(57)【要約】本発明は、毒性の有機錫化合物を回避しつつ、ボロン酸誘導体試薬、またはボロラン試薬を用いることによって、Ｎ−［５−（アミノスルホニル）−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−メチル−２−［４−（２−ピリジニル）フェニル］アセトアミドおよびそのメシレート一水和物塩の向上された、および短縮された合成、ならびに増加した長期間の安定性および医薬組成物からの放出動態を示す、Ｎ−［５−（アミノスルホニル）−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−メチル−２−［４−（２−ピリジニル）フェニル］アセトアミドのメシレート一水和物塩に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下に示すステップＡ及びステップＢに従って、Ｎ−［５−（アミノスルホニル）−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−メチル−２−［４−（２−ピリジニル）フェニル］アセトアミドを合成する方法。
ステップＡ：
次の一般式Ａ＊
【化１】
2014528948.tif 000019
（式中、Ｒ１は脱離基を表し、および
Ｒ２は１〜６個の炭素原子を有するアルキル基、または３〜６個の炭素原子を有するシクロアルキル基を表す。）
で表される化合物Ａを、
Ｒ１−ＯＨ、またはＲ１−Ｂ（ＯＲ）２の脱離下で、および、化合物Ａの中間体ボロン酸誘導体の形成下で、ボロン酸誘導体試薬、ボロラン試薬、ボリナン試薬、またはジボロン酸試薬と反応させるステップであって、
ここで、前記中間体ボロン酸誘導体は、後に精製される（４−ピリジン−２−イルフェニル）酢酸を直接得るために、塩基性条件下で、次の一般式Ｂ＊
【化２】
2014528948.tif 000020
（式中、Ｒ３は脱離基を表す。）
で表されるピリジン化合物Ｂと反応させるステップ。
ステップＢ：
ステップＡから得られる（４−ピリジン−２−イルフェニル）酢酸を４−メチル−２−（メチルアミノ）−１，３−チアゾール−５−スルホンアミド
【化３】
2014528948.tif 000021
と反応させ、
次の式
【化４】
2014528948.tif 000022
で表されるＮ−［５−（アミノスルホニル）−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−メチル−２−［４−（２−ピリジニル）フェニル］アセトアミドを得るステップ。
【請求項２】
ステップＣ：
Ｎ−［５−（アミノスルホニル）−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−メチル−２−［４−（２−ピリジニル）フェニル］アセトアミドをメタンスルホン酸と共に、有機溶媒および水の混合物中で、次の式
【化５】
2014528948.tif 000023
の結晶性Ｎ−［５−（アミノスルホニル）−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−メチル−２−［４−（２−ピリジニル）フェニル］アセトアミドメタンスルホン酸一水和物に変換すること、
をさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
Ｒ１およびＲ３は、互いに独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＭｓ、−ＯＴｆ、および−ＯＴｓから選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記ボロン酸誘導体試薬、ボロラン試薬、ボリナン試薬、またはジボロン酸試薬は、
【化６】
2014528948.tif 000024
から選択され、
式中、Ｒ’、Ｒ”、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、およびＲｆは、互いに独立して置換もしくは未置換の１〜１０個の炭素原子を有する直鎖アルキル基もしくは分岐アルキル基、または、置換もしくは未置換の３〜１０個の炭素原子を有するシクロアルキル基を表す、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記中間体ボロン酸誘導体試薬またはボロラン試薬の調製のために、前記試薬酢酸パラジウム、トリエチルアミンおよびトリフェニルホスフィン、またはＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２およびトリエチルアミンを使用する、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
ステップＢは、ＴＨＦ／ＮＭＰ溶媒混合物中でカップリング試薬としてＥＤＣ×ＨＣｌと共に行われる、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
有機溶媒および水中に前記Ｎ−［５−（アミノスルホニル）−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−メチル−２−［４−（２−ピリジニル）フェニル］アセトアミドを有する混合物は、昇温でメタンスルホン酸の付加で過飽和溶液を生じ、それから前記Ｎ−［５−（アミノスルホニル）−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−メチル−２−［４−（２−ピリジニル）フェニル］アセトアミドメタンスルホン酸一水和物は、延長された撹拌、混合、または冷却の後に結晶化する、請求項２に記載の方法。
【請求項８】
ステップＤ：
少なくとも一つの薬学的に許容できる担体、賦形剤、溶媒および／または希釈剤と共に、結晶性Ｎ−［５−（アミノスルホニル）−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−メチル−２−［４−（２−ピリジニル）フェニル］アセトアミドメタンスルホン酸一水和物の医薬組成物を調製すること、
をさらに含む、請求項１〜請求項７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
結晶性Ｎ−［５−（アミノスルホニル）−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−メチル−２−［４−（２−ピリジニル）−フェニル］アセトアミドメタンスルホン酸一水和物。
【請求項１０】
前記結晶性Ｎ−［５−（アミノスルホニル）−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−メチル−２−［４−（２−ピリジニル）−フェニル］アセトアミドメタンスルホン酸一水和物は、結晶性Ｎ−［５−（アミノスルホニル）−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−メチル−２−［４−（２−ピリジニル）−フェニル］アセトアミドメタンスルホン酸一水和物の多形であり、前記多形のＸ線回析パターンは、６．５、１２．９、１６．８、１８．９、１９．３、１９．５、２０．０、２２．４、２２．５、２３．２、２３．８、２５．５、２５．９、２８．８、３０．５、３２．７、および３５．７度の２−シータ角度値を含むことを特徴付けられる、請求項９に記載の結晶性Ｎ−［５−（アミノスルホニル）−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−メチル−２−［４−（２−ピリジニル）−フェニル］アセトアミドメタンスルホン酸一水和物。
【請求項１１】
図１Ａによって記述される多形形態、および／または、図１Ｄによって記述されるＸ線回析パターンを示す、請求項９に記載の結晶性Ｎ−［５−（アミノスルホニル）−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−メチル−２−［４−（２−ピリジニル）−フェニル］アセトアミドメタンスルホン酸一水和物。
【請求項１２】
アセチルサルチル酸、トリフルリジン、イドクスウリジン、フォスカーネット、シドホビル、ガンシクロビル、アシクロビル、ペンシクロビル、バラシクロビルおよび／またはファムシクロビルと組み合わせる、請求項９、請求項１０、または請求項１１に記載の結晶性Ｎ−［５−（アミノスルホニル）−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−メチル−２−［４−（２−ピリジニル）−フェニル］アセトアミドメタンスルホン酸一水和物。
【請求項１３】
感染症の治療および／または予防、ならびに／もしくは、感染症の伝染の予防のために使用される、請求項９、請求項１０、請求項１１、または請求項１２に記載の結晶性Ｎ−［５−（アミノスルホニル）−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−メチル−２−［４−（２−ピリジニル）−フェニル］アセトアミドメタンスルホン酸一水和物。
【請求項１４】
前記感染症は、単純ヘルペスウイルス感染症である、請求項１３に記載の結晶性Ｎ−［５−（アミノスルホニル）−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−メチル−２−［４−（２−ピリジニル）−フェニル］アセトアミドメタンスルホン酸一水和物。
【請求項１５】
少なくとも一つの薬学的に許容可能な担体、賦形剤、溶媒および／または希釈剤と共に、請求項９、請求項１０、または請求項１１に記載の結晶性Ｎ−［５−（アミノスルホニル）−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−メチル−２−［４−（２−ピリジニル）フェニル］アセトアミドメタンスルホン酸一水和物を含む医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、毒性の有機錫（スズ）化合物を回避しつつ、ボロン酸誘導体試薬またはボロラン試薬を用いることによりＮ−［５−（アミノスルホニル）−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−メチル−２−［４−（２−ピリジニル）フェニル］アセトアミドおよびそのメシレート一水和物塩の改良合成、ならびに増加した長期間の安定性および医薬組成物からの放出動態を示すＮ−［５−（アミノスルホニル）−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−メチル−２−［４−（２−ピリジニル）フェニル］アセトアミドのメシレート一水和物塩に関する。
［発明の背景］
