(57)【要約】  生体被験体において血管の一部分を安定化するための被覆バルーンデバイスが開示される。被覆バルーンの被覆層は、周辺フェノール性ヒドロキシル基を有する疎水性コアを形成するように連結された複数のフェノール性基を有するフェノール化合物を含む。被覆バルーンの被覆層は、フェノール化合物の放出を促進するために親水性ポリマーを含有し得る。当該バルーンは、概して、血管との非外傷性接触のためにコンプライアントポリマーでできている。一部の実施形態において、被覆バルーンデバイスの被覆は、バルーンと被覆層との間に親水性下塗り層をさらに含む。一部の実施形態において、被覆バルーンデバイスは、血管の一部分内への送達時に溶解する、糖、糖誘導体、またはそれらの組み合わせを含む親水性組成物を含む犠牲上塗りをさらに含む。
2014516695.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
近位端および遠位端を有するシャフトと、
外面を有する伸張可能な構造体を含むバルーン要素であって、前記シャフトの前記遠位端または前記遠位端付近で前記シャフトにより支持されている、バルーン要素と、
前記伸張可能な構造体の前記外面と結合している被覆層と、
を含む、生体被験体において血管の一部分を安定化するための被覆バルーンデバイスであって、
前記被覆層の少なくとも５重量％は、周辺フェノール性ヒドロキシル基を有する疎水性コアを形成するように連結された複数のフェノール性基を有するフェノール化合物を含む治療組成物からなり、そして
前記バルーン要素の前記伸張可能な構造体は、伸張していない構成、インフレートされているが膨張していない構成、および膨張した構成を、備える、
被覆バルーンデバイス。
【請求項２】
前記治療組成物が、結合していない没食子酸をほとんどまたは全く有していない、請求項１に記載の被覆バルーンデバイス。
【請求項３】
前記フェノール化合物が、タンニン酸もしくはタンニン酸の類似体、ペンタガロイルグルコースもしくはペンタガロイルグルコースの類似体、それらの組み合わせ、またはそれらの薬学的に受容可能な塩である、請求項１または２に記載の被覆バルーンデバイス。
【請求項４】
前記フェノール化合物が、フラボノイドもしくはフラボノイド誘導体、フラボリグナンもしくはフラボリグナン誘導体、フェノール性リゾームもしくはフェノール性リゾーム誘導体、フラバン−３−オールもしくはフラバン−３−オール誘導体、タンニンもしくはタンニン誘導体、エラグ酸もしくはエラグ酸誘導体、プロシアニジンもしくはプロシアニジン誘導体、プロアントシアニジン、アントシアニン、ケルセチン、（＋）−カテキン、（−）−エピカテキン、ノボタニン、エピガロカテキンガレート、ガロタンニン、ヒドロキシチロソール（３，４−ジヒドロキシフェニルエタノール）、オレウロペイン、プロデルフィニジン、それらの組み合わせ、またはそれらの薬学的に受容可能な塩である、請求項１または２に記載の被覆バルーンデバイス。
【請求項５】
前記被覆層の少なくとも５０重量％は、前記フェノール化合物からなる、請求項１〜４のいずれか一項に記載の被覆バルーンデバイス。
【請求項６】
前記被覆層が、約２０ミクロン〜約５０ミクロンの厚さを有する、請求項１〜５のいずれか一項に記載の被覆バルーンデバイス。
【請求項７】
前記治療組成物が、グルタルアルデヒドをさらに含む、請求項１〜６のいずれか一項に記載の被覆バルーンデバイス。
【請求項８】
前記被覆層が、親水性ポリマーをさらに含む、請求項１〜７のいずれか一項に記載の被覆バルーンデバイス。
【請求項９】
前記親水性ポリマーが、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、ポリ（乳酸−コ−グリコール酸）、またはそれらの組み合わせを含む、請求項８に記載の被覆バルーンデバイス。
【請求項１０】
前記親水性ポリマーが、多糖、デキストラン、デンプン、ヒアルロン酸、コラーゲン、ゼラチン、キチン、アルブミン、アルギネートを、そのようなものとしてまたはそれらの誘導体もしくは組み合わせとして含む、請求項８に記載の被覆バルーンデバイス。
【請求項１１】
前記バルーン要素の前記伸張可能な構造体がコンプライアントポリマーを含み、前記インフレートされているが膨張していない構成が、前記外面に沿って概ね円筒形の部分を有する、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の被覆バルーンデバイス。
【請求項１２】
前記バルーン要素の前記伸張可能な構造体が、低デュロメーターポリウレタンバルーン材料である、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の被覆バルーンデバイス。
【請求項１３】
前記シャフトが、前記バルーン要素の内部への遠位開口部と、流体供給源に接続される近位接合部とを有するバルーン管腔を含む、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の被覆バルーンデバイス。
【請求項１４】
前記バルーンを血管内で膨張させた時に前記バルーンを通過する流れを提供する、前記バルーン要素の近位にある開口部と前記バルーン要素の遠位にある開口部とを有するバイパスチャネルをさらに含む、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の被覆バルーンデバイス。
【請求項１５】
前記被覆が、前記バルーン要素と前記被覆層との間に親水性下塗り層をさらに含む、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の被覆バルーンデバイス。
【請求項１６】
前記下塗り層が、約５ミクロン〜約５０ミクロンの厚さを有する、請求項１５に記載の被覆バルーンデバイス。
【請求項１７】
前記被覆層と前記下塗り層との厚さ比が、約１：１〜約１０：１である、請求項１５または１６のいずれかに記載の被覆バルーンデバイス。
【請求項１８】
前記下塗り層が、前記バルーン要素に架橋している、請求項１５〜１７のいずれか一項に記載の被覆バルーンデバイス。
【請求項１９】
前記下塗り層が、前記被覆層のさらなる水和を可能にするために多孔質である、請求項１５〜１８のいずれか一項に記載の被覆バルーンデバイス。
【請求項２０】
前記シャフトに関して遠位側に延ばされて前記伸張していない構成にある前記伸張可能な構造体を覆った構成を有する、前記シャフトの上を覆って滑動可能に配置されたシースをさらに含む、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の被覆バルーンデバイス。
【請求項２１】
前記血管の前記一部分内への送達時に溶解する、親水性組成物を含む犠牲上塗りをさらに含む、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の被覆バルーンデバイス。
【請求項２２】
前記上塗りの前記親水性組成物が、糖、糖誘導体、またはそれらの組み合わせである、請求項２１に記載の被覆バルーンデバイス。
【請求項２３】
前記上塗りが、約５ミクロン〜約５０ミクロンの厚さを有する、請求項２１または２２のいずれかに記載の被覆バルーンデバイス。
【請求項２４】
前記下塗り層と前記被覆層と前記上塗りとの厚さ比が、約３０：４０：３０〜約１０：８５：５である、請求項２１〜２３のいずれか一項に記載の被覆バルーンデバイス。
【請求項２５】
遠位端および近位端を有するシャフトと、
外面を有する伸張可能な構造体を含むバルーン要素であって、前記シャフトの前記遠位端または前記遠位端付近で前記シャフトにより支持されている、バルーン要素と、
前記伸張可能な構造体の前記外面と結合している被覆と、
を含む、生体被験体において血管の一部分を安定化するための被覆バルーンデバイスであって、
前記被覆は、親水性ポリマー結合剤および前記親水性ポリマーとブレンドされた治療組成物を含み、前記治療組成物は、少なくとも２個の周辺フェノール性ヒドロキシル基を有する疎水性コアを形成するように連結された複数のフェノール性基を有するフェノール化合物を含む、
被覆バルーンデバイス。
【請求項２６】
前記親水性ポリマーが、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、ポリ（乳酸−コ−グリコール酸）、またはそれらの組み合わせを含む、請求項２５に記載の被覆バルーン。
【請求項２７】
前記親水性ポリマーが、多糖、デキストラン、デンプン、ヒアルロン酸、コラーゲン、ゼラチン、キチン、アルブミン、アルギネートを、そのようなものとしてまたはそれらの誘導体もしくは組み合わせとして含む、請求項２５または２６に記載の被覆バルーンデバイス。
【請求項２８】
前記フェノール化合物が、タンニン酸もしくはタンニン酸の類似体、ペンタガロイルグルコースもしくはペンタガロイルグルコースの類似体、それらの組み合わせ、またはそれらの薬学的に受容可能な塩である、請求項２５〜２７のいずれか一項に記載の被覆バルーン。
【請求項２９】
前記被覆の少なくとも２５重量％は、前記フェノール化合物からなる、請求項２５〜２８のいずれか一項に記載の被覆バルーン。
【請求項３０】
前記被覆層が、約２０ミクロン〜約５０ミクロンの厚さを有する、請求項２５〜２９のいずれか一項に記載の被覆バルーン。
【請求項３１】
前記治療組成物が、グルタルアルデヒドをさらに含む、請求項２５〜３０のいずれか一項に記載の被覆バルーン。
【請求項３２】
前記伸張可能な構造体が、コンプライアントポリマーを含む、請求項２５〜３１のいずれか一項に記載の被覆バルーン。
【請求項３３】
前記バルーンを血管内で膨張させた時に前記バルーンを通過する流れを提供する、前記バルーン要素の近位にある開口部と前記バルーン要素の遠位にある開口部とを有するバイパスチャネルをさらに含む、請求項２５〜３２のいずれか一項に記載の被覆バルーン。
【請求項３４】
治療組成物を含む被覆を有する被覆バルーンを用いて生体被験体の血管の一部分を安定化するための方法であって、前記方法は、
前記バルーンの周囲を囲む前記被覆が前記血管と接触しているように前記血管の前記一部分において前記被覆バルーンを展開する工程と、
前記治療組成物の少なくとも一部が前記被覆から前記血管内に溶出して前記血管を安定化することを可能にするのに十分な時間にわたり、前記血管内に前記展開されたバルーンを維持する工程と、
を含み、
前記治療組成物は、前記血管を安定化するために前記血管のエラスチン成分に結合するフェノール化合物を含み、そして
前記フェノール化合物は、少なくとも２個の周辺フェノール性ヒドロキシル基を有する疎水性コアを形成するように連結された複数のフェノール性基を有する、
方法。
【請求項３５】
前記フェノール化合物が、タンニン酸もしくはタンニン酸の類似体、ペンタガロイルグルコースもしくはペンタガロイルグルコースの類似体、それらの組み合わせ、またはそれらの薬学的に受容可能な塩である、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
血管の前記一部分が、動脈瘤を含む、請求項３４または３５に記載の方法。
【請求項３７】
前記血管安定化手順の後に、前記血管から前記被覆バルーンを取り除く工程をさらに含む、請求項３４〜３６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３８】
前記バルーンが、シースをさらに含み、前記方法が、前記被覆バルーンを展開する工程の前に、血管の安定化されるべき前記一部分に前記被覆バルーンを送達して前記シースを取り除く工程をさらに含む、請求項３４〜３７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３９】
前記被覆バルーンを用いた安定化処置の前または後に、前記血管の前記一部分をグルタルアルデヒドで処置する工程をさらに含む、請求項３４〜３８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４０】
前記血管安定化手順の間前記血管内の血流を濾過するために、前記血管安定化手順を行う前に、遠位保護デバイスを展開する工程をさらに含む、請求項３４〜３９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４１】
外面を有する伸張可能な構造体を含む被覆バルーンを形成する方法であって、前記方法は、前記伸張可能な構造体の前記外面に被覆溶液を塗布する工程を含み、前記被覆溶液は、親水性ポリマーと、少なくとも２個の周辺フェノール性ヒドロキシル基を有する疎水性コアを形成するように連結された複数のフェノール性基を有するフェノール化合物とのブレンドを含む、方法。
【請求項４２】
前記親水性ポリマーが、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、ポリ（乳酸−コ−グリコール酸）、またはそれらの組み合わせを含む、請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
前記親水性ポリマーが、多糖、デキストラン、デンプン、ヒアルロン酸、コラーゲン、ゼラチン、キチン、アルブミン、アルギネートを、そのようなものとしてまたはそれらの誘導体もしくは組み合わせとして含む、請求項４１または４２のいずれかに記載の被覆バルーンデバイス。
【請求項４４】
前記被覆溶液を塗布する工程の前に、前記伸張可能な構造体上に親水性下塗り層を塗布する工程をさらに含む、請求項４１〜４３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４５】
前記親水性下塗り層を塗布する工程の前に、前記親水性下塗り層を形成するための親水性ポリマーと架橋すべき前記伸張可能な構造体の前記外面に、架橋化合物を結合させる工程をさらに含む、請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
前記架橋化合物が、脂肪族ジイソシアネートである、請求項４５に記載の方法。
【請求項４７】
前記架橋化合物が、ヘキサメチレンジイソシアネートである、請求項４５に記載の方法。
【請求項４８】
前記被覆バルーンの前記被覆上に犠牲上塗りを塗布する工程をさらに含む、請求項４１〜４７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４９】
