(57)【要約】  本発明は、多剤耐性（ＭＤＲ)が存在する細菌を含む細菌の抗生物質又は防腐剤処理におけるポリアミノイソプレニル誘導体の使用、特に排出ポンプ阻害剤としての使用に関する。また、本発明は、新型のポリアミノイソプレニル誘導体、そのポリアミノイソプレニル誘導体を含む組成物、そのポリアミノイソプレニル誘導体を製造する方法、及び抗生物質又は防腐剤処理におけるそのポリアミノイソプレニル誘導体の使用に関する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）の化合物であって、
一般式（Ｉ）
2014513670.tif 000028
［式中、
Ｒは、Ｎ、ＮＨ及びＮＨ２から選ばれる少なくとも１つの基によって中断及び／又は終端化される直鎖もしくは分岐のアルキル基を表し、
Ｘは、メチレン基又はカルボニル基を表し、
Ａ−は、式（ＩＩ）：
式（ＩＩ）
2014513670.tif 000029
の基（式中、ｎは１〜４の整数である）を表す。］
抗生物質もしくは防腐剤の耐性菌株に対して、前記抗生物質もしくは防腐剤の耐性を低下させるか、又は、前記抗生物質もしくは防腐剤の感度を回復させるために、対象の治療に使用するための化合物。
【請求項２】
前記化合物は、抗生物質又は防腐剤と組み合わせて使用される、
請求項１に記載の使用のための化合物。
【請求項３】
抗生物質耐性菌株又は防腐剤耐性菌株に感染した対象の治療に使用される、
請求項１又は２に記載の使用のための化合物。
【請求項４】
前記対象は動物である、
請求項１〜３のいずれか１項に記載の使用のための化合物。
【請求項５】
前記菌株はグラム陰性株である、
請求項１〜４のいずれか１項に記載の使用のための化合物。
【請求項６】
前記抗生物質は、β−ラクタム抗生物質、マクロライド、ケトライド、モノバクタム、ペニシリン、セファロスポリン、カルバペネム、アミノシド、リファマイシン、テトラサイクリン、クロラムフェニコール、クリンダマイシン、リンコマイシン、フシジン酸、ノボビオシン、ホスホマイシン、フシジン酸ナトリウム、カプレオマイシン、コリスティメタート、グラミシジン、ミノサイクリン、ドキシサイクリン、チゲサイクリン、バシトラシン、キノロン、フルオロキノロン、グリコペプチド、バンコマイシン、スルファミド、及びトリメトプリムからなる群より選ばれる、
請求項２〜５のいずれか１項に記載の使用のための化合物。
【請求項７】
腸病原性菌株又は尿路病原性菌株に感染した対象に使用される、
請求項１〜６のいずれか１項に記載の使用のための化合物。
【請求項８】
前記対象は、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ、Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ、Ｋｌｅｂｓｅｌｌｉａ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ、Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ、Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ、及びＨｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ菌種からなる群より選ばれる細菌に感染したものである、
請求項１〜７のいずれか１項に記載の使用のための化合物。
【請求項９】
前記Ｒは、少なくとも１つのＮＨ２基によって終端化される、
請求項１に記載の使用のための化合物。
【請求項１０】
前記Ｒは、Ｎ、ＮＨ及びＮＨ２から選ばれる少なくとも２つの基によって中断及び／又は終端化される、
請求項１又は２に記載の使用のための化合物。
【請求項１１】
前記ｎは１又は２であり、好ましくは１である、
請求項１〜３のいずれか１項に記載の使用のための化合物。
【請求項１２】
前記化合物は、
３，７−ジメチル−オクタ−２，６−ジエン酸{３−[ビス−(３−アミノ−プロピル)−アミノ]−プロピル}−アミド、
{３−[４−(３−アミノ−プロピルアミノ)−ブチルアミノ]−プロピル}−(３，７，１１−トリメチル−ドデカ−２，６，１０−トリエニル)−アミン、
{３−[ビス−(３−アミノ−プロピル)−アミノ]−プロピル}−(３，７，１１−トリメチル−ドデカ−２，６，１０−トリエニル)−アミン、
{３−[４−(３−アミノ−プロピルアミノ)−ブチルアミノ]−プロピル}−(３，７−ジメチル−オクタ−２，６−ジエニル)−アミン、
{３−[ビス−(３−アミノ−プロピル)−アミノ]−プロピル}−(３，７−ジメチル−オクタ−２，６−ジエニル)−アミン、
(３，７−ジメチル−オクタ−２，６−ジエニル)−プロパン−１，３−ジアミン、
{３−[(３−アミノ−プロピル)−メチル−アミノ]−プロピル}−((Ｅ)−３，７−ジメチル−オクタ−２，６−ジエニル)−アミン、
{３−[(３−アミノ−プロピル)−メチル−アミノ]−プロピル}−((２Ｅ，６Ｅ)−３，７，１１−トリメチル−ドデカ−２，６，１０−トリエニル)−アミン、
{３−[４−(３−アミノ−プロピル)−ピペラジン−１−イル]−プロピル}−((２Ｅ，６Ｅ)−３，７，１１−トリメチル−ドデカ−２，６，１０−トリエニル)−アミン、
３，７，１１−トリメチル−ドデカ−２，６，１０−トリエニル)−プロパン−１，３−ジアミン、
３，７，１１−トリメチル−ドデカ−２，６，１０−トリエニル)−ブタン−１，４−ジアミン、
３，７，１１−トリメチル−ドデカ−２，６，１０−トリエニル)−ペンタン−１，５−ジアミン、
[３−(４−アミノ−ブチルアミノ)−プロピル]−３，７，１１−トリメチル−ドデカ−２，６，１０−トリエニル)−アミン、
[３−(３−アミノ−プロピルアミノ)−プロピル]−３，７，１１−トリメチル−ドデカ−２，６，１０−トリエニル)−アミン、
[３−(２−ジエチルアミノ−エチルアミノ)−プロピル]−３，７−ジメチル−オクタ−２，６−ジエニル)−アミン、
(３−ピロリジン−１−イル−プロピル)−３，７，１１−トリメチル−ドデカ−２，６，１０−トリエニル)−アミン、
(３−モルホリン−４−イル−プロピル)−３，７，１１−トリメチル−ドデカ−２，６，１０−トリエニル)−アミン
からなる群より選ばれる、
請求項１〜９のいずれか１項に記載の使用のための化合物。
【請求項１３】
式（Ｉ）の化合物であって、
式（Ｉ）
2014513670.tif 000030
［式中、
Ｒは、Ｎ、ＮＨ及びＮＨ２から選ばれる少なくとも２つの基によって中断及び／又は終端化される直鎖又は分岐のアルキル基を表し、
Ｘは、メチレン基又はカルボニル基を表し、
Ａ−は、式（ＩＩ）：
式（ＩＩ）
2014513670.tif 000031
の基（式中、ｎは１〜４の整数である）を表す。］化合物。
【請求項１４】
前記化合物は、
３，７−ジメチル−オクタ−２，６−ジエン酸{３−[４−(３−アミノ−プロピル)−ピペラジン−１−イル]−プロピル}−アミド、
３，７−ジメチル−オクタ−２，６−ジエン酸[３−(３−アミノ−プロピルアミノ)−プロピル]−アミド、
３，７−ジメチル−オクタ−２，６−ジエン酸{２−[２−(２−アミノ−エチルアミノ)−エチルアミノ]−エチル}−アミド、
３，７−ジメチル−オクタ−２，６−ジエン酸{３−[ビス−(３−アミノ−プロピル)−アミノ]−プロピル}−アミド、
３，７−ジメチル−オクタ−２，６−ジエン酸{３−[４−(３−アミノ−プロピルアミノ)−ブチルアミノ]−プロピル}−アミド、
{３−[４−(３−アミノ−プロピルアミノ)−ブチルアミノ]−プロピル}−(３，７，１１−トリメチル−ドデカ−２，６，１０−トリエニル)−アミン、
{３−[ビス−(３−アミノ−プロピル)−アミノ]−プロピル}−(３，７，１１−トリメチル−ドデカ−２，６，１０−トリエニル)−アミン、
{３−[４−(３−アミノ−プロピルアミノ)−ブチルアミノ]−プロピル}−(３，７−ジメチル−オクタ−２，６−ジエニル)−アミン、
{３−[ビス−(３−アミノ−プロピル)−アミノ]−プロピル}−(３，７−ジメチル−オクタ−２，６−ジエニル)−アミン、
{３−[(３−アミノ−プロピル)−メチル−アミノ]−プロピル}−((Ｅ)−３，７−ジメチル−オクタ−２，６−ジエニル)−アミン、
{３−[(３−アミノ−プロピル)−メチル−アミノ]−プロピル}−((２Ｅ，６Ｅ)−３，７，１１−トリメチル−ドデカ−２，６，１０−トリエニル)−アミン、
{３−[４−(３−アミノ−プロピル)−ピペラジン−１−イル]−プロピル}−((２Ｅ，６Ｅ)−３，７，１１−トリメチル−ドデカ−２，６，１０−トリエニル)−アミン、
[３−(４−アミノ−ブチルアミノ)−プロピル]−３，７，１１−トリメチル−ドデカ−２，６，１０−トリエニル)−アミン、
[３−(３−アミノ−プロピルアミノ)−プロピル]−３，７，１１−トリメチル−ドデカ−２，６，１０−トリエニル)−アミン、
[３−(２−ジエチルアミノ−エチルアミノ)−プロピル]−３，７−ジメチル−オクタ−２，６−ジエニル)−アミン、
[２−(２−{２−[２−(２−アミノ−エチルアミノ)−エチルアミノ]−エチルアミノ}−エチルアミノ)−エチル]−(３，７−ジメチル−オクタ−２，６−ジエニル)−アミン、
{２−[２−(２−アミノ−エチルアミノ)−エチルアミノ]−エチル}−(３，７−ジメチル−オクタ−２，６−ジエニル)−アミン、
[２−(２−{２−[２−(２−アミノ−エチルアミノ)−エチルアミノ]−エチルアミノ}−エチルアミノ)−エチル]−(３，７，１１−トリメチル−ドデカ−２，６，１０−トリエニル)−アミン、
(２−{２−[２−(２−アミノ−エチルアミノ)−エチルアミノ]−エチルアミノ}−エチル)−(３，７，１１−トリメチル−ドデカ−２，６，１０−トリエニル)−アミン
からなる群より選ばれる、
請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
化合物であって、
(３，７−ジメチル−オクタ−２，６−ジエニル)−プロパン−１，３−ジアミン、
３，７，１１−トリメチル−ドデカ−２，６，１０−トリエニル)−プロパン−１，３−ジアミン、
３，７，１１−トリメチル−ドデカ−２，６，１０−トリエニル)−ブタン−１，４−ジアミン、
３，７，１１−トリメチル−ドデカ−２，６，１０−トリエニル)−ペンタン−１，５−ジアミン、
(３−ピロリジン−１−イル−プロピル)−３，７，１１−トリメチル−ドデカ−２，６，１０−トリエニル)−アミン、
(３−モルホリン−４−イル−プロピル)−３，７，１１−トリメチル−ドデカ−２，６，１０−トリエニル)−アミン、
３，７−ジメチル−オクタ−２，６−ジエン酸{３−[３−(３−アミノ−プロポキシ)−プロポキシ]−プロピル}−アミド、
{３−[３−(３−アミノ−プロポキシ)−プロポキシ]−プロピル}−(３，７，１１−トリメチル−ドデカ−２，６，１０−トリエニル)−アミン、
３，７−ジメチル−オクタ−２，６−ジエン酸（３−アミノ−プロピル)−アミド、
３，７−ジメチル−オクタ−２，６−ジエン酸（３−ピロリジン−１−イル−プロピル)−アミド、
３，７−ジメチル−オクタ−２，６−ジエン酸[３−(２−オキソ−ピロリジン−１−イル)−プロピル]−アミド、
３，７−ジメチル−オクタ−２，６−ジエン酸（３−モルホリン−４−イル−プロピル)−アミド、
３，７−ジメチル−オクタ−２，６−ジエニル)−(３−ピロリジン−１−イル−プロピル)−アミン、
１−[３−(３，７−ジメチル−オクタ−２，６−ジエニルアミノ)−プロピル]−ピロリジン−２−オン、
３，７−ジメチル−オクタ−２，６−ジエニル−(３−モルホリン−４−イル−プロピル)−アミン、
３，７，１１−トリメチル−ドデカ−２，６，１０−トリエニル−ドデカン−１，１２−ジアミン、
