(57)【要約】  本明細書には、単純接着剤コアセルベートからの接着剤の合成およびその使用が記載される。当該接着剤は、（ａ）（１）高分子電解質であって、その高分子電解質はポリアニオンまたはポリカチオンを含むがそれらの組み合わせを含まず、その高分子電解質は少なくとも１個の架橋基を含む、高分子電解質と（２）単純接着剤コアセルベートを生成するのに十分な量の好意的対イオンとを含む溶液を調製することと、（ｂ）その単純接着剤コアセルベートを架橋して接着剤を生成することとによって製造される。当該接着剤は、多数の医療用途および非医療用途を有している。【選択図】図９
2014502296.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
接着剤において、（ａ）（１）高分子電解質であって、前記高分子電解質はポリアニオンまたはポリカチオンを含むがそれらの組み合わせを含まず、前記高分子電解質は少なくとも１個の架橋基を含む、高分子電解質と（２）単純接着剤コアセルベートを生成するのに十分な量の好意的対イオンとを含む溶液を調製するステップと、
（ｂ）前記単純接着剤コアセルベートを架橋して前記接着剤を生成するステップと、
を含む方法によって製造されることを特徴とする接着剤。
【請求項２】
請求項１に記載の接着剤において、前記高分子電解質が、ポリカチオンであることを特徴とする接着剤。
【請求項３】
請求項２に記載の接着剤において、前記ポリカチオンが、静電的に会合しているブロックコポリマーを含み、前記ブロックコポリマーが、交互に並んだポリカチオン性ブロックおよびポリアニオン性ブロックを含み、かつ前記ポリカチオンが、前記単純接着剤コアセルベートが形成されるｐＨにおいて正味正電荷を有することを特徴とする接着剤。
【請求項４】
請求項２に記載の接着剤において、前記ポリカチオンが、多糖、タンパク質、合成ポリアミン、または合成ポリペプチドを含むことを特徴とする接着剤。
【請求項５】
請求項４に記載の接着剤において、前記タンパク質が、組換えタンパク質または遺伝子改変タンパク質を含むことを特徴とする接着剤。
【請求項６】
請求項２に記載の接着剤において、前記ポリカチオンが、アミン修飾された天然ポリマーを含むことを特徴とする接着剤。
【請求項７】
請求項２に記載の接着剤において、前記ポリカチオンが、アミン修飾されたタンパク質を含むことを特徴とする接着剤。
【請求項８】
請求項７に記載の接着剤において、前記アミン修飾された天然ポリマーが、１個以上のアルキルアミノ基、ヘテロアリール基、または１個以上のアミノ基で置換された芳香族基で修飾された、ゼラチンまたはコラーゲンを含むことを特徴とする接着剤。
【請求項９】
請求項２に記載のコアセルベートにおいて、前記ポリカチオンが、エチレンジアミンで修飾されたゼラチンを含むことを特徴とするコアセルベート。
【請求項１０】
請求項２に記載の接着剤において、前記ポリカチオンが、７より高いｐＩ値を有することを特徴とする接着剤。
【請求項１１】
請求項１に記載の接着剤において、前記高分子電解質が、ポリアニオンであることを特徴とする接着剤。
【請求項１２】
請求項１１に記載の接着剤において、前記ポリアニオンが、静電的に会合しているブロックコポリマーを含み、前記ブロックコポリマーが、交互に並んだポリカチオン性ブロックおよびポリアニオン性ブロックを含み、かつ前記ポリカチオンが、前記単純接着剤コアセルベートが形成されるｐＨにおいて正味負電荷を有することを特徴とする接着剤。
【請求項１３】
請求項１１に記載の接着剤において、前記ポリアニオンが、多糖、タンパク質、または合成ポリペプチドを含むことを特徴とする接着剤。
【請求項１４】
請求項１２に記載の接着剤において、前記多糖が、ヒアルロネート、アラビアゴム、アルギネート、コンドロイチン硫酸、デルマタン、デルマタン硫酸、ヘパラン硫酸、またはそれらの任意の組み合わせを含むことを特徴とする接着剤。
【請求項１５】
請求項１１に記載の接着剤において、前記ポリアニオンが、１個以上のスルフェート基、スルフォネート基、カルボキシレート基、ボレート基、ボロネート基、ホスホネート基、ホスフェート基、またはそれらの任意の組み合わせを含むことを特徴とする接着剤。
【請求項１６】
請求項１１に記載の接着剤において、前記ポリアニオンが、ポリホスフェート化合物を含むことを特徴とする接着剤。
【請求項１７】
請求項１６に記載の接着剤において、前記ポリホスフェート化合物が、天然化合物、化学修飾された天然化合物、または合成アナログを含むことを特徴とする接着剤。
【請求項１８】
請求項１７に記載の接着剤において、前記天然化合物が、ＤＮＡ、環状ポリホスホネート、またはタンパク質を含むことを特徴とする接着剤。
【請求項１９】
請求項１７に記載の接着剤において、前記化学修飾された天然化合物が、リン酸化されたタンパク質または多糖を含むことを特徴とする接着剤。
【請求項２０】
請求項１６に記載の接着剤において、前記ポリホスフェート化合物が、前記ポリマーの主鎖にペンダントした少なくとも１個のホスフェート基および／または前記ポリマーの主鎖に組み込まれた少なくとも１個のホスフェート基を含むことを特徴とする接着剤。
【請求項２１】
請求項１１に記載の接着剤において、前記ポリアニオンが、１個以上のペンダントホスフェート基を含むポリアクリレートを含むことを特徴とする接着剤。
【請求項２２】
請求項１１に記載の接着剤において、前記ポリアニオンが、式Ｘ
2014502296.tif 000010
（式中、Ｒ４は、水素またはアルキル基であり、
ｎは、１〜１０であり、
Ｙは、酸素、硫黄、またはＮＲ３０であり、ここでＲ３０は、水素、アルキル基、またはアリール基であり、
Ｚは、アニオン基またはアニオン基に変換され得る基である）
を含む少なくとも１つのフラグメントまたはその薬学的に許容可能な塩を含むポリマーを含むことを特徴とする接着剤。
【請求項２３】
請求項２２に記載の接着剤において、Ｚが、スルフェート、スルフォネート、カルボキシレート、ボレート、ボロネート、置換もしくは非置換のホスフェート、またはホスホネートを含むことを特徴とする接着剤。
【請求項２４】
請求項１１に記載の接着剤において、前記ポリアニオンが、式ＩＩ
2014502296.tif 000011
［式中、Ｒ４は、水素またはアルキル基であり、
ｎは、１〜１０であり、
Ｒ４０は、水素、アルキル基、もしくはアリール基であるか、または
2014502296.tif 000012
（式中、Ｒ４１は、独立して、水素、アルキル基、アリール基、ホスフェート基、またはその薬学的に許容可能な塩である）
である］
を含む少なくとも１個のフラグメントを含むポリマーを含むことを特徴とする接着剤。
【請求項２５】
請求項２４に記載の接着剤において、Ｒ４がメチルであり、Ｒ４０が水素であり、ｎが２であることを特徴とする接着剤。
【請求項２６】
請求項１１に記載の接着剤において、前記ポリアニオン化合物が、１０〜９０モル％のホスフェート基を含むことを特徴とする接着剤。
【請求項２７】
請求項１に記載の接着剤において、前記架橋基が、求電子基を含むことを特徴とする接着剤。
【請求項２８】
請求項１に記載の接着剤において、前記架橋基が、酸化を受けることが可能な少なくとも１個のジヒドロキシル芳香族基を含み、前記ジヒドロキシル芳香族基が、前記ポリアニオンと共有結合で結合していることを特徴とする接着剤。
【請求項２９】
請求項１に記載の接着剤において、前記架橋基が、化学線により架橋可能な基を含むことを特徴とする接着剤。
【請求項３０】
請求項２９に記載の接着剤において、前記化学線により架橋可能な基が、オレフィン基を含むことを特徴とする接着剤。
【請求項３１】
請求項３０に記載の接着剤において、前記オレフィン基が、アクリレート基、メタクリレート基、アクリルアミド基、メタクリルアミド基、アリル基、ビニル基、ビニルエステル基、またはスチレニル基を含むことを特徴とする接着剤。
【請求項３２】
請求項１に記載の接着剤において、前記高分子電解質が、ポリカチオンを含み、かつ前記好意的対イオンが、少なくとも１種の多価金属カチオンを含むことを特徴とする接着剤。
【請求項３３】
請求項３２に記載の接着剤において、前記多価カチオンが、１種以上の二価カチオンまたは１種以上の遷移金属イオンもしくは希土類金属を含むことを特徴とする接着剤。
【請求項３４】
請求項３２に記載の接着剤において、前記多価カチオンが、Ｃａ＋２および／またはＭｇ＋２を含むことを特徴とする接着剤。
【請求項３５】
請求項１に記載の接着剤において、前記接着剤が、１種以上の生物活性剤または造影剤をさらに含むことを特徴とする接着剤。
【請求項３６】
請求項１に記載の接着剤において、前記接着剤が、重合性モノマー、水不溶性充填剤、またはそれらの組み合わせをさらに含むことを特徴とする接着剤。
【請求項３７】
請求項３６に記載の接着剤において、前記モノマーが、少なくとも１個のオレフィン基を含む重合性オレフィンモノマーを含むことを特徴とする接着剤。
【請求項３８】
請求項３６に記載の接着剤において、前記モノマーが、２個のオレフィン基を含むことを特徴とする接着剤。
【請求項３９】
請求項３８に記載の接着剤において、前記オレフィン基が、アクリレート基、メタクリレート基、アクリルアミド基、メタクリルアミド基、アリル基、ビニル基、ビニルエステル基、またはスチレニル基を含むことを特徴とする接着剤。
【請求項４０】
請求項３６に記載の接着剤において、前記モノマーが、ジアクリレート化合物またはジメタクリレート化合物であることを特徴とする接着剤。
【請求項４１】
請求項３６に記載の接着剤において、前記モノマーが、ポリエチレングリコールジアクリレートまたはポリエチレングリコールジメタクリレートであることを特徴とする接着剤。
【請求項４２】
請求項３６に記載の接着剤において、前記モノマーが、重合すると生分解性の内部網目構造を生成することを特徴とする接着剤。
【請求項４３】
請求項３６に記載の接着剤において、前記充填剤が、金属酸化物、セラミック粒子、または水不溶性無機塩を含むことを特徴とする接着剤。
【請求項４４】
請求項３６に記載の接着剤において、前記充填剤が、ナノシリカまたはミクロシリカを含むことを特徴とする接着剤。
【請求項４５】
請求項３６に記載の接着剤において、前記充填剤が、ヒドロキシアパタイトまたは置換ヒドロキシアパタイトを含むことを特徴とする接着剤。
【請求項４６】
請求項３６に記載の接着剤において、前記充填剤が、ナノリン酸カルシウム粒子を含むことを特徴とする接着剤。
【請求項４７】
請求項３６に記載の接着剤において、前記充填剤が、α−リン酸三カルシウム、β−リン酸三カルシウム、非晶質リン酸三カルシウム、またはそれらの任意の組み合わせを含むことを特徴とする接着剤。
【請求項４８】
請求項３６に記載の接着剤において、前記充填剤が、前記ポリカチオン、前記ポリアニオンおよび／または前記重合性オレフィンモノマー上の架橋可能基と反応することが可能な１個以上の重合性オレフィン基を含むことを特徴とする接着剤。
【請求項４９】
請求項３６に記載の接着剤において、前記充填剤が、前記ポリカチオン、前記ポリアニオンおよび／または前記重合性オレフィンモノマー上の架橋可能基と反応することが可能な１個以上の求核基を含むことを特徴とする接着剤。
【請求項５０】
請求項３６に記載の接着剤において、前記コアセルベートが、重合開始剤および任意選択的に共開始剤をさらに含むことを特徴とする接着剤。
【請求項５１】
請求項５０に記載の接着剤において、前記重合開始剤が、（１）ラジカル開始剤、熱開始剤、もしくは光開始剤のうちの１つ以上、または（２）２つ以上のラジカル開始剤、熱開始剤、もしくは光開始剤を含むことを特徴とする接着剤。
【請求項５２】
請求項５０に記載の接着剤において、前記光開始剤および任意選択的に共開始剤が、前記ポリカチオンおよび／またはポリアニオンと共有結合で結合していることを特徴とする接着剤。
【請求項５３】
請求項５０に記載の接着剤において、前記光開始剤が、リボフラビン、エオシン、エオシンｙ、またはローズベンガルを含む水溶性開始剤を含むことを特徴とする接着剤。
【請求項５４】
請求項１に記載の接着剤において、前記架橋ステップが、酸化剤の存在下で行われることを特徴とする接着剤。
【請求項５５】
請求項５４に記載の接着剤において、前記酸化剤が、Ｏ２、ＮａＩＯ４、過酸化物、もしくは遷移金属酸化剤、または可逆的な酸化剤複合体を含むことを特徴とする接着剤。
【請求項５６】
請求項１に記載の接着剤において、前記架橋ステップが、前記コアセルベートを架橋するためにｐＨを高めることをさらに含むことを特徴とする接着剤。
【請求項５７】
請求項１に記載の接着剤において、前記高分子電解質上の前記架橋基が、それ自体と架橋することを特徴とする接着剤。
【請求項５８】
請求項１に記載の接着剤において、前記架橋ステップが、架橋剤の存在下で行われることを特徴とする接着剤。
【請求項５９】
請求項５８に記載の接着剤において、前記架橋剤が、少なくとも２個の求核基を含むことを特徴とする接着剤。
【請求項６０】
請求項５９に記載の接着剤において、前記求核基が、ヒドロキシル基、チオール基、アミノ基、またはそれらの任意の組み合わせを含むことを特徴とする接着剤。
【請求項６１】
請求項５８に記載の接着剤において、前記架橋剤が、オリゴアミン、オリゴチオール、またはオリゴペプチドを含むことを特徴とする接着剤。
【請求項６２】
請求項５８に記載の接着剤において、前記架橋剤が、Ｈ２ＮＣＨ２ＮＨ２、Ｈ２ＮＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、Ｈ２ＮＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、Ｈ２ＮＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、Ｈ２ＮＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、Ｈ２ＮＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、Ｈ２ＮＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、Ｈ２ＮＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、Ｈ２ＮＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、またはＨ２ＮＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２を含むことを特徴とする接着剤。
