(57)【要約】      本発明は、式（Ｉ）のベンズアミド誘導体（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、ｎ及びＹは明細書中に定義した通りである。）、それらの製造及び薬学的に活性な化合物としてのそれらの使用に関する。【化１】2014513671.tif 000019【選択図】    なし
2014513671.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物又はそのような化合物の塩：
【化１】
2014513671.tif 000018
式中、
ｎは１、２、３又は４（そして好ましくは、２、３又は４）を表し；
Ｙは、−Ｃ（Ｒ７Ｒ８）−、−Ｎ（Ｒ９）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−又は−Ｓ（Ｏ）２−を表し；
Ｒ１は、
−  未置換であるか又は１若しくは２個の（Ｃ１−Ｃ４）アルキルにより置換された５員のヘテロアリール基；
−  ６員のヘテロアリール基であって、未置換であるか又は１若しくは２個の置換基により置換され、当該置換基が、ハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルチオ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−スルフォニル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−アミノ及びジ−［（Ｃ１−Ｃ４）アルキル］−アミノからなる群より独立に選択される、上記６員のヘテロアリール基；
−  未置換であるか又は１若しくは２個のハロゲンにより置換されたフェニル基；又は
−  未置換であるか又は１若しくは２個の（Ｃ１−Ｃ４）アルキル若しくは（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルにより置換されたヘテロシクリル基；
を表し；
Ｒ２は、クロロ又はメチル（そして好ましくは、クロロ）を表し；
Ｒ３が水素を表し、かつＲ４が、ヒドロキシ、ヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＣＯＮＨ２又は（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（そして好ましくは、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル又はメトキシ）を表すか；又は
Ｒ３が、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル又はヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（そして好ましくは、メチル又はヒドロキシメチル）を表し、かつＲ４が水素を表し；
Ｒ５は、水素又はフルオロを表し；
Ｒ６は、水素又はフルオロを表し；
Ｒ７及びＲ８が、互いに独立に、水素、フルオロ、ヒドロキシ又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表すが、ただし、Ｒ７がヒドロキシを表す場合には、Ｒ８はフルオロ又はヒドロキシではなく；
又は、Ｒ７及びＲ８が一緒になってオキソ−基を表し；そして
Ｒ９は、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、フェニル−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル又はフェニルオキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表す。
【請求項２】
ｎが、１、２、３又は４を表し；
Ｙが、−Ｃ（Ｒ７Ｒ８）−、−Ｎ（Ｒ９）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−又は−Ｓ（Ｏ）２−を表し；
Ｒ１が、
−  未置換であるか又は１若しくは２個の（Ｃ１−Ｃ４）アルキルにより置換された５員のヘテロアリール基；
−  ６員のヘテロアリール基であって、未置換であるか又は１若しくは２個の置換基により置換され、当該置換基が、ハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルチオ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−スルフォニル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−アミノ及びジ−［（Ｃ１−Ｃ４）アルキル］−アミノからなる群より独立に選択される、上記６員のヘテロアリール基；
−  未置換であるか又は１若しくは２個のハロゲンにより置換されたフェニル基；又は
−  未置換であるか又は１若しくは２個の（Ｃ１−Ｃ４）アルキル若しくは（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルにより置換されたヘテロシクリル基；
を表し；
Ｒ２が、クロロ又はメチルを表し；
Ｒ３が水素を表し、かつＲ４が、ヒドロキシ、ヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＣＯＮＨ２又は（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシを表し；
Ｒ５が、水素又はフルオロを表し；
Ｒ６が、水素又はフルオロを表し；
Ｒ７及びＲ８が、互いに独立に、水素又はフルオロを表すか；又は、Ｒ７及びＲ８が一緒にオキソ−基を表し；そして
Ｒ９が、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、フェニル−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル又はフェニルオキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表す；
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物又はそのような化合物の塩。
【請求項３】
ｎが、１、２、３又は４を表し；
Ｙが、−Ｃ（Ｒ７Ｒ８）−、−Ｎ（Ｒ９）−、−Ｏ−又は−Ｓ−を表し；
Ｒ１が、６員のヘテロアリール基であって、未置換であるか又は１若しくは２個の置換基により置換され、当該置換基が、ハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルチオ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−スルフォニル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−アミノ及びジ−［（Ｃ１−Ｃ４）アルキル］−アミノからなる群より独立に選択される、上記６員のヘテロアリール基を表し；
Ｒ２がクロロを表し；
Ｒ３が、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル又はヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表し、かつＲ４が水素を表し；
Ｒ５が、水素又はフルオロを表し；
Ｒ６が、水素又はフルオロを表し；
Ｒ７及びＲ８が、互いに独立に、水素又はフルオロを表すか；又はＲ７及びＲ８が一緒にオキソ−基を表し；そして
Ｒ９が、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、フェニル−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル又はフェニルオキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表す；
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物又はそのような化合物の塩。
【請求項４】
ｎが、２、３又は４を表す；請求項１〜３のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物又はそのような化合物の塩。
【請求項５】
Ｙが、−Ｃ（Ｒ７Ｒ８）−、−Ｏ−又は−Ｓ−を表す；請求項１〜４のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物又はそのような化合物の塩。
【請求項６】
Ｙが、−Ｎ（Ｒ９）−を表す；請求項１〜４のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物又はそのような化合物の塩。
【請求項７】
Ｒ１が、６員のヘテロアリール基であって、未置換であるか又は１若しくは２個の置換基により置換され、当該置換基が、ハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルチオ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−スルフォニル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−アミノ及びジ−［（Ｃ１−Ｃ４）アルキル］−アミノからなる群より独立に選択される、上記６員のヘテロアリール基を表す；
請求項１〜６のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物又はそのような化合物の塩。
【請求項８】
Ｒ２がクロロを表す；
請求項１〜７のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物又はそのような化合物の塩。
【請求項９】
Ｒ３が水素を表し、かつＲ４がヒドロキシ又はヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表す；
請求項１、２又は４〜８のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物又はそのような化合物の塩。
【請求項１０】
Ｒ３が（Ｃ１−Ｃ４）アルキル又はヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表し、かつＲ４が水素を表す；
請求項１又は３〜８のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物又はそのような化合物の塩。
【請求項１１】
以下からなる群より選択される請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物：
２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−５−フェニルアミノ−ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−（（１−ヒドロキシシクロヘキシル）メチル）−５−（メチル（フェニル）アミノ）ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−５−［（２−メトキシ−エチル）−フェニル−アミノ］−ベンズアミド；
２−クロロ−５−（２−フルオロ−フェニルアミノ）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−ベンズアミド；
２−クロロ−５−［（２−フルオロ−フェニル）−メチル−アミノ］−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−ベンズアミド；
２−クロロ−５−（２，４−ジフルオロ−フェニルアミノ）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−ベンズアミド；
２−クロロ−５−［（２，４−ジフルオロ−フェニル）−メチル−アミノ］−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−５−（ピリミジン−４−イルアミノ）−ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−５−（メチル−ピリミジン−４−イル−アミノ）−ベンズアミド；
２−クロロ−５−（２−クロロ−ピリミジン−４−イルアミノ）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−ベンズアミド；
２−クロロ−５−［（２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−メチル−アミノ］−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−５−（２−メトキシ−ピリミジン−４−イルアミノ）−ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−５−［（２−メトキシ−ピリミジン−４−イル）−メチル−アミノ］−ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−５−［メチル−（２−メチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−アミノ］−ベンズアミド；
２−クロロ−５−［（２−ジメチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−メチル−アミノ］−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−５−（２−ヒドロキシピリミジン−４−イルアミノ）−ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−５−［メチル−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリミジン−４−イル）−アミノ］−ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−５−［メチル−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリミジン−４−イル）−アミノ］−ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−５−［メチル−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリミジン−４−イル）−アミノ］−ベンズアミド；
２−クロロ−５−［（２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−エチル−アミノ］−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−ベンズアミド；
２−クロロ−５−［エチル−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリミジン−４−イル）−アミノ］−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−ベンズアミド；
２−クロロ−５−［（２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−プロピル−アミノ］−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−５−［（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリミジン−４−イル）−プロピル−アミノ］−ベンズアミド；
２−クロロ−５−［（２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−イソプロピル−アミノ］−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−５−［イソプロピル−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリミジン−４−イル）−アミノ］−ベンズアミド；
２−クロロ−５−［（２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−イソブチル−アミノ］−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−５−［イソブチル−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリミジン−４−イル）−アミノ］−ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−５−［イソブチル−（２−メトキシ−ピリミジン−４−イル）−アミノ］−ベンズアミド；
５−［ベンジル−（２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−アミノ］−２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−ベンズアミド；
５−［ベンジル−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリミジン−４−イル）−アミノ］−２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−ベンズアミド；
５−［ベンジル−（２−メトキシ−ピリミジン−４−イル）−アミノ］−２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−ベンズアミド；
２−クロロ−５−［（２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−（２−メトキシ−エチル）−アミノ］−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−５−［（２−メトキシ−エチル）−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリミジン−４−イル）−アミノ］−ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−５−［（２−メトキシ−エチル）−（２−メトキシ−ピリミジン−４−イル）−アミノ］−ベンズアミド；
２−クロロ−５−［（２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−シクロペンチルメチル−アミノ］−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−ベンズアミド；
２−クロロ−５−［シクロペンチルメチル−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリミジン−４−イル）−アミノ］−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−ベンズアミド；
２−クロロ−５−［シクロペンチルメチル−（２−メトキシ−ピリミジン−４−イル）−アミノ］−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−ベンズアミド；
２−クロロ−５−［（２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−（２−フェノキシ−エチル）−アミノ］−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−５−［（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリミジン−４−イル）−（２−フェノキシ−エチル）−アミノ］−ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−５−［（２−メトキシ−ピリミジン−４−イル）−（２−フェノキシ−エチル）−アミノ］−ベンズアミド；
２−クロロ−５−［（２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−メチル−アミノ］−Ｎ−（（Ｒ）−１−シクロヘキシル−エチル）−ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−（（Ｒ）−１−シクロヘキシル−エチル）−５−［メチル−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリミジン−４−イル）−アミノ］−ベンズアミド；
２−クロロ−５−［（２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−メチル−アミノ］−Ｎ−（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−エチル）−ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−エチル）−５−［メチル−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリミジン−４−イル）−アミノ］−ベンズアミド；
２−クロロ−５−［（２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−メチル−アミノ］−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル）−ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル）−５−［メチル−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリミジン−４−イル）−アミノ］−ベンズアミド；
２−クロロ−５−［（２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−メチル−アミノ］−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロオクチルメチル）−ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロオクチルメチル）−５−［メチル−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリミジン−４−イル）−アミノ］−ベンズアミド；
２−クロロ−５−［（２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−メチル−アミノ］−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロペンチルメチル）−ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロペンチルメチル）−５−［メチル−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリミジン−４−イル）−アミノ］−ベンズアミド；
２−クロロ−５−［（２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−メチル−アミノ］−Ｎ−（１−メトキシ−シクロヘキシルメチル）−ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−（１−メトキシ−シクロヘキシルメチル）−５−［メチル−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリミジン−４−イル）−アミノ］−ベンズアミド；
Ｎ−（１−カルバモイル−シクロヘキシルメチル）−２−クロロ−５−［（２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−メチル−アミノ］−ベンズアミド；
Ｎ−（１−カルバモイル−シクロヘキシルメチル）−２−クロロ−５−［メチル−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリミジン−４−イル）−アミノ］−ベンズアミド；
２−クロロ−５−［（２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−メチル−アミノ］−Ｎ−（１−ヒドロキシメチル−シクロヘキシルメチル）−ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシメチル−シクロヘキシルメチル）−５−［メチル−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリミジン−４−イル）−アミノ］−ベンズアミド；
２−クロロ−５−［（２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−メチル−アミノ］−Ｎ−（４，４−ジフルオロ−１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−（４，４−ジフルオロ−１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−５−［メチル−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリミジン−４−イル）−アミノ］−ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−（（Ｒ）−１−シクロヘキシル−エチル）−５−（２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イルアミノ）−ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−エチル）−５−（２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イルアミノ）−ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル）−５−（２−メチルスルフ
ァニル−ピリミジン−４−イルアミノ）−ベンズアミド；
２−クロロ−５−［（２，６−ジクロロ−ピリミジン−４−イル）−メチル−アミノ］−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−ベンズアミド；
２−クロロ−５−［（６−クロロ−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル）−メチル−アミノ］−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−ベンズアミド；
２−クロロ−５−［（６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリミジン−４−イル）−メチル−アミノ］−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−５−［メチル−（６−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イル）−アミノ］−ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−５−［（６−メタンスルフォニル−ピリミジン−４−イル）−メチル−アミノ］−ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−５−［（６−メトキシ−ピリミジン−４−イル）−メチル−アミノ］−ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−５−［メチル−（６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−イル）−アミノ］−ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−５−（ピリミジン−２−イルアミノ）−ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−５−（メチル−ピリミジン−２−イル−アミノ）−ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−５−［（２−メトキシ−エチル）−ピリミジン−２−イル−アミノ］−ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−５−（４−メチルスルファニル−ピリミジン−２−イルアミノ）−ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−５−［メチル−（４−メチルスルファニル−ピリミジン−２−イル）−アミノ］−ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−５−［（４−メトキシ−ピリミジン−２−イル）−メチル−アミノ］−ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−５−［メチル−（６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−２−イル）−アミノ］−ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−５−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−５−［（２−メトキシ−エチル）−ピリミジン−５−イル−アミノ］−ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−５−（ピラジン−２−イルアミノ）−ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−５−（メチル−ピラジン−２−イル−アミノ）−ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−５−［（２−メトキシ−エチル）−ピラジン−２−イル−アミノ］−ベンズアミド；
２−クロロ−５−［（６−クロロ−ピラジン−２−イル）−メチル−アミノ］−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−５−［（６−メトキシ−ピラジン−２−イル）−メチル−アミノ］−ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−５−［メチル−（６−メチルアミノ−ピラジン−２−イル）−アミノ］−ベンズアミド；
２−クロロ−５−［（６−ジメチルアミノ−ピラジン−２−イル）−メチル−アミノ］−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−５−［メチル−（６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピラジン−２−イル）−アミノ］−ベンズアミド；
２−クロロ−５−［（３−クロロ−ピラジン−２−イル）−メチル−アミノ］−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−ベンズアミド；
２−クロロ−５−［（５−クロロ−ピラジン−２−イル）−メチル−アミノ］−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−５−［（５−メトキシ−ピラジン−２−イル）−メチル−アミノ］−ベンズアミド；
２−クロロ−５−［（６−クロロ−ピリダジン−３−イル）−メチル−アミノ］−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−５−［メチル−（６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル）−アミノ］−ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−５−［（６−メトキシ−ピリダジン−３−イル）−メチル−アミノ］−ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−５−（ピリジン−２−イルアミノ）−ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−５−（メチル−ピリジン−２−イル−アミノ）−ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−５−（６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−２−イルアミノ）−ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−５−［メチル−（６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−２−イル）−アミノ］−ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−５−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−２−イルアミノ）−ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−５−［１−（２−メトキシ−エチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−２−イルアミノ］−ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−５−｛［１−（２−メトキシ−エチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−２−イル］−メチル−アミノ｝−ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−５−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イルアミノ）−ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−５−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−５−［メチル−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミノ］−ベンズアミド；
２−クロロ−５−（６−フルオロ−ピリジン−２−イルオキシ）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−ベンズアミド；
２−クロロ−５−（４−フルオロ−ピリジン−２−イルオキシ）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−ベンズアミド；
２−クロロ−５−（２−クロロ−ピリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−５−（ピリジン−２−イルオキシ）−ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−５−（ピリジン−４−イルオキシ）−ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−５−（ピリジン−３−イルオキシ）−ベンズアミド；
２−クロロ−５−（６−クロロ−ピリジン−２−イルオキシ）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−５−（６−メチルアミノ−ピリジン−２−イルオキシ）−ベンズアミド；
２−クロロ−５−（６−ジメチルアミノ−ピリジン−２−イルオキシ）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−５−（６−メトキシ−ピリジン−２−イルオキシ）−ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−５−（６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−２−イルオキシ）−ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−５−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−２−イルオキシ）−ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−５−（ピリミジン−４−イルオキシ）−ベンズアミド；
２−クロロ−５−（２−クロロ−ピリミジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−５−（２−メチルアミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−ベンズアミド；
２−クロロ−５−（２−ジメチルアミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−（４，４−ジフルオロ−１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリミジン−４−イルオキシ）−ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−５−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリミジン−４−イルオキシ）−ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−５−（２−メトキシ−ピリミジン−４−イルオキシ）−ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−５−（ピラジン−２−イルオキシ）−ベンズアミド；
２−クロロ−５−（６−クロロ−ピラジン−２−イルオキシ）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−５−（６−メトキシ−ピラジン−２−イルオキシ）−ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−５−（６−メチルアミノ−ピラジン−２−イルオキシ）−ベンズアミド；
２−クロロ−５−（６−ジメチルアミノ−ピラジン−２−イルオキシ）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−５−（６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピラジン−２−イルオキシ）−ベンズアミド；
２−クロロ−５−（６−クロロ−ピリダジン−３−イルオキシ）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−５−（６−メトキシ−ピリダジン−３−イルオキシ）−ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−５−（６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イルオキシ）−ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−５−（ピリダジン−３−イルオキシ）−ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−５−（５−メトキシ−ピリダジン−３−イルオキシ）−ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−５−（ピリジン−２−イルスルファニル）−ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−５−（ピリジン−２−スルフィニル）−ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−５−（ピリジン−２−スルフォニル）−ベンズアミド；
２−クロロ−５−（２−クロロ−ピリミジン−４−イルスルファニル）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−ベンズアミド；
２−クロロ−５−（２−クロロ−ピリミジン−４−スルフィニル）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリミジン−４−イルスルファニル）−ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−（４，４−ジフルオロ−１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリミジン−４−イルスルファニル）−ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−５−（２−メトキシ−ピリミジン−４−イルスルファニル）−ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−５−（２−メトキシ−ピリミジン−４−スルフィニル）−ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−５−（２−メトキシ−ピリミジン−４−スルフォニル）−ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−５−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イルメチル）−ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−５−（２−オキソ−２Ｈ−ピリミジン−１−イルメチル）−ベンズアミド；
２−クロロ−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イルメチル）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−５−ピリジン−２−イルメチル−ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−５−（２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イルメチル）−ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリミジン−４−イルメチル）−ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−５−（２−メトキシ−ピリミジン−４−イルメチル）−ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−（４，４−ジフルオロ−１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリミジン−４−イルメチル）−ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリミジン−４−カルボニル）−ベンズアミド；
２−クロロ−５−［ジフルオロ−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリミジン−４−イル）−メチル］−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−ベンズアミド；
２−クロロ−５−［フルオロ−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリミジン−４−イル）−メチル］−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−ベンズアミド；
５−［（２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−メチル−アミノ］−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−２−メチル−ベンズアミド；
Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−５−［（２−メトキシ−ピリミジン−４−イル）−メチル−アミノ］−２−メチル−ベンズアミド；
Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−２−メチル−５−［メチル−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリミジン−４−イル）−アミノ］−ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−５−［１−ヒドロキシ−１−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリミジン−４−イル）−エチル］−ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−５−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシ−１−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリミジン−４−イル）−エチル］−ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−５−［（１Ｒ）−１−ヒ
ドロキシ−１−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリミジン−４−イル）−エチル］−ベンズアミド；及び
２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−５−［１−ヒドロキシ−１−（２−メトキシ−ピリミジン−４−イル）−エチル］−ベンズアミド；
又はそのような化合物の塩。
【請求項１２】
医薬として使用するための、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１３】
活性成分として、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を、そして少なくとも１種の治療上不活性な賦型剤を含む医薬組成物。
【請求項１４】
痛み；神経変性及び神経炎症性疾患；骨関節疾患；閉塞性気道疾患；心血管疾患；眼疾患；皮膚疾患；腹腔及び消化管疾患；泌尿生殖器疾患；癌；他の自己免疫性及びアレルギー性障害；並びに炎症性又は免疫性成分を伴う他の障害から選択される疾患の予防又は治療のための医薬の製造のための、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項１５】
痛み；神経変性及び神経炎症性疾患；骨関節疾患；閉塞性気道疾患；心血管疾患；眼疾患；皮膚疾患；腹腔及び消化管疾患；泌尿生殖器疾患；癌；他の自己免疫性及びアレルギー性障害；並びに炎症性又は免疫性成分を伴う他の障害から選択される疾患の予防又は治療のための、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式（Ｉ）のベンズアミド誘導体及び医薬としてのそれら使用に関する。本発明はまた、本化合物の製造方法、式（Ｉ）の化合物を１又は２種以上含有する医薬組成物及び特にＰ２Ｘ７受容体アンタゴニストとしてのそれらの使用を含む関連した側面に関する。
【背景技術】
【０００２】
Ｐ２Ｘ７受容体（Ｐ２ＲＸ７）はＰ２Ｘイオンチャンネル型受容体（ｉｏｎｏｔｒｏｐｉｃ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ）ファミリーに属し、細胞外ヌクレオチド、特にアデノシン三リン酸（ＡＴＰ）により活性化される。Ｐ２ＲＸ７は、その活性化に高濃度（ｍＭ域）のＡＴＰを必要とする点及び持続的又は繰り返しの刺激によりｌａｒｇｅ  ｐｏｒｅを形成する能力を有する点で、他のＰ２Ｘファミリーのメンバーと区別される（Ｎｏｒｔｈ、Ｒ．Ａ．、Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｒｅｖ．２００２、８２（４）、１０１３−６７；Ｓｕｒｐｒｅｎａｎｔ、Ａ．、Ｒａｓｓｅｎｄｒｅｎ、Ｆ．ら、Ｓｃｉｅｎｃｅ  １９９６、２７２（５２６２）、７３５−８；Ｖｉｒｇｉｎｉｏ、Ｃ．、ＭａｃＫｅｎｚｉｅ、Ａ．ら、Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．、１９９９、５１９、３３５−４６）。Ｐ２ＲＸ７は多くのタイプの細胞、特に炎症及び免疫プロセスに関与することが知られている細胞上に存在する。このことは末梢及びＣＮＳの双方において反映されており、単核球及び小膠細胞（ｍｉｃｒｏｇｌｉａ）をＬｉｐｏｐｏｌｙｓａｃｃｈａｒｉｄｅ  Ｓ（ＬＰＳ）でプライミングし、次いでＡＴＰで刺激すると、Ｐ２ＲＸ７介在メカニズムを介して、ＩＬ１β及び、ＩＬ１８を含む他のファミリーメンバーの局所的放出及びプロセッシングが起こることが示されている。この経路におけるその役割のさらなる証拠として、実際、Ｐ２Ｘ７受容体欠損マウスは、ＬＰＳによるプライミング及びＡＴＰ刺激後にＩＬ１βを放出することができない（Ｓｏｌｌｅ、Ｍ．、Ｌａｂａｓｉ、Ｊ．ら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、２００１、２７６（１）、１２５−３２）。加えて、単核球、マクロファージ及びリンパ球からのＬ−セレクチン（Ｌ−ｓｅｌｅｃｔｉｎ）の遊離、肥満細胞における脱顆粒及びリンパ球における細胞死（ａｐｏｐｔｏｓｉｓ）はすべてＰ２ＲＸ７刺激と関連付けられる。Ｐ２ＲＸ７はまた上皮細胞及び内皮細胞上にも発現している（Ｆｅｒｒａｒｉ、Ｄ．、Ｃｈｉｏｚｚｉ、Ｐ．ら、Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  １９９７、３６（９）、１２９５−３０１；Ｗｉｌｅｙ、Ｊ．Ｓ．、Ｃｈｅｎ、Ｊ．Ｒ．ら、Ｃｉｂａ  Ｆｏｕｎｄ  Ｓｙｍｐ．１９９６、１９８、１４９−６０及び１６０−５；Ｎｏｒｔｈ、Ｒ．Ａ．、Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｒｅｖ．２００２、８２（４）、１０１３−６７）。末梢における役割に加えて、Ｐ２ＲＸ７は、シナプス後及び／又はシナプス前中枢及び末梢ニューロン及びグリア上での活性化を介して、ＣＮＳにおける神経伝達において重要な機能を有しているかもしれない（Ｄｅｕｃｈａｒｓ、Ｓ．Ａ．、Ａｔｋｉｎｓｏｎ、Ｌ．ら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２００１、２１（１８）、７１４３−５２；Ｓｐｅｒｌａｇｈ、Ｂ．、Ｋｏｆａｌｖｉ、Ａ．ら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．２００２、８１（６）、１１９６−２１１）。ｉｎ  ｓｉｔｕ  ハイブリダイゼイションを用いて明らかになった最近のデータは、Ｐ２Ｘ７受容体のｍＲＮＡがラットの脳全体に広く分布していることを示した。特に、Ｐ２Ｘ７ｍＲＮＡの高発現部位の中で、梨状皮質、海馬、橋核（ｐｏｎｔｉｎｅ  ｎｕｃｌｅｉ）及び脊髄の前核が顕著であった（Ｙｕ、Ｙ．、Ｕｇａｗａ、Ｓ．ら、Ｂｒａｉｎ．Ｒｅｓ．２００８、１１９４、４５−５５）。従って、種々の疾患状態の治療にＰ２Ｘ７イオンチャンネルブロッカーを使用する治療上の合理性がある。これらの疾患には、卒中又は損傷などの中枢神経系に関連付けられる疾患、髄膜炎、睡眠障害、気分及び不安障害に加えて、アルツハイマー病、ハンチントン病、癲癇、筋萎縮性側索硬化症、急性脊髄損傷等の神経変性及び神経炎症に伴う疾患並びに慢性及び神経因性及び炎症性疼痛が含まれるが、これらに限定されるものではない。さらに、関節リウマチ、骨関節炎、乾癬、アレルギー
性皮膚炎、喘息、慢性閉塞性肺疾患、気道過敏症、敗血症性ショック、気管支炎、糸球体腎炎、過敏性腸症候群、皮膚損傷、肺気腫、肢帯型筋ジストロフィー２Ｂ型、線維症、滑膜炎、座瘡、膿疱症の症候群、アテローム性動脈硬化、火傷、脊髄損傷、骨化症  骨炎、クローン病、潰瘍性大腸炎、悪性細胞の増殖と転移、骨髄性白血病、糖尿病、外傷、髄膜炎、骨粗鬆症、火傷、虚血性心疾患並びに静脈瘤及び外傷等の末梢炎症性疾患及び自己免疫疾患はすべてＰ２Ｘ７チャンネルの関与が示されている例であるが、これらに限定されるものではない。加えて、最近の報告は、Ｐ２ＲＸ７と慢性、炎症性及び神経因性疼痛の関係を示唆している（Ｃｈｅｓｓｅｌｌ、Ｉ．Ｐ．、Ｈａｔｃｈｅｒ、Ｊ．Ｐ．ら、Ｐａｉｎ、２００５、１１４（３）、３８６−９６）。概して、これらの知見は、神経シナプス伝達過程におけるＰ２Ｘ７受容体の役割、従って神経因性疼痛の新規な治療用ツールとしてのＰ２Ｘ７アンタゴニストの潜在的役割を示している。
【０００３】
上記の知見を考慮すると、神経因性疼痛、慢性炎症性疼痛、炎症及び神経変性症状の治療に効果的に使用することができるＰ２Ｘ７アンタゴニストに対する実質的な需要が存在する。
【０００４】
Ｐ２Ｘ７受容体アンタゴニストでもある異なるベンズアミド誘導体がＷＯ２００３／０４２１９１、ＷＯ２００４／０５８２７０、ＷＯ２００４／０５８７３１、ＷＯ２００４／０９９１４６及びＷＯ２００５／０１９１８２に開示されている。
【発明の概要】
【０００５】
以下に、本発明の種々の態様を記載する。
【０００６】
１）本発明は、式（Ｉ）のベンズアミド誘導体及びそのような化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）に関する。
【０００７】
【化１】
2014513671.tif 000003
式中、
ｎは１、２、３又は４（そして好ましくは、２、３又は４）を表し；
Ｙは、−Ｃ（Ｒ７Ｒ８）−、−Ｎ（Ｒ９）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−又は−Ｓ（Ｏ）２−を表し；
Ｒ１は、
−  未置換であるか又は１若しくは２個の（Ｃ１−Ｃ４）アルキルにより置換された５員のヘテロアリール基；
−  ６員のヘテロアリール基であって、未置換であるか又は１若しくは２個の置換基により置換され、当該置換基が、ハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルチオ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−スルフォニル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−アミノ及びジ−［（Ｃ１−Ｃ４）アルキル］−アミノからなる群より独立に選択される、上記６員のヘテロアリール基；
−  未置換であるか又は１若しくは２個のハロゲンにより置換されたフェニル基；又は
−  未置換であるか又は１若しくは２個の（Ｃ１−Ｃ４）アルキル若しくは（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルにより置換されたヘテロシクリル基；
を表し；
Ｒ２は、クロロ又はメチル（そして好ましくは、クロロ）を表し；
Ｒ３が水素を表し、かつＲ４が、ヒドロキシ、ヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＣＯＮＨ２又は（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（そして好ましくは、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル又はメトキシ）を表すか；又は
Ｒ３が、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル又はヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（そして好ましくは、メチル又はヒドロキシメチル）を表し、かつＲ４が水素を表し；
Ｒ５は、水素又はフルオロを表し；
Ｒ６は、水素又はフルオロを表し；
Ｒ７及びＲ８が、互いに独立に、水素、フルオロ、ヒドロキシ又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表すが、ただし、Ｒ７がヒドロキシを表す場合には、Ｒ８はフルオロ又はヒドロキシではなく；
又は、Ｒ７及びＲ８が一緒になってオキソ−基を表し；そして
Ｒ９は、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、フェニル−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル又はフェニルオキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表す。
【０００８】
態様１）に従う式（Ｉ）の化合物は、１又は２以上の不斉炭素原子などの、１又は２以上のキラル又は不斉中心を含んでいてもよい。二重結合の置換基は、特に明記しない限り、Ｚ−又はＥ−配置で存在してもよい。従って、式（Ｉ）の化合物は、立体異性体の混合物として、又は好ましくは純粋な立体異性体として存在してもよい。立体異性体の混合物は当業者に知られた方法で分離してもよい。
【０００９】
以下の段落では、本発明の化合物の種々の化学的部分の定義をしている。他の表現によりなされた定義が、より広い又はより狭い定義を与えない限り、当該定義は、本明細書及び請求項を通じて、一律に適用される。
【００１０】
「アルキル」という用語は、単独で使用される場合も、又は組み合わせて使用される場合も、１から４個の炭素原子を含む、直鎖又は分枝鎖アルキル基を意味する。「（Ｃｘ−Ｃｙ）アルキル」（ｘ及びｙは、それぞれ整数である。）という用語は、ｘ〜ｙ個の炭素原子を含む、本明細書で定義したアルキル基を意味する。例えば、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基は、１〜４個の炭素原子を含む。アルキル基の代表的な例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル及びｔｅｒｔ−ブチルを含む。
【００１１】
（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基が５員のヘテロアリール基に対する置換基である場合には、「（Ｃ１−Ｃ４）アルキル」という用語は、本明細書で定義した（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を意味する。当該基の例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル及びｔｅｒｔ−ブチルである。好ましくは、メチルである。
【００１２】