前記被覆バルーンを形成するために前記被覆を乾燥させる工程をさらに含む、請求項４１〜４８のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、参照により本明細書に援用される、「Ｃｏａｔｅｄ  Ｂａｌｌｏｏｎｓ  ｆｏｒ  Ａｎｅｕｒｙｓｍ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ」と題された、Ｏｇｌｅらによる、２０１１年５月１８日に出願された米国仮特許出願第６１／４８７，５４１号明細書に対する優先権を主張するものである。
【０００２】
政府の権利
本明細書に記載される発明の開発は、少なくとも部分的に、Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｇｒａｎｔ  １Ｒ４３  ＨＬ１０３２１４−１による政府支援により資金提供されたものであり、米国政府は、本発明に一定の権利を有している。
【０００３】
本発明は、概して、被覆バルーンを用いた血管の安定化に関する。本発明はさらに、被覆バルーン、バルーン被覆の配合物および被覆バルーンの形成に関する。
【背景技術】
【０００４】
動脈瘤は、最終的には致命的な破裂に繋がり得る、動脈構造の破壊およびそれに続く血管の拡張を特徴とする変性疾患である。動脈瘤のいくつかのよくある場所としては、腹部大動脈（腹部大動脈瘤（ａｂｄｏｍｉｎａｌ  ａｏｒｔｉｃ  ａｎｅｕｒｙｓｍ）、ＡＡＡ）、胸大動脈、および脳動脈が挙げられる。さらに、下肢すなわち膝窩動脈および大腿動脈の末梢動脈瘤が、この血管病変の一般的な場所である。そうした末梢動脈瘤の発症は、他の場所における動脈瘤の存在と強く関連しているようであり、というのは、末梢動脈瘤患者の３０〜６０％がＡＡＡも有していると推定されているからである。
【０００５】
動脈瘤は、とりわけアテローム硬化性疾患、動脈成分の欠損、遺伝的感受性、および高血圧を含む、大きなクラスの変性疾患および病変のいずれかによって引き起こされ得、何年もの期間にわたり無症状に発達し得る。動脈瘤の特徴としては、血管の構造タンパク質（例えば、エラスチン）の酵素分解、炎症性浸潤物、石灰化、および血管構造の最終的な全体的破壊が挙げられる。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
第１の態様において、本発明は、生体被験体において血管の一部分を安定化するための被覆バルーンデバイスに関する。当該被覆バルーンデバイスは、近位端および遠位端を有するシャフトと、外面を有する伸張可能な構造体を含むバルーン要素であってシャフトの遠位端または遠位端付近においてシャフトにより支持されているバルーン要素と、伸張可能な構造体の外面と結合している被覆層とを含む。一部の実施形態において、被覆層の少なくとも約５重量％は、周辺フェノール性ヒドロキシル基を有する疎水性コアを形成するように連結された複数のフェノール性基を有するフェノール化合物を含む治療組成物からなる。バルーン要素の伸張可能な構造体は、伸張していない構成、インフレートされているが膨張していない構成、および膨張した構成を備える。
【０００７】
被覆層の治療組成物は、結合していない没食子酸をほとんどまたは全く有し得ない。一部の実施形態において、被覆層中のフェノール化合物は、タンニン酸もしくはタンニン酸の類似体、ペンタガロイルグルコースもしくはペンタガロイルグルコースの類似体、それらの組み合わせ、またはそれらの薬学的に受容可能な塩である。追加的な実施形態において、被覆層のフェノール化合物は、フラボノイドもしくはフラボノイド誘導体、フラボリグナン（ｆｌａｖｏｌｉｇｎａｎ）もしくはフラボリグナン誘導体、フェノール性リゾーム（ｐｈｅｎｏｌｉｃ  ｒｈｉｚｏｍｅ）もしくはフェノール性リゾーム誘導体、フラバン−３−オールもしくはフラバン−３−オール誘導体、タンニンもしくはタンニン誘導体、エラグ酸もしくはエラグ酸誘導体、プロシアニジンもしくはプロシアニジン誘導体、プロアントシアニジン、アントシアニン、ケルセチン、（＋）−カテキン、（−）−エピカテキン、ノボタニン、エピガロカテキンガレート、ガロタンニン、ヒドロキシチロソール（３，４−ジヒドロキシフェニルエタノール）、オレウロペイン、プロデルフィニジン、それらの組み合わせ、またはそれらの薬学的に受容可能な塩である。一部の実施形態において、被覆層の少なくとも５０重量％は、フェノール化合物からなる。追加的または代替的な実施形態において、被覆層の治療組成物は、グルタルアルデヒドをさらに含む。一部の実施形態において、被覆バルーンの被覆層はさらに、デキストラン、デンプン、ヒアルロン酸などの多糖のような親水性天然ポリマーをそのようなものとしてまたはそれらの誘導体もしくは組み合わせとして含むか、コラーゲン、ゼラチン、キチン、アルブミン、アルギネートのような親水性天然ポリマーをそのようなものとしてまたはそれらの誘導体もしくは組み合わせとして含むか、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、ポリ（乳酸−コ−グリコール酸）を含む合成ポリマーをそのようなものとしてまたはそれらの誘導体もしくは組み合わせとして含む。さらに、バルーン要素の伸張可能な構造体は、コンプライアントポリマー（ｃｏｍｐｌｉａｎｔ  ｐｏｌｙｍｅｒ）を含み得、インフレートされているが膨張していない構成は、外面に沿って概ね円筒形の部分を有する。また、バルーン要素の伸張可能な構造体は、低デュロメーター（ｌｏｗ  ｄｕｒｏｍｅｔｅｒ）ポリウレタンバルーン材料を含み得る。被覆バルーンデバイスのシャフトは、一部の実施形態において、バルーン要素の内部への遠位開口部と、流体供給源に接続される近位接合部とを有するバルーン管腔を含む。一部の実施形態において、被覆バルーンデバイスは、バルーンを血管内で膨張させた時にそれを通過する流れを提供する、バルーン要素の近位にある開口部とバルーン要素の遠位にある開口部とを有するバイパスチャネルをさらに含む。一部の実施形態において、被覆バルーンデバイスの被覆は、バルーン要素と被覆層との間に親水性下塗り層をさらに含む。下塗り層は、任意選択で、バルーン要素と架橋され得る。一部の実施形態において、下塗り層は、被覆層のさらなる水和を可能にするために多孔質にされ得る。一部の実施形態において、被覆バルーンデバイスは、シャフトに関して遠位側に延ばされて伸張していない構成にある伸張可能な構造体を覆った構成を有する、シャフトの上を覆って滑動可能に配置されたシースをさらに含む。一部の実施形態において、被覆バルーンデバイスは、血管の一部分内への送達時に溶解する、糖、糖誘導体、またはそれらの組み合わせを含む親水性組成物を含む犠牲上塗りをさらに含む。
【０００８】
別の態様において、本発明は、遠位端および近位端を有するシャフトと、外面を有する伸張可能な構造体を含むバルーン要素であってシャフトの遠位端または遠位端付近においてシャフトにより支持されているバルーン要素と、伸張可能な構造体の外面と結合している被覆とを含む、生体被験体において血管の一部分を安定化するための被覆バルーンデバイスに関する。この被覆は、親水性ポリマー結合剤およびその親水性ポリマーとブレンドされた治療組成物を含み得る。治療組成物は、少なくとも２個の周辺フェノール性ヒドロキシル基を有する疎水性コアを形成するように連結された複数のフェノール性基を有するフェノール化合物を含み得る。親水性ポリマーは、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、ポリ（乳酸−コ−グリコール酸）、またはそれらの組み合わせを含む。一部の実施形態において、被覆の少なくとも２５重量％は、フェノール化合物からなる。
【０００９】
さらなる態様において、本発明は、血管を安定化するために血管のエラスチン成分に結合するフェノール化合物を含む治療組成物を含む被覆を有する被覆バルーンを用いて、生体被験体の血管の一部分を安定化するための方法に関する。当該方法は、バルーンの周囲を囲む被覆が血管と接触しているように血管の一部分において被覆バルーンを展開する工程と、治療組成物の少なくとも一部が被覆から血管内に溶出して血管を安定化することを可能にするのに十分な時間にわたり、血管内に展開されたバルーンを維持する工程とを含む。フェノール化合物は、少なくとも２個の周辺フェノール性ヒドロキシル基を有する、疎水性コアを形成するように連結された複数のフェノール性基を有する。１つの実施形態において、当該方法は、血管の動脈瘤を含む一部分を安定化するために使用される。血管安定化手順の後に、被覆バルーンは、血管から取り除かれる。追加的または代替的な実施形態において、バルーンはシースをさらに含み、それに応じて当該方法は、被覆バルーンを展開する工程の前に、血管の安定化されるべき一部分に被覆バルーンを送達してシースを取り除く工程をさらに含む。当該血管の一部分は、被覆バルーンを用いた安定化処置の前または後にグルタルアルデヒドで処置され得る。当該手順の間血管内の血流を濾過するために、血管安定化手順を行う前に、遠位保護デバイスが展開され得る。
【００１０】
追加的な態様において、本発明は、外面を有する伸張可能な構造体を含む被覆バルーンを形成する方法に関する。当該方法は、伸張可能な構造体の外面に被覆を塗布する工程を含む。被覆は、親水性ポリマーと、少なくとも２個の周辺フェノール性ヒドロキシル基を有する疎水性コアを形成するように連結された複数のフェノール性基を有するフェノール化合物とのブレンドを含む。親水性ポリマーは、例えば、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、ポリ（乳酸−コ−グリコール酸）、またはそれらの組み合わせを含み得る。一部の実施形態において、当該方法は、被覆を塗布する工程の前に、伸張可能な構造体上に親水性下塗り層を塗布する工程をさらに含む。親水性下塗り層を塗布する工程の前に、当該方法は、親水性下塗り層を形成するための親水性ポリマーと架橋すべき伸張可能な構造体の外面に、架橋化合物を結合させる工程をさらに含み得る。一部の実施形態において、当該方法は、被覆バルーンの被覆上に犠牲上塗りを塗布する工程をさらに含む。
【図面の簡単な説明】
【００１１】
【図１】ペンタガロイルグルコースの化学構造を示している。
【図２】インフレートされているが膨張していない構成にある、３つの異なる長さのバルーンを有する被覆バルーンデバイスの断片的な側面図である。バルーンカテーテルの先端が省略されていて、デバイスの遠位端が描かれていない。
【図３Ａ】膨張した構成にある、バルーン上にバイパスチャネルと滲出細孔とを有する被覆バルーンデバイスの断片的な側面図である。
【図３Ｂ】図３Ａのバルーンの拡大した断片的な断面図である。
【図４Ａ】インフレートされているが膨張していない構成にある、外側バルーンの表面にスリットを有しかつ外側バルーンと内側バルーンとの間に被覆を有した二重バルーンを有する被覆バルーンデバイスの実施形態の断片的な側面図である。
【図４Ｂ】膨張した構成にある図４Ａの二重バルーンデバイスの断片的な側面図である。
【図４Ｃ】図４ＢのＣ−Ｃ線に沿った二重バルーンデバイスの横断面図である。
【図５Ａ】インフレートされているが膨張していない構成にあるバルーン中にリッジ（ｒｉｄｇｅ）を有する被覆バルーンデバイスの断片的な側面図である。
【図５Ｂ】リッジが伸張されて、塗られた治療組成物をバルーン表面に露出させている、膨張した構成にある図５Ａの被覆バルーンデバイスの断片的な側面図である。
【図５Ｃ】図５ＡのＣ−Ｃ線に沿ったバルーンの横断面図である。
【図６Ａ】展開された近位バルーンと、展開された遠位バルーンと、スポンジ材料で覆われた展開されていない中間バルーンとを有するバルーン複合体の断片的な透視図である。
【図６Ｂ】伸張したスポンジ材料で覆われた伸張した中間バルーンを有する図６Ａのバルーン複合体の断片的な透視図である。
【図６Ｃ】図６ＢのＣ−Ｃ線に沿ったバルーンの横断面図である。
【図７Ａ】血管の動脈瘤に送達された、伸張していない被覆バルーンを示している。
【図７Ｂ】血管の動脈瘤壁に接触した、伸張した構成にある図７Ａのバルーンを示している。
【図７Ｃ】図７ＢのＣ−Ｃ線に沿った動脈瘤中の展開されたバルーンの横断面図を示している。
【図８】バルーンカテーテル上に支持されている被覆バルーンが腹部大動脈瘤にバルーンがある状態で配置されているところを描いた、曝露される血管を伴う正面図である。
【図９】図８で示されたように配置されたデバイスの、バルーンの展開後の正面図である。
【図１０】図８で示されたように配置されたデバイスの、バルーンの収縮後の正面図である。
【図１１】シースがバルーンを覆った状態で大動脈瘤に設置された被覆バルーンデバイスの正面図である。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
本明細書に記載されるデバイスおよび対応するプロセスは、動脈瘤、易損性プラーク、大動脈解離および／または他の状態と関連し得る破壊を被りつつあり得る血管壁に、処置を提供し得る。当該デバイスは、回復時間および患者に対する手順の危険性を低減するより侵襲性の低い形式で手順が行われ得るように設計されている。当該デバイスは他の手順のために使用され得るが、動脈瘤の処置が非常に大きな臨床的関心のある問題であるので、下記の記述は、動脈瘤の処置に焦点を当てる。
【００１３】
本明細書には、血管の安定化（例えば、動脈瘤および同様の血管破壊の処置）のための被覆バルーンが記載される。例えば、タンパク質安定化組成物が、動脈瘤の安定化のために特定されており、こうした組成物が、本明細書に記載されるバルーン被覆中で、一部の実施形態においてはコンプライアントバルーンのための被覆中で、送達され得る。特に、疎水性分子コアを含み得るポリフェノールは、エラスチン安定化剤として格別関心がある。被覆構成は、本明細書に記載されるように、血管壁中への安定化剤の迅速な送達に向けて設計され得る。特に、好適な被覆は、高濃度の安定化剤から作られ得る。さらなる実施形態において、被覆は、親水性ポリマーを含み得る。患者内へのバルーンの送達および展開に続く親水性ポリマーの膨潤は、血管壁中へのエラスチン安定化組成物の移動を促進し得る。バルーン被覆は、血管完全性を損なうことのない血管への治療組成物の効果的な送達に向けて設計された構造および組成を有するバルーンに塗布され得る。被覆バルーンは、血管内の選択された位置への効果的な送達に向けて設計され得る。特に被覆バルーンは、著しく生命を脅かすＡＡＡ事象の場所である大動脈における使用に向けて設計され得る。一部の実施形態において、バルーン設計は、バルーンを通っての血液の灌流に備え得、かつ／または送達位置から漏出したあらゆる漏出エラスチン安定化剤を捕捉するためのデバイスに備え得る。
