(57)【要約】  アルドステロン介在疾患の治療に有用な式（Ｉ）の化合物ならびにそれの医薬として許容される塩が開示される。式（Ｉ）の化合物の製造方法、上記疾患の治療および予防におけるそしてその目的のための医薬製造における使用、ならびに式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物も開示される。    【化１】2014502979.tif 000251
2014502979.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式Ｉの化合物または該化合物の医薬として許容される塩。
【化１】
2014502979.tif 000234
［式中、
ＹはＮまたはＣＲｙであり；
各Ｒｙは独立にＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、当該アルキルはハロまたはＯＨで置換されていても良く；
各Ｒｘは独立にＨ、ハロ、ＯＲ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、（ＣＲ２）０−１ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、ＮＲ６ＣＯＲ、ＮＲ６ＳＯ２Ｒ８またはＮＨ２であり、当該アルキルおよびシクロアルキルはハロ、ＯＲおよびＣ１−Ｃ６アルキルから選択される１から３個の置換基で置換されていても良く；
各Ｒは独立に、Ｈ、ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはアリールであり、当該アルキルおよびアリールはハロ、アリールおよびＣ１−Ｃ６アルキルから選択される１から３個の置換基で置換されていても良く；
Ｒ１は、
１）５員のヘテロアリールまたはヘテロシクリル（前記ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは１から３個のＲ５で置換されていても良い。）、
２）Ｃ１−Ｃ６アルキル（前記アルキルは１から３個のＣ１−Ｃ６アルキル、ＯＲ、ＮＲ２、ＣＦ３、ＳＲ、ＯＳ（Ｏ）２Ｒ８、ＣＮまたはハロ置換基で置換されていても良い。）、
３）−（ＣＲａ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ１１、
４）−（ＣＲａ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲＲ７、
５）−ＣＮ；
６）（ＣＲａ２）０−４Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、
７）Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル−Ｒ５、または
８）−（ＣＲａ２）ｎＯＣ（Ｏ）Ｒｃ
であり；
Ｒ２は、
１）Ｈ、
２）Ｃ１−Ｃ６アルキル、
３）−（ＣＲｂ２）ｍ−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、
４）−（ＣＲａ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、
５）−（ＣＲｂ２）ｍ−Ｃ２−Ｃ６アルケニル、
６）−（ＣＲｂ２）ｍ−Ｃ２−Ｃ６アルキニル、
７）−（ＣＲｂ２）ｍ−アリール、または
８）−（ＣＲｂ２）ｍ−ヘテロアリール
であり；
前記アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールおよびヘテロアリールは、Ｒ１２から選択される１から３個の基で置換されていても良く；
Ｒ１およびＲ２が一体となって、下記で示したように環を形成していても良く、
【化２】
2014502979.tif 000235
整数ｑは１または２であり；
Ｒ３はアリールであり、当該アリールは１から３個のＲ９で置換されていても良く；
Ｒ４は、
１）Ｈ、
２）−ＮＲ６Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、
３）Ｃ１−Ｃ６アルキル、
４）Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、
５）−Ｎ（Ｏ）２、
６）−（ＣＨ２）０−１−ＣＮ、
７）ハロ、
８）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、
９）−ＮＨ２、
１０）−ＯＲ、
１１）−（ＣＲａ２）ｔ−ＳＯ２Ｒ１０、
１２）−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、
１３）−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、
１４）−ＮＲ６２、
１５）アリール、
１６）ヘテロシクリル、または
１７）ヘテロアリール
であり；
前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、１から３個のハロ、ＯＲまたはＣ１−Ｃ６アルキル置換基で置換されていても良く；
各Ｒ５は独立に、Ｈ、ＯＲ、ＣＮ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ７、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＣＦ３またはＣ３−Ｃ１０シクロアルキルであり、当該アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールは１から３個のハロ、ＯＲまたはＣＦ３で置換されていても良く；
各Ｒ６は独立にＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１またはＳ（Ｏ）２Ｒ８であり；
各Ｒ７は独立に、
１）Ｈ、
２）ハロ、ＯＲ、ＣＮ、ＣＦ３、アリールおよびＣ３−Ｃ１０シクロアルキルから選択される１から３個の置換基で置換されていても良いＣ１−Ｃ６アルキル（当該アリールおよびシクロアルキルはアリールで置換されていても良い。）、
３）１から３個のＯＲ、ＣＮ、ＣＦ３、アリールまたはハロ置換基で置換されていても良いＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、
４）−（ＣＲａ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ１１、
５）−（ＣＲａ２）ｎＣ（Ｏ）Ｒｃ、または
６）−（ＣＲａ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ２
であり；
各Ｒ８は独立に、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、ＮＲＲ７、アリールまたはＣＦ３であり、当該アルキル、アリールおよびシクロアルキルは１から３個のハロ、ＣＮ、ＯＲまたはＮＨ２置換基で置換されていても良く；
各Ｒ９は独立に、ハロ、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＯＲ、ＮＨ２、アリールまたはヘテロアリールであり、当該アルキル、アリールまたはヘテロアリールは１から３個のハロ、ＣＮ、ＯＣＦ３、ＯＲ、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＮＨ２置換基で置換されていても良く；
各Ｒ１０は独立に、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、またはＣＦ３であり、当該アルキルは１から３個のハロ置換基で置換されていても良く；
各Ｒ１１は独立にＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはアリールであり；
各Ｒ１２は独立にハロ、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＯＲ、ＮＨ２、アリールまたはヘテロアリールであり、当該アルキル、アリールまたはヘテロアリールは１から３個のハロ、ＣＮ、ＯＣＦ３、ＯＲ、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＮＨ２置換基で置換されていても良く；
各Ｒａは独立にＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、当該アルキルは１から３個のハロ置換基で置換されていても良く；
各Ｒｂは独立にＨ、ＯＲ、ハロまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、当該アルキルは１から３個のハロ置換基で置換されていても良く；
ＲｃはＣ１−Ｃ６アルキルまたはヘテロシクリルであり、当該アルキルおよびヘテロシクリルは、１から３個のハロ、ＣＮ、ＯＣＦ３、ＯＲ、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＮＨ２置換基で置換されていても良く；
ｍは０または１であり；
ｎは０、１、２、３または４であり；
ｔは０、１、２または３であり；
ｘは０、１、２または３である。］
【請求項２】
請求項１によって示される請求項１に記載の化合物または該化合物の医薬として許容される塩。
【化３】
2014502979.tif 000236
［式中、
ＹはＮまたはＣＲｙであり；
各Ｒｙは独立にＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、当該アルキルはハロまたはＯＨで置換されていても良く；
各Ｒｘは独立にＨ、ハロ、ＯＲ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、（ＣＲ２）０−１ＣＮ、ＯＲ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、ＮＲ６ＣＯＲ、ＮＲ６ＳＯ２Ｒ８またはＮＨ２であり、当該アルキルおよびシクロアルキルはハロ、ＯＲおよびＣ１−Ｃ６アルキルから選択される１から３個の置換基で置換されていても良く；
各Ｒは独立に、Ｈ、ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはアリールであり、当該アルキルおよびアリールはハロ、アリールおよびＣ１−Ｃ６アルキルから選択される１から３個の置換基で置換されていても良く；
Ｒ１は、
１）５員のヘテロアリールまたはヘテロシクリル（前記ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは１から３個のＲ５で置換されていても良い。）、
２）Ｃ１−Ｃ６アルキル（前記アルキルは１から３個のＯＲ、ＣＮまたはハロ置換基で置換されていても良い。）、
３）−（ＣＲａ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ１１、
４）−（ＣＲａ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲＲ７、
５）（ＣＲａ２）１−４Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、または
６）−ＣＮ
であり；
Ｒ２は、
１）Ｈ、
２）Ｃ１−Ｃ６アルキル（当該アルキルは１から３個のＯＲ、ＣＮまたはハロ置換基で置換されていても良い。）、
３）−（ＣＲａ２）ｍ−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル（当該シクロアルキルはＯＲ、ハロまたはＮＨ２から選択される１から３個の置換基で置換されていても良い。）、
４）−（ＣＲｂ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、
５）−（ＣＲｂ２）ｍ−Ｃ２−Ｃ６アルケニル、
６）−（ＣＲｂ２）ｍ−Ｃ２−Ｃ６アルキニル、
７）−（ＣＲｂ２）ｍ−アリール、または
８）−（ＣＲｂ２）ｍ−ヘテロアリール
であり；
Ｒ１およびＲ２が一体となって、下記で示したように環を形成していても良く、
【化４】
2014502979.tif 000237
整数ｑは１または２であり；
Ｒ３はアリールであり、当該アリールは１から３個のＲ９で置換されていても良く；
Ｒ４は、
１）Ｈ、
２）−ＮＲ６Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、
３）Ｃ１−Ｃ６アルキル、
４）Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、
５）−Ｎ（Ｏ）２、
６）−（ＣＨ２）０−１−ＣＮ、
７）ハロ、
８）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、
９）−ＮＨ２、
１０）−ＯＲ、
１１）−（ＣＲａ２）ｔ−ＳＯ２Ｒ１０、
１２）−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、
１３）アリール、
１４）ヘテロシクリル、または
１５）ヘテロアリール
であり；
前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、１から３個のハロ、ＯＲまたはＣ１−Ｃ６アルキル置換基で置換されていても良く；
各Ｒ５は独立に、Ｈ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ７、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＣＦ３またはＣ３−Ｃ１０シクロアルキルであり、当該アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールは１から３個のハロ、ＯＲまたはＣＦ３で置換されていても良く；
各Ｒ６は独立にＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＳ（Ｏ）２Ｒ８であり；
各Ｒ７は独立に、
１）Ｈ、
２）ハロ、ＯＲ、ＣＮ、ＣＦ３、アリールおよびＣ３−Ｃ１０シクロアルキルから選択される１から３個の置換基で置換されていても良いＣ１−Ｃ６アルキル（当該アリールおよびシクロアルキルはアリールで置換されていても良い。）、
３）１から３個のＯＲ、ＣＮ、ＣＦ３、アリールまたはハロ置換基で置換されていても良いＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、
４）−（ＣＲａ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ１１、
５）−（ＣＲａ２）ｎＣ（Ｏ）Ｒｃ、または
６）−（ＣＲａ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ２
であり；
各Ｒ８は独立に、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、アリールまたはＣＦ３であり、当該アルキル、アリールおよびシクロアルキルは１から３個のハロ、ＣＮ、ＯＲまたはＮＨ２置換基で置換されていても良く；
各Ｒ９は独立に、ハロ、ＣＮ、ＯＣＦ３、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＯＲ、ＮＨ２、アリールまたはヘテロアリールであり、当該アルキル、アリールまたはヘテロアリールは１から３個のハロ、ＣＮ、ＯＣＦ３、ＯＲ、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＮＨ２置換基で置換されていても良く；
各Ｒ１０は独立に、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、またはＣＦ３であり、当該アルキルは１から３個のハロ置換基で置換されていても良く；
各Ｒ１１は独立にＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはアリールであり；
各Ｒａは独立にＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、当該アルキルは１から３個のハロ置換基で置換されていても良く；
各Ｒｂは独立にＨ、ハロまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、当該アルキルは１から３個のハロ置換基で置換されていても良く；
Ｒｃはヘテロシクリルであり；
ｍは０または１であり；
ｎは０、１または２であり；
ｔは０または１であり；
ｘは０、１、２または３である。］
【請求項３】
ＲｙがＨである請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
下記式ＩＩによって示される請求項１に記載の化合物または該化合物の医薬として許容される塩。
【化５】
2014502979.tif 000238
［式中、
Ｒ２は、
１）Ｈ、
２）Ｃ１−Ｃ６アルキル（当該アルキルは１から３個のＯＲ、ＣＮまたはハロ置換基で置換されていても良い。）、または
３）−（ＣＲｂ２）ｍ−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル（当該シクロアルキルは１から３個のＯＲ、ハロまたはＮＨ２置換基で置換されていても良い。）
であり；
Ｒ３はフェニルであり、当該フェニルは１から３個のＲ９で置換されていても良く；
Ｒ４は、
１）ＮＲ６Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、
２）−（ＣＲａ２）ｔ−ＳＯ２Ｒ１０または
３）−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ１０
であり；
各Ｒ９は独立に、ハロまたはＯＲである。］
【請求項５】
下記式ＩＩＩによって示される請求項１に記載の化合物または該化合物の医薬として許容される塩。
【化６】
2014502979.tif 000239
［式中、
Ｒ２は、
１）Ｈ、
２）Ｃ１−Ｃ６アルキル（当該アルキルは１から３個のＯＲ、ＣＮまたはハロ置換基で置換されていても良い。）、または
３）−（ＣＲｂ２）ｍ−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル（当該シクロアルキルは１から３個のＯＲ、ハロまたはＮＨ２置換基で置換されていても良い。）
であり；
Ｒ３はフェニルであり、当該フェニルは１から３個のＲ９で置換されていても良く；
Ｒ４は、
１）−ＮＲ６Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、
２）−（ＣＲａ２）ｔ−ＳＯ２Ｒ１０または
３）−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ１０
であり；
各Ｒ９は独立に、ハロまたはＯＲである。］
【請求項６】
下記式ＩＶによって示される請求項１に記載の化合物または該化合物の医薬として許容される塩。
【化７】
2014502979.tif 000240
［式中、
ＹはＮまたはＣＲｙであり；
各Ｒｙは独立にＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、当該アルキルはハロまたはＯＨで置換されていても良く；
各Ｒｘは独立にＨ、ハロ、ＯＲまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、当該アルキルはハロ、ＯＲおよびＣ１−Ｃ６アルキルから選択される１から３個の置換基で置換されていても良く；
各Ｒは独立に、Ｈ、ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはアリールであり、当該アルキルおよびアリールはハロ、アリールおよびＣ１−Ｃ６アルキルから選択される１から３個の置換基で置換されていても良く；
Ｒ１は、
１）５員のヘテロアリールまたはヘテロシクリル（前記ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは１から３個のＲ５で置換されていても良い。）、
２）Ｃ１−Ｃ６アルキル（前記アルキルは１から３個のＣ１−Ｃ６アルキル、ＯＲ、ＮＲ２、ＣＦ３、ＳＲ、ＯＳ（Ｏ）２Ｒ８、ＣＮまたはハロ置換基で置換されていても良い。）、
３）−（ＣＲａ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ１１、
４）（ＣＲａ２）０−４Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、
５）Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル−Ｒ５、または
６）−（ＣＲａ２）ｎＯＣ（Ｏ）Ｒｃ
であり；
Ｒ２は、
１）Ｃ１−Ｃ６アルキル、
２）−（ＣＲｂ２）ｍ−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、
３）−（ＣＲａ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、
４）−（ＣＲｂ２）ｍ−Ｃ２−Ｃ６アルケニル、または
５）−（ＣＲｂ２）ｍ−Ｃ２−Ｃ６アルキニル
であり；
前記アルキル、シクロアルキル、アルケニルおよびアルキニルは、Ｒ１２から選択される１から３個の基で置換されていても良く；
Ｒ３はフェニルであり、当該フェニルは１から３個のＲ９で置換されていても良く；
Ｒ４は、
１）−ＮＲ６Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、
２）Ｃ１−Ｃ６アルキル、
３）ハロ、
４）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、
５）−ＮＨ２、
６）−ＯＲ、または
７）−（ＣＲａ２）ｔ−ＳＯ２Ｒ１０
であり；
前記アルキルは、１から３個のハロ、ＯＲまたはＣ１−Ｃ６アルキル置換基で置換されていても良く；
各Ｒ５は独立に、Ｈ、ＯＲ、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ７、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＣＦ３またはＣ３−Ｃ１０シクロアルキルであり、当該アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールは１から３個のハロ、ＯＲまたはＣＦ３で置換されていても良く；
各Ｒ６は独立にＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１またはＳ（Ｏ）２Ｒ８であり；
各Ｒ７は独立に、
１）Ｈ、
２）ハロ、ＯＲ、ＣＮ、ＣＦ３、アリールおよびＣ３−Ｃ１０シクロアルキルから選択される１から３個の置換基で置換されていても良いＣ１−Ｃ６アルキル（当該アリールおよびシクロアルキルはアリールで置換されていても良い。）、
３）１から３個のＯＲ、ＣＮ、ＣＦ３、アリールまたはハロ置換基で置換されていても良いＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、
４）−（ＣＲａ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ１１、
５）−（ＣＲａ２）ｎＣ（Ｏ）Ｒｃ、または
６）−（ＣＲａ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ２
であり；
各Ｒ８は独立に、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、ＮＲＲ７またはＣＦ３であり、当該アルキル、アリールおよびシクロアルキルは１から３個のハロ、ＣＮ、ＯＲまたはＮＨ２置換基で置換されていても良く；
各Ｒ９は独立に、ハロ、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＯＲまたはＮＨ２であり、当該アルキルは１から３個のハロ、ＣＮ、ＯＣＦ３、ＯＲ、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＮＨ２置換基で置換されていても良く；
各Ｒ１０は独立に、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリールまたはＣＦ３であり、当該アルキルは１から３個のハロ置換基で置換されていても良く；
各Ｒ１１は独立にＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
各Ｒ１２は独立にハロ、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＯＲ、ＮＨ２であり、当該アルキルは１から３個のハロ、ＣＮ、ＯＣＦ３、ＯＲ、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＮＨ２置換基で置換されていても良く；
各Ｒａは独立にＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、当該アルキルは１から３個のハロ置換基で置換されていても良く；
各Ｒｂは独立にＨ、ＯＲ、ハロまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、当該アルキルは１から３個のハロ置換基で置換されていても良く；
ＲｃはＣ１−Ｃ６アルキルまたはヘテロシクリルであり、当該アルキルおよびヘテロシクリルは、１から３個のハロ、ＣＮ、ＯＣＦ３、ＯＲ、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＮＨ２置換基で置換されていても良く；
ｍは０または１であり；
ｎは０、１、２、３または４であり；
ｔは０、１または２であり；
ｘは０または１である。］
【請求項７】
下記のものから選択される化合物または該化合物の医薬として許容される塩。
【表１】
2014502979.tif 000241
2014502979.tif 000242
2014502979.tif 000243
2014502979.tif 000244
2014502979.tif 000245
2014502979.tif 000246
2014502979.tif 000247
2014502979.tif 000248
2014502979.tif 000249
2014502979.tif 000250
【請求項８】
（Ｒ）−Ｎ−｛１−［（２Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−１−ヒドロキシブタン−２−イル］−１Ｈ−インドール−４−イル｝メタンスルホンアミド；
Ｎ−（１−（１−（４−クロロフェニル）−１−（２−シアノシクロプロピル）プロピル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−（１−（１−（４−クロロフェニル）−１−（３−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）プロピル）−１Ｈ−インドール−４−イル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−（１−（２−（４−クロロフェニル）−１−ヒドロキシブタン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−（１−（１−（４−クロロフェニル）−１−（１−ヒドロキシシクロプロピル）プロピル）−１Ｈ−インドール−４−イル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−（１−（３−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシペンタン−３−イル）−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−４−イル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−（１−（２−（４−クロロフェニル）−１−ヒドロキシブタン−２−イル）インドリン−４−イル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−｛１−［３−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシペンタン−３−イル］−１Ｈ−インダゾール−４−イルメタンスルホンアミド；
Ｎ−（１−（２−アミノ−３−（４−クロロフェニル）ペンタン−３−イル）−１Ｈ−インドール−４−イル）メタンスルホンアミド；
１−（１−（３−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルペンタン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−３−メチル−スルホニル尿素；
｛４−［（メチルスルホニル）アミノ］−１Ｈ−インドール−１−イル｝（フェニル）酢酸メチル；
Ｎ−（１−（３−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルペンタン−３−イル）−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−４−イル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−（１−（３−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルペンタン−３−イル）−１Ｈ−インドール−４−イル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−（１−（３−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルペンタン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−（１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ペンタン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−（１−（２−（４−クロロフェニル）−１−メトキシブタン−２−イル）−１Ｈ−インドール−４−イル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−（１−（３−（４−クロロフェニル）−２−オキソペンタン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−（１−（２−ヒドロキシ−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ペンタン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）メタンスルホンアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（１−（３−（４−クロロフェニル）−１−シアノペント−１−エン−３−イル）−６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−（１−（３−（４−クロロフェニル）−１−シアノペンタン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−（１−（１−シアノ−３−（４−メトキシフェニル）ペンタン−３−イル）−１Ｈ−インドール−４−イル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−（１−（３−（４−クロロフェニル）−１−シアノペンタン−３−イル）−１Ｈ−インドール−４−イル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−（１−（１−シアノ−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ペンタン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−（１−（３−（４−クロロフェニル）−１−シアノペンタン−３−イル）−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−４−イル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−（１−（１−シアノ−３−フェニルペンタン−３−イル）−６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−（１−（３−（４−クロロフェニル）−１−ヒドロキシペンタン−３−イル）−１Ｈ−インドール−４−イル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−（１−（３−（４−クロロフェニル）−６−ヒドロキシヘキサン−３−イル）−１Ｈ−インドール−４−イル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−（１−（３−（４−クロロフェニル）ペンタン−３−イル）−１Ｈ−インドール−４−イル）メタンスルホンアミド
である請求項７に記載の化合物または該化合物の医薬として許容される塩。
【請求項９】
（Ｒ）−Ｎ−｛１−［（２Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−１−ヒドロキシブタン−２−イル］−１Ｈ−インドール−４−イル｝メタンスルホンアミド；
Ｎ−（１−（１−（４−クロロフェニル）−１−（２−シアノシクロプロピル）プロピル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−（１−（１−（４−クロロフェニル）−１−（３−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）プロピル）−１Ｈ−インドール−４−イル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−（１−（２−（４−クロロフェニル）−１−ヒドロキシブタン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−（１−（１−（４−クロロフェニル）−１−（１−ヒドロキシシクロプロピル）プロピル）−１Ｈ−インドール−４−イル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−（１−（３−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシペンタン−３−イル）−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−４−イル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−（１−（２−（４−クロロフェニル）−１−ヒドロキシブタン−２−イル）インドリン−４−イル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−｛１−［３−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシペンタン−３−イル］−１Ｈ−インダゾール−４−イルメタンスルホンアミド；
Ｎ−（１−（２−アミノ−３−（４−クロロフェニル）ペンタン−３−イル）−１Ｈ−インドール−４−イル）メタンスルホンアミド；
１−（１−（３−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルペンタン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−３−メチル−スルホニル尿素
である請求項８に記載の化合物または該化合物の医薬として許容される塩。
【請求項１０】
請求項１に記載の化合物および医薬として許容される担体からなる医薬組成物。
【請求項１１】
請求項１に記載の化合物に加えて１以上の医薬として活性な薬剤を含む請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
治療上有効量の請求項１に記載の化合物または該化合物の医薬として許容される塩を投与することを含む、処置を必要とするヒト患者でのアルドステロン介在障害の治療方法。
【請求項１３】
治療上有効量の請求項１に記載の化合物または該化合物の医薬として許容される塩を投与することを含む、処置を必要とするヒト患者での心血管疾患、心不全、高血圧、アテローム性動脈硬化、原発性高アルドステロン症または関連状態の治療方法。
【請求項１４】
治療上有効量の請求項１に記載の化合物または該化合物の医薬として許容される塩を投与することを含む、処置を必要とする哺乳動物での代謝症候群の治療方法。
【請求項１５】
治療上有効量の請求項１に記載の化合物または該化合物の医薬として許容される塩を患者に投与することを含む、処置を必要とするヒト患者での、コーン症候群、原発性および続発性高アルドステロン症、ナトリウム貯留増加、マグネシウムおよびカリウム排泄増加（利尿）、水貯留増加、高血圧（収縮期および収縮期／拡張期）、不整脈、心筋線維症、心筋梗塞、バーター症候群ならびに過剰なカテコールアミンレベルに関連する障害などから選択される生理的もしくは病的疾患の治療方法。
【請求項１６】
治療上有効量の請求項１に記載の化合物または該化合物の医薬として許容される塩を投与することを含む、処置を必要とするヒト患者での腎不全の治療方法。
【請求項１７】
心血管疾患、心不全、高血圧、アテローム性動脈硬化、原発性高アルドステロン症、代謝症候群、腎不全、コーン症候群、原発性および続発性高アルドステロン症、ナトリウム貯留増加、マグネシウムおよびカリウム排泄増加（利尿）、水貯留増加、高血圧（収縮期および収縮期／拡張期）、不整脈、心筋線維症、心筋梗塞、バーター症候群ならびに過剰なカテコールアミンレベルに関連する障害からなる群から選択される１以上の状態の治療または予防に有用な医薬の製造における請求項１に記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
ミネラルコルチコイド受容体（ＭＲ）は、アルドステロンによって活性化され、電解質恒常性および心血管疾患に関与する多くの遺伝子の発現を調節する核ホルモン受容体である。循環アルドステロンが上昇すると、それのナトリウム利尿に対する効果によって血圧が上昇し、脳、心臓および血管系に対してさらに影響がある可能性がある。さらに、高アルドステロン症が多くの病態生理学的プロセスに関わって、腎臓疾患および心血管疾患を生じている。高アルドステロン症は、一般的にはアルドステロン産生性腺腫によって引き起こされるが、抵抗性高血圧患者は非常に多くの場合、血清カリウム上昇または残留ＡＴ１Ｒ活性上昇の結果としてアルドステロンレベルの上昇に苦しみ、それは「アルドステロンブレークスルー」と称されることが多い。高アルドステロン症およびアルドステロンブレークスルーによって代表的にはＭＲ活性上昇が生じ、ＭＲ拮抗薬は、抗高血圧薬として、そして心不全および原発性高アルドステロン症の治療においても有効であることが明らかになっている。
【０００２】
さらに、腎臓および腸などの内臓組織では、ＭＲはアルドステロンに応答してナトリウム貯留、カリウム排泄および水バランスを調節する。脳におけるＭＲ発現も、神経細胞興奮性の制御、視床下部・下垂体・副腎系軸の陰性フィードバック調節、および行動実行の認知的曲面において役割を有するように思われる（Ｃａｓｔｒｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，  ３，  ４６１−６６（１９９３））。
【背景技術】
【０００３】
エプレレノンおよびスピロノラクトンが、心血管疾患、特に高血圧および心不全を治療する上で有効であることがわかっている二種類のＭＲ拮抗薬である（ＲＡＬＥＳ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｏｒｓ（１９９９）  Ｔｈｅ  ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  ｓｐｉｒｏｎｏｌａｃｔｏｎｅ  ｏｎ  ｍｏｒｂｉｄｉｔｙ  ａｎｄ  ｍｏｒｔａｌｉｔｙ  ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｓｅｖｅｒｅ  ｈｅａｒｔ  ｆａｉｌｕｒｅ，  Ｎ．  Ｅｎｇｌ．  Ｊ．  Ｍｅｄ．，  １９９９，  ３４１（１０）：７０９−７１７；Ｐｉｔｔ  Ｂ，  ｅｔ  ａｌ，  ＥＰＨＥＳＵＳ  ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｏｒ  （２００３）  Ｅｐｌｅｒｅｎｏｎｅ，  ａ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ａｌｄｏｓｔｅｒｏｎｅ  ｂｌｏｃｋｅｒ，  ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｌｅｆｔ  ｖｅｎｔｒｉｃｕｌａｒ  ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ  ａｆｔｅｒ  ｍｙｏｃａｒｄｉａｌ  ｉｎｆａｒｃｔｉｏｎ，  Ｎ．  Ｅｎｇｌ．  Ｊ．  Ｍｅｄ．，  ３４８（１４）：１３０９−１３２１；Ｆｕｎｄｅｒ  ＪＷ．，  （２０１０）  Ｅｐｌｅｒｅｎｏｎｅ  ｉｎ  ｃｈｒｏｎｉｃ  ｒｅｎａｌ  ｄｉｓｅａｓｅ：ｔｈｅ  ＥＶＡＬＵＡＴＥ  ｔｒｉａｌ，  Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓ．  Ｒｅｓ．，  ３３（６）：５３９−４０．）。さらに、複数の研究により、スピロノラクトンまたはエプレレノンで処理することで、軽度ないし中等度の肥満、収縮期、ＰＨＡおよび抵抗性高血圧患者における収縮期血圧を大幅に低下させることが明らかになっている（Ｃａｌｈｏｕｎ  ＤＡ，  ｅｔ  ａｌ，  （２００８）  Ｅｆｆｅｃｔｉｖｅｎｅｓｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ａｌｄｏｓｔｅｒｏｎｅ  ｂｌｏｃｋｅｒ，  ｅｐｌｅｒｅｎｏｎｅ，  ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｒｅｓｉｓｔａｎｔ  ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ，  Ｊ．  Ａｍ．  Ｓｏｃ．  Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓ．，  ２００８  Ｎｏｖ−Ｄｅｃ；２（６）：４６２−８；  Ｈｕａｎｇ  ＢＳ，  ｅｔ  ａｌ．，  （２０１０）  Ｃｅｎｔｒａｌ  ｎｅｕｒｏｎａｌ  ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｐｒｅｓｓｏｒ  ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ  ｉｎｄｕｃｅｄ  ｂｙ  ｃｉｒｃｕｌａｔｉｎｇ  ＡＮＧ  ＩＩ：  ｒｏｌｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｂｒａｉｎ  ａｌｄｏｓｔｅｒｏｎｅ−′Ｏｕａｂａｉｎ″  ｐａｔｈｗａｙ，  Ａｍ．  Ｊ．  Ｐｈｙｓｉｏｌ．  Ｈｅａｒｔ．  Ｃｉｒｃ．  Ｐｈｙｓｉｏｌ．，  （２）：Ｈ４２２−３０；  Ｔｈｅ  ＲＡＬＥＳ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｏｒｓ．  （１９９６）  Ｅｆｆｅｃｔｉｖｅｎｅｓｓ  ｏｆ  ｓｐｉｒｏｎｏｌａｃｔｏｎｅ  ａｄｄｅｄ  ｔｏ  ａｎ  ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ−ｃｏｎｖｅｒｔｉｎｇ  ｅｎｚｙｍｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ａｎｄ  ａ  ｌｏｏｐ  ｄｉｕｒｅｔｉｃ  ｆｏｒ  ｓｅｖｅｒｅ  ｃｈｒｏｎｉｃ  ｃｏｎｇｅｓｔｉｖｅ  ｈｅａｒｔ  ｆａｉｌｕｒｅ，  （Ｔｈｅ  Ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ  Ａｌｄａｃｔｏｎｅ  Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  Ｓｔｕｄｙ  ［ＲＡＬＥＳ］），  Ａｍ．  Ｊ．  Ｃａｒｄｉｏｌ，  １９９６；７８：９０２−９０７；  Ｐｉｔｔ  Ｂ，  ｅｔ  ａｌ，  ＥＰＨＥＳＵＳ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｏｒｓ，  Ｓｅｒｕｍ  ｐｏｔａｓｓｉｕｍ  ａｎｄ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｏｕｔｃｏｍｅｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｅｐｌｅｒｅｎｏｎｅ  Ｐｏｓｔ−Ａｃｕｔｅ  Ｍｙｏｃａｒｄｉａｌ  Ｉｎｆａｒｃｔｉｏｎ  ���ｅａｒｔ  Ｆａｉｌｕｒｅ  Ｅｆｆｉｃａｃｙ  ａｎｄ  Ｓｕｒｖｉｖａｌ  Ｓｔｕｄｙ  （ＥＰＨＥＳＵＳ），  Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，  ２００８  Ｏｃｔ  １４；１１８（１６）：  １６４３−５０；  Ｂｏｍｂａｃｋ  ＡＳ  ｅｔ  ａｌ．，  （２００９），  Ｌｏｗ−ｄｏｓｅ  ｓｐｉｒｏｎｏｌａｃｔｏｎｅ，  ａｄｄｅｄ  ｔｏ  ｌｏｎｇ−ｔｅｒｍ  ＡＣＥ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｔｈｅｒａｐｙ，  ｒｅｄｕｃｅｓ  ｂｌｏｏｄ  ｐｒｅｓｓｕｒｅ  ａｎｄ  ｕｒｉｎａｒｙ  ａｌｂｕｍｉｎ  ｅｘｃｒｅｔｉｏｎ  ｉｎ  ｏｂｅｓｅ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｖｅ  ｔａｒｇｅｔ  ｏｒｇａｎ  ｄａｍａｇｅ，  Ｃｌｉｎ．  Ｎｅｐｈｒｏｌ．，  ７２（６）：４４９−５６；  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＪＳ，  Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ：  ｓｐｉｒｏｎｏｌａｃｔｏｎｅ  ａｎｄ  ｒｅｓｉｓｔａｎｔ  ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ，  Ｎａｔ．  Ｒｅｖ．  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．，  ２０１０  Ｍａｙ；６（５）：２４８−５０；  Ｎｉｓｈｉｚａｋａ  ＭＫ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｔｈｅ  ｒｏｌｅ  ｏｆ  ａｌｄｏｓｔｅｒｏｎｅ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ  ｏｆ  ｒｅｓｉｓｔａｎｔ  ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ．  Ｃｕｒｒ  Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓ  Ｒｅｐ．  ２００５  Ｏｃｔ；７（５）：３４３−７．  Ｒｅｖｉｅｗ；  Ｇａｄｄａｍ  Ｋ，  ｅｔ  ａｌ．，  （２０１０）  Ｒａｐｉｄ  ｒｅｖｅｒｓａｌ  ｏｆ  ｌｅｆｔ  ｖｅｎｔｒｉｃｕｌａｒ  ｈｙｐｅｒｔｒｏｐｈｙ  ａｎｄ  ｉｎｔｒａｃａｒｄｉａｃ  ｖｏｌｕｍｅ  ｏｖｅｒｌｏａｄ  ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｒｅｓｉｓｔａｎｔ  ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ  ａｎｄ  ｈｙｐｅｒａｌｄｏｓｔｅｒｏｎｉｓｍ：  ａ  ｐｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｓｔｕｄｙ，  Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ，  ５５（５）：  １  １３７−４２；  Ｚａｎｎａｄ  Ｆ，  ｅｔ  ａｌ．，  （２０１０）  Ｒａｔｉｏｎａｌｅ  ａｎｄ  ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｅｐｌｅｒｅｎｏｎｅ  ｉｎ  Ｍｉｌｄ  Ｐａｔｉｅｎｔｓ  Ｈｏｓｐｉｔａｌｉｚａｔｉｏｎ  Ａｎｄ  Ｓｕｒｖｉｖａｌ  Ｓｔｕｄｙ  ｉｎ  Ｈｅａｒｔ  Ｆａｉｌｕｒｅ  （ＥＭＰＨＡＳＩＳ−ＨＦ），  Ｅｕｒ．  Ｊ．  Ｈｅａｒｔ  Ｆａｉｌ，  １２（６）：６１７−２２）。
【０００４】
前臨床モデルにおける証拠も、ＭＲ拮抗薬が代謝症候群およびアテローム性動脈硬化症を治療する上で有効である可能性があることを示唆している（Ｔａｋａｉ，  Ｓ．  ｅｔ  ａｌ，  （２００５）  Ｅｐｌｅｒｅｎｏｎｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｓ  ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ  ｉｎ  ｎｏｎｈｕｍａｎ  ｐｒｉｍａｔｅｓ．  Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ．  ４６（５）：  １１３５−９；  Ｔｉｒｏｓｈ，  Ａ．  ｅｔ  ａｌ．，  ＧＫ．  （２０１０）  Ｍｉｎｅｒａｌｏｃｏｒｔｉｃｏｉｄ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ  ａｎｄ  ｔｈｅ  ｍｅｔａｂｏｌｉｃ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ．  Ｃｕｒｒ  Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓ  Ｒｅｐ．  ２０１０  Ａｕｇ；１２（４）：２５２−７）。
【０００５】
さらに、公開ＰＣＴ出願ＷＯ２００２／１７８９５には、アルドステロン拮抗薬が精神病、認知障害（記憶障害など）、気分障害（抑鬱および双極性障害など）、不安障害および人格障害など（これらに限定されるものではない）の１以上の認知機能障害を患う対象者の治療において有用であることが開示されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】公開ＰＣＴ出願ＷＯ２００２／１７８９５
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Ｃａｓｔｒｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，  ３，  ４６１−６６（１９９３））。
【非特許文献２】ＲＡＬＥＳ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｏｒｓ（１９９９）  Ｔｈｅ  ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  ｓｐｉｒｏｎｏｌａｃｔｏｎｅ  ｏｎ  ｍｏｒｂｉｄｉｔｙ  ａｎｄ  ｍｏｒｔａｌｉｔｙ  ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｓｅｖｅｒｅ  ｈｅａｒｔ  ｆａｉｌｕｒｅ，  Ｎ．  Ｅｎｇｌ．  Ｊ．  Ｍｅｄ．，  １９９９，  ３４１（１０）：７０９−７１７．
【非特許文献３】Ｐｉｔｔ  Ｂ、ｅｔ  ａｌ，  ＥＰＨＥＳＵＳ  ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｏｒ  （２００３）  Ｅｐｌｅｒｅｎｏｎｅ，  ａ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ａｌｄｏｓｔｅｒｏｎｅ  ｂｌｏｃｋｅｒ，  ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｌｅｆｔ  ｖｅｎｔｒｉｃｕｌａｒ  ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ  ａｆｔｅｒ  ｍｙｏｃａｒｄｉａｌ  ｉｎｆａｒｃｔｉｏｎ，  Ｎ．  Ｅｎｇｌ．  Ｊ．  Ｍｅｄ．，  ３４８（１４）：１３０９−１３２１．
【非特許文献４】Ｆｕｎｄｅｒ  ＪＷ．，  （２０１０）  Ｅｐｌｅｒｅｎｏｎｅ  ｉｎ  ｃｈｒｏｎｉｃ  ｒｅｎａｌ  ｄｉｓｅａｓｅ：ｔｈｅ  ＥＶＡＬＵＡＴＥ  ｔｒｉａｌ，  Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓ．  Ｒｅｓ．，  ３３（６）：５３９−４０．
【非特許文献５】Ｃａｌｈｏｕｎ  ＤＡ，  ｅｔ  ａｌ，  （２００８）  Ｅｆｆｅｃｔｉｖｅｎｅｓｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ａｌｄｏｓｔｅｒｏｎｅ  ｂｌｏｃｋｅｒ，  ｅｐｌｅｒｅｎｏｎｅ，  ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｒｅｓｉｓｔａｎｔ  ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ，  Ｊ．  Ａｍ．  Ｓｏｃ．  Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓ．，  ２００８  Ｎｏｖ−Ｄｅｃ；２（６）：４６２−８．
【非特許文献６】Ｈｕａｎｇ  ＢＳ，  ｅｔ  ａｌ．，  （２０１０）  Ｃｅｎｔｒａｌ  ｎｅｕｒｏｎａｌ  ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｐｒｅｓｓｏｒ  ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ  ｉｎｄｕｃｅｄ  ｂｙ  ｃｉｒｃｕｌａｔｉｎｇ  ＡＮＧ  ＩＩ：  ｒｏｌｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｂｒａｉｎ  ａｌｄｏｓｔｅｒｏｎｅ−′Ｏｕａｂａｉｎ″  ｐａｔｈｗａｙ，  Ａｍ．  Ｊ．  Ｐｈｙｓｉｏｌ．  Ｈｅａｒｔ．  Ｃｉｒｃ．  Ｐｈｙｓｉｏｌ．，  （２）：Ｈ４２２−３０．
【非特許文献７】Ｔｈｅ  ＲＡＬＥＳ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｏｒｓ．  （１９９６）  Ｅｆｆｅｃｔｉｖｅｎｅｓｓ  ｏｆ  ｓｐｉｒｏｎｏｌａｃｔｏｎｅ  ａｄｄｅｄ  ｔｏ  ａｎ  ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ−ｃｏｎｖｅｒｔｉｎｇ  ｅｎｚｙｍｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ａｎｄ  ａ  ｌｏｏｐ  ｄｉｕｒｅｔｉｃ  ｆｏｒ  ｓｅｖｅｒｅ  ｃｈｒｏｎｉｃ  ｃｏｎｇｅｓｔｉｖｅ  ｈｅａｒｔ  ｆａｉｌｕｒｅ，  （Ｔｈｅ  Ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ  Ａｌｄａｃｔｏｎｅ  Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  Ｓｔｕｄｙ  ［ＲＡＬＥＳ］），  Ａｍ．  Ｊ．  Ｃａｒｄｉｏｌ，  １９９６；７８：９０２−９０７．
