(57)【要約】本発明は、ペプチドリンカーを有する新規の細胞結合剤−細胞毒結合体に関し、より具体的には、式（Ｉ）の結合体に関する。本発明は、式（ＩＩ）の新規の細胞毒、式（ＩＩＩ）で表されるリンカー化合物、および式（ＩＶ）で表される薬剤リンカー化合物も提供する。本発明はさらに、本発明の化合物または結合体を用いた、哺乳動物における異常細胞増殖の阻害または増殖性疾患の治療に有用な、組成物および方法を提供する。【選択図】なし
2014520156.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の構造式で表される細胞結合剤−細胞毒結合体：
【化１】
2014520156.tif 000310
またはその薬剤的に許容できる塩であって、式中
ＣＢは細胞結合剤であり；
Ｌ２は存在しないかまたはスペーサーであり；
Ａは１個のアミノ酸または２〜２０個のアミノ酸を含むペプチドであり；
Ｚは−ＮＨ−または−Ｃ（＝Ｏ）−であり；
Ｄは細胞毒であり；
Ｌ１は存在しないかまたはスペーサーであり；
Ｘは、各々所望により置換されているアリールまたはヘテロアリールであり；
ｑは１〜２０の整数であり；
ただし、Ｚが−ＮＨ−である場合、Ｌ１はＸに直接連結している以下の部分のうちのいずれをも含むことはなく：
【化２】
2014520156.tif 000311
または
【化３】
2014520156.tif 000312
式中、ｉは０または１〜５の整数であり；Ｑは−Ｏ−、−ＮＲ１５、Ｓまたは−ＣＲ１１Ｒ１２−であり；Ｘ２はアリールまたはヘテロアリールであり；Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１５はそれぞれ独立してＨまたはアルキル基である、上記細胞結合剤−細胞毒結合体、またはその薬剤的に許容できる塩。
【請求項２】
Ｌ１が、
【化４】
2014520156.tif 000313
によって表され、式中
ＲＡ１、ＲＢ１およびＲＣ１はそれぞれ、不在、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、ここで前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルは所望により置換されており；
ＪＸおよびＷ１はそれぞれ独立して、不在、−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＣＲ１１Ｒ１２−Ｓ−、−ＣＲ１１Ｒ１２−Ｏ−、−ＣＲ１１Ｒ１２ＮＲｅ−、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒｅ）−、−Ｎ（Ｒｅ）−、−Ｎ（Ｒｅ）−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒｅ）−、−Ｎ（Ｒｅ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｃ（＝Ｏ）Ｒｅ）Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ（Ｃ（＝Ｏ）Ｒｅ）−、−ＳＳ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、
【化５】
2014520156.tif 000314
アミノ酸、または２〜８個のアミノ酸を有するペプチドであり、ただしＺが−ＮＨ−であり、ＪｘおよびＶ１が両方とも存在せず、且つＲＡ１が−ＣＲ１１Ｒ１２−である場合は、Ｗ１が−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−であることはなく；
ＪＤは、不在、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ−、
【化６】
2014520156.tif 000315
−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−、−Ｎ（Ｒｅ）−、−Ｎ（Ｒｅ）−Ｃ（＝Ｏ）−、または−Ｎ（Ｃ（＝Ｏ）Ｒｅ）Ｃ（＝Ｏ）−、または−Ｎ（Ｃ（＝Ｏ）Ｒｅ）−であり；
Ｖ１およびＶ１’はそれぞれ独立して、−（Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２）ｐ１−、−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｐ１−、−（ＮＲｍ−ＣＨ２−ＣＨ２）ｐ１’−または−（ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＲｍ）ｐ１’−であり；
ＲｅはＨ、アルキル、アルケニル、アルキニル、または−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｎ’−Ｒｋであり；
ＲｋおよびＲｍはそれぞれ独立して、Ｈまたはアルキルであり；
Ｒ１１およびＲ１２はそれぞれ独立して、Ｈまたはアルキルであり；
ｎ’は１〜２４の整数であり；
ｐ１は０または１〜１０００の整数であり；
ｐ１’は０または１〜１０の整数である、
請求項１に記載の結合体。
【請求項３】
Ｌ２が以下の構造式：
【化７】
2014520156.tif 000316
で表され、式中、
ＲＡ２、ＲＢ２およびＲＣ２はそれぞれ独立して、不在、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、またはヘテロシクリルアルキルであり；
Ｖ２およびＶ２’はそれぞれ独立して、−（Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２）ｐ２−、−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｐ２−、−（ＮＲｍ−ＣＨ２−ＣＨ２）ｐ２’−または−（ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＲｍ）ｐ２’−であり；
Ｗ２は不在、−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＣＲ１１Ｒ１２−Ｓ−、−ＣＲ１１Ｒ１２−Ｏ−、−ＣＲ１１Ｒ１２−ＮＲｅ−、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒｅ）−、−Ｎ（Ｒｅ）−、−Ｎ（Ｒｅ）−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒｅ）−、−Ｎ（Ｒｅ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｃ（＝Ｏ）Ｒｅ）Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ（Ｃ（＝Ｏ）Ｒｅ）−、−（Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２）ｎ’−、−ＳＳ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、アミノ酸、２〜８個のアミノ酸を有するペプチド、
【化８】
2014520156.tif 000317
であり；
ＪＣＢは、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｅ−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−  −Ｃ（＝ＮＨ）−、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＲｅ−、−Ｓ−、−ＮＲｅ−、−ＮＨ−ＮＲｅ−、
【化９】
2014520156.tif 000318
、−Ｃ（＝ＮＲｅ）−、＝ＮＮＲｅ−、−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−、または−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｅ−であり；
ＪＡは、−ＮＲｅ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、＝Ｎ−、−ＮＲｅ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＳＯ２−、−Ｓ−、
【化１０】
2014520156.tif 000319
であり；
ｐ２は０または１〜１０００の整数であり；
ｐ２’は０または１〜１０の整数である、
請求項２に記載の結合体。
【請求項４】
Ｗ２が不在、
【化１１】
2014520156.tif 000320
−Ｓ−Ｓ−、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−または−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−である、
請求項３に記載の結合体。
【請求項５】
ｐ２およびｐ２’が共に０である、請求項４に記載の結合体。
【請求項６】
ＲＡ２がアルキルである、請求項３〜５のいずれか１項に記載の結合体。
【請求項７】
ＲＢ２およびＲＣ２のうち一方が存在せず、他方がアルキルである、請求項３〜６のいずれか１項に記載の結合体。
【請求項８】
ＲＢ２およびＲＣ２が共に存在しない、請求項３〜５のいずれか１項に記載の結合体。
【請求項９】
ＣＢがＪＣＢに共有結合している−ＮＨ−基を含む、請求項３〜７のいずれか１項に記載の結合体。
【請求項１０】
Ｌ２が以下の構造式：
【化１２】
2014520156.tif 000321
【化１３】
2014520156.tif 000322
【化１４】
2014520156.tif 000323
または
【化１５】
2014520156.tif 000324
で表され；式中、
Ｒｘ、Ｒｙ、Ｒｘ’およびＲｙ’は、各出現において、独立して、Ｈ、−ＯＨ、ハロゲン、−Ｏ−（Ｃ１−４アルキル）、−ＳＯ３−、−ＮＲ４０Ｒ４１Ｒ４２＋、または−ＯＨ、ハロゲン、ＳＯ３−もしくはＮＲ４０Ｒ４１Ｒ４２＋で所望により置換されたＣ１−４アルキルであり、式中、Ｒ４０、Ｒ４１およびＲ４２はそれぞれ独立して、ＨまたはＣ１−４アルキルであり；
Ｖ２は−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｐ２−または−（Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２）ｐ２−であり；
ｌおよびｋはそれぞれ独立して、０または１〜１０の整数であり；
ｐ２は１〜２４の整数である、
請求項９に記載の結合体。
【請求項１１】
Ｒｘ、Ｒｙ、Ｒｘ’およびＲｙ’が全てＨである、請求項１０に記載の結合体。
【請求項１２】
ｐ２が２〜２４の整数であり；ｌおよびｋがそれぞれ独立して１〜６の整数である、請求項１１に記載の結合体。
【請求項１３】
ＣＢがＪＣＢと共有結合している−Ｓ−基を含む、請求項３〜７のいずれか１項に記載の結合体。
【請求項１４】
ＪＣＢが、
【化１６】
2014520156.tif 000325
、−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−または−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−である、請求項１３に記載の結合体。
【請求項１５】
Ｖ２およびＶ２’が共に−（Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２）ｐ２−または−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｐ２−である、請求項１４に記載の結合体。
【請求項１６】
Ｖ２およびＶ２’のうち一方のｐ２が０であり、他方が２〜２４の整数である、請求項１５に記載の結合体。
【請求項１７】
Ｌ２が、
【化１７】
2014520156.tif 000326
【化１８】
2014520156.tif 000327
【化１９】
2014520156.tif 000328
【化２０】
2014520156.tif 000329
【化２１】
2014520156.tif 000330
【化２２】
2014520156.tif 000331
【化２３】
2014520156.tif 000332
【化２４】
2014520156.tif 000333
【化２５】
2014520156.tif 000334
【化２６】
2014520156.tif 000335
【化２７】
2014520156.tif 000336
【化２８】
2014520156.tif 000337
または
【化２９】
2014520156.tif 000338
で表され、式中、
Ｒｘ、Ｒｙ、Ｒｘ’、Ｒｙ’、Ｒｘ’’およびＲｙ’’は、各出現において、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、−ＯＨ、ハロゲンまたは−Ｏ−（Ｃ１−４アルキル）であり；
Ｒ１６は、各出現において、独立して、Ｈ、アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｏ−アルキル、−ＮＯ２、または−ＣＮであり；
ｌ、ｋおよびｈは、それぞれ独立して、１〜１０の整数である、
請求項１３に記載の結合体。
【請求項１８】
Ｒ１６がＨである、請求項１７に記載の結合体。
【請求項１９】
Ｒｘ、Ｒｙ、Ｒｘ’、Ｒｙ’、Ｒｘ,,およびＲｙ,,が全てＨである、請求項１７または１８に記載の結合体。
【請求項２０】
ｐ２または各出現が、独立して、２〜２４の整数である、請求項１９に記載の結合体。
【請求項２１】
ｌ、ｋおよびｈが、それぞれ独立して、１〜６の整数である、請求項２０に記載の結合体。
【請求項２２】
ＪＣＢが、
【化３０】
2014520156.tif 000339
、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ−、−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−、または−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒｅ）−であり；
−ＲＡ２−Ｖ２−Ｗ２−ＲＢ２−Ｖ２’−ＲＣ２−ＪＡ−が、
【化３１】
2014520156.tif 000340
であり；式中
ＲＡ２が、−（ＣＲｘＲｙ）ｌ−または−Ｃｙ−（ＣＲｘＲｙ）ｌ−であり；
Ｃｙが、シクロアルキル（例えば、シクロヘキシル）であり；
Ｖ２が、−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｐ２−または−（Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２）ｐ２−であり；
Ｚ１が、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒｅ）−、−Ｎ（Ｒｅ）−Ｃ（＝Ｏ）−、または
【化３２】
2014520156.tif 000341
であり、ただしＺ１−Ｖ２はＮ−Ｏ結合を含有することはなく；
Ｚ２が、
【化３３】
2014520156.tif 000342
であり、ただしＶ２−Ｚ２はＯ−Ｎ結合を含有することはなく；
ｌが０〜１０の整数であり；
ｐ２が０〜２００の整数であり；
Ｚが−ＮＨ−である、
請求項３に記載の結合体。
【請求項２３】
Ｌ２が、
【化３４】
2014520156.tif 000343
【化３５】
2014520156.tif 000344
または
【化３６】
2014520156.tif 000345
で表され；
ｐ２が、０〜２００の整数である、
請求項２２に記載の結合体。
【請求項２４】
ＡがＶａｌ−ＣｉｔまたはＧｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙである、請求項２２または２３に記載の結合体。
【請求項２５】
Ｌ１が−ＣＨ２−Ｓ−ＲＢ１−Ｃ（＝Ｏ）−であり、式中ＲＢ１がＣ１−１０アルキルである、請求項２２〜２４のいずれか１項に記載の結合体。
【請求項２６】
ＲＢ１が−ＣＨ２−ＣＨ２−である、請求項２５に記載の結合体。
【請求項２７】
Ｘがフェニルである、請求項２２〜２６のいずれか１項に記載の結合体。
【請求項２８】
Ａがプロテアーゼにより切断可能なペプチドである、請求項１〜２７のいずれか１項に記載の結合体。
【請求項２９】
Ａが腫瘍組織で発現されるプロテアーゼにより切断可能なペプチドである、請求項２８に記載の結合体。
【請求項３０】
Ａがリソソームプロテアーゼにより切断可能なペプチドである、請求項２８に記載の結合体。
【請求項３１】
Ａが、それぞれ独立してＬまたはＤ異性体である、Ａｌａ、Ａｒｇ、Ａｓｎ、Ａｓｐ、Ｃｉｔ、Ｃｙｓ、セリノ−Ｃｙｓ、Ｇｌｎ、Ｇｌｕ、Ｇｌｙ、Ｉｌｅ、Ｌｅｕ、Ｌｙｓ、Ｍｅｔ、Ｐｈｅ、Ｐｒｏ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｔｒｐ、ＴｙｒおよびＶａｌからなる群から選択される−Ｚ−Ｘ−Ｌ１−Ｄと共有結合しているアミノ酸を有するペプチドである、請求項１〜２７のいずれか１項に記載の結合体。
【請求項３２】
Ａが、Ｖａｌ−Ｃｉｔ、Ｖａｌ−Ｌｙｓ、Ｐｈｅ−Ｌｙｓ、Ｌｙｓ−Ｌｙｓ、Ａｌａ−Ｌｙｓ、Ｐｈｅ−Ｃｉｔ、Ｌｅｕ−Ｃｉｔ、Ｌｌｅ−Ｃｉｔ、Ｔｒｐ、Ｃｉｔ、Ｐｈｅ−Ａｌａ、Ｐｈｅ−Ｎ９−トシル−Ａｒｇ、Ｐｈｅ−Ｎ９−ニトロ−Ａｒｇ、Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ、Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ、Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ、Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｌｅｕ、Ｉｌｅ−Ａｌａ−Ｌｅｕ、Ｖａｌ−Ａｌａ−Ｖａｌ、Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｌｅｕ（配列番号１）、β−Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｌｅｕ（配列番号２）およびＧｌｙ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ（配列番号３）、Ｖａｌ−Ａｒｇ、Ａｒｇ−Ｖａｌ、Ａｒｇ−Ａｒｇ、Ｖａｌ−Ｄ−Ｃｉｔ、Ｖａｌ−Ｄ−Ｌｙｓ、Ｖａｌ−Ｄ−Ａｒｇ、Ｄ−Ｖａｌ−Ｃｉｔ、Ｄ−Ｖａｌ−Ｌｙｓ、Ｄ−Ｖａｌ−Ａｒｇ、Ｄ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｃｉｔ、Ｄ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｌｙｓ、Ｄ−Ｖａｌ−Ｄ−Ａｒｇ、Ｄ−Ａｒｇ−Ｄ−Ａｒｇ、Ａｌａ−Ａｌａ、Ａｌａ−Ｄ−Ａｌａ、Ｄ−Ａｌａ−Ａｌａ、およびＤ−Ａｌａ−Ｄ−Ａｌａからなる群から選択される、請求項１〜２７のいずれか１項に記載の結合体。
【請求項３３】
Ａが、Ｖａｌ−Ｃｉｔ、Ｖａｌ−Ｌｙｓ、Ｖａｌ−Ｄ−ＣｉｔまたはＶａｌ−Ｄ−Ｌｙｓである、請求項３２に記載の結合体。
【請求項３４】
Ａが、Ｃｙｓ、またはＬ２に共有結合しているＣｙｓを含むペプチドであり、ＣｙｓがＣｙｓ側鎖の−ＳＨ基を介してＬ２と連結している、請求項１〜２７のいずれか１項に記載の結合体。
【請求項３５】
Ｘが所望により置換されたフェニルである、請求項１〜３４のいずれか１項に記載の結合体。
【請求項３６】
Ｘが、
【化３７】
2014520156.tif 000346
であり、式中、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９およびＲ２０はそれぞれ独立して、Ｈ、アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｏ−アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３０、−ＮＯ２、または−ＣＮであり、式中、Ｒ３０はＨまたはアルキルである、請求項３５に記載の結合体。
【請求項３７】
Ｘが、
【化３８】
2014520156.tif 000347
であり、式中、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９およびＲ２０はそれぞれ独立して、Ｈ、アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｏ−アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３０、−ＮＯ２、または−ＣＮであり、式中、Ｒ３０はＨまたはアルキルである、請求項３５に記載の結合体。
【請求項３８】
Ｘが、
【化３９】
2014520156.tif 000348
であり、式中、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９およびＲ２０はそれぞれ独立して、Ｈ、アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｏ−アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３０、−ＮＯ２、または−ＣＮであり、式中、Ｒ３０はＨまたはアルキルである、請求項３５に記載の結合体。
【請求項３９】
Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９およびＲ２０が全てＨである、請求項３６〜３８のいずれか１項に記載の結合体。
【請求項４０】
Ｘが、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、トリアジン、およびテトラジンからなる群から選択される６員のヘテロアリールである、請求項１〜３４に記載の結合体。
【請求項４１】
Ｘがピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、トリアジン、およびテトラジンからなる群から選択される６員のヘテロアリールであり、ヘテロアリールが、ヘテロアリールの炭素原子で−ＮＨ基および−Ｌ１基に連結している、請求項１〜３４に記載の結合体。
【請求項４２】
Ｘが、
【化４０】
2014520156.tif 000349
からなる群から選択され、
式中、Ｒ２１、Ｒ２２およびＲ２３はそれぞれ独立して、Ｈまたはアルキルである、請求項１〜３４に記載の結合体。
【請求項４３】
Ｌ１が、
【化４１】
2014520156.tif 000350
で表され、式中、
Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ独立して、ＨまたはＣ１−４アルキルであり；
ｍは１〜１０の整数であり；
Ｗ１は不在、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−または−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−であり、ただし、Ｚが−ＮＨ−であり、ｍが１である場合、Ｗ１は−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−であることはなく；
ＲＢ１は不在またはＣ１−１０アルキルであり；
ＪＤは不在、−Ｃ（＝Ｏ）−、
【化４２】
2014520156.tif 000351
−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−、または−Ｓ−である、
請求項１〜４２のいずれか１項に記載の結合体。
【請求項４４】
ＪＤが不在、−Ｃ（＝Ｏ）−または
【化４３】
2014520156.tif 000352
である、請求項４３に記載の結合体。
【請求項４５】
Ｒ９およびＲ１０が共にＨであり；ｍが１、２または３である、請求項４３または４４に記載の結合体。
【請求項４６】
Ｗ１が不在または−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−であり、ＲＢ１が不在または−（ＣＨ２）ｍ’−であり、式中ｍ’が１、２、または３である、請求項４３〜４５のいずれか１項に記載の結合体。
【請求項４７】
Ｌ１が−ＣＨ２−Ｓ−ＲＢ１−Ｃ（＝Ｏ）−であり、式中ＲＢ１がＣ１−１０アルキルである、請求項１〜４２のいずれか１項に記載の結合体。
【請求項４８】
Ｄがメイタンシノイドである、請求項１〜４７のいずれか１項に記載の結合体。
【請求項４９】
Ｄが以下の構造式：
【化４４】
2014520156.tif 000353
または、
【化４５】
2014520156.tif 000354
で表され、式中、
Ｙ１は、不在または−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＲ７Ｒ８）ｌ１（ＣＲ５Ｒ６）ｍ１（ＣＲ３Ｒ４）ｎ１ＣＲ１Ｒ２Ｓ−であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８はそれぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはアリールであり；
ｌ１、ｍ１およびｎ１はそれぞれ独立して、０または１〜５の整数である、請求項４８に記載の結合体。
【請求項５０】
Ｄが以下の構造式：
【化４６】
2014520156.tif 000355
【化４７】
2014520156.tif 000356
【化４８】
2014520156.tif 000357
のうちのいずれか１つにより表される、請求項４９に記載の結合体。
【請求項５１】
−Ｚ−Ｘ−Ｌ１−Ｄが、以下の構造式：
【化４９】
2014520156.tif 000358
【化５０】
2014520156.tif 000359
【化５１】
2014520156.tif 000360
【化５２】
2014520156.tif 000361
【化５３】
2014520156.tif 000362
【化５４】
2014520156.tif 000363
【化５５】
2014520156.tif 000364
【化５６】
2014520156.tif 000365
【化５７】
2014520156.tif 000366
【化５８】
2014520156.tif 000367
または
【化５９】
2014520156.tif 000368
のうちの１つにより表され、
式中、Ｍａｙは以下の構造式：
【化６０】
2014520156.tif 000369
で表され；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒａ、ＲｂおよびＲｃはそれぞれ独立して、ＨまたはＣ１−４アルキルであり；
ｍ２、ｍ２’およびｎ２はそれぞれ独立して、１〜１０の整数である、請求項１〜３４のいずれか１項に記載の結合体。
【請求項５２】
ＲａおよびＲｂが共にメチルであり；ＲｃがＨである、請求項５１に記載の結合体。
【請求項５３】
Ｒ１およびＲ２が共にＨであり、ｎが１である、請求項５２に記載の結合体。
【請求項５４】
Ｒ１およびＲ２が共にメチルであり、ｎが２である、請求項４５５２に記載の結合体。
【請求項５５】
ｍ２およびｍ２’がそれぞれ独立して１〜３の整数である、請求項５１〜５４のいずれか１項に記載の結合体。
【請求項５６】
以下の構造式：
【化６１】
2014520156.tif 000370
で表される化合物、またはその塩であって、式中、
Ｚ’は−ＮＨ２または−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨであり；
Ｄは細胞毒であり；
Ｌ１は存在しないかまたはスペーサーであり；
Ｘは、所望により置換されたアリールまたは所望により置換されたヘテロアリールであり、ただし、Ｚ’が−ＮＨ２である場合、Ｌ１はＸに直接連結した以下の部分：
【化６２】
2014520156.tif 000371
または
【化６３】
2014520156.tif 000372
のうちのいずれをも含むことはなく、
式中、ｉは０または１〜５の整数であり；Ｑは−Ｏ−、−ＮＲ１５、Ｓまたは−ＣＲ１１Ｒ１２−であり；Ｘ２はアリールまたはヘテロアリールであり；Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１５はそれぞれ独立してＨまたはアルキル基である、
上記化合物、またはその塩。
【請求項５７】
Ｌ１が、
【化６４】
2014520156.tif 000373
で表され、式中
ＲＡ１、ＲＢ１およびＲＣ１はそれぞれ、不在、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、ここで前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルは所望により置換されており；
ＪＸおよびＷ１はそれぞれ独立して、不在、−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＣＲ１１Ｒ１２−Ｓ−、−ＣＲ１１Ｒ１２−Ｏ−、−ＣＲ１１Ｒ１２ＮＲｅ−、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒｅ）−、−Ｎ（Ｒｅ）−、−Ｎ（Ｒｅ）−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒｅ）−、−Ｎ（Ｒｅ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｃ（＝Ｏ）Ｒｅ）Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ（Ｃ（＝Ｏ）Ｒｅ）−、−ＳＳ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、
【化６５】
2014520156.tif 000374
アミノ酸、または２〜８個のアミノ酸を有するペプチドであり、ただしＺ’が−ＮＨ２であり、ＪｘおよびＶ１が共に存在せず、ＲＡ１が−ＣＲ１１Ｒ１２−である場合、Ｗ１は−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−であることはなく；
ＪＤは、不在、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ−、
【化６６】
2014520156.tif 000375
−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−、−Ｎ（Ｒｅ）−、−Ｎ（Ｒｅ）−Ｃ（＝Ｏ）−、または−Ｎ（Ｃ（＝Ｏ）Ｒｅ）Ｃ（＝Ｏ）−、または−Ｎ（Ｃ（＝Ｏ）Ｒｅ）−であり；
Ｖ１およびＶ１’はそれぞれ独立して、−（Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２）ｐ１−、−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｐ１−、−（ＮＲｍ−ＣＨ２−ＣＨ２）ｐ１’−または−（ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＲｍ）ｐ１’−であり；
ＲｅはＨ、アルキル、アルケニル、アルキニル、または−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｎ’−Ｒｋであり；
ＲｋおよびＲｍはそれぞれ独立して、Ｈまたはアルキルであり；
ｎ’は１〜２４の整数であり；
ｐ１は０または１〜１０００の整数であり；
ｐ１’は０または１〜１０の整数である、
請求項５６に記載の化合物。
【請求項５８】
Ｘが所望により置換されたフェニルである、請求項５６または５７に記載の化合物。
【請求項５９】
Ｘが、
【化６７】
2014520156.tif 000376
であり、式中、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９およびＲ２０はそれぞれ独立して、Ｈ、アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｏ−アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３０、−ＮＯ２、または−ＣＮであり、式中、Ｒ３０はＨまたはアルキルである、請求項５８に記載の化合物。
【請求項６０】
Ｘが、
【化６８】
2014520156.tif 000377
であり、式中Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９およびＲ２０はそれぞれ独立して、Ｈ、アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｏ−アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３０、−ＮＯ２、または−ＣＮであり、式中、Ｒ３０はＨまたはアルキルである、請求項５８に記載の化合物。
【請求項６１】
Ｘが、
【化６９】
2014520156.tif 000378
であり、式中Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９およびＲ２０はそれぞれ独立して、Ｈ、アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｏ−アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３０、−ＮＯ２、または−ＣＮであり、式中、Ｒ３０はＨまたはアルキルである、請求項６０に記載の化合物。
【請求項６２】
Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９およびＲ２０が全てＨである、請求項５９〜６１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６３】
Ｘが、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、トリアジン、およびテトラジンからなる群から選択される６員のヘテロアリールである、請求項５６〜６２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６４】
Ｘが、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、トリアジン、およびテトラジンからなる群から選択される６員のヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールがヘテロアリールの炭素原子で−ＮＨ基および−Ｌ１基に連結している、請求項５６〜６２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６５】
Ｘが、
【化７０】
2014520156.tif 000379
からなる群から選択され、
式中、Ｒ２１、Ｒ２２およびＲ２３はそれぞれ独立して、Ｈまたはアルキルである、請求項５６〜６２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６６】
Ｌ１が、
【化７１】
2014520156.tif 000380
で表され、式中
Ｒ９およびＲ１０はそれぞれ独立して、ＨまたはＣ１−４アルキルであり；
ｍは１〜１０の整数であり；
Ｗ１は、不在、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−または−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−であり、ただしＺ’が−ＮＨ２であり、ｍが１である場合、Ｗ１は−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−であることはなく；
ＲＢ１は、不在またはＣ１−１０アルキルであり；
ＪＤは、不在、−Ｃ（＝Ｏ）−、
【化７２】
2014520156.tif 000381
、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−、または−Ｓ−である、
請求項５６〜６５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６７】
ＪＤが、不在、−Ｃ（＝Ｏ）−または
【化７３】
2014520156.tif 000382
である、請求項６６に記載の化合物。
【請求項６８】
Ｒ９およびＲ１０が共にＨであり；ｍが１、２または３である、請求項６６または６７に記載の化合物。
【請求項６９】
Ｗ１が、不在または−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−であり、ＲＢ１が不在または−（ＣＨ２）ｍ’−であり、式中ｍ’は１、２、または３である、請求項５７〜６５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７０】
Ｌ１が−ＣＨ２−Ｓ−ＲＢ１−Ｃ（＝Ｏ）−であり、式中ＲＢ１はＣ１−１０アルキルである、請求項５６〜６５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７１】
ＲＢ１が−ＣＨ２−ＣＨ２−である、請求項７０に記載の化合物。
【請求項７２】
Ｄがメイタンシノイドである、請求項６６〜６９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７３】
Ｄが以下の構造式：
【化７４】
2014520156.tif 000383
または
【化７５】
2014520156.tif 000384
で表され、式中
Ｙ１は、不在または−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＲ７Ｒ８）ｌ１（ＣＲ５Ｒ６）ｍ１（ＣＲ３Ｒ４）ｎ１ＣＲ１Ｒ２Ｓ−であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８はそれぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはアリールであり；
ｌ１、ｍ１およびｎ１はそれぞれ独立して、０または１〜５の整数である、
請求項７２に記載の化合物。
【請求項７４】
Ｄが以下の構造式：
【化７６】
2014520156.tif 000385
【化７７】
2014520156.tif 000386
または
【化７８】
2014520156.tif 000387
のうちのいずれか１つにより表される、請求項７３に記載の結合体。
【請求項７５】
以下の構造式：
【化７９】
2014520156.tif 000388
【化８０】
2014520156.tif 000389
【化８１】
2014520156.tif 000390
【化８２】
2014520156.tif 000391
【化８３】
2014520156.tif 000392
【化８４】
2014520156.tif 000393
【化８５】
2014520156.tif 000394
【化８６】
2014520156.tif 000395
【化８７】
2014520156.tif 000396
【化８８】
2014520156.tif 000397
もしくは
【化８９】
2014520156.tif 000398
のうちの１つにより表される請求項５６に記載の化合物、またはその薬剤的に許容できる塩であって、式中、Ｍａｙは以下の構造式：
【化９０】
2014520156.tif 000399
で表され；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒａ、ＲｂおよびＲｃはそれぞれ独立して、ＨまたはＣ１−４アルキルであり；
ｍ２、ｍ２’およびｎ２はそれぞれ独立して、１〜１０の整数である、上記化合物、またはその薬剤的に許容できる塩。
【請求項７６】
ＲａおよびＲｂが共にメチルであり；ＲｃがＨである、請求項７５に記載の化合物。
【請求項７７】
Ｒ１およびＲ２が共にＨであり、ｎが１である、請求項７５または７６に記載の化合物。
【請求項７８】
Ｒ１およびＲ２が共にメチルであり、ｎが２である、請求項７５または７６に記載の化合物。
【請求項７９】
ｍ２およびｍ２’がそれぞれ独立して１〜３の整数である、請求項７５〜７８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８０】
以下の構造式：
【化９１】
2014520156.tif 000400
で表される化合物、またはその塩であって、式中
Ｌ２’は存在しないか、または細胞結合剤（ＣＢ）と共有結合を形成し得る反応性部分を含むスペーサーであり；
Ａはアミノ酸または２〜２０個のアミノ酸を含むペプチドであり；
Ｚは−ＮＨ−または−Ｃ（＝Ｏ）−であり；
Ｌ１’は細胞毒と共有結合を形成し得る反応性部分を含むスペーサーであり；
Ｘは所望により置換されたアリールまたは所望により置換されたヘテロアリールであり；
ただし、Ｚが−ＮＨ−である場合、Ｌ１’はＸに直接連結した以下の部分：
【化９２】
2014520156.tif 000401
または
【化９３】
2014520156.tif 000402
のうちのいずれをも含むことはなく、
式中ｉは０または１〜５の整数であり；Ｑは−Ｏ−、−ＮＲ１５、Ｓまたは−ＣＲ１１Ｒ１２−であり；
Ｘ２はアリールまたはヘテロアリールであり；Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１５はそれぞれ独立して、Ｈまたはアルキル基である、
上記化合物、またはその塩。
【請求項８１】
Ｌ１’が、
【化９４】
2014520156.tif 000403
で表され、式中
ＲＡ１、ＲＢ１およびＲＣ１はそれぞれ、不在、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、ここで前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルは所望により置換されており；
ＪＸおよびＷ１はそれぞれ独立して、不在、−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＣＲ１１Ｒ１２−Ｓ−、−ＣＲ１１Ｒ１２−Ｏ−、−ＣＲ１１Ｒ１２ＮＲｅ−、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒｅ）−、−Ｎ（Ｒｅ）−、−Ｎ（Ｒｅ）−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒｅ）−、−Ｎ（Ｒｅ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｃ（＝Ｏ）Ｒｅ）Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ（Ｃ（＝Ｏ）Ｒｅ）−、−ＳＳ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、
【化９５】
2014520156.tif 000404
アミノ酸、または２〜８個のアミノ酸を有するペプチドであり、ただしＺが−ＮＨ−であり、ＪＸおよびＶ１が共に存在せず、ＲＡ１が−ＣＲ１１Ｒ１２−である場合、Ｗ１は−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−であることはなく；
ＪＤ’は、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ、−ＣＯＥ、−ＳＨ、−Ｓ−Ｓ（＝Ｏ）−Ｒｄ、Ｓ−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｄ、−ＳＳＲｄ、
【化９６】
2014520156.tif 000405
−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ’、−Ｓ（＝Ｏ）Ｘ’−、−ＳＯ２Ｘ’、−Ｎ（Ｒｅ）Ｈ、−Ｎ（Ｒｅ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｘ’、または−Ｎ（Ｃ（＝Ｏ）Ｒｅ）Ｃ（＝Ｏ）Ｘ’、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ（＝Ｏ）Ｒｅ）、または−ＮＨ（Ｃ（＝Ｏ）Ｒｅ）であり、式中ＣＯＥは反応性エステルを表し；Ｘ’は脱離基（例えば、ハロゲン、メシレートまたはトシレート）であり；Ｒｄは、フェニル、ニトロフェニル（例えば、２または４−ニトロフェニル）、ジニトロフェニル（例えば、２または４−ニトロフェニル）、カルボキシニトロフェニル（例えば、３−カルボキシ−４−ニトロフェニル）、ピリジルまたはニトロピリジル（例えば、４−ニトロピリジル）から選択され；
Ｖ１およびＶ１’はそれぞれ独立して、−（Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２）ｐ１−、−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｐ１−、−（ＮＲｍ−ＣＨ２−ＣＨ２）ｐ１’−または−（ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＲｍ）ｐ１’−であり；
Ｒｅは、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、または−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｎ’−Ｒｋであり；
ＲｋおよびＲｍはそれぞれ独立して、Ｈまたはアルキルであり；
Ｒ１１およびＲ１２はそれぞれ独立して、Ｈまたはアルキルであり；
ｎ’は１〜２４の整数であり；
ｐ１は０または１〜１０００の整数であり；
ｐ１’は０または１〜１０の整数である、
請求項８０に記載の化合物。
【請求項８２】
−ＣＯＥが、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステル、Ｎ−ヒドロキシスルホスクシンイミドエステル、ニトロフェニル（例えば、２または４−ニトロフェニル）エステル、ジニトロフェニル（例えば、２，４−ジニトロフェニル）エステル、スルホ−テトラフルオロフェニル（例えば、４−スルホ−２，３，５，６−テトラフルオロフェニル）エステル、およびペンタフルオロフェニルエステルから選択される反応性エステルである、請求項８１に記載の化合物。
【請求項８３】
Ｌ２’が以下の構造式：
【化９７】
2014520156.tif 000406
で表され；式中、
ＲＡ２、ＲＢ２およびＲＣ２はそれぞれ独立して、不在、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルまたはヘテロシクリルアルキルであり；
Ｖ２およびＶ２’はそれぞれ独立して、−（Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２）ｐ２−、−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｐ２−、−（ＮＲｍ−ＣＨ２−ＣＨ２）ｐ２’−または−（ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＲｍ）ｐ２’−であり；
Ｗ２は、不在、−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＣＲ１１Ｒ１２−Ｓ−、−ＣＲ１１Ｒ１２−Ｏ−、−ＣＲ１１Ｒ１２−ＮＲｅ−、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒｅ）−、−Ｎ（Ｒｅ）−、−Ｎ（Ｒｅ）−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒｅ）−、−Ｎ（Ｒｅ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｃ（＝Ｏ）Ｒｅ）Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ（Ｃ（＝Ｏ）Ｒｅ）−、−（Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２）ｎ’−、−ＳＳ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、アミノ酸、２〜８個のアミノ酸を有するペプチド、
【化９８】
2014520156.tif 000407
であり；
ＪＣＢ’は、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−ＣＯＥ、−Ｎ（Ｒｅ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｘ’、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ’、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｘ’、−ＮＲｅ−Ｃ（＝ＮＨ）Ｘ’、−ＳＨ、−ＳＳＲｄ、−ＮＲｅＨ、−ＮＨ−ＮＲｅＨ、
【化９９】
2014520156.tif 000408
、−Ｃ（＝ＮＲｅ）Ｘ’、−ＮＲｅＮＨ、Ｘ’−ＣＲ１Ｒ２−Ｃ（＝Ｏ）−、またはＸ’−ＣＲ１Ｒ２−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｅ−であり、式中、ＣＯＥは反応性エステルであり、Ｘ’はハロゲンであり；Ｒｄはフェニル、ニトロフェニル（例えば、２または４−ニトロフェニル）、ジニトロフェニル（例えば、２または４−ニトロフェニル）、カルボキシニトロフェニル（例えば、３−カルボキシ−４−ニトロフェニル）、ピリジルまたはニトロピリジル（例えば、４−ニトロピリジル）から選択され；
ＪＡは、−ＮＲｅ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、＝Ｎ−、−ＮＲｅ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＳＯ２−、−Ｓ−、
【化１００】
2014520156.tif 000409
であり；
ｐ２は０または１〜１０００の整数であり；
ｐ２’は０または１〜１０の整数である、
請求項８１または８２に記載の化合物。
【請求項８４】
Ｗ２が、不在、
【化１０１】
2014520156.tif 000410
−Ｓ−Ｓ−、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−または−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−である、請求項８３に記載の化合物。
【請求項８５】
Ｖ２およびＶ２’のｐ２が共に０である、請求項８４に記載の化合物。
【請求項８６】
ＲＡ２がアルキルである、請求項８３〜８５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８７】
ＲＢ２およびＲＣ２の一方が存在せず、他方がアルキルである、請求項８３〜８６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８８】
ＲＢ２およびＲＣ２が共に存在しない、請求項８３〜８５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８９】
Ｌ２’が以下の構造式：
【化１０２】
2014520156.tif 000411
【化１０３】
2014520156.tif 000412
【化１０４】
2014520156.tif 000413
または
【化１０５】
2014520156.tif 000414
で表され、式中
ＪＣＢ’は、−ＣＯＯＨまたは−ＣＯＥであり、ここで−ＣＯＥは、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステル、Ｎ−ヒドロキシスルホスクシンイミドエステル、ニトロフェニル（例えば、２または４−ニトロフェニル）エステル、ジニトロフェニル（例えば、２，４−ジニトロフェニル）エステル、スルホ−テトラフルオロフェニル（例えば、４−スルホ−２，３，５，６−テトラフルオロフェニル）エステル、およびペンタフルオロフェニルエステルから選択される反応性エステルであり；
Ｒｘ、Ｒｙ、Ｒｘ’およびＲｙ’は、各出現において、独立して、Ｈ、−ＯＨ、ハロゲン、−Ｏ−（Ｃ１−４アルキル）、−ＳＯ３−、−ＮＲ４０Ｒ４１Ｒ４２＋、または−ＯＨ、ハロゲン、ＳＯ３−もしくはＮＲ４０Ｒ４１Ｒ４２＋で所望により置換されたＣ１−４アルキルであり、式中Ｒ４０、Ｒ４１およびＲ４２はそれぞれ独立して、ＨまたはＣ１−４アルキルであり；
Ｖ２は、−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｐ２−または−（Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２）ｐ２−であり；
ｌおよびｋはそれぞれ独立して、０または１〜１０の整数であり；
ｐ２は１〜２４の整数である、
請求項８３のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９０】
Ｒｘ、Ｒｙ、Ｒｘ’およびＲｙ’が全てＨである、請求項８９に記載の化合物。
【請求項９１】
ｐ２が２〜２４の整数であり；ｌおよびｋがそれぞれ独立して１〜６の整数である、請求項９０に記載の化合物。
【請求項９２】
ＪＣＢ’が、
【化１０６】
2014520156.tif 000415
、Ｘ’−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−またはＸ’−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−である、請求項８３に記載の化合物。
【請求項９３】
Ｖ２およびＶ２’が共に−（Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２）ｐ２−または−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｐ２−である、請求項９２に記載の化合物。
【請求項９４】
Ｖ２およびＶ２’のうち一方のｐ２の１つが０であり、他方が２〜２４の整数である、請求項９３に記載の化合物。
【請求項９５】
Ｌ２’が、
【化１０７】
2014520156.tif 000416
【化１０８】
2014520156.tif 000417
【化１０９】
2014520156.tif 000418
【化１１０】
2014520156.tif 000419
【化１１１】
2014520156.tif 000420
【化１１２】
2014520156.tif 000421
【化１１３】
2014520156.tif 000422
【化１１４】
2014520156.tif 000423
【化１１５】
2014520156.tif 000424
【化１１６】
2014520156.tif 000425
（Ｌ２’ｍ）；
【化１１７】
2014520156.tif 000426
【化１１８】
2014520156.tif 000427
【化１１９】
2014520156.tif 000428
【化１２０】
2014520156.tif 000429
【化１２１】
2014520156.tif 000430
【化１２２】
2014520156.tif 000431
【化１２３】
2014520156.tif 000432
または
【化１２４】
2014520156.tif 000433
で表され；式中
ＪＣＢ’は−ＳＨまたは−ＳＳＲｄであり、
Ｒｘ、Ｒｙ、Ｒｘ’、Ｒｙ’、Ｒｘ’’およびＲｙ’’は、各出現において、それぞれ独立して、Ｈ、−ＯＨ、ハロゲン、−Ｏ−（Ｃ１−４アルキル）、−ＳＯ３−、−ＮＲ４０Ｒ４１Ｒ４２＋、または、−ＯＨ、ハロゲン、ＳＯ３−もしくはＮＲ４０Ｒ４１Ｒ４２＋で所望により置換されたＣ１−４アルキルであり、式中、Ｒ４０、Ｒ４１およびＲ４２はそれぞれ独立して、ＨまたはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ１６は、各出現において、独立して、Ｈ、アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｏ−アルキル、−ＮＯ２、または−ＣＮであり；
ｌ、ｋおよびｈはそれぞれ独立して、１〜１０の整数である、
請求項８３に記載の化合物。
【請求項９６】
Ｒ１６がＨである、請求項９５に記載の化合物。
【請求項９７】
Ｒｘ、Ｒｙ、Ｒｘ’、Ｒｙ’、Ｒｘ”およびＲｙ”が全てＨである、請求項９５または９６に記載の化合物。
【請求項９８】
ｐ２が、各出現において、独立して、２〜２４の整数である、請求項９７に記載の化合物。
【請求項９９】
ｌ、ｋおよびｈがそれぞれ独立して、１〜６の整数である、請求項９８に記載の化合物。
【請求項１００】
ＪＣＢ’が、
【化１２５】
2014520156.tif 000434
