 [M+H]+
【０３６７】
中間体アミノアルコールＡ５．４
【化５４】
2014513702.tif 000075
（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸［（１Ｒ，２Ｒ）−２−フルオロ−１−（２−フルオロ−フェニル）−３−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−アミド（中間体Ａ４．４）から開始して、（２Ｒ，３Ｒ）−３−アミノ−２−フルオロ−３−（２−フルオロ−フェニル）−ブタン−１−オール（収率９５％）を明褐色の油状物として得た。MS (ISP): m/z = 202.2 [M+H]+
【０３６８】
中間体アミノアルコールＡ５．５
【化５５】
2014513702.tif 000076
（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸［（１Ｒ，２Ｒ）−２−フルオロ−１−（２−フルオロ−フェニル）−３−ヒドロキシ−１，２−ジメチル−プロピル］−アミド（中間体Ａ４．５）から開始して、（２Ｒ，３Ｒ）−３−アミノ−２−フルオロ−３−（２−フルオロ−フェニル）−２−メチル−ブタン−１−オールを無色の油状物として得た。MS (ISP): m/z = 216.3 [M+H]+
【０３６９】
中間体アミノアルコールＡ５．６
【化５６】
2014513702.tif 000077
（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸［（Ｓ）−１−（２−フルオロ−５−ニトロ−フェニル）−３−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−アミド（中間体Ａ４．６）から開始して、生成物（Ｓ）−３−アミノ−３−（２−フルオロ−５−ニトロ−フェニル）−ブタン−１−オールを黄色の固体として得た。MS (ISP): m/z = 229.2 [M+H]+
【０３７０】
中間体アミノアルコールＡ５．７
【化５７】
2014513702.tif 000078
（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸［（Ｒ）−２，２−ジフルオロ−１−（２−フルオロ−５−ニトロ−フェニル）−３−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−アミド（中間体Ａ４．７）から開始して、生成物（Ｒ）−３−アミノ−２，２−ジフルオロ−３−（２−フルオロ−５−ニトロ−フェニル）−ブタン−１−オール（２．５ｇ）を明黄色の固体として得た。MS (ISP): m/z = 265.1 [M+H]+
【０３７１】
中間体アミノアルコールＡ５．８
【化５８】
2014513702.tif 000079
（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸［（１Ｒ，２Ｒ）−１−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−アミド（中間体Ａ４．８）から開始して、生成物（２Ｒ，３Ｒ）−３−アミノ−３−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−２−フルオロ−ブタン−１−オールを無色の油状物として得た。MS (ISP): m/z = 280.0 [M+H]+及び282.0 [M+2+H]+
【０３７２】
中間体アミノアルコールＡ５．９
【化５９】
2014513702.tif 000080
（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸［（Ｒ）−１−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−２，２−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−アミド（中間体Ａ４．９）から開始して、生成物（Ｒ）−３−アミノ−３−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−２，２−ジフルオロ−ブタン−１−オールを淡黄色の油状物として得た。MS (ISP): m/z = 308.2 [M+H]+
【０３７３】
中間体アミノアルコールＡ５．１０
【化６０】
2014513702.tif 000081
（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸［（Ｒ）−２，２−ジフルオロ−１−（４−フルオロ−３−ニトロ−フェニル）−３−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−アミド（中間体Ａ４．１０）から開始して、生成物（Ｒ）−３−アミノ−２，２−ジフルオロ−３−（４−フルオロ−３−ニトロ−フェニル）−ブタン−１−オールを無色の油状物として得た。MS (ISP): m/z = 265.1 [M+H]+
【０３７４】
中間体アミノアルコールＡ５．１１
【化６１】
2014513702.tif 000082
（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸［（Ｒ）−２，２−ジフルオロ−１−（２−フルオロ−４−メトキシ−５−ニトロ−フェニル）−３−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−アミド（中間体Ａ４．１１）から開始して、生成物（Ｒ）−３−アミノ−２，２−ジフルオロ−３−（２−フルオロ−４−メトキシ−５−ニトロ−フェニル）−ブタン−１−オールを黄色の固体として得た。MS (ISP): m/z = 259.2 [M+H]+
【０３７５】
中間体Ａ５．１２
【化６２】
2014513702.tif 000083
（Ｓ）−Ｎ−（２−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１，１−ジフルオロ−４−ヒドロキシブタン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（中間体Ａ４．１２）から開始して、生成物３−アミノ−３−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−４，４−ジフルオロブタン−１−オールを無色の油状物として得た。MS (ISP): m/z = 298.1 [M+H]+及び300.1 [M+2+H]+
【０３７６】
中間体アミノアルコールＢ２．１
【化６３】
2014513702.tif 000084
（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸［（Ｒ）−１−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−２，２−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−１，３−ジメチル−ブチル］−アミド（中間体Ｂ１．１）から開始して、生成物（Ｒ）−４−アミノ−４−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−３，３−ジフルオロ−２−メチル−ペンタン−２−オールを白色の固体として得た。MS (ISP): m/z = 326.2 [M+H]+及び328.2 [M+2+H]+
【０３７７】
中間体アミノオキサジンＡ６及びＢ３の合成
一般手順
乾燥した管に、アミノアルコールＡ５又はＢ２（１８．８mmol）、臭化シアン（３３．９mmol）及びエタノール（６１ml）の混合物を投入した。管を密閉し、９０℃で１６時間加熱した。ワークアップのために、反応混合物を冷却し、減圧下で蒸発させた。残渣を酢酸エチル（１５０ml）と飽和炭酸ナトリウム水溶液（５０ml）で分液した。水層を分離し、酢酸エチル（２×５０ml）で再抽出した。有機層をブライン（５０ml）で洗浄し、次に、これらを合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。生成物を更に精製することなく次の工程に使用した。
【０３７８】
中間体アミノオキサジンＡ６．１
【化６４】
2014513702.tif 000085
（Ｒ）−３−アミノ−３−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−２，２−ジフルオロ−ブタン−１−オール（中間体Ａ５．１）から開始して、生成物（Ｒ）−４−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミンを明黄色の油状物として得た。MS (ISP): m/z = 323.1 [M+H]+及び325.1 [M+2+H]+
【０３７９】
中間体アミノオキサジンＡ６．２
【化６５】
2014513702.tif 000086
（Ｒ）−３−アミノ−３−（５−ブロモ−２，４−ジフルオロ−フェニル）−２，２−ジフルオロ−ブタン−１−オール（中間体Ａ５．２）から開始して、生成物（Ｒ）−４−（５−ブロモ−２，４−ジフルオロ−フェニル）−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミンを明黄色の泡状物として得た。MS (ISP): m/z = 341.0 [M+H]+及び342.9 [M+2+H]+
【０３８０】
中間体アミノオキサジンＡ６．３
【化６６】
2014513702.tif 000087
（２Ｓ，３Ｒ）−３−アミノ−２−フルオロ−３−（２−フルオロ−フェニル）−ブタン−１−オール（中間体Ａ５．３）から開始して、（４Ｒ，５Ｓ）−５−フルオロ−４−（２−フルオロ−フェニル）−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミンを無色の粘性油状物として得た。MS (ISP): m/z = 227.2 [M+H]+
【０３８１】
中間体アミノオキサジンＡ６．４
【化６７】
2014513702.tif 000088
（２Ｒ，３Ｒ）−３−アミノ−２−フルオロ−３−（２−フルオロ−フェニル）−ブタン−１−オール（中間体Ａ５．４）から開始して、（４Ｒ，５Ｒ）−５−フルオロ−４−（２−フルオロ−フェニル）−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミンを明黄色の固体として得た。MS (ISP): m/z = 227.2 [M+H]+
【０３８２】
中間体アミノオキサジンＡ６．５
【化６８】
2014513702.tif 000089
（２Ｒ，３Ｒ）−３−アミノ−２−フルオロ−３−（２−フルオロ−フェニル）−２−メチル−ブタン−１−オール（中間体Ａ５．５）から開始して、（４Ｒ，５Ｒ）−５−フルオロ−４−（２−フルオロ−フェニル）−４，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミンを白色の固体として得た。MS (ISP): m/z = 241.2 [M+H]+
【０３８３】
中間体アミノオキサジンＡ６．６
【化６９】
2014513702.tif 000090
（Ｓ）−３−アミノ−３−（２−フルオロ−５−ニトロ−フェニル）−ブタン−１−オール（中間体Ａ５．６）から開始して、生成物（Ｓ）−４−（２−フルオロ−５−ニトロ−フェニル）−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミンを黄色の固体として得た。MS (ISP): m/z = 254.2 [M+H]+
【０３８４】
中間体アミノオキサジンＡ６．７
【化７０】
2014513702.tif 000091
（Ｒ）−３−アミノ−２，２−ジフルオロ−３−（２−フルオロ−５−ニトロ−フェニル）−ブタン−１−オール（中間体Ａ５．７）から開始して、生成物（Ｒ）−５，５−ジフルオロ−４−（２−フルオロ−５−ニトロ−フェニル）−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミンを明黄色の固体として得た。MS (ISP): m/z = 290.2 [M+H]+
【０３８５】
中間体アミノオキサジンＡ６．８
【化７１】
2014513702.tif 000092
（２Ｒ，３Ｒ）−３−アミノ−３−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−２−フルオロ−ブタン−１−オール（中間体Ａ５．８）から開始して、生成物（４Ｒ，５Ｒ）−４−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−５−フルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミンを淡黄色の固体として得た。MS (ISP): m/z = 305.0 [M+H]+及び307.0 [M+2+H]+
【０３８６】
中間体アミノオキサジンＡ６．９
【化７２】
2014513702.tif 000093
（Ｒ）−３−アミノ−３−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−２，２−ジフルオロ−ブタン−１−オール（中間体Ａ５．９）から開始して、生成物（Ｒ）−４−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミンを黄色の油状物として得た。MS (ISP): m/z = 333.3 [M+H]+
【０３８７】
中間体アミノオキサジンＡ６．１０
【化７３】
2014513702.tif 000094
（Ｒ）−３−アミノ−２，２−ジフルオロ−３−（４−フルオロ−３−ニトロ−フェニル）−ブタン−１−オール（中間体Ａ５．１０）から開始して、生成物（Ｒ）−５，５−ジフルオロ−４−（４−フルオロ−３−ニトロ−フェニル）−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミンを淡黄色の固体として得た。MS (ISP): m/z = 290.1 [M+H]+
【０３８８】
中間体アミノオキサジンＡ６．１１
【化７４】
2014513702.tif 000095
（Ｒ）−３−アミノ−２，２−ジフルオロ−３−（２−フルオロ−４−メトキシ−５−ニトロ−フェニル）−ブタン−１−オール（中間体Ａ５．１１）から開始して、生成物（Ｒ）−５，５−ジフルオロ−４−（２−フルオロ−４−メトキシ−５−ニトロ−フェニル）−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミンを黄色の固体として得た。MS (ISP): m/z = 320.1 [M+H]+
【０３８９】
中間体Ａ６．１２
【化７５】
2014513702.tif 000096
３−アミノ−３−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−４，４−ジフルオロブタン−１−オール（中間体Ａ５．１２）から開始して、生成物４−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−４−（ジフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミンを白色の固体として得た。MS (ISP): m/z = 322.9 [M+H]+及び325.0 [M+2+H]+
【０３９０】
中間体アミノオキサジンＢ３．１
【化７６】
2014513702.tif 000097
（Ｒ）−４−アミノ−４−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−３，３−ジフルオロ−２−メチル−ペンタン−２−オール（中間体Ｂ２．１）から開始して、生成物（Ｒ）−４−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−５，５−ジフルオロ−４，６，６−トリメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミンを無色の油状物として得た。MS (ISP): m/z = 351.1 [M+H]+及び353.1 [M+2+H]+
【０３９１】
中間体ニトロオキサジンＡ７の合成
一般手順
硫酸（２２．１ｇ、２１６mmol）中のアミノオキサジンＡ６（２．８mmol）の分散物を０℃に冷却し、完全に溶液が得られるまで撹拌を続けた。０℃で、発煙硝酸（３００mg、２１４μl、４．２９mmol）を４回に分けて滴下した。添加の完了後、氷浴を取り外し、撹拌を室温で３０分間続けた。ワークアップのために、溶液を砕いた氷（５０ｇ）と水（５０ｇ）の混合物に滴下した。水酸化ナトリウム水溶液で、ｐＨを７〜８に調整した。水層を酢酸エチルで２回抽出して、その後、合わせた有機層をブラインで洗浄し、次に、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。生成物を更に精製することなく工程に加えた。
【０３９２】
中間体ニトロオキサジンＡ７．１
【化７７】
2014513702.tif 000098
（４Ｒ，５Ｓ）−５−フルオロ−４−（２−フルオロ−フェニル）−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン（中間体Ａ６．３）から開始して、生成物（４Ｒ，５Ｓ）−５−フルオロ−４−（２−フルオロ−５−ニトロ−フェニル）−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミンを明黄色の泡状物として得た。MS (ISP): m/z = 272.1 [M+H]+
【０３９３】
中間体ニトロオキサジンＡ７．２
【化７８】
2014513702.tif 000099
（４Ｒ，５Ｒ）−５−フルオロ−４−（２−フルオロ−フェニル）−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン（中間体Ａ６．４）から開始して、生成物（４Ｒ，５Ｒ）−５−フルオロ−４−（２−フルオロ−５−ニトロ−フェニル）−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミンを白色の泡状物として得た。MS (ISP): m/z = 272.3 [M+H]+
【０３９４】
中間体ニトロオキサジンＡ７．３
【化７９】
2014513702.tif 000100
（４Ｒ，５Ｒ）−５−フルオロ−４−（２−フルオロ−フェニル）−４，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン（中間体Ａ６．５）から開始して、生成物（４Ｒ，５Ｒ）−５−フルオロ−４−（２−フルオロ−５−ニトロ−フェニル）−４，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミンを淡黄色の油状物として得た。MS (ISP): m/z = 286.1 [M+H]+
【０３９５】
中間体アニリンＡ８の合成
一般手順
エタノール（３１ml）中のニトロオキサジンＡ７（３mmol）の溶液を、触媒としてパラジウム（１０％、炭素担持）（１５９mg、１５０μmol）を使用して、大気圧下で水素化した。９０分後、反応が完了した。反応混合物をDicalite（登録商標）層で濾過し、これをエタノール（３×２０ml）で洗浄した。合わせたエタノール溶液を減圧下で蒸発させた。生成物を更に精製することなく工程に加えた。
【０３９６】
中間体アニリンＡ８．１
【化８０】
2014513702.tif 000101
（４Ｒ，５Ｓ）−５−フルオロ−４−（２−フルオロ−５−ニトロ−フェニル）−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン（中間体Ａ７．１）から開始して、生成物（４Ｒ，５Ｓ）−４−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−５−フルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミンを白色の泡状物として得た。MS (ISP): m/z = 242.2 [M+H]+
【０３９７】
中間体アニリンＡ８．２
【化８１】
2014513702.tif 000102
（４Ｒ，５Ｒ）−５−フルオロ−４−（２−フルオロ−５−ニトロ−フェニル）−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン（中間体Ａ７．２）から開始して、（４Ｒ，５Ｒ）−４−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−５−フルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミンを白色の泡状物として得た。MS (ISP): m/z = 242.3 [M+H]+
【０３９８】
中間体アニリンＡ８．３
【化８２】
2014513702.tif 000103
（４Ｒ，５Ｒ）−５−フルオロ−４−（２−フルオロ−５−ニトロ−フェニル）−４，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン（中間体Ａ７．３）から開始して、（４Ｒ，５Ｒ）−４−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−５−フルオロ−４，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミンを白色の固体として得た。MS (ISP): m/z = 265.2 [M+H]+
【０３９９】
中間体アニリンＡ８．４
【化８３】
2014513702.tif 000104
（Ｓ）−４−（２−フルオロ−５−ニトロ−フェニル）−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン（中間体Ａ６．６）から開始して、生成物（Ｓ）−４−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミンを褐色の粘着性固体として得た。MS (ISP): m/z = 224.4 [M+H]+
【０４００】
中間体アニリンＡ８．５
【化８４】
2014513702.tif 000105
（Ｒ）−５，５−ジフルオロ−４−（２−フルオロ−５−ニトロ−フェニル）−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン（中間体Ａ６．７）から開始して、生成物（Ｒ）−４−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミンを無色の泡状物として得た。MS (ISP): m/z = 260.1 [M+H]+
【０４０１】
中間体ヨードアニリンＢ６．１の合成
【化８５】
2014513702.tif 000106
酢酸（９．６ml）中の（Ｒ）−４−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン（中間体Ａ８．５）（５００mg、１．９mmol）及びヨウ化アンモニウム（３０８mg、２．１mmol）の溶液を、室温にて、過酸化水素水溶液（３５％、０．１９ml、２．１mmol）で処理した。一晩撹拌した後、出発物質の５０％が残った。更に当量のヨウ化アンモニウム及び過酸化水素を加え、撹拌を室温で一晩続けた。ワークアップのために、反応混合物を濾過して、濾液をチオ硫酸ナトリウムで処理し、次に、酢酸エチル（３×）で抽出した。合わせた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、次に、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残留酢酸を除去するために、粗生成物をジクロロメタンに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で再度抽出した。粗生成物を、溶離剤としてヘプタン／酢酸エチル＝１００／０〜０／１００の勾配を使用するIsoluteフラッシュＮＨ２カラムクロマトグラフィーにより精製した。（Ｒ）−４−（５−アミノ−２−フルオロ−４−ヨード−フェニル）−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミンを黄色の固体（４１５mg、理論値５６％）として得た。MS (ISP): m/z = 386.0 [M+H]+
【０４０２】
中間体Ｎ−Ｂｏｃ保護アミンＣ３．１の合成
【化８６】
2014513702.tif 000107
ａ）  ［（Ｒ）−５，５−ジフルオロ−４−（２−フルオロ−５−ニトロ−フェニル）−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イル］−ジ（カルバミン酸tert−ブチルエステル）（中間体Ｃ１．１）
テトラヒドロフラン（８７ml）中の（Ｒ）−５，５−ジフルオロ−４−（２−フルオロ−５−ニトロフェニル）−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン（中間体Ａ６．７）（２．５２ｇ、８．７１mmol）の溶液をトリエチルアミン（２．２９ｇ、３．１６ml、２２．７mmol）で処理し、混合物を５分間撹拌した。二炭酸ジ−tert−ブチル（３．９９ｇ、１８．３mmol）、続いて、４−ジメチルアミノピリジン（３１９mg、２．６１mmol）を加え、混合物を室温で２時間撹拌した。ワークアップのために、溶媒を減圧下で除去したところ、橙色のガム状物が残った。粗物質を、溶離剤としてヘプタン／酢酸エチル＝１００：０〜７０：３０の勾配を使用するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。［（Ｒ）−５，５−ジフルオロ−４−（２−フルオロ−５−ニトロ−フェニル）−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イル］−ジ（カルバミン酸tert−ブチルエステル）を白色の結晶性固体（３．４８ｇ、収率８１．６％）として得た。
【０４０３】
ｂ）  ［（Ｒ）−５，５−ジフルオロ−４−（２−フルオロ−５−ニトロ−フェニル）−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル（中間体Ｃ２．１）
ジクロロメタン（２ml）中の［（Ｒ）−５，５−ジフルオロ−４−（２−フルオロ−５−ニトロ−フェニル）−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イル］−ジ（カルバミン酸tert−ブチルエステル）（４８９mg、１mmol）の溶液を０℃に冷却した。トリフルオロ酢酸（２２８mg、１５４μl、２．００mmol）をゆっくり加え、混合物をこの温度で４時間撹拌した。反応はＴＬＣで追跡し、変換が検出されなくなったときに、反応混合物を室温に温めた。更に２時間後、多量の遊離アミンが生成し、反応を止めた。ワークアップのために、混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注いだ。酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させて、粗生成物を黄色の油状物として得た。粗物質を、溶離剤としてヘプタン／酢酸エチル＝８０：２０〜６０：４０の勾配を使用するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。出発物質（６５mg）と共に、白色の結晶性固体の［（Ｒ）−５，５−ジフルオロ−４−（２−フルオロ−５−ニトロ−フェニル）−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル（２７０mg、収率６９％）及び（Ｒ）−５，５−ジフルオロ−４−（２−フルオロ−５−ニトロフェニル）−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン（２６mg、収率９％）を得た。