【非特許文献８】Ｐｉｔｔ  Ｂ，  ｅｔ  ａｌ，  ＥＰＨＥＳＵＳ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｏｒｓ，  Ｓｅｒｕｍ  ｐｏｔａｓｓｉｕｍ  ａｎｄ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｏｕｔｃｏｍｅｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｅｐｌｅｒｅｎｏｎｅ  Ｐｏｓｔ−Ａｃｕｔｅ  Ｍｙｏｃａｒｄｉａｌ  Ｉｎｆａｒｃｔｉｏｎ  Ｈｅａｒｔ  Ｆａｉｌｕｒｅ  Ｅｆｆｉｃａｃｙ  ａｎｄ  Ｓｕｒｖｉｖａｌ  Ｓｔｕｄｙ  （ＥＰＨＥＳＵＳ），  Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，  ２００８  Ｏｃｔ  １４；１１８（１６）：  １６４３−５０．
【非特許文献９】Ｂｏｍｂａｃｋ  ＡＳ  ｅｔ  ａｌ．，  （２００９），  Ｌｏｗ−ｄｏｓｅ  ｓｐｉｒｏｎｏｌａｃｔｏｎｅ，  ａｄｄｅｄ  ｔｏ  ｌｏｎｇ−ｔｅｒｍ  ＡＣＥ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｔｈｅｒａｐｙ，  ｒｅｄｕｃｅｓ  ｂｌｏｏｄ  ｐｒｅｓｓｕｒｅ  ａｎｄ  ｕｒｉｎａｒｙ  ａｌｂｕｍｉｎ  ｅｘｃｒｅｔｉｏｎ  ｉｎ  ｏｂｅｓｅ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｖｅ  ｔａｒｇｅｔ  ｏｒｇａｎ  ｄａｍａｇｅ，  Ｃｌｉｎ．  Ｎｅｐｈｒｏｌ．，  ７２（６）：４４９−５６．
【非特許文献１０】Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＪＳ，  Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ：  ｓｐｉｒｏｎｏｌａｃｔｏｎｅ  ａｎｄ  ｒｅｓｉｓｔａｎｔ  ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ，  Ｎａｔ．  Ｒｅｖ．  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．，  ２０１０  Ｍａｙ；６（５）：２４８−５０．
【非特許文献１１】Ｎｉｓｈｉｚａｋａ  ＭＫ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｔｈｅ  ｒｏｌｅ  ｏｆ  ａｌｄｏｓｔｅｒｏｎｅ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ  ｏｆ  ｒｅｓｉｓｔａｎｔ  ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ．  Ｃｕｒｒ  Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓ  Ｒｅｐ．  ２００５  Ｏｃｔ；７（５）：３４３−７．
【非特許文献１２】Ｒｅｖｉｅｗ；  Ｇａｄｄａｍ  Ｋ，  ｅｔ  ａｌ．，  （２０１０）  Ｒａｐｉｄ  ｒｅｖｅｒｓａｌ  ｏｆ  ｌｅｆｔ  ｖｅｎｔｒｉｃｕｌａｒ  ｈｙｐｅｒｔｒｏｐｈｙ  ａｎｄ  ｉｎｔｒａｃａｒｄｉａｃ  ｖｏｌｕｍｅ  ｏｖｅｒｌｏａｄ  ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｒｅｓｉｓｔａｎｔ  ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ  ａｎｄ  ｈｙｐｅｒａｌｄｏｓｔｅｒｏｎｉｓｍ：  ａ  ｐｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｓｔｕｄｙ，  Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ，  ５５（５）：  １  １３７−４２．
【非特許文献１３】Ｚａｎｎａｄ  Ｆ，  ｅｔ  ａｌ．，  （２０１０）  Ｒａｔｉｏｎａｌｅ  ａｎｄ  ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｅｐｌｅｒｅｎｏｎｅ  ｉｎ  Ｍｉｌｄ  Ｐａｔｉｅｎｔｓ  Ｈｏｓｐｉｔａｌｉｚａｔｉｏｎ  Ａｎｄ  Ｓｕｒｖｉｖａｌ  Ｓｔｕｄｙ  ｉｎ  Ｈｅａｒｔ  Ｆａｉｌｕｒｅ  （ＥＭＰＨＡＳＩＳ−ＨＦ），  Ｅｕｒ．  Ｊ．  Ｈｅａｒｔ  Ｆａｉｌ，  １２（６）：６１７−２２）。
【非特許文献１４】Ｔａｋａｉ，  Ｓ．  ｅｔ  ａｌ，  （２００５）  Ｅｐｌｅｒｅｎｏｎｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｓ  ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ  ｉｎ  ｎｏｎｈｕｍａｎ  ｐｒｉｍａｔｅｓ．  Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ．  ４６（５）：  １１３５−９．
【非特許文献１５】Ｔｉｒｏｓｈ，  Ａ．  ｅｔ  ａｌ．，  ＧＫ．  （２０１０）  Ｍｉｎｅｒａｌｏｃｏｒｔｉｃｏｉｄ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ  ａｎｄ  ｔｈｅ  ｍｅｔａｂｏｌｉｃ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ．  Ｃｕｒｒ  Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓ  Ｒｅｐ．  ２０１０  Ａｕｇ；１２（４）：２５２−７．
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
アルドステロンレベル上昇、またはミネラルコルチコイド受容体の過剰刺激は、コーン症候群、原発性および続発性高アルドステロン症、ナトリウム貯留増加、マグネシウムおよびカリウム排泄増加（利尿）、水貯留増加、高血圧（収縮期および収縮期／拡張期）、不整脈、心筋線維症、心筋梗塞、バーター症候群、および過剰カテコールアミンレベル関連の障害などのいくつかの生理障害または病的疾患状態に関連している（Ｈａｄｌｅｙ，  Ｍ．Ｅ．，  ＥＮＤＯＣＲＩＮＯＬＯＧＹ，  ２ｎｄ  Ｅｄ．，  ｐｐ．３６６−８１，  （１９８８）；およびＢｒｉｌｌａ  ｅｔ  ａｌ，  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ａｎｄ  Ｃｅｌｌｕｌａｒ  Ｃａｒｄｉｏｌｏｇｙ，  ２５  （５），  ｐｐ．５６３−７５（１９９３））。ＭＲ拮抗薬として作用する化合物および／または医薬組成物は、上記状態の治療において有用であるはずである。
【０００９】
高血圧および心不全の治療においては治療にかなりの進歩があるにも拘わらず、現行の医療基準は次善のものであり、追加の治療的／薬理的介入が医学的に明らかに必要であるが、それはまだ満足されていない。本発明は、高血圧、心不全、他の心血管障害および他のアルドステロン障害の治療または予防のための化合物、組成物および方法を提供することでそのニーズを扱うものである。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明は、疾患の治療および予防のための、例えば心血管疾患などのアルドステロン介在障害の治療のための貴重な医薬活性化合物であるミネラルコルチコイド受容体（ＭＲ）拮抗薬活性を有する化合物に関するものである。本発明は、下記式Ｉの化合物またはそれの医薬として許容される塩に関するものである。
【００１１】
【化１】
2014502979.tif 000003
本発明はさらに、上記の疾患を治療および予防する方法、ならびに式Ｉの化合物および式Ｉの化合物を含む医薬製剤の製造方法に関する。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
本発明は、下記式Ｉの化合物またはそれの医薬として許容される塩に関する。
【００１３】
【化２】
2014502979.tif 000004
式中、
ＹはＮまたはＣＲｙであり；
各Ｒｙは独立にＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、当該アルキルはハロまたはＯＨで置換されていても良く；
各Ｒｘは独立にＨ、ハロ、ＯＲ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、（ＣＲ２）０−１ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、ＮＲ６ＣＯＲ、ＮＲ６ＳＯ２Ｒ８またはＮＨ２であり、当該アルキルおよびシクロアルキルはハロ、ＯＲおよびＣ１−Ｃ６アルキルから選択される１から３個の置換基で置換されていても良く；
各Ｒは独立に、Ｈ、ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはアリールであり、当該アルキルおよびアリールはハロ、アリールおよびＣ１−Ｃ６アルキルから選択される１から３個の置換基で置換されていても良く；
Ｒ１は、
１）５員のヘテロアリールまたはヘテロシクリル（前記ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは１から３個のＲ５で置換されていても良い。）、
２）Ｃ１−Ｃ６アルキル（前記アルキルは１から３個のＣ１−Ｃ６アルキル、ＯＲ、ＮＲ２、ＣＦ３、ＳＲ、ＯＳ（Ｏ）２Ｒ８、ＣＮまたはハロ置換基で置換されていても良い。）、
３）−（ＣＲａ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ１１、
４）−（ＣＲａ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲＲ７、
５）−ＣＮ；
６）（ＣＲａ２）０−４Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、
７）Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル−Ｒ５、または
８）−（ＣＲａ２）ｎＯＣ（Ｏ）Ｒｃ
であり；
Ｒ２は、
１）Ｈ、
２）Ｃ１−Ｃ６アルキル、
３）−（ＣＲｂ２）ｍ−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、
４）−（ＣＲａ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、
５）−（ＣＲｂ２）ｍ−Ｃ２−Ｃ６アルケニル、
６）−（ＣＲｂ２）ｍ−Ｃ２−Ｃ６アルキニル、
７）−（ＣＲｂ２）ｍ−アリール、または
８）−（ＣＲｂ２）ｍ−ヘテロアリール
であり；
前記アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールおよびヘテロアリールは、Ｒ１２から選択される１から３個の基で置換されていても良く；
Ｒ１およびＲ２が一体となって、下記で示したように環を形成していても良く、
【００１４】
【化３】
2014502979.tif 000005
整数ｑは１または２であり；
Ｒ３はアリールであり、当該アリールは１から３個のＲ９で置換されていても良く；
Ｒ４は、
１）Ｈ、
２）−ＮＲ６Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、
３）Ｃ１−Ｃ６アルキル、
４）Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、
５）−Ｎ（Ｏ）２、
６）−（ＣＨ２）０−１−ＣＮ、
７）ハロ、
８）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、
９）−ＮＨ２、
１０）−ＯＲ、
１１）−（ＣＲａ２）ｔ−ＳＯ２Ｒ１０、
１２）−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、
１３）−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、
１４）−ＮＲ６２、
１５）アリール、
１６）ヘテロシクリル、または
１７）ヘテロアリール
であり；
前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、１から３個のハロ、ＯＲまたはＣ１−Ｃ６アルキル置換基で置換されていても良く；
各Ｒ５は独立に、Ｈ、ＯＲ、ＣＮ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ７、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＣＦ３またはＣ３−Ｃ１０シクロアルキルであり、当該アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールは１から３個のハロ、ＯＲまたはＣＦ３で置換されていても良く；
各Ｒ６は独立にＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１またはＳ（Ｏ）２Ｒ８であり；
各Ｒ７は独立に、
１）Ｈ、
２）ハロ、ＯＲ、ＣＮ、ＣＦ３、アリールおよびＣ３−Ｃ１０シクロアルキルから選択される１から３個の置換基で置換されていても良いＣ１−Ｃ６アルキル（当該アリールおよびシクロアルキルはアリールで置換されていても良い。）、
３）１から３個のＯＲ、ＣＮ、ＣＦ３、アリールまたはハロ置換基で置換されていても良いＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、
４）−（ＣＲａ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ１１、
５）−（ＣＲａ２）ｎＣ（Ｏ）Ｒｃ、または
６）−（ＣＲａ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ２
であり；
各Ｒ８は独立に、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、ＮＲＲ７、アリールまたはＣＦ３であり、当該アルキル、アリールおよびシクロアルキルは１から３個のハロ、ＣＮ、ＯＲまたはＮＨ２置換基で置換されていても良く；
各Ｒ９は独立に、ハロ、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＯＲ、ＮＨ２、アリールまたはヘテロアリールであり、当該アルキル、アリールまたはヘテロアリールは１から３個のハロ、ＣＮ、ＯＣＦ３、ＯＲ、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＮＨ２置換基で置換されていても良く；
各Ｒ１０は独立に、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、またはＣＦ３であり、当該アルキルは１から３個のハロ置換基で置換されていても良く；
各Ｒ１１は独立にＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはアリールであり；
各Ｒ１２は独立にハロ、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＯＲ、ＮＨ２、アリールまたはヘテロアリールであり、当該アルキル、アリールまたはヘテロアリールは１から３個のハロ、ＣＮ、ＯＣＦ３、ＯＲ、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＮＨ２置換基で置換されていても良く；
各Ｒａは独立にＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、当該アルキルは１から３個のハロ置換基で置換されていても良く；
各Ｒｂは独立にＨ、ＯＲ、ハロまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、当該アルキルは１から３個のハロ置換基で置換されていても良く；
ＲｃはＣ１−Ｃ６アルキルまたはヘテロシクリルであり、当該アルキルおよびヘテロシクリルは、１から３個のハロ、ＣＮ、ＯＣＦ３、ＯＲ、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＮＨ２置換基で置換されていても良く；
ｍは０または１であり；
ｎは０、１、２、３または４であり；
ｔは０、１、２または３であり；
ｘは０、１、２または３である。
【００１５】
一実施形態において、本発明は下記式Ｉの化合物またはそれの医薬として許容される塩に関するものである。
【００１６】
【化４】
2014502979.tif 000006
式中、
ＹはＮまたはＣＲｙであり；
各Ｒｙは独立にＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、当該アルキルはハロまたはＯＨで置換されていても良く；
各Ｒｘは独立にＨ、ハロ、ＯＲ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、（ＣＲ２）０−１ＣＮ、ＯＲ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、ＮＲ６ＣＯＲ、ＮＲ６ＳＯ２Ｒ８またはＮＨ２であり、当該アルキルおよびシクロアルキルはハロ、ＯＲおよびＣ１−Ｃ６アルキルから選択される１から３個の置換基で置換されていても良く；
各Ｒは独立に、Ｈ、ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはアリールであり、当該アルキルおよびアリールはハロ、アリールおよびＣ１−Ｃ６アルキルから選択される１から３個の置換基で置換されていても良く；
Ｒ１は、
１）５員のヘテロアリールまたはヘテロシクリル（前記ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは１から３個のＲ５で置換されていても良い。）、
２）Ｃ１−Ｃ６アルキル（前記アルキルは１から３個のＯＲ、ＣＮまたはハロ置換基で置換されていても良い。）、
３）−（ＣＲａ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ１１、
４）−（ＣＲａ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲＲ７、
５）（ＣＲａ２）１−４Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、または
６）−ＣＮ
であり；
Ｒ２は、
１）Ｈ、
２）Ｃ１−Ｃ６アルキル（当該アルキルは１から３個のＯＲ、ＣＮまたはハロ置換基で置換されていても良い。）、
３）−（ＣＲｂ２）ｍ−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル（当該シクロアルキルはＯＲ、ハロまたはＮＨ２から選択される１から３個の置換基で置換されていても良い。）、
４）−（ＣＲａ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、
５）−（ＣＲｂ２）ｍ−Ｃ２−Ｃ６アルケニル、
６）−（ＣＲｂ２）ｍ−Ｃ２−Ｃ６アルキニル、
７）−（ＣＲｂ２）ｍ−アリール、または
８）−（ＣＲｂ２）ｍ−ヘテロアリール
であり；
Ｒ１およびＲ２が一体となって、下記で示したように環を形成していても良く、
【００１７】
【化５】
2014502979.tif 000007
整数ｑは１または２であり；
Ｒ３はアリールであり、当該アリールは１から３個のＲ９で置換されていても良く；
Ｒ４は、
１）Ｈ、
２）−ＮＲ６Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、
３）Ｃ１−Ｃ６アルキル、
４）Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、
５）−Ｎ（Ｏ）２、
６）−（ＣＨ２）０−１−ＣＮ、
７）ハロ、
８）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、
９）−ＮＨ２、
１０）−ＯＲ、
１１）−（ＣＲａ２）ｔ−ＳＯ２Ｒ１０、
１２）−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、
１３）アリール、
１４）ヘテロシクリル、または
１５）ヘテロアリール
であり；
前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、１から３個のハロ、ＯＲまたはＣ１−Ｃ６アルキル置換基で置換されていても良く；
各Ｒ５は独立に、Ｈ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ７、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＣＦ３またはＣ３−Ｃ１０シクロアルキルであり、当該アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールは１から３個のハロ、ＯＲまたはＣＦ３で置換されていても良く；
各Ｒ６は独立にＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＳ（Ｏ）２Ｒ８であり；
各Ｒ７は独立に、
１）Ｈ、
２）ハロ、ＯＲ、ＣＮ、ＣＦ３、アリールおよびＣ３−Ｃ１０シクロアルキルから選択される１から３個の置換基で置換されていても良いＣ１−Ｃ６アルキル（当該アリールおよびシクロアルキルはアリールで置換されていても良い。）、
３）１から３個のＯＲ、ＣＮ、ＣＦ３、アリールまたはハロ置換基で置換されていても良いＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、
４）−（ＣＲａ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ１１、
５）−（ＣＲａ２）ｎＣ（Ｏ）Ｒｃ、または
６）−（ＣＲａ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ２
であり；
各Ｒ８は独立に、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、アリールまたはＣＦ３であり、当該アルキル、アリールおよびシクロアルキルは１から３個のハロ、ＣＮ、ＯＲまたはＮＨ２置換基で置換されていても良く；
各Ｒ９は独立に、ハロ、ＣＮ、ＯＣＦ３、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＯＲ、ＮＨ２、アリールまたはヘテロアリールであり、当該アルキル、アリールまたはヘテロアリールは１から３個のハロ、ＣＮ、ＯＣＦ３、ＯＲ、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＮＨ２置換基で置換されていても良く；
各Ｒ１０は独立に、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、またはＣＦ３であり、当該アルキルは１から３個のハロ置換基で置換されていても良く；
各Ｒ１１は独立にＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはアリールであり；
各Ｒａは独立にＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、当該アルキルは１から３個のハロ置換基で置換されていても良く；
各Ｒｂは独立にＨ、ハロまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、当該アルキルは１から３個のハロ置換基で置換されていても良く；
Ｒｃはヘテロシクリルであり；
ｍは０または１であり；
ｎは０、１または２であり；
ｔは０または１であり；
ｘは０、１、２または３である。
【００１８】
式Ｉの一実施形態において、ＲｙはＨであり、他の全ての可変要素は式Ｉですでに定義の通りである。
【００１９】
別の実施形態では、本発明は、下記式ＩＩによって示される式Ｉの化合物またはそれの医薬として許容される塩に関するものである。
【００２０】
【化６】
2014502979.tif 000008
式中、
Ｒ２は、
１）Ｈ、
２）Ｃ１−Ｃ６アルキル（当該アルキルは１から３個のＯＲ、ＣＮまたはハロ置換基で置換されていても良い。）、または
３）−（ＣＲｂ２）ｍ−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル（当該シクロアルキルは１から３個のＯＲ、ハロまたはＮＨ２置換基で置換されていても良い。）
であり；
Ｒ３はフェニルであり、当該フェニルは１から３個のＲ９で置換されていても良く；
Ｒ４は、
１）−ＮＲ６Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、
２）−（ＣＲａ２）ｔ−ＳＯ２Ｒ１０または
３）−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ１０
であり；
各Ｒ９は独立に、ハロまたはＯＲであり；
他の全ての可変要素は式Ｉですでに定義の通りである。
【００２１】
別の実施形態において、本発明は、下記式ＩＩＩによって示された式Ｉの化合物またはそれの医薬として許容される塩に関するものである。
【００２２】
【化７】
2014502979.tif 000009
式中、
Ｒ２は、
１）Ｈ、
２）Ｃ１−Ｃ６アルキル（当該アルキルは１から３個のＯＲ、ＣＮまたはハロ置換基で置換されていても良い。）、または
３）−（ＣＲｂ２）ｍ−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル（当該シクロアルキルは１から３個のＯＲ、ハロまたはＮＨ２置換基で置換されていても良い。）
であり；
Ｒ３はフェニルであり、当該フェニルは１から３個のＲ９で置換されていても良く；
Ｒ４は、
１）−ＮＲ６Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、
２）−（ＣＲａ２）ｔ−ＳＯ２Ｒ１０または
３）−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ１０
であり；
各Ｒ９は独立に、ハロまたはＯＲであり；
他の全ての可変要素は式Ｉですでに定義の通りである。
【００２３】
別の実施形態において、本発明は、下記式ＩＶによって示された式Ｉの化合物またはそれの医薬として許容される塩に関するものである。
【００２４】
【化８】
2014502979.tif 000010
式中、
ＹはＮまたはＣＲｙであり；
各Ｒｙは独立にＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、当該アルキルはハロまたはＯＨで置換されていても良く；
各Ｒｘは独立にＨ、ハロ、ＯＲまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、当該アルキルはハロ、ＯＲおよびＣ１−Ｃ６アルキルから選択される１から３個の置換基で置換されていても良く；
各Ｒは独立に、Ｈ、ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはアリールであり、当該アルキルおよびアリールはハロ、アリールおよびＣ１−Ｃ６アルキルから選択される１から３個の置換基で置換されていても良く；
Ｒ１は、
１）５員のヘテロアリールまたはヘテロシクリル（前記ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは１から３個のＲ５で置換されていても良い。）、
２）Ｃ１−Ｃ６アルキル（前記アルキルは１から３個のＣ１−Ｃ６アルキル、ＯＲ、ＮＲ２、ＣＦ３、ＳＲ、ＯＳ（Ｏ）２Ｒ８、ＣＮまたはハロ置換基で置換されていても良い。）、
３）−（ＣＲａ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ１１、
４）（ＣＲａ２）０−４Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、
５）Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル−Ｒ５、または
６）−（ＣＲａ２）ｎＯＣ（Ｏ）Ｒｃ
であり；
Ｒ２は、
１）Ｃ１−Ｃ６アルキル、
２）−（ＣＲｂ２）ｍ−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、
３）−（ＣＲｂ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、
４）−（ＣＲｂ２）ｍ−Ｃ２−Ｃ６アルケニル、または
５）−（ＣＲｂ２）ｍ−Ｃ２−Ｃ６アルキニル
であり；
前記アルキル、シクロアルキル、アルケニルおよびアルキニルは、Ｒ１２から選択される１から３個の基で置換されていても良く；
Ｒ３はフェニルであり、当該フェニルは１から３個のＲ９で置換されていても良く；
Ｒ４は、
１）−ＮＲ６Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、
２）Ｃ１−Ｃ６アルキル、
３）ハロ、
４）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、
５）−ＮＨ２、
６）−ＯＲ、または
７）−（ＣＲａ２）ｔ−ＳＯ２Ｒ１０
であり；
前記アルキルは、１から３個のハロ、ＯＲまたはＣ１−Ｃ６アルキル置換基で置換されていても良く；
各Ｒ５は独立に、Ｈ、ＯＲ、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ７、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＣＦ３またはＣ３−Ｃ１０シクロアルキルであり、当該アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールは１から３個のハロ、ＯＲまたはＣＦ３で置換されていても良く；
各Ｒ６は独立にＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１またはＳ（Ｏ）２Ｒ８であり；
各Ｒ７は独立に、
１）Ｈ、
２）ハロ、ＯＲ、ＣＮ、ＣＦ３、アリールおよびＣ３−Ｃ１０シクロアルキルから選択される１から３個の置換基で置換されていても良いＣ１−Ｃ６アルキル（当該アリールおよびシクロアルキルはアリールで置換されていても良い。）、
３）１から３個のＯＲ、ＣＮ、ＣＦ３、アリールまたはハロ置換基で置換されていても良いＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、
４）−（ＣＲａ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ１１、
５）−（ＣＲａ２）ｎＣ（Ｏ）Ｒｃ、または
６）−（ＣＲａ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ２
であり；
各Ｒ８は独立に、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、ＮＲＲ７またはＣＦ３であり、当該アルキル、アリールおよびシクロアルキルは１から３個のハロ、ＣＮ、ＯＲまたはＮＨ２置換基で置換されていても良く；
各Ｒ９は独立に、ハロ、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＯＲまたはＮＨ２であり、当該アルキルは１から３個のハロ、ＣＮ、ＯＣＦ３、ＯＲ、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＮＨ２置換基で置換されていても良く；
各Ｒ１０は独立に、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリールまたはＣＦ３であり、当該アルキルは１から３個のハロ置換基で置換されていても良く；
各Ｒ１１は独立にＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
各Ｒ１２は独立にハロ、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＯＲ、ＮＨ２であり、当該アルキルは１から３個のハロ、ＣＮ、ＯＣＦ３、ＯＲ、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＮＨ２置換基で置換されていても良く；
各Ｒａは独立にＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、当該アルキルは１から３個のハロ置換基で置換されていても良く；
各Ｒｂは独立にＨ、ＯＲ、ハロまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、当該アルキルは１から３個のハロ置換基で置換されていても良く；
ＲｃはＣ１−Ｃ６アルキルまたはヘテロシクリルであり、当該アルキルおよびヘテロシクリルは、１から３個のハロ、ＣＮ、ＯＣＦ３、ＯＲ、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＮＨ２置換基で置換されていても良く；
ｍは０または１であり；
ｎは０、１、２、３または４であり；
ｔは０、１または２であり；
ｘは０または１である。
【００２５】
一実施形態において、本発明は下記の化合物またはそれの医薬として許容される塩である。
【００２６】
【表１】
2014502979.tif 000011
2014502979.tif 000012
2014502979.tif 000013
2014502979.tif 000014
2014502979.tif 000015
2014502979.tif 000016
2014502979.tif 000017
2014502979.tif 000018
2014502979.tif 000019
2014502979.tif 000020
別の実施形態では、本発明は、
（Ｒ）−Ｎ−｛１−［（２Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−１−ヒドロキシブタン−２−イル］−１Ｈ−インドール−４−イル｝メタンスルホンアミド；
Ｎ−（１−（１−（４−クロロフェニル）−１−（２−シアノシクロプロピル）プロピル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−（１−（１−（４−クロロフェニル）−１−（３−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）プロピル）−１Ｈ−インドール−４−イル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−（１−（２−（４−クロロフェニル）−１−ヒドロキシブタン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−（１−（１−（４−クロロフェニル）−１−（１−ヒドロキシシクロプロピル）プロピル）−１Ｈ−インドール−４−イル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−（１−（３−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシペンタン−３−イル）−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−４−イル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−（１−（２−（４−クロロフェニル）−１−ヒドロキシブタン−２−イル）インドリン−４−イル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−｛１−［３−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシペンタン−３−イル］−１Ｈ−インダゾール−４−イルメタンスルホンアミド；
Ｎ−（１−（２−アミノ−３−（４−クロロフェニル）ペンタン−３−イル）−１Ｈ−インドール−４−イル）メタンスルホンアミド；
１−（１−（３−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルペンタン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−３−メチル−スルホニル尿素；
｛４−［（メチルスルホニル）アミノ］−１Ｈ−インドール−１−イル｝（フェニル）酢酸メチル；
Ｎ−（１−（３−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルペンタン−３−イル）−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−４−イル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−（１−（３−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルペンタン−３−イル）−１Ｈ−インドール−４−イル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−（１−（３−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルペンタン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−（１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ペンタン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−（１−（２−（４−クロロフェニル）−１−メトキシブタン−２−イル）−１Ｈ−インドール−４−イル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−（１−（３−（４−クロロフェニル）−２−オキソペンタン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−（１−（２−ヒドロキシ−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ペンタン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）メタンスルホンアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（１−（３−（４−クロロフェニル）−１−シアノペント−１−エン−３−イル）−６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−（１−（３−（４−クロロフェニル）−１−シアノペンタン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−（１−（１−シアノ−３−（４−メトキシフェニル）ペンタン−３−イル）−１Ｈ−インドール−４−イル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−（１−（３−（４−クロロフェニル）−１−シアノペンタン−３−イル）−１Ｈ−インドール−４−イル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−（１−（１−シアノ−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ペンタン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−（１−（３−（４−クロロフェニル）−１−シアノペンタン−３−イル）−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−４−イル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−（１−（１−シアノ−３−フェニルペンタン−３−イル）−６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−（１−（３−（４−クロロフェニル）−１−ヒドロキシペンタン−３−イル）−１Ｈ−インドール−４−イル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−（１−（３−（４−クロロフェニル）−６−ヒドロキシヘキサン−３−イル）−１Ｈ−インドール−４−イル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−（１−（３−（４−クロロフェニル）ペンタン−３−イル）−１Ｈ−インドール−４−イル）メタンスルホンアミド
である化合物またはそれの医薬として許容される塩である。
【００２７】
別の実施形態において、本発明は、
（Ｒ）−Ｎ−｛１−［（２Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−１−ヒドロキシブタン−２−イル］−１Ｈ−インドール−４−イル｝メタンスルホンアミド；
Ｎ−（１−（１−（４−クロロフェニル）−１−（２−シアノシクロプロピル）プロピル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−（１−（１−（４−クロロフェニル）−１−（３−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）プロピル）−１Ｈ−インドール−４−イル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−（１−（２−（４−クロロフェニル）−１−ヒドロキシブタン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−（１−（１−（４−クロロフェニル）−１−（１−ヒドロキシシクロプロピル）プロピル）−１Ｈ−インドール−４−イル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−（１−（３−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシペンタン−３−イル）−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−４−イル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−（１−（２−（４−クロロフェニル）−１−ヒドロキシブタン−２−イル）インドリン−４−イル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−｛１−［３−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシペンタン−３−イル］−１Ｈ−インダゾール−４−イルメタンスルホンアミド；
Ｎ−（１−（２−アミノ−３−（４−クロロフェニル）ペンタン−３−イル）−１Ｈ−インドール−４−イル）メタンスルホンアミド；
１−（１−（３−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルペンタン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−３−メチル−スルホニル尿素
である化合物またはそれの医薬として許容される塩である。
【００２８】
断りがある場合を除いて本明細書で使用される場合の「アルキル」は、指定数の炭素原子を有する分岐および直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基を含むものである。「シクロアルキル」という用語は、ヘテロ原子を含まない炭素環を意味する。シクロアルキルには、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、デカヒドロナフチルなどがある。アルキル基について一般に使用される略称を本明細書を通じて使用しており、例えばメチルは「Ｍｅ」またはＣＨ３などの従来の略称または定義された末端期を持たない延長された結合である記号、例えば、
【００２９】
【化９】
2014502979.tif 000021
によって表すことができ、エチルは「Ｅｔ」またはＣＨ２ＣＨ３によって表すことができ、プロピルは「Ｐｒ」またはＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３によって表すことができ、ブチルは「Ｂｕ」またはＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３によって表すことができるなどである。例えば「Ｃ１−６アルキル」（または「Ｃ１−Ｃ６アルキル」）は、全ての異性体を含む指定数の炭素原子を有する直鎖または分岐のアルキル基を意味する。Ｃ１−６アルキルには、全てのヘキシルアルキルおよびペンチルアルキル異性体ならびにｎ−、イソ−、ｓｅｃ−およびｔ−ブチル、ｎ−およびイソプロピル、エチルおよびメチルなどがある。「Ｃ１−４アルキル」は、ｎ−、イソ−、ｓｅｃ−およびｔ−ブチル、ｎ−およびイソプロピル、エチルおよびメチルを意味する。数が指定されていない場合は、直鎖または分岐のアルキル基については１から１０個の炭素原子が意図される。「Ｃ１−Ｃ６アルキル［当該アルキルは１から３個の・・・によって置換されていても良い。］基」という表現は、１以上の炭素原子に結合した０、１、２または３個の置換基を有するアルキル基を指す。例えば、置換されているブチル基（Ｃ４アルキル）は、ブチル基の炭素原子のうちの１個、２個、３個もしくは４個上に１、２または３個の置換基を有することができると考えられる。さらに、基「ＣＦ３」は例えば、同一の炭素原子に３個のフッ素原子を有するメチル基である。
【００３０】
別段の断りがない限り、「アルケニル」は、少なくとも一つの炭素−炭素二重結合を含み、直鎖もしくは分岐であることができるかそれらの組み合わせであることができる炭素鎖を意味する。アルケニルの例には、ビニル、アリル、イソプロペニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、１−プロペニル、２−ブテニル、２−メチル−２−ブテニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。「シクロアルケニル」という用語は、少なくとも一つの炭素−炭素二重結合を有するヘテロ原子を含まない炭素環を意味する。
【００３１】
「アルキニル」という用語は、２から１０個の炭素原子および少なくとも一つの炭素−炭素三重結合を含む直鎖、分岐もしくは環状の炭化水素基を指す。炭素−炭素三重結合は３個まで存在することができる。従って、「Ｃ２−Ｃ６アルキニル」は、２から６個の炭素原子を有するアルキニル基を意味する。アルキニル基には、エチニル、プロピニル、ブチニル、３−メチルブチニルなどがある。アルキニル基の直鎖、分岐または環状部分は三重結合を含むことができ、置換されているアルキニル基が示されている場合は置換されていても良い。
【００３２】
別段の断りがない限り「アリール」は、６から１２個の炭素原子を含む単環式および二環式芳香環を意味する。アリールの例には、フェニル、ナフチル、インデニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。「アリール」は、アリール基に縮合している単環式環も含む。例としては、テトラヒドロナフチル、インダニルなどがある。好ましいアリールはフェニルである。
【００３３】
別段の断りがない限り「ヘテロアリール」は、５から１０個の原子を有し、Ｏ、ＳおよびＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む単環式もしくは二環式の芳香族の環もしくは環系を意味する。例としてはピロリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリジニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フラニル、トリアジニル、チエニル、ピリミジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。ヘテロアリールには、非芳香族もしくは部分芳香族である複素環に縮合した芳香族ヘテロ環状基、シクロアルキル環に縮合した芳香族ヘテロ環状基などもある。ヘテロアリールの別の例には、ジヒドロフラニル、インダゾリル、チエノピラゾリル、イミダゾピリダジニル、ピラゾロピラゾリル、ピラゾロピリジニル、イミダゾピリジニルおよびイミダゾチアゾリルなどがあるが、これらに限定されるものではない。ヘテロアリールには、帯電型でのそのような基、例えばピリジニウムなどもある。
【００３４】
別段の断りがない限り「ヘテロシクリル」は、Ｎ、ＳおよびＯから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む４員、５員もしくは６員の単環式飽和環であって、結合位置が炭素もしくは窒素であることができるものを意味する。「ヘテロシクリル」の例には、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、イミダゾリジニル、２，３−ジヒドロフロ（２，３−ｂ）ピリジル、ベンゾオキサジニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。その用語には、窒素を介して結合した２−または４−ピリドン類などの芳香族ではない部分不飽和単環式環またはＮ−置換されている−（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジン−２，４−ジオン類（Ｎ−置換されているウラシル類）も含まれる。ヘテロシクリルにはさらに、帯電型でのそのような部分、例えばピペリジニウムも含まれる。
【００３５】
別段の断りがない限り「ハロゲン（またはハロ）」には、フッ素（フルオロ）、塩素（クロロ）、臭素（ブロモ）およびヨウ素（ヨード）などがある。一実施形態において、ハロはフッ素または塩素である。
【００３６】
「オキソ」とは、二重結合を介して分子に連結されている酸素原子である官能基「＝Ｏ」を意味し、例えば（１）「Ｃ＝（Ｏ）」、すなわちカルボニル基；（２）「Ｓ＝（Ｏ）」、すなわちスルホキシド基；および（３）「Ｎ＝（Ｏ）」、すなわちＮ−オキサイド基、例えばピリジル−Ｎ−オキサイドなどである。
【００３７】
逆の意味で明瞭に記載されていない限り、環置換が化学的に許容され、安定な化合物を生じるのであれば、環（例えば、アリール、ヘテロアリール環または飽和ヘテロ環状基）中のいずれの原子上でも、指定の置換基による置換は許容される。「安定な」化合物は、製造および単離が可能であり、その構造および特性が維持され、本明細書に記載の目的（例えば、対象者への治療的または予防的投与）のために化合物を使用できるだけの期間にわたって実質的に変化せずに留まることができる化合物である。
【００３８】
構造式Ｉの化合物への言及は、式ＩＩ、式ＩＩＩおよび／または式ＩＶなど（それらに限定されるものではない）の式Ｉの範囲内の他の一般的構造式の化合物を含む。
【００３９】
可変要素（例えば、Ｒ、Ｒａ、Ｒｘなど）がいずれかの構成要素または式Ｉにおいて複数個ある場合、各場合でのそれの定義は、他の全ての場合でのそれの定義から独立している。さらに、置換基および／または可変要素の組み合わせは、そのような組み合わせによって安定な化合物が得られる場合に限り許容される。
【００４０】
本開示を通じて使用される標準命名法下では、指定された側鎖の末端部分を先に記載し、次いで、隣接の官能基を結合点に向かって記載する。例えば、Ｃ１−５アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−６アルキル置換基は、以下の式と等価である：
【００４１】
【化１０】
2014502979.tif 000022
本発明の化合物を選択するに際し、種々の置換基、すなわち、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒ１、Ｒ２などは、化学構造の連結性と安定性についての周知の原則に従って選択されるべきであることは当業者には明らかであろう。
【００４２】
「置換された」という用語は、命名した置換基により多様な度合いで置換されていることを意味するものとする。多様な置換基部分が開示または特許請求されている場合、置換された化合物は、独立して１つ以上の開示または特許請求された置換基部分により、単一または複数、置換され得る。独立して置換されたとは、（２つ以上の）置換基が同一または異なり得ることを意味する。
【００４３】
置換基または可変要素が複数の定義を有する場合、その置換基または可変要素は指定の定義からなる群から選択されるものと定義されることは明らかである。
【００４４】
光学異性体−ジアステレオマー−幾何異性体−互変異体−アトロプ異性体
構造式Ｉの化合物は１以上の不斉中心を有することから、ラセミ体およびラセミ混合物、単独のエナンチオマー、ジアステレオマー混合物および個々のジアステレオマーとして得られる可能性がある。本発明は、構造式Ｉの化合物のそのような全ての異性体型を包含するものである。
【００４５】
構造式Ｉの化合物は、例えばメタノールもしくは酢酸エチルまたはそれらの混合物などの好適な溶媒からの分別結晶によって、あるいは光学活性固定相を用いるキラルクロマトグラフィーによって、個々のジアステレオマーに分離することができる。絶対立体化学は、必要に応じて、既知の絶対配置の不斉中心を含む試薬で誘導体化した結晶生成物または結晶中間体のＸ線結晶解析によって決定することができる。
【００４６】
あるいは一般構造式Ｉの化合物の立体異性体または異性体は、絶対配置が既知である光学的に純粋な原料または試薬を用いる立体特異的合成によって得ることができる。
【００４７】
所望に応じて、化合物のラセミ混合物を分離して、個々のエナンチオマーが単離されるようにすることができる。分離は、化合物のラセミ混合物をエナンチオマー的に純粋な化合物にカップリングさせてジアステレオマー混合物を生成し、次に分別結晶またはクロマトグラフィーなどの標準的な方法によって個々のジアステレオマーを分離する等の当業界で公知の方法によって行うことができる。カップリング反応は多くの場合、エナンチオマー的に純粋な酸または塩基を用いた塩の生成である。次いで、ジアステレオマー誘導体は、付加されたキラル残基の切断によって、純粋なエナンチオマーに変換することができる。化合物のラセミ混合物は、当業界において公知の方法であるキラル固定相を用いたクロマトグラフィー法によって直接分離することも可能である。
【００４８】
オレフィン系二重結合を含む本明細書に記載の化合物の場合、別段の断りがない限り、それはＥおよびＺの両方の幾何異性体を含むものである。
【００４９】
本明細書に記載の化合物の一部は、１以上の二重結合移動を伴う水素の異なる結合箇所を有する互変異体として存在し得る。例えばケトンおよびそれのエノール型は、ケト−エノール互変異体である。個々の互変異体ならびにそれらの混合物は、本発明の化合物に包含される。
【００５０】