（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基が６員のヘテロアリール基に対する置換基である場合には、「（Ｃ１−Ｃ４）アルキル」という用語は、本明細書で定義した（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を意味する。当該基の例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル及びｔｅｒｔ−ブチルである。好ましくは、メチルである。
【００１３】
（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基がヘテロシクリル基に対する置換基である場合には、「（Ｃ１−Ｃ４）アルキル」という用語は、本明細書で定義した（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を意味する。当該基の例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル
、ｉｓｏ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル及びｔｅｒｔ−ブチルである。好ましくは、メチルである。
【００１４】
「Ｒ３」が「（Ｃ１−Ｃ４）アルキル」を表す場合には、この用語は、本明細書で定義した（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を意味する。当該基の例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル及びｔｅｒｔ−ブチルである。好ましくは、メチルである。
【００１５】
「Ｒ７」又は「Ｒ８」が「（Ｃ１−Ｃ４）アルキル」を表す場合には、この用語は、本明細書で定義した（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を意味する。当該基の例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル及びｔｅｒｔ−ブチルである。好ましくは、メチルである。
【００１６】
「Ｒ９」が「（Ｃ１−Ｃ４）アルキル」を表す場合には、この用語は、本明細書で定義した（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を意味する。当該基の例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル及びｔｅｒｔ−ブチルである。好ましくは、メチル、エチル、ｎ−プロピル及びｉｓｏ−ブチルである。より好ましくはメチル及びエチルであり、そして最も好ましくはメチルである。
【００１７】
「アルコキシ」という用語は、単独で使用する場合も、組み合わせて使用する場合も、アルキル基が本明細書で定義した通りである、アルキル−Ｏ−基を意味する。「（Ｃｘ−Ｃｙ）アルコキシ」（ｘ及びｙは、それぞれ整数である。）という用語は、ｘ〜ｙ個の炭素原子を含む、本明細書で定義したアルコキシ基を意味する。例えば、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基は１〜４個の炭素原子を含む。アルコキシ基の代表的な例はメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ及びｔｅｒｔ−ブトキシを含む。
【００１８】
（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基が６員のヘテロアリール基に対する置換基である場合には、「（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ」という用語は、本明細書で定義した（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基を意味する。当該基の例は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉｓｏ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｉｓｏ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ及びｔｅｒｔ−ブトキシである。好ましくは、メトキシである。
【００１９】
「Ｒ４」が「（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ」を表す場合には、この用語は、本明細書で定義した（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基を意味する。当該基の例は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉｓｏ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｉｓｏ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ及びｔｅｒｔ−ブトキシである。好ましくは、メトキシである。
【００２０】
「アルキルチオ」という用語は、単独で使用する場合も、組み合わせて使用する場合も、アルキル基が本明細書で定義した通りであるアルキル−Ｓ−基を意味する。「（Ｃｘ−Ｃｙ）アルキルチオ」（ｘ及びｙは、それぞれ整数である。）という用語は、ｘからｙ個の炭素原子を含む、本明細書の前記部分で定義したアルキルチオ基を意味する。例えば、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルチオ基は、１から４個の炭素原子を含む。アルキルチオ基の代表的な例は、メチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、イソ−プロピルチオ、ｎ−ブチルチオ、イソ−ブチルチオ、ｓｅｃ−ブチルチオ及びｔｅｒｔ−ブチルチオを含む。
【００２１】
（Ｃ１−Ｃ４）アルキルチオ基が６員のヘテロアリール基に対する置換基である場合には、「（Ｃ１−Ｃ４）アルキルチオ」という用語は、本明細書で定義した（Ｃ１−Ｃ４）アルキルチオ基を意味する。当該基の例は、メチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、ｉｓｏ−プロピルチオ、ｎ−ブチルチオ、ｉｓｏ−ブチルチオ、ｓｅｃ−ブチルチオ及
びｔｅｒｔ−ブチルチオである。好ましくは、メチルチオである。
【００２２】
「（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−アミノ」という用語は、単独で使用される場合も、又は組み合わせて使用される場合も、１個の水素原子が本明細書で定義した（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基で置換されたアミノ基（−ＮＨ２）を意味する。（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−アミノ基の代表的な例は、メチルアミノ、エチルアミノ、ｎ−プロピルアミノ、ｉｓｏ−プロピルアミノ、ｎ−ブチルアミノ、ｉｓｏ−ブチルアミノ、ｓｅｃ−ブチルアミノ及びｔｅｒｔ−ブチルアミノを含む。好ましくは、メチルアミノである。
【００２３】
「ジ−［（Ｃ１−Ｃ４）アルキル］−アミノ」という用語は、単独で使用される場合も、又は組み合わせて使用される場合も、２個の水素原子のそれぞれが本明細書で定義した（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基で置換されたアミノ基（−ＮＨ２）を意味し、当該２個の（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基は同一であっても、異なっていてもよい。ジ−［（Ｃ１−Ｃ４）アルキル］−アミノ基の代表的な例は、ジメチルアミノ、メチル−エチル−アミノ及びジエチルアミノを含むが、これらに限定されるものではない。好ましくは、ジメチルアミノである。
【００２４】
「（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルフォニル」という用語は、単独で使用される場合も、又は組み合わせて使用される場合も、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基が前記部分で定義した通りの（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−Ｓ（Ｏ）２−基を意味する。（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−スルフォニル基の代表的な例は、メチル−スルフォニル、エチル−スルフォニル、ｎ−プロピル−スルフォニル、ｉｓｏ−プロピル−スルフォニル、ｎ−ブチル−スルフォニル、ｉｓｏ−ブチル−スルフォニル、ｓｅｃ−ブチル−スルフォニル及びｔｅｒｔ−ブチル−スルフォニルを含む。好ましくは、メチル−スルフォニルである。
【００２５】
「ヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル」という用語は、１〜４個の炭素原子を含み、１個の水素原子がヒドロキシで置換された、本明細書で定義したアルキル基を意味する。ヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基の例は、ヒドロキシ−メチル、１−ヒドロキシ−エチル、２−ヒドロキシ−エチル、１−ヒドロキシ−プロピル、２−ヒドロキシ−プロピル、３−ヒドロキシ−プロピル、１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル及び２−ヒドロキシ−１−メチル−エチルを含むが、これらに限定されるものではない。
【００２６】
「Ｒ３」が「ヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル」を表す場合には、この用語は、本明細書で定義したヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を意味する。当該基の例は、ヒドロキシ−メチル、１−ヒドロキシ−エチル、２−ヒドロキシ−エチル、１−ヒドロキシ−プロピル、２−ヒドロキシ−プロピル、３−ヒドロキシ−プロピル、１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル及び２−ヒドロキシ−１−メチル−エチルを含むが、これらに限定されるものではない。好ましくは、ヒドロキシ−メチルである。
【００２７】
「Ｒ４」が「ヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル」を表す場合には、この用語は、本明細書で定義したヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を意味する。当該基の例は、ヒドロキシ−メチル、１−ヒドロキシ−エチル、２−ヒドロキシ−エチル、１−ヒドロキシ−プロピル、２−ヒドロキシ−プロピル、３−ヒドロキシ−プロピル、１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル及び２−ヒドロキシ−１−メチル−エチルを含むが、これらに限定されるものではない。好ましくは、ヒドロキシ−メチルである。
【００２８】
「（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル」という用語は、１〜４個の炭素原子を含み、１個の水素原子が、本明細書で定義した（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシで置換された、本明細書で定義したアルキル基を意味する。（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基の例は、メトキシ−メチル、エトキシ−メチル、１−メトキシ−エチ
ル、１−エトキシ−エチル、２−メトキシ−エチル、２−エトキシ−エチル、１−メトキシ−プロピル、１−エトキシ−プロピル、２−メトキシ−プロピル、２−エトキシ−プロピル、３−メトキシ−プロピル、３−エトキシ−プロピル、１−メトキシ−１−メチル−エチル、１−エトキシ−１−メチル−エチル、２−メトキシ−１−メチル−エチル及び２−エトキシ−１−メチル−エチルを含むが、これらに限定されるものではない。
【００２９】
（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基がヘテロシクリル基に対する置換基である場合には、「（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル」という用語は、本明細書で定義した（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を意味する。当該基の例は、メトキシ−メチル、エトキシ−メチル、１−メトキシ−エチル、１−エトキシ−エチル、２−メトキシ−エチル、２−エトキシ−エチル、１−メトキシ−プロピル、１−エトキシ−プロピル、２−メトキシ−プロピル、２−エトキシ−プロピル、３−メトキシ−プロピル、３−エトキシ−プロピル、１−メトキシ−１−メチル−エチル、１−エトキシ−１−メチル−エチル、２−メトキシ−１−メチル−エチル及び２−エトキシ−１−メチル−エチルを含むが、これらに限定されるものではない。好ましくは、２−メトキシ−エチル及び２−エトキシ−エチルであり；そして最も好ましくは、２−メトキシ−エチルである。
【００３０】
「Ｒ９」が「（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル」を表す場合には、この用語は、本明細書で定義した（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を意味する。当該基の例は、メトキシ−メチル、エトキシ−メチル、１−メトキシ−エチル、１−エトキシ−エチル、２−メトキシ−エチル、２−エトキシ−エチル、１−メトキシ−プロピル、１−エトキシ−プロピル、２−メトキシ−プロピル、２−エトキシ−プロピル、３−メトキシ−プロピル、３−エトキシ−プロピル、１−メトキシ−１−メチル−エチル、１−エトキシ−１−メチル−エチル、２−メトキシ−１−メチル−エチル及び２−エトキシ−１−メチル−エチルを含むが、これらに限定されるものではない。好ましくは、２−メトキシ−エチル及び２−エトキシ−エチルであり；そして最も好ましくは、２−メトキシ−エチルである。
【００３１】
「（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル」という用語は、単独で使用される場合も、又は組み合わせて使用される場合も、３〜６個の炭素原子を持つシクロアルキル基を意味する。（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル基の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルである。
【００３２】
「（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル」という用語は、１〜４個の炭素原子を含み、１個の水素原子が、本明細書で定義した（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルで置換された、本明細書で定義したアルキル基を意味する。（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基の例は、シクロプロピル−メチル、シクロブチル−メチル、シクロペンチル−メチル、シクロヘキシル−メチル、１−シクロプロピル−エチル、１−シクロブチル−エチル、１−シクロペンチル−エチル、１−シクロヘキシル−エチル、２−シクロプロピル−エチル、２−シクロブチル−エチル、２−シクロペンチル−エチル、２−シクロヘキシル−エチル、３−シクロプロピル−プロピル、３−シクロブチル−プロピル、３−シクロペンチル−プロピル及び３−シクロヘキシル−プロピルを含むが、これらに限定されるものではない。好ましくは、シクロプロピル−メチル、シクロブチル−メチル、シクロペンチル−メチル及びシクロヘキシル−メチルであり、そして最も好ましくは、シクロペンチル−メチルである。
【００３３】
「フェニル−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル」という用語は、１〜４個の炭素原子を含み、１個の水素原子がフェニルで置換された、本明細書で定義したアルキル基を意味する。フェニル−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基の例は、フェニル−メチル（ベンジル）、１−フェニル
−エチル、２−フェニル−エチル、１−フェニル−プロピル、２−フェニル−プロピル、３−フェニル−プロピル、１−フェニル−１−メチル−エチル及び２−フェニル−１−メチル−エチルを含むが、これらに限定されるものではない。好ましくは、ベンジル及び２−フェニル−エチルであり、そして最も好ましくは、ベンジルである。
【００３４】
「フェニルオキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル」という用語は、１〜４個の炭素原子を含み、１個の水素原子がフェニルオキシ（又は別名：フェノキシ）で置換された、本明細書で定義したアルキル基を意味する。フェニルオキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基の例は、フェニルオキシ−メチル、１−フェニルオキシ−エチル、２−フェニルオキシ−エチル、１−フェニルオキシ−プロピル、２−フェニルオキシ−プロピル、３−フェニルオキシ−プロピル、１−フェニルオキシ−１−メチル−エチル及び２−フェニルオキシ−１−メチル−エチルを含むが、これらに限定されるものではない。好ましくは、フェニルオキシ−メチル及び２−フェニルオキシ−エチルであり、そして最も好ましくは、２−フェニルオキシ−エチルである。
【００３５】
「ハロゲン」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードを意味し、好ましくは、フルオロ又はブロモを、最も好ましくは、フルオロを意味する。
【００３６】
「５員のヘテロアリール」という用語は、単独で使用する場合も、又は組み合わせて使用する場合も、酸素、窒素及び硫黄から成る群より独立に選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含む（そして好ましくは１又は２個の窒素原子を含む）、５員の単環式芳香環を意味する。そのような５員のヘテロアリール基の例は、フラニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル及びトリアゾリルである。好ましくは、ピロリル、イミダゾリル及びピラゾリルであり、そして最も好ましくは、ピラゾリル（特に、ピラゾール−３−イル）である。上記の５員のヘテロアリール基は、未置換であるか又は１若しくは２個の（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（好ましくは、メチル）により置換される。そのような未置換であるか又は１若しくは２個の置換基により置換された５員のヘテロアリール基の好ましい例は、２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルである。
【００３７】
「６員のヘテロアリール」という用語は、単独で使用する場合も、又は組み合わせて使用する場合も、１又は２個の窒素原子を含む、６員の単環式芳香環を意味する。そのような６員のヘテロアリール基の例は、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル及びピラジニルである。好ましくは、ピリジルである。上記6員のヘテロアリール基は、未置換であるか又は１若しくは２個の置換基により置換され、当該置換基が、ハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルチオ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−スルフォニル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−アミノ及びジ−［（Ｃ１−Ｃ４）アルキル］−アミノからなる群より独立に選択される。好ましくは、置換基は、ハロゲン（特に、フルオロ又はクロロ）、ヒドロキシ及び（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（特に、メトキシ）からなる群より独立に選択される。そのような未置換であるか又は１若しくは２個の置換基により置換された６員のヘテロアリール基の例は、ピリジン−２−イル、４−フルオロ−ピリジン−２−イル、６−フルオロ−ピリジン−２−イル、６−クロロ−ピリジン−２−イル、６−ヒドロキシ−ピリジン−２−イル、６−メトキシ−ピリジン−２−イル、６−メチルアミノ−ピリジン−２−イル、６−ジメチルアミノ−ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、２−クロロ−ピリジン−４−イル、ピリミジン−２−イル、４−ヒドロキシ−ピリミジン−２−イル、４−メトキシ−ピリミジン−２−イル、４−メチルチオ−ピリミジン−２−イル、ピリミジン−４−イル、２−クロロ−ピリミジン−４−イル、２，６−ジクロロ−ピリミジン−４−イル、２−ヒドロキシ−ピリミジン−４−イル、６−ヒドロキシ−ピリミジン−４−イル、６−クロロ−２−ヒドロキシ−ピリミジン−４−イル、２−メトキシ−ピリミジン−４−イル、６−メ
トキシ−ピリミジン−４−イル、６−クロロ−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル、２−メチルチオ−ピリミジン−４−イル、６−メチルチオ−ピリミジン−４−イル、２−メチルアミノ−ピリミジン−４−イル、２−ジメチルアミノ−ピリミジン−４−イル、６−メチルスルフォニル−ピリミジン−４−イル、ピリミジン−５−イル、ピリダジン−３−イル、６−クロロ−ピリダジン−３−イル、６−ヒドロキシ−ピリダジン−３−イル、５−メトキシ−ピリダジン−３−イル、６−メトキシ−ピリダジン−３−イル、ピラジン−２−イル、３−クロロ−ピラジン−２−イル、５−クロロ−ピラジン−２−イル、６−クロロ−ピラジン−２−イル、６−ヒドロキシ−ピラジン−２−イル、５−メトキシ−ピラジン−２−イル、６−メトキシ−ピラジン−２−イル、６−メチルアミノ−ピラジン−２−イル及び６−ジメチルアミノ−ピラジン−２−イルである。好ましくは、ピリジン−２−イル、４−フルオロ−ピリジン−２−イル、６−フルオロ−ピリジン−２−イル、６−クロロ−ピリジン−２−イル、６−ヒドロキシ−ピリジン−２−イル、６−メトキシ−ピリジン−２−イル、６−メチルアミノ−ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、２−クロロ−ピリミジン−４−イル、２−ヒドロキシ−ピリミジン−４−イル、２−メトキシ−ピリミジン−４−イル、ピリダジン−３−イル、６−クロロ−ピリダジン−３−イル、６−ヒドロキシ−ピリダジン−３−イル、６−メトキシ−ピリダジン−３−イル、ピラジン−２−イル、３−クロロ−ピラジン−２−イル、６−メトキシ−ピラジン−２−イル、６−メチルアミノ−ピラジン−２−イル及び６−ジメチルアミノ−ピラジン−２−イルである。最も好ましくは、ピリジン−２−イル、４−フルオロ−ピリジン−２−イル、６−フルオロ−ピリジン−２−イル、６−ヒドロキシ−ピリジン−２−イル、６−メトキシ−ピリジン−２−イル及び２−ヒドロキシ−ピリミジン−４−イルである。
【００３８】
本明細書で定義した６員のヘテロアリール基が、（例えば、当該ヘテロアリールが、少なくとも１個のヒドロキシ基により置換される場合において）異なる互変異性体形で存在しえることは、当該技術分野においてよく知られている。そのような互変異性体の例を下式に示す：
【化２】
2014513671.tif 000004
【００３９】
このようないずれの場合においても、すべての異なる互変異性体は、本発明の範囲に含
まれることが理解されるべきである。たとえ１つの互変異性体が記載されていても、本発明は、その化合物のすべての互変異性体を包含する。特に、記載されたいかなる化学名も、その具体的に記載された化合物を表すのみではなく、その化合物の異なる互変異性体をも表す。溶液中では、互変異性体は、通常、異なる互変異性体形の混合物として存在する；固体状態においては、通常、１つの互変異性体形が優勢である。
【００４０】
少なくとも１個の（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ基により置換された６員のヘテロアリール基もまた、異なる互変異性体形で存在するかもしれず、本発明はそのすべてを包含する。
【００４１】
「ヘテロシクリル」という用語は、単独で使用される場合も、又は組み合わせて使用される場合も、１又は２個の二重結合（好ましくは、２個の二重結合）及び１又は２個の窒素原子を含み、当該窒素原子に隣接する１又は２個の炭素原子がオキソ−基で置換された、６員の単環式の環を意味する。ヘテロシクリル基は、分子の残りの部分に窒素原子又は炭素原子を介して結合してもよい。Ｙが−Ｃ（Ｒ７Ｒ８）−を表す場合には、Ｒ１を表すヘテロシクリル基は、好ましくは、分子の残りの部分に窒素原子を介して結合する。Ｙが−Ｎ（Ｒ９）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−又は−Ｓ（Ｏ）２−（そして特に、−Ｎ（Ｒ９）−又は−Ｏ−）を表す場合には、Ｒ１を表すヘテロシクリル基は、好ましくは、分子の残りの部分に炭素原子を介して結合する。上記のヘテロシクリル基は、未置換であるか又は１若しくは２個の（Ｃ１−Ｃ４）アルキル又は（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルにより置換される（そして好ましくは、未置換であるか又は１個の（Ｃ１−Ｃ４）アルキルにより置換される。）。好ましいヘテロシクリル基は、下記の基Ｇ１及び／又はＧ２により示される基の群から選択される：
Ｇ１：（矢印で示すように）分子の残りの部分に窒素原子を介して結合するヘテロシクリル基：
【化３】
2014513671.tif 000005
Ｇ２：（矢印で示すように）分子の残りの部分に炭素原子を介して結合するヘテロシクリル基：
【化４】
2014513671.tif 000006
【００４２】
２）  本発明のさらなる態様は、
ｎが、１、２、３又は４（そして好ましくは、２、３又は４）を表し；
Ｙが、−Ｃ（Ｒ７Ｒ８）−、−Ｎ（Ｒ９）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−又は−Ｓ（Ｏ）２−を表し；
Ｒ１が、
−  未置換であるか又は１若しくは２個の（Ｃ１−Ｃ４）アルキルにより置換された５員のヘテロアリール基；
−  ６員のヘテロアリール基であって、未置換であるか又は１若しくは２個の置換基により置換され、当該置換基が、ハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルチオ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−スルフォニル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−アミノ及びジ−［（Ｃ１−Ｃ４）アルキル］−アミノからなる群より独立に選択される、上記６員のヘテロアリール基；
−  未置換であるか又は１若しくは２個のハロゲンにより置換されたフェニル基；又は
−  未置換であるか又は１若しくは２個の（Ｃ１−Ｃ４）アルキル若しくは（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルにより置換されたヘテロシクリル基；
を表し；
Ｒ２が、クロロ又はメチル（そして好ましくは、クロロ）を表し；
Ｒ３が水素を表し、かつＲ４が、ヒドロキシ、ヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＣＯＮＨ２又は（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（そして好ましくは、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル又はメトキシ）を表すか；又は
Ｒ３が、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル又はヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（そして好ましくは、メチル又はヒドロキシメチル）を表し、かつＲ４が水素を表し；
Ｒ５が、水素又はフルオロを表し；
Ｒ６が、水素又はフルオロを表し；
Ｒ７及びＲ８が、互いに独立に、水素又はフルオロを表すか；又はＲ７及びＲ８が一緒になってオキソ−基を表し；そして
Ｒ９が、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、フェニル−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル又はフェニルオキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表す；
態様１）に従う、ベンズアミド誘導体及びそのような化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）に関する。
【００４３】
３）  本発明のさらなる態様は、
ｎが、２、３又は４を表し；
Ｙが、−Ｃ（Ｒ７Ｒ８）−、−Ｎ（Ｒ９）−、−Ｏ−又は−Ｓ−を表し；
Ｒ１が、６員のヘテロアリール基であって、未置換であるか又は１若しくは２個の置換基により置換され、当該置換基が、ハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルチオ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−スルフォニル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−アミノ及びジ−［（Ｃ１−Ｃ４）アルキル］−アミノ（好ましくは、ハロゲン、ヒドロキシ及び（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ）からなる群より独立に選択される、上記６員のヘテロアリール基を表し；
Ｒ２がクロロを表し；
Ｒ３が水素を表し、かつＲ４が、ヒドロキシ又はヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（そして好ましくは、ヒドロキシ又はヒドロキシメチル）を表すか；又は
Ｒ３が、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル又はヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（そして好ましくは、メチル又はヒドロキシメチル）を表し、かつＲ４が水素を表し；
Ｒ５が、水素又はフルオロを表し；
Ｒ６が、水素又はフルオロを表し；
Ｒ７及びＲ８が、互いに独立に、水素、フルオロ、ヒドロキシ又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表すが、ただし、Ｒ７がヒドロキシを表す場合には、Ｒ８はフルオロ又はヒドロキシではなく；
又は、Ｒ７及びＲ８が一緒になってオキソ−基を表し；そして
Ｒ９が、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、フェニル−（Ｃ１−
Ｃ４）アルキル又はフェニルオキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（そして好ましくは、水素又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）を表す；
態様１）に従う、ベンズアミド誘導体及びそのような化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）に関する。
【００４４】
４）  本発明のさらなる態様は、
ｎが、２、３又は４を表し；
Ｙが、−Ｃ（Ｒ７Ｒ８）−、−Ｎ（Ｒ９）−、−Ｏ−又は−Ｓ−を表し；
Ｒ１が、６員のヘテロアリール基であって、未置換であるか又は１若しくは２個の置換基により置換され、当該置換基が、ハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルチオ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−スルフォニル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−アミノ及びジ−［（Ｃ１−Ｃ４）アルキル］−アミノ（好ましくは、ハロゲン、ヒドロキシ及び（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ）からなる群より独立に選択される、上記６員のヘテロアリール基を表し；
Ｒ２がクロロを表し；
Ｒ３が水素を表し、かつＲ４が、ヒドロキシ又はヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（そして好ましくは、ヒドロキシ又はヒドロキシメチル）を表すか；又は
Ｒ３が、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル又はヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（そして好ましくは、メチル又はヒドロキシメチル）を表し、かつＲ４が水素を表し；
Ｒ５が、水素又はフルオロを表し；
Ｒ６が、水素又はフルオロを表し；
Ｒ７及びＲ８が、互いに独立に、水素又はフルオロを表すか；又は、Ｒ７及びＲ８が一緒になってオキソ−基を表し；そして
Ｒ９が、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、フェニル−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル又はフェニルオキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（そして好ましくは、水素又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）を表す；
態様１）又は２）のいずれか１つに従う、ベンズアミド誘導体及びそのような化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）に関する。
【００４５】
５）  本発明のさらなる態様は、
ｎが、１、２、３又は４（そして好ましくは、２、３又は４）を表し；
Ｙが、−Ｃ（Ｒ７Ｒ８）−、−Ｎ（Ｒ９）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−又は−Ｓ（Ｏ）２−を表し；
Ｒ１が、
−  未置換であるか又は１若しくは２個の（好ましくは、１個の）（Ｃ１−Ｃ４）アルキルにより置換された５員のヘテロアリール基；
−  ６員のヘテロアリール基であって、未置換であるか又は１若しくは２個の置換基により置換され、当該置換基が、ハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルチオ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−スルフォニル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−アミノ及びジ−［（Ｃ１−Ｃ４）アルキル］−アミノからなる群より独立に選択される、上記６員のヘテロアリール基；
−  未置換であるか又は１若しくは２個のハロゲンにより置換されたフェニル基；又は
−  未置換であるか又は１若しくは２個の（好ましくは、未置換であるか又は１個の）（Ｃ１−Ｃ４）アルキル若しくは（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルにより置換されたヘテロシクリル基；
を表し；
Ｒ２が、クロロ又はメチル（そして好ましくは、クロロ）を表し；
Ｒ３が水素を表し、かつＲ４が、ヒドロキシ、ヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＣＯＮＨ２又は（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（そして好ましくは、ヒドロキシ、ヒドロキシ
メチル又はメトキシ）を表し；
Ｒ５が、水素又はフルオロを表し；
Ｒ６が、水素又はフルオロを表し；
Ｒ７及びＲ８が、互いに独立に、水素又はフルオロを表すか；又は、Ｒ７及びＲ８が一緒にオキソ−基を表し；そして
Ｒ９が、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、フェニル−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル又はフェニルオキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表す；
態様１）又は２）のいずれか１つに従う、ベンズアミド誘導体及びそのような化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）に関する。
【００４６】
６）  本発明のさらなる態様は、
ｎが、２、３又は４を表し；
Ｙが、−Ｃ（Ｒ７Ｒ８）−、−Ｎ（Ｒ９）−、−Ｏ−又は−Ｓ−を表し；
Ｒ１が、６員のヘテロアリール基であって、未置換であるか又は１若しくは２個の置換基により置換され（好ましくは、未置換であるか又は１個の置換基により置換され）、当該置換基が、ハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルチオ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−スルフォニル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−アミノ及びジ−［（Ｃ１−Ｃ４）アルキル］−アミノ（好ましくは、ハロゲン、ヒドロキシ及び（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ）からなる群より独立に選択される、上記６員のヘテロアリール基を表し；
Ｒ２がクロロを表し；
Ｒ３が水素を表し、かつＲ４が、ヒドロキシ又はヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（そして好ましくは、ヒドロキシ又はヒドロキシメチル）を表し；
Ｒ５が、水素又はフルオロを表し；
Ｒ６が、水素又はフルオロを表し；
Ｒ７及びＲ８が、互いに独立に、水素又はフルオロを表すか；又はＲ７及びＲ８が一緒にオキソ−基を表し；そして
Ｒ９が、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、フェニル−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル又はフェニルオキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（そして好ましくは、水素又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）を表す；
態様１）又は２）のいずれか１つに従う、ベンズアミド誘導体及びそのような化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）に関する。
【００４７】
７）  本発明のさらなる態様は、
ｎが、１、２、３又は４（そして好ましくは、２、３又は４）を表し；
Ｙが、−Ｃ（Ｒ７Ｒ８）−、−Ｎ（Ｒ９）−、−Ｏ−又は−Ｓ−（好ましくは、−Ｎ（Ｒ９）−）を表し；
Ｒ１が、６員のヘテロアリール基であって、未置換であるか又は１若しくは２個の置換基により置換され、当該置換基が、ハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルチオ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−スルフォニル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−アミノ及びジ−［（Ｃ１−Ｃ４）アルキル］−アミノ（好ましくは、ハロゲン、ヒドロキシ及び（Ｃ１−Ｃ４）アルキルチオ）からなる群より独立に選択される、上記６員のヘテロアリール基を表し；
Ｒ２がクロロを表し；
Ｒ３が、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル又はヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（そして好ましくは、メチル又はヒドロキシメチル）を表し、かつＲ４が水素を表し；
Ｒ５が、水素又はフルオロ（好ましくは、水素）を表し；
Ｒ６が、水素又はフルオロ（好ましくは、水素）を表し；
Ｒ７及びＲ８が、互いに独立に、水素又はフルオロを表すか；又はＲ７及びＲ８が一緒にオキソ−基を表し；そして
Ｒ９が、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、フェニル−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル又はフェニルオキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（好ましくは、水素又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）を表す；
態様１）又は２）のいずれか１つに従う、ベンズアミド誘導体及びそのような化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）に関する。
【００４８】
８）  本発明のさらなる態様は、
ｎが２を表し；
Ｙが−Ｎ（Ｒ９）−を表し；
Ｒ１が、６員のヘテロアリール基であって、未置換であるか又は１若しくは２個の置換基により置換され（好ましくは、１個の置換基により置換され）、当該置換基が、ハロゲン、ヒドロキシ及び（Ｃ１−Ｃ４）アルキルチオ（好ましくは、ハロゲン及びヒドロキシ）からなる群より独立に選択される、上記６員のヘテロアリール基を表し；
Ｒ２がクロロを表し；
Ｒ３が、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル又はヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（そして好ましくは、メチル又はヒドロキシメチル）を表し、かつＲ４が水素を表し；
Ｒ５が水素を表し；
Ｒ６が水素を表し；そして
Ｒ９が、水素又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（そして好ましくは、水素又はメチル）を表す；
態様１）又は２）のいずれか１つに従う、ベンズアミド誘導体及びそのような化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）に関する。
【００４９】
９）  本発明のさらなる態様は、
ｎが、２、３又は４（好ましくは、２又は３、そして最も好ましくは、２）を表す；
態様１）〜７）のいずれか１つに従う、ベンズアミド誘導体及びそのような化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）に関する。
【００５０】
１０）  本発明のさらなる態様は、
ｎが、３又は４を表す；
態様１）〜７）のいずれか１つに従う、ベンズアミド誘導体及びそのような化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）に関する。
【００５１】
１１）  本発明のさらなる態様は、
Ｙが、−Ｃ（Ｒ７Ｒ８）−、−Ｎ（Ｒ９）−、−Ｏ−又は−Ｓ−を表す；
態様１）〜７）、９）又は１０）のいずれか１つに従う、ベンズアミド誘導体及びそのような化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）に関する。
【００５２】
１２）  本発明のさらなる態様は、
Ｙが、−Ｃ（Ｒ７Ｒ８）−、−Ｏ−又は−Ｓ−を表す；
態様１）〜７）、９）又は１０）のいずれか１つに従う、ベンズアミド誘導体及びそのような化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）に関する。
【００５３】
１３）  本発明のさらなる態様は、
Ｙが−Ｃ（Ｒ７Ｒ８）−を表す；
態様１）〜７）、９）又は１０）のいずれか１つに従う、ベンズアミド誘導体及びそのような化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）に関する。
【００５４】
１４）  本発明のさらなる態様は、
Ｙが−Ｎ（Ｒ９）−を表す；
態様１）〜１０）のいずれか１つに従う、ベンズアミド誘導体及びそのような化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）に関する。
【００５５】
１５）  本発明のさらなる態様は、
Ｙが−Ｏ−を表す；
態様１）〜７）、９）又は１０）のいずれか１つに従う、ベンズアミド誘導体及びそのような化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）に関する。
【００５６】
１６）  本発明のさらなる態様は、
Ｙが、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−又は−Ｓ（Ｏ）２−（好ましくは、−Ｓ−）を表す；
態様１）〜７）、９）又は１０）のいずれか１つに従う、ベンズアミド誘導体及びそのような化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）に関する。
【００５７】
１７）  本発明のさらなる態様は、
Ｒ１が、
−  未置換であるか又は１若しくは２個の（好ましくは、１個の）（Ｃ１−Ｃ４）アルキルにより置換された５員のヘテロアリール基；
−  ６員のヘテロアリール基であって、未置換であるか又は１若しくは２個の置換基により置換され、当該置換基が、ハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルチオ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−スルフォニル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−アミノ及びジ−［（Ｃ１−Ｃ４）アルキル］−アミノ（好ましくは、ハロゲン、ヒドロキシ及び（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシから；そして最も好ましくは、ハロゲン及びヒドロキシから）からなる群より独立に選択される、上記６員のヘテロアリール基；
−  未置換であるか又は１若しくは２個のハロゲンにより置換されたフェニル基；
を表す、
態様１）、２）、５）又は９）〜１６）のいずれか１つに従う、ベンズアミド誘導体及びそのような化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）に関する。
【００５８】
１８）  本発明のさらなる態様は、
Ｒ１が、
−  未置換であるか又は１若しくは２個の（好ましくは、１個の）（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（好ましくは、メチル）により置換された５員のヘテロアリール基；
−  ６員のヘテロアリール基であって、未置換であるか又は１若しくは２個の置換基により置換され、当該置換基が、ハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルチオ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−スルフォニル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−アミノ及びジ−［（Ｃ１−Ｃ４）アルキル］−アミノからなる群より（好ましくは、ハロゲン、ヒドロキシ及びメトキシから；そして最も好ましくは、ハロゲン及びヒドロキシから）独立に選択される、上記６員のヘテロアリール基；
を表す；
態様１）、２）、５）又は９）〜１６）のいずれか１つに従う、ベンズアミド誘導体及びそのような化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）に関する。
【００５９】
１９）  本発明のさらなる態様は、
Ｒ１が、未置換であるか又は１若しくは２個の（好ましくは、１個の）（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（好ましくは、メチル）により置換された５員のヘテロアリール基を表す；
態様１）、２）、５）又は９）〜１６）のいずれか１つに従う、ベンズアミド誘導体及びそのような化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）に関する。
【００６０】
２０）  本発明のさらなる態様は、
Ｒ１が、６員のヘテロアリール基であって、未置換であるか又は１若しくは２個の置換基により置換され、当該置換基が、ハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルチオ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−スルフォニル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−アミノ及びジ−［（Ｃ１−Ｃ４）アルキル］−アミノからなる群より（好ましくは、ハロゲン、ヒドロキシ及びメトキシから；そして最も好ましくは、ハロゲン及びヒドロキシから）独立に選択される、上記６員のヘテロアリール基を表す；
態様１）〜１６）のいずれか１つに従う、ベンズアミド誘導体及びそのような化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）に関する。
【００６１】
２１）  本発明のさらなる態様は、
Ｒ１が、６員のヘテロアリール基であって、未置換であるか又は１個の置換基により置換され（好ましくは、１個の置換基により置換され）、当該置換基が、ハロゲン、ヒドロキシ及び（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシからなる群より（好ましくは、フルオロ、クロロ、ヒドロキシ及びメトキシから；そして最も好ましくは、フルオロ、クロロ及びヒドロキシから）独立に選択される、上記６員のヘテロアリール基を表す；
態様１）〜１６）のいずれか１つに従う、ベンズアミド誘導体及びそのような化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）に関する。
【００６２】
２２）  本発明のさらなる態様は、
Ｒ１が、未置換であるか又は１若しくは２個のハロゲン（好ましくは、フルオロ）により置換されたフェニル基を表す；
態様１）、２）、５）又は９）〜１６）のいずれか１つに従う、ベンズアミド誘導体及びそのような化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）に関する。
【００６３】
２３）  本発明のさらなる態様は、
Ｒ１が、未置換であるか又は１若しくは２個の（好ましくは、未置換であるか又は１個の）（Ｃ１−Ｃ４）アルキル若しくは（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルにより置換されたヘテロシクリル基を表す；
態様１）、２）、５）又は９）〜１６）のいずれか１つに従う、ベンズアミド誘導体及びそのような化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）に関する。
【００６４】
２４）  本発明のさらなる態様は、
ヘテロシクリル基が、基Ｇ１及び／又はＧ２から選択される；
態様２３）に従う、ベンズアミド誘導体及びそのような化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）に関する。
【００６５】
２５）  本発明のさらなる態様は、
Ｒ２がクロロを表す；
態様１）〜２４）のいずれか１つに従う、ベンズアミド誘導体及びそのような化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）に関する。
【００６６】
２６）  本発明のさらなる態様は、
Ｒ２がメチルを表す；
態様１）、２）、５）又は９）〜２４）のいずれか１つに従う、ベンズアミド誘導体及びそのような化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）に関する。
【００６７】
２７）  本発明のさらなる態様は、
Ｒ３が水素を表し、かつＲ４が、ヒドロキシ、ヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＣＯＮＨ２又は（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（そして好ましくは、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル又はメトキシ）を表す；
態様１）、２）、５）又は９）〜２６）のいずれか１つに従う、ベンズアミド誘導体及びそのような化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）に関する。
【００６８】
２８）  本発明のさらなる態様は、
Ｒ３が水素を表し、かつＲ４が、ヒドロキシ又はヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（そして好ましくは、ヒドロキシ又はヒドロキシメチル）を表す；
態様１）〜６）又は９）〜２６）のいずれか１つに従う、ベンズアミド誘導体及びそのような化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）に関する。
【００６９】
２９）  本発明のさらなる態様は、
Ｒ３が水素を表し、かつＲ４がヒドロキシを表す；
態様１）〜６）又は９）〜２６）のいずれか１つに従う、ベンズアミド誘導体及びそのような化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）に関する。
【００７０】
３０）  本発明のさらなる態様は、
Ｒ３が水素を表し、かつＲ４がヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（好ましくは、ヒドロキシメチル）を表す；
態様１）〜６）又は９）〜２６）のいずれか１つに従う、ベンズアミド誘導体及びそのような化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）に関する。
【００７１】
３１）  本発明のさらなる態様は、
Ｒ３が、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル又はヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（そして好ましくは、メチル又はヒドロキシメチル）を表し、かつＲ４が水素を表す；
態様１）〜４）又は７）〜２６）のいずれか１つに従う、ベンズアミド誘導体及びそのような化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）に関する。
【００７２】
３２）  本発明のさらなる態様は、
Ｒ３が（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（好ましくは、メチル）を表し、かつＲ４が水素を表す；態様１）〜４）又は７）〜２６）のいずれか１つに従う、ベンズアミド誘導体及びそのような化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）に関する。
【００７３】
３３）  本発明のさらなる態様は、
Ｒ３がヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（好ましくは、ヒドロキシメチル）を表し、かつＲ４が水素を表す；
態様１）〜４）又は７）〜２６）のいずれか１つに従う、ベンズアミド誘導体及びそのような化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）に関する。
【００７４】
３４）  本発明のさらなる態様は、
Ｒ５及びＲ６が共に水素を表す；
態様１）〜３３）のいずれか１つに従う、ベンズアミド誘導体及びそのような化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）に関する。
【００７５】
３５）  本発明のさらなる態様は、
Ｒ５及びＲ６が共にフルオロを表す；
態様１）〜７）又は９）〜３３）のいずれか１つに従う、ベンズアミド誘導体及びそのような化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）に関する。
【００７６】
３６）  本発明のさらなる態様は、
Ｒ５が水素を表し、かつＲ６がフルオロを表す；
態様１）〜７）又は９）〜３３）のいずれか１つに従う、ベンズアミド誘導体及びそのような化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）に関する。
【００７７】
３７）  本発明のさらなる態様は、
Ｒ７及びＲ８が、互いに独立に、水素、フルオロ、ヒドロキシ又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表すが、ただし、Ｒ７がヒドロキシを表す場合には、Ｒ８は、フルオロ又はヒドロキシではない；
態様１）、３）又は９）〜３６）のいずれか１つに従う、ベンズアミド誘導体及びそのような化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）に関する。
【００７８】
３８）  本発明のさらなる態様は、
Ｒ７及びＲ８が、互いに独立に、水素又はフルオロを表す；
