(57)【要約】プロゲスチンホルモン療法用のプロゲスチンの経皮送達用組成物が開示される。また、該組成物を含む経皮送達装置が開示される。プロゲスチンのみのホルモン療法用に、該組成物は抗酸化剤を含有し、エストロゲンを含有しない。プロゲスチンおよびエストロゲンが関与する療法用に、該組成物はプロゲスチン、エストロゲンおよび付加的な抗酸化剤を含有する。酸化剤を含むプロゲスチン含有組成物の安定性を改善する方法も開示される。該方法は組成物中に１つ以上の抗酸化剤を含有させることを含む。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ａ）担体
ｂ）プロゲスチン
ｃ）皮膚透過促進剤、および
ｄ）抗酸化剤
を含むプロゲスチンの経皮送達用組成物であって、プロゲスチンの分解に寄与する成分を含み、該成分が有機溶媒、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、またはＰＶＰコポリマーの１つ以上である組成物。
【請求項２】
担体がポリマー感圧接着剤である、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
プロゲスチンの分解に寄与する成分がＰＶＰ、ポリビニルピロリドン／酢酸ビニル（ＰＶＰ／ＶＡ）、またはジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）の１つ以上であり、かつ、抗酸化剤がエストロゲンではなく、またはエストロゲンに加えて付加的成分を含む、請求項１または２に記載の組成物。
【請求項４】
プロゲスチンがデソゲストレル、ジヒドロプロゲステロン、ドロスピレノン、酢酸エチノジオール、二酢酸エチノジオール、エトゲストレル（etogestrel）、ゲストデン、ゲストゲン（gestogen）、１７−ヒドロゲステロン、カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、３−ケト−デソゲストレル、レボノルゲストレル、酢酸メドロキシプロゲステロン、二酢酸メドロキシプロゲステロン、メゲストロール、酢酸メゲストロール、ノルメゲステロール（normegesterol）、ノルエルゲストロミン、ノルエチンドロン（すなわち、ノルエチステロン）、酢酸ノルエチンドロン、ノルエチノドレル、ノルゲスチメート、ノルゲストレル、１９−ノルテストステロン、プロゲステロン、ネストロン（nestorone）、メトキシプロゲステロン、またはｄｌ−ノルゲストレル、または該プロゲスチンの２つ以上のいずれかの組み合わせである、前述の請求項のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項５】
プロゲスチンがレボノルゲストレルまたは酢酸ノルエチンドロンである、前述の請求項のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項６】
抗酸化剤がビタミンＡ、Ｃ、Ｄ、およびＥ、カロテノイド、フラバノイド、イソフラバノイド、β−カロテン、ブチル化ヒドロキシトルエン（「ＢＨＴ」）、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、グルタチオン、リコペン、没食子酸およびそのエステル、サリチル酸およびそのエステル、亜硫酸塩、アルコール、アミン、アミド、スルホキシド、界面活性剤、ならびにそのいずれかの組み合わせから選択される、前述の請求項のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項７】
抗酸化剤が亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、没食子酸イソプロピル、ビタミンＣおよびＥ、Ｉｒｇａｎｏｘ１０１０、Ｉｒｇａｆｏｓ１６８もしくはＢＨＴ、または該抗酸化剤の２つ以上のいずれかの組み合わせである、前述の請求項のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項８】
抗酸化剤が１つ以上のフェノール系抗酸化剤を含む、前述の請求項のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項９】
抗酸化剤がＢＨＴ、ペンタエリスリトールテトラキス（３−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）プロピオナート）、またはトリス（２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ホスファイトである、前述の請求項のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１０】
ポリマー担体がポリアクリレート接着剤、ポリイソブチレン接着剤、およびシリコーン接着剤から選択される感圧接着剤（ＰＳＡ）である、前述の請求項のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１１】
ＰＳＡがフリーラジカル重合によって重合される、前述の請求項のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１２】
ＰＳＡがポリアクリレート接着剤である、請求項１１に記載の組成物。
【請求項１３】
ＰＳＡが２−エチルヘキシルアクリレートコモノマーを含む、請求項１２に記載の組成物。
【請求項１４】
ポリアクリレート接着剤が約５０〜６０％ｗ／ｗの酢酸ビニルコモノマーをさらに含む、請求項１２に記載の組成物。
【請求項１５】
皮膚透過促進剤がアルコール；アルカノン；アミドおよび他の窒素化合物；１−置換アザシクロヘプタン−２−オン；胆汁酸塩；コレステロール；シクロデキストリンおよび置換シクロデキストリン；エーテル；飽和および不飽和脂肪酸；飽和および不飽和脂肪酸エステル；飽和および不飽和脂肪アルコールエステル；グリセリドおよびモノグリセリド；有機酸；ニコチン酸メチル；ペンタデカラクトン；ポリオールおよびそのエステル；リン脂質；スルホキシド；界面活性剤；テルペン；ならびにその組み合わせの１つ以上を含む、前述の請求項のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１６】
皮膚透過促進剤が有機溶媒を含む、請求項１５に記載の組成物。
【請求項１７】
有機溶媒がＤＭＳＯである、請求項１６に記載の組成物。
【請求項１８】
皮膚透過促進剤がＤＭＳＯ、ヒドロキシ酸の脂肪（Ｃ８−Ｃ２０）アルコールエステル、ヒドロキシ酸の低級（Ｃ１−Ｃ４）アルキルエステル、およびＣ６−Ｃ１８脂肪酸の１つ以上を含む、請求項１５に記載の組成物。
【請求項１９】
皮膚透過促進剤がＤＭＳＯ、乳酸ラウリル、乳酸エチル、およびカプリン酸の１つ以上を含む、請求項１８に記載の組成物。
【請求項２０】
湿潤剤をさらに含む、前述の請求項のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２１】
湿潤剤がＰＶＰまたはＰＶＰ／ＶＡである、請求項２０に記載の組成物。
