(57)【要約】  本発明は、治療を必要とする患者における網膜疾患の治療方法および網膜の神経保護の方法に関するものであり、治療有効量の４-ブロモ-Ｎ-（イミダゾリジン-２-イリデン）-１Ｈ-ベンゾイミダゾール-５-アミンまたはその薬剤的に許容可能な塩を投与することを含む。
2014521648.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
１つ以上の薬剤的に許容可能な担体と共に、治療有効量の４-ブロモ-Ｎ-（イミダゾリジン-２-イリデン）-１Ｈ-ベンゾイミダゾ-ル-５-アミンまたはその薬剤的に許容可能な塩を含む、網膜疾患の患者を治療するための医薬組成物。
【請求項２】
網膜疾患の患者に請求項１に記載の医薬組成物を投与することを含む、当該患者の治療方法。
【請求項３】
医薬組成物が目に投与される、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
網膜疾患が、加齢が関係する黄斑変性、滲出型黄斑変性、乾燥型黄斑変性、地図状萎縮、糖尿病性網膜症、糖尿病性黄斑浮腫、網膜色素変性、網膜静脈閉塞症、多発性硬化症二次的神経炎、シュタルガルト病、急性黄斑神経網膜症、視神経炎および糖尿病性網膜症から選択される、請求項２に記載の方法。
【請求項５】
医薬品が網膜疾患の患者を治療するのに有効であり、梱包材が、当該医薬品が網膜疾患を治療するために使用することができることを示す標識を含み、当該医薬品が４-ブロモ-Ｎ-（イミダゾリジン-２-イリデン）-１Ｈ-ベンゾイミダゾール-５-アミンまたは薬剤的に許容可能な塩である、梱包材および梱包材内に含まれた医薬品を含む製品。
【請求項６】
１つ以上の薬剤的に許容可能な担体と共に、治療有効量の４-ブロモ-Ｎ-（イミダゾリジン-２-イリデン）-１Ｈ-ベンゾイミダール-５-アミンまたはその薬剤的に許容可能な塩を含む、それを必要とする患者の網膜の神経保護のための医薬組成物。
【請求項７】
前記患者に請求項６に記載の医薬組成物を投与することを含む、それを必要とする患者の網膜の神経保護の方法。
【請求項８】
医薬組成物が目に投与される、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
患者が加齢乾燥型黄斑変性を原因とする萎縮、加齢滲出型黄斑変性、加齢滲出型黄斑変性を原因とする萎縮、高眼圧症、緑内障二次的虚血、網膜色素変性を原因とする光受容細胞損傷、地図状萎縮、シュタルガルト病、急性黄斑神経網膜症、視神経炎、糖尿病性網膜症、糖尿病性黄斑浮腫および網膜静脈閉塞症に罹患している、請求項７に記載の方法。
【請求項１０】
医薬品が網膜の神経保護を必要とする患者に有効であり、梱包材が、当該医薬品が網膜の神経保護を治療するために使用することができることを示す標識を含み、当該医薬品が４-ブロモ-Ｎ-（イミダゾリジン-２-イリデン）-１Ｈ-ベンゾイミダゾール-５-アミンまたは薬剤的に許容可能な塩である、梱包材および当該梱包材内に含まれる医薬品を含む製品。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本出願は、２０１１年７月２２日に提出した米国仮出願第６１／５１０，５３６号、およびに２０１１年７月２２日に提出した米国仮出願第６１／５１０，７４３号の利益を主張し、該仮出願はそれぞれ、参照によりその全体が本明細書に取り込まれる。
【０００２】
本発明は、治療を必要とする患者の網膜疾患の治療方法および網膜の神経保護の方法に関するものであり、治療有効量の４-ブロモ-Ｎ-（イミダゾリジン-２-イリデン）-１Ｈ-ベンゾイミダゾール-５-アミンまたはその薬剤的に許容可能な塩を含む医薬組成品を投与することを含む。
【背景技術】
【０００３】