Ｎ，Ｎ−ジエチル−Ｎ−(３，７，１１−トリメチル−ドデカ−２，６，１０−トリエニル)−ヘキサン−１，５−ジアミン
からなる群より選ばれる化合物。
【請求項１６】
抗生物質もしくは防腐剤の耐性菌株に感染したか、又は感染しやすい製品において、前記抗生物質もしくは防腐剤の耐性菌株に対して、前記抗生物質もしくは防腐剤の耐性を低下させるか、又は、前記抗生物質もしくは防腐剤の感度を回復させるための方法であって、
前記製品を有効量の請求項１〜１５のいずれか１項に記載の少なくとも１つのポリアミノイソプレニル誘導体と接触させることを含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、多剤耐性（ＭＤＲ)が存在する細菌を含む細菌の抗生物質又は防腐剤処理におけるポリアミノイソプレニル誘導体の使用、特に排出ポンプ阻害剤としての使用に関する。また、本発明は、新型のポリアミノイソプレニル誘導体、そのポリアミノイソプレニル誘導体を含む組成物、そのポリアミノイソプレニル誘導体を製造する方法、及び抗生物質又は防腐剤処理におけるそのポリアミノイソプレニル誘導体の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
薬物に対する耐性は、排出メカニズムがすべての原核細胞及び真核細胞に共通のプロセスであることを意味する。それは、がん、寄生生物及び細菌との戦いにおける治療の失敗の責任を負っている。ＥＣＤＣ（欧州疾病予防管理センター）によって行われる欧州の最近の状況分析は、多剤耐性（ＭＤＲ）細菌による感染症の数と新規抗生物質で治療できる症例数との間で形成されるギャップが大きくなっていると結論した。抗生物質に対する耐性は、グラム陽性菌及びグラム陰性菌において増加しており、ヒトの重篤感染症の原因になる。欧州連合において、最近のＥｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉの症例で観察されたように、特定のグラム陰性菌はより耐性化している。毎年、ＥＵにおいて約２５０００人の患者（世界中で１７５０００人）は、ＭＤＲ細菌による感染症で死亡している。ＭＤＲ細菌による感染症は、少なくとも年間１５億ユーロのコストを生じさせる。現在、新規の作用因子、標的又はメカニズムの製造は、ＭＤＲを示すグラム陰性菌に対して欠如している。それ故、この問題に対処するために、新たな方針はヨーロッパ及び世界中に導入されなければならない。
【０００３】
自然（ｎａｔｕｒａｌ）耐性及び新規のＭＤＲ細菌の出現において、抗生物質の排出が関与することを記述している統計の増加によって、細菌の排出ポンプが抗生物質をその効果回復のための排出阻害剤と一緒に投与することを含む治療戦略開発のために可能な基準として選ばれてきている。
【０００４】
異なる戦略は、排出メカニズムを防ぐために使用される。天然又は合成化合物による排出ポンプの活性阻害は、このアプローチにおける技術現状を表す。これらの化合物は、「排出ポンプ阻害剤」（ＥＰＩ’ｓ）と呼ばれ、特定の抗生物質に対する特定細菌の感度を回復する能力を有する。これらの化合物のうち、フェニル−アルギニンβ−ナフチルアミド（ＰＡβＮ)は、このタイプの唯一アクティブな商用性を表す。そのため、ＰＡβＮは、その毒性により臨床応用の欠如を補い、これらメカニズムの機能的研究において非常に重要である。
【０００５】
本発明者らは、グラム陰性菌の排出メカニズムの説明に極めて役立っている。彼らは、臨床的及び遺伝子組換えの菌株、並びに分析法を含むモデルシステムを確立して、そのモデルシステムは、これらのメカニズムを阻害できる化合物の標的化を可能にする[１〜４]。彼らは、これらのメカニズムを遮断できる市販又は合成の分子、重要な構造に対して同定した[５〜１０]。
【０００６】
ヨーロッパ特許出願第２，１８４，０６１Ａ１号において、発明者らは、細菌の排出ポンプ阻害剤としての、ゲラニオール、及び飽和又は不飽和モノテルペン誘導体の使用を開示している。
【発明の概要】
【０００７】
本発明者らは、現在、分子の非テルペン側鎖に沿ってさまざまな場所、特に末端位置において特定のアミン基が存在しているポリアミノイソプレニル誘導体の新規クラスを開発している。このような誘導体は、先行技術に関するさまざまなグラム陰性菌に対して、抗生物質活性を明確に改善又は回復している。
【０００８】
より具体的に、本発明者らは、ポリアミノイソプレニル誘導体の特定の新規クラスがEnterobacter aerogenes、Salmonella enterica Typhimurium、Escherichia coli、Pseudomonasaeruginosa、及びAcinetobacter baumanniiのＭＤＲを著しく低下させることを指摘した。
【０００９】
これに基づき、本発明のポリアミノイソプレニル誘導体は、細菌の排出ポンプの阻害剤として使用される。排出ポンプに取り込まれる抗生物質及び防腐剤である限り、本発明は、当然ながら、抗生物質もしくは防腐剤に対する耐性を有し、及び／又は、発生又は発生しやすい抗生物質もしくは防腐剤の耐性を有する菌株との戦いを含む。
【００１０】
より具体的に、本発明は、抗生物質もしくは防腐剤の耐性菌株に対して、抗生物質もしくは防腐剤の耐性を低下させるか、又は、抗生物質もしくは防腐剤の感度を回復させるために、対象の治療に使用するためのポリアミノイソプレニル誘導体を提供する。
【００１１】
有利に、本発明のポリアミノイソプレニル誘導体は、少なくとも１つの抗生物質又は防腐剤と併用して投与する場合、効率よく現れる。
【００１２】
本発明は、医学、獣医学、及び、食品産業などの非医学の分野に応用される。
【００１３】
従って、本発明の第１の態様において、本明細書には下記式（Ｉ）：
式（Ｉ）
2014513670.tif 000002
【００１４】
［式中、
Ｒは、Ｎ、ＮＨ及びＮＨ２から選ばれる少なくとも１つの基によって中断及び／又は終端化される直鎖もしくは分岐のアルキル基を表し、
Ｘは、メチレン（ＣＨ２）基又はカルボニル（Ｃ＝Ｏ）基を表し、
Ａ−は、式（ＩＩ）の基：
式（ＩＩ）
2014513670.tif 000003
【００１５】
（式中、ｎは１〜４（両端を含む)の整数である）を表す。］
を有し、抗生物質もしくは防腐剤の耐性菌株に対して、抗生物質もしくは防腐剤の耐性を低下させるか、又は、抗生物質もしくは防腐剤の感度を回復させるために、対象の治療に使用するためのポリアミノイソプレニル誘導体が開示されている。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
本発明によれば、用語「アルキル」は、より具体的に１〜２４、好ましくは２〜２０、より好ましくは５〜１３の炭素原子を有する直鎖、分岐又は環状（シクロアルキル)の飽和炭化水素基を指し、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ドデシル、ウンデシル、ドデシルである。アルキル基は、酸素及び硫黄から選ばれ、好ましくは酸素原子であるヘテロ原子によって中断又は終端化されてもよい。
【００１７】
特定の実施形態によれば、Ｒは、Ｎ、ＮＨ及びＮＨ２から選ばれる少なくとも１つの基によって中断及び／又は終端化されるアルキル基であり、また、少なくとも１つの酸素又は硫黄原子、より好ましくは少なくとも１つの酸素原子によって中断されるアルキル基である。
【００１８】
上記のとおり、アルキル基は、Ｎ、ＮＨ及びＮＨ２から選ばれる少なくとも１つの基によって中断及び／又は終端化される。
【００１９】
特定の実施形態において、Ｒは、少なくとも１つのＮＨ２基によって終端化されるアルキル基である。
【００２０】
別の特定の実施形態において、Ｒは、Ｎ、ＮＨ及びＮＨ２から選ばれる少なくとも２つの基によって中断及び／又は終端化されるアルキル基である。特定の実施形態において、Ｒは、Ｎ及びＮＨから選ばれる少なくとも１つの基（例えば、１つ、２つ、又は３つの基）によって中断され、少なくとも１つのＮＨ２基（例えば、１つ、又は２つの基）によって終端化されるアルキル基であってもよい。
【００２１】
Ｒが少なくとも１つのＮ基によって中断されるアルキル基である場合、アルキル基は、例えばピペリジン又はピペラジン基などのシクロアルキル基であり得、全体でＲ基を形成する直鎖又は分岐アルキル鎖に任意に挿入される。
【００２２】
特定の実施形態において、Ｒは、Ｎ、ＮＨ及びＮＨ２から選ばれる少なくとも１つの基によって中断及び／又は終端化される直鎖又は分岐のアルキル基であり、すくなくともＲのいくつかの原子が環を形成する。
【００２３】
特に、Ｒアルキル基を中断及び／又は終端化する少なくとも１つのＮ又はＮＨ基は、Ｒアルキル基の他の炭素、酸素及び／又は硫黄原子とともに環を形成する。
【００２４】
特に、Ｒ基はそのアルキル鎖、及び／又は少なくとも１つのその末端に含まれ、少なくとも１つのシクロアルキル基は、Ｎ又はＮＨ基によって任意に中断される。シクロアルキル基の例は、ピペリジン、ピロリジン、２−ピロリドン、及び／又はピペラジン基であるが、これらに限定されない。上記シクロアルキル基は、例えば酸素原子又は（Ｃ＝Ｏ）基などのヘテロ原子又はヘテロ基を含んでもよい。
【００２５】
ｎは１、２、３又は４であり得る。特定の実施形態によれば、ｎは１又は２であり、より好ましくは１である。
【００２６】
特定の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）［式中、（ｉ）Ｘがメチレン（ＣＨ２）基を表し、及び／又は（ｉｉ）ｎが１であり、及び／又は（ｉｉｉ）ＲがＮ、ＮＨ及びＮＨ２から選ばれる少なくとも２つの基によって中断及び／又は終端化されるアルキル基である］の化合物のような化合物の新規クラスを提供する。
【００２７】
より具体的に、本発明は、一般式（Ｉ）（式中、ｎは１又は２であり、ＲはＮ、ＮＨ及びＮＨ２から選ばれる少なくとも２つの基によって中断及び／又は終端化される直鎖又は分岐のアルキル基を表す）の化合物に関する。
【００２８】
特定の実施形態において、Ｒは、少なくとも１つのＮＨ２基（例えば、化合物５のような１つ又は２つのＮＨ２基）によって終端化され、Ｎ及びＮＨから選ばれる少なくとも１つの基（例えば１つ、２つ又は３つの基）によって中断されるアルキル基である。
【００２９】
Ｒが少なくとも１つのＮ基によって中断されるアルキル基である場合、アルキル基は、例えばピペリジン（１つのＮ基)、ピロリジン（１つのＮ基)、モルホリン（１つのＮ基及び１つの酸素原子)、２−ピロリドン（１つのＮ基及び１つのＣ＝Ｏ基)、ピペラジン（２つのＮ基）基などのシクロアルキル基であり得るか、又は含み得、上記シクロアルキル基は、全体でＲ基を形成する直鎖又は分岐のアルキル鎖（又はその末端）に任意に挿入される。
【００３０】
少なくとも１つのＮ基によって中断されるＲアルキル基を含み、シクロアルキル基を含有する化合物の例は、化合物２及び１５（ピペラジン)、化合物２２、２９及び３２（ピロリジン)、化合物２３、３１及び３４（モルホリン)、化合物３０及び３３（ピロリドン)である。
【００３１】
上記で定義されるような化合物によれば、ｎは１又は２である、より好ましくはｎは１である。
【００３２】
また、本発明の化合物は、その化合物の純粋な又は混合した立体異性体（ジアステレオ異性体、光学異性体)、ラセミ混合物、幾何異性体、互変異性体、塩、水和物、溶媒和物、固体形態、及びそれらの混合物を含む。
【００３３】
本発明は、本発明に係る化合物の「薬学的に許容される」塩に関する。一般的に、この用語は、有機もしくは無機塩基又は酸から得られる低毒性又は非毒性の塩を指す。これらの塩は、本発明に係る化合物の最後の精製ステップにおいて得られてもよいし、塩を精製された化合物に取り入れることによって得られてもよい。
【００３４】