式Ｉの化合物において、原子は天然の同位体存在量を示すことができるか、１以上に原子が、同じ原子番号を有するが天然で支配的に認められる原子質量もしくは質量数とは異なる原子質量もしくは質量数を有する特定の同位体を人為的に豊富とすることができる。本発明は、構造式Ｉの化合物の全ての好適な同位体変形形態を包含するものである。例えば、水素（Ｈ）の異なる同位体型には、プロチウム（１Ｈ）および重水素（２Ｈ、Ｄとも示される）などがある。プロチウムは、天然で認められる支配的な水素同位体である。重水素を豊富化することは、イン・ビボ半減期の延長または用量必要量の低減などのある種の治療的利点を提供し得るか、生体サンプルの特性決定用の標準として有用な化合物を提供することができる。構造式Ｉに包含される同位体豊富化合物は、適切な同位体豊富の試薬および／または中間体を用いて、当業者には公知の従来の技術または本明細書中の図式および実施例に記載のものと同様の方法によって、不必要な実験を行わずに製造することができる。
【００５１】
本発明は、式Ｉの化合物の全ての立体異性体型を含む。式Ｉの化合物に存在する不斉中心は、いずれも互いに独立にＳ配置またはＲ配置を有することができる。本発明は、全ての可能なエナンチオマーおよびジアステレオマーならびに２以上の立体異性体の混合物、例えばあらゆる比率でのエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーの混合物を含む。従って、エナンチオマーは、左旋性対掌体および右旋性対掌体の両方としてのエナンチオマー的に純粋な形態で、ラセミ体の形態で、そして全ての比率での２種類のエナンチオマーの混合物の形態で本発明の主題である。シス／トランス異性の場合、本発明は、シス体およびトランス体の両方、ならびにあらゆる比率でのこれらの形態の混合物を含む。個々の立体異性体の製造は、所望に応じて、一般的な方法、例えばクロマトグラフィーもしくは結晶化による混合物の分離による混合物の分離によって、合成に立体化学的に均一な原料を用いることで、または立体選択的合成によって行うことができる。適宜に、誘導体化を行ってから、立体異性体の分離を行うことができる。立体異性体の混合物の分離は、式Ｉの化合物の段階で、または合成時の中間体の段階で行うことができる。本発明はさらに、式Ｉの化合物の全ての互変異体型も含む。
【００５２】
本発明は、式Ｉの化合物の全てのアトロプ異性体型を含む。アトロプ異性体は、回転に対する立体歪み障壁が配座異性体の単離を可能とするだけの高いものである、単結合を中心とした回転が障害されることで生じる立体異性体である。アトロプ異性体は軸性キラリティーを示す。アトロプ異性体の分離は、選択的結晶化などのキラル分割法によって行うことが可能である。
【００５３】
塩
本明細書で使用される場合、構造式Ｉの化合物への言及は、医薬として許容される塩、および遊離化合物またはそれの医薬として許容される塩への前駆体として、他の合成手法で使用される場合には医薬として許容されない塩も含むことは明らかである。
【００５４】
本発明の化合物は、医薬として許容される塩の形態で投与することができる。「製薬上許容される塩」という用語は、無機もしくは有機塩基および無機もしくは有機酸などの製薬上許容される無毒性の塩基もしくは酸から製造される塩を指す。「医薬として許容される塩」という標語に包含される塩基性化合物の塩は、その遊離塩基を好適な有機または無機酸と反応させることで製造される本発明の化合物の無毒性塩を指す。本発明の塩基性化合物の代表的な塩には、酢酸塩、アスコルビン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸、重炭酸塩、重硫酸塩、重酒石酸塩、ホウ酸塩、臭化物、酪酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、カムシル酸塩、炭酸塩、塩化物、クラブラン酸塩、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストル酸塩、エシル酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩、ヘキシルレゾルシン酸塩、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イソチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル臭化物、メチル硝酸塩、メチル硫酸塩、メタンスルホン酸塩、ムコ酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、Ｎ−メチルグルカミンアンモニウム塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩（エンボン酸塩）、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、硫酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、チオシオン酸塩、トシル酸塩、トリエチオダイド、吉草酸塩などがあるが、これらに限定されるものではない。さらに、本発明の化合物が酸性部分を有する場合、好適なそれの医薬として許容される塩には、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン、亜マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛などの無機塩基から誘導される塩などがあるが、これらに限定されるものではない。特に好ましいものは、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウムおよびナトリウム塩である。医薬として許容される有機無毒性塩基から誘導される塩には、１級、２級および３級アミン、環状アミン、ジシクロヘキシルアミン類および塩基性イオン交換樹脂、例えばアルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン類、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどの塩などがある。
【００５５】
さらに、カルボン酸（−ＣＯＯＨ）またはアルコール基が本発明の化合物に存在する場合、メチル、エチルもしくはピバロイルオキシメチルなどのカルボン酸誘導体またはＯ−アセチル、Ｏ−ピバロイル、Ｏ−ベンゾイルおよびＯ−アミノアシルなどのアルコール類のアシル誘導体の医薬として許容されるエステルを用いることができる。徐放製剤もしくはプロドラッグ製剤としての使用のために溶解度または加水分解特性を変えるための当業界で公知のエステルおよびアシル基も含まれる。
【００５６】
構造式Ｉの化合物の酢酸エチル溶媒和物、特には水和物など（これらに限定されるものではない）の溶媒和物も本発明に含まれる。
【００５７】
式Ｉの化合物が同時に分子中に酸性基および塩基性基を同時に含む場合、本発明は、言及した塩型以外に、内部塩またはベタイン（両性イオン）も含む。当業者に公知の一般的な方法によって、例えば溶媒または分散剤中の有機もしくは無機の酸もしくは塩基の組み合わせによって、または他の塩からのアニオン交換もしくはカチオン交換によって、式Ｉの化合物から塩を得ることができる。本発明は、生理的適合性が低いために、医薬で使用するには直接好適ではないが、例えば化学反応または生理的に許容される塩製造における中間体として用いることが可能である式Ｉの化合物の全ての塩も含む。「生理的に許容される塩」および「医薬として許容される塩」という用語は、同じ意味を有するものであり、本明細書では互換的に用いられる。
【００５８】
適宜に、下記の実施実施形態が、構造式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩおよび／またはＩＶに適用され得る。
【００５９】
一実施形態において、各Ｒｘは独立にＨ、ハロ、ＯＲ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、（ＣＲ２）０−１ＣＮ、ＮＲ６ＣＯＲ、ＮＲ６ＳＯ２Ｒ８またはＮＨ２である。別の実施形態では、各Ｒｘは独立にＨ、ハロ、ＯＲ、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたは（ＣＲ２）０−１ＣＮである。別の実施形態では、各Ｒｘは独立にＨまたはハロである。
【００６０】
一実施形態において、各Ｒｙは独立にＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルである。別の実施形態において、各ＲｙはＨである。
【００６１】
一実施形態において、Ｒ１は、
１）５員のヘテロアリールまたはヘテロシクリル（当該ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは１から３個のＲ５によって置換されていても良い。）、
２）Ｃ１−Ｃ６アルキル（当該アルキルは、１から３個のＣ１−Ｃ６アルキル、ＯＲ、ＮＲ２、ＣＦ３、ＳＲ、ＯＳ（Ｏ）２Ｒ８、ＣＮまたはハロ置換基で置換されていても良い。）、
３）−（ＣＲａ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ１１、
４）−（ＣＲａ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲＲ７、
５）−ＣＮ、
６）（ＣＲａ２）０−４Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、
７）Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル−Ｒ５、または
８）−（ＣＲａ２）ｎＯＣ（Ｏ）Ｒｃ
である。
【００６２】
さらに別の実施形態において、Ｒ１は、
１）５員ヘテロアリールまたはヘテロシクリル（当該ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは１から３個のＲ５で置換されていても良い。）、
２）Ｃ１−Ｃ６アルキル（当該アルキルは、１から３個のＣ１−Ｃ６アルキル、ＯＲ、ＮＲ２、ＣＦ３、ＳＲ、ＯＳ（Ｏ）２Ｒ８、ＣＮまたはハロ置換基で置換されていても良い。）、
３）−（ＣＲａ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ１１、
４）（ＣＲａ２）０−４Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、
５）Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル−Ｒ５、または
６）−（ＣＲａ２）ｎＯＣ（Ｏ）Ｒｃ
である。
【００６３】
別の実施形態において、Ｒ１は、
１）５員ヘテロアリール（当該ヘテロアリールは、１から３個のＲ５で置換されていても良い。）、
２）Ｃ１−Ｃ６アルキル（当該アルキルは、１から３個のＣ１−Ｃ６アルキル、ＯＲ、ＮＲ２、ＣＦ３、ＳＲ、ＯＳ（Ｏ）２Ｒ８、ＣＮまたはハロ置換基で置換されていても良い。）、
３）−（ＣＲａ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ１１、
４）（ＣＲａ２）０−４Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、または
５）Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル−Ｒ５
である。
【００６４】
一実施形態において、Ｒ２は、
１）Ｃ１−Ｃ６アルキル、
２）−（ＣＲｂ２）ｍ−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、
３）−（ＣＲａ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、
４）−（ＣＲｂ２）ｍ−Ｃ２−Ｃ６アルケニル、
５）−（ＣＲｂ２）ｍ−Ｃ２−Ｃ６アルキニル、
６）−（ＣＲｂ２）ｍ−アリール、または
７）−（ＣＲｂ２）ｍ−ヘテロアリール
であり；
前記アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールおよびヘテロアリールはＲ１２から選択される１から３個の基で置換されていても良い。
【００６５】
別の実施形態では、Ｒ２は、１）Ｃ１−Ｃ６アルキル、２）−（ＣＲｂ２）ｍ−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、３）−（ＣＲａ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、４）−（Ｃｂ２）ｍ−Ｃ２−Ｃ６アルケニル、または５）−（ＣＲｂ２）ｍ−Ｃ２−Ｃ６アルキニルであり、当該アルキル、シクロアルキル、アルケニルまたはアルキニルはＲ１２から選択される１から３個の基で置換されていても良い。別の実施形態において、Ｒ２は、１）Ｃ１−Ｃ６アルキル、２）−（ＣＲｂ２）ｍ−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、３）−（ＣＲｂ２）ｍ−Ｃ２−Ｃ６アルケニルまたは４）−（ＣＲｂ２）ｍ−Ｃ２−Ｃ６アルキニルであり、前記アルキル、シクロアルキル、アルケニルまたはアルキニルはＲ１２から選択される１から３個の基で置換されていても良い。別の実施形態において、Ｒ２はＣ１−Ｃ６アルキルである。
【００６６】
一実施形態において、Ｒ３は１から３個のＲ９で置換されていても良いフェニルである。別の実施形態において、Ｒ３は１から３個のハロ、ＯＲ、ＣＦ３またはＣ１−Ｃ６アルキル基で置換されていても良いフェニルである。
【００６７】
一実施形態において、Ｒ４は、
１）−ＮＲ６Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、
２）Ｃ１−Ｃ６アルキル、
３）Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、
４）−Ｎ（Ｏ）２、
５）−（ＣＨ２）０−１−ＣＮ、
６）ハロ、
７）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、
８）−ＮＨ２、
９）−ＯＲ、
１０）−（ＣＲａ２）ｔ−ＳＯ２Ｒ１０、
１１）−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、
１２）−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、
１３）−ＮＲ６２
であり、
前記アルキルおよびシクロアルキルは、１から３個のハロ、ＯＲまたはＣ１−Ｃ６アルキル置換基で置換されていても良い。
【００６８】
別の実施形態において、Ｒ４は１）−ＮＲ６Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、２）Ｃ１−Ｃ６アルキル、３）Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、４）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、５）−（ＣＲａ２）ｔ−ＳＯ２Ｒ１０、６）−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、７）−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、または８）−ＮＲ６２であり、当該アルキルおよびシクロアルキルは１から３個のハロ、ＯＲまたはＣ１−Ｃ６アルキル置換基で置換されていても良い。別の実施形態において、Ｒ４は、１）−ＮＲ６Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、２）−（ＣＲａ２）ｔ−ＳＯ２Ｒ１０、または３）−ＮＲ６２である。別の実施形態において、Ｒ４は−ＮＲ６Ｓ（Ｏ）２Ｒ８である。
【００６９】
一実施形態において、ｔは０、１、２または３である。別の実施形態において、ｔは０、１または２である。
【００７０】
一実施形態において、ｘは０、１、２または３である。別の実施形態において、ｘは０、１または２である。さらに別の実施形態において、ｘは０または１である。
【００７１】
本発明は、下記に記載であり、本発明の化合物を得ることができる式Ｉの化合物の製造方法に関するものでもある。
【００７２】
本発明による式Ｉの化合物は、鉱質コルチコイド受容体（ＭＲ）と競争的に拮抗することから、アルドステロンレベル上昇に関係する障害の治療および予防に有用な薬剤である。式Ｉの化合物がＭＲに拮抗する能力は、例えば下記に記載の活性アッセイで調べることができる。
【００７３】
興味深い本発明の一態様は、ヒトまたは動物の身体の治療による処理方法で使用される式Ｉによる化合物またはそれの医薬として許容される塩に関するものである。
【００７４】
興味深い本発明の別の態様は、ヒトまたは動物での降圧剤として使用される式Ｉによる化合物またはそれの医薬として許容される塩に関するものである。
【００７５】
興味深い本発明の別の態様は、治療上有効量の式Ｉの化合物またはそれの医薬として許容される塩を投与することを含む、処置を必要とするヒト患者での心血管疾患、心不全、高血圧、アテローム性動脈硬化、原発性高アルドステロン症または関連状態の治療方法である。
【００７６】
興味深い本発明の別の態様は、治療上有効量の式Ｉの化合物またはそれの医薬として許容される塩を投与することを含む、処置を必要とする哺乳動物での代謝症候群の治療方法に関する。
【００７７】
興味深い本発明の別の態様は、治療上有効量の式Ｉの化合物またはそれの医薬として許容される塩を患者に投与することを含む、処置を必要とするヒト患者でのコーン症候群、原発性および続発性高アルドステロン症、ナトリウム貯留増加、マグネシウムおよびカリウム排泄増加（利尿）、水貯留増加、高血圧（収縮期および収縮期／拡張期）、不整脈、心筋線維症、心筋梗塞、バーター症候群、および過剰カテコールアミンレベル関連の障害などから選択される生理的疾患または病理的疾患の治療方法に関するものである。
【００７８】
興味深い本発明の別の態様は、治療上有効量の式Ｉの化合物またはそれの医薬として許容される塩を患者に投与することを含む、処置を必要とするヒト患者での腎不全の治療方法である。
【００７９】
興味深い本発明の別の態様は、本態性高血圧、抵抗性高血圧、収縮期高血圧、肺動脈高血圧など（これらに限定されるものではない）の高血圧の治療方法である。
【００８０】
さらに、本発明の別の態様は、肥満の動物またはヒトにおける高血圧の治療方法である。
【００８１】
さらに、本発明の別の態様は、糖尿病の動物またはヒトにおける高血圧の治療方法である。
【００８２】
式Ｉの化合物およびそれの医薬として許容される塩は、動物、好ましくは哺乳動物、特にはヒトに対して、自体で、互いとの混合物で、または医薬製剤の形態で医薬として投与することができる。「患者」という用語には、医学的状態の予防もしくは治療のために本発明の活性薬剤を用いる動物、好ましくは哺乳動物、特にはヒトを含む。薬剤の患者への投与は、自己投与および別人による患者への投与の両方を含む。患者は既存の疾患もしくは医学的状態を治療する必要がある可能性があるか、当該疾患もしくは医学的状態の予防またはリスク低減のために予防的処置を望む可能性がある。
【００８３】
従って、本発明の主題は、医薬として使用される式Ｉの化合物およびそれらの医薬として許容される塩、ミネラルコルチコイド受容体に拮抗するためのそれらの使用、特には上記症候群の治療および予防におけるそれらの使用、ならびにこれらの目的のための医薬品製造におけるそれらの使用でもある。
【００８４】
「治療上有効（または効果的）量」という用語および「治療に効果的な量」などの類似の記述は、研究者、獣医、医師その他の臨床担当者が追求している組織、系、動物またはヒトの生理的もしくは医学的応答を誘発するであろう医薬の量を意味するものである。「予防上有効（または効果的）量」という用語および「予防に効果的な量」などの類似の記述は、研究者、獣医、医師その他の臨床担当者によって組織、系、動物またはヒトにおいて予防することが求められている生理的もしくは医学的事象を予防または発生リスク低下させるであろう医薬の量を意味するものである。本発明の化合物を利用する投与法は、患者の種類、動物種、年齢、体重、性別および医学的状態；治療すべき状態の重度；投与すべく選択される化合物の効力；投与経路；ならびに患者の腎機能および肝機能などの各種因子に従って選択される。これらの因子について検討することは、状態を予防、処置または進行停止するのに必要な治療上有効な用量もしくは予防上有効な用量の決定に関して通常の技術を有する臨床担当者の技術範囲に十分に含まれるものである。具体的な１日用量が同時に、例えば高血圧治療のための治療上有効量と例えば心筋梗塞予防のための予防上有効量の両方であることが可能なことは明らかである。
【００８５】
さらに、本発明の一主題は、活性成分として有効用量の少なくとも１種類の式Ｉの化合物および／またはそれの医薬として許容される塩および一般的な医薬として許容される担体、すなわち、１以上の医薬として許容される担体物質および／または添加剤を含む医薬製剤（または医薬組成物）である。
【００８６】
従って、本発明の一主題は、例えば、活性成分として有効用量の前記化合物および／またはそれの生理的に（または医薬として）許容される塩および一般的医薬として許容される担体を含む医薬、医薬製剤としての使用するための前記化合物およびそれの生理的にもしくは医薬として許容される塩、および上記症候群の治療もしくは予防での前記化合物および／またはそれの生理的に（または医薬として）許容される塩の使用、ならびにこれらの目的のための医薬製造のためのそれらの使用である。
【００８７】
本発明による医薬は、例えば丸薬、錠剤、ラッカー塗装錠、糖衣錠、粒剤、硬および軟ゼラチンカプセル、水溶液、アルコール溶液もしくはオイル溶液、シロップ、乳濁液もしくは懸濁液の形態で経口的に、または例えば坐剤の形態で直腸的に投与することができる。投与は、注射または注入用の液剤の形態で非経口的に、例えば皮下、筋肉もしくは静脈で行うこともできる。他の好適な投与形態は例えば、例えば軟膏、チンキ剤、噴霧剤または経皮治療系の形態での経皮または局所投与、または経鼻噴霧剤もしくはエアロゾル混合物の形態での吸入投与、または例えば、マイクロカプセル、インプラントまたはロッドの形態での投与である。好ましい投与形態は、例えば治療すべき疾患およびそれの重度によって決まる。
【００８８】
式Ｉの活性化合物および／またはそれの生理的に（または医薬として）許容される塩の医薬製剤中の量は、０．２から７００ｍｇ、好ましくは１から５００ｍｇ／投与であるが、医薬製剤の種類に応じて、それより高くなる可能性もある。医薬製剤は通常、０．５から９０重量％の式Ｉの化合物および／またはそれの生理的に（または医薬として）許容される塩を含む。医薬製剤の製造は、自体公知の方法で行うことができる。そのためには、１以上の式Ｉの化合物および／またはそれらの医薬として許容される塩を、１以上の固体もしくは液体の医薬担体物質および／または添加剤（または補助物質）とともに、そして所望に応じて治療作用もしくは予防作用を有する他の医薬活性化合物と組み合わせて、好適な投与形態または製剤とし、それを次に、ヒトまたは動物医療における医薬として用いることができる。
【００８９】
丸薬、錠剤、糖衣錠および硬ゼラチンカプセルの製造に関しては、例えば乳糖、デンプン、例えばトウモロコシデンプン、またはデンプン誘導体、タルク、ステアリン酸もしくはそれの塩などを用いることが可能である。軟ゼラチンカプセルおよび坐剤用の担体は、例えば脂肪、ロウ類、半固体および液体の多価アルコール、天然もしくは硬化油などである。好適な液剤、例えば注射用液剤、または乳濁液もしくはシロップの製造用の担体は、例えば、水、生理食塩水、エタノールなどのアルコール類、グリセリン、多価アルコール、ショ糖、転化糖、グルコース、マンニトール、植物油などである。式Ｉの化合物およびそれの生理的に（または医薬として）許容される塩を凍結乾燥し、得られた凍結乾燥品を、例えば注射もしくは注入用製剤の製造に用いることも可能である。マイクロカプセル、インプラントまたはロッド用の好適な担体は、例えばグリコール酸および乳酸のコポリマーである。
【００９０】
活性化合物および担体以外に、医薬製剤は、一般的な添加剤、例えば充填剤、崩壊剤、結合剤、潤滑剤、湿展剤、安定剤、乳化剤、分散剤、保存剤、甘味剤、着色剤、香味剤、芳香剤、増粘剤、希釈剤、緩衝物質、溶媒、可溶化剤、デポー効果をもたらすための薬剤、浸透圧を変えるための塩、コーティング剤または酸化防止剤を含むこともできる。
【００９１】
投与される式Ｉの活性化合物および／またはそれの医薬として許容される塩の用量は個々の場合に応じて決まり、一般的に行われるように、個々の環境に対して調整して、至適な効果を得るようにする。従って、それは、治療すべき障害の性質および重度、および治療対象のヒトもしくは動物の性別、年齢、体重および個々の応答性、使用される化合物の作用の効力および作用期間、療法が急性であるか慢性であるか予防的であるか否か、または他の活性化合物が式Ｉの化合物に加えて投与されるか否かによって決まる。概して、約０．０１から１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．０１から１０ｍｇ／ｋｇ、特には０．３から５ｍｇ／ｋｇ（各場合で、ｍｇ／ｋｇ（体重））の１日用量が、体重約７５ｋｇの成人に投与して所望の結果を得る上で適切である。その１日用量は、１回投与で、または特により大きい量を投与する場合、数回、例えば２回、３回もしくは４回の個々の用量で投与することができる。一部の場合で、個々の応答に応じて、所定の１日用量から上下に逸脱させることが必要な場合があり得る。
【００９２】
式Ｉの化合物はミネラルコルチコイド受容体に結合し、アルドステロンおよびこるチゾルの生理的効果に拮抗する。この特性のため、ヒト医療および獣医治療での医薬活性化合物としての使用は別として、それらはミネラルコルチコイド受容体に対するそのような効果が意図される科学的手段としてまたは生化学的研究用の補助物として、そして診断用に、例えば細胞サンプルもしくは組織サンプルのイン・ビトロ診断で用いることもできる。式Ｉの化合物およびそれの塩はさらに、上記ですでに言及したように、他の医薬活性化合物の製造のための中間体として用いることができる。
【００９３】
１以上の別の薬理活性剤を、式Ｉの化合物と組み合わせて投与することができる。別の活性薬剤（または複数薬剤）は、式Ｉの化合物とは異なる医薬活性剤（または複数薬剤）を意味するものである。一般に、抗高血圧剤、脂質修飾化合物などの抗アテローム性動脈硬化剤、抗糖尿病薬および／または抗肥満薬など（これらに限定されるものではない）の好適な別の活性薬剤または複数薬剤は、単一製剤で式Ｉの化合物と組み合わせて（固定用量の薬剤組み合わせ）用いることができるか、活性薬剤の同時もしくは順次投与を可能とする１以上の別々の製剤で（別々の活性剤の同時投与）患者に投与することができる。
【００９４】
上記化合物は、他の薬理活性化合物と併用もされる。同時投与または固定された組み合わせで本発明の化合物と組み合わせて使用することができる別の活性化合物には、アンギオテンシン変換酵素阻害薬（例えば、アラセプリル、ベナゼプリル、カプトプリル、セロナプリル、シラザプリル、デラプリル、エナラプリル、エナラプリラート、ホシノプリル、イミダプリル、リシノプリル、モベルチプリル、ペリンドプリル、キナプリル、ラミプリル、スピラプリル、テモカプリルまたはトランドラプリル）、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬（例えば、ロサルタン、バルサルタン、カンデサルタン、オルメサルタン、テルミサルタン）、中性エンドペプチダーゼ阻害薬（例えば、チオルファンおよびホスホラミドン）、アルドステロン拮抗薬、レニン阻害薬（例えば、ジ−およびトリ−ペプチドの尿素誘導体（米国特許第５１１６８３５号参照）、アミノ酸および誘導体（米国特許第５０９５１１９号および同５１０４８６９号）、非ペプチド結合によって連結されたアミノ酸鎖（米国特許第５１１４９３７号）、ジ−およびトリ−ペプチド誘導体（米国特許第５１０６８３５号）、ペプチジルアミノジオール類（米国特許第５０６３２０８号および同４８４５０７９号）およびペプチジルβ−アミノアシルアミノジオールカーバメート類（米国特許第５０８９４７１号）；さらには、米国特許第５０７１８３７号；同５０６４９６５号；同５０６３２０７号；同５０３６０５４号；同５０３６０５３号；同５０３４５１２号および同４８９４４３７号に開示の各種他のペプチド類縁体、および小分子レニン阻害薬（ジオールスルホンアミド類およびスルフィニル類（米国特許第５０９８９２４号）、Ｎ−モルホリノ誘導体（米国特許第５０５５４６６号）、Ｎ−ヘテロ環状アルコール類（米国特許第４８８５２９２号）およびピロールイミダゾロン類（米国特許第５０７５４５１号）；さらには、ペプスタチン誘導体（米国特許第４９８０２８３号）およびスタトン含有ペプチドのフルオロ−およびクロロ−誘導体（米国特許第５０６６６４３号）、エナルクレイン（ｅｎａｌｋｒｅｉｎ）、ＲＯ４２−５８９２、Ａ６５３１７、ＣＰ８０７９４、ＥＳ１００５、ＥＳ８８９１、ＳＱ３４０１７、アリスキレン（ａｌｉｓｋｉｒｅｎ）（２（Ｓ），４（Ｓ），５（Ｓ），７（Ｓ）−Ｎ−（２−カルバモイル−２−メチルプロピル）−５−アミノ−４−ヒドロキシ−２，７−ジイソプロピル−８−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）−フェニル］−オクタンアミド・ヘミフマレート）ＳＰＰ６００、ＳＰＰ６３０およびＳＰＰ６３５など）、エンドテリン受容体拮抗薬、血管拡張薬、カルシウムチャンネル遮断薬（例えば、アムロジピン、ニフェジピン、ベラパミル（ｖｅｒａｐａｒｍｉｌ）、ジルチアゼム、ガロパミル、ニルジピン、ニモジピン類、ニカルジピン）、カリウムチャンネル活性化剤（例えば、ニコランジル、ピナシジル、クロマカリム、ミノキシジル、アプリカリム（ａｐｒｉｌｋａｌｉｍ）、ロプラゾラム）、利尿薬（例えば、ヒドロクロロチアジド、クロロサリドン、フロセミド）、交感神経遮断薬（ｓｙｍｐａｔｈｏｌｉｔｉｃｓ）、β−アドレナリン遮断薬（例えば、プロプラノロール、ア��ノロール、ビソプロロール、カルベジロール、メトプロロール、または酒石酸メトプロロール）、α−アドレナリン遮断薬（例えば、ドキサゾシン、プラゾシンまたはアルファメチルドーパ）、中枢性アルファアドレナリン作動薬、末梢血管拡張薬（例えば、ヒドララジン）、脂質低下薬（例えば、ナイアシン、ＨＭＧ  Ｃｏ−Ａレダクターゼ阻害薬）、インスリン感作薬および関連化合物等の代謝改善薬（ｍｅｔａｂｏｌｉｃ  ａｌｔｅｒｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）（例えば、ムラグリタザール、グリピザイド、メトホルミン、ロシグリタゾン）、または上述の疾患の予防もしくは治療に有益な他の薬剤（ニトロプルシドおよびジアゾキシド等）などがあるが、これらに限定されるものではない。
【００９５】
式Ｉの化合物と組み合わせて投与することができ、別個にもしくは同じ医薬組成物で投与することができる他の有効成分の例には、
（ａ）グリタゾン類および非グリタゾン類の両方（例：トログリタゾン、ピオグリタゾン、エングリタゾン、ＭＣＣ−５５５、ロシグリタゾン、バラグリタゾン、ネトグリタゾン、Ｔ−１３１、ＬＹ−３００５１２、ＬＹ−８１８およびＷＯ０２／０８１８８、ＷＯ２００４／０２０４０８、およびＷＯ２００４／０２０４０９に開示の化合物）を含むＰＰＡＲγ作働薬および部分作働薬；
（ｂ）メトホルミンおよびフェンホルミンなどのビグアニド類；
（ｃ）タンパク質チロシンホスファターゼ−１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害薬；
（ｄ）ジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ（ＤＰＰ−４）阻害薬（例えば、シタグリプチン、サキサグリプチン、ビルダグリプチンおよびアログリプチン）；
（ｅ）インシュリンまたはインシュリン模倣薬；
（ｆ）トルブタミド、グリメピリド、グリピジドなどのスルホニル尿素類および関連物；
（ｇ）α−グルコシダーゼ阻害薬（アカルボースなど）；
（ｈ）（ｉ）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬（ロバスタチン、シンバスタチン、ロスバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、リバスタチン、イタバスタチン、ＺＤ−４５２２および他のスタチン類）、（ｉｉ）胆汁酸封鎖剤（コレスチラミン、コレスチポールおよび架橋デキストランのジアルキルアミノアルキル誘導体）、（ｉｉｉ）ナイアシン受容体作動薬、ニコチニルアルコール、ニコチン酸またはそれらの塩、（ｉｖ）フィブリン酸誘導体（ゲムフィブロジル、クロフィブレート、フェノフィブレートおよびベザフィブレート）などのＰＰＡＲα作働薬、（ｖ）エゼチミベなどのコレステロール吸収阻害薬、（ｖｉ）例えばアバシミベなどのアシルＣｏＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ）阻害薬、（ｖｉｉ）トルセトラピブなどのＣＥＴＰ阻害薬、ならびに（ｖｉｉｉ）プロブコールなどのフェノール系抗酸化剤などの患者の脂質プロファイルを改善する薬剤；
（ｉ）ムラグリタザール、テサグリタザール、ファルグリタザールおよびＪＴ−５０１などのＰＰＡＲα／γ二重作働薬；
（ｊ）ＷＯ９７／２８１４９に開示のものなどのＰＰＡＲδ作働薬；
（ｋ）フェンフルラミン、デクスフェンフルラミン、フェンチラミン、スルビトラミン、オルリスタット、神経ペプチドＹＹ５阻害薬、ＭＣ４Ｒ作動薬、カンナビノイド受容体１（ＣＢ−１）拮抗薬／逆作動薬（例えば、リモナバントおよびタラナバント（ｔａｒａｎａｂａｎｔ））、およびβ３アドレナリン受容体作動薬などの抗肥満化合物；
（ｌ）回腸胆汁酸輸送体阻害薬；
（ｍ）アスピリン、非ステロイド系抗炎症薬、糖コルチコイド類、アザルフィジン（ａｚｕｌｆｉｄｉｎｅ）およびシクロオキシゲナーゼ−２（Ｃｏｘ−２）選択的阻害薬などの炎症状態で使用される薬剤；
（ｎ）グルカゴン受容体拮抗薬；
（ｏ）ＧＬＰ−１；
（ｐ）ＧＩＰ−１；
（ｑ）エキセンジン類（例えば、エキセニチドおよびリルグルチド）などのＧＬＰ−１類縁体および誘導体、および
（ｒ）１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ−１（ＨＳＤ−１）阻害薬
などがあるが、これらに限定されるものではない。
【００９６】
１以上の別の活性薬剤を、本明細書に記載の化合物とともに投与することができる。その別の活性薬剤または複数薬剤は、脂質改善性化合物または他の医薬活性を有する薬剤、または脂質改善効果および他の医薬活性の両方を有する薬剤であることができる。使用可能な別の活性薬剤の例には、ラクトン化型またはジヒドロキシ開環酸型でのスタチン類ならびにそれらの医薬として許容される塩およびエステルなどのＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬、例えばロバスタチン（米国特許第４，３４２，７６７号参照）、シンバスタチン（米国特許第４，４４４，７８４号参照）、ジヒドロキシ開環酸シンバスタチン、特にはそれのアンモニウム塩またはカルシウム塩、プラバスタチン、特にはそれのナトリウム塩（米国特許第４，３４６，２２７号参照）、フルバスタチン、特にはそれのナトリウム塩（米国特許第５，３５４，７７２号参照）、アトルバスタチン、特にはそれのカルシウム塩（米国特許第５，２７３，９９５号参照）、ＮＫ−１０４とも称されるピタバスタチン（ＰＣＴ国際公開番号ＷＯ９７／２３２００参照）およびＣＲＥＳＴＯＲ（登録商標）との称されるロスバスタチン；米国特許第５，２６０，４４０号参照）（これらに限定されるものではない。）；ＨＭＧ−ＣｏＡ合成酵素阻害薬；スクアレンエポキシダーゼ阻害薬；スクアレン合成酵素阻害薬（スクアレン合成酵素阻害薬とも称される）、ＡＣＡＴ−１またはＡＣＡＴ−２の選択的阻害薬ならびにＡＣＡＴ−１および−２の二重阻害薬などのアシル−コエンザイムＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ）阻害薬；ミクロゾームトリグリセリド転移タンパク質（ＭＴＰ）阻害薬；内皮リパーゼ阻害薬；胆汁酸封鎖剤；ＬＤＬ受容体誘発剤；血小板凝集阻害薬、例えば糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩＩａフィブリノーゲン受容体拮抗薬およびアスピリン；一般にグリタゾン類との称される化合物、例えばピオグリタゾンおよびロシグリタゾンなど、そしてチアゾリジンジオン類と称される構造分類内に含まれる化合物ならびにチアゾリジンジオン構造分類に含まれないＰＰＡＲ−γ作動薬などのヒトペルオキシソーム増殖因子活性化受容体γ（ＰＰＡＲ−γ）作動薬；クロフィブレート、微粉化フェノフィブレートなどのフェノフィブレートおよびゲムフィブロジルなどのＰＰＡＲ−α作動薬；ビタミンＢ６（ピリドキシンとも称される）およびＨＣｌ塩などのそれの医薬として許容される塩；ビタミンＢ１２（シアノコバラミンとの称される）；葉酸またはナトリウム塩などのそれの医薬として許容される塩もしくはエステル、およびメチルグルカミン塩；ビタミンＣおよびＥそしてβ−カロテンなどの抗酸化性ビタミン類；β−遮断薬；利尿剤（例えば、クロルタリドン、ヒドロクロロチアジド）、交感神経抑制薬、エンドテリン拮抗薬；ＡＢＣＡ１遺伝子発現を促進する薬剤；コレステリルエステル移動タンパク質（ＣＥＴＰ）阻害性化合物、５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質（ＦＬＡＰ）阻害性化合物、５−リポキシゲナーゼ（５−ＬＯ）阻害性化合物、拮抗薬および作動薬の両方を含むファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）リガンド；肝臓Ｘ受容体（ＬＸＲ）−αリガンド、ＬＸＲ−βリガンド、アレンドロン酸ナトリウムなどの��スホスホン酸化合物；ロフェコキシブおよびセレコキシブなどのシクロオキシゲナーゼ−２阻害薬；および血管炎症を減弱する化合物などがあるが、これらに限定されるものではない。
【００９７】
式Ｉの化合物は、提供される具体的な実施例を考慮して、下記で提供される一般図式（Ｒ１、Ｒ２およびＲ９は上記で定義の通りである（別段の断りがない限り）。）に従って合成することができる。別段の断りがない限り、合成図式および実施例を通じて、略称を用い、それらは下記の意味を有する。
【００９８】
ＡＢＣＡ１＝アデノシン三リン酸結合カセット−ファミリーＡ１；
Ａｃ＝アセテート、アセチル
ＡＩＢＮは２，２′−アゾビス（２−メチルプロピオニトリル）であり；
ａｑ．は水系であり；
Ａｒはアリールであり；
Ｂｎはベンジルであり；
Ｂｏｃはｔｅｒｔ−ブチルカルバモイルであり；
ｂｒは「広い」であり；
Ｂｕはブチルであり；
ｔＢｕはｔｅｒｔ−ブチルであり；
ＣＤＩはカルボニルジイミダゾールであり；
セライトは、セライト（登録商標）珪藻土であり；
ＣＨＯはチャイニーズハムスター卵巣であり；
ｃｐｍはカウント／分であり；
℃は摂氏であり；
δは化学シフトであり；
ｃＰｒはシクロプロピルであり；
ＤＡＳＴはジエチルアミノ硫黄三フッ化物であり；
ＤＢＵは１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エンであり；
ＤＣＭはジクロロメタンであり；
ｄは二重線であり；
ＤＥＡはジエチルアミンであり；
ＤＥＡＤはアゾビカルボン酸ジエチルであり；
ＤＩＡＤはアゾジカルボン酸ジイソプロピルであり；
ＤＩＢＡＬ−Ｈは水素化アルミニウムジイソブチルであり；
ＤＩＰＥＡはジイソプロピルエチルアミンであり；
ＤＭＡＰは４−ジメチルアミノピリジンであり；
ＤＭＥは１，２−ジメトキシエタンであり；
ＤＭＦはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドであり；
ｄｐｐｆは、１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンであり；
ＤＭＳＯはジメチルスルホキシドであり；
ＥＡは酢酸エチルであり；
ＥＤＣは、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ′−エチルカルボジイミド塩酸塩であり；
ＥＤＣＩは、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩であり；
ＥＤＴＡは、エチレンジアミンテトラ酢酸であり；
ＥＳ−ＭＳは、エレクトロスプレイイオン化質量分析であり；
Ｅｔはエチルであり；
Ｅｔ２Ｏはジエチルエーテルであり；
ＥｔＯＨはエタノールであり；
ＥｔＯＡｃは酢酸エチルであり；
ＦＢＳはウシ胎仔血清であり；
ＦＸＲはファルネソイドＸ受容体であり；
ハロはハロゲン（好ましくはフッ素または塩素）であり；
ＨＡＴＵは、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロホスフェート；
ＨｅｔＡｒまたはＨＡＲはヘテロアリールであり；
ＨＭＧ−ＣｏＡは、３−ヒドロキシ−３−メチル−グルタリルコエンザイムＡであり；
ＨＭＰＡはヘキサメチルリン酸トリアミドであり；
１Ｈ  ＮＭＲはプロトン核磁気共鳴であり；
ＨＯＡｔは１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾールであり；
ＨＯＢｔは、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールであり；
ＨＰＬＣは高速液体クロマトグラフィーであり；
Ｈｚはヘルツであり；
ｉはイソであり；
ｉＰｒはイソプロピルであり；
ＩＰは、所定の用量−応答滴定曲線の変曲点であり；
Ｊは、核間カップリング定数であり；
ｋｇはキログラムであり；
ＬｉＨＭＤＳはリチウムビス（トリメチルシリル）アミドであり；
ＬＧは脱離基であり；
ＬＴＢ４はロイコトリエンＢ４であり；
ＬＸＲは肝臓Ｘ受容体であり；
ｍは多重線であり；
Ｍはモル濃度であり；
Ｍｅはメチルであり；
μｇはミクログラムであり；
ＭｅＣＮはアセトニトリルであり；
ＭｅＯＨはメタノールであり；
ＭＨｚはメガヘルツであり；
ｍｍはミリメートルであり；
μＬはマイクロリットルであり；
ｍＭはミリモル濃度であり；
μＭはマイクロモル濃度であり；
ｍｍｏｌはミリモルであり；
Ｍｓはメタンスルホニルであり；
ＭＳは質量スペクトラムであり、ＥＳ−ＭＳによって得られる質量スペクトラムは本明細書においては「ＥＳ」と称することができ；
ＭｓＣｌはメタンスルホニルクロライドであり；
ｍ／ｚは質量／電荷比であり；
ｎは「ノルマル」であり；
ＮＢＳはＮ−ブロモコハク酸イミドであり；
ｎｍはナノメートルであり；
ＮＭＭはＮ−メチルモルホリンであり；
ＮＭＯはＮ−メチルモルホリン−Ｎ−オキサイドであり；
ＮＭＰはＮ−メチルピロリジン−２−オンであり；
ｎＰｒはｎ−プロピルであり；
ｐは五重線であり；
ｐはパラであり；
Ｐｄ／Ｃはパラジウム／炭素であり；
ＰＥは石油エーテルであり；
ＰＥＧはポリエチレングリコールであり；
Ｐｈはフェニルであり；
Ｐｈｅｎ・Ｈ２Ｏは１，１０−フェナントロリン・１水和物であり；
Ｐｈｔｈはフタルイミドイルであり；
ＰＰＡＲαはペルオキシソーム増殖因子活性化受容体α；
Ｐｒはプロピルであり；
ｉＰｒはイソプロピルであり；
Ｐｒｅ−ＨＰＬＣは分取高速液体クロマトグラフィーであり；
Ｐｔ／Ｃは白金／炭素であり；
ＰｔＯ２は酸化白金（ＩＶ）であり；
ＰｙＢＯＰはベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウム・ヘキサフルオロホスフェートであり；
ｑは四重線であり；
ｒｔまたはＲＴは室温であり；
ｓは一重線であり；
ｓｅｃはセカンダリーであり；
（ｓ）は固体であり；
ＳＥＣはサイズ排除クロマトグラフィーであり；
ＳＥＭは２−（トリメチルシリル）エトキシメチルであり；
ＳＦＣは、超臨界流体クロマトグラフィーであり；
ｔは三重線であり；
ｔ−Ｂｕはｔ−ブチルであり；
ｔＢｕＯＨはｔｅｒｔ−ブタノールであり；
ｔｅｒｔはターシャリーであり；
Ｔｆはトリフルオロメタンスルホニルであり；
ＴＥＡはトリエチルアミンであり；
ＴＦＡはトリフルオロ酢酸であり；
ＴＦＡＡは無水トリフルオロ酢酸であり；
ＴＨＦはテトラヒドロフランであり；
ＴＬＣは薄層クロマトグラフィーであり；
ＴＭＳはトリメチルシリルであり；
Ｔｓはトシルであり；
Ｕは単位であり；
ＵＶは紫外線であり；
×ｇは重力倍数であり；
％ｗｔ／ｗｔは、所定の固体試薬の重量パーセントである。
【００９９】
図式
反応図式ＡからＮには、式Ｉの化合物の合成で用いられる方法を示してある。別段の断りがない限り、略称はいずれも上記で定義の通りである。これらの図式において、別段の断りがない限り、置換基はいずれも式Ｉにおいて上記で定義の通りである。
【０１００】
反応図式Ａには、２型の化合物の合成方法を示してある。この方法では、１型のフェニル酢酸誘導体をＡＩＢＮなどの好適な開始剤の存在下にＮ−ブロモコハク酸イミドなどの臭素源で処理して、２型のα−ブロモフェニル酢酸エステルを得る。その反応は、７０℃から溶媒沸点までの高温で、四塩化炭素またはベンゼンなどの不活性溶媒中で行う。
【０１０１】
図式Ａ
【０１０２】
【化１１】
2014502979.tif 000023
反応図式Ｂには、４型の化合物の合成方法を示してある。この方法では、３型の置換されているインドールまたはインダゾールを、置換されているインドールが関与する実施例では水素化ナトリウムなどの好適な塩基で、または置換されているインダゾールが関与する実施例では炭酸セシウムで処理し、次に２型のα−ブロモフェニル酢酸エステルなどの求電子剤と反応させることで、４型の化合物を得る。その反応は、ＤＭＦまたはＤＭＳＯなどの極性非プロトン性溶媒中、０℃から室温の温度で行う。生成物は４型の化合物であり、それを後の図式に記載の方法に従って処理して、本発明の化合物（Ｉ）とすることができる。
【０１０３】
図式Ｂ
【０１０４】
【化１２】
2014502979.tif 000024
反応図式Ｃには、Ｒ４＝ＮＯ２である４ａ型の化合物を処理することによる６型の化合物の製造方法を示してある。この方法では、化合物４ａを、水素雰囲気（風船圧）下に酢酸エチルなどの好適な溶媒中、Ｐｔ／Ｃなど（化合物４ａがハロゲン置換のような別の反応性官能基を含まない場合は、Ｐｄ／Ｃを用いることができる。）の好適な触媒で処理して、５型のアミノインドールを得る。別法として、濃ＨＣｌまたは硫酸などの強酸存在下に、エタノールなどのプロトン性溶媒中、５０℃から溶媒の沸点までの高温で、４ａ型の化合物を塩化スズ（ＩＩ）で処理することで、ニトロ基を還元することができる。５型の生成物を、ショッテン・バウマン条件として知られる反応条件などの塩基性条件下でジ−ｔｅｒｔ−ブチル・ジカーボネートで処理することができる。生成物は６型の化合物であり、それを後の図式に記載の方法で処理して本発明の化合物（Ｉ）とすることができる。
【０１０５】
図式Ｃ
【０１０６】
【化１３】
2014502979.tif 000025
反応図式Ｄには、８型の化合物の合成方法を示してある。この方法では、６型の物質を水素化ナトリウムなどの好適な塩基で処理し、次に相当するアニオンを７型の求電子剤と反応させて、所望の生成物を得る。ほとんどの条件で、求電子剤（７）を加える前に塩基を含む混合物に６の溶液をゆっくり加える。その反応は、ＤＭＦなどの極性非プロトン性溶媒中、−２０℃から０℃の温度で行い、その反応の生成物は８型の化合物であり、それを後の図式に記載の方法に従って処理して、本発明の化合物（Ｉ）とすることができる。
【０１０７】
図式Ｄ
【０１０８】
【化１４】
2014502979.tif 000026
反応図式Ｅには、９型の化合物の合成方法を示してある。この方法では、８型の化合物を最初に、トリフルオロ酢酸または濃ＨＣｌなどの強酸性条件下に処理して、５ａ型のアミノインドール類またはアミノインダゾール類を得て、それを次に４−メチルモルホリンまたはジイソプロピルエチルアミンなどの好適な塩基の存在下に、スルホニルクロライドまたはアシルハライドもしくはアシル無水物などの好適な求電子剤源と反応させる。その反応の生成物は９型の化合物であり、それを後の図式に記載の方法に従って処理して、本発明の化合物（Ｉ）とすることができる。
【０１０９】
図式Ｅ
【０１１０】
【化１５】
2014502979.tif 000027
反応図式Ｆには、一般にスズキ反応と称される有機遷移金属触媒交差カップリング反応を介した構造式１２の化合物の合成方法を示してある。この方法では、１０型のアリール化合物またはヘテロアリール化合物を、［１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）またはテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）などの好適なパラジウム触媒および炭酸ナトリウム水溶液またはリン酸ナトリウム水溶液などの塩基の存在下にボロン酸（１１）またはボロン酸エステル（１２）カップリング相手と反応させる（Ｐｕｒｅ  Ａｐｐｌ．  Ｃｈｅｍ．  １９９１，  ６３，  ４１９−４２２）。その反応は、トルエン−ＥｔＯＨ混合物またはジオキサンなどの不活性有機溶媒中、室温より高い温度で、３から２４時間の期間にわたって行う。スズキ反応における最近の進歩によって、多くの場合でこの種の変換を室温で行うことが可能となっている（例えば、Ｊ．  Ａｍ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．  ２０００，  １２２，  ４０２０−４０２８およびそこに引用の参考文献を参照。）。その反応の生成物は１３型の化合物であり、それを後の図式に記載の方法に従って処理して、本発明の化合物（Ｉ）と得ることができる。
【０１１１】
図式Ｆ
【０１１２】
【化１６】
2014502979.tif 000028
反応図式Ｇには、図式Ｆにすでに記載の方法と同様の方法に従う構造式１５の化合物の合成方法を示してある。別の官能基を含む１４型の投入材料から誘導される１５型の化合物を処理して、他の本発明の化合物（Ｉ）を得ることができる。
【０１１３】
図式Ｇ
【０１１４】
【化１７】
2014502979.tif 000029
反応図式Ｈには、構造式１７の化合物の合成方法を示してある。この方法では、有機合成の当業者には公知の各種方法を用いて、１６型の化合物を加水分解して、１７型のカルボン酸とすることができる。生成物である構造式１７のカルボン酸を、有機合成で公知の各種方法で用いて、本発明の化合物（Ｉ）を得ることができる。
【０１１５】
図式Ｈ
【０１１６】
【化１８】
2014502979.tif 000030
反応図式Ｉには、構造式２０の化合物の合成方法を示してある。最も一般的な場合で、１８型の化合物を１９型のアミンで処理して、２０型のアミドを得る。反応図式Ｉに示したアミド結合カップリング反応はＤＭＦ、ＤＣＭなどの適切な不活性溶媒中で行い、ＨＡＴＵ、ＥＤＣまたはＰｙＢＯＰなどのアミドカップリング反応に好適な各種試薬を用いて行うことができる。反応図式Ｉに示したアミド結合カップリング反応の条件は、有機合成における当業者には公知である。そのような変更には、トリエチルアミン、ＤＩＰＥＡ、またはＮＭＭなどの塩基性試薬の使用、またはＨＯＡｔもしくはＨＯＢｔなどの添加剤の添加などがあり得るが、それらに限定されるものではない。あるいは、１９を１８の活性化エステルまたは酸塩化物誘導体で処理することができ、それによっても２０が得られる。反応図式Ｉに示したアミド結合カップリングは通常、０℃から室温の温度で、場合により高温で行い、そのカップリング反応は１から２４時間の期間にわたって行う。その反応の生成物は２０型の化合物であり、それを後の図式に記載の方法に従って処理して、本発明の化合物（Ｉ）を得ることができる。
【０１１７】
図式Ｉ
【０１１８】
【化１９】
2014502979.tif 000031
反応図式Ｊには、２２型の化合物の合成方法を示してある。この方法では、２１型の１級アミドを塩化シアヌルなどの脱水剤で処理して、２２型のニトリルを生成する。その反応は、ＤＣＭまたはＤＭＦなどの不活性溶媒中、０℃から室温で行う。その反応の生成物は２２型の化合物であり、それを後の図式に記載の方法に従って処理して、他の本発明の化合物（Ｉ）を得ることができる。
【０１１９】
図式Ｊ
【０１２０】
【化２０】
2014502979.tif 000032
図式Ｋには、有機合成で公知の方法を用いて２３型の化合物を構造式２４の各種ヘテロ環状誘導体とすることができる方法を、最も一般的な形態で示してある。そのような変換の具体例は、実施例のセクションに示してある。
【０１２１】
そのような変換は、１）Ｊｏｕｌｅ、Ｊ．  Ａ；  Ｍｉｌｌｓ，  Ｋ  ａｎｄ  Ｓｍｉｔｈ，  Ｇ．  Ｆ．  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  Ｃｈａｐｍａｎ  ＆  Ｈａｌｌ，  １９９５，  ３ｒｄ  Ｅｄｎ．およびそこに引用の参考文献；２）Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ，  Ａ．Ｒ．；  Ｒｅｅｓ，  Ｃ．Ｗ．  （Ｅｄｓ），  Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｔｈｅ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ａｎｄ  Ｕｓｅｓ  ｏｆ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，  Ｏｘｆｏｒｄ，  １９８４，  ８ｖおよびそこに引用の参考文献；および３）Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ＩＩ：Ｒｅｖｉｅｗ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｌｉｔｅｒａｔｕｒｅ  １９８２−１９９５：Ｔｈｅ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ａｎｄ  Ｕｓｅｓ  ｏｆ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  ２ｎｄ  Ｅｄｎ．，  １９９６，  １１ｖおよびそこに引用の参考文献に記載されている。（Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  ｖｏｌ．４−６  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  １９８４およびそこでの参考文献）。
【０１２２】
図式Ｋ
【０１２３】
【化２１】
2014502979.tif 000033
図式Ｌには、２６型の化合物の合成方法を示してある。この方法では、２５型のエステルを、ＴＨＦまたはジエチルエーテルなどのエーテル系溶媒中、０℃から室温で水素化リチウムホウ素または水素化リチウムアルミニウムなどの強力な還元剤で処理する。その反応の生成物は２６型のアルコールであり、それを後の図式に記載の方法に従って処理して、本発明の化合物（Ｉ）を得ることができる。
【０１２４】
図式Ｌ
【０１２５】
【化２２】
2014502979.tif 000034
図式Ｍには、２８型の化合物の合成方法を示している。この方法では、２７型のシアノエステルを、塩化コバルト（ＩＩ）などの無機促進剤の存在下に水素化ホウ素ナトリウムなどの過剰の還元剤で処理してアミン中間体（不図示）を得て、それはエステル部分で分子内環化を起こして、２８型のラクタムが得られる。この生成物を、後の図式に記載の方法に従って処理して、他の本発明の化合物（Ｉ）を得ることができる。
【０１２６】
図式Ｍ
2014502979.tif 000035
図式Ｎには、構造式２９のラセミ化合物の分割方法を示してあり、星印の炭素がキラリティの中心である。概して、キラル固定相液体クロマトグラフィー技術その他の有機合成で公知の好適な方法によって後者またはそれの製造途中の中間体を分割して、３０および３１などのエナンチオマー的に純粋な化合物を得ることができる。
【０１２７】
図式Ｎ
【０１２８】
【化２４】
2014502979.tif 000036
下記の実施例は、本発明についての理解を深めるために提供されるものである。別段の断りがない限り、原料は市販されている。それらはいずれの形でも本発明を限定するものと解釈すべきではない。