、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−ＣＯＥ、−ＳＨ、−ＳＳＲｄ、Ｘ’−ＣＲ１Ｒ２−Ｃ（＝Ｏ）−、またはＸ’−ＣＲ１Ｒ２−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｅ−であり、式中、ＣＯＥは反応性エステルであり、Ｘ’はハロゲンであり；Ｒｄはフェニル、ニトロフェニル（例えば、２または４−ニトロフェニル）、ジニトロフェニル（例えば、２または４−ニトロフェニル）、カルボキシニトロフェニル（例えば、３−カルボキシ−４−ニトロフェニル）、ピリジルまたはニトロピリジル（例えば、４−ニトロピリジル）から選択され；
−ＲＡ２−Ｖ２−Ｗ２−ＲＢ２−Ｖ２’−ＲＣ２−ＪＡ−が、
【化１２６】
2014520156.tif 000435
であり；式中
ＲＡ２は−（ＣＲｘＲｙ）ｌ−または−Ｃｙ−（ＣＲｘＲｙ）ｌ−であり；
Ｃｙはシクロアルキル（例えば、シクロヘキシル）であり；
Ｖ２は−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｐ２−または−（Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２）ｐ２−であり；
Ｚ１は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒｅ）−、−Ｎ（Ｒｅ）−Ｃ（＝Ｏ）−、または
【化１２７】
2014520156.tif 000436
であり、ただし、Ｚ１−Ｖ２はＮ−Ｏ結合を含有することはなく；
Ｚ２は、
【化１２８】
2014520156.tif 000437
であり、ただし、Ｖ２−Ｚ２はＯ−Ｎ結合を含有することはなく；
ｌは０〜１０の整数であり；
ｐ２は０〜２００の整数であり；
Ｚは−ＮＨ−である、
請求項８３に記載の化合物。
【請求項１０１】
Ｌ２’が、
【化１２９】
2014520156.tif 000438
【化１３０】
2014520156.tif 000439
または
【化１３１】
2014520156.tif 000440
で表され、式中
ｐ２は０〜２００の整数であり；
ＪＣＢ’は−ＣＯＯＨまたは−ＣＯＥであり、ここで−ＣＯＥは、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステル、Ｎ−ヒドロキシスルホスクシンイミドエステル、ニトロフェニル（例えば、２または４−ニトロフェニル）エステル、ジニトロフェニル（例えば、２，４−ジニトロフェニル）エステル、スルホ−テトラフルオロフェニル（例えば、４−スルホ−２，３，５，６−テトラフルオロフェニル）エステル、およびペンタフルオロフェニルエステルから選択される反応性エステルであり；
Ｒｘ、Ｒｙ、Ｒｘ’、およびＲｙ’は、各出現において、それぞれ独立して、Ｈ、−ＯＨ、ハロゲン、−Ｏ−（Ｃ１−４アルキル）、−ＳＯ３−、−ＮＲ４０Ｒ４１Ｒ４２＋、または、−ＯＨ、ハロゲン、ＳＯ３−もしくはＮＲ４０Ｒ４１Ｒ４２＋で所望により置換されたＣ１−４アルキルであり、式中Ｒ４０、Ｒ４１およびＲ４２はそれぞれ独立して、ＨまたはＣ１−４アルキルであり；
ｌおよびｋは、各出現において、独立して、１〜１０の整数である、
請求項１００に記載の化合物。
【請求項１０２】
ＡがＶａｌ−ＣｉｔまたはＧｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙである、請求項１００または１０１に記載の化合物。
【請求項１０３】
Ｘがフェニルである、請求項１００〜１０２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０４】
Ａがプロテアーゼにより切断可能なペプチドである、請求項８０〜１０３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０５】
Ａが、腫瘍組織において発現されるプロテアーゼにより切断可能なペプチドである、請求項１０４に記載の化合物。
【請求項１０６】
Ａがリソソームプロテアーゼにより切断可能なペプチドである、請求項１０４に記載の化合物。
【請求項１０７】
Ａが、それぞれ独立してＬまたはＤ異性体であるＡｌａ、Ａｒｇ、Ａｓｎ、Ａｓｐ、Ｃｉｔ、Ｃｙｓ、セリノ−Ｃｙｓ、Ｇｌｎ、Ｇｌｕ、Ｇｌｙ、Ｈｉｓ、Ｉｌｅ、Ｌｅｕ、Ｌｙｓ、Ｍｅｔ、Ｐｈｅ、Ｐｒｏ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｔｒｐ、ＴｙｒおよびＶａｌからなる群から選択される−ＮＨ−Ｘ−Ｌ１−Ｄと共有結合しているアミノ酸を有するペプチドである、請求項８０〜１０３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０８】
Ａが、Ｖａｌ−Ｃｉｔ、Ｖａｌ−Ｌｙｓ、Ｐｈｅ−Ｌｙｓ、Ｌｙｓ−Ｌｙｓ、Ａｌａ−Ｌｙｓ、Ｐｈｅ−Ｃｉｔ、Ｌｅｕ−Ｃｉｔ、Ｌｌｅ−Ｃｉｔ、Ｔｒｐ、Ｃｉｔ、Ｐｈｅ−Ａｌａ、Ｐｈｅ−Ｎ９−トシル−Ａｒｇ、Ｐｈｅ−Ｎ９−ニトロ−Ａｒｇ、Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ、Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ、Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ、Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｌｅｕ、Ｉｌｅ−Ａｌａ−Ｌｅｕ、Ｖａｌ−Ａｌａ−Ｖａｌ、Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｌｅｕ（配列番号１）、β−Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｌｅｕ（配列番号２）およびＧｌｙ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ（配列番号３）、Ｖａｌ−Ａｒｇ、Ａｒｇ−Ｖａｌ、Ａｒｇ−Ａｒｇ、Ｖａｌ−Ｄ−Ｃｉｔ、Ｖａｌ−Ｄ−Ｌｙｓ、Ｖａｌ−Ｄ−Ａｒｇ、Ｄ−Ｖａｌ−Ｃｉｔ、Ｄ−Ｖａｌ−Ｌｙｓ、Ｄ−Ｖａｌ−Ａｒｇ、Ｄ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｃｉｔ、Ｄ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｌｙｓ、Ｄ−Ｖａｌ−Ｄ−Ａｒｇ、Ｄ−Ａｒｇ−Ｄ−Ａｒｇ、Ａｌａ−Ａｌａ、Ａｌａ−Ｄ−Ａｌａ、Ｄ−Ａｌａ−Ａｌａ、およびＤ−Ａｌａ−Ｄ−Ａｌａからなる群から選択される、請求項８０〜１０３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０９】
ＡがＶａｌ−Ｃｉｔ、Ｖａｌ−Ｌｙｓ、Ｖａｌ−Ｄ−ＣｉｔまたはＶａｌ−Ｄ−Ｌｙｓである、請求項１０８に記載の化合物。
【請求項１１０】
Ａが、Ｃｙｓ、またはＬ２に共有結合しているＣｙｓを含むペプチドであり、ＣｙｓがＣｙｓ側鎖の−ＳＨ基を介してＬ２に連結している、請求項８０〜１０３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１１】
Ｘが所望により置換されたフェニルである、請求項８０〜１１０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１２】
Ｘが、
【化１３２】
2014520156.tif 000441
であり、式中Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９およびＲ２０はそれぞれ独立して、Ｈ、アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｏ−アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３０、−ＮＯ２、または−ＣＮであり、式中Ｒ３０はＨまたはアルキルである、請求項１１１に記載の化合物。
【請求項１１３】
Ｘが、
【化１３３】
2014520156.tif 000442
であり、式中Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９およびＲ２０はそれぞれ独立して、Ｈ、アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｏ−アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３０、−ＮＯ２、または−ＣＮであり、式中Ｒ３０はＨまたはアルキルである、請求項１１１に記載の化合物。
【請求項１１４】
Ｘが、
【化１３４】
2014520156.tif 000443
であり、式中Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９およびＲ２０はそれぞれ独立して、Ｈ、アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｏ−アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３０、−ＮＯ２、または−ＣＮであり、式中Ｒ３０はＨまたはアルキルである、請求項１１１に記載の化合物。
【請求項１１５】
Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９およびＲ２０が全てＨである、請求項１１２〜１１４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１６】
Ｘが、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、トリアジン、およびテトラジンからなる群から選択される６員のヘテロアリールである、請求項８０〜１１０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１７】
Ｘが、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、トリアジン、およびテトラジンからなる群から選択される６員のヘテロアリールであり、ここで前記ヘテロアリールはヘテロアリールの炭素原子で−ＮＨ基および−Ｌ１基に連結している、請求項８０〜１１０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１８】
Ｘが、
【化１３５】
2014520156.tif 000444
からなる群から選択され、
式中、Ｒ２１、Ｒ２２およびＲ２３はそれぞれ独立して、Ｈまたはアルキルである、
請求項８０〜１１０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１９】
Ｌ１’が、
【化１３６】
2014520156.tif 000445
で表され、式中
Ｒ９およびＲ１０はそれぞれ独立して、ＨまたはＣ１−４アルキルであり；
ｍは１〜１０の整数であり；
Ｗ１は、不在、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−または−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−であり、ただしＺが−ＮＨ−であり、ｍが１である場合、Ｗ１は−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−であることはなく；
ＲＢ１は、不在またはＣ１−１０アルキルであり；
ＪＤ’は、不在、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、ＣＯＥ、
【化１３７】
2014520156.tif 000446
−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−Ｘ’、−ＳＨ、−Ｓ−Ｓ（＝Ｏ）−Ｒｄ、Ｓ−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｄまたは−ＳＳＲｄである、
請求項８０〜１１０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２０】
ＪＤ’が、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−ＣＯＥまたは
【化１３８】
2014520156.tif 000447
である、請求項１１９に記載の化合物。
【請求項１２１】
Ｒ９およびＲ１０が共にＨであり；ｍが１、２または３である、請求項１１９または１２０に記載の化合物。
【請求項１２２】
Ｗ１が、不在または−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−であり、ＲＢ１が、不在または−（ＣＨ２）ｍ’−であり、式中ｍ’が１、２、または３である、請求項１１９〜１２１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２３】
−Ｚ−Ｘ−Ｌ１’が以下の構造式：
【化１３９】
2014520156.tif 000448
【化１４０】
2014520156.tif 000449
【化１４１】
2014520156.tif 000450
【化１４２】
2014520156.tif 000451
【化１４３】
2014520156.tif 000452
【化１４４】
2014520156.tif 000453
【化１４５】
2014520156.tif 000454
【化１４６】
2014520156.tif 000455
【化１４７】
2014520156.tif 000456
または
【化１４８】
2014520156.tif 000457
のうちの１つにより表され；
式中、ＲｃはＨまたはＣ１−４アルキルであり；ｍ２およびｍ２’はそれぞれ独立して１〜１０の整数である、
請求項８０〜９９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２４】
ＲｃがＨである、請求項１２３に記載の化合物。
【請求項１２５】
ｍ２およびｍ２’がそれぞれ独立して１〜３の整数である、請求項１２３または１２４に記載の化合物。
【請求項１２６】
以下の構造式：
【化１４９】
2014520156.tif 000458
で表される化合物、またはその塩であって、式中
Ｌ２’は存在しないか、または細胞結合剤（ＣＢ）と共有結合を形成し得る反応性部分を含むスペーサーであり；
Ａは、アミノ酸または２〜２０個のアミノ酸を含むペプチドであり；
Ｚは−ＮＨ−または−Ｃ（＝Ｏ）−であり；
Ｄは細胞毒であり；
Ｌ１は存在しないかまたはスペーサーであり；
Ｘは所望により置換されたアリールまたは所望により置換されたヘテロアリールであり；
ただし、Ｚが−ＮＨ−である場合、Ｌ１は、Ｘに直接連結した以下の部分：
【化１５０】
2014520156.tif 000459
または
【化１５１】
2014520156.tif 000460
のうちのいずれをも含むことはなく、
式中ｉは０または１〜５の整数であり；Ｑは−Ｏ−、−ＮＲ１５、Ｓまたは−ＣＲ１１Ｒ１２−であり；Ｘ２はアリールまたはヘテロアリールであり；Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１５はそれぞれ独立して、Ｈまたはアルキル基である、上記化合物、またはその塩。
【請求項１２７】
Ｌ１が、
【化１５２】
2014520156.tif 000461
で表され、式中
ＲＡ１、ＲＢ１およびＲＣ１はそれぞれ、不在、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、ここで前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルは所望により置換されており；
ＪＸおよびＷ１はそれぞれ独立して、不在、−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＣＲ１１Ｒ１２−Ｓ−、−ＣＲ１１Ｒ１２−Ｏ−、−ＣＲ１１Ｒ１２ＮＲｅ−、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒｅ）−、−Ｎ（Ｒｅ）−、−Ｎ（Ｒｅ）−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒｅ）−、−Ｎ（Ｒｅ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｃ（＝Ｏ）Ｒｅ）Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ（Ｃ（＝Ｏ）Ｒｅ）−、−ＳＳ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、
【化１５３】
2014520156.tif 000462
アミノ酸、または２〜８個のアミノ酸を有するペプチドであり、ただし、Ｚが−ＮＨ−であり、ＪＸおよびＶ１が共に存在せず、ＲＡ１が−ＣＲ１１Ｒ１２−である場合、Ｗ１は−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−であることはなく；
ＪＤは、不在、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ−、
【化１５４】
2014520156.tif 000463
、−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−、−Ｎ（Ｒｅ）−、−Ｎ（Ｒｅ）−Ｃ（＝Ｏ）−、または−Ｎ（Ｃ（＝Ｏ）Ｒｅ）Ｃ（＝Ｏ）−、または−Ｎ（Ｃ（＝Ｏ）Ｒｅ）−であり；
Ｖ１およびＶ１’はそれぞれ独立して、−（Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２）ｐ１−、−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏｐ１−、−（ＮＲｍ−ＣＨ２−ＣＨ２）ｐ１’−または−（ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＲｍ）ｐ１’−であり；
ＲｅはＨ、アルキル、アルケニル、アルキニル、または−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｎ’−Ｒｋであり；
ＲｋおよびＲｍはそれぞれ独立して、Ｈまたはアルキルであり；
Ｒ１１およびＲ１２はそれぞれ独立して、Ｈまたはアルキルであり；
ｎ’は１〜２４の整数であり；
ｐ１は０または１〜１０００の整数であり；
ｐ１’は０または１〜１０の整数である、
請求項１２６に記載の化合物。
【請求項１２８】
Ｌ２’が以下の構造式：
【化１５５】
2014520156.tif 000464
で表され；式中
ＲＡ２、ＲＢ２およびＲＣ２はそれぞれ独立して、不在、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルまたはヘテロシクリルアルキルであり；
Ｖ２およびＶ２’はそれぞれ独立して、−（Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２）ｐ２−、−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｐ２−、−（ＮＲｍ−ＣＨ２−ＣＨ２）ｐ２’−または−（ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＲｍ）ｐ２’−であり；
Ｗ２は、不在、−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＣＲ１１Ｒ１２−Ｓ−、−ＣＲ１１Ｒ１２−Ｏ−、−ＣＲ１１Ｒ１２−ＮＲｅ−、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒｅ）−、−Ｎ（Ｒｅ）−、−Ｎ（Ｒｅ）−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒｅ）−、−Ｎ（Ｒｅ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｃ（＝Ｏ）Ｒｅ）Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ（Ｃ（＝Ｏ）Ｒｅ）−、−（Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２）ｎ’−、−ＳＳ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、アミノ酸、２〜８個のアミノ酸を有するペプチド、
【化１５６】
2014520156.tif 000465
であり；
ＪＣＢ’は、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−ＣＯＥ、−Ｎ（Ｒｅ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｘ’、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ’、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｘ’、−ＮＲｅ−Ｃ（＝ＮＨ）Ｘ’、−ＳＨ、−ＳＳＲｄ、−ＮＲｅＨ、−ＮＨ−ＮＲｅＨ、
【化１５７】
2014520156.tif 000466
、−Ｃ（＝ＮＲｅ）Ｘ’、−ＮＲｅＮＨ、Ｘ’−ＣＲ１Ｒ２−Ｃ（＝Ｏ）−、またはＸ’−ＣＲ１Ｒ２−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｅ−であり、式中、ＣＯＥは反応性エステルであり、Ｘ’はハロゲンであり；Ｒｄはフェニル、ニトロフェニル（例えば、２または４−ニトロフェニル）、ジニトロフェニル（例えば、２または４−ニトロフェニル）、カルボキシニトロフェニル（例えば、３−カルボキシ−４−ニトロフェニル）、ピリジルまたはニトロピリジル（例えば、４−ニトロピリジル）から選択され；
ＪＡは−ＮＲｅ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、＝Ｎ−、−ＮＲｅ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＳＯ２−、−Ｓ−、
【化１５８】
2014520156.tif 000467
であり；
ｐ２は０または１〜１０００の整数であり；
ｐ２’は０または１〜１０の整数である、
請求項１２６または１２７に記載の化合物。
【請求項１２９】
Ｗ２が、不在、
【化１５９】
2014520156.tif 000468
−Ｓ−Ｓ−、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−または−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−である、請求項１２８に記載の化合物。
【請求項１３０】
Ｖ２およびＶ２’両方のｐ２が０である、請求項１２９に記載の化合物。
【請求項１３１】
ＲＡ２がアルキルである、請求項１２８〜１３０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３２】
ＲＢ２およびＲＣ２のうち一方が存在せず、他方がアルキルである、請求項１２８〜１３１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３３】
ＲＢ２およびＲＣ２が共に存在しない、請求項１２８〜１３０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３４】
Ｌ２’が以下の構造式：
【化１６０】
2014520156.tif 000469
【化１６１】
2014520156.tif 000470
【化１６２】
2014520156.tif 000471
または
【化１６３】
2014520156.tif 000472
で表され；式中
ＪＣＢ’は、−ＣＯＯＨまたは−ＣＯＥであり、ここで−ＣＯＥは、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステル、Ｎ−ヒドロキシスルホスクシンイミドエステル、ニトロフェニル（例えば、２または４−ニトロフェニル）エステル、ジニトロフェニル（例えば、２，４−ジニトロフェニル）エステル、スルホ−テトラフルオロフェニル（例えば、４−スルホ−２，３，５，６−テトラフルオロフェニル）エステル、およびペンタフルオロフェニルエステルから選択される反応性エステルであり；
Ｒｘ、Ｒｙ、Ｒｘ’およびＲｙ’は、各出現において、独立して、Ｈ、−ＯＨ、ハロゲン、−Ｏ−（Ｃ１−４アルキル）、−ＳＯ３−、−ＮＲ４０Ｒ４１Ｒ４２＋、または、−ＯＨ、ハロゲン、ＳＯ３−もしくはＮＲ４０Ｒ４１Ｒ４２＋で所望により置換されたＣ１−４アルキルであり、式中Ｒ４０、Ｒ４１およびＲ４２はそれぞれ独立して、ＨまたはＣ１−４アルキルであり；
Ｖ２は、−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｐ２−または−（Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２）ｐ２−であり；
ｌおよびｋはそれぞれ独立して０または１〜１０の整数であり；
ｐ２は１〜２４の整数である、
請求項１２８に記載の化合物。
【請求項１３５】
Ｒｘ、Ｒｙ、Ｒｘ’およびＲｙ’が全てＨである、請求項１３４に記載の化合物。
【請求項１３６】
ｐ２が２〜２４の整数であり；ｌおよびｋがそれぞれ独立して１〜６の整数である、請求項１３５に記載の化合物。
【請求項１３７】
ＪＣＢ’が、
【化１６４】
2014520156.tif 000473
、Ｘ’−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−またはＸ’−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−である、請求項１２８に記載の化合物。
【請求項１３８】
Ｖ２およびＶ２’が共に−（Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２）ｐ２−または−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｐ２−である、請求項１３７に記載の化合物。
【請求項１３９】
Ｖ２およびＶ２’のうち一方のｐ２が０であり、他方が２〜２４の整数である、請求項１３８に記載の化合物。
【請求項１４０】
Ｌ２’が、
【化１６５】
2014520156.tif 000474
【化１６６】
2014520156.tif 000475
【化１６７】
2014520156.tif 000476
【化１６８】
2014520156.tif 000477
【化１６９】
2014520156.tif 000478
【化１７０】
2014520156.tif 000479
【化１７１】
2014520156.tif 000480
【化１７２】
2014520156.tif 000481
【化１７３】
2014520156.tif 000482
【化１７４】
2014520156.tif 000483
【化１７５】
2014520156.tif 000484
【化１７６】
2014520156.tif 000485
【化１７７】
2014520156.tif 000486
【化１７８】
2014520156.tif 000487
【化１７９】
2014520156.tif 000488
【化１８０】
2014520156.tif 000489
【化１８１】
2014520156.tif 000490
【化１８２】
2014520156.tif 000491
または
【化１８３】
2014520156.tif 000492
で表され、式中
ＪＣＢ’は−ＳＨまたは−ＳＳＲｄであり、
Ｒｘ、Ｒｙ、Ｒｘ’、Ｒｙ’、Ｒｘ’’およびＲｙ’’は、各出現において、それぞれ独立して、Ｈ、−ＯＨ、ハロゲン、−Ｏ−（Ｃ１−４アルキル）、−ＳＯ３−、−ＮＲ４０Ｒ４１Ｒ４２＋、または、−ＯＨ、ハロゲン、ＳＯ３−もしくはＮＲ４０Ｒ４１Ｒ４２＋で所望により置換されたＣ１−４アルキルであり、式中Ｒ４０、Ｒ４１およびＲ４２はそれぞれ独立して、ＨまたはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ１６は、各出現において、独立して、Ｈ、アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｏ−アルキル、−ＮＯ２、または−ＣＮであり；
ｌ、ｋおよびｈはそれぞれ独立して、１〜１０の整数である、
請求項１２８に記載の化合物。
【請求項１４１】
Ｒ１６がＨである、請求項１４０に記載の化合物。
【請求項１４２】
Ｒｘ、Ｒｙ、Ｒｘ’、Ｒｙ’、Ｒｘ”およびＲｙ”が全てＨである、請求項１４０または１４１に記載の化合物。
【請求項１４３】
ｐ２が、各出現において、独立して２〜２４の整数である、請求項１４２に記載の化合物。
【請求項１４４】
ｌ、ｋおよびｈがそれぞれ独立して１〜６の整数である、請求項１４３に記載の化合物。
【請求項１４５】
ＪＣＢ’が、
【化１８４】
2014520156.tif 000493
、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−ＣＯＥ、−ＳＨ、−ＳＳＲｄ、Ｘ’−ＣＲ１Ｒ２−Ｃ（＝Ｏ）−、またはＸ’−ＣＲ１Ｒ２−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｅ−であり、式中、ＣＯＥは反応性エステルであり、Ｘ’はハロゲンであり；Ｒｄはフェニル、ニトロフェニル（例えば、２または４−ニトロフェニル）、ジニトロフェニル（例えば、２または４−ニトロフェニル）、カルボキシニトロフェニル（例えば、３−カルボキシ−４−ニトロフェニル）、ピリジルまたはニトロピリジル（例えば、４−ニトロピリジル）から選択され；
−ＲＡ２−Ｖ２−Ｗ２−ＲＢ２−Ｖ２’−ＲＣ２−ＪＡ−は、
【化１８５】
2014520156.tif 000494
であり；式中
ＲＡ２は、−（ＣＲｘＲｙ）ｌ−または−Ｃｙ−（ＣＲｘＲｙ）ｌ−であり；
Ｃｙは、シクロアルキル（例えば、シクロヘキシル）であり；
Ｖ２は、−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｐ２−または−（Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２）ｐ２−であり；
Ｚ１は、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒｅ）−、−Ｎ（Ｒｅ）−Ｃ（＝Ｏ）−、または
【化１８６】
2014520156.tif 000495
であり、ただしＺ１−Ｖ２はＮ−Ｏ結合を含有することはなく；
Ｚ２は、
【化１８７】
2014520156.tif 000496
であり、ただしＶ２−Ｚ２はＯ−Ｎ結合を含有することはなく；
ｌは０〜１０の整数であり；
ｐ２は０〜２００の整数であり；
Ｚは−ＮＨ−である、
請求項１２８に記載の化合物。
【請求項１４６】
Ｌ２’が、
【化１８８】
2014520156.tif 000497
【化１８９】
2014520156.tif 000498
または
【化１９０】
2014520156.tif 000499
で表され；式中
ｐ２は０〜２００の整数であり；
ＪＣＢ’は−ＣＯＯＨまたは−ＣＯＥであり、ここで、−ＣＯＥはＮ−ヒドロキシスクシンイミドエステル、Ｎ−ヒドロキシスルホスクシンイミドエステル、ニトロフェニル（例えば、２または４−ニトロフェニル）エステル、ジニトロフェニル（例えば、２，４−ジニトロフェニル）エステル、スルホ−テトラフルオロフェニル（例えば、４−スルホ−２，３，５，６−テトラフルオロフェニル）エステル、およびペンタフルオロフェニルエステルから選択される反応性エステルであり；
Ｒｘ、Ｒｙ、Ｒｘ’、およびＲｙ’は、各出現において、それぞれ独立して、Ｈ、−ＯＨ、ハロゲン、−Ｏ−（Ｃ１−４アルキル）、−ＳＯ３−、−ＮＲ４０Ｒ４１Ｒ４２＋、または、−ＯＨ、ハロゲン、ＳＯ３−もしくはＮＲ４０Ｒ４１Ｒ４２＋で所望により置換されたＣ１−４アルキルであり、式中Ｒ４０、Ｒ４１およびＲ４２はそれぞれ独立して、ＨまたはＣ１−４アルキルであり；
ｌおよびｋは、各出現に置いて、独立して１〜１０の整数である、
請求項１４５に記載の化合物。
【請求項１４７】
ＡがＶａｌ−ＣｉｔまたはＧｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙである、請求項１４５または１４６に記載の化合物。
【請求項１４８】
Ｘがフェニルである、請求項１４５〜１４７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４９】
Ａがプロテアーゼにより切断可能なペプチドである、請求項１２６〜１４８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１５０】
Ａが腫瘍組織において発現されるプロテアーゼにより切断可能なペプチドである、請求項１４９に記載の化合物。
【請求項１５１】
Ａがリソソームプロテアーゼにより切断可能なペプチドである、請求項１４９に記載の化合物。
【請求項１５２】
Ａが、それぞれ独立してＬまたはＤ異性体であるＡｌａ、Ａｒｇ、Ａｓｎ、Ａｓｐ、Ｃｉｔ、Ｃｙｓ、セリノ−Ｃｙｓ、Ｇｌｎ、Ｇｌｕ、Ｇｌｙ、Ｈｉｓ、Ｉｌｅ、Ｌｅｕ、Ｌｙｓ、Ｍｅｔ、Ｐｈｅ、Ｐｒｏ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｔｒｐ、ＴｙｒおよびＶａｌからなる群から選択される−ＮＨ−Ｘ−Ｌ１−Ｄと共有結合しているアミノ酸を有するペプチドである、請求項１２６〜１４８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１５３】
Ａが、Ｖａｌ−Ｃｉｔ、Ｖａｌ−Ｌｙｓ、Ｐｈｅ−Ｌｙｓ、Ｌｙｓ−Ｌｙｓ、Ａｌａ−Ｌｙｓ、Ｐｈｅ−Ｃｉｔ、Ｌｅｕ−Ｃｉｔ、Ｌｌｅ−Ｃｉｔ、Ｔｒｐ、Ｃｉｔ、Ｐｈｅ−Ａｌａ、Ｐｈｅ−Ｎ９−トシル−Ａｒｇ、Ｐｈｅ−Ｎ９−ニトロ−Ａｒｇ、Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ、Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ、Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ、Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｌｅｕ、Ｉｌｅ−Ａｌａ−Ｌｅｕ、Ｖａｌ−Ａｌａ−Ｖａｌ、Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｌｅｕ（配列番号１）、β−Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｌｅｕ（配列番号２）およびＧｌｙ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ（配列番号３）、Ｖａｌ−Ａｒｇ、Ａｒｇ−Ｖａｌ、Ａｒｇ−Ａｒｇ、Ｖａｌ−Ｄ−Ｃｉｔ、Ｖａｌ−Ｄ−Ｌｙｓ、Ｖａｌ−Ｄ−Ａｒｇ、Ｄ−Ｖａｌ−Ｃｉｔ、Ｄ−Ｖａｌ−Ｌｙｓ、Ｄ−Ｖａｌ−Ａｒｇ、Ｄ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｃｉｔ、Ｄ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｌｙｓ、Ｄ−Ｖａｌ−Ｄ−Ａｒｇ、Ｄ−Ａｒｇ−Ｄ−Ａｒｇ、Ａｌａ−Ａｌａ、Ｄ−Ａｌａ−Ａｌａ、Ａｌａ−Ｄ−Ａｌａ、およびＤ−Ａｌａ−Ｄ−Ａｌａからなる群から選択される、請求項１２６〜１４８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１５４】
ＡがＶａｌ−Ｃｉｔ、Ｖａｌ−Ｌｙｓ、Ｖａｌ−Ｄ−ＣｉｔまたはＶａｌ−Ｄ−Ｌｙｓである、請求項１５３に記載の化合物。
【請求項１５５】
Ａが、Ｃｙｓ、またはＬ２に共有結合しているＣｙｓを含むペプチドであり、ここでＣｙｓはＣｙｓ側鎖の−ＳＨ基を介してＬ２に連結している、請求項１２６〜１４８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１５６】
Ｘが所望により置換されたフェニルである、請求項１２６〜１５５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１５７】
Ｘが、
【化１９１】
2014520156.tif 000500
であり、式中Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９およびＲ２０はそれぞれ独立して、Ｈ、アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｏ−アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３０、−ＮＯ２、または−ＣＮであり、式中Ｒ３０はＨまたはアルキルである、請求項１５６に記載の化合物。
【請求項１５８】
Ｘが、
【化１９２】
2014520156.tif 000501
であり、式中Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９およびＲ２０はそれぞれ独立して、Ｈ、アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｏ−アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３０、−ＮＯ２、または−ＣＮであり、式中Ｒ３０はＨまたはアルキルである、請求項１５６に記載の化合物。
【請求項１５９】
Ｘが、
【化１９３】
2014520156.tif 000502
であり、式中Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９およびＲ２０はそれぞれ独立して、Ｈ、アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｏ−アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３０、−ＮＯ２、または−ＣＮであり、式中Ｒ３０はＨまたはアルキルである、請求項１５６に記載の化合物。
【請求項１６０】
Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９およびＲ２０が全てＨである、請求項１５７〜１５９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１６１】
Ｘが、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、トリアジン、およびテトラジンからなる群から選択される６員のヘテロアリールである、請求項１２６〜１５５に記載の化合物。
【請求項１６２】
Ｘがピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、トリアジン、およびテトラジンからなる群から選択される６員のヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールはヘテロアリールの炭素原子で−ＮＨ基および−Ｌ１基に連結している、請求項１２６〜１５５に記載の化合物。
【請求項１６３】
Ｘが、
【化１９４】
2014520156.tif 000503
からなる群から選択され、
式中、Ｒ２１、Ｒ２２およびＲ２３はそれぞれ独立して、Ｈまたはアルキルである、請求項１２６〜１５５に記載の化合物。
【請求項１６４】
Ｌ１が、
【化１９５】
2014520156.tif 000504
で表され、式中
Ｒ９およびＲ１０はそれぞれ独立して、ＨまたはＣ１−４アルキルであり；
ｍは１〜１０の整数であり；
Ｗ１は、不在、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−または−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−であり、ただしｍが１である場合、Ｗ１は−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−であることはなく；
ＲＢ１は、不在またはＣ１−１０アルキルであり；
ＪＤは、不在、−Ｃ（＝Ｏ）−、
【化１９６】
2014520156.tif 000505
、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−、または−Ｓ−である、
請求項１２６〜１６３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１６５】
ＪＤが、不在、−Ｃ（＝Ｏ）−または
【化１９７】
2014520156.tif 000506
である、請求項１６４に記載の化合物。
【請求項１６６】
Ｒ９およびＲ１０が共にＨであり；ｍが１、２または３である、請求項１６４または１６５に記載の化合物。
【請求項１６７】
Ｗ１が不在または−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−であり、ＲＢ１が不在または−（ＣＨ２）ｍ’−であり、式中ｍ’は１、２、または３である、請求項１６４〜１６６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１６８】
Ｄがメイタンシノイドである、請求項１２６〜１６７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１６９】
Ｄが以下の構造式：
【化１９８】
2014520156.tif 000507
または
【化１９９】
2014520156.tif 000508
で表され、式中、
Ｙ１は、不在、または−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＲ７Ｒ８）ｌ１（ＣＲ５Ｒ６）ｍ１（ＣＲ３Ｒ４）ｎ１ＣＲ１Ｒ２Ｓ−であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８はそれぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはアリールであり；
ｌ１、ｍ１およびｎ１はそれぞれ独立して、０または１〜５の整数である、請求項１６８に記載の化合物。
【請求項１７０】
Ｄが以下の構造式：
【化２００】
2014520156.tif 000509
【化２０１】
2014520156.tif 000510
または
【化２０２】
2014520156.tif 000511
のうちのいずれか１つにより表される、請求項１６９に記載の化合物。
【請求項１７１】
−Ｚ−Ｘ−Ｌ１−Ｄが以下の構造式：
【化２０３】
2014520156.tif 000512
【化２０４】
2014520156.tif 000513
【化２０５】
2014520156.tif 000514
【化２０６】
2014520156.tif 000515
【化２０７】
2014520156.tif 000516
【化２０８】
2014520156.tif 000517
【化２０９】
2014520156.tif 000518
【化２１０】
2014520156.tif 000519
【化２１１】
2014520156.tif 000520
【化２１２】
2014520156.tif 000521
または
【化２１３】
2014520156.tif 000522
のうちの１つにより表され、式中Ｍａｙは以下の構造式：
【化２１４】
2014520156.tif 000523
で表され；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒａ、ＲｂおよびＲｃはそれぞれ独立して、ＨまたはＣ１−４アルキルであり；
ｍ２、ｍ２’およびｎ２はそれぞれ独立して、１〜１０の整数である、請求項１２６〜１５５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１７２】
ＲａおよびＲｂが共にメチルであり；ＲｃがＨである、請求項１７１に記載の化合物。
【請求項１７３】
Ｒ１およびＲ２が共にＨであり、ｎが１である、請求項１７２に記載の化合物。
【請求項１７４】
Ｒ１およびＲ２が共にメチルであり、ｎが２である、請求項１７２に記載の化合物。
【請求項１７５】
ｍ２およびｍ２’がそれぞれ独立して１〜３の整数である、請求項１７１〜１７４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１７６】
請求項１〜５５のいずれか１項に記載の結合体および薬剤的に許容できる担体を含む医薬組成物。
【請求項１７７】
哺乳動物において、異常細胞増殖を阻害する、または増殖性疾患、自己免疫障害、破壊性骨障害（destructive bone disorder）、感染症、ウイルス性疾患、線維症、神経変性障害、膵炎または腎疾患を治療する方法であって、前記哺乳動物に、治療有効量の請求項１〜５５のいずれか１項に記載の結合体、および所望により化学療法剤を投与することを含む、上記方法。
【請求項１７８】
前記第二化学療法剤が前記哺乳動物に逐次的にまたは連続的に投与される、請求項１７７に記載の方法。
【請求項１７９】
方法が、がん、関節リウマチ、多発性硬化症、移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）、移植拒絶反応、狼瘡、筋炎、感染、および免疫欠損から選択される状態を治療するためのものである、請求項１７７に記載の方法。
【請求項１８０】
方法ががんを治療するためのものである、請求項１７７に記載の方法。
【請求項１８１】
がんが、乳がん、結腸がん、脳がん、前立腺がん、腎がん、膵がん、卵巣がん、頭頸部がん、メラノーマ、結腸直腸がん、胃がん、扁平上皮がん、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、精巣がん、メルケル細胞癌、グリア芽腫、神経芽細胞腫、およびリンパ器官のがんから選択される、請求項１７７に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、米国特許法第１１９条（ｅ）の下、２０１１年６月２１日に出願された米国特許仮出願第６１／４９９，５４８号の出願日の利益を主張し、その内容全体は、全ての図も含んで、参照によって本明細書に組み込まれる。
【背景技術】
【０００２】
抗体薬剤結合体（ＡＤＣ）は、ある範囲のがんにわたって効能を有する、強力な抗腫瘍薬の一種として台頭してきている。ＡＤＣは共通して、３つの別々の要素：細胞結合剤；リンカー；および細胞毒から成る。ＡＤＣのリンカー成分は、最適な治療濃度域（すなわち、低い無毒な用量で高活性）を有する標的化抗がん剤の開発において、重要な要素である。
【０００３】
そのことから、新種のリンカー成分を有するＡＤＣが必要とされている。
【発明の概要】
【０００４】
本発明は、以下の構造式：
【化１】
2014520156.tif 000003
で表される細胞結合剤−細胞毒結合体、またはその薬剤的に許容できる塩に関し、式中、
ＣＢは細胞結合剤であり；
Ｌ２は存在しないかまたはスペーサーであり；
Ａは、２〜２０個のアミノ酸を含むアミノ酸またはペプチドであり；
Ｚは−ＮＨ−または−Ｃ（＝Ｏ）−であり；
Ｄは細胞毒であり；
Ｌ１は存在しないかまたはスペーサーであり；
Ｘは、どちらも所望により置換されているアリールまたはヘテロアリールであり；
ｑは１〜２０の整数である。
【０００５】
本発明は、以下の構造式：
【化２】
2014520156.tif 000004
で表される化合物、またはその塩もまた対象とし、式中、
Ｚ’は−ＮＨ２または−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨであり；Ｘ、Ｌ１およびＤは式（Ｉ）についての上記と同様である。
【０００６】
別の実施形態では、本発明は以下の構造式：
【化３】
2014520156.tif 000005
で表される化合物、またはその塩を対象とし、式中
Ｌ２’は存在しないか、または細胞結合剤と共有結合を形成し得る反応性部分を含むスペーサーであり；
Ｌ１’は、細胞毒と共有結合を形成し得る反応性部分を含むスペーサーであり、
Ａ、ＺおよびＸは式（Ｉ）についての上記と同様である。
【０００７】
本発明は、以下の構造式：
【化４】
2014520156.tif 000006
で表される化合物もまた対象にし、式中
Ｌ２’は存在しないか、または細胞結合剤と共有結合を形成し得る反応性部分を含むスペーサーであり；可変部の残りは式（Ｉ）についての上記と同様である。
【０００８】
一実施形態では、式（Ｉ）の結合体、並びに式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）および（ＩＶ）の化合物について、Ｚが−ＮＨ−である場合、Ｌ１はＸに直接連結した以下の部分：
【化５】
2014520156.tif 000007
または
【化６】
2014520156.tif 000008
のうちのいずれをも含むことはなく、式中
ｉは０または１〜５の整数であり；Ｑは−Ｏ−、−ＮＲ１５、Ｓまたは−ＣＲ１１Ｒ１２−であり；Ｘ２はアリールまたはヘテロアリールであり；Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１５はそれぞれ独立してＨまたはアルキル基である。
【０００９】
本発明は、結合体（例えば、式（Ｉ）の結合体）または化合物（例えば、式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）および（ＩＶ）の化合物）および担体（薬剤的に許容できる担体）を含む組成物（例えば、医薬組成物）も対象とする。本発明には、本明細書に記載の、結合体（例えば、式（Ｉ）の結合体）または化合物（例えば、式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）および（ＩＶ）の化合物）および担体（薬剤的に許容できる担体）を含み、さらに、第二の治療薬を含む組成物（例えば、医薬組成物）も含まれる。本組成物は、異常細胞増殖の阻害または哺乳動物（例えば、ヒト）における増殖性疾患の治療に有用である。本組成物は、哺乳動物（例えば、ヒト）における、がん、関節リウマチ、多発性硬化症、移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）、移植拒絶反応、狼瘡、筋炎、感染、エイズ等の免疫欠損、および炎症性疾患等の状態の治療に有用である。
【００１０】
本発明には、異常細胞または哺乳動物に、治療有効量の結合体（例えば、式（Ｉ）の結合体）もしくは化合物（例えば、式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）および（ＩＶ）の化合物）またはそれらの組成物を、単独または第二治療薬と組み合わせて投与することを含む、前記異常細胞増殖を阻害する、または前記哺乳動物（例えば、ヒト）における増殖性疾患を治療する方法も含まれる。
【００１１】
本発明には、哺乳類細胞、生物、または関連する病的状態のｉｎ  ｖｉｔｒｏ、ｉｎ  ｓｉｔｕ、およびｉｎ  ｖｉｖｏでの診断または治療のために、結合体（例えば、式（Ｉ）の結合体）または化合物（例えば、式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）および（ＩＶ）の化合物）を合成し、使用する方法も含まれる。
【００１２】
本発明の結合体（例えば、式（Ｉ）の結合体）および化合物（例えば、式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）および（ＩＶ）の化合物）は、疾患（例えば、細胞（例えば、がん）の異常増殖を特徴とするもの）の重症度を治療または軽減する方法に有用である。本発明の化合物および結合体の他の適用としては、限定はされないが、哺乳動物（例えば、ヒト）における、がん、関節リウマチ、多発性硬化症、移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）、移植拒絶反応、狼瘡、筋炎、感染、エイズ等の免疫欠損、および炎症性疾患等の状態を治療することが挙げられる。
【図面の簡単な説明】
【００１３】
【図１】本発明の代表的な細胞毒性化合物を調製するための合成スキームを表す。
【図２】本発明の代表的な細胞毒性化合物を調製するための合成スキームを表す。
【図３】本発明の代表的な細胞毒性化合物を調製するための合成スキームを表す。
【図４】本発明の代表的な細胞毒性化合物を調製するための合成スキームを表す。
【図５】本発明の代表的なリンカーを調製するための合成スキームを表す。
【図６】本発明の代表的なリンカーを調製するための合成スキームを表す。
【図７】本発明の代表的な薬剤リンカー化合物を調製するための合成スキームを表す。
【図８】本発明の代表的な薬剤リンカー化合物を調製するための合成スキームを表す。
【図９】本発明の代表的な薬剤リンカー化合物を調製するための合成スキームを表す。
【図１０】本発明の代表的な結合体を調製するための二段階法およびワンポット法を表す。
【図１１】本発明の代表的な結合体を調製するための一段階法を表す。
【図１２Ａ】薬剤リンカー化合物を前もって形成することを含む、本発明の代表的な結合体を調製するための一段階法を表す。
【図１２Ｂ】同上。
【図１３】プロテアーゼであるカテプシンＢによって結合体３ａを切断するためのスキームを示す。
【図１４−１】裸抗体と比較した場合の、ＥＧＦＲ−７Ｒ−３ａ結合体のｉｎ  ｖｉｔｒｏ  細胞毒性を示す。
【図１４−２】同上。
【図１５】裸抗体と比較した場合の、ＥＧＦＲ−７Ｒ−３ａ結合体のｉｎ  ｖｉｖｏ抗腫瘍活性を示す。
【図１６】ＤＭ４−Ｍｅと比較した場合の、本発明の代表的な細胞毒性化合物のｉｎ  ｖｉｔｒｏ細胞毒性を示す。
【図１７】ＤＭ４−Ｍｅと比較した場合の、化合物５（ＥＧＦＲ−７Ｒ−３ａ結合体のプロテアーゼ切断産物）のｉｎ  ｖｉｔｒｏ細胞毒性を示す。
【図１８Ａ】本発明の代表的な薬剤リンカー化合物および対応する結合体の合成スキームを示す。
【図１８Ｂ】同上。
【図１８Ｃ】同上。
【図１８Ｄ】同上。
【図１９】Ａｌａ−Ａｌａジペプチド中の２つの位置のいずれかに天然（Ｌ−Ａｌａ）アミノ酸および／または非天然（Ｄ−Ａｌａ）アミノ酸（例えば、Ｄ−アミノ酸）を含有するＡｌａ−Ａｌａ−ＰＡＢ−ＤＭ１化合物の合成スキームを示す。
【図２０】Ａｌａ−Ａｌａ−ＰＡＢ−ＤＭ１部分を含む抗体複合体Ａｂ−３ｃおよびＡｂ−３ｄを作製するための種々の合成スキームを示す。
【図２１】Ａｌａ−Ａｌａ−ＰＡＢ−ＤＭ１部分を含む抗体複合体Ａｂ−３ｃおよびＡｂ−３ｄを作製するための種々の合成スキームを示す。
【図２２Ａ】Ａｌａ−Ａｌａ−ＰＡＢ−ＤＭ１部分を含む抗体複合体Ａｂ−３ｃおよびＡｂ−３ｄを作製するための種々の合成スキームを示す。
【図２２Ｂ】同上。
【図２３Ａ】裸抗体および他のリンカーを有する結合体と比較した場合の、ｈｕＣＤ２０−７−３ａ結合体のｉｎ  ｖｉｔｒｏ細胞毒性データを示す。「ｈｕＣＤ２０−７（抗体）」は、結合状態の細胞毒ＤＭ１を有さないヒト抗ＣＤ２０抗体である。「ｈｕＩｇＧ−ＳＭＣＣ−ＤＭ１」は、ＳＭＣＣ型リンカー部分を介してＤＭ１と結合したヒトＩｇＧを有する負の対照結合体である（ＣＤ２０に特異的でない）。Ｇｒａｎｔｅ５１９は、マントル細胞リンパ腫細胞株であり、Ｆａｒａｇｅはびまん性大細胞型非ホジキンリンパ腫（ＤＬＣＬ）細胞株である。
【図２３Ｂ】同上。
【図２４】裸抗体および他のリンカーを有する結合体と比較した場合の、ｈｕＣＤ２０−７−３ａ結合体のｉｎ  ｖｉｖｏ細胞毒性データを示す。中間腫瘍体積を腫瘍細胞接種後日数に対してプロットする。細胞結合剤として「ｈｕＥＧＦＲ−７Ｒ」ヒト抗ＥＧＦＲ抗体を用いることを含む、３ａを有するいくつかの結合体の調製については、実施例１１を参照されたい。
【図２５】細胞結合剤としてのヒト抗ＥＧＦ受容体抗体部分（ｈｕＥＧＦＲ−７Ｒ）、Ｌ２リンカー部分、Ａｌａ−Ａｌａジペプチド部分（一方または両方のＡｌａはＤ−Ａｌａであり得る）、ＰＡＢ（Ｌ１）リンカー部分、およびＤＭ１細胞毒を含む、ｈｕＥＧＦＲ−７Ｒ−（Ｄ／Ｌ）Ａ（Ｄ／Ｌ）Ａ−ＰＡＢ−ＤＭ１（Ａｂ−３ｃ）結合体の全体構造を示す。
【図２６Ａ】Ａｌａ−Ａｌａ−ＰＡＢ−ＤＭ１部分を含む結合体のｉｎ  ｖｉｔｒｏ細胞毒性データを示す。具体的には、ヒト肺腺癌ＰＣ９細胞（図２６Ａ）、ＳＡＳ頭頚部扁平上皮癌（ＳＣＣＨＮ）細胞株（図２６Ｂ）、ヒト口腔扁平上皮癌細胞株ＨＳＣ２（図２６Ｃ）、エルロチニブ耐性非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）細胞株Ｈ１９７５（図２６Ｄ）、ＣＡ９２２細胞由来下顎歯肉扁平上皮癌（図２６Ｅ）、および扁平上皮癌細胞株ＯＳＣ−１９（図２６Ｆ）における、種々の試験結合体の濃度に対して、生存細胞の割合をプロットした。「ｄＡ」はＤ−Ａｌａを表す。「ｌＡ」はＬ−Ａｌａを表す。