【請求項６３】
請求項５８に記載の接着剤において、前記架橋剤が、表面修飾されたナノ粒子を含むことを特徴とする接着剤。
【請求項６４】
請求項１に記載の接着剤において、前記架橋剤が、化学線により架橋可能な基を２個以上含むことを特徴とする接着剤。
【請求項６５】
請求項１に記載の接着剤において、前記架橋ステップが、酸化剤および架橋剤の存在下で行われることを特徴とする接着剤。
【請求項６６】
架橋した高分子電解質を含む接着剤において、前記高分子電解質はポリアニオンまたはポリカチオンを含むがそれらの組み合わせを含まず、前記高分子電解質は少なくとも１個の架橋基を含み、かつ前記接着剤は好意的対イオンを含むことを特徴とする接着剤。
【請求項６７】
単純接着剤コアセルベートにおいて、（１）高分子電解質であって、前記高分子電解質はポリアニオンまたはポリカチオンを含むがそれらの組み合わせを含まず、前記高分子電解質は少なくとも１個の架橋基を含む、高分子電解質と（２）単純接着剤コアセルベートを生成するのに十分な量の好意的対イオンとを含む溶液を調製するステップを含む方法によって製造されることを特徴とする単純接着剤コアセルベート。
【請求項６８】
支持体において、前記支持体の少なくとも１つの表面に請求項１〜６６のいずれか一項に記載の接着剤を含むことを特徴とする支持体。
【請求項６９】
請求項６８に記載の支持体において、前記支持体が、湿っていることを特徴とする支持体。
【請求項７０】
請求項６８に記載の支持体において、前記支持体が、乾燥していることを特徴とする支持体。
【請求項７１】
請求項６８に記載の支持体において、前記支持体が、水性環境中で使用されることを特徴とする支持体。
【請求項７２】
請求項６８に記載の支持体において、前記支持体が、金属支持体、ホイル、繊維、テープ、または布片を含むことを特徴とする支持体。
【請求項７３】
請求項６８に記載の支持体において、前記支持体が、被験体に埋め込まれ得るデバイスを含むことを特徴とする支持体。
【請求項７４】
請求項６８に記載の支持体において、前記支持体が、サンゴを含むことを特徴とする支持体。
【請求項７５】
（ａ）第１の支持体および／または第２の支持体の表面に請求項１〜６６のいずれか一項に記載の接着剤を塗布するステップと、（ｂ）前記第１の支持体を前記第２の支持体に貼り付けるステップと、を含む２つの支持体を互いに接着させるための方法において、前記接着剤が、前記第１の支持体と前記第２の支持体との両方と接触していることを特徴とする方法。
【請求項７６】
請求項７５に記載の方法において、第１の支持体および／または前記第２の支持体が、湿っていることを特徴とする方法。
【請求項７７】
請求項７５に記載の方法において、第１の支持体および／または前記第２の支持体が、乾燥していることを特徴とする方法。
【請求項７８】
請求項７５に記載の方法において、第１の支持体および／または前記第２の支持体が、水性環境中に存在することを特徴とする方法。
【請求項７９】
請求項７５に記載の方法において、前記第１の支持体および／または前記第２の支持体が、サンゴ、マーカー、ビーコン、備品、または、人工礁を生成するための材料を含むことを特徴とする方法。
【請求項８０】
請求項７８に記載の方法において、前記水性環境が、淡水または塩水を含むことを特徴とする方法。
【請求項８１】
被験体における骨折を修復するための方法において、折れた骨を請求項１〜６６のいずれか一項に記載の接着剤と接触させるステップを含むことを特徴とする方法。
【請求項８２】
請求項８１に記載の方法において、前記骨折が、完全骨折、不全骨折、線状骨折、横骨折、斜骨折、圧迫骨折、らせん骨折、粉砕骨折、圧縮骨折、開放骨折、関節内骨折、または頭蓋顔面骨折を含むことを特徴とする方法。
【請求項８３】
請求項８２に記載の方法において、前記方法が、折れた骨片を既存の骨に接着させるステップを含むことを特徴とする方法。
【請求項８４】
支持体を被験体の骨に接着させるための方法において、前記骨および／または支持体を請求項１〜６６のいずれか一項に記載の接着剤と接触させるステップを含むことを特徴とする方法。
【請求項８５】
骨−組織足場を被験体の骨に接着させるための方法において、（ａ）前記骨および／または組織を請求項１〜６６のいずれか一項に記載の接着剤と接触させるステップと、（ｂ）前記骨−組織足場を前記骨および組織に貼り付けるステップと、を含むことを特徴とする方法。
【請求項８６】
請求項８５に記載の方法において、前記組織が、軟骨、靭帯、腱、軟組織、器官、膜様組織、またはその合成誘導体を含むことを特徴とする方法。
【請求項８７】
請求項８５に記載の方法において、前記足場が、前記骨および組織の成長または修復を促進する１種以上の薬物を含むことを特徴とする方法。
【請求項８８】
請求項１〜６６のいずれか一項に記載の接着剤の使用において、歯科用途における使用であることを特徴とする使用。
【請求項８９】
請求項８８に記載の使用において、前記使用が、歯科欠陥を処置することを含むことを特徴とする使用。
【請求項９０】
歯科インプラントを固定するための方法において、（ａ）口腔支持体および／または歯科インプラントに請求項１〜６６のいずれか一項に記載の接着剤を塗布するステップと、（ｂ）前記歯科インプラントを前記支持体に付着させるステップと、を含むことを特徴とする方法。
【請求項９１】
１種以上の生物活性剤を送達するための方法において、請求項１〜６６のいずれか一項に記載の接着剤を被験体に投与するステップを含むことを特徴とする方法。
【請求項９２】
被験体の血管中の血流を抑制するための方法において、請求項１〜６６のいずれか一項に記載の接着剤を前記血管に導入するステップを含むことを特徴とする方法。
【請求項９３】
被験体における眼創傷を処置するための方法において、請求項１〜６６のいずれか一項に記載の接着剤を前記創傷に塗布するステップを含むことを特徴とする方法。
【請求項９４】
請求項９３に記載の方法において、前記創傷が、角膜裂傷、強膜裂傷、外科的切開、緑内障手術または角膜移植による創傷を含むことを特徴とする方法。
【請求項９５】
請求項１〜６６のいずれか一項に記載の接着剤の使用において、皮膚と挿入された医療デバイスとの間の接合部を密閉するための使用であることを特徴とする使用。
【請求項９６】
体内組織または膜における穿刺創を閉鎖または密閉する方法において、（ａ）請求項１〜６６のいずれか一項に記載の単純接着剤コアセルベートを前記穿刺創に塗布するステップと、（ｂ）前記コアセルベート中の前記高分子電解質を架橋するステップと、を含むことを特徴とする方法。
【請求項９７】
体内組織または膜における穿刺創を閉鎖または密閉する方法において、請求項１〜６６のいずれか一項に記載の接着剤を用いて足場を前記穿刺創に接着させることによる方法であることを特徴とする方法。
【請求項９８】
支持体の１つ以上の表面特性を改変するための方法において、前記方法が、（１）高分子電解質であって、前記高分子電解質はポリアニオンまたはポリカチオンを含むがそれらの組み合わせを含まず、前記高分子電解質は少なくとも１個の架橋基を含む、高分子電解質と（２）単純接着剤コアセルベートを生成するのに十分な量の好意的対イオンとを含む溶液によって調製される単純接着剤コアセルベートを前記支持体表面に塗布することを特徴とする方法。
【請求項９９】
請求項９８に記載の方法において、前記表面特性が、濡れ性、耐食性、防汚性、または前記支持体の前記表面での特定の相互作用の促進であることを特徴とする方法。
【請求項１００】
キットにおいて、（１）高分子電解質であって、前記高分子電解質はポリアニオンまたはポリカチオンを含むがそれらの組み合わせを含まず、前記高分子電解質は少なくとも１個の架橋基を含む、高分子電解質と、（２）単純接着剤コアセルベートを生成するのに十分な量の好意的対イオンと、（３）架橋剤と、を含むことを特徴とするキット。
【請求項１０１】
キットでにおいて、（１）（ａ）高分子電解質であって、前記高分子電解質はポリアニオンまたはポリカチオンを含むがそれらの組み合わせを含まず、前記高分子電解質は少なくとも１個の架橋基を含む、高分子電解質と（ｂ）単純接着剤コアセルベートを生成するのに十分な量の好意的対イオンとを含む単純接着剤コアセルベートと、（２）架橋剤と、を含むことを特徴とするキット。
【請求項１０２】
請求項１００または１０１に記載のキットにおいて、前記キットが、（１）重合性モノマーおよび／または水不溶性充填剤と、（２）重合開始剤および任意選択的に共開始剤と、をさらに含むことを特徴とするキット。
【請求項１０３】
請求項１００〜１０２のいずれか一項に記載のキットにおいて、前記キットが酸化剤をさらに含むことを特徴とするキット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１０年１１月１２日に出願された米国仮特許出願第６１／４１２，８３４号に対する優先権を主張する。この出願は、ここに、参照によりその全体が援用される。
【０００２】
配列表の相互参照
本明細書に記載されるタンパク質は、配列識別子番号（配列番号）により参照される。配列番号は、配列識別子＜４００＞１、＜４００＞２などに数値的に対応する。書面によるコンピュータ可読フォーマット（ＣＦＲ）のその配列表は、参照によりその全体が援用される。
【０００３】
謝辞
本発明に繋がる研究は、米国海軍研究事務所（ＵＳ  Ｏｆｆｉｃｅ  ｏｆ  Ｎａｖａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ）の助成金番号Ｎ０００１４１０１０１０８および国立衛生研究所の助成金番号Ｒ０１ＥＢ００６４６３により部分的に資金提供されたものである。米国政府は、本発明において特定の権利を有する。
【背景技術】
【０００４】
より優れた接着剤、特に水性環境に曝露される接着剤の開発の必要性が常にある。例えば、被験体に投与され得る接着剤は、多数の医療用途（例えば、今日の社会における深刻な健康問題である骨折に関する用途）を有している。骨折自体に加えて、多くのさらなる健康リスクが骨折に関連する。関節内骨折は、関節表面に及びかつ軟骨表面を破損する骨の損傷である。軟骨表面の骨折は、しばしば消耗性（ｄｅｂｉｌｉｔａｔｉｎｇ）外傷後関節炎に繋がる。現在は、ステンレス鋼およびチタンのインプラントが、固定の主たる手段であるが、それらの大きさおよびそれらを配置するのに必要な穿孔は、より小さい骨片および軟骨片の正確な操作および整復の妨げになることが多い。
【０００５】
医療用途に加えて、水性環境に使用または曝露され得る接着剤は、非医療用途においてもいくつもの有益な用途を有し得る。例えば、ある接着剤は、サンゴおよび他の材料を既存の礁に接着させてその礁の成長および発達を促進することによって、海洋生態系の回復を促すために使用され得る。本明細書には、こうした必要に応える接着剤が記載されている。
【発明の概要】
【０００６】
本明細書には、単純接着剤コアセルベートからの接着剤の合成およびその使用が記載されている。当該接着剤は、（ａ）（１）高分子電解質であって、その高分子電解質はポリアニオンまたはポリカチオンを含むがそれらの組み合わせを含まず、その高分子電解質は少なくとも１個の架橋基を含む、高分子電解質と（２）単純接着剤コアセルベートを生成するのに十分な量の好意的対イオン（ｃｏｍｐｌｉｍｅｎｔａｒｙ  ｃｏｕｎｔｅｒｉｏｎ）とを含む溶液を調製することと、（ｂ）その単純接着剤コアセルベートを架橋して接着剤を生成することとによって製造される。当該接着剤は、多数の医療用途および非医療用途を有している。本発明の利点は、一部は後に続く説明で述べられており、また一部はその説明から自明であるか、または以下に説明される態様の実施によって知られ得る。以下に説明される利点は、添付の特許請求の範囲において特に指摘される要素および組み合わせによって実現され、達成されることになる。上述の一般的な説明も、以下の詳細な説明も、単に例示し説明するだけのものであって限定するものではないことが理解されるべきである。
【図面の簡単な説明】
【０００７】
本明細書に組み込まれ、本明細書の一部を構成する添付の図面は、以下に説明されるいくつかの態様を例示するものである。
【０００８】
【図１】図１は、本発明においてポリカチオンとして使用され得るＰ．カリフォルニカ（Ｐ．ｃａｌｉｆｏｒｎｉｃａ）によって産生されるいくつかのタンパク質配列、ならびに本発明において有用な合成ポリカチオンおよびポリアニオンを示している。
【図２】図２は、本発明においてポリカチオンとして使用され得るＰ．カリフォルニカ（Ｐ．ｃａｌｉｆｏｒｎｉｃａ）によって産生されるいくつかのタンパク質配列、ならびに本発明において有用な合成ポリカチオンおよびポリアニオンを示している。
【図３】図３は、本発明においてポリカチオンとして使用され得るＰ．カリフォルニカ（Ｐ．ｃａｌｉｆｏｒｎｉｃａ）によって産生されるいくつかのタンパク質配列、ならびに本発明において有用な合成ポリカチオンおよびポリアニオンを示している。
【図４】図４は、本発明においてポリカチオンとして使用され得るＰ．カリフォルニカ（Ｐ．ｃａｌｉｆｏｒｎｉｃａ）によって産生されるいくつかのタンパク質配列、ならびに本発明において有用な合成ポリカチオンおよびポリアニオンを示している。
【図５】図５は、本発明においてポリカチオンとして使用され得るＰ．カリフォルニカ（Ｐ．ｃａｌｉｆｏｒｎｉｃａ）によって産生されるいくつかのタンパク質配列、ならびに本発明において有用な合成ポリカチオンおよびポリアニオンを示している。
【図６】図６は、本発明においてポリカチオンとして使用され得るＰ．カリフォルニカ（Ｐ．ｃａｌｉｆｏｒｎｉｃａ）によって産生されるいくつかのタンパク質配列、ならびに本発明において有用な合成ポリカチオンおよびポリアニオンを示している。
【図７】図７は、Ｐｃ１〜Ｐｃ８のアミノ酸モル％を示すものである。