Ｎ−［５−（アミノスルホニル）−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−メチル−２−［４−（２−ピリジニル）フェニル］アセトアミドの合成は、ＥＰ１２４４６４１Ｂ１の記載から公知であり、微粉化されたＮ−［５−（アミノスルホニル）−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−メチル−２−［４−（２−ピリジニル）フェニル］アセトアミドを含む錠剤の製剤のためのメタンスルホン酸を含む酸化合物の使用は、ＷＯ２００６／１０３０１１Ａ１に開示されている。
【０００２】
本発明の目的は、Ｎ−［５−（アミノスルホニル）−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−メチル−２−［４−（２−ピリジニル）フェニル］アセトアミドの改良合成および増加した長期間の安定性および改良された医薬組成物からの放出動態を示す安定塩、ならびに改良された放出動態を有する当該塩を含む医薬製剤を提供することである。
【０００３】
本発明の目的は、独立請求項の教示によって解決される。本発明のさらに有利な特徴、態様、詳細は、本出願の独立請求項、明細書、図、および実施例から明らかである。
［発明の説明］
本発明は、Ｎ−［５−（アミノスルホニル）−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−メチル−２−［４−（２−ピリジニル）フェニル］アセトアミドおよびそのメシレート塩の改良された新規な合成に関する。この改良された合成は、最先端の昔からある公知の合成と同じ化合物から出発するが、ボロン酸誘導体試薬またはボロラン試薬の使用によって３つの反応ステップを組み合わせる。この改良は、２つの分離および精製ステップを避けることによってより容易に合成を完結し、収率を増加させることもできる。
【０００４】
ＥＰ１２４４６４１の２１頁に記載されているような昔からある公知の合成は、２−ブロモピリジンから出発する。ステップ１において、２−トリメチルスタンナニルピリジン（ｔｒｉｍｅｔｈｙｌｓｔａｎｎａｎｙｌｐｙｒｉｄｉｎｅ）を、４５〜５０％収率（理論収率）で調製する。２−トリメチルスタンナニルピリジン（ｔｒｉｍｅｔｈｙｌｓｔａｎｎａｎｙｌｐｙｒｉｄｉｎｅ）を続いてエチル（４−ブロモフェニル）アセテートと反応させ、７５％収率でエチル（４−ピリジン−２−イルフェニル）アセテートを得る。三番目のステップにおいて、エチル（４−ピリジン−２−イルフェニル）アセテートを、約９５％の理論収率で（４−ピリジン−２−イルフェニル）酢酸に鹸化する。結果的に下記に示す最先端の合成は、
【０００５】
【化１】
2014528948.tif 000002
約３４％の全収率で、２つの分離ステップ及び精製ステップを含む三つのステップを含む。これらのステップは、時間を要し、所望の化合物を抽出および洗浄するための溶媒の使用ならびに所望の化合物を精製するための装置の使用を含む。
【０００６】
下記に示す本発明の合成は、
【０００７】
【化２】
2014528948.tif 000003
最先端の合成における二つの分離および精製ステップを避け、約４０％の全収率の理論収率で一つの段階において重要な中間体（４−ピリジン−２−イルフェニル）酢酸の合成を可能とするボロン酸誘導体試薬またはボロラン試薬またはボリナン試薬を用いることによって三つの別々のステップを組み合わせる。
【０００８】
追加された利益として、ボロン含有試薬の使用は、結果として生じるホウ酸副生成物を、水洗浄で容易に除去することができるので毒性の有機錫化合物を使用するより有利である。対照的に、有機錫化合物は処理廃棄の流れにおいて公知の問題があるだけでなく、結果として生じる下流合成の生成物を汚染するという弊害があることも知られている。（４−ピリジン−２−イルフェニル）酢酸を、４−メチル−２−（メチルアミノ）−１，３−チアゾール−５−スルホンアミドと反応させ、最終生成物にし、最終生成物をその後、下記に示すような明確なメシレート一水和物塩に変換する。
【０００９】
【化３】
2014528948.tif 000004
したがって、本発明は、次のステップによるＮ−［５−（アミノスルホニル）−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−メチル−２−［４−（２−ピリジニル）フェニル］アセトアミドおよびそのメシレート塩の合成方法に関する：
ステップＡ：次の一般式Ａ＊
【００１０】
【化４】
2014528948.tif 000005
（ここで、一般式Ａ＊の式中、Ｒ１は脱離基を表し、および
Ｒ２は１〜６個の炭素原子を有するアルキル基、または３〜６個の炭素原子を有するシクロアルキル基を表す。）
で表される化合物Ａを、Ｒ１−ＯＨ、またはＲ１−Ｂ（ＯＲ）２の脱離下で、および、化合物Ａの中間体ボロン酸誘導体の形成において、ボロン酸誘導体試薬、ボロラン試薬、ボリナン試薬、またはジボロン酸試薬と反応させること。
【００１１】
ここで、反応に好ましい触媒は、トリエチルアミンおよびトリフェニルホスフィンと共に酢酸パラジウム試薬系またはトリエチルアミンと共にＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２であり、
ここで、中間体ボロン酸誘導体を、後に、対応するカルボン酸塩のアルカリ性溶液として（４−ピリジン−２−イルフェニル）酢酸を得るために塩基性条件下で次の一般式Ｂ＊のピリジン化合物Ｂと反応させる。
【００１２】
【化５】
2014528948.tif 000006
（式中、Ｒ３は脱離基を表す。）
結果として生じる（４−ピリジン−２−イルフェニル）酢酸を、種々のｐＨで簡単な洗浄、およびクリアろ過（ｃｌｅａｒ  ｆｉｌｔｒａｔｉｏｎ）ステップに続く沈殿または結晶化によって精製し、好ましくは適切な量の塩基を用いて、（４−ピリジン−２−イルフェニル）酢酸の水性の酸性溶液のｐＨを３．５〜５．０、好ましくは３．８〜４．７に適切に調節することによって精製する。簡単な洗浄およびろ過ステップに加えて、例えば再結晶またはクロマトグラフィーによる（４−ピリジン−２−イルフェニル）酢酸または任意の中間体のさらなる精製を必要としない。
【００１３】
ステップＢ：ステップＡから得られる（４−ピリジン−２−イルフェニル）酢酸を４−メチル−２−（メチルアミノ）−１，３−チアゾール−５−スルホンアミド
【００１４】
【化６】
2014528948.tif 000007
と反応させ、
次の式
【００１５】
【化７】
2014528948.tif 000008
で表される、Ｎ−［５−（アミノスルホニル）−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−メチル−２−［４−（２−ピリジニル）フェニル］アセトアミドを得る。
【００１６】
Ｎ−［５−（アミノスルホニル）−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−メチル−２−［４−（２−ピリジニル）−フェニル］アセトアミドを、後に、最も好ましくは今までのところ未知なＮ−［５−（アミノスルホニル）−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−メチル−２−［４−（２−ピリジニル）フェニル］アセトアミドのメシレート塩の一水和物に（ステップＣとして）変換する。メシレート塩は、ＷＯ２００６／１０３０１１Ａ１に開示されるが、改良された特徴を示す特異的なモノメシレート一水和物塩ではないということを述べなければならない。
【００１７】
Ｎ−［５−（アミノスルホニル）−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−メチル−２−［４−（２−ピリジニル）フェニル］アセトアミドメタンスルホン酸一水和物を合成するための本発明の方法は、さらに前記メタンスルホン酸一水和物塩の医薬組成物の調製に関するステップＤを含んでよい。
【００１８】
ステップＤ：少なくとも一つの薬学的に許容できる担体、賦形剤、溶媒および／または希釈剤を用いて、結晶性Ｎ−［５−（アミノスルホニル）−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−メチル−２−［４−（２−ピリジニル）フェニル］アセトアミドメタンスルホン酸一水和物の医薬組成物を調製すること。
【００１９】
当該医薬組成物を、少なくとも一つの薬学的に許容できる担体、賦形剤、溶媒および／または希釈剤と共に結晶性Ｎ−［５−（アミノスルホニル）−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−メチル−２−［４−（２−ピリジニル）フェニル］アセトアミドメタンスルホン酸一水和物を混和するまたは混合することにより調製することができる。
【００２０】
本発明の方法は、さらにステップＤに続いてステップＥを含んでよい。
ステップＥ：アセチルサルチル酸、トリフルリジン、イドクスウリジン、フォスカーネット、シドホビル、ガンシクロビル、アシクロビル、ペンシクロビル、バラシクロビルおよび／またはファムシクロビルを、結晶性Ｎ−［５−（アミノスルホニル）−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−メチル−２−［４−（２−ピリジニル）フェニル］アセトアミドメタンスルホン酸一水和物ならびに少なくとも一つの薬学的に許容できる担体、賦形剤、溶媒および／または希釈剤に添加すること。
【００２１】
したがって、ステップＥの後、少なくとも一つの薬学的に許容できる担体、賦形剤、溶媒および／または希釈剤と共に結晶性Ｎ−［５−（アミノスルホニル）−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−メチル−２−［４−（２−ピリジニル）フェニル］アセトアミドメタンスルホン酸一水和物と組み合わせて、アセチルサルチル酸、トリフルリジン、イドクスウリジン、フォスカーネット、シドホビル、ガンシクロビル、アシクロビル、ペンシクロビル、バラシクロビルもしくはファムシクロビルを含む医薬組成物、またはアセチルサリチル酸およびトリフルリジンを含む医薬組成物、またはアセチルサリチル酸およびイドクスウリジンを含む医薬組成物、またはアセチルサリチル酸およびフォスカーネットを含む医薬組成物、またはアセチルサリチル酸およびシドホビルを含む医薬組成物、またはアセチルサリチル酸およびガンシクロビルを含む医薬組成物、またはアセチルサリチル酸およびアシクロビルを含む医薬組成物、またはアセチルサリチル酸およびペンシクロビルを含む医薬組成物、またはアセチルサリチル酸およびバラシクロビルを含む医薬組成物、またはアセチルサリチル酸およびファムシクロビルを含む医薬生成物を得る。
【００２２】