【０１２９】
代表例
下記の実施例は、本発明についての理解を深めるために提供されるものであり、いずれの形でも本発明の範囲を限定するものと解釈すべきではない。別段の断りがない限り、
１）全ての操作は室温または環境温度（ｒｔ）、すなわち１８から２５℃の範囲の温度で実施した。
【０１３０】
２）反応は、窒素またはアルゴンという不活性雰囲気下に市販の脱水溶媒を用いて行う。
【０１３１】
３）マイクロ波反応は、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ（商標名）またはＣＥＭ  Ｅｘｐｌｏｒｅｒ（登録商標）システムを用いて行った。
【０１３２】
４）溶媒留去は、５０℃以下の浴温で、減圧下に（４．５から３０ｍｍＨｇ）、ロータリーエバポレータを用いて実施した。
【０１３３】
５）反応の経過は、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）および／またはタンデム高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）とそれに続くエレクトロスプレー質量分析（ＭＳ）（本明細書においてはＬＣＭＳと称する）によって追跡し、反応時間はいずれも例示のみを目的として提供されているものである。
【０１３４】
６）全ての最終化合物の構造を、ＭＳまたはプロトン核磁気共鳴（１Ｈ  ＮＭＲ）スペクトル測定という技術のうちの少なくとも一つによって確認し、純度はＴＬＣまたはＨＰＬＣという技術のうちの少なくとも一つによって確認した。
【０１３５】
７）１Ｈ  ＮＭＲスペクトラムは、指定の溶媒を用いて４００、５００または６００ＭＨｚでＶａｒｉａｎ  ＵｎｉｔｙまたはＶａｒｉａｎ  Ｉｎｏｖａ装置のいずれかで記録した。一覧表示する場合、ＮＭＲデータは、残留溶媒ピークに対する百万分率（ｐｐｍ）で提供される主要な特徴的プロトンのδ値（多重度および水素数）の形態である。シグナル形状について使用される従来の略称は、ｓ：一重線、ｄ：二重線（見かけ）、ｔ：三重線（見かけ）、ｍ：多重線、ｂｒ：広い、などである。
【０１３６】
８）ＭＳデータは、Ｈｅｗｌｅｔ−Ｐａｃｋａｒｄ（Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００）ＨＰＬＣ装置とインターフェース接続され、ＭａｓｓＬｙｎｘ／ＯｐｅｎＬｙｎｘソフトウェアで動作するＷａｔｅｒｓ  Ｍｉｃｒｏｍａｓｓユニットで記録した。エレクトロスプレーイオン化を、陽イオン（ＥＳ＋）または陰イオン（ＥＳ−）検出およびダイオードアレイ検出によって用いた。
【０１３７】
９）分取逆相ＨＰＬＣによる化合物の精製は、２０ｍＬ／分で水／アセトニトリル（０．１％ＴＦＡ）勾配（５％アセトニトリルから９５％アセトニトリル）によって溶離を行うＹＭＣ−Ｐａｃｋ  Ｐｒｏ  Ｃ１８カラム（１５０×２０ｍｍ（内径））を用いるＧｉｌｓｏｎシステムで、または５０ｍＬ／分で水／アセトニトリル（０．１％ＴＦＡ）勾配によって溶離を行うＳｕｎｆｉｒｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤ  ５μＭカラム（１００×３０ｍｍ（内径））を用いるＳｈｉｍａｄｚｕシステムで行った。
【０１３８】
１０）分取薄層クロマトグラフィー（ＰＴＬＣ）による化合物の精製は、ＡｎａｌｔｅｃｈまたはＥ．  Ｍｅｒｃｋから市販されているシリカゲルをコーティングした２０×２０ｃｍガラスプレートで行った。
【０１３９】
１１）フラッシュカラムクロマトグラフィーは、Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ  ６０、０．０６３から０．２００ｍｍ（ＳｉＯ２）を用いるガラスシリカゲルカラムで、またはＢｉｏｔａｇｅ  ＨｏｒｉｚｏｎシステムおよびＢｉｏｔａｇｅ  ＳＰ−１システムを用いるＢｉｏｔａｇｅ  ＳｉＯ２カートリッジシステムまたはＣｏｍｂｉＦｌａｓｈＲｆシステムを用いるＴｅｌｅｄｙｎｅ  Ｉｓｃｏ  ＳｉＯ２カートリッジで行った。
【０１４０】
１２）化学記号は通常の意味を有し、下記の略称も用いており、すなわちｈ（時間）、ｍｉｎ（分）、ｖ（体積）、ｗ（重量）、ｂ．ｐ．（沸点）、ｍ．ｐ．（融点）、Ｌ（リットル）、ｍＬ（ミリリットル）、ｇ（グラム）、ｍｇ（ミリグラム）、ｍｏｌ（モル）、ｍｍｏｌ（ミリモル）、ｅｑまたはｅｑｕｉｖ（当量）、ＩＣ５０（最大可能阻害の５０％を生じるモル濃度）、ＥＣ５０（最大可能効力の５０％を生じるモル濃度）、μＭ（マイクロモル濃度）、ｎＭ（ナノモル濃度）。
【０１４１】
中間体
本発明の化合物の合成で使用される中間体は、下記の手順を用いて製造することができる。下記図式に関連する表では、質量分析データを有する化合物を、合成的に製造した。
【０１４２】
実施例Ｉ−１Ａ
【０１４３】
【化２５】
2014502979.tif 000037
段階Ａ：ブロモ（２−クロロ−４−フルオロフェニル）酢酸メチル（Ｉ−１ａ）の製造
２−クロロ−４−フルオロフェニル酢酸メチル（３．１５ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）、Ｎ−ブロモコハク酸イミド（２．７７ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）およびＡＩＢＮ（２５５ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）をベンゼン（５０．０ｍＬ）に懸濁させ、Ｎ２気流を介して脱気した。得られた混合物を加熱して８０℃として１２時間経過させた。冷却して室温とした後、混合物を減圧下に部分濃縮し、エーテルと水との間で分配した。層を分離し、有機層を水およびブラインで洗浄した。有機層を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下に濃縮した。得られた粗油状物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（勾配溶離；０％から２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン溶離液として）によって精製して標題化合物Ｉ−１ａを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．８２（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝６．０、８．８Ｈｚ）、７．１７（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．６、８．３Ｈｚ）、７．０８（ｍ、１Ｈ）、５．８８（ｓ、１Ｈ）、３．８４（ｓ、３Ｈ）。
【０１４４】
図式ｉ−１に記載の手順と同様の手順に従って、表ｉ−１に表される下記の別の化合物を製造することができる。
【０１４５】
表ｉ−１
【０１４６】
【化２６】
2014502979.tif 000038
【０１４７】
【表２】
2014502979.tif 000039
表ｉ−１：化合物についての１Ｈ  ＮＭＲおよび親イオンｍ／ｚ（ＭＨ）＋データ。
【０１４８】
ｉ−１ａ：ブロモ（２，４−ジクロロフェニル）酢酸メチル：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．７５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．４２（ｓ、１Ｈ）、７．３３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、５．８６（ｓ、１Ｈ）、３．８３（ｓ、３Ｈ）。
【０１４９】
ｉ−１ｂ：ブロモ（４−フルオロフェニル）酢酸メチル：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．５８（ｍ、２Ｈ）、７．０８（ｍ、２Ｈ）、５．３８（ｓ、１Ｈ）、３．８２（ｓ、３Ｈ）。
【０１５０】
ｉ−１ｃ：ブロモ（４−クロロフェニル）酢酸メチル：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．５１（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．３７（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、５．３５（ｓ、１Ｈ）、３．８２（ｓ、３Ｈ）。
【０１５１】
ｉ−１ｄ：ブロモ（４−メトキシフェニル）酢酸メチル：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．４９（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、６．８８（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、５．４０（ｓ、１Ｈ）、３．７６（ｓ、３Ｈ）、３．７５（ｓ、３Ｈ）。
【０１５２】
ｉ−１ｅ：ブロモ（４−ブロモフェニル）酢酸メチル：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．５３（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．４５（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、５．３３（ｓ、１Ｈ）、３．８２（ｓ、３Ｈ）。
【０１５３】
ｉ−１ｆ：ブロモ（３，５−ジフルオロフェニル）酢酸メチル：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．１３（ｍ、２Ｈ）、６．８４（ｍ、１Ｈ）、５．３０（ｓ、１Ｈ）、３．８４（ｓ、３Ｈ）。
【０１５４】
ｉ−１ｇ：ブロモ（３，５−ジクロロフェニル）酢酸メチル：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．４６（ｍ、１Ｈ）、７．２０（ｍ、２Ｈ）、５．２６（ｓ、１Ｈ）、３．８４（ｓ、３Ｈ）。
【０１５５】
ｉ−１ｉ：ブロモ（３−ブロモフェニル）酢酸メチル：ｍ／ｚ（ＥＳ）３０７（ＭＨ）＋。
【０１５６】
下記の実施例における表では、質量分析データを有する化合物を合成的に製造した。
【０１５７】
実施例１
【０１５８】
【化２７】
2014502979.tif 000040
段階Ａ：（４−クロロフェニル）（４−ニトロ−１Ｈ−インドール−１−イル）酢酸メチル（１）の製造
水素化ナトリウム（６０重量％の鉱油中分散品１．７０ｇ、４２．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１００ｍＬ）中懸濁液を０℃でで撹拌しながら、それに４−ニトロインドール（６．８９ｇ、４２．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中溶液を滴下した。１０分後、ｉ−１ｃ（１１．２ｇ、４２．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中溶液をゆっくり滴下し、得られた混合物を０℃で３時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加えることで反応停止し、エーテルで抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下に濃縮した。得られた粗油状物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（勾配溶離；溶離液として０％から２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して標題化合物１を得た。ｍ／ｚ（ＥＳ）３４５（ＭＨ）＋；ＩＰ＝Ｃ評点。
【０１５９】
実施例１に記載の手順と同様の手順に従って、表１および１Ａに示した下記の別の化合物を製造した。
【０１６０】
表１
【０１６１】
【化２８】
2014502979.tif 000041
【０１６２】
【表３】
2014502979.tif 000042
表１．化合物の親イオンｍ／ｚ（ＭＨ）＋および主要アッセイＩＰデータ
２：（２−クロロ−４−フルオロフェニル）（４−ニトロ−１Ｈ−インドール−１−イル）酢酸メチル：ｍ／ｚ（ＥＳ）３６３（ＭＨ）＋；ＩＰ＝Ｂ評点。
【０１６３】
３：（２，４−ジクロロフェニル）（４−ニトロ−１Ｈ−インドール−１−イル）酢酸メチル：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．２０（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．６、７．９Ｈｚ）、７．７２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．５３（ｍ、１Ｈ）、７．３６（ｍ、４Ｈ）、７．２２（ｍ、１Ｈ）、６．６４（ｓ、１Ｈ）、３．８８（ｓ、３Ｈ）。ＩＰ＝Ｂ評点。
【０１６４】
４：（３−ブロモフェニル）（４−ニトロ−１Ｈ−インドール−１−イル）酢酸メチル：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．２１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．６６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．６０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．５２（ｓ、１Ｈ）、７．４６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．３Ｈｚ）、７．３５（ｍ、３Ｈ）、７．２７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．９Ｈｚ）、６．２９（ｓ、１Ｈ）、３．８８（ｓ、３Ｈ）。ＩＰ＝Ｃ評点。
【０１６５】
５：（４−メトキシフェニル）（４−ニトロ−１Ｈ−インドール−１−イル）酢酸メチル：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．１８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．６８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．３６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．４Ｈｚ）、７．３２（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．３０（ｍ、１Ｈ）、７．２８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．３Ｈｚ）、６．９８（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、６．２６（ｓ、１Ｈ）、３．８６（ｓ、３Ｈ）、３．８５（ｓ、３Ｈ）。ＩＰ＝Ｃ評点。
【０１６６】
表１Ａ
【０１６７】
【化２９】
2014502979.tif 000043
【０１６８】
【表４】
2014502979.tif 000044
表１Ａ：化合物の親イオンｍ／ｚ（ＭＨ）＋および主要アッセイＩＰデータ
６：（２−クロロ−４−フルオロフェニル）（１Ｈ−インドール−１−イル）酢酸メチル：ｍ／ｚ（ＥＳ）３１８（ＭＨ）＋；ＩＰ＝Ｃ評点。
【０１６９】
７：（２−クロロ−４−フルオロフェニル）（４−シアノ−１Ｈ−インドール−１−イル）酢酸メチル：ｍ／ｚ（ＥＳ）３４３（ＭＨ）＋；ＩＰ＝Ｂ評点。
【０１７０】
８：１−［１−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−メトキシ−２−オキソエチル］−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸エチル：ｍ／ｚ（ＥＳ）３９０（ＭＨ）＋；ＩＰ＝Ｃ評点。
【０１７１】
９：（２−クロロ−４−フルオロフェニル）（４−クロロ−１Ｈ−インドール−１−イル）酢酸メチル：ｍ／ｚ（ＥＳ）３５２（ＭＨ）＋；ＩＰ＝Ｃ評点。
【０１７２】
１０：（２−クロロ−４−フルオロフェニル）（４−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−イル）酢酸メチル：ｍ／ｚ（ＥＳ）３３６（ＭＨ）＋；ＩＰ＝Ｃ評点。
【０１７３】
１１：（２−クロロ−４−フルオロフェニル）（５−シアノ−１Ｈ−インドール−１−イル）酢酸メチル：ｍ／ｚ（ＥＳ）３４３（ＭＨ）＋；ＩＰ＝Ｃ評点。
【０１７４】
１２：（２−クロロ−４−フルオロフェニル）（５−クロロ−１Ｈ−インドール−１−イル）酢酸メチル：ｍ／ｚ（ＥＳ）３５２（ＭＨ）＋；ＩＰ＝Ｃ評点。
【０１７５】
１３：（２−クロロ−４−フルオロフェニル）（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−イル）酢酸メチル：ｍ／ｚ（ＥＳ）３３６（ＭＨ）＋；ＩＰ＝Ｃ評点。
【０１７６】
１４：（２−クロロ−４−フルオロフェニル）（６−クロロ−１Ｈ−インドール−１−イル）酢酸メチル：ｍ／ｚ（ＥＳ）３５２（ＭＨ）＋；ＩＰ＝Ｃ評点。
【０１７７】
１５：（２−クロロ−４−フルオロフェニル）（７−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−イル）酢酸メチル：ｍ／ｚ（ＥＳ）３３６（ＭＨ）＋；ＩＰ＝Ｃ評点。
【０１７８】
１６：［７−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−インドール−１−イル］（２−クロロ−４−フルオロフェニル）酢酸メチル：ｍ／ｚ（ＥＳ）４２４（ＭＨ）＋；ＩＰ＝Ｃ評点。
【０１７９】
実施例２
【０１８０】
【化３０】
2014502979.tif 000045
段階Ａ：（４−アミノ−１Ｈ−インドール−１−イル）（４−クロロフェニル）酢酸メチル（２ａ）の製造
１（８．２８ｇ、２４．０ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（２４０ｍＬ）中溶液を脱気し、その時点で白金／炭素（１０重量％混合物１．４１ｇ、０．７２１ｍｍｏｌ）を加え、得られた懸濁液を水素雰囲気（風船）下に撹拌した。３時間後、反応混合物をＥｔＯＡｃで溶離を行うセライト（登録商標）の短いカラムで濾過した。合わせた有機層を減圧下に濃縮して、標題化合物２ａを得た。ｍ／ｚ（ＥＳ）３１５（ＭＨ）＋。
【０１８１】
段階Ｂ：｛４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ１−１Ｈ−インドール−１−イル｝（４−クロロフェニル）酢酸メチル（２ｂ）の製造
２ａ（７．５６ｇ、２４．０ｍｍｏｌ）のジオキサン（６０ｍＬ）中溶液および飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１５ｍＬ）を撹拌しながら、それにジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（５．２４ｇ、２４．０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で終夜撹拌し、その時点で反応液を減圧下に部分濃縮した。得られた混合物を酢酸エチルと飽和塩化アンモニウム水溶液との間で分配した。層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下に濃縮した。得られた粗油状物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（勾配溶離；溶離液として０％から２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、標題化合物２ｂを得た。ｍ／ｚ（ＥＳ）４３７（ＭＮａ）＋。
【０１８２】
段階Ｃ：（４−クロロフェニル）（４−［（メチルスルホニル）アミノ］−１Ｈ−インドール−１−イル｝酢酸メチル（１７）の製造
２ｂ（３２０ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２１３μＬ、１．５３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中溶液を室温で撹拌しながら、それにメタンスルホニルクロライド（１５９μＬ、２．０４ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、反応混合物を水に投入し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下に濃縮した。粗残留物を、ＹＭＣ  Ｐａｃｋ  Ｐｒｏ  Ｃ１８固定相（溶離液としてＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ、調節剤としての０．０５％ＴＦＡ）での分取逆相ＨＰＬＣと、次に精製分画の凍結乾燥によって精製して、標題化合物１７を得た。ｍ／ｚ（ＥＳ）３９３（ＭＨ）＋ＩＰ＝Ｃ評点。
【０１８３】
実施例２で上記のものと同様の手順に従って、下記の化合物を製造した。
【０１８４】
【化３１】
2014502979.tif 000046
１８：（４−クロロフェニル）｛４−［（メチルスルホニル）アミノ］−１Ｈ−インドール−１−イル｝酢酸ｔｅｒｔ−ブチル：ｍ／ｚ（ＥＳ）４３５（ＭＨ）＋；ＩＰ＝Ｃ評点。
【０１８５】
１９：（４−クロロフェニル）｛４−［（メチルスルホニル）アミノ］−１Ｈ−インダゾール−１−イル｝酢酸メチル：ｍ／ｚ（ＥＳ）３９４（ＭＨ）＋；ＩＰ＝Ｃ評点。
【０１８６】
【化３２】
2014502979.tif 000047
２０：（２−クロロ−４−フルオロフェニル）（４−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］アミノ｝−１Ｈ−インドール−１−イル）酢酸メチル：ｍ／ｚ（ＥＳ）４６５（ＭＨ）＋；ＩＰ＝Ｃ評点。
【０１８７】
実施例２に記載の手順と同様の手順に従って、表２に示した下記の別の化合物を製造した。
【０１８８】
表２
【０１８９】
【化３３】
2014502979.tif 000048
【０１９０】
【表５】
2014502979.tif 000049
表２．化合物の親イオンｍ／ｚ（ＭＨ）＋および主要アッセイＩＰデータ
２１：｛４−［（メチルスルホニル）アミノ］−１Ｈ−インドール−１−イル｝（フェニル）酢酸メチル：ｍ／ｚ（ＥＳ）３８１（ＭＮａ）＋；ＩＰ＝Ｃ評点。
【０１９１】
２２：（２−クロロ−４−フルオロフェニル）｛４−［（メチルスルホニル）アミノ］−１Ｈ−インドール−１−イル｝酢酸メチル：ｍ／ｚ（ＥＳ）４１１（ＭＨ）＋；ＩＰ＝Ｂ評点。
【０１９２】
２３：（２，４−ジクロロフェニル）｛４−［（メチルスルホニル）アミノ］−１Ｈ−インドール−１−イル｝酢酸メチル：ｍ／ｚ（ＥＳ）４２７（ＭＨ）＋；ＩＰ＝Ａ評点。
【０１９３】
２４：（４−ブロモフェニル）｛４−［（メチルスルホニル）アミノ］−１Ｈ−インドール−１−イル｝酢酸メチル：ｍ／ｚ（ＥＳ）４３７（ＭＨ）＋；ＩＰ＝Ｃ評点。
【０１９４】
実施例３
【０１９５】
【化３４】
2014502979.tif 000050
段階Ａ：２−｛４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１Ｈ−インドール−１−イル｝−２−（４−クロロフェニル）酪酸メチル（３ａ）の製造
水素化ナトリウム（鉱油中６０重量％分散品９６４ｍｇ、２４．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６０ｍＬ）中懸濁液を０℃で撹拌しながら、それに２ｂ（１０．０ｇ、２４．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中溶液をシリンジポンプによって加えた（１．６ｍＬ／分）。１５分後、ヨードエタン（２．３４ｍＬ、２８．９ｍｍｏｌ）を急速に滴下し、得られた混合物を０℃で２時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加えることで反応停止し、エーテルで抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下に濃縮した。得られた粗油状物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（勾配溶離；溶離液として０％から２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、標題化合物３ａを得た。ｍ／ｚ（ＥＳ）４６５（ＭＮａ）＋。
【０１９６】
段階Ｂ：２−（４−アミノ−１Ｈ−インドール−１−イル）−２−（４−クロロフェニル）酪酸メチル（３ｂ）の製造
３ａ（８．６２ｇ、１９．５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）中溶液を０℃で撹拌しながら、それにトリフルオロ酢酸（３７．５ｍＬ、４８７ｍｍｏｌ）を急速に滴下した。１時間後、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、次にＮａＨＣＯ３（固体）を注意深く加えることで反応停止し、エーテルで抽出した。有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下に濃縮して標題化合物３ｂを得た。ｍ／ｚ（ＥＳ）３４３（ＭＨ）＋．。
【０１９７】
段階Ｃ：２−（４−クロロフェニル）−２−｛４−［（メチルスルホニル）アミノ］−１Ｈ−インドール−１−イル｝酪酸メチル（２５）の製造
３ｂ（６．６７ｇ、１９．５ｍｍｏｌ）および４−メチルモルホリン（２．７８ｍＬ、２５．３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）中溶液を０℃で撹拌しながら、それにメタンスルホニルクロライド（１．５９ｍＬ、２０．４ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後、追加量のメタンスルホニルクロライド（０．８０ｍＬ、１０．２ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、反応混合物をＤＣＭと飽和塩化アンモニウム水溶液との間で分配した。層を分離し、水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下に濃縮した。粗残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（勾配溶離；溶離液として０％から５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、標題化合物２５を得た。ｍ／ｚ（ＥＳ）４２１（ＭＨ）＋；ＩＰ＝Ａ評点。
【０１９８】
【化３５】
2014502979.tif 000051
エナンチオマー２５ａおよび２５ｂを、分取順相キラルＨＰＬＣを用いて分離した。２５のＭｅＯＨ／アセトニトリル中溶液を、キラルセル（ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ）（登録商標）ＡＳ−Ｈ（Ｃｈｉｒａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，  Ｉｎｃ．，  Ｅｘｔｏｎ，  Ｐａ．から入手可能）半分取（２５０×３０ｍｍ）ＨＰＬＣカラム（カラム温度３５℃、７０ｍＬ／分で、２２０ｎｍでのＵＶ検出を用いて４５％［（２：１）ＭｅＯＨ：アセトニトリル］／ＣＯ２で溶離）に注入した。エナンチオマーを分離し、先に溶出したエナンチオマー２５ａは保持時間２．６１分を有し、遅く溶出したエナンチオマー２５ｂは保持時間３．１３分を有し、それらの保持時間は分析キラルセル（登録商標）ＡＳ−ＨＨＰＬＣカラム（４．６×２５０ｍｍ、２．１ｍＬ／分、４０％［（２：１）ＭｅＯＨ：アセトニトリル］／ＣＯ２、３５℃）への注入から算出したものである。分離された分画を濃縮して、エナンチオマー２５ａおよび２５ｂを得た。上記で引用の分離条件下に、先に溶出した（Ｒ）−エナンチオマー２５ａが最終生成物を製造する上で好ましい。２５ａ：ｍ／ｚ（ＥＳ）４２１（ＭＨ）＋；ＩＰ＝Ａ評点。２５ｂ：ｍ／ｚ（ＥＳ）４２１（ＭＨ）＋；ＩＰ＝Ｂ評点。
【０１９９】
実施例３で上記のものと同様の手順に従って、下記の化合物を製造した。
【０２００】
【化３６】
2014502979.tif 000052
２６：２−（４−クロロフェニル）−２−｛４−［（メチルスルホニル）アミノ］−１Ｈ−インドール−１−イル｝酪酸ｔｅｒｔ−ブチル：ｍ／ｚ（ＥＳ）４６３（ＭＨ）＋；ＩＰ＝Ｂ評点。
【０２０１】
２７：２−（４−クロロフェニル）−３−シアノ−２−｛４−［（メチルスルホニル）アミノ］−１Ｈ−インドール−１−イル｝プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル：ｍ／ｚ（ＥＳ）４９６（ＭＮａ）＋；ＩＰ＝Ｂ評点。
【０２０２】
実施例３で上記のものと同様の手順に従って、下記の別の化合物を製造した。
【０２０３】
【化３７】
2014502979.tif 000053
２８：２−（４−クロロフェニル）−２−｛４−［（メチルスルホニル）アミノ］−１Ｈ−インドール−１−イル｝プロパン酸メチル：ｍ／ｚ（ＥＳ）４０７（ＭＨ）＋；ＩＰ＝Ｂ評点。
【０２０４】
２９：２−（２，４−ジクロロフェニル）−２−｛４−［（メチルスルホニル）アミノ］−１Ｈ−インドール−１−イル｝プロパン酸メチル：ｍ／ｚ（ＥＳ）４４１（ＭＨ）＋；ＩＰ＝Ｃ評点。
【０２０５】
３０：２−（２，４−ジクロロフェニル）−２−｛４−［（メチルスルホニル）アミノ］−１Ｈ−インドール−１−イル｝酪酸メチル：ｍ／ｚ（ＥＳ）４５５（ＭＨ）＋；ＩＰ＝Ｂ評点。
【０２０６】
３１：２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−｛４−［（メチルスルホニル）アミノ］−１Ｈ−インドール−１−イル｝酪酸メチル：ｍ／ｚ（ＥＳ）４３９（ＭＨ）＋；ＩＰ＝Ｂ評点。
【０２０７】
３２：２−（４−クロロフェニル）−２−｛４−［（メチルスルホニル）アミノ］−１Ｈ−インダゾール−１−イル｝酪酸メチル：ｍ／ｚ（ＥＳ）４２２（ＭＨ）＋；ＩＰ＝Ｂ評点。
【０２０８】
表３に示した別の化合物を製造した。
【０２０９】
表３
【０２１０】
【化３８】
2014502979.tif 000054
【０２１１】
【表６】
2014502979.tif 000055
表３．化合物の親イオンｍ／ｚ（ＭＨ）＋および主要アッセイＩＰデータ
３３：２−（４−クロロフェニル）−２−｛４−［（メチルスルホニル）アミノ］−１Ｈ−インドール−１−イル｝ペント−４−エン酸メチル：ｍ／ｚ（ＥＳ）４３３（ＭＨ）＋；ＩＰ＝Ｂ評点。
【０２１２】
３４：２−（４−クロロフェニル）−２−｛４−［（メチルスルホニル）アミノ］−１Ｈ−インドール−１−イル｝−３−フェニルプロパン酸メチル：ｍ／ｚ（ＥＳ）４８３（ＭＨ）＋；ＩＰ＝Ｂ評点。
【０２１３】
３５：２−（４−クロロフェニル）−２−｛４−［（メチルスルホニル）アミノ］−１Ｈ−インドール−１−イル｝ブタン二酸ジメチル：ｍ／ｚ（ＥＳ）４８７（ＭＮａ）＋；ＩＰ＝Ａ評点。
【０２１４】
３６：２−（４−クロロフェニル）−３−シアノ−２−｛４−［（メチルスルホニル）アミノ］−１Ｈ−インドール−１−イル｝プロパン酸メチル：ｍ／ｚ（ＥＳ）４３２（ＭＨ）＋；ＩＰ＝Ａ評点。
【０２１５】
３７：２−（４−クロロフェニル）−３−メトキシ−２−｛４−［（メチルスルホニル）アミノ］−１Ｈ−インドール−１−イル｝プロパン酸メチル：ｍ／ｚ（ＥＳ）４３７（ＭＨ）＋；ＩＰ＝Ｃ評点。
【０２１６】
３８：２−（４−クロロフェニル）−３−シクロプロピル−２−｛４−［（メチルスルホニル）アミノ］−１Ｈ−インドール−１−イル｝プロパン酸メチル：ｍ／ｚ（ＥＳ）４６９（ＭＮａ）＋；ＩＰ＝Ａ評点。
【０２１７】
実施例４
【０２１８】
【化３９】
2014502979.tif 000056
段階Ａ：（Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−２−｛４−［（メチルスルホニル）アミノ］−１Ｈ−インドール−１−イル｝ブタン酸（４ａ）の製造
３２５ａ（８５０ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）のジオキサン（１６ｍＬ）および水（４ｍＬ）中溶液を撹拌し、それに水酸化リチウム（４８４ｍｇ、２０．２ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を加熱して７０℃として３時間経過させた。冷却して室温とした後、反応混合物を１Ｍ  ＨＣｌに投入し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下に濃縮して標題化合物４ａを得た。ｍ／ｚ（ＥＳ）４０７（ＭＨ）＋。
【０２１９】
段階Ｂ：（Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−メチル−２−｛４−［（メチルスルホニル）アミノ］−１Ｈ−インドール−１−イル｝ブタンアミド（３９）の製造
４ａ（９６７ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ）および４−メチルモルホリン（５２３μＬ、４．７５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１２ｍＬ）中溶液を撹拌し、それにＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ'，Ｎ'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（１．３４ｇ、３．５６ｍｍｏｌ）を加えた。５分後、メチルアミン（２．０Ｍのメタノール中溶液３．５６ｍＬ、７．１３ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で撹拌した。３時間後、反応混合物を酢酸エチルと水との間で分配した。層を分離し、有機層を水およびブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下に濃縮した。粗残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（勾配溶離；溶離液として０％から８５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、標題化合物３９を得た。ｍ／ｚ（ＥＳ）４２０（ＭＨ）＋；ＩＰ＝Ｂ評点。
【０２２０】
実施例４で上記のものと同様の手順に従って、表４に示した下記の別の化合物を製造した。
【０２２１】
表４
【０２２２】
【化４０】
2014502979.tif 000057
【０２２３】
【表７】
2014502979.tif 000058
表４．化合物の親イオンｍ／ｚ（ＭＨ）＋および主要アッセイＩＰデータ
４０：（Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−２−｛４−［（メチルスルホニル）アミノ］−１Ｈ−インドール−１−イル｝ブタンアミド：ｍ／ｚ（ＥＳ）４０６（ＭＨ）＋；ＩＰ＝Ｂ評点。
【０２２４】
４１：（Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−シクロプロピル−２−｛４−［（メチルスルホニル）アミノ］−１Ｈ−インドール−１−イル｝ブタンアミド：ｍ／ｚ（ＥＳ）４４６（ＭＨ）＋；ＩＰ＝Ｂ評点。
【０２２５】
４２：２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（２−メトキシエチル）−２−｛４−［（メチルスルホニル）アミノ］−１Ｈ−インドール−１−イル｝ブタンアミド：ｍ／ｚ（ＥＳ）４６４（ＭＨ）＋；ＩＰ＝Ｃ評点。
【０２２６】
４３：（Ｒ）−Ｎ−ベンジル−２−（４−クロロフェニル）−２−｛４−［（メチルスルホニル）アミノ］−１Ｈ−インドール−１−イル｝ブタンアミド：ｍ／ｚ（ＥＳ）４９６（ＭＨ）＋；ＩＰ＝Ｃ評点。
【０２２７】
４４：（Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（１−メチルエチル）−２−｛４−［（メチルスルホニル）アミノ］−１Ｈ−インドール−１−イル｝ブタンアミド：ｍ／ｚ（ＥＳ）４４８（ＭＨ）＋；ＩＰ＝Ｂ評点。
【０２２８】
４５：（Ｒ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（４−クロロフェニル）−２−｛４−［（メチルスルホニル）アミノ］−１Ｈ−インドール−１−イル｝ブタンアミド：ｍ／ｚ（ＥＳ）４６２（ＭＨ）＋；ＩＰ＝Ｃ評点。
【０２２９】
４６：２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−エチル−２−｛４−［（メチルスルホニル）アミノ］−１Ｈ−インドール−１−イル｝ブタンアミド：ｍ／ｚ（ＥＳ）４３４（ＭＨ）＋；ＩＰ＝Ｂ評点。
【０２３０】
４７：（Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−２−｛４−［（メチルスルホニル）アミノ］−１Ｈ−インドール−１−イル｝−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ブタンアミド：ｍ／ｚ（ＥＳ）４８８（ＭＨ）＋；ＩＰ＝Ａ評点。
【０２３１】
４８：２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（２−シアノエチル）−２−｛４−［（メチルスルホニル）アミノ］−１Ｈ−インドール−１−イル｝ブタンアミド：ｍ／ｚ（ＥＳ）４５９（ＭＨ）＋；ＩＰ＝Ｃ評点。
【０２３２】
４９：２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（２−フルオロエチル）−２−｛４−［（メチルスルホニル）アミノ］−１Ｈ−インドール−１−イル｝ブタンアミド：ｍ／ｚ（ＥＳ）４７４（ＭＮａ）＋；ＩＰ＝Ｂ評点。
【０２３３】
５０：２−（４−クロロフェニル）−２−｛４−［（メチルスルホニル）アミノ］−１Ｈ−インドール−１−イル｝−Ｎ−（２−フェニルエチル）ブタンアミド：ｍ／ｚ（ＥＳ）５３２（ＭＮａ）＋；ＩＰ＝Ｃ評点。
【０２３４】
５１：２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（シアノメチル）−２−｛４−［（メチルスルホニル）アミノ］−１Ｈ−インドール−１−イル｝ブタンアミド：ｍ／ｚ（ＥＳ）４６７（ＭＮａ）＋；ＩＰ＝Ａ評点。
【０２３５】
５２：Ｎ−［２−（４−クロロフェニル）−２−｛４−［（メチルスルホニル）アミノ］−１Ｈ−インドール−１−イル｝ブタノイル］グリシン酸メチル：ｍ／ｚ（ＥＳ）４７８（ＭＨ）＋；ＩＰ＝Ｂ評点。
【０２３６】
【化４１】
2014502979.tif 000059
５３：２−（４−クロロフェニル）−３−シアノ−Ｎ−メチル−２−｛４−［（メチルスルホニル）アミノ］−１Ｈ−インドール−１−イル｝プロパンアミド：ｍ／ｚ（ＥＳ）４３１（ＭＨ）＋；ＩＰ＝Ｂ評点。
【０２３７】
５４：Ｎ−ベンジル−２−（４−クロロフェニル）−３−シアノ−２−｛４−［（メチルスルホニル）アミノ］−１Ｈ−インドール−１−イル｝プロパンアミド：ｍ／ｚ（ＥＳ）５０７（ＭＨ）＋；ＩＰ＝Ｂ評点。
【０２３８】
５５：２−（４−クロロフェニル）−３−シアノ−２−｛４−［（メチルスルホニル）アミノ］−１Ｈ−インドール−１−イル｝−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）プロパンアミド：ｍ／ｚ（ＥＳ）４９９（ＭＨ）＋；ＩＰ＝Ｂ評点。
【０２３９】
【化４２】
2014502979.tif 000060
５６：２−（４−クロロフェニル）−３−シクロプロピル−Ｎ−メチル−２−｛４−［（メチルスルホニル）アミノ］−１Ｈ−インドール−１−イル｝プロパンアミド：ｍ／ｚ（ＥＳ）４６８（ＭＮａ）＋；ＩＰ＝Ｂ評点。
【０２４０】
実施例５
【０２４１】
【化４３】
2014502979.tif 000061
段階Ａ：（Ｒ）−Ｎ−｛１−［１−（４−クロロフェニル）−１−シアノプロピル］−１Ｈ−インドール−４−イル｝メタンスルホンアミド（５ａ）の製造
４０（３８．０ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．５０ｍＬ）中溶液を撹拌し、それに塩化シアヌル（１７．３ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物をブラインに投入し、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下に濃縮した。粗残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（勾配溶離；溶離液として０％から５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して標題化合物５ａを得た。ｍ／ｚ（ＥＳ）３６１（Ｍ−ＣＮ）＋；ＩＰ＝Ａ評点。
【０２４２】
段階Ｂ：（Ｒ）−（１Ｅ）−２−（４−クロロフェニル）−Ｎ′−ヒドロキシ−２−（４−［（メチルスルホニル）アミノ］−１Ｈ−インドール−１−イル｝ブタンイミドアミド（５ｂ）の製造
５ａ（３０．０ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン（５０重量％水溶液１５６μＬ、２．５５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１．１ｍｇ、７．７μｍｏｌ）のエタノール（１．２ｍＬ）中混合物をマイクロ波リアクター中１２０℃で１０分間加熱した。冷却して室温とした後、反応混合物を減圧下に濃縮し、得られた粗残留物を酢酸エチルと水との間で分配した。層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下に濃縮して標題化合物５ｂを得た。ｍ／ｚ（ＥＳ）４２１（ＭＨ）＋。
【０２４３】
段階Ｃ：（Ｒ）−メチルＮ−｛１−［１−（４−クロロフェニル）−１−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）プロピル］−１Ｈ−インドール−４−イル｝メタンスルホンアミド（５７）の製造
５ｂ（３５ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）、酢酸（４．８μＬ、０．０８３ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２９μＬ、０．１６６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１．５０ｍＬ）中混合物に、（ベンジルトリアゾール−１−イルオキシ）トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム・ヘキサフルオロホスフェート（３７ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で３０秒間撹拌し、マイクロ波リアクター中にて１５０℃で２０分間加熱した。冷却して室温とした後、反応混合物を水で希釈し、混合物をＹＭＣ  Ｐａｃｋ  Ｐｒｏ  Ｃ１８固定相での分取逆相ＨＰＬＣ（溶離液としてＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ、調節剤として０．０５％ＴＦＡ）とそれに続く精製分画の凍結乾燥によって精製して、標題化合物５７を得た。ｍ／ｚ（ＥＳ）４４５（ＭＨ）＋；ＩＰ＝Ａ評点。
【０２４４】
実施例５で上記のものと同様の手順に従って、表５に示した下記の別の化合物を製造した。
【０２４５】
表５
【０２４６】
【化４４】
2014502979.tif 000062
【０２４７】
【表８】
2014502979.tif 000063
表５．化合物の親イオンｍ／ｚ（ＭＨ）＋および主要アッセイＩＰデータ
５８：（Ｒ）−Ｎ−｛１−［１−（４−クロロフェニル）−１−（５−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）プロピル］−１Ｈ−インドール−４−イル｝メタンスルホンアミド：ｍ／ｚ（ＥＳ）５０７（ＭＨ）＋；ＩＰ＝Ｃ評点。
【０２４８】
５９：Ｎ−（１−｛１−（４−クロロフェニル）−１−［５−（４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］プロピル｝−１Ｈ−インドール−４−イル）メタンスルホンアミド：ｍ／ｚ（ＥＳ）５２５（ＭＨ）＋；ＩＰ＝Ａ評点。
【０２４９】
６０：Ｎ−（１−｛１−（４−クロロフェニル）−１−［５−（４−クロロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］プロピル｝−１Ｈ−インドール−４−イル）メタンスルホンアミド：ｍ／ｚ（ＥＳ）５４１（ＭＨ）＋；ＩＰ＝Ａ評点。
【０２５０】
６１：（Ｒ）−Ｎ−（１−｛１−（４−クロロフェニル）−１−［５−（４−メトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］プロピル｝−１Ｈ−インドール−４−イル）メタンスルホンアミド：ｍ／ｚ（ＥＳ）５３７（ＭＨ）＋；ＩＰ＝Ａ評点。
６２：（Ｒ）−Ｎ−｛１−［１−（４−クロロフェニル）−１−（５−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）プロピル］−１Ｈ−インドール−４−イル｝メタンスルホンアミド：ｍ／ｚ（ＥＳ）４７１（ＭＨ）＋；ＩＰ＝Ａ評点。
【０２５１】
実施例６
【０２５２】
【化４５】
2014502979.tif 000064
段階Ａ：（４−クロロフェニル）｛４−［（メチルスルホニル）アミノ］−１Ｈ−インドール−１−イル｝酢酸（６ａ）の製造
実施例４段階Ａで前述の手順と同様の手順に従って、化合物６ａを化合物１７から製造した。
【０２５３】
段階Ｂ：Ｎ−｛１−［（４−クロロフェニル）（３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−４−イル｝メタンスルホンアミド（６３）の製造
化合物６ａ（９０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ′−エチルカルボキシイミド塩酸塩（９１ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（４４ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ，−ジイソプロピルエチルアミン（５０μＬ、０．２９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２．４ｍＬ）中溶液を撹拌し、それにＮ′−ヒドロキシベンゼンカルボキシイミドアミド（４９ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で２時間撹拌し、その時点で、反応液を酢酸エチルと水との間で分配した。層を分離し、有機層を水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して粗油状物を得て、それをトルエン（２．０ｍＬ）に溶かした。得られた混合物を加熱して１００℃として１時間経過させ、その時点で反応液を減圧下に濃縮し、得られた粗残留物をＹＭＣ  Ｐａｃｋ  Ｐｒｏ  Ｃ１８固定相での分取逆相ＨＰＬＣ（溶離液としてＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ、調節剤としての０．０５％ＴＦＡ）と、次に精製分画の凍結乾燥によって精製して、標題化合物６３を得た。ｍ／ｚ（ＥＳ）４７９（ＭＨ）＋；ＩＰ＝Ｃ評点。
【０２５４】
実施例７
【０２５５】
【化４６】
2014502979.tif 000065
段階Ａ：（Ｒ）−Ｎ−｛１−［１−（４−クロロフェニル）−１−（３−フェニル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）プロピル］−１Ｈ−インドール−４−イル｝メタンスルホンアミド（６４）の製造
Ｎ′−ヒドロキシベンゼンカルボキシイミドアミドに代えてヨウ化［イミノ（フェニル）メチル］ヒドラジニウムを用い、実施例６で提供される同様の手順に従って、化合物６４を化合物４ａから合成した。ｍ／ｚ（ＥＳ）５０６（ＭＨ）＋；ＩＰ＝Ｃ評点。
【０２５６】
実施例７で上記のものと同様の手順に従って、表７に示した下記の別の化合物を製造した。
【０２５７】
表７
【０２５８】
【化４７】
2014502979.tif 000066
【０２５９】
【表９】
2014502979.tif 000067
表７．化合物の親イオンｍ／ｚ（ＭＨ）＋および主要アッセイＩＰデータ
６５：（Ｒ）−Ｎ−｛１−［１−（４−クロロフェニル）−１−（５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）プロピル］−１Ｈ−インドール−４−イル｝メタンスルホンアミド：ｍ／ｚ（ＥＳ）４４４（ＭＨ）＋；ＩＰ＝Ｂ評点。
【０２６０】
６６：（Ｒ）−Ｎ−（１−｛１−（４−クロロフェニル）−１−［５−（トリフルオロメチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］プロピル｝−１Ｈ−インドール−４−イル）メタンスルホンアミド：ｍ／ｚ（ＥＳ）４２８（Ｍ−ＣＦ３）＋；ＩＰ＝Ｂ評点。
【０２６１】
実施例８
【０２６２】
【化４８】
2014502979.tif 000068
段階Ａ：（Ｒ）−Ｎ−｛１−［１−（４−クロロフェニル）−１−（５−シクロプロピル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロピル］−１Ｈ−インドール−４−イル｝メタンスルホンアミド（６７）の製造
４ａ（６０ｍｇ、０．１４７ｍｍｏｌ）、シクロプロピルカルボン酸ヒドラジド（１５．５ｍｇ、０．１５５ｍｍｏｌ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（８４ｍｇ、０．２２１ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（７７μＬ、０．４４２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）中溶液を室温で１．５時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルと水との間で分配した。層を分離し、有機層を水およびブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下に濃縮して粗残留物を得て、それをＴＨＦ（２ｍＬ）に溶かした。
【０２６３】
水酸化（メトキシカルボニルスルファモイル）トリエチルアンモニウム（１０５ｍｇ、０．４４２ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を６０℃で２時間加熱した。冷却して室温とした後、反応混合物を減圧下に濃縮し、得られた粗残留物をＹＭＣ  Ｐａｃｋ  Ｐｒｏ  Ｃ１８固定相での分取逆相ＨＰＬＣ（溶離液としてＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ、調節剤としての０．０５％ＴＦＡ）と次に精製分画の凍結乾燥によって精製して、標題化合物６７を得た。ｍ／ｚ（ＥＳ）４７１（ＭＨ）＋；ＩＰ＝Ｂ評点。
【０２６４】
実施例８で上記のものと同様の手順に従って、表８で示した下記の別の化合物を製造した。
【０２６５】
表８
【０２６６】
【化４９】
2014502979.tif 000069
【０２６７】
【表１０】
2014502979.tif 000070
表８．化合物の親イオンｍ／ｚ（ＭＨ）＋および主要アッセイＩＰデータ
６８：Ｎ−｛１−［１−（４−クロロフェニル）−１−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロピル］−１Ｈ−インドール−４−イル｝メタンスルホンアミド：ｍ／ｚ（ＥＳ）４６７（ＭＮａ）＋；ＩＰ＝Ｂ評点。
【０２６８】
６９：Ｎ−（１−｛１−（４−クロロフェニル）−１−［５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］プロピル｝−１Ｈ−インドール−４−イル）メタンスルホンアミド：ｍ／ｚ（ＥＳ）４９９（ＭＮａ）＋；ＩＰ＝Ｂ評点。
【０２６９】
７０：Ｎ−｛１−［１−（４−クロロフェニル）−１−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロピル］−１Ｈ−インドール−４−イル｝メタンスルホンアミド：ｍ／ｚ（ＥＳ）５２９（ＭＮａ）＋；ＩＰ＝Ｃ評点。
【０２７０】
７１：Ｎ−（１−｛１−（４−クロロフェニル）−１−［５−（４−クロロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］プロピル｝−１Ｈ−インドール−４−イル）メタンスルホンアミド：ｍ／ｚ（ＥＳ）５６３（ＭＮａ）＋；ＩＰ＝Ａ評点。
【０２７１】
７２：Ｎ−（１−｛１−（４−クロロフェニル）−１−［５−（４−フルオロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］プロピル｝−１Ｈ−インドール−４−イル）メタンスルホンアミド：ｍ／ｚ（ＥＳ）５４７（ＭＮａ）＋；ＩＰ＝Ｂ評点。
【０２７２】
７３：Ｎ−｛１−［１−（４−クロロフェニル）−１−｛５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝プロピル］−１Ｈ−インドール−４−イル｝メタンスルホンアミド：ｍ／ｚ（ＥＳ）５９７（ＭＮａ）＋；ＩＰ＝Ｂ評点。
【０２７３】
７４：Ｎ−（１−｛１−（４−クロロフェニル）−１−［５−（４−メトキシフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］プロピル｝−１Ｈ−インドール−４−イル）メタンスルホンアミド：ｍ／ｚ（ＥＳ）５３７（ＭＨ）＋；ＩＰ＝Ｂ評点。
７５：Ｎ−（１−｛１−（４−クロロフェニル）−１−［５−（３，５−ジフルオロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］プロピル｝−１Ｈ−インドール−４−イル）メタンスルホンアミド：ｍ／ｚ（ＥＳ）５６５（ＭＮａ）＋；ＩＰ＝Ｃ評点。
【０２７４】
【化５０】
2014502979.tif 000071
７６：Ｎ−｛１−［１−（４−クロロフェニル）−２−シアノ−１−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）エチル］−１Ｈ−インドール−４−イル｝メタンスルホンアミド：ｍ／ｚ（ＥＳ）５４０（ＭＮａ）＋；ＩＰ＝Ｂ評点。
【０２７５】
実施例９
【０２７６】
【化５１】
2014502979.tif 000072
段階Ａ：２−｛４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１Ｈ−インドール−１−イル｝−２−（４−クロロフェニル）ブタン酸（９ａ）の製造
化合物３ｃに代えて化合物３ａを用い、実施例４段階Ａに記載のものと同様の手順に従って、化合物９ａを化合物３ａから製造した。ｍ／ｚ（ＥＳ）４２９（ＭＨ）＋。
【０２７７】
段階Ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル（１−｛２−（４−クロロフェニル）−１−［（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）アミノ］−１−オキソブタン−２−イル｝−１Ｈ−インドール−４−イル）カーバメート（９ｂ）の製造