【図８】図８は、標準的な重ね剪断構成での、アルミニウム被着物上のポリホスホドーパ（ｐｏｌｙｐｈｏｓｐｈｏｄｏｐａ）を用いて調製された接着剤の水中接着強度を示すグラフを示している（４５０ｋＰａは約６０ｐｓｉである）。
【図９】図９は、標準的な重ね剪断構成での、アルミニウム被着物上のポリホスホドーパを用いて調製された接着剤の水中接着強度を示すグラフを示しており（４５０ｋＰａは約６０ｐｓｉである）、酸化鉄（ＩＩＩ）ナノ粒子が酸化剤および充填剤として使用されている。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
本発明の化合物、組成物、物品、デバイス、および／または方法を開示および説明する前に、以下に説明される態様は、それ自体当然ながら様々であり得るため、特定の化合物、合成方法、または使用に限定されるものではないことが理解されるべきである。また、本明細書において使用される用語は、特定の態様を説明するためだけのものであり、限定することが意図されるものではないことも理解されるべきである。
【００１０】
本明細書において、そして後に続く特許請求の範囲において、多くの用語に言及するが、それらは以下の意味を有すると定義されるものとする。
【００１１】
本明細書および添付の特許請求の範囲において使用される場合、単数形「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、文脈がそうでないことを明確に要求しない限り、複数の指示対象を包含することが留意されなければならない。したがって、例えば「薬学的キャリア（ａ  ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ｃａｒｒｉｅｒ）」への言及は、２種以上のそのようなキャリアの混合物などを包含する。
【００１２】
「任意選択的の（ｏｐｔｉｏｎａｌ）」または「任意選択的に（ｏｐｔｉｏｎａｌｌｙ）」は、その後に記載される事象または状況が起こっても起こらなくてもよいこと、およびその記載がその事象または状況が起こる場合とそれが起こらない場合とを包含することを意味している。例えば、語句「任意選択的に置換される低級アルキル」は、その低級アルキル基が置換されても置換されなくてもよいこと、ならびにその記載が非置換の低級アルキルと置換が存在する低級アルキルとの両方を包含することを意味している。
【００１３】
範囲は、本明細書において「約」１つの特定の値から、および／または「約」別の特定の値までとして表され得る。そのような範囲が表される場合、別の態様は、その１つの特定の値からおよび／またはその他の特定の値までを包含する。同様に、先行する「約」を使ってある複数の値が概数として表される場合は、その特定の値が別の態様を構成することが理解されるであろう。さらに、各範囲の端点は、他方の端点との関連でも他方の端点から切り離しても意味があることが理解されるであろう。
【００１４】
本明細書および最後の特許請求の範囲における、組成物または物品中の特定の構成要素または成分の重量部への言及は、その構成要素または成分と、その組成物または物品中のそれについての重量部が表されている任意の他の構成要素または成分との間の重量関係を示している。したがって、２重量部の成分Ｘおよび５重量部の成分Ｙを含有する化合物において、ＸおよびＹは２：５の重量比で存在し、それらはさらなる成分がその化合物中に含有されているか否かに関わらずそのような比で存在する。
【００１５】
ある成分の重量パーセントは、そうでないことが明確に述べられていない限り、その成分が含まれている配合物または組成物の総重量に基づいている。
【００１６】
本出願全体にわたって使用される変数（例えば、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１３〜Ｒ２２、Ｒ３０、Ｒ４０、Ｒ４１、Ａ、Ｘ、Ｚ、ｄ、ｍ、ｎ、ｏ、ｓ、ｔ、ｕ、ｖ、ｗ、およびｘ）は、そうでないことが述べられていない限り、先に定義されるものと同じ変数である。
【００１７】
用語「アルキル基」は、本明細書で使用される場合、１個〜２５個の炭素原子の分岐または非分岐の飽和炭化水素基（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、デシル、テトラデシル、ヘキサデシル、エイコシル、テトラコシルなど）である。より長い鎖のアルキル基の例としては、パルミテート基が挙げられるが、これに限定されない。「低級アルキル」基は、１個〜６個の炭素原子を含有するアルキル基である。
【００１８】
用語「アリール基」は、本明細書で使用される場合、任意の炭素ベースの芳香族基（ベンゼン、ナフタレンなどが挙げられるが、これらに限定されない）である。用語「芳香族」はまた、芳香族基の環内に組み込まれた少なくとも１個のヘテロ原子を有する芳香族基として定義される「ヘテロアリール基」も包含する。ヘテロ原子の例としては、窒素、酸素、硫黄、およびリンが挙げられるが、これらに限定されない。アリール基は、置換または非置換であり得る。アリール基は、１個以上の基（アルキル、アルキニル、アルケニル、アリール、ハロゲン化物、ニトロ、アミノ、エステル、ケトン、アルデヒド、ヒドロキシ、カルボン酸、またはアルコキシが挙げられるが、これらに限定されない）で置換されたものであり得る。
【００１９】
本明細書に記載される化合物はいずれも、薬学的に許容可能な塩であり得る。一態様において、薬学的に許容可能な塩は、遊離酸を適切な量の薬学的に許容可能な塩基で処理することによって調製される。代表的な薬学的に許容可能な塩基は、水酸化アンモニウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム、水酸化鉄（ＩＩ）、水酸化亜鉛、水酸化銅、水酸化アルミニウム、水酸化鉄（ＩＩＩ）、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、２−ジメチルアミノエタノール、２−ジエチルアミノエタノール、リジン、アルギニン、ヒスチジンなどである。一態様において、この反応は、水のみにおいて、または水と不活性な水混和性有機溶媒との組み合わせにおいて、約０℃〜約１００℃の温度（例えば、室温）で行われる。該当する特定の態様において、本明細書に記載される化合物と使用される塩基とのモル比は、任意の特定の塩にとって望ましい比を提供するように選択される。例えば遊離酸出発物質のアンモニウム塩を調製するためには、その出発物質は、約１当量の薬学的に許容可能な塩基で処理されて中性塩を生じ得る。
【００２０】
別の態様において、化合物が塩基性基を有する場合、それは酸（例えば、ＨＣＩ、ＨＢｒ、またはＨ２ＳＯ４など）でプロトン化されてカチオン性塩を生成し得る。一態様において、化合物と酸または塩基との反応は、水のみにおいて、または水と不活性な水混和性有機溶媒との組み合わせにおいて、約０℃〜約１００℃の温度（例えば、室温）で行われる。該当する特定の態様において、本明細書に記載される化合物と使用される塩基とのモル比は、任意の特定の塩にとって望ましい比を提供するように選択される。例えば遊離酸出発物質のアンモニウム塩を調製するためには、その出発物質は、約１当量の薬学的に許容可能な塩基で処理されて中性塩を生じ得る。
【００２１】
本明細書には、単純接着剤コアセルベートから生成される接着剤およびその用途が記載されている。概して、単純接着剤コアセルベートは、所望のｐＨにおいて安定な水性コアセルベートを生成する、バランスの取れた割合での、それ自体と架橋することが可能な１種以上の高分子電解質（ポリカチオンまたはポリアニオン）と１種以上の好意的対イオン（ｃｏｍｐｌｉｍｅｎｔａｒｙ  ｃｏｕｎｔｅｒｉｏｎ）との混合物である。当該単純接着剤コアセルベートは、個々のポリマー成分が相全体にわたり拡散する動的構造を有する会合性液体（ａｓｓｏｃｉａｔｉｖｅ  ｌｉｑｕｉｄ）である。接着剤複合コアセルベートは、水中のまたは湿っている支持体に塗布される場合において、低い水中界面張力を示す。つまり、当該単純接着剤コアセルベートは、玉になるのではなく界面に均一に拡がる。高分子電解質が架橋すると、接着剤が生成される。
【００２２】
一態様において、接着剤は、
（ａ）（１）高分子電解質であって、その高分子電解質はポリアニオンまたはポリカチオンを含むがそれらの組み合わせを含まず、その高分子電解質は少なくとも１個の架橋基を含む、高分子電解質と（２）単純接着剤コアセルベートを生成するのに十分な量の好意的対イオン（ｃｏｍｐｌｉｍｅｎｔａｒｙ  ｃｏｕｎｔｅｒｉｏｎ）とを含む溶液を調製するステップと、
（ｂ）その単純接着剤コアセルベートを架橋して接着剤を生成するステップと、
を含む方法によって製造されることを特徴とする。
【００２３】
当該コアセルベートの各成分およびその製造方法が、以下に説明される。
【００２４】
高分子電解質はポリアニオンまたはポリカチオンからなるものであって、それらの組み合わせからなるものではない。用語「ポリカチオン」は、単純接着剤コアセルベートが形成されるｐＨにおいて正味正電荷を有する任意のポリマーである。反対に、「ポリアニオン」は、単純接着剤コアセルベートが形成されるｐＨにおいて正味負電荷を有する任意のポリマーである。ポリカチオンとポリアニオンとを含む複合接着剤コアセルベートと異なり、本発明において有用な単純接着剤コアセルベートは、ポリカチオンまたはポリアニオンのみを含むものであって、それらの組み合わせを含むものではない。
【００２５】
ポリカチオンおよびポリアニオンは、概して、特定のｐＨにおいて複数の帯電可能基を有するポリマー主鎖からなる。それらの基は、ポリマー主鎖にペンダントしたものであるか、かつ／またはポリマー主鎖内に組み込まれたものであり得る。特定の態様（例えば、生物医学的用途）において、ポリカチオンは、カチオン基またはｐＨを調整することによって容易にカチオン基に変換され得る基を有する任意の生体適合性ポリマーである。
【００２６】
一態様において、ポリカチオンは、ポリアミン化合物である。ポリアミンのアミノ基は、分岐したものであるか、またはポリマー主鎖の一部であり得る。アミノ基は、選択されたｐＨにおいてプロトン化されてカチオン性アンモニウム基を生成し得る、第一級、第二級、または第三級アミノ基であり得る。概して、ポリアミンは、ポリマーが正味中性電荷を有するｐＨであるその等電点（ｐＩ）に反映されるような適切なｐＨにおいて、負電荷に比べて大過剰量の正電荷を有するポリマーである。ポリカチオン上に存在するアミノ基の数が、特定のｐＨにおけるポリカチオンの電荷を最終的に決定する。例えば、ポリカチオンは、１０〜９０モル％、１０〜８０モル％、１０〜７０モル％、１０〜６０モル％、１０〜５０モル％、１０〜４０モル％、１０〜３０モル％、または１０〜２０モル％のアミノ基を有し得る。後述されるように、ｐＩ値を高めるために、さらなるアミノ基がポリマーに組み込まれ得る。概して、ポリカチオンのｐＩは、単純接着剤コアセルベートを作製するために使用されるｐＨよりも高い。一態様において、ポリカチオンは、７より高いｐＩ値を有する。
【００２７】
一態様において、アミノ基は、ポリカチオンに結合したリジン、ヒスチジン、アルギニン、またはイミダゾールの残基に由来し得る。任意のアニオン性対イオンが、カチオン性ポリマーとの会合において使用され得る。対イオンは、組成物の必須成分と物理的かつ化学的に適合性があるべきであり、そうでなくとも製品の性能、安定性もしくは美観を甚だしく損なわないものである。そのような対イオンの非限定的な例としては、ハロゲン化物（例えば、塩化物、フッ化物、臭化物、ヨウ化物）、スルフェートおよびメチルスルフェートが挙げられる。
【００２８】
一態様において、ポリカチオンは、天然に存在するポリマーである。例えば、Ｐ．カリフォルニカ（Ｐ．ｃａｌｉｆｏｒｎｉｃａ）によって産生されるタンパク質が、ポリカチオンとして使用され得る。図１〜５は、Ｐ．カリフォルニカ（Ｐ．ｃａｌｉｆｏｒｎｉｃａ）（Ｚｈａｏら．「Ｃｅｍｅｎｔ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｔｕｂｅ  ｂｕｉｌｄｉｎｇ  ｐｏｌｙｃｈａｅｔｅ  Ｐｈｒａｇｍａｔｏｐｏｍａ  ｃａｌｉｆｏｒｎｉｃａ」Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．（２００５年）２８０：４２９３８〜４２９４４頁）によって産生されるいくつかのセメントタンパク質のタンパク質配列を示している。図２０は、各タンパク質のアミノ酸モル％を示している。図１〜４を参照すると、Ｐｃ１、Ｐｃ２、Ｐｃ４〜Ｐｃ１８（それぞれ、配列番号１、２、５〜１９）はポリカチオンであり、これらのポリマーは中性ｐＨにおいてカチオン性である。タンパク質中に存在するアミノ酸の種類および数は、所望の溶液特性を達成するために様々であり得る。例えば、図７を参照すると、Ｐｃ１はリジンを多く含んでおり（１３．５モル％）、一方、Ｐｃ４およびＰｃ５はヒスチジンを多く含んでいる（それぞれ、１２．６および１１．３モル％）。
【００２９】
別の態様において、ポリカチオンは、異種宿主（例えば、細菌、酵母、ウシ、ヤギ、タバコなど）において、遺伝子もしくは改変遺伝子、またはいくつかの遺伝子からの部分を含有する複合遺伝子の人工発現により生成された組換えタンパク質である。別の態様において、ポリカチオンは、遺伝子改変タンパク質であり得る。
【００３０】
別の態様において、ポリカチオンは、生分解性ポリアミンであり得る。この生分解性ポリアミンは、合成ポリマーまたは天然に存在するポリマーであり得る。ポリアミンが分解し得る機構は、使用されるポリアミンによって様々である。天然ポリマーの場合においては、それらのポリマーは、それらを加水分解してポリマー鎖を切断し得る酵素があるので生分解性である。例えば、プロテアーゼは、ゼラチンなどの天然タンパク質を加水分解し得る。合成生分解性ポリアミンの場合においては、それらは、化学的に不安定な結合も有する。例えば、β−アミノエステルは、加水分解性エステル基を有する。ポリアミンの性質に加えて、ポリアミンの分子量および接着剤の架橋結合密度などの他の考慮すべき要件が、生分解性の程度を変更するために変えられ得る。
【００３１】
