(57)【要約】  ウイルス感染症を治療するための、ある種の化合物および薬学的に許容されるその塩、それらの医薬組成物、それらの調製法、およびそれらの使用が提供される。本発明は、宿主の免疫応答の増強剤として作用する化合物に関する。本化合物は、こうしたタンパク質の1つ以上の発現および/または活性を上方調節すると考えられ、それにより、より良好なウイルス防御および/または治療がもたらされる。【選択図】図１
2014532626.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(I)による構造を有する化合物、
【化１】
2014532626.tif 000127
または薬学的に許容されるその塩
（式中、
X1、X4、X7、およびX8は、N、NH、S、O、C、CH、またはCH2から独立して選択され、
X2、X3、X5、およびX6は、N、C、またはCHから独立して選択され、
Zは、結合、-C(O)、または(C1〜C6)アルキレンから選択され、
R1は、水素、-R12、-R14、-R9(R15)m、-OR9(R15)m、およびハロからなる群から選択され、
R2は、水素、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、-R12、-R14、C(O)R12、-R9R12、-R9R13、-R9R14、-C(O)R14、-R9(R15)m、-OR9(R15)m、-OR13、-R12S(O)2、-S(O)2R12、ハロ、ニトリル、スルホンアミド、スルホン、スルホキシド、(C4〜C14)アリール、および(C3〜C12)シクロアルキルからなる群から選択され、前記R2基は、1〜3つのR11基により場合により置換されていてもよく、
R3は、水素、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、-R12、-R14、C(O)R12、-R9R12、-R9R13、-R9R14、-C(O)R14、-R9(R15)m、-OR9(R15)m、-OR13、ハロ、ニトリル、スルホンアミド、スルホン、スルホキシド、(C4〜C14)アリール、および(C3〜C12)シクロアルキルからなる群から選択され、前記R3基は、1〜3つのR11基により場合により置換されていてもよく、
R4は、場合により存在しないか、または水素、(C1〜C6)アルキル、-R9(R15)m、-OR9(R15)m、-R9R10、-C(O)R9、-C(O)R13、ハロ、および(C3〜C12)シクロアルキルからなる群から選択され、
R5は、水素、(C1〜C6)アルキル、-C(O)R12、-R9R12、-R9(R15)m、-OR9(R15)m、-R14、ハロ、およびニトリルからなる群から選択され、
R6は、水素、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、-R12、-R14、C(O)R12、-R9R12、-R9R13、-R9R14、-C(O)R14、-R9(R15)m、-OR9(R15)m、-OR13、ハロ、ニトリル、スルホンアミド、スルホン、スルホキシド、(C4〜C14)アリール、および(C3〜C12)シクロアルキルからなる群から選択され、前記R6基は、1〜3つのR11基により場合により置換されていてもよく、
R7は、水素、(C1〜C6)アルキル、-R9(R15)m、-OR9(R15)m、ハロ、-C(O)R12、-R9R12、ニトリル、および-R14からなる群から選択され、
R8は、水素および(C1〜C6)アルキルからなる群から独立して選択され、
R9は、(C1〜C6)アルキルであり、
R10は、(C4〜C14)アリールであり、
R11は、(C1〜C6)アルキル、ジメチル、スルホンアミド、-OR8、-C(O)R12、オキソ、ニトリル、-R12、ハロ、-R9(R15)m、および-OR9(R15)mからなる群から選択され、
R12は、-NRxRyであり、RxおよびRyは、水素および(C1〜C6)アルキルからなる群から独立して選択され、RxおよびRyは、場合により、それらが結合している窒素と一緒になって、(C1〜C11)複素環式環または(C1〜C11)ヘテロアリール環を形成することができ、前記複素環式環または前記ヘテロアリール環は、N、SおよびOから選択される1〜4個のヘテロ原子を独立して有しており、前記複素環式環またはヘテロアリール環はまた、1〜3つのR11基により場合により置換されていてもよく、
R13は、(C3〜C12)シクロアルキルであり、
R14は、(C1〜C11)ヘテロアリールまたは(C1〜C11)複素環式からなる群から選択され、前記(C1〜C11)複素環式または(C1〜C11)ヘテロアリールは各々、N、S、またはOから選択される1〜3個のヘテロ原子を有していてもよく、前記(C1〜C11)ヘテロアリールまたは(C1〜C11)複素環式はまた、1〜3つの独立したR11基により場合により置換されていてもよく、
R15は、ハロであり、
mは、独立して0であるか、または1〜3の整数である）。
【請求項２】
X1、X4、X7、およびX8が、N、NH、C、S、O、CH、またはCH2から独立して選択され、
X2、X3、X5、およびX6が、N、C、またはCHから独立して選択され、
Zが、結合、-C(O)、およびメチレンからなる群から選択され、
R1が、水素、-R12、クロロ、ブロモ、フルオロ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、オキサゾリル、フラニル、オキソラニル、オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、イミダゾリジニル、イミダゾリル、オキサニル、ピペリジニル、モルホリニル、ジヒドロピラニル、ピラニル、テトラヒドロピリジニル、ピリジニル、およびピロリジニルからなる群から選択され、前記R1基は、1〜3つのR11基により場合により置換されていてもよく、
R2が、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ニトリル、クロロ、ブロモ、フルオロ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、-R9R12、-R9R13、-R9R14、-C(O)R12、-C(O)R14、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、-OR13、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニルメチル、イミダゾリル、フェニル、チオフェニル、ピペリジニル、オキサニル、ピロリジニル、フラニル、モルホリニル、ピリジニル、オキソラニルからなる群から選択され、R2基は、1〜3つの独立したR11基により場合により置換されていてもよく、
R3が、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ニトリル、クロロ、ブロモ、フルオロ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、-R9R12、-R9R13、-R9R14、-C(O)R12、-C(O)R14、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、-OR13、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニルメチル、イミダゾリル、フェニル、チオフェニル、ピペリジニル、オキサニル、ピロリジニル、フラニル、モルホリニル、ピリジニル、オキソラニルからなる群から選択され、R3基は、1〜3つの独立したR11基により場合により置換されていてもよく、
R4が、場合により存在しないか、または水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、-C(O)R9、-(CO)R13、クロロ、ブロモ、フルオロ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルからなる群から選択され、
R5が、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、-C(O)R12、-R9R12、ニトリル、クロロ、ブロモ、フルオロ、ジフオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、およびピロリジニルからなる群から選択され、
R6が、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ニトリル、クロロ、ブロモ、フルオロ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、-R9R12、-R9R13、-R9R14、-C(O)R12、-C(O)R14、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、-OR13、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニルメチル、イミダゾリル、フェニル、チオフェニル、ピペリジニル、オキサニル、ピロリジニル、フラニル、モルホリニル、ピリジニル、オキソラニルからなる群から選択され、R6は、1〜3つの独立したR11基により場合により置換されていてもよく、
R7が、水素、-C(O)R12、-R9R12、メチル、エチル、プロピル、ブチル、クロロ、ブロモ、フルオロ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ニトリル、およびピロリジニルからなる群から選択され、
R8が、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、およびペンチルからなる群から独立して選択され、
R9が、メチル、エチル、プロピル、ブチル、およびペンチルからなる群から選択され、
R10が、フェニルであり、
R11が、メチル、ジメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ヒドロキシル、オキソ、ニトリル、-C(O)R12、およびアミノからなる群から選択され、
R12が、-NRxRyであり、RxおよびRyは、水素およびメチルからなる群から独立して選択され、RxおよびRyは、場合により、それらが結合している窒素と一緒になって、(C1〜C11)複素環式環または(C1〜C11)ヘテロアリール環を形成することができ、前記複素環式環または前記ヘテロアリール環は、N、SおよびOから選択される1〜4個のヘテロ原子をそれぞれ独立して有しており、前記複素環式環またはヘテロアリール環はまた、1〜3つのR11基により場合により置換されていてもよく、
R13が、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルからなる群から選択され、
R14が、ピペリジニル、オキソラニル、モルホリニル、イミダゾリル、チオフェニル、オキサニル、ピロリジニル、フラニル、モルホリニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピリジニル、イミダゾリジニル、およびピリジニルからなる群から選択され、R14基は、1〜3つの独立したR11基により場合により置換されていてもよく、
R15が、フルオロ、ブロモ、およびクロロからなる群から選択され、
mが、独立して0であるか、または1〜3の整数である、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項３】
X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7、およびX8が、N、NH、またはCHから独立して選択され、
Zが、結合、またはメチレンから選択され、
R1が、オキサゾリル、オキサニル、オキソラニル、オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、イミダゾリジニル、およびフラニルからなる群から選択され、前記R1基は、1〜2つのR11基により場合により置換されていてもよく、
R2が、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、クロロ、ブロモ、フルオロ、ニトリル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、イミダゾリル、フェニル、およびオキソラニルからなる群から選択され、R2は、1〜2つの独立したR11基により場合により置換されていてもよく、
R3が、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ニトリル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、-C(O)R12、オキサニル、オキソラニル、ピリジニル、フェニル、チオフェニル、ピペリジニル、ピロリジニルからなる群から選択され、R3は、1〜2つの独立したR11基により場合により置換されていてもよく、
R4が、場合により存在しないか、または水素、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ニトリル、-C(O)R9、-(CO)R13、クロロ、ブロモ、およびフルオロからなる群から選択され、
R5が、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、-C(O)R12、-R9R12、ニトリル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ニトリル、クロロ、ブロモ、フルオロ、およびピロリジニルからなる群から選択され、
R6が、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ニトリル、クロロ、ブロモ、フルオロ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ピペリジニル、モルホリニル、オキソラニルからなる群から選択され、R6は、1〜2つの独立したR11基により場合により置換されていてもよく、
R7が、水素、-C(O)R12、-R9R12、メチル、エチル、プロピル、ブチル、クロロ、ブロモ、フルオロ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ニトリル、およびピロリジニルからなる群から選択され、
R8が、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、およびペンチルからなる群から独立して選択され、
R9が、メチル、エチル、プロピル、ブチル、およびペンチルからなる群から選択され、
R10が、フェニルであり、
R11が、メチル、ジメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ヒドロキシル、オキソ、ニトリル、-C(O)R12、およびアミノからなる群から選択され、
R12が、-NRxRyであり、RxおよびRyは、水素およびメチルからなる群から独立して選択され、RxおよびRyは、場合により、それらが結合している窒素と一緒になって、(C1〜C11)複素環式環または(C1〜C11)ヘテロアリール環を形成することができ、前記複素環式環または前記ヘテロアリール環は、N、SおよびOから選択される1〜4個のヘテロ原子をそれぞれ独立して有しており、前記複素環式環またはヘテロアリール環はまた、1〜3つのR11基により場合により置換されていてもよく、
R13が、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルからなる群から選択され、
R14が、ピペリジニル、オキソラニル、およびモルホリニルからなる群から選択され、  R14は、1〜3つの独立したR11基により場合により置換されていてもよく、
R15が、フルオロ、ブロモ、クロロからなる群から選択され、
mが、独立して0であるか、または1〜3の整数である、
請求項1に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項４】
X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7、およびX8が、N、またはCHから独立して選択され、
Zが、結合、またはメチレンから選択され、
R1が、オキサゾリル、オキサニル、オキソラニル、オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、イミダゾリジニル、およびフラニルからなる群から選択され、前記R1基は、1〜2つのR11基により場合により置換されていてもよく、
R2が、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、クロロ、ブロモ、フルオロ、ニトリル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、イミダゾリル、フェニル、およびオキソラニルからなる群から選択され、R2は、1〜2つの独立したR11基により場合により置換されていてもよく、
R3が、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ニトリル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、-C(O)R12、オキサニル、オキソラニル、ピリジニル、フェニル、チオフェニル、ピペリジニル、ピロリジニルからなる群から選択され、R3は、1〜2つの独立したR11基により場合により置換されていてもよく、
R4が、場合により存在しないか、または水素、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ニトリル、-C(O)R9、-C(O)R13、クロロ、ブロモ、およびフルオロからなる群から選択され、
R5が、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、-C(O)R12、-R9R12、ニトリル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ニトリル、クロロ、ブロモ、フルオロ、およびピロリジニルからなる群から選択され、
R6が、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ニトリル、クロロ、ブロモ、フルオロ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ピペリジニル、モルホリニル、オキソラニルからなる群から選択され、R6は、1〜2つの独立したR11基により場合により置換されていてもよく、
R7が、水素、-C(O)R12、-R9R12、メチル、エチル、プロピル、ブチル、クロロ、ブロモ、フルオロ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ニトリル、およびピロリジニルからなる群から選択され、
R8が、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、およびペンチルからなる群から独立して選択され、
R9が、メチル、エチル、プロピル、ブチル、およびペンチルからなる群から選択され、
R10が、フェニルであり、
R11が、メチル、ジメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ヒドロキシル、オキソ、ニトリル、-C(O)R12、およびアミノからなる群から選択され、
R12が、-NRxRyであり、RxおよびRyは、水素またはメチルから独立して選択され、
R13が、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルからなる群から選択され、
R14が、ピペリジニル、オキソラニル、モルホリニルからなる群から選択され、R14は、1〜3つの独立したR11基により場合により置換されていてもよく、
R15が、フルオロ、ブロモ、およびクロロからなる群から選択され、
mが、独立して0であるか、または1〜3の整数である、
請求項1に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項５】
R1が、チオフェニル、フラニル、ピリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、メチルピロリジニル、メチルピペルジジニル、
【化２】
2014532626.tif 000128
およびメチル-モルホリニルからなる群から選択される、請求項1に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項６】
R2が、モルホリニル、メチルピペリジニル、およびテトラヒドロフラニルからなる群から選択される、請求項1に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項７】
R3が、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピロリジニル、1H-イミダゾリル、プロパニルオキシ、およびカルボニル-モルホリニルからなる群から選択される、請求項1に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項８】
R4がピロリジニルである、請求項1に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項９】
R5がピロリジニルである、請求項1に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１０】
R6が、オキサジアゾリル、フラニル、オキサゾリル、メチル-ピロリジル、メチル-ピロリジノール、メチル-モルホリニル、オキサゾリジノン、ピロリジノン、イミダゾリジノン、イミダゾリジンジオン、およびメチル-オキサゾールからなる群から選択される、請求項1に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１１】
X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7、およびX8が、NおよびCHから選択され、
R1が、水素、シクロペンチル、シクロプロピル、プロパン-2-イル、メチル、エチル、2-メチルプロピル、チオフェン-3-イル、フラン-3-イル、ピリジン-3-イル、エトキシ、フェニル、ジフルオロメトキシ、クロリド、テトラヒドロフラン-(2または3)-イル、テトラヒドロピラン-(3または4)-イル、1-メチルピロリジン-(2または3)-イル、1-メチル-(3または4)-ピペリジニル、カルボキサミド、
【化３】
2014532626.tif 000129
、N,N-ジメチル-カルボキサミド、N-メチル-カルボキサミド、メチル-ジメチルアミン、4-メチル-モルホリニル、4-カルボニル-モルホリニル、シクロペンチル-メチル、およびトリフルオロメチルからなる群から選択され、
R2が、水素、トリフルオロメチル、プロパン-2-イル、モルホリン-4-イル、1-メチルピペルジン-4-イル、およびテトラヒドロフラン-3-イルからなる群から選択され、
R3が、水素、トリフルオロメチル、クロリド、メチル、プロパン-2-イル、2-メチルプロピル、フェニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロフラン-(2または3)-イル、およびピペリジン-1-イル、ピロリジン-1-イル、1H-イミダゾール-(2または5)-イル、プロパン-2-イルオキシ、エトキシ、シアノ、カルボキサミド、およびカルボニル-モルホリニルからなる群から選択され、
R4が、場合により存在しないか、または水素、ピロリジン-1-イル、シアノ、カルボキサミド、およびジメチル-メチルアミンからなる群から選択され、
R5が、水素、ピロリジン-1-イル、シアノ、カルボキサミド、およびジメチル-メチルアミンからなる群から選択され
R6が、水素、1,3,4-オキサジアゾール-2-イル、フラン-2-イル、1,3-オキサゾール-2-イル、メチル-ジメチルアミン、1-メチル-ピロリジル、1-メチル-ピロリジン-3-オール、4-メチル-モルホリニル、3-(1,3-オキサゾリジン-2-オン)、1-ピロリジン-2-オン、1-イミダゾリジン-2-オン、1-イミダゾリジン-2,4-ジオン、4-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル、4-(プロパン-2-イル)-1,3-オキサゾール-5-イル、5-(4,4-ジメチル-4,5-ジヒドロ-1,3-オキサゾール-5-イル)、5-(1,3-オキサゾール-4-アミン)、5-(1,3-オキサゾール-4-カルボニトリル)、5-(1,3-オキサゾール-4-カルボキサミド)からなる群から選択され、
R7が、水素およびクロロからなる群から選択される、請求項1に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１２】
X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7、およびX8が、NまたはCHから選択され、
R1が、水素、シクロペンチル、シクロプロピル、プロパン-2-イル、メチル、エチル、2-メチルプロピル、チオフェン-3-イル、フラン-3-イル、ピリジン-3-イル、エトキシ、フェニル、ジフルオロメトキシ、クロリド、テトラヒドロフラン-(2または3)-イル、テトラヒドロピラン-(3または4)-イル、1-メチルピロリジン-(2または3)-イル、1-メチル-(3または4)-ピペリジニル、カルボキサミド、
【化４】
2014532626.tif 000130
、N,N-ジメチル-カルボキサミド、N-メチル-カルボキサミド、メチル-ジメチルアミン、4-メチル-モルホリニル、4-カルボニル-モルホリニル、シクロペンチル-メチル、およびトリフルオロメチルからなる群から選択され、
R2が、水素、トリフルオロメチル、プロパン-2-イル、モルホリン-4-イル、1-メチルピペルジン-4-イル、およびテトラヒドロフラン-3-イルからなる群から選択され、
R3が、水素、トリフルオロメチル、クロリド、メチル、プロパン-2-イル、2-メチルプロピル、フェニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロフラン-(2または3)-イル、およびピペリジン-1-イル、ピロリジン-1-イル、1H-イミダゾール-(2または5)-イル、プロパン-2-イルオキシ、エトキシ、シアノ、カルボキサミド、およびカルボニル-モルホリニルからなる群から選択され、
R4が、場合により存在しないか、または水素、ピロリジン-1-イル、シアノ、カルボキサミド、およびジメチル-メチルアミンからなる群から選択され、
R5が、水素、ピロリジン-1-イル、シアノ、カルボキサミド、およびジメチル-メチルアミンからなる群から選択され
R6が、水素、1,3,4-オキサジアゾール-2-イル、フラン-2-イル、1,3-オキサゾール-2-イル、メチル-ジメチルアミン、1-メチル-ピロリジル、1-メチル-ピロリジン-3-オール、4-メチル-モルホリニル、3-(1,3-オキサゾリジン-2-オン)、1-ピロリジン-2-オン、1-イミダゾリジン-2-オン、1-イミダゾリジン-2,4-ジオン、4-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル、4-(プロパン-2-イル)-1,3-オキサゾール-5-イル、5-(4,4-ジメチル-4、5-ジヒドロ-1,3-オキサゾール-5-イル)、5-(1,3-オキサゾール-4-アミン)、5-(1,3-オキサゾール-4-カルボニトリル)、5-(1,3-オキサゾール-4-カルボキサミド)からなる群から選択され、
R7が、水素およびクロロからなる群から選択される、
請求項1に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１３】
式(II)による構造を有する化合物、
【化５】
2014532626.tif 000131
または薬学的に許容されるその塩
(式中、
Zは、結合、-C(O)、または(C1〜C6)アルキレンから選択され、
R1は、水素、-R12、-R14、-R9(R15)m、-OR9(R15)m、およびハロからなる群から選択され、
R2は、水素、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、-R12、-R14、C(O)R12、-R9R12、-R9R13、-R9R14、-C(O)R14、-R9(R15)m、-OR9(R15)m、-OR13、-R12S(O)2、-S(O)2R12、ハロ、ニトリル、スルホンアミド、スルホン、スルホキシド、(C4〜C14)アリール、および(C3〜C12)シクロアルキルからなる群から選択され、前記R2基は、1〜3つのR11基により場合により置換されていてもよく、
R3は、水素、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、-R12、-R14、C(O)R12、-R9R12、-R9R13、-R9R14、-C(O)R14、-R9(R15)m、-OR9(R15)m、-OR13、ハロ、ニトリル、スルホンアミド、スルホン、スルホキシド、(C4〜C14)アリール、および(C3〜C12)シクロアルキルからなる群から選択され、前記R3基は、1〜3つのR11基により場合により置換されていてもよく、
R4は、水素、(C1〜C6)アルキル、-R9(R15)m、-OR9(R15)m、-C(O)R9、-C(O)R13、ハロ、および(C3〜C12)シクロアルキルからなる群から選択され、
R5は、水素、(C1〜C6)アルキル、-C(O)R12、-R9R12、-R9(R15)m、-OR9(R15)m、-R14、ハロ、およびニトリルからなる群から選択され、
R6は、水素、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、-R12、-R14、C(O)R12、-R9R12、-R9R13、-R9R14、-C(O)R14、-R9(R15)m、-OR9(R15)m、-OR13、ハロ、ニトリル、スルホンアミド、スルホン、スルホキシド、(C4〜C14)アリール、および(C3〜C12)シクロアルキルからなる群から選択され、前記R6基は、1〜3つのR11基により場合により置換されていてもよく、
R7は、水素、(C1〜C6)アルキル、-R9(R15)m、-OR9(R15)m、ハロ、-C(O)R12、-R9R12、ニトリル、および-R14からなる群から選択され、
R8は、水素および(C1〜C6)アルキルからなる群から独立して選択され、
R9は、(C1〜C6)アルキルであり、
R10は、(C4〜C14)アリールであり、
R11は、(C1〜C6)アルキル、ジメチル、スルホンアミド、-OR8、-C(O)R12、オキソ、ニトリル、-R12、ハロ、-R9(R15)m、および-OR9(R15)mからなる群から選択され、
R12は、-NRxRyであり、RxおよびRyは、水素および(C1〜C6)アルキルからなる群から独立して選択され、RxおよびRyは、場合により、それらが結合している窒素と一緒になって、(C1〜C11)複素環式環または(C1〜C11)ヘテロアリール環を形成することができ、前記複素環式環または前記ヘテロアリール環は、N、SおよびOから選択される1〜4個のヘテロ原子を独立して有しており、前記複素環式環またはヘテロアリール環はまた、1〜3つのR11基により場合により置換されていてもよく、
R13は、(C3〜C12)シクロアルキルであり、
R14は、(C1〜C11)ヘテロアリールまたは(C1〜C11)複素環式からなる群から選択され、前記(C1〜C11)複素環式または(C1〜C11)ヘテロアリールは各々、N、S、またはOから選択される1〜3個のヘテロ原子を有していてもよく、前記(C1〜C11)ヘテロアリールまたは(C1〜C11)複素環式はまた、1〜3つの独立したR11基により場合により置換されていてもよく、
R15は、ハロであり、
mは、独立して0であるか、または1〜3の整数である)。
【請求項１４】
Zが、結合、-C(O)、およびメチレンからなる群から選択され、
R1が、水素、-R12、クロロ、ブロモ、フルオロ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、オキサゾリル、フラニル、オキソラニル、オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、イミダゾリジニル、イミダゾリル、オキサニル、ピペリジニル、モルホリニル、ジヒドロピラニル、ピラニル、テトラヒドロピリジニル、ピリジニル、およびピロリジニルからなる群から選択され、前記R1基は、1〜3つのR11基により場合により置換されていてもよく、
R2が、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ニトリル、クロロ、ブロモ、フルオロ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、-R9R12、-R9R13、-R9R14、-C(O)R12、-C(O)R14、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、-OR13、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニルメチル、イミダゾリル、フェニル、チオフェニル、ピペリジニル、オキサニル、ピロリジニル、フラニル、モルホリニル、ピリジニル、オキソラニルからなる群から選択され、R2は、1〜3つの独立したR11基により場合により置換されていてもよく、
R3が、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ニトリル、クロロ、ブロモ、フルオロ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、-R9R12、-R9R13、-R9R14、-C(O)R12、-C(O)R14、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、-OR13、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニルメチル、イミダゾリル、フェニル、チオフェニル、ピペリジニル、オキサニル、ピロリジニル、フラニル、モルホリニル、ピリジニル、オキソラニルからなる群から選択され、R3は、1〜3つの独立したR11基により場合により置換されていてもよく、
R4が、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、-C(O)R9、-C(O)R13、クロロ、ブロモ、フルオロ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルからなる群から選択され、
R5が、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、-C(O)R12、-R9R12、ニトリル、クロロ、ブロモ、フルオロ、ジフオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、およびピロリジニルからなる群から選択され、
R6が、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ニトリル、クロロ、ブロモ、フルオロ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、-R9R12、-R9R13、-R9R14、-C(O)R12、-C(O)R14、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、-OR13、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニルメチル、イミダゾリル、フェニル、チオフェニル、ピペリジニル、オキサニル、ピロリジニル、フラニル、モルホリニル、ピリジニル、オキソラニルからなる群から選択され、R6は、1〜3つの独立したR11基により場合により置換されていてもよく、
R7が、水素、-C(O)R12、-R9R12、メチル、エチル、プロピル、ブチル、クロロ、ブロモ、フルオロ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ニトリル、およびピロリジニルからなる群から選択され、
R8が、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、およびペンチルからなる群から独立して選択され、
R9が、メチル、エチル、プロピル、ブチル、およびペンチルからなる群から選択され、
R10が、フェニルであり、
R11が、メチル、ジメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ヒドロキシル、オキソ、ニトリル、-C(O)R12、およびアミノからなる群から選択され、
R12が、-NRxRyであり、RxおよびRyは、水素およびメチルからなる群から独立して選択され、RxおよびRyは、場合により、それらが結合している窒素と一緒になって、(C1〜C11)複素環式環または(C1〜C11)ヘテロアリール環を形成することができ、前記複素環式環または前記ヘテロアリール環は、N、SおよびOから選択される1〜4個のヘテロ原子を独立して有しており、前記複素環式環またはヘテロアリール環はまた、1〜3つのR11基により場合により置換されていてもよく、
R13が、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルからなる群から選択され、
R14が、ピペリジニル、オキソラニル、モルホリニル、イミダゾリル、チオフェニル、オキサニル、ピロリジニル、フラニル、モルホリニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピリジニル、イミダゾリジニル、およびピリジニルからなる群から選択され、R14は、1〜3つの独立したR11基により場合により置換されていてもよく、
R15が、フルオロ、ブロモ、およびクロロからなる群から選択され、
mが、独立して0であるか、または1〜3の整数である、
請求項13に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１５】
Zが、結合、またはメチレンから選択され、
R1が、オキサゾリル、オキサニル、オキソラニル、オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、イミダゾリジニル、およびフラニルからなる群から選択され、前記R1基は、1〜2つのR11基により場合により置換されていてもよく、
R2が、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、クロロ、ブロモ、フルオロ、ニトリル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、イミダゾリル、フェニル、およびオキソラニルからなる群から選択され、R2は、1〜2つの独立したR11基により場合により置換されていてもよく、
R3が、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ニトリル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、-C(O)R12、オキサニル、オキソラニル、ピリジニル、フェニル、チオフェニル、ピペリジニル、ピロリジニルからなる群から選択され、R3は、1〜2つの独立したR11基により場合により置換されていてもよく、
R4が、水素、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ニトリル、-C(O)R9、-C(O)R13、クロロ、ブロモ、およびフルオロからなる群から選択され、
R5が、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、-C(O)R12、-R9R12、ニトリル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ニトリル、クロロ、ブロモ、フルオロ、およびピロリジニルからなる群から選択され、
R6が、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ニトリル、クロロ、ブロモ、フルオロ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ピペリジニル、モルホリニル、オキソラニルからなる群から選択され、R6は、1〜2つの独立したR11基により場合により置換されていてもよく、
R7が、水素、-C(O)R12、-R9R12、メチル、エチル、プロピル、ブチル、クロロ、ブロモ、フルオロ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ニトリル、およびピロリジニルからなる群から選択され、
R8が、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、およびペンチルからなる群から独立して選択され、
R9が、メチル、エチル、プロピル、ブチル、およびペンチルからなる群から選択され、
R10が、フェニルであり、
R11が、メチル、ジメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ヒドロキシル、オキソ、ニトリル、-C(O)R12、およびアミノからなる群から選択され、
R12が、-NRxRyであり、RxおよびRyは、水素およびメチルからなる群から独立して選択され、RxおよびRyは、場合により、それらが結合している窒素と一緒になって、(C1〜C11)複素環式環または(C1〜C11)ヘテロアリール環を形成することができ、前記複素環式環または前記ヘテロアリール環は、N、SおよびOから選択される1〜4個のヘテロ原子を独立して有しており、前記複素環式環またはヘテロアリール環はまた、1〜3つのR11基により場合により置換されていてもよく、
R13が、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルからなる群から選択され、
R14が、ピペリジニル、オキソラニル、モルホリニルからなる群から選択され、R14は、1〜3つの独立したR11基により場合により置換されていてもよく、
R15が、フルオロ、ブロモ、およびクロロからなる群から選択され、
mが、独立して0であるか、または1〜3の整数である、
請求項１３に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１６】
式(X)による構造を有する化合物、
【化６】
2014532626.tif 000132
または薬学的に許容されるその塩
(式中、
R1は、水素および(C1〜C11)ヘテロアリールからなる群から選択され、
R2は、水素および(C1〜C6)ハロアルキルからなる群から選択され、
R3は、水素および(C1〜C6)ハロアルキルからなる群から選択される)。
【請求項１７】
R1が、水素およびオキサジアゾリルからなる群から選択される、請求項16に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１８】
R1が、水素およびオキサジアゾリルからなる群から選択され、
R2が、水素およびトリフルオロメチルからなる群から選択され、
R3が、水素およびトリフルオロメチルからなる群から選択される、請求項16に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１９】
R1が、水素および1,3,4-オキサジアゾール-2-イルからなる群から選択され、
R2が、水素およびトリフルオロメチルからなる群から選択され、
R3が、水素およびトリフルオロメチルからなる群から選択される、請求項16に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項２０】
式(XI)による構造を有する化合物、
【化７】
2014532626.tif 000133
または薬学的に許容されるその塩
(式中、
Xは、NおよびCHからなる群から選択され、
R1は、水素および(C1〜C11)ヘテロアリールからなる群から選択され、
R2は、水素および(C1〜C6)ハロアルキルからなる群から選択され、
R3は、水素および(C1〜C6)ハロアルキルからなる群から選択される)。
【請求項２１】
R1が、水素、オキサジアゾリル、およびオキサゾリルからなる群から選択される、請求項20に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項２２】
Xが、NおよびCHからなる群から選択され、
R1が、水素、1,3,4-オキサジアゾール-2-イル、および1,3-オキサゾール-5-イルからなる群から選択され、
R2が、水素およびトリフルオロメチルからなる群から選択され、
R3が、水素およびトリフルオロメチルからなる群から選択される、請求項20に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項２３】
式(XIII)による構造を有する化合物、
【化８】
2014532626.tif 000134
2014532626.tif 000135
または薬学的に許容されるその塩
（式中、
Xは、NおよびCHからなる群から選択され、
R1は、水素および(C1〜C11)ヘテロアリールからなる群から選択され、
R2は、水素および(C1〜C6)ハロアルキルからなる群から選択され、
R3は、水素および(C1〜C6)ハロアルキルからなる群から選択される）。
【請求項２４】
R1が、水素およびオキサジアゾリルからなる群から選択される、請求項23に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項２５】
Xが、窒素および炭素からなる群から選択され、
R1が、水素および1,3,4-オキサジアゾール-2-イルからなる群から選択され、
R2が、水素およびトリフルオロメチルからなる群から選択され、
R3が、水素およびトリフルオロメチルからなる群から選択される、請求項23に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項２６】
式(XIV)による構造を有する化合物、
【化９】
2014532626.tif 000136
2014532626.tif 000137
または薬学的に許容されるその塩
(式中、
X1は、NおよびCからなる群から選択され、
X2は、S、CおよびCHからなる群から選択され、
X3は、NおよびOからなる群から選択され、
R1は、水素、(C1〜C11)ヘテロアリール、および(C1〜C11)複素環からなる群から選択され、
R2は、水素、ベンジル、(C1〜C6)アルキル、アセチル、およびシクロアルキルカルボニルからなる群から選択され、
R3は、水素および(C1〜C6)ハロアルキルからなる群から選択され、
R4は、水素および(C1〜C6)ハロアルキルからなる群から選択され、
R5は、水素である)。
【請求項２７】
R1がオキサジアゾリルである、請求項26に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項２８】
X1が、NおよびCからなる群から選択され、
X2が、S、CおよびCHからなる群から選択され、
X3が、NおよびOからなる群から選択され、
R1が、水素、3,4-オキサジアゾール-2-イル、テトラヒドロピラン-(3または4)-イル、1-メチルピペルジン-(3または4)-イル、3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル、5,6-ジヒドロ-2H-ピラン-3-イル、および1-メチル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-(4または5)-イルからなる群から選択され、
R2が、水素、ベンジル、メチル、アセチル、およびシクロブチルカルボニルからなる群から選択され、
R3が、水素およびトリフルオロメチルからなる群から選択され、
R4が、水素およびトリフルオロメチルからなる群から選択され、
R5が、水素である、請求項26に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項２９】
式(XV)による構造を有する化合物、
【化１０】
2014532626.tif 000138
または薬学的に許容されるその塩
(式中、
X1およびX2は、NおよびCHからなる群から独立して選択され、
R1は、水素および(C1〜C6)ハロアルキルからなる群から選択され、
R2は、水素および(C1〜C6)ハロアルキルからなる群から選択され、
R3は、水素および(C1〜C6)アルキルからなる群から選択され、
R4は、水素および(C1〜C6)アルキルからなる群から選択され、
R5は、水素および(C1〜C11)ヘテロアリールからなる群から選択される)。
【請求項３０】
R5が、オキサジアゾリルである、請求項29に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項３１】
X1およびX2が、NおよびCHからなる群から独立に選択され、
R1が、水素およびトリフルオロメチルからなる群から選択され、
R2が、水素およびトリフルオロメチルからなる群から選択され、
R3が、水素およびメチルからなる群から選択され、
R4が、水素およびメチルからなる群から選択され、
R5が、水素および1,3,4-オキサジアゾール-2-イルからなる群から選択される、請求項29に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項３２】
式(XVI)による構造を有する化合物、
【化１１】
2014532626.tif 000139
または薬学的に許容されるその塩
(式中、
Y1は、NおよびCHからなる群から選択され、
Y2は、OおよびSからなる群から選択され、
R3は、トリフルオロメチルおよびシクロペンチルからなる群から選択される)。
【請求項３３】
式(XVII)による構造を有する化合物、
【化１２】
2014532626.tif 000140
または薬学的に許容されるその塩
(式中、
Y1は、NおよびCHからなる群から選択され、
R3は、トリフルオロメチルおよびシクロペンチルからなる群から選択される)。
【請求項３４】
以下の構造を有する化合物、
【化１３】
2014532626.tif 000141
または薬学的に許容されるその塩。
【請求項３５】
以下の構造を有する化合物、
【化１４】
2014532626.tif 000142
または薬学的に許容されるその塩。
【請求項３６】
以下の構造を有する化合物、
【化１５】
2014532626.tif 000143
または薬学的に許容されるその塩。
【請求項３７】
2-[2,4-ビス(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]1,8-ナフチリジン-8-イル]-1,3,4-オキサジアゾール、
2-[2-シクロペンチル-4-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]1,8-ナフチリジン-8-イル]-1,3,4-オキサジアゾール、
2-[2-(プロパン-2-イル)-4-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]1,8-ナフチリジン-8-イル]-1,3,4-オキサジアゾール、
5-[2,4-ビス(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]1,8-ナフチリジン-8-イル]-1,3-オキサゾール、
2-[2-シクロプロピル-4-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]1,8-ナフチリジン-8-イル]-1,3,4-オキサジアゾール、
2-[2-(チオフェン-3-イル)-4-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]1,8-ナフチリジン-8-イル]-1,3,4-オキサジアゾール、
2-[2-メチル-4-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]1,8-ナフチリジン-8-イル]-1,3,4-オキサジアゾール、
2-[2,4-ビス(トリフルオロメチル)-7H-ピロロ[2,3-h]キノリン-8-イル]-1,3,4-オキサジアゾール、
2-[9-メチル-2,4-ビス(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]1,8-ナフチリジン-8-イル]-1,3,4-オキサジアゾール、
2-[2-エトキシ-4-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]1,8-ナフチリジン-8-イル]-1,3,4-オキサジアゾール、
4-(1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-10,12-ビス(トリフルオロメチル)-2,5,11,13-テトラアザトリシクロ[7.4.0.02,6]トリデカ-1(9),3,5,7,10,12-ヘキサエン、
2-[2-(フラン-3-イル)-4-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]1,8-ナフチリジン-8-イル]-1,3,4-オキサジアゾール、
2-[2-エチル-4-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]1,8-ナフチリジン-8-イル]-1,3,4-オキサジアゾール、
2-[1-ベンジル-6,8-ビス(トリフルオロメチル)-1H-ピロロ[3,2-h]キノリン-2-イル]-1,3,4-オキサジアゾール、
2-[6,8-ビス(トリフルオロメチル)-1H-ピロロ[3,2-h]キノリン-2-イル]-1,3,4-オキサジアゾール、
2-[1-メチル-6,8-ビス(トリフルオロメチル)-1H-ピロロ[3,2-h]キノリン-2-イル]-1,3,4-オキサジアゾール、
2-[2-フェニル-4-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]1,8-ナフチリジン-8-イル]-1,3,4-オキサジアゾール、
2-[9-クロロ-2,4-ビス(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]1,8-ナフチリジン-8-イル]-1,3,4-オキサジアゾール、
3-[8-(1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-4-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]1,8-ナフチリジン-2-イル]ピリジン、
2-[2-(ジフルオロメトキシ)-4-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]1,8-ナフチリジン-8-イル]-1,3,4-オキサジアゾール、
2-[1-シクロブタンカルボニル-6,8-ビス(トリフルオロメチル)-1H-ピロロ[3,2-h]キノリン-2-イル]-1,3,4-オキサジアゾール、
1-[2-(1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-6,8-ビス(トリフルオロメチル)-1H-ピロロ[3,2-h]キノリン-1-イル]エタン-1-オン、
2-[4-クロロ-2-(プロパン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]1,8-ナフチリジン-8-イル]-1,3,4-オキサジアゾール、
2-[6,8-ビス(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]キノリン-2-イル]-1,3,4-オキサジアゾール、
8-(フラン-2-イル)-2,4-ビス(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]1,8-ナフチリジン、
2-{2,4-ジメチルイミダゾ[1,2-a]1,8-ナフチリジン-8-イル}-1,3,4-オキサジアゾール、
2-[2,4-ビス(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]1,8-ナフチリジン-8-イル]-1,3-オキサゾール、
5-[6,8-ビス(トリフルオロメチル)-3H-イミダゾ[4,5-h]キノリン-2-イル]-1,3-オキサゾール、
2-[2-クロロ-4-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]1,8-ナフチリジン-8-イル]-1,3,4-オキサジアゾール、
2-[2,4-ビス(プロパン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]1,8-ナフチリジン-8-イル]-1,3,4-オキサジアゾール、
2-[4-フェニル-2-(プロパン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]1,8-ナフチリジン-8-イル]-1,3,4-オキサジアゾール、
2-[6,8-ビス(トリフルオロメチル)-[1,3]オキサゾロ[5,4-h]キノリン-2-イル]-1,3,4-オキサジアゾール、
2-[6,8-ビス(トリフルオロメチル)フロ[3,2-h]キノリン-2-イル]-1,3,4-オキサジアゾール、
2-[6,8-ビス(トリフルオロメチル)-[1,3]チアゾロ[5,4-h]キノリン-2-イル]-1,3,4-オキサジアゾール、
{[2,4-ビス(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]1,8-ナフチリジン-8-イル]メチル}ジメチルアミン、