【図２６Ｂ】同上。
【図２６Ｃ】同上。
【図２６Ｄ】同上。
【図２６Ｅ】同上。
【図２６Ｆ】同上。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
定義
「アルキル」とは、本明細書で使用される場合、１〜２０個の炭素原子を有する、飽和脂肪族の、直鎖または分岐鎖型の、一価の炭化水素基を意味する。アルキルの例としては、限定はされないが、メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、１−ブチル、２−メチル−１−プロピル、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、２−ブチル、２−メチル−２−プロピル、１−ペンチル、２−ペンチル  ３−ペンチル、２−メチル−２−ブチル、３−メチル−２−ブチル、３−メチル−１−ブチル、２−メチル−１−ブチル、１−ヘキシル、２−ヘキシル、３−ヘキシル、２−メチル−２−ペンチル、３−メチル−２−ペンチル、４−メチル−２−ペンチル、３−メチル−３−ペンチル、２−メチル−３−ペンチル、２，３−ジメチル−２−ブチル、３，３−ジメチル−２−ブチル、１−ヘプチル、１−オクチル等が挙げられる。好ましくは、アルキルは１〜１０個の炭素原子を有し、「Ｃ１−１０アルキル」とも称される。より好ましくは、アルキルは１〜６個の炭素原子を有し、「Ｃ１−６アルキル」とも称される。さらにより好ましくは、アルキルは１〜４個の炭素原子を有し、「Ｃ１−４アルキル」とも称される。
【００１５】
「アルケニル」とは、本明細書で使用される場合、少なくとも１つの不飽和部位（すなわち、炭素−炭素、二重結合）を有する、２〜２０個の炭素原子から成る、脂肪族の、直鎖または分岐鎖の、一価の炭化水素基を意味し、アルケニル基には、「シス」および「トランス」配向、または別の命名法では、「Ｅ」および「Ｚ」配向を有する基が含まれる。例としては、限定はされないが、エチレニルまたはビニル（−−ＣＨ＝ＣＨ２）、アリル（−−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）等が挙げられる。好ましくは、アルケニルは２〜１０個の炭素原子を有し、「Ｃ２−１０アルケニル」とも称される。より好ましくは、アルキル（alkyl）は２〜４個の炭素原子を有し、「Ｃ２−４アルケニル」とも称される。
【００１６】
「アルキニル」とは、本明細書で使用される場合、少なくとも１つの炭素炭素三重結合を有する２〜２０個の炭素原子から成る、脂肪族の、直鎖または分岐鎖の、一価の炭化水素基を意味する。例としては、限定はされないが、エチニル、プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、ヘキシニル等が挙げられる。好ましくは、アルキニルは２〜１０個の炭素原子を有し、「Ｃ２−１０アルキニル」とも称される。より好ましくは、アルキニルは２〜４個の炭素原子を有し、「Ｃ２−４アルキニル」とも称される。
【００１７】
「アルキレン」という用語は、１〜２０個の炭素原子を有する、飽和脂肪族の、直鎖または分岐鎖の、二価の炭化水素基を意味する。好ましくは、アルキレンは１〜１０炭素原子を有する。より好ましくは、アルキレンは１〜４個の炭素原子を有する。
【００１８】
「炭素環」、「カルボシクリル」、炭素環式および「環状炭素」という用語は、単環式環として３〜１２個の炭素原子または二環式環として７〜１２個の炭素原子を有する、一価の、非芳香族の、飽和または部分不飽和の環を意味する。７〜１２個の原子を有する二環式炭素環は、例えば、ビシクロ［４，５］、［５，５］、［５，６］または［６，６］系として配置することができ、９または１０個の環原子を有する二環式炭素環は、ビシクロ［５，６］もしくは［６，６］系として、またはビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．２］オクタンおよびビシクロ［３．２．２］ノナン等の架橋された系として配置することができる。単環式炭素環の例としては、限定はされないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、１−シクロペンタ−Ｉ−エニル、１−シクロペンタ−２−エニル、１−シクロペンタ−３−エニル、シクロヘキシル、１−シクロヘキサ−Ｉ−エニル、１−シクロヘキサ−２−エニル、１−シクロヘキサ−３−エニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、シクロウンデシル、シクロドデシル等が挙げられる。
【００１９】
「環式アルキル」および「シクロアルキル」という用語は、同義的に使用され得る。それらは一価の飽和環状炭素基を意味する。好ましくは、シクロアルキルは３〜７員の単環式環基である。より好ましくは、シクロアルキルはシクロヘキシルである。
【００２０】
「シクロアルキルアルキル」という用語は、アルキレン基により別の基に連結しているシクロアルキル基を意味する。シクロアルキルアルキルの例としては、限定はされないが、シクロヘキシルメチル、シクロヘキシルエチル、シクロペンチルメチル、シクロペンチルエチル等が挙げられる。好ましくは、シクロアルキルアルキルはシクロヘキシルメチルである。
【００２１】
「アリール」とは、本明細書で使用される場合、親の芳香環系の１つの炭素原子から１個の水素原子を取り除くことにより派生される、６〜１８個の炭素原子から成る、一価の単環式または多環式（例えば二環式または三環式）の芳香族炭化水素基を意味する。いくつかのアリール基は、例示的な構造においては「Ａｒ」として表される。アリールには、飽和、部分不飽和の環、または芳香族炭素環もしくは複素環に融合した芳香環を含む二環式基が含まれる。典型的なアリール基としては、限定はされないが、ベンゼン（フェニル）、置換ベンゼン、ナフタレン、アントラセン、インデニル、インダニル、１，２−ジヒドロナフタレン、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル等に由来する基が挙げられる。好ましくは、アリールはフェニル基である。
【００２２】
「アリールアルキル」とは、アルキレン基により別の基に連結しているアリール基を意味する。アリールアルキル基の例としては、限定はされないが、ベンジル、フェニルエチル、ナフタ−３−イル−メチル等が挙げられる。好ましくは、アリールアルキルはベンジルである。
【００２３】
「複素環」、「ヘテロシクリル」、ヘテロ環式および「複素環」という用語は本明細書では同義的に使用され、少なくとも１個の環原子が窒素、酸素、リン、および硫黄から選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子はＣであり、一つまたは複数の環原子が一つまたは複数の下記置換基と所望により独立して置換されている、３〜１８個の環原子から成る、飽和または部分不飽和（すなわち、環内に一つまたは複数の二重および／または三重結合を有する）の炭素環基を意味する。複素環は、３〜７個の環員（２〜６個の炭素原子、並びにＮ、Ｏ、Ｐ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子）を有する単環であってもよいし、７〜１０個の環員（４〜９個の炭素原子、並びにＮ、Ｏ、Ｐ、およびＳから選択される１〜６個のヘテロ原子）を有する二環であってもよく、例えばビシクロ［４，５］、［５，５］、［５，６］、または［６，６］系である。
複素環は、Paquette, Leo A.; “Principles of Modern Heterocyclic Chemistry” (W. A. Benjamin, New York, 1968)、具体的には、１、３、４、６、７、および９章；“The Chemistry of Heterocyclic Compounds, A series of Monographs” (John Wiley & Sons, New York, 1950 to present)、具体的には１３、１４、１６、１９、および２８巻；並びにJ. Am. Chem. Soc. (1960) 82:5566に記載されている。「ヘテロシクリル」には、複素環基が飽和、部分不飽和の環、または芳香族炭素環もしくは複素環と縮合している基も含まれる。複素環の例としては、限定はされないが、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、チオキサニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ホモピペリジニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、インドリニル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、ピラゾリニル、ジチアニル、ジチオラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、ピラゾリジニルイミダゾリニル、イミダゾリジニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、およびアザビシクロ［２．２．２］ヘキサニルが挙げられる。スピロ部分も、この定義の範囲内に含まれる。環原子がオキソ（＝Ｏ）部分と置換されている複素環式基の例は、ピリミジノニルおよび１，１−ジオキソ−チオモルホリニルである。
【００２４】
「ヘテロシクリルアルキル」という用語は、アルキレン基により別の基に結合しているヘテロシクリルを意味する。
【００２５】
「ヘテロアリール」という用語は、５または６員環の、一価の芳香族基を意味し、それには、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される一つまたは複数のヘテロ原子を含有する５〜１８個の原子から成る縮合環系（芳香族であるもののうちの少なくとも１つ）が含まれる。ヘテロアリール基の例は、ピリジニル（例えば、２−ヒドロキシピリジニルを含む）、イミダゾリル、イミダゾピリジニル、ピリミジニル（例えば、４−ヒドロキシピリミジニルを含む）、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、シンノニリル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、およびフロピリジニルである。
【００２６】
複素環またはヘテロアリール基は、結合が可能な場所に、炭素結合（炭素連結）または窒素結合（窒素連結）し得る。限定ではなく例として、炭素結合型の複素環またはヘテロアリールは、ピリジンの２、３、４、５、もしくは６位、ピリダジンの３、４、５、もしくは６位、ピリミジンの２、４、５、もしくは６位、ピラジンの２、３、５、もしくは６位、フラン、テトラヒドロフラン、チオフラン、チオフェン、ピロールもしくはテトラヒドロピロールの２、３、４、もしくは５位、オキサゾール、イミダゾールもしくはチアゾールの２、４、もしくは５位、イソキサゾール、ピラゾール、もしくはイソチアゾールの３、４、もしくは５位、アジリジンの２もしくは３位、アゼチジンの２、３、もしくは４位、キノリンの２、３、４、５、６、７、もしくは８位、またはイソキノリンの１、３、４、５、６、７、もしくは８位で結合される。
【００２７】
限定ではなく例として、窒素結合型の複素環またはヘテロアリールは、アジリジン、アゼチジン、ピロール、ピロリジン、２−ピロリン、３−ピロリン、イミダゾール、イミダゾリジン、２−イミダゾリン、３−イミダゾリン、ピラゾール、ピラゾリン、２−ピラゾリン、３−ピラゾリン、ピペリジン、ピペラジン、インドール、インドリン、１Ｈ−インダゾールの１位、イソインドール、またはイソインドリンの２位、モルホリンの４位、およびカルバゾール、またはＯ−カルボリンの９位で結合される。
【００２８】
ヘテロアリールまたはヘテロシクリル（heterocyclcyl）中に存在するヘテロ原子は、ＮＯ、ＳＯ、およびＳＯ２等の酸化型を含み得る。
【００２９】
「ヘテロアリールアルキル」という用語は、アルキレン基により別の基に結合しているヘテロアリールを意味する。
【００３０】
「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを意味する。
【００３１】
上記のアルキル、アルケニル、シクロアルキル、カルボシクリル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールは、もう１つの（one more）（例えば、２、３、４、５、６またはそれ以上）適切な置換基で所望により置換されている可能性がある。一実施形態では、上記のアルキル、アルケニル、シクロアルキル、カルボシクリル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールは非置換である。別の実施形態では、上記のアルキル、アルケニル、シクロアルキル、カルボシクリル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールは、もう１つの（例えば、２、３、４、５、６またはそれ以上）適切な置換基で置換されている。
【００３２】
非限定例におけるそのような適切な置換基は、１〜１０個の炭素原子を有するアルキル、アルケニルまたはアルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル（heterocycyclyl）、ハロゲン、グアニジウム［−ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ２］、−ＯＲ１００、ＮＲ１０１Ｒ１０２、−ＮＯ２、−ＮＲ１０１ＣＯＲ１０２、−ＳＲ１００、−ＳＯＲ１０１で表されるスルホキシド、−ＳＯ２Ｒ１０１で表されるスルホン、スルホン酸−ＳＯ３Ｍ、硫酸−ＯＳＯ３Ｍ、−ＳＯ２ＮＲ１０１Ｒ１０２で表されるスルホンアミド、シアノ、アジド、−ＣＯＲ１０１、−ＯＣＯＲ１０１、−ＯＣＯＮＲ１０１Ｒ１０２およびポリエチレングリコール単位（−ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎＲ１０１から選択することができ、式中、ＭはＨまたは陽イオン（Ｎａ＋またはＫ＋）等であり；Ｒ１００、Ｒ１０１、Ｒ１０２およびＲ１０３は、それぞれＨ、１〜１０個の炭素原子を有するアルキル、アルケニルまたはアルキニル、ｎが１〜２４の整数であるポリエチレングリコール単位（−ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎ−Ｒ１０４、６〜１０個の炭素原子を有するアリール、３〜１０個の炭素原子を有する複素環、および５〜１０個の炭素原子を有するヘテロアリールから独立して選択され；Ｒ１０４はＨ、または１〜４個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐鎖のアルキルであり、Ｒ１００、Ｒ１０１、Ｒ１０２、Ｒ１０３およびＲ１０４で表される該基中のアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル（heterocyclcyl）は、ハロゲン、−ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２および１〜４個の炭素原子を有する非置換の直鎖もしくは分岐鎖アルキルから独立して選択される一つまたは複数の（例えば、２、３、４、５、６またはそれ以上）置換基と所望により置換されている。好ましくは、上記の所望により置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、環式アルキル、環式アルケニル、環式アルキニル、カルボシクリル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールに対する置換基には、ハロゲン、ＣＮ、ＮＲ１０２Ｒ１０３、ＣＦ３、ＯＲ１０１、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル（heterocycycl）、ＳＲ１０１、ＳＯＲ１０１、ＳＯ２Ｒ１０１および−ＳＯ３Ｍが含まれる。好ましくは、前記適切な置換基は、−ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、−ＯＲ１００、ＮＲ１０１Ｒ１０２、−ＮＲ１０１ＣＯＲ１０２、−ＳＲ１００、−ＳＯ２Ｒ１０１、−ＳＯ２ＮＲ１０１Ｒ１０２、−ＣＯＲ１０１、−ＯＣＯＲ１０１および−ＯＣＯＮＲ１０１Ｒ１０２からなる群から選択され、式中、Ｒ１００、Ｒ１０１、およびＲ１０２はそれぞれ独立して−ＨまたはＣ１−４アルキルである。
【００３３】
「化合物」および「細胞毒性化合物」という用語は同義的に使用される。それらには、その構造もしくは式もしくはあらゆる誘導体が本発明で開示されている化合物、または参照により組み込まれているその構造もしくは式もしくはあらゆる誘導体が含まれることが意図される。本発明の化合物は不斉中心またはキラル中心を含有し得、従って異なる立体異性体で存在し得る。限定はされないが、ジアステレオマー、鏡像異性体およびアトロプ異性体、並びにラセミ混合物等のそれらの混合物を含む、本発明の化合物の全ての立体異性体が本発明の一部を形成することが企図される。前記用語には、本発明で開示されるあらゆる式の化合物の溶媒和化合物、水和物、多形または塩（例えば、薬剤的に許容できる塩）も含まれる。本願記載の本発明のある態様における、「立体異性体」、「幾何異性体」、「互変異性体」、「溶媒和化合物」、「塩」、「結合体」、「結合体の塩」、「溶媒和化合物」、「水和物」、または「多形」という特定の詳述は、「化合物」という用語がこれらの他の形態の詳述無しに使用される、本発明の他の態様におけるこれらの形態の意図された省略と解釈されないものとする。
【００３４】
「結合体」という用語は、本明細書で使用される場合、細胞結合剤に連結された、本明細書に記載の化合物またはその誘導体を意味する。
【００３５】
「細胞結合剤に結合可能な」という用語は、本明細書で使用される場合、本明細書に記載の化合物またはその誘導体を細胞結合剤に結合させるのに適切な少なくとも１つの反応性基またはその前駆体を含む、これらの化合物またはその誘導体を意味する。
【００３６】
所与の基の「前駆体」という用語は、いかなる脱保護、化学修飾、またはカップリング反応によってもその基がもたらされ得る、あらゆる基を意味する。
【００３７】
「プロドラッグ」という用語は、本願で使用される場合、酵素によってまたは加水分解によって活性化されるまたはより活性な親形態（parent form）に変換され得る、本発明の化合物の前駆体または誘導体形態を意味する。例えば、Wilman, “Prodrugs in Cancer Chemotherapy” Biochemical Society Transactions, 14, pp. 375-382, 615th Meeting Belfast (1986)およびStella et al., “Prodrugs: A Chemical Approach to Targeted Drug Delivery,” Directed Drug Delivery, Borchardt et al., (ed.), pp. 247-267, Humana Press (1985)を参照されたい。「プロドラッグ」という用語には、生物学的状況下（ｉｎ  ｖｉｔｒｏまたはｉｎ  ｖｉｖｏ）で加水分解、酸化、あるいは反応して、本発明の化合物を生成可能である化合物の誘導体が含まれることも意図される。プロドラッグは、生物学的状況下でそのような反応後にのみ活性になり得るか、またはプロドラックは、それらの未反応形態で活性を有し得る。
【００３８】
「アミノ酸」という用語は、天然に存在するアミノ酸および合成アミノ酸、並びに天然に存在するアミノ酸と同様な様式で機能するアミノ酸類似体およびアミノ酸模倣体を意味する。天然に存在するアミノ酸は、遺伝暗号にコードされるアミノ酸、並びに後に修飾されるアミノ酸（例えば、ヒドロキシプロリン、γ−カルボキシグルタミン酸、セリノシステイン（selinocystiene）およびＯ−ホスホセリン）である。アミノ酸類似体は、天然に存在するアミノ酸と同じ基本化学構造（すなわち、水素、カルボキシル基、アミノ基、およびＲ基（例えば、ホモセリン、ノルロイシン、メチオニンスルホキシド、メチオニンメチルスルホニウムに結合しているα炭素））を有する化合物を意味する。そのような類似体は修飾されたＲ基（例えば、ノルロイシン）または修飾されたペプチド骨格を有するが、天然に存在するアミノ酸と同じ基本化学構造を保持する。特に使用され得る１つのアミノ酸はシトルリンであるが、これはアルギニンの誘導体であり、肝臓における尿素の形成に関わっている。アミノ酸模倣体は、アミノ酸の一般的な化学構造と異なる構造を有しているが、天然に存在するアミノ酸と同様の様式で機能する化学物質を意味する。「非天然アミノ酸」という用語は、上記の２０個の天然に存在するアミノ酸の「Ｄ」立体化学式を表すことが意図される。非天然アミノ酸という用語には、天然アミノ酸の相同体またはそれらのＤ異性体、並びに天然アミノ酸の合成改変形態が含まれることをさらに理解されたい。合成改変形態には、限定はされないが、２つ以下の炭素原子が短縮または伸長された側鎖を有するアミノ酸、所望により置換されたアリール基を含むアミノ酸、並びにハロゲン化された基、好ましくはハロゲン化アルキルおよびハロゲン化アリール基を含むアミノ酸が含まれ、Ｎ置換アミノ酸（例えばＮ−メチル−アラニン）もまた含まれる。アミノ酸またはペプチドは、アミノ酸またはペプチドの末端アミンまたは末端カルボン酸を介してリンカー／スペーサーまたは細胞結合剤に結合され得る。アミノ酸は、限定はされないが、システインのチオール基、リジンのεアミンまたはセリンもしくはトレオニンの側鎖ヒドロキシル等の側鎖の反応性基を介しても、リンカー／スペーサーまたは細胞結合剤に結合され得る。
【００３９】
アミノ酸およびペプチドは、保護基によって保護され得る。保護基は、望ましくない反応からアミノ酸またはペプチドのＮ末端を保護する原子または化学的部分であり、薬剤−リガンド結合体の合成の間に使用され得る。保護基は合成を通じてＮ末端に結合し続け、薬剤結合体の合成の完了後に、その除去を選択的に達成する化学的条件または他の条件によって、取り除かれ得る。Ｎ末端保護に適した保護基は、ペプチド化学の分野において周知である。保護基の例としては、限定はされないが、メチルエステル、ｔｅｒｔ−ブチルエステル、９−フルオレニルメチルカルバメート（Ｆｍｏｃ）およびカルボベンゾキシ（Ｃｂｚ）が挙げられる。
【００４０】
「プロテアーゼにより切断可能なペプチド」という用語は、プロテアーゼの切断認識配列を含有するペプチドを意味する。プロテアーゼの切断認識配列は、タンパク質切断の間にプロテアーゼによって認識される特定のアミノ酸配列である。多くのプロテアーゼ切断部位が当該技術分野で知られており、これらおよび他の切断部位はリンカー部分に含まれ得る。例えば、Matayoshi et al. Science 247: 954 (1990); Dunn et al. Meth. Enzymol. 241: 254 (1994); Seidah et al. Meth. Enzymol. 244: 175 (1994); Thornberry, Meth. Enzymol. 244: 615 (1994); Weber et al. Meth. Enzymol. 244: 595 (1994); Smith et al. Meth. Enzymol. 244: 412 (1994); Bouvier et al. Meth. Enzymol. 248: 614 (1995), Hardy et al, in AMYLOID PROTEIN PRECURSOR IN DEVELOPMENT, AGING, AND ALZHEIMER’S DISEASE, ed. Masters et al. pp. 190-198 (1994)を参照されたい。
【００４１】
ペプチド配列は、プロテアーゼによって切断されるその能力に基づいて選択され、プロテアーゼの非限定例としてはカテプシンＢ、Ｃ、Ｄ、Ｈ、ＬおよびＳ、並びにフューリンが挙げられる。好ましくは、ペプチド配列はｉｎ  ｖｉｔｒｏで適切な単離プロテアーゼによって切断することができ、これは当該技術分野において周知のｉｎ  ｖｉｔｒｏプロテアーゼ切断アッセイを用いて試験することができる。
【００４２】
別の実施形態では、ペプチド配列は、リソソームプロテアーゼによって切断されるその能力に基づいて選択される。リソソームプロテアーゼは、リソソームに主に存在するプロテアーゼであるが、エンドソームにも存在し得る。リソソームプロテアーゼの例としては、限定はされないが、カテプシンＢ、Ｃ、Ｄ、Ｈ、ＬおよびＳ、並びにフューリンが挙げられる。
【００４３】
別の実施形態では、ペプチド配列は、がん性細胞の表面上または腫瘍細胞の細胞外近傍に存在するプロテアーゼ等の腫瘍関連プロテアーゼによって切断されるその能力に基づいて選択され、そのようなプロテアーゼの非限定例としては、チメット（thimet）オリゴペプチダーゼ（ＴＯＰ）、ＣＤ１０（ネプリライシン）、マトリクスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰ２またはＭＭＰ９等）、ＩＩ型膜貫通型セリンプロテアーゼ（へプシン（Hepsin）、テスチシン（testisin）、ＴＭＰＲＳＳ４またはマトリプターゼ（matriptase）／ＭＴ−ＳＰ１等）、レグマイン（legumain）および下記参考文献（Current Topics in Developmental Biology: Cell Surface Proteases, vol. 54 Zucker S. 2003, Boston, MA）に記載される酵素が挙げられる。腫瘍関連プロテアーゼによって切断されるペプチドの能力は、当該技術分野で知られているｉｎ  ｖｉｔｒｏプロテアーゼ切断アッセイを用いて試験することができる。
【００４４】
「薬剤的に許容できる塩」という句は、本明細書で使用される場合、本発明の化合物の薬剤的に許容できる有機酸塩または無機酸塩を意味する。塩の例としては、限定はされないが、硫酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、イソニコチン酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、オレイン酸塩、タンニン酸塩、パントテン酸塩、酒石酸水素塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチシン酸塩（gentisinate）、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、サッカリン酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸、メタンスルホン酸塩「メシル酸塩」、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、パモ酸塩（すなわち、１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエ酸））塩、アルカリ金属（例えば、ナトリウムおよびカリウム）塩、アルカリ土類金属（例えば、マグネシウム）塩、およびアンモニウム塩が挙げられる。薬剤的に許容できる塩は、酢酸イオン、コハク酸イオンまたは他の対イオン等の別の分子の包含に関与し得る。対イオンは、親化合物の電荷を安定化させるあらゆる有機または無機質部分であり得る。さらに、薬剤的に許容できる塩はその構造中に２つ以上の荷電原子を有し得る。複数の荷電原子が薬剤的に許容できる塩の一部である例は、複数の対イオンを有し得る。従って、薬剤的に許容できる塩は、一つまたは複数の荷電原子および／または一つまたは複数の対イオンを有し得る。
【００４５】
本発明の化合物が一つまたは複数の塩基性部分を含有する場合、望ましい薬剤的に許容できる塩は、当該技術分野において利用可能ないかなる適切な方法によっても調製され得、例えば、遊離塩基の、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、メタンスルホン酸、リン酸等の無機酸での処理、または酢酸、マレイン酸、コハク酸、マンデル酸、フマル酸、マロン酸、ピルビン酸、シュウ酸、グリコール酸、サリチル酸、ピラノシジル酸（pyranosidyl acid）（例えばグルクロン酸またはガラクツロン酸）、αヒドロキシ酸（例えばクエン酸または酒石酸）、アミノ酸（例えばアスパラギン酸またはグルタミン酸）、芳香族酸（例えば安息香酸または桂皮酸）、スルホン酸（例えばｐ−トルエンスルホン酸またはエタンスルホン酸）等の有機酸での処理が挙げられる。
【００４６】
本発明の化合物が一つまたは複数の酸部分を含有する場合、望ましい薬剤的に許容できる塩は、いかなる適切な方法によっても調製され得、例えば、遊離酸の、アミン（一級、二級または三級）、アルカリ金属水酸化物またはアルカリ土類金属水酸化物等の無機または有機塩基での処理が挙げられる。適切な塩の実例としては、限定はされないが、アミノ酸（例えばグリシンおよびアルギニン）、アンモニア、一級アミン、二級アミン、および三級アミン、並びに環式アミン（例えばピペリジン、モルホリンおよびピペラジン）由来の有機酸塩、並びにナトリウム、カルシウム、カリウム、マグネシウム、マンガン、鉄、銅、亜鉛、アルミニウムおよびリチウム由来の無機酸塩が挙げられる。
【００４７】
本明細書で使用される場合、「溶媒和化合物」という用語は、非共有結合的な分子間力によって結合される、化学量論的または非化学量論的な量の溶媒、例えば水、イソプロパノール、アセトン、エタノール、メタノール、ＤＭＳＯ、酢酸エチル、酢酸、およびエタノールアミンジクロロメタン、２−プロパノール等をさらに含む化合物を意味する。本化合物の溶媒和化合物または水和物は、少なくとも１モル当量の、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール等のヒドロキシル溶媒または水を本化合物に添加して、イミン部分の溶媒和または水和反応をもたらすことによって、容易に調製される。
【００４８】
「細胞毒」という用語は、本明細書で使用される場合、細胞の死をもたらすいかなる化合物をも意味し、細胞死を誘導するか、または細胞生存率を減少させる。適切な細胞毒としては、例えば、メイタンシノイドおよびメイタンシノイド類似体、ドキソルビシン（doxarubicin）、タキソイド、ＣＣ−１０６５およびＣＣ−１０６５類似体、ツブリシン（tubulysin）、カリケアミシン（calecheamycin）、デュオカリシン（duocarycin）誘導体、ドラスタチンおよびドラスタチン類似体（例えばアウリスタチンＥおよびアウリスタチンＦを含むアウリスタチン）が挙げられる。本発明の好ましい実施形態では、細胞毒はメイタンシノイドであり、メイタンシノール、メイタンシノール類似体、アンサマイトシンおよびアンサマイトシン類似体が含まれる。メイタンシノイドは微小管形成を阻害する化合物であり、哺乳類細胞に対して毒性が高い。適切なメイタンシノール類似体の例としては、修飾された芳香環を有するものおよび他の位置に修飾を有するものが挙げられる。そのようなメイタンシノイドは、例えば、米国特許第４，２５６，７４６号、同第４，２９４，７５７号、同第４，３０７，０１６号、同第４，３１３，９４６号、同第４，３１５，９２９号、同第４，３２２，３４８号、同第４，３３１，５９８号、同第４，３６１，６５０号、同第４，３６２，６６３号、同第４，３６４，８６６号、同第４，４２４，２１９号、同第４，３７１，５３３号、同第４，４５０，２５４号、同第５，４７５，０９２号、同第５，５８５，４９９号、同第５，８４６，５４５号、および同第６，３３３，４１０号に記載されている。
【００４９】
「異常細胞増殖」および「増殖性疾患」という用語は、本願においては同義的に使用される。「異常細胞増殖」とは、本明細書で使用される場合、特に明記しない限りは、正常な制御機構とは無関係な（例えば、接触阻止の消失）細胞増殖を意味する。これには、例えば、（１）変異型チロシンキナーゼの発現または受容体型チロシンキナーゼの過剰発現によって増殖する腫瘍細胞（腫瘍）；（２）異常なチロシンキナーゼ活性化が生じる他の増殖性疾患の良性細胞および悪性細胞；（３）受容体型チロシンキナーゼによって増殖するあらゆる腫瘍；（４）異常なセリン／トレオニンキナーゼ活性化によって増殖するあらゆる腫瘍；並びに（５）異常なセリン／トレオニンキナーゼ活性化が生じる他の増殖性疾患の良性細胞および悪性細胞の異常増殖が含まれる。
【００５０】
「がん」および「がん性の」という用語は、未制御の細胞増殖によって典型的に特徴付けられる哺乳動物における生理的条件を意味するか、または説明している。「腫瘍」は一つまたは複数のがん性細胞を含む。がんの例としては、限定はされないが、癌腫、リンパ腫、芽腫、肉腫、および白血病またはリンパ系腫瘍が挙げられる。そのようながんのより具体的な例としては、扁平上皮がん（例えば、上皮性扁平上皮がん）、小細胞肺がん、非小細胞肺がん（「ＮＳＣＬＣ」）、肺腺癌および肺の扁平上皮癌を含む肺がん、腹膜のがん、肝細胞がん、胃腸がんを含む胃がん（gastric or stomach cancer）、膵がん、グリア芽腫、子宮頸がん、卵巣がん、肝臓がん、膀胱がん、肝細胞腫、乳がん、結腸がん、直腸がん、結腸直腸がん、子宮内膜または子宮の癌、唾液腺癌、腎がん（kidney or renal cancer）、前立腺がん、外陰がん、甲状腺がん、肝癌、肛門癌、陰茎癌、急性白血病、並びに頭部／脳および頸部がんが挙げられる。
【００５１】
「治療薬」は、抗体、ペプチド、タンパク質、酵素または化学療法剤等の両方の生物学的作用物質を包含する。
【００５２】
「化学療法剤」は、がんの治療において有用な化学物質である。
【００５３】
「代謝産物」は、特定の化合物、その誘導体、またはその結合体、またはその塩の、身体での代謝を通じて生成された産物である。化合物、その誘導体、またはその結合体の代謝産物は、当該技術分野において周知の常用手法を用いて同定され得、それらの活性は本明細書に記載されるもの等の試験を用いて決定され得る。そのような産物は、例えば、投与化合物の酸化、ヒドロキシル化、還元、加水分解、アミド化、脱アミド、エステル化、エステル分解、酵素的切断等からもたらされる。従って、本発明には、本発明の化合物、その誘導体、またはその結合体を、その代謝産物を得るのに十分な期間だけ哺乳動物と接触させることを含む方法によって生成される、化合物、その誘導体、またはその結合体を含む、本発明の化合物、その誘導体、またはその結合体の代謝産物が含まれる。
【００５４】
「薬剤的に許容できる」という句は、その物質または組成物が、製剤を構成するその他の成分、および／またはそれを用いて治療されている哺乳動物と、化学的および／または毒物学的に適合性であるはずであることを示す。
【００５５】
「脱離基」という用語は、置換（substitution or displacement）反応の間に脱離する荷電または無荷電部分を意味する。そのような脱離基は当該技術分野において周知であり、限定はされないが、ハロゲン、アルコキシ、トシレート、トリフレート、メシレート、アジド、カルバメート、ジスルフィドの１個のチオ部分（moity）、チオエステル、およびジアゾニウム化合物が挙げられる。
【００５６】
本明細書で定義される「反応性基」または「反応性部分」とは、細胞結合剤または細胞毒と化学結合を形成し得る官能基を意味する。適切な化学結合は当該技術分野において周知であり、ジスルフィド結合、チオエーテル結合、酸に不安定な結合、感光性の結合、ペプチダーゼに不安定な結合およびエステラーゼに不安定な結合が挙げられる（例えば米国特許第５，２０８，０２０号；同第５，４７５，０９２号；同第６，４４１，１６３号；同第６，７１６，８２１号；同第６，９１３，７４８号；同第７，２７６，４９７号；同第７，２７６，４９９号；同第７，３６８，５６５号；同第７，３８８，０２６号および同第７，４１４，０７３号を参照）。ジスルフィド結合、チオエーテル結合およびペプチダーゼに不安定な結合が好ましい。
【００５７】
一実施形態では、反応性基は、マレイミド、ハロアセトアミド、−ＳＨ、−ＳＳＲｆ、−ＣＨ２ＳＨ、−ＣＨ（Ｍｅ）ＳＨ、−Ｃ（Ｍｅ）２ＳＨ、−ＮＨＲｇ、−ＣＨ２ＮＨＲｇ、−ＮＲｇＮＨ２、−ＣＯＯＨ、反応性エステル、アミノ酸、または２〜１０個のアミノ酸を有するペプチドからなる群から選択され、式中、Ｒｆはフェニル、ニトロフェニル（例えば、２または４−ニトロフェニル）、ジニトロフェニル（例えば、２または４−ニトロフェニル）、カルボキシニトロフェニル（例えば、３−カルボキシ−４−ニトロフェニル）、ピリジルまたはニトロピリジル（例えば、４−ニトロピリジル）から選択され、Ｒｇは−ＨまたはＣ１−４アルキルである。
【００５８】
「連結部分」という用語は、本明細書で使用される場合、反応性基が細胞結合剤または細胞毒に共有結合した後の、反応性基の残りの化学的部分を意味する。例えば、連結基のＮ−ヒドロキシスクシンイミドエステルが細胞結合剤のアミン基と化学的に連結した場合、対応する連結部分は−Ｃ（＝Ｏ）−である。別の例では、連結基のマレイミド基が細胞結合剤のチオ（−ＳＨ）基に化学的に連結した場合、その連結部分は
【化７】
2014520156.tif 000009
である。
【００５９】
「反応性エステル」とは、本明細書で使用される場合、アミンまたはヒドロキシル基によって容易に置換される脱離基を有するエステル基を意味する。反応性エステルの例としては、限定はされないが、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステル、Ｎ−ヒドロキシスルホスクシンイミドエステル、ニトロフェニル（例えば、２または４−ニトロフェニル）エステル、ジニトロフェニル（例えば、２，４−ジニトロフェニル）エステル、スルホ−テトラフルオロフェニル（例えば、４−スルホ−２，３，５，６−テトラフルオロフェニル）エステルおよびペンタフルオロフェニルエステルが挙げられる。
【００６０】
「治療有効量」という用語は、対象において所望の生物学的反応を誘発する活性化合物または結合体の量を意味する。そのような反応には、治療中の疾患もしくは障害の症状の軽減、疾患の症状もしくは疾患それ自体の再発の予防、阻害もしくは遅延、治療無しと比較した場合の対象の寿命の増加、または疾患症状もしくは疾患それ自体の進行の予防、阻害もしくは遅延が含まれる。有効量の決定は、特に本明細書で提供される詳細な開示に照らし合わせて、十分に当業者の能力の範囲内である。化合物Ｉの毒性および治療効果は、細胞培養および実験動物での標準的な製薬的手順（pharmaceutical procedure）により決定され得る。対象に投与される本発明の化合物もしくは結合体または他の治療薬の有効量は、多発性骨髄腫の段階、分類および状態、並びに対象の特徴、例えば全体的な健康、年齢、性別、体重および薬剤耐性に依存する。対象に投与される本発明の化合物もしくは結合体または他の治療薬の有効量は、投与経路および剤形にも依存する。投与量および投与間隔を個々に調整して、所望の治療効果を維持するのに十分な活性化合物の血漿レベルを与えることができる。
【００６１】
可変部の値および好ましい値
本発明は、新規の細胞毒（例えば、構造式（ＩＩ）の化合物、その誘導体（例えば、構造式（ＩＩＩ）および（ＩＶ）の化合物）、および本明細書に記載の細胞毒またはその誘導体（例えば、構造式（Ｉ）の結合体）に共有結合している細胞結合剤を含む細胞結合剤−細胞毒結合体に関する。
【００６２】
一実施形態では、構造式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）および（ＩＶ）に示される可変部の値および好ましい値は下記の通りである。
【００６３】
Ｄの値および好ましい値：
Ｄは細胞毒である。一実施形態では、Ｄはメイタンシノイドである。別の実施形態では、Ｄは以下の構造式：
【化８】
2014520156.tif 000010
で表され、式中
Ｙ’は存在しないか、または−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＲ７Ｒ８）ｌ１（ＣＲ９＝ＣＲ１０）ｐ１（Ｃ≡Ｃ）ｑ１Ａ’ｒ１（ＣＲ５Ｒ６）ｍ１Ｄ’ｕ１（ＣＲ１１＝ＣＲ１２）ｒ１（Ｃ≡Ｃ）ｓ１Ｂ’ｔ１（ＣＲ３Ｒ４）ｎ１ＣＲ１Ｒ２Ｓ−であり、式中
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、Ｈ、１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖のアルキルもしくはアルケニル、３〜１０個の炭素原子を有するシクロアルキルもしくはシクロアルケニル、フェニル、１〜４個の炭素原子を有する少なくとも１個のアルキルで置換された置換フェニル、アルコキシ、ハロゲンもしくはニトロ、またはヘテロアリールもしくはヘテロシクリルであり；
Ａ’、Ｂ’、Ｄ’は、３〜１０個の炭素原子を有するシクロアルキルまたはシクロアルケニル、所望により置換されたアリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１、およびＲ１２は、それぞれ独立して、Ｈ、１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖のアルキルもしくはアルケニル、３〜１０個の炭素原子を有するシクロアルキルもしくはシクロアルケニル、フェニル、１〜４個の炭素原子を有する少なくとも１個のアルキルで置換された置換フェニル、アルコキシ、ハロゲンもしくはニトロ、またはヘテロアリールもしくはヘテロシクリルであり；
ｌ１、ｍ１、ｎ１、ｏ１、ｐ１、ｑ１、ｒ１、ｓ１およびｔ１は、それぞれ独立して、０または１〜５の整数であり、ただし、ｌ１、ｍ１、ｎ１、ｏ１、ｐ１、ｑ１、ｒ１、ｓ１およびｔ１のうち少なくとも２つはどの時点においても０であることはない。
【００６４】
別の実施形態では、Ｄは以下の式：
【化９】
2014520156.tif 000011
によって表され、式中
Ｙ’は存在しないか、または−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＲ７Ｒ８）ｌ１（ＣＲ５Ｒ６）ｍ１（ＣＲ３Ｒ４）ｎ１ＣＲ１Ｒ２Ｓ−であり、式中
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、Ｈ、１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖のアルキルもしくはアルケニル、３〜１０個の炭素原子を有するシクロアルキルもしくはシクロアルケニル、フェニル、１〜４個の炭素原子を有する少なくとも１個のアルキルで置換された置換フェニル、アルコキシ、ハロゲンもしくはニトロ、またはヘテロアリールもしくはヘテロシクリルであり；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立して、Ｈ、１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖のアルキルもしくはアルケニル、３〜１０個の炭素原子を有するシクロアルキルもしくはシクロアルケニル、フェニル、１〜４個の炭素原子を有する少なくとも１個のアルキルで置換された置換フェニル、アルコキシ、ハロゲンもしくはニトロ、またはヘテロアリールもしくはヘテロシクリルであり；
ｌ１、ｍ１およびｎ１は、それぞれ独立して、０または１〜５の整数であり；
Ｍａｙ’ＯＨはメイタンシノールまたはメイタンシノール（maystansinol）類似体を表す。
【００６５】
適切なメイタンシノール類似体の例としては、修飾された芳香環を有するものおよび他の位置に修飾を有するものが挙げられる。そのようなメイタンシノイドは、例えば、米国特許第４，２５６，７４６号、同第４，２９４，７５７号、同第４，３０７，０１６号、同第４，３１３，９４６号、同第４，３１５，９２９号、同第４，３２２，３４８号、同第４，３３１，５９８号、同第４，３６１，６５０号、同第４，３６２，６６３号、同第４，３６４，８６６号、同第４，４２４，２１９号、同第４，３７１，５３３号、同第４，４５０，２５４号、同第５，４７５，０９２号、同第５，５８５，４９９号、同第５，８４６，５４５号、および同第６，３３３，４１０号に記載されている。
【００６６】
修飾された芳香環を有するメイタンシノール類似体の例としては、（１）Ｃ１９−デクロロ（米国特許第４，２５６，７４６号）（アンサマイトシン（ansamytocin）Ｐ２のＬＡＨ還元により調製）、（２）Ｃ−２０−ヒドロキシ（またはＣ−２０−デメチル）＋／−Ｃ−１９−デクロロ（米国特許第４，３６１，６５０号および同第４，３０７，０１６号）（ストレプトマイセスもしくはアクチノミセスを用いた脱メチル化またはＬＡＨを用いた脱塩素により調製）、および（３）Ｃ−２０−デメトキシ、Ｃ−２０−アシルオキシ（−−ＯＣＯＲ）、＋／−デクロロ（米国特許第４，２９４，７５７号）（塩化アシルを用いるアシル化により調製）が挙げられる。
【００６７】
芳香環以外の位置の修飾を有するメイタンシノール類似体の例としては、（１）Ｃ−９−ＳＨ（米国特許第４，４２４，２１９号）（メイタンシノールとＨ２ＳまたはＰ２Ｓ５との反応により調製）、（２）Ｃ−１４−アルコキシメチル（デメトキシ／ＣＨ２ＯＲ）（米国特許第４，３３１，５９８号）、（３）Ｃ−１４−ヒロドキシメチルまたはアシルオキシメチル（ＣＨ２ＯＨまたはＣＨ２ＯＡｃ）（米国特許第４，４５０，２５４号）（ノカルジアから調製）、（４）Ｃ−１５−ヒドロキシ／アシルオキシ（米国特許第４，３６４，８６６号）（ストレプトマイセスによるメイタンシノールの変換により調製）、（５）Ｃ−１５−メトキシ（米国特許第４，３１３，９４６号および同第４，３１５，９２９号）（Ｔｒｅｗｉａ  ｎｕｄｉｆｌｏｒａから単離）、（６）Ｃ−１８−Ｎ−デメチル（米国特許第４，３６２，６６３号および同第４，３２２，３４８号）（ストレプトマイセスによるメイタンシノールの脱メチル化により調製）、および（７）４，５−デオキシ（米国特許第４，３７１，５３３号）（メイタンシノールの三塩化チタン／ＬＡＨ還元により調製）が挙げられる。
【００６８】
別の実施形態では、Ｄは、２０１０年１１月３日に出願された米国特許仮出願第６１／４０９，８３１号に記載されるアンサマイトシン誘導体であり、この米国特許仮出願の教示は全て、その全体が本明細書に組み込まれる。
【００６９】
別の実施形態では、Ｄは以下の構造式：
【化１０】
2014520156.tif 000012
または
【化１１】
2014520156.tif 000013
（Ｂ）
で表され、式中
Ｙ１は存在しないか、または−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＲ７Ｒ８）ｌ１（ＣＲ５Ｒ６）ｍ１（ＣＲ３Ｒ４）ｎ１（ＣＲ１Ｒ２（Ｓ）ｑ１）ｑ２−であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはアリールであり；ｑ１は０または１であり；ｑ２は０または１であり、
ｌ１、ｍ１およびｎ１は、それぞれ独立して、０または１〜５の整数である。
【００７０】
好ましくは、ｑ１およびｑ２は共に１である。
【００７１】
別の実施形態では、Ｄは以下の構造式：
【化１２】
2014520156.tif 000014
【化１３】
2014520156.tif 000015
または
【化１４】
2014520156.tif 000016
で表される。
【００７２】
Ｌ１の値および好ましい値：
一実施形態では、Ｌ１は以下の構造式：
【化１５】
2014520156.tif 000017
で表され、式中
ＲＡ１、ＲＢ１およびＲＣ１はそれぞれ、不在、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルは所望により置換されており；
ＪｘおよびＷ１はそれぞれ独立して、不在、−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＨ−、−ＣＲ１１Ｒ１２−Ｓ−、−ＣＲ１１Ｒ１２−Ｏ−、−ＣＲ１１Ｒ１２ＮＲｅ−、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒｅ）−、−Ｎ（Ｒｅ）−、−Ｎ（Ｒｅ）−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒｅ）−、−Ｎ（Ｒｅ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｃ（＝Ｏ）Ｒｅ）Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ（Ｃ（＝Ｏ）Ｒｅ）−、−ＳＳ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、
【化１６】
2014520156.tif 000018
アミノ酸、または２〜８個のアミノ酸を有するペプチドであり、ただし、Ｚが−ＮＨ−であり、ＪｘおよびＶ１が存在せず、ＲＡ１が−ＣＲ１１Ｒ１２−である場合、Ｗ１は−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−であることはない。
ＪＤは、不在、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ−、
【化１７】
2014520156.tif 000019
、−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＨ−、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−、−Ｎ（Ｒｅ）−、−Ｎ（Ｒｅ）−Ｃ（＝Ｏ）−、または−Ｎ（Ｃ（＝Ｏ）Ｒｅ）Ｃ（＝Ｏ）−、または−Ｎ（Ｃ（＝Ｏ）Ｒｅ）−であり；
Ｖ１およびＶ１’は、それぞれ独立して、−（Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２）ｐ１−、−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｐ１−、−（ＮＲｍ−ＣＨ２−ＣＨ２）ｐ１’−または−（ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＲｍ）ｐ１’−であり；
Ｒｅは、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、または−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｎ’−Ｒｋであり；
ＲｋおよびＲｍは、それぞれ独立して、Ｈまたはアルキルであり；
Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれ独立して、Ｈまたはアルキルであり；
ｎ’は１〜２４の整数であり；
ｐ１は０または１〜１０００の整数であり；
ｐ１’は０または１〜１０の整数である。
【００７３】
好ましくは、Ｒ１１およびＲ１２は共にＨである。
【００７４】
別の実施形態では、Ｌ１は
【化１８】
2014520156.tif 000020
で表され、式中
Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ独立して、ＨまたはＣ１−４アルキルであり；
ｍは１〜１０の整数であり、Ｗ１、ＲＢ１およびＪＤは上記の通りであり、ただしＺが−ＮＨ−であり、ｍが１である場合、Ｗ１は−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−であることはない。
【００７５】
一実施形態では、ＲＡ１、ＲＢ１およびＲＣ１は、それぞれ独立して、存在しないかまたはアルキルである。好ましくは、ＲＡ１、ＲＢ１およびＲＣ１はそれぞれ、存在しないかまたはＣ１−６アルキルである。
【００７６】
別の実施形態では、ＲＡ１は存在しないかまたはアルキルであり、好ましくはＣ１−６アルキルであり；ＲＢ１はシクロアルキルであり、好ましくはシクロヘキシルであり；ＲＣ１はアルキルであり、好ましくはＣ１−６アルキルであり、より好ましくは−ＣＨ２−である。
【００７７】
一実施形態では、Ｊｘは存在しない。
【００７８】
一実施形態では、Ｗ１は不在、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−または−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−である。好ましくは、Ｗ１は存在しないかまたは−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−である。
【００７９】
一実施形態では、ＪＤは、不在、−Ｃ（＝Ｏ）−、
【化１９】
2014520156.tif 000021
、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−、または−Ｓ−である。好ましくは、ＪＤは、不在、−Ｃ（＝Ｏ）−または
【化２０】
2014520156.tif 000022
である。
【００８０】
一実施形態では、Ｒ９およびＲ１０は共にＨである。好ましくは、ｍは１、２または３である。
【００８１】
一実施形態では、Ｌ１は−ＣＨ２−Ｓ−ＲＢ１−Ｃ（＝Ｏ）−であり、式中ＲＢ１はＣ１−１０アルキルである。好ましくは、ＲＢ１は−ＣＨ２−ＣＨ２−である。
【００８２】
Ｘの値および好ましい値：
Ｘは所望により置換されたアリールまたは所望により置換されたヘテロアリールである。
【００８３】
一実施形態では、Ｘは所望により置換されたアリールである。別の実施形態では、Ｘは所望により置換されたフェニル、例えば以下の式：
【化２１】
2014520156.tif 000023
で表されるものであり、式中
Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９およびＲ２０は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｏ−アルキル、−ＮＯ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３０、−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ３０または−ＣＮであり、式中Ｒ３０はＨまたはアルキルであり、好ましくはＨまたはＣ１−４アルキルである。好ましくは、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９およびＲ２０は全てＨである。
【００８４】
別の実施形態では、Ｘは所望により置換された６員のヘテロアリールである。好ましくは、ヘテロアリールはピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、トリアジン、およびテトラジンからなる群から選択される。ある実施形態では、ヘテロアリールは、ヘテロアリールの炭素原子で−ＮＨ基および−Ｌ１基に連結される。
【００８５】
別の実施形態では、Ｘは所望により置換された５員のヘテロアリールである。好ましくは、Ｘは
【化２２】
2014520156.tif 000024
からなる群から選択され、式中Ｒ２１、Ｒ２２およびＲ２３は、それぞれ独立して、Ｈまたはアルキルである。
【００８６】
ＺおよびＺ’の値または好ましい値：
Ｚは−ＮＨ−または−Ｃ（＝Ｏ）である。好ましくは、Ｚは−ＮＨ−である。
【００８７】
Ｚ’は−ＮＨ２または−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨである。好ましくは、Ｚ’は−ＮＨ２である。
【００８８】
Ａの値または好ましい値：
Ａはアミノ酸または２〜２０個のアミノ酸を含むペプチドである。一実施形態では、Ａはプロテアーゼにより切断可能なペプチドである。好ましくは、Ａは腫瘍組織において発現されるプロテアーゼにより切断可能なペプチドである。別の好ましい実施形態では、Ａはリソソームプロテアーゼにより切断可能なペプチドである。
【００８９】
一実施形態では、Ａは、−ＮＨ−Ｘ−Ｌ１−Ｄ等の、−Ｚ−Ｘ−Ｌ１−Ｄと共有結合しているアミノ酸を有するペプチドであり、それぞれ独立してＬまたはＤ異性体であるＡｌａ、Ａｒｇ、Ａｓｎ、Ａｓｐ、Ｃｉｔ、Ｃｙｓ、セリノ−Ｃｙｓ、Ｇｌｎ、Ｇｌｕ、Ｇｌｙ、Ｈｉｓ、Ｉｌｅ、Ｌｅｕ、Ｌｙｓ、Ｍｅｔ、Ｐｈｅ、Ｐｒｏ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｔｒｐ、ＴｙｒおよびＶａｌからなる群から選択される。
【００９０】
一実施形態では、Ａは、Ｌ２に共有結合しているＣｙｓまたはＣｙｓを含むペプチドであり、該ＣｙｓはＣｙｓ側鎖の−ＳＨ基を介してＬ２に連結している。
【００９１】
