(57)【要約】  別の部位において、送達された、送達されている、及び／又は送達される予定の、別の物質１５６の副作用に対して、活性化の部位において防御するためにエネルギーを用いる物質１４４の送達のための装置。活性化は非侵襲的で、遠隔であり得、エネルギービーム１４０は超音波ビームであり得る。物質の一つ目は特定エネルギーレベルにおいて活性化されることができ、そして二つ目は第１の物質を有する粒子の集団が第２の物質の活性化中にうっかり活性化されないようにより低いレベルにおいて活性化される。装置は印加エネルギーのレベルを制御するシステムを有し得る。
2014528269.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
別の部位において、送達された、送達されている、及び送達される予定、の少なくとも一つの別の物質の副作用に対して防御するための物質の、部位における送達を活性化するように構成されるエネルギービームアプリケータを有する装置であって、
現在のエネルギー関連パラメータが物質活性化エネルギー識別閾値を超えることを検出し、前記閾値が超えられると検出することに応答して、介入するように構成される装置。
【請求項２】
前記閾値が、その送達が二つのレベルの高い方において活性化可能な物質の送達を活性化するために必要なエネルギービームレベルに基づく、請求項１に記載の装置。
【請求項３】
前記アプリケータが超音波を有するエネルギービームを発することによって活性化するように構成され、前記パラメータが前記アプリケータの現在のエネルギービームレベル設定に対応し、前記閾値が前記設定と前記必要なエネルギービームレベルの間に少なくとも０．１メガパスカルの差を与える、請求項２に記載の装置。
【請求項４】
前記パラメータが前記アプリケータの現在のエネルギービームレベル設定に対応し、前記介入が、前記設定を自動的に変更すること及び保留システムオペレーションを解除する前に前記設定が変更されることを要求することの少なくとも一つを有する、請求項１に記載の装置。
【請求項５】
二つのレベルの高い方における放射が、その送達が前記二つのレベルの低い方において活性化可能な物質の投与に先行する期間内に制限されるように、前記活性化のための各レベルにおいてエネルギービームを発するように構成される、請求項１に記載の装置。
【請求項６】
前記別の物質が治療薬を有し、前記副作用が、前記送達が実行される体内の薬剤副作用を有する、請求項１に記載の装置。
【請求項７】
別の部位において、送達された、送達されている、送達される予定、の少なくとも一つの別の物質の副作用に対して、活性化の部位において防御する物質の送達を非侵襲的に活性化するステップを有する方法。
【請求項８】
前記活性化が遠隔活性化を有する、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記活性化がエネルギービームの印加を有する、請求項７に記載の方法。
【請求項１０】
両部位における送達が活性化を受け、前記二つの部位における活性化を、ａ）活性化に必要な各周波数及びｂ）活性化に必要な各累積熱効果の少なくとも一つによって区別するための前記二つの物質のための送達担体を構成するステップを有する、請求項７に記載の方法。
【請求項１１】
前記物質及び部位がそれぞれ第１の物質及び第１の部位であり、前記別の物質及び前記別の部位がそれぞれ第２の物質及び第２の部位であり、前記第１の部位において送達を活性化するステップが前記第１の部位に配置される第１の粒子の集団を非侵襲的に活性化するステップを有する、請求項７に記載の方法。
【請求項１２】
前記第２の部位において活性化するステップが前記第２の部位に配置される第２の粒子の集団を非侵襲的に活性化するステップを有する、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記二つの集団の活性化を生じるために対応して必要な音圧によって特徴付けられ、前記二つの閾値の低い方において印加される音圧が前記二つの閾値の高い方を持つ集団を活性化するには低過ぎることに依存する、各活性化閾値で前記二つの集団を構成するステップをさらに有する、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記二つの集団の活性化が対応して前記第１及び第２の物質の放出を生じる、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記第１及び第２の物質を最高活性化閾値の順に順次注入するステップをさらに有する、請求項１３に記載の方法。
【請求項１６】