【００１４】
結合組織は、一般的に、互いに直接には結合せずに細胞外マトリックス内に保持されている個々の細胞を含む。細胞外マトリックスは、その結果として、特定の細胞によって分泌される特定の機械的性質を有する組成物を含み、この組成物としては、例えば、コラーゲン線維およびエラスチン線維などの線維成分が挙げられる。結合組織は、非常に異なる構造を取り得る。血管は、一般的に結合組織を含み、例えば内皮細胞の薄い層が血管の内側を覆っている。動脈瘤において、血管は、結合組織の破壊を示す。血管の結合組織が脆弱化すると、血管内の血圧により、血管は、一般的に、その脆弱化したところで拡張する。この拡張は、さらに拡張部分付近にも血流を生じさせる。血管がさらに脆弱化すると、血管内の圧力により、血管は、対応する有害な影響を伴って破裂し得る。血管などの結合組織の破壊は、様々な機序および／または状態（例えば、動脈瘤、アテローム硬化性疾患、遺伝的感受性、鈍器損傷、マルファン症候群などと関連するものを含む）のいずれかにより引き起こされ得る。
【００１５】
エラスチンおよびコラーゲンは、結合組織のタンパク質成分であり、組織の構造的完全性に寄与する。さらに、エラスチンおよびコラーゲンは、結合組織中にかなり豊富に存在している。例えば、エラスチンは、大動脈壁中に見出される最も豊富な細胞外マトリックスタンパク質と考えられる。エラスチンポリペプチド鎖は、相互に自然に架橋して、弾性線維を形成する。エラスチン分子は、線維が伸展されるとほぐれてより伸張した構成となり得、伸展力が緩められるとすぐに自発的に巻き戻るであろう。結合組織の病変におけるエラスチン変性は、血管細胞および浸潤炎症性細胞により分泌され得る酵素（エラスターゼ酵素およびマトリックスメタロプロテイナーゼ（ＭＭＰ）酵素を含む）によって引き起こされると一般的に考えられている。
【００１６】
動脈瘤の特徴は、動脈の構造タンパク質（エラスチンおよびコラーゲンを含む）の変性、炎症性浸潤物、石灰化、および動脈構造の全体的な変性である。これは、機械的性質の喪失および進行性の拡張を結果としてもたらす。エラスチンは、その不溶性、天然のデスモシンおよびイソデスモシン架橋結合、ならびに極めて長い生物学的半減期により、一般に、分解に対して耐性があると認識されている。しかしながら、マトリックスメタロプロテイナーゼ（特に、ＭＭＰ−２、ＭＭＰ−９、およびＭＭＰ−１２）という、エラスチンを分解することが可能な特定の一連の酵素が存在する。ＭＭＰは、骨リモデリング、創傷治癒、および脈管形成などの正常な生理学的過程に関与している。しかしながら異常に高いレベルのＭＭＰが、多くの脈管疾患における病的過程において確認されており、ＡＡＡの形成および進行の重要な一因のようである。この確認は、動脈構造の激しい変性、内側エラスチン含有量の減少、および弾性層板の崩壊または断片化によって証明されるような、動脈瘤組織内における重篤なエラスチン分解の一致した報告により裏付けられている。この分解は、一部の他の比較的動的なマトリックス成分とは異なり、エラスチンが（そのおよそ７０年の生物学的半減期からも分かるように）迅速に再生することができないことを考えると、特に重大である。
【００１７】
さらに、動脈瘤において、コラーゲンは、結合組織全体にわたって存在する。動脈瘤発達の過程において、コラーゲンの分解および再生の過程が交互に起こることが示唆されている。コラーゲン分解が特定の程度に達すると、動脈瘤組織の破裂が起こり得る。例えば、参照により本明細書に援用されるＣｈｏｋｅ  Ｅ，Ｃｏｃｋｅｒｉｌｌ  Ｇ，Ｗｉｌｓｏｎ  ＷＲ，ｅｔ  ａｌ．Ｅｕｒ  Ｊ  Ｖａｓｃ  Ｅｎｄｏｖａｓｃ  Ｓｕｒｇ  ２００５；３０（３）：２２７−２４４を参照されたい。動脈瘤組織におけるコラーゲンの安定化は、動脈瘤と関連する血管損傷を処置するための有効な態様であり得る。
【００１８】
動脈瘤の適時の診断は、生命を救い得、かつ早期治療介入の機会を提供する。動脈瘤の膨張度合いを診断および特定するための方法が、高分解能画像化技術（例えば、超音波診断法（ＵＳ）、コンピュータ断層撮影法（ＣＴ）および磁気共鳴画像法（ＭＲＩ））の進歩により利用可能である。様々な適切な造影剤が、こうした画像化を向上させるために使用され得る。動脈瘤に対する手順を案内するための磁気共鳴およびＣＴ画像化技術の使用については、「Ｄｅｖｉｃｅ  ａｎｄ  Ｍｅｔｈｏｄ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｅｎｄｏｖａｓｃｕｌａｒ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ａｎｅｕｒｙｓｍｓ」と題されたＫｕｃｈａｒｃｚｙｋらによる米国特許第６，４６３，３１７号明細書、および「Ｓｙｓｔｅｍ  ａｎｄ  Ｍｅｔｈｏｄ  ｏｆ  Ｍｉｎｉｍａｌｌｙ−Ｉｎｖａｓｉｖｅ  Ｅｘｏｖａｓｃｕｌａｒ  Ａｎｅｕｒｙｓｍ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ」と題されたＭａｚｚｏｃｃｈｉらによる米国特許第６，７９３，６６４号明細書にさらに記載されており、これらの両方が、参照により本明細書に援用される。
【００１９】
さらに、血管動脈瘤を診断するために１種以上のバイオマーカーを使用することは、本明細書に概説される処置の前後において非常に貴重な診断情報を提供し得、そうした診断バイオマーカーは、参照により本明細書に援用される「Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  Ｂｉｏｍａｒｋｅｒｓ  ｆｏｒ  Ｖａｓｃｕｌａｒ  Ａｎｅｕｒｙｓｍ」と題されたＯｇｌｅらによる米国特許出願公開第２００９／０１８６３７０号明細書（‘３７０出願）に開示されている。具体的には、近年の技術は、血液検査および／または尿検査を用いて動脈瘤の進行を追跡するように開発されている。動脈瘤が特定され、処置を開始する段階まで進行していたら、動脈瘤の位置を特定するため、および問題の重症度を評価するため、および処置手順のためのアプローチを特定するために、一般的に画像化が使用される。
【００２０】
血管の一部の隔離に関する処置デバイスおよび関連手順は、「Ｅｌａｓｔｉｎ  Ｓｔａｂｉｌｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｃｏｎｎｅｃｔｉｖｅ  Ｔｉｓｓｕｅ」と題されたＶｙａｖａｈａｒｅらによる米国特許第８，１００，９６１号明細書（‘９６１特許）、「Ｄｅｖｉｃｅｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｖａｓｃｕｌａｒ  ａｎｅｕｒｙｓｍ」と題されたＯｇｌｅらによる米国特許出願公開第２０１０／００１６８３３号明細書、および「Ｖａｓｃｕｌａｒ  ｍｅｄｉｃａｌ  ｄｅｖｉｃｅｓ  ｗｉｔｈ  ｓｅａｌｉｎｇ  ｅｌｅｍｅｎｔｓ  ａｎｄ  ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｉｓｏｌａｔｅｄ  ｖｅｓｓｅｌ  ｓｅｃｔｉｏｎｓと題されたＯｇｌｅらによる米国特許出願公開第２０１１／００９３０００号明細書に開示されており、これらは全て、参照により本明細書に援用される。これらのアプローチと対照的に、血管の損傷または罹病した部分にバルーン被覆に基づき治療薬を送達するために使用され得る被覆バルーンが、本明細書に記載される。一般的に、治療薬（１種または複数種）または組成物（１種または複数種）により標的とされた血管などの結合組織は、タンパク質分解をより受けにくくなるように、かつ本来の形状の歪みおよび起こり得る破裂に耐える改善された機械的強度を有するように安定化され得る。血管における動脈瘤の形成および拡張にはエラスチン分解が著しく寄与することが、証拠により示唆されている。フェノール系化合物を含むエラスチン安定化組成物は、上で参照した‘９６１特許に詳細に記載されている。エラスチン安定化剤は、組織のさらなる酵素分解を低減または排除し、エラスチンタンパク質を機械的に安定化し得る。
【００２１】
タンパク質架橋剤または安定化剤は、酵素の攻撃を被りやすいタンパク質の特定の領域と結合することが一般に知られている。タンパク質安定化剤は一般的に幅広い反応性があるが、一部の薬剤は、架橋を含み得る特定のタンパク質に対するより大きな有効な安定化のために、いくらかの特定の特異性を有している。特に、エラスチンおよびコラーゲンなどの構造タンパク質は、特定の架橋組成物または安定化組成物のために適切な標的である高い割合の特定のアミノ酸を用い得るアミノ酸配列を有している。したがって、我々は、本明細書において、エラスチンへの優先的結合によりエラスチン安定化剤に言及するが、この薬剤は広範囲のタンパク質との結合性をいくらか有し得る。概して、本明細書に記載される結合は、共有結合に限定されず、安定化剤と標的タンパク質との間の相互作用は、共有結合性架橋に限定されない。タンパク質と安定化剤との間の他の相互作用（例えば、疎水性相互作用、水素結合、およびファンデルワールス相互作用）が、標的タンパク質を安定化するために、共有結合の有無を問わずに存在し得る。
【００２２】
エラスチンは、結合組織の非常に重要な構造成分を含むので、エラスチンの安定化は、血管（例えば、動脈瘤）を安定化するのに有効であり得る。エラスチンの安定化は、エラスターゼによるエラスチンの分解を阻害すると考えられる立体効果により弾性タンパク質の疎水性ドメインを概して保護する本明細書に記載される安定化組成物を用いれば、特に有効であり得る。エラスチンの安定化は、一般的細胞毒性をたとえあったとしてもごく僅かしか有さない本明細書に記載される組成物を用いて達成され得、したがって、当該組成物は、組成物の一般的な放出により患者への過度の危険性なしに送達され得る。本明細書に記載されるデバイス、組成物および関連する手順は、ヒト患者に向けられているが、これらの技術はまた、家畜、愛玩動物および他の哺乳動物にも使用され得る。本明細書に開示されるデバイスは、治療組成物の局所送達、乃至結合組織、特に血管または他の脈管のエラスチンおよびコラーゲン成分の安定化に向けられ得る。デバイスは、一部の実施形態においては動脈瘤の形成を受けやすい血管の安定化に向けられ得るが、他の実施形態においては他の器官、他の疾患および／または他の状態が処置され得ることが理解されるべきである。特に、開示される被覆バルーンおよび処置プロトコルは、エラスチンおよび／またはコラーゲン成分を含むあらゆる動物またはヒトの結合組織に適用可能であり得る。
【００２３】
多くの天然および合成のフェノール化合物のいずれもが、エラスチンと結合し、それにより、例えばエラスチン分解酵素の作用による、分解からエラスチンを保護し得ると考えられる。したがって、１つの実施形態において、本明細書に記載されるデバイスおよび対応する方法は、エラスチンの酵素触媒分解、特にエラスチンのエラスターゼおよび／またはＭＭＰ触媒分解を阻害し得る組成物を送達するために効果的に使用され得る。エラスチン成分を含む組織（例えば、血管および他の結合組織）は、ポリフェノール化合物により安定化および／または強化され得るのであるが、こうした化合物はまた、より一般的なタンパク質結合およびより少量のエラスチンを含む組織への結合に基づきより広範囲の組織を安定化するためにも使用され得る。特に、多くの天然および合成のフェノール化合物のいずれもが、構造タンパク質と結合し、それにより、血管などの対応する結合組織を強化し得、組織が酵素分解を受けにくくし得ると考えられる。天然エラスチンの代謝回転率は格別に低いので、ＰＧＧは、被覆バルーンによる適用後、長期間にわたり血管エラスチンに結合した状態のままであり得るという仮説が立てられた。結合したＰＧＧは、分解酵素に対する耐性を維持して動脈瘤の進行を阻止するのに十分であると考えられる。
【００２４】
一部の実施形態において、タンパク質架橋フェノール化合物としては、例えば、疎水性コアに結合した少なくとも１個のフェノール性基を含むあらゆる化合物が挙げられる。概して、本明細書に記載されるフェノール化合物は、周辺フェノール性ヒドロキシル基を有する疎水性コアを形成するように連結された複数のフェノール性基を含む。理論に拘束されることを望むものではないが、フェノール化合物とエラスチンタンパク質との間の相互作用はそうした分子のヒドロキシル基および疎水性コアの両方が関与する態様を有すると考えられる。特に、エラスターゼ媒介開裂を受けやすい部位を含有すると考えられるエラスチンタンパク質の大きな疎水性領域はまた、フェノール化合物の疎水性コアと相互作用することができると考えられ、そうだとすれば、これが、エラスターゼからの攻撃を阻止するであろう。したがって、フェノール安定化化合物の疎水性コアとエラスチンの疎水性領域との相互作用が、エラスターゼによるエラスチン開裂の阻害に寄与し得る。特定の実施形態において、フェノール化合物は、１個以上の二重結合を含み得、これによりフェノール化合物は構造タンパク質に共有結合して、フェノール化合物と組織の細胞外マトリックスとの間のなおさらに強力な保護結合を形成し得る。
【００２５】
薬物被覆バルーン（例えば、ＥＬＵＴＡＸ（商標）（Ａａｃｈｅｎ  Ｒｅｓｏｎａｎｃｅ）、ＩＭＰＡＣＴ  ＦＡＬＣＯＮ（商標）（Ｉｎｖａｔｅｃ／Ｍｅｄｔｒｏｎｉｃ）およびＳｅＱｕｅｎｔ（登録商標）Ｐｌｅａｓｅ（Ｂ．Ｂｒａｕｎ））が、当該技術分野において知られている。一般的に、こうした被覆バルーンは、場合によってはステントの送達と組み合わせて血管を通る流れを増加させるための血管形成型手順において、血管内の狭窄領域を開くために大量の圧力を加えるように設計されている拡張用バルーンであった。それに対して、本明細書において検討されるバルーンは、疾患状態による血管の脆弱化により血管が損傷を受け得るので、血管に大量の圧力が加わられないように、コンプライアントであるように設計されている。したがって、本発明のバルーンは、より低圧力の手術のための対応するパラメータに従って選択される設計を有する。
【００２６】