結果的に本発明は、少なくとも一つの薬学的に許容できる担体、賦形剤、溶媒および／または希釈剤と共に結晶性Ｎ−［５−（アミノスルホニル）−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−メチル−２−［４−（２−ピリジニル）フェニル］アセトアミドメタンスルホン酸一水和物、ならびに、アセチルサリチル酸、またはアシクロビル、またはペンシクロビル、または、アセチルサリチル酸およびアシクロビル、またはアセチルサリチル酸およびペンシクロビルを含む医薬組成物にも関する。いくつかの供給者は、名前アシクロビル（ａｃｉｃｌｏｖｉｒ）の代わりに名前アシクロビル（ａｃｙｃｌｏｖｉｒ）を使用する。
【００２３】
本願で使用される用語「脱離基」は、ヘテロリシス結合開裂において電子対と共に脱離する分子断片である。脱離基は、アニオン分子または中性分子であることができる。一般的なアニオン性脱離基は、Ｃｌ−、Ｂｒ−、およびＩ−などのようなハライド、ならびにパラ−トルエンスルホネート（「トシレート」、ＴｓＯ−）、トリフルオロメタンスルホネート（「トリフレート」、ＴｆＯ−、ＣＦ３ＳＯ２Ｏ−）、ベンゼンスルホネート（「ベシレート」、Ｃ６Ｈ５ＳＯ２Ｏ−）、またはメタンスルホネート（「メシレート」、ＭｓＯ−）などのようなスルホネートエステルである。
【００２４】
以下に示す一般式Ａ＊は、
【００２５】
【化８】
2014528948.tif 000009
フェニル基の４位に脱離基を有する全てのフェニル酢酸エステルを含める。
【００２６】
従って、Ｒ１は好ましくは、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＭｓ、−ＯＴｆ、および−ＯＴｓを表す。「−ＯＭｓ」基は−Ｏメシレートを示し、「−ＯＴｆ」基は−Ｏトリフレートを示し、「−ＯＴｓ」基は−Ｏトシレートを示す。
【００２７】
Ｒ２基は１〜６個の炭素原子を有するアルキル基、または３〜６個の炭素原子を有するシクロアルキル基を表し、好ましくは、−ＣＨ３、−Ｃ２Ｈ５、−Ｃ３Ｈ７、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ４Ｈ９、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｃ２Ｈ５、−Ｃ（ＣＨ３）３、−Ｃ５Ｈ１１、−Ｃ６Ｈ１３、シクロ−Ｃ３Ｈ５、シクロ−Ｃ４Ｈ７、シクロ−Ｃ５Ｈ９、シクロ−Ｃ６Ｈ１１を表す。より好ましくは、−ＣＨ３、−Ｃ２Ｈ５、−Ｃ３Ｈ７、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ４Ｈ９、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｃ２Ｈ５、−Ｃ（ＣＨ３）３および−Ｃ５Ｈ１１である。特に好ましくは、−ＣＨ３、−Ｃ２Ｈ５、−Ｃ３Ｈ７、および−ＣＨ（ＣＨ３）２である。
【００２８】
対応するジボロン酸のみならず様々なボロランおよびボリナンを、本願で開示される本発明の合成のステップＡにおいて使用することができる。好ましくは、次の一般式のボロランであり、
【００２９】
【化９】
2014528948.tif 000010
式中、Ｒ’およびＲ”は独立して互いに、任意に置換もしくは未置換の１〜１０個の炭素原子を有する直鎖アルキル基もしくは分岐アルキル基、または任意に置換もしくは未置換の３〜１０個の炭素原子を有するシクロアルキル基であり、または、Ｒ’およびＲ”は、ホウ素原子とともに複素環を形成することもでき、ここでＲ’およびＲ”は共に、置換もしくは未置換の２〜１０個の炭素原子を有する直鎖アルキレン基もしくは分岐アルキレン基を形成する。好ましくはＲ’およびＲ”は独立して互いに−ＣＨ３、−Ｃ２Ｈ５、−Ｃ３Ｈ７、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ４Ｈ９、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｃ２Ｈ５、−Ｃ（ＣＨ３）３、および−Ｃ５Ｈ１１を表す。環状ボロランは好ましい。
【００３０】
次のボロラン、ボリナン、およびジボロン酸誘導体は好ましい。
【００３１】
【化１０】
2014528948.tif 000011
式中、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、およびＲｆは、独立して互いに置換もしくは未置換の１〜１０個の炭素原子を有する直鎖アルキル基もしくは分岐アルキル基、または置換もしくは未置換の３〜１０個の炭素原子を有するシクロアルキル基を表す。好ましくは、１〜６個の炭素原子を有する直鎖アルキル基であり、最も好ましくは、−ＣＨ３、−Ｃ２Ｈ５、−Ｃ３Ｈ７、および−ＣＨ（ＣＨ３）２である。
【００３２】
上記ボロン含有化合物の特に好ましい例は、４，４，５，５−テトラメチル［１，３，２］ジオキサボロラン（ピナコールボラン）、［１，３，２］ジオキサボロラン、［１，３，２］ジオキサボリナン、５，５−ジメチル［１，３，２］ジオキサボリナン、４，６，６−トリメチル［１，３，２］ジオキサボリナン、４，４，６，６−テトラメチル［１，３，２］ジオキサボリナン、４，４，５，５，６，６−ヘキサメチル［１，３，２］ジオキサボリナン、ジイソプロポキシボラン、ヘキサヒドロベンゾ［１，３，２］ジオキサボロール、９，９−ジメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ−［６．１．１．６２，６］デカン、６，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．６２，６］デカン、Ｂ２Ｐｉｎ２（ビス（ピナコラト）ジボラン）、ビス（ネオペンチルグリコラト）ジボラン、およびカテコールボランである。
【００３３】
ステップＡにおいて、ボロン酸誘導体試薬、ボロラン試薬、ボリナン試薬、またはジボロン酸試薬を、中間体ボロラン試薬または中間体ボリナン試薬を得るために一般式Ａ＊の化合物Ａと反応させ、中間体ボロラン試薬または中間体ボリナン試薬は単離および精製されない。この反応は、トリフェニルホスフィン（ＰＰｈ３）、トリ−オルト−トリホスフィン（Ｐ（ｏ−Ｔｏｌ）３）、トリシクロヘキシルホスフィン（ＰＣｙ３）、トリ−ｔｅｒｔ．−ブチルホスフィン、１，４−ビス−（ジフェニルホスフィノ）−ブタン（ｄｐｐｂ）、および１，１’−ビス−（ジフェニルホスフィノ）−フェロセンｄｐｐｆと共に［Ｐｄ（ＯＡｃ）２］およびＰｄＣｌ２のようなパラジウム塩、またはトリエチルアミン（Ｅｔ３Ｎ）、ＮａＯＡｃ、ＫＯＡｃ、およびＫ３ＰＯ４などのような様々な有機塩基および無機塩基の存在下で、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、ファイバーキャット（Ｆｉｂｅｒｃａｔ）１０３２、およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２などのようなあらかじめ形成された触媒の組み合わせによって系内で調製された各触媒の使用によって支持されてよい。この反応のために７０℃〜１５０℃の温度、好ましくは８０℃〜１３０℃の温度、より好ましくは９０℃〜１１０℃の温度に加熱することが好ましい。さらに非プロトン性溶媒、および、好ましくは無極性溶媒、ならびに好ましくは、ベンゼン、またはトルエン、またはキシレンなどのような芳香族溶媒が使用される。
【００３４】
このステップＡは、廃棄の流れの精製過程においても、ヒトに使用するための最終的に薬になる反応の実際の生成物においても大きな問題となる毒性の有機錫化合物の使用を避けることによって最先端の合成を改良する。
【００３５】
中間体ボロン酸試薬を、続いて一般式Ｂ＊のピリジニル化合物と反応させる。一般式Ｂ＊のＲ３は脱離基を表す。したがって、Ｒ３は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＭｓ、−ＯＴｆ、および−ＯＴｓを表し、好ましくは−Ｃｌまたは−Ｂｒを表す。
【００３６】
対応する（４−ピリジン−２−イルフェニル）酢酸エステルを、系内で、エステル結合を開裂するために塩基水溶液と処理する。カップリング／鹸化ステップ中に反応混合物を適度な温度に、好ましくは４０℃〜９０℃の温度に、さらに好ましくは、４５℃〜８０℃の温度に、さらに好ましくは５０℃〜７０℃の温度に、最も好ましくは５５℃〜６５℃の温度に加熱することは、有利であり得る。
【００３７】
重要中間体（４−ピリジン−２−イルフェニル）酢酸の精製および単離後、（４−ピリジン−２−イルフェニル）酢酸を、単離および精製ステップのみを含む少なくとも４０％の理論収率で得た。
【００３８】
本願方法のさらなる利点は；
・有機溶媒（トルエン、ＭＩＢＫ、ＥｔＯＡｃ、ＭｅＴＨＦなど）を用いて水性のアルカリ性および酸性生成物溶液の連続的な洗浄による精製およびＰｄ除去である。
・チャコール／セライト処理によるさらなるＰｄ枯渇（ｄｅｐｌｅｔｉｏｎ）である。
・結晶化は中和によって（好ましくは５０〜７０℃で）アルカリ性または酸性水溶液のどちらからでも可能であることである。
【００３９】
続いて、（４−ピリジン−２−イルフェニル）酢酸を、ＥＰ１２４４６４１Ｂ１に記載される合成にしたがって調製された、式
【００４０】
【化１１】
2014528948.tif 000012
で表される、４−メチル−２−（メチルアミノ）−１，３−チアゾール−５−スルホンアミドと反応させ、式
【００４１】
【化１２】
2014528948.tif 000013
で表される、Ｎ−［５−（アミノスルホニル）−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−メチル−２−［４−（２−ピリジニル）フェニル］アセトアミドを得た。
【００４２】
ＷＯ０１／４７９０４Ａにおいて、アミドカップリング反応は、スケールアップ中に一般的に問題になる当該爆発性の特徴のため、ＤＭＦ中でＨＯＢＴ（１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール水和物）を用いることが記載されている。さらに最適化過程の間、溶媒ＤＭＦは様々な副生成物（ビルスマイヤー型ホルミル化から）の原因として検出されていた。
【００４３】
改良されたカップリング条件の試みは、ＮＭＰ／ＴＨＦの混合溶媒中でＨＯＢＴを用いずにＥＤＣ×ＨＣｌ（１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩）の成功利用を驚くほどもたらした。したがって、上述された方法のステップＢは、好ましくは、ＴＨＦ／ＮＭＰの比率が１０：１〜１：１を有するＴＨＦ／ＮＭＰ混合溶媒中でカップリング試薬としてＥＤＣ×ＨＣｌを用いて（ＨＯＢＴは用いないで）実行される。次のＴＨＦ／水からの再結晶は、＜５ｐｐｍのＰｄ枯渇（減少）をもたらした。カップリングおよび再結晶の全収率は＞８０％を達成することが可能である。
【００４４】
したがって、本発明は、本願で開示される合成によって得られる化合物Ｎ−［５−（アミノスルホニル）−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−メチル−２−［４−（２−ピリジニル）フェニル］アセトアミドにも関する。