【請求項２２】
プロゲスチンが組成物の重量に基づいて０．１％〜３．０％、０．２％〜２．０％または０．５％〜１．５％の濃度にて存在する、前述の請求項のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２３】
皮膚透過促進剤が組成物の重量に基づいて１％〜５０％または２％〜４０％の濃度にて存在する、前述の請求項のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２４】
抗酸化剤がＢＨＴである、前述の請求項のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２５】
ＢＨＴがホルモンの重量に基づいて１０％〜５００％、２０％〜２００％、または５０％〜１５０％の濃度にて存在する、請求項２４に記載の組成物。
【請求項２６】
エストロゲンを含まない、前述の請求項のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２７】
抗酸化剤がペンタエリスリトールテトラキス（３−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）プロピオナート）またはトリス（２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ホスファイトである、前述の請求項のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２８】
ａ）前述の請求項のいずれか１項に記載の経皮組成物であって、ＰＳＡを含み、かつ、皮膚接触面および非皮膚接触面を有する組成物；
ｂ）経皮組成物の皮膚接触面に隣接した剥離ライナー；ならびに
ｃ）非皮膚接触面に隣接した支持層
を含む経皮薬物送達装置。
【請求項２９】
プロゲスチンのみの経皮送達組成物の安定性を改善する方法であって、組成物が酸化剤を含み、エストロゲン以外の抗酸化剤を組成物に加えることを含む方法。
【請求項３０】
酸化剤が有機溶媒、ＰＶＰ、またはＰＶＰコポリマーの１つ以上である、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
組成物がＰＳＡを含む、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
プロゲスチンがデソゲストレル、ジヒドロプロゲステロン、ドロスピレノン、酢酸エチノジオール、二酢酸エチノジオール、エトゲストレル（etogestrel）、ゲストデン、ゲストゲン（gestogen）、１７−ヒドロゲステロン、カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、３−ケト−デソゲストレル、レボノルゲストレル、酢酸メドロキシプロゲステロン、二酢酸メドロキシプロゲステロン、メゲストロール、酢酸メゲストロール、ノルメゲステロール（normegesterol）、ノルエルゲストロミン、ノルエチンドロン（ノルエチステロン）、酢酸ノルエチンドロン、ノルエチノドレル、ノルゲスチメート、ノルゲストレル、１９−ノルテストステロン、プロゲステロン、ネストロン（nestorone）、メトキシプロゲステロン、およびｄｌ−ノルゲストレル、または該プロゲスチンの２つ以上のいずれかの組み合わせである、請求項３０または３１に記載の方法。
【請求項３３】
プロゲスチンがレボノルゲストレルまたは酢酸ノルエチンドロンである、請求項２９、３０、３１、または３２に記載の方法。
【請求項３４】
抗酸化剤がビタミンＡ、Ｃ、Ｄ、およびＥ、カロテノイド、フラバノイド、イソフラバノイド、β−カロテン、ブチル化ヒドロキシトルエン（「ＢＨＴ」）、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、グルタチオン、リコペン、没食子酸およびそのエステル、サリチル酸およびそのエステル、亜硫酸塩、アルコール、アミン、アミド、スルホキシド、フェノール類ならびに界面活性剤、ならびに該抗酸化剤の２つ以上のいずれかの組み合わせから選択される、請求項２９、３０、３１、３２、または３３に記載の方法。
【請求項３５】
抗酸化剤が亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、没食子酸イソプロピル、ビタミンＣおよびＥ、Ｉｒｇａｎｏｘ１０１０、Ｉｒｇａｆｏｓ１６８もしくはＢＨＴ、または該抗酸化剤の２つ以上のいずれかの組み合わせである、請求項２９、３０、３１、３２、または３３に記載の方法。
【請求項３６】
ポリマー担体がポリアクリレート接着剤、ポリイソブチレン接着剤、およびシリコーン接着剤から選択されるＰＳＡである、請求項２９、３０、３１、３２、３３、３４または３５に記載の方法。
【請求項３７】
ＰＳＡがフリーラジカル重合によって重合される、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
ＰＳＡがポリアクリレート接着剤である、請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
ＰＳＡが２−エチルヘキシルアクリレートモノマーを含む、請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
ポリアクリレート接着剤が約３〜６０％ｗ／ｗの酢酸ビニルモノマーをさらに含む、請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
皮膚透過促進剤がアルコール；アルカノン；アミドおよび他の窒素化合物；１−置換アザシクロヘプタン−２−オン；胆汁酸塩；コレステロール；シクロデキストリンおよび置換シクロデキストリン；エーテル；飽和および不飽和脂肪酸；飽和および不飽和脂肪酸エステル；飽和および不飽和脂肪アルコールエステル；グリセリドおよびモノグリセリド；有機酸；ニコチン酸メチル；ペンタデカラクトン；ポリオールおよびそのエステル；リン脂質；スルホキシド；界面活性剤；テルペン；ならびにその組み合わせの１つ以上を含む、請求項２９〜４０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４２】
促進剤が有機溶媒を含む、請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
有機溶媒がＤＭＳＯである、請求項４２に記載の方法。
【請求項４４】
促進剤がＤＭＳＯ、ヒドロキシ酸の脂肪（Ｃ８−Ｃ２０）アルコールエステル、ヒドロキシ酸の低級（Ｃ１−Ｃ４）アルキルエステル、およびＣ６−Ｃ１８脂肪酸の１つ以上を含む、請求項４１、４２または４３に記載の方法。
【請求項４５】
促進剤がＤＭＳＯ、乳酸ラウリル、乳酸エチル、およびカプリン酸を含む、請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
組成物が湿潤剤をさらに含む、請求項２９〜４５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４７】