別の実施形態では、Ａは、Ｖａｌ−Ｃｉｔ、Ｖａｌ−Ｌｙｓ、Ｐｈｅ−Ｌｙｓ、Ｌｙｓ−Ｌｙｓ、Ａｌａ−Ｌｙｓ、Ｐｈｅ−Ｃｉｔ、Ｌｅｕ−Ｃｉｔ、Ｌｌｅ−Ｃｉｔ、Ｔｒｐ、Ｃｉｔ、Ｐｈｅ−Ａｌａ、Ｐｈｅ−Ｎ９−トシル−Ａｒｇ、Ｐｈｅ−Ｎ９−ニトロ−Ａｒｇ、Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ、Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ、Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ、Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｌｅｕ、Ｉｌｅ−Ａｌａ−Ｌｅｕ、Ｖａｌ−Ａｌａ−Ｖａｌ、Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｌｅｕ（配列番号１）、β−Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｌｅｕ（配列番号２）およびＧｌｙ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ（配列番号３）、Ｖａｌ−Ａｒｇ、Ａｒｇ−Ｖａｌ、Ａｒｇ−Ａｒｇ、Ｖａｌ−Ｄ−Ｃｉｔ、Ｖａｌ−Ｄ−Ｌｙｓ、Ｖａｌ−Ｄ−Ａｒｇ、Ｄ−Ｖａｌ−Ｃｉｔ、Ｄ−Ｖａｌ−Ｌｙｓ、Ｄ−Ｖａｌ−Ａｒｇ、Ｄ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｃｉｔ、Ｄ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｌｙｓ、Ｄ−Ｖａｌ−Ｄ−Ａｒｇ、Ｄ−Ａｒｇ−Ｄ−Ａｒｇ、Ａｌａ−Ａｌａ、Ｄ−Ａｌａ−Ａｌａ、Ａｌａ−Ｄ−Ａｌａ、およびＤ−Ａｌａ−Ｄ−Ａｌａからなる群から選択される。好ましくは、ＡはＶａｌ−Ｃｉｔ、Ｖａｌ−Ｌｙｓ、Ｖａｌ−Ｄ−ＣｉｔまたはＶａｌ−Ｄ−Ｌｙｓである。
【００９２】
Ｌ２の値および好ましい値：
Ｌ２は存在しないか、またはスペーサーである。一実施形態では、Ｌ２は以下の式：
【化２３】
2014520156.tif 000025
で表され、式中
ＲＡ２、ＲＢ２およびＲＣ２は、それぞれ独立して、不在、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルまたはヘテロシクロアルキルであり、該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルおよびヘテロシクロアルキルは所望により置換されており；
Ｖ２およびＶ２’は、それぞれ独立して、−（Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２）ｐ２−、−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｐ２−、−（ＮＲｍ−ＣＨ２−ＣＨ２）ｐ２’−または−（ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＲｍ）ｐ２’−であり；
Ｗ２は、不在、−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＣＲ１１Ｒ１２−Ｓ−、−ＣＲ１１Ｒ１２−Ｏ−、−ＣＲ１１Ｒ１２−ＮＲｅ−、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒｅ）−、−Ｎ（Ｒｅ）−、−Ｎ（Ｒｅ）−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒｅ）−、−Ｎ（Ｒｅ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｃ（＝Ｏ）Ｒｅ）Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ（Ｃ（＝Ｏ）Ｒｅ）−、−（Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２）ｎ’−、−ＳＳ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、アミノ酸、２〜８個のアミノ酸を有するペプチド、
【化２４】
2014520156.tif 000026
であり；
ＪＣＢは、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｅ−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−  −Ｃ（＝ＮＨ）−、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＲｅ−、−Ｓ−、−ＮＲｅ−、−ＮＨ−ＮＲｅ−、
【化２５】
2014520156.tif 000027
、−Ｃ（＝ＮＲｅ）−、＝ＮＮＲｅ−、−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−、または−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｅ−であり；
ＪＡは、−ＮＲｅ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、＝Ｎ−、−ＮＲｅ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＳＯ２−、−Ｓ−
【化２６】
2014520156.tif 000028
であり；
Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれ独立して、Ｈまたはアルキルであり；
ｐ２は０または１〜１０００の整数であり；
ｐ２’は０または１〜１０の整数である。
【００９３】
一実施形態では、Ｒ１１およびＲ１２は共にＨである。
【００９４】
別の実施形態では、ＪＣＢは、−Ｃ（＝Ｏ）−、
【化２７】
2014520156.tif 000029
、−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−または−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−である。
【００９５】
一実施形態では、ＲＡ２はアルキル、好ましくはＣ１−６アルキルである。別の実施形態では、ＲＡ２は所望により置換されたフェニル、好ましくは非置換のフェニルである。別の実施形態では、ＲＡ２はシクロアルキルアルキルである。好ましくは、ＲＡ２はシクロヘキシルメチルである。
【００９６】
一実施形態では、ＲＢ２は存在しないかまたはアルキル、好ましくはＣ１−６アルキルである。
【００９７】
一実施形態では、ＲＣ２は存在しないかまたはアルキル、好ましくはＣ１−６アルキルである。
【００９８】
別の実施形態では、ＲＢ２およびＲＣ２のうち一方は存在せず、他方はアルキル、好ましくはＣ１−６アルキルである。
【００９９】
別の実施形態では、ＲＢ２およびＲＣ２は共に存在しない。
【０１００】
一実施形態では、Ｗ２は、不在、
【化２８】
2014520156.tif 000030
−Ｓ−Ｓ−、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−または−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−である。
【０１０１】
一実施形態では、ｐ２およびｐ２’は０である。別の実施形態では、ｐ２およびｐ２’のうち一方は０であり；他方は２〜２４の整数である。
【０１０２】
別の実施形態では、Ｌ２は以下の式：
【化２９】
2014520156.tif 000031
【化３０】
2014520156.tif 000032
【化３１】
2014520156.tif 000033
または
【化３２】
2014520156.tif 000034
【化３３】
2014520156.tif 000035
【化３４】
2014520156.tif 000036
【化３５】
2014520156.tif 000037
【化３６】
2014520156.tif 000038
【化３７】
2014520156.tif 000039
【化３８】
2014520156.tif 000040
【化３９】
2014520156.tif 000041
【化４０】
2014520156.tif 000042
【化４１】
2014520156.tif 000043
【化４２】
2014520156.tif 000044
【化４３】
2014520156.tif 000045
【化４４】
2014520156.tif 000046
または
【化４５】
2014520156.tif 000047
のうちの１つにより表され；式中
Ｒｘ、Ｒｙ、Ｒｘ’、Ｒｙ’、Ｒｘ’’およびＲｙ’’は、各出現において、それぞれ独立して、Ｈ、−ＯＨ、ハロゲン、−Ｏ−（Ｃ１−４アルキル）、−ＳＯ３−、−ＮＲ４０Ｒ４１Ｒ４２＋、または−ＯＨ、ハロゲン、ＳＯ３−もしくはＮＲ４０Ｒ４１Ｒ４２＋で所望により置換されたＣ１−４アルキルであり、式中Ｒ４０、Ｒ４１およびＲ４２はそれぞれ独立してＨまたはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ１６は、各出現において、独立して、Ｈ、アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｏ−アルキル、−ＮＯ２、または−ＣＮであり；
Ｖ２は−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｐ２−または−（Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２）ｐ２−であり；
ｌ、ｋおよびｈは、それぞれ独立して、０〜１０の整数であり、
ｐ２は１〜２４の整数である。
【０１０３】
一実施形態では、Ｒｘ、Ｒｙ、Ｒｘ’、Ｒｙ’、Ｒｘ’’およびＲｙ’’は、ＨまたはＣ１−４アルキルである。好ましくは、Ｒｘ、Ｒｙ、Ｒｘ’、Ｒｙ’、Ｒｘ’’およびＲｙ’’はＨである。
【０１０４】
一実施形態では、Ｒ１６はＨまたはＣ１−４アルキルである。好ましくは、Ｒ１６はＨである。
【０１０５】
一実施形態では、ｌおよびｋは、それぞれ独立して、１〜６の整数である。
【０１０６】
一実施形態では、ｐ２は２〜２４の整数である。
【０１０７】
一実施形態では、Ｌ２は以下の構造式：
【化４６】
2014520156.tif 000048
で表され；式中
ＪＣＢは、
【化４７】
2014520156.tif 000049
、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ−、−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−、または−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒｅ）−であり；
−ＲＡ２−Ｖ２−Ｗ２−ＲＢ２−Ｖ２’−ＲＣ２−ＪＡ−は：
【化４８】
2014520156.tif 000050
であり；式中
ＲＡ２は−（ＣＲｘＲｙ）ｌ−または−Ｃｙ−（ＣＲｘＲｙ）ｌ−であり；
Ｃｙはシクロアルキル（例えば、シクロヘキシル）であり；
Ｖ２は−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｐ２−または−（Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２）ｐ２−であり；
Ｚ１は、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒｅ）−、−Ｎ（Ｒｅ）−Ｃ（＝Ｏ）−、または
【化４９】
2014520156.tif 000051
であり、ただし、Ｚ１−Ｖ２はＮ−Ｏ結合を含有することはなく；
Ｚ２は、
【化５０】
2014520156.tif 000052
または
【化５１】
2014520156.tif 000053
であり、ただし、Ｖ２−Ｚ２はＯ−Ｎ結合を含有することはなく；
ｌは０〜１０の整数であり；
ｐ２は０〜２００の整数であり；
Ｚは−ＮＨ−である。
【０１０８】
一実施形態では、Ｌ２は
【化５２】
2014520156.tif 000054
【化５３】
2014520156.tif 000055
または
【化５４】
2014520156.tif 000056
で表され；
ｐ２は０〜２００の整数である。
【０１０９】
Ｌ１’の値および好ましい値：
Ｌ１’は細胞毒と共有結合を形成し得る反応性部分を含むスペーサーである。
【０１１０】
一実施形態では、Ｌ１’は以下の式：
【化５５】
2014520156.tif 000057
で表され、式中
ＪＤ’は、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ、−ＣＯＥ、−ＳＨ、−Ｓ−Ｓ（＝Ｏ）−Ｒｄ、Ｓ−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｄ、−ＳＳＲｄ、
【化５６】
2014520156.tif 000058
、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ’、−Ｓ（＝Ｏ）Ｘ’−、−ＳＯ２Ｘ’、−Ｎ（Ｒｅ）Ｈ、−Ｎ（Ｒｅ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｘ’、または−Ｎ（Ｃ（＝Ｏ）Ｒｅ）Ｃ（＝Ｏ）Ｘ’、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ（＝Ｏ）Ｒｅ）、または−ＮＨ（Ｃ（＝Ｏ）Ｒｅ）であり、式中ＣＯＥは反応性エステルを表し；Ｘ’はハロゲンであり；Ｒｄはフェニル、ニトロフェニル（例えば、２または４−ニトロフェニル）、ジニトロフェニル（例えば、２または４−ニトロフェニル）、カルボキシニトロフェニル（例えば、３−カルボキシ−４−ニトロフェニル）、ピリジルまたはニトロピリジル（例えば、４−ニトロピリジル）から選択され；
可変部の残りの値および好ましい値は、上記Ｌ１について記載された通りである。
【０１１１】
別の実施形態では、Ｌ１’は以下の式：
【化５７】
2014520156.tif 000059
で表され、式中
ＪＤ’は上記の通りであり、可変部の残りの値および好ましい値は上記Ｌ１について記載された通りである。
【０１１２】
一実施形態では、ＪＤ’は、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−ＣＯＥまたは
【化５８】
2014520156.tif 000060
である。
【０１１３】
Ｌ２’の値および好ましい値：
Ｌ２’は存在しないか、または細胞結合剤と共有結合を形成し得る反応性部分を含むスペーサーである。
【０１１４】
一実施形態では、Ｌ２’は以下の式：
【化５９】
2014520156.tif 000061
で表され、式中
ＪＣＢ’は、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−ＣＯＥ、−Ｎ（Ｒｅ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｘ’、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ’、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｘ’、−ＮＲｅ−Ｃ（＝ＮＨ）Ｘ’、−ＳＨ、−ＳＳＲｄ、−ＮＲｅＨ、−ＮＨ−ＮＲｅＨ、
【化６０】
2014520156.tif 000062
、−Ｃ（＝ＮＲｅ）Ｘ’、−ＮＲｅＮＨ、Ｘ’−ＣＲ１Ｒ２−Ｃ（＝Ｏ）−、またはＸ’−ＣＲ１Ｒ２−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｅ−であり、式中ＣＯＥは反応性エステルであり、Ｘ’はハロゲンであり；Ｒｄはフェニル、ニトロフェニル（例えば、２または４−ニトロフェニル）、ジニトロフェニル（例えば、２または４−ニトロフェニル）、カルボキシニトロフェニル（例えば、３−カルボキシ−４−ニトロフェニル）、ピリジルまたはニトロピリジル（例えば、４−ニトロピリジル）から選択され；
可変部の残りの値および好ましい値はＬ２についての上記の通りである。
【０１１５】
別の実施形態では、Ｌ２’は、下記の式（Ｌ２’ａ）−（Ｌ２’ｕ）からなる群から選択される式で表される。
【０１１６】
細胞結合剤−細胞毒性化合物結合体
本発明は、ペプチダーゼに不安定なリンカーを介して一つまたは複数の本発明の細胞毒性化合物に連結した細胞結合剤を含む、細胞結合剤−細胞毒性化合物結合体を提供する。
【０１１７】
一実施形態では、細胞結合剤−細胞毒性化合物結合体は構造式（Ｉ）：
【化６１】
2014520156.tif 000063
またはその薬剤的に許容できる塩で表され、式中、可変部の値は上記の構造式（Ｉ）について記載された通りである。
【０１１８】
一実施形態では、構造式（Ｉ）の結合体は上記の通りであるが、ただし、Ｚが−ＮＨ−である場合、Ｌ１はＸに直接連結した以下の部分：
【化６２】
2014520156.tif 000064
または
【化６３】
2014520156.tif 000065
のうちのいずれをも含むことはなく、
式中、ｉは０または１〜５の整数であり；Ｑは−Ｏ−、−ＮＲ１５、Ｓまたは−ＣＲ１１Ｒ１２−であり；Ｘ２はアリールまたはヘテロアリールであり；Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１５はそれぞれ独立してＨまたはアルキル基である。好ましくは、ｉは０であり、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１５は全てＨである。
【０１１９】
第１の特定の実施形態では、上記の構造式（Ｉ）またはその薬剤的に許容できる塩で表される結合体に関して、
Ｌ１は以下の式：
【化６４】
2014520156.tif 000066
で表され、
Ｌ２は以下の式：
【化６５】
2014520156.tif 000067
で表され；
ＲＡ１、ＲＢ１およびＲＣ１はそれぞれ、不在、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルは所望により置換されており；
ＪＸおよびＷ１は、それぞれ独立して、不在、−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−（ＣＲ１１Ｒ１２）−Ｓ−、−（ＣＲ１１Ｒ１２）−Ｏ−、−（ＣＲ１１Ｒ１２）−ＮＲｅ−、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒｅ）−、−Ｎ（Ｒｅ）−、−Ｎ（Ｒｅ）−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒｅ）−、−Ｎ（Ｒｅ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｃ（＝Ｏ）Ｒｅ）Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ（Ｃ（＝Ｏ）Ｒｅ）−、−ＳＳ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、
【化６６】
2014520156.tif 000068
アミノ酸、または２〜８個のアミノ酸を有するペプチドであり、ただし、Ｚが−ＮＨ−であり、ＪｘおよびＶ１が存在せず、ＲＡ１が−ＣＲ１１Ｒ１２−である場合、Ｗ１は−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−であることはなく；
ＪＤは、不在、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ−、
【化６７】
2014520156.tif 000069
、−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−、−Ｎ（Ｒｅ）−、−Ｎ（Ｒｅ）−Ｃ（＝Ｏ）−、または−Ｎ（Ｃ（＝Ｏ）Ｒｅ）Ｃ（＝Ｏ）−、または−Ｎ（Ｃ（＝Ｏ）Ｒｅ）−であり；
Ｖ１およびＶ１’は、それぞれ独立して、−（Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２）ｐ１−、−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｐ１−、−（ＮＲｍ−ＣＨ２−ＣＨ２）ｐ１’−または−（ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＲｍ）ｐ１’−であり；
Ｒｅは、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、または−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｎ’−Ｒｋであり；
ＲｋおよびＲｍは、それぞれ独立して、Ｈまたはアルキルであり；
ｎ’は１〜２４の整数であり；
ｐ１は０または１〜１０００の整数であり；
ｐ１’は０または１〜１０の整数であり；
ＲＡ２、ＲＢ２およびＲＣ２は、それぞれ独立して、不在、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、またはヘテロシクリルアルキルであり、該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、およびヘテロシクリルアルキルは所望により置換されており；
Ｖ２およびＶ２’は、それぞれ独立して、−（Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２）ｐ２−、−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｐ２−、−（ＮＲｍ−ＣＨ２−ＣＨ２）ｐ２’−または−（ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＲｍ）ｐ２’−であり；
Ｗ２は、不在、−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＣＲ１１Ｒ１２−Ｓ−、−ＣＲ１１Ｒ１２−Ｏ−、−ＣＲ１１Ｒ１２−ＮＲｅ−、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒｅ）−、−Ｎ（Ｒｅ）−、−Ｎ（Ｒｅ）−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒｅ）−、−Ｎ（Ｒｅ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｃ（＝Ｏ）Ｒｅ）Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ（Ｃ（＝Ｏ）Ｒｅ）−、−（Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２）ｎ’−、−ＳＳ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、アミノ酸、２〜８個のアミノ酸を有するペプチド、
【化６８】
2014520156.tif 000070
であり；
ＪＣＢは、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｅ−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−−Ｃ（＝ＮＨ）−、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＲｅ−、−Ｓ−、−ＮＲｅ−、−ＮＨ−ＮＲｅ−、
【化６９】
2014520156.tif 000071
、−Ｃ（＝ＮＲｅ）−、＝ＮＮＲｅ−、−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−、または−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｅ−であり；
ＪＡは、−ＮＲｅ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、＝Ｎ−、−ＮＲｅ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＳＯ２−、−Ｓ−
【化７０】
2014520156.tif 000072
であり；
Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれ独立して、Ｈまたはアルキルであり；
ｐ２は０または１〜１０００の整数であり；
ｐ２’は０または１〜１０の整数であり；
Ａペプチダーゼにより切断可能なペプチドであり；可変部の残りの値および好ましい値は上記構造式（Ｉ）について記載された通りである。
【０１２０】
好ましい実施形態では、Ｄはメイタンシノイドであり；可変部の残りの値および好ましい値は第１の特定の実施形態に記載される通りである。
【０１２１】
別の好ましい実施形態では、Ｚは−ＮＨ−であり；可変部の残りの値および好ましい値は第１の特定の実施形態に記載される通りである。より好ましくは、Ｄはメイタンシノイドである。
【０１２２】
別の好ましい実施形態では、Ｗ２は、不在、
【化７１】
2014520156.tif 000073
−Ｓ−Ｓ−、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−または−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−であり；可変部の残りの値および好ましい値は第１の特定の実施形態に記載される通りである。より好ましくは、Ｚは−ＮＨ−であり；Ｄはメイタンシノイドである。
【０１２３】
別の好ましい実施形態では、Ｖ２およびＶ２’は共に存在せず（すなわち、ｐ２およびｐ２’は共に０である）；可変部の残りの値および好ましい値は上記の第１の特定の実施形態に記載される通りである。より好ましくは、Ｗ２は、不在、
【化７２】
2014520156.tif 000074
−Ｓ−Ｓ−、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−または−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−である。
さらにより好ましくは、Ｚは−ＮＨ−であり、Ｄはメイタンシノイドである。
【０１２４】
別の好ましい実施形態では、ＲＡ２はアルキルであり、可変部の残りの値および好ましい値は上記の第１の特定の実施形態に記載される通りである。より好ましくは、Ｗ２は不在、
【化７３】
2014520156.tif 000075
−Ｓ−Ｓ−、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−または−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−である。さらにより好ましくは、Ｚは−ＮＨ−であり、Ｄはメイタンシノイドである。
【０１２５】
別の好ましい実施形態では、ＲＢ２およびＲＣ２のうち一方は存在せず、他方はアルキルであり；可変部の残りの値および好ましい値は上記の第１の特定の実施形態に記載される通りである。より好ましくは、Ｗ２は、不在、
【化７４】
2014520156.tif 000076
−Ｓ−Ｓ−、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−または−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−である。さらにより好ましくは、Ｚは−ＮＨ−であり、Ｄはメイタンシノイドである。
【０１２６】
別の好ましい実施形態では、ＲＢ２およびＲＣ２は共に存在せず；可変部の残りの値および好ましい値は上記の第１の特定の実施形態に記載される通りである。より好ましくは、Ｗ２は、不在、
【化７５】
2014520156.tif 000077
−Ｓ−Ｓ−、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−または−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−である。さらにより好ましくは、Ｚは−ＮＨ−であり、Ｄはメイタンシノイドである。
【０１２７】
構造式（Ｉ）で表される結合体の第２の特定の実施形態では：
Ｌ２は以下の構造式：
【化７６】
2014520156.tif 000078
【化７７】
2014520156.tif 000079
【化７８】
2014520156.tif 000080
【化７９】
2014520156.tif 000081
【化８０】
2014520156.tif 000082
【化８１】
2014520156.tif 000083
【化８２】
2014520156.tif 000084
【化８３】
2014520156.tif 000085
【化８４】
2014520156.tif 000086
【化８５】
2014520156.tif 000087
【化８６】
2014520156.tif 000088
【化８７】
2014520156.tif 000089
【化８８】
2014520156.tif 000090
【化８９】
2014520156.tif 000091
【化９０】
2014520156.tif 000092
【化９１】
2014520156.tif 000093
【化９２】
2014520156.tif 000094
【化９３】
2014520156.tif 000095
または
【化９４】
2014520156.tif 000096
のうちの１つにより表され；式中
Ｒｘ、Ｒｙ、Ｒｘ’、Ｒｙ’、Ｒｘ’’およびＲｙ’’は、各出現において、それぞれ独立して、Ｈ、−ＯＨ、ハロゲン、−Ｏ−（Ｃ１−４アルキル）、−ＳＯ３−、−ＮＲ４０Ｒ４１Ｒ４２＋、または−ＯＨ、ハロゲン、ＳＯ３−もしくはＮＲ４０Ｒ４１Ｒ４２＋で所望により置換されたＣ１−４アルキルであり、式中、Ｒ４０、Ｒ４１およびＲ４２はそれぞれ独立してＨまたはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ１６は、各出現において、独立して、Ｈ、アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｏ−アルキル、−ＮＯ２、または−ＣＮであり；
Ｖ２は、−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｐ２−または−（Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２）ｐ２−であり；
ｌ、ｋおよびｈはそれぞれ独立して１〜１０の整数であり；
Ｚは−ＮＨ−であり；
Ａはペプチダーゼにより切断可能なペプチドであり；可変部の残りの値および好ましい値は上記の第１の特定の実施形態に記載される通りである。
【０１２８】
好ましい実施形態では、Ｄはメイタンシノイドであり；可変部の残りの値および好ましい値は第２の特定の実施形態に記載される通りである。
【０１２９】
別の好ましい実施形態では、式（Ｌ２ａ）〜（Ｌ２ｃ）、（Ｌ２ｒ）、および（Ｌ２ｓ）に関して、Ｒｘ、Ｒｙ、Ｒｘ’およびＲｙ’は全てＨであり；構造式（Ｌ２ｄ）〜（Ｌ２ｐ）に関して、Ｒｘ、Ｒｙ、Ｒｘ’、Ｒｙ’、Ｒｘ”およびＲｙ”は全てＨである。
【０１３０】
別の好ましい実施形態では、式（Ｌ２ａ）〜（Ｌ２ｃ）、（Ｌ２ｒ）、および（Ｌ２ｓ）に関して、Ｒｘ、Ｒｙ、Ｒｘ’およびＲｙ’は全てＨであり；ｐ２は２〜２４の整数であり；ｌおよびｋはそれぞれ独立して１〜６の整数である。式（Ｌ２ｄ）〜（Ｌ２ｐ）に関して、Ｒｘ、Ｒｙ、Ｒｘ’、Ｒｙ’、Ｒｘ”およびＲｙ”は全てＨであり；Ｒ１６はＨであり；ｐ２は２〜２４の整数であり；ｌ、ｋおよびｈはそれぞれ独立して１〜６の整数である。
【０１３１】
関連する特定の実施形態では、構造式（Ｉ）で表される結合体について、Ｌ２は以下の構造式：
【化９５】
2014520156.tif 000097
で表され；式中
ＪＣＢは、
【化９６】
2014520156.tif 000098
、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ−、−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−、または−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒｅ）−であり；
−ＲＡ２−Ｖ２−Ｗ２−ＲＢ２−Ｖ２’−ＲＣ２−ＪＡ−は、
【化９７】
2014520156.tif 000099
であり；式中
ＲＡ２は−（ＣＲｘＲｙ）ｌ−または−Ｃｙ−（ＣＲｘＲｙ）ｌ−であり；
Ｃｙはシクロアルキル（例えば、シクロヘキシル）であり；
Ｖ２は、−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｐ２−または−（Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２）ｐ２−であり；
Ｚ１は、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒｅ）−、−Ｎ（Ｒｅ）−Ｃ（＝Ｏ）−、または
【化９８】
2014520156.tif 000100
であり、ただし、Ｚ１−Ｖ２はＮ−Ｏ結合を含有することはなく；
Ｚ２は、
【化９９】
2014520156.tif 000101
であり、ただし、Ｖ２−Ｚ２はＯ−Ｎ結合を含有することはなく；
ｌは０〜１０の整数であり；
ｐ２は０〜２００の整数であり；
Ｚは−ＮＨ−である。
【０１３２】
一実施形態では、Ｌ２は
【化１００】
2014520156.tif 000102
【化１０１】
2014520156.tif 000103
または
【化１０２】
2014520156.tif 000104
で表され；
ｐ２は０〜２００の整数である。
【０１３３】
第３の特定の実施形態では、構造式（Ｉ）で表される結合体について、Ｌ１は以下の式：
【化１０３】
2014520156.tif 000105
で表され、式中
Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ独立して、ＨまたはＣ１−４アルキルであり；
ｍは１〜１０の整数であり；
Ｗ１は、不在、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−または−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−であり、ただし、Ｚが−ＮＨ−であり、ｍが１である場合、Ｗ１は−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−であることはなく；
ＲＢ１は存在しないか、またはＣ１−１０アルキルであり；
ＪＤは、不在、−Ｃ（＝Ｏ）−、
【化１０４】
2014520156.tif 000106
、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−、または−Ｓ−であり；
Ｚは−ＮＨ−であり；
Ａはペプチダーゼで切断可能なペプチドであり；可変部の残りの値および好ましい値は第１の特定の実施形態に記載される通りである。
【０１３４】
別の好ましい実施形態では、ＪＤは、不在、−Ｃ（＝Ｏ）−または
【化１０５】
2014520156.tif 000107
である。
【０１３５】
別の好ましい実施形態では、Ｒ９およびＲ１０は共にＨであり；ｍは１、２または３である。
【０１３６】
別の好ましい実施形態では、Ｗ１は存在しないかまたは−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−であり、ＲＢ１は存在しないかまたは−（ＣＨ２）ｍ’−であり、式中ｍ’は１、２、または３である。
【０１３７】
さらに別の好ましい実施形態では、Ｄはメイタンシノイドである。
【０１３８】
第４の特定の実施形態では、本発明の結合体は構造式（Ｉ）で表され、式中
Ｌ１は、第３の特定の実施形態において記述された式（Ｌ１）で表され；
Ｌ２は、第２の特定の実施形態において記述された構造式（Ｌ２ａ）〜（Ｌ２ｓ）のうちの１つで表され；
Ｚは−ＮＨ−であり；
Ａはプロテアーゼにより切断可能なペプチドであり；
Ｄはメイタンシノイドであり；可変部の残りの値および好ましい値は、第二および第３の特定の実施形態における構造式（Ｉ）についての上記の通りである。
【０１３９】
第５の特定の実施形態では、式（Ｉ）で表される結合体に関して、
Ｌ２は、第２の特定の実施形態で記述された構造式（Ｌ２ａ）〜（Ｌ２ｓ）のうちのいずれか１つで表され；
Ａはプロテアーゼにより切断可能なペプチドであり；
−Ｚ−Ｘ−Ｌ１−Ｄは以下の構造式：
【化１０６】
2014520156.tif 000108
【化１０７】
2014520156.tif 000109
【化１０８】
2014520156.tif 000110
【化１０９】
2014520156.tif 000111
【化１１０】
2014520156.tif 000112
【化１１１】
2014520156.tif 000113
【化１１２】
2014520156.tif 000114
【化１１３】
2014520156.tif 000115
【化１１４】
2014520156.tif 000116
【化１１５】
2014520156.tif 000117
または
【化１１６】
2014520156.tif 000118
のうちの１つによって表され；
式中Ｍａｙは以下の構造式：
【化１１７】
2014520156.tif 000119
で表され；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒａ、ＲｂおよびＲｃは、それぞれ独立して、ＨまたはＣ１−４アルキルであり；
ｍ２、ｍ２’およびｎ２は、それぞれ独立して、１〜１０の整数であり；
可変部の残りの値および好ましい値は構造式（Ｉ）についての上記の通りである。
【０１４０】
好ましい実施形態では、関連する特定の実施形態のいずれをも含む第一、第二、第三、第四または第五の実施形態で記述された構造式（Ｉ）に関して、Ａはリソソームプロテアーゼにより切断可能なペプチドである。別の好ましい実施形態では、Ａは腫瘍組織において発現されるプロテアーゼにより切断可能なペプチドである。
【０１４１】
より好ましい実施形態では、関連する特定の実施形態のいずれをも含む第一、第二、第三、第四または第五の実施形態で記述された構造式（Ｉ）に関して、Ａは、それぞれ独立してＬまたはＤ異性体であるＡｌａ、Ａｒｇ、Ａｓｎ、Ａｓｐ、Ｃｉｔ、Ｃｙｓ、セリノ−Ｃｙｓ、Ｇｌｎ、Ｇｌｕ、Ｇｌｙ、Ｈｉｓ、Ｉｌｅ、Ｌｅｕ、Ｌｙｓ、Ｍｅｔ、Ｐｈｅ、Ｐｒｏ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｔｒｐ、ＴｙｒおよびＶａｌからなる群から選択される−Ｚ−Ｘ−Ｌ１−Ｄと共有結合しているアミノ酸を有するペプチドである。
【０１４２】
さらに別のより好ましい実施形態では、関連する特定の実施形態のいずれをも含む第一、第二、第三、第四または第五の実施形態で記述された構造式（Ｉ）に関して、Ａは、Ｖａｌ−Ｃｉｔ、Ｖａｌ−Ｌｙｓ、Ｐｈｅ−Ｌｙｓ、Ｌｙｓ−Ｌｙｓ、Ａｌａ−Ｌｙｓ、Ｐｈｅ−Ｃｉｔ、Ｌｅｕ−Ｃｉｔ、Ｌｌｅ−Ｃｉｔ、Ｔｒｐ、Ｃｉｔ、Ｐｈｅ−Ａｌａ、Ｐｈｅ−Ｎ９−トシル−Ａｒｇ、Ｐｈｅ−Ｎ９−ニトロ−Ａｒｇ、Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ、Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ、Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ、Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｌｅｕ、Ｉｌｅ−Ａｌａ−Ｌｅｕ、Ｖａｌ−Ａｌａ−Ｖａｌ、Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｌｅｕ（配列番号１）、β−Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｌｅｕ（配列番号２）およびＧｌｙ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ（配列番号３）、Ｖａｌ−Ａｒｇ、Ａｒｇ−Ｖａｌ、Ａｒｇ−Ａｒｇ、Ｖａｌ−Ｄ−Ｃｉｔ、Ｖａｌ−Ｄ−Ｌｙｓ、Ｖａｌ−Ｄ−Ａｒｇ、Ｄ−Ｖａｌ−Ｃｉｔ、Ｄ−Ｖａｌ−Ｌｙｓ、Ｄ−Ｖａｌ−Ａｒｇ、Ｄ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｃｉｔ、Ｄ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｌｙｓ、Ｄ−Ｖａｌ−Ｄ−Ａｒｇ、Ｄ−Ａｒｇ−Ｄ−Ａｒｇ、Ａｌａ−Ａｌａ、Ｄ−Ａｌａ−Ａｌａ、Ａｌａ−Ｄ−Ａｌａ、およびＤ−Ａｌａ−Ｄ−Ａｌａからなる群から選択される。
【０１４３】
さらにより好ましい実施形態では、関連する特定の実施形態のいずれをも含む第一、第二、第三、第四または第五の実施形態で記述された構造式（Ｉ）に関して、Ａは、Ｖａｌ−Ｃｉｔ、Ｖａｌ−Ｌｙｓ、Ｖａｌ−Ｄ−ＣｉｔまたはＶａｌ−Ｄ−Ｌｙｓである。
【０１４４】
別の好ましい実施形態では、関連する特定の実施形態のいずれをも含む第一、第二、第三または第四の実施形態で記述された構造式（Ｉ）に関して、Ｄは構造式（Ａ）または（Ｂ）：
【化１１８】
2014520156.tif 000120
または
【化１１９】
2014520156.tif 000121
で表され、式中
Ｙ１は存在しないか、または−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＲ７Ｒ８）ｌ１（ＣＲ５Ｒ６）ｍ１（ＣＲ３Ｒ４）ｎ１ＣＲ１Ｒ２Ｓ−であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはアリールであり；
ｌ１、ｍ１およびｎ１は、それぞれ独立して、０または１〜５の整数である。
【０１４５】
より好ましくは、関連する特定の実施形態のいずれをも含む第一、第二、第三または第四の実施形態で記述された構造式（Ｉ）に関して、Ｄは以下の構造式：
【化１２０】
2014520156.tif 000122
【化１２１】
2014520156.tif 000123
または
【化１２２】
2014520156.tif 000124
のうちの１つにより表される。
【０１４６】
別の好ましい実施形態では、構造式（Ｉ）に関して、Ｘは所望により置換されたフェニルであり；可変部の残りの値および好ましい値は、上記の第一、第二、第三、第四または第５の特定の実施形態で記述された通りである。より好ましくは、Ｘは以下の構造式：
【化１２３】
2014520156.tif 000125
のうちのいずれか１つにより表され、
式中、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９およびＲ２０は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、Ｈ、アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｏ−アルキル、−ＮＯ２、または−ＣＮである。好ましくは、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９およびＲ２０は全てＨである。
【０１４７】
別の好ましい実施形態では、構造式（Ｉ）に関して、Ｘは、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、トリアジン、およびテトラジンからなる群から選択される所望により置換された６員のヘテロアリールであり、該ヘテロアリールはその複素環の炭素原子で−ＮＨ基および−Ｌ１基に連結しており；可変部の残りの値および好ましい値は上記の第一、第二、第三、第四または第５の特定の実施形態で記述された通りである。
【０１４８】
別の好ましい実施形態では、構造式（Ｉ）について、Ｘは所望により置換された５員のヘテロアリールであり；可変部の残りの好ましい値は、上記の第一、第二、第三、第四または第５の特定の実施形態で記述された通りである。より好ましくは、Ｘは
【化１２４】
2014520156.tif 000126
からなる群から選択され、
式中、Ｒ２１、Ｒ２２およびＲ２３は、それぞれ独立して、Ｈまたはアルキルである。好ましくは、Ｒ２１、Ｒ２２およびＲ２３は全てＨである。
【０１４９】
第６の特定の実施形態では、式（Ｉ）で表される結合体に関して、
Ｌ２は、第２の特定の実施形態で記述された構造式（Ｌ２ａ）〜（Ｌ２ｓ）のうちのいずれか１つで表され；
Ａは、Ｖａｌ−Ｃｉｔ、Ｖａｌ−Ｌｙｓ、Ｖａｌ−Ｄ−ＣｉｔまたはＶａｌ−Ｄ−Ｌｙｓであり；
−Ｚ−Ｘ−Ｌ１−Ｄは、第３の特定の実施形態で記述された以下の構造式（Ｌ１ａ）〜（Ｌ１ｋ）のうちの１つによって表される。
【０１５０】
好ましい実施形態では、ＲａおよびＲｂは共にメチルであり；ＲｃはＨであり；可変部の残りは、上記の第６の特定の実施形態に記載された通りである。より好ましくは、ｍ２およびｍ２’は、それぞれ独立して、１〜３の整数である。
【０１５１】
別の好ましい実施形態では、ＲａおよびＲｂは共にメチルであり；ＲｃはＨであり；Ｒ１およびＲ２は共にＨであり、ｎは１であり；可変部の残りは上記の第６の特定の実施形態で記載された通りである。より好ましくは、ｍ２およびｍ２’は、それぞれ独立して、１〜３の整数である。
【０１５２】
一実施形態では、細胞結合剤−細胞毒結合体は以下の構造式：
【化１２５】
2014520156.tif 000127
【化１２６】
2014520156.tif 000128
【化１２７】
2014520156.tif 000129
【化１２８】
2014520156.tif 000130
【化１２９】
2014520156.tif 000131
【化１３０】
2014520156.tif 000132
【化１３１】
2014520156.tif 000133
で表され、
式中、ｑは１〜２０の整数、１〜１０の整数、２〜６の整数、３〜５の整数である。ある実施形態では、結合型の細胞結合剤はそれぞれ、平均して３．５、３〜５、２〜６、１〜１０、または１〜２０個の細胞毒分子を含有する。
【０１５３】
一実施形態では、本発明の細胞結合剤−細胞毒結合体は、従って、細胞への移入時および／または細胞内で、切断されて、細胞毒、誘導体または代謝産物を放出し得る。切断可能な結合体は、細胞毒を所望の細胞（すなわち、腫瘍細胞）に送達するその能力のために、細胞毒よりも優れた効能を有し得る。一実施形態では、代謝産物化合物は、下記の構造式（ＩＩ）で表される化合物であり得る。
【０１５４】
細胞毒性化合物
本発明は、構造式（ＩＩ）：
【化１３２】
2014520156.tif 000134
で表される細胞毒性化合物、またはその塩（例えば、薬剤的に許容できる塩）も対象にし、式中の値および好ましい値は上記の通りである。
【０１５５】
第７の特定の実施形態では、構造（ＩＩ）の化合物に関して、Ｌ１は以下の式：
【化１３３】
2014520156.tif 000135
で表され、式中
ＲＡ１、ＲＢ１およびＲＣ１はそれぞれ、不在、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルは所望により置換されており；
ＪＸおよびＷ１は、それぞれ独立して、不在、−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＣＲ１１Ｒ１２−Ｓ−、−ＣＲ１１Ｒ１２−Ｏ−、−ＣＲ１１Ｒ１２ＮＲｅ−、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒｅ）−、−Ｎ（Ｒｅ）−、−Ｎ（Ｒｅ）−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒｅ）−、−Ｎ（Ｒｅ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｃ（＝Ｏ）Ｒｅ）Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ（Ｃ（＝Ｏ）Ｒｅ）−、−ＳＳ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、
【化１３４】
2014520156.tif 000136
アミノ酸、または２〜８個のアミノ酸を有するペプチド、ただし、Ｚ’がＮＨ２であり、ＪｘおよびＶ１が存在せず、ＲＡ１が−ＣＲ１１Ｒ１２−である場合、Ｗ１は−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−であることはなく；
ＪＤは、不在、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ−、
【化１３５】
2014520156.tif 000137
、−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−、−Ｎ（Ｒｅ）−、−Ｎ（Ｒｅ）−Ｃ（＝Ｏ）−、または−Ｎ（Ｃ（＝Ｏ）Ｒｅ）Ｃ（＝Ｏ）−、または−Ｎ（Ｃ（＝Ｏ）Ｒｅ）−であり；
Ｖ１およびＶ１’は、それぞれ独立して、−（Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２）ｐ１−、−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｐ１−、−（ＮＲｍ−ＣＨ２−ＣＨ２）ｐ１’−または−（ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＲｍ）ｐ１’−であり；
Ｒｅは、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、または−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｎ’−Ｒｋであり；
ＲｋおよびＲｍは、それぞれ独立して、Ｈまたはアルキルであり；
ｎ’は１〜２４の整数であり；
ｐ１は０または１〜１０００の整数であり；
ｐ１’は０または１〜１０の整数であり；可変部の残りの値および好ましい値は上記の式（ＩＩ）について記載した通りである。
【０１５６】
第８の特定の実施形態では、構造式（ＩＩ）の化合物に関して、Ｚ’は−ＮＨ２であり、可変部の残りは第７の特定の実施形態で記載した通りである。
【０１５７】
第９の特定の実施形態では、構造式（ＩＩ）の化合物に関して、Ｌ１は以下の式：
【化１３６】
2014520156.tif 000138
で表され、式中
Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ独立して、ＨまたはＣ１−４アルキルであり；
ｍは１〜１０の整数であり；
Ｗ１は、不在、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−または−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−であり、ただし、Ｚ’が−ＮＨ２であり、ｍが１である場合、Ｗ１は−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−であることはなく；
ＲＢ１は存在しないかまたはＣ１−１０アルキルであり；
ＪＤは、不在、−Ｃ（＝Ｏ）−、
【化１３７】
2014520156.tif 000139
、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−、または−Ｓ−であり；値および好ましい値上記の構造式（ＩＩ）について記載した通りである。
【０１５８】
好ましい実施形態では、ＪＤは、不在、−Ｃ（＝Ｏ）−または
【化１３８】
2014520156.tif 000140
である。
【０１５９】
別の好ましい実施形態では、Ｒ９およびＲ１０は共にＨであり；ｍは１、２または３である。
【０１６０】
別の好ましい実施形態では、Ｗ１は存在しないかまたは−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−であり、ＲＢ１は存在しないかまたは−（ＣＨ２）ｍ’−であり、式中ｍ’は１、２、または３である。
【０１６１】
第１０の特定の実施形態では、Ｚ’は−ＮＨ２であり、可変部の残りは第９の特定の実施形態で記載した通りである。
【０１６２】
第１１の特定の実施形態では、構造式（ＩＩ）の化合物に関して、Ｄは構造式（Ａ）または（Ｂ）：
【化１３９】
2014520156.tif 000141
または
【化１４０】
2014520156.tif 000142
で表され、式中
Ｙ１は存在しないかまたは−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＲ７Ｒ８）ｌ１（ＣＲ５Ｒ６）ｍ１（ＣＲ３Ｒ４）ｎ１ＣＲ１Ｒ２Ｓ−であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはアリールであり；
ｌ１、ｍ１およびｎ１は、それぞれ独立して、０または１〜５の整数であり；可変部の残りの値および好ましい値は上記の第７、第８、第９または第１０の特定の実施形態で記載した通りである。
【０１６３】
好ましい実施形態では、構造式（ＩＩ）に関して、Ｘは所望により置換されたフェニルであり；可変部の残りの値および好ましい値は上記の第７、第８、第９、第１０または第１１の特定の実施形態で記載した通りである。より好ましくは、Ｘは以下の構造式：
【化１４１】
2014520156.tif 000143
のうちのいずれか１つにより表され、
式中、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９およびＲ２０は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、Ｈ、アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｏ−アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３０、−ＮＯ２、または−ＣＮであり、式中Ｒ３０はＨまたはアルキル、好ましくはＨまたはＣ１−４アルキルである。好ましくは、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９およびＲ２０は全てＨである。
【０１６４】
別の好ましい実施形態では、構造式（ＩＩ）に関して、Ｘは、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、トリアジン、およびテトラジンからなる群から選択される、所望により置換された６員のヘテロアリールであり、該ヘテロアリールはそのヘテロアリールの炭素原子で−ＮＨ基および−Ｌ１基に連結しており；可変部の残りの値および好ましい値は上記の第７、第８、第９、第１０または第１１の特定の実施形態で記載した通りである。
【０１６５】
別の好ましい実施形態では、構造式（ＩＩ）に関して、Ｘは所望により置換された５員のヘテロアリールであり；可変部の残りの好ましい値は上記の第７、第８、第９、第１０または第１１の特定の実施形態で記載した通りである。より好ましくは、Ｘは
【化１４２】
2014520156.tif 000144
からなる群から選択され、式中Ｒ２１、Ｒ２２およびＲ２３は、それぞれ独立して、Ｈまたはアルキルである。好ましくは、Ｒ２１、Ｒ２２およびＲ２３は全てＨである。
【０１６６】
第１２の特定の実施形態では、式（ＩＩ）の化合物は以下の構造式：
【化１４３】
2014520156.tif 000145
【化１４４】
2014520156.tif 000146
【化１４５】
2014520156.tif 000147
【化１４６】
2014520156.tif 000148
【化１４７】
2014520156.tif 000149
【化１４８】
2014520156.tif 000150
【化１４９】
2014520156.tif 000151
【化１５０】
2014520156.tif 000152
【化１５１】
2014520156.tif 000153
【化１５２】
2014520156.tif 000154
または
【化１５３】
2014520156.tif 000155
またはその薬剤的に許容できる  のうちの１つにより表され、式中Ｍａｙは以下の構造式：
【化１５４】
2014520156.tif 000156
で表され；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒａ、ＲｂおよびＲｃは、それぞれ独立して、ＨまたはＣ１−４アルキルであり；
ｍ２、ｍ２’およびｎ２は、それぞれ独立して、１〜１０の整数である。
【０１６７】
好ましい実施形態では、ＲａおよびＲｂは共にメチルであり；ＲｃはＨであり；可変部の残りの値および好ましい値は第１２の特定の実施形態に記載の通りである。
【０１６８】
別の好ましい実施形態では、ｍ２およびｍ２’はそれぞれ独立して１〜３の整数であり；可変部の残りの値および好ましい値は第１２の特定の実施形態に記載の通りである。
【０１６９】
