(57)【要約】  立体異性体、幾何異性体、互変異性体、及び薬学的に許容可能な塩を含む式Ｉのピラゾロ［３,４-ｃ］ピリジン化合物であって、Ｒ１及びＲ２が明細書に定義される通りであるものは、Ｐｉｍキナーゼの阻害に、またＰｉｍキナーゼによって媒介される癌などの疾患を治療するのに有用である。哺乳類細胞におけるこのような疾患又は関連病理学的状態の、インビトロ、インサイツ、及びインビボ診断、予防又は治療のための式Ｉの化合物の使用方法が開示される。2014521711.tif 000186
2014521711.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
2014521711.tif 000180
及びその立体異性体、幾何異性体、互変異性体又は薬学的に許容可能な塩から選択される化合物であって、
Ｒ１が、-ＣＮ、-ＣＨ２ＣＮ、-ＣＨ２ＣＯＮＨ２、-ＣＯＮＨ２、-ＣＯＮＨＣＨ３、-ＣＯＮ(ＣＨ３)２、-ＮＨＣＯＮＨ２、Ｃ３−Ｃ１２カルボシクリル、Ｃ２−Ｃ２０ヘテロシクリル、Ｃ１−Ｃ２０ヘテロアリール、-(Ｃ１−Ｃ２０ヘテロアリール)-(Ｃ１−Ｃ２０ヘテロアリール)、-(Ｃ１−Ｃ２０ヘテロアリール)-(Ｃ２−Ｃ２０ヘテロシクリル)、-(Ｃ１−Ｃ２０ヘテロアリール)-Ｏ-(Ｃ２−Ｃ２０ヘテロシクリル)、-(Ｃ１−Ｃ２０ヘテロアリール)-Ｏ-(Ｃ１−Ｃ１２アルキレン)-(Ｃ２−Ｃ２０ヘテロシクリル)、-(Ｃ１−Ｃ２０ヘテロアリール)-ＮＲ３-(Ｃ２−Ｃ２０ヘテロシクリル)、及び-(Ｃ１−Ｃ２０ヘテロアリール)-ＮＲ３-(Ｃ１−Ｃ１２アルキレン)-(Ｃ２−Ｃ２０ヘテロシクリル)から選択され；
Ｒ２がＣ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ３−Ｃ１２カルボシクリル、Ｃ２−Ｃ２０ヘテロシクリル、Ｃ１−Ｃ２０ヘテロアリール、Ｃ６−Ｃ２０アリール、-(Ｃ６−Ｃ２０アリール)-(Ｃ２−Ｃ２０ヘテロシクリル)、-(Ｃ１−Ｃ１２アルキレン)-(Ｃ２−Ｃ２０ヘテロシクリル)、-(Ｃ１−Ｃ１２アルキレン)-ＮＲ３(Ｃ２−Ｃ２０ヘテロシクリル)、-(Ｃ１−Ｃ１２アルキレン)-ＮＲ３-(Ｃ１−Ｃ１２アルキレン)-(Ｃ２−Ｃ２０ヘテロシクリル)、-(Ｃ１−Ｃ２０ヘテロアリール)-(Ｃ１−Ｃ２０ヘテロアリール)、-(Ｃ１−Ｃ２０ヘテロアリール)-(Ｃ２−Ｃ２０ヘテロシクリル)、-(Ｃ１−Ｃ２０ヘテロアリール)-(Ｃ２−Ｃ２０ヘテロシクリル)-(Ｃ２−Ｃ２０ヘテロシクリル)、-(Ｃ１−Ｃ２０ヘテロアリール)-ＮＲ３-(Ｃ２−Ｃ２０ヘテロシクリル)、-(Ｃ１−Ｃ２０ヘテロアリール)-(Ｃ１−Ｃ１２アルキレン)-(Ｃ２−Ｃ２０ヘテロシクリル)、-(Ｃ１−Ｃ２０ヘテロアリール)-ＮＲ３-(Ｃ１−Ｃ１２アルキレン)-(Ｃ２−Ｃ２０ヘテロシクリル)、及び-(Ｃ１−Ｃ２０ヘテロアリール)-ＮＲ３-(Ｃ１−Ｃ１２アルキレン)-(Ｃ１−Ｃ２０ヘテロアリール)から選択され；
Ｒ３が、Ｈと、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、-ＣＯ２Ｈ、-ＣＯＣＨ３、-ＣＯ２ＣＨ３、-ＣＯ２Ｃ(ＣＨ３)３、-ＣＯＣＨ(ＯＨ)ＣＨ３、-ＣＯＮＨ２、-ＣＯＮＨＣＨ３、-ＣＯＮ(ＣＨ３)２、-ＮＯ２、-ＮＨ２、-ＮＨＣＨ３、-Ｎ(ＣＨ３)２、-ＮＨＣＯＣＨ３、-Ｎ(ＣＨ３)ＣＯＣＨ３、-ＮＨＳ(Ｏ)２ＣＨ３、-ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、-ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、-ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、-Ｎ(ＣＨ３)Ｃ(ＣＨ３)２ＣＯＮＨ２、-Ｎ(ＣＨ３)ＣＨ２ＣＨ２Ｓ(Ｏ)２ＣＨ３、＝Ｏ、-ＯＨ、-ＯＣＨ３、-ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、-ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、-Ｓ(Ｏ)２Ｎ(ＣＨ３)２、-ＳＣＨ３、及び-Ｓ(Ｏ)２ＣＨ３で置換されていてもよいＣ１−Ｃ１２アルキルから独立して選択され；
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、-ＣＨ３、-ＣＨ２ＣＨ３、-ＣＨ(ＣＨ３)２、-ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)２、-ＣＨ２ＮＨ２、-ＣＨ２ＮＨＣＨ３、-ＣＨ２Ｎ(ＣＨ３)２、-ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、-ＣＨ２ＣＨＣＨ２ＮＨ２、-ＣＨ２ＣＨＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、-ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)ＮＨ２、-ＣＨ２ＣＯＮＨ２、-ＣＨ２ＯＨ、-ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、-Ｃ(ＣＨ３)２ＯＨ、-ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ(ＣＨ３)２、-Ｃ(ＣＨ３)２ＣＨ２ＯＨ、-ＣＨ２Ｃ(ＣＨ３)２ＯＨ、-ＣＨ２ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３、-ＣＮ、-ＣＦ３、-ＣＯ２Ｈ、-ＣＯＣＨ３、-ＣＯ２ＣＨ３、-ＣＯ２Ｃ(ＣＨ３)３、-ＣＯＣＨ(ＯＨ)ＣＨ３、-ＣＯＮＨ２、-ＣＯＮＨＣＨ３、-ＣＯＮ(ＣＨ３)２、-Ｃ(ＣＨ３)２ＣＯＮＨ２、-ＮＯ２、-ＮＨ２、-ＮＨＣＨ３、-Ｎ(ＣＨ３)２、-ＮＨＣＯＣＨ３、-Ｎ(ＣＨ３)ＣＯＣＨ３、-ＮＨＳ(Ｏ)２ＣＨ３、-ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、-ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、-ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、-Ｎ(ＣＨ３)Ｃ(ＣＨ３)２ＣＯＮＨ２、-Ｎ(ＣＨ３)ＣＨ２ＣＨ２Ｓ(Ｏ)２ＣＨ３、＝Ｏ、-ＯＨ、-ＯＣＨ３、-ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、-ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、-Ｓ(Ｏ)２Ｎ(ＣＨ３)２、-ＳＣＨ３、-ＣＨ２ＯＣＨ３、-Ｓ(Ｏ)２ＣＨ３、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、アゼチジニル、アゼパニル、オキセタニル、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、(ピペリジン-４-イル)エチニル)、ピラニル、(ピペリジン-４-イルメチル)、モルホリノメチル、及びモルホリノから独立して選択される一又は複数の基で置換されていてもよい、化合物。
【請求項２】
Ｒ１がＣ１−Ｃ２０ヘテロアリールである請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が構造：
2014521711.tif 000181
から選択され、ここで波線が結合部位を示す、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が、-ＣＮ、-ＣＨ２ＣＮ、-ＣＨ２ＣＯＮＨ２、-ＣＯＮＨ２、-ＣＯＮＨＣＨ３、-ＣＯＮ(ＣＨ３)２、及び−ＮＨＣＯＮＨ２から選択される請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２がＣ１−Ｃ２０ヘテロアリールである請求項１から４の何れか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ２が-(Ｃ１−Ｃ２０ヘテロアリール)-(Ｃ２−Ｃ２０ヘテロシクリル)である請求項１から５の何れか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ２が構造：
2014521711.tif 000182
から選択され、ここで波線が結合部位を示し、かつ、
Ｒ４が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、-ＣＨ３、-ＣＨ２ＣＨ３、-ＣＨ(ＣＨ３)２、-ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)２、-ＣＨ２ＮＨ２、-ＣＨ２ＮＨＣＨ３、-ＣＨ２Ｎ(ＣＨ３)２、-ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、-ＣＨ２ＣＨＣＨ２ＮＨ２、-ＣＨ２ＣＨＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、-ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)ＮＨ２、-ＣＨ２ＣＯＮＨ２、-ＣＨ２ＯＨ、-ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、-Ｃ(ＣＨ３)２ＯＨ、-ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ(ＣＨ３)２、-Ｃ(ＣＨ３)２ＣＨ２ＯＨ、-ＣＨ２Ｃ(ＣＨ３)２ＯＨ、-ＣＨ２ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３、-ＣＮ、-ＣＦ３、-ＣＯ２Ｈ、-ＣＯＣＨ３、-ＣＯ２ＣＨ３、-ＣＯ２Ｃ(ＣＨ３)３、-ＣＯＣＨ(ＯＨ)ＣＨ３、-ＣＯＮＨ２、-ＣＯＮＨＣＨ３、-ＣＯＮ(ＣＨ３)２、-Ｃ(ＣＨ３)２ＣＯＮＨ２、-ＮＯ２、-ＮＨ２、-ＮＨＣＨ３、-Ｎ(ＣＨ３)２、-ＮＨＣＯＣＨ３、-Ｎ(ＣＨ３)ＣＯＣＨ３、-ＮＨＳ(Ｏ)２ＣＨ３、-ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、-ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、-ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、-Ｎ(ＣＨ３)Ｃ(ＣＨ３)２ＣＯＮＨ２、-Ｎ(ＣＨ３)ＣＨ２ＣＨ２Ｓ(Ｏ)２ＣＨ３、＝Ｏ、-ＯＨ、-ＯＣＨ３、-ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、-ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、-Ｓ(Ｏ)２Ｎ(ＣＨ３)２、-ＳＣＨ３、-ＣＨ２ＯＣＨ３、-Ｓ(Ｏ)２ＣＨ３、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、アゼチジニル、アゼパニル、オキセタニル、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、(ピペリジン-４-イル)エチニル)、ピラニル、(ピペリジン-４-イルメチル)、モルホリノメチル、及びモルホリノから選択され；及び
ｎが０、１、又は２である、請求項１から６の何れか一項に記載の化合物。
【請求項８】
式Ｉａ：
2014521711.tif 000183
の構造を有し、
ここで、Ｒ４が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、-ＣＨ３、-ＣＨ２ＣＨ３、-ＣＨ(ＣＨ３)２、-ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)２、-ＣＨ２ＮＨ２、-ＣＨ２ＮＨＣＨ３、-ＣＨ２Ｎ(ＣＨ３)２、-ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、-ＣＨ２ＣＨＣＨ２ＮＨ２、-ＣＨ２ＣＨＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、-ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)ＮＨ２、-ＣＨ２ＣＯＮＨ２、-ＣＨ２ＯＨ、-ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、-Ｃ(ＣＨ３)２ＯＨ、-ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ(ＣＨ３)２、-Ｃ(ＣＨ３)２ＣＨ２ＯＨ、-ＣＨ２Ｃ(ＣＨ３)２ＯＨ、-ＣＨ２ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３、-ＣＮ、-ＣＦ３、-ＣＯ２Ｈ、-ＣＯＣＨ３、-ＣＯ２ＣＨ３、-ＣＯ２Ｃ(ＣＨ３)３、-ＣＯＣＨ(ＯＨ)ＣＨ３、-ＣＯＮＨ２、-ＣＯＮＨＣＨ３、-ＣＯＮ(ＣＨ３)２、-Ｃ(ＣＨ３)２ＣＯＮＨ２、-ＮＯ２、-ＮＨ２、-ＮＨＣＨ３、-Ｎ(ＣＨ３)２、-ＮＨＣＯＣＨ３、-Ｎ(ＣＨ３)ＣＯＣＨ３、-ＮＨＳ(Ｏ)２ＣＨ３、-ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、-ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、-ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、-Ｎ(ＣＨ３)Ｃ(ＣＨ３)２ＣＯＮＨ２、-Ｎ(ＣＨ３)ＣＨ２ＣＨ２Ｓ(Ｏ)２ＣＨ３、＝Ｏ、-ＯＨ、-ＯＣＨ３、-ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、-ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、-Ｓ(Ｏ)２Ｎ(ＣＨ３)２、-ＳＣＨ３、-ＣＨ２ＯＣＨ３、-Ｓ(Ｏ)２ＣＨ３、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、アゼチジニル、アゼパニル、オキセタニル、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、(ピペリジン-４-イル)エチニル)、ピラニル、(ピペリジン-４-イルメチル)、モルホリノメチル、及びモルホリノから選択され；及び
ｎが０、１、又は２である、請求項１から７の何れか一項に記載の化合物。
【請求項９】
式Ｉｂ：
2014521711.tif 000184
の構造を有し、
ここで、Ｒ３がＨ、Ｃ３−Ｃ１２カルボシクリル、及びＣ１−Ｃ１２アルキルから選択され、  ここで、カルボシクリル及びアルキルがＦ、Ｃｌ、ＣＮ、-ＣＯ２Ｈ、-ＣＯＣＨ３、-ＣＯ２ＣＨ３、-ＣＯ２Ｃ(ＣＨ３)３、-ＣＯＣＨ(ＯＨ)ＣＨ３、-ＣＯＮＨ２、-ＣＯＮＨＣＨ３、-ＣＯＮ(ＣＨ３)２、-ＮＯ２、-ＮＨ２、-ＮＨＣＨ３、-Ｎ(ＣＨ３)２、-ＮＨＣＯＣＨ３、-Ｎ(ＣＨ３)ＣＯＣＨ３、-ＮＨＳ(Ｏ)２ＣＨ３、-ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、-ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、-ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、-Ｎ(ＣＨ３)Ｃ(ＣＨ３)２ＣＯＮＨ２、-Ｎ(ＣＨ３)ＣＨ２ＣＨ２Ｓ(Ｏ)２ＣＨ３、＝Ｏ、-ＯＨ、-ＯＣＨ３、-ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、-ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、-Ｓ(Ｏ)２Ｎ(ＣＨ３)２、-ＳＣＨ３、及び-Ｓ(Ｏ)２ＣＨ３で置換されていてもよく；及び
ｎが０、１、又は２である、請求項１から８の何れか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
式Ｉｃ：
2014521711.tif 000185
の構造を有し、
ここで、Ｒ４がＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、-ＣＨ３、-ＣＨ２ＣＨ３、-ＣＨ(ＣＨ３)２、-ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)２、-ＣＨ２ＮＨ２、-ＣＨ２ＮＨＣＨ３、-ＣＨ２Ｎ(ＣＨ３)２、-ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、-ＣＨ２ＣＨＣＨ２ＮＨ２、-ＣＨ２ＣＨＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、-ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)ＮＨ２、-ＣＨ２ＣＯＮＨ２、-ＣＨ２ＯＨ、-ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、-Ｃ(ＣＨ３)２ＯＨ、-ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ(ＣＨ３)２、-Ｃ(ＣＨ３)２ＣＨ２ＯＨ、-ＣＨ２Ｃ(ＣＨ３)２ＯＨ、-ＣＨ２ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３、-ＣＮ、-ＣＦ３、-ＣＯ２Ｈ、-ＣＯＣＨ３、-ＣＯ２ＣＨ３、-ＣＯ２Ｃ(ＣＨ３)３、-ＣＯＣＨ(ＯＨ)ＣＨ３、-ＣＯＮＨ２、-ＣＯＮＨＣＨ３、-ＣＯＮ(ＣＨ３)２、-Ｃ(ＣＨ３)２ＣＯＮＨ２、-ＮＯ２、-ＮＨ２、-ＮＨＣＨ３、-Ｎ(ＣＨ３)２、-ＮＨＣＯＣＨ３、-Ｎ(ＣＨ３)ＣＯＣＨ３、-ＮＨＳ(Ｏ)２ＣＨ３、-ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、-ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、-ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、-Ｎ(ＣＨ３)Ｃ(ＣＨ３)２ＣＯＮＨ２、-Ｎ(ＣＨ３)ＣＨ２ＣＨ２Ｓ(Ｏ)２ＣＨ３、＝Ｏ、-ＯＨ、-ＯＣＨ３、-ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、-ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、-Ｓ(Ｏ)２Ｎ(ＣＨ３)２、-ＳＣＨ３、-ＣＨ２ＯＣＨ３、-Ｓ(Ｏ)２ＣＨ３、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、アゼチジニル、アゼパニル、オキセタニル、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、(ピペリジン-４-イル)エチニル)、ピラニル、(ピペリジン-４-イルメチル)、モルホリノメチル、及びモルホリノから選択され；かつ
ｎが０、１、又は２である、請求項１から９の何れか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
表１から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
請求項１から１１の何れか一項に記載の化合物と、薬学的に許容可能な担体、滑剤、希釈剤、又は賦形剤とからなる薬学的組成物。
【請求項１３】
第二の化学療法剤を更に含む請求項１２に記載の薬学的組成物。
【請求項１４】
請求項１に記載の化合物を薬学的に許容可能な担体と組み合わせることを含む薬学的組成物の作製方法。
【請求項１５】
疾病又は疾患を治療する方法において、癌、免疫疾患、心血管疾患、ウィルス感染、炎症、代謝／内分泌機能疾患及び神経疾患から選択され、Ｐｉｍキナーゼによって媒介される疾病又は疾患を有する患者に、請求項１から１１の何れか一項に記載の化合物の治療的有効量を投与することを含む方法。
【請求項１６】
前記疾病又は疾患が、多発性骨髄腫、乳癌、卵巣癌、子宮頸癌、前立腺癌、精巣癌、泌尿生殖器癌、食道癌、喉頭癌、グリオブラストーマ、ニューロブラストーマ、胃癌、皮膚癌、ケラトアカントーマ、肺癌、類表皮癌、大細胞癌、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ)、小細胞癌、肺腺癌、骨癌、結腸癌、アデノーマ、膵癌、腺癌、甲状腺癌、濾胞癌、未分化癌、乳頭状癌、セミノーマ、メラノーマ、肉腫、膀胱癌、肝癌及び胆汁道癌、腎癌、膵癌、骨髄疾患、リンパ腫、毛様細胞、頬側口腔、鼻咽頭癌、咽頭癌、口唇癌、舌癌、口腔癌、小腸癌、結腸直腸癌、大腸癌、直腸癌、脳及び中枢神経系、ホジキン病、白血病、気管支癌、甲状腺癌、肝臓及び肝内胆管、肝細胞癌、胃癌、グリオーマ／グリオブラストーマ、子宮内膜癌、メラノーマ、腎臓及び腎盂、膀胱癌、子宮体癌、子宮頸癌、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、リンパ球性白血病、骨髄性白血病、口腔及び咽頭、非ホジキンリンパ腫、メラノーマ、及び絨毛結腸腺腫から選択される癌である請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
化学療法剤、抗炎症剤、免疫調節剤、神経向性因子、心血管疾患治療剤、肝疾患治療剤、抗ウイルス剤、血液疾患治療剤、糖尿病治療剤、及び免疫不全疾患治療剤から選択される更なる治療剤を投与することを更に含む請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
更なる治療剤が、デキサメタゾン、チオテパ、ドキソルビシン、ビンクリスチン、リツキシマブ、シクロホスファミド、プレドニゾン、メルファラン、レナリドミド、ボルテゾミブ、ラパマイシン、及びシタラビンから選択される請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
Ｐｉｍキナーゼによって媒介される症状を治療するためのキットであって、
ａ）請求項１に記載の化合物を含む第一の薬学的組成物と、
ｂ）使用のための説明書
を含むキット。
【請求項２０】
癌、免疫疾患、心血管疾患、ウィルス感染、炎症、代謝／内分泌機能疾患及び神経疾患の治療のための医薬の製造における請求項１から１１の何れか一項に記載の化合物の使用であって、該医薬がＰｉｍキナーゼを媒介する使用。
【請求項２１】
癌、免疫疾患、心血管疾患、ウィルス感染、炎症、代謝／内分泌機能疾患及び神経疾患から選択され、Ｐｉｍキナーゼによって媒介される疾病又は疾患の治療における使用のための請求項１から１１の何れか一項に記載の化合物。
【請求項２２】
明細書に記載の発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明は一般にＰｉｍキナーゼ（Ｐｉｍ-１、Ｐｉｍ-２、及び／又はＰｉｍ-３）阻害剤によって媒介される疾患の治療のための、よって癌治療剤として有用なピラゾロ[３,４-ｃ]ピリジン化合物に関する。発明はまたこれらの化合物を含んでなる組成物、より具体的には薬学的組成物と、様々な形態の癌及び過剰増殖性疾患を治療するための、単独で又は併用して、これを使用する方法、並びに哺乳類細胞、又は関連病理学的状態のインビトロ、インサイツ、及びインビボ診断又は治療ための該化合物の使用方法に関する。
【０００２】
背景技術
ＰｉｍキナーゼはＰｉｍ-１、Ｐｉｍ-２、及びＰｉｍ-３なる遺伝子によってコードされる３種の高度に関連したセリン及びスレオニンタンパク質キナーゼのファミリーである。遺伝子名は、挿入がＰｉｍキナーゼの過剰発現と、トランスジェニックＭｙｃ駆動リンパ腫モデルにおける腫瘍形成の劇的な加速又はデノボＴ細胞リンパ腫を導く、マウスモロニーウィルスの頻繁な組込み部位のＰｒｏｖｉｒａｌ Ｉｎｓｅｒｔｉｏｎ Ｍｏｌｏｎｅｙ（プロウィルス挿入モロニー）なる語句に由来する（Cuypers等(1984) Cell, vol. 37 (1) pp. 141-50；Selten等(1985) EMBO J. vol. 4 (7) pp. 1793-8；van der Lugt等(1995) EMBO J. vol. 14 (11) pp. 2536-44；Mikkers等(2002) Nature Genetics, vol. 32 (1) pp. 153-9；van Lohuizen等(1991) Cell, vol. 65 (5) pp. 737-52）。これらの実験は癌遺伝子ｃ-Ｍｙｃとの相乗作用を明らかにし、Ｐｉｍキナーゼの阻害が治療的恩恵を有しうることを示唆している。
【０００３】
マウス遺伝学は、Ｐｉｍキナーゼのアンタゴナイズが、許容可能な安全プロファイルを有しうることを示唆している；Ｐｉｍ１-/-；Ｐｉｍ-２-/-、Ｐｉｍ-３-/-マウスノックアウトは野生型同腹子より僅かに小さいが生存可能である（Mikkers 等 (2004) Mol Cell Biol vol. 24 (13) pp. 6104-154）。３つの遺伝子は、タンパク質キナーゼドメインを含むが、明らかには認識可能な制御ドメインを持たない６種のタンパク質アイソフォームを生じさせる。６種全てのアイソフォームは、活性に対し翻訳後修飾を必要としない恒常的活性型タンパク質キナーゼであり、従って、Ｐｉｍキナーゼは転写レベルで主に調節される（Qian 等 (2005) J Biol Chem, vol. 280 (7) pp. 6130-7）。Ｐｉｍキナーゼ発現はサイトカイン及び増殖因子受容体によって高度に誘導性であり、Ｐｉｍは、Ｓｔａｔ３及びＳｔａｔ５を含むＳｔａｔタンパク質の直接の転写標的である。Ｐｉｍ-１は、例えばｇｐ１３０媒介性Ｓｔａｔ３増殖シグナルに必要とされる（Aksoy等 (2007) Stem Cells, vol. 25 (12) pp. 2996-3004；Hirano等 (2000) Oncogene vol. 19 (21) pp. 2548-56；Shirogane等 (1999) Immunity vol. 11 (6) pp. 709-19）。
【０００４】
Ｐｉｍキナーゼは、ＰＩ３ｋ／Ａｋｔ／ｍＴＯＲシグナル伝達軸と並行して、細胞増殖及び生存経路において機能する（Hammerman等 (2005) Blood vol. 105 (11) pp. 4477-83）。実際、Ｂａｄ及びｅＩＦ４Ｅ-ＢＰ１を含むＰＩ３ｋ軸のリン酸化標的の幾つかが、細胞増殖及びアポトーシス制御因子であり、またＰｉｍキナーゼのリン酸化標的でもある（Fox等 (2003) Genes Dev vol. 17 (15) pp. 1841-54；Macdonald等 (2006) Cell Biol vol. 7 pp. 1；Aho等 (2004) FEBS Letters vol. 571 (1-3) pp. 43-9；Tamburini等 (2009) Blood vol. 114 (8) pp. 1618-27）。ＢａｄはＢｃｌ-２活性を増加させ、よって細胞生存を促進させるため、Ｐｉｍキナーゼは細胞生存に影響しうる。同様に、ｍＴＯＲ又はＰｉｍキナーゼによるｅＩＦ４Ｅ-ＢＰ１のリン酸化は、ｅＩＦ４Ｅの抑制を生じ、ｍＲＮＡ翻訳及び細胞増殖を促進する。加えて、Ｐｉｍ-１は、ＣＤＣ２５Ａ、ｐ２１、及びＣｄｃ２５Ｃのリン酸化を通して細胞周期進行を促進する（Mochizuki等 (1999) J Biol Chemvol. 274 (26) pp. 18659-66；Bachmann等 (2006) Int J Biochem Cell Biol vol. 38 (3) pp. 430-43；Wang等 (2002) Biochim Biophys Acta vol. 1593 (1) pp. 45-55）。
【０００５】
Ｐｉｍキナーゼは、ｃ-Ｍｙｃ駆動及びＡｋｔ駆動腫瘍を持つトランスジェニックマウスにおいて相乗作用を示す（Verbeek等 (1991) Mol Cell Biol vol. 11 (2) pp. 1176-9；Allen等 Oncogene (1997) vol. 15 (10) pp. 1133-41；Hammerman等 (2005) Blood vol. 105 (11) pp. 4477-83）。Ｐｉｍキナーゼは、Ｆｌｔ３-ＩＴＤ、ＢＣＲ-ａｂｌ、及びＴｅｌ-Ｊａｋ２を含む急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）において同定された癌遺伝子の形質転換活性に関与している。ＢａＦ３細胞におけるこれらの癌遺伝子の発現は、Ｐｉｍ-１及びＰｉｍ-２発現のアップレギュレーションをもたらし、ＩＬ-３非依存性増殖を導き、続くＰｉｍ阻害がアポトーシス及び細胞増殖停止を生じる（Adam等 (2006) Cancer Research vol. 66 (7) pp. 3828-35）。Ｐｉｍ過剰発現及び調節不全はまた白血病及びリンパ腫（Amson等 (1989) Proc Natl Acad Sci USA vol. 86 (22) pp. 8857-61)；Cohen等 (2004) Leuk Lymphoma vol. 45 (5) pp. 951-5；Huttmann等 (2006) Leukemia vol. 20 (10) pp. 1774-82）並びに多発性骨髄腫（Claudio等 (2002) Blood vol. 100 (6) pp. 2175-86）を含む多くの造血性癌においてよく起こる事象としても知られている。Ｐｉｍ１は、過剰発現され、前立腺癌進行に相関することが示されている（Cibull等 (2006) J Clin Pathol vol. 59 (3) pp. 285-8：Dhanasekaran等 (2001) Nature vol. 412 (6849) pp. 822-6）。Ｐｉｍ１発現は、疾患進行を伴うマウスモデルにおいて増加する（Kim等 (2002) Proc Natl Acad Sci USA vol. 99 (5) pp. 2884-9）。Ｐｉｍ-１は、ｃ-Ｍｙｃ駆動の遺伝子サインを有するヒト前立腺腫瘍サンプルのサブセットにおいて最も高度に過剰発現されるｍＲＮＡであるとして報告されている（Ellwood-Yen等 (2003) Cancer Cell vol. 4 (3) pp. 223-38）。Ｐｉｍ-３はまた膵癌及び肝細胞癌において過剰発現され機能的役割を有することが示されている（Li等 (2006) Cancer Research vol. 66 (13) pp. 6741-7；Fujii等 (2005) Int J Cancer, vol. 114 (2) pp. 209-18）。
【０００６】
腫瘍学治療及び診断用途の他にも、Ｐｉｍキナーゼは、正常な免疫系機能において重要な役割を果たし得、Ｐｉｍの阻害が、炎症、自己免疫症状、アレルギー、及び臓器移植のための免疫抑制を含む多くの異なる免疫学的病理に対する治療剤となりうる（Aho等 Expression of human Pim family genes is selectively up-regulated by cytokines promoting T helper type 1, but not T helper type 2, cell differentiation. Immunology (2005) vol. 116 (1) pp. 82-8）。
【発明の概要】
【０００７】
発明は、Ｐｉｍキナーゼ（Ｐｉｍ-１、Ｐｉｍ-２、及び／又はＰｉｍ-３）によって媒介される疾患を治療するためのピロロ[３,４-ｃ]ピリジン化合物である阻害剤、つまり式Ｉ化合物に関する。
【０００８】
式Ｉの化合物は構造：
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を有し、またその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、及び薬学的に許容可能な塩である。Ｒ１及びＲ２を含む様々な置換基はここに定義される通りである。
【０００９】
本発明の一態様は、式Ｉの化合物及び薬学的に許容可能な担体、滑剤、希釈剤、又は賦形剤からなる薬学的組成物である。薬学的組成物は第二化学療法剤を更に含みうる。
【００１０】
本発明の別の態様は、式Ｉの化合物を薬学的に許容可能な担体と組み合わせることを含む、薬学的組成物の作製方法である。
【００１１】
本発明は、疾病又は疾患の治療方法であって、癌、免疫疾患、心血管疾患、ウィルス感染、炎症、代謝／内分泌機能疾患及び神経疾患から選択され、Ｐｉｍキナーゼによって媒介される疾病又は疾患を有する患者に、治療的に有効な量の式Ｉの化合物を投与することを含む方法を含む。該方法は更に化学療法剤、抗炎症剤、免疫調節剤、神経栄養因子、心血管疾患の治療剤、肝疾患の治療剤、抗ウィルス剤、血液疾患の治療剤、糖尿病の治療剤、及び免疫不全疾患の治療剤から選択される更なる治療剤を更に投与することを含む。
【００１２】
本発明は、Ｐｉｍキナーゼによって媒介される状態を治療するためのキットであって、ａ）式Ｉ化合物を含んでなる第一薬学的組成物と；ｂ）使用のための説明書を含んでなるキットを含む。
【００１３】
本発明は、医薬として使用されるための、及び癌、免疫疾患、心血管疾患、ウィルス感染、炎症、代謝／内分泌機能疾患及び神経疾患から選択され、Ｐｉｍキナーゼによって媒介される疾病又は疾患の治療における使用のための、式Ｉの化合物を含む。
【００１４】
本発明は、癌、免疫疾患、心血管疾患、ウィルス感染、炎症、代謝／内分泌機能疾患及び神経疾患の治療のための医薬の製造における式Ｉの化合物の使用を含み、ここで該医薬はＰｉｍキナーゼを媒介する。
【００１５】
本発明は、式Ｉの化合物を作製する方法を含む。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
その例が添付の構造及び式で示される本発明の更なる所定の実施態様が詳細に参照される。本発明は、列挙された実施態様に関連して記載されるが、これら実施態様に限定することを意図するものではないことは理解される。逆に、本発明は、特許請求の範囲に記載の本発明の範囲内に含まれ得るあらゆる代替物、改変物、及び均等物を包含するものである。当業者であれば、本発明の実施に使用され得、ここに記載されたものと類似か均等である多くの方法及び材料を認識できるであろう。本発明は、記載された方法及び材料には決して限定されない。援用される文献、特許、及び類似の資料のうちの一又は複数が、限定しないが、定義された用語、用語の使用法、記載された技術などを含む本願と異なるか又は矛盾する場合は、本願が優先する。
【００１７】
（定義）
ここで使用される「アルキル」なる用語は、１から１２の炭素原子(Ｃ１-Ｃ１２)の飽和した直鎖状もしくは分枝鎖一価炭化水素基を意味し、ここで、アルキル基は場合によっては以下に記載の一又は複数の置換基で独立して置換されていてもよい。他の実施態様では、アルキル基は１から８の炭素原子(Ｃ１-Ｃ８)、又は１から６の炭素原子(Ｃ１-Ｃ６)である。アルキル基の例は、限定しないが、メチル(Ｍｅ、-ＣＨ３)、エチル(Ｅｔ、-ＣＨ２ＣＨ３)、１-プロピル(ｎ-Ｐｒ、ｎ-プロピル、-ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３)、２-プロピル(ｉ-Ｐｒ、ｉ-プロピル、-ＣＨ(ＣＨ３)２)、１-ブチル(ｎ-Ｂｕ、ｎ-ブチル、-ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３)、２-メチル-１-プロピル(ｉ-Ｂｕ、ｉ-ブチル、-ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)２)、２-ブチル(ｓ-Ｂｕ、ｓ-ブチル、-ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ２ＣＨ３)、２-メチル-２-プロピル(ｔ-Ｂｕ、ｔ-ブチル、-Ｃ(ＣＨ３)３)、１-ペンチル(ｎ-ペンチル、-ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３)、２-ペンチル(-ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３)、３-ペンチル(-ＣＨ(ＣＨ２ＣＨ３)２)、２-メチル-２-ブチル(-Ｃ(ＣＨ３)２ＣＨ２ＣＨ３)、３-メチル-２-ブチル(-ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ(ＣＨ３)２)、３-メチル-１-ブチル(-ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)２)、２-メチル-１-ブチル(-ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ２ＣＨ３)、１-ヘキシル(-ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３)、２-ヘキシル(-ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３)、３-ヘキシル(-ＣＨ(ＣＨ２ＣＨ３)(ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３))、２-メチル-２-ペンチル(-Ｃ(ＣＨ３)２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３)、３-メチル-２-ペンチル(-ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ２ＣＨ３)、４-メチル-２-ペンチル(-ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)２)、３-メチル-３-ペンチル(-Ｃ(ＣＨ３)(ＣＨ２ＣＨ３)２)、２-メチル-３-ペンチル(-ＣＨ(ＣＨ２ＣＨ３)ＣＨ(ＣＨ３)２)、２，３-ジメチル-２-ブチル(-Ｃ(ＣＨ３)２ＣＨ(ＣＨ３)２)、３,３-ジメチル-２-ブチル(-ＣＨ(ＣＨ３)Ｃ(ＣＨ３)３、１-ヘプチル、１-オクチル等を含む。
【００１８】
ここで使用される「アルキレン」なる用語は、１から１２の炭素原子(Ｃ１-Ｃ１２）の飽和した直鎖状又は分岐鎖の二価炭化水素基を意味し、ここで、アルキレン基は場合によっては以下に記載の一又は複数の置換基で独立して置換されていてもよい。他の実施態様では、アルキレン基は１から８の炭素原子(Ｃ１-Ｃ８）、又は１から６の炭素原子(Ｃ１-Ｃ６)である。アルキレン基の例は、限定しないが、メチレン(-ＣＨ２-)、エチレン(-ＣＨ２-)、プロピレン(-ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２-)等を含む。
【００１９】
「アルケニル」なる用語は、少なくとも一の不飽和部位、すなわち、炭素-炭素のｓｐ２二重結合を有する２〜８の炭素原子(Ｃ２-Ｃ８)の直鎖状もしくは分枝鎖の一価炭化水素基を意味し、ここでアルケニル基は、場合によってはここに記載の一又は複数の置換基で独立して置換されていてもよく、「シス」及び「トランス」配向、あるいは「Ｅ」及び「Ｚ」配向を有する基を含む。例は、限定しないが、エチレニル又はビニル(-ＣＨ＝ＣＨ２)、アリル(-ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２)等を含む。
【００２０】
「アルケニレン」なる用語は、少なくとも一の不飽和部位、つまり炭素−炭素ｓｐ２二重結合を有する２から８の炭素原子(Ｃ２-Ｃ８）の直鎖状もしくは分枝鎖状の二価炭化水素基を意味し、ここで、アルケニル基は、場合によっては置換されていてもよく、「シス」及び「トランス」配向、又は別に「Ｅ」及び「Ｚ」配向を有する基を含む。例は、限定されないが、エチレニレン又はビニレン（-ＣＨ=ＣＨ-）、アリル（-ＣＨ２ＣＨ=ＣＨ-）等を含む。
【００２１】
「アルキニル」なる用語とは、少なくとも一の不飽和部位、すなわち、炭素-炭素のｓｐ三重結合を有する２から８の炭素原子(Ｃ２-Ｃ８)の直鎖状もしくは分枝鎖の一価炭化水素基を意味し、ここで、アルキニル基は、場合によってはここに記載の一又は複数の置換基で独立して置換されていてもよい。例は、限定しないが、エチニル(-Ｃ≡ＣＨ)、プロピニル（プロパルギル、-ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ）等を含む。
【００２２】
「アルキニレン」なる用語は、少なくとも一の不飽和部位、つまり炭素−炭素ｓｐ三重結合を有する２から８の炭素原子(Ｃ２-Ｃ８）の直鎖状又は分岐状の二価炭化水素基を意味し、ここで、アルキニル基は場合によってはでありうる。例は、限定しないが、エチニレン（-Ｃ≡Ｃ-）、プロピニレン（プロパルギレン、-ＣＨ２Ｃ≡Ｃ-）等を含む。
【００２３】
「炭素環」、「カルボシクリル」、「炭素環式環」及び「シクロアルキル」なる用語は、単環式環としては３から１２の炭素原子(Ｃ３-Ｃ１２)、又は二環式環としては７から１２の炭素原子を有する一価の非芳香族の飽和又は部分不飽和環を意味する。７から１２の原子を有する二環式炭素環は、例えばビシクロ［４，５］、ビシクロ［５，５］、ビシクロ［５，６］又はビシクロ［６，６］系として配置され得、９又は１０の環原子を有する二環式炭素環は、ビシクロ［５，６］又はビシクロ［６，６］系として、あるいは架橋系、例えば、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．２］オクタン及びビシクロ［３．２．２］ノナンとして配置されうる。スピロ部分もまたこの定義の範囲に含まれる。単環式炭素環の例は、限定しないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、１-シクロペンタ-１-エニル、１-シクロペンタ-２-エニル、１-シクロペンタ-３-エニル、シクロヘキシル、１-シクロヘキサ-１-エニル、１-シクロヘキサ-２-エニル、１-シクロヘキサ-３-エニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、シクロウンデシル、シクロドデシル等を含む。カルボシクリル基は場合によってはここに記載の一又は複数の置換基で置換される。
【００２４】
「アリール」は、親芳香族環系の一つの炭素原子から一つの水素原子を除去することにより誘導される６−２０の炭素原子(Ｃ６-Ｃ２０)の一価の芳香族炭化水素基を意味する。幾つかのアリール基は、例示的な構造では、「Ａｒ」と表される。アリールは、飽和環、部分不飽和環、又は芳香族の炭素環式環に縮合した芳香族環を含む二環式基を含む。典型的なアリール基は、限定しないが、ベンゼン（フェニル）、置換ベンゼン、ナフタレン、アントラセン、ビフェニル、インデニル、インダニル、１,２-ジヒドロナフタレン、１,２,３,４-テトラヒドロナフチル等から誘導される基を含む。アリール基は、場合によってはここに記載の一又は複数の置換基で独立して置換される。
【００２５】
「アリーレン」は、親芳香環系の二つの炭素原子から二つの水素原子を取り除くことによって誘導される６−２０の炭素原子(Ｃ６-Ｃ２０）の二価芳香族炭化水素基を意味する。幾つかのアリール基は、例示的な構造では、「Ａｒ」と表される。アリーレンは、飽和、部分的不飽和環、又は芳香族炭素環に縮合した芳香族環を含む二環式基を含む。典型的なアリーレン基は、限定されないが、ベンゼン（フェニレン）、置換ベンゼン、ナフタレン、アントラセン、ビフェニレン、インデニレン、インダニレン、１,２-ジヒドロナフタレン、１,２,３,４-テトラヒドロナフチル等から誘導される基を含む。アリーレン基は場合によってはここに記載の一又は複数の置換基で置換される。
【００２６】
「複素環」、「ヘテロシクリル」及び「複素環式環」なる用語は、ここでは交換可能に使用され、３から約２０の環原子の飽和又は部分不飽和の（すなわち、環内に一又は複数の二重結合及び／又は三重結合を有する）炭素環式基を意味し、ここで、少なくとも１つの環原子は、窒素、酸素及び硫黄から選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子は、Ｃであり、一又は複数の環原子は、場合によっては以下に記載される一又は複数の置換基で独立して置換されていてもよい。複素環は、３から７の環員（２から６の炭素原子と、Ｎ、Ｏ、Ｐ、及びＳから選択される１から４のヘテロ原子）を有する単環、又は７から１０の環員（４から９の炭素原子と、Ｎ、Ｏ、Ｐ、及びＳから選択される１から６のヘテロ原子）を有する二環、例えば、ビシクロ［４，５］、［５，５］、［５，６］、又は［６，６］系でありうる。複素環は、 Paquette, Leo A.; “Principles of Modern Heterocyclic Chemistry” (W.A. Benjamin, New York, 1968)、特に、第１章、第３章、第４章、第６章、第７章、及び第９章；“The Chemistry of Heterocyclic Compounds, A series of Monographs”(John Wiley & Sons, New York, 1950から現在)、特に、第１３巻、第１４巻、第１６巻、第１９巻、及び第２８巻；及びJ. Am. Chem. Soc. (1960) 82:5566に記載されている。「ヘテロシクリル」は、また、複素環基が、飽和環、部分不飽和環、又は芳香族の炭素環式環又は複素環式環に縮合している基を含む。複素環式環の例は、限定しないが、モルホリン-４-イル、ピペリジン-１-イル、ピペラジニル、ピペラジン-４-イル-２-オン、ピペラジン-４-イル-３-オン、ピロリジン-１-イル、チオモルホリン-４-イル、Ｓ-ジオキソチオモルホリン-４-イル、アゾカン-１-イル、アゼチジン-１-イル、オクタヒドロ-ピリド［１,２-ａ］ピラジン-２-イル、［１,４]ジアゼパン-１-イル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジノ、モルホリニノ、チオモルホリノ、チオキサニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ホモピペリジニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、２-ピロリニル、３-ピロリニル、インドリニル、２Ｈ-ピラニル、４Ｈ-ピラニル、ジオキサニル、１,３-ジオキソラニル、ピラゾリニル、ジチアニル、ジチオラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、ピラゾリジニルイミダゾリニル、イミダゾリジニル、３-アザビシクロ［３.１.０］ヘキサニル、３-アザビシクロ［４.１.０］ヘプタニル、アザビシクロ［２.２.２］ヘキサニル、３Ｈ-インドリルキノリジニル及びＮ-ピリジルウレアを含む。スピロ部分もまたこの定義の範囲に含まれる。２個の環原子がオキソ(＝Ｏ)部分で置換されている複素環式基の例は、ピリミジノニル及び１,１-ジオキソ-チオモルホリニルである。ここでの複素環式基は、ここに記載の一又は複数の置換基で独立して置換されていてもよい。
【００２７】
「ヘテロアリール」なる用語は、５員環、６員環又は７員環の一価芳香族基を意味し、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される一又は複数のヘテロ原子を含む５−２０の原子の縮合環系（その環の少なくとも一つが芳香族である）を含む。ヘテロアリール基の例は、ピリジニル（例えば、２-ヒドロキシピリジニルを含む）、イミダゾリル、イミダゾピリジニル、ピリミジニル（例えば、４-ヒドロキシピリミジニルを含む）、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、及びフロピリジニルである。ヘテロアリール基は、場合によってはここに記載の一又は複数の置換基で独立して置換される。
【００２８】
複素環又はヘテロアリール基は、それが可能な場合、炭素（炭素連結）又は窒素（窒素連結）結合でありうる。例を挙げると、限定ではないが、炭素結合複素環又はヘテロアリールはピリジンの２、３、４、５、又は６位、ピリダジンの３、４、５、又は６位、ピリミジンの２、４、５、又は６位、ピラジンの２、３、５、又は６位、フラン、テトラヒドロフラン、チオフラン、チオフェン、ピロール又はテトラヒドロピロールの２、３、４、又は５位、オキサゾール、イミダゾール又はチアゾールの２、４、又は５位、イソオキサゾール、ピラゾール、又はイソチアゾールの３、４、又は５位、アジリジンの２又は３位、アゼチジンの２、３、又は４位、キノリンの２、３、４、５、６、７、又は８位、又はイソキノリンの１、３、４、５、６、７、又は８位で結合する。
【００２９】
例を挙げると、限定ではないが、窒素結合複素環又はヘテロアリールは、アジリジン、アゼチジン、ピロール、ピロリジン、２-ピロリン、３-ピロリン、イミダゾール、イミダゾリジン、２-イミダゾリン、３-イミダゾリン、ピラゾール、ピラゾリン、２-ピラゾリン、３-ピラゾリン、ピペリジン、ピペラジン、インドール、インドリン、１Ｈ-インダゾールの１位、イソインドール又はイソインドリンの２位、モルホリンの４位、及びカルバゾール又はβ-カルボリンの９位で結合する。
【００３０】
「治療する」及び「治療」なる用語は、治療処置と予防処置又は予防的処置との両方を意味し、その目的は、望ましくない生理学的変化又は障害、例えば癌の発生又は広がりを予防するか又は遅くする（減らす）ことである。この発明の目的で、有利又は望ましい臨床結果としては、検出可能であれ検出不可能であれ、症状の軽減、疾患の程度の減少、疾患の安定化された（すなわち、悪化しない）状態、疾患の進行の遅延又は減速、疾患状態の軽減又は緩和、及び寛解（部分的であれ全体的であれ）が挙げられるが、これらに限定されない。「治療」はまた、治療を受けない場合に予測される生存と比較される場合に、生存を延長することを意味し得る。治療を必要とするものには、その状態又は障害を既に有するもの、並びにその状態又は障害を有しやすいもの、あるいはその状態又は障害が予防されるべきであるものが挙げられる。
【００３１】
「治療的に有効な量」なる語句は、（ｉ）特定の疾病、症状、又は疾患を治療し又は予防する、又は（ｉｉ）特定の疾病、症状、又は疾患の一又は複数の徴候を減弱にし、寛解させ、又は除く、又は（ｉｉｉ）ここに記載された特定の疾病、症状、又は疾患の一又は複数の徴候の発症を予防し又は遅延させる、本発明の化合物の量を意味する。癌の場合、薬剤の治療的に有効な量は、癌細胞の数を減少させ；腫瘍サイズを減少させ；周辺器官への癌細胞の浸潤を阻害し（つまり、ある程度まで遅くさせ、好ましくは停止させ）；腫瘍転移を阻害し（つまり、ある程度まで遅くさせ、好ましくは停止させ）；腫瘍増殖をある程度まで阻害し；及び／又は癌に伴う徴候の一又は複数をある程度軽減しうる。薬剤が増殖を防止し、及び／又は存在する癌細胞を死滅させうる程度まで、それは細胞分裂阻害性及び／又は細胞毒性でありうる。癌治療では、効能は、例えば無増悪期間（ＴＴＰ）を評価し、及び／又は奏功率（ＲＲ）を決定することにより測定することができる。
【００３２】
「癌」なる用語は、調節されない細胞増殖により典型的には特徴付けられる哺乳動物における生理学的状態を意味するか又は記述する。「腫瘍」は、一又は複数の癌性細胞を含む。癌の例には、これらに限定されるものではないが、癌腫、リンパ腫、芽細胞腫、肉腫、及び白血病又はリンパ性悪性疾患が含まれる。このような癌のより特定な例には、扁平上皮細胞癌（例えば上皮扁平細胞癌）、肺癌、例えば小細胞肺癌、非小細胞肺癌（「ＮＳＣＬＣ」）、肺の腺癌及び肺の扁平上皮癌、腹膜癌、肝細胞癌、胃癌（gastric又はstomach）、例えば胃腸癌、膵臓癌、神経膠芽細胞腫、子宮頸癌、卵巣癌、肝臓癌、膀胱癌、肝腫瘍、乳癌、結腸癌、直腸癌、結腸直腸癌、子宮内膜又は子宮癌、唾液腺癌、腎臓癌（kidney又はrenal）、前立腺癌、陰門癌、甲状腺癌、肝癌、肛門癌、陰茎癌、並びに頭頸部癌が含まれる。
【００３３】
「化学療法剤」は、作用機序に関わらず、癌の治療に有用な化合物である。化学療法剤のクラスは、限定しないが、アルキル化剤、代謝拮抗薬、紡錘体毒植物アルカロイド、細胞傷害性／抗腫瘍抗生物質、トポイソメラーゼ阻害剤、抗体、腫瘍親和性感光色素、及びキナーゼ阻害剤を含む。化学療法剤は、「標的療法」及び一般的な化学療法で使用される化合物を含む。化学療法剤の例には、エルロチニブ（ＴＡＲＣＥＶＡ（登録商標），Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／ＯＳＩ Ｐｈａｒｍ．）、ドセタキセル（ＴＡＸＯＴＥＲＥ（登録商標），Ｓａｎｏｆｉ−Ａｖｅｎｔｉｓ）、５−ＦＵ（フルオロウラシル、５−フルオロウラシル、ＣＡＳ番号５１-２１-８）、ゲムシタビン（ＧＥＭＺＡＲ（登録商標），Ｌｉｌｌｙ）、ＰＤ−０３２５９０１(ＣＡＳ番号３９１２１０−１０−９、Ｐｆｉｚｅｒ）、シスプラチン（シス−ジアミン，ジクロロ白金（ＩＩ）、ＣＡＳ番号１５６６３−２７−１）、カルボプラチン(ＣＡＳ番号４１５７５−９４-４）、パクリタキセル（ＴＡＸＯＬ（登録商標），Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ、Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ、Ｎ．Ｊ．）、トラスツズマブ（ハーセプチン（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、テモゾロミド（４-メチル-５-オキソ-２,３,４,６,８-ペンタアザビシクロ[４.３.０]ノナ-２,７,９-トリエン-９-カルボキサミド、ＣＡＳ番号８５６２２−９３−１，ＴＥＭＯＤＡＲ（登録商標），ＴＥＭＯＤＡＬ（登録商標），Ｓｃｈｅｒｉｎｇ Ｐｌｏｕｇｈ）、タモキシフェン（（Ｚ）-２-[４-(１,２-ジフェニルブタ-１-エニル)フェノキシ]-Ｎ,Ｎ−ジメチル-エタンアミン、ＮＯＬＶＡＤＥＸ（登録商標）、ＩＳＴＵＢＡＬ（登録商標）、ＶＡＬＯＤＥＸ（登録商標））、及びドキソルビシン（ＡＤＲＩＡＭＹＣＩＮ(登録商標））、Ａｋｔｉ−１／２、ＨＰＰＤ、及びラパマイシンが含まれる。
【００３４】
化学療法剤の更なる例は、オキサリプラチン（ＥＬＯＸＡＴＩＮ(登録商標），Ｓａｎｏｆｉ）、ボルテゾミブ（ＶＥＬＣＡＤＥ（登録商標），Ｍｉｌｌｅｎｎｉｕｍ Ｐｈａｒｍ．）、スーテント（ＳＵＮＩＴＩＮＩＢ（登録商標），ＳＵ１１２４８、Ｐｆｉｚｅｒ）、レトロゾール（ＦＥＭＡＲＡ（登録商標），Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、メシル酸イマチニブ（ＧＬＥＥＶＥＣ（登録商標），Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＸＬ−５１８（Ｍｅｋ阻害剤、Ｅｘｅｌｉｘｉｓ、国際公開２００７／０４４５１５）、ＡＲＲＹ−８８６（Ｍｅｋ阻害剤、ＡＺＤ６２４４，Ａｒｒａｙ ＢｉｏＰｈａｒｍａ、Ａｓｔｒａ Ｚｅｎｅｃａ）、ＳＦ−１１２６（ＰＩ３Ｋ阻害剤、Ｓｅｍａｆｏｒｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＢＥＺ−２３５（ＰＩ３Ｋ阻害剤、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＸＬ−１４７（ＰＩ３Ｋ阻害剤、Ｅｘｅｌｉｘｉｓ）、ＰＴＫ７８７／ＺＫ２２２５８４（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、フルベストラント（ＦＡＳＬＯＤＥＸ（登録商標），ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ロイコボリン（フォリン酸）、ラパマイシン（シロリムス、ＲＡＰＡＭＵＮＥ（登録商標），Ｗｙｅｔｈ）、ラパチニブ（ＴＹＫＥＲＢ（登録商標），ＧＳＫ５７２０１６，ロナファーニブ（ＳＡＲＡＳＡＲ（商標）、ＳＣＨ６６３３６，Ｓｃｈｅｒｉｎｇ Ｐｌｏｕｇｈ）、ソラフェニブ（ＮＥＸＡＶＡＲ（登録商標），ＢＡＹ４３−９００６，Ｂａｙｅｒ Ｌａｂｓ）、ゲフィニチブ（ＩＲＥＳＳＡ（登録商標），ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、Ｇｌａｘｏ Ｓｍｉｔｈ Ｋｌｉｎｅ）、イリノテカン(ＣＡＭＰＴＯＳＡＲ（登録商標），ＣＰＴ−１１，Ｐｆｉｚｅｒ）、ティピファニブ（ＺＡＲＮＥＳＴＲＡ（商標）、Ｊｏｈｎｓｏｎ ＆ Ｊｏｈｎｓｏｎ）、ＡＢＲＡＸＡＮＥ（商標）（クレモフォア・フリー）、パクリタキセルのアルブミン遺伝子操作ナノ粒子製剤（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐａｒｔｎｅｒｓ、Ｓｃｈａｕｍｂｅｒｇ、Ｉｌ）、バンデタニブ（ｒＩＮＮ、ＺＤ６４７４，ＺＡＣＴＩＭＡ（登録商標），ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、クロラムブシル、ＡＧ１４７８、ＡＧ１５７１（ＳＵ５２７１；Ｓｕｇｅｎ）、テムシロリムス（ＴＯＲＩＳＥＬ（登録商標），Ｗｙｅｔｈ）、パゾパニブ（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、カンフォスアミド（ＴＥＬＣＹＴＡ（登録商標），Ｔｅｌｉｋ）、チオテパ及びシクロホスファミド(ＣＹＴＯＸＡＮ(登録商標），ＮＥＯＳＡＲ（登録商標））；スルホン酸アルキル、例えば、ブスルファン、イムプロスルファン及びピポスルファン；アジリジン、例えば、ベンゾドーパ（ｂｅｎｚｏｄｏｐａ）、カルボコン、メツレドーパ（ｍｅｔｕｒｅｄｏｐａ）、及びウレドーパ（ｕｒｅｄｏｐａ）；エチレンイミン及びメチルアメラミン（ｍｅｔｈｙｌａｍｅｌａｍｉｎｅ）、例えばアルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホルアミド、トリエチレンチオホスホルアミド及びトリメチロメラミン；アセトゲニン（特にブラタシン及びブラタシノン）；カンプトテシン（例えば合成アナログのトポテカン）；ブリオスタチン（ｂｒｙｏｓｔａｔｉｎ）；カリスタチン（ｃａｌｌｙｓｔａｔｉｎ）；ＣＣ−１０６５（そのアドゼレシン（ａｄｏｚｅｌｅｓｉｎ）、カルゼレシン（ｃ��ｒｚｅｌｅｓｉｎ）及びビゼレシン（ｂｉｚｅｌｅｓｉｎ）合成アナログを含む）；クリプトフィシン（ｃｒｙｐｔｏｐｈｙｃｉｎ）（特に、クリプトフィシン１及びクリプトフィシン８）；ドラスタチン（ｄｏｌａｓｔａｔｉｎ）；デュオカルマイシン（合成アナログのＫＷ−２１８９及びＣＢ１-ＴＭ１を含む）；エリュテロビン；パンクラチスタチン（ｐａｎｃｒａｔｉｓｔａｔｉｎ）；サルコジクチイン（ｓａｒｃｏｄｉｃｔｙｉｎ）；スポンジスタチン（ｓｐｏｎｇｉｓｔａｔｉｎ）；ナイトロジェンマスタード、例えば、クロラムブシル、クロルナファジン、クロロホスファミド、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、メクロレタミンオキシド塩酸塩、メルファラン、ノベムビチン（ｎｏｖｅｍｂｉｃｈｉｎ）、フェネステリン（ｐｈｅｎｅｓｔｅｒｉｎｅ）、プレドニムスチン、トロフォスファミド、ウラシルマスタード；ニトロソウレア、例えば、カルムスチン、クロロゾトシン、フォテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、及びラニムスチン（ｒａｎｉｍｎｕｓｔｉｎｅ）；抗生物質、例えば、エンジイン抗生物質（例えば、カリケアマイシン、カリケアマイシンγ１Ｉ及びカリケアマイシンωＩ１（Ａｎｇｅｗ Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔｌ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．（１９９４）３３：１８３−１８６））；ディネマイシン（ｄｙｎｅｍｉｃｉｎ）、ディネマイシンＡ；ビスホスホネート、例えば、クロドロネート；エスペラマイシン（ｅｓｐｅｒａｍｉｃｉｎ）；並びにネオカルチノスタチン発色団及び関連する色素タンパクエンジイン抗生物質発色団）、アクラシノマイシン、アクチノマイシン、オースラマイシン（ａｕｔｈｒａｍｙｃｉｎ）、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カラビシン（ｃａｒａｂｉｃｉｎ）、カルミノマイシン（ｃａｒｍｉｎｏｍｙｃｉｎ）、カルチノフィリン、クロモマイシン（ｃｈｒｏｍｏｍｙｃｉｎｉｓ）、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、６-ジアゾ-５-オキソ-Ｌ-ノルロイシン、モルホリノ-ドキソルビシン、 シアノモルホリノ-ドキソルビシン、２-ピロリノ-ドキソルビシン及びデオキシドキソルビシン）、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン（ｍａｒｃｅｌｌｏｍｙｃｉｎ）、マイトマイシン、例えば、マイトマイシンＣ、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポルフィロマイシン、プロマイシン、ケラマイシン（ｑｕｅｌａｍｙｃｉｎ）、ロドルビシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン（ｔｕｂｅｒｃｉｄｉｎ）、ウベニメクス、ジノスタチン、ゾルビシン；代謝拮抗物質、例えばメトトレキセート、５-フルオロウラシル (５-ＦＵ)；葉酸アナログ、例えば、デノプテリン（ｄｅｎｏｐｔｅｒｉｎ）、メトトレキセート、プテロプテリン、トリメトレキセート；プリンアナログ、例えば、フルダラビン、６−メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニン；ピリミジンアナログ、例えば、アンシタビン、アザシチジン、６-アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクスウリジン；アンドロゲン、例えば、カルステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、メ���チオスタン、テストラクトン；抗副腎剤、例えば、アミノグルテチミド、ミトーテン、トリロスタン；葉酸補充剤、例えば、葉酸；アセグラトン；アルドホスファミド（ａｌｄｏｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ）グリコシド；アミノレブリン酸；エニルウラシル（ｅｎｉｌｕｒａｃｉｌ）；アムサクリン；ベストラブシル（ｂｅｓｔｒａｂｕｃｉｌ）；ビサントレン；エダトレキサート（ｅｄａｔｒａｘａｔｅ）；デフォファミン（ｄｅｆｏｆａｍｉｎｅ）；デメコルチン；ジアジコン（ｄｉａｚｉｑｕｏｎｅ）；エルフオルニチン；酢酸エリプチニウム；エポチロン（ｅｐｏｔｈｉｌｏｎｅ）；エトグルシド；硝酸ガリウム；ヒドロキシ尿素；レンチナン；ロニダミン（ｌｏｎｉｄａｉｎｉｎｅ）；メイタンシノイド（例えば、メイタンシン（ｍａｙｔａｎｓｉｎｅ）及びアンサミトシン（ａｎｓａｍｉｔｏｃｉｎ））；ミトグアゾン；ミトザントロン；モピダモール（ｍｏｐｉｄａｎｍｏｌ）；ニトラエリン（ｎｉｔｒａｅｒｉｎｅ）；ペントスタチン；フェナメト（ｐｈｅｎａｍｅｔ）；ピラルビシン；ロソキサントロン（ｌｏｓｏｘａｎｔｒｏｎｅ）；ポドフィリン酸；２-エチルヒドラジン；プロカルバジン；ＰＳＫ（登録商標）多糖類複合体（ＪＨＳ Ｎａｔｕｒａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，Ｅｕｇｅｎｅ，ＯＲ）；ラゾキサン；リゾキシン（ｒｈｉｚｏｘｉｎ）；シゾフィラン；スピロゲルマニウム；テヌアゾン酸；トリアジコン；２,２',２"-トリクロロトリエチルアミン；トリコテセン（ｔｒｉｃｈｏｔｈｅｃｅｎｅ）（特に、Ｔ−２トキシン、ベラクリンＡ（ｖｅｒｒａｃｕｒｉｎ Ａ）、ロリジンＡ（ｒｏｒｉｄｉｎ Ａ）及びアングイジン（ａｎｇｕｉｄｉｎｅ））；ウレタン；ビンデシン；ダカルバジン；マンノムスチン；ミトブロニトール；ミトラクトール；ピポブロマン；ガシトシン（ｇａｃｙｔｏｓｉｎｅ）；アラビノシド（「Ａｒａ-Ｃ」）；シクロホスファミド；チオテパ；６−チオグアニン；メルカプトプリン；メトトレキセート；白金アナログ、例えば、シスプラチン及びカルボプラチン）；ビンブラスチン；エトポシド（ＶＰ−１６）；イホスファミド；ミトザントロン；ビンクリスチン；ＮＡＶＥＬＢＩＮＥ（登録商標）（ビノレルビン）；ノバントロン；テニポシド；エダトレキセート；ダウノマイシン；アミノプテリン；カペシタビン（キセローダ（登録商標）、Ｒｏｃｈｅ）；イバンドロネート（ｉｂａｎｄｒｏｎａｔｅ）；ＣＰＴ−１１；トポイソメラーゼ阻害剤ＲＦＳ２０００；ジフルオロメチルオルニチン（ＤＭＦＯ）；レチノイド、例えばレチノイン酸；及び上記の任意のものの薬学的に許容可能な塩、酸及び誘導体が挙げられる。
【００３５】
化学療法剤の例はまたデキサメタゾン、チオテパ、ドキソルビシン、ビンクリスチン、リツキシマブ、シクロホスファミド、プレドニゾン、メルファラン、レナリドミド、ボルテゾミブ、ラパマイシン、及びシタラビンを含む。
【００３６】
「化学療法剤」の定義にまた含まれるものは、（ｉ）腫瘍に対するホルモン作用を調節又は阻害するように働く抗ホルモン剤、例えば、抗エストロゲン及び選択的エストロゲンレセプターモジュレーター（ＳＥＲＭ）、例えば、タモキシフェン（ＮＯＬＶＡＤＥＸ（登録商標）；クエン酸タモキシフェンを含む）、ラロキシフェン、ドロロキシフェン（ｄｒｏｌｏｘｉｆｅｎｅ）、４-ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン（ｔｒｉｏｘｉｆｅｎｅ）、ケオキシフェン（ｋｅｏｘｉｆｅｎｅ）、ＬＹ１１７０１８、オナプリストン（ｏｎａｐｒｉｓｔｏｎｅ）、及びＦＡＲＥＳＴＯＮ(登録商標）（クエン酸トレミファイン（ｔｏｒｅｍｉｆｉｎｅ ｃｉｔｒａｔｅ）））；（ｉｉ）副腎におけるエストロゲン産生を調節する酵素であるアロマターゼを阻害するアロマターゼ阻害剤、例えば、４(５)-イミダゾール、アミノグルテチミド、ＭＥＧＡＳＥ（登録商標）（酢酸メゲストロール)、ＡＲＯＭＡＳＩＮ(登録商標）（エキセメスタン；Ｐｆｉｚｅｒ）、フォルメスタニー（ｆｏｒｍｅｓｔａｎｉｅ）、ファドロゾール、ＲＩＶＩＳＯＲ（登録商標）（ボロゾール（ｖｏｒｏｚｏｌｅ））、ＦＥＭＡＲＡ（登録商標）（レトロゾール；Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、及びＡＲＩＭＩＤＥＸ（登録商標）（アナストロゾール；ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）；（ｉｉｉ）抗男性ホルモン、例えば、フルタミド、ニルタミド（ｎｉｌｕｔａｍｉｄｅ）、ビカルタミド、ロイプロリド、及びゴセレリン；並びにトロキサシタビン（ｔｒｏｘａｃｉｔａｂｉｎｅ）(1,3-ジオキソランヌクレオシドシトシンアナログ））；（ｉｖ）プロテインキナーゼ阻害剤、例えばＭＥＫ阻害剤（国際公開第２００７／０４４５１５号）；（ｖ）脂質キナーゼ阻害剤；（ｖｉ）アンチセンスオリゴヌクレオチド、特に、異常な細胞増殖に関与するシグナル伝達経路における遺伝子の発現を阻害するもの、例えば、ＰＫＣ−α、Ｒａｆ及びＨ−Ｒａｓ、例えばオブリメルセン（ＧＥＮＡＳＥＮＳＥ（登録商標），Ｇｅｎｔａ社）；（ｖｉｉ）リボザイム、例えば、ＶＥＧＦ阻害剤（例えば、ＡＮＧＩＯＺＹＭＥ（登録商標））及びＨＥＲ２発現阻害剤；（ｖｉｉｉ）ワクチン、例えば、遺伝子治療ワクチン、例えば、ＡＬＬＯＶＥＣＴＩＮ(登録商標）、ＬＥＵＶＥＣＴＩＮ(登録商標）、及びＶＡＸＩＤ（登録商標）；ＰＲＯＬＥＵＫＩＮ(登録商標）ｒＩＬ−２；トポイソメラーゼ１阻害剤、例えば、ＬＵＲＴＯＴＥＣＡＮ(登録商標）；ＡＢＡＲＥＬＩＸ（登録商標）ｒｍＲＨ；（ｉｘ）抗脈管形成剤、例えばベバシズマブ（ＡＶＡＳＴＩＮ(登録商標），Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）；及び上記のものの何れかの薬学的に許容可能な塩、酸及び誘導体である。
【００３７】
「化学療法剤」の定義にまた含まれるものは、治療用抗体、例えばアレムツズマブ(Ｃａｍｐａｔｈ）、ベバシズマブ（ＡＶＡＳＴＩＮ(登録商標），Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）；セツキシマブ（ＥＲＢＩＴＵＸ（登録商標），Ｉｍｃｌｏｎｅ）；パニツムマブ（ＶＥＣＴＩＢＩＸ（登録商標），Ａｍｇｅｎ）、リツキシマブ（ＲＩＴＵＸＡＮ(登録商標），Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／バイオジェン社）、ペルツズマブ（ＯＭＮＩＴＡＲＧ（商標）、２Ｃ４，ジェネンテック）、トラスツズマブ（ハーセプチン(登録商標)、ジェネンテック）、トシツモマブ（Ｂｅｘｘａｒ、Ｃｏｒｉｘｉａ）、及び抗体薬剤コンジュゲート、ゲムツズマブオゾガマイシン（ＭＹＬＯＴＡＲＧ（登録商標），Ｗｙｅｔｈ）である。
【００３８】
本発明のＰＩ３Ｋ阻害剤と併用される化学療法剤として治療上の潜在性を有するヒト化モノクローナル抗体は、アレムツズマブ、アポリズマブ、アセリズマブ、アトリズマブ、バピネオズマブ、ベバシズマブ、ビバツズマブメルタンシン、カンツズマブメルタンシン、セデリズマブ、セルトリズマブペゴール、シドフシツズマブ、シドツズマブ、ダクリズマブ、エクリズマブ、エファリズマブ、エプラツズマブ、エルリズマブ、フェルビズマブ、フォントリズマブ、ゲムツズマブオゾガミシン、イノツズマブオゾガミシン、イピリムマブ、ラベツズマブ、リンツズマブ、マツズマブ、メポリズマブ、モタビズマブ、モトビズマブ、ナタリズマブ、ニモツズマブ、ノロビズマブ、ヌバビズマブ、オクレリズマブ、オマリズマブ、パリビズマブ、パスコリズマブ、ペクフシツズマブ、ペクツズマブ、ペルツズマブ、ペキセリズマブ、ラリビズマブ、ラニビズマブ、レスリビズマブ、レスリズマブ、レシビズマブ、ロベリズマブ、ルプリズマブ、シブロツズマブ、シプリズマブ、ソンツズマブ、タカツズマブテトラキセタン、タドシズマブ、タリズマブ、テフィバズマブ、トシリズマブ、トラリズマブ、トラスツズマブ、ツコツズマブセルモロイキン、トクシツズマブ、ウマビズマブ、ウルトキサズマブ、及びビシリズマブを含む。
【００３９】
「代謝産物」は、特定の化合物又はその塩の体内で代謝によって生産される産物である。化合物の代謝産物は、当該分野で知られた常套的な技術を使用して同定することができ、その活性はここに記載されたもののような試験を使用して決定される。かかる産物は、投与された化合物の例えば酸化、還元、加水分解、アミド化、脱アミド、エステル化、エステル分解、酵素切断等々から生じうる。従って、本発明は、本発明の化合物をその代謝産物を生じせしめるのに十分な時間の間、哺乳動物と接触させることを含む方法によって生産される化合物を含む本発明の化合物の代謝産物を含む。
【００４０】
「パッケージ挿入物」なる用語は、効能、用法、用量、投与方法、禁忌及び／又はかかる治療製品の使用に関する警告についての情報を含む、治療製品の市販用パッケージに通常含まれる指示書を意味するために使用される。
【００４１】
「キラル」なる用語は、鏡像対に重ね合わせできない特性を有する分子を意味する一方、「アキラル」なる用語は、その鏡像対に重ね合わせ可能である分子を意味する。
【００４２】
「立体異性体」なる用語は、同一の化学的構成を有しているが、空間における原子又は基の配置に関しては異なっている化合物を意味する。
【００４３】
「ジアステレオマー」は、二以上のキラル中心を有し、その分子が互いの鏡像ではない立体異性体を意味する。ジアステレオマーは、異なった物理的特性、例えば融点、沸点、スペクトル特性、及び反応性を有している。ジアステレオマーの混合物は、例えば電気泳動及びクロマトグラフィーのような高分解能分析手順下で分離しうる。
【００４４】
「エナンチオマー」は互いに重ねることができない鏡像である化合物の二つの立体異性体を意味する。
【００４５】
ここで使用される立体化学の定義及び慣習は一般にS. P. Parker編, McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (1984) McGraw-Hill Book Company, New York；及びEliel, E.及びWilen, S., Stereochemistry of Organic Compounds (1994), John Wiley & Sons, Inc., New Yorkに従う。本発明の化合物は、不斉中心又はキラル中心を含み得、従って、異なる立体異性体形態で存在し得る。ジアステレオマー、エナンチオマー及びアトロプ異性体を含むが、これらに限定されない本発明の化合物の全ての立体異性体形態、並びに例えばラセミ混合物のようなこれらの混合物は、本発明の一部を形成することが意図される。多くの有機化合物は光学的に活性な形態で存在する、つまり、それらは直線偏光の面を回転させる能力を有している。光学的に活性な化合物を記述する場合、接頭辞Ｄ及びＬ、又はＲ及びＳは、そのキラル中心の回りの分子の絶対配置を示すために使用される。接頭辞ｄ及びｌ又は(＋)及び(−)は化合物による直線偏光の回転の符号を示すために使用され、(−)又はｌは化合物が左旋性であることを意味する。(＋)又はｄの接頭辞の化合物は右旋性である。所定の化学構造に対して、これらの立体異性体は、それらが互いに鏡像であることを除いて同一である。特定の立体異性体は、エナンチオマーとも称されることがあり、そのような異性体の混合物はしばしばエナンチオマー混合物と呼ばれる。エナンチオマーの５０：５０混合物はラセミ混合物又はラセミ体と呼ばれ、化学反応又はプロセスに立体選択又は立体特異性がなかった場合に生じうる。「ラセミ混合物」及び「ラセミ体」なる用語は、光学活性を欠いている２つのエナンチオマー種の等モル混合物を意味する。
【００４６】
「互変異性体」又は「互変異性形態」なる用語は、低エネルギー障壁を介して相互転換可能な異なったエネルギーの構造異性体を意味する。例えば、プロトン互変異性体（プロトトロピー互変異性体としても知られる）は、ケト−エノール及びイミン−エナミン異性化のようなプロトンの移動を介する相互変換を含む。原子価互変異性体は結合電子の幾らかの再構築による相互変換を含む。
【００４７】
ここで使用される「薬学的に許容可能な塩」なる語句は、本発明の化合物の薬学的に許容可能な有機又は無機塩を意味する。例示的な塩には、限定されるものではないが、硫酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸ホスフェート、イソニコチン酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、酸シトレート、酒石酸塩、オレイン酸塩、タンニン酸塩、パントテン酸塩、酒石酸水素塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチシン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、糖酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩「メシレート」、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ-トルエンスルホン酸塩、及びパモ酸塩（つまり、１,１'-メチレン-ビス-(２-ヒドロキシ-３-ナフトエート））塩が含まれる。薬学的に許容可能な塩は、アセテートイオン、スクシネートイオン又は他の対イオンのような他の分子を含みうる。対イオンは親化合物上の電荷を安定化する任意の有機又は無機部分でありうる。更に、薬学的に許容可能な塩は、その構造中に一を越える荷電原子を有しうる。複数の荷電原子が薬学的に許容可能な塩の一部である場合は、複数の対イオンを有しうる。よって、薬学的に許容可能な塩は一又は複数の荷電原子及び／又は一又は複数の対イオンを有しうる。
【００４８】