本発明に係るいくつかの化合物及びそれらの塩は、いくつかの固体形態で安定している可能性がある。本発明は、本発明に係る化合物のすべての固体形態を含み、固体形態は無定形、多形、単結晶及び多結晶の形態を含む。
【００３５】
本発明に係る化合物は、非溶媒和物又は溶媒和物の形態で存在し得る。例えば、水（水和物）又はエタノールなどの薬学的に許容される溶媒で存在し得る。
【００３６】
本発明において特に有効な例示化合物は、下記の表１に記入される。
【００３７】
【表１】
2014513670.tif 000004
2014513670.tif 000005
2014513670.tif 000006
2014513670.tif 000007
2014513670.tif 000008
2014513670.tif 000009
【００３８】
いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、化合物１〜２３、３５及び３６から選ばれる。
【００３９】
いくつかの好ましい実施形態において、本発明の化合物は、化合物５、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、及び２３から選ばれる。
【００４０】
１つの実施形態において、本発明の化合物は、
３，７−ジメチル−オクタ−２，６−ジエン酸{３−[４−(３−アミノ−プロピル)−ピペラジン−１−イル]−プロピル}−アミド（化合物２)、
３，７−ジメチル−オクタ−２，６−ジエン酸[３−(３−アミノ−プロピルアミノ)−プロピル]−アミド（化合物３)、
３，７−ジメチル−オクタ−２，６−ジエン酸{２−[２−(２−アミノ−エチルアミノ)−エチルアミノ]−エチル}−アミド（化合物４)、
３，７−ジメチル−オクタ−２，６−ジエン酸{３−[ビス−(３−アミノ−プロピル)−アミノ]−プロピル}−アミド（化合物５)、
３，７−ジメチル−オクタ−２，６−ジエン酸{３−[４−(３−アミノ−プロピルアミノ)−ブチルアミノ]−プロピル}−アミド（化合物７)、
{３−[４−(３−アミノ−プロピルアミノ)−ブチルアミノ]−プロピル}−(３，７，１１−トリメチル−ドデカ−２，６，１０−トリエニル)−アミン（化合物８)、
{３−[ビス−(３−アミノ−プロピル)−アミノ]−プロピル}−(３，７，１１−トリメチル−ドデカ−２，６，１０−トリエニル)−アミン（化合物９)、
{３−[４−(３−アミノ−プロピルアミノ)−ブチルアミノ]−プロピル}−(３，７−ジメチル−オクタ−２，６−ジエニル)−アミン（化合物１０)、
{３−[ビス−(３−アミノ−プロピル)−アミノ]−プロピル}−(３，７−ジメチル−オクタ−２，６−ジエニル)−アミン（化合物１１)、
{３−[(３−アミノ−プロピル)−メチル−アミノ]−プロピル}−((Ｅ)−３，７−ジメチル−オクタ−２，６−ジエニル)−アミン（化合物１３)、
{３−[(３−アミノ−プロピル)−メチル−アミノ]−プロピル}−((２Ｅ，６Ｅ)−３，７，１１−トリメチル−ドデカ−２，６，１０−トリエニル)−アミン（化合物１４)、
{３−[４−(３−アミノ−プロピル)−ピペラジン−１−イル]−プロピル}−((２Ｅ，６Ｅ)−３，７，１１−トリメチル−ドデカ−２，６，１０−トリエニル)−アミン（化合物１５)、
[３−(４−アミノ−ブチルアミノ)−プロピル]−３，７，１１−トリメチル−ドデカ−２，６，１０−トリエニル)−アミン（化合物１９)、
[３−(３−アミノ−プロピルアミノ)−プロピル]−３，７，１１−トリメチル−ドデカ−２，６，１０−トリエニル)−アミン（化合物２０)、
[３−(２−ジエチルアミノ−エチルアミノ)−プロピル]−３，７−ジメチル−オクタ−２，６−ジエニル)−アミン（化合物２１)、
[２−(２−{２−[２−(２−アミノ−エチルアミノ)−エチルアミノ]−エチルアミノ}−エチルアミノ)−エチル]−(３，７−ジメチル−オクタ−２，６−ジエニル)−アミン（化合物２５)、
{２−[２−(２−アミノ−エチルアミノ)−エチルアミノ]−エチル}−(３，７−ジメチル−オクタ−２，６−ジエニル)−アミン（化合物２６)、
[２−(２−{２−[２−(２−アミノ−エチルアミノ)−エチルアミノ]−エチルアミノ}−エチルアミノ)−エチル]−(３，７，１１−トリメチル−ドデカ−２，６，１０−トリエニル)−アミン（化合物３５)、
(２−{２−[２−(２−アミノ−エチルアミノ)−エチルアミノ]−エチルアミノ}−エチル)−(３，７，１１−トリメチル−ドデカ−２，６，１０−トリエニル)−アミン（化合物３６)
からなる群より選ばれる。
【００４１】
１つの実施形態において、本発明の化合物は、
（３，７−ジメチル−オクタ−２，６−ジエニル)−プロパン−１，３−ジアミン（化合物１２)、
３，７，１１−トリメチル−ドデカ−２，６，１０−トリエニル)−プロパン−１，３−ジアミン（化合物１６)、
３，７，１１−トリメチル−ドデカ−２，６，１０−トリエニル)−ブタン−１，４−ジアミン（化合物１７)、
３，７，１１−トリメチル−ドデカ−２，６，１０−トリエニル)−ペンタン−１，５−ジアミン（化合物１８)、
(３−ピロリジン−１−イル−プロピル)−３，７，１１−トリメチル−ドデカ−２，６，１０−トリエニル)−アミン（化合物２２)、
(３−モルホリン−４−イル−プロピル)−３，７，１１−トリメチル−ドデカ−２，６，１０−トリエニル)−アミン（化合物２３)、
３，７−ジメチル−オクタ−２，６−ジエン酸{３−[３−(３−アミノ−プロポキシ)−プロポキシ]−プロピル}−アミド（化合物２４)、
{３−[３−(３−アミノ−プロポキシ)−プロポキシ]−プロピル}−(３，７，１１−トリメチル−ドデカ−２，６，１０−トリエニル)−アミン（化合物４０)、
３，７−ジメチル−オクタ−２，６−ジエン酸（３−アミノ−プロピル)−アミド（化合物２８)、
３，７−ジメチル−オクタ−２，６−ジエン酸（３−ピロリジン−１−イル−プロピル)−アミド（化合物２９)、
３，７−ジメチル−オクタ−２，６−ジエン酸[３−(２−オキソ−ピロリジン−１−イル)−プロピル]−アミド（化合物３０)、
３，７−ジメチル−オクタ−２，６−ジエン酸（３−モルホリン−４−イル−プロピル)−アミド（化合物３１)、
３，７−ジメチル−オクタ−２，６−ジエニル)−(３−ピロリジン−１−イル−プロピル)−アミン（化合物３２)、
１−[３−(３，７−ジメチル−オクタ−２，６−ジエニルアミノ)−プロピル]−ピロリジン−２−オン（化合物３３)、
３，７−ジメチル−オクタ−２，６−ジエニル−(３−モルホリン−４−イル−プロピル)−アミン（化合物３４)、
３，７，１１−トリメチル−ドデカ−２，６，１０−トリエニル−ドデカン−１，１２−ジアミン（化合物３８)、
Ｎ，Ｎ−ジエチル−Ｎ−(３，７，１１−トリメチル−ドデカ−２，６，１０−トリエニル)−ヘキサン−１，５−ジアミン（化合物３９)
からなる群より選ばれる。
【００４２】
本発明に係る化合物は、当業者に公知のさまざまな方法によって製造されてもよい。より好ましくは、いくつかの化学的経路が行われる。また、本発明は本発明の化合物を製造する方法に関する。
【００４３】
ゲラン酸に由来する誘導体について、反応はスキーム１に示すようなＢＯＰペプチドカップリング反応を含む。この反応は、好ましくは室温でジクロロメタンにて進められが、１当量のベンゾトリアゾール−１−イルオキシ)トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスファート（ＢＯＰ）及び１当量のジイソプロピルエチルアミンを用いて、約０℃〜１００℃の温度範囲において、クロロホルム、ＴＨＦ、又はトルエンなどの他の溶媒にて行われてもよい。
スキーム１：
2014513670.tif 000010
【００４４】
スキーム１におけるＲは、前記式（Ｉ）と同様に定義される。
【００４５】
シトラール又はファルネサール出発物質に由来する誘導体について、反応は、一般的に室温でメタノールにて進行するチタニウム還元的アミノ化を含むが（スキーム２を参照)、１当量のチタニウムイソプロポキシドを用いて、約０℃〜１００℃の温度範囲において、クロロホルム、ＴＨＦ、トルエンなどの他の溶媒にて行われてもよい。
スキーム２：
2014513670.tif 000011
【００４６】
スキーム２におけるＲは、前記式（Ｉ）と同様に定義される。
【００４７】
本発明によれば、本発明のポリアミノイソプレニル誘導体は、グラム陰性菌の抗生物質又は防腐剤に対する耐性を弱めるために有効であり、又は、抗生物質又は防腐剤のグラム陰性菌に対する活性を完全回復させるために有効である。
【００４８】
好ましい実施形態において、ポリアミノイソプレニル誘導体は、抗生物質又は防腐剤の耐性菌株に感染した対象の治療に使用するためのものである。
【００４９】
前記対象は、このような菌株に感染しやすい任意の動物であってもよく、好ましくは人間、又は牛、羊、馬、犬、猫、ヤギなどを含む動物である。また、家禽、魚類、又は食品産業用の任意の他の動物が含まれる。好ましくは、前記対象は、年齢、性別を問わないヒト患者である。新生児、幼児、児童も含まれる。
【００５０】
従って、本明細書は、抗生物質又は防腐剤の耐性菌株に感染した対象において、このような耐性菌株に対して、抗生物質もしくは防腐剤の耐性を低下させるか又は抗生物質もしくは防腐剤の感度を回復させるための方法を開示する。この方法は、少なくとも１つの本発明のポリアミノイソプレニル誘導体を有効量で上記対象に投与することを含む。
【００５１】
特定の実施形態において、ポリアミノイソプレニル誘導体は、防腐剤又は抗生物質の耐性菌株に感染した創傷の局所治療に使用するためのものである。
【００５２】
本発明によれば、ポリアミノイソプレニル誘導体は、グラム陰性菌又はグラム陽性菌を含むいかなる抗生物質もしくは防腐剤の耐性菌に対して、耐性を低下させ、又は感度を回復させるために有効である。
【００５３】
好ましい実施形態において、菌株はグラム陰性株である。
【００５４】
プロテオバクテリアは、グラム陰性菌の主要な群であり、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ及び他のＥｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒｉａｃｅａｅ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ、Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ、Ｍｏｒａｘｅｌｌａ、Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ、Ｓｔｅｎｏｔｒｏｐｈｏｍｏｎａｓ、Ｂｄｅｌｌｏｖｉｂｒｉｏ、ａｃｅｔｉｃ ａｃｉｄ ｂａｃｔｅｒｉａ、Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ、Ｗｏｌｂａｃｈｉａのようなａｌｐｈａ−ｐｒｏｔｅｏｂａｃｔｅｒｉａ、並びに他の多くの細菌を含む。グラム陰性菌の他の注目すべき群は、ｃｙａｎｏｂａｃｔｅｒｉａ、ｓｐｉｒｏｃｈａｅｔｅｓ、ｇｒｅｅｎ ｓｕｌｆｕｒ、及びｇｒｅｅｎ ｎｏｎ−ｓｕｌｆｕｒ ｂａｃｔｅｒｉａを含む。
【００５５】
医学関連のグラム陰性球菌は、性行為感染症（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ ｇｏｎｏｒｒｈｏｅａｅ)、髄膜炎（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ)、及び呼吸器症状（Ｍｏｒａｘｅｌｌａ ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓ)の原因となる３種類の微生物を含む。
【００５６】