一態様において、ポリカチオンは、多糖、タンパク質、合成ポリアミン、または合成ポリペプチドを含む。１個以上のアミノ基を有する多糖が、本発明において使用され得る。一態様において、多糖は、天然多糖（例えば、キトサン）である。同様に、タンパク質は、合成または天然に存在する化合物であり得る。別の態様において、生分解性ポリアミンは、合成ランダムコポリペプチド、合成ポリアミン、例えば、ポリ（β−アミノエステル）、ポリエステルアミン、ポリ（ジスルフィドアミン）、混合ポリ（エステルおよびアミドアミン）、およびペプチド架橋ポリアミンである。特定の態様において、ポリカチオンおよびポリアニオンは、ゲル化せずかつ低エンドトキシンであることが望ましい。
【００３２】
ポリカチオンが合成ポリマーである場合において、種々の異なるポリマーが使用され得る。しかしながら、特定の用途（例えば、生物医学的用途など）においては、ポリマーは、生体適合性でありかつ細胞および組織に対して無毒性であることが望ましい。一態様において、生分解性ポリアミンは、アミン修飾された天然ポリマーであり得る。用語「アミン修飾された天然ポリマー」は、ポリマーの天然状態を変更するために後に操作または加工された任意の天然ポリマーとして定義される。例えば、天然ポリマーは、本明細書に記載される技術を用いて化学修飾され得る。あるいは、天然ポリマーは、酵素により変性または消化され得る。一態様において、アミン修飾された天然ポリマーは、アミン修飾されたタンパク質（例えば、１個以上のアルキルアミノ基、ヘテロアリール基、または１個以上のアミノ基により置換された芳香族基で修飾された、ゼラチンまたはコラーゲンなど）であり得る。アルキルアミノ基の例は、式ＩＶ〜ＶＩで示されるものであり、
2014502296.tif 000003
（式中、Ｒ１３〜Ｒ２２は、独立して、水素、アルキル基、または窒素含有置換基であり、
ｓ、ｔ、ｕ、ｖ、ｗ、およびｘは、１〜１０の整数であり、そして
Ａは、１〜５０の整数である）、ここで、このアルキルアミノ基は、天然ポリマーと共有結合で結合している。一態様において、天然ポリマーがカルボキシル基（例えば、酸またはエステル）を有する場合は、そのカルボキシル基をポリアミン化合物と反応させてアミド結合を生成し、アルキルアミノ基をそのポリマーに組み込み得る。したがって、式ＩＶ〜ＶＩを参照すると、アミノ基ＮＲ１３は、天然ポリマーのカルボニル基と共有結合で結合している。
【００３３】
式ＩＶ〜ＶＩに示されるように、アミノ基の数は様々であり得る。一態様において、アルキルアミノ基は、−ＮＨＣＨ２ＮＨ２、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＮＨＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、または−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ）ｄＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２（ここで、ｄは０〜５０である）である。
【００３４】
一態様において、アミン修飾された天然ポリマーは、芳香族基に直接または間接的に結合した１個以上のアミノ基を有するアリール基を含み得る。あるいは、アミノ基は、芳香族環に組み込まれ得る。例えば、芳香族アミノ基は、ピロール、イソピロール、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール、またはインドールである。別の態様において、芳香族アミノ基は、ヒスチジン中に存在するイソイミダゾール基を含む。別の態様において、生分解性ポリアミンは、エチレンジアミンで修飾されたゼラチンであり得る。
【００３５】
一態様において、ポリカチオンは、１個以上のペンダントアミノ基を有するポリアクリレートを含む。例えば、主鎖は、アクリレートモノマー（アクリレート、メタクリレート、アクリルアミドなどが挙げられるが、これらに限定されない）の重合から得られるホモポリマーまたはコポリマーであり得る。一態様において、ポリカチオンの主鎖は、ポリアクリルアミドである。他の態様において、ポリカチオンは、ブロックコポリマーであり、このコポリマーのセグメントまたは部分は、そのコポリマーを生成するために使用されるモノマーの選択に応じたカチオン基を有する。
【００３６】
一態様において、ポリカチオンは、ポリアミノ化合物である。別の態様において、ポリアミノ化合物は、１０〜９０モル％の第三級アミノ基を有する。さらなる態様において、ポリカチオンポリマーは、式Ｉ
2014502296.tif 000004
（式中、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、独立して、水素またはアルキル基であり、Ｘは、酸素またはＮＲ５であり、ここでＲ５は水素またはアルキル基であり、そしてｍは、１〜１０である）の少なくとも１つのフラグメントまたはその薬学的に許容可能な塩を有する。別の態様において、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３はメチルであり、そしてｍは２である。式Ｉを参照すると、ポリマー主鎖は、ペンダント−Ｃ（Ｏ）Ｘ（ＣＨ２）ｍＮＲ２Ｒ３単位を有するＣＨ２−ＣＲ１単位からなる。この態様において、式Ｉを有するフラグメントは、アクリレート、メタクリレート、アクリルアミド、またはメタクリルアミドの残基である。図２（構造ＣおよびＤ）および図５（４および７）は、ポリマー主鎖が上で述べたようなアクリルアミドおよびメタクリレート残基に由来するものである、式Ｉのフラグメントを有するポリカチオンの例を示している。一態様において、ポリカチオンは、カチオン性第三級アミンモノマー（２−ジメチルアミノ−エチルメタクリレート）とアクリルアミドとの、分子量が１０〜２０ｋｄであるフリーラジカル重合物であり、１５〜３０モル％の第三級モノマー濃度を有している。図３（構造ＥおよびＦ）および図５（５）は、イミダゾール基がポリマー主鎖に直接結合しているか（構造Ｆ）またはリンカーを介してポリマー主鎖に間接的に結合している（メチレンリンカーを介する構造Ｅ）、本発明において有用なポリカチオンの例を示している。
【００３７】
ポリカチオンと同様、ポリアニオンは、合成ポリマーであるか、または天然に存在するものであり得る。ポリアニオンが合成ポリマーである場合、それは、概して、アニオン基またはｐＨを調整することによって容易にアニオン基に変換され得る基を有する任意のポリマーである。アニオン基に変換され得る基の例としては、カルボキシレート、スルフォネート、ホスホネート、ボロネート、スルフェート、ボレート、または置換もしくは非置換のホスフェートが挙げられるが、これらに限定されない。本明細書において、用語「置換ホスフェート」は、ＯＨプロトンの１つが有機基（例えば、アルキル基またはアリール基など）で置換されているホスフェート基として定義される。上で述べた考慮すべき要件が満たされる場合には、任意のカチオン性対イオンが、アニオン性ポリマーとの会合において使用され得る。アニオン基の選択に応じて、この基は、ポリマー主鎖にペンダントしたものであるか、かつ／またはポリマー主鎖に組み込まれたものであり得る。
【００３８】
一態様において、ポリアニオンは、多糖である。本発明において有用な多糖の例としては、ヒアルロネート、アラビアゴム、アルギネート、コンドロイチン硫酸、デルマタン、デルマタン硫酸、ヘパラン硫酸、またはそれらの任意の組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。別の態様において、ポリアニオンは、多糖、タンパク質、または合成ポリペプチドを含む。
【００３９】
一態様において、ポリアニオンは、ポリホスフェートである。別の態様において、ポリアニオンは、１０〜９０モル％のホスフェート基を有するポリホスフェート化合物である。例えば、ポリホスフェートは、天然に存在する化合物（例えば、ホスビチン（卵タンパク質）、象牙質（天然の歯のリンタンパク質）、カゼイン（リン酸化された乳タンパク質）、骨タンパク質（例えば、オステオポンチン）などの高度にリン酸化されたタンパク質、またはＤＮＡなど）であり得る。別の態様において、ポリホスフェートは、無機ポリリン酸塩（例えば、ポリメタリン酸ナトリウム（グラハム塩）など）である。
【００４０】
他の態様において、リン含有ポリマーが、ポリアニオンに変換され得る。例えば、リン脂質またはリン糖酸はポリアニオンではないが、これは、それでリポソームまたはミセルを生成することによりポリアニオンに変換され得る。したがって、この態様において、複合コアセルベートは、帯電コロイドである。あるいは、こうしたコロイドは、本明細書に記載されるポリアニオンまたはポリカチオンの任意のものによって生成され得る。
【００４１】
別の態様において、ポリホスフェートは、合成化合物であり得る。例えば、このポリホスフェートは、ポリマー主鎖に結合したペンダントホスフェート基を有するポリマーであるか、かつ／またはポリマー主鎖（例えば、ホスホジエステル主鎖）中に存在し得る。一態様において、ポリホスフェートは、天然化合物を化学的または酵素的にリン酸化することによって生成され得る。別の態様において、天然のセリンに富むタンパク質がリン酸化されて、ホスフェート基がそのタンパク質に組み込まれ得る。さらなる態様において、多糖上に存在するヒドロキシル基がリン酸化されて、本発明において有用なポリアニオンが生成され得る。
【００４２】
一態様において、ポリアニオンは、１個以上のペンダントホスフェート基を有するポリアクリレートを含む。例えば、主鎖は、アクリレートモノマー（アクリレート、メタクリレート、アクリルアミドなどが挙げられるが、これらに限定されない）の重合から得られるホモポリマーまたはコポリマーであり得る。一態様において、ポリアニオンの主鎖は、ポリアクリルアミドの重合から得られる。他の態様において、ポリアニオンは、ブロックコポリマーであり、このコポリマーのセグメントまたは部分は、そのコポリマーを生成するために使用されるモノマーの選択に応じたアニオン基を有する。さらなる態様において、ポリアニオンは、ヘパリン硫酸、ヒアルロン酸、キトサン、ならびに、当該技術分野において一般的に使用されている他の生体適合性および生分解性のポリマーであり得る。
【００４３】
別の態様において、ポリアニオンは、式Ｘ
2014502296.tif 000005
（式中、Ｒ４は、水素またはアルキル基であり、
ｎは、１〜１０であり、
Ｙは、酸素、硫黄、またはＮＲ３０であり、ここでＲ３０は、水素、アルキル基、またはアリール基であり、
Ｚは、アニオン基またはアニオン基に変換され得る基である）
を有する少なくとも１つのフラグメントまたはその薬学的に許容可能な塩を有するポリマーである。
【００４４】
一態様において、Ｚは、スルフェート、スルフォネート、カルボキシレート、ボレート、ボロネート、置換もしくは非置換のホスフェート、またはホスホネートである。
【００４５】
一態様において、ポリアニオンは、ポリホスフェートである。別の態様において、ポリアニオンは、式ＩＩ
2014502296.tif 000006
［式中、Ｒ４は、水素またはアルキル基であり、
ｎは、１〜１０であり、
Ｒ４０は、水素、アルキル基、もしくはアリール基であるか、または
2014502296.tif 000007
（式中、Ｒ４１は、独立して、水素、アルキル基、アリール基、ホスフェート基、またはその薬学的に許容可能な塩である）
である］
を有する少なくとも１つのフラグメントを有するポリマーである。
【００４６】
Ｒ４がメチルである別の態様において、Ｒ４０は水素であり、そしてｎは２である。式Ｉと同様に、式ＩＩのポリマー主鎖は、アクリレートまたはメタクリレートの残基からなる。式ＩＩの残りの部分は、ペンダントホスフェート基である。図６（構造Ｂ）は、ポリマー主鎖がアクリルアミドおよびメタクリレート残基に由来するものである、式ＩＩのフラグメントを有する本発明において有用なポリアニオンの例を示している。一態様において、ポリアニオンは、エチレングリコールメタクリレートホスフェートとアクリルアミドとの、分子量が１０，０００〜５０，０００、好ましくは３０，０００である共重合物であり、４５〜９０モル％の量のホスフェート基を有している。
【００４７】
別の態様において、ポリカチオンまたはポリアニオンは、静電的に会合しているブロックコポリマーである。静電的に会合しているブロックコポリマーは、交互に並んだポリカチオン性ブロック（すなわち、正味正電荷を有するブロック）およびポリアニオン性ブロック（すなわち、正味負電荷を有するブロック）を有するポリマー主鎖からなる水溶性ポリマーである。ブロックごとに、別個の正または負に帯電した基が存在する。これらの基は、ポリマー主鎖にペンダントしたものであるか、かつ／またはポリマー主鎖内に組み込まれたものであり得る。特定の態様（例えば、生物医学的用途）において、ポリカチオン性ブロックは、一連のカチオン基またはｐＨを調整することによって容易にカチオン基に変換され得る基からなる。一態様において、ポリカチオン性ブロックは、ポリアミン化合物である。ポリアミンのアミノ基は、分岐したものであるか、またはポリマー主鎖の一部であり得る。このアミノ基は、選択されたｐＨにおいてプロトン化されてカチオン性アンモニウム基を生成し得る、第一級基、第二級基、第三級基、またはグアニジニウム基であり得る。
【００４８】
一態様において、コポリマーのポリカチオン性ブロックは、リジン、ヒスチジン、アルギニン、および／またはイミダゾールの残基に由来し得る。任意のアニオン性対イオンが、ポリカチオン性ブロックとの会合において使用され得る。対イオンは、組成物の必須成分と物理的かつ化学的に適合性があるべきであり、そうでなくとも製品の性能、安定性もしくは美観を甚だしく損なわないものである。そのような対イオンの非限定的な例としては、ハロゲン化物（例えば、塩化物、フッ化物、臭化物、ヨウ化物）、スルフェートおよびメチルスルフェートが挙げられる。
【００４９】
