(57)【要約】  本発明は、Ｌｐ‐ＰＬＡ２活性を阻害する新規な化合物、それらを作製するためのプロセス、それらを含有する組成物、およびアテローム性動脈硬化症、アルツハイマー病を例とするＬｐ‐ＰＬＡ２の活性に関連する疾患の治療におけるそれらの使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩：
【化１】
2014521625.tif 000278
（式中、
Ｒは、ＨまたはＣ１‐Ｃ６アルキルであり、
Ｒ’は、Ｈ、ハロ、またはＣ１‐Ｃ６アルキルであり、
Ｘは、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｃ１‐Ｃ６アルキル）−、−Ｓ−、または−ＣＨ２−であり、
ｎは、０、１、２、または３であり、Ｘが−ＣＨ２−である場合、ｎは、１または２であり、
Ａｒは、フェニルまたはヘテロアリールであり、これらのいずれも、無置換であるか、またはＣＮ、ハロ、ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＲ１、−ＮＲ１Ｒ２、Ｃ１‐Ｃ６アルキル、Ｃ１‐Ｃ６アルコキシ、およびＣ１‐Ｃ６ハロアルキルからなる群より選択される一つ以上の基で置換されており、ならびに、
Ｙは、存在しないか、または−Ｏ−Ａｒ’、−ＮＨ−Ａｒ’、−Ｎ（Ｃ１‐Ｃ６アルキル）−Ａｒ’、もしくは−（ＣＨ２）−Ａｒ’であり、
ここで、Ａｒ’は、フェニルまたはヘテロアリールであり、これらのいずれも、無置換であるか、またはＣＮ、ハロ、ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＲ１、−ＮＲ１Ｒ２、Ｃ１‐Ｃ６アルキル、Ｃ１‐Ｃ６アルコキシ、およびＣ１‐Ｃ６ハロアルキルからなる群より選択される一つ以上の基で置換されており、および、
Ｒ１およびＲ２の各存在は、独立して、Ｃ１‐Ｃ６アルキルである）。
【請求項２】
Ｒが、ＣＨ３である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ’が、Ｈである、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｘが、−Ｏ−である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
ｎが、１または２である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ａｒが、無置換フェニル、もしくはＣＮ、Ｆ、ＣＦ３、Ｃｌ、ＯＭｅ、およびＣＨ３からなる群より選択される一つ以上の基で置換されたフェニルであるか、またはＡｒが、いずれも無置換であるかもしくは一つ以上のＦで置換されたものであるピリジニルまたはチオフェニルである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｙが、存在しないか、またはＹが、−Ｏ−Ａｒ’であり、ここで、Ａｒ’は、無置換フェニル、またはＣＦ３、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、およびＣＨ３からなる群より選択される一つ以上の基で置換されたフェニルであるか、またはＡｒ’は、いずれも無置換であるかもしくはＣＦ３およびＣＨ３からなる群より選択される一つ以上の基で置換されたものであるピリジニルまたはピリミジニルである、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
化合物が、下記式（ＩＢ）の構造を有する、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩：
【化２】
2014521625.tif 000279
（式中、Ｒｅ、Ｒｆ、およびＲｇは、水素、ＣＮ、ハロ、およびＣＦ３からなる群より独立して選択される）。
【請求項９】
８‐（（３，５‐ジフルオロ‐４‐（（６‐（トリフルオロメチル）ピリジン‐３‐イル）オキシ）ベンジル）オキシ）‐１‐メチル‐３，４‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐６（２Ｈ）‐オンまたはその薬学的に許容可能な塩：
【化３】
2014521625.tif 000280
。
【請求項１０】
式（Ｉ）の化合物が、下記式（ＩＣ）の構造を有する、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩：
【化４】
2014521625.tif 000281
（式中、
Ｒは、ＣＨ３またはイソ‐プロピルであり、
ｎは、１または２であり、
Ｒｉは、Ｆ、Ｃｌ、およびＨからなる群より選択され、
Ｒｊは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＣＮ、およびＯＣＨ３からなる群より選択され、
Ｒｈは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、およびＣＦ３からなる群より選択され、ならびに、
Ｒｋは、Ｈ、Ｆ、およびＣＮからなる群より選択される）。
【請求項１１】
下記構造を有する、請求項１０に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩：
【化５】
2014521625.tif 000282
【請求項１２】
請求項１〜１１のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、および一つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項１３】
神経変性疾患の治療方法であって、それを必要とする対象において行うための、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の有効量を対象に投与することを含む、方法。
【請求項１４】
神経変性疾患が、アルツハイマー病である、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
アテローム性動脈硬化症の治療方法であって、それを必要とする対象において行うための、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の有効量を対象に投与することを含む、方法。
【請求項１６】
対象がヒトである、請求項１３〜１５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７】
請求項１３〜１５のいずれか一項に記載の疾患を治療するための医薬の製造における、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の使用。
【請求項１８】
請求項１３〜１５のいずれか一項に記載の治療における使用のための、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１９】
治療法における使用のための、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【発明の詳細な説明】
【発明の背景】
【０００１】
関連出願
本出願は、中華人民共和国の国家知識産権局にて２０１１年７月２７日に出願されたＰＣＴ国際特許出願番号ＰＣＴ／ＣＮ２０１１／０７７７０２の優先権を主張するものであり、この国際出願の全ての内容は引用することにより本明細書の開示の範囲とされる。
【０００２】
技術分野
本発明は、新規な［６，６］二環式ピリミドン化合物、それらを作製するためのプロセス（方法）、それらの作製に有用である中間体、それらを含有する医薬組成物、およびＬｐ‐ＰＬＡ２によって媒介される疾患または病態の治療のための治療法におけるそれらの使用に関する。
【０００３】
背景技術
これまで血小板活性化因子アセチルヒドロラーゼ（ＰＡＦ‐ＡＨ）として知られてきたリポタンパク質関連ホスホリパーゼＡ２（Ｌｐ‐ＰＬＡ２）は、リポタンパク質脂質またはリン脂質の加水分解に関与するホスホリパーゼＡ２酵素である。Ｌｐ‐ＰＬＡ２は、低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）と共に移動し、ＬＤＬの酸化に由来する酸化ホスファチジルコリン分子を迅速に開裂する（例えば、Zalewski A, et al., Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 25, 5, 923-31(2005)を参照）。Ｌｐ‐ＰＬＡ２は、酸化ホスファチジルコリンのｓｎ‐２エステルを加水分解し、脂質メディエーター、リゾホスファチジルコリン（ｌｙｓｏＰＣ）、および酸化非エステル型脂肪酸（ＮＥＦＡ）を与える。ｌｙｓｏＰＣおよびＮＥＦＡは、炎症応答を誘発することが観察されている（例えば、Zalewski A, et al. (2005)を参照）。
【０００４】
数多くのＬｐ‐ＰＬＡ２阻害剤および／またはその使用がこれまでに報告されてきた（例えば、特許出願公開番号ＷＯ９６／１３４８４、ＷＯ９６／１９４５１、ＷＯ９７／０２２４２、ＷＯ９７／１２９６３、ＷＯ９７／２１６７５、ＷＯ９７／２１６７６、ＷＯ９７／４１０９８、ＷＯ９７／４１０９９、ＷＯ９９／２４４２０、ＷＯ００／１０９８０、ＷＯ００／６６５６６、ＷＯ００／６６５６７、ＷＯ００／６８２０８、ＷＯ０１／６０８０５、ＷＯ０２／３０９０４、ＷＯ０２／３０９１１、ＷＯ０３／０１５７８６、ＷＯ０３／０１６２８７、ＷＯ０３／０４１７１２、ＷＯ０３／０４２１７９、ＷＯ０３／０４２２０６、ＷＯ０３／０４２２１８、ＷＯ０３／０８６４００、ＷＯ０３／８７０８８、ＷＯ０８／０４８８６７、ＵＳ２００８／０１０３１５６、ＵＳ２００８／００９０８５１、ＵＳ２００８／００９０８５２、およびＷＯ０８／０４８８６６を参照）。開示される用途としては、内皮機能障害が関与するまたはそれを伴う疾患、Ｌｐ‐ＰＬＡ２活性と合わせて脂質酸化が関与する疾患（例：リゾホスファチジルコリンおよび酸化遊離脂肪酸の形成を伴う）、および活性化単球、マクロファージ、もしくはリンパ球が関与する、または単球、マクロファージ、もしくはリンパ球の関与の増加を伴う疾患の治療が挙げられる。疾患または病態の例としては、アテローム性動脈硬化症（例：末梢血管アテローム性動脈硬化症および脳血管アテローム性動脈硬化症）、糖尿病、高血圧症、狭心症、虚血および再灌流後、関節リウマチ、脳卒中、アルツハイマー病などの脳の炎症状態、統合失調症などの種々の精神神経障害、心筋梗塞、虚血、再灌流傷害、敗血症、急性および慢性炎症、ならびに乾癬が挙げられる。
【０００５】
Ｌｐ‐ＰＬＡ２阻害剤および／またはその使用はまた、例えば、ＰＣＴ公開番号ＷＯ０５／００３１１８（およびそのカナダファミリー特許番号ＣＡ２５３０８１６  Ａ１）、ＷＯ０６／０６３８１１、ＷＯ０６／０６３８１３およびＷＯ２００８／１４１１７６、ＪＰ２００１８８８４７、ならびに米国特許出願公開番号ＵＳ２００８／０２７９８４６  Ａ１、ＵＳ２０１０／０２３９５６５  Ａ１、およびＵＳ２００８／０２８０８２９  Ａ１にも報告されている。
【０００６】
その他の研究者により、Ｌｐ‐ＰＬＡ２およびその阻害剤に関連する効果の研究が行われてきた。例えば、研究データから、ＬｙｓｏＰＣが動脈硬化プラークの発生を促進し、それが、最終的には壊死性コアの形成を引き起こし得ることが示されている（例えば、Wilensky et al., Current Opinion in Lipidology, 20, 415-420 (2009)を参照）。加えて、Ｌｐ‐ＰＬＡ２阻害剤の動脈硬化プラーク構成に対する効果が、急速進行性冠状動脈アテローム性硬化症の糖尿病性および高コレステロール血症性ブタモデルで実証された（例えば、Wilensky et al., Nature Medicine, 10, 1015-1016 (2008)を参照）。これらの研究結果から、Ｌｐ‐ＰＬＡ２阻害剤がアテローム性動脈硬化症の治療に用いられ得るとするさらなる証拠が得られた。
【０００７】
さらなる研究から、高いＬｐ‐ＰＬＡ２活性が、アルツハイマー病（ＡＤ）を含む認知症の高リスクと関連することが見出された（例えば、Van Oijen, et al. Annals of Neurology, 59,139 (2006)を参照）。ＡＤ患者では、酸化ＬＤＬのレベルがより高いことも観察されている（例えば、Kassner et al. Current Alzheimer Research, 5, 358-366 (2008) 、Dildar, et al., Alzheimer Dis Assoc Disord, 24, April-June (2010) 、Sinem, et al. Current Alzheimer Research, 7, 463-469 (2010)を参照）。さらに、研究データより、ＡＤ患者には神経炎症が存在すること、およびＡＤ患者では、複数の細胞傷害性炎症性サイトカインが上方制御されていることが示されている（例えば、Colangelo, et al., Journal of Neuroscience Research, 70, 462-473 (2002) 、Wyss-Coray, Nature Medicine, 12, Sept. (2006)を参照）。研究により、ＬｙｓｏＰＣの機能は、複数の細胞傷害性炎症性サイトカインの放出を誘発する炎症誘発性因子であることが示されている（Shi, et al. Atherosclerosis, 191, 54-62 (2007)を参照）。従って、この最近の研究からも、Ｌｐ‐ＰＬＡ２の阻害剤を用いて、Ｌｐ‐ＰＬＡ２の活性を阻害し、ｌｙｓｏＰＣ産生を低下させることにより、ＡＤを治療することが可能であるとするさらなる証拠が提供されている。
【０００８】
加えて、糖尿病および高コレステロール血症のブタモデルに対するＬｐ‐ＰＬＡ２阻害剤の処理により、アルツハイマー病の病理学的特徴である血液脳関門破綻および脳アミロイドベータタンパク質（Ａβ）負荷が低減されることが実証された（米国特許出願公開番号２００８／０２７９８４６）。この出願公開には、血液脳関門破綻に関連する疾患の治療のためのＬｐ‐ＰＬＡ２阻害剤のいくつかの使用が記載されており、例えばアルツハイマー病および血管性認知症を含む。
【０００９】
さらに、複数の細胞傷害性炎症性サイトカインの放出を含む神経炎症は、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、パーキンソン病、アルツハイマー病などを含むすべての神経変性疾患に共通する特徴である（例えば、Perry, Acta Neuropathol, 120, 277-286 (2010)を参照)。上記で考察したように、Ｌｐ‐ＰＬＡ２阻害剤は、炎症を低減することができるものであり、例えば、ｌｙｓｏＰＣ産生を抑制することによって複数のサイトカイン放出を低減する（例えば、Shi, et al. Atherosclerosis 191, 54-62 (2007)を参照）。従って、Ｌｐ‐ＰＬＡ２を阻害することは、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、パーキンソン病などを含む神経変性疾患のための治療法としての可能性を有する。
【００１０】
炎症効果に加えて、ＬｙｓｏＰＣは、白血球活性化、アポトーシスの誘発、および内皮機能障害の媒介と関連付けられている（例えば、Wilensky et al., Current Opinion in Lipidology, 20, 415-420 (2009)を参照）。従って、Ｌｐ‐ＰＬＡ２阻害剤を用いて、血管炎症のサイクルの継続および活性酸素種（ＲＯＳ）産生の増加を引き起こし得るものであるｌｙｓｏＰＣの産生を低減することにより、糖尿病に関連する組織損傷を治療することが可能であると考えられる。Ｌｐ‐ＰＬＡ２の炎症性の役割、および局所的な炎症プロセスと糖尿病性網膜症との間の関連性に照らして、Ｌｐ‐ＰＬＡ２を、糖尿病性眼疾患の治療に用いることが可能であるとする仮説が立てられる。
【００１１】
緑内障および加齢性黄斑変性症（ＡＭＤ）は、網膜神経変性疾患である。研究により、ＴＮＦ‐アルファシグナル伝達を含む炎症が、緑内障およびＡＭＤの病理発生において重要な役割を果たしている可能性が示唆された（例えば、Buschini et al., Progress in Neurobiology, 95, 14-25 (2011) 、Tezel, Progress in Brain Research, vol. 173, ISSN0079-6123, Chapter 28を参照）。従って、炎症性サイトカインの放出を遮断するＬｐ‐ＰＬＡ２阻害剤の機能を考慮すると（例えば、Shi, et al. Atherosclerosis, 191, 54-62 (2007)を参照）、Ｌｐ‐ＰＬＡ２阻害剤は、緑内障およびＡＭＤの両方に対しての治療的適用の可能性を提供することが可能であると考えられる。
【００１２】
Ｌｐ‐ＰＬＡ２によって媒介される病理学的応答の数を考慮して、その活性を阻害する化合物を作製する試みが行われてきた。本技術分野において、そのような化合物が数多く開示されてきたが、様々な病態の治療に用いることができるＬｐ‐ＰＬＡ２の阻害剤は、依然として継続的に求められている。
【発明の概要】
【００１３】
第一の態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供する：
【化１】
2014521625.tif 000002
（式中、
Ｒは、ＨまたはＣ１‐Ｃ６アルキルであり、
Ｒ’は、Ｈ、ハロ、またはＣ１‐Ｃ６アルキルであり、
Ｘは、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｃ１‐Ｃ６アルキル）−、−Ｓ−、または−ＣＨ２−であり、
ｎは、０、１、２、または３であり、Ｘが−ＣＨ２−である場合、ｎは、１または２であり、
Ａｒは、フェニルまたはヘテロアリールであり、これらのいずれも、無置換であるか、またはＣＮ、ハロ、ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＲ１、−ＮＲ１Ｒ２、Ｃ１‐Ｃ６アルキル、Ｃ１‐Ｃ６アルコキシ、およびＣ１‐Ｃ６ハロアルキルからなる群より選択される一つ以上の基で置換されており、ならびに、
Ｙは、存在しないか、または−ＯＡｒ’、−ＮＨ−Ａｒ’、−Ｎ（Ｃ１‐Ｃ６アルキル）−Ａｒ’、もしくは−（ＣＨ２）−Ａｒ’であり、
ここで、Ａｒ’は、フェニルまたはヘテロアリールであり、これらのいずれも、無置換であるか、またはＣＮ、ハロ、ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＲ１、−ＮＲ１Ｒ２、Ｃ１‐Ｃ６アルキル、Ｃ１‐Ｃ６アルコキシ、およびＣ１‐Ｃ６ハロアルキルからなる群より選択される一つ以上の基で置換されており、および、
Ｒ１およびＲ２の各存在は、独立して、Ｃ１‐Ｃ６アルキルである）。
【００１４】
本発明はまた、本発明の化合物および一つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物にも関する。
【００１５】
本発明はまた、Ｌｐ‐ＰＬＡ２の活性に関連する疾患を治療する方法にも関し、その方法は、それを必要とする対象を、Ｌｐ‐ＰＬＡ２阻害剤の治療有効量で治療することを含む。疾患は、単球、マクロファージ、またはリンパ球の関与の増加、リゾホスファチジルコリンおよび酸化遊離脂肪酸の形成、Ｌｐ‐ＰＬＡ２活性と連動した脂質酸化、または内皮機能障害と関連し得る。
【００１６】
本発明はまた、Ｌｐ‐ＰＬＡ２活性を阻害することによって疾患を治療する方法も提供する。代表的な疾患としては、これらに限定されないが、神経変性疾患（例：アルツハイマー病、血管性認知症）、アテローム性動脈硬化症、脳卒中、代謝性骨障害（例：骨髄異常）、脂質異常症、パジェット病、ＩＩ型糖尿病、メタボリックシンドローム、インスリン抵抗性、および副甲状腺機能亢進、糖尿病性眼障害（例：黄斑浮腫、糖尿病性網膜症、および後部ぶどう膜炎）、黄斑浮腫、創傷治癒、関節リウマチ、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、乾癬、ならびに多発性硬化症が挙げられる。
【００１７】
この方法は、本発明の化合物の安全な有効量を、それを必要とする対象へ投与することを含む。本発明は、疾患のいずれの特定のステージ（例：初期または進行期）にも限定されることを意図するものではない。
【００１８】
本発明はまた、アルツハイマー病を治療する方法も提供する。この方法は、本発明の化合物の安全な有効量を、それを必要とする対象へ投与することを含む。
【００１９】
本発明はまた、アテローム性動脈硬化症を治療する方法も提供する。この方法は、本発明の化合物の安全な有効量を、それを必要とする対象へ投与することを含む。
【００２０】
本発明はまた、対象の脳内におけるベータアミロイド（「Ａβ」とも称される）の蓄積を低減する方法も提供する。この方法は、本発明の化合物の安全な有効量を、それを必要とする対象へ投与することを含む。特定の実施形態では、ベータアミロイドは、Ａｂｅｔａ‐４２である。
【００２１】
本発明はまた、本発明の化合物を投与することによる、眼疾患および障害を治療するための方法も提供する。特定の実施形態では、本発明は、黄斑浮腫を治療する方法を提供し、その方法は、本発明の化合物の安全な有効量を対象へ投与することを含む。特定の実施形態では、黄斑浮腫は、糖尿病性網膜症を例とする糖尿病性眼疾患を伴う。一つの実施形態では、黄斑浮腫は、後部ぶどう膜炎を伴う。
【００２２】
本発明はまた、本明細書で述べる疾患を治療するための医薬の製造における本発明の化合物の使用も提供する。
【００２３】
本発明はまた、本明細書で述べる治療に用いるための、本発明の化合物も提供する。
【発明の具体的説明】
【００２４】
本発明の実施形態および添付の請求項の記載中に用いられる場合、単数の形態「一つの（a）」、「一つの（an）」、および「その（the）」は、文脈からそれ以外であることが明らかに示されない限りにおいて、複数の形態も含むことを意図している。また、本明細書で用いられる場合、「および／または」とは、関連して列挙された項目の一つ以上の考え得るすべての組み合わせを意味し、これを包含する。さらに、「含む（comprise）」および／または「含んでいる（comprising）」の用語は、本明細書中にて用いられる場合、記載の特徴、整数、工程、操作、要素、および／または成分の存在を指定するが、一つ以上のその他の特徴、整数、工程、操作、要素、成分、および／もしくはこれらの群の存在または追加を排除するものではないことは理解される。
【００２５】
全体として、本明細書で用いられる命名法、ならびに本明細書で述べる有機化学、医薬品化学、生物学、およびウィルス学における実験手順は、本技術分野にて公知であり、一般的に用いられているものである。特にそれ以外として定義されていない限りにおいて、本明細書で用いられる技術的および科学的用語はすべて、本開示が属する技術分野における当業者によって一般的に理解されているものと同じ意味を概して有する。本明細書で用いられる用語に対して複数の定義が存在するような場合は、特に断りのない限りにおいて、本セクションの定義が優先する。
【００２６】
本明細書で引用される特許、特許出願、および刊行物は、その全ての内容は引用することにより本明細書の開示の範囲とされる。専門用語に相反が存在する場合、本明細書が優先する。
【００２７】
Ａ．定義
本明細書で用いられる場合、「疾患」の用語は、身体の状態または器官のうちのいくつかの状態の何らかの変化であって、その機能の働きを中断もしくは撹乱する変化、および／または不快感、機能障害、窮迫、もしくはさらには死亡などの症状を、罹患した人、もしくは人と接触した人に引き起こす変化を意味する。疾患はまた、不調（distemper）、病弱（ailing）、不快（ailment）、疾病（malady）、障害、病気（sickness）、病（illness）、不具合（complain）、インターディスポジション（interdisposition）、および／または発症状態（affectation）も含み得る。
【００２８】
本明細書で用いられる場合、「神経変性疾患」の用語は、神経組織および／または神経組織機能の漸進的で進行性の喪失を特徴とする中枢神経系障害の様々な組み合わせを意味する。神経変性疾患は、神経学的障害または疾患の分類であり、ここで、神経学的疾患は、漸進的で進行性の神経組織の喪失および／または神経学的機能の変化、通常は、漸進的で進行性の神経組織の喪失の結果としての神経学的機能の低下を特徴とする。ある実施形態では、本明細書で述べる神経変性疾患は、透過できてしまう（permeable）血液脳関門を例とする血液脳関門異常が存在する神経変性疾患または障害である。血液脳関門欠陥が存在する神経変性疾患の例としては、これらに限定されないが、アルツハイマー病、ハンチントン病、パーキンソン病、血管性認知症などが挙げられる。
【００２９】
「血管性認知症」の用語は、「多発脳梗塞性認知症」とも称され、すべてが脳内の血管性病変をもたらす種々の機構によって引き起こされる症候群の一群を意味する。血管性認知症の主たるサブタイプは、例えば、血管性軽度認知障害、多発脳梗塞性認知症、戦略的部位の単発梗塞（strategic single infarct）に起因する血管性認知症、（視床、前大脳動脈、頭頂葉、または帯状回が患部となる）、出血性病変に起因する血管性認知症、小血管疾患（例えば、小窩性病変に起因する血管性認知症およびビンスワンガー病を含む）、ならびに血管性認知症との混合型アルツハイマー病である。
【００３０】
「血液脳関門」または「ＢＢＢ」の語句は、本明細書にて交換可能に用いられ、それは、脳組織を通って伸びる血管中に存在して、血液と脳組織との間で交換されるものを厳密に限定し、密接に制御する透過性の関門を意味するために用いられる。血液脳関門の成分としては、すべての血管の最内側層を形成する内皮細胞、ＢＢＢの構造的相互関係（structural correlate）である隣接内皮細胞間のタイトジャンクション、内皮細胞の基底膜、および血管の露出した外側表面のほとんどすべてを被覆する隣接する星状細胞の伸長した足突起が挙げられる。
【００３１】
本明細書で用いられる場合、「代謝性骨疾患」の語句は、骨組織の漸進的で進行性の喪失を特徴とする骨疾患および障害の様々な組み合わせを意味する。本明細書で述べる代謝性骨疾患は、拡散低下した骨密度および／または減少した骨強度の病態が存在する代謝性骨疾患である。そのような疾患は、組織学的所見を特徴とする。代表的な代謝性骨疾患としては、これらに限定されないが、ミネラルおよび骨基質の低下を特徴とする骨粗しょう症、ならびにミネラルは低下するが骨基質は無傷であることを特徴とする骨軟化症が挙げられる。
【００３２】
「骨減少性疾患」または「骨減少症」の用語は、本明細書にて交換可能に用いられ、石灰化および／または骨密度が低下した病態を意味し、石灰化および／または骨密度の低下が観察されるすべての骨格系を意味するために用いられる記述用語である。骨減少症はまた、不適切な類骨（osteiod）合成に起因する骨質量の低下も意味する。
【００３３】
「骨粗しょう症」の用語は、ミネラルおよび／もしくは骨基質が減少した、ならびに／または骨質量が低下した病態を意味する。
【００３４】
「アルキル」は、指定された数の炭素原子を有する一価の飽和炭化水素鎖を意味する。例えば、Ｃ１‐Ｃ６アルキルは、１から６個の炭素原子を有するアルキル基を意味する。さらなる他の実施形態では、アルキル基は、１から２、３、４、または５個の炭素原子を含有する。アルキル基は、本明細書で定める一つ以上の置換基で置換されていてもよい。アルキル基は、直鎖であっても、または分岐鎖であってもよい。ある実施形態では、分岐鎖アルキル基は、１、２、または３つの分岐鎖を有していてよい。一つの実施形態では、アルキルは、無置換である。代表的なアルキルとしては、これらに限定されないが、メチル、メチルエチル、エチル、プロピル（ｎ‐プロピルおよびイソプロピル）、メチルプロピル、ブチル（ｎ‐ブチル、イソブチル、およびｔ‐ブチル）、ペンチル（ｎ‐ペンチル、イソペンチル、およびネオペンチル）、ならびにヘキシルが挙げられる。
【００３５】
「アルコキシ」は、−Ｏ−アルキルの基を意味する。ある実施形態では、アルコキシル基は、１から２、３、４、または５個の炭素原子を含有する。代表的なアルコキシ基としては、これらに限定されないが、メトキシ、エトキシ、およびプロポキシが挙げられる。
【００３６】
「ハロゲン」は、フッ素（Ｆ）、塩素（Ｃｌ）、臭素（Ｂｒ）、またはヨウ素（Ｉ）を意味する。「ハロ」は、ハロゲンラジカル：フルオロ（−Ｆ）、クロロ（−Ｃｌ）、ブロモ（−Ｂｒ）、およびヨード（−Ｉ）を意味する。
【００３７】
「ハロアルキル」は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩから選択される一つ以上のハロゲン原子を有し、これらが、炭素原子に結合した水素原子に置き換わることによってアルキル基のいずれかまたはすべての炭素原子上に置換されている、上記で定めるアルキル基を意味する。代表的なハロアルキル基としては、これらに限定されないが、クロロメチル、ブロモエチル、トリフルオロメチル、ジクロロメチルが挙げられる。
【００３８】
「ヘテロアリール」は、１から４個のヘテロ原子を環の構成原子として含有する芳香族環を意味する。２個以上のヘテロ原子を含有するヘテロアリール基は、異なるヘテロ原子を含有していてよい。ヘテロアリール基は、本明細書で定める一つ以上の置換基で置換されていてもよい。ヘテロアリール基は、５、６、または７個の構成原子を有する単環式環系である。ある実施形態では、ヘテロアリール基は、６個の構成原子を有する単環式環系である。他の実施形態では、ヘテロアリール基は、構成原子として１個の窒素原子を有する。一つの実施形態では、ヘテロアリールは、無置換である。ヘテロアリールの例としては、これらに限定されないが、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、ピリジニル、およびピリミジニルが挙げられる。
【００３９】
「置換されていてもよい」は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、フェニル、またはヘテロアリールなどの基が無置換であってよく、またはその基が定められる一つ以上の置換基で置換されていてもよいことを示す。
【００４０】
本明細書で用いられる場合、基に関して「置換される」とは、基内の構成原子（例：炭素原子）に結合した一つ以上の水素原子が、定められた置換基の群から選択される置換基で置き換えられることを示す。「置換される」の用語は、そのような置換が、置換される原子および置換基の許容される原子価に従うこと、ならびにその置換が、安定な化合物（すなわち、転位、環化、または脱離などによる変換を自発的に起こさず、ならびに反応混合物からの単離に耐えるように十分に強固である化合物）をもたらすこと、という暗黙の規定を含むことは理解されたい。基が一つ以上の置換基を含有してよいと記述される場合、基内の（必要に応じて）一つ以上の構成原子が置換されていてよい。加えて、基内の単一の構成原子は、そのような置換が原子の許容される原子価に従うものである限りにおいて、二つ以上の置換基で置換されていてもよい。代表的な置換基としては、これらに限定されないが、ハロ、ヒドロキシル、アミノ、アミド、−ＳＨ、シアノ、ニトロ、チオアルキル、カルボン酸、−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルが挙げられ、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、チオアルキル、およびヘテロシクロアルキルは、さらに置換されていてよい。適切な置換基は、各々の置換されたまたは置換されていてもよい基に対して、本明細書にて定められる。
【００４１】
本明細書で用いられる場合、病態に関して「治療する」、「治療している」、または「治療」とは：（１）病態、もしくは病態の生物学的徴候の一つ以上の寛解、（２）（ａ）病態に繋がる、もしくはその原因となる生物学的カスケードの一つ以上の部分への、または（ｂ）病態の生物学的徴候の一つ以上への干渉、（３）病態に関連する症状もしくは影響の一つ以上の軽減、ならびに／または（４）病態、もしくは病態の生物学的徴候の一つ以上の進行の遅延を意味する。
【００４２】
本明細書で用いられる場合、「対象」とは、哺乳類の対象（例：イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ヒツジ、ヤギ、サルなど）、特に、男性および女性の対象の両方を含むヒトの対象を意味し、新生児、乳幼児、小児、青年、成年、および老年の対象を含み、さらに、白人、黒人、アジア人、アメリカンインディアン、およびヒスパニックを含むがこれらに限定されない種々の人種および民族を含む。
【００４３】
本明細書で用いられる場合、「薬学的に許容可能な塩」とは、目的の化合物の所望される生物学的活性を保持し、示される所望されない毒性の影響が最小限である塩を意味する。これらの薬学的に許容可能な塩は、化合物の最終的な単離および精製の過程にてｉｎ  ｓｉｔｕで作製されてよく、またはその遊離酸もしくは遊離塩基の形態の精製された化合物を、それぞれ適切な塩基もしくは酸と別個に反応させることによって作製されてもよい。
【００４４】
本明細書で用いられる場合、「有効量」とは、本発明の化合物のその量が、例えば研究者または医師が求める組織、系、動物、もしくはヒトの生物学的または医学的応答を引き起こすものであることを意味する。さらに、「治療有効量」の用語は、そのような量を受けていない対応する対象と比較して、疾患、障害、もしくは副作用の改善された治療、治癒、予防、もしくは寛解、または疾患もしくは障害の進行速度の低下をもたらすいかなる量をも意味する。この用語はまた、その範囲内に、正常な生理学的機能を向上させるのに有効である量も含む。
【００４５】
Ｂ．化合物
本発明は、第一の態様において、下記式Ｉの化合物およびその薬学的に許容可能な塩を提供する：
【化２】
2014521625.tif 000003
（式中、
Ｒは、ＨまたはＣ１‐Ｃ６アルキルであり、
Ｒ’は、Ｈ、ハロ、またはＣ１‐Ｃ６アルキルであり、
Ｘは、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｃ１‐Ｃ６アルキル）−、−Ｓ−、または−ＣＨ２−であり、
ｎは、０、１、２、または３であり、Ｘが−ＣＨ２−である場合、ｎは、１または２であり、
Ａｒは、フェニルまたはヘテロアリールであり、これらのいずれも、無置換であるか、またはＣＮ、ハロ、ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＲ１、−ＮＲ１Ｒ２、Ｃ１‐Ｃ６アルキル、Ｃ１‐Ｃ６アルコキシ、およびＣ１‐Ｃ６ハロアルキルからなる群より選択される一つ以上の基で置換されており、ならびに、
Ｙは、存在しないか、または−Ｏ−Ａｒ’、−ＮＨ−Ａｒ’、−Ｎ（Ｃ１‐Ｃ６アルキル）−Ａｒ’、もしくは−（ＣＨ２）−Ａｒ’であり、
ここで、Ａｒ’は、フェニルまたはヘテロアリールであり、これらのいずれも、無置換であるか、またはＣＮ、ハロ、ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＲ１、−ＮＲ１Ｒ２、Ｃ１‐Ｃ６アルキル、Ｃ１‐Ｃ６アルコキシ、およびＣ１‐Ｃ６ハロアルキルからなる群より選択される一つ以上の基で置換されており、および、
Ｒ１およびＲ２の各存在は、独立して、Ｃ１‐Ｃ６アルキルである）。
【００４６】
一つの実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩に関し、式中、
Ｒは、Ｈ、ＣＨ３、またはイソ‐プロピルであり、
Ｒ’は、Ｈであり、
Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、または−ＣＨ２−であり、
ｎは、１または２であり、
Ａｒは、無置換フェニル、またはＣＮ、Ｆ、ＣＦ３、Ｃｌ、ＯＣＨ３、およびＣＨ３からなる群より選択される一つ以上の基で置換されたフェニルであるか、または、Ａｒは、いずれも無置換であるかもしくは一つ以上のＦで置換されたものであるピリジニルまたはチオフェニルであり、
Ｙは、存在しないか、または−Ｏ−Ａｒ’であり、ここで、Ａｒ’は、無置換フェニル、またはＣＦ３、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、およびＣＨ３からなる群より選択される一つ以上の基で置換されたフェニルであるか、または、Ａｒ’は、いずれも無置換であるかまたはＣＦ３もしくはＣＨ３から選択される一つ以上の基で置換されたものであるピリジニルまたはピリミジニルである。
【００４７】
一つの実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩に関し、式中、
Ｒは、Ｈ、ＣＨ３、またはイソ‐プロピルであり、
Ｒ’は、Ｈであり、
Ｘは、−Ｏ−または−ＣＨ２−であり、
ｎは、１または２であり、
Ａｒは、無置換フェニル、またはＣＮ、Ｆ、ＣＦ３、Ｃｌ、およびＣＨ３からなる群より選択される一つ以上の基で置換されたフェニルであるか、または、Ａｒは、いずれも無置換であるかもしくは一つ以上のＦで置換されたものであるピリジニルまたはチオフェニルであり、
Ｙは、存在しないか、または−Ｏ−Ａｒ’であり、ここで、Ａｒ’は、無置換フェニル、またはＣＦ３、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、およびＣＨ３からなる群より選択される一つ以上の基で置換されたフェニルであるか、または、Ａｒ’は、いずれも無置換であるかまたはＣＦ３もしくはＣＨ３から選択される一つ以上の基で置換されたものであるピリジニルまたはピリミジニルである。
【００４８】
一つの実施形態では、本発明は、ＲがＨ、ＣＨ３、もしくはイソ‐プロピルである式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩に関する。一つの実施形態では、本発明は、ＲがＣ１‐Ｃ３アルキルである式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩に関する。なおさらなる実施形態では、本発明は、ＲがＣＨ３である式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩に関する。なおさらなる実施形態では、本発明は、Ｒがイソ‐プロピルである式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩に関する。
【００４９】
別の実施形態では、本発明は、Ｒ’がＨである式（Ｉ）の、および上記の適用可能ないずれかの実施形態の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩に関する。
【００５０】
一つの実施形態では、本発明は、Ｘが、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、もしくは−ＣＨ２−である式（Ｉ）の、および上記の適用可能ないずれかの実施形態の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩に関する。さらに、一つの実施形態では、本発明はまた、Ｘが−Ｏ−である式（Ｉ）の、および上記の適用可能ないずれかの実施形態の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩にも関する。なおさらなる実施形態では、本発明はまた、Ｘが−ＮＨ−である式（Ｉ）の、および上記の適用可能ないずれかの実施形態の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩にも関する。
【００５１】
他の実施形態では、本発明は、ｎが１もしくは２である式（Ｉ）の、および上記の適用可能ないずれかの実施形態の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩に関する。さらなる実施形態では、本発明はまた、ｎが１である式（Ｉ）の、および上記の適用可能ないずれかの実施形態の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩にも関する。
【００５２】
一つの実施形態では、本発明は、Ａｒが、無置換フェニルもしくはＣＮ、Ｆ、ＣＦ３、Ｃｌ、およびＣＨ３からなる群より選択される一つ以上の基で置換されたフェニルであるか、またはＡｒが、いずれも無置換であるかもしくは一つ以上のＦで置換されたものであるピリジニルもしくはチオフェニルである、式（Ｉ）の、および上記の適用可能ないずれかの実施形態の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩に関する。さらなる実施形態では、本発明はまた、Ａｒが無置換フェニル、またはハロもしくはシアノから独立して選択される一つ以上の基で置換されたフェニルである、式（Ｉ）の、および上記の適用可能ないずれかの実施形態の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩にも関する。なおさらなる実施形態では、本発明はまた、Ａｒがフェニルであり、これは、−Ｆおよび−ＣＮからなる群より独立して選択される一つ以上の基で置換されている、式（Ｉ）の、および上記の適用可能ないずれかの実施形態の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩にも関する。一つの実施形態では、本発明はまた、Ａｒがハロから独立して選択される一つ以上の基で置換されたフェニルである、式（Ｉ）の、および上記の適用可能ないずれかの実施形態の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩にも関する。さらなる実施形態では、本発明はまた、Ａｒが一つ以上のＦで置換されたフェニルである、式（Ｉ）の、および上記の適用可能ないずれかの実施形態の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩にも関する。さらなる実施形態では、本発明はまた、ＡｒがＦによる二置換フェニルである、式（Ｉ）の、および上記の適用可能ないずれかの実施形態の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩にも関する。さらなる実施形態では、本発明はまた、ＡｒがＦによる三置換フェニルである、式（Ｉ）の、および上記の適用可能ないずれかの実施形態の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩にも関する。
【００５３】
