(57)【要約】  式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容されうる塩、合成、中間体、配合物、および該化合物を用いた疾患治療法であって、ＭＥＴ、ＲＯＮ、ＡＬＫ、ＩＲ、またはＩＧＦ−１Ｒの少なくとも１つによって少なくとも部分的に駆動される腫瘍などの癌の治療を含む、前記方法。本要約は本発明を限定しない。
2014513724.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2014513724.tif 000095
または薬学的に許容されうるその塩であって、式中：
ＹはＣＨまたはＮであり；
ＸはＣ１〜３ハロ脂肪族であり；
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、およびＲ１ｅは、各々独立に、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１〜６脂肪族、−ＯＣ０〜６脂肪族、−Ｓ（Ｏ）ｍＣ１〜６脂肪族、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ０〜６脂肪族）（Ｃ０〜６脂肪族）、−Ｎ（Ｃ０〜６脂肪族）（Ｃ０〜６脂肪族）、−Ｎ（Ｃ０〜６脂肪族）Ｃ（＝Ｏ）Ｃ０〜６脂肪族、−Ｎ（Ｃ０〜６脂肪族）Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ０〜６脂肪族、−Ｎ（Ｃ０〜６脂肪族）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ０〜６脂肪族）（Ｃ０〜６脂肪族）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ０〜６脂肪族、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ０〜６脂肪族、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ０〜６脂肪族）（Ｃ０〜６脂肪族）、−Ｎ（Ｃ０〜６脂肪族）−ヘテロシクリル、−Ｎ（Ｃ０〜６脂肪族）−ヘテロアリール、Ｃ３〜８シクロ脂肪族、−Ｏ−サイクリック、−Ｏ−ヘテロシクリル、スルフィド、スルホキシド、または−Ｓ−サイクリックより選択され、このうち任意のものが１またはそれより多いハロゲン、−ＣＮ、−ＯＣ０〜６脂肪族、−Ｎ（Ｃ０〜６脂肪族）（Ｃ０〜６脂肪族）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ０〜６脂肪族）（Ｃ０〜６脂肪族）、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ０〜６脂肪族、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ０〜６脂肪族、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールで場合によって置換されるか；
あるいは、オキソ、Ｃ１〜６脂肪族、Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１〜６脂肪族、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ０〜６脂肪族、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ０〜６脂肪族）（Ｃ０〜６脂肪族）、ＳＯ２Ｎ（Ｃ０〜６脂肪族）（Ｃ０〜６脂肪族）、ＳＯ２（Ｃ１〜６脂肪族）、ヘテロアリール、−Ｓ−ヘテロアリール、または−Ｏ−ヘテロアリールで場合によって置換されたヘテロシクリルであり；
Ｒ２は、Ｈ、ハロ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＮＯ２、Ｃ０〜６脂肪族、Ｃ３〜６シクロ脂肪族Ｃ０〜６脂肪族、３〜６員ヘテロシクロアルキルＣ０〜６脂肪族、３〜６員ヘテロシクロアルケニルＣ０〜６脂肪族、アリールＣ０〜６脂肪族、またはヘテロアリールＣ０〜６脂肪族より選択され、このうち任意のものが１またはそれより多いＧ１で場合によって置換され；
各Ｇ１は、独立に、１またはそれより多いＯＨ、−ＣＮ、−ＯＲ６、Ｒ６、ハロゲン、オキソ、−ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ６、−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｐ（Ｏ）ＲａＲｂ、−Ｐ（Ｏ）（Ｒａ）ＯＲ６、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ６）（ＯＲ７）、またはハロゲンもしくは−ＯＣ０〜５アルキルによって場合によって置換されたＣ１〜６アルキルで場合によって置換された、４〜１０員ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールであり；
あるいはＧ１は、１またはそれより多いＯＨ、−ＣＮ、−ＯＲ６、Ｒ６、ハロゲン、オキソ、−ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ６、−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｐ（Ｏ）ＲａＲｂ、−Ｐ（Ｏ）（Ｒａ）ＯＲ６、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ６）（ＯＲ７）、またはハロゲンもしくは−ＯＣ０〜５アルキルによって置換可能な−Ｃ１〜６アルキルで場合によって置換された、Ｃ３〜８シクロアルキルであり；
あるいはＧ１は、１またはそれより多い−ＯＨ、−ＣＮ、−ＯＲ６、Ｒ６、ハロゲン、オキソ、−ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲ６Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＣ（Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ６、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＳ（Ｏ）２ＮＲ６Ｒ７、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＮＲ６Ｒ７、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＯＲ６、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＳ（Ｏ）ｍＲ６、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｐ（Ｏ）ＲａＲｂ、−Ｐ（Ｏ）（Ｒａ）ＯＲ６、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ６）（ＯＲ７）、またはＣ１〜６アルキルによって場合によって置換された４〜７員ヘテロシクロアルキルで場合によって置換された、Ｃ１〜６脂肪族であり；
式中、各Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒａ、およびＲｂは、独立に、Ｃ０〜５アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、またはハロゲン、−ＯＣＦ３、もしくは−ＯＣ０〜３アルキルで場合によって置換された４〜８員ヘテロシクロアルキルであり；
あるいは、−ＮＲ６Ｒ７は、Ｃ１〜６アルキルで場合によって置換された４〜７員ヘテロシクロアルキルであり；
あるいは、Ｒ８およびＲ９、ＲａおよびＲｂ、ＲａおよびＯＲ６、またはＯＲ６およびＯＲ７は、一緒に、付着している原子と組み合わされて、Ｃ１〜６アルキルによって場合によって置換された、４〜８員ヘテロシクロアルキルまたはＣ３〜８シクロアルキル環を形成してもよく；
ｎは独立に０〜７であり；そして
ｍは独立に０〜２である
前記化合物。
【請求項２】
ＹはＣＨであり；
ＸはＣ１〜２ハロアルキルであり；そして
Ｒ２は、Ｃ３〜６シクロアルキルＣ０〜６アルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキルＣ０〜６アルキル、３〜６員ヘテロシクロアルケニルＣ０〜６アルキル、アリールＣ０〜６アルキル、またはヘテロアリールＣ０〜６アルキルより選択され、このうち任意のものが１〜３のＧ１で場合によって置換される
請求項１の化合物または塩。
【請求項３】
ＹはＣＨであり；
Ｘはハロメチルであり；そして
Ｒ２は、独立に１〜２のＧ１で置換可能な５員ヘテロアリールである
請求項１または２のいずれか一項記載の化合物または塩。
【請求項４】
ＹはＣＨであり；そして
Ｒ２は
【化２】
2014513724.tif 000096
である
請求項１〜３のいずれか一項記載の化合物または塩。
【請求項５】
ＹはＣＨであり；
Ｒ１ａおよびＲ１ｅは、各々独立に、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１〜３アルキル、−ＯＣ０〜３アルキルより選択され、ここで、アルキルは、独立に１〜３のフッ素原子で置換可能であり；そして
Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、およびＲ１ｄは、各々独立に、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１〜３アルキル、−ＯＣ０〜３アルキルより選択され、ここで、アルキルは、独立に、１〜３のフッ素原子、−ＯＣ０〜６アルキル、−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）（Ｃ０〜６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）（Ｃ０〜６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ０〜６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ０〜６アルキル、または５〜６員ヘテロアリールで置換可能である
請求項１〜４のいずれか一項記載の化合物または塩。
【請求項６】
ＹはＣＨであり；
Ｇ１は、ＯＨ、−ＣＮ、−ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲ６Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＣ（Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ６、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＳ（Ｏ）２ＮＲ６Ｒ７、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＮＲ６Ｒ７、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＯＲ６、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＳ（Ｏ）ｍＲ６、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｐ（Ｏ）ＲａＲｂ、−Ｐ（Ｏ）（Ｒａ）ＯＲ６、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ６）（ＯＲ７）、またはＣ１〜６アルキルで場合によって置換された４〜７員ヘテロシクロアルキルより独立に選択された０〜３置換基で置換された、Ｃ１〜６アルキルであり；
式中、各Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒａ、およびＲｂは、独立に、各々、独立にハロゲン、−ＯＣＦ３、または−ＯＣ０〜３アルキルで場合によって置換された、Ｃ０〜５アルキルまたはＣ３〜７シクロアルキルである
請求項１〜５のいずれか一項記載の化合物または塩。
【請求項７】
ＹはＣＨであり；
Ｇ１は、ＯＨ、−ＣＮ、−ＯＲ６、ハロゲン、Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ６、−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｐ（Ｏ）ＲａＲｂ、−Ｐ（Ｏ）（Ｒａ）ＯＲ６、または−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ６）（ＯＲ７）より独立に選択された０〜３置換基で置換された、４〜８員ヘテロシクロアルキルであり；
あるいは、Ｇ１は、ＯＨ、−ＣＮ、−ＯＲ６、ハロゲン、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ６、−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｐ（Ｏ）ＲａＲｂ、−Ｐ（Ｏ）（Ｒａ）ＯＲ６、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ６）（ＯＲ７）、またはハロゲンもしくは−ＯＣ０〜５アルキルで場合によって置換されたＣ１〜６アルキルより独立に選択された０〜３置換基で置換された、Ｃ３〜８シクロアルキルであり；
式中、各Ｒ６、Ｒ７、Ｒａ、およびＲｂは、独立に、Ｃ０〜５アルキルまたはＣ３〜７シクロアルキルである
請求項１〜５のいずれか一項記載の化合物または塩。
【請求項８】
ＹはＣＨであり；
Ｒ１ｂおよびＲ１ｄは、各々独立に、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１〜３アルキル、または−ＯＣ１〜３アルキルより選択され、ここで、アルキルは、１〜３のフッ素原子で置換可能であり；そして
Ｒ１ｃはＨである
請求項１〜７のいずれか一項記載の化合物または塩。
【請求項９】
ＹはＣＨであり；そして
Ｇ１は、ＯＨ、−ＣＮ、−ＯＲ６、ハロゲン、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ６、−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｐ（Ｏ）ＲａＲｂ、−Ｐ（Ｏ）（Ｒａ）ＯＲ６、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ６）（ＯＲ７）、またはハロゲンもしくは−ＯＣ０〜５アルキルで場合によって置換されたＣ１〜６アルキルより独立に選択された０〜３置換基で置換された、Ｃ３〜８シクロアルキルであり；
式中、各Ｒ６、Ｒ７、Ｒａ、およびＲｂは、独立にＣ０〜５アルキルまたはＣ３〜７シクロアルキルである