本発明の化合物が塩基である場合、所望の薬学的に許容可能な塩は、当該分野で利用できる任意の適切な方法、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、メタンスルホン酸、リン酸等のような無機酸で、又は例えば酢酸、トリフルオロ酢酸、マレイン酸、コハク酸、マンデル酸、フマル酸、マロン酸、ピルビン酸、シュウ酸、グリコール酸、サリチル酸、ピラノシジル酸、例えばグルクロン酸又はガラクツロン酸、αヒドロキシ酸、例えばクエン酸又は酒石酸、アミノ酸、例えばアスパラギン酸又はグルタミン酸、芳香族酸、例えば安息香酸又はケイ皮酸、スルホン酸、例えばｐ-トルエンスルホン酸又はエタンスルホン酸等のような有機酸での遊離塩基の処理によって調製することができる。
【００４９】
本発明の化合物が酸である場合、所望の薬学的に許容可能な塩は、任意の適切な方法、例えば無機又は有機塩基、例えばアミン（第１級、第２級又は第３級）、アルカリ金属水酸化物又はアルカリ土類金属水酸化物等での遊離酸の処理によって調製することができる。適切な塩を例証する例には、限定されないが、アミノ酸、例えばグリシン及びアルギニン、アンモニア、第１級、第２級、及び第３級アミン、及び環状アミン、例えばピペリジン、モルホリン及びピペラジンから誘導される有機塩基、及びナトリウム、カルシウム、カリウム、マグネシウム、マンガン、鉄、銅、亜鉛、アルミニウム及びリチウムから誘導される無機塩が含まれる。
【００５０】
「薬学的に許容可能な」なる語句は、物質又は組成物が、製剤を構成する他の成分、及び／又はそれで治療されている哺乳動物と、化学的に及び／又は毒物学的に適合性がなければならないことを示している。
【００５１】
「溶媒和物」は一又は複数の溶媒分子と本発明の化合物の会合体又は複合体を意味する。溶媒和物を形成する溶媒の例には、限定されないが、水、イソプロパノール、エタノール、メタノール、ＤＭＳＯ、酢酸エチル、酢酸、及びエタノールアミンが含まれる。
【００５２】
「この発明の化合物」及び「本発明の化合物」及び「式Ｉの化合物」なる用語は、式Ｉの化合物及びその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝産物、薬学的に許容可能な塩及びプロドラッグを含む。
【００５３】
式Ｉの化合物を含む、ここに与えられるあらゆる式又は構造は、また、そのような化合物の水和物、溶媒和物、及び多形体、及びその混合物を表すことを意図している。
【００５４】
式Ｉの化合物を含む、ここに与えられるあらゆる式又は構造は、また、非標識形態並びに該化合物の同位体標識された形態を表すことを意図している。同位体標識された化合物は、一又は複数の原子が選択された原子質量又は質量数を有する原子によって置き換えられていることを除いて、ここに与えられた式によって示される構造を有している。本発明の化合物中に導入しうる同位体の例は、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、及び塩素の同位体、例えば限定しないが２Ｈ（重水素、Ｄ）、３Ｈ（トリチウム）、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｆ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、３６Ｃｌ、及び１２５Ｉを含む。本発明の様々な同位体標識化合物、例えば３Ｈ、１３Ｃ、及び１４Ｃのような放射性同位体が組み込まれたもの。そのような同位体標識化合物は、代謝実験、反応速度実験、検出又は造影技術、例えば陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）又は単一光子放射型コンピュータ断層撮影（ＳＰＥＣＴ）、例えば薬剤又は基質組織分布アッセイにおいて、又は患者の放射線治療において有用である。重水素で標識化した又は置換した本発明の治療化合物は、分布、代謝、及び排泄（ＡＤＭＥ）に関して改善されたＤＭＰＫ（薬物代謝及び薬物動態）を有しうる。重水素のような重い同位体との置換は、例えばインビボ半減期の増加又は必要投与量の減少のようなより大きな代謝安定性から生じる所定の治療上の有効性をもたらしうる。１８Ｆで標識化された化合物はＰＥＴ又はＳＰＥＣＴ研究に有用である場合がある。本発明の同位体標識された化合物及びそのプロドラッグは、一般に、同位体標識されていない試薬を直ぐに入手可能な同位体標識された試薬に置換して、以下のスキーム又は実施例に開示された手順を実施することによって調製される。更に、より重い同位体、特に重水素（つまり、２Ｈ又はＤ）での置換は、より大なる代謝安定性から得られる所定の治療上の利点、例えばインビボ半減期の増加又は必要投与量の減少又は治療インデックスの改善をもたらしうる。この文脈での重水素は式（Ｉ）の化合物の置換体と見なされることが理解される。そのような重い同位体、特に重水素の濃度は、同位体濃縮係数によって定義されうる。本発明の化合物では、特定の同位体として特定的に指定されていない任意の原子も、その原子の安定な同位体を表すことを意味する。別の定義がない限り、ある位置が特に「Ｈ」又は「水素」として示されている場合、その位置はその天然に豊富な同位体組成で水素を有していることが理解される。従って、本発明の化合物において、重水素（Ｄ）として特に示された原子は重水素を表すことを意味する。
【００５５】
ピラゾロ[３,４-ｃ]ピリジン化合物
本発明は、Ｐｉｍキナーゼによって調節される疾病、症状及び／又は疾患の治療に潜在的に有用である、式Ｉのピラゾロ[３,４-ｃ]ピリジン化合物及びその薬学的製剤を提供する。
【００５６】
式Ｉの化合物は構造：
2014521711.tif 000004
を有し、またその立体異性体、幾何異性体、互変異性体又は薬学的に許容可能な塩であり、ここで、
Ｒ１は、-ＣＮ、-ＣＨ２ＣＮ、-ＣＨ２ＣＯＮＨ２、-ＣＯＮＨ２、-ＣＯＮＨＣＨ３、-ＣＯＮ(ＣＨ３)２、-ＮＨＣＯＮＨ２、Ｃ３−Ｃ１２カルボシクリル、Ｃ２−Ｃ２０ヘテロシクリル、Ｃ１−Ｃ２０ヘテロアリール、-(Ｃ１−Ｃ２０ヘテロアリール)-(Ｃ１−Ｃ２０ヘテロアリール)、-(Ｃ１−Ｃ２０ヘテロアリール)-(Ｃ２−Ｃ２０ヘテロシクリル)、-(Ｃ１−Ｃ２０ヘテロアリール)-Ｏ-(Ｃ２−Ｃ２０ヘテロシクリル)、-(Ｃ１−Ｃ２０ヘテロアリール)-Ｏ-(Ｃ１−Ｃ１２アルキレン)-(Ｃ２−Ｃ２０ヘテロシクリル)、-(Ｃ１−Ｃ２０ヘテロアリール)-ＮＲ３-(Ｃ２−Ｃ２０ヘテロシクリル)、及び-(Ｃ１−Ｃ２０ヘテロアリール)-ＮＲ３-(Ｃ１−Ｃ１２アルキレン)-(Ｃ２−Ｃ２０ヘテロシクリル)から選択され；
Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ３−Ｃ１２カルボシクリル、Ｃ２−Ｃ２０ヘテロシクリル、Ｃ１−Ｃ２０ヘテロアリール、Ｃ６−Ｃ２０アリール、-(Ｃ６−Ｃ２０アリール)-(Ｃ２−Ｃ２０ヘテロシクリル)、-(Ｃ１−Ｃ１２アルキレン)-(Ｃ２−Ｃ２０ヘテロシクリル)、-(Ｃ１−Ｃ１２アルキレン)-ＮＲ３(Ｃ２−Ｃ２０ヘテロシクリル)、-(Ｃ１−Ｃ１２アルキレン)-ＮＲ３-(Ｃ１−Ｃ１２アルキレン)-(Ｃ２−Ｃ２０ヘテロシクリル)、-(Ｃ１−Ｃ２０ヘテロアリール)-(Ｃ１−Ｃ２０ヘテロアリール)、-(Ｃ１−Ｃ２０ヘテロアリール)-(Ｃ２−Ｃ２０ヘテロシクリル)、-(Ｃ１−Ｃ２０ヘテロアリール)-(Ｃ２−Ｃ２０ヘテロシクリル)-(Ｃ２−Ｃ２０ヘテロシクリル)、-(Ｃ１−Ｃ２０ヘテロアリール)-ＮＲ３-(Ｃ２−Ｃ２０ヘテロシクリル)、-(Ｃ１−Ｃ２０ヘテロアリール)-(Ｃ１−Ｃ１２アルキレン)-(Ｃ２−Ｃ２０ヘテロシクリル)、-(Ｃ１−Ｃ２０ヘテロアリール)-ＮＲ３-(Ｃ１−Ｃ１２アルキレン)-(Ｃ２−Ｃ２０ヘテロシクリル)、及び-(Ｃ１−Ｃ２０ヘテロアリール)-ＮＲ３-(Ｃ１−Ｃ１２アルキレン)-(Ｃ１−Ｃ２０ヘテロアリール)から選択され；
Ｒ３は、Ｈと、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、-ＣＯ２Ｈ、-ＣＯＣＨ３、-ＣＯ２ＣＨ３、-ＣＯ２Ｃ(ＣＨ３)３、-ＣＯＣＨ(ＯＨ)ＣＨ３、-ＣＯＮＨ２、-ＣＯＮＨＣＨ３、-ＣＯＮ(ＣＨ３)２、-ＮＯ２、-ＮＨ２、-ＮＨＣＨ３、-Ｎ(ＣＨ３)２、-ＮＨＣＯＣＨ３、-Ｎ(ＣＨ３)ＣＯＣＨ３、-ＮＨＳ(Ｏ)２ＣＨ３、-ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、-ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、-ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、-Ｎ(ＣＨ３)Ｃ(ＣＨ３)２ＣＯＮＨ２、-Ｎ(ＣＨ３)ＣＨ２ＣＨ２Ｓ(Ｏ)２ＣＨ３、＝Ｏ、-ＯＨ、-ＯＣＨ３、-ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、-ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、-Ｓ(Ｏ)２Ｎ(ＣＨ３)２、-ＳＣＨ３、及び-Ｓ(Ｏ)２ＣＨ３で置換されていてもよいＣ１−Ｃ１２アルキルから独立して選択され；
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、-ＣＨ３、-ＣＨ２ＣＨ３、-ＣＨ(ＣＨ３)２、-ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)２、-ＣＨ２ＮＨ２、-ＣＨ２ＮＨＣＨ３、-ＣＨ２Ｎ(ＣＨ３)２、-ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、-ＣＨ２ＣＨＣＨ２ＮＨ２、-ＣＨ２ＣＨＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、-ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)ＮＨ２、-ＣＨ２ＣＯＮＨ２、-ＣＨ２ＯＨ、-ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、-Ｃ(ＣＨ３)２ＯＨ、-ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ(ＣＨ３)２、-Ｃ(ＣＨ３)２ＣＨ２ＯＨ、-ＣＨ２Ｃ(ＣＨ３)２ＯＨ、-ＣＨ２ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３、-ＣＮ、-ＣＦ３、-ＣＯ２Ｈ、-ＣＯＣＨ３、-ＣＯ２ＣＨ３、-ＣＯ２Ｃ(ＣＨ３)３、-ＣＯＣＨ(ＯＨ)ＣＨ３、-ＣＯＮＨ２、-ＣＯＮＨＣＨ３、-ＣＯＮ(ＣＨ３)２、-Ｃ(ＣＨ３)２ＣＯＮＨ２、-ＮＯ２、-ＮＨ２、-ＮＨＣＨ３、-Ｎ(ＣＨ３)２、-ＮＨＣＯＣＨ３、-Ｎ(ＣＨ３)ＣＯＣＨ３、-ＮＨＳ(Ｏ)２ＣＨ３、-ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、-ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、-ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、-Ｎ(ＣＨ３)Ｃ(ＣＨ３)２ＣＯＮＨ２、-Ｎ(ＣＨ３)ＣＨ２ＣＨ２Ｓ(Ｏ)２ＣＨ３、＝Ｏ、-ＯＨ、-ＯＣＨ３、-ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、-ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、-Ｓ(Ｏ)２Ｎ(ＣＨ３)２、-ＳＣＨ３、-ＣＨ２ＯＣＨ３、-Ｓ(Ｏ)２ＣＨ３、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、アゼチジニル、アゼパニル、オキセタニル、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、(ピペリジン-４-イル)エチニル)、ピラニル、(ピペリジン-４-イルメチル)、モルホリノメチル、及びモルホリノから独立して選択される一又は複数の基で置換されていてもよい。
【００５７】
式Ｉの化合物の例示的な実施態様は、Ｒ１がＣ１−Ｃ２０ヘテロアリールであるものを含む。
【００５８】
式Ｉの化合物の例示的な実施態様は、Ｒ１が構造：
2014521711.tif 000005
（ここで、波線は結合部位を示す）から選択されるものを含む。
【００５９】
式Ｉの化合物の例示的な実施態様は、Ｒ１が、-ＣＮ、-ＣＨ２ＣＮ、-ＣＨ２ＣＯＮＨ２、-ＣＯＮＨ２、-ＣＯＮＨＣＨ３、-ＣＯＮ(ＣＨ３)２、及び−ＮＨＣＯＮＨ２から選択されるものを含む。
式Ｉの化合物の例示的な実施態様は、Ｒ２がＣ１−Ｃ２０ヘテロアリールであるものを含む。
式Ｉの化合物の例示的な実施態様は、Ｒ２が-(Ｃ１−Ｃ２０ヘテロアリール)-(Ｃ２−Ｃ２０ヘテロシクリル)であるものを含む。
【００６０】
式Ｉの化合物の例示的な実施態様は、Ｒ２が構造：
2014521711.tif 000006
から選択され、ここで波線が結合部位を示し、かつ、
Ｒ４が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、-ＣＨ３、-ＣＨ２ＣＨ３、-ＣＨ(ＣＨ３)２、-ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)２、-ＣＨ２ＮＨ２、-ＣＨ２ＮＨＣＨ３、-ＣＨ２Ｎ(ＣＨ３)２、-ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、-ＣＨ２ＣＨＣＨ２ＮＨ２、-ＣＨ２ＣＨＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、-ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)ＮＨ２、-ＣＨ２ＣＯＮＨ２、-ＣＨ２ＯＨ、-ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、-Ｃ(ＣＨ３)２ＯＨ、-ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ(ＣＨ３)２、-Ｃ(ＣＨ３)２ＣＨ２ＯＨ、-ＣＨ２Ｃ(ＣＨ３)２ＯＨ、-ＣＨ２ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３、-ＣＮ、-ＣＦ３、-ＣＯ２Ｈ、-ＣＯＣＨ３、-ＣＯ２ＣＨ３、-ＣＯ２Ｃ(ＣＨ３)３、-ＣＯＣＨ(ＯＨ)ＣＨ３、-ＣＯＮＨ２、-ＣＯＮＨＣＨ３、-ＣＯＮ(ＣＨ３)２、-Ｃ(ＣＨ３)２ＣＯＮＨ２、-ＮＯ２、-ＮＨ２、-ＮＨＣＨ３、-Ｎ(ＣＨ３)２、-ＮＨＣＯＣＨ３、-Ｎ(ＣＨ３)ＣＯＣＨ３、-ＮＨＳ(Ｏ)２ＣＨ３、-ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、-ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、-ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、-Ｎ(ＣＨ３)Ｃ(ＣＨ３)２ＣＯＮＨ２、-Ｎ(ＣＨ３)ＣＨ２ＣＨ２Ｓ(Ｏ)２ＣＨ３、＝Ｏ、-ＯＨ、-ＯＣＨ３、-ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、-ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、-Ｓ(Ｏ)２Ｎ(ＣＨ３)２、-ＳＣＨ３、-ＣＨ２ＯＣＨ３、-Ｓ(Ｏ)２ＣＨ３、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、アゼチジニル、アゼパニル、オキセタニル、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、(ピペリジン-４-イル)エチニル)、ピラニル、(ピペリジン-４-イルメチル)、モルホリノメチル、及びモルホリノから選択され；及び
ｎが０、１、又は２であるものを含む。
【００６１】
式Ｉの化合物の例示的な実施態様は、式Ｉａ：
2014521711.tif 000007
の構造を有し、
ここで、Ｒ４が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、-ＣＨ３、-ＣＨ２ＣＨ３、-ＣＨ(ＣＨ３)２、-ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)２、-ＣＨ２ＮＨ２、-ＣＨ２ＮＨＣＨ３、-ＣＨ２Ｎ(ＣＨ３)２、-ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、-ＣＨ２ＣＨＣＨ２ＮＨ２、-ＣＨ２ＣＨＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、-ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)ＮＨ２、-ＣＨ２ＣＯＮＨ２、-ＣＨ２ＯＨ、-ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、-Ｃ(ＣＨ３)２ＯＨ、-ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ(ＣＨ３)２、-Ｃ(ＣＨ３)２ＣＨ２ＯＨ、-ＣＨ２Ｃ(ＣＨ３)２ＯＨ、-ＣＨ２ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３、-ＣＮ、-ＣＦ３、-ＣＯ２Ｈ、-ＣＯＣＨ３、-ＣＯ２ＣＨ３、-ＣＯ２Ｃ(ＣＨ３)３、-ＣＯＣＨ(ＯＨ)ＣＨ３、-ＣＯＮＨ２、-ＣＯＮＨＣＨ３、-ＣＯＮ(ＣＨ３)２、-Ｃ(ＣＨ３)２ＣＯＮＨ２、-ＮＯ２、-ＮＨ２、-ＮＨＣＨ３、-Ｎ(ＣＨ３)２、-ＮＨＣＯＣＨ３、-Ｎ(ＣＨ３)ＣＯＣＨ３、-ＮＨＳ(Ｏ)２ＣＨ３、-ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、-ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、-ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、-Ｎ(ＣＨ３)Ｃ(ＣＨ３)２ＣＯＮＨ２、-Ｎ(ＣＨ３)ＣＨ２ＣＨ２Ｓ(Ｏ)２ＣＨ３、＝Ｏ、-ＯＨ、-ＯＣＨ３、-ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、-ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、-Ｓ(Ｏ)２Ｎ(ＣＨ３)２、-ＳＣＨ３、-ＣＨ２ＯＣＨ３、-Ｓ(Ｏ)２ＣＨ３、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、アゼチジニル、アゼパニル、オキセタニル、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、(ピペリジン-４-イル)エチニル)、ピラニル、(ピペリジン-４-イルメチル)、モルホリノメチル、及びモルホリノから選択され；及び
ｎが０、１、又は２であるものを含む。
【００６２】
式Ｉの化合物の例示的な実施態様は、式Ｉｂ：
2014521711.tif 000008
の構造を有し、
ここで、Ｒ３がＨ、Ｃ３−Ｃ１２カルボシクリル、及びＣ１−Ｃ１２アルキルから選択され、ここで、カルボシクリル及びアルキルがＦ、Ｃｌ、ＣＮ、-ＣＯ２Ｈ、-ＣＯＣＨ３、-ＣＯ２ＣＨ３、-ＣＯ２Ｃ(ＣＨ３)３、-ＣＯＣＨ(ＯＨ)ＣＨ３、-ＣＯＮＨ２、-ＣＯＮＨＣＨ３、-ＣＯＮ(ＣＨ３)２、-ＮＯ２、-ＮＨ２、-ＮＨＣＨ３、-Ｎ(ＣＨ３)２、-ＮＨＣＯＣＨ３、-Ｎ(ＣＨ３)ＣＯＣＨ３、-ＮＨＳ(Ｏ)２ＣＨ３、-ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、-ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、-ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、-Ｎ(ＣＨ３)Ｃ(ＣＨ３)２ＣＯＮＨ２、-Ｎ(ＣＨ３)ＣＨ２ＣＨ２Ｓ(Ｏ)２ＣＨ３、＝Ｏ、-ＯＨ、-ＯＣＨ３、-ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、-ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、-Ｓ(Ｏ)２Ｎ(ＣＨ３)２、-ＳＣＨ３、及び-Ｓ(Ｏ)２ＣＨ３で置換されていてもよく；及び
ｎが０、１、又は２であるものを含む。
【００６３】
式Ｉの化合物の例示的な実施態様は、式Ｉｃ：
2014521711.tif 000009
の構造を有し、
ここで、Ｒ４がＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、-ＣＨ３、-ＣＨ２ＣＨ３、-ＣＨ(ＣＨ３)２、-ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)２、-ＣＨ２ＮＨ２、-ＣＨ２ＮＨＣＨ３、-ＣＨ２Ｎ(ＣＨ３)２、-ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、-ＣＨ２ＣＨＣＨ２ＮＨ２、-ＣＨ２ＣＨＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、-ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)ＮＨ２、-ＣＨ２ＣＯＮＨ２、-ＣＨ２ＯＨ、-ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、-Ｃ(ＣＨ３)２ＯＨ、-ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ(ＣＨ３)２、-Ｃ(ＣＨ３)２ＣＨ２ＯＨ、-ＣＨ２Ｃ(ＣＨ３)２ＯＨ、-ＣＨ２ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３、-ＣＮ、-ＣＦ３、-ＣＯ２Ｈ、-ＣＯＣＨ３、-ＣＯ２ＣＨ３、-ＣＯ２Ｃ(ＣＨ３)３、-ＣＯＣＨ(ＯＨ)ＣＨ３、-ＣＯＮＨ２、-ＣＯＮＨＣＨ３、-ＣＯＮ(ＣＨ３)２、-Ｃ(ＣＨ３)２ＣＯＮＨ２、-ＮＯ２、-ＮＨ２、-ＮＨＣＨ３、-Ｎ(ＣＨ３)２、-ＮＨＣＯＣＨ３、-Ｎ(ＣＨ３)ＣＯＣＨ３、-ＮＨＳ(Ｏ)２ＣＨ３、-ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、-ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、-ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、-Ｎ(ＣＨ３)Ｃ(ＣＨ３)２ＣＯＮＨ２、-Ｎ(ＣＨ３)ＣＨ２ＣＨ２Ｓ(Ｏ)２ＣＨ３、＝Ｏ、-ＯＨ、-ＯＣＨ３、-ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、-ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、-Ｓ(Ｏ)２Ｎ(ＣＨ３)２、-ＳＣＨ３、-ＣＨ２ＯＣＨ３、-Ｓ(Ｏ)２ＣＨ３、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、アゼチジニル、アゼパニル、オキセタニル、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、(ピペリジン-４-イル)エチニル)、ピラニル、(ピペリジン-４-イルメチル)、モルホリノメチル、及びモルホリノから選択され；かつ
ｎが０、１、又は２である化合物を含む。
【００６４】
生物学的評価
式Ｉ化合物のＰｉｍキナーゼ活性の決定は多くの直接的な及び間接的な検出方法により可能である。ここに記載される所定の例示的な化合物について、そのアイソフォームＰｉｍ-1、Ｐｉｍ-２及びＰｉｍ-３を含むＰｉｍキナーゼ結合活性（実施例９０１）及び腫瘍細胞に対するインビトロ活性（実施例９０２）をアッセイした。本発明の所定の例示的な化合物は約１マイクロモル（μＭ）未満のＰｉｍ結合活性ＩＣ５０値を有していた。本発明の所定の化合物は約１マイクロモル（μＭ）未満の腫瘍細胞ベースの活性ＥＣ５０値を有していた。
【００６５】
表１の例示的式Ｉ化合物番号を作製し、特徴付け、本発明の方法に従ってＰｉｍキナーゼの阻害について試験したが、次の構造と対応する化合物名を有している（ＣｈｅｍＤｒａｗ Ｕｌｔｒａ，バージョン９．０．１，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ Ｓｏｆｔ Ｃｏｒｐ．Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ ＭＡ）。
【００６６】
2014521711.tif 000010
2014521711.tif 000011
2014521711.tif 000012
2014521711.tif 000013
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2014521711.tif 000091
2014521711.tif 000092
【００６７】
2014521711.tif 000093
2014521711.tif 000094
【００６８】
実施例９０１及び９０２において以下に記載されるように、本発明の化合物をそのＰｉｍキナーゼ活性を阻害する能力について及び増殖している細胞に対するそれらの生物学的効果について試験した。実施例９０１及び９０２に記載のアッセイにおいて１μＭ未満のＫｉ／ＩＣ５０／ＥＣ５０を有する式Ｉの化合物は、治療上のＰｉｍキナーゼ阻害剤（Ｐｉｍ-１、Ｐｉｍ-２及び／又はＰｉｍ-３）として有用であり得る。
【００６９】
本発明は、式Ｉの化合物及び／又はその溶媒和物、水和物及び／又は塩と、担体（薬学的に許容される担体）を含有する組成物（例えば、薬学的組成物）を含む。また、本発明は第二の化学療法剤、例えばここに記載のものを更に含有する、式Ｉの化合物及び／又はそれらの溶媒和物、水和物及び／又は塩と、担体（薬学的に許容される担体）を含有する組成物（例えば、薬学的組成物）を含む。本発明の組成物は、異常な細胞増殖を阻害又は哺乳類（例えば、ヒト）の癌などの過剰増殖性疾患を治療するために有用である。例えば、本発明の化合物及び組成物は、哺乳動物（例えば、ヒト）における多発性骨髄腫、リンパ腫、急性骨髄性白血病、前立腺癌、乳癌、肝細胞癌、膵臓癌、及び／又は結腸直腸癌を治療するために有用である。
【００７０】
本発明は、哺乳動物（例えばヒト）における異常な細胞増殖を阻害するか又は癌などの過剰増殖性疾患を治療する方法であって、式Ｉの化合物及び／又はその溶媒和物、水和物及び／又は塩の治療的有効量、又はその組成物を上記哺乳動物に投与することを含む方法を含む。例えば、本発明は、哺乳動物（例えば、ヒト）における多発性骨髄腫、リンパ腫、急性骨髄性白血病、前立腺癌、乳癌、肝細胞癌、膵臓癌、及び／又は結腸直腸癌を治療する方法であって、上記哺乳動物に治療有効量の式Ｉの化合物、及び／又はその溶媒和物、水和物及び／又は塩又はその組成物を投与することを含む方法を含む。
【００７１】
本発明は、哺乳動物（例えばヒト）における異常な細胞増殖を阻害するか又は癌などの過剰増殖性疾患を治療する方法であって、式Ｉの化合物及び／又はその溶媒和物、水和物及び／又は塩の治療的有効量、又はその組成物を、ここに記載のもののような第二の化学療法剤と組み合わせて上記哺乳動物に投与することを含む方法を含む。例えば、本発明は、哺乳動物（例えば、ヒト）における多発性骨髄腫、リンパ腫、急性骨髄性白血病、前立腺癌、乳癌、肝細胞癌、膵臓癌、及び／又は結腸直腸癌を治療する方法であって、治療有効量の式Ｉの化合物、及び／又はその溶媒和物、水和物及び／又は塩又はその組成物を、ここに記載のもののような第二の化学療法剤と組み合わせて上記哺乳動物に投与することを含む方法を含む。
【００７２】
本発明は、哺乳動物（例えばヒト）におけるリンパ腫を治療する方法であって、式Ｉの化合物及び／又はその溶媒和物、水和物及び／又は塩の治療的有効量、又はその組成物を、単独で又は第二の化学療法剤、例えば抗Ｂ細胞抗体治療剤（例えば、リツキサン及び／又はダセツズマブ）、ゲムシタビン、コルチコステロイド（例えば、プレドニゾロン及び／又はデキサメタゾン）、化学療法カクテル（例えば、ＣＨＯＰ（シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、プレドニゾロン）及び／又はＩＣＥ（イホスファミド、シトキサン、エトポシド））、生物製剤と化学療法剤の組み合わせ（例えば、リツキサン−ＩＣＥ、ダセツズマブ−リツキサン−ＩＣＥは、Ｒ−Ｇｅｍ、及び／又はＤ−Ｒ−Ｇｅｍ）、Ａｋｔ阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤（例えば、ＧＤＣ−０９４１（ジェネンテック社）及び／又はＧＤＣ−０９８０（ジェネンテック社））、ラパマイシン、ＭＥＫ阻害剤（ＧＤＣ−０９７３）、Ｂｃｌ−２阻害剤（ＡＢＴ−２６３）、及びリンパ腫に対する抗体薬剤コンジュゲート（例えば、限定されないが抗ＣＤ２２−ｖｃＭＭＡＥを含む抗ＣＤ２２抗体薬剤コンジュゲート、及び／又は限定されないが抗ＣＤ７９ｂ−ｖｃＭＭＡＥを含む抗ＣＤ７９ｂ−抗体薬剤コンジュゲート）と組み合わせて上記哺乳動物に投与することを含む方法を含む。
【００７３】
本発明は、哺乳動物（例えばヒト）における多発性骨髄腫を治療する方法であって、式Ｉの化合物及び／又はその溶媒和物、水和物及び／又は塩の治療的有効量、又はその組成物を、単独で又は第二の化学療法剤、例えばメルファラン、サリドマイド、レナリドミド、ポマリドミド（pomolidamide）、コルチコステロイド、デキサメタゾン、プレドニゾロン、及びボルテゾミブ又は他のプロテアソーム阻害剤と組み合わせて上記哺乳動物に投与することを含む方法を含む。
【００７４】
本発明は、哺乳動物（例えばヒト）における多発性骨髄腫、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、又は急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）を治療する方法であって、式Ｉの化合物及び／又はその溶媒和物、水和物及び／又は塩の治療的有効量、又はその組成物を、単独で又は第二の化学療法剤、例えばシタラビン（アラＣ）、アントラサイクリン（例えば、ダウノルビシン及び／又はイダルビシン）、抗骨髄抗体治療薬（例えば、ＳＧＮ-３３）、抗骨髄抗体−薬剤コンジュゲート（例えば、ＭＹＬＯＴＡＲＧ（登録商標））と組み合わせて上記哺乳動物に投与することを含む方法を含む。
【００７５】
本発明は、哺乳動物（例えばヒト）における慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）を治療する方法であって、式Ｉの化合物及び／又はその溶媒和物、水和物及び／又は塩の治療的有効量、又はその組成物を、単独で又は第二の化学療法剤、例えば、フルダラビン、シクロホスファミド、抗Ｂ細胞抗体治療剤（例えば、リツキサン及び／又はダセツズマブ）と組み合わせて上記哺乳動物に投与することを含む方法を含む。
【００７６】
本発明は、哺乳動物（例えばヒト）における慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）を治療する方法であって、式Ｉの化合物及び／又はその溶媒和物、水和物及び／又は塩の治療的有効量、又はその組成物を、単独で又は第二の化学療法剤、例えば、ＢＣＲ-ａｂｌ阻害剤（例えば、イマチニブ、ニロチニブ、及び／又はダサチニブ）と組み合わせて上記哺乳動物に投与することを含む方法を含む。
【００７７】
本発明は、哺乳動物（例えばヒト）における骨髄異形成疾患（ＭＤＳ）及び真性赤血球増加症（ＰＶ）、本態性血小板増加症（ＥＴ）又は骨髄線維症（ＭＦ）を含む骨髄増殖性疾患を治療する方法であって、式Ｉの化合物及び／又はその溶媒和物、水和物及び／又は塩の治療的有効量、又はその組成物を、単独で又は併用して上記哺乳動物に投与することを含む方法を含む。
【００７８】
本発明は、哺乳動物細胞、生物、又は関連する病理状態のインビトロ、インサイツ、及びインビボでの診断又は治療のために本発明の化合物を使用する方法を含む。
【００７９】
本発明の化合物（以下、「活性化合物」）の投与は、作用の部位への化合物の送達を可能にする任意の方法によって行われ得る。これらの方法は、経口経路、十二指腸内経路、非経口注射（静脈内、皮下、筋肉内、脈管内又は注入を含む）、局所投与、吸入投与及び直腸投与を含む。
【００８０】
投与される活性化合物の量は、治療される被験体、疾患又は症状の重篤度、投与の割合、化合物の体内処分、及び処方する医師の裁量に依存する。しかし、有効な投薬量は、単回用量又は分割用量で、１日当たり体重１ｋｇ当たり約０．００１ｍｇから約１００ｍｇ、好ましくは約１ｍｇ／ｋｇ／日から約３５ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。７０ｋｇのヒトについては、この量は、約０．０５ｇ／日から７ｇ／日、好ましくは約０．０５ｇ／日から約２．５ｇ／日の量である。幾つかの例では、上記範囲の下限より低い投薬レベルが充分であり得、一方で、他の場合には、如何なる有害な副作用も引き起こすことなく、更に多い用量が使用され得るが、但し、このようなより多い用量は、１日にわたる投与のために数個の小さい用量に最初に分割される。
【００８１】
活性化合物は、単独の治療剤として、又は一又は複数の化学療法剤、例えばここに記載されるものと組み合わせて、適用され得る。このような組み合わせの治療法は、治療の個々の成分の同時の投薬、連続的な投薬又は別々の投薬によって達成され得る。
【００８２】
薬学的組成物は、例えば、経口投与のために適切な形態、例えば、錠剤、カプセル、丸剤、散剤、徐放製剤、溶液、懸濁物、非経口注射のためのもの、例えば、滅菌溶液、懸濁液又はエマルジョン、局所投与のための軟膏又はクリーム、あるいは直腸投与のための坐剤であり得る。薬学的組成物は、正確な投薬量の１回の投与のために適切な、単位投薬形態であり得る。薬学的組成物は、一般的な薬学的担体又は賦形剤と、活性成分として本発明による化合物を含有する。更に、この組成物は、他の医薬品又は薬学的薬剤、担体、アジュバントなどを含有し得る。
【００８３】
例示的な非経口投与形態としては、滅菌水溶液、例えば、プロピレングリコール又はデキストロース水溶液の、式Ｉの化合物の溶液又は懸濁物が挙げられる。このような投薬形態は、所望ならば、適切に緩衝化され得る。
【００８４】
適切な薬学的担体としては、不活性な希釈剤又は充填剤、水及び様々な有機溶媒が挙げられる。薬学的組成物は、所望であれば、更なる成分、例えば、香味料、結合剤、賦形剤などを含有し得る。従って、経口投与のために、種々の賦形剤、例えば、クエン酸を含有する錠剤は、種々の崩壊剤、例えば、デンプン、アルギン酸及び特定の複合シリケート、並びに結合剤、例えば、スクロース、ゼラチン及びアカシアと一緒に使用され得る。更に、滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム及びタルクが、しばしば、打錠プロセスのために有用である。類似の型の固体組成物はまた軟質又は硬質の充填ゼラチンカプセルにおいて使用され得る。従って、好ましい材料としては、ラクトース又は乳糖、及び高分子量ポリエチレングリコールが挙げられる。経口投与のために水性の懸濁物又はエリキシルが望ましい場合、その中の活性化合物は、希釈剤、例えば、水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリン、又はこれらの組み合わせと一緒に、種々の甘味剤又は香味料、着色物質又は色素、及び所望であれば、乳化剤又は懸濁剤と組み合わせられ得る。
【００８５】
特定の量の活性化合物を用いて様々な薬学的組成物を調製する方法は当業者に知られているか又は明らかであろう。例えば、Remington’s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Ester, Pa., 15.補遺版(1975)を参照のこと。
【００８６】
式Ｉの化合物の投与
本発明の式Ｉの化合物は、治療される症状に適した任意の経路によって投与されうる。適切な経路には、経口、非経口（皮下、筋肉内、静脈内、動脈内、皮内、くも膜下腔内及び硬膜外を含む）、経皮、直腸、局所（頬側及び舌下を含む）、膣内、腹腔内、肺内及び鼻腔内が含まれる。局所的免疫抑制治療に対しては、化合物は、灌流又は移植前に阻害剤に移植組織を接触等させることを含む病巣内投与によって投与されうる。好ましい経路は例えばレシピエントの状態と共に変わりうることは理解される。化合物が経口的に投与される場合、それは丸薬、カプセル剤、錠剤等として薬学的に許容される担体又は賦形剤と共に製剤化されうる。化合物が非経口的に投与される場合、それは、以下に詳細に記載するように、薬学的に許容可能な非経口ビヒクルと共に単位投薬注射用形態で製剤化することができる。
【００８７】
ヒト患者を治療するための用量は約１０ｍｇから約１０００ｍｇの式Ｉ化合物の範囲でありうる。典型的な用量は約１００ｍｇから約３００ｍｇの化合物でありうる。用量は、特定の化合物の吸収、分布、代謝、及び排出を含む薬物動態及び薬力学的性質に応じて、一日一回(ＱＩＤ)、一日二回(ＢＩＤ)、又はより頻繁に投与されうる。また、毒性因子は用量及び投与計画に影響を及ぼしうる。経口的に投与される場合、丸薬、カプセル、又は錠剤は、毎日又は所定の期間に対してより稀に消化されうる。投与計画は多くの治療サイクルに対して繰り返すことができる。
【００８８】
式Ｉの化合物での治療方法
本発明の式Ｉの化合物は、限定しないが例えばＰｉｍ-１、Ｐｉｍ-２及びＰｉｍ-３キナーゼのようなＰｉｍキナーゼの過剰発現によって特徴付けられるものを含む、過剰増殖疾病、症状及び／又は疾患を治療するのに有用である。従って、この発明の他の態様は、Ｐｉｍキナーゼを阻害することによって治療され又は予防されうる疾患又は症状の治療又は予防方法を含む。一実施態様では、該方法は、それを必要とする哺乳動物に、治療的有効量の式Ｉの化合物、又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、又は薬学的に許容可能な塩を投与することを含む。一実施態様では、ヒト患者が式Ｉの化合物及び薬学的に許容可能な担体、アジュバント、又はビヒクルで治療され、ここで、式Ｉの該化合物はＰｉｍキナーゼ活性を検出可能に阻害する量で存在する。
【００８９】
本発明の方法に従って治療できる癌は、限定されないが、乳癌、卵巣癌、子宮頸癌、前立腺癌、精巣癌、泌尿生殖器癌、食道癌、喉頭癌、神経膠芽腫、神経芽細胞腫、胃癌、皮膚癌、角化棘細胞腫、肺癌、類表皮癌、大細胞癌、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、小細胞癌、肺腺癌、骨癌、結腸癌、腺腫、膵癌、腺癌、甲状腺癌、濾胞癌、未分化癌、乳頭癌、セミノーマ、メラノーマ、肉腫、膀胱癌、肝癌及び胆汁道癌、腎癌、骨髄疾患、リンパ性疾患、ヘアリー細胞、頬側口腔及び咽頭（口腔）、口唇癌、舌癌、口腔癌、咽頭癌、小腸癌、結腸直腸癌、大腸癌、直腸癌、脳腫瘍及び中枢神経系、ホジキン病及び白血病を含む。
【００９０】
本発明の他の態様は、疾患又は症状に罹患している哺乳動物、例えばヒトにおけるここに記載の疾患又は症状の治療における使用のための本発明の化合物を提供する。また提供されるのは、疾患に罹患している哺乳動物、例えばヒトのような温血動物におけるここに記載の疾患及び症状の治療のための医薬の製造における本発明の化合物の使用である。
【００９１】
薬学的製剤
ヒトを含む哺乳動物の治療的処置（予防的処置を含む）のために本発明の式Ｉの化合物を使用するためには、それを通常は標準的な製薬的実務に従って薬学的組成物として製剤化される。本発明のこの態様によれば、薬学的に許容可能な希釈剤又は担体と共に本発明の化合物を含有する薬学的組成物が提供される。
【００９２】
典型的な製剤は、式Ｉの化合物と担体、希釈剤又は賦形剤を混合することによって調製される。適切な担体、希釈剤及び賦形剤は当業者によく知られており、炭水化物、ワックス、水溶性及び／又は膨潤性ポリマー、親水性又は疎水性物質、ゼラチン、油、溶媒、水等のような材料が含まれる。使用される特定の担体、希釈剤又は賦形剤は、本発明の化合物が適用される手段及び目的に依存する。溶媒は一般的には哺乳動物への投与が安全である（ＧＲＡＳ）と当業者により認識される溶媒に基づいて選択される。一般に、安全な溶媒は、非毒性水性溶媒、例えば水、及び水に可溶性又は混和性である他の非毒性溶媒である。適切な水性溶媒には、水、エタノール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール（例えばＰＥＧ４００、ＰＥＧ３００）等とその混合物が含まれる。製剤はまた一又は複数のバッファー、安定剤、界面活性剤、湿潤剤、潤滑剤、乳化剤、懸濁剤、保存料、抗酸化剤、不透明化剤、流動促進剤、加工助剤、着色料、甘味料、香料剤、香味料及び薬物（つまり、本発明の化合物又はその薬学的組成物）を上品として提供するためあるいは薬学的製品（つまり医薬）の製造を補助するための他の既知の添加剤を含みうる。
【００９３】
製剤は一般的な溶解及び混合手順を使用して調製されうる。例えば、原体薬剤物質（つまり、本発明の化合物又は式Ｉ化合物の安定化形態（例えば、シクロデキストリン誘導体又は他の既知の複合体形成剤との複合体）を、上述の賦形剤の一又は複数の存在下で適切な溶媒に溶解させる。本発明の化合物は典型的には容易に制御できる薬剤の用量を提供し処方されたレジメンでの患者の服薬遵守を可能にするように薬学的投薬形態で製剤化される。
【００９４】
適用のための薬学的組成物（又は製剤）は、薬剤を投与するために使用される方法に応じて様々な形に包装されうる。一般に、流通品は適切な形で薬学的製剤をそこに入れる容器を含む。適切な容器は当業者にはよく知られており、瓶（プラスチック又はガラス）、サッシェ(sachets)、アンプル、プラスチック袋、金属シリンダー等のような材料を含む。容器はまた包装の内容物への軽率なアクセスを防止するために不正開封防止体を含みうる。また、容器には容器の内容物を記述するラベルが付着される。ラベルは適切な注意書きをまた含みうる。
【００９５】
本発明の化合物の薬学的製剤は、様々な経路及び投与タイプ用に調製されうる。例えば、所望の純度を有する式Ｉの化合物を場合によっては薬学的に許容可能な希釈剤、担体、賦形剤又は安定剤と混合し（Remington’s Pharmaceutical Sciences (1980) 16版 , Osol, A.編）、凍結乾燥製剤、粉砕粉剤、又は水溶液にする。製剤化は、生理学的に許容可能な担体、つまり用いられる用量及び濃度でレシピエントに非毒性である担体と、適切なｐＨ、雰囲気温度、所望の純度で混合することによってなされうる。製剤のｐＨは特定の用途及び化合物の濃度に主に依存するが、約３から約８の範囲でありうる。ｐＨ５のアセテートバッファー中の製剤が適切な実施態様である。
【００９６】
ここで使用される本発明の化合物は好ましくは無菌である。特にインビボ投与に使用される製剤は無菌でなければならない。かかる滅菌は滅菌濾過膜を通した濾過によって直ぐに達成される。
通常は、化合物は固形組成物、凍結乾燥製剤又は水溶液として保存されうる。
【００９７】
式Ｉの化合物を含有する本発明の薬学的組成物は良好な医療行為に一致した形、つまり量、濃度、スケジュール、過程、ビヒクル及び投与経路で、処方され、用量が決められ、投与されうる。この点で考慮すべき要因には、治療中の特定の疾患、治療中の特定の哺乳動物、個々の患者の臨床状態、疾患の原因、薬剤の送達部位、投与方法、投与スケジュール、並びに医師に知られている他の因子が含まれる。投与される化合物の「治療的に有効な量」はそのような考慮によって左右され、凝固因子媒介疾患を防止し、軽減し又は治療するのに必要な最少の量である。そのような量は好ましくはホストに毒性であるか又はホストを出血に対してより高い感受性にする量未満である。
【００９８】
一般的な事項として、非経口投与される式Ｉ化合物の用量当たりの最初の薬学的に有効な量は、一日当たり約０．０１−１００ｍｇ／ｋｇ患者体重の範囲、すなわち一日当たり約０．１から２０ｍｇ／ｋｇ患者体重で、使用される化合物の典型的な最初の範囲は０．３から１５ｍｇ／ｋｇ／日である。
【００９９】
許容可能な希釈剤、担体、賦形剤及び安定化剤は、用いられる用量及び濃度でレシピエントに非毒性であり、リン酸塩、クエン酸塩、及び他の有機酸などの緩衝液；アスコルビン酸及びメチオニンを含む抗酸化剤；保存料（例えば塩化オクタデシルジメチルベンジルアンモニウム；塩化ヘキサメトニウム；塩化ベンザルコニウム；塩化ベンゼトニウム；フェノール；ブチル又はベンジルアルコール；メチル又はプロピルパラベン等のアルキルパラベン；カテコール；レゾルシノール；シクロヘキサノール；３-ペンタノール；及びｍ-クレゾール）；低分子量（約１０残基未満）ポリペプチド；血清アルブミン、ゼラチン、又は免疫グロブリン等のタンパク質；ポリビニルピロリドン等の親水性ポリマー；グリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アルギニン、又はリジン等のアミノ酸；グルコース、マンノース、又はデキストリンを含む単糖類、二糖類、及び他の炭水化物；ＥＤＴＡ等のキレート剤；スクロース、マンニトール、トレハロース又はソルビトールなどの糖；ナトリウムなどの塩形成対イオン；金属錯体（例えばＺｎ-タンパク質錯体）及び／又はトゥイーン（ＴＷＥＥＮ）（商標）、プルロニクス（商標）又はポリエチレングリコール（ＰＥＧ）等の非イオン性界面活性剤を含む。また、活性な薬学的成分は、例えばコアセルベーション技術により又は界面重合により調製されたマイクロカプセル、例えば、各々ヒドロキシメチルセルロース又はゼラチン-マイクロカプセル及びポリ(メタクリル酸メチル)マイクロカプセル中、コロイド状薬物送達系（例えば、リポソーム、アルブミンミクロスフィア、マイクロエマルション、ナノ粒子及びナノカプセル）中、又はマイクロエマルション中に包括されていてもよい。このような技術は、Remington’s Pharmaceutical Sciences 16版, Osol, A.編(1980)に開示されている。
【０１００】
式Ｉの化合物の徐放性製剤を調製することができる。徐放性製剤の好適な例は、式Ｉの化合物を含む固体疎水性ポリマーの半透性マトリクスを含み、このマトリクスは成形品、例えば、フィルム、又はマイクロカプセルの形態である。徐放性マトリクスの例は、ポリエステル、ヒドロゲル（例えば、ポリ(２-ヒドロキシエチル-メタクリレート)又はポリ(ビニルアルコール)）、ポリラクチド（米国特許第３７７３９１９号）、Ｌ-グルタミン酸とγ-エチル-Ｌ-グルタマートのコポリマー、非分解性エチレン-酢酸ビニル、ＬＵＰＲＯＮ ＤＥＰＯＴＴＭ（乳酸-グリコール酸コポリマーと酢酸リュープロリドからなる注射可能なミクロスフィア）等の分解性乳酸-グリコール酸コポリマー、ポリ-Ｄ-(-)-３-ヒドロキシ酪酸を含む。
【０１０１】
製剤はここに詳細が記載される投与経路に適したものを含む。製剤は簡便には単位投与形態で提供され得、薬学の分野でよく知られた方法の何れかによって調製されうる。技術及び製剤化は一般にRemington’s Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co., Easton, PA)に見出される。かかる方法は、活性成分を、一又は複数の副成分を構成する担体と組み合わせる工程を含む。一般に、製剤は、活性成分を、液体担体又は微細に粉砕した固形担体又は双方と均一かつ密に組み合わせ、ついで必要ならば生成物を成形することにより調製される。
【０１０２】
経口投与に適した式Ｉの化合物の製剤は、予め定まった量の式Ｉの化合物を含む丸薬、カプセル剤(capsules)、カプセル(cachet)又は錠剤のような離散単位として調製されうる。
【０１０３】
圧縮錠は、場合によってはバインダー、潤滑剤、不活性希釈剤、保存料、界面活性又は分散剤と混合せしめて、粉末又は顆粒のような自由に流動する形態で活性成分を適切な機械で圧縮することによって調製することができる。成形錠剤は不活性な液体希釈剤で湿潤させた粉末化活性成分の混合物を適切な機械で成形することによって製造することができる。錠剤は場合によっては被覆し又は切り込み線を入れ、場合によっては活性成分の遅延又は制御放出をもたらすように製剤化される。
【０１０４】
錠剤、トローチ剤、ロゼンジ剤、水性又は油性懸濁液、分散性パウダー又は顆粒、エマルション、硬カプセル又は軟カプセル剤、例えばゼラチンカプセル、シロップ又はエリキシル剤を経口用途のために調製することができる。経口用途のための式Ｉの化合物の製剤は薬学的組成物の製造のために当該分野で知られている任意の方法に従って調製することができ、そのような組成物は、美味な製剤を提供するために、甘味料、香味料、着色剤及び保存剤を含む一又は複数の薬剤を含みうる。錠剤の製造に適した非毒性の薬学的に許容可能な賦形剤と混合せしめられて活性成分を含む錠剤が許容可能である。これらの賦形剤は、例えば不活性な希釈剤、例えば炭酸カルシウム又はナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム又はナトリウム；顆粒化及び崩壊剤、例えばトウモロコシデンプン、又はアルギン酸；結合剤、例えばデンプン、ゼラチン又はアカシア；及び潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルクでありうる。錠剤は非被覆でも、又は胃腸管中での崩壊と吸着を遅延させるマイクロカプセル化を含む既知の方法によって被覆してもよく、それによって長時間にわたる持続作用をもたらす。例えば、時間遅延物質、例えばモノステアリン酸グリセリル又はジステアリン酸グリセリルを単独で又はロウと共に用いることができる。
【０１０５】
眼又は他の外部組織、例えば口及び皮膚の治療には、製剤は、好ましくは、例えば０．０７５から２０％ｗ／ｗの量で活性成分を含む局所用軟膏又はクリームとして適用される。軟膏に製剤される場合、活性成分はパラフィン系又は水混和性軟膏基剤と共に用いることができる。あるいは、活性成分は水中油クリーム基剤を用いてクリームに製剤化することができる。
【０１０６】
所望される場合、クリーム基剤の水性相は多価アルコール、すなわち、例えばプロピレングリコール、ブタン１,３-ジオール、マンニトール、ソルビトール、グリセロール及びポリエチレングリコール（ＰＥＧ４００を含む）及びその混合物のような二又はそれ以上のヒドロキシル基を有するアルコールを含みうる。局所用製剤は、好ましくは、皮膚又は他の患部領域を通しての活性成分の吸収又は浸透を向上させる化合物を含みうる。そのような皮膚浸透向上剤の例はジメチルスルホキシド及び関連アナログを含む。
【０１０７】
この発明のエマルションの油性相は知られた方法で既知の成分から構成することができる。該相は単に乳化剤を含んでいてもよいが、望ましくは脂肪又は油との、あるいは脂肪と油の双方との少なくとも一の乳化剤の混合物を含む。好ましくは、親水性乳化剤が、安定化剤として作用する親油性乳化剤と共に含有せしめられる。油と脂肪の双方を含むことがまた好ましい。併せて、安定化剤と共に又は安定化剤を伴わない乳化剤はいわゆる乳化ロウを構成し、油及び脂肪と共にロウはクリーム製剤の油性分散相を形成するいわゆる乳化軟膏基剤を構成する。本発明の製剤に使用するのに適した乳化剤及びエマルション安定化剤には、トゥイーン(Ｔｗｅｅｎ(登録商標))６０、スパン(Ｓｐａｎ(登録商標))８０、セトステアリルアルコール、ベンジルアルコール、ミリスチルアルコール、モノ-ステアリン酸グリセリル及びラウリル硫酸ナトリウムが含まれる。
【０１０８】
式Ｉの化合物の水性懸濁液は水性懸濁液の製造に適した賦形剤と混合せしめられて活性物質を含む。そのような賦形剤には、懸濁剤、例えばナトリウムカルボキシメチルセルロース、クロスカルメローゼ、ポビドン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントガム及びアカシアガム、及び分散又は湿潤剤、例えば天然に生じるホスファチド（例えばレシチン）、脂肪酸とのアルキレンオキシドの縮合産物（例えばポリオキシエチレンステアレート）、長鎖脂肪族アルコールとのエチレンオキシドの縮合産物（例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール）、脂肪酸とヘキシトール無水物から誘導された部分エステルとのエチレンオキシドの縮合産物（例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレアート）が含まれる。水性懸濁液はまた一又は複数の保存料、例えばエチル又はｎ-プロピルｐ-ヒドロキシ-ベンゾエート、一又は複数の着色剤、一又は複数の香味剤及び一又は複数の甘味料、例えばスクロース又はサッカリンを含みうる。
【０１０９】
式Ｉの化合物の薬学的組成物は滅菌された注射用製剤の形態、例えば滅菌注射用水性又は油性懸濁液であってもよい。この懸濁液は上に述べた好適な分散又は湿潤剤及び懸濁剤を用いて公知技術に従って製剤化することができる。滅菌された注射用製剤はまた１,３-ブタン-ジオール溶液又は凍結乾燥粉末として調製したもののように、非毒性の非経口的に許容可能な希釈剤又は溶媒中の滅菌注射用溶液又は懸濁液であってもよい。用いることができる許容可能なビヒクル及び溶媒は水、リンガー液及び等張塩化ナトリウム溶液である。また、滅菌固定化油を溶媒又は懸濁媒質として便宜的に用いることができる。この目的に対して、合成のモノ-又はジグリセリドを含む任意のブランドの固定化油を用いることができる。また、オレイン酸のような脂肪酸も同様に注射剤の調製に使用することができる。
【０１１０】
単位投薬形態をつくるために担体物質と混合されうる活性成分の量は治療されるホストと特定の投与形式に応じて変わる。例えば、ヒトへの経口投与のための時間放出製剤は、全組成物の約５から約９５％（重量：重量）と変わりうる適切で簡便な量の担体物質と共に配合されておよそ１から１０００ｍｇの活性物質を含みうる。薬学的組成物は投与のために容易に測定可能な量をもたらすように調製することができる。例えば、静脈点滴のための水溶液は、約３０ｍＬ／ｈｒの割合で適した体積の点滴が生じうるようにするために溶液１ｍｌ当たり約３から５００μｇの活性成分を含みうる。
【０１１１】
非経口投与に適した製剤には、抗酸化剤、バッファー、静菌剤及び意図したレシピエントの血液と製剤を等張にする溶質を含みうる水性及び非水性滅菌注射用溶液；及び懸濁剤及び増粘剤を含みうる水性及び非水性滅菌懸濁液が含まれる。
【０１１２】
眼への局所投与に適した製剤には、好適な担体、特に活性成分のための水性溶媒に活性成分が溶解又は懸濁させられた点眼液がまた含まれる。活性成分はそのような製剤中に好ましくは約０．５から２０％ｗ／ｗ、例えば約０．５から１０％ｗ／ｗ、例えば約１．５％ｗ／ｗの濃度で存在する。
【０１１３】
口への局所投与に適した製剤には、香味基剤、通常はスクロース及びアカシア又はトラガカント中に活性成分を含むロゼンジ；ゼラチン及びグリセリン、又はスクロース及びアカシアのような不活性基剤に活性成分を含むパスティユ；及び適切な液体担体に活性成分を含むうがい薬が含まれる。
【０１１４】
直腸投与のための製剤は、例えばココアバター又はサリチレートを含む好適な基剤を用いて座薬として提供することができる。
【０１１５】
肺内又は経鼻投与に適した製剤は、例えば０．１から５００ミクロン（例えば０．５、１、３０ミクロン、３５ミクロン等々のような増分ミクロンで０．１から５００ミクロンの範囲の粒子径を含む）の範囲の粒子径を有し、これが鼻経路を通る迅速な吸入又は肺胞嚢に達するように口からの吸入によって投与される。好適な製剤には、活性成分の水性又は油性溶液が含まれる。エアゾール又は乾燥粉末投与に適した製剤は常法によって調製することができ、以下に記載されるような疾患の治療又は予防にこれまで使用されている化合物のような他の治療剤と共に送達されうる。
【０１１６】
膣投与に適した製剤は、活性成分に加えて、当該分野で適切であることが知られているような担体を含むペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォーム又はスプレー製剤として提供することができる。
【０１１７】
製剤は、単位用量又は複数用量容器、例えば密封されたアンプル及びバイアルに包装することができ、使用直前に注射用の滅菌液体担体、例えば水の添加のみを必要とするフリーズドライ（凍結乾燥）条件で保存することができる。即時混合注射溶液及び懸濁液は既に記載された種類の滅菌粉末、顆粒及び錠剤から調製される。好適な単位投薬製剤は、活性成分の、上に記載されたような毎日の投薬又は毎日の部分用量単位、又はその適切な画分を含むものである。
【０１１８】
本発明は更に獣医学的担体と共に上述の少なくとも一の活性成分を含有する獣医学的組成物を提供する。獣医学的担体は組成物を投与する目的に有用な物質であり、不活性な又は獣医学分野で許容され活性成分と相容性がある固形、液体又は気体物質でありうる。これらの獣医学的な組成物は非経口的、経口的又は任意の他の所望の経路によって投与することができる。
【０１１９】
併用療法
式Ｉの化合物は、単独であるいは過剰増殖性疾患（例えば癌）のような、ここに記載された疾患又は障害の治療のための他の治療剤と併用して用いることができる。ある実施態様では、式Ｉの化合物は、抗過剰増殖性を有するか、過剰増殖性疾患（例えば癌）を治療するのに有用である第二化合物と、薬学的併用製剤において、又は併用療法における投与計画において、併用される。薬学的併用製剤又は投与計画の第二化合物は、好ましくは、それらが互いに悪影響を及ぼさないように式Ｉの化合物に対して相補的な活性を有している。かかる化合物は、好適には、意図された目的に対して効果的である量で併用されて存在する。一実施態様では、この発明の組成物は、ここに記載された化学療法剤との併用で、式Ｉの化合物を含有する。
【０１２０】
併用療法剤は同時の又は逐次の投与計画として投与されうる。逐次に投与される場合、併用剤は、二以上の投与で投与されうる。併用投与は、別個の製剤又は単一の薬学的製剤を使用する同時投与と、好ましくは両方の（又は全ての）活性薬剤がその生物学的活性を同時に作用させる期間が存在している、何れかの順の連続投与を含む。
【０１２１】
上記の同時投与される薬剤の何れかに対して適した投薬量は現在使用されるものであり、新たに同定された薬剤と他の化学療法剤又は治療との組み合わせた作用（相乗作用）のために低くされうる。
【０１２２】
併用療法により「相乗効果」が生じ得、「相乗的」、すなわち、活性成分が併せて使用された場合に達成される効果が別々に化合物を用いて生じる効果の合計よりも大きいことがありうる。活性成分が、（１）組合わされた単位用量製剤に同時に製剤化され、同時に投与されるか又は送達される場合、（２）別々の製剤として交互に又は平行して送達される場合、又は、（３）幾つかの他の投薬計画によってなされる場合に、相乗効果は達成されうる。交互療法で送達される場合、相乗効果は、化合物が、例えば別個のシリンジでの異なった注射によって逐次的に投与され又は送達されるときに達成されうる。一般に、交互療法の間、各活性成分の有効用量が逐次的、つまり連続的に投与される一方、併用療法では二又はそれ以上の活性成分の有効用量が併せて投与される。
【０１２３】
抗癌治療法の特定の実施態様では、式Ｉの化合物、又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝産物、又は薬学的に許容可能な塩又はプロドラッグが、ここに記載されたもののような他の化学療法、ホルモン又は抗体薬剤と併用され得、並びに外科治療法及び放射線療法と併用され得る。よって、本発明に係る併用療法は、式Ｉの少なくとも一の化合物、又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝産物、又は薬学的に許容可能な塩又はプロドラッグの投与と、少なくとも一種の他の癌治療法の使用を含む。式Ｉの化合物及び他の薬学的に活性な化学療法剤の量と投与の相対的タイミングが、所望の併用治療効果を達成するために選択される。
【０１２４】
式Ｉ化合物の代謝産物
また本発明の範囲内に入るのは、ここに記載されている式Ｉの化合物のインビボ代謝産物である。このような産物は、例えば、投与された化合物の酸化、還元、加水分解、アミド化、脱アミド、エステル化、エステル分解、酵素分解等から生じうる。従って、本発明は、その代謝産物を生じさせるのに十分な期間、本発明の化合物を哺乳動物に接触させる工程を含む方法によって生産される化合物を含む、式Ｉの化合物の代謝産物を含む。
【０１２５】
代謝産物は、典型的には本発明の化合物の放射標識（例えば１４Ｃ又は３Ｈ）同位体を調製し、それを、例えばラット、マウス、モルモット、サルのような動物、又はヒトに検出可能な用量（例えば約０．５ｍｇ／ｋｇより多い）で非経口的に投与し、十分な時間かけて代謝を生じさせ（典型的には約３０秒から３０時間）、尿、血液又は他の生物学的試料からその転換産物を単離することによって同定される。これらの産物は、標識されているので容易に単離される（他のものは代謝産物中で生存するエピトープに結合可能な抗体の使用によって単離される）。代謝産物の構造は、常套的な方法、例えばＭＳ、ＬＣ／ＭＳ又はＮＭＲ分析によって決定される。一般に、代謝産物の分析は当業者によく知られた一般的な薬剤代謝研究と同じ方法でなされる。代謝産物は、それらがインビボで別に見出されない限り、本発明の化合物の治療用投薬の診断アッセイにおいて有用である。
【０１２６】
製造品
本発明の他の実施態様では、上述の疾病及び疾患の治療に有効な物質を含む製造品、又は「キット」が提供される。キットは式Ｉの化合物を含む容器を含む。キットは、容器上又は容器に付随して、ラベル又はパッケージ挿入物を更に含みうる。「パッケージ挿入物」という用語は、適応症、用法、用量、投与法、禁忌及び／又はこのような治療製品の使用に関する警告についての情報を含む、治療製品の商業的パッケージ中に常套的に含められる指示書を指すために使用される。適切な容器には、例えば、ビン、バイアル、シリンジ、ブリスターパック等が含まれる。容器は、ガラス又はプラスチックなどの様々な材料から形成されうる。容器は、症状を治療するのに効果的な式Ｉ又はＩＩの化合物又はその製剤を収容し得、無菌のアクセスポートを有し得る（例えば、容器は皮下注射針で貫通可能なストリッパーを有する静脈内溶液バッグ又はバイアルであり得る）。組成物中の少なくとも一種の活性剤は式Ｉの化合物である。ラベル又はパッケージ挿入物は、組成物が癌のような選択した症状の治療に使用されることを示している。また、ラベル又はパッケージ挿入物は、治療される患者が、過剰増殖障害、神経変性、心肥大、疼痛、偏頭痛又は神経性外傷性疾患又は事象のような障害を有する者であることを示し得る。一実施態様では、ラベル又はパッケージ挿入物は、式Ｉの化合物を含有する組成物を、異常な細胞増殖から生じる障害を治療するために使用することができることも示している。ラベル又はパッケージ挿入物はまた組成物が他の障害を治療するのに使用されうることも示し得る。あるいは、又は付加的に、製造品は、注射用静菌水（ＢＷＦＩ）、リン酸緩衝生理食塩水、リンガー溶液及びデキストロース溶液等の薬学的に許容可能なバッファーを含む第二の容器を更に含みうる。それは、他のバッファー、希釈剤、フィルター、針、及びシリンジを含む商業的及び使用者の観点から望ましい他の材料を更に含みうる。
【０１２７】
キットは、式Ｉの化合物と、存在する場合は第二の薬学的製剤の投与のための指示書を更に含みうる。例えば、キットが、式Ｉの化合物を含む第一の組成物と第二の薬学的製剤を含む場合、キットは、それを必要としている患者への第一及び第二の薬学的組成物の同時、逐次又は別個の投与のための指示書を更に含みうる。
【０１２８】
他の実施態様では、キットは、錠剤又はカプセル剤等の式Ｉ又は式ＩＩの化合物の固形経口形態の送達に適している。このようなキットは、好ましくは多くの単位投薬量を含む。このようなキットは、それらの意図した使用の順に配された投薬量を有するカードを含みうる。このようなキットの一例は「ブリスターパック」である。ブリスターパックは、包装産業においてよく知られており、薬学的単位投薬形態の包装に広く使用されている。所望される場合、例えば数字、文字、又は他のマークの形態で、又は該用量が投与されうる治療スケジュールにおける日を指定するカレンダー挿入物を用いて、記憶補助を提供することができる。
【０１２９】
一実施態様によれば、キットは、（ａ）その中に式Ｉの化合物を含む第一の容器と；場合によっては（ｂ）その中に第二の薬学的製剤を含む第二の容器を含んでいてもよく、ここで、第二の薬学的製剤は、抗過剰増殖活性を有する第二の化合物を含む。あるいは、又は加えて、キットは、注射用静菌水（ＢＷＦＩ）、リン酸緩衝生理食塩水、リンガー溶液及びデキストロース溶液のような薬学的に許容可能なバッファーを含む第三の容器を更に含みうる。それは、他のバッファー、希釈剤、フィルター、針、及びシリンジを含む、商業的にかつ使用者の観点から望ましい他の材料を更に含みうる。
【０１３０】
キットが式Ｉの組成物と第二の治療剤を含む所定の他の実施態様では、キットは、別々の組成物を収容するための容器、例えば分割されたビン又は分割されたホイルパケット等を含みうるが、別々の組成物がまた単一の分割されていない容器に収容されてもよい。典型的には、キットは、別個の成分の投与のための指示書を含む。別々の成分が異なる投薬形態（例えば、経口及び非経口）で好ましくは投与され、異なる投与間隔で投与される場合、又は組合せの個々の成分の用量設定が処方医師によって望まれる場合に、キット形態は特に有利である。
【０１３１】
式Ｉ化合物の調製
式Ｉの化合物は、特にここに含まれる説明に照らして、化学技術分野でよく知られているものに類似した方法を含む合成経路と、Comprehensive Heterocyclic Chemistry II, 編者Katritzky及びRees, Elsevier, 1997, 例えば第３巻；Liebigs Annalen der Chemie, (9):1910-16, (1985)；Helvetica Chimica Acta, 41:1052-60, (1958)；Arzneimittel-Forschung, 40(12):1328-31, (1990)（その各々が出典明示により明示的にここに援用される）に記載された他の複素環に対するものによって合成されうる。出発物質はアルドリッチ・ケミカルズ（Milwaukee, WI）のような市販元から一般に入手でき、又は当業者によく知られている方法を使用して直ぐに調製される（例えば、Louis F. Fieser及びMary Fieser, Reagents for Organic Synthesis, v. 1-23, Wiley, N.Y. (1967-2006版)、又はBeilsteins Handbuch der organischen Chemie, 4, Aufl.版 Springer-Verlag, Berlinで補遺版を含むもの（またBeilsteinオンラインデータベースを介して入手可能である）に記載された方法によって調製される）。
【０１３２】
式Ｉの化合物及び必要な試薬及び中間体の合成に有用な合成化学変換及び保護基法（保護及び脱保護）は当該技術分野で知られており、例えば、R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989)；T. W. Greene及びP. G .M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3版, John Wiley and Sons (1999)；及びL. Paquette編, Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995)とその続版に記載されたものを含む。
【０１３３】
式Ｉの化合物は、単独で、又は少なくとも２種、例えば５から１０００種の化合物、もしくは１０から１００種の化合物を含む化合物ライブラリーとして調製することができる。式Ｉの化合物のライブラリーは、コンビナトリアルな「スプリット及びミックス」アプローチによって、又は溶液相もしくは固相化学の何れかを使用する複数のパラレル合成によって、当業者に知られている手順によって調製することができる。従って、本発明の更なる態様によれば、少なくとも２種の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を含む化合物ライブラリーが提供される。
【０１３４】
一般手順及び実施例は、式Ｉの化合物を調製するための例示的な方法を提供する。当業者であれば、式Ｉの化合物を合成するために他の合成経路を使用してもよいことは理解されるであろう。所定の出発物質及び経路がスキーム、一般手順及び実施例に示されるが、他の同様の出発物質及び経路も様々な誘導体及び／又は反応条件を提供するために代用しうる。加えて、以下に記載される方法で調製される化合物の多くは、当業者によく知られた常套的化学を使用して、この開示に照らして更に改変することができる。
【０１３５】
式Ｉの化合物の調製では、中間体の離れた官能基の保護（例えば、第一級又は第二級アミン）が必要となる場合がある。そのような保護の必要性は、離れている官能基の性質や調製方法の条件に依存して変わるであろう。適当なアミノ保護基は、アセチル、トリフルオロアセチル、ｔ-ブトキシカルボニル(ＢＯＣ)、ベンジルオキシカルボニル(ＣＢｚ)及び９-フルオレニルメチレンオキシカルボニル(Ｆｍｏｃ)を含む。そのような保護の必要性は、当業者によって容易に決定される。保護基とその使用の一般的な記載については、T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York, 3版, 1999を参照のこと。
【０１３６】
分離方法
式Ｉの化合物の調製方法において、互いから及び／又は出発材料から反応産物を分離することが有利である場合がある。各工程又は一連の工程の所望の生成物は、当該分野において一般的な技術により、望ましい程度の均質性になるまで分離及び／又は精製される。典型的には、そのような分離は、多相抽出、溶媒もしくは溶媒混合物からの結晶化、蒸留、昇華、又はクロマトグラフィーを含む。クロマトグラフィーは、例えば、逆相及び順相；サイズ排除；イオン交換；高、中及び低圧液体クロマトグラフィー方法及び装置；小規模分析；疑似移動床（ＳＭＢ）及び分取薄層又は厚層クロマトグラフィー、並びに小規模薄層及びフラッシュクロマトグラフィーの技術を含む多数の方法を含みうる。
【０１３７】
他のクラスの分離方法は、所望の生成物、未反応出発材料、反応副産物等に結合するか又はそれらを分離等できるように選択される試薬での混合物の処理を含む。かかる試薬は、吸着剤又は吸収剤、例えば活性炭、モレキュラーシーブ、イオン交換媒体等を含む。別法では、試薬は、塩基性材料の場合には酸、酸性材料の場合には塩基、結合試薬、例えば抗体、結合タンパク質、選択的キレート剤、例えばクラウンエーテル、液／液イオン抽出試薬（ＬＩＸ）等でありうる。適切な分離方法の選択は、関連した物質の性質に依存し、例えば、蒸留及び昇華における沸点及び分子量、クロマトグラフィーにおける極性官能基の存在又は不存在、多相抽出における酸性及び塩基性媒体中での物質の安定性等に依存する。
【０１３８】
ジアステレオマー混合物は、例えばクロマトグラフィー及び／又は分別晶出のような、当業者によく知られた方法によってその物理化学的差異に基づいてその個々のジアステレオマーに分離できる。エナンチオマーは、適切な光学的に活性な化合物（例えばキラル補助剤、例えばキラルアルコール又はモッシャー酸塩化物）での反応によりエナンチオマー混合物をジアステレオマー混合物に転換させ、ジアステレオマーを分離し、個々のジアステレオマーを対応する純粋なエナンチオマーに転換（例えば加水分解）させることによって分離できる。また、本発明の化合物のあるものは、アトロプ異性体（例えば置換ビアリール）であり得、本発明の一部としてみなされる。エナンチオマーはまたキラルＨＰＬＣカラムを使用して分離することもできる。
【０１３９】
その立体異性体を実質的に含まない単一の立体異性体、例えばエナンチオマーは、光学的に活性な分離剤を使用するジアステレオマーの形成のような方法を使用するラセミ混合物の分離によって得ることができる（Eliel, E.及びWilen, S. “Stereochemistry of Organic化合物,” John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994；Lochmuller, C. H., (1975) J. Chromatogr., 113(3):283-302）。本発明のキラル化合物のラセミ混合物は、（１）キラル化合物とのイオン性ジアステレオマー塩の形成と分別晶出又は他の方法による分離、（２）キラル化合物とのジアステレオマー化合物の形成、ジアステレオマーの分離、及び純粋な立体異性体への転換、及び（３）キラル条件下での実質的に純粋な又は富化された立体異性体の直接的な分離を含む、任意の適切な方法によって分離し単離することができる。“Drug Stereochemistry, Analytical Methods and Pharmacology,” Irving W. Wainer編, Marcel Dekker, Inc., New York (1993)を参照のこと。
【０１４０】
方法（１）の下では、ジアステレオマー塩は、鏡像異性的に純粋なキラル塩基、例えばブルシン、キニーネ、エフェドリン、ストリキニーネ、α-メチル-β-フェニルエチルアミン（アンフェタミン）等を、酸性官能基を担持する非対称化合物、例えばカルボン酸及びスルホン酸と反応させることによって、形成することができる。ジアステレオマー塩は分別晶出又はイオン性クロマトグラフィーによって分離するように誘導されうる。アミノ化合物の光学異性体の分離については、キラルカルボン酸又はスルホン酸、例えばショウノウスルホン酸、酒石酸、マンデル酸、又は乳酸の添加がジアステレオマー塩の形成を生じうる。
【０１４１】
あるいは、方法（２）では、分離される基質をキラル化合物の一つのエナンチオマーと反応させてジアステレオマー対を形成する（E. and Wilen, S. “Stereochemistry of Organic化合物”, John Wiley & Sons, Inc., 1994, p. 322）。ジアステレオマー化合物は、非対称化合物を、鏡像異性的に純粋なキラル誘導体化試薬、例えばメンチル誘導体と反応させた後、ジアステレオマーを分離し、加水分解して純粋な又は富化エナンチオマーを生成させることによって形成することができる。光学純度を決定する方法は、ラセミ混合物の、キラルエステル、例えばメンチルエステル、例えば塩基の存在下での(-)メンチルクロロギ酸エステル、又はＭｏｓｈｅｒエステル、α-メトキシ-α-(トリフルオロメチル)フェニル酢酸エステル（Jacob III. J. Org. Chem. (1982) 47:4165）を作製し、アトロプ異性エナンチオマー又はジアステレオマーの存在について１Ｈ ＮＭＲスペクトルを分析することを含む。アトロプ異性体化合物の安定なジアステレオマーは、アトロプ異性ナフチル-イソキノリンの分離法（国際公開第９６／１５１１１号）に従って順相及び逆相クロマトグラフィーによって分離し単離することができる。方法（３）では、２つのエナンチオマーのラセミ混合物を、キラル固定相を有するクロマトグラフィーによって分離することができる（"Chiral Liquid Chromatography" (1989) W. J. Lough編, Chapman及びHall, New York; Okamoto, J. Chromatogr., (1990) 513:375-378）。富化又は精製エナンチオマーは、例えば旋光度及び円偏光二色性のように、不斉炭素原子を持つ他のキラル分子を区別するために使用される方法によって区別することができる。
【０１４２】
一般的な調製手順
スキーム１は、化合物１３の一般的な合成を示す。４-Ｒ１置換６-アザインダゾール５は、２-ブロモ-４-メチル-５-ニトロピリジンから開始する３工程合成により製造することができる。鈴木反応によるＲ１基の導入に続いてニトロ基還元及び酸化的インダゾール環形成により化合物５を得る。続くヨウ素化とＳＥＭ保護が、位置異性体７ａ及び８ａの混合物をもたらす。例えば、テトラヒドロピラン、Ｂｏｃ基等の他の適切な保護基が、ＳＥＭ基の代替物になりうる。Ｒ２基の付加は、直接の鈴木、ブッフバルト又はゴールドバーグ反応を介して、又はスティル反応を介してスズ試薬７ｂ及び８ｂから出発して、達成することができる。Ｒ２基の更なる修飾は、直接の又はＳｎＡｒ又はブッフバルト反応の何れかによってなされうる。化合物１３は、適切な溶媒中で、酸性、塩基性又はフッ素化試薬を用いて、１１及び１２の混合物から作製することができる。