湿潤剤がＰＶＰまたはＰＶＰ／ＶＡである、請求項４６に記載の方法。
【請求項４８】
プロゲスチンが組成物の重量に基づいて０．１％〜３．０％、０．２％〜２．０％または０．５％〜１．５％の濃度にて存在する、請求項２９〜４７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４９】
皮膚透過促進剤が組成物の重量に基づいて１％〜５０％または２％〜４０％の濃度にて存在する、請求項２９〜４８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５０】
抗酸化剤がＢＨＴである、請求項２９〜４９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５１】
ＢＨＴがホルモンの重量に基づいて１０％〜５００％、２０％〜２００％、または５０％〜１５０％の濃度にて存在する、請求項５０に記載の方法。
【請求項５２】
抗酸化剤がペンタエリスリトールテトラキス（３−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）プロピオナート）またはトリス（２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ホスファイトである、請求項２９〜４９のいずれか１項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明はステロイドホルモンの経皮送達の分野に属する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
様々な接着剤マトリックス組成物がステロイドホルモンの経皮送達用に開発されている。例えば、米国特許第７，３８４，６５０号は、感圧接着剤（ＰＳＡ）、湿潤剤、皮膚透過促進剤、エストロゲンおよびプロゲスチンを含む接着剤組成物を利用する経皮ホルモン送達システムを記載している。
【０００３】
米国特許出願公開第２０１０／０２９２６６０号および第２０１０／０２５５０７２号は、とりわけ、米国特許第７，３８４，６５０号に記載されているＰＳＡマトリックスと共に用いることができる経皮送達システムを記載している。
【０００４】
上記引用特許および特許出願は、完全に記載されているかのごとく、参照することによって本明細書に組み込まれる。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
発明の概略
本発明は、エストロゲンの非存在下でプロゲスチンの経皮送達用の経皮送達システムに有用なポリマーマトリックスに関する。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明の１つの態様は、（ａ）担体、（ｂ）プロゲスチン、（ｃ）皮膚透過促進剤、および（ｄ）抗酸化剤を含むプロゲスチンの経皮送達用組成物であって、プロゲスチンの分解に寄与する成分を含み、該成分が有機溶媒、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、またはＰＶＰコポリマーの１つ以上である組成物であることを特徴とする。１つの実施態様では、担体はポリマー感圧接着剤である。１つの実施態様では、プロゲスチンの分解に寄与する成分はＰＶＰ、ポリビニルピロリドン／酢酸ビニル（ＰＶＰ／ＶＡ）、またはジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）の１つ以上であり、かつ、抗酸化剤はエストロゲンではなく、またはエストロゲンに加えて付加的成分を含む。
【０００７】
プロゲスチンはデソゲストレル、ジヒドロプロゲステロン、ドロスピレノン、酢酸エチノジオール、二酢酸エチノジオール、エトゲストレル（etogestrel）、ゲストデン、ゲストゲン（gestogen）、１７−ヒドロゲステロン、カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、３−ケト−デソゲストレル、レボノルゲストレル、酢酸メドロキシプロゲステロン、二酢酸メドロキシプロゲステロン、メゲストロール、酢酸メゲストロール、ノルメゲステロール（normegesterol）、ノルエルゲストロミン、ノルエチンドロン（すなわち、ノルエチステロン）、酢酸ノルエチンドロン、ノルエチノドレル、ノルゲスチメート、ノルゲストレル、１９−ノルテストステロン、プロゲステロン、ネストロン（nestorone）、メトキシプロゲステロン、またはｄｌ−ノルゲストレル、または該プロゲスチンの２つ以上のいずれかの組み合わせであってよい。特定の実施態様では、プロゲスチンはレボノルゲストレルまたは酢酸ノルエチンドロンである。
【０００８】
抗酸化剤は、ビタミンＡ、Ｃ、Ｄ、およびＥ、カロテノイド、フラバノイド、イソフラバノイド、β−カロテン、ブチル化ヒドロキシトルエン（「ＢＨＴ」）、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、グルタチオン、リコペン、没食子酸およびそのエステル、サリチル酸およびそのエステル、亜硫酸塩、アルコール、アミン、アミド、スルホキシド、界面活性剤、ならびにそのいずれかの組み合わせから選択される。特定の実施態様では、抗酸化剤は亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、没食子酸イソプロピル、ビタミンＣおよびＥ、Ｉｒｇａｎｏｘ１０１０、Ｉｒｇａｆｏｓ１６８もしくはＢＨＴ、またはそれら抗酸化剤の２つ以上のいずれかの組み合わせである。特定の実施態様では、抗酸化剤は１つ以上のフェノール系抗酸化剤を含む。特に、抗酸化剤はＢＨＴ、ペンタエリスリトールテトラキス（３−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）プロピオナート）、またはトリス（２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ホスファイトである。
【０００９】
特定の実施態様では、ポリマー担体はポリアクリレート接着剤、ポリイソブチレン接着剤、およびシリコーン接着剤から選択される感圧接着剤（ＰＳＡ）である。ＰＳＡはフリーラジカル重合によって重合されてよい。例えば、ＰＳＡはポリアクリレート接着剤であってよい。ＰＳＡは２−エチルヘキシルアクリレートコモノマーを含んでよい。ポリアクリレート接着剤は約５０〜６０％ｗ／ｗの酢酸ビニルコモノマーをさらに含んでよい。
【００１０】
特定の実施態様では、皮膚透過促進剤はアルコール；アルカノン；アミドおよび他の窒素化合物；１−置換アザシクロヘプタン−２−オン；胆汁酸塩；コレステロール；シクロデキストリンおよび置換シクロデキストリン；エーテル；飽和および不飽和脂肪酸；飽和および不飽和脂肪酸エステル；飽和および不飽和脂肪アルコールエステル；グリセリドおよびモノグリセリド；有機酸；ニコチン酸メチル；ペンタデカラクトン；ポリオールおよびそのエステル；リン脂質；スルホキシド；界面活性剤；テルペン；ならびにその組み合わせの１つ以上を含む。１つの実施態様では、皮膚透過促進剤は有機溶媒を含む。いくつかの場合、有機溶媒はＤＭＳＯである。特定の実施態様では、皮膚透過促進剤はＤＭＳＯ、ヒドロキシ酸の脂肪（Ｃ８−Ｃ２０）アルコールエステル、ヒドロキシ酸の低級（Ｃ１−Ｃ４）アルキルエステル、およびＣ６−Ｃ１８脂肪酸の１つ以上を含む。特定の実施態様では、皮膚透過促進剤はＤＭＳＯ、乳酸ラウリル、乳酸エチル、およびカプリン酸の１つ以上を含む。