【００４５】
Ｎ−［５−（アミノスルホニル）−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−メチル−２−［４−（２−ピリジニル）−フェニル］アセトアミドを、今までのところ最先端の技術においても開示されていなかった結晶性メシレート一水和物塩に後に変換した。化学量論的でないメシレート塩は、最先端の技術においてもすでに知られていたが、Ｎ−［５−（アミノスルホニル）−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−メチル−２−［４−（２−ピリジニル）−フェニル］アセトアミドのモル量につき一当量の水および一当量のメシレートを正確に有する明確で化学量論的なモノメシレート一水和物塩ではない。
【００４６】
したがって、本発明は、化合物Ｎ−［５−（アミノスルホニル）−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−メチル−２−［４−（２−ピリジニル）−フェニル］アセトアミドメタンスルホン酸一水和物に関し、特に本願で開示される合成によって得ることができる、および得られる結晶性Ｎ−［５−（アミノスルホニル）−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−メチル−２−［４−（２−ピリジニル）−フェニル］アセトアミドメタンスルホン酸一水和物のみならず、結晶性Ｎ−［５−（アミノスルホニル）−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−メチル−２−［４−（２−ピリジニル）−フェニル］アセトアミドメタンスルホン酸一水和物に関する。Ｎ−［５−（アミノスルホニル）−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−メチル−２−［４−（２−ピリジニル）−フェニル］アセトアミドメタンスルホン酸一水和物は実質的に純粋（９６重量％を超える、好ましくは＞９８重量％、より好ましく＞９９重量％の純度）であり、正確な一水和物であり、すなわち１ｍｏｌのＮ−［５−（アミノスルホニル）−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−メチル−２−［４−（２−ピリジニル）−フェニル］アセトアミドメタンスルホン酸一水和物は、図２および図３に示されるように通常の結晶中に１ｍｏｌの水および１ｍｏｌのメシレートを含む。
【００４７】
Ｎ−［５−（アミノスルホニル）−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−メチル−２−［４−（２−ピリジニル）−フェニル］アセトアミドの結晶性メシレート一水和物塩は、制御された条件下で結晶化によって、Ｎ−［５−（アミノスルホニル）−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−メチル−２−［４−（２−ピリジニル）−フェニル］アセトアミドの過飽和溶液およびメタンスルホン酸から形成される。結晶化のための好ましい条件は、昇温で、好ましくは３０℃〜９０℃の温度で、より好ましくは３５℃〜８０℃の温度で、さらにより好ましくは４０℃〜７０℃の温度で、さらにより好ましくは４５℃〜６０℃の温度で、最も好ましくは５０℃〜５５℃の温度で、Ｎ−［５−（アミノスルホニル）−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−メチル−２−［４−（２−ピリジニル）フェニル］アセトアミドの過飽和溶液を生じるＮ−［５−（アミノスルホニル）−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−メチル−２−［４−（２−ピリジニル）フェニル］アセトアミドを含む有機溶媒および水の混合物にメタンスルホン酸を付加することである。水と混和または共溶の有機溶媒は、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ｎ−ＰｒＯＨ、Ｉ−ＰｒＯＨ、アセトニトリル、ＴＨＦ、アセトンなどのような溶媒が好ましい。さらに、Ｎ−［５−（アミノスルホニル）−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−メチル−２−［４−（２−ピリジニル）フェニル］アセトアミドメタンスルホン酸一水和物の種晶をＮ−［５−（アミノスルホニル）−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−メチル−２−［４−（２−ピリジニル）フェニル］アセトアミドの過飽和混合物に、３０℃から９０℃に、好ましくは３５℃から８０℃に、より好ましくは４０℃から７０℃に、さらにより好ましくは４５℃から６０℃に、最も好ましくは５０℃から５５℃のように昇温で添加することも好ましい。さらに、この混合物を中程度の速度からゆっくりの速度で撹拌し、室温へゆっくり冷却することが好ましい。さらに、５分〜１５分かけてメタンスルホン酸を昇温で添加し、メタンスルホン酸の添加の完結後、生じる混合物をこの昇温温度で０．５〜５時間、より好ましくは１〜２時間保持しることが好ましい。室温への冷却は、１〜５時間以内、好ましくは２〜３時間以内で行われ、混合物は後に室温でさらに好ましい時間ゆっくり撹拌される。その後、結晶をろ過し、アルコール／水を用いて洗浄し、好ましくは、２０℃〜６０℃の温度、好ましくは、始めは２０℃で終わりは６０℃の温度で、真空下で乾燥させる。
【００４８】
Ｎ−［５−（アミノスルホニル）−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−メチル−２−［４−（２−ピリジニル）フェニル］アセトアミドの結晶性メシレート一水和物塩は、増加した長期間の安定性特性および特に医薬組成物からの所望のまたは改良された放出動態を示し、したがって、長期間安定な医薬組成物の調製を可能にする。Ｎ−［５−（アミノスルホニル）−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−メチル−２−［４−（２−ピリジニル）フェニル］アセトアミドの結晶性メシレート一水和物塩の長期間の安定性は、Ｎ−［５−（アミノスルホニル）−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−メチル−２−［４−（２−ピリジニル）フェニル］の遊離塩基と比較して優れている。
【００４９】
さらに、Ｎ−［５−（アミノスルホニル）−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−メチル−２−［４−（２−ピリジニル）フェニル］アセトアミドの結晶性モノメシレート一水和物塩は、遊離塩基型と比較して、または表１から明白であるように他の塩と比較して多形安定性も示す。多形は一つより多くの結晶構造または固体形に存在するために固形物の能力を示す。
【００５０】
【表１】
2014528948.tif 000014
塩酸塩およびトシレート塩のみならず遊離塩基形は、低い熱的および低い多形安定性の水和物を形成する。穏やかな加熱（約５０℃から６０℃）に対して、水含有量は減少し、生成および形成中に、これらの塩および遊離塩基形を、取り扱うこと、および処理することが非常に難しくなるだろう。対照的にモノメシレート塩の水和物は、ＴＧＡによって判断されるように、１００℃を超えるかなり高い温度で熱的に安定であり多形安定である。
【００５１】
Ｎ−［５−（アミノスルホニル）−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−メチル−２−［４−（２−ピリジニル）−フェニル］アセトアミドの遊離塩基は室温で４つの多形および非晶形で存在する。さらに、様々な溶媒和物を、溶媒に依存する遊離塩基のために検出することができる。先行技術に従って合成された全てのバッチは、示差走査熱量測定によって一つより多くの融解ピークを示すので、現在利用できるデータは、熱力学的に最も安定な形の同定を可能にしない。遊離塩基の物理化学的特性のみならず様々な塩（塩酸塩ＨＣｌ、メシレートＭｓＯＨ、トシレートＴｓＯＨ）の物理化学的特性を調査し比較した（表２参照）。
【００５２】
【表２】
2014528948.tif 000015
Ｎ−［５−（アミノスルホニル）−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−メチル−２−［４−（２−ピリジニル）−フェニル］アセトアミドの遊離塩基の二塩酸（２×ＨＣｌ）塩、ジメシレート（２×ＭｓＯＨ）塩、ジトシレート（２×ＴｓＯＨ）塩、およびベンゾエート（１×ＰｈＣＯＯＨ）塩は、化学量論の基準に適合していない。加えて、一塩酸塩の水和物は、保存中の結晶化度の低下を示す。さらに、遊離塩基およびモノトシレートは、低い熱的安定性を有する水和物を形成し、錠剤の形成に対して不適切になる。これらの結果を上記表１に開示する。ここでは塩酸塩形、トシレート塩形、及び遊離塩基形の多形不安定性が考察される。そして、驚くことに本発明のモノメシレート塩のみが、製造、過程、および形成を特に薬学的スケールにおいて可能にするための所望の多形安定性および熱的安定性を示した。
【００５３】
結晶性Ｎ−［５−（アミノスルホニル）−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−メチル−２−［４−（２−ピリジニル）−フェニル］アセトアミドメタンスルホン酸一水和物を調製するための一つの可能性は、１０体積エタノール／水（１：１）中に塩基を溶解し、メタンスルホン酸の１．１５当量を５０〜５５℃で５〜１５分の間に付加し、０．５ｍｏｌ％の最終生成物と混合させて、１〜１．５時間、５０℃でエージングし、２．５時間２０℃〜２５℃に冷却することであった。
【００５４】
さらに１時間撹拌後、結晶性メシレート一水和物を、ろ過および真空で乾燥させることによって単離し＞９５％収率で得た。この手順を用いて、Ｎ−［５−（アミノスルホニル）−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−メチル−２−［４−（２−ピリジニル）−フェニル］アセトアミドメタンスルホン酸一水和物を、２ｐｐｍより低い残留Ｐｄを含む９９％を超える純度で、収率および純度に関して再現性良く調製することができる。
【００５５】
さらに、結晶性Ｎ−［５−（アミノスルホニル）−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−メチル−２−［４−（２−ピリジニル）−フェニル］アセトアミドメタンスルホン酸一水和物を定義された安定な多形で調製することができ、さらに低い溶解性の遊離塩基形の共沈は、上記の手順を適用して避けられる。結果として本発明の結晶性メシレート一水和物は、遊離または実質的に遊離の遊離塩基である。