【０４０４】
ｃ）  ［（Ｒ）−４−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル（中間体Ｃ３．１）
中間体アニリンＡ８の合成の一般手順に従って、［（Ｒ）−５，５−ジフルオロ−４−（２−フルオロ−５−ニトロ−フェニル）−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル（５２２mg、１．３４mmol）を水素化して、標記化合物（５００mg、１００％）を灰色の泡状物として得て、これを更に精製することなく次の工程に進めた。MS (ISP): m/z = 304.2 [M-C4H8+H]+
【０４０５】
中間体ＤＭＴｒ−保護アミノオキサジンＣ４の合成
一般手順
ジクロロメタン（２５ml）中のアミノオキサジンＡ６又はＢ３（２．４mmol）及びトリエチルアミン（０．６６ml；４．８mmol）の溶液を、０℃にて、４，４’−ジメトキシトリチルクロリド（ＤＭＴｒ−Ｃｌ）（０．８９ｇ；２．６mmol）で処理した。緑色の反応混合物を２３℃で２時間撹拌した。ワークアップのために、反応混合物を水で抽出し、有機層を分離して、硫酸ナトリウムで乾燥させた。蒸発させて、粗生成物を得て、これを、溶離剤としてｎ−ヘプタン及び酢酸エチルを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、純粋なＤＭＴｒ−保護アミノオキサジンＣ４を得た。
【０４０６】
中間体Ｃ４．１
【化８７】
2014513702.tif 000108
（Ｒ）−４−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−５，５−ジフルオロ−４，６，６−トリメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン（中間体Ｂ３．１）から開始して、生成物［ビス−（４−メトキシ−フェニル）−フェニル−メチル］−［（Ｒ）−４−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−５，５−ジフルオロ−４，６，６−トリメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イル］−アミンを白色の泡状物として得た。MS (ISP): m/z = 653.3 [M+H]+及び655.3 [M+2+H]+
【０４０７】
中間体Ｃ４．２
【化８８】
2014513702.tif 000109
（Ｒ）−４−（５−ブロモ−２，４−ジフルオロ−フェニル）−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン（中間体Ａ６．２）から開始して、生成物［ビス−（４−メトキシ−フェニル）−フェニル−メチル］−［（Ｒ）−４−（５−ブロモ−２，４−ジフルオロ−フェニル）−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イル］−アミンを白色の泡状物として得た。MS (ISP): m/z = 643.2 [M+H]+及び645.2 [M+2+H]+
【０４０８】
中間体Ｃ４．３
【化８９】
2014513702.tif 000110
（４Ｒ，５Ｒ）−４−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−５−フルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン（中間体Ａ６．８）から開始して、生成物［ビス−（４−メトキシ−フェニル）−フェニル−メチル］−［（４Ｒ，５Ｒ）−４−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−５−フルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イル］−アミンを白色の泡状物として得た。MS (ISP): m/z = 607.3 [M+H]+及び609.2 [M+2+H]+
【０４０９】
中間体ボロン酸エステルＤ１の合成
中間体Ｄ１．１
【化９０】
2014513702.tif 000111
乾燥した圧力管に、酢酸カリウム（１６５mg；１．６８mmol）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（１６．７mg、２３．３μmol）、５，５，５’，５’−テトラメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボリナン）（１２６mg；０．５６mmol）及びジオキサン（５ml）を投入した。［ビス−（４−メトキシ−フェニル）−フェニル−メチル］−［（Ｒ）−４−（５−ブロモ−２，４−ジフルオロ−フェニル）−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イル］−アミン（中間体Ｃ４．２）を加えた後、管をアルゴンでフラッシュし、密閉して、１１０℃で１５時間加熱した。ワークアップのために、反応混合物を室温に冷まし、減圧下で蒸発させた。残渣をジクロロメタン（５０ml）と水（２０ml）で分液した。有機層をブライン（２０ml）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗［ビス−（４−メトキシ−フェニル）−フェニル−メチル］−｛（Ｒ）−４−［５−（５，５−ジメチル−［１，３，２］ジオキサボリナン−２−イル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イル｝−アミンを更に精製することなくそのまま次の工程に進めた。MS (ISP): m/z = 609.1 [M+H]+
【０４１０】
中間体Ｎ−ジ−Ｂｏｃ保護アミンＥ３．１の合成
【化９１】
2014513702.tif 000112
ａ）  Ｃ３．１ａ）に記載の方法と同様の方法で、（Ｒ）−５，５−ジフルオロ−４−（４−フルオロ−３−ニトロ−フェニル）−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン（中間体Ａ６．１０）と二炭酸ジ−tert−ブチルを反応させて、［（Ｒ）−５，５−ジフルオロ−４−（４−フルオロ−３−ニトロ−フェニル）−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イル］−ジ（カルバミン酸tert−ブチルエステル）（中間体Ｅ１．１）を淡黄色の油状物として得た。MS (ISP): m/z = 490.2 [M+H]+
【０４１１】
ｂ）  ジメチルスルホキシド（９ml）中の［（Ｒ）−５，５−ジフルオロ−４−（４−フルオロ−３−ニトロ−フェニル）−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イル］−ジ（カルバミン酸tert−ブチルエステル）（中間体Ｅ１．１）（８６４mg、１．７７mmol）の溶液を、窒素雰囲気下、室温にて、アジ化ナトリウム（２３２mg、３．５３mmol）で処理した。反応混合物を室温で５時間撹拌した。ワークアップのために、混合物を酢酸エチルで希釈し、水で３回洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させて、［（Ｒ）−４−（４−アジド−３−ニトロ−フェニル）−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イル］−ジ（カルバミン酸tert−ブチルエステル）（中間体Ｅ２．１）（８７０mg、収率９６％）を黄色の泡状物として得た。MS (ISP): m/z = 513.5 [M+H]+
【０４１２】
ｃ）  メタノール（３９ml）中の［（Ｒ）−４−（４−アジド−３−ニトロ−フェニル）−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イル］−ジ（カルバミン酸tert−ブチルエステル）（中間体Ｅ２．１）（８６０mg、１．６８mmol）の溶液を、触媒としてパラジウム炭を使用して、室温で３時間水素化した。ワークアップのために、反応混合物を濾過し、エタノールを減圧下で蒸発させた。残留した明褐色の泡状物（７１１mg）を、溶離剤としてヘプタン／酢酸エチル＝１００：０〜２５：７５の勾配を使用するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。［（Ｒ）−４−（３，４−ジアミノ−フェニル）−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル（中間体Ｅ３．１）（５８２mg、収率７６％）をオフホワイトの泡状物として得た。MS (ISP): m/z = 457.3 [M+H]+
【０４１３】
中間体ニトロフェノールＦ２．１の合成
【化９２】
2014513702.tif 000113
ジクロロメタン（１６ml）中の（Ｒ）−５，５−ジフルオロ−４−（２−フルオロ−４−メトキシ−５−ニトロ−フェニル）−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン（中間体Ａ６．１１）（５５８mg、１．７５mmol）の溶液を０℃に冷却し、ジクロロメタン中の三臭化ホウ素の溶液（１Ｍ、２．６２ml）で処理した。室温で２時間撹拌した後、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、次に、水（３ml）で抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。粗生成物を、溶離剤としてヘキサン／酢酸エチル＝１００：０〜０：１００の勾配を使用するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。４−（（Ｒ）−２−アミノ−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−５−フルオロ−２−ニトロ−フェノール（中間体Ｆ２．１）（３００mg、収率５６％）を褐色の固体として得た。MS (ISP): m/z = 457.3 [M+H]+
【０４１４】
中間体Ｎ−ジ−Ｂｏｃ保護アミンＧ３．１の合成
【化９３】
2014513702.tif 000114
ａ）  Ｃ３．１ａ）に記載の方法と同様の方法で、（Ｒ）−４−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン（中間体Ａ６．９）と二炭酸ジ−tert−ブチルを反応させて、［（Ｒ）−４−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イル］−ジ（カルバミン酸tert−ブチルエステル）（中間体Ｇ２．１）を黄色の油状物として得た。MS (ISP): m/z = 533.3 [M+H]+
【０４１５】
ｂ）  エタノール（４０ml）中の［（Ｒ）−４−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イル］−ジ（カルバミン酸tert−ブチルエステル）（中間体Ｇ２．１）（２．０６８ｇ、３．８８mmol）の溶液を、室温にて、活性炭で前処理した。濾過及び減圧下で蒸発させた後、残留した無色の油状物をエタノール（４０ml）に溶解し、触媒としてのパラジウム（１０％、炭担持）で処理した。水素分解は室温で３時間後に完了した。濾過後、溶媒を減圧下で除去したところ、１．４ｇの白色の泡状物が残った。粗生成物を、溶離剤としてヘプタン／酢酸エチル＝１００：０〜７０：３０の勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。［（Ｒ）−５，５−ジフルオロ−４−（３−ヒドロキシ−フェニル）−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イル］−ジ（カルバミン酸tert−ブチルエステル）（中間体Ｇ３．１）（１．２１ｇ、収率７１％）を白色の泡状物として得た。MS (ISP): m/z = 443.3 [M+H]+
【０４１６】
中間体Ｎ−Ｂｏｃ保護アミンＨ２．１の合成
【化９４】
2014513702.tif 000115
ａ）  Ｃ３．１ａ）に記載の方法と同様の方法で、（Ｒ）−４−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン（中間体Ａ６．１）と二炭酸ジ−tert−ブチルを反応させて、［（Ｒ）−４−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イル］−ジ（カルバミン酸tert−ブチルエステル）（中間体Ｃ１．２）を白色の固体として得た。MS (ISP): m/z = 523.1 [M+H]+
【０４１７】
ｂ）  エタノール（１２．０ml）とジメチルスルホキシド（１２．０ml）の混合物中の［（Ｒ）−４−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イル］−ジ（カルバミン酸tert−ブチルエステル）（中間体Ｃ１．２）（１．２ｇ、２．２９mmol）、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（２３６mg、５６２μmol）及びトリエチルアミン（２．３２ｇ、３．１９ml、２２．９mmol）の溶液を酢酸パラジウム（ＩＩ）（４８．５mg、２１６μmol）で処理した。混合物を、一酸化炭素雰囲気下、７０℃及び２barで８時間撹拌した。ワークアップのために、触媒を濾過し、エタノールで洗浄して、エタノールを減圧下で除去した。残留溶液を酢酸エチルで希釈し、水（２×４０ml）、そして、ブラインで１回洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。粗生成物を、溶離剤としてヘプタン／酢酸エチル＝１００：０〜８０：２０の勾配を使用するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。３−（（Ｒ）−２−（ジ−tert−ブトキシカルボニル）アミノ−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−安息香酸エチルエステル（中間体Ｈ１．１）（３１２mg、収率２６％）を白色の固体として得た。MS (ISP): m/z = 517.3 [M+H]+
【０４１８】
ｃ）  エタノール（９．４４ml）中の３−（（Ｒ）−２−（ジ−tert−ブトキシカルボニル）アミノ−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−安息香酸エチルエステル（中間体Ｈ１．１）（９２２mg、１．７９mmol）の溶液を水酸化ナトリウム溶液（２Ｎ、３．５７ml）で処理した。混合物を７０℃で１．５時間撹拌した。ワークアップのために、溶媒を減圧下で蒸発させ、氷で冷却しながら残渣を水及び塩酸（１Ｎ）で処理した。得られた白色の沈殿物を濾過し、水ですすいで、乾燥させて、生成物の第一のフラクション（３７４mg）を得た。水層をジクロロメタンで３回抽出した。合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて、生成物の第二のフラクション（２１５mg）を得た。３−（（Ｒ）−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−安息香酸（中間体Ｈ２．１）（５８９mg、収率８５％）を白色の非晶質物質として得た。MS (ISN): m/z = 387.2 [M-H]-
【０４１９】
中間体スルフィニルイミンＪ２の合成
中間体Ｊ２．１
【化９５】
2014513702.tif 000116
テトラヒドロフラン（１８１ml）中の（Ｒ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（３．２０ｇ、２６．４mmol）及び（１Ｒ，２Ｒ）−ｒｅｌ−２−アセチル−シクロプロパンカルボン酸tert−ブチルエステル（５．３５ｇ、２９．０mmol）の溶液を、２３℃にて、チタン（ＩＶ）エトキシド（１２．０ｇ、１１．０ml、５２．８mmol）で処理した。明黄色の混合物を７０℃で２時間撹拌した。ワークアップのために、混合物を２５℃に冷却し、激しく撹拌しながら氷冷ブライン（１００ml）に注いだ。酢酸エチル（１００ml）で希釈した後、混合物をDicalite（登録商標）で濾過した。溶媒を減圧下で蒸発させて、明黄色の油状物（９．０３ｇ）を得た。粗油状物を、溶離剤としてヘプタン／酢酸エチル＝１００：０〜５０：５０の勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。（１Ｒ，２Ｒ）−ｒｅｌ−２−｛１−［（Ｅ）−（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィニルイミノ］−エチル｝−シクロプロパン−カルボン酸エチルエステル（０．３２ｇ、収率５％）；MS (ISP): m/z = 260.1 [M+H]+と共に、（１Ｒ，２Ｒ）−ｒｅｌ−２−｛１−［（Ｅ）−（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィニルイミノ］−エチル｝−シクロプロパン−カルボン酸tert−ブチルエステル（３．６８ｇ、収率４９％）を無色の油状物として得た。｛MS (ISP): m/z = 288.1 [M+H]+｝
【０４２０】
（１Ｒ，２Ｒ）−ｒｅｌ−２−アセチル−シクロプロパンカルボン酸tert−ブチルエステルを下記のように得た：
ジクロロメタン（３６ml）中の（ジメチル−λ４−スルファニリデン）−酢酸tert−ブチルエステル（６．３ｇ、３５．７mmol）（CAS 195453-96-4; K.Saigo et al., J. Org. Chem. 2006, 71, 1633-1639）の溶液を、１５℃にて、内部温度を２７℃未満に維持しながら、ブタ−３−エン−２−オン（２．６４ｇ、３．１ml、３５．７mmol）で滴下処理した。黄色の混合物を室温で一晩撹拌した。ワークアップのために、揮発性物質を全て蒸発させて、黄色の油状物を得た。粗油状物を、溶離剤としてヘプタン／酢酸エチル＝１００：０〜８０：２０の勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。（１Ｒ，２Ｒ）−ｒｅｌ−２−アセチル−シクロプロパンカルボン酸tert−ブチルエステルを無色の油状物（５．４８ｇ、収率８３％）として得た。MS (ISP): m/z = 185.0 [M+H]+
【０４２１】
中間体スルフィンアミドエステルＪ３の合成
中間体Ｊ３．１
【化９６】
2014513702.tif 000117
乾燥した器具中で亜鉛（２．４７ｇ、３７．８mmol）及び塩化銅（Ｉ）（１．２５ｇ、１２．６mmol）を撹拌し、アルゴン流下、ヒートガンで１分間加熱した。室温に冷ました後、テトラヒドロフラン（５４．４ml）を加えた。褐色の反応混合物を７０℃で３０分間撹拌した。その後、混合物を室温に冷まし、温度を２６℃〜２９℃に保持しながら、テトラヒドロフラン（１８ml）中のブロモジフルオロ酢酸エチル（６．５９ｇ、４．１６ml、３１．５mmol）の溶液を滴下した。３０分間撹拌した後、テトラヒドロフラン（１１ml）中の（１Ｒ，２Ｒ）−ｒｅｌ−２−｛１−［（Ｅ）−（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィニルイミノ］−エチル｝−シクロプロパン−カルボン酸エチルエステル（３．６２ｇ、１２．６mmol）の溶液を２５℃で滴下した。混合物を室温で一晩撹拌し、次に、０℃に冷却して、エタノール（１．４４ml）を加えた。混合物をDicalite（登録商標）で濾過し、酢酸エチルで洗浄した。溶媒を減圧下で除去して、暗緑色の油状物を得た。残渣を酢酸エチルに溶かし、水で１回洗浄して、Dicalite（登録商標）で再度濾過した。有機層を水で２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。緑色の粗油状物（４．３ｇ）を、溶離剤としてヘプタン／酢酸エチル＝１００：０〜５０：５０の勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。（１Ｓ，２Ｓ）−ｒｅｌ−２−［（Ｒ）−２−エトキシカルボニル−２，２−ジフルオロ−１−メチル−１−（（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィニルアミノ）−エチル］−シクロプロパンカルボン酸tert−ブチルエステル（２．３３ｇ、収率４５％）を黄色の油状物として得た。MS (ISP): m/z = 412.3 [M+H]+
【０４２２】
中間体Ｊ３．２及びＪ３．３
【化９７】
2014513702.tif 000118
（１Ｓ，２Ｓ）−ｒｅｌ−２−［（Ｒ）−２−エトキシカルボニル−２，２−ジフルオロ−１−メチル−１−（（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィニルアミノ）−エチル］−シクロプロパンカルボン酸tert−ブチルエステルから開始して、溶離剤としてヘプタン／酢酸エチル＝１００：０〜５０：５０の勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーから、最初に溶離した異性体として（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（Ｒ）−２−エトキシカルボニル−２，２−ジフルオロ−１−メチル−１−（（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィニルアミノ）−エチル］−シクロプロパンカルボン酸tert−ブチルエステル｛MS (ISP): m/z = 412.3 [M+H]+｝及び後に溶離した異性体として（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（Ｒ）−２−エトキシカルボニル−２，２−ジフルオロ−１−メチル−１−（（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィニルアミノ）−エチル］−シクロプロパンカルボン酸tert−ブチルエステル｛MS (ISP): m/z = 412.3 [M+H]+｝を１：１の比で、共に黄色の油状物（全収率７４％）として得た。
【０４２３】
中間体スルフィンアミドアルコールＪ４の合成
中間体Ｊ４．１
【化９８】
2014513702.tif 000119
テトラヒドロフラン（２０ml）中の（１Ｓ，２Ｓ）−ｒｅｌ−２−［（Ｒ）−２−エトキシカルボニル−２，２−ジフルオロ−１−メチル−１−（（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィニルアミノ）−エチル］−シクロプロパンカルボン酸tert−ブチルエステル（２．２３ｇ、５．４２mmol）の溶液を、窒素下、０℃にて、温度が６℃未満に維持される速度で、水素化ホウ素リチウム溶液（テトラヒドロフラン中２Ｍ；５．４２ml、１０．８mmol）で滴下処理した。橙色の反応混合物を０℃で３時間撹拌した。ワークアップのために、温度を１０℃未満に維持しながら、酢酸（６５４mg、６２３μl、１０．８mmol）、続いて、水（０．８ml）を滴下した。７０分間撹拌した後、ブライン及び酢酸エチルを加え、混合物を酢酸エチルで２回抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。明緑色の油状物（２．３１ｇ）を得て、これを、溶離剤としてヘプタン／酢酸エチル＝１００／０〜０／１００の勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。（１Ｓ，２Ｓ）−ｒｅｌ−２−［（Ｒ）−２，２−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−１−メチル−１−（（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィニルアミノ）−プロピル］−シクロプロパンカルボン酸tert−ブチルエステル（１．１９ｇ、収率５９％）を無色の油状物として得た。MS (ISP): m/z = 370.1 [M+H]+
【０４２４】
中間体Ｊ４．２
【化９９】
2014513702.tif 000120
（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（Ｒ）−２−エトキシカルボニル−２，２−ジフルオロ−１−メチル−１−（（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィニルアミノ）−エチル］−シクロプロパンカルボン酸tert−ブチルエステル（中間体Ｊ３．２）から開始し、水素化ホウ素リチウムで還元して、（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（Ｒ）−２，２−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−１−メチル−１−（（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィニルアミノ）−プロピル］−シクロプロパンカルボン酸tert−ブチルエステル（収率８１％）を無色の油状物として得た。MS (ISP): m/z = 370.1 [M+H]+
【０４２５】
中間体Ｊ４．３
【化１００】
2014513702.tif 000121
（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（Ｒ）−２−エトキシカルボニル−２，２−ジフルオロ−１−メチル−１−（（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィニルアミノ）−エチル］−シクロプロパンカルボン酸tert−ブチルエステル（中間体Ｊ３．３）から開始し、水素化ホウ素リチウムで還元して、（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（Ｒ）−２，２−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−１−メチル−１−（（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィニルアミノ）−プロピル］−シクロプロパンカルボン酸tert−ブチルエステル（収率８０％）を白色の固体として得た。MS (ISP): m/z = 370.2 [M+H]+
【０４２６】
中間体アルコールＪ５の合成
中間体Ｊ５．１
【化１０１】
2014513702.tif 000122
エタノール（２２．５ml）中の（１Ｓ，２Ｓ）−ｒｅｌ−２−［（Ｒ）−２，２−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−１−メチル−１−（（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィニルアミノ）−プロピル］−シクロプロパンカルボン酸tert−ブチルエステル（１．１６ｇ、３．１４mmol）の溶液を、０℃にて、塩化チオニル（１．８９ｇ、１．１５ml、１５．７mmol）で滴下処理した。次に、黄色の混合物を８５℃で２時間撹拌した。ワークアップのために、溶媒を減圧下で蒸発させて、次に、水及びジエチルエーテルを加えた。水層を炭酸塩で処理し、その後、ジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。明黄色の油状物（７０８mg）を、溶離剤としてヘプタン／酢酸エチル＝１００／０〜０／１００の勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。（１Ｓ，２Ｓ）−ｒｅｌ−２−（（Ｒ）−１−アミノ−２，２−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル）−シクロプロパン−カルボン酸エチルエステル（５６６mg、収率７６％）を明黄色の油状物として得た。MS (ISP): m/z = 238.2 [M+H]+