別の好ましい実施形態では、Ｒ１およびＲ２は共にＨであり、ｎは１であり；可変部の残りの値および好ましい値は第１２の特定の実施形態に記載の通りである。より好ましくは、ＲａおよびＲｂは共にメチルであり；ＲｃはＨである。さらにより好ましくは、ｍ２およびｍ２’はそれぞれ独立して１〜３の整数である。
【０１７０】
別の好ましい実施形態では、Ｒ１およびＲ２は共にメチルであり、ｎは２であり；可変部の残りの値および好ましい値は第１２の特定の実施形態に記載の通りである。より好ましくは、ＲａおよびＲｂは共にメチルであり；ＲｃはＨである。さらにより好ましくは、ｍ２およびｍ２’はそれぞれ独立して１〜３の整数である。
【０１７１】
リンカー化合物
本発明は、細胞結合剤と細胞毒とを共有結合的に連結することが可能なリンカー化合物も対象にする。一実施形態では、リンカー化合物は式（ＩＩＩ）：
【化１５５】
2014520156.tif 000157
またはその塩で表され、式中の可変部の値および好ましい値は上記の通りである。
【０１７２】
一実施形態では、Ｚが−ＮＨ−である場合、Ｌ１’はＸに直接連結した以下の部分：
【化１５６】
2014520156.tif 000158
または
【化１５７】
2014520156.tif 000159
のうちのいずれをも含むことはなく、
式中、ｉは０または１〜５の整数であり；Ｑは−Ｏ−、−ＮＲ１５、Ｓまたは−ＣＲ１１Ｒ１２−であり；Ｘ２はアリールまたはヘテロアリールであり；Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１５はそれぞれ独立してＨまたはアルキル基である。
【０１７３】
第１３の特定の実施形態では、構造式（ＩＩＩ）の化合物に関して、
Ｌ１’は式（Ｌ１’）
【化１５８】
2014520156.tif 000160
で表され；
Ｌ２’は式（Ｌ２’）：
【化１５９】
2014520156.tif 000161
で表され；
ＲＡ１、ＲＢ１およびＲＣ１はそれぞれ、不在、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルは所望により置換されており；
ＪＸおよびＷ１は、それぞれ独立して、不在、−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＣＲ１１Ｒ１２−Ｓ−、−ＣＲ１１Ｒ１２−Ｏ−、−ＣＲ１１Ｒ１２ＮＲｅ−、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒｅ）−、−Ｎ（Ｒｅ）−、−Ｎ（Ｒｅ）−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒｅ）−、−Ｎ（Ｒｅ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｃ（＝Ｏ）Ｒｅ）Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ（Ｃ（＝Ｏ）Ｒｅ）−、−ＳＳ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、
【化１６０】
2014520156.tif 000162
アミノ酸、または２〜８個のアミノ酸を有するペプチドであり、ただし、Ｚが−ＮＨ−であり、ＪｘおよびＶ１が存在せず、ＲＡ１が−ＣＲ１１Ｒ１２−である場合、Ｗ１は−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−であることはなく；
ＪＤ’は、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ、−ＣＯＥ、−ＳＨ、−Ｓ−Ｓ（＝Ｏ）−Ｒｄ、Ｓ−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｄ、−ＳＳＲｄ、
【化１６１】
2014520156.tif 000163
、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ’、−Ｓ（＝Ｏ）Ｘ’−、−ＳＯ２Ｘ’、−Ｎ（Ｒｅ）Ｈ、−Ｎ（Ｒｅ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｘ’、または−Ｎ（Ｃ（＝Ｏ）Ｒｅ）Ｃ（＝Ｏ）Ｘ’、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ（＝Ｏ）Ｒｅ）、または−ＮＨ（Ｃ（＝Ｏ）Ｒｅ）であり、式中ＣＯＥは反応性エステルを表し；Ｘ’は脱離基（例えば、ハロゲン、メシレートまたはトシレート）であり；Ｒｄはフェニル、ニトロフェニル（例えば、２または４−ニトロフェニル）、ジニトロフェニル（例えば、２または４−ニトロフェニル）、カルボキシニトロフェニル（例えば、３−カルボキシ−４−ニトロフェニル）、ピリジルまたはニトロピリジル（例えば、４−ニトロピリジル）から選択され；
Ｖ１およびＶ１’は、それぞれ独立して、−（Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２）ｐ１−、−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｐ１−、−（ＮＲｍ−ＣＨ２−ＣＨ２）ｐ１’−または−（ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＲｍ）ｐ１’−であり；
ＲｅはＨ、アルキル、アルケニル、アルキニル、または−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｎ’−Ｒｋであり；
ＲｋおよびＲｍは、それぞれ独立して、Ｈまたはアルキルであり；
ｎ’は１〜２４の整数であり；
ｐ１は０または１〜１０００の整数であり；
ｐ１’は０または１〜１０の整数であり；
ＲＡ２、ＲＢ２およびＲＣ２は、それぞれ独立して、不在、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルまたはヘテロシクリルアルキルであり；
Ｖ２およびＶ２’は、それぞれ独立して、−（Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２）ｐ２−、−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｐ２−、−（ＮＲｍ−ＣＨ２−ＣＨ２）ｐ２’−または−（ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＲｍ）ｐ２’−であり；
Ｗ２は、不在、−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＣＲ１１Ｒ１２−Ｓ−、−ＣＲ１１Ｒ１２−Ｏ−、−ＣＲ１１Ｒ１２−ＮＲｅ−、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒｅ）−、−Ｎ（Ｒｅ）−、−Ｎ（Ｒｅ）−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒｅ）−、−Ｎ（Ｒｅ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｃ（＝Ｏ）Ｒｅ）Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ（Ｃ（＝Ｏ）Ｒｅ）−、−（Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２）ｎ’−、−ＳＳ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、アミノ酸、２〜８個のアミノ酸を有するペプチド、
【化１６２】
2014520156.tif 000164
であり；
ＪＣＢ’は、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−ＣＯＥ、−Ｎ（Ｒｅ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｘ’、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ’、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｘ’、−ＮＲｅ−Ｃ（＝ＮＨ）Ｘ’、−ＳＨ、−ＳＳＲｄ、−ＮＲｅＨ、−ＮＨ−ＮＲｅＨ、
【化１６３】
2014520156.tif 000165
、−Ｃ（＝ＮＲｅ）Ｘ’、−ＮＲｅＮＨ、Ｘ’−ＣＲ１Ｒ２−Ｃ（＝Ｏ）−、またはＸ’−ＣＲ１Ｒ２−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｅ−であり、式中ＣＯＥは反応性エステルであり、Ｘ’はハロゲンであり；Ｒｄはフェニル、ニトロフェニル（例えば、２または４−ニトロフェニル）、ジニトロフェニル（例えば、２または４−ニトロフェニル）、カルボキシニトロフェニル（例えば、３−カルボキシ−４−ニトロフェニル）、ピリジルまたはニトロピリジル（例えば、４−ニトロピリジル）から選択され；
ＪＡは、−ＮＲｅ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、＝Ｎ−、−ＮＲｅ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＳＯ２−、−Ｓ−、
【化１６４】
2014520156.tif 000166
であり；
ｐ２は０または１〜１０００の整数であり；
ｐ２’は０または１〜１０の整数であり；
Ａはペプチダーゼで切断可能なペプチドである。
【０１７４】
別の好ましい実施形態では、Ｚは−ＮＨ−であり；可変部の残りの値および好ましい値は第１３の特定の実施形態で記載した通りである。
【０１７５】
別の好ましい実施形態では、Ｗ２は、不在、
【化１６５】
2014520156.tif 000167
−Ｓ−Ｓ−、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−または−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−であり；可変部の残りの値および好ましい値は上記の第１３の特定の実施形態で記載した通りである。より好ましくは、Ｚは−ＮＨ−である。
【０１７６】
別の好ましい実施形態では、ｐ２およびｐ２’は共に０であり；可変部の残りの値および好ましい値は上記の第１３の特定の実施形態で記載した通りである。より好ましくは、Ｗ２は、不在、
【化１６６】
2014520156.tif 000168
−Ｓ−Ｓ−、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−または−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−である。さらにより好ましくは、Ｚは−ＮＨ−である。
【０１７７】
別の好ましい実施形態では、ＲＡ２はアルキルであり、可変部の残りの値および好ましい値は上記の第１３の特定の実施形態で記載した通りである。より好ましくは、Ｗ２は、不在、
【化１６７】
2014520156.tif 000169
−Ｓ−Ｓ−、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−または−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−である。
さらにより好ましくは、Ｚは−ＮＨ−である。
【０１７８】
別の好ましい実施形態では、ＲＢ２およびＲＣ２のうち一方は存在せず、他方はアルキルであり；可変部の残りの値および好ましい値は上記の第１３の特定の実施形態で記載した通りである。より好ましくは、Ｗ２は、不在、
【化１６８】
2014520156.tif 000170
−Ｓ−Ｓ−、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−または−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−である。さらにより好ましくは、Ｚは−ＮＨ−である。
【０１７９】
別の好ましい実施形態では、ＲＢ２およびＲＣ２は共に存在せず；可変部の残りは上記の第１３の特定の実施形態で記載した通りである。より好ましくは、Ｗ２は、不在、
【化１６９】
2014520156.tif 000171
−Ｓ−Ｓ−、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−または−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−である。さらにより好ましくは、Ｚは−ＮＨ−であり、Ｄはメイタンシノイドである。
【０１８０】
第１４の特定の実施形態では、構造式（ＩＩＩ）の化合物に関して、Ｌ２’は以下の構造式：
【化１７０】
2014520156.tif 000172
【化１７１】
2014520156.tif 000173
【化１７２】
2014520156.tif 000174
または
【化１７３】
2014520156.tif 000175
【化１７４】
2014520156.tif 000176
【化１７５】
2014520156.tif 000177
【化１７６】
2014520156.tif 000178
【化１７７】
2014520156.tif 000179
【化１７８】
2014520156.tif 000180
【化１７９】
2014520156.tif 000181
【化１８０】
2014520156.tif 000182
【化１８１】
2014520156.tif 000183
【化１８２】
2014520156.tif 000184
【化１８３】
2014520156.tif 000185
【化１８４】
2014520156.tif 000186
【化１８５】
2014520156.tif 000187
【化１８６】
2014520156.tif 000188
【化１８７】
2014520156.tif 000189
【化１８８】
2014520156.tif 000190
【化１８９】
2014520156.tif 000191
【化１９０】
2014520156.tif 000192
または
【化１９１】
2014520156.tif 000193
のうちの１つにより表され、式中
構造式（Ｌ２’ａ）〜（Ｌ２’ｃ）のＪＣＢ’は、−ＣＯＯＨまたは−ＣＯＥであり、構造式（Ｌ２’ｆ）および（Ｌ２’ｏ）のＪＣＢ’は−ＳＨまたは−ＳＳＲｄであり、式中−ＣＯＥはＮ−ヒドロキシスクシンイミドエステル、Ｎ−ヒドロキシスルホスクシンイミドエステル、ニトロフェニル（例えば、２または４−ニトロフェニル）エステル、ジニトロフェニル（例えば、２，４−ジニトロフェニル）エステル、スルホ−テトラフルオロフェニル（例えば、４−スルホ−２，３，５，６−テトラフルオロフェニル）エステル、およびペンタフルオロフェニルエステル；並びに、フェニル、ニトロフェニル（例えば、２または４−ニトロフェニル）、ジニトロフェニル（例えば、２または４−ニトロフェニル）、カルボキシニトロフェニル（例えば、３−カルボキシ−４−ニトロフェニル）、ピリジルまたはニトロピリジル（例えば、４−ニトロピリジル）から選択される反応性エステルであり；
Ｒｘ、Ｒｙ、Ｒｘ’、Ｒｙ’、Ｒｘ’’およびＲｙ’’は各出現において、独立して、Ｈ、−ＯＨ、ハロゲン、−Ｏ−（Ｃ１−４アルキル）、−ＳＯ３−、−ＮＲ４０Ｒ４１Ｒ４２＋、または−ＯＨ、ハロゲン、ＳＯ３−もしくはＮＲ４０Ｒ４１Ｒ４２＋で所望により置換されたＣ１−４アルキルであり、式中Ｒ４０、Ｒ４１およびＲ４２はそれぞれ独立してＨまたはＣ１−４アルキルであり；
Ｖ２は、−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｐ２−または−（Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２）ｐ２−であり；
Ｒ１６は、各出現において独立して、Ｈ、アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｏ−アルキル、−ＮＯ２、または−ＣＮであり；
ｌ、ｋおよびｈはそれぞれ独立して０または１〜１０の整数であり；可変部の残りの値および好ましい値は第１３の特定の実施形態で記載した通りである。
【０１８１】
別の好ましい実施形態では、構造式（Ｌ２’ａ）〜（Ｌ２’ｃ）に関して、Ｒｘ、Ｒｙ、Ｒｘ’およびＲｙ’は全てＨであり；構造式（Ｌ２’ｄ）〜（Ｌ２’ｐ）に関して、Ｒｘ、Ｒｙ、Ｒｘ’、Ｒｙ’、Ｒｘ”およびＲｙ”は全てＨであり；可変部の残りの値および好ましい値は第１４の特定の実施形態で記載した通りである。
【０１８２】
別の好ましい実施形態では、構造式（Ｌ２’ａ）〜（Ｌ２’ｃ）に関して、Ｒｘ、Ｒｙ、Ｒｘ’およびＲｙ’は全てＨであり；ｐ２は２〜２４の整数であり；ｌおよびｋはそれぞれ独立して１〜６の整数である。構造式（Ｌ２’ｄ）〜（Ｌ２’ｐ）に関して、Ｒｘ、Ｒｙ、Ｒｘ’、Ｒｙ’、Ｒｘ”およびＲｙ”は全てＨであり；Ｒ１６はＨであり；ｐ２およびｐ２’はそれぞれ独立して２〜２４であり；ｌ、ｋおよびｈはそれぞれ独立して１〜６の整数であり；可変部の残りの値および好ましい値は第１４の特定の実施形態で記載した通りである。
【０１８３】
関連する特定の実施形態では、構造式（ＩＩＩ）の化合物に関して、Ｌ２’は以下の構造式：
【化１９２】
2014520156.tif 000194
のうちの１つにより表され；
式中
ＪＣＢ’は、
【化１９３】
2014520156.tif 000195
、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−ＣＯＥ、−ＳＨ、−ＳＳＲｄ、Ｘ’−ＣＲ１Ｒ２−Ｃ（＝Ｏ）−、またはＸ’−ＣＲ１Ｒ２−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｅ−であり、式中ＣＯＥは反応性エステルであり、Ｘ’はハロゲンであり；Ｒｄはフェニル、ニトロフェニル（例えば、２または４−ニトロフェニル）、ジニトロフェニル（例えば、２または４−ニトロフェニル）、カルボキシニトロフェニル（例えば、３−カルボキシ−４−ニトロフェニル）、ピリジルまたはニトロピリジル（例えば、４−ニトロピリジル）から選択され；
−ＲＡ２−Ｖ２−Ｗ２−ＲＢ２−Ｖ２’−ＲＣ２−ＪＡ−
は、
【化１９４】
2014520156.tif 000196
であり；式中
ＲＡ２は、−（ＣＲｘＲｙ）ｌ−または−Ｃｙ−（ＣＲｘＲｙ）ｌ−であり；
Ｃｙはシクロアルキル（例えば、シクロヘキシル）であり；
Ｖ２は、−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｐ２−または−（Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２）ｐ２−であり；
Ｚ１は、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒｅ）−、−Ｎ（Ｒｅ）−Ｃ（＝Ｏ）−、または
【化１９５】
2014520156.tif 000197
であり、ただしＺ１−Ｖ２はＮ−Ｏ結合を含有することはなく；
Ｚ２は、
【化１９６】
2014520156.tif 000198
であり、ただしＶ２−Ｚ２はＯ−Ｎ結合を含有することはなく；
ｌは０〜１０の整数であり；
ｐ２は０〜２００の整数であり；
Ｚは−ＮＨ−である。
【０１８４】
一実施形態では、Ｌ２’は
【化１９７】
2014520156.tif 000199
【化１９８】
2014520156.tif 000200
または
【化１９９】
2014520156.tif 000201
で表され、式中
ｐ２は０〜２００の整数であり；
ＪＣＢ’は−ＣＯＯＨまたは−ＣＯＥであり、式中−ＣＯＥは、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステル、Ｎ−ヒドロキシスルホスクシンイミドエステル、ニトロフェニル（例えば、２または４−ニトロフェニル）エステル、ジニトロフェニル（例えば、２，４−ジニトロフェニル）エステル、スルホ−テトラフルオロフェニル（例えば、４−スルホ−２，３，５，６−テトラフルオロフェニル）エステル、およびペンタフルオロフェニルエステルから選択される反応性エステルであり；
Ｒｘ、Ｒｙ、Ｒｘ’、およびＲｙ’は、各出現において、それぞれ独立して、Ｈ、−ＯＨ、ハロゲン、−Ｏ−（Ｃ１−４アルキル）、−ＳＯ３−、−ＮＲ４０Ｒ４１Ｒ４２＋、または−ＯＨ、ハロゲン、ＳＯ３−もしくはＮＲ４０Ｒ４１Ｒ４２＋で所望により置換されたＣ１−４アルキルであり、式中Ｒ４０、Ｒ４１およびＲ４２はそれぞれ独立してＨまたはＣ１−４アルキルであり；
ｌおよびｋは、各出現に置いて、独立して１〜１０の整数である。
【０１８５】
第１５の特定の実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物に関して、Ｌ１’は以下の式：
【化２００】
2014520156.tif 000202
で表され、式中
Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ独立して、ＨまたはＣ１−４アルキルであり；
ｍは１〜１０の整数であり；
Ｗ１は、不在、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−または−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−であり、ただし、Ｚが−ＮＨ−であり、ＪｘおよびＶ１が存在せず、ＲＡ１が−ＣＲ１１Ｒ１２−である場合、Ｗ１は−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−であることはなく；
ＲＢ１は存在しないかまたはＣ１−１０アルキルであり；
ＪＤ’は、不在、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、ＣＯＥ、
【化２０１】
2014520156.tif 000203
、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−Ｘ’、−ＳＨ、または−ＳＳＲｄであり；
Ｘ’は脱離基（例えば、ハロゲン）であり；可変部の残りの値および好ましい値は上記の第１３の特定の実施形態で記載した通りである。
【０１８６】
好ましい実施形態では、ＪＤ’は、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−ＣＯＥまたは
【化２０２】
2014520156.tif 000204
であり；可変部の残りの値および好ましい値は第１５の特定の実施形態で記載した通りである。
【０１８７】
別の好ましい実施形態では、Ｒ９およびＲ１０は共にＨであり；ｍは１、２または３である。
【０１８８】
別の好ましい実施形態では、Ｗ１は存在しないかまたは−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−であり、ＲＢ１は存在しないかまたは−（ＣＨ２）ｍ’−であり、式中ｍ’は１、２、または３であり；可変部の残りの値および好ましい値は第１５の特定の実施形態で記載した通りである。
【０１８９】
第１６の特定の実施形態では、式（ＩＩＩ）で表される化合物に関して、Ｌ１は第１５の特定の実施形態に記載された式（Ｌ１’）で表され；
Ｌ２は第１４の特定の実施形態に記載された構造式（Ｌ２’ａ）〜（Ｌ２’ｐ）のうちの１つによって表され；
Ｚは−ＮＨ−であり；
Ａはプロテアーゼにより切断可能なペプチドであり；可変部の残りの値および好ましい値は、上記の第１４および第１５の特定の実施形態における構造式（ＩＩＩ）について記載された通りである。
【０１９０】
第１７の特定の実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物に関して、
Ｌ２’は、第１４の特定の実施形態に記載された構造式（Ｌ２’ａ）〜（Ｌ２’ｐ）のうちのいずれか１つで表され；
Ａはプロテアーゼにより切断可能なペプチドであり；
−Ｚ−Ｘ−Ｌ１’は以下の構造式：
【化２０３】
2014520156.tif 000205
【化２０４】
2014520156.tif 000206
【化２０５】
2014520156.tif 000207
【化２０６】
2014520156.tif 000208
【化２０７】
2014520156.tif 000209
【化２０８】
2014520156.tif 000210
【化２０９】
2014520156.tif 000211
【化２１０】
2014520156.tif 000212
【化２１１】
2014520156.tif 000213
または
【化２１２】
2014520156.tif 000214
のうちの１つによって表され；
式中ＲｃはＨまたはＣ１−４アルキルであり；ｍ２およびｍ２’はそれぞれ独立して１〜１０の整数である。好ましくは、ＲｃはＨである。別の好ましい実施形態では、ｍ２およびｍ２’はそれぞれ独立して１〜３の整数である。
【０１９１】
好ましい実施形態では、関連する特定の実施形態をすべて含む、第１３、第１４、第１５、第１６または第１７の実施形態で記載された式（ＩＩＩ）に関して、Ａはリソソームプロテアーゼにより切断可能なペプチドである。別の好ましい実施形態では、Ａは腫瘍組織において発現されるプロテアーゼにより切断可能なペプチドである。
【０１９２】
より好ましい実施形態では、関連する特定の実施形態をすべて含む、第１３、第１４、第１５、第１６または第１７の実施形態で記載された式（ＩＩＩ）に関して、Ａは、それぞれ独立してＬまたはＤ異性体であるＡｌａ、Ａｒｇ、Ａｓｎ、Ａｓｐ、Ｃｉｔ、Ｃｙｓ、セリノ−Ｃｙｓ、Ｇｌｎ、Ｇｌｕ、Ｇｌｙ、Ｈｉｓ、Ｉｌｅ、Ｌｅｕ、Ｌｙｓ、Ｍｅｔ、Ｐｈｅ、Ｐｒｏ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｔｒｐ、ＴｙｒおよびＶａｌからなる群から選択される−Ｚ−Ｘ−Ｌ１−Ｄと共有結合しているアミノ酸を有するペプチドである。
【０１９３】
さらに別のより好ましい実施形態では、関連する特定の実施形態をすべて含む、第１３、第１４、第１５、第１６または第１７の実施形態で記載された式（Ｉ）に関して、Ａは、Ｖａｌ−Ｃｉｔ、Ｖａｌ−Ｌｙｓ、Ｐｈｅ−Ｌｙｓ、Ｌｙｓ−Ｌｙｓ、Ａｌａ−Ｌｙｓ、Ｐｈｅ−Ｃｉｔ、Ｌｅｕ−Ｃｉｔ、Ｌｌｅ−Ｃｉｔ、Ｔｒｐ、Ｃｉｔ、Ｐｈｅ−Ａｌａ、Ｐｈｅ−Ｎ９−トシル−Ａｒｇ、Ｐｈｅ−Ｎ９−ニトロ−Ａｒｇ、Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ、Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ、Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ、Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｌｅｕ、Ｉｌｅ−Ａｌａ−Ｌｅｕ、Ｖａｌ−Ａｌａ−Ｖａｌ、Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｌｅｕ（配列番号１）、β−Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｌｅｕ（配列番号２）およびＧｌｙ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ（配列番号３）、Ｖａｌ−Ａｒｇ、Ａｒｇ−Ｖａｌ、Ａｒｇ−Ａｒｇ、Ｖａｌ−Ｄ−Ｃｉｔ、Ｖａｌ−Ｄ−Ｌｙｓ、Ｖａｌ−Ｄ−Ａｒｇ、Ｄ−Ｖａｌ−Ｃｉｔ、Ｄ−Ｖａｌ−Ｌｙｓ、Ｄ−Ｖａｌ−Ａｒｇ、Ｄ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｃｉｔ、Ｄ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｌｙｓ、Ｄ−Ｖａｌ−Ｄ−Ａｒｇ、Ｄ−Ａｒｇ−Ｄ−Ａｒｇ、Ａｌａ−Ａｌａ、Ｄ−Ａｌａ−Ａｌａ、Ａｌａ−Ｄ−Ａｌａ、およびＤ−Ａｌａ−Ｄ−Ａｌａからなる群から選択される。
【０１９４】
さらにより好ましい実施形態では、関連する特定の実施形態をすべて含む、第１３、第１４、第１５、第１６または第１７の実施形態で記載された式（ＩＩＩ）に関して、Ａは、Ｖａｌ−Ｃｉｔ、Ｖａｌ−Ｌｙｓ、Ｖａｌ−Ｄ−ＣｉｔまたはＶａｌ−Ｄ−Ｌｙｓである。
【０１９５】
別の好ましい実施形態では、関連する特定の実施形態をすべて含む、第１３、第１４、第１５または第１６の実施形態で記載された式（ＩＩＩ）に関して、Ｘは所望により置換されたフェニルである。より好ましくは、Ｘは以下の構造式：
【化２１３】
2014520156.tif 000215
のうちのいずれか１つにより表され、
式中Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９およびＲ２０は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、Ｈ、アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｏ−アルキル、−ＮＯ２、または−ＣＮである。好ましくは、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９およびＲ２０は全てＨである。
【０１９６】
別の好ましい実施形態では、構造式（ＩＩＩ）に関して、Ｘは、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、トリアジン、およびテトラジンからなる群から選択される所望により置換された６員のヘテロアリールであり、該ヘテロアリールはそのヘテロアリールの炭素原子で−ＮＨ基および−Ｌ１基に連結しており；可変部の残りの値および好ましい値は、上記の第１３、第１４、第１５または第１６の特定の実施形態で記載された通りである。
【０１９７】
別の好ましい実施形態では、構造式（ＩＩＩ）に関して、Ｘは所望により置換された５員のヘテロアリールであり；可変部の残りの好ましい値は上記の第１３、第１４、第１５または第１６の特定の実施形態で記載された通りである。より好ましくは、Ｘは
【化２１４】
2014520156.tif 000216
からなる群から選択され、
式中Ｒ２１、Ｒ２２およびＲ２３は、それぞれ独立して、Ｈまたはアルキルである。好ましくは、Ｒ２１、Ｒ２２およびＲ２３は全てＨである。
【０１９８】
薬剤−リンカー化合物
本発明は、式（ＩＶ）：
【化２１５】
2014520156.tif 000217
で表される薬剤リンカー化合物も対象にし、式中
Ｌ２’は細胞結合剤、Ｈまたは−ＯＨと共有結合を形成し得る反応性部分を含むスペーサーであり；
Ａはアミノ酸または２〜２０個のアミノ酸を含むペプチドであり；
Ｚは−ＮＨ−または−Ｃ（＝Ｏ）−であり；
Ｄは細胞毒であり；
Ｌ１は存在しないかまたはスペーサーであり、
Ｘは所望により置換されたアリールまたはヘテロアリールである。
【０１９９】
一実施形態では、式（ＩＶ）の化合物に関して、Ｘが−ＮＨ−である場合、Ｌ１はＸに直接連結した以下の部分：
【化２１６】
2014520156.tif 000218
または
【化２１７】
2014520156.tif 000219
のうちのいずれをも含むことはなく、
式中、ｉは０または１〜５の整数であり；Ｑは−Ｏ−、−ＮＲ１５、Ｓまたは−ＣＲ１１Ｒ１２−であり；Ｘ２はアリールまたはヘテロアリールであり；Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１５はそれぞれ独立してＨまたはアルキル基である。
【０２００】
第１８の特定の実施形態では、式（ＩＶ）の化合物に関して
Ｌ１は以下の式：
【化２１８】
2014520156.tif 000220
で表され、
Ｌ２’は以下の式：
【化２１９】
2014520156.tif 000221
で表され；式中
ＲＡ１、ＲＢ１およびＲＣ１はそれぞれ、不在、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルは所望により置換されており；
ＪＸおよびＷ１は、それぞれ独立して、不在、−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＣＲ１１Ｒ１２−Ｓ−、−ＣＲ１１Ｒ１２−Ｏ−、−ＣＲ１１Ｒ１２ＮＲｅ−、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒｅ）−、−Ｎ（Ｒｅ）−、−Ｎ（Ｒｅ）−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒｅ）−、−Ｎ（Ｒｅ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｃ（＝Ｏ）Ｒｅ）Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ（Ｃ（＝Ｏ）Ｒｅ）−、−ＳＳ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、
【化２２０】
2014520156.tif 000222
アミノ酸、または２〜８個のアミノ酸を有するペプチドであり、ただしＺが−ＮＨ−であり、ＪｘおよびＶ１が存在せず、ＲＡ１が−ＣＲ１１Ｒ１２−である場合、Ｗ１は−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−であることはなく；
ＪＤは、不在、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ−、
【化２２１】
2014520156.tif 000223
、−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−、−Ｎ（Ｒｅ）−、−Ｎ（Ｒｅ）−Ｃ（＝Ｏ）−、または−Ｎ（Ｃ（＝Ｏ）Ｒｅ）Ｃ（＝Ｏ）−、または−Ｎ（Ｃ（＝Ｏ）Ｒｅ）−であり；
Ｖ１およびＶ１’は、それぞれ独立して、−（Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２）ｐ１−、−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｐ１−、−（ＮＲｍ−ＣＨ２−ＣＨ２）ｐ１’−または−（ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＲｍ）ｐ１’−であり；
Ｒｅは、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、または−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｎ’−Ｒｋであり；
ＲｋおよびＲｍは、それぞれ独立して、Ｈまたはアルキルであり；
ｎ’は１〜２４の整数であり；
ｐ１は０または１〜１０００の整数であり；
ｐ１’は０または１〜１０の整数であり；
ＲＡ２、ＲＢ２およびＲＣ２は、それぞれ独立して、不在、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、またはヘテロシクリルアルキルであり；
Ｖ２およびＶ２’は、それぞれ独立して、−（Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２）ｐ２−、−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｐ２−、−（ＮＲｍ−ＣＨ２−ＣＨ２）ｐ２’−または−（ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＲｍ）ｐ２’−であり；
Ｗ２は、不在、−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＣＲ１１Ｒ１２−Ｓ−、−ＣＲ１１Ｒ１２−Ｏ−、−ＣＲ１１Ｒ１２−ＮＲｅ−、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒｅ）−、−Ｎ（Ｒｅ）−、−Ｎ（Ｒｅ）−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒｅ）−、−Ｎ（Ｒｅ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｃ（＝Ｏ）Ｒｅ）Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ（Ｃ（＝Ｏ）Ｒｅ）−、−（Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２）ｎ’−、−ＳＳ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、アミノ酸、２〜８個のアミノ酸を有するペプチド、
【化２２２】
2014520156.tif 000224
であり；
ＪＣＢ’は、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−ＣＯＥ、−Ｎ（Ｒｅ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｘ’、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ’、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｘ’、−ＮＲｅ−Ｃ（＝ＮＨ）Ｘ’、−ＳＨ、−ＳＳＲｄ、−ＮＲｅＨ、−ＮＨ−ＮＲｅＨ、
【化２２３】
2014520156.tif 000225
、−Ｃ（＝ＮＲｅ）Ｘ’、−ＮＲｅＮＨ、Ｘ’−ＣＲ１Ｒ２−Ｃ（＝Ｏ）−、またはＸ’−ＣＲ１Ｒ２−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｅ−であり、式中−ＣＯＥは反応性エステルであり、Ｘ’はハロゲンであり；Ｒｄはフェニル、ニトロフェニル（例えば、２または４−ニトロフェニル）、ジニトロフェニル（例えば、２または４−ニトロフェニル）、カルボキシニトロフェニル（例えば、３−カルボキシ−４−ニトロフェニル）、ピリジルまたはニトロピリジル（例えば、４−ニトロピリジル）から選択され；
ＪＡは、−ＮＲｅ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、＝Ｎ−、−ＮＲｅ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＳＯ２−、−Ｓ−、
【化２２４】
2014520156.tif 000226
であり；
ｐ２は０または１〜１０００の整数であり；
ｐ２’は０または１〜１０の整数であり；可変部の残りの値および好ましい値は、上記の式（ＩＶ）について記載された通りである。
【０２０１】
好ましい実施形態では、Ｄはメイタンシノイドであり；可変部の残りの値および好ましい値は第１８の特定の実施形態で記載した通りである。
【０２０２】
別の好ましい実施形態では、Ｚは−ＮＨ−であり；可変部の残りの値および好ましい値は第１８の特定の実施形態で記載した通りである。より好ましくは、Ｄはメイタンシノイドである。
【０２０３】
別の好ましい実施形態では、Ｗ２は、不在、
【化２２５】
2014520156.tif 000227
−Ｓ−Ｓ−、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−または−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−であり；可変部の残りの値および好ましい値は第１８の特定の実施形態で記載した通りである。より好ましくは、Ｚは−ＮＨ−であり；Ｄはメイタンシノイド（maystansinoid）である。
【０２０４】
別の好ましい実施形態では、Ｖ２およびＶ２’両方のｐ２は０であり；可変部の残りの値および好ましい値は、上記の第１８の特定の実施形態で記載した通りである。より好ましくは、Ｗ２は、不在、
【化２２６】
2014520156.tif 000228
−Ｓ−Ｓ−、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−または−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−である。さらにより好ましくは、Ｚは−ＮＨ−であり、Ｄはメイタンシノイドである。
【０２０５】
別の好ましい実施形態では、ＲＡ２はアルキルであり、可変部の残りの値および好ましい値は上記の第１８の特定の実施形態で記載した通りである。より好ましくは、Ｗ２は、不在、
【化２２７】
2014520156.tif 000229
−Ｓ−Ｓ−、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−または−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−である。さらにより好ましくは、Ｚは−ＮＨ−であり、Ｄはメイタンシノイドである。
【０２０６】
別の好ましい実施形態では、ＲＢ２およびＲＣ２のうち一方は存在せず、他方はアルキルであり；可変部の残りの値および好ましい値は上記の第１８の特定の実施形態で記載した通りである。より好ましくは、Ｗ２は、不在、
【化２２８】
2014520156.tif 000230
−Ｓ−Ｓ−、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−または−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−である。さらにより好ましくは、Ｚは−ＮＨ−であり、Ｄはメイタンシノイドである。
【０２０７】
別の好ましい実施形態では、ＲＢ２およびＲＣ２は共に存在せず；可変部の残りの値および好ましい値は上記の第１８の特定の実施形態で記載した通りである。より好ましくは、Ｗ２は、不在、
【化２２９】
2014520156.tif 000231
−Ｓ−Ｓ−、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−または−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−である。さらにより好ましくは、Ｚは−ＮＨ−であり、Ｄはメイタンシノイドである。
【０２０８】
第１９の特定の実施形態では、式（ＩＶ）の化合物に関して、Ｌ２’は以下の構造式：
【化２３０】
2014520156.tif 000232
【化２３１】
2014520156.tif 000233
【化２３２】
2014520156.tif 000234
または
【化２３３】
2014520156.tif 000235
【化２３４】
2014520156.tif 000236
【化２３５】
2014520156.tif 000237
【化２３６】
2014520156.tif 000238
【化２３７】
2014520156.tif 000239
【化２３８】
2014520156.tif 000240
【化２３９】
2014520156.tif 000241
【化２４０】
2014520156.tif 000242
【化２４１】
2014520156.tif 000243
【化２４２】
2014520156.tif 000244
【化２４３】
2014520156.tif 000245
【化２４４】
2014520156.tif 000246
【化２４５】
2014520156.tif 000247
【化２４６】
2014520156.tif 000248
【化２４７】
2014520156.tif 000249
【化２４８】
2014520156.tif 000250
【化２４９】
2014520156.tif 000251
【化２５０】
2014520156.tif 000252
【化２５１】
2014520156.tif 000253
のうちの１つにより表され；式中
Ｒｘ、Ｒｙ、Ｒｘ’、Ｒｙ’、Ｒｘ’’およびＲｙ’’は、各出現において、それぞれ独立して、Ｈ、−ＯＨ、ハロゲン、−Ｏ−（Ｃ１−４アルキル）、−ＳＯ３−、−ＮＲ４０Ｒ４１Ｒ４２＋、または−ＯＨ、ハロゲン、ＳＯ３−もしくはＮＲ４０Ｒ４１Ｒ４２＋で所望により置換されたＣ１−４アルキルであり、式中Ｒ４０、Ｒ４１およびＲ４２はそれぞれ独立してＨまたはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ１６は、各出現において、独立して、Ｈ、アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｏ−アルキル、−ＮＯ２、または−ＣＮであり；
Ｖ２は−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｐ２−または−（Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２）ｐ２−であり；
ｌ、ｋおよびｈは、それぞれ独立して、１〜１０の整数であり；
Ｚは−ＮＨ−であり；
Ａはペプチダーゼにより切断可能なペプチドであり；可変部の残りの値および好ましい値は上記の第１８の特定の実施形態で記載した通りである。
【０２０９】
好ましい実施形態では、Ｄはメイタンシノイドであり；可変部の残りの値および好ましい値は第１９の特定の実施形態で記載された通りである。
【０２１０】
別の好ましい実施形態では、構造式（Ｌ２’ａ）〜（Ｌ２’ｃ）および（Ｌ２’ｐ）〜（Ｌ２’ｕ）に関して、Ｒｘ、Ｒｙ、Ｒｘ’およびＲｙ’は全てＨであり；構造式（Ｌ２’ｄ）〜（Ｌ２’ｐ）に関して、Ｒｘ、Ｒｙ、Ｒｘ’、Ｒｙ’、Ｒｘ”およびＲｙ”は全てＨである。
【０２１１】
別の好ましい実施形態では、構造式（Ｌ２’ａ）〜（Ｌ２’ｃ）および（Ｌ２’ｐ）〜（Ｌ２’ｕ）に関して、Ｒｘ、Ｒｙ、Ｒｘ’およびＲｙ’は全てＨであり；ｐ２は２〜２４の整数であり；ｌおよびｋはそれぞれ独立して１〜６の整数である。構造式（Ｌ２’ｄ）〜（Ｌ２’ｐ）に関して、Ｒｘ、Ｒｙ、Ｒｘ’、Ｒｙ’、Ｒｘ”およびＲｙ”は全てＨであり；Ｒ１６はＨであり；ｐ２は各出現において独立して２〜２４であり；ｌ、ｋおよびｈはそれぞれ独立して１〜６の整数である。
【０２１２】
関連の実施形態では、式（ＩＶ）の化合物に関して、Ｌ２’は以下の構造式：
【化２５２】
2014520156.tif 000254
のうちの１つにより表され、式中
ＪＣＢ’は、
【化２５３】
2014520156.tif 000255
、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−ＣＯＥ、−ＳＨ、−ＳＳＲｄ、Ｘ’−ＣＲ１Ｒ２−Ｃ（＝Ｏ）−、またはＸ’−ＣＲ１Ｒ２−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｅ−であり、式中ＣＯＥは反応性エステルであり、Ｘ’はハロゲンであり；Ｒｄは、フェニル、ニトロフェニル（例えば、２または４−ニトロフェニル）、ジニトロフェニル（例えば、２または４−ニトロフェニル）、カルボキシニトロフェニル（例えば、３−カルボキシ−４−ニトロフェニル）、ピリジルまたはニトロピリジル（例えば、４−ニトロピリジル）から選択され；
−ＲＡ２−Ｖ２−Ｗ２−ＲＢ２−Ｖ２’−ＲＣ２−ＪＡ−は、
【化２５４】
2014520156.tif 000256
であり；式中
ＲＡ２は、−（ＣＲｘＲｙ）ｌ−または−Ｃｙ−（ＣＲｘＲｙ）ｌ−であり；
Ｃｙは、シクロアルキル（例えば、シクロヘキシル）であり；
Ｖ２は、−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｐ２−または−（Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２）ｐ２−であり；
Ｚ１は、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒｅ）−、−Ｎ（Ｒｅ）−Ｃ（＝Ｏ）−、または
【化２５５】
2014520156.tif 000257
であり、ただし、Ｚ１−Ｖ２はＮ−Ｏ結合を含有することはなく；
Ｚ２は、
【化２５６】
2014520156.tif 000258
であり、ただし、Ｖ２−Ｚ２はＯ−Ｎ結合を含有することはなく；
ｌは０〜１０の整数であり；
ｐ２は０〜２００の整数であり；
Ｚは−ＮＨ−である。
【０２１３】
一実施形態では、Ｌ２’は
【化２５７】
2014520156.tif 000259
【化２５８】
2014520156.tif 000260
または
【化２５９】
2014520156.tif 000261
で表され；式中
ｐ２は０〜２００の整数であり；
ＪＣＢ’は、−ＣＯＯＨまたは−ＣＯＥであり、式中−ＣＯＥは、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステル、Ｎ−ヒドロキシスルホスクシンイミドエステル、ニトロフェニル（例えば、２または４−ニトロフェニル）エステル、ジニトロフェニル（例えば、２，４−ジニトロフェニル）エステル、スルホ−テトラフルオロフェニル（例えば、４−スルホ−２，３，５，６−テトラフルオロフェニル）エステル、およびペンタフルオロフェニルエステルから選択される反応性エステルであり；
Ｒｘ、Ｒｙ、Ｒｘ’、およびＲｙ’は、各出現において、それぞれ独立して、Ｈ、−ＯＨ、ハロゲン、−Ｏ−（Ｃ１−４アルキル）、−ＳＯ３−、−ＮＲ４０Ｒ４１Ｒ４２＋、または−ＯＨ、ハロゲン、ＳＯ３−もしくはＮＲ４０Ｒ４１Ｒ４２＋で所望により置換されたＣ１−４アルキルであり、式中Ｒ４０、Ｒ４１およびＲ４２はそれぞれ独立してＨまたはＣ１−４アルキルであり；
ｌおよびｋは、各出現に置いて、独立して１〜１０の整数である。
【０２１４】
第２０の特定の実施形態では、式（ＩＶ）の化合物に関して、Ｌ１は以下の式：
【化２６０】
2014520156.tif 000262
で表され、式中
Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ独立して、ＨまたはＣ１−４アルキルであり；
ｍは１〜１０の整数であり；
Ｗ１は、不在、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−または−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−であり、ただしＺが−ＮＨ−であり、ｍが１である場合、Ｗ１は−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−であることはなく；
ＲＢ１は存在しないかまたはＣ１−１０アルキルであり；
ＪＤは、不在、−Ｃ（＝Ｏ）−、
【化２６１】
2014520156.tif 000263
、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−、または−Ｓ−であり；
Ｚは−ＮＨ−であり；
Ａはペプチダーゼで切断可能なペプチドであり；可変部の残りの値および好ましい値は第１８の特定の実施形態で記載した通りである。
【０２１５】
好ましい実施形態では、ＪＤは、不在、−Ｃ（＝Ｏ）−または
【化２６２】
2014520156.tif 000264
である。
【０２１６】
別の好ましい実施形態では、Ｒ９およびＲ１０は共にＨであり；ｍは１、２または３である。
【０２１７】
別の好ましい実施形態では、Ｗ１は存在しないかまたは−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−であり、ＲＢ１は存在しないかまたは−（ＣＨ２）ｍ’−であり、式中ｍ’は１、２、または３である。
【０２１８】
さらに別の好ましい実施形態では、Ｄはメイタンシノイド（maytasinoid）である。
【０２１９】
第２１の特定の実施形態では、式（ＩＶ）で表される化合物に関して、
式中
Ｌ１は第２０の特定の実施形態で記載された式（Ｌ１）で表され；
Ｌ２’は、第１９の特定の実施形態で記載された構造式（Ｌ２’ａ）〜（Ｌ２’ｏ）のうちの１つによって表され；
Ｚは−ＮＨ−であり；
Ａはプロテアーゼにより切断可能なペプチドであり；
Ｄはメイタンシノイドであり；可変部の残りの値および好ましい値は、上記の第１９および第２０の特定の実施形態で構造式（Ｉ）について記載した通りである。
【０２２０】
第２２の特定の実施形態では、式（ＩＶ）の化合物に関して、
Ｌ２’は、第１９の特定の実施形態で記載された構造式（Ｌ２’ａ）〜（Ｌ２’ｐ）のうちのいずれか１つで表され；
Ａはプロテアーゼにより切断可能なペプチドであり；
−Ｚ−Ｘ−Ｌ１−Ｄは以下の構造式：
【化２６３】
2014520156.tif 000265
【化２６４】
2014520156.tif 000266
【化２６５】
2014520156.tif 000267
【化２６６】
2014520156.tif 000268
【化２６７】
2014520156.tif 000269
【化２６８】
2014520156.tif 000270
【化２６９】
2014520156.tif 000271
【化２７０】
2014520156.tif 000272
【化２７１】
2014520156.tif 000273
【化２７２】
2014520156.tif 000274
または
【化２７３】
2014520156.tif 000275
のうちの１つによって表され；
式中、Ｍａｙは以下の構造式：
【化２７４】
2014520156.tif 000276
で表され；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒａ、ＲｂおよびＲｃは、それぞれ独立して、ＨまたはＣ１−４アルキルであり；
ｍ２、ｍ２’およびｎ２は、それぞれ独立して、１〜１０の整数であり；
可変部の残りの値および好ましい値は、上記の式（ＩＶ）について記載した通りである。
【０２２１】
好ましい実施形態では、関連する特定の実施形態をすべて含む、第１８、第１９、第２０、第２１または第２２の実施形態で記載された式（ＩＶ）に関して、Ａはリソソームプロテアーゼにより切断可能なペプチドである。別の好ましい実施形態では、Ａは腫瘍組織において発現されるプロテアーゼにより切断可能なペプチドである。
【０２２２】
より好ましい実施形態では、関連する特定の実施形態をすべて含む、第１８、第１９、第２０、第２１または第２２の実施形態で記載された式（ＩＶ）に関して、Ａは、それぞれ独立してＬまたはＤ異性体であるＡｌａ、Ａｒｇ、Ａｓｎ、Ａｓｐ、Ｃｉｔ、Ｃｙｓ、セリノ−Ｃｙｓ、Ｇｌｎ、Ｇｌｕ、Ｇｌｙ、Ｈｉｓ、Ｉｌｅ、Ｌｅｕ、Ｌｙｓ、Ｍｅｔ、Ｐｈｅ、Ｐｒｏ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｔｒｐ、ＴｙｒおよびＶａｌからなる群から選択される−Ｚ−Ｘ−Ｌ１−Ｄと共有結合しているアミノ酸を有するペプチドである。
【０２２３】
さらに別のより好ましい実施形態では、関連する特定の実施形態をすべて含む、第１８、第１９、第２０、第２１または第２２の実施形態で記載された式（ＩＶ）に関して、Ａは、Ｖａｌ−Ｃｉｔ、Ｖａｌ−Ｌｙｓ、Ｐｈｅ−Ｌｙｓ、Ｌｙｓ−Ｌｙｓ、Ａｌａ−Ｌｙｓ、Ｐｈｅ−Ｃｉｔ、Ｌｅｕ−Ｃｉｔ、Ｌｌｅ−Ｃｉｔ、Ｔｒｐ、Ｃｉｔ、Ｐｈｅ−Ａｌａ、Ｐｈｅ−Ｎ９−トシル−Ａｒｇ、Ｐｈｅ−Ｎ９−ニトロ−Ａｒｇ、Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ、Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ、Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ、Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｌｅｕ、Ｉｌｅ−Ａｌａ−Ｌｅｕ、Ｖａｌ−Ａｌａ−Ｖａｌ、Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｌｅｕ（配列番号１）、β−Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｌｅｕ（配列番号２）およびＧｌｙ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ（配列番号３）、Ｖａｌ−Ａｒｇ、Ａｒｇ−Ｖａｌ、Ａｒｇ−Ａｒｇ、Ｖａｌ−Ｄ−Ｃｉｔ、Ｖａｌ−Ｄ−Ｌｙｓ、Ｖａｌ−Ｄ−Ａｒｇ、Ｄ−Ｖａｌ−Ｃｉｔ、Ｄ−Ｖａｌ−Ｌｙｓ、Ｄ−Ｖａｌ−Ａｒｇ、Ｄ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｃｉｔ、Ｄ−Ｖａｌ−Ｄ−Ｌｙｓ、Ｄ−Ｖａｌ−Ｄ−Ａｒｇ、Ｄ−Ａｒｇ−Ｄ−Ａｒｇ、Ａｌａ−Ａｌａ、Ｄ−Ａｌａ−Ａｌａ、Ａｌａ−Ｄ−Ａｌａ、およびＤ−Ａｌａ−Ｄ−Ａｌａからなる群から選択される。
【０２２４】
さらにより好ましい実施形態では、関連する特定の実施形態をすべて含む、第１８、第１９、第２０、第２１または第２２の実施形態で記載された式（ＩＶ）に関して、Ａは、Ｖａｌ−Ｃｉｔ、Ｖａｌ−Ｌｙｓ、Ｖａｌ−Ｄ−ＣｉｔまたはＶａｌ−Ｄ−Ｌｙｓである。
【０２２５】
第２３の特定の実施形態では、式（ＩＶ）の化合物に関して、
Ｌ２’は、第１９の特定の実施形態で記載された構造式（Ｌ２’ａ）〜（Ｌ２’ｐ）のうちのいずれか１つで表され；