1-{[2,4-ビス(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]1,8-ナフチリジン-8-イル]メチル}ピロリジン、
1-{[2,4-ビス(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]1,8-ナフチリジン-8-イル]メチル}ピロリジン-3-オール、
4-{[2,4-ビス(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]1,8-ナフチリジン-8-イル]メチル}モルホリン、
1-[2,4-ビス(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]1,8-ナフチリジン-8-イル]ピロリジン-2-オン、
3-[2,4-ビス(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]1,8-ナフチリジン-8-イル]-1,3-オキサゾリジン-2-オン、
1-[2,4-ビス(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]1,8-ナフチリジン-8-イル]イミダゾリジン-2-オン、
1-[2,4-ビス(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]1,8-ナフチリジン-8-イル]イミダゾリジン-2,4-ジオン、
2-(オキサン-4-イル)-6,8-ビス(トリフルオロメチル)-1H-ピロロ[3,2-h]キノリン、
2-(オキサン-3-イル)-6,8-ビス(トリフルオロメチル)-1H-ピロロ[3,2-h]キノリン、
4-[6,8-ビス(トリフルオロメチル)-1H-ピロロ[3,2-h]キノリン-2-イル]-1-メチルピペリジン、
3-[6,8-ビス(トリフルオロメチル)-1H-ピロロ[3,2-h]キノリン-2-イル]-1-メチルピペリジン、
2-(3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-6,8-ビス(トリフルオロメチル)-1H-ピロロ[3,2-h]キノリン、
2-(5,6-ジヒドロ-2H-ピラン-3-イル)-6,8-ビス(トリフルオロメチル)-1H-ピロロ[3,2-h]キノリン、
4-[6,8-ビス(トリフルオロメチル)-1H-ピロロ[3,2-h]キノリン-2-イル]-1-メチル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン、
5-[6,8-ビス(トリフルオロメチル)-1H-ピロロ[3,2-h]キノリン-2-イル]-1-メチル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン、
4-(1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-10,12-ビス(トリフルオロメチル)-2,5,8,13-テトラアザトリシクロ[7.4.0.02,6]トリデカ-1(13),3,5,7,9,11-ヘキサエン、
4-(1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-10,12-ビス(トリフルオロメチル)-2,5,7,13-テトラアザトリシクロ[7.4.0.02,6]トリデカ-1(13),3,5,7,9,11-ヘキサエン、
2-[5-(ピロリジン-1-イル)-2,4-ビス(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]1,8-ナフチリジン-8-イル]-1,3,4-オキサジアゾール、
8-(1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-2,4-ビス(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]1,8-ナフチリジン-5-カルボニトリル、
8-(1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-2,4-ビス(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]1,8-ナフチリジン-5-カルボキサミド、
ジメチル({[8-(1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-2,4-ビス(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]1,8-ナフチリジン-5-イル]メチル})アミン、
2-[6-(ピロリジン-1-イル)-2,4-ビス(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]1,8-ナフチリジン-8-イル]-1,3,4-オキサジアゾール、
8-(1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-2,4-ビス(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]1,8-ナフチリジン-6-カルボニトリル、
8-(1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-2,4-ビス(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]1,8-ナフチリジン-6-カルボキサミド、
ジメチル({[8-(1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-2,4-ビス(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]1,8-ナフチリジン-6-イル]メチル})アミン、
2-[5-(ピロリジン-1-イル)-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]1,8-ナフチリジン-8-イル]-1,3,4-オキサジアゾール、
8-(1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]1,8-ナフチリジン-5-カルボニトリル、
8-(1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]1,8-ナフチリジン-5-カルボキサミド、
ジメチル({[8-(1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]1,8-ナフチリジン-5-イル]メチル})アミン、
2-[6-(ピロリジン-1-イル)-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]1,8-ナフチリジン-8-イル]-1,3,4-オキサジアゾール、
8-(1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]1,8-ナフチリジン-6-カルボニトリル、
8-(1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]1,8-ナフチリジン-6-カルボキサミド、
ジメチル({[8-(1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]1,8-ナフチリジン-6-イル]メチル})アミン、
2-[4-シクロプロピル-2-(プロパン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]1,8-ナフチリジン-8-イル]-1,3,4-オキサジアゾール、
2-[4-シクロブチル-2-(プロパン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]1,8-ナフチリジン-8-イル]-1,3,4-オキサジアゾール、
2-[4-シクロペンチル-2-(プロパン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]1,8-ナフチリジン-8-イル]-1,3,4-オキサジアゾール、
2-[4-シクロヘキシル-2-(プロパン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]1,8-ナフチリジン-8-イル]-1,3,4-オキサジアゾール、
2-[4-(オキソラン-2-イル)-2-(プロパン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]1,8-ナフチリジン-8-イル]-1,3,4-オキサジアゾール、
2-[4-(オキソラン-3-イル)-2-(プロパン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]1,8-ナフチリジン-8-イル]-1,3,4-オキサジアゾール、
2-[4-(1H-イミダゾール-5-イル)-2-(プロパン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]1,8-ナフチリジン-8-イル]-1,3,4-オキサジアゾール、
2-[4-(1H-イミダゾール-2-イル)-2-(プロパン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]1,8-ナフチリジン-8-イル]-1,3,4-オキサジアゾール、
1-[8-(1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-2-(プロパン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]1,8-ナフチリジン-4-イル]ピペリジン、
2-[2-(プロパン-2-イル)-4-(ピロリジン-1-イル)イミダゾ[1,2-a]1,8-ナフチリジン-8-イル]-1,3,4-オキサジアゾール、
2-[2-(プロパン-2-イル)-4-(プロパン-2-イルオキシ)イミダゾ[1,2-a]1,8-ナフチリジン-8-イル]-1,3,4-オキサジアゾール、
2-[4-エトキシ-2-(プロパン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]1,8-ナフチリジン-8-イル]-1,3,4-オキサジアゾール、
8-(1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-2-(プロパン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]1,8-ナフチリジン-4-カルボニトリル、
8-(1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-2-(プロパン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]1,8-ナフチリジン-4-カルボキサミド、
4-{[8-(1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-2-(プロパン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]1,8-ナフチリジン-4-イル]カルボニル}モルホリン、
2-[4-(2-メチルプロピル)-2-(プロパン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]1,8-ナフチリジン-8-イル]-1,3,4-オキサジアゾール、
2-[2-(オキソラン-2-イル)-4-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]1,8-ナフチリジン-8-イル]-1,3,4-オキサジアゾール、
2-[2-(オキソラン-3-イル)-4-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]1,8-ナフチリジン-8-イル]-1,3,4-オキサジアゾール、
2-[2-(オキサン-3-イル)-4-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]1,8-ナフチリジン-8-イル]-1,3,4-オキサジアゾール、
2-[2-(オキサン-4-イル)-4-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]1,8-ナフチリジン-8-イル]-1,3,4-オキサジアゾール、
2-[2-(1-メチルピロリジン-2-イル)-4-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]1,8-ナフチリジン-8-イル]-1,3,4-オキサジアゾール、
2-[2-(1-メチルピロリジン-3-イル)-4-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]1,8-ナフチリジン-8-イル]-1,3,4-オキサジアゾール、
1-メチル-3-[8-(1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-4-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]1,8-ナフチリジン-2-イル]ピペリジン、
1-メチル-4-[8-(1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-4-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]1,8-ナフチリジン-2-イル]ピペリジン、
8-(1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-4-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]1,8-ナフチリジン-2-カルボキサミド、
N,N-ジメチル-8-(1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-4-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]1,8-ナフチリジン-2-カルボキサミド、
N-メチル-8-(1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-4-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]1,8-ナフチリジン-2-カルボキサミド、
4-{[8-(1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-4-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]1,8-ナフチリジン-2-イル]カルボニル}モルホリン、
ジメチル({[8-(1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-4-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]1,8-ナフチリジン-2-イル]メチル})アミン、
4-{[8-(1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-4-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]1,8-ナフチリジン-2-イル]メチル}モルホリン、
2-[2-(2-メチルプロピル)-4-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]1,8-ナフチリジン-8-イル]-1,3,4-オキサジアゾール、
2-[2-(シクロペンチルメチル)-4-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]1,8-ナフチリジン-8-イル]-1,3,4-オキサジアゾール、
2-[2-(プロパン-2-イル)-3-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]1,8-ナフチリジン-8-イル]-1,3,4-オキサジアゾール、
2-[3-(プロパン-2-イル)-4-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]1,8-ナフチリジン-8-イル]-1,3,4-オキサジアゾール、
2-[2,4-ビス(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]1,6-ナフチリジン-8-イル]-1,3,4-オキサジアゾール、
2-[3-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]1,8-ナフチリジン-8-イル]-1,3,4-オキサジアゾール、
4-[8-(1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)イミダゾ[1,2-a]1,8-ナフチリジン-3-イル]モルホリン、
1-メチル-4-[8-(1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)イミダゾ[1,2-a]1,8-ナフチリジン-3-イル]ピペリジン、
2-[3-(オキソラン-3-イル)イミダゾ[1,2-a]1,8-ナフチリジン-8-イル]-1,3,4-オキサジアゾール、
2-[2,3-ビス(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]1,8-ナフチリジン-8-イル]-1,3,4-オキサジアゾール、
2-[3,4-ビス(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]1,8-ナフチリジン-8-イル]-1,3,4-オキサジアゾール、
5-[2,4-ビス(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]1,8-ナフチリジン-8-イル]-4-メチル-1,3-オキサゾール、
(5R)-5-[2,4-ビス(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]1,8-ナフチリジン-8-イル]-4,4-ジメチル-4,5-ジヒドロ-1,3-オキサゾール、
4-(1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-10,12-ビス(トリフルオロメチル)-8-オキサ-2,3,13-トリアザトリシクロ[7.4.0.02,6]トリデカ-1(13),3,5,9,11-ペンタエン、
5-[2,4-ビス(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]1,8-ナフチリジン-8-イル]-4-(プロパン-2-イル)-1,3-オキサゾール、
5-[2,4-ビス(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]1,8-ナフチリジン-8-イル]-1,3-オキサゾール-4-アミン、
(7S)-7-メチル-4-(1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-10,12-ビス(トリフルオロメチル)-8-オキサ-2,5,13-トリアザトリシクロ[7.4.0.02,6]トリデカ-1(13),3,5,9,11-ペンタエン、
5-[2,4-ビス(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]1,8-ナフチリジン-8-イル]-1,3-オキサゾール-4-カルボニトリル、
5-[2,4-ビス(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]1,8-ナフチリジン-8-イル]-1,3-オキサゾール-4-カルボキサミド、
7,7-ジメチル-4-(1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-10,12-ビス(トリフルオロメチル)-8-オキサ-2,5,13-トリアザトリシクロ[7.4.0.02,6]トリデカ-1(13),3,5,9,11-ペンタエン
からなる群から選択される化合物、
および薬学的に許容されるその塩。
【請求項３８】
2-[2,4-ビス(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]1,8-ナフチリジン-8-イル]-1,3,4-オキサジアゾール、
2-[2-シクロペンチル-4-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]1,8-ナフチリジン-8-イル]-1,3,4-オキサジアゾール、
2-[2-(プロパン-2-イル)-4-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]1,8-ナフチリジン-8-イル]-1,3,4-オキサジアゾール、
5-[2,4-ビス(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]1,8-ナフチリジン-8-イル]-1,3-オキサゾール、
2-[2-シクロプロピル-4-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]1,8-ナフチリジン-8-イル]-1,3,4-オキサジアゾール、
2-[2-(チオフェン-3-イル)-4-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]1,8-ナフチリジン-8-イル]-1,3,4-オキサジアゾール、
2-[2-メチル-4-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]1,8-ナフチリジン-8-イル]-1,3,4-オキサジアゾール、
2-[2,4-ビス(トリフルオロメチル)-7H-ピロロ[2,3-h]キノリン-8-イル]-1,3,4-オキサジアゾール、
2-[9-メチル-2,4-ビス(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]1,8-ナフチリジン-8-イル]-1,3,4-オキサジアゾール、
2-[2-エトキシ-4-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]1,8-ナフチリジン-8-イル]-1,3,4-オキサジアゾール、
4-(1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-10,12-ビス(トリフルオロメチル)-2,5,11,13-テトラアザトリシクロ[7.4.0.02,6]トリデカ-1(9),3,5,7,10,12-ヘキサエン、
2-[2-(フラン-3-イル)-4-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]1,8-ナフチリジン-8-イル]-1,3,4-オキサジアゾール、
2-[2-エチル-4-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]1,8-ナフチリジン-8-イル]-1,3,4-オキサジアゾール、
2-[1-ベンジル-6,8-ビス(トリフルオロメチル)-1H-ピロロ[3,2-h]キノリン-2-イル]-1,3,4-オキサジアゾール、
2-[6,8-ビス(トリフルオロメチル)-1H-ピロロ[3,2-h]キノリン-2-イル]-1,3,4-オキサジアゾール、
2-[1-メチル-6,8-ビス(トリフルオロメチル)-1H-ピロロ[3,2-h]キノリン-2-イル]-1,3,4-オキサジアゾール、
2-[2-フェニル-4-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]1,8-ナフチリジン-8-イル]-1,3,4-オキサジアゾール、
2-[9-クロロ-2,4-ビス(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]1,8-ナフチリジン-8-イル]-1,3,4-オキサジアゾール、
3-[8-(1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-4-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]1,8-ナフチリジン-2-イル]ピリジン、
2-[2-(ジフルオロメトキシ)-4-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]1,8-ナフチリジン-8-イル]-1,3,4-オキサジアゾール、
2-[1-シクロブタンカルボニル-6,8-ビス(トリフルオロメチル)-1H-ピロロ[3,2-h]キノリン-2-イル]-1,3,4-オキサジアゾール、
1-[2-(1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-6,8-ビス(トリフルオロメチル)-1H-ピロロ[3,2-h]キノリン-1-イル]エタン-1-オン、
2-[4-クロロ-2-(プロパン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]1,8-ナフチリジン-8-イル]-1,3,4-オキサジアゾール、
2-[6,8-ビス(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]キノリン-2-イル]-1,3,4-オキサジアゾール、
8-(フラン-2-イル)-2,4-ビス(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]1,8-ナフチリジン、
2-{2,4-ジメチルイミダゾ[1,2-a]1,8-ナフチリジン-8-イル}-1,3,4-オキサジアゾール、
2-[2,4-ビス(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]1,8-ナフチリジン-8-イル]-1,3-オキサゾール、
5-[6,8-ビス(トリフルオロメチル)-3H-イミダゾ[4,5-h]キノリン-2-イル]-1,3-オキサゾール、
2-[2-クロロ-4-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]1,8-ナフチリジン-8-イル]-1,3,4-オキサジアゾール、
2-[2,4-ビス(プロパン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]1,8-ナフチリジン-8-イル]-1,3,4-オキサジアゾール、
2-[4-フェニル-2-(プロパン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]1,8-ナフチリジン-8-イル]-1,3,4-オキサジアゾールからなる群から選択される化合物、
および薬学的に許容されるその塩。
【請求項３９】
薬学的に許容される賦形剤、および治療有効量の請求項１〜３８のいずれかに記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項４０】
ヒトにおけるウイルス感染症の治療で使用する医薬製造における、請求項１〜３８のいずれかに記載の化合物または塩の使用。
【請求項４１】
対象に請求項1から39のいずれか一項に記載の化合物を投与するステップを含む、対象の尋常性疣贅を治療する方法。
【請求項４２】
請求項1から39のいずれか一項に記載の化合物を対象の尋常性疣贅に接触させるステップを含む、対象の尋常性疣贅を治療する方法。
【請求項４３】
化合物が、局所用製剤で投与される、請求項41または42に記載の方法。
【請求項４４】
尋常性疣贅がヒトパピローマウイルスによって引き起こされる、請求項41または42に記載の方法。
【請求項４５】
化合物が、ウイルス感染症に起因する皮膚科状態を治療する、および/または予防するための局所用製剤に配合される、請求項41または42に記載の方法。
【請求項４６】
化合物が、いぼを含む皮膚科状態を予防する、および/または治療するための局所用製剤に配合される、請求項45に記載の方法。
【請求項４７】
以下の構造を有する化合物
【化１６】
2014532626.tif 000144
または薬学的に許容されるその塩
を対象の皮膚または粘膜上のいぼに接触させるステップを含む、対象の皮膚または粘膜上のいぼを治療する方法。
【請求項４８】
以下の構造を有する化合物
【化１７】
2014532626.tif 000145
または薬学的に許容されるその塩
を対象の皮膚または粘膜上のいぼに接触させるステップを含む、対象の皮膚または粘膜上のいぼを治療する方法。
【請求項４９】
ウイルス感染症と診断された、または前記ウイルス感染症を発症するリスクのある対象において、請求項1から39のいずれか一項に記載の化合物を前記対象に投与するステップを含む、ウイルス感染症を治療する方法。
【請求項５０】
前記ウイルス感染症が、パピローマウイルス科由来の1つ以上のウイルスを含む、請求項49に記載の方法。
【請求項５１】
前記ウイルス感染症が、ヒトパピローマウイルスを含む、請求項50に記載の方法。
【請求項５２】
ウイルス感染症と診断された、または前記ウイルス感染症を発症するリスクのある対象において、請求項1から39のいずれか一項に記載の化合物を前記対象に投与するステップを含む、免疫応答を増強する方法。
【請求項５３】
免疫無防備状態にある、または免疫無防備状態にある免疫系を発症するリスクのある対象において、請求項1から39のいずれか一項に記載の化合物を前記対象に投与するステップを含む、ウイルス感染症に対する免疫応答を増強する方法。
【請求項５４】
ウイルス感染症と診断された、または前記ウイルス感染症を発症するリスクのある対象において、請求項1から39のいずれか一項に記載の化合物を前記対象に投与するステップを含む、JAK/STAT免疫経路を上方調節する方法。
【請求項５５】
対象に請求項1から39のいずれか一項に記載の化合物を投与するステップを含む、対象におけるヒトパピローマウイルス関連性皮膚疾患を治療する方法。
【請求項５６】
ヒトパピローマウイルス関連性皮膚疾患が、尋常性疣贅、足底いぼ、鼠けいいぼ、性器いぼおよび前がん性病変からなる群から選択される疾患である、請求項55に記載の方法。
【請求項５７】
対象に請求項1から39のいずれか一項に記載の化合物を投与するステップを含む、対象における、リスクの高いヒトパピローマウイルス感染症を治療する方法。
【請求項５８】
対象におけるリスクの高いヒトパピローマウイルス感染症が、子宮頸部、外陰部、膣、陰茎、口腔咽頭および肛門からなる群から選択される部位を含む、請求項57に記載の方法。
【請求項５９】
対象に請求項1から39のいずれか一項に記載の化合物を投与するステップを含む、対象の皮膚または粘膜のヒトパピローマウイルス性いぼ(疣贅)を局所的に治療する方法。
【請求項６０】
対象に請求項1から39のいずれか一項に記載の化合物を投与するステップを含む、対象における前がん性およびがん性皮膚病変を治療する方法。
【請求項６１】
皮膚病変が、日光角化症を含む、請求項60に記載の方法。
【請求項６２】
対象に請求項1から39のいずれか一項に記載の化合物を投与するステップを含む、対象における伝染性軟属腫を含む、ウイルス皮膚感染症を治療する方法。
【請求項６３】
対象のJAK/STAT経路の活性化剤を対象に投与するステップを含む、対象におけるウイルス感染症を治療および/または予防する方法。
【請求項６４】
活性化剤が、化学的活性化剤である、請求項63に記載の方法。
【請求項６５】
活性化剤が、対象に局所的に投与される、請求項63に記載の方法。
【請求項６６】
化学活性化剤が、請求項1に記載の化合物である、請求項64に記載の方法。
【請求項６７】
ウイルス感染症が、対象の皮膚または粘膜のウイルス感染症である、請求項63に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
ウイルス感染症の治療および/または予防に使用するための、化合物、医薬組成物、それらの調製方法、およびそれらの使用方法、特に対象内における1つ以上の自然免疫応答を増強することができるある種の化合物が提供される。
【背景技術】
【０００２】
ウイルスは、複製するために、生きている細胞に侵入する小さな感染因子である。ウイルスは、感冒およびインフルエンザからHIV/AIDS、C型肝炎などのより重症の疾病に及ぶ、よく知られている多くの感染症を引き起こす。ウイルス起因性疾病は、多くの人々に影響を及ぼしている。例えば、米国では、毎年、感冒は約6200万の症例があり、また約5万人が新たにHIVに感染している(国立健康統計センター、Health Data Interactive、 www.cdc.gov/nchs/hdi.htm、2011年9月9日にアクセス)。
【０００３】
市場には、ウイルス感染症に対処するための薬物はほとんど提供されていない。抗ウイルス薬は、ウイルスと相互作用してその病原性を低下させるか、またはウイルスに対する宿主の防御力を改善するために宿主を標的とすることにより作用することができる。インフルエンザを治療するためのザナミビル、およびHIVを治療するためのジドブジンのような上市されているほとんどの抗ウイルス薬は、ウイルスと直接相互作用して、病原性を低下させる。しかし、ウイルスは突然変異することができ、これにより、こうした種類の抗ウイルス薬に対する耐性を生じる。したがって、ウイルスを直接標的とすることを目指した抗ウイルス薬は、時を経るにつれて、有効性が低下する傾向がある。その結果、ウイルスを直接標的とするよりも、宿主を標的とする抗ウイルス薬についての強いニーズがまだ満たされていない。
【０００４】
感染性ウイルス関連疾患は依然として、疾患による早死におよび障害の主要な原因となっている。世界保健機関(WHO)は、呼吸器のウイルス感染症だけで毎年400万を超える死亡の原因であることを報告している。同様に、他のいくつかのウイルス関連疾患が、AIDS(200万人)、HCV(54,000人)、HBV(105,000人)、麻疹(424,000人)、およびデング熱(18,000人)を含め、死亡の大きな一因となっているのは重大である。キャリア(HCV:350,000,000人、HBV:170,000,000人)の大きな集団が、依然として母集団内にあり、新規な治療パラダイムの開発がないままに、危機が広がり続けることになる(J. YewdellおよびJ. Bennick. The Immune Response to Infection.(2011年)、133〜141頁を参照されたい)。
【０００５】
感染性ウイルス関連疾患は依然として、疾患による早死におよび障害の年数(障害調整生命年)の主要な原因となっている。世界保健機関(WHO)は、呼吸器のウイルス感染症だけで毎年400万(160万人の子供)を超える死亡、および9700万人の障害調整生命年の原因になっていることを報告している。同様に、他のいくつかのウイルス関連疾患が、AIDS(200万人/5800万人)、HCV(54,000人/955,000人)、HBV(105,000人/2,068,000人)、麻疹(424,000人/1480万人)、およびデング熱(18,000人/681,000人)を含め、死亡および障害調整年数の大きな一因となっているのは重大である。キャリア(HCV:350,000,000人、HBV:170,000,000人)の大きな集団が、依然として母集団内にあり、新規な治療パラダイムの開発がないままに、危機が広がり続けることになろう(J. YewdellおよびJ. Bennick.、The Immune Response to Infection(2011年)、133〜141頁を参照されたい)。HCVの発症末期において、HIVに承認されている有効なカクテル治療により、ウイルスの重要な酵素/構造タンパク質に直接作用させる作用剤の開発が先進的分野となっている。しかし、直接作用性の抗ウイルス薬はすべて、治療効力を著しく制限する恐れのある、突然変異体ウイルスを選択するというリスクをもたらす。公知の感染性ウイルスによって表される多くの特有な複製戦略と関わるこの問題により、複数のウイルス関連性疾患の治療に適した作用剤の特定は極めて困難且つほとんど不成功なものになっている。ウイルス防御の既存の宿主免疫機構、具体的には、感染に対する宿主自然免疫応答を支える治療剤は、単剤による複数の感染症の治療への切り札としての可能性を保有している。
【０００６】
自然免疫系は、一連のパターン認識受容体(PRR)、すなわち、トル様受容体(TLR)、レチノイン酸誘導性遺伝子I様受容体(RLR)、およびヌクレオチドオリゴマー化ドメイン様受容体(NOD)によって侵入ウイルスを迅速に認識することができる(総説については、O. TakeuchiおよびS. Akira、Immunological Reviews、(2009年)、75〜86頁)。例えば、RLRおよびTLRによるdsRNAおよび5'-三リン酸キャッピングRNAの認識により、I型インターフェロン(IFN)の応答に影響を及ぼす下流のシグナル伝達を直接もたらし、感染宿主細胞からのウイルスの排除に関与するIFN誘導性遺伝子の発現を上方調節する。STATは、これらのIFNの必須の下流エフェクターである。IFNが対応する受容体に(例えば、IFNαはINFAR1/INFAR2に)結合することにより、構成的に結合しているJAKファミリーキナーゼ(例えば、TYK2およびJAK1)の活性化がもたらされ、次いで、この受容体がリン酸化されてSTAT結合部位(例えば、SH2ドメインを介する結合)を与え、次に、STATのリン酸化反応(例えば、チロシン701上のSTAT1のリン酸化反応)によって、STATの二量化、核への転座、および宿主の抗ウイルス機序および応答にとって重要なタンパク質の転写の開始が促進される(K. ShuaiおよびB. Liu、Nature Reviews Immunology、(2003年)、900〜911頁を参照されたい)。
【０００７】
生物体に首尾よく感染するためには、病原体(細菌性および寄生性病原体に加えてウイルス)は、STATの活性化とその後に起こる宿主抗ウイルス遺伝子の転写に打ち勝たなければならない。実際に、ほとんどの病原体は、宿主の自然免疫応答における1つ以上のステップを遮断する手段をいくつか進化させてきた(I. NajjarおよびR. Fagard、Biochimie、(2010年)、425〜444頁を参照されたい)。(1)特定のウイルス遮断機構の下流の機構を経るか、または(2)ウイルスの無効化手段に打ち勝つのに十分強力な方法のいずれかで、JAK/STAT経路による自然免疫応答を活性化する治療法は、これらのウイルス感染症を排除するための治療として可能性を保持しており、また、選択圧のない状態で、治療法が宿主タンパク質を標的とするためウイルス耐性突然変異を受けないはずである。
【０００８】
しかし、直接作用性のウイルス剤はすべて、治療効力を著しく制限する恐れのある、耐性ウイルスを選択するというリスクを有する。公知の感染性ウイルスによって示される多くの特有な複製戦略と関わるこの問題は、複数のウイルス関連性疾患の治療に適した作用剤の特定を極めて困難且つほとんど不成功なものにしている。ウイルス防御の既存の宿主免疫機構、具体的には、感染に対する宿主自然免疫応答を支える治療剤は、単剤による複数の感染症の治療への切り札としての可能性を保有している。
【０００９】
ウイルス感染細胞は、広範囲のインターフェロン(IFN)サブタイプを分泌し、ひいては、宿主に耐性を付与する抗ウイルス因子の合成の引き金となる。IFN-α、IFN-β、および他のI型IFNは、一般に、普遍的に発現される細胞表面受容体によりシグナル伝達する(Mordstenら、PLoS Pathog.、2008年9月12日、4巻(9号):e1000151)。インターフェロン-ラムダは、A型インフルエンザウイルスに対するマウスの自然免疫の一因となっている。
【００１０】
特に、世界的な懸念の源泉であるウイルスの一つは、ヒトパピローマウイルス(「HPV」)である。ヒトパピローマウイルスは、二本鎖DNAウイルスであり、いぼの出現の原因である。ウイルス粒子は、上皮の基底層に存在するが、十分に分化した表在層においてしか複製しない。続いて起こる細胞増殖により、いぼに特有の形態が生じる。ヒトパピローマウイルスは、感染した個体の皮膚に接触することにより、または暖かく湿った環境中で生き残ったウイルスの伝染により、間接的に伝染する。このウイルスはまた、引っ掻くまたは噛むことによるいぼの損傷時に自己接種が起こると、1つの部位から別の部位に転移することもある。この潜伏期間は未知であるが、数か月または数年に及ぶことがある。
【００１１】
いぼは、疼痛および不快感を引き起こす広範囲の医学的問題であり、未治療または不適切な治療の場合、合併症をもたらすことがある。いぼは、表皮を必要とするウイルスによって引き起こされる皮膚の良性増殖である。臨床症状によって、5種の異なるタイプのいぼに分類される。(1)尋常性疣贅（Verrucae vulgares）は、角質増殖を示し、性器、および粘膜、ならびに足底面(足の裏)以外のどこにでも発生し得る一般的ないぼ、(2)扁平疣贅（Verrucae planae）は、通常、顔、腹、および四肢に発生する扁平いぼである、(3)足底疣贅（Verrucae plantares）は、足の裏にしか発生しないいぼ、(4)尖圭コンジローム（Condylomata acuminata）は、性器および粘膜上に発生する性器いぼである、(5)前がん状態のいぼ(いぼ状表皮発育異常症（Epidermoldysplasia verruciformis）)は、通常、手および足に発生し、発生は希である。
【００１２】
現在、いぼに関する完全に成功を収めた治療は存在しない。疣贅の現在の治療は、感染細胞の物理的破壊が必要である。治療の選択は、いぼの場所、サイズ、数、タイプ、患者の年齢および協力に依存する。一様に有効な、または直接的な抗ウイルス性のある治療モダリティは存在しない。
【００１３】
いぼ治療には、液体窒素による寒冷療法、腐食薬、およびサリチル酸、乳酸およびトリクロロ酢酸などの感染皮膚を破壊するかまたは皮膚を剥がす酸が含まれる。レチノイン酸は、扁平いぼを局所的に治療するために使用されてきた。カンタリジンは、表皮に水疱をつくり、表皮の破壊をもたらすグリーンツチハンミョウ科の抽出物である。ジニトロクロロベンゼン(DNCB)によるアレルギー性接触皮膚炎の誘発により、この化学物質が適用されたいぼへの局所の炎症が生じる。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００１４】
【非特許文献１】Health Data Interactive、 www.cdc.gov/nchs/hdi.htm、2011年9月9日
【非特許文献２】J. YewdellおよびJ. Bennick. The Immune Response to Infection.(2011年)、133〜141頁
【非特許文献３】O. TakeuchiおよびS. Akira、Immunological Reviews、(2009年)、75〜86頁
【非特許文献４】K. ShuaiおよびB. Liu、Nature Reviews Immunology、(2003年)、900〜911頁
【非特許文献５】I. NajjarおよびR. Fagard、Biochimie、(2010年)、425〜444頁
【非特許文献６】Mordstenら、PLoS Pathog.、2008年9月12日、4巻(9号):e1000151
【非特許文献７】Am. J. Respir. Cell. Mol. Biol.、2011年、480〜488頁
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１５】
上記に基づくと、宿主の自然免疫応答、具体的にはそのI型インターフェロン応答を増強する合成化合物または生物化合物の能力に関して、それらの化合物を特定し、続いて、複数のウイルス感染の複製を阻害する必要が大いにある。同様に、宿主の自然免疫応答、具体的にはそのI型インターフェロン応答を増強する合成化合物または生物化合物の能力に関して、それらの化合物を特定し、続いて、複数のウイルス感染の複製を阻害する必要が大いにある。こうした特性を有する低分子の例は、非常にわずか報告されているだけである(TLR-7を介して作用する分子の他は、Am. J. Respir. Cell. Mol. Biol.、2011年、480〜488頁を参照されたい)。
【課題を解決するための手段】
【００１６】
本発明は、宿主の免疫応答の増強剤として作用する化合物に関する。本化合物は、こうしたタンパク質の1つ以上の発現および/または活性を上方調節すると考えられ、それにより、より良好なウイルス防御および/または治療がもたらされる。
【００１７】
本発明の一実施形態によれば、式(I)の化合物、
【化１】
2014532626.tif 000003
【００１８】
または薬学的に許容されるその塩
(式中、
X1、X4、X7、およびX8は、N、NH、S、O、C、CH、またはCH2から独立して選択され、
X2、X3、X5、およびX6は、N、NH、C、CH、またはCH2から独立して選択され、
Zは、結合、-C(O)、または(C1〜C6)アルキレンから選択され、
R1は、水素、-R12、-R14、-R9(R15)m、-OR9(R15)m、およびハロからなる群から選択され、
R2は、水素、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、-R12、-R14、C(O)R12、-R9R12、-R9R13、-R9R14、-C(O)R14、-R9(R15)m、-OR9(R15)m、-OR13、-R12S(O)2、-S(O)2R12、ハロ、ニトリル、スルホンアミド、スルホン、スルホキシド、(C4〜C14)アリール、および(C3〜C12)シクロアルキルからなる群から選択され、前記R2基は、1〜3つのR11基により場合により置換されていてもよく、
R3は、水素、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、-R12、-R14、C(O)R12、-R9R12、-R9R13、-R9R14、-C(O)R14、-R9(R15)m、-OR9(R15)m、-OR13、ハロ、ニトリル、スルホンアミド、スルホン、スルホキシド、(C4〜C14)アリール、および(C3〜C12)シクロアルキルからなる群から選択され、前記R3基は、1〜3つのR11基により場合により置換されていてもよく、
R4は、場合により存在しないか、または水素、(C1〜C6)アルキル、-R9(R15)m、-OR9(R15)m、-R9R10、-C(O)R9、-C(O)R13、ハロ、および(C3〜C12)シクロアルキルからなる群から選択され、
R5は、水素、(C1〜C6)アルキル、-C(O)R12、-R9R12、-R9(R15)m、-OR9(R15)m、-R14、ハロ、およびニトリルからなる群から選択され、
R6は、水素、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、-R12、-R14、C(O)R12、-R9R12、-R9R13、-R9R14、-C(O)R14、-R9(R15)m、-OR9(R15)m、-OR13、ハロ、ニトリル、スルホンアミド、スルホン、スルホキシド、(C4〜C14)アリール、および(C3〜C12)シクロアルキルからなる群から選択され、前記R6基は、1〜3つのR11基により場合により置換されていてもよく、
R7は、水素、(C1〜C6)アルキル、-R9(R15)m、-OR9(R15)m、ハロ、-C(O)R12、-R9R12、ニトリル、および-R14からなる群から選択され、
R8は、水素および(C1〜C6)アルキルからなる群から独立して選択され、
R9は、(C1〜C6)アルキルであり、
R10は、(C4〜C14)アリールであり、
R11は、(C1〜C6)アルキル、ジメチル、スルホンアミド、-OR8、-C(O)R12、オキソ、ニトリル、-R12、ハロ、-R9(R15)m、および-OR9(R15)mからなる群から選択され、
R12は、-NRxRyであり、RxおよびRyは、水素および(C1〜C6)アルキルからなる群から独立して選択され、RxおよびRyは、場合により、それらが結合している窒素と一緒になって、(C1〜C11)複素環式環または(C1〜C11)ヘテロアリール環を形成することができ、前記複素環式環または前記ヘテロアリール環は、N、SおよびOから選択される1〜4個のヘテロ原子を独立して有しており、前記複素環式環またはヘテロアリール環はまた、1〜3つのR11基により場合により置換されていてもよく、
R13は、(C3〜C12)シクロアルキルであり、
R14は、(C1〜C11)ヘテロアリールまたは(C1〜C11)複素環式からなる群から選択され、前記(C1〜C11)複素環式または(C1〜C11)ヘテロアリールは各々、N、S、またはOから選択される1〜3個のヘテロ原子を有していてもよく、前記(C1〜C11)ヘテロアリールまたは(C1〜C11)複素環式はまた、1〜3つの独立したR11基により場合により置換されていてもよく、
R15は、ハロであり、
mは、独立して0であるか、または1〜3の整数である)
が提供される。
【００１９】
薬学的に許容される賦形剤、および治療有効量の本明細書で記載されている式のいずれかにおいて定義されている化合物を含む医薬組成物も提供される。
【００２０】
前記ウイルス感染症と診断された、または前記ウイルス感染症を発症するリスクのある対象において、本明細書に記載されている式のいずれかの化合物を前記対象に投与するステップを含む、ウイルス感染症を治療する方法も提供される。
【００２１】
ウイルス感染症と診断された、または前記ウイルス感染症を発症するリスクのある対象において、本明細書に記載されている式のいずれかにおいて定義されている化合物を前記対象に投与するステップを含む、免疫応答を増強する方法も提供される。
【００２２】
免疫無防備状態にある、または免疫無防備状態にある免疫系を発症するリスクのある対象において、本明細書に記載されている式のいずれかにおいて定義されている化合物を前記対象に投与するステップを含む、ウイルス感染症に対する免疫応答を増強する方法も提供される。
【図面の簡単な説明】
【００２３】
【図１】治療時における、分泌されたアルカリホスファターゼ(SEAP)の発現を示すグラフである。
【図２】1時間、6時間、および24時間の、IFNαおよび実施例1に関するSTAT1リン酸化反応を示す図である。
【図３−１】実施例1、IFNα、および不活性な類似化合物に関する、時間依存的方法における、様々な公知のインターフェロン刺激遺伝子(ISG)の誘導を示すグラフである。
【図３−２】図３−１の続きである。
【図４−１】HCV複製、およびMX1 RNAの誘導における抗ウイルス活性の相関を示す図であり、実施例1の用量応答における、リン酸化-STAT1の活性化を示している。
【図４−２】図４−１の続きである。
【図５】低分子干渉RNA(siRNAs)による、実施例1の抗ウイルス活性を示す図である。
【図６−１】マウスのインビボにおけるインターフェロン刺激遺伝子(ISG)の誘導、その後の実施例1による処理を示すグラフである。
【図６−２】図６−１の続きである。
【図６−３】図６−２の続きである。
【図６−４】図６−３の続きである。
【図７−１】実施例11による処理後のインビボにおけるインターフェロン刺激遺伝子(ISG)誘導の用量応答性を示すグラフである。
【図７−２】図７−１の続きである。
【図８】他のウイルス試験による、実施例1の抗ウイルス活性の広域スペクトルを評価する図である。
【図９】実施例1およびIFNαによる処理後の、RSVプラーク数の低下を示す図である。
【図１０−１】本発明の様々な化合物がpSTAT1およびISG発現を上方調節する能力に関する、タンパク質ウエスタンブロットおよびTaqman遺伝子発現解析を示す図である。
【図１０−２】図１０−１の続きである。
【図１１】本発明の様々な化合物、およびIFNαにより処理した後の、ヒト角化細胞中におけるpSTAT1およびISG活性化のタンパク質ウエスタンブロットを示す図である。
【図１２】本発明の様々な化合物、およびIFNαによる、再構築ヒト表皮(「RHE」)の処理後の、pSTAT1およびISGに関するTaqman遺伝子発現解析パターンを示す図である。RHE組織培養では、これらの作用剤が、pSTAT1の産生、およびIFN刺激遺伝子(ISG)、MX1、OAS2およびIL6の誘導を刺激している。
【図１３】ISG(MX1)発現の顕著な上方調節を有するJAK/Stat活性化剤(実施例1、2および11)による処理後8時間および72時間における遺伝子発現解析を表す、棒グラフを示す図である。
【図１４】ISG(OAS2)発現の顕著な上方調節を有するJAK/Stat活性化剤(実施例1、2および11)による処理後8時間および72時間における遺伝子発現解析を表す、棒グラフを示す図である。
【図１５】ISG(IL-6)発現の顕著な上方調節を有するJAK/Stat活性化剤(実施例1、2および11)による処理後8時間および72時間における遺伝子発現解析を表す、棒グラフを示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００２４】
本出願全体にわたり、化合物、組成物、および方法に関する様々な実施形態が参照される。記載されている様々な実施形態は、様々な例示的実施例を提供することが意図されており、代替種の記載として解釈すべきではない。むしろ、本明細書で提供される様々な実施形態の説明は、範囲が重複することがあることに留意すべきである。本明細書で議論した実施形態は、単に例示しただけであり、本発明の範囲を限定する意図はない。
【００２５】
本明細書で使用される用語は、具体的な実施形態を記載するためだけのものであり、本発明の範囲を限定する意図はないことを理解されたい。本明細書において、および後続する特許請求の範囲において、以下の意味を有するものと定義されることになる、いくつかの用語が参照される。
【００２６】
「アルキル」は、1〜14個の炭素原子、および一部の実施形態では、1〜6個の炭素原子を有する、一価の飽和脂肪族ヒドロカルビル基を指す。「(Cx〜Cy)アルキル」は、x〜y個の炭素原子を有するアルキル基を指す。この用語には、例として、メチル(CH3-)、エチル(CH3CH2-)、n-プロピル(CH3CH2CH2-)、イソプロピル((CH3)2CH-)、n-ブチル(CH3CH2CH2CH2-)、イソブチル((CH3)2CHCH2-)、sec-ブチル((CH3)(CH3CH2)CH-)、t-ブチル((CH3)3C-)、n-ペンチル(CH3CH2CH2CH2CH2-)、およびネオペンチル((CH3)3CCH2-)などの直鎖および分岐ヒドロカルビル基が含まれる。
【００２７】
「アルキリデン」または「アルキレン」は、1〜10個の炭素原子、および一部の実施形態では、1〜6個の炭素原子を有する、二価の飽和脂肪族ヒドロカルビル基を指す。「(Cu〜v)アルキレン」は、u〜v個の炭素原子を有するアルキレン基を指す。アルキリデン基およびアルキレン基には、分岐および直鎖ヒドロカルビル基が含まれる。例えば「(C1〜6)アルキレン」には、メチレン、エチレン、プロピレン、2-メチルプロピレン、ペンチレンなどが含まれることが意図される。
【００２８】
「アルケニル」は、2〜10個の炭素原子、および一部の実施形態では、2〜6個の炭素原子または2〜4個の炭素原子、且つ少なくとも1つのビニル不飽和(>C=C<)部位を有する、直鎖または分岐ヒドロカルビル基を指す。例えば、(Cx〜Cy)アルケニルは、x〜y個の炭素原子を有するアルケニル基を指し、例えば、エテニル、プロペニル、イソプロピレン、1,3-ブタジエニルなどを含むことが意図される。
【００２９】
「アルキニル」は、少なくとも1つの三重結合を含有している、一価の直鎖炭化水素ラジカル、または一価の分岐炭化水素ラジカルを指す。用語「アルキニル」は、1つの三重結合および1つの二重結合を有する、こうしたヒドロカルビル基も含むことが意図される。例えば(C2〜C6)アルキニルは、エチニル、プロピニルなどを含むことが意図される。
【００３０】
「アルコキシ」は、-O-アルキルを指し、アルキルは本明細書で定義されている。アルコキシには、例として、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、n-ブトキシ、t-ブトキシ、sec-ブトキシ、およびn-ペントキシが含まれる。
【００３１】
「アシル」は、H-C(O)-、アルキル-C(O)-、アルケニル-C(O)-、アルキニル-C(O)-、シクロアルキル-C(O)-、アリール-C(O)-、ヘテロアリール-C(O)-、および複素環式-C(O)-を指す。アシルには、「アセチル」基、CH3C(O)-が含まれる。
【００３２】
「アシルアミノ」は、-NR20C(O)アルキル、-NR20C(O)シクロアルキル、-NR20C(O)アルケニル、-NR20C(O)アルキニル、-NR20C(O)アリール、-NR20C(O)ヘテロアリール、および-NR20C(O)複素環式の基を指し、R20は、水素またはアルキルである。
【００３３】
「アシルオキシ」は、アルキル-C(O)O-、アルケニル-C(O)O-、アルキニル-C(O)O-、アリール-C(O)O-、シクロアルキル-C(O)O-、ヘテロアリール-C(O)O-、および複素環式-C(O)O-を指す。
【００３４】
「アミノ」は、R21およびR22が、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、複素環式、-SO2-アルキル、-SO2-アルケニル、-SO2-シクロアルキル、-SO2-アリール、-SO2-ヘテロアリール、および-SO2-複素環式から独立して選択される基-NR21R22を指し、R21およびR22は、場合により、それらに結合している窒素と一緒に結合して複素環式基を形成する。R21が水素であり、R22がアルキルである場合、このアミノ基は、本明細書では、時としてアルキルアミノと称される。R21およびR22がアルキルである場合、このアミノ基は、本明細書では、時としてジアルキルアミノと称される。一置換アミノを指す場合、R21またはR22の一方は水素であるが、両方とも水素ではないと意図される。二置換アミノを指す場合、R21もR22も水素ではないと意図される。
【００３５】
「ヒドロキシアミノ」は、基-NHOHを指す。