【００５６】
本発明の結晶性メシレート一水和物塩はさらに、長期間安定性研究において安定性（純粋なＡＰＩとして、および医薬製剤において）を示し、医薬組成物からの増加した放出動態を示し、改良された生物学的利用能につながる。
【００５７】
図２からの証拠として、図２はＮ−［５−（アミノスルホニル）−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−メチル−２−［４−（２−ピリジニル）フェニル］アセトアミドメタンスルホン酸一水和物の単一結晶Ｘ線構造分析を示し、塩はメシレートおよびプロトン化されたピリジニル環との間で形成される。さらに、正確に１モル当量の水が、結晶構造に取り込まれ、水分子の水素原子は二つの異なるメシレート分子の酸素原子と水素結合を形成する。結晶格子においてこの明確に定義された位置（図３参照）は、水が１６０℃で出発して高い温度でのみ結晶から放出されるという事実によって確認された。したがって、本発明の化合物は、Ｎ−［５−（アミノスルホニル）−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−メチル−２−［４−（２−ピリジニル）フェニル］アセトアミドの明確なモノメシレートおよび一水和物である。
【００５８】
本発明に係る結晶性Ｎ−［５−（アミノスルホニル）−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−メチル−２−［４−（２−ピリジニル）−フェニル］アセトアミドメタンスルホン酸一水和物は、ヘルペスウイルス感染症の治療および／または予防、および／または一つのヘルペスウイルスもしくは複数のヘルペスウイルスの伝染の予防のための医薬組成物の調製のための有用な化合物である。健康なボランティアにいて単一および複数の投与量適用から生じる薬物動態学的データは、一日に一度の投与計画または一週間に一度のような少ない頻度の投与計画で示す長く続く半減期を有する時間プロファイルにわたって好ましい血漿濃度を示した。ヒトにおける血漿濃度は、様々な動物モデルでの単純ヘルペスウイルス感染症を効果的に治療するために、および細胞培養におけるウイルス複製を防止するために十分なインビボおよびインビトロ実験で到達した血漿濃度を上回った。
【００５９】
驚くことに結晶性Ｎ−［５−（アミノスルホニル）−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−メチル−２−［４−（２−ピリジニル）−フェニル］アセトアミドメタンスルホン酸一水和物は、ヘルペスウイルスに対して、およびヘルペスウイルスによって、主に単純ヘルペスウイルスによって引き起こされる感染症に対して高く活性を示すことが明らかになった。したがって、本発明の結晶性Ｎ−［５−（アミノスルホニル）−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−メチル−２−［４−（２−ピリジニル）−フェニル］アセトアミドメタンスルホン酸一水和物は、単純ヘルペスウイルスによって引き起こされる病気の治療および／または予防、および／または、一つのヘルペスウイルスもしくは複数のヘルペスウイルスの伝染の予防のために特に有用である。
【００６０】
単純ヘルペスウイルス（ＨＳＶ、亜型１および２）の感染症は、感染部位に基づいて複数の明らかな疾患の一つに分類される。口腔顔面のヘルペスウイルス感染症は、視覚的な症状が口語的に単純ヘルペスまたは熱性疱疹と呼ばれ、顔面および口に感染する。口腔顔面ヘルペスは感染症の最も一般的な形である。陰部ヘルペスは、単純ヘルペスウイルス感染症のなかで二番目に一般的な形である。陰部ヘルペスは、大部分はＨＳＶ−２のみによって引き起こされると信じられているけれども、陰部ＨＳＶ−１感染症は増加している。疱疹ひょう疽、剣状ヘルペス、眼性ヘルペス（角膜炎）、脳ヘルペス感染症脳炎、モラレー（Ｍｏｌｌａｒｅｔ’ｓ）髄膜炎、新生児ヘルペス、およびおそらくベル麻痺などの他の疾患もまた単純ヘルペスウイルスによって引き起こされる。
【００６１】
さらに、本発明は、抗炎症剤と組み合わせた結晶性Ｎ−［５−（アミノスルホニル）−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−メチル−２−［４−（２−ピリジニル）−フェニル］アセトアミドメタンスルホン酸一水和物に関する。特に好ましくは、結晶性Ｎ−［５−（アミノスルホニル）−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−メチル−２−［４−（２−ピリジニル）−フェニル］アセトアミドメタンスルホン酸一水和物およびアセチルサリチル酸の組み合わせである
さらに、本発明は、抗ウイルス剤と組み合わせた結晶性Ｎ−［５−（アミノスルホニル）−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−メチル−２−［４−（２−ピリジニル）−フェニル］アセトアミドメタンスルホン酸一水和物に関する。さらに抗ウイルス剤は、好ましくは代謝拮抗剤であり、最も好ましくは、核塩基類似体薬、ヌクレオチド類似体薬、またはヌクレオシド類似体薬である。さらなる抗ウイルス剤は、ヘルペスウイルスに対して、および／または一つのヘルペスウイルス、もしくは複数のヘルペスウイルスの伝染にたいして有用であり、限定されないが、トリフルリジン、イドクスウリジン、フォスカーネット、シドホビル、ガンシクロビル、アシクロビルもしくはペンシクロビルもしくはアシクロビルのプロドラッグであるバラシクロビルもしくはペンシクロビルのプロドラッグであるファムシクロビルを含む薬物の群から選択されるか、またはトリフルリジン、イドクスウリジン、フォスカーネット、シドホビル、ガンシクロビル、アシクロビルもしくはペンシクロビルもしくはアシクロビルのプロドラッグであるバラシクロビルもしくはペンシクロビルのプロドラッグであるファムシクロビルからなる群から選択されるとさらに好ましい。最も好ましくは、結晶性Ｎ−［５−（アミノスルホニル）−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−メチル−２−［４−（２−ピリジニル）−フェニル］アセトアミドメタンスルホン酸一水和物、およびアシクロビルまたはペンシクロビルまたはアシクロビルのプロドラッグであるバラシクロビルまたはペンシクロビルのプロドラッグであるファムシクロビルの組み合わせである。
【００６２】
結晶性Ｎ−［５−（アミノスルホニル）−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−メチル−２−［４−（２−ピリジニル）−フェニル］アセトアミドメタンスルホン酸一水和物およびさらなる活性化剤（抗炎症剤、免疫調節剤、抗ウイルス剤など、例えば、治療ワクチン、ｓｉＲＮＡ、アンチセンスオリゴヌクレオチド、ナノ粒子、または、ｎ−ドコサノールなどのようなウイルス取り込み阻害剤）を、一つの単一医薬組成物で、または一つより多くの医薬組成物で、同時に投与してよく、ここで各組成物は少なくとも一つの活性化剤を含む。
【００６３】
本発明の化合物は好ましくは、少なくとも一つの薬学的に許容できる担体、賦形剤、溶媒、および／または希釈剤と共に結晶性Ｎ−［５−（アミノスルホニル）−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−メチル−２−［４−（２−ピリジニル）フェニル］アセトアミドメタンスルホン酸一水和物を含む医薬組成物の調製のために使用される。使用される結晶性Ｎ−［５−（アミノスルホニル）−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−メチル−２−［４−（２−ピリジニル）フェニル］アセトアミドメタンスルホン酸一水和物は、Ｎ−［５−（アミノスルホニル）−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−メチル−２−［４−（２−ピリジニル）フェニル］アセトアミドの遊離または実質的に遊離の遊離塩基である。
【００６４】
本発明の医薬組成物は、公知の方法において、従来の固体担体または液体担体および慣習的に薬学的に調製され添加剤中で、適切な用量レベルで調製されることができる。好ましい調製物は、口腔投与に適用されてよい。これらの投与形態は、例えば、錠剤（ｐｉｌｓ）、錠剤（ｔａｂｌｅｔｓ）、フィルム錠剤、被覆錠剤、カプセル、リポソーム製剤、マイクロ製剤、ナノ製剤、粉剤、および付着物（ｄｅｐｏｓｉｔｓ）を含む。
【００６５】
本発明に係る医薬組成物は、好ましくは５〜７０重量％、より好ましくは１０〜３０重量％の結晶性Ｎ−［５−（アミノスルホニル）−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−メチル−２−［４−（２−ピリジニル）−フェニル］アセトアミドメタンスルホン酸一水和物を含む（全ての割合（ｐｅｒｃｅｎｔａｇｅ）データは、医薬調製物の重量に基づく重量割合（ｐｅｒｃｅｎｔａｇｅ）である）。医薬組成物は、単一投与に基づかれる約２〜６００ｍｇの結晶性Ｎ−［５−（アミノスルホニル）−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−メチル−２−［４−（２−ピリジニル）−フェニル］アセトアミドメタンスルホン酸一水和物、好ましくは５〜５００ｍｇ、より好ましくは１０〜３００ｍｇ、特に好ましくは２０〜２００ｍｇの結晶性Ｎ−［５−（アミノスルホニル）−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−メチル−２−［４−（２−ピリジニル）−フェニル］アセトアミドメタンスルホン酸一水和物を含む。本発明に係る医薬組成物は、任意に一つ以上の充填剤を含み、充填剤は、例えば、微結晶性セルロース、ファイバーセルロース、リン酸カルシウム、およびマンニトールからなる群から選択される。本発明によると好ましくは、微結晶性セルロースおよびマンニトールが使用される。医薬組成物は、２０〜８０％、好ましくは４０〜８０％、特に好ましくは４５〜７０％の微結晶性セルロース、および１〜４０％、好ましくは５〜３０％、特に好ましくは１０〜２０％マンニトールを適切に含む。
【００６６】
本発明に係る医薬調製物は、少なくとも一つの崩壊補助剤を含んでよく、崩壊補助剤は、例えばデンプン、プレゼラチン化デンプン、グリコール酸デンプン、クロスリンクされたポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム（＝クロスカルメルロースナトリウム）およびカルボキシメチルセルロースの他の塩からなる群から選択される。二つの崩壊剤の混合物を使用することもできる。本発明によると、クロスカルメルロースナトリウムの使用が好ましい。医薬組成物は、３〜３５％、好ましくは５〜３０％、特に好ましくは５〜１０％の崩壊補助剤を適切に含む。本発明の医薬調製物は、脂肪酸および脂肪酸の塩からなる群から選択される少なくとも一つの潤滑剤を含んでよい。本発明によるとステアリン酸マグネシウムの使用が特に好ましい。