特定の実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の、および上記の適用可能ないずれかの実施形態の化合物に関し、ここで、Ｙは、存在しないか、または−Ｏ−Ａｒ’であり、ここで、Ａｒ’は、無置換フェニル、もしくはＣＦ３、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、およびＣＨ３からなる群より独立して選択される一つ以上の基で置換されたフェニルであるか、またはＡｒ’は、いずれも無置換であるかもしくはＣＦ３およびＣＨ３からなる群より独立して選択される一つ以上の基で置換されたものであるピリジニルまたはピリミジニルである。さらなる実施形態では、本発明はまた、Ｙが−Ｏ−Ａｒ’であり、Ａｒ’が、ＣＦ３、Ｆ、およびＣｌからなる群より独立して選択される一つ以上の基で置換されたフェニルである、式（Ｉ）の、および上記の適用可能ないずれかの実施形態の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩にも関する。さらなる実施形態では、本発明はまた、Ｙが−Ｏ−Ａｒ’であり、Ａｒ’が、一つ以上のＣＦ３で置換されたフェニルである、式（Ｉ）の、および上記の適用可能ないずれかの実施形態の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩にも関する。なおさらなる実施形態では、本発明はまた、Ｙが−Ｏ−Ａｒ’であり、Ａｒ’が、ハロから独立して選択される一つ以上の基で置換されたフェニルである、式（Ｉ）の、および上記の適用可能ないずれかの実施形態の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩にも関する。さらなる実施形態では、本発明はまた、Ｙが−Ｏ−Ａｒ’であり、Ａｒ’が、ＣＦ３およびハロからなる群より独立して選択される基で二置換されたフェニルである、式（Ｉ）の、および上記の適用可能ないずれかの実施形態の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩にも関する。さらなる実施形態では、本発明はまた、Ｙが−Ｏ−Ａｒ’であり、Ａｒ’が、ハロおよびＣＮからなる群より独立して選択される一つ以上の基で置換されたフェニルである、式（Ｉ）の、および上記の適用可能ないずれかの実施形態の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩にも関する。
【００５４】
一つの実施形態では、本発明は、Ｙが、−Ｏ−Ａｒ’であり、Ａｒ’が、ＣＦ３、Ｆ、ＣＨ３、およびＣｌからなる群より独立して選択される一つ以上の基で置換されたピリジニルである、式（Ｉ）の、および上記の適用可能ないずれかの実施形態の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩にも関する。一つの実施形態では、本発明はまた、Ｙが、−Ｏ−Ａｒ’であり、Ａｒ’が、一つ以上のＣＦ３で置換されたピリジニルである、式（Ｉ）の、および上記の適用可能ないずれかの実施形態の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩にも関する。一つの実施形態では、本発明はまた、Ｙが、−Ｏ−Ａｒ’であり、Ａｒ’が、ハロから独立して選択される一つ以上の基で置換されたピリジニルである、式（Ｉ）の、および上記の適用可能ないずれかの実施形態の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩にも関する。さらなる実施形態では、本発明はまた、Ｙが、−Ｏ−Ａｒ’であり、Ａｒ’が、無置換ピリジニルである、式（Ｉ）の、および上記の適用可能ないずれかの実施形態の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩にも関する。
【００５５】
さらなる実施形態では、本発明はまた、Ｙが存在しない式（Ｉ）の、および上記の適用可能ないずれかの実施形態の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩にも関する。
【００５６】
特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩は、下記式（ＩＡ）の構造を有する：
【００５７】
【化３】
2014521625.tif 000004
（式中、Ｒ、Ｒ’、Ｘ、およびｎは、式（Ｉ）で定義され、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、およびＲｄは、Ｈ、ハロ、ＣＦ３、およびＣＮからなる群より独立して選択される）。
【００５８】
さらなる実施形態では、本発明は、式（ＩＡ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩に関し、
式中、
Ｒは、Ｈ、ＣＨ３、またはイソ‐プロピルであり、
Ｒ’は、Ｈであり、
Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、または−ＣＨ２−であり、
ｎは、１または２であり、
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、およびＲｄは、Ｈ、ハロ、ＣＦ３、およびＣＮからなる群より独立して選択される。
【００５９】
なおさらなる実施形態では、本発明は、式（ＩＡ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩に関し、
式中、
Ｒは、ＣＨ３であり、
Ｒ’は、Ｈであり、
Ｘは、−Ｏ−であり、
ｎは、１であり、
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、およびＲｄは、水素、ハロ、ＣＦ３、およびＣＮからなる群より独立して選択される。
【００６０】
一つの実施形態では、本発明は、ＲがＨもしくはＣ１‐Ｃ３アルキルである式（ＩＡ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩に関する。なおさらなる実施形態では、本発明は、ＲがＨ、ＣＨ３、もしくはイソ‐プロピルである式（ＩＡ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩に関する。なおさらなる実施形態では、本発明は、ＲがＣＨ３である式（ＩＡ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩に関する。なおさらなる実施形態では、本発明は、Ｒがイソ‐プロピルである式（ＩＡ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩に関する。
【００６１】
特定の実施形態では、本発明は、Ｒ’が水素である式（ＩＡ）の、および上記の適用可能ないずれかの実施形態の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩に関する。
【００６２】
特定の実施形態では、本発明は、Ｘが、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、もしくは−ＣＨ２−である式（ＩＡ）の、および上記の適用可能ないずれかの実施形態の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩に関する。さらに、本発明はまた、Ｘが−Ｏ−である式（ＩＡ）の、および上記の適用可能ないずれかの実施形態の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩にも関する。
【００６３】
特定の実施形態では、本発明は、ｎが１もしくは２である式（ＩＡ）の、および上記の適用可能ないずれかの実施形態の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩に関する。さらなる実施形態では、本発明はまた、ｎが１である式（ＩＡ）の、および上記の適用可能ないずれかの実施形態の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩にも関する。
【００６４】
特定の実施形態では、本発明は、ＲａおよびＲｄが、ＣＮ、Ｆ、およびＨからなる群より独立して選択される式（ＩＡ）の、および上記の適用可能ないずれかの実施形態の化合物に関する。さらなる実施形態では、本発明はまた、ＲａおよびＲｄが、ＦおよびＨからなる群より独立して選択される式（ＩＡ）の、および上記の適用可能ないずれかの実施形態の化合物にも関する。
【００６５】
他の実施形態では、本発明は、Ｒｂが、ＣＦ３、Ｆ、Ｈ、およびＣｌからなる群より選択される式（ＩＡ）の、および上記の適用可能ないずれかの実施形態の化合物に関する。さらなる実施形態では、本発明はまた、Ｒｂが、ＣＦ３またはＦである式（ＩＡ）の、および上記の適用可能ないずれかの実施形態の化合物にも関する。
【００６６】
特定の実施形態では、本発明は、Ｒｃが、Ｆ、Ｈ、およびＣｌからなる群より選択される式（ＩＡ）の、および上記の適用可能ないずれかの実施形態の化合物に関する。なおさらなる実施形態では、本発明はまた、Ｒｃが、ＨまたはＦである式（ＩＡ）の、および上記の適用可能ないずれかの実施形態の化合物にも関する。
【００６７】
特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、下記式（ＩＢ）の構造を有する：
【００６８】
【化４】
2014521625.tif 000005
（式中、Ｒ、Ｒ’、Ｘ、およびｎは、式（Ｉ）で定義され、Ｒｅ、Ｒｆ、およびＲｇは、Ｈ、ハロ、ＣＮ、およびＣＦ３からなる群より独立して選択される）。
【００６９】
さらなる実施形態では、本発明は、Ｒ、Ｒ’、およびｎが、式（Ｉ）で定義され、Ｘが、−Ｏ−であり、Ｒｅ、Ｒｆ、およびＲｇが、Ｈ、ハロ、ＣＮ、およびＣＦ３からなる群より独立して選択される式（ＩＢ）の化合物に関する。
【００７０】
特定の実施形態では、本発明は、ＲがＣ１‐Ｃ３アルキルである式（ＩＢ）の、および上記の適用可能ないずれかの実施形態の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩に関する。さらなる実施形態では、本発明はまた、ＲがＣＨ３である式（ＩＢ）の、および上記の適用可能ないずれかの実施形態の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩にも関する。なおさらなる実施形態では、本発明はまた、Ｒがイソ‐プロピルである式（ＩＢ）の、および上記の適用可能ないずれかの実施形態の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩にも関する。
【００７１】
他の実施形態では、本発明はまた、Ｒ’がＨである式（ＩＢ）の、および上記の適用可能ないずれかの実施形態の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩にも関する。
【００７２】
他の実施形態では、本発明はまた、ｎが１である式（ＩＢ）の、および上記の適用可能ないずれかの実施形態の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩にも関する。
【００７３】
特定の実施形態では、本発明はまた、ＲｅおよびＲｇが、Ｆ、Ｈ、およびＣＮからなる群より独立して選択される式（ＩＢ）の、および上記の適用可能ないずれかの実施形態の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩にも関する。
【００７４】
他の実施形態では、本発明はまた、Ｒｆが、ＣＦ３、Ｈ、およびＣｌからなる群より選択される式（ＩＢ）の、および上記の適用可能ないずれかの実施形態の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩にも関する。
【００７５】
一つの実施形態では、式（Ｉ）または式（ＩＢ）に従う化合物は、８‐（（３，５‐ジフルオロ‐４‐（（６‐（トリフルオロメチル）ピリジン‐３‐イル）オキシ）ベンジル）オキシ）‐１‐メチル‐３，４‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐α］ピリミジン‐６（２Ｈ）‐オン、
【００７６】
【化５】
2014521625.tif 000006
またはその薬学的に許容可能な塩の構造を有する。
【００７７】
特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、下記式（ＩＣ）の構造またはその薬学的に許容可能な塩を有する：
【００７８】
【化６】
2014521625.tif 000007
（式中、
Ｒは、ＣＨ３またはイソ‐プロピルであり、
ｎは、１または２であり、
Ｒｉは、Ｆ、Ｃｌ、およびＨからなる群より選択され、
Ｒｊは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＣＮ、およびＯＣＨ３からなる群より選択され、
Ｒｈは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、およびＣＦ３からなる群より選択され、ならびに、
Ｒｋは、Ｈ、Ｆ、およびＣＮからなる群より選択される）。
【００７９】
特定の実施形態では、本発明はまた、ＲがＣＨ３もしくはイソ‐プロピルであり、ｎが１であり、Ｒｊ、Ｒｋ、およびＲｈがＦであり、ＲｉがＨである式（ＩＣ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩にも関する。
【００８０】
なおさらなる実施形態では、本発明は、Ｒがイソ‐プロピルである式（ＩＣ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩に関する。
【００８１】
特定の実施形態では、本発明は、ＲがＣＨ３である式（ＩＣ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩に関する。なおさらなる実施形態では、本発明はまた、Ｒがイソ‐プロピルである式（ＩＣ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩にも関する。
【００８２】
他の実施形態では、本発明は、ｎが１である式（ＩＣ）の、および上記の適用可能ないずれかの実施形態の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩に関する。
【００８３】
特定の実施形態では、本発明は、ＲｊがＨ、Ｆ、およびＣＦ３からなる群より選択される式（ＩＣ）の、および上記の適用可能ないずれかの実施形態の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩に関する。なおさらなる実施形態では、本発明はまた、ＲｊがＨである式（ＩＣ）の、および上記の適用可能ないずれかの実施形態の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩にも関する。さらなる実施形態では、本発明はまた、ＲｊがＦである式（ＩＣ）の、および上記の適用可能ないずれかの実施形態の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩にも関する。さらなる実施形態では、本発明はまた、ＲｊがＣＦ３である式（ＩＣ）の、および上記の適用可能ないずれかの実施形態の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩にも関する。
【００８４】
特定の実施形態では、本発明は、ＲｋがＨもしくはＦである式（ＩＣ）の、および上記の適用可能ないずれかの実施形態の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩に関する。特定の実施形態では、本発明はまた、ＲｋがＨである式（ＩＣ）の、および上記の適用可能ないずれかの実施形態の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩に関する。特定の実施形態では、本発明はまた、ＲｋがＦである式（ＩＣ）の、および上記の適用可能ないずれかの実施形態の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩に関する。
【００８５】
特定の実施形態では、本発明は、ＲｈがＦ、Ｃｌ、Ｈ、およびＣＦ３からなる群より選択される式（ＩＣ）の、および上記の適用可能ないずれかの実施形態の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩に関する。さらなる実施形態では、本発明はまた、ＲｈがＦもしくはＨである式（ＩＣ）の、および上記の適用可能ないずれかの実施形態の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩にも関する。なおさらなる実施形態では、本発明はまた、ＲｈがＨである式（ＩＣ）の、および上記の適用可能ないずれかの実施形態の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩にも関する。
【００８６】
特定の実施形態では、本発明は、ＲｉがＦ、Ｃｌ、およびＨから成る群より選択される式（ＩＣ）の、および上記の適用可能ないずれかの実施形態の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩に関する。さらなる実施形態では、本発明はまた、ＲｉがＦもしくはＨである式（ＩＣ）の、および上記の適用可能ないずれかの実施形態の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩にも関する。なおさらなる実施形態では、本発明はまた、ＲｉがＨである式（ＩＣ）の、および上記の適用可能ないずれかの実施形態の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩にも関する。
【００８７】
一つの実施形態では、式（Ｉ）または式（ＩＣ）に従う化合物は、下記の構造またはその薬学的に許容可能な塩を有する：
【００８８】
【化７】
2014521625.tif 000008
【００８９】
一つの実施形態では、式（Ｉ）または式（ＩＣ）に従う化合物は、下記の構造またはその薬学的に許容可能な塩を有する：
【００９０】
【化８】
2014521625.tif 000009
【００９１】
一つの実施形態では、式（Ｉ）または式（ＩＣ）に従う化合物は、下記の構造またはその薬学的に許容可能な塩を有する：
【００９２】
【化９】
2014521625.tif 000010
【００９３】
式（Ｉ）、式（ＩＡ）、式（ＩＢ）、式（ＩＣ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩は、立体異性体の形態で存在してよい（例：一つ以上の不斉炭素原子を含有する）。個々の立体異性体（エナンチオマーおよびジアステレオマー）、ならびにこれらの混合物は、本発明の範囲内に含まれる。本発明はまた、式（Ｉ）、式（ＩＡ）、式（ＩＢ）、式（ＩＣ）の化合物の個々の異性体、またはその薬学的に許容可能な塩を、一つ以上の不斉中心が反転されたその異性体との混合物としても含む。同様に、式（Ｉ）、式（ＩＡ）、式（ＩＢ）、式（ＩＣ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩は、その式で示された以外の互変異性体の形態で存在してよく、これらも、本発明の範囲内に含まれることは理解される。本発明が、上記で定める特定の基のすべての組み合わせおよびサブセットを含むことは理解されたい。本発明の範囲は、立体異性体の混合物、ならびに精製されたエナンチオマー、またはエナンチオマー的／ジアステレオマー的に濃縮された混合物を含む。また、本発明の範囲内には、式（Ｉ）、式（ＩＡ）、式（ＩＢ）、式（ＩＣ）の化合物の個々の異性体、またはその薬学的に許容可能な塩、ならびに完全にまたは部分的に平衡化されたそれらのいずれの混合物も含まれる。本発明はまた、式（Ｉ）、式（ＩＡ）、式（ＩＢ）、式（ＩＣ）の化合物の個々の異性体、またはその薬学的に許容可能な塩、ならびに一つ以上の不斉中心が反転されたその異性体との混合物も含む。本発明が、上記で定める特定の基のすべての組み合わせおよびサブセットを含むことは理解されたい。異なる異性体の形態は、従来の方法によって互いに分離もしくは分割されてよく、または、任意のいずれの異性体も、従来の合成方法によって、または立体特異的合成もしくは不斉合成によって得られてよい。
【００９４】
本発明はまた、式（Ｉ）、式（ＩＡ）、式（ＩＢ）、式（ＩＣ）の化合物の種々の重水素化形態、またはその薬学的に許容可能な塩も含む。炭素原子と結合した利用可能である各々の水素原子は、独立して、重水素原子に置き換えられてよい。当業者にとって、式（Ｉ）、式（ＩＡ）、式（ＩＢ）、式（ＩＣ）の化合物の重水素化形態、またはその薬学的に許容可能な塩を合成する方法は公知である。式（Ｉ）、式（ＩＡ）、式（ＩＢ）、式（ＩＣ）の化合物の重水素化形態、もしくはその薬学的に許容可能な塩の作製には、市販の重水素化出発物質が用いられてよく、またはそれらは、重水素化試薬（例：重水素化リチウムアルミニウム）を利用する従来の技術を用いて合成されてもよい。
【００９５】
本明細書で述べる化合物の遊離塩基の形態に加えて、化合物の塩の形態も本発明の範囲内である。薬学的に許容可能な塩は、化合物の最終的な単離および精製の過程にてｉｎ  ｓｉｔｕで作製されてよく、またはその遊離酸もしくは遊離塩基の形態の精製された化合物を、それぞれ適切な塩基もしくは酸と別個に反応させることによって作製されてもよい。適切な医薬塩に関するレビューについては、Berge et al, J. Pharm, Sci., 66, 1-19, 1977；P L Gould, International Journal of Pharmaceutics, 33 (1986), 201-217；およびBighley et al, Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, Marcel Dekker Inc, New York 1996, Volume 13, page 453-497を参照されたい。
【００９６】
特定の実施形態では、本発明の化合物は、酸性官能基を含有してよく、それは、塩を形成するのに十分な酸性である。代表的な塩としては、ナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、マグネシウム、アルミニウム、および亜鉛塩などの薬学的に許容可能な金属塩；ナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、マグネシウム、アルミニウム、および亜鉛などの薬学的に許容可能な金属カチオンの炭酸塩および炭酸水素塩；メチルアミン、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、およびシクロヘキシルアミンなどの脂肪族アミン、芳香族アミン、脂肪族ジアミン、およびヒドロキシアルキルアミンを含む薬学的に許容可能な有機一級、二級、および三級アミンが挙げられる。
【００９７】
特定の実施形態では、本発明の化合物は、塩基性基を含有してよく、従って、適切な酸で処理することにより、薬学的に許容可能な酸付加塩を形成することができる。適切な酸としては、薬学的に許容可能な無機酸および薬学的に許容可能な有機酸が挙げられる。このような塩は、結晶性であっても、またはアモルファスであってもよい。代表的な薬学的に許容可能な酸付加塩としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、メチル硝酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、スルファミン酸塩、リン酸塩、酢酸塩、ヒドロキシ酢酸塩、フェニル酢酸塩、プロピオン酸塩、酪酸塩、イソ酪酸塩、吉草酸塩、マレイン酸塩、ヒドロキシマレイン酸塩、アクリル酸塩、フマル酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、サリチル酸塩、ｐ‐アミノサリチル酸塩、グリコール酸塩、乳酸塩、ヘプタン酸塩、フタル酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩、ｏ‐アセトキシ安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、マンデル酸塩、タンニン酸塩、ギ酸塩、ステアリン酸塩、アスコルビン酸塩、パルミチン酸塩、オレイン酸塩、ピルビン酸塩、パモ酸塩、マロン酸塩、ラウリン酸塩、グルタル酸塩、グルタミン酸塩、エストレート、メタンスルホン酸塩（メシレート）、エタンスルホン酸塩（エシレート）、２‐ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩（ベシレート）、ｐ‐アミノベンゼンスルホン酸塩、ｐ‐トルエンスルホン酸塩（トシレート）、およびナフタレン‐２‐スルホン酸塩が挙げられる。ある実施形態では、薬学的に許容可能な塩としては、Ｌ‐酒石酸塩、エタンジスルホン酸塩（エジシレート）、硫酸塩、リン酸塩、ｐ‐トルエンスルホン酸塩（トシレート）、塩酸塩、メタンスルホン酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、マレイン酸塩、臭化水素酸塩、Ｌ‐乳酸塩、マロン酸塩、およびＳ‐カンファー‐１０‐スルホン酸塩が挙げられる。これらの塩のいくつかは、溶媒和物を形成し、いくつかは、結晶性である。
【００９８】
本明細書で述べる化合物、それらの薬学的に許容可能な塩、またはこれらのいずれかの溶媒和物もしくは水和物は、一つ以上の多形体として存在してよい。従って、さらなる態様では、本発明は、本明細書で定める化合物もしくはそれらの薬学的に許容可能な塩の多形体、または、本明細書で述べる化合物もしくはそれらの薬学的に許容可能な塩の溶媒和物または水和物の多形体を提供する。
【００９９】
Ｃ．化合物の合成
本明細書で述べる化合物の作製に用いられるべきプロセスは、所望される化合物に応じて異なる。特定の置換基の選択、および特定の置換基の種々の考え得る位置などの因子はすべて、本発明の特定の化合物の作製の際に従うべき経路において役割を担っている。これらの因子は、当業者によって容易に認識される。
【０１００】
一般的に、本発明の化合物は、本技術分野で公知の標準的な技術により、およびそれに類似する公知のプロセスにより作製することができる。本発明の化合物の作製のための一般的な方法を以下に示す。以下の一般的実験スキームで述べる出発物質および試薬はすべて市販のものである。
【０１０１】
当業者であれば、本明細書で述べる置換基が、本明細書で述べる合成方法と適合しない場合、置換基を、反応条件に対して安定である適切な保護基で保護することができることは理解される。保護基は、反応経路の適切な時点で除去して、所望される中間体または目的の化合物を得ることができる。適切な保護基、ならびにそのような適切な保護基を用いることによる種々の置換基の保護および脱保護のための方法は、当業者に公知であり、その例は、T. Greene and P. Wuts, Protecting Groups in Chemical Synthesis (3rd ed.), John Wiley & Sons, NY (1999)、に見出され得る。いくつかの例では、置換基は、用いられる反応条件下にて反応性であるように特に選択されてよい。このような状況下において、この反応条件は、選択された置換基を、中間体化合物として有用であるか、または目的の化合物における所望される置換基である別の置換基へと変換する。
【０１０２】
【化１０】
2014521625.tif 000011
【０１０３】
一般的実験スキーム１は、化合物６および７のための代表的合成を提供する。スキーム１において、Ｒｘは、Ｈまたは−（Ｃ１‐Ｃ６）アルキルであり、Ｒｙは、−（ＣＨ２）ｎ−Ａｒ−Ｙであり、Ｘは、ＯまたはＳであり、Ｒ’、Ｒ、Ａｒ、Ｙ、およびｎは、式（Ｉ）で定める通りである。工程（ｉ）は、マイクロ波照射を用いた１２０℃などの適切な温度下、Ｈ２Ｏなどの適切な溶媒中、ＫＩなどの適切な試薬を用いて化合物１を化合物２と反応させることによって行われてよく、化合物３が得られる。工程（ｉｉ）は、室温などの適切な温度にて、ＴＨＦなどの適切な溶媒中、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（ＤＩＡＤ）およびＰｈ３Ｐなどの適切な試薬を用いた分子内光延反応であってよい。工程（ｉｉｉ）は、９０℃などの適切な温度にて、ＰＯＣｌ３などの適切な溶媒中、ＰＯＣｌ３などの適切な試薬と化合物４を反応させることによって行われてよい。
【０１０４】
工程（ｉｖ）は、０℃などの適切な温度にて、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）などの適切な溶媒中、ＮａＨなどの適切な塩基の存在下にて、化合物５をＹ−Ａｒ−（ＣＨ２）ｎＸＨと反応させることによって行われてよく、化合物６が得られ、ここで、Ｒ、Ｒ’、Ａｒ、Ｙ、およびｎは、式（Ｉ）にて定められ、Ｘは、ＯまたはＳである。
【０１０５】
工程（ｖ）は、適切な温度１４０℃にて、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）などの適切な溶媒中、トリエチルアミン（ＴＥＡ）などの適切な塩基の存在下にて、化合物５をＲｘＲｙＮＨと反応させることによって行われてよく、化合物７が得られる。
【０１０６】
【化１１】
2014521625.tif 000012
【０１０７】
一般的実験スキーム２は、化合物１１のための別の選択肢としての合成を提供する。スキーム２において、Ｘは、Ｏであり、Ａｒ、Ｙ、およびｎは、式（Ｉ）で定める通りである。工程（ｉ）は、室温などの適切な温度下、ＤＭＦなどの適切な溶媒中、ＮａＨなどの適切な塩基を用いて化合物８をＹ−Ａｒ−（ＣＨ２）ｎＸＨと反応させることによって行われてよく、化合物９が得られる。工程（ｉｉ）は、０℃などの適切な温度にて、ＤＭＦなどの適切な溶媒中、３‐ブロモプロパン‐１‐アミンなどの適切な試薬およびＤＩＰＥＡなどの適切な塩基を用いて行われてよく、化合物１０が得られる。工程（ｉｉｉ）は、５０℃などの適切な温度における、１，４‐ジオキサンおよび水などの適切な溶媒中、Ｋ２ＣＯ３などの適切な塩基による化合物１０の加水分解によって行われてよく、化合物１１が得られる。
【０１０８】
【化１２】
2014521625.tif 000013
【０１０９】
一般的実験スキーム３は、化合物１１のための異なる別の選択肢としての合成を提供する。スキーム３において、Ｘは、Ｏであり、Ａｒ、Ｙ、およびｎは、式（Ｉ）で定める通りである。工程（ｉ）は、室温などの適切な温度下、ＣＨ３ＣＮなどの適切な溶媒中、Ｅｔ３Ｎなどの適切な塩基を用いて化合物８を３‐ブロモプロパン‐１‐アミンと反応させることによって行われてよく、化合物１２が得られる。工程（ｉｉ）は、６０℃などの適切な温度にて、１，４‐ジオキサンなどの適切な溶媒中、Ｋ２ＣＯ３などの適切な塩基を用いて行われてよく、化合物１３が得られる。工程（ｉｉｉ）は、室温などの適切な温度にて、ＴＨＦなどの適切な溶媒中、ＤＭＡＰなどの適切な触媒と共に化合物１３を（Ｂｏｃ）２Ｏと反応させることによって行われてよく、化合物１４が得られる。工程（ｉｖ）は、０℃などの適切な温度にて、ＴＨＦなどの適切な溶媒中、ＮａＨなどの適切な塩基の存在下、化合物１４をＹ−Ａｒ−（ＣＨ２）ｎＸＨと反応させることによって行われてよく、化合物１５が得られる。工程（ｖ）は、室温などの適切な温度にて、１，４‐ジオキサンなどの適切な溶媒中、化合物１５をＨＣｌなどの適切な酸と反応させることによって行われてよく、化合物１１が得られる。
【０１１０】
【化１３】
2014521625.tif 000014
【０１１１】
一般的実験スキーム４は、化合物２０のための代表的な合成を提供する。スキーム４において、Ｒ、Ｒ’、ｎ、Ａｒ、およびＹは、式（Ｉ）で定める通りである。工程（ｉ）は、室温などの適切な温度にて、ＭｅＯＨなどの適切な溶媒中、Ｋ２ＣＯ３などの適切な試薬を用いて化合物１６を化合物１７と反応させることによって行われてよく、化合物１８が得られる。工程（ｉｉ）は、５０℃などの適切な温度における、トルエンなどの適切な溶媒中、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、ＣｕＩ、ＴＥＡ、および（２‐ｆｕｒ）３Ｐなどの適切な試薬を用いた化合物１８と化合物５の薗頭反応（Sonagashira reaction）であってよい。工程（ｉｉｉ）は、室温などの適切な温度にて、ＭｅＯＨなどの適切な溶媒中、１バールなどのＨ２雰囲気下、Ｐｄ／Ｃなどの適切な試薬と共に化合物１９を水素化することによって行われてよく、化合物２０が得られる。
【０１１２】
温度はすべて摂氏で報告される。その他の略語はすべて、ACS Style Guide（American Chemical Society, Washington, DC, 1986）に記載の通りである。
【０１１３】
ＬＣＭＳ条件：
１）酸性条件：
移動相：０．０５％  ＴＦＡ含有水／０．０５％  アセトニトリル
カラム：Ａｇｉｌｅｎｔ  ＳＢ‐Ｃ１８  ４．６×３０ｍｍ‐１．８ミクロン
検出：ＭＳおよび光ダイオードアレイ検出器（ＰＤＡ）
２）塩基性条件：
移動相：１０ｍｍｏｌ  ＮＨ４ＨＣＯ３含有水／アセトニトリル
カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｃ１８  ４．６×５０ｍｍ‐３．５ミクロン
検出：ＭＳおよび光ダイオードアレイ検出器（ＰＤＡ）
【０１１４】
質量分析付き自動分取精製（Mass directed autoprep purification）（ＭＤＡＰ）条件：
１）酸性条件：
装置：Ｗａｔｅｒｓ装置
カラム：Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８カラム（５ｕｍ、１９×５０ｍｍ）
移動相：０．０５％  ＴＦＡ含有水／アセトニトリル
２）塩基性条件：
装置：Ｗａｔｅｒｓ装置
カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８カラム（５ｕｍ、１９×５０ｍｍ）
移動相：０．０４％  アンモニア含有水／アセトニトリル
【０１１５】
略語および情報源
下記の略語および情報源を本明細書にて以下で用いる：
ＩＳＣＯシステム  ‐  Ｔｅｌｅｄｙｎｅ  ＩＳＣＯ（http://www.isco.com/html/seFlashChromatography.html）
ｒ．ｔ／ｒｔ／ＲＴ  ‐  室温、
ＡＣＮ  ‐  アセトニトリル、
ＡｃＣｌ  ‐  塩化酢酸、
Ａｑ．  ‐  水性、
（ＢＯＣ）２Ｏ  ‐  ジ‐ｔｅｒｔ‐ブチルジカーボネート、
ＣＶ  ‐  カラム容積、
ＤＡＢＣＯ  ‐  １，４‐ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、
ＤＡＳＴ  ‐  三フッ化ジエチルアミノ硫黄、
ＤＢＵ  ‐  １，８‐ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ‐７‐エン
ＤＣＭ  ‐  ジクロロメタン、
ＤＩＡＤ  ‐  ジイソプロピルアゾジホルメート、
ＤＩＰＥＡ  ‐  Ｎ，Ｎ‐ジイソプロピルエチルアミン、
ＤＭＡ  ‐  Ｎ，Ｎ‐ジメチルアセタミド、
ＤＭＡＰ  ‐  ４‐ジメチルアミノピリジン、
ＤＭＥ  ‐  １，２‐ジメトキシエタン、
ＤＭＦ  ‐  ジメチルホルムアミド、
ＤＭＳＯ  ‐  ジメチルスルホキシド、
ＥＡ  ‐  酢酸エチル、
ＥＤＣ  ‐  １‐エチル‐３‐（３‐ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩、
ＦＣ  ‐  フラッシュクロマトグラフィ、
ＨＡＴＵ  ‐  ２‐（１Ｈ‐７‐アザベンゾトリアゾール‐１‐イル）‐１，１，３，３‐テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートメタナミニウム、
ＮＢＳ  ‐  Ｎ‐ブロモスクシンアミド、
ＮＩＳ  ‐  Ｎ‐ヨードスクシンイミド、
ＮＭＰ  ‐  Ｎ‐メチル‐２‐ピロリドン、
ＴＥＡ  ‐  トリエチルアミン、
ＴＦＡ  ‐  トリフルオロ酢酸、
ＴＨＦ  ‐  テトラヒドロフラン、
ＰＥ  ‐  石油エーテル、
ＤＩＢＡＬ‐Ｈ  ‐  水素化ジイソブチルアルミニウム、
９‐ＢＢＮ  ‐  ９‐ボラビシクロ［３．３．１］ノナン。
【実施例】
【０１１６】
以下の合成プロセスおよび実施例は、本発明をより具体的に説明するために提供される。これらの実施例は、本発明の範囲を限定することを意図するものではなく、本発明の化合物、組成物、および方法の作製および使用についての手引きを当業者に提供するものである。本発明の特定の実施形態を記載するが、当業者であれば、本発明の趣旨および範囲から逸脱することなく、種々の変形および変更を行ってよいことは理解される。
【０１１７】
Ｄ１：６‐（（３‐ヒドロキシプロピル）（メチル）アミノ）ピリミジン‐２，４（１Ｈ，３Ｈ）‐ジオン
【０１１８】
【化１４】
2014521625.tif 000015
３‐（メチルアミノ）プロパン‐１‐オール（５８８ｍｇ、６．６ｍｍｏｌ）、６‐クロロピリミジン‐２，４（１Ｈ，３Ｈ）‐ジオン（４４０ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）、ＫＩ（４．９８ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、および水（６ｍＬ）を、マイクロ波反応管に投入した。この混合物を、マイクロ波照射（Ｂｉｏｔａｇｅイニシエーター）によって１２０℃に加熱し、１２０℃にて２時間攪拌した。この反応混合物を、質量分析付き自動分取で精製して、６‐（（３‐ヒドロキシプロピル）（メチル）アミノ）ピリミジン‐２，４（１Ｈ，３Ｈ）‐ジオン，トリフルオロ酢酸塩（５３８ｍｇ、１．７１８ｍｍｏｌ、収率５７．３％）を白色固体として得た。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２００［Ｍ＋Ｈ］＋；０．４６分（保持時間）
【０１１９】
Ｄ２：１‐メチル‐３，４‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐６，８（２Ｈ，７Ｈ）‐ジオン
【０１２０】
【化１５】
2014521625.tif 000016
Ｐｈ３Ｐ（８５４ｍｇ、３．２６ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１４０ｍＬ）中の６‐（（３‐ヒドロキシプロピル）（メチル）アミノ）ピリミジン‐２，４（１Ｈ，３Ｈ）‐ジオン，トリフルオロ酢酸塩（３４０ｍｇ、１．０８５ｍｍｏｌ）の懸濁液へ室温にて添加し、次に、ＤＩＡＤ（０．６３３ｍＬ、３．２６ｍｍｏｌ）を滴下した。この反応混合物を、室温にて３時間攪拌した。この反応混合物を、真空濃縮し、得られた残渣を、ジエチルエーテルと水とに分配した。水相を分離し、エチルエーテルで再度洗浄し、次に真空濃縮して、１‐メチル‐３，４‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐６，８（２Ｈ，７Ｈ）‐ジオン，トリフルオロ酢酸塩（２７８ｍｇ、０．９４２ｍｍｏｌ、収率８７％）をオフホワイト色固体として得た。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  １８２［Ｍ＋Ｈ］＋、０．７７分（保持時間）
【０１２１】
Ｄ３：８‐クロロ‐１‐メチル‐３，４‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐６（２Ｈ）‐オン
【０１２２】
【化１６】
2014521625.tif 000017
ＰＯＣｌ３（１２ｍＬ、１２９ｍｍｏｌ）中の１‐メチル‐３，４‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐６，８（２Ｈ，７Ｈ）‐ジオン，トリフルオロ酢酸塩（０．２５３ｇ、０．８５７ｍｍｏｌ）の懸濁液を、９０℃にて６時間攪拌した。加熱後、元の懸濁液は、均質な溶液に変化した。この混合物を真空濃縮してＰＯＣｌ３を除去した。得られた残渣に氷水を添加し、次に、固体ＮａＯＨを滴下してｐＨを約１２に調節した。この溶液を室温にて２時間攪拌した。ＨＣｌ水溶液（１Ｍ）を添加してｐＨを約７に調節した。この溶液を質量分析付き自動分取に掛けて、８‐クロロ‐１‐メチル‐３，４‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐６（２Ｈ）‐オン，トリフルオロ酢酸塩（２６０ｍｇ、０．８２９ｍｍｏｌ、収率９７％）を白色固体として得た。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２００［Ｍ＋Ｈ］＋、０．５２分（保持時間）
【０１２３】
Ｄ４：５‐ホルミル‐２‐｛［３‐（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝ベンゾニトリル
【０１２４】
【化１７】
2014521625.tif 000018
炭酸カリウム（１．８５ｇ、１３．４１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の２‐フルオロ‐５‐ホルミル‐ベンゾニトリル（２．０ｇ、１３．４１ｍｍｏｌ）および３‐トリフルオロメチル‐フェノール（１．６３ｍＬ、１３．４１ｍｍｏｌ）の溶液へ添加した。この反応混合物を、マイクロ波照射を用い、６０℃にて２時間攪拌した。得られた混合物をろ過し、次に濃縮した。ＦＣによる精製により、表題の化合物を白色固体として得た（３ｇ、収率７３％）。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２９２［Ｍ＋Ｈ］＋、３．３８分（保持時間）
【０１２５】
Ｄ５：５‐（ヒドロキシメチル）‐２‐｛［３‐（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝ベンゾニトリル
【０１２６】
【化１８】
2014521625.tif 000019