【０４２７】
中間体Ｊ５．２
【化１０２】
2014513702.tif 000123
（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（Ｒ）−２，２−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−１−メチル−１−（（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィニルアミノ）−プロピル］−シクロプロパンカルボン酸tert−ブチルエステル（中間体Ｊ４．２）から開始し、キラル補助基を開裂して、（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−アミノ−２，２−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル）−シクロプロパン−カルボン酸エチルエステル（収率８５％）を明黄色の油状物として得た。MS (ISP): m/z = 238.2 [M+H]+
【０４２８】
中間体Ｊ５．３
【化１０３】
2014513702.tif 000124
（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（Ｒ）−２，２−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−１−メチル−１−（（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィニルアミノ）−プロピル］−シクロプロパンカルボン酸tert−ブチルエステル（中間体Ｊ４．３）から開始し、キラル補助基を開裂して、（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（Ｒ）−１−アミノ−２，２−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル）−シクロプロパン−カルボン酸エチルエステル（収率９２％）を明黄色の油状物として得た。MS (ISP): m/z = 238.2 [M+H]+
【０４２９】
中間体オキサジンＪ６の合成
中間体Ｊ６．１
【化１０４】
2014513702.tif 000125
エタノール（１４ml）中の（１Ｓ，２Ｓ）−ｒｅｌ−２−（（Ｒ）−１−アミノ−２，２−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル）−シクロプロパン−カルボン酸エチルエステル（５４２mg、２．２８mmol）及びアセトニトリル中の臭化シアン（５Ｍ；６８５μl、３．４３mmol）の混合物を７５℃で７時間加熱した。反応を完了させるために、更なる容量のアセトニトリル中の臭化シアン（５Ｍ；２２８μl、１．１４mmol、Ｅｑ：０．５０）を加え、加熱を７５℃で６時間続けて、再度アセトニトリル中の臭化シアン（２２８μl、１．１４mmol、Ｅｑ：０．５０）を加え、加熱を７５℃で２４時間続けた。ワークアップのために、溶液を蒸発させ、残留油状物を炭酸ナトリウム溶液（２Ｍ）で１回、酢酸エチルで２回洗浄し、次に、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮した。明黄色の油状物（７３１mg）を、溶離剤としてヘプタン／酢酸エチル＝１００：０〜５０：５０の勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。（１Ｓ，２Ｓ）−ｒｅｌ−２−（（Ｒ）−２−アミノ−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル（４０４mg、収率６７％）を無色の油状物として得た。MS (ISP): m/z = 263.2 [M+H]+
【０４３０】
中間体Ｊ６．２
【化１０５】
2014513702.tif 000126
（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−アミノ−２，２−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル）−シクロプロパン−カルボン酸エチルエステル（中間体Ｊ５．２）から開始し、臭化シアンで環化して、（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（Ｒ）−２−アミノ−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル（収率８８％）を白色の固体として得た。MS (ISP): m/z = 263.2 [M+H]+
【０４３１】
中間体Ｊ６．３
【化１０６】
2014513702.tif 000127
（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（Ｒ）−１−アミノ−２，２−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル）−シクロプロパン−カルボン酸エチルエステル（中間体Ｊ５．３）から開始し、臭化シアンで環化して、（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（Ｒ）−２−アミノ−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル（収率６１％）を白色の固体として得た。MS (ISP): m/z = 263.2 [M+H]+
【０４３２】
中間体Ｎ−ジ−Ｂｏｃ保護オキサジンＪ７の合成
中間体Ｊ７．１
【化１０７】
2014513702.tif 000128
テトラヒドロフラン（１７ml）中の（１Ｓ，２Ｓ）−ｒｅｌ−２−（（Ｒ）−２−アミノ−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル（３９１mg、１．４９mmol）、トリエチルアミン（３９４mg、５４２μl、３．８８mmol）及び４−ジメチルアミノピリジン（７４．３mg、５９６μmol）の溶液を、室温にて、テトラヒドロフラン（０．５ml）中の二炭酸ジ−tert−ブチル（７８９mg、３．５８mmol）の溶液で滴下処理した。次に、混合物を６０℃で一晩加熱した。反応を完了させるために、ジ−Ｂｏｃ−誘導体に、テトラヒドロフラン（０．５ml）中の４−ジメチルアミノピリジン（３７．２mg、２９８μmol）及び二炭酸ジ−tert−ブチル（６５．７mg、２９８μmol）の溶液を加え、反応の完了をＴＬＣで追跡した。ワークアップのために、溶媒を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチルに溶解した。溶液を水で２回、ブラインで１回洗浄し、次に、これを硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。橙色の粗油状物（８２９mg）を、溶離剤としてヘプタン／酢酸エチル＝１００：０〜９０：１０の勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。（１Ｓ，２Ｓ）−ｒｅｌ−２−（（Ｒ）−２−（ビス（tert−ブトキシカルボニル）アミノ）−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）シクロプロパンカルボン酸エチル（５３２mg、収率７７％）を無色の油状物として得た。MS (ISP): m/z = 463.3 [M+H]+
【０４３３】
中間体Ｊ７．２
【化１０８】
2014513702.tif 000129
（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（Ｒ）−２−アミノ−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル（中間体Ｊ６．２）から開始して、生成物（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（Ｒ）−２−（ビス（tert−ブトキシカルボニル）アミノ）−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）シクロプロパンカルボン酸エチル（収率５７％）を無色の油状物として得た。MS (ISP): m/z = 463.3 [M+H]+
【０４３４】
中間体Ｊ７．３
【化１０９】
2014513702.tif 000130
（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（Ｒ）−２−アミノ−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル（中間体Ｊ６．３）から開始して、生成物（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（Ｒ）−２−（ビス（tert−ブトキシカルボニル）アミノ）−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）シクロプロパンカルボン酸エチル（収率８１％）を無色の油状物として得た。MS (ISP): m/z = 463.3 [M+H]+
【０４３５】
中間体Ｎ−ジ−Ｂｏｃ保護オキサジンＪ８の合成
中間体Ｊ８．１
【化１１０】
2014513702.tif 000131
エタノール（１０ml）及び水酸化ナトリウム（２Ｍ；２．２４ml、４．４９mmol）中の（１Ｓ，２Ｓ）−ｒｅｌ−２−（（Ｒ）−２−（ビス（tert−ブトキシカルボニル）アミノ）−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）シクロプロパンカルボン酸エチル（５１９mg、１．１２mmol）の溶液を４０℃で９０分間加熱した。その後、ｐＨが中性に達するまで、氷で冷却しながら塩酸（１Ｎ）を滴下した。ワークアップのために、溶媒を減圧下で除去し、残渣を水及びジクロロメタンに溶かし、氷で冷却しながら、混合物に塩酸（１Ｎ）を滴下して酸性化した。水層をジクロロメタンで３回抽出し、次に、水層に塩化ナトリウムを加えて、再度ジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗（１Ｓ，２Ｓ）−ｒｅｌ−２−（（Ｒ）−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−シクロプロパン−カルボン酸（２４０mg、収率６４％）を得て、これを更に精製することなく次の工程に使用した。MS (ISP): m/z = 335.1 [M+H]+
【０４３６】
中間体Ｊ８．２
【化１１１】
2014513702.tif 000132
（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（Ｒ）−２−（ビス（tert−ブトキシカルボニル）アミノ）−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）シクロプロパンカルボン酸エチル（中間体Ｊ７．２）から開始して、生成物（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（Ｒ）−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−シクロプロパン−カルボン酸（収率４８％）を白色の固体として得た。MS (ISP): m/z = 335.1 [M+H]+
【０４３７】
中間体Ｊ８．３
【化１１２】
2014513702.tif 000133
（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（Ｒ）−２−（ビス（tert−ブトキシカルボニル）アミノ）−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル）シクロプロパンカルボン酸エチル（中間体Ｊ７．３）から開始して、生成物（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（Ｒ）−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−シクロプロパン−カルボン酸（収率１５％）を白色の固体として得た。MS (ISP): m/z = 335.2 [M+H]+
【０４３８】
中間体ケトンＫ１の合成
中間体Ｋ１．１
【化１１３】
2014513702.tif 000134
トルエン（３０ml）中のＮ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミン（１．８ml、１６．７６mmol）の溶液を、アルゴン雰囲気下、０℃にて、トリメチルアルミニウム（トルエン中２Ｍ、２２．８６ml、４５．７mmol）で滴下処理した。反応混合物を２５℃で１時間撹拌した後、１−（３−ブロモ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（３．８ｇ、１２．８mmol）（CAS 784142-89-8; WO2004092140）を加えた。得られた混合物を１２時間加熱還流した。ワークアップのために、混合物を２５℃に冷却して、塩酸（１Ｎ）でクエンチし、酢酸エチル（３×１００ml）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ml）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。このように得られた粗物質を、溶離剤としてヘキサンと酢酸エチルの９：１混合物を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、１−［１−（３−ブロモ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−エタノン（２．４ｇ、８３．５％）をオフホワイトの固体として得た。MS (ISP): m/z = 310 [M+CH3CN]+
【０４３９】
中間体スルフィニルイミンＫ２の合成
中間体Ｋ２．１
【化１１４】
2014513702.tif 000135
テトラヒドロフラン（２０ml）中の１−［１−（３−ブロモ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−エタノン（１．０ｇ、４．５３mmol）、（Ｒ）−２−メチルプロパン−２−スルフィン酸アミド（０．６６ｇ、５．４３mmol）及びチタン（ＩＶ）エトキシド（２．１ml、９．９６mmol）の溶液を１２時間還流した。反応混合物を２５℃に冷却して、ブライン（２０ml）でクエンチし、酢酸エチル（５×２０ml）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ml）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。このように得られた粗物質を、溶離剤としてヘキサン／酢酸エチル＝８５：１５〜８０：２０の勾配を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸［１−［１−（３−ブロモ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−エタ−（Ｅ）−イリデン］−アミド（１．０ｇ、収率６０％）を黄色の固体として得た。MS (ISP): m/z = 368.0 [M+H]+
【０４４０】
中間体スルフィンアミドエステルＫ３の合成
中間体Ｋ３．１
【化１１５】
2014513702.tif 000136
脱水テトラヒドロフラン（１５ml）中の活性化亜鉛（１．７ｇ、２６．６mmol）及びＣｕＣｌ（２６９mg、２．７２mmol）の懸濁液を激しく撹拌しながら３０分間還流した。テトラヒドロフラン（５ml）中のブロモ−ジフルオロ酢酸メチルエステル（０．８７ml、６．７９mmol）の溶液を２５℃で滴下し、混合物を３０分間撹拌した。その後、テトラヒドロフラン（５ml）中の（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸［１−［１−（３−ブロモ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−エタ−（Ｅ）−イリデン］−アミド（１．０ｇ、２．７２mmol）の溶液を２５℃で滴下し、撹拌を３０分間続けた。ワークアップのために、２５℃で、反応混合物にエタノール（０．３ml、４．８９mmol）を加え、得られた混合物をCelite（登録商標）層で濾過した。濾液を水（２０ml）で希釈し、酢酸エチル（５×３０ml）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ml）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。このように得られた粗物質を、溶離剤としてヘキサン／酢酸エチル＝６０：４０〜５０：５０の勾配を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、（Ｒ）−３−［１−（３−ブロモ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２，２−ジフルオロ−３−（（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィニルアミノ）−酪酸エチルエステル（６００mg、収率４５％）を黄色の固体として得た。MS (ISP): m/z = 490.0 [M+H]+
【０４４１】
中間体スルフィンアミドアルコールＫ４の合成
中間体Ｋ４．１
【化１１６】
2014513702.tif 000137
テトラヒドロフラン（５ml）中の（Ｒ）−３−［１−（３−ブロモ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２，２−ジフルオロ−３−（（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィニルアミノ）−酪酸エチルエステル（７００mg、２．４２mmol）の溶液を、０℃にて、水素化ホウ素リチウム（テトラヒドロフラン中の２Ｍ溶液、０．７８ml、２．６６mmol）でゆっくり処理し、混合物を２５℃で２時間撹拌した。ワークアップのために、酢酸（０．２６ml、４．５mmol）を１５分間かけてゆっくり加え、続いて、水（２ml）を加えて、混合物を２５℃で３０分間撹拌した後、これを炭酸水素ナトリウム溶液（２０ml）でクエンチし、酢酸エチル（３×１００ml）で抽出した。合わせた有機層をブライン（７５ml）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。このように得られた粗物質を、溶離剤としてヘキサン／酢酸エチル＝８５：１５〜８０：２０の勾配を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸｛（Ｒ）−１−［１−（３−ブロモ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２，２−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル｝−アミド（４６０mg、収率６７％）を濃い褐色の固体として得た。MS (ISP): m/z = 450.2 [M+H]+
【０４４２】
中間体アミノアルコールＫ５の合成
中間体Ｋ５．１
【化１１７】
2014513702.tif 000138
メタノール（５ml）中の（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸｛（Ｒ）−１−［１−（３−ブロモ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２，２−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル｝−アミド（５９０mg、１．２mmol）の溶液を、０℃にて、塩酸（ジオキサン中４Ｎ、２．６ml，１０．２mmol）で処理し、反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。ワークアップのために、溶液を減圧下で濃縮し、得られた残渣を水（１０ml）で希釈した。水層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で処理して、ｐＨを約８にし、次に、酢酸エチル（４×１０ml）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１５ml）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。このように得られた粗物質を、溶離剤としてヘキサン／酢酸エチル＝８５：１５〜８０：２０の勾配を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、（Ｒ）−３−アミノ−３−［１−（３−ブロモ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２，２−ジフルオロ−ブタン−１−オール（４００mg、収率９６％）を明黄色の固体として得て、これを更に精製することなく次の工程に使用した。MS (ISP): m/z = 346.5 [M+H]+
【０４４３】
中間体シアナトアルコールＫ６の合成
中間体Ｋ６．１
【化１１８】
2014513702.tif 000139
エタノール（９０ml）中の（Ｒ）−３−アミノ−３−［１−（３−ブロモ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２，２−ジフルオロ−ブタン−１−オール（５．１ｇ、１４．７３mmol）及び酢酸ナトリウム（３．６２ｇ、４４．２mmol）の溶液を４０℃に温めた。臭化シアン（１．７１ｇ、１６．２１mmol）を加え、混合物を４０℃で１６時間撹拌した。減圧下で溶媒を除去し、続いて、得られた粗物質を、溶離剤としてヘキサンと酢酸エチルの３：２混合物を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、（Ｒ）−１−［１−（３−ブロモ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−３−シアナト−２，２−ジフルオロ−１−メチル−プロピルアミン（３．２ｇ、収率５８％）を無色の粘着性固体として得た。MS (ISP): m/z = 369.2 [M+H]+
【０４４４】
中間体アミノオキサジンＫ７の合成
中間体Ｋ７．１
【化１１９】
2014513702.tif 000140
密閉管中、メタノール（１０ml）中の（Ｒ）−１−［１−（３−ブロモ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−３−シアナト−２，２−ジフルオロ−１−メチルプロピルアミン（３．０ｇ、８．０８mmol）及び水酸化アンモニウム（２５％水溶液、７ml）の溶液を６０℃で１６時間加熱した。ワークアップのために、溶液を減圧下で蒸発させた。このように得られた粗物質を、溶離剤としてジクロロメタンとメタノールの９５：５混合物を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、（Ｒ）−４−［１−（３−ブロモ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン（２．０ｇ、収率５４％）を白色の固体として得た。MS (ISP): m/z = 371.2 [M+H]+
【０４４５】
下記の実施例は、塩基性基を有する。反応及び精製条件に応じて、これらを遊離塩基形態で、又は塩として、又は遊離塩基と塩形態の両方で単離した。
【０４４６】
実施例１
（Ｓ）−４−｛５−［（４−クロロ−１−ジフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル）−アミノ］−２−フルオロ−フェニル｝−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン
５mlの反応管中、メタノール（０．３ml）中の（Ｓ）−４−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン（中間体Ａ８．４）（２２mg、０．１mmol）の溶液を、不活性雰囲気下、室温にて、４−クロロ−１−ジフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルバルデヒド（１９．９mg、１１０μmol）で処理した。閉管して、反応混合物を２５℃で６０分間撹拌した。次に、デカボラン（２４．４mg、２００μmol）を一度に加え、閉管して、混合物を４５℃で１５時間温めた。ワークアップのために、反応溶液を炭酸ナトリウム溶液（１０％）でクエンチした。メタノールを減圧下で除去し、次に、残渣を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗生成物を塩基性分取ＨＰＬＣにより精製し、蒸発させた後、エーテルとヘプタンの混合物でトリチュレートした。（Ｓ）−４−｛５−［（４−クロロ−１−ジフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル）−アミノ］−２−フルオロ−フェニル｝−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン（８mg、収率２０％）を無色の油状物として得た。MS (ISP): m/z = 388.2 [M+H]+
【０４４７】
４−クロロ−１−ジフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルバルデヒドを下記のように調製した：
ａ）  １−ジフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステル
【化１２０】
2014513702.tif 000141
メタノール（１８ml）中の１−ジフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（CAS [925179-02-8]）（５００mg、３．１mmol）の溶液を０℃に冷却し、硫酸（９８％、０．２ml、３．１mmol）で処理した。混合物を２時間加熱還流し、２３℃に冷却して、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチルと水で分液し、水相が中性ｐＨを示すまで有機層を水で洗浄して、乾燥させ、蒸発させて、標記化合物（５３５mg）を無色の液体として得て、これを更に精製することなく使用した。MS (ISP): m/z = 177.1 [M+H]+
【０４４８】
ｂ）  ４−クロロ−１−ジフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステル
【化１２１】
2014513702.tif 000142