態様１）〜７）又は９）〜３６）のいずれか１つに従う、ベンズアミド誘導体及びそのような化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）に関する。
【００７９】
３９）  本発明のさらなる態様は、
Ｒ７及びＲ８が共に水素を表す；
態様１）〜７）又は９）〜３６）のいずれか１つに従う、ベンズアミド誘導体及びそのような化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）に関する。
【００８０】
４０）  本発明のさらなる態様は、
Ｒ７及びＲ８が共にフルオロを表す；
態様１）〜７）又は９）〜３６）のいずれか１つに従う、ベンズアミド誘導体及びそのような化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）に関する。
【００８１】
４１）  本発明のさらなる態様は、
Ｒ７が水素を表し、かつＲ８がフルオロを表す；
態様１）〜７）又は９）〜３６）のいずれか１つに従う、ベンズアミド誘導体及びそのような化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）に関する。
【００８２】
４２）  本発明のさらなる態様は、
Ｒ７が、水素又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（好ましくは、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）を表し、かつＲ８がヒドロキシを表す；
態様１）、３）又は９）〜３６）のいずれか１つに従う、ベンズアミド誘導体及びそのような化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）に関する。
【００８３】
４３）  本発明のさらなる態様は、
Ｒ７及びＲ８が一緒になってオキソ−基を表す；
態様１）〜７）又は９）〜３６）のいずれか１つに従う、ベンズアミド誘導体及びそのような化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）に関する。
【００８４】
４４）  本発明のさらなる態様は、
Ｒ９が、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｉｓｏ−ブチル、２−メトキシ−エチル、シクロペンチル−メチル、ベンジル又は２−フェニルオキシ−エチルを表す；
態様１）〜７）又は９）〜４３）のいずれか１つに従う、ベンズアミド誘導体及びそのような化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）に関する。
【００８５】
４５）  本発明のさらなる態様は、
Ｒ９が、水素又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（好ましくは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル又はｉｓｏ−ブチル）を表す；
態様１）〜４３）のいずれか１つに従う、ベンズアミド誘導体及びそのような化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）に関する。
【００８６】
４６）  本発明のさらなる態様は、
Ｒ７及びＲ８が互いに異なる場合には、基−Ｃ（Ｒ７Ｒ８）−の炭素原子が（Ｓ）−配置を有する；
態様１）〜７）、９）〜３８）、４１）、４２）又は４４）〜４５）のいずれか１つに従う、ベンズアミド誘導体及びそのような化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）に関する。
【００８７】
４７）  本発明のさらなる態様は、
Ｒ７及びＲ８が互いに異なる場合には、基−Ｃ（Ｒ７Ｒ８）−の炭素原子が（Ｒ）−配置を有する；
態様１）〜７）、９）〜３８）、４１）、４２）又は４４）〜４５）のいずれか１つに従う、ベンズアミド誘導体及びそのような化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）に関する。
【００８８】
４８）  本発明のさらなる態様は、
基Ｒ３に結合する炭素原子が（Ｓ）−配置を有する；
態様１）〜４）、７）〜２６）又は３１）〜４７）のいずれか１つに従う、ベンズアミド誘導体及びそのような化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）に関する。
【００８９】
４９）  本発明のさらなる態様は、
基Ｒ３に結合する炭素原子が（Ｒ）−配置を有する；
態様１）〜４）、７）〜２６）又は３１）〜４７）のいずれか１つに従う、ベンズアミド誘導体及びそのような化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）に関する。
【００９０】
５０）  本発明のさらなる態様は、
ｎが２ではなく、かつＲ５及びＲ６の少なくとも１つが水素ではない場合には、基Ｒ４に結合する炭素原子が（Ｓ）−配置を有する；
態様１）〜７）、９）〜３３）又は３５）〜４９）のいずれか１つに従う、ベンズアミド誘導体及びそのような化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）に関する。
【００９１】
５１）  本発明のさらなる態様は、
ｎが２ではなく、かつＲ５及びＲ６の少なくとも１つが水素ではない場合には、基Ｒ４に結合する炭素原子が（Ｒ）−配置を有する；
態様１）〜７）、９）〜３３）又は３５）〜４９）のいずれか１つに従う、ベンズアミド誘導体及びそのような化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）に関する。
【００９２】
５２）  本発明のさらなる態様は、
ｎが２ではなく、かつＲ５又はＲ６の１つがフルオロを表す場合には、基Ｒ５及びＲ６に結合する炭素原子が（Ｓ）−配置を有する；
態様１）〜７）、９）〜３３）又は３５）〜５１）のいずれか１つに従う、ベンズアミド誘導体及びそのような化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）に関する。
【００９３】
５３）  本発明のさらなる態様は、
ｎが２ではなく、かつＲ５又はＲ６の１つがフルオロを表す場合には、基Ｒ５及びＲ６に
結合する炭素原子が（Ｒ）−配置を有する；
態様１）〜７）、９）〜３３）又は３５）〜５１）のいずれか１つに従う、ベンズアミド誘導体及びそのような化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）に関する。
【００９４】
５４）  態様ｉ）に定義した式（Ｉ）の好ましい化合物は、下記の化合物からなる群より選択される；
２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−５−フェニルアミノ−ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−（（１−ヒドロキシシクロヘキシル）メチル）−５−（メチル（フェニル）アミノ）ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−５−［（２−メトキシ−エチル）−フェニル−アミノ］−ベンズアミド；
２−クロロ−５−（２−フルオロ−フェニルアミノ）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−ベンズアミド；
２−クロロ−５−［（２−フルオロ−フェニル）−メチル−アミノ］−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−ベンズアミド；
２−クロロ−５−（２，４−ジフルオロ−フェニルアミノ）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−ベンズアミド；
２−クロロ−５−［（２，４−ジフルオロ−フェニル）−メチル−アミノ］−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−５−（ピリミジン−４−イルアミノ）−ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−５−（メチル−ピリミジン−４−イル−アミノ）−ベンズアミド；
２−クロロ−５−（２−クロロ−ピリミジン−４−イルアミノ）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−ベンズアミド；
２−クロロ−５−［（２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−メチル−アミノ］−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−５−（２−メトキシ−ピリミジン−４−イルアミノ）−ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−５−［（２−メトキシ−ピリミジン−４−イル）−メチル−アミノ］−ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−５−［メチル−（２−メチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−アミノ］−ベンズアミド；
２−クロロ−５−［（２−ジメチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−メチル−アミノ］−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−５−（２−ヒドロキシピリミジン−４−イルアミノ）−ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−５−［メチル−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリミジン−４−イル）−アミノ］−ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−５−［メチル−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリミジン−４−イル）−アミノ］−ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−５−［メチル−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリミジン−４−イル）−アミノ］−ベンズアミド；
２−クロロ−５−［（２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−エチル−アミノ］−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−ベンズアミド；
２−クロロ−５−［エチル−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリミジン−４−イル）−アミノ］−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−ベンズアミド；
２−クロロ−５−［（２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−プロピル−アミノ］−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−５−［（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリミジン−４−イル）−プロピル−アミノ］−ベンズアミド；
２−クロロ−５−［（２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−イソプロピル−アミノ］−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−５−［イソプロピル−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリミジン−４−イル）−アミノ］−ベンズアミド；
２−クロロ−５−［（２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−イソブチル−アミノ］−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−５−［イソブチル−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリミジン−４−イル）−アミノ］−ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−５−［イソブチル−（２−メトキシ−ピリミジン−４−イル）−アミノ］−ベンズアミド；
５−［ベンジル−（２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−アミノ］−２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−ベンズアミド；
５−［ベンジル−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリミジン−４−イル）−アミノ］−２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−ベンズアミド；
５−［ベンジル−（２−メトキシ−ピリミジン−４−イル）−アミノ］−２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−ベンズアミド；
２−クロロ−５−［（２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−（２−メトキシ−エチル）−アミノ］−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−５−［（２−メトキシ−エチル）−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリミジン−４−イル）−アミノ］−ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−５−［（２−メトキシ−エチル）−（２−メトキシ−ピリミジン−４−イル）−アミノ］−ベンズアミド；
２−クロロ−５−［（２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−シクロペンチルメチル−アミノ］−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−ベンズアミド；
２−クロロ−５−［シクロペンチルメチル−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリミジン−４−イル）−アミノ］−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−ベンズアミド；
２−クロロ−５−［シクロペンチルメチル−（２−メトキシ−ピリミジン−４−イル）−アミノ］−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−ベンズアミド；
２−クロロ−５−［（２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−（２−フェノキシ−エチル）−アミノ］−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−５−［（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリミジン−４−イル）−（２−フェノキシ−エチル）−アミノ］−ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−５−［（２−メトキシ−ピリミジン−４−イル）−（２−フェノキシ−エチル）−アミノ］−ベンズアミド；
２−クロロ−５−［（２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−メチル−アミノ］−Ｎ−（（Ｒ）−１−シクロヘキシル−エチル）−ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−（（Ｒ）−１−シクロヘキシル−エチル）−５−［メチル−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリミジン−４−イル）−アミノ］−ベンズアミド；
２−クロロ−５−［（２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−メチル−アミノ］−Ｎ−（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−エチル）−ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−エチル）−５−［メチル−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリミジン−４−イル）−アミノ］−ベンズアミド；
２−クロロ−５−［（２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−メチル−アミノ］−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル）−ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル）−５−［メチル−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリミジン−４−イル）−アミノ］−ベンズアミド；
２−クロロ−５−［（２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−メチル−アミノ］−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロオクチルメチル）−ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロオクチルメチル）−５−［メチル−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリミジン−４−イル）−アミノ］−ベンズアミド；
２−クロロ−５−［（２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−メチル−アミノ］−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロペンチルメチル）−ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロペンチルメチル）−５−［メチル−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリミジン−４−イル）−アミノ］−ベンズアミド；
２−クロロ−５−［（２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−メチル−アミノ］−Ｎ−（１−メトキシ−シクロヘキシルメチル）−ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−（１−メトキシ−シクロヘキシルメチル）−５−［メチル−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリミジン−４−イル）−アミノ］−ベンズアミド；
Ｎ−（１−カルバモイル−シクロヘキシルメチル）−２−クロロ−５−［（２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−メチル−アミノ］−ベンズアミド；
Ｎ−（１−カルバモイル−シクロヘキシルメチル）−２−クロロ−５−［メチル−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリミジン−４−イル）−アミノ］−ベンズアミド；
２−クロロ−５−［（２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−メチル−アミノ］−Ｎ−（１−ヒドロキシメチル−シクロヘキシルメチル）−ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシメチル−シクロヘキシルメチル）−５−［メチル−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリミジン−４−イル）−アミノ］−ベンズアミド；
２−クロロ−５−［（２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−メチル−アミノ］−Ｎ−（４，４−ジフルオロ−１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−（４，４−ジフルオロ−１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−５−［メチル−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリミジン−４−イル）−アミノ］−ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−（（Ｒ）−１−シクロヘキシル−エチル）−５−（２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イルアミノ）−ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−エチル）−５−（２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イルアミノ）−ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル）−５−（２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イルアミノ）−ベンズアミド；
２−クロロ−５−［（２，６−ジクロロ−ピリミジン−４−イル）−メチル−アミノ］−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−ベンズアミド；
２−クロロ−５−［（６−クロロ−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル）−メチル−アミノ］−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−ベンズアミド；
２−クロロ−５−［（６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリミジン−４−イル）−メチル−アミノ］−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−５−［メチル−（６−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イル）−アミノ］−ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−５−［（６−メタンスルフォニル−ピリミジン−４−イル）−メチル−アミノ］−ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−５−［（６−メトキシ−ピリミジン−４−イル）−メチル−アミノ］−ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−５−［メチル−（６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−イル）−アミノ］−ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−５−（ピリミジン−２−イルアミノ）−ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−５−（メチル−ピリミジン−２−イル−アミノ）−ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−５−［（２−メトキシ−エチル）−ピリミジン−２−イル−アミノ］−ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−５−（４−メチルスルファニル−ピリミジン−２−イルアミノ）−ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−５−［メチル−（４−メチルスルファニル−ピリミジン−２−イル）−アミノ］−ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−５−［（４−メトキシ−ピリミジン−２−イル）−メチル−アミノ］−ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−５−［メチル−（６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−２−イル）−アミノ］−ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−５−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−５−［（２−メトキシ−エチル）−ピリミジン−５−イル−アミノ］−ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−５−（ピラジン−２−イルアミノ）−ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−５−（メチル−ピラジン−２−イル−アミノ）−ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−５−［（２−メトキシ−エチル）−ピラジン−２−イル−アミノ］−ベンズアミド；
２−クロロ−５−［（６−クロロ−ピラジン−２−イル）−メチル−アミノ］−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−５−［（６−メトキシ−ピラジン−２−イル）−メチル−アミノ］−ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−５−［メチル−（６−メチルアミノ−ピラジン−２−イル）−アミノ］−ベンズアミド；
２−クロロ−５−［（６−ジメチルアミノ−ピラジン−２−イル）−メチル−アミノ］−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−５−［メチル−（６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピラジン−２−イル）−アミノ］−ベンズアミド；
２−クロロ−５−［（３−クロロ−ピラジン−２−イル）−メチル−アミノ］−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−ベンズアミド；
２−クロロ−５−［（５−クロロ−ピラジン−２−イル）−メチル−アミノ］−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−５−［（５−メトキシ−ピラジン−２−イル）−メチル−アミノ］−ベンズアミド；
２−クロロ−５−［（６−クロロ−ピリダジン−３−イル）−メチル−アミノ］−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−５−［メチル−（６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル）−アミノ］−ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−５−［（６−メトキシ−ピリダジン−３−イル）−メチル−アミノ］−ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−５−（ピリジン−２−イルアミノ）−ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−５−（メチル−ピリジン−２−イル−アミノ）−ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−５−（６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−２−イルアミノ）−ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−５−［メチル−（６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−２−イル）−アミノ］−ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−５−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−２−イルアミノ）−ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−５−［１−（２−メトキシ−エチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−２−イルアミノ］−ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−５−｛［１−（２−メトキシ−エチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−２−イル］−メチル−アミノ｝−ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−５−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イルアミノ）−ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−５−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−５−［メチル−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミノ］−ベンズアミド；
２−クロロ−５−（６−フルオロ−ピリジン−２−イルオキシ）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−ベンズアミド；
２−クロロ−５−（４−フルオロ−ピリジン−２−イルオキシ）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−ベンズアミド；
２−クロロ−５−（２−クロロ−ピリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−５−（ピリジン−２−イルオキシ）−ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−５−（ピリジン−４−イルオキシ）−ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−５−（ピリジン−３−イルオキシ）−ベンズアミド；
２−クロロ−５−（６−クロロ−ピリジン−２−イルオキシ）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−５−（６−メチルアミノ−ピリジン−２−イルオキシ）−ベンズアミド；
２−クロロ−５−（６−ジメチルアミノ−ピリジン−２−イルオキシ）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−５−（６−メトキシ−ピリジン−２−イルオキシ）−ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−５−（６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−２−イルオキシ）−ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−５−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−２−イルオキシ）−ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−５−（ピリミジン−４−イルオキシ）−ベンズアミド；
２−クロロ−５−（２−クロロ−ピリミジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−５−（２−メチルアミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−ベンズアミド；
２−クロロ−５−（２−ジメチルアミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−（４，４−ジフルオロ−１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリミジン−４−イルオキシ）−ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−５−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリミジン−４−イルオキシ）−ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−５−（２−メトキシ−ピリミジン−４−イルオキシ）−ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−５−（ピラジン−２−イルオキシ）−ベンズアミド；
２−クロロ−５−（６−クロロ−ピラジン−２−イルオキシ）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−５−（６−メトキシ−ピラジン−２−イルオキシ）−ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−５−（６−メチルアミノ−ピラジン−２−イルオキシ）−ベンズアミド；
２−クロロ−５−（６−ジメチルアミノ−ピラジン−２−イルオキシ）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−５−（６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピラジン−２−イルオキシ）−ベンズアミド；
２−クロロ−５−（６−クロロ−ピリダジン−３−イルオキシ）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−５−（６−メトキシ−ピリダジン−３−イルオキシ）−ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−５−（６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イルオキシ）−ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−５−（ピリダジン−３−イルオキシ）−ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−５−（５−メトキシ−ピリダジン−３−イルオキシ）−ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−５−（ピリジン−２−イルスルファニル）−ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−５−（ピリジン−２−スルフィニル）−ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−５−（ピリジン−２−スルフォニル）−ベンズアミド；
２−クロロ−５−（２−クロロ−ピリミジン−４−イルスルファニル）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−ベンズアミド；
２−クロロ−５−（２−クロロ−ピリミジン−４−スルフィニル）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリミジン−４−イルスルファニル）−ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−（４，４−ジフルオロ−１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリミジン−４−イルスルファニル）−ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−５−（２−メトキシ−ピリミジン−４−イルスルファニル）−ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−５−（２−メトキシ−ピリミジン−４−スルフィニル）−ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−５−（２−メトキシ−ピリミジン−４−スルフォニル）−ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−５−（２−オキソ−２Ｈ
−ピリジン−１−イルメチル）−ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−５−（２−オキソ−２Ｈ−ピリミジン−１−イルメチル）−ベンズアミド；
２−クロロ−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イルメチル）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−５−ピリジン−２−イルメチル−ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−５−（２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イルメチル）−ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリミジン−４−イルメチル）−ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−５−（２−メトキシ−ピリミジン−４−イルメチル）−ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−（４，４−ジフルオロ−１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリミジン−４−イルメチル）−ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリミジン−４−カルボニル）−ベンズアミド；
２−クロロ−５−［ジフルオロ−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリミジン−４−イル）−メチル］−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−ベンズアミド；
２−クロロ−５−［フルオロ−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリミジン−４−イル）−メチル］−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−ベンズアミド；
５−［（２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−メチル−アミノ］−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−２−メチル−ベンズアミド；
Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−５−［（２−メトキシ−ピリミジン−４−イル）−メチル−アミノ］−２−メチル−ベンズアミド；及び
Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−２−メチル−５−［メチル−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリミジン−４−イル）−アミノ］−ベンズアミド；
又はそのような化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）。
【００９５】
上記の化合物のいずれについても、具体的に帰属されていない不斉中心は、絶対（Ｒ）−配置にあっても、又は絶対（Ｓ）−配置にあってもよいことが理解されるべきである。
【００９６】
５５）  態様ｉ）に定義した式（Ｉ）のさらなる好ましい化合物は、下記の化合物からなる群より選択される：
２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−５−［１−ヒドロキシ−１−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリミジン−４−イル）−エチル］−ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−５−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシ−１−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリミジン−４−イル）−エチル］−ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−５−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−１−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリミジン−４−イル）−エチル］−ベンズアミド；及び
２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−５−［１−ヒドロキシ−１−（２−メトキシ−ピリミジン−４−イル）−エチル］−ベンズアミド；
又はそのような化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）。
【００９７】
上記の化合物のいずれについても、具体的に帰属されていない不斉中心は、絶対（Ｒ）−配置にあっても、又は絶対（Ｓ）−配置にあってもよいことが理解されるべきである。
【００９８】
本発明はまた、同位体標識された、特に２Ｈ（デューテリウム）標識された式（Ｉ）の化合物をも含み、当該同位体標識された化合物は、１又は２以上の原子が、同じ原子番号を有するが、自然において通常見出される原子量と異なる原子量を有する原子によってそれぞれ置き換えられていることを除いては、式（Ｉ）の化合物と同一である。同位体標識された、特に２Ｈ（デューテリウム）標識された式（Ｉ）の化合物、及びその塩は、本発明の範囲に含まれる。水素をより重い同位体２Ｈ（デューテリウム）に置換することにより代謝安定性が増大するため、例えば、ｉｎ−ｖｉｖｏでの半減期が長くなり、あるいは、必要用量を減らすことができ、又は、チトクロームＰ４５０酵素の阻害が軽減され得るため、例えば、安全性プロファイルが改善される。本発明の１つの態様においては、式（Ｉ）の化合物は同位体標識されていないか、又は、それらは１若しくは２以上のデューテリウム原子によってのみ標識されている。副態様においては、式（Ｉ）の化合物は全く同位体標識されていない。同位体標識された式（Ｉ）の化合物は、適切な試薬又は出発物質の適宜な同位体種を用いることを除いては、下記の方法と同様に製造してもよい。
【００９９】
「薬学的に許容される塩」という用語は、無毒性の無機若しくは有機酸及び／又は塩基付加塩を意味する、文献、例えば、「Ｓａｌｔ  ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ  ｆｏｒ  ｂａｓｉｃ  ｄｒｕｇｓ」、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．（１９８６）、３３、２０１−２１７。
【０１００】
化合物、塩、医薬組成物、疾患等に対して複数形が使用される場合には、単数の化合物、塩等をも意味することが意図されている。
【０１０１】
態様１）〜５５）のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、医薬としての使用に適切である。特に、式（Ｉ）の化合物はＰ２Ｘ７受容体を調節し、すなわち、Ｐ２Ｘ７受容体アンタゴニストとして作用し、痛み；神経変性及び神経炎症性疾患；骨関節疾患；閉塞性気道疾患；心血管疾患；眼疾患；皮膚疾患；腹腔及び消化管疾患；泌尿生殖器疾患；癌；他の自己免疫性及びアレルギー性障害；並びに炎症性又は免疫性成分を伴う他の障害等のＰ２Ｘ７受容体の活性化に関連する疾患の予防又は治療に有用である。
【０１０２】
特に、態様１）〜５５）のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、痛みの予防又は治療に適切である。痛みは、急性痛；慢性痛；捻挫および筋挫傷に伴う痛み；慢性関節痛；リウマチ熱に伴う痛み；筋骨格痛；腰部頚部痛；炎症性疼痛；神経因性疼痛；内臓痛；インフルエンザ又は他のウイルス感染症に伴う痛み；癌及び腫瘍浸潤に伴う痛み；関節及び骨痛；非定型顔面痛；偏頭痛に伴う痛み、歯痛及び月経困難；緊張型頭痛及び群発頭痛を含む頭痛；心筋虚血に伴う痛み；機能性腸障害に伴う痛み；交感神経依存性疼痛；筋炎；癌化学療法に伴う痛み；並びに術後痛を意味する。
【０１０３】
神経因性疼痛は特に糖尿病性ニューロパシー、坐骨神経痛、非特異的腰痛、三叉神経痛、多発性硬化症痛、線維筋痛症、ＨＩＶ関連ニューロパシー、ヘルペス後神経痛、三叉神経痛及び身体外傷、切断、幻肢症候群、脊髄手術、癌、毒素又は慢性炎症性状態により生じる痛みを含む。加えて、神経因性疼痛状態は、「ちくちくした感覚」のような通常は無痛の感覚に伴う痛み（知覚異常および異常感覚）、触れられた際の感受性の増大（知覚過敏）、無害な刺激後の痛みの感覚（動的、静的、熱的または冷感異痛症）、侵害性刺激に対する感受性の増大（熱、冷、機械刺激に対する痛覚過敏症）、刺激の除去後の痛みの感覚の継続（痛覚過敏）又は選択的感覚経路の不在または欠損（痛覚鈍麻）を含む。
【０１０４】
慢性関節痛は特に関節リウマチ、骨関節炎、リウマチ性脊椎炎、痛風性関節炎及び若年性関節炎を含む。
【０１０５】
機能性腸障害に伴う痛みは特に非潰瘍性胃腸障害、非心臓性胸痛及び過敏性腸症候群を
含む。
【０１０６】
さらに、態様１）〜５５）のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、神経変性及び神経炎症性疾患の予防又は治療に適切である。神経変性及び神経炎症性疾患は、アルツハイマー病、並びにクロイツフェルト・ヤコブ病（ＣＪＤ）及び新変異型クロイツフェルト・ヤコブ病（ｎｖＣＪＤ）；筋萎縮性側索硬化症、アミロイドーシス；多発性硬化症及び他の脱髄症；脳動脈硬化症及び血管炎；側頭動脈炎；重症筋無力症；ハンチントン病；レビー小体型認知症；及びパーキンソン病を含むが、これらに限定されない他の認知症性疾患を含む。
【０１０７】
さらに、態様１）〜５５）のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、骨関節疾患の予防又は治療に適切である。骨関節疾患は、関節リウマチ、骨関節炎、痛風又は結晶性関節症等の関節炎；椎間板変性；顎関節変性；骨粗鬆症、ページェット病又は骨壊死等の骨リモデリング疾患；多発性軟骨炎；強皮症；混合結合組織病；脊椎関節症；歯周炎等の歯周病；原発性及び、例えば先天性股関節形成異常に続発性の双方の変形性関節炎／骨関節症に関連し若しくはそれらを含む関節炎；頸椎症及び腰椎症；スティル病；強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、反応性関節炎及び未分化型脊椎関節炎を含む血清反応陰性脊椎関節炎；化膿性関節炎並びにポット病及びポンセ症候群を含む、結核等の他の感染症関連関節症及び骨障害；尿酸痛風、ピロリン酸カルシウム沈着疾患及びカルシウムアパタイト関連性腱、滑液嚢及び滑膜炎症を含む急性及び慢性の結晶誘発性滑膜炎；ベーチェット病；原発性及び続発性シェーグレン症候群；全身性硬化症及び限局性強皮症；全身性エリテマトーデス、混合性結合組織病及び未分化結合組織疾患；皮膚筋炎及び多発性筋炎を含む炎症性筋疾患；リウマチ性多発筋痛症；罹患関節を問わない特発性炎症性関節炎を含む若年性関節炎及び関連症候群並びにリウマチ熱およびその全身性合併症；巨細胞動脈炎、高安動脈炎、チャーグ・ストラウス症候群、結節性多発動脈炎、顕微鏡的多発血管炎並びにウイルス感染、過敏性反応、クリオグロブリン及び異常タンパクに関連する血管炎を含む血管炎；家族性地中海熱、マックル−ウエルズ症候群及び家族性アイルランド熱、菊池病；並びに薬物誘発性関節痛、腱炎及びジストロフィー及び他の炎症性筋疾患を含む筋障害。
【０１０８】
さらに、態様１）〜５５）のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、気道の閉塞性疾患の予防又は治療に適切である。閉塞性気道疾患は、間欠性及び持続性の両方の、そして全ての重篤度の、気管支、アレルギー性、内因性及び外因性喘息、運動誘発性、（アスピリン及びＮＳＡＩＤ誘発性を含む）薬物誘発性及び塵埃誘発性喘息を含む喘息及び他の原因の気道過敏症；慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）；感染性及び好酸球性気管支炎を含む気管支炎；肺気腫；気管支拡張症；嚢胞性線維症；サルコイドーシス；農夫肺及び関連疾患；過敏性肺炎；特発性線維性肺胞炎、特発性間質性肺炎、抗悪性腫瘍治療並びに結核及びアスペルギルス症その他の真菌感染症を含む慢性感染の合併症としての線維症を含む肺線維症；肺移植の合併症；肺血管系の脈管炎性及び血栓性障害並びに肺高血圧；気道の炎症及び分泌症状を伴う慢性咳並びに医原性咳の治療を含む鎮咳作用；薬物性鼻炎及び血管神経性鼻炎を含む急性及び慢性鼻炎；神経性鼻炎（枯草熱）を含む通年性及び季節性アレルギー性鼻炎；鼻ポリープ；並びに感冒を含む急性ウイルス感染症及び呼吸系発疹ウイルス、インフルエンザ、（ＳＡＲＳを含む）コロナウイルス及びアデノウイルスに因る感染症；を含む。
【０１０９】
さらに、態様１）〜５５）のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、心血管疾患の予防又は治療に適切である。心血管疾患は、冠動脈及び末梢循環に悪影響を与えるアテローム性動脈硬化；心膜炎；心筋炎；心サルコイドーシスを含む炎症性及び自己免疫性心筋症；虚血再灌流障害；心内膜炎、弁膜炎及び感染性（例えば、梅毒性）血管炎を含む大動脈炎；並びに深部静脈血栓及び静脈瘤の合併症を含む、静脈
炎及び血栓症を含む近位及び末梢静脈の障害を含む。
【０１１０】
さらに、態様１）〜５５）のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、眼疾患の予防又は治療に適切である。眼疾患は、眼瞼炎；通年性および春季アレルギー性結膜炎を含む結膜炎；虹彩炎；前部および後部ブドウ膜炎；脈絡膜炎；網膜に悪影響を与える自己免疫性、変性又は炎症性の障害；交感性眼炎を含む眼炎；サルコイドーシス；並びにウイルス性、真菌性及び細菌性感染症を含む眼の感染症を含む。
【０１１１】
さらに、態様１）〜５５）のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、皮膚疾患の予防又は治療に適切である。皮膚疾患は、乾癬、火傷、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎若しくは他の湿疹性皮膚疾患及び遅延型過敏反応；植物性及び光線性皮膚炎；脂漏性皮膚炎、疱疹状皮膚炎、扁平苔癬、硬化性萎縮性苔癬、壊疽性膿皮症、皮膚サルコイド、円板状エリテマトーデス、天疱瘡、類天疱瘡、表皮水疱症、蕁麻疹、血管浮腫、血管炎、中毒性紅斑、皮膚好酸球増加症、円形脱毛症、男性型禿頭症、スウィート症候群、ウェーバー−クリスチャン症候群、多形性紅斑；感染性及び非感染性の両方の蜂窩織炎；脂肪織炎；皮膚リンパ腫、非メラノーマ性皮膚がん及び他の腫瘍性病変；並びに固定薬疹を含む薬物誘発性障害を含む。
【０１１２】
さらに、態様１）〜５５）のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、腹腔及び消化管疾患の予防又は治療に適切である。腹腔及び消化管疾患は、自己免疫性、アルコール性及びウイルス性肝炎を含む肝炎；肝線維症及び肝硬変；胆嚢炎；急性及び慢性の両方の膵臓炎；非炎症性下痢；舌炎、歯肉炎、歯周炎；逆流性食道炎を含む食道炎；好酸球性胃腸炎、肥満細胞症、クローン病、潰瘍性大腸炎を含む大腸炎、直腸炎、肛門掻痒症；セリアック病、過敏性腸疾患／症候群及び消化管から離れた作用（例えば、片頭痛、鼻炎又は湿疹）を有し得る食物関連アレルギー；例えば、腎臓、心臓、肝臓、肺、骨髄、皮膚若しくは網膜の移植後又は輸血後の急性及び慢性の同種移植拒絶を含む同種移植拒絶；並びに慢性移植片対宿主病；を含む。
【０１１３】
さらに、態様１）〜５５）のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、泌尿生殖器疾患の予防又は治療に適切である。泌尿生殖器疾患は、間質性及び糸球体腎炎を含む腎炎；ネフローゼ症候群；急性及び慢性の（間質性）膀胱炎を含む膀胱炎及びハナー潰瘍；急性及び慢性の尿道炎、前立腺炎、副睾丸炎、卵巣炎及び卵管炎；外陰腟炎；ペイロニー病；並びに（男性及び女性両方の）勃起障害を含む。
【０１１４】
さらに、態様１）〜５５）のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、癌の予防又は治療に適切である。癌の治療は、脳腫瘍、前立腺、肺、乳、卵巣、腸及び結腸、胃、膵臓、皮膚及び（白血病を含む）骨髄並びに非ホジキン及びホジキンリンパ腫等のリンパ増殖系を含み、また、転移性疾患及び腫瘍の再発並びに新生物随伴症候群の予防又は治療を含む。
【０１１５】
さらに、態様１）〜５５）のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、他の自己免疫性及びアレルギー性障害の予防又は治療に適切である。他の自己免疫性及びアレルギー性障害は、橋本甲状腺炎、グレーブス病、アジソン病、糖尿病、特発性血小板減少性紫斑病、好酸球性筋膜炎、高ＩｇＥ症候群及び抗リン脂質症候群を含む。
【０１１６】
さらに、態様１）〜５５）のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、炎症性又は免疫学的成分を伴う他の障害の予防又は治療に適切である。炎症性又は免疫学的成分を伴う他の障害は、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）、らい病、セザリー症候群及び新生物随伴症候群を含む。
【０１１７】
さらに、態様１）〜５５）のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、気分、睡眠及び不安障害の予防又は治療に適切である。
【０１１８】
さらに、態様１）〜５５）のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、外傷誘発性損傷（ｉｎｊｕｒｙ  ｉｎｄｕｃｅｄ  ｔｒａｕｍａ）及び脊髄損傷の予防又は治療に適切である。
【０１１９】
特に、態様１）〜５５）のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、下記の群の疾患及び障害の１つ、幾つか又はすべてから選択される疾患の予防又は治療に適切である：
１）  痛みであって、急性疼痛；慢性疼痛；捻挫及び筋挫傷に伴う痛み；慢性関節痛；リウマチ熱に伴う痛み；筋骨格痛；腰部頚部痛；炎症性疼痛；神経因性疼痛；内臓痛；インフルエンザ又は他のウイルス感染症に伴う痛み；癌及び腫瘍浸潤に伴う痛み；関節及び骨痛；非定型顔面痛；偏頭痛に伴う痛み、歯痛及び月経困難；緊張型頭痛及び群発頭痛を含む頭痛；心筋虚血に伴う痛み；機能性腸障害に伴う痛み；交感神経依存性疼痛；筋炎；癌化学療法に伴う痛み；並びに術後痛；を意味する上記痛み；
神経因性疼痛は特に、糖尿病性ニューロパシー、坐骨神経痛、非特異的腰痛、三叉神経痛、多発性硬化症痛、線維筋痛症、ＨＩＶ関連ニューロパシー、ヘルペス後神経痛、三叉神経痛及び身体外傷、切断、幻肢症候群、脊髄手術、癌、毒素又は慢性炎症性状態により生じる痛みを含む。加えて、神経因性疼痛状態は、「ちくちくした感覚」のような通常は無痛の感覚に伴う痛み（知覚異常および異常感覚）、触れられた際の感受性の増大（知覚過敏）、無害な刺激後の痛みの感覚（動的、静的、熱的又は冷感異痛症）、侵害性刺激に対する感受性の増大（熱、冷、機械刺激に対する痛覚過敏症）、刺激の除去後の痛みの感覚の継続（痛覚過敏）又は選択的感覚経路の不在または欠損（痛覚鈍麻）；を含む。
【０１２０】
慢性関節痛状態は特に関節リウマチ、骨関節炎、リウマチ性脊椎炎、痛風性関節炎及び若年性関節炎；を含む。
【０１２１】
機能性腸障害に伴う痛みは特に非潰瘍性胃腸障害、非心臓性胸痛及び過敏性腸症候群；を含む。
【０１２２】
２）  アルツハイマー病、並びにクロイツフェルト・ヤコブ病（ＣＪＤ）及び新変異型クロイツフェルト・ヤコブ病（ｎｖＣＪＤ）；アミロイドーシス；筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症及び他の脱髄症；脳動脈硬化症及び血管炎；側頭動脈炎；重症筋無力症；ハンチントン病；レビー小体型認知症；及びパーキンソン病；を含むが、これらに限定されない他の認知症性疾患；等の神経変性及び神経炎症性疾患；
３）  関節リウマチ、骨関節炎、痛風若しくは結晶性関節症；椎間板変性等の関節炎；顎関節変性；骨粗鬆症、ページェット病又は骨壊死等の骨リモデリング疾患；多発性軟骨炎；強皮症；混合結合組織病；脊椎関節症；歯周炎等の歯周病；ベーチェット病；原発性及び続発性シェーグレン症候群；全身性硬化症及び限局性強皮症；全身性エリテマトーデス、混合性結合組織病及び未分化結合組織疾患；皮膚筋炎及び多発性筋炎を含む炎症性筋疾患；リウマチ性多発筋痛症；罹患関節を問わない特発性炎症性関節炎を含む若年性関節炎及び関連症候群並びにリウマチ熱およびその全身性合併症；巨細胞動脈炎、高安動脈炎、チャーグ・ストラウス症候群、結節性多発動脈炎、顕微鏡的多発血管炎並びにウイルス感染、過敏性反応、クリオグロブリン及び異常タンパクに関連する血管炎を含む血管炎；マックル−ウエルズ症候群及び家族性アイルランド熱、菊池病；並びに薬物誘発性関節痛、腱炎及び筋障害；等の骨関節疾患；