メタノール（３０ｍＬ）中の５‐ホルミル‐２‐｛［３‐（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝ベンゾニトリル（５ｇ、１７．１７ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＮａＢＨ４（０．３９ｇ、１０．３０ｍｍｏｌ）を０℃にて添加し、次に、室温にて３０分間攪拌した。この反応混合物を、アセトンで反応停止し、濃縮した。残渣をＩＳＣＯ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）で精製して、表題の化合物を透明オイルとして得た（５．５ｇ、収率９５％）。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２９４［Ｍ＋Ｈ］＋、３．０９分（保持時間）
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．７２（ｓ，１Ｈ），７．５（ｍ，３Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．７２（ｓ，２Ｈ）
【０１２７】
Ｄ６：２‐ヒドロキシ‐５‐ヨードベンゾニトリル
【０１２８】
【化１９】
2014521625.tif 000020
ＣＨ３ＣＮ（５００ｍＬ）中の２‐ヒドロキシ‐ベンゾニトリル（４７．６ｇ、０．４００ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＣＦ３ＳＯ３Ｈ（４０ｍＬ）を０℃にて滴下し、次に０℃にて２０分間攪拌し、次にＮＩＳ（１０８ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、室温にて一晩攪拌し、濃縮し、次にＨ２Ｏ（３００ｍＬ）で希釈し、ＥＡで抽出した（３００ｍＬ×３）。一つにまとめた有機部分を、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。ＦＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５／１）で精製して、表題の化合物を白色固体として得た（８０ｇ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．７８（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）
【０１２９】
Ｄ７：５‐ヨード‐２‐（（５‐（トリフルオロメチル）ピリジン‐２‐イル）オキシ）ベンゾニトリル
【０１３０】
【化２０】
2014521625.tif 000021
ＤＭＦ（５００ｍＬ）中の２‐ヒドロキシ‐５‐ヨードベンゾニトリル（８０．０ｇ、０．３２８ｍｏｌ）および２‐クロロ‐５‐トリ‐フルオロメチル‐ピリジン（６０．０ｇ、０．３２８ｍｏｌ）の溶液へ、Ｋ２ＣＯ３（９１．０ｇ、０．６５６ｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、一晩還流し、ろ過し、濃縮した。ＦＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０／１）で精製して、表題の生成物を白色固体として得た（１２０ｇ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．３８（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｍ，２Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ）
【０１３１】
Ｄ８：メチル３‐シアノ‐４‐（（５‐（トリフルオロメチル）ピリジン‐２‐イル）オキシ）ベンゾエート
【０１３２】
【化２１】
2014521625.tif 000022
メタノール（１５００ｍＬ）およびＤＭＦ（４００ｍＬ）中の５‐ヨード‐２‐（５‐トリフルオロメチル‐ピリジン‐２‐イルオキシ）‐ベンゾニトリル（１１０ｇ、０．２９ｍｏｌ）の溶液へ、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２０ｇ）を添加した。この反応混合物を、オートクレーブ（１０Ｌ）中、ＣＯ（１ＭＰａ）下、１００℃にて７２時間攪拌した。メタノールおよびＤＭＦを真空除去した。ＦＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝２０：１から１０：１）で精製して、表題の化合物を黄色オイルとして得た（４５ｇ、４８％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．３９（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ）．
【０１３３】
Ｄ９：５‐（ヒドロキシメチル）‐２‐（（５‐（トリフルオロメチル）ピリジン‐２‐イル）オキシ）ベンゾニトリル
【０１３４】
【化２２】
2014521625.tif 000023
無水ＴＨＦ（２００ｍＬ）中の３‐シアノ‐４‐（５‐トリフルオロメチル‐ピリジン‐２‐イルオキシ）‐安息香酸メチルエステル（２３ｇ、０．０７０ｍｏｌ）の溶液へ、ＬｉＡｌＨ４（４．０７ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を−７８℃にて少しずつ添加した。この反応混合物を−５５℃までゆっくり加温し、２０分間攪拌し、水（３ｍＬ  ０．１６ｍｍｏｌ、ゆっくり添加）で希釈し、ろ過し、濃縮した。ＦＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０／１から５／１）で精製して、表題の生成物を無色オイルとして得た（１２．５ｇ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．３７（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）
【０１３５】
Ｄ１０：３，５‐ジフルオロ‐４‐（（６‐（トリフルオロメチル）‐３‐ピリジニル）オキシ）ベンズアルデヒド
【０１３６】
【化２３】
2014521625.tif 000024
市販の３，４，５‐トリフルオロベンズアルデヒド（１ｇ、６．２５ｍｍｏｌ）、６‐（トリフルオロメチル）‐３‐ピリジノール（１．０１９ｇ、６．２５ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（１．７２７ｇ、１２．４９ｍｍｏｌ）を、マイクロ波バイアルに投入した。次に、Ｎ，Ｎ‐ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（１５ｍＬ）を添加した。マイクロ波バイアルを密封し、Ｂｉｏｔａｇｅイニシエータ中、１００℃にて１時間加熱した。この混合物を、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、蒸発させて、１．７８ｇの表題の生成物を得た（９４％）。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３０４［Ｍ＋Ｈ］＋、３．３１分（保持時間）
【０１３７】
Ｄ１１：（３，５‐ジフルオロ‐４‐（（６‐（トリフルオロメチル）‐３‐ピリジニル）オキシ）フェニル）メタノール
【０１３８】
【化２４】
2014521625.tif 000025
メタノール（１５ｍＬ）中の３，５‐ジフルオロ‐４‐（（６‐（トリフルオロメチル）ピリジン‐３‐イル）オキシ）ベンズアルデヒド（１．７８ｇ、５．８７ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＮａＢＨ４（０．２２２ｇ、５．８７ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、室温にて０．５時間攪拌した。ＮＨ４Ｃｌ溶液をこの反応混合物へ添加し、この反応混合物をＤＣＭで抽出した。次に、有機相を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、蒸発させて、生成物を得た（１．７０２ｇ、９５％）。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３０６［Ｍ＋Ｈ］＋、３．０２分（保持時間）
【０１３９】
Ｄ１２：３‐フルオロ‐４‐（（６‐（トリフルオロメチル）‐３‐ピリジニル）オキシ）ベンズアルデヒド
【０１４０】
【化２５】
2014521625.tif 000026
表題の化合物を、６‐（トリフルオロメチル）３‐ピリジノールおよび３，４‐ジフルオロベンズアルデヒドから出発して、Ｄ４についての記載に類似の手順で作製した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２８６［Ｍ＋Ｈ］＋、３．２０分（保持時間）
【０１４１】
Ｄ１３：（３‐フルオロ‐４‐（（６‐（トリフルオロメチル）‐３‐ピリジニル）オキシ）フェニル）メタノール
【０１４２】
【化２６】
2014521625.tif 000027
表題の化合物を、３‐フルオロ‐４‐（（６‐（トリフルオロメチル）‐３‐ピリジニル）オキシ）ベンズアルデヒドから出発して、Ｄ５についての記載に類似の手順で作製した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２８８［Ｍ＋Ｈ］＋、２．８８分（保持時間）
【０１４３】
Ｄ１４：４‐（３，４‐フルオロフェノキシ）‐３‐フルオロ‐ベンズアルデヒド
【０１４４】
【化２７】
2014521625.tif 000028
表題の化合物を、３，４‐ジフルオロフェノールおよび３，４‐ジフルオロベンズアルデヒドから出発して、Ｄ４についての記載に類似の手順で作製した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２５３［Ｍ＋Ｈ］＋、３．３４分（保持時間）
【０１４５】
Ｄ１５：（４‐（３，４‐フルオロフェノキシ）‐３‐フルオロフェニル）メタノール
【０１４６】
【化２８】
2014521625.tif 000029
表題の化合物を、４‐（３，４‐フルオロフェノキシ）‐３‐フルオロ‐ベンズアルデヒドから出発して、Ｄ５についての記載に類似の手順で作製した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２３７［Ｍ−１７］＋、２．９９分（保持時間）
【０１４７】
Ｄ１６：４‐（４‐クロロ‐３‐（トリフルオロメチル）フェノキシ）ベンズアルデヒド
【０１４８】
【化２９】
2014521625.tif 000030
表題の化合物を、４‐クロロ‐３‐トリフルオロメチル‐フェノールおよび４‐フルオロ‐ベンズアルデヒドから出発して、Ｄ４についての記載に類似の手順で作製した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３０１［Ｍ＋１］＋、３．７９分（保持時間）
【０１４９】
Ｄ１７：（４‐（４‐クロロ‐３‐（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）メタノール
【０１５０】
【化３０】
2014521625.tif 000031
表題の化合物を、４‐（４‐クロロ‐３‐（トリフルオロメチル）フェノキシ）ベンズアルデヒドから出発して、Ｄ５についての記載に類似の手順で作製した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２８５［Ｍ−１７］＋、３．４８分（保持時間）
【０１５１】
Ｄ１８：４‐（３，４‐ジクロロフェノキシ）ベンズアルデヒド
【０１５２】
【化３１】
2014521625.tif 000032
表題の化合物を、３，４‐ジクロロフェノールおよび４‐フルオロ‐ベンズアルデヒドから出発して、Ｄ４についての記載に類似の手順で作製した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２６８［Ｍ＋１］＋、３．７９分（保持時間）
【０１５３】
Ｄ１９：（４‐（３，４‐ジクロロフェノキシ）フェニル）メタノール
【０１５４】
【化３２】
2014521625.tif 000033
表題の化合物を、４‐（３，４‐ジクロロフェノキシ）ベンズアルデヒドから出発して、Ｄ５についての記載に類似の手順で作製した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２５１［Ｍ−１７］＋、３．４２分（保持時間）
【０１５５】
Ｄ２０：（Ｅ）‐１‐クロロ‐４‐（４‐（２‐ニトロビニル）フェノキシ）‐２‐（トリフルオロメチル）ベンゼン
【０１５６】
【化３３】
2014521625.tif 000034
ＨＯＡｃ（４０ｍＬ）中の４‐（４‐クロロ‐３‐（トリフルオロメチル）フェノキシ）ベンズアルデヒド（１３ｇ、４３．２ｍｍｏｌ）および酢酸アンモニウム（１．６７ｇ、２１．６２ｍｍｏｌ）の溶液へ、ニトロメタン（６．９９ｍＬ、１３０ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、１２０℃にて５時間攪拌し、濃縮した。残渣をＤＣＭ（１５０ｍＬ）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ×２）、鹹水で洗浄し、次に、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して、表題の化合物を褐色固体として得た（１４．３ｇ、収率６３％）。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ＭＳシグナルなし、１．９７分（保持時間）
【０１５７】
Ｄ２１：１‐クロロ‐４‐（４‐（２‐ニトロエチル）フェノキシ）‐２‐（トリフルオロメチル）ベンゼン
【０１５８】
【化３４】
2014521625.tif 000035
ｉ‐ＰｒＯＨ（１５５ｍＬ）およびＣＨＣｌ３（４６５ｍＬ）中の（Ｅ）‐１‐クロロ‐４‐（４‐（２‐ニトロビニル）フェノキシ）‐２‐（トリフルオロメチル）ベンゼン（１３ｇ、４３．２ｍｍｏｌ）およびシリカゲル（１２０ｇ、１００‐２００メッシュ）の懸濁液へ、ＮａＢＨ４（１３．６５ｇ、３６１ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。この反応混合物を、室温にて一晩攪拌し、ろ過し、ＤＣＭ（１Ｌ）で洗浄した。有機相を、飽和ＮａＨＣＯ３（２００ｍＬ）で、次に鹹水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して、表題の化合物を褐色液体として得た（２６ｇ、収率５０％）。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ＭＳシグナルなし、１．７０分（保持時間）
【０１５９】
Ｄ２２：２‐（４‐（４‐クロロ‐３‐（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）エタナミン
【０１６０】
【化３５】
2014521625.tif 000036
メタノール（２５０ｍＬ）および水（２５０ｍＬ）中の１‐クロロ‐４‐（４‐（２‐ニトロエチル）フェノキシ）‐２‐（トリフルオロメチル）ベンゼン（２１ｇ、６０．７ｍｍｏｌ）およびギ酸アンモニウム（３０．６ｇ、４８６ｍｍｏｌ）の溶液へ、亜鉛粉末（１５．８９ｇ、２４３ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、８０℃にて２時間攪拌し、ガラスグリット（glass grit）を通してろ過し、メタノールで洗浄した。ろ液を濃縮し、残渣をＤＣＭ（２００ｍＬ）で抽出し、次に飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）、鹹水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。ＦＣ（ＤＣＭ／ＣＨ３ＯＨ＝１００／８）で精製して、表題の化合物を黄色オイルとして得た（７．０ｇ）。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３１６［Ｍ＋Ｈ］＋、１．１５分（保持時間）
【０１６１】
Ｄ２３：３‐フルオロ‐４‐（４‐フルオロ‐３‐（トリフルオロメチル）フェノキシ）ベンズアルデヒド
【０１６２】
【化３６】
2014521625.tif 000037
表題の化合物を、４‐フルオロ‐３‐（トリフルオロメチル）フェノールおよび３，４‐ジフルオロベンズアルデヒドから出発して、Ｄ４についての記載に類似の手順で作製した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３０３［Ｍ＋Ｈ］＋、３．６５分（保持時間）
【０１６３】
Ｄ２４：（３‐フルオロ‐４‐（４‐フルオロ‐３‐（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）メタノール
【０１６４】
【化３７】
2014521625.tif 000038
表題の化合物を、３‐フルオロ‐４‐（４‐フルオロ‐３‐（トリフルオロメチル）フェノキシ）ベンズアルデヒドから出発して、Ｄ５についての記載に類似の手順で作製した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２８７［Ｍ−１７］＋、３．３２分（保持時間）
【０１６５】
Ｄ２５：４‐（３，４‐ジフルオロフェノキシ）ベンズアルデヒド
【０１６６】
【化３８】
2014521625.tif 000039
表題の化合物を、３，４‐ジフルオロフェノールおよび４‐フルオロベンズアルデヒドから出発して、Ｄ４についての記載に類似の手順で作製した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２３５［Ｍ＋Ｈ］＋、３．３８分（保持時間）
【０１６７】
Ｄ２６：（４‐（３，４‐ジフルオロフェノキシ）フェニル）メタノール
【０１６８】
【化３９】
2014521625.tif 000040
表題の化合物を、４‐（３，４‐ジフルオロフェノキシ）ベンズアルデヒドから出発して、Ｄ５についての記載に類似の手順で作製した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２１９［Ｍ−１７］＋、３．０２分（保持時間）
【０１６９】
Ｄ２７
４‐（３‐クロロ‐４‐フルオロフェノキシ）‐３‐フルオロベンズアルデヒド
【０１７０】
【化４０】
2014521625.tif 000041
表題の化合物を、３‐クロロ‐４‐フルオロフェノールおよび３，４‐ジフルオロベンズアルデヒドから出発して、Ｄ４についての記載に類似の手順で作製した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２６９［Ｍ＋１］＋、３．６０分（保持時間）
【０１７１】
Ｄ２８
（４‐（３‐クロロ‐４‐フルオロフェノキシ）‐３‐フルオロフェニル）メタノール
【０１７２】
【化４１】
2014521625.tif 000042
表題の化合物を、４‐（３‐クロロ‐４‐フルオロフェノキシ）‐３‐フルオロベンズアルデヒドから出発して、Ｄ５についての記載に類似の手順で作製した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２７１［Ｍ＋１］＋、３．２０分（保持時間）
【０１７３】
Ｄ２９
４‐（３‐クロロフェノキシ）‐３‐フルオロベンズアルデヒド
【０１７４】
【化４２】
2014521625.tif 000043
表題の化合物を、３，４‐ジフルオロベンズアルデヒドおよび３‐クロロフェノールから出発して、Ｄ４についての記載に類似の手順で作製した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２５１［Ｍ＋１］＋、３．５８分（保持時間）
【０１７５】
Ｄ３０
（４‐（３‐クロロフェノキシ）‐３‐フルオロフェニル）メタノール
【０１７６】
【化４３】
2014521625.tif 000044
表題の化合物を、４‐（３‐クロロフェノキシ）‐３‐フルオロベンズアルデヒドから出発して、Ｄ５についての記載に類似の手順で作製した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２５３［Ｍ＋１］＋、３．２４分（保持時間）
【０１７７】
Ｄ３１
４‐（３‐クロロ‐４‐フルオロフェノキシ）ベンズアルデヒド
【０１７８】
【化４４】
2014521625.tif 000045
表題の化合物を、４‐フルオロベンズアルデヒドおよび３‐クロロ‐４‐フルオロフェノールから出発して、Ｄ４についての記載に類似の手順で作製した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２５１［Ｍ＋１］＋、３．５８分（保持時間）
【０１７９】
Ｄ３２
（４‐（３‐クロロ‐４‐フルオロフェノキシ）フェニル）メタノール
【０１８０】
【化４５】
2014521625.tif 000046
表題の化合物を、４‐（３‐クロロ‐４‐フルオロフェノキシ）ベンズアルデヒドから出発して、Ｄ５についての記載に類似の手順で作製した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２５３［Ｍ＋１］＋、３．２０分（保持時間）
【０１８１】
Ｄ３３
３‐フルオロ‐４‐（３‐フルオロフェノキシ）ベンズアルデヒド
【０１８２】
【化４６】
2014521625.tif 000047
表題の化合物を、３，４‐ジフルオロベンズアルデヒドおよび３‐フルオロフェノールから出発して、Ｄ４についての記載に類似の手順で作製した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２３５［Ｍ＋１］＋、３．３７分（保持時間）
【０１８３】
Ｄ３４
（３‐フルオロ‐４‐（３‐フルオロフェノキシ）フェニル）メタノール
【０１８４】
【化４７】
2014521625.tif 000048
表題の化合物を、３‐フルオロ‐４‐（３‐フルオロフェノキシ）ベンズアルデヒドから出発して、Ｄ５についての記載に類似の手順で作製した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２１９［Ｍ＋１］＋、２．９９分（保持時間）
【０１８５】
Ｄ３５
４‐フェノキシベンズアルデヒド
【０１８６】
【化４８】
2014521625.tif 000049
表題の化合物を、４‐フルオロベンズアルデヒドおよびフェノールから出発して、Ｄ４についての記載に類似の手順で作製した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  １９９［Ｍ＋１］＋、３．０５分（保持時間）
【０１８７】
Ｄ３６
（４‐フェノキシフェニル）メタノール
【０１８８】
【化４９】
2014521625.tif 000050
表題の化合物を、（４‐フェノキシフェニル）メタノールから出発して、Ｄ５についての記載に類似の手順で作製した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２０１［Ｍ＋１］＋、２．８２分（保持時間）
【０１８９】
Ｄ３７
３‐フルオロ‐４‐（３‐（トリフルオロメチル）フェノキシ）ベンズアルデヒド
【０１９０】
【化５０】
2014521625.tif 000051
表題の化合物を、３，４‐ジフルオロベンズアルデヒドおよび３‐（トリフルオロメチル）フェノールから出発して、Ｄ４についての記載に類似の手順で作製した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２８５［Ｍ＋１］＋、３．６４分（保持時間）
【０１９１】
Ｄ３８
（３‐フルオロ‐４‐（３‐（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）メタノール
【０１９２】
【化５１】
2014521625.tif 000052
表題の化合物を、３‐フルオロ‐４‐（３‐（トリフルオロメチル）フェノキシ）ベンズアルデヒドから出発して、Ｄ５についての記載に類似の手順で作製した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２８７［Ｍ＋１］＋、３．３０分（保持時間）
【０１９３】
Ｄ３９
５‐ホルミル‐２‐（４‐（トリフルオロメチル）フェノキシ）ベンゾニトリル
【０１９４】
【化５２】
2014521625.tif 000053
表題の化合物を、２‐フルオロ‐５‐ホルミルベンゾニトリルおよび４‐（トリフルオロメチル）フェノールから出発して、Ｄ４についての記載に類似の手順で作製した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２９２［Ｍ＋１］＋、３．４１分（保持時間）
【０１９５】
Ｄ４０
５‐（ヒドロキシメチル）‐２‐（４‐（トリフルオロメチル）フェノキシ）ベンゾニトリル
【０１９６】
【化５３】
2014521625.tif 000054
表題の化合物を、５‐（ヒドロキシメチル）‐２‐（４‐（トリフルオロメチル）フェノキシ）ベンゾニトリルから出発して、Ｄ５についての記載に類似の手順で作製した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２９４［Ｍ＋１］＋、３．１３分（保持時間）
【０１９７】
Ｄ４１
２‐（４‐フルオロフェノキシ）‐５‐ホルミルベンゾニトリル
【０１９８】
【化５４】
2014521625.tif 000055
表題の化合物を、２‐フルオロ‐５‐ホルミルベンゾニトリルおよび４‐フルオロフェノールから出発して、Ｄ４についての記載に類似の手順で作製した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２４２［Ｍ＋１］＋、３．１２分（保持時間）
【０１９９】
Ｄ４２
２‐（４‐フルオロフェノキシ）‐５‐（ヒドロキシメチル）ベンゾニトリル
【０２００】
【化５５】
2014521625.tif 000056
表題の化合物を、２‐（４‐フルオロフェノキシ）‐５‐（ヒドロキシメチル）ベンゾニトリルから出発して、Ｄ５についての記載に類似の手順で作製した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２４４［Ｍ＋１］＋、２．８０分（保持時間）
【０２０１】
Ｄ４３
３‐フルオロ‐４‐（（６‐（トリフルオロメチル）ピリジン‐２‐イル）オキシ）ベンズアルデヒド
【０２０２】
【化５６】
2014521625.tif 000057
表題の化合物を、３‐フルオロ‐４‐ヒドロキシベンズアルデヒドおよび２‐クロロ‐６‐（トリフルオロメチル）ピリジンから出発して、Ｄ４についての記載に類似の手順で作製した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２８６［Ｍ＋Ｈ］＋、３．３４分（保持時間）
【０２０３】
Ｄ４４
（３‐フルオロ‐４‐（（６‐（トリフルオロメチル）ピリジン‐２‐イル）オキシ）フェニル）メタノール
【０２０４】
【化５７】
2014521625.tif 000058
表題の化合物を、３‐フルオロ‐４‐（（６‐（トリフルオロメチル）ピリジン‐２‐イル）オキシ）ベンズアルデヒドから出発して、Ｄ５についての記載に類似の手順で作製した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２８８［Ｍ＋Ｈ］＋、２．９８分（保持時間）
【０２０５】
Ｄ４５
３‐フルオロ‐５‐（ヒドロキシメチル）ベンゾニトリル
【０２０６】
【化５８】
2014521625.tif 000059
表題の化合物を、メチル３‐シアノ‐５‐フルオロベンゾエートから出発して、Ｄ５についての記載に類似の手順で作製した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  １５２［Ｍ＋１］＋、１．８４分（保持時間）
【０２０７】
Ｄ４６
２‐（３，４‐ジフルオロフェノキシ）‐５‐ホルミルベンゾニトリル
【０２０８】
【化５９】
2014521625.tif 000060
表題の化合物を、２‐フルオロ‐５‐ホルミルベンゾニトリルおよび３，４‐ジフルオロフェノールから出発して、Ｄ４についての記載に類似の手順で作製した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２６０［Ｍ＋１］＋、３．１５分（保持時間）
【０２０９】
Ｄ４７
２‐（３，４‐ジフルオロフェノキシ）‐５‐（ヒドロキシメチル）ベンゾニトリル
【０２１０】
【化６０】
2014521625.tif 000061
表題の化合物を、２‐（３，４‐ジフルオロフェノキシ）‐５‐ホルミルベンゾニトリルから出発して、Ｄ５についての記載に類似の手順で作製した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２６２［Ｍ＋１］＋、２．８６分（保持時間）
【０２１１】
Ｄ４８
５‐ブロモ‐２‐（３，４‐ジフルオロフェノキシ）ピリジン
【０２１２】
【化６１】
2014521625.tif 000062
ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）（１５０ｍＬ）中の５‐ブロモ‐２‐フルオロピリジン（１９ｇ、１０８ｍｍｏｌ）および３，４‐ジフルオロフェノール（１４．０５ｇ、１０８ｍｍｏｌ）の溶液へ、炭酸カリウム（２６．９ｇ、１９４ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、８０℃にて２時間攪拌し、次に、Ｈ２Ｏ（２００ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）を添加した。有機層を分離し、次に減圧濃縮した。粗生成物を、Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ（１０：１）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィで精製して、５‐ブロモ‐２‐（３，４‐ジフルオロフェノキシ）ピリジンを得た（１９ｇ、５５．４％）。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２８６［Ｍ＋１］＋、１．２５分（保持時間）
【０２１３】
Ｄ４９
２‐（３，４‐ジフルオロフェノキシ）‐５‐ヨードピリジン
【０２１４】
【化６２】
2014521625.tif 000063
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（２００ｍＬ）中の５‐ブロモ‐２‐（３，４‐ジフルオロフェノキシ）ピリジン（１９ｇ、６６．４ｍｍｏｌ）の溶液へ、塩化イソプロピルマグネシウム（６６．４ｍＬ、６６．４ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、２０℃にて２時間攪拌し、次に、Ｉ２（１６．８６ｇ、６６．４ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、２０℃にてさらに４時間攪拌し、次に、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２００ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）を添加し、有機層を分離し、減圧濃縮した。粗生成物を、Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ（２０：１）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィで精製した。回収した画分から、２‐（３，４‐ジフルオロフェノキシ）‐５‐ヨードピリジンを得た（２２ｇ、６１．７％）。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３３４［Ｍ＋Ｈ］＋、１．２５分（保持時間）
【０２１５】
Ｄ５０
ジエチル２‐（６‐（３，４‐ジフルオロフェノキシ）ピリジン‐３‐イル）マロネート
【０２１６】
【化６３】
2014521625.tif 000064
１，４‐ジオキサン（２００ｍＬ）中の２‐（３，４‐ジフルオロフェノキシ）‐５‐ヨードピリジン（２２ｇ、４１．０ｍｍｏｌ）、マロン酸ジエチル（６．５６ｇ、４１．０ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（１３．３４ｇ、４１．０ｍｍｏｌ）の懸濁液へ、ピコリン酸（５．０４ｇ、４１．０ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）（７．８０ｇ、４１．０ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、８０℃にて１０時間攪拌し、次に減圧濃縮した。残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、次に、有機層を分離し、減圧濃縮して、ジエチル２‐（６‐（３，４‐ジフルオロフェノキシ）ピリジン‐３‐イル）マロネートを得た（２５ｇ、８５％）。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３６６［Ｍ＋Ｈ］＋、１．２３分（保持時間）
【０２１７】
Ｄ５１
２‐（６‐（３，４‐ジフルオロフェノキシ）ピリジン‐３‐イル）酢酸
【０２１８】
【化６４】
2014521625.tif 000065
エタノール（２５０ｍＬ）中のジエチル２‐（６‐（３，４‐ジフルオロフェノキシ）ピリジン‐３‐イル）マロネート（２５ｇ、３４．９ｍｍｏｌ）の溶液へ、水酸化カリウム（１９．５８ｇ、３４９ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、８０℃にて１時間攪拌し、次に、この反応混合物を、減圧濃縮した。残渣に１０％  ＨＣｌを添加して、溶液を約ｐＨ７に調節した。次に、この溶液を、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で抽出し、有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、次に減圧濃縮して、２‐（６‐（３，４‐ジフルオロフェノキシ）ピリジン‐３‐イル）酢酸を得た（１０ｇ、９８％）。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２６６［Ｍ＋Ｈ］＋、１．０１分（保持時間）
【０２１９】
Ｄ５２
エチル２‐（６‐（３，４‐ジフルオロフェノキシ）ピリジン‐３‐イル）アセテート
【０２２０】
【化６５】
2014521625.tif 000066
エタノール（１００ｍＬ）中の２‐（６‐（３，４‐ジフルオロフェノキシ）ピリジン‐３‐イル）酢酸（１０ｇ、３７．７ｍｍｏｌ）の溶液へ、エタノール（１００ｍＬ）中の硫酸（２０ｍＬ、３７５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、８０℃にて３時間攪拌し、次に、この反応混合物を、Ｎａ２ＣＯ３でアルカリ性とし、続いてＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、次に減圧濃縮して、エチル２‐（６‐（３，４‐ジフルオロフェノキシ）ピリジン‐３‐イル）アセテートを得た（１０ｇ、７８％）。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２９４［Ｍ＋Ｈ］＋、１．１７分（保持時間）
【０２２１】
Ｄ５３
２‐（６‐（３，４‐ジフルオロフェノキシ）ピリジン‐３‐イル）エタノール
【０２２２】
【化６６】
2014521625.tif 000067
表題の化合物を、エチル２‐（６‐（３，４‐ジフルオロフェノキシ）ピリジン‐３‐イル）アセテートから出発して、Ｄ５についての記載に類似の手順で作製した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２５２［Ｍ＋Ｈ］＋、０．９９分（保持時間）
【０２２３】
Ｄ５４
５‐（（（２，６‐ジクロロピリミジン‐４‐イル）オキシ）メチル）‐２‐（３‐（トリフルオロメチル）フェノキシ）ベンゾニトリル
【０２２４】
【化６７】
2014521625.tif 000068
Ｎ，Ｎ‐ジメチルホルムアミド（６ｍＬ）中のＮａＨ（０．５３２ｇ、１３．３０ｍｍｏｌ）の懸濁液へ、２，４，６‐トリクロロピリミジン（１．０５７ｇ、５．７６ｍｍｏｌ）を０℃にて添加した。この反応混合物を、室温にて５分間攪拌し、次に、Ｎ，Ｎ‐ジメチルホルムアミド（６ｍＬ）中の５‐（ヒドロキシメチル）‐２‐（３‐（トリフルオロメチル）フェノキシ）ベンゾニトリル（１．３ｇ、４．４３ｍｍｏｌ）の溶液へ滴下した。この反応混合物を、室温にてさらに１時間攪拌した。次に、この反応混合物を、水で反応停止し、この溶液を、水／ＭｅＣＮを溶出液として用いた逆相カラムクロマトグラフィ（１２０ｇ）で精製して、５‐（（（２，６‐ジクロロピリミジン‐４‐イル）オキシ）メチル）‐２‐（３‐（トリフルオロメチル）フェノキシ）ベンゾニトリルを得た（１．４ｇ、３．１８ｍｍｏｌ、収率７１．７％）。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４４０［Ｍ＋１］＋、４．１１分（保持時間）
【０２２５】
Ｄ５５
５‐（（（６‐（（３‐ブロモプロピル）アミノ）‐２‐クロロピリミジン‐４‐イル）オキシ）メチル）‐２‐（３‐（トリフルオロメチル）フェノキシ）ベンゾニトリル
【０２２６】
【化６８】
2014521625.tif 000069
Ｎ，Ｎ‐ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中の５‐（（（２，６‐ジクロロピリミジン‐４‐イル）オキシ）メチル）‐２‐（３‐（トリフルオロメチル）フェノキシ）ベンゾニトリル（６００ｍｇ、１．３６３ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１．５ｍＬ、８．５９ｍｍｏｌ）の溶液へ、０℃にて３‐ブロモプロパン‐１‐アミン臭化水素酸塩（９００ｍｇ、４．１１ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を、０℃にて一晩攪拌した。この溶液を、水（０．３％  ＴＦＡ含有）およびＭｅＣＮを溶出液として用いた逆相カラムクロマトグラフィ（１２０ｇ）で精製して、５‐（（（６‐（（３‐ブロモプロピル）アミノ）‐２‐クロロピリミジン‐４‐イル）オキシ）メチル）‐２‐（３‐（トリフルオロメチル）フェノキシ）ベンゾニトリルを得た（３５０ｍｇ、０．６４６ｍｍｏｌ、収率４７．４％）。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４６１［Ｍ＋１］＋、３．００分（保持時間）
【０２２７】
Ｄ５６
５‐（４‐クロロ‐３‐（トリフルオロメチル）フェノキシ）‐２‐ニトロピリジン
【０２２８】
【化６９】
2014521625.tif 000070
アセトニトリル（２００ｍＬ）中の５‐ブロモ‐２‐ニトロピリジン（１５ｇ、７３．９ｍｍｏｌ）および４‐クロロ‐３‐（トリフルオロメチル）フェノール（１４．５２ｇ、７３．９ｍｍｏｌ）の溶液へ、炭酸カリウム（１８．３８ｇ、１３３ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を、８０℃にて１０時間攪拌した。次に、２００ｍＬのＥｔＯＡｃおよび２００ｍＬのＨ２Ｏを添加した。有機層を分離し、減圧濃縮した。粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィで精製し、Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ（５：１）で溶出して、５‐（４‐クロロ‐３‐（トリフルオロメチル）フェノキシ）‐２‐ニトロピリジンを得た（８ｇ、３２．８％）。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３１９［Ｍ＋１］＋、１．２３分（保持時間）
【０２２９】
Ｄ５７
５‐（４‐クロロ‐３‐（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピリジン‐２‐アミン
【０２３０】
【化７０】
2014521625.tif 000071
エタノール（１００ｍＬ）中の５‐（４‐クロロ‐３‐（トリフルオロメチル）フェノキシ）‐２‐ニトロピリジン（８ｇ、２５．１ｍｍｏｌ）の溶液へ、塩化スズ（ＩＩ）二水和物（５６．７ｇ、２５１ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、８０℃にて２時間攪拌し、５００ｍＬのＨ２Ｏへ注ぎ入れ、１０％  ＮａＨＣＯ３を用いて塩基性に調節した。次に、この反応混合物を、５００ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、次に、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧濃縮して、５‐（４‐クロロ‐３‐（トリフルオロメチル）‐フェノキシ）ピリジン‐２‐アミンを得た（６ｇ、７２．９％）。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２８９［Ｍ＋１］＋、０．９８分（保持時間）
【０２３１】
Ｄ５８
５‐（４‐クロロ‐３‐（トリフルオロメチル）フェノキシ）‐２‐ヨードピリジン
【０２３２】
【化７１】
2014521625.tif 000072
ジヨードメタン（５０ｇ、１８７ｍｍｏｌ）中の５‐（４‐クロロ‐３‐（トリフルオロメチル）‐フェノキシ）ピリジン‐２‐アミン（６ｇ、２０．７９ｍｍｏｌ）の懸濁液へ、亜硝酸イソアミル（１３．９９ｍＬ、１０４ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、８０℃にて２時間攪拌した。粗生成物を、Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ（２０：１）で溶出するシリカゲルカラムで精製して、粗５‐（４‐クロロ‐３‐トリフルオロメチル）フェノキシ）‐２‐ヨードピリジンを得た（６ｇ、３４．０％）。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２８９［Ｍ＋１］＋、１．３２分（保持時間）
【０２３３】
Ｄ５９
ジエチル２‐（５‐（４‐クロロ‐３‐（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピリジン‐２‐イル）マロネート
【０２３４】
【化７２】
2014521625.tif 000073
