(57)【要約】  本発明は、プレガバリンまたはその塩およびヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む第１の放出制御相と；膨潤性ポリマーとしてポリエチレンオキサイドを含む第２の放出制御相からなり、前記第１の放出制御相が前記第２の放出制御相に均一に分散している、二相の放出制御システムを有する徐放錠を提供する。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
プレガバリンまたはその塩およびヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む第１の放出制御相と；膨潤性ポリマーとしてポリエチレンオキサイドを含む第２の放出制御相からなり、前記第１の放出制御相が前記第２の放出制御相に均一に分散している、二相の放出制御システムを有する徐放錠。
【請求項２】
前記第１の放出制御相のヒドロキシプロピルメチルセルロースが、１００ないし１５０,０００センチポアズの範囲の粘度を有する請求項１に記載の徐放錠。
【請求項３】
前記ヒドロキシプロピルメチルセルロースが、前記徐放錠の総重量に対して、１０ないし７０重量％の範囲の量で存在する請求項２に記載の徐放錠。
【請求項４】
前記第２の放出制御相のポリエチレンオキサイドが、１００,０００ないし７,０００,０００の範囲の平均分子量を有する請求項１に記載の徐放錠。
【請求項５】
前記ポリエチレンオキサイドが、前記徐放錠の総重量に対して、５ないし４０重量％の範囲の量で存在する請求項４に記載の徐放錠。
【請求項６】
前記第１の放出制御相が、結合剤としてヒドロキシプロピルセルロースをさらに含む請求項１に記載の徐放錠。
【請求項７】
前記第２の放出制御相が、浮遊補助剤としてクロスポビドンまたはデンプングリコール酸ナトリウムをさらに含む請求項１に記載の徐放錠。
【請求項８】
経口投与後、最高血漿中濃度に到達するまでの時間(Tmax)が、４ないし８時間の範囲である請求項１ないし７のいずれかに記載の徐放錠。
【請求項９】
水との接触により１２mmの大きさに増大する請求項１ないし７のいずれかに記載の徐放錠。
【請求項１０】
水に接触した後３０分以内に浮遊し、この浮遊状態が１２時間以上にわたって維持される請求項１ないし７のいずれかに記載の徐放錠。
【請求項１１】
（a）プレガバリンまたはその塩およびヒドロキシプロピルメチルセルロースの混合物を顆粒化する段階と；（b）段階（a）で得られた顆粒をポリエチレンオキサイドおよび薬学的に許容可能な添加剤と混合し、得られた混合物を打錠する段階を含む、二相の放出制御システムを有する徐放錠の製造方法。
【請求項１２】
前記顆粒化が、結合剤溶液を用いて行われる請求項１１に記載の二相の放出制御システムを有する徐放錠の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、プレガバリンまたはその塩およびヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む第１の放出制御相と；膨潤性ポリマーとしてポリエチレンオキサイドを含む第２の放出制御相からなり、前記第１の放出制御相が前記第２の放出制御相に均一に分散している、二相の放出制御システムを有する徐放錠に関する。
【背景技術】
【０００２】
プレガバリンは、（S）-（+）-３-アミノメチル-５-メチルヘキサン酸という化合物として知られており、カルシウムチャネルのアルファ-２-デルタサブユニットに結合し、脳の神経細胞活性の調節に関与する内因性の抑制性神経伝達物質であるガンマアミノ酪酸（GABA）に関連している。プレガバリンは、てんかん、神経障害性疼痛、線維筋痛症などの治療に有用である。プレガバリンは即時放出型（IR）の製剤、例えば、７５mg、１５０mg、または３００mgを含有するカプセル剤として販売されており、一般的に患者に1日2回投与される。
【０００３】