４）  慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）；嚢胞性線維症；肺気腫；サルコイドーシス；農夫肺及び関連疾患；結核の合併症としての線維症を含む肺線維症；及び気道の炎症及び分
泌症状を伴う慢性咳等の閉塞性気道疾患；
５）  炎症性及び自己免疫性心筋症等の心血管疾患；
６）  網膜に悪影響を与える変性又は炎症性の障害等の眼疾患；
７）  乾癬、火傷、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎若しくは他の湿疹性皮膚疾患；及び円板状エリテマトーデス等の皮膚疾患；
８）  肝線維症及び肝硬変；胆嚢炎；急性及び慢性の両方の膵臓炎；クローン病；潰瘍性大腸炎を含む大腸炎；及び過敏性腸疾患／症候群等の腹腔及び消化管疾患；
９）  間質性及び糸球体腎炎を含む腎炎；ネフローゼ症候群；並びに急性及び慢性の（間質性）膀胱炎を含む膀胱炎等の泌尿生殖器疾患；並びに
１０）  橋本甲状腺炎、グレーブス病、アジソン病、糖尿病、特発性血小板減少性紫斑病、好酸球性筋膜炎、高ＩｇＥ症候群及び抗リン脂質症候群等のその他の自己免疫性及びアレルギー性障害。
【０１２３】
最も好ましくは、態様１）〜５５）のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、下記の群の疾患及び障害の１つ、幾つか又はすべてから選択される疾患の予防又は治療に適切である：
１）  痛みであって、急性疼痛；慢性疼痛；捻挫および筋挫傷に伴う痛み；慢性関節痛；リウマチ熱に伴う痛み；筋骨格痛（好ましい）；腰部頚部痛；炎症性疼痛；神経因性疼痛（好ましい）；内臓痛；インフルエンザまたは他のウイルス感染症に伴う痛み；癌及び腫瘍浸潤に伴う痛み；関節及び骨痛；非定型顔面痛；偏頭痛に伴う痛み、歯痛及び月経困難；緊張型頭痛および群発頭痛を含む頭痛；心筋虚血に伴う痛み；機能性腸障害に伴う痛み；交感神経依存性疼痛；筋炎；癌化学療法に伴う痛み；及び術後痛を意味する上記痛み；
神経因性疼痛は特に糖尿病性ニューロパシー、坐骨神経痛、非特異的腰痛、三叉神経痛、多発性硬化症痛、線維筋痛症、ＨＩＶ関連ニューロパシー、ヘルペス後神経痛、三叉神経痛及び身体外傷、切断、幻肢症候群、脊髄手術、癌、毒素又は慢性炎症性状態により生じる痛みを含む。加えて、「ちくちくした感覚」のような通常は無痛の感覚に伴う痛み（知覚異常および異常感覚）、触れられた際の感受性の増大（知覚過敏）、無害な刺激後の痛みの感覚（動的、静的、熱的または冷感異痛症）、侵害性刺激に対する感受性の増大（熱、冷、機械刺激に対する痛覚過敏症）、刺激の除去後の痛みの感覚の継続（痛覚過敏）又は選択的感覚経路の不在または欠損（痛覚鈍麻）を含む神経因性疼痛状態；
特に関節リウマチ、骨関節炎、リウマチ性脊椎炎、痛風性関節炎及び若年性関節炎を含む慢性関節痛；
特に非潰瘍性胃腸障害、非心臓性胸痛及び過敏性腸症候群を含む機能性腸障害に伴う痛み；
２）  関節リウマチ及び骨関節炎；
３）  慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）；及び
４）  クローン病。
【０１２４】
本発明はまた、上記の疾患の治療及び／又は予防のための医薬組成物の製造のための態様１）〜５５）のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物の使用に関する。
【０１２５】
本発明はまた、態様１）〜５５）のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩並びに医薬組成物及び製剤に関する。
【０１２６】
本発明に従う医薬組成物は、活性薬剤として、態様１）〜５５）のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物の少なくとも１つ（又は、その薬学的に許容される塩）を、そして任意に、担体及び／又は希釈剤及び／又はアジュバントを含む。
【０１２７】
態様１）〜５５）のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物及びそれらの薬学的に許容さ
れる塩は、医薬として、たとえば（特に経口等の）経腸又は（局所的適用又は吸入を含む）非経口投与のための医薬組成物の形態で使用することができる。
【０１２８】
医薬組成物の製造は、いずれの当業者によく知られた様式で（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ、Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ、２１ｓｔ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（２００５）、Ｐａｒｔ  ５、「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ」［Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓにより出版］を見よ。）、記述された式（Ｉ）の化合物又はこれらの薬学的に許容される塩を、任意にその他の治療的に有益な物質と組み合わせて、適切な無毒の不活性な治療上適合性のある固体又は液体の担体材料、及び必要に応じて、通常の薬学的アジュバントと共に、製剤投与形態とすることにより遂行することができる。
【０１２９】
本発明はまた、薬学的に活性な量の態様１）〜５５）のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物又は、その薬学的に許容される塩を患者に投与することを含む、本明細書に言及した疾患又は障害の予防又は治療方法に関する。
【０１３０】
本明細書における、式（Ｉ）の化合物に対するいかなる言及も、適宜かつ文脈に応じて、そのような化合物の塩（そして特に、薬学的に許容される塩）にも言及しているものと理解されるべきである。式（Ｉ）の化合物に対して示した好適性は、当然のことながら、式（Ｉ）の化合物の塩及び薬学的に許容される塩にも準用される。同様のことが、医薬としてのこれらの化合物に、これらの化合物を活性成分として含む医薬組成物に、又は疾患の治療のための医薬の製造のためのこれらの化合物の使用に適用される。
【０１３１】
温度に関して使用されていない場合には、数値「Ｘ」の前に置かれる「約」（あるいは「およそ」）という用語は、本出願において、Ｘ−１０％ＸからＸ＋１０％Ｘの間、好ましくはＸ−５％ＸからＸ＋５％Ｘの間を表す。温度の特定の場合には、温度「Ｙ」の前に置かれる「約」（あるいは「およそ」）という用語は、この出願において、Ｙ−１０℃からＹ＋１０℃の間、好ましくはＹ−５℃からＹ＋５℃の間を表す。さらに、ここで使用される「室温」（ｒｔ）という用語は、約２５℃の温度を意味する。
【０１３２】
数値の範囲を記述するために「間」という単語が使用される場合は常に、示された範囲の末端の点は明示的にその範囲に含まれることが理解されるべきである。これは、例えば、温度範囲が４０℃と８０℃の間であると記述される場合、末端の点である４０℃と８０℃はその範囲に含まれることを意味し；あるいは、可変数が１と４の間の整数であると定義される場合、可変数は整数の１、２、３又は４であることを意味する。
【０１３３】
式（Ｉ）の化合物は、以下の方法によって、実施例に示された方法によって、又は類似の方法によって製造することができる。最適反応条件は、使用する具体的反応物又は溶媒によって変わるが、このような条件は、当業者により、ルーチンの最適化手順によって決定することができる。
【０１３４】
別段の記載がない限り、包括的な基、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、ｎ及びＹは、式（Ｉ）に定義した通りである。使用される他の略語は、実験の部に定義する。
【０１３５】
幾つかの場合においては、包括的な基、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、ｎ及びＹは、下記のスキームに図示した製法に適合しないため、保護基（ＰＧ）の使用が必要となるだろう。保護基の使用は、技術分野においてよく知られている（例えば、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃ
ｉｅｎｃｅ、１９９９を見よ。）。この議論の目的のために、そのような必要な保護基が適切に導入されているものと仮定する。
【０１３６】
Ａ．  最終生成物の合成
ＹがＮＲ９を表す式Ｉａ及びＩｂの化合物は、下記のスキーム１中に概略した手順に従って製造することができる。
【０１３７】
式Ｖの化合物は、酢酸パラジウム（ＩＩ）又はトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム等の適宜なパラジウム触媒の存在下、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフタレン又は４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン等の適宜なリガンドの存在下、Ｃｓ２ＣＯ３又はナトリウムフェノキシド等の適宜な塩基の存在下、市販の式ＶＩＩのヨウ化物（又は市販の式ＶＩＩＩのアニリン）及び式Ｒ１−ＮＨ２のアニリン（又はハライド、好ましくは、式Ｒ１−Ｘのヨウ化物）を用いて、そしてジオキサン等の適宜な溶媒中にて、９０℃と１２０℃の間の温度にて加熱することにより、Ｂｕｃｈｗａｌｄ−Ｈａｒｔｗｉｇ型の反応により製造することができる（スキーム１）。
【０１３８】
式ＶＩの化合物は、Ｃｓ２ＣＯ３又は炭酸カリウム等の適宜な塩基の存在下、そしてＤＭＦ又はＴＨＦ等の適宜な有機溶媒の存在下、好ましくはＲＴと６０℃の間の温度にて、式Ｒ９−Ｘの適宜なアルキルヨウ化物又は臭化物を用いて、式Ｖの化合物をアルキル化することにより製造することができる（スキーム１）。
【０１３９】
式ＩＩＩ（又はＩＶ）の化合物は、ＴＨＦ、ＭｅＯＨ又はＥｔＯＨ等の適宜な有機溶媒と水との混合物中、好ましくはＲＴと４５℃の間の温度にて、ＮａＯＨ又はＬｉＯＨ等の標準的な条件を用いて、式Ｖ（又はＶＩ）の化合物を加水分解することにより製造することができる（スキーム１）。
【０１４０】
式Ｉａ（又はＩｂ）の化合物は、ＮＥｔ３又はＤＩＰＥＡ等の適宜な塩基の存在下、そしてＤＣＭ、ＴＨＦ又はＤＭＦ等の適宜な溶媒中、好ましくはＲＴと４５℃の間の温度にて、ＴＢＴＵ、ＥＤＣ．ＨＣｌ／ＨＯＢＴ、ＨＡＴＵ、ＰｙＢＯＰ又はＰｙＣｌｏＰ等の標準的なアミドカップリング試薬を用いて、式ＩＩＩ（又はＩＶ）の酸を式ＩＩのアミンとカップリングすることにより製造することができる（スキーム１）。
【０１４１】
あるいは、式Ｉｂの化合物は、適宜な塩基（好ましくは、Ｃｓ２ＣＯ３）及びＤＭＦ又はＴＨＦ等の適宜な有機溶媒等の標準的な条件を用いて、好ましくはＲＴと４５℃の間の温度にて、式Ｒ９−Ｘの適宜なアルキルヨウ化物又は臭化物を用いて、式Ｉａの化合物をアルキル化することにより製造することができる（スキーム１）。
【０１４２】
【化５】
2014513671.tif 000007
【０１４３】
ＹがＯ又はＳを表す式Ｉｃの化合物及び式Ｉｄ及びＩｅの化合物は、下記のスキーム２中に概略した手順に従って製造することができる。
【０１４４】
式ＩＸの化合物は、Ｃｓ２ＣＯ３等の適宜な塩基の存在下、それぞれ、市販の式ＸＩのフェノール又はチオフェノールを、式Ｒ１−Ｘのハライド（好ましくは、臭化物又はヨウ化物）を用いて芳香族求核置換に付し、そしてＤＭＳＯ等の適宜な溶媒中にて、６０℃と１１０℃の間の温度で加熱することにより製造することができる（スキーム２）。
【０１４５】
式Ｉｃの化合物は、式Ｉａ及びＩｂの化合物の合成（スキーム１）について既に記載したような標準的なアミドカップリング条件を用いて、式ＩＸの酸を式ＩＩのアミンとカップリングすることにより製造することができる（スキーム２）。
【０１４６】
式Ｉｄの化合物は、ＤＣＭ等の適宜な溶媒中、０℃付近の温度にて、３−クロロ過安息香酸等の適宜な酸化剤を用いて、ＹがＳを表す式Ｉｃの化合物を酸化することにより製造することができる（スキーム２）。
【０１４７】
式Ｉｅの化合物は、ＤＣＭ等の適宜な溶媒中、ＲＴ付近の温度にて、３−クロロ過安息香酸等の適宜な酸化剤を用いて、ＹがＳを表す式Ｉｃの化合物を酸化することにより製造することができる（スキーム２）。
【０１４８】
【化６】
2014513671.tif 000008
【０１４９】
ＹがＣ（Ｒ７Ｒ８）を表す式Ｉｆ及びＩｇの化合物は、下記のスキーム３中に概略した手順に従って製造することができる。
【０１５０】
式ＸＸの化合物は、２，２’−アゾビス（２−メチルプロピオニトリル）等のラジカル開始剤の存在下、Ｎ−ブロモスクシンイミド等の適宜な臭素化剤を用いて、Ｒ２がクロロを表す式ＸＸＩの市販の化合物を臭素化し、そしてクロロベンゼン等の適宜な溶媒中、９０と１２０℃の間の温度にて加熱することにより製造することができる（スキーム３）。
【０１５１】
式ＸＶＩＩＩの化合物は、ＤＩＰＥＡ等の適宜な塩基の存在下、そしてＤＣＭ等の適宜な溶媒中、好ましくはＲＴと４５℃の間の温度にて、ＥＤＣ．ＨＣｌ／ＨＯＢＴ、ＰｙＢＯＰ等の標準的なアミドカップリング条件を用いて、式ＸＸの酸を式ＩＩのアミンとカップリングすることにより製造することができる（スキーム３）。そのような条件においては、引き続き、式ＸＸの化合物中の臭素原子の、ＨＯＢＴからの１−オキシ−ベンゾトリアゾール基（−ＯＢｔ）による置換が観察される。
【０１５２】
式Ｉｆの化合物は、炭酸カリウム又はＣｓ２ＣＯ３等の適宜な塩基の存在下、式ＸＶＩＩＩの１−オキシ−ベンゾトリアゾール活性化化合物を用いて、式ＸＩＸのヘテロ環（式中、文字コードａ，ｂ，ｃ及びｄは以下のように選択される、ａ＝ｂ＝ｃ＝ｄ＝ＣＨ；又はａ＝Ｎかつｂ＝ｃ＝ｄ＝ＣＨ；又はａ＝Ｎ、ｂ＝ＣＯＨかつｃ＝ｄ＝ＣＨ）を求核置換に付し、そしてＤＭＦ又は１，２−ジメトキシエタン等の適宜な溶媒中、９０℃付近の温度にて、加熱することにより製造することができる（スキーム３）。
【０１５３】
式ＸＶＩの化合物は、ＭｅＯＨ等の適宜な溶媒中、硫酸等の適宜な酸の存在下、７０℃
付近の温度にて加熱する等の標準的な条件を用いて、式ＸＸの化合物をエステル化することにより製造することができる（スキーム３）。
【０１５４】
Ｚが−ＣＨ２ＣＮを表す式ＸＶＩＩの化合物は、炭酸カリウム又はＣｓ２ＣＯ３等の適宜な塩基の存在下、式ＸＶＩの化合物をトリメチルシリルシアニド等のシアニド前駆体との求核置換に付し、そしてＣＨ３ＣＮ等の適宜な溶媒中、ＲＴと６０℃の間の温度にて加熱することにより製造することができる（スキーム３）。
【０１５５】
Ｚが−ＣＨＯを表す式ＸＶＩＩの化合物は、４−メチルモルフォリン−Ｎ−オキシド等の酸化剤を用いて、式ＸＶＩの化合物の酸化的開裂を行い、そしてジオキサン等の適宜な溶媒中、１００℃付近の温度にて加熱することにより製造することができる（スキーム３）。
【０１５６】
式ＸＩＩＩの化合物はＮｅｇｉｓｈｉ型反応により製造することができる（スキーム３）。式ＸＶＩの化合物は、ＴＨＦ等の適宜な溶媒中、前活性化した（ｐｒｅａｃｔｉｖａｔｅｄ）亜鉛末の存在下、有機亜鉛試薬に変換することができる。クロスカップリング反応は、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）又はトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム等の適宜なパラジウム触媒の存在下、任意にトリ−２−フリルホスフィン等の適宜なリガンドの存在下、そしてＴＨＦ等の適宜な溶媒中、ＲＴ付近の温度にて、有機亜鉛試薬の式Ｒ１−Ｘのハライドとの反応により進行する。
【０１５７】
式ＸＩＶの化合物は、ＤＭＦ等の適宜な溶媒中、ＲＴ付近の温度にて、ＮａＨ等の塩基を用いて、Ｚが−ＣＨ２ＣＮを表す式ＸＶＩＩのシアノメチル誘導体をα−炭素原子において脱保護し、次いで、得られたアニオンを、Ｒ１が２−クロロ−ピリミジン−４−イル又は２−（２−（トリメチルシリル）エトキシ）−ピリミジン−４−イル基を表す式Ｒ１−Ｘのハライドと反応させることにより製造することができる（スキーム３）。続く炭素−シアニド結合の酸化的開裂は、ＤＭＦ等の適宜な溶媒中、ＲＴ付近の温度にて、大気圧空気（ａｔｍｏｓｐｈｅｒｉｃ  ａｉｒ）及びさらなる量のＮａＨ等の適宜な塩基の存在下で進行する。
【０１５８】
あるいは、式ＸＩＶの化合物は、ジオキサン等の適宜な溶媒中、１００℃付近の温度にて、１，３−ジメチルイミダゾリウムヨージド（１，３−ｄｉｍｅｔｈｙｌｉｍｉｄａｚｏｌｉｕｍ  ｉｏｄｉｄｅ）等のアゾリウム塩及びＮａＨ等の塩基の存在下、Ｚが−ＣＨＯを表す式ＸＶＩＩの芳香族アルデヒドにより、Ｒ１が２−メトキシ−ピリミジン−４−イル基である式Ｒ１−Ｘのハライドをアロイル化することにより製造することができる（スキーム３）。
【０１５９】
Ｒ７及び／又はＲ８がフルオロを表す式ＸＶの化合物は、９０℃付近の温度にて、ビス（２−メトキシエチル）アミノサルファートリフルオリド等のフッ素化剤の存在下、式ＸＩＶのケトンをフッ素化することにより製造することができる（スキーム３）。
【０１６０】
あるいは、Ｒ７又はＲ８の一方が水素を表し、かつ他方がフルオロを表す式ＸＶの化合物は、２工程の手順により製造することができる（スキーム３）。式ＸＩＶのケトンは、ＭｅＯＨ等の適宜な溶媒の存在下、ＲＴ付近の温度にて、ＮａＢＨ４等の標準的な条件を用いて還元することができる。得られたアルコールは、ＤＣＭ等の適宜な溶媒の存在下、ＲＴ付近の温度にて、ビス（２−メトキシエチル）アミノサルファートリフルオリド等のフッ素化剤を用いてフッ素化することができる。
【０１６１】
あるいは、Ｒ７又はＲ８の一方が（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表し、かつ他方がヒドロキシを表す式ＸＶの化合物は、ＴＨＦ又はＥｔ２Ｏ等の適宜な溶媒の存在下、−１５℃とＲ
Ｔの間の温度にて、式ＸＩＶのケトンに式Ｒ７−ＭｇＸ又はＲ８−ＭｇＸ（式中、Ｘは臭素又は塩素原子を表す。）のＧｒｉｇｎａｒｄ試薬を付加することにより製造することができる（スキーム３）。
【０１６２】
式ＸＩＩの化合物は、式ＩＩＩ及びＩＶの化合物の合成（スキーム１）について既に記載したような標準的な条件を用いて、式ＸＩＩＩ、ＸＩＶ又はＸＶの化合物を加水分解することにより製造することができる（スキーム３）。
【０１６３】
式Ｉｇの化合物は、式Ｉａ及びＩｂの化合物の合成（スキーム１）について既に記載したような標準的なアミドカップリング条件を用いて、式ＸＩＩの酸を式ＩＩのアミンとカップリングすることにより製造することができる（スキーム３）。
【０１６４】
【化７】
2014513671.tif 000009
【０１６５】
あるいは、式Ｉｉ、Ｉｊ、Ｉｋ、Ｉｍ、Ｉｎ及びＩｏの化合物は、下記のスキーム４中
に概略した手順に従って製造することができる。スキームのすべての構造において、文字コードａ，ｂ，ｃ又はｄの１つは、置換基Ｙを介して分子の残りの部分に結合する炭素原子を表し、他の残りの文字コードは、Ｎ、ＣＨ及びＣＲ１０（式中、Ｒ１０はクロロを表す。）から選択され、本明細書で定義した６員のヘテロアリール又はヘテロシクリル基Ｒ１を形成する。
【０１６６】
Ｘがクロロを表す式Ｉｈ及びＩｉの化合物は、スキーム１（式Ｉａ及びＩｂの化合物）、２（式Ｉｃの化合物）及び３（式Ｉｇの化合物）において前記したとおりに製造することができる（スキーム４）。
【０１６７】
ＸがＳＯ２ＣＨ３を表す式Ｉｉの化合物は、３−クロロ過安息香酸等の適宜な酸化剤の存在下、そしてＤＣＭ等の適宜な溶媒の存在下、０℃とＲＴの間の温度にて、式Ｉｈの化合物を酸化することにより製造することができる（スキーム４）。
【０１６８】
式Ｉｊの化合物は、式ＮａＯＲ１１（式中、Ｒ１１は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表す。）のナトリウムアルコキシドの、対応する式ＨＯＲ１１のアルコール中の、市販の又は新たに調製した溶液を用いて、式Ｉｉの化合物を芳香族求核置換に付すことにより製造することができ（スキーム４）、反応は、対応する式ＨＯＲ１１のアルコール又はＴＨＦ等の溶媒の存在下、０℃と９０℃の間の温度にて行われる。
【０１６９】
式Ｉｋの化合物は、任意にＮＥｔ３又はＤＩＰＥＡ等の適宜な塩基の存在下、式Ｉｉの化合物を式ＨＮＲ１１Ｒ１２（式中、Ｒ１１は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表し、Ｒ１２は水素又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表す。）のアミンとの芳香族求核置換に付し、そしてＨ２Ｏ、ＴＨＦ、ＣＨ３ＣＮ又はＤＭＦ等の適宜な溶媒中、ＲＴと１２０℃の間の温度にて加熱することにより製造することができる（スキーム４）。
【０１７０】
式Ｉｍの化合物は、水酸化ナトリウム水溶液を用いて、式Ｉｉの化合物を芳香族求核置換に付し、そしてジオキサン又はＴＨＦ等の適宜な溶媒中、ＲＴと１００℃の間の温度にて加熱することにより製造することができる（スキーム４）。
【０１７１】
式Ｉｎ（又はＩｏ）の化合物は、Ｃｓ２ＣＯ３又は炭酸カリウム等の適宜な塩基の存在下、式Ｒ１３−Ｘ（式中、Ｒ１３は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表す。）のアルキルヨウ化物又は臭化物等の適宜なアルキル化剤を用いて、ＹがＮＨを表す式Ｉｍ（又は、ＹがＮＨではない式Ｉｍ）の化合物をアルキル化することにより製造することができ（スキーム４）、反応は、ＤＭＦ又はＴＨＦ等の適宜な溶媒中、ＲＴと４５℃の間の温度にて行われる。
【０１７２】
【化８】
2014513671.tif 000010
【０１７３】
あるいは、式Ｉｍの化合物は、下記のスキーム５中に概略した手順に従って製造することができる。スキームのすべての構造において、文字コードａ，ｂ，ｃ又はｄの１つは、置換基Ｙを介して分子の残りの部分に結合する炭素原子を表し、他の残りの文字コードは、Ｎ、ＣＨ及びＣＲ１０（式中、Ｒ１０はクロロを表す。）から選択され、本明細書で定義した６員のヘテロアリール又はヘテロシクリル基Ｒ１を形成する。
【０１７４】
ＰＧが適宜な保護基を表す式ＸＸＩＩ及びＸＸＩＩＩの中間体は、スキーム１（化合物Ｉａ及びＩｂ）、２（化合物Ｉｃ）及び３（化合物Ｉｇ）において前記したとおりに製造することができる。
【０１７５】
式Ｉｍの化合物は、フッ化テトラブチルアンモニウムのＴＨＦ中の溶液で処理することにより、ＰＧがトリメチルシリルエトキシメチル基を表す中間体ＸＸＩＩ又は中間体ＸＸＩＩＩ中の保護基（ＰＧ）を開裂することにより製造することができ（スキーム５）、反応は、ＴＨＦ等の適宜な溶媒中、ＲＴと７０℃の間の温度にて行われる。
【０１７６】
あるいは、式Ｉｍの化合物は、ＴＦＡ等の適宜な酸で処理することにより、ＰＧがトリメチルシリルエチル基を表す中間体ＸＸＩＩＩの保護基（ＰＧ）を開裂することにより製造することができ（スキーム５）、反応は、ＤＣＭ等の適宜な溶媒中、ＲＴ付近の温度にて行われる。
【０１７７】
【化９】
2014513671.tif 000011
【０１７８】
あるいは、式Ｉｒ及びＩｑの化合物は、下記のスキーム６中に概略した手順に従って製造することができる。
【０１７９】
式ＸＸＩＶの化合物は、Ｒ３がＨを表し、Ｒ４がＣＯＯＭｅを表す場合のスキーム１（化合物Ｉａ及びＩｂ）、２（化合物Ｉｃ）及び３（化合物Ｉｆ及びＩｇ）に記載したとおりに製造することができる。
【０１８０】
式ＸＸＶの化合物は、式ＩＩＩ及びＩＶの化合物の合成（スキーム１）について既に記載したような標準的な条件を用いて、式ＸＸＩＶの化合物を加水分解することにより製造することができる（スキーム６）。
【０１８１】
式Ｉｑの化合物は、４−メチルモルフォリン等の塩基及びＤＣＭ等の適宜な溶媒の存在下、−７０℃とＲＴの間の温度における、イソブチルクロロギ酸エステルを用いた活性化のような標準的なアミドカップリング条件を用いて、式ＸＸＶの酸をエタノール性溶液としてのアンモニアとカップリングすることにより製造することができる（スキーム６）。
【０１８２】
式Ｉｒの化合物は、ＴＨＦ等の適宜な溶媒の存在下、ＲＴ付近の温度にて、水素化ジイソブチルアルミニウム等の適宜な還元剤を用いて、式ＸＸＩＶの化合物を還元することにより製造することができる（スキーム６）。
【０１８３】
【化１０】
2014513671.tif 000012
【０１８４】
式Ｒ１−Ｘの中間体は、市販されていない場合には、下記のスキーム７中に概略した手順に従って製造することができる。スキームのすべての構造において、文字コードａ，ｂ，ｃ又はｄの１つは、ハロゲン原子Ｘを有する炭素原子を表し、他の残りの文字コードは、Ｎ、ＣＨ及びＣＲ１０（式中、Ｒ１０はクロロを表す。）から選択され、本明細書で定義した６員のヘテロアリール又はヘテロシクリル基Ｒ１を形成する。
【０１８５】
式ＸＸＶＩＩの化合物は、炭酸カリウム等の適宜な塩基の存在下、Ｒ１４が（Ｃ１−Ｃ４）アルキル又は（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を表す式Ｒ１４−Ｘの（又は、ＰＧがトリメチルシリルエトキシメチル保護基を表す式ＰＧ−Ｘの）適宜なアルキルハライドを用いて、式ＸＸＶＩの化合物をアルキル化することにより製造することができ（スキーム７）、反応は、アセトン、ＣＨ３ＣＮ又はＤＭＦ等の適宜な溶媒中、ＲＴと４５℃の間の温度にて行われる。ＰＧ−Ｘ（式中、ＰＧはトリメチルシリルエトキシメチル保護基を表す。）をアルキル化剤として用いる場合には、式ＸＸＶＩＩＩのＯ−アルキル化副生成物もまた単離することができる。
【０１８６】
あるいは、ＰＧがトリメチルシリルエチル保護基を表す式ＸＸＶＩＩＩの化合物は、式ＸＸＩＸの化合物を、（−７０℃と−３０℃の間の温度にて、２−（トリメチルシリル）エタノールをＴＨＦ中のｎ−ブチルリチウムで処理することにより）新たに調製したリチウム  ２−（トリメチルシリル）エタノレートで芳香族求核置換することにより製造することができ（スキーム７）、反応は、ＴＨＦ等の適宜な溶媒の存在下、−７０℃とＲＴの間の温度にて行われる。
【０１８７】
【化１１】
2014513671.tif 000013
【０１８８】
Ｒ３が水素を表し、Ｒ４がヒドロキシ又は（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシを表す式ＩＩの中間体は、市販されていない場合には、下記のスキーム８中に概略した手順に従って製造することができる。
【０１８９】
Ｒ１５が、トリメチルシリル又は水素を表す式ＸＸＸＩＩの化合物は、塩化金（ＩＩＩ）等のｌｅｗｉｓ酸の存在下、トリメチルシリルシアニド等の適宜なシアノ化試薬を用いて、式ＸＸＸのケトンをシアノシリル化することにより製造することができ（スキーム８）、反応は、ＤＣＭ等の適宜な溶媒中、ＲＴ付近の温度にて行われる（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、２００８、４、５０７−５１０）。
【０１９０】
Ｒ１５が（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表す式ＸＸＸＩＩの化合物は、四塩化チタン等の適宜なｌｅｗｉｓ酸の存在下、ｔｅｒｔ−ブチルイソシアニド等の適宜なシアノ化試薬を用いて、式ＸＸＸＩのケタールをシアノ化することにより製造することができ（スキーム８）、反応は、ＤＣＭ等の適宜な溶媒中、７０℃とＲＴの間の温度にて行われる（Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔ．、１９８４、９３７−９４０）。
【０１９１】
Ｒ３が水素を表し、Ｒ４がヒドロキシ又は（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシを表す式ＩＩの化合物は、Ｅｔ２Ｏ又はＴＨＦ等の適宜な溶媒の存在下、０℃とＲＴの間の温度にて、水素化リチウムアルミニウム等の適宜な還元剤を用いて、式ＸＸＸＩＩの化合物を還元することにより製造することができる（スキーム８）。これらの条件においては、可能なトリメチルシリル基Ｒ１５の加水分解が続いて観察される。
【０１９２】
Ｒ３が水素を表し、Ｒ４がヒドロキシ又は（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシを表す式ＩＩの化合物は、標準的な方法を用いて、それらの対応する塩酸塩に変換することができる。
【０１９３】
【化１２】
2014513671.tif 000014
【０１９４】
実験の部
（この項において、及び明細書の上記の部分において使用される）略語：
Ａｃ                アセチル
ａｎｈ．            無水物
ＣＣ                カラムクロマトグラフィー
ＤＣＭ              ジクロロメタン
ＤＩＰＥＡ          ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＦ              Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ            ジメチルスルフォキシド
Ｅｔ                エチル
ＥＤＣ．ＨＣｌ      Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−
エチルカルボジイミド塩酸塩
ｅｑ．              当量
ｈ                  時間
Ｈｅｐｔ            ヘプタン
ＨＡＴＵ            ２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−
１，１，３，３−テトラメチルウロニウム  
ヘキサフルオロホスファート
ＨＯＢＴ            １−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物
ＨＶ                高度真空
ＬＣ−ＭＳ          液体クロマトグラフィー−質量分析
Ｍ                  モル（濃度）
Ｍｅ                メチル
Ｍｉｎ              分
ＮＭＲ              核磁気共鳴
ＯＮ                一晩
ＰＧ                保護基
ＰｙＢＯＰ          ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス−ピロリジノ−
ホスフォニウム−ヘキサフルオロ−ホスフェート
ＰｙＣｌｏＰ        クロロトリピロリジノホスフォニウムヘキサフルオロホスフェートＲＴ                室温
ｓａｔ．            飽和
ＴＦＡ              トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ              テトラヒドロフラン
ＴＢＴＵ            Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−
テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート
ｔＲ                保持時間
ＵＶ                紫外線
Ｖｉｓ              可視
【０１９５】
実施例
使用した定性分析法
ＮＭＲ：Ｂｒｕｃｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ４００、４００ＭＨｚ；化学シフトは、使用する溶媒と関連して、ｐｐｍで示す；多重度：ｓ＝一重項、ｄ＝二重項、ｔ＝三重項、ｑ＝四重項、ｍ＝多重項、ｂｒ＝広域、結合定数はＨｚで示す。
【０１９６】
ＬＣ−ＭＳ：Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００  Ｂｉｎａｒｙ  Ｐｕｍｐ及びＤＡＤを備えたＴｈｅｒｍｏ  Ｆｉｎｎｉｇａｎ  ＭＳＱ  Ｓｕｒｖｅｙｏｒ  ＭＳ。溶出液（酸性条件）：Ａ：Ｈ２Ｏ＋０．０４％ＴＦＡ；Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；勾配：５％Ｂから９５％Ｂへ；ランタイム（ｒｕｎｔｉｍｅ）：１．５ｍｉｎ；流速：４．５ｍＬ／ｍｉｎ；検出：ＵＶ／Ｖｉｓ＋ＭＳ、ｔＲはｍｉｎ．で表す。
【０１９７】
ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：カラム  Ｚｏｒｂａｘ  ＳＢ−ＡＱ、５μｍ、４．６×５０ｍｍ
ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：カラム  Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、２．５μｍ、４．６×３０ｍｍ
ＬＣ−ＭＳ（Ｃ）：カラム  Ｗａｔｅｒｓ  Ａｔｌａｎｔｉｓ  Ｔ３、５μｍ、４．６×３０ｍｍ；
溶出液（塩基性条件）：Ａ：Ｈ２Ｏ＋１３ｍｍｏｌ／Ｌ  ＮＨ４ＯＨ；Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；勾配：５％Ｂから９５％Ｂへ；ランタイム：１．５ｍｉｎ；流速：４．５ｍＬ／ｍｉｎ：ＬＣ−ＭＳ（Ｄ）：カラム  Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、２．５μｍ、４．６×５０ｍｍ。
【０１９８】
使用した精製方法
分取用ＬＣ−ＭＳ：流速：７５ｍＬ／ｍｉｎ。検出：ＵＶ／Ｖｉｓ及び／又はＭＳ。
精製に関する追加の情報は、下記の説明を使用して下表に要約する：
ＸＢｒｉｄｇｅ：カラム  Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、１０μｍ、３０×７５ｍｍ
Ａｔｌａｎｔｉｓ：カラム  Ｗａｔｅｒｓ  Ａｔｌａｎｔｉｓ  Ｔ３、１０μｍ、３０×７５ｍｍ
酸性：溶出液：Ａ＝０．５％のギ酸を含むＨ２Ｏ、Ｂ＝ＣＨ３ＣＮ
塩基性：溶出液：Ａ＝０．１２５％のＮＨ４ＯＨを含むＨ２Ｏ、Ｂ＝ＣＨ３ＣＮ
通常勾配：４分に渡り２０％Ｂから９５％Ｂへ、次いで２分に渡り９５％Ｂ
極性勾配：４分に渡り１０％Ｂから９５％Ｂへ、次いで２分に渡り９５％Ｂ
高極性勾配：３分に渡り５％Ｂから５０％Ｂへ、次いで１分に渡り５０％Ｂから９５％Ｂへ、そして最後に２分に渡り９５％Ｂ。
【０１９９】
【表１】
2014513671.tif 000015
【０２００】
カラムクロマトグラフィー（ＣＣ）は、シリカゲル６０  Ｍｅｒｃｋ（０．０６３−０．２００ｍｍ）又はＢｉｏｔａｇｅの充填済カートリッジ（ＳＮＡＰ  ＫＰ−ＳＩＬ（登録商標）、ＳＮＡＰ  ＫＰ−ＮＨ（登録商標）、Ｉｓｏｌｕｔｅ（登録商標）、Ｓｉｌｉｃａ  ＩＩ、Ｉｓｏｌｕｔｅ（登録商標）、ＮＨ２又はＩｓｏｌｕｔｅ（登録商標）  Ｃ１８）を用いて行った。
【０２０１】
以下の実施例は本発明を説明するものであり、その範囲を限定するものではまったくない。
【０２０２】
実施例１    ２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−５−フェニルアミノ−ベンズアミド
１．１  ２−クロロ−５−フェニルアミノ−安息香酸  メチルエステル
Ｃｓ２ＣＯ３（２．７９ｇ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（８２ｍｇ）、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフタレン（２２８ｍｇ）、ヨードベンゼン（０．６９ｍＬ）及びメチル−５−アミノ−２−クロロベンゾエート（１．１３ｇ）をフラスコ内に入れ、アルゴンでフラッシュした。ジオキサン（１８ｍＬ）を添加し、反応混合物を１００℃に２４ｈ加熱した。ＲＴに冷却した後、Ｅｔ２Ｏで希釈し、セライトのパッド上でろ過し、ろ液を真空濃縮した。粗製物質をＣＣ（Ｈｅｐｔ／ＥｔＯＡｃ、１／０から８／２へ）で精製して、１．１８ｇの表題化合物を明黄色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝１．０５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：２６２．５５。
【０２０３】
１．２  ２−クロロ−５−フェニルアミノ−安息香酸
中間体１．１（３００ｍｇ）のＴＨＦ（３．４４ｍＬ）中の溶液を、水酸化リチウム水和物（１４４ｍｇ）のＨ２Ｏ（１．１５ｍＬ）中の溶液で処理した。反応混合物をＲＴにてＯＮ攪拌し、Ｈ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。水相をＨＣｌの１Ｍ溶液で酸性化し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空濃縮して、２６６ｍｇの表題化合物を明黄色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．９４ｍｉｎ；［Ｍ＋ＣＨ３ＣＮ＋Ｈ］＋：２８９．５１。
【０２０４】
１．３  ２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−５−フェニルアミノ−ベンズアミド
中間体１．２（２００ｍｇ）とＤＩＰＥＡ（０．５５ｍＬ）の、ＤＣＭ（１．６ｍＬ）中の溶液に、ＨＯＢＴ（１３１ｍｇ）とＥＤＣ．ＨＣｌ（１８６ｍｇ）をＲＴにて添加した。溶液をＲＴにて１０ｍｉｎ攪拌し、１−アミノメチル−シクロヘキサノール塩酸塩（１４７ｍｇ）を添加した。反応混合物をＲＴにて１８ｈさらに攪拌し、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機相をＫＨＳＯ４の５％溶液、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液及び塩水（ｂｒｉｎｅ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空濃縮した。粗製物質をＣＣ（Ｈｅｐｔ／ＥｔＯＡｃ、１／０から１／４へ）で精製して、２４４ｍｇの表題化合物を明黄色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．９４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：３５９．０１。
【０２０５】
実施例２    ２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−５−（メチル−フェニル−アミノ）−ベンズアミド
２．１  メチル  ２−クロロ−５−（メチル（フェニル）アミノ）ベンゾエート
中間体１．１（１５０ｍｇ）のａｎｈ．ＤＭＦ（１．１ｍＬ）中の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（４６７ｍｇ）とヨウ化メチル（０．０５４ｍＬ）を添加した。反応混合物を４０℃にて４８ｈ攪拌し、Ｈ２Ｏでクェンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空濃縮して、１５３ｍｇの粗製の表題化合物を黄色のオイルとして得た。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．９６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：２７６．２８。
【０２０６】
２．２  ２−クロロ−５−（メチル（フェニル）アミノ）安息香酸
中間体１．１を中間体２．１で置き換えて、本化合物を実施例１（中間体１．２）と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．８１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：２６２．２１。
【０２０７】
２．３  ２−クロロ−Ｎ−（（１−ヒドロキシシクロヘキシル）メチル）−５−（メチル（フェニル）アミノ）ベンズアミド
中間体１．２を中間体２．２で置き換えて、本化合物を実施例１（中間体１．３）と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．８４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：３７３．２０。
【０２０８】
実施例３  ２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−５−［（２−メトキシ−エチル）−フェニル−アミノ］−ベンズアミド
反応混合物をＲＴにて３日間、そして７０℃にて３日間攪拌し、粗製物をＣＣ（Ｈｅｐｔ／ＥｔＯＡｃ、９／１から３／７へ）により精製したことを除いては、中間体１．１を中間体１．３で置き換え、ヨウ化メチルを２−ブロモエチルメチルエーテルで置き換えて、実施例２（中間体２．１）と同様の方法を用い、本化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．８４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：４１７．１７。
【０２０９】
実施例４  ２−クロロ−５−（２−フルオロ−フェニルアミノ）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−ベンズアミド
４．１    ２−クロロ−５−（２−フルオロ−フェニルアミノ）−安息香酸  メチルエステル
ヨードベンゼンを１−ブロモ−２−フルオロベンゼンで置き換えて、本化合物を実施例１（中間体１．１）と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝１．０１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：２７９．９３。
【０２１０】
４．２    ２−クロロ−５−（２−フルオロ−フェニルアミノ）−安息香酸
中間体１．１を中間体４．１で置き換えて、本化合物を実施例１（中間体１．２）と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．７４ｍｉｎ；［Ｍ＋ＣＨ３ＣＮ＋Ｈ］＋：３０７．１３。
【０２１１】
４．３    ２−クロロ−５−（２−フルオロ−フェニルアミノ）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−ベンズアミド
中間体１．２を中間体４．２で置き換えて、本化合物を実施例１（中間体１．３）と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．７９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：３７７．１９。
【０２１２】
実施例５  ２−クロロ−５−［（２−フルオロ−フェニル）−メチル−アミノ］−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−ベンズアミド
５．１    ２−クロロ−５−［（２−フルオロ−フェニル）−メチル−アミノ］−安息香酸  メチルエステル
中間体１．１を中間体４．１で置き換えて、本化合物を実施例２（中間体２．１）と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．９３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：２９４．１８。
【０２１３】
５．２    ２−クロロ−５−［（２−フルオロ−フェニル）−メチル−アミノ］−安息香酸
Ｈ２Ｏ中の水酸化リチウムの代わりにＮａＯＨの１Ｍ溶液を用いたことを除いては、中間体１．１を中間体５．１で置き換えて、本化合物を実施例１（中間体１．２）と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．７９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：２８０．２２。
【０２１４】
５．３    ２−クロロ−５−［（２−フルオロ−フェニル）−メチル−アミノ］−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−ベンズアミド
中間体１．２を中間体５．２で置き換えて、本化合物を実施例１（中間体１．３）と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．８３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：３９１．２１。
【０２１５】
実施例６  ２−クロロ−５−（２，４−ジフルオロ−フェニルアミノ）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−ベンズアミド
６．１    ２−クロロ−５−（２，４−ジフルオロ−フェニルアミノ）−安息香酸  メチルエステル
ヨードベンゼンを２，４−ジフルオロヨードベンゼンで置き換えて、本化合物を実施例１（中間体１．１）と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．８８ｍｉｎ；［Ｍ＋ＣＨ３ＣＮ＋Ｈ］＋：３３９．１４。
【０２１６】
６．２  ２−クロロ−５−（２，４−ジフルオロ−フェニルアミノ）−安息香酸
中間体１．１を中間体６．１で置き換えて、本化合物を実施例１（中間体１．２）と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．７５ｍｉｎ；［Ｍ＋ＣＨ３ＣＮ＋Ｈ］＋：３２５．０８。
【０２１７】
６．３  ２−クロロ−５−（２，４−ジフルオロ−フェニルアミノ）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−ベンズアミド
中間体１．２を中間体６．２で置き換えて、本化合物を実施例１（中間体１．３）と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．７９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：３９５．１５。
【０２１８】
実施例７  ２−クロロ−５−［（２，４−ジフルオロ−フェニル）−メチル−アミノ］−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−ベンズアミド
７．１    ２−クロロ−５−［（２，４−ジフルオロ−フェニル）−メチル−アミノ］−安息香酸  メチルエステル
中間体１．１を中間体６．１で置き換えて、本化合物を実施例２（中間体２．１）と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．９４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：３１２．１６。
【０２１９】
７．２    ２−クロロ−５−［（２，４−ジフルオロ−フェニル）−メチル−アミノ］−安息香酸
中間体１．１を中間体７．１で置き換えて、本化合物を実施例１（中間体１．２）と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．８１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：２
９８．１２。
【０２２０】
７．３    ２−クロロ−５−［（２，４−ジフルオロ−フェニル）−メチル−アミノ］−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−ベンズアミド
中間体１．２を中間体７．２で置き換えて、本化合物を実施例１（中間体１．３）と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．８５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：４０９．１６。
【０２２１】
実施例８  ２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−５−（ピリミジン−４−イルアミノ）−ベンズアミド
８．１    ２−クロロ−５−（ピリミジン−４−イルアミノ）−安息香酸  メチルエステル
ナトリウムフェノキシド（８１０ｍｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１０２ｍｇ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（１６１ｍｇ）及びメチル−２−クロロ−５−ヨードベンゾエート（１３７９ｍｇ）をフラスコ内に入れ、アルゴンでフラッシュした。４−アミノピリミジン（４８６ｍｇ）とジオキサン（２７．５ｍＬ）を添加し、反応混合物を、１２０℃に１８ｈ加熱した。ＲＴに冷却した後、ＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＯＨの１Ｍ溶液で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空濃縮した。粗製物質をＣＣ（Ｈｅｐｔ／ＥｔＯＡｃ、１／１から０／１へ）で精製して、７１８ｍｇの表題化合物を黄色がかった粉末として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．４８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：２６４．２１。
【０２２２】
８．２    ２−クロロ−５−（ピリミジン−４−イルアミノ）−安息香酸
中間体１．１を中間体８．１で置き換えて、本化合物を実施例１（中間体１．２）と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．３６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：２４９．９５。
【０２２３】
８．３    ２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−５−（ピリミジン−４−イルアミノ）−ベンズアミド
粗製物を条件Ｉを用いて分取用ＬＣ−ＭＳにより精製したことを除いては、中間体１．２を中間体８．２で置き換えて、本化合物を実施例１（中間体１．３）と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．４９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：３６１．２４．
実施例９  ２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−５−（メチル−ピリミジン−４−イル−アミノ）−ベンズアミド
９．１    ２−クロロ−５−（メチル−ピリミジン−４−イル−アミノ）−安息香酸  メチルエステル
粗製物をＣＣ（Ｈｅｐｔ／ＥｔＯＡｃ、１／０から０／１へ）により精製したことを除いては、中間体１．１を中間体８．１で置き換えて、本化合物を実施例２（中間体２．１）と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．４８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：２７８．２２。
【０２２４】
９．２    ２−クロロ−５−（メチル−ピリミジン−４−イル−アミノ）−安息香酸
Ｈ２Ｏ中の水酸化リチウムの代わりにＮａＯＨの１Ｍ溶液を用いたことを除いては、中間体１．１を中間体９．１で置き換えて、本化合物を実施例１（中間体１．２）と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．３７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：２６４．２４。
【０２２５】
９．３    ２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−５−（メチル−ピリミジン−４−イル−アミノ）−ベンズアミド
中間体１．２を中間体９．２で置き換えて、本化合物を実施例１（中間体１．３）と類似
の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．４９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：３７５．１０。
【０２２６】
実施例１０  ２−クロロ−５−（２−クロロ−ピリミジン−４−イルアミノ）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−ベンズアミド
１０．１    ２−クロロ−５−（２−クロロ−ピリミジン−４−イルアミノ）−安息香酸  メチルエステル
ヨードベンゼンを２，４−ジクロロピリミジンで置き換えて、本化合物を実施例１、中間体１．１と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．９７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：３００．０６。
【０２２７】
１０．２    ２−クロロ−５−（２−クロロ−ピリミジン−４−イルアミノ）−安息香酸
中間体１．１を中間体１０．１で置き換えて、本化合物を実施例１（中間体１．２）と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．８６ｍｉｎ；［Ｍ＋ＣＨ３ＣＮ＋Ｈ］＋：３２５．２０。
【０２２８】
１０．３    ２−クロロ−５−（２−クロロ−ピリミジン−４−イルアミノ）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−ベンズアミド
中間体１０．２（１７９ｍｇ）及びＤＩＰＥＡ（０．４３１ｍＬ）の、ＤＣＭ（３．２ｍＬ）中の溶液に、ＰｙＣｌｏＰ（３４５ｍｇ）と１−アミノメチル−シクロヘキサノール塩酸塩（１２５ｍｇ）を０℃にて添加した。反応混合物をＲＴにて１８ｈ攪拌し、ＤＣＭで希釈した。有機相をＨ２Ｏ、ｓａｔ．−ＮａＨＣＯ３及び塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空濃縮した。粗製物質をＣＣ（ＥｔＯＡｃ）で精製して、１２２ｍｇの表題化合物を白色のフォームとして得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．８９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：３９４．４７。
【０２２９】
実施例１１  ２−クロロ−５−［（２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−メチル−アミノ］−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−ベンズアミド
１１．１    ２−クロロ−５−［（２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−メチル−アミノ］−安息香酸  メチルエステル
中間体１０．１（１５２３ｍｇ）のａｎｈ．ＤＭＦ（１０．２ｍＬ）中の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（３３２９ｍｇ）とヨウ化メチル（０．３５０ｍＬ）を添加した。反応混合物をＲＴにて１ｈ攪拌し、氷冷H２Ｏでクェンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空濃縮した。粗製物質をＣＣ（Ｈｅｐｔ／ＥｔＯＡｃ、１／０から１／１へ）で精製して、１３０１ｍｇの表題化合物を黄色のろう状の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝１．００ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：３１２．１２。
【０２３０】
１１．２    ２−クロロ−５−［（２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−メチル−アミノ］−安息香酸
中間体１．１を中間体１１．１で置き換えて、本化合物を実施例１（中間体１．２）と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．８７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：２９７．７８。
【０２３１】
１１．３    ２−クロロ−５−［（２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−メチル−アミノ］−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−ベンズアミド
中間体１０．２を中間体１１．２で置き換えて、本化合物を実施例１０（中間体１０．３）と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．９１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：４０８．９８。
【０２３２】
実施例１２  ２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−５−（２−メトキシ−ピリミジン−４−イルアミノ）−ベンズアミド
中間体１０．３（１１８ｍｇ）を、ＮａＯＭｅのＭｅＯＨ中の５．４Ｍ溶液（０．５５３ｍＬ）と混合し、反応混合物を９０℃に２ｈ加熱した。Ｈ２Ｏでクェンチし、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機相をＫＨＳＯ４の５％溶液、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液及び塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空濃縮した。粗製物質をＣＣ（Ｈｅｐｔ／ＥｔＯＡｃ、１／０から６５／３５へ）で精製して、６２ｍｇの表題化合物を白色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．７３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：３９１．１５。
【０２３３】
実施例１３  ２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−５−［（２−メトキシ−ピリミジン−４−イル）−メチル−アミノ］−ベンズアミド