１，４‐ジオキサン（６０ｍＬ）中の５‐（４‐クロロ‐３‐（トリフルオロメチル）フェノキシ）‐２‐ヨードピリジン（６ｇ、７．０６ｍｍｏｌ）、マロン酸ジエチル（２．２６１ｇ、１４．１２ｍｍｏｌ）、およびピコリン酸（０．２６１ｇ、２．１１７ｍｍｏｌ）の溶液へ、Ｃｓ２ＣＯ３（６．９０ｇ、２１．１７ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）（０．１３４ｇ、０．７０６ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、８０℃にて１０時間攪拌し、次に減圧濃縮した。この反応混合物を、次に、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を分離し、減圧濃縮して、ジエチル２‐（５‐（４‐クロロ‐３‐（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピリジン‐２‐イル）マロネートを得た（６ｇ、７７％）。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４３２［Ｍ＋１］＋、１．４８分（保持時間）
【０２３５】
Ｄ６０
２‐（５‐（４‐クロロ‐３‐（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピリジン‐２‐イル）酢酸
【０２３６】
【化７３】
2014521625.tif 000074
エタノール（６０ｍＬ）中のジエチル２‐（５‐（４‐クロロ‐３‐（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピリジン‐２‐イル）マロネート（６ｇ、５．４２ｍｍｏｌ）の溶液へ、水酸化カリウム（３．０４ｇ、５４．２ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、８０℃にて１時間攪拌し、次に減圧濃縮した。１０％  ＨＣｌ水溶液を用いて、この反応混合物をｐＨ７に調節した。この反応混合物を、１００ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、次に減圧濃縮して、２‐（５‐（４‐クロロ‐３‐（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピリジン‐２‐イル）酢酸を得た（３ｇ、１００％）。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３３２［Ｍ＋１］＋、１．１０分（保持時間）
【０２３７】
Ｄ６１
エチル２‐（５‐（４‐クロロ‐３‐（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピリジン‐２‐イル）アセテート
【０２３８】
【化７４】
2014521625.tif 000075
エタノール（３０ｍＬ）中の２‐（５‐（４‐クロロ‐３‐（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピリジン‐２‐イル）酢酸（３ｇ、５．６１ｍｍｏｌ）の溶液へ、エタノール（３０ｍＬ）中の硫酸（８ｍＬ、１５０ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、８０℃にて２時間攪拌した。次に、この反応混合物に、３０ｍＬの２５％  ＮＨ４ＯＨ水溶液および５０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２を添加した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧濃縮して、エチル２‐（５‐（４‐クロロ‐３‐（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピリジン‐２‐イル）アセテートを得た（２ｇ、７９％）。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３６０［Ｍ＋１］＋、１．２４分（保持時間）
【０２３９】
Ｄ６２
２‐（５‐（４‐クロロ‐３‐（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピリジン‐２‐イル）エタノール
【０２４０】
【化７５】
2014521625.tif 000076
エタノール（２０ｍＬ）中のエチル２‐（５‐（４‐クロロ‐３‐（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピリジン‐２‐イル）アセテート（２ｇ、４．４５ｍｍｏｌ）の溶液へ、水素化ホウ素ナトリウム（１．６８３ｇ、４４．５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、２０℃にて１０時間攪拌した。この反応混合物に、５０ｍＬのＨ２Ｏおよび５０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２を添加した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧濃縮した。粗生成物を、ＭｅＣＮ／ＴＦＡ  ０．１％で溶出する分取用ＨＰＬＣカラムに投入して、２‐（５‐（４‐クロロ‐３‐（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピリジン‐２‐イル）エタノールを得た（５００ｍｇ、２５．５％）。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３１８［Ｍ＋１］＋、１．００分（保持時間）
【０２４１】
Ｄ６３
４‐｛［４‐クロロ‐３‐（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝ベンズアルデヒド
【０２４２】
【化７６】
2014521625.tif 000077
表題の化合物を、４‐フルオロベンズアルデヒドおよび４‐クロロ‐３‐（トリフルオロメチル）フェノールから出発して、Ｄ４についての記載に類似の手順で作製した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３０１［Ｍ＋Ｈ］＋、３．７６分（保持時間）
【０２４３】
Ｄ６４
４‐クロロ‐３‐（トリフルオロメチル）フェニル４‐エテニルフェニルエーテル
【０２４４】
【化７７】
2014521625.tif 000078
無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（５０ｍＬ）中の臭化メチル（トリフェニル）ホスホニウム（５．５６ｇ、１５．５７ｍｍｏｌ）の懸濁液へ、０℃にてＢｕＬｉ（９．５ｍＬ、１５．２０ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物が透明溶液となった後、これを０℃にて１５分間攪拌し、次に、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の４‐｛［４‐クロロ‐３‐（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝ベンズアルデヒド（４．０７ｇ、１３．５４ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。この反応混合物を、室温まで加温し、１時間攪拌した。この混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌで反応停止し、次に濃縮した。残渣を酢酸エチル（１００ｍＬ）に溶解し、水および鹹水で洗浄した。この混合物を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。ＩＳＣＯで精製して、表題の化合物を得た（３．０ｇ）。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２９９［Ｍ−Ｈ］＋、５．０７分（保持時間）
【０２４５】
Ｄ６５
２‐（４‐｛［４‐クロロ‐３‐（トリフルオロメチル）フェニル］オキシ｝フェニル）エタノール
【０２４６】
【化７８】
2014521625.tif 000079
無水テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中の１‐クロロ‐４‐［（４‐エテニルフェニル）オキシ］‐２‐（トリフルオロメチル）ベンゼン（３．８ｇ、１２．７２ｍｍｏｌ）の混合物へ、９‐ＢＢＮ（５０．９ｍＬ、２５．４ｍｍｏｌ）を０℃にて滴下した。この反応混合物を、室温にて一晩攪拌し、次に、水酸化ナトリウム（４２．４ｍＬ、１２７ｍｍｏｌ）およびＨ２Ｏ２（２．６０ｍＬ、２５．４ｍｍｏｌ）を０℃にて添加した。この反応混合物を、５０℃にて２時間攪拌し、水性Ｎａ２ＳＯ３で反応停止し、続いて濃縮した。質量分析付き自動分取により精製して、表題の化合物を得た（２．０ｇ）。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３１７［Ｍ＋Ｈ］＋、３．５６分（保持時間）
【０２４７】
Ｄ６６
５‐ホルミル‐２‐（（６‐メチルピリジン‐３‐イル）オキシ）ベンゾニトリル
【０２４８】
【化７９】
2014521625.tif 000080
表題の化合物を、６‐メチル‐３‐ピリジノールおよび２‐フルオロ‐５‐ホルミルベンゾニトリルから出発して、Ｄ４についての記載に類似の手順で作製した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２３９［Ｍ＋Ｈ］＋、１．７４分（保持時間）
【０２４９】
Ｄ６７
５‐（ヒドロキシメチル）‐２‐（（６‐メチルピリジン‐３‐イル）オキシ）ベンゾニトリル
【０２５０】
【化８０】
2014521625.tif 000081
表題の化合物を、５‐ホルミル‐２‐（（６‐メチルピリジン‐３‐イル）オキシ）ベンゾニトリルから出発して、Ｄ５についての記載に類似の手順で作製した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２４１［Ｍ＋Ｈ］＋、１．４５分（保持時間）
【０２５１】
Ｄ６８
４‐（（６‐（トリフルオロメチル）ピリジン‐２‐イル）オキシ）ベンズアルデヒド
【０２５２】
【化８１】
2014521625.tif 000082
表題の化合物を、２‐クロロ‐６‐（トリフルオロメチル）ピリジンおよび４‐ヒドロキシベンズアルデヒドから出発して、Ｄ４についての記載に類似の手順で作製した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２６８［Ｍ＋Ｈ］＋、３．２６分（保持時間）
【０２５３】
Ｄ６９
２‐（トリフルオロメチル）‐６‐（４‐ビニルフェノキシ）ピリジン
【０２５４】
【化８２】
2014521625.tif 000083
表題の化合物を、４‐（（６‐（トリフルオロメチル）ピリジン‐２‐イル）オキシ）ベンズアルデヒドから出発して、Ｄ６４についての記載に類似の手順で作製した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２６６［Ｍ＋Ｈ］＋、３．７９分（保持時間）
【０２５５】
Ｄ７０
２‐（４‐（（６‐（トリフルオロメチル）ピリジン‐２‐イル）オキシ）フェニル）エタノール
【０２５６】
【化８３】
2014521625.tif 000084
表題の化合物を、２‐（トリフルオロメチル）‐６‐（４‐ビニルフェノキシ）ピリジンから出発して、Ｄ６５についての記載に類似の手順で作製した。
【０２５７】
Ｄ７１
４‐（３，５‐ジフルオロフェノキシ）‐３‐フルオロベンズアルデヒド
【０２５８】
【化８４】
2014521625.tif 000085
表題の化合物を、３，４‐ジフルオロベンズアルデヒドおよび３，５‐トリフルオロフェノールから出発して、Ｄ４についての記載に類似の手順で作製した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２５３［Ｍ＋Ｈ］＋、２．６６分（保持時間）
【０２５９】
Ｄ７２
（４‐（３，５‐ジフルオロフェノキシ）‐３‐フルオロフェニル）メタノール
【０２６０】
【化８５】
2014521625.tif 000086
表題の化合物を、４‐（３，５‐ジフルオロフェノキシ）‐３‐フルオロベンズアルデヒドから出発して、Ｄ５についての記載に類似の手順で作製した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２３７［Ｍ＋Ｈ］＋、３．１３分（保持時間）
【０２６１】
Ｄ７３
１‐クロロ‐４‐（４‐エチニルフェノキシ）‐２‐（トリフルオロメチル）ベンゼン
【０２６２】
【化８６】
2014521625.tif 000087
メタノール（３０ｍＬ）中の（４‐クロロ‐３‐（トリフルオロメチル）フェノキシ）ベンズアルデヒド（１．８２ｇ、６．０ｍｍｏｌ）およびジメチル（１‐ジアゾ‐２‐オキソプロピル）ホスホネート（２．３ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）の溶液へ、炭酸カリウム（４．１８ｇ、３０．３ｍｍｏｌ）を添加し、室温にて１時間攪拌した。この反応混合物を濃縮し、残渣をＦＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ  ２０：１）で精製して、表題の化合物を無色オイルとして得た。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２９７［Ｍ＋Ｈ］＋、４．１４分（保持時間）
【０２６３】
Ｄ７４
８‐（（４‐（４‐クロロ‐３‐（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）エチニル）‐１‐メチル‐３，４‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐６（２Ｈ）‐オン
【０２６４】
【化８７】
2014521625.tif 000088
無水ＴＨＦ（１２ｍＬ）中の塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（７０．３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）（１９．１ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の懸濁液を、室温にて１０分間、Ａｒでパージした。この懸濁液を、トリエチルアミン（０．４２ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）で処理し、１‐クロロ‐４‐（４‐エチニルフェノキシ）‐２‐（トリフルオロメチル）ベンゼン（４４６ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を、Ａｒ雰囲気下にて添加すると、暗琥珀色となった。５分後、８‐クロロ‐１‐メチル‐３，４‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐６（２Ｈ）‐オン（１００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を添加し、５０℃にて２時間攪拌した。この反応混合物を、ＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄し、続いて濃縮した。残渣をＭＤＡＰで精製して、表題の化合物（３０ｍｇ）を淡黄色固体として得た。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４６０［Ｍ＋Ｈ］＋、３．１分（保持時間）
【０２６５】
Ｄ７５
３‐フルオロ‐４‐（４‐フルオロフェノキシ）ベンズアルデヒド
【０２６６】
【化８８】
2014521625.tif 000089
表題の化合物を、３，４‐ジフルオロベンズアルデヒドおよび４‐フルオロフェノールから出発して、Ｄ４についての記載に類似の手順で作製した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２３５［Ｍ＋Ｈ］＋、３．３３分（保持時間）
【０２６７】
Ｄ７６
（３‐フルオロ‐４‐（４‐フルオロフェノキシ）フェニル）メタノール
【０２６８】
【化８９】
2014521625.tif 000090
表題の化合物を、３‐フルオロ‐４‐（４‐フルオロフェノキシ）ベンズアルデヒドから出発して、Ｄ５についての記載に類似の手順で作製した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２１９［Ｍ−１７］＋、２．９５分（保持時間）
【０２６９】
Ｄ７７
５‐（ヒドロキシメチル）‐２‐（３‐ピリジニルオキシ）ベンゾニトリル
【０２７０】
【化９０】
2014521625.tif 000091
表題の化合物を、Ｄ４についての記載に類似の手順によりピリジン‐３‐オールと２‐フルオロ‐５‐ホルミルベンゾニトリルとの反応から作製した５‐ホルミル‐２‐（ピリジン‐３‐イルオキシ）ベンゾニトリルから出発して、Ｄ５についての記載に類似の手順で作製した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２２７［Ｍ＋Ｈ］＋、０．３１分（保持時間）
【０２７１】
Ｄ７８
４‐（（３‐（トリフルオロメチル）オキシ）フェニル）メタノール
【０２７２】
【化９１】
2014521625.tif 000092
表題の化合物を、Ｄ４についての記載に類似の手順により４‐フルオロベンズアルデヒドと３‐（トリフルオロメチル）フェノールとの反応から作製した４‐（３‐（トリフルオロメチル）フェノキシ）ベンズアルデヒドから出発して、Ｄ５についての記載に類似の手順で作製した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２５１［Ｍ−１７］＋、３．２４分（保持時間）
【０２７３】
Ｄ７９
３，５‐ジフルオロ‐４‐（３‐フルオロフェノキシ）ベンズアルデヒド
【０２７４】
【化９２】
2014521625.tif 000093
表題の化合物を、３，４，５‐トリフルオロベンズアルデヒドおよび３‐フルオロフェノールから出発して、Ｄ４についての記載に類似の手順で作製した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２５３［Ｍ＋Ｈ］＋、３．４４分（保持時間）
【０２７５】
Ｄ８０
（３，５‐ジフルオロ‐４‐（３‐フルオロフェノキシ）フェニル）メタノール
【０２７６】
【化９３】
2014521625.tif 000094
表題の化合物を、３，５‐ジフルオロ‐４‐（３‐フルオロフェノキシ）ベンズアルデヒドから出発して、Ｄ５についての記載に類似の手順で作製した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２５５［Ｍ＋Ｈ］＋、３．０２分（保持時間）
【０２７７】
Ｄ８１
４‐（３，５‐ジフルオロフェノキシ）‐３，５‐ジフルオロベンズアルデヒド
【０２７８】
【化９４】
2014521625.tif 000095
表題の化合物を、３，４，５‐トリフルオロベンズアルデヒドおよび３，５‐ジフルオロフェノールから出発して、Ｄ４についての記載に類似の手順で作製した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２７１［Ｍ＋Ｈ］＋、３．５４分（保持時間）
【０２７９】
Ｄ８２
（４‐（３，５‐ジフルオロフェノキシ）‐３，５‐ジフルオロフェニル）メタノール
【０２８０】
【化９５】
2014521625.tif 000096
表題の化合物を、４‐（３，５‐ジフルオロフェノキシ）‐３，５‐ジフルオロベンズアルデヒドから出発して、Ｄ５についての記載に類似の手順で作製した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２７３［Ｍ＋Ｈ］＋、３．２８分（保持時間）
【０２８１】
Ｄ８３
２‐（３‐フルオロフェノキシ）‐５‐ホルミルベンゾニトリル
【０２８２】
【化９６】
2014521625.tif 000097
表題の化合物を、２‐フルオロ‐５‐ホルミルベンゾニトリルおよび２‐フルオロフェノールから出発して、Ｄ４についての記載に類似の手順で作製した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２４２［Ｍ＋Ｈ］＋、３．１１分（保持時間）
【０２８３】
Ｄ８４
２‐（３‐フルオロフェノキシ）‐５‐（ヒドロキシメチル）ベンゾニトリル
【０２８４】
【化９７】
2014521625.tif 000098
表題の化合物を、２‐（３‐フルオロフェノキシ）‐５‐ホルミルベンゾニトリルから出発して、Ｄ５についての記載に類似の手順で作製した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２４４［Ｍ＋Ｈ］＋、２．７９分（保持時間）
【０２８５】
Ｄ８５
３，５‐ジフルオロ‐４‐（３‐（トリフルオロメチル）フェノキシ）ベンズアルデヒド
【０２８６】
【化９８】
2014521625.tif 000099
表題の化合物を、３，４，５‐トリフルオロベンズアルデヒドおよび３‐（トリフルオロメチル）フェノールから出発して、Ｄ４についての記載に類似の手順で作製した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３０５［Ｍ＋Ｈ］＋、３．３６分（保持時間）
【０２８７】
Ｄ８６
（３，５‐ジフルオロ‐４‐（３‐（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）メタノール
【０２８８】
【化９９】
2014521625.tif 000100
表題の化合物を、３，５‐ジフルオロ‐４‐（３‐（トリフルオロメチル）フェノキシ）ベンズアルデヒドから出発して、Ｄ５についての記載に類似の手順で作製した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３０５［Ｍ＋Ｈ］＋、３．３６分（保持時間）
【０２８９】
Ｄ８７
４‐（４‐クロロ‐３‐フルオロフェノキシ）‐３，５‐ジフルオロベンズアルデヒド
【０２９０】
【化１００】
2014521625.tif 000101
表題の化合物を、３，４，５‐トリフルオロベンズアルデヒドおよび４‐クロロ‐３‐フルオロフェノールから出発して、Ｄ４についての記載に類似の手順で作製した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２８７［Ｍ＋Ｈ］＋、３．６４分（保持時間）
【０２９１】
Ｄ８８
（４‐（４‐クロロ‐３‐フルオロフェノキシ）‐３，５‐ジフルオロフェニル）メタノール
【０２９２】
【化１０１】
2014521625.tif 000102
表題の化合物を、４‐（４‐クロロ‐３‐フルオロフェノキシ）‐３，５‐ジフルオロベンズアルデヒドから出発して、Ｄ５についての記載に類似の手順で作製した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２８９［Ｍ＋Ｈ］＋、３．３５分（保持時間）
【０２９３】
Ｄ８９
４‐（３‐クロロ‐４‐フルオロフェノキシ）‐３，５‐ジフルオロベンズアルデヒド
【０２９４】
【化１０２】
2014521625.tif 000103
表題の化合物を、３，４，５‐トリフルオロベンズアルデヒドおよび３‐クロロ‐４‐フルオロフェノールから出発して、Ｄ４についての記載に類似の手順で作製した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２８７［Ｍ＋Ｈ］＋、３．６２分（保持時間）
【０２９５】
Ｄ９０
（４‐（３‐クロロ‐４‐フルオロフェノキシ）‐３，５‐ジフルオロフェニル）メタノール
【０２９６】
【化１０３】
2014521625.tif 000104
表題の化合物を、４‐（３‐クロロ‐４‐フルオロフェノキシ）‐３，５‐ジフルオロベンズアルデヒドから出発して、Ｄ５についての記載に類似の手順で作製した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２８９［Ｍ＋Ｈ］＋、３．２９分（保持時間）
【０２９７】
Ｄ９１
２‐（３‐クロロ‐４‐フルオロフェノキシ）‐５‐ホルミルベンゾニトリル
【０２９８】
【化１０４】
2014521625.tif 000105
表題の化合物を、２‐フルオロ‐５‐ホルミルベンゾニトリルおよび３‐クロロ‐４‐フルオロフェノールから出発して、Ｄ４についての記載に類似の手順で作製した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２７６［Ｍ＋Ｈ］＋、３．３１分（保持時間）
【０２９９】
Ｄ９２
２‐（３‐クロロ‐４‐フルオロフェノキシ）‐５‐（ヒドロキシメチル）ベンゾニトリル
【０３００】
【化１０５】
2014521625.tif 000106
表題の化合物を、２‐（３‐クロロ‐４‐フルオロフェノキシ）‐５‐ホルミルベンゾニトリルから出発して、Ｄ５についての記載に類似の手順で作製した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２７８［Ｍ＋Ｈ］＋、３．０２分（保持時間）
【０３０１】
Ｄ９３
３‐（２‐フルオロ‐４‐ホルミルフェノキシ）ベンゾニトリル
【０３０２】
【化１０６】
2014521625.tif 000107
表題の化合物を、３，４‐ジフルオロベンズアルデヒドおよび３‐ヒドロキシベンゾニトリルから出発して、Ｄ４についての記載に類似の手順で作製した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２４２［Ｍ＋Ｈ］＋、３．０７分（保持時間）
【０３０３】
Ｄ９４
３‐（２‐フルオロ‐４‐（ヒドロキシメチル）フェノキシ）ベンゾニトリル
【０３０４】
【化１０７】
2014521625.tif 000108
表題の化合物を、３‐（２‐フルオロ‐４‐ホルミルフェノキシ）ベンゾニトリルから出発して、Ｄ５についての記載に類似の手順で作製した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２２６［Ｍ−１７］＋、２．７４分（保持時間）
【０３０５】
Ｄ９５
５‐ホルミル‐２‐（ピリミジン‐５‐イルオキシ）ベンゾニトリル
【０３０６】
【化１０８】
2014521625.tif 000109
表題の化合物を、２‐フルオロ‐５‐ホルミルベンゾニトリルおよびピリミジン‐５‐オールから出発して、Ｄ４についての記載に類似の手順で作製した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２２６［Ｍ＋Ｈ］＋、１．８７分（保持時間）
【０３０７】
Ｄ９６
５‐（ヒドロキシメチル）‐２‐（ピリミジン‐５‐イルオキシ）ベンゾニトリル
【０３０８】
【化１０９】
2014521625.tif 000110
表題の化合物を、５‐ホルミル‐２‐（ピリミジン‐５‐イルオキシ）ベンゾニトリルから出発して、Ｄ５についての記載に類似の手順で作製した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２２８［Ｍ−１７］＋、１．３８分（保持時間）
【０３０９】
Ｄ９７
３，５‐ジフルオロ‐４‐（３‐フルオロフェノキシ）ベンズアルデヒド
【０３１０】
【化１１０】
2014521625.tif 000111
表題の化合物を、３，４，５‐トリフルオロベンズアルデヒドおよび３‐フルオロフェノールから出発して、Ｄ４についての記載に類似の手順で作製した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２５３［Ｍ＋Ｈ］＋、３．４４分（保持時間）
【０３１１】
Ｄ９８
（３，５‐ジフルオロ‐４‐（３‐フルオロフェノキシ）フェニル）メタノール
【０３１２】
【化１１１】
2014521625.tif 000112
表題の化合物を、３，５‐ジフルオロ‐４‐（３‐フルオロフェノキシ）ベンズアルデヒドから出発して、Ｄ５についての記載に類似の手順で作製した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２５５［Ｍ＋Ｈ］＋、３．０２分（保持時間）
【０３１３】
Ｄ９９
３，５‐ジフルオロ‐４‐（３‐フルオロ‐４‐（トリフルオロメチル）フェノキシ）ベンズアルデヒド
【０３１４】
【化１１２】
2014521625.tif 000113
表題の化合物を、３，４，５‐トリフルオロベンズアルデヒドおよび３‐フルオロ‐４‐（トリフルオロメチル）フェノールから出発して、Ｄ４についての記載に類似の手順で作製した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３２１［Ｍ＋Ｈ］＋、３．７０分（保持時間）
【０３１５】
Ｄ１００
（３，５‐ジフルオロ‐４‐（３‐フルオロ‐４‐（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）メタノール
【０３１６】
【化１１３】
2014521625.tif 000114
表題の化合物を、３，５‐ジフルオロ‐４‐（３‐フルオロ‐４‐（トリフルオロメチル）フェノキシ）ベンズアルデヒドから出発して、Ｄ５についての記載に類似の手順で作製した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３２３［Ｍ＋Ｈ］＋、３．４６分（保持時間）
【０３１７】
Ｄ１０１
３，５‐ジフルオロ‐４‐（３‐（トリフルオロメチル）フェノキシ）ベンズアルデヒド
【０３１８】
【化１１４】
2014521625.tif 000115
表題の化合物を、３，４，５‐トリフルオロベンズアルデヒドおよび３‐（トリフルオロメチル）フェノールから出発して、Ｄ４についての記載に類似の手順で作製した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３０５［Ｍ＋Ｈ］＋、３．３６分（保持時間）
【０３１９】
Ｄ１０２
（３，５‐ジフルオロ‐４‐（３‐（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）メタノール
【０３２０】
【化１１５】
2014521625.tif 000116
表題の化合物を、３，５‐ジフルオロ‐４‐（３‐（トリフルオロメチル）フェノキシ）ベンズアルデヒドから出発して、Ｄ５についての記載に類似の手順で作製した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３０５［Ｍ＋Ｈ］＋、３．３６分（保持時間）
【０３２１】
Ｄ１０３
４‐（３‐クロロフェノキシ）‐３，５‐ジフルオロベンズアルデヒド
【０３２２】
【化１１６】
2014521625.tif 000117
表題の化合物を、３，４，５‐トリフルオロベンズアルデヒドおよび３‐クロロフェノールから出発して、Ｄ４についての記載に類似の手順で作製した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２６９［Ｍ＋Ｈ］＋、３．６３分（保持時間）
【０３２３】
Ｄ１０４
（４‐（３‐クロロフェノキシ）‐３，５‐ジフルオロフェニル）メタノール
【０３２４】
【化１１７】
2014521625.tif 000118
表題の化合物を、４‐（３‐クロロフェノキシ）‐３，５‐ジフルオロベンズアルデヒドから出発して、Ｄ５についての記載に類似の手順で作製した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２７１［Ｍ＋Ｈ］＋、３．２８分（保持時間）
【０３２５】
Ｄ１０５
４‐（３，４‐ジフルオロフェノキシ）‐３，５‐ジフルオロベンズアルデヒド
【０３２６】
【化１１８】
2014521625.tif 000119
表題の化合物を、３，４，５‐トリフルオロベンズアルデヒドおよび３，４‐ジフルオロフェノールから出発して、Ｄ４についての記載に類似の手順で作製した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２７１［Ｍ＋Ｈ］＋、３．４７分（保持時間）
【０３２７】
Ｄ１０６
（４‐（３，４‐ジフルオロフェノキシ）‐３，５‐ジフルオロフェニル）メタノール
【０３２８】
【化１１９】
2014521625.tif 000120
表題の化合物を、（４‐（３，４‐ジフルオロフェノキシ）‐３，５‐ジフルオロフェニル）メタノールから出発して、Ｄ５についての記載に類似の手順で作製した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２７３［Ｍ＋Ｈ］＋、３．１５分（保持時間）
【０３２９】
Ｄ１０７
４‐（（２‐クロロピリジン‐４‐イル）オキシ）‐３‐フルオロベンズアルデヒド
【０３３０】
【化１２０】
2014521625.tif 000121
表題の化合物を、３，４‐ジフルオロベンズアルデヒドおよび２‐クロロピリジン‐４‐オールから出発して、Ｄ４についての記載に類似の手順で作製した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２６９［Ｍ＋Ｈ］＋、３．０２分（保持時間）
【０３３１】
Ｄ１０８
（４‐（（２‐クロロピリジン‐４‐イル）オキシ）‐３‐フルオロフェニル）メタノール
【０３３２】
【化１２１】
2014521625.tif 000122
表題の化合物を、４４‐（（２‐クロロピリジン‐４‐イル）オキシ）‐３‐フルオロベンズアルデヒドから出発して、Ｄ５についての記載に類似の手順で作製した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２７１［Ｍ＋Ｈ］＋、２．６７分（保持時間）
【０３３３】
Ｄ１０９
２‐（４‐クロロ‐３‐フルオロフェノキシ）‐５‐ホルミルベンゾニトリル
【０３３４】
【化１２２】
2014521625.tif 000123
表題の化合物を、２‐フルオロ‐５‐ホルミルベンゾニトリルおよび４‐クロロ‐３‐フルオロフェノールから出発して、Ｄ４についての記載に類似の手順で作製した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２７６［Ｍ＋Ｈ］＋、３．３３分（保持時間）
【０３３５】
Ｄ１１０
２‐（４‐クロロ‐３‐フルオロフェノキシ）‐５‐（ヒドロキシメチル）ベンゾニトリル
【０３３６】
【化１２３】
2014521625.tif 000124
表題の化合物を、２‐（３‐クロロ‐４‐フルオロフェノキシ）‐５‐ホルミルベンゾニトリルから出発して、Ｄ５についての記載に類似の手順で作製した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２７８［Ｍ＋Ｈ］＋、３．０２分（保持時間）
【０３３７】
Ｄ１１１
４‐（４‐クロロ‐３‐トリフルオロメチル‐フェノキシ）‐３‐フルオロ‐ベンズアルデヒド
【０３３８】
【化１２４】
2014521625.tif 000125
表題の化合物を、３，４‐ジフルオロベンズアルデヒドおよび４‐クロロ‐３‐トリフルオロメチル‐フェノールから出発して、Ｄ４についての記載に類似の手順で作製した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３１９［Ｍ＋Ｈ］＋、１．２２分（保持時間）
【０３３９】
Ｄ１１２
［４‐（４‐クロロ‐３‐トリフルオロメチル‐フェノキシ）‐３‐フルオロ‐フェニル］メタノール
【０３４０】
【化１２５】
2014521625.tif 000126
表題の化合物を、４‐（４‐クロロ‐３‐トリフルオロメチル‐フェノキシ）‐３‐フルオロ‐ベンズアルデヒドから出発して、Ｄ５についての記載に類似の手順で作製した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３０３［Ｍ＋Ｈ］＋、１．１７分（保持時間）
【０３４１】
Ｄ１１３
３‐フルオロ‐５‐（２‐フルオロ‐４‐ホルミル‐フェノキシ）‐ベンゾニトリル
【０３４２】
【化１２６】
2014521625.tif 000127
表題の化合物を、３，４‐ジフルオロベンズアルデヒドおよび３‐フルオロ‐５‐ヒドロキシベンゾニトリルから出発して、Ｄ４についての記載に類似の手順で作製した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２６０［Ｍ＋Ｈ］＋、１．０７分（保持時間）
【０３４３】
Ｄ１１４
３‐フルオロ‐５‐（２‐フルオロ‐４‐（ヒドロキシメチル）フェノキシ）ベンゾニトリル
【０３４４】
【化１２７】
2014521625.tif 000128
表題の化合物を、３‐フルオロ‐５‐（２‐フルオロ‐４‐ホルミル‐フェノキシ）‐ベンゾニトリルから出発して、Ｄ５についての記載に類似の手順で作製した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２４４［Ｍ＋Ｈ］＋、０．９８分（保持時間）
【０３４５】
Ｄ１１５
４‐（４‐フルオロ‐３‐（トリフルオロメチル）フェノキシ）ベンズアルデヒド
【０３４６】
【化１２８】
2014521625.tif 000129
表題の化合物を、４‐フルオロベンズアルデヒドおよび４‐フルオロ‐３‐（トリフルオロメチル）フェノールから出発して、Ｄ４についての記載に類似の手順で作製した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２８５［Ｍ＋Ｈ］＋、３．６１分（保持時間）
【０３４７】
Ｄ１１６
（４‐（４‐フルオロ‐３‐（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）メタノール
【０３４８】
【化１２９】
2014521625.tif 000130
表題の化合物を、４‐（４‐フルオロ‐３‐（トリフルオロメチル）フェノキシ）ベンズアルデヒドから出発して、Ｄ５についての記載に類似の手順で作製した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２８７［Ｍ＋Ｈ］＋、３．２８分（保持時間）
【０３４９】
Ｄ１１７
３‐フルオロ‐４‐（３‐（トリフルオロメチル）フェノキシ）ベンズアルデヒド
【０３５０】
【化１３０】
2014521625.tif 000131
表題の化合物を、３，４‐ジフルオロベンズアルデヒドおよび３‐（トリフルオロメチル）フェノールから出発して、Ｄ４についての記載に類似の手順で作製した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２８５［Ｍ＋Ｈ］＋、３．４７分（保持時間）
【０３５１】
Ｄ１１８
（３‐フルオロ‐４‐（３‐（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）メタノール
【０３５２】
【化１３１】
2014521625.tif 000132
表題の化合物を、３‐フルオロ‐４‐（３‐（トリフルオロメチル）フェノキシ）ベンズアルデヒドから出発して、Ｄ５についての記載に類似の手順で作製した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２８７［Ｍ＋Ｈ］＋、３．２２分（保持時間）
【０３５３】
Ｄ１１９
２‐フルオロ‐４‐（２‐ヒドロキシ‐エチル）‐フェノールの作製
【０３５４】
【化１３２】
2014521625.tif 000133
ＴＨＦ（５００ｍＬ）中の２‐（３‐フルオロ‐４‐ヒドロキシフェニル）酢酸（９．８ｇ、５７．６ｍｍｏｌ）の溶液へ、５７．６ｍＬのボラン（Ｍｅ２Ｓ中の１０Ｍ）を室温にて滴下した。この反応混合物を、室温にて１２時間攪拌した。この反応混合物を、ＣＨ３ＯＨに添加し、減圧濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ（８００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）とに分配した。有機層を乾燥し、濃縮乾固して、表題の生成物を得た（８．５ｇ、７６％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：δ  ｐｐｍ  ２．５９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ，），３．５３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ，），４．６０（ｂｓ，１Ｈ），６．８０‐６．８６（ｍ，２Ｈ），６．９６‐６．９９（ｍ，２Ｈ），９．５４（ｓ，１Ｈ）
【０３５５】
Ｄ１２０
２‐［４‐（４‐クロロ‐３‐フルオロ‐フェノキシ）‐３‐フルオロ‐フェニル］‐エタノール
【０３５６】
【化１３３】
2014521625.tif 000134
乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）中の２‐フルオロ‐４‐（２‐ヒドロキシエチル）フェノール（２２．４１ｍｍｏｌ、３．５ｇ）および（４‐クロロ‐３‐フルオロフェニル）ボロン酸（４５ｍｍｏｌ、７．８２ｇ）の溶液へ、酢酸銅（ＩＩ）（４．５ｍｍｏｌ、０．８１ｇ）、ピリジン（４５ｍｍｏｌ、３．５５ｇ）、および４Ａ  モレキュラーシーブを順に添加した。この混合物を、Ｎ２下、室温にて７２時間攪拌した。この反応混合物をろ過し、ろ液を濃縮して、粗生成物を得た。この粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィで精製して、所望される生成物を得た（１．４ｇ、２０％）。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２８５［Ｍ＋Ｈ］＋、１．０９分（保持時間）
【０３５７】
Ｄ１２１
２‐［４‐（３‐クロロ‐４‐フルオロ‐フェノキシ）‐フェニル］‐エタノール
【０３５８】
【化１３４】
2014521625.tif 000135
表題の化合物を、４‐（２‐ヒドロキシエチル）フェノールおよび（３‐クロロ‐４‐フルオロフェニル）ボロン酸から出発して、Ｄ１２０についての記載に類似の手順で作製した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２４９［Ｍ＋Ｈ］＋、１．０８分（保持時間）
【０３５９】
Ｄ１２２
４‐（２‐シアノ‐４‐ホルミルフェノキシ）‐２‐フルオロベンゾニトリル
【０３６０】
【化１３５】
2014521625.tif 000136