１日２回以上投与される薬剤を１日１回投与の形態へと変更すれば、患者の服薬コンプライアンスを向上させることができ、必要な有効血中濃度を超過した最大血中濃度および/または血中濃度の急激な増加に起因する副作用を減少させることができ、また、有効血中濃度の保持時間を延長させることができることから、薬理学的効果を高めることができる。しかし、１日１回投与用のプレガバリン含有製剤を設計するにあたっては、いくつかの問題点がある。プレガバリンはL-アミノ酸輸送システムを介して吸収されるので、均一な消化管吸収を示さない。また、プレガバリンの吸収は、ほとんどのL-アミノ酸輸送体が存在する上部小腸で起こるので、その平均吸収ウィンドウは６時間以下である（Su T-Z, Feng MR, Weber ML: Mediation of highly concentrative uptake of pregabalin by L-type amino acid transport in Chinese hamster ovary and Caco-2 cells. J Pharmacol Exp Ther 2005, 313: 1406-1415）。したがって、１日２回投与用の製剤と同等の放出プロファイルを示すことができる１日１回投与用のプレガバリン含有製剤を徐放性製剤上の通常の技術により設計することは非常に困難である。
【０００４】
プレガバリンの徐放性製剤を設計する方法の一つとして、胃内滞留型の薬物送達システムが考えられる。胃内滞留型の薬物送達システムは、３つのシステム、すなわち、膨潤による膨張システム、浮遊または浮力システム、および生体付着性システムに分けられる。胃内滞留型の薬物送達システムとして、国際公開第２００７/０５２１２５号は、プレガバリン、マトリックス形成剤および膨潤剤を含む１日１回投与の徐放性製剤を開示している。しかし、国際公開第２００７/０５２１２５に開示された製剤は、単純な膨潤によって胃内滞留を誘導するように設計されているので、患者それぞれの消化管の状態、例えば、患者それぞれの消化管運動性による、プレガバリン吸収における個人差（特に、最高血漿中濃度に到達するまでの時間、Tmax）は非常に大きい。また、患者の消化管の状態によっては、幽門を通過してしまい、徐放性パターンが得られないという可能性も排除できない。また、製剤のマトリックスの硬度が約２４時間で低くなるという欠点もある。
【０００５】
国際公開第２００６/０７８８１１号は、即時放出成分、徐放性成分、および遅延放出成分を含む、ガバペンチンとプレガバリンの放出制御製剤を開示している。しかし、前記製剤は胃内滞留型ではないので、上部小腸（プレガバリンの主な吸収部位）だけでなく、胃、下部小腸などの他の消化管の部位でもプレガバリンを放出するという短所がある。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明者らは、制限された吸収ウィンドウを有するプレガバリンを有効成分として含む徐放性製剤を開発するために様々な研究を行った。特に、本発明者らは、個人差を最小限に抑えることが可能な放出制御プロファイルを示す、胃内滞留型の徐放性製剤を開発するために様々な研究を行った。本発明者らは、プレガバリンの放出制御および浮遊性の向上を目的とした第１の放出制御相を、膨潤性および浮遊性の両方を有する第2の放出制御相に均一に分散させた、二相の放出制御システムを新たに設計した。本発明者らは、前記二相の放出制御システムが「膨潤性」及び「浮遊性」の両方を安定的に示すことから効果的に胃内に滞留できること、それにより、例えば消化管運動性の違いなどに起因する個人差を最小限に抑えることが可能であることを発見した。
【０００７】
したがって、本発明は、二相の放出制御システムによる、プレガバリンまたはその塩を含有する徐放性製剤を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明の一態様によって、プレガバリンまたはその塩およびヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む第１の放出制御相と；膨潤性ポリマーとしてポリエチレンオキサイドを含む第２の放出制御相からなり、前記第１の放出制御相が前記第２の放出制御相に均一に分散している、二相の放出制御システムを有する徐放錠が提供される。
【０００９】
前記第１の放出制御相において、ポリエチレンオキサイドは１００,０００ないし７,０００,０００の範囲の平均分子量を有していてもよく、また、前記徐放錠の総重量に対して、１０ないし７０重量％の範囲の量で存在してもよい。
【００１０】
前記第１の放出制御相において、ヒドロキシプロピルメチルセルロースは１００ないし１５０,０００センチポアズの範囲の粘度を有していてもよく、また、前記徐放錠の総重量に対して、５ないし４０重量％の範囲の量で存在してもよい。
【００１１】
前記第１の放出制御相は、結合剤としてヒドロキシプロピルセルロースをさらに含んでいてもよく、また、前記第２の放出制御相は、浮遊補助剤としてクロスポビドンまたはデンプングリコール酸ナトリウムをさらに含んでいてもよい。