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ml）中の１−ジフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステル（５３５mg、３mmol）及びＮ−クロロ−スクシンイミド（１．２２ｇ、９．１mmol）の混合物を５０℃で一晩加熱した。反応混合物を冷却し、酢酸エチルと水で分液して、有機層を水で洗浄し、乾燥、蒸発させて、残渣を、溶離剤としてシクロヘキサン／酢酸エチル（３：１）を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（５４０mg）を白色の固体として得た。MS (ISP): m/z = 209.9 [M]+
【０４４９】
ｃ）  ４−クロロ−１−ジフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
【化１２２】
2014513702.tif 000143
テトラヒドロフラン（１８ml）中の４−クロロ−１−ジフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステル（５４０mg、２．６mmol）の溶液を、２３℃にて、水とメタノールの１：１混合物（１２ml）中の水酸化リチウム（１３５mg、５．６mmol）の溶液で処理した。１時間後、反応が完了し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣を２Ｍ塩酸水溶液と酢酸エチルで分液した。有機層を乾燥、蒸発させ、残渣をペンタンでトリチュレートして、固体を乾燥させて、標記化合物（４７７mg）を白色の固体として得た。MS (ISP): m/z = 195.0 [M-H]-
【０４５０】
ｄ）  ４−クロロ−１−ジフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メトキシ−メチル−アミド
【化１２３】
2014513702.tif 000144
ジクロロメタン（５ml）中の４−クロロ−１−ジフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（１５０mg、０．７６mmol）の溶液を、２３℃にて、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（７８mg、０．８０mmol）、Ｎ−メチルモルホリン（０．０９ml、０．８mmol）、そして、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチル−カルボジイミド塩酸塩（１５４mg、０．８mmol）で連続して処理し、撹拌を１６時間続けた。混合物を１Ｍ塩酸水溶液及び水で洗浄し、有機層を乾燥、蒸発させ、残渣を、溶離剤としてシクロヘキサン／酢酸エチル（２：１）を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（１６４mg）を無色の油状物として得た。MS (ISP): m/z = 240.1 [M]+
【０４５１】
ｅ）  ４−クロロ−１−ジフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルバルデヒド
【化１２４】
2014513702.tif 000145
テトラヒドロフラン（５ml）中の４−クロロ−１−ジフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メトキシ−メチル−アミド（１６４mg、０．６８mmol）の溶液に、０℃で、水素化アルミニウムリチウム溶液（テトラヒドロフラン中１Ｍ、０．３５ml）を加え、撹拌を３０分間続けた。混合物を、−１５℃にて、飽和硫酸水素カリウム水溶液でクエンチし、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を乾燥、蒸発させ、残渣を、溶離剤としてシクロヘキサン／酢酸エチル（４：１）を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（７１mg）を淡黄色の油状物として得た。
【０４５２】
実施例２
（Ｓ）−４−（５−シクロペンチルアミノ−２−フルオロ−フェニル）−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン
ジクロロメタン（２ml）中のシクロペンタノン（２６．２μl、２９６μmol）及び（Ｓ）−４−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン（中間体Ａ８．４）（６０mg、２６９μmol）の溶液を酢酸（３０．８μl、５３８μmol）、続いて、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（８５．４mg、４０３μmol）で処理した。反応混合物を室温で２．５時間撹拌した。ワークアップのために、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液でクエンチし、次に、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗生成物を、溶離剤としてｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝５０：５０〜０：１００の勾配を使用するシリカ−ＮＨ-２相クロマトグラフィーにより精製して、（Ｓ）−４−（５−シクロペンチルアミノ−２−フルオロ−フェニル）−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン（５mg、収率６％）を得た。MS (ISP): m/z = 292.1 [M+H]+
【０４５３】
実施例３
（４Ｒ，５Ｒ）−５−フルオロ−４−［２−フルオロ−５−（２−メトキシ−フェニルアミノ）−フェニル］−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン
ａ）  ［ビス−（４−メトキシ−フェニル）−フェニル−メチル］−｛（４Ｒ，５Ｒ）−５−フルオロ−４−［２−フルオロ−５−（２−メトキシ−フェニルアミノ）−フェニル］−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イル｝−アミン
乾燥管中、アルゴン雰囲気下、ジオキサン（５ml）中の［ビス−（４−メトキシ−フェニル）−フェニル−メチル］−［（４Ｒ，５Ｒ）−４−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−５−フルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イル］−アミン（中間体Ｃ４．３）（１５０mg、２４７μmol）の溶液に、ナトリウムtert−ブトキシド（２６．１mg、２７２μmol）、２−ジ−tert−ブチルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（１０．５mg、２４．７μmol）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）クロロホルム付加体（７．９mg、７．４１μmol）、そして、２−メトキシアニリン（６０．８mg、５５．７μl、４９４μmol）を連続して加えた。管を密閉し、撹拌しながら１１５℃で１５時間加熱した。ワークアップのために、反応混合物を減圧下で蒸発させて、残渣を、溶離剤としてヘプタン／酢酸エチル＝１００：０〜６０：３０の勾配を使用するシリカ−ＮＨ２相クロマトグラフィーにより精製した。［ビス−（４−メトキシ−フェニル）−フェニル−メチル］−｛（４Ｒ，５Ｒ）−５−フルオロ−４−［２−フルオロ−５−（２−メトキシ−フェニルアミノ）−フェニル］−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イル｝−アミン（５１mg、収率３２％）を淡黄色の泡状物として得た。MS (ISP): m/z = 650.5 [M+H]+
【０４５４】
ｂ）  （４Ｒ，５Ｒ）−５−フルオロ−４−［２−フルオロ−５−（２−メトキシ−フェニルアミノ）−フェニル］−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン
ジクロロメタン（２ml）中の［ビス−（４−メトキシ−フェニル）−フェニル−メチル］−｛（４Ｒ，５Ｒ）−５−フルオロ−４−［２−フルオロ−５−（２−メトキシ−フェニルアミノ）−フェニル］−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イル｝−アミン（４９．８mg、７６．６μmol）の溶液を、室温にて、トリフルオロ酢酸（８９．２mg、５９．９μl、７６６μmol）で処理し、混合物を１５時間撹拌した。減圧下で蒸発させた後、暗赤色の残渣を、溶離剤としてヘプタン／酢酸エチル＝１００：０〜５０：５０の勾配を使用するシリカ−ＮＨ２相クロマトグラフィーにより精製した。（４Ｒ，５Ｒ）−５−フルオロ−４−［２−フルオロ−５−（２−メトキシ−フェニルアミノ）−フェニル］−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン（２２mg、収率８２％）を白色の泡状物として得た。MS (ISP): m/z = 348.2 [M+H]+
【０４５５】
実施例４
（４Ｒ，５Ｒ）−４−［５−（２−ジフルオロメトキシ−フェニルアミノ）−２−フルオロ−フェニル］−５−フルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン
ａ）  ［ビス−（４−メトキシ−フェニル）−フェニル−メチル］−｛（４Ｒ，５Ｒ）−４−［５−（２−ジフルオロメトキシ−フェニルアミノ）−２−フルオロ−フェニル］−５−フルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イル｝−アミン
実施例３ａ）に記載の方法と同様の方法で、［ビス−（４−メトキシ−フェニル）−フェニル−メチル］−［（４Ｒ，５Ｒ）−４−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−５−フルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イル］−アミン（中間体Ｃ４．３）を２−（ジフルオロメトキシ）アニリンでアミノ化して、標記化合物（収率４５％）を淡黄色の泡状物として得た。MS (ISP): m/z = 686.5[M+H]+
【０４５６】
ｂ）  （４Ｒ，５Ｒ）−４−［５−（２−ジフルオロメトキシ−フェニルアミノ）−２−フルオロ−フェニル］−５−フルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン
実施例３ｂ）に記載の方法と同様の方法で、［ビス−（４−メトキシ−フェニル）−フェニル−メチル］−｛（４Ｒ，５Ｒ）−４−［５−（２−ジフルオロメトキシ−フェニルアミノ）−２−フルオロ−フェニル］−５−フルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イル｝−アミン中の保護基を加水分解して、標記化合物（収率７８％）を淡黄色の泡状物として得た。MS (ISP): m/z = 384.3 [M+H]+
【０４５７】
実施例５
（４Ｒ，５Ｒ）−５−フルオロ−４−｛２−フルオロ−５−［（チオフェン−２−イルメチル）−アミノ］−フェニル｝−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン
実施例２に記載の方法と同様の方法で、（４Ｒ，５Ｒ）−４−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−５−フルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン（中間体Ａ８．２）とチオフェン−２−カルバルデヒドの還元的アミノ化によって、標記化合物（収率６３％）を白色の固体として得た。MS (ISP): m/z = 338.3 [M+H]+
【０４５８】
実施例６
（４Ｒ，５Ｒ）−５−フルオロ−４−｛２−フルオロ−５−［（チオフェン−３−イルメチル）−アミノ］−フェニル｝−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン
実施例２に記載の方法と同様の方法で、（４Ｒ，５Ｒ）−４−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−５−フルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン（中間体Ａ８．２）とチオフェン−３−カルバルデヒドの還元的アミノ化によって、標記化合物（収率５６％）を白色の固体として得た。MS (ISP): m/z = 338.4 [M+H]+
【０４５９】
実施例７
（４Ｒ，５Ｒ）−５−フルオロ−４−［２−フルオロ−５−（２−フルオロ−ベンジルアミノ）−フェニル］−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン
実施例２に記載の方法と同様の方法で、（４Ｒ，５Ｒ）−４−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−５−フルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン（中間体Ａ８．２）と２−フルオロベンズアルデヒドの還元的アミノ化によって、標記化合物（収率５６％）を白色の泡状物として得た。MS (ISP): m/z = 350.4 [M+H]+
【０４６０】
実施例８
（４Ｒ，５Ｒ）−４−［５−（シクロプロピルメチル−アミノ）−２−フルオロ−フェニル］−５−フルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン
実施例２に記載の方法と同様の方法で、（４Ｒ，５Ｒ）−４−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−５−フルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン（中間体Ａ８．２）とシクロプロパンカルバルデヒドの還元的アミノ化によって、標記化合物（収率６７％）を白色の泡状物として得た。MS (ISP): m/z = 296.4 [M+H]+
【０４６１】
実施例９
５−［３−（（４Ｒ，５Ｒ）−２−アミノ−５−フルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−ニコチノニトリル
ａ）  ５−［３−（（４Ｒ，５Ｒ）−２−｛［ビス−（４−メトキシ−フェニル）−フェニル−メチル］−アミノ｝−５−フルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−ニコチノニトリル
乾燥管中、アルゴン雰囲気下、１，２−ジメトキシエタン（３ml）中の［ビス−（４−メトキシ−フェニル）−フェニル−メチル］−［（４Ｒ，５Ｒ）−４−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−５−フルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イル］−アミン（中間体Ｃ４．３）（２５０mg、４１２μmol）及び５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ニコチノニトリル（１４２mg、６１７μmol）の溶液に、連続して、炭酸ナトリウム水溶液（２Ｍ、０．６ml）、トリフェニルホスフィン（２２．３mg、８２．３μmol）を加えて、混合物をアルゴンでフラッシュした後、酢酸パラジウム（ＩＩ）（９．２４mg、４１．２μmol）を加えた。管を密閉し、撹拌しながら１０５℃で１５時間加熱した。減圧下で蒸発させた後、残渣を、溶離剤としてヘプタン／酢酸エチル＝１００：０〜６０：３０の勾配を使用するシリカ−ＮＨ２相クロマトグラフィーにより精製した。５−［３−（（４Ｒ，５Ｒ）−２−｛［ビス−（４−メトキシ−フェニル）−フェニル−メチル］−アミノ｝−５−フルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−ニコチノニトリル（２６０mg、収率１００％）を白色の泡状物として得た。MS (ISP): m/z = 631.4 [M+H]+
【０４６２】
ｂ）  ５−［３−（（４Ｒ，５Ｒ）−２−アミノ−５−フルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−ニコチノニトリル
実施例３ｂ）に記載の方法と同様の方法で、５−［３−（（４Ｒ，５Ｒ）−２−｛［ビス−（４−メトキシ−フェニル）−フェニル−メチル］−アミノ｝−５−フルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−ニコチノニトリル中の保護基を加水分解して、標記化合物（収率９２％）を白色の固体として得た。MS (ISP): m/z = 329.4 [M+H]+
【０４６３】
実施例１０
（４Ｒ，５Ｒ）−５−フルオロ−４−｛２−フルオロ−５−［１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−フェニル｝−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン塩酸塩
ａ）  ［ビス−（４−メトキシ−フェニル）−フェニル−メチル］−（（４Ｒ，５Ｒ）−５−フルオロ−４−｛２−フルオロ−５−［１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−フェニル｝−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イル）−アミン
実施例９ａ）に記載の方法と同様の方法で、［ビス−（４−メトキシ−フェニル）−フェニル−メチル］−［（４Ｒ，５Ｒ）−４−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−５−フルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イル］−アミン（中間体Ｃ４．３）と１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルボロン酸（CAS [1072945-89-1]）のクロスカップリング反応（触媒としてテトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０））によって、標記化合物（収率７５％）を白色の泡状物として得た。MS (ISP): m/z = 689.3 [M+H]+
【０４６４】
ｂ）  （４Ｒ，５Ｒ）−５−フルオロ−４−｛２−フルオロ−５−［１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−フェニル｝−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン塩酸塩
実施例３ｂ）に記載の方法と同様の方法で、［ビス−（４−メトキシ−フェニル）−フェニル−メチル］−（（４Ｒ，５Ｒ）−５−フルオロ−４−｛２−フルオロ−５−［１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−フェニル｝−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イル）−アミン中の保護基を加水分解して標記化合物を得て、これを塩酸（ジオキサン中４Ｍ）で処理した。減圧下で蒸発させた後、残渣をジエチルエーテルでトリチュレートした。（４Ｒ，５Ｒ）−５−フルオロ−４−｛２−フルオロ−５−［１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−フェニル｝−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン塩酸塩（収率７４％）を赤みがかった固体として得た。MS (ISP): m/z = 387.2 [M+H]+
【０４６５】
実施例１１
（４Ｒ，５Ｒ）−５−フルオロ−４−［２−フルオロ−５−（４−メチル−ピラゾール−１−イル）−フェニル］−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン
ａ）  ［ビス−（４−メトキシ−フェニル）−フェニル−メチル］−｛（４Ｒ，５Ｒ）−５−フルオロ−４−［２−フルオロ−５−（４−メチル−ピラゾール−１−イル）−フェニル］−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イル｝−アミン
実施例３ａ）に記載の方法と同様の方法で、［ビス−（４−メトキシ−フェニル）−フェニル−メチル］−［（４Ｒ，５Ｒ）−４−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−５−フルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イル］−アミン（中間体Ｃ４．３）を４−メチル−１Ｈ−ピラゾールでアミノ化して、標記化合物（収率２８％）を白色の泡状物として得た。MS (ISP): m/z = 609.2 [M+H]+
【０４６６】
ｂ）  （４Ｒ，５Ｒ）−５−フルオロ−４−［２−フルオロ−５−（４−メチル−ピラゾール−１−イル）−フェニル］−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン
実施例３ｂ）に記載の方法と同様の方法で、［ビス−（４−メトキシ−フェニル）−フェニル−メチル］−｛（４Ｒ，５Ｒ）−５−フルオロ−４−［２−フルオロ−５−（４−メチル−ピラゾール−１−イル）−フェニル］−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イル｝−アミン中の保護基を加水分解して、標記化合物（収率７３％）を白色の固体として得た。MS (ISP): m/z = 307.2 [M+H]+
【０４６７】
実施例１２
（４Ｒ，５Ｒ）−４−｛５−［（４−クロロ−１−ジフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル）−アミノ］−２−フルオロ−フェニル｝−５−フルオロ−４，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン
実施例１に記載の方法と同様の方法で、（４Ｒ，５Ｒ）−４−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−５−フルオロ−４，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン（中間体Ａ８．３）と４−クロロ−１−ジフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルバルデヒドの還元的アミノ化によって、標記化合物（収率４２％）を無色の固体として得た。MS (ISP): m/z = 420.1 [M+H]+
【０４６８】
実施例１３
（４Ｒ，５Ｒ）−４−｛５−［（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル）−アミノ］−２−フルオロ−フェニル｝−５−フルオロ−４，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン
実施例１に記載の方法と同様の方法で、（４Ｒ，５Ｒ）−４−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−５−フルオロ−４，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン（中間体Ａ８．３）と４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルバルデヒド（CAS [175204-81-6]）の還元的アミノ化によって、標記化合物（収率６３％）を白色の結晶性固体として得た。MS (ISP): m/z = 384.2 [M+H]+
【０４６９】
実施例１４
（４Ｒ，５Ｒ）−５−フルオロ−４−｛２−フルオロ−５−［（ＲＳ）−１−（２−メチル−５−トリフルオロメチル−オキサゾール−４−イル）−エチルアミノ］−フェニル｝−４，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン
実施例１に記載の方法と同様の方法で、（４Ｒ，５Ｒ）−４−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−５−フルオロ−４，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン（中間体Ａ８．３）と１−（２−メチル−５−トリフルオロメチル−オキサゾール−４−イル）−エタノンの還元的アミノ化によって、標記化合物（収率６４％）を１：１のエピマー混合物で白色の固体として得た。MS (ISP): m/z = 433.3 [M+H]+
【０４７０】
１−（２−メチル−５−トリフルオロメチル−オキサゾール−４−イル）−エタノンを下記のように得た：
ａ）  ２−メチル−５−トリフルオロメチル−オキサゾール−４−カルボン酸メトキシ−メチル−アミド
実施例１ｄ）に記載の方法と同様の方法で、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチル−カルボジイミド塩酸塩により、２−メチル−５−トリフルオロメチル−オキサゾール−４−カルボン酸とＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩を縮合して、標記化合物（収率９２％）を無色の油状物として得た。MS (ISP): m/z = 239.0 [M+H]+
【０４７１】
ｂ）  １−（２−メチル−５−トリフルオロメチル−オキサゾール−４−イル）−エタノン
窒素雰囲気下、メチルマグネシウムブロミドの溶液（ジエチルエーテル中３Ｍ；０．６３ml、１．８９mmol）を０℃に冷却した。ジエチルエーテル（３ml）中の２−メチル−５−トリフルオロメチル−オキサゾール−４−カルボン酸メトキシ−メチル−アミド（３００mg、１．２６mmol）の溶液を滴下した。反応混合物を室温まで放温し、撹拌を１５分間続けた。ワークアップのために、反応混合物を０℃に冷却し、塩酸（１Ｎ、３ml）でクエンチした。５分間撹拌した後、混合物をジエチルエーテルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、次に、蒸発させた。粗生成物を、溶離剤としてシクロヘキサンと酢酸エチルの４：１混合物を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。１−（２−メチル−５−トリフルオロメチル−オキサゾール−４−イル）−エタノン（１５５mg、収率６４％）を無色の液体として得た。
【０４７２】
実施例１５
（Ｒ）−４−［５−（６−クロロ−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン塩酸塩
ａ）  ［ビス−（４−メトキシ−フェニル）−フェニル−メチル］−｛（Ｒ）−４−［５−（６−クロロ−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イル｝−アミン