別の態様において、ポリカチオン性ブロックは、生分解性ポリアミンであり得る。生分解性ポリアミンは、上に記載された合成ポリマーまたは天然に存在するポリマーのうちの任意のものであり得る。一態様において、ポリカチオン性ブロックがアミン修飾された天然ポリマーである場合は、そのアミン修飾された天然ポリマーは、芳香族基に直接または間接的に結合した１個以上のアミノ基を有するアリール基を含み得る。あるいは、アミノ基は、芳香族環に組み込まれ得る。例えば、芳香族アミノ基は、ピロール、イソピロール、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール、またはインドールである。別の態様において、芳香族アミノ基は、ヒスチジン中に存在するイソイミダゾール基を含む。別の態様において、生分解性ポリアミンは、エチレンジアミンで修飾されたゼラチンであり得る。
【００５０】
一態様において、ポリカチオン性ブロックは、１個以上のペンダントアミノ基を有するポリアクリレートを含む。例えば、ポリカチオン性ブロックの主鎖は、アクリレートまたはメタクリレートモノマーの重合から得られるホモポリマーまたはコポリマーであり得る。
【００５１】
他の態様において、ポリカチオン性ブロックは、それ自体がコポリマー（すなわち、ランダムまたはブロック）であり得、このコポリマーのセグメントまたは部分は、そのコポリマーを生成するために使用されるモノマーの選択に応じたカチオン基を有する。この態様において、ポリカチオン性ブロック中に存在する正に帯電した基の数は、数パーセントから１００パーセントまで様々（例えば、１０〜５０％の間）であり得る。この態様において、ポリカチオン性ブロックは、中性モノマー（すなわち、帯電していない基）と正に帯電した基を有するモノマーとの間の重合物であり得、各モノマーの量が、ポリカチオン性ブロックの総正電荷を決定することになる。したがって、静電的に会合しているブロックコポリマー内において異なるポリカチオン性ブロックを生成することが可能である。
【００５２】
下記の式１〜３は、ポリアクチオン性（ｐｏｌｙａｃｔｉｏｎｉｃ）ブロックに関する様々な実施形態を示している。式１においては、同じポリカチオン性ブロック（Ａ）が、ブロックコポリマーに組み込まれる。式２においては、２つの異なるポリカチオン性ブロック（ＡおよびＢ）が、各ポリカチオン性ブロック中に存在する。式２のポリカチオン性ブロックＡＢの場合、異なるカチオン基を有するモノマーが、ポリカチオン性ブロックＡＢを生成するために使用され得る。したがって、このポリカチオン性ブロックは、それ自体がブロックコポリマーであり得る。これは式２に示されており、Ａがポリアクチオン性（ｐｏｌｙａｃｔｉｏｎｉｃ）ブロック中の第１のブロックを示し、Ｂが第２のブロックを示している。式３においては、２つの異なるポリカチオン性ブロックが存在し、各ブロック（ＡおよびＢ）は、同一モノマーの重合物である。
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【００５３】
一態様において、ポリカチオン性ブロックは、上に記載された式Ｉの少なくとも１つのフラグメントを有する。
【００５４】
ポリカチオン性ブロックと同様、本明細書に記載されるコポリマー中のポリアニオン性ブロックは、上に記載された任意の合成ポリマーであり得る。ポリアニオン性ブロックは、それ自体がコポリマー（すなわち、ランダムまたはブロック）であり得、このコポリマーのセグメントまたは部分は、そのコポリマーを生成するために使用されるモノマーの選択に応じたカチオン基を有する。この態様において、ポリアニオン性ブロック中に存在する負に帯電した基の数は、数パーセントから１００パーセントまで様々（例えば、１０〜５０％の間）であり得る。この態様において、ポリアニオン性ブロックは、中性モノマー（すなわち、帯電していない基）と負に帯電した基を有するモノマーとの間の重合物であり得、各モノマーの量が、ポリアニオン性ブロックの総負電荷を決定することになる。したがって、静電的に会合しているブロックコポリマー内において異なるポリアニオン性ブロックを生成することが可能である。
【００５５】
一態様において、ポリアニオン性ブロックは、ポリホスフェートである。別の態様において、ポリアニオンは、１０〜９０モル％のホスフェート基を有するポリホスフェート化合物（すなわち、ランダムコポリマー）である。例えば、ポリホスフェートは、ポリアニオン性ブロックのポリマー主鎖に結合したペンダントホスフェート基を有するポリマーであるか、かつ／またはポリアニオン性ブロックのポリマー主鎖（例えば、ホスホジエステル主鎖）中に存在し得る。一態様において、ポリホスフェートは、タンパク質（例えば、天然のセリンに富むタンパク質）を化学的または酵素的にリン酸化することによって生成され得る。
【００５６】
一態様において、ポリアニオン性ブロックは、１個以上のペンダントホスフェート基を有するポリアクリレートを含む。例えば、ポリアニオン性ブロックの主鎖は、アクリレートモノマー（アクリレートおよびメタクリレートが挙げられるが、これらに限定されない）の重合から得られるホモポリマーまたはコポリマーであり得る。式１〜３に示されるようなポリカチオン性ブロックについて上で述べたことと同様、ポリカチオン性ブロックは、同じまたは異なるブロック（ＡおよびＢ）からなり得る。
【００５７】
一態様において、ポリアニオン性ブロックは、ポリホスフェートである。別の態様において、ポリアニオン性ブロックは、上に記載された式ＸまたはＩＩを有する少なくとも１つのフラグメントを有するポリマーである。
【００５８】
本発明において有用なポリカチオンおよびポリアニオンは、少なくとも１個の架橋基を有する。高分子電解質間の架橋の様式は、架橋基の性質に応じて様々であり得る。一態様において、架橋基は、さらなる試薬または化学反応の必要なしに、それ自体と架橋し得る。例えば、自由なチオール基を含有するポリカチオンは、それ自体と架橋してジスルフィド結合を生成し得る。あるいは、第１のポリカチオンが求核基を架橋基として有し得、かつ第２の高分子電解質は、その求核基と反応することが可能な求電子基を有し得る。有用な求核基の例としては、ヒドロキシル基、チオール基、および窒素含有基（例えば、置換または非置換のアミノ基およびイミダゾール基）が挙げられるが、これらに限定されない。例えば、リジン、ヒスチジン、および／またはシステインの残基または化学アナログが、ポリカチオン性ブロックに組み込まれ、求核基を導入し得る。求電子基の例としては、無水物基、エステル、ケトン、ラクタム（例えば、マレイミドおよびスクシンイミド）、ラクトン、エポキシド基、イソシアネート基、およびアルデヒドが挙げられるが、これらに限定されない。例えば、第１の高分子電解質上のチオール基（求核基）は、マイケル付加により第２の高分子電解質上のオレフィン基（求電子基）と反応して、それらの２つの高分子電解質を架橋し得る。
【００５９】
他の態様において、高分子電解質上に存在する架橋基は、触媒反応による架橋を受け得る。例えば、高分子電解質は、クリック（Ｃｌｉｃｋ）反応による環化を受けることが可能なアルキンおよびアジドを有し得る。あるいは、高分子電解質間の架橋は、酵素（例えばトランスグルタミナーゼ）により行われ得る。
【００６０】
一態様において、架橋基は、化学線により架橋可能な基である。本明細書で使用される場合、硬化または重合に関連した「化学線により架橋可能な基」とは、高分子電解質の架橋が、化学線照射（例えば、ＵＶ照射、可視光照射、電離放射（例えば、γ線またはＸ線照射）、マイクロ波照射など）によって行われることを意味している。化学線硬化の方法は、当業者には周知である。化学線により架橋可能な基は、不飽和の有機基（例えば、オレフィン基など）であり得る。本発明において有用なオレフィン基の例としては、アクリレート基、メタクリレート基、アクリルアミド基、メタクリルアミド基、アリル基、ビニル基、ビニルエステル基、またはスチレニル基が挙げられるが、これらに限定されない。特定の態様において、架橋基が化学線により架橋可能な基である場合、高分子電解質は、開始剤の存在下でそれ自体と架橋することが可能である。あるいは、化学線により架橋可能な基は、本明細書に記載される重合性モノマーの任意のものと重合し得る。
【００６１】
別の態様において、架橋基は、酸化剤の存在下で酸化を受けることが可能なジヒドロキシル置換芳香族基を含む。一態様において、そのジヒドロキシル置換芳香族基は、ジヒドロキシフェノール基またはハロゲン化ジヒドロキシフェノール基（例えば、ＤＯＰＡおよびカテコール（３，４ジヒドロキシフェノール）など）である。例えば、ＤＯＰＡの場合、これは、酸化されてドーパキノンとされ得る。ドーパキノンは、隣接するＤＯＰＡ基または別の求核基のいずれかと反応することが可能な求電子基である。酸化剤（例えば、酸素または他の添加剤（過酸化物、過ヨウ素酸塩（例えば、ＮａＩＯ４）、過硫酸塩、過マンガン酸塩、二クロム酸塩、遷移金属酸化剤（例えば、Ｆｅ＋３化合物、四酸化オスミウム）または酵素（例えば、カテコールオキシダーゼ）が挙げられるが、これらに限定されない））の存在下において、ジヒドロキシル置換芳香族基は、酸化され得る。別の態様において、架橋は、ポリカチオンとポリアニオンとの間において、アジド基を介して光活性化架橋により起こり得る。この場合も、新たな共有結合が、この種の架橋の間に形成される。
【００６２】
特定の態様において、酸化剤は安定化され得る。例えば、過ヨウ素酸塩と共にレドックス活性ではない配位複合体を形成する化合物は、安定化された酸化剤を結果としてもたらし得る。つまり、過ヨウ素酸塩は、非酸化的な形態で安定化され、複合体である間はジヒドロキシル置換芳香族基を酸化し得ない。配位複合体は可逆的であり、それが非常に高い安定度定数を有している場合でも、少量の複合体化していない過ヨウ素酸塩が存在する。ジヒドロキシル置換芳香族基は、その少量の遊離の過ヨウ素酸塩を求めてその化合物と競合する。遊離の過ヨウ素酸塩は、酸化されるにつれ、可逆的複合体からさらに放出される。一態様において、６員環上にシス，シス−１，２，３−トリオール配置（ｇｒｏｕｐｉｎｇ）を有する糖は、競合的過ヨウ素酸塩複合体を形成し得る。安定な過ヨウ素酸塩複合体を形成する具体的な化合物の一例は、１，２−Ｏ−イソプロピリデン−α−Ｄ−グルコフラノースである。安定化された酸化剤は、架橋の速度を制御し得る。理論により拘束されることを望むものではないが、安定化された酸化剤によれば酸化の速度が遅くなるので、繊維（すなわち、接着剤）が不可逆的に硬化するまでに、酸化剤を添加し支持体を位置決めする時間がある。
【００６３】
酸化された架橋剤の安定性は様々であり得る。例えば、本明細書に記載されるポリアニオンは、酸化可能な架橋剤を含有し得、その架橋剤は、溶解した状態で安定でありかつ互いには架橋しない。これは、別のポリアニオン上に存在する求核基がその酸化された架橋剤と反応することを可能にする。これは望ましい特徴であり、分子間結合の形成を可能にし、最終的には強力な接着剤の形成を可能にする。
【００６４】
理論により拘束されることを望むものではないが、ジヒドロキシル芳香族基を有する高分子電解質は、それらは溶解した状態においてそれ自体とゆっくりと反応するという点で、安定である。したがって、高分子電解質は、主として分子間架橋により（例えば、ポリカチオンは求核基またはジヒドロキシル芳香族基を有する）それ自体と反応して、単純接着剤コアセルベートを生成する。これは、当該接着剤の使用および投与に関して数多くの利点を提供する。例えば、高分子電解質は、各ポリマーを逐次投与するのではなく、事前に混合されて、被験体に投与され得る。これは、現在利用可能な生体接着剤では選択肢にないコアセルベートの投与および最終的には接着剤の投与を大幅に単純化する。
【００６５】
他の態様において、高分子電解質上に存在する架橋基は、遷移金属イオンと共に配位複合体を形成し得る。例えば、遷移金属イオンは高分子電解質の混合物に添加され得、その高分子電解質は、遷移金属イオンと配位結合することが可能な架橋基を含有するものである。配位および解離の速度は、架橋基、遷移金属イオン、およびｐＨの選択により制御され得る。したがって、上に記載されたような共有結合架橋に加えて、架橋は、静電的結合、イオン結合、または他の非共有結合を通して起こり得る。遷移金属イオン（例えば、鉄、銅、バナジウム、亜鉛、およびニッケルなど）が、本発明において使用され得る。
【００６６】
単純接着剤コアセルベートを生成するために、十分な量の好意的対イオン（ｃｏｍｐｌｉｍｅｎｔａｒｙ  ｃｏｕｎｔｅｒｉｏｎ）が使用される。使用される好意的対イオン（ｃｏｍｐｌｉｍｅｎｔａｒｙ  ｃｏｕｎｔｅｒｉｏｎ）の性質および量は、とりわけ、選択される高分子電解質、コアセルベートを作製するために使用されるｐＨ、およびコアセルベートを調製するために使用される溶液の誘電率に応じて、様々である。単純接着剤コアセルベートの製造方法は、以下に詳細に説明される。
【００６７】
特定の態様において、高分子電解質がポリアニオンである場合、好意的対イオン（ｃｏｍｐｌｉｍｅｎｔａｒｙ  ｃｏｕｎｔｅｒｉｏｎ）は、多価カチオン（すなわち、＋２以上の電荷を有するカチオン）である。一態様において、この多価カチオンは、１種以上のアルカリ土類金属で構成される二価カチオンであり得る。例えば、二価カチオンは、Ｃａ＋２および／またはＭｇ＋２であり得る。他の態様において、＋２以上の電荷を有する遷移金属イオンが、多価カチオンとして使用され得る。他の態様において、高分子電解質がポリカチオンである場合、好意的対イオン（ｃｏｍｐｌｉｍｅｎｔａｒｙ  ｃｏｕｎｔｅｒｉｏｎ）は、スルフェート、スルフォネート、カルボキシレート、ボレート、ボロネート、置換もしくは非置換のホスフェート、またはホスホネートであり得る。
【００６８】
特定の態様において、単純接着剤コアセルベートを架橋する前に、コアセルベートは、コアセルベート内に内部網目構造を生成するために、重合を受けることが可能な１種以上の重合性モノマーを含み得る。重合性モノマーの選択は、用途に応じて様々であり得る。分子量などの因子が、重合性モノマーの水への溶解度特性を改変するために変更され得る。
【００６９】
重合性モノマー上の官能基の選択が、重合の様式を決定する。例えば、重合性モノマーは、例えばフリーラジカル重合およびマイケル付加反応などの機構による重合を受け得る、重合性オレフィンモノマーであり得る。一態様において、重合性モノマーは、２個以上のオレフィン基を有する。一態様において、モノマーは、光開始剤の存在下において、本明細書において定義されるような化学線により架橋可能な基を１個または２個含む。あるいは、重合は、熱開始剤または化学開始剤の存在下において行われ得、これらについても以下に詳細に述べられる。