【００１２】
一実施形態において、本発明の徐放錠を経口投与した後、最高血漿中濃度に到達するまでの時間（Tmax）は、４ないし８時間の範囲であってもよい。他の実施形態において、本発明の徐放錠は、水との接触により１２mmの大きさに増大するものであってもよい。さらに他の実施形態において、本発明の徐放錠は、水に接触した後３０分以内に浮遊し、この浮遊状態が１２時間以上にわたって維持されるものであってもよい。
【００１３】
本発明の他の態様によって、（a）プレガバリンまたはその塩およびヒドロキシプロピルメチルセルロースの混合物を顆粒化する段階と；（b）段階（a）で得られた顆粒をポリエチレンオキサイドおよび薬学的に許容可能な添加剤と混合し、得られた混合物を打錠する段階を含む、二相の放出制御システムを有する徐放錠の製造方法が提供される。
【００１４】
本発明の製造方法において、前記顆粒化は、結合剤溶液を用いて行ってもよい。
【発明の効果】
【００１５】
本発明に係る徐放錠は、経口投与時に（初期の急激な放出を示さず）調節された持続性放出プロファイルを示しながら、プレガバリンの放出を効果的に制御することができる。本発明の徐放錠において、プレガバリンの放出はまず第１の放出制御相で制御され、第１の放出制御相から放出されたプレガバリンは、第２の放出制御相を通過する間もさらに放出が制御される。すなわち、本発明の徐放錠において、プレガバリンの放出は、二相の放出制御システムによって制御される。本発明に係る徐放錠は、制限された吸収ウィンドウを有するプレガバリンの放出機構を調節することで投与回数を1日1回とすることができる。特に、第１の放出制御相のポリマーは、浮遊性を効果的に向上させることができ、したがって、「膨潤性」および「浮遊性」の両方を確保することができるので、水に接触した後の外形維持時間および浮遊維持時間が延長され、その結果、消化管運動性の違いに起因するプレガバリン吸収における個人差（特に、最高血漿中濃度に到達するまでの時間、Tmax）を最小限に抑えることができる。さらに、第1および/または第2の放出制御相のポリマーの量を変化させて放出時間および/または胃内滞留性を調節することで、最大血中濃度（Cmax）及びバイオアベイラビリティを調節することも可能である。
【図面の簡単な説明】
【００１６】
【図１】溶出試験の開始から６時間後に得られた、本発明により製造された徐放錠と比較例１の徐放錠の外観である。A：本発明により製造された徐放錠、B：比較例1の徐放錠。
【図２】本発明により製造された徐放錠（実施例５、１３、および２０）と比較製剤の薬物動態試験の結果である。
【図３】本発明により製造された徐放錠（実施例２３、２８、および３1）と比較製剤の薬物動態試験の結果である。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
本発明は、プレガバリンまたはその塩およびヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む第１の放出制御相と；膨潤性ポリマーとしてポリエチレンオキサイドを含む第２の放出制御相からなり、前記第１の放出制御相が前記第２の放出制御相に均一に分散している、二相の放出制御システムを有する徐放錠を提供する。
【００１８】
本発明に係る徐放錠は、胃内滞留型の薬物送達システムであり、この薬物送達システムは経口投与後、所定の時間胃内に滞留して、薬物（すなわち、プレガバリン）を継続的に放出することにより、上部小腸でのプレガバリンの吸収を最大化するものである。本発明の徐放錠において、プレガバリンの放出はまず第１の放出制御相で制御され、第１の放出制御相から放出されたプレガバリンは、第２の放出制御相を通過する間もさらに放出が制御される。すなわち、本発明の徐放錠において、プレガバリンの放出は、二相の放出制御システムによって制御される。また、第１の放出制御相のポリマーは、浮遊性を効果的に向上させることができ、したがって、「膨潤性」および「浮遊性」の両方を確保することができるので、水に接触した後の外形維持時間および浮遊維持時間が延長され、その結果、消化管運動性の違いに起因するプレガバリン吸収における個人差（特に、最高血漿中濃度に到達するまでの時間、Tmax）を最小限に抑えることができる。さらに、第1および/または第2の放出制御相のポリマーの量を変化させて放出時間および/または胃内滞留性を調節することで、最大血中濃度（Cmax）及びバイオアベイラビリティを調節することも可能である。したがって、本発明に係る徐放錠は、制限された吸収ウィンドウを有するプレガバリンの放出機構を調節することで投与回数を1日1回とすることができる。