被覆ステントまたは患者内に残される他のデバイスから薬物を送達する場合は、薬物溶出は一般的に比較的遅い速度で行われ得、被覆が適宜設計され得る。それに対して薬物被覆バルーンからの送達の場合は、概してバルーンからの薬物送達は、バルーンが長い間患者内に保持されないので比較的迅速である。バルーン被覆からの薬物の送達を加速するための薬物マイクロスフィアの使用が、参照により本明細書に援用される「Ｄｒｕｇ  Ｃｏａｔｅｄ  Ｂａｌｌｏｏｎ  Ｗｉｔｈ  Ｉｎ−Ｓｉｔｕ  Ｆｏｒｍｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ  Ｍｉｃｒｏｓｐｈｅｒｅｓ」と題されたＰａｃｅｔｔｉらによる公開された米国特許出願公開第２０１２／００１５０１９号明細書に記載されている。また、被覆バルーンからの薬物送達を促進するための被覆添加剤の使用が、参照により本明細書に援用される「Ｄｒｕｇ  Ｒｅｌｅａｓｉｎｇ  Ｃｏａｔｉｎｇｓ  ｆｏｒ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｄｅｖｉｃｅｓ」と題されたＷａｎｇによる公開された米国特許出願公開第２００８／０２５５５０８号明細書に記載されている。
【００２７】
血管壁へのエラスチン安定化組成物の移動を促進するために、バルーン被覆は、本明細書に記載されるように設計され得る。具体的には、バルーン被覆から血管壁へのエラスチン安定化組成物の移動の速度を高めるために、親水性ポリマーが被覆中に組み込まれ得る。親水性ポリマーは、エラスチン安定化被覆剤の被覆下の層として、および／またはエラスチン安定化組成物とのブレンド中でそのポリマーが結合剤を成した状態で、設置され得る。
【００２８】
理論に拘束されることを望むものではないが、患者の血液との接触時に、親水性ポリマーの存在が、流体を被覆中に引き込む。親水性ポリマーと水性血液流体との相互作用は、被覆から外へのエラスチン安定化組成物のより迅速な移動を結果としてもたらす。展開時のバルーンと血管壁との接触により、エラスチン安定化組成物は、この組成物が被覆から出て行くに従って、血管壁中に送達される。弾性安定化組成物は、血管壁中に送達されると血管壁の細胞外マトリックス中のエラスチンと反応して、壁の機械的強度の増加をもたらしかつ／または血管壁のさらなる破壊を阻止し得る。この被覆構成は、手順に望ましい時間内での血管壁中への所望量のエラスチン安定化組成物の移動を促進するために使用され得る。短時間でより多くのエラスチン安定化組成物を移動させる能力は、その手順によるより望ましい結果を結果としてもたらし得る。
【００２９】
エラスチン安定化剤での処置の前もしくは後に、またはそれと同時に、動脈瘤は、血管をさらに安定化するために、任意選択で、コラーゲン安定化剤（例えば、グルタルアルデヒド）で処置され得る。換言すると、コラーゲン安定化組成物は、弾性安定化組成物と、バルーン被覆中で同時に、または別の被覆バルーンによりもしくは異なる種類の送達により別個に、送達され得る。一部のコラーゲン安定化組成物（例えば、グルタルアルデヒド）は、水に自由に溶解できるので、これらの組成物の送達は、異なる送達問題を呈し得る。コラーゲン安定化剤については、参照により本明細書に援用される「Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ  ｆｏｒ  Ｔｉｓｓｕｅ  Ｓｔａｂｉｌｉｚａｔｉｏｎ」と題されたＩｓｅｎｂｕｒｇらによる米国特許出願公開第２０１０／０１１９６０５号明細書（‘６０５出願）において報告されている。
【００３０】
治療組成物は、エラスチンおよび／またはコラーゲンを安定化する薬剤に加えて、さらなる薬剤を含み得る。そのようなさらなる薬剤は、組織に対して直接的な利益を与える活性薬剤であることができ、または画像化、送達、適合性、もしくは組成物中の他の薬剤の反応性を改善する補助薬剤であってもよい。例えば、当該組成物は、遊離没食子酸残基の放出を低減または防止するために、没食子酸スカベンジャー（例えば、アスコルビン酸またはグルタチオン）を組み込み得る。また、当該治療組成物は、動脈瘤形成に関連してしばしば見出され得る、石灰化脂質沈着物または動脈硬化プラークの発達を防止するために、多くの可能な脂質低下薬のうちの任意のものと組み合わされ得る。
【００３１】
被覆バルーンは、例えば動脈（通常は、大腿動脈）中への止血入口（ｈｅｍｏｓｔａｔｉｃ  ｅｎｔｒａｎｃｅ）を確立するための従来技術を用いて、導入され得る。一部の実施形態において、被覆バルーンの送達の前に、前処置工程が行われ得る。例えば、血栓溶解組成物が、血栓を除去して血管組織をさらなる処置のために露出させるために血管内に送達され得る。デバイスの設置のための位置を特定するためには、適切な画像化が、手順を実施する前および手順の間に行われ得る。処置工程が完了した後は、手術者は、被覆バルーンを回収構成に変えることによってデバイスを不活性化し得る。被覆バルーンが回収構成となれば、手術者は、デバイスを血管から引き出し得る。
【００３２】
組織安定化剤
好適なエラスチン安定化剤としては、例えば、分子の疎水性コアから延びる１個以上のフェノール基を有するフェノール化合物、例えば、フラボノイドおよびその誘導体（例えば、アントシアニン、ケルセチン）、フラボリグナン、フェノール性リゾーム、フラバン−３−オール（（＋）−カテキンおよび（−）−エピカテキンを含む）、他のタンニンおよびその誘導体（例えば、タンニン酸、ペンタガロイルグルコース、ノボタニン、エピガロカテキンガレート、およびガロタンニン）、エラグ酸、プロシアニジンなどが挙げられ得る。好適なフェノール化合物には、合成および天然のフェノール化合物が含まれる。例えば、天然フェノール化合物としては、天然の植物ベースの供給源からの抽出物、例えば、オリーブ油の抽出物（例えば、ヒドロキシチロソール（３，４−ジヒドロキシフェニルエタノール）およびオレウロペイン）、エピカテキンおよび類似の化合物を含有し得るカカオ豆の抽出物、ツバキ属（Ｃａｍｅｌｌｉａ）の抽出物（カメリア・セネンシス（Ｃ．ｓｅｎｅｎｓｉｓ）（緑茶）およびカメリア・アッサイミク（Ｃ．ａｓｓａｉｍｉｃ）を含む）、カンゾウ、ムチサンゴ、アロエベラ、およびカモミールなどの抽出物において見出されるフェノール化合物が挙げられ得る。
【００３３】
一部の実施形態において、フェノール化合物は、タンニンおよびその誘導体であり得る。タンニンは、多くの植物種において見出され得る。例えば、チャノキ（カメリア・シネンシス（Ｃａｍｅｌｌｉａ  ｓｉｎｅｎｓｉｓ））は、元来タンニンを多く含む。緑茶の葉は、タンニンの主要植物供給源であり、というのは、それらはタンニン酸および没食子酸群だけでなく、プロデルフィニジン、プロアントシアニジンをも含有するからである。タンニンはまた、ワイン、特に赤ワイン中、ならびにブドウの皮および種子中にも見出される。ザクロもまた、多様な一連のタンニン、特に加水分解可能なタンニンを含有する。
【００３４】
ペンタガロイルグルコース（ＰＧＧ）およびタンニン酸（ＴＡ）は、天然由来のポリフェノール化合物の１つの群であるタンニンファミリーのメンバーである。ＰＧＧは、タンニン酸のより毒性の低い誘導体である。ＰＧＧは、天然に存在し、比較的非毒性であり、かつ著しい副作用を示さないと考えられる。ＰＧＧは、図１に示されるように、没食子酸（３，４，５−トリヒドロシ安息香酸）により５個全てのヒドロキシル部分においてエステル化されたＤ−グルコース分子を特徴とする。一般に、ＰＧＧ分子はまた、１〜４個のガロイル基も有し得、それらのガロイル基は、異なる立体化学形態を取り得ると理解される。例えば、ＰＧＧは、α形態またはβ形態のいずれかであり得る。大動脈瘤の臨床関連モデルにおいて、ＰＧＧでの動脈周囲の処置は、エラスチン線維の完全性を維持し、腹部大動脈の動脈瘤拡張を阻止することが報告されている。参照により本明細書に援用される上で引用した‘９６１特許に開示されているエラスチン安定化剤の使用による結合組織安定化のための製剤および組成物についての詳細な記述を参照されたい。
【００３５】
さらなる実施形態において、弾性安定化組成物は、送達のために被覆を安定化するための別の組成物と組み合わされ得る。例えば、エラスチン安定化組成物は、例えばヒドロゲルと組み合わされ得、当該組成物と親水性のヒドロゲルとの結合が、被覆バルーンの膨張後の隣接組織中への比較的疎水性の組成物の送達を促進し得る。エラスチン安定化組成物の送達のための他の文脈における送達ビヒクルとしてのヒドロゲルの使用が、参照により本明細書に援用される「Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ａｎｅｕｒｙｓｍ  ｗｉｔｈ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｃｏｎｎｅｃｔｉｖｅ  Ｔｉｓｓｕｅ  Ｓｔａｂｉｌｉｚａｔｉｏｎ  Ａｇｅｎｔ  ｉｎ  Ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ  ｗｉｔｈ  ａ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｖｅｈｉｃｌｅ」と題されたＩｓｅｎｂｕｒｇらによる公開された米国特許出願公開第２００９／０２１４６５４号明細書においてさらに記載されている。
【００３６】
迅速かつ強力な結合、したがって安定化効果を付与することが期待される安定化組成物には、比較的高い濃度のエラスチン安定化剤が使用され得る。こうした比較的高い濃度の場合における毒性の低減には、特に関心があり得る。例えば、タンニン化合物ファミリー（例えば、ＰＧＧまたはＴＡ）が用いられる場合、当該組成物中において遊離のまたは結合していない没食子酸の低いレベルを維持することが望まれ得る。一部の実施形態において、当該組成物は、結合していない没食子酸をほとんどまたは全く含み得ない。一部の実施形態において、当該組成物は、約５重量％以下の結合していない没食子酸を含み得る。さらなる実施形態において、当該組成物は、約２．５重量％以下の結合していない没食子酸を含み得、追加的な実施形態においては、約１重量％以下の結合していない没食子酸を含み得る。当業者は、上記の明示的な範囲内にあるさらなる濃度範囲が企図されており、本開示の範囲内にあることを理解するであろう。
【００３７】
エラスチン安定化剤に加えて、被覆は、他の治療薬などをさらに含み得る。例えば、被覆は、例えば抗生物質、抗炎症薬、血栓溶解薬、ＡＣＥ阻害薬、カルシウムアゴニスト、脂質改質剤、またはそれらの組み合わせなどを含み得る。脂質軽減薬としては、例えば、スタチン（例えば、アトルバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、およびシンバスタチン）；ナイアシン；フィブラート（例えば、ベザフィブラート、シプロフィブラート、クロフィブラート、ジェムフィブロジル、およびフェノフィブラート）；またはそれらの組み合わせが挙げられ得る。血栓溶解薬としては、例えば、ヘパリン、アスピリン、アデノシン二リン酸受容体アンタゴニスト、Ｇｐ  ＩＩｂ／ＩＩＩａ阻害薬またはそれらの組み合わせが挙げられ得る。アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害薬は、酸素フリーラジカル産生を阻害して、正常な内皮機能を促進し得る。ＡＣＥ阻害薬としては、例えば、カプトプリル、ゾフェノプリル、エナラプリル、ラミプリル、キニプリル（ｑｕｉｎｉｐｒｉｌ）、フォシノプリルおよびそれらの組み合わせが挙げられる。
【００３８】
好適な抗生物質は、例えば「Ｉｎｆｌａｔａｂｌｅ  Ｂａｌｌｏｏｎ  Ｃａｔｈｅｔｅｒ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ  Ｄｅｓｉｇｎｓ  ａｎｄ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｆｏｒ  Ｔｒｅａｔｉｎｇ  Ｄｉｓｅａｓｅｄ  Ｔｉｓｓｕｅ  ｏｆ  ａ  Ｐａｔｉｅｎｔ」と題されたＳｔｅｒｚｅｒらによる米国特許第６，８４７，８４８号明細書、「Ｍｉｃｒｏｃｉｄａｌ  Ａｇｅｎｔ  Ｒｅｌｅａｓｉｎｇ  Ｃａｔｈｅｔｅｒ  ｗｉｔｈ  Ｂａｌｌｏｏｎ」と題されたＣｏｎｗａｙらによる米国特許第５，２６９，７７０号明細書、および「Ｉｎｔｒａｖｅｓｉｃｕｌａｒ  Ｂａｌｌｏｏｎ」と題されたＹａｃｈｉａらによる米国特許第６，２９３，９２３号明細書に開示されており、これらは全て、参照により本明細書に援用される。好適な抗炎症薬は、例えば「Ｂａｌｌｏｏｎ  Ｃａｔｈｅｔｅｒ  ｆｏｒ  Ｄｅｌｉｖｅｒｉｎｇ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ａｇｅｎｔｓ」と題されたＫｏｋｉｓｈらによる米国特許第７，６５８，９６６号明細書、「Ｒｏｔａｔｉｎｇ  Ｂａｌｌｏｏｎ  Ｅｘｐａｎｄａｂｌｅ  Ｓｈｅａｔｈ  Ｂｉｆｕｒｃａｔｉｏｎ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ」と題されたＥｉｄｅｎｓｃｈｉｎｋらによる米国特許第７，３１４，４８０号明細書、「Ｍｕｌｔｉ−ｂａｌｌｏｏｎ  Ｃａｔｈｅｔｅｒ  ｗｉｔｈ  Ｈｙｄｒｏｇｅｌ  Ｃｏａｔｉｎｇ」と題されたＰｌａｓｉｓらによる米国特許第７，０６０，０５１号明細書、および「Ｒｅｌｅａｓａｂｌｅ  Ｃｏａｔｉｎｇｓ  ｏｎ  Ｂａｌｌｏｏｎ  Ｃａｔｈｅｔｅｒｓ」と題されたＤｒｏｒらによる米国特許第５，１０２，４０２号明細書に開示されており、これらは全て、参照により本明細書に援用される。
【００３９】
血管の機械的安定化をもたらすことに関しては、上で引用した‘６０５出願に記載されているように、コラーゲン架橋／安定化組成物が、結合組織の高度の安定化を提供することが見出されている。多官能性試薬（例えば、グルタルアルデヒド、ジアミン、ゲニピン、アシルアジ化物、およびエポキシアミン）が、コラーゲン中の官能基を架橋し、それによりコラーゲン成分を有する組織を安定化することが知られている。いくつかの知られているコラーゲン架橋のための官能基は、コラーゲンおよび／または他のタンパク質（例えば、他の構造タンパク質）中のアミノ、チオール、ヒドロキシル、およびカルボニルである。コラーゲンおよび／または他のタンパク質に結合して架橋することにより、多官能性薬剤は、血管の機械的強度を高め得る。エラスチン安定化剤との組み合わせの有無を問わず、コラーゲン架橋／安定化剤で処置された血管は、向上した耐破裂性、酵素分解（例えば、エラスターゼおよびコラゲナーゼ）に対する耐性、およびより高い熱変性温度を示し得る。一部の実施形態において、コラーゲン架橋／安定化剤（例えば、グルタルアルデヒド）は、エラスチン安定化剤（例えば、ＰＧＧ）による処置の前または後において、血管を処置するために単一の安定化剤として使用され得る。追加的または代替的な実施形態において、コラーゲン架橋剤（例えば、グルタルアルデヒド）は、被覆バルーンの被覆層の治療組成物においてエラスチン安定化剤（例えば、ＰＧＧ）と効果的に組み合わされ得る。
