(57)【要約】  本発明は、脈管への治療薬の両立する「オンデマンド」送達を可能にする溶出医療用具に関する。本発明の医療用具は、拡張性部材と、拡張性部材または構造層の周りの少なくとも１つの治療薬を含む親水性被覆物と、可変透過性微細構造を有する外装とを備える。本明細書において開示されるデザイン及び方法は、基本的に拡張性部材の拡張時のみ治療薬が送達されることを確実にして、被覆物及び／または治療薬の血流への流失を最小限に抑え、治療部位への制御された送達を与える。
2014516259.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
医療用具であって、
ａ．拡張性部材と、
ｂ．前記拡張性部材の周りに配置された治療薬を含む被覆物と、
ｃ．前記被覆物の周りに配置された外装であって、該外装は、前記外装が実質的に閉鎖微細構造を有するとき前記外装を通り抜ける治療薬の意図せぬ移動を当初は制限する可変透過性微細構造を有する、外装と、
を備え、
ｄ．前記被覆物及び治療薬が実質的に前記拡張性部材の表面と外装との間に配置され、
ｅ．前記拡張性部材及び外装が拡張したとき、前記外装が、開放微細構造を有して、前記外装の外部の領域への前記治療薬の移動を許容する、
医療用具。
【請求項２】
前記被覆物及び治療薬が前記外装の外部の領域へ移動される、請求項１に記載の医療用具。
【請求項３】
前記外装が前記外装の外部の領域への前記被覆物及び治療薬の急速な移動を可能にする、請求項１記載の医療用具。
【請求項４】
前記外装が湿潤剤で処理される、請求項１に記載の医療用具。
【請求項５】
前記湿潤剤が、ヘパリン被覆物、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、デキストラン、アガロース、アルギン酸塩、ポリアクリルアミド、ポリグリシドール、ポリ（ビニルアルコール・コ・ビニルアルコール）、ポリ（エチレングリコール・コ・プロピレングリコール）、ポリ（ビニルアセテート・コ・ビニルアルコール）、ポリ（テトラフルオロエチレン・コ・ビニルアルコール）、ポリ（アクリロニトリル・コ・アクリルアミド）、ポリ（アクリロニトリル・コ・アクリル酸・コ・アクリルアミジン）、ポリアクリル酸、ポリリシン、ポリエチレンイミン、ポリビニルピロリドン、ポリメタクリル酸ヒドロキシエチル及びポリスルホン、及びその共重合体から成る群から単独または組合せで選択される、請求項４に記載の医療用具。
【請求項６】
前記湿潤剤がポリビニルアルコールである、請求項５に記載の医療用具。
【請求項７】
前記外装は、拡張前に浸潤するが、前記未拡張状態において前記外装の外部の領域への前記治療薬の移動を実質的に制限する、請求項４に記載の医療用具。
【請求項８】
前記外装が挿入前準備手順の結果として湿潤にされる、請求項７に記載の医療用具。
【請求項９】
前記可変透過性微細構造を備える前記外装は、前記外装がひずみを受けないとき実質的に閉鎖微細構造を有し、前記外装がひずみを受けたとき開放微細構造を備える、請求項１に記載の医療用具。
【請求項１０】
前記医療用具がカテーテルを備える、請求項１に記載の医療用具。
【請求項１１】
前記外装が、約２５ミクロンより大きいサイズの粒子の前記外装の外への移動を制限する、請求項１に記載の医療用具。
【請求項１２】
前記拡張性部材が医療バルーンである、請求項１に記載の器具。
【請求項１３】
前記外装は、拡張時に急速に浸潤して、前記被覆物及び治療薬の急速な移動を可能にする、請求項１に記載の医療用具。
【請求項１４】
前記拡張性部材及び外装が未拡張状態にあって脈管内の所望の場所へ送達される間に、前記外装は脈管内で微視的湿潤にされる、請求項１３に記載の医療用具。
【請求項１５】
前記外装が拡張するにつれて体液が前記外装を実質的に浸潤させる、請求項１３に記載の医療用具。
【請求項１６】
前記外装の外部の流体が前記外装を通過して流れて前記治療薬に接触することを可能にされる、請求項１５に記載の医療用具。
【請求項１７】
前記外装が拡張したとき、前記被覆物も前記外装を湿潤させる、請求項１６に記載の医療用具。
【請求項１８】
前記外装が完全に拡張するまでに、前記外装のほぼ全てが湿潤する、請求項１３に記載の医療用具。
【請求項１９】
前記外装が脈管壁と接触するとき前記外装の前記湿潤が促進される、請求項１３に記載の医療用具。
【請求項２０】
前記外装が、フルオロポリマー、ポリアミド、ポリウレタン、ポリオレフィン、ポリエステル、ポリグリコール酸、ポリ乳酸及びトリメチレンカーボネートから成る群から選択された少なくとも１つの材料を含む、請求項１に記載の医療用具。
【請求項２１】
前記外装がフルオロポリマーを含む、請求項２０に記載の医療用具。
【請求項２２】
前記外装がｅＰＴＦＥを含む、請求項２１に記載の医療用具。
【請求項２３】
前記外装が微小繊維によって相互接続されたノードから成る微細構造を備える、請求項１に記載の医療用具。
【請求項２４】
前記ノードが前記バルーンカテーテルの長手軸線に対して長手方向に整列し、前記微小繊維が前記軸線に対して円周方向に整列する、請求項２３に記載の医療用具。
【請求項２５】
前記外装が拡張するにつれて、前記ノード間の距離が増大する、請求項２４に記載の医療用具。
【請求項２６】
前記ノードが前記バルーンカテーテルの前記長手軸線に対して円周方向に整列し、前記微小繊維が前記軸線に対して長手方向に整列する、請求項２３に記載の医療用具。
【請求項２７】
前記外装が拡張するにつれて、前記ノードの長さが増大する、請求項２６に記載の医療用具。
【請求項２８】
前記外装が拡張するにつれて、前記微小繊維間の距離が増大する、請求項２６に記載の医療用具。
【請求項２９】
前記外装が拡張するにつれて、前記微小繊維が再配向される、請求項２６に記載の医療用具。
【請求項３０】
前記被覆物が親水性成分を含む、請求項１に記載の医療用具。
【請求項３１】
前記被覆物の前記親水性成分が、疎水性治療薬の溶解点を上げる、請求項３０に記載の医療用具。
【請求項３２】
前記被覆物が、塩化ベンゼトニウム、ＰＥＧ、ポリキサマー、サルチル酸ナトリウム及びヒドロキシプロピルβシクロデキストリンから成る群から選択された少なくとも１つの化合物を含む、請求項３０に記載の医療用具。
【請求項３３】
前記治療薬が親水性薬剤である、請求項１に記載の医療用具。
【請求項３４】
前記治療薬が疎水性薬剤である、請求項１に記載の医療用具。
【請求項３５】
疎水性薬剤が、パクリタキセルのようなタキサンドメイン結合薬物及びラパマイシンから成る群から選択される、請求項３４に記載の医療用具。
【請求項３６】
前記被覆物が塩化ベンゼトニウムを含み、前記治療薬が疎水性薬剤であり、前記疎水性薬剤が乾燥被覆物の４０ｗｔ％未満である、請求項１に記載の医療用具。
【請求項３７】
前記疎水性薬剤が前記乾燥被覆物の約１０ｗｔ％〜約２０ｗｔ％であり、塩化ベンゼトニウムが前記乾燥被覆物の約８０ｗｔ％〜約９０ｗｔ％である、請求項３６に記載の医療用具。
【請求項３８】
前記被覆物がポロキサマー１８８を含み、前記治療薬が疎水性薬剤であり、前記疎水性薬剤が前記乾燥被覆物の６０ｗｔ％未満である、請求項１に記載の医療用具。
【請求項３９】
前記疎水性薬剤が前記乾燥被覆物の約２５ｗｔ％〜約４０ｗｔ％であり、前記ポロキサマー１８８が前記乾燥被覆物の約６０ｗｔ％〜約７５ｗｔ％である、請求項３８に記載の医療用具。
【請求項４０】
前記被覆物がポロキサマー１８８及びＰＥＧを含み、前記治療薬が疎水性薬剤であり、前記疎水性薬剤が前記乾燥被覆物の５０ｗｔ％未満である、請求項１に記載の医療用具。
【請求項４１】
前記疎水性薬剤が前記乾燥被覆物の５０ｗｔ％未満であり、ＰＥＧが前記乾燥被覆物の３０ｗｔ％未満である、請求項４０に記載の医療用具。
【請求項４２】
前記疎水性薬剤が前記乾燥被覆物の約２５ｗｔ％〜約３５ｗｔ％であり、ＰＥＧが前記乾燥被覆物の約１０ｗｔ％〜約２０ｗｔ％である、請求項４１に記載の医療用具。
【請求項４３】
前記疎水性薬剤が前記乾燥被覆物の約２５ｗｔ％〜約３５ｗｔ％であり、ＰＥＧが約１０ｗｔ％〜約２０ｗｔ％であり、ポロキサマー１８８が約５０ｗｔ％〜約６５ｗｔ％である、請求項４２に記載の医療用具。
【請求項４４】
前記被覆物が塩化ベンゼトニウム及びＰＥＧを含み、前記治療薬が疎水性薬剤であり、前記ＰＥＧが前記乾燥被覆物の３０ｗｔ％未満であり、前記疎水性薬剤が前記乾燥被覆物の５０ｗｔ％未満である、請求項１に記載の医療用具。
【請求項４５】
前記ＰＥＧが前記乾燥被覆物の約１０ｗｔ％〜約２０ｗｔ％であり、前記疎水性薬剤が前記乾燥被覆物の約２５ｗｔ％〜約３５ｗｔ％である、請求項４４に記載の医療用具。
【請求項４６】
前記ＰＥＧが前記乾燥被覆物の約１０ｗｔ％〜約２０ｗｔ％であり、前記疎水性薬剤が前記乾燥被覆物の約２５ｗｔ％〜約３５ｗｔ％であり、塩化ベンゼトニウムが前記乾燥被覆物の約５０ｗｔ％〜約６５ｗｔ％である請求項４４に記載の医療用具。
【請求項４７】
前記被覆物が塩化ベンゼトニウム、ポロキサマー１８８を含み、前記治療薬が疎水性薬剤であり、ポロキサマー１８８が前記乾燥被覆物の３０ｗｔ％未満であり、前記疎水性薬剤が前記乾燥被覆物の５０ｗｔ％未満である、請求項１に記載の医療用具。
【請求項４８】
ポロキサマー１８８が前記乾燥被覆物の約１０ｗｔ％〜約２０ｗｔ％であり、前記疎水性薬剤が前記乾燥被覆物の約２５ｗｔ％〜約３５ｗｔ％である、請求項４７に記載の医療用具。
【請求項４９】
ポロキサマー１８８が前記乾燥被覆物の約１０ｗｔ％〜約２０ｗｔ％であり、前記疎水性薬剤が約２５ｗｔ％〜約３５ｗｔ％であり、塩化ベンゼトニウムが前記乾燥被覆物の約５０ｗｔ％〜約６５ｗｔ％である、請求項４７に記載の医療用具。
【請求項５０】
前記被覆物がヒドロキシプロピルβシクロデキストリンを含み、前記治療薬が疎水性薬剤であり、前記ヒドロキシプロピルβシクロデキストリンが前記乾燥被覆物の９８ｗｔ％以下である、請求項１に記載の医療用具。
【請求項５１】
ヒドロキシプロピルβシクロデキストリンが前記乾燥被覆物の８０ｗｔ％未満である、請求項５０に記載の医療用具。
【請求項５２】
前記被覆物がサルチル酸ナトリウムを含み、前記治療薬が疎水性薬剤であり、前記サルチル酸ナトリウムが前記乾燥被覆物の８０ｗｔ％以下である、請求項１に記載の医療用具。
【請求項５３】
前記拡張性部材が構造層を更に備える、請求項１に記載の医療用具。
【請求項５４】
前記構造層が前記被覆物及び治療薬を備える、請求項５３に記載の医療用具。
【請求項５５】
前記拡張性部材が拡張するにつれて、前記外装の前記微細構造が変化する、請求項１に記載の医療用具。
【請求項５６】
脈管または移植された内部人工器官内の所望の場所へ治療薬を送達する方法であって、
ａ．脈管の中へカテーテルを挿入するステップであって、前記カテーテルが、
ｉ．治療薬を有する被覆物を含む拡張性部材と、
ｉｉ．前記拡張性部材の周りに配置された外装であって、該外装が未拡張状態であり実質的に閉鎖された微細構造を備えるとき、該外装は、該外装の外部の領域への前記治療薬の移動を実質的に制限する可変透過性微細構造を有する、外装と、
を含み、
ｉｉｉ．前記被覆物及び治療薬が前記拡張性部材の表面と前記外装との間に配置されている、
脈管の中へカテーテルを挿入するステップと、
ｂ．前記脈管内の所望の場所まで前記カテーテルを前進させるステップと、
ｃ．前記脈管内の前記所望の場所において前記拡張性部材及び外装を拡張させるステップであって、前記外装の前記拡張が前記外装の前記微細構造を開放して、前記拡張性部材の前記表面と前記外装との間から前記外装の外部の領域への前記治療薬の移動を可能にする一方で、約２５ミクロンより大きいサイズの粒子の前記外装の外への移動を妨げる、ステップと、
を含む、方法。
【請求項５７】
前記被覆物及び治療薬が前記外装の外部の領域へ移動される、請求項５６に記載の方法。
【請求項５８】
前記外装が湿潤剤を含有する、請求項５６に記載の方法。
【請求項５９】
前記湿潤剤がポリビニルアルコールである、請求項５８に記載の方法。
【請求項６０】
前記湿潤剤がヘパリンである、請求項５８に記載の方法。
【請求項６１】
前記外装が、拡張前に浸潤するが、前記未拡張状態において前記外装の外部の領域への前記治療薬の意図しない移動を実質的に制限する、請求項５８に記載の方法。
【請求項６２】
前記可変透過性微細構造を備える前記外装は、前記外装がひずみ受けないとき実質的に閉鎖微細構造を有し、前記外装がひずみを受けたとき開放微細構造を有する、請求項５６に記載の方法。
【請求項６３】
前記拡張性部材の前記表面が、テクスチャ、折り、フラップ、陥入部、波形、突起物、スパイク、刻み目、窪み、溝、孔、被覆物、粒子またはその組合せから選択された形体を更に備える、請求項５６に記載の方法。
【請求項６４】
前記拡張性部材が医療用バルーンである、請求項５６に記載の方法。
【請求項６５】
前記外装が拡張時に急速に湿潤するので、前記外装が、前記被覆物及び治療薬の急速な移動を可能にする、請求項５６に記載の方法。
【請求項６６】
前記外装が前記脈管壁に接触するとき、前記外装の前記湿潤が促進される、請求項６５に記載の方法。
【請求項６７】
前記拡張性部材及び外装が未拡張状態にあって脈管内の所望の場所へ送達される間に、前記外装は脈管内で微視的湿潤にされる、請求項５６に記載の方法。
【請求項６８】
前記外装がフルオロポリマーを含む、請求項５６に記載の方法。
【請求項６９】
前記外装がｅＰＴＦＥを含む、請求項６８に記載の方法。
【請求項７０】
前記外装が、微小繊維によって相互接続されたノードから成る微細構造を備える、請求項５６に記載の方法。
【請求項７１】
前記外装が拡張するにつれて、前記微小繊維が再配向される、請求項７０に記載の方法。
【請求項７２】
前記ノードが前記バルーンカテーテルの長手軸線に対して長手方向に整列し、前記微小繊維が前記軸線に対して円周方向に整列する、請求項７０に記載の方法。
【請求項７３】
前記外装が拡張するにつれて、前記ノード間の距離が増大する、請求項７２に記載の方法。
【請求項７４】
前記ノードが前記バルーンカテーテルの前記長手軸線に対して円周方向に整列し、前記微小繊維が前記軸線に対して長手方向に整列する、請求項７０に記載の方法。
【請求項７５】
前記外装が拡張するにつれて、前記微小繊維間の距離が増大する、請求項７４に記載の方法。
【請求項７６】
前記外装が半径方向に拡張するにつれて、前記ノードの長さが増大する、請求項７４に記載の方法。
【請求項７７】
前記被覆物が親水性成分を含む、請求項５６に記載の方法。
【請求項７８】
前記被覆物の前記親水性成分が、疎水性治療薬の溶解点を上げる、請求項７７に記載の方法。
【請求項７９】
前記被覆物が、塩化ベンゼトニウム、ＰＥＧ、ポリキサマー、サルチル酸ナトリウム及びヒドロキシプロピルβシクロデキストリンから成る群から選択された少なくとも１つの成分を含む、請求項７７に記載の方法。
【請求項８０】
前記治療薬が親水性薬剤である、請求項５６に記載の方法。
【請求項８１】
前記治療薬が疎水性薬剤である、請求項５６に記載の方法。
【請求項８２】
前記疎水性薬剤が、パクリタキセルのようなタキサンドメイン結合薬物及びラパマイシンから成る群から選択される、請求項８１に記載の方法。
【請求項８３】
前記拡張性部材が構造層を更に備える、請求項５６に記載の方法。
【請求項８４】
前記構造層が前記被覆物及び治療薬を備える、請求項８３に記載の方法。
【請求項８５】
前記拡張性部材が拡張するにつれて、前記外装の前記微細構造が変化する、請求項５６に記載の方法。
【請求項８６】
バルーンカテーテルであって、
ａ．バルーンの外面に被覆物及び治療薬を備えるバルーンと、
ｂ．前記バルーンの周りに配置された外装であって、該外装が微小繊維によって相互接続されたノードから成る微細構造を有し、前記外装が、未拡張状態のとき前記治療薬の移動を実質的に制限する可変透過性微細構造を有する、外装と、
を備え、
ｃ．前記被覆物及び治療薬が前記バルーンの表面と前記外装との間に配置され、かつ
ｄ．前記バルーン及び外装が拡張したとき、前記外装は、該外装を通り抜ける前記被覆物の移動を許容する、
バルーンカテーテル。
【請求項８７】
前記被覆物及び治療薬が前記外装の外部の領域へ移動される、請求項８６に記載のバルーンカテーテル。
【請求項８８】
前記被覆物及び治療薬が前記外装を通過して標的組織まで移動される、請求項８７に記載のバルーンカテーテル。
【請求項８９】
前記被覆物が、バルーンの収縮後、前記標的組織に実質的に付着したままである、請求項８８に記載のバルーンカテーテル。
【請求項９０】
前記外装が湿潤剤で処理される、請求項８６に記載のバルーンカテーテル。
【請求項９１】
前記湿潤剤がポリビニルアルコールである、請求項９０に記載のバルーンカテーテル。
【請求項９２】
前記湿潤剤がヘパリンである、請求項９０に記載のバルーンカテーテル。
【請求項９３】
前記外装が、拡張前に浸潤するが、前記未拡張状態において前記外装の外部への前記治療薬の意図しない移動を実質的に制限する、請求項９０に記載のバルーンカテーテル。
【請求項９４】
前記バルーン及び外装が未拡張状態にあって脈管内の所望の場所へ送達される間に、前記外装は脈管内で微視的湿潤にされる、請求項８６に記載のバルーンカテーテル。
【請求項９５】
前記外装が拡張したとき、体液が前記外装を実質的に浸潤させる、請求項８６に記載のバルーンカテーテル。
【請求項９６】
前記外装が拡張したとき、前記被覆物も前記外装を湿潤させる、請求項９５に記載のバルーンカテーテル。
【請求項９７】
前記外装が完全に拡張するまでに、前記外装のほぼ全てが湿潤する、請求項９５に記載のバルーンカテーテル。
【請求項９８】
前記外装が脈管壁と接触するとき前記外装の前記湿潤が促進される、請求項９５に記載のバルーンカテーテル。
【請求項９９】
前記外装がフルオロポリマーを含む、請求項８６に記載のバルーンカテーテル。
【請求項１００】
前記外装がｅＰＴＦＥを含む、請求項９９に記載のバルーンカテーテル。
【請求項１０１】
前記ノードが前記バルーンカテーテルの長手軸線に対して長手方向に整列し、前記微小繊維が前記軸線に対して円周方向に整列する、請求項８６に記載のバルーンカテーテル。
【請求項１０２】
前記外装が拡張するにつれて、前記ノード間の距離が増大する、請求項１０１に記載のバルーンカテーテル。
【請求項１０３】
前記ノードが前記バルーンカテーテルの前記長手軸線に対して円周方向に整列し、前記微小繊維が前記軸線に対して長手方向に整列する、請求項８６に記載のバルーンカテーテル。
【請求項１０４】
前記外装が拡張するにつれて、前記微小繊維間の距離が増大する、請求項１０３に記載のバルーンカテーテル。
【請求項１０５】
前記外装が拡張するにつれて、前記微小繊維が再配向される、請求項１０３に記載のバルーンカテーテル。
【請求項１０６】
前記被覆物が親水性成分を含む、請求項８６に記載のバルーンカテーテル。
【請求項１０７】
前記被覆物の前記親水性成分が、疎水性治療薬の溶解点を上げる、請求項１０６に記載のバルーンカテーテル。
【請求項１０８】
前記被覆物が、塩化ベンゼトニウム、ＰＥＧ、ポリキサマー、サルチル酸ナトリウム及びヒドロキシプロピルβシクロデキストリンから成る群から選択された少なくとも１つの成分を含む、請求項１０６に記載のバルーンカテーテル。
【請求項１０９】
前記治療薬が親水性薬剤である、請求項８６に記載のバルーンカテーテル。
【請求項１１０】
前記治療薬が疎水性薬剤である、請求項８６に記載のバルーンカテーテル。
【請求項１１１】
前記疎水性薬剤が、パクリタキセルのようなタキサンドメイン結合薬物及びラパマイシンから成る群から選択される、請求項１１０に記載のバルーンカテーテル。
【請求項１１２】
前記バルーンが構造層を更に備える、請求項８６に記載のバルーンカテーテル。
【請求項１１３】
前記構造層が前記被覆物及び治療薬を備える、請求項１１２に記載のバルーンカテーテル。
【請求項１１４】
前記バルーンが拡張するにつれて、前記外装の前記微細構造が変化する、請求項８６に記載のバルーンカテーテル。
【請求項１１５】
治療薬を送達する装置であって、
膨張性層を備えるカテーテルと、
前記膨張性層の周りに配置された治療薬を含む被覆物と、
前記膨張性層及び前記被覆物を被う外装であって、該外装が可変透過性微細構造を有する、外装と、
カテーテルの遠位端に備えられた拡張性部材であって、前記カテーテル内部に配置され得る拡張性部材と、を備え、
前記拡張性部材が拡張したとき、前記拡張性部材は、前記膨張性層及び外装を膨張させて、前記外装の外部の領域への前記被覆物及び治療薬の移動を可能にする、装置。
【請求項１１６】
前記外装が約２５ミクロンより大きいサイズの粒子の前記外装の外への移動を制限する、請求項１１５に記載の装置。
【請求項１１７】
前記外装が拡張時に急速に浸潤するので、前記外装が、前記被覆物及び治療薬の急速な移動を可能にする、請求項１１５に記載の装置。
【請求項１１８】
前記拡張性部材及び外装が未拡張状態にあって脈管内の所望の場所へ送達される間に、前記外装は脈管内で微視的湿潤にされる、請求項１１５に記載の装置。
【請求項１１９】
前記外装は、湿潤剤を含み、第１直径で流体と接触するとき完全に浸潤する、請求項１１５に記載の装置。
【請求項１２０】
前記外装が第１直径であるとき、前記被覆物が水和または部分水和する、請求項１１５に記載の装置。
【請求項１２１】
前記外装がフルオロポリマーを含む、請求項１１５に記載の装置。
【請求項１２２】
前記外装がｅＰＴＦＥを含むことが特徴とする、請求項１２１に記載の医療用具。
【請求項１２３】
前記外装が、微小繊維によって相互接続されたノードから成る微細構造を備える、請求項１１５に記載の装置。
【請求項１２４】
前記ノードが前記バルーンカテーテルの長手軸線に対して長手方向に整列し、前記微小繊維が前記軸線に対して円周方向に整列する、請求項１２３に記載の装置。
【請求項１２５】
前記ノードが前記バルーンカテーテルの前記長手軸線に対して円周方向に整列し、前記微小繊維が前記軸線に対して長手方向に整列する、請求項１２３に記載の装置。
【請求項１２６】
前記外装が半径方向へ拡張するにつれて、前記ノードの長さが増大する、請求項１２５に記載の装置。
【請求項１２７】
前記被覆物が親水性成分を含む、請求項１１５に記載の装置。
【請求項１２８】
前記被覆物が、塩化ベンゼトニウム、ＰＥＧ、ポリキサマー、サルチル酸ナトリウム及びヒドロキシプロピルβシクロデキストリンから成る群から選択された少なくとも１つの成分を含む、請求項１２７に記載の装置。
【請求項１２９】
前記治療薬が親水性薬剤である、請求項１１５に記載の装置。
【請求項１３０】
前記治療薬が疎水性薬剤である、請求項１１５に記載の装置。
【請求項１３１】
前記疎水性薬剤が、パクリタキセルのようなタキサンドメイン結合薬物及びラパマイシンから成る群から選択される、請求項１３０に記載の装置。
【請求項１３２】
前記拡張性部材が拡張するにつれて、前記外装の前記微細構造が変化する、請求項１１５に記載の装置。
【請求項１３３】
質量移送バリアと、可溶化治療薬と、を備える医療用具であって、
前記質量移送バリアが、体液に対して実質的に透過性でありかつ前記可溶化治療薬に対して不透過性である第１形態と、前記可溶化治療薬に対して実質的に透過性であるが約２５μｍより大きい粒子に対して不透過性である第２形態とを有する、医療用具。
【請求項１３４】
前記質量移送バリアが湿潤剤で処理される、請求項１３３に記載の医療用具。
【請求項１３５】
前記湿潤剤が、ヘパリン被覆物、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、デキストラン、アガロース、アルギン酸塩、ポリアクリルアミド、ポリグリシドール、ポリ（ビニルアルコール・コ・エチレン）、ポリ（エチレングリコール・コ・プロピレングリコール）、ポリ（ビニルアセテート・コ・ビニルアルコール）、ポリ（テトラフルオロエチレン・コ・ビニルアルコール）、ポリ（アクリロニトリル・コ・アクリルアミド）、ポリ（アクリロニトリル・コ・アクリル酸・コ・アクリルアミジン）、ポリアクリル酸、ポリリシン、ポリエチレンイミン、ポリビニルピロリドン、ポリメタクリル酸ヒドロキシエチル及びポリスルホン、及びその共重合体から成る群から単独または組合せで選択される、請求項１３４に記載の医療用具。
【請求項１３６】
前記湿潤剤がポリビニルアルコールである、請求項１３５に記載の医療用具。
【請求項１３７】
質量移送バリアを通過して生物学的標的へ生物活性薬剤を送達する方法であって、
質量移送バリアと、可溶化治療薬と、を含み、
前記質量移送バリアが、体液に対して実質的に透過性でありかつ前記可溶化治療薬に対して不透過性である第１形態と、前記可溶化治療薬に対して実質的に透過性であるが約２５μｍより大きい粒子に対して不透過性である第２形態とを有し、
前記質量移送バリアに対して機械的力を加えたとき、前記第１形態と第２形態との間の変化を誘発して、それによって前記質量移送バリアを通過する前記可溶化治療薬の制御された透過を許容する、方法。
【請求項１３８】
前記質量移送バリアが湿潤剤で処理される、請求項１３７に記載の方法。
【請求項１３９】
前記湿潤剤が、ヘパリン被覆物、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、デキストラン、アガロース、アルギン酸塩、ポリアクリルアミド、ポリグリシドール、ポリ（ビニルアルコール・コ・エチレン）、ポリ（エチレングリコール・コ・プロピレングリコール）、ポリ（ビニルアセテート・コ・ビニルアルコール）、ポリ（テトラフルオロエチレン・コ・ビニルアルコール）、ポリ（アクリロニトリル・コ・アクリルアミド）、ポリ（アクリロニトリル・コ・アクリル酸・コ・アクリルアミジン）、ポリアクリル酸、ポリリシン、ポリエチレンイミン、ポリビニルピロリドン、ポリメタクリル酸ヒドロキシエチル及びポリスルホン、及びその共重合体から成る群から単独または組合せで選択される、請求項１３８に記載の方法。
【請求項１４０】
前記湿潤剤がポリビニルアルコールである、請求項１３９に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の参照
本出願は、合衆国法典第３５巻第１１９（ｅ）条に基づき、２０１１年３月４日に出願された米国仮特許出願第６１／４４９４２７号及び２０１１年１１月１６日に出願された米国仮特許出願第６１／５６０６５９号の優先利益を主張する。前記出願の両方とも、言及することによりその全体が本明細書に組み込まれる。
【背景技術】
【０００２】
治療対象の疾患が局所的なものであっても、治療薬の全身投与は、身体を全体として治療する。いくつかの局所的疾患の場合、薬剤が治療対象ではない身体の部位に望ましくない影響を与える可能性があるため、または、身体の患部の治療が、全身投与では達成できない高濃度の薬剤を必要とするため、全身投与が望ましくない場合がある。
【０００３】
従って、身体の局所的部位にのみ治療薬を投与することが望ましい場合がしばしばある。局所的投与が必要とされる一般的例には、局所的疾患（例えば冠状動脈疾患）及び管腔の閉塞、病変またはその他の疾患の症例が含まれる。局所的薬物送達のためのいくつかの器具及び方法が知られている。１つの例において、このような器具は、薬物送達バルーンであり、その使用方法は、バルーンカテーテルに取り付けられたバルーンに薬物及び担体基材を被覆加工するステップと、血管にカテーテルを挿入するステップと、所望の場所までバルーンを導入するステップと、周囲の組織に対抗してバルーンを拡張して、予定治療部位において局所的に薬物を移動させるステップとを含む。
【０００４】
局所的薬物送達の考えられる欠陥の１つは、薬物、担体基材及び／または薬物／担体基材結合体の早期のまたは意図しない放出の可能性である。これは、導入及び薬物送達器具の治療部位における配置及び送達後器具を体内から引き上げるときに生じる可能性がある。このような意図しない放出は、薬物の放散、治療部位に近接する部位と器具との接触または血流による送達器具表面からの薬物の流失の結果生じる可能性がある。これは、治療部位以外の組織または血液への放出を意図しないタイプまたは分量の治療薬を器具が含む場合、特に懸念される。
【０００５】
