(57)【要約】本発明は、ケトプロフェン、アミトリプチリン、およびオキシメタゾリンの安定な液体処方物に関連する。本発明は、２℃から３０℃の範囲で保存した場合に、少なくとも６ヶ月間安定である、ケトプロフェン、アミトリプチリン、およびオキシメタゾリンの液体薬学的処方物を提供する。そのケトプロフェン、アミトリプチリン、およびオキシメタゾリンはまた、これらの処方物において可溶性である。その処方物は、４．５−７．０のｐＨで、１−９９％（ｖ／ｖ）のポリオール、および１０−５００ｍＭのクエン酸ナトリウム（クエン酸Ｎａ）を含む。【特許請求の範囲】
【請求項１】
５５０μＭから１Ｍのケトプロフェン、５５μＭから１Ｍのアミトリプチリン、３５０μＭから１Ｍのオキシメタゾリン、１−１００％（ｖ／ｖ）のポリオール、および１０−５００ｍＭのクエン酸Ｎａ、ｐＨ４．５−７．０を含む液体薬学的処方物であって、
該ケトプロフェン、アミトリプチリン、およびオキシメタゾリンは可溶性であり、そして
該ケトプロフェン、アミトリプチリン、オキシメタゾリンは、２℃から３０℃の温度で保存した場合に、少なくとも６ヶ月間安定である、
液体薬学的処方物。
【請求項２】
前記ポリオールの濃度が１０−７０％（ｖ／ｖ）である、請求項１に記載の薬学的処方物。
【請求項３】
前記ポリオールの濃度が１５−２５％（ｖ／ｖ）である、請求項１に記載の薬学的処方物。
【請求項４】
前記ポリオールの濃度が２０％（ｖ／ｖ）である、請求項１に記載の薬学的処方物。
【請求項５】
前記ポリオールがＰＥＧ４００である、請求項１に記載の薬学的処方物。
【請求項６】
前記ポリオールがＰＥＧ４００である、請求項５に記載の薬学的処方物。
【請求項７】
前記処方物が、３０−９０％（ｖ／ｖ）の水を含む水性処方物である、請求項１に記載の薬学的処方物。
【請求項８】
前記処方物が、７５−８５％（ｖ／ｖ）の水を含む水性処方物である、請求項５に記載の薬学的処方物。
【請求項９】
前記処方物が、８０％（ｖ／ｖ）の水を含む水性処方物である、請求項５に記載の薬学的処方物。
【請求項１０】
前記ｐＨが、５．０と６．２との間である、請求項１に記載の薬学的処方物。
【請求項１１】
前記ｐＨが、５．２と５．８との間である、請求項１に記載の薬学的処方物。
【請求項１２】
前記ｐＨが、５．４と５．６との間である、請求項１に記載の薬学的処方物。
【請求項１３】
前記ｐＨが、約５．５である、請求項１に記載の薬学的処方物。
【請求項１４】
前記ケトプロフェン、アミトリプチリン、オキシメタゾリンは、２℃から３０℃の温度で保存した場合に、少なくとも１２ヶ月間安定である、請求項１に記載の薬学的処方物。
【請求項１５】
前記ケトプロフェン、アミトリプチリン、オキシメタゾリンは、２℃から３０℃の温度で保存した場合に、少なくとも１８ヶ月間安定である、請求項１に記載の薬学的処方物。
【請求項１６】
前記ケトプロフェン、アミトリプチリン、オキシメタゾリンは、２℃から３０℃の温度で保存した場合に、少なくとも２４ヶ月間安定である、請求項１に記載の薬学的処方物。
【請求項１７】
前記ケトプロフェン、アミトリプチリン、オキシメタゾリンは、２℃から３０℃の温度で保存した場合に、少なくとも３０ヶ月間安定である、請求項１に記載の薬学的処方物。
【請求項１８】
前記ケトプロフェン、アミトリプチリン、オキシメタゾリンは、２℃から３０℃の温度で保存した場合に、少なくとも３６ヶ月間安定である、請求項１に記載の薬学的処方物。
【請求項１９】
前記ケトプロフェン、アミトリプチリン、オキシメタゾリンは、２℃から３０℃の温度で保存した場合に、少なくとも４８ヶ月安定である、請求項１に記載の薬学的処方物。
【請求項２０】
０．００２−１．０％（ｗ／ｖ）のＮａ２ＥＤＴＡをさらに含む、請求項１に記載の薬学的処方物。
【請求項２１】
Ｎａ２ＥＤＴＡの濃度は、０．０１−０．５％（ｗ／ｖ）である、請求項１に記載の薬学的処方物。
【請求項２２】
Ｎａ２ＥＤＴＡの濃度は、０．０５％（ｗ／ｖ）である、請求項１に記載の薬学的処方物。
【請求項２３】
前記薬学的処方物が、保存前にＮ２に曝される、請求項１に記載の薬学的処方物。
【請求項２４】
前記薬学的処方物が暗所で保存される、請求項１に記載の薬学的処方物。
【請求項２５】
前記クエン酸Ｎａの濃度が、約５０ｍＭである、請求項１に記載の薬学的処方物。
【請求項２６】
キットであって、請求項１に記載の薬学的処方物およびその使用のための指示を含む、キット。
【請求項２７】
前記薬学的処方物が、炎症局所部位への直接注射のために、シリンジに包装される、請求項２６に記載のキット。
【請求項２８】
前記薬学的処方物が、バイアルに包装される、請求項２６に記載のキット。
【請求項２９】
０．１−１．０ｇ／Ｌのケトプロフェン、０．０５−０．５ｇ／Ｌのアミトリプチリン、０．０５−０．５ｇ／Ｌのオキシメタゾリン、約０．００２−１．０％（ｗ／ｖ）のＮａ２ＥＤＴＡ、および１０−５００ｍＭのクエン酸Ｎａを、１０−７０％（ｖ／ｖ）のＰＥＧ４００および３０−９０％ｖ／ｖの水を含む媒体中に、５．０−６．２のｐＨで含む液体薬学的処方物であって、
該ケトプロフェン、アミトリプチリン、およびオキシメタゾリンは可溶性であり、そして
該ケトプロフェン、アミトリプチリン、オキシメタゾリンは、２℃から３０℃の温度で保存した場合に、少なくとも６ヶ月間安定である、
液体薬学的処方物。
【請求項３０】
約０．６８７ｇ／Ｌのケトプロフェン、約０．２２７ｇ／Ｌのアミトリプチリン、約０．２１５ｇ／Ｌのオキシメタゾリン、約０．０５％（ｗ／ｖ）のＮａ２ＥＤＴＡ、および約５０ｍＭのクエン酸Ｎａを、約２０％（ｖ／ｖ）のＰＥＧ４００および約８０％（ｖ／ｖ）の水を含む媒体中に、５．０−６．２のｐＨで含む、液体薬学的処方物であって、
該ケトプロフェン、アミトリプチリン、およびオキシメタゾリンは可溶性であり、そして
該ケトプロフェン、アミトリプチリン、オキシメタゾリンは、２℃から３０℃の温度で保存した場合に、少なくとも６ヶ月間安定である、
液体薬学的処方物。
【請求項３１】
炎症性である、または炎症のリスクのある解剖学的部位における炎症を予防または処置する方法であって、
該方法は、外科的手順無しで、生理学的担体中の抗炎症薬ケトプロフェン、アミトリプチリン、およびオキシメタゾリンを含む組成物を該部位に注射することを含み、その結果、該組成物が十分な期間、該部位に保持され、
そして該抗炎症薬は、該部位における炎症を阻害するために十分な量で注射される、
方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願への相互参照
本出願は、２０１１年８月４日に出願された米国仮特許出願第６１／５１５，２３４号の利益を主張し、この出願はその全体が本明細書において参照として援用される。
Ｉ．発明の分野
本発明は、ケトプロフェン、アミトリプチリン、およびオキシメタゾリンの安定な注射用液体薬学的処方物に関連する。
【背景技術】
【０００２】
ＩＩ．発明の背景
薬剤は炎症局所部位に、または外傷が炎症を引き起こす可能性の高い部位に直接投与されることがある。薬剤の投与は、注射または他の手段によって行われ得る。例えば、薬剤を、関節鏡検査手順の間に投与され得る。関節鏡検査は、遠隔操作の光源およびビデオモニターに結合したカメラが、上の皮膚および関節包の小さい切開口から、解剖学的関節（例えば膝、肩等）に挿入される外科的手順である。各関節鏡検査を通して、生理学的灌注液（例えば通常の生理食塩水、乳酸リンゲル液、またはグリシン）を、関節に連続的に流して、関節包を拡張し、そして操作の破片を除去し、それによってより明瞭な関節内の視覚化を提供する。
【０００３】
心血管および一般的な血管診断および治療手順、泌尿器科の手順、および熱傷およびあらゆる手術創の処置のような、他の手順においても灌注が使用される。それぞれの場合において、創傷または体腔もしくは導管を灌注するために、生理学液液体が使用される。従来の生理学的灌注液は、鎮痛、抗炎症効果を提供しない。
【０００４】
従来の生理学的灌注液は、患者に治療薬を投与するために使用されない。しかし、外科的手順の間に手術部位に直接治療薬を送達するために、希釈灌注溶液を使用してきた。例えば、それぞれＤｅｍｏｐｕｌｏｓらに対する、特許文献１、特許文献２、特許文献３、特許文献４、特許文献５、特許文献６、特許文献７、特許文献８、および特許文献９を参照のこと。生理学的担体中の希釈溶液における、３つの薬物、ケトプロフェン、アミトリプチリン、およびオキシメタゾリンの組み合わせが、特許文献９において開示され、それぞれの薬剤は１００，０００ナノモル濃度以下の濃度で灌注溶液に存在する。
【０００５】
この薬物の組み合わせ（ケトプロフェン、アミトリプチリン、およびオキシメタゾリン）は、関節鏡手術の間、関節に灌流させる希釈灌注溶液中で、膝関節に直接投与された場合、術後機能を改善することが示されてきた。灌注担体中、ケトプロフェン、アミトリプチリン、およびオキシメタゾリンを、それぞれ４．５５μｇ／ｍＬ、１．５０μｇ／ｍＬ、および１．４２μｇ／ｍＬの濃度で含む溶液を、関節鏡手術の間、関節に灌流した。関節鏡前十字靭帯再建手術の間に３つの薬物の組み合わせを受けている患者は、薬剤を含まない（ｎｏｎ−ｍｅｄｉｃａｔｅｄ）灌注ビヒクル単独を受けている患者と比較して、膝機能、可動域、および疼痛の抑制において、有意な術後の改善を示した。非特許文献１。部分的半月板切除術の間に、希釈灌注溶液中、同じ３つの薬物の組み合わせで膝関節を灌流した患者は、Ｋｎｅｅ  Ｉｎｊｕｒｙ  ａｎｄ  Ｏｓｔｅｏａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｏｕｔｃｏｍｅ  Ｓｃｏｒｅ（ＫＯＯＳ）、受動的膝屈曲、および視覚的アナログ尺度スコアによって評価した疼痛を用いた、患者の報告による機能的スコアによって測定される、灌注ビヒクルと比較して統計学的に有意な改善を示した。症状、疼痛、日常生活動作、運動およびレクリエーション活動、ならびに手術した膝に関する生活の質を測定する、患者の報告による結果は、術後９０日目まで持続する利点を示した。非特許文献２。これらの研究において投与された溶液は、凍結乾燥製品として処方された。凍結乾燥した薬物の組み合わせは、次いで乳酸リンゲル液中で再構築され、そして灌注液の袋へ注入した後、この非常に希釈した形態で関節鏡手術の間に患者へ投与された。外科的手順の最後に、３０ｍＬのこの灌注溶液は、前に閉鎖した入口部位を通して、関節内注射によって膝に投与され、さらなる少量のケトプロフェン（１３７μｇ）、アミトリプチリン（４５μｇ）、およびオキシメタゾリン（４３μｇ）を送達して、手術部位における炎症性反応の持続する阻害を提供した。
【０００６】
治療薬はまた、注射によって望ましい局所の解剖学的部位に直接送達され得る。例えば、様々な炎症性状態、例えば滑膜炎、関節炎、滑液包炎、腱炎、手根管症候群、筋膜炎、神経節細胞嚢胞（ｇａｎｇｌｉｏｔｉｃ  ｃｙｃｔｓ）、および神経腫の処置を成功させるために、コルチコステロイドが軟部組織または関節に注射されてきた。非特許文献３、２０１０年９月１６日に入手。しかし、コルチコステロイドの関節への局所注射は、軟骨の損傷と関連しており、そしてよって、多くの医師は、そのような注射の数を制限する。例えば、注射用非ステロイド性抗炎症薬の使用は、関節内および腱周囲投与後の局所組織への脅威をより少なくし得ると結論付けた、非特許文献４を参照のこと。
【０００７】
外科的灌注および関節への直接注射は、典型的には、薬剤の液体処方物によって行われる。ＦａｎｔｏｎらおよびＧａｒｒｅｔｔらによって投与された３つの薬物の組み合わせ、すなわち、ケトプロフェン、アミトリプチリン、およびオキシメタゾリンが、凍結乾燥状態から灌注液に溶解された。これらの３つの薬物は治療的効果を示したが、それらはまた、安定な、および費用対効果の高い薬物処方物、特に安定な液体処方物をデザインするのを困難にする性質を有する。例えば、ケトプロフェンは、水溶液にわずかに可溶性であり、そしてｐＨ６．０より上でより可溶性である。製造の間、ケトプロフェンは、ケトプロフェン塩を形成するためのアルギニンおよびリシンの存在下でさえ、濡らし、そして水性媒体に溶解するのが困難である。アミトリプチリンＨＣｌは一般的に、水溶液中で化学的に不安定であり、そしてｐＨ６．０より上で保存した場合、より不安定である。それに加えて、アミトリプチリンはまた、ミセル粒子を形成することによって、物理的な不安定性を示し、従ってある条件下で濃度の減少を経験する（添付のＥＰ特許＃０４３１６６３Ｂ１を参照のこと）。溶液中で処方されたほとんどの薬物は、特にその溶液が、薬物が加水分解および酸化のような化学的分解反応をより受けやすい水溶液である場合、凍結乾燥または乾燥状態で処方された薬物より不安定である。本発明は、これらおよび他の問題を解決する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】国際公開第９６／１９，２３３号