請求項１〜５または７〜８のいずれか一項記載の化合物または塩。
【請求項１０】
ＹはＣＨであり；そして
Ｇ１は、ＯＨ、−ＣＮ、−ＯＲ６、ハロゲン、Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ６、−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｐ（Ｏ）ＲａＲｂ、−Ｐ（Ｏ）（Ｒａ）ＯＲ６、または−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ６）（ＯＲ７）より独立に選択された０〜３置換基で置換された、４〜８員ヘテロシクロアルキルである
請求項１〜５または７〜８のいずれか一項記載の化合物または塩。
【請求項１１】
Ｙ１はＣＨであり；
Ｒ１ａは、ハロゲン、または１〜３のフッ素原子で場合によって置換されたメトキシであり；そして
Ｒ１ｄおよびＲ１ｅは、独立にハロゲンである
請求項１〜１０のいずれか一項記載の化合物または塩。
【請求項１２】
ＹはＣＨであり；
Ｇ１は、１またはそれより多い独立のハロゲン、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、またはＣ１〜３アルキルで場合によって置換された、４〜７員ヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ１ａは、ハロゲンであるか、または１〜３のフッ素原子で場合によって置換されたメトキシであり；そして
Ｒ１ｄおよびＲ１ｅは、独立にハロゲンである
請求項１〜１１のいずれか一項記載の化合物または塩。
【請求項１３】
ＹはＣＨであり；
Ｇ１は、１またはそれより多い独立のハロゲン、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、またはＣ１〜３アルキルで場合によって置換された、Ｃ４〜７シクロアルキルであり；
Ｒ１ａは、ハロゲンであるか、または１〜３のフッ素原子で場合によって置換されたメトキシであり；そして
Ｒ１ｄおよびＲ１ｅは、独立にハロゲンである
請求項１〜５、７〜９、または１１〜１２のいずれか一項記載の化合物または塩。
【請求項１４】
ＹはＣＨであり；
Ｇ１はシクロヘキサノールであり；
Ｒ１ａは−ＯＣＨＦ２であり；
Ｒ１ｄはフルオロであり；そして
Ｒ１ｅはクロロである
請求項１〜５、７〜９、または１１〜１３のいずれか一項記載の化合物または塩。
【請求項１５】
エナンチオマーの混合物である物質として存在する、請求項１〜１４のいずれか一項記載の化合物または塩。
【請求項１６】
（Ｒ）−１−（フェニル）フルオロエチル・エナンチオマーを実質的に含まない物質として存在する、請求項１〜１４のいずれか一項記載の化合物または塩。
【請求項１７】
（Ｓ）−１−（フェニル）フルオロエチル・エナンチオマーを実質的に含まない物質として存在する、請求項１〜１４のいずれか一項記載の化合物または塩。
【請求項１８】
細胞機構アッセイにおいて、約５０ｎＭまたはそれ未満のＩＣ５０でｃ−Ｍｅｔの阻害を示す、請求項１〜１７のいずれか一項記載の化合物または塩。
【請求項１９】
細胞機構アッセイにおいて、約２００ｎＭまたはそれ未満のＩＣ５０でＲＯＮおよび／またはＡＬＫの阻害を示す、請求項１〜１８のいずれか一項記載の化合物または塩。
【請求項２０】
細胞アッセイにおいて、オーロラキナーゼＢおよび／またはＫＤＲよりもｃ−Ｍｅｔに関して約４０倍またはそれより選択的である、請求項１〜１９のいずれか一項記載の化合物または塩。
【請求項２１】
本明細書の実施例１〜１３７のいずれか１つより選択される、請求項１の化合物または塩。
【請求項２２】
実質的に純粋な物質として存在する、請求項１〜２１のいずれか一項記載の化合物または塩。
【請求項２３】
１またはそれより多い薬学的キャリアーを含み、または含まずに配合された、請求項１〜２２のいずれか一項記載の化合物または塩を含む、薬学的組成物。
【請求項２４】
少なくとも部分的にＲＯＮおよび／またはＭＥＴによって仲介される癌を治療する方法であって、治療の必要がある哺乳動物に、療法的に有効な量の請求項１〜２２のいずれか一項記載の化合物または塩を投与する工程を含む、前記方法。
【請求項２５】
膀胱癌、結腸直腸癌、非小細胞肺癌、乳癌、または膵臓癌、卵巣癌、胃癌、頭頸部癌、前立腺癌、肝細胞癌、腎臓癌、神経膠腫、または肉腫癌より選択される癌を治療する方法であって、治療の必要がある哺乳動物に、療法的に有効な量の請求項１〜２２のいずれか一項記載の化合物または塩を投与する工程を含む、前記方法。
【請求項２６】
療法的に有効な併用措置において、少なくとも１つのさらなる抗癌剤を投与する工程をさらに含む、請求項２４または２５のいずれか一項記載の方法。
【請求項２７】
併用措置における剤が、相乗的に振る舞う、請求項２６記載の方法。
【請求項２８】
少なくとも１つのさらなる抗癌剤が、ＶＥＧＦ、ＩＧＦ−１Ｒ、またはＥＧＦＲ阻害剤を含む、請求項２６または２７のいずれか一項記載の方法。
【請求項２９】
請求項２４〜２８の方法いずれかにおいて使用するための薬剤の製造における、請求項１〜２２のいずれか一項の化合物または塩の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、少なくとも部分的に、癌治療、特定の化学的化合物、ならびに腫瘍および癌を該化合物で治療する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＲＯＮ（ｒｅｃｅｐｔｅｕｒ  ｄ’ｏｒｉｇｉｎｅ  ｎａｎｔａｉｓ）は、ＭＥＴ癌原遺伝子ファミリーの一部である受容体チロシンキナーゼである。該分子は、天然リガンドＭＳＰに結合することによって活性化され、そしてＰＩ３ＫおよびＭＡＰＫ経路を通じてシグナル伝達する。ＲＯＮは、受容体の過剰発現および／または恒常的活性スプライス変異体の存在などの機構によって、癌において脱制御されうる。ＲＯＮの阻害は、増殖減少、アポトーシスの誘導を導くことが示されてきており、そして細胞転移に影響を及ぼす。ＲＯＮ過剰発現は、多様なヒト癌において観察され、そして疾患進行とともに発現増加を示す。
【０００３】
ＭＥＴ（ｃ−Ｍｅｔ、ｃＭｅｔとしても知られる）は、５０ｋＤａ  α−サブユニットおよび１４５ｋＤａ  β−サブユニットで構成されるヘテロ二量体タンパク質である受容体チロシンキナーゼである（Ｍａｇｇｉｏｒａら，  Ｊ．  Ｃｅｌｌ  Ｐｈｙｓｉｏｌ．，  １７３：１８３−１８６，  １９９７）。該分子は、天然リガンドＨＧＦ（肝細胞増殖因子、ｓｃａｔｔｅｒ因子としても知られる）に結合することによって活性化され、そしてＰＩ３ＫおよびＭＡＰＫ経路を通じてシグナル伝達する。ＭＥＴは、自己分泌／パラ分泌ＨＧＦ活性化、受容体の過剰発現、および／または活性化突然変異の存在などの機構によって、癌において脱制御されうる。ＭＥＴの有意な発現は、多様なヒト腫瘍、例えば、結腸腫瘍、肺腫瘍、前立腺腫瘍（骨転移を含む）、胃腫瘍、腎臓腫瘍、ＨＣＣ、卵巣腫瘍、乳房腫瘍、ＥＳＣＣ、および黒色腫で観察されてきている（Ｍａｕｌｉｋら，  Ｃｙｔｏｋｉｎｅ  ＆  Ｇｒｏｗｔｈ  Ｆａｃｔｏｒ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，  １３：４１−５９，  ２００２）。ＭＥＴはまた、アテローム性動脈硬化症および肺線維症にも関連づけられている。ＭＥＴの阻害は、例えば、Ｃｈｅｍｉｃａｌ  ＆  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ  Ｎｅｗｓ  ２００７，  ８５  （３４），  １５−２３に概説されるように、細胞移動性、増殖および転移の減少を引き起こしうる。
【０００４】
ＭＥＴ発現上昇は、肺癌、乳癌、結腸直腸癌、前立腺癌、膵臓癌、頭頸部癌、胃癌、肝細胞癌、卵巣癌、腎臓癌、神経膠腫、黒色腫、およびいくつかの肉腫を含む多くの癌で検出されてきている。Ｃｈｒｉｓｔｅｎｓｅｎら，  Ｃａｎｃｅｒ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，  ２２５（１）：１−２６  （２００５）；  Ｃｏｍｏｇｌｉｏら，  Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃ．，  ７（６）：５０４−５１６  （２００８）を参照されたい。ＭＥＴ遺伝子増幅およびその結果の過剰発現は、胃癌および結腸直腸癌において報告されている。Ｓｍｏｌｅｎら，  Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．  ＵＳＡ，  １０３（７）：２３１６−２３２１  （２００６）；  Ｚｅｎｇら，  Ｃａｎｃｅｒ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，  ２６５（２）：２５８−２６９  （２００８）。総合すると、ＭＥＴ癌原遺伝子は、ヒト癌において役割を有し、そしてその過剰発現は劣った予後と相関する。前臨床異種移植片モデル系における小分子阻害剤、抗ＭＥＴ抗体または抗ＨＧＦ抗体を用いたＭＥＴ機能の抑止は、ＭＥＴシグナル伝達が増殖および細胞生存の主な駆動因子として働く際に影響を及ぼすことが示されてきている。Ｃｏｍｏｇｌｉｏら，  Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃ．，  ７（６）：５０４−５１６  （２００８）；  Ｃｏｍｏｇｌｉｏら，  Ｃａｎｃｅｒ  ＆  Ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，  ２７（１）：８５−９４  （２００８）。
【０００５】
ヒト癌が、より浸潤性の転移性状態に進行するにつれて、細胞背景および組織背景に応じて、細胞生存および遊走プログラムを制御する多数のシグナル伝達プログラムが観察される。Ｇｕｐｔａら，  Ｃｅｌｌ，  １２７：６７９−６９５  （２００６）。最近のデータは、上皮癌細胞がより間葉様状態に分化転換することを強調し、これは、上皮間葉転換（ＥＭＴ）に似たプロセス（Ｏｆｔら，  Ｇｅｎｅｓ  ＆  Ｄｅｖ．，  １０：２４６２−２４７７  （１９９６）；  Ｐｅｒｌら，  Ｎａｔｕｒｅ，  ３９２：１９０−１９３  （１９９８））であって、細胞浸潤および転移を促進する。Ｂｒａｂｌｅｔｚら，  Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖ．，  ５：７４４−７４９  （２００５）；  Ｃｈｒｉｓｔｏｆｏｒｉ，  Ｎａｔｕｒｅ，  ４１：４４４−４５０  （２００６）。ＥＭＴ様転換を通じて、間葉様腫瘍細胞は、増殖潜在能力を代償として、遊走能を得ると考えられる。間葉上皮転換（ＭＥＴ）は、より増殖性の状態を再生し、そして原発性腫瘍に似たマクロ転移が、離れた部位で形成されるのを可能にすると仮定されてきている。Ｔｈｉｅｒｙ，  Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖ．  Ｃａｎｃｅｒ，  ２（６）：４４２−４５４  （２００２）。ＭＥＴおよびＲＯＮキナーゼは、ＥＭＴプロセスにおいて役割を果たすことが示されてきている。Ｃａｍｐら，  Ｃａｎｃｅｒ，  １０９（６）：１０３０−１０３９  （２００７）；  Ｇｒｏｔｅｇｕｔら，  ＥＭＢＯ  Ｊ．，  ２５（１５）：３５３４−３５４５  （２００６）；  Ｗａｎｇら，  Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，  ２３（９）：１６６８−１６８０  （２００４）。ｉｎ  ｖｉｔｒｏで、ＲＯＮおよびＭＥＴがヘテロ二量体を形成可能であり、そしてこうしたＲＯＮ−ＭＥＴ二量体を通じてシグナル伝達可能であることが立証されてきている。
【０００６】
ＭＥＴおよびＲＯＮは、相互作用し、そして互いの活性化に影響を及ぼすことが知られる。さらに、２つの受容体の同時発現は、互いの受容体のみの発現に比較した際、膀胱、ＣＲＣ、および乳癌患者における最も劣った臨床予後と関連づけられる。癌におけるＲＯＮおよびＭＥＴの同時発現が観察されていることから、こうした「クロストーク」は、腫瘍増殖に寄与する可能性もある。
【０００７】
ＡＬＫ（未分化リンパ腫キナーゼ）は、インスリン受容体サブファミリーに属する受容体チロシンキナーゼである。恒常的活性融合タンパク質、活性化突然変異、または遺伝子増幅が、多様な癌において同定されてきており、例えば神経膠芽腫におけるキナーゼドメイン突然変異（Ｅｎｇ  Ｃ．，  Ｎａｔｕｒｅ，  ２００８，  ４５５，  ８８３−８８４）、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）における棘皮動物微小管会合タンパク質様４（ＥＭＬ４）遺伝子−ＡＬＫ融合（Ｓｏｄａ  Ｍ．ら，  Ｎａｔｕｒｅ，  ２００７，  ４４８，  ５６１−５６６）、炎症性筋線維芽性腫瘍（ＩＭＴ）におけるＴＰＭ３およびＴＰＭ４−ＡＬＫ融合（Ｌａｗｒｅｎｃｅ  Ｂ．ら，  Ａｍ．  Ｊ．  Ｐａｔｈｏｌ．，  ２０００，  １５７，  ３７７−３８４）、ならびに未分化大細胞リンパ腫（ＡＬＣＬ）におけるヌクレオフォスミン（ＮＰＭ）−ＡＬＫ融合（Ｍｏｒｒｉｓ  Ｓ．  Ｗ．ら，  Ｓｃｉｅｎｃｅ，  １９９４，  ２６３，  １２８１−１２８４）がある。こうした突然変異または融合タンパク質を宿する細胞株は、ＡＬＫ阻害に感受性であることが示されてきている（ＭｃＤｅｒｍｏｔｔ  Ｕ．ら，  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，  ２００８，  ６８，  ３３８９−３３９５）。
【０００８】
以下の公表される文書もまた注目される：  ＷＯ１０／０６８４８６；  ＷＯ１０／０５９７７１；  ＷＯ０９／１４０５４９；  ＷＯ０８／１２４８４９；  ＷＯ０８／０５１８０８；  ＷＯ０８／０５１８０５；  ＷＯ０８／０３９４５７；  ＷＯ０８／００８５３９；  ＷＯ０７／１３８４７２；  ＷＯ０７／１３２３０８；  ＷＯ０７／０７５５６７；  ＷＯ０７／０６７５３７；  ＷＯ０７／０６４７９７；  ＷＯ０７／００２４３３；  ＷＯ０７／００２３２５；  ＷＯ０５／０１０００５；  ＷＯ０５／００４６０７；  ＵＳ７４５２９９３；  ＵＳ７２３００９８；  ＵＳ６２３５７６９；  ＵＳ２００９／００５３７８；  ＵＳ２００９／００５３５６；  ＵＳ２００８／２９３７６９；  ＵＳ２００８／２２１１４８；  ＵＳ２００８／１６７３３８；  ＵＳ２００７／２８７７１１；  ＵＳ２００７／１２３５３５；  ＵＳ２００７／０７２８７４；  ＵＳ２００７／０６６６４１；  ＵＳ２００７／０６０６３３；  ＵＳ２００７／０４９６１５；  ＵＳ２００７／０４３０６８；  ＵＳ２００７／０３２５１９；  ＵＳ２００６／１７８３７４；  ＵＳ２００６／１２８７２４；  ＵＳ２００６／０４６９９１；  ＵＳ２００５／１８２０６０；  Ｗａｎｇら，  Ｊ．  Ａｐｐｌ．  Ｐｏｌｙ．  Ｓｃｉ．，  １０９（５），  ３３６９−３３７５  （２００８）；  Ｚｏｕら，  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，  ６７（９），  ４４０８  （２００７）；  Ａｒｔｅａｇａ，  Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，  １３，  ６，  ６７５  （Ｊｕｎｅ  ２００７）；  Ｅｎｇｅｌｍａｎ，  Ｓｃｉｅｎｃｅ，  ３１６，  １０３９  （Ｍａｙ  ２００７）  Ｓａｕｃｉｅｒ，  ＰＮＡＳ，  １０１，  ２３４５  （Ｆｅｂ．  ２００４）。