【００４０】
本明細書に開示される治療組成物は、１種以上の緩衝剤を含み得る。例えば、約４．０〜約９．０のｐＨを有する組成物は、精製水、生理食塩水および生体適合性緩衝剤（例えば、リン酸緩衝剤、ホウ酸緩衝剤、ＨＥＰＥＳ、ＰＩＰＥＳ、ＭＯＰＳＯまたはそれらの組み合わせ）を含めて製剤化され得る。１つの実施形態において、本発明の組成物は、約５．５〜約７．４の間のｐＨを有するように製剤化され得る。治療組成物は、薬学的に受容可能な滅菌した水性または非水性の溶液、分散液、懸濁液または乳濁液、および使用の直前に滅菌注射可能溶液または分散液に再構成するための滅菌粉末を含み得る。好適な水性および非水性のキャリア、希釈剤、溶媒またはビヒクルの例としては、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなど）、カルボキシメチルセルロースおよびそれらの好適な混合物、植物油（例えば、オリーブ油）ならびに注射可能な有機エステル（例えば、オレイン酸エチル）が挙げられる。また、当該組成物は、血管安定化化合物の有効性を高め得る少量の補助物質（例えば、湿潤剤または乳化剤、ｐＨ緩衝剤など）を含有し得る。レシチンなどの被覆材料もまた、使用され得る。これらの組成物はまた、佐剤（例えば、保存剤、湿潤剤、乳化剤および分散剤）も含有し得る。当該治療組成物は、使用時に、適切に滅菌されているべきである。
【００４１】
被覆バルーンデバイス
バルーン構造が、一般的に、罹病または損傷した血管への、その血管への限られた危険性しか伴わない、治療薬の効果的な送達の要因となる。治療薬は、治療薬が適度な時間内に比較的高い収率で血管壁に送達されるように、治療薬を比較的迅速であるが制御された様式で送達するように設計された被覆から送達され得る。費用、手順時間および患者への危険性を低減するために、治療組成物を比較的迅速に血管壁に送達させることが望ましい。また、罹病および／または損傷した壁への送達のためには、バルーンは、血管壁に過大な圧力が加わらないように、コンプライアントであり得る。過大な圧力は、罹病または損傷した血管を例えば動脈瘤のようなところで破裂させ得るので、コンプライアントバルーンは、著しい量の圧力の印加によって血管内の狭窄を開くように特に設計された被覆血管形成バルーンとは著しく異なっている。バルーンは、バルーンの非外傷性の送達および展開を制御するための適切なカテーテルと結合され得る。
【００４２】
バルーンデバイスは、近位端に取り付け部品を有しかつ遠位端または遠位端付近に被覆バルーンが取り付けられた、カテーテルを含み得る。当該デバイスは、デバイスの送達または使用を容易にするために、１個以上のさらなる構成要素（例えば、バイパス管腔、ガイド管腔、放射線不透過性マーカー、遠位ワイヤおよび／または他の特徴）を、任意選択で含み得る。近位取り付け部品は、概して、選択された時間にバルーンの膨張および収縮を成し遂げるようにバルーンへの流体の送達およびその後の除去に備え得、この取り付け部品はまた、カテーテル内の任意の他の管腔への止血アクセスも提供し得る。適切なレザバー（例えば、注入器）が、バルーンのインフレーションのための流体を供給するために取り付け部品に接続され得る。バルーンは、コンプライアントバルーンとして機能しかつ血管内の適切な位置に被覆中の治療組成物を送達するのに適切な大きさ、形状および材料を有するように設計され得る。バルーンは、概して、カテーテルと密封関係にあるインフレート可能なポリマー構造体を有しており、インフレート可能なポリマー構造体として望ましい円筒形状が、さらに後述される。
【００４３】
被覆は、インフレート可能なポリマー構造体の外面の全部または一部の上を覆って塗布され得る。例えば、ほぼ円筒形状のバルーン構造体については、被覆は、端部は概して血管壁と接触しないので、構造体の端部は被覆を有していないか端部の一部の上を覆う被覆しか有していない状態で、円筒壁上に塗布され得る。被覆は、さらに後述されるように、単一の層または治療組成物の比較的迅速な送達を促進するために複数の層を含み得る。特に、一部の実施形態においては、バルーンは、バルーンが血管壁に対して過大な力を加えないように、かつ動脈瘤状態または他の疾患の結果として生じ得る不規則な血管壁にバルーンが適合し得るように、コンプライアントである。医療用バルーンに関し、コンプライアンスとは、バルーン内の圧力の関数としてのバルーンの直径の変化をいう。低圧コンプライアントバルーンは、少量の圧力でのインフレーションによって著しく膨張する。コンプライアントバルーンに関し、バルーンを形成するために使用され得る好適な弾性ポリマー（例えば、熱可塑性エラストマー）としては、例えば、Ｐｅｂａｘ（登録商標）（ポリ（エーテル−ブロック−アミド））、低デュロメーターポリウレタン、スチレン−ブタジエンコポリマー、ラテックス、ポリイソプレン、合成ゴムなどが挙げられる。コンプライアントバルーンは、概して、血管を広げるためには使用されず、このバルーンは、血管壁に過大な圧力を加えることなく血管に適合するように設計され得る。
【００４４】
上で述べたように、概ね円筒形の膨張形状を有するバルーンは、血管壁に過大な圧力を加えないながらの被覆中の治療組成物の送達に望ましくあり得る。略円筒形状を有する実施形態において、被覆バルーンの遠位端および近位端は、コンプライアントバルーンに望ましい機械的性能を与えるように、凹状またはカップ状であり得る。具体的には、被覆バルーンは、膨張した構成において略円筒面によって連結されている、凹状形状の遠位端および近位端を有し得る。略円筒面は、血管壁に比較的自然に適合し得る。バルーンの凹状端部は、バルーンが、特定の血管壁に、過大な圧力を（例えば、円筒の縁付近の）壁に加えることなしに適合するのを助ける。特に、バルーンは、壁への局所的な圧力を低減するように凹状端部において歪むことにより適合し得る。被覆バルーンは、血管壁に沿った力の分布を助けるコンプライアントポリマー材料から同様に作られ得る。この改善されたバルーン設計を用いることで、脆弱な血管壁を損傷する危険性を低減し得る。
【００４５】
被覆バルーンは、コンプライアントバルーンをインフレートさせるためのカテーテルの近位端付近からのインフレーション媒体の送達のためのインフレーション管腔を有するバルーンカテーテル上で送達され得る。例えば、緩衝生理食塩水または他の好適なインフレーション液が使用され得る。漏出性バルーンを用いたエラスチン安定化剤の送達は、上で引用した‘９６１特許において以前に記載されている。本明細書に記載される被覆バルーンは、組織中への直接的な送達による、エラスチン安定化剤のより制御された送達に備え得る。被覆バルーンは、バルーンが比較的より長い時間にわたり安全に膨張構成のままにしておかれ得るように、膨張したバルーンを通過する血流に備えて灌流管腔またはバイパスチャネルを含んで設計され得る。一部の実施形態において、被覆バルーンは、追加的に、被覆中の治療組成物が被覆から周囲の血管により効果的に送達され得るように、バルーンから被覆を通して液体を「滲出」させるように構築され得る。
【００４６】
ＡＡＡ用途のために、バルーン送達に使用されるカテーテルは、約３フレンチ（１フレンチ＝１／３ｍｍ）〜約１４フレンチの直径を有し、一部の実施形態においては、この直径は、約４フレンチ〜約１２フレンチであり、さらなる実施形態においては約５フレンチ〜約１０フレンチであり、追加的な実施形態においては約６フレンチ〜約８フレンチである。使用されるバルーンは、約２０ｍｍ〜約１６０ｍｍ、一部の実施形態においては約３０ｍｍ〜約１２０ｍｍ、さらなる実施形態においては約４０ｍｍ〜約８０ｍｍ、追加的な実施形態においては約５０ｍｍ〜約７０ｍｍの円筒形長さ範囲を有する円筒形状を有し得る。インフレートされているが膨張していないバルーンは、概して約２０ｍｍ、一部の実施形態においては約１０ｍｍ〜約８０ｍｍ、さらなる実施形態においては約１５ｍｍ〜約６０ｍｍ、追加的な実施形態においては約２５ｍｍ〜約３５ｍｍの直径を有する。当業者は、上記の明示的な範囲内にあるさらなる大きさ範囲が企図されており、本開示の範囲内にあることを理解するであろう。インフレートされているが膨張していない上述の大きさと比べて著しくより小さな送達構成での展開位置への送達のために、バルーンが折り畳まれるか、巻き付けられるかまたは別のやり方で配置され得ることに留意されたい。さらに、膨張した構成においては、バルーンの直径は、約２５％〜約２０００％、一部の実施形態においては約５０％〜約１５００％、追加的な実施形態においては約７５％〜約１２５０％、さらなる実施形態においては約１００％〜約１０００％増大し得る。当業者は、上記の明示的な範囲内にあるさらなるパーセント増大の範囲が企図され、本開示の範囲内にあることを理解するであろう。
【００４７】
明細書全体にわたり、バルーンは、異なる構成の文脈のもとで記載される。送達構成または伸張していないもしくはインフレートされていない構成とは、概して、送達プロセスにおいて一般的に使用される圧縮または折り畳み構成にあるバルーンをいうことが理解される。インフレートされているが膨張していない構成とは、本明細書に記載される被覆プロセスおよび他の表面改質プロセスにおいて使用される、バルーンの公称構成をいう。インフレートされているが膨張していない構成は、バルーンの構成を示す図解においても使用されている。膨張した構成とは、概して、治療プロセスにおけるバルーンの展開された状態をいう。これは、バルーンの被覆および他の特徴の詳細を示す図解においても使用されている。さらに、回収または低プロファイル構成は、概して、インフレートされておらずかつ必ずしも送達構成と同程度に圧縮されているわけではない回収プロセスにおけるバルーンを記載するために使用されている。
【００４８】
図２を参照すると、３つの異なる長さ、すなわち、それぞれ４０ｍｍ、６０ｍｍ、および８０ｍｍの長さを有する被覆バルーン１１０、１２０、および１３０が示されている。これらのバルーンは、２０ｍｍの直径を有するインフレートされているが膨張していない構成で示されており、この直径は、展開された構成において６０ｍｍまで膨張可能である。商業的被覆バルーンについては、複数の大きさのセット（例えば、図２に示される３つのバルーン）が、特定の患者に適した所望の大きさを医師が選択するために利用可能であり得る。さらなる実施形態において、２種のバルーン、４種のバルーン、５種のバルーンまたは６種以上のバルーンのセットが販売され得、異なるバルーンの大きさは、そのセットの他のメンバーと異なる長さおよび／または異なる膨張直径を有し得る。被覆バルーン１１０、１２０、および１３０は、それぞれ送達カテーテル１１２、１２２、および１３２に取り付けられている。送達カテーテルは、約５フレンチ〜約１２フレンチ、一部の実施形態においては約６フレンチ〜約１１フレンチ、追加的な実施形態においては約７フレンチ〜約１０フレンチの直径を有し得るが、他のカテーテル直径が、所望に応じて使用され得る。
【００４９】
被覆からの安定化組成物の送達時間の長さおよび血管の処置されるべき部分の位置により、被覆バルーンデバイスにおいて、灌流管腔またはバイパスチャネルは、望ましいこともあれば、望ましくないこともあり得る。一部の実施形態において、バイパスチャネルは、カテーテルシャフト中に存在し得る。一部の実施形態において、図３Ａおよび図３Ｂ（図３Ｂは図３Ａのバルーンを拡大したものを示す）に示されるように、バイパスチャネル１５４は、バルーン体１５０中に存在し得る。図３Ａおよび図３Ｂに示されるように、処置バルーンは、バルーンを膨張させるために送達される膨張用流体を滲出させるための細孔１５６の円周ゾーンを任意選択で有し得、この膨張用流体は、例えば生理食塩水であり得るが、安定化剤もまた、所望される場合は送達され得る。この実施形態において、ガイドワイヤ１５１は、図３Ｂ中の拡大図に示されるように、ガイドワイヤ管腔１５３を通って延びる。バルーン１５０は、バルーン１５０の内部との流体連結をもたらすポート１５７を通じての生理食塩水または他のインフレーション流体の送達のためのバルーン管腔１５５を含むカテーテル１５２に取り付けられる。バルーン１５０は、凹状端部１５９、１６１を有する。
【００５０】
上で述べたように、凹状またはカップ状の端部は、被覆バルーンが血管壁に対する密封を維持しつつ柔軟であることを可能にして、血管壁中への治療組成物の所望の移動に備え得る。柔軟な被覆バルーンの設計は、動脈瘤または他の状態によって既に脆弱化している血管に対して被覆バルーンがもたらし得るいかなる外傷をも低減または排除することを目的としている。被覆バルーンの近位および遠位の凹状端部は、互いに同じ大きさおよび形状のものであってもよいし、異なる大きさおよび形状のものであってもよい。概して、平らな面を用いて端部を閉じて評価され得る凹状端部の体積は、凹状端部ではなく平面端部を有するバルーンを基準として約５％〜約３５％、一部の実施形態においては約８％〜約２５％、さらなる実施形態においては約１０％〜約２０％の体積をそれぞれ有し得る。上で概説された凹状端部の寸法は、バルーンが血管の中で展開されて外部の圧力に供されると変化し得る。凹状端部は、任意の妥当な所望の形状（例えば、半球、円錐形状または不特定の幾何学的形状）を有し得る。当業者は、上記の明示的な範囲内にあるさらなる寸法範囲が企図されており、本開示の範囲内にあることを理解するであろう。図３Ａおよび図３Ｂ中の被覆バルーンの特殊な形状は、インフレートされた時に血管壁に対する緊密かつ柔軟な接触をもたらすように設計されている。これは、血管壁が血管組織の破壊により脆弱であり得ると同時に展開された被覆バルーンと血管壁との間の接触を維持することが動脈壁の拍動により難しくなり得るところの主要動脈における動脈瘤を処置する際に、特に有益である。封止部材としての使用のための概ね円筒形の形状および凹状端部を有するコンプライアントな医療用バルーンが、参照により本明細書に援用される「Ｖａｓｃｕｌａｒ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｄｅｖｉｃｅｓ  Ｗｉｔｈ  Ｓｅａｌｉｎｇ  Ｅｌｅｍｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｉｓｏｌａｔｅｄ  Ｖｅｓｓｅｌ  Ｓｅｃｔｉｏｎｓ」と題されたＯｇｌｅらによる公開された米国特許出願公開第２０１１／００９３０００号明細書に記載されている。