【特許文献２】国際公開第９７／２１，４４５号
【特許文献３】国際公開第００／２３，０６６号
【特許文献４】米国特許出願公開第２００３００９６８０７号明細書
【特許文献５】米国特許出願公開第２００３００８７９６２号明細書
【特許文献６】米国特許出願公開第２００３２００９０２５３７９５号明細書
【特許文献７】米国特許第５，８６０，９５０号明細書
【特許文献８】米国特許第６，６４５，１６８号明細書
【特許文献９】米国特許第７，９７３，０６８号明細書
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】Ｆａｎｔｏｎら、Ａｒｔｈｒｏｓｃｏｐｙ  ２４：６２５−６３６（２００８）
【非特許文献２】Ｇａｒｒｅｔｔら、Ａｒｔｈｒｏｓｃｏｐｙ  ２７：１０６０−１０７０（２０１１）
【非特許文献３】ＳａｌｉｎａｓおよびＲｏｓｅｎｂｕｒｇ、ｅｍｅｄｉｃｉｎｅ．ｍｅｄｓｃａｐｅ．ｃｏｍ／ａｒｔｉｃｌｅ／３２５３７０−ｏｖｅｒｖｉｅｗ、（２００９）
【非特許文献４】Ｓｈａｐｉｒｏ、Ｔｈｅ  Ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  Ｌｏｃａｌ  Ｃｏｒｔｉｃｏｓｔｅｒｏｉｄ  ｏｒ  Ｋｅｔｏｒｏｌａｃ  Ｅｘｐｏｓｕｒｅ  ｏｎ  Ｈｉｓｔｏｌｏｇｉｃ  ａｎｄ  Ｂｉｏｍｅｃｈａｎｉｃａｌ  Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ  ｏｆ  Ｒａｂｂｉｔ  Ｔｅｎｄｏｎ  ａｎｄ  Ｃａｒｔｉｌａｇｅ、Ｈａｎｄ、２（４）：１６５−１７２（２００７）
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１０】
ＩＩＩ．発明の要旨
本発明は、２℃から３０℃の範囲で保存した場合に、少なくとも６ヶ月間安定である、ケトプロフェン、アミトリプチリン、およびオキシメタゾリンの液体薬学的処方物を提供する。そのケトプロフェン、アミトリプチリン、およびオキシメタゾリンはまた、これらの処方物において可溶性である。その処方物は、４．５−７．０のｐＨで、１−９９％（ｖ／ｖ）のポリオール、および１０−５００ｍＭのクエン酸ナトリウム（クエン酸Ｎａ）を含む。１つの実施態様において、その薬学的処方物は、液体溶液中、５５０μＭから１Ｍのケトプロフェン、５５μＭから１Ｍのアミトリプチリン、および３５０μＭから１Ｍのオキシメタゾリンを含む。本発明の１つの実施態様において、その液体処方物は水溶液である。
【００１１】
１つの実施態様において、その薬学的処方物は、１０−７０％（ｖ／ｖ）のポリオールを含む。別の実施態様において、その薬学的処方物は、１５−２５％（ｖ／ｖ）のポリオールを含む。さらなる実施態様において、その薬学的処方物は、２０％（ｖ／ｖ）のポリオールを含む。
【００１２】
本発明において使用するために好ましいポリオールは、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、例えばＰＥＧ４００である。１つの実施態様において、その薬学的処方物は、１０−７０％（ｖ／ｖ）のＰＥＧ、例えば１０−７０％（ｖ／ｖ）のＰＥＧ４００を含む。別の実施態様において、その薬学的処方物は、１５−２５％（ｖ／ｖ）のＰＥＧ、例えば１５−２５％（ｖ／ｖ）のＰＥＧ４００を含む。さらなる実施態様において、その薬学的処方物は、２０％（ｖ／ｖ）のＰＥＧ、例えば２０％（ｖ／ｖ）のＰＥＧ４００を含む。
【００１３】
本発明の１つの実施態様において、その処方物は、液体媒体として、ポリオールに加えて水を含む水溶液である。１つの実施態様において、その薬学的処方物は、３０−９０％（ｖ／ｖ）の水を含む。別の実施態様において、その薬学的処方物は、７５−８５％（ｖ／ｖ）の水を含む。さらなる実施態様において、その薬学的処方物は、８０％（ｖ／ｖ）の水を含む。
【００１４】
本発明の１つの実施態様において、その薬学的処方物のｐＨは、５．０と６．２との間である。本発明の別の実施態様において、その薬学的処方物のｐＨは、５．２と５．８との間である。本発明のさらなる実施態様において、その薬学的処方物のｐＨは、５．４と５．６との間である。本発明の好ましい実施態様において、その薬学的処方物のｐＨは、約５．５である。
【００１５】
本発明の液体薬学的処方物は、非常に安定である。例えば、１つの実施態様において、ケトプロフェン、アミトリプチリン、およびオキシメタゾリンは、２℃から３０℃の範囲で保存した場合、少なくとも１２ヶ月間安定である。別の実施態様において、ケトプロフェン、アミトリプチリン、およびオキシメタゾリンは、２℃から３０℃の範囲で保存した場合、少なくとも１８ヶ月間安定である。別の実施態様において、ケトプロフェン、アミトリプチリン、およびオキシメタゾリンは、２℃から３０℃の範囲で保存した場合、少なくとも２４ヶ月間安定である。さらなる実施態様において、ケトプロフェン、アミトリプチリン、およびオキシメタゾリンは、２℃から３０℃の範囲で保存した場合、少なくとも３０ヶ月間、または少なくとも３６ヶ月間、または少なくとも４８ヶ月間安定である。
【００１６】
１つの実施態様において、その薬学的処方物は、０．００２−１．０％（ｗ／ｖ）のエチレンジアミン四酢酸ナトリウム（Ｎａ２ＥＤＴＡ）を含む。別の実施態様において、その薬学的処方物は、０．０１−０．５％（ｗ／ｖ）のＮａ２ＥＤＴＡを含む。さらなる実施態様において、その薬学的処方物は、０．０５％（ｗ／ｖ）のＮａ２ＥＤＴＡを含む。
【００１７】
１つの実施態様において、その薬学的処方物は、約５０ｍＭのクエン酸ナトリウム（クエン酸Ｎａ）を含む。
【００１８】
１つの局面において、その薬学的処方物は、安定性を増強するために、保存の前に窒素ガス（Ｎ２）に曝される。さらなる局面において、その薬学的処方物は、これもまた安定性を増強するために、暗所で保存される。
【００１９】
１つの局面において、その薬学的処方物は、外科的手順の間に使用するための灌注溶液への希釈を提供する方式で調製される。別の局面において、その薬学的処方物は、灌注のための灌注ビヒクルに希釈した後に使用する濃度と同じであり得る、または希釈前の薬学的処方物の濃度のような、より濃縮された濃度であり得る濃度で、炎症局所部位へ直接注射するために調製される。本発明による局所注射によって処置されるべき炎症性組織の部位は、関節、腱周囲または靭帯周囲領域、筋膜または他の結合組織、筋肉、または他の組織であり得る。１つの実施態様において、炎症局所部位は、急性損傷した腱または腱周囲領域、靭帯もしくは靭帯周囲領域、結合組織、筋肉、または足首、膝、腰、手首、肘、肩、もしくは側頭下顎関節、もしくは体の別の関節のような、四肢の関節である。別の実施態様において、炎症局所部位は、例えば変形性関節症、関節リウマチ、関節線維化、凍結関節、屈筋腱鞘炎、足底筋膜炎、滑液包炎、腱炎、手根管症候群、神経節細胞嚢胞（ｇａｎｇｌｉｏｔｉｃ  ｃｙｓｔ）、慢性背痛、および反復性ストレスまたは過剰使用による損傷のような、亜急性または慢性の状態による炎症の部位である。
【００２０】
本発明の局面は、外科的手順無しで、炎症性であるか、または炎症のリスクのある解剖学的部位に、生理学的担体中の抗炎症薬ケトプロフェン、アミトリプチリン、およびオキシメタゾリンを含む組成物を注射することによって、上記炎症性であるか、または炎症のリスクのある解剖学的部位における炎症を予防または処置する方法を提供し、その結果、組成物が十分な時間の期間、その部位に保持され、そしてここで、その抗炎症薬は、その部位における炎症を阻害するために十分な量で注射される。
【００２１】
１つの局面において、その薬学的処方物は、使用のための説明書を含むキットの一部である。その薬学的処方物は、炎症局所部位へ直接注射するための単回投与シリンジに包装され得る。あるいは、その薬学的処方物は、バイアル、カートリッジまたはアンプルに包装され得る。
【００２２】
１つの局面において、本発明は、２−３０℃で保存した場合に、少なくとも６ヶ月間安定である、ケトプロフェン、アミトリプチリン、およびオキシメタゾリンの液体薬学的処方物を提供する。その処方物は、０．１−１．０ｇ／Ｌのケトプロフェン、０．０５−０．５ｇ／Ｌのアミトリプチリン、０．０５−０．５ｇ／Ｌのオキシメタゾリン、１−９９％（ｖ／ｖ）のＰＥＧ４００、約０．００２−１．０％（ｗ／ｖ）のＮａ２ＥＤＴＡ、および１０−５００ｍＭのクエン酸Ｎａ、ｐＨ５．０−６．２を含む。そのケトプロフェン、アミトリプチリン、およびオキシメタゾリンは、この安定な液体処方物中で可溶性である。
【００２３】
別の局面において、本発明は、２−３０℃の温度で保存した場合に少なくとも６ヶ月間安定である、ケトプロフェン、アミトリプチリン、およびオキシメタゾリンの液体薬学的処方物を提供する。その処方物は、約０．６８７ｇ／Ｌのケトプロフェン、約０．２２７ｇ／Ｌのアミトリプチリン、約０．２１５ｇ／Ｌのオキシメタゾリン、２０％（ｖ／ｖ）のＰＥＧ４００、約０．０５％（ｗ／ｖ）のＮａ２ＥＤＴＡ、および約５０ｍＭのクエン酸Ｎａ、ｐＨ５．０−６．２を含む。そのケトプロフェン、アミトリプチリン、およびオキシメタゾリンは、その液体処方物中で可溶性である。
【図面の簡単な説明】
【００２４】
本発明を、添付の図面を参照して、実施例によって、より詳細に説明する、ここで：
【図１Ａ】図１Ａおよび１Ｂは、ケトプロフェン、アミトリプチリンＨＣｌ、およびオキシメタゾリンＨＣｌならびにその関連物質を定量するために使用した勾配高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）の条件および結果を提供する。図１Ａは、使用した勾配および溶出バッファーを提供する。図１Ｂは、代表的なクロマトグラムおよびピークを示す。
【図１Ｂ】図１Ａおよび１Ｂは、ケトプロフェン、アミトリプチリンＨＣｌ、およびオキシメタゾリンＨＣｌならびにその関連物質を定量するために使用した勾配高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）の条件および結果を提供する。図１Ａは、使用した勾配および溶出バッファーを提供する。図１Ｂは、代表的なクロマトグラムおよびピークを示す。
【図２Ａ】図２Ａおよび２Ｂは、異なるバッファーを含む液体薬学的処方物中で、ケトプロフェン、アミトリプチリンＨＣｌ、およびオキシメタゾリンＨＣｌを保存する結果を提供する。その処方物および試験したバッファーを、図２Ａで提供する。図２Ｂは、４℃、２５℃、４０℃、または６０℃で８４日間保存した後に見出された、各薬物成分の関連物質のパーセンテージを提供する。
【図２Ｂ】図２Ａおよび２Ｂは、異なるバッファーを含む液体薬学的処方物中で、ケトプロフェン、アミトリプチリンＨＣｌ、およびオキシメタゾリンＨＣｌを保存する結果を提供する。その処方物および試験したバッファーを、図２Ａで提供する。図２Ｂは、４℃、２５℃、４０℃、または６０℃で８４日間保存した後に見出された、各薬物成分の関連物質のパーセンテージを提供する。
【図３Ａ】図３Ａおよび３Ｂは、異なるｐＨ値の液体薬学的処方物中で、ケトプロフェン、アミトリプチリンＨＣｌ、およびオキシメタゾリンＨＣｌを保存する結果を提供する。その処方物および試験したｐＨ値は、図３Ａで提供される。図３Ｂは、４℃、２５℃、４０℃、または６０℃で８４日間保存した後に見出された、各薬物成分の関連物質のパーセンテージを提供する。
【図３Ｂ】図３Ａおよび３Ｂは、異なるｐＨ値の液体薬学的処方物中で、ケトプロフェン、アミトリプチリンＨＣｌ、およびオキシメタゾリンＨＣｌを保存する結果を提供する。その処方物および試験したｐＨ値は、図３Ａで提供される。図３Ｂは、４℃、２５℃、４０℃、または６０℃で８４日間保存した後に見出された、各薬物成分の関連物質のパーセンテージを提供する。
【図４Ａ】図４Ａおよび４Ｂは、光の存在下または非存在下で、およびＮ２のオーバーレイありまたは無しで、液体薬学的処方物中で、ケトプロフェン、アミトリプチリンＨＣｌ、およびオキシメタゾリンＨＣｌを保存する結果を提供する。その処方物および充填／保存条件は、図４Ａで提供される。図４Ｂは、４℃、２５℃、３０℃、または４０℃で２８日間保存した後に見出された、各薬物成分の関連物質のパーセンテージを提供する。
【図４Ｂ】図４Ａおよび４Ｂは、光の存在下または非存在下で、およびＮ２のオーバーレイありまたは無しで、液体薬学的処方物中で、ケトプロフェン、アミトリプチリンＨＣｌ、およびオキシメタゾリンＨＣｌを保存する結果を提供する。その処方物および充填／保存条件は、図４Ａで提供される。図４Ｂは、４℃、２５℃、３０℃、または４０℃で２８日間保存した後に見出された、各薬物成分の関連物質のパーセンテージを提供する。