【００３６】
「アルコキシアミノ」は、基-NHO-アルキルを指し、アルキルは本明細書で定義されている。
【００３７】
「アミノカルボニル」は、R26およびR27が水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、複素環式、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、およびアシルアミノから独立して選択される基-(CO)NR26R27を指し、R26およびR27は、場合により、それらに結合している窒素と一緒に結合して複素環式基を形成する。
【００３８】
「アリール」は、6〜14個の炭素原子からなり、環ヘテロ原子のない芳香族基であって、単環(例えば、フェニル)、または複数の縮合(condensed)(縮合(fused))環(例えば、ナフチルまたはアントリル)を有する基を指す。環ヘテロ原子を有していない芳香族環および非芳香族環を有する縮合環系、架橋環系、およびスピロ環系を含む多環系に関すると、用語「アリール」または「Ar」は、結合点が芳香族性炭素原子(例えば、5,6,7,8テトラヒドロナフタレン-2-イルは、その結合点が芳香族フェニル環の2位にあるので、アリール基である)にある場合に当てはまる。
【００３９】
「シアノ」または「ニトリル」は、基CNを指す。
【００４０】
「シクロアルキル」は、3〜14個の炭素原子からなり、環ヘテロ原子がない、飽和または部分的に飽和の環式基であって、縮合環系、架橋環系、およびスピロ環系を含む単環または多環を有する基を指す。環ヘテロ原子を有していない芳香族環および非芳香族環を有する多環系に関すると、結合点が、非芳香族性炭素原子(例えば5,6,7,8,-テトラヒドロナフタレン-5-イル)にある場合に用語「シクロアルキル」が当てはまる。用語「シクロアルキル」には、シクロヘキセニルなどのシクロアルケニル基が含まれる。シクロアルキル基の例には、例えば、アダマンチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロオクチル、シクロペンテニル、およびシクロヘキセニルが含まれる。複数のビシクロアルキル環系を含むシクロアルキル基の例には、ビシクロヘキシル、ビシクロペンチル、ビシクロオクチルなどがある。こうした2種のビシクロアルキル多環構造を例示し、下記の通り命名する
【化２】
2014532626.tif 000004
【００４１】
ビシクロヘキシル、および
【化３】
2014532626.tif 000005
【００４２】
ビシクロヘキシル。
【００４３】
「(Cu〜v)シクロアルキル」は、u〜v個の炭素原子を有するシクロアルキル基を指す。
【００４４】
「スピロシクロアルキル」は、以下の構造によって例示される通り、環式環構造中、または2〜9個の炭素原子を有するアルキレン基中の共通する炭素原子における2個の水素原子の置き換えにより形成される3〜10員環式置換基を指し、波線により印を付けた結合に結合しているここに示した基は、スピロシクロアルキル基により置換されている。
【化４】
2014532626.tif 000006
【００４５】
「縮合シクロアルキル」は、以下の構造によって例示される通り、シクロアルキル環構造中の異なる炭素原子における2個の水素原子の置き換えにより形成される3〜10員環式置換基を指し、ここに示したシクロアルキル基は、縮合シクロアルキル基により置換されている炭素原子に結合している波線で印を付けた結合を含有している。
【化５】
2014532626.tif 000007
【００４６】
「ハロ」または「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードを指す。
【００４７】
「ハロアルコキシ」は、1〜5個(例えば、アルコキシ基が少なくとも2個の炭素原子を有する場合)のハロ基、または一部の実施形態では、1〜3個のハロ基(例えば、トリフルオロメトキシ)によるアルコキシ基の置換を指す。
【００４８】
「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」は、基-OHを指す。
【００４９】
「ヘテロアリール」は、1〜14個の炭素原子、ならびに酸素、窒素および硫黄から選択される1〜6個のヘテロ原子からなる芳香族基を指し、単環系(例えば、イミダゾリル)、および多環系(例えば、ベンゾイミダゾール-2-イル、およびベンゾイミダゾール-6-イル)を含む。芳香族環および非芳香族環を有する縮合環系、架橋環系、およびスピロ環系を含む多環系に関すると、少なくとも1個の環ヘテロ原子が存在し、且つ結合点が芳香族環の原子にある場合(例えば、1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-イルおよび5,6,7,8-テトラヒドロキノリン-3-イル)、用語「ヘテロアリール」が当てはまる。一部の実施形態では、ヘテロアリール基の窒素および/または硫黄の環原子(複数可)は、場合により酸化されて、N-オキシド(N→O)、スルフィニル、またはスルホニル部位を与える。より具体的には、用語ヘテロアリールには、以下に限定されないが、ピリジル、フラニル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イソオキサゾリル、ピロリル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、プリニル、フタラジル、ナフチルプリイジル、ベンゾフラニル、テトラヒドロベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、インドリル、イソインドリル、インドリジニル、ジヒドロインドリル、インダゾリル、インドリニル、ベンゾオキサゾリル、キノリル、イソキノリル、キノリジル、キアナゾリル、キノキサリル、テトラヒドロキノリニル、イソキノリル、キナゾリノニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾピリダジニル、プテリジニル、カルバゾリル、カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノキサジニル、フェノチアジニル、およびフタルイミジルが含まれる。
【００５０】
「複素環式」もしくは「複素環」または「ヘテロシクロアルキル」あるいは「ヘテロシクリル」は、1〜14個の炭素原子、および窒素、硫黄、リンまたは酸素から選択される1〜6個のヘテロ原子を有する、飽和または部分的に飽和の環式基を指し、縮合環系、架橋環系、およびスピロ環系を含む単環系および多環系を含む。芳香族環および/または非芳香族環を有する多環系に関すると、少なくとも1個の環ヘテロ原子が存在し、且つ結合点が非芳香族環の原子にある場合(例えば、1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-3-イル、5,6,7,8-テトラヒドロキノリン-6-イル、およびデカヒドロキノリン-6-イル)、用語「複素環式」、「複素環」、「ヘテロシクロアルキル」、または「ヘテロシクリル」が当てはまる。一実施形態では、複素環式基の窒素、リンおよび/または硫黄原子(複数可)は、場合により酸化されて、N-オキシド、ホスフィナンオキシド(phosphinane oxide)、スルフィニル、スルホニル部位を与える。より具体的には、ヘテロシクリルには、以下に限定されないが、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、3-ピロリジニル、2-ピロリドン-1-イル、モルホリニル、およびピロリジニルが含まれる。炭素原子の数(例えば、C3〜C10)を示す接頭語は、ヘテロ原子数を除外するヘテロシクリル基の部分における、総炭素原子数を指す。
【００５１】
複素環基およびヘテロアリール基の例には、以下に限定されないが、アゼチジン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、ピリドン、インドリジン、イソインドール、インドール、ジヒドロインドール、インダゾール、プリン、キノリジン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチルピリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、プテリジン、カルバゾール、カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、フェナントロリン、イソチアゾール、フェナジン、イソオキサゾール、フェノキサジン、フェノチアジン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ピペリジン、ピペラジン、インドリン、フタルイミド、1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン、4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン、チアゾール、チアゾリジン、チオフェン、ベンゾ[b]チオフェン、モルホリン、チオモルホリン(チアモルホリンとも呼ばれる)、ピペリジン、ピロリジン、およびテトラヒドロフラニルが含まれる。
【００５２】
「縮合ヘテロ環式」は、以下の構造によって例示される通り、シクロアルキル環構造中の異なる炭素原子における2個の水素原子の置き換えにより形成される3〜10員環式置換基を指し、ここに示したシクロアルキル基は、縮合ヘテロ環式基により置換されている炭素原子に結合している波線で印を付けた結合を含有している。
【化６】
2014532626.tif 000008
【００５３】
本明細書で使用する「化合物(単数)」、「化合物(複数)」、「化学物質(単数)」、および「化学物質(複数)」は、本明細書で開示された一般式により包含される化合物、それらの一般式の任意の亜属、ならびに該化合物(単数または複数)のラセミ体、立体異性体、および互変異性体を含む、一般式および亜属の式の範囲内にある任意の形態の化合物のことを指す。
【００５４】
「オキソ」は、(=O)基を指す。
【００５５】
「オキサゾリジノン」は、以下の構造のいずれかにより例示されている通り、ヘテロ原子として1個の窒素および1個の酸素を含有する5員ヘテロ環式環を指し、2個の炭素も含有しており、また2個の炭素のうちの1個においてカルボニル基により置換されており、ここで示されているオキサゾリジノン基は、親分子に結合しており、これは、親分子への結合において波線により示されている。
【化７】
2014532626.tif 000009
【００５６】
「ラセミ体」は、鏡像異性体の混合物を指す。本発明の実施形態では、式Iの化合物、または薬学的に許容されるその塩は、1種の鏡像異性体により鏡像異性的に富んでおり、この場合、言及されるキラル炭素のすべてが1種の立体配置である。一般に、鏡像異性的に富む化合物または塩と言うのは、指定された鏡像異性体が、化合物または塩のすべての鏡像異性体の総重量の50重量%より多く含んでいることになる。
【００５７】
「溶媒和物(単数)」または「溶媒和物(複数)」は、上記で定義した通り、化学量論量または非化学量論量の溶媒に結合している化合物を指す。化合物の溶媒和物には、化合物のすべての形態の溶媒和物が含まれる。ある種の実施形態では、溶媒は揮発性で非毒性であり、且つ/または、微量でヒトに投与するのに適している。適切な溶媒和物には水が含まれる。
【００５８】
「立体異性体(単数)」または「立体異性体(複数)」は、1つ以上の立体中心のキラリティーが異なる化合物を指す。立体異性体には、鏡像異性体およびジアステレオマーが含まれる。
【００５９】
「互変異性体」とは、エノール-ケトおよびイミン-エナミン互変異性体などのプロトンの位置が異なる化合物の交互形態、またはピラゾール、イミダゾール、ベンゾイミダゾール、トリアゾール、およびテトラゾールなどの環-NH-部分と環=N-部分の両方に結合している環原子を含有しているヘテロアリール基の互変形態を指す。
【００６０】
「薬学的に許容される塩」は、当分野において周知の様々な有機および無機の対イオンに由来する薬学的に許容される塩を指し、単なる例として、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム、およびテトラアルキルアンモニウムを含み、また分子が塩基性官能基を含有する場合、塩酸塩、臭化水素酸塩、酒石酸塩、メシル酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、およびシュウ酸塩などの有機酸または無機酸の塩を含む。適切な塩には、P. Heinrich Stahl、Camille G. Wermuth(編)、Handbook of Pharmaceutical Salts Properties、Selection、and Use、2002年に記載されているものが含まれる。
【００６１】
「対象」は、哺乳動物を指し、ヒトおよび非ヒト哺乳動物を含む。一部の実施形態では、対象はヒトである。別の実施形態では、対象は、イヌ、ネコ、ウマ、ウシおよび家畜動物などの動物である。
【００６２】
患者における疾患を「治療する」またはその「治療」とは、1)疾患にかかりやすい患者、または疾患の症状がまだ現れていない患者における、疾患の発症の予防、2)疾患を阻害するか、またはその進行を抑止する、または3)疾患を寛解するか、またはその軽減を引き起こすことを指す。
【００６３】
実線により示される単結合に隣接して点線が生じる場合はいつでも、この点線は、その位置における任意選択の二重結合を示す。同様に、点線の円が、実線または実線の円によって示される環構造内部に見られる場合はいつでも、当業者によって認識される通り、点線の円は、その環が環の周りに任意選択の置換基を有するかどうかを考慮する適切な原子価に従って配列している、1〜3つの任意選択の二重結合を表す。例えば、以下の構造中の点線は、その位置における二重結合かその位置における単結合のどちらかを示し得る。
【化８】
2014532626.tif 000010
【００６４】
同様に、以下の環Aは、なんら二重結合をもたないシクロヘキシル環とすることができ、または、フェニル環にとって適切な原子価を依然として示す任意の位置に配列している3つの二重結合を有するフェニル環とすることもできる。同様に、以下の環Bでは、X1〜X5のいずれもが、C、CH、またはCH2、N、またはNHから選択することができ、点線の円は、環Bがシクロヘキシルもしくはフェニル環、または二重結合のないN-含有複素環、あるいは適切な原子価を依然として示す任意の位置に配列している、1〜3つの二重結合を有するN-含有ヘテロアリール環とすることができることを意味している。
【化９】
2014532626.tif 000011
【００６５】
アリール環またはヘテロアリール環などの芳香族環を有する特定の化合物または一般式が描かれる場合、任意の二重結合の特定の芳香族性部位は、それらの二重結合が化合物間または式間で異なる位置に描かれている場合でさえも、等価な位置の混成(blend)であることが、当業者により理解される。例えば、以下の2つのピリジン環(AおよびB)では、二重結合は異なる位置で描かれているが、それらは同じ構造および化合物であることが認識されている。
【化１０】
2014532626.tif 000012
【００６６】
特に示さない限り、本明細書で明確に定義されていない置換基の命名法は、官能基の末端部分、次いで、結合点の方向に向かう隣接官能基を命名することによりもたらされる。例えば、置換基「アリールアルコキシカルボニル」は、基(アリール)-(アルキル)-O-C(O)-を指す。「C(Rx)2」などの用語では、2つのRx基は同一とすることができるか、またはRxが2つ以上の可能なアイデンティティ(identity)を有するものとして定義される場合、それらは異なり得ることを理解すべきである。さらに、ある種の置換基が-RxRyとして描かれる場合、「-」は親分子への隣接結合を示し、Ryは官能基の末端部分である。同様に、上記の定義が許容されない置換パターン(例えば、5個のフルオロ基により置換されたメチル)は含まないことが意図されていると理解される。こうした許容されない置換パターンは、当業者に周知である。
【００６７】
本発明の一実施形態によれば、式(I)の化合物、
【化１１】
2014532626.tif 000013
【００６８】
または薬学的に許容されるその塩
(式中、
X1、X4、X7、およびX8は、N、NH、S、O、C、CH、またはCH2から独立して選択され、
X2、X3、X5、およびX6は、N、NH、C、CH、またはCH2から独立して選択され、
Zは、結合、-C(O)、または(C1〜C6)アルキレンから選択され、
R1は、水素、-R12、-R14、-R9(R15)m、-OR9(R15)m、およびハロからなる群から選択され、
R2は、水素、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、-R12、-R14、C(O)R12、-R9R12、-R9R13、-R9R14、-C(O)R14、-R9(R15)m、-OR9(R15)m、-OR13、-R12S(O)2、-S(O)2R12、ハロ、ニトリル、スルホンアミド、スルホン、スルホキシド、(C4〜C14)アリール、および(C3〜C12)シクロアルキルからなる群から選択され、前記R2基は、1〜3つのR11基により場合により置換されていてもよく、
R3は、水素、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、-R12、-R14、C(O)R12、-R9R12、-R9R13、-R9R14、-C(O)R14、-R9(R15)m、-OR9(R15)m、-OR13、ハロ、ニトリル、スルホンアミド、スルホン、スルホキシド、(C4〜C14)アリール、および(C3〜C12)シクロアルキルからなる群から選択され、前記R3基は、1〜3つのR11基により場合により置換されていてもよく、
R4は、場合により存在しないか、または水素、(C1〜C6)アルキル、-R9(R15)m、-OR9(R15)m、-R9R10、-C(O)R9、-C(O)R13、ハロ、および(C3〜C12)シクロアルキルからなる群から選択され、
R5は、水素、(C1〜C6)アルキル、-C(O)R12、-R9R12、-R9(R15)m、-OR9(R15)m、-R14、ハロ、およびニトリルからなる群から選択され、
R6は、水素、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、-R12、-R14、C(O)R12、-R9R12、-R9R13、-R9R14、-C(O)R14、-R9(R15)m、-OR9(R15)m、-OR13、ハロ、ニトリル、スルホンアミド、スルホン、スルホキシド、(C4〜C14)アリール、および(C3〜C12)シクロアルキルからなる群から選択され、前記R6基は、1〜3つのR11基により場合により置換されていてもよく、
R7は、水素、(C1〜C6)アルキル、-R9(R15)m、-OR9(R15)m、ハロ、-C(O)R12、-R9R12、ニトリル、および-R14からなる群から選択され、
R8は、水素および(C1〜C6)アルキルからなる群から独立して選択され、
R9は、(C1〜C6)アルキルであり、
R10は、(C4〜C14)アリールであり、
R11は、(C1〜C6)アルキル、ジメチル、スルホンアミド、-OR8、-C(O)R12、オキソ、ニトリル、-R12、ハロ、-R9(R15)m、および-OR9(R15)mからなる群から選択され、
R12は、-NRxRyであり、RxおよびRyは、水素および(C1〜C6)アルキルからなる群から独立して選択され、RxおよびRyは、場合により、それらが結合している窒素と一緒になって、(C1〜C11)複素環式環または(C1〜C11)ヘテロアリール環を形成することができ、前記複素環式環または前記ヘテロアリール環は、N、SおよびOから選択される1〜4個のヘテロ原子を独立して有しており、前記複素環式環またはヘテロアリール環はまた、1〜3つのR11基により場合により置換されていてもよく、
R13は、(C3〜C12)シクロアルキルであり、
R14は、(C1〜C11)ヘテロアリールまたは(C1〜C11)複素環式からなる群から選択され、前記(C1〜C11)複素環式または(C1〜C11)ヘテロアリールは各々、N、S、またはOから選択される1〜3個のヘテロ原子を有していてもよく、前記(C1〜C11)ヘテロアリールまたは(C1〜C11)複素環式はまた、1〜3つの独立したR11基により場合により置換されていてもよく、
R15は、ハロであり、
mは、独立して0であるか、または1〜3の整数である)
が提供される。
【００６９】
ある種の実施形態では、本明細書および全体を通して記載される式に関し、mは2〜3の範囲の整数である。別の実施形態では、mは2である。さらに別の実施形態では、mは3である。
【００７０】
本発明の別の実施形態によれば、式(I)の化合物、
【化１２】
2014532626.tif 000014
【００７１】
または薬学的に許容されるその塩
(式中、
X1、X4、X7、およびX8は、N、NH、S、O、C、CH、またはCH2から独立して選択され、
X2、X3、X5、およびX6は、N、NH、C、CH、またはCH2から独立して選択され、
Zは、結合、-C(O)、およびメチレンからなる群から選択され、
R1は、水素、-R12、クロロ、ブロモ、フルオロ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、オキサゾリル、フラニル、オキソラニル、オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、イミダゾリジニル、イミダゾリル、オキサニル、ピペリジニル、モルホリニル、ジヒドロピラニル、ピラニル、テトラヒドロピリジニル、ピリジニル、およびピロリジニルからなる群から選択され、前記R1基は、1〜3つのR11基により場合により置換されていてもよく、
R2は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ニトリル、クロロ、ブロモ、フルオロ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、-R9R12、-R9R13、-R9R14、-C(O)R12、-C(O)R14、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、-OR13、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニルメチル、イミダゾリル、フェニル、チオフェニル、ピペリジニル、オキサニル、ピロリジニル、フラニル、モルホリニル、ピリジニル、オキソラニルからなる群から選択され、R2は、1〜3つの独立したR11基により場合により置換されていてもよく、
R3は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ニトリル、クロロ、ブロモ、フルオロ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、-R9R12、-R9R13、-R9R14、-C(O)R12、-C(O)R14、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、-OR13、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニルメチル、イミダゾリル、フェニル、チオフェニル、ピペリジニル、オキサニル、ピロリジニル、フラニル、モルホリニル、ピリジニル、オキソラニルからなる群から選択され、R3は、1〜3つの独立したR11基により場合により置換されていてもよく、
R4は、場合により存在しないか、または水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、-C(O)R9、-(CO)R13、クロロ、ブロモ、フルオロ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルからなる群から選択され、
R5は、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、-C(O)R12、-R9R12、ニトリル、クロロ、ブロモ、フルオロ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、およびピロリジニルからなる群から選択され、
R6は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ニトリル、クロロ、ブロモ、フルオロ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、-R9R12、-R9R13、-R9R14、-C(O)R12、-C(O)R14、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、-OR13、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニルメチル、イミダゾリル、フェニル、チオフェニル、ピペリジニル、オキサニル、ピロリジニル、フラニル、モルホリニル、ピリジニル、オキソラニルからなる群から選択され、R6は、1〜3つの独立したR11基により場合により置換されていてもよく、
R7は、水素、-C(O)R12、-R9R12、メチル、エチル、プロピル、ブチル、クロロ、ブロモ、フルオロ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ニトリル、およびピロリジニルからなる群から選択され、
R8は、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、およびペンチルからなる群から独立して選択され、
R9は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、およびペンチルからなる群から選択され、
R10は、フェニルであり、
R11は、メチル、ジメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ヒドロキシル、オキソ、ニトリル、-C(O)R12、およびアミノからなる群から選択され、
R12は、-NRxRyであり、RxおよびRyは、水素およびメチルからなる群から独立して選択され、RxおよびRyは、場合により、それらが結合している窒素と一緒になって、(C1〜C11)複素環式環または(C1〜C11)ヘテロアリール環を形成することができ、前記複素環式環または前記ヘテロアリール環は、N、SおよびOから選択される1〜4個のヘテロ原子をそれぞれ独立して有しており、前記複素環式環またはヘテロアリール環はまた、1〜3つのR11基により場合により置換されていてもよく、
R13は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルからなる群から選択され、
R14は、ピペリジニル、オキソラニル、モルホリニル、イミダゾリル、チオフェニル、オキサニル、ピロリジニル、フラニル、モルホリニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピリジニル、イミダゾリジニル、およびピリジニルからなる群から選択され、R14基は、1〜3つの独立したR11基により場合により置換されていてもよく、
R15は、フルオロ、ブロモ、およびクロロからなる群から選択され、
mは、独立して0であるか、または1〜3の整数である)
が提供される。
【００７２】
本発明の別の実施形態によれば、式(I)の化合物、
【化１３】
2014532626.tif 000015
【００７３】
または薬学的に許容されるその塩
(式中、
X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7、およびX8は、N、C、またはCHから独立して選択され、
Zは、結合、またはメチレンから選択され、
R1は、オキサゾリル、オキサニル、オキソラニル、オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、イミダゾリジニル、およびフラニルからなる群から選択され、前記R1基は、1〜2つのR11基により場合により置換されていてもよく、
R2は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、クロロ、ブロモ、フルオロ、ニトリル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、イミダゾリル、フェニル、およびオキソラニルからなる群から選択され、R2は、1〜2つの独立したR11基により場合により置換されていてもよく、
R3は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ニトリル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、-C(O)R12、オキサニル、オキソラニル、ピリジニル、フェニル、チオフェニル、ピペリジニル、ピロリジニルからなる群から選択され、R3は、1〜2つの独立したR11基により場合により置換されていてもよく、
R4は、場合により存在しないか、または水素、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ニトリル、-C(O)R9、-C(O)R13、クロロ、ブロモ、およびフルオロからなる群から選択され、
R5は、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、-C(O)R12、-R9R12、ニトリル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ニトリル、クロロ、ブロモ、フルオロ、およびピロリジニルからなる群から選択され、
R6は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ニトリル、クロロ、ブロモ、フルオロ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ピペリジニル、モルホリニル、オキソラニルからなる群から選択され、R6は、1〜2つの独立したR11基により場合により置換されていてもよく、
R7は、水素、-C(O)R12、-R9R12、メチル、エチル、プロピル、ブチル、クロロ、ブロモ、フルオロ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ニトリル、およびピロリジニルからなる群から選択され、
R8は、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、およびペンチルからなる群から独立して選択され、
R9は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、およびペンチルからなる群から選択され、
R10は、フェニルであり、
R11は、メチル、ジメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ヒドロキシル、オキソ、ニトリル、-C(O)R12、およびアミノからなる群から選択され、
R12は、-NRxRyであり、RxおよびRyは、水素およびメチルからなる群から独立して選択され、RxおよびRyは、場合により、それらが結合している窒素と一緒になって、(C1〜C11)複素環式環または(C1〜C11)ヘテロアリール環を形成することができ、前記複素環式環または前記ヘテロアリール環は、N、SおよびOから選択される1〜4個のヘテロ原子をそれぞれ独立して有しており、前記複素環式環またはヘテロアリール環はまた、1〜3つのR11基により場合により置換されていてもよく、
R13は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルからなる群から選択され、
R14は、ピペリジニル、オキソラニル、モルホリニルからなる群から選択され、R14は、1〜3つの独立したR11基により場合により置換されていてもよく、
R15は、フルオロ、ブロモ、およびクロロからなる群から選択され、
mは、独立して0であるか、または1〜3の整数である)
が提供される。
【００７４】
本発明の別の実施形態によれば、式(I)の化合物、
【化１４】
2014532626.tif 000016
【００７５】
または薬学的に許容されるその塩
(式中、
X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7、およびX8は、N、またはCHから独立して選択され、
Zは、結合、またはメチレンからなる群から選択され、
R1は、オキサゾリル、オキサニル、オキソラニル、オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、イミダゾリジニル、およびフラニルからなる群から選択され、前記R1基は、1〜2つのR11基により場合により置換されていてもよく、
R2は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、クロロ、ブロモ、フルオロ、ニトリル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、イミダゾリル、フェニル、およびオキソラニルからなる群から選択され、R2は、1〜2つの独立したR11基により場合により置換されていてもよく、
R3は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ニトリル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、-C(O)R12、オキサニル、オキソラニル、ピリジニル、フェニル、チオフェニル、ピペリジニル、ピロリジニルからなる群から選択され、R3は、1〜2つの独立したR11基により場合により置換されていてもよく、
R4は、場合により存在しないか、または水素、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ニトリル、-C(O)R9、-C(O)R13、クロロ、ブロモ、およびフルオロからなる群から選択され、
R5は、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、-C(O)R12、-R9R12、ニトリル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ニトリル、クロロ、ブロモ、フルオロ、およびピロリジニルからなる群から選択され、
R6は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ニトリル、クロロ、ブロモ、フルオロ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ピペリジニル、モルホリニル、オキソラニルからなる群から選択され、R6は、1〜2つの独立したR11基により場合により置換されていてもよく、
R7は、水素、-C(O)R12、-R9R12、メチル、エチル、プロピル、ブチル、クロロ、ブロモ、フルオロ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ニトリル、およびピロリジニルからなる群から選択され、
R8は、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、およびペンチルからなる群から独立して選択され、
R9は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、およびペンチルからなる群から選択され、
R10は、フェニルであり、
R11は、メチル、ジメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ヒドロキシル、オキソ、ニトリル、-C(O)R12、およびアミノからなる群から選択され、
R12は、-NRxRyであり、RxおよびRyは、水素またはメチルからなる群から独立して選択され、
R13は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルからなる群から選択され、
R14は、ピペリジニル、オキソラニル、モルホリニルからなる群から選択され、R14は、1〜3つの独立したR11基により場合により置換されていてもよく、
R15は、フルオロ、ブロモ、およびクロロからなる群から選択され、
mは、独立して0であるか、または1〜3の整数である)
が提供される。
【００７６】
本発明の別の実施形態によれば、R1が、チオフェニル、フラニル、ピリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、メチルピロリジニル、メチルピペルジジニル(methylpiperdidinyl)、
【化１５】
2014532626.tif 000017
【００７７】
およびメチル-モルホリニルからなる群から選択される、式(I)の化合物が提供される。
【００７８】
本発明の別の実施形態によれば、R2が、モルホリニル、メチルピペリジニル、およびテトラヒドロフラニルからなる群から選択される、式(I)の化合物が提供される。
【００７９】
本発明の別の実施形態によれば、R3が、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピロリジニル、1H-イミダゾリル、プロパニルオキシ、およびカルボニル-モルホリニルからなる群から選択される、式(I)の化合物が提供される。
【００８０】
本発明の別の実施形態によれば、R4がピロリジニルである、式(I)の化合物が提供される。
【００８１】
本発明の別の実施形態によれば、R5がピロリジニルである、式(I)の化合物が提供される。
【００８２】
本発明の別の実施形態によれば、R6が、オキサジアゾリル、フラニル、オキサゾリル、メチル-ピロリジル、メチル-ピロリジノール、メチル-モルホリニル、オキサゾリジノン、ピロリジノン、イミダゾリジノン、イミダゾリジンジオン、およびメチル-オキサゾールからなる群から選択される、式(I)の化合物が提供される。
【００８３】
本発明の別の実施形態によれば、
X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7、およびX8が、NおよびCHから選択され、
R1が、水素、シクロペンチル、シクロプロピル、プロパン-2-イル、メチル、エチル、2-メチルプロピル、チオフェン-3-イル、フラン-3-イル、ピリジン-3-イル、エトキシ、フェニル、ジフルオロメトキシ、クロリド、テトラヒドロフラン-(2または3)-イル、テトラヒドロピラン-(3または4)-イル、1-メチルピロリジン-(2または3)-イル、1-メチル-(3または4)-ピペリジニル、カルボキサミド、
【化１６】
2014532626.tif 000018
【００８４】
、N,N-ジメチル-カルボキサミド、N-メチル-カルボキサミド、メチル-ジメチルアミン、4-メチル-モルホリニル、4-カルボニル-モルホリニル、シクロペンチル-メチル、およびトリフルオロメチルからなる群から選択され、
R2が、水素、トリフルオロメチル、プロパン-2-イル、モルホリン-4-イル、1-メチルピペルジン-4-イル、およびテトラヒドロフラン-3-イルからなる群から選択され、
R3が、水素、トリフルオロメチル、クロリド、メチル、プロパン-2-イル、2-メチルプロピル、フェニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロフラン-(2または3)-イル、およびピペリジン-1-イル、ピロリジン-1-イル、1H-イミダゾール-(2または5)-イル、プロパン-2-イルオキシ、エトキシ、シアノ、カルボキサミド、およびカルボニル-モルホリニルからなる群から選択され、
R4が、場合により存在しないか、または水素、ピロリジン-1-イル、シアノ、カルボキサミド、およびジメチル-メチルアミンからなる群から選択され、
R5が、水素、ピロリジン-1-イル、シアノ、カルボキサミド、およびジメチル-メチルアミンからなる群から選択され、
R6が、水素、1,3,4-オキサジアゾール-2-イル、フラン-2-イル、1,3-オキサゾール-2-イル、メチル-ジメチルアミン、1-メチル-ピロリジル、1-メチル-ピロリジン-3-オール、4-メチル-モルホリニル、3-(1,3-オキサゾリジン-2-オン)、1-ピロリジン-2-オン、1-イミダゾリジン-2-オン、1-イミダゾリジン-2,4-ジオン、4-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル、4-(プロパン-2-イル)-1,3-オキサゾール-5-イル、5-(4,4-ジメチル-4、5-ジヒドロ-1,3-オキサゾール-5-イル)、5-(1,3-オキサゾール-4-アミン)、5-(1,3-オキサゾール-4-カルボニトリル)、5-(1,3-オキサゾール-4-カルボキサミド)からなる群から選択され、
R7が、水素およびクロロからなる群から選択される、
式(I)の化合物が提供される。
【００８５】
本発明の別の実施形態によれば、
X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7、およびX8が、NまたはCHから選択され、
R1が、水素、シクロペンチル、シクロプロピル、プロパン-2-イル、メチル、エチル、2-メチルプロピル、チオフェン-3-イル、フラン-3-イル、ピリジン-3-イル、エトキシ、フェニル、ジフルオロメトキシ、クロリド、テトラヒドロフラン-(2または3)-イル、テトラヒドロピラン-(3または4)-イル、1-メチルピロリジン-(2または3)-イル、1-メチル-(3または4)-ピペリジニル、カルボキサミド、
【化１７】
2014532626.tif 000019
【００８６】
、N,N-ジメチル-カルボキサミド、N-メチル-カルボキサミド、メチル-ジメチルアミン、4-メチル-モルホリニル、4-カルボニル-モルホリニル、シクロペンチル-メチル、およびトリフルオロメチルからなる群から選択され、
R2が、水素、トリフルオロメチル、プロパン-2-イル、モルホリン-4-イル、1-メチルピペルジン-4-イル、およびテトラヒドロフラン-3-イルからなる群から選択され、
R3が、水素、トリフルオロメチル、クロリド、メチル、プロパン-2-イル、2-メチルプロピル、フェニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロフラン-(2または3)-イル、およびピペリジン-1-イル、ピロリジン-1-イル、1H-イミダゾール-(2または5)-イル、プロパン-2-イルオキシ、エトキシ、シアノ、カルボキサミド、およびカルボニル-モルホリニルからなる群から選択され、
R4が、場合により存在しないか、または水素、ピロリジン-1-イル、シアノ、カルボキサミド、およびジメチル-メチルアミンからなる群から選択され、
R5が、水素、ピロリジン-1-イル、シアノ、カルボキサミド、およびジメチル-メチルアミンからなる群から選択され
R6が、水素、1,3,4-オキサジアゾール-2-イル、フラン-2-イル、1,3-オキサゾール-2-イル、メチル-ジメチルアミン、1-メチル-ピロリジル、1-メチル-ピロリジン-3-オール、4-メチル-モルホリニル、3-(1,3-オキサゾリジン-2-オン)、1-ピロリジン-2-オン、1-イミダゾリジン-2-オン、1-イミダゾリジン-2,4-ジオン、4-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル、4-(プロパン-2-イル)-1,3-オキサゾール-5-イル、5-(4,4-ジメチル-4、5-ジヒドロ-1,3-オキサゾール-5-イル)、5-(1,3-オキサゾール-4-アミン)、5-(1,3-オキサゾール-4-カルボニトリル)、5-(1,3-オキサゾール-4-カルボキサミド)からなる群から選択され、
R7が、水素および塩化物からなる群から選択される、
式(I)の化合物が提供される。
【００８７】
本発明の別の実施形態によれば、式(II)の化合物、
【化１８】
2014532626.tif 000020
【００８８】
または薬学的に許容されるその塩
(式中、
Zは、結合、-C(O)、または(C1〜C6)アルキレンから選択され、
R1は、水素、-R12、-R14、-R9(R15)m、-OR9(R15)m、およびハロからなる群から選択され、
R2は、水素、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、-R12、-R14、C(O)R12、-R9R12、-R9R13、-R9R14、-C(O)R14、-R9(R15)m、-OR9(R15)m、-OR13、-R12S(O)2、-S(O)2R12、ハロ、ニトリル、スルホンアミド、スルホン、スルホキシド、(C4〜C14)アリール、および(C3〜C12)シクロアルキルからなる群から選択され、前記R2基は、1〜3つのR11基により場合により置換されていてもよく、
R3は、水素、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、-R12、-R14、C(O)R12、-R9R12、-R9R13、-R9R14、-C(O)R14、-R9(R15)m、-OR9(R15)m、-OR13、ハロ、ニトリル、スルホンアミド、スルホン、スルホキシド、(C4〜C14)アリール、および(C3〜C12)シクロアルキルからなる群から選択され、前記R3基は、1〜3つのR11基により場合により置換されていてもよく、
R4は、水素、(C1〜C6)アルキル、-R9(R15)m、-OR9(R15)m、-C(O)R9、-C(O)R13、ハロ、および(C3〜C12)シクロアルキルからなる群から選択され、
R5は、水素、(C1〜C6)アルキル、-C(O)R12、-R9R12、-R9(R15)m、-OR9(R15)m、-R14、ハロ、およびニトリルからなる群から選択され、
R6は、水素、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、-R12、-R14、C(O)R12、-R9R12、-R9R13、-R9R14、-C(O)R14、-R9(R15)m、-OR9(R15)m、-OR13、ハロ、ニトリル、スルホンアミド、スルホン、スルホキシド、(C4〜C14)アリール、および(C3〜C12)シクロアルキルからなる群から選択され、前記R6基は、1〜3つのR11基により場合により置換されていてもよく、
R7は、水素、(C1〜C6)アルキル、-R9(R15)m、-OR9(R15)m、ハロ、-C(O)R12、-R9R12、ニトリル、および-R14からなる群から選択され、
R8は、水素および(C1〜C6)アルキルからなる群から独立して選択され、
R9は、(C1〜C6)アルキルであり、
R10は、(C4〜C14)アリールであり、
R11は、(C1〜C6)アルキル、ジメチル、スルホンアミド、-OR8、-C(O)R12、オキソ、ニトリル、-R12、ハロ、-R9(R15)m、および-OR9(R15)mからなる群から選択され、
R12は、-NRxRyであり、RxおよびRyは、水素および(C1〜C6)アルキルからなる群から独立して選択され、RxおよびRyは、場合により、それらが結合している窒素と一緒になって、(C1〜C11)複素環式環または(C1〜C11)ヘテロアリール環を形成することができ、前記複素環式環または前記ヘテロアリール環は、N、SおよびOから選択される1〜4個のヘテロ原子を独立して有しており、前記複素環式環またはヘテロアリール環はまた、1〜3つのR11基により場合により置換されていてもよく、
R13は、(C3〜C12)シクロアルキルであり、
R14は、(C1〜C11)ヘテロアリールまたは(C1〜C11)複素環式からなる群から選択され、前記(C1〜C11)複素環式または(C1〜C11)ヘテロアリールは各々、N、S、またはOから選択される1〜3個のヘテロ原子を有していてもよく、前記(C1〜C11)ヘテロアリールまたは(C1〜C11)複素環式はまた、1〜3つの独立したR11基により場合により置換されていてもよく、
R15は、ハロであり、
mは、独立して0であるか、または1〜3の整数である)
が提供される。
【００８９】
本発明の別の実施形態によれば、式(II)の化合物、
【化１９】
2014532626.tif 000021
【００９０】
または薬学的に許容されるその塩
(式中、
Zは、結合、-C(O)、およびメチレンからなる群から選択され、
R1は、水素、-R12、クロロ、ブロモ、フルオロ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、オキサゾリル、フラニル、オキソラニル、オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、イミダゾリジニル、イミダゾリル、オキサニル、ピペリジニル、モルホリニル、ジヒドロピラニル、ピラニル、テトラヒドロピリジニル、ピリジニル、およびピロリジニルからなる群から選択され、前記R1基は、1〜3つのR11基により場合により置換されていてもよく、
R2は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ニトリル、クロロ、ブロモ、フルオロ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、-R9R12、-R9R13、-R9R14、-C(O)R12、-C(O)R14、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、-OR13、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニルメチル、イミダゾリル、フェニル、チオフェニル、ピペリジニル、オキサニル、ピロリジニル、フラニル、モルホリニル、ピリジニル、オキソラニルからなる群から選択され、R2は、1〜3つの独立したR11基により場合により置換されていてもよく、
R3は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ニトリル、クロロ、ブロモ、フルオロ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、-R9R12、-R9R13、-R9R14、-C(O)R12、-C(O)R14、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、-OR13、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニルメチル、イミダゾリル、フェニル、チオフェニル、ピペリジニル、オキサニル、ピロリジニル、フラニル、モルホリニル、ピリジニル、オキソラニルからなる群から選択され、R3は、1〜3つの独立したR11基により場合により置換されていてもよく、
R4は、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、-C(O)R9、-C(O)R13、クロロ、ブロモ、フルオロ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルからなる群から選択され、
R5は、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、-C(O)R12、-R9R12、ニトリル、クロロ、ブロモ、フルオロ、ジフオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、およびピロリジニルからなる群から選択され、
R6は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ニトリル、クロロ、ブロモ、フルオロ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、-R9R12、-R9R13、-R9R14、-C(O)R12、-C(O)R14、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、-OR13、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニルメチル、イミダゾリル、フェニル、チオフェニル、ピペリジニル、オキサニル、ピロリジニル、フラニル、モルホリニル、ピリジニル、オキソラニルからなる群から選択され、R6は、1〜3つの独立したR11基により場合により置換されていてもよく、
R7は、水素、-C(O)R12、-R9R12、メチル、エチル、プロピル、ブチル、クロロ、ブロモ、フルオロ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ニトリル、およびピロリジニルからなる群から選択され、
R8は、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、およびペンチルからなる群から独立して選択され、
R9は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、およびペンチルからなる群から選択され、
R10は、フェニルであり、
R11は、メチル、ジメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ヒドロキシル、オキソ、ニトリル、-C(O)R12、およびアミノからなる群から選択され、
R12は、-NRxRyであり、RxおよびRyは、水素およびメチルからなる群から独立して選択され、Rxまたは (C1〜C11)ヘテロアリール環を形成することができ、前記複素環式環または前記ヘテロアリール環は、N、SおよびOから選択される1〜4個のヘテロ原子を独立して有しており、前記複素環式環またはヘテロアリール環はまた、1〜3つのR11基により場合により置換されていてもよく、
R13は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルからなる群から選択され、
R14は、ピペリジニル、オキソラニル、モルホリニル、イミダゾリル、チオフェニル、オキサニル、ピロリジニル、フラニル、モルホリニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピリジニル、イミダゾリジニル、およびピリジニルからなる群から選択され、R14は、1〜3つの独立したR11基により場合により置換されていてもよく、
R15は、フルオロ、ブロモ、およびクロロからなる群から選択され、
mは、独立して0であるか、または1〜3の整数である)
が提供される。
【００９１】
本発明の別の実施形態によれば、式(II)の化合物、
【化２０】
2014532626.tif 000022
【００９２】
または薬学的に許容されるその塩
(式中、
Zは、結合、またはメチレンから選択され、
R1は、オキサゾリル、オキサニル、オキソラニル、オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、イミダゾリジニル、およびフラニルからなる群から選択され、前記R1基は、1〜2つのR11基により場合により置換されていてもよく、
R2は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、クロロ、ブロモ、フルオロ、ニトリル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、イミダゾリル、フェニル、およびオキソラニルからなる群から選択され、R2は、1〜2つの独立したR11基により場合により置換されていてもよく、
R3は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ニトリル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、-C(O)R12、オキサニル、オキソラニル、ピリジニル、フェニル、チオフェニル、ピペリジニル、ピロリジニルからなる群から選択され、R3は、1〜2つの独立したR11基により場合により置換されていてもよく、
R4は、水素、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ニトリル、-C(O)R9、-C(O)R13、クロロ、ブロモ、およびフルオロからなる群から選択され、
R5は、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、-C(O)R12、-R9R12、ニトリル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ニトリル、クロロ、ブロモ、フルオロ、およびピロリジニルからなる群から選択され、
R6は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ニトリル、クロロ、ブロモ、フルオロ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ピペリジニル、モルホリニル、オキソラニルからなる群から選択され、R6は、1〜2つの独立したR11基により場合により置換されていてもよく、
R7は、水素、-C(O)R12、-R9R12、メチル、エチル、プロピル、ブチル、クロロ、ブロモ、フルオロ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ニトリル、およびピロリジニルからなる群から選択され、
R8は、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、およびペンチルからなる群から独立して選択され、
R9は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、およびペンチルからなる群から選択され、
R10は、フェニルであり、
R11は、メチル、ジメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ヒドロキシル、オキソ、ニトリル、-C(O)R12、およびアミノからなる群から選択され、
R12は、-NRxRyであり、RxおよびRyは、水素およびメチルからなる群から独立して選択され、RxおよびRyは、場合により、それらが結合している窒素と一緒になって、(C1〜C11)複素環式環または(C1〜C11)ヘテロアリール環を形成することができ、前記複素環式環または前記ヘテロアリール環は、N、SおよびOから選択される1〜4個のヘテロ原子を独立して有しており、前記複素環式環またはヘテロアリール環はまた、1〜3つのR11基により場合により置換されていてもよく、