前記第１及び第２の粒子の集団がそれぞれ第１の集団及び第２の集団であり、前記順に前記第１及び第２の集団の活性化を実行するステップをさらに有する、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記第１の集団の活性化が前記第１の物質の注入後に実行され、前記第２の集団の活性化が前記第２の物質の注入後に実行される、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記二つの閾値の高い方を少なくとも満たすように前記圧力を印加するステップをさらに有し、前記印加するステップが前記第１及び第２の集団の対応する一方が前記二つの閾値の低い方において活性化される前記二つの物質の一方の注入に先行する期間内に制限される、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記二つの閾値の高い方を少なくとも満たすように前記圧力を印加するステップをさらに有し、前記印加するステップが前記第１及び第２の集団の対応する一方が前記二つの閾値の低い方において活性化される前記二つの物質の一方の注入に先行する期間に制限される、請求項１２に記載の方法。
【請求項２０】
前記別の物質が治療薬を有し、前記副作用が、前記送達が実行される体内の薬剤副作用を有する、請求項７に記載の方法。
【請求項２１】
物質送達装置のためのコンピュータ可読媒体であって、
別の部位において、送達された、送達されている、及び送達される予定、の少なくとも一つの別の物質の副作用に対して防御するための物質の送達を、部位において前記装置によって活性化するステップと、
現在のエネルギー関連パラメータが物質活性化エネルギー識別閾値を超えることを前記装置によって検出するステップと、
前記閾値が超えられると検出することに応答して、前記装置によって介入するステップ
の一連の動作を実行するためのプロセッサによって実行可能な命令を有する、コンピュータ可読媒体。
【請求項２２】
送信のため、装置による受信のため、及び装置に、別の部位において、送達された、送達されている、及び送達される予定、の少なくとも一つの別の物質の副作用に対して防御するための物質の送達を、部位において活性化させ、現在のエネルギー関連パラメータが物質活性化エネルギー識別閾値を超えることを検出させ、前記閾値が超えられると検出することに応答して介入させるために、構成される信号。
【請求項２３】
ａ）前記装置への有線入力及びｂ）送信用アンテナの少なくとも一つに印加される電流を変更し、前記変更によって前記信号を生成するステップを有する、請求項２２に記載の信号を生成するための方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は物質の送達を活性化すること、及びより具体的には別の部位に送達される別の物質の副作用に対して活性部位において防御するように活性化することに関する。
【背景技術】
【０００２】
癌細胞を治療するために化学療法が使用されるとき、さもなければ癌と関係がない身体部位に影響し得る副作用を制限する措置がとられる。化学療法薬の例は以下を含む：シスプラチンなどのアルキル化剤、及び最終的にアポトーシスをもたらす細胞のＤＮＡを化学的に修飾するカルボプラチン；ＤＮＡ及びＲＮＡ合成を阻害して急速に増殖する癌細胞の複製を防止するドキソルビシンなどのアントラサイクリン；細胞分裂中の正常な微小管形成を妨げることによって作用するパクリタキセル及びドセタキセルなどの植物性アルカロイド。
【０００３】
望ましくない副作用は短期、長期、若しくは永久的で、死に至ることさえあり得る。化学療法は心臓、肝臓、腎臓、肺及び生殖器などの他の臓器に永久的な損傷を生じ得る。例えば、心毒性はアントラサイクリンに基づく治療によくある問題であり、心臓中のフリーラジカル形成若しくは心臓中のアントラサイクリンの代謝産物の蓄積などの多くの要因によって引き起こされる。化学療法の他の副作用は疼痛、下痢、便秘、口内炎、脱毛、嘔気嘔吐、及び血液関連副作用を含む。
【０００４】
化学保護薬は抗がん剤の毒性作用から健常組織を保護する。例えば、デクスラゾキサンなどの心保護薬が心毒性の作用を軽減するために使用され得る。別の例はS-2-3-aminopropil amino ethyl phosphorotioic acid、通称アミフォスチン（登録商標）である。これは１９９５年に米国食品医薬品局（ＦＤＡ）によって認可された。これはアルキル化剤の骨髄抑制を通じて化学療法で治療される癌患者における腎損傷のレベルを軽減するのに役立つ。
【０００５】
薬剤、遺伝物質、及び他の治療薬の超音波媒介送達は超音波療法の有望な応用である。これらのアプローチにおいては、粒子（ナノ粒子、リポソーム、マイクロカプセル、微小気泡など）が治療薬を表面上、外膜内、粒子のコア内、若しくは粒子の付近に組み込む。特異的ターゲティングリガンドによる部位標的送達によって空間的に局在した治療が達成されるが、活性化超音波エネルギーへの組織ボリュームの暴露も経験する。ターゲティングリガンドは特異的病理学的エピトープへの結合を可能にし、アビジン‐ビオチン結合、化学的若しくは静電相互作用を通じて粒子表面上に組み込まれ得る。そして超音波が薬剤の放出を促進するために導入される。超音波媒介送達の機序は粒子のタイプと超音波照射に依存するが、一般的に機械的（圧力、放射圧、音響キャビテーション）若しくは熱的効果として特徴付けられ得る。