【図５Ａ】図５Ａおよび５Ｂは、Ｎａ２ＥＤＴＡの存在下または非存在下で、液体薬学的処方物中で、ケトプロフェン、アミトリプチリンＨＣｌ、およびオキシメタゾリンＨＣｌを保存する結果を提供する。その処方物およびＮａ２ＥＤＴＡ濃度は、図５Ａで提供される。図４Ｂは、４℃、２５℃、３０℃、または４０℃で３０日間保存した後に見出された、各薬物成分の関連物質のパーセンテージを提供する。
【図５Ｂ】図５Ａおよび５Ｂは、Ｎａ２ＥＤＴＡの存在下または非存在下で、液体薬学的処方物中で、ケトプロフェン、アミトリプチリンＨＣｌ、およびオキシメタゾリンＨＣｌを保存する結果を提供する。その処方物およびＮａ２ＥＤＴＡ濃度は、図５Ａで提供される。図４Ｂは、４℃、２５℃、３０℃、または４０℃で３０日間保存した後に見出された、各薬物成分の関連物質のパーセンテージを提供する。
【図６Ａ】図６Ａおよび６Ｂは、ケトプロフェン、アミトリプチリンＨＣｌ、およびオキシメタゾリンＨＣｌを含む液体薬学的処方物を保存する結果を提供する。示した結果は、本発明の薬学的処方物の１つの代表的なロットの関連物質である。その薬学的処方物の成分は、約５０ｍＭのクエン酸Ｎａ、ｐＨ５．５；２０％ｖ／ｖのＰＥＧ４００、０．０５％ｗ／ｖのＮａ２ＥＤＴＡ、ケトプロフェン（０．６８７ｍｇ／ｍＬ）、アミトリプチリンＨＣｌ（０．２２７ｍｇ／ｍＬ）、およびオキシメタゾリンＨＣｌおよび（０．２２７ｍｇ／ｍＬ）である。バイアル中のアリコートを、５℃および２５℃で少なくとも２４ヶ月間、および３０℃および４０℃で１２ヶ月まで保存した。バイアルを、直立させて、または逆向きの位置で保存した。
【図６Ｂ】図６Ａおよび６Ｂは、ケトプロフェン、アミトリプチリンＨＣｌ、およびオキシメタゾリンＨＣｌを含む液体薬学的処方物を保存する結果を提供する。示した結果は、本発明の薬学的処方物の１つの代表的なロットの関連物質である。その薬学的処方物の成分は、約５０ｍＭのクエン酸Ｎａ、ｐＨ５．５；２０％ｖ／ｖのＰＥＧ４００、０．０５％ｗ／ｖのＮａ２ＥＤＴＡ、ケトプロフェン（０．６８７ｍｇ／ｍＬ）、アミトリプチリンＨＣｌ（０．２２７ｍｇ／ｍＬ）、およびオキシメタゾリンＨＣｌおよび（０．２２７ｍｇ／ｍＬ）である。バイアル中のアリコートを、５℃および２５℃で少なくとも２４ヶ月間、および３０℃および４０℃で１２ヶ月まで保存した。バイアルを、直立させて、または逆向きの位置で保存した。
【図７】図７は、Ｎａ２ＥＤＴＡありまたは無しの液体薬学的処方物中の、全関連物質の分析を提供する。サンプルは、Ｎ２で覆われるか、またはＮ２をスパージされた。
【発明を実施するための形態】
【００２５】
Ｖ．詳細な説明
序論
本開示は、初めて、２℃と３０℃との間で保存した場合少なくとも６ヶ月間安定である、ケトプロフェン、アミトリプチリン、およびオキシメタゾリン（３つの活性薬学的成分、または「ＡＰＩ」）の液体薬学的処方物を提供する。いくつかの実施態様において、開示された液体薬学的処方物は、同じ３つの活性成分を含む、有意により不安定な凍結乾燥薬物製品と比較した場合（２５℃で１８ヶ月間保存した場合、約５．９％の総分解物）、長期間、例えば２５℃で１、２、３、または４年間も、驚くほど安定である。本発明が取り組む３つのＡＰＩの不安定性は、その酸化、酸加水分解、塩基加水分解、および光分解のような、様々な分解経路に対する感受性のためである。ほとんどの薬物の、時間につれて溶液、特に水溶液中で化学的分解を受ける感受性を考慮すると、その薬物の延長の安定性は予想外である。本明細書中で開示される液体薬学的処方物は、同様の温度で保存された、凍結乾燥した同じ薬物の組み合わせよりも、約１７倍安定である。
【００２６】
定義
ポリオールは、１つ以上のヒドロキシル基を含む化合物を指す。好ましいポリオールは、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、例えばＰＥＧ２００、ＰＥＧ３００、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ５４０、ＰＥＧ６００、ＰＥＧ９００、ＰＥＧ１０００、ＰＥＧ１４５０、ＰＥＧ１５４０、ＰＥＧ２０００、ＰＥＧ３０００、ＰＥＧ３３５０、ＰＥＧ４０００、ＰＥＧ４６００、ＰＥＧ６０００、ＰＥＧ８０００、ＰＥＧ２０，０００、およびＰＥＧ３５，０００；プロピレングリコール；エチルアルコール；グリコフロール；およびジエチレングリコールモノメチルエーテルを含む。
【００２７】
その安定な薬学的処方物は、液体状態で存在する。その活性薬学的成分は、液体媒体、担体、または溶媒に溶解している。その液体媒体は、例えばＰＥＧ４００のようなポリオール；水；またはグリシンであり得る。安定な水性薬学的処方物は、液体媒体として水を含む。本発明の実施態様は、液体媒体としてポリオールおよび水を含む。
【００２８】
安定は、特定の保存期間の最後に、５％未満の全関連物質、すなわち活性薬学的成分ケトプロフェン、アミトリプチリン、およびオキシメタゾリンの分解から生じる物質を含む液体薬学的処方物を指す。１つの実施態様において、安定な液体処方物は、２℃と３０℃との間の温度で、少なくとも６ヶ月間安定である。好ましい実施態様において、安定な液体処方物は、２℃と３０℃との間の温度で、少なくとも１年間安定である。
【００２９】
Ｎ２へ曝されることまたはＮ２への曝露は、典型的には充填／仕上げプロセスの間に、開示された薬学的処方物を、Ｎ２ガスと接触させるプロセスを指す。そのＮ２への曝露は、薬学的処方物の保存の間ずっと持続され得る。Ｎ２への曝露は、様々な方法によって達成され得る。例えば、Ｎ２は、混合したバルク薬学的処方物にバブリングされ得るか、またはスパージされ得る。処方物のために使用される水も、混合する前にＮ２に曝され得る。その薬学的処方物はまた、通常保存の直前に、Ｎ２で覆われ得る。
【００３０】
「約」という用語は、記載された処方物の成分の濃度に変動があり得ることを意味すると理解され、それは与えられた値の５％、１０％、１５％、または２０％までおよび２０％を含み得る。例えば、「約５０ｍＭのクエン酸ナトリウムを含む処方物」という語句は、その処方物は、４０ｍＭと６０ｍＭとの間のクエン酸ナトリウムを含み得ることを意味すると理解される。
【００３１】
薬剤
本発明は、外科的、医学的、診断的、および介入的手順の間に疼痛および炎症を阻害するために、および炎症局所部位、例えば関節、腱、靭帯、および他の解剖学的構造へ注射するために使用される、３つの薬物の組み合わせの安定な液体薬学的処方物を提供する。開示された液体処方物は、２℃と３０℃との間の温度で保存した場合、少なくとも６ヶ月間安定である。その３つの薬物は、シクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ）阻害剤であるケトプロフェン、５−ヒドロキシトリプタミン２Ａ（５−ＨＴ２Ａ）受容体アンタゴニストであるアミトリプチリン、および５−ＨＴ１Ｂおよび５−ＨＴ１Ｄ受容体を活性化するオキシメタゾリンである。
【００３２】
ケトプロフェン
ケトプロフェンは、強力な抗炎症、鎮痛、および解熱作用を示し、それはプロスタグランジン合成の阻害およびブラジキニンの効果の拮抗と関連する。ケトプロフェンは、ＣＯＸ−１およびＣＯＸ−２の活性を非選択的に阻害し、それはプロスタグランジン、特にＰＧＥ２の産生の遮断を引き起こし、痛覚過敏の発症を予防する。ケトプロフェンは、非選択的ＣＯＸアッセイにおいて４−８ｎＭのＩＣ５０値を有し、評価した他のＮＳＡＩＤ（例えばナプロキセンまたはインドメタシン）より機能的に６−１２倍強力である。Ｋａｎｔｏｒ，Ｔ．、Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒａｐｙ  ６：９３−１０３（１９８６）。ケトプロフェンはまた、機能的ブラジキニンアンタゴニスト活性を有し、その効果は、古典的なＮＳＡＩＤ、インドメタシンで見られるものより８倍高い。Ｊｕｌｏｕ，Ｌ．ら、Ｓｃａｎｄ  Ｊ  Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ  Ｓｕｐｐｌ．０：３３−４４（１９７６）。シクロオキシゲナーゼの阻害に加えて、ケトプロフェンは、リポキシゲナーゼを阻害するさらなる抗炎症性効果を提供すると考えられる。
【００３３】
ケトプロフェンは、水溶液にわずかに可溶性であることが公知である。ケトプロフェンの予測される水溶性は、Ｄｒｕｇｂａｎｋ．ｃａデータベースによると０．０２１３ｍｇ／ｍｌである。例えば、Ｗｉｓｈａｒｔら、Ｎｕｃｌ．Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓ．３４：Ｄ６６８−６７２（２００６）およびＷｉｓｈａｒｔら、Ｎｕｃｌ．Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓ．３６：Ｄ９０１−９０８（２００８）を参照のこと。ケトプロフェンは、分子のアミノ酸塩を作製することによって、水性処方物中で調製されている。ケトプロフェンのリシン塩を用いて、最もよい結果が得られた。例えば、米国特許第５，８９５，７８９号を参照のこと。ケトプロフェンは、３５％のＰＥＧ４００溶液および４０％のエタノール中で可溶化されている。例えば、米国特許出願２００３／００９６８０７および２００６／０２６３３９を参照のこと。
【００３４】
アミトリプチリン
アミトリプチリンは、抗うつ薬として長年臨床的に使用されており、そしてある慢性疼痛患者に有用な効果を有する、セロトニン受容体アンタゴニストである。アミトリプチリンは、その明確な末梢、急性、および局所抗炎症／鎮痛効果に基づいて、本発明の処方物に含まれ、それは末梢の炎症および疼痛のメカニズムに関与する、アドレナリン、ヒスタミン、ムスカリン様アセチルコリン（ｍｕｓｃａｒｉｎｉｃ  ｃｈｏｌｉｎｅｒｇｉｃ）、および５−ＨＴを含む、複数の受容体サブタイプにおけるそのアンタゴニスト作用によって媒介される。以前の研究が、セロトニン（５−ヒドロキシトリプタミン、本明細書中で「５−ＨＴ」と呼ばれることもある）、ブラジキニンおよびヒスタミンのような内因性因子の、疼痛および炎症を生じる能力を示した。Ｓｉｃｕｔｅｒｉ，Ｆ．ら、Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉ．４：３０９−３１６（１９６５）；Ｒｏｓｅｎｔｈａｌ，Ｓ．Ｒ．、Ｊ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｅｒｍａｔ．６９：９８−１０５（１９７７）；Ｒｉｃｈａｒｄｓｏｎ，Ｂ．Ｐ．ら、Ｎａｔｕｒｅ  ３１６：１２６−１３１（１９８５）；Ｗｈａｌｌｅｙ，Ｅ．Ｔ．ら、Ｎａｕｎｙｎ−Ｓｃｈｍｉｅｄｅｂ  Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．３６：６５２−５７（１９８７）；Ｌａｎｇ，Ｅ．ら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｐｈｙｓｉｏｌ．６３：８８７−９０１（１９９０）。セロトニン（５−ＨＴ）は、末梢において、侵害受容性ニューロンのセロトニン２（５−ＨＴ２）および／またはセロトニン３（５−ＨＴ３）受容体を刺激することによって疼痛を生じると考えられる。
【００３５】
アミトリプチリンは、水溶液中で不安定であることが公知である。アミノ酸、例えばトリプトファンまたはメチオニンを含むことによって、または塩化ベンザルコニウム、ＥＤＴＡナトリウム、重硫酸ナトリウム、酢酸フェニル水銀、塩化セチルピリジニウム、チメロサール、クロロブタノール（ｃｈｌｏｒｏｂｕｔａｍｏｌ）、臭化セチルトリメチルアンモニウム、メチルパラベン、プロピルパラベン、およびブチルパラベンのような、多くのバッファーおよび保存剤を含むことによって、アミトリプチリンの液体処方物を安定化させる試みが行われてきた。例えば、ＥＰ０４３１６６３、ＧＢ２，０８２，９１０およびＥＰ９３，３７３を参照のこと。
【００３６】
アミトリプチリンは、ＨＣｌ塩、例えばアミトリプチリンＨＣｌとして、最もよく使用される。しかし、アミトリプチリンという用語は、アミトリプチリンの他の塩形態を含む、アミトリプチリンの他の形態を含む。
【００３７】
オキシメタゾリン