【０１４３】
2014521711.tif 000095
【０１４４】
スキーム２は、化合物２０の一般的な合成を記述している。５-ブロモ-６-アザインダゾール１５がJ. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, (1980), 2398-2404及びBioorganic & Medicinal Chemistry (2007), 15/6:2441-2452に記載された酸化的環化によって、２-ブロモ-４-メチル-５-アミノピリジン１４から作製されうる。化合物１７は、化合物１５のヨウ素化と続くテトラヒドロピラン保護によって作製することができる。化合物１８は、位置選択的に鈴木、スティル又はブッフバルト反応の何れかによって化合物１７から合成することができる。化合物１９は、直接のＳｎＡｒ、鈴木又はブッフバルト反応により、化合物１８から作製することができる。化合物２０は、テトラヒドロピラン保護基の酸媒介除去によって化合物１９から作製することができる。他の代替の保護基、例えば、ＳＥＭ、Ｂｏｃ等をテトラヒドロピランの代わりに使用してもよい。
【０１４５】
2014521711.tif 000096
【実施例】
【０１４６】
中間体
実施例１  ４-メチル-５-ニトロ-２,３'-ビピリジン
2014521711.tif 000097
ＤＭＦ（２０００ｍＬ）中の２-ブロモ-４-メチル-５-ニトロピリジン（２１７ｇ、１ｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２（５ｇ）、Ｎａ２ＣＯ３の飽和溶液（２００ｍＬ）及びピリジン-３-イルボロン酸（１４７ｇ、１．２ｍｏｌ）を加えた。混合物を１００℃で６時間、アルゴン下で撹拌した。冷却後、溶媒を減圧蒸発下で除去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：ＥＡ：ＰＥ＝１：１）により精製して、４-メチル-５-ニトロ-２,３'-ビピリジン（１７２ｇ、８０％）を得た。
【０１４７】
実施例２  ４-メチル-２,３'-ビピリジン-５-アミン
2014521711.tif 000098
４-メチル-５-ニトロ-２,３'-ビピリジン（２１５ｇ、１ｍｏｌ）、Ｐｄ／Ｃ（１０ｇ、１０％）及びＭｅＯＨ（１０００ｍＬ）の混合物を１０ａｔｍの水素下で１６時間、室温で攪拌した。反応後、混合物を濾過した。濾液を減圧下で蒸発させ、黄色固形物として４-メチル-２,３'-ビピリジン-５-アミンを得た（１５２ｇ、８２％）。
【０１４８】
実施例３  ５-(ピリジン-３-イル)-１Ｈ-ピラゾロ［３,４-ｃ］ピリジン
2014521711.tif 000099
ＡｃＯＨ（２７Ｌ）中の４-メチル-２,３'-ビピリジン-５-アミン（１８５ｇ、１ｍｏｌ）の溶液に水性ＮａＮＯ２溶液（８２ｇ、１．２ｍｏｌ、１００ｍＬ）を加えた。混合物を室温で１６時間撹拌した。反応後、溶媒を除去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：ＥＡ：ＰＥ＝１：１）により精製して、５-(ピリジン-３-イル)-１Ｈ-ピラゾロ[３,４-ｃ]ピリジンを黄色固形物として得た（９８ｇ、５０％）。
【０１４９】
実施例４  ３-ヨード-５-(ピリジン-３-イル)-１Ｈ-ピラゾロ［３,４-ｃ］ピリジン
2014521711.tif 000100
５-（ピリジン-３-イル)-１Ｈ-ピラゾロ［３,４-ｃ］ピリジン（１９６ｇ、１ｍｏｌ）を、１０００ｍＬのＤＭＦに溶解した。ＫＯＨ（１１２ｇ、２ｍｏｌ）を加えた。３０分間撹拌した後、Ｉ２（３０３ｇ、１．２ｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。反応後、反応物を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ５水溶液でクエンチし、ついで水（５ L）を添加した。固形物を濾過し、水で洗浄して３-ヨード-５-(ピリジン-３-イル)-１Ｈ-ピラゾロ［３,４-ｃ］ピリジンを黄色固形物として得た（２９０ｇ、９０％）。
【０１５０】
実施例５  ３-ヨード-５-(ピリジン-３-イル)-１-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-１Ｈ-ピラゾロ［３,４-ｃ］ピリジン及び３-ヨード-５-(ピリジン-３-イル)-２-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-２Ｈ-ピラゾロ［３,４-ｃ］ピリジン。
2014521711.tif 000101
ＣＨ２Ｃｌ２（５００ｍＬ）中の３-ヨード-５-(ピリジン-３-イル)-１Ｈ-ピラゾロ［３,４-ｃ］ピリジン（１００ｇ、０．３１ｍｏｌ）の溶液にＤＩＰＥＡ（１２０ｇ、０．９３ｍｏｌ）及びＳＥＭ-Ｃｌ（７７ｇ、０．４６ｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を除去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：ＥＡ：ＰＥ＝１：１）により精製し、３-ヨード-５-(ピリジン-３-イル)-１-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-１Ｈ-ピラゾロ［３,４-ｃ］ピリジン及び３-ヨード-５-(ピリジン-３-イル)-２-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-２Ｈ-ピラゾロ［３,４-ｃ］ピリジンの混合物を白色固形物として得た（５０ｇ、３５％）。
【０１５１】
実施例６  ５-ブロモ-１Ｈ-ピラゾロ［３,４-ｃ］ピリジン
2014521711.tif 000102
酢酸（４１２．８ｍＬ、７．２６０ｍｏｌ）中の６-ブロモ-４-メチルピリジン-３-アミン（７．７６ｇ、０．０４１５ｍｏｌ）の溶液に、４．０ ｍｌの水中の亜硝酸ナトリウム（２．８７ｇ、０．０４１６ｍｏｌ）を添加した（Bioorg. Med. Chem. 15 (2007) 2441-2452）。反応物を１５分間撹拌し、２日（ｄ）の間、室温（ｒｔ）で放置した。反応物を濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈し、ついでＮａＨＣＯ３及びブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を５％ＭｅＯＨで溶出したクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）により精製し、５-ブロモ-１Ｈ-ピラゾロ［３,４-ｃ］ピリジンを得た（７９.１％収率）。
【０１５２】
実施例７  ５-ブロモ-３-ヨード-１Ｈ-ピラゾロ［３,４-ｃ］ピリジン
2014521711.tif 000103
ＤＭＦ（１．２Ｌ）中に５-ブロモ-１Ｈ-ピラゾロ［３,４-ｃ］ピリジン（１６８．０ｇ、８４８．４ｍｍｏｌ）及びＮＩＳ（２８６．３ｇ、１．２７ｍｏｌ）を含む溶液を室温で撹拌し続けた。反応混合物を水に注ぎ、ついで濾過した。固形物を水及び５％のＮａ２Ｓ２Ｏ５で洗浄した。粗生成物を高真空下で一晩乾燥させ、５-ブロモ-３-ヨード-１Ｈ-ピラゾロ［３,４-ｃ］ピリジンを得た。
【０１５３】
実施例８  ５-ブロモ-３-ヨード-１-(テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾロ［３,４-ｃ］ピリジン
2014521711.tif 000104
塩化メチレン（５００ｍＬ）中のブロモ-ヨード-アザインダゾール（５０ｇ、１５４．３６ｍｍｏｌ）の溶液に、ジヒドロピラン（２８．５７ｇ、３３９．５９ｍｍｏｌ）とＴｓＯＨ（２．０６ｇ、１０．８１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を一晩２０℃で撹拌した。ＬＣＭＳが反応の完了を示し、ついで反応を飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチした。有機層を乾燥させ、濃縮して粗生成物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、５-ブロモ-３-ヨード-１-(テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾロ[３,４-ｃ］ピリジンを淡黄色の固形物として得た（４０ｇ、７１％）。
【０１５４】
実施例９  ブロモ-３-(６-フルオロピリジン-２-イル)-１-(テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾロ［３,４-ｃ］ピリジン
2014521711.tif 000105
トルエン４５ｍｌ中の２．０ｇ（４．９０ｍｍｏｌ）の５-ブロモ-３-ヨード-１Ｈ-ピラゾロ［３,４-ｃ］ピリジン、２．０グラム（５．１７ｍｏｌ）の２-フルオロ-６-トリブチルスタンナニル-ピリジン及び５６６．４ｍｇ（０．４９０２ｍｍｏｌ）のテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム（０）の混合物を脱気し、２４時間１２０℃で加熱した。透明な溶液を真空中で濃縮し、結晶性残留物をエチルエーテル３０ｍｌと混合し、２０分間撹拌した。黄色沈殿物を濾過し、エーテルで洗浄し、空気で乾燥させて、ブロモ-３-(６-フルオロピリジン-２-イル)-１-(テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾロ[３,４-ｃ]ピリジンを得た。収量１．３５６ｇ（７１％）。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ＝３７７．０、３７８．９（二重線、Ｍ＋１）
【０１５５】
実施例１０  ３-(６-フルオロピリジン-２-イル)-５-(ピリジン-３-イル)-１-(テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾロ［３,４-ｃ］ピリジン
2014521711.tif 000106
６０ｍｌのアセトニトリル中の水中の１．３５６グラム（３．６０ｍｍｏｌ）の５-ブロモ-３-(６-フルオロピリジン-２-イル)-１-(テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾロ［３,４-ｃ］ピリジン、３．４４５グラム（１６．８０ｍｍｏｌ）の３-ピリジンボロン酸ピナコールエステル及び０．４５７ｇ（０．５６０ｍｍｏｌ）の１,１'ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム（ＩＩ）クロリド及び７．２ｍｌの１．０Ｍの炭酸セシウムの混合物を脱気し、密封したガラスバイアル中で２時間９５℃で加熱した。混合物をセライトを通して濾過し、濾液を真空で濃縮した。残留物をジクロロメタンに再溶解し、有機層を水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗残留物を、ジクロロメタン中の３−４％メタノールで溶出する８０ｇシリカゲルカラムで精製した。プールした画分を濃縮した。残留物を冷メタノール７ｍｌで粉砕し、濾過して３-(６-フルオロピリジン２-イル)-５-(ピリジン-３-イル)-１-(テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾロ［３,４-ｃ］ピリジンを得た。収量１．１４７ｇ（８５％）。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ＝３７６．１（Ｍ＋１）
【０１５６】
実施例１１  ５-(１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-１Ｈ-ピラゾロ［３,４-ｃ］ピリジン
2014521711.tif 000107
ＤＭＥ：ＥｔＯＨ（５：１、５ｍＬ）中の５-ブロモ-１Ｈ-ピラゾロ［３,４-ｃ］ピリジン（１００ｇ、０．５ｍｍｏｌ）の溶液にＰｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２（２０ｍｇ）、Ｎａ２ＣＯ３の飽和溶液（１ｍＬ）及び４-(４,４,５,５-テトラメチル-１,３,２-ジオキサボロラン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾール（１１６ｇ、０．６ｍｍｏｌ）を添加した。アルゴン下、混合物を１５０℃で６０分間マイクロ波照射下で撹拌した。冷却後、溶媒を減圧下で除去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：ＥＡ：ＰＥ＝１：１）により精製して、５-(１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-１Ｈ-ピラゾロ［３,４-ｃ］ピリジン（４０ｍｇ、４３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ９．１７（ｓ、１Ｈ）、８．９８（ｓ、１Ｈ）、８．１７（ｍ、３Ｈ）、８．０５（ｄ、Ｊ＝１．５、１Ｈ）。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ＝１８６．１（Ｍ＋１）。
【０１５７】
実施例１２  ５-(１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-１Ｈ-ピラゾロ［３,４-ｃ］ピリジン（Ｐ２-０４０）
2014521711.tif 000108
ＤＭＥ：ＥｔＯＨ（５：１、５ｍＬ）中の５-ブロモ-１Ｈ-ピラゾロ［３,４-ｃ］ピリジン（１００ｇ、０．５ｍｍｏｌ）の溶液にＰｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２（２０ｍｇ）、Ｎａ２ＣＯ３の飽和溶液（１ｍＬ）及び５-(４,４,５,５-テトラメチル-１,３,２-ジオキサボロラン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾール（１１６ｇ、０．６ｍｍｏｌ）を加えた。アルゴン下、混合物を６０分間１５０℃でマイクロ波照射下で撹拌した。冷却後、溶媒を減圧下で除去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：ＥＡ：ＰＥ＝１：１）により精製して、５-(１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-１Ｈ-ピラゾロ［３,４-ｃ］ピリジン（２０ｍｇ、２２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ９．０５（ｓ、１Ｈ）、８．２４（ｍ、２Ｈ）、７．７５（ｓ、１Ｈ）、６．８９（ｓ、１Ｈ）。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ＝１８６．１（Ｍ＋１）
【０１５８】
表１  式Ｉの化合物
実施例１０１  ３-メチル-５-(ピリジン-３-イル)-１Ｈ-ピラゾロ［３,４-ｃ］ピリジン１０１
工程１：５-(ピリジン-３-イル)-１Ｈ-ピラゾロ［３,４-ｃ］ピリジン
2014521711.tif 000109
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の実施例６の５-ブロモ-１Ｈ-ピラゾロ［３,４-ｃ］ピリジン（１００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の溶液にＰｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２（２０ｍｇ）、Ｎａ２ＣＯ３の飽和溶液（１ｍＬ）及びピリジン-３-イルボロン酸（７４ｍｇ、０．６ ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で１６時間アルゴン下で撹拌した。冷却後、溶媒を減圧下で除去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：ＥＡ：ＰＥ＝１：１）により精製して、５-(ピリジン-３-イル)-１Ｈ-ピラゾロ[３,４-ｃ]ピリジンを得た（５９ｍｇ、６０％）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ） δ９．１７（ｓ、１Ｈ）、９．０９（ｓ、１Ｈ）、８．５２（ｄ、Ｊ＝３．５、１Ｈ）、８．４４（ｑ、Ｊ＝７、２、１Ｈ）、８．２９（ｄ、Ｊ＝５、１Ｈ）、８．２３（ｓ、１Ｈ）、７．５３（ｑ、Ｊ＝９．５、５．５、１Ｈ）。 ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ＝１９７．１（Ｍ＋１）。
【０１５９】
工程２：３-ブロモメチル-１Ｈ-ピラゾロ［３,４-ｃ］ピリジン
2014521711.tif 000110
１Ｈ-ピラゾロ［３,４-ｃ］ピリジン（１ｇ）、臭素（１．３３ｇ）、及び水（４０ｍＬ）を１時間撹拌した。２０％水酸化ナトリウム溶液で塩基性化し、酢酸の添加によりｐＨを７に調整し、３-ブロモ-１Ｈ-ピラゾロ［３,４-ｃ］ピリジン（１．１ｇ、６７％）を得た。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ＝２７５（Ｍ＋１）
【０１６０】
工程３：無水テトラヒドロフラン５ｍＬ中の９-メトキシ-９-ボラ-ビシクロ[３.３.１]ノナンの９０ｍｇ（０．６ｍｍｏｌ）の溶液にジエチルエーテル中１Ｎのメチルリチウムの溶液０．３７ｍＬ（０．６ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。数分の攪拌後、１０ｍｌの無水テトラヒドロフラン中の３-ブロモ-１Ｈ-ピラゾロ［３,４-ｃ］ピリジン（０．１６ｇ、０．６ｍｍｏｌ）、及び１０ｍｇ（０．０１５ｍｍｏｌ）のビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム（ＩＩ）ジクロリドの混合物を加えた。反応混合物を１５分間、１５０℃でマイクロ波オーブンで撹拌した。セライトで濾過し真空中で濃縮した後、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ／酢酸エチル１：１）により精製して４７ｍｇの １０１（３７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-ｄ６）δ９．３４（ｄ、Ｊ＝２、１Ｈ）、９．０９（ｓ、１Ｈ）、８．５７（ｄｄ、Ｊ＝４．５、１．５、１Ｈ）、８．４８（ｄ、Ｊ＝７．５、１Ｈ）、８．４４（ｓ、１Ｈ）、 ７．５１（ｑ、Ｊ＝８、５、１Ｈ）、２．６０（ｓ、３Ｈ）。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ＝２１１．１（Ｍ＋１）
【０１６１】
実施例１０２  ３-メチル-５-(１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-１Ｈ-ピラゾロ［３,４-ｃ］ピリジン１０２
工程１：１-(２-ブロモ-５-フルオロピリジン-４-イル)エタノール
2014521711.tif 000111
１０００ｍＬの三ツ口フラスコに−７８℃で２-ブロモ-５-フルオロピリジン（８．８０ｇ、５０ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（２００ｍＬ）を添加し、続いてＬＤＡ（２０．０ｍＬ、５０ｍｍｏｌ、２．５Ｍ）を滴下して加えた。−７８℃で４時間攪拌後、アセトアルデヒド（３．１ｍＬ、５５ｍｍｏｌ）をシリンジを介して滴下して加えた。内容物を冷浴から取り出し、室温で一晩攪拌した。混合物をＨ２Ｏ（１５０ｍＬ）で希釈し、５分間激しく撹拌した。内容物をエチルエーテル（３×１５０ｍＬ）で抽出し、組合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して黄色油を得た。粗生成物を短いシリカカラム（溶離剤：３：１ ＰＥ／ＥｔＯＡｃ）に通して白色固形物（９．５ｇ、８６％）として１-(２-ブロモ-５-フルオロピリジン-４-イル)エタノールを得た。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ＝２２０（Ｍ＋１）
【０１６２】
工程２：１-(２-ブロモ-５-フルオロピリジン-４-イル)エタノン
2014521711.tif 000112
３５０ｍＬの密封されたフラスコに、６０ｍＬの無水ＣＨＣｌ３中の１-(２-ブロモ-５-フルオロ-４-ピリジニル)エタノール（９．４ｇ、４２．３ｍｍｏｌ)を溶解した。次に撹拌溶液に添加したのは、酸化マンガン（ＩＶ）（１４．７ｇ、１６９ｍｍｏｌ）であった。激しく撹拌した内容物を密封し、２．５時間９５℃で加熱した。室温まで冷却後、黒色の不均一混合物をセライトパッドを通して真空濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）でフィルターパッドを洗浄した。黄色の濾液を黄色油まで真空濃縮し、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤：９：１ ＰＥ／ ＥｔＯＡｃ）により精製して、淡黄色油として１-(２-ブロモ-５-フルオロピリジン-４-イル)エタノンを得た（８．２ｇ、８８％）。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ＝２１８（Ｍ＋１）
【０１６３】
工程３：５-ブロモ-３-メチル-１Ｈ-ピラゾロ［３,４-ｃ］ピリジン
2014521711.tif 000113
５０ｍＬの無水エチレングリコールを含む１５０ｍＬの密封フラスコに１-(２-ブロモ-５-フルオロ-４-ピリジニル)エタノン（８．２ｇ、３７．６ｍｍｏｌ)を溶解した。次にシリンジを介して滴下して加えたのは無水ヒドラジン（１．２４ｍＬ、３９．５ｍｍｏｌ）であった。撹拌した淡黄色の混合物を密封し、１６５℃で加熱した。３．５時間後、赤茶色の反応混合物を加熱から除去した。室温に冷却した後、内容物を３００ｇの氷／水（１：１）の撹拌混合物上に注いだところ、固形沈殿が生じた。１０分間攪拌した後、オフホワイトの沈殿物を回収した。この固形物を真空乾燥させ、オフホワイトの固形物（７．９ｇ、９９％）として５-ブロモ-３-メチル-１Ｈ-ピラゾロ［３,４-ｃ］ピリジンを回収した。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ＝２１２（Ｍ＋１）。
【０１６４】
工程４：ＤＭＦ（５ｍＬ）中の５-ブロモ-３-メチル-１Ｈ-ピラゾロ［３,４-ｃ］ピリジン（１０６ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２（２０ｍｇ）、Ｎａ２ＣＯ３の飽和溶液（１ｍＬ）及び１Ｈ-ピラゾール-４-イルボロン酸（６７ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を加えた。アルゴン下、混合物を１５０℃で１時間マイクロ波照射下で攪拌した。冷却後、溶媒を減圧下で除去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：ＥＡ：ＰＥ＝１：１）により精製して１０２（１５ｍｇ、１５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ８．８８（ｓ、１Ｈ）、８．１６（ｍ、２Ｈ）、８．００（ｓ、１Ｈ）、２．６１（ｓ、３Ｈ）；ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ＝２００．１（Ｍ＋１）
【０１６５】
実施例１０３  ３-メチル-５-(１Ｈ-ピラゾール-５-イル)-１Ｈ-ピラゾロ［３,４-ｃ］ピリジン１０３
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の実施例１０２からの５-ブロモ-３-メチル-１Ｈ-ピラゾロ［３,４-ｃ］ピリジン（１０６ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２（２０ｍｇ）、Ｎａ２ＣＯ３の飽和溶液（１ｍＬ）及び１Ｈ-ピラゾール-４-イルボロン酸（６７ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で１６時間アルゴン下で撹拌した。冷却後、溶媒を減圧下で除去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：ＥＡ：ＰＥ＝１：１）により精製して、１０３（１５ｍｇ、１５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ８．９６（ｓ、１Ｈ）、８．２３（ｓ、１Ｈ）、７．７１（ｓ、１Ｈ）、６．９０（ｄ、Ｊ＝１．５、１Ｈ）、２．６５（ｓ、３Ｈ）。 ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ＝２００．１（Ｍ＋１）
【０１６６】
実施例１１５  ３-メチル-５-(ピリミジン-５-イル)-１Ｈ-ピラゾロ［３,４-ｃ］ピリジン１１５
2014521711.tif 000114
マイクロ波反応バイアルに、５-ブロモ-３-メチル-１-(テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾロ［３,４-ｃ］ピリジン（２９６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、ピリミジン-５-ボロン酸（１８５ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、１,１ '-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム（ＩＩ）クロリド（８１．７ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、水中の酢酸カリウム（１．５ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）１．００Ｍ、水中の炭酸ナトリウム（１．５ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）１．００Ｍ、及びアセトニトリル（１０ｍＬ）を充填した。反応混合物を３０分間１３０℃でマイクロ波下で加熱した。混合物を濃縮し、残留物を１％ＮＨ４ＯＨを含むＤＣＭ中の０から５％のＭｅＯＨで溶出するシリカ上で精製し、３-メチル-５-(ピリミジン-２-イル)-１-(テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾロ［３,４-ｃ］ピリジン（２８１．９ｍｇ、９５．４５％）を得た。
【０１６７】
１,４-ジオキサン（５ｍＬ）中の塩化水素４．０Ｍ中の３-メチル-５-(ピリミジン-２-イル)-１-(テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾロ［３,４-ｃ］ピリジン（２８１．２ｍｇ、０．９５２１ｍｍｏｌ）及び１,４-ジオキサン（５ｍＬ、６０ｍｍｏｌ）の溶液を室温で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物を逆相ＨＰＬＣによって精製してオフホワイトの固形物として１１５を得た（７３．３０ｍｇ、３７％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ１３．３９（ｓ、１Ｈ）、９．５０（ｓ、２Ｈ）、９．１８（ｓ、１Ｈ）、９．１１（ｄ、Ｊ＝１．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．５６（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．６０（ｓ、３Ｈ）；ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ＝２１２．１（Ｍ＋１）
【０１６８】
実施例１１６  ３-フェニル-５-(ピリジン-３-イル)-１Ｈ-ピラゾロ［３,４-ｃ］ピリジン １１６
ＤＭＥ：ＥｔＯＨ（５：１、５ｍＬ）中の実施例４からの３-ヨード-５-(ピリジン-３-イル)-１Ｈ-ピラゾロ［３,４-ｃ］ピリジン（１６１ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の溶液にＰｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２（２０ｍｇ）、Ｎａ２ＣＯ３の飽和溶液（１ｍＬ）及びフェニルボロン酸（７４ｇ、０．６ｍｍｏｌ）を添加した。冷却後、溶媒を減圧下で除去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：ＥＡ：ＰＥ＝１：１）により精製して、１１６（８２ｍｇ、６０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ９．３３（ｓ、１Ｈ）、９．２１（ｓ、１Ｈ）、８．５６（ｓ、１Ｈ）、８．５３−８．５１（ｍ、２Ｈ）、８．１２−８．１０（ｍ、２Ｈ）、７．５７−７．４４（ｍ、４Ｈ）；ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ＝２７３．７（Ｍ＋１
【０１６９】
実施例１１７  ３-(２-フルオロフェニル)-５-(ピリジン-３-イル)-１Ｈ-ピラゾロ［３,４-ｃ］ピリジン１１７
実施例１１６に記載の手順に従って、実施例４からの３-ヨード-５-(ピリジン-３-イル)-１Ｈ-ピラゾロ［３,４-ｃ］ピリジンと２-フルオロフェニルボロン酸を二工程で黄色固形物として１１７に転換させた（８６ｍｇ、５６％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ９．３２（ｓ、１Ｈ）、９．２５（ｓ、１Ｈ）、８．５９−８．５８（ｍ、１Ｈ）、８．４８−８．４７（ｍ、１Ｈ）、８．３５（ｓ、１Ｈ）、７．９４から７．９１（ｍ、１Ｈ）、７．５９−７．５４（ｍ、４Ｈ）。；ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ＝２９１．７（Ｍ＋１）
【０１７０】
実施例１１８  ３-メチル-５-(ピラジン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾロ［３,４-ｃ］ピリジン１１８
実施例１１５に記載の手順に従い、２-(４,４,５,５-テトラメチル-１,３,２-ジオキサボロラン-２-イル)ピラジンで始めて、１１８を二工程でオフホワイトの固形物（３．１０ｍｇ、１３％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ１３．４２（ｓ、１Ｈ）、９．５６（ｄ、Ｊ＝１．３Ｈｚ、１Ｈ）、９．１１（ｓ、１Ｈ）、８．７３−８．７０（ｍ、２Ｈ）８．６４（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．６１（ｓ、３Ｈ）；ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ＝２１２．１（Ｍ＋１）
【０１７１】
実施例１２２  ５-(３-フルオロフェニル)-３-メチル-１Ｈ-ピラゾロ［３,４-ｃ］ピリジン１２２
窒素保護下で、ジオキサン６ｍＬに実施例１０２からの５-ブロモ-３-メチル-１Ｈ-ピラゾロ［３,４-ｃ］ピリジン（０．２１ｇ、１ｍｍｏｌ）、３-フルオロフェニルボロン酸（０．２８ｇ、２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２（８７ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）及び２ＭのＮａ２ＣＯ３（２ｍｍｏｌ、１ｍＬ）を加えた。懸濁液を１時間１３０℃でマイクロ波照射下で加熱した。それを室温に冷却し、溶媒を除去した。粗生成物をＳＧＣ（ＥｔＯＡｃ／石油：１／１）により精製して白色固形物として７９ｍｇ（３４％）の１２２を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ９．１２（ｓ、１Ｈ）、７．９８（ｓ、１Ｈ）、７．７５−７．８２（ｍ、２Ｈ）、７．４４−７．４７（ｍ、１Ｈ）、７．０８−７．０９（ｍ、１Ｈ）、２．６７（ｓ、３ Ｈ）。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ＝２２９（Ｍ＋１）
【０１７２】
実施例１２３  ５-(５-フルオロピリジン-３-イル)-３-メチル-１Ｈ-ピラゾロ［３,４-ｃ］ピリジン１２３
アセトニトリル（２．８６ｍＬ、５４．７ｍｍｏｌ)中の５-ブロモ-３-メチル-１-(テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾロ［３,４-ｃ］ピリジン（９０．０ｍｇ、０．３０４ｍｍｏｌ）、５-フルオロピリジン-３-イルボロン酸（１２８．６ｍｇ、０．９１２４ｍｍｏｌ）及び１,１'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム（ＩＩ）クロリド（３７．２ｍｇ、０．０４５６ｍｍｏｌ）の混合物に水中の酢酸カリウム１．０Ｍ（０．４５６ｍＬ）及び水中の炭酸ナトリウム１．０Ｍ（０．４５６ｍＬ）を添加した。反応混合物に２０分間１２５℃でマイクロ波照射した。反応物をセライトを通して濾過し、濃縮した。粗生成物を酢酸エチル／ヘプタンを用いるシリカゲルカラムにより精製して、５-(５-フルオロピリジン-３-イル)-３-メチル-１-(テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾロ[３,４-ｃ]ピリジンを得、これを１２ＭのＨＣｌ（１．３０ｍＬ、１５．６ｍｍｏｌ）及びメタノール（１３．０ｍＬ）に溶解した。反応混合物を１８時間ＲＴ（室温）で攪拌した。反応物を濃縮し、ついでｒＨＰＬＣに供して１２３（２７．９ｍｇ、４０．２％収率）を得た。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ＝２２９．１（Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）、δ９．２５（ｓ、１Ｈ）、９．０８（ｓ、１Ｈ）、８．６２−８．４９（ｍ、２Ｈ）、８．４７−８．３０（ｍ、１Ｈ）、２．６０（ｓ、３Ｈ）
【０１７３】
実施例１２６  ５-(ピリジン-３-イル)-３-(３-(トリフルオロメチル)フェニル)-１Ｈ-ピラゾロ［３,４-ｃ］ピリジン１２６
実施例１５９の鈴木カップリング手順に従い、５-ブロモ-３-ヨード-１-(テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾロ［３,４-ｃ］ピリジン及び３-(トリフルオロメチル）フェニルボロン酸を反応させ、その結果の生成物を実施例１０の鈴木カップリング手順の下で３-ピリジンボロン酸ピナコールエステルと反応させ、実施例１３１の手順によって脱保護した。混合物を塩基として得、酢酸エチルから結晶化によって精製し、３工程で５６ｍｇ（３３％）の１２６を得た。 ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ３４１．１（Ｍ＋１）
【０１７４】
実施例１２７  ３-メチル-５-(１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-１Ｈ-ピラゾロ［３,４-ｃ］ピリジン１２７
マイクロ波バイアルに、５-ブロモ-３-メチル-１Ｈ-ピラゾロ[３,４-ｃ]ピリジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチル（５３ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、１-メチル-４-(４,４,５,５-テトラメチル-１,３,２-ジオキサボロラン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾール（７０．６ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（２０５．５ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１６６．０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、及びジクロロメタン（１：１）と錯化したビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１３．９ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）を充填した。ＤＭＦ（２．６ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）を加えた。窒素を１５分間混合物を通過させ、バイアルに蓋をした。反応混合物を２０分間１２５℃でのマイクロ波照射に供した。反応混合物をセライト（登録商標）のパッドを通して濾過し、水及びＥｔＯＡｃで希釈した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（Ｓｉ-ＰＰＣ勾配溶出、溶媒：ヘプタン中５０−１００％の酢酸エチルと、続く酢酸エチル中の０−３０％メタノール）を用いて精製し、泡状物として１２７を得た（２６．０ｍｇ、７１．８％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ１３．０８（ブロードｓ、１Ｈ）、８．９０（ｓ、１Ｈ）、８．１９（ｓ、１Ｈ）、７．９８（ｓ、１Ｈ）、７．９４（ｓ、１Ｈ）、３．８８（ｓ、３Ｈ）、２．５３（ｓ、３Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ２１４．１ [Ｍ＋１]
【０１７５】
実施例１２９  ３-(２-フルオロフェニル)-５-(１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-１Ｈ-ピラゾロ［３,４-ｃ］ピリジン１２９
工程１：３-(２-フルオロフェニル)-５-(１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-１-(テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾロ[３,４-ｃ]ピリジン
2014521711.tif 000115
フェニルボロン酸の代わりに２-フルオロベンジルボロン酸を用い、実施例１３３の方法に従って、３-(２-フルオロフェニル)-５-(１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-１-(テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾロ[３,４-ｃ]ピリジンを発泡体として得た（２工程で５０．７％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ９．１５（ｓ、１Ｈ）、７．９７（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．９０−７．８１（ｍ、２Ｈ）、７．４５（ｄｄｄ、Ｊ＝７．３、６．３、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０（ｄｄ、Ｊ＝９．２、５．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．９０（ｄｄ、Ｊ＝８．８、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．０６（ｄｄ、Ｊ＝１１．８、４．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．９７（ｓ、３Ｈ）、３．８７−３．７６（ｍ、１Ｈ）、２．６３−２．５１（ｍ、１Ｈ）、２．１９（ｄ、Ｊ＝９．５Ｈｚ、２Ｈ）、１．８９−１．６８（ｍ、３Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ３７８．３ [Ｍ＋１]
【０１７６】
工程２：実施例１３３に記載の手順に従い、５-(１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-３-フェニル-１-(テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾロ[３,４-ｃ]ピリジンの代わりに３-(２-フルオロフェニル)-５-(１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-１-(テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾロ[３,４-ｃ]ピリジンを白色固形物として１２９に転換させた（６９．１％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ１３．９５（ブロードｓ、１Ｈ）、９．０６（ｓ、１Ｈ）、８．２６（ｓ、１Ｈ）、７．９９（ｓ、１Ｈ）、７．９１（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８９−７．８２（ｍ、１Ｈ）、７．５４（ｄｄ、Ｊ＝１３．２、６．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４７−７．３５（ｍ、２Ｈ）、３．８７（ｓ、３Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ２９４．０ [Ｍ＋１]
【０１７７】
実施例１３１  ３-(６-フルオロピリジン-２-イル)-５-(ピリジン-３-イル)-１Ｈ-ピラゾロ［３,４-ｃ］ピリジン１３１
メタノール３ｍｌ中の１２０ｍｇ（０．３２ｍｍｏｌ）の実施例１０からの３-(６-フルオロピリジン-２-イル)-５-(ピリジン-３-イル)-１-(テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾロ［３,４-ｃ］ピリジンの混合物に１２ｍｌのジオキサン中の４ＮのＨＣｌを加えた。混合物を８時間撹拌し、真空中で濃縮した。残留物をエチルエーテルで粉砕した。固形物質を濾過し、エチルエーテルで洗浄し、乾燥させた。上記固形物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液３０ｍｌ中に分散させ、懸濁液を１時間撹拌した。固形塩基を集め、水で洗浄し、高真空下で２４時間乾燥させて、９５ｍｇの１３１（９０％）を得た。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ２９２．１（Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：９．３２−９．２１（ｍ、１Ｈ）、８．８１（ｓ、１Ｈ）、８．６１（ｄｄ、Ｊ＝４．７、１．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．４２（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．２１−８．０６（ｍ、１Ｈ）、７．５５（ｄｄ、Ｊ＝７．９、４．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．１８（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．５３（ｓ、１Ｈ）、６．２８（ｓ、１Ｈ）。
【０１７８】
実施例１３２  ６-(５-(ピリジン-３-イル)-１Ｈ-ピラゾロ［３,４-ｃ］ピリジン-３-イル)ピリジン-２(１Ｈ)-オン１３２
５８．２ｍｇ（０．２００ｍｍｏｌ）の３-(６-フルオロピリジン-２-イル)-５-(ピリジン-３-イル)-１Ｈ-ピラゾロ［３,４-ｃ］ピリジンの混合物を１５ｍｌの１ＮのＨＣｌ水溶液中で加熱した。生成物は冷却時に結晶化した。沈殿物を回収し、水で洗浄し、高真空下で乾燥させて１３２を得た。収量４８ｍｇ（８３％）。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ２９０．０（Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：１４．１８（ｓ、１Ｈ）、９．５４（ｓ、１Ｈ）、９．２６（ｓ、１Ｈ）９．１５（ｓ、１Ｈ）、８．９４（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．７７（ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８６（ｓ、１Ｈ）、７．７４（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２（ｓ、１Ｈ）、６．６２（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）
【０１７９】
実施例１３３  ５-(１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-３-フェニル-１Ｈ-ピラゾロ［３,４-ｃ］ピリジン１３３
工程１：５-ブロモ-３-フェニル-１-(テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾロ[３,４-ｃ]ピリジン
2014521711.tif 000116
オーブン乾燥したフラスコに５-ブロモ-３-ヨード-１-(テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾロ[３,４-ｃ]ピリジン（２．０ｇ、４．９０ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（６２７．５ｍｇ、５．１５ｍｍｏｌ）、及びジクロロメタン（１：１）と錯化したビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム（ＩＩ）（２００．１４ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を入れた。脱気したアセトニトリル（５３ｍＬ）を加え、ついで１．０Ｍの炭酸ナトリウム水溶液（７．４ｍＬ）と１．０Ｍの酢酸カリウム水溶液（７．４ｍＬ）を加えた。反応混合物を５分間以上Ｎ２下で脱気し、１時間Ｎ２下８０℃で撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃと水の間で分配し、層を分離した。有機層を水（３×）及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、油に濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（Ｓｉ-ＰＰＣ勾配溶出、溶媒：ヘプタン中０−６０％の酢酸エチル）を用いて精製し、５-ブロモ-３-フェニル-１-(テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾロ[３,４-ｃ]を固形物として得た（１．４５ｇ、８２．４７％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．９５（ｄ、Ｊ＝０．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．０８（ｄ、Ｊ＝０．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．９４−７．８８（ｍ、２Ｈ）、７．５５−７．４８（ｍ、 ２Ｈ）、７．４８−７．４１（ｍ、１Ｈ）、５．８６（ｄｄ、Ｊ＝８．６、２．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．０７−３．９７（ｍ、１Ｈ）、３．８０（ｄｄｄ、Ｊ＝１２．３、８．９、３．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．５４（ｑｄ、Ｊ＝９．０、５．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．２４−２．１１（ｍ、２Ｈ）、１．８９−１．６７（ｍ、３Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ２７４．１（ｄｅｓ-ＴＨＰ）[Ｍ＋１]
【０１８０】
工程２：５-(１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-３-フェニル-１-(テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾロ[３,４-ｃ]ピリジン
2014521711.tif 000117
マイクロ波バイアル中に５-ブロモ-３-フェニル-１-(テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾロ[３,４-ｃ]ピリジン（５００ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）、１-メチル-４-(４,４,５,５-テトラメチル-１,３,２-ジオキサボロラン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾール（４３５．６ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（２０５．５ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（２２１．９ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ）、及びジクロロメタン（１：１）と錯化したビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１０８．３ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を充填した。脱気したアセトニトリル（１０．５ｍＬ）及び水（２．６ｍＬ）を添加した。窒素を１５分間混合物に通過させ、バイアルに蓋をした。反応混合物を２５分間１２５℃のマイクロ波照射に供した。反応混合物をセライト（登録商標）のパッドを通して濾過し、水及びＥｔＯＡｃで希釈した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（Ｓｉ-ＰＰＣ勾配溶出、溶媒：ヘプタン中６０−１００％酢酸エチルに酢酸エチル中０−３０％メタノールが続く）を用いて精製し、５-(１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-３-フェニル-１-(テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾロ[３,４-ｃ]ピリジンを泡状物として得た（３４０．０ｍｇ、６７．８％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）９．１５（ｓ、１Ｈ）、８．０７−７．９４（ｍ、５Ｈ）、７．５４（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．４５（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ)、５．８８（ｄｄ、Ｊ＝８．８、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．０６（ｄｄ、Ｊ＝１１．８、４．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．９８（ｓ、３Ｈ）、３．８６−３．７６（ｍ、１Ｈ）、２．６６−２．５２（ｍ、１Ｈ）、２．１９（ｄ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ、２Ｈ）、１．８９−１．６７（ｍ、３ Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ３７８．３ [Ｍ＋１]
【０１８１】
工程３：ＭｅＯＨ（８ｍＬ）中の５-(１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-３-フェニル-１-(テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾロ[３, ４-ｃ]ピリジン（５４．５ｍｇ、０．１５２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水中に６ＭのＨＣｌを加えた。反応混合物を １６時間Ｎ２下で ６０℃で撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した。揮発性溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をＥｔＯＡｃに再溶解した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させた。ＤＣＭ-ヘプタンからの結晶化により固形物としてとして１３３を得た（４０ｍｇ、９５．８％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ１３．７１（ブロードｓ、１Ｈ）、９．０４（ｓ、１Ｈ）、８．３２（ｓ、１Ｈ）、８．２４（ｓ、１Ｈ）、８．０９（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）、７．５５（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．４４（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．９０（ｓ、３Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ２７６．１ [Ｍ＋１]
【０１８２】
実施例１３６  ３-(２-フルオロフェニル)-５-(１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-１Ｈ-ピラゾロ［３,４-ｃ］ピリジン１３６
５-ブロモ-３-(２-フルオロフェニル)-１-(テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾロ［３,４-ｃ］ピリジン（３７６ｇ、１ｍｍｏｌ）、１Ｈ-ピラゾール-４-イルボロン酸（２２４ｇ、２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２（５０ｍｇ、０．０６２５ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３の飽和溶液（０．５ｍＬ）、及びＤＭＥ／ＥｔＯＨ（５ｍＬ／０．５ｍＬ）を充填したマイクロ波管に１時間１４０℃でマイクロ波を照射した。冷却後、酢酸エチルを加えた。混合物を水で２回（２×２０ｍＬ）洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を、ヘプタン中の５０％酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、３-(２-フルオロフェニル)-５-(１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-１-(テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾロ［３,４-ｃ］ピリジンを白色固形物として得（３００ｍｇ、８２％、ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ=３６４（Ｍ＋１）、これをＨＣｌ／ジオキサン（４ｍＬ、３ｍｏｌ／Ｌ）で処理し、一晩撹拌した。粗生成物を濾過して受け取り、少量のジオキサンで洗浄した。それを更に１０ｍｍｏｌのＮＨ４ＨＣＯ３水溶液中５から９５％のＣＨ３ＣＮで溶出する分取ＨＰＬＣにより精製し、白色の固形物として１３６を得た（１８０ｍｇ、７２％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ９．０２（ｓ、１Ｈ）、８．１６（ｓ、２ Ｈ）、８．０２（ｍ、１Ｈ）、７．８７（ｍ、１Ｈ）、７．５４（ｍ、１Ｈ）、７．３８（ｍ、２Ｈ）。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ=２８０（Ｍ＋１）
【０１８３】
実施例１３７  ３-フェニル-５-(１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-１Ｈ-ピラゾロ［３,４-ｃ］ピリジン１３７
実施例１３６に記載された手順に従って、１Ｈ-ピラゾール-４-イルボロン酸及び５-ブロモ-３-フェニル-１-(テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾロ［３,４-ｃ］ピリジンを反応させ、生成物を脱保護して２工程で黄色固形物（２６ｍｇ、２３％）として１３７を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）、δ１２．９（ｓ、１Ｈ）、９．０５（ｓ、１Ｈ）、８．３７−８．０９（ｍ、５Ｈ）、７．５６（ｍ、１Ｈ）、７．４４（ｍ、１Ｈ）
【０１８４】
実施例１３８  ３-(２-フルオロフェニル)-５-(ピリミジン-５-イル)-１Ｈ-ピラゾロ［３,４-ｃ］ピリジン１３８
実施例１３６に記載した手順に従って、ピリミジン-５-イルボロン酸及び３-(２-フルオロフェニル)-５-メチル-１-(テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾロ[３,４-ｃ]ピリジンを反応させ、生成物を脱保護して２工程で白色固形物（２５ｍｇ、２５％）として１３８を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ１４．２（ｓ、１Ｈ）、９．５１（ｓ、２ Ｈ）、９．２８（ｓ、１Ｈ）、９．２１（ｓ、１Ｈ）、８．５０（ｓ、１Ｈ）、７．９２（ｍｔ、２Ｈ）、７．５９（ｔ、２Ｈ）、７．４１（ｔ、１Ｈ）。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ＝２９２（Ｍ＋１）
【０１８５】
実施例１４２  ３-フェニル-５-(１Ｈ-１、２,４-トリアゾール-１-イル)-１Ｈ-ピラゾロ［３,４-ｃ］ピリジン１４２
2014521711.tif 000118
実施例１４６及び１３１の手順に従って、５-ブロモ-３-フェニル-１-(テトラヒドロ-ピラン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾロ［３,４-ｃ］ピリジン及び１,２,４-トリアゾールを反応させて、二段階で白色固形物として１４２を得た（２０ｍｇ、２７％）。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ２６３．０（Ｍ＋１）。 １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：１４，３２（ｓ、１Ｈ）、９．３６（ｓ、１Ｈ）、９．０９（ｄ、Ｊ＝１．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．３８（ｄ、Ｊ＝１．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．３０（ｓ、１Ｈ）、８．０７−８．００（ｍ、２Ｈ）、７．６０（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．４８（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）
【０１８６】
実施例１４３  Ｎ１-(６-(５-(ピリジン-３-イル)-１Ｈ-ピラゾロ［３,４-ｃ］ピリジン-３-イル)ピリジン-２-イル)エタン-１,２-ジアミン１４３
2014521711.tif 000119
５６．３ｍｇ（０．１５０ｍｍｏｌ）の３-(６-フルオロピリジン-２-イル)-５-(ピリジン-３-イル)-１-(テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾロ[３,４-ｃ]ピリジンと１．０ｍｌ（１５．０ｍｍｏｌ）の１,２-エチレンジアミンの混合物を３０分間、１６０℃で加熱した。混合物を水と混合し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を水で３回、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物を６ｍｌのジオキサン中の塩化水素４Ｍと２ｍｌの濃塩酸の混合物中で１８時間６０℃で加熱した。混合物を高真空下で濃縮し、エチルエーテルで粉砕した。固形物質を濾過し、エチルエーテルで洗浄して１４３を得た。２工程で収量３７．５ｍｇ（５６％）。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ３３２．１（Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：１４．２７（ｓ、１Ｈ）、９．５７（ｓ、１Ｈ）、９．３０（ｓ、１Ｈ）、９．１９（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、９．１１（ｓ、１Ｈ）、８．９０（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．２３（ｓ、３Ｈ）、８．１１（ｄｄ、Ｊ＝７．９、５．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．６８（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．５３（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．７１（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．７５（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．１７（ｄｄ、Ｊ＝１１．４、５．７Ｈｚ、２Ｈ）
【０１８７】
実施例１４４  １-(６-(５-(ピリジン-３-イル)-１Ｈ-ピラゾロ［３,４-ｃ］ピリジン-３-イル)ピリジン-２-イル)ピペリジン-４-アミン１４４
１．０ｍｌのジメチルスルホキシド中の５６．３ｍｇ（０．１５０ｍｍｏｌ）の３-(６-フルオロピリジン-２-イル)-５-(ピリジン-３-イル)-１-(テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾロ[３,４-ｃ]ピリジンと２１１ｍｇ（０．９０ｍｍｏｌ）のベンジルピペリジン-４-イルカルバメートの混合物を２４時間１００℃で加熱した。混合物を水と混合し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を水、１％クエン酸水溶液、水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物をジオキサン６ｍｌ中の塩化水素４Ｍと２ｍｌの濃塩酸の混合物中で１８時間６０℃で加熱した。混合物を高真空下で濃縮し、エチルエーテルで粉砕した。固形物質を濾過し、エチルエーテルで洗浄して１４４を得た。２工程で収量１３．７ｍｇ（１９％）。 ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ３７２．１（Ｍ＋１）。 １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：１４．１７（ｓ、１Ｈ）、９．４１（ｓ、１Ｈ）、９．２９（ｓ、１Ｈ）、８．９９（ｓ、１Ｈ）、８．９３（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．８７（ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．１４（ｓ、３Ｈ）、８．０７から７．９９（ｍ、１Ｈ）、７．７６−７．６９（ｍ、１Ｈ）、７．５１（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．９９（ ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．５２（ｄ、Ｊ＝１３．３Ｈｚ、３Ｈ）、３．４０（ｓ、２Ｈ）、３．１２（ｔ、Ｊ＝１１．９Ｈｚ、２Ｈ）、２．０８（ｄ、Ｊ＝１０．１Ｈｚ、２Ｈ）、１．６６（ｄｔ、Ｊ＝１２．０、８．５Ｈｚ、２Ｈ）
【０１８８】
実施例１４６  ５-(１Ｈ-イミダゾール-１-イル)-３-フェニル-１Ｈ-ピラゾロ［３,４-ｃ］ピリジン１４６
３ｍｌのＮ,Ｎ-ジメチルホルムアミド中の１００．０ｍｇ（０．２７９１ｍｍｏｌ）の５-ブロモ-３-フェニル-１-(テトラヒドロ-ピラン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾロ［３,４-ｃ］ピリジン、４７．５１ｍｇ（０．６９７９ｍｍｏｌ）の１Ｈ-イミダゾール、５３．１６ｍｇ（０．２７９１ｍｍｏｌ）のヨウ化銅（Ｉ）、３０．０４μＬ（０．２７９１ｍｍｏｌ）のＮ,Ｎ'-ジメチルエチレンジアミン及び３６３．８ｍｇ（１．１１６ｍｍｏｌ）の炭酸セシウムの混合物を１２０℃で４８時間加熱した。混合物を濾過し、濾液を高真空で濃縮し、残留物を酢酸エチルと水の間で分配した。有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を、ヘプタン中の酢酸エチルの勾配で５-(１Ｈ-イミダゾール-１-イル)-３-フェニル-１-(テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾロ[３,４-c]ピリジンを溶離するシリカゲルカラム４ｇで精製した。収量６７ｍｇ（６９％）。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ３４６．１（Ｍ＋１）。
【０１８９】
５-(１Ｈ-イミダゾール-１-イル)-３-フェニル-１-(テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾロ［３,４-ｃ］ピリジン（６７ｍｇ、０．１９３ｍｍｏｌ）の脱保護により６０ｍｇの粗塩酸塩生成物を得、これを、０．１％ＮＨ４ＯＨを含む水中のＭｅＯＨ勾配を用いる逆相ＨＰＬＣによって精製し、白色固形物として２５ｍｇ（４９％）の２５を得た。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ２６２．０（Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：１３．８９（ｓ、１Ｈ）、９．０５（ｄ、Ｊ＝０．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．５９（ｓ、１Ｈ）、８．３４（ｄ、Ｊ＝１．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．１６−８．１１（ｍ、２Ｈ）、８．０９（ｔ、Ｊ＝１．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．５７（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．４６（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１３（ｓ、１Ｈ）。
【０１９０】
実施例１４９  (Ｒ)-１-(６-(５-(ピリジン-３-イル)-１Ｈ-ピラゾロ［３,４-ｃ］ピリジン-３-イル)ピリジン-２-イル)ピペリジン-３-アミン１４９
実施例１４４の手順に従い、３-(６-フルオロピリジン-２-イル)-５-(ピリジン-３-イル)-１-(テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾロ[３,４-ｃ]ピリジン及びピペリジン-３-イルカルバミン酸(Ｒ)-ベンジルを反応させて、１７ｍｇの１４９（２工程で１５％）を得た。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ３７２．１（Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：１４．２４（ｓ、１Ｈ）、９．４９（ｓ、１Ｈ）、９．３０（ｓ、１Ｈ）、９．１０（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、９．０６（ｓ、１Ｈ）、８．３６（ｓ、３Ｈ）、８．２１−８．１２（ｍ、１Ｈ）、７．７８−７．７２（ｍ、１Ｈ）、７．５６（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．９９（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．４９（ ｄ、Ｊ＝１１．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．５３−３．４４（ｍ、３Ｈ）、３．３５（ｍ、１Ｈ）、３．２２（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．１０（ｍ、１Ｈ）、１．９５（ｍ、１Ｈ ）
【０１９１】
実施例１５０  ３-フェニル-５-(ピリミジン-５-イル)-１Ｈ-ピラゾロ［３,４-ｃ］ピリジン１５０
実施例１３６の方法に従って、ピリミジン-５-イルボロン酸及び５-ブロモ-３-フェニル-１-(テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾロ[３,４-ｃ]ピリジンとを反応させ、生成物を脱保護して、２工程で黄色固形物物として１５０を得た（２５ｍｇ、２５％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ９．５９（ｓ、１Ｈ）、９．２６（ｓ、１Ｈ）、９．２１（ｓ、１Ｈ）、８．７９（ｓ、１Ｈ）、８．４０（ｓ、１Ｈ）、８．１８（ｄ、２Ｈ）、７．５７（ｔ、２ Ｈ）、７．４７（ｔ、１Ｈ）。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ＝２７４（Ｍ＋１）
【０１９２】
実施例１５６  ３-(１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-５-(ピリジン-３-イル)-１Ｈ-ピラゾロ［３,４-ｃ］ピリジン１５６
工程１： ３-(１-ベンジル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-５-(ピリジン-３-イル)-１-(テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾロ［３,４-ｃ］ピリジン
2014521711.tif 000120
実施例１５９の鈴木カップリング手順に従い、５-ブロモ-３-ヨード-１-(テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾロ［３,４-ｃ］ピリジンと１-ベンジル-４-(４,４,５,５-テトラメチル-１,３,２-ジオキサボロラン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾールを反応させ、生成物を結果的に３-ピリジンボロン酸ピナコールエステルと実施例１０の鈴木カップリング手順によって反応させた。生成物をＤＣＭ中のメタノールの勾配を用いたシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、２３６ｍｇ（５４％）の３-(１-ベンジル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-５-(ピリジン-３-イル)-１-(テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾロ［３,４-ｃ］ピリジンを２工程で得た。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ４３７．１（Ｍ＋１）。
【０１９３】
工程２：３-(１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-５-(ピリジン-３-イル)-１-(テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾロ［３,４-ｃ］ピリジン
2014521711.tif 000121
２３４ｍｇ（０．５４ｍｍｏｌ）の３-(１-ベンジル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-５-(ピリジン-３-イル)-１-(テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾロ［３,４-ｃ］ピリジン、３．０ｍｌ（３２ｍｍｏｌ）の１,４-シクロヘキサジエン及び４００ｍｇの炭素上２０％水酸化パラジウムの混合物を８時間加熱して還流した。混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮して、３工程で１０６ｍｇ（３１％）の３-(１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-５-(ピリジン-３-イル)-１-(テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾロ［３,４-ｃ］ピリジンを得た。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ３４７．１（Ｍ＋１）。
【０１９４】
工程３：実施例２２９の手順による３-(１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-５-(ピリジン-３-イル)-１-(テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾロ[３,４-c]ピリジンの脱保護に続いて、生成物を、エチルエーテルでの粉砕により精製し、濾過により集めて、４工程で２４ｍｇ（７％）の１５６を得た。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ２６３．０（Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：９．７０（ｓ、１Ｈ）、９．３７（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、９．２２（ｓ、１Ｈ）、８．９４−８．８４（ｍ、２Ｈ）、８．４８（ｓ、２Ｈ）、８．１９−８．１１（ｍ、１Ｈ）
【０１９５】
実施例１５８  １-(５-(５-(ピリジン-３-イル)-１Ｈ-ピラゾロ［３,４-ｃ］ピリジン-３-イル)ピリジン-３-イル)ピペリジン-４-アミン１５８
工程１：ｔｅｒｔ-ブチル１-(５-ブロモピリジン-３-イル)ピペリジン-４-イルカルバメート
2014521711.tif 000122
