(57)【要約】本発明は、一般式（Ｉ）（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ａ、Ｅ、Ｇ及びｎは、本明細書に記載のとおりである）を有する新規化合物、該化合物を含む組成物及び該化合物を使用する方法を提供する。
2014513703.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化６６】
2014513703.tif 000069
［式中、
Ｒ１は、アルキル、ハロアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、フェニル、置換フェニル、フェニルアルキル、置換フェニルアルキル、フェノキシアルキル、置換フェノキシアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル又は置換ヘテロアリールアルキルであり、ここで、置換フェニル、置換フェニルアルキル、置換フェノキシアルキル、置換ヘテロアリール及び置換ヘテロアリールアルキルは、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシハロアルキル及びアルコキシハロアルキルから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されており；
Ｒ２は、フェニル、置換フェニル、ヘテロアリール又は置換ヘテロアリールであり、ここで、置換フェニル及び置換ヘテロアリールは、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシハロアルキル及びアルコキシハロアルキルから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されており；
Ｒ３は、水素、ヒドロキシ又はアルコキシであり、ここで、Ｒ３が、ヒドロキシ又はアルコキシである場合、Ｅは、−Ｃ（Ｒ５Ｒ６）−であり；
Ｒ４は、水素、アルキル又はシクロアルキルであり；
Ｒ５は、水素、アルキル又はシクロアルキルであり；
Ｒ６は、水素、アルキル又はシクロアルキルであり；
ｎは、１又は２であり；
Ａは、−Ｎ又は−ＣＲ３であり；
Ｅは、結合又は−Ｃ（Ｒ５Ｒ６）−であり；
Ｇは、−Ｏ−、−ＮＲ４−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４−又は結合であり；
ここで、ＥとＧの両方が、結合である場合、Ｒ１は、Ａに直接連結している］
で表される化合物又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項２】
Ｒ１が、アルキル、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、フェニル、置換フェニル、フェニルアルキル、置換フェニルアルキル、フェノキシアルキル、置換フェノキシアルキル、ピリジニル、置換ピリジニル、ピリジニルアルキル又は置換ピリジニルアルキルであり、ここで、置換フェニル、置換フェニルアルキル、置換フェノキシアルキル、置換ピリジニル及び置換ピリジニルアルキルが、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシハロアルキル及びアルコキシハロアルキルから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されている、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が、アルキル、ハロアルコキシアルキル、フェニル、置換フェニル、フェニルアルキル、置換フェニルアルキル又は置換ピリジニルであり、ここで、置換フェニル、置換フェニルアルキル及び置換ピリジニルが、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ及びハロアルコキシから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されている、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が、アルキル、置換フェニル又はフェニルアルキルであり、ここで、置換フェニルが、ハロゲン及びハロアルコキシから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されている、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が、アルキルである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１が、フェニルアルキルである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１が、ハロゲン及びハロアルコキシから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されているフェニルである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１が、１又は２個のハロゲンで置換されているフェニルである、請求項１〜４又は７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１が、２−クロロフェニル又は２，４−ジクロロフェニルである、請求項１〜４、７又は８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ２が、アルキル及びハロアルコキシから選択される１個の置換基で置換されているフェニルである、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ２が、１個のハロアルコキシで置換されているフェニルである、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ２が、１  ４−トリフルオロメトキシフェニルである、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ａが、−Ｎである、請求項１又は１２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ａが、−ＣＲ３である、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｅが、−Ｃ（Ｒ５Ｒ６）−である、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｅが、結合である、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｇが、−Ｏ−、−ＮＲ４−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４−又は結合である、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｇが、Ｏ、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−又は−Ｓ（Ｏ）２−である、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｇが、−Ｃ（Ｏ）−又は−Ｓ（Ｏ）２−である、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｇが、−Ｓ（Ｏ）２−である、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ３が、水素又はヒドロキシであり、ここで、Ｒ３が、ヒドロキシである場合、Ｅが、−Ｃ（Ｒ５Ｒ６）−である、請求項１〜１２又は１３〜２１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ３が、水素である、請求項１〜１２又は１３〜２１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ４が、水素である、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ５が、水素又はアルキルである、請求項１〜１５又は１７〜２３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ５が、水素である、請求項１〜１５又は１７〜２４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ６が、水素である、請求項１〜１５又は１７〜２５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２７】
ＥとＧの両方が、結合であり、そして、式Ｉ（ａ）：
【化６７】
2014513703.tif 000070
で表される、請求項１〜１４、１６、１７又は２１〜２３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２８】
ｎが、２である、請求項１〜２７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２９】
以下の化合物から選択される、請求項１〜２８のいずれか一項に記載の化合物及びその薬学的に許容しうる塩：
（３ａＲ，７ａＳ）−４−オキソ−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸  tert−ブチルエステル；
（３ａＳ，７ａＲ）−２−フェニルアセチル−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−オン；
（３ａＳ，７ａＲ）−２−（４−フルオロ−ベンゾイル）−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−オン；
（３ａＳ，７ａＲ）−２−（３−メチル−ブチリル）−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−オン；
（３ａＳ，７ａＲ）−４−オキソ−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸  （４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミド；
（３ａＳ，７ａＲ）−２−（４−フルオロ−ベンジル）−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−オン；
（３ａＳ，７ａＲ）−２−（２−クロロ−ベンゾイル）−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−オン；
（３ａＳ，７ａＲ）−２−（４−イソプロピル−ベンゾイル）−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−オン；
（３ａＳ，７ａＲ）−２−（３−メチル−ブタン−１−スルホニル）−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−オン；
（３ａＳ，７ａＲ）−２−（２−メチル−プロパン−１−スルホニル）−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−オン；
（３ａＳ，７ａＲ）−２−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−オン；
（３ａＳ，７ａＲ）−２−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−オン；
（３ａＳ，７ａＲ）−２−フェニルメタンスルホニル−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−オン；
（３ａＳ，７ａＲ）−４−オキソ−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸  （４−フルオロ−フェニル）−アミド；
（３ａＲ，７ａＳ）−２−（２−クロロ−ピリジン−３−スルホニル）−５−［４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−オン；
（３ａＲ，７ａＳ）−２−ベンゼンスルホニル−５−［４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−オン；
（３ａＲ，７ａＳ）−５−［４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−２−（２−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニル）−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−オン；
（３ａＲ，７ａＳ）−２−（２−ｐ−トリル−アセチル）−５−［４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−オン；
（３ａＲ，７ａＳ）−２−［２−（４−フルオロ−フェニル）−アセチル］−５−［４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−オン；
（３ａＲ，７ａＳ）−５−［４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−２−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−オン；
（３ａＲ，７ａＳ）−２−フェニルアセチル−５−［４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−オン；
（３ａＲ，７ａＳ）−２−（３，３−ジメチル−ブチリル）−５−［４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−オン；
（３ａＲ，７ａＳ）−２−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−５−［４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−オン；
Ｎ−（４−フルオロ−フェニル）−３−メチル−２−｛（３ａＲ，７ａＳ）−４−オキソ−５−［４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−イル｝−ブチルアミド；
（３ａＲ，７ａＳ）−４−オキソ−５−［４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸  tert−ブチルエステル；
（３ａＲ，７ａＳ）−２−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−エチル］−５−［４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−オン；
（３ａＲ，７ａＳ）−２−（２−ヒドロキシ−フェニル）−５−［４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−オン；
（３ａＳ，６ａＳ）−４−オキソ−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボン酸  （４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミド；
（３ａＳ，６ａＳ）−５−（４−エチル−フェニル）−４−オキソ−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボン酸 （４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミド；
（３ａＲ，６ａＳ）−５−ヒドロキシ−５−プロピル−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−１−オン；
（３ａＲ，５Ｓ，６ａＳ）−５−ヒドロキシ−５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシメチル）−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−１−オン；
（３ａＲ，６ａＳ）−５−ヒドロキシ−５−フェニルアミノメチル−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−１−オン；
２−クロロ−Ｎ−［（３ａＲ，６ａＳ）−１−オキソ−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−オクタヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−５−イル］−ベンゼンスルホンアミド；
（３ａＲ，５Ｓ，６ａＳ）−５−ヒドロキシ−５−フェノキシメチル−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−１−オン；
（３ａＲ，５Ｓ，６ａＳ）−５−ヒドロキシ−５−プロポキシメチル−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−１−オン；
（３ａＲ，５Ｓ，６ａＳ）−５−ブトキシメチル−５−ヒドロキシ−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−１−オン；
【請求項３０】
以下の化合物から選択される、１〜２９請求項のいずれか一項に記載の化合物及びその薬学的に許容しうる塩：
（３ａＳ，７ａＲ）−２−フェニルアセチル−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−オン；
（３ａＳ，７ａＲ）−２−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−オン；
（３ａＲ，７ａＳ）−５−［４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−２−（２−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニル）−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−オン；
（３ａＲ，７ａＳ）−２−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−エチル］−５−［４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−オン；
（３ａＲ，５Ｓ，６ａＳ）−５−ブトキシメチル−５−ヒドロキシ−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−１−オン；
【請求項３１】
請求項１〜３０のいずれか一項に記載の化合物の調製プロセスであって、
ａ）  式（ＸＩＩＩ）：
【化６８】
2014513703.tif 000071
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｅ、Ｇ及びｎは、請求項１に定義されるとおりであり、そして、Ａは、−Ｎである）
で表される化合物を反応させることを含む、プロセス。
【請求項３２】
治療活性物質として使用するための、請求項１〜３０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３３】
請求項１〜３０のいずれか一項に記載の化合物及び治療上不活性な担体を含む、医薬組成物。
【請求項３４】
ホルモン感受性リパーゼ酵素と関連する障害により引き起こされる病気の治療又は予防のための、請求項１〜３０のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項３５】
糖尿病、メタボリック症候群、脂質異常症、アテローム動脈硬化症、肥満症、心臓血管系疾患、心筋機能不全、炎症、非アルコール性脂肪肝疾患又は非アルコール性脂肪性肝炎の治療又は予防のための、請求項１〜３０のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項３６】
糖尿病、メタボリック症候群、脂質異常症、アテローム動脈硬化症又は肥満症の治療又は予防のための、請求項３５に記載の使用。
【請求項３７】
糖尿病の治療又は予防のための、請求項３５又は３６に記載の使用。
【請求項３８】
ＩＩ型糖尿病の治療又は予防のための、請求項３５〜３７のいずれか一項に記載の使用。
【請求項３９】
心臓血管系疾患、心筋機能不全、炎症、非アルコール性脂肪肝疾患又は非アルコール性脂肪性肝炎の治療又は予防のための、請求項３５に記載の使用。
【請求項４０】
非アルコール性脂肪肝疾患又は非アルコール性脂肪性肝炎の治療又は予防のための、請求項３５又は３９に記載の使用。
【請求項４１】
糖尿病、メタボリック症候群、脂質異常症、アテローム動脈硬化症、肥満症、心臓血管系疾患、心筋機能不全、炎症、非アルコール性脂肪肝疾患又は非アルコール性脂肪性肝炎の治療又は予防のための医薬を調製するための、請求項１〜３０のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項４２】
糖尿病、メタボリック症候群、脂質異常症、アテローム動脈硬化症又は肥満症の治療又は予防のための医薬を調製するための、請求項４１に記載の使用。
【請求項４３】
糖尿病の治療又は予防のための医薬を調製するための、請求項４１又は４２に記載の使用。
【請求項４４】
ＩＩ型糖尿病の治療又は予防のための医薬を調製するための、請求項４０〜４３のいずれか一項に記載の使用。
【請求項４５】
心臓血管系疾患、心筋機能不全、炎症、非アルコール性脂肪肝疾患又は非アルコール性脂肪性肝炎の治療又は予防のための医薬を調製するための、請求項４１に記載の使用。