【０００９】
原発性癌の治療、転移性疾患の防止、およびターゲティング療法を含む、増殖性疾患の治療において使用するための有効な活性化合物および療法に対する必要性があり、こうした化合物には、ＭＥＴおよび／またはＲＯＮ阻害剤、ＩＲ、およびＩＧＦ−１Ｒ阻害剤二重ターゲットおよび多重ターゲット阻害剤などのチロシンキナーゼ阻害剤が含まれ、選択的阻害剤（例えばオーロラキナーゼＢ（ＡＫＢ）および／またはＫＤＲに勝る選択性）が含まれ、そして強力で、経口で生体利用可能であり、そして有効な阻害剤、ならびに上皮細胞指向性療法に対する上皮細胞の感受性を維持する阻害剤が含まれる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１０】
【特許文献１】ＷＯ１０／０６８４８６
【特許文献２】ＷＯ１０／０５９７７１
【特許文献３】ＷＯ０９／１４０５４９
【特許文献４】ＷＯ０８／１２４８４９
【特許文献５】ＷＯ０８／０５１８０８
【特許文献６】ＷＯ０８／０５１８０５
【特許文献７】ＷＯ０８／０３９４５７
【特許文献８】ＷＯ０８／００８５３９
【特許文献９】ＷＯ０７／１３８４７２
【特許文献１０】ＷＯ０７／１３２３０８
【特許文献１１】ＷＯ０７／０７５５６７
【特許文献１２】ＷＯ０７／０６７５３７
【特許文献１３】ＷＯ０７／０６４７９７
【特許文献１４】ＷＯ０７／００２４３３
【特許文献１５】ＷＯ０７／００２３２５
【特許文献１６】ＷＯ０５／０１０００５
【特許文献１７】ＷＯ０５／００４６０７
【特許文献１８】ＵＳ７４５２９９３
【特許文献１９】ＵＳ７２３００９８
【特許文献２０】ＵＳ６２３５７６９
【特許文献２１】ＵＳ２００９／００５３７８
【特許文献２２】ＵＳ２００９／００５３５６
【特許文献２３】ＵＳ２００８／２９３７６９
【特許文献２４】ＵＳ２００８／２２１１４８
【特許文献２５】ＵＳ２００８／１６７３３８
【特許文献２６】ＵＳ２００７／２８７７１１
【特許文献２７】ＵＳ２００７／１２３５３５
【特許文献２８】ＵＳ２００７／０７２８７４
【特許文献２９】ＵＳ２００７／０６６６４１
【特許文献３０】ＵＳ２００７／０６０６３３
【特許文献３１】ＵＳ２００７／０４９６１５
【特許文献３２】ＵＳ２００７／０４３０６８
【特許文献３３】ＵＳ２００７／０３２５１９
【特許文献３４】ＵＳ２００６／１７８３７４
【特許文献３５】ＵＳ２００６／１２８７２４
【特許文献３６】ＵＳ２００６／０４６９９１
【特許文献３７】ＵＳ２００５／１８２０６０
【非特許文献】
【００１１】
【非特許文献１】Ｍａｇｇｉｏｒａら，  Ｊ．  Ｃｅｌｌ  Ｐｈｙｓｉｏｌ．，  １７３：１８３−１８６，  １９９７
【非特許文献２】Ｍａｕｌｉｋら，  Ｃｙｔｏｋｉｎｅ  ＆  Ｇｒｏｗｔｈ  Ｆａｃｔｏｒ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，  １３：４１−５９，  ２００２
【非特許文献３】Ｃｈｅｍｉｃａｌ  ＆  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ  Ｎｅｗｓ  ２００７，  ８５  （３４），  １５−２３
【非特許文献４】Ｃｈｒｉｓｔｅｎｓｅｎら，  Ｃａｎｃｅｒ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，  ２２５（１）：１−２６  （２００５）
【非特許文献５】Ｃｏｍｏｇｌｉｏら，  Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃ．，  ７（６）：５０４−５１６  （２００８）
【非特許文献６】Ｓｍｏｌｅｎら，  Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．  ＵＳＡ，  １０３（７）：２３１６−２３２１  （２００６）
【非特許文献７】Ｚｅｎｇら，  Ｃａｎｃｅｒ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，  ２６５（２）：２５８−２６９  （２００８）
【非特許文献８】Ｃｏｍｏｇｌｉｏら，  Ｃａｎｃｅｒ  ＆  Ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，  ２７（１）：８５−９４  （２００８）
【非特許文献９】Ｇｕｐｔａら，  Ｃｅｌｌ，  １２７：６７９−６９５  （２００６）
【非特許文献１０】Ｏｆｔら，  Ｇｅｎｅｓ  ＆  Ｄｅｖ．，  １０：２４６２−２４７７  （１９９６）
【非特許文献１１】Ｐｅｒｌら，  Ｎａｔｕｒｅ，  ３９２：１９０−１９３  （１９９８）
【非特許文献１２】Ｂｒａｂｌｅｔｚら，  Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖ．，  ５：７４４−７４９  （２００５）
【非特許文献１３】Ｃｈｒｉｓｔｏｆｏｒｉ，  Ｎａｔｕｒｅ，  ４１：４４４−４５０  （２００６）
【非特許文献１４】Ｔｈｉｅｒｙ，  Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖ．  Ｃａｎｃｅｒ，  ２（６）：４４２−４５４  （２００２）
【非特許文献１５】Ｃａｍｐら，  Ｃａｎｃｅｒ，  １０９（６）：１０３０−１０３９  （２００７）
【非特許文献１６】Ｇｒｏｔｅｇｕｔら，  ＥＭＢＯ  Ｊ．，  ２５（１５）：３５３４−３５４５  （２００６）
【非特許文献１７】Ｗａｎｇら，  Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，  ２３（９）：１６６８−１６８０  （２００４）
【非特許文献１８】Ｅｎｇ  Ｃ．，  Ｎａｔｕｒｅ，  ２００８，  ４５５，  ８８３−８８４
【非特許文献１９】Ｓｏｄａ  Ｍ．ら，  Ｎａｔｕｒｅ，  ２００７，  ４４８，  ５６１−５６６
【非特許文献２０】Ｌａｗｒｅｎｃｅ  Ｂ．ら，  Ａｍ．  Ｊ．  Ｐａｔｈｏｌ．，  ２０００，  １５７，  ３７７−３８４
【非特許文献２１】Ｍｏｒｒｉｓ  Ｓ．  Ｗ．ら，  Ｓｃｉｅｎｃｅ，  １９９４，  ２６３，  １２８１−１２８４
【非特許文献２２】ＭｃＤｅｒｍｏｔｔ  Ｕ．ら，  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，  ２００８，  ６８，  ３３８９−３３９５
【非特許文献２３】Ｗａｎｇら，  Ｊ．  Ａｐｐｌ．  Ｐｏｌｙ．  Ｓｃｉ．，  １０９（５），  ３３６９−３３７５  （２００８）
【非特許文献２４】Ｚｏｕら，  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，  ６７（９），  ４４０８  （２００７）
【非特許文献２５】Ａｒｔｅａｇａ，  Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，  １３，  ６，  ６７５  （Ｊｕｎｅ  ２００７）
【非特許文献２６】Ｅｎｇｅｌｍａｎ，  Ｓｃｉｅｎｃｅ，  ３１６，  １０３９  （Ｍａｙ  ２００７）
【非特許文献２７】Ｓａｕｃｉｅｒ，  ＰＮＡＳ，  １０１，  ２３４５  （Ｆｅｂ．  ２００４）
【発明の概要】
【００１２】
いくつかの側面において、本発明は、式Ｉの化合物（および薬学的に許容されうるその塩）：
【００１３】
【化１】
2014513724.tif 000003
【００１４】
式中、Ｘはハロ脂肪族であり、ＹはＣＨ（置換可能）またはＮであり、Ｒ１ａ〜Ｒ１ｅは、独立に、場合による置換基であり、そしてＲ２は場合による置換基である。いくつかの態様において、Ｒ２は場合によって置換されたヘテロアリールである
に関する。
【００１５】
本発明には、式Ｉの化合物およびその塩、その物理的型、該化合物の調製物、有用な中間体、ならびにその薬学的組成物および配合物が含まれる。
【００１６】
いくつかの側面において、本発明の化合物は、いくつかの側面において、ＭＥＴ、ＡＬＫ、およびＲＯＮキナーゼの少なくとも１つを含むキナーゼの阻害剤として有用である。いくつかの側面において、化合物は、ＩＲおよび／またはＩＧＦ−１Ｒに対して活性である。
【００１７】
いくつかの側面において、本発明の化合物は、Ｔｒｋ、ＡＸＬ、Ｔｉｅ−２、Ｆｌｔ３、ＦＧＦＲ３、Ａｂｌ、Ｊａｋ２、ｃ−Ｓｒｃ、ＩＧＦ−１Ｒ、ＩＲ、ＰＡＫ１、ＰＡＫ２、およびＴＡＫ１キナーゼの１またはそれより多くを含むキナーゼの阻害剤として有用である。いくつかの側面において、本発明の化合物は、Ｂｌｋ、ｃ−Ｒａｆ、ＰＲＫ２、Ｌｃｋ、Ｍｅｋ１、ＰＤＫ−１、ＧＳＫ３β、ＥＧＦＲ、ｐ７０Ｓ６Ｋ、ＢＭＸ、ＳＧＫ、ＣａＭＫＩＩ、およびＴｉｅ−２キナーゼの１またはそれより多くを含むキナーゼの阻害剤として有用である。
【００１８】
いくつかの側面において、本発明の化合物は、ＭＥＴ、ＲＯＮ、ＡＬＫ、ＩＲ、またはＩＧＦ−１Ｒの１またはそれより多くの選択的阻害剤として有用である。いくつかの態様において、該化合物は、ＫＤＲおよび／またはオーロラキナーゼＢ（ＡＫＢ）などの他のキナーゼターゲットよりも、ＭＥＴおよび／またはＲＯＮおよび／またはＡＬＫの選択的阻害剤として有用である。いくつかの側面において、本発明の化合物は、ＫＤＲおよびオーロラキナーゼＢ（ＡＫＢ）を超える選択性を持つ、ＭＥＴ、ＲＯＮ、ＡＬＫの選択的阻害剤として有用である。
【００１９】
いくつかの側面において、本発明の化合物は、増殖性疾患、特にＭＥＴ、ＲＯＮ、ＡＬＫ、ＩＲ、もしくはＩＧＦ−１Ｒ、または他のターゲット（単数または複数）の１またはそれより多くによって仲介されるかまたは駆動される癌、あるいはこうしたターゲットの阻害が単独で、または他の活性剤と組み合わせて有用である癌を含む癌を治療する際に有用である。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
化合物
いくつかの側面において、本発明は、上記式Ｉの化合物およびその塩であって、式中（亜属１）：
ＹはＣＨまたはＮであり；
ＸはＣ１〜３ハロ脂肪族であり；
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、およびＲ１ｅは、各々独立に、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１〜６脂肪族、−ＯＣ０〜６脂肪族、−Ｓ（Ｏ）ｍＣ１〜６脂肪族、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ０〜６脂肪族）（Ｃ０〜６脂肪族）、−Ｎ（Ｃ０〜６脂肪族）（Ｃ０〜６脂肪族）、−Ｎ（Ｃ０〜６脂肪族）Ｃ（＝Ｏ）Ｃ０〜６脂肪族、−Ｎ（Ｃ０〜６脂肪族）Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ０〜６脂肪族、−Ｎ（Ｃ０〜６脂肪族）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ０〜６脂肪族）（Ｃ０〜６脂肪族）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ０〜６脂肪族、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ０〜６脂肪族、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ０〜６脂肪族）（Ｃ０〜６脂肪族）、−Ｎ（Ｃ０〜６脂肪族）−ヘテロシクリル、−Ｎ（Ｃ０〜６脂肪族）−ヘテロアリール、Ｃ３〜８シクロ脂肪族、−Ｏ−サイクリック、−Ｏ−ヘテロシクリル、スルフィド、スルホキシド、または−Ｓ−サイクリックより選択され、このうち任意のものが１またはそれより多いハロゲン、−ＣＮ、−ＯＣ０〜６脂肪族、−Ｎ（Ｃ０〜６脂肪族）（Ｃ０〜６脂肪族）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ０〜６脂肪族）（Ｃ０〜６脂肪族）、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ０〜６脂肪族、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ０〜６脂肪族、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールで場合によって置換されるか；
あるいは、オキソ、Ｃ１〜６脂肪族、Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１〜６脂肪族、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ０〜６脂肪族、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ０〜６脂肪族）（Ｃ０〜６脂肪族）、ＳＯ２Ｎ（Ｃ０〜６脂肪族）（Ｃ０〜６脂肪族）、ＳＯ２（Ｃ１〜６脂肪族）、ヘテロアリール、−Ｓ−ヘテロアリール、または−Ｏ−ヘテロアリールで場合によって置換された、ヘテロシクリルであり；
Ｒ２は、Ｈ、ハロ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＮＯ２、Ｃ０〜６脂肪族、Ｃ３〜６シクロ脂肪族Ｃ０〜６脂肪族、３〜６員ヘテロシクロアルキルＣ０〜６脂肪族、３〜６員ヘテロシクロアルケニルＣ０〜６脂肪族、アリールＣ０〜６脂肪族、またはヘテロアリールＣ０〜６脂肪族より選択され、このうち任意のものが１またはそれより多いＧ１で場合によって置換され；