このように望まれない様式で流出した薬物または被覆物成分は、粒子状であるかまたは溶液状である。粒子の放出は「粒子混入（particulation）」として知られる。大きい粒子の粒子混入は、組織特に小さい直径の血管から供給を受ける組織において虚血のような問題を生じる可能性がある。さらに、このような粒子の体内分布の影響は、充分に理解されておらず、悪影響を生じる可能性がある。
【０００６】
薬物を移植可能な器具と組み合わせるとき、薬物は固体状（粒子または結晶など）とすることができるが、好ましくは可溶化分子として器具から放出される。局所的な可溶化薬物送達の利点は、治療部位における均等な薬物分布、既知の薬物体内分布及び粒子混入の回避であると考えられる。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
現在の局所的薬物送達の潜在的欠点を考慮すると、粒子混入及び予定治療部位から離れた早期または意図しない薬物放出を回避する一方で、所望の量の投与が行われるようにする、哺乳類の体内の特定な治療部位への薬剤特に可溶性薬剤の制御された局所的送達を可能にする器具及び方法に対する必要性がある。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明は、器具が所望の治療部位へ導入されるときには治療薬を実質的に溶出または放出せずに、薬剤の両立する「オンデマンド」送達を可能にする、脈管その他の管腔へ治療薬を送達する拡張式医療用具に関する。本発明の医療用具は、拡張性部材を被う基体として作用する構造層を有するかまたは有しない拡張性部材と、拡張性部材または構造層上の少なくとも１つの治療薬を含む少なくとも１つの親水性被覆物と、可変透過性微細構造を備える外装とを備える。使用時に、下にある親水性被覆物は、水和または部分水和して、外装を横切る流体移動を促進する。ただし、未拡張状態のときの前記外装の閉鎖した微細構造は、前記治療薬の望ましくない早期の放出を防止する。拡張すると、拡張性部材または構造層に被せて配置された外装は、閉鎖微細構造から開放微細構造へ変換されて、水和または部分水和した被覆物及び前記治療薬が外へ移動できる（例えば、押し出される）ようにする。水和または部分水和した親水性被覆物が外装を通り抜けると、治療薬は、治療部位まで送達される。別の実施形態において、水和または部分水和した被覆物は可溶性治療薬を含み、外装が拡張すると、治療薬は、外装を通過して移動する。別の実施形態において、前記拡張性部材は医療用バルーンである。
【０００９】
別の実施形態において、本発明は、拡張性部材と、前記拡張性部材の周りに配置された治療薬を含む被覆物と、前記被覆物の周りに配置された外装とを備える医療用具を含む。前記外装は、記外装を通り抜ける治療薬の意図せぬ移動を当初は防止または制限する可変透過性微細構造を有し、前記被覆物及び治療薬は、拡張性部材の表面と外装との間に配置され、前記拡張性部材及び外装が拡張したとき、前記外装は、前記外装が未拡張状態のとき前記外装の外部の領域への前記被覆物及び治療薬の急速な移動を可能にする一方で、前記外装の外への約２５ミクロンより大きいサイズの粒子の移動を妨げる。１つの実施形態において、前記拡張性部材は医療用バルーンである。別の実施形態において、前記医療用具はカテーテルである。別の実施形態において、前記外装は、外装が拡張時に急速に浸潤するので、前記被覆物及び治療薬の急速な移動を可能にする。別の実施形態において、前記バルーン及び外装が未拡張状態にあって、脈管内の所望の場所まで導入されるとき、前記外装は、脈管内において微視的浸潤しか生じない。別の実施形態において、前記外装が拡張したとき、体液が実質的に外装を湿潤させる。別の実施形態において、前記外装は、外装の少なくとも一部の内部及び／または前記外装の外面の一部または全部に配置された親水性成分を含むように改変される。別の実施形態において、前記外装の前記親水性成分は、前記外装が拡張する前および拡張するときに外装を湿潤させる。別の実施形態において、前記外装が完全に（すなわちその定格または公称直径まで）拡張するときまでに、前記外装のほぼ全てが湿潤する。別の実施形態において、前記外装の外部の液体は、前記外装を通過して流れて、前記外装が拡張する前および拡張するときに前記治療薬と接触できる。別の実施形態において、前記外装の湿潤は、前記外装が脈管壁と接するときに促進される。別の実施形態において、前記外装は、フッ素重合体を含む。別の実施形態において、外装は、患者の体内に挿入される前に規定の準備手順によって湿潤される。別の実施形態において、前記外装は、微小繊維によって相互接続されたノードから成る微細構造を備える。別の実施形態において、前記ノードは前記バルーンカテーテルの長手軸線に対して長手方向に整列し、前記微小繊維は前記軸線に対して円周方向に整列する。別の実施形態において、前記ノードは前記バルーンカテーテルの長手軸線に対して円周方向に整列し、前記微小繊維は前記軸線に対して長手方向に整列する。別の実施形態において、前記外装が拡張するにつれて、前記微小繊維間の距離は増大する。別の実施形態において、前記外装が拡張するにつれて、前記ノード間の距離は増大する。別の実施形態において、前記外装が拡張するにつれて、前記ノード及び／または微小繊維の向きは変化する。別の実施形態において、前記外装は、ポリテトラフルオロエチレン（ｅＰＴＦＥ）のような延伸ポリマーを含む。別の実施形態において、前記被覆物は、親水性成分を含む。別の実施形態において、前記治療薬は親水性薬剤である。別の実施形態において、前記被覆物は、塩化ベンゼトニウム、ポロキサマー１８８、ポリエチレングリコール、サリチル酸ナトリウム及びヒドロキシプロピルβシクロデキストリンから成る群から選択された少なくとも１つの化合物を含む。別の実施形態において、前記治療薬は疎水性薬剤である。別の実施形態において、前記治療薬はパクリタキセルである。別の実施形態において、前記拡張性部材は構造層を更に含む。別の実施形態において、前記構造層は、前記被覆物と治療薬とを備える。別の実施形態において、前記拡張性部材が拡張するにつれて、外装の微細構造は変化する。
【００１０】
本発明の別の実施形態は、バルーンの外面の周りに配置された被覆物と治療薬とを含むバルーンと、前記バルーンの周りに配置された外装とを備えるバルーンカテーテルを含む。前記外装は、微小繊維によって相互接続されたノードから成る微細構造を有し、未拡張状態のとき前記外装の巨視的湿潤を防止する特徴を有し、前記被覆物及び治療薬はバルーンの表面と外装との間に配置され、前記バルーン及び外装が拡張したとき前記外装のほぼ全てが急速に浸潤して、外装を通り抜ける前記被覆物の急速な移動を可能にする。１つの実施形態において、前記被覆物は、前記外装を通過して標的組織へまたはその中へ移動する。１つの実施形態において、拡張すると、前記被覆物は、水和または部分水和した状態で前記外装を通過して移動する。別の実施形態において、前記被覆物は、バルーンと治療部位との間の接触が実質的に取り除かれた後１分より長く標的組織へ実質的に付着したままである。別の実施形態において、前記バルーン及び外装が未拡張状態にあり、脈管内の所望の場所まで送達される間に、前記外装は、脈管内において微視的湿潤にされる。別の実施形態において、前記外装が拡張したとき、体液が実質的に外装を浸潤する。別の実施形態において、前記外装が拡張したとき、前記被覆物も外装を湿潤する。別の実施形態において、前記外装が完全に拡張するときまでに、前記外装のほぼ全てが湿潤する。別の実施形態において、外装の前記湿潤は、前記外装が脈管壁と接しているとき促進される。別の実施形態において、前記外装は、フッ素重合体を含む。別の実施形態において、前記ノードは、前記バルーンカテーテルの長手軸線に対して長手方向に整列し、前記微小繊維は、前記軸線に対して円周方向に整列する。別の実施形態において、前記ノードは、前記バルーンカテーテルの長手軸線に対して円周方向に整列し、前記微小繊維は前記軸線に対して長手方向に整列する。別の実施形態において、前記外装が拡張するにつれて前記ノードは離間する。すなわち前記ノード間の距離は増大する。別の実施形態において、前記外装が拡張するにつれて、前記微小繊維間の距離は増大する。別の実施形態において、前記外装が拡張するにつれて、前記ノード及び／または微小繊維の向きは変化する。別の実施形態において、前記外装はｅＰＴＦＥを含む。別の実施形態において、前記被覆物は親水性成分を含む。別の実施形態において、前記治療薬は親水性薬剤である。別の実施形態において、前記治療薬は疎水性薬剤である。別の実施形態において、前記治療薬は、パクリタキセルである。別の実施形態において、前記バルーンは構造層を更に備える。別の実施形態において、前記構造層は前記被覆物と治療薬とを備える。別の実施形態において、前記バルーンが拡張するにつれて、外装の微細構造は変化する。
【００１１】
本発明の他の実施形態は、脈管内の所望の場所へ治療薬を送達する方法を含む。方法は、脈管にカテーテルを挿入するステップであって、前記カテーテルが、治療薬を有する被覆物を備える拡張性部材と、前記拡張性部材の周りに配置された外装とを備え、前記外装が、未拡張状態のとき前記外装のほぼ全てを通過して前記被覆物が移送されることを防止する可変透過性微細構造を有し、前記被覆物及び治療薬が拡張性部材の表面と外装との間に配置される、ステップと、前記カテーテルを前記脈管内の所望の場所まで前進させるステップと、前記脈管内の所望の場所において拡張性部材及び外装を拡張させるステップと、を含む。前記外装が未拡張状態のとき、外装のほぼ全ては、拡張性部材の表面と外装との間から前記外装の外部の領域への前記被覆物及び治療薬の移動を許容する一方で、２５ミクロンより大きいサイズの粒子の前記外装の外への移動を妨げる。１つの実施形態において、前記拡張性部材は医療用バルーンである。別の実施形態において、前記外装は拡張時に急速に浸潤するので、前記外装は、前記被覆物及び治療薬の急速な移動を可能にする。別の実施形態において、前記外装は、前記バルーン及び外装が未拡張状態で脈管内の所望の場所まで送達される間に、脈管の中で微視的湿潤にされる。別の実施形態において、前記外装が脈管壁と接触するとき外装の前記巨視的湿潤は、促進される。別の実施形態において、前記外装はフルオロポリマーを含む。別の実施形態において、外装は、微小繊維によって相互接続されたノードから成る微細構造を備える。別の実施形態において、前記ノードは、前記バルーンカテーテルの長手軸線に対して長手方向に整列し、前記微小繊維は、前記軸線に対して円周方向に整列する。別の実施形態において、前記ノードは前記バルーンカテーテルの長手軸線に対して円周方向に整列し、前記微小繊維は、前記軸線に対して長手方向に整列する。別の実施形態において、前記外装が拡張するにつれて、前記ノードは延伸（伸張）する。別の実施形態において、前記外装が拡張するにつれて、前記ノードは離間する。別の実施形態において、前記外装が拡張するにつれて、前記微小繊維は離間する。別の実施形態において、前記外装はｅＰＴＦＥを含む。別の実施形態において、前記治療薬は、親水性薬剤である。別の実施形態において、前記治療薬は疎水性薬剤である。別の実施形態において、前記治療薬はパクリタキセルである。別の実施形態において、前記被覆物は親水性である。別の実施形態において、前記拡張性部材は、さらに構造層を含む。別の実施形態において、前記構造層は、前記被覆物と治療薬とを備える。別の実施形態において、前記拡張性部材が拡張するにつれて、外装の微細構造は変化する。別の実施形態において、治療薬を含有する水和または部分水和した親水性被覆物は、組織付着性であり、拡張性部材が部位から取り除かれた後でも、被覆物及び薬物が部位から消散するまで、薬物は組織の中へ持続的に吸収される。この方法は、組織への薬物送達時間全体を効果的に増大する。
【００１２】
本発明の別の実施形態において、前記被覆物は、１つ以上の可溶化剤によって錯体化(complex)または封鎖（sequester）される疎水性薬物を含有する。別の実施形態において、前記可溶化剤は、前記疎水性薬物の標的組織への移動を助ける。別の実施形態において、前記可溶化剤は、予定組織部位へ送達されたとき、前記薬物から解離して、薬物は組織に結合する。
【００１３】
本発明の別の実施形態は、拡張性部材の周辺に配置された被覆物の周りに配置された外装を含み、外装を通り抜ける流体の移動をさらに調整するために外装は意図的にアンダーサイズまたはオーバーサイズの直径を有する。
【００１４】
本発明の別の実施形態は、拡張性部材の周辺に配置された被覆物の周りに配置された外装を含み、未拡張状態において前記外装の湿潤を促進するために、外装は意図的に湿潤剤で改変される。ただし、前記改変された外装は、浸潤しても、未拡張状態のとき前記外装を横切る薬物の移動を妨げる。
【００１５】
別の実施形態において、ステントまたはステントグラフトのような拡張式器具を、本発明の「オンデマンド」薬剤溶出構成物に取り付けて、体内のある部位まで送達できる。この部位において、拡張式器具は、本発明の構成物を用いて拡張され、配置される。この応用の利点は、別の治療器具と一緒に治療薬を治療部位まで送達できることである。
【００１６】
別の実施形態において、本発明の「オンデマンド」薬剤溶出構成物で治療した後、ステント、ステントグラフトまたはその他の内部人工器官のような拡張式器具を治療領域に配置し、本発明の構成物を使用して、器具の少なくとも一部を拡張する程度を「手直し（touch-up）」または修正する。
【００１７】
別の実施形態において、本発明の治療薬溶出構成物を用いた内部人工器官の配置及び／または「手直し」は、構成物から内部人工器官へ治療薬を移動する（例えば吸収移動により）ステップを含み、その後、内部人工器官は、短期間または長期間に亘って治療に作用する薬剤溶出内部人工器官となる。
【００１８】
本発明の代表的実施形態について、添付図面を参照して説明する。添付図面は、本発明のさらなる理解のために含まれ、本明細書に組み込まれて、その一部を構成して、本発明の実施形態を例示し、以下の説明と一緒に、本発明の原理を説明する。図は縮尺どおりではない。
【図面の簡単な説明】
【００１９】
【図１】バルーンを有する細長い管状体を有する全体的バルーンカテーテルを示す。
【図２Ａ】第１の未拡張状態における本発明の薬物送達バルーンの断面図である。
【図２Ｂ】第２の完全拡張状態における本発明の薬物送達バルーンの断面図である。
【図３Ａ】ｅＰＴＦＥを含む外装１の走査電子顕微鏡写真（ＳＥＭ）であり、閉鎖微細構造を有する第１状態の外装１を示す。
【図３Ｂ】ｅＰＴＦＥを含む外装１の走査電子顕微鏡写真（ＳＥＭ）であり、開放微細構造を有する第２状態の外装１を示す。
【図３Ｃ】ｅＰＴＦＥを含む外装２の走査電子顕微鏡写真（ＳＥＭ）であり、閉鎖微細構造を有する第１状態の外装２を示す。
【図３Ｄ】ｅＰＴＦＥを含む外装２の走査電子顕微鏡写真（ＳＥＭ）であり、開放微細構造を有する第２状態の外装２を示す。
【図４】構造層が加えられた図２Ａと同様の本発明の薬物送達バルーンの断面図である。
【図５Ａ】治療薬を送達するために使用できるカテーテル構成物を示す。
【図５Ｂ】図５Ａのカテーテル構成物の断面図である。
【図６Ａ】図５Ａのカテーテル構成物を使用する方法を示す。
【図６Ｂ】図５Ａのカテーテル構成物を使用する方法を示す。
【図６Ｃ】図５Ａのカテーテル構成物を使用する方法を示す。
【図６Ｄ】図５Ａのカテーテル構成物を使用する方法を示す。
【図７Ａ】未拡張状態で血液に浸水された後の親水性被覆物を有する器具（器具８ａ）の湿潤の程度を示す。
【図７Ｂ】未拡張状態で血液に浸水された後の被覆物を有しない器具（器具８ｂ）の浸潤度を示す。
【図８Ａ】血液に浸水され、剛性チューブ（模造脈管の役割）内で１分間６ａｔｍの圧力まで拡張され、その後空気を抜かれて水洗いされた後の、親水性被覆物を有する器具（器具８ａ）の湿潤の程度を示す。
【図８Ｂ】血液に浸水され、剛性チューブ（模造脈管の役割）内で１分間６ａｔｍの圧力まで拡張され、その後空気を抜かれて水洗いされた後の、被覆物を有しない器具（器具８ｂ）の湿潤の程度を示す。
【図９Ａ】血液に浸水され、剛性チューブの中で圧力１２ａｔｍまで拡張された後の、親水性被覆物を有する器具（器具８ａ）の湿潤の程度を示す。
【図９Ｂ】血液に浸水され、剛性チューブの中で圧力１２ａｔｍまで拡張された後の、被覆物を有しない器具（器具８ｂ）の湿潤の程度を示す。
【図１０Ａ】器具９に塗布されたＰＶＡ被覆物のフーリエ変換赤外分光（ＦＴＩＲ）インターフェログラムである。
【図１０Ｂ】拡張後器具９から放出されたＰＶＡ被覆物のフーリエ変換赤外分光（ＦＴＩＲ）インターフェログラムである。
【図１１Ａ】未膨張のときの器具９の湿潤の程度を示す。
【図１１Ｂ】脈管と接触せずに血液中で１２気圧（ａｔｍ）まで膨張したときの器具９の湿潤の程度を示す。
【図１１Ｃ】模造脈管の役割を果たす剛性チューブの中の血液の中で１２ａｔｍまで膨張して脈管に接触した器具９の湿潤の程度を示す。
【図１２】外装を有する場合及び有しない場合の被覆加工バルーンからの粒子混入を示す。
【図１３Ａ】未拡張のままの器具１２の湿潤の程度を示す。
【図１３Ｂ】動脈内で拡張した器具１２の湿潤の程度を示す。
【図１４Ａ】動脈の組織学的断面を示し、実施例１２の対照動脈の組織学的断面の光学顕微鏡写真である。
【図１４Ｂ】動脈の組織学的断面を示し、図１４Ａに示す対照動脈の組織学的断面の蛍光顕微鏡写真である。
【図１４Ｃ】動脈の組織学的断面を示し、テキサス赤ラベルデキストラン（Texas Red-labeled dextran）を含む本発明の構成物と接触した後の実施例１２の試験用動脈の組織学的断面の光学顕微鏡写真である。
【図１４Ｄ】動脈の組織学的断面を示し、図１４Ｃに示す試験用動脈の組織学的断面の蛍光顕微鏡写真である。
【図１５Ａ】犬の動脈内で生体内常温放置した後の未拡張状態の器具１３の湿潤の程度を示す。
【図１５Ｂ】犬の動脈内で生体内常温放置した後の拡張状態の器具１３の湿潤の程度を示す。
【図１６Ａ】動脈の組織学的断面を示し、実施例１３の対照腸骨動脈の組織学的断面の光学顕微鏡写真である。
【図１６Ｂ】動脈の組織学的断面を示し、図１６Ａの対照腸骨動脈の組織学的断面の蛍光顕微鏡写真である。
【図１６Ｃ】動脈の組織学的断面を示し、テキサス赤ラベルデキストランを含む本発明の構成物と接触した後の、実施例１３の試験用腸骨動脈の組織学的断面の光学顕微鏡写真である。
【図１６Ｄ】動脈の組織学的断面を示し、図１６Ｃの試験用腸骨動脈の組織学的断面の蛍光顕微鏡写真である。
【図１７Ａ】血液中で予水和せずに剛性チューブの血液の中で６ａｔｍまで拡張した後の実施例１４の器具１４を示す。
【図１７Ｂ】血液中で予水和せずに剛性チューブの血液の中で１２ａｔｍまで拡張した後の実施例１４の器具１４を示す。
【図１８Ａ】第１状態で血液の中で予水和し、剛性チューブの血液の中において６ａｔｍで１分間拡張させた後の器具８ａの湿潤の程度を示す。
【図１８Ｂ】最終的に剛性チューブの血液の中において１２ａｔｍで１分間拡張させた後の器具８ａの湿潤の程度を示す。
【図１９】犬の大腿動脈において生体内で拡張させた後の実施例１５の器具１５の湿潤の程度を示す。
【図２０Ａ】未膨張のときの器具１６の湿潤の程度を示す。
【図２０Ｂ】血液の中で剛性チューブにおいて６ａｔｍまで膨張させたときの、器具１６の湿潤の程度を示す。
【図２０Ｃ】血液の中で剛性チューブにおいて１２ａｔｍまで膨張させたときの器具１６の湿潤の程度を示す。
【図２１】実施例１８において説明する本発明の構成物によって処置された組織の近位の、処置部位内の、遠位の、または遠隔の組織区域における処置の薬物濃度の平均（ナノグラム（ｎｇ）薬物／グラム（ｇ）組織、ｎ＝３動脈／処置）を示す。
【図２２】実施例２１において説明する本発明の構成物によって処置された組織の近位の、処置部位内の、遠位の、または遠隔の組織区域における２４時間処置のパクリタキセル濃度の平均（ナノグラム（ｎｇ）薬物／グラム（ｇ）組織、ｎ＝２動脈／処置）を示す。
【図２３】実施例２１において説明する本発明の構成物によって処置された組織の近位の、処置部位内の、遠位の、または遠隔の組織区域における１時間処置のパクリタキセル濃度の平均（ｎｇ薬物／ｇ組織、ｎ＝３動脈／処置）を示す。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
本発明の特定の実施形態は、哺乳類の体内の所望の部位へ少なくとも１つの治療薬を送達するための薬剤溶出構成物を備えるカテーテルに関する。本発明の治療薬溶出構成物は、標的部位までの器具の導入し時に顕著な薬物損失なしにかつ薬剤の粒子混入なしに、薬物を標的部位へ確実に送達する付加的構造体を備える。１つの実施形態において、前記薬剤溶出構成物は、拡張性部材を備える。別の実施形態において、前記拡張性部材は医療用バルーンである。（本明細書において使用される場合、バルーンと医療用バルーンは、特に明示されない限り、交換可能に使用される）。
【００２１】
明確化のために、図面、説明及び実施例は、医療用バルーンを備える薬剤溶出構成物について説明し、図示する。ただし、本発明はこの１つの実施形態に限定されるものではない。下に説明されるように、他の拡張性部材も、本発明の一部として想定される。
【００２２】
次に、本発明の実施形態について詳細に述べる。その実施例は、添付図面に例示する。
【００２３】
図１は、バルーン１０４を備える細長い管状体１０２を有するバルーンカテーテル１００の例示である。１つの実施形態において、バルーン１０４は、長さ調節式バルーンである。
【００２４】
細長い管状体１０２は、近位制御端部１０６と遠位機能端部１０８とを有する。バルーンカテーテルは、近位ガイドワイヤ管腔１１０も有し、前記近位ガイドワイヤ管腔１１０は細長い管状体１０２の長さを通して延びかつガイドワイヤポート１１２において遠位端部を出口とする。図示するバルーンカテーテルは、本技術分野で一般的に知られた「オーバーザワイヤ（Over the Wire）」形態である。または、カテーテルは、近位端部と遠位端部との途中に配置されたガイドワイヤポートを有することができ、従って、本技術分野でよく知られるように「高速交換（Rapid Exchange）」形態を有することができる。また、バルーンカテーテル１００は、膨張ポート１１４とバルーン１０４の管腔との間の流体流通を許容する近位膨張ポート１１４を組み込む。管状体の長さ、内径及び外径は、医療用具の所望の用途に基づいて選択される。管状体は、概ね円形の断面形状を有する。ただし、楕円形及びその他の断面形状も使用できる。１つの実施形態において、前記バルーンカテーテルは、０.０３８インチ（０.０９６５ｃｍ）、０.０３５インチ（０．０８８９ｃｍ）、０．０１８インチ（０.０.０４５７ｃｍ）または０.０１４インチ（０．０３５５ｃｍ）、０．０１０インチ（０.０２５４ｃｍ）または同様の従来のガイドワイヤに適合する。
【００２５】
管状体は、医療用具が挿入時に屈曲または座屈なしに遠位脈管位置まで前進できるようにするのに充分な構造的完全性を持たなければならない。管状体を製造する様々な技術が知られている。１つの実施形態において、管状体は、生体適合性重合体の押出し成形によって製造される。
【００２６】
本発明は、拡張式医療用具にも関するものであって、前記拡張式医療用具は、両立する「オンデマンド」送達を用いて治療薬を脈管部位へ送達するが、器具を脈管構造内の所望の場所まで導入する間は実質的に治療薬を溶出または放出しない。本発明の医療用具は、拡張性部材を覆う構造層または基体層を有する（か又は有しない）拡張性部材と、拡張性部材または構造層の上に配置された少なくとも１つの治療薬を含む少なくとも１つの親水性被覆物と、可変透過性微細構造を有する外装とを備える。使用時に、基礎となる親水性被覆物は、水和または部分水和して、外装を横切る流体の移動を促進する。ただし、未拡張状態のときの前記外装の閉鎖微細構造は、未拡張状態における治療薬の望ましくない早期の放出を防止する。拡張すると、拡張性部材に被せて配置された外装を構成する材料の微細構造の向きまたは形態は、実質的に閉鎖した微細構造から実質的に開放された微細構造へ変換されて、水和または部分水和した被覆物の外への移動を許容する。材料の微細構造のこの特徴は、可変透過性微細構造を有する材料の１つの実施形態である。水和または部分水和した親水性被覆物が外装を通り抜けると、治療薬は治療部位へ送達される。１つの実施形態において、水和または部分水和した被覆物は治療薬を含み、外装が拡張すると、治療薬は外装を通過して移動する。別の実施形態において、前記拡張性部材は、医療用バルーンである。別の実施形態において、外装に対するひずみがないとき、前記外装は比較的閉鎖した微細構造を有する。別の実施形態において、外装がひずみを受けた（すなわち直径方向のひずみを受けた）とき、外装はより開放的な微細構造を有する。前記外装に対するひずみは、拡張時に前記拡張性部材によって与えることができる。
【００２７】
本発明の薬剤溶出構成物は、拡張性部材からの治療薬の送達を制御するのを助けるためにいくつもの形態を含む。図２Ａは、第１の未膨張状態のときのバルーンを備える薬剤溶出構成物の断面である。構成物は、バルーン２０４と、バルーン２０４の上の親水性被覆物２５０と、外装２２０とを備える。親水性被覆物２５０は、さらに、少なくとも１つの治療薬２３０を含む。バルーンの長さを通して延びるガイドワイヤ管腔２１０も図示する。１つの実施形態において、前記親水性被覆物は、器具を脈管構造へ挿入する前に実質的に脱水される。別の実施形態において、外装２２０は、可変透過性微細構造を有する材料から作られる。別の実施形態において、外装２２０は、第１の未膨張直径のとき親水性被覆物２５０に巻き付けられるかまたはその上に折り重ねられる。
【００２８】
可変透過性微細構造を示す材料は本技術分野で知られている。これらの中には、延伸フルオロポリマー（例えば、延伸ポリテトラフルオロエチレン（ｅＰＴＦＥ））または延伸ポリエチレン（米国特許第６７４３３８８号に記載され、言及することにより本明細書に組み込まれる）のような微小繊維構造体、繊維構造体（織布または編布）、繊維、マイクロファイバーまたはナノファイバーの不織布マット、エレクトロ紡績またはフラッシュ紡績のような工程から作られた材料、フルオロポリマー、ポリアミド、ポリウレタン、ポリオレフィン、ポリエステル、ポリグリコール酸（ＰＧＡ）、ポリ乳酸（ＰＬＡ）及びトリメチレンカーボネート（ＴＭＣ）及びその類似品のような溶融または溶解処理可能な材料から成る重合体材料、加工時に生成された開口部（レーザーまたは機械的穿孔孔）を有するフィルム、連続気泡フォーム、フルオロポリマー、ポリアミド、ポリウレタン、ポリオレフィン、ポリエステル、ＰＧＡ、ＰＬＡ、ＴＭＣ及びその類似品のような材料から作られた微孔性薄膜、多孔性ポリグリコリド・コ・トリメチレンカーボネート（ＰＧＡ：ＴＭＣ）材料（米国特許第８０４８５０３号に記載され、言及することにより本明細書に組み込まれる）、または上記のものの組合せが含まれるが、これらに限定されない。上記の材料の加工を使用して、第１の閉鎖状態と第２の開放状態との間で透過性を調整、強化または制御できる。このような加工は、第１状態において微細構造の閉鎖（従って透過性の低下）を助け、第２状態において微細構造の開放を助け、またはその両方を組み合わせることができる。微細構造の閉鎖を助ける加工には、カレンダー加工（calendaring）、被覆加工（不連続的または連続的）、圧縮、高密度化、癒合化、熱サイクルまたは収縮などを含むが、これらに限定されない。微細構造の開放を助ける加工には、拡張、穿孔、スリット加工、パターン化高密度化及び／または被覆加工及びこれに類するものが含まれるが、これらに限定されない。別の実施形態において、前記材料は、ｅＰＴＦＥのような微小繊維によって相互接続されたノードの間に微小孔を含む。別の実施形態において、前記材料は、米国特許第５４７６５８９号（言及することによりあらゆる目的のためにその全体が本明細書に組み込まれる）に記載される基本的にノードレスのｅＰＴＦＥにおいて微小孔を含む。
【００２９】