先行技術の説明
３つのα１および３つのα２アドレナリン受容体は、分子および薬理学的方法により特徴づけられている。これらのα２受容体の活性によって、有用な治療作用と共に生理反応が引き起こされる。α-２アドレナリン受容体は、網膜で同定されている。網膜の疾患を治療する方法およびそれに使用される化合物が必要とされている。ヒトの網膜疾患では、遺伝性網膜変性および加齢が関係する黄斑変性、緑内障、および視神経損傷等の光受容体および神経節細胞の損傷および死滅によって、盲目を発症することが多い。
【０００４】
化合物４-ブロモ-Ｎ-（イミダゾリジン-２-イリデン）-１Ｈ-ベンゾイミダゾール-５-アミンは、強力なα２-アドレナリン受容体パンアゴニストとして知られており、全ての３つのα-２受容体サブタイプを活性化する。４-ブロモ-Ｎ-（イミダゾリジン-２-イリデン）-１Ｈ-ベンゾイミダゾール-５-アミンは、米国特許第６，３１６，６３７号に開示されており、米国特許第６，４９５，５８３  Ｂ１号の開示に従い調製してもよく、各特許は参照によりその全体が本明細書に取り込まれる。Ａｃｈｅａｍｐｏｎｇらは、Ｘｅｎｏｂｉｏｔｉｃａ、２００７年２月、Ｖｏｌ．３７（２）、頁２０５-２２０で、ブリモニジン酒石酸塩の経口用量を投与した後のラットの尿素に微量の当該化合物が認められたことを示している。ブリモニジンは、化合物（５-ブロモ-キノキザリン-６-イル）-イミダゾリジン-２-イリデン-アミンであり、酒石酸塩は、商品名ＡＬＰＨＡＧＡＮ（登録商標）Ｐ（Ａｌｌｅｒｇａｎ社より市販）で販売されている。
【化１】
2014521648.tif 000003
【０００５】
米国特許第６，０６６，６７５号は、増殖因子発現を刺激する方法、およびα-およびβ-アドレナリン作動薬で、網膜疾患を治療する方法を開示する。
【発明の概要】
【０００６】
本発明は、α２アドレナリン受容体を調節するための有効成分として、４-ブロモ-Ｎ-（イミダゾリジン-２-イリデン）-１Ｈ-ベンゾイミダゾール-５-アミンを含む医薬組成物を提供する。我々はここで４-ブロモ-Ｎ-（イミダゾリジン-２-イリデン）-１Ｈ-ベンゾイミダゾール-５-アミンの医薬組成物が、ヒトを含む哺乳動物の網膜疾患の治療および網膜の神経保護のために役に立つことを発見した。
【０００７】
網膜疾患の患者を治療するために、薬剤的に許容可能な担体、希釈剤または賦形剤と共に、治療有効量の４-ブロモ-Ｎ-（イミダゾリジン-２-イリデン）-１Ｈ-ベンゾイミダゾール-５-アミンまたはその薬剤的に許容可能な塩を含む医薬組成物を提供することが本発明の目的である。
【０００８】
本発明のさらなる目的は、薬剤的に許容可能な担体、希釈剤または賦形剤と共に、治療有効量の４-ブロモ-Ｎ-（イミダゾリジン-２-イリデン）-１Ｈ-ベンゾイミダゾール-５-アミンまたはその薬剤的に許容可能な塩を含む医薬組成物を網膜疾患の患者に投与することを含む、当該患者を治療する方法を提供することである。
【０００９】
本発明のさらなる目的は、薬剤的に許容可能な担体、希釈剤または賦形剤と共に、治療有効量の４-ブロモ-Ｎ-（イミダゾリジン-２-イリデン）-１Ｈ-ベンゾイミダゾール-５-アミンまたはその薬剤的に許容可能な塩を含む網膜の神経保護のための医薬組成物を、必要とする患者に提供することである。
【００１０】
本発明のさらなる目的は、薬剤的に許容可能な担体、希釈剤または賦形剤と共に、治療有効量の４-ブロモ-Ｎ-（イミダゾリジン-２-イリデン）-１Ｈ-ベンゾイミダゾール-５-アミンまたはその薬剤的に許容可能な塩を患者に投与することを含む、当該患者の網膜の神経保護をする方法を提供することである。
【図面の簡単な説明】
【００１１】
【図１】４-ブロモ-Ｎ-（イミダゾリジン-２-イリデン）-１Ｈ-ベンゾイミダゾール-５-アミンが、青色光によって生じる損傷を減少させたことを示す。