各Ｇ１は、独立に、１またはそれより多いＯＨ、−ＣＮ、−ＯＲ６、Ｒ６、ハロゲン、オキソ、−ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ６、−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｐ（Ｏ）ＲａＲｂ、−Ｐ（Ｏ）（Ｒａ）ＯＲ６、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ６）（ＯＲ７）、またはハロゲンもしくは−ＯＣ０〜５アルキルによって場合によって置換されたＣ１〜６アルキルで場合によって置換された、４〜１０員ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールであり；
あるいはＧ１は、１またはそれより多いＯＨ、−ＣＮ、−ＯＲ６、Ｒ６、ハロゲン、オキソ、−ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ６、−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｐ（Ｏ）ＲａＲｂ、−Ｐ（Ｏ）（Ｒａ）ＯＲ６、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ６）（ＯＲ７）、またはハロゲンもしくは−ＯＣ０〜５アルキルによって置換可能な−Ｃ１〜６アルキルで場合によって置換された、３〜８シクロアルキルであり；
あるいはＧ１は、１またはそれより多い−ＯＨ、−ＣＮ、−ＯＲ６、Ｒ６、ハロゲン、オキソ、−ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲ６Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＣ（Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ６、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＳ（Ｏ）２ＮＲ６Ｒ７、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＮＲ６Ｒ７、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＯＲ６、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＳ（Ｏ）ｍＲ６、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｐ（Ｏ）ＲａＲｂ、−Ｐ（Ｏ）（Ｒａ）ＯＲ６、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ６）（ＯＲ７）、またはＣ１〜６アルキルによって場合によって置換された４〜７員ヘテロシクロアルキルで場合によって置換された、Ｃ１〜６脂肪族であり；
式中、各Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒａ、およびＲｂは、独立に、Ｃ０〜５アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、またはハロゲン、−ＯＣＦ３、もしくは−ＯＣ０〜３アルキルで場合によって置換された４〜８員ヘテロシクロアルキルであり；
あるいは、−ＮＲ６Ｒ７は、Ｃ１〜６アルキルで場合によって置換された４〜７員ヘテロシクロアルキルであり；
あるいは、Ｒ８およびＲ９、ＲａおよびＲｂ、ＲａおよびＯＲ６、またはＯＲ６およびＯＲ７は、一緒に、付着している原子と組み合わされて、Ｃ１〜６アルキルによって場合によって置換された、４〜８員ヘテロシクロアルキルまたはＣ３〜８シクロアルキル環を形成してもよく；
ｎは独立に０〜７であり；そして
ｍは独立に０〜２である
前記化合物および塩に関する。
【００２１】
式Ｉまたはその亜属１のいくつかの側面において（亜属２）：
ＹはＣＨであり；
ＸはＣ１〜２ハロアルキルであり；そして
Ｒ２は、Ｃ３〜６シクロアルキルＣ０〜６アルキル、３〜６員ヘテロシクロアルキルＣ０〜６アルキル、３〜６員ヘテロシクロアルケニルＣ０〜６アルキル、アリールＣ０〜６アルキル、またはヘテロアリールＣ０〜６アルキルより選択され、このうち任意のものが１〜３のＧ１で場合によって置換される。
【００２２】
式Ｉまたはその亜属１〜２のいくつかの側面において（亜属３）：
ＹはＣＨであり；
Ｘはハロメチルであり；そして
Ｒ２は、独立に１〜２のＧ１で置換可能な５員ヘテロアリールである。
【００２３】
式Ｉまたはその亜属１〜３のいくつかの側面において（亜属４）：
ＹはＣＨであり；そして
Ｒ２は
【００２４】
【化２】
2014513724.tif 000004
【００２５】
である。
【００２６】
式Ｉまたはその亜属１〜４のいくつかの側面において（亜属５）：
ＹはＣＨであり；
Ｒ１ａおよびＲ１ｅは、各々独立に、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１〜３アルキル、−ＯＣ０〜３アルキルより選択され、ここで、アルキルは、独立に１〜３のフッ素原子で置換可能であり；そして
Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、およびＲ１ｄは、各々独立に、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１〜３アルキル、−ＯＣ０〜３アルキルより選択され、ここで、アルキルは、独立に、１〜３のフッ素原子、−ＯＣ０〜６アルキル、−Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）（Ｃ０〜６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ０〜６アルキル）（Ｃ０〜６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ０〜６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ０〜６アルキル、または５〜６員ヘテロアリールで置換可能である。
【００２７】
式Ｉまたはその亜属１〜５のいくつかの側面において（亜属６）：
ＹはＣＨであり；
Ｇ１は、ＯＨ、−ＣＮ、−ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲ６Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＣ（Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ６、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＳ（Ｏ）２ＮＲ６Ｒ７、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＮＲ６Ｒ７、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＯＲ６、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＳ（Ｏ）ｍＲ６、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｐ（Ｏ）ＲａＲｂ、−Ｐ（Ｏ）（Ｒａ）ＯＲ６、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ６）（ＯＲ７）、またはＣ１〜６アルキルで場合によって置換された４〜７員ヘテロシクロアルキルより独立に選択された０〜３置換基で置換された、Ｃ１〜６アルキルであり；
式中、各Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒａ、およびＲｂは、独立に、各々、独立にハロゲン、−ＯＣＦ３、または−ＯＣ０〜３アルキルで場合によって置換された、Ｃ０〜５アルキルまたはＣ３〜７シクロアルキルである。
【００２８】
式Ｉまたはその亜属１〜５のいくつかの側面において（亜属７）：
ＹはＣＨであり；
Ｇ１は、ＯＨ、−ＣＮ、−ＯＲ６、ハロゲン、Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ６、−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｐ（Ｏ）ＲａＲｂ、−Ｐ（Ｏ）（Ｒａ）ＯＲ６、または−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ６）（ＯＲ７）より独立に選択された０〜３置換基で置換された、４〜８員ヘテロシクロアルキルであり；
あるいは、Ｇ１は、ＯＨ、−ＣＮ、−ＯＲ６、ハロゲン、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ６、−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｐ（Ｏ）ＲａＲｂ、−Ｐ（Ｏ）（Ｒａ）ＯＲ６、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ６）（ＯＲ７）、またはハロゲンもしくは−ＯＣ０〜５アルキルで場合によって置換されたＣ１〜６アルキルより独立に選択された０〜３置換基で置換された、Ｃ３〜８シクロアルキルであり；
式中、各Ｒ６、Ｒ７、Ｒａ、およびＲｂは、独立に、Ｃ０〜５アルキルまたはＣ３〜７シクロアルキルである。
【００２９】
式Ｉまたはその亜属１〜７のいくつかの側面において（亜属８）：
ＹはＣＨであり；
Ｒ１ｂおよびＲ１ｄは、各々独立に、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１〜３アルキル、または−ＯＣ１〜３アルキルより選択され、ここで、アルキルは、１〜３のフッ素原子で置換可能であり；そして
Ｒ１ｃはＨである。
【００３０】
式Ｉまたはその亜属１〜５および７〜８のいくつかの側面において（亜属９）：
ＹはＣＨであり；そして
Ｇ１は、ＯＨ、−ＣＮ、−ＯＲ６、ハロゲン、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ６、−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｐ（Ｏ）ＲａＲｂ、−Ｐ（Ｏ）（Ｒａ）ＯＲ６、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ６）（ＯＲ７）、またはハロゲンもしくは−ＯＣ０〜５アルキルで場合によって置換されたＣ１〜６アルキルより独立に選択された０〜３置換基で置換された、Ｃ３〜８シクロアルキルであり；
式中、各Ｒ６、Ｒ７、Ｒａ、およびＲｂは、独立にＣ０〜５アルキルまたはＣ３〜７シクロアルキルである。
【００３１】
式Ｉまたはその亜属１〜５および７〜８のいくつかの側面において（亜属１０）：
ＹはＣＨであり；そして
Ｇ１は、ＯＨ、−ＣＮ、−ＯＲ６、ハロゲン、Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ６、−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｐ（Ｏ）ＲａＲｂ、−Ｐ（Ｏ）（Ｒａ）ＯＲ６、または−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ６）（ＯＲ７）より独立に選択された０〜３置換基で置換された、４〜８員ヘテロシクロアルキルである。
【００３２】
式Ｉまたはその亜属１〜１０のいくつかの側面において（亜属１１）：
Ｙ１はＣＨであり；
Ｒ１ａは、ハロゲンであるか、または１〜３のフッ素原子で場合によって置換されたメトキシであり；そして
Ｒ１ｄおよびＲ１ｅは、独立にハロゲンである。
【００３３】
式Ｉまたはその亜属１〜１１のいくつかの側面において（亜属１２）：
ＹはＣＨであり；
Ｇ１は、１またはそれより多い独立のハロゲン、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、またはＣ１〜３アルキルで場合によって置換された、４〜７員ヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ１ａは、ハロゲンであるか、または１〜３のフッ素原子で場合によって置換されたメトキシであり；そしてＲ１ｄおよびＲ１ｅは、独立にハロゲンである。
【００３４】
式Ｉまたはその亜属１〜５、７〜９、および１１〜１２のいくつかの側面において（亜属１３）：
ＹはＣＨであり；
Ｇ１は、１またはそれより多い独立のハロゲン、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、またはＣ１〜３アルキルで場合によって置換された、Ｃ４〜７シクロアルキルであり；
Ｒ１ａは、ハロゲン、または１〜３のフッ素原子で場合によって置換されたメトキシであり；そして
Ｒ１ｄおよびＲ１ｅは、独立にハロゲンである。
【００３５】
式Ｉまたはその亜属１〜５、７〜９、および１１〜１３のいくつかの側面において（亜属１４）：
ＹはＣＨであり；
Ｇ１はシクロヘキサノールであり；
Ｒ１ａは−ＯＣＨＦ２であり；
Ｒ１ｄはフルオロであり；そして
Ｒ１ｅはクロロである。
【００３６】
いくつかの側面において、本発明は、エナンチオマーの混合物である物質として存在する、式Ｉの化合物およびその塩に関する。
【００３７】
いくつかの側面において、本発明は、（Ｒ）−１−（フェニル）フルオロエチル・エナンチオマーを実質的に含まない物質として存在する、式Ｉの化合物およびその塩に関する。
【００３８】
いくつかの側面において、本発明は、（Ｓ）−１−（フェニル）フルオロエチル・エナンチオマーを実質的に含まない物質として存在する、式Ｉの化合物およびその塩に関する。
【００３９】
いくつかの側面において、本発明は、実質的に純粋な物質として存在する、式Ｉの化合物およびその塩に関する。
【００４０】
いくつかの側面において、本発明は、細胞機構アッセイにおいて、約５０ｎＭまたはそれ未満のＩＣ５０でｃ−Ｍｅｔの阻害を示す、式Ｉの化合物およびその塩に関する。
【００４１】
いくつかの側面において、本発明は、細胞機構アッセイにおいて、約２００ｎＭまたはそれ未満のＩＣ５０でＲＯＮおよび／またはＡＬＫの阻害を示す、式Ｉの化合物およびその塩に関する。
【００４２】
いくつかの側面において、本発明は、細胞アッセイにおいて、オーロラキナーゼＢよりも、ｃ−Ｍｅｔに関して約４０倍またはそれより選択的である、式Ｉの化合物およびその塩に関する。
【００４３】
いくつかの側面において、本発明は、本明細書の実施例１〜１３７のいずれか１つより選択される、式Ｉの化合物およびその塩に関する。
【００４４】
いくつかの側面において、本発明は、１またはそれより多い薬学的キャリアーを含み、または含まずに配合された、式Ｉ記載の化合物またはその塩を含む薬学的組成物に関する。
【００４５】
いくつかの側面において、本発明は、少なくとも部分的にＲＯＮおよび／またはＭＥＴによって仲介される癌を治療する方法であって、治療の必要がある哺乳動物に、療法的に有効な量の式Ｉの化合物または塩を投与する工程を含む、前記方法に関する。
