(57)【要約】  肥満及び糖尿病といった代謝症を治療するための化合物、組成物及び方法が開示される。このような化合物は以下のように式（Ｉ）で表わされる。    【化１】2014528429.tif 000025  式中、Ｙ及びＺは本開示に定義される通りのものである。
2014528429.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
代謝症を治療、改善又は予防するための方法であって、代謝症の治療、改善又は予防を必要とする対象に、式（Ｉ）の化合物
【化１】
2014528429.tif 000019
又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物又は薬学的に許容される塩を治療有効量で投与することを含み、
前記式中、
Ｙは、チエニル、フラニル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、ピリジニル、イソキサゾリル、イミダゾリル、フラザン−３−イル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル及び［１，２，３］チアジアゾリルからなる群から選択されるヘテロアリールであり、
ここで、Ｙは、フルオロ、クロロ、ブロモ、Ｃ1〜4アルキル、シアノ及びトリフルオロメチルからなる群から選択される１〜２個の置換基で任意に独立して選択され、
Ｚは、インドリル、インダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、ピロロ［３，２−ｂ］ピリジニル、チエノ［２，３−ｂ］ピリジニル、キノリニル、キナゾリニル及びベンゾイミダゾリルからなる群から選択されるヘテロアリールであり、
ここで、前記Ｚは、Ｃ1〜4アルキル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエトキシ−メチル、２，２，２−トリフルオロエトキシ、トリフルオロメチルチオ、クロロ、フルオロ、ブロモ及びヨードからなる群から選択される１〜２個の置換基で任意に独立して置換され、
但し、式（Ｉ）の化合物は、以下の化合物：
Ｙがチアゾール−４−イルであり、Ｚが５−フルオロ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルである化合物、
Ｙがチアゾール−２−イルであり、Ｚが５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルである化合物、
Ｙがチアゾール−４−イルであり、Ｚが５−クロロ−ベンゾフラン−２−イルである化合物、
Ｙがイソチアゾール−５−イルであり、Ｚが６−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−２−イルである化合物、
Ｙがチアゾール−４−イルであり、Ｚが５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イルである化合物、
Ｙがチアゾール−２−イルであり、Ｚが８−ブロモ−６−クロロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イルである化合物、又は
Ｙがチアゾール−２−イルであり、Ｚが６−トリフルオロメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イルである化合物、以外であることを条件とする方法。
【請求項２】
前記代謝症が、肥満である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記代謝症が、糖尿病である、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
肥満又は糖尿病の治療を必要とする対象における肥満又は糖尿病治療用の薬剤又は医薬組成物を調製するための請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項５】
代謝症を治療、改善又は予防するための方法であって、代謝症の治療、改善又は予防を必要とする対象に式（Ｉ）の化合物
【化２】
2014528429.tif 000020
又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物又は薬学的に許容される塩を治療有効量で、投与することを含み、
前記式中、
Ｙは、チエニル、フラニル、チアゾリル、イソチアゾリル、及びイソチアジアゾリルからなる群から選択されるヘテロアリールであり、
ここで、Ｙは、フルオロ、クロロ、ブロモ及びトリフルオロメチルからなる群から任意に独立して選択される１〜２個の置換基で選択され、
Ｚは、インドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、及びチエノ［２，３−ｂ］ピリジニルからなる群から選択されるヘテロアリールであり、
ここで、Ｚは、Ｃ1〜4アルキル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエトキシ−メチル、２，２，２−トリフルオロエトキシ、クロロ、フルオロ、ブロモ及びヨードからなる群から選択される１〜２個の置換基で任意に独立して置換され、
但し、式（Ｉ）の化合物が、Ｙがイソチアゾール−５−イルであり、Ｚが６−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−２−イルである化合物以外であることを条件とする、前記方法。
【請求項６】
前記代謝症が、肥満である、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記代謝症が、糖尿病である、請求項５に記載の方法。
【請求項８】
肥満又は糖尿病の治療を必要とする対象における肥満又は糖尿病治療用の薬剤又は医薬組成物を調製するための請求項５に記載の化合物の使用。
【請求項９】
代謝症の治療、改善又は予防を必要とする対象に、１−（１−｛［３−クロロ−６−（トリフルオロメチル）−１−ベンゾチオフェン−２−イル］カルボニル｝アゼチジン−３−イル）−４−（１，３−チアゾール−４−イルカルボニル）ピペラジン、
【化３】
2014528429.tif 000021
前記式で示される化合物又はその溶媒和物又は薬学的に許容される塩を治療有効量で、投与することを含む、代謝症を治療、改善又は予防するための方法。
【請求項１０】
前記代謝症が、肥満である、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記代謝症が、糖尿病である、請求項９に記載の方法。
【請求項１２】
肥満又は糖尿病の治療を必要とする対象における肥満又は糖尿病治療用の薬剤又は医薬組成物を調製するための請求項９に記載の化合物１の使用。
【請求項１３】
代謝症を治療、改善又は予防するための方法であって、代謝症の治療、改善又は予防を必要とする対象に、薬学的に許容される担体と、治療有効量の式（Ｉ）の化合物
【化４】
2014528429.tif 000022
又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物又は薬学的に許容される塩と、を含む医薬組成物を、代謝症の治療、改善又は予防を必要とする対象に投与することを含み、
前記式中、
Ｙは、チエニル、フラニル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、ピリジニル、イソキサゾリル、イミダゾリル、フラザン−３−イル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル及び［１，２，３］チアジアゾリルからなる群から選択されるヘテロアリールであり、
ここで、Ｙは、フルオロ、クロロ、ブロモ、Ｃ1〜4アルキル、シアノ及びトリフルオロメチルからなる群から選択される１〜２個の置換基で任意に独立して選択され、
Ｚは、インドリル、インダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、ピロロ［３，２−ｂ］ピリジニル、チエノ［２，３−ｂ］ピリジニル、キノリニル、キナゾリニル及びベンゾイミダゾリルからなる群から選択されるヘテロアリールであり、
ここで、前記Ｚは、Ｃ1〜4アルキル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエトキシ−メチル、２，２，２−トリフルオロエトキシ、トリフルオロメチルチオ、クロロ、フルオロ、ブロモ及びヨードからなる群から選択される１〜２個の置換基で任意に独立して置換され、
但し、式（Ｉ）の化合物は、以下の化合物：
Ｙがチアゾール−４−イルであり、Ｚが５−フルオロ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルである化合物、
Ｙがチアゾール−２−イルであり、Ｚが５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルである化合物、
Ｙがチアゾール−４−イルであり、Ｚが５−クロロ−ベンゾフラン−２−イルである化合物、
Ｙがイソチアゾール−５−イルであり、Ｚが６−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−２−イルである化合物、
Ｙがチアゾール−４−イルであり、Ｚが５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イルである化合物、
Ｙがチアゾール−２−イルであり、Ｚが８−ブロモ−６−クロロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イルである化合物、又は
Ｙがチアゾール−２−イルであり、Ｚが６−トリフルオロメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イルである化合物、以外であることを条件とする方法。
【請求項１４】
前記代謝症が、肥満である、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記代謝症が、糖尿病である、請求項１３に記載の方法。
【請求項１６】