本発明の別の実施形態において、外装材料の表面または外向き輪郭は、テクスチャ（texture）、突起物、スパイク、切り目、窪み、溝、被覆物、粒子及びその類似物によって改変できる。上記のものは、治療薬を送達する先の組織を改変する、本発明の装置の配置を制御する、流体の移動の向きを定めるなど、様々な目的に役立つ。このようなテクスチャは、より深くかつ／またはより深い組織への治療薬の移動増大を助けることができる。さらに、被覆物は、外装材料の微視的湿潤を助けることができる。１つの実施形態において、前記外装材料の前記被覆物は、架橋ポリビニルアルコール（例えば、米国特許第７８７１６５９号）を含む。別の実施形態において、前記可変透過性微細構造材料の前記被覆物は、米国特許第４８１０７４８号及び６５５９１３１号（両方とも、言及することによりその全体があらゆる目的のために本明細書に組み込まれる）に記載されるようなヘパリン被覆物を含む。
【００３０】
本発明の別の実施形態において、透過性微細構造の位置は変えられてよい。例えば、外装は、その微細構造の一部だけが可変透過性であるように構成できる。このような形態は、流体移動が生じることが望ましくない場所例えば本発明の拡張式医療用具の一端または両端において望ましいかも知れない。これは、複数の薬物溶出器具が特有の解剖学的構造において使用されかつ治療部位が重なることすなわち多すぎる薬物を特定の部位へ送達することが望ましくない場合に、望ましいかも知れない。
【００３１】
別の実施形態において、外装は、放射線不透過性マーカーを含むかまたは放射線不透過性マーカーによってマークされるか、またはその全体が放射線不透過性になるように構成できる。このような放射線不透過性標識を用いて、臨床医は、本発明の拡張式医療用具を適切に導入して配置する。
【００３２】
本明細書において使用する場合、「可変透過性微細構造」は、第１状態における流体移動に対する抵抗が第２状態における（同じ構造体または材料の）流体移動に対する抵抗より大きく、前記抵抗が２つの状態の間で変化する構造体または材料を意味する。第１状態のテストから第２状態で行われたテストへの透過性の変化を特徴付ける様々な方法が当業者には分かるだろう。これらの方法には、所定の差圧のとき微細構造を横切る空気または液体の流れの特徴付け、水進入圧力または泡立ち点など様々な流体が微細構造に衝突して通過するときの差圧を測定する特徴づけ、多孔性の特徴づけ、及び画像から測定した（例えば走査電子顕微鏡または光学顕微鏡）ノード間または微小繊維間の間隔のような視覚的特徴づけが含まれるが、これらに限定されない。可変透過性材料の１つの非限定的例は、材料がひずみを受けないとき実質的に閉鎖した微細構造を有し、材料がひずみを受けたとき、より開放的な微細構造を有する材料を含む。
【００３３】
本明細書において使用される場合、「微小孔」及び「微孔性」は、材料の中の開口例えばｅＰＴＦＥノードと微小繊維との間の領域を意味する。通常、ｅＰＴＦＥの場合、材料が「湿潤」していないとき、これらの微小孔は空気を含有する。
【００３４】
本明細書において使用される場合、「湿潤」及び「浸潤」は、微孔性材料の中の空気から流体への置換えを意味する。材料の湿潤は、その後の流体移動に対する抵抗を弱め、微孔性材料を通過する流体の流れを容易にする。さらに、このような微孔性材料は、独立気泡構造ではなく連続気泡構造である。すなわち、微小孔は相互接続されている。これは、材料を通過する流体の流れを可能にする。湿潤が生じるとき、特に相互接続された小さい孔を有する高い多孔性の材料の場合、毛管現象も、材料を通過する流体の流れにおいて重要な役割を果たすことができる。湿潤は、流体に加えられた１つ以上の界面活性剤の助けで達成され得る。界面活性剤は、流体−蒸気、固体−流体及び固体−蒸気界面に吸着でき、疎水性材料の湿潤特性を修正する。湿潤性は、流体の粘性によっても左右される。
【００３５】
本明細書において使用される場合、「被覆物」は、基体の表面に配置された１つ以上の材料を意味する。本発明において、基体は、構造層または基体または拡張性部材または外装を含むことができる。前記被覆物は、完全に表面の上に乗るか、または基体に存在する開口部または孔内に全体的または部分的に組み込むことができる。後者の被覆物形態は、本技術分野で一般に「吸収（imbibed）」または「充填（filled）」材料と呼ばれる。
【００３６】
本明細書において使用される場合、「乾燥被覆物」または「脱水被覆物」は、被覆物単独では、微孔性材料における空気からの置換えによって外装を充分に湿潤できないことを意味する。いくつかの乾燥被覆物の実施形態は少なくとも１つの成分で調合でき、前記成分は、その純粋な形態において液体状態であり浸潤を生じることができるが、付加的成分と結合すると乾燥被覆物になるものである。
【００３７】
本明細書において使用される場合、「脈管」は、上記の構成物を利用できる体内の任意の管腔または管状構造体を意味する。この中には、血管、又は動静脈形成異常及び動脈瘤もしくはその他のような脈管異常、リンパ管、食道、腸、曲がりくねった空洞、子宮またはその他が含まれるが、これらに限定されない。本発明の実施形態は、脈管内の、または脈管と関連する悪性腫瘍（すなわち、癌）の治療にも適する。
【００３８】
図２Ｂは、薬剤溶出構成物が第２の拡張状態にあることを除いて、図２Ａと同じ構成物を示す。この図は、膨張したバルーン２０４、バルーン２０４の上の親水性被覆物２５０及び外装２２０を示し、より開放的な微細構造を示す（すなわち、外装がｅＰＴＦＥを含む場合、前記の開放的微細構造において、ノード間の距離が増大しかつ／または微小繊維間の距離が増大し、かつ／または微小繊維及び／またはノードの向きが変化する（微小繊維及び／またはノードの再配向）。親水性被覆物２５０は、少なくとも１つのタイプの治療薬２３０を更に含む。図には、バルーンの長さを通して延びるガイドワイヤ管腔２１０も示す。この図に示すように、治療薬２３０は、バルーン２０４の表面から、外装２２０へ進入しこれを通過して、バルーン構成物から出て行く。親水性被覆物２５０は、いくつかの実施形態において、外装２２０の中へ進入しこれを通過して、バルーン構成物から出て行くことが分かるだろう。別の実施形態において、拡張すると、親水性被覆物２５０は、水和または部分水和した状態で外装２２０の中へ進入し、これを通過する。別の実施形態において、外装２２０は拡張後に湿潤される。別の実施形態において、前記外装は、拡張前に完全に湿潤される。別の実施形態において、前記外装は、拡張前に部分的に湿潤される。別の実施形態において、被覆物２５０は、外装２２０の外部に出ると、組織付着性であり、器具が取り除かれた後も標的組織に付着したままである。この実施形態は、同一出願人による同時係属中の米国特許公開第２０１００２３３２６６号に記載されるように、組織境界面における付着性被覆物からの持続的薬物移動を、組織付着性被覆物が標的組織から放散するまで可能にする。別の実施形態において、被覆物は揺変性ゲルを含む。
【００３９】
図３Ａ、３Ｂ、３Ｃ及び３Ｄは、ｅＰＴＦＥを含む可変透過性微細構造を有する２つの異なる外装の走査電子顕微鏡写真である。具体的には、図３Ａ及び３Ｃはそれぞれ、薬剤溶出構成物が第１の未拡張状態にあるときの外装１及び外装２を示す。図３Ａ及び３Ｃに示すように、これらの外装の微細構造は、比較的緻密であり、微小繊維及びノードは相互に接近する位置にある。この構造体にはごく僅かなかつ／または非常に小さい微小孔しかない。
【００４０】
図３Ｂ及び３Ｄは、それぞれ第２の拡張状態のときの図３Ａ及び３Ｃの外装１及び外装２を示す。これらの顕微鏡写真が示すように、微細構造は、図３Ａ及び３Ｃより著しく開放されている。言い換えると、ノード間の距離及び／または微小繊維間の距離が増大している。これらの図から分かるように、ノード間の距離が増大して、微小繊維の向きが変化している。その結果、微小孔が大きくなる（図３Ａ及び３Ｃに比べて）。図３Ｂ及び３Ｄの微小孔は図３Ａ及び３Ｃの微小孔より大きいので、流体が、浸透して、（少なくとも部分的に）微小孔内の空気と置き換われる。これが生じると、外装は湿潤する。
【００４１】
ほとんどの微孔性材料は、最終的に、移植後体液によって浸潤される。ただし、このプロセスには、かなりの時間（数時間から数日）が必要である可能性がある。ｅＰＴＦＥなどいくつかのフルオロポリマーの場合、その疎水性の性質は、空気と流体の置換えのプロセスを大幅に遅らせ、それによって、外装の下の被覆加工された拡張性部材例えばバルーンからの治療薬放出を遅らせるかまたは完全に制限する可能性がある。ただし、ｅＰＴＦＥが早く湿潤しすぎた場合（微小孔が大きすぎる場合に生じる可能性がある）、バルーンカテーテルが所望の場所に配置される前に早期の薬物放出が生じる可能性がある。
【００４２】
１つの実施形態において、開示される発明の１つは、拡張性部材の拡張の関数として薬物溶出を制御する「スイッチ」機構を使用することによってこのジレンマに対処する。この制御スイッチ機構は、外装の拡張性微孔性材料と外装の下の脱水親水性被覆物との新規の組合せによって得られる。１つの実施形態において、親水性被覆物が水和し始めるかまたは完全に水和したなら、図３Ａ及び３Ｃに示すような第１状態の外装の緻密な多孔度は、水和または部分水和した被覆物及び／またはこれに結合した治療薬の大量流体移動に対するバリアとして作用する。ただし、拡張すると（すなわち、医療用バルーンが膨張すると）、図３Ｂ及び３Ｄに示すように圧力駆動拡張による微小孔の開放と、外装の少なくとも一部内の空気から水和または部分水和親水性被覆物への急速な置換え（すなわち、被覆物が外装を浸潤させる）の組合せによって、被覆物または被覆物と治療薬の移動が生じる。この移動は粒子混入なしに生じる。加えて、外装が拡張するにつれて、体液も外装内の空気と置き換わり、これは体液の流入を可能にし、体液はさらに被覆物を水和させて、外装における空気から被覆物への置換えを助ける。この実施形態において、親水性被覆物は、親水性であるが、同時に外装材料と融和して、外装の湿潤に影響し、その後外装の微細構造の中への及びこれを通過する効率のよい被覆物の移動を可能にする群から選択される。外装材料に対する被覆物の上記の融和性は、所望の湿潤特性に合せて調整できる（例えば、米国特許第５８７４１６５号。言及することによりあらゆる目的のためにその全体が本明細書に組み込まれる）。
【００４３】
このような「スイッチ」現象は、治療薬を含有する脱水した親水性被覆物と可変透過性を有する拡張性外装との独自の組合せによって可能になる。この組合せの結果、第１状態においては治療薬の移動を防止し、薬剤溶出構成物が外装の孔径を増大する第２状態においては治療薬の移動を許容する薬剤溶出構成物が得られる。特定の理論に拘束されることなく、治療薬の移動は、２つの主要な駆動体、すなわち湿潤剤として作用する親水性被覆物及び拡張が生じるときの外装と被覆物との境界面におけるせん断力に関係付けることができる。
【００４４】
スイッチ機構は、外装の可変透過性微細構造が湿潤及び／または拡張力に反応して変化するとき、動的連続を示す。微細構造が前記拡張力に反応して開くとき、流体移動を駆動する充分な力も存在する。これが生じるとき、本発明の薬剤溶出構成物は、治療薬及び／または被覆物が外装を通過できない「オフ」状態から、通過できる「オン」状態へ「スイッチされる」と言われる。本発明の薬剤溶出構成物は、その作動において二元的ではないことが分かるだろう。そうではなく、流体移動は別々の時点で開始できる一方で、移動速度は、外装の微細構造の変化例えば開放及び／または閉鎖、湿潤または部分的湿潤の程度(及び時間)に応じて変化する。このような変化は、例えば、準追従拡張性部材の圧力を変動させることによって制御できる。
【００４５】
拡張性部材がバルーンでありかつ外装がｅＰＴＦＥを含む実施形態において、バルーンが第１状態のとき、外装はバルーンの周りにしぼんでいるので、図３Ａ及び３Ｃに示すようにｅＰＴＦＥを含む外装は、実質的に閉鎖した微細構造を有する。従って、微小孔は非常に小さく、体液が実質的に外装を横切ること、下にある被覆物が（たとえ水和または部分水和しても）流体移動することまたは治療的介入の典型的臨床利用の過程において治療薬及び／または被覆物が粒子混入することを容易に許容しない。（下に説明されるように、外装を通り抜ける内向きの少量の流体移動により、または外装への湿潤薬剤の添加により、下にある被覆物の部分的及び／または完全な予水和が生じ得る）。本発明の薬物送達バルーンが患者体内の所望の場所に達すると、バルーンは、膨らまされて、図３Ｂ及び３Ｄに示すように、外装を拡張して開放微細構造にする。微細構造が拡張するにつれて、微小孔は大きくなり、体液（例えば、血液、漿液）は微細構造の中の空気と置き換わり、これらの体液は、外装を通過して内向きに流れ始める。こうして、下にある親水性被覆物が体液の流れに露出される。体液が親水性被覆物を水和するとき、被覆物は、体液による外装の急速な湿潤を促進する。特定の理論に拘束されることなく、この機構は、急速な外装の浸潤及び親水性被覆物の水和を与えるフィードバックループを与える。外装が浸潤し親水性被覆物が水和するとき、治療薬は、バルーンの膨張に伴い水和または部分水和した被覆物の大量流体流動によって外装を通過して移送される。これによって、さらにｅＰＴＦＥの湿潤が生じて、治療薬の移動に対するバリアをさらに小さくする。この実施形態は、標的部位（例えば脈管）への矛盾なく制御されたオンデマンド薬物送達を可能にする。別の実施形態において、水和または部分水和した被覆物は、拡張するバルーンによって与えられた圧力によって押されて外装を通り抜ける。
【００４６】
別の実施形態において、カバーが本発明の薬物溶出バルーンカテーテルの全部または一部を取り囲むことができる。前記カバーは、輸送及び保管時または使用時例えば治療部位へのカテーテルの導入時にバルーンカテーテル表面を外部環境から隔離するのに役立つ。１つの実施形態において、カバーは、例えば米国特許第６３５２５５３号において開示される縫合のような縫合によって所定の位置に保持されたフィルムカバーを含む。別の実施形態において、カバーは、薬物溶出バルーンからめくって剥がせるフィルムを含む。
【００４７】
別の実施形態において、ステントまたはステントグラフトなど拡張式器具を、本発明の薬剤溶出構成物に取り付けて、拡張式器具が拡張され配置される体内の部位まで送達できる。この応用の利点は、前記拡張式器具を送達するのと同時に治療薬を治療部位へ送達できることである。これによって、臨床医は、ステント送達バルーンと薬物送達バルーンを切り替える必要がない。１つの実施形態において、前記ステントは、ステンレス鋼のようなバルーン拡張性材料から作られる。別の実施形態において、前記ステントは、ニチノールのような自己拡張性材料から作られる。別の実施形態において、前記ステントは、生分解性重合体、金属または合金のような生分解性材料から作られる。別の実施形態において、前記ステントはグラフトを含む。別の実施形態において、前記グラフトはｅＰＴＦＥを含む。
【００４８】
別の実施形態において、親水性被覆物または治療薬と結合した親水性被覆物は、拡張性部材例えばバルーンの表面の一部のみに不連続に塗布される。「スイッチ」すると、被覆物及び／または治療薬は、外装の外部の分離したまたはより局所的な部位へ送達される。これに対して、被覆物及び／または治療薬が拡張性部材の表面全体に均等に配分されて塗布される場合、拡張（例えば、「スイッチ」）は、拡張性部材の円周全体からの被覆物及び／または治療薬の均等な送達を可能にする。
【００４９】
下の実施例において説明されるように、外装を通り抜ける流体移動は、拡大する外装を脈管壁に接触させることによっても助長される。このような状況において、外装が脈管と接触すると、周囲の体液圧力は外装の流体進入圧力を超える。言い換えると、脈管は、外装の外部の体液を外装の微小孔の中へ押し込む。従って、１つの実施形態において、外装が脈管壁と接触するとき、外装の流体移動は促進される。
【００５０】
同じく下の実施例において説明されるように、外装は、下にある拡張性部材例えばバルーンの公称直径を超える拡張に対して抵抗を与える第２直径を有するように製作できる。これは、外装を通り抜ける流体／被覆物／治療薬の移動を助ける外装の急速な湿潤を促進するのに役立つ。従って、１つの実施形態において、バルーンが公称直径まで膨まされたとき、水和または部分水和した被覆物は、下にある拡大するバルーンとこの拡大に抵抗する外装との間に捕らえられる。これは、外装を通り抜ける水和または部分水和した被覆物の大量流体移動のための駆動力の一部を提供する。
【００５１】
さらに、外装の微細構造の寸法のおかげで、バルーンが治療部位まで導入されるとき及び膨張時に、約２５μｍより大きい被覆物粒子は実質的にまったく放出されない。別の実施形態では、ごく少量の約５μｍ、約１０μｍ、約１５μｍまたは約２５μｍより大きい被覆物粒子が、外装を通過して放出される。従って、薬物及び／または被覆物基材の粒子混入は最小限に抑えられる。別の実施形態において、前記外装は拡張するが、断裂または破損しない。
【００５２】
従って、本発明の１つの実施形態は、バルーンのような拡張性部材（構造層及び／または基体を含むことができる）と、少なくとも１つの治療薬を含有する少なくとも１つの脱水または部分脱水した親水性被覆物と、拡張性部材によって拡張可能な可変透過性微細構造を有する外装と、を備える薬物送達装置を含む。前記被覆物は、拡張性部材または構造層及び／又は基体の上に配置される。未拡張状態のとき、外装は、より小さい透過性を有する。拡張するに伴い、外装はより透過性になる。１つの実施形態において、親水性被覆物は、外装が拡張する前に少なくとも部分的に水和されるが、被覆物及び治療薬は、未拡張の外装を通過しない（または実質的に通過しない）。別の実施形態において、外装を横切って被覆物が移動するのに充分な駆動力が必要である。別の実施形態において、外装が拡張し、その微細構造が開放されるとき、水和または部分水和した被覆物は、外装の流体進入圧力を低下させ、これが外装の孔径の増大及び拡張性部材によって与えられる駆動力の増大と結びついて、外装を通り抜ける被覆物及び／または治療薬の流体移動を生じる。水和または部分水和した親水性被覆物が外装を通り抜けると、被覆物の中の治療薬は治療部位へ送達される。本発明の別の実施形態において、外装の流体進入圧力は、前記外装に塗布された湿潤剤による外装の湿潤によって低下する。別の実施形態において、前記外装上の湿潤剤は、ポリ（ビニルアルコール）（ＰＶＡ）またはヘパリン被覆物を含む。
【００５３】
本発明の別の実施形態において、薬物が予定される組織部位へ送達されたとき薬物が可溶化剤から分解されて組織に結合するように、疎水性薬物が、１つ以上の可溶化剤によって封鎖されるかまたは１つ以上の可溶剤と錯体化される。このような可溶化剤は技術上知られている（例えば、米国特許公開第２００８０１１８５４４号）。
【００５４】
本発明の別の実施形態は、拡張性部材と、前記拡張性部材の周りに配置された治療薬を含む被覆物と、前記被覆物の周りに配置された外装とを備える、医療用具を含む。外装は、外装を通り抜ける治療薬の意図しない移動を当初は防止または制限する可変透過性微細構造を有し、前記被覆物及び治療薬は、拡張性部材の表面と外装との間に配置され、前記拡張性部材及び外装が拡張したとき、前記外装は、前記外装の外部の領域への前記被覆物及び治療薬の移動を可能にする一方で、約２５ミクロンより大きいサイズの粒子の前記外装の外への移動を妨げる。１つの実施形態において、前記拡張性部材は医療用バルーンである。別の実施形態において、前記医療用具はカテーテルを備える。別の実施形態において、前記外装は、拡張時に急速に浸潤し、前記外装は、前記被覆物及び治療薬の急速な移動を可能にする。別の実施形態において、前記バルーン及び外装が未拡張状態にあり脈管内の所望の場所まで送達される間に、前記外装は、脈管内において微視的浸潤を受ける。別の実施形態において、前記外装が拡張するにつれて体液が実質的に外装を浸潤する。別の実施形態において、前記外装が拡張するにつれて、前記親水性成分も外装を浸潤する。別の実施形態において、前記外装が完全に拡張するまでに、前記外装のほぼ全てが浸潤する。別の実施形態において、前記外装の外部の流体は、前記外装を通過して流れて前記治療薬に接することができる。別の実施形態において、前記外装の前記湿潤は、前記外装が脈管壁に接しているとき促進される。本発明の別の実施形態において、外装の湿潤は、前記外装に塗布される湿潤剤によって促進される。別の実施形態において、前記外装の湿潤剤は、ポリ（ビニルアルコール）（ＰＶＡ）またはヘパリン被覆物を含む。別の実施形態において、前記外装はフルオロポリマーを含む。別の実施形態において、外装は、微小繊維によって相互接続されたノードから成る微細構造を備える。別の実施形態において、前記のノードは、前記バルーンカテーテルの長手軸線に対して長手方向に整列し、前記微小繊維は、前記軸線に対して円周方向に整列する。別の実施形態において、前記ノードは前記バルーンカテーテルの長手軸線に対して円周方向に整列し、前記微小繊維は前記軸線に対して長手方向に整列する。別の実施形態において、前記外装が拡張するにつれて、前記ノードは離間する。別の実施形態において、前記外装が拡張するにつれて、前記微小繊維は離間する。別の実施形態において、前記被覆物は、親水性成分を含む。別の実施形態において、前記被覆物は、塩化ベンゼトニウム、ポロキサマー１８８、ポリエチレングリコール、サリチル酸ナトリウム及びヒドロキシプロピルβシクロデキストリンから成る群から選択された少なくとも１つの化合物を含む。別の実施形態において、前記治療薬は親水性薬剤である。別の実施形態において、前記治療薬は疎水性薬剤である。別の実施形態において、前記治療薬は、パクリタキセルまたはタキサンドメイン結合薬物（taxane domain-binding drug）である。別の実施形態においては、前記拡張性部材は、構造層を更に含む。別の実施形態において、前記構造層は、前記被覆物と治療薬とを備える。別の実施形態において、前記拡張��部材が拡張するにつれて、外装の微細構造は変化する。
【００５５】
いくつかの実施形態において、外装及び／または構造層が薄いフィルムで構成され、前記フィルムが微小繊維によって相互接続されたノードの微細構造を備える場合、押出し成形チューブと異なり、前記ノードは、前記構造層及び／または外装の厚み全体を通して延在しない。前記ノードは、フィルムと同じ厚みしかもたない。従って、フィルムが数回通過するフィルムチューブ（すなわち、チューブはフィルムを巻き付けて作られる）の厚みに沿って、フィルムと同じ厚みしかない多くのノードが、前記フィルムチューブの厚みに沿ってランダムに配置される。本発明において、「円周方向に整列するノード」は、ノードのほとんどが前記ノードの幅より長い長さを有するとき、前記ノードの長さが構造層及び／または外装のような巻き付け管状構成物の円周方向に整列することを意味する（例えば、図３Ｃ）。本発明において、「長手方向に整列するノード」は、ノードのほとんどが前記ノードの幅より長い長さを有するとき、前記ノードの長さが構造層及び／または外装のような巻き付け管状構成物の長手軸線に対して整列することを意味する。別の実施形態において、管状構成物がフィルムから作られ、前記フィルムが微小繊維によって相互接続されたノードの微細構造を備え、前記ノードが円周方向に整列する場合、前記チューブが半径方向に拡張すると、前記ノードの長さは増大する。フィルムから作られたチューブを製作する方法を下に説明する。
【００５６】
本発明の別の実施形態は、拡張性部材の上に配置された被覆物の周りに配置された外装を備える。外装は、外装を通り抜ける流体移動をさらに調整するために意図的にアンダーサイズまたはオーバーサイズを有する。「アンダーサイズ」は、伸張することなく、下にある拡張性部材の公称直径より大きく拡張しない外装を意味する。これは有用である、というもの、それは、バルーンが破裂するのを防止するとともに、被覆物及び／または治療薬の体積を抑制し、外装を通り抜ける被覆物及び／または治療薬の移動を駆動するのを助けるからである。「オーバーサイズ」は、下にある拡張性部材の公称直径より大きい直径まで拡張可能な（または大きい直径に構成される）外装を意味する。
【００５７】
別の実施形態において、どの程度の膨張圧力が治療薬の放出に影響するかについて修正するために、外装の可変透過性微細構造を選択または制御できる。例えば、狭い範囲の膨張圧力において被覆物及び／または治療薬の移動を許容する外装を選択できる。逆に、もっと大きい範囲の膨張圧力において移動できるように外装を構成できる。さらに、外装は、膨張圧力の変化による薬剤溶出器具の直径の変化に合わせて移送を調整するように構成できる。望ましい可変性は、例えば、外装に様々な材料及び／または前記材料の様々な厚み及び／または前記材料の様々な向き及び／または前記材料の様々な加工を使用することによって得られる。
【００５８】
本明細書において使用する場合、「急速な」及び「急速に」は、臨床的に関係する時間枠に関する。例えば、約５.０分未満である。別の実施形態において、「急速な」及び「急速に」は、本明細書において、約９０秒、約６０秒、約５０秒、約４５秒、約３０秒、約２０秒または約１０秒を意味するものと定義される。
【００５９】
いくつかの実施形態において、外装は、完全に浸潤されない。下にさらに説明されるように、外装の非常に小さい微視的領域を浸潤することができる。本明細書において使用する場合、「微視的湿潤」は、外装の小さい領域が湿潤（すなわち空気から液体への置換え）するが、その湿潤領域が小さくて、湿潤（材料次第で、湿潤材料の半透明性によって示すことができる）が肉眼には見えないことを意味する。１つの実施形態において、外装は微視的湿潤にされるｅＰＴＦＥから成るので、外装は半透明にならない。微視的湿潤は、外装がその第１直径にあるとき生じて、被覆物の予水和に寄与できる。下でさらに説明されるように、これは、空気から流体への置換えを許容するのに充分な大きさを微小孔が有する外装の領域において生じる。
【００６０】
本明細書において使用する場合、「巨視的湿潤」は、外装が湿潤し、湿潤が、例えば外装を構成するｅＰＴＦＥの少なくとも一部が半透明になることによって肉眼で検出できることを意味する。
【００６１】
いくつかの例において、外装は、設計によってまたは製造の変化によって、流体による微視的湿潤を許容する孔を有することができる。これによって、流体は外装を通過して被覆物まで進入でき、被覆物を予水和できる。従って、本発明の薬剤溶出構成物が所望の場所まで導入されるとき、体液は、脱水または部分脱水された親水性被覆物を予水和できる。下の実施例は、外装の急速かつ完全な浸潤を得るためには、本発明のバルーン構成物を予浸することが有用である可能性があることを示唆する。従って、本発明の１つの実施形態において、本発明の薬剤溶出構成物が標的部位まで導入されるとき、親水性被覆物は体液によって予水和される。本明細書において使用する場合、「予水和」は、拡張性部材及び外装がその第１の未拡張状態にあるときに、親水性被覆物が水和または部分水和されることを意味する。この実施形態において、その第１の未拡張状態において、被覆物及び／または治療薬は、外装の外部の領域へ大量には放出されない。予水和は、患者への導入前の器具の準備段階において全体的または部分的に行うことができることが、当業者には分かるだろう。
【００６２】
既述したように、特に被覆物及び／または治療薬の調合によっては、親水性被覆物の予水和のために外装の中への及び外装を通り抜ける流体移動がある程度あることが有利な場合がある。しかし、ｅＰＴＦＥのような微孔性構造の製造における可変性による孔に依存することは、親水性被覆物の予水和及び拡張時の外装の急速な浸潤を誘発するのに充分ではない可能性がある。従って、１つの実施形態において、外装（外側領域）の一部は、湿潤剤で処理される。適切な湿潤剤には、技術上周知の親水性被覆物またはその他が含まれる。湿潤剤を「吸収した」「充填した」または湿潤剤で処理された外装の部分は、体液に接すると、瞬時に（すなわち、約１０秒未満で）浸潤する（ポイント湿潤）。これにより、前記体液は外装を通過して親水性被覆物の中へ入ることができるので、前記被覆物を水和または部分水和する。別の実施形態において、たとえこのような「ポイント湿潤」が採用される場合でも、親水性被覆物は完全に水和する。なぜなら、被覆物と接する体液はたとえ少量でも、被覆物全体に急速に移送されて、被覆物をある程度まで水和させるからである。外装の残りは、未拡張かつ／または未湿潤のままなので、上述したメカニズムによって外装が拡張するまでは、水和または部分水和した被覆物は、実質的に外装内部にある。別の実施形態において、前記流体は、外装を通過できる蒸気であり、脱水被覆物上に凝結する。この実施形態において、外装は、湿潤しないが被覆物の水和を可能にする。別の実施形態において、湿潤剤による外装の調整は、前記外装の湿潤が不均等であるように、外装の長さ及び表面領域に沿って変化及び／またはパターン化され得る。これは、湿潤速度、送達される治療薬／被覆物の送達速度及び／または量を調節するのに役立つ。１つの実施形態において、外装は、「ほぼ瞬時の」（すなわち、約２０秒未満で）湿潤を許容するように、外装表面に沿って湿潤剤でパターン状に部分的に調整される。