化合物４ａに代えて化合物９ａを用い、実施例４段階Ｂに記載のものと同様の手順に従って、化合物９ｂを化合物９ａから製造した。ｍ／ｚ（ＥＳ）５４８（ＭＨ）＋。
【０２７８】
段階Ｃ：ｔｅｒｔ−ブチル｛１−［１−（４−クロロフェニル）−１−（４−フェニル−１，３−オキサゾール−２−イル）プロピル］−１Ｈ−インドール−４−イル｝カーバメート（９ｃ）の製造
９ｂ（４０ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（０．７３ｍＬ）中溶液を０℃で撹拌し、それにデス−マーチンペルヨージナン（４６ｍｇ、０．１０９ｍｍｏｌ）を加えた。２時間後、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えることで反応停止し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下に濃縮して粗残留物を得て、それをＤＣＭ（１ｍＬ）に溶かし、トリフェニルホスフィン（１７２ｍｇ、０．６５７ｍｍｏｌ）と次にトリエチルアミン（３１μＬ、０．２２０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１ｍＬ）中のヨウ素（２８ｍｇ、０．１１０ｍｍｏｌ）に０℃で加えておいた溶液を撹拌したものに滴下した。得られた混合物を昇温させて室温とし、１時間後、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液で反応停止した。混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下に濃縮して粗残留物を得て、それをシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（勾配溶離；溶離液として０％から５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して標題化合物９ｃを得た。ｍ／ｚ（ＥＳ）５２８（ＭＨ）＋。
【０２７９】
段階Ｄ：Ｎ−｛１−［１−（４−クロロフェニル）−１−（４−フェニル−１，３−オキサゾール−２−イル）プロピル］−１Ｈ−インドール−４−イル｝メタンスルホンアミド（７７）の製造
化合物３ａに代えて化合物９ｃを用い、実施例３段階Ｂに記載の手順に従って２段階で、化合物７７を化合物９ｃから製造し、実施例３段階Ｃに記載の手順に従って、生成物を化合物７７に変換した。ｍ／ｚ（ＥＳ）５２８（ＭＮａ）＋；ＩＰ＝Ｃ評点。
【０２８０】
実施例１０
【０２８１】
【化５２】
2014502979.tif 000073
段階Ａ：（３−ブロモフェニル）｛４−［（メチルスルホニル）アミノ］−１Ｈ−インドール−１−イル｝酢酸メチル（１０ａ）の製造
最初に実施例１に記載の手順に従ってｉ−１ｉを４−ニトロインドールと反応させることで、化合物１０ａを製造した。その反応の生成物を、実施例２段階Ａと次に実施例２段階Ｃに記載の条件下に反応させて、標題化合物１０ａを得た。ｍ／ｚ（ＥＳ）４３７（ＭＨ）＋。
【０２８２】
段階Ｂ：２−（３，−メトキシビフェニル−３−イル）−２−｛４−［（メチルスルホニル）アミノ］−１Ｈ−インドール−１−イル｝酪酸メチル（７８）の製造
１０ａ（５０ｍｇ、０．１１４ｍｍｏｌ）および３−メトキシフェニルボロン酸（２１ｍｇ、０．１４０ｍｍｏｌ）のジオキサン（０．６ｍＬ）および飽和重炭酸ナトリウム水溶液（０．１２５ｍＬ）中溶液を撹拌し、それに室温で、［１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１７ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液に、マイクロ波リアクターにおいて１２０℃で１０分間の照射を行った。冷却して室温とした後、反応混合物を、ＥｔＯＡｃで溶離を行うセライト（登録商標）の短いカラムで濾過した。得られた粗油状物を、ＹＭＣ  Ｐａｃｋ  Ｐｒｏ  Ｃ１８固定相（溶離液としてＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ、調節剤として０．０５％ＴＦＡ）での分取逆相ＨＰＬＣと、次に精製分画の凍結乾燥によって精製して標題化合物７８を得た。ｍ／ｚ（ＥＳ）４６５（ＭＨ）＋；ＩＰ＝Ｃ評点。
【０２８３】
実施例１０で上記のものと同様の手順に従って、表１０に示した下記の別の化合物を製造した。
【０２８４】
表１０
【０２８５】
【化５３】
2014502979.tif 000074
【０２８６】
【表１１】
2014502979.tif 000075
表１０．化合物の親イオンｍ／ｚ（ＭＨ）＋および主要アッセイＩＰデータ
７９：（２′−クロロビフェニル−３−イル）｛４−［（メチルスルホニル）アミノ］−１Ｈ−インドール−１−イル｝酢酸メチル：ｍ／ｚ（ＥＳ）４６９（ＭＨ）＋；ＩＰ＝Ｃ評点。
【０２８７】
８０：｛４−［（メチルスルホニル）アミノ］−１Ｈ−インドール−１−イル｝［２′−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−３−イル］酢酸メチル：ｍ／ｚ（ＥＳ）５１９（ＭＨ）＋；ＩＰ＝Ｃ評点。
【０２８８】
８１：｛４−［（メチルスルホニル）アミノ］−１Ｈ−インドール−１−イル｝［４′−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−３−イル］酢酸メチル：ｍ／ｚ（ＥＳ）５１９（ＭＨ）＋；ＩＰ＝Ｃ評点。
【０２８９】
実施例１１
【０２９０】
【化５４】
2014502979.tif 000076
段階Ａ：（Ｒ）−Ｎ−｛１−［（２Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−１−ヒドロキシブタン−２−イル］−１Ｈ−インドール−４−イル｝メタンスルホンアミド（８２）の製造
２５ａ（２００ｍｇ、０．４７５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２．４ｍＬ）中溶液を０℃で撹拌し、それに水素化リチウムホウ素（１５ｍｇ、０．７１３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を終夜で昇温させて室温とした。１Ｍ  ＨＣｌを注意深く加えることで過剰の水素化リチウムホウ素を失活させ、得られた混合物を酢酸エチルとブラインとの間で分配した。層を分離し、有機層を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下に濃縮した。得られた粗残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（勾配溶離；溶離液として０％から６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して標題化合物８２を得た。ｍ／ｚ（ＥＳ）３９３（ＭＨ）＋；ＩＰ＝Ａ評点。
【０２９１】
【化５５】
2014502979.tif 000077
実施例１１で上記のものと同様の手順に従って、化合物２５ａに代えて化合物２５ｂを用いることで、化合物８３を製造した。ｍ／ｚ（ＥＳ）３９３（ＭＨ）＋；ＩＰ＝Ｂ評点。
【０２９２】
実施例１２
【０２９３】
【化５６】
2014502979.tif 000078
分取順相キラルＨＰＬＣを用いてエナンチオマー３６ａおよび３６ｂを分離した。３６のＤＣＭ／ＭｅＯＨ／アセトニトリル中溶液を、キラルセル（登録商標）ＯＤ−Ｈ（Ｃｈｉｒａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、Ｉｎｃ．，  Ｅｘｔｏｎ，  Ｐａ．から入手可能）半分取（２５０×３０ｍｍ）ＨＰＬＣカラム（カラム温度３５℃、７０ｍＬ／分で、２３０ｎｍでのＵＶ検出を用いる４０％［（２：１）ＭｅＯＨ：アセトニトリル］／ＣＯ２で溶離）に注入した。エナンチオマーを分離し、先に溶出したエナンチオマー３６ａは保持時間２．３３分を有し、後で溶出したエナンチオマー３６ｂは保持時間２．９３分を有し、保持時間は分析用キラルセル（登録商標）ＯＤ−ＨＨＰＬＣカラム（４．６×２５０ｍｍ、２．４ｍＬ／分、４０％［（２：１）ＭｅＯＨ：アセトニトリル］／ＣＯ２、３５℃）への注入から算出したものである。分離した分画を濃縮して、エナンチオマー３６ａおよび３６ｂを得た。上記で引用の分離条件下で、後で溶出したエナンチオマー３６ｂが最終生成物を製造する上で好ましい。３６ａ：ｍ／ｚ（ＥＳ）４３２（ＭＨ）＋；ＩＰ＝Ｃ評点。３６ｂ：ｍ／ｚ（ＥＳ）４３２（ＭＨ）＋；ＩＰ＝Ａ評点。
【０２９４】
実施例１３
【０２９５】
【化５７】
2014502979.tif 000079
段階Ａ：Ｎ−｛１−［３−（４−クロロフェニル）−２−オキソピロリジン−３−イル］−１Ｈ−インドール−４−イル｝メタンスルホンアミド（８４）の製造
３６ｂ（３０ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）および塩化コバルト（ＩＩ）・６水和物（８．３ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）のメタノール（０．３５ｍＬ）中溶液を撹拌し、それに、水素化ホウ素ナトリウム（１３ｍｇ、０．３４７ｍｍｏｌ）を数回に分けて加え、反応混合物を室温で終夜撹拌した。１Ｍ  ＨＣｌを注意深く加えることで反応停止し、アセトニトリルで希釈した。得られた溶液を、ＹＭＣ  Ｐａｃｋ  Ｐｒｏ  Ｃ１８固定相での分取逆相ＨＰＬＣ（溶離液としてＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ、調節剤として０．０５％ＴＦＡ）と次に精製分画の凍結乾燥によって直接精製して標題化合物８４を得た。ｍ／ｚ（ＥＳ）４０４（ＭＨ）＋。ＩＰ＝Ｂ評点。
【０２９６】
実施例１４
Ｎ−（１−（２−（４−クロロフェニル）−１−ヒドロキシブタン−２−イル）−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−４−イル）メタンスルホンアミド（化合物８５）
【０２９７】
【化５８】
2014502979.tif 000080
段階Ａ：５−フルオロ−２−メチル−１，３−ジニトロベンゼン
【０２９８】
【化５９】
2014502979.tif 000081
発煙硫酸（１０５ｍＬ）を−５℃から０℃で４−フルオロ−１−メチル−２−ニトロベンゼン（３０ｇ、０．１９４ｍｏｌ）に滴下し、発煙硫酸（５４ｍＬ）および発煙硝酸（１８ｍＬ）の混合物をそれに−５℃から０℃で３時間の期間をかけて滴下した。添加完了後、反応混合物を環境温度で３時間撹拌した。ＴＬＣは、原料の生成物への完全な変換を示した。反応混合物を氷に投入し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を水（６００ｍＬ）、飽和重炭酸ナトリウム（６００ｍＬ）およびブライン（６００ｍＬ）で洗浄した。それを無水硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に濃縮して粗生成物を得て、それをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝２０：１）によって精製して標題化合物を得た。
【０２９９】
段階Ｂ：２−（４−フルオロ−２，６−ジニトロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエテンアミン
【０３００】
【化６０】
2014502979.tif 000082
５−フルオロ−２−メチル−１，３−ジニトロベンゼン（１５ｇ、０．０７５ｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３００ｍＬ）中溶液に、ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（８９ｇ、０．７５ｍｏｌ）を加えた。明赤色反応混合物を１２０℃で５時間加熱し、次に減圧下に濃縮して粗生成物１８ｇを得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。ＬＣ／ＭＳｍ／ｚ＝２５６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０１】
段階Ｃ：６−フルオロ−１Ｈ−インドール−４−アミン
【０３０２】
【化６１】
2014502979.tif 000083
２−（４−フルオロ−２、６−ジニトロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエテンアミン（１８ｇ、０．０７１ｍｏｌ）をエタノール（１０００ｍＬ）に溶かし、１０％パラジウム／炭素（２．０ｇ）を加えた。混合物を室温で終夜水素化した。混合物をセライトで濾過し、エタノールで洗浄した。濾液を合わせ、減圧下に溶媒留去した。残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝２：１）によって精製して標題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳｍ／ｚ＝１５１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０３】
段階Ｄ：１−（４−クロロベンジル）−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−４−アミン
【０３０４】
【化６２】
2014502979.tif 000084
６−フルオロ−１Ｈ−インドール−４−アミン（５ｇ、０．０３３ｍｏｌ）、４−クロロベンジルクロライド（５．５５ｇ、０．０３５ｍｏｌ）および水酸化ナトリウム（１．３２ｇ、０．０３３ｍｏｌ）の混合物を６０℃で３時間加熱した。溶媒留去し、残留物をＥＡ（１５０ｍＬ）および水（７０ｍＬ）に溶かした。水層をＥＡで抽出し、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝８１）によって精製して標題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳｍ／ｚ＝２７５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０５】
段階Ｅ：ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−クロロベンジル）−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−４−イルカーバメート
【０３０６】
【化６３】
2014502979.tif 000085
１−（４−クロロベンジル）−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−４−アミン（７ｇ、０．０２６ｍｏｌ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１１ｇ、０．０５１ｍｏｌ）のｔ−ブチルアルコール（１００ｍＬ）中混合物を５０℃で１６時間加熱した。溶媒留去し、固体を濾過し、ＰＥで洗浄して標題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳｍ／ｚ＝３７５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０７】
段階Ｆ：２−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−２−（４−クロロフェニル）酢酸
【０３０８】
【化６４】
2014502979.tif 000086
ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−クロロベンジル）−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−４−イルカーバメート（８ｇ、０．０２１ｍｏｌ）のＴＨＦ（３００ｍＬ）中混合物に、ＢｕＬｉ（２．５Ｍ、３４ｍＬ、０．０８４ｍｏｌ）を−７８℃で滴下し、混合物を−７８℃でさらに３０分間撹拌した。過剰のドライアイスを加え、溶液を徐々に昇温させて室温とした。得られた混合物を酢酸エチルと飽和塩化アンモニウム水溶液との間で分配した。水層をＥＡで抽出し、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮して標題化合物を得た（８ｇ、収率８９％）。ＬＣ／ＭＳｍ／ｚ＝３６３．１［Ｍ−ｔＢｕ＋Ｈ］＋。
【０３０９】
段階Ｇ：２−（４−アミノ−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−２−（４−クロロフェニル）酢酸メチル
【０３１０】
【化６５】
2014502979.tif 000087
２−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−２−（４−クロロフェニル）酢酸（８ｇ、０．０１９ｍｏｌ）のメタノール（１００ｍＬ）中溶液に硫酸（１ｍＬ）を加え。混合物を５０℃で２時間撹拌した。得られた混合物を酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウム水溶液との間で分配した。水層をＥＡで抽出し、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮して粗標題化合物を得て（５．７ｇ）、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。ＬＣ／ＭＳｍ／ｚ＝３３３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１１】
段階Ｈ：２−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−２−（４−クロロフェニル）酢酸メチル
【０３１２】
【化６６】
2014502979.tif 000088
２−（４−アミノ−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−２−（４−クロロフェニル）酢酸メチル（５．７ｇ、０．０１７ｍｏｌ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（７．４ｇ、０．０３４ｍｏｌ）のｔ−ブチルアルコール（８０ｍＬ）中混合物を５０℃で１０時間加熱した。溶媒留去し、残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝８：１）によって精製して標題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳｍ／ｚ＝３７７．１［Ｍ−ｔＢｕ＋Ｈ］＋。
【０３１３】
段階Ｉ：２−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−２−（４−クロロフェニル）酪酸メチル
【０３１４】
【化６７】
2014502979.tif 000089
２−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−２−（４−クロロフェニル）酢酸メチル（４．３２ｇ、０．０１０ｍｏｌ）のＴＨＦ（８０ｍＬ）およびＨＭＰＡ（２０ｍＬ）中溶液を−７８℃で撹拌しながら、それにＬｉＨＭＤＳ（２０ｍＬ、０．０２０ｍｏｌ）を滴下した。得られた混合物を−７８℃でさらに１時間撹拌した。ヨードエタン（２．３ｇ、０．０１５ｍｏｌ）を上記の溶液に加えた。反応混合物を昇温させて−２０℃とし、２０分間撹拌した。混合物を飽和塩化アンモニウムで反応停止し、で抽出しＥＡ、で洗浄しブラインおよびで脱水し硫酸ナトリウム、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝８：１）によって精製して、標題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳｍ／ｚ＝４０５．１［Ｍ−ｔＢｕ＋Ｈ］＋。
【０３１５】
段階Ｊ：２−（４−アミノ−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−２−（４−クロロフェニル）酪酸メチル
【０３１６】
【化６８】
2014502979.tif 000090
２−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−２−（４−クロロフェニル）酪酸メチル（０．９２ｇ、２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液を撹拌し、それに０℃でトリフルオロ酢酸（４ｍＬ）を急速に滴下した。１時間後、飽和重炭酸ナトリウム水溶液を注意深く加えることで反応停止し、次にエーテルによる抽出を行った。有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して標題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳｍ／ｚ＝３６１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１７】
段階Ｋ：２−（４−クロロフェニル）−２−（６−フルオロ−４−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インドール−１−イル）酪酸メチル
【０３１８】
【化６９】
2014502979.tif 000091
２−（４−アミノ−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−２−（４−クロロフェニル）酪酸メチル（０．６ｇ、１．７ｍｍｏｌ）および４−メチルモルホリン（０．２５ｇ、２．５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（８ｍＬ）中溶液を０℃で撹拌し、それにメタンスルホニルクロライド（０．２３ｇ、２ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後、追加量のメタンスルホニルクロライド（０．１ｇ、１ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、反応混合物をＤＣＭと飽和塩化アンモニウム水溶液との間で分配した。層を分離し、水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝２：１）によって精製して標題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳｍ／ｚ＝４３９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１９】
段階Ｌ：Ｎ−（１−（２−（４−クロロフェニル）−１−ヒドロキシブタン−２−イル）−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−４−イル）メタンスルホンアミド（化合物８５）
２−（４−クロロフェニル）−２−（６−フルオロ−４−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インドール−１−イル）酪酸メチル（０．５ｇ、１．１４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液に、水素化リチウムアルミニウム溶液（１．４ｍＬ、１Ｍ  ＴＨＦ中溶液）を−７８℃で滴下した。反応混合物を０．５時間で−７８℃で撹拌した。ＴＬＣおよびＬＣＭＳで反応終了をモニタリングし、氷浴にて３Ｍ  ＨＣｌ溶液を注意深く反応液に加えて、ｐＨ＝２から３に調節した。有機層を分離し、水層をＥＡで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。得られた混合物を濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝２：１）によって精製して標題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳｍ／ｚ＝４１１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２０】
段階Ｊで２−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−２−（４−クロロフェニル）酪酸エステルに代えて２−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１Ｈ−インドール−１−イル）−２−（４−クロロフェニル）酪酸メチル、２−｛４−｛ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１Ｈ−インドール−１−イル）−２−（２，４−ジクロロフェニル）酪酸メチル、２−｛４−｛ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−（４−クロロフェニル）酪酸メチル、２−｛４−｛ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）酪酸メチルを用いた以外は、実施例１４に記載の手順を用いて、表１１の化合物８６から８９をそれぞれ製造した。
【０３２１】
原料として実施例３段階Ｄにおけるエナンチオマーを用いて、化合物８６を得た。
【０３２２】
下記のキラル分離条件によって、化合物８８を得た。
【０３２３】
カラム：ＡＳ−Ｈ
移動相：１．０ｍＬ／分でＡ：ヘキサン、Ｂ：ＥｔＯＨ（０．１％ＤＥＡ）、Ａ：Ｂ＝７０：３０
カラム温度：４０．２℃。
【０３２４】
【表１２】
2014502979.tif 000092
実施例１５
Ｎ−（１−（３−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルペンタン−３−イル）−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−４−イル）メタンスルホンアミド（化合物９０）
【０３２５】
【化７０】
2014502979.tif 000093
段階Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル１−（３−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルペンタン−３−イル）−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−４−イルカーバメート
【０３２６】
【化７１】
2014502979.tif 000094
実施例１４段階Ｉに記載の２−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−２−（４−クロロフェニル）酪酸メチル（１．０ｇ、２．１７ｍｍｏｌ）のエーテル（５ｍＬ）中溶液に、ＣＨ３Ｌｉ（７．２ｍＬ、２１．７ｍｍｏｌ、３．０Ｍエーテル中溶液）を０℃で滴下し、３０分間撹拌した。混合物を飽和塩化アンモニウム溶液で反応停止し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、溶媒留去した。残留物を分取ＴＬＣ（溶離液：酢酸エチル／石油エーテル＝４：１）によって精製して標題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳｍ／ｚ＝４６１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２７】
段階Ｂ：３−（４−アミノ−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−３−（４−クロロフェニル）−２−メチルペンタン−２−オール
【０３２８】
【化７２】
2014502979.tif 000095
ｔｅｒｔ−ブチル１−（３−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルペンタン−３−イル）−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−４−イルカーバメート（２５０ｍｇ、０．５４３ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ／ＤＣＭ（体積比＝１／４、１０ｍＬ）の混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒除去後、残留物を酢酸エチル（２０ｍＬ）に溶かし、飽和重炭酸ナトリウム溶液でｐＨ値を９から１０に調節し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。有機溶媒を除去後、粗化合物を得て、それを精製しなかった。ＬＣ／ＭＳｍ／ｚ＝３６１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２９】
段階Ｃ：Ｎ−（１−（３−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルペンタン−３−イル）−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−４−イル）メタンスルホンアミド（化合物９０）
化合物３−（４−アミノ−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−３−（４−クロロフェニル）−２−メチルペンタン−２−オール（１７６ｍｇ、０．４８９ｍｍｏｌ）およびＮＭＭ（１４５ｍｇ、１．４６７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０．０ｍＬ）中混合物に、メタンスルホニルクロライド（１１２ｍｇ、０．９７８ｍｍｏｌ）を滴下した。次に、混合物を室温で終夜撹拌した。飽和塩化アンモニウム溶液で反応停止し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、溶媒留去した。残留物を分取ＴＬＣ（溶離液：酢酸エチル／石油＝４：１）によって精製して標題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳｍ／ｚ＝４３８．９［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ８．０２（ｓ、１Ｈ）、７．５７−７．２５（ｍ、４Ｈ）、６．８６（ｄｄ、Ｊ＝１０．９、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．７４（ｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．８５（ｄ、Ｊ＝１１．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．００（ｓ、３Ｈ）、２．８４−２．７３（ｍ、１Ｈ）、２．６１−２．４７（ｍ、１Ｈ）、１．３１（ｓ、３Ｈ）、１．２７（ｓ、３Ｈ）、０．６４（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）。
【０３３０】
段階Ａで２−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−２−（４−クロロフェニル）酪酸エステルに代えて２−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１Ｈ−インドール−１−イル）−２−（４−クロロフェニル）酪酸メチル、２−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−（４−クロロフェニル）酪酸メチル、２−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）酪酸メチルを用いた以外は、実施例１５に記載の手順を用いて、表１２の９１から９３の化合物をそれぞれ製造した。やはり段階Ｃでメタンスルホニルクロライドに代えてメチルスルファモイルクロライド、ジメチルスルファモイルクロライドを用いた以外は、実施例１５に記載の手順を用いて、表１２の化合物９４および９５をそれぞれ製造した。
【０３３１】
下記のキラル分離条件によって化合物９０を得た。
【０３３２】
カラム：ＡＳ−Ｈ；
移動相：Ａ：ＣＯ２、Ｂ：ＭｅＯＨ（０．１％ＤＥＡ）、３．０ｍＬ／分でＡ：Ｂ＝７０：３０；
カラム温度：４０℃。
【０３３３】
下記のキラル分離条件によって化合物９１を得た。
【０３３４】
カラム：ＯＪ−Ｈ；
移動相：Ａ：ｎ−ヘキサン、Ｂ：ＥｔＯＨ（０．１％ＤＥＡ）、１．０ｍＬ／分でＡ：Ｂ＝７０：３０；
カラム温度：４０℃。
【０３３５】
下記のキラル分離条件によって化合物９２を得た。
【０３３６】
カラム：ＯＪ−Ｈ；
移動相：Ａ：ｎ−ヘキサン、Ｂ：ＭｅＯＨ（０．１％ＤＥＡ）、３．０ｍＬ／分でＡ：Ｂ＝７０：３０；
カラム温度：３７．７℃。
【０３３７】
下記のキラル分離条件によって化合物９３を得た。
【０３３８】
カラム：ＡＳ−Ｈ；
移動相：Ａ：ＣＯ２、Ｂ：ＭｅＯＨ、３．０ｍＬ／分でＡ：Ｂ＝７０：３０；
カラム温度：３８．１℃。
【０３３９】
原料としてエナンチオマーＡ中間体（実施例１８段階Ｄ）を用いて、化合物９４および９５を得た。
【０３４０】
【表１３】
2014502979.tif 000096
2014502979.tif 000097
実施例１６
Ｎ−（１−（２−（４−クロロフェニル）−１−メトキシブタン−２−イル）−１Ｈ−インドール−４−イル）メタンスルホンアミド
【０３４１】
【化７３】
2014502979.tif 000098
段階Ａ：２−（４−アミノ−１Ｈ−インドール−１−イル）−２−（４−クロロフェニル）酪酸メチル
【０３４２】
【化７４】
2014502979.tif 000099
実施例３段階Ａに記載の２−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１Ｈ−インドール−１−イル）−２−（４−クロロフェニル）酪酸メチル（５００ｍｇ）の４Ｎ  ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中混合物を室温で１時間撹拌した。次に、溶媒を除去した。残留物をＥＡ（３０ｍＬ）に溶かし、ｐＨ値を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で９から１０に調節した。有機層を水（１０ｍＬ）、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して、標題生成物を淡褐色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ＝３４３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４３】
段階Ｂ：２−（４−クロロフェニル）−２−（４−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル）酪酸メチル
【０３４４】
【化７５】
2014502979.tif 000100
２−（４−アミノ−１Ｈ−インドール−１−イル）−２−（４−クロロフェニル）酪酸メチル（１４０ｍｇ）、ヘキサン−２，５−ジオン（１６６ｍｇ）および４−メチルベンゼンスルホン酸（３ｍｇ）のトルエン（５ｍＬ）中混合物を還流下に３０分間撹拌した。濃縮し、残留物をシリカゲルカラムでのクロマトグラフィー（５％から１５％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、標題化合物を黄色固体として得た。ＬＣ／ＭＳｍ／ｚ＝４２１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４５】
段階Ｃ：２−（４−クロロフェニル）−２−（４−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル）ブタン−１−オール
【０３４６】
【化７６】
2014502979.tif 000101
ＬｉＢＨ４（２２ｍｇ）のＴＨＦ（３ｍＬ）中懸濁液に、ＭｅＯＨ（３２ｍｇ、５．４３ｍｍｏｌ）および２−（４−クロロフェニル）−２−（４−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル）酪酸メチル（１０５ｍｇ）のＴＨＦ（３ｍＬ）中溶液を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。溶液を飽和塩化アンモニウム溶液で反応停止し、酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒留去した。残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（２５％から３５％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、標題化合物を淡黄色固体を得た。ＬＣ／ＭＳｍ／ｚ＝３９３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４７】
段階Ｄ：１−（２−（４−クロロフェニル）−１−メトキシブタン−２−イル）−４−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル９−１Ｈ−インドール
【０３４８】
【化７７】
2014502979.tif 000102
２−（４−クロロフェニル）−２−（４−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル）ブタン−１−オール（８９ｍｇ）の脱水ＤＭＦ（３ｍＬ）中溶液を、０℃で３０分間ＮａＨ（オイル中６０％品、１８ｍｇ）によって処理し、ヨードメタン（９７ｍｇ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。溶液を飽和塩化アンモニウム溶液で反応停止し、酢酸エチル（２５ｍＬ）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒留去して、標題化合物を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳｍ／ｚ＝４０７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４９】
段階Ｅ：１−（２−（４−クロロフェニル）−１−メトキシブタン−２−イル）−１Ｈ−インドール−４−アミン
【０３５０】
【化７８】
2014502979.tif 000103
１−（２−（４−クロロフェニル）−１−メトキシブタン−２−イル）−４−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）−１Ｈ−インドール（７０ｍｇ）のエタノール／Ｈ２Ｏ（３ｍＬ／１ｍＬ）中混合物にＮＨ２ＯＨ−ＨＣｌ（１７８ｍｇ）およびトリエチルアミン（８７ｍｇ）を加え、反応混合物を油浴で１８時間還流し、冷却して室温とし、濃縮し、酢酸エチル（３０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。残留物を、シリカゲルカラム（２０％から４０％酢酸エチル／ヘキサン）を用いて精製して、標題化合物を褐色固体として得た。ＬＣ／ＭＳｍ／ｚ＝３２９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５１】
段階Ｆ：Ｎ−（１−（２−（４−クロロフェニル）−１−メトキシブタン−２−イル）−１Ｈ−インドール−４−イル）メタンスルホンアミド
１−（２−（４−クロロフェニル）−１−メトキシブタン−２−イル）−１Ｈ−インドール−４−アミン（３０ｍｇ）および４−メチルモルホリン（４６ｍｇ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中混合物にメタンスルホニルクロライド（１６ｍｇ）を滴下した。次に、混合物を室温で終夜撹拌した。溶液を飽和塩化アンモニウム溶液で反応停止し、酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒留去した。残留物を、シリカゲルでのクロマトグラフィー（２０％から３０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して標題化合物を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳｍ／ｚ＝４０７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５２】
段階Ａで２−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１Ｈ−インドール−１−イル）−２−（４−クロロフェニル）酪酸メチルに代えて２−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−（４−クロロフェニル）酪酸メチルを用いた以外は、実施例１３に記載の手順を用い、表１３の化合物９７を製造した。
【０３５３】
化合物９６および化合物９７を、下記のキラル分離条件によって得た。
【０３５４】
カラム：ＯＺ−Ｈ；
移動相：Ａ：ＣＯ２、Ｂ：ＭｅＯＨ（０．１％ＤＥＡ）、３．０ｍＬ／分でＡ：Ｂ＝７０：３０；
カラム温度：４０．２℃。
【０３５５】
【表１４】
2014502979.tif 000104
実施例１７
Ｎ−（１−（３−（４−クロロフェニル）−２−オキソペンタン−３−イル）−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−４−イル）メタンスルホンアミド（化合物９８）
段階Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル１−（３−（４−クロロフェニル）−２−オキソペンタン−３−イル）−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−４−イルカーバメート
【０３５６】
【化７９】
2014502979.tif 000105
実施例１５段階Ａで両方の生成物ｔｅｒｔ−ブチル１−（３−（４−クロロフェニル）−２−オキソペンタン−３−イル）−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−４−イルカーバメートおよびｔｅｒｔ−ブチル１−（３−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルペンタン−３−イル）−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−４−イルカーバメートを得た。
【０３５７】
段階Ｂ：３−（４−アミノ−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−３−（４−クロロフェニル）ペンタン−２−オン
【０３５８】
【化８０】
2014502979.tif 000106
ｔｅｒｔ−ブチル１−（３−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルペンタン−３−イル）−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−４−イルカーバメートに代えてｔｅｒｔ−ブチル１−（３−（４−クロロフェニル）−２−オキソペンタン−３−イル）−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−４−イルカーバメートを用いた以外は実施例１５段階Ｂの製造について記載の同じ手順を用いて、標題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳｍ／ｚ＝３４５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５９】
段階Ｃ：Ｎ−（１−（３−（４−クロロフェニル）−２−オキソペンタン−３−イル）−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−４−イル）メタンスルホンアミド（化合物９８）
３−（４−アミノ−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−３−（４−クロロフェニル）−２−メチルペンタン−２−オールに代えて３−（４−アミノ−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−３−（４−クロロフェニル）ペンタン−２−オンを用いた以外は実施例１５段階Ｃの製造について記載の同じ手順を用いて、標題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳｍ／ｚ＝４２３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６０】
段階Ａで２−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−２−（４−クロロフェニル）酪酸エステルに代えて２−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１Ｈ−インドール−１−イル）−２−（４−クロロフェニル）酪酸メチル、２−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−（４−クロロフェニル）酪酸メチル、２−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１Ｈ−インドール−１−イル）−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）酪酸メチル、２−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）酪酸メチルを用いた以外は実施例１７に記載の手順を用いて、表１４の化合物９９から１０４をそれぞれ製造した。やはり、段階Ｃでメタンスルホニルクロライドに代えてメチルスルファモイルクロライドを用いた以外は実施例１７に記載の手順を用い、表１４の化合物１０５を製造した。
【０３６１】
化合物１００および化合物１０１を、下記のキラル分離条件によって得た。
【０３６２】
カラム：ＯＪ−Ｈ；
移動相：Ａ：ヘキサン、Ｂ：ＭｅＯＨ、３．０ｍＬ／分でＡ：Ｂ＝６０：４０；
カラム温度：４０．７℃。
【０３６３】
化合物１０２および化合物１０３を、下記のキラル分離条件によって得た。
【０３６４】
カラム：ＡＤ−Ｈ；
移動相：Ａ：ＣＯ２、Ｂ：ＭｅＯＨ、３．０ｍＬ／分でＡ：Ｂ＝８５：１５；
カラム温度：４１．３℃。
【０３６５】
化合物１０４を下記のキラル分離条件によって得た。
【０３６６】
カラム：ＯＪ−Ｈ；
移動相：Ａ：ＣＯ２、Ｂ：ＭｅＯＨ（０．１％ＤＥＡ）、３．０ｍＬ／分でＡ：Ｂ＝７０：３０；
カラム温度：３９．９℃。
【０３６７】
原料として実施例１８段階ＤにおけるエナンチオマーＡを用いて化合物１０５を得た。
【０３６８】
【表１５】
2014502979.tif 000107
2014502979.tif 000108
実施例１８
Ｎ−｛１−［３−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシペンタン−３−イル］−１Ｈ−インダゾール−４−イルメタンスルホンアミド（化合物１０６）
段階Ａ：２−（４−クロロフェニル）−２−（４−ニトロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）酢酸メチルおよび２−（４−クロロフェニル）−２−（４−ニトロ−２Ｈ−インダゾール−２−イル）酢酸メチルの混合物
【０３６９】
【化８１】
2014502979.tif 000109
ボトルフラスコにＣＨ３ＣＮ（５００ｍＬ）中のＫ２ＣＯ３（８５ｇ、６１３ｍｍｏｌ）を入れ、次に４−ニトロ−１Ｈ−インダゾール（５０ｇ、３０７ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（５００ｍＬ）中溶液を加えた。溶液を３０分間撹拌した後、実施例１段階Ａに記載の２−ブロモ−２−（４−クロロフェニル）酢酸メチル（１００ｇ、３７９ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（２５０ｍＬ）中溶液を室温で滴下した。混合物を終夜撹拌し、次にセライト層で濾過した。濾液を濃縮し、残留物（黒色油状物）を凍結させて固体を得た。エーテル（１５０ｍＬ）を加え、混合物を１５分間撹拌した。次に、それを濾過し、固体をＰＥ（１００ｍＬ）で洗浄した。粗標題化合物（３９ｇ、３７％）を次の段階で直接用いた。
【０３７０】
段階Ｂ：２−（４−アミノ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−（４−クロロフェニル）酢酸メチル
【０３７１】
【化８２】
2014502979.tif 000110
段階Ａからの生成物の混合物（３９ｇ、１１３ｍｍｏｌ）をエタノール（４００ｍＬ）に溶かし、１０％白金／炭素（４．０ｇ）を加えた。混合物を室温で２日間水素化した。混合物をセライトで濾過し、エタノールで洗浄した。濾液を合わせ、減圧下に溶媒留去した。粗生成物（２２ｇ、６２％）を次の段階で直接用いた。ＬＣ／ＭＳｍ／ｚ＝３１６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７２】
段階Ｃ：２−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−（４−クロロフェニル）酢酸メチル
【０３７３】
【化８３】
2014502979.tif 000111
段階Ｂからの化合物（２２ｇ、７０ｍｍｏｌ）および（Ｂｏｃ）２Ｏ（３０ｇ、１４０ｍｍｏｌ）をジオキサン（２６０ｍＬ）に溶かした。次に飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）を０℃で混合物に加えた。混合物を室温で２日間撹拌した。次に、溶媒を減圧下に除去し、残留物をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）に溶かし、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮し、残留物をシリカゲルカラム（ＰＥ：ＥＡ＝２０：１から８：１）によって精製して標題化合物を得た（２３ｇ、８０％）。ＬＣ／ＭＳｍ／ｚ＝４１６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７４】
段階Ｄ：２−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−（４−クロロフェニル）酪酸メチル
【０３７５】
【化８４】
2014502979.tif 000112
段階Ｃからの化合物（１ｇ、２．４ｍｍｏｌ）およびＥｔＩ（４２ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）を脱水ＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶かした。次に、ＮａＨ（１４４ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ、６０％）を混合物に０℃でゆっくり加えた。３０分後、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）によって反応停止し、ＥＡで抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（ＰＥ：ＥＡ＝２０：１から５：１）によって精製して標題化合物を得た（０．６０８ｇ、５７％）。ＬＣ／ＭＳｍ／ｚ＝４４４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。ＳＦＣキラル分離によって２種類のエナンチオマーを分離した。
【０３７６】
エナンチオマーＡおよびエナンチオマーＢを、下記のキラル分離条件によって得た。
【０３７７】
カラム：ＡＤ−Ｈ；
移動相：Ａ：ＣＯ２、Ｂ：ＭｅＯＨ、１．０ｍＬ／分でＡ：Ｂ＝８０：２０；
カラム温度：３８．３℃；
エナンチオマーＡ、保持時間＝３．７１分、エナンチオマーＢ、保持時間＝４．７３分。
【０３７８】
段階Ｅ：ｔｅｒｔ−ブチル１−（２−（４−クロロフェニル）−１−ヒドロキシブタン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イルカーバメート
【０３７９】
【化８５】
2014502979.tif 000113
２−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］−２−（４−クロロフェニル）酪酸メチル（３．５ｇ、７．９０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１４０ｍＬ）中溶液に０℃でＬｉＢＨ４（０．７ｇ、３１．６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。次に、それを飽和ＮＨ４Ｃｌ（２００ｍＬ）で注意深く反応停止し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層をブライン（８０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、溶媒を減圧下に除去して所望の生成物を得た。ＬＣ／ＭＳｍ／ｚ＝４１６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８０】
段階Ｆ：ｔｅｒｔ−ブチル１−［２−（４−クロロフェニル）−１−オキソブタン−２−イル１−１Ｈ−インダゾール−４−イルカーバメート
【０３８１】
【化８６】
2014502979.tif 000114
デス−マーチンペルヨージナン（８．１２ｇ、１９．１５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（９０ｍＬ）中溶液に０℃で、ｔｅｒｔ−ブチル１−［２−（４−クロロフェニル）−１−ヒドロキシブタン−２−イル］−１Ｈ−インダゾール−４−イルカーバメート（３．１８ｇ、７．６７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中溶液を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。次に、それを濾過し、濾液を減圧下に濃縮して粗生成物を得た。生成物を、カラムクロマトグラフィー（０％から１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を介して精製して所望の生成物を得た。
【０３８２】
段階Ｇ：ｔｅｒｔ−ブチル１−［３−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシペンタン−３−イル］−１Ｈ−インダゾール−４−イルカーバメート
【０３８３】
【化８７】
2014502979.tif 000115
ｔｅｒｔ−ブチル１−［２−（４−クロロフェニル）−１−オキソブタン−２−イル］−１Ｈ−インダゾール−４−イルカーバメート（２．５０ｇ、６．０５ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（５０ｍＬ）中溶液に０℃でメチルマグネシウムブロマイド（２．５Ｍエーテル中溶液、７．３ｍＬ、１８．１５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃でさらに３０分間撹拌し、次に飽和ＮＨ４Ｃｌ（１００ｍＬ）を加え、混合物をＥＡで抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、溶媒を減圧下に除去して所望の生成物を得た。
【０３８４】
