(57)【要約】  本発明には、マクロラクタムの調製における中間体として有用な化合物、該中間体を調製するための方法、および該中間体からマクロラクタムを調製するための方法が含まれる。本明細書に記載される方法および中間体の使用の一つは、ＨＣＶ  ＮＳ３プロテアーゼ活性を阻害することのできるマクロラクタム化合物の製造における使用である。ＨＣＶ  ＮＳ３阻害化合物は、治療用途および研究用途を有する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
化合物Ａまたはその塩：
【化１】
2014521750.tif 000045
を作成する方法であって、
【化２】
2014521750.tif 000046
またはその塩と
【化３】
2014521750.tif 000047
またはその塩をカップリングする段階を含み、
前記カップリングが、カップリング試薬およびピリジンまたはピリジン誘導体の使用を含む、方法。
【請求項２】
前記カップリング剤がＥＤＣであり、前記方法が少なくとも１０当量のピリジンおよびアセトニトリルの使用を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記カップリング剤がＥＤＣであり、前記方法がＴＨＦ−ＤＭＡｃまたはＴＨＦおよび−１０℃〜５０℃の温度範囲の使用を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
式Ｉの構造を有する化合物またはその塩
【化４】
2014521750.tif 000048
［式中、Ｒ１は脱離基であるか、または
【化５】
2014521750.tif 000049
であり、
但しＲ１が脱離基である場合Ｒ２はＨであり；および、Ｒ１が構造Ｉである場合、Ｒ２はＨであり、かつＲ３がＯＨであるか、またはＲ２およびＲ３は共有結合としてともに結合し；
Ｒ４は、Ｃ１−６アルキルもしくはアリールであり； および
Ｒ５は、Ｃ１−８アルキルまたはＣ３−８シクロアルキルである］。
【請求項５】
前記化合物が、
【化６】
2014521750.tif 000050
またはその塩からなる群から選択される、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
前記化合物が、化合物１４メチルスルホン酸塩のＭｅＣＮ溶媒和物であり、前記溶媒和物が約５．３°、１２．０°、および１４°の２Θ値を含む、銅Ｋα線を用いて得られるＸ線粉末回折パターンにより特徴付けられる、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
請求項４に記載の化合物を作成する方法であって、
【化７】
2014521750.tif 000051
［式中、１４Ａ、１５Ａ、および１６Ａは、塩として提供され得る］
の段階を含む、方法。
【請求項８】
請求項６に記載の化合物を作成する方法であって、
【化８】
2014521750.tif 000052
［式中、化合物１４、１５、および１６は、塩として提供され得る］
の段階を含む、方法。
【請求項９】
請求項６に記載の化合物を作成する方法であって、
【化９】
2014521750.tif 000053
［式中、化合物１４、１５、１６、および１７は塩として提供されてよく、化合物６はラクタム化の前に単離されていない］
の段階を含む、方法。
【請求項１０】
段階：
【化１０】
2014521750.tif 000054
［式中、化合物１４、１５、１６、２１および１８のいずれかは塩として提供されてよく、化合物１６および２１は単離されていない］
を含む、化合物１８を作成する方法。
【請求項１１】
化合物１４が請求項６に記載の溶媒和物であり、かつ、化合物１５がＴＢＡ塩である、請求項８〜１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
段階：
【化１１】
2014521750.tif 000055
［式中、化合物１１、１２、１３および１４は、塩として提供されてよく、化合物１３は脱保護の前に単離されておらず；かつ、ＰＧは保護基である］
を含む方法によって、化合物１４を作成することをさらに含む、請求項８〜１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
以下からなる群から選択される化合物：
ａ）化合物１４メチルスルホン酸塩のＭｅＣＮ溶媒和物であり、前記溶媒和物が約５．３°、１２．０°、および１４．１°の２Θ値を含む、銅Ｋα線を用いて得られるＸ線粉末回折パターンにより特徴付けられる、ＭｅＣＮ溶媒和物；および
ｂ）（ｉ）約８．７°、２２．２°、および２３．５°の２Θ値を含む、銅Ｋα線を用いて得られるＸ線粉末回折パターン；または（ｉｉ）約１７４．７、１７２．０、１６１．４、１５６．８、１５６．３、１４９．５、１４２．１、１３３．９、１２８．２、１２１．３、１０５．０、７６．９、６０．７、５７．５、５５．１、５３．５、３５．８、３４．７、３３．４、３２．４、２９．５、２７．８、２４．０、および２０．２ｐｐｍのピークを含む、固体状態の炭素１３  ＣＰＭＡＳ  ＮＭＲのいずれかを特徴とする、化合物１９水和物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、マクロラクタムを調製するために使用することのできる方法および中間体に関する。本明細書に記載される方法および中間体の使用の一つは、ＨＣＶ  ＮＳ３プロテアーゼ活性を阻害することのできるマクロラクタム化合物の製造である。ＨＣＶ  ＮＳ３阻害化合物は、治療用途および研究用途を有する。
【背景技術】
【０００２】
Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）感染は、主要な健康問題である。ＨＣＶ感染は、かなりの数の感染者において慢性肝疾患、例えば硬変および肝細胞癌などを招く。数種類のウイルスによってコードされた酵素が、治療介入のための想定される目標であり、それには、メタロプロテアーゼ（ＮＳ２−３）、セリンプロテアーゼ（ＮＳ３）、ヘリカーゼ（ＮＳ３）、およびＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼ（ＮＳ５Ｂ）が挙げられる。
【０００３】
ＨＣＶ感染の有望な処置は、Ｂａｌｓａｎｏ，Ｍｉｎｉ  Ｒｅｖ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．８（４）：３０７−３１８，２００８、Ｒｏｎｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｔｏｐｉｃｓ  ｉｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ５：５３３−５６２，２００８、Ｓｈｅｌｄｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔｉｇ．Ｄｒｕｇｓ  １６（８）：１１７１−１１８１，２００７、およびＤｅ  Ｆｒａｎｃｅｓｃｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｔｉｖｉｒａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ５８：１−１６，２００３を含む、様々な参照文献において考察されている。
【０００４】
ＨＣＶプロテアーゼ活性を阻害することのできるマクロラクタム化合物を記載している刊行物の例としては、ＭｃＣａｕｌｅｙら、国際公開第２０１１０１４４８７号；Ｈａｒｐｅｒら、国際公開第２０１００１１５６６号；Ｌｉｖｅｒｔｏｎら、国際公開第２００９１３４６２４号；ＭｃＣａｕｌｅｙら、国際公開第２００９１０８５０７号；Ｌｉｖｅｒｔｏｎら、国際公開第２００９０１０８０４号；Ｌｉｖｅｒｔｏｎら、国際公開第２００８０５７２０９号；Ｌｉｖｅｒｔｏｎら、国際公開第２００８０５１４７７号；Ｌｉｖｅｒｔｏｎら、国際公開第２００８０５１５１４号；Ｌｉｖｅｒｔｏｎら、国際公開第２００８０５７２０８号；Ｃｒｅｓｃｅｎｚｉら、国際公開第２００７１４８１３５号；Ｄｉ  Ｆｒａｎｃｅｓｃｏら、国際公開第２００７１３１９６６号；Ｈｏｌｌｏｗａｙら、国際公開第２００７０１５８５５号；Ｈｏｌｌｏｗａｙら、国際公開第２００７０１５７８７号；Ｈｏｌｌｏｗａｙら、国際公開第２００７０１６４４１号；Ｈｏｌｌｏｗａｙら、国際公開第２００６１１９０６１号；Ｌｉｖｅｒｔｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．  Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ，１３０：４６０７−４６０９，２００８；およびＬｉｖｅｒｔｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ａｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ  ５４：３０５−３１１，２０１０が挙げられる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】国際公開第２０１１０１４４８７号
【特許文献２】国際公開第２０１００１１５６６号
【特許文献３】国際公開第２００９１３４６２４号
【特許文献４】国際公開第２００９１０８５０７号
【特許文献５】国際公開第２００９０１０８０４号
【特許文献６】国際公開第２００８０５７２０９号
【特許文献７】国際公開第２００８０５１４７７号
【特許文献８】国際公開第２００８０５１５１４号
【特許文献９】国際公開第２００８０５７２０８号
【特許文献１０】国際公開第２００７１４８１３５号
【特許文献１１】国際公開第２００７１３１９６６号
【特許文献１２】国際公開第２００７０１５８５５号
【特許文献１３】国際公開第２００７０１５７８７号
【特許文献１４】国際公開第２００７０１６４４１号
【特許文献１５】国際公開第２００６１１９０６１号
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Ｂａｌｓａｎｏ，Ｍｉｎｉ  Ｒｅｖ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．８（４）：３０７−３１８，２００８
【非特許文献２】Ｒｏｎｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｔｏｐｉｃｓ  ｉｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ５：５３３−５６２，２００８
【非特許文献３】Ｓｈｅｌｄｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔｉｇ．Ｄｒｕｇｓ  １６（８）：１１７１−１１８１，２００７
【非特許文献４】Ｄｅ  Ｆｒａｎｃｅｓｃｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｔｉｖｉｒａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ５８：１−１６，２００３
【非特許文献５】Ｌｉｖｅｒｔｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ，１３０：４６０７−４６０９，２００８
【非特許文献６】Ｌｉｖｅｒｔｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ａｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ  ５４：３０５−３１１，２０１０
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明には、マクロラクタムの調製における中間体として有用な化合物、該中間体を調製するための方法、およびマクロラクタムを調製するための方法が含まれる。本明細書に記載される方法および中間体の使用の一つは、ＨＣＶ  ＮＳ３プロテアーゼ活性を阻害することのできるマクロラクタム化合物の製造である。ＨＣＶ  ＮＳ３阻害化合物は、治療用途および研究用途を有する。
【０００８】
本明細書に記載される手順および中間体を用いて製造され得るＨＣＶ阻害化合物の一例は、化合物Ａ、またはその製薬上許容される塩（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｌｙ  ｓａｌｔ）である。
【０００９】
【化１】
2014521750.tif 000002
第１の態様は、
【００１０】
【化２】
2014521750.tif 000003
またはその塩と
【００１１】
【化３】
2014521750.tif 000004
またはその塩をカップリングして、化合物Ａまたはその塩を形成する段階を含む、化合物Ａを作成する方法に関し、該カップリングは、カップリング試薬およびピリジンまたはピリジン誘導体の使用を含む。
【００１２】
本発明の別の態様は、式Ｉの構造を有する化合物またはその塩に関する：
【００１３】
【化４】
2014521750.tif 000005
（式Ｉ）、［式中、Ｒ１は脱離基であるか、または
【００１４】
【化５】
2014521750.tif 000006