【００１１】
上記組成物は湿潤剤を含んでもよい。特定の実施態様では、湿潤剤はＰＶＰまたはＰＶＰコポリマー、例えばＰＶＰ／ＶＡである。
【００１２】
上記組成物の様々な実施態様では、プロゲスチンは組成物の重量に基づいて０．１％〜３．０％、０．２％〜２．０％または０．５％〜１．５％の濃度にて存在する。皮膚透過促進剤は、組成物の重量に基づいて１％〜５０％または２％〜４０％の濃度にて存在してよい。
【００１３】
特定の実施態様では、組成物中の抗酸化剤はＢＨＴを含む。ＢＨＴはホルモンの重量に基づいて１０％〜５００％、２０％〜２００％、または５０％〜１５０％の濃度にて存在してよい。
【００１４】
特定の実施態様では、組成物はエストロゲンを含まないものであってよい。
【００１５】
特定の実施態様では、組成物中の抗酸化剤はペンタエリスリトールテトラキス（３−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）プロピオナート）またはトリス（２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ホスファイトである。
【００１６】
本発明の別の態様は、（ａ）上記で要約された経皮組成物であって、ＰＳＡを含み、かつ、皮膚接触面および非皮膚接触面を有する組成物；（ｂ）経皮組成物の皮膚接触面に隣接した剥離ライナー；ならびに（ｃ）非皮膚接触面に隣接した支持層を含む経皮薬物送達装置を特徴とする。
【００１７】
本発明の別の態様は、酸化剤を含むプロゲスチンのみの経皮送達組成物の安定性を改善する方法を特徴とする。該方法は、エストロゲン以外の抗酸化剤を組成物に加えることを含む。特定の実施態様では、酸化剤は有機溶媒、ＰＶＰ、またはＰＶＰコポリマーの１つ以上である。特定の実施態様では、組成物はＰＳＡを含む。プロゲスチンはデソゲストレル、ジヒドロプロゲステロン、ドロスピレノン、酢酸エチノジオール、二酢酸エチノジオール、エトゲストレル（etogestrel）、ゲストデン、ゲストゲン（gestogen）、１７−ヒドロゲステロン、カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、３−ケト−デソゲストレル、レボノルゲストレル、酢酸メドロキシプロゲステロン、二酢酸メドロキシプロゲステロン、メゲストロール、酢酸メゲストロール、ノルメゲステロール（normegesterol）、ノルエルゲストロミン、ノルエチンドロン（ノルエチステロン）、酢酸ノルエチンドロン、ノルエチノドレル、ノルゲスチメート、ノルゲストレル、１９−ノルテストステロン、プロゲステロン、ネストロン（nestorone）、メトキシプロゲステロン、およびｄｌ−ノルゲストレル、または該プロゲスチンの２つ以上のいずれかの組み合わせであってよい。特に、プロゲスチンはレボノルゲストレルまたは酢酸ノルエチンドロンである。
【００１８】
該方法の特定の実施態様では、抗酸化剤はビタミンＡ、Ｃ、Ｄ、およびＥ、カロテノイド、フラバノイド、イソフラバノイド、β−カロテン、ブチル化ヒドロキシトルエン（「ＢＨＴ」）、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、グルタチオン、リコペン、没食子酸およびそのエステル、サリチル酸およびそのエステル、亜硫酸塩、アルコール、アミン、アミド、スルホキシド、フェノール類もしくは界面活性剤、ならびに該抗酸化剤の２つ以上のいずれかの組み合わせから選択される。特に、抗酸化剤は亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、没食子酸イソプロピル、ビタミンＣおよびＥ、Ｉｒｇａｎｏｘ１０１０、Ｉｒｇａｆｏｓ１６８もしくはＢＨＴ、または該抗酸化剤の２つ以上のいずれかの組み合わせである。
【００１９】
該方法の特定の実施態様では、ポリマー担体はポリアクリレート接着剤、ポリイソブチレン接着剤、またはシリコーン接着剤から選択されるＰＳＡである。ＰＳＡはフリーラジカル重合によって重合されてよい。例えば、ＰＳＡはポリアクリレート接着剤であってよい。ＰＳＡは２−エチルヘキシルアクリレートモノマーを含んでよい。ポリアクリレート接着剤は約３〜６０％ｗ／ｗの酢酸ビニルモノマーをさらに含んでよい。
【００２０】
該方法の様々な実施態様では、組成物中の皮膚透過促進剤はアルコール；アルカノン；アミドおよび他の窒素化合物；１−置換アザシクロヘプタン−２−オン；胆汁酸塩；コレステロール；シクロデキストリンおよび置換シクロデキストリン；エーテル；飽和および不飽和脂肪酸；飽和および不飽和脂肪酸エステル；飽和および不飽和脂肪アルコールエステル；グリセリドおよびモノグリセリド；有機酸；ニコチン酸メチル；ペンタデカラクトン；ポリオールおよびそのエステル；リン脂質；スルホキシド；界面活性剤；テルペン；ならびにその組み合わせの１つ以上を含む。特定の実施態様では、促進剤は有機溶媒を含む。特に、有機溶媒はＤＭＳＯである。特定の実施態様では、促進剤はＤＭＳＯ、ヒドロキシ酸の脂肪（Ｃ８−Ｃ２０）アルコールエステル、ヒドロキシ酸の低級（Ｃ１−Ｃ４）アルキルエステル、およびＣ６−Ｃ１８脂肪酸の１つ以上を含む。特に、促進剤はＤＭＳＯ、乳酸ラウリル、乳酸エチル、およびカプリン酸を含む。
【００２１】
該方法の特定の実施態様では、組成物は湿潤剤をさらに含む。湿潤剤はＰＶＰまたはＰＶＰコポリマー、例えばＰＶＰ／ＶＡであってよい。
【００２２】
該方法の様々な実施態様では、プロゲスチンは組成物の重量に基づいて０．１％〜３．０％、０．２％〜２．０％または０．５％〜１．５％の濃度にて組成物中に存在する。皮膚透過促進剤は組成物の重量に基づいて１％〜５０％または２％〜４０％の濃度にて存在する。
【００２３】
該方法の様々な実施態様では、組成物中の抗酸化剤はＢＨＴである。ＢＨＴはホルモンの重量に基づいて１０％〜５００％、２０％〜２００％、または５０％〜１５０％の濃度にて存在してよい。
【００２４】
該方法の様々な実施態様では、組成物中の抗酸化剤はペンタエリスリトールテトラキス（３−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）プロピオナート）またはトリス（２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ホスファイトである。
【００２５】
これらおよび他の実施態様は、以下でより完全に記載されているが、これらは説明目的で提供されているのであって、本発明を限定するものではない。
【発明を実施するための形態】
【００２６】
発明の詳細な記載