段階Ｈ：３−（４−アミノ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−３−（４−クロロフェニル）ペンタン−２−オール
【０３８５】
【化８８】
2014502979.tif 000116
段階Ｂでｔｅｒｔ−ブチル１−（３−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルペンタン−３−イル）−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−４−イルカーバメートに代えてｔｅｒｔ−ブチル１−［２−（４−クロロフェニル）−１−オキソブタン−２−イル］−１Ｈ−インダゾール−４−イルカーバメートを用いた以外は実施例１５の製造について記載の同じ手順を用いて、標題化合物を得た。
【０３８６】
段階Ｉ：Ｎ−（１−（３−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシペンタン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）メタン−スルホンアミド
段階Ｃで３−（４−アミノ−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−３−（４−クロロフェニル）−２−メチルペンタン−２−オールに代えて３−（４−アミノ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−３−（４−クロロフェニル）ペンタン−２−オールを用いた以外は実施例１５の製造について記載の同じ手順を用いて、標題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳｍ／ｚ＝４０８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８７】
段階Ｅで２−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］−２−（４−クロロフェニル）酪酸メチルに代えて２−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１Ｈ−インドール−１−イル）−２−（４−クロロフェニル）酪酸メチル、２−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１Ｈ−インドール−１−イル）−２−（２，４−ジクロロフェニル）酪酸メチル、２−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−２−（２，４−ジクロロフェニル）酪酸メチル、２−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）酪酸メチル、２−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１Ｈ−インドール−１−イル）−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）酪酸メチル、２−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）酪酸メチルを用いた以外は実施例１８に記載の手順を用い、表１５の１０８から１１７の化合物をそれぞれ製造した。やはり、段階Ｅでメタンスルホニルクロライドに代えてメチルスルファモイルクロライドおよびジメチルスルファモイルクロライドを用いた以外は実施例１８に記載の手順を用い、表１５の化合物１１８および化合物１１９をそれぞれ製造した。
【０３８８】
化合物１０６および化合物１０７を、下記のキラル分離条件によって得た。
【０３８９】
カラム：ＩＣ；
移動相：Ａ：ヘキサン、Ｂ：ＥｔＯＨ（０．１％ＤＥＡ）、１．０ｍＬ／分でＡ：Ｂ＝７０：３０；
カラム温度：４０℃。
【０３９０】
化合物１０８および化合物１０９を、下記のキラル分離条件によって得た。
【０３９１】
カラム：ＩＡ；
移動相：Ａ：ヘキサン、Ｂ：ＥｔＯＨ（０．１％ＤＥＡ）、１．０ｍＬ／分でＡ：Ｂ＝７０：３０；
カラム温度：３０℃。
【０３９２】
化合物１１１を、キラル分離条件に従うことで得た。
【０３９３】
カラム：ＩＡ；
移動相：Ａ：ヘキサン、Ｂ：ＥｔＯＨ（０．１％ＤＥＡ）、１．０ｍＬ／分でＡ：Ｂ＝７０：３０；
カラム温度：３０℃。
【０３９４】
化合物１１３および化合物１１４を、下記のキラル分離条件によって得た。
【０３９５】
カラム：ＡＤ−Ｈ；
移動相：Ａ：ＣＯ２、Ｂ：ＭｅＯＨ（０．１％ＤＥＡ）、３．０ｍＬ／分でＡ：Ｂ＝５０：５０；
カラム温度：３８．４℃。
【０３９６】
化合物１１５、１１６および化合物１１７を、下記のキラル分離条件によって得た。
【０３９７】
カラム：ＡＳ−Ｈ；
移動相：Ａ：ＣＯ２、Ｂ：ＭｅＯＨ（０．１％ＤＥＡ）、３．０ｍＬ／分でＡ：Ｂ＝９３：７；
カラム温度：４１．３℃。
【０３９８】
【表１６】
2014502979.tif 000117
2014502979.tif 000118
2014502979.tif 000119
実施例２０
Ｎ−（１−（１−（４−クロロフェニル）−１−（２−シアノシクロプロピル）プロピル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）メタンスルホンアミド（化合物１２０）
段階Ａ：２−（４−アミノ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−（４−クロロフェニル）酪酸メチル
【０３９９】
【化８９】
2014502979.tif 000120
実施例１８段階Ｄに記載の２−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−（４−クロロフェニル）酪酸メチル（３．０ｇ、６．８ｍｍｏｌ）の４Ｎ  ＨＣ１／ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒除去後、残留物を酢酸エチル（８０ｍＬ）に溶かし、飽和重炭酸ナトリウム溶液でｐＨ値を９から１０に調節し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。有機溶媒除去後、残留物を精製せずに次の段階に用いた。ＬＣ／ＭＳｍ／ｚ＝３４４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４００】
段階Ｂ：２−（４−クロロフェニル）−２−（４−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）酪酸メチル
【０４０１】
【化９０】
2014502979.tif 000121
２−（４−アミノ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−（４−クロロフェニル）酪酸メチル（１．０ｇ、ｍｍｏｌ）およびＮＭＭ（０．９ｇ、８．７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中混合物にＭｓＣｌ（０．４ｇ、３．２ｍｍｏｌ）を滴下した。次に、混合物を室温で終夜撹拌した。溶液を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で反応停止し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、溶媒留去した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ＰＥ／ＥＡ＝４／１）によって精製して、標題化合物を黄色固体として得た。ＬＣ／ＭＳｍ／ｚ＝４２２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４０２】
段階Ｃ：２−（４−クロロフェニル）−２−（４−（Ｎ−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）酪酸メチル
【０４０３】
【化９１】
2014502979.tif 000122
２−（４−クロロフェニル）−２−（４−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）酪酸メチル（５００ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（８ｍＬ）中溶液を０℃で３０分間にわたりＮａＨ（９５ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ、オイル中６０％品）によって処理し、次に（２−（クロロメトキシ）エチル）トリメチルシラン（２９５ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を室温で２時間撹拌した。溶液を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で反応停止し、酢酸エチル（３０ｍＬ）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、溶媒留去した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝６／１）によって精製して、標題化合物を淡黄色固体として得た。ＬＣ／ＭＳｍ／ｚ＝５５１．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４０４】
段階Ｄ：Ｎ−（１−（２−（４−クロロフェニル）−１−ヒドロキシブタン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−Ｎ−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）メタンスルホンアミド
【０４０５】
【化９２】
2014502979.tif 000123
ＬｉＢＨ４（１２０ｍｇ、５．４３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中懸濁液に、ＭｅＯＨ（１７４ｍｇ、５．４３ｍｍｏｌ）を加え、次に２−（４−クロロフェニル）−２−（４−（Ｎ−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）酪酸メチル（６００ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８ｍＬ）中溶液を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。溶液を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で反応停止し、酢酸エチル（３０ｍＬ）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、溶媒留去した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝３／１）によって精製して、標題化合物を淡黄色固体として得た。ＬＣ／ＭＳｍ／ｚ＝５２４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４０６】
段階Ｅ：Ｎ−（１−（２−（４−クロロフェニル）−１−オキソブタン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−Ｎ−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）メタンスルホンアミド
【０４０７】
【化９３】
2014502979.tif 000124
Ｎ−（１−（２−（４−クロロフェニル）−１−ヒドロキシブタン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−Ｎ−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）メタンスルホンアミド（５６０ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液を０℃でデス−マーチンペルヨージナン（５９０ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）に少量ずつ加え、１．５時間撹拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、溶媒留去した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝８／１）によって精製して、標題化合物を黄色固体として得た。ＬＣ／ＭＳｍ／ｚ＝５２２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４０８】
段階Ｆ：（Ｅ）−Ｎ−（１−（３−（４−クロロフェニル）−１−シアノペント−１−エン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−Ｎ−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）メタンスルホンアミド
【０４０９】
【化９４】
2014502979.tif 000125
シアノメチルホスホン酸ジエチル（２０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、ＬｉＣｌ（５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（１８ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（２ｍＬ）中混合物にＮ−（１−（２−（４−クロロフェニル）−１−オキソブタン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−Ｎ−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）メタンスルホンアミド（５０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（１ｍＬ）中溶液を加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、溶媒留去した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝６／１）によって精製して、標題化合物を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳｍ／ｚ＝５４５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４１０】
段階Ｇ：Ｎ−（１−（１−（４−クロロフェニル）−１−（２−シアノシクロプロピル）プロピル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−Ｎ−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）メタンスルホンアミド
【０４１１】
【化９５】
2014502979.tif 000126
ＮａＨ（２２ｍｇ）の脱水ＤＭＳＯ（０．９ｍＬ）中懸濁液に、０℃でヨウ化トリメチルスルホキソニウム（１２８ｍｇ）を加え、溶液が透明になるまで混合物を室温で３時間撹拌した。次に、（Ｅ）−Ｎ−（１−（３−（４−クロロフェニル）−１−シアノペント−１−エン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−Ｎ−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）メタンスルホンアミド（４２ｍｇ）の脱水ＤＭＳＯ（０．１ｍＬ）中溶液を加え、反応混合物を７０℃で１６時間撹拌した。溶液を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で反応停止し、酢酸エチル（１５ｍＬ）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、溶媒留去した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝４／１）によって精製して、標題化合物を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳｍ／ｚ＝５５９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４１２】
段階Ｈ：Ｎ−（１−（１−（４−クロロフェニル）−１−（２−シアノシクロプロピル）プロピル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）メタンスルホンアミド（化合物１２０）
Ｎ−（１−（１−（４−クロロフェニル）−１−（２−シアノシクロプロピル）プロピル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−Ｎ−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）メタンスルホンアミド（１４ｍｇ）の２Ｎ  ＨＣｌ／ＥｔＯＨ（１ｍＬ／１ｍＬ）中混合物を５０℃で３時間撹拌し、冷却して室温とし、濃縮し、酢酸エチル（１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。残留物を、シリカゲルカラム（ＰＥ／ＥＡ＝３／１）を用いて精製して、標題化合物を褐色固体として得た。ＬＣ／ＭＳｍ／ｚ＝４２９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４１３】
【表１７】
2014502979.tif 000127
実施例２１
Ｎ−（１−（２−（４−クロロフェニル）−１−シアノブタン−２−イル）−１Ｈ−インドール−４−イル）メタンスルホンアミド
段階Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル１−（２−（４−クロロフェニル）−１−ヒドロキシブタン−２−イル）−１Ｈ−インドール−４−イルカーバメート
【０４１４】
【化９６】
2014502979.tif 000128
実施例３段階Ａに記載の２−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１Ｈ−インドール−１−イル）−２−（４−クロロフェニル）酪酸メチル（５ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中溶液に０℃で水素化リチウムアルミニウム（６４４ｍｇ、１６．９５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を徐々に昇温させて室温とし、４時間撹拌した。反応混合物に水（１０ｍＬ）を注意深く加え、次に酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。粗生成物を、ＰＥ／ＥＡ（３０／１から１０／１、体積比）で溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を無色非晶質固体として得た。ＬＣ／ＭＳｍ／ｚ＝３５９．９［Ｍ−ｔＢｕ＋Ｈ］＋。
【０４１５】
段階Ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル１−（２−（４−クロロフェニル）−１−オキソブタン−２−イル）−１Ｈ−インドール−４−イルカーバメート
【０４１６】
【化９７】
2014502979.tif 000129
ジクロロメタン（３０ｍＬ）中の段階Ａからの生成物（２ｇ、４．８２ｍｍｏｌ）に、０℃でデス−マーチンペルヨージナン（３．０６ｇ、７．２３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２時間撹拌した。溶媒を減圧下に除去した。粗生成物を、ＰＥ／ＥＡ（３０／１から１５／１、体積比）で溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を無色非晶質固体として得た。ＬＣ／ＭＳｍ／ｚ＝３５７．９［Ｍ−ｔＢｕ＋Ｈ］＋。
【０４１７】
段階Ｃ：ｔｅｒｔ−ブチル１−（２−（４−クロロフェニル）−１−シアノブタン−２−イル）−１Ｈ−インドール−４−イルカーバメート
【０４１８】
【化９８】
2014502979.tif 000130
ｔ−ＢｕＯＫ（６８３ｍｇ、６．１０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中懸濁液に−７８℃で、トシルメチルイソシアニド（２３９ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液を加えた。混合物を１５分間撹拌し、次に段階Ｂからの生成物（４１９ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液を滴下し、撹拌を−７８℃で１．５時間続けた。冷却した反応混合物に、メタノール（１００ｍＬ）を加えた。混合物を短いシリカゲルカラムによって濾過し、溶媒留去した。残留物をＭｅＯＨ（４０ｍＬ）に溶かし、ｔ−ＢｕＯＫ（１３７ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を３０分間還流した。溶媒除去後、残留物を水（５０ｍＬ）に溶かし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去した。粗生成物を、ＰＥ／ＥＡ（２０／１から５／１、体積比）で溶離を行うシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳｍ／ｚ＝４４６．１［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０４１９】
段階Ｄ：３−（４−アミノ−１Ｈ−インドール−１−イル）−３−（４−クロロフェニル）ペンタンニトリル
【０４２０】
【化９９】
2014502979.tif 000131
段階Ｃからの生成物（２５０ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）および４Ｎ  ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）の混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧下に除去した後、残留物を酢酸エチル（２０ｍＬ）に溶かし、飽和重炭酸ナトリウム溶液でｐＨ値を９から１０に調節し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。有機溶媒を除去後、無色油状物としての標題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳｍ／ｚ＝３２４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４２１】
段階Ｅ：Ｎ−（１−（２−（４−クロロフェニル）−１−シアノブタン−２−イル）−１Ｈ−インドール−４−イル）メタンスルホンアミド
段階Ｄからの生成物（１７０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリン（１０５ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５ｍＬ）中溶液に、メタンスルホニルクロライド（８９ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合物を２時間撹拌し、水（１５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。粗生成物をＰＲＥＰ−ＴＬＣで溶離を行うＰＥ／ＥＡ（３／１、体積比）によって精製して、標題化合物を無色非晶質固体として得た。ＬＣ／ＭＳｍ／ｚ＝４０２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４２２】
段階Ａで２−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１Ｈ−インドール−１−イル）−２−（４−クロロフェニル）酪酸エステルに代えて２−｛４−｛ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−（４−クロロフェニル）酪酸メチル、２−｛４−｛ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−２−（４−クロロフェニル）酪酸メチル、２−｛４−｛ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１Ｈ−インドール−１−イル）−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）酪酸メチルを用いた以外は実施例２１に記載の手順を用いて、表１８の化合物１２３から１２６をそれぞれ製造した。
【０４２３】
化合物１２１および化合物１２２を、下記のキラル分離条件によって得た。
【０４２４】
カラム：ＲｅｇｉｓＣｅｌｌ−ＯＤ；
移動相：Ａ：ＣＯ２、Ｂ：ＭｅＯＨ、１．０ｍＬ／分でＡ：Ｂ＝６０：４０；
カラム温度：３９．９℃。
【０４２５】
化合物１２３を下記のキラル分離条件によって得た。
【０４２６】
カラム：ＡＤ−Ｈ；
移動相：Ａ：ＣＯ２、Ｂ：ＭｅＯＨ（０．１％ＤＥＡ）、３．０ｍＬ／分でＡ：Ｂ＝５５：４５；
カラム温度：３９．７℃。
【０４２７】
化合物１２４および化合物１２６を、下記のキラル分離条件によって得た。
【０４２８】
カラム：ＯＪ−Ｈ；
移動相：Ａ：ｎ−ヘキサン、Ｂ：ＥｔＯＨ、１．０ｍＬ／分でＡ：Ｂ＝７０：３０；
カラム温度：４０℃。
【０４２９】
【表１８】
2014502979.tif 000132
2014502979.tif 000133
実施例２２
（Ｅ）−Ｎ−（１−（３−（４−クロロフェニル）−１−シアノペント−１−エン−イル）−１Ｈ−インドール−４−イル）メタンスルホンアミド（化合物１２７）
段階Ａ：（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（３−（４−クロロフェニル）−１−シアノペント−１−エン−３−イル）−１Ｈ−インドール−４−イルカーバメート
【０４３０】
【化１００】
2014502979.tif 000134
シアノメチルホスホン酸ジエチル（１４５ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）、ＬｉＣｌ（４３ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（２５５ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１５ｍＬ）中混合物に、実施例２１段階Ｂに記載のｔｅｒｔ−ブチル１−（２−（４−クロロフェニル）−１−オキソブタン−２−イル）−１Ｈ−インドール−４−イルカーバメート（２１０ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３ｍＬ）中溶液を加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、揮発分を留去した。残留物をＰＥ／ＥＡ（１０／１から３／１、体積比）で溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳｍ／ｚ＝４５８．１［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０４３１】
段階Ｂ：（Ｅ）−４−（４−アミノ−１Ｈ−インドール−１−イル）−４−（４−クロロフェニル）ヘキス−２−エンニトリル
【０４３２】
【化１０１】
2014502979.tif 000135
段階Ａからの生成物（１７７ｍｇ、０．４０６ｍｍｏｌ）および４Ｎ  ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）の混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒除去後、残留物を真空乾燥して、標題化合物を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳｍ／ｚ＝３３６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４３３】
段階Ｃ：（Ｅ）−Ｎ−（１−（３−（４−クロロフェニル）−１−シアノペント−１−エン−３−イルＶ１Ｈ−インドール−４−イル）メタンスルホンアミド
段階Ｂからの化合物（１２３ｍｇ、０．３６７ｍｍｏｌ）およびＮＭＭ（７４ｍｇ、０．７３４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）中混合物に、メタンスルホニルクロライド（６２ｍｇ、０．５５０ｍｍｏｌ）を滴下した。次に、混合物を室温で終夜撹拌した。飽和塩化アンモニウム溶液で反応停止し、酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、溶媒留去した。残留物をＰＥ／ＥＡ（１０／１から３／１、体積比）で溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳｍ／ｚ＝４３６．１［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０４３４】
段階Ａでｔｅｒｔ−ブチル１−（２−（４−クロロフェニル）−１−オキソブタン−２−イル）−１Ｈ−インドール−４−イルカーバメートに代えてｔｅｒｔ−ブチル１−（２−（４−メトキシフェニル）−１−オキソブタン−２−イル）−１Ｈ−インドール−４−イルカーバメート、ｔｅｒｔ−ブチル１−（２−（４−クロロフェニル）−１−オキソブタン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イルカーバメート、ｔｅｒｔ−ブチル１−（２−（４−クロロフェニル）−１−オキソブタン−２−イル）−６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−４−イルカーバメートを用いた以外は、実施例２２に記載の手順を用いて、表１９の化合物１２８から１３０をそれぞれ製造した。段階Ａでシアノメチルホスホン酸ジエチルに代えて１−シアノエチルホスホン酸ジエチルを用いた以外は実施例２２に記載の手順を用いて、化合物１３１を製造した。
【０４３５】
【表１９】
2014502979.tif 000136
実施例２３
Ｎ−（１−（３−（４−クロロフェニル）−１−シアノ−２−メチルペント−１−エン−３−イル）−１Ｈ−インドール−４−イル）メタンスルホンアミド（化合物１３２）
段階Ａ：Ｎ−（１−（３−（４−クロロフェニル）−２−オキソペンタン−３−イル）−１Ｈ−インドール−４−イル）メタンスルホンアミド
【０４３６】
【化１０２】
2014502979.tif 000137
実施例３段階Ｃに記載の２−（４−クロロフェニル）−２−（４−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インドール−１−イル）酪酸メチル（１ｇ、２．３８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中溶液にＣＨ３Ｌｉ（３．２ｍＬ、４．７６ｍｍｏｌ、１．５Ｍエーテル中溶液）を０℃で滴下し、０．５時間撹拌した。混合物を飽和塩化アンモニウム溶液で反応停止し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、溶媒留去した。残留物をＰＥ／ＥＡ（１５／１から６／１、体積比）で溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を無色非晶質固体として得た。ＬＣ／ＭＳｍ／ｚ＝４２７．１［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０４３７】
段階Ｂ：Ｎ−（１−（３−（４−クロロフェニル）−１−シアノ−２−ヒドロキシ−２−メチルペンタン−３−イル）−１Ｈ−インドール−４−イル）メタンスルホンアミド
【０４３８】
【化１０３】
2014502979.tif 000138
アセトニトリル（２４４ｍｇ、５．９４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液に、−７８℃でｎ−ＢｕＬｉ（２．６ｍＬ、６．５ｍｍｏｌ、２．５Ｍヘキサン溶液）を滴下した。０．５時間撹拌後、段階Ａからの生成物（４８０ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液を混合物に−７８℃で加えた。得られた混合物を−７８℃で０．５時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム溶液で反応停止し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、溶媒留去した。残留物をＰＥ／ＥＡ（１５／１から４／１、体積比）で溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を無色非晶質固体として得た。ＬＣ／ＭＳｍ／ｚ＝４６８．０［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０４３９】
段階Ｃ：Ｎ−（１−（３−（４−クロロフェニル）−１−シアノ−２−メチルペント−１−エン−３−イル）−１Ｈ−インドール−４−イル）メタンスルホンアミド（化合物１３２）
段階Ｂからの生成物（２００ｍｇ、０．４４９ｍｍｏｌ）、ＴＦＡＡ（２８３ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１３６ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１６５ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）中混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒留去し、残留物をＰＥ／ＥＡ（３／１、体積比）で溶離を行うＰＲＥＰ−ＴＬＣによって精製して、標題化合物を無色非晶質固体として得た。ＬＣ／ＭＳｍ／ｚ＝４５０．０［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０４４０】
【表２０】
2014502979.tif 000139
実施例２４
（Ｅ）−４−（４−アミノ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−４−（４−クロロフェニル）ヘキス−２−エンニトリル（化合物１３３）
段階Ａでｔｅｒｔ−ブチル１−（２−（４−クロロフェニル）−１−オキソブタン−２−イル）−１Ｈ−インドール−４−イルカーバメートに代えてｔｅｒｔ−ブチル１−（２−（４−クロロフェニル）−１−オキソブタン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イルカーバメート、ｔｅｒｔ−ブチル１−（２−（４−クロロフェニル）−１−オキソブタン−２−イル）−６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−４−イルカーバメートを用いた以外は実施例２２の製造について記載の同じ手順を用いて、化合物１３３および化合物１３４を得た。
【０４４１】
【表２１】
2014502979.tif 000140
実施例２５
（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（３−（４−クロロフェニル）−１−シアノペント−１−エン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル（メチルスルホニル）カーバメート（化合物１３５）
段階Ａ：（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（３−（４−クロロフェニル）−１−シアノペント−１−エン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イルカーバメート
【０４４２】
【化１０４】
2014502979.tif 000141
シアノメチルホスホン酸ジエチル（３０５ｍｇ）、ＬｉＣｌ（７４ｍｇ）およびＤＢＵ（３２７ｍｇ）のＭｅＣＮ（１５ｍＬ）中混合物に、実施例１８段階Ｆに記載の（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（３−（４−クロロフェニル）−１−シアノペント−１−エン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イルカーバメート（６００ｍｇ）のＭｅＣＮ（５ｍＬ）中溶液を加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、溶媒留去した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝６／１）によって精製して標題化合物を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳｍ／ｚ＝４３７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４４３】
段階Ｂ：Ｎ−（１−（２−（４−クロロフェニル）−１−ヒドロキシブタン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−Ｎ−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）メタンスルホンアミド
【０４４４】
【化１０５】
2014502979.tif 000142
（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（３−（４−クロロフェニル）−１−シアノペント−１−エン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イルカーバメート（５０ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）の脱水ＤＭＦ（２ｍＬ）中溶液を０℃で、ＮａＨ（９ｍｇ、オイル中６０％品）によって３０分間処理し、メタンスルホニルクロライド（５０ｍｇ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。溶液を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で反応停止し、酢酸エチル（１５ｍＬ）で抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、溶媒留去した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝６／１）によって精製して、標題化合物を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳｍ／ｚ＝５１５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４４５】
【表２２】
2014502979.tif 000143
実施例２６
（Ｅ）−Ｎ−（１−（３−（４−クロロフェニル）−１−シアノペント−１−エン−３−イル）−６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−Ｎ−（メチルスルホニル）メタンスルホンアミド（化合物１３６）
（Ｅ）−４−（４−アミノ−１Ｈ−インドール−１−イル）−４−（４−クロロフェニル）ヘキス−２−エンニトリルに代えて（Ｅ）−４−（４−アミノ−６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−４−（４−クロロフェニル）ヘキス−２−エンニトリルを用いた以外は実施例２２段階Ｃの製造について記載の同じ手順を用いて、化合物１３６を得た。
【０４４６】
【表２３】
2014502979.tif 000144
実施例２７
Ｎ−（１−（３−（４−クロロフェニル）−１−シアノペンタン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）メタンスルホンアミド
段階Ａ：（Ｅ）−４−（４−アミノ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−４−（４−クロロフェニル）ヘキス−２−エンニトリル
【０４４７】
【化１０６】
2014502979.tif 000145
実施例２５段階Ａに記載のメチル（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（３−（４−クロロフェニル）−１−シアノペント−１−エン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イルカーバメート（５００ｍｇ）の４Ｎ  ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中混合物を室温で１時間撹拌した。次に、溶媒を除去した。残留物をＥＡ（３０ｍＬ）に溶かし、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でｐＨ値を９から１０に調節した。有機層を水（１０ｍＬ）、ブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残留物を逆相ＨＰＬＣ（０．０５％ＮＨ４ＨＣＯ３／Ｈ２Ｏ−ＭｅＣＮ）で精製して、標題生成物を淡褐色固体を得た。ＬＣ／ＭＳｍ／ｚ＝３３７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４４８】
段階Ｂ：（Ｅ）−Ｎ−（１−（３−（４−クロロフェニル）−１−シアノペント−１−エン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）メタンスルホンアミド
【０４４９】
【化１０７】
2014502979.tif 000146
（Ｅ）−４−（４−アミノ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−４−（４−クロロフェニル）ヘキス−２−エンニトリル（１３０ｍｇ）およびＮＭＭ（１１７ｍｇ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中混合物にＭｓＣｌ（５３ｍｇ）を加えた。次に、混合物を室温で２時間撹拌した。溶液を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で反応停止し、酢酸エチル（３０ｍＬ）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、溶媒留去した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ＰＥ／ＥＡ＝５／１）によって精製して、標題化合物を淡黄色固体として得た。ＬＣ／ＭＳｍ／ｚ＝４１５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４５０】
段階Ｃ：Ｎ−（１−（３−（４−クロロフェニル）−１−シアノペンタン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）メタンスルホンアミド
（Ｅ）−Ｎ−（１−（３−（４−クロロフェニル）−１−シアノペント−１−エン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）メタンスルホンアミド（６０ｍｇ）および１０％Ｐｄ／ＣのＥＡ（４ｍＬ）中混合物を、室温でＨ２雰囲気下に１６時間撹拌した。混合物を濾過し、溶媒留去して、標題化合物を淡黄色固体として得た。ＬＣ／ＭＳｍ／ｚ＝４１７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４５１】
段階Ｂで（Ｅ）−４−（４−アミノ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−４−（４−クロロフェニル）ヘキス−２−エンニトリルに代えて（Ｅ）−４−（４−アミノ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−４−（４−メトキシフェニル）ヘキス−２−エンニトリル、（Ｅ）−４−（４−アミノ−１Ｈ−インドール−１−イル）−４−（４−クロロフェニル）ヘキス−２−エンニトリル、（Ｅ）−４−（４−アミノ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ヘキス−２−エンニトリル、（Ｅ）−４−（４−アミノ−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−４−（４−クロロフェニル）ヘキス−２−エンニトリル、（Ｅ）−４−（４−アミノ−６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−４−フェニルヘキス−２−エンニトリル、（Ｅ）−４−（４−アミノ−６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−４−（４−クロロフェニル）ヘキス−２−エンニトリルを用い、実施例２７に記載の手順を用いて、化合物１３９から１４５をそれぞれ製造した。
【０４５２】
化合物１３７および化合物１３８を、下記のキラル分離条件によって得た。
【０４５３】
カラム：ＡＳ−Ｈ；
移動相：Ａ：ＣＯ２、Ｂ：ＭｅＯＨ、３．０ｍＬ／分でＡ：Ｂ＝６０：４０；
カラム温度：３８．８℃。
【０４５４】
化合物１４０を下記のキラル分離条件によって得た。
【０４５５】
カラム：ＡＤ−Ｈ；
移動相：Ａ：ＣＯ２、Ｂ：ＭｅＯＨ、３．０ｍＬ／分でＡ：Ｂ＝６０：４０；
カラム温度：３８．６℃。
【０４５６】
化合物１４１を下記のキラル分離条件によって得た。
【０４５７】
カラム：ＡＤ−Ｈ；
移動相：Ａ：ＣＯ２、Ｂ：ＭｅＯＨ（０．１％ＤＥＡ）、２．９７ｍＬ／分でＡ：Ｂ＝９３：７；
カラム温度：４０．１℃。
【０４５８】
化合物１４２および化合物１４４を、下記のキラル分離条件によって得た。
【０４５９】
カラム：ＡＳ−Ｈ；
移動相：Ａ：ＣＯ２、Ｂ：ＭｅＯＨ、３．０ｍＬ／分でＡ：Ｂ＝５０：５０；
カラム温度：３９．９℃。
【０４６０】
【表２４】
2014502979.tif 000147
2014502979.tif 000148
実施例２８
Ｎ−（１−（３−（４−クロロフェニル）−１−シアノ−２−オキソペンタン−３−イル）−１Ｈ−インドール−４−イル）メタンスルホンアミド（化合物１４６）
段階Ａ：Ｎ−（１−（３−（４−クロロフェニル）−１−シアノ−２−オキソペンタン−３−イル）−１Ｈ−インドール−４−イル）メタン−スルホンアミド
アセトニトリル（１８０ｍｇ、４．４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）中溶液に、−７８℃でＢｕＬｉ（１．９ｍＬ、４．８ｍｍｏｌ、２．５Ｍヘキサン中溶液）を加えた。３０分間撹拌後、実施例３段階Ｄに記載の２−（４−クロロフェニル）−２−（４−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インドール−１−イル）酪酸メチル（８４０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ、エナンチオマーＡ）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）中溶液を混合物に−７８℃で加えた。得られた混合物を−７８℃でさらに１時間撹拌し、水（１５ｍＬ）で反応停止し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで溶離を行うＰＥ／ＥＡ（５／１から３／１、体積比）によって精製して、標題化合物を無色非晶質固体（エナンチオマーＡ）として得た。ＬＣ／ＭＳｍ／ｚ＝４２９．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４６１】
【表２５】
2014502979.tif 000149
実施例２９
Ｎ−（１−（１−（４−クロロフェニル）−１−（３−シアノ−４，５−ジヒドロフラン−２−イル）プロピル）−１Ｈ−インドール−４−イル）メタン−スルホンアミド（化合物１４７）
実施例２８段階Ａに記載のＮ−（１−（３−（４−クロロフェニル）−１−シアノ−２−オキソペンタン−３−イル）−１Ｈ−インドール−４−イル）メタンスルホンアミド（５０ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ、エナンチオマーＡ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中溶液に、０℃でＮａＨ（９ｍｇ、０３４８ｍｍｏｌ、オイル中６０％品）を加えた。３０分間撹拌後、１，２−ジブロモエタン（２２ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）を混合物に０℃で加えた。得られた混合物を０℃でさらに１時間撹拌し、次に水（１５ｍＬ）で反応停止し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで溶離を行うＰＥ／ＥＡ（５／１から３／１、体積比）によって精製して、標題化合物を無色非晶質固体として得た。ＬＣ／ＭＳｍ／ｚ＝４５６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４６２】
【表２６】
2014502979.tif 000150
実施例３０
Ｎ−（２−クロロエチル）−２−（４−クロロフェニル）−２−（４−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インドール−１−イル）ブタンアミド（化合物１４８）
段階Ａ：２−（４−クロロフェニル）−２−（４−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インドール−１−イル）酪酸
【０４６３】
【化１０８】
2014502979.tif 000151
実施例３段階Ｃに記載の２−（４−クロロフェニル）−２−（４−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インドール−１−イル）酪酸メチル（８４０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）および２Ｍ  ＬｉＯＨ（５ｍＬ）のメタノール（５ｍＬ）中混合物を加熱して５０℃として５時間経過させた。反応液を１Ｍ  ＨＣｌで酸性とし、揮発分を減圧下に除去した。残留物を酢酸エチル（８０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）に溶かした。有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、標題化合物を無色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ４０７．０（Ｍ＋１）。
【０４６４】
段階Ｂ：Ｎ−（２−クロロエチル）−２−（４−クロロフェニル）−２−（４−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インドール−１−イル）ブタンアミド
【０４６５】
【化１０９】
2014502979.tif 000152
段階Ａの生成物（４０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（５７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）および２−クロロエタンアミン（１６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中混合物を室温で終夜撹拌した。粗生成物をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（移動相：アセトニトリル／水（０．０３％ＴＦＡ））によって精製して、標題化合物を白色非晶質固体として得た。ＬＣ／ＭＳｍ／ｚ＝４６７．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４６６】
２−クロロエタンアミンに代えて２−アミノアセトニトリルを用いた以外は、実施例３０段階Ｂの製造のための同じ手順に従い、表２７の化合物１４９を得た。
【０４６７】
【表２７】
2014502979.tif 000153
実施例３１
Ｎ−（１−（１−（４−クロロフェニル）−１−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）プロピル）−１Ｈ−インドール−４−イル）メタンスルホンアミド（化合物１５０）
段階Ａ：２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（１−（ヒドロキシイミノ）エチル）−２−（４−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インドール−１−イル）ブタンアミド
【０４６８】
【化１１０】
2014502979.tif 000154
実施例３０段階Ａに記載の２−（４−クロロフェニル）−２−［４−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インドール−１−イル］ブタン酸（２００ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液に、室温でＥＤＣＩ（１４１ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（７５ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）およびＨＯＢＴ（１３ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１５分間撹拌し、Ｎ′−ヒドロキシアセトイミドアミド（７３ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）を加えた。４時間後、得られた混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、溶媒を減圧下に除去した。残留物を、それ以上精製せずに次の段階に用いた。
【０４６９】
段階Ｂ：Ｎ−（１−（１−（４−クロロフェニル）−１−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）プロピル）−１Ｈ−インドール−４−イル）メタンスルホンアミド
２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（１−（ヒドロキシイミノ）エチル）−２−（４−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インドール−１−イル）ブタンアミド（１４８ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液を７０℃で２日間加熱した。次に、溶媒を減圧下に除去して粗生成物を得た。生成物を、下記の条件に従うキラル分離によってカラムクロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、標題化合物を単一のエナンチオマーとして得た。
【０４７０】
段階ＡでＮ′−ヒドロキシアセトイミドアミドに代えてＮ′−ヒドロキシプロピオンイミドアミドを用いた以外は実施例３１の製造について記載の同じ手順を用いて、標題化合物１５１を得た。