（構造Ｉ）であり、但しＲ１が脱離基である場合、Ｒ２はＨであり；および、Ｒ１が構造Ｉである場合、Ｒ２はＨであり、かつＲ３がＯＨであるか、またはＲ２およびＲ３は共有結合として一緒に結合し；
Ｒ４は、Ｃ１−６アルキルもしくはアリールであり；および
Ｒ５は、Ｃ１−８アルキルまたはＣ３−８シクロアルキルである］。
【００１５】
本発明のさらなる態様は、式Ｉの化合物を作成する方法に関する。
【００１６】
本発明の別の態様は、段階：
【００１７】
【化６】
2014521750.tif 000007
を含む、化合物１８を作成する方法に関する。
【００１８】
本発明の別の態様は、段階：
【００１９】
【化７】
2014521750.tif 000008
を含む、化合物１８を作成する方法に関する。
【００２０】
本発明のさらなる態様には様々な形態の化合物Ａ、化合物１４および化合物１９が含まれる。
【００２１】
本発明のその他の実施形態、態様および特徴は、本明細書にさらに記載されているか、あるいは、後に続く説明、実施例および添付の特許請求の範囲から明らかとなるであろう。
【図面の簡単な説明】
【００２２】
【図１】化合物１９水和物１のＸ線回折パターンを示す図である。
【図２】化合物１９水和物１についての固体状態のＣ１３  ＣＰＭＡＳ  ＮＭＲを示す図である。
【図３】化合物１４メチルスルホン酸塩のＭｅＣＮ溶媒和物についてのＸ線回折パターンを示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００２３】
本明細書に記載される方法および中間体は、化合物Ａおよび１以上の官能基によって化合物Ａから変化している化合物などのマクロラクタムを合成するために使用することができる。
【００２４】
変更することのできる官能基としては、ｔ−ブチル基の代わりの様々なアルキル、およびシクロプロピルスルホニル官能基の変更（例えば、エチレンを置き換えるエチル基および／またはシクロプロピル基を置き換えるメチルシクロプロピル基による）が挙げられる。
【００２５】
化合物Ａを最後に得た様々な中間体および合成プロトコールが本明細書に示されている。しかし、本明細書に記載されるガイダンスに基づいて、適切な中間体を用いて、様々な官能基を付加または修飾することにより、その他のマクロラクタムを製造することができることが理解される。様々な官能基を有する様々なマクロラクタムの例は、ＭｃＣａｕｌｅｙら、国際公開第２０１１０１４４８７号；Ｈａｒｐｅｒら、国際公開第２０１００１１５６６号；Ｌｉｖｅｒｔｏｎら、国際公開第２００９１３４６２４号；ＭｃＣａｕｌｅｙら、国際公開第２００９１０８５０７号；Ｌｉｖｅｒｔｏｎら、国際公開第２００９０１０８０４号；Ｌｉｖｅｒｔｏｎら、国際公開第２００８０５７２０９号；Ｌｉｖｅｒｔｏｎら、国際公開第２００８０５１４７７号；Ｌｉｖｅｒｔｏｎら、国際公開第２００８０５１５１４号；Ｌｉｖｅｒｔｏｎら、国際公開第２００８０５７２０８号；Ｃｒｅｓｃｅｎｚｉら、国際公開第２００７１４８１３５号；Ｄｉ  Ｆｒａｎｃｅｓｃｏら、国際公開第２００７１３１９６６号；Ｈｏｌｌｏｗａｙら、国際公開第２００７０１５８５５号；Ｈｏｌｌｏｗａｙら、国際公開第２００７０１５７８７号；Ｈｏｌｌｏｗａｙら、国際公開第２００７０１６４４１号；Ｈｏｌｌｏｗａｙら、国際公開第２００６１１９０６１号；Ｌｉｖｅｒｔｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ，１３０：４６０７−４６０９，２００８；およびＬｉｖｅｒｔｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ａｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ  ５４：３０５−３１１，２０１０に記載されている。
【００２６】
Ｈａｒｐｅｒらの国際公開第２０１００１１５６６号には、化合物Ａを作成するための代替法が記載されている。また、Ｈａｒｐｅｒらの国際公開第２０１００１１５６６号には、ＨＣＶレプリコン活性およびＮＳ３／４Ａを阻害する化合物Ａの能力を示すデータが含まれる。
【００２７】
ＨＣＶ活性を阻害する能力のあるマクロラクタム化合物は、インビボでのＨＣＶ活性の阻害、インビトロでのＨＣＶ活性の阻害、およびＨＣＶ  ＮＳ３酵素活性の阻害を含む、様々な使用法を有する。インビボでのＨＣＶ活性の抑制は、治療用途に使用することができる。インビトロでのＨＣＶ活性の阻害は、ＨＣＶ耐性変異体を得るために使用されること、ＨＣＶレプリコンまたは酵素活性を阻害する官能基の能力をさらに特徴付けること、およびＨＣＶ複製またはプロテアーゼ活性を研究することを含む、様々な適用を有する。
【００２８】
大環状酸
スキームＡは、マクロラクタムを製造するために使用することのできる全体的なスキームを図示する。スキームＡの様々な態様および実施形態は、単独でまたは上流もしくは下流の段階との任意の組合せでの、様々な段階の各々に関する。
【００２９】
スキームＡ
【００３０】
【化８】
2014521750.tif 000009
スキームＡに図示される化合物は、中性形態である。本願を通じて記載される様々な実施形態には、様々な化合物の適切な酸もしくは塩基形態が含まれることは当然理解される。
【００３１】
「ＰＧ」は、保護基をさす。保護基が用いられる、本願を通じて記載される様々な実施形態において：ＰＧは、酸不安定性カルバミン酸塩（ｃａｒｂｏｍａｔｅ）であり；ＰＧは、ＢＯＣ、Ｆｍｏｃ、９−アントリルメチル、Ｍｓｚ、Ｍｏｚ、またはＣｂｚであり；あるいはＰＧはＢｏｃである。
【００３２】
各々のＲ１は、下の式に関して記載される脱離基であり、様々な実施形態を含む。
【００３３】
Ｒ４は、式Ｉに関して記載される通りであり、下に記載されるような様々な実施形態を含む。
【００３４】
Ｒ５は、構造Ｉに関して記載される通りであり、下に記載されるような様々な実施形態を含む。
【００３５】
好ましい全体的なスキームは、スキームＢに図示される。スキームＢのさらなる態様および実施形態は、単独でまたは上流もしくは下流の段階との任意の組合せでの、様々な段階の各々に関する。
【００３６】
スキームＢ
【００３７】
【化９】
2014521750.tif 000010
本発明の一態様は、化合物式Ｉまたはその塩：
【００３８】
【化１０】
2014521750.tif 000011
（式Ｉ）に関し、上式で、Ｒ１は脱離基であるか、または
【００３９】
【化１１】
2014521750.tif 000012
（構造Ｉ）である、但しＲ１が脱離基である場合、Ｒ２はＨであり；および、Ｒ１が構造Ｉである場合、Ｒ２はＨであり、かつＲ３がＯＨであるか、またはＲ２およびＲ３は共有結合として一緒に結合し；
Ｒ４は、Ｃ１−６アルキルもしくはアリールであり；および
Ｒ５は、Ｃ１−８アルキルまたはＣ３−８シクロアルキルである。
【００４０】
第１の実施形態では、Ｒ１脱離基は、ハロゲン、メシル酸塩、トシル酸塩またはＣＦ３ＳＯ３である。
【００４１】
第２の実施形態では、Ｒ１脱離基は、ハロゲンである。
【００４２】
第３の実施形態では、Ｒ１脱離基は、Ｃｌである。
【００４３】
第４の実施形態では、Ｒ１は、構造Ｉである。
【００４４】
第５の実施形態では、Ｒ４は、Ｃ１−６アルキルであり、Ｒ１は、式Ｉまたは実施形態１〜４に記載される通りである。
【００４５】
第６の実施形態では、Ｒ４は、メチルであり、Ｒ１は、式Ｉまたは実施形態１〜４に記載される通りである。
【００４６】
第７の実施形態では、Ｒ５は、ｔ−ブチルであり、その他の変化要因は、式Ｉまたは実施形態１〜６に記載される通りである。
【００４７】
第８の実施形態では、Ｒ５は、シクロヘキシルであり、その他の変化要因は、式Ｉまたは実施形態１〜６に記載される通りである。
【００４８】
第９の実施形態では、化合物は：
【００４９】
【化１２】
2014521750.tif 000013
またはその塩のいずれかである。
【００５０】
第１０の実施形態では、化合物１４は、メチルスルホン酸塩および／またはＭｅＣＮ溶媒和物である。
【００５１】
第１の態様は、化合物１６Ａを作成する方法に関し、
【００５２】
【化１３】
2014521750.tif 000014
上式で、化合物１４Ａ、１５Ａ、および１６Ａは塩として提供されてよい。塩として提供される可能性のある（例えば、提供されてよい）反応中の様々な化合物への言及は、任意の１つの化合物、化合物の任意の組合せ、またはすべての化合物が塩として提供されてよいことを示す；
Ｒ１は、式Ｉの化合物またはその塩に関する態様および実施形態において上に記載されるような脱離基であり；および
Ｒ４およびＲ５は、式Ｉの化合物またはその塩に関する態様および実施形態において上に記載される通りである。
【００５３】
さらなる実施形態では、化合物１６は、
【００５４】
【化１４】
2014521750.tif 000015
［式中、化合物１４、１５、および１６は、塩として提供されてよい］
の段階を含む方法により作成される。
【００５５】
この反応において使用される化合物に関する様々な実施形態では、化合物１４は、メチルスルホン酸塩であり、化合物１４は、メチルスルホン酸塩のＭｅＣＮ溶媒和物であり、および／または化合物１５はＴＢＡ塩またはＤＢＡ塩である。
【００５６】
１６Ａまたは化合物１６を作成するための反応条件に関する実施形態では、適した触媒を用いる園頭クロスカップリングを実行する。適した触媒には、銅ハロゲン化物とパラジウム塩の組合せが含まれる。様々な実施形態では、触媒は、ヨウ化銅（Ｉ）、臭化銅（Ｉ）、塩化銅（Ｉ）、またはシアン化銅（Ｉ）である。アミン塩基の存在下でのヨウ化銅（Ｉ）およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリドの組合せの使用が好ましい。
【００５７】
適した溶媒としては、アルコール、ＴＨＦ、またはＭｅＣＮが挙げられる。使用することのできるアルコールの例としては、メタノール、エタノール、プロパノールおよびイソプロパノールが挙げられる。
【００５８】
好ましいアミン塩基は、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ヒューニッヒ塩基、ｔ−ブチルアミン、およびジイソプロピルアミンである。
【００５９】
好ましい一般的な温度範囲は、約２０〜８０℃、より好ましくは該温度は約３０〜５０℃、またはさらには３５℃と指定される。
【００６０】
さらなる実施形態では、化合物１７または１７Ａは、化合物１６または１６Ａのラクタム化により形成される。ラクタム化は、本明細書に記載される技法を用いて実行され得る。
【００６１】
第２の態様は、
【００６２】
【化１５】
2014521750.tif 000016
［式中、化合物１４、１５、１６、および１７は、塩として提供されてよく、化合物１６はラクタム化の前に単離されていない］
を含む、化合物１７を作成する方法に関する。
【００６３】
カップリングに関する様々な実施形態は、化合物１６を作成することに関する実施形態において上に記載される通りである。
【００６４】
中間体化合物１６は、単離される必要はなく、水性後処理の後に粗流（ｃｒｕｄｅ  ｓｔｒｅａｍ）として直接使用され得る。副生成物の形成を最小限に抑え、収量を改善するために、反応混合物中の含水量を制御することがより良い。ＫＦの仕様は、好ましくはＫＦ＜２０００ｐｐｍ、好ましくは＜５００ｐｐｍである。様々な実施形態において、反応は−１０〜５０℃、好ましくは０℃で実行される；さらに、化合物１６はゆっくりと、好ましくは１０時間にわたって添加される。
【００６５】
適した溶媒としては、ＤＭＡｃ、ＤＭＦ、ＮＭＰ、塩化メチレン、ＩＰＡｃ、ＥｔＯＡｃ、およびＴＨＦが挙げられる。ＤＭＡｃが好ましい。様々なラクタム化カップリング試薬、例えばＨＡＴＵ、ＥＤＣ、ＥＤＣ−ＨＯＢＴ、ＥＤＣ−ピリジン、ＥＤＣ−ＨＯＡＴ、ＥＤＣ−ＨＯＰＯ、ＣＩＰ、ＥＤＣ−ＨＯＳｕ、ＥＤＣ−ＰＦＰ、Ｔ３Ｐ、およびＨＡＴＵ／ＥＤＣ変異体を使用することができる。ＨＡＴＵを使用することが好ましい。
【００６６】
第３の態様は、化合物１７またはその塩の水素化の段階を含む、化合物１８またはその塩を作成する方法に関する。適した条件には、パラジウム触媒および溶媒の使用が含まれる。溶媒の例としては、ＴＨＦ、Ｍｅ−ＴＨＦ、メチルシクロペンチルエーテル、ＥｔＯＡｃ、ＩＰＡｃ、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、プロパノール、イソプロパノール、ＤＭＡｃが挙げられる。ＴＨＦが好ましい溶媒である。一般的な温度範囲は、０〜４０℃、好ましくは１５〜２５℃の温度である。
【００６７】
第４の態様は、化合物１８またはその塩の加水分解の段階を含む、化合物１９またはその塩を作成する方法に関する。適した条件には、ＭｅＴＨＦ、ＴＨＦ、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ＩＰＡおよびｎ−プロピルアルコールなどの水性溶媒中のＮａＯＨ、ＬｉＯＨおよびＫＯＨなどの塩基の使用が含まれる。一般的な温度範囲は、０〜８０℃、好ましくは４０〜５０℃である。一実施形態では、化合物１９は、水和物として提供される。
【００６８】
第５の態様は、
【００６９】
【化１６】
2014521750.tif 000017