表題の化合物を、２‐フルオロ‐５‐ホルミルベンゾニトリルおよび２‐フルオロ‐４‐ヒドロキシベンゾニトリルから出発して、Ｄ４についての記載に類似の手順で作製した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２６７［Ｍ＋Ｈ］＋、２．９７分（保持時間）
【０３６１】
Ｄ１２３
４‐（２‐シアノ‐４‐（ヒドロキシメチル）フェノキシ）‐２‐フルオロベンゾニトリル
【０３６２】
【化１３６】
2014521625.tif 000137
表題の化合物を、４‐（２‐シアノ‐４‐ホルミルフェノキシ）‐２‐フルオロベンゾニトリルから出発して、Ｄ５についての記載に類似の手順で作製した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２６９［Ｍ＋Ｈ］＋、２．６５分（保持時間）
【０３６３】
Ｄ１２４
２‐［３‐フルオロ‐４‐（３‐トリフルオロメチル‐フェノキシ）‐フェニル］‐エタノール
【０３６４】
【化１３７】
2014521625.tif 000138
表題の化合物を、２‐フルオロ‐４‐（２‐ヒドロキシエチル）フェノールおよび（３‐（トリフルオロメチル）フェニル）ボロン酸から出発して、Ｄ１２０についての記載に類似の手順で作製した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３０１［Ｍ＋Ｈ］＋、１．１５分（保持時間）
【０３６５】
Ｄ１２５
２‐クロロ‐４‐（２‐シアノ‐４‐ホルミルフェノキシ）ベンゾニトリル
【０３６６】
【化１３８】
2014521625.tif 000139
表題の化合物を、２‐フルオロ‐５‐ホルミルベンゾニトリルおよび２‐クロロ‐４‐ヒドロキシベンゾニトリルから出発して、Ｄ４についての記載に類似の手順で作製した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２８３［Ｍ＋Ｈ］＋、３．０７分（保持時間）
【０３６７】
Ｄ１２６
２‐クロロ‐４‐（２‐シアノ‐４‐（ヒドロキシメチル）フェノキシ）ベンゾニトリル
【０３６８】
【化１３９】
2014521625.tif 000140
表題の化合物を、２‐クロロ‐４‐（２‐シアノ‐４‐ホルミルフェノキシ）ベンゾニトリルから出発して、Ｄ５についての記載に類似の手順で作製した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２８５［Ｍ＋Ｈ］＋、２．７９分（保持時間）
【０３６９】
Ｄ１２７
２‐（４‐クロロ‐３‐（トリフルオロメチル）フェノキシ）‐５‐ホルミルベンゾニトリル
【０３７０】
【化１４０】
2014521625.tif 000141
表題の化合物を、２‐フルオロ‐５‐ホルミルベンゾニトリルおよび４‐クロロ‐３‐（トリフルオロメチル）フェノールから出発して、Ｄ４についての記載に類似の手順で作製した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３２６［Ｍ＋Ｈ］＋、３．５５分（保持時間）
【０３７１】
Ｄ１２８
２‐（４‐クロロ‐３‐（トリフルオロメチル）フェノキシ）‐５‐（ヒドロキシメチル）ベンゾニトリル
【０３７２】
【化１４１】
2014521625.tif 000142
表題の化合物を、２‐（４‐クロロ‐３‐（トリフルオロメチル）フェノキシ）‐５‐ホルミルベンゾニトリルから出発して、Ｄ５についての記載に類似の手順で作製した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３２８［Ｍ＋Ｈ］＋、３．２７分（保持時間）
【０３７３】
Ｄ１２９
４‐（３‐フルオロ‐４‐メチルフェノキシ）ベンズアルデヒド
【０３７４】
【化１４２】
2014521625.tif 000143
表題の化合物を、３‐フルオロ‐４‐メチルフェノールおよび４‐フルオロベンズアルデヒドから出発して、Ｄ４についての記載に類似の手順で作製した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２３１［Ｍ＋Ｈ］＋、３．５７分（保持時間）
【０３７５】
Ｄ１３０
（４‐（３‐フルオロ‐４‐メチルフェノキシ）フェニル）メタノール
【０３７６】
【化１４３】
2014521625.tif 000144
表題の化合物を、４‐（３‐フルオロ‐４‐メチルフェノキシ）ベンズアルデヒドから出発して、Ｄ５についての記載に類似の手順で作製した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２１５［Ｍ−１７］＋、３．１６分（保持時間）
【０３７７】
Ｄ１３１
エチル２‐クロロ‐６‐（３，４‐ジフルオロフェノキシ）‐５‐フルオロニコチネート
【０３７８】
【化１４４】
2014521625.tif 000145
アセトニトリル（２００ｍＬ）中のエチル２，６‐ジクロロ‐５‐フルオロニコチネート（２０ｇ、８４ｍｍｏｌ）および３，４‐ジフルオロフェノール（１０．９３ｇ、８４ｍｍｏｌ）の溶液へ、炭酸カリウム（２０．９０ｇ、１５１ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、８０℃にて２時間攪拌し、続いて減圧濃縮した。粗生成物を、Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ（１０：１）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィで精製して、エチル２‐クロロ‐６‐（３，４‐ジフルオロフェノキシ）‐５‐フルオロニコチネートを得た（２３．５ｇ、８０％）。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３３２［Ｍ＋Ｈ］＋、１．２４分（保持時間）
【０３７９】
Ｄ１３２
エチル６‐（３，４‐ジフルオロフェノキシ）‐５‐フルオロニコチネート
【０３８０】
【化１４５】
2014521625.tif 000146
メタノール（３００ｍＬ）中のギ酸アンモニウム（２８．５ｇ、４５２ｍｍｏｌ）およびエチル２‐クロロ‐６‐（３，４‐ジフルオロフェノキシ）‐５‐フルオロニコチネート（３０ｇ、９０ｍｍｏｌ）の溶液へ、Ｐｄ／Ｃ（３ｇ、２．８２ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、６５℃にて１０時間攪拌し、続いてろ過した。ろ液を減圧濃縮して、エチル６‐（３，４‐ジフルオロフェノキシ）‐５‐フルオロニコチネートを得た（２０ｇ、４８．４％）。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２９８［Ｍ＋Ｈ］＋、１．２２分（保持時間）
【０３８１】
Ｄ１３３
（６‐（３，４‐ジフルオロフェノキシ）‐５‐フルオロピリジン‐３‐イル）メタノール
【０３８２】
【化１４６】
2014521625.tif 000147
表題の化合物を、エチル６‐（３，４‐ジフルオロフェノキシ）‐５‐フルオロニコチネートから出発して、Ｄ５についての記載に類似の手順で作製した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２５６［Ｍ＋Ｈ］＋、１．０３分（保持時間）
【０３８３】
Ｄ１３４
（６‐（３，４‐ジフルオロフェノキシ）‐５‐フルオロピリジン‐３‐イル）メチルメタンスルホネート
【０３８４】
【化１４７】
2014521625.tif 000148
ジクロロメタン（ＤＣＭ）（１００ｍＬ）中の（６‐（３，４‐ジフルオロフェノキシ）‐５‐フルオロピリジン‐３‐イル）メタノール（８．４ｇ、２６．７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（６．８９ｍＬ、４９．４ｍｍｏｌ）の溶液へ、塩化メタンスルホニル（４．８ｇ、４１．９ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を２０℃にて２時間攪拌し、次に２００ｍＬのＨ２Ｏを添加した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、続いて減圧濃縮して、（６‐（３，４‐ジフルオロフェノキシ）‐５‐フルオロピリジン‐３‐イル）メチルメタンスルホネートを得た（８ｇ、４２．３％）。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３３４［Ｍ＋Ｈ］＋、１．１３分（保持時間）
【０３８５】
Ｄ１３５
２‐（６‐（３，４‐ジフルオロフェノキシ）‐５‐フルオロピリジン‐３‐イル）アセトニトリル
【０３８６】
【化１４８】
2014521625.tif 000149
アセトニトリル（１００ｍＬ）中の（６‐（３，４‐ジフルオロフェノキシ）‐５‐フルオロピリジン‐３‐イル）メチルメタンスルホネート（８ｇ、１１．２８ｍｍｏｌ）およびフッ化テトラブチルアンモニウム（５．９０ｇ、２２．５６ｍｍｏｌ）の溶液へ、シアン化トリメチルシリル（３．０２ｍＬ、２２．５６ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を８０℃にて２時間攪拌し、次に減圧濃縮した。この粗生成物を、Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ（５：１）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィで精製して、２‐（６‐（３，４‐ジフルオロフェノキシ）‐５‐フルオロピリジン‐３‐イル）アセトニトリルを得た（３ｇ、８９％）。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２６５［Ｍ＋Ｈ］＋、１．０９分（保持時間）
【０３８７】
Ｄ１３６
エチル２‐（６‐（３，４‐ジフルオロフェノキシ）‐５‐フルオロピリジン‐３‐イル）アセテート
【０３８８】
【化１４９】
2014521625.tif 000150
２‐（６‐（３，４‐ジフルオロフェノキシ）‐５‐フルオロピリジン‐３‐イル）アセトニトリル（３ｇ、９．９９ｍｍｏｌ）およびＥｔＯＨ（３０ｍＬ、５１４ｍｍｏｌ）へ、１８Ｍ  硫酸（１０ｍＬ、１８０ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、８０℃にて２時間攪拌し、次に減圧濃縮した。残渣へ、５０ｍＬの濃アンモニア溶液および１００ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２を添加した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、続いて減圧濃縮して、エチル２‐（６‐（３，４‐ジフルオロフェノキシ）‐５‐フルオロピリジン‐３‐イル）アセテートを得た（３．１ｇ、６７．８％）。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３１２［Ｍ＋Ｈ］＋、１．１７分（保持時間）
【０３８９】
Ｄ１３７
２‐（６‐（３，４‐ジフルオロフェノキシ）‐５‐フルオロピリジン‐３‐イル）エタノール
【０３９０】
【化１５０】
2014521625.tif 000151
表題の化合物を、エチル２‐（６‐（３，４‐ジフルオロフェノキシ）‐５‐フルオロピリジン‐３‐イル）アセテートから出発して、Ｄ５についての記載に類似の手順で作製した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２７０［Ｍ＋Ｈ］＋、１．０２分（保持時間）
【０３９１】
Ｄ１３８
４‐（３，４‐ジフルオロフェノキシ）ベンズアルデヒド
【０３９２】
【化１５１】
2014521625.tif 000152
表題の化合物を、３，４‐ジフルオロフェノールおよび４‐フルオロベンズアルデヒドから出発して、Ｄ４についての記載に類似の手順で作製した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２３５［Ｍ＋Ｈ］＋、３．３６分（保持時間）
【０３９３】
Ｄ１３９
１，２‐ジフルオロ‐４‐（４‐ビニルフェノキシ）ベンゼン
【０３９４】
【化１５２】
2014521625.tif 000153
表題の化合物を、４‐（３，４‐ジフルオロフェノキシ）ベンズアルデヒドから出発して、Ｄ６４についての記載に類似の手順で作製した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２３３［Ｍ＋Ｈ］＋、３．９９分（保持時間）
【０３９５】
Ｄ１４０
２‐（４‐（３，４‐ジフルオロフェノキシ）フェニル）エタノール
【０３９６】
【化１５３】
2014521625.tif 000154
表題の化合物を、１，２‐ジフルオロ‐４‐（４‐ビニルフェノキシ）ベンゼンから出発して、Ｄ６５についての記載に類似の手順で作製した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２３４［Ｍ＋Ｈ］＋、３．１４分（保持時間）
【０３９７】
Ｄ１４１
Ｎ‐（３‐ブロモプロピル）‐２，６‐ジクロロピリミジン‐４‐アミン
【０３９８】
【化１５４】
2014521625.tif 000155
アセトニトリル（２０００ｍＬ）中の２，４，６‐トリクロロピリミジン（１００ｇ、５４５ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（１６６ｇ、１６３６ｍｍｏｌ）を０℃にて添加した。この反応混合物を、室温にて５分間攪拌し、続いて、３‐ブロモプロパン‐１‐アミン臭化水素酸塩（１１９ｇ、５４５ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。この反応混合物を、室温にて１時間攪拌し、ろ過して、透明溶液を得た。ＦＣで精製することにより、表題の化合物を白色固体として得た（４７ｇ、収率３０％）。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２８６［Ｍ＋Ｈ］＋、１．１３分（保持時間）
【０３９９】
Ｄ１４２
８‐クロロ‐３，４‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐６（２Ｈ）‐オン
【０４００】
【化１５５】
2014521625.tif 000156
１，４‐ジオキサン（１００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）中のＮ‐（３‐ブロモプロピル）‐２，６‐ジクロロピリミジン‐４‐アミン（４７ｇ、１６５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（６８．４ｇ、４９５ｍｍｏｌ）の懸濁液を、一晩６０℃に加熱した。この混合物を蒸発させてジオキサン溶媒を除去し、混合物をＨＣｌ（６Ｍ）により約ｐＨ６に調節した。この混合物を、酢酸エチルで抽出して副生物を除去し、水相をＮａＯＨ（２Ｍ）により約ｐＨ７に調節し、蒸発させて、表題の化合物を得た（１７ｇ、収率５５％）。
【０４０１】
Ｄ１４３
ｔｅｒｔ‐ブチル８‐クロロ‐６‐オキソ‐２，３，４，６‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐１‐カルボキシレート
【０４０２】
【化１５６】
2014521625.tif 000157
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１００ｍＬ）中の粗８‐クロロ‐３，４‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐６（２Ｈ）‐オン（８．０ｇ、４３．１ｍｍｏｌ）の溶液へ、（Ｂｏｃ）２Ｏ（２０．０１ｍＬ、８６ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（０．５２７ｇ、４．３１ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、室温にて２時間攪拌し、ＥＡと水とに分配した。有機層を水で洗浄し、（Ｎａ２ＳＯ４）上で乾燥し、蒸発させて、表題の化合物を得た（１２ｇ、収率９７％）。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２８６［Ｍ＋１］＋、０．９８（保持時間）
【０４０３】
実施例  
Ｅ１：５‐（（（１‐メチル‐６‐オキソ‐２，３，４，６‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐８‐イル）オキシ）メチル）‐２‐（３‐（トリフルオロメチル）フェノキシ）ベンゾニトリル
【０４０４】
【化１５７】
2014521625.tif 000158
Ｎ，Ｎ‐ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（１．５ｍＬ）中の８‐クロロ‐１‐メチル‐３，４‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐６（２Ｈ）‐オン（３１ｍｇ、０．１５３ｍｍｏｌ）および５‐（ヒドロキシメチル）‐２‐（３‐（トリフルオロメチル）フェノキシ）ベンゾニトリル（４９．４ｍｇ、０．１６８ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＮａＨ（１８．３６ｍｇ、０．４５９ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、室温にて３０分間攪拌した。ＨＣｌ水溶液を添加して、ｐＨを約７に調節した。質量分析付き自動分取（ＭＤＡＰ）で精製して、表題の化合物を白色固体として得た（３５ｍｇ、収率５０％）。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４５７［Ｍ＋Ｈ］＋、２．７２分（保持時間）
【０４０５】
Ｅ２：５‐（（（１‐メチル‐６‐オキソ‐２，３，４，６‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐８‐イル）オキシ）メチル）‐２‐（（５‐（トリフルオロメチル）ピリジン‐２‐イル）オキシ）ベンゾニトリル
【０４０６】
【化１５８】
2014521625.tif 000159
表題の化合物を、８‐クロロ‐１‐メチル‐３，４‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐６（２Ｈ）‐オンおよび５‐（ヒドロキシメチル）‐２‐（（５‐（トリフルオロメチル）ピリジン‐２‐イル）オキシ）ベンゾニトリルから出発して、Ｅ１についての記載に類似の手順で作製した。代表的なプロセスを以下に示す：  Ｎ，Ｎ‐ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（５ｍＬ）中の５‐（ヒドロキシメチル）‐２‐（（５‐（トリフルオロメチル）ピリジン‐２‐イル）オキシ）ベンゾニトリル（０．１０８ｍＬ、０．６０１ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＮａＨ（４８．１ｍｇ、１．２０２ｍｍｏｌ）を添加し、１０分間攪拌した。次に、８‐クロロ‐１‐メチル‐３，４‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐６（２Ｈ）‐オン（８０ｍｇ、０．４０１ｍｍｏｌ）を投入し、室温にて４５分間攪拌した。得られた溶液を、１ｍＬのＮＨ４Ｃｌ水溶液を添加することで反応停止し、この溶液をろ過した。得られた溶液をＭＤＡＰに掛けて、所望される生成物を白色固体として得た。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４５８［Ｍ＋Ｈ］＋、２．５５分（保持時間）
【０４０７】
Ｅ３：８‐（（３，５‐ジフルオロ‐４‐（（６‐（トリフルオロメチル）ピリジン‐３‐イル）オキシ）ベンジル）オキシ）‐１‐メチル‐３，４‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐６（２Ｈ）‐オン
【０４０８】
【化１５９】
2014521625.tif 000160
表題の化合物を、８‐クロロ‐１‐メチル‐３，４‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐６（２Ｈ）‐オンおよび（３，５‐ジフルオロ‐４‐（（６‐（トリフルオロメチル）ピリジン‐３‐イル）オキシ）フェニル）メタノールから出発して、Ｅ１についての記載に類似の手順で作製した。代表的なプロセスを以下に示す：  Ｎ，Ｎ‐ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（１．５ｍＬ）中の８‐クロロ‐１‐メチル‐３，４‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐６（２Ｈ）‐オン，トリフルオロ酢酸塩（４３ｍｇ、０．１３７ｍｍｏｌ）および（３，５‐ジフルオロ‐４‐（（６‐（トリフルオロメチル）ピリジン‐３‐イル）オキシ）フェニル）メタノール（４６．０ｍｇ、０．１５１ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＮａＨ（１６．４５ｍｇ，０．４１１ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、室温にて３０分間攪拌した。充分な量のＨＣｌ水溶液（１Ｍ）を添加して、溶液のｐＨを約７に調節した。得られた混合物を、質量分析付き自動分取（塩基性移動相）で精製して、表題の化合物を白色固体として得た（１８ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ、収率２８．０％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ８．５０（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２７‐７．３０（ｍ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），５．４０（ｓ，２Ｈ），５．１０（ｓ，１Ｈ），３．９９（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），３．４２（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．０１（ｓ，３Ｈ），２．０９（ｍ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４６９［Ｍ＋Ｈ］＋、２．６５分（保持時間）
【０４０９】
Ｅ４：８‐（（３‐フルオロ‐４‐（（６‐（トリフルオロメチル）ピリジン‐３‐イル）オキシ）ベンジル）オキシ）‐１‐メチル‐３，４‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐６（２Ｈ）‐オン
【０４１０】
【化１６０】
2014521625.tif 000161
表題の化合物を、８‐クロロ‐１‐メチル‐３，４‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐６（２Ｈ）‐オンおよび（３‐フルオロ‐４‐（（６‐（トリフルオロメチル）ピリジン‐３‐イル）オキシ）フェニル）メタノールから出発して、Ｅ１についての記載に類似の手順で作製した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４５１［Ｍ＋Ｈ］＋、２．５３分（保持時間）
【０４１１】
Ｅ５：８‐（（４‐（３，４‐ジフルオロフェノキシ）‐３‐フルオロベンジル）オキシ）‐１‐メチル‐３，４‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐６（２Ｈ）‐オン
【０４１２】
【化１６１】
2014521625.tif 000162
表題の化合物を、８‐クロロ‐１‐メチル‐３，４‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐６（２Ｈ）‐オンおよび（４‐（３，４‐ジフルオロフェノキシ）‐３‐フルオロフェニル）メタノールから出発して、Ｅ１についての記載に類似の手順で作製した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４１８［Ｍ＋Ｈ］＋、２．６８分（保持時間）
【０４１３】
Ｅ６：８‐（（４‐（４‐クロロ‐３‐（トリフルオロメチル）フェノキシ）ベンジル）オキシ）‐１‐メチル‐３，４‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐６（２Ｈ）‐オン
【０４１４】
【化１６２】
2014521625.tif 000163
表題の化合物を、８‐クロロ‐１‐メチル‐３，４‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐６（２Ｈ）‐オンおよび（４‐（４‐クロロ‐３‐（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）メタノールから出発して、Ｅ１についての記載に類似の手順で作製した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４６６［Ｍ＋Ｈ］＋、３．０２分（保持時間）
【０４１５】
Ｅ７：８‐（（４‐（３，４‐ジクロロフェノキシ）ベンジル）オキシ）‐１‐メチル‐３，４‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐６（２Ｈ）‐オン
【０４１６】
【化１６３】
2014521625.tif 000164
表題の化合物を、８‐クロロ‐１‐メチル‐３，４‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐６（２Ｈ）‐オンおよび（４‐（３，４‐ジクロロフェノキシ）フェニル）メタノールから出発して、Ｅ１についての記載に類似の手順で作製した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４３２［Ｍ＋Ｈ］＋、２．９６分（保持時間）
【０４１７】
Ｅ８：８‐（（４‐フルオロベンジル）オキシ）‐１‐メチル‐３，４‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐６（２Ｈ）‐オン
【０４１８】
【化１６４】
2014521625.tif 000165
表題の化合物を、８‐クロロ‐１‐メチル‐３，４‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐６（２Ｈ）‐オンおよび（４‐フルオロフェニル）メタノールから出発して、Ｅ１についての記載に類似の手順で作製した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２９０［Ｍ＋Ｈ］＋、１．８７分（保持時間）
【０４１９】
Ｅ９：８‐（（４‐（４‐クロロ‐３‐（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェネチル）アミノ）‐１‐メチル‐３，４‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐６（２Ｈ）‐オン，トリフルオロ酢酸塩
【０４２０】
【化１６５】
2014521625.tif 000166
マイクロ波反応管へ、８‐クロロ‐１‐メチル‐３，４‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐６（２Ｈ）‐オン（３１ｍｇ、０．１５３ｍｍｏｌ）、２‐（４‐（４‐クロロ‐３‐（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）エタナミン（０．０５８ｍＬ、０．１９１ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．０８５ｍＬ、０．６１２ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ‐ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（１．５ｍＬ）を添加した。この反応混合物を、マイクロ波照射下、１４０℃にて３時間加熱した。次に、ＴＦＡを添加してｐＨを約５に調節した。質量分析付き自動分取（ＭＤＡＰ）で精製して、表題の化合物を白色固体として得た（６ｍｇ、収率６％）。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４７９［Ｍ＋Ｈ］＋、３．１７分（保持時間）
【０４２１】
Ｅ１０：８‐（（３，４‐ジフルオロベンジル）オキシ）‐１‐メチル‐３，４‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐６（２Ｈ）‐オン，トリフルオロ酢酸塩
【０４２２】
【化１６６】
2014521625.tif 000167
表題の化合物を、８‐クロロ‐１‐メチル‐３，４‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐６（２Ｈ）‐オンおよび（３，４‐ジフルオロフェニル）メタノールから出発して、Ｅ１についての記載に類似の手順で作製した。代表的なプロセスを以下に示す：  Ｎ，Ｎ‐ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（５ｍＬ）中の（３，４‐ジフルオロフェニル）メタノール（０．０７９ｍＬ、０．９０２ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＮａＨ（３６．１ｍｇ、０．９０２ｍｍｏｌ）を添加し、１０分間攪拌した。８‐クロロ‐１‐メチル‐３，４‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐６（２Ｈ）‐オン（６０ｍｇ、０．３０１ｍｍｏｌ）を添加し、室温にて４５分間攪拌した。次に、得られた溶液を、１ｍＬのＮＨ４Ｃｌ水溶液を添加することで反応停止し、続いてろ過した。得られた溶液をＭＤＡＰで精製して、表題の化合物を白色固体として得た。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３０８［Ｍ＋Ｈ］＋、１．９９分（保持時間）
【０４２３】
Ｅ１１：８‐（４‐フルオロフェネトキシ）‐１‐メチル‐３，４‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐６（２Ｈ）‐オン，トリフルオロ酢酸塩
【０４２４】
【化１６７】
2014521625.tif 000168
ＤＭＦ（４ｍＬ）中の２‐（４‐フルオロフェニル）エタノール（０．０７７ｍＬ、０．９０２ｍｍｏｌ）の溶液へ、カリウムｔｅｒｔ‐ブトキシド（１０１ｍｇ、０．９０２ｍｍｏｌ）を添加した。次に、この反応混合物を室温にて１０分間攪拌した。８‐クロロ‐１‐メチル‐３，４‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐６（２Ｈ）‐オン（６０ｍｇ、０．３０１ｍｍｏｌ）を投入し、室温にて１時間攪拌した。得られた溶液を、１ｍＬのＮＨ４Ｃｌ水溶液を添加することで反応停止し、次にろ過した。質量分析付き自動分取（ＭＤＡＰ）で精製して、表題の化合物を淡黄色固体として得た（４２ｍｇ、３３％）。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３０８［Ｍ＋Ｈ］＋、２．０４分（保持時間）
【０４２５】
Ｅ１２：８‐（（２，３‐ジフルオロベンジル）オキシ）‐１‐メチル‐３，４‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐６（２Ｈ）‐オン
【０４２６】
【化１６８】
2014521625.tif 000169
表題の化合物を、８‐クロロ‐１‐メチル‐３，４‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐６（２Ｈ）‐オンおよび（２，３‐ジフルオロフェニル）メタノールから出発して、Ｅ１についての記載に類似の手順で作製した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３０８［Ｍ＋Ｈ］＋、１．９１分（保持時間）
【０４２７】
Ｅ１３：８‐（（３‐フルオロ‐４‐（４‐フルオロ‐３‐（トリフルオロメチル）フェノキシ）ベンジル）オキシ）‐１‐メチル‐３，４‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐６（２Ｈ）‐オン
【０４２８】
【化１６９】
2014521625.tif 000170
表題の化合物を、８‐クロロ‐１‐メチル‐３，４‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐６（２Ｈ）‐オンおよび（３‐フルオロ‐４‐（４‐フルオロ‐３‐（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）メタノールから出発して、Ｅ１についての記載に類似の手順で作製した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４６８［Ｍ＋Ｈ］＋、２．８６分（保持時間）
【０４２９】
Ｅ１４：８‐（（４‐（３，４‐ジフルオロフェノキシ）ベンジル）オキシ）‐１‐メチル‐３，４‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐６（２Ｈ）‐オン
【０４３０】
【化１７０】
2014521625.tif 000171
表題の化合物を、８‐クロロ‐１‐メチル‐３，４‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐６（２Ｈ）‐オンおよび（４‐（３，４‐ジフルオロフェノキシ）フェニル）メタノールから出発して、Ｅ１についての記載に類似の手順で作製した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４００［Ｍ＋Ｈ］＋、２．５０分（保持時間）
【０４３１】
Ｅ１５
８‐（（４‐（３‐クロロ‐４‐フルオロフェノキシ）‐３‐フルオロベンジル）オキシ）‐１‐メチル‐３，４‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐６（２Ｈ）‐オン
【０４３２】
【化１７１】
2014521625.tif 000172
表題の化合物またはその塩を、（４‐（３‐クロロ‐４‐フルオロフェノキシ）‐３‐フルオロフェニル）メタノールおよび８‐クロロ‐１‐メチル‐３，４‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐６（２Ｈ）‐オンから出発して、Ｅ２についての記載に類似の手順で作製した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４３４［Ｍ＋１］＋、２．７２分（保持時間）
【０４３３】
Ｅ１６
８‐（（４‐（３‐クロロフェノキシ）‐３‐フルオロベンジル）オキシ）‐１‐メチル‐３，４‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐６（２Ｈ）‐オン
【０４３４】
【化１７２】
2014521625.tif 000173
表題の化合物またはその塩を、（４‐（３‐クロロ‐４‐フルオロフェノキシ）‐３‐フルオロフェニル）メタノールおよび８‐クロロ‐１‐メチル‐３，４‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐６（２Ｈ）‐オンから出発して、Ｅ２についての記載に類似の手順で作製した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４１６［Ｍ＋１］＋、２．７３分（保持時間）
【０４３５】
Ｅ１７
８‐（（４‐（３‐クロロ‐４‐フルオロフェノキシ）ベンジル）オキシ）‐１‐メチル‐３，４‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐６（２Ｈ）‐オン
【０４３６】
【化１７３】
2014521625.tif 000174
表題の化合物またはその塩を、（４‐（３‐クロロ‐４‐フルオロフェノキシ）フェニル）メタノール、８‐クロロ‐１‐メチル‐３，４‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐６（２Ｈ）‐オンから出発して、Ｅ２についての記載に類似の手順で作製した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４１６［Ｍ＋１］＋、２．６９分（保持時間）
【０４３７】
Ｅ１８
８‐（（４‐クロロ‐３‐（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）‐１‐メチル‐３，４‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐６（２Ｈ）‐オン
【０４３８】
【化１７４】
2014521625.tif 000175
表題の化合物またはその塩を、（４‐クロロ‐３‐（トリフルオロメチル）フェニル）メタノールおよび８‐クロロ‐１‐メチル‐３，４‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐６（２Ｈ）‐オンから出発して、Ｅ２についての記載に類似の手順で作製した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３７４［Ｍ＋１］＋、２．４３分（保持時間）
【０４３９】
Ｅ１９
１‐メチル‐８‐（（３‐（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）‐３，４‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐６（２Ｈ）‐オン
【０４４０】
【化１７５】
2014521625.tif 000176
表題の化合物またはその塩を、（３‐（トリフルオロメチル）フェニル）メタノールおよび８‐クロロ‐１‐メチル‐３，４‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐６（２Ｈ）‐オンから出発して、Ｅ２についての記載に類似の手順で作製した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３４０［Ｍ＋１］＋、２．３０分（保持時間）
【０４４１】
Ｅ２０
８‐（（２，４‐ジフルオロベンジル）オキシ）‐１‐メチル‐３，４‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐６（２Ｈ）‐オン
【０４４２】
【化１７６】
2014521625.tif 000177
表題の化合物またはその塩を、（２，４‐ジフルオロフェニル）メタノールおよび８‐クロロ‐１‐メチル‐３，４‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐６（２Ｈ）‐オンから出発して、Ｅ２についての記載に類似の手順で作製した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３０８［Ｍ＋１］＋、１．９４分（保持時間）
【０４４３】
Ｅ２１
１‐メチル‐８‐（（３，４，５‐トリフルオロベンジル）オキシ）‐３，４‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐６（２Ｈ）‐オン
【０４４４】
【化１７７】
2014521625.tif 000178
ＤＭＦ（２ｍＬ）中のＮａＨ（３８．３ｍｇ、０．９５６ｍｍｏｌ）の溶液へ、（３，４，５‐トリフルオロフェニル）メタノール（６５ｍｇ、０．４０１ｍｍｏｌ）を室温にて添加した。この反応混合物を、室温にて５分間攪拌し、次に、８‐クロロ‐１‐メチル‐３，４‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐６（２Ｈ）‐オン  トリオフルオロ酢酸塩（１００ｍｇ、０．３１９ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、室温にてさらに１時間攪拌し、水で反応停止し、次にろ過して、透明溶液を得た。この溶液を、ＭＤＡＰ（０．３％  ＴＦＡ含有水／ＭｅＣＮ）で精製して、表題の化合物をそのＴＦＡ塩として得た（１６ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ、１１．４２％）。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３２６［Ｍ＋１］＋、２．１３分（保持時間）
【０４４５】
Ｅ２２
８‐（（３‐フルオロ‐４‐（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）‐１‐メチル‐３，４‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐６（２Ｈ）‐オン
【０４４６】
【化１７８】
2014521625.tif 000179
表題の化合物またはその塩を、（３‐フルオロ‐４‐（トリフルオロメチル）フェニル）メタノールおよび８‐クロロ‐１‐メチル‐３，４‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐６（２Ｈ）‐オンから出発して、Ｅ２についての記載に類似の手順で作製した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３５８［Ｍ＋１］＋、２．３７分（保持時間）
【０４４７】
Ｅ２３
１‐メチル‐８‐（（４‐（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）‐３，４‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐６（２Ｈ）‐オン
【０４４８】
【化１７９】
2014521625.tif 000180
表題の化合物またはその塩を、（４‐（トリフルオロメチル）フェニル）メタノールおよび８‐クロロ‐１‐メチル‐３，４‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐６（２Ｈ）‐オンから出発して、Ｅ２についての記載に類似の手順で作製した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３４０［Ｍ＋１］＋、２．３１分（保持時間）