オキシメタゾリンは、αアドレナリン受容体ファミリーのメンバーと複雑な相互作用を有する、強力な選択的α２Ａ−アドレナリン受容体アゴニストである。Ｈａｒｄｍａｎ、Ｌｉｍｂｉｒｄ、およびＧｉｌｍａｎ編、Ｇｏｏｄｍａｎ  ＆  Ｇｉｌｍａｎ’ｓ  ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、第１０版、１０５−１３９（２００１）のＨｏｆｆｍａｎおよびＴａｙｌｏｒ、Ｎｅｕｒｏｔｒａｎｓｍｉｓｓｉｏｎ、およびＷａｔｌｉｎｇ、ｔｈｅ  Ｓｉｇｍａ−ＲＢＩ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｓｉｇｎａｌ  Ｔｒａｎｓｄｕｃｔｉｏｎ、第４版（２００１）。受容体結合アッセイにおいて、オキシメタゾリンはまた、非ヒト５−ＨＴ１Ａ、５−ＨＴ１Ｂ、および５−ＨＴ１Ｄ受容体に強力な活性を有する（ＩＣ５０＝３−２６ｎＭ）。ＳｃｈｏｅｆｆｔｅｒおよびＨｏｙｅｒ、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９６：２１３−２１６（１９９７）。それはヒト５−ＨＴ１Ｂおよび５−ＨＴ１Ｄ受容体において１０倍強力である（Ｋｉ＝０．３−０．４ｎＭ）；およびヒト伏在静脈において、機能的５−ＨＴ１Ｂ／１Ｄ受容体アゴニストである（ＩＣ５０＋３０ｎＭ）。Ｌａｗら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４１：２２４３−２２５１（１９９８）およびＭｏｌｄｅｒｉｎｇｓら、Ｎａｕｙｎ  Ｓｃｈｍｉｅｄｅｂｅｒｇｓ  Ａｒｃｈ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．３４２：３７１−３７７（１９９０）。
【００３８】
オキシメタゾリンは、α１Ａおよびα２Ａアドレナリン受容体の両方に強力に結合するが（Ｋｉ＝３−６ｎＭ）、それは両方の受容体において部分的アゴニストであり、そしてαアドレナリン受容体ファミリーの他のメンバーとも相互作用する。Ｎｅｗｍａｎ−Ｔａｎｃｒｅｄｉら、Ｎａｕｙｎ  Ｓｃｈｍｉｅｄｅｂｅｒｇｓ  Ａｒｃｈ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、３５８：１９７−２０６（１９９８）；Ｂｙｌｕｎｄら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２８１：１１７１−１１７７（１９９７）；Ｎａｓｅｌｓｋｙら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２９８：２１９−２２５（２００１）；Ｈｏｒｉｅら、Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１１６：１６１１−１６１８（１９９５）；Ｒｕｆｆｏｌｏら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２０９：４２９−４３６（１９７９）；Ｂｙｌｕｎｄら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２４５：６００−６０７（１９８８）；Ｒｕｆｆｏｌｏら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２２４：５５９−５６６（１９８３）；およびＭｕｒｐｈｙら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２４４：５７１−５７８（１９８８）。これにも関わらず、その化合物は一般的に、選択的α２Ａアドレナリン受容体アゴニストとして受け入れられている。ＨｏｆｆｍａｎおよびＴａｙｌｏｒおよびＳｃｈｏｅｆｆｔｅｒおよびＨｏｙｅｒ、前出。それに加えて、オキシメタゾリンは、疼痛および炎症のいくつかの動物モデルにおいて、用量依存的な抗侵害受容性／抗炎症性活性を有する。Ｒｅｄｄｙら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２１３．５２５−５３３（１９８０）；Ｓｈｅｒｍａｎら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２４５：３１９−３２６（１９８８）；およびＬｏｏｍｉｓら、Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．５９９：７３−８２（１９９２）。
【００３９】
オキシメタゾリンは、その血管収縮性効果に基づいて、眼球および鼻腔内で使用するためのうっ血除去薬としてよく確立された活性を有する。Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ’  Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ、第２５版（２００４）。オキシメタゾリンの血管収縮効果はまた、例えば手術部位、急性損傷関節、慢性炎症関節、または他の組織を含む、炎症部位で起こる血管緊張を回復し得る。Ｎａｊａｆｉｐｏｕｒ、Ｅｘｐ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．８５：２６７−２７３（２０００）。５−ＨＴ１Ｂ／１Ｄ受容体におけるオキシメタゾリンの活性はまた、炎症促進性メディエーターの放出を阻害し得、炎症部位におけるさらなる抗炎症活性を提供し得る。Ｌａｗら、前出。
【００４０】
オキシメタゾリンは、ＨＣｌ塩、例えばオキシメタゾリンＨＣｌとして、最もよく使用される。しかし、オキシメタゾリンという用語は、オキシメタゾリンの他の塩形態を含む、オキシメタゾリンの他の形態を含む。
【００４１】
処方物
本発明の安定な液体薬学的処方物は、ポリオール媒体中に濃縮された形態で、ケトプロフェン、アミトリプチリン、およびオキシメタゾリンを含み、そして保存され得、および次いで非経口送達のための水性溶液中で希釈することによって調製し得る。１つの好ましい実施態様において、その安定な液体薬学的処方物は、生理学的灌注液体担体中で、手術部位への局所送達のために適当な濃度まで希釈される。別の好ましい実施態様において、その安定な液体薬学的処方物は、その濃縮された安定な形態で使用されるか、または生理学的液体担体中で希釈した後に、患者の炎症局所部位に注射によって投与され得る。さらなる好ましい実施態様において、その安定な液体薬学的処方物は、慢性炎症部位または急性損傷部位のどちらかの、炎症局所部位に直接注射するために適当な活性成分の濃度で調製される。
【００４２】
その処方物中に含まれる薬学的に活性な成分の量は、モル比で表され得る。典型的には、アミトリプチリンＨＣｌ対オキシメタゾリンＨＣｌの比は１：１である。ケトプロフェン対アミトリプチリンＨＣｌおよびオキシメタゾリンＨＣｌの比は、１０：１：１から１：１０：１０までの範囲であり得る。ケトプロフェン、アミトリプチリンＨＣｌおよびオキシメタゾリンＨＣｌは、１０：１：１から１：１０：１０、好ましくは５：１：１から１：５：５、より好ましくは４：１：１から１：１：１、および最も好ましくは約（すなわち、＋／−２０％）３．５：１：１のモル比（ケトプロフェン：アミトリプチリンＨＣｌ：オキシメタゾリンＨＣｌ）で適切に含まれる。他の代表的なモル比は、（ケトプロフェン：アミトリプチリンＨＣｌ：オキシメタゾリンＨＣｌ）１：１：１、１：２：１、１：１：２、２：１：１、２：２：１、２：１：２、１：２：２、１：５：１、１：１：５、５：１：１、５：５：１、５：１：５、１：５：５、１：１０：１、１：１：１０、１０：１：１、１０：１０：１、１０：１：１０、１：１０：１０、１：５０：１、１：１：５０、５０：１：１、５０：５０：１、５０：１：５０、１：５０：５０、１：１００：１、１：１：１００、１００：１：１、１００：１００：１、１００：１：１００、および１：１００：１００である。
【００４３】
ケトプロフェンは、その安定な液体薬学的処方物中に、５５０μＭと１Ｍとの間、好ましくは８００μＭと１００ｍＭとの間、より好ましくは１ｍＭと１０ｍＭとの間、および最も好ましくは１ｍＭと５ｍＭとの間の濃度で含まれる。アミトリプチリンは、その安定な液体薬学的処方物中に、５５μＭと１Ｍとの間、好ましくは１００μＭと１００ｍＭとの間、より好ましくは２００μＭと１０ｍＭとの間、および最も好ましくは３００μＭと１．５ｍＭとの間の濃度で含まれる。オキシメタゾリンは、その安定な液体薬学的処方物中に、３５０μＭと１Ｍとの間、好ましくは３５０μＭと１００ｍＭとの間、より好ましくは３５０μＭと１０ｍＭとの間、および最も好ましくは３５０μＭと１．５ｍＭとの間の濃度で含まれる。１つの好ましい実施態様において、その安定な液体薬学的処方物は、約２．７ｍＭのケトプロフェン、約７２０μＭのアミトリプチリン、および約７２０μＭのオキシメタゾリンを含む。この実施態様において、ケトプロフェン：アミトリプチリン：オキシメタゾリンのモル比は、約３．５：１：１である。
【００４４】
本発明の別の局面によって、例として本明細書中で記載された安定な液体薬学的処方物を含む、ケトプロフェン、アミトリプチリン、およびオキシメタゾリンの抗炎症性組成物は、炎症局所部位へ直接注射するために適当な活性成分の濃度で、本発明によって調製され得、その特定の用量は、医療機関が決定する。１つの実施態様において、上記で記載した本発明の処方物は、患者への投与前に、希釈されないか、または１部の処方物に対して１０部以下の希釈剤までしか希釈しない。この濃縮された形態で直接注射するために適当な活性成分の濃度は、以下の範囲である：４０−７５０μｇ／ｍＬおよびより好ましくは４０−７５μｇ／ｍＬのケトプロフェン、１２−２４０μｇ／ｍＬおよびより好ましくは１２−２４μｇ／ｍＬのアミトリプチリンＨＣｌ、および１２−２４０μｇ／ｍＬおよびより好ましくは１２−２４μｇ／ｍＬのオキシメタゾリンＨＣｌ。
【００４５】
別の実施態様において、その処方物は、注射局所部位に注射する前に、灌注ビヒクルのような生理学的担体で希釈される。この実施態様において、ケトプロフェンは、５００，０００ナノモル濃度以下、好ましくは３００，０００ナノモル濃度以下、より好ましくは１００，０００ナノモル濃度以下、および最も好ましくは５０，０００ナノモル濃度未満の濃度で、希釈注射溶液中に存在する。アミトリプチリンは、５０，０００ナノモル濃度以下、好ましくは３０，０００ナノモル濃度以下、より好ましくは２５，０００ナノモル濃度以下、および最も好ましくは１０，０００ナノモル濃度未満の濃度で、希釈注射溶液中に適切に含まれる。オキシメタゾリンは、２５，０００ナノモル濃度以下、好ましくは２０，０００ナノモル濃度以下、より好ましくは１５，０００ナノモル濃度以下、および最も好ましくは１０，０００ナノモル濃度未満の濃度で、希釈注射溶液中に適切に含まれる。さらにより好ましくは、液体注射用希釈処方物は、３．０−６．０μｇ／ｍＬ、およびより好ましくは４．０−５．０μｇ／ｍＬのケトプロフェン、０．５−３．０μｇ／ｍＬ、およびより好ましくは１．０−２．０μｇ／ｍＬのアミトリプチリン、および０．５−３．０μｇ／ｍＬ、およびより好ましくは１．０−２．０μｇ／ｍＬのオキシメタゾリンを含む。
【００４６】
別の実施態様において、本発明の処方物は、局所炎症部位へ注射するために、油または他の生体適合性溶媒、懸濁液、重合可能または重合不可能なゲル、ペーストまたは軟膏へ混合され得る。本発明の処方物はまた、治療薬の送達、取り込み、安定性、または薬物動態を増強するために選択された担体へ混合され得るか、またはタンパク質、リポソーム、炭水化物、合成有機化合物、または無機化合物、および重合可能および重合不可能なゲルから成る、微粒子、マイクロスフィア、またはナノ粒子のような、局所注射時にデポーを形成するための徐放送達ビヒクルと混合され得る。本発明の局所注射処方物はまた、持続的または間欠的ポンプによって、局所炎症部位に投与され得る。
【００４７】
上記で記載したような濃縮形態、上記で記載したような希釈形態、またはその間のあらゆる濃度の、本発明の処方物の局所注射が、損傷の性質に依存して、医療提供者により本発明によって決定される。例えば、無傷の関節包を有する関節への急性損傷の処置の場合、希釈注射溶液が適当であり得る。さらなる実施例として、溶液の滞留時間が短くあり得る腱内注射または組織への注射のためには、濃縮注射溶液が好ましくあり得る。注射した薬剤の有効な量が、局所部位に保持されて、その部位における炎症を有効に阻害することを保証するために、注射する濃度および体積は、その部位が閉鎖空間（例えば関節腔）であるかどうか、その空間の体積、潜在的な拡散速度、注射部位からの薬物の流出または吸収等のような、解剖学的部位の特徴に基づいて、医療者により決定される。
【００４８】
局所処方（ｌｏｃａｌ  ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ）部位に注射される、濃縮または希釈形態の、本発明の処方物の体積は、処置されるべき部位および関連する障害によって必要に応じて変動し、そして適切に１ｍＬと３０ｍＬとの間、およびより好ましくは５ｍＬと２０ｍＬとの間の範囲であり得る。制限しない例として、約２０ｍＬの体積を膝関節へ注射し得る、約２０ｍＬを肩峰下腔へ注射し得る、約１０ｍＬを肩関節に注射し得る、約８−１０ｍＬを腰関節に注射し得る、約５−１０ｍＬを足首関節に注射し得る、約３−５ｍＬを肘関節に注射し得る、約１ｍＬを手首関節に注射し得る、約１０ｍＬを大転子滑液包に注射し得る、および約３−５ｍＬを大腿骨外側顆の腸脛靭帯に注射し得る。