［式中、化合物１４、１５、１６、２１、および１８は、塩として提供されてよく、化合物１６および２１は単離されていない］を含む、化合物１８を作成する方法に関する。
【００７０】
適した水素化条件の例は、上記化合物１７の水素化について記載される通りである。
【００７１】
適したラクタム化条件の例は、上記化合物１６のラクタム化について記載される通りである。
【００７２】
第６の態様は、段階：
【００７３】
【化１７】
2014521750.tif 000018
［式中、化合物１１、１２、１３および１４は、塩として提供されてよく、化合物１３は単離されていない］を含む、化合物１４を作成する方法に関する。
【００７４】
この反応は、塩基の存在下で、化合物１２での化合物１１のＳＮＡＲ置換により実行され得る。化合物１１は、Ｓａｒｇｅｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３３：２２４０−２２５４，１９９０によって記載されている。反応のための一般的な温度は２０〜１００℃であり、好ましい温度は４０〜４５℃である。非プロトン性極性溶媒、ＤＭＦ、ＤＭＡｃ、ＮＭＰ、ＤＭＳＯ、およびＤＭＰＵを含む、広範囲の溶媒を使用することができる。好ましい溶媒は、ＤＭＡｃである。Ｃｓ２ＣＯ３、ＤＢＵ、Ｋ２ＣＯ３、Ｋ３ＰＯ４、およびＫＯｔＢｕを含む、様々な塩基を使用することができる。好ましい塩基はＤＢＵである。この反応の利点は、高い位置選択性であって、ヒドロキシプロリンの異性化は検出されなかった。
【００７５】
脱保護は、ＩＰＡｃ、ＥｔＯＡｃ、ＭｅＣＮ、およびＤＭＡｃを含む広範囲の溶媒中で、ｐＴＳＡ、ＰｈＳＯ３Ｈ、ＭｅＳＯ３Ｈ、ＨＣｌ、Ｈ２ＳＯ４、ＨＢｒ、ＡｃＯＨ−ＨＣｌを含む様々な酸を用いて実行され得る。反応混合物からの化合物１４のＭｅＣＮ溶媒和物ＭｅＳＯ３Ｈ塩としての直接単離を可能にする、ＭｅＣＮ中のメタンスルホン酸の使用が好ましい。反応の一般的な温度は、０〜８０℃であり、好ましい温度は約４０℃である。
【００７６】
上流および下流の段階の組合せの例としては、態様１、３、４および６；態様２、３、４および６；態様４、５および６；ならびにこれらの組合せの中の部分集合を含む方法が挙げられる。方法は、隣接する段階、または一連の隣接する段階を含む部分集合に関する。例えば、態様１、３、４および６の組合せの中の部分集合には、１および３；１、３、および４；１、３、４、および６；６および１；３および４；などを含む方法が含まれる。
【００７７】
化合物Ａ
別の態様は、
【００７８】
【化１８】
2014521750.tif 000019
またはその塩の、
【００７９】
【化１９】
2014521750.tif 000020
またはその塩とのカップリングによって、化合物Ａまたはその塩を形成する段階を含む、化合物Ａを作成する方法に関し、該カップリングは、カップリング試薬およびピリジンまたはピリジン誘導体の使用を含む。
【００８０】
好ましくは、検出可能なＨＯＢｔは存在しない。反応は、カップリング試薬、非プロトン性有機溶媒およびピリジンまたはピリジン誘導体を用いて実行され得る。一般的な温度は、−１０℃〜５０℃（好ましくは０〜２０℃）である。カップリング試薬の例としては、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）、および１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ）、およびＨＡＴＵが挙げられる。非プロトン性有機溶媒の例としては、アセトニトリル、ＴＨＦ、ＴＨＦ−ＤＭＡｃ、ＴＨＦ−ＤＭＦ、ＴＨＦ−ＮＭＰ、およびトルエンが挙げられる。一実施形態では、ＴＨＦ−ＤＭＡｃまたはＴＨＦが使用される。
【００８１】
様々な実施形態において、ＥＤＣが使用される；ＥＤＣは、ピリジンおよびアセトニトリルとともに使用される；ＥＤＣは、少なくとも１０当量のピリジンおよびアセトニトリルとともに使用される；そして、ＥＤＣは、ピリジンおよびＴＨＦ−ＤＭＡｃとともに使用される。
【００８２】
一実施形態では、ＥＤＣをＴＨＦ−ＤＭＡｃとともに使用することに関し、化合物１９水和物をＴＨＦ中で共沸乾燥させ、化合物２０およびＤＭＡｃと合し、その後ピリジンまたはピリジン誘導体およびＥＤＣを添加する。好ましい温度範囲は、約０℃〜２０℃、好ましくは０〜５℃での１時間とその後の１５〜２０℃でさらに１〜２時間である。ＴＨＦ−ＤＭＡｃまたはＴＨＦをＥＤＣと併せて用いる反応条件の使用は、例えば、カップリング剤の過剰反応を減らすことにより、反応プロフィールの制御および副生成物の形成の抑制を促進する。代替手順は、クエンチングを行わない場合にカップリング剤と化合物Ａとの著しい過剰反応をもたらし得る。
【００８３】
一実施形態では、この態様で使用される化合物２０は（いずれの実施形態も含めて）、ｐＴＳＡ塩である。
【００８４】
好ましいピリジン誘導体は、３および４位に電子供与性基または中性基を有する。ピリジンおよび誘導体を包含する一般的な構造の例としては、以下が挙げられる：
【００８５】
【化２０】
2014521750.tif 000021
［式中、Ｒ５は、水素、アリール、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｏ−Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−Ｃ８シクロアルキルのいずれかである］。好ましい試薬は、ピリジン、４−フェニルピリジン、４−アルキルピリジン、メチルピリジン、３−もしくは４−モノもしくはジアルキルピリジンであり、この際、アルキル基はＣ１−６アルキルであり得る。
【００８６】
化合物
用語「アルキル」とは、指定された範囲のいくつかの炭素原子を有する、一価の直鎖もしくは分枝鎖飽和脂肪族炭化水素ラジカルをさす。従って、例えば、「Ｃ１−６アルキル」とは、ヘキシルアルキルおよびペンチルアルキル異性体ならびにｎ−、イソ−、ｓｅｃ−およびｔ−ブチル、ｎ−およびイソ−プロピル、エチル、ならびにメチルのいずれかをさす。別の例として、「Ｃ１−４アルキル」とは、ｎ−、イソ−、ｓｅｃ−およびｔ−ブチル、ｎ−およびイソプロピル、エチル、ならびにメチルをさす。
【００８７】
用語「シクロアルキル」とは、指定された範囲のいくつかの炭素原子を有するアルカンの任意の単環式環をさす。従って、例えば、「Ｃ３−８シクロアルキル」（または「Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル」）とは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチルをさす。
【００８８】
用語「ハロゲン」（または「ハロ」）とは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素（あるいはフルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードとも呼ばれる）をさす。
【００８９】
用語「ハロアルキル」とは、水素原子の１以上がハロゲン（すなわちＦ、ＣＩ、Ｂｒおよび／またはＩ）で置き換えられている、上に定義されるアルキル基をさす。従って、例えば、「Ｃ１−６ハロアルキル」（または「Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル」）とは、１以上のハロゲン置換基を含む、上に定義されるＣ１からＣ６の線状もしくは分枝状アルキル基をさす。用語「フルオロアルキル」は、ハロゲン置換基がフルオロに限られることを除いて類似の意味を有する。適したフルオロアルキルとしては、一連の（ＣＨ２）０−４ＣＦ３（すなわち、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、３，３，３−トリフルオロ−ｎ−プロピルなど）が挙げられる。
【００９０】
「アリール」は、フェニル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチル、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールのいずれかであり、但し、置換フェニル、置換ナフチル、および置換ヘテロアリールは、各々、独立に、以下からなる群から選択される１〜５個の置換基を有し：
（１）Ｃ１−６アルキル、
（２）ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、Ｎ（ＲＣ）ＲＤ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＣ）ＲＤ、Ｃ（Ｏ）ＲＣ、ＣＯ２ＲＣ、ＳＲＣ、Ｓ（Ｏ）ＲＣ、ＳＯ２ＲＣ、ＳＯ２Ｎ（ＲＣ）ＲＤ、Ｎ（ＲＣ）Ｃ（Ｏ）ＲＤ、Ｎ（ＲＣ）ＣＯ２ＲＤ、Ｎ（ＲＣ）ＳＯ２ＲＤ、Ｎ（ＲＣ）ＳＯ２Ｎ（ＲＣ）ＲＤ、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＣ）ＲＤ；Ｎ（ＲＣ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＣ）ＲＤ、またはＮ（ＲＣ）Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＣ）ＲＤで置換されたＣ１−６アルキル、
（３）Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（４）Ｃ１−６ハロアルキル、
（５）Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、
（６）ＯＨ、
（７）ハロゲン、
（８）ＣＮ、
（９）ＮＯ２、
（１０）Ｎ（ＲＣ）ＲＤ、
（１１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＣ）ＲＤ、
（１２）Ｃ（Ｏ）ＲＣ、
（１３）Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６ハロアルキル、
（１４）Ｃ（Ｏ）ＯＲＣ、
（１５）ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＣ）ＲＤ、
（１６）ＳＲＣ、
（１７）Ｓ（Ｏ）ＲＣ、
（１８）ＳＯ２ＲＣ、
（１９）ＳＯ２Ｎ（ＲＣ）ＲＤ、
（２０）Ｎ（ＲＣ）ＳＯ２ＲＤ、
（２１）Ｎ（ＲＣ）ＳＯ２Ｎ（ＲＣ）ＲＤ、
（２２）Ｎ（ＲＣ）Ｃ（Ｏ）ＲＤ、
（２３）Ｎ（ＲＣ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＣ）ＲＤ、
（２４）Ｎ（ＲＣ）Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＣ）ＲＤ、または
（２５）Ｎ（ＲＣ）ＣＯ２ＲＤ；かつ
ＲＣおよびＲＤは、各々独立にＨまたはＣ１−６アルキルである。
【００９１】
「ヘテロアリール」は、（ｉ）Ｎ、ＯおよびＳから独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５員もしくは６員の芳香族複素環または（ｉｉ）Ｎ、ＯおよびＳから独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する９員もしくは１０員の二環式縮合環系である。
【００９２】
本明細書に記載される化合物中の原子は、その天然の同位体存在度を示してもよいし、１以上の原子は、同じ原子番号を有するが、天然に優勢に見出される原子量または質量数とは異なる原子量または質量数を有する、特定の同位体で人工的に濃縮されていてもよい。本発明は、本明細書に記載される化合物のすべての適した同位体の変化形を含むことを意図する。例えば、水素（Ｈ）の異なる同位体形には、プロチウム（１Ｈ）および重水素（２Ｈ）が含まれる。プロチウムは、天然に見出される優勢な水素同位体である。重水素の濃縮は、ある種の治療上の利点、例えばインビボ半減期の増加または必要用量の低下などをもたらすことができるか、または、生体試料の特性決定の標準物質として有用な化合物を提供することができる。
【００９３】
本明細書に記載される同位体濃縮化合物は、過度の実験を行うことなく、当業者に周知の従来技法によるか、または本明細書中のスキームおよび実施例に記載されるものに類似するプロセスにより、適切な同位体濃縮試薬および／または中間体を用いて調製することができる。
【００９４】
適切な官能基を有する本明細書に記載される化合物は、塩として提供され得る。かかる化合物の例は、可能性のある塩への言及により本明細書に記載される。かかる言及は、説明のためのものであり、さらなる実施形態には、適した基を有する本明細書に記載されるいずれの化合物の塩も含まれる。
【００９５】
製薬上許容される塩は、患者を処置するための化合物とともに使用することができる。しかし、製薬上許容されない塩（Ｎｏｎ−ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ｓａｌｔｓ）は、中間体化合物の調製において有用であり得る。
【００９６】