【００４６】
いくつかの側面において、本発明は、膀胱癌、結腸直腸癌、非小細胞肺癌、乳癌、または膵臓癌、卵巣癌、胃癌、頭頸部癌、前立腺癌、肝細胞癌、腎臓癌、神経膠腫、または肉腫癌より選択される癌を治療する方法であって、治療の必要がある哺乳動物に、療法的に有効な量の式Ｉの化合物または塩を投与する工程を含む、前記方法に関する。
【００４７】
いくつかの側面において、本発明は、膀胱癌、結腸直腸癌、非小細胞肺癌、乳癌、または膵臓癌、卵巣癌、胃癌、頭頸部癌、前立腺癌、肝細胞癌、腎臓癌、神経膠腫、または肉腫癌より選択される癌を治療する方法であって、治療の必要がある哺乳動物に、療法的に有効な量の式Ｉの化合物または塩を投与する工程を含み、療法的に有効な併用措置において、少なくとも１つのさらなる抗癌剤を投与する工程をさらに含む、前記方法に関する。
【００４８】
いくつかの側面において、本発明は、膀胱癌、結腸直腸癌、非小細胞肺癌、乳癌、または膵臓癌、卵巣癌、胃癌、頭頸部癌、前立腺癌、肝細胞癌、腎臓癌、神経膠腫、または肉腫癌より選択される癌を治療する方法であって、治療の必要がある哺乳動物に、療法的に有効な量の式Ｉの化合物または塩を投与する工程を含み、療法的に有効な併用措置において、少なくとも１つのさらなる抗癌剤を投与する工程をさらに含み、併用措置における剤が、相乗的に振る舞う、前記方法に関する。
【００４９】
いくつかの側面において、本発明は、膀胱癌、結腸直腸癌、非小細胞肺癌、乳癌、または膵臓癌、卵巣癌、胃癌、頭頸部癌、前立腺癌、肝細胞癌、腎臓癌、神経膠腫、または肉腫癌より選択される癌を治療する方法であって、治療の必要がある哺乳動物に、療法的に有効な量の式Ｉの化合物または塩を投与する工程を含み、療法的に有効な併用措置において、少なくとも１つのさらなる抗癌剤を投与する工程をさらに含み、少なくとも１つのさらなる抗癌剤が、ＶＥＧＦ、ＩＧＦ−１Ｒ、またはＥＧＦＲ阻害剤を含む、前記方法に関する。
【００５０】
いくつかの側面において、本発明は、膀胱癌、結腸直腸癌、非小細胞肺癌、乳癌、または膵臓癌、卵巣癌、胃癌、頭頸部癌、前立腺癌、肝細胞癌、腎臓癌、神経膠腫、または肉腫癌より選択される癌を治療する方法において使用するための式Ｉの化合物およびその塩、ならびに薬剤の製造に関する。
【００５１】
いくつかの側面において、本発明は、膀胱癌、結腸直腸癌、非小細胞肺癌、乳癌、または膵臓癌、卵巣癌、胃癌、頭頸部癌、前立腺癌、肝細胞癌、腎臓癌、神経膠腫、または肉腫癌より選択される癌を治療する方法であって、療法的に有効な併用措置において、少なくとも１つのさらなる抗癌剤を投与する工程をさらに含む前記方法において使用するための式Ｉの化合物およびその塩、ならびに薬剤の製造に関する。
【００５２】
本発明には、有効な経口ヒト投与のために十分に経口で生体利用可能である、式Ｉの化合物または薬学的に許容されうるその塩が含まれる。
【００５３】
本発明には、経口または別の方式での有効なヒト投与に適した療法ウィンドウを有する、式Ｉの化合物または薬学的に許容されうるその塩が含まれる。
【００５４】
本発明には、化合物およびその塩、ならびにその物理的型、該化合物の調製物、有用な中間体、ならびにその薬学的組成物および配合物が含まれる。
【００５５】
本発明の化合物および請求項中の用語「化合物」には、文脈において具体的に記述されているかどうかにかかわらず、いかなる薬学的に許容されうる塩または溶媒和物、およびいかなる無定形または結晶型、あるいは互変異体も含まれる。
【００５６】
本発明には化合物の異性体も含まれる。化合物は、１またはそれより多い非対称炭素原子を有する可能性もあり、２またはそれより多い立体異性体として存在しうる。本発明の化合物がアルケニルまたはアルケニレン基を含有する場合、幾何シス／トランス（またはＺ／Ｅ）異性体が可能である。化合物が、例えばケトまたはオキシム基あるいは芳香族部分を含有する場合、互変異異性（互変異性）が生じうる。単一の化合物が１より多いタイプの異性を示す可能性もある。
【００５７】
本発明には、具体的に示されていない場合であっても、個々に、ならびに混合物として、任意の立体異性体、幾何異性体、ならびに薬学的に許容されうるその塩が含まれる。化合物または立体中心が明確な立体化学を伴わずに記載されるかまたは示される場合、すべてのありうる個々の異性体、立体配置、およびその混合物を含むと解釈されるものとする。したがって、立体異性体の記述または明確な立体化学を伴わない記述のいずれによっても、立体異性体の混合物を含有する物質試料が含まれるであろう。やはり意図されるのは、記載される化合物の任意のシス／トランス異性体または互変異体である。
【００５８】
本発明の範囲内に含まれるのは、本発明の化合物のすべての立体異性体、幾何異性体および互変異型であり、１より多いタイプの異性を示す化合物、ならびに１またはそれより多くの混合物が含まれる。
【００５９】
式（Ｉ）の化合物の互変異体が存在する場合、具体的に別に述べられた場合を除き、本発明の式（Ｉ）の化合物には、いかなるありうる互変異体および薬学的に許容されうるその塩、ならびにその混合物も含まれる。
【００６０】
本発明の化合物は、その天然同位体存在量の原子のすべてを含有するものに限定されない。本発明には、１またはそれより多い水素、炭素または他の原子がその異なる同位体によって置換されている化合物が含まれる。こうした化合物は、代謝薬物動態研究において、そして結合アッセイにおいて、研究ツールおよび診断ツールとして有用でありうる。化合物または化合物内の原子の記述には、同位体置換体（ｉｓｏｔｏｐｏｌｏｇ）、すなわち原子または化合物が同位体濃縮および／または同位体濃縮の位に関してのみ異なる種が含まれる。限定されない例として、いくつかの場合、１またはそれより多い水素原子を重水素（Ｄ）で濃縮するか、または炭素を１３Ｃで濃縮することが望ましい可能性もある。本発明の化合物に含めるのが適切な同位体の他の例には、水素、塩素、フッ素、ヨウ素、窒素、酸素、リン、およびイオウの同位体が含まれる。本発明の特定の同位体標識された化合物は、薬剤および／または基質組織分布研究において有用でありうる。重水素などのより重い同位体で置換すると、より大きな代謝安定性、例えばｉｎ  ｖｉｖｏ半減期増加または投薬必要量減少から生じる特定の療法的利益が得られる可能性もあり、そしてしたがって、いくつかの状況において好ましい可能性もある。陽電子放出同位体での置換は、基質受容体占有を調べるための陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）研究において有用でありうる。
【００６１】
さらに、化合物は、不定形であってもよいし、あるいは非溶媒和、溶媒和物、および水和物を含む、多様な結晶型または多形で存在するかまたは調製されてもよい。本発明には、任意の純度レベルの本明細書に提供する任意のこうした型が含まれる。化合物それ自体の記述は、特定されない立体化学、物理的な型および溶媒または水と会合しているかどうかに関わらず、化合物を意味する。
【００６２】
本発明の化合物は、非溶媒和型および溶媒和型の両方で存在可能である。用語「溶媒和物」は、本明細書において、本発明の化合物および１またはそれより多い薬学的に許容されうる溶媒分子、例えばエタノールを含む分子複合体を記載するために用いられる。用語「水和物」は、溶媒が水である場合に使用される。本発明にしたがって薬学的に許容されうる溶媒には、結晶の溶媒が同位体的に置換可能である、例えばＤ２Ｏ、ｄ６−アセトン、ｄ６−ＤＭＳＯである、水和物および溶媒和物が含まれる。
【００６３】
本発明の範囲内にやはり含まれるのは、複合体、例えばクラスレート、薬剤−ホスト包含複合体であって、前述の溶媒和物とは対照的に、薬剤およびホストが化学量論的または非化学量論的量で存在する、前記複合体である。やはり含まれるのは、２またはそれより多い有機および／または無機構成要素を含有する薬剤の複合体であって、化学量論的または非化学量論的量で存在可能な前記複合体である。生じる複合体は、イオン化されていても、部分的にイオン化されていても、またはイオン化されていなくてもよい。
【００６４】
本発明には、患者に投与された際に、例えば加水分解的切断によって、本発明の化合物に変換されうる、本発明の化合物のプロドラッグが含まれる。本発明記載のプロドラッグは、例えば、本発明の化合物中に存在する適切な官能性を、当該技術分野に知られるように「プロ部分」として当業者に知られる特定の部分で置換することによって、産生可能である。本発明の特に好ましい誘導体およびプロドラッグは、こうした化合物を患者に投与した際に、化合物の生物学的利用能を増加させるか、所定の生物学的区画への親化合物の送達を増進するか、注射による投与を可能にするように溶解度を増加させるか、代謝を改変させるか、または排出速度を改変させるものである。
【００６５】
本発明の化合物の薬学的に許容されうる塩は、適切であるように、化合物の溶液および所望の酸または塩基の溶液を一緒に混合することによって、容易に調製しうる。塩は、溶液から沈殿可能であり、そしてろ過によって収集可能であるか、または溶媒の蒸発によって回収可能である。塩におけるイオン化の度合いは、完全にイオン化されているものからほとんどイオン化されていないものまで多様でありうる。
【００６６】
塩基性である化合物は、多様な無機酸および有機酸と非常に多様な塩を形成可能である。こうした塩基性化合物の薬学的に許容されうる酸付加塩を調製可能な酸は、許容されうる酸付加塩を形成するものである。本発明の化合物が塩基性である場合、対応する塩を、無機酸および有機酸を含む薬学的に許容されうる酸から好適に調製することも可能である。こうした酸には、例えば、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムチン酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸等が含まれる。他の塩は、アスパラギン酸塩、ベシル酸塩、重炭酸塩／炭酸塩、重硫酸塩／硫酸塩、ホウ酸塩、カンシル酸塩、エジシル酸塩、グルセプト酸塩、グルクロン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヒベンズ酸塩、臭化水素酸塩／臭化物、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物、マロン酸塩、メチル硫酸塩、ナフチル酸塩、２−ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、オロト酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、リン酸塩／水素、リン酸塩／二水素、リン酸塩、サッカラート、ステアリン酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、およびトリフルオロ酢酸塩が含まれる。
【００６７】
本発明の化合物が酸性である場合、対応する塩を、無機塩基および有機塩基を含む薬学的に許容されうる塩基から好適に調製することも可能である。こうした無機塩基由来の塩には、例えば、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅（第二および第一）、三価鉄、二価鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン（第二および第一）、カリウム、ナトリウム、亜鉛等の塩が含まれる。薬学的に許容されうる有機塩基に由来する塩には、一級、二級、および三級アミンの塩、ならびに環状アミン、ならびに天然存在および合成の置換アミンなどの置換アミンが含まれる。塩を形成可能な、他の薬学的に許容されうる有機塩基には、イオン交換樹脂、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ’，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミン等が含まれる。他の例には、ベンザチン、ジオールアミン、グリシン、メグルミン、およびオラミンが含まれる。
【００６８】
調製
本発明には、本明細書に記載する中間体、実施例、および合成法が含まれる。
【００６９】
式Ｉの化合物は、有機化学業に知られる合成法、または一般の当業者によく知られる修飾および誘導体化と併せて、以下に記載する方法によって調製可能である。本明細書で用いる出発物質は、商業的に入手可能であるか、または当該技術分野に知られるルーチンの方法によって調製可能である［例えば、標準的教科書、例えばＣｏｍｐｅｎｄｉｕｍ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｍｅｔｈｏｄｓ，  Ｖｏｌ．  Ｉ−ＶＩ  （Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ）；またはＣｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，  Ｒ．Ｃ．  Ｌａｒｏｃｋ（Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ）に開示される方法］。好ましい方法には、限定されるわけではないが、以下に記載するものが含まれる。
【００７０】
以下の合成順列のいずれの間でも、関連する任意の分子上の感受性基または反応性基を保護することが必要であり、そして／または望ましい可能性もある。これは、例えば、本明細書に援用される、Ｔ．Ｗ．  Ｇｒｅｅｎｅ，  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  １９８１；  Ｔ．Ｗ．  ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．  Ｗｕｔｓ，  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  １９９１、ならびにＴ．Ｗ．  ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．  Ｗｕｔｓ，  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  １９９９に記載されるものなどの慣用的保護基によって達成可能である。
【００７１】
式Ｉの化合物、または薬学的に許容されうるその塩は、以下に論じる反応スキームおよび当該技術分野における一般的な技術にしたがって、調製可能である。別に示さない限り、スキーム中の置換基は上に定義する通りである。産物の単離および精製は、通常の化学者に知られる標準法によって達成される。
【００７２】