中間体１０．１を実施例１２で置き換えて、そして反応混合物を４０℃にてＯＮ攪拌して、本化合物を実施例１１（中間体１１．１）と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．７４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：４０５．１１。
【０２３４】
実施例１４  ２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−５−［メチル−（２−メチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−アミノ］−ベンズアミド
中間体１１．３（８０ｍｇ）を、メチルアミンのＨ２Ｏ中の４１％溶液（０．１６５ｍＬ）と混合し、反応混合物を８０℃に２ｈ加熱した。ＮａＯＨの１Ｍ溶液でクェンチし、ＤＣＭで抽出した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空濃縮した。粗製物質をＣＣ（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ、１／０から９／１へ）で精製して、４９ｍｇの表題化合物を黄色のフォームとして得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．７６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：４０４．１１。
【０２３５】
実施例１５  ２−クロロ−５−［（２−ジメチルアミノ−ピリミジン−４−イル）−メチル−アミノ］−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−ベンズアミド
中間体１１．３（８０ｍｇ）の２−メトキシ−エタノール（０．７ｍＬ）中の溶液を、ジメチルアミンのＨ２Ｏ中の４０％溶液（０．２４７ｍＬ）で処理し、反応混合物を１１０℃に２ｈ加熱した。ＮａＯＨの１Ｍ溶液でクェンチし、ＤＣＭで抽出した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空濃縮した。粗製物質をＣＣ（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ、１／０から９／１へ）で精製して、６３ｍｇの表題化合物を白色のフォームとして得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．７８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：４１７．９４。
【０２３６】
実施例１６  ２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−５−（２−ヒドロキシピリミジン−４−イルアミノ）−ベンズアミド
１６．１    ２−クロロ−５−（（２−ヒドロキシピリミジン−４−イル）アミノ）安息香酸
中間体１０．２（８９ｍｇ）のジオキサン（２ｍＬ）中の溶液に、ＮａＯＨの２Ｍ溶液（３．２ｍＬ）をＲＴにて添加し、反応混合物を９５℃にて１８ｈ攪拌した。それを濃縮乾固し、方法ＩＩを用いて分取用ＬＣ−ＭＳにより精製した。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．５８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：２６５．９０。
【０２３７】
１６．２    ２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−５−（２−ヒドロキシピリミジン−４−イルアミノ）−ベンズアミド
方法ＩＩＩを用いて分取用ＬＣ−ＭＳにより本化合物を精製したことを除いては、中間体１０．２を中間体１６．１で置き換えて、本化合物を実施例１０（中間体１０．３）と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．６８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：３７７．００。
【０２３８】
実施例１７  ２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−５−［メ
チル−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリミジン−４−イル）−アミノ］−ベンズアミド
方法ＩＩＩを用いて分取用ＬＣ−ＭＳにより本化合物を精製したことを除いては、中間体１０．２を中間体１１．３で置き換えて、本化合物を実施例１６（中間体１６．１）と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．６９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：３９１．６０。
【０２３９】
実施例１８  ２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−５−［メチル−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリミジン−４−イル）−アミノ］−ベンズアミド
中間体１６．２（１７ｍｇ）のａｎｈ．ＤＭＦ（０．１ｍＬ）中の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（２９ｍｇ）とヨウ化メチル（０．００３ｍＬ）を添加した。反応混合物をＲＴにて１８ｈ攪拌し、氷冷Ｈ２Ｏでクェンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空濃縮した。粗製物を、方法ＩＶを用いて分取用ＬＣ−ＭＳにより精製して、７ｍｇの表題化合物を白色の粉末として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．７２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：４０５．１８。
【０２４０】
実施例１９  ２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−５−［メチル−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリミジン−４−イル）−アミノ］−ベンズアミド
本化合物を実施例１８と類似の方法を用いて製造し、第２の位置異性体として単離した。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．６８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：４０５．０４。
【０２４１】
実施例２０  ２−クロロ−５−［（２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−エチル−アミノ］−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−ベンズアミド
２０．１    ２−クロロ−５−［（２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−エチル−アミノ］−安息香酸  メチルエステル
反応混合物をＲＴにて１８ｈ攪拌したことを除いては、ヨウ化メチルをヨウ化エチルで置き換えて、本化合物を実施例１１（中間体１１．１）と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．８３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：３２６．０８。
【０２４２】
２０．２    ２−クロロ−５−［（２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−エチル−アミノ］−安息香酸
中間体１．１を中間体２０．１で置き換えて、本化合物を実施例１（中間体１．２）と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．６８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：３１２．０９。
【０２４３】
２０．３    ２−クロロ−５−［（２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−エチル−アミノ］−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−ベンズアミド
中間体１０．２を中間体２０．２で置き換えて、本化合物を実施例１０（中間体１０．３）と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．７３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：４２３．１４。
【０２４４】
実施例２１  ２−クロロ−５−［エチル−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリミジン−４−イル）−アミノ］−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−ベンズアミド
方法Ｖを用いて分取用ＬＣ−ＭＳにより本化合物を精製したことを除いては、中間体１０．２を中間体２０．３で置き換えて、本化合物を実施例１６（中間体１６．１）と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．５０ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：４０５．２８。
【０２４５】
実施例２２  ２−クロロ−５−［（２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−プロピル−アミノ］−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−ベンズアミド
２２．１    ２−クロロ−５−［（２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−プロピル−アミノ］−安息香酸  メチルエステル
反応混合物をＲＴにて１８ｈ攪拌したことを除いては、ヨウ化メチルをヨウ化プロピルで置き換えて、本化合物を実施例１１（中間体１１．１）と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．８９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：３４０．１２。
【０２４６】
２２．２    ２−クロロ−５−［（２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−プロピル−アミノ］−安息香酸
中間体１．１を中間体２２．１で置き換えて、本化合物を実施例１（中間体１．２）と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．７４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：３２６．０９。
【０２４７】
２２．３    ２−クロロ−５−［（２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−プロピル−アミノ］−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−ベンズアミド
中間体１０．２を中間体２２．２で置き換えて、本化合物を実施例１０（中間体１０．３）と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．７９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：４３７．１８。
【０２４８】
実施例２３  ２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−５−［（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリミジン−４−イル）−プロピル−アミノ］−ベンズアミド
方法Ｖを用いて分取用ＬＣ−ＭＳにより本化合物を精製したことを除いては、中間体１０．２を中間体２２．３で置き換えて、本化合物を実施例１６（中間体１６．１）と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．５５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：４１９．２９。
【０２４９】
実施例２４  ２−クロロ−５−［（２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−イソプロピル−アミノ］−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−ベンズアミド
２４．１    ２−クロロ−５−［（２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−イソプロピル−アミノ］−安息香酸  メチルエステル
反応混合物をＲＴにて１８ｈ攪拌したことを除いては、ヨウ化メチルをヨウ化イソプロピルで置き換えて、本化合物を実施例１１（中間体１１．１）と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．８７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：３４０．２１。
【０２５０】
２４．２    ２−クロロ−５−［（２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−イソプロピル−アミノ］−安息香酸
中間体１．１を中間体２４．１で置き換えて、本化合物を実施例１（中間体１．２）と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．７３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：３２６．０９。
【０２５１】
２４．３    ２−クロロ−５−［（２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−イソプロピル−アミノ］−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−ベンズアミド
中間体１０．２を中間体２４．２で置き換えて、本化合物を実施例１０（中間体１０．３）と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．７８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：４３７．２４。
【０２５２】
実施例２５
２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−５−［イソプロピル−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリミジン−４−イル）−アミノ］−ベンズアミド
方法Ｖを用いて分取用ＬＣ−ＭＳにより本化合物を精製したことを除いては、中間体１０．２を中間体２４．３で置き換えて、本化合物を実施例１６（中間体１６．１）と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．５３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：４１９．２９。
【０２５３】
実施例２６
２−クロロ−５−［（２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−イソブチル−アミノ］−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−ベンズアミド
２６．１    ２−クロロ−５−［（２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−イソブチル−アミノ］−安息香酸  メチルエステル
反応混合物をＲＴにて１８ｈ、そして４０℃にて１８ｈ攪拌したことを除いては、ヨウ化メチルを１−ヨード−２−メチルプロパンで置き換えて、本化合物を実施例１１（中間体１１．１）と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．９３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：３５３．９。
【０２５４】
２６．２    ２−クロロ−５−［（２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−イソブチル−アミノ］−安息香酸
Ｈ２Ｏ中の水酸化リチウムの代わりにＮａＯＨの２Ｍ溶液を用いたことを除いては、中間体１．１を中間体２６．１で置き換えて、本化合物を実施例１（中間体１．２）と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．７９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：３４０．１３。
【０２５５】
２６．３    ２−クロロ−５−［（２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−イソブチル−アミノ］−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−ベンズアミド
中間体１０．２を中間体２６．２で置き換えて、本化合物を実施例１０（中間体１０．３）と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．８３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：４５１．２７。
【０２５６】
実施例２７  ２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−５−［イソブチル−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリミジン−４−イル）−アミノ］−ベンズアミド
ＣＣ（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ、１／０から８／２へ）により本化合物を精製したことを除いては、中間体１０．２を中間体２６．３で置き換えて、本化合物を実施例１６（中間体１６．１）と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．５８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：４３３．１８。
【０２５７】
実施例２８  ２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−５−［イソブチル−（２−メトキシ−ピリミジン−４−イル）−アミノ］−ベンズアミド
反応混合物を５０℃にて４５ｍｉｎ攪拌したことを除いては、中間体１０．３を中間体２６．３で置き換えて、本化合物を実施例１２と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．６３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：４４７．３５。
【０２５８】
実施例２９  ５−［ベンジル−（２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−アミノ］−２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−ベンズアミド
２９．１    ５−［ベンジル−（２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−アミノ］−２−クロロ−安息香酸  メチルエステル
反応混合物をＲＴにて１８ｈ攪拌したことを除いては、ヨウ化メチルを臭化ベンジルで置き換えて、本化合物を実施例１１（中間体１１．１）と類似の方法を用いて製造した。Ｌ
Ｃ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．９１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：３８８．２０。
【０２５９】
２９．２    ５−［ベンジル−（２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−アミノ］−２−クロロ−安息香酸
Ｈ２Ｏ中の水酸化リチウムの代わりにＮａＯＨの２Ｍ溶液を用いたことを除いては、中間体１．１を中間体２９．１で置き換えて、本化合物を実施例１（中間体１．２）と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．７９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：３７４．０３。
【０２６０】
２９．３    ５−［ベンジル−（２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−アミノ］−２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−ベンズアミド
中間体１０．２を中間体２９．２で置き換えて、本化合物を実施例１０（中間体１０．３）と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．８３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：４８５．２６。
【０２６１】
実施例３０  ５−［ベンジル−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリミジン−４−イル）−アミノ］−２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−ベンズアミド
ＣＣ（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ、１／０から８／２へ）により本化合物を精製したことを除いては、中間体１０．２を中間体２９．３で置き換えて、本化合物を実施例１６（中間体１６．１）と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．６２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：４６７．３３。
【０２６２】
実施例３１  ５−［ベンジル−（２−メトキシ−ピリミジン−４−イル）−アミノ］−２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−ベンズアミド
反応混合物を５０℃にて４５ｍｉｎ攪拌したことを除いては、中間体１０．３を中間体２９．３で置き換えて、本化合物を実施例１２と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．６４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：４８１．１５。
【０２６３】
実施例３２  ２−クロロ−５−［（２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−（２−メトキシ−エチル）−アミノ］−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−ベンズアミド
３２．１    ２−クロロ−５−［（２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−（２−メトキシ−エチル）−アミノ］−安息香酸  メチルエステル
反応混合物を４０℃にて１８ｈ攪拌したことを除いては、ヨウ化メチルを２−ブロモエチルメチルエーテルで置き換えて、本化合物を実施例１１（中間体１１．１）と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．７９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：３５６．２２。
【０２６４】
３２．２    ２−クロロ−５−［（２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−（２−メトキシ−エチル）−アミノ］−安息香酸
Ｈ２Ｏ中の水酸化リチウムの代わりにＮａＯＨの２Ｍ溶液を用いたことを除いては、中間体１．１を中間体３２．１で置き換えて、本化合物を実施例１（中間体１．２）と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．６５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：３４２．１２。
【０２６５】
３２．３    ２−クロロ−５−［（２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−（２−メトキシ−エチル）−アミノ］−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−ベンズアミド
中間体１０．２を中間体３２．２で置き換えて、本化合物を実施例１０（中間体１０．３
）と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．７１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：４５３．２４。
【０２６６】
実施例３３  ２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−５−［（２−メトキシ−エチル）−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリミジン−４−イル）−アミノ］−ベンズアミド
ＣＣ（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ、１／０から８／２へ）により本化合物を精製したことを除いては、中間体１０．２を中間体３２．３で置き換えて、本化合物を実施例１６（中間体１６．１）と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．５２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：４３５．２７。
【０２６７】
実施例３４  ２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−５−［（２−メトキシ−エチル）−（２−メトキシ−ピリミジン−４−イル）−アミノ］−ベンズアミド
反応混合物を３０℃にて１８ｈ攪拌したことを除いては、中間体１０．３を中間体３２．３で置き換えて、本化合物を実施例１２と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．５４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：４４９．１１。
【０２６８】
実施例３５  ２−クロロ−５−［（２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−シクロペンチルメチル−アミノ］−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−ベンズアミド
３５．１    ２−クロロ−５−［（２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−シクロペンチルメチル−アミノ］−安息香酸  メチルエステル
反応混合物を４０℃にて４日間攪拌したことを除いては、ヨウ化メチルをヨードメチルシクロペンタンで置き換えて、本化合物を実施例１１（中間体１１．１）と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝１．００ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：３８０．０７。
【０２６９】
３５．２    ２−クロロ−５−［（２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−シクロペンチルメチル−アミノ］−安息香酸
Ｈ２Ｏ中の水酸化リチウムの代わりにＮａＯＨの２Ｍ溶液を用いたことを除いては、中間体１．１を中間体３５．１で置き換えて、本化合物を実施例１（中間体１．２）と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．８６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：３６６．０８。
【０２７０】
３５．３    ２−クロロ−５−［（２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−シクロペンチルメチル−アミノ］−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−ベンズアミド中間体１０．２を中間体３５．２で置き換えて、本化合物を実施例１０（中間体１０．３）と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．９０ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：４７７．２９。
【０２７１】
実施例３６  ２−クロロ−５−［シクロペンチルメチル−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリミジン−４−イル）−アミノ］−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−ベンズアミド
ＣＣ（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ、１／０から８／２へ）により本化合物を精製したことを除いては、中間体１０．２を中間体３５．３で置き換えて、本化合物を実施例１６（中間体１６．１）と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．６３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：４５９．３７。
【０２７２】
実施例３７  ２−クロロ−５−［シクロペンチルメチル−（２−メトキシ−ピリミジン−４−イル）−アミノ］−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−ベンズアミ
ド
反応混合物を５０℃にて２ｈ攪拌したことを除いては、中間体１０．３を中間体３５．３で置き換えて、本化合物を実施例１２と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．６８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：４７３．３６。
【０２７３】
実施例３８
２−クロロ−５−［（２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−（２−フェノキシ−エチル）−アミノ］−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−ベンズアミド
３８．１  ２−クロロ−５−［（２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−（２−フェノキシ−エチル）−アミノ］−安息香酸  メチルエステル
反応混合物をＲＴにて３日間攪拌したことを除いては、ヨウ化メチルを２−ブロモエチルフェニルエーテルで置き換えて、本化合物を実施例１１（中間体１１．１）と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．９４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：４１７．８６。
【０２７４】
３８．２  ２−クロロ−５−［（２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−（２−フェノキシ−エチル）−アミノ］−安息香酸
Ｈ２Ｏ中の水酸化リチウムの代わりにＮａＯＨの２Ｍ溶液を用いたことを除いては、中間体１．１を中間体３８．１で置き換えて、本化合物を実施例１（中間体１．２）と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．８２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：４０４．０４。
【０２７５】
３８．３  ２−クロロ−５−［（２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−（２−フェノキシ−エチル）−アミノ］−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−ベンズアミド
中間体１０．２を中間体３８．２で置き換えて、本化合物を実施例１０（中間体１０．３）と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．８６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：５１５．２８。
【０２７６】
実施例３９  ２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−５−［（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリミジン−４−イル）−（２−フェノキシ−エチル）−アミノ］−ベンズアミド
ＣＣ（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ、１／０から８／２へ）により本化合物を精製したことを除いては、中間体１０．２を中間体３８．３で置き換えて、本化合物を実施例１６（中間体１６．１）と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．６５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：４９７．１５。
【０２７７】
実施例４０  ２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−５−［（２−メトキシ−ピリミジン−４−イル）−（２−フェノキシ−エチル）−アミノ］−ベンズアミド
反応混合物を３０℃にて１８ｈ攪拌したことを除いては、中間体１０．３を中間体３８．３で置き換えて、本化合物を実施例１２と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．６７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：５１１．３１。
【０２７８】
実施例４１  ２−クロロ−５−［（２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−メチル−アミノ］−Ｎ−（（Ｒ）−１−シクロヘキシル−エチル）−ベンズアミド
中間体１０．２を中間体１１．２で置き換えて、そして１−アミノメチル−シクロヘキサノール塩酸塩を（Ｒ）−（−）−１−シクロヘキシルエチルアミンで置き換えて、本化合物を実施例１０（中間体１０．３）と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．８８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：４０７．１８。
【０２７９】
実施例４２  ２−クロロ−Ｎ−（（Ｒ）−１−シクロヘキシル−エチル）−５−［メチル−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリミジン−４−イル）−アミノ］−ベンズアミド
方法Ｖを用いて分取用ＬＣ−ＭＳにより本化合物を精製したことを除いては、中間体１０．２を実施例４１で置き換えて、本化合物を実施例１６（中間体１６．１）と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．６４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：３８９．２２。
【０２８０】
実施例４３  ２−クロロ−５−［（２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−メチル−アミノ］−Ｎ−（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−エチル）−ベンズアミド中間体１０．２を中間体１１．２で置き換えて、そして１−アミノメチル−シクロヘキサノール塩酸塩をＬ−シクロヘキシルグリシノールで置き換えて、本化合物を実施例１０（中間体１０．３）と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．７３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：４２３．１８。
【０２８１】
実施例４４  ２−クロロ−Ｎ−（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−エチル）−５−［メチル−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリミジン−４−イル）−アミノ］−ベンズアミド
方法Ｉを用いて分取用ＬＣ−ＭＳにより本化合物を精製したことを除いては、中間体１０．２を実施例４３で置き換えて、本化合物を実施例１６（中間体１６．１）と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ  （Ｄ）：ｔＲ＝０．６９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：４０５．１９。
【０２８２】
実施例４５  ２−クロロ−５−［（２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−メチル−アミノ］−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル）−ベンズアミド
４５．１    １−トリメチルシラニルオキシ−シクロヘプタンカルボニトリル
シクロヘプタノン（５ｇ）のａｎｈ．ＤＣＭ（１０６ｍＬ）中の溶液に、トリメチルシリルシアニド（５．１４ｇ）と塩化金（ＩＩＩ）（１３０ｍｇ）をＲＴにて添加した。反応混合物をＲＴにて１ｈ攪拌し、Ｎａ２ＣＯ３の１０％溶液でクェンチし、ＤＣＭで抽出した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空濃縮した。粗製物をＣＣ（Ｈｅｐｔ／ＥｔＯＡｃ、１／０から６５／３５へ）で精製して、４．９３ｇの表題化合物を無色のオイルとして得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：２．１２（ｄｄ、Ｊ１＝１４．１Ｈｚ、Ｊ２＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．９５（ｍ、２Ｈ）、１．６５（ｍ、８Ｈ）、０．２６（ｓ、９Ｈ）。
【０２８３】
４５．２    １−アミノメチル−シクロヘプタノール塩酸塩
水素化リチウムアルミニウム（６．１３ｍＬ）のＴＨＦ中の２Ｍ溶液を、ａｎｈ．Ｅｔ２Ｏ（６．５ｍＬ）で希釈し、１−トリメチルシラニルオキシ−シクロヘプタンカルボニトリル（１．７３ｇ）のａｎｈ．Ｅｔ２Ｏ（３．３ｍＬ）中の溶液を、０℃にて１５ｍｉｎ滴下した。氷浴を除き、反応混合物をＲＴにて２ｈ攪拌した。０℃に冷却し、氷冷Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）、ＮａＯＨの１Ｍ溶液（１ｍＬ）及び氷冷Ｈ２Ｏ（３．３ｍＬ）で連続的にクェンチした。混合物をＲＴにて１０ｍｉｎ攪拌し、Ｅｔ２Ｏで希釈し、セライトのパッド上でろ過した。ろ液を真空濃縮して、残渣をＥｔ２Ｏ（１３ｍＬ）及び数滴のジオキサン中に再溶解した。塩化水素のジオキサン（６．６ｍＬ）中の４Ｍ溶液をＲＴにて添加し、沈殿物をろ過し、１．０５ｇの１−アミノメチル−シクロヘプタノール塩酸塩を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）  δ：２．９０（ｓ、２Ｈ）、１．５９（ｍ、１２Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）  δ：７２．１、４７．７、３８．１、２９．６、２１．７。
【０２８４】
４５．３    ２−クロロ−５−［（２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−メチル−アミノ］−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル）−ベンズアミド
中間体１０．２を中間体１１．２で置き換えて、そして１−アミノメチル−シクロヘキサノール塩酸塩を中間体４５．２で置き換えて、本化合物を実施例１０（中間体１０．３）と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．７３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：４２３．１７。
【０２８５】
実施例４６  ２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル）−５−［メチル−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリミジン−４−イル）−アミノ］−ベンズアミド
反応混合物を８０℃にて７２ｈ攪拌し、粗製物を、方法Ｉを用いて分取用ＬＣ−ＭＳにより、次いでＣＣ（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ、１／０から１／１へ）により本化合物を精製したことを除いては、中間体１０．２を中間体４５．３で置き換えて、本化合物を実施例１６（中間体１６．１）と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．５２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：４０５．２７。
【０２８６】
実施例４７  ２−クロロ−５−［（２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−メチル−アミノ］−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロオクチルメチル）−ベンズアミド
４７．１    １−トリメチルシラニルオキシ−シクロオクタンカルボニトリル
反応混合物をＲＴにて２ｈ攪拌したことを除いては、シクロヘプタノンをシクロオクタノンで置き換えて、本化合物を実施例４５（中間体４５．１）と類似の方法を用いて製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：２．０４（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、４Ｈ）、１．６３（ｍ、１０Ｈ）、０．２６（ｍ、９Ｈ）。
【０２８７】
４７．２  １−アミノメチル−シクロオクタノール塩酸塩
反応混合物をＲＴにて２ｈ攪拌したことを除いては、中間体４５．１を中間体４７．１で置き換えて、本化合物を実施例４５（中間体４５．２）と類似の方法を用いて製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＳＯ）  δ：７．８７（ｓ、３Ｈ）、４．８２（ｓ、１Ｈ）、２．７０（ｓ、２Ｈ）、１．５４（ｍ、１４Ｈ）。
【０２８８】
４７．３    ２−クロロ−５−［（２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−メチル−アミノ］−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロオクチルメチル）−ベンズアミド
中間体１０．２を中間体１１．２で置き換えて、そして１−アミノメチル−シクロヘキサノール塩酸塩を中間体４７．２で置き換えて、本化合物を実施例１０（中間体１０．３）と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．７７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：４３７．２２。
【０２８９】
実施例４８  ２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロオクチルメチル）−５−［メチル−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリミジン−４−イル）−アミノ］−ベンズアミド
粗製物を方法Ｉを用いて分取用ＬＣ−ＭＳにより精製し、反応混合物を９０℃にて６ｈ攪拌したことを除いては、中間体１０．２を中間体４７．３で置き換えて、本化合物を実施例１６（中間体１６．１）と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．５７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：４１９．２２。
【０２９０】
実施例４９  ２−クロロ−５−［（２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−メチル−アミノ］−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロペンチルメチル）−ベンズアミド
４９．１    １−ヒドロキシ−シクロペンタンカルボニトリル
反応混合物をＲＴにて２ｈ攪拌し、脱シリル化生成物を単離したことを除いては、シクロヘプタノンをシクロペンタノンで置き換えて、本化合物を実施例４５（中間体４５．１）
と類似の方法を用いて製造した。１Ｈ  ＮＭＲ  （（ＣＤ３）２ＳＯ）  δ：６．２５（ｓ、１Ｈ）、１．９３（ｍ、４Ｈ）、１．７１（ｍ、４Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＳＯ）  δ：１２３．８、７２．３、４０．０、２３．１。
【０２９１】
４９．２    １−アミノメチル−シクロペンタノール塩酸塩
中間体４５．１を中間体４９．１で置き換えて、本化合物を実施例４５（中間体４５．２）と類似の方法を用いて製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＳＯ）  δ：７．９９（ｓ、３Ｈ）、４．９４（ｓ、１Ｈ）、２．８３（ｄ、Ｊ＝４．９Ｈｚ、２Ｈ）、１．６３（ｍ、８Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＳＯ）  δ：７８．７、４７．９、３７．７、２３．８。
【０２９２】
４９．３    ２−クロロ−５−［（２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−メチル−アミノ］−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロペンチルメチル）−ベンズアミド
中間体１０．２を中間体１１．２で置き換えて、そして１−アミノメチル−シクロヘキサノール塩酸塩を中間体４９．２で置き換えて、本化合物を実施例１０（中間体１０．３）と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．６３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：３９５．０４。
【０２９３】
実施例５０  ２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロペンチルメチル）−５−［メチル−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリミジン−４−イル）−アミノ］−ベンズアミド
反応混合物を８０℃にて１８ｈ攪拌し、粗製物を方法ＩＶを用いて分取用ＬＣ−ＭＳにより精製したことを除いては、中間体１０．２を中間体４９．３で置き換えて、本化合物を実施例１６（中間体１６．１）と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．４３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：３７７．１０。
【０２９４】
実施例５１  ２−クロロ−５−［（２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−メチル−アミノ］−Ｎ−（１−メトキシ−シクロヘキシルメチル）−ベンズアミド
５１．１    １−メトキシシクロヘキサンカルボニトリル
１，１−ジメトキシシクロヘキサン（３ｇ）のＤＣＭ（６２ｍＬ）中の溶液に、四塩化チタン（２．２８ｍＬ）を滴下した。反応混合物を−７０℃に冷却し、ｔｅｒｔ−ブチルイソシアニド（２．３５ｍＬ）を滴下した。混合物を−７０℃にて５ｍｉｎ攪拌し、次いでＲＴにＯＮ温めた。ＮａＨＣＯ３の飽和溶液でクェンチし、ＤＣＭで抽出した。有機相を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空濃縮した。粗製物をＣＣ（Ｈｅｐｔ／ＥｔＯＡｃ、１／０から９／１へ）で精製して、１ｇの表題化合物をオレンジ色のオイルとして得た。１Ｈ  ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＳＯ）  δ：３．０８（ｓ、３Ｈ）、１．５８  （ｍ、１０Ｈ）。
【０２９５】
５１．２    （１−メトキシシクロヘキシル）メタンアミン
化合物を遊離アミンとして単離したことを除いては、中間体４５．１を中間体５１．１で置き換えて、本化合物を実施例４５（中間体４５．２）と類似の方法を用いて製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＳＯ）  δ：３．０４（ｓ、３Ｈ）、２．４６（ｄ、Ｊ＝１２．３Ｈｚ、２Ｈ）、１．４２（ｍ、１０Ｈ）。
【０２９６】
５１．３    ２−クロロ−５−［（２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−メチル−アミノ］−Ｎ−（１−メトキシ−シクロヘキシルメチル）−ベンズアミド
中間体１０．２を中間体１１．２で置き換えて、そして１−アミノメチル−シクロヘキサノール塩酸塩を中間体５１．２で置き換えて、本化合物を実施例１０（中間体１０．３）と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．８１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：４２３．１６。
【０２９７】
実施例５２  ２−クロロ−Ｎ−（１−メトキシ−シクロヘキシルメチル）−５−［メチル−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリミジン−４−イル）−アミノ］−ベンズアミド
反応混合物を８０℃にて７２ｈ攪拌し、粗製物を方法ＶＩＩを用いて分取用ＬＣ−ＭＳにより精製したことを除いては、中間体１０．２を中間体５１．３で置き換えて、本化合物を実施例１６（中間体１６．１）と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．５７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：４０５．２２。
【０２９８】
実施例５３  Ｎ−（１−カルバモイル−シクロヘキシルメチル）−２−クロロ−５−［（２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−メチル−アミノ］−ベンズアミド
５３．１    １−（｛２−クロロ−５−［（２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−メチル−アミノ］−ベンゾイルアミノ｝−メチル）−シクロヘキサンカルボン酸  メチルエステル
中間体１０．２を中間体１１．２で置き換えて、そして１−アミノメチル−シクロヘキサノール塩酸塩をメチル  １−アミノメチル−シクロヘキサンカルボキシレートで置き換えて、本化合物を実施例１０（中間体１０．３）と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．８２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：４５１．２２。
【０２９９】
５３．２    １−（｛２−クロロ−５−［（２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−メチル−アミノ］−ベンゾイルアミノ｝−メチル）−シクロヘキサンカルボン酸
中間体１．１を中間体５３．１で置き換えて、本化合物を実施例１（中間体１．２）と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．７１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：４３７．１９。
【０３００】
５３．３    Ｎ−（１−カルバモイル−シクロヘキシルメチル）−２−クロロ−５−［（２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−メチル−アミノ］−ベンズアミド
中間体５３．２（７０ｍｇ）のＤＣＭ（１ｍＬ）中の溶液に、４−メチルモルフォリン（０．０２０ｍＬ）とイソブチルクロロギ酸エステル（０．０２２ｍＬ）を−７０℃にて添加した。混合物を−７０℃にて１０ｍｉｎ攪拌し、アンモニアのＥｔＯＨ中の０．５Ｍ溶液（０．３２０ｍＬ）を滴下した。反応混合物をＲＴにＯＮ温め、Ｈ２Ｏでクェンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をＮａＨＣＯ３の飽和溶液、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空濃縮した。粗製物をＣＣ（Ｈｅｐｔ／ＥｔＯＡｃ、１／０から０／１へ）で精製して、１８ｍｇの表題化合物を白色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．６３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：４３６．２２。
【０３０１】
実施例５４  Ｎ−（１−カルバモイル−シクロヘキシルメチル）−２−クロロ−５−［メチル−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリミジン−４−イル）−アミノ］−ベンズアミド
反応混合物を８０℃にて７２ｈ攪拌し、粗製物を方法ＩＶを用いて分取用ＬＣ−ＭＳにより精製したことを除いては、中間体１０．２を中間体５３．３で置き換えて、本化合物を実施例１６（中間体１６．１）と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．４６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：４１７．９９。
【０３０２】
実施例５５  ２−クロロ−５−［（２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−メチル−アミノ］−Ｎ−（１−ヒドロキシメチル−シクロヘキシルメチル）−ベンズアミド
中間体５３．１（１５０ｍｇ）のＴＨＦ（１ｍＬ）中の溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウム（０．８３０ｍＬ）の１Ｍ溶液を０℃にて添加し、反応混合物をＲＴにて攪拌した。反応が完結するまでに、さらなる量の水素化ジイソブチルアルミニウムの１Ｍ溶液（３×０．６６５ｍＬ）が必要であった。反応混合物をＨ２Ｏでクェンチし、ＥｔＯＡｃで
抽出した。有機相をＮａＨＣＯ３の飽和溶液及び塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空濃縮した。粗製物をＣＣ（Ｈｅｐｔ／ＥｔＯＡｃ、１／０から３／７へ）で精製して、５６ｍｇの表題化合物を白色のフォームとして得た。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．７５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：４２３．２１。
【０３０３】
実施例５６  ２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシメチル−シクロヘキシルメチル）−５−［メチル−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリミジン−４−イル）−アミノ］−ベンズアミド
反応混合物を９０℃にて１８ｈ攪拌し、粗製物を方法ＩＩＩを用いて分取用ＬＣ−ＭＳにより精製したことを除いては、中間体１０．２を実施例５５で置き換えて、本化合物を実施例１６（中間体１６．１）と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．５４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：４０５．１６。
【０３０４】
実施例５７  ２−クロロ−５−［（２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−メチル−アミノ］−Ｎ−（４，４−ジフルオロ−１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−ベンズアミド
５７．１    ４，４−ジフルオロ−１−トリメチルシラニルオキシ−シクロヘキサンカルボニトリル