【図２】４-ブロモ-Ｎ-（イミダゾリジン-２-イリデン）-１Ｈ-ベンゾイミダゾール-５-アミンが、正常なダッチベルテッド種（ＤＢ）のウサギの視力を向上させたことを示す。
【図３】４-ブロモ-Ｎ-（イミダゾリジン-２-イリデン）-１Ｈ-ベンゾイミダゾール-５-アミンの保護が、Ｓｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙ（ＳＤ）ラットの視神経挫滅によって誘発された損傷から網膜神経節細胞（ＲＧＣ）に及ぼす効果を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
本発明の１つの態様では、治療有効量の４-ブロモ-Ｎ-（イミダゾリジン-２-イリデン）-１Ｈ-ベンゾイミダゾール-５-アミンまたは薬剤的に許容可能な塩を含む、から本質的に成る、またはから成る治療有効量の医薬組成物を投与することを含む、から本質的に成る、またはから成る網膜疾患の患者を治療する方法を提供する。
【００１３】
有効成分として、４-ブロモ-Ｎ-（イミダゾリジン-２-イリデン）-１Ｈ-ベンゾイミダゾール-５-アミンを含む医薬組成物で治療してもよい網膜疾患として、限定されないが、黄斑浮腫、乾燥および滲出型黄斑変性、脈絡膜新生血管、地図状萎縮、視神経炎、杆体ジストロフィー、錐体杆体ジストロフィー（ＣＲＤ）、糖尿病性網膜症、急性黄斑神経網膜症、中心性漿液性網膜脈絡膜症、嚢胞様黄斑浮腫、糖尿病性黄斑浮腫、ブドウ膜炎、網膜炎、脈絡膜炎、急性多発性斑状色素上皮症、ベーチェット病、散弾状脈絡網膜炎、梅毒、ライム病、結核、トキソプラズマ病、中間部ブドウ膜炎（扁平部炎）、多病巣性脈絡膜炎、多発消失性白点症候群（ｍｅｗｄｓ）、眼サルコイドーシス、後強膜炎、匍行性脈絡膜炎、網膜下線維症およびブドウ膜炎症候群、フォークト・小柳・原田症候群、網膜動脈閉塞症、前部ブドウ膜炎、網膜静脈閉塞症、網膜中心静脈閉塞症、血管内凝固症候群、網膜分枝静脈閉塞症、高血圧眼底変化、眼性虚血性症候群、網膜細動脈瘤、コーツ病、傍中心窩毛細血管拡張症、半側網膜静脈閉塞、乳頭血管炎、網膜中心動脈閉塞症、網膜動脈分枝閉塞症、頚動脈疾患（ＣＡＤ）、樹氷状血管炎、鎌状赤血球網膜症、網膜色素線条症、家族性滲出性硝子体網膜症、およびイールズ病；交感性眼炎等の外傷性外科的病態、ブドウ膜炎網膜疾患、外傷、光凝固、術中低潅流、放射線網膜症、および骨髄移植網膜症；増殖性硝子体網膜症および網膜前膜、および増殖性糖尿病性網膜症；眼ヒストプラスマ症等の感染性障害、眼トキソカラ症、推定眼ヒストプラズマ症（ＰＯＨＳ）、眼内炎、トキソプラズマ病、ＨＩＶ感染を原因とする網膜疾患、ＨＩＶ感染を原因とする脈絡膜疾患、ＨＩＶ感染を原因とするぶどう膜炎疾患、ウイルス性網膜炎、急性網膜壊死、進行性網膜壊死、菌類網膜疾患、眼性梅毒、眼結核、広汎性片眼性亜急性視神経網膜炎、およびハエ幼虫症；網膜色素変性等の遺伝性障害，網膜ジストロフィー関連の全身性疾患、先天停止性夜盲、錐体ジストロフィー、シュタルガルト病、黄色斑眼底、ベスト病，網膜色素上皮のパターンジストロフィー、Ｘ連鎖性網膜分離症、ソースビー眼底変性症、良性同心性黄斑症、Ｂｉｅｔｔｉ結晶性ジストロフィー、および弾力線維性仮性黄色腫；網膜剥離等の網膜裂孔／円孔、黄斑部円孔、および巨大網膜裂孔；腫瘍を原因とする網膜疾患等の腫瘍，網膜色素上皮の先天性肥大、後部ブドウ膜炎黒色腫、脈絡膜血管腫、脈絡膜骨腫、脈絡膜転移、網膜および網膜色素上皮の複合過誤腫、網膜芽細胞腫、眼底の血管増殖性腫瘍、網膜星状細胞腫、および眼内リンパ腫瘍；点状脈絡膜内層症、急性後部多発性小板状色素上皮症、近視性網膜変性、急性網膜色素上皮炎、増殖性硝子体網膜症（ＰＶＲ）、糖尿病性