【請求項４６】
非アルコール性脂肪肝疾患又は非アルコール性脂肪性肝炎の治療又は予防のための医薬を調製するための、請求項４１又は４５に記載の使用。
【請求項４７】
糖尿病、メタボリック症候群、脂質異常症、アテローム動脈硬化症、肥満症、心臓血管系疾患、心筋機能不全、炎症、非アルコール性脂肪肝疾患又は非アルコール性脂肪性肝炎の治療又は予防のための、請求項１〜３０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４８】
糖尿病、メタボリック症候群、脂質異常症、アテローム動脈硬化症又は肥満症の治療又は予防のための、請求項４７に記載の化合物。
【請求項４９】
糖尿病の治療又は予防のための、請求項４７又は４８に記載の化合物。
【請求項５０】
ＩＩ型糖尿病の治療又は予防のための、請求項４７〜４９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５１】
心臓血管系疾患、心筋機能不全、炎症、非アルコール性脂肪肝疾患又は非アルコール性脂肪性肝炎の治療又は予防のための、請求項４７に記載の化合物。
【請求項５２】
非アルコール性脂肪肝疾患又は非アルコール性脂肪性肝炎の治療又は予防のための、請求項４７又は５１に記載の化合物。
【請求項５３】
請求項１〜３０のいずれか一項に定義される化合物の有効量を投与することを含む、糖尿病、メタボリック症候群、脂質異常症、アテローム動脈硬化症、肥満症、心臓血管系疾患、心筋機能不全、炎症、非アルコール性脂肪肝疾患又は非アルコール性脂肪性肝炎の治療又は予防のための方法。
【請求項５４】
糖尿病、メタボリック症候群、脂質異常症、アテローム動脈硬化症又は肥満症の治療又は予防のための、請求項５３に記載の方法。
【請求項５５】
糖尿病の治療又は予防のための、請求項５３又は５４に記載の方法。
【請求項５６】
ＩＩ型糖尿病の治療又は予防のための、請求項５３〜５５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５７】
心臓血管系疾患、心筋機能不全、炎症、非アルコール性脂肪肝疾患又は非アルコール性脂肪性肝炎の治療又は予防のための、請求項５３に記載の方法。
【請求項５８】
請求項１〜３０のいずれか一項に定義される化合物の有効量を投与することを含む、非アルコール性脂肪肝疾患又は非アルコール性脂肪性肝炎の治療又は予防のための請求項５３又は５７に記載の方法。
【請求項５９】
請求項３１に記載のプロセスに従って製造される、請求項１〜３０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６０】
本明細書に記載される発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、哺乳動物の治療又は予防に有用な有機化合物、特に、糖尿病、メタボリック症候群、脂質異常症、アテローム動脈硬化症、肥満症、心臓血管系疾患、心筋機能不全、炎症、非アルコール性脂肪肝疾患又は非アルコール性脂肪性肝炎の処置のためのホルモン感受性リパーゼ（ＨＳＬ）の阻害剤に関する。
【０００２】
本発明は、式（Ｉ）：
【化１】
2014513703.tif 000003
［式中、
Ｒ１は、アルキル、ハロアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、フェニル、置換フェニル、フェニルアルキル、置換フェニルアルキル、フェノキシアルキル、置換フェノキシアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル又は置換ヘテロアリールアルキルであり、ここで、置換フェニル、置換フェニルアルキル、置換フェノキシアルキル、置換ヘテロアリール及び置換ヘテロアリールアルキルは、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシハロアルキル及びアルコキシハロアルキルから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されており；
Ｒ２は、フェニル、置換フェニル、ヘテロアリール又は置換ヘテロアリールであり、ここで、置換フェニル及び置換ヘテロアリールは、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシハロアルキル及びアルコキシハロアルキルから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されており；
Ｒ３は、水素、ヒドロキシ又はアルコキシであり、ここで、Ｒ３が、ヒドロキシ又はアルコキシである場合、Ｅは、−Ｃ（Ｒ５Ｒ６）−であり；
Ｒ４は、水素、アルキル又はシクロアルキルであり；
Ｒ５は、水素、アルキル又はシクロアルキルであり；
Ｒ６は、水素、アルキル又はシクロアルキルであり；
ｎは、１又は２であり；
Ａは、−Ｎ又は−ＣＲ３であり；
Ｅは、結合又は−Ｃ（Ｒ５Ｒ６）−であり；
Ｇは、−Ｏ−、−ＮＲ４−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４−又は結合であり；
ここで、ＥとＧの両方が、結合である場合、Ｒ１は、Ａに直接連結している］
で表される新規化合物又はその薬学的に許容しうる塩を提供する。
【０００３】
白色脂肪組織（ＷＡＴ）の主要な生理的役割は、他の組織が必要とするときにエネルギーを供給することである。哺乳動物では、白色脂肪組織は、エネルギー過剰時にトリアシルグリセロール（ＴＡＧ）の形で予備燃料を蓄積する、主要なエネルギー貯蔵所である。ＴＡＧからの遊離脂肪酸（ＦＦＡ）の放出は、カテコールアミン類により刺激され、そしてインスリン、グルカゴン及びエピネフリンのようなホルモンにより調節される。トリグリセリドのホルモン調節性加水分解を担うと考えられる、ＷＡＴにおける最も重要な酵素は、ホルモン感受性リパーゼ（ＨＳＬ）である。
【０００４】
血中非エステル化脂肪酸（ＮＥＦＡ）の上昇を引き起こす、脂肪細胞の脂肪分解の調節不全は、肥満症、及び２型糖尿病の発症を包含する併存疾患を伴う。肥満又はインスリン抵抗性の対象者は、内臓脂肪組織貯蔵が増加している。これらの貯蔵は、高レベルのＨＳＬタンパク質を含有し、そしてこれらは、脂肪分解のインスリン介在性抑制に対して抵抗性であるため、脂肪分解活性の亢進を示す。このため、遊離脂肪酸（ＦＦＡ）の血漿レベルが上昇し、これが、肝臓、膵臓及び筋肉のようなＷＡＴ以外の組織におけるトリグリセリドの蓄積に起因して、インスリン抵抗性を更に悪化させる。即ち、ＨＳＬ活性増大に起因するＦＦＡの血漿レベルの上昇は、肥満症及び２型糖尿病の個体におけるインスリン抵抗性の一因となり、これを悪化させる。ＨＳＬの阻害により過剰な血漿ＦＦＡ及びトリグリセリドレベルを回復させると、肝臓、筋肉及び膵臓のようなＷＡＴ以外の組織におけるトリグリセリドの蓄積が減少し、このため、肝臓でのグルコース産生が低下し、筋肉の脂肪酸酸化が増大し、そしてβ細胞機能が改善するだろう。
【０００５】
ＦＦＡの上昇は、アテローム動脈硬化症及び心筋機能不全を含む、心臓血管系疾患リスクの上昇をも伴う。さらに、高い脂肪分解活性及びＦＦＡの上昇は、高血圧ラットにおけるインスリン抵抗性の上昇及び高血圧を招く。ＦＦＡは、肝臓に集まり、そしてＴＡＧの産生を増大させ、そしてこれが超低密度リポタンパク質（ＶＬＤＬ）に内包されて分泌される。したがって、ＨＳＬの活性を減少させることは、ＦＦＡの血中への放出を低下させ、ひいてはＴＡＧ合成のための肝臓へのＦＦＡの供給を制限するだろう。即ち、ＨＳＬ阻害薬は、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）及び非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）の処置法として有益な効果を有するかもしれない。
【０００６】
本発明の目的は、式（Ｉ）の化合物ならびにそれらの前述の塩及びエステル、ならびに治療活性物質としてのそれらの使用、前記化合物、中間体、医薬組成物、前記化合物を含有する医薬、それらの薬学的に許容しうる塩又はエステルの製造プロセス、病気の治療又は予防のための、特に、糖尿病、メタボリック症候群、脂質異常症、アテローム動脈硬化症、肥満症、心臓血管系疾患、心筋機能不全、炎症、非アルコール性脂肪肝疾患又は非アルコール性脂肪性肝炎の治療又は予防における前記化合物、塩又はエステルの使用、ならびに糖尿病、メタボリック症候群、脂質異常症、アテローム動脈硬化症、肥満症、心臓血管系疾患、心筋機能不全、炎症、非アルコール性脂肪肝疾患又は非アルコール性脂肪性肝炎の治療又は予防のための医薬を製造するための前記化合物、塩又はエステルの使用である。
【０００７】
用語「アルコキシ」は、式−Ｏ−Ｒ’（式中、Ｒ’は、アルキル基である）の基を表す。アルコキシ基の例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ及びtert−ブトキシが含まれる。
【０００８】
用語「アルコキシアルキル」は、アルキル基の少なくとも１個の水素原子がアルコキシ基により置き換わっている、アルキル基を表す。典型的なアルコキシアルキル基としては、メトキシメチル、エトキシメチル、メトキシメチル、エトキシエチル、メトキシプロピル、エトキシプロピル、ｎ−ブトキシメチル及びtert−ブトキシメチルが含まれる。特定のアルコキシアルキル基としては、エトキシメチル、ｎ−ブトキシメチル及びtert−ブトキシメチルが含まれる。
【０００９】
用語「アルコキシハロアルキル」は、アルキルの少なくとも１個の水素原子がアルコキシ基により置き換わっており、かつ、アルキルの少なくとも１個の水素原子がハロゲンにより置き換わっている、アルキルを表す。アルコキシハロアルキルの例としては、メトキシトリフルオロエチル又はメトキシトリフルオロプロピルが含まれる。
【００１０】
用語「アルキル」は、１〜１２個の炭素原子、特に、１〜７個の炭素原子、より具体的には、１〜４個の炭素原子の一価の直鎖又は分岐鎖飽和炭化水素基、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ジメチルプロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、メチルブチル及びジメチルブチルを表す。
【００１１】
用語「シクロアルキル」は、３〜１０個の環炭素原子の一価の飽和単環式又は二環式炭化水素基、特に、３〜８個の環炭素原子の一価の飽和単環式炭化水素基を表す。二環式は、２個の炭素原子を共有する２個の飽和炭素環からなることを意味する。特定のシクロアルキル基は、単環式である。単環式シクロアルキルの例は、シクロプロピル、シクロブタニル、シクロペンチル、シクロへキシル又はシクロヘプチルである。二環式シクロアルキルの例は、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル又はビシクロ［２．２．２］オクタニルである。特定の単環式シクロアルキル基は、シクロプロピルである。
【００１２】
用語「シクロアルキルアルキル」は、アルキル基の少なくとも１個の水素原子がシクロアルキル基により置き換わっている、アルキル基を表す。シクロアルキルアルキルの例としては、シクロプロピルメチル、シクロプロピルエチル、シクロブチルプロピル及びシクロペンチルブチルが含まれる。
【００１３】
用語「ハロアルコキシ」は、アルコキシ基の少なくとも１個の水素原子が同じ又は異なるハロゲン原子により置き換わっている、アルコキシ基を表す。ハロアルコキシの例としては、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、トリフルオロメチルエトキシ、トリフルオロジメチルエトキシ及びペンタフルオロエトキシが含まれる。特定のハロアルコキシ基は、トリフルオロメトキシ及びトリフルオロエトキシである。より具体的なハロアルコキシ基は、トリフルオロメトキシ及びトリフルオロエトキシである。
【００１４】
用語「ハロアルコキシアルキル」は、アルキル基の少なくとも１個の水素原子がハロアルコキシ基により置き換わっている、アルキル基を表す。ハロアルコキシアルキルの例としては、フルオロメトキシメチル、ジフルオロメトキシメチル、トリフルオロメトキシメチル、フルオロエトキシメチル、ジフルオロエトキシメチル、トリフルオロエトキシメチル、フルオロメトキシエチル、ジフルオロメトキシエチル、トリフルオロメトキシエチル、フルオロエトキシエチル、ジフルオロエトキシエチル、トリフルオロエトキシエチル、フルオロメトキシプロピル、ジフルオロメトキシプロピル、トリフルオロメトキシプロピル、フルオロエトキシプロピル、ジフルオロエトキシプロピル及びトリフルオロエトキシプロピルが含まれる。特定のハロアルコキシアルキル基は、２，２，２−トリフルオロエトキシメチルである。
【００１５】
用語「ハロアルキル」は、アルキル基の少なくとも１個の水素原子が同じ又は異なるハロゲン原子により置き換わっている、アルキル基を表す。ハロアルキルの例としては、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、トリフルオロメチルエチル及びペンタフルオロエチルが含まれる。特定のハロアルキル基は、トリフルオロメチルである。
【００１６】
用語「ハロゲン」及び「ハロ」は、本明細書において互換的に使用され、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードを表す。特定のハロゲンは、クロロ及びフルオロである。
【００１７】
用語「ヘテロアリール」は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１、２、３又は４個のヘテロ原子を含み、残りの環原子が炭素である、５〜１２個の環原子の一価の芳香族複素環式単環又は二環系を表す。ヘテロアリール基の例としては、ピロリル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、トリアジニル、アゼピニル、ジアゼピニル、イソオキサゾリル、ベンゾフラニル、イソチアゾリル、ベンゾチエニル、インドリル、イソインドリル、イソベンゾフラニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル及びキノキサリニルが含まれる。特定のヘテロアリール基は、ピリジニルである。
【００１８】
用語「ヘテロアリールアルキル」は、アルキル基の少なくとも１個の水素原子がヘテロアリール基により置き換わっている、アルキル基を表す。ヘテロアリールアルキルの例は、ピリジニルアルキルである。
【００１９】
用語「ヒドロキシ」は、−ＯＨ基を表す。
【００２０】
用語「ヒドロキシハロアルキル」は、アルキルの少なくとも１個の水素原子がヒドロキシ基により置き換わっており、かつ、アルキルの少なくとも１個の水素原子がハロゲンにより置き換わっている、アルキルを表す。ヒドロキシハロアルキルの例としては、ヒドロキシトリフルオロエチル、ヒドロキシトリフルオロプロピル及びヒドロキシヘキサフルオロプロピルが含まれる。
【００２１】
用語「ヒドロキシアルキル」は、アルキル基の少なくとも１個の水素原子がヒドロキシ基により置き換わっている、アルキル基を表す。ヒドロキシアルキルの例としては、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシメチルプロピル及びジヒドロキシプロピルが含まれる。
【００２２】
用語「フェノキシ」は、式−Ｏ−Ｒ’（式中、Ｒ’は、フェニルである）の基を表す。
【００２３】
用語「フェノキシアルキル」は、アルキル基の少なくとも１個の水素原子がフェノキシ基により置き換わっている、アルキル基を表す。典型的なフェノキシアルキル基としては、フェノキシメチル、フェノキシエチル及びフェノキシプロピルが含まれる。特定のアルコキシアルキル基は、フェノキシメチルである。
【００２４】
用語「フェニルアルキル」は、アルキル基の少なくとも１個の水素原子がフェニルにより置き換わっている、アルキル基を表す。フェニルアルキルの例としては、フェニルメチル、フェニルエチル、フェニルプロピル及びフェニルメチルプロピルが含まれる。特定のフェニルアルキル基は、フェニルメチルである。
【００２５】
用語「薬学的に許容しうる塩」は、遊離塩基又は遊離酸の生物学的効果及び特性を保持し、生物学的にも又はその他の点でも望ましくないことはない塩を指す。塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸（特に、塩酸）及び酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、Ｎ−アセチルシステインなどの有機酸と形成される。また、これらの塩は、遊離酸に無機塩基又は有機塩基を付加させることにより調製することもできる。無機塩基から誘導される塩としては、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム塩などが含まれるが、これらに限定されない。有機塩基から誘導される塩としては、第一級、第二級及び第三級アミン、天然の置換アミンを含む置換アミン、環状アミン及び塩基性イオン交換樹脂、例えば、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、リシン、アルギニン、Ｎ−エチルピペリジン、ピペリジン、ポリイミン樹脂などの塩が含まれるが、これらに限定されない。式（Ｉ）の化合物の特定の薬学的に許容しうる塩は、塩酸塩、メタンスルホン酸塩及びクエン酸塩である。
【００２６】
「薬学的に許容しうるエステル」は、一般式（Ｉ）の化合物の官能基を誘導化して、in vivoで親化合物に再変換することができる誘導体を提供することができることを意味する。そのような化合物の例としては、生理学的に許容しうる、代謝的に不安定なエステル誘導体、例えば、メトキシメチルエステル、メチルチオメチルエステル及びピバロイルオキシメチルエステルが含まれる。また、in vivoで一般式（Ｉ）の親化合物を生成することができる代謝的に不安定なエステルと類似する、一般式（Ｉ）の化合物の任意の生理学的に許容しうる等価体も本発明の範囲内である。
【００２７】
用語「保護基」（ＰＧ）は、合成化学において従来それに用いられる意味で、化学反応を別の保護されていない反応部位で選択的に行うことができるように、多官能性化合物中の反応部位を選択的にブロックする基を表す。保護基は、適切な時点で除去することができる。典型的な保護基は、アミノ保護基、カルボキシ保護基又はヒドロキシ保護基である。特定の保護基は、tert−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）及びベンジル（Ｂｎ）である。さらに特定の保護基は、tert−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）及びベンジル基（Ｂｎ）である。
【００２８】
式（Ｉ）の化合物は、いくつかの不斉中心を含有することができ、光学的に純粋なエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、例えば、ラセミ体など、光学的に純粋なジアステレオ異性体、ジアステレオ異性体の混合物、ジアステレオ異性体のラセミ体又はジアステレオ異性体のラセミ体の混合物の形態で存在することができる。
【００２９】
Cahn-Ingold-Prelog規則に従って、不斉炭素原子は、「Ｒ」又は「Ｓ」立体配置をとることができる。
【００３０】
また、本発明の実施態様は、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容しうる塩又はエステル、特に、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容しうる塩、より具体的には、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物である。
【００３１】
本発明のさならる実施態様は、Ｒ１が、アルキル、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、フェニル、置換フェニル、フェニルアルキル、置換フェニルアルキル、フェノキシアルキル、置換フェノキシアルキル、ピリジニル、置換ピリジニル、ピリジニルアルキル又は置換ピリジニルアルキルであり、ここで、置換フェニル、置換フェニルアルキル、置換フェノキシアルキル、置換ピリジニル及び置換ピリジニルアルキルが、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシハロアルキル及びアルコキシハロアルキルから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されている、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物である。
【００３２】
本発明のさらに特定の実施態様は、Ｒ１が、アルキル、ハロアルコキシアルキル、フェニル、置換フェニル、フェニルアルキル、置換フェニルアルキル又は置換ピリジニルであり、ここで、置換フェニル、置換フェニルアルキル及び置換ピリジニルが、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ及びハロアルコキシから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されている、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物である。
【００３３】
本発明の特定の実施態様は、Ｒ１が、アルキル、置換フェニル又はフェニルアルキルであり、ここで、置換フェニルが、ハロゲン及びハロアルコキシから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されている、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物である。