【０００６】
他の組織及び臓器への損傷は化学療法などの多くの治療法の望ましくない副作用である。全ての化学療法は白血球、赤血球、及び血小板数の減少を通じて免疫系の抑制をもたらす。化学療法薬の送達は超音波が印加される体内の部位に局在するので、リポソーム及び部位標的製剤は副作用を軽減した。しかしながら、副作用は、減少したとはいえ、除去されていない。重篤な副作用の一つである心毒性はＥＫＧ変化及び不整脈として、若しくは鬱血性心不全につながる心筋症としてあらわれることが多く、ときに治療後何年もあらわれることがある。このため、患者が投与されることができる最大累積生涯投与量がある。治療は通常特定アントラサイクリンの最大累積投与量に達すると中止される。化学療法治療は放射性核種血管造影での心機能の注意深い観察を要する。患者は治療のために診療所若しくは病院を何度も訪れる必要がある。
【０００７】
化学保護薬は副作用を軽減するために使用され得るが、薬剤及び化学保護薬は細胞に対して逆の効果を持つことを目的とするため、同時に投与されることができない。
【０００８】
ドキソルビシンの細胞毒性作用は数時間存続し、これは腫瘍部位において十分なレベルの細胞死を達成するのに役立つが、これは他の重要臓器への長時間暴露も引き起こす。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本明細書で提案されるものは上記懸念の一つ以上に対処することに向けられる。化学療法薬が目的癌部位へ送達される間に若しくはその直後に心臓などの重要臓器を保護することが非常に望ましい。従って同時に若しくは短時間（例えば数分）以内に各組織へ両成分を選択的に送達することができる薬剤送達方法及び装置を持つことが必要である。こうした方法は他の臓器への毒性を軽減しながら必要投与量の化学療法薬が投与されることを可能にし得る。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
タンパク質及びポリマーのシェルを持つ微小気泡が、特定音響インテンシティ、若しくは圧力、閾値において破裂して、それらが有する薬剤を放出するように構成され得る。閾値は微小気泡のサイズ及びシェル厚、並びにシェルの材料によって異なる。
【００１１】
こうした種類の微小気泡は特に数分間及び一部のポリマーシェルを持つ気泡の場合もっと長く循環血液中にとどまる。
【００１２】
従って微小気泡の薬剤ペイロードが、持続している、ウォッシュインしている、及び根底にある疾患に対して逆効果を誘発する薬剤を有する微小気泡に対してうっかり同じことをすることなく、保護作用のために局所的に取り込まれることができるように、これを局所的に選択的に送達することが望ましい。同様に、根底にある疾患のための薬剤がその各位置へ放出されるとき及び場所で、持続するこれらの微小気泡をうっかり活性化させて送達することなく、保護薬ペイロードを局所的に選択的に送達することが望ましい。
【００１３】
本発明の一態様において、装置は別の（若しくは"第２の"）部位において送達された、送達されている、及び送達される予定、の少なくとも一つの、別の（若しくは"第２の"）物質の副作用に対して防御するための物質の送達を部位において活性化するように構成されるエネルギービームアプリケータを含む。装置は、現在のエネルギー関連パラメータが物質活性化エネルギー識別閾値を超えることを検出し、閾値が超えられていると検出することに応答して、介入するように構成される。
【００１４】
従属態様において、閾値は二つのレベルの高い方においてその送達が活性化可能な物質の送達を活性化するために必要なエネルギービームレベルに基づく。
【００１５】
さらなる従属態様において、アプリケータは超音波を含むエネルギービームを発することによって活性化するように構成される。パラメータはアプリケータの現在のエネルギービームレベル設定に対応する。閾値は設定と上記必要なエネルギービームレベルとの間に少なくとも０．１メガパスカル（ＭＰａ）の差を与える。
【００１６】
代替的な従属態様において、パラメータはアプリケータの現在のエネルギービームレベル設定に対応し、介入することは設定を自動的に変更すること及び／又は保留システムオペレーションを解除する前に設定が変更されることを要求することを含む。
【００１７】
付加的な従属態様において、装置は、高い方のレベルにおける放射が低い方のレベルにおいてその送達が活性化可能な物質の投与に先行する期間内に制限されるように、活性化のための各レベルにおいてエネルギービームを発するように構成される。