【００１９】
前記第１の放出制御相がヒドロキシプロピルメチルセルロースを含むことによって、プレガバリンの放出を制御し、かつ浮遊性を向上させることができる。前記ヒドロキシプロピルメチルセルロースは、水との接触により膨張してマトリックスを形成することでプレガバリンの放出制御に寄与し、また密度が低いことから、浮遊性の向上に寄与している。本発明の徐放錠に使用されるヒドロキシプロピルメチルセルロースは、１００ないし１５０,０００センチポアズ、好ましくは４００ないし１００,０００センチポアズの範囲の粘度を有していてもよい。前記ヒドロキシプロピルメチルセルロースは、前記徐放錠の総重量に対して、１０ないし７０重量％の範囲の量で存在してもよい。前記ヒドロキシプロピルメチルセルロースが10％未満の量で使用される場合は、活性成分の溶出が速すぎて、目的の徐放性パターンが示されない恐れがある。前記ヒドロキシプロピルメチルセルロースが70％を超える量で使用される場合には、厚いマトリックスの形成により、活性成分の溶出が遅くなって、適切な治療濃度より低い薬物濃度を示す恐れがある。前記第１の放出制御相はまた、製剤学の分野で通常使用される結合剤、好ましくはヒドロキシプロピルセルロースをさらに含んでもよい。前記結合剤の量は、特に制限されるものではない。すなわち、前記結合剤は、第１の放出制御相、例えば、顆粒状の第１の放出制御相を形成するのに十分な量で使用することができる。
【００２０】
前記第２の放出制御相が膨潤性ポリマーとしてポリエチレンオキサイドを含有することによって、胃内滞留時間の延長に必要な膨潤性と浮遊性の両方を向上させることができる。前記ポリエチレンオキサイドは、１００,０００ないし７,０００,０００、好ましくは４,０００,０００ないし７,０００,０００の範囲の平均分子量を有していてもよい。前記ポリエチレンオキサイドは、前記徐放錠の総重量に対して、５ないし４０重量％の範囲の量で存在してもよい。前記ポリエチレンオキサイドが５％未満の量で使用される場合は、十分な膨張が示されない恐れがある。前記ポリエチレンオキサイドが４０％を超える量で使用される場合には、薬物の放出制御が困難になる場合がある。
【００２１】
前記第２の放出制御相は、希釈剤、滑沢剤などの製剤学の分野で通常使用される１種以上の添加剤を含んでいてもよい。例えば、前記希釈剤としては、微結晶セルロースおよびラクトース等が挙げられ、前記滑沢剤としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸亜鉛、コロイド状二酸化ケイ素などが挙げられる。また、前記第２の放出制御相は、浮遊補助剤としてクロスポビドンまたはデンプングリコール酸ナトリウムをさらに含んでいてもよい。必要に応じて、前記第２の放出制御相は、膨潤後に生じ得る侵食を防止するために、侵食防止剤としてヒドロキシプロピルメチルセルロースをさらに含んでもよい。
【００２２】
本発明に係る徐放錠は、通常のフィルムコーティング剤でコーティングされていてもよい。
【００２３】
一実施形態において、本発明の徐放錠を経口投与した後、最高血漿中濃度に到達するまでの時間(Tmax)は、４ないし８時間の範囲であってもよい。他の実施形態において、本発明の徐放錠は、水との接触により１２mmの大きさに増大するものであってもよい。さらに他の実施形態において、本発明の徐放錠は、水に接触した後３０分以内に浮遊し、この浮遊状態が１２時間以上にわたって維持されるものであってもよい。さらに他の実施形態において、韓国薬局方あるいは米国薬局方に基づいて試験管内溶出試験を行った場合の本発明の徐放錠の有効成分（すなわち、プレガバリン）の放出量は、1時間以内で３０％以下、４ないし６時間以内で２０ないし７５％（累積溶出率）、１２時間以内で７５％以上（累積溶出率）である。
【００２４】
本発明はまた、二相の放出制御システムを有する徐放錠の製造方法を提供する。本発明に係る二相の放出制御システムを有する徐放錠は、第１の放出制御相、典型的には顆粒状の第１の放出制御相を製造した後、前記第１の放出制御相をその他の成分と一緒に打錠することにより製造することができる。たとえば、二相の放出制御システムを有する徐放錠の製造方法は、（a）プレガバリンまたはその塩およびヒドロキシプロピルメチルセルロースの混合物を顆粒化する段階と；（b）段階（a）で得られた顆粒をポリエチレンオキサイドおよび薬学的に許容可能な添加剤と混合し、得られた混合物を打錠する段階を含むことができる。