【０４４９】
Ｅ２４
８‐（（４‐フルオロ‐３‐（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）‐１‐メチル‐３，４‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐６（２Ｈ）‐オン
【０４５０】
【化１８０】
2014521625.tif 000181
表題の化合物またはその塩を、（４‐フルオロ‐３‐（トリフルオロメチル）フェニル）メタノールおよび８‐クロロ‐１‐メチル‐３，４‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐６（２Ｈ）‐オンから出発して、Ｅ２についての記載に類似の手順で作製した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３５８［Ｍ＋１］＋、２．３５分（保持時間）
【０４５１】
Ｅ２５
８‐（（３‐フルオロ‐４‐（３‐フルオロフェノキシ）ベンジル）オキシ）‐１‐メチル‐３，４‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐６（２Ｈ）‐オン
【０４５２】
【化１８１】
2014521625.tif 000182
表題の化合物またはその塩を、（３‐フルオロ‐４‐（３‐フルオロフェノキシ）フェニル）メタノールおよび８‐クロロ‐１‐メチル‐３，４‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐６（２Ｈ）‐オンから出発して、Ｅ２についての記載に類似の手順で作製した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４００［Ｍ＋Ｈ］＋、２．６１分（保持時間）
【０４５３】
Ｅ２６
１‐メチル‐８‐（（４‐フェノキシベンジル）オキシ）‐３，４‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐６（２Ｈ）‐オン
【０４５４】
【化１８２】
2014521625.tif 000183
表題の化合物またはその塩を、（４‐フェノキシフェニル）メタノールおよび８‐クロロ‐１‐メチル‐３，４‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐６（２Ｈ）‐オンから出発して、Ｅ２についての記載に類似の手順で作製した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３６４［Ｍ＋１］＋、２．５８分（保持時間）
【０４５５】
Ｅ２７
３‐（（（１‐メチル‐６‐オキソ‐２，３，４，６‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐８‐イル）オキシ）メチル）ベンゾニトリル
【０４５６】
【化１８３】
2014521625.tif 000184
表題の化合物またはその塩を、３‐（ヒドロキシメチル）ベンゾニトリルおよび８‐クロロ‐１‐メチル‐３，４‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐６（２Ｈ）‐オンから出発して、Ｅ２についての記載に類似の手順で作製した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２９７［Ｍ＋１］＋、１．７６分（保持時間）
【０４５７】
Ｅ２８
８‐（（３‐フルオロ‐４‐（３‐（トリフルオロメチル）フェノキシ）ベンジル）オキシ）‐１‐メチル‐３，４‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐６（２Ｈ）‐オン
【０４５８】
【化１８４】
2014521625.tif 000185
表題の化合物またはその塩を、（３‐フルオロ‐４‐（３‐（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）メタノールおよび８‐クロロ‐１‐メチル‐３，４‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐６（２Ｈ）‐オンから出発して、Ｅ２についての記載に類似の手順で作製した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４５０［Ｍ＋１］＋、２．９１（保持時間）
【０４５９】
Ｅ２９
５‐（（（１‐メチル‐６‐オキソ‐２，３，４，６‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐８‐イル）オキシ）メチル）‐２‐（４‐（トリフルオロメチル）フェノキシ）ベンゾニトリル
【０４６０】
【化１８５】
2014521625.tif 000186
表題の化合物またはその塩を、５‐（ヒドロキシメチル）‐２‐（４‐（トリフルオロメチル）フェノキシ）ベンゾニトリルおよび８‐クロロ‐１‐メチル‐３，４‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐６（２Ｈ）‐オンから出発して、Ｅ２についての記載に類似の手順で作製した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４５７［Ｍ＋１］＋、２．８２（保持時間）
【０４６１】
Ｅ３０
２‐（４‐フルオロフェノキシ）‐５‐（（（１‐メチル‐６‐オキソ‐２，３，４，６‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐８‐イル）オキシ）メチル）ベンゾニトリル
【０４６２】
【化１８６】
2014521625.tif 000187
表題の化合物またはその塩を、２‐（４‐フルオロフェノキシ）‐５‐（ヒドロキシメチル）ベンゾニトリルおよび８‐クロロ‐１‐メチル‐３，４‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐６（２Ｈ）‐オンから出発して、Ｅ２についての記載に類似の手順で作製した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４０７［Ｍ＋１］＋、２．５２（保持時間）
【０４６３】
Ｅ３１
８‐（（３，５‐ジフルオロベンジル）オキシ）‐１‐メチル‐３，４‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐６（２Ｈ）‐オン
【０４６４】
【化１８７】
2014521625.tif 000188
表題の化合物またはその塩を、（３，５‐ジフルオロフェニル）メタノールおよび８‐クロロ‐１‐メチル‐３，４‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐６（２Ｈ）‐オンから出発して、Ｅ２についての記載に類似の手順で作製した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３０８［Ｍ＋１］＋、１．９７（保持時間）
【０４６５】
Ｅ３２
８‐（（３‐フルオロ‐４‐（（６‐（トリフルオロメチル）ピリジン‐２‐イル）オキシ）ベンジル）オキシ）‐１‐メチル‐３，４‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐６（２Ｈ）‐オン
【０４６６】
【化１８８】
2014521625.tif 000189
表題の化合物またはその塩を、（３‐フルオロ‐４‐（（６‐（トリフルオロメチル）ピリジン‐２‐イル）オキシ）フェニル）メタノールおよび８‐クロロ‐１‐メチル‐３，４‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐６（２Ｈ）‐オンから出発して、Ｅ２についての記載に類似の手順で作製した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４５１［Ｍ＋Ｈ］＋、２．６５分（保持時間）
【０４６７】
Ｅ３３
３‐フルオロ‐５‐（（（１‐メチル‐６‐オキソ‐２，３，４，６‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐８‐イル）オキシ）メチル）ベンゾニトリル
【０４６８】
【化１８９】
2014521625.tif 000190
表題の化合物またはその塩を、３‐フルオロ‐５‐（ヒドロキシメチル）ベンゾニトリルおよび８‐クロロ‐１‐メチル‐３，４‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐６（２Ｈ）‐オンから出発して、Ｅ２についての記載に類似の手順で作製した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３１５［Ｍ＋１］＋、１．８７（保持時間）
【０４６９】
Ｅ３４
２‐（３，４‐ジフルオロフェノキシ）‐５‐（（（１‐メチル‐６‐オキソ‐２，３，４，６‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐８‐イル）オキシ）メチル）ベンゾニトリル
【０４７０】
【化１９０】
2014521625.tif 000191
表題の化合物またはその塩を、２‐（３，４‐ジフルオロフェノキシ）‐５‐（ヒドロキシメチル）ベンゾニトリルおよび８‐クロロ‐１‐メチル‐３，４‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐６（２Ｈ）‐オンから出発して、Ｅ２についての記載に類似の手順で作製した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４２５［Ｍ＋１］＋、２．５９（保持時間）
【０４７１】
Ｅ３５
１‐メチル‐８‐（（２，４，５‐トリフルオロベンジル）オキシ）‐３，４‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐６（２Ｈ）‐オン
【０４７２】
【化１９１】
2014521625.tif 000192
表題の化合物またはその塩を、（２，４，５‐トリフルオロフェニル）メタノールおよび８‐クロロ‐１‐メチル‐３，４‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐６（２Ｈ）‐オンから出発して、Ｅ２についての記載に類似の手順で作製した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３２６［Ｍ＋１］＋、２．０２（保持時間）
【０４７３】
Ｅ３６
８‐［２‐（４‐メトキシ‐フェニル）‐エトキシ］‐１‐メチル‐１，２，３，４‐テトラヒドロ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐６‐オン
【０４７４】
【化１９２】
2014521625.tif 000193
ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）（５ｍＬ）中の２‐（４‐メトキシフェニル）エタノール（１８３ｍｇ、１．２０２ｍｍｏｌ）および８‐クロロ‐１‐メチル‐３，４‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐６（２Ｈ）‐オン（２００ｍｇ、１．００２ｍｍｏｌ）の室温での攪拌溶液へ、ＮａＨ（１００ｍｇ、２．５０５ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。この反応混合物を、室温にて２時間攪拌した。水で反応停止し、分取用ＨＰＬＣで精製して、表題の生成物を白色固体として得た（１５０ｍｇ）。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３１６［Ｍ＋Ｈ］＋、０．７２分（保持時間）
【０４７５】
Ｅ３７
８‐（（３‐フルオロベンジル）オキシ）‐１‐メチル‐３，４‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐６（２Ｈ）‐オン
【０４７６】
【化１９３】
2014521625.tif 000194
表題の化合物またはその塩を、（３‐フルオロフェニル）メタノールおよび８‐クロロ‐１‐メチル‐３，４‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐６（２Ｈ）‐オンから出発して、Ｅ２についての記載に類似の手順で作製した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２９０［Ｍ＋１］＋、１．８９（保持時間）
【０４７７】
Ｅ３８
８‐（（３‐フルオロ‐４‐（（６‐（トリフルオロメチル）ピリジン‐３‐イル）オキシ）ベンジル）オキシ）‐１‐イソプロピル‐３，４‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐６（２Ｈ）‐オン
【０４７８】
【化１９４】
2014521625.tif 000195
Ｎ，Ｎ‐ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（８ｍＬ）中の（３‐フルオロ‐４‐（（６‐（トリフルオロメチル）ピリジン‐３‐イル）オキシ）フェニル）メタノール（１２６ｍｇ、０．４３９ｍｍｏｌ）および８‐クロロ‐１‐イソプロピル‐３，４‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐６（２Ｈ）‐オン（２０ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＮａＨ（３５．１ｍｇ、０．８７８ｍｍｏｌ）を添加し、室温にて１時間攪拌した。この反応混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を添加することで反応停止し、ろ過した。この溶液を、ＭＤＡＰで精製して、所望される生成物を白色固体として得た。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４７９［Ｍ＋Ｈ］＋、２．８４分（保持時間）
【０４７９】
Ｅ３９
１‐メチル‐８‐［２‐（４‐トリフルオロメチル‐フェニル）‐エトキシ］‐１，２，３，４‐テトラヒドロ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐６‐オン
【０４８０】
【化１９５】
2014521625.tif 000196
表題の化合物またはその塩を、２‐（４‐（トリフルオロメチル）フェニル）エタノールおよび８‐クロロ‐１‐メチル‐３，４‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐６（２Ｈ）‐オンから出発して、Ｅ１１についての記載に類似の手順で作製した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３５４［Ｍ＋Ｈ］＋、０．９４分（保持時間）
【０４８１】
Ｅ４０
８‐（（３，４‐ジフルオロベンジル）オキシ）‐１‐イソプロピル‐３，４‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐６（２Ｈ）‐オン
【０４８２】
【化１９６】
2014521625.tif 000197
Ｎ，Ｎ‐ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（８ｍＬ）中の（３，４‐ジフルオロフェニル）メタノール（１１１ｍｇ、０．７６９ｍｍｏｌ）および８‐クロロ‐１‐イソプロピル‐３，４‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐６（２Ｈ）‐オン（５０ｍｇ、０．２２０ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＮａＨ（２６．３ｍｇ、０．６５９ｍｍｏｌ）を添加し、室温にて１時間攪拌した。この反応混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を添加することで反応停止し、ろ過した。この溶液を、ＭＤＡＰで精製して、表題の生成物のＴＦＡ塩を白色固体として得た（２０ｍｇ、２０．３％）。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３３６［Ｍ＋Ｈ］＋、２．２５分（保持時間）
【０４８３】
Ｅ４１
８‐（（４‐クロロベンジル）オキシ）‐１‐イソプロピル‐３，４‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐６（２Ｈ）‐オン
【０４８４】
【化１９７】
2014521625.tif 000198
表題の化合物またはその塩を、（４‐クロロフェニル）メタノールおよび８‐クロロ‐１‐イソプロピル‐３，４‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐６（２Ｈ）‐オンから出発して、Ｅ２についての記載に類似の手順で作製した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３３４［Ｍ＋Ｈ］＋、２．４２分（保持時間）
【０４８５】
Ｅ４２
イソプロピル‐８‐（（３，４，５‐トリフルオロベンジル）オキシ）‐３，４‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐６（２Ｈ）‐オン
【０４８６】
【化１９８】
2014521625.tif 000199
Ｎ，Ｎ‐ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（８ｍＬ）中の（３，４，５‐トリフルオロフェニル）メタノール（２１４ｍｇ、１．３１８ｍｍｏｌ）および８‐クロロ‐１‐イソプロピル‐３，４‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐６（２Ｈ）‐オン（５０ｍｇ、０．２２０ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＮａＨ（５２．７ｍｇ、１．３１８ｍｍｏｌ）を添加し、室温にて１時間攪拌した。この反応混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌを添加することで反応停止し、続いてろ過した。この溶液を、ＭＤＡＰで精製して、表題の化合物のＴＦＡ塩を得た（５ｍｇ、４．８％）。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３５４［Ｍ＋Ｈ］＋、２．４５分（保持時間）
【０４８７】
Ｅ４３
８‐［２‐（３，４‐ジクロロ‐フェニル）‐エトキシ］‐１‐メチル‐１，２，３，４‐テトラヒドロ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐６‐オン
【０４８８】
【化１９９】
2014521625.tif 000200
表題の化合物またはその塩を、２‐（３，４‐ジクロロフェニル）エタノールおよび８‐クロロ‐１‐メチル‐３，４‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐６（２Ｈ）‐オンから出発して、Ｅ１１についての記載に類似の手順で作製した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３５４［Ｍ＋Ｈ］＋、１．０５２分（保持時間）
【０４８９】
Ｅ４４
１‐メチル‐８‐［２‐（３，４，５‐トリフルオロ‐フェニル）‐エトキシ］‐１，２，３，４‐テトラヒドロ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐６‐オン
【０４９０】
【化２００】
2014521625.tif 000201
表題の化合物またはその塩を、２‐（３，４，５‐トリフルオロフェニル）エタノールおよび８‐クロロ‐１‐メチル‐３，４‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐６（２Ｈ）‐オンから出発して、Ｅ１１についての記載に類似の手順で作製した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３４０［Ｍ＋Ｈ］＋、０．９０８分（保持時間）
【０４９１】
Ｅ４５
８‐［２‐（２，３‐ジフルオロ‐フェニル）‐エトキシ］‐１‐メチル‐１，２，３，４‐テトラヒドロ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐６‐オン
【０４９２】
【化２０１】
2014521625.tif 000202
表題の化合物またはその塩を、２‐（２，３‐ジフルオロフェニル）エタノールおよび８‐クロロ‐１‐メチル‐３，４‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐６（２Ｈ）‐オンから出発して、Ｅ１１についての記載に類似の手順で作製した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３２２［Ｍ＋Ｈ］＋、０．６３２分（保持時間）
【０４９３】
Ｅ４６
８‐［２‐（２，４‐ジフルオロ‐フェニル）‐エトキシ］‐１‐メチル‐１，２，３，４‐テトラヒドロ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐６‐オン
【０４９４】
【化２０２】
2014521625.tif 000203
表題の化合物またはその塩を、２‐（２，４‐ジフルオロフェニル）エタノールおよび８‐クロロ‐１‐メチル‐３，４‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐６（２Ｈ）‐オンから出発して、Ｅ１１についての記載に類似の手順で作製した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３２２［Ｍ＋Ｈ］＋、１．０６分（保持時間）
【０４９５】
Ｅ４７
８‐（３‐フルオロ‐４‐メチルフェネトキシ）‐１‐メチル‐３，４‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐６（２Ｈ）‐オン
【０４９６】
【化２０３】
2014521625.tif 000204
表題の化合物またはその塩を、２‐（３‐フルオロ‐４‐メチルフェニル）エタノールおよび８‐クロロ‐１‐イソプロピル‐３，４‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐６（２Ｈ）‐オンから出発して、Ｅ１１についての記載に類似の手順で作製した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３１８［Ｍ＋Ｈ］＋、０．７９分（保持時間）
【０４９７】
Ｅ４８
３‐［２‐（１‐メチル‐６‐オキソ‐１，３，４，６‐テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐８‐イルオキシ）‐エチル］‐ベンゾニトリル
【０４９８】
【化２０４】
2014521625.tif 000205
表題の化合物またはその塩を、３‐（２‐ヒドロキシエチル）ベンゾニトリルおよび８‐クロロ‐１‐メチル‐３，４‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐６（２Ｈ）‐オンから出発して、Ｅ１１についての記載に類似の手順で作製した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３４０［Ｍ＋Ｈ］＋、０．９０８分（保持時間）
【０４９９】
Ｅ４９
８‐［２‐（４‐クロロ‐フェニル）‐エトキシ］‐１‐メチル‐１，２，３，４‐テトラヒドロ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐６‐オン
【０５００】
【化２０５】
2014521625.tif 000206
表題の化合物またはその塩を、２‐（４‐クロロフェニル）エタノールおよび８‐クロロ‐１‐メチル‐３，４‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐６（２Ｈ）‐オンから出発して、Ｅ１１についての記載に類似の手順で作製した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３１１［Ｍ＋Ｈ］＋、０．４０１分（保持時間）
【０５０１】
Ｅ５０
８‐（（３‐フルオロ‐４‐（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）‐１‐イソプロピル‐３，４‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐６（２Ｈ）‐オン
【０５０２】
【化２０６】
2014521625.tif 000207
表題の化合物またはその塩を、（３‐フルオロ‐４‐（トリフルオロメチル）フェニル）メタノールおよび８‐クロロ‐１‐イソプロピル‐３，４‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐６（２Ｈ）‐オンから出発して、Ｅ２についての記載に類似の手順で作製した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３８６［Ｍ＋Ｈ］＋、２．６３分（保持時間）
【０５０３】
Ｅ５１
８‐（２‐（６‐（３，４‐ジフルオロフェノキシ）ピリジン‐３‐イル）エトキシ）‐１‐メチル‐３，４‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐６（２Ｈ）‐オン
【０５０４】
【化２０７】
2014521625.tif 000208
表題の化合物またはその塩を、２‐（６‐（３，４‐ジフルオロフェノキシ）ピリジン‐３‐イル）エタノールおよび８‐クロロ‐１‐メチル‐３，４‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐６（２Ｈ）‐オンから出発して、Ｅ２についての記載に類似の手順で作製した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４１５［Ｍ＋１］＋、２．４３（保持時間）
【０５０５】
Ｅ５２
４‐［２‐（１‐メチル‐６‐オキソ‐１，３，４，６‐テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐８‐イルオキシ）‐エチル］‐ベンゾニトリル
【０５０６】
【化２０８】
2014521625.tif 000209
表題の化合物またはその塩を、４‐（２‐ヒドロキシエチル）ベンゾニトリルおよび８‐クロロ‐１‐メチル‐３，４‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐６（２Ｈ）‐オンから出発して、Ｅ１１についての記載に類似の手順で作製した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３１１［Ｍ＋Ｈ］＋、０．８６７分（保持時間）
【０５０７】
Ｅ５３
５‐（（（６‐オキソ‐２，３，４，６‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐８‐イル）オキシ）メチル）‐２‐（３‐（トリフルオロメチル）フェノキシ）ベンゾニトリル
【０５０８】
【化２０９】
2014521625.tif 000210
水（５ｍＬ）および１，４‐ジオキサン（５．００ｍＬ）中の５‐（（（６‐（（３‐ブロモプロピル）アミノ）‐２‐クロロピリミジン‐４‐イル）オキシ）メチル）‐２‐（３‐（トリフルオロメチル）フェノキシ）ベンゾニトリル（３５０ｍｇ、０．６４６ｍｍｏｌ）の溶液へ、Ｋ２ＣＯ３（１７９ｍｇ、１．２９２ｍｍｏｌ）を室温にて添加した。この反応混合物を、２時間５０℃に加熱した。この溶液を、水（０．３％  ＴＦＡ含有）およびＭｅＣＮを溶出液として用いた逆相カラムクロマトグラフィ（１２０ｇ）で精製して、５‐（（（６‐オキソ‐２，３，４，６‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐８‐イル）オキシ）メチル）‐２‐（３‐（トリフルオロメチル）フェノキシ）ベンゾニトリル，トリフルオロ酢酸塩を得た（１１ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ、収率３．０６％）。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４４３［Ｍ＋１］＋、２．６９（保持時間）
【０５０９】
Ｅ５４
８‐（２‐（５‐（３‐クロロ‐４‐（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピリジン‐２‐イル）エトキシ）‐１‐メチル‐３，４‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐６（２Ｈ）‐オン
【０５１０】
【化２１０】
2014521625.tif 000211
表題の化合物またはその塩を、２‐（５‐（４‐クロロ‐３‐（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピリジン‐２‐イル）エタノールおよび８‐クロロ‐１‐メチル‐３，４‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐６（２Ｈ）‐オンから出発して、Ｅ２についての記載に類似の手順で作製した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４８１［Ｍ＋１］＋、２．７４（保持時間）
【０５１１】
Ｅ５５
８‐（４‐（４‐クロロ‐３‐（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェネトキシ）‐１‐メチル‐３，４‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐６（２Ｈ）‐オン
【０５１２】
【化２１１】
2014521625.tif 000212
表題の化合物またはその塩を、２‐（４‐（４‐クロロ‐３‐（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）エタノールおよび８‐クロロ‐１‐メチル‐３，４‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐６（２Ｈ）‐オンから出発して、Ｅ２についての記載に類似の手順で作製した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４８０［Ｍ＋Ｈ］＋、３．０８分（保持時間）
【０５１３】
Ｅ５６
５‐（（（１‐メチル‐６‐オキソ‐２，３，４，６‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐８‐イル）オキシ）メチル）‐２‐（（６‐メチルピリジン‐３‐イル）オキシ）ベンゾニトリル
【０５１４】
【化２１２】
2014521625.tif 000213
表題の化合物またはその塩を、５‐（ヒドロキシメチル）‐２‐（（６‐メチルピリジン‐３‐イル）オキシ）ベンゾニトリルおよび８‐クロロ‐１‐メチル‐３，４‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐６（２Ｈ）‐オンから出発して、Ｅ２についての記載に類似の手順で作製した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４０４［Ｍ＋Ｈ］＋、１．６８分（保持時間）
【０５１５】
Ｅ５７
メチル‐８‐（４‐（（６‐（トリフルオロメチル）ピリジン‐２‐イル）オキシ）フェネトキシ）‐３，４‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐６（２Ｈ）‐オン
【０５１６】
【化２１３】
2014521625.tif 000214
表題の化合物またはその塩を、２‐（４‐（（６‐（トリフルオロメチル）ピリジン‐２‐イル）オキシ）フェニル）エタノールおよび８‐クロロ‐１‐メチル‐３，４‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐６（２Ｈ）‐オンから出発して、Ｅ２についての記載に類似の手順で作製した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４４７［Ｍ＋Ｈ］＋、２．６８分（保持時間）
【０５１７】
Ｅ５８
８‐（（４‐（３，５‐ジフルオロフェノキシ）‐３‐フルオロベンジル）オキシ）‐１‐メチル‐３，４‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐６（２Ｈ）‐オン
【０５１８】
【化２１４】
2014521625.tif 000215
表題の化合物またはその塩を、（４‐（３，５‐ジフルオロフェノキシ）‐３‐フルオロフェニル）メタノールおよび８‐クロロ‐１‐メチル‐３，４‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐６（２Ｈ）‐オンから出発して、Ｅ２についての記載に類似の手順で作製した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４１８［Ｍ＋Ｈ］＋、２．７４分（保持時間）
【０５１９】
Ｅ５９
８‐（３，４‐ジフルオロ‐ベンジルアミノ）‐１‐メチル‐１，２，３，４‐テトラヒドロ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐６‐オン
【０５２０】
【化２１５】
2014521625.tif 000216
ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）（２ｍＬ）中の８‐クロロ‐１‐メチル‐３，４‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐６（２Ｈ）‐オン（１００ｍｇ、０．５０１ｍｍｏｌ）および（３，４‐ジフルオロフェニル）メタナミン（８６ｍｇ、０．６０１ｍｍｏｌ）の空気中、室温での攪拌溶液へ、Ｋ２ＣＯ３（２０８ｍｇ、１．５０３ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、１００℃にて１６時間攪拌した。この溶液をろ過し、ろ液を分取用ＨＰＬＣで精製して、表題の生成物のＴＦＡ塩を白色固体として得た（１００ｍｇ）。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３０７［Ｍ＋Ｈ］＋、０．９４分（保持時間）
【０５２１】
Ｅ６０
１‐メチル‐８‐（フェネチルチオ）‐３，４‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐６（２Ｈ）‐オン
【０５２２】
【化２１６】
2014521625.tif 000217
ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）（３ｍＬ）中の８‐クロロ‐１‐メチル‐３，４‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐６（２Ｈ）‐オン（１００ｍｇ、０．５０１ｍｍｏｌ）および２‐フェニルエタンチオール（８３ｍｇ、０．６０１ｍｍｏｌ）の溶液へ、Ｋ２ＣＯ３（２０８ｍｇ、１．５０３ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、１００℃にて１６時間攪拌した。粗生成物を、分取用ＨＰＬＣで精製して、表題の生成物７０ｍｇを得た。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：  ３０２（Ｍ＋Ｈ）＋、０．９１分（保持時間）
【０５２３】
Ｅ６１
８‐（４‐フルオロ‐ベンジルアミノ）‐１‐メチル‐１，２，３，４‐テトラヒドロ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐６‐オン
【０５２４】
【化２１７】
2014521625.tif 000218
表題の化合物またはその塩を、（４‐フルオロフェニル）メタナミンおよび８‐クロロ‐１‐メチル‐３，４‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐６（２Ｈ）‐オンから出発して、Ｅ５９についての記載に類似の手順で作製した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２８９［Ｍ＋Ｈ］＋、０．９２分（保持時間）
【０５２５】
Ｅ６２
１‐メチル‐８‐（（２‐メチルベンジル）チオ）‐３，４‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐６（２Ｈ）‐オン
【０５２６】
【化２１８】
2014521625.tif 000219
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（５ｍＬ）中の８‐クロロ‐１‐メチル‐３，４‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐６（２Ｈ）‐オン（２００ｍｇ、１．００２ｍｍｏｌ）およびｏ‐トリルメタンチオール（１６６ｍｇ、１．２０２ｍｍｏｌ）の、空気中、室温での攪拌懸濁液へ、カリウムｔｅｒｔ‐ブトキシド（１１２ｍｇ、１．００２ｍｍｏｌ）を一度に添加した。この反応混合物を、室温にて３時間攪拌した。得られた混合物を、濃縮し、分取用ＨＰＬＣで精製して、５０ｍｇの１‐メチル‐８‐（（２‐メチルベンジル）チオ）‐３，４‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐６（２Ｈ）‐オンを得た（５０ｍｇ、０．１５８ｍｍｏｌ、収率１５．７３％）。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３０２［Ｍ＋Ｈ］＋、１．２２分（保持時間）
【０５２７】
Ｅ６３
８‐（（２‐クロロベンジル）チオ）‐１‐メチル‐３，４‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐６（２Ｈ）‐オン
【０５２８】
【化２１９】
2014521625.tif 000220
表題の化合物またはその塩を、（２‐クロロフェニル）メタンチオールおよび８‐クロロ‐１‐メチル‐３，４‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐６（２Ｈ）‐オンから出発して、Ｅ６２についての記載に類似の手順で作製した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３２２［Ｍ＋Ｈ］＋、１．２３分（保持時間）
【０５２９】
Ｅ６４
８‐（（２，４‐ジフルオロベンジル）アミノ）‐１‐メチル‐３，４‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐６（２Ｈ）‐オン
【０５３０】
【化２２０】
2014521625.tif 000221
表題の化合物またはその塩を、（２，４‐ジフルオロフェニル）メタナミンおよび８‐クロロ‐１‐メチル‐３，４‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐６（２Ｈ）‐オンから出発して、Ｅ５９についての記載に類似の手順で作製した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＤＡＤ）：ｍ／ｚ  ３０７．１［Ｍ＋Ｈ］＋、０．９３５分（保持時間）
【０５３１】
Ｅ６５
８‐（（３，５‐ジフルオロベンジル）アミノ）‐１‐メチル‐３，４‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐６（２Ｈ）‐オン
【０５３２】
【化２２１】
2014521625.tif 000222
表題の化合物またはその塩を、（３，５‐ジフルオロフェニル）メタナミンおよび８‐クロロ‐１‐メチル‐３，４‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐６（２Ｈ）‐オンから出発して、Ｅ５９についての記載に類似の手順で作製した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＤＡＤ）：ｍ／ｚ  ３０７．１［Ｍ＋Ｈ］＋、０．９３３分（保持時間）
【０５３３】
Ｅ６６
８‐（４‐フルオロ‐ベンジルスルファニル）‐１‐メチル‐１，２，３，４‐テトラヒドロ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐６‐オン
【０５３４】
【化２２２】
2014521625.tif 000223
表題の化合物またはその塩を、（４‐フルオロフェニル）メタンチオールおよび８‐クロロ‐１‐メチル‐３，４‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐６（２Ｈ）‐オンから出発して、Ｅ６２についての記載に類似の手順で作製した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３０６［Ｍ＋Ｈ］＋、１．５１分（保持時間）
【０５３５】
Ｅ６７
８‐（４‐クロロ‐ベンジルスルファニル）‐１‐メチル‐１，２，３，４‐テトラヒドロ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐６‐オン
【０５３６】
【化２２３】
2014521625.tif 000224
表題の化合物またはその塩を、（４‐クロロフェニル）メタンチオールおよび８‐クロロ‐１‐メチル‐３，４‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐６（２Ｈ）‐オンから出発して、Ｅ６２についての記載に類似の手順で作製した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３２２［Ｍ＋Ｈ］＋、０．６９分（保持時間）
【０５３７】
Ｅ６８
８‐（４‐クロロ‐３‐フルオロ‐ベンジルアミノ）‐１‐メチル‐１，２，３，４‐テトラヒドロ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐６‐オン