【００１８】
さらなる従属態様において、第２の物質は治療薬を含み、副作用は送達が実行される体内の薬剤副作用を含む。
【００１９】
本発明は、特定の態様において、別の（若しくは"第２の"）部位において送達された、送達されている、及び送達される予定、の少なくとも一つの、別の（若しくは"第２の"）物質の副作用に対して、活性化部位において防御する物質の送達を非侵襲的に活性化する。
【００２０】
代替的な若しくは補助的な従属態様において、活性化は遠隔活性化を含む。
【００２１】
別の代替的な若しくは補助的な従属態様において、活性化はエネルギービームの印加を含み得る。
【００２２】
さらに別の実施形態において、両部位における送達が活性化を受ける。二つの物質のための送達担体はａ）活性化に必要な各周波数及びｂ）活性化に必要な各累積熱効果の少なくとも一つによって二つの部位における活性化を区別するように構成される。
【００２３】
さらなる代替的な若しくは補助的な態様において、第１の部位における送達の活性化は第１の部位に位置する第１の粒子の集団を非侵襲的に活性化することを含む。
【００２４】
上記の従属態様において、第２の部位における活性化は類似して第２の部位に位置する第２の粒子の集団を非侵襲的に活性化することを含む。
【００２５】
さらなる従属態様として、二つの集団は各活性化閾値で構成される。後者は二つの集団の活性化を生じるために対応して必要な音圧によって特徴付けられ、二つの閾値の低い方において印加される音圧が二つの閾値の高い方を持つ集団を活性化するには低過ぎることに依存する。
【００２６】
なおさらなる従属態様として、二つの集団の活性化は対応して第１及び第２の物質の放出を生じる。
【００２７】
代替的に若しくは付加的に、第１及び第２の物質は最高活性化閾値の順に順次注入される。
【００２８】
これの従属バーションにおいて、第１及び第２の集団の活性化は上記順、すなわち最高活性化閾値の順に実行される。
【００２９】
さらなる従属バージョンとして、第１の集団の活性化は第１の物質の注入後に実行される。類似して、一部の実施形態において、第２の集団の活性化は第２の物質の注入後に実行される。
【００３０】
なおさらなる従属バージョンにおいて、二つの閾値の高い方を少なくとも満たす圧力が印加される。印加は二つの閾値の低い方において第１及び第２の集団のその対応する一方が活性化される二つの物質の一方の注入に先行する期間内に制限される。
【００３１】
非侵襲的に送達される物質に基づく新規の副作用防御の詳細は、原寸通りに描かれていない以下の図面の助けを借りて、以下にさらに記載される。
【図面の簡単な説明】
【００３２】
【図１】副作用に対する防御を非侵襲的に活性化するためのシステム例の略図である。
【図２】図１におけるシステムを使用する二つの可能な実施形態の概念図である。
【図３】図１のシステムを用いて図２にかかる操作がどのように進行し得るかについてより詳細を提供するフローチャートである。
【図４Ａ】送達担体が異なる放出機序のために構成され得る方法の実施例を提供する概念図である。
【図４Ｂ】送達担体が異なる放出機序のために構成され得る方法の実施例を提供する概念図である。
【発明を実施するための形態】
【００３３】
図１は副作用に対する防御を非侵襲的に活性化するためのシステム例１００を描く。回避若しくは軽減が求められる副作用は心臓、肝臓、腎臓、肺及び生殖器などの体内器官においてあらわれ得る。
【００３４】
システム１００はコントローラ１０４、超音波治療システム１０８などのエネルギービームアプリケータ、超音波イメージングシステム１１２、及び注入システム１１６などのディスペンサを含む。システム１００は治療システム１０８によって制御される超音波治療振動子１２０と、超音波イメージングシステム１１２によって制御される超音波イメージング振動子１２４をさらに含む。二つの振動子１２０，１２４は図１に図示の通り共焦点に、若しくは別の配置で配置され得る。集束若しくは弱集束治療振動子１２０の場合焦点に対応し得る治療領域は、イメージング振動子１２４の視野１２６内にある。代替的に、単一振動子がイメージング及び治療機能を果たすように設計され得る。ディスペンサ１１６は二つの静脈（ＩＶ）ライン１２８と各々の物質貯蔵容器（不図示）を含む。一方のライン１２８と容器は根底にある治療において使用される物質用である。他方のライン１２８と容器は副作用からの防御のために使用される物質用である。ディスペンサ１１６は各ライン１２８におけるフローを調節するための調節器１３２をさらに持つ。本明細書で下記に請求する装置は、防御活性化のためのアルゴリズムを具体化するシステム１００、コントローラ１０４、若しくは一つ以上の集積回路として実現され得る。アルゴリズムは任意の種類のリードオンリーメモリ（ＲＯＭ）若しくはランダムアクセスメモリ（ＲＡＭ）に存在することができ、有線入力によって、若しくはアンテナを介して及び遠隔送信アンテナから無線で、コントローラ１０４によって受信され得る。いずれの場合にも、送信される信号は電流を適切に変動させることによって生成される。他の制御情報、若しくはデータは同様に信号内で具体化され得る。