管中、テトラヒドロフラン（４ml）及び水（２ml）中の［ビス−（４−メトキシ−フェニル）−フェニル−メチル］−｛（Ｒ）−４−［５−（５，５−ジメチル−［１，３，２］ジオキサボリナン−２−イル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イル｝−アミン（中間体Ｄ１．１）（１３０mg、１４４μmol）、２，６−ジクロロベンゾ［ｄ］オキサゾール（３０．４mg、１５９μmol）及び炭酸セシウム（１８８mg、５７６μmol）の混合物をアルゴンで５分間パージした。その後、［１，１’−ビス−（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（５．８８mg、７．２１μmol）を加え、管を密閉し、混合物を８０℃で１６時間加熱した。蒸発させた後、残渣を、溶離剤としてヘプタン／酢酸エチル＝１００：０〜７０：３０の勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。［ビス−（４−メトキシ−フェニル）−フェニル−メチル］−｛（Ｒ）−４−［５−（６−クロロ−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イル｝−アミン（５２mg、収率５０％）を淡黄色の固体として得た。MS (ISP): m/z = 716.1 [M+H]+
【０４７３】
ｂ）  （Ｒ）−４−［５−（６−クロロ−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン塩酸塩
実施例３ｂ）に記載の方法と同様の方法で、［ビス−（４−メトキシ−フェニル）−フェニル−メチル］−｛（Ｒ）−４−［５−（６−クロロ−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２−フルオロ−フェニル］−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イル｝−アミン中の保護基を加水分解して、（Ｒ）−４−［５−（６−クロロ−ベンゾオキサゾール−２−イル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミンを得た。溶離剤としてヘプタン／酢酸エチル＝１００：０〜４０：６０の勾配を使用するシリカ−ＮＨ２相クロマトグラフィーを行った後、蒸発させたフラクションをジオキサン（１ml）に溶解し、塩酸（ジオキサン中４Ｍ；０．１ml）で処理した。残渣を蒸発させ、ジエチルエーテルとヘプタンの混合物（２ml）でトリチュレートして、標記化合物（収率７３％）をオフホワイトの固体として得た。MS (ISP): m/z = 414.2 [M+H]+及び416.2 [M+2+H]+
【０４７４】
実施例１６
（Ｒ）−４−｛５−［（４−クロロ−１−ジフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル）−アミノ］−２−フルオロ−フェニル｝−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン
実施例１に記載の方法と同様の方法で、（Ｒ）−４−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン（中間体Ａ８．５）と４−クロロ−１−ジフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルバルデヒドの還元的アミノ化によって、標記化合物（収率７１％）を無色の非晶質物質として得た。MS (ISP): m/z = 424.1 [M+H]+
【０４７５】
実施例１７
（Ｒ）−５，５−ジフルオロ−４−｛２−フルオロ−５−［（ＲＳ）−１−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−エチルアミノ］−フェニル｝−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン
実施例１に記載の方法と同様の方法で、（Ｒ）−４−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン（中間体Ａ８．５）と１−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）エタノン（CAS [17357-74-3]）の還元的アミノ化によって、標記化合物（収率２５％）を１：１のエピマー混合物で無色の固体として得た。MS (ISP): m/z = 368.2 [M+H]+
【０４７６】
実施例１８
（Ｒ）−４−｛５−［（ＲＳ）−１−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−エチルアミノ］−２−フルオロ−フェニル｝−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン
実施例１に記載の方法と同様の方法で、（Ｒ）−４−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン（中間体Ａ８．５）と１−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）エタノン（CAS [1004194-08-4]）の還元的アミノ化によって、標記化合物（収率３３％）を１：１のエピマー混合物で無色の固体として得た。MS (ISP): m/z = 402.4 [M+H]+
【０４７７】
実施例１９
（Ｒ）−４−（５−｛（ＲＳ）−１−［４−クロロ−１−（２，２−ジフルオロ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−エチルアミノ｝−２−フルオロ−フェニル）−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン
実施例１に記載の方法と同様の方法で、（Ｒ）−４−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン（中間体Ａ８．５）と１−（４−クロロ−１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）エタノンの還元的アミノ化によって、標記化合物（収率５８％）を１：１のエピマー混合物で無色の固体として得た。MS (ISP): m/z = 452.2 [M+H]+
【０４７８】
１−（４−クロロ−１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）エタノンを下記のように得た：
【０４７９】
ａ）  ４−クロロ−１−（２，２−ジフルオロ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メトキシ−メチル−アミド
実施例１ｄ）に記載の方法と同様の方法で、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチル−カルボジイミド塩酸塩により、４−クロロ−１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸とＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩を縮合して、標記化合物（収率９８％）を無色の油状物として得た。MS (ISP): m/z = 254.1 [M+H]+
【０４８０】
ｂ）  １−（４−クロロ−１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）エタノン
実施例１４ｂ）に記載の方法と同様の方法で、４−クロロ−１−（２，２−ジフルオロ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メトキシ−メチル−アミドとメチルマグネシウムブロミドのGrignard反応によって、標記化合物（収率６６％）を無色の油状物として得た。MS (ISP): m/z = 209.0 [M+H]+
【０４８１】
実施例２０
（Ｒ）−４−｛５−［（ＲＳ）−１−（５−シクロプロピル−イソオキサゾール−３−イル）−エチルアミノ］−２−フルオロ−フェニル｝−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン
実施例１に記載の方法と同様の方法で、（Ｒ）−４−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン（中間体Ａ８．５）と１−（５−シクロプロピルイソオキサゾール−３−イル）エタノンの還元的アミノ化によって、標記化合物（収率７２％）を１：１のエピマー混合物で無色の固体として得た。MS (ISP): m/z = 395.3 [M+H]+
【０４８２】
１−（５−シクロプロピルイソオキサゾール−３−イル）エタノンを下記のように得た：
【０４８３】
ａ）  ５−シクロプロピル−イソオキサゾール−３−カルボン酸メトキシ−メチル−アミド
実施例１ｄ）に記載の方法と同様の方法で、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチル−カルボジイミド塩酸塩により、５−シクロプロピル−イソオキサゾール−３−カルボン酸とＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩を縮合して、標記化合物（収率９６％）を淡黄色の油状物として得た。MS (ISP): m/z = 197.2 [M+H]+
【０４８４】
ｂ）  １−（５−シクロプロピルイソオキサゾール−３−イル）エタノン
実施例１４ｂ）に記載の方法と同様の方法で、５−シクロプロピル−イソオキサゾール−３−カルボン酸メトキシ−メチル−アミドとメチルマグネシウムブロミドのGrignard反応によって、標記化合物（収率７４％）を無色の液体として得た。
【０４８５】
実施例２１
（Ｒ）−５，５−ジフルオロ−４−｛２−フルオロ−５−［（ＲＳ）−１−（２−メチル−５−トリフルオロメチル−オキサゾール−４−イル）−エチルアミノ］−フェニル｝−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン
実施例１に記載の方法と同様の方法で、（Ｒ）−４−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン（中間体Ａ８．５）と１−（２−メチル−５−トリフルオロメチル−オキサゾール−４−イル）−エタノン（実施例１４）の還元的アミノ化によって、標記化合物（収率５２％）を１：１のエピマー混合物で無色の固体として得た。MS (ISP): m/z = 437.3 [M+H]+
【０４８６】
実施例２２
（ＲＳ）−７−［３−（（Ｒ）−２−アミノ−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニルアミノ］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１］ピリンジン−３−カルボニトリル
ａ）  ｛（Ｒ）−４−［５−（（ＲＳ）−３−シアノ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１］ピリンジン−７−イルアミノ）−２−フルオロ−フェニル］−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステル
実施例１に記載の方法と同様の方法で、［（Ｒ）−４−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル（中間体Ｃ３．１）と７−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−カルボニトリルの還元的アミノ化によって、標記化合物（収率５６％）をエピマー混合物で黄色の固体として得た。MS (ISP): m/z = 502.2 [M+H]+
【０４８７】
ｂ）  （ＲＳ）−７−［３−（（Ｒ）−２−アミノ−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニルアミノ］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１］ピリンジン−３−カルボニトリル
塩酸（ジオキサン中４Ｍ；１．６５ml、６．５８mmol）中の｛（Ｒ）−４−［５−（（ＲＳ）−３−シアノ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１］ピリンジン−７−イルアミノ）−２−フルオロ−フェニル］−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステル（１１０mg、２１９μmol）の溶液を室温で撹拌し、反応の進行をＴＬＣで追跡した。完了後、混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液に注ぎ、次に、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を除去したところ、黄色の固体が残った。粗物質を、溶離剤としてヘプタン／酢酸エチル＝１００／０〜０／１００の勾配を使用するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。（ＲＳ）−７−［３−（（Ｒ）−２−アミノ−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニルアミノ］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１］ピリンジン−３−カルボニトリル（１２mg、収率１４％）をエピマー混合物で黄色の固体として得た。MS (ISP): m/z = 402.4 [M+H]+
【０４８８】
７−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１］ピリンジン−３−カルボニトリルを下記のように調製した：
【０４８９】
ａ）  ６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１］ピリンジン−３−カルボニトリル
【化１２５】
2014513702.tif 000146
３−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１］ピリンジン（７．１ｇ、４６．２mmol）、炭酸ナトリウム（９８０mg、９．２５mmol）、ヘキサシアノ鉄（ＩＩ）酸カリウム三水和物（７．８１ｇ、１８．５mmol）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１０４mg、４６２μmol）及びブチルジ−１−アダマンチルホスフィン（４９７mg、１．３９mmol）の混合物をＮ−メチル−２−ピロリジノン（４６．２ml）に溶解し、溶液をアルゴンでフラッシュして、１６０℃で１６時間加熱した。２３℃に冷却した後、混合物を水に注ぎ、ジクロロメタンで抽出し、合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を除去したところ、暗青色の液体が残った。粗物質を、ｎ−ヘプタン／酢酸エチルを用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１］ピリンジン−３−カルボニトリルを白色の固体（４．８２ｇ、収率７２％）として得た。MS (ISP): m/z = 145.1 [M+H]+
【０４９０】
ｂ）  １−オキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１］ピリンジン−３−カルボニトリル
【化１２６】
2014513702.tif 000147
酢酸（５４ml）中の６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１］ピリンジン−３−カルボニトリル（６．２３ｇ、４３．２mmol）の溶液に、４０℃で、過ホウ酸ナトリウム四水和物（７．３１ｇ、４７．５mmol）を少量ずつ加え、混合物を４０℃で３０時間撹拌した。２４時間後に、更に過ホウ酸ナトリウム四水和物（１．０５ｇ、６．８２mmol）を加えた。酢酸を蒸発させて除去して、残渣を飽和炭酸水素ナトリウム溶液に溶かし、ジクロロメタン（３×１５０ml）で抽出して、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた。真空下で溶媒を除去すると、１−オキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１］ピリンジン−３−カルボニトリル（６．５ｇ、収率９０．６％）が白色の固体として残った。MS (ISP): m/z = 161.1 [M+H]+
【０４９１】
ｃ）  ７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１］ピリンジン−３−カルボニトリル
【化１２７】
2014513702.tif 000148
ジクロロメタン（４０ml）中の１−オキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１］ピリンジン−３−カルボニトリル（１．８２ｇ、１１．４mmol）の溶液に、０℃で、トリフルオロ酢酸無水物（１４．３ｇ、９．６３ml、６８．２mmol）を滴下し、混合物を０〜２３℃で１８時間撹拌した。氷冷水酸化ナトリウム溶液（１Ｎ）に注ぎ、３０分間撹拌して、ジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を真空下で除去したところ褐色の残渣が残り、これを、ｎ−ヘプタン／酢酸エチルを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１］ピリンジン−３−カルボニトリル（１．１４ｇ、６３％）を黄色の固体として得た。MS (ISP): m/z = 161.1 [M+H]+
【０４９２】
ｄ）  ７−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１］ピリンジン−３−カルボニトリル
【化１２８】
2014513702.tif 000149
ジクロロメタン（５０ml）中の７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１］ピリンジン−３−カルボニトリル（１．０５ｇ、６．５６mmol）の溶液に、０℃で、デス−マーチンペルヨージナン（２．９２ｇ、６．８８mmol）を加え、混合物を２３℃で２時間撹拌した。炭酸ナトリウム溶液（１Ｍ）に注ぎ、ジクロロメタンで２回抽出した。有機層を希釈亜硫酸水素ナトリウム溶液及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、灰色の固体を得た。残渣を、ｎ−ヘプタン／酢酸エチルを用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、７−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１］ピリンジン−３−カルボニトリル（８５５mg、７８％）を暗緑色の固体として得た。MS (ISP): m/z = 159.1 [M+H]+
【０４９３】
実施例２３
［３−（（Ｒ）−２−アミノ−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−（（ＲＳ）−３−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１］ピリンジン−７−イル）−アミン
ａ）  ｛（Ｒ）−４−［５−（（ＲＳ）−３−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１］ピリンジン−７−イルアミノ）−２−フルオロ−フェニル］−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステル
実施例１に記載の方法と同様の方法で、［（Ｒ）−４−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル（中間体Ｃ３．１）と３−クロロ−５，６−ジヒドロ−［１］ピリンジン−７−オンの還元的アミノ化によって、標記化合物（収率１００％）をエピマー混合物で淡黄色の固体として得た。MS (ISP): m/z = = 511.3 [M+H]+及び513.4[M+2+H]+
【０４９４】
ｂ）  ［３−（（Ｒ）−２−アミノ−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニル］−（（ＲＳ）−３−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１］ピリンジン−７−イル）−アミン
実施例２２ｂ）に記載の方法と同様の方法で、保護基を開裂して、標記化合物（収率５０％）をエピマー混合物で白色の結晶性固体として得た。MS (ISP): m/z = 411.2 [M+H]+
【０４９５】
３−クロロ−５，６−ジヒドロ−［１］ピリンジン−７−オンを下記のように調製した：
【０４９６】
ａ）  ３−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１］ピリンジン
【化１２９】
2014513702.tif 000150
ニトロベンゼン（５０ml）中の５−クロロ−２−（ペンタ−４−イニル）ピリミジン（H.C. van der Plas, Tetrahedron 1989, 45, 5151-5162）（４．９５ｇ、２７．４mmol）の溶液を、連続窒素流下、２１０℃で１．５時間加熱した。反応はＴＬＣ（シリカゲル、ヘプタン：酢酸エチル＝２：１；ＵＶ検出２５４nm）で追跡した。完了後、反応混合物を、溶離剤としてヘプタン／酢酸エチル＝１００：０〜８０：２０の勾配を使用するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。３−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１］ピリンジンを明褐色の固体（３．２１ｇ、収率７６％）として得た。MS (ISP): m/z = 154 [M+H]+
【０４９７】
ｂ）  ３−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１］ピリンジン１−オキシド
【化１３０】
2014513702.tif 000151
酢酸（１９．７ml）中の３−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１］ピリンジン（３．０３ｇ、１９．７mmol）の溶液を、室温にて、過酸化水素（３．４５ml、３９．５mmol）で処理した。混合物を７０℃に加熱し、この温度で一晩撹拌した。完了後、反応混合物を放冷し、減圧下で濃縮した。水を加え、混合物を再度蒸発させた。この手順を更に２回繰り返した。残渣を酢酸エチルに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及びブラインで洗浄し、次に、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗３−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１］ピリンジン１−オキシドを暗緑色の結晶（２．０７ｇ、収率６２％）として得た。MS (ISP): m/z = 170 [M+H]+
【０４９８】
ｃ）  酢酸３−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１］ピリンジン−７−イルエステル
【化１３１】
2014513702.tif 000152
無水酢酸（６２．２ml、６５９mmol）中の３−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１］ピリンジン１−オキシド（２．０７ｇ、１２．２mmol）の溶液を１１０℃で２０時間撹拌した。ワークアップのために、溶媒を減圧下で除去し、残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチした。水相をジクロロメタンで抽出し、得られた有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を蒸発させた後、残渣を、溶離剤としてヘプタン／酢酸エチル＝１００：０〜７０：３０の勾配を使用するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。酢酸３−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１］ピリンジン−７−イルエステルを赤色の液体（１．５７ｇ、収率６１％）として得た。MS (ISP): m/z = 212 [M+H]+
【０４９９】
ｄ）  ３−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１］ピリンジン−７−オール
【化１３２】
2014513702.tif 000153
メタノール（３５．７ml）中の酢酸３−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１］ピリンジン−７−イルエステル（１．５７ｇ、７．４２mmol）の溶液を水酸化ナトリウム溶液（１Ｍ；８．９ml）で処理した。混合物を室温で１．５時間撹拌した。反応はＴＬＣ（シリカゲル、ヘプタン：酢酸エチル＝１：１；ＵＶ検出２５４nm）で追跡した。完了後、反応混合物を水で処理し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、次に、蒸発させたところ、暗赤色の液体（１．１５ｇ、収率９１％）が残り、これを静置して結晶化させた。ＮＭＲによれば、この生成物は、合成の次工程には十分に純粋であった。MS (ISP): m/z = 170 [M+H]+
【０５００】
ｅ）  ３−クロロ−５，６−ジヒドロ−［１］ピリンジン−７−オン
【化１３３】
2014513702.tif 000154
ジメチルスルホキシド（１７．７ml）中の３−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１］ピリンジン−７−オール（５７０mg、３．３６mmol）の溶液を、室温にて、トリエチルアミン（２．８１ml、２０．２mmol）、続いて、三酸化硫黄−ピリジン錯体（１．６ｇ、１０．１mmol）で処理した。溶液を室温で１時間撹拌した。完了後、反応混合物を水で処理し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、次に、蒸発させたところ、暗赤色の液体が残った。粗物質を、溶離剤としてヘプタン／酢酸エチル＝７０：３０〜３０：７０の勾配を使用するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。３−クロロ−５，６−ジヒドロ−［１］ピリンジン−７−オンを桃色の固体（４７２mg、収率８４％）として得た。MS (ISP): m/z = 168 [M+H]+
【０５０１】
実施例２４
（Ｒ）−５，５−ジフルオロ−４−｛２−フルオロ−５−［（３−メチル−オキセタン−３−イルメチル）−アミノ］−フェニル｝−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン
実施例１に記載の方法と同様の方法で、（Ｒ）−４−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン（中間体Ａ８．５）と３−メチル−オキセタン−３−カルバルデヒド（CAS [99419-31-5]）の還元的アミノ化によって、標記化合物（収率４１％）を得た。MS (ISP): m/z = 344.1 [M+H]+