【００６７】
本発明の医薬組成物は、フロー剤を含んでよく、フロー剤はコロイド無水シリカ、またはタルク粉末であることができる。本発明によるとコロイド無水シリカの使用が特に好ましい。フロー剤は、０．３〜２．０％、特に好ましくは０．４〜１．５％、最も好ましくは０．５〜１％の量で適切に使用される。
【００６８】
本発明の特に好ましい医薬組成物は、５％〜３０％の結晶性Ｎ−［５−（アミノスルホニル）−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−メチル−２−［４−（２−ピリジニル）−フェニル］アセトアミドメタンスルホン酸一水和物、５％〜１０％クロスカルメロースナトリウム、０．５〜０．７％ステアリン酸マグネシウム、４０％〜７０％微結晶性セルロース、１０％〜２０％マンニトール、および０．５％〜１％コロイド無水シリカを含む。
【００６９】
本発明に係る医薬組成物は、それらの必要な患者に一日に一度、約２０〜７５０ｍｇの結晶性Ｎ−［５−（アミノスルホニル）−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−メチル−２−［４−（２−ピリジニル）−フェニル］アセトアミドメタンスルホン酸一水和物の一日に一度の用量で投与されることができる。本発明に係る医薬組成物は、それらの必要な患者に一日に三度、一日に二度、一日に一度、一週間に三度、一週間に二度、または一週間に一度投与されることもできる。一週間に三度、一週間に二度、または一週間に一度の頻度での投与が好ましく、特に好ましくは一週間に一度の投与である。すなわち、４００ｍｇ〜６００ｍｇの本発明のＮ−［５−（アミノスルホニル）−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−メチル−２−［４−（２−ピリジニル）−フェニル］アセトアミドメタンスルホン酸一水和物の一週間に一度の投与である。さらに、本発明のメシレート一水和物の投与を、高いローディング用量、例えば４００ｍｇ〜８００ｍｇの最初の単一用量で始め、治療期間にわたって一日につき、または一週間につき１００ｍｇ〜１５０ｍｇのより低い用量で投与を続けると好ましい。
【００７０】
さらに、本発明は好ましい非経口適用のための医薬組成物も含む。さらなる投与方法は、皮膚適用、皮内（ｉｎｔｒａｄｅｒｍａｌ）適用、胃内適用、皮内（ｉｎｔｒａｃｕｔａｎ）適用、血管内適用、静脈内適用、筋肉内適用、腹膜内適用、鼻腔内適用、膣内適用、口内適用、経皮（ｐｅｒｃｕｔａｎ）適用、直腸適用、皮下適用、舌下適用、局所適用、または経皮（ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ）適用である。投与された医薬組成物は、典型的なビヒクルおよび／または希釈剤に加えて活性成分としてＮ−［５−（アミノスルホニル）−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−メチル−２−［４−（２−ピリジニル）−フェニル］アセトアミドメタンスルホン酸一水和物を含む。
【００７１】
さらに好ましいのは、皮膚適用または経皮適用のための結晶性Ｎ−［５−（アミノスルホニル）−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−メチル−２−［４−（２−ピリジニル）−フェニル］アセトアミドメタンスルホン酸一水和物の局所製剤である。好ましい局所製剤は、肌クリーム、肌ローション、エマルジョン、ゲル、懸濁液、軟膏、オイル、リップスティック、およびバルム（ｂａｌｍｓ）である。
【００７２】
製剤は、従来の担体、添加剤、および任意に他の成分を含んでよい。好ましい補助剤は、保存剤、抗酸化剤、安定化剤、溶解剤、および香気を含む群または保存剤、抗酸化剤、安定化剤、溶解剤、および臭気からなる群から生じる。
【００７３】
軟膏、ペースト、クリーム、およびゲルは、例えば動物性脂肪、植物性脂肪、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルクおよび酸化亜鉛またはこれらの物質の混合物などの少なくとも一つの従来の担体を含んでよい。溶液および乳剤は、例えば、水、エタノール、イソプロパノール、エチルカルボネート、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチルグリコール、油、特に綿実油、ピーナッツ油、コーン油、オリーブ油、ヒマシ油ならびに胡麻油、グリセロール脂肪酸エステル、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステルまたはこれらの物質の混合物などの、溶媒、可溶化剤、および乳化剤を含んでよい。懸濁液は、例えば水、エタノール、またはプロピレングリコールなどの液体希釈剤、例えば、エトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンならびにポリオキシエチレンソルビタンエステル、微結晶性セルロース、ベントナイト、寒天およびトラガカントなどの懸濁化剤、またはそれらの物質の混合物などのような従来の担体を含んでよい。
【００７４】
本発明の組成物は、脂質粒子を含んでよく、脂質粒子中に結晶性Ｎ−［５−（アミノスルホニル）−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−メチル−２−［４−（２−ピリジニル）−フェニル］アセトアミドメタンスルホン酸一水和物は輸送される。医薬組成物の製剤は、賦形剤を含んでもよく、賦形剤は、増粘剤、緩和剤、湿潤剤、界面活性剤、乳化剤、防腐剤、消泡剤、香水、ワックス、ラノリン、推進剤および染料などが組成物のこの型で通常使用される。
【００７５】
本発明の医薬組成物は、アルコール性ゲルとして存在してもよく、アルコール性ゲルは、結晶性Ｎ−［５−（アミノスルホニル）−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−メチル−２−［４−（２−ピリジニル）−フェニル］アセトアミドメタンスルホン酸一水和物、およびエタノール、プロピレングリコール、またはグリセロールのような一つ以上の低級アルコールまたは低級ポリオール、およびケイ質土のような増粘剤を含む。油アルコール性ゲルは、天然もしくは合成の油またはワックスも含む。ゲルは、アラビアゴム、キサンタンゴム、アルギン酸ナトリウム、セルロース誘導体、好ましくはメチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどのような有機物増粘剤、またはベントナイトなどのようなケイ酸アルミニウムなどの無機物増粘剤、またはポリエチレングリコールおよびステアリン酸ポリエチレングリコールの混合物もしくはポリエチレングリコールおよびジステアリン酸ポリエチレングリコールの混合物を含んでもよい。
【００７６】
本発明の医薬組成物は、次の防腐剤：フェノキシエタノール、ホルムアルデヒド溶液、パラベン、ペンタネジオール、またはソルビン酸を含んでよい。
薬学的に許容できる担体、賦形剤、および／または希釈剤として、好ましくはラクトース、デンプン、スクロース、セルロース、ステアリン酸マグネシウム、リン酸ジカルシウム、硫酸カルシウム、タルク、マンニトール、エチルアルコール（液体充填カプセル）のような不活性担体などの担体を使用することができ、適切な結合剤はデンプン、ゼラチン、天然糖、コーン甘味料、例えばアカシアなどの天然および合成ゴム、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコールおよびワックス、例えばスクロースなどのような糖、小麦コーン米およびジャガイモ由来のデンプン、例えばアカシア、ゼラチンとトラガカントなどのような天然ゴム、例えばアルギン酸、アルギン酸ナトリウムおよびアンモニウムカルシウムアルギンネートなどのような海草の誘導体、例えばメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、およびヒドロキシプロピルメチルセルロースなどのようなセルロース材、ポリビニルピロリドン、および例えばマグネシウムアルミニウムシリケートなどのような無機化合物；ホウ酸、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムまたはステアリン酸カリウム、ステアリン酸、高融点ワックスなどのような潤滑剤、ならびに例えば塩化ナトリウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、オレイン酸ナトリウム、ポリエチレングリコール、およびＤ，Ｌ−ロイシンなどのような他の水溶性潤滑剤；例えば、デンプン、メチルセルロース、グアーゴムなどのような崩壊剤（崩壊剤）、例えば、ナトリウムカルボキシメチルデンプンなどのような修飾デンプン、例えば、イナゴマメ、カラヤ、グアー、トラガカントおよび寒天などのような天然および合成ゴム、例えばメチルセルロースおよびカルボキシメチルセルロースナトリウムなどのようなセルロース誘導体、微結晶セルロース、ならびに例えば、クロスカルメロースナトリウムなどのような架橋微結晶セルロース、例えばアルギン酸およびアルギン酸ナトリウムなどのようなアルギネート、例えばベントナイトなどのような粘土ならびに発泡性混合物；着色剤、甘味料、香料、防腐剤を含み；グリデント（ｇｌｉｄｅｎｔｓ）は、例えば二酸化ケイ素およびタルクであり；適切な吸着剤は、粘土、酸化アルミニウムであり、適切な希釈剤は非経口的注射のための水または水／プロピレングリコール溶液、ジュース、例えばラクトース、スクロース、マンニトールおよびソルビトールなどの糖、小麦、コーンライス、およびジャガイモ由来のデンプン、ならびに、例えば微結晶セルロースなどのようなセルロースである。
【００７７】
次の実施例は、本発明の好ましい実施形態を明らかにすることを含む。続く実施例に開示される技術は、本発明の実施においてよく機能するために発明者によって開示される技術を表すことは当業者から評価されるべきであるので、当該実施のための好ましい態様を続けることを考慮されることができる。しかしながら、当業者は、本願の開示を考慮すると、いくつかの変化を開示される特定の実施形態にすることができ、本発明の精神および範囲から逸脱することのない同様または類似の結果をさらに得ることができる。
【００７８】