本発明はプロゲスチンのみのホルモン補充が有効である可能性がある患者にプロゲスチンホルモンを送達するのに有用であり、すなわち、エストロゲンの同時送達を伴い、または伴わずに、プロゲスチンを送達するのに有用である。本発明の態様では、プロゲスチン、特にレボノルゲストレルは抗酸化剤の組み込みによって安定化、すなわち分解から保護される。エチニルエストラジオール自体は抗酸化活性を有する一方、本発明では、エストロゲンが存在すると、医薬品有効成分ではない、例えばエチニルエストラジオールまたは他のホルモンではないさらなる抗酸化剤が経皮組成物に含まれることが意図されている。
【００２７】
以下でさらに議論しているように、経皮組成物、例えば米国特許第７，３８４，６５０号および以下に記載されている経皮組成物の特定の成分は、レボノルゲストレルの分解に寄与することが分かっている。そのような成分はポリアクリレート感圧接着剤（「ＰＳＡ」）、ＰＶＰ湿潤剤（例えば、ＰＶＰ／ＶＡ）、およびジメチルスルホキシド皮膚透過促進剤を含む。抗酸化剤として機能する賦形剤の組み込みは、プロゲスチンを分解から保護することができ、すなわちプロゲスチンの分解を遅延させることができ、それによって組成物の有効期間を増加させることができる。
【００２８】
プロゲスチン含有経皮組成物：
経皮送達、すなわち皮膚を通じた全身送達用組成物は、プロゲスチン、抗酸化剤、皮膚透過促進剤、および担体を含む。組成物は必ずしもエストロゲンを含まず、含まない場合、「プロゲスチンのみの経皮組成物」と呼ばれてよい。組成物は任意に賦形剤、例えばゲル化剤、可塑剤、湿潤剤、および緩衝剤なども含む。組成物は、例えばゲル剤、軟膏剤、または噴霧剤として製剤化することができ、皮膚に適用することができ、または経皮送達装置、例えばパッチなどに含有することができ、その中に組成物を含有することができ、例えば半透膜によってリザーバーに含有することができ、または皮膚と直接接触し、すなわちリザーバー膜を必要としない程十分に堅いソフトポリマーマトリックスとして含有することができる。
【００２９】
本発明の説明に役立つ実施態様では、組成物は担体として感圧接着剤（ＰＳＡ）などのポリマー、プロゲスチン、抗酸化剤および皮膚透過促進剤を含むポリマーマトリックスである。ポリマーは感圧接着剤（「ＰＳＡ」）であってよく、生物学的に許容される接着性ポリマーマトリックスを形成し、接着性有効成分含有薄膜またはコーティングを形成することができ、それを通じてプロゲスチンが皮膚に入ることができる。適切なポリマーは生物学的および医薬的に適合し、非アレルギー性であり、装置が接触する体液または組織に不溶性かつ適合する。マトリックスの溶解または腐食はプロゲスチンの放出速度および投与量単位が皮膚上の場所に残存する性能に影響しうるため、水溶性ポリマーの使用は一般的にあまり好ましくない。それゆえ、特定の実施態様では、ポリマーは非水溶性である。
【００３０】
適切なプロゲスチン経皮組成物は、例えば米国特許第７，０４５，１４５号、米国特許第７，３８４，６５０号、米国特許出願公開第２０１００２５５０７２号、米国特許出願公開第２０１０２９２６６０号、および米国特許出願公開第２０１００１７８３２３号に開示されており、その全ては完全に記載されているかのごとく、参照することによって本明細書に組み込まれる。
【００３１】
プロゲスチン含有層中のポリマーマトリックスを形成するために用いられるポリマーは室温未満のガラス転移温度を有してよく、それゆえそれらは室温で柔らかく柔軟である。ポリマーは好ましくは非結晶性であるが、他の所望の性質の開発に必要であれば多少の結晶化度を有してもよい。架橋可能なモノマー単位または部位がそのようなポリマーに組み込まれてよい。例えば、ポリアクリレートポリマーに組み込まれてよい架橋モノマーは、ポリオールのポリメタクリル酸エステル、例えばブチレンジアクリレートおよびジメタクリレート、およびトリメチロールプロパントリメタクリレートなどを含む。そのような部位を提供する他のモノマーは、アリルアクリレート、アリルメタクリレート、およびジアリルマレエートなどを含む。
【００３２】
接着剤組成物を形成するために用いることができるＰＳＡは、典型的には、ポリアクリレート、ポリイソブチレン、またはシリコーン接着剤である。有用な接着剤ポリマー製剤は、一般式（Ｉ）：
【化１】
2014532719.tif 000002
［式中、Ｘは接着剤ポリマーに所望の性質を提供するのに十分な反復単位の数を表し、ＲはＨまたは低級（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、例えばエチル、ブチル、２−エチルヘキシル、オクチル、およびデシルなどである］のポリアクリレート接着剤ポリマーを含む。接着剤ポリマーマトリックスは、例えば２−エチルヘキシルアクリレートモノマーおよびコモノマーとしておよそ５０〜６０％ｗ／ｗの酢酸ビニルを有するポリアクリレート接着剤コポリマーを含んでよい。本発明における使用に適切なポリアクリレート接着剤コポリマーの例は、限定されるものではないが、酢酸ビニルコモノマーを含む商品名Ｄｕｒｏ  Ｔａｋ（登録商標）８７−４０９８（ヘンケル・コーポレーション、ブリッジウォーター、ニュージャージー州）で販売されているものを含む。
【００３３】
プロゲスチン：
本発明の実施に有用なプロゲスチンはデソゲストレル、ジヒドロプロゲステロン、ドロスピレノン、酢酸エチノジオール、二酢酸エチノジオール、エトゲストレル（etogestrel）、ゲストデン、ゲストゲン（gestogen）、１７−ヒドロゲステロン、カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、３−ケト−デソゲストレル、レボノルゲストレル、酢酸メドロキシプロゲステロン、二酢酸メドロキシプロゲステロン、メゲストロール、酢酸メゲストロール、ノルメゲステロール（normegesterol）、ノルエルゲストロミン、ノルエチンドロン（すなわち、ノルエチステロン）、酢酸ノルエチンドロン、ノルエチノドレル、ノルゲスチメート、ノルゲストレル、１９−ノルテストステロン、プロゲステロン、ネストロン（nestorone）、メトキシプロゲステロン、およびｄｌ−ノルゲストレル、または該プロゲスチンの２つ以上のいずれかの組み合わせを含む。特に興味深いのはレボノルゲストレル、ならびにノルエチンドロンおよびノルエチンドロン塩、例えば、酢酸ノルエチンドロンである。レボノルゲストレルは重量−用量ベースで強力なプロゲスチンであり、その理由または他の理由で選択されてよい。プロゲスチンは、典型的には、経皮組成物の重量に基づいて（すなわち、ｗｔ％）０．１〜３％、０．２〜２．０％または０．５〜１．５％の濃度にて存在する。
【００３４】
エストロゲン：
本発明の実施に有用なエストロゲンは、限定されるものではないが、エチニルエストラジオール、１７−β−エストラジオール、エストラジオール−３，１７−二酢酸；エストラジオール−３−酢酸；エストラジオール１７−酢酸；エストラジオール−３，１７−ジバレレート；エストラジオール−３−バレレート；エストラジオール−１７−バレレート；３−モノ−、１７−モノ−および３，１７−ジピビレートエストラジオールエステル；３−モノ−、１７−モノ−および３，１７−ジプロピオナートエストラジオールエステル；３−モノ−、１７−モノ−および３，１７−ジシクロペンチル−プロピオナートエストラジオールエステル、およびエストロンを含む。特に興味深いのはエチニルエストラジオールである。エストロゲンは、典型的には、経皮組成物の重量に基づいて（すなわち、ｗｔ％）０．１〜３％、０．２〜２．０％または０．５〜１．５％、例えば、０．５〜１％の濃度にて存在する。