R13は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルからなる群から選択され、
R14は、ピペリジニル、オキソラニル、モルホリニルからなる群から選択され、R14基は、1〜3つの独立したR11基により場合により置換されていてもよく、
R15は、フルオロ、ブロモ、およびクロロからなる群から選択され、
mは、独立して0であるか、または1〜3の整数である)
が提供される。
【００９３】
本発明の別の実施形態によれば、式(II)の化合物、
【化２１】
2014532626.tif 000023
【００９４】
または薬学的に許容されるその塩
(式中、
Zは、結合、またはメチレンから選択され、
R1は、オキサゾリル、オキサニル、オキソラニル、オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、イミダゾリジニル、およびフラニルからなる群から選択され、前記R1基は、1〜2つのR11基により場合により置換されていてもよく、
R2は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、クロロ、ブロモ、フルオロ、ニトリル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、イミダゾリル、フェニル、およびオキソラニルからなる群から選択され、R2は、1〜2つの独立したR11基により場合により置換されていてもよく、
R3は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ニトリル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、-C(O)R12、オキサニル、オキソラニル、ピリジニル、フェニル、チオフェニル、ピペリジニル、ピロリジニルからなる群から選択され、R3は、1〜2つの独立したR11基により場合により置換されていてもよく、
R4は、水素、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ニトリル、-C(O)R9、-C(O)R13、クロロ、ブロモ、およびフルオロからなる群から選択され、
R5は、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、-C(O)R12、-R9R12、ニトリル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ニトリル、クロロ、ブロモ、フルオロ、およびピロリジニルからなる群から選択され、
R6は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ニトリル、クロロ、ブロモ、フルオロ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ピペリジニル、モルホリニル、オキソラニルからなる群から選択され、R6は、1〜2つの独立したR11基により場合により置換されていてもよく、
R7は、水素、-C(O)R12、-R9R12、メチル、エチル、プロピル、ブチル、クロロ、ブロモ、フルオロ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ニトリル、およびピロリジニルからなる群から選択され、
R8は、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、およびペンチルからなる群から独立して選択され、
R9は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、およびペンチルからなる群から選択され、
R10は、フェニルであり、
R11は、メチル、ジメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ヒドロキシル、オキソ、ニトリル、-C(O)R12、およびアミノからなる群から選択され、
R12は、-NRxRyであり、RxおよびRyは、水素またはメチルから独立して選択され、
R13は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルからなる群から選択され、
R14は、ピペリジニル、オキソラニル、およびモルホリニルからなる群から選択され、R14は、1〜3つの独立したR11基により場合により置換されていてもよく、
R15は、フルオロ、ブロモ、およびクロロからなる群から選択され、
mは、独立して0であるか、または1〜3の整数である)
が提供される。
【００９５】
本発明の別の実施形態によれば、式(III)の化合物、
【化２２】
2014532626.tif 000024
【００９６】
または薬学的に許容されるその塩
(式中、
Zは、結合、-C(O)、または(C1〜C6)アルキレンから選択され、
R1は、水素、-R12、-R14、-R9(R15)m、-OR9(R15)m、およびハロからなる群から選択され、
R2は、水素、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、-R12、-R14、C(O)R12、-R9R12、-R9R13、-R9R14、-C(O)R14、-R9(R15)m、-OR9(R15)m、-OR13、-R12S(O)2、-S(O)2R12、ハロ、ニトリル、スルホンアミド、スルホン、スルホキシド、(C4〜C14)アリール、および(C3〜C12)シクロアルキルからなる群から選択され、前記R2基は、1〜3つのR11基により場合により置換されていてもよく、
R3は、水素、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、-R12、-R14、C(O)R12、-R9R12、-R9R13、-R9R14、-C(O)R14、-R9(R15)m、-OR9(R15)m、-OR13、ハロ、ニトリル、スルホンアミド、スルホン、スルホキシド、(C4〜C14)アリール、および(C3〜C12)シクロアルキルからなる群から選択され、前記R3基は、1〜3つのR11基により場合により置換されていてもよく、
R4は、水素、(C1〜C6)アルキル、-R9(R15)m、-OR9(R15)m、-C(O)R9、-(CO)R13、ハロ、および(C3〜C12)シクロアルキルからなる群から選択され、
R5は、水素、-C(O)R12、-R9R12、-R9(R15)m、-OR9(R15)m、-R14、ハロ、およびニトリルからなる群から選択され、
R6は、水素、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、-R12、-R14、C(O)R12、-R9R12、-R9R13、-R9R14、-C(O)R14、-R9(R15)m、-OR9(R15)m、-OR13、ハロ、ニトリル、スルホンアミド、スルホン、スルホキシド、(C4〜C14)アリール、および(C3〜C12)シクロアルキルからなる群から選択され、前記R6基は、1〜3つのR11基により場合により置換されていてもよく、
R7は、水素、(C1〜C6)アルキル、-R9(R15)m、-OR9(R15)m、ハロ、-C(O)R12、-R9R12、ニトリル、および-R14からなる群から選択され、
R8は、水素および(C1〜C6)アルキルからなる群から独立して選択され、
R9は、(C1〜C6)アルキルであり、
R10は、(C4〜C14)アリールであり、
R11は、(C1〜C6)アルキル、ジメチル、スルホンアミド、-OR8、-C(O)R12、オキソ、ニトリル、-R12、ハロ、-R9(R15)m、および-OR9(R15)mからなる群から選択され、
R12は、-NRxRyであり、RxおよびRyは、水素および(C1〜C6)アルキルからなる群から独立して選択され、RxおよびRyは、場合により、それらが結合している窒素と一緒になって、(C1〜C11)複素環式環または(C1〜C11)ヘテロアリール環を形成することができ、前記複素環式環または前記ヘテロアリール環は、N、SおよびOから選択される1〜4個のヘテロ原子を独立して有しており、前記複素環式環またはヘテロアリール環はまた、1〜3つのR11基により場合により置換されていてもよく、
R13は、(C3〜C12)シクロアルキルであり、
R14は、(C1〜C11)ヘテロアリールまたは(C1〜C11)複素環式からなる群から選択され、前記(C1〜C11)複素環式または(C1〜C11)ヘテロアリールは各々、N、S、またはOから選択される1〜3個のヘテロ原子を有していてもよく、前記(C1〜C11)ヘテロアリールまたは(C1〜C11)複素環式はまた、1〜3つの独立したR11基により場合により置換されていてもよく、
R15は、ハロであり、
mは、独立して0であるか、または1〜3の整数である)
が提供される。
【００９７】
本発明の別の実施形態によれば、式(III)の化合物、
【化２３】
2014532626.tif 000025
【００９８】
または薬学的に許容されるその塩
(式中、
Zは、結合、-C(O)、およびメチレンからなる群から選択され、
R1は、水素、-R12、クロロ、ブロモ、フルオロ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、オキサゾリル、フラニル、オキソラニル、オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、イミダゾリジニル、イミダゾリル、オキサニル、ピペリジニル、モルホリニル、ジヒドロピラニル、ピラニル、テトラヒドロピリジニル、ピリジニル、およびピロリジニルからなる群から選択され、前記R1基は、1〜3つのR11基により場合により置換されていてもよく、
R2は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ニトリル、クロロ、ブロモ、フルオロ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、-R9R12、-R9R13、-R9R14、-C(O)R12、-C(O)R14、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、-OR13、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニルメチル、イミダゾリル、フェニル、チオフェニル、ピペリジニル、オキサニル、ピロリジニル、フラニル、モルホリニル、ピリジニル、オキソラニルからなる群から選択され、R2は、1〜3つの独立したR11基により場合により置換されていてもよく、
R3は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ニトリル、クロロ、ブロモ、フルオロ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、-R9R12、-R9R13、-R9R14、-C(O)R12、-C(O)R14、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、-OR13、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニルメチル、イミダゾリル、フェニル、チオフェニル、ピペリジニル、オキサニル、ピロリジニル、フラニル、モルホリニル、ピリジニル、オキソラニルからなる群から選択され、R3は、1〜3つの独立したR11基により場合により置換されていてもよく、
R4は、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、-C(O)R9、-C(O)R13、クロロ、ブロモ、フルオロ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルからなる群から選択され、
R5は、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、-C(O)R12、-R9R12、ニトリル、クロロ、ブロモ、フルオロ、ジフオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、およびピロリジニルからなる群から選択され、
R6は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ニトリル、クロロ、ブロモ、フルオロ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、-R9R12、-R9R13、-R9R14、-C(O)R12、-C(O)R14、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、-OR13、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニルメチル、イミダゾリル、フェニル、チオフェニル、ピペリジニル、オキサニル、ピロリジニル、フラニル、モルホリニル、ピリジニル、オキソラニルからなる群から選択され、R6は、1〜3つの独立したR11基により場合により置換されていてもよく、
R7は、水素、-C(O)R12、-R9R12、メチル、エチル、プロピル、ブチル、クロロ、ブロモ、フルオロ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ニトリル、およびピロリジニルからなる群から選択され、
R8は、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、およびペンチルからなる群から独立して選択され、
R9は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、およびペンチルからなる群から選択され、
R10は、フェニルであり、
R11は、メチル、ジメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ヒドロキシル、オキソ、ニトリル、-C(O)R12、およびアミノからなる群から選択され、
R12は、-NRxRyであり、RxおよびRyは、水素およびメチルからなる群から独立して選択され、RxおよびRyは、場合により、それらが結合している窒素と一緒になって、(C1〜C11)複素環式環または(C1〜C11)ヘテロアリール環を形成することができ、前記複素環式環または前記ヘテロアリール環は、N、SおよびOから選択される1〜4個のヘテロ原子をそれぞれ独立して有しており、前記複素環式環またはヘテロアリール環はまた、1〜3つのR11基により場合により置換されていてもよく、
R13は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルからなる群から選択され、
R14は、ピペリジニル、オキソラニル、モルホリニル、イミダゾリル、チオフェニル、オキサニル、ピロリジニル、フラニル、モルホリニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピリジニル、イミダゾリジニル、およびピリジニルからなる群から選択され、R14は、1〜3つの独立したR11基により場合により置換されていてもよく、
R15は、フルオロ、ブロモ、およびクロロからなる群から選択され、
mは、独立して0であるか、または1〜3の整数である)
が提供される。
【００９９】
本発明の別の実施形態によれば、式(III)の化合物、
【化２４】
2014532626.tif 000026
【０１００】
または薬学的に許容されるその塩
(式中、
Zは、結合、-C(O)、またはメチレンから選択され、
R1は、オキサゾリル、オキサニル、オキソラニル、オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、イミダゾリジニル、およびフラニルからなる群から選択され、前記R1基は、1〜2つのR11基により場合により置換されていてもよく、
R2は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、クロロ、ブロモ、フルオロ、ニトリル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、イミダゾリル、フェニル、およびオキソラニルからなる群から選択され、R2は、1〜2つの独立したR11基により場合により置換されていてもよく、
R3は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ニトリル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、-C(O)R12、オキサニル、オキソラニル、ピリジニル、フェニル、チオフェニル、ピペリジニル、ピロリジニルからなる群から選択され、R3は、1〜2つの独立したR11基により場合により置換されていてもよく、
R4は、水素、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ニトリル、-C(O)R9、-C(O)R13、クロロ、ブロモ、およびフルオロからなる群から選択され、
R5は、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、-C(O)R12、-R9R12、ニトリル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ニトリル、クロロ、ブロモ、フルオロ、およびピロリジニルからなる群から選択され、
R6は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ニトリル、クロロ、ブロモ、フルオロ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ピペリジニル、モルホリニル、オキソラニルからなる群から選択され、R6は、1〜2つの独立したR11基により場合により置換されていてもよく、
R7は、水素、-C(O)R12、-R9R12、メチル、エチル、プロピル、ブチル、クロロ、ブロモ、フルオロ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ニトリル、およびピロリジニルからなる群から選択され、
R8は、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、およびペンチルからなる群から独立して選択され、
R9は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、およびペンチルからなる群から選択され、
R10は、フェニルであり、
R11は、メチル、ジメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ヒドロキシル、オキソ、ニトリル、-C(O)R12、およびアミノからなる群から選択され、
R12は、-NRxRyであり、RxおよびRyは、水素およびメチルからなる群から独立して選択され、RxおよびRyは、場合により、それらが結合している窒素と一緒になって、(C1〜C11)複素環式環または(C1〜C11)ヘテロアリール環を形成することができ、前記複素環式環または前記ヘテロアリール環は、N、SおよびOから選択される1〜4個のヘテロ原子をそれぞれ独立して有しており、前記複素環式環またはヘテロアリール環はまた、1〜3つのR11基により場合により置換されていてもよく、
R13は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルからなる群から選択され、
R14は、ピペリジニル、オキソラニル、モルホリニルからなる群から選択され、R14は、1〜3つの独立したR11基により場合により置換されていてもよく、
R15は、フルオロ、ブロモ、およびクロロからなる群から選択され、
mは、独立して0であるか、または1〜3の整数である)
が提供される。
【０１０１】
本発明の別の実施形態によれば、式(III)の化合物、
【化２５】
2014532626.tif 000027
【０１０２】
または薬学的に許容されるその塩
(式中、
Zは、結合、またはメチレンから選択され、
R1は、オキサゾリル、オキサニル、オキソラニル、オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、イミダゾリジニル、およびフラニルからなる群から選択され、前記R1基は、1〜2つのR11基により場合により置換されていてもよく、
R2は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、クロロ、ブロモ、フルオロ、ニトリル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、イミダゾリル、フェニル、およびオキソラニルからなる群から選択され、R2は、1〜2つの独立したR11基により場合により置換されていてもよく、
R3は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ニトリル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、-C(O)R12、オキサニル、オキソラニル、ピリジニル、フェニル、チオフェニル、ピペリジニル、ピロリジニルからなる群から選択され、R3は、1〜2つの独立したR11基により場合により置換されていてもよく、
R4は、水素、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ニトリル、-C(O)R9、-(CO)R13、クロロ、ブロモ、およびフルオロからなる群から選択され、
R5は、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、-C(O)R12、-R9R12、ニトリル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ニトリル、クロロ、ブロモ、フルオロ、およびピロリジニルからなる群から選択され、
R6は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ニトリル、クロロ、ブロモ、フルオロ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ピペリジニル、モルホリニル、オキソラニルからなる群から選択され、R6は、1〜2つの独立したR11基により場合により置換されていてもよく、
R7は、水素、-C(O)R12、-R9R12、メチル、エチル、プロピル、ブチル、クロロ、ブロモ、フルオロ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ニトリル、およびピロリジニルからなる群から選択され、
R8は、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、およびペンチルからなる群から独立して選択され、
R9は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、およびペンチルからなる群から選択され、
R10は、フェニルであり、
R11は、メチル、ジメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ヒドロキシル、オキソ、ニトリル、-C(O)R12、およびアミノからなる群から選択され、
R12は、-NRxRyであり、RxおよびRyは、水素またはメチルから独立して選択され、
R13は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルからなる群から選択され、
R14は、ピペリジニル、オキソラニル、モルホリニルからなる群から選択され、R14は、1〜3つの独立したR11基により場合により置換されていてもよく、
R15は、フルオロ、ブロモ、およびクロロからなる群から選択され、
mは、独立して0であるか、または1〜3の整数である)
が提供される。
【０１０３】
本発明の別の実施形態によれば、式(III)の化合物、
【化２６】
2014532626.tif 000028
【０１０４】
または薬学的に許容されるその塩
(式中、
Zは、結合、またはメチレンから選択され、
R1は、オキサジアゾリルまたはオキサゾリルから選択され、
R2は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、クロロ、ブロモ、フルオロ、ニトリル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、およびトリフルオロメトキシからなる群から選択され、
R3は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ニトリル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチルからなる群から選択され、
R4、R5、R6、およびR7は、水素である)
が提供される。
【０１０５】
本発明の別の実施形態によれば、式(IV)の化合物、
【化２７】
2014532626.tif 000029
【０１０６】
または薬学的に許容されるその塩
(式中、
Zは、結合、-C(O)、または(C1〜C6)アルキレンから選択され、
R1は、水素、-R12、-R14、-R9(R15)m、-OR9(R15)m、およびハロからなる群から選択され、
R2は、水素、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、-R12、-R14、C(O)R12、-R9R12、-R9R13、-R9R14、-C(O)R14、-R9(R15)m、-OR9(R15)m、-OR13、-R12S(O)2、-S(O)2R12、ハロ、ニトリル、スルホンアミド、スルホン、スルホキシド、(C4〜C14)アリール、および(C3〜C12)シクロアルキルからなる群から選択され、前記R2基は、1〜3つのR11基により場合により置換されていてもよく、
R3は、水素、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、-R12、-R14、C(O)R12、-R9R12、-R9R13、-R9R14、-C(O)R14、-R9(R15)m、-OR9(R15)m、-OR13、ハロ、ニトリル、スルホンアミド、スルホン、スルホキシド、(C4〜C14)アリール、および(C3〜C12)シクロアルキルからなる群から選択され、前記R3基は、1〜3つのR11基により場合により置換されていてもよく、
R4は、水素、(C1〜C6)アルキル、-R9(R15)m、-OR9(R15)m、-C(O)R9、-C(O)R13、ハロ、および(C3〜C12)シクロアルキルからなる群から選択され、
R5は、水素、(C1〜C6)アルキル、-C(O)R12、-R9R12、-OR9(R15)m、-R14、ハロ、およびニトリルからなる群から選択され、
R6は、水素、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、-R12、-R14、C(O)R12、-R9R12、-R9R13、-R9R14、-C(O)R14、-R9(R15)m、-OR9(R15)m、-OR13、ハロ、ニトリル、スルホンアミド、スルホン、スルホキシド、(C4〜C14)アリール、および(C3〜C12)シクロアルキルからなる群から選択され、前記R6基は、1〜3つのR11基により場合により置換されていてもよく、
R7は、水素、(C1〜C6)アルキル、-R9(R15)m、-OR9(R15)m、ハロ、-C(O)R12、-R9R12、ニトリル、および-R14からなる群から選択され、
R8は、水素および(C1〜C6)アルキルからなる群から独立して選択され、
R9は、(C1〜C6)アルキルであり、
R10は、(C4〜C14)アリールであり、
R11は、(C1〜C6)アルキル、ジメチル、スルホンアミド、-OR8、-C(O)R12、オキソ、ニトリル、-R12、ハロ、-R9(R15)m、および-OR9(R15)mからなる群から選択され、
R12は、-NRxRyであり、RxおよびRyは、水素および(C1〜C6)アルキルからなる群から独立して選択され、RxおよびRyは、場合により、それらが結合している窒素と一緒になって、(C1〜C11)複素環式環または(C1〜C11)ヘテロアリール環を形成することができ、前記複素環式環または前記ヘテロアリール環は、N、SおよびOから選択される1〜4個のヘテロ原子を独立して有しており、前記複素環式環またはヘテロアリール環はまた、1〜3つのR11基により場合により置換されていてもよく、
R13は、(C3〜C12)シクロアルキルであり、
R14は、(C1〜C11)ヘテロアリールまたは(C1〜C11)複素環式からなる群から選択され、前記(C1〜C11)複素環式または(C1〜C11)ヘテロアリールは各々、NおよびOから選択される1〜3個のヘテロ原子を有していてもよく、前記(C1〜C11)ヘテロアリールまたは(C1〜C11)複素環式はまた、1〜3つの独立したR11基により場合により置換されていてもよく、
R15は、ハロであり、
mは、独立して0であるか、または1〜3の整数である)
が提供される。
【０１０７】
本発明の別の実施形態によれば、式(IV)の化合物、
【化２８】
2014532626.tif 000030
2014532626.tif 000031
【０１０８】
または薬学的に許容されるその塩
(式中、
Zは、結合、-C(O)、およびメチレンからなる群から選択され、
R1は、水素、-R12、クロロ、ブロモ、フルオロ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、オキサゾリル、フラニル、オキソラニル、オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、イミダゾリジニル、イミダゾリル、オキサニル、ピペリジニル、モルホリニル、ジヒドロピラニル、ピラニル、テトラヒドロピリジニル、ピリジニル、およびピロリジニルからなる群から選択され、前記R1基は、1〜3つのR11基により場合により置換されていてもよく、
R2は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ニトリル、クロロ、ブロモ、フルオロ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、-R9R12、-R9R13、-R9R14、-C(O)R12、-C(O)R14、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、-OR13、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニルメチル、イミダゾリル、フェニル、チオフェニル、ピペリジニル、オキサニル、ピロリジニル、フラニル、モルホリニル、ピリジニル、オキソラニルからなる群から選択され、R2は、1〜3つの独立したR11基により場合により置換されていてもよく、
R3は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ニトリル、クロロ、ブロモ、フルオロ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、-R9R12、-R9R13、-R9R14、-C(O)R12、-C(O)R14、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、-OR13、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニルメチル、イミダゾリル、フェニル、チオフェニル、ピペリジニル、オキサニル、ピロリジニル、フラニル、モルホリニル、ピリジニル、オキソラニルからなる群から選択され、R3は、1〜3つの独立したR11基により場合により置換されていてもよく、
R4は、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、-C(O)R9、-C(O)R13、クロロ、ブロモ、フルオロ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルからなる群から選択され、
R5は、水素、-C(O)R12、-R9R12、ニトリル、クロロ、ブロモ、フルオロ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、およびピロリジニルからなる群から選択され、
R6は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ニトリル、クロロ、ブロモ、フルオロ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、-R9R12、-R9R13、-R9R14、-C(O)R12、-C(O)R14、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、-OR13、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニルメチル、イミダゾリル、フェニル、チオフェニル、ピペリジニル、オキサニル、ピロリジニル、フラニル、モルホリニル、ピリジニル、オキソラニルからなる群から選択され、R6は、1〜3つの独立したR11基により場合により置換されていてもよく、
R7は、水素、-C(O)R12、-R9R12、メチル、エチル、プロピル、ブチル、クロロ、ブロモ、フルオロ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ニトリル、およびピロリジニルからなる群から選択され、
R8は、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、およびペンチルからなる群から独立して選択され、
R9は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、およびペンチルからなる群から選択され、
R10は、フェニルであり、
R11は、メチル、ジメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ヒドロキシル、オキソ、ニトリル、-C(O)R12、およびアミノからなる群から選択され、
R12は、-NRxRyであり、RxおよびRyは、水素およびメチルからなる群から独立して選択され、RxおよびRyは、場合により、それらが結合している窒素と一緒になって、(C1〜C11)複素環式環または(C1〜C11)ヘテロアリール環を形成することができ、前記複素環式環または前記ヘテロアリール環は、N、SおよびOから選択される1〜4個のヘテロ原子をそれぞれ独立して有しており、前記複素環式環またはヘテロアリール環はまた、1〜3つのR11基により場合により置換されていてもよく、
R13は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルからなる群から選択され、
R14は、ピペリジニル、オキソラニル、モルホリニル、イミダゾリル、チオフェニル、オキサニル、ピロリジニル、フラニル、モルホリニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピリジニル、イミダゾリジニル、およびピリジニルからなる群から選択され、R14は、1〜3つの独立したR11基により場合により置換されていてもよく、
R15は、フルオロ、ブロモ、およびクロロからなる群から選択され、
mは、独立して0であるか、または1〜3の整数である)
が提供される。
【０１０９】
本発明の別の実施形態によれば、式(IV)の化合物、
【化２９】
2014532626.tif 000032
【０１１０】
または薬学的に許容されるその塩
(式中、
Zは、結合、またはメチレンから選択され、
R1は、オキサゾリル、オキサニル、オキソラニル、オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、イミダゾリジニル、およびフラニルからなる群から選択され、前記R1基は、1〜2つのR11基により場合により置換されていてもよく、
R2は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、クロロ、ブロモ、フルオロ、ニトリル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、イミダゾリル、フェニル、およびオキソラニルからなる群から選択され、R2は、1〜2つの独立したR11基により場合により置換されていてもよく、
R3は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ニトリル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、-C(O)R12、オキサニル、オキソラニル、ピリジニル、フェニル、チオフェニル、ピペリジニル、ピロリジニルからなる群から選択され、R3は、1〜2つの独立したR11基により場合により置換されていてもよく、
R4は、水素、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ニトリル、-C(O)R9、-C(O)R13、クロロ、ブロモ、およびフルオロからなる群から選択され、
R5は、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、-C(O)R12、-R9R12、ニトリル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ニトリル、クロロ、ブロモ、フルオロ、およびピロリジニルからなる群から選択され、
R6は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ニトリル、クロロ、ブロモ、フルオロ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ピペリジニル、モルホリニル、オキソラニルからなる群から選択され、R6は、1〜2つの独立したR11基により場合により置換されていてもよく、
R7は、水素、-C(O)R12、-R9R12、メチル、エチル、プロピル、ブチル、クロロ、ブロモ、フルオロ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ニトリル、およびピロリジニルからなる群から選択され、
R8は、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、およびペンチルからなる群から独立して選択され、
R9は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、およびペンチルからなる群から選択され、
R10は、フェニルであり、
R11は、メチル、ジメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ヒドロキシル、オキソ、ニトリル、-C(O)R12、およびアミノからなる群から選択され、
R12は、-NRxRyであり、RxおよびRyは、水素またはメチルから独立して選択され、
R13は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルからなる群から選択され、
R14は、ピペリジニル、オキソラニル、およびモルホリニルからなる群から選択され、R14は、1〜3つの独立したR11基により場合により置換されていてもよく、
R15は、フルオロ、ブロモ、およびクロロからなる群から選択され、
mは、独立して0であるか、または1〜3の整数である)
が提供される。
【０１１１】
本発明の別の実施形態によれば、式(V)の化合物、
【化３０】
2014532626.tif 000033
【０１１２】
または薬学的に許容されるその塩
(式中、
Zは、結合、-C(O)、または(C1〜C6)アルキレンから選択され、
R1は、水素、-R12、-R14、-R9(R15)m、-OR9(R15)m、およびハロからなる群から選択され、
R2は、水素、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、-R12、-R14、C(O)R12、-R9R12、-R9R13、-R9R14、-C(O)R14、-R9(R15)m、-OR9(R15)m、-OR13、-R12S(O)2、-S(O)2R12、ハロ、ニトリル、スルホンアミド、スルホン、スルホキシド、(C4〜C14)アリール、および(C3〜C12)シクロアルキルからなる群から選択され、前記R2基は、1〜3つのR11基により場合により置換されていてもよく、
R3は、水素、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、-R12、-R14、C(O)R12、-R9R12、-R9R13、-R9R14、-C(O)R14、-R9(R15)m、-OR9(R15)m、-OR13、ハロ、ニトリル、スルホンアミド、スルホン、スルホキシド、(C4〜C14)アリール、および(C3〜C12)シクロアルキルからなる群から選択され、前記R3基は、1〜3つのR11基により場合により置換されていてもよく、
R4は、水素、(C1〜C6)アルキル、-R9(R15)m、-OR9(R15)m、-C(O)R9、-C(O)R13、ハロ、および(C3〜C12)シクロアルキルからなる群から選択され、
R5は、水素、(C1〜C6)アルキル、-C(O)R12、-R9R12、-R9(R15)m、-OR9(R15)m、-R14、ハロ、およびニトリルからなる群から選択され、
R6は、水素、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、-R12、-R14、C(O)R12、-R9R12、-R9R13、-R9R14、-C(O)R14、-R9(R15)m、-OR9(R15)m、-OR13、ハロ、ニトリル、スルホンアミド、スルホン、スルホキシド、(C4〜C14)アリール、および(C3〜C12)シクロアルキルからなる群から選択され、前記R6基は、1〜3つのR11基により場合により置換されていてもよく、
R7は、水素、(C1〜C6)アルキル、-R9(R15)m、-OR9(R15)m、ハロ、-C(O)R12、-R9R12、ニトリル、および-R14からなる群から選択され、
R8は、水素および(C1〜C6)アルキルからなる群から独立して選択され、
R9は、(C1〜C6)アルキルであり、
R10は、(C4〜C14)アリールであり、
R11は、(C1〜C6)アルキル、ジメチル、スルホンアミド、-OR8、-C(O)R12、オキソ、ニトリル、-R12、ハロ、-R9(R15)m、および-OR9(R15)mからなる群から選択され、
R12は、-NRxRyであり、RxおよびRyは、水素、(C1〜C6)アルキルからなる群から独立して選択され、RxおよびRyは、場合により、それらが結合している窒素と一緒になって、(C1〜C11)複素環式環または(C1〜C11)ヘテロアリール環を形成することができ、前記複素環式環または前記ヘテロアリール環は、N、SおよびOから選択される1〜4個のヘテロ原子をそれぞれ独立して有しており、前記複素環式環またはヘテロアリール環はまた、1〜3つのR11基により場合により置換されていてもよく、
R13は、(C3〜C12)シクロアルキルであり、
R14は、(C1〜C11)ヘテロアリールまたは(C1〜C11)複素環式からなる群から選択され、前記(C1〜C11)複素環式または(C1〜C11)ヘテロアリールは各々、NおよびOから選択される1〜3個のヘテロ原子を有していてもよく、前記(C1〜C11)ヘテロアリールまたは(C1〜C11)複素環式はまた、1〜3つの独立したR11基により場合により置換されていてもよく、
R15は、ハロであり、
mは、独立して0であるか、または1〜3の整数である)
が提供される。
【０１１３】
本発明の別の実施形態によれば、式(V)の化合物、
【化３１】
2014532626.tif 000034
【０１１４】
または薬学的に許容されるその塩
(式中、
Zは、結合、-C(O)、およびメチレンからなる群から選択され、
R1は、水素、-R12、クロロ、ブロモ、フルオロ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、オキサゾリル、フラニル、オキソラニル、オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、イミダゾリジニル、イミダゾリル、オキサニル、ピペリジニル、モルホリニル、ジヒドロピラニル、ピラニル、テトラヒドロピリジニル、ピリジニル、およびピロリジニルからなる群から選択され、前記R1基は、1〜3つのR11基により場合により置換されていてもよく、
R2は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ニトリル、クロロ、ブロモ、フルオロ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、-R9R12、-R9R13、-R9R14、-C(O)R12、-C(O)R14、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、-OR13、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニルメチル、イミダゾリル、フェニル、チオフェニル、ピペリジニル、オキサニル、ピロリジニル、フラニル、モルホリニル、ピリジニル、オキソラニルからなる群から選択され、R2は、1〜3つの独立したR11基により場合により置換されていてもよく、
R3は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ニトリル、クロロ、ブロモ、フルオロ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、-R9R12、-R9R13、-R9R14、-C(O)R12、-C(O)R14、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、-OR13、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニルメチル、イミダゾリル、フェニル、チオフェニル、ピペリジニル、オキサニル、ピロリジニル、フラニル、モルホリニル、ピリジニル、オキソラニルからなる群から選択され、R3は、1〜3つの独立したR11基により場合により置換されていてもよく、
R4は、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、-C(O)R9、-C(O)R13、クロロ、ブロモ、フルオロ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルからなる群から選択され、
R5は、水素、-C(O)R12、-R9R12、ニトリル、クロロ、ブロモ、フルオロ、ジフオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、およびピロリジニルからなる群から選択され、
R6は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ニトリル、クロロ、ブロモ、フルオロ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、-R9R12、-R9R13、-R9R14、-C(O)R12、-C(O)R14、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、-OR13、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニルメチル、イミダゾリル、フェニル、チオフェニル、ピペリジニル、オキサニル、ピロリジニル、フラニル、モルホリニル、ピリジニル、オキソラニルからなる群から選択され、R6は、1〜3つの独立したR11基により場合により置換されていてもよく、
R7は、水素、-C(O)R12、-R9R12、メチル、エチル、プロピル、ブチル、クロロ、ブロモ、フルオロ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ニトリル、およびピロリジニルからなる群から選択され、
R8は、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、およびペンチルからなる群から独立して選択され、
R9は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、およびペンチルからなる群から選択され、
R10は、フェニルであり、
R11は、メチル、ジメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ヒドロキシル、オキソ、ニトリル、-C(O)R12、およびアミノからなる群から選択され、
R12は、-NRxRyであり、RxおよびRyは、水素、メチルからなる群から独立して選択され、RxおよびRyは、場合により、それらが結合している窒素と一緒になって、(C1〜C11)複素環式環または(C1〜C11)ヘテロアリール環を形成することができ、前記複素環式環または前記ヘテロアリール環は、N、SおよびOから選択される1〜4個のヘテロ原子をそれぞれ独立して有しており、前記複素環式環またはヘテロアリール環はまた、1〜3つのR11基により場合により置換されていてもよく、
R13は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルからなる群から選択され、
R14は、ピペリジニル、オキソラニル、モルホリニル、イミダゾリル、チオフェニル、オキサニル、ピロリジニル、フラニル、モルホリニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピリジニル、イミダゾリジニル、およびピリジニルからなる群から選択され、R14基は、1〜3つの独立したR11基により場合により置換されていてもよく、
R15は、フルオロ、ブロモ、およびクロロからなる群から選択され、
mは、独立して0であるか、または1〜3の整数である)
が提供される。
【０１１５】
本発明の別の実施形態によれば、式(VI)の化合物、
【化３２】
2014532626.tif 000035
【０１１６】
または薬学的に許容されるその塩
(式中、
Zは、結合、-C(O)、または(C1〜C6)アルキレンから選択され、
R1は、水素、-R12、-R14、-R9(R15)m、-OR9(R15)m、およびハロからなる群から選択され、
R2は、水素、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、-R12、-R14、C(O)R12、-R9R12、-R9R13、-R9R14、-C(O)R14、-R9(R15)m、-OR9(R15)m、-OR13、-R12S(O)2、-S(O)2R12、ハロ、ニトリル、スルホンアミド、スルホン、スルホキシド、(C4〜C14)アリール、および(C3〜C12)シクロアルキルからなる群から選択され、前記R2基は、1〜3つのR11基により場合により置換されていてもよく、
R3は、水素、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、-R12、-R14、C(O)R12、-R9R12、-R9R13、-R9R14、-C(O)R14、-R9(R15)m、-OR9(R15)m、-OR13、ハロ、ニトリル、スルホンアミド、スルホン、スルホキシド、(C4〜C14)アリール、および(C3〜C12)シクロアルキルからなる群から選択され、前記R3基は、1〜3つのR11基により場合により置換されていてもよく、
R5は、水素、-C(O)R12、-R9R12、-R9(R15)m、-OR9(R15)m、-R14、ハロ、およびニトリルからなる群から選択され、
R6は、水素、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、-R12、-R14、C(O)R12、-R9R12、-R9R13、-R9R14、-C(O)R14、-R9(R15)m、-OR9(R15)m、-OR13、ハロ、ニトリル、スルホンアミド、スルホン、スルホキシド、(C4〜C14)アリール、および(C3〜C12)シクロアルキルからなる群から選択され、前記R6基は、1〜3つのR11基により場合により置換されていてもよく、
R7は、水素、(C1〜C6)アルキル、-R9(R15)m、-OR9(R15)m、ハロ、-C(O)R12、-R9R12、ニトリル、および-R14からなる群から選択され、
R8は、水素および(C1〜C6)アルキルからなる群から独立して選択され、
R9は、(C1〜C6)アルキルであり、
R10は、(C4〜C14)アリールであり、
R11は、(C1〜C6)アルキル、ジメチル、スルホンアミド、-OR8、-C(O)R12、オキソ、ニトリル、-R12、ハロ、-R9(R15)m、および-OR9(R15)mからなる群から選択され、
R12は、-NRxRyであり、RxおよびRyは、水素、(C1〜C6)アルキルからなる群から独立して選択され、RxおよびRyは、場合により、それらが結合している窒素と一緒になって、(C1〜C11)複素環式環または(C1〜C11)ヘテロアリール環を形成することができ、前記複素環式環または前記ヘテロアリール環は、N、SおよびOから選択される1〜4個のヘテロ原子をそれぞれ独立して有しており、前記複素環式環またはヘテロアリール環はまた、1〜3つのR11基により場合により置換されていてもよく、
R13は、(C3〜C12)シクロアルキルであり、
R14は、(C1〜C11)ヘテロアリールまたは(C1〜C11)複素環式からなる群から選択され、前記(C1〜C11)複素環式または(C1〜C11)ヘテロアリールは各々、NおよびOから選択される1〜3個のヘテロ原子を有していてもよく、前記(C1〜C11)ヘテロアリールまたは(C1〜C11)複素環式はまた、1〜3つの独立したR11基により場合により置換されていてもよく、
R15は、ハロであり、
mは、独立して0であるか、または1〜3の整数である)
が提供される。
【０１１７】
本発明の別の実施形態によれば、式(VI)の化合物、
【化３３】
2014532626.tif 000036
【０１１８】
または薬学的に許容されるその塩
(式中、
Zは、結合、-C(O)、およびメチレンからなる群から選択され、
R1は、水素、-R12、クロロ、ブロモ、フルオロ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、オキサゾリル、フラニル、オキソラニル、オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、イミダゾリジニル、イミダゾリル、オキサニル、ピペリジニル、モルホリニル、ジヒドロピラニル、ピラニル、テトラヒドロピリジニル、ピリジニル、およびピロリジニルからなる群から選択され、前記R1基は、1〜3つのR11基により場合により置換されていてもよく、
R2は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ニトリル、クロロ、ブロモ、フルオロ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、-R9R12、-R9R13、-R9R14、-C(O)R12、-C(O)R14、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、-OR13、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニルメチル、イミダゾリル、フェニル、チオフェニル、ピペリジニル、オキサニル、ピロリジニル、フラニル、モルホリニル、ピリジニル、オキソラニルからなる群から選択され、R2は、1〜3つの独立したR11基により場合により置換されていてもよく、
R3は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ニトリル、クロロ、ブロモ、フルオロ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、-R9R12、-R9R13、-R9R14、-C(O)R12、-C(O)R14、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、-OR13、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニルメチル、イミダゾリル、フェニル、チオフェニル、ピペリジニル、オキサニル、ピロリジニル、フラニル、モルホリニル、ピリジニル、オキソラニルからなる群から選択され、R3は、1〜3つの独立したR11基により場合により置換されていてもよく、
R5は、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、-C(O)R12、-R9R12、ニトリル、クロロ、ブロモ、フルオロ、ジフオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、およびピロリジニルからなる群から選択され、
R6は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ニトリル、クロロ、ブロモ、フルオロ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、-R9R12、-R9R13、-R9R14、-C(O)R12、-C(O)R14、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、-OR13、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニルメチル、イミダゾリル、フェニル、チオフェニル、ピペリジニル、オキサニル、ピロリジニル、フラニル、モルホリニル、ピリジニル、オキソラニルからなる群から選択され、R6は、1〜3つの独立したR11基により場合により置換されていてもよく、
R7は、水素、-C(O)R12、-R9R12、メチル、エチル、プロピル、ブチル、クロロ、ブロモ、フルオロ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ニトリル、およびピロリジニルからなる群から選択され、