本発明の種々の態様のさらなる修正および代替的な実施形態は、本明細書を考慮して当業者に明らかになるだろう。したがって、本願明細書は、実例と解釈されるだけであり、当業者に本発明を実施する一般的な方法を教示するためにある。本願に示されるおよび記述される本発明の形態は、実施形態の実施例と見なすことができることを理解することができる。全て本発明のこの明細書を利用した後、当業者におそらく明らかになるように、要素および物質を本願で説明されたものおよび記述されたものに置換してよく、部分および過程を入れ替えてよく、本発明の特定の特徴を独立して利用してよい。変更は、次のクレームに記述されたように本発明の精神および範囲から逸脱することなく本願で記述される要素において行われ得る。
【図面の簡単な説明】
【００７９】
【図１Ａ】Ｎ−［５−（アミノスルホニル）−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−メチル−２−［４−（２−ピリジニル）フェニル］アセトアミドメタンスルホン酸一水和物の単結晶構造パラメータ（バッチＢＸＲ３ＮＣ１）を示す。
【図１Ｂ】単結晶データから算出されたＮ−［５−（アミノスルホニル）−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−メチル−２−［４−（２−ピリジニル）フェニル］アセトアミドメタンスルホン酸一水和物（バッチＢＸＲ３ＮＣ１）のＸ線粉末回析スペクトルを示す。
【図１Ｃ】測定された（青線）および算出された（赤線）Ｎ−［５−（アミノスルホニル）−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−メチル−２−［４−（２−ピリジニル）フェニル］アセトアミドメタンスルホン酸一水和物（バッチＢＸＲ３ＮＣ１）のＸ線粉末回析スペクトルのオーバーレイを示す。
【図１Ｄ】バッチＢＸＲ３ＮＣ１の測定されたＸ線粉末パターンを示す。
【図２】示された水素結合（水素ブリッジ）を有するＮ−［５−（アミノスルホニル）−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−メチル−２−［４−（２−ピリジニル）フェニル］アセトアミドメタンスルホン酸一水和物のＸ線構造を示す。ピリジニル環の窒素原子（右側底部）はプロトン化され、水素結合がその水素とメシレートアニオンの一つの酸素原子の間で形成し、ピリジニル環の窒素原子をプロトン化することになり、他の水素結合は、メシレートアニオンの他の酸素原子と水分子の水素原子との間で形成され、さらに、水分子の他の水素原子は、他のメシレートアニオンの酸素原子と水素結合を形成する。
【図３】結晶内パッキングとしてのＮ−［５−（アミノスルホニル）−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−メチル−２−［４−（２−ピリジニル）フェニル］アセトアミドメタンスルホン酸一水和物の単結晶Ｘ線構造解析を示す。フェニルピリジニル環系は、面内に配向され、互いに並行である。
【発明を実施するための形態】
【００８０】
［実施例］
定義：本願で使用される用語“１ｖｏｌ．”は、各出発物質の１ｋｇあたり１Ｌを指す（１ｖｏｌ．＝各物質または各出発物質の１ｋｇあたり１Ｌ）。
【００８１】
実施例１：Ｎ−［５−（アミノスルホニル）−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−メチル−２−［４−（２−ピリジニル）−フェニル］アセトアミドメタンスルホン酸一水和物の合成
ステップ１（鈴木−宮浦カップリングおよび鹸化）
不活性反応容器に、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(ＩＩ)クロリド（０．０１０ｅｑ）を充填し、再不活性化する。その後、トルエン（１．６５ｖｏｌ．）を加える。４０℃に加熱後、トリエチルアミン（３．００ｅｑ．）を加える。トルエン（０．８２ｖｏｌ．）中にエチル−４−ブロモフェニルアセテート（１．００ｅｑ．）を有する溶液を加える。結果として生じる懸濁液を９０〜９５℃に加熱し、ピナコールボラン（１．３０ｅｑ．）を６０〜９０分間にわたって投与する。９０〜９５℃で少なくとも後２時間撹拌を続け、ＨＰＬＣによって反応の変化を検査する。１０℃に冷却後、２−クロロピリジン（１．００ｅｑ．）を、反応混合物に充填する。その後、３０％ＮａＯＨ（６．００ｅｑ．）を加え、続いて５５〜６０℃に加熱する。この温度で少なくとも４時間撹拌を続け、ＨＰＬＣによって反応の変化を検査する。反応の変化が完結したとみなされた時点で、反応混合物を、０．８ｖｏｌ．の蒸留物が集められるまで、約３００ｍｂａｒで濃縮する。反応混合物を水（２．７２ｖｏｌ.）で希釈し、２０℃に冷却し、層を分離する。有機層を捨て、水層のｐＨを２０℃で３３％のＨＣｌの付加によってｐＨ１に調整する。ＭＩＢＫ（２．３０ｖｏｌ.）およびセライト（１６５ｇ／ｋｇ）を加え、結果として生じる混合物を少なくとも１５分間２０℃で撹拌し、固体を濾過によって取り除く。反応溶液およびフィルターケーキを連続して水でリンスし、混合した濾液を反応容器に再び移す。層を分離し、水層をＭＩＢＫで二回より多く洗浄する。水で希釈後、水性酸性生成物溶液を５５℃まで加熱し、底にはセライト、上部には活性化されたチャコールで満たされたプラグに通してろ過する。セライト／チャコールプラグを予熱水（０．５ｖｏｌ．、５５℃）でもう一度洗浄し、混合した濾液を反応容器に再び充填した。２０℃で、３０％ＮａＯＨの付加によってｐＨを〜３．０に調整し、生成溶液を６０℃まで加熱した。さらにｐＨを４．１〜４．３に調整するようにＮａＯＨを投与した。結果として生じる懸濁液を１〜１．５時間６０℃で撹拌し、２０℃まで冷却した。この温度で少なくとも１時間さらに撹拌した後、生成物をろ過し、水で２回洗浄し、Ｎ２の気流で予備乾燥し、５０〜６５℃で真空で最終的に乾燥させた。標準的収率：３８〜４２％。
【００８２】
ステップ２（アミドカップリング）
反応溶液をステップ１からの生成物（１．００ｅｑ．）、および４−メチル−２−（メチルアミンの）−１，３−チアゾール−５−スルホンアミド（１．０２ｅｑ．）で充填する。ＴＨＦ（７．０８ｖｏｌ．）およびＮＭＰ（１．１１ｖｏｌ.）を加える。結果として生じる懸濁液を、０℃まで冷却し、１−エチル−３−（ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１．２３ｅｑ．）を９０分間を超える時間にわたって等量ずつ４回で加える。０℃で少なくともあと２時間後、反応混合物を２０℃まで暖める。この温度で、さらに２時間撹拌を続け、ＨＰＬＣによって反応の変化を検査する。その後、１０〜１５℃で反応混合物の約２％（０．２ｖｏｌ．）を、少なくとも５分以内に水（１２．３ｖｏｌ）に加える。結果として生じる薄い懸濁液を少なくとも１時間１０〜１５℃で撹拌し、残存する大半の反応混合物を４時間を超える時間にわたって投与する。１０〜１５℃で少なくとも０．５時間撹拌を続け、溶液をろ過し、水で洗浄し、十分な乾燥と見なされるまでＮ２の定流でヌッチェ（ｎｕｔｓｃｈｅ）フィルターで乾燥させた（ＬＯＤ＜４５％ｗ／ｗ；ＬＯＤ：乾燥減量）。
【００８３】
供給用反応容器を、粗生成物、ＴＨＦ（８．１５ｖｏｌ．）、および水（粗生成物のＬＯＤに依存して１．１７ｖｏｌ．まで）で充填する。結果として生じる懸濁液を６０〜６５℃に加熱し、この温度で１時間撹拌する。ほとんど透明な溶液を、６０℃に加熱された加熱可能なレンズフィルターを用いて研磨濾過によって得る。供給用反応容器、移動線、およびフィルターを、ＴＨＦ（０．４４ｖｏｌ）および精製水の混合物で６０〜６５℃で連続してリンスする。混合した濾液を、分離反応容器に集め、５０〜５５℃に加熱する。反応容器の含有物に水（３．２３ｖｏｌ．）を少なくとも３０分にわたって投与する。５０〜５５℃で１〜１．５時間撹拌を続け、水（８．９３ｖｏｌ．）を２時間以内でゆっくり加える。５０℃で１〜１．５時間撹拌後、結果として生じる懸濁液を２．５時間にわたって５℃に冷却し、さらに０．５時間撹拌する。その後、溶液をろ過し、水（３×２．９６ｖｏｌ．）で洗浄し、Ｎ２の定流でヌッチェ（ｎｕｔｓｃｈｅ）フィルターで予備乾燥させた。最終的な乾燥を、コニカルドライヤを用いて５０〜６５℃で真空で達成する。標準収率：７８〜８３％。
【００８４】
ステップ３（塩形成）
反応容器をステップ２からの生成物（１．００ｅｑ．）、エタノール（４．９６ｖｏｌ．）、および水（４．９６ｖｏｌ．）で充填する。結果として生じる懸濁液を５０〜５５℃に加熱後、メタンスルホン酸（１．１５ｅｑ．）を＜１５分以内で加える。出発物質の完全な溶解を、添加の最後に典型的に観察する。次の５分以内に、撹拌速度を最小の許容速度に減らし反応混合物を、前述の実施例で所望の多形形態で調製されるＮ−［５−（アミノスルホニル）−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−メチル−２−［４−（２−ピリジニル）−フェニル］アセトアミドメタンスルホン酸一水和物（０．００５ｅｑ．）と混合する。５０〜５５℃で緩やかな撹拌を６０〜９０分間続け２．５時間を超えない時間の間に２０〜２５℃に冷却する。１時間を超える時間撹拌後、溶液をろ過し、５：２Ｖ／Ｖ（３．１０ｖｏｌ．）のエタノール／水で洗浄し、窒素の気流で予備乾燥させ、２０〜６０℃で真空で最終的な乾燥のために、コニカルドライヤに移す。標準収率：＞９５％。
【００８５】
実施例２：
微粉化された活性化合物として本発明に係るＮ−［５−（アミノスルホニル）−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−メチル−２−［４−（２−ピリジニル）−フェニル］アセトアミドの６０ｍｇ（遊離塩基形として算出される）を含む錠剤、
活性化合物約５９％の含有量（塗装されていない（ｎｏｎｖａｒｎｉｓｈｅｄ）錠剤に基づく）：
結晶性Ｎ−［５−（アミノスルホニル）−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−メチル−２−［４−（２−ピリジニル）−フェニル］アセトアミドメタンスルホン酸一水和物          ７７．０ｍｇ
アビセルＰＨ  １０１                １１８．０ｍｇ
ラクトース、微粉                    ４０．０ｍｇ
Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ                  ２０．０ｍｇ
ポリイニルピロリドン（Ｐｏｌｙｉｎｙｌｐｙｒｒｏｌｉｄｏｎｅ）  ２５          １０．０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム            ２．０ｍｇ
実施例３：
微粉化された活性化合物として本発明に係るＮ−［５−（アミノスルホニル）−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−メチル−２−［４−（２−ピリジニル）−フェニル］アセトアミドの３０ｍｇ（遊離塩基形態として算出される）を含む軟膏