黄斑浮腫、サイトメガロウイルス網膜炎、緑内障、弱視、脳卒中誘発性網膜、パーキンソン病の視覚系障害、アルツハイマー病および多発性硬化症、発作誘導性皮質盲、誘発性視覚系障害、てんかん性盲目、多発性硬化症（ＭＳ）誘発性視覚系障害，並びに先天性および小児筋強直性ジストロフィー１型誘発性視覚系障害、網膜静脈閉塞性疾患、光網膜症、外科手術誘導性網膜症（機械的または光誘発性のいずれか）；毒性網膜症；未熟児の網膜症；ＡＩＤＳに関係するＣＭＶまたはＨＩＶ等のウイルス性網膜症；静脈または動脈閉塞による静脈うっ血性網膜症；目の外傷または貫通病変による網膜症；末梢性硝子体網膜症、並びに、限定されないが、網膜色素変性の様々な形態等の遺伝性網膜変性、アッシャー症候群、レフサム病、小口病、マラッティア・レベンティネース、コロイデレミア青錐体一色型色覚、ベスト病、バーデット‐ビードル症候群、サイトメガロウイルス性網膜炎、結膜炎（伝染性結膜炎）、目ヘルペス、フックス角膜ジストロフィー、円錐角膜、黄斑ジストロフィー症、高眼圧症、眼瞼炎が挙げられる。
【００１４】
本発明の別の態様では、治療有効量の４-ブロモ-Ｎ-（イミダゾリジン-２-イリデン）-１Ｈ-ベンゾイミダゾール-５-アミンまたは薬剤的に許容可能な塩を含む、から本質的に成る、またはから成る治療有効量の医薬組成物を投与することを含む、から本質的に成る、またはから成る患者の網膜の神経保護のための方法を提供する。
【００１５】
網膜の神経保護に関係する病態として、限定されないが、加齢乾燥型黄斑変性を原因とする萎縮、加齢滲出型黄斑変性を原因とする萎縮、高眼圧症、緑内障二次的虚血、網膜色素変性を原因とする光受容細胞損傷、地図状萎縮、シュタルガルト病、急性黄斑神経網膜症、視神経炎、糖尿病性網膜症、糖尿病性黄斑浮腫および網膜静脈閉塞症が挙げられる。
【００１６】
用語「医薬組成物」は、本明細書に使用されるとき、疾患を治療するためにヒトの患者に投与するのに適した組成物を意味する。
【００１７】
本発明の方法に使用される現時点で有用な化合物の投与として、限定されないが、局所、経口、非経口、静脈内、皮下、およびその他の全身の投与様式が挙げられる。
【００１８】
本発明の化合物は、単独または適切な薬剤的に許容可能な担体または賦形剤と組み合わせて、治療有効量で投与することができる。意図する投与様式に依存して、現時点で有用な化合物は、例えば、錠剤、座薬、丸薬、カプセル、粉末、液体、溶液、注入液、懸濁液、乳剤、エアロゾル等の薬剤的に許容可能ないかなる剤形、好ましくは、正確な投与または連続的に制御された投与のための持続した放出投与に適した剤形に組み込まれてもよい。好ましくは、剤形は、局所適用および本発明の化合物について、眼に許容し得る薬剤的に許容可能な賦形剤を含み、その他の医薬、医薬品、担体、補助剤等を含んでいてもよい。
【００１９】
本発明の化合物は、限定されないが、眼内、目への局所適用または、例えば硝子体または網膜下（光受容体内の空間）への眼内注射、目の周りの組織に挿入または注射することによって、経口経路によって全身に、または皮下、静脈、若しくは筋肉内注射、またはカテーテル若しくは移植片を経由することを含む様々な経路によって、目に送達することができる。本発明の化合物は、目の手術中等の病態が発症する前に、その発生を予防するために投与することができ、病態の開始直後、または急性若しくは遅延性病態の発生中に投与することができる。
【００２０】