【００４９】
その安定な液体薬学的処方物は、例えば関節鏡手術の間に活性薬学的成分を局所送達するための灌注ビヒクルへ希釈され得る。希釈後の局所送達に関して、ケトプロフェンは、５００，０００ナノモル濃度以下、好ましくは３００，０００ナノモル濃度以下、より好ましくは１００，０００ナノモル濃度以下、および最も好ましくは５０，０００ナノモル濃度未満の濃度である。希釈後の局所送達に関して、アミトリプチリンは、５０，０００ナノモル濃度以下、好ましくは３０，０００ナノモル濃度以下、より好ましくは２５，０００ナノモル濃度以下、および最も好ましくは１０，０００ナノモル濃度未満の濃度で、適切に含まれる。希釈後の局所送達に関して、オキシメタゾリンは、２５，０００ナノモル濃度以下、好ましくは２０，０００ナノモル濃度以下、より好ましくは１５，０００ナノモル濃度以下、および最も好ましくは１０，０００ナノモル濃度未満の濃度で、適切に含まれる。もしその安定な液体薬学的処方物が、手術部位を灌注するために使用する生理学的液体に希釈されるべきであるならば、当業者は、活性成分の濃度は、送達する灌注液と比較して、薬学的処方物においてより高いことを認識する。すなわち、濃縮薬学的処方物中のケトプロフェンの濃度は、手術部位を灌注するために使用されるケトプロフェンの希釈濃度より、少なくとも５、１０、１００、１５０、５００、または１０００倍高い。同様に、濃縮薬学的処方物中のアミトリプチリンの濃度は、手術部位を灌注するために使用されるアミトリプチリンの希釈濃度より、少なくとも５、１０、１００、１５０、５００、または１０００倍高い。そして濃縮薬学的処方物中のオキシメタゾリンの濃度は、手術部位を灌注するために使用されるオキシメタゾリンの希釈濃度より、少なくとも５、１０、１００、１５０、５００、または１０００倍高い。表１は、後に灌注ビヒクルに希釈するために調製した処方物中の、ケトプロフェン、アミトリプチリン、およびオキシメタゾリンの代表的な濃度を提供する。
【００５０】
本発明の組成物は、典型的には水性媒体中で処方されるが、水は必要ではない。ＰＥＧ４００または別のポリオールを、薬物、特にケトプロフェンの溶解を助けるために含む。ＰＥＧ４００または他のポリオールは、１％（ｖ／ｖ）と１００％（ｖ／ｖ）との間の濃度で存在する。いくつかの実施態様において、その薬学的処方物を、典型的には関節鏡手順の間に、患者へ投与する前に医師によって希釈される。未希釈の処方物において、ＰＥＧ４００の濃度は、典型的には２．０％（ｖ／ｖ）と９９％（ｖ／ｖ）との間である。好ましい実施態様において、未希釈処方物におけるＰＥＧ４００の濃度は、１０％（ｖ／ｖ）と７０％（ｖ／ｖ）との間である。より好ましい実施態様において、ＰＥＧ４００の濃度は、１５％（ｖ／ｖ）と５０％（ｖ／ｖ）との間である。別の好ましい実施態様において、未希釈処方物におけるＰＥＧ４００の濃度は１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、または５０％から選択される。より好ましい実施態様において、未希釈処方物におけるＰＥＧ４００の濃度は２０％または約２０％である。
【００５１】
酸化反応の触媒における二価陽イオンの関与のために、本明細書中で開示される液体薬学的処方物中に、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）を含み得る。典型的には二ナトリウム塩、Ｎａ２ＥＤＴＡを使用する。Ｎａ２ＥＤＴＡの濃度は、典型的には０．０１％−０．５％（ｗ／ｖ）である。１つの実施態様において、Ｎａ２ＥＤＴＡの濃度は、０．０５−０．２％の間である。好ましい実施態様において、Ｎａ２ＥＤＴＡの濃度は、０．０５％または約０．０５％である。
【００５２】
本明細書中で記載される液体薬学的処方物は、ｐＨを維持するための緩衝剤として、クエン酸を適切に含む。クエン酸はまた、二価陽イオンをキレート化する能力を有し、そして従って酸化も阻害し、それによって緩衝剤および抗酸化安定化剤の両方として２つの機能を果たし得る。クエン酸を、典型的にはナトリウム塩の形態で使用する。クエン酸Ｎａの濃度は、典型的には１０−５００ｍＭである。１つの実施態様において、クエン酸Ｎａの濃度は、約５０ｍＭである。
【００５３】
活性薬学的成分の最適な安定性のために、その安定な液体処方物のｐＨは、４．５−７．０の間、好ましくは５．０−６．２の間、より好ましくは５．２−５．８の間、および最も好ましくは５．４−５．６の間に維持される。別の好ましい実施態様において、ｐＨは約５．５に維持される。
【００５４】
表１は、本明細書中で開示される安定な液体薬学的処方物の代表的な処方物を提供する。ｐＨを約５．５に調整するために、水酸化ナトリウムおよび塩酸は、必要に応じて加えられる。安定性を増強するために、最終的な調製物がＮ２で覆われる。好ましい実施態様において、表１に示される処方物の２０ミリリットルが、３，０００ミリリットルの関節鏡灌注溶液に希釈され、そして次いで手術中に患者に投与される。
【００５５】
【表１】
2014521694.tif 000002
使用方法
安定な液体処方物は、様々な手術／介入手順に適用を有する。未希釈の安定な液体処方物は、使用者が必要になるまで保存される。いくつかの実施態様において、その処方物は次いで生理学的灌注ビヒクルに希釈し、そして手術、例えば関節鏡手術または直視下手術の間に手術部位を灌注するために使用される。適当なように希釈または未希釈のどちらかで、その安定な液体処方物はまた、炎症局所部位に直接注射され得る。炎症局所部位は、例えば急性損傷関節または他の解剖学的構造、または慢性の炎症部位、例えば関節炎関節であり得る。
【００５６】
１つの実施態様において、本明細書中で記載される安定な液体薬学的処方物は、生理学的灌注ビヒクルに希釈され、それを次いで解剖学的関節の関節鏡手術の間に、周術期に適用される。他の適用は、手術、診断、および治療技術のような、様々な手術／介入手順を含む。本明細書中で使用する場合、「周術期」という用語は、手順中、手順前および手順中、手順中および手順後、ならびに手順前、手順中、および手順後の適用を含む。好ましくは、その灌注溶液は、手順前に、および／または手順後に、ならびに手順中に適用される。処方物を希釈するために適当なビヒクルである、生理学的灌注液は、通常の生理食塩水、グリシン、または乳酸リンゲル液を含み、それは当業者に周知の技術によって手術部位に適用される。本発明の灌注溶液は、先制して疼痛および炎症を阻害するために、好ましくは、手順の開始前に、好ましくは組織外傷の前に、および手順の間にわたり連続的に、創傷または手術部位に適用される。本明細書中で使用する場合、「灌注」という用語は、液体の流れで創傷または解剖学的構造を洗い流すことを意味することが意図される。「適用」という用語は、灌注および本発明の処方物を局所的に導入する他の方法を含むことが意図される。本明細書中で使用される場合、「連続的に」という用語は、適用した薬剤の前もって決定した局所治療濃度を維持するために十分な頻度で、創傷を繰り返し、および頻繁に灌注する状況、および操作技術によって必要な、灌注液の流れの間欠的な中断があり得る適用も含むことが意図される。
【００５７】
安定な液体処方物が、手術部位の灌注のために希釈されると、活性薬学的成分の最終的な希釈濃度は以下の通りである：好ましくは１，０００−５００，０００ｎＭの間、より好ましくは５，０００−１００，０００ｎＭの間のケトプロフェン；好ましくは１００−５０，０００ｎＭの間、より好ましくは１，０００−２５，０００ｎＭの間のアミトリプチリン；および好ましくは０．０１−２５，０００ｎＭの間、より好ましくは０．０５−１５，０００ｎＭの間のオキシメタゾリン。好ましい実施態様において、その希釈灌注溶液は、以下の活性成分の濃度で調製される；４．５μｇ／ｍＬのケトプロフェン、１．５０μｇ／ｍＬのアミトリプチリン、および１．４２μｇ／ｍＬのオキシメタゾリン。当業者により、ケトプロフェン、アミトリプチリン、およびオキシメタゾリンの適切な治療量が決定され得、そして安定な液体薬学的処方物の組成に基づいてあらゆる必要な希釈を計算され得る。
【００５８】
関節鏡手順の間に使用する事に加えて、適切に灌注液に希釈された、開示された処方物または薬学的組成物をまた、膝全体、腰、足首、肩、肘、手首および指節間の関節置換、四肢の関節への移植片の設置を含むがこれに限らない、四肢の関節に対する直視下手術、および四肢に対する他の外科的手順の間に、局所的および周術期に送達され得る。本明細書中で使用される場合、「四肢」は、腰を含む脚、または肩を含む腕の解剖学的構造を指す。関節または四肢における直視下手術部位の灌注は、バルブシリンジによる定期的な直接灌注によって、または他の従来の技術を用いて、本発明によって行われ得る。
【００５９】
好ましい実施態様において、本明細書中で開示される安定な液体薬学的処方物は、生理学的液体中で希釈され、そして関節鏡手順の間に、手術部位を灌注するために使用される。本溶液のために採用され得る関節鏡技術は、制限しない例として、膝の部分的半月板切除術および靭帯再建術、肩峰形成術、回旋筋腱板デブリードマン、肘滑膜切除術、ならびに手首および足首関節鏡検査を含む。その灌注溶液は、関節包を膨張させるために、手術の破片を除去するために、および妨害されない関節内の可視化を可能にするために十分な流速で、手術中に関節へ持続的に供給される。
【００６０】
別の実施態様において、本明細書中で記載された安定な液体処方物のような、ケトプロフェン、アミトリプチリン、およびオキシメタゾリンの組み合わせを含む組成物は、炎症局所部位での炎症を阻害、抑制、またはコントロールするために、炎症局所部位に直接注射され得る。本発明の組成物は、希釈または濃縮形態で、膝、腰、肩、肘、足首、手首、側頭下顎、親指の付け根、および手および足の小さい関節、ならびに他の関節を含む、炎症性関節または炎症のリスクのある関節へ、局所的に関節内注射し得る。本発明の組成物はまた、炎症性である、または炎症のリスクのある、腱または腱周囲領域、靭帯または靭帯周囲領域、筋肉または他の軟部組織領域に注射され得る。
【００６１】
例えば関節内の障害、関節の亜脱臼または脱臼、捻挫（ｓｐｒａｉｎ）、筋挫傷（ｓｔｒａｉｎ）を処置するために、および発痛点注射のために、本発明による直接注射によって処置され得る局所炎症部位は、関節、腱周囲領域、および急性の病態によって影響される他の解剖学的構造を含む。本発明の処方物および組成物の局所注射をまた、亜急性の損傷、例えば屈筋腱鞘炎、または足底筋膜炎のような筋膜炎を処置するために使用され得る。本発明の処方物および組成物の局所注射はまた、慢性の炎症性疾患または状態、例えば関節炎、変形性関節症、関節リウマチ、および他の関節炎（ａｒｔｈｉｔｉｄｉｅｓ）を含む変性関節疾患、滑膜炎、滑液包炎、腱炎、手根管症候群、神経節細胞嚢胞、線維筋痛症、または反復性もしくは過度の使用による損傷を処置するために使用され得る。本発明の処方物および組成物の局所注射をまた、古い損傷または状態の悪化または再発を避けるための、スポーツイベントにおける運動選手の参加の前の、その運動選手の関節への注射のように、予測される損傷を阻害するために予防的に使用され得る。
【００６２】
本発明の処方物および組成物の局所注射は、外科的手順の非存在下における炎症性状態の処置を意図し、その組成物が注射される関節、腱周囲領域、筋肉または他の組織は無傷であり、そして注射された組成物は、治療的効果のために十分な時間の期間、局所部位に滞留する。
【００６３】
本発明の処方物および組成物の局所注射によって適切に処置され得る代表的な適応症は、制限しない例として、外傷性損傷（例えば関節障害、半月板断裂）後の炎症および疼痛を阻害するための処置；術後の炎症／疼痛障害（例えば関節線維症、五十肩）を軽減するための処置；変性および過度の使用のための障害（例えば関節炎、肩峰下インピンジメント症候群）の処置；関節内注射（例えば関節症、関節内障害、関節炎）；発痛点注射（例えば筋筋膜疼痛症候群）；滑液包内注射（例えば、大転子滑液包）；摩擦症候群の処置（例えば腸脛靭帯症候群）；腱−鞘注射（例えば屈筋腱鞘炎、ド・ケルバン病）；筋肉痛のための筋肉内注射（例えば筋腱筋膜癒着（ｍｕｓｃｕｌｏｆａｓｃｉａｌ  ａｄｈｅｓｉｏｎ）；および腱炎のための腱内注射（例えばアキレス腱（ｔｅｎｄｏａｃｈｉｌｌｅｓ）、膝蓋腱）を含む。
【００６４】