【００３５】
エネルギービーム１４０によって活性化される微小気泡などの粒子１３８の集団１３６（以下"第１の集団"と称する）が図１に図示される。ここでビーム１４０は超音波ビームであるが、磁気、電磁若しくは熱ビームなどの別のタイプのビームが利用され得る。第１の集団１３６の及び下記第２の集団の粒子１３８は微小気泡であり得るが、例えばナノ粒子、リポソーム、若しくはマイクロカプセルであり得る。
【００３６】
超音波照射は第１の集団１３６を活性化し、その結果粒子に局所取り込み及び副作用に対する防御のためのそれらのペイロード物質を放出させる。ここで、物質は"第１の物質"１４４と称される。これは第１の集団１３６の粒子によって保有されるか、若しくは他の方法でその近くにある。活性化及び第１の集団１３６が配置される部位１４８は"第１の部位"と称される。第１の部位１４８は例えば体内器官１５２内に位置し得る。従って治療振動子１２０は遠隔で、及び非侵襲的に、第１の集団１３６を十分に活性化して第１の物質１４４の局所送達を引き起こす。
【００３７】
第１の物質１４４は事前に投与された第２の物質１５６の副作用１５４（それらを通る"Ｘ"とともに図１に図示）を回避若しくは軽減するために投与される保護薬である。
【００３８】
第２の物質１５６は、根底にある疾患を治療するために、第２の部位１６０において送達された。第２の部位１６０において、第２の物質を有する若しくは他の方法でその近くにある粒子１６６の第２の集団１６４が送達のために配置され活性化された。そのとき、典型的にはプローブに格納される治療振動子１２０が第２の部位１６０に向けられた。振動子１２０はその後現在の、すなわち第１の部位１４８へ例えば手動で動かされている（矢印１６８によって示す通り）。代替的に、移動は機械的に、若しくは独自の各治療／イメージング振動子を持つ異なるプローブへのスイッチングによって"実質的に"なされていた可能性がある。
【００３９】
各ＩＶライン１２８を介した第１及び第２の物質１４４，１５６の投与はコントローラ１０４によって管理され得るが、これは代替的にライン若しくは針注入を介して手動で実行され得る。
【００４０】
副作用に対する防御を非侵襲的に活性化するための二つの可能な実施形態２０４，２０８が図２に図示される。
【００４１】
第１の実施形態２０４において、根底にある疾患を治療するための薬剤１５６の送達は保護薬１４４の送達に先行する。第２の集団１６４は比較的高い音圧２１２（若しくは"高活性化閾値"）、すなわち薬剤１５６の送達のために第２の集団１６４を活性化するために必要な音圧において活性化可能である。高音圧２１２は保護薬１４４を送達するように第１の集団１３６を活性化するために必要な比較的低い音圧２１６（若しくは"低活性化閾値"）よりも高い。第１及び第２の集団１３６，１６４の粒子は、各閾値２１６，２１２における送達活性化のためのサイズ、シェル厚及びシェル組成に関して構成される。大部分均一であり、従って個別の設定音響エネルギーレベルにおける破壊のために構成可能な微小気泡の個別集団を形成するための方法は、"Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｆｏｒ  Ｐｒｅｐａｒｉｎｇ  Ｐｏｌｙｍｅｒ  Ｐａｒｔｉｃｌｅｓ"と題する、同一出願人によるＢｏｈｍｅｒらの米国特許公報第２０１０／０２０９５２５号に開示され、この開示はその全体が本明細書に引用により組み込まれる。閾値２１２，２１６はシェル厚に正比例して変化し、半径に反比例して変化し、シェル組成に依存する。
【００４２】
高活性化閾値２１２に対する上限２２０は最大エネルギー暴露の医学的考慮によって制限される。
【００４３】
第２の集団１６４を活性化して送達するために印加される、ここでは超音波であるエネルギービームの実際のレベルは、高活性化閾値２１２の上限２２０によって上から同様に制限され得る。
【００４４】
第１の集団１３６を活性化して送達するために印加される実際の音圧は、安全のため、プリセット圧力差２２４だけ高活性化閾値２１２より低く上から制限される。プリセット圧力差２２４だけ高活性化閾値２１２を下回るこの点は"物質活性化エネルギー識別閾値"２２８とよばれる。圧力差２２４は図２に示す通り少なくとも０．１メガパスカル（ＭＰａ）である。低及び高活性化閾値２１６，２１２を満たすように印加される音圧に対する範囲例は０．３乃至０．４ＭＰａの圧力差２３６でそれぞれ０．３乃至０．４ＭＰａ及び０．６乃至０．８ＭＰａである。
【００４５】