【００６３】
別の実施形態において、外装全体が、湿潤剤で処理されるかまたは湿潤剤を吸収及び／若しくは充填される。湿潤剤は、米国特許第７８７１６５９号及び米国特許第５８９７９５５号（両方とも、言及することによりあらゆる目的のためにその全体が本明細書に組み込まれる）に記載されるように、水性媒体と接触後外装の瞬時（すなわち、約１０秒未満で）湿潤を許容するように架橋結合できる。１つの実施形態において、前記湿潤剤は、ポリ（ビニルアルコール）ポリエチレングリコール、ヘパリン、ヘパリン被覆物（米国特許第６４６１６６５号に記載されるものなど）、ポリプロピレングリコール、デキストラン、アガロース、アルギン酸塩、ポリアクリルアミド、ポリグリシドール、ポリ（ビニルアルコール・コ・エチレン）、ポリ（エチレングリコール・コ・プロピレングリコール）、ポリ（ビニルアセテート・コ・ビニルアルコール）、ポリ（テトラフルオロエチレン・コ・ビニルアルコール）、ポリ（アクリロニトリル・コ・アクリルアミド）、ポリ（アクリロニトリル・コ・アクリル酸・コ・アクリルアミジン）、ポリアクリル酸、ポリリシン、ポリエチレンイミン、ポリビニルピロリドン、ポリメタクリル酸ヒドロキシエチル及びポリスルホン、及びその共重合体、を単独または組合せで含むが、これらに限定されない。ただし、外装は閉鎖微細構造を有しかつ／または水和または部分水和した被覆物を外向きに移動させる（例えば押出す）背圧がないので、水和または部分水和した被覆物及び／または治療薬は、実質的に第１の未拡張状態の外装を通過して移動しない。
【００６４】
別の実施形態において、前記外装は、小さい穿孔、孔、スリット、もっと大きい孔、またはその他の不完全性を有し、前記不完全性は、バルーンが第１状態にあるとき血液の中への治療薬または被覆物粒子の放出を実質的に可能にすることなく、体液が親水性被覆物を予水和することを可能にする。別の実施形態において、下にあるバルーンからの膨張媒体の制御された放出が、被覆物の予水和に役立つこともある。別の実施形態において、予水和は、拡張性部材と外装との間のシールの意図的な漏出によって生じる。別の実施形態において、前記外装は、拡張時に断裂または離間しない。上に説明し、実施例におけるデータが示唆するように、予水和は、外装が拡張するときの外装の急速かつ完全な湿潤を助けることができる。ただし、これは、被覆物の調合次第であるかも知れない。
【００６５】
別の実施形態において、外装の微孔性質及び／または湿潤性を、外装の一部分または数部分のみに配分できる。例えば、外装の微孔性材料の表面の特定の場所を別の材料（例えば、シリコン及び／またはポリウレタン）で充填し、非微孔性かつ／または非湿潤性にして、非充填領域を微孔性質のままにすることができる。同様に、外装表面構造の変化（例えば、表面の「パターン化」からの）が、湿潤性ではない外装の領域を生成するために選択的に設けられてもよい。このような外装の改変は、外装を通り抜ける治療薬の移送が外装の特定の場所からのみ生じる場合に有用である。１つの実施形態において、外装の一部のみから治療薬を送達して、例えば血管の直径の一部のみを治療するために、このやり方が使用されてよい。前記治療は、偏心的病変が存在する場合に特に有用である。このような病変は、血流を制限する血管内病変全体の約７０％を占める。別の実施形態において、前記配分された湿潤性は、前記外装が湿潤する速度を制御できる。従って、前記外装は、外装全体で異なる透過性を有するように改変され得るか、または外装全体の様々な場所における異なる透過性を可能にするようにパターン化され得る。この実施形態は、治療薬及び／または被覆物の不均等なかつ／またはパターン化された送達を許容する。
【００６６】
別の実施形態において、外装は、患者に挿入される前に規定の準備手順によって浸潤される。この実施形態において、前記薬剤溶出構成物は、前記構成物と一緒に供給される滅菌液（例えば、生理的食塩水）の中でまたは患者自身の血液の中で予湿潤される。
【００６７】
本発明の別の実施形態は、図４に示すように、その第１の未拡張状態における薬剤溶出構成物の断面を含む。この実施形態において、前記構成物は、バルーン４０４と、基体または構造層またはカバー４４０と、バルーン４０４の上の親水性被覆物４５０と、外装４２０とを備える。親水性被覆物４５０は、少なくとも１つの治療薬４３０を更に含む。バルーンの長さを通して延びるガイドライン管腔４１０も図示される。構造層４４０は多くの機能を果たすことができる。機能の１つは、親水性被覆物４５０を下のバルーン４０４に均等に塗布するための基体として役立つことである。いくつかのバルーン材料は、均等に被覆加工するための助けとならないので、構造層は、均等な被覆物を得るための足場として役立つことができる。さらに、構造層がエラストマーを含む場合、構造層は、下にあるバルーンの再圧縮を助けることができる（Ｃａｍｐｂｅｌｌ他の米国特許第６１２０４７７号。言及することによりあらゆる目的のためにその全体が本明細書に組み込まれる）。別の実施形態において、構造層は、拡張性部材への配置の前に前記親水性被覆物及び前記治療薬で被覆加工され得る。このような予製作被覆物構成物を使って、任意のバルーンを本発明の薬剤溶出構成物に転用できる。従って、本発明の１つの実施形態は、被覆加工された構造層を使用するステップと、バルーンを薬物送達バルーンにするために前記構造層を任意の「既製バルーン」またはＯＥＭバルーンに配置するステップとを含む。別の実施形態において、親水性被覆物は、構造層４４０に塗装され、その後脱水または部分脱水される。別の実施形態において、前記脱水または部分脱水された親水性被覆物は、少なくとも１つの治療薬を含む。別の実施形態において、構造層４４０及び／または外装４２０は、第１の未膨張直径で巻きつけられるか、または折り重ねられる。
【００６８】
構造層、例えば下記の実施例に従って製作された構造層は、第１状態で被覆加工される均等のチューブも与え、前記第１状態は第２状態まで同心的に／均等に拡張するだろう。これに対して、従来の経皮的血管形成術（ＰＴＡ）バルーンは、第２状態（その成形された形状）で被覆加工されて、その後第１状態まで圧縮されなければならない。構造層は心棒上でカテーテルまたはバルーンとは別に被覆加工されて、その後バルーンに組み立てることができ、生産高を増大し、コストを減少し、均等性を高める。上述したように、前記構造層上の被覆物は外装によって被覆される。バルーンがその第２状態へ膨まされるとき、被覆物は、水和または部分水和する。水和または部分水和した被覆物は、バルーンが膨張するとき、前記構造層の周りを流動できる。
【００６９】
構造層は、被覆物との適合性を有しかつバルーンの拡張に対応するように拡張できる任意の材料から製作できる。このような材料には、ｅＰＴＦＥ、フルオロポリマー、延伸ポリエチレン、ポリ塩化ビニル、ポリウレタン、シリコン、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリウレタン、ポリグリコール酸、ポリエステル、ポリアミド、エラストマー及びその合成物、混合物及び共重合体を含むが、これらに限定されない。１つの実施形態において、前記構造層は、ｅＰＴＦＥを含む。別の実施形態において、前記ｅＰＴＦＥはエラストマーを吸収する。本発明の別の実施形態において、構造層（または構造層が使用されない場合、拡張性部材）の表面または外向き構造形は、テクスチャ、折り、フラップ、陥入部、波形、突起物、スパイク、刻み目、窪み、溝、孔、被覆物、粒子及びそれに類似するものまたはその組合せによって改変できる。別の実施形態において、前記窪み、溝及び／または孔を使用して、被覆物を配置できる有効表面積を増大できる。これは、医療用具全体の長さまたは外形を減少するのに役立つ。
【００７０】
本発明の別の実施形態において、拡張性部材と後で結合される構造層の代わりに、拡張性部材と結合される構造要素内に被覆物材料自体が形成されてよい。このような構成物は、構造層自体の必要性をなくし、しかも本発明の被覆物によって与えられる主要な機能を充分に保存する。このような構成物は、また製造可能性を改良でき、バルーンのようなほとんどどのような拡張性部材とも結合できる。例えば、拡張性部材がバルーンを含む場合、上述した被覆物の１つ以上の材料から管状成形品を流し込み成形またはその他の方法で形成して、これを、外装を配置する前にバルーン上に配置できる。１つの実施形態において、この種の管状成形品は、所望の管状形状を形成するゲル押出し、流し込み成形、型成形または溶液流延／形成など本技術分野で既知の工程によって被覆物材料を粘性状態に溶媒和することによって作られる。使用された溶媒は、チューブを乾燥または部分乾燥してバルーン上への配置を容易にするために、その後除去される。使用中に、チューブは、本発明に使用されて本明細書において説明される被覆物と同様に再水和される。
【００７１】
外側カバー及び／または構造層は、上に開示した適切な材料のいずれからでも製作できる。これらの構造体は、押出し成形によってまたは上述した材料のいずれか例えばｅＰＴＦＥを積層化することによって製作できる。層とは、別の厚みに被せて、その周りに、その傍らにまたはその下に巻き付け、折り重ね、重ねまたは織ることができる材料の１つの厚みと見なされる。長手方向のパスは、巻き付けられて周囲のまたは隣接する部分とは異なる領域または領域を形成する材料の特有の層または一連の層を含む。例えば、パスは、長手軸線に対して９０°の角度で巻かれた材料の複数の層を含むことができる。この例示的パスは、次に、長手軸線に対して異なる角度で巻かれてパスの境界を形成するバルーン材料の層の側面に配置されることができる。これらの層は螺旋方向、半径方向または長手方向に方向付けられることができる。構造層及び外装を製作する１つの方法は、下の実施例において説明される。１つの実施形態において、前記構造層及び／または外装は、その長手軸線に沿って厚みを変化させることができる。これは、第２の膨張直径のとき様々な形状を取ることを可能にし、また、外装を通過して移動する被覆物及び／または治療薬の量及び／または速度も変えるだろう。別の実施形態において、前記ｅＰＴＦＥ層の流れ方向は、医療用具の長手軸線に沿った向きである。別の実施形態において、構造層及び／または外装の厚みは、治療薬溶出及び器具全体の性能を要望に合せるために様々な材料で構成される。別の実施形態において、構造層及び／または外装の構成物は、これらの要素の長手軸線に沿って不連続である。例えば、外装の１つの断面は、別の断面より厚いか若しくは異なる材料を含むか、または薄い。別の実施形態において、構造層及び／または外装の端部は、構造層及び／または外装が取り付けられる下のカテーテルの点において薬剤溶出器具の外形が小さくなるように修正される。例えば、構造層及び／または外装がチューブとして構築される場合、その端部の円周の一部を剥ぎ取ってチューブを開くことができる。すなわち、チューブの端部はチューブの元来の完全な円周の一部のみを有する。このような端部の「タブ」は、その後、カテーテルに取り付けることができる（下に説明される方法を用いて）。これらのタブは、より少ない材料を含むので、その取り付け領域における外形が小さくなる。別の実施形態において、外装に離散的穿孔を生成して、さらに、被覆物及び／または治療薬を溶出する外装の能力を調整する。
【００７２】
本発明の薬剤溶出構成物を制作する際、治療薬を含む親水性物質を塗布することによって、親水性層が拡張性部材または構造層の上に形成される。親水性層は、バルーンまたは構造層の表面に塗布される。次に任意選択的に、親水性物質が、例えば架橋結合によって、所定の場所に結合されてよい。多孔性表面の場合任意選択的に、親水性層は、表面の多孔の空所内に吸収されてよい。バルーンまたは構造カバーを被覆加工するある種の方法が、下記の実施例において詳細に説明される。
【００７３】
親水性被覆物に適する成分には、塩化ベンゼトニウム（例えば、ＨＹＡＭＩＮＥ（登録商標））を含むイオン性界面活性剤、塩化ベンザルコニウム、塩化セチルピリジニウム、塩化セタルコニウム、臭化ラウルトリモニウム、臭化ミリスチルトリメチルアンモニウム、セトリミド、臭化セトリモニウム、塩化ステアラルコニウム、ｎ，ｎジエチルニコチンアミド、コレステロール、サルチル酸カルシウム、サルチル酸メチル、サルチル酸ナトリウム、α−トコフェノール、チアミン、ナイアシンアミド、ジメチルスルホキシド、ポロキサマー（１０１、１０５、１０８、１２２、１２３、１２４、１８１、１８２、１８３、１８４、１８５、１８８、２１２、２１５、２１７、２３１、２３４、２３５、２３７、２３８、２８２、２８４、２８８、３３１、３３３、３３４、３３５、３３８、４０１、４０２、４０３及び４０７など）、モノラウリン酸ソルビタン、ポリソルベート２０、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０、ポリソルベート８０、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール（分子量範囲４００〜５００００、好ましくは７００〜１５０００のＰＥＧ）、ＰＥＧアミン、ＰＥＧ修正生物薬剤及び／または分子、ＰＥＧアミン（アジドＰＥＧアミン及びＰＥＧジアミンを含む）、ポリオキシアルキレンアミンであるＪＥＦＦＡＭＩＮＥＳ（登録商標）、四級アンモニウム化合物、１，２−ジテトラデカノイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン、１，２−ジミリストイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホ−ｒａｃ（１−グリセロル）、１，２−ジミリストイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン、ポリプロピレングリコール、ヘパリンまたはヘパリン誘導体、デキストラン、アガロース、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン（ＨＰβＣＤ）、Ｃａｐｔｉｓｏｌ（登録商標）（ＣｙＤｅｘ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，  Ｉｎｃ．の商標）、ジメチル−β−シクロデキストリン、α−シクロデキストリン（α−ＣＤ）を含めてシクロデキストリン及びその誘導体のような環状オリゴ糖など包接化合物、アルギン酸塩、ポリアクリルアミド、ポリグリシドール、ポリ（ビニルアルコール・コ・エチレン）、ポリ（エチレングリコール・コ・ポリピレングリコール）、ポリ（ビニルアセテート・コ・ビニルアルコール）、ポリ（テトラフルオロエチレン・コ・ビニルアルコール）、ポリ（アクリロニトリル・コ・アクリルアミド）、ポリ（アクリロニトリル・コ・アクリル酸・コ・アクリルアミド）、ポリアクリル酸、ポリリシン、ポリエチレンイミン、ポリビニルピロリドン、ポリメタクリル酸ヒドロキシエチル、シクロデキストリン、γシクロデキストリン、スルホブチルエーテルβシクロデキストリン及びポリスルホン、多糖、及びその共重合体、シェロール酸、イオプロミド、尿素が、単独でまたは組合せで含まれるが、これらに限定されない。他の被覆物が本技術分野で知られている。例えば、米国特許公開第２０１００２３３２６６号（言及することにより、あらゆる目的のためにその全体が本明細書に組み込まれる）は、本発明の一部として使用できる。他の実施形態において、前記親水性被覆物は、米国特許第４８１０７８４号及び６５５９１３１号に記載されるようなヘパリン被覆���である。
【００７４】
別の実施形態において、流体取り込みを加速するために被覆物に吸湿物質を組み込むことができる。この種の物質には、糖類、ジメチルスルホキシド、ポリビニルアルコール、グリセロル、塩化ナトリウム、塩化亜鉛及び塩化カルシウムを含めて多くの塩が含まれるが、これらに限定されない。この種の吸湿物質は、吸収または吸着によって周囲環境から水の分子を引き付けて保持して、前記脱水被覆物の水和を助ける。この種の吸湿物質は、本明細書において説明しかつ／または本技術分野で一般に知られる賦形剤と結合できる。
【００７５】
示差走査熱量計（ＤＳＣ）を用いて、被覆物の錯体及びその他の物理的状態を特定し特徴付けることができる。治療薬の形態を改変する錯体形成、ミセル形成、ヒドロトロープ及びその他の形成をさらに特徴付けるため、及び被覆物を特徴付けるために、フーリエ変換赤外線分光法（ＦＴＩＲ）または核磁気共鳴法（ＮＭＲ）を使用することもできる。
【００７６】
本明細書において使用する場合、「治療薬」は、「薬物」と交換可能に使用され、生体活性反応を誘発する薬剤である。この種の薬剤には、シロスタゾール、エベロリムス、ジクマロール、ゾタロリムス、カルベジロール、ヘパリン、ヘパリン誘導体、ウロキナーゼ及び右旋回フェニルアラニンプロリンアルギニンクロロメチルケトンのような抗血栓剤、デキサメタゾン、プレドニソロン、コルチコステロン、ブデソニド、エストロゲン、スルファサラジン及びメサラミンのような抗炎症剤、シロリムス及びエベロリムス（及び関連類似体）、パクリタキセル及びその類似体のような腫瘍タキサンドメイン結合薬物、エポチロン、ディスコデルモライド、ドセタキセル、ＡＢＲＡＸＡＮＥ（登録商標）（ＡＢＲＡＸＡＮＥはＡＢＲＡＸＩＳ  ＢＩＯＣＩＥＮＣＥ，ＬＬＣの登録商標）のようなパクリタキセル蛋白結合粒子、適切なシクロデキストリン（またはシクロデキストリン様分子）と錯体形成されたパクリタキセル、ラパマイシン及びその類似体、適切なシクロデキストリン（またはシクロデキストリン様分子）と錯体形成されたラパマイシン（またはラパマイシン類似体）、１７βエストラジオール、適切なシクロデキストリンと錯体形成された１７βエストラジオール、ジクマロール、適切なシクロデキストリンと錯体形成されたジクマロール、βラパチョン及びその類似体、５フルオロウラシル、シスプラチン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、エポチロン、エンドスタチン、アンジオスタチン、アンジオペプチン、平滑筋細胞増殖をブロックできるモノクロナール抗体及びチミジンキナーゼ阻害剤のような抗新生物／抗増殖性／抗有糸分裂剤、リドカイン、ブピバカイン及びロピバカインのような麻酔薬、Ｄ−Ｐｈａ−Ｐｒｏ−Ａｒｇクロロメチルケトン、ＲＧＤペプチド含有化合物、ＨＳＰ２０を模倣するＡＺＸ１００ａ細胞ペプチド（米国Ｃａｏｓｔｏｎ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｃｏｒ．）、ヘパリン、ヒルジン、抗トロンビン化合物、血小板受容体拮抗薬、抗トロンビン抗体、抗血小板受容体抗体、アスピリン、プロスタグラジン阻害剤、血小板阻害剤及びダニ抗血小板ペプチドのような抗凝固剤、成長因子、転写活性剤及び翻訳活性剤のような血管細胞成長促進剤、成長因子阻害剤、成長因子受容体拮抗剤、転写抑制体、翻訳抑制体、複製阻害剤、阻害抗体、成長因子対抗抗体、成長因子と細胞毒からなる二官能分子、抗体と細胞毒から成る二官能分子のような血管細胞成長阻害剤、蛋白キナーゼ及びチロシンキナーゼ阻害剤（例えば、チルホスチン、ゲニステイン、キノキサリン）、プロスタサイクリン類似体、コレステロール低下薬、アンジオポエチン、トリクロサン、セファロスポリン、アミノグリコシド及びニトロフラントインのような抗菌剤、細胞毒薬、細胞分裂抑制剤及び細胞増殖作用因子、血管拡張剤、内生血管作用メカニズムに緩衝する薬剤、モノクロナール抗体のような白血球漸増阻害剤、シトキン、ホルモン、またはその組合せ、が含まれるが、これらに限定されない。別の実施形態において、前記治療薬は親水性薬剤である。別の実施形態において、前記治療薬は疎水性薬剤である。別の実施形態において、前記治療薬は、パクリタキセルである。
【００７７】
本発明の別の実施形態において、前記被覆物は、疎水性治療薬の溶解点を上げる少なくとも１つの親水性成分を含む。本明細書において使用する場合、「疎水性治療薬の溶解点を上げる」は、室温及び標準気圧条件において、純粋の脱イオン水における疎水性治療薬の最大溶解度より少なくとも１０％、前記治療薬の濃度が上昇することを意味する。これは、通常、溶解度を強化できる付加剤（すなわち、前記被覆物の中の親水性成分）の存在によるものである。これは、さらに、治療薬の一部が水の中に溶融しないようにできる。例えば、純粋な脱イオン水の中の室温のパクリタキセルは、水の中で約０.４μＭの溶解限界を有する。６０％の濃度（水の中のｗ／ｖ）でヒドロキシプロピルβシクロデキストリンを付加すると、溶液におけるパクリタキセルの溶解濃度は約４ｍＭに上昇し、溶解度の増大は１０％を充分に超える（Ｓｈａｒｍａ他、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐａｒｍｅｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  ８４，１２２３（１９９５））。
【００７８】
本明細書において使用する場合、重量パーセント（ｗｔ％）は、溶媒を除去した後の被覆物及び／または治療薬の乾燥重量である。１つの実施形態において、塩化ベンゼトニウムとパクリタキセルのような疎水性薬剤とを含む調合物において、前記疎水性薬剤の好ましい範囲は、約１ｗｔ％〜約７０ｗｔ％である。別の実施形態において、パクリタキセルのような疎水性薬剤の範囲は、約４０ｗｔ％〜約７０ｗｔ％である。別の実施形態において、パクリタキセルのような疎水性薬剤の範囲は、約２０ｗｔ％〜約４０ｗｔ％である。別の実施形態において、パクリタキセルのような疎水性薬剤の範囲は、約１ｗｔ％〜約２０ｗｔ％である。別の実施形態において、塩化ベンゼトニウムとパクリタキセルのような疎水性薬剤の前記調合物において、パクリタキセルのような疎水性薬剤は２０ｗｔ％未満である。別の実施形態において、前記疎水性治療薬は、パクリタキセルのようなタキサンドメイン結合薬及びラパマイシンから成る群から選択される。
【００７９】
別の実施形態において、ポロキサマーとパクリタキセルのような疎水性薬剤の調合物において、パクリタキセルのような前記疎水性薬剤は、約１ｗｔ％〜約７０ｗｔ％、約１ｗｔ％〜約５０ｗｔ％、約１ｗｔ％〜約４０ｗｔ％、約１０ｗｔ％〜約２０ｗｔ％の範囲である。
【００８０】
別の実施形態において、ポロキサマー、ＰＥＧ及びパクリタキセルのような疎水性薬剤の調合において、パクリタキセルのような疎水性薬剤は、約１ｗｔ％〜約７０ｗｔ％、約１ｗｔ％〜約５０ｗｔ％または約８ｗｔ％〜約４０ｗｔ％の範囲であり、ＰＥＧは約１ｗ％〜約５５ｗｔ％、約１ｗｔ％〜約４０ｗｔ％または約５ｗｔ％〜約３０ｗｔ％であり、ポロキサマー例えばポロキサマー１８８は約１ｗｔ％〜約７０ｗｔ％、約２０ｗｔ％〜約７０ｗｔ％または約２０ｗｔ％〜約６０ｗｔ％である。別の実施形態において、疎水性治療薬は、パクリタキセルのようなタキサンドメイン結合薬及びラパマイシンから成る群から選択される。
【００８１】
１つの実施形態において、本発明の薬剤溶出構成物は、塩化ベンゼトニウムを含む被覆物と疎水性治療薬とを備える。前記疎水性治療薬は、乾燥被覆物の４０ｗｔ％未満である。別の実施形態において、前記疎水性治療薬は、乾燥被覆物の約１０ｗｔ％〜約２０ｗｔ％であり、塩化ベンゼトニウムは、乾燥被覆物の約８０ｗｔ％〜約９０ｗｔ％である。別の実施形態において、前記疎水性治療薬は、パクリタキセルのようなタキサンドメイン結合薬及びラパマイシンから成る群から選択される。
【００８２】
別の実施形態において、本発明の薬剤溶出構成物は、ポロキサマー１８８を含む被覆物と疎水性治療薬とを備える。前記疎水性治療薬は、乾燥被覆物の６０ｗｔ％未満である。別の実施形態において、前記疎水性治療薬は、乾燥被覆物の約１０ｗｔ％〜約３０ｗｔ％であり、ポロキサマー１８８は、乾燥被覆物の約６０ｗｔ％〜７５ｗｔ％である。別の実施形態において、前記疎水性治療薬は、パクリタキセルのようなタキサンドメイン結合薬及びラパマイシンから成る群から選択される。
【００８３】
別の実施形態において、本発明の薬剤溶出構成物は、ポロキサマー１８８とＰＥＧとを含む被覆物と疎水性治療薬とを備える。前記疎水性治療薬は乾燥被覆物の５０ｗｔ％未満である。別の実施形態において、前記疎水性治療薬は、乾燥被覆物の５０ｗｔ％未満であり、ＰＥＧは乾燥被覆物の３０ｗｔ％未満である。別の実施形態において、前記疎水性治療薬は、乾燥被覆物の約１０ｗｔ％〜約３０ｗｔ％であり、ＰＥＧは乾燥被覆物の約１０ｗｔ％〜約２０ｗｔ％である。別の実施形態において、前記疎水性治療薬は、乾燥被覆物の約１０ｗｔ％〜約２０ｗｔ％であり、ＰＥＧは約１０ｗｔ％〜約２０ｗｔ％であり、ポロキサマー１８８は、約５０ｗｔ％〜約６５ｗｔ％である。別の実施形態において、前記疎水性治療薬は、パクリタキセルのようなタキサンドメイン結合薬及びラパマイシンから成る群から選択される。
【００８４】
別の実施形態において、本発明の薬剤溶出構成物は、塩化ベンゼトニウムとＰＥＧとを含む被覆物と疎水性治療薬とを備える。前記ＰＥＧは乾燥被覆物の３０ｗｔ％未満であり、前記疎水性治療薬は乾燥被覆物の５０ｗｔ％未満である。別の実施形態において、前記ＰＥＧは、乾燥被覆物の約１０ｗｔ％〜約２０ｗｔ％であり、前記疎水性治療薬は、乾燥被覆物の約１０ｗｔ％〜約２５ｗｔ％である。別の実施形態において、前記ＰＥＧは乾燥被覆物の約１０ｗｔ％〜約２０ｗｔ％であり、前記疎水性治療薬は、乾燥被覆物の約１０ｗｔ％〜約２５ｗｔ％であり、塩化ベンゼトニウムは乾燥被覆物の約５０ｗｔ％〜約６５ｗｔ％である。別の実施形態において、前記疎水性治療薬は、パクリタキセルのようなタキサンドメイン結合薬及びラパマイシンから成る群から選択される。
【００８５】
別の実施形態において、本発明の薬剤溶出構成物は、塩化ベンゼトニウムとポロキサマー１８８とを含む被覆物と疎水性治療薬とを備える。前記ポロキサマー１８８は乾燥被覆物の３０ｗｔ％未満であり、前記疎水性治療薬は乾燥被覆物の５０ｗｔ％未満である。別の実施形態において、前記ポロキサマー１８８は、乾燥被覆物の約１０ｗｔ％〜約２０ｗｔ％であり、前記疎水性治療薬は、乾燥被覆物の約１０ｗｔ％〜約３５ｗｔ％である。別の実施形態において、前記ポロキサマー１８８は乾燥被覆物の約１０ｗｔ％〜約２０ｗｔ％であり、前記疎水性治療薬は約１０ｗｔ％〜約２５ｗｔ％であり、塩化ベンゼトニウムは約５０ｗｔ％〜約６５ｗｔ％である。別の実施形態において、前記疎水性治療薬は、パクリタキセルのようなタキサンドメイン結合薬及びラパマイシンから成る群から選択される。
【００８６】
別の実施形態において、本発明の薬剤溶出構成物は、ヒドロキシプロピルβシクロデキストリンを含む被覆物と疎水性治療薬とを備える。前記ヒドロキシプロピルβシクロデキストリンは、乾燥被覆物の９８ｗｔ％以下である。別の実施形態において、前記ヒドロキシプロピルβシクロデキストリンは、乾燥被覆物の８０ｗｔ％未満である。別の実施形態において、前記疎水性治療薬は、パクリタキセルのようなタキサンドメイン結合薬及びラパマイシンから成る群から選択される。
【００８７】
別の実施形態において、本発明の薬剤溶出構成物は、サルチル酸ナトリウムを含む被覆物と疎水性治療薬とを備える。前記サルチル酸ナトリウムは、乾燥被覆物の約７５ｗｔ％〜約９５ｗｔ％である。別の実施形態において、前記サルチル酸ナトリウムは乾燥被覆物の約８０ｗｔ％未満である。別の実施形態において、前記疎水性治療薬は、パクリタキセルのようなタキサンドメイン結合薬及びラパマイシンから成る群から選択される。
【００８８】