一般的なまたは典型的な合成法に言及する場合、当業者は、示されていないとしても、一般の方法または典型的な方法から推定して、容易に決定可能である。一般的な方法のいくつかは、特定の化合物を調製するための例として提供される。当業者は、こうした方法を他の化合物の合成に容易に適用可能である。一般的な方法に示されるかまたは言及される構造において、未置換の位の提示は、便宜上であり、そして本明細書の別の箇所に記載するような置換を排除しない。一般的な方法においてＲ基として、または示していない場合による置換基として、存在可能な特定の基に関しては、請求項、要約および詳細な説明を含む、本文書の残りの説明を参照されたい。
【００７３】
一般的な合成
別に示さない限り、スキーム中の置換基は上に定義する通りである。産物の単離および精製は、一般の化学者に知られる標準法によって達成される。以下の一般的な説明において、Ｒ１は、１またはそれより多い置換基Ｒ１ａ〜Ｒ１ｅを示す。
【００７４】
【化３】
2014513724.tif 000005
【００７５】
式Ｉａの化合物（７−アザインドールまたはピロロ［２，３−ｂ］ピリジンとしても知られる）は、Ｙ＝ＣＨである式Ｉの化合物である。これらの化合物、または薬学的に許容されうるその塩は、以下に論じる反応スキームおよび当該技術分野における一般的な技術にしたがって、調製可能である。
【００７６】
【化４】
2014513724.tif 000006
【００７７】
式Ｉａ、式中、Ｘ＝ＣＨ２Ｆの化合物は、式ＩＩＩａ−Ａの化合物、または式ＩＩＩａ−Ａの化合物の類似体から調製可能であり、ここでヒドロキシル基は、スキーム１〜３に示すように、アルコキシ基で置換され、Ｒ１およびＲ２は先に定義する通りであり、そしてＡ１１はハロゲン、例えばＣｌ、Ｂｒ、またはＩ、あるいはトリフルオロメタンスルホネートである。
【００７８】
スキーム１
【００７９】
【化５】
2014513724.tif 000007
【００８０】
限定されるわけではないが、緩衝アルコール溶液中のナトリウムアマルガムまたはメタノール中のマグネシウムなどの試薬で、式ＩＩａの化合物を脱スルホニル化して、式Ｉａ−ＣＨ２Ｆ（＝式Ｉａ、式中Ｘ＝ＣＨ２Ｆ）の化合物を得ることも可能である。ナトリウムアマルガムでの脱スルホニル化のための好ましい反応条件は、ナトリウム含量に応じるであろうし；例えば、２０％ナトリウムアマルガムは、反応が−６０〜−７８℃で行われることを可能にし、一方、５％ナトリウムアマルガムは、より高い温度、例えば−２０℃〜周囲温度を必要としうる。置換基Ｒ１およびＲ２の性質に応じて、条件を修飾して、副産物の形成、例えば限定されるわけではないが、Ｒ１またはＲ２に存在するいかなるハロゲン原子の還元も防止する必要がありうる。脱スルホニル化に適した溶媒には、限定されるわけではないが、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、またはイソプロパノールのようなアルコールが含まれる。適切な緩衝塩には、限定されるわけではないが、リン酸水素二ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、対応するカリウム塩、またはその混合物が含まれる。
【００８１】
スキーム２
【００８２】
【化６】
2014513724.tif 000008
【００８３】
式ＩＩａの化合物の典型的な調製において、式ＩＩＩａの化合物を、典型的な鈴木カップリング法によって、適切な溶媒中で、適切なボロン酸／エステル［Ｒ２−Ｂ（ＯＲ）２］と反応させる。上記プロセスで使用するのに適した溶媒には、限定されるわけではないが、エーテル、例えばＴＨＦ、グリム、ジオキサン、ジメトキシエタン等；ＤＭＦ；ＤＭＳＯ；ＭｅＣＮ；およびアルコール、例えばＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、イソプロパノール、トリフルオロエタノール等が含まれる。望ましい場合、これらの溶媒の混合物を用いてもよい；が、好ましい溶媒は、ジメトキシエタン／水およびジオキサン／水である。上記プロセスを約０℃〜約１２０℃の間の温度で行ってもよい。好ましくは、反応を６０℃〜約１００℃の間で行う。上記プロセスは、好ましくは、ほぼ大気圧で行われるが、より高いまたはより低い圧を用いてもよい。好ましくは、実質的に等モル量の反応物を用いるが、より多いまたはより少ない量を用いてもよい。当業者は、式ＩＩＩａからＩＩａの化合物を調製するために、別の方法が適用可能であることを認識するであろう。例えば、典型的なスティルカップリング法を通じて、適切な溶媒中で、式ＩＩＩａの化合物を適切な有機スズ試薬Ｒ２−ＳｎＢｕ３等と反応させてもよい。
【００８４】
あるいは、式ＩＩＩａの化合物をまず、式ＩＶａのボロン酸またはそのエステルに変換し、その後、上述のように典型的な鈴木カップリング法を通じて、Ｒ２−Ａ１１と反応させてもよい。式ＩＶａの化合物の典型的な調製において、式ＩＩＩａの化合物を、パラジウム触媒下、適切な溶媒中で、適切なカップリングパートナー［ビス（ピナコラート）ジボロンまたはピナコールボラン］と反応させてもよい。上記プロセスで使用するのに適した溶媒には、限定されるわけではないが、エーテル、例えばＴＨＦ、グリム、ジオキサン、ジメトキシエタン等；ＤＭＦ；ＤＭＳＯ；ＭｅＣＮ；およびアルコール、例えばＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、イソプロパノール、トリフルオロエタノール等が含まれる。望ましい場合、これらの溶媒の混合物を用いてもよい；が、好ましい溶媒は、ジオキサンまたはＤＭＳＯである。上記プロセスを約０℃〜約１２０℃の間の温度で行ってもよい。好ましくは、反応を６０℃〜約１００℃の間で行う。上記プロセスは、好ましくは、ほぼ大気圧で行われるが、より高いまたはより低い圧を用いてもよい。実質的に等モル量の反応物を用いるが、望ましい場合、より多いまたはより少ない量を用いてもよい。当業者は、式ＩＶａの化合物を調製するために、例えばハロゲン−金属交換（例えばハロゲン−リチウム交換）を通じて、別の方法を適用可能であり、そしてホウ酸トリ−イソプロピルなどのボリル化試薬で停止することも可能であることを認識するであろう。さらに、ＩＶａのＳｎＢｕ３類似体を用いて、例えば典型的なスティルカップリング法を通じて、Ｒ２−Ａ１１から式ＩＩａの化合物を調製するために別の方法が適用可能である。
【００８５】
スキーム３
【００８６】
【化７】
2014513724.tif 000009
【００８７】
式ＩＩＩａの化合物の典型的な調製において、式ＶａまたはＶａ−ＯＲの化合物をまず、ＴＨＦのような適切な溶媒、あるいはＤＣＭまたはＤＣＥのような塩素化溶媒中で、塩化チオニルと反応させ、その後、蒸発乾固する。次いで、残渣をＴＨＦのような溶媒中に再溶解し、そしてリチウム化（ｌｉｔｈｉａｔｅｄ）１−（フルオロ（フェニルスルホニル）メチルスルホニル）ベンゼン（ＶＩ）の溶液を−７８℃で添加した後、周囲温度まで温めて、ＩＩＩａを得た。
【００８８】
１−（フルオロ（フェニルスルホニル）メチルスルホニル）ベンゼン（１，１’−［（フルオロメタンジイル）ジスルホニル］ジベンゼンとしても知られる）以外の求核ＣＨ２Ｆ基の合成同等物が文献中に知られ、そして本明細書において、類似の条件下で使用可能であり、これには、例えば、２−フルオロ−１，３−ベンゾジチオール−１，１，３，３−テトロキシド（Ａｎｇｅｗ．  Ｃｈｅｍ．  Ｉｎｔ．  Ｅｄ．  ２０１０，  ４９，  １６４２−１６４７）および［（フルオロメチル）スルホニル］ベンゼン（Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．  ２００７，  ７２，  ３１１９−３１２１）がある。
【００８９】
スキーム４に示すように、スキーム１〜３と類似の方式で、他のハロアルキル基Ｘを導入してもよい。
【００９０】
スキーム４
【００９１】
【化８】
2014513724.tif 000010
【００９２】
ＶＩ−ＱＭ、式中、Ｑ＝ＦおよびＭ＝アルキル、例えばＣＨ３（Ｃｈｅｍ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｂｕｌｌ．  １９９６，  ４４，  ７０３−７０８に記載される試薬）を用いて、上記スキームにしたがって、化合物、式中、Ｘ＝より高次の１−フルオロアルキルを調製してもよい。ＶＩ−ＱＭ、式中、Ｑ＝Ｍ＝Ｆ（Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．  ２００７，  ７２，  ３１１９−３１２１およびＪ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．  ２００８，  ７３，  ５６９９−５７１３に記載される試薬）を用いて、上記スキームにしたがって、化合物、式中、Ｘ＝ＣＨＦ２を調製してもよい。それぞれ、ＶＩ−ＱＭ、式中、Ｑ＝ＣｌおよびＭ＝ＣｌまたはＨ（Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．  ２００８，  ７３，  ５６９９−５７１３に記載される試薬）を用いて、上記スキームにしたがって、化合物、式中、Ｘ＝ＣＨＣｌ２またはＣＨ２Ｃｌを調製してもよい。
【００９３】
スキーム５
【００９４】
【化９】
2014513724.tif 000011
【００９５】
スキーム５におけるように式Ｖａの化合物を調製可能であり、式中、Ｒ１は先に定義する通りであり、そしてＡ１１はハロゲン、例えばＣｌ、Ｂｒ、またはＩである。典型的な調製において、ＶＩＩａを、適切な反応温度で、適切な塩基の存在下、適切な溶媒中で、ベンズアルデヒドＶＩＩＩで処理する。上記プロセスで使用するのに適した溶媒には、限定されるわけではないが、エーテル、例えばＴＨＦ、グリム等；ＤＭＦ；ＤＭＳＯ；ＭｅＣＮ；塩素化溶媒、例えばＤＣＭまたはクロロホルム（ＣＨＣｌ３）；およびアルコール、例えばＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、イソプロパノール、またはトリフルオロエタノール等が含まれる。望ましい場合、これらの溶媒の混合物を用いてもよいし、または溶媒をまったく用いなくてもよい。好ましい溶媒は、ＭｅＯＨである。上記プロセスで使用するのに適した塩基には、限定されるわけではないが、ＫＯＨ、ＮａＯＨ、ＬｉＯＨ、ＫＯｔＢｕ、ＮａＯｔＢｕおよびＮａＨＭＤＳ等が含まれる。好ましい塩基はＫＯＨである。上記プロセスを約−７８℃〜約１２０℃の間の温度で行ってもよい。好ましくは、反応を２０℃〜約６０℃の間で行う。本発明の化合物を産生する上記プロセスは、好ましくは、ほぼ大気圧で行われるが、より高いまたはより低い圧を用いてもよい。好ましくは、実質的に等モル量の反応物を用いるが、より多いまたはより少ない量を用いてもよい。
【００９６】
アルコールを溶媒として用いる場合、ヒドロキシル基がアルコキシ基で置換されている式Ｖａの化合物の類似体である式Ｖａ−ＯＲの化合物もまた得られうる。例えば、溶媒としてＭｅＯＨを用いると、メトキシ類似体が得られうる。式ＶａおよびＶａ−ＯＲの化合物は相互変換可能である；無水酸の存在下（例えばジオキサン中のＨＣｌ溶液を用いて）、アルコールＲＯＨ中で、Ｖａを攪拌すると、Ｖａ−ＯＲに変換される一方、水性酸（例えば２Ｍ水性ＨＣｌ）中でＶａ−ＯＲを攪拌すると、Ｖａが生じる（スキーム６）。
【００９７】
スキーム６
【００９８】
【化１０】
2014513724.tif 000012
【００９９】
式ＶＩＩＩのベンズアルデヒドは、商業的に入手可能であるか、または当業者に知られる方法および一般的な文献、例えばＲ．  Ｃ．  Ｌａｒｏｃｋによる書籍、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓによって、または本出願中の特定の実施例に関して記載するように、調製可能である。式ＶＩＩａの多様な７−アザインドールは、商業的に入手可能であるか、または当業者および一般的な文献に知られる方法によって調製可能である。
【０１００】
当業者には明らかであろうように、所定の化合物の調製のために望ましいように、合成経路／順列を修飾してもよい。例えば、スキーム２に類似の条件下で、Ｒ２基を化合物ＶＩＩａ上に設置してもよい。生じる化合物をスキーム４に類似の条件下で、適切なベンズアルデヒドで処理し、その後、スキーム３および１と類似のフルオロメチル基を導入してもよい。
【０１０１】
スキーム７
【０１０２】
【化１１】
2014513724.tif 000013
【０１０３】
構築ブロックＲ２−Ｂ（ＯＲ）２を、構築ブロックＲ２−Ａ１１、式中、Ｒ２は先に定義した通りであり、Ａ１１は、ハロゲン、例えばＣｌ、Ｂｒ、またはＩ、あるいはトリフルオロメタンスルホネートであり、そしてＢ（ＯＲ）２は適切なボロン酸／エステルである、より、スキーム７におけるように調製してもよい。変換は、スキーム２に上述するものと類似の条件下で、パラジウム触媒によって達成可能である。化合物Ｒ２−Ａ１１、式中、Ａ１１はＢｒまたはＩである、の別の経路は、有機リチウムまたは有機マグネシウム試薬を用いたハロゲン−金属交換後のホウ素試薬との反応からなる。Ａ１１＝Ｉに適した試薬には、限定されるわけではないが、有機マグネシウム試薬としてのｉＰｒＭｇＣｌ、ｉＰｒＭｇＢｒ、またはｉＰｒＭｇＣｌ・ＬｉＣｌ、およびホウ素試薬としてのＭｅＯＢ（ピナコール）またはＢ（ＯＭｅ）３が含まれる。Ａ１１＝Ｂｒに適した試薬には、限定されるわけではないが、有機リチウム試薬としてのｎＢｕＬｉ、およびホウ素試薬としてのＭｅＯＢ（ピナコール）またはＢ（ＯＭｅ）３が含まれる。
【０１０４】
構築ブロックＲ２−Ａ１１およびＲ２−Ｂ（ＯＲ）２、式中、Ｒ２＝置換４−ピラゾリル、４（５）−イミダゾリル、または５−チアゾリルは、以下のように調製可能である。
【０１０５】
【化１２】
2014513724.tif 000014
【０１０６】
Ｒ２ａ＝Ｒ２、式中、Ｗ−Ｖ＝Ｃ−Ｎ；  Ｒ２ｂ＝Ｒ２、式中、Ｗ−Ｖ＝Ｎ−Ｃ；  Ｒ２ｃ＝Ｒ２、式中、Ｗ−Ｖ＝Ｓ−Ｃ。
【０１０７】
スキーム８
【０１０８】
【化１３】
2014513724.tif 000015
【０１０９】
スキーム８に示すように、Ｒ２ａを含有する構築ブロックは、窒素原子上が非置換であるピラゾールＩＸを、アルキル化剤ＬＧ−Ｇ１、式中、ＬＧは脱離基、例えばハロゲン、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩ、またはスルホン酸エステル、例えばトシレート、メシレート、またはトリフルオロメタンスルホネートである、でアルキル化することによって調製可能である。Ａ１１は、ハロゲン、例えばＣｌ、Ｂｒ、またはＩである。この反応はまた、Ａ１１の代わりに、適切なボロン酸／エステルＢ（ＯＲ）２を有するピラゾールで実行可能である。
【０１１０】
スキーム９
【０１１１】
【化１４】
2014513724.tif 000016
【０１１２】