【００７０】
親水性の重合性モノマーの例としては、ヒドロキシアルキルメタクリレート（ＨＥＭＡ）、ヒドロキシアルキルアクリレート、Ｎ−ビニルピロリドン、Ｎ−メチル−３−メチリデン−ピロリドン、アリルアルコール、Ｎ−ビニルアルキルアミド、Ｎ−ビニル−Ｎ−アルキルアミド、アクリルアミド、メタクリルアミド、（低級アルキル）アクリルアミドおよびメタクリルアミド、ならびにヒドロキシル置換（低級アルキル）アクリルアミドおよびメタクリルアミドが挙げられるが、これらに限定されない。一態様において、重合性モノマーは、ジアクリレート化合物またはジメタクリレート化合物である。別の態様において、重合性モノマーは、ポリアルキレンオキシドグリコールジアクリレートまたはジメタクリレートである。例えば、ポリアルキレンは、エチレングリコールのポリマー、プロピレングリコールのポリマー、またはそれらのブロックコポリマーであり得る。一態様において、重合性モノマーは、ポリエチレングリコールジアクリレートまたはポリエチレングリコールジメタクリレートである。一態様において、ポリエチレングリコールジアクリレートまたはポリエチレングリコールジメタクリレートは、２００〜２，０００、４００〜１，５００、５００〜１，０００、５００〜７５０、または５００〜６００のＭｎを有する。
【００７１】
他の態様において、単純接着剤コアセルベートは、水不溶性充填剤を含み得る。理論により拘束されることを望むものではないが、ポリマーマトリックスから硬質充填剤への応力伝達は、より大きな強度およびより高い弾性率をコアセルベートに付与することが合理的に期待され得る。充填剤は、粒子から繊維材料まで、種々の異なる大きさおよび形状を有し得る。一態様において、充填剤は、ナノサイズの粒子である。ナノスケールの充填剤は、ミクロンサイズのシリカ充填剤と比べて望ましい特性をいくつも有している。第１に、強化特性に関しては、ナノ粒子は、場合によってはマイクロ粒子よりも有効であることが示されている。マイクロ粒子と比べてより高いナノ粒子の比表面積は、ポリマーマトリックスから硬質充填剤への応力伝達を増加させる。第２に、より大きいミクロンサイズ粒子のものと比べてより小さい体積のナノ充填剤が、より大きな靱性増大のために必要とされる。
【００７２】
さらに、ナノ粒子のより小さい直径およびより小さい充填体積の重要な結果は、未硬化の接着剤の粘度の低下であり、これは、加工性に直接的な利益をもたらす。これは、そうしたコアセルベートは、潜在的には接着強度を飛躍的に高めながらも、それの注入可能性を保持し得るので、有利である。第３に、最大の強化には、接着剤内での充填剤粒子の均一な分散が必要である。ナノスケールのコロイド粒子は、この場合もやはり、小さい直径のため、コアセルベート中でより容易に安定な分散体にされる。従来技術の、充填剤入りエポキシ接着剤の場合においては、ゲル−ゾル法により、ナノシリカのほぼ完全な分散体が生成される。
【００７３】
一態様において、充填剤は、金属酸化物、セラミック粒子、または水不溶性無機塩を含む。本発明において有用なナノ粒子またはナノ粉末の例としては、ＳｋｙＳｐｒｉｎｇ  Ｎａｎｏｍａｔｅｒｉａｌｓ，Ｉｎｃ．により製造されているものが挙げられ、それらを以下に列挙する。
【００７４】
金属および非金属元素
Ａｇ、９９．９５％、１００ｎｍ
Ａｇ、９９，９５％、２０〜３０ｎｍ
Ａｇ、９９．９５％、２０〜３０ｎｍ、ＰＶＰ被覆したもの
Ａｇ、９９．９％、５０〜６０ｎｍ
Ａｇ、９９．９９％、３０〜５０ｎｍ、オレイン酸被覆したもの
Ａｇ、９９．９９％、１５ｎｍ、１０重量％、自己分散性
Ａｇ、９９．９９％、１５ｎｍ、２５重量％、自己分散性
Ａｌ、９９．９％、１８ｎｍ
Ａｌ、９９．９％、４０〜６０ｎｍ
Ａｌ、９９．９％、６０〜８０ｎｍ
Ａｌ、９９．９％、４０〜６０ｎｍ、低酸素
Ａｕ、９９．９％、１００ｎｍ
Ａｕ、９９．９９％、１５ｎｍ、１０重量％、自己分散性
Ｂ、９９．９９９９％
Ｂ、９９．９９９％
Ｂ、９９．９９％
Ｂ、９９．９％
Ｂ、９９．９％、８０ｎｍ
ダイヤモンド、９５％、３〜４ｎｍ
ダイヤモンド、９３％、３〜４ｎｍ
ダイヤモンド、５５〜７５％、４〜１５ｎｍ
グラファイト、９３％、３〜４ｎｍ
スーパー活性炭、１００ｎｍ
Ｃｏ、９９．８％、２５〜３０ｎｍ
Ｃｒ、９９．９％、６０〜８０ｎｍ
Ｃｕ、９９．５％、３００ｎｍ
Ｃｕ、９９．５％、５００ｎｍ
Ｃｕ、９９．９％、２５ｎｍ
Ｃｕ、９９．９％、４０〜６０ｎｍ
Ｃｕ、９９．９％、６０〜８０ｎｍ
Ｃｕ、５〜７ｎｍ、分散体、油溶性
Ｆｅ、９９．９％、２０ｎｍ
Ｆｅ、９９．９％、４０〜６０ｎｍ
Ｆｅ、９９．９％、６０〜８０ｎｍ
カルボニル−Ｆｅ、マイクロサイズのもの
Ｍｏ、９９．９％、６０〜８０ｎｍ
Ｍｏ、９９．９％、０．５〜０．８μｍ
Ｎｉ、９９．９％、５００ｎｍ（調整可能）
Ｎｉ、９９．９％、２０ｎｍ
炭素で被覆されたＮｉ、９９．９％、２０ｎｍ
Ｎｉ、９９．９％、４０〜６０ｎｍ
Ｎｉ、９９．９％、６０〜８０ｎｍ
カルボニル−Ｎｉ、２〜３μｍ
カルボニル−Ｎｉ、４〜７μｍ
カルボニル−Ｎｉ−Ａｌ（Ｎｉシェル、Ａｌコア）
カルボニル−Ｎｉ−Ｆｅ合金
Ｐｔ、９９．９５％、５ｎｍ、１０重量％、自己分散性
Ｓｉ、立方体、９９％、５０ｎｍ
Ｓｉ、多結晶、９９．９９９９５％、塊
Ｓｎ、９９．９％、＜１００ｎｍ
Ｔａ、９９．９％、６０〜８０ｎｍ
Ｔｉ、９９．９％、４０〜６０ｎｍ
Ｔｉ、９９．９％、６０〜８０ｎｍ
Ｗ、９９．９％、４０〜６０ｎｍ
Ｗ、９９．９％、８０〜１００ｎｍ
Ｚｎ、９９．９％、４０〜６０ｎｍ
Ｚｎ、９９．９％、８０〜１００ｎｍ
【００７５】
金属酸化物
ＡｌＯＯＨ、１０〜２０ｎｍ、９９．９９％
Ａｌ２Ｏ３α、９８＋％、４０ｎｍ
Ａｌ２Ｏ３α、９９．９９９％、０．５〜１０μｍ
Ａｌ２Ｏ３α、９９．９９％、５０ｎｍ
Ａｌ２Ｏ３α、９９．９９％、０．３〜０．８μｍ
Ａｌ２Ｏ３α、９９．９９％、０．８〜１．５μｍ
Ａｌ２Ｏ３α、９９．９９％、１．５〜３．５μｍ
Ａｌ２Ｏ３α、９９．９９％、３．５〜１５μｍ
Ａｌ２Ｏ３γ、９９．９％、５ｎｍ
Ａｌ２Ｏ３γ、９９．９９％、２０ｎｍ
Ａｌ２Ｏ３γ、９９．９９％、０．４〜１．５μｍ
Ａｌ２Ｏ３γ、９９．９９％、３〜１０μｍ
Ａｌ２Ｏ３γ、押出物
Ａｌ２Ｏ３γ、押出物
Ａｌ（ＯＨ）３、９９．９９％、３０〜１００ｎｍ
Ａｌ（ＯＨ）３、９９．９９％、２〜１０μｍ
アルミニウムイソ−プロポキシド（ＡＩＰ）、Ｃ９Ｈ２１Ｏ３Ａｌ、９９．９％
ＡｌＮ、９９％、４０ｎｍ
ＢａＴｉＯ３、９９．９％、１００ｎｍ
ＢＢｒ３、９９．９％
Ｂ２Ｏ３、９９．５％、８０ｎｍ
ＢＮ、９９．９９％、３〜４μｍ
ＢＮ、９９．９％、３〜４μｍ
Ｂ４Ｃ、９９％、５０ｎｍ
Ｂｉ２Ｏ３、９９．９％、＜２００ｎｍ
ＣａＣＯ３、９７．５％、１５〜４０ｎｍ
ＣａＣＯ３、１５〜４０ｎｍ
Ｃａ３（ＰＯ４）２、２０〜４０ｎｍ
Ｃａ１０（ＰＯ４）６（ＯＨ）２、９８．５％、４０ｎｍ
ＣｅＯ２、９９．９％、１０〜３０ｎｍ
ＣｏＯ、＜１００ｎｍ
Ｃｏ２Ｏ３、＜１００ｎｍ
Ｃｏ３Ｏ４、５０ｎｍ
ＣｕＯ、９９＋％、４０ｎｍ
Ｅｒ２Ｏ３、９９．９％、４０〜５０ｎｍ
Ｆｅ２Ｏ３α、９９％、２０〜４０ｎｍ
Ｆｅ２Ｏ３γ、９９％、２０〜４０ｎｍ
Ｆｅ３Ｏ４、９８＋％、２０〜３０ｎｍ
Ｆｅ３Ｏ４、９８＋％、１０〜２０ｎｍ
Ｇｄ２Ｏ３、９９．９％＜１００ｎｍ
ＨｆＯ２、９９．９％、１００ｎｍ
Ｉｎ２Ｏ３：ＳｎＯ２＝９０：１０、２０〜７０ｎｍ
Ｉｎ２Ｏ３、９９．９９％、２０〜７０ｎｍ
Ｉｎ（ＯＨ）３、９９．９９％、２０〜７０ｎｍ
ＬａＢ６、９９．０％、５０〜８０ｎｍ
Ｌａ２Ｏ３、９９．９９％、１００ｎｍ
ＬｉＦｅＰＯ４、４０ｎｍ
ＭｇＯ、９９．９％、１０〜３０ｎｍ
ＭｇＯ、９９％、２０ｎｍ
ＭｇＯ、９９．９％、１０〜３０ｎｍ
Ｍｇ（ＯＨ）２、９９．８％、５０ｎｍ
Ｍｎ２Ｏ３、９８＋％、４０〜６０ｎｍ
ＭｏＣｌ５、９９．０％
Ｎｄ２Ｏ３、９９．９％、＜１００ｎｍ
ＮｉＯ、＜１００ｎｍ
Ｎｉ２Ｏ３、＜１００ｎｍ
Ｓｂ２Ｏ３、９９．９％、１５０ｎｍ
ＳｉＯ２、９９．９％、２０〜６０ｎｍ
ＳｉＯ２、９９％、１０〜３０ｎｍ、シランカップリング剤で処理したもの
ＳｉＯ２、９９％、１０〜３０ｎｍ、ヘキサメチルジシラザンで処理したもの
ＳｉＯ２、９９％、１０〜３０ｎｍ、チタンエステルで処理したもの
ＳｉＯ２、９９％、１０〜３０ｎｍ、シランで処理したもの
ＳｉＯ２、１０〜２０ｎｍ、アミノ基で修飾したもの、分散性
ＳｉＯ２、１０〜２０ｎｍ、エポキシ基で修飾したもの、分散性
ＳｉＯ２、１０〜２０ｎｍ、二重結合で修飾したもの、分散性
ＳｉＯ２、１０〜２０ｎｍ、二重層で表面修飾したもの、分散性
ＳｉＯ２、１０〜２０ｎｍ、表面修飾したもの、超疎水性＆親油性、分散性
ＳｉＯ２、９９．８％、５〜１５ｎｍ、表面修飾したもの、疎水性＆親油性、分散性
ＳｉＯ２、９９．８％、１０〜２５ｎｍ、表面修飾したもの、超疎水性、分散性
ＳｉＣ、β、９９％、４０ｎｍ
ＳｉＣ、β、ホイスカー、９９．９％
Ｓｉ３Ｎ４、非晶質、９９％、２０ｎｍ
Ｓｉ３Ｎ４α、９７．５〜９９％、繊維、１００ｎｍ×８００ｎｍ
ＳｎＯ２、９９．９％、５０〜７０ｎｍ
ＡＴＯ、ＳｎＯ２：Ｓｂ２Ｏ３＝９０：１０、４０ｎｍ
ＴｉＯ２アナターゼ、９９．５％、５〜１０ｎｍ
ＴｉＯ２ルチル、９９．５％、１０〜３０ｎｍ
ＴｉＯ２ルチル、９９％、２０〜４０ｎｍ、ＳｉＯ２で被覆したもの、高疎水性
ＴｉＯ２ルチル、９９％、２０〜４０ｎｍ、ＳｉＯ２／Ａｌ２Ｏ３で被覆したもの
ＴｉＯ２ルチル、９９％、２０〜４０ｎｍ、Ａｌ２Ｏ３で被覆したもの、親水性
ＴｉＯ２ルチル、９９％、２０〜４０ｎｍ、ＳｉＯ２／Ａｌ２Ｏ３／ステアリン酸で被覆したもの
ＴｉＯ２ルチル、９９％、２０〜４０ｎｍ、シリコーン油で被覆したもの、疎水性
ＴｉＣ、９９％、４０ｎｍ
ＴｉＮ、９７＋％、２０ｎｍ
ＷＯ３、９９．５％、＜１００ｎｍ
ＷＳ２、９９．９％、０．８μｍ
ＷＣｌ６、９９．０％
Ｙ２Ｏ３、９９．９９５％、３０〜５０ｎｍ
ＺｎＯ、９９．８％、１０〜３０ｎｍ
ＺｎＯ、９９％、１０〜３０ｎｍ、シランカップリング剤で処理したもの
ＺｎＯ、９９％、１０〜３０ｎｍ、ステアリン酸で処理したもの
ＺｎＯ、９９％、１０〜３０ｎｍ、シリコーン油で処理したもの
ＺｎＯ、９９．８％、２００ｎｍ
ＺｒＯ２、９９．９％、１００ｎｍ
ＺｒＯ２、９９．９％、２０〜３０ｎｍ
ＺｒＯ２−３Ｙ、９９．９％、０．３〜０．５μｍ
ＺｒＯ２−３Ｙ、２５ｎｍ
ＺｒＯ２−５Ｙ、２０〜３０ｎｍ
ＺｒＯ２−８Ｙ、９９．９％、０．３〜０．５μｍ
ＺｒＯ２−８Ｙ、２０ｎｍ
ＺｒＣ、９７＋％、６０ｎｍ
【００７６】
一態様において、充填剤は、ナノシリカである。ナノシリカは、複数の供給源から広いサイズ範囲で市販されている。例えば、Ｎｅｘｓｉｌ水性コロイドシリカは、６〜８５ｎｍの直径で、Ｎｙａｃｏｌ  Ｎａｎｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ．から入手可能である。アミノ修飾ナノシリカもまた、非修飾シリカよりも狭い直径範囲でではあるが、例えばＳｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈから市販されている。ナノシリカは、コアセルベートおよびそれから製造されるグルーの重要な属性である、接着剤の不透明度に寄与しない。
【００７７】
別の態様において、充填剤は、リン酸カルシウムからなり得る。一態様において、充填剤は、式Ｃａ５（ＰＯ４）３ＯＨを有する、ヒドロキシアパタイトであり得る。別の態様において、充填剤は、置換ヒドロキシアパタイトであり得る。置換ヒドロキシアパタイトは、１個以上の原子が別の原子で置換されたヒドロキシアパタイトである。置換ヒドロキシアパタイトは、式Ｍ５Ｘ３Ｙで示され、式中、Ｍは、Ｃａ、Ｍｇ、Ｎａであり；Ｘは、ＰＯ４またはＣＯ３であり；そしてＹは、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、またはＣＯ３である。ヒドロキシアパタイト構造中には、以下のイオン：Ｚｎ、Ｓｒ、Ａｌ、Ｐｂ、Ｂａ由来のより少ない不純物もまた存在し得る。別の態様において、リン酸カルシウムは、オルトリン酸カルシウムを含む。オルトリン酸カルシウムの例としては、リン酸一カルシウム無水物、リン酸一カルシウム一水和物、リン酸二カルシウム二水和物、リン酸二カルシウム無水物、リン酸八カルシウム、βリン酸三カルシウム、αリン酸三カルシウム、スーパーαリン酸三カルシウム、リン酸四カルシウム、非晶質リン酸三カルシウム、またはそれらの任意の組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。特定の態様において、リン酸カルシウム結晶は、特定の種類の細胞（例えば、骨細胞など）への当該コアセルベートの接着を促進し得るカルボネート基（ＣＯ３）を有する結晶を含む。他の態様において、リン酸カルシウムはまた、骨マトリックスタンパク質を優先的に吸着し得るカルシウム欠乏ヒドロキシアパタイトも含み得る。
【００７８】
特定の態様において、コアセルベートはまた、１種以上の開始剤も含む。例えば、光開始剤が、コアセルベート中に閉じ込められ得る。したがって、光開始剤が活性化される（例えば、光に曝露される）と、同じくコアセルベート中に閉じ込められている重合性モノマーの重合が起こって内部網目構造が生成される。光開始剤の例としては、ホスフィンオキシド、過酸化物基、アジド基、α−ヒドロキシケトン、またはα−アミノケトンが挙げられるが、これらに限定されない。一態様において、光開始剤としては、カンファーキノン、ベンゾインメチルエーテル、１−ヒドロキシシクロヘキシルフェニルケトン、またはＤａｒｏｃｕｒｅ（登録商標）型もしくはＩｒｇａｃｕｒｅ（登録商標）型（例えば、Ｄａｒｏｃｕｒｅ（登録商標）１１７３またはＩｒｇａｃｕｒｅ（登録商標）２９５９）が挙げられるが、これらに限定されない。参照により援用される欧州特許第０６３２３２９号明細書に開示されている光開始剤は、本発明において使用され得る。他の態様において、光開始剤は、水溶性光開始剤（リボフラビン、エオシン、エオシンｙ、およびローズベンガルが挙げられるが、これらに限定されない）である。
【００７９】