製薬上許容される塩は、患者、好ましくは、ヒトへの投与に適している。適した塩には、例えば、化合物の溶液と、製薬上許容される酸、例えば塩酸、硫酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、または安息香酸などの溶液とを混合することにより形成され得る酸付加塩が含まれる。酸性部分を有する化合物は、適した製薬上許容される塩と混合して、例えば、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩またはカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム塩またはマグネシウム塩）、および第四級アンモニウム塩などの適した有機リガンドと形成された塩を得ることができる。また、酸（−ＣＯＯＨ）またはアルコール基が存在する場合には、製薬上許容されるエステルを用いて化合物の溶解度または加水分解特性を変更することができる。
【００９７】
中間体形態
第１の実施形態は、化合物１９水和物Ｉに関し、該水和物は銅Ｋα線（すなわち、放射線源が、ＣｕＫα１およびＫα２放射線の組合せである）を用いて得られるＸ線粉末回折パターンにより特徴付けられ、それは３以上の特徴的なピークを有する。特徴的なピークは図１に示される。
【００９８】
第２の実施形態は、化合物１９水和物Ｉに関し、該水和物は、約８．７°、２２．２°、および２３．５°の２Θ値を含む、銅Ｋα放射線を用いて得られるＸ線粉末回折パターンにより特徴付けられる。
【００９９】
本明細書に記載される２Θ値に関して「約」とは、±０．１を示す。
【０１００】
第３の実施形態は、化合物１９水和物Ｉに関し、該水和物は、約８．７°、２２．２°、２３．５°、８．３°、１４．７°、７．６°、２２．８°、および１１．３°の２Θ値（すなわち２Θ値での反射）を含む、銅Ｋα線を用いて得られるＸ線粉末回折パターンにより特徴付けられる。
【０１０１】
第４の実施形態は、化合物１９水和物Ｉに関し、該水和物は、図２に提供される固体状態の炭素１３  ＣＰＭＡＳ  ＮＭＲスペクトルにより特徴付けられる。
【０１０２】
第４の実施形態は、化合物１９水和物Ｉに関し、該水和物は、約１７４．７、１７２．０、１６１．４、１５６．８、１５６．３、１４９．５、１４２．１、１３３．９、１２８．２、１２１．３、１０５．０、７６．９、６０．７、５７．５、５５．１、５３．５、３５．８、３４．７、３３．４、３２．４、２９．５、２７．８、２４．０、および２０．２ｐｐｍでのピークを含む、固体状態の炭素１３  ＣＰＭＡＳ  ＮＭＲにより特徴付けられる。
【０１０３】
本明細書に記載される固体状態の炭素１３  ＣＰＭＡＳ  ＮＭＲ  ２Θ値に関して「約」とは、±０．１を示す。
【０１０４】
第５の実施形態は、化合物１４メチルスルホン酸塩のＭｅＣＮ溶媒和物に関し、該溶媒和物は、３以上の特徴的なピークを有する、銅Ｋα線を用いて得られるＸ線粉末回折パターンにより特徴付けられる。特徴的なピークは図３に示される。
【０１０５】
第６の実施形態は、化合物１４メチルスルホン酸塩のＭｅＣＮ溶媒和物に関し、該溶媒和物は、約５．３°、１２．０°、および１４．１°の２Θ値を含む、銅Ｋα線を用いて得られるＸ線粉末回折パターンにより特徴付けられる。
【０１０６】
第７の実施形態は、化合物１４メチルスルホン酸塩のＭｅＣＮ溶媒和物に関し、該溶媒和物は、約５．３°、１２．０°、１４．１°、２２．７°、９．３°、１６．１°、２０．９°、１７．２°、２５．８°、および３２．３°の２Θ値を含む、銅Ｋα線を用いて得られるＸ線粉末回折パターンにより特徴付けられる。
【０１０７】
投与および組成物
治療用途を有する本明細書に記載される化合物、例えば化合物Ａなどは、ＨＣＶに感染した患者に投与することができる。用語「投与」およびその変化形（例えば、化合物を「投与すること」）は、化合物を処置の必要な個体に提供することを意味する。化合物が１以上のその他の活性薬剤（例えば、ＨＣＶ感染の処置に有用な抗ウイルス薬）と組み合わせて提供される場合、「投与」およびその変化形は、各々、化合物または塩およびその他の薬剤の同時および順次供給を含むものと理解される。
【０１０８】
本明細書において、用語「組成物」は、指定された構成成分を含む生成物、ならびに直接的または間接的に指定された構成成分を化合させることから生じる任意の生成物も包含することを意図する。
【０１０９】
「製薬上許容される」は、医薬組成物の構成成分が相互に適合性であり、その受容者に適していることを意味する。
【０１１０】
用語「被験体」（あるいは本明細書において「患者」と呼ばれる）は、本明細書において、動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトをさし、それは処置、観察または実験の対象である。
【０１１１】
用語「有効量」は、治療効果または予防効果を発揮するのに十分な量をさす。ＨＣＶに感染した患者にとって、有効量は、次の、ＨＣＶの複製する能力を低下させる効果、ＨＣＶ負荷量を低下させる効果、およびウイルス排除を増加させる効果の１以上を実現するために十分である。ＨＣＶに感染していない患者にとって、有効量は、次の：ＨＣＶ感染に対する感受性の低下、および感染ウイルスの慢性疾患の持続感染を確立する能力の低下、の１以上を実現するために十分である。
【０１１２】
ＨＣＶ  ＮＳ３プロテアーゼを阻害し、ＨＣＶ感染を処置し、かつ／またはＨＣＶ感染の症状の尤度または重症度を低下させる目的のために、塩の形態であってもよい化合物は、活性薬剤と薬剤の作用部位の接触を生じる手段によって投与され得る。それらは、医薬品と併せて使用するために利用可能な従来の手段により、個別の処置薬として、または処置薬と組み合わせて投与され得る。それらは単独で投与されてよいが、一般に、選択された投与経路および標準的な薬務に基づいて選択された製薬担体とともに投与される。
【０１１３】
化合物は、例えば、以下の経路：経口、非経口（皮下注射、静脈内、筋肉内、胸骨内への注射または点滴技法）、吸入（例えば噴霧形態などで）、または直腸の１以上によって、有効量の化合物および製薬上許容される担体（例えば、ヒト患者への投与に適した担体）、アジュバントおよびビヒクルを含有する医薬組成物の単位用量の形態で投与されてよい。経口投与に適した液状製剤（例えば、懸濁液、シロップ剤、エリキシル剤および同類のもの）は、水、グリコール、油、アルコールおよび同類のものなどの媒体を用いることができる。経口投与に適した固形製剤（例えば、粉末、丸剤、カプセル剤および錠剤）は、デンプン、糖、カオリン、滑沢剤、結合剤、崩壊剤および同類のものなどの固体賦形剤を用いることができる。非経口組成物は、一般に滅菌水を担体として使用し、および、その他の構成成分、例えば溶解補助剤などとして用いてもよい。注射液は、例えば、生理食塩水溶液、グルコース溶液または生理食塩水とグルコースの混合物を含有する溶液を含む坦体を用いて調製することができる。医薬組成物を調製する際の使用に適した方法についてのさらなるガイダンスは、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，２１ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ，２００６）に記載されている。
【０１１４】
治療化合物は、単一用量または分割用量で１日あたり０．００１〜１０００ｍｇ／哺乳動物（例えばヒト）体重ｋｇの用量範囲で経口的に投与され得る。一つの用量範囲は、単一用量または分割用量で経口的に１日あたり０．０１〜５００ｍｇ／体重ｋｇである。別の用量範囲は、単一または分割用量で経口的に１日あたり０．１〜１００ｍｇ／体重ｋｇである。経口投与には、組成物は、処置するべき患者への用量の対症調整のために、１．０〜５００ｍｇの有効成分、特に１、５、１０、１５、２０、２５、５０、７５、１００、１５０、２００、２５０、３００、４００、５００、および７５０ｍｇの有効成分を含有する錠剤またはカプセル剤の形態で提供され得る。任意の特定の患者に対する具体的な用量レベルおよび投薬頻度は、変動する可能性があり、用いる具体的な化合物の活性、その化合物の代謝安定性および作用の長さ、年齢、体重、全体的な健康、性別、食事、投与様式および投与回数、排出速度、薬物の組合せ、特定の状態の重症度、および治療を受けている宿主を含む多様な要因によって決まることになる。
【０１１５】
ＨＣＶ阻害活性
ＨＣＶ  ＮＳ３活性、ＨＣＶレプリコン活性、およびＨＣＶ複製活性を阻害する化合物の能力は、当技術分野で周知の技法を用いて評価することができる（例えば、Ｃａｒｒｏｌｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７５：１１９７９−１１９８４，２００３参照）。
【０１１６】
一つのそのようなアッセイが、下記およびＭａｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．３７５：１−８，２００８およびＭａｏら、国際公開第２００６／１０２０８７号に記載されているＨＣＶ  ＮＳ３プロテアーゼ時間分解蛍光（ＴＲＦ）アッセイである。ＮＳ３プロテアーゼアッセイは、例えば、５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、１５％グリセロール、０．１５％ＴＲＩＴＯＮ  Ｘ−１００、１０ｍＭ  ＤＴＴ、および０．１％ＰＥＧ８０００を含有する、最終容積１００μｌのアッセイ緩衝液中で実施され得る。ＮＳ３およびＮＳ４Ａは、ＤＭＳＯ中で３０分間、様々な濃度の阻害剤とともにプレインキュベートされる。反応は、ＴＲＦペプチド基質を添加することにより開始される（終濃度１００ｎＭ）。ＮＳ３に媒介される基質の加水分解は、１時間後に室温で１００μｌの５００ｍＭ  ＭＥＳ、ｐＨ５．５を用いてクエンチされる。生成物の蛍光は、ＶＩＣＴＯＲ  Ｖ２かまたはＦＵＳＩＯＮ蛍光光度計（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｌｉｆｅ  ａｎｄ  Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）のいずれかを用いて３４０ｎｍでの励起、６１５ｎｍでの発光および４００μｓの遅延で検出する。様々な酵素形態の試験濃度を、シグナル対バックグラウンド比（Ｓ／Ｂ）が１０〜３０となるよう選択する。ＩＣ５０値は、データへの標準的な４パラメータフィット（ｆｏｕｒ−ｐａｒａｍｅｔｅｒ  ｆｉｔ）を用いて誘導する。Ｋｉ値は、次式を用いてＩＣ５０値から誘導され、
ＩＣ５０＝Ｋｉ（１＋［Ｓ］／ＫＭ）      式（１）
上式で、［Ｓ］は、反応における基質ペプチドの濃度でありおよびＫＭは、ミカエリス定数である。Ｐ．Ｇａｌｌｉｎａｒｉ  ｅｔ  ａｌ．，３８  ＢＩＯＣＨＥＭ．５６２０−３２（１９９９）；Ｐ．Ｇａｌｌｉｎａｒｉ  ｅｔ  ａｌ．，７２  Ｊ．ＶＩＲＯＬ．６７５８−６９（１９９８）；Ｍ．Ｔａｌｉａｎｉ  ｅｔ  ａｌ．，２４０  ＡＮＡＬ．ＢＩＯＣＨＥＭ．６０−６７（１９９６）；およびＭａｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ３７３：１−８，（２００８）を参照されたい。
【０１１７】
略語
ＢＯＣ：ｔ−ブトキシカルボニル
Ｃｂｚ：ベンジルオキシカルボニル
ＣＤＩ：１，１−カルボニルジイミダゾール
ＣＩＰ：ヨウ化２−クロロ（Ｃｈｌｕｏｒｏ）−１−メチルピリジニウム
ＣＰＭＥ：シクロペンチルメチルエーテル
ＤＡＢＯ：１，４−ジアザビシクロ［２．２．２．］オクタン
ＤＢＡ：ジベンジルアミン塩（ｓａｌｔｄｉｂｅｎｚｙｌａｍｉｎｅ）
ＤＢＵ：１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン
ＤＣＣ：Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＤＩＣ：Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド
ＤＩＰＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡｃ：Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＰＵ：Ｎ，Ｎ−ジメチルプロピレンウレア
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＥＤＣ：１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル
Ｆｍｏｃ：９−フルオレニルメチルオキシカルボニル
ＨＡＴＵ：２−（１Ｈ−７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＨＯＡＴ：１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール
ＨＯＢＴ：１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＨＯＰＯ：２−ヒドロキシピリジン−Ｎ−酸化物
ＨＯＳｕ：Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド
ＩＰＡ：イソプロパノール
ＩＰＡｃ：酢酸イソプロピル
ＭＴＢＥ：ｔ−ブチルメチルエーテル
ＭｓＯＨおよびＭＳＡ：ＣＨ３ＳＯ３Ｈまたはメタンスルホン酸
Ｍｏｚ：ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル
Ｍｓｚ：４−メチルスルフィニルベンジルオキシカルボニル