【０４７１】
化合物１５０を下記のキラル分離条件によって得た。
【０４７２】
カラム：ＯＪ−Ｈ；
移動相：Ａ：ｎ−ヘキサン、Ｂ：ＥｔＯＨ（０．１％ＤＥＡ）、１．０ｍＬ／分でＡ：Ｂ＝７０：３０；
カラム温度：４０℃。
【０４７３】
化合物１５１を下記のキラル分離条件によって得た。
【０４７４】
カラム：ＡＳ−Ｈ；
移動相：Ａ：ＣＯ２、Ｂ：ＭｅＯＨ（０．１％ＤＥＡ）、３．０ｍＬ／分でＡ：Ｂ＝７０：３０；
カラム温度：３９．８℃。
【０４７５】
【表２８】
2014502979.tif 000155
実施例３２
Ｎ−（１−（１−（４−クロロフェニル）−１−（２−エチル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）プロピル）−１Ｈ−インドール−４−イル）メタンスルホンアミド（化合物１５２）
段階Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル１−（３−（４−クロロフェニル）ペント−１−イン−３−イル）−１Ｈ−インドール−４−イルカーバメート
【０４７６】
【化１１１】
2014502979.tif 000156
実施例２１段階Ｂに記載のｔｅｒｔ−ブチル１−（２−（４−クロロフェニル）−１−オキソブタン−２−イル）−１Ｈ−インドール−４−イルカーバメート（５００ｍｇ，１．２１ｍｍｏｌ）および１−ジアゾ−２−オキソプロピルホスホン酸ジメチル（２４４ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中混合物を室温で４時間撹拌した。溶媒を減圧下に除去した後、残留物を、カラムクロマトグラフィー（０−３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を介して精製して標題化合物を得た。
【０４７７】
段階Ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル１−（１−（４−クロロフェニル）−１−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）プロピル）−１Ｈ−インドール−４−イルカーバメート
【０４７８】
【化１１２】
2014502979.tif 000157
ｔｅｒｔ−ブチル１−（３−（４−クロロフェニル）ペント−１−イン−３−イル）−１Ｈ−インドール−４−イルカーバメート（２００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）のトリメチルシリルアジド（３ｍＬ）中溶液を１００℃でマイクロ波下に３時間加熱した。得られた混合物をブライン（１０ｍＬ）で希釈し、ＥＡで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、溶媒を減圧下に除去して粗生成物を得た。生成物を、カラムクロマトグラフィー（７５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を介して精製して標題生成物を得た。
【０４７９】
段階Ｃ：ｔｅｒｔ−ブチル１−（１−（４−クロロフェニル）−１−（２−エチル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）プロピル）−１Ｈ−インドール−４−イルカーバメート
【０４８０】
【化１１３】
2014502979.tif 000158
ｔｅｒｔ−ブチル１−（１−（４−クロロフェニル）−１−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）プロピル）−１Ｈ−インドール−４−イルカーバメート（１５０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液に、炭酸カリウム（９１ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）およびヨードエタン（６２ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を加えた。２時間撹拌後、混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）で希釈し、ＥＡで抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、溶媒を減圧下に除去して粗生成物を得た。生成物を、カラムクロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を介して精製して標題生成物を得た。
【０４８１】
段階Ｄ：１−（１−（４−クロロフェニル）−１−（２−エチル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）プロピル）−１Ｈ−インドール−４−アミン
【０４８２】
【化１１４】
2014502979.tif 000159
２−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−２−（４−クロロフェニル）酢酸に代えてｔｅｒｔ−ブチル１−（１−（４−クロロフェニル）−１−（２−エチル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）プロピル）−１Ｈ−インドール−４−イルカーバメートを用いた以外は実施例１４段階Ｇの製造について記載の同じ手順を用いて、標題化合物を得た。
【０４８３】
段階Ｅ：Ｎ−（１−（１−（４−クロロフェニル）−１−（２−エチル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）プロピル）−１Ｈ−インドール−４−イル）メタンスルホンアミド（化合物１５２）
２−（４−アミノ−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−２−（４−クロロフェニル）酪酸メチルに代えて１−（１−（４−クロロフェニル）−１−（２−エチル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）プロピル）−１Ｈ−インドール−４−アミンを用いた以外は実施例１４段階Ｋの製造について記載の同じ手順を用いて、標題化合物を得た。
【０４８４】
【表２９】
2014502979.tif 000160
実施例３３
２−（４−クロロフェニル）−２−（４−（２−（メチルスルホニル）エチル）−１Ｈ−インドール−１−イル）酪酸メチル（化合物１５３）
段階Ａ：２−（４−クロロフェニル）−２−（４−ホルミル−１Ｈ−インドール−１−イル）酢酸メチル
【０４８５】
【化１１５】
2014502979.tif 000161
１Ｈ−インドール−４−カルボアルデヒド（２．０ｇ、１３．７９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）中溶液に０℃で、ＮａＨ（０．６６ｇ、１６．５５ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で３０分間撹拌した後、２−ブロモ−２−（４−クロロフェニル）−酢酸メチル（４．６７ｇ、１７．９２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中溶液を滴下した。反応を昇温させて室温とし、さらに１時間撹拌した。次に、それをＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、水で反応停止した。有機層を分離し、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下に除去した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（０％から２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を介して精製して標題化合物を得た。
【０４８６】
段階Ｂ：２−（４−クロロフェニル）−２−（４−ホルミル−１Ｈ−インドール−１−イル）酪酸メチル
【０４８７】
【化１１６】
2014502979.tif 000162
２−（４−クロロフェニル）−２−（４−ホルミル−１Ｈ−インドール−１−イル）酢酸メチル（２．３４ｇ、７．１７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６０ｍＬ）およびＨＭＰＡ（１５ｍＬ）中溶液に０℃で、ＬｉＨＭＤＳ（１Ｍ  ＴＨＦ中溶液、１１．０ｍＬ、１１ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を０℃で３０分間撹拌してから、ヨードエタン（１．２３ｇ、７．８８ｍｍｏｌ）を得た。０℃でさらに３０分間撹拌後、混合物をＥｔＯＡｃ（１２０ｍＬ）で希釈し、水（２０ｍＬ）で反応停止した。有機層を分離し、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下に除去した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（０％から１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を介して精製して標題化合物を得た。
【０４８８】
段階Ｃ：（Ｅ）−２−（４−クロロフェニル）−２−（４−（２−（メチルスルホニル）ビニル）−１Ｈ−インドール−１−イル）酪酸メチル
【０４８９】
【化１１７】
2014502979.tif 000163
メチルスルホニルメチルホスホン酸ジエチル（１．０５ｇ、４．５６ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（３０ｍＬ）中溶液に室温で、ＬｉＣｌ（０．１６ｇ、３．８０ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（２．４０ｇ、９．５６ｍｍｏｌ）を加えた。５分後、２−（４−クロロフェニル）−２−（４−ホルミル−１Ｈ−インドール−１−イル）酪酸メチル（１．３５ｇ、３．８０ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）中溶液を滴下した。得られた混合物を室温で４時間撹拌した。次に、それをＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、有機層を水（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過した。溶媒除去後、残留物を、カラムクロマトグラフィー（０−３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を介して精製して標題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳｍ／ｚ＝４３２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４９０】
段階Ｄ：２−（４−クロロフェニル）−２−（４−（２−（メチルスルホニル）エチル）−１Ｈ−インドール−１−イル）酪酸メチル
（Ｅ）−２−（４−クロロフェニル）−２−（４−（２−（メチルスルホニル）ビニル）−１Ｈ−インドール−１−イル）酪酸メチル（１．１８ｇ、２．７３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）中溶液にＰｄ／Ｃ（１０％炭素担持品、０．２ｇ）を加えた。混合物をＨ２雰囲気下に３０分間撹拌した。次に、反応混合物をセライト層で濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（０％から３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を介して精製して標題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳｍ／ｚ＝４３４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４９１】
【表３０】
2014502979.tif 000164
実施例３４
Ｎ−（１−（１−（４−クロロフェニル）−１−（１−ヒドロキシシクロプロピル）プロピル）−１Ｈ−インドール−４−イル）メタンスルホンアミド（化合物１５４）
段階Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル１−（１−（４−クロロフェニル）−１−（１−ヒドロキシシクロプロピル）プロピル）−１Ｈ−インドール−４−イルカーバメート
【０４９２】
【化１１８】
2014502979.tif 000165
実施例３段階Ａに記載の２−｛４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１Ｈ−インドール−１−イル｝−２−（４−クロロフェニル）酪酸メチル（０．４４ｇ、１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液にチタン（ＩＶ）イソプロポキシド（０．３ｇ、１ｍｍｏｌ）を加え、溶液を冷却して０℃とした。エチルマグネシウムブロマイド３Ｎのエーテル中溶液（１．８ｍＬ、５ｍｍｏｌ）をシリンジポンプによって１時間かけて加え、反応をこの温度でさらに３０分間撹拌した。混合物を昇温させて室温とし、終夜撹拌した。最終混合物をＥＡで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で処理し、ＥＡおよびＤＣＭで抽出し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュ−クロマトグラフィー（ヘキサン／ＥＡ９５：５からＥＡで溶離）によって精製して標題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳｍ／ｚ＝４４１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４９３】
段階Ｂ：１−（１−（４−アミノ−１Ｈ−インドール−１−イル）−１−（４−クロロフェニル）プロピル）シクロプロパノール
【０４９４】
【化１１９】
2014502979.tif 000166
段階Ａからの化合物（９６ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を４Ｎ  ＨＣｌ／ＭｅＯＨ溶液１０ｍＬで終夜処理した。溶媒を減圧によって除去して、白色生成物を得た。ＬＣ／ＭＳｍ／ｚ＝３４１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４９５】
段階Ｃ：Ｎ−（１−（１−（４−クロロフェニル）−１−（１−ヒドロキシシクロプロピル）プロピル）−１Ｈ−インドール−４−イル）メタンスルホンアミド
段階Ｂからの化合物（８３ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）およびＮＭＭ（４４ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中混合物にメチルスルホニルクロライド（３７ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を滴下した。次に、混合物を室温で終夜撹拌した。飽和塩化アンモニウム溶液で反応停止し、酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、溶媒留去した。残留物をＰｒｅ−ＨＰＬＣによって精製して標題化合物を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳｍ／ｚ＝４１９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４９６】
化合物１５４を下記のキラル分離条件によって得た。
【０４９７】
カラム：ＯＤ−Ｈ；
移動相：Ａ：ＣＯ２、Ｂ：ＭｅＯＨ、３．０ｍＬ／分でＡ：Ｂ＝７０：３０；
カラム温度：４０．２℃。
【０４９８】
【表３１】
2014502979.tif 000167
実施例３５
Ｎ−（１−（３−（４−クロロフェニル）−１−シアノペント−１−イン−３−イル）−１Ｈ−インドール−４−イル）メタンスルホンアミド
段階Ａ：４−（４−クロロフェニル）−４−（４−（Ｎ−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インドール−１−イル）ヘキス−２−イン酸メチル
【０４９９】
【化１２０】
2014502979.tif 000168
実施例５５段階Ａに記載の化合物Ｎ−（１−（３−（４−クロロフェニル）ペント−１−イン−３−イル）−１Ｈ−インドール−４−イル）−Ｎ−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）メタンスルホンアミド（２．９ｇ、５．６ｍｍｏｌ、エナンチオマーＡ）の脱水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液に−７８℃でＢｕＬｉ（４．５ｍＬ、１１．２ｍｍｏｌ、２．５Ｍヘキサン中溶液）を加えた。３０分間撹拌後、メチルカーボンクロリデート（０．８８ｍＬ、６．２ｍｍｏｌ）を混合物に−７８℃で加えた。得られた混合物をさらに２時間撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）で反応停止し、酢酸エチルで抽出し、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。有機溶媒を除去後、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＥＡ／ＰＥ＝１：１０）によって精製して標題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳｍ／ｚ＝５９７．０［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０５００】
段階Ｂ：４−（４−クロロフェニル）−４−（４−（Ｎ−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インドール−１−イル）ヘキス−２−イン酸
【０５０１】
【化１２１】
2014502979.tif 000169
段階Ａからの化合物（１００ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、エナンチオマーＡ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）中溶液にＨ２Ｏ（１ｍＬ）、ＬｉＯＨ（７２ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。有機溶媒除去後、残留物をＨ２Ｏ（５ｍＬ）に溶かし、１Ｍ  ＨＣｌでｐＨ＝４に調節し、酢酸エチルで抽出し、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。溶媒を留去して標題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳｍ／ｚ＝５８３．０［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０５０２】
段階Ｃ：４−（４−クロロフェニル）−４−（４−（Ｎ−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インドール−１−イル）ヘキス−２−インアミド
【０５０３】
【化１２２】
2014502979.tif 000170
段階Ｂからの生成物（４０ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ、エナンチオマーＡ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液にＤＩＰＥＡ（１８ｍｇ、０．１４２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（４０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、ＮＨ４Ｃｌ（３８ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。有機溶媒除去後、残留物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）に溶かし、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。溶媒留去し、残留物をＰｒｅｐ−ＴＬＣ（ＥＡ／ＰＥ＝２：１）によって精製して標題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳｍ／ｚ＝５８２．０［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０５０４】
段階Ｄ：Ｎ−（１−（−（４−クロロフェニル）−１−シアノペント−１−イン−３−イル）−１Ｈ−インドール−４−イル）−Ｎ−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）メタンスルホンアミド
【０５０５】
【化１２３】
2014502979.tif 000171
段階Ｃからの生成物（２０ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ、エナンチオマーＡ）のピリジン中溶液にＰＯＣｌ３（０．０５ｍＬ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。残留物をＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ（移動相：ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（０．０８％のＮＨ４ＨＣＯ３）によって精製して、標題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳｍ／ｚ＝５６４．０［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０５０６】
段階Ｅ：Ｎ−（１−（３−（４−クロロフェニル）−１−シアノペント−１−イン−３−イル）−１Ｈ−インドール−４−イル）メタンスルホンアミド
段階Ｄからの生成物（１５ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ、エナンチオマーＡ）のＥｔＯＨ（２ｍＬ）中溶液に２Ｎ  ＨＣｌ（０．５ｍＬ）を加えた。混合物を５０℃で終夜撹拌した。揮発分を減圧下に除去し、残留物をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（移動相：ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（０．０８％のＮＨ４ＨＣＯ３）によって精製して標題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳｍ／ｚ＝４１２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．５３（ｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．１７（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１２（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．０１（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．７３（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．７０（ｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．６２（ｂｒ、１Ｈ）、３．０４（ｓ、３Ｈ）、２．８０−２．７６（ｍ、１Ｈ）、２．５２−２．４８（ｍ、１Ｈ）、１．０５（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。
【０５０７】
【表３２】
2014502979.tif 000172
実施例３６
２−（４−クロロフェニル）−４−フルオロ−２−（４−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インドール−１−イル）酪酸メチル（化合物１５６）
段階Ａ：２−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１Ｈ−インドール−１−イル）−２−（４−クロロフェニル）−４−フルオロ酪酸メチル
【０５０８】
【化１２４】
2014502979.tif 000173
ＮａＨ（鉱油中６０％分散品）（２２ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）の脱水ＤＭＦ（３ｍＬ）中懸濁液に窒素雰囲気下に、実施例２段階Ｂに記載の２−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１Ｈ−インドール−１−イル）−２−（４−クロロフェニル）酢酸メチル（２０７ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の脱水ＤＭＦ（２ｍＬ）を加え、混合物を０℃で１時間撹拌した。この混合物に、１−フルオロ−２−ヨードエタン（１７．４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で４時間撹拌した。揮発分を留去した。残留物をＰＥ／ＥＡ（１０／１から３／１、体積比）で溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して標題化合物を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳｍ／ｚ＝４０５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５０９】
段階Ｂ：２−（４−アミノ−１Ｈ−インドール−１−イル）−２−（４−クロロフェニル）−４−フルオロ酪酸メチル
【０５１０】
【化１２５】
2014502979.tif 000174
段階Ａからの生成物（１００ｍｇ、０．２１７ｍｍｏｌ）および４Ｎ  ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）の混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒除去後、残留物を真空乾燥して、標題化合物を褐色油状物として得た。ＬＣ／ＭＳｍ／ｚ＝３６１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５１１】
段階Ｃ：２−（４−クロロフェニル）−４−フルオロ−２−（４−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インドール−１−イル）酪酸メチル
段階Ｂからの化合物（６８ｍｇ、０．１８９ｍｍｏｌ）およびＮＭＭ（３８ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（７ｍＬ）中混合物にメチルスルホニルクロライド（３２ｍｇ、０．２８３ｍｍｏｌ）を滴下した。次に、混合物を室温で４時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム溶液で反応停止し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、溶媒留去した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで溶離を行うＰＥ／ＥＡ（１０／１から３／１、体積比）によって精製して、標題化合物を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳｍ／ｚ＝４３９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５１２】
【表３３】
2014502979.tif 000175
実施例３７
５−（１−（４−クロロフェニル）−１−（４−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）プロピル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−カルボキサミド
【０５１３】
【化１２６】
2014502979.tif 000176
段階Ａ：２−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−（４−クロロフェニル）ブタン酸
【０５１４】
【化１２７】
2014502979.tif 000177
実施例１８段階Ｄに記載の２−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−（４−クロロフェニル）酪酸メチル（０．５ｇ、１．１３ｍｍｏｌ）（エナンチオマーＡ中間体）を１，４−ジオキサン（１．０ｍＬ）および水（０．２５ｍＬ）の混合物に溶かし、次にＬｉＯＨ（０．２７ｇ、１１．２６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を７０℃で５時間撹拌し、濃縮して溶媒を除去した。残留物を水（２０ｍＬ）に溶かし、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（１１．３ｍＬ）で酸性として白色沈殿を得た。固体を濾過し、水で洗浄し、真空乾燥して、標題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳｍ／ｚ＝４３０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５１５】
段階Ｂ：２−アミノ−２−（（（２−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−（４−クロロフェニル）ブタノイル）オキシ）イミノ）酢酸エチル
【０５１６】
【化１２８】
2014502979.tif 000178
上記段階Ａからの２−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−（４−クロロフェニル）ブタン酸（０．１６ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１．５ｍＬ）中懸濁液に、１，１′−カルボニルジイミダゾール（０．１３ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を加えて透明溶液を得た。混合物を室温で７．５時間撹拌してから、２−オキシイミノオキサミド酸エチル（０．１３ｇ、０．９３ｍｍｏｌ）を加えた。室温で終夜撹拌後、得られた混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液、水およびブラインで洗浄した。有機層を分離し、濃縮した。得られた粗生成物をアセトニトリルおよび水の混合物に再溶解し、凍結乾燥して、標題化合物を明黄色固体として得た。ＬＣ／ＭＳｍ／ｚ＝５４４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５１７】
段階Ｃ：５−（１−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−１−（４−クロロフェニル）プロピル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−カルボン酸エチル
【０５１８】
【化１２９】
2014502979.tif 000179
上記段階Ｂからの生成物（０．１８ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）のピリジン（９．０ｍＬ）中溶液に五塩化リン（０．２５ｇ、１．６５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を７０℃で７時間加熱し、３５℃で終夜撹拌し、減圧下に濃縮乾固させた。残留物をＥｔＯＡｃに溶かし、飽和ＮａＨＣＯ３、水およびブラインで洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。粗生成物を、０％から５０％酢酸エチル／ヘキサンの勾配を用いるシリカゲルカラムで精製して、標題化合物を明褐色固体として得た。ＬＣ／ＭＳｍ／ｚ＝５２６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５１９】
段階Ｄ：５−（１−（４−アミノ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−１−（４−クロロフェニル）プロピル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−カルボン酸エチル
【０５２０】
【化１３０】
2014502979.tif 000180
上記段階Ｃからの生成物（０．０８３ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）およびアニソール（０．０６８ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１．０ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（０．１８ｇ、１．５８ｍｍｏｌ）を加えた。室温で終夜撹拌した後、反応混合物を減圧下に濃縮乾固させた。得られた残留物をアセトニトリルおよび水の混合物に再溶解し、次に１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（０．１６ｍＬ）を加えた。溶液を凍結乾燥して、粗標題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳｍ／ｚ＝４２６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５２１】
段階Ｅ：５−（１−（４−クロロフェニル）−１−（４−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）プロピル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−カルボン酸エチル
【０５２２】
【化１３１】
2014502979.tif 000181
上記段階Ｄからの生成物（０．０８０ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリン（０．０３５ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１．０ｍＬ）中溶液に０℃でメタンスルホニルクロライド（０．０１９ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を加えた。室温で３０分間撹拌後、反応混合物を減圧下に濃縮した。得られた残留物をジオキサン／水で希釈し、ＴＦＡで酸性とし、ＲＰ−ＨＰＬＣで直接精製して標題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳｍ／ｚ＝５０４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５２３】
段階Ｆ：５−（１−（４−クロロフェニル）−１−（４−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）プロピル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−カルボキサミド
上記の段階Ｅからの生成物（０．０１５ｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）を７Ｎアンモニア／メタノール溶液（２．６ｍＬ）に溶かした。室温で４５分間撹拌後、得られた混合物を減圧下に濃縮した。残留物をジオキサン／水に溶かし、ＴＦＡで酸性とし、ＲＰ−ＨＰＬＣで直接精製して標題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳｍ／ｚ＝４７５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ（ｐｐｍ）８．３４（ｓ、１Ｈ）、７．４３（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．３７（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．１６−７．１４（ｍ、２Ｈ）；６．４８−６．４５（ｍ、１Ｈ）、３．２０−３．１２（ｍ、１Ｈ）、３．１４−３．０５（ｍ、１Ｈ）、３．０４（ｓ、３Ｈ）、０．８９（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）。
【０５２４】
【表３４】
2014502979.tif 000182
実施例３８
Ｎ−（１−（１−（４−クロロフェニル）−１−（３−シアノ−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）プロピル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）メタンスルホンアミド
上記の実施例３７段階Ｆからの生成物（６．８ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）のピリジン（１．０ｍＬ）中溶液に０℃でＰＯＣｌ３（３２．８ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を加えた。室温で終夜撹拌後、反応混合物を減圧下に濃縮した。得られた残留物をジオキサン／水で希釈し、ＴＦＡで酸性とし、ＲＰ−ＨＰＬＣで直接精製して標題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳｍ／ｚ＝４５７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５２５】
【表３５】
2014502979.tif 000183
実施例３９
Ｎ−（１−（３−（４−クロロフェニル）−１，１，１−トリフルオロペンタン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）メタンスルホンアミド（化合物１５９）
段階Ａ：２−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−（４−クロロフェニル）−４，４，４−トリフルオロ酪酸メチル
【０５２６】
【化１３２】
2014502979.tif 000184
ボトルフラスコに、ＮａＨ（５８０ｍｇ、１４．４ｍｍｏｌ、オイル中６０％品）を入れ、０℃で実施例１８段階Ｃに記載の２−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−（４−クロロフェニル）酢酸メチル（３ｇ、７．２２ｍｍｏｌ）およびトリフルオロメタンスルホン酸２，２，２−トリフルオロエチル（３．３５ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）中溶液を入れた。混合物を３０分間撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（１０ｍＬ）で反応停止し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、溶媒留去した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝３：１）によって精製して、標題化合物を無色油状物として得た。ＬＣ／ＭＳｍ／ｚ＝４９８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５２７】
段階Ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル１−（２−（４−クロロフェニル）−４，４，４−トリフルオロ−１−ヒドロキシブタン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イルカーバメート
【０５２８】
【化１３３】
2014502979.tif 000185
段階Ａの生成物（３００ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液に、０℃でＬｉＡｌＨ４（３８ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）で反応停止し、酢酸エチルで抽出し、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。溶媒を除去した後、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥＡ／ＰＥ＝１：３）によって精製して標題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳｍ／ｚ＝４７０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５２９】
段階Ｃ：ｔｅｒｔ−ブチル１−（２−（４−クロロフェニル）−４，４，４−トリフルオロ−１−オキソブタン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イルカーバメート
【０５３０】
【化１３４】
2014502979.tif 000186
段階Ｂの生成物（２００ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液に、デス−マーチンペルヨージナン（３５０ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を室温で少量ずつ加えた。混合物を０．５時間撹拌し、水（５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、溶媒留去した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥＡ／ＰＥ＝１：８）によって精製して標題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳｍ／ｚ＝４６８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５３１】
段階Ｄ：ｔｅｒｔ−ブチル１−（３−（４−クロロフェニル）−５，５，５−トリフルオロペント−１−イン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イルカーバメート
【０５３２】
【化１３５】
2014502979.tif 000187
段階Ｃの生成物（１２０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）中溶液にＫ２ＣＯ３（６９ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、１−ジアゾ−２−オキソプロピルホスホン酸ジメチル（９６ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。有機溶媒を除去した後、残留物にＨ２Ｏ（１０ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出し、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。有機溶媒を留去し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥＡ／ＰＥ＝１：８）によって精製して、標題化合物を無色油状物として得た。ＬＣ／ＭＳｍ／ｚ＝４６４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５３３】
段階Ｅ：ｔｅｒｔ−ブチル１−（３−（４−クロロフェニル）−１，１，１−トリフルオロペンタン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イルカーバメート
【０５３４】
【化１３６】
2014502979.tif 000188
段階Ｄの生成物（１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）のエタノール（３ｍＬ）中溶液に、室温でＨ２雰囲気下にＰｔＯ２（１０ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）を加えて２時間経過させた。固体を濾去し、濾液を減圧下に濃縮して、標題化合物を無色油状物として得た。ＬＣ／ＭＳｍ／ｚ＝４６８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５３５】
段階Ｆ：１−（３−（４−クロロフェニル）−１，１，１−トリフルオロペンタン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−アミン
【０５３６】
【化１３７】
2014502979.tif 000189
段階Ｅの生成物（８０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）および４Ｎ  ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（２ｍＬ）の混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒除去後、残留物を真空乾燥して、標題化合物を無色油状物として得た。ＬＣ／ＭＳｍ／ｚ＝３６８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５３７】
段階Ｇ：Ｎ−（１−（３−（４−クロロフェニル）−１，１，１−トリフルオロペンタン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）メタンスルホンアミド
段階Ｆの生成物（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）およびＮＭＭ（３１ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中混合物にメタンスルホニルクロライド（２０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム溶液（１０ｍＬ）で反応停止し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、溶媒留去した。残留物をＰｒｅ−ＨＰＬＣ（移動相：アセトニトリル／水（０．０３％ＴＦＡ））によって精製して標題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳｍ／ｚ＝４４６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５３８】
【表３６】
2014502979.tif 000190
実施例４０
Ｎ−（１−（３−（４−クロロフェニル）−１−ヒドロキシペンタン−３−イル）−１Ｈ−インドール−４−イル）メタンスルホンアミド
段階Ａ：２−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１Ｈ−インドール−１−イル）−２−（４−クロロフェニル）コハク酸４−ｔｅｒｔ−ブチル１−メチル
【０５３９】
【化１３８】
2014502979.tif 000191
実施例２段階Ｂに記載の２−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−（４−クロロフェニル）酢酸メチル（２ｇ、４．８３ｍｍｏｌ）および２−ブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．４ｇ、７．２５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液を、０℃でＮａＨ（２９０ｍｇ、７．２５ｍｍｏｌ、オイル中６０％品）に滴下し、３０分間撹拌した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で反応停止し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、溶媒留去した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝３：１）によって精製して標題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳｍ／ｚ＝５２９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５４０】
段階Ｂ：４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１Ｈ−インドール−１−イル）−２−（４−クロロフェニル）−４−オキソブタン酸
【０５４１】
【化１３９】
2014502979.tif 000192
段階Ａの生成物（１．８ｇ、３．４ｍｍｏｌ）および３Ｎ  ＬｉＯＨ（４１０ｍｇ、１７ｍｍｏｌ）の混合物を室温で３時間撹拌した。溶媒留去後、残留物を酢酸エチル（２０ｍＬ）に溶かし、１Ｍ  ＨＣｌでｐＨ値を６から７に調節した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、標題化合物を無色油状物として得た。ＬＣ／ＭＳｍ／ｚ＝５１５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５４２】
段階Ｃ：３−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１Ｈ−インドール−１−イル）−３−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ酪酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０５４３】
【化１４０】
2014502979.tif 000193
段階Ｂの生成物（１．５ｇ、２．９ｍｍｏｌ）およびＮＭＭ（５９０ｍｇ、５．８３ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（１５ｍＬ）中混合物にイソブチルカルボノクロリダート（７９３ｍｇ、５．８３ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。３０分間撹拌後、混合物に０℃でＮａＢＨ４を加えた。得られた混合物を室温でさらに１時間撹拌し、次に飽和塩化アンモニウム溶液（１０ｍＬ）で反応停止し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、溶媒留去した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝３：１）によって精製して、標題化合物を無色油状物として得た。ＬＣ／ＭＳｍ／ｚ＝５０１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５４４】
段階Ｄ：３−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１Ｈ−インドール−１−イル）−３−（４−クロロフェニル）−４−オキソ酪酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０５４５】
【化１４１】
2014502979.tif 000194
段階Ｃの生成物（１．２ｇ、２．４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液に、室温でデス−マーチンペルヨージナン（２．０３ｇ、４．８ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。０．５時間撹拌後、混合物を水（１５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、溶媒留去した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥＡ／ＰＥ＝１：８）によって精製して標題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳｍ／ｚ＝４９９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５４６】
段階Ｅ：３−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１Ｈ−インドール−１−イル）−３−（４−クロロフェニル）ペント−４−イン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０５４７】
【化１４２】
2014502979.tif 000195
段階Ｄの生成物（７５０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中溶液にＫ２ＣＯ３（４１４ｍｇ、３ｍｍｏｌ）および１−ジアゾ−２−オキソプロピルホスホン酸ジメチル（５７６ｍｇ、３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。有機溶媒を除去後、残留物にＨ２Ｏ（１０ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出し、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。減圧下に溶媒留去し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥＡ／ＰＥ＝１：８）によって精製して、標題化合物を無色固体として得た。ＬＣ／ＭＳｍ／ｚ＝４９５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５４８】
段階Ｆ：３−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１Ｈ−インドール−１−イル）−３−（４−クロロフェニル）ペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０５４９】
【化１４３】
2014502979.tif 000196
段階Ｅの生成物（１５０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）のエタノール（３ｍＬ）中溶液に、室温でＨ２雰囲気下にＰｔＯ２（６．８ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を加えて２時間経過させた。固体を濾去し、濾液を減圧下に濃縮して、標題化合物を無色油状物として得た。ＬＣ／ＭＳｍ／ｚ＝４９９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５５０】
段階Ｇ：３−（４−アミノ−１Ｈ−インドール−１−イル）−３−（４−クロロフェニル）ペンタン酸メチル
2014502979.tif 000197