【００３４】
本発明のさならる実施態様においては、Ｒ１が、アルキルである、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物である。
【００３５】
本発明の別のさらなる実施態様は、Ｒ１が、フェニルアルキルである、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物である。
【００３６】
本発明の特定の実施態様は、Ｒ１が、ハロゲン及びハロアルコキシから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されているフェニルである、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物である。
【００３７】
本発明のさらに特定の実施態様は、Ｒ１が、１又は２個のハロゲンで置換されているフェニルである、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物である。
【００３８】
また、本発明の実施態様は、Ｒ１が、２−クロロフェニル又は２，４−ジクロロフェニルである、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物である。
【００３９】
本発明の別の実施態様は、Ｒ２が、アルキル及びハロアルコキシから選択される１個の置換基で置換されているフェニルである、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物である。
【００４０】
本発明は、また、Ｒ２が、１個のハロアルコキシで置換されているフェニルである、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物に関する。
【００４１】
本発明のさらに特定の実施態様は、Ｒ２が、１  ４−トリフルオロメトキシフェニルである、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物である。
【００４２】
本発明のさらに特定の実施態様は、Ａが、−Ｎである、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物である。
【００４３】
また、本発明の実施態様は、Ａが、−ＣＲ３である、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物である。
【００４４】
本発明は、また、Ｅが、−Ｃ（Ｒ５Ｒ６）−である、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物に関する。
【００４５】
本発明の別の実施態様は、Ｅが、結合である、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物である。
【００４６】
本発明のさらに特定の実施態様は、Ｇが、−Ｏ−、−ＮＲ４−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４−又は結合である、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物である。
【００４７】
本発明の特定の実施態様は、Ｇが、Ｏ、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−又は−Ｓ（Ｏ）２−である、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物である。
【００４８】
また、本発明の実施態様は、Ｇが、−Ｃ（Ｏ）−又は−Ｓ（Ｏ）２−である、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物である。
【００４９】
また、本発明の実施態様は、Ｇが、−Ｓ（Ｏ）２−である、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物である。
【００５０】
本発明の別の実施態様は、Ｒ３が、水素又はヒドロキシであり、ここで、Ｒ３が、ヒドロキシである場合、Ｅが、−Ｃ（Ｒ５Ｒ６）−である、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物である。
【００５１】
本発明は、また、Ｒ３が、水素である、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物に関する。
【００５２】
また、本発明の実施態様は、Ｒ４が、水素である、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物である。
【００５３】
本発明の別の実施態様は、Ｒ５が、水素又はアルキルである、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物である。
【００５４】
また、本発明の実施態様は、Ｒ５が、水素である、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物である。
【００５５】
本発明の特定の実施態様は、Ｒ６が、水素である、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物である。
【００５６】
本発明のさならる実施態様は、ＥとＧの両方が、結合であり、そして、式Ｉ（ａ）で表される、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物である。
【化２】
2014513703.tif 000004
【００５７】
また、本発明の実施態様は、ｎが、１である、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物である。
【００５８】
本発明の特定の実施態様は、ｎが、２である、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物である。
【００５９】
本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物の特定の例は、以下の化合物及びその薬学的に許容しうる塩から選択される：
（３ａＲ，７ａＳ）−４−オキソ−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸tert−ブチルエステル；
（３ａＳ，７ａＲ）−２−フェニルアセチル−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−オン；
（３ａＳ，７ａＲ）−２−（４−フルオロ−ベンゾイル）−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−オン；
（３ａＳ，７ａＲ）−２−（３−メチル−ブチリル）−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−オン；
（３ａＳ，７ａＲ）−４−オキソ−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸 （４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミド；
（３ａＳ，７ａＲ）−２−（４−フルオロ−ベンジル）−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−オン；
（３ａＳ，７ａＲ）−２−（２−クロロ−ベンゾイル）−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−オン；
（３ａＳ，７ａＲ）−２−（４−イソプロピル−ベンゾイル）−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−オン；
（３ａＳ，７ａＲ）−２−（３−メチル−ブタン−１−スルホニル）−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−オン；
（３ａＳ，７ａＲ）−２−（２−メチル−プロパン−１−スルホニル）−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−オン；
（３ａＳ，７ａＲ）−２−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−オン；
（３ａＳ，７ａＲ）−２−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−オン；
（３ａＳ，７ａＲ）−２−フェニルメタンスルホニル−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−オン；
（３ａＳ，７ａＲ）−４−オキソ−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸 （４−フルオロ−フェニル）−アミド；
（３ａＲ，７ａＳ）−２−（２−クロロ−ピリジン−３−スルホニル）−５−［４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−オン；
（３ａＲ，７ａＳ）−２−ベンゼンスルホニル−５−［４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−オン；
（３ａＲ，７ａＳ）−５−［４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−２−（２−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニル）−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−オン；
（３ａＲ，７ａＳ）−２−（２−ｐ−トリル−アセチル）−５−［４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−オン；
（３ａＲ，７ａＳ）−２−［２−（４−フルオロ−フェニル）−アセチル］−５−［４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−オン；
（３ａＲ，７ａＳ）−５−［４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−２−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−オン；
（３ａＲ，７ａＳ）−２−フェニルアセチル−５−［４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−オン；
（３ａＲ，７ａＳ）−２−（３，３−ジメチル−ブチリル）−５−［４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−オン；
（３ａＲ，７ａＳ）−２−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−５−［４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−オン；
Ｎ−（４−フルオロ−フェニル）−３−メチル−２−｛（３ａＲ，７ａＳ）−４−オキソ−５−［４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−イル｝−ブチルアミド；
（３ａＲ，７ａＳ）−４−オキソ−５−［４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸  tert−ブチルエステル；
（３ａＲ，７ａＳ）−２−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−エチル］−５−［４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−オン；
（３ａＲ，７ａＳ）−２−（２−ヒドロキシ−フェニル）−５−［４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−オン；
（３ａＳ，６ａＳ）−４−オキソ−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボン酸  （４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミド；
（３ａＳ，６ａＳ）−５−（４−エチル−フェニル）−４−オキソ−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボン酸  （４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミド；
（３ａＲ，６ａＳ）−５−ヒドロキシ−５−プロピル−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−１−オン；
（３ａＲ，５Ｓ，６ａＳ）−５−ヒドロキシ−５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシメチル）−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−１−オン；
（３ａＲ，６ａＳ）−５−ヒドロキシ−５−フェニルアミノメチル−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−１−オン；
２−クロロ−Ｎ−［（３ａＲ，６ａＳ）−１−オキソ−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−オクタヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−５−イル］−ベンゼンスルホンアミド；
（３ａＲ，５Ｓ，６ａＳ）−５−ヒドロキシ−５−フェノキシメチル−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−１−オン；
（３ａＲ，５Ｓ，６ａＳ）−５−ヒドロキシ−５−プロポキシメチル−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−１−オン；
（３ａＲ，５Ｓ，６ａＳ）−５−ブトキシメチル−５−ヒドロキシ−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−１−オン；
【００６０】
本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物のさらに特定の例は、以下の化合物及びその薬学的に許容しうる塩から選択される：
（３ａＳ，７ａＲ）−２−フェニルアセチル−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−オン；
（３ａＳ，７ａＲ）−２−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−オン；
（３ａＲ，７ａＳ）−５−［４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−２−（２−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニル）−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−オン；
（３ａＲ，７ａＳ）−２−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−エチル］−５−［４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−オン；
（３ａＲ，５Ｓ，６ａＳ）−５−ブトキシメチル−５−ヒドロキシ−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−１−オン；
【００６１】
本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物の製造プロセスは、本発明の目的である。
【００６２】
本発明の式（Ｉ）の化合物の調製は、逐次又は収束合成経路で実施することができる。本発明の合成は、以下の一般スキームに示す。本反応及び生じた生成物の精製を実施するのに必要な技能は、当業者には知られている。更に詳細には、式（Ｉ）の化合物は、後述の方法により、実施例に与えられる方法により、又は類似の方法により製造することができる。個別の反応工程における適切な反応条件は、当業者に公知である。エナンチオマー又はジアステレオ異性体の混合物が反応の間に生成される場合、これらのエナンチオマー又はジアステレオ異性体は、本明細書に記載されている方法又は当業者に公知の方法、例えば、キラルクロマトグラフィー又は結晶化により分離することができる。方法の以下の記載に使用される置換基及び指数は、本明細書で先に示された意味を有する。
【００６３】
【化３】
2014513703.tif 000005
【００６４】
ａ）  誘導体ＩＩは市販品であるか、あるいは、式Ｒ２−ＮＨ２の各化合物と３−ブロモプロペン又は４−ブロモブタ−１−エンから簡便に合成することで誘導体ＩＩを得ることができる。これらを塩化アクリロイルと反応させて、化合物ＩＩＩを生成することができる。
【００６５】
ｂ）  遷移金属触媒作用下でのＩＩＩの閉環メタセシス反応は、不飽和ラクタムＩＶを生成する。
【００６６】
ｃ）  ラクタムＩＶは、Ｎ−ベンジル（メトキシ）−Ｎ−（（トリメチルシリル）メチル）メタンアミンと［３＋２］付加環化で反応して、保護した二環式環Ｖを生成することができる。
【００６７】
ｄ）  Ｖの保護基を操作することで、すでに最終生成物でありうる誘導体ＶＩが生成する。それでもなお、ＶＩ中のＢｏｃ保護基を酸性条件下で開裂して、遊離アミンＸＩＩＩを生成することもでき（工程ｅ）、これを誘導体化して、最終誘導体Ｉに到達することができる（工程ｎ）。
【００６８】
【化４】
2014513703.tif 000006
【００６９】
ｆ）  ５−メチレン−テトラヒドロ−シクロペンタ［ｃ］フラン−１，３−ジオンＶＩＩは市販品であり、これを高温下で式Ｒ２−ＮＨ２の化合物と反応させて、ジオンＶＩＩＩに到達することができる。
【００７０】
ｇ）  ジオンＶＩＩＩは、ＣｅＣｌ３・７Ｈ２Ｏ、ＮａＢＨ４、ＮａＣＮＢＨ３を用いた２工程手順で簡便に還元して、二環式ラクタムＩＸに到達することができる。
【００７１】
ｈ）  ＩＸのエポキシ化は、ｍＣＰＢＡを用いて簡便に行って、Ｘに到達することができる。
【００７２】
ｉ）  様々な求核剤を用いたエポキシドＸの開環は、塩基の存在下で行って、最終化合物Ｉ（式中、Ａは、−ＣＲ３であり、Ｒ３は、ヒドロキシであり、ｎは、１であり、Ｅは、−Ｃ（Ｒ５Ｒ６）−であり、Ｒ５及びＲ６は、水素であり、そして、Ｇは、結合である）を生成する。
【００７３】
ｊ）  ケトンＸＩに到達するためのＩＸ中の二重結合の変換は、オゾン分解により簡便に行うことができる。
【００７４】
ｋ）  例えば、Grignard試薬のケトンＸＩへの付加によって、最終第三級アルコールＩ（式中、Ａは、−ＣＲ３であり、Ｒ３は、ヒドロキシであり、ｎは、１であり、Ｅは、−Ｃ（Ｒ５Ｒ６）−であり、Ｒ５及びＲ６は、水素であり、そして、Ｇは、結合である）を生成した。
【００７５】
ｌ）  ケトンＸＩは、ベンジルアミンを用いた還元的アミノ化によりアミン誘導体に変換して、これを保護基の操作下で、そのＢｏｃ誘導体に変換し、これから保護基を酸性条件下で開裂して、アミン誘導体ＸＩＩに到達することができる。
【００７６】
ｍ）  アミン誘導体ＸＩＩを誘導化して、最終誘導体Ｉ（式中、Ａは、−ＣＲ３であり、Ｒ３は、水素であり、ｎは、１であり、Ｅは、結合であり、そして、Ｇは、−ＮＲ４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４−又は−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４−である）を生成することができる。
【００７７】
また、本発明の実施態様は、上記で定義される式（Ｉ）の化合物の調製プロセスであり、このプロセスは、
ａ）  式（ＸＩＩＩ）：
【化５】
2014513703.tif 000007
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｅ、Ｇ及びｎは、本明細書に定義されるとおりであり、そして、Ａは、−Ｎである）
で表される化合物を、特に、塩基、特に、ジイソプロピルエチルアミン及びトリエチルアミンの存在下又は非存在下、溶媒、特に、ＣＨ２Ｃｌ２中、ＲＴ〜還流からなる温度において反応させることを含む。
【００７８】
また、本発明の目的は、治療活性物質として使用するための、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物である。
【００７９】
同様に、本発明の目的は、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物及び治療上不活性な担体を含む、医薬組成物である。
【００８０】
また、本発明の目的は、ホルモン感受性リパーゼ酵素と関連する障害により引き起こされる病気の治療又は予防のための、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物の使用である。
【００８１】
本発明は、糖尿病、メタボリック症候群、脂質異常症、アテローム動脈硬化症、肥満症、心臓血管系疾患、心筋機能不全、炎症、非アルコール性脂肪肝疾患又は非アルコール性脂肪性肝炎の治療又は予防のための、上述される式（Ｉ）の化合物の使用に関する。
【００８２】