【００３５】
皮膚透過促進剤：
プロゲスチンが皮膚を通過して血流に至るのを改善するために、多数の皮膚透過促進剤が用いられる。これらは、例えばアルコール；アルカノン；アミドおよび他の窒素化合物；１−置換アザシクロヘプタン−２−オン；胆汁酸塩；コレステロール；シクロデキストリンおよび置換シクロデキストリン；エーテル；飽和および不飽和脂肪酸；飽和および不飽和脂肪酸エステル；飽和および不飽和脂肪アルコールエステル；グリセリドおよびモノグリセリド；有機酸；ニコチン酸メチル；ペンタデカラクトン；ポリオールおよびそのエステル；リン脂質；スルホキシド；界面活性剤；テルペン；ならびにその組み合わせを含む。
【００３６】
具体例として、以下を挙げることができる：デカノール、ドデカノール、２−ヘキシルデカノール、２−オクチルドデカノール、オレイルアルコール、ウンデシレン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸およびオレイン酸、脂肪アルコールエトキシレート、脂肪酸とメタノール、エタノールまたはイソプロパノールのエステル、ラウリン酸メチル、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピルおよびパルミチン酸イソプロピル、脂肪アルコールと酢酸または乳酸のエステル、乳酸ラウリル、酢酸オレイル、１，２−プロピレングリコール、グリセロール、１，３−ブタンジオール、ジプロピレングリコールおよびポリエチレングリコール。
【００３７】
特に興味深いのは揮発性有機溶媒であり、限定されるものではないが、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｃ１−Ｃ８の分枝状または直鎖状アルコール、例えばエタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、およびイソブタノールなど、ならびにアゾン（ラウロカプラム：１−ドデシルヘキサヒドロ−２Ｈ−アゼピン−２−オン）およびメチルスルホニルメタンを含む。また、特に興味深いのは脂肪酸およびそのエステルである。
【００３８】
例えば、本発明に有用な皮膚透過促進剤は（１）医薬的に許容される有機溶媒、例えばジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）など、（２）ヒドロキシ酸の脂肪（Ｃ８−Ｃ２０）アルコールエステル、例えば乳酸ラウリルなど、（３）ヒドロキシ酸の低級（Ｃ１−Ｃ４）アルキルエステル、例えば乳酸エチルなど、および（４）Ｃ６−Ｃ１８脂肪酸、例えばカプリン酸などの混合物であってよい。特定の実施態様では、乳酸の脂肪アルコールエステルは乳酸ラウリルであり、乳酸の低級アルキルエステルは乳酸エチルである。皮膚透過促進剤のうち、皮膚透過促進剤製剤中で中鎖〜長鎖脂肪酸を利用することができる。カプリン酸を使用するのが好ましいが、他のＣ６−Ｃ１８飽和または不飽和脂肪酸が用いられてよく、限定されるものではないが、数例を挙げると、カプロン酸、カプリル酸、ラウリン酸およびミリスチン酸を含む。
【００３９】
特定の実施態様では、医薬的に許容される有機溶媒はＤＭＳＯである。本発明における使用に適切な他の有機溶媒は、限定されるものではないが、数例を挙げると、Ｃ１−Ｃ８の分枝状または直鎖状アルコール、例えばエタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、およびイソブタノールなど、ならびにアゾン（ラウロカプラム：１−ドデシルヘキサヒドロ−２H−アゼピン−２−オン）およびメチルスルホニルメタンを含む。
【００４０】
ヒドロキシ酸の脂肪アルコールエステルは乳酸の脂肪アルコールエステル、例えば乳酸ラウリルなどであってよい。しかしながら、他のヒドロキシ酸および脂肪アルコールが利用されてもよい。別のヒドロキシ酸は、限定されるものではないが、α−ヒドロキシ酸、例えばグリコール酸、酒石酸、クエン酸、リンゴ酸およびマンデル酸など、ならびにβ−ヒドロキシ酸、サリチル酸を含む。別の脂肪アルコールは、数例を挙げると、いずれかのＣ８−Ｃ２０飽和または不飽和脂肪アルコール、例えばミリスチル、パルミチルまたはオレイルアルコールなどを含む。
【００４１】
ヒドロキシ酸の低級アルキルエステルは乳酸を利用してもよく、例えば乳酸エチルであってよい。しかしながら、他のヒドロキシ酸、例えばグリコール酸、酒石酸、クエン酸、リンゴ酸、マンデル酸およびサリチル酸などが利用されてもよい。さらに、ヒドロキシ酸の低級アルキルエステルの代わりにイソプロピルミリスチン酸（ＩＰＭ）が用いられてよい。
【００４２】
上記の皮膚透過促進剤の組み合わせは、上記のいずれかのタイプの経皮送達組成物からのステロイドホルモンの経皮送達を促進するために用いられてよい。本明細書および米国特許第７，０４５，１４５号、米国特許第７，３８４，６５０号、米国特許出願公開第２０１００２５５０７２号、米国特許出願公開第２０１０２９２６６０号、および米国特許出願公開第２０１００１７８３２３号に詳細に記載されている接着剤ポリマーマトリックスタイプシステムが説明に役立つ；しかしながら、促進剤の組み合わせは、数例を挙げると、非接着剤ポリマー、ならびに多層またはリザーバータイプ経皮送達システム、ゲル剤、軟膏剤、噴霧剤、およびローション剤に利用されてもよい。
【００４３】
皮膚透過促進剤は、典型的には、組成物の少なくとも１重量％または少なくとも２重量％の濃度にて存在する。それは組成物の最大５０重量％または最大４０重量％の濃度にて存在してよい。特定の実施態様では、皮膚透過促進剤は組成物の重量に基づいて（すなわち、ｗｔ％）、組成物の１〜５０％、１０〜４０％または２０〜３０％の濃度にて存在する。
【００４４】
任意の付加的賦形剤：
多数の賦形剤が様々な目的のために経皮送達組成物に利用される。特に興味深いのは、湿潤剤および／または可塑剤として機能するポリマーである。製剤への湿潤剤の組み込みは、投与量単位が皮膚表面から水分を吸収することを可能にする、次いで皮膚刺激を減少させ、送達システムの接着剤ポリマーマトリックスが十分な持続時間接着し損なうことを防止する助けとなる。可塑剤／湿潤剤は医薬品産業で用いられる通常の可塑剤、例えばポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）であってよい。特に、ＰＶＰ／酢酸ビニル（ＰＶＰ／ＶＡ）コポリマー、例えば約５０，０００〜の分子量を有するものなどが、本発明における使用に適切である。ＰＶＰ／ＶＡはポリマーマトリックスの剛性を制御するよう作用する可塑剤、およびマトリックスの含水量を調節するよう作用する湿潤剤の両方の機能を有する。ＰＶＰ／ＶＡは、例えばＰｌａｓｄｏｎｅ（登録商標）Ｓ−６３０コポビドン（インターナショナル・スペシャルティー・プロダクツ・インコーポレイテッド（ＩＳＰ）、ウェイン、ニュージャージー州）であってよく、それは６０：４０のＰＶＰ：ＶＡコポリマーであり、２４，０００〜３０，０００の分子量および１０６℃のガラス転移温度を有する。湿潤剤／可塑剤の量は、オーバーレイの接着の持続時間に直接的に関係する。