段階Ｆの生成物（１２０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）および４Ｎ  ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（２ｍＬ）の混合物を室温で２時間撹拌した。揮発分を減圧下に除去して、標題化合物を無色油状物として得た。ＬＣ／ＭＳｍ／ｚ＝３５７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５５１】
段階Ｈ：３−（４−クロロフェニル）−３−（４−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インドール−１−イル）ペンタン酸メチル
【０５５２】
【化１４５】
2014502979.tif 000198
段階Ｇの生成物（７５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）およびＮＭＭ（４２ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中混合物にメタンスルホニルクロライド（３６ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を加えた。次に、混合物を室温で３時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム溶液で反応停止し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、溶媒留去した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝３／１）によって精製して、標題化合物を無色油状物として得た。ＬＣ／ＭＳｍ／ｚ＝４３５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５５３】
段階Ｉ：Ｎ−（１−（３−（４−クロロフェニル）−１−ヒドロキシペンタン−３−イル）−１Ｈ−インドール−４−イル）メタンスルホンアミド
段階Ｈの生成物（６０ｍｇ、０．１３８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液に０℃でＬｉＡＩＨ４（１０．４ｍｇ、０．２７６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１時間撹拌し、Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）で反応停止し、酢酸エチルで抽出し、ブライン（５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。有機溶媒を除去した後、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥＡ／ＰＥ＝１：３）によって精製して、標題ラセミ化合物を得た。そのラセミ化合物について、ＡＳ−Ｈカラム（５０％ＥｔＯＨ／ＣＯ２、４．６×２５０ｍｍ、３９．３℃）を用いるキラルＳＦＣ分離を行って、２種類の分離されたエナンチオマーを得た。ＬＣ／ＭＳｍ／ｚ＝４０６．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５５４】
化合物１６０および化合物１６１を、下記のキラル分離条件によって得た。
【０５５５】
カラム：ＡＳ−Ｈ；
移動相：Ａ：ＣＯ２、Ｂ：ＭｅＯＨ（０．１％ＤＥＡ）、３．０ｍＬ／分でＡ：Ｂ＝５５：４５；
カラム温度：４０．２℃
【０５５６】
【表３７】
2014502979.tif 000199
実施例４１
Ｎ−（１−（３−（４−クロロフェニル）−１−フルオロペンタン−３−イル）−１Ｈ−インドール−４−イル）メタンスルホンアミド
段階Ａ：Ｎ−（１−（３−（４−クロロフェニル）−１−フルオロペンタン−３−イル）−１Ｈ−インドール−４−イル）メタンスルホンアミド
実施例４０段階Ｉに記載のＮ−（１−（３−（４−クロロフェニル）−１−ヒドロキシペンタン−３−イル）−１Ｈ−インドール−４−イル）メタンスルホンアミド（２０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液に、０℃でＤＡＳＴ（１６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１時間撹拌し、次に飽和塩化アンモニウム水溶液（５ｍＬ）で反応停止し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水（５ｍＬ）およびブライン（５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。得られた粗生成物をＰｒｅ−ＨＰＬＣ（移動相：アセトニトリル／水（０．０３％ＴＦＡ））によって精製して、標題のラセミ化合物を白色固体として得た。そのラセミ化合物について、ＩＣ（３０％ＭｅＯＨ（０．１％ＤＥＡ）／ＣＯ２、４．６×２５０ｍｍ、４１℃）を用いるキラルＳＦＣ分離を行って、２種類の分離されたエナンチオマーを得た。ＬＣ／ＭＳｍ／ｚ＝４０９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５５７】
下記のキラル分離条件に従うことで、化合物１６２および化合物１６３を得た。
【０５５８】
カラム：ＩＣ；
移動相：Ａ：ＣＯ２、Ｂ：ＭｅＯＨ（０．１％ＥＤＡ）、３．０ｍＬ／分でＡ：Ｂ＝７０：３０；
カラム温度：３９．１℃。
【０５５９】
【表３８】
2014502979.tif 000200
実施例４２
メタンスルホン酸３−（４−クロロフェニル）−３−（４−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インドール−１−イル）ペンチル（化合物１６４）
段階Ａ：メタンスルホン酸３−（４−クロロフェニル）−３−（４−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インドール−１−イル）ペンチル
実施例４０段階Ｉに記載のＮ−（１−（３−（４−クロロフェニル）−１−ヒドロキシペンタン−３−イル）−１Ｈ−インドール−４−イル）メタンスルホンアミド（２０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）およびＮＭＭ（１０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中混合物に、メタンスルホニルクロライド（７ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を加えた。次に、混合物を室温で１時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム溶液（５ｍＬ）で反応停止し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、溶媒留去した。残留物をＰｒｅｐ−ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝４／１）によって精製して、標題化合物を無色油状物として得た。ＬＣ／ＭＳｍ／ｚ＝４８５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５６０】
【表３９】
2014502979.tif 000201
実施例４３
Ｎ−（１−（３−（４−クロロフェニル）−１−メトキシペンタン−３−イル）−１Ｈ−インドール−４−イル）メタンスルホンアミド（化合物１６５）
段階Ａ：Ｎ−（１−（３−（４−クロロフェニル）−１−メトキシペンタン−３−イル）−１Ｈ−インドール−４−イル）メタンスルホンアミド
実施例４０段階Ｉに記載のメタンスルホン酸３−（４−クロロフェニル）−３−（４−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インドール−１−イル）ペンチル（１０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）のメタノール（２ｍＬ）中混合物に、室温でＣＨ３ＯＮａ（２１ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を加えた。次に、混合物を加熱して４０℃として２時間経過させた。溶液を飽和塩化アンモニウム溶液（１０ｍＬ）で反応停止し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、溶媒留去した。残留物をＰｒｅｐ−ＨＰＬＣ（移動相：アセトニトリル／水（０．０３％ＴＦＡ））によって精製して、標題化合物を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳｍ／ｚ＝４２１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５６１】
ナトリウムメタンチオレートを用いた以外は、実施例４３の製造についてと同じ手順に従って、表４０の化合物１６６を得た。
【０５６２】
【表４０】
2014502979.tif 000202
実施例４４
４−（４−クロロフェニル）−４−（４−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インドール−１−イル）ヘキサン酸メチル（化合物１６７）
段階Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル１−（３−（４−クロロフェニル）ペント−１−イン−３−イル）−１Ｈ−インドール−４−イルカーバメート
【０５６３】
【化１４６】
2014502979.tif 000203
実施例２１段階Ｂに記載のｔｅｒｔ−ブチル（１−（２−（４−クロロフェニル）−１−オキソブタン−２−イル）−１Ｈ−インドール−４−イル）カーバメート（４１２ｍｇ、１ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２７６ｍｇ、２ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）中混合物に、室温で１−ジアゾ−２−オキソプロピルホスホン酸ジメチル（２３０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２時間撹拌し、固体を濾去し、濾液を減圧下に濃縮した。粗生成物をＰＥ／ＥＡ（２０／１から１０／１、体積比）で溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を無色非晶質固体として得た。ＬＣ／ＭＳｍ／ｚ＝３５２．９［Ｍ−ｔＢｕ＋Ｈ］＋。
【０５６４】
段階Ｂ：４−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１Ｈ−インドール−１−イル）−４−（４−クロロフェニル）ヘキス−２−イン酸メチル
【０５６５】
【化１４７】
2014502979.tif 000204
段階Ａの生成物（４３６．５ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中溶液に、−７８℃でＢｕＬｉ（０．９ｍＬ、２．２５ｍｍｏｌ、２．５Ｍのヘキサン中溶液）を加えた。−７８℃で３０分間撹拌後、メチルカーボンクロリデート（１２１ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）を混合物に加えた。得られた混合物をさらに１時間撹拌し、次に水ＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）で反応停止し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで溶離を行うＰＥ／ＥＡ（２０／１から１０／１、体積比）によって精製して、標題化合物を無色非晶質固体として得た。ＬＣ／ＭＳｍ／ｚ＝４１０．９［Ｍ−ｔＢｕ＋Ｈ］＋。
【０５６６】
段階Ｃ：４−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１Ｈ−インドール−１−イル）−４−（４−クロロフェニル）ヘキサン酸メチル
【０５６７】
【化１４８】
2014502979.tif 000205
段階Ｂの生成物（２００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、ＰｔＯ２（１０ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）およびメタノール（２ｍＬ）の混合物を３回脱気し、水素を再充填した。混合物を水素雰囲気下に室温で２時間撹拌した。固体を濾去し、濾液を減圧下に濃縮して、標題化合物を無色油状物として得た。ＬＣ／ＭＳｍ／ｚ＝４１４．９［Ｍ−ｔＢｕ＋Ｈ］＋。
【０５６８】
段階Ｄ：４−（４−アミノ−１Ｈ−インドール−１−イル）−４−（４−クロロフェニル）ヘキサン酸メチル
【０５６９】
【化１４９】
2014502979.tif 000206
段階Ｃの生成物（１９０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ／ＨＣｌ（２ｍＬ、４Ｍ）の混合物を室温で２時間撹拌した。揮発分を減圧下に除去して、標題化合物を無色油状物として得た。ＬＣ／ＭＳｍ／ｚ＝３７１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５７０】
段階Ｅ：４−（４−アミノ−１Ｈ−インドール−１−イル）−４−（４−クロロフェニル）ヘキサン酸メチル
段階Ｄの生成物（１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリン（４１ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍＬ）中溶液に、室温でメタンスルホニルクロライド（４０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２時間撹拌し、次に水（１５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。粗生成物をＰＥ／ＥＡ（４／１、体積比）で溶離を行うＰＲＥＰ−ＴＬＣによって精製して、標題化合物を無色非晶質固体として得た。ＬＣ／ＭＳｍ／ｚ＝４７１．０［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０５７１】
段階Ａで、ｔｅｒｔ−ブチル（１−（２−（４−クロロフェニル）−１−オキソブタン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）カーバメートを用いた以外は、実施例４４の製造についての同じ手順に従って、表４１の化合物１６８を得た。
【０５７２】
【表４１】
2014502979.tif 000207
実施例４５
Ｎ−（１−（３−（４−クロロフェニル）−６−ヒドロキシヘキサン−３−イル）−１Ｈ−インドール−４−イル）メタンスルホンアミド
段階Ａ：Ｎ−（１−（３−（４−クロロフェニル）−６−ヒドロキシヘキサン−３−イル）−１Ｈ−インドール−４−イル）メタンスルホンアミド
実施例４４段階Ｅに記載の４−（４−クロロフェニル）−４−（４−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インドール−１−イル）ヘキサン酸メチル（２０ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）中溶液に、０℃で水素化リチウムアルミニウム（２．５ｍｇ、０．０６７５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を徐々に昇温させて室温とし、４時間撹拌した。水（１ｍＬ）を反応混合物に注意深く加え、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。粗生成物をＰＥ／ＥＡ（２／１、体積比）で溶離を行うＰＲＥＰ−ＴＬＣによって精製して、標題化合物を無色油状物として得た。ＬＣ／ＭＳｍ／ｚ＝４２１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５７３】
化合物１６９を下記のキラル分離条件によって得た。
【０５７４】
カラム：ＯＤ−Ｈ；
移動相：Ａ：ＣＯ２、Ｂ：ＭｅＯＨ、３．０ｍＬ／分でＡ：Ｂ＝７０：３０；
カラム温度：３９．９℃。
【０５７５】
【表４２】
2014502979.tif 000208
実施例４６
Ｎ−（１−（３−（４−クロロフェニル）−６−フルオロヘキサン−３−イル）−１Ｈ−インドール−４−イル）メタンスルホンアミド（化合物１７０）
段階Ａ：Ｎ−（１−（３−（４−クロロフェニル）−６−フルオロヘキサン−３−イル）−１Ｈ−インドール−４−イル）メタンスルホンアミド
実施例４５段階Ａに記載のＮ−（１−（３−（４−クロロフェニル）−６−ヒドロキシヘキサン−３−イル）−１Ｈ−インドール−４−イル）メタンスルホンアミド（２１ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）中溶液に、−７８℃でＤＡＳＴ（１６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を徐々に昇温させて室温とし、３時間撹拌し、次にメタノール（０．５ｍＬ）で反応停止した。粗生成物をＰＥ／ＥＡ（２／１、体積比）で溶離を行うＰＲＥＰ−ＴＬＣによって精製して、標題化合物を無色油状物として得た。ＬＣ／ＭＳｍ／ｚ＝４４４．７［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０５７６】
【表４３】
2014502979.tif 000209
実施例４７
（Ｅ）−４−（４−クロロフェニル）−４−（４−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ヘキス−２−エン酸メチル（化合物１７１）
段階Ａ：（Ｅ）−４−（４−アミノ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−４−（４−クロロフェニル）ヘキス−２−エン酸メチル
【０５７７】
【化１５０】
2014502979.tif 000210
実施例２２段階Ａに記載のメチル（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（３−（４−クロロフェニル）−１−シアノペント−１−エン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イルカーバメート（５００ｍｇ）の４Ｎ  ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中混合物を室温で１時間撹拌した。次に、溶媒を除去した。残留物をＥＡ（３０ｍＬ）に溶かし、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でｐＨ値を９から１０に調節した。有機層を水（１０ｍＬ）、ブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残留物を逆相ＨＰＬＣ（０．０５％ＮＨ４ＨＣＯ３／Ｈ２Ｏ−ＭｅＣＮ）で精製して、標題生成物を淡褐色固体として得た。ＬＣ／ＭＳｍ／ｚ＝３７０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５７８】
段階Ｂ：（Ｅ）−４−（４−クロロフェニル）−４−（４−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ヘキス−２−エン酸メチル
（Ｅ）−４−（４−アミノ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−４−（４−クロロフェニル）ヘキス−２−エン酸メチル（１２０ｍｇ）およびＮＭＭ（９８ｍｇ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中混合物に、ＭｓＣｌ（４５ｍｇ）を加えた。次に、混合物を室温で２時間撹拌した。溶液を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で反応停止し、酢酸エチル（３０ｍＬ）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、溶媒留去した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝５／１）によって精製して、標題化合物を淡黄色固体として得た。ＬＣ／ＭＳｍ／ｚ＝４４８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５７９】
【表４４】
2014502979.tif 000211
実施例４８
Ｎ−（１−（３−（４−クロロフェニル）−６−オキソヘプタン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）メタンスルホンアミド（化合物１７２）
段階Ａ：Ｎ−（１−（３−（４−クロロフェニル）−６−オキソヘプタン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）メタンスルホンアミド
実施例４４段階Ｅに記載の４−（４−クロロフェニル）−４−（４−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）ヘキサン酸メチル（５０ｍｇ）の脱水ＴＨＦ（２ｍＬ）中混合物に、ＣＨ３Ｌｉ（１．５Ｍエーテル中溶液、０．２ｍＬ）を０℃で滴下し、３０分間撹拌した。溶液を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で反応停止し、酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、溶媒留去した。残留物を逆相ＨＰＬＣ（０．０５％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ−ＭｅＣＮ）で精製して、標題生成物を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳｍ／ｚ＝４３４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５８０】
【表４５】
2014502979.tif 000212
実施例４９
Ｎ−（１−（３−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メトキシペンタン−３−イル）−１Ｈ−インドール−４−イル）メタンスルホンアミド（化合物１７３）
段階Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル（１−（１−（４−クロロフェニル）−１−（オキシラン−２−イル）プロピル）−１Ｈ−インドール−４−イル）カーバメート
【０５８１】
【化１５１】
2014502979.tif 000213
ＮａＨ（４１ｍｇ、０．７６４ｍｍｏｌ、オイル中６０％品）のＤＭＳＯ（１５ｍＬ）中溶液に０℃で、ヨウ化トリメチルスルホキソニウム（２３５ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）を数回に分けて加えた。混合物が透明になるまで、混合物を室温で撹拌した。実施例２１段階Ｂに記載のｔｅｒｔ−ブチル１−（２−（４−クロロフェニル）−１−オキソブタン−２−イル）−１Ｈ−インドール−４−イルカーバメート（２１０ｍｇ、０．５０９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中溶液に、上記の溶液を０℃で滴下した。次に、混合物を室温で２時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム溶液で反応停止し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、溶媒留去した。残留物をＰＥ／ＥＡ（１０／１から３／１、体積比）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を無色固体として得た。ＬＣ／ＭＳｍ／ｚ＝４４８．９［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０５８２】
段階Ｂ：３−（４−アミノ−１Ｈ−インドール−１−イル）−３−（４−クロロフェニル）−１−メトキシペンタン−２−オール
【０５８３】
【化１５２】
2014502979.tif 000214
段階Ａからの生成物（６０ｍｇ、０．１４０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３ｍＬ）中溶液にＭｅＯＮａ（１５ｍｇ、０．２８１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１２０℃でマイクロ波下に０．５時間撹拌した。溶液を除去し、残留物をＰＥ／ＥＡ（１／１、体積比）で溶離を行うＰＲＥＰ−ＴＬＣによって精製て、標題化合物を無色非晶質固体として得た。ＬＣ／ＭＳｍ／ｚ＝３５９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５８４】
段階Ｃ：Ｎ−（１−（３−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メトキシペンタン−３−イル）−１Ｈ−インドール−４−イル）メタンスルホンアミド
段階Ｂからの生成物（３９ｍｇ、０．１０８ｍｍｏｌ）およびＮＭＭ（２２ｍｇ、０．２１６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（８ｍＬ）中混合物に、メチルスルホニルクロライド（１８ｍｇ、０．１６３ｍｍｏｌ）を滴下した。次に、混合物を室温で終夜撹拌した。飽和塩化アンモニウム溶液で反応停止し、酢酸エチル（１０ｍＬ）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、溶媒留去した。残留物をＰＥ／ＥＡ（１／１、体積比）で溶離を行うＰＲＥＰ−ＴＬＣによって精製して、標題化合物を無色非晶質固体として得た。ＬＣ／ＭＳｍ／ｚ＝４３７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５８５】
【表４６】
2014502979.tif 000215
実施例５０
Ｎ−（１−（３−（４−クロロフェニル）ペンタン−３−イル）−１Ｈ−インドール−４−イル）メタンスルホンアミド（化合物１７４）
段階Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル１−（３−（４−クロロフェニル）ペンタン−３−イル）−１Ｈ−インドール−４−イルカーバメート
【０５８６】
【化１５３】
2014502979.tif 000216
実施例４４段階Ａに記載のｔｅｒｔ−ブチル１−（３−（４−クロロフェニル）ペント−１−イン−３−イル）−１Ｈ−インドール−４−イルカーバメート（１００ｍｇ、０．２４５ｍｍｏｌ）、ＰｔＯ２（５．５ｍｇ、０．０２４５ｍｍｏｌ）およびメタノール（２ｍＬ）の混合物を３回脱気し、水素ガスで再充填した。混合物を、水素ガス雰囲気下に室温で２時間撹拌した。固体を濾去し、濾液を減圧下に濃縮して、標題化合物を無色油状物として得た。ＬＣ／ＭＳｍ／ｚ＝３５７．０［Ｍ−ｔＢｕ＋Ｈ］＋。
【０５８７】
段階Ｂ：１−（３−（４−クロロフェニル）ペンタン−３−イル）−１Ｈ−インドール−４−アミン
【０５８８】
【化１５４】
2014502979.tif 000217
段階Ａの生成物（９０ｍｇ、０．２１８ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ／ＨＣｌ（２ｍＬ、４Ｍ）の混合物を室温で２時間撹拌した。揮発分を減圧下に除去して、標題化合物を無色油状物として得た。ＬＣ／ＭＳｍ／ｚ＝３１３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５８９】
段階Ｃ：Ｎ−（１−（３−（４−クロロフェニル）ペンタン−３−イル）−１Ｈ−インドール−４−イル）メタンスルホンアミド
段階Ｂの生成物（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリン（３２ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）中溶液に、メタンスルホニルクロライド（２３ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合物を２時間撹拌し、次に水（１５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。粗生成物を、ＰＥ／ＥＡ（２／１、体積比）で溶離を行うＰＲＥＰ−ＴＬＣによって精製して、標題化合物を無色固体として得た。ＬＣ／ＭＳｍ／ｚ＝３９１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５９０】
【表４７】
2014502979.tif 000218
実施例５１
Ｎ−（１−（３−（４−クロロフェニル）ペント−１−エン−３−イル）−１Ｈ−インドール−４−イル）メタンスルホンアミド（化合物１７５）
段階Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル１−（３−（４−クロロフェニル）ペント−１−エン−３−イル）−１Ｈ−インドール−４−イルカーバメート
【０５９１】
【化１５５】
2014502979.tif 000219
実施例４４段階Ａに記載のｔｅｒｔ−ブチル１−（３−（４−クロロフェニル）ペント−１−エン−３−イル）−１Ｈ−インドール−４−イルカーバメート（１００ｍｇ、０．２４５ｍｍｏｌ）、リンドラー触媒（１０ｍｇ）およびメタノール（２ｍＬ）の混合物を３回脱気し、水素を再充填した。混合物を水素雰囲気下に室温で２時間撹拌した。固体を濾去し、濾液を減圧下に濃縮して、標題化合物を無色油状物として得た。ＬＣ／ＭＳｍ／ｚ＝３５５．０［Ｍ−ｔＢｕ＋Ｈ］＋。
【０５９２】
段階Ｂ：１−（３−（４−クロロフェニル）ペント−１−エン−３−イル）−１Ｈ−インドール−４−アミン
【０５９３】
【化１５６】
2014502979.tif 000220
段階Ａの生成物（９５ｍｇ、０．２３２ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ／ＨＣｌ（４ｍＬ、２Ｍ）の混合物を０℃で２時間撹拌した。揮発分を減圧下に除去して、標題化合物を無色油状物として得た。ＬＣ／ＭＳｍ／ｚ＝３１１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５９４】
段階Ｃ：Ｎ−（１−（３−（４−クロロフェニル）ペント−１−エン−３−イル）−１Ｈ−インドール−４−イル）メタンスルホンアミド
段階Ｂの生成物（４０ｍｇ、０．１２８ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリン（２６ｍｇ、０．２５６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）中溶液にメタンスルホニルクロライド（１８ｍｇ、０．１９２ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合物を２時間撹拌し、次に水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。粗生成物をＰＥ／ＥＡ（３／１、体積比）で溶離を行うＰＲＥＰ−ＴＬＣによって精製して、標題化合物を無色固体として得た。ＬＣ／ＭＳｍ／ｚ＝３８８．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５９５】
化合物１７５を下記のキラル分離条件によって得た。
【０５９６】
カラム：ＡＤ−Ｈ；
移動相：Ａ：ＣＯ２、Ｂ：ＭｅＯＨ、３．０ｍＬ／分でＡ：Ｂ＝７０：３０；
カラム温度：３８．６℃。
【０５９７】
【表４８】
2014502979.tif 000221
実施例５２
Ｎ−（１−（２−アミノ−３−（４−クロロフェニル）ペンタン−３−イル）−１Ｈ−インドール−４−イル）メタンスルホンアミド（化合物１７６）
段階Ａ：Ｎ−（１−（３−（４−クロロフェニル）−２−（ヒドロキシイミノ）ペンタン−３−イル）−１Ｈ−インドール−４−イル）メタンスルホンアミド
【０５９８】
【化１５７】
2014502979.tif 000222
実施例２３段階Ａに記載のＮ−（１−（３−（４−クロロフェニル）−２−オキソペンタン−３−イル）−１Ｈ−インドール−４−イル）メタンスルホンアミド（２００ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５ｍＬ）中溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（６８ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１３７ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１３０℃でマイクロ波下に２時間撹拌した。溶媒除去後、残留物を酢酸エチル（３０ｍＬ）に溶かした。有機層を飽和重炭酸ナトリウム溶液（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。有機溶媒を除去した後、残留物をＰＥ／ＥＡ（１０／１から５／１、体積比）で溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳｍ／ｚ＝４４１．９［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０５９９】
段階Ｂ：Ｎ−（１−（２−アミノ−３−（４−クロロフェニル）ペンタン−３−イル）−１Ｈ−インドール−４−イル）メタンスルホンアミド
段階Ａからの生成物（６８ｍｇ、０．１６２ｍｍｏｌ）およびラネー−Ｎｉ（１ｍｇ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中混合物を３回空気パージし、Ｈ２を再充填した。混合物を環境温度で終夜撹拌した。懸濁液を濾去し、濾液を濃縮して、標題化合物を無色固体として得た。ＬＣ／ＭＳｍ／ｚ＝４０６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。化合物１７６を下記のキラル分離条件によって得た。
【０６００】
カラム：ＡＳ−Ｈ；
移動相：Ａ：ＣＯ２、Ｂ：ＭｅＯＨ、３．０ｍＬ／分でＡ：Ｂ＝７０：３０；
カラム温度：３９．８℃。
【０６０１】
段階ＡでＮ−（１−（３−（４−クロロフェニル）−２−オキソペンタン−３−イル）−１Ｈ−インドール−４−イル）メタンスルホンアミドに代えてＮ−（１−（２−（４−クロロフェニル）−１−オキソブタン−２−イル）−１Ｈ−インドール−４−イル）メタンスルホンアミドを用いた以外は、実施例３９に記載の手順を用い、表４９の化合物１７７を製造した。
【０６０２】
【表４９】
2014502979.tif 000223
実施例５３
Ｎ−（１−（１−（４−クロロフェニル）−１−シアノプロピル）−１Ｈ−インドール−４−イル）エタンスルホンアミド（化合物１７８）
段階Ａ：２−（４−クロロフェニル）−２−（４−（エチルスルホンアミド）−１Ｈ−インドール−１−イル）酪酸メチル
【０６０３】
【化１５８】
2014502979.tif 000224
実施例３段階Ｂに記載の２−（４−アミノ−１Ｈ−インドール−１−イル）−２−（４−クロロフェニル）酪酸メチル（０．５８ｇ、１．７ｍｍｏｌ）および４−メチルモルホリン（０．２５ｇ、２．５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（８ｍＬ）中溶液を０℃で撹拌し、それにエタンスルホニルクロライド（０．２６ｇ、２ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後、追加量のエタンスルホニルクロライド（０．１ｇ、１ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、反応混合物をＤＣＭと飽和塩化アンモニウム水溶液との間で分配した。層を分離し、水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝２：１）によって精製して標題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳｍ／ｚ＝４３５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６０４】
段階Ｂ：２−（４−クロロフェニル）−２−（４−（エチルスルホンアミド）−１Ｈ−インドール−１−イル）ブタンアミド
【０６０５】
【化１５９】
2014502979.tif 000225
上記の段階Ａからの生成物（０．４３ｇ、１．０ｍｍｏｌ）を、７Ｎアンモニア／メタノール溶液（２５ｍＬ）に溶かした。室温で１０時間撹拌後、得られた混合物を減圧下に濃縮した。残留物をジオキサン／水に溶かし、ＴＦＡで酸性とし、ＲＰ−ＨＰＬＣで直接精製して標題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳｍ／ｚ＝４２０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。２種類のエナンチオマーをＳＦＣキラル分離によって分離した。
【０６０６】
エナンチオマーＡおよびエナンチオマーＢを、下記のキラル分離条件によって得た。
【０６０７】
カラム：ＩＡ；
移動相：Ａ：ＣＯ２、Ｂ：ＭｅＯＨ（０．１％ＤＥＡ）、１．０ｍＬ／分でＡ：Ｂ＝６０：４０；
カラム温度：３９．６℃；
エナンチオマーＡ、保持時間＝２．１分、エナンチオマーＢ、保持時間＝３．５４分。
【０６０８】
段階Ｃ：Ｎ−（１−（１−（４−クロロフェニル）−１−シアノプロピル）−１Ｈ−インドール−４−イル）エタンスルホンアミド
段階Ｂからの生成物エナンチオマーＡ（２１０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中溶液を撹拌し、それに塩化シアヌル（９２ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物をブラインに投入し、得られた混合物を酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝２：１）によって精製して標題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳｍ／ｚ＝４０２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６０９】
【表５０】
2014502979.tif 000226
実施例５４
Ｎ−（１−（１−（４−クロロフェニル）−１−（２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）プロピル）−１Ｈ−インドール−４−イル）メタンスルホンアミド
段階Ａ：Ｎ−（１−（１−（４−クロロフェニル）−１−シアノプロピル）−１Ｈ−インドール−４−イル）メタンスルホンアミド
【０６１０】
【化１６０】
2014502979.tif 000227
実施例５３に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。
【０６１１】
段階Ｂ：Ｎ−（１−（１−（４−クロロフェニル）−１−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）プロピル）−１Ｈ−インドール−４−イル）メタンスルホンアミド
【０６１２】
【化１６１】
2014502979.tif 000228
Ｎ−（１−（１−（４−クロロフェニル）−１−シアノプロピル）−１Ｈ−インドール−４−イル）メタンスルホンアミド（１００ｍｇ、０．２５８ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（１１０．６ｇ、２．０６７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中溶液を撹拌し、それにアジ化ナトリウム（１１７．６ｍｇ、１．８０９ｍｍｏｌ）を加え、マイクロ波リアクターで１３０℃で３時間加熱した。水で反応停止し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、溶媒留去した。残留物をＰＥ／ＥＡ（５／１から１／１、体積比）で溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を黄色固体として得た。ＬＣ／ＭＳｍ／ｚ＝４３１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６１３】
段階Ｃ：Ｎ−（１−（１−（４−クロロフェニル）−１−（２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）プロピル）−１Ｈ−インドール−４−イル）メタンスルホンアミド
段階Ｂからの生成物（６５ｍｇ、０．１５１ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（４１．７ｍｇ、０．３０２ｍｍｏｌ）およびヨードエタン（３０．８ｍｇ０．１８１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）中混合物を８０℃で終夜撹拌した。揮発分を溶媒留去した。残留物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、溶媒留去した。残留物をＰＥ／ＥＡ（５／１から１／１、体積比）で溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を黄色固体として得た。ＬＣ／ＭＳｍ／ｚ＝４５９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６１４】
化合物１７９を下記のキラル分離条件によって得た。
【０６１５】
カラム：ＡＳ−Ｈ；
移動相：Ａ：ＣＯ２、Ｂ：ＭｅＯＨ、３．０ｍＬ／分でＡ：Ｂ＝７０：３０；
カラム温度：３８．２℃。
【０６１６】
【表５１】
2014502979.tif 000229
実施例５５
Ｎ−（１−（３−（４−クロロフェニル）−６，６，６−トリフルオロヘキサン−３−イル）−１Ｈ−インドール−４−イル）メタンスルホンアミド（化合物１８０）
段階Ａ：Ｎ−（１−（３−（４−クロロフェニル）ペント−１−イン−３−イル）−１Ｈ−インドール−４−イル）−Ｎ−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）メタンスルホンアミド
【０６１７】
【化１６２】
2014502979.tif 000230
原料として実施例２０段階Ｅに記載のＮ−（１−（２−（４−クロロフェニル）−１−オキソブタン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−Ｎ−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）メタンスルホンアミド（エナンチオマーＡ）を用いて、実施例３２段階Ａにおける手順に従って、標題化合物を製造した。
【０６１８】
段階Ｂ：Ｎ−（１−（３−（４−クロロフェニル）−６，６，６−トリフルオロヘキス−４−イン−３−イル）−１Ｈ−インドール−４−イル）−Ｎ−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）メタンスルホンアミド
【０６１９】
【化１６３】
2014502979.tif 000231
三頸丸底フラスコに、ＣｕＩ（３８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、Ｐｈｅｎ・Ｈ２Ｏ（４０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、ＫＦ（５８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）および撹拌バーを入れた。フラスコを減圧下に１３０℃で３時間乾燥した。冷却して室温とした後、フラスコに空気を再充填し、ＴＭＳＣＦ３（１４２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（２ｍＬ）を加えた。次に、フラスコを加熱して１３０℃として３０分間を得た。Ｎ−（１−（３−（４−クロロフェニル）ペント−１−イン−３−イル）−１Ｈ−インドール−４−イル）−Ｎ（２トリメチルシリル）エトキシ）メチル）メタンスルホンアミド（１０２ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、エナンチオマーＡ）のＤＭＦ（１ｍＬ）中溶液を、混合物に１３０℃で１時間かけてゆっくり加えた。得られた混合物を１３０℃でさらに１時間撹拌した。粗生成物をＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ（移動相：ＣＨ３ＣＮ／水（０．０８％のＮＨ４ＨＣＯ３））によって精製して標題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳｍ／ｚ＝６０６．７［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０６２０】
段階Ｃ：Ｎ−（１−（３−（４−クロロフェニル）−６，６，６−トリフルオロヘキサン−３−イル）−１Ｈ−インドール−４−イル）−Ｎ−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）メタンスルホンアミド
【０６２１】
【化１６４】
2014502979.tif 000232
段階Ｂからの生成物（６３ｍｇ、０．１０８ｍｍｏｌ、エナンチオマーＡ）およびＰｔＯ２（２．４ｍｇ、０．０１０８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３ｍＬ）中混合物を空気で３回パージし、Ｈ２を再充填した。混合物を室温で終夜撹拌した。懸濁液を濾去し、濾液を濃縮して標題化合物を得て、それを精製せずに次の段階に用いた。ＬＣ／ＭＳｍ／ｚ＝６１０．７［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０６２２】
段階Ｄ：Ｎ−（１−（３−（４−クロロフェニル）−６，６，６−トリフルオロヘキサン−３−イル）−１Ｈ−インドール−４−イル）メタンスルホンアミド
段階Ｃからの生成物（２０ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ、エナンチオマーＡ）、２Ｍ  ＨＣｌ（１ｍＬ）およびＥｔＯＨ（２ｍＬ）の混合物を加熱して５０℃として３時間経過させた。揮発分を減圧下に除去した。残留物をＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ（移動相：ＭｅＯＨ／水（０．０８％のＮＨ４ＨＣＯ３））によって精製して、標題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳｍ／ｚ＝４５８．７［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．５０（ｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．１０（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．０５（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、６．８６（ｔ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．５９−６．５８（ｍ、２Ｈ）、６．４０（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．０３（ｓ、３Ｈ）、２．７４−２．６７（ｍ、１Ｈ）、２．５５−２．４５（ｍ、２Ｈ）、２．２６−２．１６（ｍ、１Ｈ）、１．８９−１．８６（ｍ、１Ｈ）、１．４５−１．３８（ｍ、１Ｈ）、０．６７（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。
【０６２３】
【表５２】
2014502979.tif 000233
生物アッセイ
ミネラルコルチコイド受容体拮抗作用に関する本発明の化合物の活性は、下記のアッセイを用いて評価することができる。
【０６２４】
ｈＭＲ  ＮＨ  ＰｒｏアッセイでのＭＲ効力の評価
ヒトＭＲ  ＮＨ  Ｐｒｏアッセイは、化合物が活性化補助因子ペプチドへの全長ヒトミネラルコルチコイド受容体（ＭＲ）の結合に拮抗する能力を測定する市販のＰａｔｈＨｕｎｔｅｒ（商標名）タンパク質：タンパク質相互作用アッセイ（ＤｉｓｃｏｖｅＲｘ；ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｄｉｓｃｏｖｅｒｘ．ｃｏｍ／ｎｈｒｓ／ｐｒｏｄ−ｎｈｒｓ．ｐｈｐ）である。ヒトＭＲを発現するＰａｔｈＨｕｎｔｅｒ（商標名）ＣＨＯ−Ｋ１細胞（カタログ番号９３−０４５６Ｃ２、ロット番号：０９Ｂ０９１３）を、増殖培地（１０％ＨＩ  ＦＢＳ（Ｇｉｂｃｏ１６０００）を補充したグルタミンおよびフェノールレッド含有Ｆ１２Ｋ（Ｇｉｂｃｏ１１７６５−０４７）；０．２５ｍｇ／ｍＬのハイグロマイシン／ＰＢＳ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  １０６８７−０１０、５０ｍｇ／ｍＬ）；１００Ｉ．Ｕ．／ｍＬおよび１００μｇ／ｍＬのＰｅｎ／Ｓｔｒｅｐ（Ｇｉｂｃｏ１５１４０−１２２）；０．６ｍｇ／ｍＬジェネテシン）で培養した。
【０６２５】
１％活性炭／デキストラン処理ＦＢＳ（Ｈｙｃｌｏｎｅ＃ＳＨ３００６８．０１）およびアルドステロン（０．３ｎＭ）を補給したグルタミンおよびフェノールレッド含有Ｆ１２Ｋ培地（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  １１７６５−０４７）中にて力価測定用量の化合物とともに細胞を３７℃で６時間インキュベートすることで、化合物のＭＲ拮抗薬活性を評価した。次に、細胞を室温で１時間にわたりＤｉｓｃｏｖｅＲｘ検出試薬で処理し、Ｅｎｖｉｓｉｏｎ発光読取装置を用いて読み取った。アルドステロン単独で処理した細胞と比較して活性％を測定し、ＩＣ５０値をＡＤＡソフトウェアを用いて計算した。
【０６２６】
１．増殖培地
グルタミンおよびフェノールレッド含有Ｆ１２Ｋ（Ｇｉｂｃｏ１１７６５−０４７）
１０％ＨＩ  ＦＢＳ（Ｇｉｂｃｏ１６０００）
０．２５ｍｇ／ｍＬのハイグロマイシン／ＰＢＳ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ１０６８７−０１０、５０ｍｇ／ｍＬ）
１００Ｉ．Ｕ．／ｍＬおよび１００μｇ／ｍＬのＰｅｎ／Ｓｔｒｅｐ（Ｇｉｂｃｏ１５１４０−１２２）
０．６ｍｇ／ｍＬジェネテシン（Ｇｉｂｃｏ１０１３１、５０ｍｇ／ｍＬ）。
【０６２７】
２．アッセイ培地
グルタミンおよびフェノールレッド含有Ｆ１２Ｋ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ１１７６５−０４７）
１％活性炭／デキストラン処理ＦＢＳ（Ｈｙｃｌｏｎｅ＃ＳＨ３００６８．０１）。
【０６２８】
３．３倍ＰａｔｈＨｕｎｔｅｒ検出試薬（カタログ番号９３−０００１）（約６ｍＬ／プレート必要）。試薬は３回を超えて冷凍および解凍を行わない。
【０６２９】
１９倍ＰａｔｈＨｕｎｔｅｒ細胞アッセイ緩衝液
５倍Ｅｍｅｒａｌｄ  ＩＩ
１倍Ｇａｌａｃｔｏｎ  Ｓｔａｒ。
【０６３０】
４．対照作動薬：アルドステロン：Ｓｉｇｍａカタログ番号Ａ９４７７
原液を調製−１０μＭ  ＤＭＳＯ中溶液を−２℃に維持する。
【０６３１】
アッセイの場合、アッセイ培地で１．８または６ｎＭに希釈する（最終濃度＝約０．３ｎＭから約１．０ｎＭの６倍）。
【０６３２】
５．細胞系：操作用（ｏｐｅｒａｔｉｏｎ）液体窒素ストックからのＰａｔｈＨｕｎｔｅｒ  ＣＨＯ−Ｋ１  ＭＲ細胞カタログ番号９３−０４５６Ｃ２、ロット番号：０９Ｂ０９１３。
【０６３３】
６．対照拮抗薬：スピロノラクトン：Ｓｉｇｍａ＃Ｓ−３３７８およびレプレレノンＳｉｇｍａ＃１０７７２４−２０−９（やはりＤＭＳＯ中で調製され、−２０℃で保存した１０ｍＭ原液濃度）。
【０６３４】
方法
アッセイ準備および計算
１．細胞を、Ｆ１２＋ＦＢＳ＋ハイグロマイシン＋ｐｅｎ／ｓｔｒｅｐ＋Ｇｅｎｅｔｉｎで増殖させる。
【０６３５】
２．０．０５％トリプシンを用いて細胞を回収し、細胞懸濁液を遠心し、１体積量のＦ１２＋１．５％ＣＤ−ＦＢＳに再懸濁させ、カウントする。
【０６３６】
３．細胞を細胞４×１０５個／ｍＬに懸濁させる。
【０６３７】
４．細胞を、３８４ウェルプレートのウェルに加える（２５μＬ／ウェル）。
【０６３８】
５．次に、プレートを、５％ＣＯ２を含む加湿インキュベータ中にて３７℃で終夜インキュベートする。
【０６３９】
６．試験化合物を、１：３希釈で４．４ｍＭで開始して、１０ポイント分析で力価測定する。
【０６４０】
７．アルドステロンを、１０μＭ原液からアッセイ培地で希釈して１．８ｎＭまたは６ｎＭとする（最終濃度は約０．３ｎＭから約１．０ｎＭである）。
【０６４１】
３８４ウェルプレート方式におけるプロトコール：６時間処理
１．Ｍｕｌｔｉｄｒｏｐ（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｅｌｅｃｔｒｏｎ）（白色壁、透明底アッセイプレート（Ｃｏｓｔａｒ＃３５７０）を使用）を用いて各ウェルにアッセイ培地に再懸濁させた１０Ｋ指数増殖細胞／ウェル（２５μＬ）を蒔き、３７℃、５％ＣＯ２で終夜インキュベートする。
【０６４２】
２．各ウェルにｎ＝２、３６．７μＭ最終濃度を開始点として１０点分析で１２０×試験化合物（最終ＤＭＳＯ濃度は、＜１％でなければならない）０．２５μＬを加える。
【０６４３】
３．６×作動薬（最終アルドステロン濃度は、約０．３ｎＭから約１．０ｎＭでなければならない）５μＬを全てのウェル（ＰｌａｔｅＭａｔｅ  Ｐｌｕｓ．を使用）（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ）（２３欄および２４欄のウェルを除く）に加える。
【０６４４】
４．アッセイ培地５μＬを２３欄および２４欄における全てのウェルに加える。
【０６４５】
５．３７℃、５％ＣＯ２で６時間インキュベートする。
【０６４６】
６．３ｘＤｉｓｃｏｖｅＲｘ検出試薬１５μＬを各ウェルに加える。
【０６４７】
７．室温で１時間インキュベートする（プレートを暗所に保存した状態とする）。
【０６４８】
８．Ｅｎｖｉｓｉｏｎ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）発光プレート読取装置でプレートを読み取り、ＡＤＡを用いて分析する。
【０６４９】
ＬＣ／ＭＳ方法：（ＬＣ２Ｍ＿Ｌｏｗ／Ｍｅｄ＿Ｐｏｓｉｔｉｖｅモード）。
【０６５０】
ＬＣ条件：１．２５分かけて５％から９８％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＋ｖ０．１％ＴＦＡ；流量＝１．５ｍＬ／分、ＵＶ波長２５４ｎｍ；カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＸＴｅｒｒａ（登録商標）ＭＳ  Ｃ１８  ３．５μｍ  ２．１×２０ｍｍ  ＩＳ（商標名）。
【０６５１】
上記の実施例に示したように、試験を行ってＩＰ値が０ｎＭより高いが１００ｎＭ未満であった本発明の化合物を「Ａ」評点とした。試験を行ってＩＰ値が１００ｎＭ以上であるが５００ｎＭ未満であった本発明の化合物を「Ｂ」評点とした。試験を行ってＩＰ値が５００ｎＭ以上であるが５０００ｎＭ未満であった本発明の化合物を「Ｃ」評点とした。
【国際調査報告】
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