医学関連のグラム陰性桿菌は多数の種を含む。その中のいくつかは、主として呼吸障害（Ｈｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ、Kｌｅｂｓｉｅｌｌａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ ｐｎｅｕｍｏｐｈｉｌａ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ)、主として泌尿器系障害（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ、Ｐｒｏｔｅｕｓ ｍｉｒａｂｉｌｉｓ、Ｐｒｏｖｉｄｅｎｃｉａ ｓｔｕａｒｔｉｉ、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ ｃｌｏａｃａｅ、及びａｅｒｏｇｅｎｅｓ、Ｓｅｒｒａｔｉａ ｍａｒｃｅｓｃｅｎｓ)、及び主として胃腸障害（Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ、Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ ｐｙｌｏｒｉ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｔｉｄｉｓ、Ｅｎｔｅｒｏｐａｔｈｏｇｅｎｉｃ Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｔｙｐｈｉ)の原因となる。
【００５７】
院内感染に関連するグラム陰性菌は、病院施設の集中治療室における菌血症、続発性髄膜炎及び人工呼吸器関連肺炎の原因となるＥｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ、又はＡｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ ｂａｕｍａｎｉｉを含む。
【００５８】
グラム陰性菌は潜在的武器と見なされ、Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ ｃｅｐａｃｉａ、Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ ｔｈａｌａｎｄｅｎｓｉｓ、Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ ｍａｌｌｅｉ、Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ ｐｓｅｕｄｏｍａｌｌｅｉ、Ｆｒａｎｃｉｓｅｌｌａ ｔｕｌａｒｅｎｓｉｓ、又はＹｅｒｓｉｎｉａ ｐｅｓｔｉｓを含む。
【００５９】
本発明のポリアミノイソプレニル誘導体は、少なくとも１つの上記グラム陰性菌に対して抗生物質耐性を低下させ、又は抗生物質感度を回復させるのに特に有効である。
【００６０】
好ましい実施形態において、ポリアミノイソプレニル誘導体は、腸病原性又は尿路病原性菌株に感染した対象に使用するためのものである。より具体的に、患者はＥｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ（特に、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ ａｅｒｏｇｅｎｅｓ)、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ（特に、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）及びＡｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ（特に、Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ ｂａｕｍａｎｎｉｉ)、Ｋｌｅｂｓｅｌｌｉａ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ、Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ、Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ、又はＨｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ ｓｐｅｃｉｅｓに感染している。
【００６１】
好ましくは、患者は上記細菌のＭＤＲ株に感染している。
【００６２】
現在、病原性グラム陰性菌のＭＤＲのメカニズムは、多数の関連のない抗生物質及び防腐剤が標的に到達する前に押し出す過剰発現の排出ポンプによるものであると認められる。グラム陰性菌は、文字通り冗長であるように見える多数の排出ポンプを含有する。より具体的に、本発明の化合物は、細菌の排出ポンプ阻害剤として本発明に従って使用される。
【００６３】
ポリアミノイソプレニル誘導体は、好ましくは、抗生物質もしくは防腐剤と組み合わせて適用又は投与され、その効果は本発明のポリアミノイソプレニル誘導体の作用によって増加する。
【００６４】
本発明に係る化合物は、抗生物質又は防腐剤と組み合わせて使用するときに特に有効である。従って、本発明の化合物は、菌株に感染した対象を治療するために、抗生物質又は防腐剤と組み合わせて使用される。
【００６５】
用語「組み合わせ」又は「併用」とは、ポリアミノイソプレニル誘導体は、抗生物質もしくは防腐剤と同時又は連続的に適用又は投与されることを意味する。薬物治療の上で、本発明のポリアミノイソプレニル誘導体、及び抗生物質又は防腐剤は、好ましくは同日に投与され、より好ましくは２時間の間隔で投与され、最も好ましくは１時間の間隔で投与される。
【００６６】
上記のように、ポリアミノイソプレニル誘導体は、好ましくは抗生物質もしくは防腐剤と組み合わせて適用又は投与され、その効果は本発明のポリアミノイソプレニル誘導体の作用によって増加する。特に、ポリアミノイソプレニル誘導体は、１つ以上の菌株に対し１つ以上の抗生物質又は防腐剤によって効率よく現れるので、非常に有用である。
【００６７】
抗生物質の例は、β−ラクタム抗生物質（例えば、オキサシリン)、マクロライド（例えば、エリスロマイシン、クラリスロマイシン、タイロシン、スピラマイシン、及びアジスロマイシン)、ケトライド（例えば、テリスロマイシン)、モノバクタム、ペニシリン、セファロスポリン（例えば、セフェピム)、カルバペネム、アミノシド（例えば、ゲンタマイシン)、リファマイシン、テトラサイクリン系抗生物質（例えば、ドキシサイクリン及びテトラサイクリン)、クロラムフェニコール、クリンダマイシン、リンコマイシン、フシジン酸、ノボビオシン、ホスホマイシン、フシジン酸ナトリウム、カプレオマイシン、コリスティメタート、グラミシジン、ミノサイクリン、ドキシサイクリン、チゲサイクリン、バシトラシン、キノロン（例えば、ナリジクス酸)、フルオロキノロン（例えば、シプロフロキサシン)、グリコペプチド（例えば、バンコマイシン)、トリメトプリム、又はスルファミド（例えば、スルファメトキサゾール)を含む。
【００６８】
本発明の文脈において、用語「防腐剤」は、殺菌剤又は静菌剤を含む抗菌物質を指す。防腐剤は、エタノール、イソプロパノール、グルタルアルデヒド、ｔｒｉｃｏｃａｒｂａｎ、クロルヘキシジン、アレキシジン、高分子ビグアニド、トリクロサン、ヘキサクロロフェン、プロパミジン、ジブロモプロパミジン、クロロキシレノール、塩素もしくはヨウ素放出性化合物、銀もしくは水銀化合物、過酸化水素、オゾン、過酢酸、フェノール、クレゾール、セトリミド、塩化ベンザルコニウム、エチレンオキシド、ホルムアルデヒド、安息香酸、又は第4級アンモニウムを含む。
【００６９】
いくつかの実施形態において、抗生物質は、β−ラクタム抗生物質、キノロン抗生物質、テトラサイクリン系抗生物質、マクロライド抗生物質、クロラムフェニコール、セファロスポリン抗生物質、及びそれらの組み合わせからなる群より選ばれる。
【００７０】
いくつかの他の実施形態において、抗生物質は、クロラムフェニコール、ナリジクス酸、マクロライド（例えば、エリスロマイシン、クラリスロマイシン、タイロシン、スピラマイシン、及びアジスロマイシン)、テトラサイクリン系抗生物質（例えば、ドキシサイクリン及びテトラサイクリン）、及びそれらの組み合わせからなる群より選ばれる。いくつかの追加の実施形態において、本発明の化合物は、抗生物質もしくは防腐剤の耐性菌株に対して、抗生物質もしくは防腐剤の耐性を低下させるか、又は抗生物質もしくは防腐剤の感度を回復させるために、対象の治療に使用される。ここで、
・抗生物質は、β−ラクタム抗生物質、キノロン抗生物質、テトラサイクリン系抗生物質、マクロライド抗生物質、クロラムフェニコール、セファロスポリン抗生物質、及びそれらの組み合わせからなる群より選ばれ、
・菌株は、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ、Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ菌株、及びそれらの組み合わせからなる群より選ばれる。
【００７１】
前述のように、本発明の化合物は、化合物１〜２３、３５及び３６からなる群より選ばれてもよく、好ましくは化合物５、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、及び２３からなる群より選ばれてもよい。
【００７２】
実施例に示すように、本発明の化合物は、マクロライド抗生物質に対するグラム陰性株の自然耐性を低下させるために使用されてもよい。
【００７３】
従って、いくつかの特定の実施形態において、本発明の化合物は、グラム陰性株においてマクロライドの耐性を低下させるために対象の治療に使用される。適切な化合物は、化合物３、４、７、５、１０、１１、１４、１５及び３５を含むが、これらに限定されない。
【００７４】
薬物治療又は獣医治療の上で、本発明のポリアミノイソプレニル誘導体は、適切であれば、経口、局所、舌下、非経口（好ましくは、静脈内)、経皮、直腸などを含むいかなる経路によって対象に投与されてもよい。
【００７５】
薬物伝達用の本方法の簡単なレビューのために、Ｌａｎｇｅｒ，  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２４９：１５２７−１５３３  （１９９０）を参照し、参考として本明細書に組み込まれる。
【００７６】
創傷への局所投与は、例えば、シュードモナス感染症に対して特に有利である。それ以外の場合、経口投与は特に便利であり得る。
【００７７】
獣医分野において、例えば局所投与などの創傷治療は有利である可能性もある。
【００７８】
農業及び食品産業において、食肉処理場における動物の処理は、例えば、家禽などの動物、又はその一部を洗濯浴に噴霧又は浸漬することによって行われてもよい。
【００７９】
また、本発明は、上述したように、本発明の化合物、特に式（Ｉ）の化合物、並びに薬学的に許容される担体及び／又は賦形剤を含む医薬組成物に関する。この特定の態様はまた、本発明の化合物のために上記で開示された好ましい実施形態に関する。特定の実施形態において、医薬組成物は、上記で定義した実施形態のいずれかに係る化合物を含む。
【００８０】