【００５１】
バルーンデバイス（例えば、カテーテルおよび取り付け部品）は、１種以上の生体適合性材料から作られ得、その生体適合性材料としては、例えば、ステンレス鋼または合金（例えば、Ｎｉｔｉｎｏｌ（登録商標））などの金属、またはポリエーテル−アミドブロックコポリマー（ＰＥＢＡＸ（登録商標））、ナイロン（ポリアミド）、ポリオレフィン、ポリテトラフルオロエチレン、ポリエステル、ポリウレタン、ポリカーボネートまたは他の好適な生体適合性ポリマーなどのポリマーが挙げられる。放射線不透過性は、マーカー（例えば、白金−イリジウムまたは白金−タングステン）の付加により、またはポリマー樹脂に添加された放射線鎮静剤（ｒａｄｉｏ−ｐａｃｉｆｉｅｒ）（例えば、硫酸バリウム、三酸化ビスマス、次炭酸ビスマス、粉末タングステン、粉末タンタルなど）を通じて達成され得る。概して、デバイスの異なる部分は、他の部分と異なる材料から作られ得、デバイスの各部分は、異なる箇所および／または特定の１箇所において複数の材料を含み得る。コンプライアントバルーン構造体に好適な材料は、上に記載されている。
【００５２】
被覆は、血管（例えば、大動脈）の内側に沿っての標的組織への効果的な制御送達に向けて設計され得る。エラスチン安定化剤の量は、組織を安定化するのに有効であるように選択され得、被覆材料は、安定化剤の制御された送達をもたらすように選択され得る。特に、バルーンが膨張しかつ組織が被覆と接触すると比較的速く被覆材料が送達されることが望ましいが、被覆材料が送達の間とどまり続けて、バルーンの膨張の前に放出されないことが同様に望ましい。バルーン構造体および／または追加の被覆材料層は、薬剤の制御された送達を促進し得る。被覆はコンプライアントバルーンに塗布されるので、バルーンと共に被覆がある程度まで膨張するように、概して被覆もいくらか弾性であり得るが、安定化剤の適切な送達のために、被覆は必ずしもバルーンと同程度に弾性でないことがあり得る。
【００５３】
バルーンが送達された時、手順時間を制限するために、被覆と結合している安定化剤が比較的速く組織に送達されることが望ましい。他方において、安定化剤の送達のために選択された血管の位置まで血管を通ってバルーンが案内されている間、治療組成物は時期尚早に送達されないことが望まれる。所望量を超えて送達時間を延ばさないと同時に安定化剤の時期尚早の放出を低減または排除するために、エラスチン安定化剤を含む被覆は、犠牲上塗りで、または機械的カバーで保護され得る。犠牲上塗りは、血管内の血流への曝露時に制御された様式で（例えば、３０秒〜２、３分以内に）溶解する親水性組成物を含み得る。好適な親水性上塗り組成物は、例えば、糖、糖誘導体などの患者内に安全に送達され得るものを含み得る。一部の実施形態において、被覆バルーンデバイスは、送達構成または伸張していないもしくはインフレートされていない構成にある被覆バルーンを覆うためのシースを追加的に含み得る。血管内の所望の位置にシースで覆われた被覆バルーンデバイスが送達されると、その後の展開および処置手順のためにバルーンデバイスを露出させるために、シースは、被覆バルーンから滑り外される。さらなる実施形態において、バルーンは、デバイスの膨張時に開く機械的カバー構造体を含み得る。例えば、弾性カバー材料は、バルーンを膨張させると伸張して開く、送達構成または伸張していない構成においては効果的に閉ざされている筋、細孔または窓を有し得る。被覆の上を覆う有窓カバーの例は、以下に述べられるように図４に示されている。概して、被覆バルーンに上塗りを塗布する場合、バルーンの被覆のある程度の溶解が起こり得る。上塗りを塗布する場合のバルーンの被覆の溶解は低減または回避されるべきであるが、ある程度の溶解は許容可能であり得る。許容可能なレベルに溶解を維持するように、特定の溶媒が選択され得る。一部の実施形態において、衝撃を回避または軽減するために、静電被覆法またはプラズマ被覆法が、既に適所にありかつ乾燥している被覆層に上塗りを塗布するために使用され得る。他の実施形態において、スプレーコーティング技術または非常に速い浸漬コーティング技術が、被覆バルーンの表面に上塗りを付着させるために使用され得る。
【００５４】
安定化剤の被覆の上を覆う機械的カバーは、図４Ａに示されるような二重層バルーン１６０により提供され得、ここで、被覆１６４は、弾性材料を含む有窓のバルーン外側層１７０を含むバルーン層間に設置される。図４Ｂに示されるようなバルーン１６０の膨張時に、外側バルーン層を貫く開口部またはスリット１６６が開いて、安定化組成物を血管の組織に移動させ得るようにバルーンを取り巻く組織に被覆１６４を実質的に曝露する。有窓外側バルーンは、外側バルーン層中に切り開かれたスリット１６６を含んで構築され得る。スリットが入った外側バルーン１７０は、カテーテル上に、インフレートされているが膨張していない構成において被覆を完全にまたは実質的に完全に覆うように取り付けられ得る。膨張時に、スリット１６６が開いて被覆１６４を露出させる。図４Ｂの線Ｃ−Ｃに沿って取り出されたバルーン１６０の横断面図が図４Ｃに示されており、図４Ｃは、外側バルーン１７０と内側バルーン１６８との間に被覆１６４が挟まれており、スリット１６６が開いて被覆１６４を露出しているところを示している。図４Ａ〜４Ｃにおいて、バルーンはガイドワイヤ１６２と結合していることが示されている。追加的または代替的な実施形態において、カバー付きバルーン設計の有窓外側バルーンは、送達の間被覆が実質的に保護されるように、インフレートされているが膨張していない構成においては小さな、外側バルーンを貫く穴または細孔を含み得、外側バルーンの膨張時に、材料の弾性の性質により外側バルーンと共に細孔が自然に拡大して、その拡大した細孔を通して被覆を露出し得る。
【００５５】
また、図５Ａに示されるように、膨張していないバルーン１８０は、被覆材料が充填されたリッジ１８６をバルーンの表面１９０に含み得る。一部の実施形態において、図５Ｂに示されるように、リッジ１８６は、バルーンが膨張されてリッジ内の被覆剤１８４を露出させるまで、効果的に閉じたままであり得る。図５Ａの線Ｃ−Ｃに沿って取り出されたバルーン１８０の横断面図が図５Ｃに示されており、図５Ｃは、被覆剤１８４がバルーン表面１９０のリッジ１８６内に閉じ込められているところを示している。図５Ａ〜５Ｃにおいて、バルーンはガイドワイヤ１８２と結合していることが示されている。
【００５６】
さらに、安定化組成物を含む被覆は、バルーンの外面に沿った、安定化組成物の放出をさらに制御するスポンジ材料および／または回収可能なステント様構造体を含み得る。スポンジ被覆を有した膨張可能な医療用デバイスは、参照により本明細書に援用される「Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｄｅｖｉｃｅ  Ｗｉｔｈ  Ｓｐｏｎｇｅ  Ｃｏａｔｉｎｇ  ｆｏｒ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｒｅｌｅａｓｅ」と題されたＤｉｎｇらによる公開された米国特許出願公開第２００９／００６９８８３号明細書に記載されている。本明細書に記載される被覆バルーンは、送達プロセスを促進するための他の構造体を有したデバイス中に組み込まれ得る。例えば図６Ａおよび６Ｂに示されるように、スポンジ要素２１０を有した中央バルーン２００が、遠位バルーン２０２および近位バルーン２０４とつなぎ合わされ得る。遠位バルーン２０２および近位バルーン２０４は、図６Ａに示されるように展開またはインフレートされた時に、一緒に、血管内の関心のある領域を被覆中央バルーン２００への曝露に向けて効果的に隔離する。次いで、中央バルーン２００が、図６Ｂに示されるようにインフレートまたは展開されて、隔離された処置領域に安定化組成物を送達し得る。図６ＢのＣ−Ｃ線に沿って取り出されたバルーン２００の横断面図が図６Ｃに示されており、図６Ｃは、膨張した構成にある中央バルーン２００の外側にスポンジ被覆２１０があるところを示している。図６Ａ〜６Ｃにおいて、バルーンはガイドワイヤ２１２と結合していることが示されている。
【００５７】
バルーン構造は、被覆からの安定化組成物の送達を促進するように設計され得る。上で述べたように、安定化剤を適度に短い時間で送達して、それに応じて手順時間を制限することが望ましい。被覆組成物自体が、比較的速く安定化組成物を移動させるように設計され得、そのような設計は、上で記載したようなバルーンの膨張に先立つ被覆の保護によって支援され得る。また、親水性下塗りが、安定化組成物を含む被覆の下に設置され得る。格別関心のある安定化剤は、比較的疎水性である傾向があるので、そうした比較的疎水性の安定化組成物の下への親水性下塗りの設置は、血管内の血液への曝露時に比較的疎水性の安定化組成物をバルーンから追い払う傾向がある。追加的または代替的な実施形態において、バルーンは、バルーンを膨張させるために使用される膨張用流体のゆっくりとした滲出のための小さな細孔（例えば、図３Ａおよび図３Ｂに示される細孔１５６）を有し得る。バルーンを通る比較的少量の生理食塩水または他の流体もまた、バルーンから隣接する組織への安定化組成物の移動を促進し得る。
【００５８】
被覆バルーンの使用は、バルーンと接触させている血管組織から離れた所への安定化組成物の送達を本来的には制限するが、血管を通ってその部位から離れた所へそれでも移動するいくらかの安定化組成物を捕捉することは望ましくあり得る。血管を通る流れは、概して、少なくとも部分的に（バルーンが灌流管腔を含む場合）または実質的に完全に（バルーンが灌流管腔を含まない場合）閉塞される。灌流管腔は、バイパスチャネルとも呼ばれ得る。どちらの場合においても、適切な構造体が、組成物を捕捉するために血管内に設置され得る。例えば、被覆バルーンの遠位にある別のバルーンかまたはフィルターが展開され得、そうした捕捉デバイスは、特異的結合相互作用によるか、疎水性相互作用によるか、または任意の他の知られている分子間相互作用により、安定化組成物に結合する捕捉被覆を含み得る。
【００５９】
被覆形成
概して、本明細書に記載されるフェノール化合物は、血管壁中への送達の結果として血管壁を安定化する生体適合性被覆組成物中で提供され得る。例えば、本明細書に開示される組成物は、広範囲にわたり変化し得る濃度で１種以上のフェノール化合物を含み得、一部の実施形態において、ＰＧＧポリマーが、実質的に純粋な形態で被覆において使用され得る。特に、ＰＧＧは、血管内への送達のための被覆中に組み込まれ得るポリマーを形成し得る。ＰＧＧなどのフェノール化合物は、治療用安定化被覆組成物を形成するために親水性ポリマー（例えば、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ））とさらに混合され得、この被覆組成物は、バルーンの表面に直接塗布されて被覆層を形成し得る。例えば、一部の実施形態において、被覆中に組み込まれる治療組成物は、治療組成物全体の約５重量％〜約１００重量％、さらなる実施形態においては約２０重量％〜約９０重量％、追加的な実施形態においては約３０重量％〜約８０重量％の、１種以上のフェノール化合物を含み得る。ＰＧＧは、送達のための特に望ましい組成物であり、ＰＧＧのみを、被覆中に加えられる治療組成物として用いることが望ましくあり得る。上で述べたように、重合ＰＧＧは、被覆をさらに支持するためのポリマーマトリックスなしに単独で被覆として使用され得る。しかしながら、ポリマーマトリックスが被覆のために使用される場合、治療組成物とその親水性ポリマーとの比は、一部の実施形態において約１：１９〜約２０：０、さらなる実施形態においては約１：４〜約１０：１、追加的な実施形態においては約３：７〜約７：３の範囲であり得る。当業者は、上記の明示的な範囲内のさらなる濃度または比の範囲が企図されており、本開示の範囲内にあることを理解するであろう。
【００６０】
被覆組成物は、バルーン表面上に直接塗布されて、被覆層を形成し得る。一部の実施形態において、本明細書に記載される被覆バルーンの被覆形成は、バルーン表面を処理して被覆組成物に対するその親和力を改善することから始まり得る。例えば、バルーン表面は、メチルもしくはエチルアルコール、イソプロピルアルコール、メチルエチルケトンなどのケトン溶媒、またはヘキサンといった溶媒で清浄化され得る。他の表面処理（例えば、プラズマ処理）もまた使用され得る。清浄化された表面を有するバルーンは、単に改質バルーンまたは前処理バルーンと称され得る。一部の実施形態において、被覆層を形成するための被覆組成物の塗布前に、バルーンの表面に下塗り層があることが望ましいことがあり得る。例えば、安定化化合物（例えば、ＰＧＧ）を含む治療組成物でバルーンが被覆され得る前に、脂肪族ジイソシアネート（例えば、ジイソシアナトヘキサンまたは炭化水素鎖中にヘテロ原子を含むもしくは含まないそのより高次の類似体）を用いて親水性ポリマー（例えば、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）および／またはポリエチレングリコール（ＰＥＧ））をそのポリマーのヒドロキシ基を介してバルーンの表面に繋ぎ留めるのを助け、下塗り層を形成し得る。そのような脂肪族ジイソシアネートはまた、必要とされる場合は、第一級または第二級アミン基を有する他の親水性ポリマーをバルーンの表面に繋ぎ留めるためにも使用され得る。概して、親水性ポリマー溶液は、水およびアルコールをブレンドの状態で溶媒として含む。好適なアルコールとしては、低分子量脂肪族アルコール（例えば、イソプロピルアルコール、エタノール、ブタノールなど）が挙げられる。一部の実施形態において、バルーン表面は、脂肪族ジイソシアネート（例えば、ヘキサメチレンジイソシアネート）で処理され、次いで、水およびイソプロピルアルコール中のＰＶＡの溶液と反応する。
【００６１】
ＰＶＡは、血液と接触すると、数秒または数分で水和することが知られている。下塗りなしのバルーンについては、被覆バルーンは、ＰＧＧおよびＰＶＡを含む被覆層をバルーン表面上に直に含む。下塗りを有する改質バルーンについては、被覆バルーンは、したがって、ＰＧＧおよびＰＶＡを含む被覆層とＰＶＡを含む下塗り層とを含む。水和すると、下塗り層中のポリマーが被覆層中のＰＶＡに付着して、バルーンが膨張されて動脈瘤部分と接触している間にＰＧＧを概して含む治療組成物が血管（例えば、大動脈）の壁の中に放出される間、バルーンからの被覆の離層を妨げ得る。血管の組織は一般の血液よりも疎水性であることが知られているので、被覆および下塗り中の比較的親水性のＰＶＡの水和は、ＰＧＧの比較的疎水性の性質のため、ＰＧＧを、被覆層から出て行き、被覆バルーン表面と接触している血管の組織と結合するように促し得る。概してコンプライアントバルーンが使用されるので、コンプライアントバルーンの伸張もまた、ＰＶＡの水和およびＰＧＧの放出をさらに促進し得る。
