(57)【要約】  本発明は、遊離形態または薬学的に許容される塩の形態の式（Ｉ）の化合物（置換基は本明細書において定義されている通りである）、アンドロゲン受容体モジュレーターとして使用するための式（Ｉ）の化合物に関する。本発明はさらに、薬理学的活性剤の組合せおよび医薬組成物を提供する。【化５５】2014521635.tif 000063 【選択図】  なし
2014521635.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
遊離形態または薬学的に許容される塩の形態の式（Ｉ）の化合物：
【化５０】
2014521635.tif 000058
（式中、
Ｒ１はＣ１〜Ｃ３アルキルであり、
Ｒ２は、ハロゲンであり、
Ｒ３は、シアノであり、
Ｒ４は、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ハロゲン−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、ハロゲン−Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルコキシから選択されるか、またはＲ４は、（＝Ｏ）、（＝Ｓ）もしくは（＝Ｎ（Ｒ８））基から選択され、
Ｒ５は、水素、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ハロゲン−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、ハロゲン−Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルコキシから選択されるか、またはＲ５は、（＝Ｏ）、（＝Ｓ）もしくは（＝Ｎ（Ｒ’８））基から選択され、
Ｒ６は、水素、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ハロゲン−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、ハロゲン−Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルコキシから選択され、
Ｒ７は、水素、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１〜Ｃ３アルキルから選択されるか、
または、Ｒ６およびＲ７が、それらが結合している炭素と一緒になって、−Ｃ（＝Ｏ）−もしくは−Ｃ（＝Ｓ）−基を形成し、
Ｒ８およびＲ’８は、水素、ヒドロキシから独立して選択され、
但し、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７のすべてが水素である場合を除く）。
【請求項２】
遊離形態または薬学的に許容される塩の形態の、請求項１に記載の式（Ｉａ）の化合物：
【化５１】
2014521635.tif 000059
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、請求項１で定義した通りであり、Ｒ５は水素でない）。
【請求項３】
遊離形態または薬学的に許容される塩の形態の、請求項１に記載の式（Ｉｂ）の化合物：
【化５２】
2014521635.tif 000060
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、請求項１で定義した通りであり、Ｒ５は水素でない）。
【請求項４】
遊離形態または薬学的に許容される塩の形態の、請求項１に記載の式（Ｉｃ）の化合物：
【化５３】
2014521635.tif 000061
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ６は、請求項１で定義した通りであり、Ｒ６は水素でない）。
【請求項５】
遊離形態または薬学的に許容される塩の形態の、請求項１に記載の式（Ｉｄ）の化合物：
【化５４】
2014521635.tif 000062
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ６は、請求項１で定義した通りであり、Ｒ６は水素でない）。
【請求項６】
Ｒ１がメチルであり、Ｒ２がクロロであり、Ｒ３がシアノである、
遊離形態または薬学的に許容される塩の形態の、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ４が、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシから選択される、遊離形態または薬学的に許容される塩の形態の、請求項１〜６のいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ５が存在する場合、ハロゲン、ヒドロキシから選択される、遊離形態または薬学的に許容される塩の形態の、請求項１〜７のいずれかに記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ６が存在する場合、ハロゲン、ヒドロキシから選択される、遊離形態または薬学的に許容される塩の形態の、請求項１〜８のいずれかに記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ７が存在する場合、水素である、遊離形態または薬学的に許容される塩の形態の、請求項１〜９のいずれかに記載の化合物。
【請求項１１】
２−クロロ−４−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−３ａ，４，５，６−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−２−イル）−３−メチルベンゾニトリル；
２−クロロ−４−（３，４−ジヒドロキシ−３ａ，４，５，６−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−２−イル）−３−メチルベンゾニトリル；
２−クロロ−４−（３−エトキシ−４−ヒドロキシ−３ａ，４，５，６−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−２−イル）−３−メチルベンゾニトリル；
２−クロロ−４−（４−ヒドロキシ−３−イソプロポキシ−３ａ，４，５，６−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−２−イル）−３−メチルベンゾニトリル；
２−クロロ−４−（５−ヒドロキシ−３−メトキシ−３ａ，４，５，６−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−２−イル）−３−メチルベンゾニトリル；
２−クロロ−４−（３−メトキシ−５−オキソ−３ａ，４，５，６−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−２−イル）−３−メチルベンゾニトリル；
２−クロロ−４−（３，５−ジヒドロキシ−３ａ，４，５，６−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−２−イル）−３−メチルベンゾニトリル；
２−クロロ−４−（５−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）−３ａ，４，５，６−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−２−イル）−３−メチルベンゾニトリル；
２−クロロ−４−（４−フルオロ−３−メトキシ−３ａ，４，５，６−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−２−イル）−３−メチルベンゾニトリル；
２−クロロ−４−（５−フルオロ−３−メトキシ−３ａ，４，５，６−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−２−イル）−３−メチルベンゾニトリル；
２−クロロ−４−（５，５−ジフルオロ−３−メトキシ−３ａ，４，５，６−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−２−イル）−３−メチルベンゾニトリル；
２−クロロ−４−（３−（２−フルオロエトキシ）−４−ヒドロキシ−３ａ，４，５，６−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−２−イル）−３−メチルベンゾニトリル；
２−クロロ−４−（３−（シクロプロピルメトキシ）−４−ヒドロキシ−３ａ，４，５，６−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−２−イル）−３−メチルベンゾニトリル；
２−クロロ−４−（５−ヨード−３−メトキシ−３ａ，４，５，６−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−２−イル）−３−メチルベンゾニトリル；
２−クロロ−４−（３，４−ジメトキシ−３ａ，４，５，６−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−２−イル）−３−メチルベンゾニトリル；
２−クロロ−４−（４−ヒドロキシ−３−（２−メトキシエトキシ）−３ａ，４，５，６−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−２−イル）−３−メチルベンゾニトリル；
２−クロロ−４−（４−フルオロ−３−（２−メトキシエトキシ）−３ａ，４，５，６−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−２−イル）−３−メチルベンゾニトリル；
２−クロロ−４−（４−フルオロ−３−（２−フルオロエトキシ）−３ａ，４，５，６−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−２−イル）−３−メチルベンゾニトリルおよび
２−クロロ−４−（５，５−ジフルオロ−３−（２−メトキシエトキシ）−３ａ，４，５，６−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−２−イル）−３−メチルベンゾニトリル
から選択される、遊離形態または薬学的に許容される塩の形態の、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
２−クロロ−４−（（３Ｓ，３ａＳ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−３−メトキシ−３ａ，４，５，６−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−２−イル）−３−メチルベンゾニトリル；
２−クロロ−４−（（３Ｓ，３ａＳ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−３−メトキシ−３ａ，４，５，６−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−２−イル）−３−メチルベンゾニトリル；
２−クロロ−４−（（３Ｓ，３ａＳ，４Ｓ）−３−エトキシ−４−ヒドロキシ−３ａ，４，５，６−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−２−イル）−３−メチルベンゾニトリル；
２−クロロ−４−（（３Ｓ，３ａＳ，４Ｒ）−３−エトキシ−４−ヒドロキシ−３ａ，４，５，６−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−２−イル）−３−メチルベンゾニトリル；
２−クロロ−４−（（３Ｓ，３ａＲ，４Ｒ）−４−フルオロ−３−メトキシ−３ａ，４，５，６−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−２−イル）−３−メチルベンゾニトリル；
２−クロロ−４−（（３Ｓ，３ａＲ，４Ｓ）−４−フルオロ−３−メトキシ−３ａ，４，５，６−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−２−イル）−３−メチルベンゾニトリル；
２−クロロ−４−（（３Ｓ，３ａＳ）−５，５−ジフルオロ−３−メトキシ−３ａ，４，５，６−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−２−イル）−３−メチルベンゾニトリル；
２−クロロ−４−（（３Ｓ，３ａＳ，５Ｓ）−５−ヨード−３−メトキシ−３ａ，４，５，６−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−２−イル）−３−メチルベンゾニトリル；
２−クロロ−４−（（３Ｓ，３ａＳ，４Ｓ）−３，４−ジメトキシ−３ａ，４，５，６−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−２−イル）−３−メチルベンゾニトリル；
２−クロロ−４−（（３Ｓ，３ａＳ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−３−（２−メトキシエトキシ）−３ａ，４，５，６−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−２−イル）−３−メチルベンゾニトリル；
２−クロロ−４−（（３Ｓ，３ａＲ，４Ｒ）−４−フルオロ−３−（２−メトキシエトキシ）−３ａ，４，５，６−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−２−イル）−３−メチルベンゾニトリル；
２−クロロ−４−（（３Ｓ，３ａＲ，４Ｒ）−４−フルオロ−３−（２−フルオロエトキシ）−３ａ，４，５，６−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−２−イル）−３−メチルベンゾニトリル；および
２−クロロ−４−（（３Ｓ，３ａＳ）−５，５−ジフルオロ−３−（２−メトキシエトキシ）−３ａ，４，５，６−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−２−イル）−３−メチルベンゾニトリル
から選択される、遊離形態または薬学的に許容される塩の形態の、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
遊離形態または薬学的に許容される塩の形態の、治療有効量の請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物、および１種以上の薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
【請求項１４】
遊離形態または薬学的に許容される塩の形態の、治療有効量の請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物、および１種以上の治療活性補助剤を含む、組合せ。
【請求項１５】
医薬として使用するための、遊離形態または薬学的に許容される塩の形態の、請求項１〜１２のいずれかに記載の化合物。
【請求項１６】
筋消耗性疾患、骨粗鬆症、サルコペニア、虚弱、およびがん悪液質の治療または予防に使用するための、遊離形態または薬学的に許容される塩の形態の、請求項１〜１２のいずれかに記載の化合物。
【請求項１７】
遊離形態または薬学的に許容される塩の形態の、治療有効量の請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物を対象に投与することを含む、筋消耗性疾患、骨粗鬆症、サルコペニア、虚弱、およびがん悪液質から選択される障害または疾患を治療する方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の開示】
【０００１】
本発明は、ピラゾリン誘導体化合物、その調製、選択的アンドロゲン受容体モジュレーターとしてのその医学的使用、ならびにそれを含む医薬、医薬組成物および組合せに関する。
【０００２】
選択的アンドロゲン受容体モジュレーター（ＳＡＲＭ）は、アンドロゲン受容体（ＡＲ）の分化組織の調節を有するＡＲのリガンドである。選択的アンドロゲン受容体モジュレーターは、テストステロンなどのアンドロゲン薬と類似している新しいクラスのアンドロゲン受容体リガンドとして、この十年間に開発されている。タンパク同化ステロイドに対するそれらの選択性の改善により、このクラスの薬物が多くの治療用途のために開発し得ることが示唆される（Segal, S.; Narayanan, R.; Dalton J. T. Expert Opin. Investig. Drugs、2006年、15巻（4号）、377〜387頁）。
【０００３】
ＷＯ２００３／０９６９８０は、アンドロゲン受容体機能のある種の二環式モジュレーターを開示している。ＷＯ２００６／０７６３１７は、選択的なアンドロゲン受容体モジュレーターであるアミノフェニル誘導体に関するものである。
【０００４】
良好な薬物候補となるアンドロゲン受容体の新規モジュレーターの開発が、継続的に必要とされている。ＳＡＲＭは、男性と女性の両方における、筋消耗性疾患、骨粗鬆症、サルコペニア、虚弱、およびがん悪液質などの状態に幅広く適用されるであろう。アンドロゲンとは対照的に、ＳＡＲＭの望ましい性質は、ＳＡＲＭが骨格筋に対してアゴニスト作用を有すること、および、例えば、前立腺において拮抗性があるかまたは不活性であるという点である。
【０００５】
本発明の化合物は、例えば筋肉および骨組織において、タンパク同化作用に選択的であり、またＣＮＳにおいて有益な作用を有し得る一方、例えば前立腺および皮膚においては、非常に限られたアンドロゲン作用しか有していない。本発明の化合物は、他の受容体に対しては低い親和性を示す。本発明の特定の化合物は、有利な薬物動態特性を有しており、無毒であり、また副作用をほとんど示さない。さらに、理想的な薬物候補は、安定しており、非吸湿性であり、かつ容易に製剤化される物理的形態で存在していることであろう。
【０００６】
本発明の化合物は、選択的アンドロゲン受容体モジュレーターである。したがって、それは、広範囲の障害または疾患、特に筋消耗性疾患、骨粗鬆症、サルコペニア、虚弱、およびがん悪液質の治療において潜在的に有用である。
【０００７】
したがって、本発明は、遊離形態または薬学的に許容される塩の形態の式（Ｉ）の化合物
【０００８】
【化１】
2014521635.tif 000003
（式中、
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ３アルキルであり、
Ｒ２は、ハロゲンであり、
Ｒ３は、シアノであり、
Ｒ４は、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ハロゲン−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、ハロゲン−Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルコキシから選択されるか、またはＲ４は、（＝Ｏ）、（＝Ｓ）もしくは（＝Ｎ（Ｒ８））基から選択され、
Ｒ５は、水素、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ハロゲン−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、ハロゲン−Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルコキシから選択されるか、またはＲ５は、（＝Ｏ）、（＝Ｓ）もしくは（＝Ｎ（Ｒ’８））基から選択され、
Ｒ６は、水素、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ハロゲン−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、ハロゲン−Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルコキシから選択され、
Ｒ７は、水素、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１〜Ｃ３アルキルから選択されるか、
または、Ｒ６およびＲ７が、それらが結合している炭素と一緒になって、−Ｃ（＝Ｏ）−もしくは−Ｃ（＝Ｓ）−基を形成し、
Ｒ８およびＲ’８は、水素、ヒドロキシから独立して選択され、
但し、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７のすべてが水素である場合を除く）
を提供する。
【図面の簡単な説明】
【０００９】
【図１】雄のウィスター（Wistar）ラットにおける、肛門挙筋重量増加量対前立腺湿重量増加量に関する本発明の化合物の効果を示す図である。
【図２】雄のウィスターラットにおける、肛門挙筋重量増加量対前立腺湿重量増加量に関する本発明の化合物の効果を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
特に指定しない限り、用語「本発明の化合物」は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）および（Ｉｄ）の化合物、該化合物の塩、該化合物の水和物または溶媒和物およびそれらの塩、ならびにすべての立体異性体（ジアステレオ異性体および鏡像異性体を含む）、互変異性体および同位体標識化合物（重水素置換体を含む）、ならびに固有に形成される部分（例えば、多形体、溶媒和物および／または水和物）を指す。
【００１１】
本明細書で使用する場合、用語「アルキル」は、最大３個の炭素原子を有する、完全に飽和している分岐または非分岐の炭化水素部位を指す。特に提示されない限り、アルキルは、１〜３個の炭素原子を有する炭化水素部位を指す。アルキルの代表例には、以下に限定されないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピルが含まれる。
【００１２】
本明細書で使用する場合、用語「ハロアルキル」は、本明細書で定義する１つ以上のハロ基により置換されている、本明細書で定義したアルキルを指す。ハロアルキルは、モノハロアルキル、ジハロアルキル、またはパーハロアルキルを含むポリハロアルキルとすることができる。モノハロアルキルは、アルキル基内に、１つのヨード、ブロモ、クロロまたはフルオロを有することができる。ジハロアルキルおよびポリハロアルキル基は、アルキル内に、２つ以上の同じハロ原子または異なるハロ基の組合せを有することができる。ハロアルキルの非限定例には、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、ジフルオロクロロメチル、ジクロロフルオロメチル、ジフルオロエチル、ジフルオロプロピル、ジクロロエチルおよびジクロロプロピルが含まれる。パーハロアルキルは、水素原子のすべてがハロ原子により置き換えられているアルキルを指す。
【００１３】
本明細書で使用する場合、用語「アルコキシ」は、アルキル−Ｏ−を指し、アルキルは本明細書の上で定義されている。アルコキシの代表例には、以下に限定されないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、２−プロポキシが含まれる。通常、アルコキシ基は、１〜３個の炭素を有する。
【００１４】
本明細書で使用する場合、用語「シクロアルキル」は、炭素原子３〜６個の飽和の単環式炭化水素基、または炭素５個もしくは６個の不飽和の単環式炭化水素基を指す。例示的な単環式炭化水素基には、以下に限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシルおよびシクロヘキセニルなどが含まれる。
【００１５】
本明細書で使用する場合、用語「シクロアルコキシ」は、シクロアルキル−Ｏ−を指し、シクロアルキルは本明細書の上で定義されている。シクロアルコキシの代表例には、以下に限定されないが、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシなどが含まれる。
【００１６】
本明細書で使用する場合、用語「ハロゲン」または「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを指す。
【００１７】
通常、用語「選択的アンドロゲン受容体モジュレーター（ＳＡＲＭ）」には、例えばアンドロゲン受容体の選択的アゴニスト、部分的アゴニスト、アンタゴニストまたは部分的アンタゴニストである化合物が含まれる。
【００１８】
通常、用語「モジュレーター」は、生物活性または過程（例えば、酵素活性または受容体結合）の機能特性を増強（例えば、「アゴニスト」活性）するかまたは阻害（例えば、「アンタゴニスト」活性）するかのいずれかの能力を有する化学化合物を指す。こうした増強または阻害は、シグナル伝達経路の調節などの特定の事象の発生に左右されることがあり、および／または特定の細胞のタイプにしか現れないこともある。
【００１９】
本発明の様々な実施形態は、本明細書に記載されている。各実施形態において特定されている特徴は、他の特定されている特徴と組み合わされて、さらなる実施形態を提供することができることを認識されたい。
【００２０】
一実施形態では、本発明は、上で記載した、遊離形態または薬学的に許容される塩の形態の式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００２１】
一実施形態では、本発明は、遊離形態または薬学的に許容される塩の形態の式（Ｉａ）の化合物
【００２２】
【化２】
2014521635.tif 000004
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、式（Ｉ）の化合物に関して定義した通りであり、Ｒ５は水素でない）
に関する。
【００２３】
一実施形態では、本発明は、遊離形態または薬学的に許容される塩の形態の式（Ｉｂ）の化合物
【００２４】
【化３】
2014521635.tif 000005
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、式（Ｉ）の化合物に関して定義した通りであり、Ｒ５は水素でない）
に関する。
【００２５】
一実施形態では、本発明は、遊離形態または薬学的に許容される塩の形態の式（Ｉｃ）の化合物
【００２６】
【化４】
2014521635.tif 000006
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ６は、式（Ｉ）の化合物に関して定義した通りであり、Ｒ６は水素でない）
に関する。
【００２７】
一実施形態では、本発明は、遊離形態または薬学的に許容される塩の形態の式（Ｉｄ）の化合物
【００２８】
【化５】
2014521635.tif 000007
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ６は、式（Ｉ）の化合物に関して定義した通りであり、Ｒ６は水素でない）
に関する。
【００２９】
ある種の実施形態では、本発明は、遊離形態または薬学的に許容される塩の形態の式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）または（Ｉｄ）の化合物であって、
（１）Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ３アルキルであり、
（２）Ｒ１は、メチルであり、
（３）Ｒ２は、ハロゲンであり、
（４）Ｒ２は、クロロであり、
（５）Ｒ４はアミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ハロゲン−Ｃ１〜Ｃ３−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ３−アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、ハロゲン−Ｃ１〜Ｃ３−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルコキシであるか、またはＲ４は、（＝Ｏ）、（＝Ｓ）、（＝ＮＨ）もしくは（＝Ｎ（ＯＨ））基から選択され、
（６）Ｒ４は、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ハロゲン−Ｃ１〜Ｃ３−アルキル、Ｃ１〜Ｃ３−アルコキシ、ハロゲン−Ｃ１〜Ｃ３−アルコキシであるか、またはＲ４は、（＝Ｏ）基から選択され、
（７）Ｒ４は、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３−アルコキシまたはハロゲン−Ｃ１〜Ｃ３−アルコキシであり、
（８）Ｒ４は、ヒドロキシであり、
（９）Ｒ４は、メチルであり、
（１０）Ｒ４は、エチルであり、
（１１）Ｒ４は、メトキシであり、
（１２）Ｒ４は、エトキシであり、
（１３）Ｒ４は、イソプロピルオキシであり、
（１４）Ｒ４は、フルオロエトキシであり、
（１５）式（Ｉ）の化合物に関すると、Ｒ５は、水素、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ハロゲン−Ｃ１〜Ｃ３−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ３−アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、ハロゲン−Ｃ１〜Ｃ３−アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルコキシであるか、またはＲ５は、（＝Ｏ）、（＝Ｓ）、（＝ＮＨ）もしくは（＝Ｎ（ＯＨ））基から選択され、
（１６）式（Ｉａ）または式（Ｉｂ）の化合物に関すると、Ｒ５は、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ハロゲン−Ｃ１〜Ｃ３−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ３−アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、ハロゲン−Ｃ１〜Ｃ３−アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルコキシであるか、またはＲ５は、（＝Ｏ）、（＝Ｓ）、（＝ＮＨ）もしくは（＝Ｎ（ＯＨ））基から選択され、
（１７）Ｒ５は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシであり、
（１８）Ｒ５は、ハロゲンであり、
（１９）Ｒ５は、フルオロであり、
（２０）Ｒ５は、ヒドロキシであり、
（２１）Ｒ５は、メトキシであり、
（２２）Ｒ５は、エトキシであり、
（２３）Ｒ５は、イソプロピルオキシであり、