ＮＭＰ：Ｎ−メチルピロリドン
ＰＦＰ：ペンタフルオロフェノール
Ｔ３Ｐ：プロピルホスホン酸無水物
ＴＢＡ：ｔ−ブチルアミン
ＴＥＡ：トリエチルアミン
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ｐＴＳＡおよびＴｓＯＨは、各々、ｐ−トルエンスルホン酸の略語である。
【実施例】
【０１１８】
下に記載される実施例は、本発明およびその実践を説明することを目的とする。特許請求の範囲に別に記載されない限り、これらの実施例は本発明の範囲または精神の制限として解釈されてはならない。
【０１１９】
［実施例１］
２−［２−（３−クロロ−プロピル）−シクロプロピル］−４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン（化合物３）の調製
【０１２０】
【化２１】
2014521750.tif 000022
化合物２は、Ｓｈｉｒａｋａｗａ  ｅｔ  ａｌ．Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ７７：１８１４−１８２０，２００４により記載される通り調製することができる。
【０１２１】
化合物３を、以下の通り調製した：窒素入口、機械撹拌機、滴下漏斗および熱電対を装備した５Ｌフラスコに、Ｎ２下、８００ｍＬジクロロメタンおよび８００ｍＬのヘプタン中１Ｍジエチル亜鉛溶液（０．８モル、１．０７当量）を添加した。溶液を氷浴で３℃の内部温度まで冷却した。次に、フラスコに滴下漏斗から５７．６ｍＬトリフルオロ酢酸（０．７４８モル、１．０当量）の２００ｍＬジクロロメタン中の溶液を、内部温度を１０℃未満に保って１時間にわたり添加した。得られる懸濁液を３０分間３℃で撹拌した。次に、フラスコに７２．４ｍＬジヨードメタン（０．８９７モル、１．２当量）を一度に添加した。３℃で３０分間撹拌した後、１７２ｍＬの２（０．７４８モル、１．０当量）をこの溶液に一度に添加した。次に、フラスコを室温まで放冷すると、白色の沈殿が生じ始めた。３時間後、ＧＣ分析は反応が９０％変換であることを示した。懸濁液をさらに１７時間または２の完全な消費が観察されるまで熟成させた。その時点で、８００ｍＬの１Ｍ  ＨＣｌ（０．８モル、１．０７当量）を添加し、＋５℃の発熱量を観察した。二相性の混合物を３０分間撹拌して沈殿した固体を溶解し、有機層を分離した。２００ｍＬジクロロメタンによる水層の抽出、５００ｍＬブラインによる合した有機層の洗浄および真空濃縮により、１９４ｇの３を黄色の油状物質として得た（ＤＣＭ中７４重量％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ３．５９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）、１．９０（ｐｅｎｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、１．４９（ｓｅｘｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、１．３６（ｓｅｘｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、１．２３（ｓ，１２Ｈ）、０．９３（ｍ，１Ｈ）、０．７１（ｍ，１Ｈ）、０．４４（ｍ，１Ｈ）、−０．３５（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝９．４，５．７Ｈｚ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８２．８２、４４．７４、３２．６７、３２．２２、２４．６４、１７．２２、１１．２４、０．５（ｂｓ）；ＧＣ：ＨＰ１（３０ｍ×０．３２ｍｍ；０．２５μｍ）、２５ｐｓｉ、前入口２００℃。５０℃で５分、ランプ２５℃／分〜２５０℃の後に４分間保持、ｔｒ（２）＝９．７８分、ｔｒ（３）＝１０．０８分。
【０１２２】
［実施例２］
２−（３−クロロ−プロピル）−シクロプロパノール（化合物４）の調製
【０１２３】
【化２２】
2014521750.tif 000023
窒素入口、機械撹拌機、滴下漏斗および熱電対を装備した３Ｌフラスコに、１Ｌメタノール中１４３ｇの３（０．５８５モル、１．０当量）を添加した。次に、フラスコに滴下漏斗から５８．５ｍＬの１０Ｍ水酸化ナトリウム（０．５８５モル、１．０当量）を３０分にわたり添加し、その間内部温度を外部冷却によって１０℃未満に保った。３０分間撹拌した後、１２０ｍＬの３０重量％の過酸化水素溶液（１．１７モル、２当量）を、内部温度を１０℃未満に保って滴下漏斗から１時間かけてゆっくりと添加した。添加が完了すると、次に得られる無色のスラリーを、周囲温度で３０分間、または３の完全な消費がＧＣによって観察されるまで撹拌した。２Ｍ  ＨＣｌ（３７５ｍＬ）を、内部温度を１０℃未満に保って、滴下漏斗から３０分かけて添加した。次に、この透明な黄色の溶液に、Ｎａ２ＳＯ３の１Ｍ溶液５００ｍＬを、内部温度を１０℃未満に保って滴下漏斗からゆっくりと添加した。次に、得られる懸濁液を濾過し、３×２００ｍＬ  ＭＴＢＥで抽出した。濃縮とそれに続くシリカゲルカラムクロマトグラフィー（６：４  ヘキサン：酢酸エチル）によって、ピナコールを除去して、６０．６ｇの生成物４を透明な油状物質として得た（９０重量％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ３．６２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、３．２７（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．３，２．６Ｈｚ）、１．８９（ｐｅｎｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、１．８５（ｂｓ，ＯＨ）、１．４３（ｓｅｘｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、１．２８（ｓｅｘｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、０．９４（ｍ，１Ｈ）、０．７５（ｍ，１Ｈ）、０．３８（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ５２．２１、４４．６９、３１．９１、２８．６９、１９．６９、１４．１５；ＧＣ：ＨＰ１（３０ｍ×０．３２ｍｍ；０．２５μｍ）、２５ｐｓｉ、前入口２００℃。５０℃で５分、ランプ２５℃／分〜２５０℃の後に４分間保持、ｔｒ（３）＝１０．０８分、ｔｒ（４）＝７．１５分。
【０１２４】
［実施例３］
２−ペント−４−イニル−シクロプロパノール（ｒａｃ−化合物５）の調製
【０１２５】
【化２３】
2014521750.tif 000024
温度プローブ、Ｎ２入口、および隔壁を装備した二つ口１５ｍＬフラスコに、１ｇの４（７．２８ミリモル、１．０当量）および３．０ｍＬのＴＨＦを添加した。溶液を氷浴で０℃の内部温度まで冷却した。この溶液に、２．９５ｍＬの３３重量％ｎ−ヘキシルリチウム（７．２８ミリモル、１．０当量）をシリンジポンプを介して１時間にわたりゆっくりと添加した。内部温度は６．８℃に上昇し、溶液は黄色になった。温度プローブ、Ｎ２入口、および隔壁を装備した別の三つ口１００ｍＬフラスコの中に、０．８２ｇのリチウムアセチリド−エチレンジアミン錯体（８．０１ミリモル、１．１当量）を、室温で５．０ｍＬのＤＭＰＵ中でスラリー化した。この室温のスラリーに、脱プロトン化シクロプロパノールの冷溶液をカニューレを介して５分にわたり移した。添加の後、褐色の混合物を、加熱マントルで３時間、５２℃の内部温度まで、または、９８％以上の変換がＧＣにより観察されるまで加熱した。褐色の混合物を氷浴で３℃まで冷却した後、氷浴を除去して凍結を防いだ。これに、１７．５ｍＬの０．５Ｎ  ＨＣｌをゆっくりと添加し、氷浴を適用して内部温度を２１℃未満に保った。次に、混合物を１０ｍＬ  ＭＴＢＥおよび５ｍＬの水で希釈した後、分液漏斗に移し、水層を取り除いた。水層を１５ｍＬ  ＭＴＢＥで１回抽出した後、合した有機層を２０ｍＬの水とそれに続く２０ｍＬのブラインで洗浄した。次に、有機層を真空濃縮して１．２７ｇのｒａｃ−５を黄色の油状物質として得た（７２重量％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ３．２４（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝２．６，５．３Ｈｚ）、２．２５（ｄｔ，２Ｈ，Ｊ＝２．６，７．６Ｈｚ）、１．９６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝２．６Ｈｚ）、１．９２（ｓ，１Ｈ，ＯＨ）、１．６４（ｐｅｎｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、１．３８（ｓｅｘｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）、１．２４（ｓｅｘｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）、０．９３（ｍ，１Ｈ）、０．７２（ｍ，１Ｈ）、０．３５（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８４．４９、６８．３７、５２．４５、３０．５０、２７．７４、２０．１７、１８．０１、１４．２５；ＧＣ：ＨＰ１（３０ｍ×０．３２ｍｍ；０．２５μｍ）、２５ｐｓｉ、前入口２００℃。５０℃で５分、ランプ２５℃／分〜２５０℃の後に４分間保持、ｔｒ（４）＝７．１５分、ｔｒ（ｒａｃ−５）＝６．７２分。
【０１２６】
［実施例４］
酢酸ラセミ体トランス−２−ペント−４−イニル−シクロプロピルエステル（ｒａｃ−化合物６）の調製
【０１２７】
【化２４】
2014521750.tif 000025
窒素入口、機械撹拌機、滴下漏斗および熱電対を装備した５Ｌフラスコに、Ｎ２下、３１．２ｇのｒａｃ−５（２５１ミリモル、１．０当量）、３５０ｍＬのＭＴＢＥおよび４５．５ｍＬのトリエチルアミン（３２７ミリモル、１．３当量）を添加し、その後に＜５℃の内部温度までアセトン／氷浴中で溶液を冷却した。この溶液に、滴下漏斗から２３．７ｍＬの塩化アセチル（３０１ミリモル、１．１当量）を、内部温度＜１０℃を維持しながら３０分間にわたり添加した。次に、得られるスラリーを室温まで暖め、２時間熟成させた。次に、反応混合物を２００ｍＬの水で希釈した。有機層を２００ｍＬの２Ｎ  ＨＣｌ、その後３００ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した後、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒を真空で除去して４１．８ｇのｒａｃ−６を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ３．８４（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．７，２．９Ｈｚ）、２．２５（ｄｔ，２Ｈ，Ｊ＝２．７，７．０Ｈｚ）、２．０３（ｓ，３Ｈ）、１．９５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝２．６Ｈｚ）、１．６７（ｍ，２Ｈ）、１．３９（ｍ，２Ｈ）、１．０１（ｍ，１Ｈ）、０．８９（ｍ，１Ｈ）、０．５７（ｑ，１Ｈ、Ｊ＝６．５Ｈｚ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１７１．６０、８４．１５、６８．４７、５４．２０、３０．１２、２７．４０、２０．８５、１７．９２、１７．８３、１１．８１；ＧＣ：Ｒｅｓｔｅｋ  ＲＴ−Ｂｄｅｘ  ＳＡ（３０ｍ×０．２５ｍｍ×０．２５μｍ）、線速度６０ｃｍ／秒、スプリット２０：１、等温線１２０℃、ｔｒ（５）＝２５．０、２９．６分、ｔｒ（６）＝１７．１、１７．５分。
【０１２８】
［実施例５］
（１Ｒ，２Ｒ）−２−ペント−４−イニル−シクロプロパノール（ｅｎｔ−化合物−５）の調製
【０１２９】
【化２５】
2014521750.tif 000026
オーバーヘッド撹拌機および温度プローブを装備した１Ｌフラスコに、６０重量％のｒａｃ−６のＭＴＢＥ中溶液（４４．８ｇ、０．２７モル）、および０．１Ｍ、ｐＨ７の水性リン酸緩衝液で飽和させたさらなる７３０ｍＬのＭＴＢＥを添加して、ｒａｃ−６の最終の溶液濃度を６０ｇ／ｌとした。フラスコを氷浴に入れ、７３０ｍｇノボザイム４３５の添加により開始させた加水分解反応の間ずっと約１０℃の内部温度を維持した。反応物を１０℃で約４時間、変換が４１％に達するまで熟成させた。その時点のｅｎｔ−５のｅｅは９６％であった。次に、反応混合物を１５０ｍｌ中間細孔ガラスフィルター漏斗に通して濾過し、固体固定化酵素（ｓｏｌｉｄ  ｉｍｍｏｂｉｌｉｚｅｄ  ｅｎｚｙｍｅ）を８０ｍＬ  ＭＴＢＥで３回洗浄した。次に、得られるＭＴＢＥ溶液を、ヘプタンに溶媒交換した。ヘプタン中の混合物（３９．２ｋｇ、約５０Ｌ）を、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｆｌａｓｈ  ４００Ｌカートリッジ（４０×６０ｃｍ、シリカゲル４０ｋｇ、６０オングストローム、４０〜６３ｕｍ）に適用し、１６５Ｌの２．５：９７．５、７５Ｌの１０：９０、および３３０Ｌの２５：７５  ＥｔＯＡｃ／ヘプタン（ｖ／ｖ）で順次溶離させた。混合物をカラムに適用した後、１８Ｌ画分を採取した。アルコールｅｎｔ−５の濃厚な取り出した画分を、ＴＬＣにより位置づけ（シリカ、２０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）、その後ＧＣにより分析した（ＨＰ−１、３０ｍ×３２０ｕｍ×０．２５ｕｍ膜、９．１４ｐｓｉの一定圧Ｈｅ、スプリット１５：１、５０℃で５分間の後、２５℃／分〜２７５℃および５分間保持、アルコールのＲＴ８．８分）。画分１５〜２１を濃縮して３．４８ｋｇ（８０重量％、９２％ｅｅ）の所望のｅｎｔ−５（化合物７）を得た。