代謝症を治療、改善又は予防するための方法であって、代謝症の治療、改善又は予防を必要とする対象に、薬学的に許容される担体と、治療有効量の式（Ｉ）の化合物
【化５】
2014528429.tif 000023
又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物又は薬学的に許容される塩と、を含む医薬組成物を投与することを含み、
前記式中、
Ｙは、チエニル、フラニル、チアゾリル、イソチアゾリル、及びイソチアジアゾリルからなる群から選択されるヘテロアリールであり、
ここで、Ｙは、フルオロ、クロロ、ブロモ及びトリフルオロメチルからなる群から任意に独立して選択される１〜２個の置換基で選択され、
Ｚは、インドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、及びチエノ［２，３−ｂ］ピリジニルからなる群から選択されるヘテロアリールであり、
ここで、Ｚは、Ｃ1〜4アルキル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエトキシ−メチル、２，２，２−トリフルオロエトキシ、クロロ、フルオロ、ブロモ及びヨードからなる群から選択される１〜２個の置換基で任意に独立して置換され、
但し、式（Ｉ）の化合物が、Ｙがイソチアゾール−５−イルであり、Ｚが６−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−２−イルである化合物以外であることを条件とする、方法。
【請求項１７】
前記代謝症が、肥満である、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記代謝症が、糖尿病である、請求項１６に記載の方法。
【請求項１９】
代謝症の治療、改善又は予防を必要とする対象に、薬学的に許容される担体と、治療有効量の１−（１−｛［３−クロロ−６−（トリフルオロメチル）−１−ベンゾチオフェン−２−イル］カルボニル｝アゼチジン−３−イル）−４−（１，３−チアゾール−４−イルカルボニル）ピペラジン、
【化６】
2014528429.tif 000024
前記式で示される化合物又はその溶媒和物又は薬学的に許容される塩と、を含む医薬組成物を投与することを含む、代謝症を治療、改善又は予防する方法。
【請求項２０】
前記代謝症が、肥満である、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記代謝症が、糖尿病である、請求項１９に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本出願は２０１１年１１月３０日出願の米国特許仮出願番号６１／５４１，４０３に対する優先権を主張し、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
（連邦政府支援研究又は開発に関する陳述）
下に記載される本発明の研究及び開発は、連邦政府の支援によるものではない。
【背景技術】
【０００３】
モノグリセリドリパーゼ（ＭＧＬ）は既知のターゲットであり、Ｗａｌｌ  ｅｔ  ａｌ．（Ｖｉｒｕｓ  Ｒｅｓ．１９９７，５２，１５２〜１６７）により１９９７年に最初に同定され、ＨＵＫ５と命名された。Ｄｉｎｈ  ｅｔ  ａｌ．（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，２００２，９９，１０８１９〜１０８２４）は、ラットＭＧＬが２−アラキドノイルグリセロール（２−ＡＧ）［内在性カンナビノイドモノグリセリド］の不活性化に関与することを発見した。これは、カンナビノイド受容体も発現するラット脳の領域で高発現され、海馬内のシナプス前局在分布が想定されるようである。アデノウイルスを用いてＭＧＬ  ｃＤＮＡをラット皮質ニューロンに導入するとＭＧＬの発現が増加し、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパルテート／カルバコールにより誘導される２−ＡＧの蓄積を弱めた。一方で、ＭＧＬ阻害剤は２−ＡＧ［中枢神経系（ＣＮＳ）及び胃腸管において最も豊富である内在性カンナビノイド］の濃度を上昇させることにより内在性カンナビノイド系のシグナル伝達を増強することが、Ｓｃｈｌｏｓｓｂｕｒｇ  ｅｔ  ａｌ（Ｎａｔ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，２０１０，Ｓｅｐ．１３（９），１１１３〜９）により示された。この理由のため、ＭＧＬ阻害剤は、痛み、炎症及びＣＮＳ障害の処置に有用である可能性がある。
【０００４】
脳に加えて、ＭＧＬは脂肪細胞及び腸で発現され、脂肪細胞ではホルモン感受性リパーゼ（ＬＩＰＥ）と一緒に機能して細胞内トリグリセリド貯蔵物を加水分解し、腸ではモノアシルグリセロールを開裂して遊離脂肪酸とグリセロールを形成するのに大きな役割を果たす。Ｃｈｏｎ，ｅｔ  ａｌ．（ＦＡＳＥＢ，２００８，２２，８０７〜１２）により、腸でのＭＧＬの発現増加が肥満表現型を引き起こすことが観察されたが、これはほとんどが過食症（多食）によると考えられる。ＭＧＬノックアウトマウス（「ＭＧＬ−ｋｏマウス」）からの更なる証拠（Ｔａｓｃｈｌｅｒ，ｅｔ  ａｌ．ＪＢＣ，２０１１年３月オンライン公開）は、ＭＧＬの不足が脳、脂肪及び肝臓といった様々な組織においてＭＧＬ  ２−ＡＧ及び他のＭＧ種の蓄積を生じることを明らかにした。絶食させたＭＧＬ−ｋｏマウスは、血漿グリセロール及びトリアシルグリセロール、並びに、脂肪分解機能低下の指標である肝臓トリアシルグリセロール濃度の低下を示した。高脂肪食を摂取させたＭＧＬ−ｋｏマウスは、野生型対照と比較してグルコース耐性及びインスリン感受性の著しい改善を示した。これらの観察では、代謝症にＭＧＬが関与しているとされ、ＭＧＬ阻害剤が、肥満、過食症及び糖尿病といった代謝障害に有益効果を有すると示唆されている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
ＭＧＬ阻害剤を提供することが本発明の目的である。式（Ｉ）の化合物の投与により、肥満、過食症及び糖尿病といった代謝障害を処置、改善又は予防する方法を提供することもまた、本発明の目的である。また、代謝障害を処置、改善又は予防するのに有用な式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物を提供することも本発明の目的である。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は、代謝症の処置、改善又は予防を必要とする対象に式（Ｉ）の化合物
【０００７】
【化１】
2014528429.tif 000003
又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物又は薬学的に許容される塩を治療有効量で、投与することを含む、投与することからなる、及び／又は本質的に投与することからなる、代謝症を処置、改善又は予防するための方法を目的とし、
式中、
Ｙは、チエニル、フラニル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、ピリジニル、イソキサゾリル、イミダゾリル、フラザン−３−イル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル及び［１，２，３］チアジアゾリルからなる群から選択されるヘテロアリールであり、
ここで、Ｙは、任意選択で、フルオロ、クロロ、ブロモ、Ｃ1〜4アルキル、シアノ及びトリフルオロメチルからなる群から選択される１〜２個の置換基で独立して選択され、
Ｚは、インドリル、インダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、ピロロ［３，２−ｂ］ピリジニル、チエノ［２，３−ｂ］ピリジニル、キノリニル、キナゾリニル及びベンゾイミダゾリルからなる群から選択されるヘテロアリールであり、
ここで、このＺは、任意選択で、Ｃ1〜4アルキル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエトキシ−メチル、２，２，２−トリフルオロエトキシ、トリフルオロメチルチオ、クロロ、フルオロ、ブロモ及びヨードからなる群から選択される１〜２個の置換基で独立して置換され、
但し、式（Ｉ）の化合物は、以下の化合物以外であることを条件とする：
Ｙがチアゾール−４−イルであり、Ｚが５−フルオロ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルである化合物、
Ｙがチアゾール−２−イルであり、Ｚが５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルである化合物、
Ｙがチアゾール−４−イルであり、Ｚが５−クロロ−ベンゾフラン−２−イルである化合物、
Ｙがイソチアゾール−５−イルであり、Ｚが６−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−２−イルである化合物、
Ｙがチアゾール−４−イルであり、Ｚが５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イルである化合物、
Ｙがチアゾール−２−イルであり、Ｚが８−ブロモ−６−クロロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イルである化合物、又は
Ｙがチアゾール−２−イルであり、Ｚが６−トリフルオロメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イルである化合物。
【０００８】
本発明は更に、代謝症の処置、改善及び／又は予防を必要とする対象において肥満及び糖尿病といった代謝症を処置、改善及び／又は予防するための薬剤又は医薬組成物を調製するための、本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物の使用を目的とする。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
本明細書で使用するとき、以下の用語は以下の意味を有することを意図する。
置換基に関連して用いられる用語「独立して」は、２個以上の置換基が可能である場合に、それらの置換基が互いに同一であっても異なってもよいことを指す。