トルエン（１６．９ｍＬ）中の３,５-ジブロモピリジン（０．４００ｇ、１．６９ｍｍｏｌ）、４-(Ｎ-Ｂｏｃ-アミノ)-ピペリジン（０．２３８ｇ、１．１９ｍｍｏｌ）、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム（０）（５４ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ)、ｒａｃ-２,２'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-１,１'-ビナフチル（７３．９ｍｇ、０．１１９ｍｍｏｌ）、及びナトリウム-ｔｅｒｔ-ブトキシド（１１４ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）の溶液を８５℃で１８時間加熱した。反応物をセライトを通して濾過し、ついでＥｔＯＡｃですすいだ。粗生成物をＩｓｃｏ（ＥｔＯＡｃ／ヘプ４０％で溶出）により精製して、１-(５-ブロモピリジン-３-イル)ピペリジン-４-イルカルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルを得た（３２０ｇ、７５．６％収率）。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ＝３５７．１（Ｍ＋１）。
【０１９６】
工程２：１-(５-(４,４,５,５-テトラメチル-１,３,２-ジオキサボロラン-２-イル)ピリジン-３-イル)ピペリジン-４-イルカルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル
2014521711.tif 000123
１,４-ジオキサン（５．００ｍＬ）中の１-(５-ブロモピリジン-３-イル)ピペリジン-４-イルカルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル（０．１２０ｇ、０．３３７ｍｍｏｌ)、ボロン酸ビスピナコールエステル（０．１３ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、１,１ '-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム（ＩＩ）クロリド（１３．７５ｍｇ、０．０１６８４ｍｍｏｌ）及び酢酸カリウム（９９．１７ｍｇ、１．０１０ｍｍｏｌ）の溶液にＮ２をパージし、ついで８５℃で１８時間加熱した。反応混合物をセライトを通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を水及びブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗１-(５-(４,４,５,５-テトラメチル-１,３,２-ジオキサボロラン-２-イル)ピリジン-３-イル)ピペリジン-４-イルカルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルを次工程に移した。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ＝４０４．１（Ｍ＋１）。
【０１９７】
工程３：１-(５-(５-ブロモ-１-(テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾロ［３,４-ｃ］ピリジン-３-イル)ピリジン-３-イル)ピペリジン-４-イルカルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル
2014521711.tif 000124
５-ブロモ-３-ヨード-１-(テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾロ［３,４-ｃ］ピリジン（０．０７３６ｇ、０．１８０ｍｍｏｌ）、１-(５-(４,４,５,５-テトラメチル-１,３,２-ジオキサボロラン-２-イル)ピリジン-３-イル)ピペリジン-４-イルカルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル（０．０８０ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）及び１,１'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム（ＩＩ）クロリド（０．０２２１ｇ、０．０２７０ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（３．００ｍＬ）に溶解した後、水中の酢酸カリウム１．０Ｍ（０．２７０ｍＬ）と水中の炭酸ナトリウム（０．２７０ｍＬ）１．０Ｍを加えた。反応を８０℃で１時間撹拌した。濾過後、粗生成物を蒸発させ、（７５％ＥｔＯＡｃでのＥｔＯＡｃ／Ｈｅｐで溶出）を用いてシリカゲルカラムによって精製し、１-(５-(５-ブロモ-１-(テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾロ［３,４-ｃ］ピリジン-３-イル)ピリジン-３-イル)ピペリジン-４-イルカルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルを得た（４５ｍｇ、収率４５％）。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ＝５５８．１（Ｍ＋１）。
【０１９８】
工程４：１-(５-(５-(ピリジン-３-イル)-１-(テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾロ［３,４-ｃ］ピリジン-３-イル)ピリジン-３-イル)ピペリジン-４-イルカルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル
2014521711.tif 000125
アセトニトリル（１．０１ｍＬ、１９．４ｍｍｏｌ）中の１-(５-(５-ブロモ-１-(テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾロ［３,４-ｃ］ピリジン-３-イル)ピリジン-３-イル)ピペリジン-４-イルカルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル（４５．０ｍｇ、０．０８０７ｍｍｏｌ）、３-ピリジルボロン酸（２９．８ｍｇ、０．２４２ｍｍｏｌ）及び１,１ '-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム（ＩＩ）クロリド（９．８８８ｍｇ、０．０１２１１ｍｍｏｌ）の混合物に、水中の酢酸カリウム（０．１２１ｍＬ）１．０Ｍと水中の炭酸ナトリウム（０．１２１ｍＬ）１．０Ｍを添加した。反応混合物に２０分間、１２５℃でマイクロ波を照射した。反応物をセライトを通して濾過した。濾液をＨ２Ｏ及びブラインで洗浄した。有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、１-(５-(５-(ピリジン-３-イル)-１-(テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾロ［３,４-ｃ］ピリジン-３-イル)ピリジン-３-イル)ピペリジン-４-イルカルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルを得た。
【０１９９】
工程 ５：塩化メチレン中の１-(５-(５-(ピリジン-３-イル)-１-(テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾロ［３,４-ｃ］ピリジン-３-イル)ピリジン-３-イル)ピペリジン-４-イルカルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル（１．００ｍＬ、１５．６ｍｍｏｌ）の溶液にトリフルオロ酢酸（０．３１０９ｍＬ、４．０３６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で１８時間撹拌した。反応物を濃縮し、ついでｒＨＰＬＣ（逆相ＨＰＬＣ）に供して１５８を得た（１０ｍｇ、３３％収率）。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ＝３７２．１（Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ９．３９（ｓ、１Ｈ）、９．２４（ｓ、１Ｈ）、８．７２（ｓ、１Ｈ）、８．６１−８．５２（ｍ、３Ｈ）、８．４２（ｓ、１Ｈ）、７．８３（ｓ、１Ｈ）、７．５５−７．４８（ｍ、１Ｈ）、３．８５（ｄ、Ｊ＝１３．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．９８−２．７６（ｍ、３Ｈ）、１．９１−１．８１（ｍ、２Ｈ）、１．４２（ｄｄ、Ｊ＝２０．７、１０．２Ｈz、２Ｈ）
【０２００】
実施例１５９  Ｎ１-(４-(５-(ピリジン-３-イル)-１Ｈ-ピラゾロ［３,４-ｃ］ピリジン-３-イル)ピリジン-２-イル)エタン-１,２-ジアミン１５９
工程１： ５-(３,４-ジヒドロ-２Ｈ-ピラン-５-イル)-３-(６-フルオロピリジン-２-イル)-１-(テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾロ［３,４-ｃ］ピリジン
2014521711.tif 000126
実施例１０の鈴木カップリング手順に従い、５-ブロモ-３-(６-フルオロピリジン-２-イル)-１-(テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾロ［３,４-ｃ］ピリジンと２-(３,４-ジヒドロ-２Ｈ-ピラン-５-イル)-４,４,５,５-テトラメチル-１,３,２-ジオキサボロランを反応させ、ヘプタン中のＥｔＯＡｃの勾配を用いたシリカゲルクロマトグラフィーを介して精製し、６８ｍｇ（４５％）の５-(３,４-ジヒドロ-２Ｈ-ピラン-５-イル)-３-(６-フルオロピリジン-２-イル)-１-(テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾロ［３,４-ｃ］ピリジンを得た。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ３８１．１（Ｍ＋１）。
【０２０１】
工程２：３-(６-フルオロピリジン-２-イル)-１-(テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-２-イル)-５-(テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-３-イル)-１Ｈ-ピラゾロ［３,４-ｃ］ピリジン
2014521711.tif 000127
８ｍｌのエタノール中の６８ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ）の５-(３,４-ジヒドロ-２Ｈ-ピラン-５-イル)-３-(６-フルオロピリジン-２-イル)-１-(テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾロ［３,４-ｃ］ピリジン、２．０ｍｌ（２１ｍｍｏｌ）の１,４-シクロヘキサジエン及び３００ｍｇのカーボン担持１０％パラジウムの混合物を２４時間加熱して還流した。混合物をセライトを通して濾過し、濾液を真空中で濃縮して、７０ｍｇ（１００％）の３-(６-フルオロピリジン２-イル)-１-(テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-２-イル)-５-(テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-３-イル)-１Ｈ-ピラゾロ［３,４-ｃ］ピリジンを得た。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ３８３．１（Ｍ＋１）。
【０２０２】
工程３：３-(６-(ピペラジン-１-イル)ピリジン-２-イル)-５-(テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-３-イル)-１Ｈ-ピラゾロ［３,４-ｃ］ピリジン
2014521711.tif 000128
実施例１４４の手順に従い、３-(６-フルオロピリジン-２-イル)-１-(テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-２-イル)-５-(テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-３-イル)-１Ｈ-ピラゾロ［３,４-ｃ］ピリジンとピペラジンを反応させ、その結果、実施例１３１の手順によって脱保護し、ラセミ混合物を得、これを、０．１％ＮＨ４ＯＨでの水中ＭｅＯＨの勾配を用いる逆相ＨＰＬＣによって精製して、３０ｍｇ（２０％）の３-(６-(ピペラジン-１-イル)ピリジン-２-イル)-５-(テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-３-イル)-１Ｈ-ピラゾロ［３,４-ｃ］ピリジンを得た。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ３６５．１（Ｍ＋１）。
【０２０３】
工程４：３-(２-フルオロピリジン-４-イル)-５-(ピリジン-３-イル)-１-(テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾロ［３,４-ｃ］ピリジン
2014521711.tif 000129
１２ｍｌのアセトニトリル中の０．４０８グラム（１．００ｍｍｏｌ)の５-ブロモ-３-(６-フルオロピリジン-２-イル)-１-(テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾロ［３,４-ｃ］ピリジン、０．１６２ｇ（１．１５ｍｍｏｌ）の３-ピリジンボロン酸ピナコールエステル及び０．８１７ｇ（０．１０ｍｍｏｌ）の１,１'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム（ＩＩ）クロリド及び１．２ｍｌの水中の炭酸セシウム１．０Ｍの混合物を脱気し９５℃で２時間、密封したガラスバイアル中で加熱した。混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残留物をジクロロメタンに溶解し、有機層を水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、３-(２-フルオロピリジン-４-イル)-５-(ピリジン-３-イル)-１-(テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾロ［３,４-ｃ］ピリジンを得た。
【０２０４】
工程５：実施例１４３の手順に従い、３-(２-フルオロピリジン-４-イル)-５-(ピリジン-３-イル)-１-(テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾロ[ ３,４-ｃ]ピリジンと１,２-エチレンジアミンを反応させ、０．１％のＮＨ４ＯＨを含む水中のＭｅＯＨ勾配を用いる逆相ＨＰＬＣによって精製して、３２ｍｇ（６４％）の１５９を得た。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ３３２．１（Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：９．３８（ｓ、１Ｈ）、９．２３（ｓ、１Ｈ）、８．６０（ｄ、Ｊ＝１１．０Ｈｚ、２Ｈ）、８．５３（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．１０（ｓ、１Ｈ）、７．５４（ｓ、１Ｈ）、７．２５（ｄ、Ｊ＝１１．９Ｈｚ、２Ｈ）、６．６７（ｓ、１Ｈ）、２．７８（ｓ、２Ｈ）
【０２０５】
実施例１６０  (Ｓ)-１-(６-(５-(ピリジン-３-イル)-１Ｈ-ピラゾロ［３,４-ｃ］ピリジン-３-イル)ピリジン-２-イル)ピペリジン-３-アミン１６０
実施例１４４の手順に従って、３-(２-フルオロピリジン-４-イル)-５-(ピリジン-３-イル)-１-(テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾロ[３,４-ｃ]ピリジンとピペリジン-４-イルカルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルを反応させ、その結果、実施例２２９の手順によって脱保護し、混合物を、０．１％ＮＨ４ＯＨを含む水中のＭｅＯＨ勾配を用いる逆相ＨＰＬＣによって精製して、５０ｍｇ（５９％）の１６０を得た。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ３７２．１（Ｍ＋１）
【０２０６】
実施例１６１  (Ｓ)-１-(６-(５-(ピリジン-３-イル)-１Ｈ-ピラゾロ［３,４-ｃ］ピリジン-３-イル)ピリジン-２-イル)ピペリジン-３-アミン１６１
実施例１４４の手順に従い、３-(６-フルオロピリジン-２-イル)-５-(ピリジン-３-イル)-１-(テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾロ[３,４-ｃ]ピリジンと(Ｒ)-ベンジルピペリジン-３-イルカルバメートを反応させた。反応混合物を、０．１％ＮＨ４ＯＨを含む水中のＭｅＯＨ勾配を用いる逆相ＨＰＬＣによって精製して、２工程で２０．０ｍｇ（２０％）の１６１を得た。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ３７２．１（Ｍ＋１）。 １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：９．３０（ｓ、１Ｈ）、９．２１（ｓ、１Ｈ）、９．００（ｓ、１Ｈ）、８．６０（ｓ、１Ｈ）、８．４８（ｍ、１Ｈ）、７．６６（ｓ、１Ｈ）、７．５３（ｍ、１Ｈ）、７．４６（ｓ、１Ｈ）、６．８７（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．３７（ｍ、１Ｈ）、４．２９（ｄ、Ｊ＝１２．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．０６−２．９７（ｍ、１Ｈ）、２．７９（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、１．９４（ｍ、１Ｈ）、１．８０（ｍ、１Ｈ）、１．６１（ｄ、Ｊ＝９．５Ｈｚ、１Ｈ）、１．３４（ｍ、１Ｈ）
【０２０７】
実施例１６２  ３-(６-(ピペラジン-１-イル)ピリジン-２-イル)-５-(ピリジン-３-イル)-１Ｈ-ピラゾロ［３,４-ｃ］ピリジン１６２
実施例１４３の手順に従い、３-(６-フルオロピリジン-２-イル)-５-(ピリジン-３-イル)-１-(テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾロ[３,４-ｃ]ピリジンとピペラジンを反応させ、０．１％ＮＨ４ＯＨを含む水中のＭｅＯＨ勾配を用いる逆相ＨＰＬＣによって精製して、４２ｍｇ（７８％）の１６２を得た。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ３５８．１（Ｍ＋１）。 １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：９．２４（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．９０（ｓ、１Ｈ）、８．６１（ｓ、１Ｈ）、８．４２（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．７４（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．９６（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．８２（ｓ、２Ｈ）、３．１７（ｓ、２Ｈ）
【０２０８】
実施例１６３  ３,５-ビス(１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-１Ｈ-ピラゾロ［３,４-ｃ］ピリジン１６３
メタノール中の３,５-ビス(１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-１-(テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾロ[３,４-ｃ]ピリジンを１,４-ジオキサン中の４ＭのＨＣｌで５０℃で３時間、処理した。揮発性溶媒を真空中で蒸発させた。得られた残留物を逆相ＨＰＬＣによって精製し、白色固形物（３４．２％）として１６３を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ１３．３５（ｓ、１Ｈ）、８．９６（ｓ、１Ｈ）、８．４７（ｓ、１Ｈ）、８．２９（ｓ、１Ｈ）、８．１５（ｓ、１Ｈ）、８．１０（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．９６（ｓ、３Ｈ）、３．９０（ｓ、３Ｈ）。 ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ２８０．０ [Ｍ＋１]
【０２０９】
実施例１６５  １-(５-(５-(ピリジン-３-イル)-１Ｈ-ピラゾロ［３,４-ｃ］ピリジン-３-イル)ピリジン-３-イル)ピペリジン-４-イル)メタンアミン１６５
実施例１５８の手順に従って、(１-(５-(５-ブロモ-１-(テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾロ［３,４-ｃ］ピリジン-３-イル)ピリジン-３-イル)ピペリジン-４-イル)メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルを１６５に転換させた。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ＝３８６．１（Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ９．３７（ｓ、１Ｈ）、９．２３（ｓ、１Ｈ）、８．５９（ｄ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．５５（ｓ、１Ｈ）、８．５２（ｓ、１Ｈ）、 ８．０６（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６（ｓ、１Ｈ）、７．５１（ｄｄ、Ｊ＝８．０、４．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．１３（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．１５−３．００（ｍ、４Ｈ）、２．６２（ｄｄ、Ｊ＝２５．８、１３．５Ｈｚ、２Ｈ）、１．９０−１．７６（ｍ、３Ｈ）、１．２１（ｄｄ、Ｊ＝１０．６Ｈｚ、２Ｈ）
【０２１０】
実施例１６８  (Ｒ)-(１-(５-(５-(ピリジン-３-イル)-１Ｈ-ピラゾロ［３,４-ｃ］ピリジン-３-イル)ピリジン-３-イル)ピロリジン-３-イル)メタンアミン１６８
実施例１５８の手順に従って、((３Ｒ)-１-(５-(５-ブロモ-１-(テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾロ［３,４-ｃ］ピリジン-３-イル)ピリジン-３-イル)ピロリジン-３-イル)メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルを１６８に転換させた。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ＝３７２．１（Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ９．３９（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、９．２４（ｓ、１Ｈ）、８．７０−８．５２（ｍ、４Ｈ）、８．０３（ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５１（ｄｄ、Ｊ＝７．９、４．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３（ｓ、１Ｈ）、３．５９−３．４５（ｍ、４Ｈ）、２．８１（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、２．２０−２．１２（ｍ、１Ｈ）、１．８７−１．７４（ｍ、１Ｈ）
【０２１１】
実施例１６９  １-(５-(５-(ピリジン-３-イル)-１Ｈ-ピラゾロ［３,４-ｃ］ピリジン-３-イル)ピリジン-３-イル)アゼパン-４-アミン１６９
実施例１５８の手順に従って、１-(５-(５-ブロモ-１-(テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾロ［３,４-ｃ］ピリジン-３-イル)ピリジン-３-イル)アゼパン-４-イルカルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルを１６９に転換させた。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ＝３８６．２（Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）９．３８（ｓ、１Ｈ）、９．２４（ｓ、１Ｈ）、８．６４−８．４９（ｍ、４Ｈ）、８．２１（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８（ｓ、１Ｈ）、７．５１（ｄｄ、Ｊ＝７．８、４．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．７６−３．６５（ｍ、１Ｈ）、３．６６−３．５７（ｍ、１Ｈ）、３．５６−３．４３（ｍ、２Ｈ）、３．０４（ｄｄ、Ｊ＝１４．６、９．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．１２−２．００（ｍ、１Ｈ）、２．０１−１．９０（ｍ １Ｈ）、１．８３−１．５９（ｍ、２Ｈ）、１．５３−１．３７（ｍ、１Ｈ）、１．２５−１．１５（ｍ、１Ｈ）
【０２１２】
実施例１７０  Ｎ-(ピペリジン-４-イル)-５-(５-(ピリジン-３-イル)-１Ｈ-ピラゾロ［３,４-ｃ］ピリジン-３-イル)ピリジン-３-アミン１７０
実施例１５８の手順に従って、４-(５-(５-ブロモ-１-(テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾロ［３,４-ｃ］ピリジン-３-イル)ピリジン-３-イルアミノ)ピペリジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルを１７０に転換させた。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ＝３７２．１（Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ９．３７（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、９．２３（ｓ、１Ｈ）、８．５９（ｄ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．５６−８．４７（ｍ、３Ｈ）、８．０５（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５７（ｓ、１Ｈ）、７．５１（ｄｄ、Ｊ＝７．９、４．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．９０（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）２．９９（ｄ、Ｊ＝１２．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．６０（ｔ、Ｊ＝１１．０Ｈｚ、２Ｈ）、１．９５（ｄ、Ｊ＝１０．６Ｈｚ、２Ｈ）、１．３０（ｄｄ、Ｊ＝１９．６、１０．８Ｈｚ、２Ｈ）
【０２１３】
実施例１７２  ３-(２-フルオロ-５-メトキシフェニル)-５-(１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-１Ｈ-ピラゾロ［３,４-ｃ］ピリジン１７２
工程１： ３-(２-フルオロ-５-メトキシフェニル)-５-(１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-１-(テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾロ[３,４-ｃ]ピリジン
2014521711.tif 000130
マイクロ波バイアルに３-クロロ-５-(１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-１-(テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾロ[３,４-ｃ]ピリジン（２９．４ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）、２-(２-フルオロ-５-メトキシフェニル)-４,４,５,５-テトラメチル-[１,３,２]ジオキサボロラン（３５．０ｍｇ、０．１３９ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１３．６ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（１４．７ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、及びジクロロメタン（１：１）で錯化させたビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム（ＩＩ）（７．５ｍｇ、９．２Ｅ−３ｍｍｏｌ）を充填した。脱気したアセトニトリル（０．８ｍＬ）及び水（０．３ｍＬ）を添加した。窒素を１５分間混合物に通過させ、バイアルに蓋をした。反応混合物を２５分間１２５℃でのマイクロ波照射に供した。反応混合物をセライト（登録商標）のパッドを通して濾過し、水及びＥｔＯＡｃで希釈した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（Ｓｉ-ＰＰＣ勾配溶出、溶媒：ヘプタン中１０−１００％酢酸エチル）を用いて精製して３-(２-フルオロ-５-メトキシフェニル)-５-(１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-１-(テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾロ[３,４-ｃ]ピリジンを発泡体（３７．３ｍｇ、９８．９％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ９．１２（ｓ、１Ｈ）、７．９５（ｓ、１Ｈ）、７．９０（ｓ、１Ｈ）、７．８１（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２（ｄｄ、Ｊ＝５．５、３．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．１５（ｔ、Ｊ＝９．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．９７−６．８９（ｍ、１Ｈ）、５．８６（ｄｄ、Ｊ＝８．７、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．０７−３．９８（ｍ、１Ｈ ）、３．９３（ｓ、３Ｈ）、３．８６−３．７４（ｍ、４Ｈ）、２．６４−２．４７（ｍ、１Ｈ）、２．１６（ｄ、Ｊ＝９．７Ｈｚ、２Ｈ）、１．８３−１．６６（ｍ、３Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４０８．２ [Ｍ＋１]。
【０２１４】
工程２： メタノール（５．０ｍＬ）中の３-(２-フルオロ-５-メトキシフェニル)-５-(１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-１-(テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾロ[３,４-ｃ]ピリジン（３７．０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、水中６ＭのＨＣｌ（０．６６ｍＬ）を加えた。反応混合物を３日間６０℃で撹拌した。揮発性溶媒を真空中で蒸発させ、粗生成物を酢酸エチル（〜３０ｍＬ）に希釈した。有機層を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。エーテル−ヘプタンからの粉砕により固形物として１７２を得た（１５．３ｍｇ、５２．１％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ１３．８８（ｓ、１Ｈ）、９．０６（ｓ、１Ｈ）、８．２５（ｓ、１Ｈ）、７．９７（ｓ、１Ｈ）、７．８８（ｓ、１Ｈ）、７．３６（ｔ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１（ｄｄ、Ｊ＝５．７、３．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．０９（ｓ、１Ｈ）、３．８８（ｓ、３Ｈ）、３．８３（ｓ、３Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ３２４．０ [Ｍ＋１]
【０２１５】
実施例１７３  (Ｓ)-１-(６-(５-(１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-１Ｈ-ピラゾロ［３,４-ｃ］ピリジン-３-イル)ピリジン-２-イル)ピペリジン-３-アミン１７３
実施例１８９に記載された手順に従い、３-(６-フルオロピリジン-２-イル)-５-(１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-１-(テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾロ[３,４-ｃ]ピリジン及びピペリジン-３-イルカルバミン酸(Ｓ)-ｔｅｒｔ-ブチルを反応させ、生成物を脱保護して白色固形物（２工程で７１．７％）として１７３を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ９．０３（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．５９（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．３４（ｓ、１Ｈ）、δ ７．９５（ｓ、１Ｈ）、７．６７−７．６０（ｍ、１Ｈ）、７．４２（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．８４（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．４６（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ ）、４．２１（ｄ、Ｊ＝１２．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．９０（ｓ、３Ｈ）、３．０２−２．９３（ｍ、１Ｈ）、２．８４−２．７４（ｍ、２Ｈ）、２．００−１．９２（ｍ、２Ｈ）、１．８８−１．７７（ｍ、２Ｈ）、１．６７−１．５２（ｍ、２Ｈ）、１．３９−１．２８（ｍ、１Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ３７５．１ [Ｍ＋１]
【０２１６】
実施例１７４  １-(６-(５-(１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-１Ｈ-ピラゾロ［３,４-ｃ］ピリジン-３-イル)ピリジン-２-イル)ピペリジン-４-アミン１７４
実施例１８９に記載された手順に従い、３-(６-フルオロピリジン-２-イル)-５-(１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-１-(テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾロ[３,４-ｃ]ピリジンとピペリジン-４-イルカルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルを反応させ、生成物を脱保護して、白色固形物として１７４を得た（２工程で３６．８％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ９．０３（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．５４（ｄ、Ｊ＝１．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．１２（ｓ、１Ｈ）、 ７．８２（ｓ、１Ｈ）、７．６３（ｄｄ、Ｊ＝８．４、７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．８６（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．３７（ｄ、Ｊ＝１３．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．９１（ｓ、３Ｈ）、３．５１−３．２０（ｍ、３Ｈ）、３．１４−３．０４（ｍ、２Ｈ）、２．９６−２．８３（ｍ、１Ｈ）、１．８７（ｄ、Ｊ＝９．９Ｈｚ、２Ｈ）、１．４５−１．２７（ｍ、２Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ３７５．１ [Ｍ＋１]
【０２１７】
実施例１７５  ３-(１-(ピペリジン-４-イル)-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-５-(ピリジン-３-イル)-１Ｈ-ピラゾロ［３,４-ｃ］ピリジン１７５
工程１：４-(４-(５-(ピリジン-３-イル)-１-(テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾロ［３,４-ｃ］ピリジン-３-イル)-１Ｈ-ピラゾール-１-イル)ピペリジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチル
2014521711.tif 000131
実施例１５９の鈴木カップリング手順に従い、５-ブロモ-３-ヨード-１-(テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾロ［３,４-ｃ］ピリジンｔｅｒｔ-ブチル４-(４-(４,４,５,５-テトラメチル-１,３,２-ジオキサボロラン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾール-１-イル)ピペリジン-１-カルボキシレートを反応させ、その結果の生成物を実施例１０の鈴木カップリング手順によって３-ピリジンボロン酸ピナコールエステルと反応させた。生成物混合物をＤＣＭ中のメタノールの勾配を用いたシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、２３０ｍｇ（７５％）の４-(４-(５-(ピリジン-３-イル)-１-(テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾロ［３,４-ｃ］ピリジン-３-イル)-１Ｈ-ピラゾール-１-イル)ピペリジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルを２工程で得た。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５３０．２（Ｍ＋１）。
【０２１８】
工程２：実施例２２９の手順に従った４-(４-(５-(ピリジン-３-イル)-１-(テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾロ［３,４-ｃ］ピリジン-３-イル)-１Ｈ-ピラゾール-１-イル)ピペリジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルの脱保護と０．１％ＮＨ４ＯＨを含む水中のＭｅＯＨの勾配を用いる逆相ＨＰＬＣによる精製によって、４２ｍｇ（２１％）の１７５を得た。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ３４６．１（Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：１３．７５（ｓ、１Ｈ）、９．４４（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、９．１５（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．６４（ｓ、１Ｈ）、８．６１−８．５６（ｍ、３Ｈ）、４．３６−４．２６（ｍ、１Ｈ）、３．０９（ｄ、Ｊ＝１２．３Ｈｚ、２Ｈ）、２．６８−２．５７（ｍ、２Ｈ）、２．０５−１．８７（ｍ、４Ｈ）
【０２１９】
実施例１７６  ３,５-ジ(ピリジン-３-イル)-１Ｈ-ピラゾロ［３,４-ｃ］ピリジン１７６
マイクロ波管に５-ブロモ-３-ヨード-１Ｈ-ピラゾロ［３,４-ｃ］ピリジン（１００ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、ピリジン-３-イルボロン酸（３４３ｍｇ、２．７９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２（２４ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（１３１ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）、１,２-ジメトキシエタン（２ｍＬ）、エタノール（０．５ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）を加えた。該管に２分間窒素を流し、Ｂｉｏｔａｇｅマイクロ波装置で１６０℃で１時間加熱した。溶媒を蒸留により除去し、粗生成物を、水性の１０ｍｍｏｌＮＨ４ＨＣＯ３中の１５％ＣＨ３ＣＮで溶出する逆相ＨＰＬＣによって精製し、淡黄色の固形物として１７６を得た（３０ｍｇ、２８％）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ１４．１（ｓ、１Ｈ）、９．４４（ｓ、１Ｈ）、９．３７（ｓ、３Ｈ）、９．２６（ｓ、１Ｈ）、８．７１（ｓ、１Ｈ）、８．６７−８．６６（ｍ、１Ｈ）、８．６０−８．５９（ｍ、２Ｈ）、８．５６−８．５４（ｍ、１Ｈ）、７．６０−７．５８（ｍ、１Ｈ）、７．５２−７．５１（ｍ、１Ｈ）。 ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ=２７４（Ｍ＋１）
【０２２０】
実施例１７７  (Ｒ)-１-(６-(５-(１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-１Ｈ-ピラゾロ［３,４-ｃ］ピリジン-３-イル)ピリジン-２-イル)ピペリジン-３-アミン１７７
実施例１８９に記載された手順に従い、３-(６-フルオロピリジン-２-イル)-５-(１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-１-(テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾロ[３,４-ｃ]ピリジンとピペリジン-３-イルカルバミン酸(Ｒ)-ｔｅｒｔ-ブチルを反応させ、生成物を脱保護して、白色固形物として１７７を得た（２工程で５９．５％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ９．０３（ｄ、Ｊ＝１．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．６０（ｓ、１Ｈ）、８．３４（ｓ、１Ｈ）、７．９５（ｓ、１Ｈ）、７．６９−７．５６（ｍ、１Ｈ）、７．４２（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．８３（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．４７（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．２２（ｄ、Ｊ＝１２．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．８９（ｓ、３Ｈ）、３．０４−２．９０（ｍ、１Ｈ）、２．８１−２．６６（ｍ、２Ｈ）、２．０１−１．９２（ｍ、２Ｈ）、１．８８−１．７４（ｍ、２Ｈ）、１．５６−１．５２（ｍ、２Ｈ ）、１．３７−１．２７（ｍ、１Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ３７５．１ [Ｍ＋１]。
【０２２１】
実施例１７８  ２-(４-(３-(６-フルオロピリジン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾロ［３,４-ｃ］ピリジン-５-イル)-１Ｈ-ピラゾール-１-イル)アセトアミド１７８
工程１：２-(４-(３-(６-フルオロピリジン-２-イル)-１-(テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾロ［３,４-ｃ］ピリジン-５-イル)-１Ｈ-ピラゾール-１-イル)酢酸エチル
2014521711.tif 000132
実施例１０の鈴木カップリング手順に従い、５-ブロモ-３-(６-フルオロピリジン-２-イル)-１-(テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾロ［３,４-ｃ］ピリジンと２-(４-(４,４,５,５-テトラメチル-１,３,２-ジオキサボロラン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾール-１-イル)酢酸エチルを反応させ、ヘプタン中のＥｔＯＡｃの勾配を用いたシリカゲルクロマトグラフィーを介して精製し、１００ｍｇ（５６％）の２-(４-(３-(６-フルオロピリジン-２-イル)-１-(テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾロ［３,４-ｃ］ピリジン-５-イル)-１Ｈ-ピラゾール-１-イル)酢酸エチルを得た。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ４５１．１（Ｍ＋１）。
【０２２２】
工程２：２-(４-(３-(６-フルオロピリジン２-イル)-１-(テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾロ［３,４-ｃ］ピリジン-５-イル)-１Ｈ-ピラゾール-１-イル)酢酸
2014521711.tif 000133
１００ｍｇ（０．２２ｍｍｏｌ）の２-(４-(３-(６-フルオロピリジン-２-イル)-１-(テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾロ［３,４-ｃ］ピリジン-５-イル)-１Ｈ-ピラゾール-１-イル)酢酸エチルと６ｍｌのメタノール中の１Ｍ水酸化リチウム水溶液１ｍｌと２ｍｌのテトラヒドロフランの混合物を２時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、１ＮのＨＣｌ水溶液を注意深く添加してｐＨ５に中和した。生成物を濾過により集め、水で洗浄し、高真空下で乾燥させ、８２ｍｇ（８５％）の２-(４-(３-(６-フルオロピリジン２-イル)-１-(テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾロ［３,４-ｃ］ピリジン-５-イル)-１Ｈ-ピラゾール-１-イル)酢酸を得た。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ４２３．０（Ｍ＋１）。
【０２２３】
工程３：２-(４-(３-(６-フルオロピリジン-２-イル)-１-(テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾロ［３,４-ｃ］ピリジン-５-イル)-１Ｈ-ピラゾール-１-イル)アセトアミド
2014521711.tif 000134
実施例１４４の手順に従い、２-(４-(３-(６-フルオロピリジン-２-イル)-１-(テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾロ［３,４-ｃ］ピリジン-５-イル)-１Ｈ-ピラゾール-１-イル)酢酸と塩化アンモニウムを反応させて、６０ｍｇ（７５％）の２-(４-(３-(６-フルオロピリジン-２-イル)-１-(テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾロ［３,４-ｃ］ピリジン-５-イル)-１Ｈ-ピラゾール-１-イル)アセトアミドを得た。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ４２２．２（Ｍ＋１）。
【０２２４】
工程４：６０ｍｇ（０．１４２ｍｍｏｌ）の２-(４-(３-(６-フルオロピリジン-２-イル)-１-(テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾロ［３,４-ｃ］ピリジン-５-イル)-１Ｈ-ピラゾール-１-イル)アセトアミドと２ｍｌのトリフルオロ酢酸の混合物を１８時間撹拌した。混合物を真空濃縮し、残留物を３０分間、飽和重炭酸ナトリウム水溶液５ｍｌと共に撹拌した。沈殿物を濾過により集め、水で洗浄し、メタノールで再結晶させて、４工程で３５ｍｇ（２６％）の１７８を得た。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ３３８．０（Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：１４．０２（ｓ、１Ｈ）、９．１０（ｓ、１Ｈ）、８．４６（ｓ、１Ｈ）、８．２８（ｓ、１Ｈ）、８．１７から８．０９（ｍ、２Ｈ）、７．９９（ｓ、１Ｈ）、７．５１（ｓ、１Ｈ）、７．２８（ｓ、１Ｈ）、７．２０（dtは、Ｊ＝５．４、２．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．８４（ｓ、２Ｈ）
【０２２５】
実施例１８２  (１-(６-(５-(１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-１Ｈ-ピラゾロ［３,４-ｃ］ピリジン-３-イル)ピリジン-２-イル)ピペリジン-４-イル)メタンアミン１８２
実施例１８９に記載された手順に従い、３-(６-フルオロピリジン-２-イル)-５-(１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-１-(テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾロ[３,４-ｃ]ピリジンとピペリジン-４-イルメチルカルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルを反応させ、生成物を脱保護して、白色固形物として１８２を得た（２工程で６３％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ９．０３（ｓ、１Ｈ）、８．５４（ｓ、１Ｈ）、８．１１（ｓ、１Ｈ）、７．８２（ｓ、１Ｈ）、７．６３（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、 ７．４１（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．８４（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．５０（ｄ、Ｊ＝１２．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．９１（ｓ、３Ｈ）、２．９９（ｔ、Ｊ＝１２．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．５３−２．４４（ｍ、４Ｈ）、１．９２−１．７４（ｍ、３Ｈ）、１．５８（ｓ、１Ｈ）、１．３１−１．１８（ｍ、２Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ３８９．２ [Ｍ＋１]
【０２２６】
実施例１８３  ６-(５-(１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-１Ｈ-ピラゾロ［３,４-ｃ］ピリジン-３-イル)-Ｎ-(ピペリジン-４-イルメチル)ピリジン-２-アミン１８３
実施例１８９に記載された手順に従い、３-(６-フルオロピリジン-２-イル)-５-(１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-１-(テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾロ[３,４-ｃ]ピリジンと４-(アミノメチル）ピペリジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルを反応させ、生成物を脱保護して白色固形物（２工程で５５％）として１８３を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ９．０１（ｓ、１Ｈ）、８．６６（ｓ、１Ｈ）、８．１６（ｓ、１Ｈ）、７．９２（ｓ、１Ｈ）、７．４７（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、 ７．３０（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．７６−６．７０（ｍ、１Ｈ）、６．５０（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．９０（ｓ、３Ｈ）、３．４４−３．３４（ｍ、４Ｈ）、２．９９（ｄ、Ｊ＝１２．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．５５−２．４４（ｍ、２Ｈ）、１．８５−１．７１（ｍ、３Ｈ）、１．２７−１．０９（ｍ、２Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ３８９．２ [Ｍ＋１]
【０２２７】
実施例１８４  ５-(１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-３-(６-(１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)ピリジン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾロ［３,４-ｃ］ピリジン１８４
実施例１８９の手順に従って、５-(１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-３-(６-(１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)ピリジン-２-イル)-１-(テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾロ［３,４-ｃ］ピリジンを脱保護して固形物として１８４を得た（５２．１％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ１３．８５（ｓ、１Ｈ）、９．０８（ｓ、１Ｈ）、８．６６（ｓ、１Ｈ）、８．４３（ｓ、１Ｈ）、８．２５（ｓ、１Ｈ）、８．１６（ｓ、１Ｈ ）、７．９８（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．９０（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６５（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．９８（ｓ、３Ｈ）、３．９３（ｓ、３Ｈ ）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ３５７．１ [Ｍ＋１]
【０２２８】
実施例１８５  ５-(フラン-３-イル)-３-フェニル-１Ｈ-ピラゾロ［３,４-ｃ］ピリジン１８５
実施例１７６に記載された手順に従って、ピリミジン-５-イルボロン酸と５-ブロモ-３-フェニル-１-(テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾロ［３,４-ｃ］ピリジンを反応させ、生成物を脱保護して、二段階にわたって白色固形物（２５ｍｇ、２８％）として１８５を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ９．００（ｓ、１Ｈ）、８．１７（ｔ、１Ｈ）、８．１４（ｔ、１Ｈ）、８．０３（ｔ、２ Ｈ）、７．０６−７．６０（ｍ、３ Ｈ）、７．４５（ｔ、１Ｈ）、７．０５（ｓ、１Ｈ）。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ＝２６２（Ｍ＋１）
【０２２９】
実施例１８６  ３-(１-(ピペリジン-４-イルメチル)-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-５-(ピリジン-３-イル)-１Ｈ-ピラゾロ［３,４-ｃ］ピリジン１８６
工程１：４-((４-(４,４,５,５-テトラメチル-１,３,２-ジオキサボロラン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾール-１-イル)メチル)ピペリジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチル
2014521711.tif 000135
ＴＨＦ５ｍｌ中の６３０．８ｍｇ（２．５ｍｍｏｌ）の１,１'-(アゾジカルボニル)-ジピペリジンの溶液を、６ｍｌのテトラヒドロフラン中の３８８ｍｇ（２．０ｍｍｏｌ）の４,４,５,５-テトラメチル-２-(１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-１,３,２-ジオキサボロラン、５３８ｍｇ（２．５ｍｍｏｌ）の４-(ヒドロキシメチル）ピペリジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチル及び０．６２ｍｌ（２．５ｍｍｏｌ）のトリブチルホスフィンの混合物に０℃で滴下して加えた。混合物を１８時間撹拌した。沈殿物を濾過し、エチルエーテルで洗浄した。濾液を５０ｍｌの水と混合し、エチルエーテルで抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物をＤＣＭ中の０−４％のＭｅＯＨ勾配で溶出する２４ｇのシリカカラムで精製して、０．４３ｇ（５５％）の４-(４-(４,４,５,５-テトラメチル-１,３,２-ジオキサボロラン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾール-１-イル)メチル）ピペリジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルを得た。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ３９２．１
【０２３０】
工程２：実施例１５９の鈴木カップリング手順に従い、５-ブロモ-３-ヨード-１-(テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾロ［３,４-ｃ］ピリジンｔｅｒｔ-ブチル４ ４-(４-(４,４,５,５-テトラメチル-１,３,２-ジオキサボロラン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾール-１-イル)ピペリジン-１-カルボキシレートを反応させた。生成物を、続いて実施例１０の鈴木カップリング手順によって３-ピリジンボロン酸ピナコールエステルと反応させ、実施例２２９の手順によって脱保護した。混合物を、０．１％ＮＨ４ＯＨでの水中のＭｅＯＨ勾配を用いる逆相ＨＰＬＣによって精製して、３工程で２５ｍｇ（１４％）の１８６を得た。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ３６０．１（Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）９．４４（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、９．１５（ｄ、Ｊ＝１．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．６４−８．５４（ｍ、４Ｈ）、８．１７（ｓ、１Ｈ）、７．５３（ｄｄ、Ｊ＝８．０、４．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．０８（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．９１（ｄ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．４１（ｔ、Ｊ＝１０．９Ｈｚ、２Ｈ）、１．９８（ｓ、１Ｈ）、１．４５（ｄ、Ｊ＝１１．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．１８−１．０５（ｍ、２Ｈ）
【０２３１】
実施例１８７  ３-(６-(１,４-ジアゼパン-１-イル)ピリジン-２-イル)-５-(ピリジン-３-イル)-１Ｈ-ピラゾロ［３,４-ｃ］ピリジン１８７
実施例１４３の手順に従い、３-(６-フルオロピリジン-２-イル)-５-(ピリジン-３-イル)-１-(テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾロ[３ １,４-ｃ]ピリジン及びホモピペラジンで始めて、１８７を得、水から凍結乾燥して４２ｍｇ（７８％）を得た。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ３７２．１（Ｍ＋１）。 １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）・９．５８（ｓ、１Ｈ）、９．４４（ｓ、１Ｈ）、９．３６（ｓ、２Ｈ）、９．３１（ｓ、１Ｈ）、９．１１（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．９９（ｓ、１Ｈ）、８．９４（ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．２３−８．１５（ｍ、１Ｈ）、７．７３（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．８３（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．１２（ｓ、２Ｈ）、３．８９（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．４３（ｄ、Ｊ＝２１．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．２７−３．１７（ｍ、２Ｈ）、２．２４（ｓ、２Ｈ）
【０２３２】
実施例１８８  １-(６-(５-(１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-１Ｈ-ピラゾロ［３,４-ｃ］ピリジン-３-イル)ピリジン-２-イル)アゼパン-４-アミン１８８
実施例１８９に記載された手順に従い、３-(６-フルオロピリジン-２-イル)-５-(１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-１-(テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾロ[３,４-ｃ]ピリジンとアゼパン-４-イルカルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルを反応させた。生成物を脱保護して白色固形物として１８８を得た（２工程で４７．１％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ９．０２（ｓ、１Ｈ）、８．５５（ｓ、１Ｈ）、８．１１（ｓ、１Ｈ）、７．８３（ｓ、１Ｈ）、７．６０（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、 ７．３７（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．６１（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．０２−３．８６（ｍ、４Ｈ）、３．８５−３．７５（ｍ、１Ｈ）、３．７５−３．５５（ｍ、３Ｈ）、２．９３−２．８５（ｓ、１Ｈ）、２．１０−１．９３（ｍ、２Ｈ）、１．８９−１．５６（ｍ、３Ｈ）、１．４５−１．３１（ｍ、１Ｈ）；２プロトンは見られず。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ３８９．２ [Ｍ＋１]
【０２３３】
実施例１８９  (Ｒ)-１-(６-(５-(１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-１Ｈ-ピラゾロ［３,４-ｃ］ピリジン-３-イル)ピリジン-２-イル)ピロリジン-３-アミン１８９
工程１：(３Ｒ)-１-(６-(５-(１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-１-(テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾロ[３,４-ｃ]ピリジン-３-イル)ピリジン-２-イル)ピロリジン-３-イルカルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル
2014521711.tif 000136
密封管中においてＤＭＳＯ（２．６ｍＬ）中の３-(６-フルオロピリジン-２-イル)-５-(１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-１-(テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾロ[３,４-ｃ]ピリジン（５０．０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）及び(Ｒ)-３-(Ｂｏｃ-アミノ)ピロリジン（２４６．１ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）の混合物を３日間Ｎ２下、９５℃で撹拌した。冷却した反応混合物を１：１エーテル−酢酸エチルに希釈した。有機層をｐＨ〜５から５まで１０％クエン酸水溶液で、また水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（Ｓｉ-ＰＰＣ勾配溶出、溶媒：酢酸エチル中０−２０％メタノール）を用いて精製し、(３Ｒ)-１-(６-(５-(１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-１-(テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾロ[３,４-ｃ]ピリジン-３-イル)ピリジン-２-イル)ピロリジン-３-イルカルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルを泡状体（６１．４ｍｇ、８５．３％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ９．１１（ｓ、１Ｈ）、８．７９（ｓ、１Ｈ）、８．０５（ブロードｓ、１Ｈ）、７．９ ７（ｓ、１Ｈ）、７．６２−７．５０（ｍ、２Ｈ）、６．３７（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．８６（ｄｄ、Ｊ＝８．５、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．７９（ｓ、１Ｈ）、４．４４（ｓ、１Ｈ）、 ４．０７−３．９５（ｍ、４Ｈ）、３．９２−３．８４（ｍ、１Ｈ）、３．８４−３．６９（ｍ、３Ｈ）、３．６３−３．５１（ｍ、１Ｈ）、２．６４−２．４９（ｍ、１Ｈ）、２．３７（ｔｄ、Ｊ＝１３．６、７．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．１７（ｄ、Ｊ＝９．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．１１−２．０１（ｍ、１Ｈ）、１．８９−１．６８（ｍ、３Ｈ）、１．４６（ｓ、９Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ５４５．３ [Ｍ＋１]。
【０２３４】
工程２：無水ＤＣＭ（５．０ｍＬ）及びメタノール（２．５ｍＬ）中の(３Ｒ)-１-(６-(５-(１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-１-(テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾロ[３,４-ｃ]ピリジン-３-イル)ピリジン-２-イル)ピロリジン-３-イルカルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル（６０．０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に１,４-ジオキサン中の４ＭのＨＣｌ（４．０ｍＬ）を加えた。反応混合物を１８時間Ｎ２下、６０℃で撹拌した。揮発性溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物をＤＭＳＯ（１ｍＬ）に再溶解し、逆相ＨＰＬＣによって精製して白色固形物として１８９（２５．５ｍｇ、５８．４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ９．０２（ｓ、１Ｈ）、８．７１（ｓ、１Ｈ）、８．１３（ｓ、１Ｈ）、７．８７（ｓ、１Ｈ）、７．５９（ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、 ７．３６（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．４１（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．９１（ｓ、３Ｈ）、３．８１−３．６４（ｍ、４Ｈ）、３．６３−３．５２（ｍ、２Ｈ）、２．１７（ｄｔ、Ｊ＝１２．３、６．５Ｈｚ、２Ｈ）、１．８８−１．７５（ｍ、２Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ３６１．１ [Ｍ＋１]
【０２３５】
実施例１９１  (Ｒ)-１-(５-(５-(ピリジン-３-イル)-１Ｈ-ピラゾロ［３,４-ｃ］ピリジン-３-イル)ピリジン-２-イル)ピペリジン-３-アミン１９１
ジメチルスルホキシド（１．４０ｍＬ、０．０１９７ｍｏｌ）中に３-(６-フルオロピリジン-３-イル)-５-(ピリジン-３-イル)-１-(テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾロ［３,４-ｃ］ピリジン（０．０７０ｇ、０．０００１９ｍｏｌ）及びピペリジン-３-イルカルバミン酸(Ｒ)-ｔｅｒｔ-ブチル（０．２２４ｇ、０．００１１２ｍｏｌ）を含む溶液を９５℃で１８時間加熱した。反応物を水でクエンチし、ついで濾過し水で洗浄した。粗生成物を高真空下で一晩乾燥させて、(３Ｒ)-１-(５-(５-(ピリジン-３-イル)-１-(テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾロ［３,４-ｃ］ピリジン-３-イル)ピリジン-２-イル)ピペリジン-３-イルカルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルを得、これを塩化メチレン（１．４ｍＬ、０．０２２ｍｏｌ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（０．７２ｍＬ、０．００９３ｍｏｌ）で処理した。反応物を室温で１８時間撹拌した。ついで、反応物を濃縮し、ｒＨＰＬＣに供して１９１を得た（５０．６ｍｇ、７３％収率）。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ＝３７２．１（Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ９．４０（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、９．１８（ｓ、１Ｈ）、８．８８（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．６０−８．５３（ｍ、３Ｈ）、８．２１（ｄｄ、Ｊ＝８．９、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０（ｄｄ、Ｊ＝７．７、５．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．９７（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．２７（ｄｄ、Ｊ＝２３．６、１２．１Ｈｚ、２Ｈ）、２．８８（ｄｄ、Ｊ＝１７．５、７．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．７３−２．５６（ｍ、２Ｈ）、１．８９（ｄ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ、１Ｈ）、１．７３（ｄ、Ｊ＝１３．５Ｈｚ、１Ｈ）、１．４７（ｄｄ、Ｊ＝２４．５、１２．１Ｈｚ、１Ｈ）、１．２５（ｄｄｄ、Ｊ＝１６．２、１２．６、４．０Ｈｚ、１Ｈ）
【０２３６】
実施例１９３  ３-(１Ｈ-ピラゾール-３-イル)-５-(ピリジン-３-イル)-１Ｈ-ピラゾロ［３,４-ｃ］ピリジン１９３
１,４-ジオキサン（５ｍＬ）中の４．０Ｍ塩化水素中の３-(１Ｈ-ピラゾール-３-イル)-５-(ピリジン-３-イル)-１-(テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾロ［３,４-ｃ］ピリジン（２９．３６ｍｇ、０．０８４７６ｍｍｏｌ）及び１,４-ジオキサン（５ｍＬ）の混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物を逆相ＨＰＬＣによって精製して、オフホワイトの固形物（１０．２ｍｇ、４５．９％）として１９３を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ１３．７１（ｓ、１Ｈ）、１３．１４（ｓ、１Ｈ）、９．２３（ｄ、Ｊ＝３１．１Ｈｚ、２Ｈ）、８．７２−８．５５（ｍ、２Ｈ）、８．４３（ｓ、１Ｈ)、７．９１（ｓ、１Ｈ）、７．５３（ｄｄ、Ｊ＝８．０、４．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．８４（ｓ、１Ｈ）；ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ＝２６３．０（Ｍ＋１）