【０５３８】
【化２２４】
2014521625.tif 000225
表題の化合物またはその塩を、（４‐クロロ‐３‐フルオロフェニル）メタナミンおよび８‐クロロ‐１‐メチル‐３，４‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐６（２Ｈ）‐オンから出発して、Ｅ５９についての記載に類似の手順で作製した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３２３［Ｍ＋Ｈ］＋、０．７８分（保持時間）
【０５３９】
Ｅ６９
８‐（３‐フルオロ‐ベンジルアミノ）‐１‐メチル‐１，２，３，４‐テトラヒドロ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐６‐オン
【０５４０】
【化２２５】
2014521625.tif 000226
表題の化合物またはその塩を、（３‐フルオロフェニル）メタナミンおよび８‐クロロ‐１‐メチル‐３，４‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐６（２Ｈ）‐オンから出発して、Ｅ５９についての記載に類似の手順で作製した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２８９［Ｍ＋Ｈ］＋、０．９１８分（保持時間）
【０５４１】
Ｅ７０
１‐メチル‐８‐（チオフェン‐２‐イルメチルスルファニル）‐１，２，３，４‐テトラヒドロ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐６‐オン
【０５４２】
【化２２６】
2014521625.tif 000227
表題の化合物またはその塩を、チオフェン‐２‐イルメタンチオールおよび８‐クロロ‐１‐メチル‐３，４‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐６（２Ｈ）‐オンから出発して、Ｅ６２についての記載に類似の手順で作製した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２９４［Ｍ＋Ｈ］＋、０．８６分（保持時間）
【０５４３】
Ｅ７１
８‐（２，３‐ジフルオロ‐ベンジルアミノ）‐１‐メチル‐１，２，３，４‐テトラヒドロ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐６‐オン
【０５４４】
【化２２７】
2014521625.tif 000228
表題の化合物またはその塩を、（２，３‐ジフルオロフェニル）メタナミンおよび８‐クロロ‐１‐メチル‐３，４‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐６（２Ｈ）‐オンから出発して、Ｅ５９についての記載に類似の手順で作製した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３０７［Ｍ＋Ｈ］＋、０．６０分（保持時間）
【０５４５】
Ｅ７２
１‐メチル‐８‐（３，４，５‐トリフルオロ‐ベンジルアミノ）‐１，２，３，４‐テトラヒドロ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐６‐オン
【０５４６】
【化２２８】
2014521625.tif 000229
表題の化合物またはその塩を、（３，４，５‐トリフルオロフェニル）メタナミンおよび８‐クロロ‐１‐メチル‐３，４‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐６（２Ｈ）‐オンから出発して、Ｅ５９についての記載に類似の手順で作製した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３２５［Ｍ＋Ｈ］＋、０．７３分（保持時間）
【０５４７】
Ｅ７３
１‐メチル‐８‐（４‐（３‐（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェネチル）‐３，４‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐６（２Ｈ）‐オン
【０５４８】
【化２２９】
2014521625.tif 000230
メタノール（１５ｍＬ）中の８‐（（４‐（４‐クロロ‐３‐（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）エチニル）‐１‐メチル‐３，４‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐６（２Ｈ）‐オン（２０ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）の溶液へ、炭素担持パラジウム（６ｍｇ、０．１０７ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、室温にて１０分間Ａｒでパージした。この懸濁液を、水素ガスバルーンで処理した。１時間後、この反応混合物を、ろ過し、濃縮した。残渣をＭＤＡＰで精製して、表題の化合物のＴＦＡ塩を淡黄色オイルとして得た（１３ｍｇ、２２．３％）。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４３０［Ｍ＋Ｈ］＋、２．９１分（保持時間）
【０５４９】
Ｅ７４
８‐（（３‐フルオロ‐４‐（４‐フルオロフェノキシ）ベンジル）オキシ）‐１‐メチル‐３，４‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐６（２Ｈ）‐オン
【０５５０】
【化２３０】
2014521625.tif 000231
表題の化合物またはその塩を、（３‐フルオロ‐４‐（４‐フルオロフェノキシ）フェニル）メタノールおよび８‐クロロ‐１‐メチル‐３，４‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐６（２Ｈ）‐オンから出発して、Ｅ２についての記載に類似の手順で作製した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４００［Ｍ＋Ｈ］＋、２．５０分（保持時間）
【０５５１】
Ｅ７５
８‐（（３，５‐ジフルオロ‐４‐（（６‐（トリフルオロメチル）ピリジン‐３‐イル）オキシ）ベンジル）オキシ）‐３，４‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐６（２Ｈ）‐オン
【０５５２】
【化２３１】
2014521625.tif 000232
（３，５‐ジフルオロ‐４‐（（６‐（トリフルオロメチル）ピリジン‐３‐イル）オキシ）フェニル）メタノールおよび２，４，６‐トリクロロピリミジンをＤ５４のように出発物質として用い、続いてＤ５５に記載の加水分解、そしてＥ５３に記載の環化を行うことで、表題の化合物またはその塩を作製した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４５５［Ｍ＋１］＋、２．６０（保持時間）
【０５５３】
Ｅ７６
５‐（（（１‐メチル‐６‐オキソ‐２，３，４，６‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐８‐イル）オキシ）メチル）‐２‐（ピリジン‐３‐イルオキシ）ベンゾニトリル
【０５５４】
【化２３２】
2014521625.tif 000233
表題の化合物またはその塩を、５‐（ヒドロキシメチル）‐２‐（ピリジン‐３‐イルオキシ）ベンゾニトリルおよび８‐クロロ‐１‐メチル‐３，４‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐６（２Ｈ）‐オンから出発して、Ｅ２についての記載に類似の手順で作製した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３９０［Ｍ＋Ｈ］＋、１．７０分（保持時間）
【０５５５】
Ｅ７７
１‐メチル‐８‐（（４‐（３‐（トリフルオロメチル）フェノキシ）ベンジル）オキシ）‐３，４‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐６（２Ｈ）‐オン
【０５５６】
【化２３３】
2014521625.tif 000234
表題の化合物またはその塩を、（４‐（３‐（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）メタノールおよび８‐クロロ‐１‐メチル‐３，４‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐６（２Ｈ）‐オンから出発して、Ｅ２についての記載に類似の手順で作製した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４３２［Ｍ＋Ｈ］＋、２．８１分（保持時間）
【０５５７】
Ｅ７８
８‐（（３，５‐ジフルオロ‐４‐（３‐フルオロフェノキシ）ベンジル）オキシ）‐１‐メチル‐３，４‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐６（２Ｈ）‐オン
【０５５８】
【化２３４】
2014521625.tif 000235
表題の化合物またはその塩を、（３，５‐ジフルオロ‐４‐（３‐フルオロフェノキシ）フェニル）メタノールおよび８‐クロロ‐１‐メチル‐３，４‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐６（２Ｈ）‐オンから出発して、Ｅ２についての記載に類似の手順で作製した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４１８［Ｍ＋１］＋、２．６５（保持時間）
【０５５９】
Ｅ７９
８‐（（４‐（３，５‐ジフルオロフェノキシ）‐３，５‐ジフルオロベンジル）オキシ）‐１‐メチル‐３，４‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐６（２Ｈ）‐オン
【０５６０】
【化２３５】
2014521625.tif 000236
表題の化合物またはその塩を、（４‐（３，５‐ジフルオロフェノキシ）‐３，５‐ジフルオロフェニル）メタノールおよび８‐クロロ‐１‐メチル‐３，４‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐６（２Ｈ）‐オンから出発して、Ｅ２についての記載に類似の手順で作製した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４３６［Ｍ＋１］＋、２．７３（保持時間）
【０５６１】
Ｅ８０
２‐（３‐フルオロフェノキシ）‐５‐（（（１‐メチル‐６‐オキソ‐２，３，４，６‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐８‐イル）オキシ）メチル）ベンゾニトリル
【０５６２】
【化２３６】
2014521625.tif 000237
表題の化合物またはその塩を、２‐（３‐フルオロフェノキシ）‐５‐（ヒドロキシメチル）ベンゾニトリルおよび８‐クロロ‐１‐メチル‐３，４‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐６（２Ｈ）‐オンから出発して、Ｅ２についての記載に類似の手順で作製した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４０７［Ｍ＋Ｈ］＋、２．４６分（保持時間）
【０５６３】
Ｅ８１
８‐（（３，５‐ジフルオロ‐４‐（３‐（トリフルオロメチル）フェノキシ）ベンジル）オキシ）‐１‐メチル‐３，４‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐６（２Ｈ）‐オン
【０５６４】
【化２３７】
2014521625.tif 000238
表題の化合物またはその塩を、（３，５‐ジフルオロ‐４‐（３‐（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）メタノールおよび８‐クロロ‐１‐メチル‐３，４‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐６（２Ｈ）‐オンから出発して、Ｅ２についての記載に類似の手順で作製した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４６８［Ｍ＋１］＋、２．９５（保持時間）
【０５６５】
Ｅ８２
８‐（（４‐（４‐クロロ‐３‐フルオロフェノキシ）‐３，５‐ジフルオロベンジル）オキシ）‐１‐メチル‐３，４‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐６（２Ｈ）‐オン
【０５６６】
【化２３８】
2014521625.tif 000239
表題の化合物またはその塩を、（４‐（４‐クロロ‐３‐フルオロフェノキシ）‐３，５‐ジフルオロフェニル）メタノールおよび８‐クロロ‐１‐メチル‐３，４‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐６（２Ｈ）‐オンから出発して、Ｅ２についての記載に類似の手順で作製した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４５２［Ｍ＋１］＋、２．９２（保持時間）
【０５６７】
Ｅ８３
８‐（（４‐（３‐クロロ‐４‐フルオロフェノキシ）‐３，５‐ジフルオロベンジル）オキシ）‐１‐メチル‐３，４‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐６（２Ｈ）‐オン
【０５６８】
【化２３９】
2014521625.tif 000240
表題の化合物またはその塩を、（４‐（３‐クロロ‐４‐フルオロフェノキシ）‐３，５‐ジフルオロフェニル）メタノールおよび８‐クロロ‐１‐メチル‐３，４‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐６（２Ｈ）‐オンから出発して、Ｅ２についての記載に類似の手順で作製した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４５２［Ｍ＋１］＋、２．８８（保持時間）
【０５６９】
Ｅ８４
２‐（３‐クロロ‐４‐フルオロフェノキシ）‐５‐（（（１‐メチル‐６‐オキソ‐２，３，４，６‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐８‐イル）オキシ）メチル）ベンゾニトリル
【０５７０】
【化２４０】
2014521625.tif 000241
表題の化合物またはその塩を、２‐（３‐クロロ‐４‐フルオロフェノキシ）‐５‐（ヒドロキシメチル）ベンゾニトリルおよび８‐クロロ‐１‐メチル‐３，４‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐６（２Ｈ）‐オンから出発して、Ｅ２についての記載に類似の手順で作製した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４４１［Ｍ＋１］＋、２．６９（保持時間）
【０５７１】
Ｅ８５
３‐（２‐フルオロ‐４‐（（（１‐メチル‐６‐オキソ‐２，３，４，６‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐８‐イル）オキシ）メチル）フェノキシ）ベンゾニトリル
【０５７２】
【化２４１】
2014521625.tif 000242
表題の化合物またはその塩を、３‐（２‐フルオロ‐４‐（ヒドロキシメチル）フェノキシ）ベンゾニトリルおよび８‐クロロ‐１‐メチル‐３，４‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐６（２Ｈ）‐オンから出発して、Ｅ２についての記載に類似の手順で作製した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４０７［Ｍ＋Ｈ］＋、２．３７分（保持時間）
【０５７３】
Ｅ８６
５‐（（（１‐メチル‐６‐オキソ‐２，３，４，６‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐８‐イル）オキシ）メチル）‐２‐（ピリミジン‐５‐イルオキシ）ベンゾニトリル
【０５７４】
【化２４２】
2014521625.tif 000243
表題の化合物またはその塩を、５‐（ヒドロキシメチル）‐２‐（ピリミジン‐５‐イルオキシ）ベンゾニトリルおよび８‐クロロ‐１‐メチル‐３，４‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐６（２Ｈ）‐オンから出発して、Ｅ２についての記載に類似の手順で作製した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３９１［Ｍ＋Ｈ］＋、１．７７分（保持時間）
【０５７５】
Ｅ８７
８‐（（３，５‐ジフルオロ‐４‐（４‐フルオロフェノキシ）ベンジル）オキシ）‐１‐メチル‐３，４‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐６（２Ｈ）‐オン
【０５７６】
【化２４３】
2014521625.tif 000244
表題の化合物またはその塩を、（３，５‐ジフルオロ‐４‐（４‐フルオロフェノキシ）フェニル）メタノールおよび８‐クロロ‐１‐メチル‐３，４‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐６（２Ｈ）‐オンから出発して、Ｅ２についての記載に類似の手順で作製した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４１８［Ｍ＋１］＋、２．６８（保持時間）
【０５７７】
Ｅ８８
８‐（（３，５‐ジフルオロ‐４‐（４‐フルオロ‐３‐（トリフルオロメチル）フェノキシ）ベンジル）オキシ）‐１‐メチル‐３，４‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐６（２Ｈ）‐オン
【０５７８】
【化２４４】
2014521625.tif 000245
表題の化合物またはその塩を、（３，５‐ジフルオロ‐４‐（４‐フルオロ‐３‐（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）メタノールおよび８‐クロロ‐１‐メチル‐３，４‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐６（２Ｈ）‐オンから出発して、Ｅ２についての記載に類似の手順で作製した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４８６［Ｍ＋１］＋、３．００（保持時間）
【０５７９】
Ｅ８９
８‐（（３，５‐ジフルオロ‐４‐（４‐（トリフルオロメチル）フェノキシ）ベンジル）オキシ）‐１‐メチル‐３，４‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐６（２Ｈ）‐オン
【０５８０】
【化２４５】
2014521625.tif 000246
表題の化合物またはその塩を、（３，５‐ジフルオロ‐４‐（４‐（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）メタノールおよび８‐クロロ‐１‐メチル‐３，４‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐６（２Ｈ）‐オンから出発して、Ｅ２についての記載に類似の手順で作製した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４６８［Ｍ＋１］＋、２．９８（保持時間）
【０５８１】
Ｅ９０
８‐（（４‐（３‐クロロフェノキシ）‐３，５‐ジフルオロベンジル）オキシ）‐１‐メチル‐３，４‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐６（２Ｈ）‐オン
【０５８２】
【化２４６】
2014521625.tif 000247
表題の化合物またはその塩を、（４‐（３‐クロロフェノキシ）‐３，５‐ジフルオロフェニル）メタノールおよび８‐クロロ‐１‐メチル‐３，４‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐６（２Ｈ）‐オンから出発して、Ｅ２についての記載に類似の手順で作製した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４３４［Ｍ＋１］＋、２．８８（保持時間）
【０５８３】
Ｅ９１
８‐（（４‐（３，４‐ジフルオロフェノキシ）‐３，５‐ジフルオロベンジル）オキシ）‐３，４‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐６（２Ｈ）‐オン
【０５８４】
【化２４７】
2014521625.tif 000248
（４‐（３，４‐ジフルオロフェノキシ）‐３，５‐ジフルオロフェニル）メタノールおよび２，４，６‐トリクロロピリミジンをＤ５４のように出発物質として用い、続いてＤ５５に記載の加水分解、そしてＥ５３に記載の環化を行うことで、表題の化合物またはその塩を作製した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４２２［Ｍ＋Ｈ］＋、２．５９分（保持時間）
【０５８５】
Ｅ９２
５‐（（（６‐オキソ‐２，３，４，６‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐８‐イル）オキシ）メチル）‐２‐（（５‐（トリフルオロメチル）ピリジン‐２‐イル）オキシ）ベンゾニトリル
【０５８６】
【化２４８】
2014521625.tif 000249
５‐（ヒドロキシメチル）‐２‐（（５‐トリフルオロメチル）ピリジン‐２‐イル）オキシ）ベンゾニトリルおよび２，４，６‐トリクロロピリミジンをＤ５４のように出発物質として用い、続いてＤ５５に記載の加水分解、そしてＥ５３に記載の環化を行うことで、表題の化合物またはその塩を作製した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４４４［Ｍ＋Ｈ］＋、２．４７分（保持時間）
【０５８７】
Ｅ９３
８‐（（３，５‐ジフルオロ‐４‐（４‐フルオロ‐３‐（トリフルオロメチル）フェノキシ）ベンジル）オキシ）‐３，４‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐６（２Ｈ）‐オン
【０５８８】
【化２４９】
2014521625.tif 000250
（３，５‐ジフルオロ‐４‐（３‐フルオロ‐４‐（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）メタノールおよび２，４，６‐トリクロロピリミジンをＤ５４のように出発物質として用い、続いてＤ５５に記載の加水分解、そしてＥ５３に記載の環化を行うことで、表題の化合物またはその塩を作製した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４７２［Ｍ＋Ｈ］＋、２．８０分（保持時間）
【０５８９】
Ｅ９４
２‐（３，４‐ジフルオロフェノキシ）‐５‐（（（６‐オキソ‐２，３，４，６‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐８‐イル）オキシ）メチル）ベンゾニトリル
【０５９０】
【化２５０】
2014521625.tif 000251
２‐（３，４‐ジフルオロフェノキシ）‐５‐（ヒドロキシメチル）ベンゾニトリルおよび２，４，６‐トリクロロピリミジンをＤ５４のように出発物質として用い、続いてＤ５５に記載の加水分解、そしてＥ５３に記載の環化を行うことで、表題の化合物またはその塩を作製した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４１１［Ｍ＋Ｈ］＋、２．３８分（保持時間）
【０５９１】
Ｅ９５
８‐（（４‐（（６‐クロロピリジン‐３‐イル）オキシ）‐３‐フルオロベンジル）オキシ）‐１‐メチル‐３，４‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐６（２Ｈ）‐オン
【０５９２】
【化２５１】
2014521625.tif 000252
表題の化合物またはその塩を、（４‐（（６‐クロロピリジン‐３‐イル）オキシ）‐３‐フルオロフェニル）メタノールおよび８‐クロロ‐１‐メチル‐３，４‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐６（２Ｈ）‐オンから出発して、Ｅ２についての記載に類似の手順で作製した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４１７［Ｍ＋１］＋、２．３８（保持時間）
【０５９３】
Ｅ９６
２‐（４‐クロロ‐３‐フルオロフェノキシ）‐５‐（（（１‐メチル‐６‐オキソ‐２，３，４，６‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐８‐イル）オキシ）メチル）ベンゾニトリル
【０５９４】
【化２５２】
2014521625.tif 000253
表題の化合物またはその塩を、２‐（４‐クロロ‐３‐フルオロフェノキシ）‐５‐（ヒドロキシメチル）ベンゾニトリルおよび８‐クロロ‐１‐メチル‐３，４‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐６（２Ｈ）‐オンから出発して、Ｅ２についての記載に類似の手順で作製した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４４１［Ｍ＋１］＋、２．７１（保持時間）
【０５９５】
Ｅ９７
８‐（（４‐（４‐クロロ‐３‐（トリフルオロメチル）フェノキシ）‐３‐フルオロベンジル）オキシ）‐３，４‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐６（２Ｈ）‐オン
【０５９６】
【化２５３】
2014521625.tif 000254
表題の化合物またはその塩を、［４‐（４‐クロロ‐３‐トリフルオロメチル‐フェノキシ）‐３‐フルオロ‐フェニル］‐メタノールおよび２，４，６‐トリクロロピリミジンから出発して、Ｅ５３についての記載に類似の手順で作製した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４７０［Ｍ＋Ｈ］＋、２．９８分（保持時間）
【０５９７】
Ｅ９８
３‐フルオロ‐５‐（２‐フルオロ‐４‐（（（１‐メチル‐６‐オキソ‐２，３，４，６‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐８‐イル）オキシ）メチル）フェノキシ）ベンゾニトリル
【０５９８】
【化２５４】
2014521625.tif 000255
表題の化合物またはその塩を、３‐フルオロ‐５‐（２‐フルオロ‐４‐（ヒドロキシメチル）フェノキシ）ベンゾニトリルおよび８‐クロロ‐１‐メチル‐３，４‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐６（２Ｈ）‐オンから出発して、Ｅ２についての記載に類似の手順で作製した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４２５［Ｍ＋１］＋、２．５９（保持時間）
【０５９９】
Ｅ９９
８‐（（３，４‐ジフルオロベンジル）オキシ）‐３，４‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐６（２Ｈ）‐オン
【０６００】
【化２５５】
2014521625.tif 000256
（３，４‐ジフルオロフェニル）メタノールおよび２，４，６‐トリクロロピリミジンをＤ５４のように出発物質として用い、続いてＤ５５に記載の加水分解、そしてＥ５３に記載の環化を行うことで、表題の化合物またはその塩を作製した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２９４［Ｍ＋１］＋、１．８６（保持時間）
【０６０１】
Ｅ１００
８‐（（４‐（４‐フルオロ‐３‐（トリフルオロメチル）フェノキシ）ベンジル）オキシ）‐３，４‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐６（２Ｈ）‐オン
【０６０２】
【化２５６】
2014521625.tif 000257
（４‐（４‐フルオロ‐３‐（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）メタノールおよび２，４，６‐トリクロロピリミジンをＤ５４のように出発物質として用い、続いてＤ５５に記載の加水分解、そしてＥ５３に記載の環化を行うことで、表題の化合物またはその塩を作製した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４３６［Ｍ＋Ｈ］＋、２．８３分（保持時間）
【０６０３】
Ｅ１０１
８‐（（３‐フルオロ‐４‐（３‐（トリフルオロメチル）フェノキシ）ベンジル）オキシ）‐３，４‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐６（２Ｈ）‐オン
【０６０４】
【化２５７】
2014521625.tif 000258
（３‐フルオロ‐４‐（３‐（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）メタノールおよび２，４，６‐トリクロロピリミジンをＤ５４のように出発物質として用い、続いてＤ５５に記載の加水分解、そしてＥ５３に記載の環化を行うことで、表題の化合物またはその塩を作製した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４３６［Ｍ＋Ｈ］＋、２．７６分（保持時間）
【０６０５】
Ｅ１０２
８‐（４‐（４‐クロロ‐３‐フルオロフェノキシ）‐３‐フルオロフェネトキシ）‐１‐メチル‐３，４‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐６（２Ｈ）‐オン
【０６０６】
【化２５８】
2014521625.tif 000259
表題の化合物またはその塩を、２‐（４‐（４‐クロロ‐３‐フルオロフェノキシ）‐３‐フルオロフェニル）エタノールおよび８‐クロロ‐１‐メチル‐３，４‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐６（２Ｈ）‐オンから出発して、Ｅ２についての記載に類似の手順で作製した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４４８［Ｍ＋１］＋、２．８８（保持時間）
【０６０７】
Ｅ１０３
８‐（４‐（４‐クロロ‐３‐フルオロフェノキシ）フェネトキシ）‐１‐メチル‐３，４‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐６（２Ｈ）‐オン
【０６０８】
【化２５９】
2014521625.tif 000260
表題の化合物またはその塩を、２‐（４‐（３‐クロロ‐４‐フルオロフェノキシ）フェニル）エタノールおよび８‐クロロ‐１‐メチル‐３，４‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐６（２Ｈ）‐オンから出発して、Ｅ２についての記載に類似の手順で作製した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４３０［Ｍ＋１］＋、２．８２（保持時間）
【０６０９】
Ｅ１０４
４‐（２‐シアノ‐４‐（（（６‐オキソ‐２，３，４，６‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐８‐イル）オキシ）メチル）フェノキシ）‐２‐フルオロベンゾニトリル
【０６１０】
【化２６０】
2014521625.tif 000261
４‐（２‐シアノ‐４‐（ヒドロキシメチル）フェノキシ）‐２‐フルオロベンゾニトリルおよび２，４，６‐トリクロロピリミジンをＤ５４のように出発物質として用い、続いてＤ５５に記載の加水分解、そしてＥ５３に記載の環化を行うことで、表題の化合物またはその塩を作製した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４１０［Ｍ＋Ｈ］＋、２．２３分（保持時間）
【０６１１】
Ｅ１０５
８‐（３‐フルオロ‐４‐（３‐（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェネトキシ）‐１‐メチル‐３，４‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐６（２Ｈ）‐オン
【０６１２】
【化２６１】
2014521625.tif 000262
表題の化合物またはその塩を、２‐（３‐フルオロ‐４‐（３‐（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）エタノールおよび８‐クロロ‐１‐メチル‐３，４‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐６（２Ｈ）‐オンから出発して、Ｅ２についての記載に類似の手順で作製した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４６４［Ｍ＋１］＋、２．９３（保持時間）
【０６１３】
Ｅ１０６
２‐クロロ‐４‐（２‐シアノ‐４‐（（（６‐オキソ‐２，３，４，６‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐８‐イル）オキシ）メチル）フェノキシ）ベンゾニトリル
【０６１４】
【化２６２】
2014521625.tif 000263
２‐クロロ‐４‐（２‐シアノ‐４‐（ヒドロキシメチル）フェノキシ）ベンゾニトリルおよび２，４，６‐トリクロロピリミジンをＤ５４のように出発物質として用い、続いてＤ５５に記載の加水分解、そしてＥ５３に記載の環化を行うことで、表題の化合物またはその塩を作製した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４３４［Ｍ＋Ｈ］＋、２．３６分（保持時間）
【０６１５】
Ｅ１０７
２‐（４‐クロロ‐３‐（トリフルオロメチル）フェノキシ）‐５‐（（（６‐オキソ‐２，３，４，６‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐８‐イル）オキシ）メチル）ベンゾニトリル
【０６１６】
【化２６３】
2014521625.tif 000264
２‐（４‐クロロ‐３‐（トリフルオロメチル）フェノキシ）‐５‐（ヒドロキシメチル）フェノキシ）ベンゾニトリルおよび２，４，６‐トリクロロピリミジンをＤ５４のように出発物質として用い、続いてＤ５５に記載の加水分解、そしてＥ５３に記載の環化を行うことで、表題の化合物またはその塩を作製した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４７７［Ｍ＋Ｈ］＋、２．７８分（保持時間）
【０６１７】
Ｅ１０８
８‐（（４‐（３‐フルオロ‐４‐メチルフェノキシ）ベンジル）オキシ）‐３，４‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐６（２Ｈ）‐オン
【０６１８】
【化２６４】
2014521625.tif 000265
表題の化合物またはその塩を、（４‐（３‐フルオロ‐４‐メチルフェノキシ）フェニル）メタノールおよび２，４，６‐トリクロロピリミジンから出発して、Ｅ５３についての記載に類似の手順で作製した。（４‐（３‐フルオロ‐４‐メチルフェノキシ）フェニル）メタノールおよび２，４，６‐トリクロロピリミジンをＤ５４のように出発物質として用い、続いてＤ５５に記載の加水分解、そしてＥ５３に記載の環化を行うことで、表題の化合物またはその塩を作製した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３８２［Ｍ＋１］＋、２．７０（保持時間）
【０６１９】
Ｅ１０９
８‐（２‐（５‐（３，４‐ジフルオロフェノキシ）‐４‐フルオロピリジン‐２‐イル）エトキシ）‐１‐メチル‐３，４‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐６（２Ｈ）‐オン
【０６２０】
【化２６５】
2014521625.tif 000266
表題の化合物またはその塩を、２‐（６‐（３，４‐ジフルオロフェノキシ）‐５‐フルオロピリジン‐３‐イル）エタノールおよび８‐クロロ‐１‐メチル‐３，４‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐６（２Ｈ）‐オンから出発して、Ｅ２についての記載に類似の手順で作製した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４３３［Ｍ＋Ｈ］＋、２．５９分（保持時間）
【０６２１】
Ｅ１１０
８‐（４‐（３，４‐ジフルオロフェノキシ）フェネトキシ）‐１‐メチル‐３，４‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐６（２Ｈ）‐オン
【０６２２】
【化２６６】
2014521625.tif 000267
表題の化合物またはその塩を、２‐（４‐（３，４‐ジフルオロフェノキシ）フェニル）エタノールおよび８‐クロロ‐１‐メチル‐３，４‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐６（２Ｈ）‐オンから出発して、Ｅ２についての記載に類似の手順で作製した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４１４［Ｍ＋Ｈ］＋、２．６８分（保持時間）
【０６２３】
Ｅ１１１
８‐（３，４‐ジフルオロフェネトキシ）‐３，４‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐６（２Ｈ）‐オン
【０６２４】
【化２６７】
2014521625.tif 000268
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の２‐（３，４‐ジフルオロフェニル）エタノール（２２１ｍｇ、１．４００ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＮａＨ（１１２ｍｇ、２．８０ｍｍｏｌ）を０℃にて添加した。この反応混合物を、０℃にて１０分間攪拌し、次に、ｔｅｒｔ‐ブチル８‐クロロ‐６‐オキソ‐２，３，４，６‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐１‐カルボキシレート（４００ｍｇ、１．４００ｍｍｏｌ）を添加し、０℃にてさらに０．５時間攪拌した。この混合物を、氷水へ注ぎ入れ、ＤＣＭ（１０ｍＬ×３）で抽出した。一つにまとめた抽出物を、水（１０ｍＬ）、続いて鹹水（１０ｍＬ）で洗浄し、次にＮａ２ＳＯ４上で乾燥した。この混合物を濃縮して、ｔｅｒｔ‐ブチル８‐（３，４‐ジフルオロフェネトキシ）‐６‐オキソ‐２，３，４，６‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐１‐カルボキシレートを得た。１，４‐ジオキサン（１０ｍＬ）中の粗化合物の溶液に、４Ｎ  ＨＣｌを添加し、室温にて３時間攪拌し、続いて濃縮した。残渣をＭＤＡＰで精製して、表題の生成物のＨＣｌ塩を白色固体として得た（４６ｍｇ、収率１０．８％）。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３０８［Ｍ＋Ｈ］＋、０．９４分（保持時間）
【０６２５】
Ｅ１１２
８‐（３，４‐ジクロロフェネトキシ）‐３，４‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐６（２Ｈ）‐オン
【０６２６】
【化２６８】
2014521625.tif 000269
表題の化合物またはその塩を、２‐（３，４‐ジクロロフェニル）エタノールおよびｔｅｒｔ‐ブチル８‐クロロ‐６‐オキソ‐２，３，４，６‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐１‐カルボキシレートから出発して、Ｅ１１１についての記載に類似の手順で作製した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３４０［Ｍ＋Ｈ］＋、１．０４分（保持時間）
【０６２７】
Ｅ１１３
８‐（３，４，５‐トリフルオロベンジルオキシ）‐３，４‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐６（２Ｈ）‐オン
【０６２８】
【化２６９】
2014521625.tif 000270
表題の化合物またはその塩を、（３，４，５‐トリフルオロフェニル）メタノールおよびｔｅｒｔ‐ブチル８‐クロロ‐６‐オキソ‐２，３，４，６‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐１‐カルボキシレートから出発して、Ｅ１１１についての記載に類似の手順で作製した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３１２［Ｍ＋Ｈ］＋、０．５１分（保持時間）
【０６２９】
Ｅ１１４
８‐（（３，５‐ジフルオロ‐４‐（４‐フルオロフェノキシ）ベンジル）オキシ）‐３，４‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐６（２Ｈ）‐オン
【０６３０】
【化２７０】
2014521625.tif 000271
表題の化合物またはその塩を、（３，５‐ジフルオロ‐４‐（４‐フルオロフェノキシ）フェニル）メタノールおよびｔｅｒｔ‐ブチル８‐クロロ‐６‐オキソ‐２，３，４，６‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐１‐カルボキシレートから出発して、Ｅ１１１についての記載に類似の手順で作製した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４０４［Ｍ＋Ｈ］＋、０．９４分（保持時間）