さらに、本発明の処方物および組成物の局所注射は、筋骨格注射（例えばコルチコステロイド、局所麻酔薬、多血小板血漿（ＰＲＰ）、インターロイキン−１受容体アンタゴニスト（ＩＬ−１Ｒａ）、および抗腫瘍壊死因子α（抗−ＴＮＦα）抗体）と組み合わせるように、他の処置様式と組み合わせて投与され得る、またはＧｒａｓｔｏｎ  Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅおよび筋膜マニピュレーションと組み合わせて使用する。別の処置様式と組み合わせて投与される場合、本発明の処方物および組成物は、他の処置の送達の前に、それと一緒に、またはその後に送達されて、他の処置の効果を追加または増強、または１つまたはそれより多くの副作用を軽減し得る。本発明の処方物および組成物のそのような投与は、他の処置の投薬の変化を必要とし得る。
【００６５】
医師が、本発明の処方物および組成物の局所注射の頻度を決定する。例えば、急性損傷の直後、または予防目的のために、単回注射が十分であり得る。他の急性、亜急性、および慢性状態に関して、最初の注射の後に、必要に応じて、毎日、１日おき、数日おき、または週に１回の基準で、一連の反復注射を行い得る。直接の可視下で、または超音波もしくは他のイメージングガイドの補助によって、注射が完了され得る。
【００６６】
安定な液体処方物が、キットの一部として提供され得る。そのようなキットは、安定な液体処方物のバイアルを含み、それは次いで使用の前に担体に、例えば外科的手順のため、または炎症部位への直接注射のための灌注液に希釈され得る。
【００６７】
別の実施態様において、その安定な液体処方物は、炎症局所部位、例えば急性損傷関節または慢性炎症部位への直接注射のために、シリンジに滅菌包装される。本明細書中で開示される処方物の安定性のために、医師または他の医療提供者が必要とするまで、そのようなシリンジを長期間保存し、そして手元に持っておくことができる。
【００６８】
１つの実施態様において、直接注射のための安定な液体処方物は、患者への投与前に活性成分のさらなる希釈を必要としないように調製する。あらゆる特定の患者のための特定の用量レベルは、年齢、体重、一般的な健康、損傷の重症度、および損傷関節のアイデンティティを含む様々な因子に依存する。しかし、典型的には、活性薬学的成分の投与量は、全身性投与のための投与量未満であり、そして本明細書中で開示されるような、関節鏡手術のための灌注液で使用される投与量より多い。好ましい実施態様において、損傷関節への直接注射のための処方物を、以下の濃度の活性成分で調製する：４０−７５μｇ／ｍＬのケトプロフェン、１２−２４μｇ／ｍＬのアミトリプチリン、および１２−２４μｇ／ｍＬのオキシメタゾリン。当業者は、損傷関節への直接注射のための、ケトプロフェン、アミトリプチリン、およびオキシメタゾリンの適当な治療量を決定し得る。
【００６９】
本明細書中および添付の請求で使用される場合、単数形「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、文脈が明らかに他を指示しなければ、複数の指示対象を含むことに注意しなければならない。従って、例えば「賦形剤」への言及は、複数のそのような賦形剤および当業者に公知であるその同等物等を含む。
【００７０】
本明細書中で議論される出版物は、本出願の提出日の前の開示に関してのみ提供される。何も本明細書中で、以前の発明のために、本発明がそのような出版物に先立つ権利がないという承認として解釈されない。さらに、提供される出版物の日付は、実際の出版日と異なり得、それは独立に確認する必要があり得る。全ての引用は、本明細書中で参考文献に組み込まれる。
【実施例】
【００７１】
実施例１：ＰＥＧ４００は、液体処方物中の活性薬学的成分の溶解性を増強する。
【００７２】
活性成分ケトプロフェン、アミトリプチリンＨＣｌ、およびオキシメタゾリンＨＣｌの２つの液体処方物を、ＰＥＧ４００の存在下および非存在下で調製した。その液体処方物、Ｆ１およびＦ２の組成を、表２に示す。両方の処方物において、５０ｍＭのクエン酸ナトリウムバッファー、ｐＨ５．５を使用した。
【００７３】
【表２】
2014521694.tif 000003
ケトプロフェン、アミトリプチリンＨＣｌ、およびオキシメタゾリンＨＣｌ処方物へ、２０％のＰＥＧ４００（ｖ／ｖ）を加えることは、共溶媒無しの処方物のもののほとんど２倍の測定溶解度を生じた。表２の結果は、ＰＥＧ４００は、ケトプロフェン、アミトリプチリンＨＣｌ、およびオキシメタゾリンＨＣｌの溶解度を増強して、濃縮処方物の調製を可能にすることを示す。
【００７４】
２０％のＰＥＧ４００（ｗ／ｖ）中の、ケトプロフェン、アミトリプチリンＨＣｌ、およびオキシメタゾリンＨＣｌの溶解度を、２０％のＰＥＧ３３５０（ｗ／ｖ）の存在下での溶解度と比較した。３つの液体処方物、Ｆ３、Ｆ４、およびＦ５を、表３に示すＰＥＧ濃度で調製した。３つの処方物はそれぞれ、約５０ｍＭのクエン酸ナトリウムバッファー、ｐＨ５．５、ケトプロフェン（０．６８７ｍｇ／ｍＬ）、アミトリプチリンＨＣｌ（０．２２７ｍｇ／ｍＬ）、およびオキシメタゾリンＨＣｌ（０．２２７ｍｇ／ｍＬ）を含んでいた。その処方物を、１リットルのパイロットスケールで作製した。
【００７５】
【表３】
2014521694.tif 000004
ケトプロフェンは、水にわずかに可溶性であり、そして５０ｍＭのクエン酸ＮａバッファーｐＨ５．５（Ｆ３）、または２０％ｗ／ｖのＰＥＧ３３５０（Ｆ５）のいずれかに溶解するのに４時間かかった。ＰＥＧ３３５０は、ケトプロフェンの溶解度を増強したが、あらゆるＰＥＧの非存在下におけるケトプロフェンの溶解に必要な時間を抑制しなかった。ＰＥＧ４００は、室温で液体であり、そしてケトプロフェンは１００％のＰＥＧ４００に、撹拌しながら８分以内に溶解した。ケトプロフェンの溶解後、５０ｍＭのクエン酸Ｎａバッファーを加えて、最終的なＰＥＧ４００濃度を２０％（ｗ／ｖ、Ｆ３）にした。
【００７６】
３つの溶液、Ｆ３、Ｆ４、およびＦ５のろ過時間を、１００ｍＬの各溶液を、０．２２μｍの２５０ｍＬ  ＰＶＤＦフィルターを通して減圧下でろ過することによって評価した。結果を表３に示す。あらゆるＰＥＧの非存在下で、１００ｍＬのＦ３のろ過は、２３秒間かかった。２０％のＰＥＧ３３５０（ｗ／ｖ）処方物（Ｆ５）のろ過は、同じ条件下で３分間と３秒間かかった。２０％のＰＥＧ４００（ｗ／ｖ）処方物（Ｆ４）のろ過は、５６秒間かかった。従って、ＰＥＧ４００の添加は、ケトプロフェンの溶解を改善し、そしてバッファーのみの処方物と比較した場合に、その処方物のろ過時間を有意に増加させなかった。
【００７７】
実施例２：クエン酸バッファーは、３つの活性薬学的成分の化学的安定性を改善する
活性薬学的成分の安定性を、アセテートバッファーまたはシトレートバッファー中で試験した。勾配ＨＰＬＣを使用して、異なる温度で８４日間まで保存した後の溶液処方物中の、３つの活性薬学的成分、ケトプロフェン、アミトリプチリンＨＣｌ、およびオキシメタゾリンＨＣｌ、および関連物質を定量した。試験処方物のアリコートを移動相に希釈して、約０．０６８７ｍｇ／ｍＬから約０．３４４ｍｇ／ｍＬのケトプロフェン、約０．０２２７ｍｇ／ｍＬから約０．１１４ｍｇ／ｍＬのアミトリプチリンＨＣｌ、および約０．０２１５ｍｇ／ｍＬから約０．１０８ｍｇ／ｍＬのオキシメタゾリンＨＣｌの最終的な濃度を得た。関連物質アッセイのためのクロマトグラフィー条件は、以下の通りであった：（ａ）検出波長、ＵＶ２１５ｎｍ；（ｂ）カラム、Ｚｏｒｂａｘ  ＳＢ−Ｃ８、５μｍ、４．６×２５０ｍｍ；（ｃ）カラム温度、３０±１℃；（ｄ）サンプル温度、周囲温度；（ｅ）流速、１．２ｍＬ／分；（ｆ）注入容積、２０μＬ；（ｇ）実行時間、３０分。勾配を、図１Ａに示す。図１Ｂは、４℃で約４ヶ月間保存したＦ７に関する関連物質アッセイのクロマトグラムを示す。ケトプロフェン、アミトリプチリンＨＣｌ、およびオキシメタゾリンＨＣｌは、それぞれ１２．５７２分、６．２１０分、および３．７４２分の保持時間を有する。
【００７８】
２つの処方物、Ｆ６およびＦ７を、図２Ａに示すバッファーを用いて調製した。Ｆ６は、５０ｍＭの酢酸Ｎａバッファー、ｐＨ５．５を含んでいた；Ｆ７は、５０ｍＭのクエン酸Ｎａバッファー、ｐＨ５．５を含んでいた。Ｆ６およびＦ７の他の成分は同じであった：ケトプロフェン（０．６８７ｍｇ／ｍＬ）、アミトリプチリンＨＣｌ（０．２２７ｍｇ／ｍＬ）、およびオキシメタゾリンＨＣｌおよび（０．２２７ｍｇ／ｍＬ）、および２０％のＰＥＧ４００。安定性データを、図２Ｂにまとめる。５０ｍＭの酢酸Ｎａ、ｐＨ５．５と比較した場合、活性成分、特にケトプロフェンの化学的安定性は、５０ｍＭのクエン酸ナトリウム、ｐＨ５．５で緩衝化した場合、有意に改善した。クエン酸はまた、二価陽イオンをキレート化する能力を有し、そして酸化を防止し得、従って緩衝剤および抗酸化剤の両方として作用する。
【００７９】
実施例３：３つの活性薬学的成分の安定性は、ｐＨ５．５で改善される。
活性薬学的成分の安定性を、様々なｐＨ値を有するバッファー中で試験した。特に、ケトプロフェンは、より高いｐＨでより安定である。データは示していない。２つの処方物、Ｆ８およびＦ９を、図３Ａに示すバッファーを用いて調製した。どちらの処方物も、５０ｍＭのクエン酸Ｎａバッファーを含んでいた。Ｆ８のｐＨは６．５であり、そしてＦ９のｐＨは５．５であった。Ｆ６およびＦ７の他の成分は同じであった：ケトプロフェン（０．６８７ｍｇ／ｍＬ）、アミトリプチリンＨＣｌ（０．２２７ｍｇ／ｍＬ）、およびオキシメタゾリンＨＣｌおよび（０．２２７ｍｇ／ｍＬ）、および２０％のＰＥＧ４００。
【００８０】
上記のように、勾配ＨＰＬＣを使用して、異なる温度で８４日間保存した後の溶液処方物中の、３つの活性薬学的成分、ケトプロフェン、アミトリプチリンＨＣｌ、およびオキシメタゾリンＨＣｌ、および関連物質を定量した。結果を図３Ｂに示す。活性薬学的成分、特にアミトリプチリンＨＣｌおよびオキシメタゾリンＨＣｌの化学的安定性は、ｐＨ５．５で５０ｍＭのクエン酸Ｎａバッファー中で保存した場合に、有意に改善された。
【００８１】
実施例４：保存中のＮ２のオーバーレイおよび光からの保護によって、化学的安定性が改善する。
【００８２】
液体処方物中の活性薬学的成分の安定性を、Ｎ２のオーバーレイおよび光保護の存在下で試験した。２つの処方物、Ｆ１０およびＦ１１を調製し、そして図４Ａに示す条件下で、すなわちＮ２のオーバーレイおよび光保護の有りまたは無しで、２８日間まで保存した。どちらの処方物も、５０ｍＭのクエン酸Ｎａバッファー、ｐＨ５．５、ケトプロフェン（０．６８７ｍｇ／ｍＬ）、アミトリプチリンＨＣｌ（０．２２７ｍｇ／ｍＬ）、およびオキシメタゾリンＨＣｌおよび（０．２２７ｍｇ／ｍＬ）、および２０％のＰＥＧ４００を含んでいた。Ｆ１０を、混合後および処方物をバイアルに充填する前に、光からの保護、およびＮ２のオーバーレイの下で調製し、一方Ｆ１１はそうしなかった。
【００８３】
上記のように、勾配ＨＰＬＣを使用して、異なる温度で２８日間保存した後の溶液処方物中の、３つの活性薬学的成分、ケトプロフェン、アミトリプチリンＨＣｌ、およびオキシメタゾリンＨＣｌ、および関連物質を定量した。結果を図４Ｂに示す。活性薬学的成分、特にオキシメタゾリンＨＣｌおよびケトプロフェンの化学的安定性は、混合後およびバイアル充填前にＮ２で覆った場合、およびさらに保存中光から保護した場合に、有意に改善された。
【００８４】
実施例５：抗酸化剤の添加は、化学的安定性を改善する。
【００８５】
液体処方物中の活性薬学的成分の安定性に対する抗酸化剤の効果を試験した。２つの処方物、Ｆ１２およびＦ１３を、図５Ａに示す抗酸化剤を用いて調製した。Ｆ１２は、０．０５％ｗ／ｖのＮａ２ＥＤＴＡを含んでいた；Ｆ１３にはＮａ２ＥＤＴＡを加えなかった。どちらの処方物も、５０ｍＭのクエン酸Ｎａバッファー、ｐＨ５．５、ケトプロフェン（０．６８７ｍｇ／ｍＬ）、アミトリプチリンＨＣｌ（０．２２７ｍｇ／ｍＬ）、およびオキシメタゾリンＨＣｌおよび（０．２２７ｍｇ／ｍＬ）、および２０％のＰＥＧ４００を含んでいた。それに加えて、どちらの処方物も同じ条件下で調製し、混合後およびバイアルへの充填前に、光から保護し、Ｎ２で覆った。亜硫酸水素Ｎａまたはメタ重亜硫酸Ｎａを含む処方物も試験した。
【００８６】
上記のように、勾配ＨＰＬＣを使用して、異なる温度で３０日までの間保存した後の溶液処方物中の、３つの活性薬学的成分、ケトプロフェン、アミトリプチリンＨＣｌ、およびオキシメタゾリンＨＣｌ、および関連物質を定量した。結果を図５Ｂに示す。０．０５％ｗ／ｖのＮａ２ＥＤＴＡの存在下で、特にアミトリプチリンＨＣｌの化学的安定性が改善された。キレート化剤であるＥＤＴＡ二ナトリウムは、二価の陽イオンをキレート化し、そして活性成分の酸化を防止する。亜硫酸水素Ｎａまたはメタ重亜硫酸Ｎａを含む処方物に関して、３０日間の保存後、両方のサンプルにおいて、大きなアミトリプチリンＨＣｌ関連物質のピークが見出された。データは示していない。亜硫酸水素Ｎａまたはメタ重亜硫酸Ｎａ抗酸化剤を用いてさらなる実験は行わなかった。