本発明の装置に関連して有用な治療薬は、ミセル、ニポソーム、微細凝集塊、ナノスフェア、マイクロスフェア、ナノ粒子、マイクロ粒子、クリスタリット、包接化合物、乳濁液、ゲル、フォーム、クリーム、懸濁液及び溶液またはこれらの組合せを含めて（ただしこれらに限定されない）様々な構造形態で、組織へ送達できる。１つの実施形態において、薬剤は、可溶化形態で組織に送達される。別の実施形態において、薬剤は、ゲル状で組織へ送達される。別の実施形態において、薬剤は、溶液から固体へ凝結する可溶化形態で組織へ送達される。別の実施形態において、薬剤は、可溶化形態と固体形態の組合せとして組織へ送達される。
【００８９】
本発明に係わる「拡張性部材」は、例えば、バルーン、拡張式カテーテル、ステント、ステントグラフト、自己拡張構成物、バルーン拡張式構成物、自己拡張構成物とバルーン拡張式構成物との組合せ、血管グラフトまたは例えば捩り力または長手方向の力を加えることによって拡張できる機械的半径方向拡張器具である。後者の器具は、器具を拡張することによって任意の管腔（例えば脈管）に一時的に配置され、その後捩り力または長手方向の力によって器具をつぶすことによって取り除くことができる。１つの実施形態において、構造層及び外装は、器具が拡張したときに治療薬が送達されるように、器具の上に配置される。別の実施形態において、前記拡張性部材は、脈管の中に移植されている間に下流の脈管への血液灌流を許容する。この特徴は、より長い移植期間を可能にする。１つの実施形態において、拡張性部材は、生体内で取り外されて、任意選択的に設置器具（例えばカテーテル）から回収され得る。例は、米国特許第３９９６９３８号、第４６５０４６６号、第５２２２９７１号及び第６０７４３３９号に見ることができる。
【００９０】
１つの実施形態において、拡張性部材は医療用バルーンである。本発明において有用なバルーンは、例えば吹き込み成形バルーンであり、追従性または準追従性であり、様々な形状を有することができ、例えばいわゆる「順応性」または「順応する」または「操縦可能」バルーンである。他の実施形態において、拡張性部材は、巻き付けフィルムで構成され、繊維巻きされ、可変的長さを有し、区域化されかつ／または制御された膨張輪郭を有するバルーンを含むことができる。後者の場合、制御された膨張輪郭は、優先的様態で、バルーンの外側（または、その上に配置された構造層）から外装を通して流体を移動するように作用できる。例えば、まず長手方向中央領域において膨張し、その後中央領域の近位端及び遠位端が膨張するバルーンは、被覆物または被覆物と治療薬が外装の中央領域においてまず外装を通り抜けることを引き起こす。前記拡張性部材の物理的特性は修正できる。例えば、拡張性部材は、相互に異なる弾性率を有することができる。
【００９１】
本発明の薬剤溶出構成物は、構造層及び／または拡張性部材の表面に被覆物（少なくとも１つの治療薬を含むかまたは含まない）を含む構造層及び／または拡張性部材を備える。前記被覆物は、前記薬剤溶出構成物を高剛性にする可能性がある。その剛性ゆえに、前記薬剤溶出構成物は、曲がりくねった解剖学的構造を通過して導入されるのが難しい可能性がある。従って、１つの実施形態において、前記構造層及び／または拡張性部材に被覆物を塗布した後、外装を前記構造層及び／または拡張性部材に被せて滑らせて、その後前記構造層及び／または拡張性部材−外装構成を屈曲しかつ／または捻ることによって被覆物を砕く。これは、前記薬剤溶出構成物をより順応性にすることを可能にする一方で、治療前に微粒子が外装を抜け出ることを可能にしない。別の実施形態において、構造層及び／または拡張性部材を全面的に被覆加工する代わりに、被覆物が、被覆物の複数の「リング」として塗布され、その結果、被覆物の「リング」と「リング」の間において、構造層及び／または拡張性部材は、順応性を有し、構造層及び／または拡張性部材が非被覆加工領域において曲がる（撓曲）することを可能にする。前記リングは、水和流体と接触する表面積を最大限にすることによって被覆物の水和時間を減少することもできる。水和時間の減少は、装置の全体的性能（例えば、送達実施時間、薬物摂取度など）を改良できる。別の実施形態において、複数の「リング」ではなく、被覆物及び／または治療薬は、押し出されて螺旋状に塗布された連続ビードとして、構造層及び／または拡張性部材に塗布される。別の実施形態においては、被覆物及び／または治療薬は、複数の「リング」ではなく、離散的ドットまたはその他の形状または離散的パターンとして構造層及び／または拡張性部材に塗布される。別の実施形態において、被覆物の前記リングは、同じ治療薬及び／または異なる治療薬及び／または異なる被覆物を含むことができる。
【００９２】
別の実施形態において、被覆物及び／または治療薬は、不連続的に構造層及び／または拡張性部材に塗布される。例えば、被覆物の厚みは、基材の表面全体で変えられてよい。薬物送達が例えばステントの近位端及び遠位端のみに要求される場合、特にステント端狭窄症の治療または防止のためには、構造層、拡張性部材及び／または外装の近位端及び遠位端のみに（中間部は非被覆加工のまま残して）被覆物が塗布されることが望ましいだろう。被覆物及び／または治療薬複合体は、同様に、構造層及び／または拡張性部材の面積全体で変えられてよい。別の実施形態において、被覆物及び／または治療薬の粘度は、外装を通り抜ける薬物の送達速度を目的に合せるように選択される。
【００９３】
別の実施形態において、前記薬剤溶出構成物は、基礎にある医療用バルーンと、構造層（任意選択的）と、治療薬を含む被覆物と、外装とを備え、前記構成要素は、カテーテルに取り付けられる。１つの実施形態において、前記バルーンの拡張直径は約４ｍｍ、約５ｍｍ、約６ｍｍ、約７ｍｍ、約８ｍｍ、約９ｍｍまたは約１０ｍｍであり、長さは約３０ｍｍ〜約１５０ｍｍの範囲である。別の実施形態において、前記バルーンカテーテルの長さは、約９０〜約１５０ｍｍである。別の実施形態において、本発明の前記溶出バルーンは、体内の脈管、空洞または導管へ導入する前のサイズで５、６、７、８、９または１０フレンチ（Ｆｒ．）である。
【００９４】
別の実施形態において、前記薬剤溶出構成物は、基礎にある医療用バルーンと、構造層（任意選択的）と、治療薬を含む被覆物と、外装とを備え、前記構成要素は、カテーテルに取り付けられるが、短期または長期の移植のためにカテーテルから外せる。
【００９５】
本発明によれば、前記バルーンは、当業者が知る任意の材料を用いて形成できる。一般に採用される材料には、熱可塑性弾性重合体及び非弾性重合体及び熱硬化性物質が含まれる。
【００９６】
適切な材料の例には、ポリオレフィン、ポリエステル、ポリウレタン、ポリアミド、ポリエーテルブロックアミド、ポリイミド、ポリカーボネート、ポリフェニレンスルファイド、ポリフェニレンオキシド、ポリエーテル、シリコン、ポリカーボネート、スチレン重合体、その共重合体、及びその混合物が含まれるが、これらに限定されない。これらの種類のいくつかは、熱硬化性物質としても熱可塑性重合体としても入手できる。例えば、米国特許第５５００１８１号を参照されたい。本明細書において使用する場合、「共重合体」は、２個以上の例えば２、３、４、５個のような単量体から形成された任意の重合体を意味するために使用される。
【００９７】
有用なポリアミドには、ナイロン１２、ナイロン１１、ナイロン９、ナイロン６／９及びナイロン６／６が含まれるが、これらに限定されない。この種の材料の使用については、例えば米国特許第４９０６２４４号において説明される。
【００９８】
この種の材料のいくつかの共重合体の例には、商標ＰＥＢＡＸ（登録商標）としてＥｌｆ  Ａｔｏｃｈｅｍ  Ｎｏｒｔｈ  Ａｍｅｒｉｃａ（ペンシルベニア州フィラデルフィア）から入手できるポリエーテルブロックアミドが含まれる。別の適切な共重合体はポリエーテルエステルアミドである。
【００９９】
適切なポリエステル共重合体には、例えば、ポリエチレンテレフタレート及びポリブチレンテレフタレート、ポリエステルエーテル及びＨＹＴＲＥＬ（登録商標）としてデュポン社（デラウェア州ウィルミントン）から入手できるポリエステルエラストマー共重合体が含まれる。
【０１００】
スチレンエンドブロック及びブタジエン、イソプレン、エチレン／ブチレン、エチレン／プロペンなどから形成されたミッドブロックを有する共重合体のようなブロック共重合体エラストマーを、本発明において採用できる。他のスチレンブロック共重合体は、アクリロニトリルスチレン及びアクリロニトリルブタジエンスチレンブロック共重合体を含む。また、ブロック共重合体がポリエステルまたはポリアミドの硬質区域とポリエーテルの軟質区域から構成される特定のブロック共重合体熱可塑性エラストマーのようなブロック共重合体も、本発明において採用できる。
【０１０１】
ポリエステル／ポリエーテルブロック共重合体の具体的な例は、ＤＳＭ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ  Ｐｌａｓｔｉｃｓから入手できるＡＲＮＩＴＥＬ（登録商標）ＥＭ  ７４０及び既述したＤｕｐｏｎｔ  ｄｅ  Ｎｅｍｏｕｒｓ  ＆  Ｃｏ．から入手できるＨＹＴＲＥＬ（登録商標）重合体のようなポリ（ブチレンテレフタレート）・ブロック・ポリ（テトラメチレンオキシド）重合体である。
【０１０２】
バルーン形成に採用できる適切な材料は、さらに、例えば米国特許第６４０６４５７号、米国特許第６２８４３３３号、米国特許第６１７１２７８号、米国特許第６１４６３５６号、米国特許第５９５１９４１号、米国特許第５８３０１８２号、米国特許第５５５６３８３号、米国特許第５４４７４９７号、米国特許第５４０３３４０号、米国特許第５３４８５３８号、及び米国特許第５３３０４２８号において説明される。
【０１０３】
上記の材料は、単なる例示であり、本発明の範囲を限定するものではない。使用のために入手できる適切な重合体材料は、広範囲であり、本明細書において列記するには多すぎ、当業者には既知である。
【０１０４】
バルーン形成は、既知の押出し、吹込み成形及びその他の成形技術を用いて従来の任意の方法で実施できる。典型的には、工程には、管状予備成形品を押出し成形するステップと、バルーンを成形するステップと、バルーンを焼きなますステップとを含む３つの主要なステップがある。採用されるバルーン材料次第で、予備成形品は、吹込み前に軸方向に引き伸ばすことができる。バルーン形成技術については、米国特許第４４９０４２１号、ＲＥ３２９８３、ＲＥ３３５６１、及び米国特許第５３４８５３８号において説明される。
【０１０５】
バルーンは、当業者が知る様々な接合手段によって管状体に取り付けできる。例としては、溶剤接合、熱付着接合及び熱収縮またはシーリングが含まれるが、これらに限定されない。接合技術の選択は、拡張性要素及び管状体が作られる材料次第である。カテーテルへのバルーンの接合に関する概略的教示に関しては、米国特許第７０４８７１３号を参照されたい。
【０１０６】
別の実施形態において、本発明の実施形態のための拡張要素として作用するバルーンではなく、他の拡張式器具が使用される。例えば、カテーテルの周りに膨張性ゲルチューブを配置できる。その後、ゲルチューブの外表面に被覆物及び／または治療薬を塗布できる。任意選択的に、ゲルチューブと被覆物及び／または治療薬との間に構造カバーを配置できる。その後、構成物に被せて外装を付けて、カテーテルに密封式に取り付ける。治療時の適切な時点でゲルチューブを水和するための装置が設置される。水和すると、ゲルチューブは、直径方向に拡張して、水和した被覆物及び／または治療薬を押して外装を通過させ、治療対象の組織と接触させる。別の実施形態において、ゲルチューブの水和は、被覆物及び／または治療薬も水和させ（またはその水和を助け）、被覆物及び／または治療薬が外装を通り抜けて移動することを可能にする。
【０１０７】
本発明によって提供される薬剤溶出構成物は、広範囲の応用例えば体内でのある範囲の治療用に適する。代表的応用は、移植脈管グラフト、ステント、ステントグラフト、永久的または一時的プロテーゼまたはその他の形式の医療用インプラントへの薬物の移動またはインプラントの配置または「修正」のため、体内の標的組織の治療のため及び血管、尿管、腸管、鼻腔、神経鞘、椎骨領域、骨空洞、食道、子宮空間、膵管及び胆管、直腸及び移植された脈管グラフト、ステント、プロテーゼまたはその他の形式の医療用インプラントを有する以前に干渉を受けた体内空間など、任意の体内空洞、空間または中空器官通路を治療するために、カテーテルバルーンとして使用することを含む。さらなる例としては、閉塞された体内通路に開通性を回復するための拡張器具として、通路または空間を遮断または充填する手段を選択的に送達するための閉塞器具として及びカテーテルなど経腔器具のための心出し機構として、血管から塞栓及び血栓のような障害物を除去するための溶剤溶出構成器具を含む。１つの実施形態において、本発明が提供する薬剤溶出構成物は、ステント再狭窄症を治療するためまたは以前に配置された薬物溶出構成物が故障した組織部位を治療するために使用できる。別の実施形態において、本明細書において説明される薬剤溶出構成物は、動静脈へのアクセス部位（例えば透析に使用される部位）を確立または維持するために使用できる。１つの実施形態において、前記薬剤溶出構成物は、医療用バルーンを含み、抹消動脈の閉塞性疾患の患者の経皮的血管形成術（ＰＴＡ）に使用できる。別の実施形態において、本発明が提供する薬剤溶出構成物は、冠状動脈狭窄または閉塞を治療するために使用できる。
【０１０８】
本発明の別の実施形態は、バルーンの表面の周りに配置された被覆物と治療薬とを含むバルーンと、バルーンの周りに配置された外装とを備えるバルーンカテーテルを含む。前記外装は、微小繊維によって相互接続されたノードによって構成される微細構造を有し、前記微細構造は、未拡張状態において前記外装の巨視的湿潤を防止する。前記被覆物及び治療薬はバルーンの表面と外装との間に配置され、前記バルーン及び外装が拡張したとき、前記外装のほぼ全てが急速に浸潤して、前記外装を通り抜ける前記被覆物の急速な移動を可能にする。１つの実施形態において、前記被覆物は、前記外装を通過して標的組織へ移動する。別の実施形態において、前記被覆物はバルーン縮小後１分間を超えて標的組織に実質的に付着したままである。別の実施形態において、前記バルーン及び外装が未拡張状態で脈管内の所望の場所へ送達される間に、前記外装は脈管内で微視的湿潤にされる。別の実施形態において、外装が拡張したとき、体液が実質的に外装を浸潤する。別の実施形態において、前記外装が拡張したとき前記被覆物も前記外装を湿潤する。別の実施形態において、前記外装が完全に拡張するまでに、前記外装のほぼ全てが湿潤する。別の実施形態において、前記外装の前記湿潤は、前記外装が脈管壁に接触したとき促進される。別の実施形態において、前記外装は、前記外装の湿潤を促進するために湿潤剤を含有する。別の実施形態において、前記外装は、外装の湿潤を促進するために湿潤剤ポリビニルアルコールを含有する。別の実施形態において、前記外装はフルオロポリマーを含有する。別の実施形態において、前記ノードは、前記バルーンカテーテルの長手軸線に対して長手方向に整列し、前記微小繊維は、前記軸線に対して円周方向に整列する。別の実施形態において、前記ノードは、前記バルーンカテーテルの長手軸線に対して円周方向に整列し、前記微小繊維は、前記軸線に対して長手方向に整列する。別の実施形態において、前記外装が拡張するにつれて、前記ノードは延伸（伸張）する。別の実施形態において、前記外装が拡張するにつれて、前記ノードは離間する。別の実施形態において、前記外装が拡張するにつれて、前記微小繊維は離間する。別の実施形態において、前記外装はｅＰＴＦＥを含む。別の実施形態において、前記被覆物は親水性成分を含む。別の実施形態において、前記被覆物は、塩化ベンゼトニウム、ＰＥＧ、ポロキサマー、サルチル酸ナトリウム及びヒドロキシプロピルβシクロデキストリンから成る群から選択された少なくとも１つの親水性成分を含む。別の実施形態において、前記治療薬は親水性薬剤である。別の実施形態において、前記治療薬は疎水性薬剤である。別の実施形態において、前記疎水性薬剤は、パクリタキセルのようなタキサンドメイン結合約及びラパマイシンから成る群から選択される。別の実施形態において、前記バルーンは、さらに、構造層を備える。別の実施形態において、前記構造層は、前記被覆物及び治療薬を含む。別の実施形態において、前記バルーンが拡張するにつれて、前記外装の微細構造は変化する。
【０１０９】
本発明の別の実施形態は、脈管内の所望の場所へ治療薬を送達する方法を含み、その方法は、脈管の中へカテーテルを挿入するステップであって、前記カテーテルが、治療薬を有する親水性被覆物を備える拡張性部材と、前記拡張性部材の周りに配置された外装とを備え、前記外装が、未拡張状態のとき前記外装を通り抜ける前記被覆物及び前記治療薬の移動を実質的に防止する可変透過性微細構造を有し、前記被覆物及び治療薬が拡張性部材の表面と外装との間に配置される、ステップと、前記カテーテルを前記脈管内の所望の場所まで前進させるステップと、前記脈管内の所望の場所において拡張性部材及び外装を拡張するステップと、を含む。外装のほぼ全ては、拡張性部材の表面と外装との間から前記外装の外部の領域への前記被覆物及び治療薬の移動を可能にする一方で、前記外装の外への２５ミクロンより大きいサイズの粒子の移動を妨げる。１つの実施形態において、前記拡張性部材は医療用バルーンである。別の実施形態において、前記外装は拡張時に急速に浸潤して、前記被覆物及び治療薬の急速な移動を可能にする。別の実施形態において、前記外装は、前記バルーン及び外装が未拡張状態にあり脈管内の所望の場所まで送達される間に、脈管の中で微視的湿潤にされる。別の実施形態において、外装の前記湿潤は、前記外装が脈管壁と接しているとき促進される。別の実施形態において、前記外装は、外装の湿潤を促進する湿潤剤を含有する。別の実施形態において、前記外装は、外装の湿潤を促進する湿潤剤ポリビニルアルコールを含有する。別の実施形態において、前記外装はフルオロポリマーを含む。別の実施形態において、外装は、微小繊維によって相互接続されたノードから成る微細構造を備える。別の実施形態において、前記ノードは、前記バルーンカテーテルの長手軸線に対して長手方向に整列し、前記微小繊維は、前記軸線に対して円周方向に整列する。別の実施形態において、前記ノードは前記バルーンカテーテルの長手軸線に対して円周方向に整列し、前記微小繊維は、前記軸線に対して長手方向に整列する。別の実施形態において、前記外装が拡張するにつれて、前記ノードは延伸（伸張）する。別の実施形態において、前記外装が拡張するにつれて、前記ノードは離間する。別の実施形態において、前記外装が拡張するにつれて、前記微小繊維は離間する。別の実施形態において、前記外装はｅＰＴＦＥを含む。別の実施形態において、前記治療薬は、親水性薬剤である。別の実施形態において、前記治療薬は疎水性薬剤である。別の実施形態において、前記疎水性治療薬は、パクリタキセルのようなタキサンドメイン結合薬物及びラパマイシンから成る群から選択される。別の実施形態において、前記被覆物は、塩化ベンゼトニウム、ＰＥＧ、ポロキサマー、サルチル酸ナトリウム及びヒドロキシプロピルβシクロデキストリンから成る群から選択された少なくとも１つの親水性成分を含む。別の実施形態において、前記拡張性部材は、さらに構造層を含む。別の実施形態において、前記構造層は、前記被覆物と治療薬とを含む。別の実施形態において、前記拡張性部材が拡張するにつれて、外装の微細構造は変化する。
【０１１０】
本発明の別の実施形態において、本発明の薬剤溶出構成物は、半径方向で非円形の形態で応用できる。例えば、本発明は、創傷包帯、移植可能な絆創膏（脈管用絆創膏及びヘルニア絆創膏を含めて）、皮膚貼付薬、フィルタ、様々な器具送達要素、オクルダー及び整形外科用インプラントのような平面的器具に使用できる。１つの実施形態において、本発明の装置は、移植可能なリード（例えば心臓用リードまたは神経刺激リード）内に組み込まれることができる、但し、例えば、中部へ拡張性部材を配置できる管腔またはポケットの形をした前記リードが拡張性部材と適合することを条件として。
【０１１１】
本発明の別の実施形態は、拡張式カテーテルステント、ステントグラフトまたは血管グラフト（これに被せて可変透過性微細構造を有する外装が配置される）の外面に塗布された少なくとも１つの治療薬を含む親水性被覆物を含む。カテーテル、ステント、ステントグラフトまたはグラフトが拡張すると、拡張性器具に被せて配置された外装は、閉鎖微細構造から開放微細構造へ変換されて、水和または部分水和した被覆物は外向きに移送される。
【０１１２】
別の実施形態において、本発明の拡張式医療用具は、器具に近接して配置されるバルーンのような閉塞器具と組み合わせられる。前記閉塞器具は、治療部位から遠くへの薬物の移動を緩和するだろう。１つの実施形態において、この器具によって隔離された体液は、器具を取り除く前に吸引によって体内から引き出せる。
【０１１３】
本発明の別の実施形態は、脱水または部分脱水被覆物（さらに治療薬を含む）を備える構造層と前記構造層を被う外装とを備えるキットを含む。前記キットは、既製のバルーンカテーテルを本発明の溶剤溶出構成物へ変換できる。別の実施形態において、前記キットは、前記構造層及び外装をバルーンカテーテルに接合するための接着剤（テープ及び液体接着剤を含めて）を備える。別の実施形態において、前記構造層、外装及び接着剤は無菌であり、前記構造層及び外装を前記バルーンカテーテルにどのように付けるかを説明する指示パンフレットと一緒に容器に入れられる。別の実施形態において、前記バルーンカテーテルも無菌である。
【０１１４】
本発明の別の実施形態は、物質移送バリアと可溶化治療薬とを備える医療用具を含む。前記物質移送バリアは、体液に対して実質的に透過性でありかつ可溶化治療薬に対して不透過性である第１形態と、可溶化治療薬に対して実質的に透過性であるが約２５μｍより大きい粒子に対しては不透過性である第２形態とを有する。１つの実施形態において、前記物質移送バリアは、上述した湿潤剤で処理される。
【０１１５】
本発明の別の実施形態は、物質移送バリアを通過して生物学的標的へ生体活性薬を送達する方法を含む。前記方法は、物質移送バリアと可溶化治療薬とを含み、前記物質移送バリアは、体液に対して実質的に透過性でありかつ可溶化治療薬に対して不透過性である第１形態と、可溶化治療薬に対して実質的に透過性であるが約２５μｍより大きい粒子に対して不透過性である第２形態とを有する。物質移送バリアに対して機械的力を加えると、第１形態と第２形態との間の変化を誘発し、それが、物質移送バリアを通過する可溶化治療薬の制御された透過を可能にする。１つの実施形態において、前記物質移送バリアは上述したように湿潤剤で処理される。
【０１１６】
送達される薬物のいくつかは毒性があるので、はっきり限定された標的へ治療薬を送達することが重要である。加えて、いくつかの領域が治療薬送達の標的となる場合、治療が重なる（すなわち、治療薬の数回分の投与量を受ける領域の）問題及び複数の薬物溶出バルーンカテーテルを交換する必要性が、主要な問題となる可能性がある。この欠陥を克服する１つの方法を図５Ａ及び５Ｂに示す。図５Ａは、標的領域まで導入できかつ医療用バルーンのような拡張式器具によって拡張できるカテーテルを示す。カテーテル２０００は、ガイドワイヤ２０１１と相互作用する先端２００３を備える。ガイドワイヤ２０１１は、さらにガイドワイヤストッパ２００７を備える。ガイドワイヤストッパ２００７は、先端２００３と係合でき、よりよいバルーン導入のためにカテーテルに張力を与えることができる。カテーテル２０００は、さらに未被覆加工区域２１００と、被覆加工区域２２００と、より硬直なチューブ区域２３００とを備える。さらに、図５Ａにおいて、バルーンカテーテルは、その遠位端にバルーン２００４を有する。バルーン２００４を備える前記バルーンカテーテルは、前記カテーテル２０００内部に配置できる。より硬直なチューブ区域２３００は、前記バルーンカテーテルをより容易にカテーテル２０００の中へ挿入できるようにする。
【０１１７】
図５Ｂは、被覆加工区域２２００の線Ａ−Ａに沿った断面図である。図５Ｂは、膨張性層２０４０（上述の構造層と同様のもの）と、被覆物（治療薬を含む）２０５０と、外装２０２０と、ガイドワイヤ２０１１とを示す。
【０１１８】
図６Ａ〜６Ｄは、この実施形態を採用する１つの使用方法の手順のステップを示す。カテーテル２０００を、治療のために標的脈管に導入して配置する。次に、図６Ａに示すように、バルーン２００４を、カテーテル２０００内の所望の位置までカテーテル２０００の中へ導入する。１つの実施形態において、図６Ｂに示すように、バルーン２００４を、未被覆加工区域２１００まで導入して、ここで膨張させて、標準的経皮的血管形成術（ＰＴＡ）治療を供給する。その後、図６Ｃに示すように、ＰＴＡ後、バルーン２００４の空気を抜き、被覆加工区域２２００をＰＴＡ部位に配置するようにカテーテル２０００を前進させ、バルーン２００４を、被覆加工区域２２００の下に再配置する。その後、図６Ｄに示すように、バルーンを被覆加工区域２２００において膨張させる。これは、脈管への治療薬及び／または被覆物の送達を促進するだろう。別の実施形態において、前記バルーンの空気を抜いて、治療薬の別の投与量を送達するためにバルーンを被覆加工区域の別の領域へ再配置する。別の実施形態において、臨床医による視覚化を助けるために、放射線不透過性またはその他の結像マーカーがカテーテル２０００及び／またはバルーンカテーテル２００４に組み込まれる。別の実施形態において、バルーン２００４及び／またはカテーテル２０００を再配置することによって、数回分の投与量を脈管内の異なる領域へ送達できる。カテーテルを作る際のメカニズム及び被覆物及び治療薬を装填し送達する際のメカニズムについては上に説明される。別の実施形態において、前記カテーテルは、バルーン膨張後にカテーテル２０００を再びその送達直径までまたはそれに近い直径まで再圧縮できるように、弾性要素（上述したような）を備える。
【０１１９】
従って、本発明の１つの実施形態は、膨張性層を備えるカテーテルと、前記膨張性層の周りに配置された治療薬を含む被覆物と、前記膨張性層及び前記被覆物に被さる外装とを備える、治療薬を送達する装置を含む。前記外装は、前記外装を通り抜ける治療薬の意図しない移動を妨げる可変透過性微細構造を有し、医療用バルーンカテーテルにおいて、前記医療用バルーンはカテーテルの遠位端にあり、前記医療用バルーンは前記カテーテルと共に配置でき、かつ前記医療用バルーンを前記カテーテルの中で膨張させると、バルーンは前記膨張性層及び外装を膨張させて、前記外装の外部の領域への前記被覆物及び治療薬の急速な移動を可能にする。１つの実施形態において、前記外装は、約２５ミクロンより大きいサイズの粒子の前記外装の外への移動を妨げる。別の実施形態において、前記外装は、拡張時に急速に湿潤して、前記被覆物及び治療薬の急速な移動を可能にする。別の実施形態において、前記バルーン及び外装が未拡張状態にあって脈管内の所望の場所へ送達される間に、前記外装は脈管の中で微視的湿潤にされる。別の実施形態において、前記外装は湿潤剤を含み、第１直径において流体と接触するとき、完全に湿潤する。別の実施形態において、前記被覆物は、前記外装が第１直径のとき水和する。別の実施形態において、前記外装はフルオロポリマーを含む。別の実施形態において、前記外装は、ｅＰＴＦＥを含む。別の実施形態において、前記疎水性薬剤は、パクリタキセルのようなタキサンドメイン結合薬物及びラパマイシンから成る群から選択される。別の実施形態において、前記被覆物は、塩化ベンゼトニウム、ＰＥＧ、ポロキサマー、サルチル酸ナトリウム及びヒドロキシプロピルβシクロデキストリンから成る群から選択された少なくとも１つの親水性成分を含む。
【０１２０】
本明細書において本発明の特定の実施形態を例示し、説明したが、本発明は、これらの例示及び説明に限定されるべきではない。以下の請求項の範囲内で本発明の一部として変更及び修正を組み込めることは明白である。本発明を例示するために、さらに以下の実施例を提示する。
【０１２１】
実施例
実施例１−構造カバーの準備