【０６３１】
Ｅ１１５
８‐（（３，５‐ジフルオロ‐４‐（３‐フルオロフェノキシ）ベンジル）オキシ）‐３，４‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐６（２Ｈ）‐オン
【０６３２】
【化２７１】
2014521625.tif 000272
表題の化合物またはその塩を、（３，５‐ジフルオロ‐４‐（３‐フルオロフェノキシ）フェニル）メタノールおよびｔｅｒｔ‐ブチル８‐クロロ‐６‐オキソ‐２，３，４，６‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐１‐カルボキシレートから出発して、Ｅ１１１についての記載に類似の手順で作製した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４０４［Ｍ＋Ｈ］＋、０．９３分（保持時間）
【０６３３】
Ｅ１１６
８‐（（３‐フルオロ‐４‐（３‐フルオロフェノキシ）ベンジル）オキシ）‐３，４‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐６（２Ｈ）‐オン
【０６３４】
【化２７２】
2014521625.tif 000273
表題の化合物またはその塩を、（３‐フルオロ‐４‐（３‐フルオロフェノキシ）フェニル）メタノールおよびｔｅｒｔ‐ブチル８‐クロロ‐６‐オキソ‐２，３，４，６‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐１‐カルボキシレートから出発して、Ｅ１１１についての記載に類似の手順で作製した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３８６［Ｍ＋Ｈ］＋、０．９０分（保持時間）
【０６３５】
Ｅ１１７
８‐（（４‐（３，４‐ジフルオロフェノキシ）‐３‐フルオロベンジル）オキシ）‐３，４‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐６（２Ｈ）‐オン
【０６３６】
【化２７３】
2014521625.tif 000274
表題の化合物またはその塩を、（４‐（３，４‐ジフルオロフェノキシ）‐３‐フルオロフェニル）メタノールおよびｔｅｒｔ‐ブチル８‐クロロ‐６‐オキソ‐２，３，４，６‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐１‐カルボキシレートから出発して、Ｅ１１１についての記載に類似の手順で作製した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４０４［Ｍ＋Ｈ］＋、０．９４分（保持時間）
【０６３７】
Ｅ１１８
８‐（（３‐フルオロ‐４‐（４‐フルオロフェノキシ）ベンジル）オキシ）‐３，４‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐６（２Ｈ）‐オン
【０６３８】
【化２７４】
2014521625.tif 000275
表題の化合物またはその塩を、（３‐フルオロ‐４‐（４‐フルオロフェノキシ）フェニル）メタノールおよびｔｅｒｔ‐ブチル８‐クロロ‐６‐オキソ‐２，３，４，６‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐１‐カルボキシレートから出発して、Ｅ１１１についての記載に類似の手順で作製した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３８６［Ｍ＋Ｈ］＋、０．９２分（保持時間）
【０６３９】
Ｅ１１９
８‐（（４‐（３，４‐ジフルオロフェノキシ）ベンジル）オキシ）‐３，４‐ジヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐６（２Ｈ）‐オン
【０６４０】
【化２７５】
2014521625.tif 000276
表題の化合物またはその塩を、（４‐（３，４‐ジフルオロフェノキシ）フェニル）メタノールおよびｔｅｒｔ‐ブチル８‐クロロ‐６‐オキソ‐２，３，４，６‐テトラヒドロ‐１Ｈ‐ピリミド［１，６‐ａ］ピリミジン‐１‐カルボキシレートから出発して、Ｅ１１１についての記載に類似の手順で作製した。
ＬＣ‐ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３８６［Ｍ＋Ｈ］＋、０．９３分（保持時間）
【０６４１】
Ｄ．生物学的アッセイおよびデータ
本発明の化合物は、Ｌｐ‐ＰＬＡ２阻害剤であり、Ｌｐ‐ＰＬＡ２によって媒介される疾患の治療に有用である。本発明の化合物の生物学的活性は、Ｌｐ‐ＰＬＡ２阻害剤としての化合物の活性を測定するための適切ないかなるアッセイを用いて測定しても、ならびに組織および生体内モデルを用いて測定してもよい。
【０６４２】
各化合物に対する生物学的活性データは、少なくとも１回の実験として、または複数回実験の平均として報告した。本明細書に記載のデータが、実験の実施者によって用いられる特定の条件および手順に応じて、合理的な変動を有し得ることは理解される。
【０６４３】
リポタンパク質関連ホスホリパーゼＡ２（Ｌｐ‐ＰＬＡ２）生化学的アッセイ
（１）遺伝子組換えヒトＬｐ‐ＰＬＡ２アッセイ（ｒｈＬｐ‐ＰＬＡ２）（「ＰＥＤ６」アッセイとも称される）
Ｎ‐（（６‐（２，４‐ジニトロフェニル）アミノ）‐ヘキサノイル）‐２‐（４，４‐ジフルオロ‐５，７‐ジメチル‐４‐ボラ‐３ａ，４ａ‐ジアザ‐ｓ‐インダセン‐３‐ペンタノイル）‐１‐ヘキサデカノイル‐ｓｎ‐グリセロ‐３‐ホスホエタノールアミン，トリエチルアンモニウム塩（ＰＥＤ６）は、市販の蛍光標識リン脂質であり、これは、インビトロジェン（Invitrogene）およびモレキュラープローブ（Molecular Probes）から市販されている。ｓｎ３位に消光パラニトロフェニル（ＰＮＰ）基が、ｓｎ２位にＢｏｄｉｐｙフルオレセイン（ＦＬ）基が存在する。Ｌｐ‐ＰＬＡ２で開裂されると、Ｂｏｄｉｐｙ  ＦＬ基が遊離され、続いて蛍光の増加が引き起こされ得る。Ｌｐ‐ＰＬＡ２の阻害剤は、従って、この開裂を阻止するものであり、蛍光の増加は見られない。
【０６４４】
ＰＥＤ６アッセイは、反応停止なし（unquenched）の１０μＬアッセイとして実施した。３８４‐ウェルマイクロプレート上にて化合物の１：３（体積比）の段階希釈をＤＭＳＯ中にて行うことで、試験されるべき化合物を含有するソースプレートを作製した。次に、化合物ソースプレート上の化合物０．０１μＬを、ＥＣＨＯリキッドディスペンサーを用いて、３８４ウェルＧｒｅｉｎｅｒ  ７８４０７６（ブラック）プレートへ移した。遺伝子組換えヒトＬｐ‐ＰＬＡ２酵素（５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、１ｍＭ  ＣＨＡＰＳのアッセイバッファー中、４ｎＭ（または１１０ｐＭ）  ｒｈＬｐ‐ＰＬＡ２）の５μＬを、プレートの各ウェルへ添加した。プレートを、５００ｒｐｍにて１０秒間遠心分離に掛けた。３０分間のプレインキュベーション後、５μＬの基質（５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、１ｍＭ  ＣＨＡＰＳのアッセイバッファー中、４μＭ（または５μＭ）  ＰＥＤ６［５ｍＭ  ＤＭＳＯストックより］）を、３８４ウェルＧｒｅｉｎｅｒ  ７８４０７６（ブラック）プレートへ添加した。プレートを、５００ｒｐｍにて１０秒間遠心分離に掛けた。プレートにカバーを掛けて遮光し、室温にて２０分間インキュベートした。プレートの蛍光強度の読み取りを、Ｅｎｖｉｓｉｏｎ蛍光分光光度計用ＶｉｅｗＬｕｘマイクロプレートイメージャを用い、ｅｘ：４８０／ｅｍ：５４０にて行い、ｐＩＣ５０データ、曲線、およびＱＣ分析は、エクセルのＸＬフィットモジュールを用いて行った。
【０６４５】
本発明の例示化合物のすべてについて、上記のアッセイまたは上述のものに類似のアッセイに従って試験を行い、Ｌｐ‐ＰＬＡ２に対する阻害活性を示すことが見出された。以下に記載する化合物について、全般的には上述のＰＥＤ６アッセイに従って試験を行った。各化合物に対するｐＩＣ５０値は、少なくとも１回の実験として、または複数回実験の平均として報告した。このＰＥＤ６アッセイで得られるｐＩＣ５０の上限は、９．３である。精密なアッセイが用いられる場合、上述のＰＥＤ６アッセイにおいて９．３に等しいｐＩＣ５０を示す化合物は、９．３超のｐＩＣ５０を示し得る。
【０６４６】
すべての実施例の化合物に対するＰＥＤ６アッセイにおけるｐＩＣ５０値は、少なくとも５．０であった。
【０６４７】
実施例１‐７、１０、１３‐１７、２１、２５、２８‐３０、３２、３４、３８、４０、４２、５３‐５６、５８、７４‐８５、８７‐１０８、１１０、および１１３‐１１９に対するＰＥＤ６アッセイにおけるｐＩＣ５０値は、少なくとも８．０であった。
【０６４８】
実施例３、７、５３、５５、５６、５８、７５、７９、８０‐８４、８８、９０、９１、９３‐９８、１００‐１０２、１０４、１０５、１０７、および１１４‐１１９に対するＰＥＤ６アッセイにおけるｐＩＣ５０値は、少なくとも９．０であった。
【０６４９】
以下の表１に、いくつかの例示化合物に対するｐＩＣ５０を示す。
【０６５０】
【表１】
2014521625.tif 000277
【０６５１】
（２）ＰＬＡ２  ＶＩＩＢアッセイ
ＰＬＡ２  ＶＩＩＢ（新規セリン依存性リパーゼ（Novel Serine Dependent Lipase）、ＮＳＤＬ）は、ヒトＬｐ‐ＰＬＡ２と４０％のアミノ酸同一性を有するセリンヒドロラーゼである。配列比較から、ＰＬＡ  ＶＩＩＢの活性部位触媒三残基の位置が、Ｌｐ‐ＰＬＡ２のそれと類似していることが示されている。Ｌｐ‐ＰＬＡ２と同様に、酸化修飾リン脂質を加水分解する能力を有しており、公知のＬｐ‐ＰＬＡ２基質を用いての分析が可能である。
【０６５２】
ホスホリパーゼで開裂されると、ＰＬＡ２  ＶＩＩＢは、Ｂｏｄｉｐｙ基を遊離させる。本アッセイでは、遺伝子組み換えヒトＰＬＡ２  ＶＩＩＢをホスホリパーゼ源として用い、化合物のスクリーニングを、本アッセイにおいてその阻害度合いを試験することで行う。本アッセイを用いて、試験化合物のＰＬＡ２  ＶＩＩＢとＬｐ‐ＰＬＡ２との間での選択性の度合いを測定する。
【０６５３】
ＰＬＡ２  ＶＩＩＢアッセイは、反応停止なしの１０μＬアッセイとして適用した。３８４‐ウェルマイクロプレート上にて化合物の１：３（体積比）の段階希釈を純ＤＭＳＯ中にて行うことで、化合物を含有するソースプレートを作製する。化合物ソースプレート上の化合物０．０１μＬを、ＥＣＨＯリキッドディスペンサーにより、３８４ウェルＧｒｅｉｎｅｒ  ７８４０７６（ブラック）プレートへ移した。新規セリン依存性リパーゼ（ＮＳＤＬ）酵素（５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、１ｍＭ  ＣＨＡＰＳのアッセイバッファー中、５ｎＭ  ＮＳＤＬ）の５μＬを、各ウェルへ添加した。プレートを、５００ｒｐｍにて１０秒間遠心分離に掛けた。３０分間のプレインキュベーション後、５μＬの基質（５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、１ｍＭ  ＣＨＡＰＳのアッセイバッファー中、５μＭ  ＰＥＤ６［５ｍＭ  ＤＭＳＯストックより］）を、３８４ウェルＧｒｅｉｎｅｒ  ７８４０７６（ブラック）低容量プレートへ添加した。プレートの動態学的読み取りを、ＶｉｅｗＬｕｘマイクロプレートリーダーまたはＥｎｖｉｓｉｏｎ蛍光分光光度計を用い、ｅｘ：４８０／ｅｍ：５４０にて、ＰＥＤ６の添加直後から読み取りを開始することで行った。ＩＣ５０データ（ｐＩＣ５０データへの変換が可能）、曲線、およびＱＣ分析は、エクセルのＸＬフィットモジュールを用いて行った。
【０６５４】
本発明の例示化合物のすべてについて、ＰＬＡ２  ＶＩＩＢアッセイまたは上述のものに類似のアッセイで試験を行った。実施例９、１１、１８‐１９、２２‐２４、２８、３６、３９、４３‐５２、５９‐６５、６７‐７３、１０９、および１１１以外の試験した化合物すべてにおいて、ヒト遺伝子組み換えＬｐ‐ＰＬＡ２とＰＬＡ２  ＶＩＩＢとの間の選択性が１００倍を超えていた。
【０６５５】
（３）リポタンパク質関連ホスホリパーゼＡ２（Ｌｐ‐ＰＬＡ２）ヒト血漿アッセイ（「チオ‐ＰＡＦアッセイ」とも称される）
ヒト血漿アッセイは、ＰＡＦ（ホスファチジルコリン）のチオエステル類似体を利用するものであり、ここで、その加水分解から、遊離チオール基を含有するリン脂質の形成が得られる。チオールの量は、チオールのマイケル付加によって蛍光強度を増加させるマレイミドであるＣＰＭ（７‐ジエチルアミノ‐３‐（４’‐マレイミジルフェニル）‐４‐メチルクマリン）との反応によって、連続的に定量される。本アッセイでは、Ｌｐ‐ＰＬＡ２阻害剤による特異的な阻害によって測定される、ヒト血漿中のＬｐ‐ＰＬＡ２活性の検出が可能である。
【０６５６】
チオ‐ＰＡＦアッセイは、反応停止あり（quenched）の１５μＬアッセイとして実施した。３８４‐ウェルマイクロプレート上にて化合物の１：３（体積比）の段階希釈を純ＤＭＳＯ中にて行うことで、化合物のソースプレートを作製した。化合物ソースプレート上の化合物０．０１μＬを、ＥＣＨＯリキッドディスペンサーにより、３８４ウェルＧｒｅｉｎｅｒ  ７８４０７６（ブラック）低容量プレートへ移した。あらかじめ分取し、冷凍プールしておいたヒト血漿の８μＬを添加した。プレートを、５００ｒｐｍにて１０秒間遠心分離に掛けた。３０分間のプレインキュベーション後、５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、１ｍＭ  ＣＨＡＰＳのアッセイバッファー中に２．５ｍＭ  ２‐チオ‐ＰＡＦ［エタノールストックより］、３２μＭ  ＣＰＭ［ＤＭＳＯストックより］、および３．２ｍＭ  ＮＥＭ（Ｎ‐エチルマレイミド）［ＤＭＳＯにより毎日新しく調製］を含む基質溶液の２μＬを、ＢＲＡＶＯリキッドハンドリングステーション（liquid handling station）により、３８４ウェルＧｒｅｉｎｅｒ  ７８４０７６（ブラック）低容量プレートへ添加した。２分後、５μＬの５％  トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）水溶液で反応停止した。プレートにカバーを掛けて遮光し、室温にて４０分間インキュベートした。プレートの読み取りを、Ｅｎｖｉｓｉｏｎマイクロプレートリーダーを用い、ｅｘ：３８０／ｅｍ：４８５にて行った。ｐＩＣ５０データ、曲線、およびＱＣ分析は、エクセルのＸＬフィットモジュールを用いて行った。
【０６５７】
本発明の例示化合物のすべてについて、チオ‐ＰＡＦアッセイまたは上述のものに類似のアッセイで試験を行った。
【０６５８】
実施例１８、１９、２２‐２４、３９、４３、４５‐５０、５２、５７、５９‐６５、６７‐７３を除くすべての化合物に対して、チオ‐ＰＡＦアッセイにおけるｐＩＣ５０値は、少なくとも５．０であった。
【０６５９】
実施例１‐１０、１２、１３、１５‐１７、２０、２１、２５、２７‐３４、３７、３８、４０、４２、５３‐５６、５８、６６、７４‐１０７、および１１１‐１１９に対するチオ‐ＰＡＦアッセイにおけるｐＩＣ５０値は、少なくとも６．０であった。
【０６６０】
実施例１‐５、７、１０、１３、１５、１６、２１、２７‐３０、３３、３４、３７、３８、４０、４２、５３、５５、５６、５８、７５、７６、７９‐８４、８８、８９、９１‐１０１、１０４‐１０７、および１１２‐１１９に対するチオ‐ＰＡＦアッセイにおけるｐＩＣ５０値は、少なくとも７．０であった。
【０６６１】
Ｅ．使用の方法
本発明の化合物は、Ｌｐ‐ＰＬＡ２の阻害剤である。従って、これらの化合物は、Ｌｐ‐ＰＬＡ２の活性に関連する障害の治療を例とする治療法に用いることができる。従って、本発明の別の態様は、Ｌｐ‐ＰＬＡ２の活性に関連する病態を治療する方法に関する。当業者であれば理解されるように、特定の病態またはその治療には、本明細書で述べる機構の一つ以上を含む、Ｌｐ‐ＰＬＡ２活性に関連する一つ以上の基礎的な機構が関与している場合がある。
【０６６２】
ある実施形態では、本発明に従うＬｐ‐ＰＬＡ２の阻害剤は、以下の公開特許出願に開示される障害のいずれの治療にも用いることができる：ＷＯ９６／１３４８４、ＷＯ９６／１９４５１、ＷＯ９７／０２２４２、ＷＯ９７／１２９６３、ＷＯ９７／２１６７５、ＷＯ９７／２１６７６、ＷＯ９７／４１０９８、ＷＯ９７／４１０９９、ＷＯ９９／２４４２０、ＷＯ００／１０９８０、ＷＯ００／６６５６６、ＷＯ００／６６５６７、ＷＯ００／６８２０８、ＷＯ０１／６０８０５、ＷＯ０２／３０９０４、ＷＯ０２／３０９１１、ＷＯ０３／０１５７８６、ＷＯ０３／０１６２８７、ＷＯ０３／０４１７１２、ＷＯ０３／０４２１７９、ＷＯ０３／０４２２０６、ＷＯ０３／０４２２１８、ＷＯ０３／０８６４００、ＷＯ０３／８７０８８、ＷＯ０８／０４８８６７、ＵＳ２００８／０１０３１５６、ＵＳ２００８／００９０８５１、ＵＳ２００８／００９０８５２、ＷＯ０８／０４８８６６、ＷＯ０５／００３１１８  ＣＡ２５３０８１６  Ａ１）、ＷＯ０６／０６３８１１、ＷＯ０６／０６３８１３、ＷＯ２００８／１４１１７６、ＪＰ２００１８８８４７、ＵＳ２００８／０２７９８４６  Ａ１、ＵＳ２０１０／０２３９５６５  Ａ１、およびＵＳ２００８／０２８０８２９  Ａ１。
【０６６３】
特定の実施形態では、本発明の化合物は、内皮機能障害が関与するいかなる疾患の治療にも用いることができ、例えば、アテローム性動脈硬化症（例：末梢血管アテローム性動脈硬化症および脳血管アテローム性動脈硬化症）、糖尿病、高血圧症、狭心症、および虚血再灌流後である。
【０６６４】
特定の実施形態では、本発明の化合物は、酵素活性と関連した脂質酸化が関与するいかなる疾患の治療にも用いることができ、例えば、アテローム性動脈硬化症および糖尿病などの病態に加えて、関節リウマチ、脳卒中、アルツハイマー病などの脳の炎症状態、統合失調症、心筋梗塞、虚血、再灌流傷害、敗血症、ならびに急性および慢性炎症などのその他の病態である。
【０６６５】
特定の実施形態では、本発明の化合物は、Ｍ１、樹状、および／または酸化ストレスを発生させるその他のマクロファージなどの活性化されたマクロファージが関与する疾患を含む、活性化された単球、マクロファージ、またはリンパ球が関与する疾患の治療に用いることができ、それは、これらの細胞型のすべてがＬｐ‐ＰＬＡ２を発現するからであり、代表的な障害としては、これらに限定されないが、乾癬、関節リウマチ、創傷治癒、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、肝硬変、アトピー性皮膚炎、肺気腫、慢性膵炎、慢性胃炎、大動脈瘤、アテローム性動脈硬化症、多発性硬化症、アルツハイマー病、およびループスなどの自己免疫疾患が挙げられる。
【０６６６】
特定の実施形態では、本発明は、Ｌｐ‐ＰＬＡ２の活性に関連する疾患を治療する方法を提供し、その方法は、それを必要とする対象を、Ｌｐ‐ＰＬＡ２の阻害剤の治療有効量で治療することを含む。疾患は、単球、マクロファージ、またはリンパ球の関与の増加、リゾホスファチジルコリンおよび酸化遊離脂肪酸の形成、Ｌｐ‐ＰＬＡ２活性と連動した脂質酸化、または内皮機能障害と関連し得る。
【０６６７】
その他の実施形態では、本発明の化合物は、アテローム性動脈硬化症に起因するものを例とする急性冠動脈イベントの一次もしくは二次予防、再狭窄の予防における補助的療法、または糖尿病性もしくは高血圧性腎不全の進行の遅延のために用いることができる。予防は、そのような病態を有するリスクを持つ対象の治療を含む。
【０６６８】
特定の実施形態では、本発明の化合物は、抗高脂血症剤、抗アテローム性動脈硬化症剤、抗糖尿病剤、抗狭心症剤、抗炎症剤、もしくは抗高血圧症剤、またはリポタンパク質（ａ）（Ｌｐ（ａ））を低下させるための剤と組み合わせて、本明細書で述べる疾患の治療に用いることができる。上記の例としては、これらに限定されないが、スタチンなどのコレステロール合成阻害剤、プロブコールなどの抗酸化剤、インスリン抵抗性改善剤、カルシウムチャネルアンタゴニスト、および非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）などの抗炎症薬が挙げられる。Ｌｐ（ａ）を低下させるための剤の例としては、ＷＯ９７／０２０３７、ＷＯ９８／２８３１０、ＷＯ９８／２８３１１、ＷＯ９８／２８３１２に記載のアミノホスホネートが挙げられる。
【０６６９】
一つの実施形態では、本発明の化合物は、一つ以上のスタチンと共に用いることができる。スタチンは、コレステロール低下剤の公知のクラスであり、アトルバスタチン、シンバルスタチン（simvarstatin）、プラバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、およびロスバスタチンが挙げられる。これら二つの剤は、医師の判断に従って、実質的に同時に、または異なる時間に投与してよい。
【０６７０】
特定の実施形態では、本発明の化合物は、抗糖尿病剤またはインスリン抵抗性改善剤と共に用いることができる。一つの実施形態では、本発明の化合物は、ＧＩ２６２５７０（グラクソスミスクライン）を例とするＰＰＡＲガンマ活性化剤、ならびにロシグリタゾン、トログリタゾン、およびピオグリタゾンなどのグリタゾンのクラスの化合物と共に用いることができる。
【０６７１】
一つの実施形態では、本発明の化合物は、対象における神経変性疾患の治療に用いることができる。方法は、それを必要とする対象に、Ｌｐ‐ＰＬＡ２の活性を阻害する剤を含む医薬組成物を投与することを含む。代表的な神経変性疾患としては、これらに限定されないが、アルツハイマー病、血管性認知症、パーキンソン病、およびハンチントン病が挙げられる。特定の実施形態では、本明細書で述べる神経変性疾患は、血液脳関門異常と関連している。一つの実施形態では、Ｌｐ‐ＰＬＡ２の活性を阻害する剤が投与される対象は、ヒトである。
【０６７２】
一つの実施形態では、本発明は、血管性認知症を有するか、またはそのリスクを有する対象を治療する方法を提供する。方法は、本発明の化合物の安全な有効量を含む医薬組成物を対象へ投与することを含む。特定の実施形態では、血管性認知症は、アルツハイマー病と関連している。
【０６７３】
特定の実施形態では、本発明は、血液脳関門（ＢＢＢ）機能異常、炎症、および／またはミクログリア活性化と関連する神経学的障害の治療を、それを必要とする対象において行う方法を提供する。方法は、本発明の化合物の安全な有効量を対象へ投与することを含む。さらなる実施形態では、血液脳関門異常は、透過できてしまう血液脳関門である。なおさらなる実施形態では、疾患は、神経変性疾患である。そのような神経変性疾患は、例えば、これらに限定されないが、血管性認知症、アルツハイマー病、パーキンソン病、およびハンチントン病である。一つの実施形態では、本発明は、血液脳関門（ＢＢＢ）破綻を有する対象に関連する疾患を治療する方法を提供する。代表的な疾患としては、これらに限定されないが、脳出血、脳アミロイド血管症が挙げられる。一つの実施形態では、神経変性疾患は、アルツハイマー病である。特定の実施形態では、神経変性疾患は、血管性認知症である。一つの実施形態では、神経変性疾患は、多発性硬化症（ＭＳ）である。
【０６７４】
特定の実施形態では、本発明は、「Ａβ」と称されるベータアミロイドの対象の脳内での蓄積を低下させる方法を提供する。方法は、それを必要とする対象に、本発明の化合物の安全な有効量を含む医薬組成物を投与することを含む。さらなる実施形態では、ベータアミロイドは、Ａベータ‐４２である。
【０６７５】
特定の実施形態では、本発明の化合物の安全な有効量が対象に投与される場合、方法は、対象が治療中である、または合併性であり得る神経変性疾患の治療に有用であり得る別の治療剤を対象へ投与することをさらに含んでよい。例えば、神経変性疾患がアルツハイマー病に類似する場合、対象は、ＡＲＩＣＥＰＴ（商標）もしくはドネペジル、ＣＯＧＮＥＸ（商標）もしくはタクリン、ＥＸＥＬＯＮ（商標）もしくはリバスチグミン、ＲＥＭＩＮＹＬ（商標）もしくはガランタミン、抗アミロイドワクチン、Ａベータ低下治療剤、メンタルエクササイズ、または刺激などのアルツハイマー病を標的とする他の剤で治療されてよい。
【０６７６】
特定の実施形態では、本発明は、代謝性骨疾患の治療を、それを必要とする対象へ本発明の化合物の安全な有効量を投与することによって行う方法に関する。代表的な代謝性骨疾患としては、骨の質量および密度の喪失を伴う疾患が挙げられ、これらに限定されないが、骨粗しょう症および骨減少関連疾患が含まれる。代表的な骨粗しょう症および骨減少関連疾患としては、これらに限定されないが、骨髄異常、脂質異常症、パジェット病、ＩＩ型糖尿病、メタボリックシンドローム、インスリン抵抗性、副甲状腺機能亢進、および関連する疾患が挙げられる。さらなる実施形態では、それを必要とする対象は、ヒトである。
【０６７７】
本明細書で述べる骨粗しょう症および／または骨減少疾患を防止する方法は、Ｌｐ‐ＰＬＡ２の発現の阻害、および／またはＬｐ‐ＰＬＡ２のタンパク質活性の阻害によって影響され得るものと考えられる。従って、本発明のある実施形態は、酵素活性を遮断することによってＬｐ‐ＰＬＡ２を阻害するための方法を提供する。さらなる実施形態では、Ｌｐ‐ＰＬＡ２  ＲＮＡの発現の減少および／または下方制御によってＬｐ‐ＰＬＡ２を阻害するための方法が提供される。さらなる実施形態では、骨質量の喪失および／もしくは骨密度の喪失を防止ならびに／または低減することにより、骨粗しょう症および／または骨減少疾患などの代謝性骨疾患に関連する症状の防止または軽減がもたらされる。
【０６７８】
特定の実施形態では、方法は、それを必要とする対象に、代謝性骨疾患の治療に用いられる追加の治療剤を投与することをさらに含む。例えば、代謝性骨疾患が骨粗しょう症である場合、ビスホスフェート（例：アレンドロネート、イバンドロメート（ibandromate）、リセドロネート、カルシトニン、ラロキシフェン、選択的エストロゲン調節剤（ＳＥＲＭ）、エストロゲン療法、ホルモン補充療法（ＥＴ／ＨＲＴ）、およびテリパラチド）などの追加の治療剤を用いてよい。
【０６７９】
本発明の一つの面は、本発明の化合物の安全な有効量を投与することによって、眼疾患を治療するための方法を提供する。本発明において適用可能である眼疾患は、内側血液網膜関門（ｉＢＲＢ）の破綻と関連し得る。代表的な眼疾患は、糖尿病性眼疾患および障害に関連し、これらとしては、黄斑浮腫、糖尿病性網膜症などが挙げられる。さらに、一つの実施形態では、本発明は、Ｌｐ‐ＰＬＡ２を阻害する本発明の化合物を投与することによって眼疾患を治療するための方法に関する。代表的な眼疾患としては、これらに限定されないが、網膜中心静脈閉塞症、網膜分岐静脈閉塞症、アーヴァイン‐ガス症候群（白内障後および術後）、網膜色素変性症、毛様体扁平部炎、散弾状脈絡網膜炎、網膜上膜、脈絡膜腫瘍、嚢胞性黄斑浮腫、傍中心窩毛細血管拡張症、牽引性黄斑症（tractional maculopathies）、硝子体黄斑牽引症候群、網膜剥離、視神経網膜炎、特発性黄斑浮腫などが挙げられる。
【０６８０】
さらに、本発明のある実施形態は、対象における糖尿病性黄斑浮腫を治療するための方法を提供する。方法は、それを必要とする対象に、本発明の化合物の安全な有効量を投与することを含む。
【０６８１】
特定の実施形態では、本発明は、黄斑浮腫を有するか、またはそのリスクを有する対象を治療する方法を提供する。方法は、本発明の化合物の安全な有効量を対象へ投与することを含む。さらなる実施形態では、黄斑浮腫は、糖尿病性網膜症を例とする糖尿病性眼疾患を伴う。なおさらなる実施形態では、黄斑浮腫は、後部ぶどう膜炎を伴う。
【０６８２】
特定の実施形態では、本発明は、緑内障または黄斑変性症を治療する方法を提供する。方法は、本発明の化合物の安全な有効量を対象に投与することを含む。
【０６８３】
一つの実施形態では、本発明は、内側血液網膜関門の破綻に関連する疾患の治療を、それを必要とする対象において行う方法を提供する。方法は、本発明の化合物の安全な有効量を対象に投与することを含む。
【０６８４】
一つの実施形態では、若年性関節リウマチ、炎症性腸疾患、川崎病、多発性硬化症、サルコイドーシス、多発性動脈炎、乾癬性関節炎、反応性関節炎、全身性エリテマトーデス、フォークト‐小柳‐原田症候群、ライム病、ベーチェット病、強直性脊椎炎（ankylosing sponsylitis）、慢性肉芽腫症、腱付着部炎などの全身炎症性疾患が、網膜に影響を与える後部ぶどう膜炎の基礎原因である場合があり、それが黄斑浮腫を引き起こし得る。本発明は、本発明の化合物の安全な有効量を投与することによる、後部ぶどう膜炎またはこれらの全身炎症性疾患を治療する方法に関する。
【０６８５】
Ｌｐ‐ＰＬＡ２阻害剤は、Ｍ１／Ｍ２マクロファージ分極化（macrophage polarization）と関連する適応症に対する有益な効果を有し得ると考えられる。この考えは、以下の研究に基づくものである。研究は、Ｍ１／Ｍ２マクロファージ分極化と種々の疾患との間の関係を調べるために、ＧＳＫによって行われた。Ｍ１とＭ２の表現型を区別したMartinez FO et al.に記載の９４のヒトマーカーを、ＧＳＫが契約、利用するＧｅｎｅＬｏｇｉｃデータベースに対して用いた（Martinez FO et al. (2006) J Immunol 177, 7303-7311参照）。Lamb J et al.に記載のＣｏｎｎｅｃｔｉｖｉｔｙ  Ｍａｐ法を用いて、Ｍ１優位またはＭ２優位マクロファージ集団と一致する発現特性を有する各疾患状態におけるサンプル画分を識別した（Lamb J et al. (2006) Science 313, 1929-1935) (PMID 17008526)参照）。この研究から、肝硬変、皮膚乾癬、アトピー性皮膚炎、肺気腫、慢性膵炎、慢性胃炎、および大動脈瘤が、Ｍ１／Ｍ２不均衡を有していることが示された。
【０６８６】
Ｍ１／Ｍ２不均衡の調節に対するＬｐ‐ＰＬＡ２阻害剤の効果を調べるために、さらなる研究が行われた。この研究では、ミエリン塩基性タンパク質（ＭＢＰ）抗原で免疫化することにより、ラットに実験的自己免疫性脳脊髄炎（ＥＡＥ）の発症を誘導し、公知のＬｐ‐ＰＬＡ２阻害剤：５‐（（９‐メトキシ‐４‐オキソ‐６，７‐ジヒドロ‐４Ｈ‐ピリミド［６，１‐ａ］イソキノリン‐２‐イル）オキシ）‐２‐（３‐（トリフルオロメチル）フェノキシ）ベンゾニトリル（ＰＣＴ出願番号ＰＣＴ／ＣＮ２０１１／００１５９７参照）で処理した。この予防的治療モデルでは、化合物を第０日（免疫化を行った日）に投与し、第２２日まで投与を継続した。研究は２５日間継続した。続いて、ＥＡＥの症状についてラットのモニタリングを行った。ラットをＭＢＰで免疫化してＥＡＥを発症させ、症状を毎日モニタリングした。血漿Ｌｐ‐ＰＬＡ２活性、ＯｘＬＤＬ、およびＬｙｓｏＰＣ濃度を、ＥＡＥの経過を通して種々の時点にて測定した。この結果から、血漿Ｌｐ‐ＰＬＡ２活性、ＯｘＬＤＬ、およびＬｙｓｏＰＣ濃度は、このモデルにおける臨床ＥＡＥ疾患が進行するに従って増加したことが示され、このことは、これらが、病態発生の一因であったことを示唆するものである。Ｌｐ‐ＰＬＡ２阻害剤治療は、ラットＥＡＥ血漿中のＬｐ‐ＰＬＡ２活性およびＬｙｓｏＰＣレベルの減少と関連する臨床疾患の低減をもたらした。従って、Ｌｐ‐ＰＬＡ２活性の阻害は、ラットＥＡＥモデルにおいて、疾患の寛解に有益である。
【０６８７】
コントロールおよび化合物処理ＥＡＥラットにおける炎症誘発性（Ｍ１）および抗炎症性（Ｍ２）マーカーの生体外分析。脾臓マクロファージを、ＭＢＰ免疫化後の第１３日に採取し、リアルタイムＰＣＲにより、種々のマーカーの発現について分析した。ＣＮＳ浸潤細胞を採取し、リアルタイムＰＣＲにより、マクロファージを、Ｍ１およびＭ２マーカーの発現について分析した。化合物による処理によって、Ｍ１マーカーの減少およびＭ２マーカーの増加という結果が得られ、このことは、抗炎症および組織修復の可能性を潜在的に示唆するものであった。
【０６８８】
従って、特定の実施形態では、本発明は、Ｍ１／Ｍ２マクロファージ分極化を例とするマクロファージ分極化と関連する疾患の治療方法を提供する。マクロファージ分極化と関連する代表的な疾患としては、これらに限定されないが、肝硬変、皮膚乾癬、アトピー性皮膚炎、肺気腫、慢性膵炎、慢性胃炎、大動脈瘤、アテローム性動脈硬化症、多発性硬化症、およびマクロファージ分極化と関連するその他の自己免疫疾患が挙げられる。
【０６８９】
本発明の一つの態様は、本明細書で述べる方法を実施するための医薬を作製するための、本発明の化合物の使用を提供する。本発明の別の態様は、本明細書で述べる治療方法の実施に用いられる本発明の化合物を提供する。本発明のさらなる態様は、治療法に用いるための本明細書で述べる化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。
【０６９０】
Ｆ．組成物
本発明の化合物は、対象への投与の前に、医薬組成物へ製剤してよい。従って、本発明の一つの態様は、本発明の化合物および一つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物に関する。本発明の別の態様によると、式（Ｉ）、式（ＩＡ）、式（ＩＢ）、式（ＩＣ）の化合物、またはこれらの塩、これらの溶媒和物などを、一つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤と混合することを含む医薬組成物の作製のためのプロセスが提供される。
【０６９１】
医薬組成物は、単位用量あたり所定量の活性成分を含有する単位剤形として提供されてよい。そのような単位は、治療される病態、投与経路、ならびに対象の年齢、体重、および状態に応じて、例えば、０．１ｍｇ、０．５ｍｇ、または１ｍｇから５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、５００ｍｇ、７５０ｍｇ、または１ｇの本発明の化合物を含有してよく、または、医薬組成物は、単位用量あたり所定量の活性成分を含有する単位剤形として提供されてもよい。他の実施形態では、単位用量組成物は、活性成分の本明細書で述べる１日量もしくはサブ用量、またはその適切な一部を含有するものである。さらに、そのような医薬組成物は、当業者に公知の方法のいずれによって作製されてもよい。
【０６９２】
本発明の化合物の有効量は、意図されるレシピエントの年齢および体重、治療を要する正確な病態およびその重篤度、製剤の性質、ならびに投与の経路を含む数多くの因子に応じて異なり、最終的には、投薬の処方を行う担当医の判断によることになる。しかし、貧血症を治療するための本発明の化合物の有効量は、一般的には、１日あたり、レシピエントの体重に対して０．１から１００ｍｇ／ｋｇの範囲内であり、より通常は、１日あたり、体重に対して１から１０ｍｇ／ｋｇの範囲内である。従って、７０ｋｇの哺乳類成体の場合、１日あたりの実際の量は、通常、７０から７００ｍｇであり、この量は、１日あたり１回の用量で、または１日あたり２、３、４、５、もしくは６回の用量など、１日あたり複数回のサブ用量で投与されてよい。または、投与は、隔日に１回、１週間に１回、または１ヶ月に１回など、間欠的に行ってよい。塩または溶媒和物などの有効量は、式（Ｉ）、式（ＩＡ）、式（ＩＢ）、または式（ＩＣ）の化合物自体の有効量に比例して決定してよい。上記で述べるその他の病態の治療に対して、類似の用量が適切であることが想定される。
【０６９３】
本発明の医薬組成物は、一つ以上の本発明の化合物を含有してよい。ある実施形態では、医薬組成物は、二つ以上の本発明の化合物を含有してよい。例えば、ある実施形態では、医薬組成物は、二つ以上の本発明の化合物を含有してよい。加えて、医薬組成物は、所望に応じて、一つ以上の追加の薬理活性化合物をさらに含んでよい。
【０６９４】
本明細書で用いられる場合、「薬学的に許容可能な賦形剤」とは、医薬組成物への形状または堅牢性の付与に関与する薬学的に許容可能な物質、組成物、または媒体を意味する。賦形剤の各々は、対象へ投与された際に本発明の化合物の効力が実質的に低減されることになる相互作用、および薬理学的に許容されない医薬組成物が得られることになる相互作用が回避されるように、混合された場合に医薬組成物のその他の成分との適合性を有するものであってよい。
【０６９５】
本発明の化合物、および１もしくは複数の薬学的に許容可能な賦形剤は、所望される投与経路による対象への投与に適合する剤形へ製剤してよい。例えば、剤形としては、（１）錠剤、カプセル、カプレット、丸剤、トローチ、粉末、シロップ、エリキシール、懸濁液、溶液、エマルジョン、サッシェ、およびカシェなどの経口投与用（頬側または舌下を含む）、（２）滅菌溶液、懸濁液、および再構築用粉末などの非経口投与用（皮下、筋肉内、静脈内、または皮内を含む）、（３）経皮パッチなどの経皮投与用、（４）坐薬などの直腸内投与用、（５）乾燥粉末、エアロゾル、懸濁液、および溶液などの経鼻吸入用、ならびに（６）クリーム、軟膏、ローション、溶液、ペースト、スプレー、フォーム、およびジェルなどの局所投与用（頬側、舌下、または経皮を含む）に適合されたものが挙げられる。そのような組成物は、薬学の分野において公知であるいずれの方法で作製されてもよく、例えば、式（Ｉ）、式（ＩＡ）、式（ＩＢ）、または式（ＩＣ）の化合物を、１もしくは複数のキャリアまたは賦形剤と会合させることによる。
【０６９６】
経口投与用に適合された医薬組成物は、カプセルもしくは錠剤などの分離した単位、粉末もしくは顆粒、水性もしくは非水性液体中の溶液もしくは懸濁液、摂食用フォームもしくはホイップ、または水中油型液体エマルジョンもしくは油中水型液体エマルジョンとして提供されてよい。
【０６９７】
適切な薬学的に許容可能な賦形剤は、選択される特定の剤形に応じて様々であり得る。加えて、適切な薬学的に許容可能な賦形剤は、組成物中にてそれらが作用し得る特定の機能について選択してよい。例えば、特定の薬学的に許容可能な賦形剤を、均一な剤形の作製を容易にするその能力について選択してよい。特定の薬学的に許容可能な賦形剤を、安定な剤形の作製を容易にするその能力について選択してよい。特定の薬学的に許容可能な賦形剤を、対象への投与後に、器官もしくは身体の一部から別の器官もしくは身体の一部への１もしくは複数の本発明の化合物の輸送または運搬を容易にするその能力について選択してよい。特定の薬学的に許容可能な賦形剤を、患者コンプライアンスを向上させるその能力について選択してよい。
【０６９８】
適切な薬学的に許容可能な賦形剤としては、以下の種類の賦形剤が挙げられる：希釈剤、充填剤、バインダー、崩壊剤、滑沢剤、流動促進剤、造粒剤、コーティング剤、湿潤剤、溶媒、共溶媒、懸濁剤、乳化剤、甘味剤、香味剤、香味マスキング剤、着色剤、固化防止剤、保湿剤（hemectants）、キレート化剤、可塑剤、増粘剤、酸化防止剤、保存剤、安定化剤、界面活性剤、および緩衝剤。当業者であれば、特定の薬学的に許容可能な賦形剤が、二つ以上の機能を発揮し得ること、ならびに製剤中に存在するその賦形剤の量および製剤中に存在するその他の成分の種類に応じて別の選択肢としての機能を発揮し得ることは理解される。
【０６９９】
当業者であれば、本発明で用いるための適切な薬学的に許容可能な賦形剤を適切な量で選択することを可能とする本技術分野の知識および技能を有する。加えて、薬学的に許容可能な賦形剤について記載し、適切な薬学的に許容可能な賦形剤の選択に有用であり得る数多くの情報源が、当業者によって利用可能である。例としては、Remington's Pharmaceutical Sciences（Mack Publishing Company）、The Handbook of Pharmaceutical Additives（Gower Publishing Limited）、およびThe Handbook of Pharmaceutical Excipients（the American Pharmaceutical Association and the Pharmaceutical Press）、が挙げられる。
【０７００】
本発明の医薬組成物は、当業者に公知の技術および方法を用いて作製される。本技術分野で一般的に用いられる方法のいくつかは、Remington's Pharmaceutical Sciences（Mack Publishing Company）に記載されている。
【０７０１】
一つの面では、本発明は、安全な有効量の本発明の化合物、および希釈剤または充填剤を含む、錠剤またはカプセルなどの固体経口剤形に関する。適切な希釈剤および充填剤としては、ラクトース、スクロース、デキストロース、マンニトール、ソルビトール、デンプン（例：トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、およびアルファ化デンプン）、セルロースおよびその誘導体（例：微結晶セルロース）、硫酸カルシウム、ならびに二塩基性リン酸カルシウムが挙げられる。経口固体剤形は、さらに、バインダーを含んでいてよい。適切なバインダーとしては、デンプン（例：トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、およびアルファ化デンプン）、ゼラチン、アラビアガム、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、トラガカントガム、グアーガム、ポビドン、ならびにセルロースおよびその誘導体（例：微結晶セルロース）が挙げられる。経口固体剤形は、さらに、崩壊剤を含んでいてよい。適切な崩壊剤としては、クロスポビドン、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスカルメロース、アルギン酸、およびカルボキシメチルセルロースナトリウムが挙げられる。経口固体剤形は、さらに、滑沢剤を含んでいてよい。適切な滑沢剤としては、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、およびタルクが挙げられる。
【０７０２】
特定の実施形態では、本発明は、０．０１から１０００ｍｇの本明細書で述べる一つ以上の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、および０．０１から５ｇの一つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物に関する。
【０７０３】
別の実施形態では、本発明は、本明細書で述べる化合物またはその薬学的に許容可能な塩を含む、神経変性疾患の治療のための医薬組成物に関する。
【国際調査報告】
2014521625.tif 000283
2014521625.tif 000284