【００８７】
実施例６：３つの活性薬学的成分の液体処方物は、少なくとも２年間安定である。
【００８８】
以下の処方物を、異なる温度における長期保存の分析のために選択した：クエン酸Ｎａ、ｐＨ５．５；２０％ｖ／ｖのＰＥＧ４００、０．０５％ｗ／ｖのＮａ２ＥＤＴＡ、ケトプロフェン（０．６８７ｍｇ／ｍＬ）、アミトリプチリンＨＣｌ（０．２２７ｍｇ／ｍＬ）、およびオキシメタゾリンＨＣｌ（０．２２７ｍｇ／ｍＬ）。ケトプロフェンを、１００％の液体ＰＥＧ４００に溶解し、そして５０ｍＭのクエン酸Ｎａの溶液に加えて、溶液を最終的な体積にした。従って、クエン酸Ｎａの最終濃度は、約５０ｍＭであった。それぞれ３００リットルの容積である、処方物の３つのｃＧＭＰ登録ロットを製造し、そして長期安定性評価のために５℃、２５℃、３０℃、または４０℃で保存した。間隔をおいて各ロットからアリコートを取り、そして効力および関連物質の存在に関して分析した。それに加えて、そのロットを外見に関して視覚的に検査し、そしてｐＨもモニターした。５℃または２５℃で保存した３つの登録ロットのいずれにおいても、２４ヶ月以上、製品の色および外見、溶液のｐＨ、または効力における測定可能な変化は検出されなかった。データは示していない。
【００８９】
関連物質（ＲＳ）を、ＨＰＬＣによって検出した。１つの代表的なロットに関する、関連物質のデータのまとめを、図６Ａおよび６Ｂに示す。５℃において２４ヶ月後、１つのケトプロフェン不純物のみが、再現性よく０．０８％の報告閾値より上であった。２５℃において２４ヶ月後、３つの活性薬学的成分それぞれから１つ、３つの不純物が、０．０８％の報告閾値より上であった。関連物質全体は、２４ヶ月後、０．２１％から０．３５％の範囲であった。これらの結果の外挿は、これらの処方物は、少なくとも３から４年間、そしておそらくより長く、安定であることを示す。
【００９０】
液体処方物中のオキシメタゾリンＨＣｌは、２年間安定なままであり、５℃において０．００％、および２５℃において約０．１５％の代表的な全ＲＳ％であった。しかし、全オキシメタゾリンＨＣｌのＲＳ％は、３０℃および４０℃で保存した場合、２年間で有意に増加し、オキシメタゾリンＨＣｌの分解は温度依存性であることを示す。
【００９１】
２５℃および３０℃において、アミトリプチリンＨＣｌ  ＲＳのパーセンテージは最初の３ヶ月で増加し、そして次いで２年まで安定であった。４０℃において、アミトリプチリンＨＣｌ  ＲＳのパーセンテージは、最初の月に増加し、そして次いで安定化した。４℃において、アミトリプチリンＨＣｌ  ＲＳは散発的に存在した。これらの結果は、アミトリプチリンＨＣｌは、試験した処方物において安定であることを示す。
【００９２】
１つのケトプロフェン不純物が、０．０８％の報告閾値よりわずかに上であり、そしてそれは２つの加速温度条件、３０℃および４０℃において、時間につれて増加しなかった。この結果は、ケトプロフェンも、４つの保存条件全ての下で、試験した処方物において安定であることを示す。
【００９３】
実施例７：３つの活性薬学的成分は、液体処方物中で化学的に適合性である。
分子間の不適合性は、異なる化学的存在を形成するための分子変化または再配置を引き起こす。薬物は、加水分解、酸化（および還元）および光分解による、様々な化学的分解経路を経験し得る。活性薬学的成分の、お互いとの、および賦形剤との適合性を試験した。賦形剤処方物は、クエン酸Ｎａ、ｐＨ５．５；２０％ｖ／ｖのＰＥＧ４００、０．０５％ｗ／ｖのＮａ２ＥＤＴＡであった。活性成分を、以下の濃度で加えた：ケトプロフェン（０．６８７ｍｇ／ｍＬ）、アミトリプチリンＨＣｌ（０．２２７ｍｇ／ｍＬ）、およびオキシメタゾリンＨＣｌおよび（０．２２７ｍｇ／ｍＬ）。３つの活性成分および賦形剤処方物、ビヒクル（賦形剤）コントロール処方物、およびビヒクルコントロール中の個々の薬物物質それぞれの処方物を、視覚的な外見（色および透明性）、溶液のｐＨ、効力、および関連物質に関して評価した。５つの処方物のそれぞれを、最終的な製品製造プロセスをシミュレートすることによって調製し、そして商業的市場のために提案された容器閉鎖システムに充填した。テスト処方物を、直立、および逆向きの両方で、５℃、２５℃、３０℃、および４０℃で保存した。サンプルを、製造後すぐに、および１、２、３、および６ヶ月の時点で分析した。
【００９４】
溶解度の変化または容器の相互作用に関連する物理的不適合性は、沈殿、混濁または曇り、色または粘度における変化、および混合できない液体層の形成を含む。試験した処方物のいずれにおいても、そのような不適合性は観察されなかった。直立および逆向きの両方で、全ての温度における処方物は、６ヶ月の研究中、透明および無色の溶液であった。さらに、調査の間、ｐＨの変化は検出されなかった。
【００９５】
活性薬学的成分に関連する物質を、各処方物において測定した。温度が上昇するにつれて、それぞれの処方物中の関連物質の数が増加した。５つの関連物質（オキシメタゾリンＨＣｌから１つ、およびケトプロフェンから４つ）が、５℃に維持された処方物中で観察され、一方１１個の関連物質（オキシメタゾリンＨＣｌから５つ、アミトリプチリンＨＣｌから２つ、およびケトプロフェンから４つ）が、２５℃に維持された処方物中で検出された。３つの薬物製品中で見出される全ての関連物質はまた、個々の薬物物質の処方物中でも見出された。従って、３つの活性薬学的成分間、または処方物中の３つの活性薬学的成分および賦形剤の間の相互作用から、新しい副産物または不純物は形成されなかった。
【００９６】
実施例８：さらなる液体処方物安定性研究
Ｎａ２ＥＤＴＡの添加は、活性成分、特にアミトリプチリンＨＣｌの安定性を改善した。Ｎａ２ＥＤＴＡ無しの処方物も、長期安定性に関して試験した。１リットルスケールで、ナトリウムＮａ２ＥＤＴＡを含まない候補処方物の安定性を、Ｎａ２ＥＤＴＡを含む同様の処方物と比較して決定するために、さらなる長期研究を行った。以前の処方物スクリーニング研究において、全てのプロトタイプ処方物の調製のために、ガラスのメスフラスコを使用した。過剰な容積の、酢酸Ｎａおよびクエン酸Ｎａバッファーのような緩衝溶液を、ケトプロフェンＰＥＧ４００溶液と混合する前に作製し、そして標的処方物容積にするために使用した。従って、最終的な処方物溶液中の、クエン酸一水和物およびクエン酸ナトリウム二水和物の正確な量は不明であった。
【００９７】
優良医薬品製造基準（ＧＭＰ）を用いて薬物製品を産生するために、各薬物製品成分の正確な量を知ることが必要である。従って、固体クエン酸一水和物およびクエン酸ナトリウム二水和物を、水性処方物に加えた。１リットルのパイロット処方物スケールで、３つの活性薬学的成分、ケトプロフェン、アミトリプチリンＨＣｌ、およびオキシメタゾリンＨＣｌのバッチ数量は、６８７．０ｍｇ／Ｌ、２２６．５ｍｇ／Ｌ、および２１４．５ｍｇ／Ｌであった。２０％のＰＥＧ４００を含んでいた。ケトプロフェンを、１００％のＰＥＧ４００に溶解した。ＰＥＧ４００の密度は、２５℃で１．１２８ｇ／ｍＬである。従って、１Ｌスケールの２０％ｖ／ｖのＰＥＧ４００（２００ｍＬ）は、２２５．６０ｇ／Ｌである。クエン酸一水和物およびクエン酸Ｎａ二水和物のバッチ数量を、それぞれ１．９６９ｇ／Ｌおよび９．０８６ｇ／Ｌと計算した。Ｎａ２ＥＤＴＡを含まない１リットルの処方物の全重量は、１０３６．０９グラムと決定され、密度は約１．０３６ｇ／ｍＬであった。注射用水のバッチ数量は、７９９．００ｇ／Ｌと計算した。Ｎａ２ＥＤＴＡを含む処方物に関して、０．５００ｇ／ＬのＮａ２ＥＤＴＡを加えた。Ｎａ２ＥＤＴＡのバッチ数量はわずかであるので、Ｎａ２ＥＤＴＡを含まない処方物の密度は、Ｎａ２ＥＤＴＡを含む処方物のもの、１．０３６ｇ／ｍＬと同じであると推定される。
【００９８】
処方物の産生を以下のように行った。まず、６８７ｍｇのケトプロフェンＵＳＰを、１リットルのステンレススチール容器に入れた。混合しながら、２２５．６ｇのＰＥＧ４００を、容器中のケトプロフェンに加え、そして最低５分間混合した。もし溶解しなければ、溶解が完了するまで混合を継続した。加えたＰＥＧ４００の量、およびケトプロフェンを溶解するために必要であった混合時間を記録した。混合しながら、バッチ数量７９９．０ｇの注射用水（ＷＦＩ）を、容器中のケトプロフェン／ＰＥＧ４００溶液に加え、そして最低５分間、または透明な溶液が得られるまで混合した。
【００９９】
混合しながら、バッチ数量１．９６９ｇのクエン酸一水和物、ＵＳＰを、容器中の溶液に加え、そして最低５分間、または溶解するまで混合した。混合しながら、バッチ数量９．０８６ｇのクエン酸Ｎａ二水和物、ＵＳＰを、容器中の溶液に加え、そして最低５分間、または溶解するまで混合した。混合しながら、バッチ数量０．５００ｇのＮａ２ＥＤＴＡ、ＵＳＰを、容器中の溶液に加え、そして最低５分間、または溶解するまで混合した。ＥＤＴＡ二ナトリウムを、１つの処方物にのみ加えた。
【０１００】
混合しながら、バッチ数量２２６．５ｍｇのアミトリプチリンＨＣｌ、ＵＳＰを、容器中の溶液に加え、そして最低５分間、または溶解するまで混合した。混合しながら、バッチ数量２１４．５ｍｇのオキシメタゾリンＨＣｌ、ＵＳＰを、容器中の溶液に加え、そして最低５分間、または溶解するまで混合した。最終的な処方物のｐＨを測定した。調整工程として、５０ｍＬの溶液を、０．２２μｍのＤｕｒａｐｏｒｅフィルターを通して、清潔な受け取り容器にろ過し、そしてフィルターを廃棄した。残りの溶液を、前もって調整した０．２２μｍのＤｕｒａｐｏｒｅフィルターを通して、受け取り容器にろ過し、そしてそのろ過時間を記録した。
【０１０１】
各処方物由来の約２０ｍＬの溶液を、２つのラベルをつけたバイアルの１つへ分配した。そのバイアルのヘッドスペースに、Ｎ２をパージした（Ｎ２オーバーレイ）。各充填バイアルに栓をして、そしてアルミニウムのシールで密封した。そのバイアルにラベルをつけ、そして５℃の安定性試験チャンバーに入れ、そしてｔ＝０の保持安定性サンプルとして使用した。
【０１０２】
混合後および充填前のＮ２オーバーレイに関して：１リットル容器のヘッドスペースに、Ｎ２を約５分間パージし、そして容器の上部をパラフィルムで密封した。混合後および充填前のＮ２スパージに関して：１リットルの溶液に、撹拌しながらＮ２を３０分間スパージし、そして容器の上部をパラフィルムで密封した。
【０１０３】
８時間において、容器から約２０ｍＬの溶液を２つのラベルをつけたバイアルのそれぞれに取り、そしてそのバイアルのヘッドスペースをＮ２でパージした（Ｎ２オーバーレイ）。各充填バイアルに栓をして、そしてアルミニウムシールで密封した。そのバイアルにラベルをつけ、そしてＨＰＬＣ分析の前に、５℃の安定性試験チャンバーに入れた。
【０１０４】
２４時間後、約２０ｍＬの溶液を容器から２つのラベルをつけたバイアルのそれぞれに取り、そしてそのバイアルのヘッドスペースを、Ｎ２でパージした（Ｎ２オーバーレイ）。各充填バイアルに栓をして、そしてアルミニウムシールで密封した。そのバイアルにラベルをつけ、そしてＨＰＬＣ分析の前に、５℃の安定性試験チャンバーに入れた。
【０１０５】
約２０ｍＬの処方物を、特定のバイアルに分配し、そしてそのバイアルのヘッドスペースを１５秒間Ｎ２でパージした（Ｎ２オーバーレイ）。各充填バイアルに栓をして、そしてアルミニウムシールで密封した。そのバイアルにラベルをつけ、そして５℃、２５℃、３０℃、および４０℃の安定性試験チャンバーに入れた。各時点において、保存条件あたり、処方物あたり１つのサンプルを引き抜き、そして視覚的分析、ｐＨ分析、活性成分（すなわち、ケトプロフェン、アミトリプチリンＨＣｌ、およびオキシメタゾリンＨＣｌ）の効力アッセイ、および関連物質のために提出した。残りの溶液の１リットル容器のヘッドスペースを、約５分間Ｎ２でパージし（Ｎ２オーバーレイ）、そして容器の上部をパラフィルムで密封した。
【０１０６】
３２時間後、約２０ｍＬの溶液を容器から２つのラベルをつけたバイアルのそれぞれに取り、そしてそのバイアルのヘッドスペースを、Ｎ２でパージした（Ｎ２オーバーレイ）。各充填バイアルに栓をして、そしてアルミニウムシールで密封した。そのバイアルにラベルをつけ、そしてＨＰＬＣ分析の前に、５℃の安定性試験チャンバーに入れた。
【０１０７】
４８時間後、約２０ｍＬの溶液を容器から２つのラベルをつけたバイアルのそれぞれに取り、そしてそのバイアルのヘッドスペースを、Ｎ２でパージした（Ｎ２オーバーレイ）。各充填バイアルに栓をして、そしてアルミニウムシールで密封した。そのバイアルにラベルをつけ、そしてＨＰＬＣ分析の前に、５℃の安定性試験チャンバーに入れた。
【０１０８】
結果