本発明は、特に、糖尿病、メタボリック症候群、脂質異常症、アテローム動脈硬化症又は肥満症の治療又は予防のための、上述される式（Ｉ）の化合物の使用に関する。
【００８３】
本発明の特定の実施態様は、糖尿病の治療又は予防のための、上述される式（Ｉ）の化合物の使用である。
【００８４】
本発明のさらに特定の実施態様は、ＩＩ型糖尿病の治療又は予防のための、上述される式（Ｉ）の化合物の使用である。
【００８５】
また、本発明の実施態様は、心臓血管系疾患、心筋機能不全、炎症、非アルコール性脂肪肝疾患又は非アルコール性脂肪性肝炎の治療又は予防のための、上述される式（Ｉ）の化合物の使用である。
【００８６】
本発明の特定の実施態様は、非アルコール性脂肪肝疾患又は非アルコール性脂肪性肝炎の治療又は予防のための、上述される式（Ｉ）の化合物の使用である。
【００８７】
本発明は、また、糖尿病、メタボリック症候群、脂質異常症、アテローム動脈硬化症、肥満症、心臓血管系疾患、心筋機能不全、炎症、非アルコール性脂肪肝疾患又は非アルコール性脂肪性肝炎の治療又は予防のための医薬を調製するための、上述される式（Ｉ）の化合物の使用に関する。
【００８８】
本発明は、特に、糖尿病、メタボリック症候群、脂質異常症、アテローム動脈硬化症又は肥満症の治療又は予防のための医薬を調製するための、上述される式（Ｉ）の化合物の使用に関する。
【００８９】
本発明の特定の実施態様は、糖尿病の治療又は予防のための医薬を調製するための、上述される式（Ｉ）の化合物の使用である。
【００９０】
本発明のさらに特定の実施態様は、ＩＩ型糖尿病の治療又は予防のための医薬を調製するための、上述される式（Ｉ）の化合物の使用である。
【００９１】
また、本発明の実施態様は、心臓血管系疾患、心筋機能不全、炎症、非アルコール性脂肪肝疾患又は非アルコール性脂肪性肝炎の治療又は予防のための医薬を調製するための、上述される式（Ｉ）の化合物の使用である。
【００９２】
本発明の特定の実施態様は、非アルコール性脂肪肝疾患又は非アルコール性脂肪性肝炎の治療又は予防のための医薬を調製するための、上述される式（Ｉ）の化合物の使用である。
【００９３】
本発明は、特に、糖尿病、メタボリック症候群、脂質異常症、アテローム動脈硬化症、肥満症、心臓血管系疾患、心筋機能不全、炎症、非アルコール性脂肪肝疾患又は非アルコール性脂肪性肝炎の治療又は予防のための、上述される式（Ｉ）の化合物に関する。
【００９４】
本発明の特定の実施態様は、糖尿病、メタボリック症候群、脂質異常症、アテローム動脈硬化症又は肥満症の治療又は予防のための、上述される式（Ｉ）の化合物である。
【００９５】
本発明のさらに特定の実施態様は、糖尿病の治療又は予防のための、上述される式（Ｉ）の化合物である。
【００９６】
また、本発明のさらに特定の実施態様は、ＩＩ型糖尿病の治療又は予防のための、上述される式（Ｉ）の化合物である。
【００９７】
また、本発明の特定の実施態様は、心臓血管系疾患、心筋機能不全、炎症、非アルコール性脂肪肝疾患又は非アルコール性脂肪性肝炎の治療又は予防のための、上述される式（Ｉ）の化合物である。
【００９８】
本発明のさらに特定の実施態様は、非アルコール性脂肪肝疾患又は非アルコール性脂肪性肝炎の治療又は予防のための、上述される式（Ｉ）の化合物である。
【００９９】
また、本発明の目的は、上述される式（Ｉ）の化合物の有効量を投与することを含む、糖尿病、メタボリック症候群、脂質異常症、アテローム動脈硬化症、肥満症、心臓血管系疾患、心筋機能不全、炎症、非アルコール性脂肪肝疾患又は非アルコール性脂肪性肝炎の治療又は予防のための方法である。
【０１００】
また、本発明の特定の目的は、上述される式（Ｉ）の化合物の有効量を投与することを含む、糖尿病、メタボリック症候群、脂質異常症、アテローム動脈硬化症又は肥満症の治療又は予防のための方法である。
【０１０１】
本発明の特定の実施態様は、上述される式（Ｉ）の化合物の有効量を投与することを含む、糖尿病の治療又は予防のための方法である。
【０１０２】
本発明のさらに特定の実施態様は、上述される式（Ｉ）の化合物の有効量を投与することを含む、ＩＩ型糖尿病の治療又は予防のための方法である。
【０１０３】
また、本発明の実施態様は、上述される式（Ｉ）の化合物の有効量を投与することを含む、心臓血管系疾患、心筋機能不全、炎症、非アルコール性脂肪肝疾患又は非アルコール性脂肪性肝炎の治療又は予防のための方法である。
【０１０４】
また、本発明のさらなる実施態様は、上述される式（Ｉ）の化合物の有効量を投与することを含む、非アルコール性脂肪肝疾患又は非アルコール性脂肪性肝炎の治療又は予防のための方法である。
【０１０５】
本発明のさらなる目的は、記載されるプロセスのいずれか１つに従って製造される、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物を含む。
【０１０６】
アッセイ手順
ヒト完全長ホルモン感受性リパーゼ−Ｈｉｓ６の産生：
１）  クローン化：市販のヒト脳ポリＡ＋ＲＮＡからｃＤＮＡを調製して、重複ＰＣＲ法において鋳型として使用することにより、３’−Ｈｉｓ６タグを持つ完全長ヒトＨＳＬＯＲＦを作成した。この完全長インサートを、ｐＦａｓｔ−ＢＡＣベクター中にクローニングして、幾つかの単一クローンのＤＮＡ配列を検証した。３’Ｈｉｓ６タグを持つ正しい完全長クローンからのＤＮＡを使用することにより、大腸菌（E.coli）株ＤＨ１０ＢＡＣを形質転換した。生じたバクミドＤＮＡを使用することにより、タンパク質作成のための力価測定したバキュロウイルスストックを作成した。コードされたＨＳＬの配列は、Ｃ末端Ｈｉｓ６タグが追加されたSwissprotエントリーＱ０５４６９に一致する。
【０１０７】
２）  タンパク質精製：培養：５．５Ｌ、ヒト完全長ＨＳＬ−Ｈｉｓ６を高発現する５種の細胞、４８時間、２５μＭＥ−６４を含有する。細胞数：１．７８×１０１０細胞／ml、９０％生存。
【０１０８】
細胞を解凍した。氷上で、細胞を、１０％グリセロール、２５mMトリス−Ｃｌ、３００mM ＮａＣｌ、１０mMイミダゾール、１０mM ２−メルカプトエタノール、２μgペプスタチン/ml、２μgロイペプチン/ml、２μgアンチパイン/mlを含有する基礎緩衝液（ｐＨ８．０、４℃）に３．７５×１０７細胞/mlを含む４７５mlの最終容量で懸濁した。３×３０秒間サニテーションを行い、Lubrol PXを加えて０．２％の最終濃度とし、次に４℃で１５分間撹拌し、２５ｋ×ｇで６０分間４℃で遠心分離した。可溶性タンパク質は、前もって洗浄して平衡化したＮｉ−ＮＴＡアガロース（Qiagen 30210）６０mlと混合して、次に４℃で４５分間垂直回転させ、１０００rpmで５分間遠心分離して、樹脂を５分間沈降させた。上清を除去し、０．２％ Lubrol PXを含有する基礎緩衝液５容量を用いて樹脂を遠心管内で洗浄した。再び遠心分離を行い、次に上清を廃棄した。樹脂を、ディスポーザブルフィルターユニット（Nalge 450-0080）中の０．８μm膜上に注ぎ、０．２％ Lubrol PXを含有する基礎緩衝液５容量で洗浄した。次にこれを６０mMイミダゾールを含有する基礎緩衝液（ｐＨ７．５、４℃）３０容量で洗浄した。タンパク質は、樹脂を緩衝液で４℃で３０分間垂直回転させることにより、２５mMトリス−Ｃｌ、３００mM ＮａＣｌ、２００mMイミダゾール、１０mM ２−メルカプトエタノール（ｐＨ７．５、４℃）５容量で溶出した。樹脂を０．２μm膜ディスポーザブルフィルターユニット（Millipore SCGP U02 RE）上に捕捉して、溶出液をリザーバーに集めた。溶出液は、３０ｋＭＷＣＯ遠心分離フィルター装置（Sartorius Vivascience Vivacell 100, VC1022）を用いて２０mlに濃縮した。次にこれを４℃で一晩、１０％グリセロール、２５mMトリス−Ｃｌ、３００mM ＮａＣｌ、０．２mM ＥＤＴＡ、０．２mM ＤＴＴ（ｐＨ７．５、４℃）２Ｌに対して２回透析した。０．２２μmディスポーザブルフィルターユニット（Millipore SCGP00525）を用いてタンパク質を濾過した。タンパク質濃度は、２８０nmの吸光度から、２８０＝０．６７cm−１mg−１を用いて算出した。収量は全部で２３５mgであった。タンパク質を−８０℃で貯蔵した。
【０１０９】
ヒトホルモン感受性リパーゼ（ＨＳＬ）酵素阻害アッセイ：
ＨＳＬ酵素活性は、三酪酸２，３−ジメルカプト−１−プロパノール（Aldrich, St. Louis, MO）を基質として用いる比色分析法により測定した。典型的には、１００mM ＭＯＰＳ中の１．５mM三酪酸２，３−ジメルカプト−１−プロパノール（ＤＭＰＴ）（ｐＨ７．２）、０．２mg/ml脂肪酸不含ＢＳＡを４℃で超音波処理により調製して均質な懸濁液にした。試験化合物（ＤＭＳＯ中の２mM原液）をＤＭＳＯで３倍に段階希釈した。化合物溶液を１．５mM ＤＭＰＴ含有溶液に２４倍希釈して、１８μl／ウェルで３８４ウェルマイクロプレート（Corning Costar）に加えた。ヒトＨＳＬ（１５μg/ml）を１２μl/ウェルで加えて、この反応混合物を３７℃で２０分間インキュベートした。ＤＭＳＯ＋１．２％ＳＤＳ及び０．６％ Triton X-100中の１２mMジチオ−ビス−（２−ニトロ安息香酸）（ＤＴＮＢ）６μlを加えて、この混合物を室温で１５分間インキュベートした。生成物の産生量は、４０５nmの吸光度をEnvision Reader（PerkinElmer Life and Analytical Sciences, Shelton, CT）で読みとることによってモニターした。
【０１１０】
細胞アッセイ：
以下のアッセイを利用して、無傷細胞（脂肪細胞）における脂肪分解を阻害する化合物の効果を測定した。
【０１１１】
３Ｔ３−Ｌ１前脂肪細胞を、２００μl増殖培地（ＤＭＥＭ／１０％ウシ血清／１×抗生物質−抗真菌剤）中で２０，０００細胞／ウェルの密度で９６ウェルプレートに蒔いてコンフルエントになるまで培養した。コンフルエンシーに達した４８時間後に、培地を除去して、細胞は分化培地（ＤＭＥＭ／１０％ ＦＢＳ／１×抗生物質−抗真菌剤＋１μM ＩＢＭＸ（３−イソブチル−１−メチルキサンチン）（ホスホジエステラーゼの阻害薬）、１μMデキサメタゾン、１μM Rosiglitazone、１０μg/mlインスリン）で脂肪細胞へと分化させた。細胞は該培地で３日間インキュベートし、次に培地を分化後培地（ＤＭＥＭ／１０％ ＦＢＳ＋１０μg/mlインスリン）に交換して、細胞を更に３日間インキュベートした。次いで培地を維持培地（ＤＭＥＭ／１０％ＦＢＳ）に交換した。細胞には、使用時まで３日毎に維持培地を供給した。脂肪分解アッセイは、分化の開始から９〜１４日目に９６ウェルプレート中で実施することができる。
【０１１２】
脂肪分解アッセイは、以下の通り実施した。脂肪細胞は、Krebs Ringer重炭酸塩ヘペス緩衝液（ＫＲＢＨ）／３％ ＢＳＡ ２００μlで２回洗浄した。試験化合物は、ＤＭＳＯ中に１０mMとし、最初にＤＭＳＯ中に５mMに希釈した。次にこれらをＤＭＳＯで５倍に段階希釈した（５mM〜３２０pM）。次に各化合物は、ＫＲＢＨ／３％ ＢＳＡ中に２００倍希釈した（最終濃度０．５％ ＤＭＳＯ）。得られる溶液は、最終濃度２５μM〜１．６pMの範囲である。希釈化合物１５０μlを各ウェルに加え（三連）て、細胞を３７℃で３０分間プレインキュベートした。Forskolin（最終濃度５０μM）をウェルに加えて、細胞を３７℃で１２０分間インキュベートした。グリセロール分析のために新しい９６ウェルプレートに１００μlを採取した。生成したグリセロールの量は、グリセロール測定キット（Sigma）を用いて測定した。
【０１１３】
【表１】
2014513703.tif 000008
【０１１４】
上記のとおりの式（Ｉ）で示される化合物及びそれらの薬学的に許容しうる塩又はそのエステルは、０．０００１μM〜１０００μMの間のＩＣ５０値を有し、特定の本化合物は、０．００１μM〜５００μMの間のＩＣ５０値を有し、さらに特定の本化合物は、０．００１μM〜５μMの間のＩＣ５０値を有する。これらの結果は、前記ＨＳＬ酵素阻害アッセイを用いて得られた（μMは、マイクロモルを意味する）。
【０１１５】
式（Ｉ）で表される化合物及びその薬学的に許容しうる塩は、（例えば、医薬調製物の形態で）医薬として使用することができる。この製剤は、経口（例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の剤形で）、鼻内（例えば、鼻内スプレーの剤形で）又は直腸内（例えば、坐剤の剤形で）のように、内服することができる。しかし、投与はまた、筋肉内又は静脈内のように、非経口的に（例えば、注射剤の剤形で）達成することができる。
【０１１６】
式（Ｉ）で示される化合物及びその薬学的に許容しうる塩は、錠剤、コーティング錠、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセル剤の製造のために、薬学的に不活性な無機又は有機補助剤と共に加工することができる。乳糖、トウモロコシデンプン又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩などは、例えば、錠剤、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセル剤用のそのような補助剤として使用することができる。
【０１１７】
軟ゼラチンカプセル剤に適切な補助剤は、例えば、植物油、ロウ、脂肪、半固体物質及び液体ポリオールなどである。
【０１１８】
液剤及びシロップ剤の製造に適切な補助剤は、例えば、水、ポリオール、サッカロース、転化糖、ブドウ糖などである。
【０１１９】
注射剤に適切な補助剤は、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセロール、植物油などである。
【０１２０】
坐剤に適切な補助剤は、例えば、天然又は硬化油、ロウ、脂肪、半固体又は液体ポリオールなどである。
【０１２１】
更には、本製剤は、保存料、可溶化剤、増粘性物質、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色料、香味料、浸透圧を変化させる塩、緩衝剤、マスキング剤又は酸化防止剤を含有することができる。これらはまた、更に他の治療有用物質を含有することができる。
【０１２２】
用量は、広い範囲内で変化させることができ、当然ながら、各特定症例における個々の要求に合わせることができる。一般に、経口投与の場合には、好ましくは１〜３回の個々の用量（例えば、同量からなってよい）に分割した、体重１kgあたり約０．１mg〜２０mg、好ましくは体重１kgあたり約０．５mg〜４mgの１日用量（例えば、一人あたり約３００mg）が、適切であろう。しかし、本願明細書においての上限値は、必要が示されれば、これを超えられることは明らかであろう。
【０１２３】
本発明は、実施例により以降説明されるが、これらは限定性を持つものではない。
【０１２４】
調製例の場合は、エナンチオマーの混合物として得られ、純粋なエナンチオマーは、本明細書に記載されている方法又は当該分野において既知の方法により、例えば、キラルクロマトグラフィー又は結晶化により分離することができる。
【０１２５】
実施例
実施例１：  ４−オキソ−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸  tert−ブチルエステル
【化６】
2014513703.tif 000009
【０１２６】
ａ）  ブタ−３−エニル−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミン
【化７】
2014513703.tif 000010
４−トリフルオロメトキシ−フェニルアミン（２．５ｇ、１４mmol）、４−ブロモブタ−１−エン（２．０ｇ、１４mmol）及びＣｓ２ＣＯ３（１．４ｇ、４．２mmol）を、一緒に混合し、混合物を周囲温度で７日間撹拌した。標記化合物（０．２ｇ、６．１％）を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１で溶離）により得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.12 - 7.02 (m, 2H), 6.58 - 6.53 (m, 2H), 5.80 - 5.46 (m, 1H), 5.20 - 5.11 (m, 2H), 3.17 (t, 2H, J = 6.6 Hz), 2.43 - 2.35 (m, 2H)。ＬＣ−ＭＳ：  ［Ｍ＋１］＋  ２３２．２。
【０１２７】
ｂ）  Ｎ−ブタ−３−エニル−Ｎ−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アクリルアミド
【化８】
2014513703.tif 000011
塩化アクリロイル（０．７ｇ、７．８mmol）を、ブタ−３−エニル−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミン（１．２ｇ、５．２mmol）とＥｔ３Ｎ（１．１ｇ、１０．４mmol）の溶液に滴下した。混合物を、周囲温度で一晩撹拌した。混合物をＤＣＭで抽出し、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧により除去し、そして残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１で溶離）により精製して、Ｎ−ブタ−３−エニル−Ｎ−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アクリルアミド（０．８ｇ、５４％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.35 - 7.18 (m, 4H), 6.38 - 6.35 (m, 1H), 5.96 - 5.93 (m, 1H), 5.78 - 5.74 (m, 1H), 5.68 - 5.64 (m, 1H), 5.08 - 5.01 (m, 2H), 3.84 (t, 2H, J = 7.5 Hz), 2.31 - 2.27 (m, 2H)。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋１］＋  ２８６．１。
【０１２８】
ｃ）  １−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピリジン−２−オン
【化９】
2014513703.tif 000012
ＤＣＭ（２０mL）中のＮ−ブタ−３−エニル−Ｎ−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アクリルアミド（０．８ｇ、２．６mmol）に、Grubbs触媒（０．１２ｇ、０．１４mmol）を加え、混合物を一晩４５℃に加熱した。溶媒を減圧により除去し、そして残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１で溶離）により精製して、標記化合物（０．６ｇ、８２％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.35 - 7.21 (m, 4H), 6.74 - 6.71 (m, 1H), 6.07 - 6.05 (m, 1H), 3.87 - 3.82 (m, 2H), 2.57 - 2.51 (m, 2H)；ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋１］＋  ２５８．１。
【０１２９】
ｄ）  ２−ベンジル−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−オン
【化１０】
2014513703.tif 000013
ＤＣＭ（３０mL）中のＮ−ベンジル（メトキシ）−Ｎ−（（トリメチルシリル）メチル）メタンアミン（１．７ｇ、７．０mmol）及び１−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピリジン−２−オン（０．６ｇ、２．３mmol）を、ＤＣＭ（１０mL）中のトリフルオロ酢酸（０．０２６ｇ、０．２３mmol）の溶液を４℃で加えた。混合物を５０℃で３時間撹拌した後、溶液を飽和重炭酸ナトリウム及びブラインで洗浄し、次に無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。ＤＣＭの除去後、残留物を、石油エーテル／酢酸エチル（１０：１〜５：１）を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（０．１９ｇ、２１％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.34 - 7.20 (m, 9H), 3.77 - 3.55 (m, 4H), 3.18 - 3.01 (m, 2H), 2.93 - 3.83 (m, 3H), 2.43 - 2.41 (m, 1H), 2.07 - 2.05 (m, 1H), 1.80 - 1.75 (m, 1H)；ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋１］＋  ３９１．１。
【０１３０】
ｅ）  ４−オキソ−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸tert−ブチルエステル