【００１０】
用語「アルキル」は、単独で用いられる場合であれ、置換基の一部分として用いられる場合であれ、１〜８個の炭素原子を有する直鎖及び分枝炭素鎖を指す。したがって、指定された炭素原子の数（例えばＣ1〜8）は、独立してアルキル部分の炭素原子数又はアルキルを含有するより大きな置換基のアルキル部位の炭素原子数を指す。（Ｃ1〜6アルキル）2アミノ−等の複数のアルキル基を有する置換基では、ジアルキルアミノのＣ1〜6アルキル基は、同一であっても異なってもよい。
【００１１】
用語「アルコキシ」は−Ｏ−アルキル基を意味し、この中の「アルキル」は上記で定義されるものである。
【００１２】
用語「アルケニル」及び「アルキニル」は、２個以上の炭素原子を有する直鎖及び分枝炭素鎖であって、アルケニル鎖は少なくとも１個の二重結合を含み、及びアルキニル鎖は少なくとも１個の三重結合を含む。
【００１３】
用語「アリール」は、構成原子として６〜１０個の炭素原子を含む不飽和の芳香族単環性又は二環性環状化合物を指す。アリール環の例は、フェニル及びナフタレニルを含む。
【００１４】
用語「ヘテロアリール」は、環原子を５〜１０個有し、炭素原子と、独立してＮ、Ｏ、及びＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子とを含有する芳香族単環若しくは二環系を指す。この用語「ヘテロアリール」には、炭素原子からなり、ヘテロ原子を少なくとも１つ有する５又は６員の芳香環も包含される。適切なヘテロ原子は窒素、酸素、及び硫黄を含む。５員環の場合、ヘテロアリール環は好ましくは環の構成原子として窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を１個と、加えて最大３個までの窒素を含有する。６員環の場合、ヘテロアリール環は好ましくは１〜３個の窒素原子を含有する。６員環が窒素原子を３個有する場合については、最大で２個の窒素原子が隣接する。ヘテロアリールが二環式の場合、少なくとも１個のヘテロ原子が少なくとも１個の環に存在する。ヘテロアリール基の例としては、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル及びピラジニルが挙げられる。特に断らない限り、ペンダント基は、安定な構造をもたらすヘテロアリールの任意のヘテロ原子又は炭素原子と結合できる。
【００１５】
用語「ハロゲン」又は「ハロ」は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を指す。
【００１６】
用語「オキソ」は、（＝Ｏ）基を指す。
【００１７】
用語「アルキル」若しくは「アリール」又はその接頭辞の語根のいずれかが、置換基（例えば、アリールアルキル、アルキルアミノ）の名称に現れる場合はいつでも、それは「アルキル」及び「アリール」について上述した限定を含むものとして解釈すべきである。指定された炭素原子数（例えば、Ｃ1〜Ｃ6）は、独立してアルキル部分、アリール部分、又はアルキルが接頭辞の語根として現れるより大きな置換基のアルキル部分の、炭素原子の数を指すべきである。アルキル及びアルコキシ置換基の場合、指定された数の炭素原子は、指定された所与の範囲に含まれる独立員の全てを含む。例えば、Ｃ1〜6アルキルは、個別に、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル及びヘキシル、並びにこれらに属する組み合わせ（例えば、Ｃ1〜2、Ｃ1〜3、Ｃ1〜4、Ｃ1〜5、Ｃ2〜6、Ｃ3〜6、Ｃ4〜6、Ｃ5〜6、Ｃ2〜5など）を含む。
【００１８】
一般に、本開示全体で使用される標準的な命名法の規則の下では、指定される側鎖の末端部が最初に記載され、結合点に向かって隣接する官能基が続く。したがって、例えば「Ｃ1〜Ｃ6アルキルカルボニル」置換基は下式の基を示す。
【００１９】
【化２】
2014528429.tif 000004
【００２０】
立体中心における用語「Ｒ」は、その立体中心が純粋に、当技術分野において定義されるＲ配置であることを指定し、同様に、用語「Ｓ」は、純粋にＳ配置であることを指定する。本明細書で用いるように、立体中心における用語「*Ｒ」又は「*Ｓ」は、その立体中心が純粋な立体配置であるが、どちらの配置であるか不明であることを指定する。本明細書で用いるように、用語「ＲＳ」は、その立体中心がＲ−及びＳ−配置の混合物として存在することを意味する。同様に、用語「*ＲＳ」又は「*ＳＲ」は、Ｒ配置及びＳ配置の混合物として存在し、同一分子内の別の立体中心に比較してその配置が不明である立体中心を指す。
【００２１】
立体化学的な結合の表記をされずに図示されている立体中心を１つ含有する化合物は、２つのエナンチオマーの混合物である。立体化学的な結合の表記をされずに図示されている立体中心を２つ含有する化合物は、４つのジアステレオマーの混合物である。「ＲＳ」と標識され、かつ立体化学的な結合の表記を付して図示されている立体中心を２つ有する化合物は、図示されているように相対的な立体化学を有する２つの化合物の混合物である。「*ＲＳ」と標識され、かつ立体化学的な結合の表記を付して図示されている立体中心を２つ有する化合物は、未知の相対的な立体化学を有する２成分性混合物である。標識されていない立体中心であって、立体化学的結合指定なしで図示されているものはＲ−及びＳ−配置の混合物である。標識されていない立体中心であって、立体化学的結合指定と共に図示されているものは、その絶対的立体化学が図示された通りのものである。
【００２２】
特に断らない限り、分子中の任意の置換基又は特定の位置における変数の定義は、その分子内のいずれの位置の定義からも独立していることを意図する。式（Ｉ）の化合物における置換基及び置換様式は、当業者により化学的に安定であり、当技術分野において周知の技術及び同時に本明細書において規定される方法によって容易に合成できる化合物を提供するために選択できることは理解されるべきである。
【００２３】
用語「対象」は、本明細書で使用するとき、処置、観察又は実験の対象である動物、好ましくは哺乳類、最も好ましくはヒトを指す。
【００２４】
本明細書で使用するとき、用語「治療的に有効な量」は、研究者、獣医、医師又は他の臨床医により求められている、処置されている疾病又は疾患の症状の緩和を含む生体学的反応又は医薬反応を組織系、動物又はヒトにおいて引き出す活性化合物又は薬剤の量を意味する。
【００２５】
用語「組成物」は、処置上有効な量の特定の成分を含む生成物、並びに、特定の量の特定の成分の組み合わせから直接的に又は間接的にもたらされるいかなる生成物をも包含することを意図している。
【００２６】
本明細書で使用するとき、特に断らない限り、「処置する」、「処置」、「改善する（ameliorating）」などの用語は、疾患、病状、又は障害への対処を目的とする、対象又は患者（好ましくは哺乳動物、より好ましくはヒト）の管理及びケアを包含し、また、症状若しくは合併症の発現の予防、症状若しくは合併症の緩和、又は疾患、病状、症候群若しくは障害の根絶のための、本発明の化合物の投与を包含する。
【００２７】
本明細書で使用するとき、特に断らない限り、用語「予防する」及び「予防」は、（ａ）１つ以上の病状の頻度の低減、（ｂ）１つ以上の病状の重篤度の低下、（ｃ）更なる病状の発現の遅延若しくは回避、及び／又は（ｄ）疾患、障害、症候群若しくは病状の発現の遅延若しくは回避を含む。
【００２８】
本発明が予防方法を目的とする場合、この方法を必要とする対象（すなわち、予防を必要とする対象）が、予防されるべき障害、疾患、症候群、若しくは病状のうち少なくとも１つの症状を経験又は示している任意の対象（好ましくは哺乳動物、より好ましくはヒト）を包含することを、当業者は理解するであろう。更に、この方法を必要とする対象は、加えて、予防されるべき障害、疾患、症候群又は病状のいずれの症状も示していないが、それらの障害、疾患、症候群又は病状の発現のリスクがあると医師、臨床医又は他の医療専門家によって見なされている対象（好ましくは哺乳動物、より好ましくはヒト）であってもよい。例えば、限定されるものではないが、家族暦、個体素因、合併（併発）障害又は合併（併発）症状、遺伝子検査等を含めた、対象の診療歴の結果として、対象は、障害、疾患、症候群又は病状の発現のリスクがあると（及びそれゆえ、予防又は予防処置の必要があると）見なされる場合がある。
【００２９】
用語「ＭＧＬ阻害剤」は、ＭＧＬと相互作用してその触媒活性を実質的に低減又は排除し、これによりその基質の濃度を増加させるような化合物を包含することが意図される。用語「ＭＧＬにより調節される」は、ＭＧＬ酵素の阻害により影響を受ける状態（例えば、肥満及び糖尿病といった代謝症など）を包含するＭＧＬ酵素の調節により影響を受ける状態を指すために使用される。
【００３０】
本明細書で使用されるとき、特に断らない限り、用語「影響する」又は「影響を受ける」は（ＭＧＬの阻害によって影響される疾患、症候群、病状若しくは障害を指す場合に）、疾患、症候群、病状若しくは障害の１つ以上の症状又は発現の、頻度及び／若しくは重篤度の低減を意味し、並びに／又は疾患、症候群、病状、若しくは障害の１つ以上の、症状又は発現の進行を予防することを意味し、又は、疾患、症候群、病状若しくは障害の進行を予防することを意味する。
【００３１】
式（Ｉ）の化合物は、ＭＧＬの阻害によりこのような疾患を生じる代謝症又は障害を、処置、改善及び／又は予防するための方法において有用である。このような方法は、このような処置、改善、及び／又は予防を必要とする動物、哺乳類、及びヒトなどの対象に、式（Ｉ）の化合物、又はその溶媒和物、若しくは薬学的に許容される塩を治療有効量で投与する工程を含み、投与する工程からなり、並びに／又は投与する工程から本質的になる。より詳細には、式（Ｉ）の化合物は、肥満、過食症及び糖尿病といった代謝症を処置、改善及び／又は予防するための方法に有用であり、本明細書で定義される通りの式（Ｉ）の化合物を治療有効量で代謝症を処置、改善及び／又は予防する必要がある対象に投与することを含む。
【００３２】