本発明の医薬組成物は、当業者に公知の標準薬務に従って製剤化される（例えば、Remington： The Science and Practice of Pharmacy (20th ed.), ed. A. R. Gennaro,Lippincott Williams & Wilkins, 2000 and Encyclopedia of PharmaceuticalTechnology, eds. J. Swarbrick and J. C. Boylan, 1988-1999, Marcel Dekker, NewYorkを参照）。前述のように、可能な医薬組成物は、経口、直腸、局所、経皮、口腔、舌下、又は非経口（皮下、筋内、静脈内及び皮内を含む）投与に適しているそれらの組成物を含む。これらの製剤のために、従来の賦形剤は、当業者に公知の技術に従って使用され得る。非経口投与のための組成物は、一般的に生理学的に適合性の無菌液又は懸濁液であり、使用直前に固体又は凍結乾燥の製剤から任意に調製され得る。経口投与のために、組成物は、例えば、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、並びにシロップ剤、エリキシル剤及び濃縮点滴剤のような液体製剤などの従来の経口剤形に製剤化され得る。非毒性固体担体又は希釈剤としては、例えば、医薬品グレードのマンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、タルク、セルロース、グルコース、スクロース、マグネシウム、炭酸塩などを含むものを用いてもよい。圧縮錠のために、粉末物質に凝集性を付与する添加剤である結合剤は必要である。例えば、デンプン、ゼラチン、ラクトース又はデキストロースなどの糖類、並びに天然又は合成ゴムは、結合剤として使用され得る。崩壊剤は、錠剤の崩壊を促進するために錠剤に添加することも必要である。崩壊剤は、デンプン、粘土、セルロース、アルギン、ゴム及び架橋重合体を含む。また、潤滑剤及び滑剤は、製造プロセスで錠剤材料の表面への接着を防止するため、及び製造中に粉末材料の流動特性を改善するために、錠剤に添加される。コロイド状二酸化ケイ素は最も一般的に滑剤として使用され、タルク又はステアリン酸などの化合物は最も一般的に潤滑剤として使用される。経皮投与のために、組成物は軟膏、クリーム又はゲル剤に製剤化され得、ジメチルスルホキシド、ジメチルアセトアミド及びジメチルホルムアミドなどの適切な浸透剤又は洗剤は浸透を促進するために使用され得る。経粘膜的投与、鼻腔用スプレー、直腸又は膣坐剤として使用され得る。活性化合物は、当該技術分野で公知の方法によっていかなる既知の坐剤の基剤に組み込まれ得る。このような基剤の例は、ココアバター、ポリエチレングリコール（カルボワックス)、モノステアリン酸ポリエチレンソルビタン、及びそれらの混合物を含み、融点又は溶出速度を改良するための他の適合性材料とともに使用される。好ましい実施形態において、本発明の医薬組成物は非経口投与に適している。
【００８１】
本発明に係る医薬組成物は、投与直後、又は任意の所定時間もしくは投与後の期間で活性薬物を実質的に放出するために製剤化されてもよい。
【００８２】
特定の実施形態において、本発明に係る医薬組成物は、０．００１ｍｇ〜１ｇの本発明の化合物を含む。好ましくは、本発明に係る医薬組成物は、０．０１ｍｇ〜８００ｍｇの本発明の化合物を含む。
【００８３】
本発明に係る医薬組成物は、薬学的に許容される賦形剤及び／又は担体と併用して１つ以上の本発明の化合物を含むことができる。これらの賦形剤及び／又は担体は、上述したように、投与形態に応じて選ばれる。
【００８４】
上記のように、本発明の化合物は、抗生物質又は防腐剤と組み合わせて使用するときに特に有効である。本発明はまた、少なくとも１つの本発明の化合物、及び抗生物質又は防腐剤を含む医薬組成物に関する。本発明はまた、特に細菌感染症の治療のために、同時、単独又は逐次使用のための併用製剤として、本発明の化合物、及び抗生物質又は防腐剤を含む製品に関する。
【００８５】
本発明に係る化合物は、特に、β−ラクタム抗生物質、マクロライド、ケトライド、モノバクタム、ペニシリン、セファロスポリン、カルバペネム、アミノシド、リファマイシン、テトラサイクリン、クロラムフェニコール、クリンダマイシン、リンコマイシン、フシジン酸、ノボビオシン、ホスホマイシン、フシジン酸ナトリウム、カプレオマイシン、コリスティメタート、グラミシジン、ミノサイクリン、ドキシサイクリン、チゲサイクリン、バシトラシン、キノロン、フルオロキノロン、グリコペプチド、トリメトプリム、及びスルファミドからなる群より選ばれる抗生物質と併用される。
【００８６】
別の実施形態において、本発明のポリアミノイソプレニル誘導体は、抗生物質もしくは防腐剤の耐性菌株に感染した（又は汚染された)か、又は感染しやすい製品（すなわち、非生物製品）の消毒のために体外で使用される。特定の実施形態において、製品は医療機器であってもよい。別の特定の実施形態において、製品は食品、例えば乳製品、肉製品、又はドリンク剤であってもよい。別の実施形態において、ポリアミノイソプレニル誘導体は、製品の保存又は製品の感染予防に使用されるものであり、好ましくは防腐剤と併用される。特定の実施形態において、製品は化粧品又は組成物であってもよい。
【００８７】
従って、本明細書は、抗生物質もしくは防腐剤の耐性菌株に感染したか、又は感染しやすい製品において、抗生物質もしくは防腐剤の耐性菌株に対して、抗生物質もしくは防腐剤の耐性を低下させるか、又は、抗生物質もしくは防腐剤の感度を回復させるための体外(ex vivo)及び／又は体内(in vitro)方法を開示する。この方法は、上記製品を有効量の少なくとも１つの本発明のポリアミノイソプレニル誘導体と接触させることを含む。
【００８８】
製品の消毒に使用される場合、本発明のポリアミノイソプレニル誘導体は、例えば、製品の表面に塗布され、又は製品を浸漬するバスに適用される溶液状であってもよい。
【００８９】
また、本発明は、対象における感染症の予防及び／又は治療のために好ましくは抗生物質と組み合わせて使用する本発明に係る化合物に関する。
【００９０】
本発明のさらなる目的は、上記の本発明の化合物の使用に対応する方法である。
【００９１】
例えば、本発明のさらなる目的は、抗生物質もしくは防腐剤の耐性菌株に感染したか、又は感染しやすい製品の消毒のために使用する方法に関する。上記方法は、製品を本発明に係る化合物と接触させ、任意に防腐剤又は抗生物質と組み合わせて接触させるステップを含む。
【００９２】
また、本発明は、抗生物質もしくは防腐剤の耐性菌株によって感染したか、又は感染の可能性がある患者を治療するための方法に関する。上記方法は、上記菌株に対して、抗生物質もしくは防腐剤の耐性を低下させるか、又は抗生物質もしくは防腐剤の感度を回復させるために、本発明に係る化合物を好ましくは有効量で上記患者に投与するステップを含む。
【００９３】
本発明のさらなるの目的は、患者における伝染性（細菌性）疾患の治療及び／又は予防のための方法であり、その方法は、有効量の本発明に係る化合物を好ましくは抗生物質と組み合わせて上記患者に投与することを含む。
【００９４】
上述したように、抗生物質と本発明の化合物とは、同時に、又は連続して投与されてもよい。
【００９５】
以下に記載の実施例は、本発明に対してその範囲を限定するものではない。
[実施例]
実施例１：本発明に係る化合物１〜７の合成のための一般的な手順
本発明のポリアミノイソプレニル誘導体１〜７を製造するための一般的な合成経路は、化合物７（収率：７５重量％)の製造を示す以下の実施例によって説明され得る。
スキーム：
2014513670.tif 000012
【００９６】
５０ｍＬ２口丸底フラスコに、室温のアルゴン雰囲気でゲラン酸（２５０ｍｇ、１．５１０−３ｍｏｌ）及びスペルミン（３０３ｍｇ、１．５１０−３ｍｏｌ）を無水ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ)を入れる。混合物を撹拌して、ジイソプロピルエチルアミン（２００μＬ、１．５１０−２ｍｏｌ）を徐々に添加し、続いて５ｍＬの無水ＣＨ２Ｃｌ２に溶解したカップリング試薬（ＢＯＰ)（７８０μｇ、１．５１０−３ｍｏｌ）を加えた。反応物を２０℃で１２時間撹拌した。溶媒を除去した後、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ（７／３／１）溶離液を用いて、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって粗残渣を精製し、所望のカップリング生成物７を７５％収率で得た。
【００９７】
化合物７、黄色固体；１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ)：δ= 5.49-5.21 (m, 2H), 3.51 (m, 2H), 2.71-2.03 (m, 24H), 1.74-1.61 (m, 12H). 13C(MeOD): δ = 170.41, 153.39, 133.58, 124.96, 119.62, 56.40, 54.04, 50.56, 47.96,45.92, 42.21, 38.00, 30.22, 28.33, 27.68, 26.36, 25.69, 19.02, 18.25. C20H40N4Om/z 353.3275 (100％, (M+H+))、
化合物１、黄色固体；１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ)：δ= 5.48-5.15 (m, 2H), 4.22-3.52 (m, 5H), 2.87-2.06 (m, 9H), 1.62 (m, 6H). 13C(MeOD): δ = 164.88, 151.58, 132.75, 123.30, 118.63, 43.53, 42.68, 40.12, 25.95,25.53, 20.38, 17.66. C12H22N2O m/z 211.1805 (100％, (M+H+))、
化合物２、黄色固体；１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ)：δ= 5.53-5.21 (m, 2H), 3.39-3.09 (m, 5H), 2.81-2.06 (m, 21H), 1.73-1.28 (m, 8H).13C (MeOD): δ = 164.88, 151.58, 132.75, 123.30, 118.93, 51.86, 51.56, 51.35,51.01, 40.30, 35.65, 30.71, 25.95, 25.56, 19.33, 17.63. C20H38N4O m/z 351.3118(100％, (M+H+))、
化合物３、黄色固体；１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ)：δ= 5.49-5.16 (m, 2H), 3.51 (m, 2H), 2.73-2.06 (m, 19H), 1.64-1.61 (m, 8H). 13C(MeOD): δ = 170.07, 151.58, 132.75, 123.30, 119.42, 52.13, 47.23, 40.60, 36.13,33.53, 26.02, 25.76, 19.32, 17.20. C16H31N3O m/z 282.2540 (100％, (M+H+))、
化合物４、黄色固体；１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ)：δ= 5.46-5.17 (m, 2H), 3.49 (m, 2H), 2.73-2.05 (m, 22H), 1.63-1.60 (m, 6H). 13C(MeOD): δ = 168.48, 151.63, 132.32, 123.30, 118.29, 51.61, 51.30, 48.14, 41.12,40.23, 25.95, 20.35, 17.63. C16H32N4O m/z 297.2649 (100％, (M+H+))、