メタノール（５０mL）中の２−ベンジル−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−オン（１．０ｇ、２．５６mmol）、１０％ Ｐｄ／Ｃ（０．５ｇ、０．１（ｗ／ｗ））及び二炭酸ジ−tert−ブチル（０．８ｇ、３．８mmol）の懸濁液を、水素雰囲気下、室温で３時間撹拌した。触媒を濾別した。濾液を濃縮し、そして残留物を石油エーテル／酢酸エチル（１０：１〜５：１）を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（０．９ｇ、９０％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.38 - 7.20 (m, 4H), 3.89 - 3.59 (m, 5H), 3.40 - 3.37 (m, 1H), 3.20 - 3.15 (m, 1H), 2.72 - 2.70 (m, 1H), 2.07 - 1.89 (m, 2H), 1.52 (s, 9H)；ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋２３］＋  ４２２．９。
【０１３１】
実施例２：  ２−フェニルアセチル−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−オン
【化１１】
2014513703.tif 000014
【０１３２】
ａ）  ５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−オン、塩酸塩
【化１２】
2014513703.tif 000015
４−オキソ−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸tert−ブチルエステル（９００mg、２．２５mmol）を、酢酸エチル中の飽和塩酸塩（４mL）の溶液に加えた。反応混合物を、周囲温度で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、次に粗生成物（８００mg）を得て、これをさらに精製することなく使用した。1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ 7.51 - 7.38 (m, 4H), 3.79 - 3.25 (m, 6H), 3.04 - 3.01 (m, 1H), 2.84 - 2.81 (m, 1H), 2.06 - 2.03 (m, 1H), 1.82 - 1.80 (m, 1H)；ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋１］＋  ３０２．７。
【０１３３】
ｂ）  ２−フェニルアセチル−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−オン
５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−オン、塩酸塩（８０mg、０．２４mmol）、２−フェニルアセチルクロリド（７４mg、０．４８mmol）及びＥｔ３Ｎ（０．１２ｇ、１．２mmol）を、ＤＣＭ（１０mL）に加え、混合物を周囲温度で１２時間撹拌した。生成物（４５mg、４６％）を、分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２５／１で溶離）により得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.34 - 7.23 (m, 9H), 3.90 - 3.54 (m, 7H), 3.23 - 3.20 (m, 2H), 2.78 - 2.75 (m, 1H), 2.07 - 2.02 (m, 1H), 1.83 (bs, 1H)；ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋１］＋  ４１８．７。
【０１３４】
実施例３：  ２−（４−フルオロ−ベンゾイル）−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−オン
【化１３】
2014513703.tif 000016
２−フェニルアセチル−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−オン（実施例２）の合成について記載した手順と同様にして、５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−オン、塩酸塩及び４−フルオロ−ベンゾイルクロリドから、標記化合物を調製した。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.57 - 7.52 (m, 2H), 7.29 - 7.21 (m, 4H), 7.12 - 7.06 (m, 2H), 3.91 - 3.68 (m, 6H), 3.21 - 3.19 (m, 1H), 2.85 - 2.83 (m, 1H), 2.19 - 2.16 (m, 1H), 1.91 (bs, 1H)；ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋１］＋  ４２３．１。
【０１３５】
実施例４：  ２−（３−メチル−ブチリル）−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−オン
【化１４】
2014513703.tif 000017
２−フェニルアセチル−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−オン（実施例２）の合成について記載した手順と同様にして、５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−オン、塩酸塩及び３−メチル−ブチリルクロリドから、標記化合物を調製した。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.29 - 7.21 (m, 4H), 3.91 - 3.47 (m, 6H), 3.26 - 3.23 (m, 1H), 2.78 - 2.75 (m, 1H), 2.18 - 1.90 (m, 5H), 0.97 (d, 6H, J = 6.3 Hz)；ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋１］＋  ３８５．１。
【０１３６】
実施例５：  ４−オキソ−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミド
【化１５】
2014513703.tif 000018
２−フェニルアセチル−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−オン（実施例２）の合成について記載した手順と同様にして、５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−オン、塩酸塩及び１−イソシアナト−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンから、標記化合物を調製した。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ7.38 - 7.34 (m, 2H), 7.28 - 7.18 (m, 4H), 7.08 - 7.06 (m, 2H), 6.74 (s, 1H), 3.97 - 3.91 (t, 1H, J = 9.6 Hz), 3.83 - 3.56 (m, 5H), 3.33 - 3.31 (m, 1H), 2.79 - 2.75 (m, 1H), 2.12 - 1.95 (m, 2H)；ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋１］＋  ５０４．１。
【０１３７】
実施例６：  ２−（４−フルオロ−ベンジル）−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−オン
【化１６】
2014513703.tif 000019
５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−オン、塩酸塩（８０mg、０．２４mmol）、１−（ブロモメチル）−４−フルオロベンゼン（９０mg、０．４８mmol）及びＥｔ３Ｎ（０．１２ｇ、１．２mmol）を、ジクロロメタン（２mL）に加え、混合物を１２時間撹拌した。生成物（３０mg、３１％）を、分取ＴＬＣ（ジクロロメタン：ＭｅＯＨ＝２５：１で溶離）により得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.48 - 7.44 (m, 2H), 7.29 - 7.09 (m, 6H), 4.23 - 4.19 (m, 2H), 3.85 - 3.25 (m, 7H), 2.50 - 2.48 (m, 1H), 2.28 - 2.24 (m, 1H), 1.25 - 1.23 (m, 1H)；ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋１］＋  ４０９．１。
【０１３８】
実施例７：  ２−（２−クロロ−ベンゾイル）−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−オン
【化１７】
2014513703.tif 000020
２−フェニルアセチル−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−オン（実施例２）の合成について記載した手順と同様にして、５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−オン、塩酸塩及び２−クロロ−ベンゾイルクロリドから、標記化合物を調製した。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ7.42 - 7.21 (m, 8H), 4.20 - 3.58 (m, 6H), 3.29 - 3.26 (m, 1H), 2.86 - 2.84 (m, 1H), 2.13 - 3.12 (m, 1H), 1.96 - 1.95 (m, 1H)；ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋１］＋  ４３９．１。
【０１３９】
実施例８：  ２−（４−イソプロピル−ベンゾイル）−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−オン
【化１８】
2014513703.tif 000021
２−フェニルアセチル−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−オン（実施例２）の合成について記載した手順と同様にして、５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−オン、塩酸塩及び４−イソプロピル−ベンゾイルクロリドから、標記化合物を調製した。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.47 - 7.44 (m, 2H), 7.29 - 7.10 (m, 6H), 3.98 - 3.67 (m, 6H), 3.20 - 3.18 (m, 1H), 2.87 - 2.82 (m, 2H), 2.15-1.97 (m, 2H), 1.24 (d, 6H, J = 3.9 Hz)；ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋１］＋  ４４７．２。
【０１４０】
実施例９：  ２−（３−メチル−ブタン−１−スルホニル）−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−オン
【化１９】
2014513703.tif 000022
２−フェニルアセチル−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−オン（実施例２）の合成について記載した手順と同様にして、５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−オン、塩酸塩及び３−メチル−ブタン−１−スルホニルクロリドから、標記化合物を調製した。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ7.31-7.22 (m, 4H), 3.84 - 3.68 (m, 5H), 3.39 - 3.25 (m, 2H), 3.05 - 2.84 (m, 3H), 2.28 - 1.97 (m, 2H), 1.73 - 1.70 (m, 3H), 0.94 (d, 6H, J = 6.6 Hz)；ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋１］＋  ４３５．１。
【０１４１】
実施例１０：  ２−（２−メチル−プロパン−１−スルホニル）−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−オン
【化２０】
2014513703.tif 000023
２−フェニルアセチル−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−オン（実施例２）の合成について記載した手順と同様にして、５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−オン、塩酸塩及び２−メチル−プロパン−１−スルホニルクロリドから、標記化合物を調製した。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.30 - 7.22 (m, 4H), 3.84 - 3.66 (m, 5H), 3.46 - 3.31 (m, 2H), 2.91 - 2.83 (m, 3H), 2.32 - 2.30 (m, 1H), 2.28 - 1.97 (m, 2H), 1.13 (d, 6H, J = 6.9 Hz)；ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋１］＋  ４２１．１。
【０１４２】
実施例１１：  ２−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−オン
【化２１】
2014513703.tif 000024
２−フェニルアセチル−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−オン（実施例２）の合成について記載した手順と同様にして、５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−オン、塩酸塩及び２−クロロ−ベンゼンスルホニルクロリドから、標記化合物を調製した。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.12 - 8.09 (m, 1H), 7.55 - 7.41 (m, 3H), 7.39 - 7.21 (m, 4H), 3.85 - 3.64 (m, 5H), 3.52 - 3.50 (m, 1H), 3.48 - 3.45 (m, 1H), 2.83 - 2.85 (m, 1H), 2.10 - 1.93 (m, 2H)；ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋１］＋  ４７６．１。
【０１４３】
実施例１２：  ２−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−オン
【化２２】
2014513703.tif 000025
２−フェニルアセチル−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−オン（実施例２）の合成について記載した手順と同様にして、５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−オン、塩酸塩及び４−フルオロ−ベンゼンスルホニルクロリドから、標記化合物を調製した。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.90 - 7.85 (m, 2H), 7.27 - 7.21 (m, 6H), 3.73 - 3.44 (m, 5H), 3.22 - 3.09 (m, 2H), 2.78 - 2.75 (m, 1H), 2.10 - 1.94 (m, 2H)；ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋１］＋  ４５９．１。
【０１４４】
実施例１３：  ２−フェニルメタンスルホニル−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−オン
【化２３】
2014513703.tif 000026
２−フェニルアセチル−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−オン（実施例２）の合成について記載した手順と同様にして、５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−オン、塩酸塩及びフェニル−メタンスルホニルクロリドから、標記化合物を調製した。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.43 - 7.25 (m, 9H), 4.31 (s, 2H), 3.74 - 3.64 (m, 4H), 3.36 - 3.34 (m, 2H), 3.17 - 3.07 (m, 2H), 2.00 - 1.84 (m, 2H)；ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋１］＋  ４５５．１。
【０１４５】
実施例１４：  ４−オキソ−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸（４−フルオロ−フェニル）−アミド
【化２４】
2014513703.tif 000027
２−フェニルアセチル−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−オン（実施例２）の合成について記載した手順と同様にして、５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−オン、塩酸塩及び１−フルオロ−４−イソシアナト−ベンゼンから、標記化合物を調製した。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.34 - 7.21 (m, 6H), 6.98 - 6.57 (m, 2H), 6.36 (s, 1H), 3.96 - 3.28 (m, 7H), 2.82 - 2.79 (m, 1H), 2.15 - 1.93 (m, 2H)；ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋１］＋  ４３８．１。
【０１４６】
実施例１５：  ２−（２−クロロ−ピリジン−３−スルホニル）−５−［４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−オン
【化２５】
2014513703.tif 000028
【０１４７】
ａ）  ブタ−３−エニル−［４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−アミン
【化２６】
2014513703.tif 000029
４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニルアミン（２．５ｇ、１３mmol）、４−ブロモブタ−１−エン（３．５４ｇ、２６mmol）及びＣｓ２ＣＯ３（６．４１ｇ、２０mmol）の混合物を、ＤＭＦ ３０mL中で周囲温度で７２時間撹拌した。そして次に、混合物を濾過し、水で洗浄した。濾液を、ＥｔＯＡｃ（３０mL×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして蒸発乾固させた。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝３０：１で溶離）により精製した。標記化合物（０．７ｇ、２２％）を褐色の油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ：２４６．１［Ｍ＋１］＋。
【０１４８】
ｂ）  Ｎ−ブタ−３−エニル−Ｎ−［４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−アクリルアミド
【化２７】
2014513703.tif 000030
ブタ−３−エニル−［４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−アミン（１．５６ｇ、６mmol）とＮＥｔ３（１．７ｇ、１７mmol）の混合物に、ＤＣＭ  ３０mL、塩化アクリロイル（０．６５ｇ、７mmol）を０℃でゆっくり加えた。混合物を、周囲温度で一晩撹拌した。そして次に、溶液を水（２×１５mL）及びブライン（２×２０mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして蒸発乾固させた。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝２０：１で溶離）により精製して、標記化合物（１．６ｇ、８９％）を無色の油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ：３００．１［Ｍ＋１］＋。
【０１４９】
ｃ）  １−［４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピリジン−２−オン
【化２８】
2014513703.tif 000031