構造カバーは、基本的に米国特許第６１２０４７７号（Ｃａｍｐｂｅｌｌ他）において教示される方法を用いて準備した。フィルムチューブは、厚み５ミクロンの高フィブリル化ｅＰＴＦＥフィルム（Ｂａｃｉｎｏに対する米国特許第５４７６５８９号）を７ｍｍステンレス鋼心棒にチューブ軸線に対して８３.４°の角度でらせん状に２０層巻き付けることによって製作した。ｅＰＴＦＥの１０層を１つの方向に巻き付け、１０層を反対方向に巻き付けた。複数の層を共に溶解するために、心棒を、３８０℃に設定されたオーブンの中で６分焼き固めた。その結果得られたチューブを心棒から取り外して、直径２.２未満まで狭めた（引き伸ばした）。このようにして直径が狭められたチューブを、２.２ｍｍステンレス鋼心棒の上に配置して、その後のステップにおいてチューブがしわになるのを防止するために約５層の犠牲ｅＰＴＦＥフィルムで包んで、次に、チューブ構成物を、その元の長さの約６５％まで均等に圧縮した。構成物を３８０℃に設定されたオーブンに１分間入れて、その後、犠牲的ｅＰＴＦＥ層を取り除いた。この構成物を心棒から外して、６５.０ｍｍの長さに切断した。別の実施形態において、この構造層は、下にあるバルーンの再圧縮を助けるためにエラストマーを含むことができる（例えば、米国特許第６１２０４７７号、Ｃａｍｐｂｅｌｌ他）。
【０１２２】
実施例２−バルーンカテーテルへの構造カバーの組立て
準追従性のバルーンカテーテルをＢａｖａｒｉａ  Ｍｅｄｉｚｉｎ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅ（独国オバープファッフェンホーフェン）から購入した（型式番号ＢＭＴ−０３５、商品番号０８−ＰＬ−６０４Ａ、バルーン寸法６.０ｍｍ×４０ｍｍ）。バルーンは下記の仕様を有する。すなわち、０.９ｍｍガイドワイヤ適合カテーテルに取り付けて、公称膨張圧力６気圧（ａｔｍ）、定格破裂圧力１４ａｔｍ、公称直径６ｍｍ、バルーン作用長さ４０ｍｍのナイロンバルーン。
【０１２３】
実施例１において説明した構造チューブを準追従性バルーンに被せて心出しし、端部をＬｏｃｔｉｔｅ（ロックタイト）７７０１プライマー（独国デュッセルドルフＨｅｎｋｅｌ  ＡＧ  ＆Ｃｏ．  ＫｇａＡ）で湿潤した。次に、端部を、６.４ｍｍ幅の５層のｅＰＴＦＥフィルムを用いてカテーテルに固定的に取り付けた。Ｌｏｃｔｉｔｅ４９８１（独国デュッセルドルフＨｅｎｋｅｌ  ＡＧ  ＆Ｃｏ．  ＫｇａＡ）をフィルムに塗布しながら、前記５層のｅＰＴＦＥフィルムをバルーン端部の周りに円周状に巻き付けた。
【０１２４】
Ｓｈａｒｐｌｅ（登録商標）永久マーカー（イリノイ州オークブルークＳｔａｎｆｏｒｄ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）を用いて構造カバーを黒に彩色した。下にさらに詳しく説明されるように、構造カバーの彩色は、外装の湿潤の程度を示すために使用された。構造チューブは、本明細書において、特にバルーンに被せて配置され固定される場合、「構造カバー」としても知られる。
【０１２５】
実施例３−構造カバーへの親水性被覆物の塗布
ポリビニルアルコール（ＰＶＡ、ＵＳＰ等級、カリフォルニア州ガーディーナＳｐｅｃｔｒｕｍ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ  ＆  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｐｒｏｃｕｃｔｓ）の５％（重量比）水溶液を準備した。この溶液を、本明細書においては溶液３と呼ぶ。実施例２において説明したように、構造チューブをバルーンカテーテルの上に組み立て、回転させながら３０秒間溶液３で浸漬被覆加工した。３０秒後、器具を溶液３から取り出した。器具を回転させながら、ヒートガンを用いて、約３分間器具に温風（約４０℃）を吹き付けた。この工程をさらに２回繰り返した。次に、器具を６０℃に設定されたオーブンに約１０分間入れた。
【０１２６】
その結果得られた被覆加工構造は、３.２ｍｍ未満の外径（ＯＤ）を有した。
【０１２７】
実施例４−外装の準備
下記の方法を用いて外装層を準備した。６ｍｍステンレス鋼心棒の上にチューブ軸線に対して７５°の角度で４層の薄いｅＰＴＦＥフィルム（Ｂｒａｎｃａ他に対する米国特許第５８１４４０５号において説明されるようなもの）をらせん状に巻き付けることによって、フィルムチューブを作成した。ｅＰＴＦＥフィルムの２層は、１つの方向に巻き付け、２層は反対方向に巻き付けた。ｅＰＴＦＥ層を含む心棒を、３８０℃に設定されたオーブンの中で６分間焼き固めて、複数の層を共に溶解した。その結果得られたチューブを心棒から取り外して、３.２ｍｍ未満の直径まで狭めた。この直径が狭められたチューブを、３.２ｍｍステンレス鋼心棒に被せて滑らせることによって、引き伸ばした。次に、その後のステップにおいてしわを防止するために、チューブを約５層の犠牲ｅＰＴＦＥフィルムで包んだ。次に、チューブ構成物を、元の長さの約９０％まで均等に圧縮した。その後、構成物を３８０℃に設定されたオーブンに１分間入れた。構成物を焼き固めた後、犠牲ｅＰＴＦＥ層を取り外した。その後、チューブ構成物を心棒から取り外して、６５ｍｍの長さにカットして外装を形成した。
【０１２８】
実施例５−被覆加工バルーンカテーテルへのｅＰＴＦＥ外装の組立
実施例４において準備された外装層を、実施例３に説明したバルーンの被覆加工区域に被せて心出しし、端部をＬｏｃｔｉｔｅ７７０１プライマー（独国デュッセルドルフＨｅｎｋｅｌ  ＡＧ  ＆Ｃｏ．  ＫｇａＡ）で湿潤した。その後、５層の幅６.４ｍｍのｅＰＴＦＥフィルムを用いて、外装層の端部をバルーンに固定的に取り付けた。詳しくは、Ｌｏｃｔｉｔｅ４９８１（独国デュッセルドルフＨｅｎｋｅｌ  ＡＧ  ＆Ｃｏ．  ＫｇａＡ）をフィルムに塗布しながら、ｅＰＴＦＥフィルム層を、バルーン端部の周りに円周状に巻き付けた。
【０１２９】
実施例６−未被覆加工バルーンカテーテルへの外装の組立
実施例４において準備された外装層を、実施例２において説明したバルーンの未被覆加工区域に被せて心出しし、端部をＬｏｃｔｉｔｅ７７０１プライマー（独国デュッセルドルフＨｅｎｋｅｌ  ＡＧ  ＆Ｃｏ．  ＫｇａＡ）で湿潤した。その後、５層の幅６.４ｍｍのｅＰＴＦＥフィルムを用いて、外装層の端部をバルーンに固定的に取り付けた。詳しくは、Ｌｏｃｔｉｔｅ４９８１（独国デュッセルドルフＨｅｎｋｅｌ  ＡＧ  ＆Ｃｏ．  ＫｇａＡ）をフィルムに塗布しながら、ｅＰＴＦＥフィルム層を、バルーン端部の周りに円周状に巻き付けた。
【０１３０】
実施例７−血液中でのバルーンカテーテルの生体内湿潤を特徴付ける方法
上述したように、湿潤とは、ｅＰＴＦＥ構造内での空気から流体への置換えである。流体で湿潤されていないｅＰＴＦＥの外観が白色または不透明であることは当業者に知られている。また、流体で巨視的に湿潤されたｅＰＴＦＥの外観が半透明であることも当業者に知られている。従って、実施例４において準備されたバルーンカテーテルの外装が、血液または別の流体によって湿潤されると、外装は半透明になり、下の構造カバー（前もって黒に彩色された、実施例２を参照されたい）が見えるようになる。
【０１３１】
下に説明されるテスト方法を用いて、バルーンカバーの湿潤をテストした。具体的には、下に説明されるテストを用いて、薬剤溶出構成物の第１状態（未拡張状態）で血液の中に置いた後の構成物の外装の湿潤度、及び与圧（拡張状態）及び模造脈管壁との接触後の外装の湿潤度を測定した。
【０１３２】
イヌから血液を採取して、凝固を防止するためにクエン酸塩を添加し、５０ｍｌバイアルに入れた。バルーンカテーテル構成物を、空気を抜いた状態（第１状態）で２０分間、クエン酸塩が添加されたイヌの血液の中に完全に浸水させた。２０分後、バルーンを取り出して、生理的食塩水で完全に水洗いした。
【０１３３】
外装の湿潤の兆候を見つけるためにバルーン構成物を目視検査した。写真を撮って、結果を、「第１状態における湿潤度」として記録した。外装湿潤の視覚的兆候には、バルーンに沿った黒い領域の出現が含まれる。この黒い領域は、外装が湿潤して半透明になるにつれて明白になり、下にある黒い構造カバーの視認が可能になる。主観的評価尺度を用いて、完全湿潤外装を１０、完全非湿潤外装を０として、湿潤度を指定した。部分的湿潤は、湿潤度に相関したランクを得た。
【０１３４】
ランク付けの後、同じバルーンカテーテルを、クエン酸塩添加したイヌの血液の中へ浸水された直径５.９ｍｍの剛性チューブ（長さ７０ｍｍ）の中へ入れた。次に、バルーンカテーテル（公称膨張直径６ｍｍを有する）を６ａｔｍまで１分間膨張させた。この圧力のとき、バルーンカテーテルは剛性チューブの壁に完全に付着した。１分間の膨張後、バルーンカテーテルの空気を抜いて、チューブから取り出し、生理的食塩水で水洗いした。水洗い後、バルーンカテーテルを撮影して、再び６ａｔｍまで膨張させて、目視検査した。
【０１３５】
写真を撮って、その結果を、上述したように６ａｔｍ膨張時の湿潤度として記録した。
【０１３６】
再び、クエン酸塩添加したイヌの血液の中に浸水された直径５.９ｍｍの剛性チューブの中へバルーンカテーテルを挿入した。バルーンカテーテル（公称膨張直径６ｍｍを有する）を１２ａｔｍまで１分間膨張させた。この圧力のとき、バルーンカテーテルは剛性チューブの壁に完全に付着した。１分間の膨張後、バルーンカテーテルの空気を抜いて、チューブから取り出し、生理的食塩水で水洗いした。水洗い後、バルーンカテーテルを撮影して、再び１２ａｔｍまで膨張させて、目視検査した。
【０１３７】
写真を撮って、その結果を、１２ａｔｍ膨張時の湿潤度として記録した。
【０１３８】
実施例８−血管に接触させて血液中で外装を湿潤する際の親水性被覆物の効果
バルーンカテーテルの上の構造カバー（実施例３において説明したような）にＰＶＡ被覆加工を施した。このバルーンカテーテルを、本明細書においては器具８ａと呼ぶ。第２のバルーンカテーテル（これを、本明細書においては器具８ｂと呼ぶ）の構造カバーは未被覆加工のまま残した。
【０１３９】
実施例４に説明したように外装を準備した。次に、実施例５に説明したように器具８ａの上に外装を組み立てた。その後、実施例６に説明したように、器具８ｂの上に外装を組み立てた。
【０１４０】
器具８ａ及び８ｂについて、実施例７に説明される方法に従って生体内血液湿潤のテストを行った。この実験の結果を表１及び図７〜９に示す。
【表１】
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【０１４１】
図７及び表１に示すように、器具８ａ（図７Ａ）及び器具８ｂ（図７Ｂ）を未拡張状態で血液の中へ浸水させたとき、これらの器具の外装は実質的に湿潤せず、半透明にならなかった。従って、外装の下の彩色（黒色）構造カバーは、外装を通して見えなかった。
【０１４２】
図８及び表１に示すように、器具８ａ（図８Ａ）及び器具８ｂ（図８Ｂ）を血液の中に浸水させ、６ａｔｍの圧力まで拡張させた（上述したように）とき、器具８ａの外装は、実質的に湿潤したのに対して、器具８ｂの外装は部分的にしか湿潤しなかった。
【０１４３】
表１に示すように、器具８ａ（図９Ａ）及び器具８ｂ（図９Ｂ）を血液の中に浸水させ、１２ａｔｍの圧力まで拡張させた（上述したように）とき、器具８ａの外装は完全に湿潤したのに対して、器具８ｂの外装は不完全に湿潤した。従って、これらのデータは、器具８ａの親水性被覆物が急速なカバー湿潤を助けることを示唆する。
【０１４４】
実施例９−生体内バルーンカテーテル湿潤の範囲に対する脈管接触の影響
本明細書において説明される実験を用いて、バルーンカテーテル湿潤に対する脈管接触の影響を測定した。
【０１４５】
ＰＶＡを含有する被覆物（すなわち、親水性被覆物）を構造カバー（実施例３において説明したような）に塗布した。被覆加工工程において使用した溶液のサンプルをフーリエ変換赤外線分光法（ＦＴＩＲ）によって分析した。図１０Ａは、上記分析のインターフェログラムである。外装（実施例４において準備した）を、バルーンカテーテルの上に配置した（実施例５において説明したように）。このバルーンカテーテル構成物を、本明細書において器具９と呼ぶ。器具９について、下に説明される方法に従って生体内血液湿潤についてテストした。
【０１４６】
イヌから血液を採取して、凝固を防止するためにクエン酸塩を添加し、５０ｍｌバイアルに入れた。器具９を、第１状態（未拡張）において２０分間血液の中に完全に浸水させた。２０分後、器具９を血液から取り出して、生理的食塩水で完全に水洗いし、撮影した（図１１Ａ）。
【０１４７】
器具９（公称膨張直径６ｍｍを有する）を再び血液の中に浸水させて、１２ａｔｍまで１分間膨張させた。１分間の膨張後、器具９の空気を抜き、血液から取り出して、生理的食塩水で水洗いした。水洗い後、器具９を再び１２ａｔｍまで膨張させて、目視検査し、撮影した（図１１Ｂ）。その後、器具９の空気を抜いた。
【０１４８】
次に、イヌの血液の中に浸水させた直径５.９ｍｍ剛性チューブ（長さ７０ｍｍ）の中へ器具９を挿入した。器具９を再び１２ａｔｍまで１分間膨張させた。この圧力のとき、器具９はチューブの壁に完全に付着した。１分間の膨張時間の後、器具９の空気を抜き、血液から取り出して、生理的食塩水で水洗いした。水洗い後、器具９を再び１２ａｔｍまで膨張させ、目視検査し、撮影した（図１１Ｃ）。この時点で、顕微鏡スライドガラスで器具９の最も外側の表面を拭いて、外装を通過して移動した被覆物を採集した。顕微鏡スライドをＦＴＩＲ（フーリエ変換赤外線分光法）によって分析した。図１０Ｂはこの分析のインターフェログラムである。図１０Ａと１０Ｂを比較すると、データは、膨張したとき、器具９の被覆物からＰＶＡが外装を通過して移動したことを示唆する。
【０１４９】
図１１Ａ〜１１Ｃに示すように、器具９の外装は、図１１Ｃに示すように、剛性チューブに接触した後に、より完全に血液湿潤する。
【０１５０】
実施例１０−バルーンカテーテルからの被覆物粒子混入に対する外装の影響
ここに説明される実験は、被覆物上に外装を有する及び有しないで組み立てられた被覆加工バルーンカテーテルからの粒子混入を特徴付ける。
【０１５１】
実施例１に説明されるように４個の構造カバーを準備した。各構造カバーは、異なるバルーンカテーテルに別個に組み立てた（実施例２に説明されるように）。４個のバルーンカテーテルの構造カバーを、下に説明される方法で被覆加工した。
【０１５２】
ポリビニルアルコール（ＰＶＡ、ＵＳＰ等級、カリフォルニア州ガーディーナＳｐｅｃｔｒｕｍ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ  ＆  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｐｒｏｃｕｃｔｓ）の５％（重量比）水溶液を準備した。この溶液を、本明細書においては溶液１０と呼ぶ。
【０１５３】
次に、下記の添加剤を、１６．３ｇの溶液１０に加えた。すなわち、ヒドロキシプロピルβシクロデキストリン（ミズーリ州セントルイスＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）３．０ｇ、２μｍポリスチレンミクロスフィア（ペンシルバニア州ウォーリントンＰｏｌｙｓｃｉｅｎｃｅｓ）０.３ｇ、５μｍポリスチレンミクロスフィア（ペンシルバニア州ウォーリントンＰｏｌｙｓｃｉｅｎｃｅｓ）０.３ｇ、１０μｍポリスチレンミクロスフィア（ペンシルバニア州ウォーリントン、Ｐｏｌｙｓｃｉｅｎｃｅｓ）０.９ｇ、２５μｍポリスチレンミクロスフィア（ペンシルバニア州ウォーリントンＰｏｌｙｓｃｉｅｎｃｅｓ）０.９ｇ。その結果得られた被覆調合物を、本明細書において調合物１０Ｂと呼ぶ。
【０１５４】
次に、構造物カバーを組み立てたバルーンカテーテルを、回転させながら３０秒間調合物１０Ｂの中へ浸漬させた。３０秒後、器具を調合物１０Ｂから取り出した。器具を回転させながら、ヒートガンを使用して、約３分間器具全体に温風（約４０℃）を吹き付けた。この工程をその後さらに２回繰り返した。その後、器具を、６０℃に設定されたオーブンの中に約１０分間入れた。
【０１５５】
被覆加工後、バルーンカテーテルのうち２つには外装を嵌めなかった。これらの外装を有しない被覆加工バルーンカテーテルを、本明細書において器具１１Ｃ及び１１Ｄと呼ぶ。
【０１５６】
被覆加工後、他の２個のバルーンカテーテルに外装を嵌めた。具体的には、実施例４に従って２個の別個の外装を準備した。次に、各外装を、バルーンカテーテルの被覆加工区域に被せて心出しし、端部をＬｏｃｔｉｔｅ７７０１プライマーで湿潤した。その後、強化フィルムラップを用いて端部を固定的に取り付けた。フィルムラップは、５層の幅６.４ｍｍのｅＰＴＦＥフィルムを含み、フィルムにＬｏｃｔｉｔｅ４９８１を塗布しながら、フィルムをバルーン端部の周りに円周状に巻き付けた。その結果得られた外装が取り付けられた被覆加工バルーンカテーテルを、本明細書において器具１１ｅ及び１１ｆとして定義する。
【０１５７】
次に、４つ全ての器具について、下に説明した方法を用いて粒子混入テストを行った。
【０１５８】
水中の２５％（重量比）イソプロピルアルコール溶液を０.２μｍフィルタに通過させて、きれいな１００ｍｌ目盛付きガラスシリンダの中に収集した。この溶液を、本明細書において収集媒体と呼ぶ。収集媒体の中にバルーンを浸水させるように、試験器具を目盛り付きシリンダの中に入れた。次に、器具を直ちに６ａｔｍまで１分間膨張させた。この後、器具の空気を抜いて、直ちに目盛付きシリンダから取り出した。少量注射液に関する米国薬局方（ＵＳＰ）モノグラフ７８８が説明される方法に従って、収集媒体の中の粒子をアキュサイザ・パーティクル・サイザ（米国カリフォルニア州サンタバーバラ、７８０／ＳＩＳ  ＰＳＳ  ＮＩＣＯＭＰ）によって分析した。
【０１５９】
上述したように、２つの処理グループを、処理ごとに２つのサンプルサイズで分析した。処理グループは、無外装被覆加工バルーンカテーテル（器具１１ｃ及び１１ｄ）、外装付き被覆加工バルーンカテーテル（器具１１ｅ及び１１ｆ）である。
【０１６０】
これらのデータを、３つの処理グループの平均粒子分布として図１２に要約した。図に示すように外装は、被覆加工器具の粒子混入を減少する。
【０１６１】
実施例１１−構造カバーへのテキサス赤色被覆物の塗布
ポリビニルアルコール（ＰＶＡ、ＵＳＰ等級、Ｐ１１８０、カリフォルニア州ガーディーナＳｐｅｃｔｒｕｍ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ  ＆  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｐｒｏｃｕｃｔｓ）の５％（ｗ／ｖ）水溶液を準備した。次に、デキストラン（１０１５０９、オハイオ州ソロンＭＰ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ）を５％（ｗ／ｖ）ＰＶＡ溶液５ｍｌに加えた。この溶液を、本明細書において溶液１１ｂと呼ぶ。次に、１０ｍｇのテキサス赤ラベルデキストラン（Texas-red-labeled-dextran）（Ｄ３３３２８、カリフォルニア州クリスバッド、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）をＰＶＡ／デキストラン溶液２ｇに加えた。この溶液を、本明細書においては溶液１１ｃと呼ぶ。溶液１１ｃを約１分間渦動させた。
【０１６２】
実施例１において説明したように構造カバーを準備し、実施例２において説明したようにバルーンカテーテルの上に組み立てた。次に、この器具を、下に説明される方法に従って溶液１１ｃで被覆加工した。
【０１６３】
器具を回転させながら、約０.３３ｍｌの溶液１１ｃを器具に塗布した。次に、温かい空気の下で器具を１０分間乾燥させた。この工程をさらに２回繰り返した。その後、器具を４０℃で一晩乾燥させた。
【０１６４】
実施例１２−被覆加工バルーンカテーテルから外植脈管（explanted vessel）へのテキサス赤ラベルデキストランの送達
ウシ血清（３５０２２−ＣＶ、バージニア州マナッサスＭｅｄｉａｔｅｃｈ）１００ｍｌをＤＭＳＯ（Ｄ−８７７９、ミズーリ州セントルイスＳｉｇｍａ）１２.８ｍｌ及びスクロース（Ｓ３９２８、ミズーリ州セントルイスＳｉｇｍａ）３.８６ｇと混合することによって、冷凍保存防腐溶液を準備した。イヌの頚動脈の２つの区域を採取して、冷凍保存防腐溶液が入っている別個のバイアルに入れた。テストのときまで、バイアルを、−２０℃で保管した。
【０１６５】
構造カバー（実施例１において準備したもの）をバルーンカテーテルの上に組み立てた（実施例２において説明したように）。実施例１１において説明したように、親水性被覆物をバルーンカテーテルに塗布した。実施例１１において記したように、この被覆物は蛍光性分子（テキサス赤ラベルデキストラン）を含有する。外装層（実施例４に従って事前に準備されたもの）を、被覆加工バルーンカテーテルの上に組み立てた（実施例５に従って）。このバルーンカテーテルを、本明細書において器具１２と呼ぶ。
【０１６６】
テスト時に、冷凍保存された動脈の１つの区域を収容するバイアルの１つを解凍した。動脈をバイアルから取り出して、ヘパリン処理されたイヌの血液（３７℃）の中に浸水させた。
【０１６７】
器具１２をヘパリン処理されたイヌの血液（３７℃）の中に５分間入れた。５分後、器具は浸潤されておらず、生理的食塩水で水洗いした後に撮影した（図１３Ａ）。
【０１６８】
次に、器具１２を動脈の中へ挿入して、６ａｔｍまで１分間膨張させた。器具１２の空気を抜き、動脈から取り出して、撮影した（図１３Ｂ）。１分間の膨張後、器具１２が湿潤したことが分かった。ヘパリン処理されたイヌの血液２５ｍｌで５分間動脈を洗った。つぎに、別の２５ｍｌのヘパリン処理されたイヌの血液の中で５分間動脈を定温放置した。その後、固定及び保管のために、動脈を緩衝処理されたホルマリン溶液（１０％中性緩衝処理ホルマリン、ＶＷＲ，Ｃａｔ＃ＢＤＨ０５０２−２０Ｌ、ペンシルベニア州ウェストチェスター）に入れた。この動脈を、本明細書において試験動脈として定義する。
【０１６９】
冷凍保存された動脈の１区域が入っている第２のバイアルを解凍した。この動脈をバイアルから取り出して、緩衝処理ホルマリン溶液（１０％中性緩衝処理ホルマリン、ＶＷＲ，Ｃａｔ＃ＢＤＨ０５０２−２０Ｌ、ペンシルベニア州ウェストチェスター）の中に入れた。この動脈は、対照動脈区域として働くので装置１２と接触しなかった。この動脈を、本明細書において対照動脈として定義する。
【０１７０】
試験動脈及び対照動脈を、各々別個に約１ｃｍの標本に切断して、ＯＣＴ化合物（４５８３、カリフォルニア州トロンセＴｉｓｓｕｅ−Ｔｅｋ，Ｓａｋｕｒａ  Ｆｉｎｅｔｅｋ）の中へ入れた。試験及び対照動脈標本をイソペンタン／液体窒素溶液（２−Ｍｅｔｈｙｂｕｔａｎｅ，Ｍ３２６３１−４Ｌ，ミズーリ州セントルイスＳｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ）の中で凍結した。
【０１７１】
凍結中に、試験及び対照動脈標本の組織学的断面を入手するために低温保持器具を使用した。その結果得られた試験及び対照動脈標本の組織学的断面をガラススライドの上に載せて、Ｆｌｕｏｒｏｍｏｕｎｔ−Ｇ（商標）溶液（１７９８４−２５、ペンシルベニア州ハットフィールドＥｌｅｃｔｒｏｎ  Ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｙ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）を用いて標本を被った。
【０１７２】
対照及び試験動脈の組織学的断面を、それぞれ図１４Ａ及び１４Ｃに示す。これらの画像の蛍光顕微鏡写真（５９６ｎｍ励起、６１５ｎｍ放射）をそれぞれ図１４Ｂ及び１４Ｄに示す。試験動脈断面は、器具１２の膨張時に動脈へテキサス赤ラベルデキストランが移動したために蛍光を示した（図１４Ｄにおいて矢印１４０１で示される）。対照動脈断面（図１４Ｂ）は、器具１２との間に接点を有さず、蛍光を示さなかったので、この図は暗い。
【０１７３】
実施例１３−被覆加工バルーンカテーテルからイヌの動脈へのテキサス赤ラベルデキストランの生体内送達
構造カバー（実施例１において準備されたもの）をバルーンカテーテルの上に組み立てた（実施例２において説明したように）。実施例１１においてに説明したように、親水性被覆物をバルーンカテーテルに塗布した。実施例施例１１において記したように、この被覆物は蛍光性分子（テキサス赤ラベルデキストラン）を含有する。外装層（実施例４に従って事前に準備されたる）を、被覆加工バルーンカテーテルの上に組み立てた（実施例５に従って）。このバルーンカテーテルを、本明細書において器具１３と呼ぶ。
【０１７４】
器具１３を、イヌの大動脈に挿入し、膨張することなく１５分間とどまった。その後、器具１３を動物から取り出して、撮影した（図１５Ａ）。この時点で、器具１３は完全には湿潤していなかった。
【０１７５】
器具１３を腸骨動脈の中へ挿入した。バルーンを１２ａｔｍまで１分間膨張させた。その後器具１３の空気を抜き、イヌから取り出して、撮影した（図１５Ｂ）。この時点で、器具１３は黒色であり、完全に湿潤したことを示した。
【０１７６】
動物は、約４時間生存した。その後、動物を安楽死させた。腸骨動脈のバルーンが設置された区域を採取して、緩衝処理したホルマリン溶液（１０％中性緩衝処理ホルマリン、ＶＷＲ，Ｃａｔ＃ＢＤＨ０５０２−２０Ｌ、ペンシルベニア州ウェストチェスター）の中に入れた。この動脈を、本明細書において試験腸骨動脈として定義する。腸骨動脈の未処置区域を採取し、緩衝処理ホルマリン溶液（１０％中性緩衝処理ホルマリン、ＶＷＲ，Ｃａｔ＃ＢＤＨ０５０２−２０Ｌ、ペンシルベニア州ウェストチェスター）の中に入れた。この動脈を、本明細書において、対照腸骨動脈として定義する。
【０１７７】
試験及び対象腸骨動脈を別個に断面化した。試験及び対照動脈の光学顕微鏡写真を、それぞれ図１６Ｃ及び１６Ａに示す。蛍光顕微鏡を用いて組織学的断面を検査して、撮影した（５９６ｎｍ励起、６１５ｎｍ放射）。試験腸骨動脈断面（図１６Ｃ）は、器具１３の膨張時に動脈へテキサス赤ラベルデキストランが移動したために、矢印（１６０１）で示す蛍光を表した（図１６Ｄ)。対照腸骨動脈断面（図１６Ａ）は、器具１３との間に接点を有さず、蛍光を表さなかった（図１６Ｂ）ので、この図は暗い。
【０１７８】
実施例１４−第１及び第２膨張前のＰＶＡ被覆物の予水和の生体内評価
第１膨張を続行するＰＶＡ被覆物の予水和の可能性を避けるために、器具１４をその第１状態で２０分間血液の中に予浸漬しないことを除いて、器具１４（図１７Ａ及び１７Ｂに示すように）を、実施例５に従って構成して、実施例７と同様にテストした。この実験の結果を表２及び図１７Ａ及び１７Ｂに詳述する。
【０１７９】
試験は、まず、剛性チューブ内の血液の中で６ａｔｍまで１分間膨張させることから始まった。その後、湿潤度を記録し、器具１４の写真を撮った（図１７Ａ）。次に、剛性チューブ内の血液の中で１２ａｔｍまで１分間膨張させた。湿潤度を記録して、写真（図１７Ｂ）を撮った。
【０１８０】
比較のために、表２は、予水和した器具としない器具（それぞれ、器具８ａ及び１４）の湿潤度を要約する。上述したように、器具８ａの予水和（実施例８）は、器具の膨張前にその第１状態において器具を血液の中で２０分間定温放置することによって促進された。器具１４は、器具の膨張前にその第１状態において血液の中で定温放置されなかった。
【表２】
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【０１８１】
この実施例は、外装が第１状態において２０分の休止時にある程度の被覆物の水和を可能にすること、及びこの水和は第１状態のとき早期に過剰な浸潤を生じないが（表２）、第１及び全直径までの第２膨張時により急速な湿潤を可能にすることを実証する。
【０１８２】
実施例１５−被覆加工バルーンカテーテルから大腿動脈へのテキサス赤ラベルデキストランの生体内送達