特定の態様において、開始速度を高めるために、複数の開始剤が使用されて開始剤系の吸収プロファイルが広げられ得る。例えば、異なる光波長によって活性化される２種の異なる光開始剤が使用され得る。別の態様において、化学開始剤が、光開始剤と組み合わせて使用され得る。別の態様において、共開始剤が、本明細書に記載される重合開始剤の任意のものと組み合わせて使用され得る。一態様において、共開始剤は、アクリル酸２−（ジエチルアミノ）エチル、アクリル酸２−（ジメチルアミノ）エチル、安息香酸２−（ジメチルアミノ）エチル、メタクリル酸２−（ジメチルアミノ）エチル、４−（ジメチルアミノ）安息香酸２−エチルへキシル、アクリル酸３−（ジメチルアミノ）プロピル、４，４’−ビス（ジエチルアミノ）ベンゾフェノン、または４−（ジエチルアミノ）ベンゾフェノンである。
【００８０】
特定の態様において、光開始剤および／または共開始剤は、高分子電解質と共有結合で結合している。例えば、光開始剤および／または共開始剤は、高分子電解質を作製するために使用されるモノマーと共重合され得る。一態様において、光開始剤および共開始剤は、ポリカチオンおよびポリアニオンを作製するために使用される記載されたモノマーと共重合され得る重合性オレフィン基（例えば、アクリレート基およびメタクリレート基（例えば、上記の共開始剤の例を参照））を有し得る。別の態様において、開始剤は、高分子電解質の主鎖上に化学的にグラフトされ得る。したがって、これらの態様において、光開始剤および／または共開始剤は、ポリマーと共有結合で結合し、ポリマー主鎖にペンダントしている。このアプローチは、配合を単純化し、かつ恐らく貯蔵および安定性を向上させるであろう。
【００８１】
単純接着剤コアセルベートは、多くの異なるやり方で合成され得る。一態様において、コアセルベートは、（１）高分子電解質であって、その高分子電解質はポリアニオンまたはポリカチオンを含むがそれらの組み合わせを含まず、その高分子電解質は少なくとも１個の架橋基を含む、高分子電解質と（２）単純接着剤コアセルベートを生成するのに十分な量の好意的対イオン（ｃｏｍｐｌｉｍｅｎｔａｒｙ  ｃｏｕｎｔｅｒｉｏｎ）とを含む溶液を調製することによって製造される。上で述べたように、コアセルベートにするために使用される好意的対イオン（ｃｏｍｐｌｉｍｅｎｔａｒｙ  ｃｏｕｎｔｅｒｉｏｎ）の性質および量は、状況に応じて様々であり得る。概して、好意的対イオン（ｃｏｍｐｌｉｍｅｎｔａｒｙ  ｃｏｕｎｔｅｒｉｏｎ）の量は、ゼロに近い正味の総電荷を有する溶液を生成するのに十分である。単純接着剤コアセルベートが形成されるのは、正味電荷が中性の時である。溶液のｐＨは、高分子電解質上の電荷密度を変更し得、これが延いては、コアセルベートを作製するために必要とされる好意的対イオン（ｃｏｍｐｌｉｍｅｎｔａｒｙ  ｃｏｕｎｔｅｒｉｏｎ）量を変更する。さらに、溶液の誘電率もまた、コアセルベートを生成するように変更され得る。例えば、有機溶媒（例えば、アルコール、アルデヒド、エステル、およびカルボン酸）が、本発明において使用され得る。一態様において、エタノールが、本明細書に記載されるコアセルベートを作製するために使用され得る。接着剤が生物医学的用途において使用されることになる場合においては、有機溶媒が生体適合性であることが望ましい。本明細書に記載される単純接着剤コアセルベートを生成するための例示的な方法は、実施例に示されている。
【００８２】
単純接着剤コアセルベートの次に、接着剤を生成するために、そのコアセルベートは架橋される。架橋の様式は、高分子電解質上に存在する架橋基の性質に応じて様々である。本明細書に記載される単純接着剤コアセルベートを架橋して接着剤を生成するための例示的な方法は、実施例に示されている。特定の態様において、高分子電解質は、各々と架橋することが可能な架橋基を有している。これらの基は、上で詳述したものであり、架橋剤の使用を必要としない。例えば、当該架橋基が、酸化剤の存在下で酸化を受けてドーパキノンを生成することが可能なジヒドロキシル置換芳香族基（例えば、ＤＯＰＡ）である場合、ドーパキノンは、架橋剤の不在下で隣接ＤＯＰＡ基と反応することが可能な求電子基である。
【００８３】
他の態様において、架橋剤が、高分子電解質を架橋するために使用される。一態様において、その架橋剤は、少なくとも２個の求核基を含む。求核基の例としては、ヒドロキシル基、チオール基、アミノ基、またはそれらの任意の組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。この架橋剤は、その分子上に２個以上の異なる求核基を存在させたものであり得る。一態様において、架橋剤は、オリゴアミン、オリゴペプチド、またはポリチオールを含む。オリゴアミンの場合、これは、２個〜１０個の置換および／または非置換のアミノ基を有するアミン化合物である。好適なアミノ基の例としては、複素環式アミンおよび芳香族アミン（例えば、イミダゾール）が挙げられるが、これらに限定されない。オリゴペプチドは、２個〜１０個のアミノ酸残基を有するペプチドである。一態様において、オリゴペプチドは、酵素切断配列または細胞接着配列を含み得る。オリゴチオールは、２個〜１０個のチオール基を有する化合物である。
【００８４】
一態様において、架橋剤は、Ｈ２ＮＣＨ２ＮＨ２、Ｈ２ＮＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、Ｈ２ＮＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、Ｈ２ＮＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、Ｈ２ＮＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、Ｈ２ＮＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、Ｈ２ＮＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、Ｈ２ＮＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、Ｈ２ＮＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、またはＨ２ＮＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２を含む。
【００８５】
一態様において、架橋剤は、表面修飾ナノ粒子を含む。特定の態様において、上に記載された充填剤の任意のものが、高分子電解質（ｐｏｌｙｅｌｅｔｒｏｌｙｔｅ）上の架橋可能基および該当する場合は重合性オレフィンモノマーと反応することが可能な１個以上の官能基で官能基化され得る。この態様において、充填剤は、高分子電解質を架橋するために高分子電解質と共有結合で結合される。例えば、充填剤粒子は、上に記載されたような高分子電解質上に存在する求電子基と反応し得る表面アミンまたはチオール（すなわち、求核剤）で修飾され得る。他の態様において、充填剤は、充填剤が高分子電解質と静電的結合を形成し得るように、帯電した基を生成するように修飾され得る。例えば、アミノ化されたシリカが溶液に添加され得、アミノ基がプロトン化され静電的結合に利用可能となるように、ｐＨが調整され得る。
【００８６】
特定の態様において、高分子電解質は、複数の試薬およびステップを用いて架橋され得る。一態様において、架橋ステップは、酸化剤および架橋剤の存在下で行われる。例えば、架橋基が、酸化剤の存在下で酸化を受けてドーパキノンを生成することが可能なジヒドロキシル置換芳香族基（例えば、ＤＯＰＡ）である場合、ドーパキノンは、２個以上の求核基を有する架橋剤と反応することが可能な求電子基である。一態様において、架橋剤は、オリゴアミンであり、ここではアミノ基がドーパキノンと反応して、新たな共有結合を生成する。この態様についての例示的な手順は、実施例に示されている。
【００８７】
別の態様において、架橋剤は、化学線により架橋可能な基を２個以上含む。本明細書に記載される化学線により架橋可能な基の任意のものが、架橋剤として使用され得る。したがって、高分子電解質が化学線により架橋可能な基を１個以上有する場合、その高分子電解質は、開始剤の存在下において、化学線により架橋可能な基を２個以上有する架橋剤により１つと架橋され得る。そのような架橋剤の例としては、ジアクリレート、ジメタクリレートなどが挙げられるが、これらに限定されない。一態様において、架橋剤は、ポリアルキレンオキシドグリコールジアクリレートまたはジメタクリレートであり得る。例えば、ポリアルキレンは、エチレングリコールのポリマー、プロピレングリコールのポリマー、またはそれらのブロックコポリマーであり得る。一態様において、重合性モノマーは、ポリエチレングリコールジアクリレートまたはポリエチレングリコールジメタクリレートである。一態様において、ポリエチレングリコールジアクリレートまたはポリエチレングリコールジメタクリレートは、２００〜２，０００、４００〜１，５００、５００〜１，０００、５００〜７５０、または５００〜６００のＭｎを有する。
【００８８】
さらなる反応条件が、架橋を促進し、接着剤を生成するために、変更され得る。一態様において、コアセルベートのｐＨが高められ得る。例えば、コアセルベートが５のｐＨで塗布され、その後にｐＨ８．２の海水に曝露される場合、コアセルベートは自発的に架橋して接着剤を生成する。本明細書に記載される高分子電解質は、長期間にわたって乾燥粉末として貯蔵され得る。この特徴は、コアセルベートを調製するのに、そして望まれる場合は、最終的に接着剤を調製するのに非常に有用である。したがって、本明細書には、本明細書に記載される複合コアセルベートおよび接着剤を作製するためのキットが記載されている。一態様において、キットは、（１）高分子電解質であって、その高分子電解質はポリアニオンまたはポリカチオンを含むがそれらの組み合わせを含まず、その高分子電解質は少なくとも１個の架橋基を含む、高分子電解質と、（２）単純接着剤コアセルベートを生成するのに十分な量の好意的対イオン（ｃｏｍｐｌｉｍｅｎｔａｒｙ  ｃｏｕｎｔｅｒｉｏｎ）と、（３）架橋剤と、を含むことを特徴とする。別の態様において、キットは、（１）（ａ）高分子電解質であって、その高分子電解質はポリアニオンまたはポリカチオンを含むがそれらの組み合わせを含まず、その高分子電解質は少なくとも１個の架橋基を含む、高分子電解質と（ｂ）単純接着剤コアセルベートを生成するのに十分な量の好意的対イオン（ｃｏｍｐｌｉｍｅｎｔａｒｙ  ｃｏｕｎｔｅｒｉｏｎ）とを含む単純接着剤コアセルベートと、（２）架橋剤と、を含む。この態様において、単純接着剤コアセルベートは、予め作製されている。
【００８９】
乾燥粉末として貯蔵される場合、コアセルベートを生成するために、水が、高分子電解質および好意的対イオン（ｃｏｍｐｌｉｍｅｎｔａｒｙ  ｃｏｕｎｔｅｒｉｏｎ）に添加され得る。一態様において、乾燥粉末を製造するために高分子電解質を凍結乾燥する前に、それらが水中で混合された時に所望のｐＨがもたらされるように、酸または塩基の添加により、高分子電解質のｐＨが調整され得る。例えば、過剰の塩基が高分子電解質粉末中に存在し得、これは水の添加の際にそれに応じてｐＨを調整する。当該キットは、任意選択的にさらなる成分（例えば、酸化剤、重合性モノマーおよび／または水不溶性充填剤、ならびに重合開始剤および任意選択的に共開始剤など）を含み得る。
【００９０】
本明細書に記載される接着剤は、特に、当該接着剤が水性環境において使用されることになる多くの用途を有している。例えば、当該単純接着剤コアセルベートは、低い初期粘度、１より大きい比重を有し、かつ、重量で大部分が水であるので、水性環境において低い界面張力を有しており、これらは全て、湿った表面に付着する当該コアセルベートの能力に寄与する。架橋前の当該単純接着剤コアセルベートは、種々の支持体に塗布され得る。支持体は、湿っていても、乾燥していてもよい。さらに、特定の態様において、支持体の表面は、コアセルベートの塗布前に下塗りされ得る。例えば、支持体表面は、コアセルベートを添加する前に、界面接着を高めるために、別個の溶液で下塗りされ得る。例えば、表面は、清浄化またはエッチングされ得る。あるいは、支持体の表面は、高分子電解質と架橋し得る基で修飾され得る。例えば、高分子電解質と架橋する求核基が、支持体の表面に導入され得る。コアセルベートが塗布され得る支持体の例としては、金属支持体、ホイル、繊維、テープ、または布地が挙げられるが、これらに限定されない。特定の水中用途（淡水または塩水）において、支持体は、サンゴ、マーカー、ビーコン、備品（ｏｒｄｉｎａｎｃｅ）、または、人工礁を生成するための材料を含み得る。本明細書に記載される接着剤は、礁などの水中生態系を回復させることに特に関連している。ここで、天然材料（例えば、サンゴ）および他の合成材料（例えば、炭酸カルシウム岩石、死サンゴ、礁プラグ、サンゴプラグ、サンゴ取付部品など）が、既存の礁に、礁の成長を促進するために接着され得る。
【００９１】
使用されることになる用途に応じて、接着剤は、支持体上に多くの異なるやり方で調製され得る。例えば、接着剤を生成するために架橋剤が使用される場合、まずコアセルベートが支持体に塗布され、続いて架橋剤がそのコアセルベートに添加され得る。あるいは、まず架橋剤が支持体に塗布され、続いてコアセルベートが塗布され得る。別の実施形態においては、コアセルベートおよび架橋剤が、デュアルシリンジによって同時に支持体に塗布され得る。ここで、架橋剤およびコアセルベートは、それが支持体に塗布された時に互いに反応して接着剤を生成する。
【００９２】
本発明において生成される接着剤はまた、多数の生物学的用途も有している。一態様において、接着剤は、被験体において植込み可能デバイスを接着させるのに有用である。例えば、ステント、ピン、およびネジが、本明細書に記載される接着剤を使用して、被験体において接着され得る。
【００９３】
他の態様において、支持体は骨であり得る。例えば、接着剤は、多くの異なる骨折および破損を修復するために使用され得る。そのような破損の例としては、完全骨折、不全骨折、線状骨折、横骨折、斜骨折、圧迫骨折、らせん骨折、粉砕骨折、圧縮骨折（ｃｏｍｐａｃｔｅｄ  ｆｒａｃｔｕｒｅ）、または開放骨折が挙げられる。一態様において、骨折は、関節内骨折または頭蓋顔面骨折である。関節内骨折などの骨折は、軟骨表面にわたりかつ軟骨表面を破損する骨の損傷である。当該接着剤は、そのような骨折の整復の維持を助け得、より低侵襲性の手術を可能にし得、手術室時間を低減し得、費用を低減し得、かつ外傷後関節炎のリスクを低減することによってより良好な転帰をもたらし得る。