R8は、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、およびペンチルからなる群から独立して選択され、
R9は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、およびペンチルからなる群から選択され、
R10は、フェニルであり、
R11は、メチル、ジメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ヒドロキシル、オキソ、ニトリル、-C(O)R12、およびアミノからなる群から選択され、
R12は、-NRxRyであり、RxおよびRyは、水素およびメチルからなる群から独立して選択され、
R13は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルからなる群から選択され、
R14は、ピペリジニル、オキソラニル、モルホリニル、イミダゾリル、チオフェニル、オキサニル、ピロリジニル、フラニル、モルホリニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピリジニル、イミダゾリジニル、およびピリジニルからなる群から選択され、R14は、1〜3つの独立したR11基により場合により置換されていてもよく、
R15は、フルオロ、ブロモ、およびクロロからなる群から選択され、
mは、独立して0であるか、または1〜3の整数である)
が提供される。
【０１１９】
本発明の別の実施形態によれば、式(VII)の化合物、
【化３４】
2014532626.tif 000037
2014532626.tif 000038
【０１２０】
または薬学的に許容されるその塩
(式中、
Zは、結合、-C(O)、およびメチレンからなる群から選択され、
R1は、水素、-R12、クロロ、ブロモ、フルオロ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、オキサゾリル、フラニル、オキソラニル、オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、イミダゾリジニル、イミダゾリル、オキサニル、ピペリジニル、モルホリニル、ジヒドロピラニル、ピラニル、テトラヒドロピリジニル、ピリジニル、およびピロリジニルからなる群から選択され、前記R1基は、1〜3つのR11基により場合により置換されていてもよく、
R2は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ニトリル、クロロ、ブロモ、フルオロ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、-R9R12、-R9R13、-R9R14、-C(O)R12、-C(O)R14、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、-OR13、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニルメチル、イミダゾリル、フェニル、チオフェニル、ピペリジニル、オキサニル、ピロリジニル、フラニル、モルホリニル、ピリジニル、オキソラニルからなる群から選択され、R2は、1〜3つの独立したR11基により場合により置換されていてもよく、
R3は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ニトリル、クロロ、ブロモ、フルオロ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、-R9R12、-R9R13、-R9R14、-C(O)R12、-C(O)R14、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、-OR13、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニルメチル、イミダゾリル、フェニル、チオフェニル、ピペリジニル、オキサニル、ピロリジニル、フラニル、モルホリニル、ピリジニル、オキソラニルからなる群から選択され、R3は、1〜3つの独立したR11基により場合により置換されていてもよく、
R5は、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、-C(O)R12、-R9R12、ニトリル、クロロ、ブロモ、フルオロ、ジフオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、およびピロリジニルからなる群から選択され、
R6は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ニトリル、クロロ、ブロモ、フルオロ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、-R9R12、-R9R13、-R9R14、-C(O)R12、-C(O)R14、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、-OR13、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニルメチル、イミダゾリル、フェニル、チオフェニル、ピペリジニル、オキサニル、ピロリジニル、フラニル、モルホリニル、ピリジニル、オキソラニルからなる群から選択され、R6は、1〜3つの独立したR11基により場合により置換されていてもよく、
R7は、水素、-C(O)R12、-R9R12、メチル、エチル、プロピル、ブチル、クロロ、ブロモ、フルオロ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ニトリル、およびピロリジニルからなる群から選択され、
R8は、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、およびペンチルからなる群から独立して選択され、
R9は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、およびペンチルからなる群から選択され、
R10は、フェニルであり、
R11は、メチル、ジメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ヒドロキシル、オキソ、ニトリル、-C(O)R12、およびアミノからなる群から選択され、
R12は、-NRxRyであり、RxおよびRyは、水素およびメチルからなる群から独立して選択され
R13は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルからなる群から選択され、
R14は、ピペリジニル、オキソラニル、モルホリニル、イミダゾリル、チオフェニル、オキサニル、ピロリジニル、フラニル、モルホリニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピリジニル、イミダゾリジニル、およびピリジニルからなる群から選択され、R14は、1〜3つの独立したR11基により場合により置換されていてもよく、
R15は、フルオロ、ブロモ、およびクロロからなる群から選択され、
mは、独立して0であるか、または1〜3の整数である)
が提供される。
【０１２１】
本発明の別の実施形態によれば、式(VIII)の化合物、
【化３５】
2014532626.tif 000039
2014532626.tif 000040
【０１２２】
または薬学的に許容されるその塩
(式中、
X1は、OまたはSから選択され、
Zは、結合、-C(O)、およびメチレンからなる群から選択され、
R1は、水素、-R12、クロロ、ブロモ、フルオロ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、オキサゾリル、フラニル、オキソラニル、オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、イミダゾリジニル、イミダゾリル、オキサニル、ピペリジニル、モルホリニル、ジヒドロピラニル、ピラニル、テトラヒドロピリジニル、ピリジニル、およびピロリジニルからなる群から選択され、前記R1基は、1〜3つのR11基により場合により置換されていてもよく、
R2は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ニトリル、クロロ、ブロモ、フルオロ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、-R9R12、-R9R13、-R9R14、-C(O)R12、-C(O)R14、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、-OR13、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニルメチル、イミダゾリル、フェニル、チオフェニル、ピペリジニル、オキサニル、ピロリジニル、フラニル、モルホリニル、ピリジニル、オキソラニルからなる群から選択され、R2は、1〜3つの独立したR11基により場合により置換されていてもよく、
R3は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ニトリル、クロロ、ブロモ、フルオロ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、-R9R12、-R9R13、-R9R14、-C(O)R12、-C(O)R14、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、-OR13、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニルメチル、イミダゾリル、フェニル、チオフェニル、ピペリジニル、オキサニル、ピロリジニル、フラニル、モルホリニル、ピリジニル、オキソラニルからなる群から選択され、R3は、1〜3つの独立したR11基により場合により置換されていてもよく、
R5は、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、-C(O)R12、-R9R12、ニトリル、クロロ、ブロモ、フルオロ、ジフオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、およびピロリジニルからなる群から選択され、
R6は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ニトリル、クロロ、ブロモ、フルオロ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、-R9R12、-R9R13、-R9R14、-C(O)R12、-C(O)R14、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、-OR13、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニルメチル、イミダゾリル、フェニル、チオフェニル、ピペリジニル、オキサニル、ピロリジニル、フラニル、モルホリニル、ピリジニル、オキソラニルからなる群から選択され、R6は、1〜3つの独立したR11基により場合により置換されていてもよく、
R7は、水素、-C(O)R12、-R9R12、メチル、エチル、プロピル、ブチル、クロロ、ブロモ、フルオロ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ニトリル、およびピロリジニルからなる群から選択され、
R8は、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、およびペンチルからなる群から独立して選択され、
R9は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、およびペンチルからなる群から選択され、
R10は、フェニルであり、
R11は、メチル、ジメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ヒドロキシル、オキソ、ニトリル、-C(O)R12、およびアミノからなる群から選択され、
R12は、-NRxRyであり、RxおよびRyは、水素およびメチルからなる群から独立して選択され、
R13は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルからなる群から選択され、
R14は、ピペリジニル、オキソラニル、モルホリニル、イミダゾリル、チオフェニル、オキサニル、ピロリジニル、フラニル、モルホリニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピリジニル、イミダゾリジニル、およびピリジニルからなる群から選択され、R14は、1〜3つの独立したR11基により場合により置換されていてもよく、
R15は、フルオロ、ブロモ、およびクロロからなる群から選択され、
mは、独立して0であるか、または1〜3の整数である)
が提供される。
【０１２３】
本発明の別の実施形態によれば、式(VIV)の化合物、
【化３６】
2014532626.tif 000041
2014532626.tif 000042
【０１２４】
または薬学的に許容されるその塩
(式中、
Zは、結合、-C(O)、およびメチレンからなる群から選択され、
R1は、水素、-R12、クロロ、ブロモ、フルオロ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、オキサゾリル、フラニル、オキソラニル、オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、イミダゾリジニル、イミダゾリル、オキサニル、ピペリジニル、モルホリニル、ジヒドロピラニル、ピラニル、テトラヒドロピリジニル、ピリジニル、およびピロリジニルからなる群から選択され、前記R1基は、1〜3つのR11基により場合により置換されていてもよく、
R2は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ニトリル、クロロ、ブロモ、フルオロ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、-R9R12、-R9R13、-R9R14、-C(O)R12、-C(O)R14、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、-OR13、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニルメチル、イミダゾリル、フェニル、チオフェニル、ピペリジニル、オキサニル、ピロリジニル、フラニル、モルホリニル、ピリジニル、オキソラニルからなる群から選択され、R2は、1〜3つの独立したR11基により場合により置換されていてもよく、
R3は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ニトリル、クロロ、ブロモ、フルオロ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、-R9R12、-R9R13、-R9R14、-C(O)R12、-C(O)R14、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、-OR13、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニルメチル、イミダゾリル、フェニル、チオフェニル、ピペリジニル、オキサニル、ピロリジニル、フラニル、モルホリニル、ピリジニル、オキソラニルからなる群から選択され、R3は、1〜3つの独立したR11基により場合により置換されていてもよく、
R5は、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、-C(O)R12、-R9R12、ニトリル、クロロ、ブロモ、フルオロ、ジフオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、およびピロリジニルからなる群から選択され、
R6は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ニトリル、クロロ、ブロモ、フルオロ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、-R9R12、-R9R13、-R9R14、-C(O)R12、-C(O)R14、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、-OR13、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニルメチル、イミダゾリル、フェニル、チオフェニル、ピペリジニル、オキサニル、ピロリジニル、フラニル、モルホリニル、ピリジニル、オキソラニルからなる群から選択され、R6は、1〜3つの独立したR11基により場合により置換されていてもよく、
R7は、水素、-C(O)R12、-R9R12、メチル、エチル、プロピル、ブチル、クロロ、ブロモ、フルオロ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ニトリル、およびピロリジニルからなる群から選択され、
R8は、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、およびペンチルからなる群から独立して選択され、
R9は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、およびペンチルからなる群から選択され、
R10は、フェニルであり、
R11は、メチル、ジメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ヒドロキシル、オキソ、ニトリル、-C(O)R12、およびアミノからなる群から選択され、
R12は、-NRxRyであり、RxおよびRyは、水素およびメチルからなる群から独立して選択され、
R13は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルからなる群から選択され、
R14は、ピペリジニル、オキソラニル、モルホリニル、イミダゾリル、チオフェニル、オキサニル、ピロリジニル、フラニル、モルホリニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピリジニル、イミダゾリジニル、およびピリジニルからなる群から選択され、R14は、1〜3つの独立したR11基により場合により置換されていてもよく、
R15は、フルオロ、ブロモ、およびクロロからなる群から選択され、
mは、独立して0であるか、または1〜3の整数である)
が提供される。
【０１２５】
本発明による別の実施形態によると、式(X):
【化３７】
2014532626.tif 000043
2014532626.tif 000044
【０１２６】
の化合物またはその製薬上許容される塩
(式中、
R1は、水素および(C1-C11)ヘテロアリールからなる群から選択され；
R2は、水素および(C1-C6)ハロアルキルからなる群から選択され；
R3は、水素および(C1-C6)ハロアルキルからなる群から選択される)
が提供される。
【０１２７】
本発明による別の実施形態によると、R1は、水素およびオキサジアゾリルからなる群から選択される、式(X)の化合物が提供される。
【０１２８】
本発明による別の実施形態によると:
R1は、水素およびオキサジアゾリルからなる群から選択され；
R2は、水素およびトリフルオロメチルからなる群から選択され；
R3は、水素およびトリフルオロメチルからなる群から選択される、式(X)の化合物が提供される。
【０１２９】
本発明による別の実施形態によると:
R1は、水素、および1,3,4-オキサジアゾール-2-イルからなる群から選択され；
R2は、水素、およびトリフルオロメチルからなる群から選択され；
R3は、水素、およびトリフルオロメチルからなる群から選択される、式(X)の化合物が提供される。
【０１３０】
本発明による別の実施形態によると、式(XI):
【化３８】
2014532626.tif 000045
2014532626.tif 000046
【０１３１】
の化合物またはその製薬上許容される塩
(式中、
Xは、NおよびCHからなる群から選択され；
R1は、水素、および(C1-C11)ヘテロアリールからなる群から選択され；
R2は、水素、および(C1-C6)ハロアルキルからなる群から選択され；
R3は、水素、および(C1-C6)ハロアルキルからなる群から選択される)
が提供される。
【０１３２】
本発明による別の実施形態によると、R1は、水素、オキサジアゾリル、およびオキサゾリルからなる群から選択される、式(XI)の化合物が提供される。
【０１３３】
本発明による別の実施形態によると:
Xは、窒素および炭素からなる群から選択され;
R1は、水素、1,3,4-オキサジアゾール-2-イル、および1,3-オキサゾール-5-イルからなる群から選択され；
R2は、水素、およびトリフルオロメチルからなる群から選択され；および
R3は、水素、およびトリフルオロメチルからなる群から選択される、式(XI)の化合物が提供される。
【０１３４】
本発明による別の実施形態によると、式(XIII):
【化３９】
2014532626.tif 000047
2014532626.tif 000048
【０１３５】
の化合物またはその製薬上許容される塩
(式中、
Xは、NおよびCHからなる群から選択され；
R1は、水素、および(C1-C11)ヘテロアリールからなる群から選択され；
R2は、水素、および(C1-C6)ハロアルキルからなる群から選択され；
R3は、水素、および(C1-C6)ハロアルキルからなる群から選択される)
が提供される。
【０１３６】
本発明による別の実施形態によると、R1は、水素、およびオキサジアゾリルからなる群から選択される、式(XIII)の化合物が提供される。
【０１３７】
本発明による別の実施形態によると:
Xは、窒素および炭素からなる群から選択され；
R1は、水素、および1,3,4-オキサジアゾール-2-イルからなる群から選択され；
R2は、水素、およびトリフルオロメチルからなる群から選択され；
R3は、水素、およびトリフルオロメチルからなる群から選択される、式(XIII)の化合物が提供される。
【０１３８】
本発明による別の実施形態によると、式(XIV):
【化４０】
2014532626.tif 000049
【０１３９】
の化合物またはその製薬上許容される塩
(式中、
X1は、NおよびCからなる群から選択され；
X2は、S、C、およびCHからなる群から選択され；
X3は、NおよびOからなる群から選択され；
R1は、水素、(C1-C11)ヘテロアリール、および(C1-C11)複素環からなる群から選択され；
R2は、水素、ベンジル、(C1-C6)アルキル、アセチル、およびシクロアルキルカルボニルからなる群から選択され；
R3は、水素、および(C1-C6)ハロアルキルからなる群から選択され； 
R4は、水素、および(C1-C6)ハロアルキルからなる群から選択され；
R5は、水素である)が提供される。
【０１４０】
本発明による別の実施形態によると、R1はオキサジアゾリルである、式(XIV)の化合物が提供される。
【０１４１】
本発明による別の実施形態によると:
X1は、NおよびCからなる群から選択され；
X2は、S、C、およびCHからなる群から選択され；
X3は、NおよびOからなる群から選択され；
R1は、水素、3,4-オキサジアゾール-2-イル、テトラヒドロピラン-(3又は4)-イル、1-メチルピペリジン-(3又は4)-イル、3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル、5,6-ジヒドロ-2H-ピラン-3-イル、および1-メチル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-(4又は5)-イルからなる群から選択され； 
R2は、水素、ベンジル、メチル、アセチル、およびシクロブチルカルボニルからなる群から選択され；
R3は、水素、およびトリフルオロメチルからなる群から選択され；
R4は、水素、およびトリフルオロメチルからなる群から選択され；
R5は、水素である、式(XIV)の化合物が提供される。
【０１４２】
本発明による別の実施形態によると、式(XV):
【化４１】
2014532626.tif 000050
2014532626.tif 000051
【０１４３】
の化合物またはその製薬上許容される塩
(式中、
X1およびX2は、NおよびCHからなる群から独立に選択され；
R1は、水素および(C1-C6)ハロアルキルからなる群から選択され；
R2は、水素および(C1-C6)ハロアルキルからなる群から選択され；
R3は、水素および(C1-C6)アルキルからなる群から選択され；
R4は、水素および(C1-C6)アルキルからなる群から選択され；
R5は、水素および(C1-C11)ヘテロアリールからなる群から選択される)
が提供される。
【０１４４】
本発明による別の実施形態によると、R5はオキサジアゾリルである、式(XV)の化合物が提供される。
【０１４５】
本発明による別の実施形態によると:
X1は、NおよびCHからなる群から選択され；
X2は、NおよびCHからなる群から選択され；
R1は、水素、およびトリフルオロメチルからなる群から選択され；
R2は、水素、およびトリフルオロメチルからなる群から選択され；
R3は、水素、およびメチルからなる群から選択され；
R4は、水素、およびメチルからなる群から選択され；
R5は、水素、および1,3,4-オキサジアゾール-2-イルからなる群から選択される、式(XV)の化合物が提供される。
【０１４６】
本発明による別の実施形態によると、式(XVI):
【化４２】
2014532626.tif 000052
2014532626.tif 000053
【０１４７】
の化合物またはその製薬上許容される塩
(式中、
Y1は、NおよびCHからなる群から選択され；
Y2は、OおよびSからなる群から選択され；
R3は、トリフルオロメチルおよびシクロペンチルからなる群から選択される)
が提供される。
【０１４８】
本発明による別の実施形態によると、式(XVII):
【化４３】
2014532626.tif 000054
【０１４９】
の化合物またはその製薬上許容される塩
(式中、
Y1は、NおよびCHからなる群から選択され；
R3は、トリフルオロメチルおよびシクロペンチルからなる群から選択される)
が提供される。
【０１５０】
本発明による別の実施形態によると、構造：
【化４４】
2014532626.tif 000055
【０１５１】
を有する化合物またはその製薬上許容される塩が提供される。
【０１５２】
本発明による別の実施形態によると、構造：
【化４５】
2014532626.tif 000056
【０１５３】
の化合物またはその製薬上許容される塩が提供される。
【０１５４】
本発明による別の実施形態によると、構造：
【化４６】
2014532626.tif 000057
【０１５５】
を有する化合物またはその製薬上許容される塩が提供される。
【０１５６】
本発明の別の実施形態によれば、表1および表2中のそうした化合物からなる群から選択される化合物が提供される。
【０１５７】
本発明の別の実施形態によれば、表1中のそうした化合物からなる群から選択される化合物が提供される。
【０１５８】
本発明の化合物は、非溶媒和形態と溶媒和形態の両方で存在してもよい。用語「溶媒和物」は、本発明の化合物、および1種以上の薬学的に許容される溶媒分子、例えば、エタノールを含む分子複合体を説明するために本明細書で使用される。前記溶媒が水である場合、用語「水和物」が使用される。薬学的に許容される溶媒和物には、水和物、および他の溶媒和物が含まれ、結晶溶媒が同位体により置換されていてもよい(例えば、D2O、d6-アセトン、d6-DMSO)。
【０１５９】
1つ以上の不斉炭素原子を含有している式(I)の化合物は、2種以上の立体異性体として存在することができる。式(I)の化合物が、アルケニル基もしくはアルケニレン基、またはシクロアルキル基を含有する場合、幾何学的なシス/トランス(またはZ/E)異性体が可能である。化合物が、例えば、ケトン基もしくはオキシム基、または芳香族部分を含有する場合、互変性の異性(「互変異性」)が存在することができる。単一化合物が、2種以上のタイプの異性を示すことがある。
【０１６０】
本発明は、2種以上の異性およびその1種以上の混合物を示す化合物を含めて、式(I)または式(II)の化合物のすべて立体異性体、幾何異性体および互変異性体が、特許請求された化合物の範囲内に包含される。対イオンが光学活性、例えば、D-乳酸イオンもしくはL-リシン、またはラセミの、例えば、DL-酒石酸イオンもしくはDL-アルギニンである、酸付加塩または塩基付加塩も含まれる。
【０１６１】
シス/トランス異性体は、当業者に周知の従来の技法、例えば、クロマトグラフィーおよび分別結晶化によって分離することができる。
【０１６２】
個々の鏡像異性体を調製/単離するための従来の技法には、適切な光学的に純粋な前駆体からの不斉合成(chiral synthesis)、または例えば、キラルな高速液体クロマトグラフィー(HPLC)を使用する、ラセミ体(または、塩もしくは誘導体のラセミ体)の分割が含まれる。
【０１６３】
あるいは、ラセミ体(または、ラセミ体の前駆体)は、適切な光学活性化合物(例えば、アルコール)、または(本明細書で記載されている任意の式の化合物が酸性部分または塩基性部分を含有する場合)、酒石酸または1-フェニルエチルアミンなどの酸または塩基と反応させることができる。得られたジアステレオマー混合物は、クロマトグラフィーおよび/または分別結晶化により分離することができ、また、ジアステレオ異性体の一方または両方が、当業者に周知の手段によって対応する純粋な鏡像異性体(複数可)に変換される。
【０１６４】
本発明のキラル化合物(および、そのキラル前駆体)は、不斉な固定相を含む樹脂上、およびイソプロパノールを0〜50%(通常2〜20%)とアルキルアミン0〜5%(通常、0.1%のジエチルアミン)とを含有する炭化水素(通常、ヘプタンまたはヘキサン)からなる移動相によるクロマトグラフィー(通常HPLC)を使用して、鏡像異性体的に豊富な形態で得ることができる。溶出液の濃縮により、豊富な混合物が得られる。
【０１６５】
立体異性体の混合物は、当業者に公知の従来の技法によって分離することができる[例えば、E L Elielによる「Stereochemistry of Organic Compounds」(Wiley、New York、1994年)を参照されたい]。
【０１６６】
本発明には、本明細書で記載される任意の式の、薬学的に許容される同位体標識化合物のすべてが含まれ、この場合、1つ以上の原子は、同じ原子番号を有するが、天然に通常見いだされる原子量または質量数とは異なる原子量または質量数を有する原子によって置き換えられている。
【０１６７】
本発明の化合物に含有させるのに適した同位体の例には、2Hおよび3Hなどの水素、11C、13Cおよび14Cなどの炭素、36Clなどの塩素、18Fなどのフッ素、123Iおよび125Iなどのヨウ素、13Nおよび15Nなどの窒素、15O、17Oおよび18Oなどの酸素、32Pなどのリン、および35Sなどの硫黄などの同位体が含まれる。
【０１６８】
本明細書で記載される任意の式の、ある種の同位体標識化合物、例えば、放射性同位体を取り込んでいる化合物は、薬物および/または基質の組織分布研究において有用である。放射性同位体のトリチウム(すなわち3H)、および炭素14(すなわち、14C)は、取り込みの容易さおよび検出手段が用意されているという点で、この目的に特に有用である。
【０１６９】
重水素、すなわち2Hなどのより重い同位体による置換は、より大きな代謝安定性に起因するある種の治療的利点、例えば、インビボ半減期の向上、または投与必要量の低減がもたらされ、こうして一部の状況では好ましいことがある。
【０１７０】
本明細書で記載される式のいずれかの同位体標識化合物は、当業者に公知の従来の技法により、または、以前に使用された非標識試薬の代わりに、適切な同位体標識試薬を使用する、付属の実施例に記載のものと類似の方法により、一般に調製することができる。
【０１７１】
本発明の化合物は、プロドラッグとして投与されてもよい。したがって、それ自体薬理活性がほとんどないかまたは全くない、本明細書に記載の任意の式の化合物のある種の誘導体は、生体内または生体表面に投与されると、例えば加水分解性開裂により、所望の活性を有する化合物に変換され得る。こうした誘導体が、「プロドラッグ」と呼ばれる。
【０１７２】
本発明の別の実施形態によれば、ヒトにおけるウイルス感染症の治療で使用する医薬製造における、本明細書で記載した任意の式で定義されている化合物または塩の使用が提供される。
【０１７３】
本発明の別の実施形態によれば、薬学的に許容される賦形剤、および治療有効量の本明細書に記載されている任意の式で定義されている化合物を含む医薬組成物が提供される。
【０１７４】
インターフェロン-アルファ(IFNα)経路の活性化(主にJAK1/STAT経路の活性化による)による抗ウイルス応答は、ヒトパピローマウイルスのタンパク質であるE6およびE7により阻害されることが最近記載されており(Stanley、M.、Clinical Microbiology Revs.25巻、2号、215〜222頁(2012年)を参照されたい)、ヒトパピローマウイルス感染症を治療する、およびその結果生じるいぼなどの症状を寛解するための、可能性ある有効な抗ウイルス手法として、JAK1/STAT経路の活性化の回復/上方調節が示唆される。したがって、いかなる特定の理論に拘泥されることを意図するものではないが、皮膚角化細胞などのこうした生理的組織における、JAK1/STAT経路の活性化により、ヒトパピローマウイルスによって引き起こされるいぼを治療するための有効な治療がもたらされることが期待される。JAK1/STAT経路の活性化、これにより対象におけるいぼの部位の範囲内および/または近傍のIFNα経路を活性化することにより、経時的にいぼを縮小化するか、または最終的に対象の皮膚からいぼを完全な根絶させることができると考えられる。
【０１７５】
こうして、本発明の一実施形態によれば、前記ウイルス感染症と診断された、または前記ウイルス感染症を発症するリスクのある対象において、本明細書に記載されている任意の式(複数可)、または表1もしくは表2に由来する化合物のいずれか1つを、前記対象に投与するステップを含む、ウイルス感染症を治療する方法が提供される。
【０１７６】
本発明の別の実施形態によれば、ウイルス感染症と診断された、または前記ウイルス感染症を発症するリスクのある対象において、本明細書に記載されている式のいずれかにおいて定義されている化合物を前記対象に投与するステップを含む、免疫応答を増強する方法が提供される。
【０１７７】
本発明の別の実施形態によれば、免疫無防備状態にある、または免疫無防備状態にある免疫系を発症するリスクのある対象において、本明細書に記載されている式のいずれかにおいて定義されている化合物を前記対象に投与するステップを含む、ウイルス感染症に対する免疫応答を増強する方法が提供される。
【０１７８】
本発明の別の実施形態によれば、免疫無防備状態にある、または免疫無防備状態にある免疫系を発症するリスクのある対象において、本明細書に記載されている式のいずれかにおいて定義されている化合物を前記対象に投与するステップを含む、ウイルス感染症に対する免疫応答を増強する方法であって、免疫無防備状態の対象がHIV感染と診断された対象である、方法が提供される。
【０１７９】
本発明の別の実施形態によれば、免疫無防備状態にある、または免疫無防備状態にある免疫系を発症するリスクのある対象において、本明細書に記載されている式のいずれかにおいて定義されている化合物を前記対象に投与するステップを含む、ウイルス感染症に対する免疫応答を増強する方法であって、免疫無防備状態の対象が早期産児である、方法が提供される。
【０１８０】
本発明の別の実施形態によれば、免疫無防備状態にある、または免疫無防備状態にある免疫系を発症するリスクのある対象において、本明細書に記載されている式のいずれかにおいて定義されている化合物を前記対象に投与するステップを含む、ウイルス感染症に対する免疫応答を増強する方法であって、免疫無防備状態の対象が臓器移植を受けたか、または臓器移植を受けるリスクのある対象である、方法が提供される。
【０１８１】
本発明の別の実施形態では、対象のJAK/STAT経路の活性化剤を対象に投与するステップを含む、対象におけるウイルス感染症を治療および/または予防する方法が提供される。一部の実施形態では、活性化剤は化学的活性化剤である。一部の実施形態では、化学的活性化剤は、対象の皮膚および/または粘膜に局所投与される。
【０１８２】
本発明の別の実施形態によれば、ウイルス感染症と診断された、または前記ウイルス感染症を発症するリスクのある対象において、本明細書に記載されている式のいずれかにおいて定義されている化合物を前記対象に投与するステップを含む、JAK/STAT免疫経路を上方調節する方法が提供される。
【０１８３】
本発明の別の実施形態によれば、ウイルス感染症が、ピコルナウイルス、トガウイルス、フラビウイルス、フィロウイルス、パラミキシオウイルス(Paramixoviruses)、ブンヤウイルス、ポリオーマウイルス、アデノウイルス、ヘルペスウイルス、およびポックスウイルスからなる群から選択されるウイルス科由来の1つ以上のウイルスを含む、ウイルス感染を治療するための化合物および方法が提供される。
【０１８４】
本発明の別の実施形態によれば、ウイルス感染症がピコルナウイルス科由来の1つ以上のウイルスを含む、ウイルス感染症を治療するための化合物および方法が提供される。
【０１８５】
本発明の別の実施形態によれば、ウイルス感染症が、ライノウイルス、ポリオウイルス、コクサッキーウイルス、エンテロウイルス、口蹄疫ウイルス、A型肝炎ウイルス、およびノロウイルからなる群から選択されるピコルナウイルス科由来の1つ以上のウイルスを含む、前記ウイルス感染症を治療するための化合物および方法が提供される。
【０１８６】
本発明の別の実施形態によれば、ウイルス感染症がトガウイルス科由来の1つ以上のウイルスを含む、前記ウイルス感染症を治療するための化合物および方法が提供される。
【０１８７】
本発明の別の実施形態によれば、ウイルス感染症が、東部ウマ脳炎ウイルス、西部ウマ脳炎ウイルス、ベネズエラウマ脳炎ウイルス、チクングニヤウイルス、ロスリバーウイルス、セムリキ森林熱ウイルス、およびシンドビスウイルスからなる群から選択されるトガウイルス科由来の1つ以上のウイルスを含む、前記ウイルス感染症を治療するための化合物および方法が提供される。
【０１８８】
本発明の別の実施形態によれば、ウイルス感染症がフラビウイルス科由来の1つ以上のウイルスを含む、前記ウイルス感染症を治療するための化合物および方法が提供される。
【０１８９】
本発明の別の実施形態によれば、ウイルス感染症が、デング熱ウイルス、黄熱ウイルス、日本脳炎ウイルス、セントルイス脳炎ウイルス、西ナイルウイルス、ダニ媒介性脳炎ウイルス、およびC型肝炎ウイルスからなる群から選択されるフラビウイルス科由来の1つ以上のウイルスを含む、前記ウイルス感染症を治療するための化合物および方法が提供される。
【０１９０】
本発明の別の実施形態によれば、ウイルス感染症がフィロウイルス科由来の1つ以上のウイルスを含む、前記ウイルス感染症を治療するための化合物および方法が提供される。
【０１９１】
本発明の別の実施形態によれば、ウイルス感染症がマールブルグウイルスおよびエボラウイルスからなる群から選択されるフィロウイルス科由来の1つ以上のウイルスを含む、前記ウイルス感染症を治療するための化合物および方法が提供される。
【０１９２】
本発明の別の実施形態によれば、ウイルス感染症がパラミキシオウイルス科由来の1つ以上のウイルスを含む、前記ウイルス感染症を治療するための化合物および方法が提供される。
【０１９３】
本発明の別の実施形態によれば、ウイルス感染症が、流行性耳下腺炎ウイルス、パラインフルエンザウイルス、ニューカッスル病ウイルス、麻疹ウイルス、ニパウイルス、呼吸系発疹ウイルス、メタニューモウイルス、およびインフルエンザウイルスからなる群から選択されるマイナス鎖RNAウイルス由来の1つ以上のウイルスを含む、前記ウイルス感染症を治療するための化合物および方法が提供される。
【０１９４】
本発明の別の実施形態によれば、ウイルス感染症がブンヤウイルス科由来の1つ以上のウイルスを含む、前記ウイルス感染症を治療するための化合物および方法が提供される。
【０１９５】
本発明の別の実施形態によれば、ウイルス感染症がオルトブンヤウイルス、フレボウイルス、ハンタウイルスおよびロタウイルスからなる群から選択されるブンヤウイルス科由来の1つ以上のウイルスを含む、前記ウイルス感染症を治療するための化合物および方法が提供される。
【０１９６】
本発明の別の実施形態によれば、ウイルス感染症がポリオーマウイルス科由来の1つ以上のウイルスを含む、前記ウイルス感染症を治療するための化合物および方法が提供される。
【０１９７】
本発明の別の実施形態によれば、ウイルス感染症がJCウイルスおよびBKウイルスからなる群から選択されるポリオーマウイルス科由来の1つ以上のウイルスを含む、前記ウイルス感染症を治療するための化合物および方法が提供される。
【０１９８】
本発明の別の実施形態によれば、前記ウイルス感染症がアデノウイルス科由来の1つ以上のウイルスを含む、ウイルス感染症を治療するための化合物および方法が提供される。
【０１９９】
本発明の別の実施形態によれば、ウイルス感染症がヘルペスウイルス科由来の1つ以上のウイルスを含む、前記ウイルス感染症を治療するための化合物および方法が提供される。
【０２００】
本発明の別の実施形態によれば、ウイルス感染症がHHV-1(HSV-1)、HHV-2(HSV-2)、HHV-3(VZV)、HHV-4(EBV)、HHV-5(CMV)、HHV-8(KSV)、およびBウイルスからなる群から選択されるヘルペスウイルス科由来の1つ以上のウイルスを含む、前記ウイルス感染症を治療するための化合物および方法が提供される。
【０２０１】
本発明の別の実施形態によれば、ウイルス感染症を治療するための化合物および方法が提供される。
【０２０２】
本発明の別の実施形態によれば、ウイルス感染症がポックスウイルス科由来の1つ以上のウイルスを含む、前記ウイルス感染症を治療するための化合物および方法が提供される。
【０２０３】
本発明の別の実施形態によれば、ウイルス感染症がサル痘および天然痘ウイルス(天然痘)からなる群から選択されるポックスウイルス科由来の1つ以上のウイルスを含む、前記ウイルス感染症を治療するための化合物および方法が提供される。
【０２０４】
本発明の別の実施形態によれば、ウイルス感染症がパピローマウイルス科由来の1つ以上のウイルスを含む、前記ウイルス感染症を治療および予防するための化合物ならびに方法が提供される。ヒトパピローマウイルス(HPV)は、ヒトに感染することができるパピローマウイルス科由来のウイルスである。すべてのパピローマウイルスのように、HPVは、皮膚または粘膜の角化細胞中に増殖性感染を定着させる。公知のHPV型の大多数は、ほとんどの人々においてなんら症状を引き起こさないが、一部の型のものは、いぼ(疣贅)を引き起こす一方、その他のものは、子宮頸部、外陰部、膣、陰茎、口腔咽頭および肛門のがんをもたらす恐れがある。さらに、HPV16およびHPV18の感染は、中咽頭(咽喉)がんを発症するオッズ比の向上と強く関連している。これらの2つの型は、子宮頸がんのほぼ70%、膣および肛門のがんの90%、ならびに外陰部および陰茎のがんの40%の原因である。さらに、31〜40種のHPV型が、性的接触を通して、通常、伝染し、肛門性器部に感染する。性的に伝染するいくつかのHPV型のものは、性器のいぼを引き起こすことがある。「ハイリスクの」HPV型(皮膚いぼを引き起こすものとは異なる)を有する持続性感染症は、前がん性病変および浸潤性がんに進行する恐れがある。HPV感染症は、子宮頸がんのほぼすべての症例の原因である。
【０２０５】
一部の「皮膚の」HPV型のものは、一般的な皮膚の尋常性疣贅を引き起こす。尋常性疣贅は、手および足に見られることが多いが、肘または膝などの、他の領域でも発生することがある。尋常性疣贅は、特徴的なカリフラワー様の表面を有しており、通常、周辺皮膚がわずかに盛り上がる。足底いぼは、足の裏に見られる。足底いぼは内部に成長し、歩くと一般に疼痛を引き起こす。爪下いぼまたは爪周囲いぼは、爪の下(爪下)、爪周囲、または角皮(爪周囲)に形成する。扁平いぼは、腕、顔または前頭上に最も一般に見られる。尋常性疣贅のように、扁平いぼは、小児および十代の若者において最も頻繁に起こる。
【０２０６】
120種を超えるHPV型のものが特定されており、数字により引用される。型16、18、31、33、35、39、45、51、52、56、58、59、68、73、および82は、性的に伝染する発がん性の「ハイリスク」HPVであり、子宮頸部上皮内腫瘍、外陰上皮内腫瘍、陰茎の上皮内腫瘍、および/または肛門の上皮内腫瘍の発症に至ることがある。例えば、以下に提示される表は、本明細書で記載されている予防方法および/または治療方法により包含される、HPV、特にHPV型に関連するいくつかの疾患を挙げたものである。
【表１】
2014532626.tif 000058
【０２０７】
したがって、本発明の別の実施形態によれば、ヒトピパローマウイルス関連性の、尋常性疣贅、扁平いぼ、足底いぼ、鼠けいいぼおよび性器いぼ、ならびに前がん性病変を含む、皮膚疾患を治療するための化合物および方法が提供される。
【０２０８】
本発明の別の実施形態によれば、子宮頸部、外陰部、膣、陰茎、口腔咽頭および肛門の、ハイリスクのヒトパピローマウイルス感染症を治療するための化合物および方法が提供される。
【０２０９】
本発明の別の実施形態によれば、ヒトの皮膚または粘膜中、およびそれらの上のヒトパピローマウイルス性いぼ(疣贅)を局所的に治療するための化合物および方法が提供される。
【０２１０】
本発明の別の実施形態によれば、本明細書に記載されている任意の式(複数可)、または表1もしくは表2に由来する化合物のいずれか1つを対象に投与するステップを含む、該対象の尋常性疣贅を治療する化合物、および方法が提供される。
【０２１１】
本発明の別の実施形態によれば、本明細書に記載されている任意の式(複数可)、または表1もしくは表2に由来する化合物のいずれか1つを対象の尋常性疣贅に接触させるステップを含む、該対象の尋常性疣贅(複数可)を予防するおよび/または治療するための化合物ならびに方法が提供される。一部の実施形態では、ヒトパピローマウイルスに起因する皮膚科状態を治療するおよび/または予防するための局所用製剤に、本化合物を配合することができる。こうした状態の1つは、尋常性疣贅であり、これは、皮膚上または粘膜上に見られることがある。例として、本明細書に記載されている化合物(複数可)は、いぼの領域を覆って乾燥し、その上に薄膜を形成すると思われる、膜形成性液体またはゲルなどの製剤に添加することができ、こうして、該化合物は長期間いぼと接触を続け、その後、場合により、密封包帯により覆うこともできる。したがって、別の実施形態では、本発明の化合物(複数可)は、密封包帯または粘着剤、さらには、いぼの表面を覆うアプリケータとのキットと一緒にして局所用製剤に含ませることができる。
【０２１２】
本発明の一実施形態によれば、以下の構造を有する化合物
【化４７】
2014532626.tif 000059
【０２１３】
または薬学的に許容されるその塩
を、該対象の皮膚または粘膜上のいぼに接触させるステップを含む、対象の皮膚または粘膜上のいぼを治療する方法が提供される。
【０２１４】
本発明の一実施形態によれば、以下の構造を有する化合物
【化４８】
2014532626.tif 000060
【０２１５】
または薬学的に許容されるその塩
を、該対象の皮膚または粘膜上のいぼに接触させるステップを含む、対象の皮膚または粘膜上のいぼを治療する方法が提供される。
【０２１６】
本発明の一実施形態によれば、以下の構造を有する化合物
【化４９】
2014532626.tif 000061
【０２１７】
または薬学的に許容されるその塩
を、該対象の皮膚または粘膜上のいぼに接触させるステップを含む、対象の皮膚または粘膜上のいぼを治療する方法が提供される。
【０２１８】
本発明の別の実施形態によれば、ウイルス感染症と診断された、または前記ウイルス感染症を発症するリスクのある対象において、本明細書に記載されている任意の式(複数可)、または表1もしくは表2に由来する化合物のいずれか1つを、前記対象に投与するステップを含む、前記ウイルス感染症を治療する方法が提供される。
【０２１９】
本発明の別の実施形態によれば、ウイルス感染症と診断された、または前記ウイルス感染症を発症するリスクのある対象において、本明細書に記載されている任意の式(複数可)、または表1もしくは表2に由来する化合物のいずれか1つを、前記対象に投与するステップを含む、免疫応答を増強する方法が提供される。
【０２２０】
本発明の別の実施形態によれば、免疫無防備状態にある、または免疫無防備状態にある免疫系を発症するリスクのある対象において、本明細書に記載されている任意の式(複数可)、または表1もしくは表2に由来する化合物のいずれか1つを、前記対象に投与するステップを含む、免疫応答を増強する方法が提供される。
【０２２１】
本発明の別の実施形態によれば、ウイルス感染症と診断された、または前記ウイルス感染症を発症するリスクのある対象において、本明細書に記載されている任意の式(複数可)、または表1もしくは表2に由来する化合物のいずれか1つを、前記対象に投与するステップを含む、JAK/STAT免疫経路を上方調節するための方法が提供される。
【０２２２】
本発明の別の実施形態によれば、本明細書に記載されている任意の式(複数可)、または表1もしくは表2に由来する化合物のいずれか1つを対象に投与するステップを含む、該対象の尋常性疣贅を治療する方法が提供される。
【０２２３】
本発明の別の実施形態によれば、本明細書に記載されている任意の式(複数可)、または表1もしくは表2に由来する化合物のいずれか1つを接触させるステップを含む、該対象の尋常性疣贅を治療する方法が提供される。
【０２２４】
本発明の別の実施形態によれば、日光角化症、基底細胞腫瘍、および扁平上皮がんを含む、前がん性およびがん性病変を治療する化合物および方法が提供される。
【０２２５】
本発明の別の実施形態によれば、伝染性軟属腫を含む、ウイルス性皮膚感染症を治療する化合物および方法が提供される。伝染性軟属腫(MC)は、皮膚、時として粘膜のウイルス感染症であり、時には水いぼと呼ばれる。それは、伝染性軟属腫ウイルス(MCV)と呼ばれるDNAポックスウイルスによって引き起こされる。4つの型のMCV、すなわちMCV-1〜4まで存在する。MCV-1が最も流行しているものであり、MCV-2は、成人において通常、見られ、性的に伝染することが多い。この一般的なウイルス疾患は、子供、性的に活発な成人、および免疫不全の人において出現率が一層高く、またこの感染症は、1歳から10歳の子供に最も一般的なものである。MCは、皮膚のどこの領域にも作用することができるが、体幹部、腕、および足が一般的である。
【０２２６】
さらなる実施形態では、本発明の化合物、または薬学的に許容されるその塩は、表1に記載されている化合物から選択される。
【表２】
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【０２２７】
さらなる実施形態では、本発明の化合物、または薬学的に許容されるその塩は、表2に記載されている化合物から選択される。
【表３】
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【０２２８】
表1の化合物は、以下に記載されている合成法、一般的スキーム、および実施例に従って合成された。表2の化合物は、以下に記載されている、この後の合成法、一般的スキーム、および実施例により、当業者により合成することができる。
【０２２９】
ある種の実施形態では、本発明の化合物(複数可)、または薬学的に許容されるその塩は、表1および表2に記載されている化合物から選択される。別の実施形態では、本発明の化合物、または薬学的に許容されるその塩は、表1に記載されている化合物から選択される。さらに別の実施形態では、本発明の化合物、または薬学的に許容されるその塩は、表2に記載されている化合物から選択される。
【０２３０】
合成法
供給される化学物質の合成法は、以下の一般的方法および手順を使用して、容易に入手可能な出発原料を使用する。通常のまたは好ましい工程条件(すなわち、反応温度、時間、反応剤のモル比、溶媒、圧力など)が与えられ、他に明記されない限り、他の工程条件も使用することができることが理解される。最適な反応条件は、使用される具体的な反応剤または溶媒に応じて変わり得るが、こうした条件は、決まった最適化手順によって、当業者により決定することができる。
【０２３１】
さらに、本発明の方法は、ある種の官能基が望ましくない反応を受けることがない保護基を使用してもよい。様々な官能基に適切した保護基、ならびに特定の官能基を保護および脱保護するための適切な条件は、当分野で周知である。例えば、T. W. Greene  およびG. M. Wuts、Protecting Groups in Organic Synthesis、第3版、Wiley、New York、1999年、およびその中の参照に多くの保護基が記載されている。
【０２３２】
さらに、供給される化学物質は、1つ以上の不斉中心を有していることがあり、こうした化合物は、純粋な立体異性体、すなわち個々の鏡像異性体またはジアステレオマーとして、あるいは立体異性体が豊富な混合物として、調製することができるか、あるいは単離することができる。特に示さない限り、こうした立体異性体(および、豊富な混合物)はすべて、本明細書の範囲内に含まれている。純粋な立体異性体(または、豊富な混合物)は、例えば、光学活性な出発原料または当分野で周知の立体選択的試薬を使用して調製することができる。あるいは、こうした化合物のラセミ混合物が、例えば、キラルなカラムクロマトグラフィー、キラル分割剤などを使用して分離することができる。
【０２３３】
以下の反応用出発原料は、一般に公知化合物であるか、あるいは公知の手順またはその明白な修正により調製することができる。例えば、出発原料の多くは、Aldrich Chemical Co.社(Milwaukee、Wisconsin、米国)、Bachem(Torrance、California、米国、Ernka-ChemceまたはSigma(St.Louis、Missouri、米国)などの商業供給元から入手可能である。他のものは、Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis、第1〜15巻(John Wiley and Sons、1991年)、Rodd's Chemistry of Carbon Compounds、第1〜5巻およびSupplementals(Elsevier Science Publishers、1989年)、Organic Reactions、第1〜40巻(John Wiley and Sons、1991年)、March's Advanced Organic Chemistry(John Wiley and Sons、第4版)、およびLarock's Comprehensive Organic Transformations(VCH Publishers Inc.、1989年)などの標準参照教本に記載されている、手順または明白な修正によって調製することができる。
【０２３４】
反対のことが指定されていない限り、本明細書で記載されている反応は、大気圧で、一般に、-78℃〜200℃の範囲内で行われる。さらに、実施例において使用されているもの、または特に指定されているものを除き、反応時間および条件は、およその値(例えば、ほぼ大気圧で、約-78℃〜約110℃の温度範囲内で、約1時間〜約24時間をかけて)が意図されている。反応は、平均約16時間をかけて、一晩行われる。
【０２３５】
用語「溶媒」、「有機溶媒」、および「不活性溶媒」とは各々、例えば、ベンゼン、トルエン、アセトニトリル、テトラヒドロフラニル(「THF」)、ジメチルホルムアミド(「DMF」)、クロロホルム、塩化メチレン(または、ジクロロメタン)、ジエチルエーテル、メタノール、N-メチルピロリドン(「NMP」)、ピリジンなどを含む、それらと一緒に組み合わせて記載される反応条件下で、溶媒が不活性であることを意味する。
【０２３６】
本明細書に記載されている、化学物質および中間体の単離ならびに精製は、所望の場合、例えば、ろ過、抽出、結晶化、カラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィーもしくは厚層クロマトグラフィー、またはこれらの手順の組合せなどの任意の適切な分離手順または精製手順によって行うことができる。適切な分離および単離手順の特定の例示は、本明細書における以下の実施例を参照することにより入手できる。しかし、他の等価な分離または単離手順も使用することができる。
【０２３７】
所望の場合、(R)-および(S)-異性体は、当業者に公知の方法、例えば、分離可能(例えば、結晶化により)なジアステレオ異性体塩または錯体の形成により、分離可能(例えば、結晶化、気体-液体または液体クロマトグラフィーにより)なジアステレオ異性体の誘導体の形成により、一鏡像異性体に特異的な試薬による一鏡像異性体の選択的反応(例えば、酵素酸化または酵素還元と、その後の修飾および非修飾鏡像異性体の分離)により、またはキラル環境(例えば、結合キラル配位子を含むシリカなどのキラル支持体上、またはキラル溶媒の存在下)における、気体-液体または液体クロマトグラフィーにより分割することができる。あるいは、特定の鏡像異性体は、光学活性な試薬、基質、触媒、または溶媒を使用する不斉合成によって、または不斉変換により一鏡像異性体を別の鏡像異性体に変換することによって合成することができる。
【実施例】
【０２３８】