化合物５、黄色固体；１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ)：δ= 5.49-5.16 (m, 2H), 3.51 (m, 2H), 2.64-2.36 (m, 15H), 2.20-1.63 (m, 13H),1.49-1.38 (m, 6H). 13C (MeOD): δ = 170.07, 151.58, 132.75, 123.30, 119.32,51.67, 40.30, 36.73, 31.02, 26.52, 25.57, 20.35, 17.30、
化合物６、黄色固体；１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ)：δ= 5.49-5.07 (m, 2H), 3.25-3.12 (m, 5H), 2.74-2.06 (m, 14H), 1.71-1.21 (m, 26H).13C (MeOD): δ = 169.30, 152.14, 132.75, 123.18, 118.92, 42.61, 40.44, 39.33,34.61, 29.38, 29.31, 28.83, 27.40, 25.95, 21.12, 17.34。
【００９８】
実施例２：本発明に係る化合物８〜２３の合成のための一般的な手順
本発明のポリアミノイソプレニル誘導体８〜２３の合成のための一般的な合成経路は、化合物１０の製造を示す以下の実施例によって説明され得る。
スキーム：
2014513670.tif 000013
【００９９】
シトラール（３４５ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ)、チタニウム(ＩＶ)イソプロポキシド（６４５ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ）及びスペルミン（２．２７ｍｍｏｌ）の混合物を無水メタノール（５ｍＬ）に入れて室温で１２時間撹拌した。その後、０℃で水素化ホウ素ナトリウム（１７２ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物をさらに２時間撹拌した。続いて、反応物を水（１ｍＬ)に入れて冷却した。室温で２０分間撹拌を維持した。セライトパッドで濾過した後、メタノール及び酢酸エチルで洗浄し、溶媒を真空下で除去した。ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ（７／３／１）溶離液を用いて、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって粗アミンを精製し、所望のカップリング生成物１０ を６４％収率で得た。
【０１００】
化合物１０、Ｚ／Ｅ異性体の混合物、白色固体；１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ)：δ= 5.27-5.10 (m, 3H), 3.36-3.19 (m, 4H), 2.74-2.63 (m, 10H), 2.12-2.08 (m, 6H),1.76-1.31 (m, 22H). 13C (MeOD): δ = 140.12, 133.18, 132.82, 125.60, 124.18,123.30, 50.83, 48.38, 47.98, 47.94, 41.39, 41.22, 33.49, 30.40, 30.30, 28.56,27.98, 27.95, 26.42, 26.38, 24.14, 18.24, 16.83. C20H42N4 m/z 339.3482 (100％, (M+H+))、
化合物８、黄色固体；１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ)：δ= 5.05-4.93 (m, 3H), 2.93-2.57 (m, 14H), 2.19-1.92 (m, 10H), 1.63-0.97 (m,23H). 13C (MeOD): δ = 142.24, 134.83, 131.09, 124.86, 124.17, 117.32, 47.90,47.69, 47.64, 46.61, 44.01, 40.60, 39.83, 33.97, 31.20, 26.97, 26.30, 25.66, 25.11,24.90, 17.62, 16.90, 15.93、
化合物９、黄色固体；１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ)：δ= 5.03-4.95 (m, 3H), 2.93-2.64 (m, 8H), 2.36-1.92 (m, 14H), 1.65-1.39 (m, 23H).13C (MeOD): δ = 142.31, 134.93, 131.09, 124.76, 124.17, 117.39, 52.88, 51.68,48.19, 44.00, 40.30, 39.33, 31.20, 30.98, 27.67, 26.93, 26.30, 25.66, 17.62,16.90, 15.32、
化合物１１、Ｚ／Ｅ異性体の混合物、黄色固体；１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ)：δ= 5.28-5.10 (m, 3H), 3.34-3.19 (m, 4H), 2.76-2.53 (m, 9H), 2.12-2.09 (m, 6H),1.77-1.63 (m, 20H). 13C (MeOD): δ = 140.95, 133.26, 132.91, 125.53, 123.42,122.43, 53.51, 53.06, 48.73, 47.90, 47.64, 47.61, 41.22, 41.10, 33.53, 29.66,27.94, 27.50, 27.37, 26.44, 26.40, 24.17, 18.25, 16.91. C19H40N4 m/z 325.3326(100％, (M+H+))、
化合物１２、黄色固体；１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ)：δ= 5.05-4.93 (m, 2H), 2.93-2.78 (m, 4H), 2.18-1.92 (m, 5H), 1.63-1.18 (m, 15H).13C (MeOD): δ = 136.20, 133.14, 124.83, 120.12, 47.18, 44.12, 40.60, 39.17,33.14, 26.82, 25.38, 18.01, 17.84、
化合物１３、黄色固体；１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ)：δ= 5.04-4.97 (m, 2H), 2.91-2.75 (m, 5H), 2.18-1.97 (m, 7H), 1.67-1.08 (m, 22H).13C (MeOD): δ = 136.77, 132.43, 125.41, 118.12, 55.84, 55.54, 44.12, 39.68,39.37, 38.12, 30.60, 27.07, 26.62, 25.70, 17.18, 16.95, 14.15、
化合物１４、Ｚ／Ｅ異性体の混合物、黄色固体；１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ)：δ= 5.29-5.14 (m, 4H), 3.34-3.31 (m, 3H), 2.79-2.63 (m, 4H), 2.48-2.45 (m, 4H),2.26 (s, 3H), 2.14-1.93 (m, 8H), 1.77-1.63 (m, 18H). 13C (MeOD): δ = 136.67,136.43, 136.32, 132.44, 132.22, 132.17, 125.86, 125.44, 125.40, 125.15, 125.00,56.79, 56.40, 47.33, 42.24, 41.12, 40.93, 40.63, 33.07, 32.99, 28.93, 27.86,27.76, 27.43, 26.07, 26.02, 23.80, 17.89, 16.58, 16.23、
化合物１５、Ｚ／Ｅ異性体の混合物、黄色固体；１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ)：δ= 5.09-4.92 (m, 3H), 2.91-2.61 (m, 6H), 2.56-2.48 (m, 4H), 2.08-1.98 (m, 6H),1.67-1.46 (m, 21H). 13C (MeOD): δ = 140.11, 139.95, 137.89, 136.58, 132.58,132.15, 125.99, 125.43, 125.17, 52.36, 52.03, 51.68, 51.56, 48.19, 43.82,40.29, 39.77, 31.02, 27.34, 26.82, 26.78, 26.28, 25.89, 25.66, 24.32, 17.54,16.90, 15.84、
化合物１６、Ｚ／Ｅ異性体の混合物、黄色固体；１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ)：δ= 5.18-5.01 (m, 4H), 3.22-3.08 (m, 3H), 2.84-2.64 (m, 4H), 2.09-1.90 (m, 8H),1.66-1.02 (m, 18H). 13C (MeOD): δ = 136.77, 136.64, 136.44, 136.33, 132.43,132.17, 125.41, 125.37, 54.34, 47.25, 47.17, 41.33, 40.90, 40.80, 40.14, 32.95,30.53, 28.86, 27.73, 27.77, 27.65, 27.42, 26.02, 25.97, 23.73, 17.82, 16.52,16.25、
化合物１７、Ｚ／Ｅ異性体の混合物、黄色固体；１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ)：δ= 5.19-4.99 (m, 3H), 2.73-2.56 (m, 4H), 3.32-3.06 (m, 3H), 2.73-2.56 (m, 4H),2.03-1.80 (m, 9H), 1.67-1.09 (m, 20H). 13C (MeOD): δ = 142.52, 142.41, 136.54,136.42, 132.45, 132.24, 132.18, 125.73, 125.41, 125.37, 125.05, 121.15, 120.11,120.02, 54.446, 46.88, 41.15, 40.90, 40.80, 33.38, 33.07, 32.96, 28.79, 28.73,27.83, 27.41, 27.34, 26.05, 26.00, 24.39, 23.82, 23.76, 22.17, 17.86, 16.60,16.19、
化合物１８、Ｚ／Ｅ異性体の混合物、黄色固体；１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ)：δ= 5.28-5.11 (m, 4H), 3.43-3.19 (m, 3H), 2.75-2.61 (m, 4H), 2.14-2.06 (m, 9H),1.77-1.40 (m, 22H). 13C (MeOD): δ = 140.67, 140.58, 136.61, 136.28, 132.21,132.15, 125.83, 125.40, 125.37, 125.13, 125.00, 121.92, 121.28, 47.39, 41.87,40.89, 40.17, 33.03, 27.83, 27.76, 27.38, 25.94, 25.55, 23.73, 17.79, 16.45,16.12、