【００４５】
抗酸化剤：
抗酸化剤は他の分子の酸化を防止または阻害する機能を有し、それら自身は酸化される。プロゲスチンとエストロゲン、例えばエチニルエストラジオールの両方を含むポリマーマトリックスにおいて、エチニルエストラジオールは抗酸化剤として機能し、それによってプロゲスチンの酸化的分解を減少させる助けとなる。付加的な抗酸化剤の利用は、酸化的分解をさらに減少させる。プロゲスチンのみの組成物では、抗酸化剤の利用はさらに重要でありうる。
【００４６】
例えば、特定のポリマー、特にフリーラジカル重合によって形成されるポリマーは、プロゲスチンを含むポリマーマトリックス中で酸化剤として作用することが分かっており、それによってプロゲスチンの安定性が損なわれる。例えば、本発明では、ポリアクリレート接着剤がプロゲスチン、例えばレボノルゲストレルの酸化を引き起こすことが発見されている。
【００４７】
本発明では、経皮ポリマー組成物中に通常用いられるＰＶＰが、プロゲスチンの酸化にも寄与することも発見されている。それゆえ、ＰＶＰまたはＰＶＰ／ＶＡ、およびプロゲスチンを含む経皮組成物においては、抗酸化剤の添加がプロゲスチンの安定性を改善する。
【００４８】
本発明では、特定の透過促進剤、例えばＤＭＳＯも、プロゲスチン、例えばレボノルゲストレルの酸化を引き起こしうることも発見されている。
【００４９】
それゆえ、本発明の１つの態様は、プロゲスチン、抗酸化剤、皮膚透過促進剤および感圧接着剤（「ＰＳＡ」）を含むポリマーマトリックスであって、ＰＳＡがポリアクリレート接着剤、例えばポリアクリレート／酢酸ビニルコポリマー、例えばＤｕｒｏ  Ｔａｋ（登録商標）８７−４０９８などであり、および／またはポリマーマトリックスがＰＶＰまたはＰＶＰ／ＶＡを含み、および／または透過促進剤がＤＭＳＯを含むポリマーマトリックスを特徴とする。
【００５０】
多数の化合物が本発明の経皮組成物中で抗酸化剤として作用することができる。抗酸化剤として作用することが知られている化合物は：ビタミンＡ、Ｃ、Ｄ、およびＥ、カロテノイド、フラバノイド、イソフラバノイド、β−カロテン、ブチル化ヒドロキシトルエン（「ＢＨＴ」）、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、グルタチオン、リコペン、没食子酸およびそのエステル、サリチル酸およびそのエステル、亜硫酸塩、アルコール、アミン、アミド、スルホキシド、ならびに界面活性剤などである。特に興味深いのはフェノール系抗酸化剤、例えばＢＨＴ、ペンタエリスリトールテトラキス（３−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）プロピオナート）、例えばＩｒｇａｎｏｘ１０１０、およびトリス（２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ホスファイト、例えばＩｒｇａｆｏｓ１６８、ならびに亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、没食子酸イソプロピル、ビタミンＣおよびビタミンＥである。
【００５１】
フェノール系抗酸化剤、例えばＢＨＴは、時に一次抗酸化剤と呼ばれ、特に適切である。より大型のフェノール系抗酸化剤、例えば分子量５００を超えるもの（例えば、トリス（２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ホスファイト）、または１０００を超えるもの（例えば、ペンタエリスリトールテトラキス（３−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）プロピオナート）が都合よく利用されてもよい。
【００５２】
経皮組成物のｐＨはｐＨ約６〜ｐＨ約８、例えばｐＨ約６．０、６．１、６．２、６．３、６．４、６．５、６．６、６．７、６．８、６．９、７．０、７．１、７．２、７．３、７．４、７．５、７．６、７．７、７．８、７．９または８．０に維持されてよい。１つの実施態様では、組成物はｐＨ約６．５〜ｐＨ７．５に維持される。別の実施態様では、組成物はｐＨ約７に維持される。ｐＨを増加させうる抗酸化剤、例えばメタ重亜硫酸ナトリウムは、好ましくは回避される。ＢＨＴは、例えばホルモンの重量に基づいて、ホルモンの少なくとも１０ｗｔ％、少なくとも２０ｗｔ％または少なくとも３０ｗｔ％の濃度にて存在してよい。ＢＨＴは、例えばホルモンの最大１５０ｗｔ％、２００ｗｔ％または５００ｗｔ％の濃度にて存在してよい。特定の実施態様では、ＢＨＴは、ホルモンの重量に基づいて、ホルモンの１０〜５００％、２０〜２００％、または５０〜１５０％の濃度にて存在する。他の抗酸化剤の適切な濃度は、容易に確認できる。例えば、トリス（２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ホスファイト、例えばＩｒｇａｆｏｓ１６８の適切な濃度は、ＢＨＴの濃度と類似の濃度を含むが、より低濃度または高濃度が利用されてもよい；ペンタエリスリトールテトラキス（３−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）プロピオナート）、例えばＩｒｇａｎｏｘ１０１０の適切な濃度は、類似の濃度を含むが、より低濃度または高濃度が利用されてもよく、例えば最大約１０％、２０％または３０％以上の濃度であってもよい。
【００５３】
以下の実施例は、本発明をより詳細に記載するために説明されている。それらは説明目的で提供されており、本発明を限定する意図はない。
【実施例】
【００５４】
実施例１
以下の表１に記載されている処方を用いたマスターブレンドを製造した。マスターブレンドを分け、表３に示しているエチニルエストラジオールまたは既知の抗酸化剤を添加した。次いで剥離ライナー上に各ブレンドを１３３ｇ／ｍ２の標的被覆重量で被覆し、６０℃で乾燥させた。シートを積層し、１５ｃｍ２のサンプルに切断し、２枚の剥離ライナーの間に配置し、袋に入れ、次いで８０℃で保存した。表２に示している５つの時点でサンプルを評価した。
【００５５】
【表１】
2014532719.tif 000003
【００５６】
【表２】
2014532719.tif 000004
【００５７】
【表３】
2014532719.tif 000005
【００５８】
各時点での各組成物中のレボノルゲストレルの量は、レボノルゲストレルの標的量のパーセンテージ（「％ＴＬ」）として、各バッチの３つのサンプルの平均値として表４に示しており、それはポリマーマトリックスの重量に基づいて０．８６８％である。
【００５９】
【表４】
2014532719.tif 000006
【００６０】
これらの結果は、エチニルエストラジオールが組成物中で抗酸化剤として機能し、レボノルゲストレルの安定性が組成物への抗酸化剤の添加によって顕著に改善されたことを立証している。