次の実施例は、上記の発明を行う方法、および使用する方法を一層十分に説明する役割を果たす。これらの実施例は、本発明の真の範囲を決して限定する役割を果たす訳ではなく、むしろ例示的目的で示されているものと理解されたい。以下の実施例および上記の合成スキームにおいて、以下の略語は以下の意味を有する。略語が定義されていない場合、一般に許容されている意味を有する。
【０２３９】
aq.                =水性
μL                =マイクロリットル
μM                =マイクロモル
NMR                =核磁気共鳴
boc                =tert-ブトキシカルボニル
br                 =ブロード
Cbz                =ベンジルオキシカルボニル
d                  =ダブレット
δ                 =ケミカルシフト
℃                 =摂氏
DCM                =ジクロロメタン
dd                 =ダブレットのダブレット
DMEM               =ダルベッコ改変イーグル培地
DMF                =N,N-ジメチルホルムアミド
DMSO               =ジメチルスルホキシド
EtOAc              =酢酸エチル
g                  =グラム
hまたはhr            =時間
HCV                = C型肝炎ウイルス
HPLC               =高速液体クロマトグラフィー
Hz                 =ヘルツ
IU                 =国際単位
IC50                =50%阻害の阻害濃度
J                  =カップリング定数(特に示さない限りHzで与えられる)
m                  =マルチプレット
M                  =モル濃度
M+H+               =親質量スペクトルピーク+H+
mg                 =ミリグラム
mL                 =ミリリットル
mM                 =ミリモル濃度
mmol               =ミリモル
MS                 =質量スペクトル
nm                 =ナノモル濃度
ppm                =百万分の一
q.s.               =十分量
s                  =シングレット
sat.               =飽和
t                  =トリプレット
TFA                =トリフルオロ酢酸
一般的な合成スキーム
【化５０】
2014532626.tif 000085
【０２４０】
一般なタイプIIIの1,8-ナフチリジンは、一般式Iの対応する1,6-ビスアミノピリジンおよび一般式IIの対応するジケトンから調製することができる。例えば、適切な溶媒(例えば酢酸)および熱(例えば80℃)の存在下で、I(Y1=Y2=H)とII(X1=X2=CF3)とを処理することにより、対応するナフチリジンIII(Y1=Y2=H; X1=X2=CF3)が得られることが当業者なら認識される。同様に、溶媒(ジフェニルエーテル)および熱(例えば130℃で5時間、次いで210℃で16時間)の存在下で、I(Y1=Y2=H)とII(X1=OEt、X2=CF3)とを処理することにより、III(X1=OH、X2=CF3、Y1=Y2=H)が得られる。これが、多くの様々な置換からなる一般式IIIの分子の調製に対する一般的な手法を構成することが、当業者なら認識される。
【化５１】
2014532626.tif 000086
【０２４１】
一般式IIIの対応する1,8-ナフチリジンは、溶媒(例えば、DMF)中、熱(例えば80℃)により、アルキル化剤(例えば、-ブロモピルビン酸エステル)で処理すると、一般式IV(-ブロモピルビン酸エチルをアルキル化剤として使用する場合、Y3=CO2Etである)の三環式構造を得ることができる。例えば、代わりのアルキル化剤(好ましくは、-ブロモアセトフェノンまたは2-ブロモ-1-(フラン-2-イル)エタノンを含む-ハロケトン)が本変換に使用されて、式IVの化合物(それぞれ、Y3=フェニルまたはフリル)を得ることができることが、当業者なら認識される。さらに、一般式IVの分子(Y3=CO2Et)を得るために、アルキル化剤を使用する場合、エステル官能基は、いくつかの他の構造のいずれかに変換することができる(例えば、オキサゾールまたはオキサジアゾール)ことが、当業者なら認識される。例えば、溶媒(例えば、エタノール)中、熱(例えば、80℃)により、ヒドラジンで処理し、続いて酸(例えば、p-トルエンスルホン酸)と共にギ酸エステル(例えば、オルトギ酸トリメチル)に暴露することにより、一般式Vの分子が得られる。あるいは、一般式IV(Y3=CO2Et)の分子は、溶媒(例えば、トルエン)中、低温度(例えば、-78℃)で還元剤(例えば、DIBALH)により処理することによって、対応するアルデヒドに容易に変換することができる。その後の対応するオキサゾール(例えば、TOSMIC試薬による処理)への変換は、当業者に周知のプロトコルを使用して容易に行うことができる。標準条件を使用して、エステル官能基を様々な他の複素環式環に変換できることが、当業者なら認識される。
【化５２】
2014532626.tif 000087
【０２４２】
一般式IVまたはV(X1またはX2の一方、あるいは両方ともにOHである)の分子は、溶媒(例えば、アセトニトリル)中、熱(例えば、80℃)により、ハロゲン化剤(例えば、POCl3またはPOBr3)による処理により、対応するハロゲン化物(例えば、X1またはX2の一方、あるいは両方ともにClまたはBrである)に変換することができ、例えば、一般式VIまたはVIIの分子が得られることが、当業者なら認識される。ハロゲン化アリールVIおよびVIIは、周知の化学(例えばSuzuki、Stille、Negishi、またはSNAR置換化学)を用いて変換することができ、一般式IVまたはVの分子が得られる(X1またはX2の一方、あるいは両方とも、アルキル、アリール、アミノ、ヒドロキシルまたはヘテロアリールにより置換されていてもよい)。例えば、一般式VIの分子を、溶媒(例えば、ジオキサン)中、ビニルボロン酸(例えば、シクロペンテニルボロン酸)、塩基(例えば、炭酸カリウム)、および触媒(例えば、PdCl2(dppf)-CH2Cl2)を含む、Suzuki条件を使用して処理し、次いで、溶媒(例えば、THF)中、対応するオレフィンを触媒(例えば、パラジウム担持炭素)と共に水素雰囲気下で還元すると、一般式IVまたはVの分子(X2=シクロペンチル)を得ることができる。
【化５３】
2014532626.tif 000088
【０２４３】
多数の関連するコア構造(例えば、一般構造式VIII、IX、およびXを含む)が、一般式IVの構造の一般的調製に関して記載されているものと類似の方法で調製することができることが、当業者なら認識される。例えば、溶媒(例えば、酢酸)中、適切なインドールを一般式II(例えば、1,1,1,5,5,5-ヘキサフルオロペンタン-2,4-ジオン)のジケトンと処理すると、一般式VIIIおよびXIの分子が得られる。一般式XIの分子は、より求核性の高いマスクされたベンゾイミダゾールとして働き、これは、次に一般式IIのジケトン(例えば、1,1,1,5,5,5-ヘキサフルオロペンタン-2,4-ジオン)との処理により、当業者に周知の変換を使用して、一般式Xの分子に変換することができることが、当業者なら認識される。
【化５４】
2014532626.tif 000089
【０２４４】
一般式VIII、IX、またはXを有する分子の、様々なアシル化剤またはアルキル化剤によるさらなる置換は、当業者に公知の標準条件を使用すると可能である。例えば、一般式XIIまたはXIII(Y4=アシル基)の分子は、対応するインドールから、溶媒(例えば、ジクロロメタン)中、塩基(例えば、トリエチルアミン)およびアシル化剤(例えば、塩化シクロブタンカルボニル)により処理することによって、直接得ることができる。同様に、一般式XIIまたはXIII(Y4=アルキル基、例えばベンジル)の分子は、溶媒(例えば、DMFまたはMeCN)中、熱(例えば、80℃)により、塩基(例えば、炭酸カリウム)、アルキル化剤(例えば、臭化ベンジル)でVIIIまたはIXを処理することによって得ることができる。上記条件のいずれかを使用する、一般式Xを有する分子の処理により、一般式XIVまたはXVの対応するアシル化またはアルキル化分子の混合物が得られることになることが、当業者なら認識される。一般式XIVまたはXVの分子は、当業者に周知の方法(例えば、高速液体クロマトグラフィー)を使用して、容易に分離することができる。
【化５５】
2014532626.tif 000090
【０２４５】
さらなるコア構造、例えば一般式XVIの分子は、類似の化学を使用して調製することができることが、当業者ならさらに認識される。例えば、溶媒中、一般式Iの化合物と電子不足トリアジン(例えば、2,4,6-トリス(トリフルオロメチル)-1,3,5-トリアジン)の処理、その後に上に記載したものと類似の方法で、アルキル化および誘導体化をすると、一般式XVIの分子が得られる。同様に、触媒(例えば、Pd(OAc)2)および配位子(例えば、トリフェニルホスフィン)の存在下、一般式XIXの官能基化アリールアミン(Zは炭素または窒素とすることができる)とオレフィン(例えば、アクロレインまたはアクリロニトリル)とを処理し、次いで、酸または塩基(例えば、酢酸またはピペリジン)に暴露すると、一般式XVIII(Y5=OまたはNH2)の構造が得られる。Y5=Oの、対応するアミノ基への変換は、最初に塩素化試薬(例えば、POCl3)、続いて誘導された塩化物のアミン(例えば、p-メトキシベンジルアミン)による置換、次に、最後に酸(例えば、トリフルオロ酢酸)に暴露することにより容易に行えることが、当業者なら認識される。一旦取得すると、一般式XVIまたはXVIIの分子は、関連するコア構造について、上記のものと類似の方法で、官能基化することができる。
【化５６】
2014532626.tif 000091
【０２４６】
XXIおよびXXをそれぞれ得るための一般式XVIおよびIVの分子の直接官能基化(例えば、Y6=ClまたはBr)は、溶媒(例えば、DMFまたはクロロホルム)中、XVIまたはIVのハロゲン化試薬(例えば、NCSまたはNBS)による直接処理により行うことができる。XXおよびXXI(Y6=BrまたはCl)に関すると、いくつかの追加的な変換可能が可能であることが、当業者なら認識される。例えば、溶媒(例えば、THF)中、熱(例えば、60℃)により、触媒(例えば、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム)、および有機金属試薬(例えば、ジメチル亜鉛)を含む、Negishi条件下でのXX(Y6=Br)の処理により、一般構造XX(Y6=Me)の分子が得られることになる。
【化５７】
2014532626.tif 000092
【０２４７】
様々な関連する三環式コア構造が、VIII、IXまたはXの合成について上記と類似した反応順序により、二環XXII-XXIX(または、他の関連する二環)の置換により合成できることが、当業者なら認識される。上記の様々な変換は、様々な組合せまたは異なる順序で組み合わせることができ、こうして任意の所与の分子上に存在している官能基が反応条件に適合できることが、当業者なら認識される。
【０２４８】
[実施例1]
2-[2,4-ビス(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]1,8-ナフチリジン-8-イル]-1,3,4-オキサジアゾール
【化５８】
2014532626.tif 000093
【０２４９】
ステップA
5,7-ビス(トリフルオロメチル)-1,8-ナフチリジン-2-アミン
酢酸(80mL)中に溶解したピリジン-2,6-ジアミン(12g、110mmol)および1,1,1,5,5,5-ヘキサフルオロペンタン-2,4-ジオン(25.2g、121mmol)の混合物を窒素下、120℃で1時間加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物を濃縮し、次に、氷水で希釈した。得られた固体をろ過して水で洗浄すると、5,7-ビス(トリフルオロメチル)-1,8-ナフチリジン-2-アミン(23.98g、85mmol、収率78%)が灰色固体として得られた。ES LC-MS m/z=282.10(M+H)+。
【０２５０】
ステップB
2,4-ビス(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a][1,8]ナフチリジン-8-カルボン酸エチル
N,N-ジメチルホルムアミド(80mL)中の5,7-ビス(トリフルオロメチル)-1,8-ナフチリジン-2-アミン20g溶液に、3-ブロモ-2-オキソプロパン酸エチル(22.4mL、177mmol)(2.5当量)を加え、この混合物を窒素下、68℃で3時間加熱した。この混合物を室温まで冷却して多量の水により希釈し、得られた固体をろ過して、水により洗浄すると、2,4-ビス(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a][1,8]ナフチリジン-8-カルボン酸エチル(13.55g、35.9mmol、収率32.7%)が、黄茶色固体として得られた。ES LC-MS m/z=378.20(M+H)+。
【０２５１】
ステップC
2,4-ビス(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a][1,8]ナフチリジン-8-カルボヒドラジド
2,4-ビス(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a][1,8]ナフチリジン-8-カルボン酸エチル(25.5g、67.6mmol)およびヒドラジン(42.4mL、1352mmol)のエタノール(200mL)溶液を65℃で2時間撹拌した。この混合物を室温まで冷却し、沈殿物をろ別して水で洗浄すると、2,4-ビス(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a][1,8]ナフチリジン-8-カルボヒドラジド(20.2g、55.6mmol、収率82%)が得られた。ES LC-MS m/z=364.20(M+H)+。
【０２５２】
ステップD
2-[2,4-ビス(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]1,8-ナフチリジン-8-イル]-1,3,4-オキサジアゾール
2,4-ビス(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a][1,8]ナフチリジン-8-カルボヒドラジド(19.5g、53.7mmol)およびトシル酸(5.11g、26.8mmol)のオルトギ酸トリメチル(5.93ml、53.7mmol)溶液を70℃で4時間、加熱しながら撹拌した。この溶液を室温まで冷却し、溶媒のほとんどを蒸発させた。得られたスラリーをろ過し、ろ過ケーキを水で洗浄すると2-[2,4-ビス(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]1,8-ナフチリジン-8-イル]-1,3,4-オキサジアゾール(12.4g、33.2mmol、収率61.9%)が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.00 (dd, 1 H) 8.14 (d, J=9.76 Hz, 1 H) 8.53 (s, 1 H) 9.23 (s, 1 H) 9.46 (s, 1 H); ). ES LC-MS m/z =374.15 (M+H)+。
【０２５３】
[実施例2]
2-(2-シクロペンチル-4-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a][1,8]ナフチリジン-8-イル)-1,3,4-オキサジアゾール
【化５９】
2014532626.tif 000094
【０２５４】
ステップA
7-アミノ-4-(トリフルオロメチル)-1,8-ナフチリジン-2(1H)-オン
4,4,4-トリフルオロ-3-オキソブタン酸エチル(14.2g、77mmol)および2,6-ジアミノピリジン(6g、55mmol)のジフェニルエーテル(80mL)中の混合物を130℃で2時間、次に190℃で18時間加熱した。この反応物を室温まで冷却し、ヘキサンにより希釈し、固体をろ過して乾燥すると、表題化合物が得られた(12.2g、97%)。LC-MS:ESI(M+H)+m/z=230.13。
【０２５５】
ステップB
2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)-1,2-ジヒドロイミダゾ[1,2-a]-1,8-ナフチリジン-8-カルボン酸エチル
7-アミノ-4-(トリフルオロメチル)-1,8-ナフチリジン-2(1H)-オン(12.2g、53.2mmol)の無水DMF(180mL)懸濁液に、3-ブロモ-2-オキソプロパン酸エチル(11.4g、58.6mmol)を加え、この混合物を窒素下、60℃で18時間加熱した。溶媒を真空で除去し、残渣を酢酸エチルと水との間に分配した。水層を酢酸エチルにより抽出し、得られた有機層を乾燥(MgSO4)して真空で濃縮した。残渣をジクロロメタン中で粉末化し、固体をろ過して乾燥すると表題化合物(5.97g、収率34%)が得られた。LC-MS:ESI(M+H)+m/z=326.19。
【０２５６】
ステップC
8-(1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-4-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]-1,8-ナフチリジン-2(1H)-オン
2-オキソ-4-(トリフルオロメチル)-1,2-ジヒドロイミダゾ[1,2-a]-1,8-ナフチリジン-8-カルボン酸エチルエステル(2g、6.2mmol)のエタノール懸濁液に、ヒドラジン(3.9g、123mmol)を加え、反応物を窒素下で18時間、加熱して還流した。反応物を室温まで冷却し、固体をろ過して乾燥した。この固体をオルトギ酸トリエチル(25mL)に懸濁し、p-トルエンスルホン酸一水和物(0.59g、3.1mmol)を加え、反応物を85℃で2時間加熱した。反応混合物を冷却することなくろ過し、固体を乾燥すると表題化合物(1.48g、収率75%)が得られた。LC-MS:ESI(M+H)+m/z=321.94。
【０２５７】
ステップD
2-クロロ-8-(1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-4-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]-1,8-ナフチリジン
8-(1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-4-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]-1,8-ナフチリジン-2(1H)-オン(1.28g、4.0mmol)およびオキシ塩化リン(13mL)の混合物を窒素下、100℃で1時間加熱した。POCl3を真空で除去し、残渣を水と共に5分間撹拌し、炭酸カリウムにより中和し、溶液をpH紙が青色を示すようにした。この溶液をジクロロメタンにより2回抽出し、有機層を乾燥(MgSO4)して真空で濃縮した。残渣をエーテルにより粉末化し、固体をろ過して乾燥すると表題化合物(774mg、収率57%)が得られた。LC-MS:ESI(M+H)+m/z=340.12。
【０２５８】
ステップE
2-(2-シクロペンチル-4-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a][1,8]ナフチリジン-8-イル)-1,3,4-オキサジアゾール
2-クロロ-8-(1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-4-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]-1,8-ナフチリジン(85mg、0.25mmol)、およびPdCl2(dppf)-CH2Cl2(20mg、0.025mmol)の無水ジオキサン(2mL)混合物を、窒素により脱気した。この溶液に、臭化シクロペンチル亜鉛をTHF中の0.5M溶液(0.6mL)として添加し、反応物を封管中、80℃で1時間、次に100℃で1時間加熱した。反応物を水により処理し、得られた混合物を酢酸エチルと水との間に分配した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)させて、真空で濃縮した。残渣は、20〜100%のヘキサン/酢酸エチルにより溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物(5mg、収率5%)が得られた。LC-MS:ESI(M+H)+m/z=374.29。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 9.43 (s, 1 H), 9.13 - 9.29 (m, 1 H), 8.03 (s, 1 H), 7.79 - 7.95 (m, 2 H), 3.45 - 3.68 (m, 1 H), 2.15 (br. s., 2 H), 1.82 - 2.08 (m, 3 H), 1.60 - 1.81 (m, 2 H), 1.23 (br. s., 1 H)。
【０２５９】
[実施例3]
2-[2-(プロパン-2-イル)-4-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]1,8-ナフチリジン-8-イル]-1,3,4-オキサジアゾール
【化６０】
2014532626.tif 000095
【０２６０】
実施例2のステップEに記載したものと同様の方法で、2-クロロ-8-(1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-4-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]-1,8-ナフチリジンから調製した。LC-MS:ESI(M+H)+m/z=348.25. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 9.43 (s, 1 H), 9.23 (s, 1 H), 8.05 (s, 1 H), 7.78 - 7.96 (m, 2 H), 3.37 - 3.48 (m, 1 H), 1.33 - 1.50 (m, 6 H)。
【０２６１】
[実施例4]
5-[2,4-ビス(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]1,8-ナフチリジン-8-イル]-1,3-オキサゾール
【化６１】
2014532626.tif 000096
【０２６２】
ステップA
2,4-ビス(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a][1,8]ナフチリジン-8-カルボアルデヒド
-78℃、窒素下で撹拌した2,4-ビス(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a][1,8]ナフチリジン-8-カルボン酸エチル(500mg、1.325mmol)のジクロロメタン(15mL)溶液に、DIBAL-H(1.0M溶液)(3.98mL、3.98mmol)を30分かけて滴下して加えた。-78℃で2時間後、反応物を-78℃でメタノールによりクエンチした。次に、反応混合物を0℃に温め、ロシェル塩(100mL)の飽和溶液で処理した。得られた混合物をDCMにより抽出した(形成した乳化物をセライト上でろ過し、白色の粘着性沈殿物を除いた)。合わせた抽出物を真空下で濃縮し、残渣をリカゲルクロマトグラフィー(MeOH/DCMを0〜5%)により精製すると、2,4-ビス(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a][1,8]ナフチリジン-8-カルボアルデヒド(293mg、0.835mmol、収率63.0%)が淡茶色固体として得られた。ES LC-MS m/z=334.20(M+H)+。
【０２６３】
ステップB
5-[2,4-ビス(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]1,8-ナフチリジン-8-イル]-1,3-オキサゾール
2,4-ビス(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a][1,8]ナフチリジン-8-カルボアルデヒド(100mg、0.300mmol)とTOSMIC試薬(58.6mg、0.300mmol)のメタノール(4mL)混合物に、K2CO3(41.5mg、0.300mmol)を加えた。この溶液を2時間還流し、この溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣を氷水に注ぎ、DCMにより抽出した。有機層を1%HClで連続して、次いで水で洗浄し、濃縮して乾燥した。粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィー(MeOH/DCMが0〜5%)によって精製すると、[2,4-ビス(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]1,8-ナフチリジン-8-イル]-1,3-オキサゾール(84.1mg、0.215mmol、収率71.5%)が黄色固体として得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 δ ppm 7.80 (s, 1 H) 7.93 (dd, J=9.85, 1.85 Hz, 1 H) 8.08 (d, J=9.76 Hz, 1 H) 8.47 (s, 1 H) 8.57 (s, 1 H) 8.96 (s, 1 H); ES LC-MS m/z =373.22 (M+H)+。
【０２６４】
[実施例5]
2-[2-シクロプロピル-4-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]1,8-ナフチリジン-8-イル]-1,3,4-オキサジアゾール
【化６２】
2014532626.tif 000097
【０２６５】
N,N-ジメチルホルムアミド(2mL)中に溶解した、2-(2-クロロ-4-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a][1,8]ナフチリジン-8-イル)-1,3,4-オキサジアゾール(34mg、0.100mmol)およびPd(Ph3P)4(11.57mg、10.01μmol)の混合物に、臭化シクロプロピル亜鉛(II)(0.400mL、0.200mmol)を滴下して加えた。この反応混合物を窒素下、60℃で45分間加熱し、粗製反応混合物を逆相HPLCにより精製すると、2-[2-シクロプロピル-4-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]1,8-ナフチリジン-8-イル]-1,3,4-オキサジアゾール(11.6mg、0.032mmol、収率31.9%)が黄色固体として得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 δ: ppm 1.18 - 1.32 (m, 2 H) 1.31 - 1.41 (m, 2 H) 2.52 - 2.62 (m, 1 H) 7.84 (s, 2 H) 8.12 (s, 1 H) 9.17 (s, 1 H) 9.42 (s, 1 H); ES LC-MS m/z =346.24 (M+H)+。
【０２６６】
[実施例6]
2-[2-(チオフェン-3-イル)-4-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]1,8-ナフチリジン-8-イル]-1,3,4-オキサジアゾール
【化６３】
2014532626.tif 000098
【０２６７】
N,N-ジメチルアセトアミド(3mL)に溶解した、2-(2-クロロ-4-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a][1,8]ナフチリジン-8-イル)-1,3,4-オキサジアゾール(100mg、0.294mmol)、チオフェン-3-イルボロン酸(75mg、0.589mmol)およびPdCl2(dppf)-CH2Cl2(24.04mg、0.029mmol)付加物の混合物に、Na2CO3(0.883mL、0.883mmol)を加え、この反応混合物を窒素下、80℃で1時間加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、水で希釈してDCMにより抽出した。有機層を水で連続して、次いで飽和NaClで洗浄し、次に濃縮して乾燥した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(MeOH/DCMが0〜5%)によって精製すると、2-[2-(チオフェン-3-イル)-4-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]1,8-ナフチリジン-8-イル]-1,3,4-オキサジアゾール(44mg、0.108mmol、収率36.7%)が淡黄色固体として得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 δ: ppm 7.79 (dd, 1 H) 7.88 (s, 2 H) 8.29 (dd, J=5.07, 0.98 Hz, 1 H) 8.52 (s, 1 H) 8.96 (d, J=1.76 Hz, 1 H) 9.44 (s, 1 H) 9.59 (s, 1 H); ES LC-MS m/z =388.20(M+H)+。
【０２６８】
[実施例7]
2-[2-メチル-4-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]1,8-ナフチリジン-8-イル]-1,3,4-オキサジアゾール
【化６４】
2014532626.tif 000099
【０２６９】
実施例2のステップEに記載したものと同様の方法で、2-クロロ-8-(1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-4-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]-1,8-ナフチリジンから調製した。LC-MS:ESI(M+H)+m/z=320.22. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 9.42 (s, 1 H), 9.16 (s, 1 H), 8.06 (s, 1 H), 7.82 - 7.96 (m, 2 H), 2.84 (s, 3 H)。
【０２７０】
[実施例8]
2-[2,4-ビス(トリフルオロメチル)-7H-ピロロ[2,3-h]キノリン-8-イル]-1,3,4-オキサジアゾール
【化６５】
2014532626.tif 000100
【０２７１】
ステップA
4-アミノ-1H-インドール-2-カルボン酸エチル
4-ニトロ-1H-インドール-2-カルボン酸エチル(1.7g、7.3mmol)のエタノール溶液に、ラネーニッケルを加え、反応物を60psiにて、室温で1.5時間水素化した。反応物をセライトによりろ過し、真空で濃縮すると表題化合物(1.38g、収率93%)が得られた。LC-MS:ESI(M+H)+m/z=205.46。
【０２７２】
ステップB
2,4-ビス(トリフルオロメチル)-7H-ピロロ[2,3-h]キノリン-8-カルボン酸エチル
4-アミノ-1H-インドール-2-カルボン酸エチル(1.0g、4.9mmol)および1,1,1,5,5,5-ヘキサフルオロペンタン-2,4-ジオン(1.5g、7.3mmol)の酢酸(23mL)溶液を100℃で3時間加熱した。反応物を室温まで冷却して酢酸エチルにより希釈し、水、室温、10%炭酸カリウム水溶液、およびブラインにより洗浄し、乾燥(MgSO4)して真空で濃縮した。残渣をメタノール中で粉末化し、固体をろ過して乾燥すると表題化合物(1.17g、収率64%)が得られた。LC-MS:ESI(M+H)+m/z=376.92。
【０２７３】
ステップC
2-[2,4-ビス(トリフルオロメチル)-7H-ピロロ[2,3-h]キノリン-8-イル]-1,3,4-オキサジアゾール
エタノール(30mL)中に2,4-ビス(トリフルオロメチル)-7H-ピロロ[2,3-h]キノリン-8-カルボン酸エチル(1.17g、3.1mmol)を懸濁し、ヒドラジン(1.95mL、62.2mmol)を加え、この反応物を18時間加熱して還流した。反応物を室温まで冷却し、固体をろ過して乾燥した。この固体をオルトギ酸トリエチル(18mL)に懸濁し、p-トルエンスルホン酸一水和物(296mg、1.56mmol)を加え、反応物を85℃で1.5時間加熱し、反応混合物を冷却することなくろ過した。この固体を乾燥すると、表題化合物(990mg、収率86%)が得られた。LC-MS:ESI(M+H)+m/z=372.97. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 13.47 (br. s., 1 H), 9.46 (s, 1 H), 8.26 (s, 1 H), 8.10 - 8.19 (m, 1 H), 8.02 (d, J=9.2 Hz, 1 H), 7.89 (s, 1 H)。
【０２７４】
[実施例9]
2-[9-メチル-2,4-ビス(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]1,8-ナフチリジン-8-イル]-1,3,4-オキサジアゾール
【化６６】
2014532626.tif 000101
【０２７５】
ステップA
2-(9-ブロモ-2,4-ビス(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a][1,8]ナフチリジン-8-イル)-1,3,4-オキサジアゾール
2-(2,4-ビス(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a][1,8]ナフチリジン-8-イル)-1,3,4-オキサジアゾール(1.5g、4.02mmol)およびNBS(1.431g、8.04mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(4mL)溶液を、60℃で1時間加熱しながら撹拌した。水を加えて沈殿物をろ別すると、2-(9-ブロモ-2,4-ビス(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a][1,8]ナフチリジン-8-イル)-1,3,4-オキサジアゾール(1.69g、3.55mmol、収率88%)が得られた。ES LC-MS m/z=452.13(Br79、M+H)+、ES LC-MS m/z=454.10(Br81、M+H)+。
【０２７６】
ステップB
2-[9-メチル-2,4-ビス(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]1,8-ナフチリジン-8-イル]-1,3,4-オキサジアゾール
2-(9-ブロモ-2,4-ビス(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a][1,8]ナフチリジン-8-イル)-1,3,4-オキサジアゾール(100mg、0.221mmol)、2,4,6-トリメチル-1,3,5,2,4,6-トリオキサトリボリナン(278mg、0.221mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2付加物(18.06mg、0.022mmol)、および炭酸アトリウム(0.332mL、0.664mmol、1.0M溶液)のN,N-ジメチルアセトアミド(5mL)溶液を、60℃で1時間加熱した。粗製反応混合物を逆相HPLCにより精製すると、2-[9-メチル-2,4-ビス(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]1,8-ナフチリジン-8-イル]-1,3,4-オキサジアゾール(7.2mg、0.018mmol、収率7.99%)が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 δ ppm  3.35 (s, 3 H) 7.91 (d, J=9.76 Hz, 1 H) 8.08 (d, J=9.76 Hz, 1 H) 8.50 (s, 1 H) 9.43 (s, 1 H); ES LC-MS m/z =388.24 (M+H)+。
【０２７７】
[実施例10]
2-[2-エトキシ-4-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]1,8-ナフチリジン-8-イル]-1,3,4-オキサジアゾール
【化６７】
2014532626.tif 000102
【０２７８】
2-クロロ-8-(1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-4-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]-1,8-ナフチリジン(実施例2、ステップD)(50mg、0.15mmol)のエタノール(1mL)溶液に、ナトリウムエトキシド(エタノール中21重量%、0.07mL、0.18mmol)を加え、反応物を室温で45分間、次に50℃で30分間撹拌した。反応物を室温まで冷却して酢酸エチルに注ぎ、水で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、真空で濃縮した。残渣を50〜100%のヘキサン/酢酸エチルにより溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物(19mg、収率31%)が得られた。LC-MS:ESI(M+H)+m/z=349.831H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 9.42 (s, 1 H), 9.21 (s, 1 H), 7.72 - 7.90 (m, 2 H), 7.56 (s, 1 H), 4.71 (q, J=7.0 Hz, 2 H), 1.46 (t, J=7.0 Hz, 3 H)。
【０２７９】
[実施例11]
4-(1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-10,12-ビス(トリフルオロメチル)-2,5,11,13-テトラアザトリシクロ[7.4.0.02,6]トリデカ-1(9),3,5,7,10,12-ヘキサエン
【化６８】
2014532626.tif 000103
【０２８０】
ステップA
2,4-ビス(トリフルオロメチル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-アミン
ピリジン-2,6-ジアミン(1.5g、13.75mmol)のAcOH(64.8ml)溶液を0度に冷却し、2,4,6-トリス(トリフルオロメチル)-1,3,5-トリアジン(3.89ml、13.75mmol)の滴下による添加によって処理した。浴を取り除き、反応物を80℃で一晩加熱した。室温まで冷却した後、溶媒を減圧下で除去し、残渣をDCMに溶解し、1N NaOHにより塩基性にした。合わせた有機物を飽和NaHCO3(3×)、ブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水してろ過し、濃縮すると、2,4-ビス(トリフルオロメチル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-アミン(3.77g、13.36mmol、収率97%)が赤色固体として得られた。ES LC-MS m/z=283.11(M+H)+。
【０２８１】
ステップB
2,4-ビス(トリフルオロメチル)イミダゾ[1',2':1,6]ピリド[2,3-d]ピリミジン-8-カルボン酸エチル
2,4-ビス(トリフルオロメチル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-アミン(2.0g、7.09mmol)のDMF(33.2ml)溶液を、エチルボロムピルベート(2.230ml、17.72mmol)で処理した。反応物を80℃で一晩加熱した。黒色反応物を減圧下で濃縮し、DMFをほとんど除去した。残渣をH2Oにより希釈し、固体をろ過すると、2,4-ビス(トリフルオロメチル)イミダゾ[1',2':1,6]ピリド[2,3-d]ピリミジン-8-カルボン酸エチル(2.45g、6.48mmol、収率91%)が茶色固体として得られた。ES LC-MS m/z=379.14(M+H)+。
【０２８２】
ステップC
2,4-ビス(トリフルオロメチル)イミダゾ[1',2':1,6]ピリド[2,3-d]ピリミジン-8-カルボヒドラジド
2,4-ビス(トリフルオロメチル)イミダゾ[1',2':1,6]ピリド[2,3-d]ピリミジン-8-カルボン酸エチル(.5g、1.322mmol)、およびヒドラジン(0.830ml、26.4mmol)のEtOH(5.78ml)溶液を30分間加熱して還流した。反応物を減圧下で濃縮すると、2,4-ビス(トリフルオロメチル)イミダゾ[1',2':1,6]ピリド[2,3-d]ピリミジン-8-カルボヒドラジド(.481g、1.321mmol、収率100%)が、暗赤色/茶色オイルとして得られた。ES LC-MS m/z=365.1(M+H)+。
【０２８３】
ステップD
2-(2,4-ビス(トリフルオロメチル)イミダゾ[1',2':1,6]ピリド[2,3-d]ピリミジン-8-イル)-1,3,4-オキサジアゾール
2,4-ビス(トリフルオロメチル)イミダゾ[1',2':1,6]ピリド[2,3-d]ピリミジン-8-カルボヒドラジド(.481g、1.321mmol)、TsOH(0.100g、0.528mmol)、およびオルトギ酸トリエチル(8.80ml、52.8mmol)の溶液を窒素下、80℃で一晩加熱した。室温まで冷却した後、溶媒を減圧下で除去し、残渣を水により処理した。この溶液をEtOAcにより抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水して、濃縮した。残渣をDMFに溶解し、逆相クロマトグラフィー(ACN/H2O+ギ酸を10〜90%)により精製し、次に凍結乾燥すると、4-(1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-10,12-ビス(トリフルオロメチル)-2,5,11,13-テトラアザトリシクロ  [7.4.0.02,6]トリデカ-1(9),3,5,7,10,12-ヘキサエン(.0436g、0.117mmol、収率8.82%)が、固体として得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.51 (s, 3 H), 9.39 (s, 1 H), 8.07 - 8.28 (m, 2 H), ES LC-MS m/z =375.2 (M+H)+。
【０２８４】
[実施例12]
2-[2-(フラン-3-イル)-4-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]1,8-ナフチリジン-8-イル]-1,3,4-オキサジアゾール
【化６９】
2014532626.tif 000104
【０２８５】
1,4-ジオキサン(2mL)に溶解した2-(2-クロロ-4-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a][1,8]ナフチリジン-8-イル)-1,3,4-オキサジアゾール(50mg、0.147mmol)およびフラン-3-イルボロン酸(32.9mg、0.294mmol)の混合物に、第三リン酸カリウム(94mg、0.442mmol)およびPdCl2(dppf)-CH2Cl2付加物(12.02mg、0.015mmol)を加えた。反応容器を窒素下で密封し、Biotage Microwave Initiator中、160℃で、30分間加熱した。この反応混合物をマイクロ波条件に7回付して、出発原料の完全変換を確実なものにした。混合物を濃縮し、残渣を逆相HPLCによって精製すると、2-[2-(フラン-3-イル)-4-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]1,8-ナフチリジン-8-イル]-1,3,4-オキサジアゾール(10.2mg、0.026mmol、収率17.73%)が黄色固体として得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 δ: ppm 7.62 (s, 1 H) 7.82 - 8.00 (m, 3 H) 8.41 (s, 1 H) 9.02 (s, 1 H) 9.45 (s, 1 H) 9.58 (s, 1 H); ES LC-MS m/z =272.23 (M+H)+。
【０２８６】
[実施例13]
2-[2-エチル-4-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]1,8-ナフチリジン-8-イル]-1,3,4-オキサジアゾール
【化７０】
2014532626.tif 000105
【０２８７】
実施例2のステップEに記載したものと同様の方法で、2-クロロ-8-(1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-4-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]-1,8-ナフチリジンから調製した。LC-MS:ESI(M+H)+m/z=334.181H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 9.43 (s, 1 H), 9.20 (s, 1 H), 8.05 (s, 1 H), 7.79 - 7.96 (m, 2 H), 3.13 (q, J=7.4 Hz, 2 H), 1.43 (t, J=7.5 Hz, 3 H)。
【０２８８】
[実施例14]
2-[1-ベンジル-6,8-ビス(トリフルオロメチル)-1H-ピロロ[3,2-h]キノリン-2-イル]-1,3,4-オキサジアゾール
【化７１】
2014532626.tif 000106
【０２８９】
ステップA
7-アミノ-1H-インドール-2-カルボン酸エチル
7-ニトロ-1H-インドール-2-カルボン酸エチル(3.84g、16.40mmol)のテトラヒドロフラン(175mL)溶液を、ナトリウムハイドロサルファイト(亜ジチオン酸ナトリウム)(14.26g、82mmol)を水溶液(175mL)として滴下して処理した。この混合物を撹拌しながら4時間維持し、酢酸エチルにより希釈し、有機層を水で3回洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過して濃縮すると、7-アミノ-1H-インドール-2-カルボン酸エチル(1.27g、6.22mmol、収率37.9%)が、黄色固体として得られた。
【０２９０】
ステップB
6,8-ビス(トリフルオロメチル)-1H-ピロロ[3,2-h]キノリン-2-カルボン酸エチル
7-アミノ-1H-インドール-2-カルボン酸エチル(3.40g、16.65mmol)および1,1,1,5,5,5-ヘキサフルオロペンタン-2,4-ジオン(3.53mL、24.97mmol)の酢酸(60mL)溶液を密封した耐圧管中、110℃で3時間維持した。この混合物を冷却して濃縮し、DCM中に懸濁し、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄した。有機層を分離して硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過して濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製すると、6,8-ビス(トリフルオロメチル)-1H-ピロロ[3,2-h]キノリン-2-カルボン酸エチル(3.7g、9.83mmol、収率59.1%)が、黄色固体として得られた。LC-MS:ESI(M+H)+m/z=377.22。
【０２９１】
ステップC
2-(1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-6,8-ビス(トリフルオロメチル)-1H-ピロロ[3,2-h]キノリン
実施例8、ステップCに記載したものと同様の方法で調製した。LC-MS:ESI(M+H)+m/z=373.01。
【０２９２】
ステップD
2-(1-ベンジル-6,8-ビス(トリフルオロメチル)-1H-ピロロ[3,2-h]キノリン-2-イル)-1,3,4-オキサジアゾール
(1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-6,8-ビス(トリフルオロメチル)-1H-ピロロ[3,2-h]キノリン(50mg、0.13mmol)および炭酸カリウム(37mg、0.27mmol)の無水DMF(1mL)溶液に、臭化ベンジル(35mg、0.2mmol)を加え、この反応物を室温で1時間撹拌した。反応物を酢酸エチルに注ぎ、水、ブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)し、真空で濃縮した。残渣を5〜50%のヘキサン/酢酸エチルにより溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物(50mg、収率79%)が得られた。LC-MS:ESI(M+H)+m/z=463.081H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 9.47 (s, 1 H), 8.37 (d, J=9.0 Hz, 1 H), 8.28 (s, 1 H), 7.91 (dd, J=9.0, 2.0 Hz, 1 H), 7.82 (s, 1 H), 7.04 - 7.26 (m, 3 H), 6.93 (d, J=7.2 Hz, 2 H), 6.86 (s, 2 H)。
【０２９３】
[実施例15]
2-[6,8-ビス(トリフルオロメチル)-1H-ピロロ[3,2-h]キノリン-2-イル]-1,3,4-オキサジアゾール
【化７２】
2014532626.tif 000107
【０２９４】
ステップA
6,8-ビス(トリフルオロメチル)-1H-ピロロ[3,2-h]キノリン-2-カルボン酸エチル
7-ニトロ-1H-インドール-2-カルボン酸エチル(1g、4.27mmol)のメタノール(10mL)および酢酸エチル(10.00mL)混合物にPd/C(100mg、0.094mmol)を加え、反応混合物を50〜60psiのH2ガス下、室温で7時間水素化した。反応混合物をセライトパッドによりろ過し、ろ液を濃縮して乾燥すると、7-アミノ-1H-インドール-2-カルボン酸エチル(848mg)が茶色固体として得られた。粗製7-アミノ-1H-インドール-2-カルボン酸エチル(848mg、4.15mmol)および1,1,1,5,5,5-ヘキサフルオロペンタン-2,4-ジオン(0.888g、4.27mmol)の酢酸(10.00mL)混合物を窒素下、120℃で1時間加熱した。反応混合物を濃縮して酢酸を除去し、残渣を水およびDCMにより希釈し、濃水酸化アンモニウムによりpH8〜9の塩基性にした。有機層を分離し、水で連続的に洗浄し、飽和NaClで洗浄し、濃縮し、乾燥した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAcが0〜20%)によって精製すると、6,8-ビス(トリフルオロメチル)-1H-ピロロ[3,2-h]キノリン-2-カルボン酸エチル(945mg、2.51mmol、収率58.8%)が黄色固体として得られた。ES LC-MS m/z=376.99(M+H)+。
【０２９５】
ステップB
2-[6,8-ビス(トリフルオロメチル)-1H-ピロロ[3,2-h]キノリン-2-イル]-1,3,4-オキサジアゾール
6,8-ビス(トリフルオロメチル)-1H-ピロロ[3,2-h]キノリン-2-カルボン酸エチル(200mg、0.532mmol)およびヒドラジン(0.334mL、10.63mmol)のエタノール(5mL)混合物を、窒素下で20時間還流した。反応混合物を濃縮して乾燥すると、6,8-ビス(トリフルオロメチル)-1H-ピロロ[3,2-h]キノリン-2-カルボヒドラジド(190mg)が、淡黄色固体として得られ、これを以下のステップに直接使用した。粗製6,8-ビス(トリフルオロメチル)-1H-ピロロ[3,2-h]キノリン-2-カルボヒドラジド(190mg、0.525mmol)およびTsOH(50mg、0.263mmol)のオルトギ酸トリエチル(6mL、36.0mmol)の混合物を、窒素下、80℃で1時間加熱した。反応混合物を濃縮して乾燥し、残渣を逆相HPLCによって精製すると、2-[6,8-ビス(トリフルオロメチル)-1H-ピロロ[3,2-h]キノリン-2-イル]-1,3,4-オキサジアゾール(45mg、0.115mmol、収率21.61%)が淡黄色固体として得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 δ: ppm 7.62 (s, 1 H) 7.84 (dd, J=8.98, 1.95 Hz, 1 H) 8.16 - 8.47 (m, 2 H) 9.47 (s, 1 H) 13.99 (s, 1 H); ES LC-MS m/z =473.22(M+H)+。
【０２９６】
[実施例16]
2-[1-メチル-6,8-ビス(トリフルオロメチル)-1H-ピロロ[3,2-h]キノリン-2-イル]-1,3,4-オキサジアゾール
【化７３】
2014532626.tif 000108
【０２９７】
2-(6,8-ビス(トリフルオロメチル)-1H-ピロロ[3,2-h]キノリン-2-イル)-1,3,4-オキサジアゾール(20mg、0.054mmol)、およびK2CO3(15mg、0.109mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(1mL)の混合物に、ジメチル硫酸(30μL、0.314mmol)を加え、この反応混合物を窒素下、60℃で30分加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、粗製混合物を逆相HPLCによって精製すると、22-[1-メチル-6,8-ビス(トリフルオロメチル)-1H-ピロロ[3,2-h]キノリン-2-イル]-1,3,4-オキサジアゾール(11.4mg、0.028mmol、収率52.2%)が淡黄色固体として得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3 δ: ppm 5.03 (s, 3 H) 7.48 (s, 1 H) 7.89 (dd, J=8.89, 1.66 Hz, 1 H) 7.95 - 8.15 (m, 2 H) 8.56 (s, 1 H); ES LC-MS m/z =387.21(M+H)+。
【０２９８】
[実施例17]
2-[2-フェニル-4-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]1,8-ナフチリジン-8-イル]-1,3,4-オキサジアゾール
【化７４】
2014532626.tif 000109
【０２９９】
2-クロロ-8-(1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-4-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]-1,8-ナフチリジン(50mg、0.15mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2(12mg、0.015mmol)、フェニルボロン酸(21mg、0.18mmol)、および酢酸カリウム(58mg、0.59mmol)のジオキサン(1.5mL)溶液を窒素により脱気し、封管中、100℃で1時間加熱した。反応物を室温まで冷却して酢酸エチルに注ぎ、水により洗浄した。有機相を濃縮して半分の体積にし、この混合物をろ過して固体を乾燥すると、表題化合物(42mg、収率70%)が得られた。LC-MS:ESI(M+H)+m/z=382.111H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 9.57 (s, 1 H), 9.45 (s, 1 H), 8.49 - 8.77 (m, 3 H), 7.86 - 8.02 (m, 2 H), 7.49 - 7.80 (m, 3 H)。
【０３００】
[実施例18]
2-[9-クロロ-2,4-ビス(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]1,8-ナフチリジン-8-イル]-1,3,4-オキサジアゾール
【化７５】
2014532626.tif 000110
【０３０１】