【００２５】
前記顆粒化は、結合剤溶液を用いて行ってもよい。一実施形態において、段階（a）は、プレガバリン（またはその塩）及びヒドロキシプロピルメチルセルロースの混合物を、結合剤溶液（例えば、ヒドロキシプロピルセルロースのエタノール水溶液）を用いて湿式造粒機（例えば、High Shear MixerまたはOne-pot）で顆粒化して第１の放出制御相を形成することにより実施することができる。得られた第１の放出制御相を第２の放出制御相の成分、すなわち、ポリエチレンオキサイドおよび薬学的に許容可能な添加剤と混合し、得られた混合物を打錠する。前記薬学的に許容可能な添加剤は、希釈剤、滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸亜鉛、コロイド状二酸化ケイ素など）などを含む。また、前記第２の放出制御相の成分は、浮遊補助剤としてクロスポビドンまたはデンプングリコール酸ナトリウム；および/または侵食防止剤としてヒドロキシプロピルメチルセルロースをさらに含んでもよい。本発明の製造方法は、通常のフィルムコーティング剤でコーティングする工程をさらに含むこともできる。
【実施例】
【００２６】
以下、実施例及び試験例により本発明についてさらに詳細に説明する。しかし、これらの実施例及び試験例は、本発明を例示的に説明するためのものであり、本発明の範囲を制限するものではない。
【００２７】
実施例１ないし３４
下記の表１ないし５の成分及び含有量に従って徐放錠を製造した。表１ないし５の含有量は、１錠あたりの各成分の重量（mg）を示す。プレガバリンおよびヒドロキシプロピルメチルセルロース（MetoloseTM 90SH-100,000cps SR、信越社製）を高速ミキサーに入れた後、（ヒドロキシプロピルセルロース（HPC JF）を５０％エタノール水溶液に溶解して調製した）結合剤溶液を加えた。このミキサーを２５０rpmで3分間回転させて、顆粒を製造した。得られた顆粒を乾燥した後、ミリング・マシンを使用して整粒した。得られた顆粒をポリエチレンオキサイド（Polyox 301および/またはPolyox 303）と、浮遊補助剤（クロスポビドンまたはデンプングリコール酸ナトリウム）、希釈剤（ヒドロキシプロピルセルロースまたは微結晶セルロース）、または滑沢剤（コロイド状二酸化ケイ素）と一緒に、５分間混合した。混合物にさらにステアリン酸マグネシウムを加えて３分間混合した後、打錠して、徐放錠を製造した。
【００２８】
【表１】
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【００２９】
【表２】
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【００３０】
【表３】
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【００３１】
【表４】
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【００３２】
【表５】
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【００３３】
比較例１
プレガバリン（300g）、Kollidon SR（256g）、Plasdone XL（280g）、Polyox N60K NF（224g）、及びCarbopol 71G（56.5g）を5分間混合した。混合物にさらにステアリン酸マグネシウム（5.5g）を加えて３分間混合した後、打錠して、錠剤を製造した。
【００３４】
試験例１：試験管内溶出試験
実施例１ないし３４で製造した錠剤の溶出試験を韓国薬局方「溶出試験法の第2法（パドル法）」に基づいて行った。９００mLの０.０６N HCl水溶液を溶出溶媒として使用し、溶出試験を３７±０.５℃で５０rpmのパドル回転速度で行った。０.５、１、２、３、４、６、８、１２、１６、及び２４時間後、溶出溶媒の一部を取り、HPLC（２１０nm）で分析して、溶出率を計算した。その結果を表６ないし１０に示す。表６ないし１０に示すように、本発明によって製造された徐放錠は、優れた徐放性の溶出パターンを示した。
【００３５】
【表６】
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【００３６】
【表７】
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【００３７】
【表８】