４，４−ジフルオロシクロヘキサノン（９６７ｍｇ）のａｎｈ．ＤＣＭ（１８ｍＬ）中の溶液に、ヨウ化亜鉛（２３ｍｇ）とトリメチルシリルシアニド（１．１ｍＬ）を０℃にて添加した。反応混合物をＲＴにて１ｈ攪拌し、Ｎａ２ＣＯ３の１０％溶液でクェンチし、ＤＣＭで抽出した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空濃縮して、１．５ｇの表題化合物を無色のオイルとして得た。１Ｈ  ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＳＯ）  δ：２．０４（ｍ、８Ｈ）、０．２５（ｍ、９Ｈ）。
【０３０５】
５７．２    １−アミノメチル−４，４−ジフルオロ−シクロヘキサノール塩酸塩
中間体４５．１を中間体５７．１で置き換えて、本化合物を実施例４５（中間体４５．２）と類似の方法を用いて製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＳＯ）  δ：８．０４（ｓ、３Ｈ）、５．２１（ｓ、１Ｈ）、２．８２（ｓ、２Ｈ）、１．９８（ｍ、４Ｈ）、１．７４（ｍ、２Ｈ）、１．５５（ｔｄ、Ｊ１＝１３．２Ｈｚ、Ｊ２＝４．１Ｈｚ、２Ｈ）。
【０３０６】
５７．３    ２−クロロ−５−［（２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−メチル−アミノ］−Ｎ−（４，４−ジフルオロ−１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−ベンズアミド
中間体１０．２を中間体１１．２で置き換えて、そして１−アミノメチル−シクロヘキサノール塩酸塩を中間体５７．２で置き換えて、本化合物を実施例１０（中間体１０．３）と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．６９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：４４５．０９。
【０３０７】
実施例５８    ２−クロロ−Ｎ−（４，４−ジフルオロ−１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−５−［メチル−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリミジン−４−イル）−アミノ］−ベンズアミド
反応混合物を９０℃にて１８ｈ攪拌し、粗製物を方法ＩＶを用いて分取用ＬＣ−ＭＳにより精製したことを除いては、中間体１０．２を中間体５７．３で置き換えて、本化合物を実施例１６（中間体１６．１）と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．４９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：４２７．０５。
【０３０８】
実施例５９  ２−クロロ−Ｎ−（（Ｒ）−１−シクロヘキシル−エチル）−５−（２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イルアミノ）−ベンズアミド
５９．１    ２−クロロ−５−（２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イルアミノ）−安息香酸  メチルエステル
ヨードベンゼンを４−クロロ−２−メチルチオピリミジンで置き換えて、本化合物を実施例１（中間体１．１）と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．７７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：３０９．８５。
【０３０９】
５９．２    ２−クロロ−５−（２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イルアミノ）−安息香酸
中間体１．１を中間体５９．１で置き換えて、本化合物を実施例１（中間体１．２）と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．４６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：２９６．０３。
【０３１０】
５９．３    ２−クロロ−Ｎ−（（Ｒ）−１−シクロヘキシル−エチル）−５−（２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イルアミノ）−ベンズアミド
中間体１．２を中間体５９．２で置き換えて、そして１−アミノメチル−シクロヘキサノール塩酸塩を（Ｒ）−（−）−１−シクロヘキシルエチルアミンで置き換えて、本化合物を実施例１（中間体１．３）と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．９０ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：４０５．６４。
【０３１１】
実施例６０  ２−クロロ−Ｎ−（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−エチル）−５−（２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イルアミノ）−ベンズアミド
中間体１．２を中間体５９．２で置き換えて、そして１−アミノメチル−シクロヘキサノール塩酸塩をＬ−シクロヘキシルグリシノールで置き換えて、本化合物を実施例１（中間体１．３）と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．８０ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：４２１．５６。
【０３１２】
実施例６１  ２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル）−５−（２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イルアミノ）−ベンズアミド
中間体１．２を中間体５９．２で置き換えて、そして１−アミノメチル−シクロヘキサノール塩酸塩を中間体４５．２で置き換えて、本化合物を実施例１（中間体１．３）と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．５９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：４２１．０９。
【０３１３】
実施例６２  ２−クロロ−５−［（２，６−ジクロロ−ピリミジン−４−イル）−メチル−アミノ］−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−ベンズアミド
６２．１    ２−クロロ−５−（２，６−ジクロロ−ピリミジン−４−イルアミノ）−安息香酸  メチルエステル
ヨードベンゼンを２，４，６−トリクロロピリミジンで置き換えて、本化合物を実施例１（中間体１．１）と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．８６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：３３３．９９。
【０３１４】
６２．２    ２−クロロ−５−［（２，６−ジクロロ−ピリミジン−４−イル）−メチル−アミノ］−安息香酸  メチルエステル
中間体１０．１を中間体６２．１で置き換えて、本化合物を実施例１１（中間体１１．１）と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．８９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：３４５．９６。
【０３１５】
６２．３    ２−クロロ−５−［（２，６−ジクロロ−ピリミジン−４−イル）−メチル−アミノ］−安息香酸
中間体１．１を中間体６２．２で置き換えて、本化合物を実施例１（中間体１．２）と類
似の方法を用いて製造した。２−クロロ−５−［（６−クロロ−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル）−メチル−アミノ］−安息香酸が本化合物に混入していた。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．７５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：３３１．９５。
【０３１６】
６２．４    ２−クロロ−５−［（２，６−ジクロロ−ピリミジン−４−イル）−メチル−アミノ］−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−ベンズアミド
中間体１．２を中間体６２．３で置き換えて、本化合物を実施例１（中間体１．３）と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．７９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：４４３．１２。
【０３１７】
実施例６３  ２−クロロ−５−［（６−クロロ−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル）−メチル−アミノ］−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−ベンズアミド本化合物を、中間体６２．４の製造における副生成物として単離した。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．７６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：４３９．１８。
【０３１８】
実施例６４  ２−クロロ−５−［（６−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリミジン−４−イル）−メチル−アミノ］−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−ベンズアミド
方法Ｖを用いて分取用ＬＣ−ＭＳにより本化合物を精製したことを除いては、中間体１０．２を中間体６２．４で置き換えて、本化合物を実施例１６（中間体１６．１）と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．５５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：４２５．１１。
【０３１９】
実施例６５  ２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−５−［メチル−（６−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イル）−アミノ］−ベンズアミド
６５．１    メチル  ２−クロロ−５−（（６−メチルスルファニルピリミジン−４−イル）アミノ）ベンゾエート
ヨードベンゼンを２，４，６−トリクロロピリミジンで置き換えて、本化合物を実施例１（中間体１．１）と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．８７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：３０９．９６。
【０３２０】
６５．２    メチル  ２−クロロ−５−（メチル（６−メチルスルファニルピリミジン−４−イル）アミノ）ベンゾエート
中間体１０．１を中間体６５．１で置き換えて、本化合物を実施例１１（中間体１１．１）と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．６８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：３２４．１４。
【０３２１】
６５．３    ２−クロロ−５−（メチル（６−メチルスルファニルピリミジン−４−イル）アミノ）安息香酸
中間体１．１を中間体６５．２で置き換えて、本化合物を実施例１（中間体１．２）と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．５１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：３１０．０２。
【０３２２】
６５．４    ２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−５−［メチル−（６−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イル）−アミノ］−ベンズアミド
中間体１．２を中間体６５．３で置き換えて、本化合物を実施例１（中間体１．３）と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．６０ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：４２１．１５。
【０３２３】
実施例６６  ２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−５−［（
６−メタンスルフォニル−ピリミジン−４−イル）−メチル−アミノ］−ベンズアミド
中間体６５．４（８３０ｍｇ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の溶液に、３−クロロ過安息香酸（１０２１ｍｇ）を０℃にて添加した。反応混合物を０℃にて１ｈ攪拌し、次いでＲＴにＯＮ温めた。ＤＣＭを蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃ中に取った。有機相をＮａ２ＣＯ３の１０％溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空濃縮した。粗製物をＣＣ（Ｈｅｐｔ／ＥｔＯＡｃ、１／１から０／１へ）で精製して、２３１ｍｇの表題化合物を白色のフォームとして得た。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．６２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：４５３．１０。
【０３２４】
実施例６７  ２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−５−［（６−メトキシ−ピリミジン−４−イル）−メチル−アミノ］−ベンズアミド
実施例６６（４８ｍｇ）を、ＮａＯＭｅのＭｅＯＨ中の５．４Ｍ溶液（０．１９６ｍＬ）と混合し、反応混合物をＲＴにてＯＮ攪拌した。Ｈ２Ｏでクェンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をＮａＨＣＯ３の飽和溶液及び塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空濃縮した。粗製物質をＣＣ（Ｈｅｐｔ／ＥｔＯＡｃ、１／１から０／１へ）で精製して、３２ｍｇの表題化合物を白色のフォームとして得た。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．６０ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：４０５．２０。
【０３２５】
実施例６８  ２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−５−［メチル−（６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−４−イル）−アミノ］−ベンズアミド
方法Ｖを用いて分取用ＬＣ−ＭＳにより本化合物を精製したことを除いては、中間体１０．２を実施例６６で置き換えて、本化合物を実施例１６（中間体１６．１）と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．５３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：３９１．１８。
【０３２６】
実施例６９  ２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−５−（ピリミジン−２−イルアミノ）−ベンズアミド
６９．１    ２−クロロ−５−（ピリミジン−２−イルアミノ）−安息香酸  メチルエステル
ヨードベンゼンを２−クロロピリミジンで置き換えて、本化合物を実施例１（中間体１．１）と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．９３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：２６５．８２。
【０３２７】
６９．２    ２−クロロ−５−（ピリミジン−２−イルアミノ）−安息香酸
中間体１．１を中間体６９．１で置き換えて、本化合物を実施例１（中間体１．２）と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．８０ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：２５０．５４。
【０３２８】
６９．３    ２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−５−（ピリミジン−２−イルアミノ）−ベンズアミド
中間体１．２を中間体６９．２で置き換えて、本化合物を実施例１（中間体１．３）と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．８５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：３６１．３９。
【０３２９】
実施例７０    ２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−５−（メチル−ピリミジン−２−イル−アミノ）−ベンズアミド
中間体１０．１を中間体６９．３で置き換えて、本化合物を実施例１１（中間体１１．１）と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．８３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：３７５．７０。
【０３３０】
実施例７１  ２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−５−［（２−メトキシ−エチル）−ピリミジン−２−イル−アミノ］−ベンズアミド
中間体１０．１を中間体６９．３で置き換えて、そしてヨウ化メチルを２−ブロモエチルメチルエーテルで置き換えて、本化合物を実施例１１（中間体１１．１）と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．８４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：４１９．５４。
【０３３１】
実施例７２  ２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−５−（４−メチルスルファニル−ピリミジン−２−イルアミノ）−ベンズアミド
７２．１    ２−クロロ−５−（４−メチルスルファニル−ピリミジン−２−イルアミノ）−安息香酸  メチルエステル
ヨードベンゼンを２−クロロ−４−メチルスルファニルピリミジンで置き換えて、本化合物を実施例１（中間体１．１）と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝１．００ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：３１０．６０。
【０３３２】
７２．２    ２−クロロ−５−（４−メチルスルファニル−ピリミジン−２−イルアミノ）−安息香酸
中間体１．１を中間体７２．１で置き換えて、本化合物を実施例１（中間体１．２）と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．８６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：２９６．３６。
【０３３３】
７２．３    ２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−５−（４−メチルスルファニル−ピリミジン−２−イルアミノ）−ベンズアミド
中間体１．２を中間体７２．２で置き換えて、本化合物を実施例１（中間体１．３）と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．６８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：４０７．１０。
【０３３４】
実施例７３  ２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−５−［メチル−（４−メチルスルファニル−ピリミジン−２−イル）−アミノ］−ベンズアミド
中間体１０．１を中間体７２．３で置き換えて、本化合物を実施例１１（中間体１１．１）と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．６６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：４２１．１４。
【０３３５】
実施例７４  ２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−５−［（４−メトキシ−ピリミジン−２−イル）−メチル−アミノ］−ベンズアミド
７４．１    ２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−５−［メチル−（４−メタンスルフォニル−ピリミジン−２−イル）−アミノ］−ベンズアミド
中間体６５．４を実施例７３で置き換えて、本化合物を実施例６６と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．６６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：４５３．１３。
【０３３６】
７４．２    ２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−５−［（４−メトキシ−ピリミジン−２−イル）−メチル−アミノ］−ベンズアミド
実施例６６を中間体７４．１で置き換えて、本化合物を実施例６７と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．５５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：４０５．１８。
【０３３７】
実施例７５  ２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−５−［メチル−（６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−２−イル）−アミノ］−ベンズアミド
反応混合物を４５℃にて１ｈ攪拌し、粗製物を方法Ｖを用いて分取用ＬＣ−ＭＳにより精
製したことを除いては、中間体１０．２を中間体７４．１で置き換えて、本化合物を実施例１６（中間体１６．１）と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．５２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：３９１．２０。
【０３３８】
実施例７６  ２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−５−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ベンズアミド
７６．１    ２−クロロ−５−（ピリミジン−５−イルアミノ）−安息香酸  メチルエステル
ヨードベンゼンを５−ブロモピリミジンで置き換えて、本化合物を実施例１（中間体１．１）と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．９２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：２６５．１７。
【０３３９】
７６．２    ２−クロロ−５−（ピリミジン−５−イルアミノ）−安息香酸
中間体１．１を中間体７６．１で置き換えて、本化合物を実施例１（中間体１．２）と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．７８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：２５０．７６。
【０３４０】
７６．３  ２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−５−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ベンズアミド
中間体１．２を中間体７６．２で置き換えて、本化合物を実施例１（中間体１．３）と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．８３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：３６１．４５。
【０３４１】
実施例７７  ２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−５−［（２−メトキシ−エチル）−ピリミジン−５−イル−アミノ］−ベンズアミド
中間体１０．１を中間体７６．３で置き換えて、そしてヨウ化メチルを２−ブロモエチルメチルエーテルで置き換えて、本化合物を実施例１１（中間体１１．１）と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．８４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：４１８．８４。
【０３４２】
実施例７８  ２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−５−（ピラジン−２−イルアミノ）−ベンズアミド
７８．１    ２−クロロ−５−（ピラジン−２−イルアミノ）−安息香酸  メチルエステル
ヨードベンゼンを２−クロロピラジンで置き換えて、本化合物を実施例１（中間体１．１）と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．９３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：２６４．４７。
【０３４３】
７８．２    ２−クロロ−５−（ピラジン−２−イルアミノ）−安息香酸
中間体１．１を中間体７８．１で置き換えて、本化合物を実施例１（中間体１．２）と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．８１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：２５０．７４。
【０３４４】
７８．３    ２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−５−（ピラジン−２−イルアミノ）−ベンズアミド
中間体１．２を中間体７８．２で置き換えて、本化合物を実施例１（中間体１．３）と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．８６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：３６１．５３。
【０３４５】
実施例７９  ２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−５−（メ
チル−ピラジン−２−イル−アミノ）−ベンズアミド
７９．１    ２−クロロ−５−（メチル−ピラジン−２−イル−アミノ）−安息香酸  メチルエステル
中間体１０．１を中間体７８．１で置き換えて、本化合物を実施例１１（中間体１１．１）と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．９７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：２７９．１３。
【０３４６】
７９．２    ２−クロロ−５−（メチル−ピラジン−２−イル−アミノ）−安息香酸
中間体１．１を中間体７９．１で置き換えて、本化合物を実施例１（中間体１．２）と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．７８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：２６３．９５。
【０３４７】
７９．３    ２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−５−（メチル−ピラジン−２−イル−アミノ）−ベンズアミド
中間体１．２を中間体７９．２で置き換えて、本化合物を実施例１（中間体１．３）と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．８２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：３７５．０１。
【０３４８】
実施例８０  ２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−５−［（２−メトキシ−エチル）−ピラジン−２−イル−アミノ］−ベンズアミド
中間体１０．１を中間体７８．３で置き換えて、そしてヨウ化メチルを２−ブロモエチルメチルエーテルで置き換えて、本化合物を実施例１１（中間体１１．１）と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．８８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：４１９．６６。
【０３４９】
実施例８１  ２−クロロ−５−［（６−クロロ−ピラジン−２−イル）−メチル−アミノ］−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−ベンズアミド
８１．１    ２−クロロ−５−（６−クロロ−ピラジン−２−イルアミノ）−安息香酸
メチルエステル
ヨードベンゼンを２，６−ジクロロピラジンで置き換えて、本化合物を実施例１（中間体１．１）と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．８２ｍｉｎ；［Ｍ＋ＣＨ３ＣＮ＋Ｈ］＋：３３９．０９。
【０３５０】
８１．２    ２−クロロ−５−［（６−クロロ−ピラジン−２−イル）−メチル−アミノ］−安息香酸  メチルエステル
中間体１０．１を中間体８１．１で置き換えて、本化合物を実施例１１（中間体１１．１）と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ｃ）：ｔＲ＝０．９２ｍｉｎ；［Ｍ＋ＣＨ３ＣＮ＋Ｈ］＋：３５３．０８。
【０３５１】
８１．３    ２−クロロ−５−［（６−クロロ−ピラジン−２−イル）−メチル−アミノ］−安息香酸
中間体１．１を中間体８１．２で置き換えて、本化合物を実施例１（中間体１．２）と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．７１ｍｉｎ；［Ｍ＋ＣＨ３ＣＮ＋Ｈ］＋：３３９．０８。
【０３５２】
８１．４    ２−クロロ−５−［（６−クロロ−ピラジン−２−イル）−メチル−アミノ］−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−ベンズアミド
中間体１．２を中間体８１．３で置き換えて、本化合物を実施例１（中間体１．３）と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．７６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：４０９．１３。
【０３５３】
実施例８２    ２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−５−［（６−メトキシ−ピラジン−２−イル）−メチル−アミノ］−ベンズアミド
反応混合物を４０℃にて１ｈ、次いでＲＴにて１８ｈ攪拌し、粗製物を方法ＶＩを用いて分取用ＬＣ−ＭＳにより精製したことを除いては、中間体１０．３を中間体８１．４で置き換えて、本化合物を実施例１２と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．７０ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：４０５．１９。
【０３５４】
実施例８３  ２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−５−［メチル−（６−メチルアミノ−ピラジン−２−イル）−アミノ］−ベンズアミド
反応混合物を１００℃にて５日間攪拌し、反応を完結するために、さらなる量のメチルアミンの４１％水溶液が必要であったことを除いては、中間体１１．３を中間体８１．４で置き換えて、本化合物を実施例１４と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．５７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：４０４．３０。
【０３５５】
実施例８４  ２−クロロ−５−［（６−ジメチルアミノ−ピラジン−２−イル）−メチル−アミノ］−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−ベンズアミド
反応混合物を１００℃にて８日間攪拌し、反応を完結するために、さらなる量のジメチルアミンの４０％水溶液が必要であったことを除いては、中間体１１．３を中間体８１．４で置き換えて、本化合物を実施例１５と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．６０ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：４１８．０２。
【０３５６】
実施例８５  ２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−５−［メチル−（６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピラジン−２−イル）−アミノ］−ベンズアミド
中間体８１．４（４０ｍｇ）のジメチルスルフォキシド（０．０９０ｍＬ）中の溶液に、ＮａＯＨ（０．０９０ｍＬ）の３２％水溶液をＲＴにて添加し、反応混合物を１５０℃にて１ｈ攪拌した。それを濃縮乾固し、方法ＩＶを用いて分取用ＬＣ−ＭＳにより精製した。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．５７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：３９０．９７。
【０３５７】
実施例８６  ２−クロロ−５−［（３−クロロ−ピラジン−２−イル）−メチル−アミノ］−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−ベンズアミド
８６．１    ２−クロロ−５−（３−クロロ−ピラジン−２−イルアミノ）−安息香酸
メチルエステル
４−アミノピリミジンを２−アミノ−３−クロロピラジンで置き換えて、本化合物を実施例８（中間体８．１）と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．８１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：２９８．２２。
【０３５８】
８６．２    ２−クロロ−５−（（３−クロロピラジン−２−イル）−メチル−アミノ）安息香酸  メチルエステル
中間体１０．１を中間体８６．１で置き換えて、本化合物を実施例１１（中間体１１．１）と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．８３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：３１２．０９。
【０３５９】
８６．３    ２−クロロ−５−（（３−クロロピラジン−２−イル）−メチル−アミノ）安息香酸
中間体１．１を中間体８６．２で置き換えて、本化合物を実施例１（中間体１．２）と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．６７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：２９８．２２。
【０３６０】
８６．４    ２−クロロ−５−［（３−クロロ−ピラジン−２−イル）−メチル−アミノ］−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−ベンズアミド
中間体１０．２を中間体８６．３で置き換えて、本化合物を実施例１０（中間体１０．３）と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．７２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：４０９．１１。
【０３６１】
実施例８７  ２−クロロ−５−［（５−クロロ−ピラジン−２−イル）−メチル−アミノ］−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−ベンズアミド
８７．１    ２−クロロ−５−（５−クロロ−ピラジン−２−イルアミノ）−安息香酸
メチルエステル
ヨードベンゼンを２，５−ジクロロピラジンで置き換えて、本化合物を実施例１（中間体１．１）と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．８４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：２９８．０６。
【０３６２】
８７．２    ２−クロロ−５−［（５−クロロ−ピラジン−２−イル）−メチル−アミノ］−安息香酸  メチルエステル
中間体１０．１を中間体８７．１で置き換えて、本化合物を実施例１１（中間体１１．１）と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．８７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：３１２．１０。
【０３６３】
８７．３    ２−クロロ−５−［（５−クロロ−ピラジン−２−イル）−メチル−アミノ］−安息香酸
中間体１．１を中間体８７．２で置き換えて、本化合物を実施例１（中間体１．２）と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．７２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：２９８．０７。
【０３６４】
８７．４    ２−クロロ−５−［（５−クロロ−ピラジン−２−イル）−メチル−アミノ］−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−ベンズアミド
中間体１０．２を中間体８７．３で置き換えて、本化合物を実施例１０（中間体１０．３）と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．７６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：４０９．２７。
【０３６５】
実施例８８  ２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−５−［（５−メトキシ−ピラジン−２−イル）−メチル−アミノ］−ベンズアミド
反応混合物を４０℃にて１８ｈ攪拌し、粗製物を方法ＶＩを用いて分取用ＬＣ−ＭＳにより精製したことを除いては、中間体１０．３を中間体８７．４で置き換えて、本化合物を実施例１２と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．７３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：４０５．１６。
【０３６６】
実施例８９  ２−クロロ−５−［（６−クロロ−ピリダジン−３−イル）−メチル−アミノ］−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−ベンズアミド
８９．１    ２−クロロ−５−（６−クロロ−ピリダジン−３−イルアミノ）−安息香酸  メチルエステル
３，６−ジクロロピリダジン（２４０ｍｇ）とメチル−５−アミノ−２−クロロベンゾエート（２９９ｍｇ）の、ＥｔＯＨ（９ｍＬ）中の溶液を、マイクロ波中で１５０℃にて３０ｍｉｎ加熱した。反応液を真空濃縮して、粗製物をＣＣ（Ｈｅｐｔ／ＥｔＯＡｃ、１／０から４／６へ）で精製して、２０３ｍｇの表題化合物を明黄色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．７２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：２９８．０６。
【０３６７】
８９．２    ２−クロロ−５−［（６−クロロ−ピリダジン−３−イル）−メチル−ア
ミノ］−安息香酸  メチルエステル
中間体１０．１を中間体８９．１で置き換えて、本化合物を実施例１１（中間体１１．１）と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．７４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：３１２．０９。
【０３６８】
８９．３    ２−クロロ−５−［（６−クロロ−ピリダジン−３−イル）−メチル−アミノ］−安息香酸
中間体１．１を中間体８９．２で置き換えて、本化合物を実施例１（中間体１．２）と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．５９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：２９８．０６。
【０３６９】
８９．４    ２−クロロ−５−［（６−クロロ−ピリダジン−３−イル）−メチル−アミノ］−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−ベンズアミド
中間体１．２を中間体８９．３で置き換えて、本化合物を実施例１（中間体１．３）と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．６６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：４０９．１０。
【０３７０】
実施例９０  ２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−５−［メチル−（６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル）−アミノ］−ベンズアミド
反応混合物を１１０℃にて５日間攪拌し、粗製物を方法Ｖを用いて分取用ＬＣ−ＭＳにより精製したことを除いては、中間体１０．２を中間体８９．４で置き換えて、本化合物を実施例１６（中間体１６．１）と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．５６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：３９１．０９。
【０３７１】
実施例９１  ２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−５−［（６−メトキシ−ピリダジン−３−イル）−メチル−アミノ］−ベンズアミド
中間体１０．３を中間体８９．４で置き換えて、本化合物を実施例１２と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．５２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：４０５．１６。
【０３７２】
実施例９２  ２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−５−（ピリジン−２−イルアミノ）−ベンズアミド
９２．１    ２−クロロ−５−（ピリジン−２−イルアミノ）−安息香酸  メチルエステル
ヨードベンゼンを２−ブロモピリジンで置き換えて、本化合物を実施例１（中間体１．１）と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．７１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：２６３．０５。
【０３７３】
９２．２    ２−クロロ−５−（ピリジン−２−イルアミノ）−安息香酸塩酸塩
酸性化後に生成物が水相から沈殿し、それを塩酸塩として単離したことを除いては、中間体１．１を中間体９２．１で置き換えて、本化合物を実施例１（中間体１．２）と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．６０ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：２４９．２７。
【０３７４】
９２．３    ２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−５−（ピリジン−２−イルアミノ）−ベンズアミド
中間体１．２を中間体９２．２で置き換えて、本化合物を実施例１（中間体１．３）と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．７０ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：３６０．７８。
【０３７５】
実施例９３  ２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−５−（メチル−ピリジン−２−イル−アミノ）−ベンズアミド
９３．１    ２−クロロ−５−（メチル−ピリジン−２−イル−アミノ）−安息香酸  メチルエステル
反応を完結するためにさらなる量のヨウ化メチル（２×１ｅｑ）を用いたこと及び反応液を４０℃にて２４ｈ攪拌したことを除いては、中間体１０．１を中間体９２．２で置き換えて、本化合物を実施例１１（中間体１１．１）と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．６７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：２７６．９８。
【０３７６】
９３．２    ２−クロロ−５−（メチル−ピリジン−２−イル−アミノ）−安息香酸
Ｈ２Ｏ中の水酸化リチウムの代わりにＮａＯＨの１Ｍ水溶液を用いたことを除いては、中間体１．１を中間体９３．１で置き換えて、本化合物を実施例１（中間体１．２）と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．５７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：２６２．８９。
【０３７７】
９３．３    ２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−５−（メチル−ピリジン−２−イル−アミノ）−ベンズアミド
中間体１０．２を中間体９３．２で置き換えて、本化合物を実施例１０（中間体１０．３）と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ｃ）：ｔＲ＝０．５２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：３７４．１２。
【０３７８】
実施例９４  ２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−５−（６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−２−イルアミノ）−ベンズアミド
９４．１    ２−クロロ−６−（２−トリメチルシラニル−エトキシメトキシ）−ピリジン
６−クロロ−２−ピリジノール（２．００ｇ）のアセトン（７７ｍＬ）中の懸濁液に、炭酸カリウム（７．４７ｇ）と（２−クロロメトキシエチル）−トリメチルシラン（３．２８ｍＬ）を添加し、混合物をＲＴにて１ｈ攪拌した。それをろ別し、ろ液を真空濃縮した。粗製物をＣＣ（Ｈｅｐｔ／ＥｔＯＡｃ、１／０から１／１へ）で精製して、２．５ｇの表題化合物を黄色がかったオイルとして得、加えて、１．３５ｇのＮ−保護生成物を無色のオイルとして得た（中間体９４．２を見よ。）。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝１．１３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：２６０．７６。
【０３７９】
９４．２    ６−クロロ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン
本化合物を、中間体９４．１の製造における副生成物として単離した。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝１．０１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：２６０．７４。
【０３８０】
９４．３    ２−クロロ−５−［６−（２−トリメチルシラニル−エトキシメトキシ）−ピリジン−２−イルアミノ］−安息香酸  メチルエステル
ヨードベンゼンを中間体９４．１で置き換えて、本化合物を実施例１（中間体１．１）と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝１．１７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：４０９．７１。
【０３８１】
９４．４    ２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−５−（６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−２−イルアミノ）−ベンズアミド
Ｈ２Ｏ中の水酸化リチウムの代わりにＮａＯＨの１Ｍ水溶液を用いたことを除いては、中間体１．１を中間体９４．３で置き換えて、本化合物を実施例１（中間体１．２）と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝１．０８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：３
９５．３１。
【０３８２】
９４．５    ２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−５−［６−（２−トリメチルシラニル−エトキシメトキシ）−ピリジン−２−イルアミノ］−ベンズアミド
中間体１．２を中間体９４．４で置き換えて、本化合物を実施例１（中間体１．３）と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝１．００ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：５０６．１３。
【０３８３】
９４．６    ２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−５−（６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−２−イルアミノ）−ベンズアミド
本化合物を前工程９４．５の副生成物として単離した。前工程９４．５では、シリル化保護基が部分的に開裂した。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．５６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：３７６．１２。
【０３８４】
実施例９５  ２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−５−［メチル−（６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−２−イル）−アミノ］−ベンズアミド
９５．１    ２−クロロ−５−｛メチル−［６−（２−トリメチルシラニル−エトキシメトキシ）−ピリジン−２−イル］−アミノ｝−安息香酸  メチルエステル
反応液をＲＴにて２４ｈ攪拌したことを除いては、中間体１０．１を中間体９４．２で置き換えて、本化合物を実施例１１（中間体１１．１）と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝１．１３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：４２３．１２。
【０３８５】
９５．２    ２−クロロ−５−｛メチル−［６−（２−トリメチルシラニル−エトキシメトキシ）−ピリジン−２−イル］−アミノ｝−安息香酸
Ｈ２Ｏ中の水酸化リチウムの代わりにＮａＯＨの１Ｍ水溶液を用いたことを除いては、中間体１．１を中間体９５．１で置き換えて、本化合物を実施例１（中間体１．２）と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝１．０２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：４０９．１５。
【０３８６】
９５．３    ２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−５−［メチル−（６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−２−イル）−アミノ］−ベンズアミド
中間体９５．２（１３０ｍｇ）とＤＩＰＥＡ（０．２１８ｍＬ）の、ＤＣＭ（２ｍＬ）中の溶液に、ＨＯＢＴ（５２ｍｇ）とＥＤＣ．ＨＣｌ（７３ｍｇ）をＲＴにて添加した。溶液をＲＴにて５ｍｉｎ攪拌し、１−アミノメチル−シクロヘキサノール塩酸塩（６３ｍｇ）を添加した。反応混合物を３５℃にて１８ｈさらに攪拌し、ＤＣＭで希釈した。有機相をＮａＨＣＯ３の飽和溶液及び塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空濃縮した。粗製物質をＤＣＭ（０．５ｍＬ）中に溶解し、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）で処理した。溶液を０℃にて３０ｍｉｎ攪拌し、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液で０℃にてクェンチし、ＤＣＭで抽出した。有機相を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空濃縮した。粗製物をＣＣ（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ、１／０から７／３へ）で精製して、表題化合物を白色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．５６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：３９０．１６。
【０３８７】
実施例９６  ２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−５−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−２−イルアミノ）−ベンズアミド
９６．１    ６−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン
６−クロロ−２−ピリジノール（３ｇ）のアセトン（１１６ｍＬ）中の懸濁液に、炭酸カリウム（１１．２ｇ）とヨウ化メチル（４．９２ｍＬ）を添加し、混合物をＲＴにて５ｈ
攪拌した。それをろ別し、ろ液を真空濃縮した。粗製物をＣＣ（Ｈｅｐｔ／ＥｔＯＡｃ、８／２から０／１へ）で精製して、１．９６ｇの表題化合物を白色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．３９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：１４４．１４。
【０３８８】
９６．２    ２−クロロ−５−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−２−イルアミノ）−安息香酸  メチルエステル
ヨードベンゼンを中間体９６．１で置き換えて、本化合物を実施例１（中間体１．１）と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．６１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：２９３．２３。
【０３８９】
９６．３    ２−クロロ−５−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−２−イルアミノ）−安息香酸
Ｈ２Ｏ中の水酸化リチウムの代わりにＮａＯＨの１Ｍ水溶液を用いたことを除いては、中間体１．１を中間体９６．２で置き換えて、本化合物を実施例１（中間体１．２）と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．４９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：２７９．２０。
【０３９０】