Ａは、Ｖａｌ−Ｃｉｔ、Ｖａｌ−Ｌｙｓ、Ｖａｌ−Ｄ−ＣｉｔまたはＶａｌ−Ｄ−Ｌｙｓであり；
−Ｚ−Ｘ−Ｌ１−Ｄは、第２２の特定の実施形態で記載された以下の構造式（Ｌ１ａ）〜（Ｌ１ｋ）のうちの１つによって表される。
【０２２６】
好ましい実施形態では、ＲａおよびＲｂは共にメチルであり；ＲｃはＨであり；可変部の残りは、上記の第２３の特定の実施形態で記載された通りである。より好ましくは、ｍ２およびｍ２’はそれぞれ独立して１〜３の整数である。
【０２２７】
別の好ましい実施形態では、ＲａおよびＲｂは共にメチルであり；ＲｃはＨであり；Ｒ１およびＲ２は共にＨであり、ｎは１であり；可変部の残りは上記の第２３の特定の実施形態で記載された通りである。より好ましくは、ｍ２およびｍ２’はそれぞれ独立して１〜３の整数である。
【０２２８】
別の好ましい実施形態では、関連する特定の実施形態をすべて含む、第１８、第１９、第２０または第２１の実施形態で記載された式（ＩＶ）の化合物に関して、Ｄは構造式（Ａ）または（Ｂ）：
【化２７５】
2014520156.tif 000277
または
【化２７６】
2014520156.tif 000278
で表され、式中
Ｙ１は存在しないかまたは−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＲ７Ｒ８）ｌ１（ＣＲ５Ｒ６）ｍ１（ＣＲ３Ｒ４）ｎ１ＣＲ１Ｒ２Ｓ−であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはアリールであり；
ｌ１、ｍ１およびｎ１はそれぞれ独立して０または１〜５の整数である。
【０２２９】
より好ましくは、関連する特定の実施形態をすべて含む、第１８、第１９、第２０または第２１の特定の実施形態で記載された構造式（ＩＶ）に関して、Ｄは以下の構造式：
【化２７７】
2014520156.tif 000279
【化２７８】
2014520156.tif 000280
または
【化２７９】
2014520156.tif 000281
のうちの１つにより表される。
【０２３０】
別の好ましい実施形態では、関連する特定の実施形態をすべて含む、第１８、第１９、第２０または第２１の実施形態で記載された構造式（ＩＶ）に関して、Ｘは所望により置換されたフェニルである。より好ましくは、Ｘは以下の構造式：
【化２８０】
2014520156.tif 000282
のうちのいずれか１つにより表され、
式中、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９およびＲ２０は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、Ｈ、アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｏ−アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３０、−ＮＯ２、または−ＣＮであり、式中Ｒ３０はＨまたはアルキルである。好ましくは、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９およびＲ２０は全てＨである。
【０２３１】
別の好ましい実施形態では、構造式（ＩＶ）に関して、Ｘは、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、トリアジン、およびテトラジンからなる群から選択される所望により置換された６員のヘテロアリールであり、該ヘテロアリールはヘテロアリールの炭素原子で−ＮＨ基および−Ｌ１基に連結しており；可変部の残りの値および好ましい値は、上記の第１８、第１９、第２０または第２１の特定の実施形態で記載された通りである。
【０２３２】
別の好ましい実施形態では、構造式（ＩＶ）に関して、Ｘは所望により置換された５員のヘテロアリールであり；可変部の残りの好ましい値は上記の第１８、第１９、第２０または第２１の特定の実施形態で記載された通りである。より好ましくは、Ｘは、
【化２８１】
2014520156.tif 000283
からなる群から選択され、
式中Ｒ２１、Ｒ２２およびＲ２３はそれぞれ独立してＨまたはアルキルである。好ましくは、Ｒ２１、Ｒ２２およびＲ２３は全てＨである。
【０２３３】
細胞結合剤
治療薬としての本発明の結合体の有効性は、適切な細胞結合剤を慎重に選択することに依存する。細胞結合剤は現在知られているいかなる種類でもよいし、あるいは知られつつあるものでもよく、ペプチドおよび非ペプチドが含まれる。一般的に、これらは、抗体（特にモノクローナル抗体）、リンホカイン、ホルモン、増殖因子、ビタミン（その細胞表面受容体、例えば葉酸受容体に結合し得る葉酸塩等）、栄養素輸送分子（トランスフェリン等）、または他のあらゆる、細胞に結合する分子もしくは物質であり得る。
【０２３４】
ある実施形態では、細胞結合剤はタンパク質またはポリペプチド、またはタンパク質もしくはポリペプチドを含む化合物である。好ましくは、タンパク質またはポリペプチドは、−ＮＨ２基側鎖を有する一つまたは複数のＬｙｓ残基を含む。あるいはまたはさらに、タンパク質またはポリペプチドは、一つまたは複数のＣｙｓ残基を含む。Ｃｙｓ残基の−ＳＨ基側鎖はインタクトであってもよく、あるいは還元され得るジスルフィド結合の状態にあってもよい。好ましくは、ジスルフィド結合の還元は、タンパク質またはポリペプチドの細胞結合機能に大きなマイナスの影響を与えることはない（例えば、その抗体または抗原結合部分の場合、ジスルフィド結合の還元は軽鎖／重鎖の解離を実質的に増加させない）。
【０２３５】
Ｌｙｓ側鎖の−ＮＨ２基および／またはＣｙｓ側鎖の−ＳＨ基はリンカーに共有結合していてもよく、そのリンカーが同じく本発明の化合物に連結し、それによって細胞結合剤を本発明の化合物に結合させる。タンパク質ベースの細胞結合剤はそれぞれ、本発明の化合物を連結するのに利用できるＬｙｓ側鎖の−ＮＨ２基および／またはＣｙｓ側鎖の−ＳＨ基を複数含有していてもよい。
【０２３６】
使用され得る細胞結合剤のより具体的な例としては以下が挙げられる：
ポリクローナル抗体；
モノクローナル抗体；
Ｆａｂ、Ｆａｂ’、およびＦ（ａｂ’）２等の抗体断片、Ｆｖ、ミニボディ（minibody）、ダイアボディ、トリボディ、テトラボディ、ナノボディ、プロボディ（probody）、ドメインボディ（domain body）、ユニボディ（unibody）等（Parham, J. Immunol. 131:2895-2902 (1983); Spring et al. J. Immunol. 113:470-478 (1974); Nisonoff et al. Arch. Biochem. Biophys. 89:230-244 (1960), Kim et al., Mol, Cancer Ther., 7: 2486-2497 (2008), Carter, Nature Revs., 6: 343-357 (2006), R. Kontermann & S. Dubel, 2001 Antibody Engineering, Springer-Verlag, Heidelberg-New York）；
二重特異性抗体（Morrison, SL Nature biotechnology 25 (11): 1233−4 (2007)）；
ナノボディ、プロボディ、ダイアボディ、ミニボディ、センチリン（centyrin）；
アンキリン反復タンパク質（ＤＡＲＰｉｎｓ；Zahnd et al., J. Biol. Chem., 281, 46, 35167-35175, (2006); Binz, H.K., Amstutz, P. & Pluckthun, A. (2005) Nature Biotechnology, 23, 1257-1268）またはアンキリン様反復タンパク質もしくは合成ペプチド（例えば、米国特許公開第２００７０２３８６６７号；米国特許第７，１０１，６７５号；および国際公開第２００７／１４７２１３号；国際公開第２００７／０６２４６６号に記載）；
インターフェロン（例えばα、β、γ）；
ＩＬ−２、ＩＬ−３、ＩＬ−４、ＩＬ−６等のリンホカイン；
インスリン、ＴＲＨ（甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン）、ＭＳＨ（メラニン細胞刺激ホルモン）、ステロイドホルモン（例えばアンドロゲンおよびエストロゲン）等のホルモン；
ＥＧＦ、ＴＧＦα、ＦＧＦ、ＶＥＧＦ、Ｇ−ＣＳＦ、Ｍ−ＣＳＦおよびＧＭ−ＣＳＦ等の増殖因子およびコロニー刺激因子（Burgess, Immunology Today 5:155-158 (1984)）；
トランスフェリン（O'Keefe et al. J. Biol. Chem. 260:932-937 (1985)）；および
葉酸塩等のビタミン
フィブロネクチンＩＩＩ型（ＦＮ３）反復のコンセンサス配列に基づくタンパク質足場（センチリンとしても知られている；参照により本明細書に組み込まれる米国特許公開第２０１０／０２５５０５６号を参照）；
設計されたアンキリン反復タンパク質（Designer Ankyrin Repeat Protein）（ＤＡＲＰｉｎ；米国特許出願第２００４０１３２０２８号；同第２００９００８２２７４号；同第２０１１０１１８１４６号；同第２０１１０２２４１００号（参照により本明細書に組み込まれる））、C. Zahnd et al. 2010, Cancer Res., 70; 1595-1605（参照により本明細書に組み込まれる））；並びに
フィブロネクチンドメイン足場タンパク質（アドネクチン（adnectin）：米国特許出願第２００７００８２３６５号；同第２００８０１３９７９１号（参照により本明細書に組み込まれる））。
【０２３７】
モノクローナル抗体技術により、特異的モノクローナル抗体の形態をとる、極めて特異的な細胞結合剤の生成が可能となる。マウス、ラット、ハムスターまたは他のあらゆる哺乳動物に、インタクトな標的細胞、標的細胞から単離された抗原、全ウイルス（whole virus）、減弱した全ウイルス、およびウイルスコートタンパク質等のウイルスタンパク質等の目的の抗原で免疫することにより産生されるモノクローナル抗体を作製するための技術は、当該技術分野において特によく知られている。ヒト感作細胞も使用され得る。モノクローナル抗体を作製する別の方法は、ｓｃＦｖ（一本鎖可変領域）、特にヒトｓｃＦｖのファージライブラリーの使用である（例えば、Griffiths et al.、米国特許第５，８８５，７９３号および同第５，９６９，１０８号；McCafferty et al.、国際公開第９２／０１０４７号；Liming et al.、国際公開第９９／０６５８７号を参照）。さらに、米国特許第５，６３９，６４１号に記載される表面再構成（resurfaced）抗体も使用され得、キメラ抗体およびヒト化抗体も同様に使用され得る。適切な細胞結合剤の選択は、標的とされる特定の細胞集団に応じた選択をするということであるが、一般的には、適切なヒトモノクローナル抗体が利用可能である場合は、それが好まれる。
【０２３８】
例えば、モノクローナル抗体のＭＹ９は、ＣＤ３３抗原に特異的に結合するマウスＩｇＧ１抗体{J.D. Griffin et al 8 Leukemia Res., 521 (1984)}であり、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）の疾患時に標的細胞がＣＤ３３を発現する場合に、使用され得る。細胞結合剤は、特異的または非特異的な様式で細胞と結合することができるあらゆる化合物であり得る。一般的に、これらは、抗体（特にモノクローナル抗体および抗体断片）、インターフェロン、リンホカイン、ホルモン、増殖因子、ビタミン、栄養素輸送分子（トランスフェリン等）、または他のあらゆる、細胞に結合する分子もしくは物質であり得る。
【０２３９】
細胞結合剤が抗体である場合、細胞結合剤は、ポリペプチドであり、膜貫通型分子（例えば受容体）または増殖因子等のリガンドであり得る抗原に結合する。抗原の例としては、レニン等の分子；成長ホルモン、例えばヒト成長ホルモンおよびウシ成長ホルモン；成長ホルモン放出因子；副甲状腺ホルモン；甲状腺刺激ホルモン；リポ蛋白；α１アンチトリプシン；インスリンＡ鎖；インスリンＢ鎖；プロインスリン；卵胞刺激ホルモン；カルシトニン；黄体形成ホルモン；グルカゴン；ｖｍｃ因子（factor vmc）、第ＩＸ因子、組織因子（ＴＦ）、およびフォンウィルブランド因子等の凝固因子；プロテインＣ等の抗凝固因子；心房性ナトリウム利尿因子；肺表面活性剤；ウロキナーゼまたはヒト尿または組織型プラスミノーゲン活性化因子（ｔ−ＰＡ）等のプラスミノーゲン活性化因子；ボンベシン；トロンビン；造血成長因子；腫瘍壊死因子αおよび腫瘍壊死因子β；エンケファリナーゼ；ＲＡＮＴＥＳ（血小板やＴ細胞由来の好酸球走化性物質）；ヒトマクロファージ炎症性タンパク質（ＭＩＰ−１α）；ヒト血清アルブミン等の血清アルブミン；ミュラー管抑制物質；リラキシンＡ鎖；リラキシンＢ鎖；プロリラキシン；マウスゴナドトロピン関連ペプチド；βラクタマーゼ等の微生物タンパク質；デオキシリボヌクレアーゼ；ＩｇＥ；ＣＴＬＡ４等の細胞傷害性Ｔリンパ球関連抗原（ＣＴＬＡ）；インヒビン；アクチビン；血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）；ホルモンまたは増殖因子の受容体；プロテインＡまたはＤ；リウマチ因子；骨由来神経栄養因子（ＢＤＮＦ）、ニューロトロフィン３、４、５、もしくは６（ＮＴ３、ＮＴ４、ＮＴ５、またはＮＴ−６）等の神経栄養因子、またはＮＧＦβ等の神経成長因子；血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）；ａＦＧＦおよびｂＦＧＦ等の線維芽細胞増殖因子；線維芽細胞増殖因子受容体２（ＦＧＦＲ２）、上皮増殖因子（ＥＧＦ）；ＴＧＦαおよびＴＧＦβ等のトランスフォーミング増殖因子（ＴＧＦ）、例えばＴＧＦβ１、ＴＧＦβ２、ＴＧＦβ３、ＴＧＦβ４、またはＴＧＦ−β５；インスリン様増殖因子−Ｉおよび−ＩＩ（ＩＧＦ−ＩおよびＩＧＦ−ＩＩ）；デス（１−３）−ＩＧＦ−Ｉ（脳ＩＧＦ−Ｉ）、インスリン様増殖因子結合タンパク質、ＥｐＣＡＭ、ＧＤ３、ＦＬＴ３、ＰＳＭＡ、ＰＳＣＡ、ＭＵＣ１、ＭＵＣ１６、ＳＴＥＡＰ、ＣＥＡ、ＴＥＮＢ２、ＥｐｈＡ受容体、ＥｐｈＢ受容体、葉酸受容体、ＦＯＬＲ１、メソテリン、クリプト（cripto）、αｖβ６、インテグリン、ＶＥＧＦ、ＶＥＧＦＲ、ＥＧＦＲ、トランスフェリン（tarnsferrin）受容体、ＩＲＴＡ１、ＩＲＴＡ２、ＩＲＴＡ３、ＩＲＴＡ４、ＩＲＴＡ５；ＣＤ２、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ５、ＣＤ６、ＣＤ８、ＣＤ１１、ＣＤ１４、ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ２１、ＣＤ２２、ＣＤ２５、ＣＤ２６、ＣＤ２８、ＣＤ３０、ＣＤ３３、ＣＤ３６、ＣＤ３７、ＣＤ３８、ＣＤ４０、ＣＤ４４、ＣＤ５２、ＣＤ５５、ＣＤ５６、ＣＤ５９、ＣＤ７０、ＣＤ７９、ＣＤ８０、ＣＤ８１、ＣＤ１０３、ＣＤ１０５、ＣＤ１３４、ＣＤ１３７、ＣＤ１３８、ＣＤ１５２等のＣＤタンパク質、または米国特許出願公開第２００８０１７１０４０号もしくは米国特許出願公開第２００８０３０５０４４号（参照によりそれらの全体が組み込まれる）に記載される、一つもしくは複数の腫瘍関連抗原もしくは細胞表面受容体に結合する抗体；エリスロポエチン；骨誘導因子；免疫毒素；骨形成タンパク質（ＢＭＰ）；インターフェロン−α、−β、および−γ等のインターフェロン；コロニー刺激因子（ＣＳＦ）、例えば、Ｍ−ＣＳＦ、ＧＭ−ＣＳＦ、およびＧ−ＣＳＦ；インターロイキン（ＩＬｓ）、例えば、ＩＬ−１〜ＩＬ−１０；スーパーオキシドジスムターゼ；Ｔ細胞受容体；表面膜タンパク質（surface membrane protein）；崩壊促進因子；例えば、ＨＩＶエンベロープ部分等のウイルス抗原；輸送タンパク質；ホーミング受容体；アドレシン；調節タンパク質；ＣＤ１１ａ、ＣＤ１１ｂ、ＣＤ１１ｃ、ＣＤ１８、ＩＣＡＭ、ＶＬＡ−４およびＶＣＡＭ等のインテグリン；ＨＥＲ２、ＨＥＲ３またはＨＥＲ４受容体等の腫瘍関連抗原；エンドグリン、ｃ−Ｍｅｔ、ｃ−ｋｉｔ、１ＧＦ１Ｒ、ＰＳＧＲ、ＮＧＥＰ、ＰＳＭＡ、ＰＳＣＡ、ＬＧＲ５、Ｂ７Ｈ４、ＴＡＧ７２（腫瘍関連糖タンパク質７２）並びに上記ポリペプチドいずれかの断片が挙げられる。
【０２４０】
さらに、骨髄性細胞に結合するＧＭ−ＣＳＦは、急性骨髄性白血病由来の異常細胞に対する細胞結合剤として使用することができる。活性化Ｔ細胞に結合するＩＬ−２は、移植片拒絶反応（transplant graft rejection）の予防、移植片対宿主病の治療および予防、並びに急性Ｔ細胞白血病の治療に使用することができる。メラニン形成細胞に結合するＭＳＨは、メラノーマの治療に使用することができ、同様にメラノーマに対する抗体として使用することもできる。葉酸は、卵巣腫瘍および他の腫瘍で発現される葉酸受容体を標的にするのに使用することができる。上皮増殖因子は、肺および頭頸部等の扁平上皮がんを標的にするのに使用することができる。ソマトスタチンは、神経芽細胞腫および他の腫瘍型を標的にするのに使用することができる。
【０２４１】
乳房および精巣のがんは、それぞれエストロゲン（またはエストロゲン類似体）またはアンドロゲン（またはアンドロゲン類似体）を細胞結合剤として用いて、上手く標的とすることができる。
【０２４２】
一実施形態では、細胞結合剤はヒト化モノクローナル抗体である。別の実施形態では、細胞結合剤はｈｕＭｙ９−６、または他の関連抗体であり、それらは米国特許第７，３４２，１１０号および第７，５５７，１８９号（参照により本明細書に組み込まれる）に記載されている。別の実施形態では、細胞結合剤は、米国特許仮出願第６１／３０７，７９７号、同第６１／３４６，５９５号、同第６１／４１３，１７２号および米国出願第１３／０３３，７２３号（米国特許出願公開（ＵＳ）第２０１２−０００９１８１Ａ１号として公開）に記載される、抗葉酸受容体抗体である。これら出願全ての教示は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【０２４３】
ある実施形態では、細胞結合剤は、抗原結合に重要な配列を本明細書で開示される抗体と共有するモノクローナル抗体またはその抗原結合部分、例えば、米国特許第７，３４２，１１０号および同第７，５５７，１８９号（参照により本明細書に組み込まれる）に記載されるｈｕＭｙ９−６またはその関連抗体であり得る。これらの誘導抗体は、本明細書に記載の抗体と比較した場合に、実質的に同一のまたは同一の、（１）軽鎖および／もしくは重鎖ＣＤＲ３領域；（２）軽鎖および／もしくは重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３領域；または（３）軽鎖および／もしくは重鎖領域を有し得る。これらの領域内の配列は、ＣＤＲ領域内の置換を含む、保存的アミノ酸置換を含有し得る。１、２、３、４、または５個以下の保存的置換が存在することが好ましい。ある実施形態では、誘導抗体は、本明細書に記載の抗体と少なくとも約９０％、９５％、９９％または１００％同一である軽鎖領域および／または重鎖領域を有する。これらの誘導抗体は、本明細書に記載の抗体と比較した場合に、標的抗原に対する実質的に同一の結合特異性および／または親和性を有し得る。誘導抗体のＫｄおよび／またはｋｏｆｆ値は、本明細書に記載の抗体の１０倍以内（高いかまたは低い）、５倍以内（高いかまたは低い）、３倍以内（高いかまたは低い）、または２倍以内（高いかまたは低い）であることが好ましい。これらの誘導抗体は完全ヒト抗体であっても、ヒト化抗体であっても、またはキメラ抗体であってもよい。誘導抗体は、当該技術分野において承認されているいかなる方法に従っても作製され得る。
【０２４４】
別の実施形態では、細胞結合剤は抗ＥＧＦＲ抗体またはその断片（fragments therefore）である。抗ＥＧＦＲ抗体またはその断片は、２０１０年１０月２９日に出願された米国特許仮出願第６１／４０８，５００号；２０１１年１月２５日に出願された同第６１／４３６，０１２号；２０１０年１０月２９日に出願された同第６１／４０８，４９７号、および２０１１年４月１９日に出願された同第６１／４７７，０８６号（それらの全体の教示はその全体が参照により本明細書に組み込まれる）に記載の通りであることが好ましい。好ましい実施形態では、抗ＥＧＦＲ抗体はｈｕＭＬ６６である。別の好ましい実施形態では、抗ＥＧＦＲ抗体はｈｕＥＧＦＲ−７である。さらにより好ましくは、抗ＥＧＦＲ抗体は、抗体の重鎖がｈｕＥＧＦＲ−７のＶＨ配列のアミノ酸配列を含み、抗体の軽鎖がｈｕＥＧＦＲ−７ＲのＶＬ  ｖ．１．０配列のアミノ酸配列を含む、ｈｕＥＧＦＲ−７Ｒである。
【０２４５】
一実施形態では、細胞結合剤は抗ＣＤ２０抗体である。抗ＣＤ２０抗体は、米国特許第２０１１／０１９５０２１号（例えば、ｈｕＣＤ２０−７）（それらの全体の教示はその全体が参照により本明細書に組み込まれる）に記載の通りであることが好ましい。
【０２４６】
細胞結合剤−薬剤結合体の生成
本発明の結合体は、当該技術分野において既知のいかなる方法に従っても作成することができる。例えば、国際公開第２００９／１３４９７７号、米国特許第７，８１１，５７２号、同第６，４４１，１６３号、米国特許第２００６／０１８２７５０号、およびWiddison, W. C. et. al. Semisynthetic maytansine analogues for the targeted treatment of cancer. J Med Chem 2006, 49 (14), 4392-4408を参照されたい。一実施形態では、本発明の結合体は、ａ）細胞結合剤とリンカー化合物（例えば、式ＩＩＩの化合物）とを反応させ、それらに共有結合しているリンカーを有する改変された細胞結合剤を形成すること；ｂ）所望により、該改変型細胞結合剤を精製すること；ｃ）細胞毒を該改変型細胞結合剤に結合させて、細胞結合剤−細胞毒結合体を形成させること；およびｄ）該細胞結合剤−細胞毒結合体を精製すること、により作製することができる。代表的な方法を図１０および図２０に示す。
【０２４７】
一実施形態では、本発明の化合物と細胞結合剤との結合体は、当該技術分野において記載される方法によって作製することができる。例えば、米国特許第７，８５５，２７５号は、設計されたシステイン残基を有する抗体との結合方法を記載している。あるいは、チオール基は、米国特許第７，６５９，２４１号に記載の通りに、抗体の鎖間ジスルフィドの調節された還元、続くマレイミド基を有する細胞毒での処理によって作製することができる。チオール基は、２−イミノチオラン等の架橋剤との反応（例えばGoff and Carroll Bioconjugate Chem., 1990, 1 (6), pp 381−386を参照）、続くマレイミド基を有する細胞毒との反応により、結合体を作製することによっても、抗体に導入することができる。抗体上のリジン残基を介して結合体を作製する方法は、当該技術分野において記載されている（例えば米国特許第７，８５１，４３２号を参照）。
【０２４８】
別の実施形態では、本発明の結合体は、細胞結合剤、細胞毒およびリンカー化合物を混合することによって作製することができる。細胞結合剤を細胞毒と最初に接触させることで細胞結合剤および細胞毒を含む混合物を形成させ、続いてその混合物をリンカー化合物（例えば、式（ＩＩＩ）の化合物）と接触させることで細胞結合剤−細胞毒結合体を形成させることが好ましい。その結合体はその後精製することができる。代表的な方法を図１１および図２１に示す。
【０２４９】
別の実施形態では、本発明の結合体は、細胞結合剤と、細胞結合剤との共有結合を形成することができる反応性部分を有する薬剤リンカー化合物（例えば、式（ＩＶ）の化合物）とを反応させて、細胞結合剤−細胞毒結合体を形成させることにより作製することができる。その結合体はその後精製することができる。薬剤リンカー化合物はｉｎ  ｓｉｔｕで作製することも可能であり、精製無しで抗体と反応するのに使用され得る。代表的な方法を図１２および図２２に示す。
【０２５０】
細胞結合剤（例えば、抗体）分子あたりに結合した細胞毒性化合物分子の数は、２８０ｎｍおよび２５２ｎｍでの吸光度の比を測定することにより分光学的に決定することができる。抗体分子あたり平均１〜２０個の細胞毒性化合物を、本明細書に記載の方法によって連結させることができる。抗体分子あたりの連結した細胞毒性化合物の好ましい平均数は、１〜１０個、より好ましくは２〜５個、さらにより好ましくは２．５〜４．０個である。
【０２５１】
本発明の化合物および結合体の細胞傷害性
本発明の細胞毒性化合物および細胞結合剤−薬剤結合体は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏにおいて、種々の癌細胞株の増殖を抑制するそれらの能力を評価することができる。ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの細胞毒性アッセイは、当該技術分野において周知の方法を用いて行うことができる（例えば、Widdison, W. C. et. al. Semisynthetic maytansine analogues for the targeted treatment of cancer. J Med Chem 2006, 49 (14), 4392-408）。例えば、評価対象の細胞を、１〜５日間化合物または結合体に暴露し、細胞の生存率を既知の方法による直接的アッセイにおいて測定することができる。その後、ＩＣ５０値をアッセイの結果から算出することができる。本発明の抗体−細胞毒結合体のｉｎ  ｖｉｔｒｏでの作用強度の例を、図１４に示す。図１４に示されるように、メイタンシノイド結合体ｈｕＥＧＦＲ−７Ｒ−３ａは、ｈｕＥＧＦＲ−７Ｒ裸抗体の抗腫瘍活性を有意に増強した。さらに、前記結合体は、種々の癌細胞株に対して非常に強力であり、抗原低発現細胞株に対してさえ非常に強力である。
【０２５２】
本発明の結合体は、腫瘍を有するヌードマウスにおける腫瘍増殖を阻害するのにも有効である。ｉｎ  ｖｉｖｏでの効能の例を図１５に示す。図１５は、ｈｕＥＧＦＲ−７Ｒ−３ａ結合体が、裸抗体よりも有意により活性であり、６匹中３匹のマウスが完全寛解および７％Ｔ／Ｃを有したことを示している。
【０２５３】
組成物および使用法
本発明には、本明細書に記載の結合体（例えば、式（Ｉ）の結合体）または細胞毒性化合物（例えば、式（ＩＩ）の化合物）、および担体（薬剤的に許容できる担体）を含んで成る組成物（例えば、医薬組成物）が含まれる。本発明には、本明細書に記載の結合体（例えば、式（Ｉ）の結合体）または細胞毒性化合物（例えば、式（ＩＩ）の化合物）、および担体（薬剤的に許容できる担体）を含み、さらに第二の治療薬を含んで成る組成物（例えば、医薬組成物）も含まれる。本組成物は、異常細胞増殖の阻害または哺乳動物（例えば、ヒト）における増殖性疾患の治療に有用である。本組成物は、哺乳動物（例えば、ヒト）におけるうつ病、不安、ストレス、恐怖症、パニック、不快気分、精神障害、疼痛、および炎症性疾患の治療にも有用である。
【０２５４】
本発明には、哺乳動物に、治療有効量の、本明細書に記載の結合体（例えば、式（Ｉ）の結合体）または細胞毒性化合物（例えば、式（ＩＩ）の化合物）、またはその組成物を、単独または第二治療薬と組み合わせて投与することを含む、哺乳動物（例えば、ヒト）における異常細胞増殖を阻害する、または増殖性疾患を治療する方法が含まれる。
【０２５５】
本発明は、治療を必要としている対象に、有効量の上記結合体のいずれかを投与することを含む治療法も提供する。
【０２５６】
同様に、本発明は、標的細胞または標的細胞を含有する組織を、有効量の本発明の結合体と接触させることを含む、選択された細胞集団において細胞死を誘導する方法を提供する。標的細胞は、結合体の細胞結合剤が結合することができる細胞である。
【０２５７】
所望であれば、他の抗腫瘍薬等の他の活性薬剤を結合体と一緒に投与してもよい。
【０２５８】
適切な薬剤的に許容できる担体、希釈剤、および賦形剤は周知であり、臨床的状況が保証する通りに、当業者により決定され得る。
【０２５９】
適切な担体、希釈剤および／または賦形剤の例としては、（１）約１ｍｇ／ｍｌ〜２５ｍｇ／ｍｌのヒト血清アルブミンを含有するまたは含有しないダルベッコリン酸緩衝生理食塩水（約ｐＨ７．４）（２）０．９％食塩水（０．９％（ｗ／ｖ）ＮａＣｌ）、および（３）５％（ｗ／ｖ）デキストロースが挙げられ；トリプタミン等の抗酸化剤およびトウィーン２０等の安定化剤も含有し得る。
【０２６０】
選択された細胞集団において細胞死を誘導する方法は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ、ｉｎ  ｖｉｖｏ、またはｅｘ  ｖｉｖｏで実践することができる。
【０２６１】
ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの使用の例としては、患部細胞または悪性細胞を殺傷するための、同一患者への骨髄移植に先立つ、自家骨髄の処置：コンピテントＴ細胞を殺傷するため、および移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）を予防するための、骨髄移植に先立つ骨髄の処置；標的抗原を発現しない所望の変異体以外の全細胞を殺傷するための、細胞培養の処置；または望ましくない抗原を発現する変異体を殺傷するための、細胞培養の処置が挙げられる。
【０２６２】
非臨床的なｉｎ  ｖｉｔｒｏでの使用の条件は、当業者により容易に決定される。
【０２６３】
臨床的なｅｘ  ｖｉｖｏでの使用の例は、がん治療または自己免疫疾患の治療における自家移植に先立ち腫瘍細胞またはリンパ系細胞を骨髄から除去することであり、あるいは、ＧＶＨＤ予防のために、移植に先立ちＴ細胞および他のリンパ系細胞を自家または同種の骨髄または組織から除去することである。治療は以下の通りに行うことができる。骨髄を患者または他の個体から採取し、次に血清含有培地中でインキュベートし、それに本発明の細胞傷害性薬剤を、約１０μＭ〜１ｐＭの濃度範囲で、約３０分〜約４８時間、約３７℃で加えた。インキュベーションの濃度および時間の正確な条件、すなわち、用量は、当業者により容易に決定される。インキュベーション後、骨髄細胞を血清含有培地で洗浄し、既知の方法に従って患者の静脈内に戻した。患者が、髄採取と処理細胞再注入の間に、一連の切除化学療法（ablative chemotherapy）または放射線全身照射等の他の治療を受ける場合は、処理された髄細胞は標準的な医療機器を用いて液体窒素中で凍結保存される。
【０２６４】
臨床的なｉｎ  ｖｉｖｏでの使用について、本発明の細胞毒または結合体は、無菌性およびエンドトキシンレベルについて検査される、溶液または凍結乾燥粉末として与えられる。結合体投与の適切なプロトコルの例は以下の通りである。結合体を、各週の静脈内ボーラスとして、週に１回、４週間与える。大量瞬時投与量は５０〜１０００ｍｌの生理食塩水中で与えられ、それに５〜１０ｍｌのヒト血清アルブミンが添加され得る。投与量は、１０μｇ〜２０００ｍｇ／投与、静脈内（１００ｎｇ〜２０ｍｇ／ｋｇ／日）である。処置の４週間後、患者は週１回の頻度で処置を受け続けることができる。投与経路、賦形剤、希釈剤、投与量、時間等に関する具体的な臨床プロトコルは、臨床的状況が保証する通りに、当業者により決定され得る。
【０２６５】
選択された細胞集団において細胞死を誘導するｉｎ  ｖｉｖｏまたはｅｘ  ｖｉｖｏ法に従って治療され得る医学的状態の例としては、例えば、肺（小細胞および非小細胞）、乳房、結腸、脳、前立腺、腎臓、膵臓、卵巣、頭頸部、皮膚（メラノーマ）のがん、メルケル細胞癌、グリア芽腫、神経芽細胞腫、並びにリンパ器官のがんを含むあらゆる種類の悪性腫瘍；全身紅はん性、関節リウマチ、および多発性硬化症等の自己免疫疾患；腎臓移植拒絶反応、肝臓移植拒絶反応、肺移植拒絶反応、心臓移植拒絶反応、および骨髄移植拒絶反応等の移植片拒絶反応；移植片対宿主病；ＣＭＶ感染、ＨＩＶ感染、エイズ等のウイルス感染；並びにジアルジア症、アメーバ症、住血吸虫症等の寄生虫感染、並びに当業者により決定される他の状態が挙げられる。
【０２６６】
がん治療並びにそれらの投与量、投与経路および推奨使用法は、当該技術分野において周知であり、医師用卓上参考書（ＰＤＲ）等の文献に記載されている。ＰＤＲは種々のがんの治療で使用されている薬剤の投与量を開示する。治療効果のある、これらの前記化学療法剤の投与計画および投与量は、治療中の具体的ながん、疾患の程度および当業者である医師に周知の他の要因に依存し、医師によって決定され得る。ＰＤＲの内容は、参照によってその全体が本明細書に明白に組み込まれる。当業者は以下のパラメーターのうちの一つまたは複数を用いてＰＤＲを精査し、本発明の教示に従って使用され得る化学療法剤および結合体の投与計画および投与量を決定することができる。これらのパラメーターには、包括的インデックス；製造者；製品（会社名または商標薬剤名による）；カテゴリーインデックス；一般名称の／化学的インデックス（非商標一般薬剤名）；薬物治療のカラー画像；ＦＤＡ標識と一致する製品情報；化学情報；機能／作用；適応症および禁忌；治験調査、副作用、警告が含まれる。
【０２６７】
類似体および誘導体
得られる化合物が開始化合物の特異性および／または活性を従前通り保持する方法で、本明細書に記載の細胞毒のそれぞれを改変することができることは、細胞毒分野の当業者には容易に理解される。これらの化合物の多くを、本明細書に記載の細胞毒の代わりに使用することができることも、当業者には理解される。従って、本発明の細胞毒には、本明細書に記載の化合物の類似体および誘導体も含まれる。
【０２６８】
本明細書および以下の実施例で引用された全ての参考文献は、それらの全体が参照によって明確に組み込まれる。
【実施例】
【０２６９】
方法と材料
特に明記しない限り、全ての試薬はシグマ−アルドリッチケミカル社から入手した。特に明記しない限り、全ての合成反応は、磁気撹拌しながら、アルゴン雰囲気下で行った。化合物６はDubowchick et alに記載される通りに調製した。また、化合物６は以下にも記載がある（Dubowchik, G. M et. al. Cathepsin B-labile dipeptide linkers for lysosomal release of doxorubicin from internalizing immunoconjugates: model studies of enzymatic drug release and antigen-specific in vitro anticancer activity. Bioconjug Chem 2002, 13 (4), 855-69）。酢酸エチル中のＮ２’−デアセチル−Ｎ２’−（Ｎ−メチル−アラニル）−メイタンシンの溶液は、（米国特許第７，５９８，３７５Ｂ２号）に記載の通りに調製した。陽子磁気共鳴スペクトル（１Ｈ  ＮＭＲ）および炭素磁気共鳴スペクトル（１３Ｃ  ＮＭＲ）は、ブルカー社製Ａｖａｎｃｅ分光計上で、それぞれ４００ＭＨｚおよび１００ＭＨｚで作動させて得た。ＮＭＲ化学シフトは、試料溶媒と比較したδ値で報告する。分取高速液体クロマトグラフィーはＶａｒｉａｎ機器上で行い、分析用ＨＰＬＣはＡｇｉｌｅｎｔ  １１００ＨＰＬＣ上で行った。ＤＭ１およびＤＭ４化合物は、確立された方法（米国特許第７，３０１，０１９Ｂ２号、同第７，５９８，３７５Ｂ２号）により調製した。
【０２７０】
以下は分取ＨＰＬＣ法のリストである：
分取Ｃ１８ＨＰＬＣ法１：
カラム：５０ｍｍ×２５０ｍｍ、Ｋｒｏｍａｓｉｌ、１０uｍ、Ｃ１８
流速：１００ｍＬ／分
検出：典型的に、２２０ｎｍ、２５２ｎｍまたは２８０ｎｍ
溶媒Ａ：０．２％ギ酸含有脱イオン水
溶媒Ｂ：アセトニトリル
勾配条件
時間  ％Ｂ
０    ２０
７    ２０
２７  ９５
３２  ９５
３３  ２０
精製の間に６分間の再平衡
【０２７１】
分取Ｃ１８ＨＰＬＣ法２：
カラム：２１．４ｍｍ×１００ｍｍ  Ｃ１８、５uｍ、Ｖａｒｉａｎ  Ｄｙｎａｍａｘ  ＯｍｎｉＳｐｈｅｒｅ
流速：２０ｍＬ／分
検出：２８２ｎｍ
溶媒Ａ：０．２％ギ酸含有脱イオン水
溶媒Ｂ：アセトニトリル
勾配条件
時間  ％Ｂ
０    ２０
５    ２０
２５    ９５
２８    ９５
２９    ２０
３６    ２０
【０２７２】
分取Ｃ１８ＨＰＬＣ法３：
カラム：２２ｍｍ×１５０ｍｍ、Ｋｒｏｍａｓｉｌ、１０μｍ、Ｃ１８
流速：２０ｍＬ／分
検出：典型的に、２２０ｎｍ、２５２ｎｍまたは２８０ｎｍ
溶媒Ａ：０．２％ギ酸含有脱イオン水
溶媒Ｂ：アセトニトリル
勾配条件
時間    ％Ｂ
０      １０
２０    ９５
２０.５  １０
２５    １０
【０２７３】
本明細書で使用される場合、略語のＭａｙ、ＤＭ、ＤＭ１、ＤＭ４、およびＤＭ４−Ｍｅは、以下の構造によって表される：
【化２８２】
2014520156.tif 000284
【０２７４】
実施例１．  化合物２の合成
【化２８３】
2014520156.tif 000285
【０２７５】
化合物６：
無水ジメチルホルムアミド（９．０ｍＬ）中の化合物６（０．９６ｇ、１．６ｍｍｏｌ）の懸濁液に、トリエチルアミン（０．３６ｍＬ、２．６ｍｍｏｌ）を加え、続いて塩化メシル（０．１９ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ）を加えた。２０分後、臭化ナトリウム（sodium brimide）（０．９８ｇ、９．６ｍｍｏｌ）を加えた。さらに４時間後、ジメチルアセトアミド（１２ｍＬ）中のＤＭ１（４９０ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）の溶液を加え、反応物を２時間撹拌した。反応混合物を分取Ｃ１８ＨＰＬＣ法１（Ｒｔ＝２３分）で精製した。所望の純粋な生成物を含有する画分を合わせて、溶媒を真空下で蒸発させて、４５０ｍｇ（収率５０％）の化合物７を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.00 (s, 1H), 8.10 (d, J= 7.4 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.74 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 7.53 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.46 − 7.38 (m, 2H), 7..38-7.30 (m, 3H), 7.14 − 7.07 (m, 2H), 6.80 (s, 1H), 6.68 − 6.47 (m, 3H), 6.09 − 5.90 (m, 1H), 5.63 (dd, J = 14.9, 9.1 Hz, 1H), 5.46 − 5.33 (m, 2H), 4.63 − 4.45 (m, 2H), 4.41 −4.32 (m, 1H), 4.32 − 4.21 (m, 2H), 4.14 (t, J = 11.4 Hz, 1H), 4.01 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.67 − 3.55 (m, 2H), 3.54 − 3.34 (m, 4H), 3.31 (s, 3H), 3.17-3.08(m, 5H), 3.07 − 2.95 (m, 1H), 2.85 (d, J= 9.5 Hz, 1H), 2.73 (s, 3H), 2.70 − 2.63 (m, 1H), 2.59 (s, 2H), 2.57 − 2.50 (m, 3H), 2.44 (dd, J = 14.9, 7.4 Hz, 1H), 2.12 − 1.98 (m, 2H), 1.84 − 1.72 (m, 1H), 1.63 (s, 3H), 1.56 − 1.29 (m, 5H), 1.23 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.19 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 0.98 − 0.86 (m, 6H), 0.81 (s, 3H)。13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 169.54, 168.83, 168.80, 168.70, 166.40, 157.40, 154.42, 153.69, 149.69, 142.16, 142.03, 139.62, 139.50, 139.05, 139.03, 136.64, 135.95, 131.37, 130.92, 127.16, 126.63, 125.84, 125.28, 123.56, 123.47, 119.92, 118.20, 117.40, 115.72, 112.05, 86.74, 78.31, 75.94, 71.56, 65.11, 64.09, 58.55, 58.19, 54.76, 54.46, 51.28, 49.98, 45.10, 43.93, 38.89, 36.17, 34.79, 33.47, 31.75, 30.27, 28.87, 28.06, 27.90, 25.04, 24.35, 17.57, 16.49, 13.37, 12.74, 11.39, 9.84。Ｃ６８Ｈ８５ＣｌＮ８Ｏ１５ＳのＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｎａ）＋計算値１３４３．５４４１；測定値１３４３．５３７８。
【０２７６】
【化２８４】
2014520156.tif 000286
化合物８：
無水ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）中の化合物７（４４０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の溶液に、モルホリン（０．５ｍＬ、５．７ｍｍｏｌ）を加えた。４０分後、反応物を分取Ｃ１８ＨＰＬＣ法１（Ｒｔ＝２０分）で精製し、純粋な所望の生成物を含有する画分を合わせ、ドライアイス／アセトン浴中で凍結し、その後凍結乾燥して、１８０ｍｇ（収率４９％）の化合物８を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.10 (s, 1H), 8.69 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 8.18 − 8.07 (m, 2H), 7.49 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.06 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.71 (s, 1H), 6.63 − 6.43 (m, 3H), 5.58 (dd, J = 15.0, 9.1 Hz, 1H), 5.32 (dd, J = 13.4, 6.6 Hz, 1H), 4.64 − 4.49 (m, 2H), 4.16 − 4.05 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.78 − 3.36 (m, 2H), 3.27 (s, 3H), 3.07 (s, 3H), 3.06 − 2.96 (m, 1H), 2.80 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 2.67 (s, 3H), 2.66 − 2.58 (m, 1H), 2.43 − 2.30 (m, 1H), 2.18 − 2.05 (m, 1H), 1.99 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 1.84 − 1.71 (m, 1H), 1.71 − 1.60 (m, 1H), 1.58 (s, 2H), 1.55 − 1.24 (m, 5H), 1.18 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.14 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 0.97 (s, 3H), 0.95 (s, 3H), 0.76 (s, 3H)。Ｃ５３Ｈ７５ＣｌＮ８Ｏ１３ＳのＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｎａ）＋計算値１１２１．４７６１；測定値１１２１．４７１７。
【０２７７】
【化２８５】
2014520156.tif 000287
化合物９：
無水ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中の化合物８（１６０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）およびＰＢＡ（４−（ピリジン−２−イルジスルファニル）ブタン酸）（９７ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＥＤＣ（１０８ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）およびＨＯＢＴ（４３ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を加えた。  分後、反応物を分取Ｃ１８ＨＰＬＣ法２（Ｒｔ＝２３）で精製し、純粋な所望の生成物を含有する画分を合わせ、ドライアイス／アセトン浴中で凍結し、凍結乾燥して、７５ｍｇ（収率４０％）の化合物９を得た。1H NMR (400 MHz, CD3CN) δ 8.43 − 8.35 (m, 3H), 7.87 − 7.58 (m, 6H), 7.50 −7.01 (m, 10H),6.61- 6.40 (m, 2H), 5.59 (dd, J = 14.1, 9.1 Hz, 1H), 5.32 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 4.55 (dd, J = 12.1, 3.0 Hz, 1H), 4.39 (dd, J= 9.3, 4.7 Hz, 1H), 4.16 − 4.04 (m, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.59 (d, J = 2.9 Hz, 2H), 3.53 − 3.41 (m, 2H), 3.28 (s, 3H), 3.08 (s, 3H), 3.07 − 2.99 (m, 3H), 2.91 − 2.76 (m, 5H), 2.68 (s, 3H), 2.66 − 2.50 (m, 4H), 2.36 (dt, J = 7.6, 6.5 Hz, 5H), 1.91 − 1.87 (m, 2H), 1.58 (s, 3H), 1.49 − 1.31 (m, 4H), 1.19 (d, J= 6.9 Hz, 3H), 1.15 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.88 (d, J = 5.0 Hz, 3H), 0.86 (d, J = 5.0 Hz, 3H), 0.75 (s, 3H)。Ｃ６２Ｈ８４ＣｌＮ９Ｏ１４Ｓ３のＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｎａ）＋計算値１３３２．４８８６；測定値１３３２．４８２８。
【０２７８】
【化２８６】
2014520156.tif 000288
化合物２：
２：１のジメトキシエタン：１００ｍＭリン酸カリウム（ｐＨ７．５）緩衝液中の化合物９（７０ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）の溶液に、ジチオスレイトール（４１ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後、反応物を半分取Ｃ１８ＨＰＬＣ法２（Ｒｔ＝２１分）で精製した。純粋な所望の生成物を含有する画分を合わせ、ドライアイス／アセトン浴中で凍結し、その後凍結乾燥して、１１ｍｇ（１７％）の化合物２を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.88 (s, 1H), 8.04 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.11 − 7.04 (m, 2H), 6.78 (s, 1H), 6.61 − 6.45 (m, 2H), 6.02 − 5.96 (m, 2H), 5.91 (s, 1H), 5.57 (dd, J= 14.8, 8.8 Hz, 2H), 5.37 (s, 2H), 5.32 (dd, J = 12.6, 5.7 Hz, 1H), 4.53 (dd, J = 11.7, 2.1 Hz, 1H), 4.41 (dd, J = 13.3, 7.8 Hz, 1H), 4.23 − 4.16 (m, 1H), 4.13 − 4.04 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.57 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 3.46 (d, J = 9.0 Hz, 3H), 3.26 (s, 3H), 3.12 (s, 1H), 3.09 (s, 3H), 3.07 −2.93 (m, 2H), 2.80 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 2.77 −2.70 (m, 1H), 2.68 (s, 3H), 2.69-2.53 (m, 2H), 2.47 −2.24 (m, 4H), 2.10 − 1.95 (m, 2H), 1.83-1.69 (m, 2H), 1.62 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 1.58 (s, 3H), 1.48 −1.35 (m, 4H), 1.30 − 1.21 (m, 2H), 1.17 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.13 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 0.87 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.85 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.76 (s, 3H)。Ｃ５７Ｈ８１ＣｌＮ８Ｏ１４Ｓ２のＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｎａ）＋計算値１２２３．４７９０；測定値１２２３．４９００。
【０２７９】
実施例２．  ＦＭｏｃ保護アニリノの調製手順
【化２８７】
2014520156.tif 000289
ＦＭｏｃ−４−アミノフェニル酢酸１０ａ（ｎ＝１）：１０ｍＬフラスコ中の４−アミノフェニル酢酸（２０４ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）を、１０％炭酸水素ナトリウム水溶液（０．２９ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（２．３ｍＬ）の混合物中に溶解させ、次に氷／水浴中で冷却した。９−フルオレニルメチルクロロホルメート（３６７ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）を３分間かけて少量ずつ加えた。４時間後、冷却浴を取り除いた。さらに室温で４時間後、反応物を脱イオン水（２ｍＬ）およびエチルエーテル（２ｍＬ）で抽出し、水層を希ＨＣｌでｐＨ４にし、冷蔵庫の中に置いた。１時間後、固体を減圧濾過で集め、脱イオン水で洗浄し、次に真空下で乾燥して、２８４ｍｇ（収率５６％）の生成物を得た。Ｃ２３Ｈ１９ＮＯ４の質量スペクトル（Ｍ＋Ｎａ）＋計算値３９６．１；測定値３９６．１。
【０２８０】
ＦＭｏｃ−３−（４−アミノフェニル）プロピオン酸１０ｂ（ｎ＝２）：
１０ｍＬフラスコ中の３−（４−アミノフェニル）プロピオン酸（２５０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を、１０％炭酸水素ナトリウム水溶液（０．３２ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（２．２ｍＬ）の混合物中に溶解させ、次に氷／水浴中で冷却した。９−フルオレニルメチルクロロホルメート（４２２ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を３分間かけて少量ずつ加えた。４時間後、冷却浴を取り除いた。さらに室温で４時間後、反応物を脱イオン水（２ｍＬ）およびエチルエーテル（２ｍＬ）で抽出し、水層を希ＨＣｌでｐＨ４にし、冷蔵庫の中に置いた。１時間後、固体を減圧濾過で集め、脱イオン水で洗浄し、次に真空下で乾燥して、４７０ｍｇ（収率８０％）の生成物を得た。Ｃ２４Ｈ２１ＮＯ４の質量スペクトル（Ｍ＋Ｎａ）＋計算値４００．１；測定値４１０．０。
【０２８１】
ＦＭｏｃ−４−（４−アミノフェニル）ブタン酸１０ｃ（ｎ＝３）：
１０ｍＬフラスコ中の４−（４−アミノフェニル）ブタン酸（２５０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を、１０％炭酸水素ナトリウム水溶液（０．２９ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（２．１ｍＬ）の混合物中に溶解させ、次に氷／水浴中で冷却した。９−フルオレニルメチルクロロホルメート（３９０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を３分間かけて少量ずつ加えた。４時間後、冷却浴を取り除いた。さらに室温で４時間後、反応物を脱イオン水（２ｍＬ）およびエチルエーテル（２ｍＬ）で抽出し、水層を希ＨＣｌでｐＨ４にし、冷蔵庫の中に置いた。１時間後、固体を減圧濾過で集め、脱イオン水で洗浄し、次に真空下で乾燥して、２９０ｍｇ（収率５２％）の生成物を得た。Ｃ２５Ｈ２３ＮＯ４の質量スペクトル（Ｍ＋Ｎａ）＋計算値４２４．１；測定値４２４．０。
【０２８２】
実施例３．  カルボン酸をＮ２’−デアセチル−Ｎ２’−（Ｎ−メチル−アラニル）−メイタンシンにカップリングするための手順
【化２８８】
2014520156.tif 000290
Ｎ２’−デアセチル−Ｎ２’−（ＦＭｏｃ−４−アミノフェニルアセチル）−メイタンシン１１ａ（ｎ＝１）：ＦＭｏｃ−４−アミノフェニル酢酸（化合物１０ａ）（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（８４ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、およびＨＯＡＴ（５９ｍｇ、４４ｍｍｏｌ）を、最少量のジメチルホルムアミド中に溶解させ、Ｎ２’−デアセチル−Ｎ−２’（Ｎ−メチル−アラニル）−メイタンシンの酢酸エチル溶液に加えた。３時間後、溶媒を真空下で蒸発させ、残渣を最少量のジメチルスルホキシドに溶解させ、分取ＨＰＬＣ法３で精製した。純粋な生成物を含有する画分（Ｒｔ＝１６分）を合わせ、溶媒を真空下で蒸発させて、１２ｍｇ（収率１４％）の所望の生成物を得た。Ｃ５５Ｈ６１ＣｌＮ４Ｏ１２の質量スペクトル（Ｍ＋Ｎａ）＋計算値１０２７．４；測定値１０２７．３。
【０２８３】
Ｎ２’−デアセチル−Ｎ−２’［ＦＭｏｃ−３−（４−アミノフェニル）プロピオニル］−メイタンシン１１ｂ（ｎ＝２）：
ＦＭｏｃ−３−（４−アミノフェニル）プロピオン酸（化合物１０ｂ）（５１ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（８４ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、およびＨＯＡＴ（６０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を、最少量のジメチルホルムアミド中に溶解させ、Ｎ２’−デアセチル−Ｎ−２’（Ｎ−メチル−アラニル）−メイタンシンの酢酸エチル溶液に加えた。３時間後、溶媒を真空下で蒸発させ、残渣を最少量のジメチルスルホキシドに溶解させ、分取ＨＰＬＣ法３で精製した。純粋な生成物を含有する画分（Ｒｔ＝１６．５分）を合わせ、溶媒を真空下で蒸発させて、２０ｍｇ（収率２２％）の所望の生成物を得た。Ｃ５６Ｈ６３ＣｌＮ４Ｏ１２の質量スペクトル（Ｍ＋Ｎａ）＋計算値１０４１．４；測定値１０４１．０。
【０２８４】
Ｎ２’−デアセチル−Ｎ−２’［ＦＭｏｃ−４−（４−アミノフェニル）ブチリル］−メイタンシン１１ｃ（ｎ＝３）：