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【００３８】
【表９】
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【００３９】
【表１０】
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【００４０】
試験例２：浮遊開始までの時間と浮遊維持時間の測定
前記実施例で製造した錠剤の溶出試験を韓国薬局方「溶出試験法の第2法（パドル法）」に基づいて行った。９００mLの０.０６N HCl水溶液を溶出溶媒として使用し、溶出試験を３７±０.５℃で５０rpmのパドル回転速度で行った。浮遊開始までの時間を測定した後、浮遊維持時間を２４時間まで測定した。その結果を表１１ないし１３に示す。表１１ないし１３に示すように、本発明によって製造された錠剤では、３０分以内に浮遊が開始し、少なくとも２４時間にわたって浮遊が維持された。
【００４１】
【表１１】
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【００４２】
【表１２】
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【００４３】
【表１３】
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【００４４】
試験例３：膨潤の大きさの測定
前記実施例で製造した錠剤の溶出試験を韓国薬局方「溶出試験法の第2法（パドル法）」に基づいて行った。９００mLの０.０６N HCl水溶液を溶出溶媒として使用し、溶出試験を３７±０.５℃で５０rpmのパドル回転速度で行った。溶出試験開始から２４時間後、それぞれの錠剤を回収し、その大きさを測定した。その結果を表１４ないし１６に示す。表１４ないし１６に示すように、本発明によって製造された錠剤の大きさは、胃内滞留を可能にする大きさである１２mm以上に増大した。
【００４５】
【表１４】
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【００４６】
【表１５】
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【００４７】
【表１６】
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【００４８】
試験例４：錠剤の大きさと水分含有量の比較
実施例５、１３、２０及び比較例１で製造した錠剤の溶出試験を韓国薬局方「溶出試験法の第2法（パドル法）」に基づいて行った。９００mLの０.０６N HCl水溶液を溶出溶媒として使用し、溶出試験を３７±０.５℃で５０rpmのパドル回転速度で行った。溶出試験開始から６時間後、それぞれの錠剤を回収して、写真を撮った。また、溶出試験開始から２、６、及び２４時間後、それぞれの錠剤を回収して、溶出溶媒を約１分間除去した。それぞれの大きさの変化を測定し、また、水分含有量を測定してそれぞれの重量変化を求めた。その結果を表１７に示す。
【００４９】
【表１７】
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【００５０】
表17に示すように、実施例５、１３、および２０で製造した錠剤は、比較例1の錠剤に比べて、サイズ変化および水分含有量においてより優れた特性を示した。これらの結果から、本発明の錠剤は、胃内滞留時間を延長させることが可能であり、これにより薬物の放出を効果的に制御できることが分かる。また、図１に示すように、本発明によって製造された錠剤（実施例５の錠剤）は、強固なマトリックスを形成しながら均一に膨潤したのに対し、比較例1の錠剤は、マトリックスを形成せずに粉々に崩壊した。
【００５１】
試験例５：回転速度に係る溶出率の測定
実施例５及び比較例１で製造した錠剤の溶出試験を韓国薬局方「溶出試験法の第2法（パドル法）」に基づいて行った。９００mLの０.０６N HCl水溶液を溶出溶媒として使用し、溶出試験を３７±０.５℃で、５０rpm及び２００rpmのパドル回転速度で行った。１、２、３、４、及び６時間後、溶出溶媒の一部を取り、HPLC（２１０nm）で分析して、溶出率を計算した。その結果を表１８に示す。
【００５２】
【表１８】
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【００５３】