構造カバー（実施例１において準備したもの）をバルーンカテーテルの上に組み立てた（実施例２において説明したように）。その後、実施例１１において説明したように、親水性被覆物をバルーンに塗布した。実施例１１において記すように、この被覆物は、蛍光分子（テキサス赤ラベルデキストラン）を含有する。外装層（実施例４に従って事前に準備したもの）を被覆加工バルーンカテーテルの上に組み立てた（実施例５に従う）。このバルーンカテーテルを、本明細書において器具１５と呼ぶ。
【０１８３】
器具１５をイヌの大腿動脈の中へ挿入して、直ちに６ａｔｍまで１分間膨張させた。この後、器具１５を動物から取り出して、生理的食塩水で水洗いして、再び６ａｔｍまで膨張させて、撮影した（図１９）。この時点で、器具１５は浸潤した。図１９に示すように、テキサス赤ラベルデキストランが、器具の最も外側の表面に見えて、被覆物が水和して、外装を通過して移動したことを示した。
【０１８４】
実施例１６−揺変性ゲルで被覆加工したバルーンカテーテルの生体内湿潤
この実施例は、被覆加工バルーンから脈管部位への揺変性ゲル材料の送達を説明する。
【０１８５】
攪拌及び加熱（６０℃）によって燐酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）（１.５Ｍ  ＮａＣｌ、ｐＨ７.４、カリフォルニア州カリスバッドＩｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）をヒドロキシプロピルβシクロデキストリン（ＨＰβＣＤ）（ミズーリ州セントルイスＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）０.４０ｇ／ｍｌ及びαシクロデキストリン（α−ＣＤ）（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）０．２０ｇ／ｍｌと混合することによって、第１溶液（本明細書において溶液１６Ａと呼ぶ）を準備した。
【０１８６】
平均Ｍｎ＝８ｋＤａ（０.２６ｇ／ｍｌのポリエチレングリコール（ＰＥＧ、ミシガン州ミッドランドＤｏｗ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ）をＰＢＳと溶解することによって、第２溶液（本明細書において溶液１６Ｂと呼ぶ）を準備した。
【０１８７】
同量の溶液１６Ａと溶液１６Ｂを混合して、ゲル材料Ａを形成した。ゲル材料Ａは濁っており、外観は不透明で白色であった。
【０１８８】
実施例１において説明したように構造カバーを準備して、実施例２に説明したようにバルーンカテーテルの上に組み立てた。下に説明される方法に従って、この器具（器具１６）をゲル材料Ａで被覆加工した。
【０１８９】
器具１６を、回転させながら約１０秒間ゲル材料Ａの中へ浸漬した。その後、器具をゲル材料Ａから取り出した。器具を回転させながら、ヒートガンを用いて、約３分間、器具全体に温風（約４０℃）を吹き付けた。その後、この工程をさらに２回繰り返した。次に、器具を１晩空気乾燥させた。
【０１９０】
実施例４において説明したように外装を準備した後、実施例５において説明したように器具１６の上に組み立てた。下に説明される方法に従って、器具１６について、生体内血液湿潤テストを行った。
【０１９１】
イヌから血液を採取し、凝固を防止するためにクエン酸塩を添加して、５０ｍｌバイアルの中へ入れた。器具１６を、第１状態（未拡張）で血液の中へ２０分間完全に浸水させた。２０分後、器具を血液から取り出して、生理的食塩水で完全に水洗いして、撮影した（図２０Ａ）。
【０１９２】
器具１６（公称膨張直径６ｍｍを有する）を血液の中で直径５.９ｍｍの剛性チューブ（長さ７０ｍｍ）の中へ挿入した。次に、器具１６を６ａｔｍまで１分間膨張させた。その後、器具１６の空気を抜き、血液から取り出し、生理的食塩水で水洗いして、撮影した（図２０Ｂ）。水洗い後、器具１６を、血液の中で直径５.９ｍｍの剛性チューブ（長さ７０ｍｍ）の中へ再挿入し、再び１２ａｔｍまで１分間膨張させた。その後、器具１６の空気を抜き、血液から取り出し、生理的食塩水で水洗いして、撮影した（図２０Ｃ）。図２０Ｃに示すように、器具１６は、この時点で完全に湿潤した。
【０１９３】
この実施例は、揺変性ゲル被覆調合物が、本発明の薬剤溶出器具の湿潤を可能にすることを実証している。
【０１９４】
実施例１７−付加的調合物
実施例１６に詳細した被覆調合物を、１つ以上の治療薬を含むように修正できる。この修正調合物で被覆加工した本発明の薬剤溶出器具は、実施例１６において説明した器具と同様に機能して、薬剤の有効投与量を標的組織へ送達することが期待される。
【０１９５】
攪拌及び加熱（６０℃）によって燐酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）（１.５Ｍ  ＮａＣｌ、ｐＨ７.４、カリフォルニア州カリスバッドＩｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）をヒドロキシプロピルβシクロデキストリン（ＨＰβＣＤ）（ミズーリ州セントルイスＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）０.４０ｇ／ｍｌ及びαシクロデキストリン（α−ＣＤ）（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）０.２０ｇ／ｍｌと混合し、その後攪拌及び加熱（６０℃）によってデキサメタゾン（ミシガン州カラマズーＰｈａｒｍａｃｉａ  ＆  Ｕｐｊｏｈｎ  Ｃｏｍｐａｎｙ）２０ｍｇ／ｍｌを加えることによって、第１調合物（本明細書において調合物１７Ａと呼ぶ）を準備する。
【０１９６】
平均Ｍｎ＝８ｋＤａ（０.２６ｇ／ｍｌ）のポリエチレングリコール（ＰＥＧ、ミシガン州ミッドランドＤｏｗ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ）をＰＢＳと溶解することによって第２調合物（本明細書において調合物１７Ｂと呼ぶ）を準備する。
【０１９７】
同量の調合物１７Ａと調合物１７Ｂを混合して、ゲル（本明細書において材料Ｂと呼ぶ）を形成する。
【０１９８】
実施例１において説明したように構造カバーを準備し、実施例２において説明したようにバルーンカテーテルの上に組み立てる。次に、実施例１６において説明した方法に従ってこの器具（以後、器具１７）を材料Ｂで被覆加工する。実施例１６において説明した方法に従って、器具１７について生体内血液湿潤テストを行う。
【０１９９】
「第１調合物」（上に説明）の組成のみを下記のように変更して、この実施例を繰り返すことができる。
【０２００】
攪拌及び加熱（６０℃）によってＰＢＳ（０.１５Ｍ  ＮａＣｌ、ｐＨ７.４、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）をヒドロキシプロピルβシクロデキストリン（ＨＰβＣＤ）（ミズーリ州セントルイスＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）０.４０ｇ／ｍｌ及びαシクロデキストリン（α−ＣＤ）（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）０.２０ｇ／ｍｌと混合し、１７βエストラジール（２０ｍｇ／ｍｌ）（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）を加え、その後攪拌し加熱することによって、別の第１調合物を準備できる。
【０２０１】
攪拌及び加熱（６０℃）によってＰＢＳ（０.１５Ｍ  ＮａＣｌ、ｐＨ７.４）をヒドロキシプロピルβシクロデキストリン（ＨＰβＣＤ）（ミズーリ州セントルイスＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）０.４０ｇ／ｍｌ及びαシクロデキストリン（α−ＣＤ）（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）０.２０ｇ／ｍｌと混合し、その後攪拌及び加熱（６０℃）によってジクマロール（０．６７ｍｇ／ｍｌ）（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）を加えることによって、別の第１調合物を準備できる。
【０２０２】
攪拌及び加熱（６０℃）によってＰＢＳ（０.１５Ｍ  ＮａＣｌ、ｐＨ７.４）をヒドロキシプロピルβシクロデキストリン（ＨＰβＣＤ）（ミズーリ州セントルイスＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）０.４０ｇ／ｍｌ及びαシクロデキストリン（α−ＣＤ）（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）０.２０ｇ／ｍｌと混合し、その後攪拌及び加熱（６０℃）によってラパマイシン（０．４０ｍｇ／ｍｌ）（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）を加えることによって、別の第１調合物を準備できる。
【０２０３】
攪拌及び加熱（６０℃）によってＰＢＳ（０.１５Ｍ  ＮａＣｌ、ｐＨ７.４）をヒドロキシプロピルβシクロデキストリン（ＨＰβＣＤ）（ミズーリ州セントルイスＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）０.４０ｇ／ｍｌ及びαシクロデキストリン（α−ＣＤ）（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）０.２０ｇ／ｍｌと混合し、その後エベロリムス（０．２０ｍｇ／ｍｌ）（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）を加えて攪拌及び加熱（６０℃）することによって、別の第１調合物を準備できる。
【０２０４】
実施例１８−生体内薬物送達
この実施例は、本発明のいくつかの異なる薬物溶出バルーンカテーテルを用いる生体内薬物送達を実証する。
【０２０５】
１２個の薬物溶出バルーンカテーテルを構成して、下に説明されるように生体内で展開した。
【０２０６】
１２個の構造カバーを下記のように準備した。各構造カバーについて、同一出願人による同時係属中の米国特許公開第２００８０１２５７１０号「膨張式吸収ポリマー器具（Inflatable Imbibed Polymer Devices）」において説明されるようにエラストマー吸収ｅＰＴＦＥでフィルムチューブを製作した。幅２０ｃｍの７層のフィルムを、フィルムの流れ方向を１.９ｍｍステンレス鋼心棒の長手軸線に平行にして、心棒に長手方向に巻き付けた。その後のステップにおいてこのフィルムチューブがしわになるのを防止するために、チューブを約２層の犠牲ｅＰＴＦＥフィルムで包んだ。心棒を２２５℃に設定されたオーブンの中で１.７５分加熱した後、犠牲ｅＰＴＦＥ層を取り除いた。各構造カバー構成物を心棒から取り外して、長さ６.０ｃｍに切断した。
【０２０７】
適量の各成分をビーカーに入れて、室温で一晩攪拌することによって、脱イオン水０.４０ｇ／ｇ、ヒドロキシプロピルβシクロデキストリン（ＨＰβＣＤ、ミズーリ州セントルイスＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）０.５６ｇ／ｇ及びデキサメタゾン（ニュージャージー州ブリッジウォーターＰｈａｒｍａｃｉａ  ＆  ＵｐＪｏｈｎ  Ｃｏ．）０．０３ｇ／ｇを含有するデキサメタゾン被覆物調合物を準備した。この被覆調合物を、本明細書において調合物Ｄｅｘ−ＡＣＤと呼ぶ。
【０２０８】
適量の各成分をビーカーに入れて、室温で一晩攪拌することによって、脱イオン水０.６２ｇ／ｇ、ヒドロキシプロピルβシクロデキストリン（ＨＰβＣＤ、ミズーリ州セントルイスＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）０.３７ｇ／ｇ及びパクリタキセル（マサチューセッツ州ウォバーンＬＣ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）１.４１ｍｇ／ｇを含有するパクリタキセル被覆物調合物を準備した。この被覆調合物を、本明細書において調合物Ｐｔｘ−ＡＣＤと呼ぶ。
【０２０９】
適量の各成分をビーカーに入れて、室温で一晩攪拌することによって、メタノール０.７３ｇ／ｇ、ヒドロキシプロピルβシクロデキストリン（ＨＰβＣＤ、ミズーリ州セントルイスＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）０.２２ｇ／ｇ及びパクリタキセル（マサチューセッツ州ウォバーンＬＣ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）５８．５８ｍｇ／ｇを含有するパクリタキセル被覆調合物を準備した。この被覆調合物を、本明細書において調合物Ｐｔｘ−ＭＣＤと呼ぶ。
【０２１０】
適量の各成分をビーカーに入れて、室温で一晩攪拌することによって、メタノール０.７５ｇ／ｇ、サルチル酸ナトリウム（ミズーリ州セントルイスＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）０.１９ｇ／ｇ及びパクリタキセル（マサチューセッツ州ウォバーンＬＣ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）５９．２９ｍｇ／ｇを含有するパクリタキセル被覆物調合物を準備した。この被覆調合物を、本明細書において調合物Ｐｔｘ−ＭＮＳと呼ぶ。
【０２１１】
各構造カバー（上述したように準備したもの）を別個に心棒に被せて滑らせて、その後心棒を回転させた。カバーが回転する間、１００μｌの調合物Ｄｅｘ−ＡＣＤ、Ｐｔｘ−ＡＣＤ、Ｐｔｘ−ＭＣＤまたはＰｔｘ−ＭＮＳの１つを、表３に示す予定表に従って構造カバーの長さ４０ｍｍの中間区域に塗布した。その後、約７５℃のオーブンの中で２０分間各被覆加工カバーを乾燥させた。
【０２１２】
下記の特徴を有するｅＰＴＦＥフィルムが得られた。幅（流れ方向に対して平行）１０ｃｍ。流れ方向の基材引張り強さ１０１,０８７ｐｓｉ。密度０.４１５ｇ／ｃｃ。このフィルム材料の走査電子顕微鏡写真の検査から、このフィルム材料の典型的推定平均フィブリル長さは３２μｍであるという結論が得られた。
【０２１３】
このｅＰＴＦＥフィルムを用いて、下記のように１２個の外装を準備した。各外装について、フィルムの流れ方向が心棒の長手軸線に平行になるように、直径２.５ｍｍの心棒の上に上述の特徴を有するフィルム２層を長手方向に巻き付けることによって、フィルムチューブを作成した。このフィルムを約１層の犠牲ｅＰＴＦＥで包んだ。フィルムで被覆された心棒を、３８０℃に設定されたオーブンの中で６分間加熱した後、犠牲ｅＰＴＦＥ層を取り除いた。この外装構成物を心棒から取り外して、６.０ｃｍの長さに切断した。
【０２１４】
１２個の外装の各々を、基本的に同一出願人による米国特許第７０２０５２９号「除細動電極カバー」に記載される方法を用いて、親水性被覆物で修正した。外装をイソプロピルアルコール１００％の槽の中へ３０秒間完全に浸水させた後、脱イオン水の中にポリビニルアルコール２％（ｇ／ｍＬ）を含有する槽へ移して、２０分間休止させた。その後、外装を脱イオン水で１５分間水洗いした。水洗いが完了した後、外装を、脱イオン水の中にグルタルアルテヒド２％（ｍＬ／ｍＬ）及び塩酸１.０％（ｍＬ／ｍＬ）を含有する槽へ移した。外装をこの槽の中に１５分間置き、その後、さらに１５分間脱イオン水の水洗いへ移した。全ての外装を周囲空気で約２時間乾燥させた。
【０２１５】
１２個のバルーンカテーテル（独国オバープファッフェンホーフェンＢａｖａｒｉａ  Ｍｅｄｉｚｉｎ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅ、型式番号ＢＭＴ−０３５、バルーン寸法６.０ｍｍ×４０ｍｍ）を入手した。薬物被覆物の遠位端及び近位端をバルーンマーカーバンドと整列させて、１個の被覆加工構造カバー（表３）を各バルーンに被せて心出しした。被覆加工構造層及びその周りのカテーテルの端部にＬｏｃｔｉｔｅ７７０１プライマー（独国デュッセルドルフＨｅｎｋｅｌ  ＡＧ  ＆Ｃｏ．ＫｇａＡ）を塗布した。その後、約５層の幅約６.４ｍｍのｅＰＴＦＥ強化フィルムを用いて、被覆加工構造層の端部をバルーンカテーテルに固定的に取り付けた。Ｌｏｃｔｉｔｅ４９８１をフィルムに塗布しながら、強化フィルム層をカバー端部の周りに円周状に巻き付けた。
【０２１６】
端部を整列させて、被覆加工構造カバー（バルーンカテーテルに取り付けられている）に被せて１個の外装を配置した。外装及びその周りのカテーテルの端部にＬｏｃｔｉｔｅ７７０１プライマー（独国デュッセルドルフＨｅｎｋｅｌ  ＡＧ  ＆Ｃｏ．ＫｇａＡ）を塗布した。その後、約５層の幅約６.４ｍｍのｅＰＴＦＥ強化フィルムを用いて、外装の端部をバルーンカテーテルに固定的に取り付けた。Ｌｏｃｔｉｔｅ４９８１をフィルムに塗布しながら、強化フィルム層を外装の周りに円周状に巻きつけた。
【０２１７】
下に説明されるように、豚の大腿動脈の中で各バルーンカテーテルを展開させた。
【０２１８】
手術前に、各処置部位の血管造影写真を用いて、血管の直径及び長さの測定値を得て、約２０％〜３０％オーバーサイズにするために必要な適切なバルーン膨張圧力を測定した。各バルーンカテーテルを処置部位まで導入し、６０分間膨張させ、その後、空気を抜いて、動物の体内から取り出した。血液の流れが処置部位を通過する状態で、動物は少なくとも１時間麻酔下で生存した。
【０２１９】
その後、各動物を安楽死させた。その後、処置された動脈区域を露出させて、長手方向保持器具に取り付けて切開した。未処置の遠隔動脈（頚動脈）も採取して、遠隔部位への潜在的全身薬物送達を評価した。
【０２２０】
各採取動脈区域の外膜から脂肪組織を取り除いた。その後、処置動脈及び対照動脈から半径方向の断面（１００±５０ｍｇ）を丁寧に切断した。各断面の質量及び処置長さに沿ったその位置を記録した。処置領域の遠位及び近位の血管断面も採取した。
【０２２１】
パクリタキセルを含有する器具で処置した動脈（表３）を、ＬＣ／ＭＳ−ＭＳによってパクリタキセル濃度について分析した。デキサメタゾンを含有する器具で処置した動脈を、ＬＣ／ＭＳ−ＭＳによってデキサメタゾン濃度について分析した。各処置動脈について、近位区域、処置区域、遠位区域及び遠隔区域における平均薬物濃度を、指定区域における全ての断面の平均薬物濃度として計算した。次に、各処置グループについてｎ＝３の動脈で区域平均を平均化することによって、処置平均（図２１）を計算した。
【表３】
2014516259.tif 000005
【０２２２】
表３及び図２１に示すように、各バルーンカテーテルの展開は、隣接する（近位または遠位）または遠隔血管組織部位に対する最小限の薬物送達で、処置部位に対して首尾よく薬物を送達した。
【０２２３】
実施例１９−別の調合物
この実施例は、実施例１８とは異なる治療薬調合物を使用する本発明の薬物溶出バルーンカテーテルを用いる生体内薬物送達を示す。
【０２２４】
薬物バルーンカテーテルは、上の実施例１８において説明したように構成され、生体内で展開される。ただし、下記の薬物調合物が、実施例１８において説明されるものに取って代わることができる。
【０２２５】
適量の各成分をビーカーに入れて室温で一晩攪拌することによって、脱イオン水０.６２ｇ／ｇ、ヒドロキシプロピルβシクロデキストリン（ＨＰβＣＤ、ミズーリ州セントルイスＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）０．３７ｇ／ｇ及び１７βエストラジオール（ミズーリ州セントルイスＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）１.４１ｍｇ／ｇを含有する１７βエストラジール被覆調合物を準備する。
【０２２６】
適量の各成分をビーカーに入れて室温で一晩攪拌することによって、メタノール０.７３ｇ／ｇ、ヒドロキシプロピルβシクロデキストリン（ＨＰβＣＤ、ミズーリ州セントルイスＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）０．２２ｇ／ｇ、及び１７βエストラジオール（ミズーリ州セントルイスＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）５０.０ｍｇ／ｇを含有する１７βエストラジール被覆調合物を準備する。
【０２２７】
適量の各成分をビーカーに入れて室温で一晩攪拌することによって、メタノール０.７５ｇ／ｇ、サルチル酸ナトリウム（ＨＰβＣＤ、ミズーリ州セントルイスＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）０．１９ｇ／ｇ、及び１７βエストラジオール（ミズーリ州セントルイスＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）５０．０ｍｇ／ｇを含有する１７βエストラジール被覆調合物を準備する。
【０２２８】
適量の各成分をビーカーに入れて室温で一晩攪拌することによって、脱イオン水０.６２ｇ／ｇ、ヒドロキシプロピルβシクロデキストリン（ＨＰβＣＤ、ミズーリ州セントルイスＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）０．３７ｇ／ｇ、及びジクマロール（ミズーリ州セントルイスＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）０．４０ｍｇ／ｇを含有するジクマロール被覆調合物を準備する。
【０２２９】
適量の各成分をビーカーに入れて室温で一晩攪拌することによって、メタノール０.７３ｇ／ｇ、ヒドロキシプロピルβシクロデキストリン（ＨＰβＣＤ、ミズーリ州セントルイスＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）０．２２ｇ／ｇ、及びジクマロール（ミズーリ州セントルイスＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）０.４０ｍｇ／ｇを含有するジクマロール被覆調合物を準備する。
【０２３０】
適量の各成分をビーカーに入れて室温で一晩攪拌することによって、メタノール０.７５ｇ／ｇ、サルチル酸ナトリウム（ＨＰβＣＤ、ミズーリ州セントルイスＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）０．１９ｇ／ｇ、及びジクマロール（ミズーリ州セントルイスＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）０.４０ｍｇ／ｇを含有するジクマロール被覆調合物を準備する。
【０２３１】
適量の各成分をビーカーに入れて室温で一晩攪拌することによって、脱イオン水０.６２ｇ／ｇ、ヒドロキシプロピルβシクロデキストリン（ＨＰβＣＤ、ミズーリ州セントルイスＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）０．３７ｇ／ｇ、及びラパマイシン（ミズーリ州セントルイスＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）０．４０ｍｇ／ｇを含有するラパマイシン被覆調合物を準備する。
【０２３２】
適量の各成分をビーカーに入れて室温で一晩攪拌することによって、メタノール０.７３ｇ／ｇ、ヒドロキシプロピルβシクロデキストリン（ＨＰβＣＤ、ミズーリ州セントルイスＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）０．２２ｇ／ｇ、及びラパマイシン（ミズーリ州セントルイスＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）０．４０ｍｇ／ｇを含有するラパマイシン被覆調合物を準備する。
【０２３３】
適量の各成分をビーカーに入れて室温で一晩攪拌することによって、メタノール０.７５ｇ／ｇ、サルチル酸ナトリウム（ＨＰβＣＤ、ミズーリ州セントルイスＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）０．１９ｇ／ｇ、及びラパマイシン（ミズーリ州セントルイスＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）０．４０ｍｇ／ｇを含有するラパマイシン被覆調合物を準備する。
【０２３４】
適量の各成分をビーカーに入れて室温で一晩攪拌することによって、脱イオン水０.６２ｇ／ｇ、ヒドロキシプロピルβシクロデキストリン（ＨＰβＣＤ、ミズーリ州セントルイスＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）０．３７ｇ／ｇ、及びエベロリムス（ミズーリ州セントルイスＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）０．２０ｍｇ／ｇを含有するエベロリムス被覆調合物を準備する。
【０２３５】
適量の各成分をビーカーに入れて室温で一晩攪拌することによって、メタノール０.７３ｇ／ｇ、ヒドロキシプロピルβシクロデキストリン（ＨＰβＣＤ、ミズーリ州セントルイスＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）０．２２ｇ／ｇ、及びエベロリムス（ミズーリ州セントルイスＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）０．２０ｍｇ／ｇを含有するエベロリムス被覆調合物を準備する。
【０２３６】
適量の各成分をビーカーに入れて室温で一晩攪拌することによって、メタノール０.７５ｇ／ｇ、サルチル酸ナトリウム（ＨＰβＣＤ、ミズーリ州セントルイスＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）０．１９ｇ／ｇ、及びエベロリムス（ミズーリ州セントルイスＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）０．２０ｍｇ／ｇを含有するエベロリムス被覆調合物を準備する。
【０２３７】
実施例２０−微細構造変化
以下の実施例は、本発明の薬物溶出バルーンの拡張時に生じる微細構造変化を示す。
【０２３８】
実施例１８において説明したように薬物溶出バルーンを準備したが、構造カバーは、治療薬を含有する調合物を被覆加工されなかった。図３Ｃは、組み立てたままの膨張前のバルーンに取り付けられた外装を構成するフィルムの走査電子顕微鏡写真（５００倍）である。微細構造が第１状態であり、閉鎖微細構造であることが分かる。その後、バルーンを公称直径（６.０ｍｍ）まで拡張した。前記拡張状態の外装を構成するフィルムの走査電子顕微鏡写真を図３Ｄに示す。自明であるように、第２状態は拡張の結果である。すなわち、フィルムはより開放的な微細構造を有する。
【０２３９】
実施例２１−様々なパクリタキセル被覆調合物からの生体内薬物送達
下記のように、１４個の薬物溶出バルーンカテーテルを構成して、生体内で展開した。
【０２４０】
下記のように、８個の構造カバーを準備した（構造カバーＩＤについては表５を参照されたい）。各構造カバーのために、同一出願人による同時係属中の米国特許公開第２００８０１２５７１０号「膨張式吸収ポリマー器具」において説明されるように、フィルムチューブをエラストマー吸収ｅＰＴＦＥフィルムで製作した。フィルムの流れ方向が心棒の長手軸線に対して平行であるように、幅２０ｃｍの７層のフィルムを１.９ｍｍステンレス鋼心棒に長手方向に巻き付けた。その後のステップにおいてチューブがしわになるのを防止するために、このフィルムチューブを約２層の犠牲ｅＰＴＦＥフィルムで包んだ。心棒を２２５℃に設定したオーブンの中で１.７５分間焼き固めた後、犠牲ｅＰＴＦＥ層を取り除いた。各構造カバー構成物を心棒から取り外して、長さ６.０ｃｍに切断した。
【０２４１】