【０１３０】
ＧＣ：Ｒｅｓｔｅｋ  ＲＴ−Ｂｄｅｘ  ＳＡ（３０ｍ×０．２５ｍｍ×０．２５μｍ）、線速度６０ｃｍ／秒、スプリット２０：１、等温線１２０℃、ｔｒ（５）＝２５．０、２９．６分、ｔｒ（６）＝１７．１、１７．５分。
【０１３１】
［実施例６］
（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ペント−４−イニル−シクロプロポキシカルボニルアミノ）酪酸（化合物８）の調製
【０１３２】
【化２６】
2014521750.tif 000027
機械撹拌機、熱電対および還流冷却器を装備した５０Ｌ丸底フラスコに、化合物７（ＮＭＲにより８１重量％で３．４７７ｋｇ、９２％ｅｅ）および１４．１Ｌ（５Ｌ／ｋｇ）のヒューニッヒ塩基を添加した。得られる均質な溶液に、ＣＤＩを少量ずつ固体として添加し、その間内部温度を２１〜２５℃の間に維持した。得られるスラリーを室温で１時間熟成させた。このスラリーに、Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシンを固体として添加し、反応混合物を９５℃の内部温度まで２．５時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、１７Ｌの水で希釈した。混合物を３０分間熟成させてすべての固体を溶解した後、１００Ｌの円柱状抽出器に移した。次に、水層を１２ＬのＭＴＢＥで洗浄した。水層を８ＬのＭＴＢＥで洗浄した。得られる水層を濃ＨＣｌで１．５〜２．０の最終ｐＨにｐＨ調整した。二相性混合物をＭＴＢＥ（２×１２Ｌ）で抽出し、合した有機相を６Ｌの水とそれに続く５Ｌのブラインで洗浄した。
【０１３３】
次に、ＭＴＢＥ層を、真空を介して機械撹拌機、熱電対、およびバッチ濃縮器を装備した５０Ｌ丸底フラスコに移し、蒸留の間にバッチの内部温度を＜２０℃に保ちながら、溶媒を減圧下で除去した。次に、溶媒をシクロペンチルメチルエーテル（ＣＰＭＥ）に約５ＬのＣＰＭＥでフラッシすることにより交換し、次に約２０Ｌの最終容積に希釈した。この材料はさらなる精製を行わずに次の反応で使用した。
【０１３４】
分析サンプルは、シリカゲルクロマトグラフィーにより無色の油状物質として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ０．５４（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）、０．８３（ｍ，１Ｈ）、０．９９（ｍ，１Ｈ）、１．０１（ｓ，９Ｈ）、１．４０（ｍ，２Ｈ）、１．６７（ｍ，２Ｈ）、１．９４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝２．６Ｈｚ）、２．２３（ｍ，２Ｈ）、３．７７（ｂｒ  ｍ，１Ｈ）、４．２０（ｂｒ  ｍ，１Ｈ）、５．２８（ｂｒ  ｍ，１Ｈ）、９．４０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、１００ＭＨｚ）δ１１．８、１８．０、２６．５、２７．４、３０．１、３４．６、５５．０、６２．０、６８．４、８４．２、１５６．７、１７５．８。
【０１３５】
［実施例７］
６−メトキシ−キノキサリン−２，３−ジオール（化合物１０）の調製
【０１３６】
【化２７】
2014521750.tif 000028
機械撹拌機、熱電対および冷却器を装備した５０Ｌフラスコの中に、４−メトキシ−１，２−フェニレンジアミン二塩酸塩（化合物９）（９８重量％で２．６５ｋｇ、１２．３０モル）、シュウ酸（９８重量％で１．５８２ｋｇ、１７．２２モル）および３Ｎ  ＨＣｌ（水溶液）（１７．８Ｌ）を窒素下で添加した。灰色の不均質なスラリーを蒸気で７．２５時間９０℃に加熱した。反応はＨＰＬＣによりモニターした。次に、得られる灰色のスラリーを２０℃の内部温度まで一晩冷却した。スラリーを濾過し、水（１．０〜１．５Ｌ／Ｋｇ）を用いて移動を助けた。淡灰色の固体を２ケーク容積の水（５．０〜５．５Ｌ／Ｋｇ）で洗浄した。固体を真空／Ｎ２掃引下で２４時間乾燥させ、その時点では固体はまだ非常に湿潤していた。次に、生成物をメタノールでスラリー洗浄し、真空炉中４０〜４５℃で４８時間乾燥させて、ＨＰＬＣアッセイにより純度９９．９５％の灰白色の生成物として化合物１０を得た。ＮＭＲによりメタノールは存在せず、ＫＦ＝０．０５重量％水であった。
【０１３７】
ＨＰＬＣ条件：Ｚｏｒｂａｘ  Ｅｃｌｉｐｓｅ  Ｐｌｕｓ  Ｃ１８  ５０×４．６ｍｍ、１．８ｕｍ、１．５ｍＬ／分、２１０ｎｍ、２５℃、溶離剤：水０．１％Ｈ３ＰＯ４（Ａ）、アセトニトリル（Ｂ）。９０％Ａ  ０分、５％Ａ  ５分、５％Ａ  ６分
化合物９（ジアミンＨＣｌ塩）  ０．３９４分
化合物１０                    １．５５分（場合により２つのピーク）
［実施例８］
２，３−ジクロロ−６−メトキシキノキサリン（化合物１１）の調製
【０１３８】
【化２８】
2014521750.tif 000029
機械撹拌機、熱電対および冷却器を装備した２２Ｌ丸底フラスコの中に、２，３−ジクロロ−６−メトキシキノキサロン化合物１０（３．８Ｋｇ）を添加した。室温でゆっくりＰＯＣｌ３（５．９２Ｌ、９９％）を装入した。灰色のスラリーを２０時間９８℃に加熱した。２〜３時間後、スラリーは灰色から緑色に変化し、その後黄色になり最後に均質な赤色に変わった。スラリーがＰＯＣｌ３中で均質になるにつれて、かなりの量のＨＣｌオフガスが生成された。暗赤色の均質な溶液を８０℃未満までゆっくりと放冷した。この時点で、１９Ｌのアセトニトリル（５．０Ｌ／Ｋｇ）を装入し、それは暗褐色のスラリーを生じた。反応物を氷浴中で１０〜１５℃まで冷却し、１００Ｌ円柱状容器中で４５．６Ｌの冷水（１２．０Ｌ／Ｋｇ）の中に逆クエンチした。この発熱性クエンチ（ｅｘｏｔｈｅｒｍｉｃ  ｑｕｅｎｃｈ）を２７℃未満で保持した。ＭｅＣＮ（約４Ｌ）を用いてスラリーの移動を助けた。褐色のスラリーを濾過し、５Ｌの水を用いてフラスコを洗浄した。１ケーク容積の水（約５Ｌ）を用いて固体を洗浄した。濾液のｐＨは酸性であった。次に、固体を２ケーク容積の５％重炭酸ナトリウム（約２０．００Ｌ）で置換洗浄した。ｐＨは８〜９の間であった。２ケーク容積の水（合計２０Ｌ）でスラリー洗浄を実施した。ｐＨは変化しなかった。固体を７２時間減圧下および窒素流下で乾燥させ、ＨＰＬＣアッセイにより純度９９．５％の黄褐色の生成化合物１１を、ＫＦ＝０．５重量％水で得た。
【０１３９】
ＨＰＬＣ条件：Ｚｏｒｂａｘ  Ｅｃｌｉｐｓｅ  Ｐｌｕｓ  Ｃ１８  ５０×４．６ｍｍ、１．８ｕｍ、１．５ｍＬ／分、２１０ｎｍ、２５℃；溶離剤：水０．１％Ｈ３ＰＯ４（Ａ）、アセトニトリル（Ｂ）。９０％Ａ  ０分、５％Ａ  ５分、５％Ａ  ６分。
【０１４０】
化合物１０                １．５５分（場合により２つのピーク）
化合物１１                ４．５５分
分析サンプルは、シリカゲルクロマトグラフィーにより無色の泡沫として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ０．５０（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）、１．０４（ｂｒ  ｓ，１１Ｈ）、１．２０（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）、１．４５（ｂｒ  ｓ，１３Ｈ）、１．７２（ｍ，２Ｈ）、２．４０（ｍ，１Ｈ）、２．６３（ｍ，１Ｈ）、２．９３  ９ｍ，２Ｈ）、３．６８−３．９４（ｍ，９Ｈ）、４．１５（ｂｒ  ｍ，１Ｈ）、４．４６および４．６０（ｔ，回転異性体による、１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、５．２７（ｂｒ  ｍ，１Ｈ）、５．７８（ｂｒ  ｍ，１Ｈ）、７．１８（ｍ，１Ｈ）、７．２０（ｍ，１Ｈ）、７．８５（ｍ，１Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、１００ＭＨｚ）δ１１．９、１８．５、２６．６、２７．０、２８．１、２８．３、２８．４、２９．１、３０．９、３２．９、３４．１、３５．７、３６．６、４９．４、５２．１、５２．２、５２．４、５５．１、５５．７、５７．７、５８．２、６２．３、７３．５、７４．１、８０．７、１０６．０、１１８．８、１２８．５、１３３．７、１４１．１、１４８．２、１５３．９、１５４．５、１５５．３、１５７．１、１６０．４、１７３．２、１７３．３、１７４．４。
【０１４１】
［実施例９］
（２Ｓ，４Ｒ）−４−（３−クロロ−７−メトキシキノキサリン−２−イルオキシ）−２−（メトキシカルボニル）ピロリジニウムメタンスルホネート（１４）の調製
【０１４２】
【化２９】
2014521750.tif 000030
２，３−ジクロロキノキサリン１１（１００ｇ、０．４３７モル）およびＮ−Ｂｏｃ−４−トランス−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンメチルエステル（１２、１１８ｇ、０．４８モル）のＤＭＡｃ（５００ｍｌ、ＫＦ＜１５０）中のスラリーに、周囲温度でＤＢＵ（８６ｇ、０．５６８モル）を添加した。スラリーを４０〜４５℃で約３５時間かき混ぜた。次に、バッチを１５℃に冷却した。酢酸エチル（１．２Ｌ）とそれに続いてクエン酸（１０％、５０４ｍＬ、１６２ミリモル）を添加し、その間、内部温度を＜２５℃に維持した。有機相を１０％クエン酸（２００ｍＬ）および水（２００ｍＬ）の溶液とそれに続いて水（４００ｍＬ×２）で洗浄した。有機相を共沸乾燥させ、溶媒を約８８０ｍＬの最終容積でＭｅＣＮに交換した。ＭｅＳＯ３Ｈ（３６ｍＬ、０．５５５モル）を添加し、反応混合物を４０℃で約１６時間熟成させた。反応スラリーに、ＭＴＢＥ（１．０５Ｌ）を２時間にわたり３５℃で滴下した。次に、バッチをさらに０〜５℃に冷却し、２〜３時間熟成させた後、濾過した。湿ケーキを、ＭＴＢＥ中３０％ＭｅＣＮで置換洗浄し（６００ｍＬ×２）、４０℃真空炉で乾燥させて生成物１４を得た。
【０１４３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）δ９．７４（ｓ，ｂｒ，２Ｈ）、７．８６（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．３４（ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．２６（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．７７（ｍ  １Ｈ）、４．６９（ｄｄ，Ｊ＝１０．６，７．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．９２（ｓ，３Ｈ）、３．８９（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，５．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．８１（ｓ，３Ｈ）、３．６３（ｍ，１Ｈ）、２．７１（ｍ，１Ｈ）、２．６０（ｍ，１Ｈ）、２．３５（ｓ，３Ｈ）。
【０１４４】
１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）δ１６８．３、１６１．０、１５１．８、１４０．４、１３５．４、１３３．３、１２８．６、１１９．８、１０６．０、７５．６、５８．０、５６．０、５３．２、５０．５、３９．６、３３．９。
【０１４５】
ＨＰＬＣ条件：Ｈｙｐｅｒｓｉｌ  Ｇｏｌｄ  ＰＦＰカラム、１５０×４．６ｍｍ、３．０ｕｍ；カラム温度４０℃；流量１．８ｍＬ／分；および波長２１５ｎｍ。
【０１４６】
【表１】
2014521750.tif 000031
［実施例１０］
（Ｓ）−２−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（５−（６−メトキシ−３−（（３Ｒ，５Ｓ）−５−（メトキシカルボニル）ピロリジン−３−イルオキシ）キノキサリン−２−イル）ペント−４−イニル）シクロプロポキシ）カルボニルアミノ）−３，３−ジメチルブタン酸（１６）およびアルキン大環状エステル（１７）の調製
【０１４７】
【化３０】
2014521750.tif 000032