（２４）式（Ｉ）の化合物に関すると、Ｒ６は、水素、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ハロゲン−Ｃ１〜Ｃ３−アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、ハロゲン−Ｃ１〜Ｃ３−アルコキシまたはＣ３〜Ｃ６シクロアルコキシであり、
Ｒ７は、水素、ハロゲン、もしくはハロゲン−Ｃ１〜Ｃ３−アルキルであるか、または、
Ｒ６およびＲ７は、それらが結合している炭素と一緒になって、−Ｃ（＝Ｏ）−もしくは−Ｃ（＝Ｓ）−基を形成し、
（２５）式（Ｉｃ）および式（Ｉｄ）の化合物に関すると、Ｒ６は、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ハロゲン−Ｃ１〜Ｃ３−アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、ハロゲン−Ｃ１〜Ｃ３−アルコキシまたはＣ３〜Ｃ６シクロアルコキシであり、
（２６）Ｒ６は、ハロゲンまたはヒドロキシであり、
Ｒ７は、水素、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１〜Ｃ３−アルキルであるか、または、
Ｒ６およびＲ７は、それらが結合している炭素と一緒になって、−Ｃ（＝Ｏ）−基を形成し、
（２７）Ｒ６は、ハロゲンまたはヒドロキシであり、
（２８）Ｒ６は、ハロゲンであり、
（２９）Ｒ６は、フルオロであり、
（３０）Ｒ６は、ヒドロキシであり、
（３１）Ｒ７は、水素、ハロゲン、またはハロゲン−Ｃ１〜Ｃ３−アルキルであり、
（３２）Ｒ７は、水素であり、
（３３）Ｒ７は、ハロゲンであり、
（３４）Ｒ７は、フルオロであり、
（３５）Ｒ７は、トリフルオロメチルである、
化合物に関する。
【００３０】
当業者であれば、適切な場合、実施形態（１）〜（３５）は、独立して、まとめて、または任意の組合せもしくは部分組合せで使用して、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）または（Ｉｄ）の化合物に関して本明細書の上に記載した本発明の範囲を定めることができることが理解されよう。
【００３１】
一実施形態では、本発明は、遊離形態または薬学的に許容される塩の形態の式（Ｉ）の化合物であって、
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ３アルキルであり、
Ｒ２は、ハロゲンであり、
Ｒ３は、シアノであり、
Ｒ４は、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ハロゲン−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、ハロゲン−Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルコキシから選択されるか、またはＲ４は、（＝Ｏ）、（＝Ｓ）もしくは（＝Ｎ（Ｒ８））基から選択され、
Ｒ５は、水素、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ハロゲン−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、ハロゲン−Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルコキシから選択されるか、またはＲ５は、（＝Ｏ）、（＝Ｓ）もしくは（＝Ｎ（Ｒ’８））基から選択され、
Ｒ６は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ハロゲン−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、ハロゲン−Ｃ１〜Ｃ３アルコキシから選択され、
Ｒ７は、水素、ハロゲン、もしくはハロゲン−Ｃ１〜Ｃ３−アルキルから選択されるか、または、
Ｒ６およびＲ７は、それらが結合している炭素と一緒になって、−Ｃ（＝Ｏ）−もしくは−Ｃ（＝Ｓ）−基を形成し、
Ｒ８およびＲ’８は、水素またはヒドロキシから独立して選択され、
但し、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７のすべてが水素である場合を除く、
化合物を提供する。
【００３２】
一実施形態では、本発明は、遊離形態または薬学的に許容される塩の形態の式（Ｉ）の化合物であって、
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ３アルキルであり、
Ｒ２は、ハロゲンであり、
Ｒ３は、シアノであり、
Ｒ４は、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ハロゲン−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、ハロゲン−Ｃ１〜Ｃ３アルコキシから選択されるか、またはＲ４は、（＝Ｏ）、（＝Ｓ）もしくは（＝Ｎ（Ｒ８））基から選択され、
Ｒ５は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ハロゲン−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、ハロゲン−Ｃ１〜Ｃ３アルコキシから選択され、
Ｒ６は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ハロゲン−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、ハロゲン−Ｃ１〜Ｃ３アルコキシから選択され、
Ｒ７は、水素、ハロゲン、もしくはハロゲン−Ｃ１〜Ｃ３−アルキルから選択されるか、または、
Ｒ６およびＲ７は、それらが結合している炭素と一緒になって、−Ｃ（＝Ｏ）−基を形成し、
Ｒ８は、水素またはヒドロキシであり、
但し、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７のすべてが水素である場合を除く、
化合物に関する。
【００３３】
一実施形態では、本発明は、遊離形態または薬学的に許容される塩の形態の式（Ｉ）の化合物であって、
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ３アルキルであり、
Ｒ２は、ハロゲンであり、
Ｒ３は、シアノであり、
Ｒ４は、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ハロゲン−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、ハロゲン−Ｃ１〜Ｃ３アルコキシから選択され、
Ｒ５は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ハロゲン−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、ハロゲン−Ｃ１〜Ｃ３アルコキシから選択され、
Ｒ６およびＲ７は、水素である、
化合物に関する。
【００３４】
一実施形態では、本発明は、遊離形態または薬学的に許容される塩の形態の式（Ｉ）の化合物であって、
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ３アルキルであり、
Ｒ２は、ハロゲンであり、
Ｒ３は、シアノであり、
Ｒ４は、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、ハロゲン−Ｃ１〜Ｃ３アルコキシから選択され、
Ｒ５は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ハロゲン−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、ハロゲン−Ｃ１〜Ｃ３アルコキシから選択され、
Ｒ６およびＲ７は、水素である、
化合物に関する。
【００３５】
一実施形態では、本発明は、遊離形態または薬学的に許容される塩の形態の式（Ｉ）の化合物であって、
Ｒ１は、メチルであり、
Ｒ２は、クロロであり、
Ｒ３は、シアノであり、
Ｒ４は、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシまたはハロゲン−Ｃ１〜Ｃ３アルコキシであり、
Ｒ５は、ハロゲンまたはヒドロキシから選択され、
Ｒ６およびＲ７は、水素である、
化合物に関する。
【００３６】
一実施形態では、本発明は、遊離形態または薬学的に許容される塩の形態の式（Ｉ）の化合物であって、
Ｒ１は、メチルであり、
Ｒ２は、クロロであり、
Ｒ３は、シアノであり、
Ｒ４は、メトキシであり、
Ｒ５は、フルオロまたはヒドロキシから選択され、
Ｒ６およびＲ７は、水素である、
化合物に関する。
【００３７】
一実施形態では、本発明は、遊離形態または薬学的に許容される塩の形態の式（Ｉ）の化合物であって、
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ３アルキルであり、
Ｒ２は、ハロゲンであり、
Ｒ３は、シアノであり、
Ｒ４は、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ハロゲン−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、ハロゲン−Ｃ１〜Ｃ３アルコキシから選択され、
Ｒ５は、水素であり、
Ｒ６は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ハロゲン−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、ハロゲン−Ｃ１〜Ｃ３アルコキシから選択され、
Ｒ７は、水素、ハロゲン、もしくはハロゲン−Ｃ１〜Ｃ３−アルキルから選択されるか、または、
Ｒ６およびＲ７は、それらが結合している炭素と一緒になって、−Ｃ（＝Ｏ）−基を形成する、
化合物に関する。
【００３８】
一実施形態では、本発明は、遊離形態または薬学的に許容される塩の形態の式（Ｉ）の化合物であって、
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ３アルキルであり、
Ｒ２は、ハロゲンであり、
Ｒ３は、シアノであり、
Ｒ４は、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシから選択され、
Ｒ５は、水素であり、
Ｒ６は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ハロゲン−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、ハロゲン−Ｃ１〜Ｃ３アルコキシから選択され、
Ｒ７は、水素、ハロゲン、もしくはハロゲン−Ｃ１〜Ｃ３−アルキルから選択されるか、または、
Ｒ６およびＲ７は、それらが結合している炭素と一緒になって、−Ｃ（＝Ｏ）−基を形成する、
化合物に関する。
【００３９】
一実施形態では、本発明は、遊離形態または薬学的に許容される塩の形態の式（Ｉ）の化合物であって、
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ３アルキルであり、
Ｒ２は、ハロゲンであり、
Ｒ３は、シアノであり、
Ｒ４は、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシから選択され、
Ｒ５は、水素であり、
Ｒ６およびＲ７は、それらが結合している炭素と一緒になって、−Ｃ（＝Ｏ）−基を形成する、
化合物に関する。
【００４０】
一実施形態では、本発明は、遊離形態または薬学的に許容される塩の形態の式（Ｉ）の化合物であって、
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ３アルキルであり、
Ｒ２は、ハロゲンであり、
Ｒ３は、シアノであり、
Ｒ４は、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシから選択され、
Ｒ５は、水素であり、
Ｒ６は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルから選択され、
Ｒ７は、水素、ハロゲン、またはハロゲン−Ｃ１〜Ｃ３−アルキルから選択される、
化合物に関する。
【００４１】
一実施形態では、本発明は、遊離形態または薬学的に許容される塩の形態の式（Ｉ）の化合物であって、
Ｒ１は、メチルであり、
Ｒ２は、クロロであり、
Ｒ３は、シアノであり、
Ｒ４は、ヒドロキシ、メトキシまたはエトキシから選択され、
Ｒ５は、水素であり、
Ｒ６は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルから選択され、
Ｒ７は、水素またはハロゲンである、
化合物に関する。
【００４２】
一実施形態では、本発明は、遊離形態または薬学的に許容される塩の形態の式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物であって、
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ３アルキルであり、
Ｒ２は、ハロゲンであり、
Ｒ３は、シアノであり、
Ｒ４は、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ハロゲン−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、ハロゲン−Ｃ１〜Ｃ３アルコキシから選択され、
Ｒ５は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ハロゲン−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、ハロゲン−Ｃ１〜Ｃ３アルコキシから選択される、
化合物に関する。
【００４３】
一実施形態では、本発明は、遊離形態または薬学的に許容される塩の形態の式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物であって、
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ３アルキルであり、
Ｒ２は、ハロゲンであり、
Ｒ３は、シアノであり、
Ｒ４は、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシから選択され、
Ｒ５は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ハロゲン−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、ハロゲン−Ｃ１〜Ｃ３アルコキシから選択される、
化合物に関する。
【００４４】
一実施形態では、本発明は、遊離形態または薬学的に許容される塩の形態の式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物であって、
Ｒ１は、メチルであり、
Ｒ２は、クロロであり、
Ｒ３は、シアノであり、
Ｒ４は、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシから選択され、
Ｒ５は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ハロゲン−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、ハロゲン−Ｃ１〜Ｃ３アルコキシから選択される、
化合物に関する。
【００４５】
一実施形態では、本発明は、遊離形態または薬学的に許容される塩の形態の式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物であって、
Ｒ１は、メチルであり、
Ｒ２は、クロロであり、
Ｒ３は、シアノであり、
Ｒ４は、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシであり、
Ｒ５は、ハロゲンまたはヒドロキシから選択される、
化合物に関する。
【００４６】
一実施形態では、本発明は、遊離形態または薬学的に許容される塩の形態の式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物であって、
Ｒ１は、メチルであり、
Ｒ２は、クロロであり、
Ｒ３は、シアノであり、
Ｒ４は、メトキシであり、
Ｒ５は、フルオロまたはヒドロキシから選択される、
化合物に関する。
【００４７】
一実施形態では、本発明は、遊離形態または薬学的に許容される塩の形態の式（Ｉｃ）または（Ｉｄ）の化合物であって、
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ３アルキルであり、
Ｒ２は、ハロゲンであり、
Ｒ３は、シアノであり、
Ｒ４は、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ハロゲン−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、ハロゲン−Ｃ１〜Ｃ３アルコキシから選択され、
Ｒ６は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ハロゲン−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、ハロゲンＣ１〜Ｃ３アルコキシから選択される、
化合物に関する。
【００４８】
一実施形態では、本発明は、遊離形態または薬学的に許容される塩の形態の式（Ｉｃ）または（Ｉｄ）の化合物であって、
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ３アルキルであり、
Ｒ２は、ハロゲンであり、
Ｒ３は、シアノであり、
Ｒ４は、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシから選択され、
Ｒ６は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ハロゲン−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、ハロゲン−Ｃ１〜Ｃ３アルコキシから選択される、
化合物に関する。
【００４９】
一実施形態では、本発明は、遊離形態または薬学的に許容される塩の形態の式（Ｉｃ）または（Ｉｄ）の化合物であって、
Ｒ１は、メチルであり、
Ｒ２は、クロロであり、
Ｒ３は、シアノであり、
Ｒ４は、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシであり、
Ｒ６は、ハロゲンである、
化合物に関する。
【００５０】
一実施形態では、本発明は、遊離形態または薬学的に許容される塩の形態の
２−クロロ−４−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−３ａ，４，５，６−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−２−イル）−３−メチルベンゾニトリル；
２−クロロ−４−（３，４−ジヒドロキシ−３ａ，４，５，６−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−２−イル）−３−メチルベンゾニトリル；
２−クロロ−４−（３−エトキシ−４−ヒドロキシ−３ａ，４，５，６−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−２−イル）−３−メチルベンゾニトリル；
２−クロロ−４−（４−ヒドロキシ−３−イソプロポキシ−３ａ，４，５，６−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−２−イル）−３−メチルベンゾニトリル；
２−クロロ−４−（５−ヒドロキシ−３−メトキシ−３ａ，４，５，６−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−２−イル）−３−メチルベンゾニトリル；
２−クロロ−４−（３−メトキシ−５−オキソ−３ａ，４，５，６−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−２−イル）−３−メチルベンゾニトリル；
２−クロロ−４−（３，５−ジヒドロキシ−３ａ，４，５，６−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−２−イル）−３−メチルベンゾニトリル；
２−クロロ−４−（５−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）−３ａ，４，５，６−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−２−イル）−３−メチルベンゾニトリル；
２−クロロ−４−（４−フルオロ−３−メトキシ−３ａ，４，５，６−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−２−イル）−３−メチルベンゾニトリル；
２−クロロ−４−（５−フルオロ−３−メトキシ−３ａ，４，５，６−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−２−イル）−３−メチルベンゾニトリル；
２−クロロ−４−（５，５−ジフルオロ−３−メトキシ−３ａ，４，５，６−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−２−イル）−３−メチルベンゾニトリル；
２−クロロ−４−（３−（２−フルオロエトキシ）−４−ヒドロキシ−３ａ，４，５，６−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−２−イル）−３−メチルベンゾニトリル；
２−クロロ−４−（３−（シクロプロピルメトキシ）−４−ヒドロキシ−３ａ，４，５，６−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−２−イル）−３−メチルベンゾニトリル；
２−クロロ−４−（５−ヨード−３−メトキシ−３ａ，４，５，６−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−２−イル）−３−メチルベンゾニトリル；
２−クロロ−４−（３，４−ジメトキシ−３ａ，４，５，６−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−２−イル）−３−メチルベンゾニトリル；
２−クロロ−４−（４−ヒドロキシ−３−（２−メトキシエトキシ）−３ａ，４，５，６−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−２−イル）−３−メチルベンゾニトリル；
２−クロロ−４−（４−フルオロ−３−（２−メトキシエトキシ）−３ａ，４，５，６−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−２−イル）−３−メチルベンゾニトリル；
２−クロロ−４−（４−フルオロ−３−（２−フルオロエトキシ）−３ａ，４，５，６−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−２−イル）−３−メチルベンゾニトリルおよび
２−クロロ−４−（５，５−ジフルオロ−３−（２−メトキシエトキシ）−３ａ，４，５，６−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−２−イル）−３−メチルベンゾニトリル
から選択される化合物を提供する。
【００５１】
一実施形態では、本発明は、遊離形態または薬学的に許容される塩の形態の
２−クロロ−４−（（３Ｓ，３ａＳ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−３−メトキシ−３ａ，４，５，６−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−２−イル）−３−メチルベンゾニトリル；
２−クロロ−４−（（３Ｓ，３ａＳ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−３−メトキシ−３ａ，４，５，６−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−２−イル）−３−メチルベンゾニトリル；
２−クロロ−４−（（３Ｓ，３ａＳ，４Ｓ）−３，４−ジヒドロキシ−３ａ，４，５，６−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−２−イル）−３−メチルベンゾニトリル；
２−クロロ−４−（（３Ｓ，３ａＳ，４Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−３ａ，４，５，６−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−２−イル）−３−メチルベンゾニトリル；
２−クロロ−４−（（３Ｓ，３ａＳ，４Ｓ）−３−エトキシ−４−ヒドロキシ−３ａ，４，５，６−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−２−イル）−３−メチルベンゾニトリル；
２−クロロ−４−（（３Ｓ，３ａＳ，４Ｒ）−３−エトキシ−４−ヒドロキシ−３ａ，４，５，６−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−２−イル）−３−メチルベンゾニトリル；
２−クロロ−４−（（３Ｓ，３ａＳ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−３−イソプロポキシ−３ａ，４，５，６−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−２−イル）−３−メチルベンゾニトリル；
２−クロロ−４−（（３Ｓ，３ａＳ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−３−イソプロポキシ−３ａ，４，５，６−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−２−イル）−３−メチルベンゾニトリル；
２−クロロ−４−（（３Ｓ，３ａＳ，５Ｒ）−５−ヒドロキシ−３−メトキシ−３ａ，４，５，６−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−２−イル）−３−メチルベンゾニトリル；
２−クロロ−４−（（３Ｓ，３ａＳ）−３−メトキシ−５−オキソ−３ａ，４，５，６−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−２−イル）−３−メチルベンゾニトリル；
２−クロロ−４−（（３Ｓ，３ａＳ，５Ｒ）−３，５−ジヒドロキシ−３ａ，４，５，６−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−２−イル）−３−メチルベンゾニトリル；
２−クロロ−４−（（３Ｓ，３ａＳ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシ−３ａ，４，５，６−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−２−イル）−３−メチルベンゾニトリル；
２−クロロ−４−（（３Ｓ，３ａＳ，５Ｓ）−５−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）−３ａ，４，５，６−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−２−イル）−３−メチルベンゾニトリル；
２−クロロ−４−（（３Ｓ，３ａＳ，５Ｒ）−５−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）−３ａ，４，５，６−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−２−イル）−３−メチルベンゾニトリル；
２−クロロ−４−（（３Ｓ，３ａＲ，４Ｒ）−４−フルオロ−３−メトキシ−３ａ，４，５，６−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−２−イル）−３−メチルベンゾニトリル；
２−クロロ−４−（（３Ｓ，３ａＲ，４Ｓ）−４−フルオロ−３−メトキシ−３ａ，４，５，６−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−２−イル）−３−メチルベンゾニトリル；
２−クロロ−４−（（３Ｓ，３ａＳ，５Ｓ）−５−フルオロ−３−メトキシ−３ａ，４，５，６−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−２−イル）−３−メチルベンゾニトリル；
２−クロロ−４−（（３Ｓ，３ａＳ，５Ｒ）−５−フルオロ−３−メトキシ−３ａ，４，５，６−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−２−イル）−３−メチルベンゾニトリル；
２−クロロ−４−（（３Ｓ，３ａＳ）−５，５−ジフルオロ−３−メトキシ−３ａ，４，５，６−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−２−イル）−３−メチルベンゾニトリル；
２−クロロ−４−（（３Ｓ，３ａＳ，４Ｓ）−３−（２−フルオロエトキシ）−４−ヒドロキシ−３ａ，４，５，６−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−２−イル）−３−メチルベンゾニトリル；
２−クロロ−４−（（３Ｓ，３ａＳ，４Ｒ）−３−（２−フルオロエトキシ）−４−ヒドロキシ−３ａ，４，５，６−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−２−イル）−３−メチルベンゾニトリル；
２−クロロ−４−（（３Ｓ，３ａＳ，４Ｓ）−３−（シクロプロピルメトキシ）−４−ヒドロキシ−３ａ，４，５，６−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−２−イル）−３−メチルベンゾニトリル；
２−クロロ−４−（（３Ｓ，３ａＳ，４Ｒ）−３−（シクロプロピルメトキシ）−４−ヒドロキシ−３ａ，４，５，６−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−２−イル）−３−メチルベンゾニトリル；
２−クロロ−４−（（３Ｓ，３ａＳ，５Ｓ）−５−ヨード−３−メトキシ−３ａ，４，５，６−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−２−イル）−３−メチルベンゾニトリル；