【０２３７】
実施例１９４  ５-(ピリジン-３-イル)-３-(ピリジン-４-イル)-１Ｈ-ピラゾロ［３,４-ｃ］ピリジン１９４
マイクロ波管に実施例４からの３-ヨード-５-(ピリジン-３-イル)-１Ｈ-ピラゾロ［３,４-ｃ］ピリジン（１００ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、ピリジン-４-イルボロン酸（１９０ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２（５０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（１３１ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）、１,２-ジメトキシエタン（２ｍＬ）、エタノール（０．３ｍＬ）及び水（０．３ｍＬ）を加えた。管に窒素を２分間流し、Ｂｉｏｔａｇｅマイクロ波装置で１６０℃で１時間加熱した。溶媒を蒸留で除去し、粗生成物を１５％ＣＨ３ＣＮ水性１０ｍｍｏｌＮＨ４ＨＣＯ３溶液で溶出する逆相ＨＰＬＣによって精製し、白色固形物として１９４を得た（１８ｍｇ、２１％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ９．４４（ｓ、１Ｈ）、９．２８（ｓ、１Ｈ）、８．７６−８．７３（ｍ、３Ｈ）、８．６２−８．５９（ｍ、２Ｈ）、８．１９（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．５５−７．５３（ｍ、１Ｈ)。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ＝２７４（Ｍ＋１）
【０２３８】
実施例１９６  (Ｓ)-１-(５-(５-(ピリジン-３-イル)-１Ｈ-ピラゾロ［３,４-ｃ］ピリジン-３-イル)ピリジン-２-イル)ピペリジン-３-アミン１９６
実施例１９１の手順に従って、３-(６-フルオロピリジン-３-イル)-５-(ピリジン-３-イル)-１-(テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾロ[３,４-ｃ]ピリジンを１９６ に転換させた。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ＝３７２．１（Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ９．４０（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、９．１８（ｓ、１Ｈ）、８．８７（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．６２−８．５０（ｍ、３Ｈ）、 ８．２１（ｄｄ、Ｊ＝８．９、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０（ｄｄ、Ｊ＝８．０、４．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．９７（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．２７（ｄｄ、Ｊ＝２３．４、１２．０Ｈｚ、２Ｈ）２．９４−２．８２（ｍ、１Ｈ）、２．６５（ｍ、２Ｈ）、１．９０（ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｈ）、１．７８−１．６４（ｍ、２Ｈ）、１．５５−１．３７（ｍ、１Ｈ）、 １．３３−１．１７（ｍ、１Ｈ）
【０２３９】
実施例１９７  １-(６-(５-(ピリジン-３-イル)-１Ｈ-ピラゾロ［３,４-ｃ］ピリジン-３-イル)ピリジン-２-イル)アゼパン-４-アミン１９７
実施例１９１の手順に従って、３-(６-フルオロピリジン-２-イル)-５-(ピリジン-３-イル)-１-(テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾロ[３,４-ｃ]ピリジンを１９７ に転換させた。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ＝３８６．１（Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ９．２５−９．１７（ｍ、１Ｈ）、８．９７（ｓ、１Ｈ）、８．６０（ｄ、Ｊ＝４．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．３８（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．６６−７．５９（ｍ、１Ｈ）、７．５５（ｄｄ、Ｊ＝７．９、４．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．６４（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．９９−３．８９ （ｍ、１Ｈ）、３．８６−１．７７（ｍ、１Ｈ）、３．７４−３．５６（ｍ、１Ｈ）、２．９８−２．８３（ｍ、１Ｈ）、２．０８−１．９６（ｍ、２Ｈ）、１．９２−１．５４（ｍ、３Ｈ）、１．４７−１．３４（ｍ、１Ｈ）
【０２４０】
実施例２００  ６-(５-(１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-１Ｈ-ピラゾロ［３,４-ｃ］ピリジン-３-イル)-Ｎ-(ピペリジン-４-イル)ピリジン-２-アミン２００
実施例１８９に記載された手順に従い、３-(６-フルオロピリジン-２-イル)-５-(１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-１-(テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾロ[３,４-ｃ]ピリジン及び４-アミノピペリジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルを反応させ、生成物を脱保護して白色固形物として２００を得た（２工程で５．４％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ８．９７（ｓ、１Ｈ）、８．６１（ｓ、１Ｈ）、８．４７（ｓ、２Ｈ）、８．１２（ｓ、１Ｈ）、８．０１（ｓ、１Ｈ）、７．５５（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４４（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．５７（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．６９（ｍ、１Ｈ）、４．４１−４．３２（ｍ、１Ｈ）、３．９９（ｓ、３Ｈ）、３．５２−３．４３（ｍ、２Ｈ）、３．１２（ｄｄ、Ｊ＝１６．９、６．７Ｈｚ、２Ｈ）、２．４４−２．３３（ｍ、２Ｈ）、１．９７−１．８５（ｍ、２Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ３７５．１ [Ｍ＋１]
【０２４１】
実施例２０２  (Ｓ)-１-(５-(５-(ピリジン-３-イル)-１Ｈ-ピラゾロ［３,４-ｃ］ピリジン-３-イル)ピリジン-２-イル)ピロリジン-３-アミン２０２
実施例１９１の手順に従って、３-(６-フルオロピリジン-３-イル)-５-(ピリジン-３-イル)-１-(テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾロ[３,４-ｃ]ピリジンを２０２ に転換させた。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ＝３５８．１（Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ９．４１（ｓ、１Ｈ）、９．１７（ｓ、１Ｈ）、８．８９（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．６２−８．５４（ｍ、３Ｈ）、８．２０（ｄｄ、Ｊ＝８．８、２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４−７．４６（ｍ、１Ｈ）、６．５８（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．６６−３．５６（ｍ、３Ｈ）、３．５２−３．４４（ｍ、１Ｈ）、３．１９−３．１１（ｍ、１Ｈ）、２．１５−２．０３（ｍ、１Ｈ）、１．８０−１．７０（ｍ、１Ｈ）
【０２４２】
実施例２０３  (Ｒ)-１-(５-(５-(ピリジン-３-イル)-１Ｈ-ピラゾロ［３,４-ｃ］ピリジン-３-イル)ピリジン-２-イル)ピロリジン-３-アミン２０３
実施例１９１の手順に従って、３-(６-フルオロピリジン-３-イル)-５-(ピリジン-３-イル)-１-(テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾロ[３,４-ｃ]ピリジンを２０３ に転換させた。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ＝３５８．１（Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ９．４１（ｓ、１Ｈ）、９．１７（ｓ、１Ｈ）、８．８９（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．６２−８．５２（ｍ、３Ｈ）、８．２０（ｄｄ、Ｊ＝８．８、２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０（ｄｄ、Ｊ＝７．５、５．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．５８（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．６７−３．５６（ｍ、３Ｈ）、３．５２−３．４０（ｍ、１Ｈ）、３．２２−３．１０（ｍ、１Ｈ）、２．１６−２．００（ｍ、１Ｈ）、１．８１−１．６８（ｍ、１Ｈ）
【０２４３】
実施例２０４  ３-(ピリジン-２-イル)-５-(ピリジン-３-イル)-１Ｈ-ピラゾロ［３,４-ｃ］ピリジン２０４
マイクロ波管に、実施例４からの３-ヨード-５-(ピリジン-３-イル)-１Ｈ-ピラゾロ［３,４-ｃ］ピリジン（１２０ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、２-(ブチルジペンチルスタンニル)ピリジン（１６８ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ(ＰＰｈ)３（１２ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）、ＬｉＣｌ（４８ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１２ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）及び１,４-ジオキサン（０．３ｍＬ）を加えた。管に２分間窒素を流し、１５分間、１４０℃でＢｉｏｔａｇｅマイクロ波装置において加熱した。溶媒を蒸留で除去し、粗生成物を０．５％ＮＨ４ＯＨ水溶液中の１０％から８０％のＣＨ３ＣＮで溶出する逆相コンビフラッシュで精製し、淡赤色固形物として２０４を得た（１１ｍｇ、１１％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ１４．０（ｓ、１Ｈ）、９．３０（ｓ、１Ｈ）、９．２５（ｓ、１Ｈ）、８．９７（ｓ、１Ｈ）、８．８１（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．６２−８．６１（ｍ、１Ｈ）、８．４５（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．２２（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．９７−７．９４（ｍ、１Ｈ）、７．５５−７．５３（ｍ、１Ｈ）、７．４５−７．４３（ｍ、１Ｈ）。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ＝２７４（Ｍ＋１）
【０２４４】
実施例２０５  ３-(２-フルオロ-５-メチルフェニル)-５-(１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-１Ｈ-ピラゾロ［３,４-ｃ］ピリジン２０５
実施例１７２の手順に従って、２-フルオロ-５-メチルフェニルボロン酸と３-クロロ-５-(１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-１-(テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾロ[３,４-ｃ]ピリジンと反応させ、脱保護して白色固形物として２０５（２工程で２１．３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ１３．８６（ｓ、１Ｈ）、９．０５（ｓ、１Ｈ）、８．２５（ｓ、１Ｈ）、７．９８（ｓ、１Ｈ）、７．８８（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６−７．２７（ｍ、２Ｈ）、３．８８（ｓ、３Ｈ）、２ ４０（ｓ、３Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ３０８．０ [Ｍ＋１]
【０２４５】
実施例２０６  (Ｓ)-１-(６-(５-(５-フルオロピリジン-３-イル)-１Ｈ-ピラゾロ［３,４-ｃ］ピリジン-３-イル)ピリジン-２-イル)ピペリジン-３-アミン２０６
ジメチルスルホキシド（０．８４０ｍＬ、１１．８ｍｍｏｌ）中に３-(６-フルオロピリジン-２-イル)-５-(５-フルオロピリジン-３-イル)-１-(テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾロ［３,４-ｃ］ピリジン（０．０５５ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）とピペリジン-３-イルカルバミン酸(Ｓ)-ｔｅｒｔ-ブチル（０．１９６ｇ、０．９７９ｍｍｏｌ）を含む溶液を１８時間９５℃で加熱した。反応を水でクエンチし、ついでＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を高真空下で一晩乾燥させて(３Ｓ)-１-(６-(５-(５-フルオロピリジン-３-イル)-１-(テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾロ［３,４-ｃ］ピリジン-３-イル)ピリジン-２-イル)ピペリジン-３-イルカルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルを得、これを１,４-ジオキサン（１．５０ｍＬ、１９．２ｍｍｏｌ）に溶解し、１,４-ジオキサン中の塩化水素４．０Ｍ（２．５０ｍＬ）で処理した。反応物を室温で１８時間撹拌した。反応物を濃縮し、ついでｒＨＰＬＣに供して２０６（３７．８ｍｇ、６９％収率）を得た。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ＝３９０．１（Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ９．２２（ｓ、１Ｈ）、９．１８（ｓ、１Ｈ）、９．０３（ｓ、１Ｈ）、８．６０（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．３２（ｄ、Ｊ＝１０．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．６６（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．８７（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．３７−４．２５（ｍ、２Ｈ）、３．０８−２．９６（ｍ、１Ｈ）、２．８５−２．７５（ｍ、２Ｈ）、２．００−１．８８（ｍ、１Ｈ）、１．８５−１．７５（ｍ、１Ｈ）、１．６８−１．５６（ｍ、１Ｈ）、１．４２−１．２５（ｍ、１Ｈ）
【０２４６】
実施例２０８  ５-(５-フルオロピリジン-３-イル)-３-(６-(ピペラジン-１-イル)ピリジン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾロ［３,４-ｃ］ピリジン２０８
実施例２０６の手順に従って、３-(６-フルオロピリジン-２-イル)-５-(５-フルオロピリジン-３-イル)-１-(テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾロ［３,４-ｃ］ピリジンを２０８に転換させた。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ＝３７６．１（Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ９．２３（ｓ、１Ｈ）、９．１２（ｓ、１Ｈ）、９．０２（ｓ、１Ｈ）、８．６１（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．２３（ｄ、Ｊ＝１０．４δＨｚ、１Ｈ）、７．６９（ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．８８（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．６７−３．６０（ｍ、４Ｈ）、２．９４−２．８６（ｍ、４Ｈ）
【０２４７】
実施例２１０  (Ｒ)-１-(６-(５-(５-フルオロピリジン-３-イル)-１Ｈ-ピラゾロ［３,４-ｃ］ピリジン-３-イル)ピリジン-２-イル)ピペリジン-３-アミン２１０
実施例２０６の手順に従って、３-(６-フルオロピリジン-２-イル)-５-(５-フルオロピリジン-３-イル)-１-(テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾロ［３,４-ｃ］ピリジンを２１０に転換させた。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ＝３９０．１（Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ９．２３（ｓ、１Ｈ）、９．１８（ｓ、１Ｈ）、９．０２（ｓ、１Ｈ）、８．６０（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．３２（ｄ、Ｊ＝１０．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６６（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．８７（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．３９−４．２３（ｍ、２Ｈ）、３．０８−２．９８（ｍ、１Ｈ）、２．８６−２．７４（ｍ、２Ｈ）、１．９９−１．８８（ｍ、１Ｈ）、１．７１−１．６５（ｍ、１Ｈ）、１．６２−１．５８（ｍ、１Ｈ）、１．３８−１．３０（ｍ、１Ｈ）
【０２４８】
実施例２１２  ３-(６-(ピペラジン-１-イル)ピリジン-２-イル)-５-(テトラヒドロフラン-３-イル)-１Ｈ-ピラゾロ［３,４-ｃ］ピリジン２１２
実施例２０６の手順に従って、３-(６-フルオロピリジン-２-イル)-１-(テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-２-イル)-５-(テトラヒドロフラン-３-イル)-１Ｈ-ピラゾロ［３,４-ｃ］ピリジンを２１２に転換させた。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ＝３５１．１（Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ９．０２（ｓ、１Ｈ）、８．２９（ｓ、１Ｈ）、７．６６（ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．８４（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．１３（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．９９−３．８３（ｍ、２Ｈ）、３．８０−３．６０（ｍ、２Ｈ）、３．６５−３．６０（ｍ、４Ｈ）、３．００−２．９２（ｍ、４Ｈ）、２．４５−２．３５（ｍ、１Ｈ）、２．２５−２．１５（ｍ、１Ｈ）
【０２４９】
実施例２１３  ５-(１Ｈ-イミダゾール-５-イル)-３-フェニル-１Ｈ-ピラゾロ［３,４-ｃ］ピリジン２１３
実施例２０４の手順に従って、１-(テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-２-イル)-５-(４,４,５,５-テトラメチル-１,３,２-ジオキサボロラン-２-イル)-１Ｈ-イミダゾールと５-ブロモ-３-フェニル-１-(テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾロ［３,４-ｃ］ピリジンを反応させ、生成物を脱保護して、２工程で黄色固形物として２１３を得た（３０ｍｇ、２５％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ８．２３（ｓ、１Ｈ）、７．７５（ｓ、１Ｈ）、７．４３（ｍ、１Ｈ）、７．３４（ｍ、１Ｈ）、７．２７（ｍ、２Ｈ）、６．７７ （ｍ、２Ｈ）、６．６６（ｍ、１Ｈ）。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ＝２６２（Ｍ＋１）
【０２５０】
実施例２１４  ３-フェニル-５-(ピラジン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾロ［３,４-ｃ］ピリジン ２１４
実施例２０４の方法に従って、２-(４,４,５,５-テトラメチル-１,３,２-ジオキサボロラン-２-イル)ピラジンと５-ブロモ-３-フェニル-１-(テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾロ［３,４-ｃ］ピリジンを反応させ、生成物を脱保護して、２工程で黄色固形物として２１４を得た（２２ｍｇ、２８％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ９．６１（ｓ、１Ｈ）、９．２６（ｓ、１Ｈ）、８．９７（ｓ、１Ｈ）、８．７６（ｓ、１Ｈ）、８．６７（ｄ、１Ｈ）、８．０５（ｔ、２Ｈ）、７．６１（ｔ、２ Ｈ）、７．４８（ｔ、１Ｈ）。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ＝２７４（Ｍ＋１）
【０２５１】
実施例２１５  ３-(１-(ピペリジン-４-イル)-１Ｈ-ピラゾール-３-イル)-５-(ピリジン-３-イル)-１Ｈ-ピラゾロ［３,４-ｃ］ピリジン２１５
工程１：５-ブロモ-３-(１Ｈ-ピラゾール-３-イル)-１-(テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾロ［３,４-ｃ］ピリジン
2014521711.tif 000137
マイクロ波反応バイアルに、５-ブロモ-３-ヨード-１-(テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾロ［３,４-ｃ］ピリジン（４０８．０３ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、１Ｈ-ピラゾール-３-イルボロン酸（１１７．４９ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）、１,１'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム（ＩＩ）クロリド（８１．６６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、水中の酢酸カリウム１．００Ｍ（１．５ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）、水中の炭酸ナトリウム１．００Ｍ（１．５ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）、及びアセトニトリル（３ｍＬ）を充填した。反応混合物を２０分間１００℃でマイクロ波下で加熱した。１Ｈ-ピラゾール-３-イルボロン酸の更なる２当量を添加し、２０分間１００℃でマイクロ波下で加熱を続けた。同じ手順を２回以上繰り返した。混合物を濃縮し、残留物をヘプタン中の０から１００％酢酸エチルで溶出するシリカで精製し、５-ブロモ-３-(１Ｈ-ピラゾール-３-イル)-１-(テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾロ［３,４-ｃ］ピリジンをオフホワイトの固形物として得た（１５３．７ｍｇ、４４％）。
【０２５２】
工程２：３-(１Ｈ-ピラゾール-３-イル)-５-(ピリジン-３-イル)-１-(テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾロ［３,４-ｃ］ピリジン
2014521711.tif 000138
マイクロ波反応バイアルに、オフホワイトの固形物として５-ブロモ-３-(１Ｈ-ピラゾール-３-イル)-１-(テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾロ［３,４-ｃ］ピリジン（１５３．７ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、３-ピリジルボロン酸（８１．６２ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、１,１'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム（ＩＩ）クロリド（３６．１５ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）、水中１．００Ｍの酢酸カリウム（０．６６ｍＬ、０．６６ｍｍｏｌ）、水中１．００Ｍの炭酸ナトリウム（０．６６ｍＬ、０．６６ｍｍｏｌ）、及びアセトニトリル（３ｍＬ）を充填した。反応混合物をマイクロ波下で１３０℃で２０分間加熱した。混合物を濃縮し、残留物を、１％ＮＨ４ＯＨでＤＣＭ中０から７％ののＭｅＯＨで溶出するシリカ上で精製し、３-（１Ｈ-ピラゾール-３-イル)-５-(ピリジン-３-イル)-１-(テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾロ［３,４-ｃ］ピリジン（７３．４、４８％）を得た。
【０２５３】
工程３：４-(３-(５-(ピリジン-３-イル)-１-(テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾロ［３,４-ｃ］ピリジン-３-イル)-１Ｈ-ピラゾール-１-イル)ピペリジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチル
2014521711.tif 000139
Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中の３-(１Ｈ-ピラゾール-３-イル)-５-(ピリジン-３-イル)-１-(テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾロ［３,４-ｃ］ピリジン（４４．０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、１-Ｎ-ＢＯＣ-４-ブロモピペリジン（１００．８ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウムは、（１２４．３ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で７日間加熱した。この混合物を濃縮して４-(３-(５-(ピリジン-３-イル)-１-(テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾロ［３,４-ｃ］ピリジン-３-イル)-１Ｈ-ピラゾール-１-イル)ピペリジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルを得、これを精製することなく使用した。
【０２５４】
工程 ４：ジオキサン（５ｍＬ）中の４-(３-(５-(ピリジン-３-イル)-１-(テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾロ［３,４-ｃ］ピリジン-３-イル)-１Ｈ-ピラゾール-１-イル)ピペリジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチル（１７．０ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）を室温で一晩１,４-ジオキサン（５ｍＬ）中の塩化水素４．０Ｍで処理した。反応混合物を濃縮し、残留物を逆相ＨＰＬＣ によって精製し、オフホワイトの固形物として２１５を得た（１．２ｍｇ、１８％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ９．２８（ｓ、１Ｈ）、９．１９（ｓ、１Ｈ）、８．７０−８．５７（ｍ、２Ｈ）、８．４４（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．３０（ｓ、１Ｈ）、７．９４（ｓ、１Ｈ）、７．５９−７．５１（ｍ、１Ｈ）、６．８４（ｓ、１Ｈ）、４．４７（ｓ、１Ｈ）、３．２２（ｄ、Ｊ＝１２．７Ｈｚ、２Ｈ）、２．８２（ｔ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．１５（ｄ、Ｊ＝１１．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．０４（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ＝３４６．１（Ｍ＋１）
【０２５５】
実施例２１６  ３-(６-((１Ｓ,４Ｓ)-２,５-ジアザビシクロ[２.２.１]ヘプタン-２-イル)ピリジン-２-イル)-５-(１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-１Ｈ-ピラゾロ［３,４-ｃ］ピリジン２１６
実施例１８９に記載された手順に従い、３-(６-フルオロピリジン-２-イル)-５-(１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-１-(テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾロ[３,４-ｃ]ピリジン及び２-(１-トリチル-１Ｈ-イミダゾール-４-イル)-エチルアミンを反応させた。生成物を脱保護して白色の固形物として２１６を得た（２工程で６９．７％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ９．０２（ｓ、１Ｈ）、８．５９（ｓ、１Ｈ）、８．１１（ｓ、１Ｈ）、７．８４（ｓ、１Ｈ）、７．５９（ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、 ７．３６（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．６４（ブロードｓ、１Ｈ）、６．５０（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．７６（ｓ、１Ｈ）、３．９１（ｓ、３Ｈ）、３．７５（ｓ、 １Ｈ）、３．６９（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．４９−３．３２（ｍ、２Ｈ）、３．００（ｓ、２Ｈ）、１．８９（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、１．７８（ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ３７３．１ [Ｍ＋１]
【０２５６】
実施例２１７  Ｎ-(２-(１Ｈ-イミダゾール-４-イル)エチル)-６-(５-(１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-１Ｈ-ピラゾロ［３,４-ｃ］ピリジン-３-イル)ピリジン-２-アミン２１７
実施例１８９に記載された手順に従い、３-(６-フルオロピリジン-２-イル)-５-(１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-１-(テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾロ[３,４-ｃ]ピリジンと２-(１-トリチル-１Ｈ-イミダゾール-４-イル)-エチルアミンを反応させた。生成物を脱保護して、白色固形物として２１７を得た（２工程で３７．６％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ９．０１（ｓ、１Ｈ）、８．６２（ｓ、１Ｈ）、８．２６（ｓ、１Ｈ）、８．０３（ｓ、１Ｈ）、７．８８（ｓ、１Ｈ）、７．５６（ｓ、１Ｈ）、７．４９（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．８６（ｓ、１Ｈ）、６．８０（ｓ、１Ｈ）６．４９（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ ）、３．８８（ｓ、３Ｈ）、３．７８−３．７０（ｍ、２Ｈ）、２．９２（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．５４（ｓ、１Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ３８６．１ [Ｍ＋１]
【０２５７】
実施例２１８  ３-(２-フルオロフェニル)-５-(１Ｈ-イミダゾール-５-イル)-１Ｈ-ピラゾロ［３,４-ｃ］ピリジン２１８
工程１：５-ブロモ-３-(２-フルオロフェニル)-１-(テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾロ［３,４-ｃ］ピリジン
2014521711.tif 000140
マイクロ波管に、５-ブロモ-３-ヨード-１-(テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾロ［３,４-ｃ］ピリジン（３００ｇ、０．７４ｍｍｏｌ）、２-フルオロフェニルボロン酸（１３４ｇ、０．９６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２（６０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（３１４ｍｇ、２．９６ｍｍｏｌ）、１,２-ジメトキシエタン（３ｍＬ）、エタノール（０．３ｍＬ）及び水（０．３）を加えた。管に２分間窒素を流し、Ｂｉｏｔａｇｅマイクロ波装置において１４５℃で１時間加熱した。溶媒を蒸留で除去し、粗生成物を、石油エーテル中２０％から９５％酢酸エチルで溶出するフラッシュクロマトグラフィーを介して精製して、５-ブロモ-３-(２-フルオロフェニル)-１-(テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾロ［３,４-ｃ］ピリジンを黄色油として得た（１０５ｍｇ、３８％）。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ＝３７７（Ｍ＋１）。
【０２５８】
工程２：３-(２-フルオロフェニル)-１-(テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-２-イル)-５-(１-(テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-２-イル)-１Ｈ-イミダゾール-５-イル)-１Ｈ-ピラゾロ［３,４-ｃ］ピリジン
2014521711.tif 000141
１００ｍＬの丸底フラスコに５-ブロモ-３-(２-フルオロフェニル)-１-(テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾロ［３,４-ｃ］ピリジン（１５０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、１-(テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-２-イル)-５-(４,４,５,５-テトラメチル-１,３,２-ジオキサボロラン-２-イル)-１Ｈ-イミダゾール（２２２ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ(ＰＰｈ３)４（３３ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、ＣｓＦ（１５２ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（８ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（６ｍＬ）を加えた。反応混合物を窒素下で一晩９０℃で加熱した。得られた混合物を５０ｍＬの水に注ぎ、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２中の５％から１０％のＣＨ３ＯＨで溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、３-(２-フルオロフェニル)-１-(テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-２-イル)-５-(１-(テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-２-イル)-１Ｈ-イミダゾール-５-イル)-１Ｈ-ピラゾロ［３,４-ｃ］ピリジンを褐色油として得た（１００ｍｇ、８４％）。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ＝４４８（Ｍ＋１）。
【０２５９】
工程３：５０ｍＬの丸底フラスコに、３-(２-フルオロフェニル)-１-(テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-２-イル)-５-(１-(テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-２-イル)-１Ｈ-イミダゾール-５-イル)-１Ｈ-ピラゾロ［３,４-ｃ］ピリジン（１５０ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）と４Ｎの塩酸-ジオキサン（５ｍＬ）を加えた。混合物を２５℃で２時間撹拌した。溶媒を蒸留で除去した。粗生成物を、１０ｍｍｏｌのＮＨ４ＨＣＯ３水溶液中の３５％ＣＨ３ＣＮで溶出する逆相ＨＰＬＣによって精製し、白色固形物として２１８を得た（２０ｍｇ、２１％）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ１３．９３（ｓ、１Ｈ）、１２．２１（ｓ、１Ｈ）、９．０５（ｓ、１Ｈ）、８．２０（ｓ、１Ｈ）、７．８６（ｔ、Ｊ＝７．０、１Ｈ）、７．７１（ｓ、１Ｈ）、７．６２（ｓ、１Ｈ）、７．５６−７．５４（ｍ、１Ｈ）、７．４６（ｔ、Ｊ＝１０．０、１Ｈ）、７．４１（ｔ、Ｊ＝７．５、１Ｈ）。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ＝２８０（Ｍ＋１）
【０２６０】
実施例２１９  ３-(２-フルオロフェニル)-５-(ピラジン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾロ［３,４-ｃ］ピリジン２１９
実施例２１８に記載の手順に従って、３-(２-フルオロフェニル)-５-(ピラジン-２-イル)-１-(テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾロ[３,４-ｃ]ピリジンで始めて、２１９を２工程で淡赤色固形物（１６ｍｇ、２０％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ９．６０（ｓ、１Ｈ）、９．２７（ｓ、１Ｈ）、８．７７（ｓ、１Ｈ）、８．７３（ｓ、１Ｈ）、８．６７（ｓ、１Ｈ）、７．９３−７．９０（ｍ、１Ｈ）、７．６０−７．５６（ｍ、１Ｈ）、７．４９（ｔ、Ｊ＝８．０、１Ｈ）、７．４３（ｔ、Ｊ＝８．０、１Ｈ）。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ＝２９２（Ｍ＋１）
【０２６１】
実施例２２２  (Ｒ)-１-(３-(５-(１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-１Ｈ-ピラゾロ［３,４-ｃ］ピリジン-３-イル)フェニル)ピペリジン-３-アミン２２２
工程１：(３Ｒ)-１-(３-(５-(１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-１-(テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾロ[３,４-ｃ]ピリジン-３-イル)フェニル)ピペリジン-３-イルカルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル
2014521711.tif 000142
実施例１７２の鈴木カップリング手順に従い、１-(３-(４,４,５,５-テトラメチル-１,３,２-ジオキサボロラン-２-イル)フェニル)ピペリジン-３-イルカルバミン酸(Ｒ)ｔｅｒｔ-ブチルと３-クロロ-５-(１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-１-(テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾロ[３,４-ｃ]ピリジンを反応させ、(３Ｒ)-１-(３-(５-(１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-１-(テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾロ[３,４-ｃ]ピリジン-３-イル)フェニル)ピペリジン-３-イルカルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル（６０％）を固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ９．１２（ｓ、１Ｈ）、７．９７（ｓ、１Ｈ）、７．９５（ｓ、１Ｈ）、７．９３（ｓ、１Ｈ）、７．３４（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２６（ｓ、１Ｈ）、７ １９（ｓ、１Ｈ）、６．７３（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．９０−５．８３（ｍ、１Ｈ）、４．０９−４．００（ｍ、２Ｈ）、３．９７（ｓ、３Ｈ）、３．８８−３．７６（ｍ、２Ｈ）、３．６７（ｓ、１Ｈ）、３．５２（ｓ、１Ｈ）、３．１７（ｓ、１Ｈ）、３．０３（ｓ、１Ｈ）、２．６４−２．５２（ｍ、１Ｈ）、 ２．１７（ｄ、Ｊ＝１０．１Ｈｚ、２Ｈ）、２．０９−１．９９（ｍ、１Ｈ）、１．８４−１．７０（ｍ、５Ｈ）、１．６５−１．５４（ｍ、１Ｈ）、１．４１（ｓ、９Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ５５８．２ [Ｍ＋１]。
【０２６２】
工程２：実施例１８９の手順に従って、(３Ｒ)-１-(３-(５-(１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-１-(テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾロ[３,４-ｃ]ピリジン-３-イル)フェニル)ピペリジン-３-イルカルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルを脱保護して固形物として２２２を得た（５５．４％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ９．０２（ｓ、１Ｈ）、８．３１（ｓ、１Ｈ）、８．２８（ｓ、１Ｈ）、８．１３（ｓ、１Ｈ）、８．０５（ｓ、１Ｈ）、７．３４−７．２１（ｍ、３Ｈ）、６．７０−６．６５（ｍ、１Ｈ）、５．７４（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．９０（ｓ、３Ｈ）、３．２４（ｄ、Ｊ＝１１．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．９６ （ｄ、Ｊ＝１２．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．６２（ｔ、Ｊ＝１１．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．４５（ｄ、Ｊ＝１０．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．０５−１．９６（ｍ、１Ｈ）、１．８２−１．７３（ｍ、１Ｈ）、１．６３−１．３９（ｍ、２Ｈ）、２プロトンは見られない。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ３７４．１ [Ｍ＋１]
【０２６３】
実施例２２３  １-メチル-４-(３-(６-(ピペラジン-１-イル)ピリジン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾロ［３,４-ｃ］ピリジン-５-イル)ピペラジン-２-オン２２３
実施例２２４の手順に従い、(３Ｓ)-１-(６-(５-ブロモ-１-(テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾロ［３,４-ｃ］ピリジン-３-イル)ピリジン-２-イル)ピペリジン-３-イルカルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルと１-メチルピペラジン-２-オンを反応させ、実施例２２９の手順によって脱保護した。混合物を水から凍結乾燥させ、冷メタノールで粗生成物を粉砕することによって精製した。固形物質を濾過によって集めて２工程で５２ｍｇ（２８％）の２２３を得た。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ３９３．２（Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ１３．５５（ｓ、１Ｈ）、９．０７（ｓ、２Ｈ）、８．８１（ｓ、１Ｈ）、７．７３（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０（ｓ、１Ｈ）、７．５２（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．９２（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．９５（ｓ、２Ｈ）、３．８８（ｍ、６Ｈ）、３．４８−３．４４（ｍ、２Ｈ）、３．３１（ｓ、４Ｈ）、２．９１（ｓ、３Ｈ）
【０２６４】
実施例２２４  １-(３-(６-(ピペラジン-１-イル)ピリジン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾロ［３,４-ｃ］ピリジン-５-イル)尿素２２４
工程１：４-(６-(５-(３-ｔｅｒｔ-ブチルウレイド)-１-(テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾロ［３,４-ｃ］ピリジン-３-イル)ピリジン-２-イル)ピペラジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチル
2014521711.tif 000143
１ｍｌのジオキサン中１０９ｍｇ（０．２ｍｍｏｌ）の４-(６-(５-ブロモ-１-(テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾロ［３,４-ｃ］ピリジン-３-イル)ピリジン-２-イル)ピペラジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチル、４６．５ｍｇ（０．４０ｍｍｏｌ）の（１,１-ジメチルエチル）尿素、２３ｍｇ（０．０４０ｍｍｏｌ）の４,５-ビス(ジフェニルホスフィノ)-９,９-ジメチルキサンテン及び１３０ｍｇ（０．４０ｍｍｏｌ）の炭酸セシウムの混合物を脱気し、９５℃で３０分間加熱した。混合物をジクロロメタン１０ｍｌで希釈し、セライトを通して濾過した。濾液を濃縮し、表題化合物をヘプタン中の酢酸エチルの勾配を用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して８６ｍｇ（７４％）を得た。４-(６-(５-(３-ｔｅｒｔ-ブチルウレイド)-１-(テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾロ［３,４-ｃ］ピリジン-３-イル)ピリジン-２-イル)ピペラジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルのＥＳＩ ＭＳのｍ／ｚ ５７９．２（Ｍ＋１） 
【０２６５】
工程２：４-(６-(５-(３-ｔｅｒｔ-ブチルウレイド)-１-(テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾロ［３,４-ｃ］ピリジン-３-イル)ピリジン-２-イル)ピペラジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルを実施例２２９の手順によって脱保護し、０．１％ＮＨ４ＯＨを含む水中のＭｅＯＨの勾配を用いて逆相ＨＰＬＣによって精製して、２工程で１７ｍｇ（２５％）の２２４を得た。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ３３９．１（Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：１３．７１−１３．３０（ｓ、１Ｈ）、８．９３（ｓ、１Ｈ）、８．７４（ｄ、Ｊ＝１０．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．５２（ｍ、１Ｈ）、７．４１（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．７６（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．３４（ｓ、２Ｈ）、３．５７（ｓ、２Ｈ）、２．８７（ｄ、Ｊ＝４．７Ｈｚ、２Ｈ）
【０２６６】
実施例２２５  ３-シクロプロピル-５-(ピリジン-３-イル)-１Ｈ-ピラゾロ［３,４-ｃ］ピリジン２２５
工程１：３-シクロペンテニル-５-(ピリジン-３-イル)-１-(テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾロ［３,４-ｃ］ピリジン
2014521711.tif 000144
実施例１５９の鈴木カップリング手順に従い、５-ブロモ-３-ヨード-１-(テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾロ［３,４-ｃ］ピリジンと２-シクロペンテニル-４,４ ５,５-テトラメチル-１,３,２-ジオキサボロランを反応させた。生成物を、実施例１０の鈴木カップリング手順によって、３-ピリジンボロン酸ピナコールエステルと反応させ、混合物を、ヘプタン中の酢酸エチルの勾配を用いたシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、二工程で１０６ｍｇ（６１％）の３-シクロペンテニル-５-(ピリジン-３-イル)-１-(テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾロ［３,４-ｃ］ピリジンを得た。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ３４７．３（Ｍ＋１）。
【０２６７】
工程２：トリフルオロ酢酸４ｍｌ中の３５ｍｇ（０．１０ｍｍｏｌ)の３-シクロプロピル-５-(ピリジン-３-イル)-１-(テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾロ[３,４-ｃ]ピリジンの混合物を６時間撹拌した。混合物を真空で濃縮し、残留物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液と酢酸エチルとの間で分配した。有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物を、０．１％ＮＨ４ＯＨを含む水中のＭｅＯＨの勾配を用いる逆相ＨＰＬＣによって精製して１０ｍｇ（３８％）の２２５を得た。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ２６３．０（Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：１３．５９（ｓ、１Ｈ）、９．３９（ｓ、１Ｈ）、９．１４（ｓ、１Ｈ）、８．５３−８．６００（ｍ、３Ｈ）、７．５０（ｄｄ、Ｊ＝７．９、４．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．８８（ｓ、１Ｈ）、２．９１（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．６４（ｓ、２Ｈ）、２．０４−１．９４（ｍ、２Ｈ）
【０２６８】
実施例２２６  １-(６-(５-(１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-１Ｈ-ピラゾロ［３,４-ｃ］ピリジン-３-イル)ピリジン-２-イル)アゼパン-３-アミン２２６
実施例１８９に記載された手順に従い、３-(６-フルオロピリジン-２-イル)-５-(１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-１-(テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾロ[３,４-ｃ]ピリジンとアゼパン-３-イルカルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルを反応させた。生成物 を脱保護して白色固形物として２２６を得た（２工程で５８．６％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ９．０４（ｓ、１Ｈ）、８．５２（ｓ、１Ｈ）、８．３２（ｓ、１Ｈ）、８．２８（ｓ、１Ｈ）、７．９４（ｓ、１Ｈ）、７．６４（ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．７５（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．１８（ｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ、１Ｈ）、４．１３−４．０６（ｍ、１Ｈ ）、３．９０（ｓ、３Ｈ）、３．５４（ｍ、１Ｈ）、３．３６（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．３２（ｓ、１Ｈ）、２．０５−１．９５（ｍ、１Ｈ）、１．８４−１．６９（ｍ、 ３Ｈ）、１．５３−１．４１（ｍ、１Ｈ）、１．４０−１．２７（ｍ、１Ｈ）、２プロトンは見られない。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ３８９．２ [Ｍ＋１]
【０２６９】
実施例２２７  (Ｓ)-１-(６-(５-(１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-１Ｈ-ピラゾロ［３,４-ｃ］ピリジン-３-イル)ピリジン-２-イル)アゼパン-４-アミン２２７
工程１：(４Ｓ)-１-(６-(５-(１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-１-(テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾロ[３,４-ｃ]ピリジン-３-イル)ピリジン-２-イル)アゼパン-４-イルカルバミン酸ベンジル
実施例１８９の手順に従って、アゼパン-４-イルカルバミン酸(Ｓ)-ベンジルと３-(６-フルオロピリジン-２-イル)-５-(１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-１-(テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾロ[３,４-ｃ]ピリジンを反応させ、(４Ｓ)-１-(６-(５-(１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-１-(テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾロ[３,４-ｃ]ピリジン-３-イル)ピリジン-２-イル)アゼパン-４-イルカルバミン酸ベンジルを固形物（７３．４％）として得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ６０７．３ [Ｍ＋１]。
【０２７０】
工程２：ＤＣＭ（５．０ｍＬ）中(４Ｓ)-１-(６-(５-(１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-１-(テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾロ[３,４-ｃ]ピリジン-３-イル)ピリジン-２-イル)アゼパン-４-イルカルバミン酸ベンジル（７０．０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の溶液に、−１０℃でＤＣＭ中の１Ｍの三臭化ホウ素（０．３３ｍＬ、０．３３ｍｍｏｌ）を滴下して添加し、反応混合物をゆっくりと室温（ＲＴ）に温め、１６時間Ｎ２下ＲＴで撹拌した。反応混合物を酢酸エチルと水に希釈した。有機層を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をＤＭＳＯ（１ｍＬ）に再溶解し、逆相ＨＰＬＣによって精製して白色固形物（４．３ｍｇ、８．３％）として２２７を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ９．０３（ｓ、１Ｈ）、８．５５（ｓ、１Ｈ）、８．１１（ｓ、１Ｈ）、７．８３（ｓ、１Ｈ）、７．６０（ｔ．Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．６１（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．９１（ｓ、３Ｈ）、３．８５−３．７５（ｍ、１Ｈ）、３．７４−３．５８（ｍ、２Ｈ）、３．３３−３．４０（ｍ、１Ｈ）、２．９５ −２．８５（ｍ、１Ｈ）、２．１２−１．９３（ｍ、２Ｈ）、１．８６−１．５８（ｍ、３Ｈ）、１．５６−１．３３（ｍ、２Ｈ ）；２プロトンは見られず。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ３８９．４ [Ｍ＋１]
【０２７１】
実施例２２８  ３-シクロペンチル-５-(ピリジン-３-イル)-１Ｈ-ピラゾロ［３,４-ｃ］ピリジン２２８
工程１：３-シクロペンチル-５-(ピリジン-３-イル)-１-(テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾロ［３,４-ｃ］ピリジン
2014521711.tif 000145
エタノール１０ｍｌ中の４２ｍｇ（０．１２ｍｍｏｌ）の３-シクロペンテニル-５-(ピリジン-３-イル)-１-(テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾロ［３,４-ｃ］ピリジン、２．０ｍｌ（２１ｍｍｏｌ）の１,４-シクロヘキサジエン及び１００ｍｇの１０％パラジウム炭素の混合物を４８時間、加熱して還流し、その間に１,４-シクロヘキサジエンを徐々に加えた。混合物をセライトを通して濾過し、濾液を濃縮して３１ｍｇ（７６％）の３-シクロペンチル-５-(ピリジン-３-イル)-１-(テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾロ［３,４-ｃ］ピリジンを得た。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ３４９．２（Ｍ＋１）。
【０２７２】
工程 ２：３-シクロペンチル-５-(ピリジン-３-イル)-１-(テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾロ［３,４-ｃ］ピリジンを実施例２２９の手順によって脱保護し、エチルエーテルでの粉砕により精製した。生成物を濾過により回収して、９ｍｇ（３０％）の２２８を得た。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ２６５．０（Ｍ＋１）。 １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：１３．２４（ｓ、１Ｈ）、９．３３（ｓ、１Ｈ）、９．０８（ｓ、１Ｈ）、８．５６（ｄ、Ｊ＝４．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．４８（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．４０（ｓ、１Ｈ）、７．５０（ｍ、１Ｈ）、３．５４（ｄｄ、Ｊ＝１６．４、８．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．１６（ｍ、２Ｈ）、２．００−１．６３（ｍ、６Ｈ）
【０２７３】
実施例２２９  ４-アミノ-１-(６-(５-(ピリジン-３-イル)-１Ｈ-ピラゾロ［３,４-ｃ］ピリジン-３-イル)ピリジン-２-イル)ピペリジン-４-カルボキシアミド２２９
工程１：４-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ)-１-(６-(５-(ピリジン-３-イル)-１-(テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾロ［３,４-ｃ］ピリジン-３-イル)ピリジン-２-イル)ピペリジン-４-カルボン酸メチル
2014521711.tif 000146
実施例１４４の手順に従い、３-(６-フルオロピリジン-２-イル)-５-(ピリジン-３-イル)-１-(テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾロ[ ３,４-ｃ]ピリジン及び４-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ)ピペリジン-４-カルボン酸メチルを反応させ、ヘプタン中のＥｔＯＡｃの勾配を用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、２４１ｍｇ（６７％）の４-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ)-１-(６-(５-(ピリジン-３-イル)-１-(テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾロ［３,４-ｃ］ピリジン-３-イル)ピリジン-２-イル)ピペリジン-４-カルボン酸メチルを得た。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ６１４．２（Ｍ＋１）。
【０２７４】
工程２： ４-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ)-１-(６-(５-(ピリジン-３-イル)-１-(テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾロ［３,４-ｃ］ピリジン-３-イル)ピリジン-２-イル)ピペリジン-４-カルボン酸
2014521711.tif 000147
２０ｍｌのメタノール及び１０ｍｌのテトラヒドロフラン中の２４０ｍｇ（０．３９ｍｍｏｌ）の４-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ)-１-(６-(５-(ピリジン-３-イル)-１-(テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾロ［３,４-ｃ］ピリジン-３-イル)ピリジン-２-イル)ピペリジン-４-カルボン酸メチル及び３ｍｌの水酸化リチウムの１Ｍ水溶液の混合物を室温で１８時間と６０℃で２時間、攪拌した。混合物を真空中で濃縮し、１ＮのＨＣｌ水溶液を注意深く添加してｐＨ５に中和し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、１５０ｍｇ（４３％）の４-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ)-１-(６-(５-(ピリジン-３-イル)-１-(テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾロ［３,４-ｃ］ピリジン-３-イル)ピリジン-２-イル)ピペリジン-４-カルボン酸を２工程で得た。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ６００．２（Ｍ＋１）。
【０２７５】
工程３：４-カルバモイル-１-(６-(５-(ピリジン-３-イル)-１-(テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾロ［３,４-ｃ］ピリジン-３-イル)ピリジン-２-イル)ピペリジン-４-イルカルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル
2014521711.tif 000148
Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'-テトラメチル-Ｏ-(７-アザベンゾトリアゾール-１-イル)ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（４５．６ｍｇ、０．１２０ｍｍｏｌ）をＮ,Ｎ-ジメチルホルムアミド２ｍｌ中の４-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ)-１-(６-(５-(ピリジン-３-イル)-１-(テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾロ［３,４-ｃ］ピリジン-３-イル)ピリジン-２-イル)ピペリジン-４-カルボン酸（６０．０ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム２１ｍｇ（０．４０ｍｍｏｌ）及びＮ,Ｎ-ジイソプロピルエチルアミン（０．０８７ｍｌ、０．５０ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。混合物を１８時間攪拌し、濃縮した。残留物を酢酸エチルと１％クエン酸水溶液の間で分配した。有機抽出物を水、飽和ＮａＨＣＯ３の５％水溶液、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、４-カルバモイル-１-(６-(５-(ピリジン-３-イル)-１-(テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾロ［３,４-ｃ］ピリジン-３-イル)ピリジン-２-イル)ピペリジン-４-イルカルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルを得た。収量４７ｍｇ（７８％）。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５９９．２（Ｍ＋１）。
【０２７６】
工程４：３ｍｌのメタノール中の４５ｍｇ（０．０８ｍｍｏｌ）の４-カルバモイル-１-(６-(５-(ピリジン-３-イル)-１-(テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾロ［３,４-ｃ］ピリジン-３-イル)ピリジン-２-イル)ピペリジン-４-イルカルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル及び１２ｍｌのジオキサン中のＨＣｌの４Ｎ溶液の混合物を１８時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、残留物を、０．１％ＨＣＯＯＨを含む水中のＭｅＣＮの勾配を用いる逆相ＨＰＬＣを介して精製し、２０ｍｇ（４３％）の２２９を得た。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ４１５．２（Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：９．２２（ｄ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、２Ｈ）、８．９４（ｓ、１Ｈ）、８．６０（ｄ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．４０−８．３２（ｍ、４Ｈ）、７．６７（ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４（ｄｄ、Ｊ＝８．０、４．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．９５（ｓ、１Ｈ）、６．９０（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．２０（ｄ、Ｊ＝１３．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．５０（ｔ、Ｊ＝１１．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．０６（ｔｄ、Ｊ＝１３．０、４．２Ｈｚ、１Ｈ）、１．４８（ｄ、Ｊ＝１３．２Ｈｚ、１Ｈ）。
【０２７７】
実施例２３２  ３-(１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-３-イル)-５-(ピリジン-３-イル)-１Ｈ-ピラゾロ［３,４-ｃ］ピリジン２３２
工程１： ３-(１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-３-イル)-５-(ピリジン-３-イル)-１-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-１Ｈ-ピラゾロ［３,４-ｃ］ピリジン
2014521711.tif 000149
マイクロ波反応バイアルに、３-ヨード-５-(ピリジン-３-イル)-１-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-１Ｈ-ピラゾロ［３,４-ｃ］ピリジン（４９．１０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、１-メチル-３-(４,４,５,５-テトラメチル-１,３,２-ジオキサボロラン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾール（３３．１９ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、１,１'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム（ＩＩ）クロリド（８．６８ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）、水中の酢酸カリウム１．００Ｍ（０．１６ｍＬ、０．１６ｍｍｏｌ）、水中の炭酸ナトリウム１．００Ｍ（０．１６ｍＬ、０．１６ｍｍｏｌ）、及びアセトニトリル（３ｍＬ）を充填した。反応混合物を１５０℃で５分間マイクロ波下で加熱した。混合物を濃縮し、３-(１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-３-イル)-５-(ピリジン-３-イル)-１-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-１Ｈ-ピラゾロ［３,４-ｃ］ピリジンを得、これを精製することなく使用した。
【０２７８】
工程２：ジオキサン（５ｍＬ）中の３-(１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-３-イル)-５-(ピリジン-３-イル)-１-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-１Ｈ-ピラゾロ［３,４-ｃ］ピリジン（４３．２２ｍｇ、０．１０６３ｍｍｏｌ）溶液を室温で一晩、１,４-ジオキサン（５ｍＬ）中の塩化水素の４．０Ｍで処理した。反応混合物を濃縮し、残留物を逆相ＨＰＬＣによって精製して、オフホワイトの固形物（２３．７ｍｇ、８１％）として２３２を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ１３．７４（ｓ、１Ｈ）、９．３３（ｓ、１Ｈ）、９．１９（ｓ、１Ｈ）、８．６７（ｄ、Ｊ＝１１．２Ｈｚ、２Ｈ）、８．５６（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．８５（ｓ、１Ｈ）、７．６３（ｓ、１Ｈ）、６．８２（ｓ、１Ｈ）、４．０１（ｓ、３Ｈ）。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ＝２７７．０（Ｍ＋１）
【０２７９】
実施例２３４  ５-(１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-３-(６-(ピペラジン-１-イル)ピリジン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾロ［３,４-ｃ］ピリジン２３４
実施例１８９に記載された手順に従い、３-(６-フルオロピリジン-２-イル)-５-(１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-１-(テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾロ[３,４-ｃ]ピリジンと１-ピペラジンカルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルを反応させた。生成物を脱保護して、白色固形物として２３４（二工程で６１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ９．０３（ｓ、１Ｈ）、８．５３（ｓ、１Ｈ）、８．１１（ｓ、１Ｈ）、７．８２（ｓ、１Ｈ）、７．６５（ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．８３（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．９１（ｓ、３Ｈ）、３．６３（ｓ、４Ｈ）、２．９４（ｓ、４Ｈ）；２つのプロトンは見られず。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ３６１．１ [Ｍ＋１]