三つ口フラスコに、ヨウ化銅（Ｉ）（０．２１９ｇ、１．１５２ミリモル）、クロロキノキサリンＭｓＯＨ塩１４（５０ｇ、１１５ミリモル）、アルキン酸ＴＢＡ塩１５（４９．３ｇ、１２１ミリモル）、およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（０．４０４ｇ、０．５７３ミリモル）を添加した。フラスコをＮ２で真空脱気した。ＭｅＯＨ（５００ｍｌ）を添加し、反応混合物を再びＮ２で真空脱気した。トリエチルアミン（３２．１ｍｌ、２３０ミリモル）を添加した。反応溶液を３５℃で３〜５時間熟成させた。次に、バッチを濃縮して真空で約１００ｍＬの容積とした。ＴＨＦ（２５０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）を添加した。反応混合物を５℃未満まで冷却した。反応溶液が約２にｐＨ調整されるまで、ＨＣｌ溶液（１Ｎ、約１８０ｍＬ）を５℃未満でゆっくりと添加した。ＮａＣｌ水溶液（１０％、３５０ｍＬ）を添加した。分離した水相を、ＴＨＦ（２５０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）の溶液で逆抽出した。合した有機相を１０％ＮａＣｌ水溶液（５００ｍＬ）で洗浄した。有機相を、溶液のＫＦが５００ｐｐｍ未満になるまで２０℃未満でＴＨＦとともに真空で共沸濃縮した。次に、反応溶媒を２０℃未満の真空でＤＭＡｃ（６５０ｍＬ）に交換した。
【０１４８】
周囲温度のＨＡＴＵ（５５．１ｇ、１４５ミリモル）のＤＭＡｃ（６５０ｍＬ）中の溶液をＮ２で真空脱気した。次に、溶液を０℃に冷却し、ＤＩＰＥＡ（５８．５ｍＬ、３３５ミリモル）を０〜５℃未満で滴下した。次に、アルキンキノキサリン酸１６（アッセイ６５ｇ、１１２ミリモル）のＤＭＡｃ中の上記溶液を１０時間にわたり滴下し、その間内部温度を０℃に維持した。添加の後、バッチを０℃でさらに２時間かき混ぜた。ＥｔＯＡｃ（７５０ｍＬ）を５℃未満で添加した。１０％ＮａＣｌ水溶液（４００ｍＬ）、水（１２５ｍＬ）および１Ｎ  ＨＣｌ溶液（１００ｍＬ）の溶液をゆっくりと添加し、その間バッチ温度を５℃未満に維持した。次に、溶液を１Ｎ  ＨＣｌ（約２５ｍＬ）でｐＨ＝２に調整した。分離した水相をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で逆抽出した。合した有機相を１０％ＮａＣｌ水溶液（５００ｍＬ）で洗浄した。１０％ＮａＣｌ水溶液（５００ｍＬ）を合した有機相に添加した後、混合した溶液を０〜５℃に冷却した。１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（約２５ｍＬ）を添加してｐＨ＝約７に調整した。分離した有機相をセライトで濾過し、３００ｍＬの最終容積でＩＰＡに溶媒交換した。酢酸（５．０ｍＬ）を添加した後、バッチを３０分間加熱還流した。スラリーを６０℃に冷却し、水（２５０ｍＬ）を１時間かけて滴下した。添加後、バッチをさらに３０分熟成させた後、周囲温度まで約２時間でゆっくりと冷却した。少なくとも１時間熟成した後、バッチを濾過した。湿ケーキを５０％  ＩＰＡ水溶液（１００ｍＬ）で置換洗浄した。周囲温度での吸引乾燥により、５６ｇの大環状アルキンエステル１７を得た。
【０１４９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８０（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．１７（ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．０４（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．８２（ｔ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．２６（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ）、４．６２（ｄｄ，Ｊ＝１０．３，７．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．５１（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．４０（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ）、４．０３（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，４．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．９１（ｓ，３Ｈ）、３．８７（ｍ，１Ｈ）、３．７３（ｓ，３Ｈ）、２．８５（ｄｔ，Ｊ＝１２．１，４．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．７６（ｄ，Ｊ＝１４．４，７．３Ｈｚ，１Ｈ）、２．４９（ｄｔ，Ｊ＝１２．２，５．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．３０（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．６，１０．１，４．２Ｈｚ，１Ｈ）、１．９９（ｍ，１Ｈ）、１．８２（ｍ，１Ｈ）、１．７４（ｍ，１Ｈ）、１．０８（ｓ，９Ｈ）、０．９２（ｍ，２Ｈ）、０．７６（ｍ，１Ｈ）、０．４７（ｍ，１Ｈ）。
【０１５０】
１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１７２．３、１７１．３、１６１．２、１５７．４、１５６．３、１４０．４、１３４．３、１３０．２、１２９．５、１１９．５、１０５．７、９８．９、７５．５、７５．２、５９．４、５８．１、５５．７、５５．６、５４．１、５２．３、３５．３、３５．０、２９．９、２８．０、２６．３、１８．７、１８．３、１０．３。
【０１５１】
ＩＰＣ  ＨＰＬＣ条件：Ａｓｃｅｎｔｉｓ  Ｅｘｐｒｅｓｓ  Ｃ１８カラム、１００×４．６ｍｍ、２．７μｍ；カラム温度４０℃；流量１．８ｍＬ／分；および波長２１５ｎｍ。
【０１５２】
【表２】
2014521750.tif 000033
［実施例１１］
大環状エステル１８の調製
【０１５３】
【化３１】
2014521750.tif 000034
アルキン大環状エステル１７（１０．０ｇ、１７．７１ミリモル）および５％Ｐｄ／Ｃ  ５０％湿潤品（３．５ｇ、０．８２２ミリモル）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中の混合物を、４０ｐｓｉｇの水素下で少なくとも１０時間周囲温度で水素化した。反応が完了すると、バッチをセライトで濾過し、濾過した触媒をＴＨＦ（１００ｍＬ）で洗浄した。合した濾液を、約５０ｍＬの最終容積で真空でＩＰＡに溶媒交換した。スラリーを約１時間加熱還流した。次に、バッチを５０℃に冷却し、水（３０ｍＬ）を１時間にわたり滴下した。バッチを２時間にわたり０℃未満までゆっくりと冷却し、０℃でさらに１時間撹拌した後濾過した。湿ケーキを、水中５７％ＩＰＡの冷溶液（０〜５℃）（１７．５ｍＬ）で洗浄した。周囲温度での吸引乾燥により、８．５ｇの所望の大環状エステル１８を得た。
【０１５４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８３（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．１８（ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．１（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．９８（ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．２４（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ）、４．６０（ｄｄ，Ｊ＝１０．７，７．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．４６（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ）、４．４０（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．０１（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，４．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．９３（ｓ，３Ｈ）、３．８０（ｍ，１Ｈ）、３．７５（ｓ，３Ｈ）、２．９０（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．７，１１．５，４．８Ｈｚ，１Ｈ）、２．７９（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．７，１２．１，４．８Ｈｚ，１Ｈ）、２．６９（ｄｄ，Ｊ＝１４．２，６．５Ｈｚ，１Ｈ）、２．２８（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．５，１０．７，４．３Ｈｚ，１Ｈ）、１．７６（ｍ，２Ｈ）、１．６６（ｍ，２Ｈ）、１．５２（ｍ，３Ｈ）、１．０９（ｓ，９Ｈ）、０．９９（ｍ，１Ｈ）、０．９２（ｍ，１Ｈ）、０．６７（ｍ，１Ｈ）、０．４６（ｍ，１Ｈ）。
【０１５５】
１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１７２．４、１７１．５、１６０．４、１５７．５、１５５．１、１４８．７、１４０．１、１３４．６、１２９．４、１１８．７、１０６．１、７４．４、５９．４、５８．２、５５．８、５５．５、５４．４、５２．５、３５．７、３５．２、３４．０、３０．９、２９．５、２８．６、２８．３、２６．５、１８．９、１１．２。
【０１５６】
ＩＰＣ  ＨＰＬＣ条件：Ａｓｃｅｎｔｉｓ  Ｅｘｐｒｅｓｓ  Ｃ１８カラム、１００×４．６ｍｍ、２．７μｍ；カラム温度４０℃；流量１．８ｍＬ／分；および波長２１５ｎｍ。
【０１５７】
【表３】
2014521750.tif 000035
［実施例１２］
大環状酸（１９）の調製
【０１５８】
【化３２】
2014521750.tif 000036
周囲温度の大環状エステル１８（９０ｇ、１５８．３ミリモル）のＭｅＯＨ（７２０ｍＬ）中のスラリーに、２Ｍ  ＮａＯＨ（２３７．４ｍＬ、４７５ミリモル）を滴下した。反応混合物を５０℃で２〜３時間熟成させた。反応溶液を３５〜４０℃に冷却し、５０％ＭｅＯＨ水溶液中５Ｎ  ＨＣｌ（７０ｍＬ）を滴下した。バッチに遊離酸半水和物１９（約１００ｍｇ）を播種し、３０分間〜１時間４０℃で熟成させた。さらなる５０％ＭｅＯＨ水溶液中５Ｎ  ＨＣｌ（３０ｍＬ）を２〜４時間にわたり４０℃で滴下した。スラリーをさらに１時間熟成させた後、周囲温度まで冷却した。スラリーをさらに１時間熟成させた後、濾過した。湿ケーキを水中６５％ＭｅＯＨで洗浄した（３×２７０ｍＬ、置換洗浄、スラリー洗浄および置換洗浄）。周囲温度での吸引乾燥または６０〜８０℃での乾燥Ｎ２掃引による真空炉乾燥により、８５．６ｇの大環状酸半水和物１９を灰白色固体として得た。
【０１５９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．１９（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．１３（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．９９（ｔ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ）、５．４５（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ）、４．８０（ｓ，ｂｒ，２Ｈ、ＣＯＯＨ、半水和物Ｈ２Ｏ）、４．６４（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，７．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．４９（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．４４（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．９９（ｄｄ，Ｊ＝１１．７，４．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．９４（ｓ，３Ｈ）、３．８１（ｍ，１Ｈ）、２．９０（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．８，１１．８，４．８，１Ｈ）、２．８０（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．８，１１．８，４．８Ｈｚ，１Ｈ）、２．７１（ｄｄ，Ｊ＝１４．３，７．３，１Ｈ）、２．４２（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．４，１０．６，４．２Ｈｚ，１Ｈ）、１．７６（ｍ，２Ｈ）、１．６６（ｍ，２Ｈ）、１．５２（ｍ，３Ｈ）、１．０７（ｓ，９Ｈ）、０．９６（ｍ，２Ｈ）、０．６７（ｍ，１Ｈ）、０．４７（ｍ，１Ｈ）。