結晶性Ｎ−［５−（アミノスルホニル）−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−メチル−２−［４−（２−ピリジニル）−フェニル］アセトアミドメタンスルホン酸一水和物、微粉化    ３８．４ｍｇ
酸化亜鉛                              ６０．０ｍｇ
滑石                                ６０．０ｍｇ
グリセロール                        １２０．０ｍｇ
プロピレングリコール                ４０．０ｍｇ
滅菌水                              ８０．０ｍｇ
実施例４：
微粉化された活性化合物として本発明に係るＮ−［５−（アミノスルホニル）−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−メチル−２−［４−（２−ピリジニル）−フェニル］アセトアミドの４０ｍｇ（遊離塩基形態として算出される）を含むゲル。
結晶性Ｎ−［５−（アミノスルホニル）−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−メチル−２−［４−（２−ピリジニル）−フェニル］アセトアミドメタンスルホン酸一水和物、微粉化    ５１．２ｍｇ
水酸化ナトリウム溶液                  ３０．０ｍｇ
１，２−プロパンジオール              ８０．０ｍｇ
グリセロール                          ２０．０ｍｇ
ポリアクリル酸                        ６０．０ｍｇ
滅菌水                                ２８０．０ｍｇ
実施例５：
微粉化された活性化合物として本発明に係るＮ−［５−（アミノスルホニル）−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−メチル−２−［４−（２−ピリジニル）−フェニル］アセトアミドの４０ｍｇ（遊離塩基形態として算出される）を含むゲル。
結晶性Ｎ−［５−（アミノスルホニル）−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−メチル−２−［４−（２−ピリジニル）−フェニル］アセトアミドメタンスルホン酸一水和物、微粉化    ５１．２ｍｇ
１，２−プロパンジオール              ８０．０ｍｇ
グリセロール                          ２０．０ｍｇ
ポリアクリル酸                        ６０．０ｍｇ
滅菌水                                ２８０．０ｍｇ
実施例６：
微粉化された活性化合物として本発明に係るＮ−［５−（アミノスルホニル）−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−メチル−２−［４−（２−ピリジニル）−フェニル］アセトアミドの５０ｍｇ（遊離塩基形態として算出される）を含む錠剤、
活性化合物約５９％の含有量（塗装されていない（ｎｏｎｖａｒｎｉｓｈｅｄ）錠剤に基づく）：
微粉化された結晶性Ｎ−［５−（アミノスルホニル）−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−メチル−２−［４−（２−ピリジニル）−フェニル］アセトアミドメタンスルホン酸一水和物          ６４．００ｍｇ
ポリイニルピロリドン（Ｐｏｌｙｉｎｙｌｐｙｒｒｏｌｉｄｏｎｅ）  ２５          ３．５０ｍｇ
微結晶性セルロース                  ２０．００ｍｇ
クロスカメロースナトリウム（Ｃｒｏｓｃａｍｅｌｌｏｓｅ  ｓｏｄｉｕｍ）          １０．００ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム            ０．８５ｍｇ
任意にＨＰＭＣフィルムコーティング  ３．００ｍｇ
実施例７：Ｎ−［５−（アミノスルホニル）−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−メチル−２−［４−（２−ピリジニル）−フェニル］アセトアミドメタンスルホン酸一水和物の結晶構造
式Ｃ１９Ｈ２４Ｎ４Ｏ７Ｓ３、Ｍ＝５１６．６２、Ｆ（０００）＝５４０
無色プレート、サイズ０．０２  ０．１３  ０．１５ｍｍ３、三斜昌系、空間群  Ｐ−１、Ｚ＝２、ａ＝９．４９０８（７）Å、ｂ＝９．５５４５（７）Å、ｃ＝１４．４１３７（９）Å、α＝８６．１３０（３）゜、β＝７２．１０４（３）゜、γ＝６８．２５３（４）゜、Ｖ＝１１５３．６８（１５）Å３、Ｄｃａｌｃ．＝１．４８７Ｍｇ  ｍ−３。結晶を、λ＝０．７１０７３Å、Θｍａｘ＝３０．０６５゜でグラファイトで単色化されたＭｏＫα−放射線を用いて、２９３Ｋでノニウスカッパ（Ｎｏｎｉｕｓ  Ｋａｐｐａ）ＣＣＤ回折計で測定した。最小の/最大の伝達  ０．９５／０．９９、μ＝０．３７０ｍｍ−１。コレクト（ＣＯＬＬＥＣＴ）スィート（ｓｕｉｔｅ）を、データ収集、および統合のために使用した。合計４３４９２反射から、６７６１は、独立であった（マージング（ｍｅｒｇｉｎｇ）ｒ＝０．０２６）。これらから、４９５５を、観察されると考え（Ｉ＞３．０σ（Ｉ））、２９８パラメータを精密化するために使用した。構造を、プログラムＳＩＲ９２を用いてダイレクト法によって解析した。Ｆに対する最小二乗法リファインメントを、プログラムＣＲＹＳＴＡＬＳを用いてすべての非水素原子で行った。Ｒ＝０．０３１３（観察データ）、ｗＲ＝０．０４３２（全データ）、ＧＯＦ＝１．０７３６。最小の/最大の残差電子密度＝−０．２８／０．３３ｅÅ−３。チェビシェフ（Ｃｈｅｂｙｃｈｅｖ）多項式重みを、リファインメントを完了するために使用した。
【００８６】
Ｎ−［５−（アミノスルホニル）−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−メチル−２−［４−（２−ピリジニル）フェニル］アセトアミドメタンスルホン酸一水和物の単結晶構造パラメータを図１Ａに示す。
【００８７】
Ｘ線粉末回析分析によって得られるバッチＢＸＲ３ＮＣ１の特徴的なピークを表３に示す。
【００８８】
【表３】
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２−シータ値は、＋／−０．１゜の正規偏差のために少数第１位で四捨五入される。
【００８９】
実施例８：
遊離塩基Ｎ−［５−（アミノスルホニル）−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−メチル−２−［４−（２−ピリジニル）フェニル］アセトアミド（遊離塩基）で行われる１３週反復投与毒性研究において、ラットへのＮ−［５−（アミノスルホニル）−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−メチル−２−［４−（２−ピリジニル）フェニル］アセトアミドの曝露を、メシレート一水和物で行われる２６週反復投与毒性研究で観察される曝露と比較した。両研究において、試験項目を０．５％（ｗ／ｖ）チロース懸濁液として投与し、濃度を遊離塩基Ｎ−［５−（アミノスルホニル）−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−メチル−２−［４−（２−ピリジニル）フェニル］アセトアミド当量に調整した。
【００９０】
曝露は、初期投与の投与後（１，２日、表４）および１３週間の反復投与後（表５）の１０、５０、および２５０ｍｇ／ｋｇ／日の投与後と比較した。１０ｍｇ／ｋｇ／日の投与後に、より高い曝露の可能性を示唆した。注目すべきは、Ｎ−［５−（アミノスルホニル）−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−メチル−２−［４−（２−ピリジニル）フェニル］アセトアミドメシレート一水和物の投与後の曝露は、遊離塩基の投与後の曝露と比較して５０および２５０ｍｇ／ｋｇ／日の投与後（遊離塩基当量に調整）により高かった。曝露の程度は、Ｃｍａｘが最大２．７倍まで、ＡＵＣが最大４倍まで増加した。Ｎ−［５−（アミノスルホニル）−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−メチル−２−［４−（２−ピリジニル）フェニル］アセトアミドメシレート一水和物は、Ｎ−［５−（アミノスルホニル）−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−メチル−２−［４−（２−ピリジニル）フェニル］アセトアミド当量の遊離塩基の等分子用量（５０および２５０ｍｇ／ｋｇ／日）の投与の後に観察される曝露と比較してより高い曝露を起こしたと結論づけた。したがって、曝露の程度における当該大幅な増加は、遊離塩基の投与後に観察される溶解プロフィールと比較して全身曝露において随伴する増加を伴って有利な溶解プロフィールを起こす理化学的性質を向上されたメシレート塩を示す。
【００９１】
したがって、メシレート塩の投与後の曝露における増加は、活性物質へのより高い曝露が、ウイルス感染症の治療のために必須な特徴として共に見なされるよりよい効能およびより高いウイルス抵抗性バリアを起こすことを達成するということを意味する。効能および抵抗性バリアの両方の向上はメシレート塩形成と関連する第一の特徴と判断される。
【００９２】
【表４】
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【００９３】
【表５】
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【図２】
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【図３】
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【図１Ａ】
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【図１Ｂ】
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【図１Ｃ】
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【図１Ｄ】
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【国際調査報告】
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