代謝障害、症候群、疾患又は病状の例としては、これらに限定されるものではないが、糖尿病、過食症、多食、肥満、肥満に伴うインスリン抵抗性、アテローム性動脈硬化症、及びこれらの関連症状又は合併症が挙げられる。それらはまた、ＩＤＤＭ（インスリン依存性の真性糖尿病）、ＮＩＤＤＭ（非インスリン依存性の真性糖尿病）、ＩＧＴ（耐糖能異常）、ＩＦＧ（空腹時血糖異常）、シンドロームＸ（すなわち、メタボリックシンドローム）、高血糖、血糖値の上昇、及びインスリン抵抗性等の病状を含む。「前糖尿病状態」（Prediabetic condition又はprediabetic state）としては、ＩＧＴ及びＩＦＧが挙げられる。
【００３３】
用語「肥満」は、過剰な体脂肪が存在する状態を指す。肥満の操作的定義は、多くの場合、ボディマスインデックス（ＢＭＩ）に基づいており、これは体重÷身長（ｍ）÷身長（ｍ）（ｋｇ／ｍ2）として計算される。「肥満対象」は、ボディマスインデックス（ＢＭＩ）が３０ｋｇ／ｍ２以上であるそうでなければ健康な対象、あるいは、ボディマスインデックス（ＢＭＩ）が２７ｋｇ／ｍ2以上である少なくとも１つの共存症を有する対象である。「肥満のリスクがある対象」は、ＢＭＩが２５ｋｇ／ｍ2〜３０ｋｇ／ｍ2未満であるそうでなければ健康な対象、あるいは、ＢＭＩが２５ｋｇ／ｍ2〜２７ｋｇ／ｍ2未満である少なくとも１つの共存症を有する対象である。
【００３４】
アジア人についてはより低いＢＭＩで肥満に関連するリスクの増加が生じる（Ｂａｒｂａ，ｅｔ  ａｌ．Ｔｈｅ  Ｌａｎｃｅｔ，２００４，３６３，１５７〜１６２）。アジア諸国においては、入手可能なデータでは、全人口に関する、過体重又は肥満の人についての明確なＢＭＩ切り捨て点が示されない。日本では、「肥満」は、減量を必要とする又は減量により改善され得る肥満に誘発される又は肥満に関連する共存症を少なくとも１つ有する対象が２５ｋｇ／ｍ２以上のＢＭＩを有する状態を指す。インドネシア及びシンガポールといったアジア太平洋の島の人口集団における別の例として、「肥満のリスクにある対象」は、２３ｋｇ／ｍ2超〜２５ｋｇ／ｍ2未満のＢＭＩを有する対象である。
【００３５】
本明細書で使用するとき、用語「肥満」は、肥満についての上記定義の全てを包含するものである。
【００３６】
肥満に誘発される又は肥満に関連する共存症としては、限定するものではないが、糖尿病、耐糖能異常、インスリン抵抗性症候群、異常脂質血症、高血圧、高尿酸血症、痛風、冠動脈疾患、心筋梗塞、狭心症、睡眠時無呼吸症候群、ピックウィック症候群、脂肪肝、脳梗塞、脳血栓症、一過性脳虚血発作、整形外科的障害、変形性関節炎、腰痛、月経異常及び不妊症が挙げられる。特に、共存症としては、高血圧、高脂血症、異常脂質血症、グルコース不耐性、心臓血管疾患、睡眠時無呼吸症、真性糖尿病及び他の肥満関連障害が挙げられる。
【００３７】
肥満並びに肥満関連障害、疾患、症候群及び病状の処置は、肥満対象の体重の低減又は維持のために本発明の化合物を少なくとも１種投与することを指す。
【００３８】
一実施形態では、本発明は、代謝障害、疾患、症候群及び病状の処置、改善又は予防を必要とする対象に式（Ｉ）の化合物
【００３９】
【化３】
2014528429.tif 000005
又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物又は薬学的に許容される塩を治療有効量で、投与することを含む、投与することからなる、及び／又は本質的に投与することからなる、代謝障害、疾患、症候群及び病状を処置、改善又は予防するための方法を目的とし、
式中、
ａ）Ｙは、チエニル、フラニル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、ピリジニル、及び［１，２，３］チアジアゾリルからなる群から選択されるヘテロアリールであり、
ここで、Ｙは、任意選択で、フルオロ、クロロ、ブロモ及びトリフルオロメチルからなる群から独立して選択される１〜２個の置換基で選択され、
ｂ）Ｙは、チエニル、フラニル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、及び［１，２，３］チアジアゾリルからなる群から選択されるヘテロアリールであり、
ここで、Ｙは、任意選択で、フルオロ、クロロ、ブロモ及びトリフルオロメチルからなる群から独立して選択される１〜２個の置換基で選択され、
ｃ）Ｙは、チエニル、フラニル、チアゾリル、イソチアゾリル、及びイソチアジアゾリルからなる群から選択されるヘテロアリールであり、
ここで、Ｙは、任意選択で、フルオロ、クロロ、ブロモ及びトリフルオロメチルからなる群から独立して選択される１〜２個の置換基で選択され、
ｄ）Ｚは、インドリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、チエノ［２，３−ｂ］ピリジニル、キノリニル、及びベンゾイミダゾリルからなる群から選択されるヘテロアリールであり、
ここで、Ｚは、任意選択で、Ｃ1〜4アルキル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエトキシ−メチル、２，２，２−トリフルオロエトキシ、トリフルオロメチルチオ、クロロ、フルオロ、ブロモ及びヨードからなる群から選択される１〜２個の置換基で独立して置換され、
ｅ）Ｚは、インドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、チエノ［２，３−ｂ］ピリジニル、キノリニル、及びベンゾイミダゾリルからなる群から選択されるヘテロアリールであり、
ここで、Ｚは、任意選択で、Ｃ1〜4アルキル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエトキシ−メチル、２，２，２−トリフルオロエトキシ、クロロ、フルオロ、ブロモ及びヨードからなる群から選択される１〜２個の置換基で独立して置換され、
ｆ）Ｚは、インドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、及びチエノ［２，３−ｂ］ピリジニルからなる群から選択されるヘテロアリールであり、
ここで、Ｚは、任意選択で、Ｃ1〜4アルキル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエトキシ−メチル、２，２，２−トリフルオロエトキシ、クロロ、フルオロ、ブロモ及びヨードからなる群から選択される１〜２個の置換基で独立して置換され、
並びに、上記ａ）〜ｆ）の組み合わせであり、
但し、式（Ｉ）の化合物は、以下の化合物以外であることを条件とする：
Ｙがチアゾール−４−イルであり、Ｚが５−フルオロ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルである化合物、
Ｙがチアゾール−２−イルであり、Ｚが５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルである化合物、
Ｙがチアゾール−４−イルであり、Ｚが５−クロロ−ベンゾフラン−２−イルである化合物、
Ｙがイソチアゾール−５−イルであり、Ｚが６−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−２−イルである化合物、
Ｙがチアゾール−４−イルであり、Ｚが５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イルである化合物、
Ｙがチアゾール−２−イルであり、Ｚが８−ブロモ−６−クロロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イルである化合物、
Ｙがチアゾール−２−イルであり、Ｚが６−トリフルオロメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イルである化合物。
【００４０】
一実施形態では、本発明は、代謝障害、疾患、症候群及び病状の処置、改善又は予防を必要とする対象に式（Ｉ）の化合物
【００４１】
【化４】
2014528429.tif 000006
又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物又は薬学的に許容される塩を治療有効量で投与することを含む、投与することからなる、及び／又は本質的に投与することからなる、代謝障害、疾患、症候群及び病状を処置、改善又は予防するための方法を目的とし、
式中、
Ｙは、チエニル、フラニル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、ピリジニル、及び［１，２，３］チアジアゾリルからなる群から選択されるヘテロアリールであり、
ここで、Ｙは、任意選択で、フルオロ、クロロ、ブロモ及びトリフルオロメチルからなる群から独立して選択される１〜２個の置換基で選択され、
Ｚは、インドリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、チエノ［２，３−ｂ］ピリジニル、キノリニル、及びベンゾイミダゾリルからなる群から選択されるヘテロアリールであり、
ここで、Ｚは、任意選択で、Ｃ1〜4アルキル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエトキシ−メチル、２，２，２−トリフルオロエトキシ、トリフルオロメチルチオ、クロロ、フルオロ、ブロモ及びヨードからなる群から選択される１〜２個の置換基で独立して置換され、
但し、式（Ｉ）の化合物は、以下の化合物以外であることを条件とする：
Ｙがチアゾール−４−イルであり、Ｚが５−フルオロ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルである化合物、
Ｙがチアゾール−２−イルであり、Ｚが５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルである化合物、
Ｙがチアゾール−４−イルであり、Ｚが５−クロロ−ベンゾフラン−２−イルである化合物、又は
Ｙがイソチアゾール−５−イルであり、Ｚが６−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−２−イルである化合物。
【００４２】
一実施形態では、本発明は、代謝障害、疾患、症候群及び病状の処置、改善又は予防を必要とする対象に式（Ｉ）の化合物
【００４３】
【化５】
2014528429.tif 000007