ＤＣＭ ３０mL中のＮ−ブタ−３−エニル−Ｎ−［４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−アクリルアミド（１．６ｇ、５mmol）とＧｒｕｂｂｓ触媒（０．２４ｇ）の混合物を、一晩４５℃に加熱した。混合物を、蒸発乾固させた。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝５：１で溶離）により精製して、標記化合物を灰色の固体として得た（０．９ｇ、６６％）。ＬＣ−ＭＳ：２７２．１［Ｍ＋１］＋。
【０１５０】
ｄ）  ２−ベンジル−５−［４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−オン
【化２９】
2014513703.tif 000032
ＤＣＭ ２０mL中の１−［４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピリジン−２−オン（０．２７ｇ、０．１mmol）、Ｎ−ベンジル（メトキシ）−Ｎ−（（トリメチルシリル）メチル）メタンアミン（０．７１ｇ、０．３mmol）及びＴＦＡ（０．１１４ｇ、０．１mmol）の混合物を、４５℃で３０時間撹拌した。混合物を蒸発乾固させ、そして残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１：１で溶離）により精製して、標記化合物を無色の油状物として得た（０．１２５ｇ、３１％）。ＬＣ−ＭＳ：４０５．２［Ｍ＋１］＋。
【０１５１】
ｅ）  ５−［４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−オン
【化３０】
2014513703.tif 000033
ＭｅＯＨ ３０mL中の２−ベンジル−５−［４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−オン（２ｇ、５mmol）、Ｐｄ／Ｃ（０．８ｇ、２０％）、Ｂｏｃ２Ｏ（２．１５ｇ、１０mmol）の混合物を、水素雰囲気下、周囲温度で３時間撹拌した。混合物を濾過し、蒸発乾固させた。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００：１で溶離）により精製して、Ｂｏｃ−中間体（０．７ｇ、３４％）を灰色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：３５９．１［Ｍ−５８］＋。ＨＣｌ（ガス）を、ＥｔＯＡｃ ２０mL中の中間体（０．６ｇ、１mmol）の溶液に１．５時間泡立て入れ、溶液を蒸発乾固させた。残留物をＥｔＯＡｃ １０mLで希釈し、標記化合物は白色の固体として沈殿した（０．３３ｇ、９２％）。
【０１５２】
ｆ）  ２−（２−クロロ−ピリジン−３−スルホニル）−５−［４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−オン
２−フェニルアセチル−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−オン（実施例２）の合成について記載した手順と同様にして、５−［４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−オン及び２−クロロ−ピリジン−３−スルホニルクロリドから、標記化合物を調製した。1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ8.57 (dd, 1H, J = 1.8 Hz ), 8.45 (dd, 1H ,J = 1.8 Hz), 7.57 (dd, 1H, J = 6 Hz), 7.20 (d, 2H, J = 12 Hz), 7.04 (d, 2H, J =12 Hz), 4.58 - 4.50 (m, 2H), 3.84 - 3.62 (m, 5H), 3.48 - 3.44 (m, 1H), 3.36 - 3.21 (m, 1H), 2.90 - 2.85 (bs, 1H), 2.11 - 2.05 (m,1H), 1.95 - 1.31 (m, 1H)。ＬＣ−ＭＳ：４９０．１［Ｍ＋１］＋。
【０１５３】
実施例１６：  ２−ベンゼンスルホニル−５−［４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−オン
【化３１】
2014513703.tif 000034
２−フェニルアセチル−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−オン（実施例２）の合成について記載した手順と同様にして、５−［４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−オン及びベンゼンスルホニルクロリドから、標記化合物を調製した。1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 7.90 (d, 2H, J = 6 Hz), 7.76 - 7.64 (m, 3H), 7.15 (t, 2H, J =6 Hz), 4.59 - 4.51(m, 2H), 3.74 - 3.45 (m, 5H), 3.26 - 3.21 (m, 1H), 3.05 (t, 1H, J=6Hz), 2.77 - 2.71 (bs,1H), 2.04 - 1.96 (m,1H), 1.75 - 1.66 (m, 1H)。ＬＣ−ＭＳ：４５５．１［Ｍ＋１］＋。
【０１５４】
実施例１７：  ５−［４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−２−（２−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニル）−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−オン
【化３２】
2014513703.tif 000035
２−フェニルアセチル−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−オン（実施例２）の合成について記載した手順と同様にして、５−［４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−オン及び２−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニルクロリドから、標記化合物を調製した。1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 8.02 (t, 1H, J= 1.8 Hz), 7.79 - 7.73 (m, 1H), 7.54 (dd, 2H, J = 3Hz), 7.20 - 7.14 (m, 2H), 7.03 (dd, 2H, J = 2.1 Hz), 4.57 - 4.49 (m,2H), 3.78 - 3.55 (m,5H), 3.38 - 3.31 (m,1H), 3.21 - 3.13 (m, 1H), 2.76 - 2.82 (bs,1H), 2.06 - 2.00 (m,1H), 1.86 - 1.78 (m,1H)。ＬＣ−ＭＳ：５３９．１［Ｍ＋１］＋。
【０１５５】
実施例１８：  ２−（２−ｐ−トリル−アセチル）−５−［４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−オン
【化３３】
2014513703.tif 000036
２−フェニルアセチル−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−オン（実施例２）の合成について記載した手順と同様にして、５−［４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−オン及びｐ−トリル−アセチルクロリドから、標記化合物を調製した。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.31 - 7.23 (m, 5H), 7.14 (dd, 2H, J = 3.6 Hz), 6.93 (dd, 2H, J = 4.2 Hz), 4.37 - 4.31 (m,2H), 4.29 - 3.53 (m, 6H), 3.22 - 3.20 (m,1H), 2.65 - 2.80 (bs,1H), 2.04 - 2.02 (m,1H), 1.86 - 1.85 (m,1H)。ＬＣ−ＭＳ：４３３．１［Ｍ＋１］＋。
【０１５６】
実施例１９：  ２−［２−（４−フルオロ−フェニル）−アセチル］−５−［４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−オン
【化３４】
2014513703.tif 000037
２−フェニルアセチル−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−オン（実施例２）の合成について記載した手順と同様にして、５−［４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−オン及び２−（４−フルオロ−フェニル）−アセトアミドから、標記化合物を調製した。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ7.25 - 7.12 (m, 4H), 7.02 - 6.91 (m, 4H), 4.33 (q, 2H, J = 8.1 Hz), 3.87 (d, 2H, J = 7.8 Hz), 3.94 - 3.50 (m, 6H), 3.26 - 3.10 (m, 1H), 2.80 - 2.68 (m, 1H), 2.11 - 1.70 (m, 2H)。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝４５１．１。
【０１５７】
実施例２０：  ５−［４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−２−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−オン
【化３５】
2014513703.tif 000038
２−フェニルアセチル−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−オン（実施例２）の合成について記載した手順と同様にして、５−［４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−オン及び２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルクロリドから、標記化合物を調製した。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.16(t, 1H, J= 3.6 Hz), 7.88 (dd, 1H, J = 6 Hz), 7.69 (dd, 2H, J = 3 Hz), 7.14 (d, 2H, J = 9 Hz), 6.93 (d, 2H, J = 9 Hz), 4.36-4.28 (m, 2H), 3.76-3.58 (m, 5H), 3.42 (dd,1H, J = 1.8 Hz), 3.21-3.18 (m, 1H), 2.78-2.82 (bs, 1H), 2.03-2.01 (m, 1H), 1.95-1.91 (m, 1H)。ＬＣ−ＭＳ：５２３．０［Ｍ＋１］＋。
【０１５８】
実施例２１：  ２−フェニルアセチル−５−［４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−オン
【化３６】
2014513703.tif 000039
２−フェニルアセチル−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−オン（実施例２）の合成について記載した手順と同様にして、５−［４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−オン及びフェニル−アセチルクロリドから、標記化合物を調製した。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.31 - 7.23 (m, 5H), 7.14 (dd, 2H, J = 3.6 Hz), 6.93 (dd, 2H, J = 4.2 Hz), 4.37 - 4.31 (m,2H), 4.29 - 3.53 (m, 6H), 3.22 - 3.20 (m,1H), 2.65 - 2.80 (bs,1H), 2.04 - 2.02 (m,1H), 1.86 - 1.85 (m,1H)。ＬＣ−ＭＳ：４３３．１［Ｍ＋１］＋。
【０１５９】
実施例２２：  ２−（３，３−ジメチル−ブチリル）−５−［４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−オン
【化３７】
2014513703.tif 000040
２−フェニルアセチル−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−オン（実施例２）の合成について記載した手順と同様にして、５−［４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−オン及び３，３−ジメチル−ブチリルクロリドから、標記化合物を調製した。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ7.19 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 6.96 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 4.35 (q, 2H, J = 7.8 Hz), 4.12 - 4.09 (m, 6H), 3.28 - 3.13 (m, 1H), 2.85 - 2.70 (m, 1H), 2.22 (s, 2H), 2.16 - 1.83 (m, 2H), 1.08 (s, 9H)。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝４１３．２。
【０１６０】
実施例２３：  ２−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−５−［４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−オン
【化３８】
2014513703.tif 000041
２−フェニルアセチル−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−オン（実施例２）の合成について記載した手順と同様にして、５−［４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−オン及び２−クロロ−ベンゼンスルホニルクロリドから、標記化合物を調製した。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ8.25 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.70 - 7.53 (m, 3H), 7.32 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 7.09 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 4.48 (q, 2H, J = 8.1 Hz), 3.99 - 3.71 (m, 5H), 3.65 (dd, 1H, J1 = 10.2 Hz, J2 = 3.3 Hz), 3.37 (q, 1H, J = 9.0 Hz), 3.02-2.86 (m, 1H), 2.27 - 2.03 (m, 2H)。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝４８９．１。
【０１６１】
実施例２４：  Ｎ−（４−フルオロ−フェニル）−３−メチル−２−｛４−オキソ−５−［４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−イル｝−ブチルアミド
【化３９】
2014513703.tif 000042
２−ブロモ−３−メチルブタン酸（２．５ｇ、１４mmol）を、ＳＯＣｌ２ ２０mLに加えた。混合物を１時間還流した。余分なＳＯＣｌ２を除去した。残留物を、ＤＣＭ １０mL中の４−フルオロベンゼンアミン（１．３３ｇ、１２mmol）の溶液に加えた。混合物を周囲温度で０．５時間撹拌し、蒸発乾固させた。粗生成物（３．０ｇ、７８％）を、続く工程においてさらに精製することなく使用した。ＤＭＦ １５mL中の５−［４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−オン（９０mg、２６mmol）、粗α−ブロモアミド（２１１mg、０．７７mmol）及びＫ２ＣＯ３（１０６mg、０．７７mmol）の混合物を、一晩８５℃に加熱した。混合物を水（１５mL）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２０mL）で抽出し、合わせた有機層を水（２×１０mL）、ブライン（２×１０mL）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして蒸発乾固させた。残留物を、分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝３０：１で溶離）で精製して、標記化合物（３３mg、２５％）を無色の油状物として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.29 - 7.13 (m, 2H), 7.01 - 6.84 (m, 4H), 6.69 - 6.65 (m, 2H), 6.61 (bs,1H), 4.43 - 4.35 (m, 2H), 4.03 - 3.65 (m, 7H), 3.29 - 3.27 (m, 1H), 2.80 (bs,1H), 2.10 - 1.65 (m, 3H), 1.11 - 1.07 (t, 6H, J = 5.4 Hz)。ＬＣ−ＭＳ：５０８．２［Ｍ＋１］＋。
【０１６２】
実施例２５：  ４−オキソ−５−［４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸tert−ブチルエステル
【化４０】
2014513703.tif 000043
ＭｅＯＨ ３０mL中の２−ベンジル−５−［４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−オン（２ｇ、５mmol）、Ｐｄ／Ｃ（０．８ｇ、２０％）、Ｂｏｃ２Ｏ（２．１５ｇ、１０mmol）の混合物を、水素雰囲気下、周囲温度で３時間撹拌した。混合物を濾過し、蒸発乾固させた。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００：１で溶離）により精製して、標記化合物（０．７ｇ、３４％）を灰色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：３５９．１［Ｍ−５８］＋。
【０１６３】
実施例２６：  ２−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−エチル］−５−［４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−オン
【化４１】
2014513703.tif 000044
ＴＨＦ ２０mL中の５−［４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−オン（６０mg、０．１７mmol）、２−ブロモ−１−（２，４−ジクロロフェニル）エタノン（９２mg、０．３４mmol）及びＮＥｔ３（８０mg、０．８mmol）の混合物を、周囲温度で４時間撹拌し、蒸発乾固させた。残留物を水で洗浄し、ＤＣＭで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、次に蒸発乾固させた。残留物を、分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０：１で溶離）で精製して、それぞれのケトン誘導体を得た（３０mg、３５％）。これをＭｅＯＨ ５mLに取り、ＮａＢＨ４（１５mg、０．４mmol）を加えた。混合物を周囲温度で２時間撹拌し、蒸発乾固させた。残留物を、分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０：１で溶離）により精製して、標記化合物（１２mg、４０％）を無色の油状物として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.62 (d, 1H, J= 8.4 Hz), 7.33 - 7.21 (m, 2H), 7.18 (d, 2H, J = 3 Hz),6.95 (d, 2H, J = 7.8 Hz), 5.18 (bs, 1H), 4.34 (dd, 2H, J = 7.2 Hz), 3.62 (d, 2H, J = 12.9 Hz), 3.44 - 3.23 (m, 4H), 2.86 - 2.61 (m, 4H), 2.16 - 2.10 (m, 1H), 1.86-1.82 (m, 1H)。ＬＣ−ＭＳ：５０３．１［Ｍ＋１］＋。
【０１６４】
実施例２７：  ２−（２−ヒドロキシ−フェニル）−５−［４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−オン
【化４２】
2014513703.tif 000045