液体の薬剤的に投与可能な剤形は、例えば、１つ以上の本発明の化合物と任意の配合剤の溶液または懸濁液を、例えば、水、生理食塩水、水性デキストロース、グリセロール、エタノール等の担体に含むことができ、そのことによって、溶液または懸濁液が形成される。所望により、投与される医薬組成物は、湿潤または乳化剤、ｐＨ緩衝剤等の少量の非毒性補助剤を含んでいてもよい。このような補助剤の典型的な例として、酢酸ナトリウム、ソルビタンモノラウレート、トリエタノールアミン、酢酸ナトリウム、トリエタノールアミンオレイン酸塩等がある。このような剤形を調製する実際の方法は当業者に公知であり、または明らかである。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ'ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｏｎ、Ｐａ．，１６ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ、１９８０を参照されたい（参照により本明細書に取り込まれる）。投与される製剤の組成物は、所望の治療効果を提供するのに効果的な量で、一定量の現時点で有用な化合物を含む。
【００２１】
投与される現時点で有用な化合物の量は、当然のことながら、所望の治療効果または効能、治療を受ける特定の哺乳動物、哺乳動物の病態の重症度および性質、投与様式、適用される具体的な化合物の能力および薬力学、並びに処方する医師の判断に依存する。通常、局所製剤ついて、現時点で有用な化合物の治療有効量は、好ましくは、約０．００１％〜５．０％の範囲で、１日最大３回である。全身送達については、約０．０１〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日であると思われる。いくつかの実施形態では、組成物は、０．００１、０．００２、０．００３、０．００４、０．００５、０．００６、０．００７、０．００８、０．００９、０．０１、０．０２、０．０３、０．０４、０．０５、０．０６、０．０７、０．０８、０．０９、０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１．０、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、２．０、２．１、２．２、２．３、２．４、２．５、２．６、２．７、２．８、２．９、３．０、３．１、３．２、３．３、３．４、３．５、３．６、３．７、３．８、３．９、４．０、４．１、４．２、４．３、４．４、４．５、４．６、４．７、４．８、４．９、および５．０％（ｗ／ｗ）から成る群から選択される濃度の治療有効用量の化合物を含む。
【００２２】
「薬剤的に許容可能な塩」は、遊離塩基の生物学的有効性および特性を保持し、４-ブロモ-Ｎ-（イミダゾリジン-２-イリデン）-１Ｈ-ベンゾイミダゾール-５-アミンの所望される生物活性を保持し、望まない中毒作用が最小若しくはない塩または複合体を意味する。本発明に記載の「薬剤的に許容可能な塩」として、薬剤的に活性、非毒性酸性塩の形式が挙げられ、４-ブロモ-Ｎ-（イミダゾリジン-２-イリデン）-１Ｈ-ベンゾイミダゾール-５-アミンを形成することができる。４-ブロモ-Ｎ-（イミダゾリジン-２-イリデン）-１Ｈ-ベンゾイミダゾール-５-アミンの酸付加塩の形式は、遊離塩基を、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸、または例えば、酢酸、ヒドロキシ酢酸、プロパン酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、フマル酸、マイレン酸、シュウ酸、酒石酸、コハク酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、安息香酸、タンニン酸、パモ酸、クエン酸、メチルスルホン酸、エタンスルホン酸、パラトルエンスルホン酸、サリチル酸ベンゼンスルホン酸、ギ酸等の有機酸等の適切な酸で処理することによって得ることができる（Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ、Ｐ．Ｈｅｉｎｒｉｃｈ  Ｓｔａｈａｌ＆  Ｃａｍｉｌｌｅ  Ｇ．  Ｗｅｒｍｕｔｈ（Ｅｄｓ）、Ｖｅｒｌａｇ  Ｈｅｌｖｅｔｉｃａ  Ｃｈｅｍｉｃａ  Ａｃｔａ-Ｚuｒｉｃｈ、２００２、３２９-３４５）。