【０２８０】
実施例２３５  ２-(３-(６-(ピペラジン-１-イル)ピリジン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾロ［３,４-ｃ］ピリジン-５-イル)アセトニトリル２３５
工程１：４-(６-(５-(シアノメチル)-１-(テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾロ［３,４-ｃ］ピリジン-３-イル)ピリジン-２-イル)ピペラジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチル
2014521711.tif 000150
ヘキサン中の１．６Ｍのｎ-ブチルリチウムの０．９４０ｍＬの溶液を−７８℃でテトラヒドロフラン中の０．１０２ｍＬ（１．９５ｍｍｏｌ）のアセトニトリルの溶液に滴下した。混合物を３０分間攪拌し、２７２ｍｇ（０．５００ｍｍｏｌ）の４-{６-[５-ブロモ-１-(テトラヒドロ-ピラン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾロ［３,４-ｃ］ピリジン-３-イル]-ピリジン-２-イル}-ピペラジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステルを加えた。褐色の混合物を−５０℃で３０分間撹拌し、２ｍｌの飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加えた。混合物を室温に温め、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物を、ヘプタン中の酢酸エチルの勾配を用いたシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、４４ｍｇ（１７％）の４-(６-(５-(シアノメチル)-１-(テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾロ［３,４-ｃ］ピリジン-３-イル)ピリジン-２-イル)ピペラジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルを得た。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５０４．２（Ｍ＋１）。
【０２８１】
工程２：４-(６-(５-(シアノメチル)-１-(テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾロ［３,４-ｃ］ピリジン-３-イル)ピリジン-２-イル)ピペラジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルを、実施例２２５の手順に従って脱保護し、０．１％ＮＨ４ＯＨを含む水中のＭｅＯＨの勾配を用いる逆相ＨＰＬＣによって精製し、２工程で１０．４ｍｇ（６．５％）の２３５を得た。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ３２０．１（Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ１３．３４（ｓ、１Ｈ）、７．６２（ｄｄ、Ｊ＝８．４、４．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．０４（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．９８（ｄ、Ｊ＝９．１δＨｚ、１Ｈ）、６．７９（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．９８（ｓ、１Ｈ）、３．６３（ｓ、２Ｈ）、２．９２（ｓ、２Ｈ）
【０２８２】
実施例２３６  ４-アミノ-Ｎ-メチル-１-(６-(５-(ピリジン-３-イル)-１Ｈ-ピラゾロ［３,４-ｃ］ピリジン-３-イル)ピリジン-２-イル)ピペリジン-４-カルボキシアミド２３６
実施例２２９の手順に従って、４-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ)-１-(６-(５-(ピリジン-３-イル)-１-(テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾロ［３,４-ｃ］ピリジン-３-イル)ピリジン-２-イル)ピペリジン-４-カルボン酸とメチルアミンを反応させ、０．１％ＨＣＯＯＨを含む水中のＭｅＣＮの勾配を用いる逆相ＨＰＬＣによって精製し、２工程で１９ｍｇ（２４％）の２３６を得た。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ４２９．２（Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：１３．９５（ｓ、１Ｈ）、９．２２（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、８．９２（ｓ、１Ｈ）、８．６１（ｓ、１Ｈ）、８．４１（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．２８（ｓ、１Ｈ）、８．１３（ｓ、１Ｈ）、７．７２（ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、６．９６（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．４９（ｓ、１Ｈ）、４．２７（ｄ、Ｊ＝１３．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．５３（ｔ、Ｊ＝１２．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．６７（ｓ、３Ｈ）、２．２９（ｍ、２Ｈ）、１．８７−１．７３（ｍ、２Ｈ）。
【０２８３】
実施例２３７  (Ｒ)-２-(１-(６-(５-(ピリジン-３-イル)-１Ｈ-ピラゾロ［３,４-ｃ］ピリジン-３-イル)ピリジン-２-イル)ピペリジン-３-イル)エタンアミン２３７及び実施例２４２  (Ｓ)-２-(１-(６-(５-(ピリジン-３-イル)-１Ｈ-ピラゾロ［３,４-ｃ］ピリジン-３-イル)ピリジン-２-イル)ピペリジン-３-イル)エタンアミン２４２
実施例１４９の手順に従い、３-(６-フルオロピリジン-２-イル)-５-(ピリジン-３-イル)-１-(テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾロ[３,４-ｃ]ピリジン及びラセミ体２-(ピペリジン-３-イル)エチルカルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルで開始して、２３７及び２４２を得て、０．１％ＮＨ４ＯＨを含む水中のＭｅＯＨの勾配を用いる逆相ＨＰＬＣを介して精製した後、エナンチオマーをＳＦＣ分離して、２７ｍｇ（１４％）及び２３ｍｇ（１２％）を得た。
ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ４００．２（Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：９．２４（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、８．９６（ｓ、１Ｈ）、８．６１（ｓ、１Ｈ）、８．４２（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７（ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０−７．５２（ｍ、１Ｈ）、７．４７（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．９０（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．３４（ｔ、Ｊ＝１１．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．００（ｍ、２Ｈ）、２．８３−２．７６（ｍ、２Ｈ）、１．９１−１．１９（ｍ、５Ｈ）。
ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ４００．２（Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：９．２３（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、２Ｈ）、８．９５（ｓ、１Ｈ）、８．６０（ｓ、１Ｈ）、８．４１（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．６６（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６（ｓ、１Ｈ）、７．４６（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．８８（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．３０（ｔ、Ｊ＝１０．７Ｈｚ、２Ｈ ）、３．０２（ｍ、２Ｈ）、２．７５−２．６８（ｍ、２Ｈ）、１．８８−１．１７（ｍ、５Ｈ）
【０２８４】
実施例２３８  ３-(３-(６-(ピペラジン-１-イル)ピリジン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾロ［３,４-ｃ］ピリジン-５-イル)ピリジン-２-アミン２３８
工程１：４-(６-(５-ブロモ-１-(テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾロ［３,４-ｃ］ピリジン-３-イル)ピリジン-２-イル)ピペラジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチル
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実施例１４４の手順に従い、５-ブロモ-３-(６-フルオロピリジン-２-イル)-１-(テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾロ［３,４-ｃ］ピリジンとピペラジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルを反応させ、エチルエーテルで粉砕し、濾過によって集めて、９１０ ｍｇ（８０％）の４-(６-(５-ブロモ-１-(テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾロ［３,４-ｃ］ピリジン-３-イル)ピリジン-２-イル)ピペラジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルを得た。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５４３．２（Ｍ＋１）。
【０２８５】
工程２： 実施例１０の鈴木カップリング手順に従い、５-ブロモ-３-(６-フルオロピリジン-２-イル)-１-(テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾロ[３,４-ｃ]ピリジンと３-(４,４,５,５-テトラメチル-１,３,２-ジオキサボロラン-２-イル)ピリジン-２-アミンを反応させ、実施例２２９の手順によって脱保護した。粗化合物をエチルエーテルで粉砕し、濾過によって集めて、１１７ｍｇ（８１％）の２３８を得た。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ３７３．１（Ｍ＋１）。 １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：１４．２５（ｓ、１Ｈ）、９．３９（ｓ、２Ｈ）、９．２５（ｓ、１Ｈ）、８．８５（ｓ、１Ｈ）、８．７７（ｓ、２Ｈ）、８．４５（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．１３（ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７９（ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．１１（ｔ、１Ｈ）、７．０１（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．９１（ｓ、２Ｈ）、３．２８（ｓ、２Ｈ）
【０２８６】
実施例２３９  (１Ｓ,３Ｒ)-Ｎ１-(６-(５-(ピリジン-３-イル)-１Ｈ-ピラゾロ［３,４-ｃ］ピリジン-３-イル)ピリジン-２-イル)シクロヘキサン-１,３-ジアミン２３９及び実施例２４５  (１Ｓ,３Ｓ)-Ｎ１-(６-(５-(ピリジン-３-イル)-１Ｈ-ピラゾロ［３,４-ｃ］ピリジン-３-イル)ピリジン-２-イル)シクロヘキサン-１,３-ジアミン２４５
実施例１４３の手順に従い、３-(６-フルオロピリジン-２-イル)-５-(ピリジン-３-イル)-１-(テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾロ[ ３,４-ｃ]ピリジン及びシス-及びトランス-シクロヘキサンジアミンの混合物から出発して、２３９及び２４５を得て、水中０．１％ＮＨ４ＯＨを含む水中のＭｅＯＨの勾配を使用する逆相ＨＰＬＣを介して精製し、ついでエナンチオマーをＳＦＣ分離して、３５ｍｇ（２９％）ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ３８６．１（Ｍ＋１）、及び１０ｍｇ（８％）ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ３８６．１（Ｍ＋１）を得た。
【０２８７】
実施例２４０  ３-(ピペラジン-１-イル)-５-(５-(ピリジン-３-イル)-１Ｈ-ピラゾロ［３,４-ｃ］ピリジン-３-イル)ベンゾニトリル２４０
実施例１５９の鈴木カップリング手順に従い、５-ブロモ-３-ヨード-１-(テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾロ［３,４-ｃ］ピリジンと４-(３-シアノ-５-(４,４,５,５-テトラメチル-１,３,２-ジオキサボロラン-２-イル)フェニル）ピペラジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルを反応させた。生成物を、実施例１０の鈴木カップリング手順によって、３-ピリジンボロン酸ピナコールエステルとカップリングさせ、実施例２２５の手順によって脱保護した。混合物を、０．１％ＮＨ４ＯＨを含む水中のＭｅＯＨの勾配を用いる逆相ＨＰＬＣによって精製し、３工程で３７ｍｇ（１９％）の２４０を得た。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ３８２．２（Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：９．４１（ｓ、１Ｈ）、９．２３（ｓ、１Ｈ）、８．６８−８．５９（ｍ、２Ｈ）、８．５５（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８７（ｓ、１Ｈ）、７．８０（ｓ、１Ｈ）、７．５６−７．５０（ｍ、１Ｈ）、７．４３（ｓ、１Ｈ）、３．２６−３．２３（ｍ、４Ｈ）、２．８７−２．８１（ｍ、４Ｈ）
【０２８８】
実施例２４１  １-(３-クロロ-６-(５-(ピリジン-３-イル)-１Ｈ-ピラゾロ［３,４-ｃ］ピリジン-３-イル)ピリジン-２-イル)ピペリジン-４-アミン２４１
工程１：５-(ピリジン-３-イル)-１-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-３-(トリメチルスタンニル)-１Ｈ-ピラゾロ［３,４-ｃ］ピリジン
2014521711.tif 000152
アルゴン下でテトラヒドロフラン（５０ｍＬ、６００ｍｍｏｌ）中の３-ヨード-５-(ピリジン-３-イル)-１-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-１Ｈ-ピラゾロ［３,４-ｃ］ピリジン（３．３４３５ｇ、７．３９１２ｍｍｏｌ）の混合物にトランス-ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム（ＩＩ）（２５９．３９ｍｇ、０．３６９５６ｍｍｏｌ）、ヘキサメチルジチン（１．６８５９ｍＬ、８．１３０３ｍｍｏｌ）及び塩化リチウム（１．８８００ｇ、４４．３４７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を６５℃で２時間還流した。混合物を室温まで冷却し、セライト（登録商標）を通して濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾過物を濃縮し、残留物をジクロロメタン中０から６％のメタノールで溶出するシリカで精製して、５-(ピリジン-３-イル)-１-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-３-(トリメチルスタンニル)-１Ｈ-ピラゾロ［３,４-ｃ］ピリジンを黄色油（２．２５４１ｇ、６２．３３％）として得た。
【０２８９】
工程２：３-(５-クロロ-６-フルオロピリジン-２-イル)-５-(ピリジン-３-イル)-１-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-１Ｈ-ピラゾロ［３,４-ｃ］ピリジン
2014521711.tif 000153
圧力管中でアルゴン下でテトラヒドロフラン（１０ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）中の５-(ピリジン-３-イル)-１-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-３-(トリメチルスタンニル)-１Ｈ-ピラゾロ［３,４-ｃ］ピリジン（１．３４９０ｇ、２．７５７１ｍｍｏｌ）及び６-ブロモ-３-クロロ-２-フルオロピリジン（６９６．２３ｍｇ、３．３０８６ｍｍｏｌ）の溶液にフッ化セシウム（８３７．６４ｍｇ、５．５１４３ｍｍｏｌ）、塩化パラジウム（ＩＩ）（２４．４４６ｍｇ、０．１３７８６ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（５２．５１０ｍｇ、０．２７５７１ｍｍｏｌ）、及びトルエン中１．０００Ｍのトリ-ｔｅｒｔ-ブチルホスフィン（２７５．７１μＬ）を室温で加えた。管を密閉し、混合物を４５℃で一晩加熱した。混合物を室温まで冷却し、セライト（登録商標）を通して濾過した。フィルターケーキを酢酸エチルで洗浄し；合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ついで濃縮した。残留物をヘプタン中の０から１００％のＥｔＯＡｃで溶出するシリカ上で精製し、３-(５-クロロ-６-フルオロピリジン-２-イル)-５-(ピリジン-３-イル)-１-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-１Ｈ-ピラゾロ［３,４-ｃ］ピリジンを黄色油として得、これは放置していると固化した。
【０２９０】
工程３：圧力管中に３-(５-クロロ-６-フルオロピリジン-２-イル)-５-(ピリジン-３-イル)-１-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-１Ｈ-ピラゾロ［３,４-ｃ］ピリジン（１０３．４ｍｇ、０．２２６８ｍｍｏｌ）、４-(Ｎ-Ｂｏｃ-アミノ)-ピペリジン（１３６．２４ ｍｇ、０．６８０３ｍｍｏｌ）、４-メチルモルホリン（２４９．３０μＬ、１０ｍｍｏｌ）、及びＮ-メチルピロリジノン（３ｍＬ）を加えた。混合物を１２０℃で一晩加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水で３回洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ついで濃縮した。残留物を、ＤＣＭ中の０から１００％のＥｔＯＡｃで溶出するシリカ上で精製し、１-(３-クロロ-６-(５-(ピリジン-３-イル)-１-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-１Ｈ-ピラゾロ［３,４-ｃ］ピリジン-３-イル)ピリジン-２-イル)ピペリジン-４-イルカルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルを得た。これを１,４-ジオキサン（５ｍＬ）に溶解し、一晩、１,４-ジオキサン（５ｍＬ）中の塩化水素４．０Ｍで処理した。混合物を濃縮し、残留物を逆相ＨＰＬＣによって精製して、オフホワイトの固形物として２４１を得た（８．７ｍｇ、１９％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ９．２４（ｄ、Ｊ＝１０．３Ｈｚ、２Ｈ）、８．９９（ｓ、１Ｈ）、８．６１（ｓ、１Ｈ）、８．４２（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．８９（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．７７（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、１Ｈ）３．９９（ｄ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．０９（ｄ、Ｊ＝１２．４Ｈｚ、３Ｈ）、１．９４（ｄ、Ｊ＝１１．６Ｈｚ、２Ｈ）、１．５６（ｄ、Ｊ＝１１．１Ｈｚ、２Ｈ）。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ＝４０６．１（Ｍ＋１）
【０２９１】
実施例２４３  １-(３-メチル-６-(５-(ピリジン-３-イル)-１Ｈ-ピラゾロ［３,４-ｃ］ピリジン-３-イル)ピリジン-２-イル)ピペリジン-４-アミン２４３
マイクロ波反応バイアル中に実施例２４１からの１-(３-クロロ-６-(５-(ピリジン-３-イル)-１-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-１Ｈ-ピラゾロ［３,４-ｃ］ピリジン-３-イル)ピリジン-２-イル)ピペリジン-４-イルカルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル（７２．１ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）、メチルボロン酸（３４．０ｍｇ、０．５６７ｍｍｏｌ）、１,１'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム（ＩＩ）クロリド（９．２５ｍｇ、０．０１１３ｍｍｏｌ）、水中１．００Ｍの酢酸カリウム（０．１７ｍＬ、０．１７ｍｍｏｌ）、水中１．００Ｍの炭酸ナトリウム（０．１７ｍＬ、０．１７ｍｍｏｌ）、及びアセトニトリル（３ｍＬ）を充填した。反応混合物をマイクロ波下で１５０℃で３分間加熱した。更に５当量のメチルボロン酸を添加し、３分間１５０℃でマイクロ波下で加熱を続行した。同じ手順を２回以上繰り返した。混合物を濃縮して、粗１-(３-メチル-６-(５-(ピリジン-３-イル)-１-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-１Ｈ-ピラゾロ［３,４-ｃ］ピリジン-３-イル)ピリジン-２-イル)ピペリジン-４-イルカルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルを得、これを１,４-ジオキサン（５ｍＬ）に溶解し、１,４-ジオキサン（５ｍＬ）中の塩化水素４．０Ｍで室温で一晩処理した。ついで、混合物を濃縮し、残留物を逆相ＨＰＬＣによって精製して、オフホワイトの固形物（１４．０ｍｇ、３２％）として２４３を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ９．２４（ｄ、Ｊ＝１７．９Ｈｚ、２Ｈ）、９．０７（ｓ、１Ｈ）、８．６１（ｓ、１Ｈ）、８．４３（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．３８（ｓ、１Ｈ）、７．７６（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．６５（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６（ｄ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．７３（ｄ、Ｊ＝１１．９ H z は 、 ２Ｈ）、３．１３（ｓ、１Ｈ）、３．０１（ｄ、Ｊ＝１１．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．３２（ｓ、３Ｈ）、２．０２（ｄ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ、２Ｈ）、１．６８（ｄ、Ｊ＝１１．１Ｈｚ、２Ｈ）。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ＝３８６．２（Ｍ＋１）
【０２９２】
実施例２４６  (Ｒ)-１-(６-(５-(１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-１Ｈ-ピラゾロ［３,４-ｃ］ピリジン-３-イル)ピリジン-２-イル)アゼパン-４-アミン２４６
工程１：(４Ｒ)-１-(６-(５-(１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-１-(テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾロ[３,４-ｃ]ピリジン-３-イル)ピリジン-２-イル)アゼパン-４-イルカルバミン酸ベンジル
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実施例１８９の手順に従い、３-(６-フルオロピリジン-２-イル)-５-(１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-１-(テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾロ[３,４-ｃ]ピリジンとアゼパン-４-イルカルバミン酸(Ｒ)-ベンジルを反応させ、(４Ｒ)-１-(６-(５-(１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-１-(テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾロ[３,４-ｃ]ピリジン-３-イル)ピリジン-２-イル)アゼパン-４-イルカルバミン酸ベンジルを固形物（９０．５％）として得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ６０７．３ [Ｍ＋１]。
【０２９３】
工程２：(４Ｒ)-１-(６-(５-(１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-１-(テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾロ[３,４-ｃ]ピリジン-３-イル)ピリジン-２-イル)アゼパン-４-アミン
５ｍＬの高圧バイアルに(４Ｒ)-１-(６-(５-(１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-１-(テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾロ[３,４-ｃ]ピリジン-３-イル)ピリジン-２-イル)アゼパン-４-イルカルバミン酸ベンジル（１１０．０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、エタノール（８．３）中の１,４-シクロヘキサジエン（１０２μＬ、１．０９ｍｍｏｌ）を加えた。Ｃ担持１０％Ｐｄ（１１．０ ｍｇ）を加え、反応混合物に真空でＮ２を３×パージした。バイアルを密封し、反応混合物を１００℃で攪拌した。２時間後、追加のＣ担持１０％Ｐｄ（１１．０ ｍｇ）と１,４-シクロヘキサジエン（１０２μＬ）を加えた。バイアルを再密閉し、反応混合物を１４時間１００℃で撹拌した。冷却した反応物をセライト（登録商標）のパッドで濾過反応させ、パッドをＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）、メタノール（３×５ｍＬ）、ＤＣＭ（３×５ｍＬ）ですすぎ、ＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で最終のすすぎを実施した。濾液を減圧下で濃縮し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（Ｓｉ-ＰＰＣ勾配溶出、溶媒：ＥｔＯＡｃ中０−８０％のＭｅＯＨ＋１％のＥｔ３Ｎ）を用いて精製して(４Ｒ)-１-(６-(５-(１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-１-(テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾロ[３,４-ｃ]ピリジン-３-イル)ピリジン-２-イル)アゼパン-４-アミンを固形物として得た（６１．１ｍｇ、７１．３％）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ４７３．３ [Ｍ＋１]。
【０２９４】
工程３：実施例１８９の手順に従い、(４Ｒ)-１-(６-(５-(１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-１-(テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾロ[３,４-ｃ]ピリジン-３-イル)ピリジン-２-イル)アゼパン-４-アミンを脱保護して白色固形物として２４６を得た（５２．１％）。 １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ９．０３（d、Ｊ＝１．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．５５（ｄ、Ｊ＝１．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．１１（ｓ、１Ｈ）、７．８４（ｓ、１Ｈ）、７．６６−７．５６（ｍ、１Ｈ）、７．３８（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．６２（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．９７（ｍ、１Ｈ）、３．９１（ｓ、３Ｈ）、３．８６−３．７６（ｍ、１Ｈ）、３．７６−３．５８（ｍ、３Ｈ）、２．９３（ｔ、１Ｈ）、２．１４−１．９５（ｍ、２Ｈ）、１．８６−１．６０（ｍ、３Ｈ）、１．４２（ｍ、１Ｈ）；２プロトンは見られない。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ３８９．２ [Ｍ＋１]
【０２９５】
実施例２４７  ５-(１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-３-(６-(ピペリジン-４-イル)ピリジン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾロ［３,４-ｃ］ピリジン２４７
工程１：４-(６-(５-(１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-１-(テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾロ［３,４-ｃ］ピリジン-３-イル)ピリジン-２-イル)-５,６-ジヒドロピリジン-１(２Ｈ )-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチル
2014521711.tif 000155
高圧バイアルに、３-(６-クロロピリジン-２-イル)-５-(１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-１-(テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾロ[３,４-ｃ]ピリジン （（８４．１、０．２１ｍｍｏｌ）、４-(４,４,５,５-テトラメチル-１,３,２-ジオキサボロラン-２-イル)-５,６-ジヒドロピリジン-１(２Ｈ)-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチル（１９７．５ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（３４６．９７９ｍｇ、１．０６４９４ｍｍｏｌ）、及びジクロロメタン（１：１）と錯化した[１,１'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１７．４ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）、及びＮ,Ｎ-ジメチルホルムアミド（２．５ｍＬ）を配した。窒素を１５分間混合物を通過させ、容器を密閉した。反応混合物を４日間Ｎ２下、９０℃で攪拌し、室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈した。反応混合物をセライト（登録商標）のパッドを通して濾過した。有機層を水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（Ｓｉ-ＰＰＣ勾配溶出、溶媒：酢酸エチル中０−２０％メタノール）と逆相ＨＰＬＣ精製の両方を用いて精製して、４-(６-(５-(１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-１-(テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾロ［３,４-ｃ］ピリジン-３-イル)ピリジン-２-イル)-５,６-ジヒドロピリジン-１(２Ｈ )-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルを油として得た（４０．４ｍｇ、３５．０％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ９．１２（ｓ、１Ｈ）、８．７２（ｓ、１Ｈ）、８．０８（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．９８（ｓ、１Ｈ）、７．９３（ｓ、１Ｈ）、７．７５（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．７９（ｓ、１Ｈ）、５．８７（ｄｄ、Ｊ＝８．５、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．２３（ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、２Ｈ）、４．０７−３．９６（ｍ、１Ｈ）、３．９８（ｓ、３Ｈ）、３．８５−３．７２（ｍ、３Ｈ）、２．８７（ｓ、２Ｈ）、２．６６−２．５２（ｍ、１Ｈ）、２．１７（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．９０−１．６７（ｍ、３Ｈ）、１．５２（ｓ、９Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ５４２．４ [Ｍ＋１]。
工程２：４-(６-(５-(１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-１-(テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾロ[３,４-ｃ]ピリジン-３-イル)ピリジン-２-イル)ピペリジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチル
2014521711.tif 000156
マイクロ波バイアルに４-(６-(５-(１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-１-(テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾロ[３,４-ｃ]ピリジン-３-イル)ピリジン-２-イル)-５,６-ジヒドロピリジン-１(２Ｈ )-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチル（４０．０ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）、１,４-シクロヘキサジエン （６９μＬ、０．７４ｍｍｏｌ）、及びエタノール（３．０００ｍＬ）を配した。パラジウム（４．０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ；Ｃ担持１０％Ｐｄ）を添加し、反応混合物にＮ２を３×真空パージし、Ｎ２で終えた。バイアルに蓋 をし、反応混合物を１２０℃で６０分間のマイクロ波照射に供した。追加のＣ担持１０％パラジウム（４．０ｍｇ）とシクロヘキサジエン（６９μＬ）を加え、反応混合物を１２０℃で６０分間マイクロ波照射に再び供した。出発物質がＬＣ／ＭＳにより検出されなくなるまで、このプロセスを繰り返した（２×）。反応混合物をセライト（登録商標）のパッドを通して濾過した。パッドを酢酸エチル（３×５ｍＬ）、ＭｅＯＨ（３×５ｍＬ）、ＤＣＭ（３×５ｍＬ）ですすぎ、ＥｔＯＡｃで最終のすすぎ（３×５ｍＬ）を実施した。合わせた濾液を減圧下で濃縮し、高真空でポンピングして乾燥させ、４-(６-(５-(１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-１-(テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾロ[３,４-ｃ]ピリジン-３-イル)ピリジン-２-イル)-５,６-ジヒドロピリジン-１(２Ｈ )-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルを得た（２７．７ｍｇ、６９．０％）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ５４４．４ [Ｍ＋１]。
【０２９６】
工程３：実施例１８９の手順に従って、４-(６-(５-(１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-１-(テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾロ[３,４-ｃ]ピリジン-３-イル)ピリジン-２-イル)ピペリジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルを脱保護して固形物として２４７を得た（４５．３％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ９．０６（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．６５（ｓ、１Ｈ）、８．３７（ｓ、２Ｈ）、８．２２（ｓ、１Ｈ）、８．０２（ｄ、Ｊ＝７．８δＨｚ、１Ｈ）、７．９６（ｓ、１Ｈ）、７．８７（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．９２（ｓ、３Ｈ）、３．３６（ブロードｓ、１Ｈ）、３．３３（ブロードｓ、１Ｈ）、３．１０（ｔ、１Ｈ）、２．９７（ｔ、２Ｈ）、２．１１（ｄ、２Ｈ）、２．０３（ｍ、２Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ３６０．１ [Ｍ＋１]
【０２９７】
実施例２４８  (Ｓ)-１-(６-(５-(ピリジン-３-イル)-１Ｈ-ピラゾロ［３,４-ｃ］ピリジン-３-イル)ピリジン-２-イル)アゼパン-４-アミン２４８
(４Ｓ)-１-(６-(５-(ピリジン-３-イル)-１-(テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾロ［３,４-ｃ］ピリジン-３-イル)ピリジン-２-イル)アゼパン-４-イルカルバミン酸ベンジル（０．１００ｇ、０．１６６ｍｍｏｌ）に水中の２．０Ｍ塩化水素（１０．０ｍＬ）を加えた。反応物を１００℃で１８時間撹拌した。反応物を濃縮し、ついでＨＰＬＣ精製に供して２４８を得た（６．９ｍｇ、１１％収率）。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ＝３８６．１（Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ９．２２（ｓ、１Ｈ）、９．１９（ｓ、１Ｈ）、８．９５（ｓ、１Ｈ）、８．５９（ｄ、Ｊ＝４．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．３８（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．６１（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．５７−７．５１（ｍ、１Ｈ）、７．４２（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．６１（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．８０−３．７０（ｍ、２Ｈ）、３．６０−３．５５（ｍ、２Ｈ）、２．９５−２．８５（ｍ、１Ｈ）、２．１０−１．９６（ｍ、２Ｈ）、１．８６−１．５６（ｍ、３Ｈ）、１．４０（ｍ、１Ｈ ）
【０２９８】
実施例２４９  (Ｒ)-１-(６-(５-(ピリジン-３-イル)-１Ｈ-ピラゾロ［３,４-ｃ］ピリジン-３-イル)ピリジン-２-イル)アゼパン-４-アミン２４９
３-(６-フルオロピリジン-２-イル)-５-(ピリジン-３-イル)-１-(テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾロ［３,４-ｃ］ピリジン（０．０７５ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）及びアゼパン-４-イルカルバミン酸(Ｒ)-ベンジル（０．２９８ｇ、１．２０ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（１．２０ｍＬ）中に含む溶液を９５℃で１８時間加熱した。反応を水でクエンチし、ついでＥｔＯＡｃで２×抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を高真空下で一晩乾燥させて、(４Ｒ)-１-(６-(５-(ピリジン-３-イル)-１-(テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾロ［３,４-ｃ］ピリジン-３-イル)ピリジン-２-イル)アゼパン-４-イルカルバミン酸ベンジルを得、これを−１０℃で塩化メチレン（２．５６ｍＬ）に溶解し、塩化メチレン中の三臭化ホウ素１．００Ｍ（０．６００ｍＬ）でゆっくりと処理した。反応物を室温で７時間撹拌した。混合物を濃縮した。粗生成物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。水層をｐＨ１１に塩基性化し、ついでＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をｒＨＰＬＣに供して２４９を得た（２１ｍｇ、収率２７％）。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ＝３８６．１（Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ９．２１（ｄ、Ｊ＝１２．７Ｈｚ、２Ｈ）、８．９６（ｓ、１Ｈ）、８．５９（ｄ、Ｊ＝３．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．３８（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．６１（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８−７．５１（ｍ、１Ｈ）、７．４２（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．６２（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．００−３．７８（ｍ、２Ｈ）、３．７６−３．５７（ｍ、２Ｈ）、２．８９（ｓ、１Ｈ）、２．００（ｄ、Ｊ＝３０．７Ｈｚ、２Ｈ）、１．８５−１．５５（ｍ、３Ｈ）、１．４４−１．３１（ｍ、１Ｈ）
【０２９９】
実施例２５０  ２-メチル-１-(４-(５-(１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-１Ｈ-ピラゾロ［３,４-ｃ］ピリジン-３-イル)-１Ｈ-ピラゾール-１-イル)プロパン-２-オール２５０
実施例１７２の手順に従って、２-メチル-１-(４-(４,４,５,５-テトラメチル-１,３,２-ジオキサボロラン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾール-１-イル)プロパン-２-オール及び３-クロロ-５-(１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-１-(テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾロ[３,４-ｃ]ピリジンを反応させ、脱保護して、白色固形物として２５０を得た（２工程で４０．７％）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ１３．３９（ｓ、１Ｈ）、８．９７（ｓ、１Ｈ）、８．３９（ｓ、１Ｈ）、８．３０（ｓ、１Ｈ）、８．１６（ｄ、Ｊ＝１０．２Ｈｚ、２Ｈ）、８．１０（ｓ、１Ｈ）、４．７８（ｓ、１Ｈ）、４．１３（ｓ、２Ｈ）、３．９０（ｓ、３Ｈ）、１．１３（ｓ、６Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ３３８．１ [Ｍ＋１]
【０３００】
実施例２５１  (１ｓ,４ｓ)-Ｎ１-(６-(５-(１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-１Ｈ-ピラゾロ［３,４-ｃ］ピリジン-３-イル)ピリジン-２-イル)シクロヘキサン-１,４-ジアミン２５１
実施例１８９に記載された手順に従い、３-(６-フルオロピリジン-２-イル)-５-(１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-１-(テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾロ[３,４-ｃ]ピリジンと（１ｓ,４ｓ)-４-アミノシクロヘキシルカルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルを反応させた。生成物を脱保護し、精製して、白色固形物として２５１を得た（２工程で４１．４％）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ９．０１（ｓ、１Ｈ）、８．５９（ｓ、１Ｈ）、８．１３（ｓ、１Ｈ）、７．８７（ｓ、１Ｈ）、７．４６（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、 ７．２９（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．５５（ｄｄ、Ｊ＝１４．４、７．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．１２（ｓ、１Ｈ）、３．９０（ｓ、３Ｈ）、３．４２（ｓ、１Ｈ）、２．８７（ｓ、１Ｈ）、１．９９−１．３９（ｍ、９Ｈ）；１プロトンは見られない。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ３８９．２ [Ｍ＋１]
【０３０１】
実施例２５２  ５-(ピリジン-３-イル)-３-(ピロリジン-１-イル)-１Ｈ-ピラゾロ［３,４-ｃ］ピリジン２５２
塩化メチレン（３．０３０ｍＬ、４７．２８ｍｍｏｌ）中の５-(ピリジン-３-イル)-３-(ピロリジン-１-イル)-１-トリチル-１Ｈ-ピラゾロ［３,４-ｃ］ピリジン（０．１２０ｇ、０．２３６ｍｍｏｌ）の溶液にトリエチルシラン（０．１５１ｍＬ、０．９４６ｍｍｏｌ）及びトリフルオロ酢酸（３．６４２ｍＬ、４７．２８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で３時間撹拌した。反応物を濃縮した。粗生成物をＤＭＦ中でＨＰＬＣ精製に供し、２５２を得た（２２．４ｍｇ、３５．７％収率）。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ＝２６６．１（Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ１２．３４（ｓ、１Ｈ）９．３０（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．９０（ｄ、Ｊ＝０．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．５３（ｄｄ、Ｊ＝４．７、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．５０−８．４２（ｍ、１Ｈ）、８．３２（ｓ、１Ｈ）、７．４７（ｄｄ、Ｊ＝７．９、４．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．６３（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、４Ｈ）、１．９９（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、４Ｈ）
【０３０２】
実施例２５３  ２-(３-(６-(ピペラジン-１-イル)ピリジン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾロ［３,４-ｃ］ピリジン-５-イル)アセトアミド２５３
工程１：２-(３-(６-(４-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニル)ピペラジン-１-イル)ピリジン-２-イル)-１-(テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾロ［３,４-ｃ］ピリジン-５-イル)マロン酸ジエチル
2014521711.tif 000157
４．０ｍｌの１,４-ジオキサン中の２１８ｍｇ（０．４０ｍｍｏｌ）の４-{６-[５-ブロモ-１-(テトラヒドロ-ピラン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾロ［３,４-ｃ］ピリジン-３-イル]-ピリジン-２-イル}-ピペラジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル、１．２２ｍＬ（８．０２ｍｍｏｌ）のエチルマロン酸、７６ｍｇ（０．４０ｍｍｏｌ）のヨウ化銅（Ｉ）、６５４ｍｇ（２．００６ｍｍｏｌ）の炭酸セシウム及び９９ｍｇ（０．８０ｍｍｏｌ）のピコリン酸の混合物を脱気し、ついで１００℃で２４時間加熱した。混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残留物を酢酸エチルと水との間で分配し、有機抽出物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、５％クエン酸水溶液、水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物を、ヘプタン中の酢酸エチルの勾配を用いたシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、１１７ｍｇ（４７％）の２-(３-(６-(４-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニル)ピペラジン-１-イル)ピリジン-２-イル)-１-(テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾロ［３,４-ｃ］ピリジン-５-イル)マロン酸ジエチルを得た。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ６２３．３（Ｍ＋１）。
【０３０３】
工程２：２-(３-(６-(４-(ｔｅｒｔブトキシカルボニル)ピペラジン-１-イル)ピリジン-２-イル)-１-(テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾロ［３,４-ｃ］ピリジン-５-イル)酢酸
2014521711.tif 000158
６ｍｌのメタノール／ＴＨＦ混合物（２:１）中の２-(３-(６-(４-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニル)ピペラジン-１-イル)ピリジン-２-イル)-１-(テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾロ［３,４-ｃ］ピリジン-５-イル)マロン酸ジエチル（１１７ｍｇ（０．１８８ｍｍｏｌ）及び０．５ｍｌの１ＭのＬｉＯＨ水溶液の混合物を６０℃で１時間加熱した。混合物をｐＨ＜１まで１ＮのＨＣｌ水溶液で酸性化し、２０分間撹拌した。混合物を濃縮し、残留物を酢酸エチルと水の間で分配した。混合物のｐＨを、飽和重炭酸ナトリウム水溶液を注意深く添加して４に調整した。有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、２-(３-(６-(４-(ｔｅｒｔブトキシカルボニル)ピペラジン-１-イル)ピリジン-２-イル)-１-(テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾロ［３,４-ｃ］ピリジン-５-イル)酢酸（６８ｍｇ、２工程で３２％）を得た。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ５２３．４（Ｍ＋１）。
【０３０４】
工程３：実施例２２９の手順に従い、２-(３-(６-(４-(ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニル)ピペラジン-１-イル)ピリジン-２-イル)-１-(テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾロ［３,４-ｃ］ピリジン-５-イル)酢酸をアミドに転換させ、これを実施例２２５によって脱保護した。混合物を、０．１％ＮＨ４ＯＨを含む水中のＭｅＯＨ勾配を用いる逆相ＨＰＬＣによって精製し、４工程で７．３ｍｇ（５．４％）の２５３を得た。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ３３８．１（Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：１３．７０（ｓ、１Ｈ）、８．９７（ｓ、１Ｈ）、８．３３（ｓ、１Ｈ）、７．６４（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２（ｓ、１Ｈ）、７．４４（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．９６（ｓ、１Ｈ）、６．８０（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．７０（ｓ、２Ｈ）、３．５４（ｓ、４Ｈ）、２．８７（ｓ、４Ｈ）
【０３０５】
実施例２５４  １-メチル-３-(５-(ピリジン-３-イル)-１Ｈ-ピラゾロ［３,４-ｃ］ピリジン-３-イル)イミダゾリジン-２-オン２５４
１,４-ジオキサン（３．００ｍＬ）中の４．００Ｍ塩化水素及び１,４-ジオキサン（３．００ｍＬ、３８．４ｍｍｏｌ）中の１-メチル-３-(５-(ピリジン-３-イル)-１-(テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾロ［３,４-ｃ］ピリジン-３-イル)イミダゾリジン-２-オン（０．１４０ｇ、０．３７１ｍｍｏｌ）の溶液を室温で１８時間撹拌した。反応物を濃縮した。粗生成物をＨＰＬＣに供し、２５４を得た（１６．９ ｍｇ、１５．４％収率）。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ＝２９５．１（Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ９．１８（ｓ、１Ｈ）、９．０４（ｓ、１Ｈ）、８．８２（ｓ、１Ｈ）、８．５６（ｄ、Ｊ＝４．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．３２（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０（ｄｄ、Ｊ＝７．９、４．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．０１−３．９３（ｍ、２Ｈ）、３．６４−３．５３（ｍ、２Ｈ）、２．８６（ｓ、３Ｈ）
【０３０６】
実施例２５５  ３-(５-クロロ-６-(４-メチルピペラジン-１-イル)ピリジン-２-イル)-５-(ピリジン-３-イル)-１Ｈ-ピラゾロ［３,４-ｃ］ピリジン２５５
実施例２４１に記載の手順に従い、１-メチルピペラジンから出発し、２５５を２工程でオフホワイトの固形物（１１．０ｍｇ、２９％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ９．３０−９．２０（ｍ、２Ｈ）、８．９７（ ｓ、１Ｈ）、８．６１（ｄ、Ｊ＝４．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．４１（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９１（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．７９（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６（ｄｄ、Ｊ＝８．０、４．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．５４（ｓ、４Ｈ）、２．５８（ｓ、４Ｈ） 、２．２９（ｓ、３Ｈ）；ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ＝４０６．１（Ｍ＋１）
【０３０７】
実施例２５６  ３,５-ジ(ピリジン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾロ［３,４-ｃ］ピリジン２５６
１,４-ジオキサン（５ｍＬ）中の塩化水素４．０Ｍ中の３-(ピリジン-２-イル)-５-(ピリジン-３-イル)-１-(テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾロ［３,４-ｃ］ピリジン（６７．６ｍｇ、０．１８９ｍｍｏｌ）及びメタノール（５ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）を室温で一晩撹拌した。ついで、混合物を濃縮し、残留物を逆相ＨＰＬＣによって精製し、オフホワイトの固形物（２０．８ｍｇ、４０％）として２５６を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ１４．０４（ｓ、１Ｈ）、９．５０（ｓ、１Ｈ）、９．１９（ｄ、Ｊ＝０．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．８４（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．７２（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．４５（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．２３（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９５（ｑｄ、Ｊ＝７．６、１．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．４６−７．３８（ｍ、２Ｈ）；ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ＝２７４．１（Ｍ＋１）
【０３０８】
実施例２５７  ３-(５-メチル-６-(４-メチルピペラジン-１-イル)ピリジン-２-イル)-５-(ピリジン-３-イル)-１Ｈ-ピラゾロ［３,４-ｃ］ピリジン２５７
実施例２４１に記載の手順に従い、１-メチルピペラジンから出発し、２５７を、２工程でオフホワイトの固形物（６．８ｍｇ、１９％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ９．２５（ｓ、１Ｈ）、９．２１（ｓ、１Ｈ）、９．０７（ｓ、１Ｈ）、８．６１（ｄ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．４１（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．１６（ｓ、１Ｈ）、７．７６（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．６５（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６（ｄｄ、Ｊ＝７．９、４．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．６０ （ｓ、４Ｈ）、２．３１（ｄ、Ｊ＝３．７Ｈｚ、６Ｈ）；ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ＝３８６．２（Ｍ＋１）
【０３０９】
実施例２５８  １-(５-(ピリジン-３-イル)-１Ｈ-ピラゾロ［３,４-ｃ］ピリジン-３-イル)ピロリジン-２-オン２５８
実施例２５４の手順に従い、１-(５-(ピリジン-３-イル)-１-(テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾロ［３,４-ｃ］ピリジン-３-イル)ピロリジン-２-オンを２５８に転換させた。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ＝２８０．１（Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ９．２０（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、９．０９（ｄ、Ｊ＝１．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．６６（ｄ、Ｊ＝１．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．５７（ｄｄ、Ｊ＝４．７、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．３７−８．３１（ｍ、１Ｈ）、７．５１（ｄｄ、Ｊ＝７．９、４．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．０２（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、２．６０（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．２７−２．１５（ｍ、２Ｈ）
【０３１０】
実施例２５９  １-メチル-４-(３-フェニル-１Ｈ-ピラゾロ［３,４-ｃ］ピリジン-５-イル)-１Ｈ-ピロール-２(５Ｈ)-オン２５９
工程１：４-(３-フェニル-１-(テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾロ[３,４-ｃ]ピリジン-５-イル)フラン-２(５Ｈ)-１
2014521711.tif 000159
高圧反応容器に、５-ブロモ-３-フェニル-１-(テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾロ[３,４-ｃ]ピリジン（４００．０ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム（ＩＩ）クロリド（７９．０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、及び無水トルエン（８．０ｍＬ）を充填した。トリブチルスタンナニル-５Ｈ-フラン-２-オン（４３７．５ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物に真空パージし、窒素を戻して満たした（３×）。容器を密閉し、反応混合物を１１０℃で３日間撹拌した。反応物を室温に冷却し、ゆっくりと飽和重炭酸ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）中に注いだ。得られた混合物を酢酸エチル（３×７５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｓｉ-ＰＰＣ勾配溶出、溶媒：ヘプタン中０−１００％の酢酸エチル）を用いて精製して、４-(３-フェニル-１-(テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾロ[３,４-ｃ]ピリジン-５-イル)フラン-２(５Ｈ)-オンを白色固形物（１３０．０ｍｇ、３２．２％）として得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ３６２．３ [Ｍ＋１]。
【０３１１】
工程２：１-メチル-５-(メチルアミノ)-４-(３-フェニル-１-(テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾロ[３,４-ｃ]ピリジン-５-イル)ピロリジン-２-オン
2014521711.tif 000160
高圧反応容器に、４-(３-フェニル-１-(テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾロ[３,４-ｃ]ピリジン-５-イル)フラン-２(５Ｈ)-オン（１２０．０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）及びメタノール中の２Ｍのメチルアミン（１０ｍＬ）を充填した。容器を密封し、不均一反応混合物を９０℃で１７時間撹拌した。得られた反応混合物を室温に冷却した。揮発性溶媒を真空で蒸発させ油を得た。油を１：１ｖ／ｖのＤＣＭ-エーテル（〜１０ｍＬ）に取り上げた。オレンジ色の固形物が沈殿するまでヘプタンをゆっくりと添加し、沈殿物を濾別した。濾液を真空中で蒸発させ、高真空ポンプで乾燥させ、１-メチル-５-(メチルアミノ)-４-(３-フェニル-１-(テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾロ[３,４-ｃ]ピリジン-５-イル)ピロリジン-２-オン（１０４．８ｍｇ、７７．８％）を泡状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ９．１６（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．９４（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．７５（ｓ、１Ｈ）、７．５２（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．４３（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．９０−５．８３（ｍ、１Ｈ）、４．６６（ｄｄ、Ｊ＝５．４、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．０９−４．０１（ｍ、１Ｈ）、 ３．８７−３．７６（ｍ、１Ｈ）、３．５９−３．５２（ｍ、１Ｈ）、２．８８（ｓ、３Ｈ）、２．６４−２．５２（ｍ、１Ｈ）、２．４０（ｓ、３Ｈ）、２．２０（ｄ、Ｊ＝１４．８Ｈｚ、２Ｈ）、１．９１−１．６８（ｍ、６Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４０６．３ [Ｍ＋１]。
【０３１２】
工程３：密封した高圧管中における１-メチル-５-(メチルアミノ)-４-(３-フェニル-１-(テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾロ[３,４-ｃ]ピリジン-５-イル)ピロリジン-２-オン(３４．３ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）とトリフルオロ酢酸（３ｍＬ）の混合物を３日間１０５℃で撹拌した。反応物を室温に冷却し、トリフルオロ酢酸をロータリーエバポレーターにより除去した。得られた油を酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈した。有機層を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２×）、水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させた。粗生成物を逆相ＨＰＬＣによって精製して２５９を白色固形物として得た（４．０ｍｇ、１６．３％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ９．１３（ｓ、１Ｈ）、８．４３（ｓ、１Ｈ）、８．１１（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．５６（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．４７（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．８２（ｓ、１Ｈ）、６．６８（ｓ、１Ｈ）、４．６１（ｓ、２Ｈ）、２．９９（ｓ、３Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ２９１．０ [Ｍ＋１]
【０３１３】
実施例２６０  １-(５-(ピリジン-３-イル)-１Ｈ-ピラゾロ［３,４-ｃ］ピリジン-３-イル)ピペリジン-２-オン２６０
実施例２５４の手順に従い、１-(５-(ピリジン-３-イル)-１-(テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾロ［３,４-ｃ］ピリジン-３-イル)ピペリジン-２-オンを２６０に転換させた。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ＝２９４．１（Ｍ＋１）
【０３１４】
実施例２６１  ３-(６-(ピペリジン-１-イル)ピリジン-２-イル)-５-(ピリジン-３-イル)-１Ｈ-ピラゾロ［３,４-ｃ］ピリジン２６１
実施例２７１の手順に従って、実施例２７９からの３-(６-フルオロピリジン-２-イル)-５-(ピリジン-３-イル)-１-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-１Ｈ-ピラゾロ［３,４-ｃ］ピリジンで始めて、２６１を２工程で黄色固形物（２０ｍｇ、３２％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ９．２２（ｓ、２Ｈ）、８．９７（ｓ、１Ｈ）、８．６０（ｓ、１Ｈ）、８．３８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝６、４Ｈｚ）、７．６７−７．６４（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝６、４Ｈｚ）、７．５７−７．５４（ｍ、１Ｈ）、７．４５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝６、４Ｈｚ）、６．８７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝６、８Ｈｚ）、３．７３（ｓ、４Ｈ）、１．６９（ｓ、６Ｈ）。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ＝３５６．４（Ｍ＋１）
【０３１５】
実施例２６２  １-(６-(５-(１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-１Ｈ-ピラゾロ［３,４-ｃ］ピリジン-３-イル)ピリジン-２-イル)ピペリジン-３-オール２６２
実施例１８９に記載された手順に従い、３-(６-フルオロピリジン-２-イル)-５-(１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-１-(テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾロ[３,４-ｃ]ピリジンとピペリジン-３-オールを反応させた。生成物を脱保護し、精製して白色固形物（２工程で６２．８％）として２６２を得た。１Ｈ ＮＭＲδ１３．６８（ブロードｓ、１Ｈ）、９．０３（ｓ、１Ｈ）、８．６０（ｓ、１Ｈ）、８．２４（ｓ、１Ｈ）、７．９６（ｓ、１Ｈ）、７．６７−７．５８（ｍ、１Ｈ）、７．４２（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．８３ｍｍｏｌ（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．０４（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．５９−４．４９（ｍ、１Ｈ）、４．０８（ｄ、Ｊ＝１３．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．８９（ｓ、３Ｈ）、３．６５（ｄｔ、Ｊ＝１４．０、４．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．０５（ｄｄ、Ｊ＝１７．１、６．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．９１（ｄｄ、Ｊ＝１２．４、９．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．０７−１．９７（ｍ、１Ｈ）、１．９１−１．７８（ｍ、１Ｈ）、１．６５−１．４２（ｍ、２Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ３７６．１ [Ｍ＋１]