実際には、システム１００は安全上、二つの送達に対して、発せられるエネルギービームの各レベルを、二つのレベルの低い方が二つのレベルの高い方においてその送達が活性化可能な物質の送達を活性化するには不十分であるように、制限するように構成され得る。
【００４６】
本実施形態において、これは保護薬１４４が送達される間、超音波治療振動子１２０からの音圧が高活性化閾値２１２に達することを妨げられることを意味する。さもなければ、その保護薬１４４の活性化は根底にある疾患のために投与された"保護"活性化部位１４８に存在する薬剤１５６のいずれかをうっかり活性化し、その結果保護作用を軽減する可能性がある。
【００４７】
さらには、安全域を設けるために、及び本明細書で上述の通り、保護薬１４４が送達される間、音圧は高活性化閾値２１２の特定範囲内、すなわちその長さが圧力差２２４である範囲内に入ることを妨げられ得る。
【００４８】
装置１１０は現在のエネルギービームレベル設定などの現在のエネルギー関連パラメータが物質活性化エネルギー識別閾値２２８を超えることを検出するときに介入する。介入は設定を自動的に変更すること、すなわち下げること、若しくは保留システムオペレーションを解除する前に設定が変更されることを要求することを伴い得る。
【００４９】
第２の実施形態２０８は根底にある疾患を治療するための薬剤１５６の送達が保護薬１４４の送達の前ではなく後に起こる点で第１の実施形態２０４と異なる。これは図１に矢印１６８の方向における逆転としてあらわされ得る。結果として、第２の実施形態において、高活性化閾値２５２を持つのは保護薬１４４を有する若しくは他の方法でその近くにある第１の集団１３６であり、反対に、根底にある疾患を治療する薬剤１５６を有する若しくは他の方法でその近くにある、低活性化閾値２５６を持つのは第２の集団１６４である。高活性化閾値２５２は上限２６０によって境界される。低活性化閾値２５６は、少なくとも圧力差２６４だけ、物質活性化エネルギー識別閾値２６８より低い。第１の実施形態２０４に関して上述したことと類似する理由のため、圧力差２６４は、第２の実施形態２０８についても同様に、少なくとも０．１メガパスカル（ＭＰａ）である。また、音圧は、根底にある疾患のための薬剤１５６が送達される間、高活性化閾値２５２の特定範囲、すなわちその長さが圧力差２６４である範囲に入ることを妨げられ得る。第１の実施形態について上述した介入は第２の実施形態についても類似して作用する。
【００５０】
図３は副作用に対する防御を非侵襲的に活性化するための手順３００を説明及び非限定的な実施例として詳述する。操作上、第１及び第２の集団１３６，１６４を構成することになる粒子１３８，１６６のタイプは各々、各活性化閾値２１２，２１６が所要圧力差２２４，２６４に対応し得るように適切な寸法及び組成パラメータで構成される（ステップＳ３０４）。システム１００は各圧力差２２４，２６４だけ低い高活性化閾値２１２，２５２である、物質活性化エネルギー識別閾値２２８，２６８で初期化される（ステップＳ３０８）。高活性化閾値２１２，２５２を持つ物質１５６，１４４が選択される（ステップＳ３１２）。これは、集団パラメータが各物質１５６，１４４に合わせられた範囲で、前のステップＳ３０４において二つの実施形態２０４，２０８の間で本質的になされていた可能性がある選択に対応する。ここで物質を有する若しくは他の方法でその近くにある粒子１３８，１６６を含む選択物質１５６，１４４の注入が開始する（ステップＳ３１６）。イメージングシステム１１２によって提供されるリアルタイムイメージガイダンス下で、イメージングと治療が向けられる現在の部位１４８，１６０における送達の活性化が、自動的に及びユーザ介入の必要なしに進行する（ステップＳ３２０）。特に、血管系内の血流が現在の部位１４８，１６０へ流れ込むときに、集団１３６，１６４が送達のために活性化されるかについてのモニタリングが開始する。モニタリング／活性化技術例は"Ａｕｔｏｍａｔｅｄ  Ｕｌｔｒａｓｏｕｎｄ  Ｍｅｄｉａｔｅｄ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ"と題する同一出願人による特許出願により詳細に記載される。送達のための活性化は局所送達のために現在の物質１４４，１５６を放出する（ステップＳ３２４）。現在の物質１４４，１５６の投与量はこの時点では不完全であり得る。第１に、局所身体組織による取り込みのために局所的に放出される現在の物質１４４，１５６の総量は活性化の単一事例、すなわちパルス若しくはパルスシリーズにおいて十分な量で利用できない可能性がある。従って、活性化エネルギーによって破壊される粒子１３８，１６６の補充のために反復の間に待機しながら、複数の反復が現在の部位１４８，１６０において必要になり得る。第２に、根底にある若しくは保護的な、治療を現在受けている体内器官１５２は、集束若しくは弱集束ビームの場合、焦点によって完全にカバーされない可能性がある。この場合、ビームは電子的に、機械的に若しくは手動で次のスポットなどへ向け直される。