【０５０２】
実施例２５
（Ｒ）−４−［５−（シクロプロピルメチル−アミノ）−２−フルオロ−フェニル］−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン
実施例１に記載の方法と同様の方法で、（Ｒ）−４−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン（中間体Ａ８．５）とシクロプロパンカルバルデヒド（CAS [1489-69-6]）の還元的アミノ化によって、標記化合物（収率３８％）を得た。MS (ISP): m/z = 314.3 [M+H]+
【０５０３】
実施例２６
（Ｒ）−５，５−ジフルオロ−４−｛２−フルオロ−５−［（ＲＳ）−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）アミノ］−フェニル｝−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン
実施例１に記載の方法と同様の方法で、（Ｒ）−４−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン（中間体Ａ８．５）とジヒドロ−フラン−３−オン（CAS [22929-52-8]）の還元的アミノ化によって、標記化合物（収率４４％）をエピマー混合物で白色の結晶性固体として得た。MS (ISP): m/z = 330.1 [M+H]+
【０５０４】
実施例２７
（ＲＳ）−８−［３−（（Ｒ）−２−アミノ−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニルアミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−３−カルボニトリル
ａ）  ｛（Ｒ）−４−［５−（（ＲＳ）−３−シアノ−５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イルアミノ）−２−フルオロ−フェニル］−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステル
実施例１に記載の方法と同様の方法で、［（Ｒ）−４−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル（中間体Ｃ３．１）と８−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−３−カルボニトリルの還元的アミノ化によって、標記化合物（収率５６％）をエピマー混合物で白色の泡状物として得た。MS (ISN): m/z = 514.2 [M-H]-
【０５０５】
ｂ）  （ＲＳ）−８−［３−（（Ｒ）−２−アミノ−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニルアミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−３−カルボニトリル
実施例２２ｂ）に記載の方法と同様の方法で、保護基を開裂して、標記化合物（収率７８％）をエピマー混合物で白色の泡状物として得た。MS (ISP): m/z = 416.1 [M+H]+
【０５０６】
８−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−３−カルボニトリルを下記のように調製した：
【０５０７】
ａ）  ５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−３−カルボニトリル
【化１３４】
2014513702.tif 000155
酢酸（５．１９ｇ、４．９５ml、８６．４mmol）中の市販の２−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−３−カルボニトリル［CAS No 65242-27-5］（１ｇ、５．１９mmol）、亜鉛末（活性化）（６０２mg、９．２mmol）及び酢酸ナトリウム三水和物（６９４mg、４７９μl、５．１mmol）の混合物を６０℃で２時間撹拌した。水（２．５ml）を加え、混合物を６０℃で更に５時間撹拌した。２３℃に冷却した後、混合物を水酸化ナトリウム水溶液（１Ｍ）で塩基性にし、Celite（登録商標）に通して濾過した。濾液をテトラヒドロフランで抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を除去したところ、黄色の液体が残った。粗物質を、ｎ−ヘプタン／酢酸エチルを用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−３−カルボニトリルを白色の固体（４３３mg、収率５３％）として得た。MS (ISP): m/z = 159.1 [M+H]+
【０５０８】
ｂ）  ３−シアノ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン１−オキシド
【化１３５】
2014513702.tif 000156
酢酸（５ml）中の５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−３−カルボニトリル（６３３mg、４．００mmol）の溶液に、４０℃で、過ホウ酸ナトリウム四水和物（６７７mg、４．４mmol）を少量ずつ加え、混合物を４０℃で１６時間撹拌した。酢酸を減圧下で蒸発させて除去し、残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で塩基性にし、混合物を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を真空下で除去して、３−シアノ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン１−オキシド（６４５mg、収率９３％）を白色の固体として得た。MS (ISP): m/z = 175.1 [M+H]+
【０５０９】
ｃ）  ８−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−３−カルボニトリル
【化１３６】
2014513702.tif 000157
３−シアノ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン１−オキシド（６４５mg、３．７mmol）の溶液に、氷冷下、トリフルオロ酢酸無水物（６．２２ｇ、４．１８ml、２９．６mmol）を滴下した。明黄色の溶液を２３℃で１８時間撹拌した。混合物を水酸化ナトリウム溶液（１Ｎ）でクエンチして、３０分間激しく撹拌し、次に、ジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、蒸発させた。残渣を、ｎ−ヘプタン／酢酸エチルを用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、８−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−３−カルボニトリル（５６２mg、収率８７％）を白色の固体として得た。MS (ISP): m/z = 175.1 [M+H]+
【０５１０】
ｄ）  ８−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−３−カルボニトリル
【化１３７】
2014513702.tif 000158
ジメチルスルホキシド（１５ml）中の８−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−３−カルボニトリル（５５５mg、３．１９mmol）の溶液に、２３℃で、トリエチルアミン（１．９３ｇ、２．６６ml、１９．１mmol）及び三酸化硫黄−ピリジン錯体（１．５２ｇ、９．５６mmol）を加えた。褐色の溶液を２３℃で２時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、明褐色の固体を得て、これを、ジクロロメタン／メタノールを用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、８−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−３−カルボニトリル（２８６mg、収率５２％）を明黄色の固体として得た。MS (ISP): m/z = 173.1 [M+H]+
【０５１１】
実施例２８
（Ｒ）−４−［５−（（ＲＳ）−１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルアミノ）−２−フルオロ−フェニル］−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン
実施例１に記載の方法と同様の方法で、（Ｒ）−４−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン（中間体Ａ８．５）と１，１−ジオキソ−１，２−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−オン（CAS [1127-35-1]）の還元的アミノ化によって、標記化合物（収率３０％）をエピマー混合物で無色の固体として得た。MS (ISP): m/z = 426.1 [M+H]+
【０５１２】
実施例２９
（Ｒ）−５，５−ジフルオロ−４−［２−フルオロ−５−（オキセタン−３−イルアミノ）−フェニル］−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン
実施例１に記載の方法と同様の方法で、（Ｒ）−４−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン（中間体Ａ８．５）とオキセタン−３−オン（CAS [6704-31-0]）の還元的アミノ化によって、標記化合物（収率８％）を得た。MS (ISP): m/z = 316.0 [M+H]+
【０５１３】
実施例３０
（Ｒ）−５，５−ジフルオロ−４−｛２−フルオロ−５−｛［（ＲＳ）−１−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）メチル］−アミノ｝−フェニル｝−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン
実施例１に記載の方法と同様の方法で、（Ｒ）−４−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン（中間体Ａ８．５）とテトラヒドロフラン−３−カルバルデヒド（CAS [79710-86-4]）の還元的アミノ化によって、標記化合物（収率４７％）をエピマー混合物として得た。MS (ISP): m/z = 344.1 [M+H]+
【０５１４】
実施例３１
（Ｒ）−５，５−ジフルオロ−４−｛２−フルオロ−５−［１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−フェニル｝−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン
管中、テトラヒドロフラン（４ml）及び水（２ml）中の（Ｒ）−４−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン（中間体Ａ６．１）（６０mg、１８６μmol）、１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルボロン酸（３９．０mg、１８６μmol）及び炭酸セシウム（２４２mg、７４３μmol）の混合物をアルゴンで５分間パージした。その後、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（７．５８mg、９．２８μmol）を加え、管を密閉し、混合物を８０℃で１６時間加熱した。蒸発させた後、残渣を、溶離剤としてヘプタン／酢酸エチル＝１００：０〜４０：６０の勾配を使用するシリカ−ＮＨ２相クロマトグラフィーにより精製した。（Ｒ）−５，５−ジフルオロ−４−｛２−フルオロ−５−［１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−フェニル｝−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン（３６mg、収率４８％）を黄色の固体として得た。MS (ISP): m/z = 405.0 [M+H]+
【０５１５】
実施例３２
（Ｒ）−４−［５−（５−クロロ−ピリジン−３−イル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン
実施例３１に記載の方法と同様の方法で、（Ｒ）−４−（５−ブロモ−２，４−ジフルオロ−フェニル）−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン（中間体Ａ６．２）と５−クロロピリジン−３−イルボロン酸のクロスカップリング反応によって、標記化合物を淡黄色の固体として得た。MS (ISP): m/z = 373.8 [M+H]+
【０５１６】
実施例３３
（Ｒ）−４−（２，４−ジフルオロ−５−ピリミジン−５−イル−フェニル）−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン
実施例３１に記載の方法と同様の方法で、（Ｒ）−４−（５−ブロモ−２，４−ジフルオロ−フェニル）−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン（中間体Ａ６．２）とピリミジン−５−イルボロン酸のクロスカップリング反応によって、標記化合物を黄色の固体として得た。MS (ISP): m/z = 341.1 [M+H]+
【０５１７】
実施例３４
４−［３−（（Ｒ）−２−アミノ−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−フェノキシメチル］−ベンゾニトリル
ａ）  ｛（Ｒ）−４−［３−（４−シアノ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イル｝−ジ（カルバミン酸tert−ブチルエステル）
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ml）中の［（Ｒ）−５，５−ジフルオロ−４−（３−ヒドロキシ−フェニル）−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イル］−ジ（カルバミン酸tert−ブチルエステル）（中間体Ｇ３．１）（４０mg、９０．４μmol）の溶液を、炭酸カリウム（１８．７mg、１３６μmol）及び４−ブロモメチル−ベンゾニトリル（２１．５mg、１０８μmol）で処理した。混合物を室温で２７時間撹拌した。ワークアップのために、溶媒を減圧下で除去した。残渣を酢酸エチルと水で分液した。有機層を水で洗浄し、次に、合わせた水層を酢酸エチルで１回逆抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、真空下で濃縮した。粗生成物を、溶離剤としてヘプタン／酢酸エチル＝１００：０〜８０：２０の勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。｛（Ｒ）−４−［３−（４−シアノ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イル｝−ジ（カルバミン酸tert−ブチルエステル）（４６mg、収率９１％）を無色の油状物として得た。MS (ISP): m/z = 558.2 [M+H]+
【０５１８】
ｂ）  ４−［３−（（Ｒ）−２−アミノ−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−フェノキシメチル］−ベンゾニトリル
ジクロロメタン（５２６μl）中の｛（Ｒ）−４−［３−（４−シアノ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イル｝−ジ（カルバミン酸tert−ブチルエステル）（４６mg、８２．５μmol）の溶液を、氷浴冷却下、トリフルオロ酢酸（９４．１mg、６３．２μl、８２５μmol）で処理した。混合物を室温で４時間撹拌した。ワークアップのために、溶媒を減圧下で除去した。残渣を水に溶解し、水層を炭酸ナトリウム溶液（２Ｍ）で塩基性にし、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離剤としてヘプタン／酢酸エチル＝１００：０〜３０：７０の勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。４−［３−（（Ｒ）−２−アミノ−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−フェノキシメチル］−ベンゾニトリル（２３mg、収率７８％）を白色のガム状物として得た。MS (ISP): m/z = 358.1 [M+H]+
【０５１９】
実施例３５
（Ｒ）−４−［３−（４−クロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン
ａ）  ｛（Ｒ）−４−［３−（４−クロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イル｝−ジ（カルバミン酸tert−ブチルエステル）
実施例３４ａ）に記載の方法と同様の方法で、［（Ｒ）−５，５−ジフルオロ−４−（３−ヒドロキシ−フェニル）−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イル］−ジ（カルバミン酸tert−ブチルエステル）（中間体Ｇ３．１）を４−クロロベンジルブロミドでアルキル化して、標記化合物（収率５８％）を無色の油状物として得た。
【０５２０】
ｂ）  （Ｒ）−４−［３−（４−クロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン
実施例３４ｂ）に記載の方法と同様の方法で、｛（Ｒ）−４−［３−（４−クロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イル｝−ジ（カルバミン酸tert−ブチルエステル）中の保護基を開裂して、標記化合物（収率９１％）をオフホワイトの固体として得た。MS (ISP): m/z = 367.0 [M+H]+
【０５２１】
実施例３６
（Ｒ）−５，５−ジフルオロ−４−メチル−４−［３−（４−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−フェニル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン
ａ）  ｛（Ｒ）−５，５−ジフルオロ−４−メチル−４−［３−（４−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−フェニル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イル｝−ジ（カルバミン酸tert−ブチルエステル）
実施例３４ａ）に記載の方法と同様の方法で、［（Ｒ）−５，５−ジフルオロ−４−（３−ヒドロキシ−フェニル）−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イル］−ジ（カルバミン酸tert−ブチルエステル）（中間体Ｇ３．１）を１−ブロモメチル−４−トリフルオロメチル−ベンゼンでアルキル化して、標記化合物（収率９９％）を黄色の油状物として得た。MS (ISP): m/z = 601.3 [M+H]+
【０５２２】
ｂ）  （Ｒ）−５，５−ジフルオロ−４−メチル−４−［３−（４−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−フェニル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン
実施例３４ｂ）に記載の方法と同様の方法で、｛（Ｒ）−５，５−ジフルオロ−４−メチル−４−［３−（４−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−フェニル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イル｝−ジ（カルバミン酸tert−ブチルエステル）中の保護基を開裂して、標記化合物（収率５９％）を明黄色の油状物として得た。MS (ISP): m/z = 401.1 [M+H]+
【０５２３】
実施例３７
（Ｒ）−５，５−ジフルオロ−４−メチル−４−［２−（４−メチル−ベンジル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン
ａ）  ｛（Ｒ）−５，５−ジフルオロ−４−メチル−４−［２−（４−メチル−ベンジル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イル｝−ジ（カルバミン酸tert−ブチルエステル）
エタノール（３３３μl）中の［（Ｒ）−４−（３，４−ジアミノ−フェニル）−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イル］−ジ（カルバミン酸tert−ブチルエステル）（中間体Ｅ３．１）（２０mg、４３．８μmol）の溶液を、窒素雰囲気下、室温にて、２−ｐ−トリルアセトイミド酸エチル塩酸塩（３７．５mg、１７５μmol）で処理した（G.Grella et al., Eur.J.Pharm.Sci. 2003, 20(3), 267-72）。反応混合物を８０℃で１５時間撹拌した。ワークアップのために、混合物を室温に冷まし、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣を酢酸エチルに溶解し、得られた溶液を塩化アンモニウム溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗生成物を、ｎ−ヘプタン／酢酸エチル＝１００：０〜４０：６０の勾配で溶離するシリカフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。｛（Ｒ）−５，５−ジフルオロ−４−メチル−４−［２−（４−メチル−ベンジル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イル｝−ジ（カルバミン酸tert−ブチルエステル）（１６mg、収率６４％）を明黄色の泡状物として得た。MS (m/e): 571.3 (MH+)
【０５２４】
ｂ）  （Ｒ）−５，５−ジフルオロ−４−メチル−４−［２−（４−メチル−ベンジル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン
実施例３４ｂ）に記載の方法と同様の方法で、｛（Ｒ）−５，５−ジフルオロ−４−メチル−４−［２−（４−メチル−ベンジル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イル｝−ジ（カルバミン酸tert−ブチルエステル）中の保護基を開裂して、標記化合物（収率６９％）を白色の泡状物として得た。MS (ISP): m/z = 371.2 [M+H]+
【０５２５】
実施例３８
（Ｒ）−４−［（ＲＳ）−３−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−７−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル］−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン
ａ）  ２−［４−（（Ｒ）−２−アミノ−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−５−フルオロ−２−ニトロ−フェノキシ］−１−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−エタノン
アセトン（５．５１ml）中の４−（（Ｒ）−２−アミノ−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−５−フルオロ−２−ニトロ−フェノール（中間体Ｆ２．１）（１２０mg、３９３μmol）、２−ブロモ−１−（５−クロロピリジン−２−イル）エタノン（１０１mg、４３２μmol）、炭酸セシウム（５１２mg、１．５７mmol）及びヨウ化カリウム（２mg、１４．５μmol）の分散物を室温で２０時間撹拌した。ワークアップのために、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（５ml）に注ぎ、ジクロロメタン（２×５ml）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗２−［４−（（Ｒ）−２−アミノ−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−５−フルオロ−２−ニトロ−フェノキシ］−１−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−エタノン（１６５mg、収率９２％）を赤色のガム状物として得た。MS (ISP): m/z = 459.1 [M+H]+
【０５２６】
ｂ）  （Ｒ）−４−［（ＲＳ）−３−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−７−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル］−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン
メタノール（２２ml）中の２−［４−（（Ｒ）−２−アミノ−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−５−フルオロ−２−ニトロ−フェノキシ］−１−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−エタノン（１６０mg、３４９μmol）及びラネーニッケル（３０mg）の分散物を水素化した。ワークアップのために、反応混合物をガラス繊維紙に通して濾過し、溶液を減圧下で蒸発させた。粗生成物を、溶離剤としてヘプタン／酢酸エチル＝１００：０〜０〜１００の勾配を使用するシリカ−ＮＨ２相フラッシュクロマトグラフィーにより精製した。（Ｒ）−４−［（ＲＳ）−３−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−７−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル］−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミンを赤色の固体として得た。MS (ISP): m/z = 413.2 [M+H]+
【０５２７】
実施例３９