又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物又は薬学的に許容される塩を治療有効量で、投与することを含む、投与することからなる、及び／又は本質的に投与することからなる、代謝障害、疾患、症候群及び病状を処置、改善又は予防するための方法を目的とし、
式中、
Ｙは、チエニル、フラニル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、及び［１，２，３］チアジアゾリルからなる群から選択されるヘテロアリールであり、
ここで、Ｙは、任意選択で、フルオロ、クロロ、ブロモ及びトリフルオロメチルからなる群から独立して選択される１〜２個の置換基で選択され、
Ｚは、インドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、チエノ［２，３−ｂ］ピリジニル、キノリニル、及びベンゾイミダゾリルからなる群から選択されるヘテロアリールであり、
ここで、Ｚは、任意選択で、Ｃ1〜4アルキル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエトキシ−メチル、２，２，２−トリフルオロエトキシ、クロロ、フルオロ、ブロモ及びヨードからなる群から選択される１〜２個の置換基で独立して置換され、
但し、式（Ｉ）の化合物は、以下の化合物以外であることを条件とする：
Ｙがチアゾール−４−イルであり、Ｚが５−フルオロ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルである化合物、
Ｙがチアゾール−２−イルであり、Ｚが５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルである化合物、
Ｙがチアゾール−４−イルであり、Ｚが５−クロロ−ベンゾフラン−２−イルである化合物、又は
Ｙがイソチアゾール−５−イルであり、Ｚが６−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−２−イルである化合物。
【００４４】
一実施形態では、本発明は、代謝障害、疾患、症候群及び病状の処置、改善又は予防を必要とする対象に式（Ｉ）の化合物
【００４５】
【化６】
2014528429.tif 000008
又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物又は薬学的に許容される塩を治療有効量で、投与することを含む、投与することからなる、及び／又は本質的に投与することからなる、代謝障害、疾患、症候群及び病状を処置、改善又は予防するための方法を目的とし、
式中、
Ｙは、チエニル、フラニル、チアゾリル、イソチアゾリル、及びイソチアジアゾリルからなる群から選択されるヘテロアリールであり、
ここで、Ｙは、任意選択で、フルオロ、クロロ、ブロモ及びトリフルオロメチルからなる群から独立して選択される１〜２個の置換基で選択され、
Ｚは、インドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、及びチエノ［２，３−ｂ］ピリジニルからなる群から選択されるヘテロアリールであり、
ここで、Ｚは、任意選択で、Ｃ1〜4アルキル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエトキシ−メチル、２，２，２−トリフルオロエトキシ、クロロ、フルオロ、ブロモ及びヨードからなる群から選択される１〜２個の置換基で独立して置換され、
但し、式（Ｉ）の化合物は、以下の化合物以外であることを条件とする：
Ｙがイソチアゾール−５−イルであり、Ｚが６−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−２−イルである化合物。
【００４６】
本発明の一実施形態は、１−（１−｛［３−クロロ−６−（トリフルオロメチル）−１−ベンゾチオフェン−２−イル］カルボニル｝アゼチジン−３−イル）−４−（１，３−チアゾール−４−イルカルボニル）ピペラジン（化合物１）
【００４７】
【化７】
2014528429.tif 000009
その溶媒和物又は薬学的に許容される塩を治療有効量で、食物消費及び／又は重量増加の低減を必要とする対象に投与することを含む、投与することからなる、及び／又は本質的に投与することからなる、対象の食物消費及び／又は体重増加を低減するための方法を目的とする。
【００４８】
薬剤での使用に関して、式（Ｉ）の化合物の塩は、非毒性の「薬学的に許容される塩」を指す。しかしながら、他の塩も式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の調製に有用となり得る。式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される好適な塩としては、例えば、化合物の溶液を塩酸、硫酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、安息香酸、クエン酸、酒石酸、炭酸又はリン酸のような薬学的に許容される酸の溶液と混合することにより得られる酸付加塩が挙げられる。更に、式（Ｉ）の化合物が酸性基を有する場合には、薬学的に許容される好適な塩としては、ナトリウム又はカリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウム又はマグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、及び四級アンモニウム塩などの好適な有機リガンドと形成した塩、を挙げることができる。したがって、代表的な薬学的に許容される塩としては、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、酸性酒石酸塩、ホウ酸塩、臭化物塩、カルシウム・エデト酸塩、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物塩、クラブラン酸塩、クエン酸塩、２塩酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストレート、エシラート、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニレート、ヘキシルレゾルシネート、ハイドロバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエート、ヨウ化物塩、イソチオネート、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル臭化物塩、メチル硝酸塩、メチル硫酸塩、ムチン酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、Ｎ−メチルグルカミン・アンモニウム塩、オレイン酸塩、パモン酸塩（エンボナート）、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、硫酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシル酸塩、トリエチオジド及び吉草酸塩が挙げられる。
【００４９】
薬学的に許容される塩の調製で使用され得る代表的な酸及び塩基としては、酢酸、２，２−ジクロロ酢酸、アシル化アミノ酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、Ｌ−アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、４−アセトアミド安息香酸、（＋）−しょうのう酸、カンファースルホン酸、（＋）−（１Ｓ）−カンファー−１０−スルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、ケイ皮酸、クエン酸、シクラミン酸、ドデシル硫酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチシン酸、グルコヘプトン酸、Ｄ−グルコン酸、Ｄ−グルクロン酸、Ｌ−グルタミン酸、α−オキソ−グルタル酸、グリコール酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、（＋）−Ｌ−乳酸、（±）−ＤＬ−乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、（−）−Ｌ−リンゴ酸、マロン酸、（±）−ＤＬ−マンデル酸、メタンスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、ニコチン酸、硝酸、オレイン酸、オロト酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、リン酸、Ｌ−ピログルタミン酸、サリチル酸、４−アミノ−サリチル酸、セバシン酸（sebaic acid）、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、タンニン酸、（＋）−Ｌ−酒石酸、チオシアン酸、ｐ−トルエンスルホン酸及びウンデシレン酸などの酸、並びに、アンモニア、Ｌ−アルギニン、ベネタミン、ベンザチン、水酸化カルシウム、コリン、デアノール、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、２−（ジエチルアミノ）−エタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチル−グルカミン、ヒドラバミン、１Ｈ−イミダゾール、Ｌ−リジン、水酸化マグネシウム、４−（２−ヒドロキシエチル）−モルホリン、ピペラジン、水酸化カリウム、１−（２−ヒドロキシエチル）−ピロリジン、水酸化ナトリウム、トリエタノールアミン、トロメタミン及び水酸化亜鉛などの塩基が挙げられる。
【００５０】
本発明の実施形態は、式（Ｉ）の化合物のプロドラッグを包含する。一般に、このようなプロドラッグは、インビボで必要な化合物に容易に変換可能な化合物の機能的誘導体っである。したがって、本発明の処置又は予防実施形態の方法においては、用語「投与する」は、具体的に開示された化合物又は具体的には開示されていないが、患者に投与後にインビボにおいて特定の化合物に転化される化合物と共に記載される様々な疾患、病的状態、症候群、及び障害の処置又は予防を包含する。好適なプロドラッグ誘導体の選択及び調製に関する通常の手順は、例えば、「Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」，ｅｄ．Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５に述べられている。