化合物１９、Ｚ／Ｅ異性体の混合物、黄色固体；１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ)：δ= 5.17-4.99 (m, 3H), 3.22-3.15 (m, 4H), 2.67-2.54 (m, 7H), 2.02-1.90 (m, 10H),1.65-1.16 (m, 26H). 13C (MeOD): δ = 141.12, 140.40, 136.62, 136.38, 132.48,132.16, 125.83, 125.43, 125.39, 125.17, 47.44, 47.25, 41.84, 40.90, 40.80,31.96, 28.84, 27.78, 27.44, 26.03, 25.99, 23.74, 17.84, 16.52, 16.17、
化合物２０、Ｚ／Ｅ異性体の混合物、黄色固体；１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ)：δ= 5.17-4.97 (m, 3H), 3.20-3.18 (m, 4H), 2.66-2.54 (m, 7H), 2.02-1.90 (m, 10H),1.63-1.24 (m, 24H). 13C (MeOD): δ = 140.12, 140.00, 137.62, 136.68, 132.58,132.26, 125.83, 125.43, 125.37, 125.07, 47.43, 47.28, 41.14, 40.90, 40.78,31.96, 28.84, 27.78, 27.44, 26.03, 25.99, 22.74, 17.84, 16.57, 16.21、
化合物２１、Ｚ／Ｅ異性体の混合物、黄色固体；１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ)：δ= 5.15-4.95 (m, 2H), 2.97-2.68 (m, 6H), 2.50-2.48 (m, 4H), 2.09-1.98 (m, 4H),1.68-1.48 (m, 17H), 0.95 (t, J = 6Hz, 6H). 13C (MeOD): δ = 136.10, 136.04,132.80, 124.05, 123.92, 117.32, 49.51, 47.93, 47.67, 47.30, 44.00, 40.78,39.68, 26.62, 25.92, 25.70, 24.63, 17.80, 17.03, 16.90, 8.13、
化合物２２、Ｚ／Ｅ異性体の混合物、黄色固体；１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ)：δ= 5.14-4.92 (m, 3H), 2.93-2.68 (m, 6H), 2.56-2.48 (m, 4H), 2.09-1.98 (m, 6H),1.68-1.48 (m, 21H). 13C (MeOD): δ = 140.12, 140.00, 136.10, 136.01, , 124.03,123.92, 117.42, 54.70, 51.38, 48.19, 43.27, 39.72, 31.40, 27.50, 26.34, 25.42,25.34, 25.20, 23.56, 17.62, 16.83, 15.18、
化合物２３、Ｚ／Ｅ異性体の混合物、黄色固体；１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ)：δ= 5.09-4.92 (m, 3H), 2.91-2.61 (m, 6H), 2.56-2.48 (m, 4H), 2.08-1.98 (m, 6H),1.67-1.46 (m, 21H). 13C (MeOD): δ = 140.14, 139.86, 137.61, 136.68, 132.48,132.25, 125.83, 125.43, 125.32, 66.70, 66.32, 53.73, 51.92, 48.19, 44.00,39.37, 31.20, 27.49, 26.82, 26.30, 25.66, 17.62, 16.90, 15.84。
【０１０１】
実施例３：本発明に係る化合物の活性 
＜材料及び方法＞
プロセスは、抗生物質の存在下で本発明の化合物によってＭＤＲ細菌を治療することからなる。化合物は、この説明の表２におけるＭＩＣ比として定量化される抗生物質活性の増加を引き起こすと、有効であると見なされた。ＭＤＲ細菌を殺すために必要な抗生物質の投与量は、本発明の化合物がない場合よりも少なくとも８倍小さい場合には、この効率の増加が観察された。
【０１０２】
（本研究において使用される菌株）
Enterobacter aerogenes Ｅａ２８９菌株はＭＤＲ臨床分離株Ｅａ２７のＫａｎｓ誘導体であり、ａｃｒＢ突然変異体、ＥａＥＰ２９４はＥａ２８９から構築された。多剤耐性Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ  ｓｅｒｏｖａｒ  ＴｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍＤＴ１０４菌株（ＢＮ１００５５）は、フランスの牛から分離され、同質ａｃｒＢ誘導体突然変異体、ＢＮ１００５５ΔａｃｒＢは、ＢＮ１００５５から構築された。菌株を低温保護のために２５％（ｖ／ｖ）グリセロールにおいて−８０℃で維持した。細菌をミュラーヒントン（ＭＨ）ブロスにおいて３７℃で日常的に増殖させた。
2014513670.tif 000014
【０１０３】
（抗生物質）
ナリジクス酸、ドキシサイクリン、エリスロマイシン、及びクロラムフェニコールは、Ｓｉｇｍａ（Ｓｔ  Ｑｕｅｎｔｉｎ  Ｆａｌｌａｖｉｅｒ社、フランス)から購入された。これらをそれらの溶解度に応じて水、エタノール、又はＤＭＳＯに溶解した。５％ｖ／ｖ以下のエタノール濃度及び２．５％以下のＤＭＳＯ濃度は細菌増殖に悪影響を及ぼさないことが確立された。
【０１０４】
（抗生物質感度試験）
前述のように、抗生物質及び化合物への感度は、液体希釈法によってマイクロプレートで測定した。最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）は、２倍連続希釈の各薬物を含有する２００μＬのＭＨブロスにおける１０６ＣＦＵの接種によって測定した。ＭＩＣは、３７℃で１８時間培養した後に明らかな増殖を完全に抑制する薬物の最低濃度として定義された。すべてのＭＩＣ測定は、独立した実験で少なくとも３回繰り返した。
【０１０５】
（抗生物質±併用化合物のＭＩＣ測定）
クロラムフェニコール±試験化合物のＭＩＣ（ＭＩＣ／４）は、マイク液体希釈法によって測定された（９)。すべてのＭＩＣ測定は、独立した実験で少なくとも３回繰り返した。ＭＩＣ比は、単独な抗生物質のＭＩＣと試験化合物の存在下における同じ抗生物質のＭＩＣ（ＭＩＣ／４で)との比に対応する。
【０１０６】
（行われる２セットの実験）
・セット１−表１の化合物１〜１１は、４種の菌株、すなわちＥｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ ａｅｒｏｇｅｎｅｓ ＭＤＲ Ｅａ２８９及びその同質ａｃｒＡＢ突然変異体（１)、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ Ｔｈｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍ ＭＤＲ ＢＮ１００５５及びその同質ａｃｒＡＢ突然変異体（１１)で分析された。それらの化合物と３種の抗生物質（クロラムフェニコール、エリスロマイシン、及びナリジクス酸）とのＭＩＣ／４における相乗活性を分析した。
【０１０７】
・セット２−表１に示す化合物１〜４０を、それらの化合物とクロラムフェニコール、ドキシサイクリン及びナリジクス酸とのＭＩＣ／４における相乗活性を分析するために、実験セット１と同じ菌株で分析した。
【０１０８】
（化合物の毒性）
各化合物の毒性は、ＣＨＯ培養細胞で測定された。ＣＨＯ細胞の培養は、化合物の連続希釈によって行われた。化合物は、ＤＭＳＯ又はＰＢＳに可溶化された。いくつかの化合物のＩＣ５０を表２に示す。ＩＣ５０は、２４時間の培養後で５０％のＣＨＯ細胞を殺す化合物の濃度に対応する。
【０１０９】
＜結果＞
（化合物の毒性）
本発明に係るいくつかの化合物のＩＣ５０は表２に示された。表１に示される化合物の大部分は、１００μＭより高いＩＣ５０を有する。注目すべきのは、表１におけるｎ＝１の化合物は、ｎ＝２の化合物よりも高いＩＣ５０を示した。
【０１１０】
（化合物の固有活性）
各化合物の最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）の測定は、それらの化合物と抗生物質とのそれらの固有活性以下の濃度における相乗挙動をさらに分析するための必須条件である。それらのＭＩＣは、化合物及び菌株のアイデンティティに応じて大きな変動を示した。
【０１１１】
（化合物とクロラムフェニコールとの相乗活性）
表２のリストに示される化合物は、Ｅａ２８９、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ ａｅｒｏｇｅｎｅｓＭＤＲ株のクロラムフェニコールＭＩＣを減少させる能力について試験された（１)。最初、各化合物をＭＩＣ／４で試験した。クロラムフェニコールのＭＩＣ比が８より高い値に達する場合、化合物の濃度は、８のＭＩＣ比をもたらす濃度に達するためにさらに減少した。すべてのＭＩＣ測定は、独立した実験で少なくとも３回繰り返した。その結果、化合物５、７、８、９、１０、及び１１は、８のＭＩＣ比をもたらすＰＡβＮと類似の又はＰＡβＮより低い有効濃度で強い活性を示した。また、化合物８、９、１０、及び１１は、対照ＰＡβＮよりも約４．９倍低い有効濃度を示した。さらに、ＣＨＯ細胞に対するこれらの化合物のＩＣ５０は、それらの有効濃度よりはるかに高かった。その比較的高い差は化合物１０で観察され、そのＩＣ５０はその有効濃度よりも約３００倍高かった（表２)。
【０１１２】
【表２】
2014513670.tif 000015
【０１１３】
（化合物とクロラムフェニコール、マクロライド、キノロン、及びテトラサイクリンとの相乗活性）
・実験セット１
化合物は、４種の菌株、すなわちＥｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ Ａｅｒｏｇｅｎｅｓ ＭＤＲ Ｅａ２８９及びその同質ａｃｒＡＢ突然変異体（１)、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ Ｔｈｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍ ＭＤＲ ＢＮ１００５５及びその同質ａｃｒＡＢ突然変異体（１１)で分析された。それらの化合物と３種の抗生物質、すなわちクロラムフェニコール、エリスロマイシン及びナリジクス酸とのＭＩＣ／４における相乗活性を分析した（表３)。
【０１１４】