【００２３】
４-ブロモ-Ｎ-（イミダゾリジン-２-イリデン）-１Ｈ-ベンゾイミダゾール-５-アミンは、米国特許第７，４９１，３８３Ｂ２号に開示される効果を高める成分と共に製剤化されてもよい（参照により本明細書に取り込まれる）。
【００２４】
４-ブロモ-Ｎ-（イミダゾリジン-２-イリデン）-１Ｈ-ベンゾイミダゾール-５-アミンは、限定されないが、加齢乾燥型黄斑変性を原因とする萎縮，加齢滲出型黄斑変性を原因とする萎縮、加齢乾燥型黄斑変性、緑内障二次的虚血，網膜色素変性を原因とする光受容細胞損傷、地図状萎縮、シュタルガルト病、急性黄斑神経網膜症、視神経炎、糖尿病性網膜症、糖尿病性黄斑浮腫および網膜静脈閉塞症等の網膜の神経保護に有利である。対象の化合物は、高眼圧症、緑内障および多発性硬化症二次的神経炎を含む病態から、視力を喪失した患者の視力を向上させることにも役に立つ。
【００２５】
本発明は、例示される実施形態によって範囲を限定するものではなく、本発明の個別の態様を説明するものとしてのみ意図される。本明細書に開示されるものの他に、本発明の様々な修正は、出願当初の請求項を含む明細書を注意深く読むことによって、当業者に明示的である。このような修正はどれも添付の請求項の範囲にあることが意図される。
【実施例】
【００２６】
実施例１
青色光モデル
網膜疾患の治療のための４-ブロモ-Ｎ-（イミダゾリジン-２-イリデン）-１Ｈ-ベンゾイミダゾール-５-アミンの使用を説明するために、ラットの網膜変性の青色光モデルにおいて、４-ブロモ-Ｎ-（イミダゾリジン-２-イリデン）-１Ｈ-ベンゾイミダゾール-５-アミンの使用をブリモニジンおよびビヒクルと比較した。薬剤を青色光に曝露する前に１時間、１ｍｇ／ｋｇの用量で、腹腔内注射（ＩＰ）を経由して投与した。
【００２７】
２４月齢のオスのＳｐｒａｇｕｅ-Ｄａｗｌｅｙ系ラット（体重４７０〜５５０ｇ）を当該試験に使用した。動物を実験前に１２時間ＩｉｇｈＶ１２時間暗期で、室内灯に曝露した。全動物が青色光の曝露の前に、一晩（１６〜２０時間）で暗闇に適応した。６１００〜６５００ルクスの強度の下、ラットを青色光に４時間曝露した。青色光の後、ラットはもう３日間、暗闇におかれ、正常な１２時間の光／１２時間の暗闇に戻された。目のコヒーレンストモグラフィ（ＯＣＴ）の測定は青色光の曝露から７日後に実施した。図１に報告された結果は、生理食塩水による処置での青色光の曝露は、具体的には上網膜で、ＯＣＴによって測定された網膜厚を劇的に低下させた。組織学的試験では、網膜厚の低下が、光受容体の減少に起因し得ることを示している。４-ブロモ-Ｎ-（イミダゾリジン-２-イリデン）-１Ｈ-ベンゾイミダゾール-５-アミンとブリモニジンの処置の両方が、有意に減少し、青色光によって引き起こされた損傷から網膜を保護した。
【００２８】
実施例２
視覚向上モデル
体重が２〜３ｋｇの色素沈着（Ｄｕｔｃｈ-Ｂｅｌｔｅｄ）ウサギ１６羽を使用して、４-ブロモ-Ｎ-（イミダゾリジン-２-イリデン）-１Ｈ-ベンゾイミダゾール-５-アミンの神経強化の効果を評価した。静脈内経路によって４-ブロモ-Ｎ-（イミダゾリジン-２-イリデン）-１Ｈ-ベンゾイミダゾール-５-アミンをウサギに投与した。空間スイープ視覚誘発電位（Ｓｐａｔｉａｌ  ｓｗｅｅｐ  ｖｉｓｕａｌ  ｅｖｏｋｅｄ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ）（ｓＶＥＰ）検査をＰｏｗｅｒＤｉｖａソフトウェアバージョン１．８で評価した。意識のある動物を両側で記録を行った。図２に報告された結果は、４-ブロモ-Ｎ-（イミダゾリジン-２-イリデン）-１Ｈ-ベンゾイミダゾール-５-アミンが、正常なＤＢウサギの１０〜３０分の投与後に、視力を向上させたことを説明した。