２−クロロ−４−（（３Ｓ，３ａＳ，５Ｒ）−５−ヨード−３−メトキシ−３ａ，４，５，６−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−２−イル）−３−メチルベンゾニトリル；
２−クロロ−４−（（３Ｓ，３ａＳ，４Ｓ）−３，４−ジメトキシ−３ａ，４，５，６−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−２−イル）−３−メチルベンゾニトリル；
２−クロロ−４−（（３Ｓ，３ａＳ，４Ｒ）−３，４−ジメトキシ−３ａ，４，５，６−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−２−イル）−３−メチルベンゾニトリル；
２−クロロ−４−（（３Ｓ，３ａＳ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−３−（２−メトキシエトキシ）−３ａ，４，５，６−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−２−イル）−３−メチルベンゾニトリル；
２−クロロ−４−（（３Ｓ，３ａＳ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−３−（２−メトキシエトキシ）−３ａ，４，５，６−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−２−イル）−３−メチルベンゾニトリル；
２−クロロ−４−（（３Ｓ，３ａＲ，４Ｒ）−４−フルオロ−３−（２−メトキシエトキシ）−３ａ，４，５，６−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−２−イル）−３−メチルベンゾニトリル；
２−クロロ−４−（（３Ｓ，３ａＲ，４Ｓ）−４−フルオロ−３−（２−メトキシエトキシ）−３ａ，４，５，６−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−２−イル）−３−メチルベンゾニトリル；
２−クロロ−４−（（３Ｓ，３ａＲ，４Ｒ）−４−フルオロ−３−（２−フルオロエトキシ）−３ａ，４，５，６−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−２−イル）−３−メチルベンゾニトリル；
２−クロロ−４−（（３Ｓ，３ａＲ，４Ｓ）−４−フルオロ−３−（２−フルオロエトキシ）−３ａ，４，５，６−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−２−イル）−３−メチルベンゾニトリルおよび
２−クロロ−４−（（３Ｓ，３ａＳ）−５，５−ジフルオロ−３−（２−メトキシエトキシ）−３ａ，４，５，６−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−２−イル）−３−メチルベンゾニトリル
から選択される化合物を提供する。
【００５２】
本明細書で使用する場合、用語「異性体」は、同じ分子式を有するが、原子の配列および立体配置が異なる、異なる化合物を指す。さらに、本明細書で使用する場合、用語「光学異性体」または「立体異性体」は、本発明の所与の化合物について存在し得る、様々な立体異性配置体のいずれをも指し、幾何異性体が含まれる。置換基は、炭素原子のキラル中心において結合し得ることが理解される。用語「キラル」は、その鏡像パートナーに重ね合わせることができない特性を有する分子を指す一方、用語「アキラル」は、その鏡像パートナーに重ね合わせることができる分子を指す。したがって、本発明には、本化合物の鏡像異性体、ジアステレオマーまたはラセミ体が含まれる。「鏡像異性体」は、互いに重ね合わせることができない鏡像である、１組の立体異性体である。１組の鏡像異性体の１：１混合物は、「ラセミ」混合物である。この用語は、適切な場合、ラセミ体混合物を称するときに使用される。「ジアステレオ異性体」は、少なくとも２つの不斉原子を有するが、互いに鏡像ではない立体異性体のことである。絶対立体化学は、カーンインゴルドプレローグ（Cahn-Ingold-Prelog）のＲ−Ｓシステムに従って明記される。ある化合物が純粋な鏡像異性体である場合、各キラルな炭素における立体化学は、ＲまたはＳのいずれかにより明記することができる。その絶対立体配置が未知である被分割化合物は、ナトリウムＤ線の波長において、この化合物が平面偏光を回転させる方向（右旋性または左旋性）に応じて、（＋）または（−）と称することができる。本明細書に記載のある種の化合物は、１つ以上の不斉中心または不斉軸を有しており、それ故に、絶対立体化学に関して（Ｒ）−または（Ｓ）−として定義することができる、鏡像異性体、ジアステレオマー、および他の立体異性体を生じることがある。
【００５３】
本発明の化合物（複数可）の任意の不斉原子（例えば、炭素など）は、ラセミの、または鏡像異性体的に富化された、例えば、（Ｒ）−、（Ｓ）−または（Ｒ，Ｓ）−立体配置で存在することができる。ある種の実施形態では、各不斉原子は、（Ｒ）−または（Ｓ）−立体配置において、少なくとも５０％の鏡像異性体過剰率、少なくとも６０％の鏡像異性体過剰率、少なくとも７０％の鏡像異性体過剰率、少なくとも８０％の鏡像異性体過剰率、少なくとも９０％の鏡像異性体過剰率、少なくとも９５％の鏡像異性体過剰率、または少なくとも９９％の鏡像異性体過剰率を有する。不飽和二重結合を有する原子における置換基は、可能な場合、シス−（Ｚ）−体またはトランス−（Ｅ）−体で存在することができる。
【００５４】
したがって、本明細書で使用する場合、本発明の化合物は、可能な異性体、回転異性体、アトロプ異性体、互変異性体、またはそれらの混合物の１つの形態で、例えば、実質的に純粋な幾何（シスまたはトランス）異性体、ジアステレオマー、光学異性体（対掌体）、ラセミ体またはそれらの混合物として存在することができる。
【００５５】
得られた異性体のいかなる混合物も、構成成分の物理化学的差異に基づいて、例えばクロマトグラフィーおよび／または分別結晶化により、純粋なまたは実質的に純粋な幾何異性体または光学異性体、ジアステレオマー、ラセミ体に分離することができる。
【００５６】
得られた最終生成物または中間体のいかなるラセミ体も、公知の方法により、例えば、光学活性な酸または塩基により得られるそのジアステレオマー塩を分離して、その光学活性な酸性化合物または塩基性化合物を遊離することにより光学対掌体に分割することができる。特に、こうして塩基性部位を使用して、例えば、光学活性な酸（例えば、酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジ−Ｏ，Ｏ’−ｐ−トルオイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸またはカンファー−１０−スルホン酸）と形成される塩の分別結晶化により、本発明の化合物をその光学対掌体に分割することができる。ラセミ生成物は、キラルクロマトグラフィー、例えばキラルな吸着剤を使用する高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって分割することもできる。
【００５７】
出発材料および手順の選択に応じて、本化合物は、不斉炭素原子の数に依存して、可能な異性体の１つの形態で、またはそれらの混合物として、例えば純粋な光学異性体として、もしくはラセミ体およびジアステレオ異性体混合物などの異性体混合物として存在することができる。本発明は、ラセミ体混合物、ジアステレオマー混合物、および光学的に純粋な形態を含む、こうした可能な異性体のすべてを包含することが意図されている。光学活性な（Ｒ）−および（Ｓ）−異性体は、キラルシントンまたはキラル試薬を使用して調製するか、または慣習的な技法を使用して分割することができる。化合物が二重結合を含んでいる場合、その置換基は、ＥまたはＺ立体配置とすることができる。化合物が２置換のシクロアルキルを含んでいる場合、そのシクロアルキル置換基は、シスまたはトランスの立体配置を有することができる。互変異性体のすべても、包含されることが意図される。
【００５８】
本明細書で使用する場合、用語「塩（単数）」または「塩（複数）」は、本発明の化合物の酸付加塩または塩基付加塩を指す。「塩」には、特に「薬学的に許容される塩」が含まれる。用語「薬学的に許容される塩」は、本発明の化合物の生物学的有効性および特性を保持しており、通常、生物学的または別の面で望ましくないものでない塩を指す。多くの場合、本発明の化合物は、アミノ基および／もしくはカルボキシル基、またはそれらに類似した基の存在によって、酸性塩および／または塩基性塩を形成することができる。
【００５９】
薬学的に許容される酸付加塩は、無機酸および有機酸と共に形成することができ、例えば、酢酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、臭化物塩／臭化水素酸塩、重炭酸塩／炭酸塩、重硫酸塩／硫酸塩、カンファースルホン酸塩、塩化物塩／塩酸塩、クロロテオフィリン酸塩（chlortheophyllonate）、クエン酸塩、エタンジスルホン酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、馬尿酸塩、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物塩、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナフトエ酸塩、ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オクタデカン酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸水素塩／リン酸二水素塩、ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、スルホサリチル酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩およびトリフルオロ酢酸塩である。
【００６０】
塩を誘導することができる無機酸には、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などが含まれる。
【００６１】
塩を誘導することができる有機酸には、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、スルホサリチル酸などが含まれる。薬学的に許容される塩基付加塩は、無機塩基および有機塩基と共に形成することができる。
【００６２】
塩を誘導することができる無機塩基には、例えばアンモニウム塩、および周期表のＩ〜ＸＩＩの列の金属が含まれる。ある種の実施形態では、塩は、ナトリウム、カリウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、銀、亜鉛および銅から誘導される。特に適切な塩には、アンモニウム、カリウム、ナトリウム、カルシウムおよびマグネシウムの塩が含まれる。
【００６３】
塩を誘導することができる有機塩基には、例えば、第一級、第二級および第三級アミン、天然由来の置換アミンを含む置換アミン、環式アミン、塩基性イオン交換樹脂などが含まれる。ある種の有機アミンには、イソプロピルアミン、ベンザチン、コリネート（cholinate）、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、リシン、メグルミン、ピペラジンおよびトロメタミンが含まれる。
【００６４】
本発明の薬学的に許容される塩は、塩基性部位または酸性部位から慣習的な化学方法により合成することができる。一般的に、こうした塩は、これらの化合物の遊離酸体と化学量論量の適切な塩基（Ｎａ、Ｃａ、ＭｇまたはＫの水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩など）とを反応させることにより、またはこれらの化合物の遊離塩基体と化学量論量の適切な酸とを反応させることにより調製することができる。こうした反応は、通常、水中もしくは有機溶媒中、または前記２種の混合物中で行われる。実用的な場合には、一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールまたはアセトニトリルのような非水性媒体の使用が望ましい。さらなる適切な塩の一覧は、例えば「Remington's Pharmaceutical Sciences」、第20版、Mack Publishing Company、Easton、Pa.（1985年）、ならびにStahlおよびWermuthによる「Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use」（Wiley-VCH、Weinheim、ドイツ、2002年）において見出すことができる。
【００６５】
本明細書において与えられるいかなる式も、非標識体、および本化合物の同位体標識体を表すことも意図されている。同位体標識化合物は、１個以上の原子が、選択された原子質量または質量数を有する原子により置き換えられていることを除き、本明細書において与えられている式により図示される構造を有する。本発明の化合物に取り入れることができる同位体の例には、それぞれ、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｆ  ３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、３６Ｃｌ、１２５Ｉなどの、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素の同位体が含まれる。本発明には、本明細書において定義した様々な同位体標識化合物、例えば、３Ｈおよび１４Ｃなどの放射性同位体がその中に存在しているもの、または２Ｈおよび１３Ｃなどの非放射性同位体がその中に存在しているものが含まれる。こうした同位体標識化合物は、薬物または基質の組織分布アッセイを含めた、代謝研究（１４Ｃによる）、応答速度研究（例えば、２Ｈまたは３Ｈによる）、陽電子放射断層撮影法（ＰＥＴ）または単一光子放射型コンピューター断層撮影（ＳＰＥＣＴ）などの検出またはイメージング技法において、あるいは患者の放射線治療において有用である。特に、１８Ｆまたは標識化合物は、ＰＥＴまたはＳＰＥＣＴの研究にとって特に望ましいものとなり得る。式（Ｉ）の同位体標識化合物は一般に、当業者に公知の従来の技法によって、または以前に使用された非標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を使用する、添付の実施例および調製例において記載したものと類似の方法により調製することができる。
【００６６】
さらに、より重い同位体、特に、重水素（すなわち、２ＨまたはＤ）による置換は、より大きな代謝安定性、例えば、インビボ半減期の増大、もしくは必要投与量の低減、または治療指数における改善に起因する、ある種の治療上の利点をもたらすことがある。本文脈における重水素は、式（Ｉ）の化合物の置換基と見なされることが理解される。こうしたより重い同位体、具体的には重水素の濃度は、同位体の濃縮係数によって定義することができる。本明細書で使用する「同位体濃縮係数」という用語は、指定される同位体の、同位体存在量と天然存在量の間の比を意味する。本発明の化合物中の置換基が重水素を意味する場合、こうした化合物は、指定した重水素原子それぞれについて、少なくとも３５００（各指定重水素原子において、５２．５％の重水素取込み）、少なくとも４０００（６０％の重水素取込み）、少なくとも４５００（６７．５％の重水素取込み）、少なくとも５０００（７５％の重水素取込み）、少なくとも５５００（８２．５％の重水素取込み）、少なくとも６０００（９０％の重水素取込み）、少なくとも６３３３．３（９５％の重水素取込み）、少なくとも６４６６．７（９７％の重水素取込み）、少なくとも６６００（９９％の重水素取込み）、または少なくとも６６３３．３（９９．５％の重水素取込み）の同位体濃縮係数を有する。
【００６７】
さらに、本発明の化合物はまた、その塩を含め、その水和物形態で得ることもでき、またはその結晶化に使用した他の溶媒を含むこともできる。本発明の化合物は、薬学的に許容される溶媒（水を含む）と、本来的にまたは意図的に溶媒和物を形成することができる。したがって、本発明は、溶媒和形態と非溶媒和形態の両方を包含することが意図される。用語「溶媒和物」は、本発明の化合物（その薬学的に許容される塩を含む）と１つ以上の溶媒分子との分子複合体を指す。こうした溶媒分子は、製薬技術において一般に使用されるものであり、レシピエントに無害（例えば、水、エタノールなど）であることが知られている。用語「水和物」は、溶媒分子が水である複合体を指す。
【００６８】
本発明の化合物は、その塩、水和物および溶媒和物を含め、本来的にまたは意図的に多形体を形成することができる。
【００６９】
本発明による、薬学的に許容される溶媒和物には、結晶化の溶媒が同位体置換され得るもの、例えばＤ２Ｏ、ＥｔＯＤまたはＣＨ３ＣＯ２Ｄが含まれる。
【００７０】
本発明の化合物、すなわち、水素結合に対する供与体および／または受容体として作用することができる基を含有している式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）または（Ｉｄ）の化合物は、適切な共結晶形成剤と共に共結晶を形成することができることがある。これらの共結晶は、公知の共結晶形成手順によって式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）または（Ｉｄ）の化合物から調製することができる。こうした手順には、粉砕、加熱、共昇華、共融解、または結晶化条件下における溶液中での式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）または（Ｉｄ）の化合物と共結晶形成剤との接触、および、こうして形成した共結晶の単離が含まれる。適切な共結晶形成剤には、ＷＯ２００４／０７８１６３において記載されているものが含まれる。したがって、本発明は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）または（Ｉｄ）の化合物を含む共結晶をさらに提供する。
【００７１】
本明細書で使用する場合、用語「薬学的に許容される担体」には、当業者に公知と思われる、任意およびすべての溶媒、分散媒体、被覆剤、界面活性剤、酸化防止剤、保存剤（例えば、抗菌剤、抗真菌剤）、等張化剤、吸収遅延剤、塩、保存剤、薬物安定剤、結合剤、添加剤、崩壊剤、滑沢剤、甘味剤、香味剤、色素剤など、およびそれらの組合せが含まれる（例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences、第18版、Mack Printing Company、1990年、1289〜1329頁を参照されたい）。任意の慣用的な担体が活性成分と相溶性ではない場合を除き、治療組成物または医薬組成物におけるその使用が意図される。
【００７２】
本発明の化合物の「治療有効量」という用語は、対象の生物学的または医学的応答、例えば酵素もしくはタンパク質の活性の低下または阻害を引き出すか、あるいは症状を改善する、状態を緩和する、疾患の進行を鈍化もしくは遅延させる、または予防することになる本発明の化合物の量のことを指す。非限定的な一実施形態では、用語「治療有効量」は、対象に投与された場合、（１）（ｉ）アンドロゲン受容体により媒介される、もしくは（ｉｉ）アンドロゲン受容体活性に関連する、もしくは（ｉｉｉ）アンドロゲン受容体（正常または異常な）活性を特徴とする、状態もしくは障害もしくは疾患を、少なくとも部分的に緩和する、阻止する、予防するおよび／もしくは改善するか、または（２）アンドロゲン受容体の活性を調節する、または（３）アンドロゲン受容体の発現を調節するのに有効である、本発明の化合物の量を指す。別の非限定的な実施形態では、用語「治療有効量」は、細胞もしくは組織または非細胞性生物物質、あるいは培地に投与した場合、アンドロゲン受容体活性を少なくとも部分的に調節するか、またはアンドロゲン受容体の発現を少なくとも部分的に調節するのに有効な本発明の化合物の量を指す。アンドロゲン受容体について上の実施形態において例示した用語「治療有効量」の意味はまた、性ホルモン結合グロブリン（ＳＨＢＧ）、または推定上のテストステロン結合Ｇ−タンパク質共役型受容体（ＧＰＲＣ６Ａ）などの任意の他の関連するタンパク質／ペプチド／酵素にも同じ意味が当てはまる。
【００７３】
本明細書で使用する場合、用語「対象」は動物を指す。通常、動物は哺乳動物である。対象は、例えば、霊長類（例えば、ヒト、男性または女性）、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウス、魚、鳥なども指す。ある種の実施形態では、対象は霊長類である。さらに別の実施形態では、対象はヒトである。
【００７４】
本明細書で使用する場合、用語「調節する（modulate）」は、生物活性または過程（例えば、酵素活性または受容体結合）の機能特性を増強（例えば、「アゴニスト」活性）するかまたは阻害（例えば、「アンタゴニスト」活性）するかのいずれかの能力を指す。こうした増強または阻害は、シグナル伝達経路の調節などの特定の事象の発生に左右されることがあり、および／または特定の細胞のタイプにしか現れないこともある。
【００７５】
本明細書で使用する場合、用語「阻害する（inhibit）」、「阻害（inhibition）」、または「阻害すること（inhibiting）」は、所与の状態、症状もしくは障害または疾患の軽減または抑制、あるいは生物活性または過程のベースライン活性の著しい低下を指す。
【００７６】
本明細書で使用する場合、任意の疾患または障害を「治療する（treat）」、「治療すること（treating）」またはそれらの「治療（treatment）」という用語は、一実施形態では、疾患または障害を改善する（すなわち、疾患またはその臨床症状の少なくとも１つの発症を鈍化させる、阻止するまたは減少させる）ことを指す。別の実施形態では、「治療する」、「治療すること」、または「治療」は、患者により認識することができないものを含めた、少なくとも１つの身体パラメーターの緩和または改善を指す。さらに別の実施形態では、「治療する」、「治療すること」または「治療」は、疾患または障害を、身体的に（例えば、認識可能な症候の安定化）、生理的に（例えば、身体パラメーターの安定化）、またはそれらの両方で調節することを指す。さらに別の実施形態では、「治療する」、「治療すること」または「治療」は、疾患もしくは障害の発生または発症あるいは進行の予防または遅延を指す。
【００７７】
本明細書で使用する場合、対象がこうした治療から、生物学的に、医学的に、またはクオリティーオブライフにおいて利益を享受する場合、こうした対象は治療を「必要とする」。
【００７８】
本明細書で使用する場合、本発明の文脈において（とりわけ、特許請求の範囲の文脈において）使用される「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」、「その（ｔｈｅ）」という用語および類似用語は、本明細書において特に指摘がない限り、または文脈と明確に矛盾しない限り、単数および複数の両方に及ぶものと解釈すべきである。
【００７９】
本明細書中において説明されるすべての方法は、本明細書に特に指摘がない限り、または文脈と明確に矛盾しない限り、いかなる適切な順序で行うこともできる。本明細書において提示される任意のおよびあらゆる例、または例示的な言い回し（例えば、「など」）の使用は、特に主張しない限り、単に本発明をよりよく説明することだけが意図されており、本発明の範囲に限定を設けるものではない。
【００８０】
通常、遊離形態または薬学的に許容される塩の形態の式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）または（Ｉｄ）の化合物は、以下に提示する、スキーム１に従って調製することができる。
【００８１】
【化６】
2014521635.tif 000008
【００８２】
本方法のステップを、以下に、より詳細に記載する。
【００８３】
ステップ１：式（ＩＸ）の化合物は、適切なルイス酸、例えば三フッ化ホウ素および適切な溶媒、例えばメタノールの存在下で、式（Ｘ）の化合物を反応させることにより得ることができる。
【００８４】
ステップ２：式（ＶＩＩＩ）の化合物は、適切なニトロシル化剤、例えば亜硝酸ナトリウム、適切な酸、例えば酢酸、および適切な溶媒、例えば水の存在下で、式（ＩＸ）の化合物を反応させることにより得ることができる。
【００８５】
ステップ３：Ｒａが保護基を表す式（ＶＩＩ）の化合物は、適切な塩基、例えばイミダゾールの存在下で、式（ＶＩＩＩ）の化合物と適切な保護剤、例えば塩化ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルとを反応させることにより得ることができる。
【００８６】
ステップ４：Ｒａが保護基を表す式（ＶＩ）の化合物は、適切な溶媒、例えばテトラヒドロフラン中、式（ＶＩＩ）の化合物と適切な還元剤、例えば水素化トリエチルホウ素リチウムとを反応させることにより得ることができる。
【００８７】
ステップ５：Ｒａが保護基を表す式（Ｖ）の化合物は、適切な酸、例えば塩化アンモニウム、および適切な溶媒、例えばメタノールの存在下で、式（ＶＩ）の化合物と適切な還元剤、例えば亜鉛とを反応させることにより得ることができる。
【００８８】
ステップ６：Ｒａが保護基を表し、またＲ１、Ｒ２およびＲ３が式（Ｉ）において定義した通りである式（ＩＶ）の化合物は、適切な酸、例えば酢酸の存在下で、式（Ｖ）の化合物と式（ＢＢ−Ａ）の化合物（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、式（Ｉ）において定義した通りである）とを反応させることにより得ることができる。
【００８９】
ステップ７：Ｒａが保護基を表し、またＲ１、Ｒ２およびＲ３が式（Ｉ）において定義した通りである式（ＩＩＩ）の化合物は、適切な溶媒、例えばジクロロメタン中で、式（ＩＶ）の化合物と適切な酸化剤、例えば塩化オキサリルとを反応させることにより得ることができる。
【００９０】
ステップ８：Ｒａが保護基を表し、またＲ１、Ｒ２およびＲ３が式（Ｉ）において定義した通りである式（ＩＩ）の化合物は、適切な溶媒、例えばジクロロメタン中、適切なルイス酸、例えば三フッ化ホウ素を用いて、式（ＩＩＩ）の化合物を環化することにより得ることができる。
【００９１】
式Ｉの化合物は、スキーム１に記載されている通りに調製される式（ＩＩ）の化合物から、得られた化合物のさらなる還元、酸化および／または他の官能基化により、および／または任意に導入された任意の保護基（複数可）の開裂により、かつそのようにして得られる遊離形態または薬学的に許容される塩の形態の式Ｉの化合物を回収することにより、得ることができる。
【００９２】
さらなる態様では、本発明は、以下のステップを含む、遊離形態または薬学的に許容される塩の形態の式（Ｉ）の化合物の調製方法に関する。
ａ）式（ＩＩ）の化合物を得るための、適切な溶媒および適切なルイス酸の存在下における、遊離形態または塩形態の式（ＩＩＩ）の化合物の閉環、
ｂ）得られた式（ＩＩ）の化合物の任意の還元、酸化および／または他の官能基化、
ｃ）任意に存在している保護基（複数可）の開裂、
ｄ）そうして得られた遊離形態または薬学的に許容される塩の形態の式（Ｉ）の化合物の回収。
【００９３】
ステップａ）に適した溶媒の例には、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、エーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）が含まれる。
【００９４】
ステップａ）に適したルイス酸の例には、三フッ化ホウ素、四塩化チタンが含まれる。
【００９５】
一般的な保護基の例には、ｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）、メトキシメチル（ＭＯＭ）、テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）、ｔ−ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）が含まれる。
【００９６】
反応は、例えば、実施例に記載されている通り、従来法に従って行うことができる。
【００９７】
反応混合物の後処理、およびこうして得ることができた化合物の精製は、公知の手順に従って行うことができる。
【００９８】
酸付加塩は、公知の方法で、遊離塩基から生成することができ、またその逆も同様である。
【００９９】
式Ｉの化合物は、例えば、実施例に記載されている、さらなる従来法により調製することもでき、その方法は、本発明のさらなる態様である。
【０１００】
使用する出発材料は、公知であるか、または例えば実施例に記載されている公知の化合物から始める慣習的な手順に従って調製することができる。
【０１０１】
本発明はさらに、任意の段階で得ることができる中間生成物が出発材料として使用され、残りのステップが行われる、または、出発材料が反応条件下でｉｎ  ｓｉｔｕで形成される、または反応成分がその塩または光学的に純粋な物質の形態で使用される、本発明の方法のいかなる変形も含む。
【０１０２】
本発明の化合物および中間体は、当業者に一般に公知の方法に従って、互いに変換することもできる。
【０１０３】
さらなる態様では、本発明は、遊離形態または薬学的に許容される塩の形態の式（ＩＩＩ）の化合物
【０１０４】
【化７】
2014521635.tif 000009
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、式（Ｉ）に関して定義した通りであり、Ｒａは保護基である）
に関する。
【０１０５】
別の態様では、本発明は、遊離形態または薬学的に許容される塩の形態の式（ＩＩＩ’）または（ＩＩＩ”）の化合物
【０１０６】
【化８】
2014521635.tif 000010
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、式（Ｉ）に関して定義した通りであり、Ｒａは保護基である）
に関する。
【０１０７】
式（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ’）および（ＩＩＩ”）の化合物の文脈における適切なＲａ保護基には、ｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）、メトキシメチル（ＭＯＭ）、テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）、ｔ−ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）が含まれる。
【０１０８】