（Ｒ）−５，５−ジフルオロ−４−［５−フルオロ−２−（４−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−インドール−６−イル］−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５ml）中の（Ｒ）−４−（５−アミノ−２−フルオロ−４−ヨード−フェニル）−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン（中間体Ｂ６．１）（１００mg、２６０μmol）の溶液をアルゴンで１０分間パージした。その後、１，１，３，３−テトラメチルグアニジン（７４．８mg、８１．３μl、６４９μmol）、ビス−（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（９．１１mg、１３．０μmol）及びヨウ化銅（Ｉ）（７．４２mg、３８．９μmol）を加えた。室温で５分後、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．２ml）中の１−メトキシ−４−プロパ−２−イニル−ベンゼン（CAS [13540-76-6]）（４５．５mg、３１２μmol）の溶液を加え、反応混合物を８０℃で１５時間撹拌した。ワークアップのために、反応混合物を室温まで放冷し、次に、これを飽和炭酸水素ナトリウム溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗生成物を、溶離剤としてヘプタン／酢酸エチル＝１００／０〜０／１００の勾配を使用するシリカ−ＮＨ２相フラッシュクロマトグラフィーにより精製した。（Ｒ）−５，５−ジフルオロ−４−［５−フルオロ−２−（４−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−インドール−６−イル］−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン（３５mg、収率３３％）を明緑色の泡状物として得た。MS (ISP): m/z = 404.4 [M+H]+
【０５２８】
実施例４０
（Ｒ）−５，５−ジフルオロ−４−［５−フルオロ−２−（４−メチル−ベンジル）−３Ｈ−インドール−６−イル］−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン
実施例３９に記載の方法と同様の方法で、（Ｒ）−４−（５−アミノ−２−フルオロ−４−ヨード−フェニル）−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン（中間体Ｂ６．１）と１−メチル−４−プロパ−２−イニル−ベンゼンのカップリング及び環化反応によって、標記化合物（収率７３％）を明緑色の泡状物として得た。MS (ISP): m/z = 388.3 [M+H]+
【０５２９】
実施例４１
３−（（Ｒ）−２−アミノ−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−Ｎ−プロパ−２−イニル−ベンズアミド
ａ）  ［（Ｒ）−５，５−ジフルオロ−４−（２−フルオロ−５−プロパ−２−イニルカルバモイル−フェニル）−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５００μl）中の３−（（Ｒ）−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−安息香酸（中間体Ｈ２．１）（５０mg、１２９μmol）の溶液を、窒素雰囲気下、室温にて、（２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート）（ＨＡＴＵ）（７３．４mg、１９３μmol）及びＮ−エチルジイソプロピルアミン（６６．６mg、８８．０μl、５１５μmol）で処理した。混合物を室温で５分間撹拌し、次に、プロパルギルアミン（７．８８mg、９．１６μl、１４２μmol）を加え、撹拌を１５時間続けた。ワークアップのために、溶媒を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチルに溶かし、水で１回、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で１回洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗生成物を、ｎ−ヘプタン／酢酸エチル＝１００：０〜５０：５０の勾配で溶離するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。［（Ｒ）−５，５−ジフルオロ−４−（２−フルオロ−５−プロパ−２−イニルカルバモイル−フェニル）−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル（１８mg、収率３３％）をオフホワイトの固体として得た。MS (ISP): m/z = 426.1 [M+H]+
【０５３０】
ｂ）  ３−（（Ｒ）−２−アミノ−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−Ｎ−プロパ−２−イニル−ベンズアミド
実施例２２ｂ）に記載の方法と同様の方法で、トリフルオロ酢酸により保護基を開裂して、標記化合物（収率８０％）をわずかに着色した油状物として得た。MS (ISP): m/z = 326.3 [M+H]+
【０５３１】
実施例４２
（Ｒ）−４−［５−（２−クロロ−フェニルアミノ）−２−フルオロ−フェニル］−５，５−ジフルオロ−４，６，６−トリメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン
ａ）  ［ビス−（４−メトキシ−フェニル）−フェニル−メチル］−｛（Ｒ）−４−［５−（２−クロロ−フェニルアミノ）−２−フルオロ−フェニル］−５，５−ジフルオロ−４，６，６−トリメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イル｝−アミン
実施例３ａ）に記載の方法と同様の方法で、［ビス−（４−メトキシ−フェニル）−フェニル−メチル］−［（Ｒ）−４−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−５，５−ジフルオロ−４，６，６−トリメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イル］−アミン（中間体Ｃ４．１）を２−クロロアニリンでアミノ化して、標記化合物（収率６１％）をオフホワイトの泡状物として得た。MS (ISP): m/z = 700.4 [M+H]+
【０５３２】
ｂ）  （Ｒ）−４−［５−（２−クロロ−フェニルアミノ）−２−フルオロ−フェニル］−５，５−ジフルオロ−４，６，６−トリメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン
実施例３ｂ）に記載の方法と同様の方法で、［ビス−（４−メトキシ−フェニル）−フェニル−メチル］−｛（Ｒ）−４−［５−（２−クロロ−フェニルアミノ）−２−フルオロ−フェニル］−５，５−ジフルオロ−４，６，６−トリメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イル｝−アミン中の保護基を開裂して、標記化合物（収率８４％）を明黄色の固体として得た。MS (ISP): m/z = 398.1 [M+H]+
【０５３３】
実施例４３
２−［３−（（Ｒ）−２−アミノ−５，５−ジフルオロ−４，６，６−トリメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニルアミノ］−ベンゾニトリル
ａ）  ２−［３−（（Ｒ）−２−｛［ビス−（４−メトキシ−フェニル）−フェニル−メチル］−アミノ｝−５，５−ジフルオロ−４，６，６−トリメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニルアミノ］−ベンゾニトリル
実施例３ａ）に記載の方法と同様の方法で、［ビス−（４−メトキシ−フェニル）−フェニル−メチル］−［（Ｒ）−４−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−５，５−ジフルオロ−４，６，６−トリメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イル］−アミン（中間体Ｃ４．１）を２−アミノベンゾニトリルでアミノ化して、標記化合物（収率５０％）をオフホワイトの泡状物として得た。MS (ISP): m/z = 691.3 [M+H]+
【０５３４】
ｂ）  ２−［３−（（Ｒ）−２−アミノ−５，５−ジフルオロ−４，６，６−トリメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニルアミノ］−ベンゾニトリル
実施例３ｂ）に記載の方法と同様の方法で、２−［３−（（Ｒ）−２−｛［ビス−（４−メトキシ−フェニル）−フェニル−メチル］−アミノ｝−５，５−ジフルオロ−４，６，６−トリメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−４−フルオロ−フェニルアミノ］−ベンゾニトリル中の保護基を開裂して、標記化合物（収率８１％）を白色の固体として得た。MS (ISP): m/z = 389.3 [M+H]+
【０５３５】
実施例４４
（Ｒ）−５，５−ジフルオロ−４−［２−フルオロ−５−（２−メトキシ−フェニルアミノ）−フェニル］−４，６，６−トリメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン
ａ）  ［ビス−（４−メトキシ−フェニル）−フェニル−メチル］−｛（Ｒ）−５，５−ジフルオロ−４−［２−フルオロ−５−（２−メトキシ−フェニルアミノ）−フェニル］−４，６，６−トリメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イル｝−アミン
実施例３ａ）に記載の方法と同様の方法で、［ビス−（４−メトキシ−フェニル）−フェニル−メチル］−［（Ｒ）−４−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−５，５−ジフルオロ−４，６，６−トリメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イル］−アミン（中間体Ｃ４．１）を２−メトキシアニリンでアミノ化して、標記化合物（収率６８％）を黄色の泡状物として得た。MS (ISP): m/z = 696.5 [M+H]+
【０５３６】
ｂ）  （Ｒ）−５，５−ジフルオロ−４−［２−フルオロ−５−（２−メトキシ−フェニルアミノ）−フェニル］−４，６，６−トリメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン
実施例３ｂ）に記載の方法と同様の方法で、［ビス−（４−メトキシ−フェニル）−フェニル−メチル］−｛（Ｒ）−５，５−ジフルオロ−４−［２−フルオロ−５−（２−メトキシ−フェニルアミノ）−フェニル］−４，６，６−トリメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イル｝−アミン中の保護基を開裂して、標記化合物（収率８３％）を白色の泡状物として得た。MS (ISP): m/z = 394.1 [M+H]+
【０５３７】
実施例４５
（Ｒ）−５，５−ジフルオロ−４−（２−フルオロ−５−ｏ−トリルアミノ−フェニル）−４，６，６−トリメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン
ａ）  ［ビス−（４−メトキシ−フェニル）−フェニル−メチル］−［（Ｒ）−５，５−ジフルオロ−４−（２−フルオロ−５−ｏ−トリルアミノ−フェニル）−４，６，６−トリメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イル］−アミン
実施例３ａ）に記載の方法と同様の方法で、［ビス−（４−メトキシ−フェニル）−フェニル−メチル］−［（Ｒ）−４−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−５，５−ジフルオロ−４，６，６−トリメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イル］−アミン（中間体Ｃ４．１）をｏ−トリルアミンでアミノ化して、標記化合物（収率５５％）を淡赤色の泡状物として得た。MS (ISP): m/z = 680.4 [M+H]+
【０５３８】
ｂ）  （Ｒ）−５，５−ジフルオロ−４−（２−フルオロ−５−ｏ−トリルアミノ−フェニル）−４，６，６−トリメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン
実施例３ｂ）に記載の方法と同様の方法で、［ビス−（４−メトキシ−フェニル）−フェニル−メチル］−［（Ｒ）−５，５−ジフルオロ−４−（２−フルオロ−５−ｏ−トリルアミノ−フェニル）−４，６，６−トリメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イル］−アミン中の保護基を開裂して、標記化合物（収率８０％）を白色の泡状物として得た。MS (ISP): m/z = 378.3 [M+H]+
【０５３９】
実施例４６
（Ｒ）−５，５−ジフルオロ−４−［２−フルオロ−５−（２−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−フェニル］−４，６，６−トリメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン
ａ）  ［ビス−（４−メトキシ−フェニル）−フェニル−メチル］−｛（Ｒ）−５，５−ジフルオロ−４−［２−フルオロ−５−（２−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−フェニル］−４，６，６−トリメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イル｝−アミン
実施例３ａ）に記載の方法と同様の方法で、［ビス−（４−メトキシ−フェニル）−フェニル−メチル］−［（Ｒ）−４−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−５，５−ジフルオロ−４，６，６−トリメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イル］−アミン（中間体Ｃ４．１）を２−（トリフルオロメチル）アニリンでアミノ化して、標記化合物（収率３７％）を黄色の泡状物として得た。MS (ISP): m/z = 734.4 [M+H]+
【０５４０】
ｂ）  （Ｒ）−５，５−ジフルオロ−４−［２−フルオロ−５−（２−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−フェニル］−４，６，６−トリメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン
実施例３ｂ）に記載の方法と同様の方法で、［ビス−（４−メトキシ−フェニル）−フェニル−メチル］−｛（Ｒ）−５，５−ジフルオロ−４−［２−フルオロ−５−（２−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−フェニル］−４，６，６−トリメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イル｝−アミン中の保護基を開裂して、標記化合物（収率８１％）を白色の固体として得た。MS (ISP): m/z = 432.2 [M+H]+
【０５４１】
実施例４７
（Ｒ）−５，５−ジフルオロ−４−［２−フルオロ−５−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルアミノ）−フェニル］−４，６，６−トリメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン
ａ）  ［ビス−（４−メトキシ−フェニル）−フェニル−メチル］−｛（Ｒ）−５，５−ジフルオロ−４−［２−フルオロ−５−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルアミノ）−フェニル］−４，６，６−トリメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イル｝−アミン
実施例３ａ）に記載の方法と同様の方法で、［ビス−（４−メトキシ−フェニル）−フェニル−メチル］−［（Ｒ）−４−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−５，５−ジフルオロ−４，６，６−トリメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イル］−アミン（中間体Ｃ４．１）を６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミンでアミノ化して、標記化合物（収率８１％）を淡黄色の泡状物として得た。MS (ISP): m/z = 735.4 [M+H]+
【０５４２】
ｂ）  （Ｒ）−５，５−ジフルオロ−４−［２−フルオロ−５−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルアミノ）−フェニル］−４，６，６−トリメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン
実施例３ｂ）に記載の方法と同様の方法で、［ビス−（４−メトキシ−フェニル）−フェニル−メチル］−｛（Ｒ）−５，５−ジフルオロ−４−［２−フルオロ−５−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルアミノ）−フェニル］−４，６，６−トリメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イル｝−アミン中の保護基を開裂して、標記化合物（収率５５％）を白色の固体として得た。MS (ISP): m/z = 433.2 [M+H]+
【０５４３】
実施例４８
（Ｒ）−４−（５−シクロペンチルアミノ−２−フルオロ−フェニル）−５，５−ジフルオロ−４，６，６−トリメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン
ａ）  ［ビス−（４−メトキシ−フェニル）−フェニル−メチル］−［（Ｒ）−４−（５−シクロペンチルアミノ−２−フルオロ−フェニル）−５，５−ジフルオロ−４，６，６−トリメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イル］−アミン
実施例３ａ）に記載の方法と同様の方法で、［ビス−（４−メトキシ−フェニル）−フェニル−メチル］−［（Ｒ）−４−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−５，５−ジフルオロ−４，６，６−トリメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イル］−アミン（中間体Ｃ４．１）をシクロペンチルアミンでアミノ化して、標記化合物（収率９２％）を黄色のロウ状固体として得た。MS (ISP): m/z = 658.4 [M+H]+
【０５４４】
ｂ）  （Ｒ）−４−（５−シクロペンチルアミノ−２−フルオロ−フェニル）−５，５−ジフルオロ−４，６，６−トリメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン
実施例３ｂ）に記載の方法と同様の方法で、［ビス−（４−メトキシ−フェニル）−フェニル−メチル］−［（Ｒ）−４−（５−シクロペンチルアミノ−２−フルオロ−フェニル）−５，５−ジフルオロ−４，６，６−トリメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イル］−アミン中の保護基を開裂して、標記化合物（収率７４％）を白色の泡状物として得た。MS (ISP): m/z = 356.2 [M+H]+
【０５４５】
実施例４９
（Ｒ）−５，５−ジフルオロ−４−［２−フルオロ−５−（（１ＲＳ，３ＲＳ）−３−フェニル−シクロペンチルアミノ）−フェニル］−４，６，６−トリメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン
ａ）  ［ビス−（４−メトキシ−フェニル）−フェニル−メチル］−｛（Ｒ）−５，５−ジフルオロ−４−［２−フルオロ−５−（（１ＲＳ，３ＲＳ）−３−フェニル−シクロペンチルアミノ）−フェニル］−４，６，６−トリメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イル｝−アミン
実施例３ａ）に記載の方法と同様の方法で、［ビス−（４−メトキシ−フェニル）−フェニル−メチル］−［（Ｒ）−４−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−５，５−ジフルオロ−４，６，６−トリメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イル］−アミン（中間体Ｃ４．１）を（ＲＳ）−３−フェニル−シクロペンチルアミン（CAS [103858-37-3]; WO2007135026）でアミノ化して、標記化合物（収率２７％）を黄色の固体として得た。MS (ISP): m/z = 734.5 [M+H]+
【０５４６】
ｂ）  （Ｒ）−５，５−ジフルオロ−４−［２−フルオロ−５−（（１ＲＳ，３ＲＳ）−３−フェニル−シクロペンチルアミノ）−フェニル］−４，６，６−トリメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン
実施例３ｂ）に記載の方法と同様の方法で、［ビス−（４−メトキシ−フェニル）−フェニル−メチル］−｛（Ｒ）−５，５−ジフルオロ−４−［２−フルオロ−５−（（ＲＳ）−３−フェニル−シクロペンチルアミノ）−フェニル］−４，６，６−トリメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イル｝−アミン中の保護基を開裂して、標記化合物（収率３１％）を明褐色のロウ状固体として得た。MS (ISP): m/z = 432.2 [M+H]+
【０５４７】
実施例５０
（Ｒ）−４−［５−（５−クロロ−ピリジン−３−イル）−２−フルオロ−フェニル］−５，５−ジフルオロ−４，６，６−トリメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン塩酸塩
ａ）  ［ビス−（４−メトキシ−フェニル）−フェニル−メチル］−｛（Ｒ）−４−［５−（５−クロロ−ピリジン−３−イル）−２−フルオロ−フェニル］−５，５−ジフルオロ−４，６，６−トリメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イル｝−アミン
実施例９ａ）に記載の方法と同様の方法で、［ビス−（４−メトキシ−フェニル）−フェニル−メチル］−［（Ｒ）−４−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−５，５−ジフルオロ−４，６，６−トリメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イル］−アミン（中間体Ｃ４．１）と５−クロロピリジン−３−イルボロン酸のクロスカップリング反応によって、標記化合物（収率８６％）を白色の固体として得た。MS (ISP): m/z = 686.3 [M+H]+
【０５４８】
ｂ）  （Ｒ）−４−［５−（５−クロロ−ピリジン−３−イル）−２−フルオロ−フェニル］−５，５−ジフルオロ−４，６，６−トリメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン
実施例９ｂ）に記載の方法と同様の方法で、［ビス−（４−メトキシ−フェニル）−フェニル−メチル］−｛（Ｒ）−４−［５−（５−クロロ−ピリジン−３−イル）−２−フルオロ−フェニル］−５，５−ジフルオロ−４，６，６−トリメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イル｝−アミン中の保護基を開裂して、（Ｒ）−４−［５−（５−クロロ−ピリジン−３−イル）−２−フルオロ−フェニル］−５，５−ジフルオロ−４，６，６−トリメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミンを得て、これを塩酸（４Ｍ）で処理して、減圧下で蒸発させた。残渣をジエチルエーテルでトリチュレートして、固体を濾過し、乾燥させて、標記化合物（収率３２％）を明赤色の固体として得た。MS (ISP): m/z = 384.2 [M+H]+
【０５４９】
実施例５１
（Ｒ）−４−（３’，５’−ジクロロ−４−フルオロ−ビフェニル−３−イル）−５，５−ジフルオロ−４，６，６−トリメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン
ａ）  ［ビス−（４−メトキシ−フェニル）−フェニル−メチル］−［（Ｒ）−４−（３’，５’−ジクロロ−４−フルオロ−ビフェニル−３−イル）−５，５−ジフルオロ−４，６，６−トリメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イル］−アミン
実施例９ａ）に記載の方法と同様の方法で、［ビス−（４−メトキシ−フェニル）−フェニル−メチル］−［（Ｒ）−４−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−５，５−ジフルオロ−４，６，６−トリメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イル］−アミン（中間体Ｃ４．１）と３，５−ジクロロフェニルボロン酸のクロスカップリング反応によって、標記化合物（収率８０％）を白色の泡状物として得た。MS (ISP): m/z = 719.4 [M+H]+及び721.0 [M+H]+
【０５５０】
ｂ）  （Ｒ）−４−（３’，５’−ジクロロ−４−フルオロ−ビフェニル−３−イル）−５，５−ジフルオロ−４，６，６−トリメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン
実施例９ｂ）に記載の方法と同様の方法で、［ビス−（４−メトキシ−フェニル）−フェニル−メチル］−［（Ｒ）−４−（３’，５’−ジクロロ−４−フルオロ−ビフェニル−３−イル）−５，５−ジフルオロ−４，６，６−トリメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イル］−アミン中の保護基を開裂して、標記化合物（収率４８％）を白色の固体として得た。MS (ISP): m/z = 417.2 [M+H]+及び419.3 [M+2+H]+
【０５５１】
実施例５２
３’−（（Ｒ）−２−アミノ−５，５−ジフルオロ−４，６，６−トリメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−６−クロロ−４’−フルオロ−ビフェニル−３−カルボニトリル
ａ）  ３’−（（Ｒ）−２−｛［ビス−（４−メトキシ−フェニル）−フェニル−メチル］−アミノ｝−５，５−ジフルオロ−４，６，６−トリメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−６−クロロ−４’−フルオロ−ビフェニル−３−カルボニトリル