【００９４】
他の態様において、接着剤は、高度粉砕骨折の小断片を接合するために使用され得る。この態様において、折れた骨の小片は、既存の骨に接着され得る。例えば、当該コアセルベートは、折れた骨および／または既存の骨に塗布され得る。小断片の整復を、それらを穿孔することにより機械的固定装置を用いて維持することは、とりわけ困難である。断片が小さいほどかつその数が多いほど、問題は大きくなる。一態様において、ひび全体を埋めるのではなく骨折を固定するために、接着剤は少量で注入されて、スポット溶接部が生成され得る。小さい生体適合性スポット溶接部であれば、周囲組織の治癒の妨害を最小限に抑えるであろうし、必ずしも生分解性でなければならないということはないであろう。この点では、これは、永久植込み型機器と同様であろう。
【００９５】
他の態様において、接着剤は、骨および他の組織（例えば、軟骨、靭帯、腱、軟組織、器官、膜様組織（例えば、鞘膜、鼻腔膜、羊膜）およびこれらの材料の合成誘導体など）に足場を固定するために使用され得る。当該接着剤およびスポット溶接法を用いて、接着剤複合コアセルベートおよびそれから生成された接着剤が、被験体において生物学的足場を位置決めするために使用され得る。当該接着剤は、生物学的足場および／または骨もしくは組織に、その足場を固定する前に塗布され得る。小さな接着剤タック（ｔａｃｋ）であれば、足場の中へのまたは足場から外への細胞の移動または小分子の輸送を妨害しないであろう。特定の態様において、足場は、骨および組織の成長または修復を促進する１種以上の薬物を含有し得る。他の態様において、足場は、感染を防ぐ薬物（例えば、抗生物質など）を含み得る。例えば、足場は、薬物で被覆され得る、または、他の選択可能な方法として、薬物は、薬物が経時的に足場から溶出するように足場内に組み込まれ得る。
【００９６】
当該接着剤は、多数の歯科用途を有している。スポット溶接法を用いて、当該接着剤は、口腔内の特定の場所（例えば、顎、歯の断面）に塗布され得る。例えば、当該接着剤は、退縮欠損（ｒｅｃｅｓｓｉｏｎ  ｄｅｆｅｃｔ）の処置に用いられて歯肉組織の高さおよび幅を増加させ得、歯肉縁における付着歯肉組織の量を増加させ得、また、付着歯肉組織帯を増加させ得る。口腔外科においては、当該接着剤は、軟組織の転帰を改善するため、および骨再生誘導法で新しい骨を成長させるために使用され得るであろう。さらに、当該接着剤は、歯周処置後の歯茎の創傷治癒を促進し得、また、出血を防止または抑制するのに役立ち得る。後述されるように、当該接着剤は、生物活性剤を送達するために使用され得る。したがって、当該接着剤は、歯茎および歯根に生物活性剤を送達するために使用され得る。他の態様において、当該接着剤は、歯科インプラントを歯（例えば、歯冠、義歯）に固定するために使用され得る。あるいは、当該接着剤は、歯科セメントを結合させるために歯の象牙質またはエナメル表面を整えるための下塗剤として使用され得る。
【００９７】
他の態様において、接着剤は、支持体を骨に接着させ得る。支持体の例としては、金属支持体（例えば、プレート、医療用インプラントなど）、繊維、ホイル、布片、または被験体内に植え込まれ得る任意の他の材料が挙げられる。当該コアセルベートは、使用前に支持体および／または骨に塗布され得る。例えば、酸化チタン、ステンレス鋼、または他の金属で作られたインプラントが、折れた骨を修復するために一般的に使用される。当該接着剤は、金属支持体、骨、またはその両方に、支持体を骨に接着させる前に塗布され得る。特定の態様において、高分子電解質上に存在する架橋基は、酸化チタンと強い結合を形成し得る。例えば、ＤＯＰＡが湿った酸化チタン表面に強く結合し得ることが示されている（Ｌｅｅら，ＰＮＡＳ  １０３：１２９９９（２００６年））。したがって、骨断片を結合させることに加えて、本明細書に記載される接着剤は、骨への金属支持体の結合を促進し得、それにより、骨の修復および回復が促進され得る。
【００９８】
当該接着剤が１種以上の生物活性剤を含み得ることもまた考えられる。生物活性剤は、その複合体が骨に塗布されると骨の成長および修復を促進することになる任意の薬物であり得る。放出の速度は、複合体を調製するために使用される材料の選択、および生物活性剤が塩である場合はその薬剤の電荷により、制御され得る。特定の態様において、当該接着剤が温度および／またはｐＨの変化により不溶性固体に変換される場合には、当該接着剤は、被験体に投与されて、インサイチューで不溶性固体を生成し得る。したがって、この態様において、不溶性固体は、局在化された制御薬物放出貯留槽として機能し得る。組織と骨との固定および生物活性剤の送達を同時に行って、より大きな患者の安楽をもたらし、骨の治癒を促進し、かつ／または感染を防ぐことが可能であり得る。他の態様において、接着剤は、画像化法（例えば、ＭＲＩ）において一般的に使用される、造影剤を含み得る。この態様において、被験体における接着剤の位置および量は、経時的に検出され、モニタリングされ得る。当該技術分野において一般的に使用される造影剤が、本発明において使用され得る。
【００９９】
当該接着剤は、種々の他の外科的処置において使用され得る。例えば、当該接着剤は、外傷によるまたは外科的処置自体による眼の創傷を処置するために使用され得る。一態様において、接着剤は、被験体において、角膜裂傷または強膜裂傷を修復するために使用され得る。他の態様において、接着剤は、外科的処置（例えば、緑内障手術または角膜移植）によって傷ついた眼組織の治癒を促進するために使用され得る。参照により援用される米国特許出願公開第２００７／０１９６４５４号明細書に開示されている方法が、眼の様々な領域に本明細書に記載されるコアセルベートを塗布するために使用され得る。
【０１００】
他の態様において、接着剤は、被験体の血管中の血流を抑制するために使用され得る。概して、当該接着剤は、血管を部分的または完全に塞ぐために、血管中に注入される。この方法は、多数の用途（血流遮断、または腫瘍もしくは動脈瘤への血流を抑制するための人工塞栓形成の創出を含む）を有する。
【０１０１】
本明細書に記載される接着剤は、皮膚と挿入された医療デバイス（例えば、カテーテル、電極リード、針、カニューレ、骨統合補綴など）との間の接合部を密閉し得る。この態様において、接着剤は、デバイスが被験体に挿入される際の入口部位における感染を防ぐ。他の態様において、接着剤は、デバイスが除去された後に、創傷治癒を促進しかつさらなる感染を防ぐために、皮膚の入口部位に塗布され得る。
【０１０２】
別の態様において、本明細書に記載される接着剤は、体内組織または膜における穿刺創を閉鎖または密閉するために使用され得る。特定の医療用途において、体内組織または膜は、穿刺され、その後、さらなる合併症を回避するために密閉されなければならない。あるいは、本明細書に記載される接着剤は、さらなる損傷を防止し、創傷治癒を促進するために、組織または膜に足場またはパッチを接着させるために使用され得る。
【０１０３】
一態様において、本明細書に記載されるコアセルベートは、支持体の１つ以上の特性を改変し得る。例えば、架橋前のコアセルベートは、表面の濡れ性、電荷、または防汚特性耐食性、防汚性、防汚特性を改変し得るとともに、表面での特定の相互作用（例えば、生体分子付着、細胞付着、金属イオン配位など）を促進し得る。
【実施例】
【０１０４】
以下の実施例は、本明細書において記載され、特許請求されている化合物、組成物、および方法がどのようにして作製され、評価されるかについての完全な開示および説明を当業者に提供するために述べられるものであり、純粋に例示であることが意図され、本発明者らが本発明者らの発明と見なすものの範囲を限定することが意図されるものではない。数値（例えば、量、温度など）に関して精度を確保するための努力がなされたが、いくらかの誤差および偏差が考慮されるべきである。別段の表示がない限り、部は重量部であり、温度は摂氏度または周囲温度であり、圧力は大気圧または大気圧付近である。反応条件（例えば、成分濃度、所望される溶媒、溶媒混合物、温度、圧力、ならびに記載された方法から得られる生成物純度および収率を最適化するために使用され得る他の反応範囲および条件）の変形例および組み合わせが多数ある。そのような方法条件の最適化には、適度かつ常套的な実験しか、必要とされないであろう。
【０１０５】
単純接着剤コアセルベートの調製
単純接着剤コアセルベートを次のように調製した。複数の独立変数を用い、ＪＭＰ８ソフトウェアによる実験計画（Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔ：ＤＯＥ）マトリックスを用いてＭＯＥＰ−ＤＯＰＡコポリマーのコアセルベーションを決定した。各独立変数（溶液のｐＨ、Ｍｇ：ＰＯ４比、エタノールと脱イオン水との比）を選択し、コアセルベーションが起こり得る範囲を設定してウィンドウを生成した。上限および下限の外の変数では、ＭＯＥＰ−ＤＯＰＡコポリマーがゲルを生成することになるかまたは溶解した状態のままになるであろう。実験計画（ＤＯＥ）は、ｐＨ、Ｍｇ：ＰＯ４比、およびＥｔＯＨ：Ｈ２Ｏ比を変更して、１６回の実験により生成した。外観に基づき、１〜３の等級（１−溶解した状態、２−コアセルベートの出現、３−ゲル／固体）を用いて、結果を評価した。結果として得られたデータを、ＤＯＥマトリックスに入力し、ソフトウェアを用いてモデル化した。各パラメータについての最も望ましい状態に基づく、結果として得られたパラメータは、ｐＨが６．８、Ｍｇ：ＰＯ４比が０．４５、そしてＥｔＯＨ：Ｈ２Ｏ比が０．２０となった。
【０１０６】
溶解した状態のＭＯＥＰ−ＤＯＰＡコポリマー５重量％で、このＤＯＥについての実験を行った。各実験は、１．７ｍＬのＥｐｅｎｄｏｒｆチューブ中で、合計５００μＬの溶液を用いて、室温にて行った。ＭＯＥＰ−ＤＯＰＡコポリマー（５重量％）を空のチューブに量り入れた。４５０ｍＭのＮａＣｌ（疑似海洋水）を含む脱イオン水および含まない脱イオン水を添加し、ＭＯＥＰ−ＤＯＰＡコポリマーが溶解した状態になるまでチューブを高速で（ｏｎ  ｈｉｇｈ）ボルテックスした。溶液のｐＨを、ＮａＯＨの６Ｍ溶液を用いて調整した。使用したＮａＯＨの体積は、合計体積に入れた。４５０ｍＭのＮａＣｌを含む脱イオンＨ２Ｏおよび含まない脱イオンＨ２Ｏ中の適量のＭｇＣｌ２を、撹拌しながらゆっくりと溶液に添加した。これに、撹拌しながらゆっくりとエタノールを添加した。最終溶液をボルテックスし、１時間にわたり氷上に置いておき、次いで、室温で置いておいた。コアセルベートは２時間以内に現れた。各実験を、外観に基づき評価した。
【０１０７】
接着剤の調製
存在するＤＯＰＡに比べた使用されるＮａＩＯ４の割合に基づく接着強度を最大化するため、および接着強度に及ぼすジアミンの影響を測定するために試験を行った。接着強度を、Ａｌストリップを用いて試験した。コアセルベートを湿ったストリップに塗布し、適切な架橋溶液（エチレンジアミン二塩酸塩）を添加し、ストリップ上で撹拌し、次いで、別の湿ったストリップで覆い、一緒にクランプした。試料を、３７℃の４５０ｍＭのＮａＣｌを含む脱イオンＨ２Ｏおよび含まない脱イオンＨ２Ｏ中で、２４時間インキュベートした。２４時間後、各Ａｌストリップを、３７℃の４５０ｍＭのＮａＣｌを含む脱イオンＨ２Ｏおよび含まない脱イオンＨ２Ｏ中でＩｎｓｔｒｏｎ上に取付け、接着強度を測定した。
【０１０８】
架橋溶液を、脱イオンＨ２Ｏ中でボルテックスしたｍ−過ヨウ素酸ナトリウムおよび１，２−Ｏ−イソプロピリデン−Ｄ−グルコフラノースを用いて調製した。この溶液は、ＮａＩＯ４：ＤＯＰＡ比に基づいて調製した。これを、次いで、ストリップ上のコアセルベートに塗布した。ジアミンを必要とする試料については、ＮａＩＯ４／糖溶液を、次いで、エチレンジアミン二塩酸塩に添加し、ボルテックスした。次いで、この溶液を、金属ストリップ上のコアセルベートに塗布した。図８は、標準的な重ね剪断構成での、アルミニウム被着物上の接着剤の水中接着強度を示している（４５０ｋＰａは約６０ｐｓｉである）。表１は、多数の接着剤を調製するためのさらなるパラメータを提供する：（１）ＥｔＯＨは実験１〜１３では２０％であり、実験１４〜２１では３０％であった；（２）Ｍｇ／ＰＯ４は実験１〜１３では０．４５であり、実験１４〜２１では０．５であった；（３）アミンはエチレンジアミンであった；そして（４）実験１〜１４および１６では脱イオン水を使用し、実験１６および１８〜２１では４５０ｍＭ  ＮａＣｌを含む脱イオン水を使用した。実験１２および１３では、アミン修飾された充填剤を添加した。実験１８および１９では、５ｍｇの粉砕したサンゴを添加した。
【０１０９】
実験２２〜２５では、酸化Ｆｅ（ＩＩＩ）ナノ粒子を、酸化剤および充填剤として使用した。ここで、Ｆｅ２Ｏ３：ＤＯＰＡの重量％は、コアセルベート中のものである。これらの試料をインキュベートし、即席の海洋海水（ｐＨ８．４）中で試験した。その結果を表１および図９に示す。
【０１１０】
本出願全体にわたって、種々の刊行物が参照される。本明細書に記載される化合物、組成物および方法をより完全に説明するために、これらの刊行物の開示内容はその全体が、これにより参照により本出願に援用される。
【０１１１】
種々の改変および変更が、本明細書に記載される化合物、組成物および方法に加えられ得る。本明細書に記載される化合物、組成物および方法の他の態様は、本明細書の検討ならびに本明細書に開示される化合物、組成物および方法の実施から、明らかであろう。本明細書および実施例は、例示と見なされることが意図される。
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【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５Ａ−５Ｄ】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【国際調査報告】
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