スキーム９に示すように、式ＸのＲ２ａを含有する構築ブロック中のピラゾール環はまた、ヒドラジン誘導体Ｈ２Ｎ−ＮＨ−Ｇ１を、マロンジアルデヒド型試薬（例えば１，１，３，３−テトラメトキシプロパン）で縮合した後、Ａ１１を導入するため、ハロゲン化剤と反応させることによって、デノボで合成可能である。ハロゲン化剤の例には、限定されるわけではないが、過臭素酸ピリジニウムまたはＮＢＳ（Ａ１１＝Ｂｒに関して）、ＮＩＳまたはＩＣＩ（Ａ１１＝Ｉに関して）、またはＮＣＳ（Ａ１１＝Ｃｌに関して）が含まれる。
【０１１３】
スキーム１０
【０１１４】
【化１５】
2014513724.tif 000017
【０１１５】
Ｒ２ｂを含有する式ＸＶＩＩ−Ａ／−Ｂ、式中、Ｒ１８はＨ、脂肪族、またはシクロアルキルである、の構築ブロック中のイミダゾール環は、スキーム１０に示すようにデノボで合成可能である。カルボン酸ＨＯ２Ｃ−Ｇ１を、アミド形成に典型的な条件下（例えばＥＤＣｌ＋ＨＯＢｔ、混合無水物、ＴＢＴＵ）、アミノアセトアルデヒドアセタールＸＩＩＩと反応させて、アミドを得て、該アミドを、酢酸中のＮＨ４ＯＡｃとともに加熱すると、環状化して、イミダゾール環が形成され、式ＸＶＩの化合物が生じる。アミノアセトアルデヒドアセタールＸＩＩＩ中、Ｒ１８は、Ｈ、脂肪族、またはシクロアルキルであってもよく；ＸＩＩＩ中、Ｒ１８＝Ｈである場合、Ｒ１８−ＬＧ、式中、ＬＧは脱離基、例えばＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、メシレート、トシレート、またはトリフレートである、でＸＶＩをアルキル化することによって、Ｒ１８≠Ｈを導入することが好適である。ＸＶＩへの別の経路において、アミノアセトアルデヒドアセタールＸＩＩＩを、溶媒を伴わずにＣｕＣｌの存在下でニトリルと反応させて、式ＸＶのアミジンを得て、これをメタノールまたはエタノールなどのアルコール性溶媒中、ＨＣｌまたはＴＦＡで環状化して、式ＸＶＩのイミダゾールを得てもよい（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ２００５，  ４６，  ８３６９−８３７２に記載される通り）。ＴＨＦ、ＥｔＯＡｃ、ＤＣＭ、ＤＭＦ等の溶媒中の適切なハロゲン化剤、例えばＮＢＳ（Ａ１１＝Ｂｒに関して）、ＮＩＳまたはＩＣＩ（Ａ１１＝Ｉに関して）、またはＮＣＳ（Ａ１１＝Ｃｌに関して）で、イミダゾールＸＶＩのＣ５をハロゲン化して、式ＸＶＩＩ−Ａの化合物を生じてもよい。また、イリジウム複合体および２，２’−ビピリジンからなる触媒の存在下で、Ｃ５をボリル化して、ピナコールボランまたはビス（ピナコラート）ジボロンを含む式ＸＶＩＩ−Ｂの化合物を得てもよい。好ましい触媒には、［Ｉｒ（ＯＭｅ）（ＣＯＤ）］２および２，２’−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジピリジンが含まれる。
【０１１６】
スキーム１１
【０１１７】
【化１６】
2014513724.tif 000018
【０１１８】
式ＸＶＩのイミダゾールはまた、Ｇ１置換基に応じた多様な方法によって、スキーム１１に示すように、２−ブロモイミダゾールＸＶＩＩＩまたはイミダゾールＸＩＸから調製可能である。例えば、ＸＶＩＩＩ中のＢｒを求核剤によって置換するか、または遷移金属触媒反応において反応させてもよい。臭素−リチウム交換は、求電子剤と反応可能な陰イオンを生成し；同じ陰イオンはまた、強塩基、例えばＬＤＡ、ＬｉＴＭＰ、またはＢｕＬｉでＸＩＸを脱プロトン化することによっても得られうる。類似の化学反応を、商業的に入手可能なチアゾール、２−ブロモチアゾール、または２，５−ジブロモチアゾールから出発して、対応するチアゾールに用いてもよい。
【０１１９】
スキーム１２
【０１２０】
【化１７】
2014513724.tif 000019
【０１２１】
スキーム１２に示すように、式ＸＸＩＩのＲ２ｃを含有する構築ブロック中のチアゾール環は、当業者にはハンチュ（Ｈａｎｔｚｓｃｈ）合成として知られるように、チオアミド誘導体Ｈ２Ｎ−Ｃ（＝Ｓ）−Ｇ１（ＸＸ）をクロロアセトアルデヒドで縮合した後、Ａ１１を導入するため、ハロゲン化剤と反応させることによって、デノボで合成可能である。
【０１２２】
官能化し、そしてピラゾール、イミダゾールおよびチアゾール環を構築するさらなる方法は、一般的な文献、例えばＣｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ＩＩ（Ｐｅｒｇａｍｏｎ）の３巻に見られうる。
【０１２３】
Ｒ１、Ｒ２、Ｘ、およびＧ１に存在する官能基を、当業者に知られる方法および一般的な文献、例えばＲ．  Ｃ．  Ｌａｒｏｃｋによる書籍、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓによって、さらに修飾してもよい。
【０１２４】
式Ｉａの化合物は、炭素原子にキラル中心を有し、この原子は、Ｘを含むピロロ［２，３−ｂ］ピリジンコアおよびＲ１で置換されたフェニル環を連結する。エナンチオマー的に純粋な化合物Ｉａは、多様な方法によって調製可能である（スキーム１３）。
【０１２５】
スキーム１３
【０１２６】
【化１８】
2014513724.tif 000020
【０１２７】
例えば、エナンチオマー的に純粋な安定相上でのクロマトグラフィーによる、ラセミ混合物Ｉａの分離によって、エナンチオマー的に純粋なＩａ−ｅｎａ−ＡおよびＩａ−ｅｎａ−Ｂを調製してもよい。ラセミ体Ｉａの分離に適したクロマトグラフィー系には、限定されるわけではないが、ＨＰＬＣ（高性能液体クロマトグラフィー）系、ＳＦＣ（超臨界流体クロマトグラフィー）系等が含まれる。
【０１２８】
あるいは、エナンチオマー的に純粋なキラル補助基をＩａに共有結合させて、ジアステレオマーＩａ−ｄｉａ−ＡおよびＩａ−ｄｉａ−Ｂを形成してもよい。これらのジアステレオマーをクロマトグラフィーまたは結晶化によって分離した後、キラル補助基を除去して、分離されたエナンチオマーＩａ−ｅｎａ−ＡおよびＩａ−ｅｎａ−Ｂを明らかにする。上記プロセスで使用するのに適したキラル補助基には、限定されるわけではないが、アミノ酸およびその誘導体、（１Ｓ）−（＋）−カンファー−１０−スルホン酸、（１Ｒ）−（−）−カンファー−１０−スルホン酸等が含まれる。
【０１２９】
当業者は、化合物Ｉａ−Ａにキラル補助基を共有結合させる代わりに、結晶化によって分離可能なジアステレオマー塩を形成してもよいことを認識するであろう。分離されたジアステレオマー塩の中和は、Ｉａの分離されたエナンチオマーを提供する。塩形成に適したキラル酸または塩基には、限定されるわけではないが、アミノ酸およびその誘導体、（１Ｓ）−（＋）−カンファー−１０−スルホン酸、（１Ｒ）−（−）−カンファー−１０−スルホン酸等が含まれる。
【０１３０】
式Ｉａのラセミ化合物を分離する代わりに、合成のより初期の段階で、例えば式ＩＩａまたはＩＩＩａの化合物を、上に概略するのと同じ方法で分離することもまた可能である。
【０１３１】
式Ｉｂの化合物（ピロロ［２，３−ｂ］ピラジンとしてもまた知られる）は、式Ｉ、式中、Ｙ＝Ｎの化合物である。これらの化合物、またはその薬学的に許容されうる塩は、式Ｉａの化合物に関して論じた反応スキーム１〜６および当該技術分野の一般的技術にしたがって、調製可能である。
【０１３２】
【化１９】
2014513724.tif 000021
【０１３３】
式Ｉｂの化合物は、炭素原子にキラル中心を有し、この原子は、Ｘを含むピロロピラジンコアおよびＲ１で置換されたフェニル環を連結する。エナンチオマー的に純粋な化合物Ｉｂは、式Ｉａの化合物に関して論じた方法および当該技術分野の一般的技術にしたがって、調製可能である。
【０１３４】
スキーム６および７に概略した方法および当業者に知られる他の方法のいずれかによって、式Ｉａ−ＣＨ２Ｆのラセミ化合物をエナンチオマーに分離してもよい。
【０１３５】
当業者に明らかであるように、所定の化合物の調製のため、望ましいように、合成経路／順列を修飾してもよい。
【０１３６】
調製および中間体
別に示さない限り、すべての材料／試薬を、商業的供給業者から得て、そしてさらなる精製なしに用いた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚまたは３００ＭＨｚ）および１３Ｃ  ＮＭＲ（１００．６および７５ＭＨｚ）スペクトルを、周囲温度で、テトラメチルシランまたは残渣溶媒ピークを内部標準として用いて、ＢｒｕｋｅｒまたはＶａｒｉａｎ装置上に記録した。線の位置または多重性は、ｐｐｍ（δ）で示し、そしてカップリング定数（Ｊ）は、ヘルツ（Ｈｚ）の絶対値として示す。１Ｈ  ＮＭＲスペクトルにおける多重性は、以下のように略される：ｓ（一重項）、ｄ（二重項）、ｔ（三重項）、ｑ（四重項）、ｑｕｉｎｔ（五重項）、ｍ（多重項）、ｍｃ（中心化多重項）、ｂｒまたはｂｒｏａｄ（広がったもの）、ＡＡ’ＢＢ’。ＤＥＰＴ１３５パルス配列を用いて１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルにおけるシグナル多重性を決定し、そして以下のように略する：＋（ＣＨまたはＣＨ３）、−（ＣＨ２）、Ｃｑｕａｒｔ（Ｃ）。シリカゲル６０  Ｆ２５４（０．２ｍｍ）プレコーティングアルミニウムホイル上の薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）によって反応を監視し、そしてＵＶ光を用いて視覚化した。シリカゲル（４００−２３０メッシュ）を用いて、フラッシュクロマトグラフィーを行った。厚さ５００または１０００μｍのＷｈａｔｍａｎ  ＬＫ６Ｆシリカゲル６０Å、サイズ２０ｘ２０ｃｍのプレート上で、調製用ＴＬＣを行った。ヒドロマトリックス（ｈｙｄｒｏｍａｔｒｉｘ）（＝珪藻土）をＶａｒｉａｎより購入した。化合物の質量指向性ＨＰＬＣ精製を、以下で構成されるＷａｔｅｒｓ系で行った：２７６７試料マネージャー、２５２５二成分勾配モジュール、６００コントローラー、２９９６ダイオードアレイ検出装置、イオン化用のＭｉｃｒｏｍａｓｓ  ＺＱ２０００，Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  ５μ  Ｃ１８（２）１００Å  １５０ｘ２１．２ｍｍ  ５μカラム、０．０１％ギ酸アセトニトリル（Ａ）およびＨＰＬＣ水中の０．０１％ギ酸（Ｂ）の可動相、流速２０ｍＬ／分、および実行時間１３分間。ＬＣ−ＭＳデータをＺＱ３またはＴＯＦ上で収集した。ＺＱ３は、シリーズ１１００オートインジェクター、シリーズ１１００ダイオードアレイ検出装置、およびイオン化用のＷａｔｅｒｓ  Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＺＱ２０００を装備したＡｇｉｌｅｎｔ  １１００  ＨＰＬＣである。これは、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、５μ粒子サイズ、アセトニトリル（Ａ）およびＨＰＬＣ水中の０．０１％ギ酸（Ｂ）の可動相を伴う４．６ｘ５０ｍｍカラムを用いる。流速は、１．０ｍＬ／分であり、実行時間は５分間であり、そして勾配プロフィールは、極性５分間に関しては、０．００分５％Ａ、３．００分９０％Ａ、３．５０分９０％Ａ、４．００分５％Ａであり；非極性５分間に関しては、０．００分２５％Ａ、３．００分９９％Ａ、３．５０分９９％Ａ、４．００分２５％Ａであり；そしてｖｖ非極性（ｖｖｎｏｎｐｏｌａｒ）５分間に関しては、０．００分４０％Ａ、２．００分９９％Ａ、３．００分９９％Ａ、３．５０分４０％Ａ、５．００分４０％Ａである。すべてのＷａｔｅｒｓ  Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＺＱ２０００装置は、陽性（ＥＳ＋）または陰性（ＥＳ−）モードでエレクトロスプレーイオン化を利用した；これはまた、陽性（ＡＰ＋）または陰性（ＡＰ−）モードで、大気圧化学イオン化を利用することも可能である。ＴＯＦは、ＡＣＱＵＩＴＹ試料マネージャーおよびイオン化のためＬＣＴ  Ｐｒｅｍｉｅｒ  ＸＥ  ＭＳを装備したＡＣＱＵＩＴＹ  ＵＰＬＣからなる、Ｗａｔｅｒｓ  ＵＰＬＣ−ＬＣＴ  Ｐｒｅｍｉｅｒ系である。これは、ＡＣＱＵＩＴＹ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ（登録商標）Ｃ１８、１．７μｍ粒子サイズ、２．１ｘ５０ｍｍカラムを用い、可動相はアセトニトリル（Ａ）および水中の０．０１％ギ酸（Ｂ）を用いる。流速は、０．６ｍＬ／分であり、実行時間は３分間であり、そして勾配プロフィールは、極性３分に関して、０．００分５％Ａ、０．２分５％Ａ、１．５０分９０％Ａ、２分９０％Ａ、２．２分５％Ａ、３分５％Ａである。ＬＣＴ  Ｐｒｅｍｉｅｒ  ＸＥ  ＭＳは、陽性（ＥＳ＋）または陰性（ＥＳ−）、ならびにＷモードの陽性（ＡＰ＋）または陰性（ＡＰ−）でエレクトロスプレーイオン化を利用した。化合物のＨＰＬＣ精製を、２７６７試料マネージャー、１５２５ＥＦバイナリポンプ、および２４８７二重λ吸光度検出装置からなるＷａｔｅｒ系上で行った。系は、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  Ｃ１８（２）５μ粒子サイズ、５０ｘ２１．２ｍｍカラム、アセトニトリル／０．２５％ギ酸およびＨＰＬＣ水／０．２５％ギ酸の可動相を有する。エナンチオマー純度を決定するためのＨＰＬＣ系は、Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００  ＨＰＬＣおよびＣｈｉｒａｌｃｅｌまたはＣｈｉｒａｌｐａｋ  ４．６ｘ１５０ｍｍカラム（Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｉｎｄ．，  Ｌｔｄ）からなり、アセトニトリル／水の混合物で溶出させる。Ｍｅｌ−Ｔｅｍｐ  ＩＩ装置ですべての融点を測定し、そしてこれらは未補正である。基礎的分析は、Ａｔｌａｎｔｉｃ  Ｍｉｃｒｏｌａｂ，  Ｉｎｃ．、ジョージア州ノークロスによって得た。
【０１３７】
中間体１：  （５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）メタノール
【０１３８】
【化２０】
2014513724.tif 000022
【０１３９】
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（０．１００ｇ、０．５０８ｍｍｏｌ）および２，６−ジクロロ−３−フルオロベンズアルデヒド（０．１０７ｇ、０．５５８ｍｍｏｌ）の攪拌混合物に、０℃、窒素大気下で、水酸化カリウム（０．１９９ｇ、３．５５ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、生じた混合物を室温で一晩攪拌した。次いで、混合物を水（５０ｍＬ）中に注ぎ、２Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、そして酢酸エチル（５０ｍＬｘ３）で抽出した。有機物を合わせ、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そして減圧下で濃縮して未精製残渣を得て、これを次いで、クロマトグラフィー（溶出剤：ヘキサン中の２０％酢酸エチル）によって精製した。ＭＳ（ＥＳ＋）：  ｍ／ｚ＝３８８．８５／３９０．８４／３９２．８３［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．２９分（ＺＱ３、極性＿５分）