【０３１６】
実施例２６３  １-メチル-４-(３-フェニル-１Ｈ-ピラゾロ［３,４-ｃ］ピリジン-５-イル)ピロリジン-２-オン２６３
高圧容器に１-メチル-５-(メチルアミノ)-４-(３-フェニル-１-(テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾロ[３,４-ｃ]ピリジン-５-イル)ピロリジン-２-オン２５９ (７０．０ 、０．１７ｍｍｏｌ）及びトリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を配した。容器を密封し、反応混合物を１０５℃で２０時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、トリエチルシラン（０．５０ｍＬ）を加えた。容器を再度密封し、反応混合物を７５℃で攪拌した。２時間後、更にトリエチルシラン（０．５ｍＬ）を室温で添加し、反応混合物を９５℃で１７時間、密封容器中で撹拌した。揮発性溶媒を真空中で蒸発させた。得られた粗油状物をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解させた。黒色の不溶性物質を濾過し、メタノール（２×２ｍＬ）でよくすすいだ。合わせた濾液を真空中で蒸発させ、粗生成物を逆相ＨＰＬＣによって精製して白色固形物として２６３（１２．７ｍｇ、２５．２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ１３．３７（ブロードｓ、１Ｈ）、９．０８（ｓ、１Ｈ）、８．０４（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．９８（ｓ、１Ｈ）、７．５４（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．４４（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．９８−３．８５（ｍ、１Ｈ）、３．７５（ｔ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．５３（ｄｄ、Ｊ＝９．３、７．２Ｈz、１Ｈ）、２．７８（ｓ、３Ｈ）、２．６６（ｄｄ、Ｊ＝８．８、２．９Ｈｚ、２Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ２９３．１ [Ｍ＋１]
【０３１７】
実施例２６４  (Ｒ)-５-(１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-３-(６-(ピペリジン-３-イルオキシ)ピリジン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾロ［３,４-ｃ］ピリジン２６４
工程１：３-(６-(５-(１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-１-(テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾロ[３,４-ｃ]ピリジン-３-イル)ピリジン-２-イルオキシ)ピペリジン-１-カルボン酸（３Ｒ)-ｔｅｒｔ-ブチル
2014521711.tif 000161
無水ＤＭＦ（３ｍＬ）中の３-ヒドロキシピペリジン-１-カルボン酸(Ｒ)-ｔｅｒｔ-ブチル（６１．２ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）に水素化ナトリウム（４０．５ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ、鉱油中６０％）を添加し、反応混合物をＮ２下６０℃で１時間撹拌した。ついで無水ＤＭＦ（〜１．０ｍＬ）中の３-(６-クロロピリジン-２-イル)-５-(１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-１-(テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾロ[３,４-ｃ]ピリジン（４０．０ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、反応混合物をＮ２下９０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、酢酸エチル（３×）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（Ｓｉ-ＰＰＣ勾配溶出、溶媒：０−６０％のＭｅＯＨ／ＥＡ）を用いて精製して、３-(６-(５-(１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-１-(テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾロ[３,４-ｃ]ピリジン-３-イル)ピリジン-２-イルオキシ)ピペリジン-１-カルボン酸(３Ｒ)-４-ｔｅｒｔ-ブチルを泡状物として得た（１５．８ｍｇ、２７．９％）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ５６０．４ [Ｍ＋１]。
【０３１８】
工程２：実施例１８９の手順に従って、３-(６-(５-(１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-１-(テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾロ[３,４-ｃ]ピリジン-３-イル)ピリジン-２-イルオキシ)ピペリジン-１-カルボン酸(３Ｒ)-ｔｅｒｔ-ブチルを脱保護して固形物として２６４を得た（１９．１％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ８．９８（ｓ、１Ｈ）、８．５５（ｓ、１Ｈ）、８．５０（ｓ、１Ｈ）、８．１２（ｓ、１Ｈ）、７．９８（ｓ、１Ｈ）、７．９０−７．８０（ｍ、２Ｈ）、６．９０（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．６８（ｓ、１Ｈ）、３．９９（ｓ、３Ｈ）、３．５４（ｄｄ、Ｊ＝１３．０、３．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．４８−３．４２（ｍ、 １Ｈ）、３．２９−３．２２（ｍ、１Ｈ）、３．２０−３．０９（ｍ、１Ｈ）、２．３３−２．２３（ｍ、１Ｈ）、２．１９−２．０６（ｍ、２Ｈ）、１．８９−１．７７（ｍ、１Ｈ）；１プロトンは見えず。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ３７６．１ [Ｍ＋１]
【０３１９】
実施例２６５  (Ｓ)-１-(３-クロロ-６-(５-(ピリジン-３-イル)-１Ｈ-ピラゾロ［３,４-ｃ］ピリジン-３-イル)ピリジン-２-イル)ピペリジン-３-アミン２６５
実施例２４１に記載の手順に従い、ピペリジン-３-イルカルバミン酸(Ｓ)-ｔｅｒｔ-ブチルから出発し、２６５を２工程でオフホワイトの固形物（８．４ｍｇ、２５％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ９．３１（ｓ、１Ｈ）、９．２３（ｓ、１Ｈ）、９．０３（ｓ、１Ｈ）、８．６０（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．４９−８．４２（ｍ、１Ｈ)、７．９０（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．７８（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．５３（ｄｄ、Ｊ＝７．９、４．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．６２（ｓ、１Ｈ）、３．９０（ｄｄ、Ｊ＝３３．６、１１．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．９１（ｄｄ、Ｊ＝１３．２、７．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．８５−２．７５（ｍ、１Ｈ）、１．９６（ｄ、Ｊ＝１２．４Ｈｚ、１Ｈ）、１．８３（ｓ、１Ｈ ）、１．７４（ｄ、Ｊ＝９．８Ｈｚ、２Ｈ）、１．３６−１．２４（ｍ、１Ｈ）；ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ＝４０６．２（Ｍ＋１）
【０３２０】
実施例２６６  (Ｒ)-１-(３-クロロ-６-(５-(ピリジン-３-イル)-１Ｈ-ピラゾロ［３,４-ｃ］ピリジン-３-イル)ピリジン-２-イル)ピペリジン-３-アミン２６６
実施例２４１に記載の手順に従い、ピペリジン-３-イルカルバミン酸(Ｒ)-ｔｅｒｔ-ブチルから出発し、２６６を２工程でオフホワイトの固形物（５５．１ｍｇ、５８％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ９．３１（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、９．２２（ｓ、１Ｈ）、９．０３（ｓ、１Ｈ）、８．５９（ｄｄ、Ｊ＝４．７、１．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．４８−８．４３（ｍ、１Ｈ）、７．８９（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．７７（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２（ｄｄ、Ｊ＝８．０、４．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．９４（ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．８７（ｄ、Ｊ＝１２．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．８８（ｄｄ、Ｊ＝１７．０、６．１Ｈｚ、２Ｈ）、２．８２−２．７３（ｍ、１Ｈ）、１．９５（ｄ、Ｊ＝１２．７Ｈｚ、１Ｈ）、１．８９−１．７２（ｍ、２Ｈ）、１．３１−１．２２（ｍ、１Ｈ）；ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ＝４０６．２（Ｍ＋１）
【０３２１】
実施例２６７  ４-(６-(５-(ピリジン-３-イル)-１Ｈ-ピラゾロ［３,４-ｃ］ピリジン-３-イル)ピリジン-２-イル)モルホリン２６７
実施例２７１の手順に従って、３-(６-フルオロピリジン-２-イル)-５-(ピリジン-３-イル)-１-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-１Ｈ-ピラゾロ［３,４-ｃ］ピリジンで始めて、２６７を二段階で黄色固形物（２０ｍｇ、３２％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ９．２５（ｓ、１Ｈ）、９．２２（ｓ、１Ｈ）、８．９３（ｓ、１Ｈ）、８．６０−９．５９（ｍ、１Ｈ）、８．３９−８．３７（ｍ、１Ｈ）、７．７４−７．７１（ｔ、１Ｈ）、７．５７−７．５４（ｍ、２Ｈ）、６．９１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝６、８Ｈｚ）、３．８３−３．８０（ｍ、４Ｈ）、３．６７−３．６５（ｍ、４Ｈ）。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ＝３５８．４（Ｍ＋１）
【０３２２】
実施例２６８  (Ｓ)-１-(６-(５-(ピリジン-３-イル)-１Ｈ-ピラゾロ［３,４-ｃ］ピリジン-３-イル)ピリジン-２-イル)ピロリジン-３-アミン２６８
実施例２７１の手順に従って、３-(６-フルオロピリジン-２-イル)-５-(ピリジン-３-イル)-１-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-１Ｈ-ピラゾロ［３,４-ｃ］ピリジンで始めて、２６８を二段階で黄色固形物（５８ｍｇ、４６％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ９．２９（ｓ、１Ｈ）、９．２３（ｓ、１Ｈ）、９．０６（ｓ、１Ｈ）、８．６２（ｓ、１Ｈ）、８．４４（ｄ、Ｊ＝６．０、１Ｈ）、７．６９（ｔ、Ｊ＝６．４、１Ｈ）、７．５９−７．５７（ｍ、１Ｈ）、７．４９（ｄ、Ｊ＝５．６、１Ｈ）、６．５４（ｄ、Ｊ＝６．４、１Ｈ）、３．９８（ｓ、１Ｈ ）、３．８８−３．６８（ｍ、４ Ｈ）、２．４０−２．３５（ｍ、１Ｈ）、２．１７−２．１３（ｍ、１Ｈ）。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ＝３５８．１（Ｍ＋１）
【０３２３】
実施例２６９  (Ｓ)-(１-(６-(５-(ピリジン-３-イル)-１Ｈ-ピラゾロ［３,４-ｃ］ピリジン-３-イル)ピリジン-２-イル)ピロリジン-３-イル)メタンアミン２６９
実施例２７１の手順に従い、(Ｓ)-ピロリジン-３-イルメタンアミンから出発し、２６９を３工程で黄色固形物（３０ｍｇ、３５％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ９．２７（ｓ、１Ｈ）、９．２０（ｓ、１Ｈ）、９．１３（ｓ、１Ｈ）、８．５９（ｓ、１Ｈ）、８．４３−８．４１（ｍ、１Ｈ）、７．６４−７．６１（ｓ、１Ｈ）、７．５４−７．５２（ｍ、１Ｈ）、７．４２−７．４０（ｍ、１Ｈ）、６．４６−６．４５（ｄ、Ｊ＝６．４、１Ｈ）、３．８１−３．８０（ｍ、２Ｈ）、３．６５−３．６４（ ｍ、２Ｈ）、３．１４−３．１３（ｍ、２Ｈ）、２．１８−２．１３（ｍ、２Ｈ）、１．８３−１．８１（ｍ、２Ｈ）、１．２２（ｓ、１Ｈ）。 ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ＝３７４（Ｍ＋１）
【０３２４】
実施例２７０  (Ｒ)-(１-(６-(５-(ピリジン-３-イル)-１Ｈ-ピラゾロ［３,４-ｃ］ピリジン-３-イル)ピリジン-２-イル)ピロリジン-３-イル)メタンアミン２７０
実施例２７１の手順に従い、(Ｒ)-ピロリジン-３-イルメタンアミンから出発し、２７０を３工程で黄色固形物（３４ｍｇ、３６％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ９．２８（ｓ、１Ｈ）、９．２１（ｓ、１Ｈ）、９．１５（ｓ、１Ｈ）、８．６０（ｓ、１Ｈ）、８．４２−８．４１（ｍ、１Ｈ）、７．６３−７．６０（ｓ、１Ｈ）、７．５４−７．５２（ｍ、１Ｈ）、７．４２−７．４０（ｍ、１Ｈ）、６．４６−６．４５（ｄ、Ｊ＝６．４、１Ｈ）、３．８１−３．８０（ｍ、２Ｈ）、３．６５−３．６４（ｍ、２Ｈ）、３．１４−３．１３（ｍ、２Ｈ）、２．１９−２．１７（ｍ、２Ｈ）、１．８２−１．７８（ｍ、２Ｈ）、１．２４（ｓ、１Ｈ）。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ＝３７４（Ｍ＋１）
【０３２５】
実施例２７１  (Ｒ)-１-(６-(５-(ピリジン-３-イル)-１Ｈ-ピラゾロ［３,４-ｃ］ピリジン-３-イル)ピリジン-２-イル)ピペリジン-３-オール２７１
工程１： ３-(６-フルオロピリジン-２-イル)-５-(ピリジン-３-イル)-１-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-１Ｈ-ピラゾロ［３,４-ｃ］ピリジン
2014521711.tif 000162
３ｍＬのＤＭＦ中の３-ヨード-５-(ピリジン-３-イル)-１-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-１Ｈ-ピラゾロ［３,４-ｃ］ピリジン（ＧＣＰ-Ｐ３-２０５-１）（２００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）及び２-フルオロ-６-(トリブチルスタンニル)ピリジン（２０６ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）の混合物に、１ｍＬのＴＥＡ、ＬｉＣｌ（５６ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）及びＣｕＩ（８４ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、及びＰｄ(ＰＰｈ３)４（２５４ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１時間マイクロ波照射下で１２０℃に加熱し、反応をＬＣＭＳによってモニターした。完了後、反応混合物を１００ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出し、５０ｍＬのブラインで洗浄し、乾燥させた。溶媒を蒸留で除去し、粗物質をヘプタン中の５％から３０％の酢酸エチルで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、３-(６-フルオロピリジン-２-イル)-５-(ピリジン-３-イル)-１-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-１Ｈ-ピラゾロ［３,４-ｃ］ピリジンを黄色固形物（１４８ｍｇ、８０％）として得た。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ＝４２１．１（Ｍ＋１）。
【０３２６】
工程２：(Ｒ)-１-(６-(５-(ピリジン-３-イル)-１-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-１Ｈ-ピラゾロ［３,４-ｃ］ピリジン-３-イル)ピリジン-２-イル)ピペリジン-３-オール
2014521711.tif 000163
ＥｔＯＨ５ｍＬ中の３-(６-フルオロピリジン-２-イル)-５-(ピリジン-３-イル)-１-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-１Ｈ-ピラゾロ［３,４-ｃ］ピリジン（２００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）及び(Ｒ)-ピペリジン-３-オール（１００ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の混合物に５ｍＬのＤＩＰＥＡを加えた。反応混合物を１５時間、１２０℃で加熱し、反応をＬＣＭＳによってモニターした。反応終了時に溶媒を蒸留で除去し、粗物質を、５％から３０％ヘプタン／酢酸エチルで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、(Ｒ)-１-(６-(５-(ピリジン-３-イル)-１-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-１Ｈ-ピラゾロ［３,４-ｃ］ピリジン-３-イル)ピリジン-２-イル)ピペリジン-３-オールを黄色油として得た（１６３ｍｇ、６５％）。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ＝５０２．２（Ｍ＋１）。
【０３２７】
工程３：ジオキサン５ｍＬ中の(Ｒ)-１-(６-(５-(ピリジン-３-イル)-１-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-１Ｈ-ピラゾロ［３,４-ｃ］ピリジン-３-イル)ピリジン-２-イル)ピペリジン-３-オール（６０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液に１０％のＨＣｌ（１ｍＬ）を加えた。反応混合物を２時間、７０℃で加熱し、反応をＬＣＭＳによってモニターした。反応終了時に溶媒を蒸留で除去し、粗物質を水性０．１％ＮＨ４ＯＨ中の４０％から８０％のＭｅＯＨで溶出する逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、黄色固形物（２０ｍｇ、４５％）として２７１を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ９．３４−９．２８（ｍ、１Ｈ）、９．２１（ｓ、１Ｈ）、８．６２−８．５８（ｍ、１Ｈ）、８．４５（ｄ、Ｊ＝６、１Ｈ）、７．６７−７．６４（ｍ、１Ｈ）、７．５４−７．５０（ｍ、１Ｈ）、７．４５−７．４４（ｍ、１Ｈ）、６．８７−６．８５（ｍ、１Ｈ）、４．９６（ｓ、１Ｈ）、４．３６−４．３４（ｍ、１Ｈ）、４．１５−４．１２（ｍ、１Ｈ）、３．６３（ｓ、１Ｈ）、３．１６−３．１２（ｍ、１Ｈ）、３．０１−２．９７（ｍ、１Ｈ）、１．９９−１．９７（ｍ、１Ｈ）、１．８５−１．８３（ｍ、１Ｈ）、１．６０−１．５６（ｍ、１Ｈ）、１．５２−１．４５（ｍ、１Ｈ）。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ＝３７３．７（Ｍ＋１）
【０３２８】
実施例２７２  １-(６-(５-(ピリジン-３-イル)-１Ｈ-ピラゾロ［３,４-ｃ］ピリジン-３-イル)ピリジン-２-イル)ピペリジン-４-オール２７２
実施例２７１の手順に従って、３-(６-フルオロピリジン-２-イル)-５-(ピリジン-３-イル)-１-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-１Ｈ-ピラゾロ［３,４-ｃ］ピリジンで始めて、２７２を二段階で黄色固形物（２０ｍｇ、３０％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ９．２２−９．２０（ｍ、２Ｈ）、８．９４（ｓ、１Ｈ）、８．６０−８．５９（ｍ、１Ｈ）、８．３９−８．３８（ｍ、１Ｈ）、７．６７−７．６４（ｍ、１Ｈ）、７．５６−７．５３（ｍ、１Ｈ）、７．４７−７．４４（ｍ、１Ｈ）、６．９０−６．８９（ｍ、１Ｈ）、４．７７−４．７６（ｍ、１Ｈ）、４．２２−４．１９（ｍ、２Ｈ）、３．８０−３．７９（ｍ、１Ｈ）、３．４２−３．３９（ｍ、１Ｈ）、１．９１−１．８９（ｍ、２Ｈ）、１．５１−１．４９（ｍ、２Ｈ）。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ＝３７３．７（Ｍ＋１）
【０３２９】
実施例２７３  ３-(６-(４,４ '-ビピペリジン-１-イル)ピリジン-２-イル)-５-(ピリジン-３-イル)-１Ｈ-ピラゾロ［３,４-ｃ］ピリジン２７３
実施例１４３の手順に従い、３-(６-フルオロピリジン-２-イル)-５-(ピリジン-３-イル)-１-(テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾロ[ ３,４-ｃ]ピリジン、４,４ '-ビピペリジンで始めて、２７３を得、０．１％ＨＣＯＯＨを含む水中ＭｅＣＮの勾配を用いる逆相ＨＰＬＣによって精製して２工程で２５ｍｇ（２０％）を得た。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ４４０．２（Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：９．２３（ｓ、１Ｈ）、８．９７（ｓ、１Ｈ）、８．６１（ｓ、１Ｈ）、８．３９（ｓ、１Ｈ）、７．６７（ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５ （ｓ、１Ｈ）、７．４６（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．８９（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．５４（ｄ、Ｊ＝１１．１Ｈｚ、２Ｈ）、２．９７（ｓ、２Ｈ）、２．６６（ｓ、２Ｈ）、１．８８−１．７１（ｍ、４Ｈ）、１．４６（ｓ、１Ｈ）、１．３１（ｓ、５Ｈ）
【０３３０】
実施例２７４  ３-(６-フルオロ-５-メチルピリジン-２-イル)-５-(ピリジン-３-イル)-１Ｈ-ピラゾロ［３,４-ｃ］ピリジン２７４
マイクロ波反応バイアルに、３-(５-クロロ-６-フルオロピリジン-２-イル)-５-(ピリジン-３-イル)-１-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-１Ｈ-ピラゾロ［３,４-ｃ］ピリジン（３８７．１ｍｇ、０．８４８９ｍｍｏｌ）、メチルフェニルボロン酸（２５４．１ｍｇ、４．２４５ｍｍｏｌ）、１,１ '-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム（ＩＩ）クロリド（６９．３ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）、水中１．００Ｍの酢酸カリウム（１．２７ｍＬ、１．２７ｍｍｏｌ）、水中１．００Ｍの炭酸ナトリウム（１．２７ｍＬ、１．２７ｍｍｏｌ）、及びアセトニトリル（１０ｍＬ）を充填した。反応混合物を５分間１５０℃でマイクロ波下で加熱した。更なる５当量のメチルボロン酸を加え、３分間１５０℃でマイクロ波下で加熱を続けた。同じ手順をもう一回繰り返した。混合物を濃縮し、残留物をヘプタン中の０から１００％のＥｔＯＡｃで溶出するシリカ上で精製し、３-(６-フルオロ-５-メチルピリジン-２-イル)-５-(ピリジン-３-イル)-１-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-１Ｈ-ピラゾロ［３,４-ｃ］ピリジン（３１１．７ｍｇ、８４％）を得た。
【０３３１】
３-(６-フルオロ-５-メチルピリジン-２-イル)-５-(ピリジン-３-イル)-１-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-１Ｈ-ピラゾロ［３,４-ｃ］ピリジンをトリフルオロ酢酸（５ｍＬ）及び塩化メチレン（５ｍＬ）に溶解した。その溶液にトリフルオロメタンスルホン酸（１０４．２μＬ、１．１８ｍｍｏｌ）及びトリエチルシラン（１８．１μＬ、１．１８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。ついで、混合物を濃縮し、残留物を逆相ＨＰＬＣによって精製して、オフホワイトの固形物（７．８ｍｇ、１１％） として２７４を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ９．２９−９．２１（ｍ、２Ｈ）、８．８１（ｓ、１Ｈ）、８．６２（ｄｄ、Ｊ＝４．７、１．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．４２（ｄｔ、Ｊ＝８．０、１．９Ｈｚ、 １Ｈ）、８．０６（ｄｄ、Ｊ＝７．６、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．０１−７．９５（ｍ、１Ｈ）、７．５５（ｄｄ、Ｊ＝８．０、４．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．３４（ｓ、３Ｈ）；ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ＝３０ ６．１（Ｍ＋１）
【０３３２】
実施例２７５  ３-(５-メチルピリジン-２-イル)-５-(ピリジン-３-イル)-１Ｈ-ピラゾロ［３,４-ｃ］ピリジン２７５
工程１： ５-(ピリジン-３-イル)-１-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-３-(トリメチルスタンニル)-１Ｈ-ピラゾロ［３,４-ｃ］ピリジン 
2014521711.tif 000164
１０ｍＬのＴＨＦ中の３-ヨード-５-(ピリジン-３-イル)-１-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-１Ｈ-ピラゾロ［３,４-ｃ］ピリジン（２００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）及び１,１,１,２,２,２-ヘキサメチルジスタンナン（１５９ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）の混合物にＬｉＣｌ（１１２ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ）及びＰｄ(ＰＰｈ３)Ｃｌ２（１６ｍｇ、０．０ ２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１時間アルゴン下で８０℃で加熱し、反応をＬＣＭＳによってモニターした。反応終了時に混合物を蒸発乾固させた。残留物をＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ（９：１）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製し ５-(ピリジン-３-イル)-１-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-３-(トリメチルスタンニル)-１Ｈ-ピラゾロ［３,４-ｃ］ピリジンを透明な油として得た（１８８ｍｇ、８７％）。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ＝４９０．１（Ｍ＋１）。
【０３３３】
工程２：３-(５-メチルピリジン-２-イル)-５-(ピリジン-３-イル)-１-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-１Ｈ-ピラゾロ［３,４-ｃ］ピリジン 
2014521711.tif 000165
ＤＭＦ１０ｍＬ中の５-(ピリジン-３-イル)-１-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-３-(トリメチルスタンニル)-１Ｈ-ピラゾロ［３,４-ｃ］ピリジン（２５０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）及び２-ブロモ-５-メチルピリジン（８７ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）の混合物に、ＴＥＡ（１０ｍＬ）、ＬｉＣｌ（６４ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（９７ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、及びＰｄ(ＰＰｈ３)４（２９４ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１時間マイクロ波照射下で１２０℃で加熱し、反応をＬＣＭＳによってモニターした。反応終了時に混合物を１００ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出し、５０ｍＬのブラインで洗浄し、乾燥させた。溶媒を蒸留で除去し、粗物質をヘプタン中の３３％から６６％の酢酸エチルで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、３-(５-メチルピリジン-２-イル)-５-(ピリジン-３-イル)-１-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-１Ｈ-ピラゾロ［３,４-ｃ］ピリジンを透明な油（１１５ｍｇ、５４％）として得た。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ＝４１７．２（Ｍ＋１）。
【０３３４】
工程３：ジオキサン（５ｍＬ）中の３-(５-メチルピリジン-２-イル)-５-(ピリジン-３-イル)-１Ｈ-ピラゾロ［３,４-ｃ］ピリジン（１１０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の溶液に１０％のＨＣｌ（２ｍＬ）を加えた。反応混合物を２時間、８０℃で加熱し、反応をＬＣＭＳによってモニターした。反応終了時に溶媒を蒸留で除去し、粗物質を水性０．１％ＮＨ４ＯＨ溶液中の４０％から８０％のＣＨ３ＣＮで溶出する逆相分取ＨＰＬＣを介して精製し、ピンク色固形物として２７５を得た（３２ｍｇ、４２％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ９．２８（ｓ、１Ｈ）、９．２３（ｓ、１Ｈ）、９．２１（ｓ、１Ｈ）、８．９３（ｓ、１Ｈ）、８．６５−８．６０（ｍ、２Ｈ）、８．４４−８．４３（ｍ、１Ｈ）、８．１１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝６、４Ｈｚ）、７．７７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝６、８Ｈｚ）、７．５５−７．５３（ｍ、１Ｈ）、３．３２（ｓ、３Ｈ）。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ＝２８７．３（Ｍ＋１）
【０３３５】
実施例２７６  (Ｒ)-１-(６-(５-(ピリジン-３-イル)-１Ｈ-ピラゾロ［３,４-ｃ］ピリジン-３-イル)ピリジン-２-イル)ピロリジン-３-アミン２７６
実施例２７１の手順に従って、３-(６-フルオロピリジン-２-イル)-５-(ピリジン-３-イル)-１-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-１Ｈ-ピラゾロ［３,４-ｃ］ピリジンを二工程で黄色固形物（２４ｍｇ、２５％）として２７６に転換させた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ及びＨ２Ｏ）δ９．１３（ｄ、Ｊ＝８．０、１Ｈ）、９．０１（ｓ、１Ｈ）、８．５５（ｓ、１Ｈ）、８．３６（ｄ、Ｊ＝６．０、１Ｈ）、７．６０−７．５４（ｍ、２Ｈ）、７．３５（ｄ、Ｊ＝５．６、１Ｈ）、６．４２（ｄ、Ｊ＝６．８、１Ｈ）、３．７２−３．５３（ｍ、４ Ｈ）、３．２７（ｓ、１Ｈ）、 ２．１９（ｓ、１Ｈ）、１．８３（ｓ、１Ｈ）。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ＝３５８．１（Ｍ＋１）
【０３３６】
実施例２７７  (Ｓ)-１-(６-(５-(ピリジン-３-イル)-１Ｈ-ピラゾロ［３,４-ｃ］ピリジン-３-イル)ピリジン-２-イル)ピペリジン-３-オール２７７
実施例２７１の手順に従って、３-(６-フルオロピリジン-２-イル)-５-(ピリジン-３-イル)-１-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-１Ｈ-ピラゾロ［３,４-ｃ］ピリジン （ＧＣＰ-Ｐ３-２０５-３）で始めて、２７７を２工程で黄色固形物物（２０ｍｇ、２５％）として得た。（１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ９．３４−９．２８（ｍ、１Ｈ）、９．２１（ｓ、１Ｈ）、８．６２−８．５８（ｍ、１Ｈ）、８．４５（ｄ、Ｊ＝６、１Ｈ）、７．６７−７．６４（ｍ、１Ｈ）、７．５４−７．５０（ｍ、１Ｈ）、７．４５−７．４４（ｍ、１Ｈ）、６．８７−６．８５（ｍ、１Ｈ）、４．９６（ｓ、１Ｈ）、４．３６−４．３４（ｍ、１Ｈ）、４．１５−４．１２（ｍ、１Ｈ）、３．６３（ｓ、１Ｈ）、３．１６−３．１２（ｍ、１Ｈ）、３．０１−２．９７（ｍ、１Ｈ）、１．９９−１．９７（ｍ、１Ｈ）、１．８５−１．８３（ｍ、１Ｈ）、１．６０−１．５６（ｍ、１Ｈ）、１．５２−１．４５（ｍ、１Ｈ）。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ＝３７３．７（Ｍ＋１）
【０３３７】
実施例２７８  (１-(６-(５-(ピリジン-３-イル)-１Ｈ-ピラゾロ［３,４-ｃ］ピリジン-３-イル)ピリジン-２-イル)ピペリジン-４-イル)メタンアミン２７８
工程１：(１-(６-(５-(ピリジン-３-イル)-１-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-１Ｈ-ピラゾロ［３,４-ｃ］ピリジン-３-イル)ピリジン-２-イル)ピペリジン-４-イル)メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル
2014521711.tif 000166
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の実施例２７１からの３-(６-フルオロピリジン-２-イル)-５-(ピリジン-３-イル)-１-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-１Ｈ-ピラゾロ［３,４-ｃ］ピリジン（２１１ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）及びメチル（ピペリジン-４-イル)カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル（２１３ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の混合物に炭酸カリウム（１３８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１５時間、１２０℃で加熱し、反応をＬＣＭＳによってモニターした。反応終了時に溶媒を蒸留で除去し、粗物質をヘプタン中５％から３０％酢酸エチルで溶出するフラッシュクロマトグラフィー により精製して、(１-(６-(５-(ピリジン-３-イル)-１-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-１Ｈ-ピラゾロ［３,４-ｃ］ピリジン-３-イル)ピリジン-２-イル)ピペリジン-４-イル)メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルを黄色油として得た（１９３ｍｇ、６３％）。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ＝６１５．３４（Ｍ＋１）。
【０３３８】
工程２：ジオキサン（５ｍＬ）中の(１-(６-(５-(ピリジン-３-イル)-１-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-１Ｈ-ピラゾロ［３,４-ｃ］ピリジン-３-イル)ピリジン-２-イル)ピペリジン-４-イル)メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル（１９０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の溶液に１０％のＨＣｌ（１ｍＬ）を加えた。反応混合物を２時間、７０℃で加熱し、反応をＬＣＭＳによってモニターした。反応終了時に溶媒を蒸留で除去し、粗物質を水性０．１％ＮＨ４ＯＨ溶液中の４０％から８０％ＭｅＯＨで溶出する逆相分取ＨＰＬＣによって精製し、黄色固形物として２７８を得た（６０ｍｇ、５０％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）９．２３（ｓ、２Ｈ）、８．９５（ｓ、１Ｈ）、８．６１−８．６０（ｄ、Ｊ＝２．８、１Ｈ）、８．４０−８．３８（ｍ、１Ｈ）、７．６８−７．６５（ｍ、１Ｈ）、７．５８−７．５５（ｍ、１Ｈ）、７．４８−７．４６（ｍ、１Ｈ）、４．９６（ｓ、１Ｈ）、４．５３−４．５０（ｄ、Ｊ＝１０．４、１Ｈ）、３．３８−３．３６（ｍ、３Ｈ）、２．６９−２．６８（ｄ、Ｊ＝４、２Ｈ）、１８８−１．８６（ｄ、Ｊ＝８、３Ｈ）、１．３２−１．３０（ｍ、３Ｈ）。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ＝３８５．２（Ｍ＋１）
【０３３９】
実施例２７９  ４-(６-(５-(ピリジン-３-イル)-１Ｈ-ピラゾロ［３,４-ｃ］ピリジン-３-イル)ピリジン-２-イル)ピペラジン-２-オン２７９
工程１：４-(６-(５-(ピリジン-３-イル)-１-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-１Ｈ-ピラゾロ［３,４-ｃ］ピリジン-３-イル)ピリジン-２-イル)ピペラジン-２-オン
2014521711.tif 000167
ピリジン（５ｍＬ）中の実施例２７１からの３-(６-フルオロピリジン-２-イル)-５-(ピリジン-３-イル)-１-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-１Ｈ-ピラゾロ［３,４-ｃ］（２１１ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）及びピペラジン-２-オン（１００ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の混合物を１６時間１３０℃で加熱し、反応をＬＣＭＳによりモニターした。反応終了時に溶媒を蒸留で除去し、粗物質をヘプタン中の５％から３０％アセテートで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、４-(６-(５-(ピリジン-３-イル)-１-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-１Ｈ-ピラゾロ［３,４-ｃ］ピリジン-３-イル)ピリジン-２-イル)ピペラジン-２-オンを黄色油（７６ｍｇ、３０％）として得た。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ＝５０１．２３（Ｍ＋１）。
【０３４０】
工程２：ジオキサン（５ｍＬ）中の４-(６-(５-(ピリジン-３-イル)-１-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-１Ｈ-ピラゾロ［３,４-ｃ］ピリジン-３-イル)ピリジン-２-イル)ピペラジン-２-オン（７０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液に１ｍＬの１０％ＨＣｌを加えた。反応混合物を１６時間２５℃で撹拌し、反応をＬＣＭＳによってモニターした。反応終了時に溶媒を蒸留で除去し、粗物質を水性０．１％ＮＨ４ＯＨ溶液中の４０％から８０％のＭｅＯＨで溶出する逆相分取ＨＰＬＣ によって精製し、黄色固形物として２７９を得た（１３ｍｇ、２５％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ９．２８（ｓ、１Ｈ）、９．１３（ｓ、１Ｈ）、９．０２（ｓ、１Ｈ）、８．５８−８．５３（ｍ、２Ｈ）、７．７６−７．７３（ｔ、１Ｈ）、７．６４−７．６０（ｍ、２Ｈ）、６．８８−６．８７（ｄ、Ｊ＝６．４、１Ｈ）、４．３９（ｓ、２Ｈ）、３．９９−３．９８（ｔ、Ｊ＝４、２Ｈ）。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ＝３７１．１５（Ｍ＋１）
【０３４１】
実施例２８０  Ｎ１-(６-(５-(ピリジン-３-イル)-１Ｈ-ピラゾロ［３,４-ｃ］ピリジン-３-イル)ピリジン-２-イル)プロパン-１,３-ジアミン２８０
実施例２７１の手順に従って、３-(６-フルオロピリジン-２-イル)-５-(ピリジン-３-イル)-１-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-１Ｈ-ピラゾロ［３,４-ｃ］ピリジンプロパン-１,３-ジアミンを反応させ、生成物を脱保護して、二工程で黄色固形物として２８０を得た（２０ｍｇ、３１％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ９．３０（ｓ、１Ｈ）、９．２２（ｓ、１Ｈ）、９．０３（ｓ、１Ｈ）、８．６０（ｓ、１Ｈ）８．４３−８．４４（ｍ、１Ｈ）、 ７．５３−７．５７（ｍ、２Ｈ）、７．３８−７．４０（ｍ、１Ｈ）、７．０３（ｓ、１Ｈ）、６．５３（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．０１（ｔ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、２Ｈ ）、２．９２（ｍ、２Ｈ）、２．５０（ｔ、Ｊ＝１．２Ｈz、２）。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ＝３４６（Ｍ＋１）
【０３４２】
実施例２８１ ３-(３,４-ジヒドロ-２Ｈ-ピラン-５-イル)-５-(ピリジン-３-イル)-１Ｈ-ピラゾロ［３,４-ｃ］ピリジン２８１
マイクロ波管中に、実施例４からの３-ヨード-５-(ピリジン-３-イル)-１Ｈ-ピラゾロ［３,４-ｃ］ピリジン（０．３２ｇ、１ｍｍｏｌ）、２-(５,６-ジヒドロ-４Ｈ-ピラン-３-イル)-４,４,５,５-テトラメチル-１,３,２-ジオキサボロラン（０．３１ｇ、１．５ｍｍｏｌ）、２ＭのＮａ２ＣＯ３（２ｍｍｏｌ、１ｍＬ）、ＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)（８７ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）及びジオキサン（８ｍＬ）を加えた。懸濁液にＮ２をパージ し、１３０℃で１時間マイクロ波照射下で加熱した。ついで、それを室温まで冷却した。溶媒を減圧下で除去した。残留物をＳＧＣ（ガソリン／ＥｔＯＡｃ：５／１から１／１）で精製して黄色固形物として２８１を得た（９７ｍｇ、３５％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ９．１９（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）、９．０７（ｄ、Ｊ＝０．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．５３−８５６（ｍ、２Ｈ）、８．４５（ｄ、Ｊ＝０．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７１（ｓ、１Ｈ）、７．４７−７．４９（ｍ、１Ｈ）、４．０８−４．１０（ｍ、２Ｈ）、２．５９−２．６１（ｍ、２Ｈ）、１．９８−２．０（ｍ、２Ｈ）。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ＝２７９（Ｍ＋１）
【０３４３】
実施例２８２  ２-(４-(６-(５-(ピリジン-３-イル)-１Ｈ-ピラゾロ［３,４-ｃ］ピリジン-３-イル)ピリジン-２-イル)ピペラジン-１-イル)エタノール２８２
実施例２７１の手順に従って、３-(６-フルオロピリジン-２-イル)-５-(ピリジン-３-イル)-１-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-１Ｈ-ピラゾロ［３,４-ｃ］ピリジンとピペラジン-１-イル)エタノールを反応させ、生成物を脱保護して、２工程で黄色固形物物として２８２を得た（２０ｍｇ、３２％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ)δ９．２２（ｓ、１Ｈ）、８．９４（ｓ、１Ｈ）、８．６１（ｓ、１Ｈ）、８．４０−８．３８（ｍ、１Ｈ）、７．７０−７．６７（ｍ、１Ｈ）、７．５７−７．５５（ｍ、１Ｈ）、７．５１−７．４９（ｍ、１Ｈ）、６．９０−６．８８（ｍ、１Ｈ）、４．５０（ｓ、１Ｈ）、３．６９（ｓ、４Ｈ）、３．６０−３．５７（ｍ、２Ｈ）、２．６２（ｓ、１Ｈ）、２．５１−２．４８（ｍ、２Ｈ）。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ＝４０２．７（Ｍ＋１）
【０３４４】
実施例２８３  Ｎ１-(６-(５-(ピリジン-３-イル)-１Ｈ-ピラゾロ［３,４-ｃ］ピリジン-３-イル)ピリジン-２-イル)ブタン-１,４-ジアミン２８３
実施例２７１の手順に従って、３-(６-フルオロピリジン-２-イル)-５-(ピリジン-３-イル)-１-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-１Ｈ-ピラゾロ［３,４-ｃ］ピリジンブタン-１,４-ジアミンを反応させ、生成物を脱保護して、２工程で黄色固形物として２８３を得た（２０ｍｇ、２８％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ９．１９−９．２１（ｍ、１Ｈ）、９．１２−９．１３（ｍ、２Ｈ）、８．５３−８．６０（ｍ、２Ｈ）、７．６０−７．６３（ｍ、１Ｈ）７．５１−７．５４（ｍ、１Ｈ）、７．４４−７．４６（ｍ、１Ｈ）、６．５３（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．６５（ｔ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．９３（ｔ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、２ Ｈ）、１．８０−１．８５（ｍ、４Ｈ）。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ＝３６０（Ｍ＋１）
【０３４５】
実施例２８４  ３-(４,５-ジヒドロフラン-３-イル)-５-(ピリジン-３-イル)-１Ｈ-ピラゾロ［３,４-ｃ］ピリジン２８４
実施例２８１の手順に従って、実施例４からの３-ヨード-５-(ピリジン-３-イル)-１Ｈ-ピラゾロ［３,４-ｃ］ピリジンと２-(４,５-ジヒドロフラン-３-イル)-４,４,５,５-テトラメチル-１,３,２-ジオキサボロランを反応させ、白色固形物として２８４を得た（０．１ｇ、４０％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：δ９．４２（ｓ、１Ｈ）、９．０９（ｓ、１Ｈ）、８．５６−８．５７（ｍ、２Ｈ）、８．５１（ｓ、１Ｈ）、７．８６（ｓ、１Ｈ ）、７．４７−７．４９（ｍ、１Ｈ）、４．４６−４．５０（ｍ、２Ｈ）、３．１２−３．１４（ｍ、２Ｈ）。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ＝２６５（Ｍ＋１）
【０３４６】
実施例２８５  (Ｒ)-１-(６-(５-(１-エチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-１Ｈ-ピラゾロ［３,４-ｃ］ピリジン-３-イル)ピリジン-２-イル)ピペリジン-３-アミン２８５
実施例１８９に記載された手順に従い、３-(６-フルオロピリジン-２-イル)-５-(１-エチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-１-(テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾロ［３,４-ｃ］ピリジンとピペリジン-３-イルカルバミン酸(Ｒ)-ｔｅｒｔ-ブチルを反応させた。生成物を脱保護し精製して、白色固形物として２８５を得た（２工程で４１．６％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ９．０２（ｓ、１Ｈ）、８．６０（ｓ、１Ｈ）、８．３４（ｓ、１Ｈ）、７．９７（ｓ、１Ｈ）、７．６２（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、 ７．４２（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．８３（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．４５（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．２８−４．１２（ｍ、３Ｈ）、２．９８（ｔ、Ｊ＝１０．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．８２−２．７２（ｍ、２Ｈ）、２．０３−１．９３（ｍ、１Ｈ）、１．８６−１．７７（ｍ、１Ｈ）、１．６７−１．５１（ｍ、１Ｈ）、１．４２（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）、１．３８−１．２６（ｍ、１Ｈ）；３プロトンは見られず。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ３８９．２ [Ｍ＋１]
【０３４７】
実施例２８６  １-(６-(５-(１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-１Ｈ-ピラゾロ［３,４-ｃ］ピリジン-３-イル)ピリジン-２-イル)-３-(トリフルオロメチル)ピロリジン-３-アミン２８６
実施例１８９に記載された手順に従い、３-(６-フルオロピリジン-２-イル)-５-(１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-１-(テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾロ[３,４-ｃ]ピリジンと３-(トリフルオロメチル）ピロリジン-３-イルカルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルを反応させた。生成物を脱保護し、精製して、白色固形物として２８６を得た（２工程で４７．３％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ９．０２（ｓ、１Ｈ）、８．６５（ｓ、１Ｈ）、８．０９（ｓ、１Ｈ）、７．８６（ｓ、１Ｈ）、７．６５（ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、 ２４．６（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．５１（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．９１−３．８６（ｍ、４Ｈ）、３．８４−３．６５（ｍ、３Ｈ）、２．４７（ｓ、２Ｈ）、２．３８−２．２７（ｍ、１Ｈ）、２．０５（ｄｄ、Ｊ＝１２．３、６．１Ｈｚ、１Ｈ）、１プロトンは見られず。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４２９．２ [Ｍ＋１]
【０３４８】
実施例２８７  (Ｒ)-１-(３-ブロモ-６-(５-(ピリジン-３-イル)-１Ｈ-ピラゾロ［３,４-ｃ］ピリジン-３-イル)ピリジン-２-イル)ピロリジン-３-アミン２８７
工程１：３-ブロモ-２-フルオロ-６-ヨードピリジン
2014521711.tif 000168
ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の２-フルオロピリジン-３-アミン（５．００ｇ、４４．６０ｍｍｏｌ）の溶液にＮ-ヨードスクシンイミド（１１．０４ｇ、４９．０６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を一晩撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃと水の間で分配した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物をヘプタン中の０から５０％ＥｔＯＡｃで溶離するシリカで精製した。２-フルオロ-６-ヨードピリジン-３-アミンを暗褐色の固形物（８．８６７４ｇ、８３％）として得た。アセトニトリル（５ｍＬ）中の亜硝酸ｔｅｒｔ-ブチル（３５６．８μＬ、３．０００ｍｍｏｌ）及び臭化銅（ＩＩ）（５３６．０ｍｇ、２．４００ｍｍｏｌ）の氷冷混合物に、２-フルオロ-６-ヨードピリジン-３-アミンを添加し、暗黄褐色の固形物を得た（４７６．０ｍｇ、２．０００ｍｍｏｌ）。得られた混合物を一晩攪拌し、室温に温めた。混合物をセライトを通して濾過した。濾過物を濃縮した。残留物をＥｔ２Ｏと飽和ＮＨ４Ｃｌの間で分配した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ついで濃縮した。残留物をヘプタン中の０から２０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカ上で精製した。３-ブロモ-２-フルオロ-６-ヨードピリジンを黄色固形物として得た（４０７．１ｍｇ、５７％）
【０３４９】
工程２：３-(５-ブロモ-６-フルオロピリジン-２-イル)-５-(ピリジン-３-イル)-１-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-１Ｈ-ピラゾロ［３,４-ｃ］ピリジン
2014521711.tif 000169
Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミド（５ｍＬ、６０ｍｍｏｌ）中の５-(ピリジン-３-イル)-１-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-３-(トリメチルスタンニル)-１Ｈ-ピラゾロ［３,４-ｃ］ピリジン（２３９ｍｇ、０．４８９ｍｍｏｌ）及び３-ブロモ-２-フルオロ-６-ヨードピリジン（１６２．３ｍｇ、０．５３８ｍｍｏｌ）のアルゴン保護混合物にフッ化セシウム（１４８ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）を加えた。ついで、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム（０）（５６．４８２ｍｇ、０．０４８８７８ｍｍｏｌ）及びヨウ化銅（Ｉ）（１８．６１８ｍｇ、０．０９７７５７ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を２時間４０℃で攪拌した。混合物を室温に冷却し、セライト（登録商標）を通して濾過した。フィルターケーキをＥｔＯＡｃで洗浄した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ついで濃縮した。残留物をヘプタン中の０から１００％のＥｔＯＡｃで溶出するシリカ上で精製して、淡黄色油として３-(５-ブロモ-６-フルオロピリジン-２-イル)-５-(ピリジン-３-イル)-１-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-１Ｈ-ピラゾロ［３,４-ｃ］ピリジンを得、これは放置すると固化した（２０８．１ｍｇ、８５％）。
【０３５０】
工程３：実施例２４１に記載された手順に従い、３-(５-ブロモ-６-フルオロピリジン-２-イル)-５-(ピリジン-３-イル)-１-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-１Ｈ-ピラゾロ［３,４-ｃ］ピリジン及びピロリジン-３-イルカルバミン酸(Ｒ)-ｔｅｒｔ-ブチルで始めて、２８７を２工程でオフホワイトの固形物として得た（１２．２ｍｇ、３４％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ９．２７（ｓ、１Ｈ）、９．２２（ｓ、１Ｈ）、９．０２（ｓ、１Ｈ）、８．６０（ｄ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．４１（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９２（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２（ｄｄ、Ｊ＝１１．８、７．２Ｈｚ、３Ｈ）、７．５８−７．４９（ｍ、３Ｈ）、７．４５（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．０１−３．９２（ｍ、２Ｈ）、３．６４−３．５１（ｍ、３Ｈ）、２．１０（ｄｔ、Ｊ＝１２．０、５．９Ｈｚ、１Ｈ）、１．８２−１．７２（ｍ、１Ｈ）；ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ＝３５８．２（ Ｍ＋１）
【０３５１】
実施例２８８  １-(３-メチル-６-(５-(ピリジン-３-イル)-１Ｈ-ピラゾロ［３,４-ｃ］ピリジン-３-イル)ピリジン-２-イル)ピペリジン-４-オール２８８
実施例２４１、２４３、及び２８７に記載の手順に従って、３-(５-ブロモ-６-フルオロピリジン-２-イル)-５-(ピリジン-３-イル)-１-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-１Ｈ-ピラゾロ［３,４-ｃ］ピリジン及びピペリジン-４-オールで始めて、２８８を３工程でオフホワイトの固形物として得た（２０．４ｍｇ、２９％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ１３．８５（ｓ、１Ｈ）、９．２５（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、９．２０（ｓ、１Ｈ）、９．０９（ｓ、１Ｈ）、８．６１（ｄ、Ｊ＝３．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．４１（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７４（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５（ｄｄ、Ｊ＝７．９、４．８ Ｈｚ、１Ｈ）、４．７３（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．７４（ｄｄ、Ｊ＝８．７、４．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．６１（ｄ、Ｊ＝１２．７Ｈｚ、２Ｈ）、３．０６（ｔ、Ｊ＝１０．３Ｈｚ、２Ｈ）、２．３１（ｓ、３Ｈ）、１．９５（ｄ、Ｊ＝１０．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．６５（ｑ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、２Ｈ）；ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ＝３８７．２（Ｍ＋１）
【０３５２】
実施例２８９  (Ｓ)-１-(３-ブロモ-６-(５-(ピリジン-３-イル)-１Ｈ-ピラゾロ［３,４-ｃ］ピリジン-３-イル)ピリジン-２-イル)ピペリジン-３-アミン２８９
実施例２４１に記載された手順に従い、３-(５-ブロモ-６-フルオロピリジン-２-イル)-５-(ピリジン-３-イル)-１-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-１Ｈ-ピラゾロ［３,４-ｃ］ピリジン及びピペリジン-３-イルカルバミン酸(Ｓ)-ｔｅｒｔ-ブチルで始めて、２８９を二工程でオフホワイトの固形物として得た（１７．８ｍｇ、２２．３２％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ９．３１（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、９．２３（ｓ、１Ｈ）、９．０３（ｓ、１Ｈ）、８．６０（ｄ、Ｊ＝４．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．４６（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．０６ （ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．７１（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２（ｄｄ、Ｊ＝１１．８、７．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２（ｄｄ、Ｊ＝８．０、４．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．９２（ｄ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．８４（ｄ、Ｊ＝１１．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．８９（ｄｔ、Ｊ＝１６．９、１０．７Ｈｚ、２Ｈ）、２．８２−２．７５（ｍ、１Ｈ）、１．９６（ｄ、Ｊ＝１２．６Ｈｚ、１Ｈ）、１．９０−１．７１（ｍ、２Ｈ）、１．２７（ｄｄ、Ｊ＝２０．９、９．６Ｈｚ、１Ｈ）；ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ＝４５０．１（Ｍ＋１）
【０３５３】
実施例２９０  (Ｒ)-１-(３-ブロモ-６-(５-(ピリジン-３-イル)-１Ｈ-ピラゾロ［３,４-ｃ］ピリジン-３-イル)ピリジン-２-イル)ピペリジン-３-アミン２９０
実施例２４１に記載された手順に従い、３-(５-ブロモ-６-フルオロピリジン-２-イル)-５-(ピリジン-３-イル)-１-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-１Ｈ-ピラゾロ［３,４-ｃ］ピリジン及びピペリジン-３-イルカルバミン酸(Ｒ)-ｔｅｒｔ-ブチルで始めて、２９０を二工程でオフホワイトの固形物として得た（１９．７ｍｇ、３５．９％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ９．３１（ｓ、１Ｈ）、９．２２（ｓ、１Ｈ）、９．０３（ｓ、１Ｈ）、８．５９（ｄ、Ｊ＝４．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．４６（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．０５（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２（ｄｄ、Ｊ＝１１．８、７．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４（ｄｄｄ、Ｊ＝１２．７、７．２、４．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．９２（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．８４（ｄ、Ｊ＝１２．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．８８（ｄ、Ｊ＝１２．９Ｈｚ、２Ｈ）、２．８１−２．６９（ｍ、１Ｈ）、１．９５（ｄ、Ｊ＝１２．６Ｈｚ、１Ｈ）、１．９０−１．６９（ｍ、２Ｈ）、１．２６（ｄｄ、Ｊ＝２２．３、７．８Ｈｚ、１Ｈ）；ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ＝４５０．１（Ｍ＋１）
【０３５４】
実施例２９１  (Ｒ)-１-(３-ブロモ-６-(５-(ピリジン-３-イル)-１Ｈ-ピラゾロ［３,４-ｃ］ピリジン-３-イル)ピリジン-２-イル)ピペリジン-３-オール２９１
実施例２４１に記載された手順に従い、３-(５-ブロモ-６-フルオロピリジン-２-イル)-５-(ピリジン-３-イル)-１-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-１Ｈ-ピラゾロ［３,４-ｃ］ピリジン及び(Ｒ)-ピペリジン-３-オール塩酸塩で始め、２９１を２工程でオフホワイトの固形物として得た（１１．０ｍｇ、２９．９％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ９．３１（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、９．２４（ｓ、１Ｈ）、９．０１（ｓ、１Ｈ）、８．６０（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．４４（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．０６（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．５１（ｄｄ、Ｊ＝８．０、４．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．９３（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．９７（ｄ、Ｊ＝１１．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．８３（ｄ、Ｊ＝１２．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．７４（ｄｄ、Ｊ＝９．２、４．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．９９−２．８１（ｍ、２Ｈ）、２．０２（ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｈ）、１．８８（ｄ、Ｊ＝１３．３Ｈｚ、１Ｈ）、１．７２（ｄｄ、Ｊ＝２２．７、１０．５Ｈｚ、１Ｈ）、１．３９（ｄｄ、Ｊ＝２２．０、８．０Ｈｚ、１Ｈ）；ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ＝４５１．１（Ｍ＋１）
【０３５５】
実施例２９２  １-(３-ブロモ-６-(５-(ピリジン-３-イル)-１Ｈ-ピラゾロ［３,４-ｃ］ピリジン-３-イル)ピリジン-２-イル)ピペリジン-４-オール２９２
実施例２４１に記載された手順に従い、３-(５-ブロモ-６-フルオロピリジン-２-イル)-５-(ピリジン-３-イル)-１-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-１Ｈ-ピラゾロ［３,４-ｃ］ピリジン及びピペリジン-４-オールで始め、２９２を二工程でオフホワイトの固形物として得た（９．５０ｍｇ、２６．８％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ９．２６−９．２０（ｍ、２Ｈ）、８．９９（ｓ、１Ｈ）、８．６１（ｄ、Ｊ＝３．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．４１（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．０６（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５（ｄｄ、Ｊ＝８．０、４．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．７５（ｄ、Ｊ＝３．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．９１−３．７１（ｍ、３Ｈ）、３．１８（ｄ、Ｊ＝１０．１Ｈｚ、２Ｈ）、１．９６（ｄ、Ｊ＝１１．１Ｈｚ、２Ｈ）、１．６５（ｄｄ、Ｊ＝１８．８、９．２Ｈｚ、２Ｈ）；ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ＝４５１．２（Ｍ＋１）
【０３５６】
実施例２９３  (Ｒ)-１-(３-ブロモ-６-(５-(ピリジン-３-イル)-１Ｈ-ピラゾロ［３,４-ｃ］ピリジン-３-イル)ピリジン-２-イル)ピロリジン-３-オール２９３
実施例２４１に記載された手順に従い、３-(５-ブロモ-６-フルオロピリジン-２-イル)-５-(ピリジン-３-イル)-１-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-１Ｈ-ピラゾロ［３,４-ｃ］ピリジン及び(Ｒ)-ピロリジン-３-オール塩酸塩で始め、２９３を二工程でオフホワイトの固形物として得た（３．５０ｍｇ、９．６０％）。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ＝４３７．１（Ｍ＋１）
【０３５７】
実施例２９４  １-(６-(５-(１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-１Ｈ-ピラゾロ［３,４-ｃ］ピリジン-３-イル)ピリジン-２-イル)ピペリジン-４-オール２９４
実施例１８９に記載された手順に従い、３-(６-フルオロピリジン-２-イル)-５-(１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-１-(テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾロ[３,４-ｃ]ピリジンとピペリジン-４-オールを反応させた。生成物を脱保護し、精製して、白色固形物として２９４を得た（２工程で５６．１％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ１３．６９（ブロードｓ、１Ｈ）、９．０３（ｓ、１Ｈ）、８．５３（ｓ、１Ｈ）、８．１１（ｓ、１Ｈ）、７．８２（ｓ、１Ｈ）、７．６４（ｔ、δ Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．８７（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ 、１Ｈ）、４．７３（ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．２４−４．１５（ｍ、 ２Ｈ）、３．９１（ｓ、３Ｈ）、３．６−３．７６（ｍ、１Ｈ）、３．３７−３．２９（ｍ、２Ｈ）、１．９７−１．８６（ｍ、２Ｈ）、１．５８−１．４４（ｍ、２Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ３７６．２ [Ｍ＋１]
【０３５８】
実施例２９５  ２-(５-(ピリジン-３-イル)-１Ｈ-ピラゾロ［３,４-ｃ］ピリジン-３-イル)-２,８-ジアザスピロ[４．５]デカン-１-オン２９５
工程１：１-オキソ-２-(５-(ピリジン-３-イル)-１-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-１Ｈ-ピラゾロ［３,４-ｃ］ピリジン-３-イル)-２,８-ジアザスピロ[４．５]デカン-８-カルボン酸ベンジル
2014521711.tif 000170
１,４-ジオキサン（７．０８ｍＬ、９０．７ｍｍｏｌ）中に３-ヨード-５-(ピリジン-３-イル)-１-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-１Ｈ-ピラゾロ［３,４-ｃ］ピリジン（０．１９６ｇ、０．４３４ｍｍｏｌ）、１-オキソ-２,８-ジアザスピロ[４．５]デカン-８-カルボン酸ベンジル（０．２５０ｇ、０．８６７ｍｍｏｌ）、Ｎ,Ｎ'-ジメチルエチレンジアミン（０．１０３ｍＬ、０．９５４ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．０９０８ｇ、０．４７７ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（０．３１１ｇ、０．９５４ｍｍｏｌ）を含む溶液を２時間７５℃で撹拌した。反応物をセライトを通して濾過し、濃縮した。粗生成物をＩｓｃｏカラム（５０％ＥｔＯＡｃでＥｔＯＡｃ／Ｈｅｐで溶出）により精製して、１-オキソ-２-(５-(ピリジン-３-イル)-１-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-１Ｈ-ピラゾロ［３,４-ｃ］ピリジン-３-イル)-２,８-ジアザスピロ[４．５]デカン-８-カルボン酸ベンジルを得た（１４０ｍｇ、５２．７％収率）。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ＝６１３．１（Ｍ＋１）。