【００６２】
親水性下塗りを有する被覆バルーンが一例として用いられているが、下塗り層を有さない被覆バルーンもまた構築され得る。下塗り層を有さない被覆バルーンは、バルーン表面に直接結合した被覆層を含む。治療組成物（例えば、エラスチン安定化剤）は、被覆バルーンの被覆層と血管の壁との接触を通じて血管内に送達される。ＰＶＡの代わりに被覆層および下塗り層において使用されるべき代替ポリマーとしては、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリビニルピロリドン、ポリ（乳酸−コ−グリコール酸）（ＰＬＧＡ）、またはそれらの組み合わせが挙げられる。概して、バルーン表面に塗布される被覆溶液を形成するためには、使用される親水性ポリマーは、下塗りの有無を問わず、ＰＧＧと混和性であるべきである。親水性ポリマーは、概して素早く水和し、潜在的塞栓の原因となる離層を生じ難い。下塗りを有する被覆バルーンの場合、被覆層および下塗り層は、同じ親水性ポリマーを使用してもよいし、使用しなくてもよい。
【００６３】
被覆のために使用されるバルーンは、概して商業的供給源（例えば、Ｖｅｎｔｉｏｎ／Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｐｏｌｙｍｅｒ）から購入され得る。治療組成物を含む被覆は、バルーンの膨張前において、約５ミクロン〜約２００ミクロン、さらなる実施形態においては約１０ミクロン〜約１００ミクロン、追加的な実施形態においては約２０ミクロン〜約５０ミクロンの平均厚さをバルーン上で有し得る。当業者は、上記の明示的な範囲内にあるさらなる厚さ寸法範囲が企図されており、本開示の範囲内にあることを理解するであろう。膨張前にバルーンは送達のために折り畳まれるか、巻き付けられるかまたは別のやり方で低プロファイルとなるように操作され得るのであるが、膨張前のバルーンへの言及は、膨張していない大きさにインフレートされたバルーンを含む。同様に、下塗りまたは上塗りは、独立して、約１ミクロン〜約１００ミクロン、さらなる実施形態においては約２ミクロン〜約７５ミクロン、追加的な実施形態においては約５ミクロン〜約５０ミクロンの平均厚さを、膨張していないバルーン上で有し得る。治療用被覆と下塗りとの平均厚さの比は、約１：１〜約１０：１、さらなる実施形態においては約２：１〜約８：１、追加的な実施形態においては約３：１〜約７：１の範囲であり得る。治療用被覆と上塗りとの平均厚さの比は、約１：１〜約１０：１、さらなる実施形態においては約２：１〜約８：１、追加的な実施形態においては約３：１〜約７：１の範囲であり得る。さらに、下塗り層と被覆層と上塗りとの厚さ比は、約３０：４０：３０〜約１０：８５：５の範囲であり得る。当業者は、これらの明示的な範囲内にあるさらなる範囲が企図され、本開示の範囲内にあることを理解するであろう。
【００６４】
被覆プロセスの実施に関しては、適切な被覆溶液が、バルーン材料と適合性の溶媒中で形成され得る。次いで、この被覆溶液は、乾燥時に所望の被覆を形成するのに十分な量でバルーンに塗布され得る。所望の被覆を達成するための溶液量は、その溶液の濃度によって決まる。概して、親水性ポリマーとＰＧＧとを含む被覆溶液は、水およびアルコールをブレンドの状態で溶媒として含み得る。好適なアルコールとしては、低分子量脂肪族アルコール（例えば、イソプロピルアルコール、エタノール、ブタノールなど）が挙げられる。下塗り組成物は、適切なポリマーに好適な溶媒（例えば、メチルエチルケトン、アセトンなど）を用いて塗布され得る。被覆は、例えば浸漬コーティング、スプレーコーティングなどを用いて行われ得る。バルーンへのポリイソシアネート下塗りおよびヒドロゲル上塗りの塗布のための浸漬コーティングが、参照により本明細書に援用される「Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍ  Ｍａｋｉｎｇ  Ｕｓｅ  ｏｆ  ａ  Ｈｙｄｒｏｇｅｌ  Ｐｏｌｙｍｅｒ  Ｃｏａｔｉｎｇと題されたＳａｈａｔｊｉａｎによる米国特許第５，３０４，１２１号明細書に記載されている。浸漬コーティングの浸漬および引き出しのプロセスは、所望量の被覆材料をバルーンの表面に蓄積させるために、複数回繰り返され得る。
【００６５】
一部の実施形態において、バルーンの表面は、揮発性溶媒中の脂肪族ジイソシアネート（例えば、ヘキサメチレンジイソシアネート）で処理されて、イソシアネート基の一方がバルーン表面でウレタン結合に結合して、他方のイソシアネート基をさらなる反応のために利用可能なままにしておくようにされ得る。ジイソシアネート処理されたバルーンは、次いで、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）の溶液と反応して、ＰＶＡをバルーン表面にある利用可能なイソシアネート基に結合させ得る。ＰＶＡのための例示的な溶媒としては、米国特許第５，３０４，１２１号明細書においてＳａｈａｔｊｉａｎらによりＰＶＡの溶液を作製するための溶媒として報告された、メチルエチルケトン（ＭＥＫ）が挙げられる。水とイソプロピルアルコールとのブレンドもまた、好適な溶媒として機能し得る。こうして、バルーン表面は、ジイソシアネート結合を介してＰＶＡで改質される。ＰＶＡで改質されたバルーンは、次いで、例えば８５℃で３０分間、オーブン中で乾燥し得る。
【００６６】
上記の実際の被覆形成前のバルーン表面の処理は、任意選択である。一部の実施形態において、バルーンは、前処理または下塗り層の形成なしに、治療用フェノール化合物（例えば、ＰＧＧ）と親水性ポリマー（例えば、ＰＶＡ）とを含む溶液で直接被覆され得る。被覆バルーンを形成するために、ＰＶＡで改質されたバルーンまたは改質されていないバルーンが、次いで、治療用被覆溶液で被覆され得る。一部の実施形態において、溶液は、約１０／９０〜約９０／１０のフェノール化合物／親水性ポリマー比（ＰＣ／ＨＰ）、他の実施形態においては約２０／８０〜約８０／２０の比、追加的な実施形態においては約３０／７０〜約７０／３０の比を有する。当業者は、上記の明示的な範囲内にあるさらなる比の範囲が企図されており、本開示の範囲内にあることを理解するであろう。被覆溶液は、概して、合わせて約０．１重量％〜約３０重量％、一部の実施形態においては約０．５％〜約２０％、追加的な実施形態においては約１％〜約１５％のフェノール化合物および親水性ポリマーを含む。当業者は、上記の明示的な範囲内にあるさらなるパーセント濃度範囲が企図されており、本開示の範囲内にあることを理解するであろう。
【００６７】
一部の実施形態において、被覆プロセスの前に、バルーンがその公称寸法にインフレートされる。インフレートされたバルーンは、次いで、十分な時間（例えば、１０秒まで）の間、被覆溶液中に浸漬され、その時間後に、バルーンは被覆溶液から定速で引き出される。被覆されたバルーンは、次いで、十分な時間の間、熱対流炉中に入れられ、乾燥させておかれるのであるが、例えば、５０℃で約３０分にわたり加熱が行われ得る。一部の実施形態において、乾燥プロセスを促進するために、真空が、同時に適用され得る。乾燥プロセス後、イソシアネート結合により形成された被覆バルーンは、あらゆる残留イソシアネート基の存在を確認するために試験され得る。１つの実施形態において、バルーン表面にある未反応のイソシアネート基をキャップするために、乾燥前または乾燥後の被覆バルーンが、キャッピング剤（例えば、エタノール）でさらに処理され得る。一部の実施形態において、追加的な犠牲被覆（例えば、糖）が、バルーン被覆中のＰＧＧの保護を提供するために被覆バルーン上に被覆され得る。概して、被覆バルーンの被覆の少なくとも５重量％、別の実施形態においては少なくとも２５重量％、追加的な実施形態においては少なくとも５０重量％、一部の実施形態においては少なくとも７０重量％、なおさらなる実施形態においては少なくとも９０重量％は、フェノール化合物（例えば、ＰＧＧ）からなる。当業者は、上記の明示的な範囲内にあるさらなるパーセント範囲が企図され、本開示の範囲内にあることを理解するであろう。
【００６８】
被覆バルーンデバイスを用いた処置手順
被覆バルーンは、血管の罹病部分への治療剤の直接的な送達に向けて設計される。血管の罹病部分は、例えば適切な画像化技術（例えば、超音波診断法、造影色素を用いるＸ線、磁気共鳴画像法、ＣＡＴスキャンなど）を用いて、特定され得る。動脈瘤に対する処置を案内するための磁気共鳴およびＣＴ画像化技術の使用については、「Ｄｅｖｉｃｅ  ａｎｄ  Ｍｅｔｈｏｄ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｅｎｄｏｖａｓｃｕｌａｒ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ａｎｅｕｒｙｓｍｓ」と題されたＫｕｃｈａｒｃｚｙｋらによる米国特許第６，４６３，３１７号明細書、および「Ｓｙｓｔｅｍ  ａｎｄ  Ｍｅｔｈｏｄ  ｏｆ  Ｍｉｎｉｍａｌｌｙ−ｉｎｖａｓｉｖｅ  Ｅｘｏｖａｓｃｕｌａｒ  Ａｎｅｕｒｙｓｍ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ」と題されたＭａｚｚｏｃｃｈｉらによる米国特許第６，７９３，６６４号明細書にさらに記載されており、これらの両方が、参照により本明細書に援用される。脆弱性プラークまたは大動脈解離などの他の脈管疾患は、それに応じて処置位置を特定するために診断され得る。エラスチン安定化組成物を用いた脆弱性プラークの診断および処置が、参照により本明細書に援用される「Ｉｎ  Ｖｉｖｏ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｔａｂｉｌｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｖｕｌｎｅｒａｂｌｅ  Ｐｌａｑｕｅ」と題されたＯｇｌｅらによる公開された米国特許出願公開第２０１１／０２１８５１７号明細書にさらに記載されている。大動脈解離および関連病変の処置は、参照により本明細書に援用される「Ｄｅｖｉｃｅｓ，Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ  ａｎｄ  Ｃｏｒｒｅｓｐｏｎｄｉｎｇ  Ｐｅｒｃｕｔａｎｅｏｕｓ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｆｏｒ  Ａｏｒｔｉｃ  Ｄｉｓｓｅｃｔｉｏｎ」と題されたＯｇｌｅらによる同時係属中の米国特許出願第１３／３６２，４９２号明細書にさらに記載されている。動脈瘤の位置への本明細書に記載される被覆バルーンの送達のための手順は、以下の段落に記載されている。他の病変の位置への当該被覆バルーンの送達のための対応する手順は、病変の個々の位置に基づく血管内への適切なアクセスを伴う類似の手順に従う。
【００６９】
本明細書に記載される被覆バルーンデバイスは、実際の血管系中での血管内デバイスの展開に関してかなり現実的な感覚を与える、ヒト解剖学的構造の良好な模倣体である腹部大動脈瘤モデルにおいて試験され得る。以下の工程を、被覆バルーンデバイスを用いて行った。（１）モデルにおけるモデル大腿動脈中にデバイスを挿入する。（２）デバイスの被覆バルーンを動脈瘤に案内する。（３）動脈瘤の壁と良好に接触するように被覆バルーンを展開する。（４）治療組成物（例えば、ＰＧＧ）の送達を可能にするのに十分な時間にわたり展開された被覆バルーンを動脈瘤において維持する。（５）展開された被覆バルーンを低プロファイル構成に変え、モデル大腿動脈からデバイスを取り除く。図８は、腹部大動脈瘤モデル内に配置された、血管壁とコンプライアントな被覆バルーンを示している。送達および処置プロセスの間、以下の手順特性が評価され得る。（１）展開の容易性（大動脈の適切な領域への被覆バルーンの案内、およびバルーンの展開）。（２）送達（動脈瘤安定化剤は、被覆の剥離および／または粒子の形成なしに、デバイスを通じて容易に溶出または拡散されることが可能であるべきである）。（３）取り除きの容易性（問題は何ら予見されないが、デバイスは、モデルから容易に取り除かれて、処置手順後の正常な流体（血液）流れの回復を可能にすることができるべきである）。
【００７０】
図７Ａ〜７Ｃを参照すると、被覆バルーンデバイス２５０を展開するプロセスが、血管２２０の動脈瘤２２２を有する部分において示されている。当該手順は、被覆バルーンの１つの実施形態の文脈で記載されており、他の実施形態については同様の手順が続き得る。図７Ａに示されるように、被覆バルーンデバイス２５０は、バルーンを動脈瘤２２２の位置に配置するようにガイドカテーテル２５２によって送達される。図７Ｂは、バルーン２５０が動脈瘤で展開される時、コンプライアントバルーンがインフレートされて、バルーン被覆２５８と動脈瘤２２２との間の接触をもたらすことを示している。被覆バルーン２５０は、処置プロセスの間血流２２４が通過することを可能にするためのバイパスチャネル２５４を含む。図７Ｃは、Ｃ−Ｃ線に沿った図７Ｂの横断面図であり、バルーン表面２５０上の被覆２５８および下塗り層２６２が水和して膨潤し、動脈瘤２２２と密接に接触していることを示している。一部の実施形態において、下塗り層２６２は、図７Ｃに示されるように多孔質にされ得る。血液に被覆バルーンを曝露すると、多孔質下塗り２６２は、細孔の存在により、素早く水和され得る。水和した下塗りは、次いで、周囲の血管内への被覆２５８中のエラスチン安定化剤の速い放出を促進する。バルーン２５０は、追加的に、流体がバルーン表面を通して滲出して安定化剤の送達をさらに促進することを可能にするための小さな細孔２６０を有するように作られ得る。
【００７１】