【００５１】
現在の物質１４４，１５６の投与量が不十分である場合（ステップＳ３２８）、必要であれば及び必要なときは、場合によっては必要に応じてエネルギービーム焦点移動を伴って、処理はステップＳ３２０へ分岐して戻る。自動治療計画は継続的に累積投与量を推定しており、集束若しくは弱集束超音波の場合のように一つよりも多くある場合治療部位を追跡している可能性がある。
【００５２】
同時に、注入がステップＳ３１６において開始されたとき、現在の物質１４４，１５６及び物質を有する若しくは他の方法でその近くにある粒子１３８，１６６の流入の連続調節プロセスが開始した（ステップＳ３３２）。特に及び例として、粒子が予想期間内にイメージング視野１２６内に入るように各ＩＶライン１２８における現在の物質１４４，１５６及び関連粒子１３６，１６４の流速を調節するためにディスペンサ１１６がイメージガイダンス下でリアルタイムに操作される。流入は代替的に手動で調節され得る。
【００５３】
現在の物質の投与量が、ステップ３２８に従って完了するとき（ステップＳ３３６）、流入が停止される（ステップＳ３４０）。
【００５４】
ここで二つの物質１４４，１５６の一方がまだ投与されていないかどうかについて質問される（ステップＳ３４４）。自動治療計画の場合、システム１００は現在の部位１４８，１６０に対する治療が完了するとき、及び追加の治療がまだ実行されていないことを知っている。治療が現在、今のところ未治療の部位１４８，１６０へ移行しているという他の指標は、ステップＳ３４０における流入の停止及び場合によっては内部運動センサを用いて検出されるプローブの十分な横移動を含む。
【００５５】
両物質１４４，１５６が投与されている場合（ステップＳ３４４）、手順３００は完了しており、処理はステップＳ３４０へ分岐する。
【００５６】
そうでなければ、二つの物質１４４，１５６の一方がまだ投与されていない場合（ステップＳ３４４）、治療振動子１２０のエネルギービームレベル設定などの現在のエネルギー関連パラメータが各自の事前に記憶された物質活性化エネルギー識別閾値２２８，２６８を超えるかどうかについて質問される（ステップＳ３４８）。
【００５７】
各閾値２２８，２６８が超えられない場合（ステップＳ３４８）、ここで現在の物質１４４，１５６の選択は低活性化閾値２１６，２５６の一つへスイッチされる（ステップＳ３５２）。治療焦点が治療振動子１２０に対して設定されるとき（ステップＳ３５６）、処理はステップＳ３１６へ戻る。治療焦点は例えば臨床医によって手動で、この時点では現在選択されている物質１４４，１５６の送達のための部位１４８，１６０における使用のために、設定され得る。
【００５８】
そうでなければ、各閾値２２８，２６８が超えられる場合（ステップＳ３４８）、システム１００による介入が安全上の理由で起こり得る。介入が、システムオペレーションの保留によらない場合（ステップＳ３６０）、介入はシステム１００が音圧設定を自動的に下げることによって起こり（ステップＳ３６４）、そのとき処理はステップＳ３４８へ戻る。他方で、介入が保留による場合（ステップＳ３６０）、エラーメッセージなどの可聴若しくは可視表示が例えば臨床医へなされる（ステップＳ３６８）。システム１００は保留にされる（ステップＳ３７２）。臨床医が設定を変更するとき（ステップＳ３７６）、処理はステップＳ３４８へ戻る。
【００５９】
随意に及び代替的に第３の実施形態として、両薬剤は同時に注入され得る。低活性化閾値の薬剤、すなわちその集団が低閾値において活性化される粒子によって保有される薬剤が、最初に活性化される。これは治療を必要とする部位において、根底にある疾患を治療するために起こる。しかしながら、治療はこの薬剤を有する粒子が全て使い果たされるまで続く。その時点で、残るは高活性化閾値の粒子のみである。治療点は保護が求められる各部位へ動かされる。そして残る粒子を活性化するために音圧が増加される。代替的に、低閾値の薬剤は治療薬ではなく保護薬であり得る。反対に、その場合、高閾値の薬剤が治療薬になり得る。
【００６０】
従ってより一般的に、本明細書で提案されるものは、別の部位において送達された（第１の実施形態のように）、送達されている（第３の実施形態における各部位における同時活性化のように）、及び／又は送達される予定の（第２の実施形態のように）別の物質の副作用に対して防御するための物質の、部位における送達を活性化することに関する。第３の実施形態は保護が活性化されるときにおいて治療物質が、送達された、送達されている及び送達される予定の任意の組み合わせであるように、実施され得る。
【００６１】
図４Ａ、４Ｂは音圧以外の各放出機序を描く。
【００６２】