別の態様では、本発明は、本発明の化合物および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。本医薬組成物は、経口投与、非経口投与、および直腸投与などの特定の投与経路向けに製剤化することができる。さらに、本発明の医薬組成物は、固体形態（非限定的に、カプセル剤、錠剤、丸剤、顆粒剤、散剤または坐剤を含む）、または液体形態（非限定的に、液剤、懸濁剤または乳剤を含む）で作製することができる。本医薬組成物は、滅菌法などの従来の製薬操作を施すことができ、かつ／または慣用的な不活性な賦形剤、滑沢剤、または緩衝化剤、ならびに保存剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤および緩衝剤などのアジュバントを含有することができる。
【０１０９】
通常、本医薬組成物は、
ａ）賦形剤、例えば、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロースおよび／またはグリシン、
ｂ）滑沢剤、例えば、シリカ、タルク、ステアリン酸、そのマグネシウム塩もしくはカルシウム塩、および／またはポリエチレングリコール、錠剤についてはさらに、
ｃ）結合剤、例えば、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、デンプンペースト、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、および／またはポリビニルピロリドン、望ましい場合、
ｄ）崩壊剤、例えば、デンプン、寒天、アルギン酸もしくはそのナトリウム塩、または発泡性混合物、および／または
ｅ）吸収剤、着色剤、香味剤および甘味剤
と一緒に活性成分を含んでいる、錠剤またはゼラチンカプセル剤である。
【０１１０】
錠剤は、当分野で公知の方法に従って、フィルムコートまたは腸溶コートのどちらかがなされてもよい。
【０１１１】
経口投与に適当な組成物は、有効量の本発明の化合物を、錠剤、ロゼンジ剤、水性もしくは油性懸濁剤、分散可能な散剤もしくは顆粒剤、乳剤、硬もしくは軟カプセル剤、またはシロップ剤もしくはエリキシル剤の形態で含む。経口使用を意図した組成物は、医薬組成物を製造するために当分野で公知の任意の方法に従って調製され、また、こうした組成物は、薬学的に上品で口当たりのよい調製物を提供するよう、甘味剤、香味剤、着色剤および保存剤からなる群から選択される１種以上の作用剤を含有することができる。錠剤は、活性成分を、錠剤の製造に適した無毒の薬学的に許容される添加剤と混合物で含有することができる。これらの添加剤は、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウムなどの不活性な賦形剤、造粒剤および崩壊剤、例えばとうもろこしデンプンまたはアルギン酸、結合剤、例えばデンプン、ゼラチンまたはアカシア、および滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクである。錠剤は、コーティングされていないか、または胃腸管における崩壊および吸収を遅延させ、それによってより長期間にわたる持続作用をもたらすよう、公知技法によってコーティングされる。例えば、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルなどの時間遅延材料を使用することができる。経口使用のための製剤は、活性成分が、不活性な固体賦形剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリンと混合されている硬ゼラチンカプセル剤として、あるいは活性成分が水または油性媒体、例えばピーナッツ油、流動パラフィンもしくはオリーブ油と混合されている軟ゼラチンカプセル剤として提供され得る。
【０１１２】
ある種の注射可能な組成物は、水性等張溶液または懸濁液であり、また、坐剤は脂肪性エマルションまたは懸濁液から有利に調製される。前記組成物は滅菌処理されていてもよく、ならびに／あるいは、保存剤、安定剤、湿潤剤または乳化剤、溶解促進剤、浸透圧調整用塩および／または緩衝剤などのアジュバントを含んでもよい。さらに、組成物はまた、他の治療上価値のある物質を含んでもよい。前記組成物はそれぞれ、慣用的な混合法、造粒法またはコーティング法に従って調製され、活性成分を約０．１〜７５％含有し、または約１〜５０％含有している。
【０１１３】
経皮適用に適した組成物には、皮膚中の化合物の拡散および溶解度を改善する適切な浸透促進剤（非限定的に、揮発性または不揮発性溶媒を含む）を含んでいるかまたは含んでいない、有効量の本発明の化合物、他の機能性および非機能性の添加剤（非限定的に、湿潤剤、安定剤、オイル、界面活性剤、ポリマー、保存剤、酸化防止剤、保湿剤、エモリエント剤、溶解剤、浸透促進剤、皮膚保護剤を含む）、および経皮的な送達に適している担体が含まれる。本発明の経皮用医薬組成物は、半固形形態（非限定的に、ゲル剤、クリーム剤、軟膏剤を含む）、溶液（いくつかの揮発性および不揮発性の溶媒と他の医薬添加剤の組合せを含む）、または固体であって、裏打ち部材（backing member）、場合により担体を含む本化合物を含有するリザーバー、任意に、制御された所定の速度で長期間かけてホストの皮膚の本化合物を送達するための速度制御障壁物、および皮膚にデバイスを固定するための手段を含む固体（非限定的に、リザーバーパッチ、マトリックスパッチ、「パッチのない」製剤を含む）で作製することができる。
【０１１４】
さらに、エネルギーの手助け（非限定的に、顕微針、イオン泳動、ソノフォレーシス、熱アブレーションを含む）によりまたは手助けなしに、デバイスにより皮膚を介した投与も本化合物の送達に想定することができる。
【０１１５】
例えば皮膚および眼への局所適用に適した組成物には、水性液剤、懸濁剤、軟膏剤、クリーム剤、ゲル剤、または、例えばエアゾールなどによって送達するための噴霧可能な製剤が含まれる。こうした局所送達系は、特に、皮膚適用、例えば皮膚がんの治療、例えば日焼け止めクリーム、ローション、スプレーなどにおける予防的使用に適する。したがって、局所送達系は、特に、当分野で周知の化粧用を含む局所用製剤に使用するために適している。こうしたものは、可溶化剤、安定剤、張度向上剤（tonicity enhancing agent）、緩衝剤および保存剤を含んでもよい。
【０１１６】
本明細書で使用する場合、局所適用は、吸入または鼻腔内適用にも関することができる。それらは、好都合なことに、乾燥粉末用吸入器から乾燥粉末（単独、混合物として、例えばラクトースとの乾燥ブレンド、または例えばリン脂質との混合成分粒子としてのいずれか）の形態で、あるいは、適切な噴射剤を使用するかもしくは使用しないで、加圧容器、ポンプ、スプレー、噴霧器またはネブライザーからエアゾールスプレー用提供物（presentation）の形態で送達することができる。
【０１１７】
本発明の化合物の局所または経皮投与向け剤形には、散剤、噴霧剤、軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、液剤、貼付剤および吸入剤が含まれる。本活性化合物は、望ましいものとなり得る薬学的に許容される担体、および任意の保存剤、緩衝剤、または噴射剤と、無菌条件下で混合してもよい。
【０１１８】
軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤およびゲル剤は、本発明の活性化合物の他に、動物性および植物性脂肪、オイル、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルクおよび酸化亜鉛、またはそれらの混合物などの添加剤を含有することができる。
【０１１９】
散剤および噴霧剤は、本発明の化合物の他に、ラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウム、およびポリアミド粉末、またはこれらの物質の混合物などの添加剤を含有することができる。噴霧剤は、さらに、クロロフルオロ炭化水素、および揮発性の無置換炭化水素（ブタンおよびプロパンなど）などの慣用的な噴射剤を含むことができる。
【０１２０】
経皮貼付剤は、本発明の化合物の身体への制御送達を実現するという追加的な利点を有する。こうした剤形は、適切な媒体中に本化合物を溶解または分散することにより作製することができる。吸収促進剤も、皮膚を通過する化合物の流れを増大させるために使用することができる。こうした流れの速度は、速度制御性膜を設けるか、またはポリマーマトリックスもしくはゲル中の活性化合物を分散させることによるどちらかによって、制御することができる。
【０１２１】
眼用製剤、眼軟膏剤、散剤、液剤なども、本発明の範囲内にあるものとして考えられる。
【０１２２】
水がある種の化合物の分解を促進する可能性があるので、本発明はさらに、活性成分として本発明の化合物を含む無水の医薬組成物および剤形を提供する。
【０１２３】
本発明の無水の医薬組成物および剤形は、無水成分または低水分含有成分、および低水分条件または低湿度条件を用いて調製することができる。無水の医薬組成物を調製して、その無水の性質が維持されるよう保存することができる。したがって、無水組成物は、水への暴露を予防するのが公知の材料を使用して、該組成物が適切な製剤キットに含まれ得るよう包装される。適切な包装の例には、以下に限定されないが、気密密封箔、プラスチック、単位投与量用容器（例えば、バイアル）、ブリスターパック、およびストリップパックが含まれる。
【０１２４】
本発明はさらに、活性成分としての本発明の化合物が分解する速度を低下させる、１種以上の作用剤を含む医薬組成物および剤形を提供する。こうした作用剤は、本明細書では「安定剤」と称し、以下に限定されないが、アスコルビン酸、ｐＨ緩衝剤、または塩緩衝剤などの酸化防止剤が含まれる。
【０１２５】
遊離形態または塩形態の本発明の化合物は、価値のある薬理学的特性、例えば、次の項目で提示するインビトロおよびインビボ試験において示される、例えばアンドロゲン受容体調節特性を示し、したがって治療に適応される。
【０１２６】
本発明の化合物は、筋萎縮症、リポジストロフィー、致命的な長期的疾病、サルコペニア、虚弱または年齢に関連する機能後退、筋力および機能の低下、骨粗鬆症およびオステオペニアなどの骨密度または骨成長の減少、グルココルチコイドの異化副作用、慢性疲労症候群、慢性筋肉痛、骨折、急性疲労症候群、待機手術後の筋低下、悪液質、慢性の異化状態、摂食障害、化学療法の副作用、骨折に続発する消耗症；慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、慢性肝疾患、ＡＩＤＳ、無重力感、がん悪液質、火傷および外傷の回復、昏睡などの慢性異化状態、食欲不振および化学療法などの摂食障害に関連する消耗症；うつ病、神経質、過敏性、ストレス、成長遅延、認知機能の低下、男性の避妊、性腺機能不全症、症候群Ｘ、糖尿病合併症または肥満から選択される適応症の治療または予防に有用となり得る。
【０１２７】
特に、本発明の化合物は、筋消耗性疾患、骨粗鬆症、サルコペニア、虚弱、およびがん悪液質の治療または予防において有用となり得る。
【０１２８】
したがって、さらなる実施形態として、本発明は、治療における、遊離形態または薬学的に許容される塩の形態の式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）または（Ｉｄ）の化合物の使用を提供する。さらなる実施形態では、上記の治療は、アンドロゲン受容体の調節により治療し得る疾患から選択される。別の実施形態では、該疾患は、先に言及した一覧、好適には筋消耗性疾患、骨粗鬆症、サルコペニア、虚弱、およびがん悪液質、より好適にはがん悪液質およびサルコペニアから選択される。
【０１２９】
別の実施形態では、本発明は、遊離形態または薬学的に許容される塩の形態の、治療上許容される量の式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）または（Ｉｄ）の化合物の投与を含む、アンドロゲン受容体の調節により治療される疾患を治療する方法を提供する。
【０１３０】
さらなる実施形態では、該疾患は、先に言及した一覧、好適には筋消耗性疾患、骨粗鬆症、サルコペニア、虚弱、およびがん悪液質、より好適にはがん悪液質およびサルコペニアから選択される。
【０１３１】
本発明の医薬組成物または組合せは、約５０〜７０ｋｇの対象に対して約１〜１０００ｍｇの活性成分（複数可）、または約１〜５００ｍｇ、または約１〜２５０ｍｇ、または約１〜１５０ｍｇ、または約０．５〜１００ｍｇ、または約１〜５０ｍｇの活性成分の単位用量とすることができる。化合物、医薬組成物、またはそれらの組合せの治療有効用量は、対象の種、体重、年齢、および個々の状態、治療される障害もしくは疾患またはその重症度に依存する。当業医師、臨床家または獣医師は、障害または疾患の進行を予防、治療または阻害するために必要な各活性成分の有効量を容易に決定することができる。
【０１３２】
上で引用した投与特性は、有利には哺乳動物、例えばマウス、ラット、イヌ、サル、またはそれらの単離臓器、組織および調製物を使用する、インビトロおよびインビボ試験の実証が可能である。本発明の化合物は、溶液、例えば水性溶液の形態でインビトロで、および例えば懸濁液としてまたは水性溶液中で、経腸的、非経口的、有利には静脈内のいずれかで、インビボ適用することができる。インビトロでの用量は、約１０−３〜１０−９モル濃度の間の範囲とすることができる。インビボでの治療有効量は、投与経路に依存して、約０．１〜５００ｍｇ／ｋｇの間または約１〜１００ｍｇ／ｋｇの間の範囲とすることができる。
【０１３３】
本発明による化合物の活性は、以下のインビトロおよびインビボ法により評価することができる。
【０１３４】
試験１：インビトロアッセイ
アンドロゲン受容体（ＡＲ）を転写活性化するリガンドの能力を決定するための適切なアッセイは、マウスの筋芽細胞であるＣ２Ｃ１２細胞を使用して行う。アッセイには、Ｃ２Ｃ１２細胞に、ルシフェラーゼ（２ＸＩＤＲ１７）に結合させたＡＲ応答要素と共に、完全長ＡＲを含有するプラスミドをトランスフェクトすることが必要である。アッセイの終了時における発光の読出しは、Ｖｉｃｔｏｒ３を使用して測定し、またこれは、転写活性の直接的な尺度となる。アッセイは、そのＥＣ５０値が同様の装置で報告されている、ＢＭＳ−５６４９２９という参照化合物を使用してバリデーションを行った。アッセイのバリデーションに使用した他の手段化合物は、ＧＳＫ−４２０Ａ、アンダリン、推定上のオスタリン、およびＬＧＤ−２２２６である。
【０１３５】
試験２：インビボ修正ハーシュバーガー（Hershberger）アッセイ
１０％エタノール、９０％トウモロコシ油を使用して、試験品であるプロピオン酸テストステロンを溶解する。１％ＣＭＣ、０．１％Ｔｗｅｅｎ−８０、水中で、オスタリンを懸濁させる。実施例１および５の化合物を、５０％ＰＥＧ２００および５０％生理食塩水中に溶解する。オスタリンを、１ｍｌ／ｋｇの容量で経口投与する。プロピオン酸テストステロン、実施例１および５の化合物を、１４日前に睾丸摘出した雄のラットに、体重１ｋｇあたり１ｍｌで１４日間、皮下投与する。６匹のラット群はそれぞれ、用量０．０１、０．１、１および１０ｍｇ／ｋｇの投与を受ける。６匹の各動物は、疑似対照およびＯＲＸ対照としての役目を果たし、１ｍｌ／ｋｇでビヒクルが投与される。
【０１３６】
プロピオン酸テストステロンを、０．０３、０．１、０．３、１．３および１０ｍｇ／ｋｇの用量で皮下投与する。オスタリンを、０．００１、０．００３、０．０１、０．０３、０．１、０．３、１、３および１０ｍｇ／ｋｇの用量で経口的に与える。
【０１３７】
死亡率、臨床的徴候、体重、食物消費量、薬物濃度解析（１５日目）、臨床病理および肉眼病理学パラメーターのような様々な検討をすべての群について行う。
【０１３８】
本発明の化合物は、上記の試験の少なくとも１つについて試験した。本発明の化合物に関する具体的な結果は、実施例１９および２０に記載している。
【０１３９】
本発明の化合物は、１種以上の他の治療剤と同時に、またはその前もしくはその後のいずれかに投与してもよい。本発明の化合物は、同一もしくは異なる投与経路により個別に投与してもよく、または他の薬剤と同じ医薬組成物で一緒に投与されてもよい。
【０１４０】
一実施形態では、本発明は、遊離形態または薬学的に許容される塩の形態の、治療有効量の本発明の化合物、および１種以上の治療活性補助剤（co-agent）を含む組合せに関する。
【０１４１】
一実施形態では、本発明は、治療における、遊離形態または薬学的に許容される塩の形態の本発明の化合物、および少なくとも１種の他の治療剤を、同時使用、個別使用または逐次使用するための複合調製物として含む製品を提供する。一実施形態では、治療とは、アンドロゲン受容体調節により媒介される疾患または状態の治療のことである。複合調製物として提供される製品には、同一医薬組成物中に遊離形態または薬学的に許容される塩の形態の本発明の化合物と他の治療剤（複数可）とを一緒に含む組成物、あるいは個別の形態、例えばキットの形態中に、遊離形態または薬学的に許容される塩の形態の本発明の化合物および他の治療剤（複数可）を含む組成物が含まれる。
【０１４２】
一実施形態では、本発明は、遊離形態または薬学的に許容される塩の形態の本発明の化合物および他の治療剤（複数可）を含む医薬組成物を提供する。場合により、上に記載した通り、本医薬組成物は薬学的に許容される添加剤を含んでもよい。
【０１４３】
一実施形態では、本発明は、２種以上の個別の医薬組成物を含むキットであって、それらの組成物の少なくとも１種は、遊離形態または薬学的に許容される塩の形態の本発明の化合物を含有している、キットを提供する。一実施形態では、本キットは、容器、分割型ボトルまたは分割型ホイルパケットなどの、前記組成物を個別に保持するための手段を含む。こうしたキットの一例は、錠剤、カプセル剤などの包装に一般に使用されている、ブリスターパックである。
【０１４４】
本発明のキットは、異なる剤形（例えば経口および非経口）を投与するため、異なる投与間隔で個別の組成物を投与するため、または互いに個別の組成物をタイトレーションするために使用することができる。コンプライアンスを支援するために、本発明のキットは、通常、投与に関する説明書を含む。
【０１４５】
本発明の併用療法では、本発明の化合物および他の治療剤が、同一または異なる製造者により製造されてもよく、かつ／または製剤化されてもよい。さらに、本発明の化合物および他の治療薬は、（ｉ）医師に複合製品を公開する前に（例えば、本発明の化合物および他の治療剤を含むキットの場合）、（ｉｉ）投与直前に医師自身により（または医師の指導の下）、（ｉｉｉ）例えば、本発明の化合物および他の治療剤の逐次投与中に患者自身により、一緒にして併用療法としてもよい。
【０１４６】
したがって、本発明は、アンドロゲン受容体調節により媒介される疾患または状態を治療するための遊離形態または薬学的に許容される塩の形態の本発明の化合物の使用であって、医薬が他の治療剤と一緒に投与されるように調製されている、使用を提供する。本発明はまた、アンドロゲン受容体調節により媒介される疾患または状態を治療するための他の治療剤の使用であって、医薬が本発明の化合物と一緒に投与される、使用も提供する。
【０１４７】
本発明はまた、アンドロゲン受容体調節により媒介される疾患または状態を治療する方法に使用するための、遊離形態または薬学的に許容される塩の形態の本発明の化合物であって、本発明の化合物が他の治療剤と一緒に投与されるように調製されている、化合物も提供する。本発明はまた、アンドロゲン受容体調節により媒介される疾患または状態を治療する方法に使用するための他の治療剤であって、他の治療剤が遊離形態または薬学的に許容される塩の形態の本発明の化合物と一緒に投与されるように調製されている、治療剤も提供する。本発明はまた、アンドロゲン受容体調節により媒介される疾患または状態を治療する方法に使用するための、遊離形態または薬学的に許容される塩の形態の本発明の化合物であって、遊離形態または薬学的に許容される塩の形態の本発明の化合物が、他の治療剤と一緒に投与される、化合物も提供する。本発明はまた、アンドロゲン受容体調節により媒介される疾患または状態を治療する方法に使用するための他の治療剤であって、他の治療剤が遊離形態または薬学的に許容される塩の形態の本発明の化合物と一緒に投与される、治療剤も提供する。
【０１４８】
本発明はまた、アンドロゲン受容体調節により媒介される疾患または状態を治療するための遊離形態または薬学的に許容される塩の形態の本発明の化合物の使用であって、患者が他の治療剤により事前（例えば、２４時間以内）に処置されている、使用も提供する。本発明はまた、アンドロゲン受容体調節により媒介される疾患または状態を治療するための他の治療剤の使用であって、患者が遊離形態または薬学的に許容される塩の形態の本発明の化合物により事前（例えば、２４時間以内）に処置されている、使用も提供する。
【０１４９】
以下の実施例は、本発明を例示するよう意図されており、それらに関して限定するものとして解釈すべきではない。温度は摂氏で示されている。特に言及しない場合、蒸発はすべて減圧下、約１５ｍｍＨｇ〜１００ｍｍＨｇ（＝２０〜１３３ｍｂａｒ）の間で通常行われる。最終生成物、中間体、および出発材料の構造は、標準的な分析法、例えば、微量分析法、分光学的物性（例えば、ＭＳ、ＩＲ、ＮＭＲ）によって確認する。使用する略語は、当分野において慣習的なものである。
【０１５０】
本発明の化合物を合成するために利用されるすべての出発材料、ビルディングブロック、試薬、酸、塩基、脱水剤、溶媒、および触媒は市販であるか、または当業者に公知の有機合成法（Houben-Weyl、第4版、1952年、Methods of Organic Synthesis、Thieme、21巻）により生成することができる。さらに、本発明の化合物は、以下の実施例において示される通り、当業者に公知の有機合成法により生成することができる。
【実施例】
【０１５１】
略語：
ＡｃＯＨ  酢酸
ｃｍ  センチメートル
ＣｕＩ  ヨウ化第一銅
ｄ  二重線
ｄｄ  二重二重線
ＤＡＳＴ  三フッ化ジエチルアミノ硫黄
ＤＣＭ  ジクロロメタン
ＤＩＡＤ  アゾジカルボン酸ジイソプロピル
ＤＭＦ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ  ジメチルスルホキシド
ＥＳ  電子スプレー
ＥｔＯＡｃ  酢酸エチル
ＥｔＯＨ  エタノール
ｇ  グラム
ｈ  時間
ＨＣｌ  塩酸
ＨＰＬＣ  高速液体クロマトグラフィー
ＩＲ  赤外分光法
ＬＣＭＳ  液体クロマトグラフィーおよび質量分析法
１Ｍ  １モル濃度
ＭｅＯＨ  メタノール
ＭＨｚ  メガヘルツ
ＭＳ  質量分析法
ｍ  多重線
ｍｂａｒ  ミリバール
ｍｉｎ  分
ｍＬ  ミリリットル
ｍ／ｚ  質量電荷比
ＮａＨ  水素化ナトリウム
ＮａＨＣＯ３  炭酸水素ナトリウム
Ｎａ２ＳＯ４  硫酸ナトリウム
ｎＭ  ナノモル濃度
ＮＭＲ  核磁気共鳴
ＰＣＣ  クロロクロム酸ピリジニウム
ＰＰｈ３  トリフェニルホスフィン
ｐｐｍ  百万分率
ＰＰＴＳ  ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム
ｒｔ  室温
ｓ  一重線
ｓａｔ  飽和
ｔ  三重線
ＴＢＡＦ  フッ化テトラブチルアンモニウム
ＴＢＳ  ｔ−ブチルジメチルシリル
ＴＢＤＭＳ−Ｃｌ  塩化ｔ−ブチルジメチルシリル
ＴＦＡ  トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ  テトラヒドロフラン
ＴＬＣ  薄層クロマトグラフィー
μｍ  マイクロメートル
ｗｔ  重量
【０１５２】
使用機器：
ＮＭＲ−４００ＭＨｚ：Ｖａｒｉａｎ、Ｍｅｒｃｕｒｙ
ＮＭＲ−５００ＭＨｚ：Ｖａｒｉａｎ、Ｕｎｉｔｙ  ＩＮＯＶＡ
ＥＳ−ＭＳ：Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ、ＡＰＩ−３０００
ＦＴ−ＩＲ：Ｓｈｉｍａｄｚｕ、ＩＲ  Ｐｒｅｓｔｉｇｅ  ２１
【０１５３】
実験
ビルディングブロックＡ１：２−クロロ−４−ホルミル−３−メチルベンゾニトリル（ＢＢ−Ａ１）
【０１５４】
【化９】
2014521635.tif 000011
【０１５５】
ａ）Ｎ−（３−クロロ−２−メチルフェニル）アセトアミド
３−クロロ−２−メチルアニリン（２７ｇ、０．１９ｍｏｌ）のＥＴＯＨ２７０ｍＬ溶液に、ｒｔで無水酢酸（２２ｍＬ、０．２３ｍｏｌ）を加え、この溶液を室温で２時間、撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮し、３５ｇの表題化合物（１００％）を得た。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6): δ 9.53(bs, 1H), 7.32-7.25(m, 2H), 7.19-7.15(m, 1H), 2.21(s, 3H), 2.05(s, 3H);ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ１８４．２（Ｍ＋１）。
【０１５６】
ｂ）Ｎ−（４−ブロモ−３−クロロ−２−メチルフェニル）アセトアミド
０℃に冷却したＮ−（３−クロロ−２−メチルフェニル）アセトアミド（３５ｇ、０．１９ｍｏｌ）の氷ＡｃＯＨ３５０ｍＬ懸濁液に、臭素（２９．５ｍＬ、０．５７ｍｏｌ）を滴下して加えた。氷浴を取り去り、この溶液を２４時間撹拌し、次いで、撹拌しながら氷水に注ぎ入れた。次に、固体をろ過して乾燥すると、表題化合物（４５ｇ、９０％）が得られ、これをさらに精製することなく、次のステップに使用した。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6): δ 9.60(bs, 1H), 7.58(d, J=8.8Hz, 1H), 7.30(d, J=8.7Hz, 1H), 2.29(s, 3H), 2.06(s, 3H);ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ２６１．９（Ｍ＋１）。
【０１５７】
ｃ）Ｎ−（３−クロロ−４−シアノ−２−メチルフェニル）アセトアミド
Ｎ−（４−ブロモ−３−クロロ−２−メチルフェニル）アセトアミド（４５ｇ、０．１７ｍｏｌ）およびシアン化第一銅（３４ｇ、０．３４ｍｏｌ）のＤＭＦ（４５０ｍＬ）懸濁液を１５０℃に２４時間加熱した。この懸濁液を冷却し、撹拌しながら水に注ぎ入れた。固体をろ過して乾燥すると、表題化合物が２５ｇ（７０％）得られ、これをさらに精製することなく、次のステップに使用した。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6): δ 9.73(bs, 1H), 7.78-7.73(m, 2H), 2.31(s, 3H), 2.13(s, 3H); IR(KBr): 3307, 3097, 3014, 2235, 1930, 1674, 1514cm-1;ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ２０７（Ｍ−１）。
【０１５８】
ｄ）４−アミノ−２−クロロ−３−メチルベンゾニトリル
Ｎ−（３−クロロ−４−シアノ−２−メチルフェニル）アセトアミド（２５ｇ、０．１１９ｍｏｌ）の濃ＨＣｌ／ＥｔＯＨ（１：１）２５０ｍＬ溶液を２時間還流した。ＥｔＯＨを濃縮して酢酸エチルを残さに加え、飽和ＮａＨＣＯ３溶液を添加することにより水層を中和した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水して濃縮すると、粗製アニリンが得られ、これを溶媒としてＤＣＭを使用するカラムクロマトグラフィーによりさらに精製すると、表題化合物（１１．８ｇ、６０％）が得られた。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6): δ 7.37(d, J=8.4Hz, 1H), 6.62(d, J=8.8Hz, 1H), 6.29(bs, 2H), 2.13(s, 3H); IR(KBr): 3487, 3375, 3246, 2652, 2220, 1627, 1597cm-1;ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ１６７．１（Ｍ＋１）。
【０１５９】
ｅ）２−クロロ−４−ヨード−３−メチルベンゾニトリル
ＣｕＩ（１６．２ｇ、０．０８５ｍｏｌ）のアセトニトリル（１２０ｍＬ）懸濁液に、亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（１６．８ｍＬ、０．１４７ｍｏｌ）を、窒素下、室温で加えた。反応混合物を６５℃に１時間加熱し、次に４−アミノ−２−クロロ−３−メチルベンゾニトリル（１１．８ｇ、０．０７１ｍｏｌ）を加え、反応を６５℃で３時間加熱した。反応を室温まで冷却し、セライトパッドによりろ過した。セライトパッドをＥｔＯＡｃにより洗浄した。有機層を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水してろ過し、濃縮すると粗生成物が得られ、これを溶媒としてヘキサン中の５％ＥｔＯＡｃを使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を得た。収率１１．８ｇ（６０％）。
1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 7.86(d, J=8.3Hz, 1H), 7.17(d, J=7.8Hz, 1H), 2.65(s, 3H);ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ２７８（Ｍ＋１）。
【０１６０】
ｆ）２−クロロ−４−ホルミル−３−メチルベンゾニトリル
２−クロロ−４−ヨード−３−メチルベンゾニトリル（３０ｇ、１０８．１ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦの撹拌溶液に、窒素雰囲気下、０℃で塩化イソプロピルマグネシウム（１４．５ｍＬ、１２９．７ｍｍｏｌ、２Ｍのエーテル溶液）を滴下して加え、この反応混合物を０℃で２時間撹拌した。ここに、１−ホルミルピペリジン（６４．８ｍＬ、１２９．７ｍｍｏｌ）を０℃で加え、同じ温度で２時間撹拌した。この反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液によりクエンチし、ＥｔＯＡｃにより抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水して濃縮した。粗生成物は、溶離液としてヘキサン中の８％酢酸エチルを使用するカラムクロマトグラフィーにより精製した。
生成物重量：１４．５ｇ（７５％）
1H NMR(400MHz, DMSO-d6): δ10.32(s, 1H), 8.03(d, J=8.2Hz, 1H), 7.92(d, J=8.2Hz, 1H), 2.71(s, 3H); IR(KBr): 3072, 2962, 2927, 2856, 2237, 1707cm-1.