下記のように、６個の構造カバーを準備した（構造カバーＩＤについては表５を参照されたい）。各構造カバーのために、同一出願人による同時係属中の米国特許公開第２００８０１２５７号「膨張式吸収ポリマー器具」において説明されるように、フィルムチューブをエラストマー吸収ｅＰＴＦＥフィルムで製作した。フィルムの流れ方向が心棒の長手軸線に対して平行であるように、幅２０ｃｍの５層のフィルムを１.７ｍｍステンレス鋼心棒に長手方向に巻き付けた。その後のステップにおいてチューブがしわになるのを防止するために、このフィルムチューブを約２層の犠牲的ｅＰＴＦＥフィルムで包んだ。心棒を２２５℃に設定したオーブンの中で１.７５分間焼き固めた後、犠牲ｅＰＴＦＥ層を取り除いた。各構造カバー構成物を心棒から取り外して、長さ６.０ｃｍに切断した。
【０２４２】
表４に要約するように、下記のパクリタキセル被覆調合物を準備した。
【０２４３】
適量の各成分をビーカーに入れて、溶解するまで攪拌することによって、メタノール０.７２ｇ／ｇ、ヒドロキシプロピルβシクロデキストリン（ＨＰβＣＤ、ミズーリ州セントルイスＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）０．２１ｇ／ｇ、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ、ミズーリ州セントルイスＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）０.０１ｇ／ｇ及びパクリタキセル（マサチューセッツ州ウォバーンＬＣ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）５８.６ｍｇ／ｇを含有するパクリタキセル被覆調合物を準備した。この被覆調合物を、本明細書において調合物Ｐｔｘ−ＭＣＤ＋として定義する。
【０２４４】
適量の各成分をビーカーに入れて、溶解するまで攪拌することによって、メタノール０.７０ｇ／ｇ、サルチル酸ナトリウム（ＮＳ、ミズーリ州セントルイスＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）０．１９ｇ／ｇ、ＤＭＳＯ０.３６ｇ／ｇ及びパクリタキセル（マサチューセッツ州ウォバーンＬＣ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）６９.４ｍｇ／ｇを含有するパクリタキセル被覆調合物を準備した。この被覆調合物を、本明細書において調合物Ｐｔｘ−ＭＮＳ４＋として定義する。
【０２４５】
適量の各成分をビーカーに入れて、溶解するまで攪拌することによって、エタノール（ＥＭＤ、マサチューセッツ州ロックランド）０.７４ｇ／ｇ、水０.０７ｇ／ｇ、パクリタキセル２０.０ｍｇ／ｇ、ＨＰβＣＤ０.０７ｇ／ｇ、ＤＭＳＯ３.２ｍｇ／ｇ及びポロキサマー１８８（Ｌｕｔｒｏｌ  Ｆ６８、ニュージャージー州ハリントンパークＭｕｔｃｈｉｅｒ  Ｉｎｃ．）０.１０ｇ／ｇを含有するパクリタキセル被覆調合物を準備した。この被覆調合物を、本明細書において調合物Ｐｔｘ−Ｐｏｌ／ＣＤ／ＤＭＳＯ−３０として定義する。
【０２４６】
適量の各成分をビーカーに入れて、溶解するまで攪拌することによって、エタノール（ＥＭＤ、マサチューセッツ州ロックランド）０.７２ｇ／ｇ、水０.０４ｇ／ｇ、パクリタキセル３０.５ｍｇ／ｇ、ＨＰβＣＤ０.０５ｇ／ｇ、ＤＭＳＯ１８.９ｍｇ／ｇ及びポロキサマー１８８を０.１４ｇ／ｇ含有するパクリタキセル被覆調合物を準備した。この被覆調合物を、本明細書において調合物Ｐｔｘ−Ｐｏｌ／ＣＤ／ＤＭＳＯ−４０として定義する。
【０２４７】
適量の各成分をビーカーに入れて、溶解するまで攪拌することによって、メタノール（Ｅ０.７６ｇ／ｇ、パクリタキセル３９.６ｍｇ／ｇ、ＨＹＡＭＩＮＥ（登録商標）−１６２２（製品番号５３７５１、ミズーリ州セントルイスＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）０.２０ｇ／ｇを含有するパクリタキセル被覆調合物を準備した。この被覆調合物を、本明細書において調合物Ｐｔｘ−ＨＹＡとして定義する。
【０２４８】
適量の各成分をビーカーに入れて、溶解するまで攪拌することによって、メタノール０.８７ｇ／ｇ、パクリタキセル４３.５ｍｇ／ｇ、ポロキサマー１８８を０.０８ｇ／ｇ及びポリエチレングリコール（ＰＥＧ、ＭW＝３３５０  Ｄａ、製品番号１６６９７８、カリフォルニア州ピッツバーグＴｈｅ  Ｄｏｗ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ）０.０２ｇ／ｇを含有するパクリタキセル被覆調合物を準備した。この被覆調合物を、本明細書において調合物Ｐｔｘ−ＰｏＰＥＧとして定義する。
【０２４９】
攪拌を完了した時点で、全ての被覆調合物は、可視的な沈殿物を有しないきれいな溶液であった。
【表４】
2014516259.tif 000006
【０２５０】
各構造カバー（上述したように準備したもの）を、別個に心棒に被せて滑らせて、その後心棒を回転させた。カバーが回転する間、１００μｌの上述のパクリタキセル調合物の１つを表５に示す予定表に従って構造カバーの長さ４０ｍｍの中間区域に塗布した。その後、各被覆加工カバーを、約７５℃のオーブンの中で２０分間乾燥させた。
【０２５１】
下記の特性を有するｅＰＴＦＥフィルムテープを入手した。幅（流れ方向に平行）１０ｃｍ。流れ方向の基材引張り強さ９２,０００ｐｓｉ。横断方向の基材引張り強さ５７０ｐｓｉ。密度０.５２ｇ／ｃｃ。材料の走査電子顕微鏡写真の検査によって得られた結論によれば、平均フィブリル長さ３０μｍ。
【０２５２】
このｅＰＴＦＥフィルムテープを用いて、下記のように１４個の外装を準備した。外装ごとに、フィルムの流れ方向が心棒の長手軸線に対して平行になるように、２層の上記の特徴を有するフィルムテープを直径２.５ｍｍの心棒の上に長手方向に巻き付けることによってフィルムチューブを作成した。このフィルムを約１層の犠牲ｅＰＴＦＥで包んだ。フィルムで被覆した心棒を、３８０℃に設定したオーブンの中で６分間焼き固め、その後犠牲ｅＰＴＦＥ層を取り除いた。この外装構成物を心棒から取り外して、長さ６.０ｃｍに切断した。
【０２５３】
下記の方法を用いて、１４個の外装の各々を親水性被覆物で修正した。外装を、イソプロピルアルコール１００％の槽の中に３０秒間完全に浸水させ、その後、脱イオン（ＤＩ）水の中に２％ポリビニルアルコール（ｇ／ｍｌ）を含有する槽へ移して、２０分間休止させた。その後、ＤＩ水の中で１５分間外装を水洗いした。水洗い完了後、外装を、ＤＩ水の中にグルタルアルデヒド（ｍＬ／ｍＬ）２％及び塩酸１％を含有する槽へ移した。外装を１５分間この槽の中に置いたままにした後、さらに１５分間ＤＩ水の水洗いへ移した。全ての外装を約２時間周囲空気の中で乾燥させた。
【０２５４】
Ｂａｖａｒｉａ  Ｍｅｄｉｚｉｎ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅ（ＢＭＴ、独国オバープファッフェンホーフェン、型式番号ＢＭＴ−０３５、バルーン寸法６.０ｍｍ×４０ｍｍまたは５.０ｍｍ×４０ｍｍ）またはＣｒｅａｇｈ  Ｍｅｄｉｃａｌ，ＬＴＤ  （アイルランド、ゴールウェイ、型式番号ＰＮ０００８４−５４０Ｌ、バルーン寸法５.０×４０ｍｍ）から１４個のバルーンカテーテルを入手した（表５）。
【０２５５】
薬物被覆物の遠位端及び近位端をバルーンマーカーバンドと整列させて、１つの被覆加工構造カバー（表５から）を各バルーンに被せて心出しした。被覆加工構造層及び周りのカテーテルの端部にＬｏｃｔｉｔｅ７７０１プライマー（独国デュッセルドルフＨｅｎｋｅｌ  ＡＧ  ＆Ｃｏ．  ＫｇａＡ）を塗布した。次に、約５層の幅約６.４ｍｍの強化ｅＰＴＦＥフィルムを用いて、被覆加工構造層の端部をバルーンカテーテルに固定的に取り付けた。Ｌｏｃｔｉｔｅ４９８１をフィルムに塗布しながら、強化フィルム層をカバー端部の周りに円周状に巻き付けた。
【０２５６】
次に、端部を整列して、被覆加工構造カバー（この時点でバルーンカテーテルに取り付けられている）に被せて１つの外装を配置した。外装及び周りのカテーテルの端部にＬｏｃｔｉｔｅ７７０１プライマー（独国デュッセルドルフＨｅｎｋｅｌ  ＡＧ  ＆Ｃｏ．ＫｇａＡ）を塗布した。次に、約５層の幅約６.４ｍｍのｅＰＴＦＥ強化フィルムを用いて、外装の端部をバルーンカテーテルに固定的に取り付けた。Ｌｏｃｔｉｔｅ４９８１をフィルムに塗布しながら、強化フィルム層を外装端部の周りに円周状に巻き付けた。
【０２５７】
下記のように、各バルーンカテーテルをブタの大腿動脈の中で展開させた。
【０２５８】
手術前に、各処置部位の血管造影写真を用いて、血管の直径及び長さの測定値を得て、約２０％〜３０％オーバーサイズにするために必要な適切なバルーン膨張圧力を測定した。各バルーンカテーテルを処置部位まで導入し、６０分間膨張させ、その後、空気を抜いて、動物の体内から取り出した。血液の流れが処置部位を通過する状態で、動物は１時間または２４時間生存した。
【０２５９】
その後、各動物を安楽死させた。次に、処置された動脈区域を露出して、長手方向保持器具に取り付けて、切開した。未処置の遠隔動脈（頚動脈）も採取して、遠隔部位への潜在的全身薬物送達を評価した。
【０２６０】
各採取動脈区域の外膜から脂肪組織を取り除いた。その後、各処置動脈及び対照動脈から半径方向の断面（１００±５０ｍｇ）を丁寧に切断した。各断面の質量及び処置長さに沿ったその位置を記録した。処置領域の遠位及び近位の血管断面も採取した。
【０２６１】
動脈断面を、ＬＣ／ＭＳ−ＭＳによってパクリタキセル濃度について分析した。各処置動脈について、近位区域、処置区域、遠位区域及び遠隔区域における平均薬物濃度を、指定区域における全ての断面の平均薬物濃度として計算した（表５）。次に、各２４時間処置グループ（図２２）についてｎ＝２の動脈として及び各１時間処置グループ（図２３）についてｎ＝３の動脈として、区域平均値を平均化することによって、処置平均値（図２１）を計算した。
【０２６２】
表５及び図２２及び２３に示すように、各バルーンカテーテルの展開は、隣接するかまたは遠隔血管組織部位に対する最小限の薬物送達で、処置部位に対して首尾よくパクリタキセルを送達した。
【表５】
2014516259.tif 000007
【０２６３】
実施例２２−パクリタキセル被覆調合物
下記のように、以下のパクリタキセル被覆調合物を準備した（表６に要約した）。
【０２６４】
適量の各成分をビーカーに入れて、溶解するまで攪拌することによって、メタノール０.８７ｇ／ｇ、パクリタキセル４４.４ｇ／ｇ及びポロキサマー１８８を０.０９ｇ／ｇ含有するパクリタキセル被覆調合物を準備した。この被覆調合物を、本明細書において調合物Ｐｔｘ−ＰＯＬＯとして定義する。
【０２６５】
適量の各成分をビーカーに入れて、溶解するまで攪拌することによって、メタノール０.８６ｇ／ｇ、パクリタキセル４１.７ｇ／ｇ及びビタミンＢ３（ナイアシンアミド、ＵＳＰ等級、ニュージャージー州ニューブランズウィックＳｐｅｃｔｒｕｍ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ  ＆  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ）０.１０ｇ／ｇを含有するパクリタキセル被覆調合物を準備した。この被覆調合物を、本明細書において調合物Ｐｔｘ−ＶＢとして定義する。
【０２６６】
適量の各成分をビーカーに入れて、溶解するまで攪拌することによって、メタノール０.８２ｇ／ｇ、パクリタキセル３９.５ｇ／ｇ、ビタミンＥ（αトコフェノール、製品番号Ｔ３２５１、ミズーリ州セントルイスＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）０.０４ｇ／ｇ及びビタミンＢ３を０.１０ｇ／ｇ含有するパクリタキセル被覆調合物を準備した。この被覆調合物を、本明細書において調合物Ｐｔｘ−ＶＢＥとして定義する。
【０２６７】
攪拌が終了した時点で、全ての被覆調合物は、可視の沈殿物を有しないきれいな溶液であった。
【表６】
2014516259.tif 000008
【０２６８】
表７において詳述するように実施例２１において説明した方法ごとに構造カバーを準備した。各構造カバーを別個に心棒に被せて滑らせて、その後心棒を回転させた。カバーが回転する間、表６において説明した１００μｌのパクリタキセル調合物の１つを、構造カバーの長さ４０ｍｍの中間区域に塗布した。その後、各被覆加工カバーを、約７５℃に設定したオーブンの中で２０分間乾燥させた。
【０２６９】
実施例２１の方法に従って、薬物溶出バルーンの構成物に各被覆加工構造カバーを使用した。要するに、実施例２１において説明したように外装を準備した。実施例２１において説明した方法を用いて、各外装を親水性被覆物で改変した。
【０２７０】
Ｂａｖａｒｉａ  Ｍｅｄｉｚｉｎ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅ（ＢＭＴ、独国オバープファッフェンホーフェン、型式番号ＢＭＴ−０３５、バルーン寸法６.０ｍｍ×４０ｍｍまたは５.０ｍｍ×４０ｍｍ）またはＣｒｅａｇｈ  Ｍｅｄｉｃａｌ，ＬＴＤ  （アイルランド、ゴールウェイ、型式番号ＰＮ０００８４−５４０Ｌ、バルーン寸法５.０×４０ｍｍ）からバルーンカテーテルを入手した。
【０２７１】
実施例２１に説明した方法を用いて、１個の被覆加工構造カバーを１個のバルーンカテーテルに取り付けた。次に、端部を整列して、１個の外装を、被覆加工構造カバー（この時点で、バルーンカテーテルに取り付けられている）に被せて配置した。実施例２１の方法に従って、外装をバルーンカテーテルに取り付けた。
【表７】
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【０２７２】
実施例２３−別の調合物
実施例２１において説明した調合物を下記の薬物調合物に代えることができる。
【０２７３】
適量の各成分を気密ビーカーに入れて一晩攪拌することによって、メタノール０.７６ｇ／ｇ、ラパマイシン（ミズーリ州セントルイスＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）３９.６ｍｇ／ｇ、ＨＹＡＭＩＮＥ（登録商標）−１６２２（製品番号５３７５１、ミズーリ州セントルイスＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）０.２０ｇ／ｇを含有するラパマイシン被覆調合物を準備する。
【０２７４】
適量の各成分を気密ビーカーに入れて一晩攪拌することによって、メタノール０.８７ｇ／ｇ、ラパマイシン（ミズーリ州セントルイスＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）４３.５ｍｇ／ｇ、ポロキサマー１８８を０.０８ｇ／ｇ及びポリエチレングリコール（ＰＥＧ、ＭW＝３３５０  Ｄａ、製品番号１６６９７８、カリフォルニア州ピッツバーグＴｈｅ  Ｄｏｗ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ）０.０２ｇ／ｇを含有するラパマイシン被覆調合物を準備する。
【０２７５】
適量の各成分を気密ビーカーに入れて一晩攪拌することによって、メタノール０.７６ｇ／ｇ、エベロリムス（ミズーリ州セントルイスＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）３９.６ｍｇ／ｇ、及びＨＹＡＭＩＮＥ（登録商標）−１６２２を０.２０ｇ／ｇ含有するエベロリムス被覆調合物を準備する。
【０２７６】
適量の各成分を気密ビーカーに入れて一晩攪拌することによって、メタノール０.８７ｇ／ｇ、エベロリムス（ミズーリ州セントルイスＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）４３.５ｍｇ／ｇ、ポロキサマー１８８を０.０８ｇ／ｇ及びポリエチレングリコール（ＰＥＧ、ＭW＝３３５０  Ｄａ、製品番号１６６９７８、カリフォルニア州ピッツバーグＴｈｅ  Ｄｏｗ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ）０.０２ｇ／ｇを含有するエベロリムス被覆調合物を準備する。
【０２７７】
適量の各成分を気密ビーカーに入れて一晩攪拌することによって、メタノール０.７６ｇ／ｇ、ジクマロール（ミズーリ州セントルイスＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）３９.６ｍｇ／ｇ、及びＨＹＡＭＩＮＥ（登録商標）−１６２２（製品番号５３７５１、ミズーリ州セントルイスＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）０.２０ｇ／ｇを含有するジクマロール被覆調合物を準備する。
【０２７８】
適量の各成分を気密ビーカーに入れて一晩攪拌することによって、メタノール０.８７ｇ／ｇ、ジクマロール（ミズーリ州セントルイスＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）４３.５ｍｇ／ｇ、ポロキサマー１８８を０.０８ｇ／ｇ及びポリエチレングリコール（ＰＥＧ、ＭW＝３３５０  Ｄａ、製品番号１６６９７８、カリフォルニア州ピッツバーグＴｈｅ  Ｄｏｗ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ）０.０２ｇ／ｇを含有するジクマロール被覆調合物を準備する。
【０２７９】
適量の各成分を気密ビーカーに入れて一晩攪拌することによって、メタノール０.７６ｇ／ｇ、ゾタロリムス（マサチューセッツ州ウォバーンＬＣ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）３９.６ｍｇ／ｇ、及びＨＹＡＭＩＮＥ（登録商標）−１６２２（製品番号５３７５１、ミズーリ州セントルイスＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）０.２０ｇ／ｇを含有するゾタロリムス被覆調合物を準備する。
【０２８０】
適量の各成分を気密ビーカーに入れて一晩攪拌することによって、メタノール０.８７ｇ／ｇ、ゾタロリムス（マサチューセッツ州ウォバーンＬＣ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）４３.５ｍｇ／ｇ、ポロキサマー１８８を０.０８ｇ／ｇ及びポリエチレングリコール（ＰＥＧ、ＭW＝３３５０  Ｄａ、製品番号１６６９７８、カリフォルニア州ピッツバーグＴｈｅ  Ｄｏｗ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ）０.０２ｇ／ｇを含有するゾタロリムス被覆調合物を準備する。
【０２８１】
適量の各成分を気密ビーカーに入れて一晩攪拌することによって、メタノール０.７６ｇ／ｇ、ドセタキセル（ミズーリ州セントルイスＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）３９.６ｍｇ／ｇ、及びＨｙａｍｉｎｅ−１６２２（製品番号５３７５１、ミズーリ州セントルイスＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）０.２０ｇ／ｇを含有するドセタキセル被覆調合物を準備する。
【０２８２】
適量の各成分を気密ビーカーに入れて一晩攪拌することによって、メタノール０.８７ｇ／ｇ、ドセタキセル（ミズーリ州セントルイスＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）４３.５ｍｇ／ｇ、ポロキサマー１８８を０.０８ｇ／ｇ及びポリエチレングリコール（ＰＥＧ、ＭW＝３３５０  Ｄａ、製品番号１６６９７８、カリフォルニア州ピッツバーグＴｈｅ  Ｄｏｗ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ）０.０２ｇ／ｇを含有するドセタキセル被覆調合物を準備する。
【０２８３】
適量の各成分をビーカーに入れて室温で一晩攪拌することによって、脱イオン水０.６２ｇ／ｇ、ヒドロキシプロピルβシクロデキストリン（ＨＰβＣＤ、ミズーリ州セントルイスＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）０.３７ｇ／ｇ及びドセタキセル（ミズーリ州セントルイスＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）０.４０ｍｇ／ｇを含有するドセタキセル被覆調合物を準備する。
【０２８４】
適量の各成分をビーカーに入れて室温で一晩攪拌することによって、メタノール０.７３ｇ／ｇ、ヒドロキシプロピルβシクロデキストリン（ＨＰβＣＤ、ミズーリ州セントルイスＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）０.２２ｇ／ｇ及びドセタキセル（ミズーリ州セントルイスＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）０.４０ｍｇ／ｇを含有するドセタキセル被覆調合物を準備する。
【０２８５】
本発明の構造及び機能の詳細と共に好ましい実施形態及び代替的実施形態を含む以上の説明において、本発明の多数の特徴及び利点を示した。開示は、例示のためのものであり、網羅的であることを意図しない。特に構造、材料、要素、成分、形状、サイズ及び部品の配列に関して、特許請求の範囲を表す用語の広義の概略的意味によって示される全範囲において、本発明の原理の範囲内で様々な改変を加えられることが当業者には明白であろう。様々な改変が特許請求の範囲の主旨及び範囲から逸脱しない範囲で、修正は特許請求の中に含まれる。上に説明し以下に主張する実施形態に加えて、本発明は、さらに上に説明し以下に主張する特徴の様々な組合せを有する実施形態に関する。従って、本発明は、下に主張する付属的特徴の任意の可能な組合せを有する実施形態に関するものでもある。
【図１】
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【図２Ａ】
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【図２Ｂ】
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【図３Ａ】
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【図３Ｂ】
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【図３Ｃ】
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【図３Ｄ】
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【図４】
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【図５Ａ】
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【図５Ｂ】
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【図６Ａ】
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【図６Ｂ】
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【図６Ｃ】
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【図６Ｄ】
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【図７Ａ】
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【図７Ｂ】
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【図８Ａ】
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【図８Ｂ】
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【図９Ａ】
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【図９Ｂ】
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【図１０Ａ】
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【図１０Ｂ】
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【図１１Ａ】
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【図１１Ｂ】
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【図１１Ｃ】
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【図１２】
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【図１３Ａ】
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【図１３Ｂ】
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【図１４Ａ】
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【図１４Ｂ】
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【図１４Ｃ】
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【図１４Ｄ】
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【図１５Ａ】
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【図１５Ｂ】
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【図１６Ａ】
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【図１６Ｂ】
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【図１６Ｃ】
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【図１６Ｄ】
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【図１７Ａ】
2014516259.tif 000048
【図１７Ｂ】
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【図１８Ａ】
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【図１８Ｂ】
2014516259.tif 000051
【図１９】
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【図２０Ａ】
2014516259.tif 000053
【図２０Ｂ】
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【図２０Ｃ】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【国際調査報告】
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