2-(2,4-ビス(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a][1,8]ナフチリジン-8-イル)-1,3,4-オキサジアゾール(165mg、0.442mmol)および1-クロロピロリジン-2,5-ジオン(236mg、1.768mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(4mL)溶液を、60℃で2時間撹拌した。水を加えて沈殿物をろ別すると、2-[9-クロロ-2,4-ビス(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]1,8-ナフチリジン-8-イル]-1,3,4-オキサジアゾール(145mg、0.338mmol、収率76%)が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 δ ppm 7.99 (dd, 1 H) 8.11 (d, J=9.87 Hz, 1 H) 8.55 (s, 1 H) 9.50 (s, 1 H); ES LC-MS m/z =408.24 (M+H)+。
【０３０２】
[実施例19]
3-[8-(1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-4-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]1,8-ナフチリジン-2-イル]ピリジン
【化７６】
2014532626.tif 000111
【０３０３】
2-(2-クロロ-4-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a][1,8]ナフチリジン-8-イル)-1,3,4-オキサジアゾール(50mg、0.147mmol)、ピリジン-3-イルボロン酸(36.2mg、0.294mmol)、炭酸ナトリウム(46.8mg、0.442mmol)、Pd2(dba)3(13.48mg、0.015mmol)、およびトリシクロヘキシルホスフィン(10.32mg、0.037mmol)の1,4-ジオキサン(4mL)/水(2mL)溶液を、80℃で4時間撹拌しながら維持した。混合物を冷却して酢酸エチルに注ぎ、水により洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで脱水してろ過し、濃縮して逆相hplcにより精製すると、2-(2-(ピリジン-3-イル)-4-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a][1,8]ナフチリジン-8-イル)-1,3,4-オキサジアゾール(4.1mg、10.72μmol、収率7.29%)が黄色固体として得られた。LC-MS:ESI(M+H)+m/z=3831H NMR (400 MHz, クロロホルム-d/CD3OD混合物) δ ppm 7.59 (dd, J=7.90, 4.78 Hz, 1 H) 7.86 (d, J=9.76 Hz, 1 H) 7.95 (dd, J=9.76, 1.56 Hz, 1 H) 8.30 (s, 1 H) 8.57 - 8.65 (m, 2 H) 8.84 (dd, J=4.78, 1.46 Hz, 1 H) 9.39 (s, 1 H) 9.48 (d, J=1.76 Hz, 1 H)。
【０３０４】
[実施例20]
2-[2-(ジフルオロメトキシ)-4-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]1,8-ナフチリジン-8-イル]-1,3,4-オキサジアゾール
【化７７】
2014532626.tif 000112
【０３０５】
8-(1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-4-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a][1,8]ナフチリジン-2-オール(50mg、0.156mmol)、2-クロロ-2,2-ジフルオロ酢酸ナトリウム(59.3mg、0.389mmol)、およびCs2CO3(71.0mg、0.218mmol)の混合物をN,N-ジメチルホルムアミド(2mL)に溶解し、窒素下、90℃で2時間加熱した。反応混合物を逆相HPLCによって精製すると、2-[2-(ジフルオロメトキシ)-4-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]1,8-ナフチリジン-8-イル]-1,3,4-オキサジアゾール(22.2mg、0.057mmol、収率36.5%)が淡黄色固体として得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 δ: ppm 7.89 - 7.93 (m, 3 H) 8.45 (t, 1 H) 9.46 (s, 1 H) 9.52 (s, 1 H) ; ES LC-MS m/z =372.23 (M+H)+。
【０３０６】
[実施例21]
2-[1-シクロブタンカルボニル-6,8-ビス(トリフルオロメチル)-1H-ピロロ[3,2-h]キノリン-2-イル]-1,3,4-オキサジアゾール
【化７８】
2014532626.tif 000113
【０３０７】
2-(1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-6,8-ビス(トリフルオロメチル)-1H-ピロロ[3,2-h]キノリン(実施例14、ステップC)(50mg、0.13mmol)およびトリエチルアミン(0.04mL、0.27mmol)の無水DMF(1mL)溶液に、塩化シクロブタンカルボニル(21mg、0.18mmol)を加え、この反応物を室温で2時間撹拌した。追加の塩化シクロブタンカルボニルを加え(21mg、0.18mmol)、この反応物をさらに1時間撹拌した。反応物を酢酸エチルに注ぎ、水、ブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)し、真空で濃縮した。残渣を10〜90%のアセトニトリル/水/0.1%ギ酸により溶出した逆相HPLCによって精製すると、表題化合物(18mg、収率27%)が得られた。LC-MS:ESI(M+H)+m/z=455.101H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 9.51 (s, 1 H), 8.31 - 8.48 (m, 2 H), 7.99 (dd, J=9.0, 2.0 Hz, 1 H), 7.82 (s, 1 H), 4.05 - 4.27 (m, 1 H), 2.52 - 2.71 (m, 2 H), 2.14 (m, J=12.3, 8.4, 8.4, 3.9 Hz, 2 H), 1.74 - 2.01 (m, 2 H)。
【０３０８】
[実施例22]
1-[2-(1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-6,8-ビス(トリフルオロメチル)-1H-ピロロ[3,2-h]キノリン-1-イル]エタン-1-オン
【化７９】
2014532626.tif 000114
【０３０９】
2-(6,8-ビス(トリフルオロメチル)-1H-ピロロ[3,2-h]キノリン-2-イル)-1,3,4-オキサジアゾール(50mg、0.134mmol)、およびTEA(0.112mL、0.806mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(2mL)の混合物に、塩化アセチル(0.048mL、0.672mmol)を滴下して加え、この反応混合物を60℃で一晩加熱した。この反応混合物を冷却し、水で希釈してDCMにより抽出した。有機物を分離し、濃縮して乾燥し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(MeOH/DCMを0〜5%)により精製すると、1-[2-(1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-6,8-ビス(トリフルオロメチル)-1H-ピロロ[3,2-h]キノリン-1-イル]エタン-1-オン(20.6mg、0.047mmol、収率35.2%)が白色固体として得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3 δ: ppm 3.15 (s, 3 H) 7.50 (s, 1 H) 7.97 (dd, J=8.98, 1.95 Hz, 1 H) 8.04 - 8.18 (m, 2 H) 8.53 (s, 1 H); ES LC-MS m/z =415.21(M+H)+。
【０３１０】
[実施例23]
2-[4-クロロ-2-(プロパン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]1,8-ナフチリジン-8-イル]-1,3,4-オキサジアゾール
【化８０】
2014532626.tif 000115
【０３１１】
ステップA
7-アミノ-2-(1-メチルエチル)-1,8-ナフチリジン-4(1H)-オン
ピリジン-2,6-ジアミン(5g、45.8mmol)および4-メチル-3-オキソペンタン酸エチル(11.09mL、68.7mmol)のジフェニルエーテル(50mL)溶液を150℃で一晩維持し、次に250℃でさらに24時間温めた。混合物を室温まで冷却し、生成物を5時間かけて結晶を析出させた。上澄み液を廃棄し、DCM/MeOHにより固体を粉末にし、この固体を真空ろ過により集めると、7-アミノ-2-イソプロピル-1,8-ナフチリジン-4(1H)-オン(3.3g、16.24mmol、収率35.4%)が黄色固体として得られた。LC-MS:ESI(M+H)+m/z=222.45。
【０３１２】
ステップB
2-(1-メチルエチル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロイミダゾ[1,2-a]-1,8-ナフチリジン-8-カルボン酸エチル
7-アミノ-2-(1-メチルエチル)-1,8-ナフチリジン-4(1H)-オン(2.8g、13.8mmol)の無水DMF(40mL)溶液に、3-ブロモ-2-オキソプロパン酸エチル(4.0g、20.7mmol)を加え、この反応物を60℃で18時間撹拌した。反応物を室温まで冷却して酢酸エチルに注ぎ、水、ブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)し、真空で濃縮した。残渣をエーテル中で粉末にし、ろ過して固体を乾燥した。ろ液を真空で濃縮し、残渣を0〜10%の酢酸エチル/メタノールにより溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。残渣をろ過した固体と合わせると、表題化合物(800mg、収率19%)が得られた。LC-MS:ESI(M+H)+m/z=299.82。
【０３１３】
ステップC
2-(1-メチルエチル)-8-(1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)イミダゾ[1,2-a]-1,8-ナフチリジン-4(1H)-オン
2-(1-メチルエチル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロイミダゾ[1,2-a]-1,8-ナフチリジン-8-カルボン酸エチル(922mg、3.1mmol)のエタノール(25mL)溶液に、ヒドラジン(1.9mL、61.6mmol)を加え、反応物を85℃にで一晩加熱した。反応物を室温まで冷却し、溶媒を真空で除去して残渣を乾燥した。この残渣にオルトギ酸トリエチル(20mL)、およびp-トルエンスルホン酸一水和物(586mg、3.1mmol)を加え、反応物を110℃で1時間加熱した。反応物を室温まで冷却して酢酸エチルに注ぎ、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、真空で濃縮した。残渣をエーテル中で粉末化し、固体をろ過して乾燥すると表題化合物(175mg、収率19%)が得られた。LC-MS:ESI(M+H)+m/z=296.24。
【０３１４】
ステップD
2-[4-クロロ-2-(プロパン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]1,8-ナフチリジン-8-イル]-1,3,4-オキサジアゾール
2-(1-メチルエチル)-8-(1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)イミダゾ[1,2-a]-1,8-ナフチリジン-4(1H)-オン(175mg、0.59mmol)およびオキシ塩化リン(4mL)の混合物を100℃で30分間加熱した。反応物を室温まで冷却し、揮発物を真空で除去した。残渣を水と共に10分間撹拌し、炭酸カリウムで中和した。この溶液をジクロロメタンにより2回抽出し、有機層を乾燥(MgSO4)して真空で濃縮した。残渣を50〜100%のヘキサン/酢酸エチルにより溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物(54mg、収率29%)が得られた。LC-MS:ESI(M+H)+m/z=314.251H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 9.41 (s, 1 H), 9.14 (s, 1 H), 7.93 - 8.04 (m, 1 H), 7.86 - 7.93 (m, 1 H), 7.83 (d, J=9.8 Hz, 1 H), 3.21 - 3.31 (m, 1 H), 1.27 - 1.46 (m, 6 H)。
【０３１５】
[実施例24]
2-[6,8-ビス(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]キノリン-2-イル]-1,3,4-オキサジアゾール
【化８１】
2014532626.tif 000116
【０３１６】
ステップA
(E)-メチル3-(2-アミノ-4,6-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)アクリレート
2-ブロモ-3,5-ビス(トリフルオロメチル)アニリン(9.0g、29.2mmol)およびACN(44.8ml)の添加、続いてPdOAc2(0.656g、2.92mmol)、P(ο-tol)3(1.779g、5.84mmol)の添加により耐圧管を処理し、窒素でパージした。次にTEA(20.36ml、146mmol)およびアクリル酸メチル(7.90ml、88mmol)を加えた。管に窒素を流し、しっかりと密封して100℃で5時間加熱した。反応物をGF/Fによってろ過し、DCMで洗浄した。ろ液を水で処理し、DCM(3×)により抽出してブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水してろ過して、セライト上で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサンを10〜30%)によって精製すると、(E)-メチル3-(2-アミノ-4,6-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)アクリレート(5.90g、18.84mmol、収率64.5%)が黄色固体として得られた。ES LC-MS m/z=314.1(M+H)+。
【０３１７】
ステップB
5,7-ビス(トリフルオロメチル)キノリン-2(1H)-オン
ピペリジン(6.83ml、69.0mmol)の添加により、(E)-メチル3-(2-アミノ-4,6-ビス(トリフルオロメチル)フェニル)アクリレート(4.0g、12.77mmol)のトルエン(64.1ml)溶液を処理した。次に、反応物を加熱して還流し、48時間撹拌した。室温まで冷却した後、さらにピペリジン(6.5mL)を加え、加熱を4時間継続した。反応物を少量採取し、丸底フラスコに移した。反応物を室温まで冷却し、次に、減圧下で濃縮した。残渣をEtOAcおよび水に溶解した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水してろ過し、濃縮した。残渣をDCMに溶解し、固体をろ過すると純生成物(.538g)が得られ、ろ液をセライト上に載せて、シリカゲルクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサンを30%)より精製すると、さらなる生成物が得られた(1.326g)。これらの回分を合わせると、5,7-ビス(トリフルオロメチル)キノリン-2(1H)-オン(1.86g、52%)が得られた。ES LC-MS m/z=282.1(M+H)+。
【０３１８】
ステップC
2-クロロ-5,7-ビス(トリフルオロメチル)キノリン
5,7-ビス(トリフルオロメチル)キノリン-2(1H)-オン(1.0g、3.56mmol)の溶液をPOCl3(6.30ml、67.6mmol)により処理し、この反応物を110℃で1時間加熱した。室温まで冷却した後、反応物を濃縮し、残渣をEtOAcに溶解し、水(3×)、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過して濃縮すると、2-クロロ-5,7-ビス(トリフルオロメチル)キノリン(1.0256g、3.42mmol、収率96%)が固体として得られた。ES LC-MS m/z=300.4(M+H)+。
【０３１９】
ステップD
N-(4-メトキシベンジル)-5,7-ビス(トリフルオロメチル)キノリン-2-アミン
2-クロロ-5,7-ビス(トリフルオロメチル)キノリン(1.026g、3.42mmol)、4-メトキシベンジルアミン(0.492ml、3.77mmol)、およびDIEA(0.897ml、5.14mmol)のDMF(15.73ml)溶液を60℃で4時間加熱した。室温まで冷却した後、反応物を濃縮し、残渣をEtOAcに溶解し、水(3×)、ブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、ろ過し、濃縮すると、N-(4-メトキシベンジル)-5,7-ビス(トリフルオロメチル)キノリン-2-アミン(1.34g、3.35mmol、収率98%)が得られた。ES LC-MS m/z=401.2(M+H)+。
【０３２０】
ステップE
5,7-ビス(トリフルオロメチル)キノリン-2-アミン
N-(4-メトキシベンジル)-5,7-ビス(トリフルオロメチル)キノリン-2-アミン(1.34g、3.35mmol)のTFA(16.74ml)溶液を、マイクロ波中、140℃で20分間加熱した。次に、溶媒を減圧下で除去し、残渣をDCMに溶解し、飽和NaHCO3(3×)、ブラインにより洗浄し、Na2SO4で脱水してろ過し、濃縮すると、5,7-ビス(トリフルオロメチル)キノリン-2-アミン(1.081g、3.86mmol、定量的収率)が固体として得られた。ES LC-MS m/z=281.1(M+H)+。
【０３２１】
ステップF
6,8-ビス(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]キノリン-2-カルボン酸エチル
5,7-ビス(トリフルオロメチル)キノリン-2-アミン(1.512g、5.40mmol)のDMF(25.3ml)溶液を、ブロモピルビン酸エチル(1.697ml、13.49mmol)で処理した。反応物を80℃で一晩加熱した。黒色反応物を減圧下で濃縮し、DMFをほとんど除去した。残渣をH2Oにより希釈し、EtOAcにより抽出した。合わせた有機物を5%LiCl(3×)、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥してろ過し、セライト上で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(MeOH/DCMを0〜3%)によって精製すると、6,8-ビス(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]キノリン-2-カルボン酸エチル(1.069g、2.84mmol、52.6%収率)が得られた。ES LC-MS m/z=377.1(M+H)+。
【０３２２】
ステップG
6,8-ビス(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]キノリン-2-カルボヒドラジド
6,8-ビス(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]キノリン-2-カルボン酸エチル(.510g、1.355mmol)、およびヒドラジン(0.851ml、27.1mmol)のEtOH(5.93ml)溶液を2時間、加熱して還流した。反応物を減圧下で濃縮すると、6,8-ビス(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]キノリン-2-カルボヒドラジド(.491g、1.355mmol、収率100%)が得られた。ES LC-MS m/z=363.14(M+H)+。
【０３２３】
ステップH
2-[6,8-ビス(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]キノリン-2-イル]-1,3,4-オキサジアゾール
6,8-ビス(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]キノリン-2-カルボヒドラジド(.491g、1.355mmol)、TsOH(0.103g、0.542mmol)、およびオルトギ酸トリエチル(9.03ml、54.2mmol)の溶液を窒素下、80℃で一晩加熱した。TsOH(0.103g、0.542g)の添加により反応物を処理し、さらに90分間加熱を続けた。反応物を濃縮し、残渣を水で希釈して超音波処理した。茶色固体をろ過し(551mg)、次に、DCMにより希釈してセライト上に載せた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(MeOH/DCMを3%)により精製した。生成物含有フラクションを合わせて濃縮した。残渣をACNに溶解し、固体をろ過すると純生成物が得られた(0.0053g)。ろ液を逆相クロマトグラフィーによって精製すると、追加の生成物が得られた(0.0064g)。これらの回分を合わせると、2-[6,8-ビス(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]キノリン-2-イル]-1,3,4-オキサジアゾール(0.011g、2.2%)が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.98 (s, 1 H), 9.47 (s, 1 H), 9.45 (s, 1 H), 8.29 (s, 1 H), 7.94 - 8.11 (m, 2 H), ES LC-MS m/z =373.1 (M+H)+。
【０３２４】
[実施例25]
8-(フラン-2-イル)-2,4-ビス(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]1,8-ナフチリジン
【化８２】
2014532626.tif 000117
【０３２５】
ステップA
5,7-ビス(トリフルオロメチル)-1,8-ナフチリジン-2-アミン
H3PO4(100mL)中のピリジン-2,6-ジアミン(10g、91mmol)、1,1,1,5,5,5-ヘキサフルオロペンタン-2,4-ジオン(19g、91mmol)の混合物を95℃で一晩撹拌した。室温まで冷却した後、混合物を氷/水の混合物に注いだ。水酸化アンモニウムを添加することにより、水相のpHを7に調節した。形成した固体を真空ろ過により集め、水で洗浄し、減圧下で乾燥した。粗製生成物をEtOHの中で再結晶すると、5,7-ビス(トリフルオロメチル)-1,8-ナフチリジン-2-アミン(8g、28mmol、30%収率)が緑色固体として得られた。ES LC-MS m/z=282(M+H)+。
【０３２６】
ステップB
8-(フラン-2-イル)-2,4-ビス(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]1,8-ナフチリジン
5,7-ビス(トリフルオロメチル)-1,8-ナフチリジン-2-アミン(100mg、0.356mmol)と2-ブロモ-1-(フラン-2-イル)エタノン(88mg、0.427mmol)の混合物を、EtOH(5mL)中、一晩還流した。混合物を室温まで冷却し、EtOHを減圧下で除去した。残渣をEtOAc(15mL)により溶解し、飽和NaHCO3(10mL)により洗浄した。有機相をNa2SO4で脱水し、ろ過して濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、石油エーテル中EtOAcを0〜10%)により精製すると、8-(フラン-2-イル)-2,4-ビス(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]1,8-ナフチリジン(50mg、0.13mmol、38%収率)が黄色固体として得られた。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 8.79 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.98-7.87 (m, 2H), 7.58 (s, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.59 (d, 1H); ES LC-MS m/z =372.0 (M+H)+。
【０３２７】
[実施例26]
2-{2,4-ジメチルイミダゾ[1,2-a]1,8-ナフチリジン-8-イル}-1,3,4-オキサジアゾール
【化８３】
2014532626.tif 000118
【０３２８】
ステップA
5,7-ジメチル-1,8-ナフチリジン-2-アミン
氷酢酸(10mL)中のピリジン-2,6-ジアミン(2g、18.3mmol)、ペンタン-2,4-ジオン(1.83および18.3mmol)とH2SO4(0.25mL)の混合物を8時間還流した。室温まで冷却した後、混合物を氷/水の混合物に注いだ。水酸化アンモニウムを添加することにより、水相のpHを7に調節した。形成した茶色固体をろ過により集め、水で洗浄し、乾燥し、EtOH中で再結晶すると、5,7-ジメチル-1,8-ナフチリジン-2-アミン(1g、5.7mmol、32%)が茶色固体として得られた。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.04 (d, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.74 (d, 1H), 6.59 (s, br, 2H), 2.49 (s, 3H), 2.48 (s, 3H); ES LC-MS m/z =174.0 (M+H)+。
【０３２９】
ステップB
2,4-ジメチルイミダゾ[1,2-a][1,8]ナフチリジン-8-カルボン酸エチル
5,7-ジメチル-1,8-ナフチリジン-2-アミン(900mg、5.2mmol)と3-ブロモ-2-オキソプロパン酸エチル(1.15g、5.7mmol)の混合物を、EtOH(10mL)中、窒素下で一晩還流した。室温に冷却した後、混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(シリカゲル、EtOAc/石油エーテルを20%から50%まで)により精製すると、2,4-ジメチルイミダゾ[1,2-a][1,8]ナフチリジン-8-カルボン酸エチル(420mg、1.56mmol、収率30%)が黄色固体として得られた。ES LC-MS m/z=270.0(M+H)+。
【０３３０】
ステップC
2,4-ジメチルイミダゾ[1,2-a][1,8]ナフチリジン-8-カルボヒドラジド
2,4-ジメチルイミダゾ[1,2-a][1,8]ナフチリジン-8-カルボン酸エチル(420mg、1.56mmol)のEtOH(5mL)溶液に、ヒドラジン水和物(780mg、15.6mmol)を0℃で加えた。この混合物を室温一晩で撹拌した。形成した黄色固体を真空ろ過により集め、EtOHにより洗浄し、減圧下で乾燥すると、2,4-ジメチルイミダゾ[1,2-a][1,8]ナフチリジン-8-カルボヒドラジド(300mg、1.17mmol、75%収率)が黄色固体として得られ、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。ES LC-MS m/z=256.1(M+H)+。
【０３３１】
ステップD
2-{2,4-ジメチルイミダゾ[1,2-a]1,8-ナフチリジン-8-イル}-1,3,4-オキサジアゾール
2,4-ジメチルイミダゾ[1,2-a][1,8]ナフチリジン-8-カルボヒドラジド(200mg、0.78mmol)とオルトギ酸トリメチル(166mg、1.57mmol)の混合物を、EtOH(5mL)中、一晩還流した。室温まで冷却した後、混合物を真空で濃縮した。残渣をEtOH中で再結晶すると、2-{2,4-ジメチルイミダゾ[1,2-a]1,8-ナフチリジン-8-イル}-1,3,4-オキサジアゾール(60mg、0.22mmol、29%収率)が淡黄色固体として得られた。1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 9.10-9.08 (m, 2H), 7.96 (d, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.36 (s, 1H), 2.68 (s, 6H). ES LC-MS m/z =266.1 (M+H)+。
【０３３２】
[実施例27]
2-[2,4-ビス(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]1,8-ナフチリジン-8-イル]-1,3-オキサゾール
【化８４】
2014532626.tif 000119
【０３３３】
ステップA
2,4-ビス(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a][1,8]ナフチリジン-8-カルボン酸エチル
5,7-ビス(トリフルオロメチル)-1,8-ナフチリジン-2-アミン(1.5g、5.34mmol)と3-ブロモ-2-オキソプロパン酸エチル(1.25g、6.4mmol)の混合物を、EtOH(15mL)中、4時間還流した。室温まで冷却した後、黄色固体を真空ろ過により集め、EtOHで洗浄すると、2,4-ビス(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a][1,8]ナフチリジン-8-カルボン酸エチル(745mg、1.97mmol、37%)が黄色固体として得られた。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 9.15 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.94-7.92 (m, 2H), 4.52 (q, 2H), 1.48 (t, 3H); ES LC-MS m/z =378.1 (M+H)+。
【０３３４】
ステップB
2,4-ビス(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a][1,8]ナフチリジン-8-カルボン酸
2,4-ビス(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a][1,8]ナフチリジン-8-カルボン酸エチル(400mg、1.06mmol)のTHF(15mL)と水(15mL)との溶液に、水酸化リチウム一水和物(223mg、5.31mmol)を加えた。混合物を室温で1時間撹拌した。THFを減圧下で除去した。水層を1M HClの添加によりpH2〜3の酸性にし、EtOAc(20mL×2)により抽出した。合わせた有機層をブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水してろ過し、濃縮した。粗製2,4-ビス(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a][1,8]ナフチリジン-8-カルボン酸(320mg、0.92mmol、粗製収率86%)は、さらに精製することなく次のステップに使用した。
【０３３５】
ステップC
N-(2,2-ジメトキシエチル)-2,4-ビス(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a][1,8]ナフチリジン-8-カルボキサミド
2,4-ビス(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a][1,8]ナフチリジン-8-カルボン酸(220mg、0.64mmol)のDMF(20mL)溶液に、DIPEA(177mg、1.32mmol)、TBTU(205mg、0.64mmol)、および2,2-ジメトキシエタンアミン(67mg、0.64mmol)を添加した。得られた混合物を室温一晩で撹拌した。水を加え、水相をEtOAc(50mL×2)により抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水してろ過し、濃縮すると残渣が得られた。この粗製生成物をカラムクロマトグラフィー(EtOAc/石油エーテルを20%)上で精製すると、N-(2,2-ジメトキシエチル)-2,4-ビス(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a][1,8]ナフチリジン-8-カルボキサミド(220mg、80%)が白色固体として得られた。ES LC-MS m/z=436.1(M+H)+。
【０３３６】
ステップD
N-(2-オキソエチル)-2,4-ビス(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a][1,8]ナフチリジン-8-カルボキサミド
N-(2,2-ジメトキシエチル)-2,4-ビス(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a][1,8]ナフチリジン-8-カルボキサミド(200mg、0.46mmol)のDCM(20mL)溶液に、室温でトリフルオロ酢酸(262.2mg、2.3mmol)を加えた。この混合物を室温で2時間撹拌した。この溶液を飽和NaHCO3により洗浄した。水相をEtOAc(10mL×2)により抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で脱水し、ろ過して濃縮すると、N-(2-オキソエチル)-2,4-ビス(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a][1,8]ナフチリジン-8-カルボキサミド(120mg、0.31mmol、67%収率)が得られ、これをさらに精製することなく、次のステップに使用した。
【０３３７】
ステップE
2-[2,4-ビス(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]1,8-ナフチリジン-8-イル]-1,3-オキサゾール
N-(2-オキソエチル)-2,4-ビス(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a][1,8]ナフチリジン-8-カルボキサミド(120mg、0.3mmol)のDCM(20mL)溶液に、パークロロエタン(141mg、0.6mmol)、PPh3(157.2mg、0.6mmol)、およびEt3N(151.5mg、1.5mmol)を室温で加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、EtOAc/石油エーテルを20%〜50%)により精製すると、2-[2,4-ビス(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]1,8-ナフチリジン-8-イル]-1,3-オキサゾール(40mg、0.09mmol、35%収率)が得られた。1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 9.15 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.09-8.05 (m, 2H), 7.99 (m, 1H), 7.40 (d, 1H); ES LC-MS m/z =372.0 (M+H)+。
【０３３８】
[実施例28]
5-[6,8-ビス(トリフルオロメチル)-3H-イミダゾ[4,5-h]キノリン-2-イル]-1,3-オキサゾール
【化８５】
2014532626.tif 000120
【０３３９】
ステップA
6,8-ビス(トリフルオロメチル)-[1,2,5]チアジアゾロ[3,4-h]キノリン
封管中で、1,1,1,5,5,5-ヘキサフルオロペンタン-2,4-ジオン(6.55ml、46.3mmol)、およびベンゾ[c][1,2,5]チアジアゾール-4-アミン(5.0g、33.1mmol)、ならびにAcOH(101ml)の溶液を一晩100℃に加熱した。反応物を減圧下で濃縮し、残渣をDCMに溶解し、飽和NaHCO3により塩基性にした。合わせた有機物を飽和NaHCO3(3×)、ブラインで洗浄し、MgSO4で脱水してろ過し、濃縮した。粗製残渣をセライト上に載せ、シリカゲルクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサンを0〜30%)により精製すると、6,8-ビス(トリフルオロメチル)-[1,2,5]チアジアゾロ[3,4-h]キノリン(7.51g、23.24mmol、収率70.3%)が黄色固体として得られた。ES LC-MS m/z=323.9(M+H)+。
【０３４０】
ステップB
2,4-ビス(トリフルオロメチル)キノリン-7,8-ジアミン塩酸塩
6,8-ビス(トリフルオロメチル)-[1,2,5]チアジアゾロ[3,4-h]キノリン(7.51g、23.24mmol)のMeOH(96ml)溶液を、塩化コバルト(II)六水化物(0.553g、2.324mmol)、次に小分けにしてNaBH4(1.319g、34.9mmol)により処理した。この反応物を室温で90分間撹拌した。水を追加することにより、反応物をクエンチした。黒色固体をろ過し、水で洗浄した。水層をDCMにより抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水してろ過し、濃縮した。黒色固体をDCMで洗浄した。この有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水してろ過し、以前に単離していた回分と合わせて濃縮した。暗色残渣をDCMに溶解し、次に4NジオキサンHCl(20.33ml、81mmol)を添加することにより処理すると、非常に微細な固体が形成した。溶媒を減圧下で除去した。残渣をEt2OとMeOHに溶解して濃縮した。固体をEt2Oにより粉末化し、ろ過した。次に、この固体をDCMにより粉末化してろ過すると、2,4-ビス(トリフルオロメチル)キノリン-7,8-ジアミン塩酸塩(1.88g、6.37mmol、収率27.4%)が、褐黄色固体として得られたES LC-MS m/z=296.2(M+H)+。
【０３４１】
ステップC
5-[6,8-ビス(トリフルオロメチル)-3H-イミダゾ[4,5-h]キノリン-2-イル]-1,3-オキサゾール
2,4-ビス(トリフルオロメチル)キノリン-7,8-ジアミン塩酸塩(.150g、0.452mmol)のNMP(1.822ml)溶液を、DIEA(0.197ml、1.131mmol)を添加することにより処理した。次に、オキサゾール-5-カルボアルデヒド(0.044g、0.452mmol)および亜硫酸ナトリウム(0.047g、0.452mmol)を添加することにより、この混合物を処理し、一晩100℃に加熱した。反応物を水により処理し、固体をろ過した。この固体の一部をDCMに溶解し、固体をろ過してMeOHにより洗浄し、取っておいた。ろ液をセライト上で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(MeOH/DCMを0〜3%)により精製した。生成物を含有しているフラクションを濃縮してDMSOに溶解し、逆相クロマトグラフィー(ACN/H2O+ギ酸を10〜90%)により精製した。単離および凍結乾燥により、55-[6,8-ビス(トリフルオロメチル)-3H-イミダゾ[4,5-h]キノリン-2-イル]-1,3-オキサゾールが得られる。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.76 (s, 1 H), 8.33 (s, 2 H), 8.16 (s, 1 H), 8.02 - 8.09 (m, 1 H), ES LC-MS m/z =373.1 (M+H)+。
【０３４２】
[実施例29]
2-[2-クロロ-4-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]1,8-ナフチリジン-8-イル]-1,3,4-オキサジアゾール
【化８６】
2014532626.tif 000121
【０３４３】
ステップA
7-アミノ-4-(トリフルオロメチル)-1,8-ナフチリジン-2-オール
ピリジン-2,6-ジアミン(500mg、4.58mmol)と4,4,4-トリフルオロ-3-オキソブタン酸エチル(886mg、4.81mmol)の混合物を、ピリジン-2,6-ジアミンが完全に溶解するまで加熱した。この混合物を0℃に冷却し、濃H2SO4(8mL、150mmol)を滴下して加えた。次に、反応混合物を60℃で12時間放置し、粉砕した氷に注ぎ、20%NaOH(水溶液)により塩基性にした。沈殿物をろ過し、水により洗浄すると、7-アミノ-4-(トリフルオロメチル)-1,8-ナフチリジン-2-オール(866mg、収率82.9%)が黄色固体として得られた。ES LC-MS m/z=230.02(M+H)+。
【０３４４】
ステップB
2-ヒドロキシ-4-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a][1,8]ナフチリジン-8-カルボン酸エチル
N,N-ジメチルホルムアミド(10mL)中の、7-アミノ-4-(トリフルオロメチル)-1,8-ナフチリジン-2-オール(1g、4.36mmol)と3-ブロモ-2-オキソプロパン酸メチル(1.185g、6.55mmol)の混合物を、窒素下、60℃で8時間加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物を水で希釈し、ろ液をろ別して水により洗浄すると、2-ヒドロキシ-4-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a][1,8]ナフチリジン-8-カルボン酸メチル(560mg、収率41.2%)が黄色固体として得られた。ES LC-MS m/z=326.03(M+H)+。
【０３４５】
ステップC
2-ヒドロキシ-4-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a][1,8]ナフチリジン-8-カルボヒドラジド
エタノール(8mL)に溶解した、2-ヒドロキシ-4-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a][1,8]ナフチリジン-8-カルボン酸メチル(305mg)の溶液に、ヒドラジン20当量(640μl、20.39mmol)を加え、この反応混合物を窒素下、4時間還流した。この混合物を室温まで冷却し、真空で濃縮して乾燥すると、2-ヒドロキシ-4-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a][1,8]ナフチリジン-8-カルボヒドラジド(228mg)が、黄色固体として得られた。ES LC-MS m/z=312.09(M+H)+。
【０３４６】
ステップD
8-(1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-4-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a][1,8]ナフチリジン-2-オール
オルトギ酸トリエチル(4mL、24.02mmol)中の、2-ヒドロキシ-4-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a][1,8]ナフチリジン-8-カルボヒドラジド100mgとTsOH(40mg、0.210mmol)(40重量%)の混合物を、80℃で1時間加熱した。この混合物を室温まで冷却し、逆相HPLCによって精製すると、8-(1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-4-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a][1,8]ナフチリジン-2-オール(20mg、0.059mmol、収率1.35%)が淡褐色固体として得られた。ES LC-MS m/z=322.22(M+H)+。
【０３４７】
ステップE
2-[2-クロロ-4-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]1,8-ナフチリジン-8-イル]-1,3,4-オキサジアゾール
N,N-ジメチルホルムアミド(3mL)中に溶解した、8-(1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-4-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a][1,8]ナフチリジン-2-オール(100mg、0.311mmol)の溶液に、室温でPOCl3(0.058mL、0.623mmol)を滴下して加えた。反応混合物を80℃で5時間撹拌し、室温まで冷却して水により希釈した。茶色沈殿物をろ別し、逆相HPLCにより精製すると、2-[2-クロロ-4-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]1,8-ナフチリジン-8-イル]-1,3,4-オキサジアゾール(8.3mg、0.023mmol、収率7.46%)が黄色固体として得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 δ: ppm 7.91 (dd, J=9.76, 1.76 Hz, 1 H) 7.98 - 8.02 (m, 1 H) 8.29 (s, 1 H) 9.16 (s, 1 H) 9.44 (s, 1 H); ES LC-MS m/z =340.16 (M+H)+。
【０３４８】
[実施例30]
2-[2,4-ビス(プロパン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]1,8-ナフチリジン-8-イル]-1,3,4-オキサジアゾール
【化８７】
2014532626.tif 000122
【０３４９】
ステップA
7-アミノ-2-イソプロピル-1,8-ナフチリジン-4(1H)-オン
ピリジン-2,6-ジアミン(15.0g、137mmol)および4-メチル-3-オキソペンタン酸エチル(30.6mL、190mmol)をジフェニルエーテル(150mL)に加えた。混合物を150℃で4時間加熱した。次に、この混合物を230℃に加熱し、ショートパスコンデンサを使用して、過剰の4-メチル-3-オキソペンタン酸エチルを留去した。約30分後、ショートパスコンデンサを還流コンデンサに交換し、この混合物を続けて230℃で一晩加熱した。この混合物を室温まで冷却した。固体が沈殿し始めた。自由浮遊固体が観察されるまで、エチルエーテル、次にヘキサンを加えた。混合物を氷浴中で0℃に冷却し、固体をろ過により集めた。この固体を冷エーテルにより洗浄し、乾燥すると、表題化合物(14.3g、47%)が黄褐色固体として得られた。ES LC-MS m/z=204(M+H)+。
【０３５０】
ステップB
5-ブロモ-7-イソプロピル-1,8-ナフチリジン-2-アミン
7-アミノ-2-イソプロピル-1,8-ナフチリジン-4(1H)-オン(6.00g、29.5mmol)をアセトニトリル(60mL)およびオキシ臭化リン(16.1g、56.1mmol)中でスラリーにした。発熱が観測された。この混合物を3時間80℃に加熱し、次に室温まで冷却し、一晩撹拌した。この混合物を氷に注ぎ、飽和炭酸水素ナトリウムにより塩基性にした。この混合物を酢酸エチルにより3回抽出した。合わせた有機層をブラインにより洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水して濃縮し、残渣を真空下で乾燥すると、表題化合物(5.2g、60%)がさび色の固体として得られた。ES LC-MS m/z=266、268(M+H)+。
【０３５１】
ステップC
4-ブロモ-2-イソプロピルイミダゾ[1,2-a][1,8]ナフチリジン-8-カルボン酸エチル
エタノール(200mL)中の5-ブロモ-7-イソプロピル-1,8-ナフチリジン-2-アミン(5.3g、20mmol)およびブロモピルビン酸エチル(5.01mL、39.8mmol)を2時間80℃に加熱した。N,N-ジイソプロピルエチルアミン(13.9mL、80.0mmol)を加え、反応物を80℃で2時間加熱を続けた。この混合物を室温まで冷却し、濃縮した。ジクロロメタン中0%から30%までの酢酸エチルのグラジエントで溶出するシリカクロマトグラフィーにより、残渣を精製した。フラクションを濃縮すると、表題化合物(2.83g、39%)が淡黄色固体として得られた。ES LC-MS m/z=362、364(M+H)+。
【０３５２】
ステップD
4-ブロモ-2-イソプロピルイミダゾ[1,2-a][1,8]ナフチリジン-8-カルボン酸リチウム
4-ブロモ-2-イソプロピルイミダゾ[1,2-a][1,8]ナフチリジン-8-カルボン酸エチル(2.8g、7.7mmol)をテトラヒドロフラン(20mL)およびメタノール(20mL)に溶解した後、水酸化リチウム一水和物(0.39g、9.3mmol)の水溶液(20mL)を加えた。この混合物を室温一晩で撹拌し、濃縮した。残渣をトルエンにより2回共蒸発させて濃縮すると、表題化合物(2.79g、>99%)が、黄褐色固体として得られた。ES LC-MS m/z=334、336(M+H)+。
【０３５３】
ステップE
4-ブロモ-2-イソプロピルイミダゾ[1,2-a][1,8]ナフチリジン-8-カルボヒドラジド
4-ブロモ-2-イソプロピルイミダゾ[1,2-a][1,8]ナフチリジン-8-カルボン酸リチウム(2.7g、7.5mmol)に塩化チオニル(50mL、685mmol)を加え、この混合物を80℃で1時間加熱した。混合物を濃縮し、残渣をトルエンで2回、共同蒸発させた。残渣をテトラヒドロフラン(40mL)に溶解し、テトラヒドロフラン(40mL)中のヒドラジン(4.7mL、150mmol)とN,N-ジイソプロピルエチルアミン(3.91mL、22.39mmol)の撹拌溶液に加えた。室温で1時間撹拌した後、この混合物を濃縮し、残渣を水によりクエンチして、この混合物をジクロロメタンで2回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮すると、表題化合物(2.43g、82%、純度(pure)77%)が得られた。ES LC-MS m/z=348、350(M+H)+。
【０３５４】
ステップF
2-(4-ブロモ-2-イソプロピルイミダゾ[1,2-a][1,8]ナフチリジン-8-イル)-1,3,4-オキサジアゾール
4-ブロモ-2-イソプロピルイミダゾ[1,2-a][1,8]ナフチリジン-8-カルボヒドラジド(2.43g、5.72mmol)、p-トルエンスルホン酸一水和物(1.09g、5.72mmol)、およびオルトギ酸トリエチル(95ml、570mmol)を80℃で2時間加熱した。この混合物を室温まで冷却し、濃縮した。残渣を、ジクロロメタン中0%から100%までの酢酸エチルのグラジエントで溶出するシリカクロマトグラフィーにより精製した。フラクションを濃縮すると、表題化合物(1.4g、65%)が淡黄色固体として得られた。ES LC-MS m/z=358、360(M+H)+。
【０３５５】
ステップG
2-(2-イソプロピル-4-(プロプ-1-エン-2-イル)イミダゾ[1,2-a][1,8]ナフチリジン-8-イル)-1,3,4-オキサジアゾール
1,4-ジオキサン(2mL)および水(0.500mL)中の2-(4-ブロモ-2-イソプロピルイミダゾ[1,2-a][1,8]ナフチリジン-8-イル)-1,3,4-オキサジアゾール(75mg、0.19mmol)、リン酸カリウム(164mg、0.771mmol)、トリフルオロ(プロプ-1-エン-2-イル)ボロン酸カリウム(57.0mg、0.385mmol)、およびPdCl2(dppf)-CH2Cl2付加物(15.7mg、0.019mmol)を、窒素により5分間、脱気した後、90℃で3時間加熱した。この混合物を室温まで冷却し、水によりクエンチした。この混合物を酢酸エチルにより2回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水して濃縮し、残渣をジクロロメタン中0%から100%までの酢酸エチルのグラジエントで溶出するシリカクロマトグラフィーによって精製した。フラクションを濃縮すると、表題化合物(40mg、61%)が灰白色固体として得られた。ES LC-MS m/z=320(M+H)+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.40 (s, 1 H), 9.12 (s, 1 H), 7.86 (d, 1 H), 7.69 (d, 1 H), 7.52 (s, 1 H), 5.61 (t, 1 H), 5.15 (s, 1 H), 3.18 - 3.31 (m, 1 H), 2.22 (s, 3 H), 1.39 (d, 6 H)。
【０３５６】
ステップH
2-[2,4-ビス(プロパン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]1,8-ナフチリジン-8-イル]-1,3,4-オキサジアゾール
2-(2-イソプロピル-4-(プロプ-1-エン-2-イル)イミダゾ[1,2-a][1,8]ナフチリジン-8-イル)-1,3,4-オキサジアゾール(32mg、0.100mmol)、10%パラジウム担持炭素(Degussa)(10.66mg、10.02μmol)、および酢酸(0.011mL、0.200mmol)をエタノール(1mL)およびテトラヒドロフラン(1mL)中、風船圧下、5時間水素化した。触媒をセライト上でろ別し、ろ液を濃縮した。残渣を、ジクロロメタン中0%から100%までの酢酸エチルのグラジエントで溶出するシリカクロマトグラフィーにより精製した。フラクションを濃縮すると、表題化合物(23mg、71%)が白色固体として得られた。LC-MS m/z=322(M+H)+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.39 (s, 1 H), 9.10 (s, 1 H), 8.10 (d, 1 H), 7.70 (d, 1 H), 7.55 (s, 1 H), 3.66 - 3.90 (m, 1 H), 3.21 - 3.31 (m, 1 H), 1.31 - 1.43 (m, 12 H)。
【０３５７】
[実施例31]
2-[4-フェニル-2-(プロパン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]1,8-ナフチリジン-8-イル]-1,3,4-オキサジアゾール
【化８８】
2014532626.tif 000123
【０３５８】
1,4-ジオキサン(2mL)および水(0.500mL)中の2-(4-ブロモ-2-イソプロピルイミダゾ[1,2-a][1,8]ナフチリジン-8-イル)-1,3,4-オキサジアゾール(51mg、0.13mmol)、第三リン酸カリウム(111mg、0.524mmol)、フェニルボロン酸(31.9mg、0.262mmol)、およびPdCl2(dppf)-CH2Cl2付加物(10.7mg、0.013mmol)を窒素により5分間脱気した後、90℃で3時間加熱した。この混合物を室温まで冷却し、水によりクエンチした。この混合物を酢酸エチルにより2回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水して濃縮し、残渣をジクロロメタン中0%から100%までの酢酸エチルのグラジエントで溶出するシリカクロマトグラフィーにより精製した。フラクションを濃縮すると、表題化合物(32mg、69%)が得られた。LC-MS m/z=356(M+H)+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.41 (s, 1 H), 9.18 (s, 1 H), 7.67 (d, 2 H), 7.55 - 7.66 (m, 6 H), 3.35 (s, 1 H), 1.43 (d, 6 H)。
【０３５９】
投与および製剤
さらなる実施形態では、薬学的に許容される賦形剤、および治療有効量の式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物が提供される。化学物質は、治療有効投与量、例えば、疾患に関する治療をもたらすのに十分な投与量で投与される。
【０３６０】
本発明の化合物は、薬学的に許容される塩の形態でも供給することができる。用語「薬学的に許容される塩」とは、薬学的に許容される無機および有機の酸ならびに塩基から調製される塩を指す。
【０３６１】
薬学的に許容される無機塩基には、金属イオンが含まれる。より好ましい金属のイオンには、以下に限定されないが、適切なアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、および他の生理的に許容可能な金属イオンが含まれる。無機塩基から誘導される塩には、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、マンガンの塩、第一マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛など、およびそれらの通常の原子価のものが含まれる。例示的な塩には、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウムおよび亜鉛が含まれる。アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウム、およびナトリウムの塩が特に好ましい。
【０３６２】