【０１６１】
ビルディングブロックＢ１：（２Ｒ，３Ｓ）−１−アミノ−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ピロリジン−２−イル）メタノール（ＢＢ−Ｂ１）
【０１６２】
【化１０】
2014521635.tif 000012
【０１６３】
ａ）（２Ｓ，３Ｓ）−メチル３−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキシレート
ｔｒａｎｓ−３−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン（１５ｇ、０．１１４モル）のメタノール（２００ｍＬ）の撹拌溶液に、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル（４２ｍＬ、０．３４３モル）を加え、この反応混合物を４８時間還流した。出発材料が消失した時点（ＴＬＣによってモニターした）で、反応混合物を濃縮して表題化合物を得て、これをさらに精製することなく、次のステップに使用した。
粗生成物重量：１６．６ｇ（９９％）
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ１４６（Ｍ＋１）。
【０１６４】
ｂ）（２Ｓ，３Ｓ）−メチル３−ヒドロキシ−１−ニトロソピロリジン−２−カルボキシレート
（２Ｓ，３Ｓ）−メチル３−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキシレート（１６ｇ、０．１１０モル）の水溶液（６０ｍＬ）に、０℃でＮａＮＯ２（１６ｇ、０．２２０モル）の水溶液（３０ｍＬ）を加え、次に氷酢酸（９．４３ｍＬ、０．１６５モル）を加えて、この反応混合物を４時間撹拌した。出発材料が消失した時点（ＴＬＣによってモニターした）で、反応混合物を酢酸エチルにより希釈した。有機層を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水して濃縮すると表題化合物が得られ、これを精製することなく次のステップに使用した。
粗生成物重量：１３ｇ（６８％）
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ１７５（Ｍ＋１）。
【０１６５】
ｃ）（２Ｓ，３Ｓ）−メチル３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−ニトロソピロリジン−２−カルボキシレート
（２Ｓ，３Ｓ）−メチル３−ヒドロキシ−１−ニトロソピロリジン−２−カルボキシレート（１３ｇ、０．０７４２モル）のＤＣＭ（１５０ｍＬ）溶液に、室温でイミダゾール（１５．２ｇ、０．２２４モル）およびＴＢＤＭＳ−Ｃｌ（２２．５ｇ、０．１４９モル）を加え、この混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭにより希釈して、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水して濃縮した。溶媒としてヘキサン中の１０％ＥｔＯＡｃを使用するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによる精製によって、表題化合物を得た。
生成物重量：２０ｇ（９３％）
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ２８９．２（Ｍ＋１）。
【０１６６】
ｄ）（２Ｒ，３Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−ニトロソピロリジン−２−イル）メタノール
（２Ｓ，３Ｓ）−メチル３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−ニトロソピロリジン−２−カルボキシレート（２０ｇ、０．０６９２モル）のＴＨＦ（３５０ｍＬ）溶液に、−７８℃でスーパーヒドリド（２０７ｍＬ、０．２０７モル、１ＭのＴＨＦ溶液）を加え、室温で５時間撹拌した。反応混合物を氷冷水に注ぎ、酢酸エチルより抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水して濃縮した。溶媒としてヘキサン中の３０％ＥｔＯＡｃを使用するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによる精製によって、表題化合物を得た。
生成物重量：１０．５ｇ（５８％）
1H NMR(400MHz, DMSO-d6): δ 5.08(t, J=5.9Hz, 1H), 4.43-4.42(m, 1H), 4.21-4.09(m, 1H), 3.66-3.59(m, 2H), 3.57-3.40(m, 2H), 2.16-2.07(m, 1H), 1.75-1.72(m, 1H), 0.76(s, 9H), 0.03(s, 3H), 0.02(s, 3H); IR(KBr): 3309, 2953, 2929, 2858, 1469cm-1;ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ２６１．１（Ｍ＋１）。
【０１６７】
ｅ）（２Ｒ，３Ｓ）−１−アミノ−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ピロリジン−２−イル）メタノール
（２Ｒ，３Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−ニトロソピロリジン−２−イル）メタノール（９．０ｇ、０．０３４モル）のメタノール（１４０ｍＬ）溶液に、室温で亜鉛粉末（２３ｇ、０．３５３モル）およびＮＨ４Ｃｌ（２８ｇ、０．５２９モル）を加えた。添加終了後、この反応混合物を室温で３０分間、次いで５０℃で１時間撹拌した。出発材料が消失した時点（ＴＬＣによってモニターした）で、反応混合物を室温まで冷却してろ過し、ろ液を濃縮すると液体が得られ、これを酢酸エチルにより希釈した。有機層を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水して濃縮すると、表題化合物が得られた。
粗生成物重量：７ｇ（８３％）
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ２４７（Ｍ＋１）。
【０１６８】
ビルディングブロックＢ２：（（２Ｓ，４Ｒ）−１−アミノ−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ピロリジン−２−イル）メタノール（ＢＢ−Ｂ２）
【０１６９】
【化１１】
2014521635.tif 000013
【０１７０】
ａ）（２Ｓ，４Ｒ）−メチル−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキシレート
表題化合物は、ビルディングブロックＢ１の化合物のステップａ）と同じ手順を使用して合成した。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ１４６（Ｍ＋１）。
【０１７１】
ｂ）（２Ｓ，４Ｒ）−メチル−４−ヒドロキシ−１−ニトロソピロリジン−２−カルボキシレート
表題化合物は、出発材料として（２Ｓ，４Ｒ）−メチル−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキシレートを使用することにより、ビルディングブロックＢ１のステップｂ）に従う同じ手順を使用して合成した。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ１７５（Ｍ＋１）。
【０１７２】
ｃ）（２Ｓ，４Ｒ）−メチル−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−ニトロソピロリジン−２−カルボキシレート
表題化合物は、出発材料として（２Ｓ，４Ｒ）−メチル−４−ヒドロキシ−１−ニトロソピロリジン−２−カルボキシレートを使用するビルディングブロックＢ１のステップｃ）に従う、同じ手順を使用して合成した。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6): δ 4.64-4.54(m, 1H), 4.43(t, J=8.83Hz, 1H), 4.30-4.38(m, 2H), 3.62(s, 3H), 2.23-2.17(m, 2H), 0.84(s, 9H), 0.07(s, 6H);ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ２８９（Ｍ＋１）。
【０１７３】
ｄ）（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−ニトロソピロリジン−２−イル）メタノール
表題化合物は、出発材料として（２Ｓ，４Ｒ）−メチル−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−ニトロソピロリジン−２−カルボキシレートを使用する、ビルディングブロックＢ１のステップｄ）に従う同じ手順を使用して合成した。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6): δ 5.0(m, 1H), 4.59-4.55(m, 2H), 3.89-3.88(m, 1H), 3.81-3.79(m, 1H), 3.55-3.49(m, 2H), 2.24-2.19(m, 1H), 2.05-2.02(m, 1H), 0.84(s, 9H), 0.07(s, 6H);ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ２６１（Ｍ＋１）。
【０１７４】
ｅ）（（２Ｓ，４Ｒ）−１−アミノ−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ピロリジン−２−イル）メタノール
表題化合物は、出発材料として（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−ニトロソピロリジン−２−イル）メタノールを使用する、ビルディングブロックＢ１のステップｅ）に従う同じ手順を使用して合成した。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ２４７（Ｍ＋１）。
【０１７５】
中間体（ＩＶａ）：４−（（Ｅ）−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イルイミノ）メチル）−２−クロロ−３−メチルベンゾニトリル（ＩＶａ）
【０１７６】
【化１２】
2014521635.tif 000014
ビルディングブロックＢ１の（２Ｒ，３Ｓ）−１−アミノ−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ピロリジン−２−イル）メタノール（７ｇ、０．０２８モル）およびビルディングブロックＡ１の２−クロロ−４−ホルミル−３−メチルベンゾニトリル（５．６ｇ、０．０３１３モル）の氷酢酸（６０ｍＬ）中の混合物を室温で３時間撹拌した。両方の出発材料が消失した時点（ＴＬＣによりモニターした）で、反応混合物を氷水に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃにより抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水して濃縮すると粗製物が得られ、これを溶媒としてヘキサン中の１５％ＥｔＯＡｃを使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を得た。
生成物重量：７．５ｇ（６６％）
1H NMR(400MHz, DMSO-d6): δ 7.77(d, J=8.3Hz, 1H), 7.65(d, J=8.8Hz, 1H), 7.20(s, 1H), 4.87-4.85(m, 1H), 4.38(s, 1H), 3.61-3.59(m, 1H), 3.58-3.41(m, 3H), 3.29-3.24(m, 1H), 2.44(s, 3H), 2.23-2.08(m, 1H), 1.89-1.85(m, 1H), 0.85(s, 9H), 0.09(s, 3H), 0.08(s, 3H); IR(KBr): 3473, 2945, 2854, 2233, 1522, 1523cm-1;ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ４０８．３（Ｍ＋１）。
【０１７７】
中間体（ＩＶｂ）：
４−（（Ｅ）−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イルイミノ）メチル）−２−クロロ−３−メチルベンゾニトリル（ＩＶｂ）
【０１７８】
【化１３】
2014521635.tif 000015
表題化合物は、出発材料としてビルディングブロックＢ２およびビルディングブロックＡ１を使用する、中間体ＩＶａに従う同じ手順を使用して合成した。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6): δ 7.77(d, J=8.3Hz, 1H), 7.64(d, J=9Hz, 1H), 7.17(s, 1H), 4.71-4.63(m, 1H), 4.59(bs, 1H), 3.82(bs, 1H), 3.68-3.65(m, 1H), 3.64-3.61(m, 2H), 3.11(d, J=3.4Hz, 1H), 2.49(s, 3H), 2.10-2.06(m, 1H), 1.90-1.86(m, 1H), 0.86 (s, 9H), 0.09(s, 6H);ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ４０８．２（Ｍ＋１）。
【０１７９】
中間体（ＩＩＩａ）：
４−（（Ｅ）−（（２Ｓ，３Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−ホルミルピロリジン−１−イルイミノ）メチル）−２−クロロ−３−メチルベンゾニトリル（ＩＩＩａ）
【０１８０】
【化１４】
2014521635.tif 000016
塩化オキサリル（１．９２ｍＬ、０．０２２モル）の乾燥ＤＣＭ（２５ｍＬ）溶液に、−７８℃でＤＭＳＯ（３．１２ｍＬ、０．０４４モル）を加え、３０分間撹拌した。次に、この反応混合物に、同じ温度で、４−（（Ｅ）−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イルイミノ）メチル）−２−クロロ−３−メチルベンゾニトリル（ＩＶａ）（７．５ｇ、０．０１８４モル）のＤＣＭ１００ｍＬ溶液を加え、１時間撹拌を継続した。反応混合物を−３０℃でトリエチルアミン（１３ｍＬ）によりクエンチし、１時間撹拌した。次に、ＤＣＭにより希釈し、水、ブラインにより洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水して濃縮すると表題化合物が得られ、これをさらなる精製を行うことなく、次のステップに使用した。
粗生成物重量：７．０ｇ（９４％）
1H NMR(400MHz, DMSO-d6): δ 9.53(d, J=1.9Hz, 1H), 7.62(d, J=8.3Hz, 1H), 7.57(d, J=8.3Hz, 1H), 7.29(s, 1H), 4.52-4.51(m, 1H), 4.01(s, 1H), 3.60-3.53(m, 1H), 3.37-3.17(m, 1H), 2.36(s, 3H), 2.10-2.05(m, 1H), 1.89-1.85(m, 1H), 0.76(s, 9H), 0.009(s, 3H), 0.00(s, 3H); IR(KBr): 2953, 2927, 2856, 2227, 1730, 1556cm-1;ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ４０６．３（Ｍ＋１）。
【０１８１】
中間体（ＩＩＩｂ）：
４−（（Ｅ）−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−ホルミルピロリジン−１−イルイミノ）メチル）−２−クロロ−３−メチルベンゾニトリル（ＩＩＩｂ）
【０１８２】
【化１５】
2014521635.tif 000017
表題化合物は、出発材料として中間体（ＩＶｂ）を使用し、中間体（ＩＩＩａ）に従う同じ手順を使用して合成した。
【０１８３】
中間体（ＩＩａ）：４−（（３Ｓ，３ａＲ，４Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−ヒドロキシ−３ａ，４，５，６−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−２−イル）−２−クロロ−３−メチルベンゾニトリル（ＩＩａ）
【０１８４】
【化１６】
2014521635.tif 000018
中間体（ＩＩＩａ）の４−（（Ｅ）−（（２Ｓ，３Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−ホルミルピロリジン−１−イルイミノ）メチル）−２−クロロ−３−メチルベンゾニトリル（７．０ｇ、０．０１７２モル）のＤＣＭ（１００ｍＬ）溶液に、０℃で三フッ化ホウ素ジエチルエーテル（６．２ｍＬ、０．０２０７モル）を加え、反応混合物を室温で３時間撹拌した。出発材料が消失した時点（ＴＬＣによりモニターした）で、反応混合物をＤＣＭ、水により希釈して飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水して濃縮すると粗生成物が得られた。溶媒としてヘキサン中の１０％ＥｔＯＡｃを使用するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによる粗製物の精製によって、表題化合物が得られた。
生成物重量：４．２ｇ（６０％）
1H NMR(400MHz, DMSO-d6): δ 7.87(d, J=8.3Hz, 1H), 7.71(d, J=8.3Hz, 1H), 5.94(d, J=6.8Hz, 1H), 5.27(d, J=7.3Hz, 1H), 4.17-4.15(m, 1H), 3.55-3.50(m, 1H), 3.45-3.42(m,1H), 3.41-3.40(m, 1H), 2.54(s, 3H), 1.81-1.76(m, 1H), 1.62-1.57(m, 1H), 0.89(s, 9H), 0.10(s, 3H), 0.08(s, 3H);ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ４０６．３（Ｍ＋１）。
【０１８５】
中間体（ＩＩｂ）：４−（（３Ｓ，３ａＳ，５Ｒ）−５−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−ヒドロキシ−３ａ，４，５，６−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−２−イル）−２−クロロ−３−メチルベンゾニトリル（ＩＩｂ）
【０１８６】
【化１７】
2014521635.tif 000019
表題化合物は、出発材料として中間体（ＩＩＩｂ）を使用し、中間体（ＩＩａ）に従う同じ手順を使用して合成した。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6): δ 7.85(d, J=8.3Hz, 1H), 7.70(d, J=8.3Hz,1H), 5.78(d, J=6.3Hz, 1H), 5.10(d, J=6.3Hz, 1H), 4.39-4.37(m, 1H), 3.84-3.80(m, 1H), 3.69-3.65(m, 1H), 3.20-3.16(m, 1H), 2.54(s, 3H), 1.73-1.72(m, 1H), 1.64-1.61(m, 1H), 0.86(s, 9H), 0.05(s, 6H);ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ４０６．１（Ｍ＋１）。
【０１８７】
実施例１
２−クロロ−４−（（３Ｓ，３ａＳ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−３−メトキシ−３ａ，４，５，６−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−２−イル）−３−メチルベンゾニトリル
【０１８８】
【化１８】
2014521635.tif 000020
【０１８９】
ａ）４−（（３Ｓ，３ａＲ，４Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−メトキシ−３ａ，４，５，６−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−２−イル）−２−クロロ−３−メチルベンゾニトリル
中間体（ＩＩａ）の４−（（３Ｓ，３ａＲ，４Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−ヒドロキシ−３ａ，４，５，６−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−２−イル）−２−クロロ−３−メチルベンゾニトリル（５００ｍｇ、１．２３４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、０℃でＮａＨ（９９ｍｇ、１．８５１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を３０分間撹拌した。ヨウ化メチル（０．１１ｍＬ、２．４６９ｍｍｏｌ）をこの反応混合物に０℃で加え、室温で３時間撹拌した。反応混合物を氷冷水に注ぎ、酢酸エチルにより抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水して濃縮した。ヘキサン中の１０％ＥｔＯＡｃを使用するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによる精製によって、表題化合物が得られた。
生成物重量：０．４２ｇ（８２％）
1H NMR(400MHz, DMSO-d6): δ 7.88(d, J=7.8Hz, 1H), 7.68(d, J=8.3Hz, 1H), 5.20(s, 1H), 4.16(q, J=4.9Hz,1H), 3.55-3.45(m, 3H), 3.22(s, 3H), 2.55(s, 3H), 1.88-1.81(m, 1H), 1.69-1.62(m, 1H), 0.89(s, 9H), 0.11(s, 3H), 0.09(s, 3H);ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ４２０．３（Ｍ＋１）。
【０１９０】
ｂ）２−クロロ−４−（（３Ｓ，３ａＳ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−３−メトキシ−３ａ，４，５，６−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−２−イル）−３−メチルベンゾニトリル
４−（（３Ｓ，３ａＲ，４Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−メトキシ−３ａ，４，５，６−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−２−イル）−２−クロロ−３−メチルベンゾニトリル（４００ｍｇ、０．９５４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、０℃でフッ化テトラブチルアンモニウム（１．９ｍＬ、１．９０９ｍｍｏｌ、１ＭのＴＨＦ溶液）を加え、反応混合物を室温で３時間撹拌した。出発材料が消失した時点（ＴＬＣによりモニターした）で、反応混合物を酢酸エチルにより希釈し、有機層を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水して濃縮すると粗生成物が得られた。溶媒としてＤＣＭ中の２％ＭｅＯＨを使用するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより生成物を精製すると、表題化合物が得られた。この絶対立体化学は、Ｘ線結晶解析法により確認した。
生成物重量：１９０ｍｇ（６２％）
1H NMR(400MHz,CDCl3 + DMSO-d6): δ7.53-7.37(m, 2H), 5.09(s, 1H), 4.68(d, J=4.5Hz, 1H), 3.99-3.95(m, 1H), 3.66-3.65(m, 3H), 3.31(s, 3H), 2.61(s, 3H), 2.58(s, 1H), 2.05-1.95(m, 1H), 1.90-1.82(m, 1H); IR(KBr): 3387, 3311, 3234, 2933, 2821, 2231, 1589cm-1;ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ３０６．２（Ｍ＋１）。
【０１９１】
実施例２
２−クロロ−４−（（３Ｓ，３ａＳ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−３−メトキシ−３ａ，４，５，６−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−２−イル）−３−メチルベンゾニトリル
【０１９２】
【化１９】
2014521635.tif 000021
【０１９３】
ａ）安息香酸（３Ｓ，３ａＳ，４Ｒ）−２−（３−クロロ−４−シアノ−２−メチルフェニル）−３−メトキシ−３ａ，４，５，６−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−４−イル
実施例１の手順により得られた２−クロロ−４−（（３Ｓ，３ａＳ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−３−メトキシ−３ａ，４，５，６−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−２−イル）−３−メチルベンゾニトリル（６０ｍｇ、０．１９６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液に、ＰＰｈ３（７７ｍｇ、０．２９５ｍｍｏｌ）、安息香酸（３６ｍｇ、０．２９５ｍｍｏｌ）およびＤＩＡＤ（０．０５ｍＬ、０．２９５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で３時間撹拌した。出発材料が消失した時点（ＴＬＣによりモニターした）で、反応混合物を酢酸エチルにより希釈した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水して濃縮すると表題化合物が得られ、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
粗生成物重量：８０ｍｇ（収率）１００％
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ４１０（Ｍ＋１）。
【０１９４】
ｂ）２−クロロ−４−（（３Ｓ，３ａＳ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−３−メトキシ−３ａ，４，５，６−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−２−イル）−３−メチルベンゾニトリル
安息香酸（３Ｓ，３ａＳ，４Ｒ）−２−（３−クロロ−４−シアノ−２−メチルフェニル）−３−メトキシ−３ａ，４，５，６−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−４−イル（８０ｍｇ、０．０．１９５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液に、０℃でＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（２５ｍｇ、０．５８６ｍｍｏｌ）の水溶液を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。出発材料が消失した時点（ＴＬＣによりモニターした）で、反応混合物を酢酸エチルにより抽出した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液、水、ブラインで洗浄し、次に、Ｎａ２ＳＯ４で脱水して濃縮した。ＤＣＭ中の２％ＭｅＯＨを使用するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによる粗製物の精製によって、表題化合物が得られた。
生成物重量：３０ｍｇ（５０％）
1H NMR(400MHz,CDCl3 + DMSO-d6): δ7.52(bs, 2H), 5.39(d, J=1.4Hz, 1H), 4.54-4.50(m, 1H), 3.79-3.70(m, 1H), 3.68-3.64(m, 1H), 3.57-3.51(m, 1H), 3.26(s, 3H), 2.61(s, 3H), 2.19-2.1(m, 1H), 1.91-1.87(m, 1H), 1.86(d, J=4.9Hz, 1H); IR(KBr): 3450, 2935, 2231, 1589cm-1;ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ３０６．１（Ｍ＋１）。
【０１９５】
実施例３
２−クロロ−４−（（３Ｓ，３ａＳ，４Ｓ）−３，４−ジヒドロキシ−３ａ，４，５，６−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−２−イル）−３−メチルベンゾニトリル
【０１９６】
【化２０】
2014521635.tif 000022
【０１９７】
中間体（ＩＩａ）の４−（（３Ｓ，３ａＲ，４Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−ヒドロキシ−３ａ，４，５，６−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−２−イル）−２−クロロ−３−メチルベンゾニトリル（５０ｍｇ、０．１２３３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液に、０℃でフッ化テトラブチルアンモニウム（０．２４ｍＬ、０．２４６ｍｍｏｌ、１ＭのＴＨＦ溶液）を加え、反応混合物を室温で３時間撹拌した。出発材料が消失した時点（ＴＬＣによりモニターした）で、反応混合物を酢酸エチルにより希釈し、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水して濃縮した。溶媒としてＤＣＭ中の３％ＭｅＯＨを使用するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによる精製によって、表題化合物が得られた。
生成物重量：１０ｍｇ（２８％）
1H NMR(400MHz, DMSO-d6): δ 7.85(d, J=8.2Hz, 1H), 7.69(d, J=8.2Hz, 1H), 5.87(d, J=6.7Hz, 1H), 5.26(d, J=6.4Hz, 1H), 5.15(d, J=4.2Hz, 1H), 3.93-3.80(m, 1H), 3.48-3.43(m, 2H), 3.40-3.34(m, 1H), 2.53(s, 3H), 1.81-1.74(m, 1H), 1.62-1.61(m, 1H); IR(KBr): 3442, 3363, 2951, 2239, 1587, 1568cm-1;ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ２９２．１（Ｍ＋１）。
【０１９８】
実施例４
２−クロロ−４−（（３Ｓ，３ａＳ，４Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−３ａ，４，５，６−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−２−イル）−３−メチルベンゾニトリル
【０１９９】
【化２１】
2014521635.tif 000023
【０２００】
ａ）４−（（３Ｓ，３ａＲ，４Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−３ａ，４，５，６−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−２−イル）−２−クロロ−３−メチルベンゾニトリル
中間体（ＩＩａ）の４−（（３Ｓ，３ａＲ，４Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−ヒドロキシ−３ａ，４，５，６−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−２−イル）−２−クロロ−３−メチルベンゾニトリル（１５０ｍｇ、０．３７０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液に、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（３４ｍｇ、０．４０７ｍｍｏｌ）を加え、次にＰＰＴＳ（９３ｍｇ、０．３７０ｍｍｏｌ）を添加して、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭにより抽出し、ＤＣＭ層を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水して濃縮した。ヘキサン中の１０％ＥｔＯＡｃを使用するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによる粗製物の精製によって、表題化合物が得られた。
生成物重量：１２０ｍｇ（６６％）
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ４９０．２（Ｍ＋１）。
【０２０１】
ｂ）２−クロロ−４−（（３Ｓ，３ａＳ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−３ａ，４，５，６−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−２−イル）−３−メチルベンゾニトリル
４−（（３Ｓ，３ａＲ，４Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−３ａ，４，５，６−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−２−イル）−２−クロロ−３−メチルベンゾニトリル（１２０ｍｇ、０．２４５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液に、０℃でフッ化テトラブチルアンモニウム（０．４９ｍＬ、０．４９０ｍｍｏｌ、１ＭのＴＨＦ溶液）を加え、反応混合物を室温で３時間撹拌した。出発材料が消失した時点（ＴＬＣによりモニターした）で、反応混合物を酢酸エチルにより希釈し、有機層を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水して濃縮した。ヘキサン中の３０％ＥｔＯＡｃを使用するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによる粗製物の精製によって、表題化合物が得られた。
生成物重量：８０ｍｇ（９６％）
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ３７６．２（Ｍ＋１）。
【０２０２】
ｃ）安息香酸（３Ｓ，３ａＳ，４Ｒ）−２−（３−クロロ−４−シアノ−２−メチルフェニル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−３ａ，４，５，６−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−４−イル