【００５１】
式（Ｉ）の化合物の結晶形態の一部のものは、多形として存在し得るものであり、したがって本発明に包含されるものである。加えて、化合物の一部は、水（即ち、水和物）又は一般的な有機溶媒と溶媒和物を形成してよく、このような溶媒和物も本発明の範囲内に包含されることが意図される。当業者は、本明細書で用いる用語「化合物」が、式（Ｉ）の化合物の溶媒和物を含むことを理解するであろう。
【００５２】
本発明の様々な実施形態の式（Ｉ）の化合物を調製するためのプロセスのいずれかを行っている間に、関係する分子のいずれかが有する感受性又は反応性基を保護する必要があり、及び／又はその方が望ましい場合がある。これは、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｓｅｃｏｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ，Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ，１９７３；Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ＆  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，１９９１；及びＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ＆  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔｈｉｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，１９９９に記載のもののような従来の保護基により、得ることができる。保護基は、続く都合のよい段階で、当技術分野にて公知の方法を用いて除去されうる。
【００５３】
式（Ｉ）の化合物及び本発明の実施形態の実施形態（それらの薬学的に許容される塩及び薬学的に許容される溶媒和物を含む）は単独で投与されることができるが、それらは通常、意図された投与経路及び標準の薬学的又は獣医学的な実務の観点から選ばれる、薬学的に許容される担体、薬学的に許容される賦形剤及び／又は薬学的に許容される希釈剤との混合物として投与される。したがって、本発明の特定の実施形態は、式（Ｉ）の化合物及び少なくとも１種の薬学的に許容される担体、薬学的に許容される賦形剤、及び／又は薬学的に許容される希釈剤を含む薬学的及び獣医学的組成物を目的とする。
【００５４】
一例として、本発明の実施形態の薬学的組成物では、式（Ｉ）の化合物は、任意の好適な結合剤、潤滑剤、懸濁剤、コーティング剤、可溶化剤、及びそれらの組み合わせと混合することができる。
【００５５】
本発明の化合物を含有する錠剤又はカプセル剤等の固体経口投与形態は、必要に応じて、一度に少なくとも１つの剤形が投与されてよい。徐放性製剤で化合物を投与することも可能である。
【００５６】
本発明の化合物が投与され得る追加の経口形態としては、エリキシル剤、溶液、シロップ、及び懸濁液が挙げられ、そのそれぞれが任意に香料及び着色剤を含有する。
【００５７】
代替的に、式（Ｉ）の化合物は、吸入（気管内又は経鼻的に）により投与することができ、又は座薬若しくはペッサリー、又は局所的にローション、溶液、クリーム、軟膏若しくは散布剤として塗布することができる。例えば、ポリエチレングリコール又は流動パラフィンの水性エマルションを含む、からなる、及び／又はから本質的になるクリームの中に組み込むことができる。また、クリームの重量の約１％〜約１０％の濃度で、白色ワックス又は白色軟パラフィン基剤を含むか、白色ワックス又は白色軟パラフィン基剤からなるか、及び／若しくは本質的に白色ワックス又は白色軟パラフィン基剤からなる軟膏に、必要に応じて任意の安定剤及び保存料と共に組み込むことができる。代替的な投与方法は、皮膚又は経皮パッチを使用することによる経皮投与を含む。
【００５８】
本発明の医薬組成物（式（Ｉ）の化合物単独と同様に）は、非経口的に、例えば空洞内、静脈内、筋肉内、皮下、皮内、又は髄腔内に注入することができる。この場合、組成物はまた、好適な担体、好適な賦形剤、及び好適な希釈剤の少なくとも１種を含む。
【００５９】
非経口投与の場合、本発明の製薬学的組成物は、他の物質、例えば、十分な塩及び単糖類を含有させて血液と等張な溶液を作製する、無菌水溶液の形態で用いられるのが最良である。
【００６０】
口腔又は舌下投与に対しては、本発明の医薬組成物は、既存の方法で製剤される錠剤又はトローチ剤の形態で投与することができる。
【００６１】
更なる例として、式（Ｉ）の化合物を活性成分として含有する薬学的に許される医薬組成物は、化合物を通常の薬学的配合技術に従う薬学的に許される担体、薬学的に許される希釈剤、及び／又は薬学的に許される賦形剤と混合することにより調製することができる。担体、賦形剤、及び希釈剤は、所望の投与経路（例えば、経口、非経口などの）に応じ、広範な形態を取ることができる。したがって懸濁液、シロップ、エリキシル剤及び溶液などの液体の経口用製剤では、適切な担体、賦形剤及び希釈剤は、水、グリコール、油、アルコール、着香料、保存料、安定剤、着色剤などを含み、粉剤、カプセル、及び錠剤などの経口固形製剤では、適切な担体、賦形剤及び希釈剤は、でんぷん、糖、希釈剤、造粒剤、潤滑剤、バインダー、崩壊剤などを含む。その吸収及び崩壊の主要な体内部位を調節するために、固体の経口用製剤は、更に任意に糖などの物質で被覆することができ、又は経腸的に吸収されるように被覆することができる。非経口投与のための、担体、賦形剤及び希釈剤は、通常滅菌水を含み、及び溶解性の向上及び組成の保存のための他の成分を加えることができる。注射用懸濁液又は溶液は、水性の担体を、可溶化剤及び保存料のような好適な添加物と共に利用して、調製することができる。
【００６２】
式（Ｉ）の化合物又はその医薬組成物の治療的有効量としては、１日当たり約１〜約４回のレジメンで、平均的なヒト（７０ｋｇ）について約０．１ｍｇ〜約３０００ｍｇ、又はその中の任意の特定の量若しくは範囲、詳細には、約１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、又はその中の任意の特定の量若しくは範囲、又はより詳細には、約１０ｍｇ〜約５００ｍｇ、又はその中の任意の特定の量若しくは範囲の、有効成分が挙げられるが、式（Ｉ）の化合物の治療的有効量は、処置される疾患、症候群、状態及び障害に伴って変化することは、当業者には明白である。
【００６３】
経口投与については、薬学的組成は、好適には式（Ｉ）の化合物を約０．０１、約１０、約５０、約１００、約１５０、約２００、約２５０、及び約５００ミリグラム含む錠剤として提供される。
【００６４】
有利なことに、式（Ｉ）の化合物は、１日に１回投与することができ、又は１日当たりの合計投与量を２、３、及び４回に分けて投与することができる。
【００６５】
投与する式（Ｉ）の化合物の最適な投与量は、容易に決定することができ、用いられる具体的な化合物、投与方法、製剤の強度、及び疾患、症候群、状態、又は障害の進行によって変化する。加えて、患者の性別、年齢、体重、食事及び投与時間などの、処置される具体的な患者に関連する要因に起因し、適切な治療水準並びに所望される治療効果を得るために用量を調整する必要が生じる。上記投与量は、したがって、平均的な場合の代表例である。もちろん、より高いか又はより低い薬量範囲が有効である個別の例が存在し、このようなものも発明の範囲の中に含まれる。
【００６６】
式（Ｉ）の化合物は、それを必要としている対象のために必要な、式（Ｉ）の化合物を使用するときはいつでも、上記のいずれかの組成物及び投与レジメン、又は当技術分野で確立されたそれらの組成物及び投与レジメンで投与され得る。
【００６７】
ＭＧＬ阻害剤として、式（Ｉ）の化合物は、疾患、症候群、病状、又は障害がＭＧＬ酵素の調節により影響される動物、哺乳動物及びヒトなどの対象の疾患、症候群、病状、又は障害を処置及び予防するための方法において有用である。このような方法は、治療有効量の式（Ｉ）の化合物を、その必要がある動物、哺乳動物及び人などの対象に投与することを含み、又は投与することからなり、及び／又は本質的に投与することからなる。特に、式（Ｉ）の化合物は、肥満及び糖尿病といった代謝症を予防又は処置するのに有用である。
【００６８】
一般的な合成方法
本発明の代表的な化合物は、以下に記載し、続くスキーム及び実施例で例示する、一般的な合成法に従って合成することができる。スキームは説明図であるため、本発明はスキームに記載された化学反応及び条件により限定されたものとして解釈されるべきではない。スキーム及び実施例で用いられる様々な出発物質は、市販品として入手可能であるか、又は当業者の技能の範囲内に十分に入る方法によって調製し得るものである。変形物は、本明細書に定義されている通りである。
【００６９】
本明細書、特にスキーム及び実施例で用いられる略称は以下の通りである。
【００７０】
【表１】
2014528429.tif 000010
【００７１】
スキームＡは、式（Ｉ）の化合物の合成経路を表し、式中、Ｙ及びＺは本明細書に定義している通りである。
【００７２】
【化８】
2014528429.tif 000011
【００７３】