表18に示すように、実施例５の錠剤では、パドルの回転速度の増加による溶出率の変化は小さかった。対照的に、比較例1の錠剤では、パドルの回転速度の増加により溶出率、特に初期の溶出率が顕著に増加した。これらの結果から、本発明の錠剤は先行技術で公知の徐放錠に比べてパドルの回転速度による影響をほとんど受けないこと、したがって、本発明の錠剤は消化管運動性による影響をほとんど受けず、個人差を最小限に抑えられることが分かる。
【００５４】
試験例６：薬物動態の比較試験
実施例５および比較例１で製造した錠剤について、薬物動態の比較試験をビーグル犬を用いて行った。１２時間絶食させたビーグル犬（体重：約１０kg）を各群４匹で２群に分けた（つまり、n=4）。すべてのビーグル犬に、固形飼料と液体の栄養素からなる同じ混合飼料を与えた。飼料給与の開始から１時間後、実施例5の錠剤と比較例1の錠剤をそれぞれ対応する群のビーグル犬に経口投与した。投与後０.５、１、１.５、２、２.５、３、４、６、８、１２、および２４時間後、ヘパリン処理された注射器を使用して、血液（約０.５mL）を採取した。採取した血液を１０,０００rpmで1分間遠心分離した後、分離した血漿を-２０℃で保管して分析に用いた。血漿中のプレガバリンの濃度は、LC/MS/MSを用いて分析した。血中濃度プロファイルから得られた薬物動態パラメータを以下の表１９に示す。
【００５５】
【表１９】
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【００５６】
表１９に示すように、実施例５の錠剤に比べて、比較例１の錠剤は大きなばらつきを示した。特に、実施例５の錠剤の最高血漿中濃度に到達するまでの時間（Tmax）は、わずか４ないし８時間であるのに対し、比較例１の錠剤のTmaxは、１.５ないし１２時間であった。これらの結果から、本発明の錠剤は消化管運動性による影響をほとんど受けず、個人差を最小限に抑えられることが分かる。
【００５７】
試験例７：薬物動態試験
実施例５、１３、２０、２３、２８および３１で製造した錠剤について、薬物動態試験をビーグル犬を用いて、試験例6と同様の方法で行った。比較製剤として、販売されているLyricaTMカプセル１５０mg（Pfizer Inc.）とLyricaTMカプセル７５mg（Pfizer Inc.）を使用した。血漿中のプレガバリンの濃度は、LC/MS/MSを用いて分析した。血中濃度プロファイルを図２及び３に示し、これらから得られた薬物動態パラメータを以下の表２０および２１に示す。
【００５８】
【表２０】
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【００５９】
【表２１】
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【００６０】
図２及び表２０に示すように、即時放出錠の比較製剤（LyricaTMカプセル１５０mg）に比べて、実施例５、１３、および２０の徐放錠では吸収の遅延が見られた。また、１日２回投与用の比較製剤とは異なり、実施例５、１３、および２０の錠剤では、Tmaxの遅延が見られ、比較製剤に比べてAUC0-24hrがそれぞれ約２.０倍、１.９倍、および１.５倍高かった。また、図３および表２１に示すように、即時放出錠の比較製剤（LyricaTMカプセル７５mg）に比べて、実施例２３、２８および３１の徐放錠でも同様に吸収の遅延が見られた。また、実施例２３、２８および３１の錠剤では、Tmaxの遅延が見られ、比較製剤に比べてAUC0-24hrがそれぞれ約２.１倍、２.０倍、および１.５倍高かった。プレガバリンが上部小腸から吸収されることを考慮すると、本発明の徐放錠は、比較製剤よりも胃内に長い時間留まることができ、吸収量の調節が可能であると言える。また、用量を変更しても、得られた錠剤が胃内に長い時間留まることができることから、プレガバリンの徐放化が可能であることが分かる。
【図１（Ａ）】
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【図１（Ｂ）】
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【図２】
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【図３】
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【国際調査報告】
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