図８〜１０に示されるように、当該デバイスは、大動脈瘤における治療組成物の送達のために使用され得る。図８に示されるように、被覆バルーンデバイス２７０は、大腿動脈２７２から血管系内に導入される。デバイス２７０は、大動脈瘤２７６における適所にバルーン２７４を設置するために、バルーンから患者の外側に延びるバルーンカテーテル２７８によって大腿動脈２７２を上方にたどる。放射線不透過性マーカー２８０、２８２は、送達の間のＸ線を用いた可視化によりデバイスの設置を容易にするために、被覆バルーンデバイス２７０上に設置され得る。バルーン２７４は、被覆２８４をさらに含む。図１１の文脈においてさらに後述されるように、被覆バルーンは、送達の間において被覆バルーンの被覆２８４を保護するためにシースを任意選択で有し得る。バルーンカテーテル２７８は、バルーンカテーテル２７８の遠位端から延びる遠位ガイドワイヤ２９０を含み、かつ注入器２９４として示される流体送達デバイスへの取り付けのためにバルーンカテーテルの近位端に取り付け部品（例えば、Ｌｕｅｒ取り付け部品２９２）を含む。流体は、流体をバルーンに送達するために注入器を押すことによって送達されてバルーンを膨張させ得、注入器を引くことによってバルーンから除去されてバルーンを取り出しのために収縮させ得る。図９に示されるように、バルーン２７４がインフレートされると、コンプライアントバルーンの被覆２８４は、動脈瘤２７６との接触を形成する。
【００７２】
ポリフェノール化合物が動脈瘤中に十分に送達された後、注入器２９４が、流体をバルーンから抜き取ってバルーンを縮めるために使用される。図１０に示されるように、バルーン２７４は、被覆から血管壁中への治療組成物の送達に続いて収縮され得る。図１０は、取り出される準備が整った、縮められたバルーンを示している。バルーン２７４の収縮後に、被覆バルーンデバイス２７０は、患者から取り出され得る。他の血管病変の処置は、バルーンの適切な位置および送達を伴って、図８〜１０に概説された手順と同様に続く。
【００７３】
上で述べたように、被覆バルーンは、バルーンが正しい位置に設置されつつある間それを覆うために使用されるシースの助けを借りて、送達され得る。シースは、シースが手順を実施している医師により引き出されるまで、患者の血液とのバルーン表面の接触を低減または排除し得る。シースカバーを伴うバルーンの１つの実施形態が、図１１に示されている。医療用デバイス３１０が、バルーン３１４が動脈瘤３１６の位置にある、大動脈３１２内の正しい位置にあるところが示されている。バルーン３１４は被覆３１８を有し、バルーンカテーテル３２０に接続されている。シース３３０は、バルーン３１４を覆っている。シース３３０は、バルーンカテーテル３２０の上を覆って患者の外側の位置まで延びた管状構造を有している。図１１に示されるように、シース３３０は、その近位端付近にハンドル３３２を有している。ハンドル３３２は手動で動かされ得る、またはハンドルの移動を容易にするための道具がハンドルに取り付けられ得る。バルーン３１４が正しい位置についていれば、シース３３０は、図１１において仮想線で示されているように、バルーンを露出させるために引き出され得る。シース３３０の遠位端３３４は、シースがバルーンの展開を妨げないようにバルーン３１４から離れた所に設置され得る。シース３３０が引き出されたら、バルーンの展開および取り出しが、図９および図１０に示されるように続き得る。
【００７４】
インフレートされた被覆バルーンの被覆と血管壁との間の接触は、血管病変の位置において血管壁中へのポリフェノール化合物の十分な送達を可能にするのに十分な時間にわたって維持される。位置により、患者は、血管内の長時間の流れ停止に耐えることもあれば、耐えないこともあり得る。例えば、腎動脈下の大動脈においては、患者は、一般的に、適度な時間（例えば、約３０分）の流れ停止に耐え得る。流れを停止しても安全な時間よりも所望の送達時間の方が長い場合は、バイパスチャネルを有するデバイスが使用され得る。一部の実施形態において、インフレートされたバルーンと血管壁とに関する接触は、約３０秒〜約６０分、他の実施形態においては約２分〜約３０分、さらなる実施形態においては約３分〜約２０分にわたり維持され得る。当業者は、上記の明示的な範囲内のさらなる時間範囲が企図されており、本開示の範囲内にあることを理解するであろう。
【００７５】
滅菌および包装
本明細書に記載される被覆バルーンは、包装およびそれに続く販売の前および／または後に滅菌され得る。バルーンおよび被覆において使用される材料は、材料特性を不利益に変更することも、安定化組成物の安定化効力を除去することもなく、安定化プロセスと適合性であるべきである。特に、滅菌技術および材料は、著しい量の架橋が滅菌プロセスの間に結果として生じないように選択され得る。滅菌プロセスは、バルーン被覆中の成分または組成物間の架橋または相互作用を引き起こすことなく、バルーンおよび関連する治療組成物と適合性であるべきである。全て参照により本明細書に援用される、例えば「Ｂａｌｌｏｏｎ  Ｅｘｐａｎｄａｂｌｅ  Ｓｔｅｎｔ」と題されたＳｔｒａｔｆｏｒｄらによる米国特許第７，７９４，７７５号明細書、「Ｍｅｔｈｏｄ  ｏｆ  Ｓｔｅｒｉｌｉｚｉｎｇ  Ｂａｌｌｏｏｎ  ｗｉｔｈ  Ｉｏｎｉｚｉｎｇ  Ｒａｄｉａｔｉｏｎ」と題されたＶａｒｍａらによる米国特許第７，６９５，６７４号明細書、「Ｍｅｔｈｏｄ  ｏｆ  Ｓｔｅｒｉｌｉｚｉｎｇ  ａ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｄｅｖｉｃｅ」と題されたＬｅｅらによる米国特許第７，１５０，８５３号明細書、および「Ｍｅｔｈｏｄ  ｏｆ  Ｓｔｅｒｉｌｉｚｉｎｇ  ａ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｄｅｖｉｃｅ  Ｈａｖｉｎｇ  ａ  Ｈｙｄｒｏｐｈｉｌｉｃ  Ｃｏａｔｉｎｇ」と題されたＭａｄｓｅｎによる米国特許第６，９８６，８６８号明細書に開示されている滅菌方法が、本明細書に記載されるデバイスを滅菌するための使用のために採用され得る。
【００７６】
滅菌容器（例えば、密封プラスチック袋）中のデバイスが、使用のために販売され得る。次いで、この袋は、適度に滅菌した処置室において使用のために開けられ得る。概して、当該デバイスは、一般的には適切な規制当局から認可を受けたものである、適切な取扱説明書と共に販売される。
【実施例】
【００７７】
実施例１  バルーン表面の改質
概して、試験に使用されたバルーンは、商業的供給源から入手したものであった（例えば、直径２０〜３５ｍｍ、長さ５０ｍｍの、非常に低いデュロメーターのウレタンの材料を有するＶｅｎｔｉｏｎ／Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｐｏｌｙｍｅｒ）。送達カテーテルなどを含むバルーンアッセンブリーは、社内で、または外部の相手先商標製品製造業者（例えば、Ｃａｒｔｉｋａ）を介して構築した。概して、処理プロセスの間、バルーンをそれの公称寸法にインフレートさせた。バルーン表面を、揮発性溶媒中の脂肪族ジイソシアネート（例えば、ヘキサメチレンジイソシアネート）で処理して、イソシアネート基の一方がバルーン表面でウレタン結合に結合して、他方のイソシアネート基をさらなる反応のために利用可能なままにしておくようにした。ジイソシアネート処理したバルーンを、次いで、水とイソプロピルアルコール（ＩＰＡ）との混合物中のポリビニルアルコール（ＰＶＡ）の溶液と反応させて、ＰＶＡをバルーン表面にある利用可能なイソシアネート基に結合させた。代替的に、水およびＩＰＡの代わりに、メチルエチルケトン（ＭＥＫ）が、米国特許第５，３０４，１２１号明細書においてＳａｈａｔｊｉａｎらによりＰＶＡの溶液を作製するための溶媒として報告されている。こうして、バルーン表面を、ジイソシアネート結合を介してＰＶＡで改質した。ＰＶＡで改質したバルーンを、次いで、例えば８５℃で３０分間、オーブン中で乾燥させた。
【００７８】
実施例２  被覆バルーンの形成
概して、被覆プロセス前に、バルーンをそれの公称寸法にインフレートさせた。一部の実施形態において、バルーンは、前処理または下塗り層の形成なしに、被覆溶液（例えば、ＰＧＧ／ＰＶＡ溶液）で直接被覆され得る。代替的に、実施例１からのＰＶＡ改質バルーンを、ＰＧＧ／ＰＶＡ溶液で被覆した。ＰＧＧ／ＰＶＡ溶液は、概して、水とイソプロピルアルコール（ＩＰＡ）との混合物中において５０／５０のＰＧＧ／ＰＶＡ比を有する。例えば、被覆溶液は、２〜４重量％のＰＶＡ、１〜３重量％のＰＧＧ、３０〜４０重量％のＩＰＡを含み得、残部はＤＩ水を含む。
【００７９】
インフレートされたバルーンを、次いで、ＰＧＧ／ＰＶＡ被覆溶液中に１０秒間浸漬させ、その時間後に、バルーンを被覆溶液から定速で引き出した。ＰＧＧで被覆したバルーンを、次いで、真空下において５０℃で一晩中乾燥させて、被覆バルーンを形成した。実施例１で概説されたように前処理したバルーンについては、さらに、被覆バルーンを、あらゆる残留イソシアネート基の存在を確認するために試験した。１つの実施形態においては、バルーン表面にある未反応のイソシアネート基をキャップするために、乾燥前または乾燥後の被覆バルーンを、ヒドロキシル基を有するキャッピング剤または第一級もしくは第二級アミン基を含有する化合物（例えば、メチルもしくはエチルアルコール、エチルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン）でさらに処理され得る。一部の実施形態において、追加的な犠牲被覆（例えば、糖）が、バルーン被覆中のＰＧＧの保護を提供するために被覆バルーン上に被覆され得る。概して、被覆バルーンは、例えばｅ−ビーム安定化を用いて、安定化され得る。
【００８０】
実施例３  大動脈モデルにおける被覆バルーンの評価
下塗り層を含有しない実施例２からの被覆バルーンデバイスの試験を、ヒト解剖学的構造の良好な模倣体である腹部大動脈瘤モデルの助けを借りて行った。これらのモデルは、社内で、およびＥｌａｓｔｒａｔにより作製され、実際の血管系中での血管内デバイスの展開に関してかなり現実的な感覚を与えた。以下の工程を、実施例２の被覆バルーンデバイスを用いて行った。（１）モデルにおけるモデル大腿動脈中にデバイスを挿入する。（２）デバイスの被覆バルーンを動脈瘤に案内する。（３）動脈瘤の壁と良好に接触するように被覆バルーンを展開する。（４）治療組成物（例えば、ＰＧＧ）の送達を可能にするのに十分な時間にわたり展開された被覆バルーンを動脈瘤において維持する。（５）展開された被覆バルーンを低プロファイル構成に変え、モデル大腿動脈からデバイスを取り除く。図８は、腹部大動脈瘤モデル内に配置された、血管壁とコンプライアントな被覆バルーンを示している。
【００８１】
以下の手順特性が評価され得る。（１）展開の容易性（大動脈の適切な領域への被覆バルーンの案内、およびバルーンの展開）。（２）送達（動脈瘤安定化剤は、被覆の剥離および／または粒子の形成なしに、デバイスを通じて容易に溶出または拡散されることが可能であるべきである）。（３）取り除きの容易性（問題は何ら予見されないが、デバイスは、モデルから容易に取り除かれて、処置手順後の正常な流体（血液）流れの回復を可能にすることができるべきである）。
【００８２】
代替的に、下塗り層を有するまたは有さない実施例２からの被覆バルーンデバイスの試験は、腎動脈下腹部大動脈の位置にブタまたはヒトの死体組織片が結合され得る部分を有する、ヒト解剖学的構造を模倣する血管モデルの助けを借りて行われ得る。このモデルは、ブタからの新鮮な腹部大動脈、死体からの健康な腹部大動脈、または死体からの罹病した腹部大動脈を使用し得る。上で概説した工程が行われ、続いて、組織の機械的強度および弾性率の上昇を測定するための機械的試験によるその処置された組織の評価が行われ得る。代替的または追加的に、処置された組織はまた、酵素分解に対するＰＧＧの保護特性についての酵素分解試験によっても評価され得る。例えば、参照により本明細書に援用される米国特許第７，２５２，９３４号明細書に概説されている試験手順が適合され、使用され得る。
【００８３】
上記の実施形態は、例示することが意図されているのであって、限定することは意図されていない。さらなる実施形態が、特許請求の範囲の範囲内にある。また、本発明は特定の実施形態を参照して記載されたが、当業者であれば、本発明の精神および範囲から逸脱することなく形態および詳細に変更を加え得ることを理解するであろう。上記の文献の参照による援用はいずれも、本明細書における明示的な開示内容に反する内容は何ら組み込まれないように限定される。
【図１】
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【図２】
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【図３Ａ】
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【図３Ｂ】
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【図４Ａ】
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【図４Ｂ】
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【図４Ｃ】
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【図５Ａ】
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【図５Ｂ】
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【図５Ｃ】
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【図６Ａ】
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【図６Ｂ】
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【図６Ｃ】
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【図７Ａ】
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【図７Ｂ】
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【図７Ｃ】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【国際調査報告】
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