９６．４    ２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−５−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−２−イルアミノ）−ベンズアミド化合物をさらに方法ＩＶを用いて分取用ＬＣ−ＭＳにより精製したことを除いては、中間体１．２を中間体９６．３で置き換えて、本化合物を実施例１（中間体１．３）と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．５８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：３８９．９３。
【０３９１】
実施例９７  ２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−５−［１−（２−メトキシ−エチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−２−イルアミノ］−ベンズアミド
９７．１    ６−クロロ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン反応混合物を７０℃にて１７ｈ攪拌したことを除いては、ヨウ化メチルを２−ブロモエチルメチルエーテルで置き換えて、本化合物を実施例９６（中間体９６．１）と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．８９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：１８８．５２。
【０３９２】
９７．２    ２−クロロ−５−［１−（２−メトキシ−エチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−２−イルアミノ］−安息香酸  メチルエステル
ヨードベンゼンを中間体９７．１で置き換えて、本化合物を実施例１（中間体１．１）と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝１．０４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：３３７．３０。
【０３９３】
９７．３    ２−クロロ−５−［１−（２−メトキシ−エチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−２−イルアミノ］−安息香酸
Ｈ２Ｏ中の水酸化リチウムの代わりにＮａＯＨの１Ｍ水溶液を用いたことを除いては、中間体１．１を中間体９７．２で置き換えて、本化合物を実施例１（中間体１．２）と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．９２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：３２３．３２。
【０３９４】
９７．４    ２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−５−［１−（２−メトキシ−エチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−２−イルアミノ］−ベンズアミド
中間体１．２を中間体９７．３で置き換えて、本化合物を実施例１（中間体１．３）と類
似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ａ）：ｔＲ＝０．９６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：４３３．７８。
【０３９５】
実施例９８  ２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−５−｛［１−（２−メトキシ−エチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−２−イル］−メチル−アミノ｝−ベンズアミド
反応液をＲＴにて１７ｈ攪拌したことを除いては、中間体１０．１を中間体９７．３で置き換えて、本化合物を実施例１１（中間体１１．１）と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ｃ）：ｔＲ＝１．１１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：４４７．８３。
【０３９６】
実施例９９  ２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−５−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イルアミノ）−ベンズアミド
９９．１    ３−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン
反応混合物をＲＴにて１８ｈ攪拌したことを除いては、６−クロロピリジノールを３−ブロモ−２−ヒドロキシピリジンで置き換えて、本化合物を実施例９６（中間体９６．１）と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．３４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：１８８．１０。
【０３９７】
９９．２    ２−クロロ−５−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イルアミノ）−安息香酸  メチルエステル
反応混合物を８０℃にて６日間攪拌したことを除いては、ヨードベンゼンを中間体９９．１で置き換えて、本化合物を実施例１（中間体１．１）と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．６８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：２９３．１２。
【０３９８】
９９．３    ２−クロロ−５−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イルアミノ）−安息香酸
酸性化後に本化合物が水相から沈殿し、それをろ過したことを除いては、中間体１．１を中間体９９．２で置き換えて、本化合物を実施例１（中間体１．２）と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．５５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：２７９．０９。
【０３９９】
９９．４    ２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−５−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イルアミノ）−ベンズアミド中間体１．２を中間体９９．３で置き換えて、本化合物を実施例１（中間体１．３）と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．６２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：３９０．１１。
【０４００】
実施例１００  ２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−５−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−ベンズアミド
１００．１    ２−クロロ−５−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−安息香酸  メチルエステル
反応混合物を８０℃にて２日間攪拌したことを除いては、４−アミノピリミジンを２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミンで置き換えて、本化合物を実施例８（中間体８．１）と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．６４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：２６６．０２
（ＥＬＮ１６３−０３２９）
１００．２    ２−クロロ−５−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−安息香酸
中間体１．１を中間体１００．１で置き換えて、本化合物を実施例１（中間体１．２）と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．５０ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：２５１．９６。
【０４０１】
１００．３    ２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−５−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−ベンズアミド
中間体１．２を中間体１００．２で置き換えて、本化合物を実施例１（中間体１．３）と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．５９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：３６３．１０。
【０４０２】
実施例１０１    ２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−５−［メチル−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミノ］−ベンズアミド
反応液をＲＴにて１８ｈ攪拌したことを除いては、中間体１０．１を中間体１００．３で置き換えて、本化合物を実施例１１（中間体１１．１）と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．６６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：３７７．１１。
【０４０３】
実施例１０２    ２−クロロ−５−（６−フルオロ−ピリジン−２−イルオキシ）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−ベンズアミド
１０２．１    ２−クロロ−５−（（６−フルオロピリジン−２−イル）オキシ）安息香酸
２−クロロ−５−ヒドロキシ安息香酸（２８２ｍｇ）のａｎｈ．ＤＭＳＯ（３．３ｍＬ）中の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（１６００ｍｇ）を添加し、懸濁液をＲＴにて２０ｍｉｎ攪拌した。２，６−ジフルオロピリジン（０．１５０ｍＬ）を添加し、反応混合物を８０℃にて１８ｈ攪拌した。それをＨ２Ｏでクェンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。水相を塩酸の２５％水溶液で酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空濃縮して、４３８ｍｇの表題の粗製化合物をベージュ色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．７０ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：２６７．９４。
【０４０４】
１０２．２    ２−クロロ−５−（６−フルオロ−ピリジン−２−イルオキシ）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−ベンズアミド
中間体１０．２を中間体１０２．１で置き換えて、本化合物を実施例１０（中間体１０．３）と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．７５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：３７９．０６。
【０４０５】
実施例１０３  ２−クロロ−５−（４−フルオロ−ピリジン−２−イルオキシ）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−ベンズアミド
１０３．１    ２−クロロ−５−（（４−フルオロピリジン−２−イル）オキシ）安息香酸
２，６−ジフルオロピリジンを２，４−ジフルオロピリジンで置き換えて、本化合物を実施例１０２（中間体１０２．１）と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．６５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：２６８．０１。
【０４０６】
１０３．２    ２−クロロ−５−（４−フルオロ−ピリジン−２−イルオキシ）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−ベンズアミド
中間体１０．２を中間体１０３．１で置き換えて、本化合物を実施例１０（中間体１０．３）と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．７１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：３７９．０８。
【０４０７】
実施例１０４  ２−クロロ−５−（２−クロロ−ピリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−ベンズアミド
１０４．１    ２−クロロ−５−（（２−クロロピリジン−４−イル）オキシ）安息香酸
２，６−ジフルオロピリジンを２−クロロ−４−フルオロピリジンで置き換えて、本化合
物を実施例１０２（中間体１０２．１）と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．６８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：２８４．０２。
【０４０８】
１０４．２    ２−クロロ−５−（２−クロロ−ピリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−ベンズアミド
中間体１０．２を中間体１０４．１で置き換えて、本化合物を実施例１０（中間体１０．３）と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ｃ）：ｔＲ＝０．７８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：３９５．０２。
【０４０９】
実施例１０５  ２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−５−（ピリジン−２−イルオキシ）−ベンズアミド
１０５．１    ２−クロロ−５−（ピリジン−２−イルオキシ）安息香酸
反応混合物を１２０℃にて４日間攪拌したことを除いては、２，６−ジフルオロピリジンを２−クロロピリジンで置き換えて、本化合物を実施例１０２（中間体１０２．１）と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．６４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：２４９．９３。
【０４１０】
１０５．２    ２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−５−（ピリジン−２−イルオキシ）−ベンズアミド
中間体１．２を中間体１０５．１で置き換えて、本化合物を実施例１（中間体１．３）と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．６９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：３６１．０６。
【０４１１】
実施例１０６  ２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−５−（ピリジン−４−イルオキシ）−ベンズアミド
１０６．１    ナトリウム  ２−クロロ−５−（ピリジン−４−イルオキシ）ベンゾエート
マイクロ波バイアルを臭化銅（Ｉ）（２３ｍｇ）、Ｃｓ２ＣＯ３（２０５５ｍｇ）、４−ヒドロキシピリジン（３００ｍｇ）及びメチル−２−クロロ−５−ヨードベンゾエート（１１２２ｍｇ）で充填し、アルゴンでフラッシュした。ＤＭＳＯ（４．７ｍＬ）、次いで２−ピリジルアセトン（０．０４３ｍＬ）を添加し、反応混合物をマイクロ波中で１００℃に３ｈ加熱した。それをＥｔＯＡｃで希釈し、ろ過し、ろ液をＨ２Ｏで洗浄した。水相をＮａＯＨの１Ｍ溶液で塩基性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。粗製物をＣＣ（ＲＰ  Ｃ１８、Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ、１／０から８／２へ）で精製して、１．２ｇの表題化合物を白色の粉末として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．３４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：２４９．９８。
【０４１２】
１０６．２    ２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−５−（ピリジン−４−イルオキシ）−ベンズアミド
中間体１０．２を中間体１０６．１で置き換えて、本化合物を実施例１０（中間体１０．３）と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．４９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：３６１．２６。
【０４１３】
実施例１０７  ２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−５−（ピリジン−３−イルオキシ）−ベンズアミド
１０７．１    ２−クロロ−５−（ピリジン−３−イルオキシ）安息香酸  メチルエステル
マイクロ波バイアルを臭化銅（Ｉ）（７．７ｍｇ）、Ｃｓ２ＣＯ３（６８５ｍｇ）、３−ヒドロキシピリジン（１００ｍｇ）及びメチル−２−クロロ−５−ヨードベンゾエート（３７４ｍｇ）で充填し、アルゴンでフラッシュした。ＤＭＳＯ（１．６ｍＬ）、次いで２
−ピリジルアセトン（０．０１４ｍＬ）を添加し、反応混合物をマイクロ波中で１００℃に３ｈ加熱した。それをＥｔＯＡｃで希釈し、ろ過し、ろ液をＨ２Ｏで洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空濃縮した。粗製物をＣＣ（Ｈｅｐｔ／ＥｔＯＡｃ、１／０から１／１へ）で精製して、５８ｍｇの表題化合物を黄色がかったろう状の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．５９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：２６４．２６。
【０４１４】
１０７．２    ２−クロロ−５−（ピリジン−３−イルオキシ）−安息香酸
Ｈ２Ｏ中のＬｉＯＨの代わりにＮａＯＨの２Ｍ溶液を用いたことを除いては、中間体１．１を中間体１０７．１で置き換えて、本化合物を実施例１（中間体１．２）と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．４３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：２４９．９４。
【０４１５】
１０７．３    ２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−５−（ピリジン−３−イルオキシ）−ベンズアミド
中間体１０．２を中間体１０７．２で置き換えて、本化合物を実施例１０（中間体１０．３）と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．５３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：３６１．１４。
【０４１６】
実施例１０８  ２−クロロ−５−（６−クロロ−ピリジン−２−イルオキシ）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−ベンズアミド
１０８．１    ２−クロロ−５−（６−クロロ−ピリジン−２−イルオキシ）−安息香酸
２，６−ジフルオロピリジンを２，６−ジクロロピリジンで置き換えて、本化合物を実施例１０２（中間体１０２．１）と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．７４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：２８４．０２。
【０４１７】
１０８．２    ２−クロロ−５−（６−クロロ−ピリジン−２−イルオキシ）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−ベンズアミド
中間体１．２を中間体１０８．１で置き換えて、本化合物を実施例１（中間体１．３）と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．７８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：３９４．９７。
【０４１８】
実施例１０９  ２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−５−（６−メチルアミノ−ピリジン−２−イルオキシ）−ベンズアミド
反応液を１００℃にて５日間攪拌し、反応を完結するために、さらなる量のメチルアミンのＨ２Ｏ中の４１％溶液（１０ｅｑ）が必要であったことを除いては、中間体１１．３を中間体１０８．２で置き換えて、本化合物を実施例１４と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．６８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：３９０．１１。
【０４１９】
実施例１１０  ２−クロロ−５−（６−ジメチルアミノ−ピリジン−２−イルオキシ）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−ベンズアミド
反応液を１００℃にて５日間攪拌し、反応を完結するために、さらなる量のジメチルアミンのＨ２Ｏ中の４０％溶液（５ｅｑ）が必要であったことを除いては、中間体１１．３を中間体１０８．２で置き換えて、本化合物を実施例１５と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．８２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：４０４．１３。
【０４２０】
実施例１１１  ２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−５−（６−メトキシ−ピリジン−２−イルオキシ）−ベンズアミド
１１１．１    ２−クロロ−５−ヒドロキシ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−ベンズアミド
中間体１．２を２−クロロ−５−ヒドロキシ安息香酸で置き換えて、本化合物を実施例１（中間体１．３）と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．５６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：２８４．１８。
【０４２１】
１１１．２    ２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−５−（６−メトキシ−ピリジン−２−イルオキシ）−ベンズアミド
反応混合物を１００℃にて７日間攪拌したことを除いては、２，６−ジフルオロピリジンを２−クロロ−６−メトキシピリジンで置き換えて、そして２−クロロ−５−ヒドロキシ安息香酸を中間体１１１．１で置き換えて、本化合物を実施例１０２（中間体１０２．１）と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．７９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：３９１．１３。
【０４２２】
実施例１１２  ２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−５−（６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−２−イルオキシ）−ベンズアミド
１１２．１    ２−クロロ−５−（（６−オキソ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）オキシ）安息香酸
反応混合物を８０℃にて４日間攪拌したことを除いては、２，６−ジフルオロピリジンを中間体９４．２で置き換えて、本化合物を実施例１０２（中間体１０２．１）と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．８０ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：３９６．２２。
【０４２３】
１１２．２    ２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−５−［６−オキソ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１，６−ジヒドロ−ピリジン−２−イルオキシ］−ベンズアミド
中間体１．２を中間体１１２．１で置き換えて、本化合物を実施例１（中間体１．３）と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．８５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：５０７．２９。
【０４２４】
１１２．３    ２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−５−（６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−２−イルオキシ）−ベンズアミド
中間体１１２．２（６８ｍｇ）のＴＨＦ（１．１８ｍＬ）中の溶液に、テトラブチルアンモニウムフルオリドの１Ｍ溶液（０．４９６ｍＬ）を添加し、反応混合物を６０℃にて２日間攪拌した。反応を完結するために、２回のさらなる量のフッ化テトラブチルアンモニウムの１Ｍ溶液（２×０．５ｍＬ）が必要であった。反応混合物をＤＣＭで希釈し、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空濃縮した。粗製物を、ＣＣ（Ｈｅｐｔ／ＥｔＯＡｃ、１／１から０／１へ）により、次いで方法ＩＶを用いた分取用ＬＣ−ＭＳにより精製して、表題化合物を白色の粉末として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．６１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：３７７．３０。
【０４２５】
実施例１１３  ２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−５−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−２−イルオキシ）−ベンズアミド
１１３．１    ２−クロロ−５−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−２−イルオキシ）−安息香酸
反応混合物を８５℃にて２日間攪拌したことを除いては、２，６−ジフルオロピリジンを中間体９６．１で置き換えて、本化合物を実施例１０２（中間体１０２．１）と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．５２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：２８０．３０。
【０４２６】
１１３．２    ２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−５−（
１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−２−イルオキシ）−ベンズアミド
中間体１．２を中間体１１３．１で置き換えて、本化合物を実施例１（中間体１．３）と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．５９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：３９１．２５。
【０４２７】
実施例１１４  ２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−５−（ピリミジン−４−イルオキシ）−ベンズアミド
１１４．１    ２−クロロ−５−（ピリミジン−４−イルオキシ）−安息香酸
反応混合物を８０℃にて３日間攪拌したことを除いては、２，６−ジフルオロピリジンを４−クロロピリミジン二塩酸塩で置き換えて、本化合物を実施例１０２（中間体１０２．１）と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．５１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：２５１．２４。
【０４２８】
１１４．２    ２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−５−（ピリミジン−４−イルオキシ）−ベンズアミド
中間体１．２を中間体１１４．１で置き換えて、本化合物を実施例１（中間体１．３）と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．５８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：３６２．２４。
【０４２９】
実施例１１５  ２−クロロ−５−（２−クロロ−ピリミジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−ベンズアミド
１１５．１    ２−クロロ−５−（（２−クロロピリミジン−４−イル）オキシ）安息香酸
酸性化後に生成物が水相から沈殿し、それをろ過により単離したことを除いては、２，６−ジフルオロピリジンを２，４−ジクロロピリミジンで置き換えて、本化合物を実施例１０２（中間体１０２．１）と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．６３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：２８５．１６。
【０４３０】
１１５．２    ２−クロロ−５−（２−クロロ−ピリミジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−ベンズアミド
中間体１０．２を中間体１１５．１で置き換えて、本化合物を実施例１０（中間体１０．３）と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．６９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：３９６．１８。
【０４３１】
実施例１１６  ２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−５−（２−メチルアミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−ベンズアミド
メチルアミンの４１％水溶液の代わりにＴＨＦ中の２Ｍ溶液（２ｅｑ）を用いたこと及び反応液をＲＴにて１８ｈ攪拌したことを除いては、中間体１１．３を中間体１１５．２で置き換えて、本化合物を実施例１４と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．５３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：３９１．２４。
【０４３２】
実施例１１７  ２−クロロ−５−（２−ジメチルアミノ−ピリミジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−ベンズアミド
ジメチルアミンの４０％水溶液の代わりにＴＨＦ中の２Ｍ溶液（２ｅｑ）を用いたこと及び反応液をＲＴにて２ｈ攪拌したことを除いては、中間体１１．３を中間体１１５．２で置き換えて、本化合物を実施例１５と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．５５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：４０５．２９。
【０４３３】
実施例１１８  ２−クロロ−Ｎ−（４，４−ジフルオロ−１−ヒドロキシ−シクロヘキ
シルメチル）−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリミジン−４−イルオキシ）−ベンズアミド
１１８．１    ４−クロロ−２−（２−トリメチルシラニル−エトキシ）−ピリミジン２−（トリメチルシリル）−エタノール（０．９６２ｍＬ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の溶液に、ｎ−ブチルリチウムのヘキサン中の２．５Ｍ溶液を−７０℃にて滴下した。反応混合物を−３０℃まで温め、そして２，４−ジクロロピリミジン（１ｇ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の溶液中に、−７０℃にて、カニューレを用いて添加した。反応混合物をＲＴまで温め、ＲＴにて１ｈ攪拌した。氷冷Ｈ２Ｏでクェンチし、Ｅｔ２Ｏで希釈した。有機相をＮａＨＣＯ３の飽和溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空濃縮した。粗製物をＣＣ（Ｈｅｐｔ／ＥｔＯＡｃ、１／０から９／１へ）で精製して、１．１３ｇの表題化合物を明黄色のオイルとして得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＳＯ）  δ：８．５８（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．４３（ｍ、２Ｈ）、１．１２（ｍ、２Ｈ）、０．０６（ｓ、９Ｈ）。
【０４３４】
１１８．２    ２−クロロ−５−［２−（２−トリメチルシラニル−エトキシ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−安息香酸
反応混合物を８０℃にて１ｈ攪拌したことを除いては、２，６−ジフルオロピリジンを中間体１１８．１で置き換えて、本化合物を実施例１０２（中間体１０２．１）と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．８７ｍｉｎ；［Ｍ−２Ｍｅ＋Ｈ］＋：３３９．０３。
【０４３５】
１１８．３    ２−クロロ−Ｎ−（４，４−ジフルオロ−１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−５−［２−（２−トリメチルシラニル−エトキシ）−ピリミジン−４−イルオキシ］−ベンズアミド
中間体１．２を中間体１１８．２で置き換えて、そして１−アミノメチル−シクロヘキサノール塩酸塩を中間体５７．２で置き換えて、本化合物を実施例１（中間体１．３）と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．９１ｍｉｎ；［Ｍ−２Ｍｅ＋Ｈ］＋：４８６．１４。
【０４３６】
１１８．４    ２−クロロ−Ｎ−（４，４−ジフルオロ−１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリミジン−４−イルオキシ）−ベンズアミド
中間体１１８．３（１１０ｍｇ）のＤＣＭ（４．８ｍＬ）中の溶液に、ＴＦＡ（１．９ｍＬ）を添加し、反応混合物をＲＴにて３０ｍｉｎ攪拌した。ＮａＨＣＯ３の飽和溶液で中和し、真空濃縮した。粗製物を、方法Ｉを用いて分取用ＬＣ−ＭＳにより精製して、１８ｍｇの表題化合物を白色の粉末として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．５４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：４１３．９８。
【０４３７】
実施例１１９  ２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−５−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリミジン−４−イルオキシ）−ベンズアミド
中間体１．２を中間体１１８．２で置き換えて、本化合物を実施例１（中間体１．３）と類似の方法を用いて製造した。実施例１１８（中間体１１８．４）と類似の方法を用いて、生成物を直接次の脱保護工程に付した。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．５１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：３７８．１５。
【０４３８】
実施例１２０  ２−クロロ−５−（２−クロロ−ピリミジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−ベンズアミド
１２０．１    ２−クロロ−５−（２−メトキシ−ピリミジン−４−イルオキシ）−安息香酸
反応混合物を８０℃にて１ｈ、次いでＲＴにて１８ｈ攪拌し、酸性化後に生成物が水相から沈殿し、それをろ過により単離したことを除いては、２，６−ジフルオロピリジンを４−クロロ−２−メトキシピリミジンで置き換えて、本化合物を実施例１０２（中間体１０２．１）と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．６０ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：２８１．０７。
【０４３９】
１２０．２    ２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−５−（２−メトキシ−ピリミジン−４−イルオキシ）−ベンズアミド
中間体１．２を中間体１２０．１で置き換えて、本化合物を実施例１（中間体１．３）と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．６６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：３９２．０６。
【０４４０】
実施例１２１  ２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−５−（ピラジン−２−イルオキシ）−ベンズアミド
１２１．１    ２−クロロ−５−（ピラジン−２−イルオキシ）−安息香酸
２，６−ジフルオロピリジンを２−クロロピラジンで置き換えて、本化合物を実施例１０２（中間体１０２．１）と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．５６ｍｉｎ；［Ｍ＋ＣＨ３ＣＮ＋Ｈ］＋：２９２．２６。
【０４４１】
１２１．２    ２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−５−（ピラジン−２−イルオキシ）−ベンズアミド
中間体１．２を中間体１２１．１で置き換えて、本化合物を実施例１（中間体１．３）と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．６３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：３６２．１０。
【０４４２】
実施例１２２  ２−クロロ−５−（６−クロロ−ピラジン−２−イルオキシ）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−ベンズアミド
１２２．１    ２−クロロ−５−（６−クロロ−ピラジン−２−イルオキシ）−安息香酸
２，６−ジフルオロピリジンを２，６−ジクロロピラジンで置き換えて、本化合物を実施例１０２（中間体１０２．１）と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．６８ｍｉｎ；［Ｍ＋ＣＨ３ＣＮ＋Ｈ］＋：３２５．９７。
【０４４３】
１２２．２    ２−クロロ−５−（６−クロロ−ピラジン−２−イルオキシ）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−ベンズアミド
中間体１．２を中間体１２２．１で置き換えて、本化合物を実施例１（中間体１．３）と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．７４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：３９６．０１。
【０４４４】
実施例１２３  ２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−５−（６−メトキシ−ピラジン−２−イルオキシ）−ベンズアミド
２，６−ジフルオロピリジンを２−クロロ−６−メトキシピラジンで置き換えて、そして２−クロロ−５−ヒドロキシ安息香酸を中間体１１１．１で置き換えて、本化合物を実施例１０２（中間体１０２．１）と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．７１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：３９２．０８。
【０４４５】
実施例１２４  ２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−５−（６−メチルアミノ−ピラジン−２−イルオキシ）−ベンズアミド
反応混合物を７０℃にて１８ｈ攪拌したことを除いては、中間体１１．３を中間体１２２．２で置き換えて、本化合物を実施例１４と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（
Ｂ）：ｔＲ＝０．６４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：３９１．０７。
【０４４６】
実施例１２５  ２−クロロ−５−（６−ジメチルアミノ−ピラジン−２−イルオキシ）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−ベンズアミド
ジメチルアミンの４０％水溶液の代わりにＴＨＦ中の２Ｍ溶液（１０ｅｑ）を用いたこと及び反応混合物を７０℃にて１８ｈ攪拌したことを除いては、中間体１１．３を中間体１２２．２で置き換えて、本化合物を実施例１５と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．７０ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：４０５．１２。
【０４４７】
実施例１２６  ２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−５−（６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピラジン−２−イルオキシ）−ベンズアミド
反応混合物を封止したバイアル内で１２０℃にて１５ｍｉｎ攪拌し、粗製物を方法Ｉを用いて分取用ＬＣ−ＭＳにより精製したことを除いては、中間体１０．２を中間体１２２．２で置き換えて、本化合物を実施例１６（中間体１６．１）と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．６１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：３７８．０８。
【０４４８】
実施例１２７  ２−クロロ−５−（６−クロロ−ピリダジン−３−イルオキシ）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−ベンズアミド
２，６−ジフルオロピリジンを３，６−ジクロロピリダジンで置き換えて、そして２−クロロ−５−ヒドロキシ安息香酸を中間体１１１．１で置き換えて、本化合物を実施例１０２（中間体１０２．１）と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．６７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：３９６．０３。
【０４４９】
実施例１２８  ２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−５−（６−メトキシ−ピリダジン−３−イルオキシ）−ベンズアミド
１２８．１    ２−クロロ−５−（（６−メトキシピリダジン−３−イル）オキシ）安息香酸
反応混合物を１２０℃にて１８ｈ攪拌したことを除いては、２，６−ジフルオロピリジンを３−クロロ−６−メトキシピリダジンで置き換えて、本化合物を実施例１０２（中間体１０２．１）と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．６０ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：２８１．０６。
【０４５０】
１２８．２    ２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−５−（６−メトキシ−ピリダジン−３−イルオキシ）−ベンズアミド
中間体１．２を中間体１２８．１で置き換えて、本化合物を実施例１（中間体１．３）と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．６６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：３９２．１１。
【０４５１】
実施例１２９  ２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−５−（６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イルオキシ）−ベンズアミド
１２９．１  ３−クロロ−６−（２−トリメチルシラニル−エトキシ）−ピリダジン
２−（トリメチルシリル）−エタノール（０．５０５ｍＬ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の溶液に、水素化ナトリウムの鉱油中の６０％分散液（１４８ｍｇ）を、０℃にて、少しずつ添加した。懸濁液を０℃にて１５ｍｉｎ攪拌し、次いで３，６−ジクロロピリダジン（５００ｍｇ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の溶液に０℃にて添加した。反応混合物を０℃にて３０ｍｉｎ、次いでＲＴにて１８ｈ攪拌した。それをＨ２Ｏ及び塩化アンモニウムの飽和溶液でクェンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。粗製物をＣＣ（Ｈｅｐｔ／ＥｔＯＡｃ、１／０から８／２へ）で精製して、４９７ｍｇの表題化合物を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＳＯ）  δ：７．７７（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．
５２（ｍ、２Ｈ）、１．１５（ｍ、２Ｈ）、０．０７（ｓ、９Ｈ）。
【０４５２】
１２９．２    ２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−５−［６−（２−トリメチルシラニル−エトキシ）−ピリダジン−３−イルオキシ］−ベンズアミド
反応混合物を８０℃にて８日間攪拌したことを除いては、２，６−ジフルオロピリジンを中間体１２９．１で置き換えて、そして２−クロロ−５−ヒドロキシ安息香酸を中間体１１１．１で置き換えて、本化合物を実施例１０２（中間体１０２．１）と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．９５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：４７８．２８。
【０４５３】
１２９．３    ２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−５−（６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イルオキシ）−ベンズアミド
中間体１２９．２（２０ｍｇ）のＴＨＦ（０．２ｍＬ）中の溶液に、フッ化テトラブチルアンモニウムの１Ｍ溶液（０．１２６ｍＬ）を添加し、反応混合物をＲＴにて１ｈ攪拌した。それを真空濃縮し、方法ＩＶを用いて分取用ＬＣ−ＭＳにより精製して、２ｍｇの表題化合物を白色の粉末として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．５５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：３７８．０７。
【０４５４】
実施例１３０  ２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−５−（ピリダジン−３−イルオキシ）−ベンズアミド
１３０．１    ３−クロロ−ピリダジン
３（２Ｈ）−ピリダジノン（１ｇ）のオキシ塩化リン（０．９７０ｍＬ）中の懸濁液を、８０℃に１８ｈ加熱した。反応混合物を蒸発させ、残渣を、ＮａＯＨの２Ｍ氷冷溶液で処理し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空濃縮して、８５７ｍｇの粗製の表題化合物を紫色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＳＯ）  δ：９．２７（ｄ、Ｊ＝４．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．９５（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．８２（ｄｄ、Ｊ１＝８．７Ｈｚ、Ｊ２＝４．７Ｈｚ、１Ｈ）。
【０４５５】
１３０．２    ２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−５−（ピリダジン−３−イルオキシ）−ベンズアミド
２，６−ジフルオロピリジンを中間体１３０．１で置き換えて、そして２−クロロ−５−ヒドロキシ安息香酸を中間体１１１．１で置き換えて、本化合物を実施例１０２（中間体１０２．１）と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．５８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：３６２．１４。
【０４５６】
実施例１３１  ２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−５−（５−メトキシ−ピリダジン−３−イルオキシ）−ベンズアミド
１３１．１    ３−クロロ−５−メトキシピリダジン
３，５−ジクロロピリダジン（３００ｍｇ）のＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の溶液に、ナトリウムメトキシドのＭｅＯＨ中の５．４Ｍ溶液（０．４１０ｍＬ）を添加し、反応混合物を９０℃にて１ｈ攪拌した。それをＨ２Ｏでクェンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をＫＨＳＯ４の５％溶液、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液及び塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空濃縮して、粗製の表題化合物をオレンジ色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＳＯ）  δ：９．０１（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．９６（ｓ、３Ｈ）。
【０４５７】
１３１．２    ２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−５−（５−メトキシ−ピリダジン−３−イルオキシ）−ベンズアミド
２，６−ジフルオロピリジンを中間体１３１．１で置き換えて、そして２−クロロ−５−
ヒドロキシ安息香酸を中間体１１１．１で置き換えて、本化合物を実施例１０２（中間体１０２．１）と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．６１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：３９２．２４。
【０４５８】
実施例１３２  ２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−５−（ピリジン−２−イルスルファニル）−ベンズアミド
１３２．１    ２−クロロ−５−ヒドロキシ−安息香酸  メチルエステル
２−クロロ−５−ヒドロキシ−安息香酸（３ｇ）のａｎｈ．ＭｅＯＨ（２２．６ｍＬ）中の溶液に、硫酸の濃縮した溶液（０．８７０ｍＬ）をＲＴにて添加し、反応混合物を７５℃にて１８ｈ攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をＨ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をＮａＨＣＯ３の飽和溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空濃縮して、３．１５ｇの表題化合物を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：７．３６（ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．９６（ｄｄ、Ｊ１＝８．７Ｈｚ、Ｊ２＝３．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．５５（ｓ、１Ｈ）、３．９５（ｓ、３Ｈ）。
【０４５９】
１３２．２    ２−クロロ−５−ジメチルチオカルバモイルオキシ−安息香酸  メチルエステル
中間体１３２．１（１０ｇ）の１−メチル−２−ピロリジノン（８ｍＬ）中の溶液に、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（７．５１ｇ）を添加し、反応混合物を５０℃に加熱した。ジメチルチオカルバモイルクロリド（６．９６ｇ）の１−メチル−２−ピロリジノン（２ｍＬ）中の溶液を滴下し、反応混合物を５０℃にて３ｈ攪拌した。それをＨ２Ｏ（８５ｍＬ）で１０ｍｉｎにわたってクェンチし、５０℃に加熱し、ＲＴに冷却した。それをＥｔＯＡｃで抽出し、有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空濃縮した。明黄色の固体が油状の残渣から沈殿したので、ろ過して、１０ｇの粗製の表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．７９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：２７３．９０。
【０４６０】
１３２．３    ２−クロロ−５−ジメチルカルバモイルスルファニル−安息香酸  メチルエステル
中間体１３２．２を２２０℃に加熱し、溶融した固体を２２０℃にて２４ｈ攪拌した。冷却した反応混合物をＣＣ（Ｈｅｐｔ／ＥｔＯＡｃ、１／０から７／３へ）で精製して、５．６ｇの表題化合物を黄色のオイルとして得た。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．７７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：２７３．８７（ＥＬＮ１６３−０４８７）。
【０４６１】
１３２．４    ２−クロロ−５−メルカプト−安息香酸
ＫＯＨ（４．５ｇ）のＴＨＦ（２４ｍＬ）中の溶液に、中間体１３２．３（５．５ｇ）のＴＨＦ（２ｍＬ）中の溶液を添加し、反応混合物を７０℃にて２０ｈ攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をＨ２Ｏ中に懸濁した。水相を塩酸の２Ｍ溶液で酸性化し、ＤＣＭで抽出した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空濃縮して、３．３ｇの粗製の表題化合物を明黄色のオイルとして得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：７．９５（ｓ、１Ｈ）、７．３９（ｓ、２Ｈ）、３．５９（ｓ、１Ｈ）。
【０４６２】
１３２．５    ２−クロロ−５−（ピリジン−２−イルスルファニル）安息香酸
反応混合物を８０℃にて６日間攪拌したことを除いては、２，６−ジフルオロピリジンを２−クロロピリジンで置き換えて、そして２−クロロ−５−ヒドロキシ安息香酸を中間体１３２．４で置き換えて、本化合物を実施例１０２（中間体１０２．１）と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．６３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：２６５．９８。
【０４６３】
１３２．６    ２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−５−（
ピリジン−２−イルスルファニル）−ベンズアミド
中間体１．２を中間体１３２．５で置き換えて、本化合物を実施例１（中間体１．３）と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．６９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：３７７．０７。