式Ａ１の化合物（式中、ＰＧは、Ｂｏｃ、Ｆｍｏｃ、Ｃｂｚ及びこれらに類するものなどの従来のアミノ保護基である）は、市販されているか、又は科学文献に記載の既知の方法により調製され得る。式Ａ１の化合物をピリジンなどの非求核塩基の存在下でトリフルオロ酢酸無水物と反応させることで、式Ａ２の化合物を生成する。従来方法により保護基（ＰＧ）を除去することで、式Ａ３の化合物を得る。式Ａ３の化合物は、ＤＩＰＥＡなどのヒンダードアミンの存在下で式Ａ４の化合物で処理すると、式Ａ５の化合物が生じる。式Ａ５の化合物を１−クロロエチルクロロホルマートで処理し、続いてメタノリシスすることで、対応する式Ａ６のアミンを得る。式Ａ６の化合物を、ＨＡＴＵ、ＤＣＣ、ＥＤＣ、ＨＢＴＵ、ＰｙＢｒＯＰ及びこれらに類するものなどの適切なカップリング剤の存在下で、並びに場合によりＤＩＰＥＡなどの塩基の存在下で、式Ａ７のカルボン酸（式中、Ｑはヒドロキシである）とカップリングさせると、式Ａ８のアミドが生じる。同様に、式Ａ７の酸塩化物（式中、Ｑはクロロである）を使用して、式Ａ６の化合物をアシル化する。このような場合、ピリジンなどの非求核塩基を添加することで、式Ａ８のアミドを生成する。式Ａ８の化合物のトリフルオロアセチル基の除去がメタノールなどのアルコール溶媒の存在下でカルボン酸カリウム又はＴＥＡの作用により達成されると、式Ａ９の化合物が生じる。式Ａ９の化合物を式Ａ１０のカルボン酸又は酸塩化物（式中、Ｑはそれぞれヒドロキシ又は塩素である）でアシル化する。式Ａ１０の化合物（式中、ＱはＯＨである）を使用するとき、好適なカップリング条件は、ＨＡＴＵ、ＤＣＣ、ＥＤＣ、ＨＢＴＵ、ＰｙＢｒＯＰ及びこれらに類するものなどのカップリング剤、並びに、ＤＩＰＥＡなどの塩基を含み、この条件により式（Ｉ）−Ａの化合物が得られる。対応する酸塩化物の添加によりアシル化がもたらされる場合、ピリジンなどの非求核塩基を添加することで、式（Ｉ）の化合物が得られる。
【００７４】
スキームＢは、式（Ｉ）の化合物の代替合成経路を表し、式中、Ｙ及びＺは本明細書に定義している通りである。
【００７５】
【化９】
2014528429.tif 000012
【００７６】
スキームＡに前述した方法及び試薬を使用して、式Ａ１の化合物を式Ａ１０の化合物でアシル化することで、式Ｂ１の化合物が得られる。保護基ＰＧを従来通りに除去し、式Ｂ２の化合物を、ＤＩＰＥＡなどのヒンダードアミン塩基の存在下でスキームＡに記載の方法を使用して、式Ａ４の化合物で処理すると、式Ｂ３の化合物が生じる。式Ｂ３の化合物を１−クロロエチルクロロホルマートで処理し、続いてメタノリシスすることで、対応する式Ｂ４のアミンが生じる。スキームＡに記載の方法を使用して、式Ａ７の化合物でアシル化反応させると、対応する式（Ｉ）−Ａの化合物が生じる。
【００７７】
スキームＣは、式（Ｉ）の化合物の代替合成経路を表し、式中、Ｙ及びＺは本明細書に定義している通りである。
【００７８】
【化１０】
2014528429.tif 000013
【００７９】
式Ｂ２の化合物を、デカボランの存在下又はトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤の存在下で、式Ｃ１のケトンで処理すると、式Ｃ２の化合物が生じる。従来の試薬及び方法を使用してＢｏｃ−アミノ保護基を除去することで、式Ｂ４の化合物が得られる。本明細書に記載しているように式Ａ７の化合物とカップリングさせると、式（Ｉ）−Ａの化合物が生じる。
【００８０】
スキームＤは、式（Ｉ）−Ｄの化合物の合成経路を表し、式中、Ｙ及びＺは本明細書に定義している通りである。
【００８１】
【化１１】
2014528429.tif 000014
【００８２】
式Ａ１の化合物を式Ａ４の化合物で処理することで、式Ｄ１の化合物を生成する。保護基ＰＧを従来通りに除去し、式Ｄ２の化合物を、ＨＡＴＵ、ＤＣＣ、ＥＤＣ、ＨＢＴＵ、ＰｙＢｒＯＰ及びこれらに類するものなどのカップリング剤の存在下で、並びに場合によりＤＩＰＥＡなどの塩基の存在下で、式Ａ１０の化合物（式中、ＱはＯＨである）とカップリングさせると、式Ｂ３の化合物が生じる。対応する酸塩化物の添加によりアシル化がもたらされる場合、ピリジンなどの非求核塩基を添加することで、式Ｂ３の化合物が得られる。前述のように又は別の方法としてはパラジウム触媒の存在下で水素化することにより、ベンズヒドリル基を除去すると、対応するアミンＢ４を生じる。式Ｂ４の化合物を式Ａ７の化合物でアシル化することで、式（Ｉ）の化合物が得られる。
【００８３】
当業者であれば、スキームＡ、Ｂ、Ｃ及びＤの合成シーケンスを変更させることで、式Ａ７の化合物でのアシル化がベンズヒドリル基の除去に先行し、その後、式Ａ１０の化合物でのアシル化が続いてもよいことを、すなわちＹ及びＺ基の導入順序が逆転してもよいことを理解するであろう。
【実施例】
【００８４】
（実施例１）
【００８５】
【化１２】
2014528429.tif 000015
【００８６】
Ａ．６−トリフルオロメチル−３−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニルクロリド、１ｂ。化合物１ａ（０．２０５ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（７ｍＬ）溶液に、室温にて、（ＣＯＣｌ）2（０．０７７ｍＬ、０．８８ｍｍｏｌ）を加え、続いて２滴のＤＭＦを加えた。この反応混合物を室温にて６時間にわたって撹拌した。次に、反応混合物を濃縮して、化合物１ｂを得、これを更に精製することなく次の反応で使用した。
【００８７】
Ｂ．１−｛４−［１−（６−トリフルオロメチル−３−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニル）−アゼチジン−３−イル］−ピペラジン−１−イル｝−２，２，２−トリフルオロ−エタノン、１ｃ。化合物２ａ（０．２０６ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）とＥｔ3Ｎ（０．６１ｍＬ、４．３８ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（５ｍＬ）溶液に、０℃にて化合物１ｂ（０．７３ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（３ｍＬ）溶液を加えた。この反応混合物をゆっくりと１８時間かけて室温まで加温した。この反応混合物をＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、ＮａＨＣＯ3水溶液で洗浄した。この有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、３％のＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）により精製することで、化合物１ｃを得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：δ  ８．１３（ｍ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），４．３２（ｍ，２Ｈ），４．１８（ｍ，１Ｈ），４．１３（ｍ，１Ｈ），３．８０−３．６０（ｍ，４Ｈ），３．３３（ｍ，１Ｈ），２．５５−２．４０（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ+）５００。
【００８８】
Ｃ．（３−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）（３−（ピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−イル）メタノン、１ｄ。化合物１ｃ（０．３０ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）のＥｔ3Ｎ（１ｍＬ）及びＭｅＯＨ（９ｍＬ）の溶液を室温にて３日間撹拌した。次に、これを濃縮して、化合物１ｄを得、これを更に精製することなく次の反応で使用した。
【００８９】
Ｄ．１−（１−｛［３−クロロ−６−（トリフルオロメチル）−１−ベンゾチオフェン−２−イル］カルボニル｝アゼチジン−３−イル）−４−（１，３−チアゾール−４−イルカルボニル）ピペラジン、化合物１。化合物１ｄ（０．１５ｍｍｏｌ）とチアゾール−４−カルボン酸１ｅ（２３ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）とＥｔ3Ｎ（０．０９ｍＬ、０．６５ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（３ｍＬ）混合溶液に、室温にてＨＡＴＵ（６８ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温にて１８時間にわたって撹拌した。これをジエチルエーテルで希釈し、ＮａＨＣＯ3水溶液及びＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、３％のＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）により精製することで、化合物１を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：δ  ８．８０（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｔ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，８．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３１（ｍ，２Ｈ），４．２１（ｍ，１Ｈ），４．１５（ｍ，１Ｈ），４．０１（ｍ，１Ｈ），３．９３（ｍ，２Ｈ），３．８１（ｍ，１Ｈ），３．３３（ｍ，１Ｈ），２．５５−２．４０（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ+）５１５。
【００９０】
生物学的実施例
インビトロ実験
（実施例１）
ＭＧＬ酵素活性検定
全ての割合ベースのアッセイは、黒色３８４ウェルポリプロピレン製ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）マイクロプレート（Ａｂｇｅｎｅ）で合計容量３０μＬで実施した。基質４−メチルウンベリフェリルブチラート（４ＭＵ−Ｂ；Ｓｉｇｍａ）及び精製した変異体ＭＧＬ（ｍｕｔ−ＭＧＬＬ  １１−３１３  Ｌ１７９Ｓ  Ｌ１８６Ｓ）又は精製した野生型ＭＧＬ（ｗｔ−ＭＧＬＬ  ６Ｈ−１１−３１３）のいずれかを、１５０ｍＭのＮａＣｌ及び０．００１％のＴｗｅｅｎ  ２０を含有する２０ｍＭのＰＩＰＥＳ緩衝液（ｐＨ＝７．０）中に別個に希釈した。４ＭＵ−Ｂ（最終濃度１０μＭの２５μＬの１．２Ｘ溶液）を添加する前に、液体制御分配器を用い、マイクロプレート中に式（Ｉ）の化合物をプレ分散（５０ｎＬ）させた後、酵素（最終濃度を５ｎＭにするため６Ｘ溶液５μＬ）を加えて反応を開始させた。化合物の最終濃度は、１７〜０．０００３μＭの範囲であった。４ＭＵ−Ｂの開裂による蛍光変化を、それぞれ３３５及び４４０ｎｍ波長の励起及び放出に関し、バンド幅１０ｎｍ（Ｓａｆｉｒｅ2、Ｔｅｃａｎ）で３７℃で５分にわたってモニターした。