２−クロロ−４−（（３Ｓ，３ａＳ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−３ａ，４，５，６−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−２−イル）−３−メチルベンゾニトリル（８０ｍｇ、０．２３５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液に、ＰＰｈ３（１２３ｍｇ、０．４７０ｍｍｏｌ）、安息香酸（５８ｍｇ、０．４７０ｍｍｏｌ）、およびＤＩＡＤ（０．０９ｍＬ、０．４７０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を３時間室温で撹拌した。次に、反応混合物を酢酸エチルにより希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液、水、およびブラインで洗浄し、次に、Ｎａ２ＳＯ４で脱水して濃縮すると粗生成物が得られ、これを精製することなく、次のステップに使用した。
粗生成物重量：１０２ｍｇ（収率１００％）
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ４８０．２（Ｍ＋１）。
【０２０３】
ｄ）２−クロロ−４−（（３Ｓ，３ａＳ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−３ａ，４，５，６−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−２−イル）−３−メチルベンゾニトリル
安息香酸（３Ｓ，３ａＳ，４Ｒ）−２−（３−クロロ−４−シアノ−２−メチルフェニル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−３ａ，４，５，６−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−４−イル（１００ｍｇ、０．２０８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液に、０℃でＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（２５ｍｇ、０．５８６ｍｍｏｌ）の水溶液（１ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。出発材料が消失した時点（ＴＬＣによりモニターした）で、反応混合物を酢酸エチルにより抽出した。有機層を水、およびブラインで洗浄し、次いで、Ｎａ２ＳＯ４で脱水して濃縮すると粗生成物が得られ、これをさらなる精製をすることなく次のステップに使用した。
粗生成物重量：７０ｍｇ（収率：９０％）
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ３７６．１（Ｍ＋１）。
【０２０４】
ｅ）２−クロロ−４−（（３Ｓ，３ａＳ，４Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−３ａ，４，５，６−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−２−イル）−３−メチルベンゾニトリル
２−クロロ−４−（（３Ｓ，３ａＳ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−３ａ，４，５，６−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−２−イル）−３−メチルベンゾニトリル（３０ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）のメタノール（１ｍＬ）の撹拌溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸（２０ｍｇ、０．１０５８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。メタノールを反応混合物から蒸発させて、ＥｔＯＡｃにより抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水して濃縮した。ＤＣＭ中の３％ＭｅＯＨを使用するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによる精製によって、表題化合物が得られた。
生成物重量：６ｍｇ（２３％）
1H NMR(400MHz, DMSO-d6): δ 7.84(d, J=7.9Hz, 1H), 7.61(d, J=7.9Hz, 1H), 5.68(d, J=7.3Hz, 1H), 5.39(d, J=6.1Hz, 1H), 5.01(d, J=3.9Hz, 1H), 4.28(t, J=3.9Hz, 1H), 3.51(d, J=4.2Hz, 1H), 3.45-3.34(m, 2H), 2.54(s, 3H), 1.95-1.91(m, 1H), 1.69-1.68(m, 1H);ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ２９２．１（Ｍ＋１）。
【０２０５】
実施例５
２−クロロ−４−（（３Ｓ，３ａＳ，４Ｓ）−３−エトキシ−４−ヒドロキシ−３ａ，４，５，６−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−２−イル）−３−メチルベンゾニトリル
【０２０６】
【化２２】
2014521635.tif 000024
【０２０７】
ａ）４−（（３Ｓ，３ａＲ，４Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−エトキシ−３ａ，４，５，６−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−２−イル）−２−クロロ−３−メチルベンゾニトリル
表題化合物は、ヨウ化メチルをヨウ化エチルに置き換えることにより、実施例１ａ）に記載したものと類似の方法で合成した。
生成物重量：７２ｍｇ（６７％）
1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 7.54-7.48(m, 2H), 5.00(d, J=1.5Hz, 1H), 3.91-3.89(m, 1H), 3.69-3.63(m, 3H), 3.53-3.43(m, 2H), 2.61(s, 3H), 2.02-1.90(m, 1H), 1.82-1.79(m, 1H), 1.18(t, J=6.8Hz, 3H), 0.91(s, 9H), 0.09(s, 3H), 0.08(s, 3H);ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ４３４．１（Ｍ＋１）。
【０２０８】
ｂ）２−クロロ−４−（（３Ｓ，３ａＳ，４Ｓ）−３−エトキシ−４−ヒドロキシ−３ａ，４，５，６−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−２−イル）−３−メチルベンゾニトリル
表題化合物は、出発材料として４−（（３Ｓ，３ａＲ，４Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−エトキシ−３ａ，４，５，６−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−２−イル）−２−クロロ−３−メチルベンゾニトリルを使用して、実施例１ｂ）に記載したものと類似の方法で合成した。
生成物重量：３０ｍｇ（５６％）
1H NMR(400MHz, DMSO-d6): δ 7.86(d, J=8.3Hz, 1H), 7.65(d, J=8.3Hz, 1H), 5.26-5.21(m, 2H), 3.94(bs, 1H), 3.50-3.40(m, 5H), 2.54(s, 3H), 1.83-1.78(m, 1H), 1.67-1.65(m, 1H), 1.07(t, J=6.9Hz, 3H); IR(KBr): 3180, 2951, 2233, 1589, 1384, 1089cm-1;ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ３２０（Ｍ＋１）。
【０２０９】
実施例６
２−クロロ−４−（（３Ｓ，３ａＳ，４Ｒ）−３−エトキシ−４−ヒドロキシ−３ａ，４，５，６−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−２−イル）−３−メチルベンゾニトリル
【０２１０】
【化２３】
2014521635.tif 000025
【０２１１】
ａ）安息香酸（３Ｓ，３ａＳ，４Ｒ）−２−（３−クロロ−４−シアノ−２−メチルフェニル）−３−エトキシ−３ａ，４，５，６−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−４−イル
表題化合物は、出発材料として実施例５の手順によって得られた２−クロロ−４−（（３Ｓ，３ａＳ，４Ｓ）−３−エトキシ−４−ヒドロキシ−３ａ，４，５，６−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−２−イル）−３−メチルベンゾニトリルを使用することにより、実施例２ａ）について記載した類似の方法で合成した。
粗生成物重量：６０ｍｇ（収率１００％）
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ４２４（Ｍ＋１）。
【０２１２】
ｂ）２−クロロ−４−（（３Ｓ，３ａＳ，４Ｒ）−３−エトキシ−４−ヒドロキシ−３ａ，４，５，６−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−２−イル）−３−メチルベンゾニトリル
表題化合物は、出発材料として安息香酸（３Ｓ，３ａＳ，４Ｒ）−２−（３−クロロ−４−シアノ−２−メチルフェニル）−３−エトキシ−３ａ，４，５，６−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−４−イルを使用して、実施例２ｂ）について記載したものと類似の方法で合成した。
生成物重量：８ｍｇ（３５％）
1H NMR(400MHz, CDCl3+DMSO-d6): δ7.56-7.51(m, 2H), 5.44(s, 1H), 4.44(bs, 1H), 4.13(s, 1H), 3.75-3.73(m, 1H), 3.66-3.62(m, 1H), 3.51-3.42(m, 3H), 2.62(s, 3H), 2.17-2.04(m, 1H), 1.89-1.85(m, 1H), 1.16-1.12(m, 3H); IR(KBr): 3444, 2972, 2929, 2231, 1589, 1589cm-1;ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ３２０．２（Ｍ＋１）。
【０２１３】
実施例７
２−クロロ−４−（（３Ｓ，３ａＳ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−３−イソプロポキシ−３ａ，４，５，６−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−２−イル）−３−メチルベンゾニトリル
【０２１４】
【化２４】
2014521635.tif 000026
【０２１５】
ａ）４−（（３Ｓ，３ａＲ，４Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−イソプロポキシ−３ａ，４，５，６−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−２−イル）−２−クロロ−３−メチルベンゾニトリル
表題化合物は、ヨウ化メチルをヨウ化イソプロピルに置き換えることにより、実施例１ａ）に記載したものと類似の方法で合成した。
生成物重量：１８ｍｇ（１６％）
1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 7.52(d, J=7.9Hz, 1H), 7.43(d, J=8.3Hz, 1H), 4.99(s, 1H), 3.89-3.86(m, 1H), 3.71-3.67(m, 2H), 3.65-3.58(m, 2H), 2.59(s, 3H), 2.04-2.00(m, 1H), 1.84-1.79(m, 1H), 1.18(d, J=5.9Hz, 3H), 1.13(d, J=5.9Hz, 3H), 0.91(s, 9H), 0.09(s, 3H), 0.08(s, 3H);ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ４４８．４（Ｍ＋１）。
【０２１６】
ｂ）２−クロロ−４−（（３Ｓ，３ａＳ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−３−イソプロポキシ−３ａ，４，５，６−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−２−イル）−３−メチルベンゾニトリル
表題化合物は、出発材料として４−（（３Ｓ，３ａＲ，４Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−イソプロポキシ−３ａ，４，５，６−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−２−イル）−２−クロロ−３−メチルベンゾニトリルを使用して、実施例１ｂ）について記載したものと類似の方法で合成した。
生成物重量：５ｍｇ（４３％）
1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 7.53(d, J=8.4Hz, 1H), 7.45(d, J=7.8Hz, 1H), 5.08(s, 1H), 4.09(bs, 1H), 3.75-3.66(m, 4H), 2.58(s, 3H), 2.07-2.01(m, 1H), 1.85-1.80(m, 1H), 1.78(bs, 1H), 1.18(d, J=6.3Hz, 3H), 1.14(d, J=5.9Hz, 3H);ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ３３４．２（Ｍ＋１）。
【０２１７】
実施例８
２−クロロ−４−（（３Ｓ，３ａＳ，５Ｒ）−５−ヒドロキシ−３−メトキシ−３ａ，４，５，６−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−２−イル）−３−メチルベンゾニトリル
【０２１８】
【化２５】
2014521635.tif 000027
【０２１９】
ａ）４−（（３Ｓ，３ａＳ，５Ｒ）−５−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−メトキシ−３ａ，４，５，６−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−２−イル）−２−クロロ−３−メチルベンゾニトリル
表題化合物は、出発材料として中間体（ＩＩｂ）を使用し、実施例１ａ）に従う同じ手順を使用して合成した。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ４２０（Ｍ＋１）。
【０２２０】
ｂ）２−クロロ−４−（（３Ｓ，３ａＳ，５Ｒ）−５−ヒドロキシ−３−メトキシ−３ａ，４，５，６−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−２−イル）−３−メチルベンゾニトリル
表題化合物は、出発材料として４−（（３Ｓ，３ａＳ，５Ｒ）−５−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−メトキシ−３ａ，４，５，６−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−２−イル）−２−クロロ−３−メチルベンゾニトリルを使用して、実施例１ｂ）に従う同じ手順を使用して合成した。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6): δ 7.86(d, J=8.3Hz, 1H), 7.65(d, J=8.3Hz, 1H), 5.05(d, J=14.2Hz,1H), 5.03(d, J=3.6Hz, 1H), 4.30-4.20(m, 1H), 4.03-3.99(m,1H), 3.67-3.63(m, 1H), 3.29-3.22(m, 1H), 3.19(s, 3H), 2.54(s, 3H), 1.81-1.77(m, 1H), 1.59-1.55(m, 1H); IR(KBr): 3408, 2947, 2831, 2229, 1587, 1527cm-1;ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ３０６．５（Ｍ＋１）。
【０２２１】
実施例９
２−クロロ−４−（（３Ｓ，３ａＳ）−３−メトキシ−５−オキソ−３ａ，４，５，６−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−２−イル）−３−メチルベンゾニトリル
【０２２２】
【化２６】
2014521635.tif 000028
【０２２３】
実施例８の手順により得られた２−クロロ−４−（（３Ｓ，３ａＳ，５Ｒ）−５−ヒドロキシ−３−メトキシ−３ａ，４，５，６−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−２−イル）−３−メチルベンゾニトリル（１８ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液に、室温でデス−マーチンペルヨージナン（５０ｍｇ、０．１１８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を２４時間室温で撹拌した。出発材料が消失した時点（ＴＬＣによりモニターした）で、反応混合物をＤＣＭにより希釈し、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水して濃縮した。分取ＴＬＣ法（ＤＣＭ中の２％ＭｅＯＨ）による精製により、表題化合物が得られた。
生成物重量：１３ｍｇ（８６％）
1H NMR(400MHz, DMSO-d6): δ 7.90(d, J=7.9Hz, 1H), 7.75(d, J=8.3Hz, 1H), 5.16(s, 1H), 4.43(t, J=9.7Hz, 1H), 3.92(d, J=19.1Hz, 1H), 3.81(d, J=18.6Hz, 1H), 3.29(s, 3H), 2.57(s, 3H), 2.37-2.32(m, 2H); IR(KBr) : 2947, 2831, 2229, 1587cm-1;ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ３０４（Ｍ＋１）。
【０２２４】
実施例１０
２−クロロ−４−（（３Ｓ，３ａＳ，５Ｒ）−３，５−ジヒドロキシ−３ａ，４，５，６−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−２−イル）−３−メチルベンゾニトリル
【０２２５】
【化２７】
2014521635.tif 000029
【０２２６】
表題化合物は、出発材料として中間体（ＩＩｂ）を使用し、実施例３に従う同じ手順を使用して合成した。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6): δ 7.85(d, J=7.9Hz, 1H), 7.70(d, J=7.9Hz, 1H), 5.75(d, J=6.7Hz, 1H), 5.08(d, J=6.7Hz, 1H), 4.95(d, J=3.9Hz, 1H), 4.23-4.22(m, 1H), 3.83-3.80(m, 1H), 3.65-3.62(m, 1H), 3.21-3.18(m, 3Hz), 2.54(s, 1H), 2.63(s, 3H), 1.76-1.72(m, 1H), 1.54-1.48(m, 1H), IR(KBr): 3288, 3169, 2949, 2235, 1587cm-1;ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ２９２．３（Ｍ＋１）。
【０２２７】
実施例１１
２−クロロ−４−（（３Ｓ，３ａＳ）−５−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）−３ａ，４，５，６−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−２−イル）−３−メチルベンゾニトリル
【０２２８】
【化２８】
2014521635.tif 000030
【０２２９】
実施例９に従って調製した２−クロロ−４−（（３Ｓ，３ａＳ）−３−メトキシ−５−オキソ−３ａ，４，５，６−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−２−イル）−３−メチルベンゾニトリル（１０ｍｇ、０．０３３ミリモル）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液に、０℃でトリフルオロメチル−トリメチルシラン（０．０２ｍＬ、０．０３９６ｍｍｏｌ）を加え、次にＣｓＦ（０．５ｍｇ、０．００３３ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を室温で３時間撹拌した。出発材料が消失した時点（ＴＬＣによりモニターした）で、反応混合物を４Ｎ  ＨＣｌによりクエンチし、ジエチルエーテルにより抽出した。有機層を、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水して濃縮した。分取ＴＬＣ法（ＤＣＭ中の２％ＭｅＯＨ）による精製により、表題化合物が得られた。
生成物重量：４ｍｇ（３３％）
1HNMR(400MHz, DMSO-d6): δ 7.89(d, J=8.3Hz, 1H), 7.65(d, J=8.3Hz, 1H), 6.20(bs, 1H), 5.16(s, 1H), 4.10(t, J=6.9Hz, 1H), 3.78(d, J=13.1Hz, 1H), 3.49(d, J=7.3Hz, 1H), 3.43(d, J=12.8Hz, 1H), 3.24(s, 3H), 2.59(s, 3H), 1.92(d, J=5.9Hz, 1H); IR(KBr): 3338, 2918, 2848, 2233, 1587cm-1;ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ３７４．２（Ｍ＋１）。
【０２３０】
実施例１２
２−クロロ−４−（（３Ｓ，３ａＲ，４Ｒ）−４−フルオロ−３−メトキシ−３ａ，４，５，６−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−２−イル）−３−メチルベンゾニトリル
【０２３１】
【化２９】
2014521635.tif 000031
【０２３２】
実施例１に従って調製した２−クロロ−４−（（３Ｓ，３ａＳ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−３−メトキシ−３ａ，４，５，６−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−２−イル）−３−メチルベンゾニトリル（３０ｍｇ、０．０９８３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液に、０℃でＤＡＳＴ（０．０２ｍＬ、０．１４７５ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を同じ温度で２時間撹拌した。出発材料が消失した時点（ＴＬＣによりモニターした）で、反応混合物をＤＣＭ、水により希釈し、抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水して濃縮した。分取ＴＬＣ法（ヘキサン中の４０％ＥｔＯＡｃ）による精製により、表題化合物が得られた。
生成物重量：１２ｍｇ（４０％）
1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 7.54-7.49(m, 2H), 5.30(s, 1H), 5.25(d, J=52.8Hz, 1H), 3.84(d, J=29.4Hz, 1H), 3.80-3.66(m, 2H), 3.28(s, 3H), 2.59(s, 3H), 2.35-2.10(m, 2H);
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ３０８（Ｍ＋１）。
【０２３３】
実施例１３
２−クロロ−４−（（３Ｓ，３ａＲ，４Ｓ）−４−フルオロ−３−メトキシ−３ａ，４，５，６−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−２−イル）−３−メチルベンゾニトリル
【０２３４】
【化３０】
2014521635.tif 000032
【０２３５】
表題化合物は、出発材料として実施例２に従って調製した２−クロロ−４−（（３Ｓ，３ａＳ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−３−メトキシ−３ａ，４，５，６−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−２−イル）−３−メチルベンゾニトリルを使用することにより、実施例１２に記載したものと類似の方法で合成した。
1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 7.55-7.48(m, 2H), 5.12(s, 1H), 5.02(dd, J=5.3Hz, 53.7Hz, 1H), 3.99(d, J=27.4Hz, 1H), 3.90-3.85(m, 1H), 3.61-3.53(m, 1H), 3.33(s, 3H), 2.60(s, 3H), 2.12-2.02(m, 1H), 1.84-1.67(m, 1H);ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ３０８（Ｍ＋１）。
【０２３６】
実施例１４
２−クロロ−４−（（３Ｓ，３ａＳ，５Ｓ）−５−フルオロ−３−メトキシ−３ａ，４，５，６−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−２−イル）−３−メチルベンゾニトリル
【０２３７】
【化３１】
2014521635.tif 000033
【０２３８】
表題化合物は、出発材料として実施例８に従って調製した２−クロロ−４−（（３Ｓ，３ａＳ，５Ｒ）−５−ヒドロキシ−３−メトキシ−３ａ，４，５，６−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−２−イル）−３−メチルベンゾニトリルを使用することにより、実施例１２に記載したものと類似の方法で合成した。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6): δ 7.87(d, J=8.3Hz, 1H), 7.66(d, J=8.3Hz, 1H), 5.26-5.24(m, 1H), 5.19-5.15(m, 1H), 3.97-3.89(m, 2H), 3.29(s, 3H), 2.67-2.66(m, 1H), 2.52(s, 3H), 1.89-1.84(m, 2H);ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ３０８．４（Ｍ＋１）。
【０２３９】
実施例１５
２−クロロ−４−（（３Ｓ，３ａＳ）−５，５−ジフルオロ−３−メトキシ−３ａ，４，５，６−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−２−イル）−３−メチルベンゾニトリル
【０２４０】
【化３２】
2014521635.tif 000034
【０２４１】
実施例９に従って調製した２−クロロ−４−（（３Ｓ，３ａＳ）−３−メトキシ−５−オキソ−３ａ，４，５，６−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−２−イル）−３−メチルベンゾニトリル化合物（３０ｍｇ、０．０９８８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）の撹拌溶液に、０℃でＤＡＳＴ（０．０３２ｍＬ、０．２４７１ｍｍｏｌ）を加え、１６時間撹拌した。出発材料が消失した時点（ＴＬＣによりモニターした）で、反応混合物をＤＣＭにより希釈した。有機層を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水して濃縮すると粗製表題化合物が得られ、これを溶離液として石油エーテル中の４０％酢酸エチルを使用する分取ＴＬＣ法により精製した。
生成物重量：１０ｍｇ（３２％）
1H NMR(400MHz, DMSO-d6): δ 7.91(d, J=8.3Hz, 1H), 7.71(d, J=8.3Hz, 1H), 5.16(s, 1H), 4.29(t, J=8.8Hz, 1H), 3.95(t, J=8.8Hz, 1H), 3.77-3.70(m, 1H), 3.25(s, 3H), 2.66-2.60(m, 1H), 2.50(s, 3H), 1.18-1.10(m, 1H); IR(KBr): 3439, 2941, 2231, 1589, 1529cm-1;ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ３２６（Ｍ＋１）。
【０２４２】
実施例１６
２−クロロ−４−（（３Ｓ，３ａＳ，４Ｓ）−３−（２−フルオロエトキシ）−４−ヒドロキシ−３ａ，４，５，６−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−２−イル）−３−メチルベンゾニトリル
【０２４３】
【化３３】
2014521635.tif 000035
【０２４４】
ａ）４−（（３Ｓ，３ａＲ，４Ｓ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）エトキシ）−３ａ，４，５，６−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−２−イル）−２−クロロ−３−メチルベンゾニトリル
中間体（ＩＩａ）の４−（（３Ｓ，３ａＲ，４Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−ヒドロキシ−３ａ，４，５，６−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−２−イル）−２−クロロ−３−メチルベンゾニトリル（２００ｍｇ、０．４９３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８ｍＬ）の撹拌溶液に、０℃でＮａＨ（２４ｍｇ、０．９８６ｍｍｏｌ）を加え、３０分間撹拌した。ここに、２−（２−ブロモエトキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（１２４ｍｇ、０．５９１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を一晩還流した。反応混合物を室温まで冷却し、氷水に注ぎ、酢酸エチルにより抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水して濃縮すると粗製物が得られ、これを溶媒としてヘキサン中の１５％酢酸エチルを使用するカラムクロマトグラフィーにより精製した。
生成物重量：１６０ｍｇ（６１％）
1H NMR(400MHz, DMSO-d6): δ 7.85(dd, J=2.0Hz, 8.4Hz, 1H), 7.76(dd, J=2.0Hz, 9.0Hz, 1H), 5.32(s, 1H), 4.49(s, 1H), 4.18-4.14(m, 1H), 3.68-3.64(m, 2H), 3.58-3.54(m, 6H), 2.54(s, 3H), 1.98-1.85(m, 1H), 1.68-1.65(m, 2H), 1.55-1.50(m, 1H), 1.44-1.39(m, 4H), 0.89(s, 9H), 0.11(s, 6H);ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ５３４．１（Ｍ＋１）。
【０２４５】
ｂ）４−（（３Ｓ，３ａＲ，４Ｓ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３−（２−ヒドロキシエトキシ）−３ａ，４，５，６−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−２−イル）−２−クロロ−３−メチルベンゾニトリル
４−（（３Ｓ，３ａＲ，４Ｓ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）エトキシ）−３ａ，４，５，６−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−２−イル）−２−クロロ−３−メチルベンゾニトリル（１６０ｍｇ、０．２９９ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）の撹拌溶液に、室温でｐ−トルエンスルホン酸を加え、１時間撹拌した。出発材料が消失した時点（ＴＬＣによりモニターした）で、メタノールを反応混合物から除去し、次にＥｔＯＡｃにより抽出した。有機層を、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水して濃縮した。粗生成物は、溶媒としてヘキサン中の１５％酢酸エチルを使用するカラムクロマトグラフィーにより精製した。
生成物重量：８０ｍｇ（６０％）
1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 7.54(d, J=8.3Hz, 1H), 7.49(d, J=8.3Hz, 1H), 3.93-3.88(m, 1H), 3.73-3.63(m, 5H), 3.58-3.55(m, 2H), 2.63(s, 3H), 2.04-1.99(m, 1H), 1.85-1.82(m, 2H), 0.91(s, 9H), 0.10(s, 6H);ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ４５０．２（Ｍ＋１）。
【０２４６】
ｃ）４−（（３Ｓ，３ａＲ，４Ｓ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３−（２−フルオロエトキシ）−３ａ，４，５，６−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−２−イル）−２−クロロ−３−メチルベンゾニトリル
４−（（３Ｓ，３ａＲ，４Ｓ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３−（２−ヒドロキシエトキシ）−３ａ，４，５，６−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−２−イル）−２−クロロ−３−メチルベンゾニトリル（３０ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）の撹拌溶液に、０℃でＤＡＳＴ（０．００８ｍＬ、０．０６６ｍｍｏｌ）を加え、１時間撹拌した。出発材料が消失した時点（ＴＬＣによりモニターした）で、反応混合物をＤＣＭにより希釈して水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水して濃縮すると粗生成物が得られ、これを精製することなく、次のステップに使用した。
生成物重量：３０ｍｇ（９９％）
1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 7.63(d, J=7.8Hz, 1H), 7.44(d, J=7.8Hz, 1H), 5.27(s, 1H), 4.03(d, J=6.4Hz, 1H), 3.77-3.73(m, 3H), 3.66(d, J=5.9Hz, 1H), 2.62(s, 3H), 2.13-2.01(m, 1H), 1.99-1.91(m, 2H), 1.64-1.61(m, 2H), 0.98(s, 9H), 0.17(s, 6H).