実施例９ａ）に記載の方法と同様の方法で、［ビス−（４−メトキシ−フェニル）−フェニル−メチル］−［（Ｒ）−４−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−５，５−ジフルオロ−４，６，６−トリメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イル］−アミン（中間体Ｃ４．１）と２−クロロ−５−シアノフェニルボロン酸のクロスカップリング反応によって、標記化合物（収率２２％）を白色の泡状物として得た。
【０５５２】
ｂ）  ３’−（（Ｒ）−２−アミノ−５，５−ジフルオロ−４，６，６−トリメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−６−クロロ−４’−フルオロ−ビフェニル−３−カルボニトリル
実施例９ｂ）に記載の方法と同様の方法で、３’−（（Ｒ）−２−｛［ビス−（４−メトキシ−フェニル）−フェニル−メチル］−アミノ｝−５，５−ジフルオロ−４，６，６−トリメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−６−クロロ−４’−フルオロ−ビフェニル−３−カルボニトリル中の保護基を開裂して、標記化合物（収率５０％）を白色の固体として得た。MS (ISP): m/z = 408.2 [M+H]+
【０５５３】
実施例５３
４−［５−（５−クロロ−ピリジン−３−イル）−２−フルオロ−フェニル］−４−ジフルオロメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン
実施例３１に記載の方法と同様の方法で、４−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−４−（ジフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン（中間体Ａ６．１２）と５−クロロピリジン−３−イルボロン酸のクロスカップリング反応によって、標記化合物を明褐色の固体として得た。MS (ISP): m/z = 356.0 [M+H]+及び358.0 [M+2+H]+
【０５５４】
実施例５４Ａ及び５４Ｂ
（Ｒ）−４−［５−（５−クロロ−ピリジン−３−イル）−２−フルオロ−フェニル］−４−ジフルオロメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン（Ａ）及び（Ｓ）−４−［５−（５−クロロ−ピリジン−３−イル）−２−フルオロ−フェニル］−４−ジフルオロメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン（Ｂ）
キラル相分取キラルＨＰＬＣ（Chiralpak AD；溶離：ヘプタンとイソプロパノールの８５：１５混合物）で４−［５−（５−クロロ−ピリジン−３−イル）−２−フルオロ−フェニル］−４−ジフルオロメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン（実施例５３）を分離して、最初に溶離する（Ｒ）−４−［５−（５−クロロ−ピリジン−３−イル）−２−フルオロ−フェニル］−４−ジフルオロメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン（Ｂ）（収率４４％）と後に溶離する（Ｓ）−４−［５−（５−クロロ−ピリジン−３−イル）−２−フルオロ−フェニル］−４−ジフルオロメチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン（Ａ）（収率２５％）を共に白色の固体として得た。
【０５５５】
実施例５５
（Ｒ）−４−［２−（４−エチル−ベンジル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン
ａ）  ｛（Ｒ）−４−［２−（４−エチル−ベンジル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イル｝−ジ（カルバミン酸tert−ブチルエステル）
実施例３７ａ）に記載の方法と同様の方法で、［（Ｒ）−４−（３，４−ジアミノ−フェニル）−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イル］−ジ（カルバミン酸tert−ブチルエステル）（中間体Ｅ３．１）と２−（４−エチルフェニル）アセトイミド酸エチル塩酸塩を縮合して、標記化合物（収率５１％）を明黄色の油状物として得た。MS (ISP): m/z = 585.3 [M+H]+
【０５５６】
２−（４−エチルフェニル）アセトイミド酸エチル塩酸塩を、対応する４−メチルフェニル誘導体について、G.Grella et al. in Eur.J.Pharm.Sci. 2003, 20(3), 267-72に記載の手順と同様にして調製した。
【０５５７】
ｂ）  （Ｒ）−４−［２−（４−エチル−ベンジル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン
実施例３４ｂ）に記載の方法と同様の方法で、｛（Ｒ）−４−［２−（４−エチル−ベンジル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イル｝−ジ（カルバミン酸tert−ブチルエステル）中の保護基を開裂して、標記化合物（収率５７％）をオフホワイトの泡状物として得た。MS (ISP): m/z = 385.2 [M+H]+
【０５５８】
実施例５６
（４Ｒ，５Ｒ）−４−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンジルアミノ）−２−フルオロ−フェニル］−５−フルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン
実施例２に記載の方法と同様の方法で、（４Ｒ，５Ｒ）−４−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−５−フルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン（中間体Ａ８．２）と３，５−ジフルオロベンズアルデヒドの還元的アミノ化によって、標記化合物（収率４６％）を白色の泡状物として得た。MS (ISP): m/z = 368.2 [M+H]+
【０５５９】
実施例５７
（Ｒ）−４−［５−（（ＲＳ）−２，２−ジフルオロ−シクロプロピルメトキシ）−フェニル］−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン
ａ）  ｛（Ｒ）−４−［５−（（ＲＳ）−２，２−ジフルオロ−シクロプロピルメトキシ）−フェニル］−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イル｝−ジ（カルバミン酸tert−ブチルエステル）
実施例３４ａ）に記載の方法と同様の方法で、［（Ｒ）−５，５−ジフルオロ−４−（３−ヒドロキシ−フェニル）−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イル］−ジ（カルバミン酸tert−ブチルエステル）（中間体Ｇ３．１）を、６０℃にて、１−ブロモメチル−２，２−ジフルオロシクロプロパンでアルキル化して、標記化合物（収率７１％）を無色の油状物として得た。MS (ISP): m/z = 533.3 [M+H]+
【０５６０】
ｂ）  （Ｒ）−４−［５−（（ＲＳ）−２，２−ジフルオロ−シクロプロピルメトキシ）−フェニル］−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン
実施例３４ｂ）に記載の方法と同様の方法で、｛（Ｒ）−４−［５−（（ＲＳ）−２，２−ジフルオロ−シクロプロピルメトキシ）−フェニル］−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イル｝−ジ（カルバミン酸tert−ブチルエステル）中の保護基を開裂して、標記化合物（収率７９％）を無色の油状物として得た。MS (ISP): m/z = 333.1 [M+H]+
【０５６１】
実施例５８
（Ｒ）−５，５−ジフルオロ−４−メチル−４−［３−（３，３，３−トリフルオロ−プロポキシ）−フェニル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン
ａ）  ｛（Ｒ）−５，５−ジフルオロ−４−メチル−４−［３−（３，３，３−トリフルオロ−プロポキシ）−フェニル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イル｝−ジ（カルバミン酸tert−ブチルエステル）
テトラヒドロフラン（１．２ml）中の［（Ｒ）−５，５−ジフルオロ−４−（３−ヒドロキシ−フェニル）−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イル］−ジ（カルバミン酸tert−ブチルエステル）（中間体Ｇ３．１）（４０mg、９０．４μmol）、３，３，３−トリフルオロプロパン−１−オール（２０．６mg、１８１μmol）及びトリフェニルホスフィン（４８．９mg、１８１μmol）の溶液を、室温にて、アゾジカルボン酸ジエチル溶液（トルエン中４０％；８６．６mg、９１．１μl、１９９μmol）で２分間かけて滴下処理した。混合物を室温で２０時間撹拌した。ワークアップのために、溶媒を減圧下で除去し、このように得られた残渣を、溶離剤としてヘプタンと酢酸エチルの４：１混合物を使用するシリカゲル分取ＴＬＣで精製した。｛（Ｒ）−５，５−ジフルオロ−４−メチル−４−［３−（３，３，３−トリフルオロ−プロポキシ）−フェニル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イル｝−ジ（カルバミン酸tert−ブチルエステル）（８．３mg、収率１７％）を明黄色の油状物として得た。MS (ISP): m/z = 539.4 [M+H]+
【０５６２】
ｂ）  （Ｒ）−５，５−ジフルオロ−４−メチル−４−［３−（３，３，３−トリフルオロ−プロポキシ）−フェニル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン
実施例３４ｂ）に記載の方法と同様の方法で、｛（Ｒ）−５，５−ジフルオロ−４−メチル−４−［３−（３，３，３−トリフルオロ−プロポキシ）−フェニル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イル｝−ジ（カルバミン酸tert−ブチルエステル）中の保護基を開裂して、標記化合物（収率７０％）を無色の油状物として得た。MS (ISP): m/z = 339.2 [M+H]+
【０５６３】
実施例５９
（Ｒ）−４−（３−シクロプロピルメトキシ−フェニル）−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン
ａ）  ［（Ｒ）−４−（３−シクロプロピルメトキシ−フェニル）−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イル］−ジ（カルバミン酸tert−ブチルエステル）
実施例３４ａ）に記載の方法と同様の方法で、［（Ｒ）−５，５−ジフルオロ−４−（３−ヒドロキシ−フェニル）−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イル］−ジ（カルバミン酸tert−ブチルエステル）（中間体Ｇ３．１）を、６０℃にて、（ブロモメチル）−シクロプロパンでアルキル化して、標記化合物（収率５１％）を無色の油状物として得た。MS (ISP): m/z = 497.3 [M+H]+
【０５６４】
ｂ）  （Ｒ）−４−（３−シクロプロピルメトキシ−フェニル）−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン
実施例３４ｂ）に記載の方法と同様の方法で、［（Ｒ）−４−（３−シクロプロピルメトキシ−フェニル）−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イル］−ジ（カルバミン酸tert−ブチルエステル）中の保護基を開裂して、標記化合物（収率２６％）を無色の油状物として得た。MS (ISP): m/z = 297.1 [M+H]+
【０５６５】
実施例６０
３−［４−（（Ｒ）−２−アミノ−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−ピラゾール−１−イル］−ベンゾニトリル
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５ml）中の（Ｒ）−４−（１−（３−ブロモフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン（２０mg、５３．９μmol）（中間体Ｋ７．１）、シアン化亜鉛（３．８mg、３２．３μmol）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０）（６．２３mg、５．３９μmol）の混合物を、マイクロ波オーブン中、１６０℃で３０分間加熱した。その後、反応混合物を減圧下で蒸発させて、分取ＨＰＬＣにより精製した。３−［４−（（Ｒ）−２−アミノ−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−ピラゾール−１−イル］−ベンゾニトリル（収率７９％）を明褐色の固体として得た。MS (ISP): m/z = 318.1 [M+H]+
【０５６６】
実施例６１
（Ｒ）−４−［１−（３−エチニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン
ａ）  （Ｒ）−５，５−ジフルオロ−４−メチル−４−［１−（３−トリメチルシラニルエチニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン
テトラヒドロフラン（５ml）中の（Ｒ）−４−（１−（３−ブロモフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン（２２７mg、６１２μmol）（中間体Ｋ７．１）の溶液を、エチニルトリメチルシラン（１２０mg、１６９μl、１．２２mmol）、トリフェニルホスフィン（４．８１mg、１８．３μmol）、そして、トリエチルアミン（１８６mg、２５６μl、１．８３mmol）で連続して処理した。溶液にアルゴンをバブリングすることにより混合物を脱気し、次に、ヨウ化銅（Ｉ）（１．１６mg、６．１２μmol）及びビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（２１．５mg、３０．６μmol）を加えた。密閉管中の反応混合物を７０℃で撹拌した。反応を完了させるために、エチニルトリメチルシラン（１２０mg、１６９μl、１．２２mmol）及びビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（２１．５mg、３０．６μmol）を再度加え、撹拌を７０℃で２０時間続けた。その後、反応混合物を蒸発させ、残渣を、溶離剤としてヘプタン／酢酸エチル＝１００／０〜０／１００の勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。（Ｒ）−５，５−ジフルオロ−４−メチル−４−［１−（３−トリメチルシラニルエチニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン（１０５mg、収率４４％）を褐色の非晶質物質として得た。MS (ISP): m/z = 389.3 [M+H]+
【０５６７】
ｂ）  （Ｒ）−４−［１−（３−エチニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン
メタノール（２ml）中の（Ｒ）−５，５−ジフルオロ−４−メチル−４−（１−（３−（（トリメチルシリル）エチニル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン（６８．６mg、１７７μmol）の溶液を、室温にて、ナトリウムメトキシド（メタノール中５．４Ｍ；１μl、５．４μmol）で処理した。９０分後、少量のドライアイスを加えて、反応混合物を中和した。減圧下で蒸発させた後、このようにして得られた残渣を水とジクロロメタンの混合物に溶解した。水層をジクロロメタンで抽出し、その後、合わせた有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。残渣を、溶離剤としてヘプタン／酢酸エチル＝１００／０〜０／１００の勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。（Ｒ）−４−［１−（３−エチニル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イルアミン（２９mg、収率５２％）を明黄色の固体として得た。MS (ISP): m/z = 317.1 [M+H]+
【０５６８】
実施例６２
（１Ｓ，２Ｓ）−ｒｅｌ−２−（（Ｒ）−２−アミノ−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（３−クロロ−キノリン−８−イル）−アミド
ａ）  ｛（Ｒ）−４−［（１Ｓ，２Ｓ）−ｒｅｌ−２−（３−クロロ−キノリン−８−イルカルバモイル）−シクロプロピル］−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステル
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３９８μl）中の（１Ｓ，２Ｓ）−ｒｅｌ−２−（（Ｒ）−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−シクロプロパン−カルボン酸（３８mg、１１４μmol）（中間体Ｊ８．１）の溶液を、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）（６４．８mg、１７０μmol）、そして、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６０．０mg、７９．４μl、４５５μmol）で連続的に処理した。混合物を室温で５分間撹拌した。３−クロロ−キノリン−８−イルアミン（CAS 139399-66-9）（２４．４mg、１３６μmol）を加え、混合物を室温で２４時間撹拌した。ワークアップのために、溶媒を減圧下で除去した。残渣を酢酸エチルに溶かし、水で１回、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で１回洗浄した。水層を酢酸エチルで１回逆抽出した後、合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。褐色の粗物質を、溶離剤としてヘプタン／酢酸エチル＝１００：０〜８０：２０の勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。更なる精製を、溶離剤としてヘプタンと酢酸エチルの１：１混合物を使用する分取薄層クロマトグラフィーにより実施した。｛（Ｒ）−４−［（１Ｓ，２Ｓ）−ｒｅｌ−２−（３−クロロ−キノリン−８−イルカルバモイル）−シクロプロピル］−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステル（４．７mg、収率８．４％）を明黄色の固体として得た。MS (ISP): m/z = 495.2 [M+H]+
【０５６９】
ｂ）  （１Ｓ，２Ｓ）−ｒｅｌ−２−（（Ｒ）−２−アミノ−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（３−クロロ−キノリン−８−イル）−アミド
ジクロロメタン（４７μl）中の｛（Ｒ）−４−［（１Ｓ，２Ｓ）−ｒｅｌ−２−（３−クロロ−キノリン−８−イルカルバモイル）−シクロプロピル］−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステル（４．７mg、９．５μmol）（中間体Ｊ８．２）の溶液を０℃に冷却した。トリフルオロ酢酸（１１．０mg、７．４μl、９５．０μmol）を加え、溶液を室温まで放温した。７時間後、トリフルオロ酢酸（３３．１mg、２２．３μl、２８５μmol）を再度加え、混合物を室温で更に１時間撹拌した。その後、溶媒を減圧下で除去した。残渣を水に溶解し、次に、水層を炭酸ナトリウム溶液（２Ｍ）で塩基性にし、ジクロロメタンで３回抽出した。合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。（１Ｓ，２Ｓ）−ｒｅｌ−２−（（Ｒ）−２−アミノ−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（３−クロロ−キノリン−８−イル）−アミド（３．７mg、９９％）を明褐色の固体として得た。MS (ISP): m/z = 395.0 [M+H]+
【０５７０】
実施例６３
（１Ｒ，２Ｒ）−（（Ｒ）−２−アミノ−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（３−クロロ−キノリン−８−イル）−アミド
ａ）  ｛（Ｒ）−４−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（３−クロロ−キノリン−８−イルカルバモイル）−シクロプロピル］−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステル
実施例６２．１ａ）に記載の方法と同様の方法で、（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（Ｒ）−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−シクロプロパン−カルボン酸（中間体Ｊ８．２）と３−クロロ−キノリン−８−イルアミンの縮合反応によって、標記化合物（収率３６％）を黄色の固体として得た。MS (ISP): m/z = 495.2 [M+H]+
【０５７１】
ｂ）  （１Ｒ，２Ｒ）−（（Ｒ）−２−アミノ−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（３−クロロ−キノリン−８−イル）−アミド
実施例６２．１ｂ）に記載の方法と同様の方法で、｛（Ｒ）−４−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（３−クロロ−キノリン−８−イルカルバモイル）−シクロプロピル］−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステルをトリフルオロ酢酸で脱保護して、標記化合物（収率６１％）を黄色の固体として得た。MS (ISP): m/z = 395.0 [M+H]+
【０５７２】
実施例６４
（１Ｓ，２Ｓ）−（（Ｒ）−２−アミノ−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（３−クロロ−キノリン−８−イル）−アミド
ａ）  ｛（Ｒ）−４−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−（３−クロロ−キノリン−８−イルカルバモイル）−シクロプロピル］−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステル
実施例６２．１ａ）に記載の方法と同様の方法で、（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（Ｒ）−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−シクロプロパン−カルボン酸（中間体Ｊ８．３）と３−クロロ−キノリン−８−イルアミンの縮合反応によって、標記化合物（収率１６％）を黄色の固体として得た。MS (ISP): m/z = 495.2 [M+H]+
【０５７３】
ｂ）  （１Ｓ，２Ｓ）−（（Ｒ）−２−アミノ−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（３−クロロ−キノリン−８−イル）−アミド
実施例６２．１ｂ）に記載の方法と同様の方法で、｛（Ｒ）−４−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−（３−クロロ−キノリン−８−イルカルバモイル）−シクロプロピル］−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステルをトリフルオロ酢酸で脱保護して、標記化合物（収率８４％）を黄色の固体として得た。MS (ISP): m/z = 395.1 [M+H]+
【０５７４】
実施例６５
（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（Ｒ）−２−アミノ−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（６−シアノ−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）−アミド
ａ）  ｛（Ｒ）−４−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（６−シアノ−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イルカルバモイル）−シクロプロピル］−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステル
実施例６２．１ａ）に記載の方法と同様の方法で、（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（Ｒ）−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−シクロプロパン−カルボン酸（中間体Ｊ８．２）と３−アミノ−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル［CAS 116538-96-6; R. Benoit et al. Synthesis 1987(12), 1124-26］の縮合反応によって、標記化合物（収率４９％）を黄色の固体として得た。MS (ISP): m/z = 492.3 [M+H]+
【０５７５】
ｂ）  （１Ｒ，２Ｒ）−２−（（Ｒ）−２−アミノ−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（６−シアノ−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）−アミド
実施例６２．１ｂ）に記載の方法と同様の方法で、｛（Ｒ）−４−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（６−シアノ−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イルカルバモイル）−シクロプロピル］−５，５−ジフルオロ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］オキサジン−２−イル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステルをトリフルオロ酢酸で脱保護して、標記化合物（収率５９％）を明黄色の固体として得た。MS (ISP): m/z = 392.2 [M+H]+
【国際調査報告】
2014513702.tif 000161
2014513702.tif 000162
2014513702.tif 000163