ＦＭｏｃ−４−（４−アミノフェニル）ブタン酸（化合物１０ｃ）（５３ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（８５ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、およびＨＯＡＴ（５７ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を、最少量のジメチルホルムアミド中に溶解させ、Ｎ２’−デアセチル−Ｎ−２’（Ｎ−メチル−アラニル）−メイタンシンの酢酸エチル溶液に加えた。３時間後、溶媒を真空下で蒸発させ、残渣を最少量のジメチルスルホキシドに溶解させ、分取ＨＰＬＣ法３で精製した。純粋な生成物を含有する画分（Ｒｔ＝１６．５分）を合わせ、溶媒を真空下で蒸発させて、１４ｍｇ（収率１５％）の所望の生成物を得た（Ｒｔ＝１７分）。Ｃ５７Ｈ６５ＣｌＮ４Ｏ１２の質量スペクトル（Ｍ＋Ｎａ）＋計算値１０５５．４；測定値１０５５．３。
【０２８５】
実施例４．  ＦＭｏｃ脱保護の手順
【化２８９】
2014520156.tif 000291
Ｎ２’−デアセチル−Ｎ−２’（４−アミノフェニルアセチル）−メイタンシン１２ａ（ｎ＝１）：
Ｎ２’−デアセチル−Ｎ２’−（ＦＭｏｃ−４−アミノフェニルアセチル）−メイタンシン（１２ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）を、ジメチルホルムアミド（０．３ｍＬ）中の１０％モルホリンの溶液中に溶解させた。１時間後、試料を分取ＨＰＬＣ法３で精製し、純粋な物質を含有する画分（Ｒｔ＝８．２分）をフラスコに移し、次に溶媒を真空下で除去して、７．５ｍｇ（収率８０％）の所望の生成物を得た。Ｃ４０Ｈ５１ＣｌＮ４Ｏ１０のＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｎａ）＋計算値８０５．３１３５；測定値８０５．３１９２。
【０２８６】
Ｎ２’−デアセチル−Ｎ−２’［３−（４−アミノフェニル）プロピオニル］−メイタンシン１２ｂ（ｎ＝２）：
Ｎ２’−デアセチル−Ｎ２’−［ＦＭｏｃ−３−（４−アミノフェニル）プロピオニル］−メイタンシン（２０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を、ジメチルホルムアミド（０．３ｍＬ）中の１０％モルホリンの溶液中に溶解させた。１時間後、試料を分取ＨＰＬＣ法３で精製し、純粋な物質を含有する画分（Ｒｔ＝８．４分）をフラスコに移し、次に溶媒を真空下で除去して、５．０ｍｇ（収率３１％）の所望の生成物を得た。Ｃ４１Ｈ５３ＣｌＮ４Ｏ１０のＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｎａ）＋計算値８１９．３２９８；測定値８１９．３３４８。
【０２８７】
Ｎ２’−デアセチル−Ｎ−２’［４−（４−アミノフェニル）ブチリル］−メイタンシン１２ｃ（ｎ＝３）：
Ｎ２’−デアセチル−Ｎ２’−［ＦＭｏｃ−４−（４−アミノフェニル）ブチリル］−メイタンシン（１４ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を、ジメチルホルムアミド（０．３ｍＬ）中の１０％モルホリンの溶液中に溶解させた。１時間後、試料を分取ＨＰＬＣ法３で精製し、純粋な物質を含有する画分（Ｒｔ＝８．５分）をフラスコに移し、次に溶媒を真空下で除去して、５．１ｍｇ（収率４６％）の所望の生成物を得た。Ｃ４２Ｈ５５ＣｌＮ４Ｏ１０のＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｎａ）＋計算値８３３．３５０５；測定値８３３．３４３４。
【０２８８】
実施例５．  化合物１６の合成
【化２９０】
2014520156.tif 000292
化合物１３（ＤＭ１）（２５ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）および４−（２−アミノエチル）アニリノ（化合物１５、ｎ＝２）（９．２２ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）を、ジメチルアセトアミド（１．０ｍＬ）および１００ｍＭリン酸カリウム（ｐＨ８）緩衝液（１．０ｍＬ）の溶液中に溶解させ、それに化合物１４（９．５ｍｇ、０．０３４ｍｇ）を加えた。２時間後、混合物を分取ＨＰＬＣ法３で精製した。純粋な生成物を含有する画分をフラスコ中で合わせ、次にフラスコをドライ／アイスアセトン浴中で冷却し、溶媒を凍結させた。次に、試料を凍結乾燥して、２９ｍｇ（収率９７％）の所望の生成物を得た。Ｃ５１Ｈ６７ＣｌＮ６Ｏ１３Ｓの質量スペクトル（Ｍ＋Ｎａ）＋計算値１０６１．４；測定値１０６１．１。
【０２８９】
実施例６．  化合物１８の合成
【化２９１】
2014520156.tif 000293
ＤＭ１（２５ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）および４−（２−アミノエチル）アニリノ（化合物１５）（９．２２ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）を、ジメチルアセトアミド（１．０ｍＬ）および１００ｍＭリン酸カリウム（ｐＨ８）緩衝液（１．０ｍＬ）の溶液中に溶解させ、それに化合物１７（１１．３２ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）を加えた。２時間後、混合物を分取ＨＰＬＣ法３で精製した。純粋な生成物を含有する画分をフラスコ中で合わせ、次にフラスコをドライ／アイスアセトン浴中で冷却し、溶媒を凍結させた。次に、試料を凍結乾燥して、２６ｍｇ（収率９２％）の所望の生成物を得た。Ｃ５５Ｈ７３ＣｌＮ６Ｏ１３Ｓの質量スペクトル（Ｍ＋Ｋ）＋計算値１１３１．４；測定値１１３１．３。
【０２９０】
実施例７．  化合物２４の合成
【化２９２】
2014520156.tif 000294
４−（４−アミノフェニル）ブタノール（化合物２０）：
４−（４−ニトロフェニル）ブタノール（化合物１９、１．７ｍＬ、１０．２ｍｍｏｌ）を、メタノール（２０ｍＬ）中に溶解させ、それに１０％パラジウム炭素（０．２ｇ）を加え、混合物を、水素ガス（３０ｐｓｉ）を用いて周囲温度で１時間水素付加した。混合物をセライト濾過し、濾過助剤および溶媒を濾液から真空蒸発させて、１．３ｇ（収率７７％）の粗生成物を得た。Ｃ１０Ｈ１５ＮＯの質量スペクトル（Ｍ＋Ｈ）＋計算値１６６．１；測定値１６６．１。
【０２９１】
【化２９３】
2014520156.tif 000295
４−（Ｂｏｃ−４−アミノフェニル）ブタノール（化合物２１）：未精製の４−（４−アミノフェニル）ブタノール（１．２ｇ、７．６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０．９ｍＬ）中に溶解させ、それに脱イオン水（１０．９ｍＬ）中に溶解させた炭酸水素ナトリウム（２．４ｇ、２９ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。得られた溶液にＢｏｃ無水物（１．７８ｇ、７．６ｍｍｏｌ）を周囲温度で加えた。３時間後、反応物を脱イオン水および酢酸エチル（ｍＬ）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、溶媒を真空下で濾液から除去した。残渣を最少量の酢酸エチルに溶解させ、ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈシステムを使用して、直線勾配（０〜１００％）の酢酸エチルを含むヘキサンを用いるシリカクロマトグラフィーで精製した。純粋な生成物を含有する画分を合わせ、溶媒を真空下で蒸発させて、１．５ｇ（収率７９％）の所望の生成物を得た。Ｃ１５Ｈ２３ＮＯ３のＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｎａ）＋計算値２８８．１５７６、測定値２８８．１５５７。
【０２９２】
【化２９４】
2014520156.tif 000296
４−（Ｂｏｃ−４−アミノフェニル）ブタンマレイミド（化合物２２）：
４−（Ｂｏｃ−４−アミノフェニル）ブタノール（２４１ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（６４１ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）を、無水テトラヒドロフラン（１１．６ｍＬ）中に溶解させた。次に、４−（Ｂｏｃ−アミノフェニル）ブタノール（６００ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）を加え、続いてジイソプロピラゾジカルボキシレート（０．５３ｍＬ、２．７ｍｍｏｌ）を加えた。１２時間後、反応混合物を、ジクロロメタンおよび直線勾配（０〜１００％）の酢酸エチルを用いるシリカクロマトグラフィーで精製した。純粋な生成物を含有する画分を合わせ、溶媒を真空下で蒸発させて、６０２ｍｇ（収率７７％）の所望の生成物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.27 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 7.10 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.70 (s, 2H), 3.55 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.60 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 1.68 − 1.55 (m, 4H), 1.53 (s, 9H)。Ｃ１９Ｈ２４Ｎ２Ｏ４のＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｎａ）＋計算値３６７．１６３４、測定値３６７．１６０６。
【０２９３】
【化２９５】
2014520156.tif 000297
【０２９４】
４−アミノフェニルブタンマレイミド（化合物２３）：
酢酸エチル（１０ｍＬ）を含む予め風袋計量した２５ｍＬフラスコ中にＨＣｌガスをおよそ１分間通気し、酢酸エチルを加えることにより、酢酸エチル中１ＭのＨＣｌ溶液を調製した。この溶液に４−（Ｂｏｃ−４−アミノフェニル）ブタンマレイミド（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、溶媒を真空下で除去して、３８ｍｇ（収率９５％）の所望の生成物を得て、それを精製なしで使用した。Ｃ１４Ｈ１７ＣｌＮ２Ｏ２のＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値２８１．１０５９、測定値２８１．１０６０。
【０２９５】
【化２９６】
2014520156.tif 000298
Ｎ２’−デアセチル−Ｎ−２’３−（１−（４−（４−アミノフェニル）ブチル）−２，５−ジオキソピロリジン−３−イルチオ）−プロパニオニル−メイタンシン（化合物２４）：
ＤＭ１（２５ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）をジメチルアセトアミド（dimthyl acetamide）（１．０ｍＬ）中に溶解させ、それに１００ｍＭのリン酸カリウム（ｐＨ８．０）緩衝液（１．０ｍＬ）および４−アミノフェニルブタンマレイミド（９．５ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）を加えた。３時間後、反応混合物を分取逆相ＨＰＬＣ法３で精製した。純粋な生成物を含有する画分を合わせ、溶媒を真空下で除去して、９．５ｍｇ（収率２２％）の所望の生成物を得た。Ｃ４９Ｈ６４ＣｌＮ５Ｏ１２ＳのＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値９８２．４０４１；測定値９８２．４０３４。
【０２９６】
実施例８．  化合物５の合成
【化２９７】
2014520156.tif 000299
化合物３７の合成：
１−（ブロモメチル）−４−ベンゼン（３００ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を、ジメチルホルムアミド（３．５ｍＬ）および５０ｍＭリン酸カリウム緩衝液（ｐＨ７．５）（１ｍＬ）中のＤＭ１（３５ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）の溶液中に溶解させた。３０分後、分取ＨＰＬＣ法２を用いて、反応混合物を分取ＨＰＬＣ上に直接充填することによって精製した。所望の生成物の純粋画分（Ｒｔ＝２５分）を合わせ、溶媒を真空下で除去して、３０ｍｇ（収率７２％）の所望の生成物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.09 − 8.03 (m, 2H), 7.37 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.77 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.63 (d, J= 11.1 Hz, 1H), 6.54 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.40 (dd, J = 15.2, 11.1 Hz, 1H), 6.27 (s, 1H), 5.61 (dd, J = 15.3, 9.1 Hz, 1H), 5.33 (q, J= 6.7 Hz, 1H), 4.73 (dd, J = 12.0, 2.9 Hz, 1H), 4.23 (dd, J = 16.5, 6.0 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.72 (d, J = 2.8 Hz, 2H), 3.52 − 3.43 (m, 2H), 3.33 (s, 3H), 3.14 (s, 3H), 3.02 − 2.94 (m, 2H), 2.79 (s, 3H), 2.77 − 2.39 (m, 5H), 2.14 (dd, J = 14.3, 3.0 Hz, 1H), 1.62 (d, J = 8.6 Hz, 3H), 1.53 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 1.44 (td, J = 10.0, 6.5 Hz, 1H), 1.27 (t, J = 7.3 Hz, 7H), 0.76 (s, 3H)。13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 170.64, 168.79, 156.08, 152.31, 147.03, 146.06, 142.16, 141.04, 139.36, 133.39, 129.61, 127.70, 125.32, 123.80, 122.02, 118.87, 113.06, 88.58, 80.91, 78.15, 74.18, 67.17, 60.03, 56.73, 56.67, 52.46, 46.55, 38.93, 36.42, 36.23, 35.51, 33.63, 32.47, 30.82, 26.68, 15.57, 14.66, 13.45, 12.22。Ｃ４２Ｈ５３ＣｌＮ４Ｏ１２ＳのＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｎａ）＋計算値８９５．２９６７；測定値８９５．２８７５。
【０２９７】
【化２９８】
2014520156.tif 000300
化合物５の合成：
化合物３７（２０ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）を、１０ｍＬフラスコ中のテトラヒドロフラン（０．８ｍＬ）および脱イオン水（０．５ｍＬ）の溶液中に溶解させ、ヒドロ亜硫酸ナトリウム（３０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を加えた。一晩撹拌を続けた。所望の生成物を逆相ＨＰＬＣ法２で精製した。所望の画分（Ｒｔ＝２０）を合わせ、溶媒を真空下で除去して、８ｍｇ（収率４１％）の所望の生成物を得た。Ｃ４２Ｈ５５ＣｌＮ４Ｏ１０ＳのＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｎａ）＋計算値８６５．３２２５；測定値８６５．３１６５。
【０２９８】
実施例９．  化合物４３ａおよび４３ｂの合成
化合物４３ａおよび４３ｂの合成スキームを図１８に示す。具体的には、ジメチルホルムアミド中の化合物８の磁気撹拌溶液に、化合物４２ａまたは４２ｂを加えた。撹拌後、反応混合物をＣ１８分取法で精製した。純粋な４３ａまたは４３ｂを含有する画分を合わせ、ドライアイス／アセトン浴中で凍結し、次に凍結乾燥して、所望の化合物を得た。
【０２９９】
実施例１０．  非天然ジペプチドを含有し得るＡｌａ−Ａｌａ−ＰＡＢ−ＤＭ１化合物の合成
１または両方の非天然アミノ酸（例えば、Ｄ−アミノ酸）を含有するリンカーの合成スキームを図１９に示す。例の通り、Ｌ−またはＤ−Ａｌａを合成スキームで使用した。しかし、いかなるＬ−またはＤ−アミノ酸も、実質的に同様に使用することができる。
【０３００】
全部で、ジペプチドの４つの組み合わせ全て、すなわちＡｌａ−Ａｌａ（Ｌ、Ｌ）、Ａｌａ−Ｄ−Ａｌａ（Ｌ、Ｄ）、Ｄ−Ａｌａ−Ａｌａ（Ｄ、Ｌ）、およびＤ−Ａｌａ−Ｄ−Ａｌａ（Ｄ、Ｄ）を、Ａｌａ−Ａｌａ−ＰＡＢ−ＤＭ１化合物用に調製した。本実施例は、ジペプチドリンカーのいずれかの部分に非天然アミノ酸を使用しているメイタンシノイド−ペプチドが作製可能であることを示す。代表的な一般合成スキームを下記に示す。
【０３０１】
Ａｌａ−Ａｌａ−ＰＡＢ−ＤＭ１化合物を用いて抗体複合体を作製するためのいくつかの合成スキームを示す、図２０〜２２も参照されたい。
【０３０２】
【化２９９】
2014520156.tif 000301
【０３０３】
（ＦＭｏｃ−Ｄ−Ａｌａ−Ｄ−Ａｌａ−ＯＨ）および異性体を調製する一般手順：
ＦＭｏｃ−Ｄ−Ａｌａ−ＯＨ（３．０ｇ、９．６ｍｍｏｌ）、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（１．６ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）および１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ、１．８５ｇ、９．６４ｍｍｏｌ）を、磁気撹拌子を備えた２００ｍＬフラスコ内に量り取った。ジメチルホルムアミド（２５ｍＬ）を加え、反応物を周囲温度で１時間撹拌して、未精製の活性化スクシンイミドエステルを得た。Ｄ−アラニン（２．５ｇ、２８ｍｍｏｌ）を、磁気撹拌子を備えた２００ｍＬ容量ビーカー中のジメチルホルムアミド（６ｍＬ）および脱イオン水（２０ｍＬ）の溶液中に溶解させた。混合物を撹拌し、ｐＨをｐＨメーターでモニターした。１ＭのＮａＯＨを加えることでｐＨをｐＨ８．５に調整し、次に未精製の活性化エステル溶液（１．５ｍＬ）をゆっくりと加えた。添加後、１ＭのＮａＯＨを加えることでｐＨをｐＨ８．５に調整した。この、未精製の活性化エステル溶液、続く８．５のｐＨを得るための１ＭのＮａＯＨの交互の添加を、全ての未精製の活性化エステル溶液を加えるまで繰り返した。次に、ｐＨをｐＨ８．５に調整し、反応物を１時間撹拌した。１２００ｇ、３０ミクロン、Ｃ１８Ｉｎｔｅｒｃｈｅｍカートリッジを、７５：２５の脱イオン水（０．２％ギ酸）：アセトニトリル（１．５Ｌ）を用いて、８５ｍＬ／分で平衡化した。ジメチルスルホキシド（６ｍＬ）をカラム上に充填し、続いて全反応混合物を充填した。次にカラムを、流速８５ｍＬ／分、２５％の０．２％ギ酸含有脱イオン水およびアセトニトリルを用いる０〜５．０分の勾配溶離にかけ、次に５．０〜４０分の直線勾配（２５％〜９５％）のアセトニトリルにかけた。純粋な所望の生成物を含有する画分を合わせ、溶媒を真空下で蒸発させて、２．０ｇ（収率５４％）の白色固体を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.19 (dt, J = 7.2, 1.9 Hz, 3H), 1.24 (dt, J = 7.3, 2.0 Hz, 3H), 2.01 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 4.10 − 4.22 (m, 2H), 4.23 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 7.31 (td, J = 7.7, 2.3 Hz, 2H), 7.39 (td, J = 7.6, 2.5 Hz, 2H), 7.62 − 7.71 (m, 2H), 7.79 − 7.88 (m, 2H), 8.11 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 8.10 − 8.17 (m, 1H)。13C NMR (101 MHz, DMSO) δ 174.74, 173.26, 163.88, 156.38, 144.31, 144.18, 141.20, 128.34, 127.76, 125.82, 125.79, 120.65, 66.28, 50.32, 48.12, 47.12, 18.53, 17.53。ＨＲＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ２１Ｈ２２Ｎ２Ｏ５Ｎａの［Ｍ＋Ｎａ］＋計算値４０５．１４２７；測定値４０５．１４０９。
【０３０４】
ＦＭｏｃ−Ｌ−Ａｌａ−Ｌ−Ａｌａ−ＯＨ
【０３０５】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.23 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.28 (d, J = 7.3 Hz, 3H), 4.02 − 4.15 (m, 1H), 4.16 − 4.32 (m, 4H), 7.33 (td, J = 7.4, 1.2 Hz, 2H), 7.37 − 7.46 (m, 2H), 7.50 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.73 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 7.89 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 8.13 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 12.53 (s, 1H)。13C NMR (101 MHz, DMSO) δ174.04, 172.32, 155.64, 143.93, 143.80, 140.71, 127.63, 127.07, 125.33, 125.30, 120.10, 65.60, 49.69, 47.43, 46.66, 18.19, 17.18。
【０３０６】
ＦＭｏｃ−Ｌ−Ａｌａ−Ｄ−Ａｌａ−ＯＨ
【０３０７】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.24 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.27 (d, J = 7.3 Hz, 3H), 4.14 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 4.19 − 4.35 (m, 3H), 7.32 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.41 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.74 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.87 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 8.13 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 11.97 −13.16 (m, 1H)。13C NMR (101 MHz, DMSO) δ174.02, 172.25, 155.64, 143.95, 143.83, 140.75, 127.67, 127.11, 125.39, 125.34, 120.12, 65.71, 49.93, 47.53, 46.70, 18.62, 17.51。
【０３０８】
ＦＭｏｃ−Ｄ−Ａｌａ−Ｌ−Ａｌａ−ＯＨ
【０３０９】
ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ２１Ｈ２３Ｎ２Ｏ５の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値３８３．１；測定値３８３．０。
【０３１０】
【化３００】
2014520156.tif 000302
（ＦＭｏｃ−Ｄ−Ａｌａ−Ｄ−Ａｌａ−ＰＡＢ−ＯＨ）および異性体を調製する一般手順：
【０３１１】
ＦＭｏｃ−ｄ−Ａｌａ−ｄ−Ａｌａ−ＯＨ（１．５ｇ、３．９２ｍｍｏｌ）および４−アミノ−ベンジルアルコール（０．９７ｇ、７．８６ｍｍｏｌ）を、磁気撹拌子を備えた２００ｍＬ容量フラスコ内に量り取り、それに１：１のジクロロメタン：メタノール（６０ｍＬ）を加え、続いて２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロキノリン（ＥＥＤＱ、１．９４ｇ、７．８４ｍｍｏｌ）を加え、反応物を周囲温度で４８時間磁気撹拌した。沈殿物が形成した。溶媒を真空下で除去した。エチルエーテル（９０ｍＬ）を加え、５分間激しく混ぜ合わせ、続いて５分間超音波処理した。混合物を２０ｍＬバイアルに分注し、蓋をした後、微細な沈殿物がバイアルの底に沈降するまで遠心し、その後上清をデカントした。エチルエーテル（４０ｍＬ）を加え、５分間激しく混ぜ合わせ、混合物を上清除去について記載の通りに沈降させた。湿潤固体上に窒素流を２分間通過させ、次に固体の残渣を真空下に置いて残留溶媒を除去し、１．４ｇ（収率７３％）の所望の生成物を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.24 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.31 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 4.11 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 4.19 − 4.33 (m, 3H), 4.36 − 4.51 (m, 4H), 5.10 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.33 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 7.42 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 7.55 (dd, J = 7.8, 4.9 Hz, 3H), 7.72 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 7.89 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 8.10 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 9.88 (s, 1H)。ＨＲＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ２８Ｈ２９Ｎ３Ｏ５Ｎａの［Ｍ＋Ｎａ］＋計算値；５１０．２００５、測定値５１０．１９８５。
【０３１２】
ＦＭｏｃ−Ｌ−Ａｌａ−Ｌ−Ａｌａ−ＰＡＢ−ＯＨ
【０３１３】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.24 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.31 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 4.11 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 4.17 − 4.32 (m, 3H), 4.42 (dd, J = 11.9, 6.3 Hz, 3H), 5.10 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.33 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 7.41 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.55 (dd, J = 7.7, 4.2 Hz, 3H), 7.72 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 7.89 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 8.11 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 9.88 (s, 1H)。13C NMR (101 MHz, DMSO) δ 171.02, 170.57, 170.53, 168.09, 155.24, 151.21, 143.85, 143.75, 141.25, 141.23, 140.68, 139.39, 138.30, 137.59, 133.23, 132.56, 128.93, 128.89, 128.45, 127.60, 127.25, 127.05, 125.25, 125.13, 121.35, 120.07, 119.99, 119.02, 117.11, 113.90, 109.69, 88.19, 79.97, 78.62, 77.62, 73.14, 66.74, 59.99, 56.53, 56.09, 51.64, 49.99, 49.96, 48.96, 46.64, 45.40, 37.68, 36.33, 35.16, 34.86, 33.32, 31.91, 29.68, 25.97, 18.14, 15.01, 14.39, 13.04, 11.35。
【０３１４】
ＦＭｏｃ−Ｌ−Ａｌａ−Ｄ−Ａｌａ−ＰＡＢ−ＯＨ
【０３１５】
ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ２８Ｈ３０Ｎ３Ｏ５の［Ｍ＋ＮＨ］＋計算値４８７．２、測定値４８７．０。
【０３１６】
ＦＭｏｃ−Ｄ−Ａｌａ−Ｌ−Ａｌａ−ＰＡＢ−ＯＨ
【０３１７】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.27 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.34 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 4.14 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 4.22 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 4.31 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 4.46 (q, J = 4.4, 3.2 Hz, 3H), 5.14 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.33 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 7.40 (td, J = 7.4, 4.6 Hz, 2H), 7.62 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.64 − 7.77 (m, 3H), 7.87 (dd, J = 7.5, 2.8 Hz, 2H), 8.33 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 9.75 (s, 1H)。13C NMR (101 MHz, DMSO) δ 172.53, 170.86, 156.00, 143.87, 143.74, 140.74, 137.64, 137.40, 127.65, 127.09, 126.89, 125.29, 125.24, 120.10, 119.12, 65.77, 62.65, 50.25, 48.95, 46.68, 18.17, 17.93。
【０３１８】
【化３０１】
2014520156.tif 000303
（ＦＭｏｃ−Ｄ−Ａｌａ−Ｄ−Ａｌａ−ＰＡＢ−ＤＭ１）および異性体を調製する一般手順：
【０３１９】
ＦＭｏｃ−ｄ−Ａｌａ−ｄ−Ａｌａ−ＰＡＢ−ＯＨ（１３５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を、磁気撹拌子を含むバイアル中のジメチルホルムアミド（０．８ｍＬ）中に溶解させた。塩化メタンスルホニル（３４μＬ、０．４４ｍｍｏｌ）を撹拌しながら加え、続いてジイソプロピルエチルアミン（７７μＬ、０．４４ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後、臭化ナトリウム（２６３ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を３０分間激しく撹拌した。バイアルを５分間遠心した後、上清を、ＤＭ１（１２０ｍｇ）を含むバイアルに加えた。１時間後、前記物質を、流速１００ｍＬ／分、２５０ｍｍ×５０ｍｍＣ１８カラム、勾配溶離を用いる分取ＨＰＬＣによって、後処理無しで精製した。カラムを、０．２％ギ酸含有脱イオン水および２０％アセトニトリルで、０分から５．０分の時点まで溶出させ、その後、５．０分から３０分の時点まで、９８％アセトニトリルの直線勾配で溶出させた。所望の画分は２７分に溶出し、それを２５０ｍＬフラスコに集めて、ドライアイスアセトン浴中に置いて、溶媒を凍結させた。フラスコを浴から取り除き、次に凍結した溶媒を凍結乾燥で除去して、１３０ｍｇ（収率５９％）の所望の生成物を白色固体として得た。
【０３２０】
ＦＭｏｃ−Ｌ−Ａｌａ−Ｌ−Ａｌａ−ＰＡＢ−ＤＭ１
【０３２１】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.76 (s, 3H), 1.12 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.16 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.24 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.31 (dd, J = 6.8, 2.4 Hz, 3H), 1.40 − 1.49 (m, 2H), 1.58 (s, 3H), 2.03 (dd, J = 14.5, 2.8 Hz, 1H), 2.37 (ddd, J = 16.3, 8.2, 5.8 Hz, 1H), 2.59 − 2.65 (m, 1H), 2.67 (s, 3H), 2.69 - 2.76 (m, 1H), 2.78 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 3.07 (s, 3H), 3.13 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 3.24 (d, J = 3.1 Hz, 3H), 3.47 (dd, J = 9.0, 3.1 Hz, 1H), 3.55 − 3.65 (m, 2H), 3.93 (d, J = 2.4 Hz, 3H), 4.03 − 4.12 (m, 2H), 4.22 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.27 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.41 (q, J = 7.1, 6.6 Hz, 1H), 4.52 (dd, J = 11.9, 2.8 Hz, 1H), 5.30 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 5.55 (dd, J = 13.6, 9.1 Hz, H), 5.93 (s, 1H), 6.49 − 6.59 (m, 3H), 6.87 (s, 1H), 7.07 − 7.12 (m, 2H), 7.15 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.30 − 7.37 (m, 2H), 7.41 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.47 (dd, J = 8.5, 2.7 Hz, 2H), 7.55 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.72 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 7.84 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 8.14 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 9.94 (s, 1H). 13C NMR (101 MHz, DMSO) δ 171.02, 170.57, 170.53, 168.09, 155.76, 155.24, 151.21, 143.85, 143.75, 141.25, 141.23, 140.68, 139.39, 138.30, 137.59, 133.23, 132.56, 128.93, 128.89, 128.45, 127.60, 127.25, 127.05, 125.25, 125.13, 121.58, 121.35, 120.07, 119.99, 119.02, 117.11, 113.90, 109.69, 88.18, 79.97, 78.62, 77.62, 73.14, 66.74, 65.64, 59.99, 56.53, 56.09, 51.64, 49.99, 49.96, 48.96, 46.64, 45.40, 37.68, 36.33, 35.16, 34.86, 33.32, 31.91, 29.67, 25.97, 18.14, 15.00, 14.39, 13.04, 11.35。ＨＲＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ６３Ｈ７５ＣｌＮ６Ｏ１４ＳＮａの［Ｍ＋Ｎａ］＋計算値１２２９．４６４９；測定値１２２９．４６１４。
【０３２２】
ＦＭｏｃ−Ｌ−Ａｌａ−Ｄ−Ａｌａ−ＰＡＢ−ＤＭ１
【０３２３】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.73 (s, 3H), 1.12 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 1.15 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.24 (t, J = 4.9 Hz, 5H), 1.31 (d, J = 6.9 Hz, 4H), 1.40 (dd, J = 18.2, 10.5 Hz, 3H), 1.56 (s, 3H), 1.98 − 2.04 (m, 1H), 2.37 (dt, J = 15.2, 7.5 Hz, 1H), 2.59 − 2.64 (m, 1H), 2.66 (s, 3H), 2.78 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 3.06 (s, 3H), 3.18 (s, 2H), 3.54 − 3.64 (m, 2H), 4.01 − 4.14 (m, 2H), 4.20 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 4.26 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 4.41 (q, J = 7.0, 6.6 Hz, 1H), 4.51 (dd, J = 12.2, 2.9 Hz, 1H), 5.29 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 5.53 (dd, J = 14.7, 9.0 Hz, 1H), 5.91 (s, 1H), 6.50 (d, J = 10.6 Hz, 2H), 6.56 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 7.04 − 7.09 (m, 2H), 7.12 − 7.16 (m, 1H), 7.31 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 7.39 (q, J = 7.0 Hz, 3H), 7.48 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.64 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.70 (t, J = 7.8 Hz, 3H), 7.86 (dd, J = 7.6, 3.7 Hz, 3H), 8.33 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 9.77 (d, J = 10.6 Hz, 1H). 13C NMR (101 MHz, DMSO) δ 172.47, 170.89, 170.52, 168.06, 155.22, 151.21, 143.82, 143.63, 141.25, 141.20, 140.66, 138.38, 133.29, 132.51, 128.86, 127.59, 127.03, 125.26, 125.19, 121.50, 120.04, 119.15, 117.08, 113.86, 88.17, 79.94, 77.61, 77.57, 73.12, 66.71, 65.72, 59.95, 56.51, 56.00, 51.60, 50.12, 48.98, 46.60, 37.67, 36.32, 35.13, 34.85, 33.26, 31.87, 29.64, 25.90, 18.07, 17.99, 14.98, 14.39, 13.03, 11.33。ＨＲＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ６３Ｈ７５ＣｌＮ６Ｏ１４ＳＮａの［Ｍ＋Ｎａ］＋計算値１２２９．４６４９；測定値１２２９．４６２２。
【０３２４】
ＦＭｏｃ−Ｄ−Ａｌａ−Ｌ−Ａｌａ−ＰＡＢ−ＤＭ１
【０３２５】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.72 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.12 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 1.15 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.24 (dd, J = 7.0, 3.7 Hz, 3H), 1.29 − 1.33 (m, 3H), 1.38 − 1.46 (m, 2H), 1.56 (d, J = 2.5 Hz, 3H), 2.02 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 2.32 − 2.41 (m, 1H), 2.59 − 2.64 (m, 1H), 2.67 (s, 3H), 2.78 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.06 (d, J = 1.4 Hz, 2H), 3.11 (s, 1H), 3.19 (s, 1H), 3.24 (s, 1H), 3.32 (s, 5H), 3.43 (dd, J = 12.3, 9.1 Hz, 1H), 3.55 −3.64 (m, 2H), 3.93 (s, 3H), 4.02 − 4.14 (m, 2H), 4.21 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 4.24 − 4.29 (m, 2H), 4.42 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 4.51 (dd, J = 11.9, 2.5 Hz, 1H), 5.29 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 5.54 (ddd, J = 13.7, 8.9, 3.9 Hz, 1H), 5.91 (s, 1H), 6.45 − 6.52 (m, 2H), 6.56 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 8.3, 2.6 Hz, 2H), 7.14 (dd, J = 8.1, 1.7 Hz, 1H), 7.32 (td, J = 7.5, 5.7, 3.9 Hz, 3H), 7.39 (q, J = 7.1 Hz, 3H), 7.49 (dd, J = 8.3, 5.3 Hz, 2H), 7.62 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.70 (td, J = 12.1, 10.2, 5.1 Hz, 2H), 7.87 (dd, J = 7.5, 3.5 Hz, 2H), 8.27 − 8.32 (m, 1H), 9.75 (d, J = 11.1 Hz, 1H).13C NMR (101 MHz, DMSO) δ 172.48, 172.43, 171.09, 170.89, 170.53, 168.08, 155.87, 155.22, 151.21, 143.84, 143.79, 143.71, 143.64, 141.23, 140.67, 138.34, 137.42, 133.35, 132.54, 129.40, 128.89, 128.85, 128.42, 127.61, 127.05, 125.26, 125.20, 121.53, 120.08, 119.15, 117.08, 113.91, 88.16, 82.95, 79.95, 77.60, 73.13, 66.72, 65.69, 59.98, 56.53, 56.08, 51.62, 50.10, 48.89, 46.60, 45.38, 37.67, 36.33, 35.15, 34.84, 33.27, 31.89, 29.66, 25.95, 18.12, 18.02, 14.99, 14.39, 13.04, 11.32。ＨＲＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ６３Ｈ７５ＣｌＮ６Ｏ１４ＳＮａの［Ｍ＋Ｎａ］＋計算値１２２９．４６４９；測定値１２２９．４６１５。
【０３２６】
ＦＭｏｃ−Ｄ−Ａｌａ−Ｄ−Ａｌａ−ＰＡＢ−ＤＭ１
【０３２７】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.76 (s, 3H), 1.12 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 1.16 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.21 − 1.26 (m, 6H), 1.31 (dd, J = 7.3, 3.0 Hz, 5H), 1.44 (dd, J = 15.3, 9.9 Hz, 2H), 1.57 (s, 3H), 2.03 (dd, J = 14.7, 2.4 Hz, 1H), 2.37 (ddd, J = 16.0, 7.6, 3.5 Hz, 1H), 2.67 (s, 3H), 2.78 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 3.07 (s, 3H), 3.13 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 3.24 (s, 3H), 3.37 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 3.47 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.55 − 3.66 (m, 2H), 3.93 (s, 3H), 4.02 − 4.14 (m, 3H), 4.19 − 4.30 (m, 4H), 4.42 (d, J = 9.4 Hz, 3H), 4.52 (dd, J = 11.9, 2.8 Hz, 1H), 5.30 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 5.56 (dd, J = 13.7, 9.0 Hz, 1H), 6.49 − 6.60 (m, 3H), 6.87 (s, 1H), 7.09 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.15 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.33 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 7.41 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.54 (dd, J = 8.0, 2.9 Hz, 3H), 7.72 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 7.89 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 8.10 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 9.89 (d, J = 11.6 Hz, 1H)。ＨＲＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ６３Ｈ７５ＣｌＮ６Ｏ１４ＳＮａの［Ｍ＋Ｎａ］＋計算値１２２９．４６４９；測定値１２２９．４５８４。
【０３２８】
【化３０２】
2014520156.tif 000304
（Ｈ−Ａｌａ−Ａｌａ−ＰＡＢ−ＤＭ１）および異性体を調製する一般手順：
【０３２９】
ＦＭｏｃ−Ｄ−Ａｌａ−Ｄ−Ａｌａ−ＰＡＢ−ＤＭ１（１２０ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（１．５ｍＬ）中に溶解させ、それに４−メチルモルホリン（２５０μＬ、２．５ｍｍｏｌ）を加え、反応物を周囲温度で２時間磁気撹拌した。後処理無しの混合物を、流速４０ｍＬ／分、２５０ｍｍ×３０ｍｍＣ１８カラム、勾配溶離を用いる分取ＨＰＬＣによって後処理無しで精製した。カラムを、カラムを、０．２％ギ酸含有脱イオン水および２０％アセトニトリルで、０分から５．０分の時点まで溶出させ、その後、５．０分から３０分の時点まで、９８％アセトニトリルの直線勾配で溶出させた。所望の生成物は２１分に溶出し、それを５０ｍＬフラスコ中に集め、それをドライアイス／アセトン浴中に置いて、溶媒を凍結させた。フラスコを浴から取り除き、凍結した溶媒を凍結乾燥によって除去して、８０ｍｇ（収率８２％）の所望の物質を白色固体として得た。
【０３３０】
Ｈ−Ｌ−Ａｌａ−Ｌ−Ａｌａ−ＰＡＢ−ＤＭ１
【０３３１】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.77 (s, 3H), 1.12 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 1.16 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.24 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 1.28 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.33 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.40 − 1.50 (m, 2H), 1.58 (s, 3H), 2.03 (dd, J = 14.5, 2.8 Hz, 1H), 2.37 (ddd, J = 16.1, 8.1, 5.8 Hz, 1H), 2.54 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 2.62 (dd, J = 13.8, 6.1 Hz, 1H), 2.67 (s, 3H), 2.68 − 2.75 (m, 1H), 2.78 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 2.86 (t, J = 4.8 Hz, 0H), 3.06 (s, 3H), 3.14 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 3.25 (s, 3H), 3.39 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 3.48 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 3.60 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 3.63 − 3.71 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 4.02 − 4.10 (m, 1H), 4.45 (t, J = 6.5 Hz, 1H), 4.51 (dd, J = 12.1, 2.8 Hz, 1H), 5.30 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 5.51 − 5.59 (m, 1H), 6.50 − 6.59 (m, 3H), 6.88 (s, 1H), 7.10 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.16 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.46 − 7.50 (m, 2H), 8.29 (s, 2H), 8.62 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 10.13 (s, 1H)。13C NMR (101 MHz, DMSO) δ 170.78, 170.62, 170.58, 170.47, 168.14, 165.07, 155.28, 151.27, 141.30, 141.27, 138.34, 137.63, 133.37, 132.60, 128.98, 128.52, 125.19, 121.63, 119.13, 117.16, 113.94, 88.22, 80.01, 77.67, 73.19, 66.79, 64.39, 60.03, 56.57, 56.13, 51.69, 49.23, 48.30, 45.46, 43.26, 37.73, 36.38, 35.19, 34.91, 33.39, 31.96, 29.72, 26.04, 18.23, 18.00, 17.96, 15.05, 14.43, 13.09, 11.38。ＨＲＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ４８Ｈ６６ＣｌＮ６Ｏ１２Ｓの［Ｍ＋Ｈ］＋計算値９８５．４１４８；測定値９８５．４１３１。
【０３３２】
Ｈ−Ｌ−Ａｌａ−Ｄ−Ａｌａ−ＰＡＢ−ＤＭ１