ケトプロフェンは、６−１０分間簡単に撹拌することによって、ＰＥＧ４００溶液に容易に溶解した。Ｎａ２ＥＤＴＡ無し処方物、Ｎ２オーバーレイおよびＮ２スパージの測定したｐＨ値は、ＰＥＧ４００の塩基性性質のために約５．７６であった。Ｎａ２ＥＤＴＡを含む処方物、Ｎ２オーバーレイおよびＮ２スパージの測定したｐＨ値は、約５．７３であり、酸性のＮａ２ＥＤＴＡの添加のために、Ｎａ２ＥＤＴＡ無しの処方物よりわずかに低いのみであった。４つの処方物は全て、混合後は透明な溶液であり、そして視覚的分析によって保存中透明なままであった。
【０１０９】
室温における処方物の混合したバルクの安定性を、０、８、２４、３２、および４８時間の時点で決定した。効力および関連物質の欠如によってアッセイされたように、４つの処方物は全て、４８時間の維持期間中安定であった。
【０１１０】
４８時間の混合バルク維持研究の後、材料の４つのロット全てを安定性プログラムに入れ、そして効力および関連物質に関して試験した。６ヶ月後、これらの試験から生じた効力のデータは、有意な変化を示さなかった。
【０１１１】
オキシメタゾリンＨＣｌ関連物質は、６ヶ月間で非常に低かった、例えば１％未満であった。６０℃において、全ての処方物は、少なくともいくらかのわずかなオキシメタゾリンＨＣｌ分解を、６０℃において示した。
【０１１２】
アミトリプチリンＨＣｌは、６ヶ月間でオキシメタゾリンＨＣｌよりも多く分解した。Ｎａ２ＥＤＴＡを含む処方物は、Ｎａ２ＥＤＴＡを含まない処方物より、アミトリプチリンＨＣｌの分解が少なかった。全てのサンプルにおいて、アミトリプチリンＨＣｌ関連物質は、５％未満で存在した。アミトリプチリンＨＣｌの分解は、サンプル混合中のＮ２スパージングによって、影響を受けないようであった。
【０１１３】
ケトプロフェンの分解は、加速安定性温度においても、６ヶ月後わずかであった。関連物質は、１．５％未満で存在した。
【０１１４】
図７に示すように、６ヶ月後の全関連物質は、全ての処方物においてわずか、すなわち３％またはそれより少なかった。混合中のバルク処方物のＮ２スパージングは、最終的な産物の安定性に明らかな影響を有さなかった。
【０１１５】
前述の発明は、理解の明瞭さのために、例示および実施例としていくらか詳細に記載されたが、本発明の教示を考慮して、添付の特許請求の範囲の趣旨または領域から離れることなく、一定の変更および改変がそれに対して行われ得ることが、当業者に容易に明らかである。
【０１１６】
独占的な使用権または特権が主張される本発明の実施形態は、以下のとおり定義される。
【図１Ａ】
2014521694.tif 000005
【図１Ｂ】
2014521694.tif 000006
【図２Ａ】
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【図２Ｂ】
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【図３Ａ】
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【図３Ｂ】
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【図４Ａ】
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【図４Ｂ】
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【図５Ａ】
2014521694.tif 000013
【図５Ｂ】
2014521694.tif 000014
【図６Ａ】
2014521694.tif 000015
【図６Ｂ】
2014521694.tif 000016
【図７】
2014521694.tif 000017
【手続補正書】
【提出日】平成26年4月4日(2014.4.4)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
５５０μＭから１Ｍのケトプロフェン、５５μＭから１Ｍのアミトリプチリン、３５０μＭから１Ｍのオキシメタゾリン、１−１００％（ｖ／ｖ）のポリオール、および１０−５００ｍＭのクエン酸Ｎａ、ｐＨ４．５−７．０を含む液体薬学的処方物であって、
該ケトプロフェン、アミトリプチリン、およびオキシメタゾリンは可溶性であり、そして該ケトプロフェン、アミトリプチリン、オキシメタゾリンは、２℃から３０℃の温度で保存した場合に、少なくとも６ヶ月間安定である、
液体薬学的処方物。
【請求項２】
前記ポリオールの濃度が１５−２５％（ｖ／ｖ）である、請求項１に記載の薬学的処方物。
【請求項３】
前記ポリオールがＰＥＧ４００である、請求項１に記載の薬学的処方物。
【請求項４】
前記処方物が、７５−８５％（ｖ／ｖ）の水を含む水性処方物である、請求項５に記載の薬学的処方物。
【請求項５】
前記ｐＨが、５．２と５．８との間である、請求項１に記載の薬学的処方物。
【請求項６】
前記ｐＨが、５．４と５．６との間である、請求項１に記載の薬学的処方物。
【請求項７】
前記ケトプロフェン、アミトリプチリン、オキシメタゾリンは、２℃から３０℃の温度で保存した場合に、少なくとも１２ヶ月間安定である、請求項１に記載の薬学的処方物。
【請求項８】
前記ケトプロフェン、アミトリプチリン、オキシメタゾリンは、２℃から３０℃の温度で保存した場合に、少なくとも１８ヶ月間安定である、請求項１に記載の薬学的処方物。
【請求項９】
Ｎａ２ＥＤＴＡの濃度は、０．０１−０．５％（ｗ／ｖ）である、請求項１に記載の薬学的処方物。
【請求項１０】
Ｎａ２ＥＤＴＡの濃度は、０．０５％（ｗ／ｖ）である、請求項１に記載の薬学的処方物。
【請求項１１】
前記クエン酸Ｎａの濃度が、約５０ｍＭである、請求項１に記載の薬学的処方物。
【請求項１２】
０．１−１．０ｇ／Ｌのケトプロフェン、０．０５−０．５ｇ／Ｌのアミトリプチリン、０．０５−０．５ｇ／Ｌのオキシメタゾリン、約０．００２−１．０％（ｗ／ｖ）のＮａ２ＥＤＴＡ、および１０−５００ｍＭのクエン酸Ｎａを、１０−７０％（ｖ／ｖ）のＰＥＧ４００および３０−９０％ｖ／ｖの水を含む媒体中に、５．０−６．２のｐＨで含む液体薬学的処方物であって、
該ケトプロフェン、アミトリプチリン、およびオキシメタゾリンは可溶性であり、そして該ケトプロフェン、アミトリプチリン、オキシメタゾリンは、２℃から３０℃の温度で保存した場合に、少なくとも６ヶ月間安定である、
液体薬学的処方物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２３】
別の局面において、本発明は、２−３０℃の温度で保存した場合に少なくとも６ヶ月間安定である、ケトプロフェン、アミトリプチリン、およびオキシメタゾリンの液体薬学的処方物を提供する。その処方物は、約０．６８７ｇ／Ｌのケトプロフェン、約０．２２７ｇ／Ｌのアミトリプチリン、約０．２１５ｇ／Ｌのオキシメタゾリン、２０％（ｖ／ｖ）のＰＥＧ４００、約０．０５％（ｗ／ｖ）のＮａ２ＥＤＴＡ、および約５０ｍＭのクエン酸Ｎａ、ｐＨ５．０−６．２を含む。そのケトプロフェン、アミトリプチリン、およびオキシメタゾリンは、その液体処方物中で可溶性である。
一実施形態において、例えば、以下の項目が提供される。
（項目１）
５５０μＭから１Ｍのケトプロフェン、５５μＭから１Ｍのアミトリプチリン、３５０μＭから１Ｍのオキシメタゾリン、１−１００％（ｖ／ｖ）のポリオール、および１０−５００ｍＭのクエン酸Ｎａ、ｐＨ４．５−７．０を含む液体薬学的処方物であって、
該ケトプロフェン、アミトリプチリン、およびオキシメタゾリンは可溶性であり、そして該ケトプロフェン、アミトリプチリン、オキシメタゾリンは、２℃から３０℃の温度で保存した場合に、少なくとも６ヶ月間安定である、
液体薬学的処方物。
（項目２）
前記ポリオールの濃度が１０−７０％（ｖ／ｖ）である、項目１に記載の薬学的処方物。
（項目３）
前記ポリオールの濃度が１５−２５％（ｖ／ｖ）である、項目１に記載の薬学的処方物。
（項目４）
前記ポリオールの濃度が２０％（ｖ／ｖ）である、項目１に記載の薬学的処方物。
（項目５）
前記ポリオールがＰＥＧ４００である、項目１に記載の薬学的処方物。
（項目６）
前記ポリオールがＰＥＧ４００である、項目５に記載の薬学的処方物。
（項目７）
前記処方物が、３０−９０％（ｖ／ｖ）の水を含む水性処方物である、項目１に記載の薬学的処方物。
（項目８）
前記処方物が、７５−８５％（ｖ／ｖ）の水を含む水性処方物である、項目５に記載の薬学的処方物。
（項目９）
前記処方物が、８０％（ｖ／ｖ）の水を含む水性処方物である、項目５に記載の薬学的処方物。
（項目１０）
前記ｐＨが、５．０と６．２との間である、項目１に記載の薬学的処方物。
（項目１１）
前記ｐＨが、５．２と５．８との間である、項目１に記載の薬学的処方物。
（項目１２）
前記ｐＨが、５．４と５．６との間である、項目１に記載の薬学的処方物。
（項目１３）
前記ｐＨが、約５．５である、項目１に記載の薬学的処方物。
（項目１４）
前記ケトプロフェン、アミトリプチリン、オキシメタゾリンは、２℃から３０℃の温度で保存した場合に、少なくとも１２ヶ月間安定である、項目１に記載の薬学的処方物。
（項目１５）
前記ケトプロフェン、アミトリプチリン、オキシメタゾリンは、２℃から３０℃の温度で保存した場合に、少なくとも１８ヶ月間安定である、項目１に記載の薬学的処方物。
（項目１６）
前記ケトプロフェン、アミトリプチリン、オキシメタゾリンは、２℃から３０℃の温度で保存した場合に、少なくとも２４ヶ月間安定である、項目１に記載の薬学的処方物。
（項目１７）
前記ケトプロフェン、アミトリプチリン、オキシメタゾリンは、２℃から３０℃の温度で保存した場合に、少なくとも３０ヶ月間安定である、項目１に記載の薬学的処方物。
（項目１８）
前記ケトプロフェン、アミトリプチリン、オキシメタゾリンは、２℃から３０℃の温度で保存した場合に、少なくとも３６ヶ月間安定である、項目１に記載の薬学的処方物。
（項目１９）
前記ケトプロフェン、アミトリプチリン、オキシメタゾリンは、２℃から３０℃の温度で保存した場合に、少なくとも４８ヶ月安定である、項目１に記載の薬学的処方物。
（項目２０）
０．００２−１．０％（ｗ／ｖ）のＮａ２ＥＤＴＡをさらに含む、項目１に記載の薬学的処方物。
（項目２１）
Ｎａ２ＥＤＴＡの濃度は、０．０１−０．５％（ｗ／ｖ）である、項目１に記載の薬学的処方物。
（項目２２）
Ｎａ２ＥＤＴＡの濃度は、０．０５％（ｗ／ｖ）である、項目１に記載の薬学的処方物。
（項目２３）
前記薬学的処方物が、保存前にＮ２に曝される、項目１に記載の薬学的処方物。
（項目２４）
前記薬学的処方物が暗所で保存される、項目１に記載の薬学的処方物。
（項目２５）
前記クエン酸Ｎａの濃度が、約５０ｍＭである、項目１に記載の薬学的処方物。
（項目２６）
キットであって、項目１に記載の薬学的処方物およびその使用のための指示を含む、キット。
（項目２７）
前記薬学的処方物が、炎症局所部位への直接注射のために、シリンジに包装される、項目２６に記載のキット。
（項目２８）
前記薬学的処方物が、バイアルに包装される、項目２６に記載のキット。
（項目２９）
０．１−１．０ｇ／Ｌのケトプロフェン、０．０５−０．５ｇ／Ｌのアミトリプチリン、０．０５−０．５ｇ／Ｌのオキシメタゾリン、約０．００２−１．０％（ｗ／ｖ）のＮａ２ＥＤＴＡ、および１０−５００ｍＭのクエン酸Ｎａを、１０−７０％（ｖ／ｖ）のＰＥＧ４００および３０−９０％ｖ／ｖの水を含む媒体中に、５．０−６．２のｐＨで含む液体薬学的処方物であって、
該ケトプロフェン、アミトリプチリン、およびオキシメタゾリンは可溶性であり、そして該ケトプロフェン、アミトリプチリン、オキシメタゾリンは、２℃から３０℃の温度で保存した場合に、少なくとも６ヶ月間安定である、
液体薬学的処方物。
（項目３０）
約０．６８７ｇ／Ｌのケトプロフェン、約０．２２７ｇ／Ｌのアミトリプチリン、約０．２１５ｇ／Ｌのオキシメタゾリン、約０．０５％（ｗ／ｖ）のＮａ２ＥＤＴＡ、および約５０ｍＭのクエン酸Ｎａを、約２０％（ｖ／ｖ）のＰＥＧ４００および約８０％（ｖ／ｖ）の水を含む媒体中に、５．０−６．２のｐＨで含む、液体薬学的処方物であって、
該ケトプロフェン、アミトリプチリン、およびオキシメタゾリンは可溶性であり、そして該ケトプロフェン、アミトリプチリン、オキシメタゾリンは、２℃から３０℃の温度で保存した場合に、少なくとも６ヶ月間安定である、
液体薬学的処方物。
（項目３１）
炎症性である、または炎症のリスクのある解剖学的部位における炎症を予防または処置す
る方法であって、
該方法は、外科的手順無しで、生理学的担体中の抗炎症薬ケトプロフェン、アミトリプチリン、およびオキシメタゾリンを含む組成物を該部位に注射することを含み、その結果、該組成物が十分な期間、該部位に保持され、
そして該抗炎症薬は、該部位における炎症を阻害するために十分な量で注射される、
方法。
【国際調査報告】
2014521694.tif 000018