【００９１】
阻害濃度の関数として、分画活性の濃度応答性のプロットに等式を代入し、表計算ソフト、すなわち、Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ製のエクセル（登録商標）を用いて式（Ｉ）の化合物のＩＣ50値を算出した。
【００９２】
【表２】
2014528429.tif 000016
【００９３】
（実施例２）
２−ＡＧ堆積アッセイ
ＭＧＬの阻害に起因する２−ＡＧの堆積を測定するために、Ｐｏｌｙｔｒｏｎ製のホモジナイザー（Ｂｒｉｎｋｍａｎｎ，ＰＴ３００）を用いて、ラットの脳１ｇを、１２５ｍＭのＮａＣｌ、１ｍＭのＥＤＴＡ、５ｍＭのＫＣｌ及び２０ｍＭのグルコースを含有している２０ｍＭのＨＥＰＥＳ緩衝液（ｐＨ＝７．４）１０ｍＬにホモジナイズした。式（Ｉ）の化合物（１０μＭ）を、ラットの脳懸濁物（５０ｍｇ）と共にプレインキュベートした。３７℃で１５分のインキュベーション後、ＣａＣｌ2（最終濃度＝１０ｍＭ）を添加し、次いで合計容量５ｍＬで３７℃にて１５分間にわたってインキュベートした。反応を、６ｍＬの有機溶媒抽出溶液（２：１比クロロホルム／メタノール）で停止させた。次の等式に従い、有機層中に堆積した２−ＡＧをＨＰＬＣ／ＭＳ法により測定した。
ビヒクル百分率＝（化合物存在下での２−ＡＧの堆積／ビヒクル中での２−ＡＧの堆積）×１００
【００９４】
【表３】
2014528429.tif 000017
【００９５】
（実施例３）
ＭＧＬ  ＴｈｅｒｍｏＦｌｕｏｒ（登録商標）アッセイ−変異体
ＴｈｅｒｍｏＦｌｕｏｒ（ＴＦ）アッセイは、タンパク質1,2の熱安定性を測定する、３８４ウェルのマイクロプレートベースのアッセイである。この実験は、Ｊｏｈｎｓｏｎ  ＆  Ｊｏｈｎｓｏｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ＆  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，ＬＬＣから入手可能なＴｈｅｒｍｏＦｌｕｏｒを使用して実施された。全ての実験において、ＴＦ染料は１，８−ＡＮＳ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ：Ａ−４７）であった。ＭＧＬ研究に使用した最終的なＴＦアッセイ条件は、０．０７ｍｇ／ｍＬの変異ＭＧＬ、１００μＭのＡＮＳ、２００ｍＭのＮａＣｌ、０．００１％のＴｗｅｅｎ−２０／５０ｍＭのＰＩＰＥＳ（ｐＨ＝７．０）であった。
【００９６】
スクリーニング化合物プレートは、単一濃度の１００％  ＤＭＳＯ化合物溶液を含んでいた。濃度−反応の追跡研究では、化合物はあらかじめ分配されたプレートに配置され（Ｇｒｅｉｎｅｒ  Ｂｉｏ−ｏｎｅ：７８１２８０）、化合物は１００％  ＤＭＳＯで、一連の１１本のカラムにわたって連続的に希釈された。カラム１２及び２４は、ＤＭＳＯ参照として使用され、化合物は含まなかった。単独化合物及び複数化合物の濃度応答性実験の両方について、リキッドハンドラーを用い、化合物のアリコート（４６ｎＬ）を直接、３８４ウェル黒色マイクロプレート（Ａｂｇｅｎｅ：ＴＦ−０３８４／ｋ）に機械的に前分散させた。化合物を分散させた後、タンパク質と色素溶液を加えて、最終アッセイ容量３μＬを得た。測定溶液の上に１μＬのシリコーンオイル（Ｆｌｕｋａ、タイプＤＣ  ２００：８５４１１）を載せて、蒸発を防いだ。
【００９７】
バーコード付けしたマイクロプレートを、熱制御されたＰＣＲ型サーマルブロックにロボットにより乗せ、次いで全ての実験について１℃／分のランプ速度で４０〜９０℃に加熱した。蛍光は、光ファイバーを介して供給された紫外線（Ｈａｍａｍａｔｓｕ  ＬＣ６）で連続照射することにより測定し、バンドパスフィルタ（３８０〜４００ｎｍ、＞６ＯＤカットオフ）を通して選別した。全３８４ウェルプレートの蛍光発光は、５００±２５ｎｍで検出するために、濾過されたＣＣＤカメラ（Ｓｅｎｓｙｓ、Ｒｏｐｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を用いて光強度を測定することによって検出し、これにより、全ての３８４ウェルの同時に、かつ独立した読み込みを得た。各温度で、曝露時間２０秒の単独の画像を収集し、アッセイプレートの所定の領域においてピクセル強度の合計を温度に対して記録し、Ｔm1を得るために標準方程式に代入した。
１．Ｐａｎｔｏｌｉａｎｏ，Ｍ．Ｗ．，Ｐｅｔｒｅｌｌａ，Ｅ．Ｃ．，Ｋｗａｓｎｏｓｋｉ，Ｊ．Ｄ．，Ｌｏｂａｎｏｖ，Ｖ．Ｓ．，Ｍｙｓｌｉｋ，Ｊ．，Ｇｒａｆ，Ｅ．，Ｃａｒｖｅｒ，Ｔ．，Ａｓｅｌ，Ｅ．，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ，Ｂ．Ａ．，Ｌａｎｅ，Ｐ．，ａｎｄ  Ｓａｌｅｍｍｅ，Ｆ．Ｒ．（２００１）Ｊ  Ｂｉｏｍｏｌ  Ｓｃｒｅｅｎ  ６，４２９〜４０。
２．Ｍａｔｕｌｉｓ，Ｄ．，Ｋｒａｎｚ，Ｊ．Ｋ．，Ｓａｌｅｍｍｅ，Ｆ．Ｒ．，ａｎｄ  Ｔｏｄｄ，Ｍ．Ｊ．（２００５）Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ４４，５２５８〜６６。
【００９８】
【表４】
2014528429.tif 000018
【００９９】
インビボ実験
遺伝及び環境因子は肥満の発症に影響を及ぼし、食事はこの疾患に寄与する主な環境因子の１つである。ヒトでの研究により、脂肪摂取の増加が、肥満及び他の関連代謝症を引き起こし得る体重増加に関連すると示されている。したがって、高脂肪食を摂取させたげっ歯類モデルは、容易に体重増加するので、肥満の研究に有用な手段である。（Ｂｕｅｔｔｎｅｒ  Ｒ．ｅｔ  ａｌ．Ｏｂｅｓｉｔｙ（Ｓｉｌｖｅｒ  Ｓｐｒｉｎｇ），２００７，１５，７９８〜８０８；ｖａｎ  Ｈｅｅｋ，Ｍ．ｅｔ  ａｌ．Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔ，１９９７，９９，３８５〜３９０）。加えて、高脂肪食を摂取させたげっ歯類モデルは、耐糖能異常及び初期二型糖尿病を研究するのに有用なモデルである（Ｓｏｅｒｈｅｄｅ−Ｗｉｎｚｅｌｌ，Ｍ．，Ｄｉａｂｅｔｅｓ，Ｄｅｃ  ２００４，５３（３），Ｓ２１５〜Ｓ２１９）。このモデルは、ＤＰＰ−ＩＶ阻害及びＰＰＡＲアゴニズム（これらはどちらもげっ歯類及びヒトにおけるインスリン分泌の改善に関与している）といった糖尿病の病態生理学及び新たな処置の開発に使用されている。
【０１００】
（実施例４）
高脂肪食により誘導された肥満のげっ歯類での食物摂取における即時的ＭＧＬ阻害剤処置の効果
げっ歯類において７〜８週齢にて開始して１４週間にわたって、脂肪（Ｄ−１２４５１；Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｄｉｅｔｓ  Ｉｎｃ．）から約４５％のカロリーが由来する高脂肪食により、肥満を誘導する。肥満のげっ歯類は、体重及び脂肪量により無作為化される。これらの肥満のげっ歯類は、ビヒクル、又はＭＧＬ阻害剤（３、１０又は３０ｍｇ／ｋｇ）を有するビヒクルを１日二回５日間経口投与する。餌の摂取を連続的に４日間モニターし、ＢｉｏＤＡＱ摂餌摂水モニターを使用して、体重を測定する。処置５日目に、化合物濃度を投与の１．５及び７時間後に測定する。げっ歯類を殺処分し、以下の評価項目を測定する：血漿、腸及び脳モノアシルグリセロール。
【０１０１】
（実施例５）
げっ歯類の高脂肪食に誘導される肥満及びインスリン抵抗性における長期ＭＧＬ阻害剤処置の効果
げっ歯類において７〜８週齢にて開始して１２週間にわたって、脂肪（Ｄ−１２４５１；Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｄｉｅｔｓ  Ｉｎｃ．）から約４５％のカロリーが由来する高脂肪食により、肥満及びインスリン抵抗性を誘導する。対照げっ歯類には、１０％の低脂肪食（Ｄ−１２４５０Ｂ，Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｄｉｅｔｓ）を給餌する。肥満のげっ歯類は、体重及び脂肪量により無作為化される。これらの肥満のげっ歯類は、ビヒクル、ビヒクルとリモナバン（１０ｍｇ／ｋｇ）、又はビヒクルとＭＧＬ阻害剤（３、１０又は３０ｍｇ／ｋｇ）を１日二回２８日間経口投与する。１８日目にインスリン耐性試験（ＩＴＴ）を行う。げっ歯類を４時間絶食させ、インスリン（０．７５ｕｎｉｔ／ｋｇ）を腹腔内投与し、血液サンプルを０、１５、３０、１２０及び１８０分の時点で採取する。２２日目にグルコース負荷試験（ＯＧＴＴ）を行う。げっ歯類を６時間絶食させ、２０％グルコース（１．５％／ｋｇ）を腹腔内投与で注入する。血液サンプルを０、１５、３０、１２０及び１８０分の時点で採取する。処置の最後に、げっ歯類を殺処分し、以下の評価項目を測定する：体重；体脂肪及び赤身肉の組成のためのＭＲＩ（実験の開始時にも行う）；脂肪体（精巣上体脂肪、茶色後腹膜脂肪、及び皮下脂肪）の重量；ＨＤＬ−Ｃ、ＬＤＬ−Ｃ、総コレステロール、トリグリセリド、グリセロール、ＰＹＹ、ＰＯＭＣ、ＣＡＲＴ、グレリン、ＮＰＹ、遊離脂肪酸、インスリン及びアディポサイトカイン（レプチン及びアディポネクチン）及びエンドカンナビノイドの血漿濃度。加えて、モノアシルグリセリド及びエンドカンナビノイドレベルを測定するために、組織（腸、脳、肝臓、脂肪）を採取する。脳において食欲抑制（ＰＹＹ、ＰＯＭＣ、ＣＡＲＴ）及び食欲促進ペプチド（グレリン、ＮＰＹ）を測定する。肝臓において脂質含有量を測定する。Ｃｏｌｕｍｂｕｓ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｏｘｙｍａｘ熱量計を用いて、間接的な熱量測定法（ＶＯ2、ＶＣＯ2、ＲＱ、エネルギー消費、及び活性）を第１週中に及び第１１週中に再び行う。
【０１０２】
上記の明細書は説明を目的として与えられる実施例と共に本発明の原理を教示するものであるが、本発明の実施には、以下の特許請求の範囲及びその均等物の範囲に含まれる全ての通常の変形例、適合例及び／又は改変例が包含される点は理解されるであろう。
【国際調査報告】
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