図４Ａにおいて、二つの物質に対する送達担体４０４，４０８は二つの部位における活性化を区別するように構成される。特に、一方の集団の送達担体、すなわち微小気泡などの粒子は比較的大きく設計される。これらは比較的低い励起周波数４１６の超音波で破裂する（４１２）傾向がある。反対に、他方の集団の微小気泡は比較的小さく設計され、従って比較的高い励起周波数４２０の超音波で破裂する（４１２）傾向がある。二つの周波数４１６，４２０は例えば０．５ＭＨｚ離れ得る。一方の周波数４１６，４２０における活性化は有意な程度まで他方の集団を活性化しないので、これら二つの集団は前の実施形態におけるように順次注入され得るか、若しくは同時注入され得る。二つの集団の活性化はそれに従って順に、若しくは同時に実行され得る。同時活性化の利点は、（保護薬が治療薬に先行するときのように）保護作用が直ちに実現されながら、比較的少量の保護薬が所与の治療投与量に対して保護するために必要になるということである。
【００６３】
図４Ｂにおける送達機序は熱ベースである。一つの薬剤は例えば３９℃の放出温度を持つ熱感受性リポソーム４４８にカプセル化され、第２の薬剤は４１℃の放出温度を持つリポソーム４５２にカプセル化される。印加超音波はリポソーム４４８，４５２を加熱し溶解し、それによって薬剤を放出する（４５６）。ここでのプロトコルは、ここでの放出機序が累積熱効果に基づくという点を除き、放出機序として音圧を利用する最初の三つの実施形態の各々と類似する。従って、方法を実行するための装置は、現在のエネルギー関連パラメータとして、部位における温度の指標として現在の治療ビーム印加の持続期間を使用し得る。介入は治療ビーム印加の即時カットオフを含み得る。
【００６４】
図４Ａ、４Ｂにおける送達機序のためのモニタリング技術例は"Ａｓｓａｙｓ  ｆｏｒ  Ｕｌｔｒａｓｏｕｎｄ  Ｍｅｄｉａｔｅｄ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ"と題する同一出願人による特許出願に開示される。
【００６５】
送達は、別の部位において送達された、送達されている、及び／又は送達される予定の別の物質の副作用に対して、活性化の部位において保護する物質に対して活性化される。活性化は非侵襲的で、遠隔で、超音波ビームなどのエネルギービームの印加によるものであり得る。物質の一つ目は特定エネルギーレベルにおいて活性化されることができ、そして二つ目は第１の物質を有する粒子の集団が第２の物質の活性化中にうっかり活性化されないようにより低いレベルで活性化される。エネルギービームアプリケータはビームを発するように構成され、現在のエネルギービームレベル設定が物質活性化エネルギー識別閾値を超えることを検出するように、及び閾値が超えられると検出するのに応答して、設定の変更に関して介入するように構成される装置の一部であり得る。閾値はその送達が二つのレベルの高い方において活性化可能な物質の送達を活性化するために必要なエネルギービームレベルに基づき得る。
【００６６】
応用は化学療法及び副作用が保護薬を通じて最小化される任意の他の治療法を含む。
【００６７】
本発明は図面と上記説明において詳細に図示され記載されているが、かかる図示と記載は説明若しくは例示であって限定ではないとみなされるものとする。本発明は開示の実施形態に限定されない。
【００６８】
例えば、介入は随意に聴覚及び／又は視覚フィードバックを伴うプローブの振動を含み得る。
【００６９】
開示の実施形態への他の変更は、図面、開示、及び添付の請求項の考察から、請求される発明を実施する上で当業者によって理解され、もたらされ得る。請求項において、"有する"という語は他の要素若しくはステップを除外せず、不定冠詞"ａ"若しくは"ａｎ"は複数を除外しない。請求項における任意の参照符号は範囲を限定するものと解釈されるべきではない。
【００７０】
コンピュータプログラムは瞬間的に、一時的に若しくはより長い期間、光学記憶媒体若しくは固体媒体などの適切なコンピュータ可読媒体上に記憶され得る。かかる媒体は一時的な伝搬信号でないという意味のみで非一時的であるが、レジスタメモリ、プロセッサキャッシュ、ＲＡＭ及び他の揮発性メモリなどの他の形のコンピュータ可読媒体を含む。
【００７１】
単一プロセッサ若しくは他のユニットは請求項に列挙される複数の項目の機能を満たし得る。特定の手段が相互に異なる従属請求項において列挙されるという単なる事実は、これら手段の組み合わせが有利に使用されることができないことを示さない。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４Ａ】
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【図４Ｂ】
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【国際調査報告】
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