有意なＭＩＣ比は、化合物１を除いて試験された４種の菌株に対して、クロラムフェニコール（Ｃｈｌ)、エリスロマイシン（Ｅｒｙ）及びナリジクス酸（Ｎａｌ）のいずれかと併用する各化合物について観察された。２種のＭＤＲ株は、それらの同質ａｃｒＡＢ突然変異体に比べてより高いＭＩＣ比を得たことから、本発明の化合物の排出ポンプＡｃｒＡＢ−ＴｏｌＣに対する強い効率を示唆した。６つの化合物（化合物５、７、８、９、１０、及び１１）は、２種のＭＤＲ株で少なくとも２つの抗生物質に対してＭＩＣ比≧１６を示した。さらに、化合物８及び９は、Ｅａ２８９で試験した３つの抗生物質に対してＭＩＣ比≧１６を示した。同様に、化合物５及び９は、菌株ＢＮ１０００５で試験した３つの抗生物質に対してＭＩＣ比≧１６を示した。組み合わせて投与する場合、これらの結果によって、いくつかの化合物はグラム陰性ＭＤＲ株に対して抗生物質との相乗活性を示し、化合物９は試験した化合物における最も活性のある化合物であることを証明した。
【０１１５】
【表３】
2014513670.tif 000016
【０１１６】
・実験セット２
試験化合物のほとんどは、ＭＤＲ株Ｅａ２８９及び／又はＭＤＲ株ＢＮ１００５５において少なくとも１つの抗生物質に対する耐性を低下させることができる。
【０１１７】
以下の表４によって、表１の化合物は、ＭＤＲ株Ｅａ２８９及びＢＮ１００５５においてクロラムフェニコール、ドキシサイクリン及びナリジクス酸に対してＭＩＣ比≧８を得たことを示した。これらの化合物は、グラム陰性株、例えばＥｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ及びＳａｌｍｏｎｅｌｌａＭＤＲ株において抗生物質に対する耐性の低減又は抗生物質に対する感度の回復について特に興味深かった。
【０１１８】
【表４】
2014513670.tif 000017
【０１１９】
化合物８、１１、１２、１３、１４、１５、３６、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、及び２３は、クロラムフェニコール、ドキシサイクリン、ナリジクス酸及びエリスロマイシンに対するＭＩＣ比が８以上であるので、すべてのこれら抗生物質に対するＥａ２８９のＭＤＲ耐性を著しく低下させることがさらに注目されるべきである。これらの化合物は、抗生物質のＥｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ菌株に対する感度を増加させるために有用であり得る。
【０１２０】
化合物１４、１５、３７、１６、及び１７は、Ｅａ２８９菌株においてエリスロマイシンに対するＭＩＣ比≧１２８を引き起こす。有利に、これらの化合物は、ＥｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒＭＤＲ株においてマクロライドに対する感度を増加させるために使用されてもよい。
【０１２１】
ＢＮ１００５５５菌株の場合において、化合物１４、３７、１６及び２２は、エリスロマイシンに対するＭＩＣ＞８を得た。
【０１２２】
最後に、化合物３５はまた、Ｅａ２８９及びＢＮ１０００５５のドキシサイクリン及びナリジクス酸に対する耐性（ＭＩＣｓ＞８)を低下させることが注目されるべきである。
【０１２３】
実施例４：化合物１１及び化合物１４に関するさらなる分析
化合物１１及び１４がさまざまなグラム陰性菌の菌株における薬物耐性を低下させる能力は評価された。
【０１２４】
【表５】
2014513670.tif 000018
【０１２５】
化合物１１及び１４の活性、すなわち、それらの抗生物質耐性を低下させる能力及び／又は抗生物質感度を増加させる能力は、ＭＩＣ比の測定によって、実施例３で説明したように評価された。ＭＩＣ比は、単独な評価された抗生物質のＭＩＣと試験化合物の存在下における同じ抗生物質のＭＩＣ（ＭＩＣ／４で)との比に対応する。
【０１２６】
第1のステップにおいて、化合物１１及び１４の各菌株に対する固有ＭＩＣを測定した。
【０１２７】
第２のステップにおいて、各抗生物質の各菌株に対するＭＩＣは、その固有 ＭＩＣ（ＭＩＣ／４)の０．２５倍に等しい濃度で、試験化合物の非存在下又は試験化合物の存在下で評価された。
【０１２８】
化合物１１及び１４の固有ＭＩＣは表６に示された。化合物１１及び１４のＭＩＣは、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ及びＡｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒに対して少し高かった。
【０１２９】
【表６】
2014513670.tif 000019
【０１３０】
以下の表７に示すように、化合物４及び１１は、クロラムフェニコール、ナリジクス酸、ドキシサイクリン及びオキサシリンのＥｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ及びＥｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ菌株に対する感度を増加させた。このような結果によって、本発明の化合物の活性は、特定の菌株又は特定の抗生物質に限定されるものではないことを示した。特に、相乗効果はＭＤＲ株、すなわち抗生物質の作用を避ける発展したメカニズムを有する菌株に限定されるだけではなかった。
【０１３１】
また、化合物４及び１１は、もっと耐性のあると知られるＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ及びＡｃｔｉｎｅｂａｃｔｅｒ菌株の抗生物質感度を増加させることができる（表８を参照)。化合物４及び１１は、菌株のクロラムフェニコールに対する感度を大幅に増加させた。注目すべきは、化合物４及び１１は、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ及びＥ.ｃｏｌｉ菌株のテトラサイクリンに対する感度の増加が観察されなかった（データが図示せず)のに対し、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ及びＡｃｔｉｎｅｂａｃｔｅｒ菌株のテトラサイクリンに対する感度を増加させた。
【０１３２】
【表７】
2014513670.tif 000020
【０１３３】
【表８】
2014513670.tif 000021
【０１３４】
実施例５：本発明の化合物は、さまざまなグラム陰性株におけるマクロライド抗生物質のＭＩＣを低下させる
また、本発明の化合物は、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ、Ｅ. ｃｏｌｉ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ又はＡｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ菌株などのグラム陰性株にマクロライド抗生物質に対する感度を与えるのに有効である。グラム陰性菌がもともとマクロライドに対する耐性を有することが知られるから、このような結果は非常に驚くべきことである
実施例３は、さまざまな本発明の化合物がエリスロマイシンのＳａｌｍｏｎｅｌｌａ及びＥｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ菌株に対するＭＩＣを低減できることを示した。
【０１３５】
この結果を確認するために、実施例３で説明したように、いくつかのグラム陰性株におけるエリスロマイシン、スピラマイシン及びクラリスロマイシンのＭＩＣは、試験化合物７、２、３又は４の存在下で評価した。ＰＡβＮは、陽性対照として用いられた。
【０１３６】
その結果は以下の表９に示された。化合物７、３及び４は少なくとも１つのマクロライド薬物に対する菌株の感度を増加できる。特に、化合物７の存在下で、４種の異なる菌株は、エリスロマイシン、クラリスロマイシン及びスピラマイシンの影響を受けやすい。
【０１３７】
【表９】
2014513670.tif 000022
【０１３８】
実施例６：遺伝毒性及び薬物耐性
ａ）小核分析
＜材料及び方法＞
化合物１１及び１４の遺伝毒性は、小核試験によって評価された。小核試験は、代謝活性剤の存在及び非存在下で、ＣＨＯ−Ｋ1細胞に対して行われた。代謝活性剤は、培地Ｓ９ ｍｉｘに添加することによって得られる。Ｓ９ ｍｉｘは、ラットの均質化肝臓から得られた酵素の粗調製物である、ＮＡＤＰ、Ｇ６Ｐ及びＳ９部分を含む。簡潔に、ＣＨＯ−Ｋ１細胞を、Ｍｃ Ｃｏｙ’ｓ培地５Ａで培養して、その後、１０００００細胞／ｍｌの濃度でＬａｂ−Ｔｅｋチャンバースライドのウェルに移した。細胞をＣＯ２（５％)において３７℃で２４時間培養した。培地を体積当たり１０％のＳ９ ｍｉｘ含有のＭｃ Ｃｏｙ’ｓ５Ａ培地に置き換えた。試験化合物を増加した濃度で添加した。３７℃で３時間培養した後、細胞をリン酸緩衝液（ＰＢＳ）で洗い、続いて、３μｇ／ｍｌサイトカラシンＢ含有のＭｃ  Ｃｏｙ’ｓ５Ａ培地において培養した。３７℃で２１時間培養した後、細胞を洗い、メタノールで取り付けて１０％Ｇｉｅｍｓａで２０分染色した。各セットの分析について、陽性対照は０．０５μｇ／ｍｌのマイトマイシンＣ又は５μｇ／ｍｌのベンゾ（ａ）ピレンである。陰性対照は、５％のＰＢＳを含む。染色された細胞は、その後、小核の存在を顕微鏡で分析した。増殖指数をＩＰ＝（２ｘＢＩＮ＋ＭＯＮ）／５００（ＭＯＮ：単核細胞の数、ＢＩＮ：二核細胞の数）の条件で測定した。
【０１３９】
＜結果＞
化合物１４は、Ｓ９ｍｉｘの存在及び非存在下で１．５μＭ〜３０μＭの範囲の濃度で試験された。化合物１４の増殖指数は、その細胞培地における濃度に応じて９９．７％〜５８．４％の範囲にある。
【０１４０】
化合物１１は、Ｓ９ｍｉｘの非存在下で５０μＭ〜１ｍＭの濃度で試験され、Ｓ９ｍｉｘの存在下で５ｎＭ〜０．１μＭの濃度で試験された。増殖指数は、試験濃度に応じて、９６％〜５２％の範囲にある。
【０１４１】
すべての試験濃度について、化合物１１及び１４は５０％より高い増殖指数を有することから、上記化合物は体外で遺伝毒性がないことを示した。
【０１４２】
ｂ）本発明の化合物の耐性
腹腔内経路により増加する用量で試験化合物をマウスに投与した。
【０１４３】
試験化合物の注射後２日目にマウスを殺して解剖した。形態学的異常は認められなかった。各マウスの肝臓、肺、腎臓及び腸を取り付けて分析した。すべての評価された化合物、すなわち化合物５（８．８ｍｇ／ｋｇ)、化合物８（１．４６ｍｇ／ｋｇ)、化合物１１（０．４５ｍｇ／ｋｇ)、化合物１４（０．３５ｍｇ／ｋｇ）及び化合物１２（６．３ｍｇ／ｋｇ）について、有意な組織異常は記録されなかった。
【０１４４】
しかし、化合物５の最高用量、すなわち３５．２５ｍｇ／ｋｇで軽い血管変更を示すことから、化合物５は高用量で軽い抗凝固効果をあり得ることを示唆した。
【０１４５】
実施例７：本発明に係る化合物の獣医学への使用
本発明の化合物は、抗生物質感度、特にマクロライドに対する感度を増加させることによって、ヒトにおける細菌性疾患の治療又は予防に使用されてもよいし、動物における細菌性疾患の治療又は予防に使用されてもよい。
【０１４６】
化合物７、５、１０、１１、１４、１５及び３５の性能は、上記のように、以下の抗生物質及び動物に感染した菌株に対して評価された（例えば実施例３を参照）。
【０１４７】
【表１０】
2014513670.tif 000023
【０１４８】
各菌株及び各抗生物質のために、ＭＩＣは１つの試験化合物の非存在又は存在下で測定された。結果は以下の表に示された。
【０１４９】
【表１１】
2014513670.tif 000024
【０１５０】
【表１２】
2014513670.tif 000025
【０１５１】
【表１３】
2014513670.tif 000026
【０１５２】
【表１４】
2014513670.tif 000027
【０１５３】
すべての試験した化合物は、Ｅ．ｃｏｌｉ菌株においてタイロシン及びドキシサイクリンに対するＭＩＣの有意な減少を引き起こす。
【０１５４】
（参考文献）
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