【００２９】
実施例３
神経挫滅モデル
本実施例は、ラットの神経挫滅モデルにおける４-ブロモ-Ｎ-（イミダゾリジン-２-イリデン）-１Ｈ-ベンゾイミダゾール-５-アミンのレベルの神経保護効果を記述した。体重が３００〜３５０ｇのＳｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙ系ラットにケタミン（５０ｍｇ／ｋｇ）およびキシラジン（０．５ｍｇ／ｋｇ）の混合物で麻酔をかけた。外眥切開を右目に行い、直筋に隣接する上結膜を切開した。次に視神経が曝露されるまで、鈍的切開を行った。調整された交差する鉗子を用いて、眼球から２〜３ｍｍ遠位の部分的な挫滅が視神経に３０秒間適用された。網膜の血液供給を遮断しないように注意した。神経損傷の前に２時間、４-ブロモ-Ｎ-（イミダゾリジン-２-イリデン）-１Ｈ-ベンゾイミダゾール-５-アミンを皮下注射（ＳＣ）で０．０３、０．１、０．３、１ｍｇ／ｋｇ投与し、ビヒクルのリン酸緩衝塩類溶液（ＰＢＳ）を負の対照として皮下注射で投与する一方で、ブリモニジン０．１ｍｇ／ｋｇを正の対照として腹腔内に与えた。対照の動物はリン酸緩衝塩類溶液（ＰＢＳ）ビヒクルの投与を受けた。実験は神経挫滅から１２〜１５日後に終えた。
【００３０】
図３は、ＳＤラットにおいて眼の神経挫滅によって誘発されたレチノール神経節細胞の減少に及ぼす４-ブロモ-Ｎ-（イミダゾリジン-２-イリデン）-１Ｈ-ベンゾイミダゾール-５-アミンの影響を示す。
【００３１】
実施例４
慢性高眼圧モデル
青緑色のアルゴンレーザーの光凝固レーザー（Ｃｏｈｅｒｅｎｔ社、パロアルト、カリフォルニア州）を用いて、体重が３５０〜４５０ｇの雄のＷｉｔａｒラットの眼内圧（ＩＯＰ）を上昇させた。ラットにケタミン（１５ｍｇ／ｋｇ）、アセプロマジン（１．５ｍｇ／ｋｇ）、およびキシラジン（０．３ｍｇ／ｋｇ）の混合物で麻酔をかけた。角膜縁および上強膜の静脈上の２つの部分（１週間隔）にレーザー処置を行った。エネルギーの量は、０．２秒間、１Ｗで、計１５０スポット（５０-１００μＭ）を送達した。眼内圧は眼圧計（ＴＯＮＯ-ＰＥＮ：ｍｅｎｔｏｒ、ノーウェル、マサチューセッツ州）を用いて測定した。ラットはＩＯＰ測定の間、３．０ｍｇ／ｋｇのＩＭアセプロマジンで鎮静された。０．５％のプロパラカインを目に局所的に適用し、角膜に麻酔をかけた。レーザー処置の前に最初のＩＯＰ測定を行い、ベースラインのＩＯＰを定め、次の測定は週に１回行った。
【００３２】
４-ブロモ-Ｎ-（イミダゾリジン-２-イリデン）-１Ｈ-ベンゾイミダゾール-５-アミンを、背中の皮下に挿入された浸透圧ポンプ（Ａｌｚｅｔ  Ｏｓｍｏｔｉｃ  Ｐｕｍｐｓ、Ｄｕｒｅｔ社、クパチーノ、カリフォルニア州）を用いて、１日に０．０３、０．１、０．３、１ｍｇ／ｋｇ、継続的に投与し、神経損傷の前に２時間皮下注射し、ビヒクルＰＢＳを負の対照として皮下注射する一方で、ブリモニジン０．１ｍｇ／ｋｇを正の対照として腹腔内に与えた。対照の動物はＰＢＳビヒクルの投与を受けた。実験は１２〜１５日後に終えた。慢性高血圧モデルでは、数週間にわたり網膜神経節細胞（ＲＧＣ）の漸減がある（すなわち、１週間ごとに３０％のＲＧＣの低下）。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【国際調査報告】
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