【０２４７】
ｄ）２−クロロ−４−（（３Ｓ，３ａＳ，４Ｓ）−３−（２−フルオロエトキシ）−４−ヒドロキシ−３ａ，４，５，６−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−２−イル）−３−メチルベンゾニトリル
４−（（３Ｓ，３ａＲ，４Ｓ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３−（２−フルオロエトキシ）−３ａ，４，５，６−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−２−イル）−２−クロロ−３−メチルベンゾニトリル（３０ｍｇ、０．０６６４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）の撹拌溶液に、０℃でＴＢＡＦ（０．１３ｍＬ、０．１３２ｍｍｏｌ、１ＭのＴＨＦ溶液）を加え、室温で１時間撹拌した。出発材料が消失した時点（ＴＬＣによりモニターした）で、反応混合物を酢酸エチルにより希釈した。有機層を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水して濃縮した。粗生成物は、溶離液としてＤＣＭ中の２％メタノールを使用する分取ＴＬＣ法により精製した。
生成物重量：７ｍｇ（３１％）
1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 7.60-7.50(m, 2H), 5.24(s, 1H), 4.59-4.58(m, 1H), 4.57-4.48(m, 1H), 4.10(bs, 1H), 3.76-3.73(m, 5H), 2.62(s, 3H), 2.04-2.01(m, 1H), 1.86-1.85(m, 2H);ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ３３８．２（Ｍ＋１）。
【０２４８】
実施例１７
２−クロロ−４−（（３Ｓ，３ａＳ，４Ｓ）−３−（シクロプロピルメトキシ）−４−ヒドロキシ−３ａ，４，５，６−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−２−イル）−３−メチルベンゾニトリル
【０２４９】
【化３４】
2014521635.tif 000036
【０２５０】
ａ）４−（（３Ｓ，３ａＲ，４Ｓ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３−（シクロプロピルメトキシ）−３ａ，４，５，６−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−２−イル）−２−クロロ−３−メチルベンゾニトリル
中間体（ＩＩａ）の４−（（３Ｓ，３ａＲ，４Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−ヒドロキシ−３ａ，４，５，６−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−２−イル）−２−クロロ−３−メチルベンゾニトリル（１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、０℃でＮａＨ（１５ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１０分間撹拌した。ここに、ブロモメチルシクロプロパン（０．０３ｍＬ、０．２９６ｍｍｏｌ）を加え、６５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、氷冷水に注ぎ入れ、酢酸エチルにより抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水して濃縮した。溶離液としてヘキサン中の５％ＥｔＯＡｃを使用するカラムクロマトグラフィーによる粗生成物の精製により、表題化合物が得られた。
生成物重量：６０ｍｇ（５４％）
1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 7.56-7.51(m, 2H), 5.08(s, 1H), 3.90(q, J=5.8Hz, 1H), 3.68-3.62(m, 3H), 3.27-3.23(m, 2H), 2.62(s, 3H), 1.99-1.94(m, 1H), 1.82-1.77(m, 1H), 1.04-1.00(m, 1H), 0.90(s, 9H), 0.54-0.49(m, 2H), 0.19-0.11(m, 1H), 0.09(s, 3H), 0.08(s, 3H);ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ４５９．２（Ｍ＋１）。
【０２５１】
ｂ）２−クロロ−４−（（３Ｓ，３ａＳ，４Ｓ）−３−（シクロプロピルメトキシ）−４−ヒドロキシ−３ａ，４，５，６−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−２−イル）−３−メチルベンゾニトリル
４−（（３Ｓ，３ａＲ，４Ｓ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３−（シクロプロピルメトキシ）−３ａ，４，５，６−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−２−イル）−２−クロロ−３−メチルベンゾニトリル（６０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）の撹拌溶液に、０℃でＴＢＡＦ（０．２６ｍＬ、０．２６ｍｍｏｌ、１ＭのＴＨＦ溶液）を加え、室温で１時間撹拌した。出発材料が消失した時点（ＴＬＣによりモニターした）で、反応混合物を酢酸エチルにより希釈した。有機層を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水して濃縮した。粗生成物は、分取ＴＬＣ法により精製した（ヘキサン中の５０％ＥｔＯＡｃ）。
生成物重量：１５ｍｇ（３３％）
1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 7.57-7.52(m, 2H), 5.19(s, 1H), 4.12-4.07(m, 1H), 3.74-3.62(m, 3H), 3.31-3.27(m, 2H), 2.62(s, 3H), 2.02-1.95(m, 1H), 1.85-1.79(m, 1H), 1.75(d, J=4.4Hz, 1H), 1.04-0.99(m, 1H), 0.55-0.50(m, 2H), 0.22-0.12(m, 2H);ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ３４６．１（Ｍ＋１）。
【０２５２】
実施例１８
２−クロロ−４−（（３Ｓ，３ａＳ，５Ｓ）−５−ヒドロキシ−３−メトキシ−３ａ，４，５，６−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−２−イル）−３−メチルベンゾニトリル
【０２５３】
【化３５】
2014521635.tif 000037
【０２５４】
表題化合物は、出発材料として実施例８に従って調製した２−クロロ−４−（（３Ｓ，３ａＳ，５Ｒ）−５−ヒドロキシ−３−メトキシ−３ａ，４，５，６−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−２−イル）−３−メチルベンゾニトリルを使用して、実施例２に記載した手順により得た。
1HNMR(400MHz, DMSO-d6): δ 7.85(d, J=8.3Hz, 1H), 7.62(d, J=8.3Hz, 1H), 5.12(s, 1H), 4.69(d, J=2.5Hz, 1H), 4.25(s, 1H), 3.86(t, J=8.3Hz, 1H), 3.43(d, J=12.7Hz, 1H), 3.22(s, 3H), 2.58(s, 3H), 2.31(d, J=12.7Hz, 1H), 1.23(s, 1H), IR(KBr): 3527, 2941, 2872, 2235, 1589cm-1;ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ３０５．５（Ｍ＋１）。
生成物重量：８ｍｇ（収率２８％）。
【０２５５】
実施例１９
２−クロロ−４−（（３Ｓ，３ａＳ，５Ｓ）−５−ヨード−３−メトキシ−３ａ，４，５，６−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−２−イル）−３−メチルベンゾニトリル
【０２５６】
【化３６】
2014521635.tif 000038
【０２５７】
実施例８と同様に得られた２−クロロ−４−（（３Ｓ，３ａＳ，５Ｒ）−５−ヒドロキシ−３−メトキシ−３ａ，４，５，６−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−２−イル）−３−メチルベンゾニトリル（１．０ｇ、３．２７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）の撹拌溶液に、０℃でＤＩＡＤ（０．８ｍＬ、３．９６ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（１．２８ｇ、４．８７ｍｍｏｌ）およびヨウ化メチル（０．２５ｍＬ、３．９２ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を室温で２４時間撹拌した。出発材料が消失した時点（ＴＬＣによりモニターした）で、反応混合物を酢酸エチル、水により希釈して抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水して濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中の５％アセトン）による精製によって、表題化合物が得られた（０．８ｇ、５９％）。
1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 7.54(d, J=8.4Hz, 1H), 7.49(d, J=8.3Hz, 1H), 4.89(s, 1H), 4.23-4.20(m, 1H), 4.18-4.12(m, 1H), 3.98-3.94(m, 1H), 3.71-3.65(m, 1H), 3.31(s, 3H), 2.61(s, 3H), 2.49-2.42(m, 1H), 2.18-2.11(m, 1H);ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ４１６．１（Ｍ＋１）。
【０２５８】
実施例２０
２−クロロ−４−（（３Ｓ，３ａＳ，４Ｓ）−３，４−ジメトキシ−３ａ，４，５，６−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−２−イル）−３−メチルベンゾニトリル
【０２５９】
【化３７】
2014521635.tif 000039
【０２６０】
実施例１において得られた２−クロロ−４−（（３Ｓ，３ａＳ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−３−メトキシ−３ａ，４，５，６−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−２−イル）−３−メチルベンゾニトリル（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）の撹拌溶液に、０℃で水素化ナトリウム（１３ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を１０分間で加え、次にヨウ化メチル（０．０１５ｍＬ、０．２４５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。出発材料が消失した時点（ＴＬＣによりモニターした）で、反応混合物を飽和塩化アンモニウムによりクエンチして酢酸エチルにより抽出し、有機層を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水して濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中の３０％ＥｔＯＡｃ）による精製により、表題化合物が得られた（１０ｍｇ、２０％）。
1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 7.55-7.49(m, 2H), 5.08(d, J=1.0Hz, 1H), 5.50(d, J=1.0Hz, 1H), 3.77-3.73(m, 2H), 3.66-3.65(m, 1H), 3.59-3.53(m, 1H), 3.39(s, 3H), 3.32(s, 3H), 2.61(s, 3H), 1.88-1.84(m, 2H);ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ３２０．２（Ｍ＋１）。
【０２６１】
実施例２１
２−クロロ−４−（（３Ｓ，３ａＳ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−３−（２−メトキシエトキシ）−３ａ，４，５，６−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−２−イル）−３−メチルベンゾニトリル
【０２６２】
【化３８】
2014521635.tif 000040
【０２６３】
ａ）４−（（３Ｓ，３ａＲ，４Ｓ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３−（２−メトキシエトキシ）−３ａ，４，５，６−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−２−イル）−２−クロロ−３−メチルベンゾニトリル
水素化ナトリウム（９９ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）懸濁液に、０℃で中間体（ＩＩａ）（５００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を加えて１０分間撹拌し、次に、１−ブロモ−２−メトキシエタン（０．１４ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を７０℃で５時間撹拌した。出発材料が消失した時点（ＴＬＣによりモニターした）で、反応混合物を冷却して飽和塩化アンモニウムによりクエンチして酢酸エチルにより抽出し、有機層を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水して濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中の１０％ＥｔＯＡｃ）による精製により、表題化合物が得られた（５００ｍｇ、８７％）。
1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 7.59(d, J=7.8Hz, 1H), 7.53(d, J=8.3Hz, 1H), 5.15(d, J=1.0Hz, 1H), 3.91-3.89(m, 1H), 3.68-3.64(m, 3H), 3.58-3.50(m, 2H), 3.49-3.47(m, 2H), 3.32(s, 3H), 2.62(s, 3H), 1.96-1.94(m, 1H), 1.81-1.80(m, 1H), 0.91(s, 9H), 0.09(d, J=5.3Hz, 6H);ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ４６４．１（Ｍ＋１）。
【０２６４】
ｂ）２−クロロ−４−（（３Ｓ，３ａＳ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−３−（２−メトキシエトキシ）−３ａ，４，５，６−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−２−イル）−３−メチルベンゾニトリル
表題化合物は、実施例３に従う、同じ手順を使用して合成した。
1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 7.58-7.52(m, 2H), 5.25(d, J=1.0Hz, 1H), 4.10-4.00(m, 1H), 3.72-3.65(m, 4H), 3.57-3.51(m, 3H), 3.34(s, 3H), 2.61(s, 3H), 2.05-2.00(m, 2H), 1.85-1.80(m, 1H); IR(KBr): 3304, 3219, 2922, 2881, 2852, 2231, 1591cm-1;ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ３５０．２（Ｍ＋１）。
【０２６５】
実施例２２
２−クロロ−４−（（３Ｓ，３ａＲ，４Ｒ）−４−フルオロ−３−（２−メトキシエトキシ）−３ａ，４，５，６−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−２−イル）−３−メチルベンゾニトリル
【０２６６】
【化３９】
2014521635.tif 000041
【０２６７】
実施例２１において得られた２−クロロ−４−（（３Ｓ，３ａＳ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−３−（２−メトキシエトキシ）−３ａ，４，５，６−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−２−イル）−３−メチルベンゾニトリル（４００ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）の撹拌溶液に、０℃で、ＤＡＳＴ（０．１８ｍＬ、１．３４ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。出発材料が消失した時点（ＴＬＣによりモニターした）で、反応混合物をＤＣＭ、水により希釈して抽出し、有機層を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水して濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中の３０％ＥｔＯＡｃ）による精製により、表題化合物が得られた（２１５ｍｇ、５３％）。
1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 7.57-7.51(m, 2H), 5.45(d, J=1.5Hz, 1H), 5.33-5.30 & 5.19-5.17(2m, 1H), 3.92-3.91 & 3.87-3.83(2m, 1H), 3.70-3.65(m, 3H), 3.61-3.45(m, 4H), 3.33(s, 3H), 2.59(s, 3H), 2.32-2.20(m, 1H), 2.19-2.11(m, 1H);ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ３５２．３（Ｍ＋１）。
【０２６８】
実施例２３
２−クロロ−４−（（３Ｓ，３ａＲ，４Ｒ）−４−フルオロ−３−（２−フルオロエトキシ）−３ａ，４，５，６−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−２−イル）−３−メチルベンゾニトリル
【０２６９】
【化４０】
2014521635.tif 000042
【０２７０】
実施例１６において得られた２−クロロ−４−（（３Ｓ，３ａＳ，４Ｓ）−３−（２−フルオロエトキシ）−４−ヒドロキシ−３ａ，４，５，６−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−２−イル）−３−メチルベンゾニトリル（１２０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）の撹拌溶液に、０℃でＤＡＳＴ（０．０５ｍＬ、０．４３ｍｍｏｌ）を加え、室温で１４時間撹拌した。出発材料が消失した時点（ＴＬＣによりモニターした）で、反応混合物をＤＣＭ、水により希釈し、抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水して濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中の５０％ＥｔＯＡｃ）による精製により、表題化合物が得られた（６０ｍｇ、５０％）。
1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 7.57-7.50(m, 2H), 5.44(d, J=1.5Hz, 1H), 5.35-5.33 & 5.21-5.19(2m, 1H), 4.56-4.54(m, 1H), 4.44-4.42(m, 1H), 3.87(dd, J=2.4Hz, J=30.8Hz, 1H), 3.74-3.58(m, 4H), 2.59(s, 3H), 2.33-2.12(m, 2H);ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ３４０．２（Ｍ＋１）。
【０２７１】
実施例２４
２−クロロ−４−（（３Ｓ，３ａＳ）−５，５−ジフルオロ−３−（２−メトキシエトキシ）−３ａ，４，５，６−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−２−イル）−３−メチルベンゾニトリル
【０２７２】
【化４１】
2014521635.tif 000043
【０２７３】
ａ）２−クロロ−４−（（３Ｓ，３ａＳ，５Ｒ）−５−ヒドロキシ−３−（２−メトキシエトキシ）−３ａ，４，５，６−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−２−イル）−３−メチルベンゾニトリル
表題化合物は、中間体（ＩＩｂ）により開始し、実施例２１に従う同じ手順を使用して合成した。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ３４８．２（Ｍ−１）。
【０２７４】
ｂ）２−クロロ−４−（（３Ｓ，３ａＳ）−３−（２−メトキシエトキシ）−５−オキソ−３ａ，４，５，６−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−２−イル）−３−メチルベンゾニトリル
２−クロロ−４−（（３Ｓ，３ａＳ，５Ｒ）−５−ヒドロキシ−３−（２−メトキシエトキシ）−３ａ，４，５，６−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−２−イル）−３−メチルベンゾニトリル（５０ｍｇ、０．１４３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に、０℃でデスマーチン試薬（１２１ｍｇ、０．２８６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。出発材料が消失した時点（ＴＬＣによりモニターした）で、反応混合物を酢酸エチル、水により希釈し、抽出した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液、水、およびブラインで洗浄し、次に、Ｎａ２ＳＯ４で脱水して濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ中の１％ＭｅＯＨ）による精製によって、表題化合物が得られた（３６ｍｇ、７３％）。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ３４６．３（Ｍ−１）。
【０２７５】
ｃ）２−クロロ−４−（（３Ｓ，３ａＳ）−５，５−ジフルオロ−３−（２−メトキシエトキシ）−３ａ，４，５，６−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−２−イル）−３−メチルベンゾニトリル
２−クロロ−４−（（３Ｓ，３ａＳ）−３−（２−メトキシエトキシ）−５−オキソ−３ａ，４，５，６−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−２−イル）−３−メチルベンゾニトリル化合物（３０ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍＬ）溶液に、０℃でＤＡＳＴ（０．０３ｍＬ、０．２１５ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を室温で１６時間撹拌した。出発材料が消失した時点（ＴＬＣによりモニターした）で、反応混合物を酢酸エチル、水により希釈し、抽出した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液、水、およびブラインで洗浄し、次に、Ｎａ２ＳＯ４で脱水して濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中の３０％ＥｔＯＡｃ）による精製により、表題化合物が得られた（３ｍｇ、１０％）。
1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 7.60-7.55(m, 2H), 5.06(bs, 1H), 4.23-4.06(m, 2H), 3.72-3.49(m, 5H), 3.34(s, 3H), 2.63(s, 3H), 2.54(bs, 1H), 2.06(bs, 1H);
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ３６８．３（Ｍ−１）。
【０２７６】
実施例２５
２−クロロ−４−（（３Ｓ，３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ）−４，５−ジヒドロキシ−３−メトキシ−３ａ，４，５，６−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−２−イル）−３−メチルベンゾニトリル
【０２７７】
【化４２】
2014521635.tif 000044
【０２７８】
ａ）２−クロロ−４−（（３Ｓ，３ａＳ））−３−メトキシ−３ａ，６−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−２−イル）−３−メチルベンゾニトリル
２−クロロ−４−（（３Ｓ，３ａＳ，５Ｓ）−５−ヨード−３−メトキシ−３ａ，４，５，６−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−２−イル）−３−メチルベンゾニトリル（実施例１９において記載した通りに得られた）（８００ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）のトルエン（１５ｍＬ）の撹拌溶液に、室温でＤＢＵ（０．３５ｍＬ）を加え、この反応混合物を８５℃で３時間撹拌した。出発材料が消失した時点（ＴＬＣによりモニターした）で、反応混合物を酢酸エチル、水により希釈し、抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水して濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中の１５％ＥｔＯＡｃ）による精製により、表題化合物が得られた（４６０ｍｇ、８３％）。
1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 7.53(d, J=8.3Hz, 1H), 7.50(d, J=8.3Hz, 1H), 5.90(s, 1H), 5.72(s, 1H), 4.98(s, 1H), 4.53(s, 1H), 4.33-4.13(m, 2H), 3.31(s, 3H), 2.57(s, 3H);ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ２８８．２（Ｍ＋１）。
【０２７９】
ｂ）２−クロロ−４−（（３Ｓ，３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ）−４，５−ジヒドロキシ−３−メトキシ−３ａ，４，５，６−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−２−イル）−３−メチルベンゾニトリル