【０３５９】
工程２：水中の２．００Ｍ塩化水素（１６．２ｍＬ）中の１-オキソ-２-(５-(ピリジン-３-イル)-１-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-１Ｈ-ピラゾロ［３,４-ｃ］ピリジン-３-イル)-２,８-ジアザスピロ[４．５]デカン-８-カルボン酸ベンジル（０．１４０ｇ、０．２２９ｍｍｏｌ）の溶液を１８時間１００℃で撹拌した。反応物を濃縮し、ついでｒＨＰＬＣに供して２９５を得た（２１．２ｍｇ、２６．５％収率）。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ＝３４９．２（Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ９．１９（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、９．０７（ｓ、１Ｈ）、８．６７（ｓ、１Ｈ）、８．５７（ｄ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．３３（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５１（ｄｄ、Ｊ＝７．９、４．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．９７（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．９２（ｄ、Ｊ＝１２．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．６３（ｄｄ、Ｊ＝２１．４、９．３Ｈｚ、２Ｈ）、２．２０（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、１．７４（ｔｄ、Ｊ＝１２．５、４．１Ｈｚ、２Ｈ）、１．４８（ｄ、Ｊ＝１３．０Ｈｚ、２Ｈ）
【０３６０】
実施例２９６  １-(ピペリジン-４-イルメチル)-３-(５-(ピリジン-３-イル)-１Ｈ-ピラゾロ［３,４-ｃ］ピリジン-３-イル)イミダゾリジン-２-オン２９６
工程１：１-アセチル-３-(５-ブロモ-１-(テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾロ［３,４-ｃ］ピリジン-３-イル)イミダゾリジン-２-オン
2014521711.tif 000171
１,４-ジオキサン（４０．０ｍＬ、５１２ｍｍｏｌ）中に５-ブロモ-３-ヨード-１-(テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾロ［３,４-ｃ］ピリジン（１．００ｇ、２．４５ｍｍｏｌ）、１-アセチルイミダゾリジン-２-オン（０．３７６８ｇ、２．９４１ｍｍｏｌ）、Ｎ,Ｎ'-ジメチルエチレンジアミン（０．５２８ｍＬ、４．９０ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．４６７ｇ、２．４５ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（０．４０６４ｇ、２．９４１ｍｍｏｌ）を含む溶液を２時間７５℃で撹拌した。反応物をセライトで濾過し、濃縮した。粗生成物をＩＳＣＯカラム（５５％ＥｔＯＡｃで１％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｐで溶出）により精製し、１-アセチル-３-(５-ブロモ-１-(テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾロ［３,４-ｃ］ピリジン-３-イル)イミダゾリジン-２-オンを得た（６２０ｍｇ、６２％収率）。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ＝４０８．１（Ｍ＋１）。
【０３６１】
工程２：１-(５-(ピリジン-３-イル)-１-(テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾロ［３,４-ｃ］ピリジン-３-イル)イミダゾリジン-２-オン１
2014521711.tif 000172
アセトニトリル（５．４７ｍＬ、１０５ｍｍｏｌ）中に１-アセチル-３-(５-ブロモ-１-(テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾロ［３,４-ｃ］ピリジン-３-イル)イミダゾリジン-２-オン(０．２９５ｇ、０．７２２ｍｍｏｌ）、３-ピリジンボロン酸ピナコールエステル（０．４４４ｇ、２．１７ｍｍｏｌ）、１,１ '-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム（ＩＩ）クロリド（０．０４７２ｇ、０．０５７８ｍｍｏｌ）を含む溶液に水中の１．００Ｍ酢酸カリウム（１．４４ｍＬ）と水中の１．００Ｍ炭酸ナトリウム（１．４４ｍＬ）を添加した。反応物を３時間１００℃で撹拌した。反応物をセライトを通して濾過した。粗生成物をＥｔＯＡｃで希釈し、ついで水と飽和ＮａＣｌで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、１-(５-(ピリジン-３-イル)-１-(テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾロ［３,４-ｃ］ピリジン-３-イル)イミダゾリジン-２-オンを得た。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ＝３６５．２（Ｍ＋１）。
【０３６２】
工程３：Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミド（３．４３ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した１-(５-(ピリジン-３-イル)-１-(テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-２-イル )-１Ｈ-ピラゾロ［３,４-ｃ］ピリジン-３-イル)イミダゾリジン-２-オン（０．１２０ｇ、０．３２９ｍｍｏｌ）の溶液に、油中のＮａＨ（６：４、水素化ナトリウム：鉱油、２６．３ｍｇ）を加えた。反応混合物を３０分間室温で撹拌し、ついで０℃に冷却した。４-ブロモメチル-ピペリジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル（０．１８３ｇ、０．６５９ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１８時間撹拌した。混合物をＨ２Ｏでクエンチし、ついでＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を乾燥させ、濾過し、濃縮して、４-((２-オキソ-３-(５-(ピリジン-３-イル)-１-(テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾロ［３,４-ｃ］ピリジン-３-イル)イミダゾリジン-１-イル)メチル)ピペリジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルを得、これを、１,４-ジオキサン（６．００ｍＬ）中の４．０Ｍ塩化水素及び１,４-ジオキサン（３．００ｍＬ、３８．４ｍｍｏｌ）に溶解し、１８時間室温で撹拌した。反応物を濃縮し、ｒＨＰＬＣに供して、２９６（１１．６ｍｇ、９．３％収率）を得た。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ＝３７８．２（Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ９．１７（ｓ、１Ｈ）、９．０３（ｓ、１Ｈ）、８．７８（ｓ、１Ｈ）、８．５５（ｄ、Ｊ＝４．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．３０（ｄ、Ｊ＝８．０δＨｚ、１Ｈ）、７．５０（ｄｄ、Ｊ＝８．０、４．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．０３−３．９３（ｍ、２Ｈ）、３．６５−３．５６（ｍ、２Ｈ）、３．１１（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．９２（ｄ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．４２（ｄ、Ｊ＝１０．９Ｈｚ、１Ｈ）、１．７９−１．６７（ｍ、１Ｈ）、１．５９（ｄ、Ｊ＝１１．８Ｈｚ、２Ｈ）、１．０５（ｄｄ、Ｊ＝２１．５、９．９Ｈｚ、２Ｈ）
【０３６３】
実施例２９７  ２-メチル-１-(６-(５-(１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-１Ｈ-ピラゾロ［３,４-ｃ］ピリジン-３-イル)ピリジン-２-イルアミノ)プロパン-２-オール２９７
実施例１８９に記載された手順に従い、３-(６-フルオロピリジン-２-イル)-５-(１-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル)-１-(テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾロ[３,４-ｃ]ピリジンと１-アミノ-２-メチル-プロパン-２-オールを反応させた。生成物を脱保護し、精製して、白色固形物として２９７を得た（２工程で８７％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ１３．６２（ブロードｓ、１Ｈ）、９．０１（ｓ、１Ｈ）、８．７２（ｓ、１Ｈ）、８．２５（ｓ、１Ｈ）、７．９８（ｓ、１Ｈ）、７．４７（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．６３−６．５６（ｍ、２Ｈ）、４．７３（ｓ、１Ｈ）、３．８９（ｓ、３Ｈ）、３．５６（ｄ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、２Ｈ）、１．２５（ｓ、６Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ３６４．２ [Ｍ＋１]
【０３６４】
実施例２９８  (Ｓ)-１-(３-(６-(３-アミノピペリジン-１-イル)ピリジン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾロ［３,４-ｃ］ピリジン-５-イル)尿素２９８
実施例２２４のブッフバルト・ハートウィッグ手順に従って、(３Ｓ)-１-(６-(５-ブロモ-１-(テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾロ［３,４-ｃ］ピリジン-３-イル)ピリジン-２-イル)ピペリジン-３-イルカルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルと(１,１-ジメチルエチル)尿素を反応させ、実施例２２９の手順により脱保護した。混合物を、０．１％ＮＨ４ＯＨを含む水中のＭｅＯＨの勾配を用いる逆相ＨＰＬＣによって精製し、３工程で２０ｍｇ（２３％）の２９８を得た。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ３５３．２（Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：９．１４（ｓ、１Ｈ）、８．９６（ｓ、１Ｈ）、８．７５（ｓ、１Ｈ）、８．４０（ｓ、２Ｈ）、７．６３（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．８０（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．４８（ｓ、２Ｈ）、４．９２（ｄ、Ｊ＝１１．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．０５（ｄ、Ｊ＝１２．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．０９（ｍ、１Ｈ）、２．９４−２．７７（ｍ、２Ｈ）、２．５４（ｓ、２Ｈ）、２．０５（ｄ、Ｊ＝９．７Ｈｚ、１Ｈ）、１．８４（ｄ、Ｊ＝１３．１、Ｈｚ、１Ｈ ）、１．６４−１．４２（ｍ、２Ｈ）
【０３６５】
実施例２９９  (１Ｓ,３Ｒ)-３-(６-(５-(ピリジン-３-イル)-１Ｈ-ピラゾロ［３,４-ｃ］ピリジン-３-イル)ピリジン-２-イルオキシ）シクロヘキサンアミン２９９
工程１：ｔｅｒｔ-ブチル（１Ｓ,３Ｓ)-３-ヒドロキシシクロヘキシル
2014521711.tif 000173
５ｍｌのＴＨＦ中の０．５２３８ｇ（２．４ｍｍｏｌ）のジ-ｔｅｒｔ-ブチルジカーボネートの溶液と０．６ｍｌの水中の４．０Ｍの水酸化ナトリウムを、０℃の４ｍｌの水とテトラヒドロフラン６ｍＬ中の２３０．３ｍｇ（２．０ｍｍｏｌ）の(１Ｓ,３Ｓ)-３-アミノシクロヘキサノールの溶液に滴下して加えた。混合物を１８時間撹拌し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮させて、結晶性残留物として４３４ｍｇ（１００％）の（１Ｓ,３Ｓ)-３-ヒドロキシシクロヘキシルカルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルを得た。
【０３６６】
工程２：(１Ｓ,３Ｒ)-３-(６-ブロモピリジン-２-イルオキシ）シクロヘキシルカルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル
2014521711.tif 000174
テトラヒドロフラン２ｍｌ中の０．４７３ｍＬ（２．４ｍｍｏｌ）のジイソプロピルアゾジカルボキシレートの溶液を、０−５℃のテトラヒドロフラン５ｍｌ中の４５４ｍｇ（２．０ｍｍｏｌ）の(１Ｓ,３Ｓ)-３-ヒドロキシシクロヘキシルカルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル、４１８ｍｇ（２．４０ｍｍｏｌ）の２-ブロモ-６-ヒドロキシピリジン及び６２９．５ｍｇ（２．４ｍｍｏｌ）のトリフェニルホスフィンの混合物に滴下して加えた。混合物を１８時間撹拌した。混合物を濃縮し、残留物を、ヘプタン中の酢酸エチルの勾配を用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより残留物を精製して、(１Ｓ,３Ｒ)-３ ２２２ｍｇの（３０％）を-(６-ブロモピリジン-２-イルオキシ）シクロヘキシルカルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルを得た。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ３７０．９（Ｍ＋１）。
【０３６７】
工程３：(１Ｓ,３Ｒ)-３-(６-(５-(ピリジン-３-イル)-１-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-１Ｈ-ピラゾロ［３,４-ｃ］ピリジン-３-イル)ピリジン-２-イルオキシ)シクロヘキシルカルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル
2014521711.tif 000175
２ｍｌのＮ,Ｎ-ジメチルホルムアミド中の１４７ｍｇ（０．３ｍｍｏｌ）の５-(ピリジン-３-イル)-１-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-３-(トリメチルスタンニル)-１Ｈ-ピラゾロ［３,４-ｃ］ピリジン、１２３ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の(１Ｓ,３Ｒ)-３-(６-ブロモピリジン-２-イルオキシ）シクロヘキシルカルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル、１０９ｍｇ（０．７２ｍｍｏｌ）のフッ化セシウム、３５ｍｇ（０．０３ｍｍｏｌ）のテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム（０）及び１１．４ｍｇ（０．０６ｍｍｏｌ）のヨウ化銅（Ｉ）の混合物を、スティルカップリングにおいて５０℃で２時間加熱した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物をヘプタン中の酢酸エチルの勾配を用いたシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、９８ｍｇ（５３％）の(１Ｓ,３Ｒ)-３-(６-(５-(ピリジン-３-イル)-１-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-１Ｈ-ピラゾロ［３,４-ｃ］ピリジン-３-イル)ピリジン-２-イルオキシ)シクロヘキシルカルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルを得た。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ６１７．５（Ｍ＋１）。
【０３６８】
工程４：(１Ｓ,３Ｒ)-３-(６-(５-(ピリジン-３-イル)-１-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-１Ｈ-ピラゾロ［３,４-ｃ］ピリジン-３-イル)ピリジン-２-イルオキシ)シクロヘキシルカルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチルを実施例２２５の手順によって脱保護し、０．１％ＮＨ４ＯＨを含む水中でのＭｅＯＨの勾配を用いて逆相ＨＰＬＣによって精製し、３２ｍｇ（６１％）の２９９を得た。 ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ３８７．２（Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：９．２６（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、９．２３（ｓ、１Ｈ）、８．８６（ｓ、１Ｈ）、８．６１（ｄ、Ｊ＝４．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．４２（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８６−７．７８（ｍ、２Ｈ）、７．５２（ｄｄ、Ｊ＝７．９、４．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．８１−６．７３（ｍ、１Ｈ）、５．３５（ｍ、１Ｈ）、２．７９−２．６９（ｍ、１Ｈ）、２．３３（ｍ、１Ｈ）、２．２２（ｓ、１Ｈ）、１．７１（ｍ、２Ｈ）、１．３６−１．１９（ｍ、３Ｈ）、１．０６−０．９３（ｍ、１Ｈ）
【０３６９】
実施例３００  (Ｒ)-１-(４-(５-(ピリジン-３-イル)-１Ｈ-ピラゾロ［３,４-ｃ］ピリジン-３-イル)ピリミジン-２-イル)ピペリジン-３-アミン３００
工程１：３-(２-クロロピリミジン-４-イル)-５-(ピリジン-３-イル)-１-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-１Ｈ-ピラゾロ［３,４-ｃ］ピリジン
2014521711.tif 000176
実施例２９９のスティルカップリング手順に従い、５-(ピリジン-３-イル)-１-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-３-(トリメチルスタンニル)-１Ｈ-ピラゾロ［３,４-ｃ］ピリジンと２,４-ジクロロピリミジンを反応させた。生成物をヘプタン中の酢酸エチルの勾配を用いたシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、６０ｍｇ（５０％）の３-(２-クロロピリミジン-４-イル)-５-(ピリジン-３-イル)-１-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-１Ｈ-ピラゾロ［３,４-ｃ］ピリジンを得た。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ４３９．２（Ｍ＋１）。
【０３７０】
工程２：実施例１４４の手順に従い、３-(２-クロロピリミジン-４-イル)-５-(ピリジン-３-イル)-１-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-１Ｈ-ピラゾロ［３,４-ｃ］ピリジンとピペリジン-３-イルカルバミン酸(Ｒ)-ｔｅｒｔ-ブチルを反応させた。生成物を実施例２２５の手順によって脱保護し、０．１％ＮＨ４ＯＨを含む水中のＭｅＯＨの勾配を用いる逆相ＨＰＬＣによって精製して３２ｍｇ（６３％）の３００を得た。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ３７３．２（Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：９．３０（ｓ、１Ｈ）、９．２５（ｓ、１Ｈ）、８．９１（ｓ、１Ｈ）、８．５９（ｄｄ、Ｊ＝４．７、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．４５（ｔ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．５３（ｄｄ、Ｊ＝７．９、４．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２（ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．７１（ｄ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．６１（ｄ、Ｊ＝１２．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．１５−３．０６（ｍ、１Ｈ）、２．９１−２．８３（ｍ、１Ｈ）、２．８２−２．７３（ｍ、１Ｈ）、１．９６（ｄ、Ｊ＝１１。Ｈｚ、１Ｈ）、１．８１（ｄ、Ｊ＝１３．４Ｈｚ、１Ｈ）、１．５５（ｄ、Ｊ＝１２．１Ｈｚ、１Ｈ）、１．３６（ｔｄ、Ｊ＝１２．２、３．８Ｈｚ、１Ｈ）
【０３７１】
実施例３０１  １-(６-(５-(ピリジン-３-イル)-１Ｈ-ピラゾロ［３,４-ｃ］ピリジン-３-イル)ピリジン-２-イル)ピペラジン-２-オン３０１
工程１：３-(６-ブロモピリジン-２-イル)-５-(ピリジン-３-イル)-１-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-１Ｈ-ピラゾロ［３,４-ｃ］ピリジン
2014521711.tif 000177
実施例２９９のスティルカップリング手順に従い、５-(ピリジン-３-イル)-１-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-３-(トリメチルスタンニル)-１Ｈ-ピラゾロ［３,４-ｃ］ピリジンと２,６-ジブロモピリジンを反応させた。混合物をヘプタン中の酢酸エチルの勾配を用いたシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、８１ｍｇ（６７％）の３-(６-ブロモピリジン-２-イル)-５-(ピリジン-３-イル)-１-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-１Ｈ-ピラゾロ［３,４-ｃ］ピリジンを得た。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ４８２．２（Ｍ＋１）。
【０３７２】
工程２：実施例２２４の手順に従い、３-(６-ブロモピリジン-２-イル)-５-(ピリジン-３-イル)-１-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-１Ｈ-ピラゾロ［３,４-ｃ］ピリジンと３-オキソピペラジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルを反応させた。生成物を実施例２２５の手順によって脱保護し、０．１％ＮＨ４ＯＨを含む水中のＭｅＯＨの勾配を用い逆相ＨＰＬＣによって精製し、２工程で８．０ｍｇ（２０％）の３０１を得た。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ３７２．１（Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）；１４．０８（ｓ、１Ｈ）、９．２９（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、９．２５（ｓ、１Ｈ）、８．９４（ｓ、１Ｈ）、８．６１（ｄｄ、Ｊ＝４．７、 １．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．４７−８．４０（ｍ、１Ｈ）、８．０７−７．９２（ｍ、３Ｈ）、７．５６（ｄｄ、Ｊ＝７．９、４．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．４８（ｓ、１Ｈ）、４．２２（ｔ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．５６（ｓ、２Ｈ）、３．１８（ｔ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、２Ｈ）。ｍ／ｚ ３７２．１（Ｍ＋１）
【０３７３】
実施例３０２  ２-(５-(ピリジン-３-イル)-１Ｈ-ピラゾロ［３,４-ｃ］ピリジン-３-イル)イソニコチンアミド３０２
実施例２９９のスティルカップリング手順に従い、５-(ピリジン-３-イル)-１-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-３-(トリメチルスタンニル)-１Ｈ-ピラゾロ［３,４-ｃ］ピリジンと２-ブロモイソニコチンアミドを反応させた。生成物を実施例２２５の手順によって脱保護し、ジクロロメタン中のメタノールの勾配を用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、２工程で１０ｍｇ（２１％）の３０２を得た。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ３１７．１（Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：１４．１６（ｓ、１Ｈ）、９．２８（ｄ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ、２Ｈ）、８．９６（ｓ、１Ｈ）、８．９４（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．６２（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、２Ｈ）、８．４５（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．４０（ｓ、１Ｈ）、７．８０（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．７６（ｓ、１Ｈ）、７．５５（ｄｄ、Ｊ＝８．０、４．７Ｈｚ、１Ｈ）
【０３７４】
実施例３０３  １-(５-(ピリジン-３-イル)-１Ｈ-ピラゾロ［３,４-ｃ］ピリジン-３-イル)-３-(ピロリジン-３-イルメチル)イミダゾリジン-２-オン３０３
実施例２９６の手順に従って、１-(５-(ピリジン-３-イル)-１-(テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-２-イル)-１Ｈ-ピラゾロ［３,４-ｃ］ピリジン-３-イル)イミダゾリジン-２-オンを３０３に転換させた。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ＝３６４．２（Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ９．１７（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、９．０５（ｓ、１Ｈ）、８．８１（ｓ、１Ｈ）、８．５７（ｄｄ、Ｊ＝４．７、１．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．３１（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５１（ｄｄ、Ｊ＝８．０、４．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．０６から３．９６（ｍ、２Ｈ）、３．６９−３．６０（ｍ、２Ｈ）、３．３０（ｄｄ、Ｊ＝７．４、３．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．２２−３．０７（ｍ、２Ｈ）、３．００（ｄｄ、Ｊ＝１７．３、９．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．７７（ｄｄ、Ｊ＝１１．０、７．１Ｈｚ、１Ｈ）、１．９８（ｄｔ、Ｊ＝１２．７、７．６Ｈｚ、１Ｈ）、１．５７（ｄｔ、Ｊ＝２０．３、７．６Ｈｚ、１Ｈ）
【０３７５】
実施例３０５  (Ｓ)-１-(３-メチル-６-(５-(ピリジン-３-イル)-１Ｈ-ピラゾロ［３,４-ｃ］ピリジン-３-イル)ピリジン-２-イル)ピロリジン-３-オール３０５
実施例２４１に記載された手順に従い、３-(５-ブロモ-６-フルオロピリジン-２-イル)-５-(ピリジン-３-イル)-１-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-１Ｈ-ピラゾロ［３,４-ｃ］ピリジン及び(Ｓ)-ピロリジン-３-オールで始めて、３０５を３工程でオフホワイトの固形物として得た（１７ｍｇ、２０％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ９．２５（ｓ、１Ｈ）、９．１８（ｓ、１Ｈ）、９．０９（ｓ、１Ｈ）、８．５９（ｄ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．４０（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５３（ｄｄ、Ｊ＝７．９、４．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．４７（ｑ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、４．９６（ｓ、１Ｈ）、４．４３（ｓ、１Ｈ）、４．００−３．８７（ｍ、 ２Ｈ）、３．７５（ｔｄ、Ｊ＝８ ０．８、３．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．５１（ｄ、Ｊ＝１１．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．３７（ｓ、３Ｈ）、２．１２−２．０４（ｍ、１Ｈ）、１．９７−１．８８（ｍ、１Ｈ）；ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ＝３７３．２（Ｍ＋１）
【０３７６】
実施例３０６  (Ｒ)-１-(３-メチル-６-(５-(ピリジン-３-イル)-１Ｈ-ピラゾロ［３,４-ｃ］ピリジン-３-イル)ピリジン-２-イル)ピロリジン-３-オール３０６
実施例２４１、２４３、２８７に記載された手順に従い、３-(５-ブロモ-６-フルオロピリジン-２-イル)-５-(ピリジン-３-イル)-１-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-１Ｈ-ピラゾロ［３,４-ｃ］ピリジン及び(Ｒ)-ピロリジン-３-オール塩酸塩で始めて、３０６を３工程でオフホワイトの固形物 として得た（２５．５ｍｇ、３５％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ９．２５（ｓ、１Ｈ）、９．１８（ｓ、１Ｈ）、９．０９（ｓ、１Ｈ）、８．６０（ｄ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．４０（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４（ｄｄ、Ｊ＝７．９、４．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５１−７．４４（ｍ、２Ｈ）、４．９６（ｓ、１Ｈ）、４．４３（ｓ、１Ｈ）、４．００−３．８８（ｍ、２Ｈ）、３．８０−３．７０（ｍ、１Ｈ）、３．５１（ｄ、Ｊ＝１０．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．３８（ｓ、３Ｈ）、２．１０−２．０３（ｍ、１Ｈ）、１．９３（ｓ、１Ｈ）；ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ＝３７３．２（Ｍ＋１）
【０３７７】
実施例３０７  (Ｓ)-１-(６-(５-(ピリジン-３-イル)-１Ｈ-ピラゾロ［３,４-ｃ］ピリジン-３-イル)-３-ビニルピリジン-２-イル)ピペリジン-３-アミン３０７
マイクロ波反応バイアルに、１-(３-ブロモ-６-(５-(ピリジン-３-イル)-１-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-１Ｈ-ピラゾロ［３,４-ｃ］ピリジン-３-イル)ピリジン-２-イル)ピペリジン-３-イルカルバミン酸(Ｓ)-ｔｅｒｔ-ブチル（１２８．３ｍｇ、０．１８９ｍｍｏｌ）、４,４,５,５-テトラメチル-２-ビニル-１,３,２-ジオキサボロラン（３２０μＬ、１．９ｍｍｏｌ）、１,１'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム（ＩＩ）塩化物（１５．４ｍｇ、０．０１８９ｍｍｏｌ）、水中１．００Ｍの酢酸カリウム（０．２８ｍＬ、０．２８ｍｍｏｌ）、水中１．００Ｍの炭酸ナトリウム（０．２８ｍＬ、０．２８ｍｍｏｌ）、及びアセトニトリル（１０ｍＬ）を充填した。反応混合物を５分間１５０℃でマイクロ波下で加熱した。混合物を濃縮し、残留物をヘプタン中の０から１００％のＥｔＯＡｃで溶出するシリカ上で精製し、１-(６-(５-(ピリジン-３-イル)-１-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-１Ｈ-ピラゾロ［３,４-ｃ］ピリジン-３-イル)-３-ビニルピリジン-２-イル)ピペリジン-３-イルカルバミン酸(Ｓ)-ｔｅｒｔ-ブチル（１０７ｍｇ、９１％）を得た。
【０３７８】
上記の１-(６-(５-(ピリジン-３-イル)-１-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-１Ｈ-ピラゾロ［３,４-ｃ］ピリジン-３-イル)-３-ビニルピリジン-２-イル)ピペリジン-３-イルカルバミン酸(Ｓ)-ｔｅｒｔ-ブチル（２３．７ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）及び塩化メチレン（２ｍＬ）に溶解した。その溶液にトリフルオロメタンスルホン酸（５０μＬ、０．６ｍｍｏｌ）及びトリエチルシラン（３０μＬ、０．１９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。ついで、混合物を濃縮し、残留物を逆相ＨＰＬＣによって精製してオフホワイトの固形物として３０７を得た（５．１ｍｇ、３４％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ９．３２（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、９．２０（ｓ、１Ｈ）、９．１１（ｓ、１Ｈ）、８．５９（ｄ、Ｊ＝３．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．４６（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９６（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．８２（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２（ｄｄ、Ｊ＝８．０、４．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．８０（ｄｄ、Ｊ＝１７．７、１１．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．８８（ｄ、Ｊ＝１７．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．３８（ｄ、Ｊ＝１１．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．７７（ｄ、Ｊ＝９．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．５８（ｄ、Ｊ＝１２．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．９２−２．８２（ｍ、２Ｈ）、２．８２−２．７２（ｍ、１Ｈ）、１．９５（ｄ、Ｊ＝１２．７Ｈｚ、１Ｈ）、１．８７−１．７１（ｍ、２Ｈ）、１．２５（ｄｄ、Ｊ＝１９．０、１０．７Ｈｚ、１Ｈ）；ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ＝３９８．２（Ｍ＋１）
【０３７９】
実施例３０８  (Ｓ)-１-(３-(プロパ-１-エン-２-イル)-６-(５-(ピリジン-３-イル)-１Ｈ-ピラゾロ［３,４-ｃ］ピリジン-３-イル)ピリジン-２-イル)ピペリジン-３-アミン３０８
実施例３０７に記載の手順に従い、４,４,５,５-テトラメチル-２-(プロパ-１-エン-２-イル)-１,３,２-ジオキサボロランで始めて、３０８を２工程でオフホワイトの固形物として得た（６．７ｍｇ、４３％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ９．３３（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、９．２１（ｓ、１Ｈ）、９．１１（ｓ、１Ｈ）、８．５９（ｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．４８（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７３（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．５１（ｄｄ、Ｊ＝８．０、４．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．２３（ｄ、Ｊ＝２７．４Ｈｚ、２Ｈ）、４．００（ｄ、Ｊ＝１０．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．８３（ｄ、Ｊ＝１２．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．７６（ｄｄｄ、Ｊ＝３０．９、１８．３、１０．１Ｈｚ、３Ｈ）、２．１３ （ｓ、３Ｈ）、１．９３（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、１．８２−１．６２（ｍ、２Ｈ）、１．２２（ｄｄ、Ｊ＝２２．４、７．９Ｈｚ、１Ｈ）；ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ＝４１２．２（Ｍ＋１）
【０３８０】
実施例３０９  (Ｒ)-１-(３-メチル-６-(５-(ピリジン-３-イル)-１Ｈ-ピラゾロ［３,４-ｃ］ピリジン-３-イル)ピリジン-２-イル)ピペリジン-３-オール３０９
実施例２４１、２４３、２８７に記載された手順に従い、３-(５-ブロモ-６-フルオロピリジン-２-イル)-５-(ピリジン-３-イル)-１-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-１Ｈ-ピラゾロ［３,４-ｃ］ピリジン及び(Ｒ)-ピペリジン-３-オール塩酸塩で始めて、３０９を３工程でオフホワイトの固形物として得た（１８ｍｇ、３４％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ１３．８７（ｓ、１Ｈ）、９．３１（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、９．２１（ｓ、１Ｈ）、９．１１（ｓ、１Ｈ）、８．６０（ｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．４５（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７４（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．５１（ｄｄ、Ｊ＝８．０、４．７Ｈｚ、１Ｈ）４．８８（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．８０−３．６５（ｍ、２Ｈ）、３．５３（ｄ、Ｊ＝１２．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．８４（ｄｔ、Ｊ＝２０．１、９．９Ｈｚ、２Ｈ）、２．３１（ｓ、３Ｈ）、２．００（ｄ、Ｊ＝１１．７Ｈｚ、１Ｈ）、１．８６（ｄ、Ｊ＝１３．５Ｈｚ、１Ｈ）、１．７７−１．６３（ｍ、１Ｈ）、１．３９（ｄｄ、Ｊ＝２１．１、８．２Ｈｚ、１Ｈ）；ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ＝３８７．２（Ｍ＋１）
【０３８１】
実施例３１０  (Ｒ)-１-(３-メチル-６-(５-(ピリジン-３-イル)-１Ｈ-ピラゾロ［３,４-ｃ］ピリジン-３-イル)ピリジン-２-イル)ピペリジン-３-アミン３１０
実施例２４１、２４３、２８７に記載された手順に従い、３-(５-ブロモ-６-フルオロピリジン-２-イル)-５-(ピリジン-３-イル)-１-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-１Ｈ-ピラゾロ［３,４-ｃ］ピリジン及びピペリジン-３-イルカルバミン酸(Ｒ)-ｔｅｒｔ-ブチルで始めて、３１０を３工程でオフホワイトの固形物として得た（４６ｍｇ、４２％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ９．３０（ｓ、１Ｈ）、９．２２（ｓ、１Ｈ）、９．０８（ｓ、１Ｈ）、８．６１ （ｄ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．４５（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．３２（ｓ、２Ｈ）、７．７７（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．６６（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４（ｄｄ、Ｊ＝７．９、４．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．７０（ｓ、２Ｈ）、２．９０（ｓ、２Ｈ）、１．９８（ｓ、１Ｈ）、１．８８（ｓ、１Ｈ）、１．７７（ｓ、１Ｈ）、１．４３（ｓ、１Ｈ）；ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ＝３８６．３（M １）
【０３８２】
実施例３１１  (Ｒ)-１-(３-メチル-６-(５-(ピリジン-３-イル)-１Ｈ-ピラゾロ［３,４-ｃ］ピリジン-３-イル)ピリジン-２-イル)アゼパン-４-アミン３１１
実施例２４１、２４３、２８７に記載された手順に従って、３-(５-ブロモ-６-フルオロピリジン-２-イル)-５-(ピリジン-３-イル)-１-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-１Ｈ-ピラゾロ［３,４-ｃ］ピリジンと(Ｒ)-ベンジルアゼパン-４-イルカルバメート塩酸塩を反応させて、１-(３-メチル-６-(５-(ピリジン-３-イル)-１-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-１Ｈ-ピラゾロ［３,４-ｃ］ピリジン-３-イル)ピリジン-２-イル)アゼパン-４-イルカルバミン酸(Ｒ)-ベンジルを得、これをトリフルオロ酢酸（５ｍＬ）及び塩化メチレン（５ｍＬ）に溶解し、トリフルオロメタンスルホン酸（５当量）及びトリエチルシラン（５当量）で処理した。得られた混合物を室温で２日間撹拌した。ついで、混合物を濃縮し、残留物を逆相ＨＰＬＣによって精製して、３工程でオフホワイトの固形物として３１１を得た（３１ｍｇ、２８％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ９．２３（ｄ、Ｊ＝１４．６Ｈｚ、２Ｈ）、８．９９（ｓ、１Ｈ）、８．６１（ｄ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．４２（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．２９（ｓ、１Ｈ）、７．５９（ｄｄｄ、Ｊ＝１４．０、１２．７、６．２Ｈｚ、３Ｈ）、３．８２（ｄｄ、Ｊ＝１０．５、５．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．７２（ｔ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ ）、３．６６−３．６１（ｍ、１Ｈ）、３．５５−３．５０（ｍ、２Ｈ）、２．３４（ｓ、３Ｈ）、２．１７（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．０６−１．８０（ｍ、４Ｈ）、１．７２（ ｑ、Ｊ＝１０．４Ｈｚ、１Ｈ）；ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ＝４００．２（Ｍ＋１）
【０３８３】
実施例３１２  (Ｓ)-１-(３-ブロモ-６-(５-(ピリジン-３-イル)-１Ｈ-ピラゾロ［３,４-ｃ］ピリジン-３-イル)ピリジン-２-イル)アゼパン-４-アミン３１２
実施例２４１及び２８７の手順に従って、３-(５-ブロモ-６-フルオロピリジン-２-イル)-５-(ピリジン-３-イル)-１-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-１Ｈ-ピラゾロ［３,４-ｃ］ピリジン及びアゼパン-４-イルカルバミン酸(Ｓ)-ベンジルを反応させて、１-(３-ブロモ-６-(５-(ピリジン-３-イル)-１-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-１Ｈ-ピラゾロ［３,４-ｃ］ピリジン-３-イル)ピリジン-２-イル)アゼパン-４-イルカルバミン酸(Ｓ)-ベンジルを得、これをトリフルオロ酢酸（５ｍＬ）及び塩化メチレン（５ｍＬ）に溶解し、トリフルオロメタンスルホン酸（５当量）及びトリエチルシラン（５当量）で処理した。得られた混合物を室温で２日間撹拌した。ついで、混合物を濃縮し、残留物を逆相ＨＰＬＣによって精製して、２工程でオフホワイトの固形物として３１２を得た（２１ｍｇ、３７％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ９．２５（ｓ、２Ｈ）、８．９１（ｓ、１Ｈ）、８．６２（ｄ、Ｊ＝３．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．４２（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．０４（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６（ｄｄ、Ｊ＝７．８、４．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．０２（ｄ、Ｊ＝１５．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．９１−３．８３（ｍ、１Ｈ）、３．７８（ｄｄ、Ｊ＝１１．６、６．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．６９−３．５８（ｍ、１Ｈ）、２．１９（ｓ、１Ｈ）、１．９９（ｄ、Ｊ＝３８．８Ｈｚ、４Ｈ）、１．７１（ｄｄ、Ｊ＝２１．２、１０．１Ｈｚ、１Ｈ）；ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ＝４６４．０１（Ｍ＋１）
【０３８４】
実施例３１３  (Ｒ)-１-(３-ブロモ-６-(５-(ピリジン-３-イル)-１Ｈ-ピラゾロ［３,４-ｃ］ピリジン-３-イル)ピリジン-２-イル)アゼパン-４-アミン３１３
実施例２４１及び２８７の手順に従って、３-(５-ブロモ-６-フルオロピリジン-２-イル)-５-(ピリジン-３-イル)-１-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-１Ｈ-ピラゾロ［３,４-ｃ］ピリジン及び(Ｒ)-ベンジルアゼパン-４-イルカルバメート塩酸塩を反応させて、１-(３-ブロモ-６-(５-(ピリジン-３-イル)-１-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-１Ｈ-ピラゾロ［３,４-ｃ］ピリジン-３-イル)ピリジン-２-イル)アゼパン-４-イルカルバミン酸(Ｒ)-ベンジルを得、これをトリフルオロ酢酸（５ｍＬ）及び塩化メチレン（５ｍＬ）に溶解し、トリフルオロメタンスルホン酸（５当量）及びトリエチルシラン（５当量）で処理した。得られた混合物を室温で２日間撹拌した。ついで、混合物を濃縮し、残留物を逆相ＨＰＬＣ によって精製して、２工程でオフホワイトの固形物として３１３を得た（１４．２ｍｇ、２５．５％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ９．２４（ｓ、２Ｈ）、８．９１（ｓ、１Ｈ）、８．６１（ｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．４２（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．３５（ｓ、１Ｈ）、８．０３（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２−７．５１（ｍ、２Ｈ）、４．００（ｄ、Ｊ＝１４．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．９０−３．８１（ｍ、２Ｈ）、３．７７（ｄｄ、Ｊ＝１１．４、６．７Ｈｚ、２Ｈ）、３．６７−３．５９（ｍ、３Ｈ）、２．１８（ｓ、１Ｈ）、１．９８（ｄｄ、Ｊ＝３１．３、１８．３Ｈｚ、４Ｈ）、１．７５−１．５９（ｍ、１Ｈ）；ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ＝４６４．０１（Ｍ＋１）
【０３８５】
実施例３１４  (Ｓ)-１-(３-メチル-６-(５-(ピリジン-３-イル)-１Ｈ-ピラゾロ［３,４-ｃ］ピリジン-３-イル)ピリジン-２-イル)アゼパン-４-アミン３１４
実施例２４１の手順に従って、３-(５-ブロモ-６-フルオロピリジン-２-イル)-５-(ピリジン-３-イル)-１-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-１Ｈ-ピラゾロ［３,４-ｃ］ピリジン及びアゼパン-４-イルカルバミン酸(Ｓ)-ベンジルを反応させて、１-(３-メチル-６-(５-(ピリジン-３-イル)-１-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-１Ｈ-ピラゾロ［３,４-ｃ］ピリジン-３-イル)ピリジン-２-イル)アゼパン-４-イルカルバミン酸(Ｓ)-ベンジルを得、これをトリフルオロ酢酸（５ｍＬ）及び塩化メチレン（５ｍＬ）に溶解し、トリフルオロメタンスルホン酸（５当量）及びトリエチルシラン（５当量）で処理した。得られた混合物を室温で２日間撹拌した。ついで、混合物を濃縮し、残留物を逆相ＨＰＬＣによって精製して、３工程でオフホワイトの固形物として３１４を得た（３４．１ｍｇ、３０．５％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ９．２５（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、９．２１（ｓ、１Ｈ）、８．９９（ｓ、１Ｈ）、８．６１（ｄ、Ｊ＝４．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．４１（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．３４（ｓ、１Ｈ）、７．６３（ｔ、Ｊ＝１０．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９−７．５３（ｍ、１Ｈ）、２．３４（ｓ、３Ｈ）、２．１５（ｓ、１Ｈ）、１．９５（ｄｄ、Ｊ＝２９．７、７．９Ｈｚ、４Ｈ）、１．７７−１．６４（ｍ、１Ｈ）；ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ＝４００．１２（Ｍ＋１）
【０３８６】
実施例３１５  (Ｓ)-１-(３-メチル-６-(５-(ピリジン-３-イル)-１Ｈ-ピラゾロ［３,４-ｃ］ピリジン-３-イル)ピリジン-２-イル)ピペリジン-３-アミン３１５
実施例２４１、２４３、２８７の手順に従って、３-(５-ブロモ-６-フルオロピリジン-２-イル)-５-(ピリジン-３-イル)-１-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-１Ｈ-ピラゾロ［３,４-ｃ］ピリジン及びピペリジン-３-イルカルバミン酸(Ｓ)-ｔｅｒｔ-ブチルで始めて、３１５を３工程でオフホワイトの固形物として得た（３７ｍｇ、２９％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ９．３１（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、９．２０（ｓ、１Ｈ）、９．１３（ｓ、１Ｈ）、８．５９（ｄｄ、Ｊ＝４．７、１．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．４６（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７４（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２（ｄｄ、Ｊ＝８．０、４．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．６７（ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．５３（ｄ、Ｊ＝１１．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．８９（ｄｄ、Ｊ＝１１．６、７．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．８１（ｔ、Ｊ＝１０．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．７５−２．６５（ｍ、１Ｈ）、２．３１（ｓ、３Ｈ）、１．９５（ｄ、Ｊ＝１２．４Ｈｚ、１Ｈ）、１．８４（ｄ、Ｊ＝１３．４Ｈｚ、１Ｈ）、１．７５（ｔ、Ｊ＝１１．７Ｈｚ、１Ｈ）、１．２４（ｄｔ、Ｊ＝１２．０、６．０Ｈｚ、１Ｈ）；ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ＝３８６．１（Ｍ＋１）
【０３８７】
実施例３１６  (Ｒ)-１-(３-メチル-６-(５-(ピリジン-３-イル)-１Ｈ-ピラゾロ［３,４-ｃ］ピリジン-３-イル)ピリジン-２-イル)ピロリジン-３-アミン３１６
マイクロ波反応バイアルに、１-(３-ブロモ-６-(５-(ピリジン-３-イル)-１-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-１Ｈ-ピラゾロ［３,４-ｃ］ピリジン-３-イル)ピリジン-２-イル)ピロリジン-３-イルカルバミン酸(Ｒ)-ｔｅｒｔ-ブチル（１２４．５ｍｇ、０．１８６７ｍｍｏｌ）、メチルボロン酸（１１１．７６ ｍｇ、１．８６７ｍｍｏｌ）、１,１'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム（ＩＩ）クロリド（１５．２ｍｇ、０．０１８７６ｍｍｏｌ）、水中の１．００Ｍの酢酸カリウム（０．２８ｍＬ、０．２８ｍｍｏｌ）、水中の１．００Ｍの炭酸ナトリウム（０．２８ｍＬ、０．２８ｍｍｏｌ）、及びアセトニトリル（１０ｍＬ）を加えた。反応混合物を５分間１５０℃でマイクロ波下で加熱した。混合物を濃縮し、残留物をヘプタン中の０から１００％のＥｔＯＡｃで溶出するシリカ上で精製し、１-(３-メチル-６-(５-(ピリジン-３-イル)-１-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-１Ｈ-ピラゾロ［３,４-ｃ］ピリジン-３-イル)ピリジン-２-イル)ピロリジン-３-イルカルバミン酸(Ｒ)-ｔｅｒｔ-ブチルを得た（４３．８ｍｇ、３９％）。
【０３８８】
ＭｅＯＨ（４ｍＬ）中の１-(３-メチル-６-(５-(ピリジン-３-イル)-１-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-１Ｈ-ピラゾロ［３,４-ｃ］ピリジン-３-イル)ピリジン-２-イル)ピロリジン-３-イルカルバミン酸(Ｒ)-ｔｅｒｔ-ブチルに１,４-ジオキサン（６ｍＬ）中の４．０Ｍの塩化水素を添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。ついで、混合物を濃縮し、残留物を逆相ＨＰＬＣによって精製してオフホワイトの固形物として３１６を得た（１５．４ｍｇ、５６．９％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ９．２７（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、９．１９（ｓ、１Ｈ）、９．１２（ｓ、１Ｈ）、８．５９（ｄ、Ｊ＝３．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．４１（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７ ５３（ｄｄ、Ｊ＝７．９、４．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５１-７．４３（ｍ、２Ｈ）、３．８５（ｄｄ、Ｊ＝９．５、５．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．７７（ ｄｄ、Ｊ＝１６．６、７．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．６３−３．５７（ｍ、１Ｈ）、３．４３（ｄｄ、Ｊ＝９．６、５．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．３７（ｓ、３Ｈ）、２．１１（Tｄ、Ｊ＝１２．２、 ５．９Ｈｚ、１Ｈ）、１．７４（ｄｑ、Ｊ＝１３．８、７．１Ｈｚ、１Ｈ）；ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ＝３７２．２（Ｍ＋１）
【０３８９】
実施例３１７  (Ｓ)-１-(３-メチル-６-(５-(ピリジン-３-イル)-１Ｈ-ピラゾロ［３,４-ｃ］ピリジン-３-イル)ピリジン-２-イル)ピロリジン-３-アミン３１７
実施例２４１、２４３、２８７に記載された手順に従い、３-(５-ブロモ-６-フルオロピリジン-２-イル)-５-(ピリジン-３-イル)-１-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-１Ｈ-ピラゾロ［３,４-ｃ］ピリジン及びピペリジン-３-イルカルバミン酸(Ｓ)-ｔｅｒｔ-ブチルで始めて、３１７を３工程でオフホワイトの固形物として得た（１１ｍｇ、３８％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ９．２７（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、９．１８（ｓ、１Ｈ）、９．１ ２（ｓ、１Ｈ）、８．５９（ｄｄ、Ｊ＝４．７、１．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．４１（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５３（ｄｄ、Ｊ＝７．９、４．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９−７．４３（ｍ、２Ｈ）、３．８９−３．８１（ｍ、２Ｈ）、３．８１−３．７３（ｍ、 １Ｈ）、３．６３−３．５５（ｍ、１Ｈ）、３．４５−３．４１（ｍ、１Ｈ）、２．３７（ｓ、３Ｈ）、２．１０（ｔｄ、Ｊ＝１２．３、５．９Ｈｚ、１Ｈ）、１．７４（ｄｑ、Ｊ＝１４．０、 ７．１Ｈｚ、１Ｈ）；ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ＝３７２．２（Ｍ＋１）
【０３９０】
実施例３１８  (Ｓ)-１-(３-ブロモ-６-(５-(ピリジン-３-イル)-１Ｈ-ピラゾロ［３,４-ｃ］ピリジン-３-イル)ピリジン-２-イル)ピロリジン-３-オール３１８
実施例２４１に記載された手順に従い、３-(５-ブロモ-６-フルオロピリジン-２-イル)-５-(ピリジン-３-イル)-１-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-１Ｈ-ピラゾロ［３,４-ｃ］ピリジン及び(Ｓ)-ピロリジン-３-オールで始めて、３１８を２工程でオフホワイトの固形物として得た（１．８ｍｇ、３．０％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ９．２９−９．１８（ｍ、２Ｈ）、９．００（ｓ、１Ｈ）、８．６０ （ｄ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．４０（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９３（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４（ｄｄ、Ｊ＝８．０、４．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．７５（ｓ、１Ｈ）、５．０１（ｄ、Ｊ＝３．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．４５（ｓ、１Ｈ）、４．１１−４．００（ｍ、２Ｈ）、３．９０−３．８１（ｍ、１Ｈ）、３．６３（ｄ、Ｊ＝１０．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．０６（ｄｄ、Ｊ＝８．４ 、４．２Ｈｚ、１Ｈ）、１．９５（ｓ、１Ｈ）；ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ＝４３７．１（Ｍ＋１）
【０３９１】
実施例３２７  (Ｓ)-１-(３-エチル-６-(５-(ピリジン-３-イル)-１Ｈ-ピラゾロ［３,４-ｃ］ピリジン-３-イル)ピリジン-２-イル)ピペリジン-３-アミン３２７
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丸底フラスコにおけるエタノール（３０ｍＬ）中の１-(６-(５-(ピリジン-３-イル)-１-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-１Ｈ-ピラゾロ［３,４-ｃ］ピリジン-３-イル)-３-ビニルピリジン-２-イル)ピペリジン-３-イルカルバミン酸(Ｓ)-ｔｅｒｔ-ブチル（５９．１８ｍｇ、０．０９４２６ｍｍｏｌ）及びカーボン担持水酸化パラジウム２０％（０．２：０．８、水酸化パラジウム：カーボンブラック、６．６１９ｍｇ）を真空にし、水素バルーンに連結した。混合物を週末にわたって室温で撹拌した。反応混合物をセライトを通して濾過した。濾液を濃縮して１-(３-エチル-６-(５-(ピリジン-３-イル)-１-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-１Ｈ-ピラゾロ［３,４-ｃ］ピリジン-３-イル)ピリジン-２-イル)ピペリジン-３-イルカルバミン酸(Ｓ)ｔｅｒｔ-ブチルを得、これをトリフルオロ酢酸（３ｍＬ）及び塩化メチレン（３ｍＬ）に溶解し、トリフルオロメタンスルホン酸（８３．４μＬ、０．９４３ｍｍｏｌ）及びトリエチルシラン（１５０．６μＬ、０．９４３ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。ついで、混合物を濃縮し、残留物を逆相ＨＰＬＣによって精製して、２工程でオフホワイトの固形物として３２７を得た（５．８ｍｇ、１５％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ９．３１（ ｓ、１Ｈ）、９．２０（ｓ、１Ｈ）、９．１３（ｓ、１Ｈ）、８．５９（ｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．４６（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８１（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７１（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５３（ｄｄ、Ｊ＝８．０、４．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．６０（ｄ、Ｊ＝１１．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．８６（ｄｔ、Ｊ＝２０．８、９．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．７０（ｄｄ、Ｊ＝１８．０、１０．０Ｈｚ、２Ｈ）、１．９５（ｄ、Ｊ＝１２．５Ｈｚ、１Ｈ）、１．８４（ｄ、Ｊ＝１３．１Ｈｚ、１Ｈ）、１．８０から１．６９（ｍ、１Ｈ）、１．２６（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）；ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ＝４００．２（Ｍ＋１）
【０３９２】
実施例３２８  (Ｓ)-１-(３-イソプロピル-６-(５-(ピリジン-３-イル)-１Ｈ-ピラゾロ［３,４-ｃ］ピリジン-３-イル)ピリジン-２-イル)ピペリジン-３-アミン３２８
丸底フラスコにおけるエタノール（３０ｍＬ）中の１-(３-(プロパ-１-エン-２-イル)-６-(５-(ピリジン-３-イル)-１-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-１Ｈ-ピラゾロ［３,４-ｃ］ピリジン-３-イル)ピリジン-２-イル)ピペリジン-３-イルカルバミン酸(Ｓ)-ｔｅｒｔ-ブチル（６０．５０ｍｇ、０．０９４２６ｍｍｏｌ）及びカーボン担持水酸化パラジウム２０％（０．２：０．８、水酸化パラジウム：カーボンブラック、６．６１９ｍｇ）を真空にし、水素バルーンに連結した。混合物を週末にわたって室温で撹拌した。反応混合物をセライトを通して濾過した。濾液を濃縮して１-(３-イソプロピル-６-(５-(ピリジン-３-イル)-１-((２-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-１Ｈ-ピラゾロ［３,４-ｃ］ピリジン-３-イル)ピリジン-２-イル)ピペリジン-３-イルカルバミン酸(Ｓ)ｔｅｒｔ-ブチルを得、これをトリフルオロ酢酸（３ｍＬ）及び塩化メチレン（３ｍＬ）に溶解し、トリフルオロメタンスルホン酸（８３．４μＬ、０．９４３ｍｍｏｌ）及びトリエチルシラン（１５０．６μＬ、０．９４３）で処理した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。ついで、混合物を濃縮し、残留物を逆相ＨＰＬＣによって精製して、２工程でオフホワイトの固形物として３２８を得た（８．２ｍｇ、２１％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ９．３１（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、９．２２（ｓ、１Ｈ）、９．０６（ｓ、１Ｈ）、８．６１（ｄｄ、Ｊ＝４．７、１．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．４５（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．３２（ｓ、１Ｈ）、７．８８（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．８２（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４（ｄｄ、Ｊ＝８．０、 ４ ０．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．９０（ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、２Ｈ）、２．００（ｄ、Ｊ＝１２．６Ｈｚ、１Ｈ）、１．９０（ｄ、Ｊ＝１３．４Ｈｚ、１Ｈ）、１．７６（ｄｄ、Ｊ＝２４．１、１１．０Ｈｚ、１Ｈ）、１．４６−１．３４（ｍ、１Ｈ）、１．２５（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、６Ｈ）；ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ＝４１４．２（Ｍ＋１）
【０３９３】
実施例９０１  Ｐｉｍキナーゼ結合活性
ＰＩＭ-１、ＰＩＭ-２、及びＰＩＭ-３酵素を、細菌において発現される融合タンパク質として産生させ、ＩＭＡＣカラムクロマトグラフィーによって精製した（Sun, X., Chiu, J.F., 及びHe, Q.Y. (2005) Expert Rev. Proteomics, 2:649-657）。蛍光標識したＰｉｍ特異的ペプチド基質は、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｃｏｍｐａｎｙ（Sunnyvale, CA）によってカスタム合成された。反応バッファーには、１０ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．２、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、０．０１％Ｔｗｅｅｎ２０、２ｍＭのＤＴＴを含めた。終止バッファーには、１９０ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．２、０．０１５％Ｂｒｉｊ-３５、０．２％Ｃｏａｔｉｎｇ Ｒｅａｇｅｎｔ３ (Caliper Life Sciences, Hopkinton, MA)、２０ｍＭのＥＤＴＡを含めた。分離バッファーには、１００ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．２、０．０１５％Ｂｒｉｊ-３５、０．１％のＣｏａｔｉｎｇ Ｒｅａｇｅｎｔ３、１：２００のＣｏａｔｉｎｇ Ｒｅａｇｅｎｔ８(Caliper Life Sciences, Hopkinton, MA)、１０ｍＭのＥＤＴＡ及び５％ＤＭＳＯを含めた。
【０３９４】
ＰＩＭ反応を、３８４ウェルプレートにおいてウェルあたり１０μＬの最終体積で実施した。標準酵素反応は、５μＬの２×酵素及びＦＡＭ-ペプチドへの５μＬの２×ＡＴＰ及び試験化合物の添加によって開始し、反応バッファー中に２０ｐＭのＰＩＭ-１、５０ｐＭのＰＩＭ-２、又は５５ｐＭのＰＩＭ-３、１μＭのＦＡＭ-ペプチド、及び１０μＭのＡＴＰを含めた。室温で９０分のインキュベーション後、リン酸化反応を１０μＬの終止バッファーの添加によって停止させた。各々の独立した反応における生成物及び基質を、Ｃａｌｉｐｅｒ ＬＣ３０００（登録商標)(Caliper Life Sciences, Hopkinton, MA)において作動する１２-シッパーマイクロ流体チップ(Caliper Life Sciences, Hopkinton, MA)で分離した。生成物及び基質の分離は、ＣａｌｉｐｅｒのＯｐｔｉｍｉｚｅｒソフトウェア(Hopkinton, MA)を使用して電圧及び圧力を選択することによって最適化した。分離条件は、−５００Ｖの下流電圧、−２１５０Ｖの上流電圧、及び−１．２ｐｓｉのスクリーニング圧を使用した。生成物及び基質フルオロフォアを４８８ｎｍで励起させ、５３０ｎｍで検出した。基質転換をＨＴＳ Ｗｅｌｌ Ａｎａｌｙｚｅｒソフトウェア(Caliper Life Sciences, Hopkinton, MA)を使用して電気泳動図から算出した。試験化合物のＫｉ値を算出した。
【０３９５】
実施例９０２  インビトロ細胞増殖能アッセイ
ＢａＦ３親株をＤＳＭＺリポジトリから得た。ＰＩＭ-１又はＰＩＭ-２でトランスフェクトされたＢａＦ３株を産生した。マウスＩＬ−３をＲ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓから購入した。Ｇ４１８をＣｌｏｎｔｅｃｈから購入した。ＢａＦ３親株の培地には、ＲＰＭＩ、１０％ＦＢＳ、２ｍＭのＬ-グルタミン、２ｎｇ／ｍＬのｍＩＬ-３を含めた。ＢａＦ３ ＰＩＭ１及び２株の培地には、ＲＰＭＩ、１０％ＦＢＳ、２ｍＭのＬ-グルタミン、２５０μｇ／ｍＬを含めた。ＭＭ１．Ｓ (多発性骨髄腫細胞) 株の培地には、ＲＰＭＩ、１０％ＦＢＳ、２ｍＭのＬ-グルタミンを含めた。
【０３９６】
ＢａＦ３、マウスインターロイキン-３依存プロＢ細胞株、親細胞、ＢａＦ３ ＰＩＭ１細胞、ＢａＦ３ ＰＩＭ-２細胞及びＭＭ１．Ｓ（多発性骨髄腫）細胞を、４５μＬ／ウェルで３８４ウェルプレートにおいて、２ｋ／ウェル、５ｋ／ウェル、５ｋ／ウェル、及び１０ｋ／ウェルでそれぞれ播種した。試験化合物を５μＬ／ウェルで加えた。ＢａＦ３細胞（親及びトランスフェクト）を一晩インキュベートし、ＭＭ１．Ｓ細胞を７２時間、３７℃、５％ＣＯ２でインキュベートした。Ｃｅｌｌ Ｔｉｔｅｒ Ｇｌｏ試薬（Promega）を５０μＬ／ウェルで加え、プレートを３０分間インキュベートし、それらのルミネセンスをＨＴ Ａｎａｌｙｓｔで読んだ。試験化合物のＩＣ５０／ＥＣ５０値を算出した。
◎「００００」
本発明の代表的な化合物を上記のように試験したところ、以下に示すようにインビトロ細胞増殖能アッセイにおいて所定のＫｉ／ＩＣ５０／ＥＣ５０を示すことが分かった。
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【国際調査報告】
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