【００６１】
実施例２
実質的に実施例１に記載されているレボノルゲストレル、透過促進剤、ポリビニルピロリドン／酢酸ビニルコポリマー、および感圧接着剤のマスターブレンドの６つのバッチに、０．０２ｍｇｓ／パッチ（各パッチは３００ｍｇｓのマスターブレンドを含有する）〜１．７ｍｇｓ／パッチ（該値１．７ｍｇｓは各パッチ内のレボノルゲストレルの量のモル当量を表す）の範囲の異なる量でＢＨＴを加えた。
【００６２】
各バッチを８０℃まで加熱し、０日目、４日目および８日目の時点で分析した。全てのＢＨＴ添加値はレボノルゲストレルの安定性に好ましい効果を有した。Ｔ＝０日目、Ｔ＝４日目、およびＴ＝８日目で残存しているＬＮＧの量を表５に示している。
【００６３】
【表５】
2014532719.tif 000007
【００６４】
実施例３
以下の試験バッチを製造し、記載されているように試験した。
ａ）レボノルゲストレル（２．６ｍｇ）を４１２ｍｇのＤｕｒｏ  Ｔａｋ  ８７−４０９８（以下、「担体」）に溶解した。ドローダウンを行い、４日間および８日間８０℃に加熱した。４日目および８日目に、加熱したサンプルについて残存しているレボノルゲストレルの量および分解物のパーセントを決定した。
ｂ）レボノルゲストレル（２．６ｍｇ）および６０ｍｇのＰＶＰ／ＶＡを４１２ｍｇの担体に溶解した。ドローダウンを行い、４日間および８日間８０℃に加熱した。４日目および８日目に、加熱したサンプルについて残存しているレボノルゲストレルの量および分解物のパーセントを決定した。
ｃ）レボノルゲストレル（２．６ｍｇ）、１．７１ｍｇのＢＨＴおよび６０ｍｇのＰＶＰ／ＶＡを４１２ｍｇの担体に溶解した。ドローダウンを行い、４日間および８日間８０℃に加熱した。４日目および８日目に、加熱したサンプルについて残存しているレボノルゲストレルの量および分解物のパーセントを決定した。
ｄ）１．１４ｍｇのＢＨＴを加えた以外は、ｃ）に記載されている手順と同一の手順を行った。
バッチ製剤は表６に要約している。
【００６５】
【表６】
2014532719.tif 000008
【００６６】
レボノルゲストレルの分解物を同定するためにＨＰＬＣ分析を実施した。一定分量のおよそ２００ｍｇおよび１００ｍｇのサンプル（正確な重量を記録した）を、４日間および８日間の安定性試験のために用いた。サンプルを５ｍＬの１：１のテトラヒドロフラン：メタノール（ＴＨＦ／ＭｅＯＨ）に溶解した。１０μＬをＨＰＬＣ分析用に注入した。
【００６７】
サンプルａおよびｂについては、８０℃の乾燥器内で４日間および８日間インキュベーション後にレボノルゲストレル分解物が現れた。サンプルｃおよびｄについては、分解物は見られなかった。結果は表７に示している。
【００６８】
【表７】
2014532719.tif 000009
【００６９】
８０℃の乾燥器内でインキュベーション後の残存レボノルゲストレルのピーク面積パーセンテージは表８に示している。
【００７０】
【表８】
2014532719.tif 000010
【００７１】
上記強制的分解試験は、ＢＨＴの添加がレボノルゲストレルの分解を減少させた一方、ポビドン（ＰＶＰ）の添加は分解をわずかに増加させたことを示した。
【００７２】
実施例４
透過促進剤、ポリビニルピロリドン／酢酸ビニルコポリマー、感圧接着剤、および以下のような様々な量のレボノルゲストレル（ＬＮＧ）およびＢＨＴを含む経皮送達パッチを製造した：
ロット１：ＬＮＧ（２．１７ｍｇ、０．８７ｗｔ％）−１２．５ｃｍ２パッチ；
ロット２：ＬＮＧ（２．６ｍｇ、０．８７ｗｔ％）＋ＢＨＴ（１．７１２ｍｇ、０．５７ｗｔ％）−１５ｃｍ２パッチ；
【００７３】
ヒト死体皮膚を通過する皮膚透過速度（３つのドナー皮膚サンプル、各皮膚ドナーにつき３回繰り返した）を比較した。データは表９に示している。
【００７４】
【表９】
2014532719.tif 000011
【００７５】
各バッチにおけるレボノルゲストレルの平均定常状態透過速度（ｕｇ／ｃｍ２／ｈ）は、以下の表に示している。
【００７６】
【表１０】
2014532719.tif 000012
【００７７】
これらのデータは、レボノルゲストレルの透過がＢＨＴの添加によって妨害されなかったことを示している。
【００７８】
実施例５
表１１に示しているように、７つの経皮組成物（それぞれ、乾燥後、およそ１６４．８ｍｇのＤｕｒｏ  Ｔａｋ（登録商標）８７−４０９８および２．６ｍｇのレボノルゲストレル（ＬＮＧ）を含み、ＰＶＰ／ＶＡおよびＤＭＳＯを含み、または含まない）を製造し、ポリアクリレートＰＳＡ、ＰＶＰ、およびＤＭＳＯの酸化効果を試験した。
【００７９】
【表１１】
2014532719.tif 000013
【００８０】
組成物１〜４および６の場合、ＰＶＰ／ＶＡおよびＤＭＳＯの添加前に、ＰＳＡを予め７８℃に８時間加熱した。製剤３および４の場合、それぞれ空気および窒素の存在下、ＰＶＰ／ＶＡを予め８０℃に４８時間加熱した。
【００８１】
次いで全ての製剤を８０℃の乾燥器内に４日間および８日間置いた。ＨＰＬＣによって分解物を分析した。分解物のパーセンテージデータは表１２に提供している。
【００８２】
【表１２】
2014532719.tif 000014
【００８３】
表１２に示しているように、ＰＶＰ／ＶＡの存在は分解物をおよそ２倍増加させた。ＰＶＰ／ＶＡの前処置は、有意な相違を示さなかった。組成物を８日間加熱すると、４日間加熱するよりもわずかに多くの分解物を生じた。ＰＳＡを予め加熱すると、分解物の量を減少させた。ＤＭＳＯの添加は分解物の量を増加させた。
【００８４】
実施例６
表１３に記載している処方を用いたマスターブレンドを製造した。次いでマスターブレンドを分け、表１４に示すようにＢＨＴを添加した。次いで各試験ブレンドを２００ｇ／ｍ２の標的被覆重量で剥離ライナー上に被覆し、２３００ｒｐｍのファン回転速度を用いて６０℃で１７．５分間乾燥させた。次いでシートを積層し、１５ｃｍ２のサンプルに切断し、２枚の剥離ライナーの間に配置し、袋に入れ、次いで８０℃で保存した。０日目、４日目、および８日目にサンプルを評価した。
【００８５】
【表１３】
2014532719.tif 000015
【００８６】
【表１４】
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【００８７】
レボノルゲストレルおよびエチニルエストラジオールの量をＨＰＬＣによって決定した。各試験ブレンドについての結果（％ＬＣ）は、試験ブレンド毎に５つのサンプルの平均値として、相対標準偏差の％（％ＲＳＤ）と共に表１５に示している。
【００８８】
【表１５】
2014532719.tif 000017
【００８９】
本明細書に記載されている実施例および実施態様は単なる説明目的で提供されており、それを考慮した様々な修正または変化が当業者に示唆されており、それらは本出願の精神および範囲、ならびに添付の特許請求の範囲に含まれると理解されたい。
【国際調査報告】
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