【０３３３】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.76 (s, 3H), 1.12 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 1.16 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.21 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.32 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.38 − 1.50 (m, 2H), 1.58 (s, 3H), 2.03 (dd, J = 14.4, 2.9 Hz, 1H), 2.38 (ddd, J = 16.0, 8.1, 5.9 Hz,1H), 2.54 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 2.58 − 2.8 (m, 1H), 2.67 (s, 3H), 2.79 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.07 (s, 3H), 3.14 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 3.25 (s, 3H), 3.38 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 3.48 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 3.48 − 3.60 (m, 2H), 3.60 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 4.01 − 4.12 (m, 1H), 4.13-4.38 (m, 2H), 4.43 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.52 (dd, J = 11.9, 2.8 Hz, 1H), 5.30 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 5.56 (dd, J = 13.5, 9.2 Hz, 1H), 6.48 − 6.61 (m, 3H), 6.89 (s, 1H), 7.10 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.16 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 2H), 8.43 (s, 1H), 8.45 − 8.55 (m, 1H), 10.14 (s, 1H)。13C NMR (101 MHz, DMSO) δ173.48, 171.02, 170.58, 170.55, 168.11, 155.27, 151.27, 141.26, 138.32, 137.57, 133.33, 132.58, 128.91, 128.47, 125.15, 121.59, 119.24, 117.14, 113.90, 88.22, 79.99, 77.63, 73.17, 66.77, 66.27, 60.00, 56.55, 56.11, 51.66, 49.39, 48.96, 45.44, 44.99, 37.71, 36.36, 35.17, 34.88, 33.36, 31.92, 29.70, 25.97, 20.05, 18.48, 15.03, 14.40, 13.06, 11.38。ＨＲＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ４８Ｈ６６ＣｌＮ６Ｏ１２Ｓの［Ｍ＋Ｈ］＋計算値９８５．４１４８；測定値９８５．４１３４。
【０３３４】
Ｈ−Ｄ−Ａｌａ−Ｌ−Ａｌａ−ＰＡＢ−ＤＭ１
【０３３５】
ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ４８Ｈ６６ＣｌＮ６Ｏ１２Ｓの［Ｍ＋Ｈ］＋計算値９８４．４；測定値９８４．２。
【０３３６】
Ｈ−Ｄ−Ａｌａ−Ｄ−Ａｌａ−ＰＡＢ−ＤＭ１
【０３３７】
ＨＲＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ４８Ｈ６５ＣｌＮ６Ｏ１２ＳＮａの［Ｍ＋Ｈ］＋計算値１００７．３９６８；測定値１００７．３９３８。
【０３３８】
【化３０３】
2014520156.tif 000305
（ＳＰＤＢ−Ａｌａ−Ａｌａ−ＰＡＢ−ＤＭ１）および異性体を調製するための一般手順
【０３３９】
Ｈ−Ｌ−Ａｌａ−Ｌ−Ａｌａ−ＰＡＢ−ＤＭ１化合物（６４ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）を、ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中に溶解させ、それぞれにＳＰＤＢ（５０ｍｇ、０．１５３ｍｍｏｌ）を加えた。１時間磁気撹拌した後、試料を、流速４０ｍＬ／分、２５０ｍｍ×３０ｍｍＣ１８カラム、勾配溶離を用いる分取ＨＰＬＣによって後処理無しで精製した。カラムを、０．２％ギ酸含有脱イオン水および２０％アセトニトリルで、０分から４．０分の時点まで溶出させ、その後、４．０分から２１分の時点まで、９５％アセトニトリルまでの直線勾配で溶出させた。１７分に溶出した所望の生成物を５０ｍＬフラスコ中に集め、ドライアイスアセトン浴中にフラスコを置くことにより内容物を凍結した。次に凍結した溶媒を凍結乾燥によって除去して、６８ｍｇ（収率８５％）の所望の生成物を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.77 (s, 3H), 1.12 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 1.16 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.20 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.30 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.40 − 1.50 (m, 3H), 1.58 (s, 3H), 1.86 (p, J = 7.2 Hz, 2H), 2.03 (dd, J = 14.4, 2.9 Hz, 1H), 2.27 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.38 (ddd, J = 16.2, 8.2, 5.9 Hz, 1H), 2.62 (dd, J = 14.8, 7.1 Hz, 2H), 2.67 (s, 3H), 2.70 − 2.77 (m, 2H), 2.79 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 2.83 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 3.07 (s, 3H), 3.13 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 3.25 (s, 3H), 3.38 (d, J = 12.3 Hz, 2H), 3.48 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 3.55 − 3.66 (m, 2H), 3.93 (s, 3H), 4.02 − 4.12 (m, 1H), 4.25 (p, J = 7.0 Hz, 1H), 4.38 (p, J = 7.0 Hz, 1H), 4.52 (dd, J = 11.9, 2.9 Hz, 1H), 5.27 − 5.34 (m, 1H), 5.56 (dd, J = 13.6, 9.0 Hz, 1H), 5.93 (s, 1H), 6.49 − 6.64 (m, 2H), 6.87 (s, 1H), 7.09 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.15 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.21 (ddd, J = 7.0, 4.7, 1.2 Hz, 1H), 7.48 − 7.53 (m, 2H), 7.73 − 7.84 (m, 2H), 8.10 (dd, J = 7.1, 3.6 Hz, 2H), 8.41 − 8.47 (m, 1H), 9.85 (s, 1H)。13C NMR (101 MHz, DMSO) δ 172.43, 171.75, 170.93, 170.56, 168.10, 159.28, 155.25, 151.24, 149.50, 141.25, 138.33, 137.69, 137.45, 133.33, 132.59, 128.86, 128.46, 125.14, 121.57, 121.04, 119.21, 119.09, 117.12, 113.89, 88.20, 79.99, 77.63, 73.16, 66.76, 60.00, 56.53, 56.10, 51.65, 48.96, 48.92, 48.74, 45.43, 37.70, 37.38, 36.35, 35.17, 34.87, 33.33, 33.28, 31.92, 29.69, 25.98, 24.51, 17.89, 17.53, 15.02, 14.41, 13.06, 11.37。ＨＲＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ５７Ｈ７４ＣｌＮ７Ｏ１３Ｓ３Ｎａの［Ｍ＋Ｈ］＋計算値１２１８．４０９３；測定値１２１８．４０６２。
【０３４０】
ＳＰＤＢ−Ｌ−Ａｌａ−Ｄ−Ａｌａ−ＰＡＢ−ＤＭ１
【０３４１】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.76 (s, 3H), 1.12 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 1.16 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.20 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.24 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 1.31 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.39 − 1.51 (m, 3H), 1.58 (d, J = 5.7 Hz, 3H), 1.86 (p, J = 7.2 Hz, 3H), 2.00 − 2.08 (m, 1H), 2.27 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.38 (ddd, J = 15.8, 8.0, 5.8 Hz, 1H), 2.63 (dd, J = 13.8, 6.4 Hz, 1H), 2.67 (s, 3H), 2.76 − 2.86 (m, 4H), 3.07 (s, 3H), 3.24 (s, 3H), 3.48 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 3.54 − 3.66 (m, 2H), 3.93 (s, 3H), 4.02 − 4.11 (m, 1H), 4.22 (dt, J = 13.9, 6.8 Hz, 1H), 4.32 − 4.40 (m, 1H), 4.52 (dd, J = 11.9, 2.9 Hz, 1H), 5.31 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 5.56 (dd, J = 13.7, 9.0 Hz, 1H), 5.93 (s, 1H), 6.48 − 6.61 (m, 2H), 6.89 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 8.6, 2.1 Hz, 2H), 7.18 − 7.25 (m, 1H), 7.56 (m, 2H), 7.70 − 7.83 (m, 2H), 8.21 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 8.38 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.41 − 8.46 (m, 1H), 9.68 (s, 1H)。13C NMR (101 MHz, DMSO) δ 172.43, 171.75, 170.93, 170.56, 168.10, 159.28, 155.25, 151.24, 149.50, 141.25, 138.33, 137.69, 137.45, 133.33, 132.59, 128.86, 128.46, 125.14, 121.57, 121.04, 119.21, 119.09, 117.12, 113.89, 88.20, 79.99, 77.63, 73.16, 66.76, 60.00, 56.53, 56.10, 51.65, 48.96, 48.92, 48.74, 45.43, 37.70, 37.38, 36.35, 35.17, 34.87, 33.33, 33.28, 31.92, 29.69, 25.98, 24.51, 17.89, 17.53, 15.02, 14.41, 13.06, 11.37。ＨＲＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ５７Ｈ７４ＣｌＮ７Ｏ１３Ｓ３Ｎａの［Ｍ＋Ｈ］＋計算値１２１８．４０９３；測定値１２１８．４０５８。
【０３４２】
ＳＰＤＢ−Ｄ−Ａｌａ−Ｌ−Ａｌａ−ＰＡＢ−ＤＭ１
【０３４３】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.76 (s, 3H), 1.12 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.16 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.20 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.22 − 1.27 (m, 1H), 1.31 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.40 − 1.50 (m, 2H), 1.57 (s, 3H), 1.85 (p, J = 7.3 Hz, 2H), 2.03 (dd, J = 14.4, 2.9 Hz, 1H), 2.27 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.32 − 2.44 (m, 1H), 2.63 (dd, J = 13.7, 6.5 Hz, 1H), 2.67 (s, 3H), 2.69 − 2.77 (m, 1H), 2.80 (td, J = 9.5, 8.8, 4.1 Hz, 3H), 3.07 (s, 3H), 3.12 (dd, J = 12.9, 4.1 Hz, 1H), 3.24 (s, 3H), 3.48 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 3.54 − 3.66 (m, 2H), 3.93 (s, 3H), 4.02 − 4.11 (m, 1H), 4.22 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 4.36 (td, J = 7.4, 1.6 Hz, 1H), 4.52 (dd, J = 11.9, 2.9 Hz, 1H), 5.30 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 5.56 (dd, J = 13.4, 9.1 Hz, 1H), 5.93 (s, 1H), 6.48 − 6.54 (m, 2H), 6.57 (d, J = 11.3 Hz, 2H), 6.87 (s, 1H), 7.10 (dd, J = 8.6, 2.1 Hz, 2H), 7.12 − 7.17 (m, 1H), 7.20 (dd, J = 7.2, 4.8 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 8.5, 2.6 Hz, 2H), 7.70 − 7.83 (m, 2H), 8.22 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 8.38 (dd, J = 7.6, 3.9 Hz, 1H), 8.41 − 8.45 (m, 1H), 9.69 (d, J = 3.5 Hz, 1H)。13C NMR (101 MHz, DMSO) δ 172.44, 172.42, 171.75, 170.95, 170.59, 170.56, 168.11, 159.28, 155.25, 151.24, 149.51, 141.26, 138.33, 137.71, 137.47, 133.35, 133.34, 132.59, 128.89, 128.87, 128.47, 125.15, 121.58, 121.06, 119.22, 119.10, 117.13, 113.90, 88.20, 79.99, 77.64, 73.16, 66.77, 60.01, 56.54, 56.11, 51.65, 48.96, 48.93, 48.74, 45.43, 37.70, 37.38, 36.35, 35.18, 34.87, 33.34, 33.29, 31.92, 29.69, 26.00, 24.51, 17.90, 17.54, 15.03, 14.41, 13.06, 11.37。ＨＲＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ５７Ｈ７４ＣｌＮ７Ｏ１３Ｓ３Ｎａの［Ｍ＋Ｈ］＋計算値１２１８．４０９３；測定値１２１８．４０６２。
【０３４４】
ＳＰＤＢ−Ｄ−Ａｌａ−Ｄ−Ａｌａ−ＰＡＢ−ＤＭ１
【０３４５】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.76 (s, 3H), 1.12 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 1.16 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.20 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.30 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.44 (dd, J = 15.0, 8.8 Hz, 2H), 1.57 (s, 3H), 1.79 − 1.92 (m, 2H), 2.03 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 2.26 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.31 − 2.43 (m, 1H), 2.67 (s, 5H), 2.75 − 2.89 (m, 4H), 3.07 (s, 3H), 3.13 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 3.24 (s, 3H), 3.48 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.60 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 3.93 (s, 3H), 4.06 (t, J = 10.5 Hz, 1H), 4.19 − 4.29 (m, 1H), 4.31 − 4.43 (m, 1H), 4.51 (dd, J = 12.0, 2.6 Hz, 1H), 5.30 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 5.55 (dd, J = 13.5, 9.7 Hz, 1H), 5.92 (s, 1H), 6.47 − 6.61 (m, 3H), 6.87 (s, 1H), 7.09 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.15 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.22 (ddd, J = 7.2, 4.8, 1.2 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.72 − 7.86 (m, 2H), 8.09 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 8.42 − 8.50 (m, 1H), 9.82 (s, 1H)。ＨＲＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ５７Ｈ７４ＣｌＮ７Ｏ１３Ｓ３Ｎａの［Ｍ＋Ｈ］＋計算値１２１８．４０９３；測定値１２１８．４０６１。
【０３４６】
【化３０４】
2014520156.tif 000306
（ＨＳ−Ｄ−Ａｌａ−Ｄ−Ａｌａ−ＰＡＢ−ＤＭ１）および異性体を調製する一般手順：
【０３４７】
ジメチルスルホキシド（３５０μＬ）中のＳＰＤＢ−Ｄ−Ａｌａ−Ｄ−Ａｌａ−ＰＡＢ−ＤＭ１（６５ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）に、５０ｍＭのリン酸カリウム緩衝液（ｐＨ７．４）（１００μＬ）を加え、続いてジチオスレイトール（ＤＴＴ、３５ｍｇ、０．２２７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１時間磁気撹拌し、次に流速４０ｍＬ／分、２５０ｍｍ×３０ｍｍＣ１８カラム、勾配溶離を用いる分取ＨＰＬＣによって後処理無しで精製した。カラムを、０．２％ギ酸含有脱イオン水および２０％アセトニトリルで、０分から４．０分の時点まで溶出させ、その後、４．０分から２１分の時点まで、９５％アセトニトリルまでの直線勾配で溶出させた。所望の生成物は１６分に溶出し、それを５０ｍＬフラスコ中に集めた。フラスコをドライアイスアセトン浴中に素早く置き、内容物が凍結した後、凍結した溶媒を凍結乾燥によって真空下で除去して、４０ｍｇ（収率６７％）の所望の生成物を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.69 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 3.78 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 3.89 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 4.23 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 4.29 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 4.42 (d, J = 4.3 Hz, 2H), 5.10 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.32 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 7.41 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 7.55 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.57 − 7.64 (m, 1H), 7.71 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.89 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 8.24 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 9.76 (s, 1H)。ＨＲＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ５２Ｈ７１ＣｌＮ６Ｏ１３Ｓ２Ｎａの［Ｍ＋Ｈ］＋計算値１１０９．４１０７；測定値１１０９．４０７３。
【０３４８】
ＨＳ−Ｌ−Ａｌａ−Ｌ−Ａｌａ−ＰＡＢ−ＤＭ１
【０３４９】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.77 (s, 3H), 1.12 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 1.16 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.21 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.31 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.44 (td, J = 10.5, 9.9, 4.8 Hz, 2H), 1.58 (s, 3H), 1.76 (p, J = 7.2 Hz, 2H), 2.03 (dd, J = 14.4, 2.7 Hz, 1H), 2.19 − 2.28 (m, 3H), 2.38 (ddd, J = 15.9, 8.1, 5.9 Hz, 1H), 2.43 − 2.48 (m, 1H), 2.62 (q, J = 7.8, 6.5 Hz, 1H), 2.67 (s, 3H), 2.79 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.07 (s, 3H), 3.13 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 3.25 (s, 3H), 3.30 − 3.42 (m, 3H), 3.48 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.54 − 3.66 (m, 2H), 3.94 (s, 3H), 4.02 − 4.12 (m, 1H), 4.27 (p, J = 7.1 Hz, 1H), 4.38 (p, J = 7.1 Hz, 1H), 4.52 (dd, J = 11.9, 2.8 Hz, 1H), 5.31 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 5.56 (dd, J = 13.5, 9.1 Hz, 1H), 5.92 (s, 1H), 6.48 − 6.60 (m, 3H), 6.87 (s, 1H), 7.09 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.15 (s, 1H), 7.50 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 8.08 (dd, J = 10.2, 7.1 Hz, 2H), 9.85 (s, 1H)。13C NMR (101 MHz, DMSO) δ172.23, 171.71, 171.00, 170.57, 170.54, 168.09, 155.25, 151.23, 141.26, 141.23, 138.30, 137.59, 133.22, 132.58, 128.92, 128.45, 125.14, 121.58, 119.03, 117.14, 113.89, 88.20, 79.98, 77.63, 73.15, 66.76, 59.98, 56.53, 56.10, 51.64, 48.94, 48.27, 45.42, 37.70, 36.34, 35.17, 34.88, 33.68, 33.33, 31.91, 29.68, 29.52, 25.97, 23.44, 18.04, 17.90, 15.02, 14.40, 13.05, 11.37。ＨＲＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ５２Ｈ７１ＣｌＮ６Ｏ１３Ｓ２Ｎａの［Ｍ＋Ｈ］＋計算値１１０９．４１０７；測定値１１０９．４０８２。
【０３５０】
ＨＳ−Ｌ−Ａｌａ−Ｄ−Ａｌａ−ＰＡＢ−ＤＭ１
【０３５１】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.76 (s, 3H), 1.12 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 1.16 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.21 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.31 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.39 − 1.50 (m, 2H), 1.58 (s, 3H), 1.75 (p, J = 7.2 Hz, 2H), 2.03 (dd, J = 14.4, 2.8 Hz, 1H), 2.19 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 2.24 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.33 − 2568 (m, 3H), 2.59 − 2.71 (m, 1H), 2.79 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 3.08 (s, 3H), 3.12 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 3.25 (s, 3H), 3.32 − 3.42 (m, 2H), 3.48 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.54 − 3.66 (m, 2H), 3.93 (s, 3H), 4.06 (t, J = 11.4 Hz, 1H), 4.23 (p, J = 6.9 Hz, 1H), 4.36 (p, J = 7.2 Hz, 1H), 4.52 (dd, J = 11.9, 2.9 Hz, 1H), 5.30 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 5.56 (dd, J = 13.5, 9.2 Hz, 1H), 5.92 (s, 1H), 6.48 − 6.54 (m, 2H), 6.56 (s, 2H), 6.87 (s, 1H), 7.10 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.12 − 7.17 (m, 1H), 7.56 (dd, J = 8.6, 2.6 Hz, 2H), 8.18 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 8.36 (t, J = 6.5 Hz, 1H), 9.68 (s, 1H)。13C NMR (101 MHz, DMSO) δ 172.48, 172.01, 171.99, 170.93, 170.55, 168.09, 155.25, 151.23, 141.25, 138.34, 137.45, 133.32, 132.59, 128.87, 128.84, 128.44, 125.12, 121.57, 119.23, 117.13, 113.88, 88.22, 79.98, 77.62, 73.16, 66.76, 59.98, 56.52, 56.10, 51.64, 48.95, 48.74, 45.43, 37.71, 36.35, 35.17, 34.86, 33.45, 33.34, 31.91, 29.68, 29.50, 25.96, 23.39, 17.89, 17.53, 15.02, 14.40, 13.06, 11.38。ＨＲＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ５２Ｈ７１ＣｌＮ６Ｏ１３Ｓ２Ｎａの［Ｍ＋Ｈ］＋計算値１１０９．４１０７；測定値１１０９．４０７８。
【０３５２】
ＨＳ−Ｄ−Ａｌａ−Ｌ−Ａｌａ−ＰＡＢ−ＤＭ１
【０３５３】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.77 (s, 3H), 1.12 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.16 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.21 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.31 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.44 (td, J = 10.7, 9.9, 5.6 Hz, 2H), 1.58 (s, 3H), 1.75 (p, J = 7.1 Hz, 2H), 2.03 (dd, J = 14.5, 2.9 Hz, 1H), 2.24 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.31 − 2.49 (m, 2H), 2.58 − 2.72 (m, 1H), 2.67 (s, 3H), 2.78 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.07 (s, 3H), 3.09 −3.16 (m, 2H), 3.25 (s, 3H), 3.36-3.43 (m, 3H), 3.48 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.53-3.67 (m, 2H), 3.93 (s, 3H), 4.01 − 4.12 (m, 1H), 4.24 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 4.36 (qd, J = 7.8, 5.9 Hz, 1H), 4.52 (dd, J = 12.0, 2.9 Hz, 1H), 5.30 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 5.56 (dd, J = 13.4, 9.0 Hz, 1H), 5.92 (s, 1H), 6.47 − 6.61 (m, 4H), 6.87 (s, 1H), 7.10 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 2H), 7.14 − 7.18 (m, 1H), 7.56 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 2H), 8.17 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 8.36 (dd, J = 7.5, 5.1 Hz, 1H), 9.68 (d, J = 4.7 Hz, 1H)。13C NMR (101 MHz, DMSO) δ 172.42, 171.95, 170.91, 170.53, 168.08, 155.23, 151.20, 141.23, 138.31, 137.42, 133.35, 132.56, 128.86, 128.44, 125.11, 121.56, 119.20, 117.10, 113.88, 99.50, 88.19, 79.96, 77.61, 73.14, 66.74, 59.98, 56.52, 56.09, 51.62, 48.91, 48.68, 37.68, 35.17, 34.83, 33.44, 31.91, 29.67, 29.48, 25.98, 23.36, 17.90, 17.56, 15.01, 14.39, 13.04, 11.35。ＨＲＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ５２Ｈ７１ＣｌＮ６Ｏ１３Ｓ２Ｎａの［Ｍ＋Ｈ］＋計算値１１０９．４１０７；測定値１１０９．４０７８。
【０３５４】
ＨＳ−Ｄ−Ａｌａ−Ｄ−Ａｌａ−ＰＡＢ−ＤＭ１
【０３５５】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.69 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 3.78 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 3.89 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 4.23 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 4.29 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 4.42 (d, J = 4.3 Hz, 2H), 5.10 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.32 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 7.41 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 7.55 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.57 − 7.64 (m, 1H), 7.71 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.89 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 8.24 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 9.76 (s, 1H)。ＨＲＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ５２Ｈ７１ＣｌＮ６Ｏ１３Ｓ２Ｎａの［Ｍ＋Ｈ］＋計算値１１０９．４１０７；測定値１１０９．４０７３。
【０３５６】
実施例１１．  結合体の調製
ｈｕＭＬ６６−３ａ結合体の調製
ジメチルアセトアミド中のスルホ−ＧＭＢＳリンカー（１ａ、ピアス社から入手）の２２ｍＭ原液およびジメチルアセトアミド中の化合物２の３．７ｍＭ原液を調製した。リンカー（１．５ｍＭ）およびメイタンシノイドチオール（２．０ｍＭ）を、６０％のジメチルアセトアミド、４０％の１０ｍＭコハク酸塩（ｐＨ５）中で、周囲温度で５分間、反応させた。リンカー上のマレイミド基の完全な反応に相当する、ＵＶ−ＶＩＳスペクトルにおける約２９０ｎｍ吸光度の消失により、チオエーテル形成を確認した。
【０３５７】
８モル当量のｉｎ  ｓｉｔｕで調製された化合物４０の、５０ｍＭのＥＰＰＳ（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−プロパンスルホン酸）（ｐＨ８）中で緩衝された１０ｍｇのｈｕＭＬ６６抗体（２．５ｍｇ／ｍｌ）への添加を、１０％の最終ジメチルアセトアミド（ｖ／ｖ）で行った。反応を室温で一晩進め、続いてＰＢＳ（ｐＨ７．４）中で平衡化したＮＡＰカラム（Ｉｌｌｕｓｔｒａ  Ｓｅｐｈａｄｅｘ  Ｇ−２５  ＤＮＡ  Ｇｒａｄｅ、ＧＥヘルスケア社）において脱塩し、非結合のメイタンシノイドを除去した。次に、結合体の１０ｍＭヒスチジン、２５０ｍＭグリシン、１％スクロース（ｐＨ５．５）への透析を、Ｓｌｉｄｅ−ａ−Ｌｙｚｅｒ透析用カセット（サーモサイエンティフィック社、２０，０００ＭＷＣＯ）を用いて４℃で行った。
【０３５８】
精製した結合体は、抗体あたり平均４．５個の連結したメイタンシノイド分子（５に対してはε２５２ｎｍ＝３３，８７４ｃｍ−１Ｍ−１およびε２８０ｎｍ＝９２３０ｃｍ−１Ｍ−１、並びにｈｕＭＬ６６抗体に対してはε２８０ｎｍ＝２０５，５２０ｃｍ−１Ｍ−１およびε２５２ｎｍ＝７２，７５４ｃｍ−１Ｍ−１のモル吸光係数を用いるＵＶ−ＶＩＳによって）、９７％の単量体（分子ふるいクロマトグラフィーによって）、１．４％の非結合型メイタンシノイド（ＨＩＳＥＰ混合モードクロマトグラフィーによって）、１．１ｍｇ／ｍｌの最終タンパク質濃度、および６６％の全体のタンパク質収率を有することが分かった。
【０３５９】
ｈｕＣ２４２−３ｂの調製
ジメチルアセトアミド中のＳＭＣＣリンカー（ピアス社）の１８ｍＭ原液およびジメチルアセトアミド中の２の３．５ｍＭ原液を調製した。リンカー（１．５ｍＭ）およびメイタンシノイドチオール（２．０ｍＭ）を、６０％のジメチルアセトアミド、４０％の１０ｍＭコハク酸塩（ｐＨ５）中で、室温で５分間反応させた。リンカー上のマレイミド基の完全な反応に相当する、ＵＶ−ＶＩＳスペクトルにおける約３０２ｎｍ吸光度の消失により、チオエーテル形成を確認した。
【０３６０】
８モル当量のｉｎ  ｓｉｔｕで調製された化合物４１の、５０ｍＭのＥＰＰＳ（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−プロパンスルホン酸）（ｐＨ８）中で緩衝された１０ｍｇのｈｕＣ２４２抗体（２．５ｍｇ／ｍｌ）への添加を、２０％の最終ジメチルアセトアミド（ｖ／ｖ）で行った。反応を室温で一晩進め、続いてＰＢＳ（ｐＨ７．４）中で平衡化したＮＡＰカラム（Ｉｌｌｕｓｔｒａ  Ｓｅｐｈａｄｅｘ  Ｇ−２５  ＤＮＡ  Ｇｒａｄｅ、ＧＥヘルスケア社）において脱塩し、非結合のメイタンシノイドを除去した。次に、結合体の１０ｍＭヒスチジン、２５０ｍＭグリシン、１％スクロース（ｐＨ５．５）への透析を、Ｓｌｉｄｅ−ａ−Ｌｙｚｅｒ透析用カセット（サーモサイエンティフィック社、２０，０００ＭＷＣＯ）を用いて４℃で行った。
【０３６１】
精製した結合体は、抗体あたり平均３．３個の連結したメイタンシノイド分子（化合物５に対してはε２５２ｎｍ＝３３，８７４ｃｍ−１Ｍ−１およびε２８０ｎｍ＝９２３０ｃｍ−１Ｍ−１、並びにｈｕＭＬ６６抗体に対してはε２８０ｎｍ＝２１７,５６０ｃｍ−１Ｍ−１およびε２５２ｎｍ＝８０,０６２ｃｍ−１Ｍ−１のモル吸光係数を用いるＵＶ−ＶＩＳによって）、９５％の単量体（分子ふるいクロマトグラフィーによって）、１％未満の非結合型メイタンシノイド（ＨＩＳＥＰ混合モードクロマトグラフィーによって）、０.９ｍｇ／ｍｌの最終タンパク質濃度、および５４％の全体のタンパク質収率を有することが分かった。
【０３６２】
ｈｕＥＧＦＲ−７Ｒ−３ａの調製
ジメチルアセトアミド中のスルホ−ＧＭＢＳリンカー（ピアス社）の２０ｍＭ原液およびジメチルアセトアミド中のＨＳ−ＶＣ−ＰＡＢ−ＤＭ１の２．３ｍＭ原液を調製した。リンカー（１．５ｍＭ）およびメイタンシノイドチオール（２．０ｍＭ）を、６０％のジメチルアセトアミド、４０％の１０ｍＭコハク酸塩（ｐＨ５）中で、室温で５分間反応させた。リンカー上のマレイミド基の完全な反応に相当する、ＵＶ−ＶＩＳスペクトルにおける約２９０ｎｍ吸光度の消失により、チオエーテル形成を確認した。
【０３６３】
６モル当量（リンカーに基づいて）のｉｎ  ｓｉｔｕで調製された８９の、５０ｍＭのＥＰＰＳ（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−プロパンスルホン酸）（ｐＨ８）中で緩衝された７．５ｍｇのｈｕＥＧＦＲ−７Ｒ抗体（２．５ｍｇ／ｍｌ）への添加を、１５％の最終ジメチルアセトアミド（ｖ／ｖ）で行った。反応を室温で４時間進め、続いてＰＢＳ（ｐＨ７．４）中で平衡化したＮＡＰカラム（Ｉｌｌｕｓｔｒａ  Ｓｅｐｈａｄｅｘ  Ｇ−２５  ＤＮＡ  Ｇｒａｄｅ、ＧＥヘルスケア社）において脱塩し、非結合のメイタンシノイドを除去した。次に、結合体の１０ｍＭコハク酸塩、２５０ｍＭグリシン、０．５％スクロース、０．０１％ＴＷＥＥＮ−２０（ｐＨ５．５）への透析を、Ｓｌｉｄｅ−ａ−Ｌｙｚｅｒ透析用カセット（サーモサイエンティフィック社、２０，０００ＭＷＣＯ）を用いて４℃で行った。
【０３６４】
精製した結合体は、抗体あたり平均４．２個の連結したメイタンシノイド分子（５に対しては２５２εｎｍ＝３３，８７４ｃｍ−１Ｍ−１およびε２８０ｎｍ＝９２３０ｃｍ−１Ｍ−１、並びにｈｕＭＬ６６抗体に対してはε２８０ｎｍ＝２１３，４４５ｃｍ−１Ｍ−１およびε２５２ｎｍ＝７２，５２１ｃｍ−１Ｍ−１のモル吸光係数を用いるＵＶ−ＶＩＳによって）、９５．５％の単量体（分子ふるいクロマトグラフィーによって）、１．４％の非結合型メイタンシノイド（ＨＩＳＥＰ混合モードクロマトグラフィーによって）、０．９６ｍｇ／ｍｌの最終タンパク質濃度、および６０％の全体のタンパク質収率を有することが分かった。
【０３６５】
実施例１２．  カテプシンＢによるｈｕＣ２４２−３ｂ結合体のＩｎ  ｖｉｔｒｏでの切断
ｈｕＣ２４２−３ｂ結合体（４．６μＭ）を、０．６ｍＭのＣａＣｌ２／ＭｇＣｌ２および２ｍＭのＤＴＴ（ジチオスレイトール）を含有する緩衝液（ｐＨ６．０）中０．９μＭのカテプシンＢ（ウシ脾臓；ＥＭＤバイオサイエンス社（EMD Biosciences））と共に、３７℃でインキュベートした。種々の時点（０、１、３、８、１７、および２６時間）で１００μｌの一定分量を取り、混合モードクロマトグラフィー法（Fleming, et al, Analytical Biochemistry, 2005, 340, 272）を用いて遊離型メイタンシノイドを定量した。簡潔に説明すると、抗体−ＤＭ１結合体を分析するために、ＨＩＳＥＰ遮蔽疎水性相カラム（５μｍ粒径、４．６×２５０ｍｍ長、スペルコ社（Ｓｕｐｅｌｃｏ）、米国ペンシルバニア州ベルフォンテ）を用いた。検出は２５２ｎｍおよび２８０ｎｍ（ＰＤＡスペクトルから抽出）であった。流速は０．７ｍｌ／分であった。移動相Ａは１００ｍＭ酢酸アンモニウム（ｐＨ７．０）から成った。移動相Ｂは１００％アセトニトリルであった。カラムは２５％Ｂで平衡化し、次に試料注入後に、２５分間に亘る４０％Ｂへの直線勾配にかけた。インタクトな結合体は２〜５分の間に溶出するが、単独で放出された代謝産物５は、２１分の滞留時間で検出された。続く質量分析による２１分のピーク画分の解析は、Ｃ４２Ｈ５５ＣｌＮ４Ｏ１０Ｓの（Ｍ＋Ｎａ）＋に相当する、８６５ｍ／ｚの主要イオンを示した。合成された化合物５は、この代謝産物と同じ滞留時間および質量スペクトルを有していた。
【０３６６】
実施例１３．  腫瘍細胞に対するｉｎ  ｖｉｔｒｏ細胞傷害性アッセイ
本発明のリンカーの活性を、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ細胞毒性アッセイにおいて、抗ヒトＥＧＦＲ抗体（ｈｕＥＧＦＲ−７Ｒ（２０１０年１０月２９日に出願された米国特許仮出願第６１／４０８，４９７号、および２０１１年４月１９日に出願された同第６１／４７７，０８６号を参照））を用いて試験した。簡潔に説明すると、標的細胞を、１０％ＦＢＳを含有する１００μＬの完全ＲＰＭＩ培地中、１，５００〜３，０００細胞／ウェルで播種した。５倍の希釈系列を用いて被験物質を完全ＲＰＭＩ培地中で希釈し、１００μＬを各ウェルに添加した。最終濃度は、典型的には、３×１０−８Ｍ〜８×１０−１４Ｍの範囲であった。細胞を、加湿した５％ＣＯ２恒温器中３７℃で５日間インキュベートした。残存細胞の生存率を比色ＷＳＴ−８アッセイで決定し、４５０ｎｍでの吸光度（Ａ４５０）をマルチウェルプレートリーダーで測定した。生存率を、各々の処理試料群の値を無処理対照群の平均値で除算することにより算出した。生存率の値を、各処理について、片対数プロットにおいて、抗体−結合体の濃度に対してプロットした。本発明の抗体−メイタンシノイド結合体のｉｎ  ｖｉｔｒｏ細胞毒性を、裸抗体の活性と比較した。典型的細胞毒性アッセイから得られた結果を、図１４に示す。
【０３６７】
細胞あたり０．４５７×１０６個のＥＧＦＲ抗原（ＡＢＣ）を発現したＯＳＣ−１９頭頸部扁平上皮癌（ＳＣＣＨＮ）細胞株（図１４Ａ）では、メイタンシノイド結合体はｈｕＥＧＦＲ−７Ｒ裸抗体の抗腫瘍活性を有意に増強した。
【０３６８】
同様に、それぞれ１×１０６および０．１６２×１０６ＡＢＣを発現したＣＡ−９２２およびＳＡＳ  ＳＣＣＨＮ細胞株（図１４Ｂおよび１４Ｃ）では、３ａリンカーを有するｈｕＥＧＦＲ−７Ｒ  結合体は、それぞれ０．０３４ｎＭおよび０．０８６ｎＭのＥＣ５０をもって極めて強力であった。４９，０００ＡＢＣを発現したＨ１９７５非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）等の、前記抗原を低発現する細胞株（図１４Ｄ）においてさえ、ｈｕＥＧＦＲ−７Ｒ−３ａ結合体は０．１８ｎＭのＥＣ５０をもって非常に強力であった。総じて、これらの結果は、他のメイタンシノイド結合体に対して比較的耐性があるＳＣＣＨＮおよびＮＳＣＬＣ癌細胞株において、３ａリンカーが極めて強力であることを示している。
【０３６９】
実施例１４．  非天然アミノ酸リンカーを有する結合体のｉｎ  ｖｉｔｒｏ細胞傷害性アッセイ
ＥＧＦＲ−７Ｒ−Ａｌａ−Ａｌａ−ＰＡＢ−ＤＭ１（ＥＧＦＲ−７Ｒ−３ｃ）結合体のｉｎ  ｖｉｔｒｏでの細胞毒性を、ＥＧＦＲ−７Ｒ−３ａおよびＥＧＦＲ−７Ｒ−ＳＰＤＢ−ＤＭ４結合体のそれと比較した。図２６Ａ〜２６Ｆは、立体化学が作用強度に確かにある程度影響を与えるようであること、および（Ｌ，Ｌ）異性体が最も強力であり、続いて（Ｄ，Ｌ）異性体、次に（Ｌ，Ｄ）異性体、そして最後に（Ｄ，Ｄ）異性体であるようであることを示している。
【０３７０】
Ｄ−アミノ酸を含むペプチドリンカー、およびＬ異性体のみを含むが天然または非天然の側鎖を含まないペプチドリンカーは、ｉｎ  ｖｉｖｏでより耐性が高い場合がある。従って、そのようなリンカーを有する結合体は、向上した耐容性を有し得るが、一方で、ｍＡｂ−Ｌ−Ａｌａ−Ｌ−Ａｌａ−ＰＡＢ−ＤＭ１またはｍＡｂ−Ｌ−Ｖａｌ−Ｌ−Ｃｉｔ−ＰＡＢ−ＤＭ１（Ａｂ−３ａ）結合体において見られた腫瘍細胞に対する細胞毒性の大部分（全部ではない）を保持し得る。
【０３７１】
実施例１５  ｉｎ  ｖｉｖｏでの有効性試験
ｈｕＥＧＦＲ−７Ｒ−３ａ結合体の活性をさらに試験するために、ＥＧＦＲを発現するＦａＤｕ頭頸部扁平上皮癌異種移植片において、該結合体をｈｕＥＧＦＲ−７Ｒ裸抗体と比較した（図１５）。約１×１０７個の腫瘍細胞をＳＣＩＤマウスに皮下注射した。およそ１００ｍｍ３の腫瘍が平均腫瘍体積に達したとき、動物を腫瘍体積によって処置群に無作為抽出し、表示投与量の裸抗体または抗体−メイタンシノイド結合体を一回注射した。各処置群の平均腫瘍体積を腫瘍細胞接種後時間に対してプロットした（図１５）。表１は、完全寛解（ＣＲ）（触知可能な腫瘍無し）したマウスの数、および対照群の腫瘍体積が予定のサイズに達したときの対照群の腫瘍体積中央値で除算した各処置群の腫瘍体積の中央値に対応する腫瘍増殖阻害率（％Ｔ／Ｃ）を示している。４２％未満の％Ｔ／Ｃ値を有する処置は活性があると考えられ、一方、１２％未満の％Ｔ／Ｃ値を有する処置は高活性であると考えられる。
【０３７２】
ｈｕＥＧＦＲ−７Ｒ−３ａ結合体は、ｈｕＥＧＦＲ−７Ｒ裸抗体よりも有意により活性があり、６匹中３匹のマウスが完全寛解および７％Ｔ／Ｃを有した。この結果は、ｉｎ  ｖｉｖｏでのＦａＤｕ腫瘍増殖の阻害における、ｈｕＥＧＦＲ−７Ｒ−３ａ結合体の高い作用強度を示している。
【表１】
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【０３７３】
別の実験では、例示的なヒト抗ＣＤ２０抗体（ｈｕＣＤ２０−７抗体）およびその結合体を、ＳＣＩＤマウスに皮下移植されたＤＯＨＨ−２濾胞性リンパ腫細胞を用いる異種移植モデルにおいて試験した。マウスを体重によって処置群に無作為抽出し、細胞接種後１１日目に、５ｍｇ／ｋｇのｈｕＣＤ２０−７、ｈｕＣＤ２０−７−ＣＸ１−１−ＤＭ１、またはｈｕＣＤ２０−７−３ａを一回処置した。異なる処置群の腫瘍体積中央値が図２４にプロットされる。ｈｕＣＤ２０−７抗体処置は、ＰＢＳ対照と比較した場合に腫瘍体積中央値における減少をもたらし、２５日目に１１％の％Ｔ／Ｃであった。ｈｕＣＤ２０−７−３ａ結合体は、非結合抗体と比較した場合に効能における顕著な増強が見られ、２５日目に１％の％Ｔ／Ｃであった。試験７６日目、ｈｕＣＤ２０−７処置は、８匹中３匹の動物に部分退縮を、８匹中１の動物に完全退縮をもたらした。対照的に、ｈｕＣＤ２０−７−３ａ処置は、８匹中７匹の動物に部分退縮を、８匹中５の動物に完全退縮をもたらした。ＰＢＳ対照群では退縮は観察されなかった。結果を下の表２に要約する。
【表２】
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ｈｕＣＤ２０−７−ＣＸ１−１−ＤＭ１結合体の構造を以下に示す。
【化３０５】
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【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２Ａ】
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【図１２Ｂ】
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【図１３】
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【図１４−１】
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【図１４−２】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８Ａ】
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【図１８Ｂ】
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【図１８Ｃ】
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【図１８Ｄ】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２Ａ】
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【図２２Ｂ】
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【図２３Ａ】
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【図２３Ｂ】
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【図２４】
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【図２５】
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【図２６Ａ】
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【図２６Ｂ】
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【図２６Ｃ】
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【図２６Ｄ】
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【図２６Ｅ】
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【図２６Ｆ】
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【配列表】
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【国際調査報告】
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