２−クロロ−４−（（３Ｓ，３ａＳ））−３−メトキシ−３ａ，６−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−２−イル）−３−メチルベンゾニトリル（４６０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）のアセトン（５ｍＬ）の撹拌溶液に、ＮＭＯ（０．７ｍＬ、５０％水溶液、２．４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を０℃に冷却し、次いで、ＯＳＯ４（０．２ｍＬ、２％トルエン溶液、０．０１６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で５時間撹拌した。出発材料が消失した時点（ＴＬＣによりモニターした）で、反応混合物を飽和二亜硫酸ナトリウム溶液によりクエンチし、酢酸エチルにより抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水して濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ中の２％ＭｅＯＨ）による精製によって、表題化合物が得られた（１７５ｍｇ、３４％）。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6): δ 7.84(d, J=8.3Hz, 1H), 7.57(d, J=8.3Hz, 1H), 5.39(d, J=2.5Hz, 1H), 5.01(d, J=4.0Hz, 1H), 4.90(d, J=5.9Hz, 1H), 4.18-4.15(m, 1H), 4.05-4.02(m, 1H), 3.77-3.76(m, 1H), 3.56-3.52(m, 1H), 3.17(s, 3H), 2.55(s, 3H);ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ３２２．１（Ｍ＋１）。
【０２８０】
実施例３２
式Ｉの化合物の生物活性
本明細書の上記の実施例の化合物は、上記の試験１において、以下のＥＣ５０値を示している。
【０２８１】
材料および方法：
Ｃ２Ｃ１２細胞は、ＡＴＣＣ（カタログ番号ＣＲＬ−１７７２）から入手し、Ｌ−グルタミン４ｍＭ、グルコース４．５ｇ／Ｌ、ピルビン酸ナトリウム１ｍＭ、および炭酸水素ナトリウム１．５ｇ／Ｌならびに１０％ＦＢＳを含有するように修正したＤＭＥＭ中で維持した。
９６−ウェルの組織培養処理済みプレート−透明な水平底ＢＤ、カタログ番号３５３０７２
９６−ウェルプレート、白色Ｇｒｅｉｎｅｒ、カタログ番号６５５０７５
ジヒドロテストステロン（ＤＨＴ）、ＴＣＩ、カタログ番号Ａ０４６２
ＯｐｔｉＭＥＭ  Ｇｉｂｃｏカタログ番号３１９８５
Ｌｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ  ２０００、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、カタログ番号１１６６８−０１９
ｐｃＤＮＡ３．１（＋）中のＡＲ−ＦＬ、およびＳｉｇｍａのＧｅｎｅｌｕｔｅプラスミドミニプレップキット（カタログ番号ＰＬＥＤ３５）を使用して調製したｐＧＬ４．２６プラスミド中の２ＸＩＤＲ１７
Ｓｔｅａｄｙｇｌｏｗ  Ｌｕｃｉｆｅｒａｓｅアッセイ系、Ｐｒｏｍｅｇａ、カタログ番号Ｅ２５５０
【０２８２】
アッセイプロトコル：
・フェノールレッドは含まず、かつ１０％ＣＳ−ＦＢＳ（活性炭処理した（Charcoal-stripped）ウシ胎児血清）を含有しているＤＭＥＭ（ダルベッコ改変イーグル培地）中の９６−ウェルプレートに、８０００細胞／ウェルで、Ｃ２Ｃ１２細胞を播種した。
・翌日、製造元のプロトコルに従い、Ｌｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ２０００を使用して、細胞に、２００ｎｇ／ウェルの総プラスミド濃度で、等モル比のＡＲ−ＦＬ（完全長アンドロゲン受容体）および２ＸＩＤＲ１７−ルシフェラーゼをトランスフェクトした。
・トランスフェクションに関すると、ＯｐｔｉＭＥＭ１２．５μｌ中に、ＡＲ−ＦＬ８３ｎｇおよび２ＸＩＤＲ１７−ルシフェラーゼ１１７ｎｇが存在していた。これをＭｉｘ  Ａとする。ＯｐｔｉＭＥＭ１２．５μｌに０．４μｌのＬｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ２０００を加え、室温で５分間インキュベートした。これをＭｉｘ  Ｂとする。この２つのミックスＡとＢを混合し、さらに１５分間、室温でインキュベートした。追加のＯｐｔｉＭＥＭ５０μｌを加えて優しく混合し、この混合物を９６−ウェルプレート中の細胞に加えた。上記の量が、９６−ウェルプレートのウェル１つあたりの必要条件である。マスターミックスを、使用する試薬の比例量で、全プレート用に作製した。
・トランスフェクションの５時間後、フェノールレッドは含まず、かつ１０％ＣＳ−ＦＢＳを含有しているＤＭＥＭのウェルに化合物を加え、最終ＤＭＳＯ濃度を０．５％に維持した。通常の用量応答曲線は１０μＭから開始し、３連で行った７点、対数希釈を含んでいる。
・本化合物との一晩のインキュベート後、Ｓｔｅａｄｙ−ｇｌｏｗ試薬の希釈標準溶液１００ｕｌをウェルに加えた。
・プレートを１５分間シェーカーに置き、その終了時にこのルシフェラーゼ含有溶解物を白色平底プレートに移注し、Ｖｉｃｔｏｒの発光装置で読取りを行った。
・バックグラウンドを差し引いた計測値（ＤＭＳＯ対照ウェルからの発光をバックグラウンドと見なす）を使用して、１μＭの（ジヒドロテストステロン）ＤＨＴ（１プレートあたり、１μＭのＤＨＴについて、３連が少なくとも２組含まれている）による活性と比較して表される活性の百分率を算出する。
【０２８３】
データ適合：８種の化合物濃度について、化合物のＥＣ５０曲線を、Ｇｒａｐｈｐａｄ  Ｐｒｉｓｍ  ４．０（Ｇｒａｐｈｐａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ、米国）で非線形最小二乗回帰を使用し、各関数により適合させた。
【０２８４】
実施例２６〜３１は、上記の実施例と類似の方法で合成した。
【０２８５】
【表１−１】
2014521635.tif 000045
【表１−２】
2014521635.tif 000046
【表１−３】
2014521635.tif 000047
【表１−４】
2014521635.tif 000048
【表１−５】
2014521635.tif 000049
【表１−６】
2014521635.tif 000050
【０２８６】
実施例３３
式Ｉの化合物と、テストステロンおよびオスタリンとを比較する、インビボでの修正ハーシュバーガーアッセイ
【０２８７】
修正ハーシュバーガーアッセイでの、雄のウィスターラットにおけるプロピオン酸テストステロン、オスタリン、実施例１および５の化合物の有効性
修正ハーシュバーガーアッセイでの、雄のウィスターラットにおけるプロピオン酸テストステロン、オスタリン、実施例１および５の評価は、Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｐｒｅｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ、Ａｕｒｉｇｅｎｅ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  Ｌｔｄ．、Ｂａｎｇａｌｏｒｅ、インドにおいて実施した。
【０２８８】
各処置群のラットはすべて、１４日間の検討期間の過程中に生き残った。検討期間の過程中に、いずれの生存パラメーター（in-life parameter）（臨床的徴候、体重、および食物消費量）にも、著しい変化は観察されなかった。
【０２８９】
睾丸摘出した雄ラットへの１４日間のオスタリン、実施例１および５の化合物の処置は、前立腺と比較すると、肛門挙筋の重量が選択的で用量依存的に増加することを示した（図１および図２を比較されたい）。プロピオン酸テストステロンは、肛門挙筋対前立腺に選択性を示さなかった。
【０２９０】
臨床病理学パラメーター、すなわち、血液学的検査および臨床化学検査は不利な変化を示すことはなく、その一方で、ＯＲＸ動物と比較すると、すべての試験品の場合で、黄体形成ホルモン（ＬＨ）レベルに関して用量依存的な減少が観察された。オスタリン、実施例１および５の化合物の血漿中薬物濃度の用量依存的な増加は、両方の試験品について、１５日目の最後の投与の３時間後に観察された。
【０２９１】
結論として、睾丸摘出した雄ラットへの１４日間のオスタリン、実施例１および５の化合物の処置は、ＬＨレベルの低下を伴う前立腺重量と比較すると、肛門挙筋の重量が選択的で用量依存的に増加することを示した。このことに基づくと、試験品の両方が、前立腺に比較して、筋肉において選択的なアンドロゲン受容体アゴニスト活性を有していると結論付けることができる。臨床的徴候、体重、食物消費量、血液学的検査および臨床化学検査、ならびに剖検中の目視所見のような生存データパラメーターに関して、試験品に関連する不都合な毒性所見は、１４日間の処置の検討期間の過程中には観察されなかった。
【０２９２】
以下が、本発明のさらなる実施形態である。
【０２９３】
実施形態１：遊離形態または薬学的に許容される塩の形態の式（Ｉ）の化合物
【０２９４】
【化４３】
2014521635.tif 000051
（式中、
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ３アルキルであり、
Ｒ２は、ハロゲンであり、
Ｒ３は、シアノであり、
Ｒ４は、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ハロゲン−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、ハロゲン−Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルコキシから選択されるか、またはＲ４は、（＝Ｏ）、（＝Ｓ）もしくは（＝Ｎ（Ｒ８））基から選択され、
Ｒ５は、水素、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ハロゲン−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、ハロゲン−Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルコキシから選択されるか、またはＲ５は、（＝Ｏ）、（＝Ｓ）もしくは（＝Ｎ（Ｒ’８））基から選択され、
Ｒ６は、水素、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ハロゲン−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、ハロゲン−Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルコキシから選択され、
Ｒ７は、水素、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１〜Ｃ３アルキルから選択されるか、
または、Ｒ６およびＲ７が、それらが結合している炭素と一緒になって、−Ｃ（＝Ｏ）−もしくは−Ｃ（＝Ｓ）−基を形成し、
Ｒ８およびＲ’８は、水素、ヒドロキシから独立して選択され、
但し、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７のすべてが水素である場合を除く）。
【０２９５】
実施形態２：遊離形態または薬学的に許容される塩の形態の、実施形態１による式（Ｉａ）の化合物
【０２９６】
【化４４】
2014521635.tif 000052
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、請求項１で定義した通りであり、Ｒ５は水素でない）。
【０２９７】
実施形態３：遊離形態または薬学的に許容される塩の形態の、実施形態１による式（Ｉｂ）の化合物
【０２９８】
【化４５】
2014521635.tif 000053
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、請求項１で定義した通りであり、Ｒ５は水素でない）。
【０２９９】
実施形態４：遊離形態または薬学的に許容される塩の形態の、実施形態１による式（Ｉｃ）の化合物
【０３００】
【化４６】
2014521635.tif 000054
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ６は、請求項１で定義した通りであり、Ｒ６は水素でない）。
【０３０１】
実施形態５：遊離形態または薬学的に許容される塩の形態の、実施形態１による式（Ｉｄ）の化合物
【０３０２】
【化４７】
2014521635.tif 000055
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ６は、請求項１で定義した通りであり、Ｒ６は水素でない）。
【０３０３】
実施形態６：Ｒ１がメチルであり、Ｒ２がクロロであり、Ｒ３がシアノである、
遊離形態または薬学的に許容される塩の形態の、実施形態１〜５のいずれかによる化合物。
【０３０４】
実施形態７：Ｒ４が、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシから選択される、遊離形態または薬学的に許容される塩の形態の、実施形態１〜６のいずれかによる化合物。
【０３０５】
実施形態８：Ｒ５が存在する場合、ハロゲン、ヒドロキシから選択される、遊離形態または薬学的に許容される塩の形態の、実施形態１〜７のいずれかによる化合物。
【０３０６】
実施形態９：Ｒ６が存在する場合、ハロゲン、ヒドロキシから選択される、遊離形態または薬学的に許容される塩の形態の、実施形態１〜８のいずれかによる化合物。
【０３０７】
実施形態１０：Ｒ７が存在する場合、水素である、遊離形態または薬学的に許容される塩の形態の、実施形態１〜９のいずれかによる化合物。
【０３０８】
実施形態１１：２−クロロ−４−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−３ａ，４，５，６−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−２−イル）−３−メチルベンゾニトリル；
２−クロロ−４−（３，４−ジヒドロキシ−３ａ，４，５，６−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−２−イル）−３−メチルベンゾニトリル；
２−クロロ−４−（３−エトキシ−４−ヒドロキシ−３ａ，４，５，６−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−２−イル）−３−メチルベンゾニトリル；
２−クロロ−４−（４−ヒドロキシ−３−イソプロポキシ−３ａ，４，５，６−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−２−イル）−３−メチルベンゾニトリル；
２−クロロ−４−（５−ヒドロキシ−３−メトキシ−３ａ，４，５，６−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−２−イル）−３−メチルベンゾニトリル；
２−クロロ−４−（３−メトキシ−５−オキソ−３ａ，４，５，６−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−２−イル）−３−メチルベンゾニトリル；
２−クロロ−４−（３，５−ジヒドロキシ−３ａ，４，５，６−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−２−イル）−３−メチルベンゾニトリル；
２−クロロ−４−（５−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）−３ａ，４，５，６−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−２−イル）−３−メチルベンゾニトリル；
２−クロロ−４−（４−フルオロ−３−メトキシ−３ａ，４，５，６−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−２−イル）−３−メチルベンゾニトリル；
２−クロロ−４−（５−フルオロ−３−メトキシ−３ａ，４，５，６−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−２−イル）−３−メチルベンゾニトリル；
２−クロロ−４−（５，５−ジフルオロ−３−メトキシ−３ａ，４，５，６−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−２−イル）−３−メチルベンゾニトリル；
２−クロロ−４−（３−（２−フルオロエトキシ）−４−ヒドロキシ−３ａ，４，５，６−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−２−イル）−３−メチルベンゾニトリル；
２−クロロ−４−（３−（シクロプロピルメトキシ）−４−ヒドロキシ−３ａ，４，５，６−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−２−イル）−３−メチルベンゾニトリル；
２−クロロ−４−（５−ヨード−３−メトキシ−３ａ，４，５，６−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−２−イル）−３−メチルベンゾニトリル；
２−クロロ−４−（３，４−ジメトキシ−３ａ，４，５，６−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−２−イル）−３−メチルベンゾニトリル；
２−クロロ−４−（４−ヒドロキシ−３−（２−メトキシエトキシ）−３ａ，４，５，６−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−２−イル）−３−メチルベンゾニトリル；
２−クロロ−４−（４−フルオロ−３−（２−メトキシエトキシ）−３ａ，４，５，６−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−２−イル）−３−メチルベンゾニトリル；
２−クロロ−４−（４−フルオロ−３−（２−フルオロエトキシ）−３ａ，４，５，６−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−２−イル）−３−メチルベンゾニトリルおよび
２−クロロ−４−（５，５−ジフルオロ−３−（２−メトキシエトキシ）−３ａ，４，５，６−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−２−イル）−３−メチルベンゾニトリル
から選択される、遊離形態または薬学的に許容される塩の形態の、実施形態１による化合物。
【０３０９】
実施形態１２：２−クロロ−４−（（３Ｓ，３ａＳ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−３−メトキシ−３ａ，４，５，６−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−２−イル）−３−メチルベンゾニトリル；
２−クロロ−４−（（３Ｓ，３ａＳ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−３−メトキシ−３ａ，４，５，６−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−２−イル）−３−メチルベンゾニトリル；
２−クロロ−４−（（３Ｓ，３ａＳ，４Ｓ）−３−エトキシ−４−ヒドロキシ−３ａ，４，５，６−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−２−イル）−３−メチルベンゾニトリル；
２−クロロ−４−（（３Ｓ，３ａＳ，４Ｒ）−３−エトキシ−４−ヒドロキシ−３ａ，４，５，６−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−２−イル）−３−メチルベンゾニトリル；
２−クロロ−４−（（３Ｓ，３ａＲ，４Ｒ）−４−フルオロ−３−メトキシ−３ａ，４，５，６−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−２−イル）−３−メチルベンゾニトリル；
２−クロロ−４−（（３Ｓ，３ａＲ，４Ｓ）−４−フルオロ−３−メトキシ−３ａ，４，５，６−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−２−イル）−３−メチルベンゾニトリル；
２−クロロ−４−（（３Ｓ，３ａＳ）−５，５−ジフルオロ−３−メトキシ−３ａ，４，５，６−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−２−イル）−３−メチルベンゾニトリル；
２−クロロ−４−（（３Ｓ，３ａＳ，５Ｓ）−５−ヨード−３−メトキシ−３ａ，４，５，６−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−２−イル）−３−メチルベンゾニトリル；
２−クロロ−４−（（３Ｓ，３ａＳ，４Ｓ）−３，４−ジメトキシ−３ａ，４，５，６−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−２−イル）−３−メチルベンゾニトリル；
２−クロロ−４−（（３Ｓ，３ａＳ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−３−（２−メトキシエトキシ）−３ａ，４，５，６−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−２−イル）−３−メチルベンゾニトリル；
２−クロロ−４−（（３Ｓ，３ａＲ，４Ｒ）−４−フルオロ−３−（２−メトキシエトキシ）−３ａ，４，５，６−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−２−イル）−３−メチルベンゾニトリル；
２−クロロ−４−（（３Ｓ，３ａＲ，４Ｒ）−４−フルオロ−３−（２−フルオロエトキシ）−３ａ，４，５，６−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−２−イル）−３−メチルベンゾニトリル；および
２−クロロ−４−（（３Ｓ，３ａＳ）−５，５−ジフルオロ−３−（２−メトキシエトキシ）−３ａ，４，５，６−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］ピラゾール−２−イル）−３−メチルベンゾニトリル
から選択される、遊離形態または薬学的に許容される塩の形態の、実施形態１１による化合物。
【０３１０】
実施形態１３：遊離形態または薬学的に許容される塩の形態の、治療有効量の実施形態１〜１２のいずれか一つによる化合物、および１種以上の薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
【０３１１】
実施形態１４：遊離形態または薬学的に許容される塩の形態の、治療有効量の実施形態１〜１２のいずれか一つによる化合物、および１種以上の治療活性補助剤を含む、組合せ。
【０３１２】
実施形態１５：医薬として使用するための、遊離形態または薬学的に許容される塩の形態の、実施形態１〜１２のいずれかによる化合物。
【０３１３】
実施形態１６：筋萎縮症、リポジストロフィー、致命的な長期的疾病、サルコペニア、虚弱または年齢に関連する機能後退、筋力および機能の低下、骨粗鬆症およびオステオペニアなどの骨密度または骨成長の減少、グルココルチコイドの異化副作用、慢性疲労症候群、慢性筋肉痛、骨折、急性疲労症候群、待機手術後の筋低下、悪液質、慢性の異化状態、摂食障害、化学療法の副作用、骨折に続発する消耗症；慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、慢性肝疾患、ＡＩＤＳ、無重力感、がん悪液質、火傷および外傷の回復、昏睡などの慢性異化状態、食欲不振および化学療法などの摂食障害に関連する消耗症；うつ病、神経質、過敏性、ストレス、成長遅延、認知機能の低下、男性の避妊、性腺機能不全症、症候群Ｘ、糖尿病合併症または肥満の治療または予防に使用するための、遊離形態または薬学的に許容される塩の形態の、実施形態１〜１２のいずれかによる化合物。
【０３１４】
実施形態１７：筋消耗性疾患、骨粗鬆症、サルコペニア、虚弱、およびがん悪液質の治療または予防に使用するための、遊離形態または薬学的に許容される塩の形態の、実施形態１〜１２のいずれかによる化合物。
【０３１５】
実施形態１８：遊離形態または薬学的に許容される塩の形態の、治療有効量の実施形態１〜１２のいずれかによる化合物を対象に投与することを含む、筋萎縮症、リポジストロフィー、致命的な長期的疾病、サルコペニア、虚弱または年齢に関連する機能後退、筋力および機能の低下、骨粗鬆症およびオステオペニアなどの骨密度または骨成長の減少、グルココルチコイドの異化副作用、慢性疲労症候群、慢性筋肉痛、骨折、急性疲労症候群、待機手術後の筋低下、悪液質、慢性の異化状態、摂食障害、化学療法の副作用、骨折に続発する消耗症；慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、慢性肝疾患、ＡＩＤＳ、無重力感、がん悪液質、火傷および外傷の回復、昏睡などの慢性異化状態、食欲不振および化学療法などの摂食障害に関連する消耗症；うつ病、神経質、過敏性、ストレス、成長遅延、認知機能の低下、男性の避妊、性腺機能不全症、症候群Ｘ、糖尿病合併症または肥満から選択される障害または疾患の治療方法。
【０３１６】
実施形態１９：障害または疾患が、筋消耗性疾患、骨粗鬆症、サルコペニア、虚弱、およびがん悪液質から選択される、実施形態１８による方法。
【０３１７】
実施形態２０：遊離形態または薬学的に許容される塩の形態の式（ＩＩＩ）の化合物
【０３１８】
【化４８】
2014521635.tif 000056
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は、式（Ｉ）に関して定義した通りであり、Ｒａは保護基である）。
【０３１９】
実施形態２１：遊離形態または薬学的に許容される塩の形態の式（ＩＩＩ’）または（ＩＩＩ”）の化合物
【０３２０】
【化４９】
2014521635.tif 000057
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は、式（Ｉ）に関して定義した通りであり、Ｒａは保護基である）。
【０３２１】
実施形態２２：Ｒａが、ｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）、メトキシメチル（ＭＯＭ）、テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）、ｔ−ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）から選択される、実施形態２０または２１による、遊離形態または薬学的に許容される塩の形態の式（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ’）または（ＩＩＩ”）の化合物。
【０３２２】
実施形態２３：遊離形態または薬学的に許容される塩の実施形態１に定義した式（Ｉ）の化合物の製造における、遊離形態または薬学的に許容される塩の形態の、実施形態２０〜２２のいずれかに定義した、式（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ’）または（ＩＩＩ”）の化合物の使用。
【０３２３】
実施形態２４：
ａ）式（ＩＩ）の化合物を得るための、適切な溶媒および適切なルイス酸の存在下における、遊離形態または塩形態の実施形態２０〜２２のいずれかで定義した式（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ’）または（ＩＩＩ”）の化合物の閉環、
ｂ）得られた式（ＩＩ）の化合物の任意の還元、酸化および／または他の官能基化、
ｃ）任意に存在している保護基（複数可）の開裂、
ｄ）そうして得られた遊離形態または薬学的に許容される塩の形態の式（Ｉ）の化合物の回収、
を含む、遊離形態または薬学的に許容される塩の形態の、実施形態１において定義した式（Ｉ）の化合物の調製方法。
【図１】
2014521635.tif 000064
【図２】
2014521635.tif 000065
【国際調査報告】
2014521635.tif 000066
2014521635.tif 000067