薬学的に許容される非毒性の有機塩基から誘導される塩には、トリメチルアミン、ジエチルアミン、N,N'-ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン(N-メチルグルカミン)、およびプロカインを一部に含む、一級、二級および三級アミンの塩、天然の置換アミンを含む置換アミン、環式アミン、四級アンモニウム陽イオン、ならびにアルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、N,N-ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、2-ジエチルアミノエタノール、2-ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、N-エチルモルホリン、N-エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどの塩基性イオン交換樹脂が含まれる。
【０３６３】
本発明の化合物の例示的な薬学的に許容される酸付加塩には、非限定的に、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、安息香酸、コハク酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、ニティック(nitic)アシッド、アスコルビン酸、グルクロン酸、マレイン酸、フマル酸、ピルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、安息香酸、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、イソクエン酸、トリフルオロ酢酸、パモ酸、プロピオン酸、アントラニル酸、メシル酸、オキサル酢酸、オレイン酸、ステアリン酸、サリチル酸、p-ヒドロキシ安息香酸、ニコチン酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボン酸(パモ酸)、メタンスルホン酸、リン酸、ホスホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パントテン酸、トルエンスルホン酸、2-ヒドロキシエタンスルホン酸、スルファニル酸、硫酸、サリチル酸、シクロヘキシルアミノスルホン酸、アルギン酸、β-ヒドロキシ酪酸、ガラクタル酸およびガラクツロン酸を含む上記の酸から調製することができる。好ましい薬学的に許容される塩には、塩酸およびトリフルオロ酢酸の塩が含まれる。上記の塩はすべて、対応する本発明の化合物から従来的な手段によって、当業者により調製することができる。例えば、本発明の薬学的に許容される塩は、従来の化学的方法によって、塩基性または酸性の部分を含んでいる親化合物から合成することができる。一般に、こうした塩は、水中、もしくは有機溶媒中、または上記2つの混合物中、遊離酸または遊離塩基の形態のこうした化合物を、化学量論量の適切な塩基または酸と反応させることにより調製することができる。一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、またはアセトニトリルのような非水性媒体が好ましい。塩は溶液から沈殿させてろ過により集めることができ、または溶媒の蒸発により回収することができる。塩中のイオン化の程度は、完全にイオン化しているものからほとんど非イオン化していないものまで、変わり得る。適切な塩のリストは、適切な塩のリストに関してのみ、その開示が参照により本明細書に組み込まれている、Remington's Pharmaceutical Sciences、第17版、Mack Publishing Company、Easton、Pa.、1985年、1418頁に見いだされる。
【０３６４】
一般に、提供される化学物質は、類似した利用法に役立つ作用剤の、許容される任意の投与形式によって、治療有効量で投与されることになる。実際の量の化学物質、すなわち、活性成分は、治療される疾患の重症度、対象の年齢、相対的な健康状態、使用される化学物質の効力、投与経路および形態、ならびに他の要因などの多くの要因に依存することになる。薬物は、1日1回、または2回、もしくは3回などの、1日2回以上投与することができる。
【０３６５】
本明細書に記載されている治療有効量の化学物質は、約0.01〜100mg/kg/日(例えば、約0.1〜50mg/kg/日)など、1日あたりのレシピエントのキログラム体重あたり約0.01〜200mgの範囲とすることができる。したがって、70kgの人への投与に関すると、投与用量範囲は、1日あたり約7〜3500mgとすることができる。
【０３６６】
さらに、組成物中の化学物質の量は、当業者により使用される全範囲内で変動し得る。通常、組成物は、重量パーセント(重量%)に基づくと、本明細書に記載されている少なくとも1つの化学物質を、総組成物基準で約0.01〜99.99重量%を含有することになり、差分は、1種以上の適切な医薬品添加剤である。ある種の実施形態では、本明細書に記載されている少なくとも1つの化学物質は、約1〜80重量%のレベルで存在している。
【０３６７】
ある種の実施形態では、化学物質は、以下の経路、すなわち、経口、全身(例えば、経皮、鼻腔内、または坐剤による)、舌下、皮下、局所、肺内、経膣、経腸、もしくは眼内、または非経口(例えば、筋肉内、静脈内、または皮下)投与のいずれか1つにより、医薬組成物として投与されることになる。別の実施形態では、障害または疾患の程度により調節することができる、便利な毎日の投与レジメンによる経口投与を使用することができる。投与経路および/または製剤の選択は、薬物投与形式および医薬物質の生体利用率などの様々な要因に依存する。
【０３６８】
一実施形態では、本発明の化合物は、対象の皮膚または粘膜上の疾患領域に局所的に投与することができる。別の実施形態では、本発明の化合物は、対象の皮膚または粘膜上の疾患領域に局所的に投与することができ、その結果、局所投与により、該化合物が該対象の皮膚層の角化細胞に浸透することができるようになる。
【０３６９】
一部の実施形態では、一般に、本組成物は、少なくとも1つの薬学的に許容される添加剤と組み合わされた、本明細書に記載されている少なくとも1つの化学物質からなる。許容可能な添加剤は、非毒性であり、投与を支援し、且つ本明細書に記載されている少なくとも1つの化学物質の治療上の利益に悪影響を及ぼさないものである。こうした賦形剤は、任意の固体、液体、半固体、またはエアゾール組成物の場合、当業者に一般に入手可能なガス状賦形剤とすることができる。
【０３７０】
固体の医薬品添加剤には、デンプン、セルロース、タルク、グルコース、ラクトース、スクロース、ゼラチン、麦芽、コメ、小麦粉、チョーク、シリカゲル、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウム、一ステアリン酸グリセロール、塩化ナトリウム、乾燥脱脂粉乳などが含まれる。液体および半固体の添加剤は、グリセロール、プロピレングリコール、水、エタノール、および石油、動物性、植物性または合成由来のものを含む様々なオイル(例えば、落花生油、ダイズ油、鉱物油、ゴマ油などの)から選択することができる。注射溶液のための液体担体には、水、生理食塩水、水性デキシトロース、およびグリコールが含まれる。
【０３７１】
医薬組成物または製剤には、例えば、錠剤、カプセル剤、散剤、液剤、懸濁剤、坐剤、エアゾール剤などの固体、半固体、液体、およびエアゾールの剤形が含まれる。化学物質は、長期的および/または時限的に、所定量でパルス投与するための、蓄積注射、逆浸透ポンプ、丸剤、経皮(エレクトロトランスポートを含む)、パッチ剤などを含む、持続性または制御性放出剤形で投与してもよい。ある種の実施形態では、本組成物は、正確な用量の単回投与に適した単位剤形の中で提供される。
【０３７２】
本明細書に記載されている化学物質は、単独か、または、より典型的には、従来的な医薬品担体、添加剤など(例えば、マンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、滑石、セルロース、クロスカルメロースナトリウム、グルコース、ゼラチン、スクロース、炭酸マグネシウムなど)との組合せのいずれか一方で、投与することができる。所望の場合、本医薬組成物は、湿潤剤、乳化剤、溶解補助剤、pH緩衝剤など(例えば、酢酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、シクロデキストリン誘導体、一ラウリン酸ソルビタン、酢酸トリエタノールアミン、オレイン酸トリエタノールアミンなど)の無毒な補助剤物質も、少量含有することができる。一般に、医薬組成物は、投与の所期の投与形式に応じて、本化学物質を、約0.005重量%〜95重量%、ある種の実施形態では約0.5重量%〜50重量%含有することになる。こうした剤形を調製する実際の方法は公知であるか、または当業者には明らかであろう。例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences、Mack Publishing Company、Easton、Pennsylvaniaを参照されたい。
【０３７３】
ある種の実施形態では、本組成物は、丸剤または錠剤の形態をとることになり、こうして本組成物は、活性成分と共に、ラクトース、スクロース、リン酸二カルシウムなどの賦形剤、ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤、およびデンプン、アラビアガム、ポリビニルピロリジン、ゼラチン、セルロース、セルロース誘導体などの結合剤を含むことになる。別の固体剤形では、粉末、マルメ(marume)、溶液、または懸濁液(例えば、プロピレンカーボネート、植物性油、またはトリグリセリド中)が、ゼラチンカプセル中に封入される。
【０３７４】
液体の薬学的に投与可能な組成物は、例えば、少なくとも1つの化学物質および任意選択の医薬品アジュバントを、担体(例えば、水、生理食塩水、水性デキシトロース、グリセロール、グリコール、エタノールなど)に溶解、分散などして、溶液または懸濁液を形成させることにより、調製することができる。注射剤は、従来的な形態、すなわち液状溶液もしくは懸濁液のいずれか一方として、エマルションとして、または注射前に液体に溶解または懸濁するのに適した固体形態で調製することができる。こうした非経口組成物中に含有している化学物質の比率は、該組成物の特有の性質、ならびに化学物質の活性および対象の必要性に高く依存する。しかし、溶液中の活性成分の0.01〜10%の比率を使用することができ、該組成物が、後で上記比率に希釈される固体の場合、もっと高いことになる。ある種の実施形態では、本組成物は、溶液中に活性剤を約0.2〜2%含むことになる。
【０３７５】
一実施形態では、本発明の化合物は、皮膚科の局所性送達用製剤に配合することができる。局所投与に適合する医薬製剤は、軟膏剤、クリーム剤、懸濁剤、ローション剤、散剤、溶液剤、ペースト剤、ゲル剤、噴霧剤、エアゾール剤、または油剤として配合することができる。皮膚などの外部組織の治療に関すると、本製剤は局所軟膏剤またはクリーム剤として施用されてもよい。軟膏剤中に配合される場合、活性成分は、パラフィン混和性または水混和性の軟膏用基剤のどちらか一方と共に使用することができる。あるいは、活性成分は、水中油性クリーム基材または油中水性基剤を含むクリーム中に配合することができる。
【０３７６】
本発明の化合物に加えて、本明細書における組成物は、有機溶媒、粘着剤、可塑剤、および水膨潤性ポリマーをさらに含んでもよい。有機溶媒は、ジメチルスルホキシド(DMSO)、N,N'-ジメチルアセトアミド(DMA)、N'N'-ジメチルホルムアミド(DMF)、ジオキサン、テトラグリコールなどの1種以上とすることができる。
【０３７７】
本発明で使用するための適切な粘着剤には、以下に限定されないが、ポリビニルアルコール、ポリエチレンオキシド、分子量3350以上のポリエチレングリコール、ヒドロキシプロピルセルロース、およびポビドンが含まれる。ポリビニルアルコールが好ましい。粘着剤は、組成物の約10〜75重量%、好ましくは約45〜55重量%、最も好ましくは約50重量%の量で通常存在している。
【０３７８】
本明細書における組成物は、場合により可塑剤も含むことができる。適切な可塑剤は、通常、ヒドロキシル基、アミド基、またはアミノ基を含有している、高沸騰の、水溶性有機化合物である。こうした可塑剤は、以下に限定されないが、ダイズ、タマゴまたは合成のレシチン、エチレングリコール、テトラエチレン、ヘキサメチレン、ノナエチレングリコール、ホルムアミド、エタノールアミン塩、水、グリセリン、またはそれらの組合せが含まれる。こうした可塑剤は、当分野において周知である。したがって、好ましくは、可塑剤はこれらの利点を実現するよう、製剤に含まれる。可塑剤は、本組成物中に約0.4〜2.0重量%の範囲の量で存在し、約1〜2重量%が好ましく、約0.9重量%が最も好ましい。
【０３７９】
本組成物は、増量剤として作用し、且つ該組成物を濃厚にする働きをする水膨潤性ポリマーも含んでもよい。こうした水膨潤性ポリマーは、当分野では周知であり、以下に限定されないが、結晶性セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、メチルエチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ガム、カルボキシビニルポリマー、ヒドロキシエチルセルロース、コーンスターチ、カゼイン、尿素、デキストリン、およびヒュームシリカを含む。フィラーは、約1〜10重量%、好ましくは約3〜6重量%の量で通常、存在しており、約4.67重量%が最も好ましい。
【０３８０】
本発明は、いぼが存在している皮膚上の場所に、本医薬組成物(複数可)を局所施用することにより、いぼを治療する方法を対象としている。本発明の方法は、治療有効量の本発明の組成物を個体のいぼに局所施用するステップを含む。本組成物は、アプリケータ、例えば、スワブ、スポンジ、指サック、または爪楊枝を使用して施用してもよい。本発明の別の実施形態では、本発明の一部の組成物は、それら自体が粘着性であるが、本方法は、いぼに該組成物が吸収されるのを補助するため、該組成物のはがれ落ち、さらには角質溶解活性を保護するための閉塞剤(occluding agent)によりいぼを閉塞するステップをさらに含む。閉塞剤の多くが、当業者に公知である。これらには、以下に限定されないが、包帯、プラスチック製ラップ、および粘着テープ、例えばダクトテープが含まれる。
【０３８１】
本発明の組成物は、適切な安定化剤、緩衝剤、増粘剤、滑沢剤、湿潤剤、および溶解剤、ならびに着色剤、加湿剤、保存剤、および香料を含む、様々な物質をさらに含んでもよい。これらの少量物(minor)は少量で添加され、医薬製剤化作業において、上品さを高めることが従来から知られている。こうした少量物は、通常、総組成物の約1%未満含む。
【０３８２】
さらに別の実施形態では、本発明の化合物は、作用部位上への本化合物の送達を直接標的とするために使用することができる、スティック型ゲルなどの皮膚科送達用製剤に配合することができる。例えば、本発明の化合物がパピローマウイルス誘導性のいぼを治療するために使用することが意図されている場合、本化合物(複数可)は、製剤中の該化合物をそのいぼの表面に直接施用することができるスティック型ゲルに配合されてもよい。さらに別の実施形態では、スティック型ゲルを用途とする製剤は、PAS(感圧粘着剤(Pressure Sensitive Adhesive))概念に基づくことができる。構造的な粘着剤またはシーラントとは異なり、PSAは、粘着剤が剥離される場合、その粘着性基剤の界面は分離抵抗がない点で異なっている。言いかえると、とりわけ皮膚が基剤である場合、PASは首尾よく接着しないよう意図されているが、これは、セメントおよび接着剤にとっては、主要な致命的欠点となる。皮膚の尋常性疣贅を治療することを目的とする被着物に適したPAS-ゲルの開発には、以下の2つの重量な粘着特性が考慮に入れられる。すなわち、表面活性および粘弾特性である。
【０３８３】
こうして、これらの特性は、3ステップの粘着過程に関連する。第1のステップは、粘着剤と表面との間に接触が必要である。この動的ステップは、「結合させる」または「付着させる」として知られ、粘着組成物の湿潤挙動および迅速な展延性に依存する。第2のステップである「粘着している」は、表面に接触した状態にある粘着剤の能力に依存する。これは、活性剤が所期の作用を発揮するよう十分長くいぼに粘着すべき場合、いぼ治療にとって重要である。流動性および耐クリープ性は、定着した結合および付着を維持するのに寄与する、物理的特性である。このより静的な相の間に粘着剤対表面の相互作用が増加する場合(例えば、相互浸透)、粘着が構築される。第3のステップの「結合を解く」もまた、動的なものである。それは、剥離方法の手段により、表面から粘着性スティックを分離することにある。粘着性組成物の引きはがし粘着特性は、粘着破壊モードにおいて、結合を破壊するのに必要な力を対象とすることになる。
【０３８４】
これらの特性をすべて実現するための製剤組成物は、溶液中に活性剤を含有しているゲルマトリックスに組み込まれた適切な親水性ポリマーを含むことができる。一方、天然または合成親水性ポリマー(例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロースなど)のいずれかの大きな有機マクロ分子は、互いに絡み合うランダムなコイル状鎖として存在してゲル構造を形成する。溶媒の性質により、ゲルがヒドロゲル(水系)か有機ゲル(非水性溶媒)かどうかが決まる。例えば、水含有ヒドロキシエチルセルロースにより調製されたゲルは、ヒドロゲルである一方、ポリエチレン含有鉱物油により調製されたゲル(Plastibase)は有機ゲルである。熱感性ゲルと呼ばれる、別のクラスのゲルは、ポロキサマーから調製される。親水性ポリマーの他に、シリコーンは、様々な経皮的および局所薬物送達形態の設計を可能にする、用途の広い材料である。皮膚への持続性は、1時間から1週間の期間で調節することができる。さらに、疎水性の、高度に隙間があり、且つ流動性のあるジメチルシロキサンネットワークにより、本発明の化合物(複数可)を含む多くの分子に浸透性を示す、半閉塞性マトリックスの調製が可能になる。
【０３８５】
本発明の別の実施形態では、シリコーン製の感圧性粘着マトリックスからの、本明細書に記載されているある種の化合物の徐放が提供される。この能力は、フィラーを含まない、または強化されているエラストマーを含む、他のタイプのシリコーンマトリックスに拡張することもできる。こうして本発明のある種の化合物の放出を調節することにより、薬物標的化および治療効力を増強することができる。シリコーン製剤は、緩く架橋化されているフィラーを含まないエラストマー分散物(Dow Corning(登録商標)9040、Silicone Elastomer Blend)、完全に架橋化されているフィラーを含まないエラストマー(Dow Corning(登録商標)7-9800、A&B Soft Skin Adhesive)、ゴム膜形成性分散物(Dow Corning(登録商標)7-5300、Film-In-Place Coating)、および/または、粘弾性システム(Dow Corning(登録商標)PSA 7-4502および7-4602 pressure sensitive adhesive)を含むことができる。ある種の実施形態では、本発明の化合物(複数可)は、以下の添加剤、すなわち、界面活性剤、クエン酸-ナトリウム炭酸水素塩、および/またはカルボマー974と一緒に、様々なシリコーン、およびポリマーマトリックス中に配合することができる。
【０３８６】
本明細書に記載されている化学物質の医薬組成物は、ネブライザー向けのエアゾール剤もしくは溶剤として、または吸送向けの超微粉散剤として、単独またはラクトースなどの不活性担体と組み合わせて、呼吸器官に投与することもできる。こうした症例では、医薬組成物の粒子は、直径が50ミクロン未満であり、ある種の実施形態では、10ミクロン未満を有する。
【０３８７】
吸入による送達に関すると、化学物質は、液状溶剤、懸濁剤、エアゾール噴射剤、または乾燥散剤として配合し、投与に適したディスペンサーに装填することができる。いくつかのタイプの医薬吸入装置、すなわちネブライザー吸入器、定量噴霧吸入器(MDI)、およびドライパウダー吸入器(DPI)がある。ネブライザー装置は、患者の呼吸器官に運ばれる霧として治療剤(液状形態で配合される)の噴霧を引き起こす、高速度気流を生じる。MDIは、通常、圧縮ガスにより充填された製剤である。作動に際して、この装置は、計量された量の治療剤を圧縮ガスによって噴出し、こうして、設定量の作用剤を投与する、信頼性の高い方法が提供される。DPIは、該装置により呼吸している間に、患者の吸気流中に分散することができる、易流動性粉末の形態の治療剤を分注する。易流動性粉末を実現するために、治療剤は、ラクトースなどの添加剤と一緒に配合される。計量された治療剤の量は、カプセル剤の形態で保管され、各作動により分注される。同様に、エアゾール剤の形態の本明細書に記載されている化学物質を分散するために、圧縮ガスを使用することもできる。この目的に適した不活性ガスは、窒素、二酸化炭素などである。他の適切な医薬品添加剤およびそれらの製剤は、E. W. Martinによる編集のRemington's Pharmaceutical Sciences(Mack Publishing Company、第18版、1990年)に記載されている。
【０３８８】
最近、表面積が増加することにより、すなわち粒子サイズが低下することにより、生体利用率が向上し得るという原理に基づいて、生体利用率の低い薬物のための医薬組成物が開発されている。例えば、米国特許第4,107,288号には、粒子サイズが10〜1,000nmの範囲を有する医薬製剤が記載されており、この場合、活性物質がマクロ分子の架橋マトリックス上に担持されている。米国特許第5,145,684号には、医薬製剤の製造が記載されており、この場合、表面改質剤の存在下で、医薬物質をナノ粒子(400nmの平均粒子サイズ)に微粉砕し、次に、液状媒体に分散して著しく高い生体利用率を示す医薬製剤が得られる。
【０３８９】
次の実施例は、上記の発明を行う方法、および使用する方法を一層十分に説明する役割を果たす。これらの実施例は、本発明の真の範囲を決して限定する役割を果たす訳ではなく、むしろ例示的目的で示されているものと理解されたい。
【０３９０】
生物実施例
[実施例32]
抗C型肝炎-レプリコンアッセイ
C型肝炎ウイルス(HCV)に対する、化合物の潜在的効力(活性)を評価するためのアッセイがいくつか公開されている。培養においてHCVウイルスの総増加量を評価する一般的方法は、Milesらへの米国特許第5,738,985号に開示されている。インビトロアッセイは、Ferrariら、Jnl.of Vir.、73巻、1649〜1654頁(1999年)、Ishiiら、Hepatology、29巻、1227〜1235頁(1999年)、Lohmannら、J.Biol.Chem.、274巻、10807〜10815頁(1999年)、およびYamashitaら、J.Biol.Chem.、273巻、15479〜15486頁(1998年)に報告されている。
【０３９１】
本出願では、HCV活性をアッセイするのに以下の方法を使用した。
【０３９２】
遺伝子型1aおよび1bサブゲノムレプリコンモデル系を使用して、HCVに対する活性について、化合物をアッセイした。化合物をスクリーニングするために、遺伝子型1aおよび1bレプリコンを有する安定細胞系を使用した。両方のレプリコンともバイシストニックであり、ホタルルシフェラーゼ遺伝子を含有している。ET細胞系に、ホタルルシフェラーゼ-ユビキチン-ネオマイシンホスホトランスフェラーゼ融合タンパク質と、細胞培養適応的突然変異(E1202G、T1280I、K1846T)を含有しているEMCV-IRES推進性NS3-5Bポリタンパク質とを含むI389luc-ubi-neo/NS3-3'/ETレプリコンを保持しているRNA転写物を安定にトランスフェクトする(Kriegerら、2001年および未発表)。遺伝子型1aレプリコンは、ホタルルシフェラーゼ遺伝子を含有するよう改変した、Apath LLCからライセンスを受けた安定細胞系である。10%ウシ胎仔血清、2mMグルタミン、ペニシリン(100IU/mL)/ストレプトマイシン(100μg/mL)、1×非必須アミノ酸、および250〜500μg/mL G418(「Geneticin」)を補給したDMEM中で、細胞を成長させた。これらはすべてLife Technologies社(Bethesda、MD)から入手可能であった。化合物を含有している384ウェルプレートに0.5×104細胞/ウェルで、細胞を播種した。化合物の最終濃度を0.03pM〜50μMの間とし、最終DMSO濃度は0.5〜1%とした。
【０３９３】
ルシフェラーゼ活性を、Steady glo(Promega社、Madison、Wis)を加えることにより、48〜72時間後に測定した。複製データの阻害百分率を無化合物対照に対してプロットした。同一条件下で、化合物の細胞毒性を、cell titer glo(Promega社、Madison、Wis)を用いて測定した。IC50は、各化合物について、>1000倍の濃度範囲に及ぶ、3〜4倍の段階希釈を使用する10点の用量依存曲線から決定した。バイオアッセイは、陰性(低いかバックグラウンド、化合物が存在しない細胞)対照および陽性(高DMSO、細胞なし)対照に対する、クロストーク補正済みプレート値を正規化することにより、各化合物の阻害レベルを測定し、阻害百分率を決定する。
【数１】
2014532626.tif 000124
【０３９４】
これらの正規化した値をIC50にエクスポートし、それらを、標準4パラメーターロジスティック式を使用して化合物のモル濃度に対してプロットする。
【数２】
2014532626.tif 000125
【０３９５】
[実施例33]
ISG56ルシフェラーゼリポーターアッセイ
本発明の化合物は、ISG56(インターフェロン刺激遺伝子56)プロモーターISRE(インターフェロン刺激応答配列)の制御下で、ホタルルシフェラーゼレポーター遺伝子を安定してトランスフェクトしたHEK(ヒト胎児由来腎臓)293細胞系に対して試験した。ISREは、野生型プロモーターの反対の配向にあるが、文献1には、応答配列は、パリンドロミック(pallindromic)であり、片方の配向において適切に機能すると引用されている。
【０３９６】
アッセイ用の調製に関すると、試験化合物は、通常のトップ濃度である5mMからDMSO中で段階的な3倍希釈を行い、384ウェル(ポリスチレン製、フタ付き細胞培養処理用プレート(Greiner Bio-One North America Inc.社、Monroe、NC))中に0.2μLでプレート培養し、アッセイでは11点の用量応答曲線を作製した。低対照ウェル(0%応答)は、DMSO0.2μLを単独で含有し、高対照ウェル(100%応答)は、低分子対照試験化合物を0.2μL含有した。
【０３９７】
トランスフェクトしたHEK 293細胞の凍結ストックを洗浄し、DMEM/ハム(Ham's)のF-12培地(Invitrogen Corporation社、Carlsbad、CA)(10%v/vウシ胎児血清(FBS)(承認済み、オーストラリア産)(Invitrogen Corporation社、Carlsbad、CA)、1X GlutaMAX(商標)(Invitrogen Corporation社、Carlsbad、CA)、1X MEM非必須アミノ酸(NEAA)(Invitrogen Corporation社、Carlsbad、CA)、および500μg/ml Geneticin(登録商標)(Invitrogen Corporation社、Carlsbad、CA)を補給)中で回復させた。補給したDMEM/ハムのF-12培地中、細胞を500,000細胞/mLまで希釈し、先に調製した384ウェル化合物プレートの各ウェルに各細胞懸濁液20μLを加えて、10,000細胞/ウェルにした。このフタ付きプレートを、37℃、5%CO2の加湿インキュベータ中で24時間置いた。
【０３９８】
インキュベート後、プレートを取り出し、フタなしベンチトップに置き、30分間、室温に平衡化した。Steady-Glo(登録商標)(Promega Corporation社、Madison、WI)を製造元の指示書に従い調製し、10μLを各プレートのウェルに添加した。室温で20分間のインキュベートした後、蛍光をViewLux(商標)(PerkinElmer Inc.社、Waltham、MA)で読み取った。
【０３９９】
用量応答に関するデータを、式100*((U-C1) /(C2-C1))(式中、Uは未知の値であり、C1は低(0%応答)対照ウェルの平均値であり、C2は高(100%応答)対照ウェルの平均値であった)を使用して正規化した後、%活性化対化合物濃度としてプロットした。曲線の適合は、式y=A+((B-A)/(1+(10x/10C)D))(Aは最小応答であり、Bは最大応答であり、Cはlog(EC50)であり、Dはヒルの傾き(Hill slope)であった)により行った。各試験化合物の結果は、所与の濃度における、pEC50値(上式中のC)および最大応答値として記録した。
【０４００】
1Reich、N.、Evans、B.、Levy、D.、Fahey、D.、Knight、E.、Darnell、J.E.(1987年) Interferon-induced transcription of a gene encoding a 15-kDa protein depends on an upstream enhancer element.。Proc. Natl. Acad. Sci. 84巻(6394〜6398頁)を参照されたい。
【０４０１】
以下に示される通り、試験化合物は、pEC50値が約9以下でレプリコン活性を阻害することが分かった。好ましくは、本化合物は、pEC50値が約8以下を示し、一部の実施形態では約7以下を示し、一部の実施形態では約6以下を示すことになる。さらに、HCVレプリコンの2つ以上の遺伝子型に対して試験した本開示の化合物も同様の阻害特性を有することが分かった。
【０４０２】
生物的インビトロモデルにおいて試験した場合、表1のある種の化合物は、表3に列挙したpEC50価値を有することが分かった。
【表４】
2014532626.tif 000126
【０４０３】
[実施例34]
HEKBlue IFN-α/β細胞(InvivoGen)中でモニターしたJAK/STAT経路の活性化
このリポーター細胞系では、IFN媒介性JAK/STAT経路の活性化は、図1に示される通り、分泌されたアルカリホスファターゼ(SEAP)のレベルによってモニターすることができ、その発現はI型IFN誘導性ISG54プロモーターの制御下にある。いくつかの処理(実施例1、IFNα、およびIFNλ3)の存在下、細胞を24時間インキュベートし、分泌されたアルカリホスファターゼの量について、QUANTI-Blue(商標)(InvivoGen社)を使用し、光学密度650nmにおいて上澄み液を測定した。実施例1の処理により、約1μMのEC50でJAK/STAT経路が活性化されることが実証された。IFNα(PBL)およびIFNλ3(R&D Systems Inc.社)による経路の活性化は、陽性対照として示される。
【０４０４】
[実施例35]
実施例1は、STAT1リン酸化反応を誘導する。
C型肝炎ウイルスのレプリコンを保持する細胞は、図2に示した通り、2uMの実施例1により1時間、6時間および24時間の処理を行った。IFNα(100U/ml)およびDMSOを対照として含めた。細胞溶解物の総量を4〜20%SDS-PAGEグラジエントゲル上で解析し、その後、抗-リン酸化-STAT1抗体(細胞シグナル伝達)を使用して免疫ブロットした。アクチンのレベルを、ローディング対照としてモニターした。バンドは、ProtoBlot II AP System(商標)(Promega社)を使用する、二次抗体(Promega社)にコンジュゲートしたアルカリホスファターゼ活性によって視覚化した。
【０４０５】
IFNαまたは実施例1による処理により、同様にSTAT1リン酸化反応が誘導された。しかし、リン酸化STAT1は、IFNαの処理によって1時間時にピーク示したが、リン酸化-STAT1の状態は、実施例1の処理により、最大24時間保持された。
【０４０６】
[実施例36]
HCVレプリコン細胞における、インターフェロン刺激遺伝子(ISG)の発現の確認
図3に示される通り、実施例1による処理時におけるインターフェロン刺激遺伝子の上方調節を、各遺伝子に特異的なプライマー使用する量的リアルタイムRT-PCRによってモニターした。HCVレプリコン細胞は、経過時間(1.5時間、4時間、8時間、12時間、20時間、および48時間)において、実施例1(2μM)、不活性な類似化合物(2μM)、またはIFNα(100U/ml)により処理した。RNeasy 96 kit(Qiagen社)を使用して全RNAを単離し、High Capacity cDNA reverse transcription kit(Applied Biosystems社)を使用してcDNAに変換した。リアルタイムPCRに関すると、TaqMan Fast Universal PCR master mix(Applied Biosystems社)および特異的プライマー(Applied Biosystems社)を使用するPCR反応に、cDNAを使用した。ハウスキーピング遺伝子として、アクチンおよびGAPDHを正規化に使用した。データは、△△Ct法により算出し、倍率変化は、DMSO処理対照試料と比較して決定した。
【０４０７】
実施例1の処理により、IFNα処理により観察されたレベルに類似の時間依存性で、公知の様々なISG(ISG15、Mx1、OAS1、OAS2、CXCL10、IFIH1、およびSTAT2)の誘導が生じた。実施例1の処理により、最大の誘導が8時間時に観察され、これはIFNαにより検知された4時間時よりもわずかに遅いものであった。IFNαおよびβmRNA(IFNΑ1、IFNΑ2、およびIFNB1)の誘導はなく、実施例1の機構は、I型IFN産生に依存しないことを示唆することが注目に値する。
【０４０８】
[実施例37]
抗ウイルス活性とISG誘導の相関
JAK/STAT経路の活性化を、実施例1の用量応答において確認した。抗ウイルス活性におけるEC50濃度は、図4に示される通り、MX1誘導(上のパネル)またはリン酸化-STAT1(下のパネル)の発現が観察された濃度(約0.2μM)と同様であった。
【０４０９】
図4に示される通り、上のパネルは、HCV複製における抗ウイルス活性とMx1 mRNAの誘導の相関を実証している。レプリコン細胞を用量応答において実施例1により治療した。48時間後、蛍光によるHCV複製の測定のために、細胞を採取した。並行して複製したプレートをRNA単離のために採取し、MX1特異的プローブおよびプライマー(Applied Biosystems社)によるリアルタイムRT-PCRのために処理した。GAPDHのレベルを同時に算出し、正規化に使用した(Applied Biosystems社、GAPD内因性対照)。
【０４１０】
図4に示される通り、下のパネルは、実施例1の用量応答におけるリン酸化-STAT1の活性化を示している。実施例1の存在下で、HCVレプリコン細胞系を6ウェルプレート中に播種した。処理後、0.5時間、24時間、および48時間に細胞を採取した。リン酸化-STAT1の状態は、上に記載される通り、ウエスタンブロットにより観察した。
【０４１１】
[実施例38]
低分子干渉RNA(siRNA)による、実施例1の抗ウイルス活性に対するJAK/STAT経路の主要因子の特定
各遺伝子(Dharmacon社、on-target SMART pool:L-020209-00-0005(IFNΑR1)、L-015411-00-0005(IFNΑR2)、L-007981-00-0005(IL28RA)、L-007926-00-0005(IL10RB)、L-011-57-00-0005(IFNGR1)、L-012713-00-0005(IFNGR2)、L-003145-00-0005(JAK1)、L-003146-00-0005(JAK2)、L-003182-00-0005(Tyk2)、L-003147-00-0-005(JAK3)、L-003543-00-0005(STAT1)、L-012064-00-0005(STAT2))に対する50nMのsiRNAを、製造元のプロトコルに従い、lipofectamine RNAiMax(商標)(Invitrogen社)を使用して1b HCVレプリコン細胞中でトランスフェクトした。関連性のないスクランブルsmart pool対照siRNAを、対照として(IRR)として含んだ。トランスフェクションの3日後、細胞を、DMSO、IFNα(5U/ml)、IFNγ(100U/ml)、および実施例1(2μM)により、三連で30時間処理した。細胞は、Bright-Glo(Promega社)により採取し、HCV複製を蛍光により測定した。各遺伝子について、図5に示される通り、処理時のHCV複製の%阻害を、DMSO処理細胞の値に基づいて正規化した。ノックダウン効率を測定するため、トランスフェクトの3日後にSiRNA-トランスフェクト細胞から全RNAを採取し、リアルタイムRT-PCRによって解析した。
【０４１２】
試験したI/II/III型IFN経路における鍵となるRNA中で、IFNΑR2、JAK1、STAT1またはSTAT2のノックダウンは実施例1の抗ウイルス活性に影響を及ぼした。JAK1のノックダウンは実施例1の抗ウイルス活性を完全に無効にし、一方、他のヤヌスキナーゼ(JAK)のノックダウンは、実施例1にいかなる効果も示さず、JAK1は実施例1の抗ウイルス活性の機構に密接に関連していることを暗示しており、注目に値する。
【０４１３】
[実施例39]
実施例1は、JAK1活性化剤である
2fGHおよびU4A細胞は、Cleveland Clinicから得た。2fGHは、ヒト線維芽細胞系であり、またU4A細胞系は、JAK1発現において欠損を保持している派生2fGHである(Mullerら、Nature 366巻、129〜135頁(1993年))。バクロウイルス哺乳動物発現系により、緑色蛍光タンパク質(GFP)またはヒトJAK1をU4A細胞中で形質導入した。形質導入の24時間後、細胞を、ジメチルスルホキシド、実施例1(10μM)、IFNα(100U/ml)、IFNβ(100U/ml)、またはIFNγ(100U/ml)により処理した。非形質導入U4A細胞および2fGH細胞を、6時間または18時間、対照として含めた。細胞を指定した時間点で採取し、ウエスタンブロットによるリン酸化-STAT1の検出(図10、パネルA)、またはTaqman定量(図10、パネルB)によるmRNA解析に使用した。
【０４１４】
全細胞溶解物を4〜20%SDS-PAGEグラジエントゲル上で解析し、その後、抗リン酸化-STAT1抗体(細胞シグナル伝達)を使用して、免疫ブロットした。アクチンのレベルを、ローディング対照としてモニターした。バンドは、ProtoBlot II AP system(Promega社)を使用する、二次抗体(Promega社)にコンジュゲートしたアルカリホスファターゼ活性によって視覚化した。
【０４１５】
p-STAT1は、実施例1またはIFNαの処理に関して、GFPを形質導入したU4A細胞(JAK1欠損細胞系)中には存在していないが、STAT1の活性化は、実施例1またはIFNαの処理に関して、JAK1を形質導入したU4A細胞中に観察されており、このことは、図10のパネルAにおいて示される通り、ヒトJAK1の過剰発現により、U4A細胞中のJAK/STAT経路が再構成することを示している。インターフェロン刺激遺伝子(ISG)の誘導を確認するために、処理細胞をリアルタイムRT-PCRのために処理した。High Capacity cDNA Reverse Transcription Kit(Applied Biosystems社)を使用してcDNAを作製した。遺伝子発現は、HT7900 FAST System(Invitrogen社)において、TaqMan Fast Universal PCR Master Mix(Applied Biosystems社)、および遺伝子特異的プローブ、ならびにマウスプライマーを使用して測定した。ハウスキーピング遺伝子として、アクチンおよびGAPDHを正規化に使用した。データは、△△Ct法により算出し、倍率変化は、非処理対照試料と比較して決定した。
【０４１６】
様々な処理に関する、OAS2およびCXCL9の遺伝子発現を図10のグラフBに示している。実施例1は、OAS2について、親細胞系(2fGH)においてIFNαまたはIFNβで観察されたレベルと類似した、mRNAの著しい増加を引き起こした。ガンマ活性化シグナル(GAS)遺伝子の発現である、CXCL9は、2fGH細胞中、IFNγ処理でしか観察されなかった。興味深いことに、JAK1を形質導入したU4A細胞では、実施例1による処理によって、IFNγ処理のそれと似ているCXCL9の顕著な上方調節が生じた。JAK1を形質導入したU4A細胞中のOAS2発現は、処理間で相対的に似ていた。この観察により、実施例1による処理は、JAK1を形質導入したU4A細胞の状況ではII型IFNγ経路を模倣することができることが示され、IFN受容体ではなくJAK1が、実施例1の活性化の重要因子であることを暗示している。
【０４１７】
[実施例40]
マウスのインビボにおけるISG誘導の確認
Balb/cナイーブマウスをCharles River Laboratories社(Wilmington、MA)から購入し、静脈内にマウスIFNα2(30ug/kg)を投与するか、または実施例1(ソルトール/ポリエチレングリコール400の30/70%中で300mg/kg)を経口で投与した。次に、試料を収集するため、0.5、2、6、8、および24時間時にCO2吸入によって、マウスを安楽死させた。投与量群あたり4匹のマウスを試験した。
【０４１８】
RNAの単離に関すると、製造元のプロトコルに従って、RNAprotect(商標)tube(Qiagen社)中に血液を集め、RNeasy Protect(商標)animal blood kit(Qiagen社)により処理した。RNAを保存するため、30〜200mgの組織片をRNAlater(商標)solution(Invitrogen社)中に、使用するまで保管した。RNAの単離に関すると、製造元のプロトコルに従って、TissueLyser(商標)system(Qiagen社)を使用してホモジナイズし、RNeasy 96 Universal Tissue Kit(商標)(Qiagen社)により処理した。DNAの汚染をなくすため、オンプレートDNase digestionを、RNA精製中に含ませた。
【０４１９】
リアルタイムRT-PCRに関しては、High Capacity cDNA Reverse Transcription Kit(商標)(Applied Biosystems社)を使用してcDNAを作製した。遺伝子発現は、HT7900 FAST System(商標)(Invitrogen社)において、TaqMan Fast Universal PCR Master Mix(商標)(Applied Biosystems社)、および遺伝子特異的プローブ、ならびにマウスプライマーを使用して測定した。ハウスキーピング遺伝子として、アクチンおよびGAPDHを正規化に使用した。データは、△△Ct法により算出し、倍率変化は、非処理対照試料と比較して決定した。
【０４２０】
図6に示される通り、実施例1(グラフA)またはマウスIFNα(グラフB)について、様々なISGおよびサイトカインの遺伝子発現が経時的に示された。実施例1は、MX1、OAS1A、OAS2、CXCL10、ISG15、およびIL6について、薬物動態的にCmaxに至る時間と相関する6〜8時間時に、mRNAの顕著な増加を引き起こした。興味深いことに、ISGの上方調節は、24時間持続しているように見える一方、IFNαによる誘導は24時間までに明らかに減少した。
【０４２１】
[実施例41]
ISG(実施例11によるインビボ誘導)の用量応答
雄のナイーブCD-1マウスは、Charles Rivers Laboratories社(Wilmington、MA)から得て、実施例11を用量応答(0、200、600、および1000mg/kg、用量群あたり3匹)で、強制経口投与により投与した。用量200mg/kgは、0.5%HPMC/0.1%Tween80中に存在する一方、他の用量は、30%ソルトール/70%PEG400に存在した。24時間時に、上に記載した通り、血液および組織を収集して処理した。様々なISGおよびサイトカインの遺伝子発現をリアルタイムRT-PCRによってモニターした(詳細については、上記を参照されたい)。
【０４２２】
図7に示される通り、ISGの誘導は、すべての組織中の所与の用量と相関があるように思われた。
【０４２３】
[実施例42]
実施例1の抗ウイルス活性の広域スペクトル
実施例1の抗ウイルス活性の広域スペクトルを、他のウイルスに対する効力に関して試験することにより評価した。(図8を参照されたい)。こうしたウイルスの1つを選択し、実施例1による、呼吸系発疹ウイルス(RSV)、マイナス鎖RNAウイルスの複製阻害も、プラークアッセイにおいて実証した。<0.001の感染多重度において、HEp-2細胞層上にRSV(ロングフォーム)を接種した。感染の4時間後、この接種物を、MEM、および様々な濃度の実施例1またはIFNαを含有している0.3%アガロースにより置き換えた。プラークが目視可能になるまで、細胞を最大5〜6日間インキュベートした。次に、細胞を3%ホルムアルデヒドにより固定化し、視覚化のためにニュートラルレッドにより染色した。
【０４２４】
図9に示される通り、DMSOのみで処理したもので観察されるものと比較して、1μMの実施例1の処理により、プラーク数は低下した。5μMの実施例1では、目視可能で鮮明なプラークは観察されず、RSV複製は、実施例1の処理によって、かなり妨げられたことが示唆される。同様に、1000U/mlのIFNαの処理により、プラーク数およびサイズが顕著に低下した。
【０４２５】
[実施例43]
ヒト皮膚角化細胞における、本明細書で記載されるある種の化合物によるJAK/STAT経路の誘導
この実施例により、本明細書に記載されているある種の化合物は、ヒト皮膚細胞(角化細胞)において、JAK/STATおよびインターフェロン経路を誘導し得ること、したがって、こうした細胞の抗ウイルス能力を向上させる可能性があることが示される。ヒト角化細胞の抗ウイルス能力の誘導は、例えば、尋常性疣贅を引き起こすヒトパピローマ感染症など、ヒト皮膚もしくは粘膜上またはそれらの中におけるウイルス感染症を治療する、および/または予防する方法をもたらすことを実現可能にし得る。
【０４２６】
最初に、培地単独、培地+0.1%DMSO、本明細書に記載した表1および表2(実施例1、実施例2、実施例11、および化合物番号89(陰性対照として))中のいくつかの推定上のJAK/STAT活性化剤を10μM含有している培地、または陽性対照のインターフェロン-アルファ(IFNアルファ)組換えタンパク質を100U/mL含有している培地のいずれかを含有している培地と共に、培養したヒト角化細胞からなる再構築ヒト表皮(「RHE」)を、三連で、5%CO2を含む加湿雰囲気中、37℃で6時間および72時間、インキュベートした。
【０４２７】
インキュベート期間の終了時に、RHE組織を2つの断片に切断した。1つ目の断片は、全体のサイズの1/4とし、もう1つの断片は全体のサイズの3/4とした。次に、小さい方の断片(1/4)は、リアルタイムの量的PCRによる、MX1およびOAS2などのインターフェロン刺激遺伝子[ISG]、ならびにIL-6のRNA単離および遺伝子発現の解析に使用し、大きい方の断片(3/4)は、タンパク質抽出およびStat1リン酸化反応のウエスタンブロット解析に使用した。
【０４２８】
図11中のウエスタンブロット解析は、前記の推定上のJAK/Stat活性化剤(実施例1、実施例2、および実施例11)により処理した三連のすべてのRHE培養物、および陽性対照、INFアルファに関して、6時間および72時間時においてStat1がリン酸化反応されていることを示した(図11)。陰性対照(化合物第89番、培地単独、および培地+0.1%DMSO)は、いかなる時間点においても、Stat1がリン酸化反応されていることを示さなかった。
【０４２９】
JAK/Stat活性化剤(実施例1、実施例2、および実施例11)処理後6時間および72時間時の遺伝子発現解析により、RHEにおけるIFNアルファ(図12)と同様に、MX1、OAS2、およびIL-6を含むISG発現が、顕著に上方調節(>10倍)されることが示されている。JAK/STAT活性化剤アッセイにおいて陰性陰性対照であった、密接に関連する類似化合物第89番を、本実験における陰性対照として使用した。総合すると、これらのデータにより、ヒト角化細胞は、JAK/Stat活性化剤によって刺激され得ること、およびヒト皮膚細胞において抗ウイルス応答を誘導する可能性を有することが実証される。
【０４３０】
[実施例44]
JAK/STAT活性化剤は、1106 KERTr(E6/E7転換)ヒト角化細胞中のインターフェロン刺激遺伝子(ISG)発現を誘導する
この実施例により、本発明のある種のJAK/STAT活性化剤(化合物)が、1106 KERTr(E6/E7転換)ヒト角化細胞中のインターフェロン刺激遺伝子(ISG)発現を誘導することができることが示される。HPV18型由来のHE6およびE7を発現する角化細胞を、培地単独、培地+0.1%DMSO、JAK/Stat活性化剤(JAK/Stat活性化剤(実施例1、2、11および89[不活性])の各々を10μM含有している培地、またはIFNアルファ組換えタンパク質を100U/mL含有している培地のいずれかを含有する培地により、5%CO2を含む加湿雰囲気中、68時間および72時間、37℃で、三連で処理した。インキュベートの終了時に、RNA単離のために細胞を採取した。JAK/Stat活性化剤(実施例1、2および11)処理後8時間および72時間時の遺伝子発現解析により、RHEにおけるIFNアルファ(図12)と同様に、MX1、OAS2、およびIL-6を含むISG発現が、図13〜15において顕著に上方調節(>100倍)されることが示されている。JAK/STAT活性化剤アッセイにおいて陰性対照であった、密接に関連する類似実施例第89番を、本実験における陰性対照として使用した。これらの結果により、JAK/STAT活性化剤は、E6およびE7によるISG阻害に打ち勝つことができること、およびヒトパピローマウイルス感染症に対して潜在的な治療効果(これにより、例えばいぼの治療)を有することが示唆される。
【０４３１】
[実施例45]
錠剤用製剤
以下の成分をよく混合し、圧縮して一本割線入り錠剤とした。
【０４３２】
成分                              錠剤あたりの量(mg)
化合物                            400
コーンスターチ                    50
クロスカルメロースナトリウム      25
ラクトース                        120
ステアリン酸マグネシウム          5
[実施例46]
カプセル剤用製剤
次の成分をよく混合し、ハードシュルゼラチンカプセルに充填する。
【０４３３】
成分                              カプセルあたりの量(mg)
化合物                            200
ラクトース、噴霧乾燥              148
ステアリン酸マグネシウム          2
[実施例47]
懸濁剤用製剤
以下の成分を混合して、経口投与用懸濁剤を形成する。
【０４３４】
成分                              量
化合物                            1.0g
フマル酸                          0.5g
塩化ナトリウム                    2.0g
メチルパラベン                    0.15g
プロピルパラベン                  0.05g
グラニュー糖                      25.0g
ソルビトール(70%溶液)            13.00g
Veegum K(Vanderbilt Co.社)       1.0g
着香剤                            0.035mL
着色剤                            0.5mg
蒸留水                            l00mLまでのq.s.(十分量) 
[実施例48]
注射用製剤
以下の成分を混合して、注射用製剤を形成する。
【０４３５】
成分                              量
化合物                            0.2mg〜20mg
酢酸ナトリウム緩衝溶液            0.4M 2.0mL
HCl(1N)またはNaOH(1N)            適切なpHまでのq.s.
水(蒸留、無菌)                       20mLまでのq.s.
[実施例49]
坐剤用製剤
化合物とWitepsol(登録商標)H-15(飽和植物性脂肪酸のトリグリセリド、Riches-Nelson社、New York)とを混合することにより、総重量2.5gの坐剤を調製し、以下の組成を有している。
【０４３６】
成分                              量
化合物                            500mg
Witepsol(登録商標)H-15             残り
[実施例50]
局所用製剤
以下の成分を混合し、本発明の化合物の、皮膚いぼへの局所投与のための皮膚科用製剤にした。
【０４３７】
成分                              施用あたりの量(mg)
化合物(実施例2)                    0.05%
プロピレングリコール              10.0%
結晶性ワックス                    10.0%
セトステアリルアルコール          2.0%
流動パラフィン                    32.5%
ミリスチン酸イソプロピル          7.5%
*Arlacel(商標)165                   2.0%
一ステアリン酸ソルビタン          1.0%
ジメチコン360                     2.5%
イミドウレア                      0.2%
第二リン酸水素ナトリウム          0.06%
クエン酸、含水                    0.05%
純水                              100.0%になる量
[*ステアリン酸グリセリルおよびステアリン酸PEG100]
本発明は一部の実施形態を参照しながら上で示され、且つ記載されたが、詳述された特定の実験は、単に本発明を例示しているに過ぎないことは、当業者であれば容易に理解される。本発明の趣旨から逸脱することなく、様々な修正を行うことができることを理解すべきである。
【０４３８】
例えば、請求項を構成するために、この後に説明される特許請求の範囲は、その文言上の言い回しよりもいかなる形でも狭く解釈されると意図するものではなく、また、したがって、本明細書からの例示的実施形態は、特許請求の範囲中に読み取られると意図するものではない。したがって、本発明は、例示によって説明されており、且つ特許請求の範囲を限定するものではないことを理解されたい。したがって、本発明は、以下の特許請求の範囲によってしか限定されない。本出願中に引用されている、公報、交付特許、出願特許、書籍、および学術論文はすべて、それらの各々の全体が、参照により本明細書に組み込まれている。
【図１】
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【図２】
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【図３−１】
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【図３−２】
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【図４−１】
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【図４−２】
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【図５】
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【図６−１】
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【図６−２】
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【図６−３】
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【図６−４】
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【図７−１】
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【図７−２】
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【図８】
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【図９】
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【図１０−１】
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【図１０−２】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【国際調査報告】
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