【０１６０】
１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１７４．５、１７２．１、１６０．５、１５７．６、１５５．１、１４８．６、１４１．０、１３４．３、１２９．１、１１８．９、１０６．１、７４．３、５９．６、５８．３、５５．６、５４．６、３５．６、３５．３、３３．７、３０．８、２９．４、２８．６、２８．３、２６．５、１８．９、１１．２。
【０１６１】
ＩＰＣ  ＨＰＬＣ条件：Ｈｙｐｅｒｓｉｌ  Ｇｏｌｄ  ＰＦＰカラム、１５０×４．６ｍｍ、３．０μｍ、カラム温度４０℃；流量１．８ｍＬ／分；および波長２１５ｎｍ。
【０１６２】
【表４】
2014521750.tif 000037
［実施例１３］
化合物Ａの調製
【０１６３】
【化３３】
2014521750.tif 000038
大環状酸半水和物１９（１０．１６ｇ、１８．０３ミリモル）を、ＴＨＦ（５０〜９０ｍＬ）に溶解した。溶液を１００ｍＬの最終容積で共沸乾燥させた。スルホンアミドｐＴＳＡ塩２０（７．９８ｇ、１．９８３ミリモル）とそれに続いてＤＭＡｃ（１５ｍＬ）を周囲温度で添加した。バッチを０〜１０℃に冷却し、ピリジン（１０ｍＬ）を滴下した。次に、ＥＤＣ  ＨＣｌ（４．４９ｇ、２３．４４ミリモル）を分割してまたは一度に０〜１０℃で添加した。反応混合物を０〜１０℃で１時間熟成させた後、１５〜２０℃まで２〜４時間暖めた。ＭｅＯＡｃ（１００ｍＬ）とそれに続いて水中５％ＮａＣｌ中１５重量％クエン酸（ｃｉｔｉｒｃ  ａｃｉｄ）（５０ｍＬ）を添加し、その間内部温度を外部冷却によって＜２５℃に維持した。分離した有機相を水中５％ＮａＣｌ中１５重量％クエン酸（ｃｉｔｉｒｃ  ａｃｉｄ）（５０ｍＬ）とそれに続いて５％  ＮａＣｌ（５０ｍＬ）で洗浄した。有機相を、約８０ｍＬの最終容積でアセトンに溶媒交換した。水（１０ｍＬ）を３５〜４０℃で滴下した。バッチに化合物Ａ一水和物形態ＩＩＩ（約１０ｍｇ）を播種し、０．５〜１時間３５〜４０℃で熟成させた。さらなる水（２２ｍＬ）を２〜４時間にわたり３５〜４０℃で滴下した。スラリーを２０℃で２〜４時間熟成させた後、濾過した。湿ケーキを、水中６０％アセトンで置換洗浄した（４０ｍＬ×２）。周囲温度での吸引乾燥により、化合物Ａ一水和物形態ＩＩＩを白色固体として得た。
【０１６４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．９５（ｓ，ｂｒ，１Ｈ）、７．８１（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．１８（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．１６（ｓ，ｂｒ，１Ｈ）、７．１３（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）、５．９６（ｔ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．７２（ｍ，１Ｈ）、５．６８（ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，１Ｈ）、５．１９（ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ，１Ｈ）、５．０７（ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．５２（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．４５（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．３６（ｄ，Ｊ＝１０．５，６．９Ｈｚ，１Ｈ）、４．０５（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，３．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．９３（ｓ，３Ｈ）、３．７８（ｍ，１Ｈ）、２．９０（ｍ，１Ｈ）、２．８２（ｔｔ，Ｊ＝８．０，４．８Ｈｚ，１Ｈ）、２．７４（ｄｔ，Ｊ＝１３．２，４．８Ｈｚ，１Ｈ）、２．５９（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，６．７Ｈｚ，１Ｈ）、２．４０（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．０，１０．６，４．０Ｈｚ，１Ｈ）、２．１０（ｄｄ，Ｊ＝１７．７，８．７Ｈｚ，１Ｈ）、１．９８（２Ｈ、一水和物Ｈ２Ｏ）、１．８８（ｄｄ，Ｊ  ８．２，５．９Ｈｚ，１Ｈ０、１．７４（ｍ，３Ｈ）、１．６１（ｍ，１Ｈ）、１．５０（ｍ，３Ｈ）、１．４２（ｄｄ，Ｊ＝９．６，５．８Ｈｚ，１Ｈ）、１．２２（ｍ，２Ｈ）、１．０７（ｓ，９Ｈ）、０．９５（ｍ，４Ｈ）、０．６９（ｍ，１Ｈ）、０．４７（ｍ，１Ｈ）。
【０１６５】
１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１７３．５、１７２．１、１６９．１、１６０．４、１５７．７、１５４．９、１４８．４、１４１．０、１３４．３、１３２．７、１２９．１、１１８．８、１１８．７、１０６．５、７４．４、５９．６、５９．４、５５．８、５５．５、５４．９、４１．８、３５．４、３５．３、３５．２、３４．３、３１．２、３０．７、２９．５、２８．６、２８．２、２６．６、２２．６、１８．７、１１．２、６．３１、６．１７。
【０１６６】
ＨＰＬＣ条件：Ａｓｃｅｎｔｉｓ  Ｅｘｐｒｅｓｓカラム、１０ｃｍ×４．６ｍｍ×２．７μｍ；カラム温度４０℃；流量１．８ｍＬ／分；および波長２１５ｎｍ
【０１６７】
【表５】
2014521750.tif 000039
2014521750.tif 000040
［実施例１４］
化合物Ａを作成する代替手順
【０１６８】
【化３４】
2014521750.tif 000041
オーバーヘッド撹拌を装備した５０Ｌフラスコに、大環状酸１９（未精製１．０６ｋｇ、１．００当量）、アミン−ｐＴＳＡ（未精製８６２ｇ、１．１２ｑ）およびＭｅＣＮ  ７．４２Ｌを１９℃で添加した。スラリーを水浴で冷却し、ピリジン（２．１２Ｌ、１３．８当量）を添加し、１５分熟成させた後、ＥＤＣ（５８６ｇ、１．６０当量）を一度に添加し、１．５時間熟成させた、その間にそれは透明な均質な溶液となった。
【０１６９】
溶液を水浴で冷却し、次に２Ｎ  ＨＣｌ（１．７Ｌ）でクエンチし、播種し（９．２ｇ）、１５分熟成させ、ＨＣｌ水溶液の残りを２．５時間にわたり添加した。黄色のスラリーが生じた。このスラリーを室温で一晩熟成させ、濾過し、ＭｅＣＮ／水（１：１  ｖ／ｖ）８Ｌで洗浄して、化合物Ａ（水和物ＩＩ）を得た。
【０１７０】
化合物Ａを室温でアセトン４Ｌに溶解し、濾過し、オーバーヘッド撹拌を備えた１２Ｌ  ＲＢＦに移し、別のアセトン１Ｌですすぎ、５０℃に加熱し、水０．９Ｌを添加し、１０ｇを播種し、１５分熟成させた後、水０．８Ｌを２．５時間にわたり添加し、別の水３．３ｖを２．５時間にわたり添加し、加熱を停止し、室温まで冷却し、室温で一晩熟成させ、濾過し、水／アセトン（１：１  ｖ／ｖ）４Ｌで洗浄し、真空下で空気乾燥させた。化合物Ａ水和物ＩＩＩ、６７０ｇを灰白色固体として得た。
【０１７１】
［実施例１５］
大環状エステル（１８）の代替調製
【０１７２】
【化３５】
2014521750.tif 000042
三つ口フラスコに、ヨウ化銅（Ｉ）（０．０２０ｇ、０．１０４ミリモル）、クロロキノキサリンＭｓＯＨ塩１４（４．５ｇ、１０．５ミリモル）、アルキン酸ＴＢＡ塩１５（４．４ｇ、１０．９ミリモル）、およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（０．０３６ｇ、０．０５２ミリモル）を添加した。フラスコをＮ２で真空脱気した。ＭｅＯＨ（４５ｍｌ）を添加し、反応混合物を再びＮ２で真空脱気した。トリエチルアミン（２．８９ｍｌ、２０．７ミリモル）を添加した。反応溶液を３５℃で３〜５時間熟成させた。次に、バッチを濃縮して真空中約９ｍＬの容積とした。ＴＨＦ（２３ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２３ｍＬ）を添加した。反応混合物を５℃未満に冷却した。ＨＣｌ溶液（１Ｎ、約１６ｍＬ）を、反応溶液が約２にｐＨ調整されるまで５℃未満でゆっくりと添加した。ＮａＣｌ水溶液（１０％、３２ｍＬ）を添加した。分離した水相を、ＴＨＦ（２３ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２３ｍＬ）の溶液で逆抽出した。合した有機相を１０％ＮａＣｌ水溶液（４５ｍＬ）で洗浄した。溶媒を２０℃未満の真空中でＭｅＯＨ（７５ｍＬ）に交換した。
【０１７３】
反応混合物に、ＤＡＲＣＯ  ＫＢ−Ｂ（１．０ｇ）を添加し、得られる懸濁液を２０℃で１時間撹拌し、それに続いてセライトで濾過した。湿ケーキをＭｅＯＨ（２５ｍＬ）で洗浄した。合した濾液を、少なくとも５時間周囲温度で１気圧の水素下、パールマン触媒（１．２ｇ、２０％Ｐｄ（ＯＨ）２炭素、５０％湿潤品）の存在下で水素化した。反応が完了すると、懸濁液をセライトで濾過し、酸２１を含有する濾液をＤＭＡｃに溶媒交換した（６５ｍＬ）。
【０１７４】
周囲温度のＨＡＴＵ（５．０５ｇ、１３．３ミリモル）のＤＭＡｃ（６５ｍＬ）中の溶液をＮ２で真空脱気した。この溶液を０℃に冷却し、ＤＩＰＥＡ（５．４ｍＬ、３０．９ミリモル）を０〜５℃で滴下した。次に、酸２１（アッセイ５．９８ｇ、１０．２ミリモル）のＤＭＡｃ中の上記溶液を１０時間にわたり滴下し、その間内部温度を０℃に維持した。添加後、バッチを０℃でさらに２時間かき混ぜて大環状エステル１８を得た。後処理手順および大環状エステル１８の単離は、実施例１１に記載されるものと同じであった。
【０１７５】
［実施例１６］
化合物１９の特徴づけ
化合物１９を、Ｘ線回折および固体状態の炭素１３核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルを含む、様々な技法を用いて特徴付けた。Ｘ線粉末回折パターンは、ＰＷ３０４０／６０制御卓を備えたＰｈｉｌｉｐｓ  Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｘ’Ｐｅｒｔ  ＰＲＯ  Ｘ線回折システムで生成した。ＰＷ３３７３／００セラミックＣｕ  ＬＥＦ  Ｘ線管Ｋ−α放射線を線源として使用した。
【０１７６】
炭素１３スペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ  ４ｍｍ  ＨＸＹ三重共鳴ＣＰＭＡＳ、およびＢｒｕｋｅｒ  ４ｍｍ  Ｈ／ＦＸ二重共鳴ＣＰＭＡＳプローブを用いてそれぞれ記録した。炭素１３スペクトルは、１３ｋＨｚで試料をマジック角回転（ＭＡＳ）させている間、接触時間３ミリ秒、およびパルス遅延３秒で、プロトン／炭素１３可変振幅交差分極（ＶＡＣＰ）を用いて収集した。フーリエ変換の前に３０Ｈｚのラインブロードニングを炭素１３スペクトルに適用した。化学シフトは、グリシンのカルボニル炭素（１７６．７ｐｐｍ）を第二基準として用いてＴＭＳスケールで報告される。
【０１７７】
図１は、結晶性化合物１９水和物Ｉの特徴的なＸ線回折パターンを提供する。この水和物は、以下のｄ間隔に対応する特徴的な反映を示した：
表７
【０１７８】
【表６】
2014521750.tif 000043
図２は、化合物１９水和物１の固体状態の炭素１３  ＣＰＭＡＳ  ＮＭＲスペクトルを示す。水和物Ｉに対する特徴的なピークは、１７４．７、１７２．０、１６１．４、１５６．８、１５６．３、１４９．５、１４２．１、１３３．９、１２８．２、１２１．３、１０５．０、７６．９、６０．７、５７．５、５５．１、５３．５、３５．８、３４．７、３３．４、３２．４、２９．５、２７．８、２４．０、および２０．２ｐｐｍに観察された。
【０１７９】
［実施例１８］
化合物１４メチルスルホン酸、ＭｅＣＮ溶媒和物の特徴づけ
化合物１８メチルスルホン酸塩のＭｅＣＮ溶媒和物を、Ｘ線回折により特徴付けた。結果を図３に示す。特徴的ピークを表８に提供する。
【０１８０】
Ｘ線粉末回折パターンは、ＰＷ３０４０／６０制御卓を備えたＰｈｉｌｉｐｓ  Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｘ’Ｐｅｒｔ  ＰＲＯ  Ｘ線回折システムで生成した。ＰＷ３３７３／００セラミックＣｕ  ＬＥＦ  Ｘ線管Ｋ−α放射線を線源として使用した。
【０１８１】
表８
【０１８２】
【表７】
2014521750.tif 000044
本願を通じて記載される参照文献はいずれも、特許請求される本発明の先行技術であることを認めるものではない。
【図１】
2014521750.tif 000056
【図２】
2014521750.tif 000057
【図３】
2014521750.tif 000058
【国際調査報告】
2014521750.tif 000059
2014521750.tif 000060