トルエン（２０mL）中の５−［４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−オン（２００mg、０．６mmol）、１−ヨード−２−メトキシベンゼン（３００mg、１．３mmol）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１００mg、０．１mmol）、ｔＢｕＯＫ（２００mg、１．８mmol）及び２−（ジ−tert−ブチルホスフィノ）ビフェニル（２００mg、０．７mmol）の混合物を、窒素雰囲気下、一晩還流した。混合物を冷却し、濾過した。得られた溶液を真空下で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１／１）により精製して、中間体エーテルを得た（３０mg、１１％）。これを無水ジクロロメタン（２０mL）に取った。混合物を−７８℃に冷却し、トリフルオロボラン（１mL）を、混合物に滴下し、混合物を−７８℃で２時間、室温で１時間、そして還流下で１時間撹拌した。混合物を水（２０mL）に注ぎ、ジクロロメタン（３×２０mL）で抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル＝１／２で溶離）により精製して、標記化合物（２０mg、６９％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): 7.29 - 7.13 (m, 4H), 7.10 - 6.86 (m, 5H), 4.38 (q, 2H, J = 8.1 Hz), 3.79 - 3.26 (m, 6H), 3.08 - 2.92 (m, 2H), 2.27 - 1.92 (m, 2H)。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝４０７．２。
【０１６５】
実施例２８：  ４−オキソ−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボン酸（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミド
【化４３】
2014513703.tif 000046
【０１６６】
ａ）  ５−ベンジル−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−１，３−ジオン
【化４４】
2014513703.tif 000047
ジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸（０．８９ｇ、０．７８mmol）の溶液を、ジクロロメタン（１００mL）中の１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン（２．０ｇ、７．８mmol）とＮ−（メトキシメチル）（フェニル）−Ｎ−（（トリメチルシリル）メチル）メタンアミン（２．２ｇ、９．３mmol）の撹拌した溶液に４℃で加えた。室温で３時間後、溶液を飽和重炭酸ナトリウム（８０mL）及びブライン（８０mL）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。ジクロロメタンの除去後、残留物を、石油エーテル：酢酸エチル（１０：１〜５：１）を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（２．８ｇ、９０％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.46 - 7.41 (m, 5H), 7.38 - 7.31 (m, 4H), 4.19 (s, 2H), 3.89 - 3.87 (m, 2H), 3.67 - 3.65 (m, 2H), 3.21 (bs, 2H)。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋１］＋  ３９０．９。
【０１６７】
ｂ）  ５−ベンジル−３−ヒドロキシ−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−１−オン
【化４５】
2014513703.tif 000048
２５０mLのＥｔＯＨ／ジクロロメタン（１．５：１）中の５−ベンジル−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−１，３−ジオン（０．６ｇ、０．５mmol）及びＣｅＣｌ３・７Ｈ２Ｏ（０．５６ｇ、０．５mmol）の冷却した（−３５〜−４０℃）溶液に、ＮａＢＨ４（０．０５７ｇ、１０mmol）を順次加えた。温度を−３５〜−４０℃で２時間保持し、冷水（１００mL）に注ぎ、ジクロロメタン（２×８０mL）で抽出した。有機相をブライン（１００mL）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた後、溶媒を除去し、そして粗生成物を石油エーテル／酢酸エチル（５：１〜２：１）を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（０．１７ｇ、２９％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ7.78 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 7.38 - 7.22 (m, 7H), 5.52 (d, 1H, J = 6.9 Hz), 3.69 (q, 2H, J = 12.6 Hz), 3.20 - 3.18 (m, 3H), 3.07 (bs, 1H), 2.52 (t, 1H, J = 10.1 Hz), 2.31 - 2.28 (m, 1H)；ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋１］＋  ３９３．０。
【０１６８】
ｃ）  ５−ベンジル−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−１−オン
【化４６】
2014513703.tif 000049
トリフルオロ酢酸（５０mL）中の５−ベンジル−３−ヒドロキシ−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−１−オン（６．０ｇ、１５．３mmol）の溶液に、ＮａＣＮＢＨ３（１．０ｇ、１５．３mmol）を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。トリフルオロ酢酸を減圧により除去し、残留物をジクロロメタン（５０mL）に加えた。飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液（７０mL）を加えた。混合物をジクロロメタン（２×６０mL）で抽出し、ブライン（１００mL）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を除去し、そして粗生成物を石油エーテル：酢酸エチル（１０：１〜５：１）を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（４．０ｇ、７０％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ7.73 - 7.69 (m, 2H), 7.31 - 7.22 (m, 7H), 4.04 (t, 1H, J = 9.5 Hz), 3.74 - 3.54 (m, 3H), 3.28 - 3.17 (m, 2H), 2.95 (bs, 1H), 2.76 - 2.74 (m, 1H), 2.63 - 2.53 (m, 2H)；ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋１］＋  ３７６．９。
【０１６９】
ｄ）  ４−オキソ−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボン酸tert−ブチルエステル
【化４７】
2014513703.tif 000050
メタノール（５０mL）中の５−ベンジル−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−１−オン（２．５ｇ、６．６mmol）、Ｐｄ／Ｃ（０．５ｇ、０．１（ｗ／ｗ））及びジ−tert−ブチルジカルボナート（９．８ｇ、４５．５mmol）の懸濁液を、水素雰囲気下、室温で一晩撹拌した。触媒を濾別した。濾液を濃縮し、そして残留物を石油エーテル：酢酸エチル（１０：１〜５：１）を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（２．４ｇ、９４％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.67 - 7.64 (m, 2H), 7.24 - 7.21 (m, 2H), 4.07 - 4.05 (m, 1H), 3.95 - 3.81 (m, 2H), 3.66 - 3.62 (m, 2H), 3.26 - 3.10 (m, 3H), 1.46 (s, 9H)；ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋２３］＋  ４０８．９。
【０１７０】
ｅ）  ２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−１−オン、塩酸塩
【化４８】
2014513703.tif 000051
酢酸エチル（４０mL）中の飽和塩酸塩の溶液に、４−オキソ−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボン酸tert−ブチルエステル（３．０ｇ、７．８mmol）を撹拌しながら加えた。反応混合物を、一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、標記化合物（２．４ｇ、９６％）を得た。1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ9.11 (bs, 1H), 7.81 - 7.76 (m, 2H), 7.40 - 7.38 (m, 2H), 4.10 - 4.08 (m, 1H), 3.73 - 3.70 (m, 1H), 3.55 - 3.15 (m, 6H)；ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋１］＋  ２８７．８。
【０１７１】
ｆ）  ４−オキソ−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボン酸（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミド
２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−１−オン、塩酸塩（０．１１ｇ、０．３６mmol）、１−イソシアナト−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン（０．１５ｇ、０．７２mmol）及びＥｔ３Ｎ（０．１５ｇ、１．４４mmol）を、ジクロロメタン（２mL）に加え、混合物を周囲温度で一晩撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物（５０mg、２８％）を白色の固体として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ7.68 - 7.65 (m, 2H), 7.42 - 7.40 (m, 2H), 7.39 - 7.13 (m, 4H), 4.18 - 4.03 (m, 3H), 3.79 - 3.69 (m, 2H) , 3.45 - 3.38 (m, 2H), 3.22 - 3.20 (m, 1H)；ＬＣ−ＭＳ：４８９．８［Ｍ＋１］＋。
【０１７２】
実施例２９：  ５−（４−エチル−フェニル）−４−オキソ−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボン酸（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミド
【化４９】
2014513703.tif 000052
【０１７３】
ａ）  ２−（４−エチル−フェニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−１−オン、塩酸塩
【化５０】
2014513703.tif 000053
２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−１−オン、塩酸塩（実施例２８、工程ｅ）の合成について記載した手順と同様にして、続く還元及び保護基操作により、Ｎ−（メトキシメチル）（フェニル）−Ｎ−（（トリメチルシリル）メチル）メタンアミン及び１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオンから、標記化合物を調製した。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.54 - 7.51 (m, 2H), 7.20 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.11 - 4.07 (m, 1H), 3.60 - 3.56 (m, 2H), 3.25 - 3.19(m,3H), 2.99 - 2.96 (m,2H), 2.64 - 2.61 (q, 2H, J = 7.5 Hz), 2.39 (bs, 1H), 1.23 (t, 3H, J = 7.5 Hz)；ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋１］＋  ２３１．１。
【０１７４】
ｂ）  ５−（４−エチル−フェニル）−４−オキソ−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボン酸（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミド
４−オキソ−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボン酸（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミド（実施例２８、工程ｆ）の合成について記載した手順と同様にして、２−（４−エチル−フェニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−１−オン、塩酸塩及び１−イソシアナト−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンから、標記化合物を調製した。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.49 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.42 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 7.22 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.12 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 6.39 (s, 1H), 4.16 - 4.02 (m, 3H), 3.77 - 3.66 (m, 2H), 3.43 - 3.37 (m, 2H), 3.21 - 3.14 (m, 1H), 2.64 (q, 2H, J= 7.5 Hz), 1.23  (t, 3H, J= 7.5 Hz)。ＬＣ−ＭＳ：４３２．０［Ｍ＋１］＋。
【０１７５】
実施例３０：  ５−ヒドロキシ−５−プロピル−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−１−オン
【化５１】
2014513703.tif 000054
【０１７６】
ａ）  ５−メチレン−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−テトラヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−１，３−ジオン
【化５２】
2014513703.tif 000055
５−メチレン−テトラヒドロ−シクロペンタ［ｃ］フラン−１，３−ジオン（２．８ｇ、１８．４mmol）と４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンアミン（２．６ｇ、１４．７mmol）の混合物を、１８０℃で０．５時間撹拌した。混合物を室温に冷まし、そしてシリカゲルカラム（石油／酢酸エチル＝５／１）により精製して、標記化合物（３．０ｇ、６６％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.33 - 7.26 (m, 4H), 4.99 (s, 2H), 3.44 - 3.41 (m, 2H), 2.84 - 2.78 (m, 4H)；ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋１］＋  ３１２．０。
【０１７７】
ｂ）  ３−ヒドロキシ−５−メチレン−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−１−オン
【化５３】
2014513703.tif 000056
ＥｔＯＨ／ジクロロメタン（１５／１０mL）中の５−メチレン−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−テトラヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−１，３−ジオン（０．７ｇ、２．２５mmol）の冷却（−２０℃）した溶液に、ＣｅＣｌ３.７Ｈ２Ｏ（１．０ｇ、２．７mmol）及びＮａＢＨ４（０．８４ｇ、２２．５mmol）を順次加えた。混合物を−２０℃で０．５時間撹拌し、次に冷水（２０mL）に注ぎ、そしてジクロロメタン（２×１５mL）で抽出した。溶媒を減圧により除去し、そして残留物をシリカゲルカラム（石油エーテル／酢酸エチル＝５：１）により精製して、標記化合物（０．５５ｇ、７８％）を得た。H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.64 - 7.60 (m, 2H), 7.25 - 7.22 (m, 2H), 5.67 - 5.61 (m, 1H), 5.07 (s, 1H), 4.98 (s, 1H), 3.21 - 3.09 (m, 2H), 2.81 - 2.56 (m, 5H)；ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋１］＋  ３１４．１。
【０１７８】
ｃ）  ５−メチレン−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−１−オン
【化５４】
2014513703.tif 000057
トリフルオロ酢酸（２０mL）中の３−ヒドロキシ−５−メチレン−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−１−オン（０．１ｇ、０．３２mmol）の溶液に、ＮａＣＮＢＨ３（０．０４ｇ、０．６４mmol）を−２０℃で加え、混合物を１時間撹拌した。水（３０mL）を加えた。混合物をジクロロメタン（３×２０mL）で抽出し、ブライン（５０mL）で洗浄し、そして無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧により除去した。残留物を、石油エーテル／酢酸エチル（１０：１〜５：１）を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（４０mg、４０％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.69 - 7.64 (m, 2H), 7.25 - 7.19 (m, 2H), 4.91 (s, 2H), 4.07 - 4.01 (m, 1H), 3.54 - 3.49 (m, 1H), 3.19 - 3.12 (m, 1H), 2.96 - 2.71 (m, 4H), 2.25 - 2.18 (m, 1H)；ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋１］＋  ２９８．１。
【０１７９】
ｄ）  ２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−１，５−ジオン
【化５５】
2014513703.tif 000058
ゆっくりしたオゾン流を、メチレンクロリド３０mL中の５−メチレン−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−１−オン（０．１ｇ、０．３４mmol）の溶液に−７８℃で泡立て入れた。わずかな青色が残存するまで、オゾン流を保持した。窒素流で過剰のオゾンを除去した後、ジメチルスルフィド２mLを−７８℃で加えた。次に、混合物を室温に温め、一晩撹拌した。溶媒を除去し、粗生成物を分取ＴＬＣ（ＭｅＯＨ：ジクロロメタン＝１：５０）により精製して、標記化合物（５０mg、５０％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.69 - 7.65 (m, 2H), 7.26 - 7.22 (m, 2H), 4.20 (t, 1H, J = 8.4 Hz), 3.69 - 3.66 (m, 1H), 3.45 - 3.38 (m, 1H), 3.22 - 3.16 (m, 1H), 2.88 - 2.56 (m, 3H), 2.25 - 2.18 (m, 1H)；ＬＣ−ＭＳ：３００．１［Ｍ＋１］＋。