【０４６４】
実施例１３３  ｒａｃ−２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−５−（ピリジン−２−スルフィニル）−ベンズアミド
中間体１３２．６（８０ｍｇ）のＤＣＭ（１３ｍＬ）中の溶液に、３−クロロ過安息香酸（４４ｍｇ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の溶液を０℃にて２０ｍｉｎ滴下した。反応混合物を０℃にて１５ｍｉｎ攪拌し、ＫＨＳＯ４の飽和溶液でクェンチした。有機相を炭酸ナトリウムの飽和溶液及び塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空濃縮した。粗製物をＣＣ（Ｈｅｐｔ／ＥｔＯＡｃ、７／３から０／１へ）で精製して、５９ｍｇの表題化合物を白色のフォームとして得た。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．５９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：３９３．０６。
【０４６５】
実施例１３４  ２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−５−（ピリジン−２−スルフォニル）−ベンズアミド
中間体１３２．６（８０ｍｇ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の溶液に、３−クロロ過安息香酸（１１０ｍｇ）を添加し、反応混合物をＲＴにて１ｈ攪拌した。ＮａＨＳＯ４の飽和溶液でクェンチした。有機相を炭酸ナトリウムの飽和溶液及び塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空濃縮した。粗製物をＣＣ（Ｈｅｐｔ／ＥｔＯＡｃ、０／１から２／８へ）で精製して、６８ｍｇの表題化合物を白色のフォームとして得た。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．６４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：４０９．０６。
【０４６６】
実施例１３５  ２−クロロ−５−（２−クロロ−ピリミジン−４−イルスルファニル）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−ベンズアミド
１３５．１    ２−クロロ−５−（２−クロロピリミジン−４−イルスルファニル）安息香酸
反応混合物をＲＴにて１ｈ攪拌したことを除いては、２，６−ジフルオロピリジンを２，４−ジクロロピリミジンで置き換えて、そして２−クロロ−５−ヒドロキシ安息香酸を中間体１３２．４で置き換えて、本化合物を実施例１０２（中間体１０２．１）と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．６９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：３０１．００。
【０４６７】
１３５．２    ２−クロロ−５−（２−クロロ−ピリミジン−４−イルスルファニル）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−ベンズアミド
中間体１０．２を中間体１３５．１で置き換えて、本化合物を実施例１０（中間体１０．３）と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．７４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：４１１．９１。
【０４６８】
実施例１３６  ｒａｃ−２−クロロ−５−（２−クロロ−ピリミジン−４−スルフィニル）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−ベンズアミド
中間体中間体１３２．６を中間体１３５．２で置き換えて、本化合物を実施例１３３と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．６４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：４２８．２２。
【０４６９】
実施例１３７  ２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリミジン−４−イルスルファニル）−ベンズアミド
反応混合物を９０℃にて１０ｍｉｎ攪拌し、粗製物を方法ＩＩＩを用いて分取用ＬＣ−ＭＳにより精製したことを除いては、中間体１０．２を中間体１３５．２で置き換えて、本
化合物を実施例１６（中間体１６．１）と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．５５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：３９４．０１。
【０４７０】
実施例１３８  ２−クロロ−Ｎ−（４，４−ジフルオロ−１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリミジン−４−イルスルファニル）−ベンズアミド
１３８．１    ２−クロロ−５−［２−（２−トリメチルシラニル−エトキシ）−ピリミジン−４−イルスルファニル］−安息香酸
反応混合物をＲＴにて３０ｍｉｎ攪拌したことを除いては、２，６−ジフルオロピリジンを中間体１１８．１で置き換えて、そして２−クロロ−５−ヒドロキシ安息香酸を中間体１３２．４で置き換えて、本化合物を実施例１０２（中間体１０２．１）と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．９３ｍｉｎ；［Ｍ−２Ｍｅ＋Ｈ］＋：３５４．９６。
【０４７１】
１３８．２    ２−クロロ−Ｎ−（４，４−ジフルオロ−１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−５−［２−（２−トリメチルシラニル−エトキシ）−ピリミジン−４−イルスルファニル］−ベンズアミド
中間体１．２を中間体１３８．１で置き換えて、そして１−アミノメチル−シクロヘキサノール塩酸塩を中間体５７．２で置き換えて、本化合物を実施例１（中間体１．３）と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．９５ｍｉｎ；［Ｍ−２Ｍｅ＋Ｈ］＋：５０２．１２。
【０４７２】
１３８．３    ２−クロロ−Ｎ−（４，４−ジフルオロ−１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリミジン−４−イルスルファニル）−ベンズアミド
中間体１１８．３を中間体１３８．２で置き換えて、本化合物を実施例１１８（中間体１１８．４）と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．５５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：４２９．９４。
【０４７３】
実施例１３９  ２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−５−（２−メトキシ−ピリミジン−４−イルスルファニル）−ベンズアミド
１３９．１    ２−クロロ−５−（２−メトキシ−ピリミジン−４−イルスルファニル）−安息香酸
反応混合物を８０℃にて３０ｍｉｎ攪拌したことを除いては、２，６−ジフルオロピリジンを４−クロロ−２−メトキシピリミジンで置き換えて、そして２−クロロ−５−ヒドロキシ安息香酸を中間体１３２．４で置き換えて、本化合物を実施例１０２（中間体１０２．１）と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．６５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：２９７．０４。
【０４７４】
１３９．２    ２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−５−（２−メトキシ−ピリミジン−４−イルスルファニル）−ベンズアミド
中間体１．２を中間体１３９．１で置き換えて、本化合物を実施例１（中間体１．３）と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．７１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：４０７．９８。
【０４７５】
実施例１４０  ｒａｃ−２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−５−（２−メトキシ−ピリミジン−４−スルフィニル）−ベンズアミド
反応混合物を０℃にて３ｈ攪拌し、反応を完結するためにさらなる量の３−クロロ過安息香酸（０．３ｅｑ）が必要であったことを除いては、中間体１３２．６を中間体１３９．２で置き換えて、本化合物を実施例１３３と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（
Ｂ）：ｔＲ＝０．６１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：４２４．０７。
【０４７６】
実施例１４１  ２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−５−（２−メトキシ−ピリミジン−４−スルフォニル）−ベンズアミド
反応混合物をＲＴにて１８ｈ攪拌し、反応を完結するためにさらなる量の３−クロロ過安息香酸（２ｅｑ）が必要であったことを除いては、中間体１３２．６を中間体１３９．２で置き換えて、本化合物を実施例１３４と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．６７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：４４０．０７。
【０４７７】
実施例１４２  ２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−５−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イルメチル）−ベンズアミド
１４２．１    ５−ブロモメチル−２−クロロ−安息香酸
２−クロロ−５−メチル安息香酸（１０ｇ）のクロロベンゼン（２００ｍＬ）中の懸濁液を５０℃に加熱し、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１０．９５ｇ）を添加した。反応混合物をアルゴンでフラッシュして、２，２’−アゾビス（２−メチルプロピオニトリル）（９８ｍｇ）を添加した。反応混合物を４ｈ還流し、２，２’−アゾビス（２−メチルプロピオニトリル）（９８ｍｇ）を添加した。反応混合物を１ｈ還流し、ＲＴにて１８ｈ攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をＥｔ２Ｏ中に取り、ろ過した。ろ液を塩酸の２Ｍ溶液及び塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空濃縮した。粗製物をＥｔ２Ｏ／Ｈｅｐｔから再結晶化して、８ｇの表題化合物をベージュ色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＳＯ）  δ：１３．５１（ｂｓ、１Ｈ）、７．８８（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．６１（ｄｄ、Ｊ１＝８．３Ｈｚ、Ｊ２＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．７６（ｓ、２Ｈ）。
【０４７８】
１４２．２    ５−（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシメチル）−２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−ベンズアミド
中間体１．２を中間体１４２．１で置き換えて、本化合物を実施例１（中間体１．３）と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．７２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：４１５．２８。
【０４７９】
１４２．３    ２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−５−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イルメチル）−ベンズアミド
２−ヒドロキシピリジン（２８ｍｇ）のａｎｈ．１，２−ジメトキシエタン（１．６ｍＬ）中の溶液に、炭酸カリウム（８５ｍｇ）を添加し、懸濁液を１ｈ還流した。中間体１４２．２（１００ｍｇ）を一度に添加し、反応混合物を９０℃にて２０ｈ攪拌した。Ｈ２Ｏでクェンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をＮａＨＣＯ３の飽和溶液、ＫＨＳＯ４の５％溶液及び塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空濃縮した。粗製物をＣＣ（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ、１／０から８／２へ）で精製して、４２ｍｇの表題化合物を白色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．５７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：３７５．１１。
【０４８０】
実施例１４３  ２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−５−（２−オキソ−２Ｈ−ピリミジン−１−イルメチル）−ベンズアミド
２−ヒドロキシピリミジン塩酸塩（５８ｍｇ）のａｎｈ．ＤＭＦ（２ｍＬ）中の溶液に、炭酸カリウム（１２７ｍｇ）とヨウ化ナトリウム（６０ｍｇ）を添加し、懸濁液を１ｈ還流した。中間体１４２．２（１５０ｍｇ）を一度に添加し、反応混合物を９０℃にて２０ｈ攪拌した。Ｈ２Ｏでクェンチし、ＤＣＭで抽出した。有機相をＮａＨＣＯ３の飽和溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空濃縮した。粗製物をＣＣ（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ、１／０から８／２へ）で精製して、８２ｍｇの表題化合物を白色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．５０ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：３７６．０７。
【０４８１】
実施例１４４  ２−クロロ−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イルメチル）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−ベンズアミド
反応混合物を９０℃にて４日間攪拌し、方法ＩＶを用いた分取用ＬＣ−ＭＳによるさらなる精製が必要であったことを除いては、２−ヒドロキシピリミジン塩酸塩をウラシルで置き換えて、本化合物を実施例１４３と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．５７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：３９２．２６。
【０４８２】
実施例１４５  ２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−５−ピリジン−２−イルメチル−ベンズアミド
１４５．１    ５−ブロモメチル−２−クロロ−安息香酸  メチルエステル
粗製物をＣＣ（Ｈｅｐｔ／ＥｔＯＡｃ、１／０から８５／１５へ）により精製したことを除いては、２−クロロ−５−ヒドロキシ安息香酸を中間体１４２．１で置き換えて、本化合物を実施例１３２．１と類似の方法を用いて製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＳＯ）  δ：７．９１（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．６６（ｄｄ、Ｊ１＝８．３Ｈｚ、Ｊ２＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．７７（ｓ、２Ｈ）、３．８８（ｓ、３Ｈ）。
【０４８３】
１４５．２    ２−クロロ−５−（ピリジン−２−イルメチル）安息香酸  メチルエステル
前活性化した亜鉛末（５００ｍｇ）をＴＨＦ（１ｍＬ）に懸濁し、３滴のトリメチルシリルクロリド、次いで中間体１４５．１（１ｇ）のＴＨＦ（２ｍＬ）中の溶液をＲＴにて添加した。混合物を１０ｍｉｎ攪拌し、２−ブロモピリジン（０．４５３ｍＬ）とテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２７ｍｇ）のＴＨＦ（４ｍＬ）中の溶液に添加した。反応混合物をＲＴにて１ｈ攪拌し、溶媒を蒸発させた。残渣をアセトン中で破砕し、ろ過した。ろ液を真空濃縮して、粗製物をＣＣ（Ｈｅｐｔ／ＥｔＯＡｃ、７５／２５から０／１へ）で精製して、１９７ｍｇの表題化合物を黄色がかったオイルとして得た。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．４９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：２６２．０５。
【０４８４】
１４５．３    ２−クロロ−５−（ピリジン−２−イルメチル）安息香酸
中間体１．１を中間体１４５．２で置き換えて、本化合物を実施例１（中間体１．２）と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．３７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：２４７．９６。
【０４８５】
１４５．４    ２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−５−ピリジン−２−イルメチル−ベンズアミド
中間体１０．２を中間体１４５．３で置き換えて、本化合物を実施例１０（中間体１０．３）と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．４９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：３５９．１２。
【０４８６】
実施例１４６    ２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−５−（２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イルメチル）−ベンズアミド
１４６．１    ２−クロロ−５−（（２−メチルスルファニルピリミジン−４−イル）メチル）安息香酸  メチルエステル
乾燥塩化リチウム（２５６ｍｇ）と亜鉛末（３９５ｍｇ）をＴＨＦ（０．８ｍＬ）中に懸濁し、１，２−ジブロモエタン（０．０１３ｍＬ）をＲＴにて添加した。反応混合物を沸騰するまで加熱し、ＲＴに冷却した。トリメチルシリルクロリド（０．００４ｍＬ）を添加し、反応混合物を沸騰するまで加熱し、０℃に冷却した。中間体１４５．１（１．１２ｇ）のＴＨＦ（０．８ｍＬ）中の溶液を添加し、反応混合物をＲＴにて３０ｍｉｎ攪拌し
た。それを、４−ヨード−２−メチルスルファニルピリミジン（７４７ｍｇ）、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）（４３ｍｇ）及びトリ−２−フリルホスフィン（３４ｍｇ）の、ＴＨＦ（３ｍＬ）中の溶液に滴下した。反応混合物をＲＴにて３０ｍｉｎ攪拌し、炭酸ナトリウムの飽和溶液でクェンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空濃縮した。粗製物をＣＣ（Ｈｅｐｔ／ＥｔＯＡｃ、９／１から６／４へ）で精製して、４０９ｍｇの表題化合物を黄色のオイルとして得た。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．８３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：３０９．１０。
【０４８７】
１４６．２    ２−クロロ−５−（（２−メチルスルファニルピリミジン−４−イル）メチル）安息香酸
Ｈ２Ｏ中の水酸化リチウムの代わりにＮａＯＨの２Ｍ水溶液を用いたことを除いては、中間体１．１を中間体１４６．１で置き換えて、本化合物を実施例１（中間体１．２）と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．６８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：２９５．０９。
【０４８８】
１４６．３    ２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−５−（２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イルメチル）−ベンズアミド
中間体１．２を中間体１４６．２で置き換えて、本化合物を実施例１（中間体１．３）と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．７３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：４０６．３０。
【０４８９】
実施例１４７  ２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリミジン−４−イルメチル）−ベンズアミド
１４７．１    ２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−５−（（２−メチルスルフォニルピリミジン−４−イル）メチル）ベンズアミド
３−クロロ過安息香酸（３９５ｍｇ）のＴＨＦ（４ｍＬ）中の溶液に、中間体１４６．３（３１０ｍｇ）のＤＣＭ（０．８ｍＬ）中の溶液を０℃にて滴下した。反応混合物をＲＴまで温め、ＲＴにて１ｈ攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃ中に取った。有機相を炭酸ナトリウムの１０％溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空濃縮して、４７５ｍｇの粗製の表題化合物を黄色のろう状の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．６１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：４３８．２９。
【０４９０】
１４７．２    ２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリミジン−４−イルメチル）−ベンズアミド
反応混合物をＲＴにて１ｈ攪拌したこと、粗製物を、まずＣＣ（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ、１／０から８／２へ）により、そして方法Ｖを用いて分取用ＬＣ−ＭＳにより精製したことを除いては、中間体１０．２を中間体１４７．１で置き換えて、本化合物を実施例１６（中間体１６．１）と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．５０ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：３７６．１２。
【０４９１】
実施例１４８    ２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−５−（２−メトキシ−ピリミジン−４−イルメチル）−ベンズアミド
反応混合物をＲＴにて６ｈ攪拌し、粗製物を方法ＶＩを用いて分取用ＬＣ−ＭＳにより精製したことを除いては、中間体１０．３を中間体１４７．１で置き換えて、本化合物を実施例１２と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．６５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：３９０．１０。
【０４９２】
実施例１４９  ２−クロロ−Ｎ−（４，４−ジフルオロ−１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリミジン−４−イルメチル）−ベンズアミド
１４９．１    ２−クロロ−５−［２−（２−トリメチルシラニル−エトキシ）−ピリミジン−４−イルメチル］−安息香酸  メチルエステル
反応混合物をＲＴにて２０ｈ攪拌したことを除いては、４−ヨード−２−メチルスルファニルピリミジンを中間体１１８．１で置き換えて、本化合物を実施例１４６（中間体１４６．１）と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝１．０２ｍｉｎ；［Ｍ−２Ｍｅ＋Ｈ］＋：３５１．０６。
【０４９３】
１４９．２    ２−クロロ−５−［２−（２−トリメチルシラニル−エトキシ）−ピリミジン−４−イルメチル］−安息香酸
中間体１．１を中間体１４９．１で置き換えて、本化合物を実施例１（中間体１．２）と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．８９ｍｉｎ；［Ｍ−２Ｍｅ＋Ｈ］＋：３３７．０７。
【０４９４】
１４９．３    ２−クロロ−Ｎ−（４，４−ジフルオロ−１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−５−［２−（２−トリメチルシラニル−エトキシ）−ピリミジン−４−イルメチル］−ベンズアミド
中間体１．２を中間体１４９．２で置き換えて、そして１−アミノメチル−シクロヘキサノール塩酸塩を中間体５７．２で置き換えて、本化合物を実施例１（中間体１．３）と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．９２ｍｉｎ；［Ｍ−２Ｍｅ＋Ｈ］＋：４８４．１４。
【０４９５】
１４９．４    ２−クロロ−Ｎ−（４，４−ジフルオロ−１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリミジン−４−イルメチル）−ベンズアミド
ＮａＨＣＯ３の飽和溶液の代わりにＥｔ３Ｎで反応混合物を中和したことを除いては、中間体１１８．３を中間体１４９．３で置き換えて、本化合物を実施例１１８（中間体１１８．４）と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．５０ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：４１２．２６。
【０４９６】
実施例１５０  ２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリミジン−４−カルボニル）−ベンズアミド
１５０．１    ２−クロロ−５−シアノメチル−安息香酸  メチルエステル
中間体１４５．１（２．５ｇ）と炭酸カリウム（１．４９ｇ）のＣＨ３ＣＮ（１７ｍＬ）中の懸濁液に、トリメチルシリルシアニド（１．７２ｍＬ）を添加し、反応混合物を６０℃にて７ｈ、そしてＲＴにて１８ｈ攪拌した。さらなる量のトリメチルシリルシアニド（０．８６ｍＬ）を添加し、反応混合物を６０℃にて７ｈ、そしてＲＴにて１８ｈ攪拌した。ＮａＯＨの１Ｍ溶液でクェンチし、トルエンで抽出した。有機相をＮａＯＨの１Ｍ溶液及び塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空濃縮した。粗製物をＣＣ（Ｈｅｐｔ／ＥｔＯＡｃ、１／０から８／２へ）で精製して、１．５９ｇの表題化合物を白色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＳＯ）  δ：７．８２（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６４（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．５７（ｄｄ、Ｊ１＝８．３Ｈｚ、Ｊ２＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．１４（ｓ、２Ｈ）、３．８９（ｓ、３Ｈ）。
【０４９７】
１５０．２    ２−クロロ−５−（２−（２−（トリメチルシリル）エトキシ）ピリミジン−４−カルボニル）安息香酸ナトリウム塩
中間体１５０．１（６２１ｍｇ）と中間体１１８．１（７５１ｍｇ）の、ＤＭＦ（７．４ｍＬ）中の溶液に、アルゴン下、０℃にて、水素化ナトリウムの鉱油中の６０％分散液（１７８ｍｇ）を添加した。反応混合物をＲＴまで温め、ＲＴにて２０ｍｉｎ攪拌した。さらなる量の水素化ナトリウムの鉱油中の６０％分散液（５９ｍｇ）を、アルゴン下、０℃
にて添加し、反応混合物をＲＴにて１５ｍｉｎ攪拌した。それをＤＭＦ（５ｍＬ）で希釈し、さらなる量の水素化ナトリウムの鉱油中の６０％分散液（１７８ｍｇ）を添加した。圧縮空気を反応混合物中に３０ｍｉｎに渡って通し、反応混合物を空気雰囲気下で５日間攪拌した。さらなる量の水素化ナトリウムの鉱油中の６０％分散液（６０ｍｇ）を０℃にて添加し、反応混合物を、空気雰囲気下、ＲＴにて１８ｈ攪拌した。酢酸の２０％水溶液でクェンチし、Ｈ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空濃縮した。粗製物をＨ２Ｏで希釈し、ＮａＯＨの２Ｍ溶液をＲＴにて添加した。黄土色の固体が水相から沈殿したので、ろ過して、７９２ｍｇの表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．８９ｍｉｎ；［Ｍ−２Ｍｅ＋Ｈ］＋：３５０．９０。
【０４９８】
１５０．３    ２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−５−［２−（２−トリメチルシラニル−エトキシ）−ピリミジン−４−カルボニル］−ベンズアミド
中間体１．２を中間体１５０．２で置き換えて、本化合物を実施例１（中間体１．３）と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．９４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：４８９．９２。
【０４９９】
１５０．４    ２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリミジン−４−カルボニル）−ベンズアミド
ＮａＨＣＯ３の飽和溶液の代わりにＥｔ３Ｎで反応混合物を中和したことを除いては、中間体１１８．３を中間体１５０．３で置き換えて、本化合物を実施例１１８（中間体１１８．４）と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．５２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：３８９．９１。
【０５００】
実施例１５１  ２−クロロ−５−［ジフルオロ−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリミジン−４−イル）−メチル］−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−ベンズアミド
１５１．１    ２−クロロ−５−（２−（２−（トリメチルシリル）エトキシ）ピリミジン−４−カルボニル）安息香酸  メチルエステル
触媒量の４−ジメチルアミノピリジン（０．２ｅｑ）を用いたことを除いては、中間体１．２を中間体１５０．２で置き換え、そして１−アミノメチル−シクロヘキサノール塩酸塩とＤＣＭをＭｅＯＨで置き換えて、実施例１（中間体１．３）と同様の方法を用い、本化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝１．０４ｍｉｎ；［Ｍ−２Ｍｅ＋Ｈ］＋：３６４．９３。
【０５０１】
１５１．２    ２−クロロ−５−｛ジフルオロ−［２−（２−トリメチルシラニル−エトキシ）−ピリミジン−４−イル］−メチル｝−安息香酸  メチルエステル
中間体１５１．１（６３ｍｇ）のビス（２−メトキシエチル）アミノサルファートリフルオリド（０．１７４ｍＬ）中の溶液を、封止したバイアル内で、９０℃にて２０ｈ攪拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、Ｈ２Ｏ、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液及び塩水で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空濃縮した。粗製物をＣＣ（Ｈｅｐｔ／ＥｔＯＡｃ、１／０から８／２へ）で精製して、１６ｍｇの表題化合物を無色のオイルとして得た。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝１．０７ｍｉｎ；［Ｍ−２Ｍｅ＋Ｈ］＋：３８６．９３。
【０５０２】
１５１．３    ２−クロロ−５−｛ジフルオロ−［２−（２−トリメチルシラニル−エトキシ）−ピリミジン−４−イル］−メチル｝−安息香酸
中間体１．１を中間体１５１．２で置き換えて、本化合物を実施例１（中間体１．２）と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．９５ｍｉｎ；［Ｍ−２Ｍｅ＋Ｈ］＋：３７２．９９。
【０５０３】
１５１．４    ２−クロロ−５−｛ジフルオロ−［２−（２−トリメチルシラニル−エトキシ）−ピリミジン−４−イル］−メチル｝−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−ベンズアミド
中間体１．２を中間体１５１．３で置き換えて、本化合物を実施例１（中間体１．３）と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．９９ｍｉｎ；［Ｍ−２Ｍｅ＋Ｈ］＋：４８４．１４。
【０５０４】
１５１．５    ２−クロロ−５−［ジフルオロ−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリミジン−４−イル）−メチル］−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−ベンズアミド
ＮａＨＣＯ３の飽和溶液の代わりにＥｔ３Ｎで反応混合物を中和したことを除いては、中間体１１８．３を中間体１５１．４で置き換えて、本化合物を実施例１１８（中間体１１８．４）と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．５７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：４１１．９３。
【０５０５】
実施例１５２  ｒａｃ−２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−５−［１−ヒドロキシ−１−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリミジン−４−イル）−エチル］−ベンズアミド
１５２．１    ｒａｃ−２−クロロ−５−｛ヒドロキシ−［２−（２−トリメチルシラニル−エトキシ）−ピリミジン−４−イル］−メチル｝−安息香酸  メチルエステル
中間体１５１．１（１９６ｍｇ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（２３ｍｇ）を添加し、反応混合物をＲＴにて３０ｍｉｎ攪拌した。Ｈ２Ｏでクェンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空濃縮して、１９２ｍｇの粗製の表題化合物を無色のオイルとして得た。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．９３ｍｉｎ；［Ｍ−２Ｍｅ＋Ｈ］＋：３６６．７９。
【０５０６】
１５２．２    ｒａｃ−２−クロロ−５−｛フルオロ−［２−（２−トリメチルシラニル−エトキシ）−ピリミジン−４−イル］−メチル｝−安息香酸  メチルエステル
中間体１５２．１（１８４ｍｇ）のＤＣＭ（１ｍＬ）中の溶液に、０℃にて、ビス（２−メトキシエチル）アミノサルファートリフルオリド（０．１５２ｍＬ）のＤＣＭ（０．５ｍＬ）中の溶液を添加した。反応混合物をＲＴにて２ｈ攪拌し、ＮａＨＣＯ３の５％溶液でクェンチし、Ｈ２Ｏで希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空濃縮した。粗製物をＣＣ（Ｈｅｐｔ／ＥｔＯＡｃ、１／０から９／１へ）で精製して、４８ｍｇの表題化合物を無色のオイルとして得た。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝１．０４ｍｉｎ；［Ｍ−２Ｍｅ＋Ｈ］＋：３６８．９２。
【０５０７】
１５２．３    ｒａｃ−２−クロロ−５−｛フルオロ−［２−（２−トリメチルシラニル−エトキシ）−ピリミジン−４−イル］−メチル｝−安息香酸
中間体１．１を中間体１５２．２で置き換えて、本化合物を実施例１（中間体１．２）と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．９１ｍｉｎ；［Ｍ−２Ｍｅ＋Ｈ］＋：３５４．９１。
【０５０８】
１５２．４    ｒａｃ−２−クロロ−５−｛フルオロ−［２−（２−トリメチルシラニル−エトキシ）−ピリミジン−４−イル］−メチル｝−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−ベンズアミド
中間体１．２を中間体１５２．３で置き換えて、本化合物を実施例１（中間体１．３）と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．９５ｍｉｎ；［Ｍ−２Ｍｅ＋Ｈ］＋：４６５．７２。
【０５０９】
１５２．５    ｒａｃ−２−クロロ−５−［フルオロ−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリミジン−４−イル）−メチル］−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−ベンズアミド
ＮａＨＣＯ３の飽和溶液の代わりにＥｔ３Ｎで０℃にて反応混合物を中和したことを除いては、中間体１１８．３を中間体１５２．４で置き換えて、本化合物を実施例１１８（中間体１１８．４）と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．５３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：３９３．７６。
【０５１０】
実施例１５３  ５−［（２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−メチル−アミノ］−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−２−メチル−ベンズアミド
１５３．１    ５−アミノ−２−メチル−安息香酸  メチルエステル
２−メチル−５−ニトロ安息香酸  メチルエステル（１０１５ｍｇ）のＥｔＯＨ（３３ｍＬ）中の溶液に、１０％木炭上パラジウム（１７５ｍｇ）を添加し、反応混合物を、大気圧の水素下で、ＲＴにて３ｈ攪拌した。それをセライトのパッド上でろ過し、ろ液を真空濃縮して、８６０ｍｇの表題化合物をオレンジ色のオイルとして得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：７．２７（ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．０５（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．７７（ｄｄ、Ｊ１＝８．１Ｈｚ、Ｊ２＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．８９（ｓ、３Ｈ）、３．６４（ｓ、２Ｈ）、２．４９（ｓ、３Ｈ）。
【０５１１】
１５３．２    ５−（（２−クロロピリミジン−４−イル）アミノ）−２−メチル安息香酸  メチルエステル
ヨードベンゼンを２，４−ジクロロピリミジンで置き換えて、そしてメチル−５−アミノ−２−クロロベンゾエートを中間体１５３．１で置き換えて、本化合物を実施例１、中間体１．１と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．７２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：２７８．１６。
【０５１２】
１５３．３    ５−［（２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−メチル−アミノ］−２−メチル−安息香酸  メチルエステル
中間体１０．１を中間体１５３．２で置き換えて、本化合物を実施例１１（中間体１１．１）と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．７８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：２９２．１６。
【０５１３】
１５３．４    ５−［（２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−メチル−アミノ］−２−メチル−安息香酸
Ｈ２Ｏ中の水酸化リチウムの代わりにＮａＯＨの２Ｍ水溶液を用いたことを除いては、中間体１．１を中間体１５３．３で置き換えて、本化合物を実施例１（中間体１．２）と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．６４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：２７８．１２。
【０５１４】
１５３．５    ５−［（２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−メチル−アミノ］−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−２−メチル−ベンズアミド
中間体１０．２を中間体１５３．４で置き換えて、本化合物を実施例１０（中間体１０．３）と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．６７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：３８９．３３。
【０５１５】
実施例１５４  Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−５−［（２−メトキシ−ピリミジン−４−イル）−メチル−アミノ］−２−メチル−ベンズアミド
反応混合物を４０℃にて５ｈ攪拌したことを除いては、中間体１０．３を中間体１５３．５で置き換えて、本化合物を実施例１２と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．５１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：３８５．２２。
【０５１６】
実施例１５５  Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−２−メチル−５−［メチル−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリミジン−４−イル）−アミノ］−ベンズアミド
本化合物をＣＣ（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ、１／０から８／２へ）により精製したことを除いては、中間体１０．２を中間体１５３．５で置き換えて、本化合物を実施例１６（中間体１６．１）と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．４５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：３７１．３７。
【０５１７】
実施例１５６  ｒａｃ−２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−５−［１−ヒドロキシ−１−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリミジン−４−イル）−エチル］−ベンズアミド
１５６．１    ｒａｃ−２−クロロ−５−｛１−ヒドロキシ−１−［２−（２−トリメチルシラニル−エトキシ）−ピリミジン−４−イル］−エチル｝−安息香酸  メチルエステル
中間体１５１．１（１００ｍｇ）のａｎｈ．ＴＨＦ（５ｍＬ）中の溶液に、−１０℃にて、ＭｅＭｇＢｒのＥｔ２Ｏ中の３Ｍ溶液（０．１７ｍＬ）を滴下した。反応混合物をＲＴに温め、３０ｍｉｎ攪拌した。０℃に冷却し、ＮＨ４Ｃｌの飽和溶液でクェンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空濃縮して、１０６ｍｇの表題化合物を明黄色のオイルとして得た。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．９７ｍｉｎ；［Ｍ−２Ｍｅ＋Ｈ］＋：３８０．８５。
【０５１８】
１５６．２    ｒａｃ−２−クロロ−５−｛１−ヒドロキシ−１−［２−（２−トリメチルシラニル−エトキシ）−ピリミジン−４−イル］−エチル｝−安息香酸
中間体１．１を中間体１５６．１で置き換えて、本化合物を実施例１（中間体１．２）と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．８５ｍｉｎ；［Ｍ−２Ｍｅ＋Ｈ］＋：３６６．９６。
【０５１９】
１５６．３    ｒａｃ−２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−５−｛１−ヒドロキシ−１−［２−（２−トリメチルシラニル−エトキシ）−ピリミジン−４−イル］−エチル｝−ベンズアミド
中間体１．２を中間体１５６．２で置き換えて、本化合物を実施例１（中間体１．３）と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．９０ｍｉｎ；［Ｍ−２Ｍｅ＋Ｈ］＋：４７７．９４。
【０５２０】
１５６．４    ｒａｃ−２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−５−［１−ヒドロキシ−１−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリミジン−４−イル）−エチル］−ベンズアミド
Ｅｔ３Ｎを用いて中和したことを除いては、中間体１１８．３を中間体１５６．３で置き換えて、本化合物を実施例１１８（中間体１１８．４）と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．５０ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：４０６．２９。
【０５２１】
実施例１５７  ２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−５−［１−ヒドロキシ−１−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリミジン−４−イル）−エチル］−ベンズアミド（エナンチオマーＡ）及び
実施例１５８  ２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−５−［（１−ヒドロキシ−１−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリミジン−４−イル）−エチル］−ベンズアミド（エナンチオマーＢ）
分取用キラルＨＰＬＣ（Ｄａｉｃｅｌ、ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＤ−Ｈ、５μｍ、３０×２５０ｍｍ；Ｈｅｐｔ／ＥｔＯＨ、７０／３０、流速３４ｍＬ／ｍｉｎ）、検出：ＵＶ２
１０ｎｍ）を用いて、中間体１５６．４を各エナンチオマーに分離した。
【０５２２】
分析用キラルＨＰＬＣ（Ｄａｉｃｅｌ、ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＤ−Ｈ、５μｍ、４．６×２５０ｍｍ、Ｈｅｐｔ／ＥｔＯＨ、７０／３０、流速０．８ｍＬ／ｍｉｎ）を用いて、両エナンチオマーを定性分析した。検出：ＵＶ２１０〜２８０ｎｍ：
エナンチオマーＡ：ｔＲ＝６．７６ｍｉｎ（実施例１５７）。
エナンチオマーＢ：ｔＲ＝９．５０ｍｉｎ（実施例１５８）。
【０５２３】
実施例１５９  ｒａｃ−２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−５−［１−ヒドロキシ−１−（２−メトキシ−ピリミジン−４−イル）−エチル］−ベンズアミド
１５９．１    ２−クロロ−５−ホルミル−安息香酸  メチルエステル
中間体１４５．１（２５０ｍｇ）とメチルモルフォリン−４−オキシド（３１５ｍｇ）の混合物を、ジオキサン（３ｍＬ）に懸濁し、２ｈ加熱還流した。ＲＴに冷却した後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＮＨ４Ｃｌ水溶液、水及び塩水で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空濃縮して、１７８ｍｇの表題化合物をオレンジ色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＳＯ）  δ：１０．０６（ｓ、１Ｈ）、８．３４（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．０８（ｄｄ、Ｊ１＝８．３Ｈｚ、Ｊ２＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８５（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．９２（ｓ、３Ｈ）。
【０５２４】
１５９．２    ２−クロロ−５−（２−メトキシピリミジン−４−カルボニル）安息香酸  メチルエステル
ＮａＨの鉱油中の６０％懸濁液（５１ｍｇ）を、４−クロロ−２−メトキシピリミジン（１２３ｍｇ）、中間体１５９．１（１７０ｍｇ）及びジメチルイミダゾリウムヨージド（９６ｍｇ）の、ジオキサン（３５ｍＬ）中の溶液に添加した。反応混合物をＲＴにて４ｈ３０、そしてＯＮ加熱還流した。それを水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空濃縮した。粗製物をＣＣ（Ｈｅｐｔ／ＥｔＯＡｃ、１／０から７／３へ）で精製して、４９ｍｇの表題化合物を明黄色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．７７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：３０７．１９。
【０５２５】
１５９．３    ２−クロロ−５−（１−ヒドロキシ−１−（２−メトキシピリミジン−４−イル）エチル）安息香酸  メチルエステル
中間体１５１．１を中間体１５９．２で置き換えて、本化合物を実施例１５６（中間体１５６．１）と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．６９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：３２３．１０。
【０５２６】
１５９．４    ２−クロロ−５−（１−ヒドロキシ−１−（２−メトキシピリミジン−４−イル）エチル）安息香酸
中間体１．１を中間体１５９．３で置き換えて、本化合物を実施例１（中間体１．２）と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．５５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：３０９．０９。
【０５２７】
１５９．５    ｒａｃ−２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−５−［１−ヒドロキシ−１−（２−メトキシ−ピリミジン−４−イル）−エチル］−ベンズアミド
中間体１．２を中間体１５９．４で置き換えて、本化合物を実施例１（中間体１．３）と類似の方法を用いて製造した。ＬＣ−ＭＳ（Ｂ）：ｔＲ＝０．６２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋：４２０．１０。
【０５２８】
ＩＩ．生物学的試験
イン・ヴィトロ試験
式（Ｉ）の化合物のＰ２Ｘ７受容体アンタゴニスト活性を、以下の実験方法に従って測定する。
【０５２９】
実験方法：
細胞株の樹立及びＹＯ−ＰＲＯ試験
概して細胞株の樹立は確立された分子クローニングプロトコルに従って行った。具体的には、Ｑｉａｇｅｎ  ＲＮｅａｓｙ  ｋｉｔ（Ｑｉａｇｅｎ、ＣＨ）を製造業者の取り扱い説明書に従って用いて、ＲＮＡをヒト全血から抽出した。続いてｃＤＮＡを作成し（Ｓｕｐｅｒｓｃｒｉｐｔ  ＩＩ、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  ＡＧ、ＣＨ）、ヒトＰ２Ｘ７遺伝子（ｇｅｎｂａｎｋ  ｒｅｆ．  ＢＣ０１１９１３）を下記のプライマーを用いて増幅した：
ＡＴＣＧＣＧＧＣＣＧＣＴＣＡＧＴＡＡＧＧＡＣＴＣＴＴＧＡＡＧＣＣＡＣＴ及び
ＣＧＣＣＧＣＴＡＧＣＡＣＣＡＣＣＡＴＧＣＣＧＧＣＣＴＧＣＴＧＣＡＧＣＴＧＣＡ。次に、増幅したシークエンスをｐｃＤＮＡ３．１（＋）ＮｏｔＩ、ＮｈｅＩ消化（ｄｉｇｅｓｔｅｄ）プラスミド内にリゲートした。ｌｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ  ２０００（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  ＡＧ、ＣＨ）を製造業者の取り扱い説明書に従って用いて、ヒト胚腎臓（ＨＥＫ）細胞（ＡＴＣＣ  ＣＲＬ−１５７３、Ｍａｎａｓｓａｓ、ＶＡ、ＵＳＡ）をｐｃＤＮＡ３．１（＋）．ｈＰ２Ｘ７プラスミドでトランスフェクトした。ＤＮＡに２４ｈ暴露した後、細胞をトリプシン処理し、２５０μｇのジェネティシン（Ｇｅｎｅｔｉｃｉｎ）の存在下で低密度で再播種した。連続限界希釈（ｓｅｒｉａｌ  ｌｉｍｉｔｉｎｇ
ｄｉｌｕｔｉｏｎ）による連続した２回のクローニングの間にジェネティシン耐性細胞を目視にて選択した。ＡＴＰを供給し、結果として生じるＹＯ−ＰＲＯ１の取り込みを記録することにより、個々のクローンをＰ２Ｘ７の発現についてクローニングした。ＲＮＡとタンパクの発現に基づいて細胞クローンを選択した。ＹＯ−ＰＲＯ１試験を用いて薬剤をスクリーニングするためにＰ２Ｘ７を安定に発現するＨＥＫ細胞を用いた。細胞を、加湿５％ＣＯ２インキュベーター内で３７℃にて、コンフルエント（ｃｏｎｆｌｕｅｎｃｙ）になるまで接着培養で増殖させた（１０％のＦＣＳ、１％のペニシリン／ストレプトマイシン、２５０μｇ／ｍｌのジェネティシンを加えたＤＭＥＭで３〜４日毎に１／５の継代比率）。接着細胞をトリプシン（１６５ｃｍ２ディッシュ当たり１ｍｌ）と２分間インキュベートして剥がし、次いで１０ｍｌの（Ｍｇ２＋及びＣａ２＋を含まない）ＰＢＳで洗浄し、そして１０％のＦＣＳ、１％のペニシリン／ストレプトマイシンを含み、ジェネティシンを含まないＤＭＥＭに再懸濁した。５０μｌの完全合成培地（ｆｕｌｌ  ｍｅｄｉｕｍ）中、１ウェル当たり１０’０００細胞（試験前４８時間）又は１ウェル当たり２５’０００細胞（Ｖｉ−ｃｅｌｌ  ＸＲ（Ｂｅｃｋｍａｎ  Ｃｏｕｌｔｅｒ）（試験前２４時間）を３８４−ウェルｂｌａｃｋ−ｗａｌｌ、ｃｌｅａｒ  ｂｏｔｔｏｍプレートに藩種した。プレートは、予め１ウェル当たり１０μｌのＰｏｌｙ−Ｌ−Ｌｙｓｉｎｅでコートし、３７℃にて３０〜６０分間インキュベートし、ＰＢＳで１回洗浄した。培地を細胞から除き、０．５μＭのＹＯ−ＰＲＯ−１を含む試験バッファー５０μｌをウェルに添加した。アンタゴニスト化合物の溶液は、アンタゴニストの１０ｍＭ  ＤＭＳＯ溶液をＢｉｏＭｅｋ（Ｂｅｃｋｍａｎ  Ｃｏｕｌｔｅｒ）を用いてＰＢＳ中に段階希釈することにより調製した。各濃度について重複して試験を行った。ＩＣ５０の測定については、１０種の濃度で試験を行った（１０μＭを最も高い濃度とし、それについて１／３の比率で９回の段階希釈を行う。）。細胞を本発明のアンタゴニスト及び最終濃度が２５０μＭのＡＴＰと９０分間インキュベートした。この時間内の４時点を選び、各時点において、数秒内に行う数回の測定を行いそれらを平均した。蛍光は、ＹＯ−ＰＲＯ−１蛍光（励起４８５／２０、発光５３０／２５）に適切なフィルターを用いて、ＦＬＩＰＲ  ｔｅｔｒａ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）で測定した。ＦＬＩＰＲ  ｔｅｔｒａは，
実験プロトコルを定義し、作動させるＭｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ  Ｓｃｒｅｅｎ  Ｗｏｒｋｓシステムコントロールソフトウェアを備えている。アンタゴニスト活性の
測定について、最大強度は、アゴニストによる活性化に対するＥＣ５０値（ヒト組み換えＰ２Ｘ７受容体を発現するＨＥＫ−２９３細胞に対して０．２５ｍＭのＡＴＰ）により誘導される最大強度の百分率として表した。ＩＣ５０の測定については、最大強度を化合物の濃度に対してプロットしてＩＣ５０値を決定した。
【０５３０】
例示化合物のＰ２Ｘ７受容体に対するアンタゴニスト活性（ＩＣ５０値）を表１に示す。
【０５３１】
【表２】
2014513671.tif 000016
【０５３２】
【表３】
2014513671.tif 000017
【国際調査報告】
2014513671.tif 000020
2014513671.tif 000021
2014513671.tif 000022