【０１８０】
ｅ）  ５−ヒドロキシ−５−プロピル−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−１−オン
プロピルマグネシウムブロミド（０．２mL、０．６mmol、３Ｍ）を、ＴＨＦ（１０mL）中の２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−１，５−ジオン（０．１ｇ、０．３３mmol）の溶液に加え、混合物を室温で３時間、そして３５℃で一晩撹拌した。溶液を冷却し、次に水（２５mL）に注ぎ、エーテル（３×２０mL）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を除去し、残留物を分取ＴＬＣ（石油／酢酸エチル＝１：１）により精製して、標記化合物（２５mg、２１％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.62 - 7.60 (m, 2H), 7.32 - 7.23 (m, 2H), 4.11 (t, 1H, J = 9.5 Hz), 3.71 - 3.67 (m, 1H), 3.18 (t, 1H, J = 9.5 Hz), 2.95 (d, 1H, J = 9.6 Hz), 2.25 - 2.21 (m, 1H), 1.98 - 1.88 (m, 2H), 1.81 - 1.76 (m, 1H), 1.61 - 1.34 (m, 4H), 0.95 (t, 3H, J = 7.2 Hz)；ＬＣ−ＭＳ：３４４．２［Ｍ＋１］＋。
【０１８１】
実施例３１：  ５−ヒドロキシ−５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシメチル）−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−１−オン
【化５６】
2014513703.tif 000059
【０１８２】
ａ）  rac−（３ａＲ，５Ｓ，６ａＳ）−２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ヘキサヒドロ−１Ｈ−スピロ［シクロペンタ［ｃ］ピロール−５，２’−オキシラン］−１−オン
及び
rac−（３ａＲ，５Ｒ，６ａＳ）−２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ヘキサヒドロ−１Ｈ−スピロ［シクロペンタ［ｃ］ピロール−５，２’−オキシラン］−１−オン
【化５７】
2014513703.tif 000060
ジクロロメタン（２０mL）中の５−メチレン−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−１−オン（０．７８ｇ、２．６mmol）の溶液に、ｍＣＰＢＡ（０．９ｇ、５．２mmol）を０℃で加え、混合物を室温で６時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３０mL）を加え、さらに０．５時間撹拌した。混合物をジクロロメタン（２×３０mL）で抽出し、ブライン（６０mL）で洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を除去し、そして残留物を石油エーテル／酢酸エチル（１：１）を用いた分取ＴＬＣにより精製して、rac−（３ａＲ，５Ｓ，６ａＳ）−２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ヘキサヒドロ−１Ｈ−スピロ［シクロペンタ［ｃ］ピロール−５，２’−オキシラン］−１−オン ０．１１ｇ（１３．５％）及びrac−（３ａＲ，５Ｒ，６ａＳ）−２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ヘキサヒドロ−１Ｈ−スピロ［シクロペンタ［ｃ］ピロール−５，２’−オキシラン］−１−オン ０．２７ｇ（３３．２％）を得た。rac−（３ａＲ，５Ｓ，６ａＳ）−２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ヘキサヒドロ−１Ｈ−スピロ［シクロペンタ［ｃ］ピロール−５，２’−オキシラン］−１−オン：1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.71 - 7.68 (m, 2H), 7.27 - 7.22 (m, 2H), 4.15 - 4.09 (m, 1H), 3.62 - 3.58 (m, 1H), 3.34 - 3.30 (m, 1H), 3.16 - 3.11 (m, 1H), 2.93 - 2.85 (m, 2H), 2.55 - 2.49 (m, 1H), 2.19 - 1.87 (m, 3H)；ＬＣ−ＭＳ：３１４．０［Ｍ＋１］＋。rac−（３ａＲ，５Ｒ，６ａＳ）−２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ヘキサヒドロ−１Ｈ−スピロ［シクロペンタ［ｃ］ピロール−５，２’−オキシラン］−１−オン：1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.69 - 7.65 (m, 2H), 7.26 - 7.20 (m, 2H), 4.16 - 4.10 (m, 1H), 3.74 - 3.69 (m, 1H), 3.24 - 3.22 (m, 1H), 3.07 - 3.04 (m, 1H), 2.95 - 2.84 (m, 2H), 2.48 - 2.40 (m, 2H), 2.12 - 2.06 (m, 1H), 1.66 - 1.59 (m, 1H)；ＬＣ−ＭＳ：３１４．０［Ｍ＋１］＋
【０１８３】
ｂ）  ５−ヒドロキシ−５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシメチル）−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−１−オン
ナトリウムの小片を、２，２，２−トリフルオロ−エタノール（２０mL）に加え、混合物を８０℃で５分間撹拌し、次にrac−（３ａＲ，５Ｓ，６ａＳ）−２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ヘキサヒドロ−１Ｈ−スピロ［シクロペンタ［ｃ］ピロール−５，２’−オキシラン］−１−オンを加えた。混合物を６時間撹拌した。次に、溶液を水（２５mL）に注ぎ、エーテル（３×２０mL）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を除去し、そして残留物を分取ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）により精製して、標記化合物を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.66 - 7.63 (m, 2H), 7.20 - 7.17 (m, 2H), 4.13 (t, 1H, J = 9.6 Hz), 3.86 (q, 2H, J = 8.7 Hz), 3.71 - 3.61 (m, 3H), 3.22 - 3.17 (m, 1H), 3.05 - 2.99 (m, 1H), 2.38 - 2.33 (m, 1H), 2.09 - 1.76 (m, 4H)；ＬＣ−ＭＳ：４１４．１［Ｍ＋１］＋。
【０１８４】
実施例３２：  ５−ヒドロキシ−５−フェニルアミノメチル−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−１−オン
【化５８】
2014513703.tif 000061
rac−（３ａＲ，５Ｓ，６ａＳ）−２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ヘキサヒドロ−１Ｈ−スピロ［シクロペンタ［ｃ］ピロール−５，２’−オキシラン］−１−オン（８０mg、０．２５mmol）、アニリン（５mL）及びＰｈＯＨ（２３mg、０．２４mmol）を一緒に混合し、混合物を６０℃で２４時間撹拌した。次に、溶液を水（２５mL）に注ぎ、エーテル（３×２０mL）で抽出した。合わせたエーテルを、水酸化ナトリウム（１０％、３×１０mL）、水（３０mL）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を除去し、残留物を分取ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）により精製して、標記化合物（２５mg、２４％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.57 - 7.55 (m, 2H), 7.27 - 7.13 (m, 4H), 7.00 - 6.93 (m, 3H), 5.26 (bs, 1H), 4.07 (t, 1H, J = 9.3 Hz), 3.75 - 3.73 (m, 1H), 3.34 - 2.22 (m, 3H), 3.05 - 2.90 (m, 1H), 2.46 - 2.42 (m, 1H), 2.02 - 1.90 (m, 3H)；ＬＣ−ＭＳ：４０７．１［Ｍ＋１］＋。
【０１８５】
実施例３３：  ２−クロロ−Ｎ−［（３ａＲ，６ａＳ）−１−オキソ−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−オクタヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−５−イル］−ベンゼンスルホンアミド
【化５９】
2014513703.tif 000062
【０１８６】
ａ）  ５−ベンジルアミノ−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−１−オン
【化６０】
2014513703.tif 000063
ジクロロメタン（１０mL）中の２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−１，５−ジオン（０．５ｇ、１．６mmol）及びベンジルアミン（０．３４ｇ、３．２mmol）の溶液に、ＮａＢＨ（ＡｃＯ）３（１．０ｇ、４．７mmol）を加えた。混合物を、周囲温度で６時間撹拌した。混合物をジクロロメタン（２×１５mL）で抽出し、ブライン（３０mL）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を除去し、そして粗生成物をシリカカラム（ＭｅＯＨ／ジクロロメタン＝１／３０）により精製して、標記化合物（０．４ｇ、６３％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.67 - 7.63 (m, 2H), 7.32 - 7.07 (m, 7H), 4.08 (t, 1H, J = 9.3 Hz), 3.76 - 3.56 (m, 3H), 3.34 - 3.31 (m, 1H), 3.16 - 3.09 (m, 1H), 2.88 - 2.83 (m, 1H), 2.21 - 2.02 (m, 3H), 1.65 - 1.58 (m, 1H)。
【０１８７】
ｂ）  １−オキソ−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−オクタヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−５−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル
【化６１】
2014513703.tif 000064
メタノール（３０mL）中の５−ベンジルアミノ−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−１−オン（０．４ｇ、１mmol）、Ｐｄ／Ｃ（０．２ｇ、０．１（ｗ／ｗ））及び二炭酸ジ−tert−ブチル（０．４５ｇ、２mmol）の懸濁液を、水素雰囲気下、室温で一晩撹拌した。触媒を濾別した。濾液を濃縮し、そして残留物を石油エーテル：酢酸エチル（１０：１〜５：１）を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（０．２２ｇ、５５％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.67 - 7.61 (m, 2H), 7.25 - 7.19 (m, 2H), 4.49 - 4.46 (m, 1H), 4.10 - 3.96 (m, 1H), 3.57 - 3.47 (m, 1H), 3.14 - 3.06 (m, 1H), 2.84 - 2.79 (m, 1H), 2.43 - 2.32 (m, 2H), 1.95 - 1.90 (m, 1H), 1.59 - 1.50 (m, 1H), 1.38 (s, 9H)；ＬＣ−ＭＳ：４２３．１［Ｍ＋２３］＋。
【０１８８】
ｃ）  ５−アミノ−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−１−オン、塩酸塩
【化６２】
2014513703.tif 000065
メタノール（１０mL）中の飽和塩酸塩の溶液に、１−オキソ−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−オクタヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−５−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル（０．２２ｇ、０．５５mmol）を撹拌しながら加えた。反応混合物を６時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、次に粗生成物（０．２ｇ）をさらに精製することなく続く工程において使用した。
【０１８９】
ｄ）  ２−クロロ−Ｎ−［（３ａＲ，６ａＳ）−１−オキソ−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−オクタヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−５−イル］−ベンゼンスルホンアミド
５−アミノ−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−１−オン、塩酸塩（６０mg、０．１８mmol）、２−クロロベンゼン−１−スルホニルクロリド（７６mg、０．３６mmol）及びＥｔ３Ｎ（８２mg、０．８１mmol）を、ジクロロメタン（２mL）に加え、混合物を一晩撹拌した。溶媒を除去し、粗生成物を分取ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル＝１：１）により精製して、標記化合物（３０mg、３３％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.14 - 8.11 (m, 1H), 7.68 - 7.49 (m, 5H), 7.26 - 7.22 (m, 2H), 5.04 (d, 1H, J = 6.6 Hz), 4.05 (t, 1H, J = 9.0 Hz), 3.68 - 3.62 (m, 2H), 3.08 - 3.06 (m, 1H), 2.79 - 2.76 (m, 1H), 2.26 - 2.19 (m, 2H), 1.95 - 1.93 (m, 1H), 1.73 - 1.65 (m, 1H)；ＬＣ−ＭＳ：４７５．０［Ｍ＋１］＋。
【０１９０】
実施例３４：  ５−ヒドロキシ−５−フェノキシメチル−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−１−オン
【化６３】
2014513703.tif 000066
５−ヒドロキシ−５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシメチル）−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−１−オン（実施例３１）の合成について記載した手順と同様にして、rac−（３ａＲ，５Ｓ，６ａＳ）−２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ヘキサヒドロ−１Ｈ−スピロ［シクロペンタ［ｃ］ピロール−５，２’−オキシラン］−１−オン及びフェノールから、標記化合物を調製した。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.69 - 7.65 (m, 2H), 7.30 - 7.18 (m, 4H), 6.98 - 6.86 (m, 3H), 4.16 (t, 1H, J = 9.3 Hz), 3.97 - 3.89 (m, 2H), 3.76 - 3.73 (m, 1H), 3.26 - 3.22 (m, 1H), 3.11 - 2.98 (m, 1H), 2.52 - 2.47 (m, 1H), 2.21 - 1.87 (m, 4H)；ＬＣ−ＭＳ：４０８．２［Ｍ＋１］＋。
【０１９１】
実施例３５：  ５−ヒドロキシ−５−プロポキシメチル−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−１−オン
【化６４】
2014513703.tif 000067
５−ヒドロキシ−５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシメチル）−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−１−オン（実施例３１）の合成について記載した手順と同様にして、rac−（３ａＲ，５Ｓ，６ａＳ）−２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ヘキサヒドロ−１Ｈ−スピロ［シクロペンタ［ｃ］ピロール−５，２’−オキシラン］−１−オン及びプロパノールから、標記化合物を調製した。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.68 - 7.65 (m, 2H), 7.21 - 7.18 (m, 2H), 4.13 (t, 1H, J = 9.3 Hz), 3.73 - 3.69 (m, 1H), 3.46 - 3.39 (m, 4H), 3.23 - 3.20 (m, 1H), 3.17 - 2.98 (m, 1H), 2.38 - 2.20 (m, 2H), 2.06 - 1.56 (m, 5H), 0.94 (t, 1H, J = 7.8 Hz)；ＬＣ−ＭＳ：３７４．１［Ｍ＋１］＋。
【０１９２】
実施例３６：  ５−ブトキシメチル−５−ヒドロキシ−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−１−オン
【化６５】
2014513703.tif 000068
５−ヒドロキシ−５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシメチル）−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−１−オン（実施例３１）の合成について記載した手順と同様にして、rac−（３ａＲ，５Ｓ，６ａＳ）−２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ヘキサヒドロ−１Ｈ−スピロ［シクロペンタ［ｃ］ピロール−５，２’−オキシラン］−１−オン及びブタノールから、標記化合物を調製した。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.68 - 7.65 (m, 2H), 7.21 - 7.18 (m, 2H), 4.13 (t, 1H, J = 9.3 Hz), 3.73 - 3.68 (m, 1H), 3.51 - 3.47 (m, 4H), 3.23 - 3.20 (m, 1H), 3.10 - 2.94 (m, 1H), 2.38 - 2.10 (m, 2H), 2.06 - 1.80 (m, 3H), 1.58 - 1.51 (m, 2H), 1.50 - 1.33 (m, 2H), 0.90 (t, 1H, J = 6.9 Hz)；ＬＣ−ＭＳ：３８８．１［Ｍ＋１］＋。
【０１９３】
例Ａ
式（Ｉ）の化合物は、それ自体既知のやり方で、以下の組成の錠剤の製造用の活性成分として使用することができる：
１錠当たり
活性成分                                ２００mg
微晶質セルロース                        １５５mg
トウモロコシデンプン                      ２５mg
タルク                                    ２５mg
ヒドロキシプロピルメチルセルロース        ２０mg
４２５mg
【０１９４】
例Ｂ
式（Ｉ）の化合物は、それ自体既知のやり方で、以下の組成のカプセル剤の製造用の活性成分として使用することができる：
１カプセル当たり
活性成分                              １００．０mg
トウモロコシデンプン                    ２０．０mg
乳糖                                    ９５．０mg
タルク                                    ４．５mg
ステアリン酸マグネシウム                  ０．５mg
２２０．０mg
【国際調査報告】
2014513703.tif 000072
2014513703.tif 000073