２，６−ジクロロ−３−フルオロベンズアルデヒド
【０１４０】
【化２１】
2014513724.tif 000023
【０１４１】
ジクロロメタン（４５０ｍＬ）中の（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）メタノール（１００ｇ、０．５１ｍｏｌ）の溶液に、臭化ナトリウム（９０ｍＬの水中の５４ｇ、０．５３ｍｏｌ）の溶液を添加した。迅速に攪拌した二相性混合物を−７℃に冷却し、そしてＴＥＭＰＯ（１．５４ｇ、０．０１００ｍｏｌ）を添加した。温度を−２℃未満に維持しながら、１時間に渡って、重炭酸ナトリウム（７５ｇ）を飽和させた、０．８１Ｍ次亜塩素酸ナトリウム（８２３ｍＬ、０．６６ｍｏｌ）の溶液を１滴ずつ添加した。添加後、反応混合物を３０分間攪拌した。二層を分離し、そしてＤＣＭ層をチオ硫酸ナトリウムの水溶液で洗浄した。ＤＣＭ層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そして真空を用いずに回転蒸発装置上で濃縮し（アルデヒドは揮発性である）、ｍｐ．  ６３〜６５℃の固体として、表題化合物を得た。
【０１４２】
【化２２】
2014513724.tif 000024
【０１４３】
別の調製：窒素下、−７８℃で、ＴＨＦ（１．４Ｌ）中の２，４−ジクロロ−１−フルオロベンゼン（１００ｇ、０．６０６ｍｏｌ）の溶液に、温度を−７０〜−７８℃の間に維持しながら、ヘキサン中の２．５Ｍ  ｎ−ＢｕＬｉ溶液（２６７ｍＬ、０．６６６ｍｏｌ）を１滴ずつ添加した。−７８℃で１．５時間攪拌した後、ギ酸メチル（７２．６ｍＬ、１．２１ｍｏｌ）をゆっくりと添加し、そして反応混合物を一晩攪拌して室温まで温めた。飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（２００ｍＬ）で反応を停止させ、そして有機層を分離した。大気圧での蒸留によって有機溶媒を除去し、そして少量のＴＨＦを含有する未精製物質を、ヘキサンから結晶化して、表題化合物を得た。
【０１４４】
（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）メタノール
【０１４５】
【化２３】
2014513724.tif 000025
【０１４６】
ＴＨＦ（２００ｍＬ）中の２，６−ジクロロ−３−フルオロ安息香酸（１２５ｇ、０．５９ｍｏｌ）の溶液に、ＢＨ３・ＴＨＦ（５９２ｍＬ、５９２ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中の１Ｍ溶液）を、室温で１滴ずつ添加した。反応混合物を１２時間加熱還流した。ボランをメタノール（２００ｍＬ）で反応停止し、そして生じた溶液を乾燥するまで濃縮した。再度、残渣をメタノールとともに蒸発させ、大部分のトリメチルボレートを除去した。残渣に、水性炭酸ナトリウム（５００ｍＬ中、５０ｇ）を添加した。混合物を冷却し、そして白色の細かい沈殿物をろ過して、表題化合物を得た。
【０１４７】
【化２４】
2014513724.tif 000026
【０１４８】
２，６−ジクロロ−３−フルオロ安息香酸
【０１４９】
【化２５】
2014513724.tif 000027
【０１５０】
水（８００ｍＬ）中の水酸化ナトリウム（２５２ｇ、６．３ｍｏｌ）の冷却（−５℃）溶液に、臭素（８６ｍＬ、１．６８ｍｏｌ）を１滴ずつ添加した。添加中、反応混合物の温度を−５℃未満に維持した。温度を０℃未満に維持しながら、ジオキサン（８００ｍｌ）中の１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エタノン（１００ｇ、４８０ｍｍｏｌ）の溶液を、次亜臭素酸ナトリウムの溶液に１時間掛けて添加した。反応混合物を室温まで温め、そして２時間攪拌した。出発物質が存在しないことがＴＬＣによって示された後、過剰な次亜臭素酸ナトリウムを、亜硫酸ナトリウム（１００ｍＬの水中、１００ｇ）で破壊した。生じた溶液を９０℃に２時間加熱した。反応混合物を激しく攪拌しながら、濃ＨＣｌで酸化した。酸性溶液を濃縮して、すべてのジオキサンを除去し、そして次いでジクロロメタン（２ｘ５００ｍＬ）で抽出した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濃縮して、油性残渣を得て、これをヘキサンを加えてすりつぶした（ｔｒｉｔｕｒａｔｉｏｎ  ｗｉｔｈ  ｈｅｘａｎｅ）後、白色固体としての表題化合物を得た。
【０１５１】
【化２６】
2014513724.tif 000028
【０１５２】
中間体２：  ５−ブロモ−３−［（２−クロロ−３−フルオロ−６−メトキシフェニル）−ヒドロキシメチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
【０１５３】
【化２７】
2014513724.tif 000029
【０１５４】
メタノール（２００ｍＬ）中の２−クロロ−３−フルオロ−６−メトキシベンズアルデヒド（１０．５５ｇ、５５．８２ｍｍｏｌ）、５−ブロモ−７−アザインドール（１０．０ｇ、５０．７６ｍｍｏｌ）およびＫＯＨ（４．０ｇ、７１ｍｍｏｌ）の溶液を、周囲温度で１２時間攪拌した。反応混合物を水で反応停止し、そして結晶化固体をろ過し、そして乾燥させて、白色固体としての表題化合物を得た。
【０１５５】
【化２８】
2014513724.tif 000030
【０１５６】
２−クロロ−３−フルオロ−６−メトキシベンズアルデヒド
【０１５７】
【化２９】
2014513724.tif 000031
【０１５８】
−７８℃のｔ−ブチルメチルエーテル（２００ｍＬ、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させた）中の３−クロロ−４−フルオロアニソール（２８．５ｇ、１７８ｍｍｏｌ）の溶液に、ヘキサン中の２．５Ｍ  ｎ−ブチルリチウム（１０７ｍＬ、２６７．５ｍｍｏｌ）を添加した。３時間後、温度を−６０℃未満に維持しながら、ギ酸メチル（１８．７６ｍＬ）を１滴ずつ添加した。４５分後、反応混合物を飽和水性塩化アンモニウム（２５０ｍＬ）で反応停止し、そして有機層を分離した。水性層を酢酸エチル（２ｘ１００ｍＬ）で抽出し、そして合わせた有機層を水（２００ｍＬ）、その後、塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濃縮して残渣を得て、これにヘキサンを加えてすりつぶして固体を得た。固体をろ過し、再びヘキサン中に取り、そして水蒸気浴上で加熱した。冷却し、淡黄色の所望の産物をろ過し、そして風乾して表題化合物を得た。
【０１５９】
【化３０】
2014513724.tif 000032
【０１６０】
別の調製：２−クロロ−３，６−ジフルオロベンズアルデヒド（１０．０ｇ、５６．６ｍｍｏｌ）を、５０ｍＬのテトラヒドロフランおよび１２０ｍＬのメタノール中に溶解した。反応混合物を６０℃に加熱した。熱い溶液に、メタノール中のナトリウムメトキシドの溶液（２５重量％、１６ｍＬ、６９ｍｍｏｌ）を、さらなる漏斗を通じて、３０分間に渡って添加した。反応を６０℃で１６時間加熱した。回転蒸発装置上で反応混合物を蒸発させて、溶媒を除去し、そして残渣に水を添加して、そして３０分間攪拌した。固体を分離し、ろ過して、そしてヘキサン中の１０％酢酸エチルを加えてすりつぶし、純粋な表題化合物（９．０ｇ、８５％収率）を得た。
【０１６１】
中間体３：  ５−ブロモ−３−｛［２−クロロ−６−（ジフルオロメトキシ）−３−フルオロフェニル］−（メトキシ）メチル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
【０１６２】
【化３１】
2014513724.tif 000033
【０１６３】
メタノール（１５０ｍＬ）中の５−ブロモ−７−アザインドール（１０．９９ｇ、５５．８０ｍｍｏｌ）の溶液に、２−クロロ−６−ジフルオロメトキシ−３−フルオロベンズアルデヒド（１５．０ｇ、６６．７ｍｍｏｌ）を添加した。１５０ｍＬのメタノール中のＫＯＨ（４．６９ｇ、８３．７ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、そして室温で４８時間攪拌した。反応混合物を氷冷水に注ぎ、そして３０分間攪拌した。固形物を分離し、ろ過して、そして真空中で乾燥させた。１Ｈ  ＮＭＲは、これが、≫６０：４０の比の表題化合物および（５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）［２−クロロ−６−（ジフルオロメトキシ）−３−フルオロフェニル］メタノールの混合物であることを示した。この混合物を以下のように純粋な表題化合物に変換した： 
メタノール（１５０ｍＬ）中の（５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）［２−クロロ−６−（ジフルオロメトキシ）−３−フルオロフェニル］メタノール／５−ブロモ−３−｛［２−クロロ−６−（ジフルオロメトキシ）−３−フルオロフェニル］（メトキシ）メチル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン混合物（２３．０ｇ）の溶液にジエチルエーテル中の２Ｍ  ＨＣｌ溶液（４０．９ｍＬ、８１．８ｍｍｏｌ）を添加し、そして溶液を室温で１６時間攪拌した。次いで、反応混合物を氷冷重炭酸ナトリウム溶液に注ぎ、そして３０分間攪拌した。沈殿物をろ過し、水で洗浄し、そして乾燥させて表題化合物を得た（２２．８ｇ）。
【０１６４】
【化３２】
2014513724.tif 000034
【０１６５】
２−クロロ−６−ジフルオロメトキシ−３−フルオロベンズアルデヒド
【０１６６】
【化３３】
2014513724.tif 000035
【０１６７】
２−クロロ−４−ジフルオロメトキシ−３−ジメトキシメチル−１−フルオロベンゼン（４５．０ｇ、１６６ｍｍｏｌ）に、２０％の水を含有する酢酸（８０ｍｌ）を添加し、そして５０℃で１６時間加熱した。反応混合物を氷槽で冷却し、そして飽和水性炭酸ナトリウム溶液で塩基性化した。反応混合物を、酢酸エチル（２００ｍＬ、１００ｍｌ）で抽出し；合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、そして濃縮して、未精製産物を得た。シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製し、ヘキサン中の１０％酢酸エチルで溶出させた。単離した純粋化合物は２８．０ｇであった（７５％収率）。
【０１６８】
【化３４】
2014513724.tif 000036
【０１６９】
別の調製：アセトン（６５０ｍＬ）および水（１５０ｍＬ）中の未精製２−クロロ−４−ジフルオロメトキシ−３−ジメトキシメチル−１−フルオロベンゼン（１８１ｇ、６７０ｍｍｏｌ）の溶液にＡｍｂｅｒｌｙｓｔ−１５樹脂（５４０ｇ、水で前洗浄）を添加し、そして機械的攪拌装置を用いて、混合物を室温で４０時間攪拌した。焼結漏斗上のセライトベッドを用いたろ過によってＡｍｂｅｒｌｙｓｔ−１５樹脂を除去し、そしてろ過物を室温で回転蒸発装置上で蒸発させた（注：アルデヒドは、減圧下では、より高い温度で蒸発する）。酢酸エチル／ヘキサン（５％〜１０％）を用いて、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、表題化合物を得た（６０ｇ、４０％）。
【０１７０】
２−クロロ−４−ジフルオロメトキシ−３−ジメトキシメチル−１−フルオロベンゼン
【０１７１】
【化３５】
2014513724.tif 000037
【０１７２】
一口フラスコ中、３−クロロ−２−ジメトキシメチル−４−フルオロフェノール（２２ｇ、１００ｍｍｏｌ）、クロロジフルオロ酢酸ナトリウム（３０．３ｇ、２００ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２７．５ｇ、２００ｍｍｏｌ）を、窒素大気下で、ＤＭＦ（１４５ｍＬ）中に取り、そして９０℃で１６時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水に注ぎ、そして酢酸エチル（２ｘ２００ｍＬ、１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、そして濃縮して、未精製産物を得て、溶出液としてヘキサン中の１０％酢酸エチルを用いたシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによってこれを精製して、１７ｇ（６３％収率）の表題化合物を得た。
【０１７３】
【化３６】
2014513724.tif 000038
【０１７４】
３−クロロ−２−ジメトキシメチル−４−フルオロフェノール
【０１７５】
【化３７】
2014513724.tif 000039
【０１７６】
コンデンサーおよび窒素投入口を装備した一口フラスコに、２−クロロ−３−フルオロ−６−ヒドロキシベンズアルデヒド（７９．０ｇ、４５２ｍｍｏｌ）を取った。これに、トリメチルオルトホルメート（９６．０ｇ、９９．０ｍＬ、９０５ｍｍｏｌ）およびメタノール（４０ｍＬ）中の硝酸アンモニウム（３．６ｇ、４５ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、そして１６時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、飽和水性炭酸ナトリウム溶液に注ぎ、数分間攪拌し、そして酢酸エチル（３００ｍＬ、２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過して、そして濃縮し、未精製産物を得た。溶出剤としてヘキサン中の１０％酢酸エチルを用いて、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、６５ｇ（６４％収率）の表題化合物を得た。
【０１７７】
【化３８】
2014513724.tif 000040
【０１７８】
２−クロロ−３−フルオロ−６−ヒドロキシベンズアルデヒド
【０１７９】
【化３９】
2014513724.tif 000041
【０１８０】
窒素投入口、温度計およびさらなる漏斗を装備した三ツ口フラスコに、２−クロロ−３−フルオロ−６−メトキシベンズアルデヒド（４６．０ｇ、２４５ｍｍｏｌ）を添加した。ＤＣＭ（８００ｍＬ）を添加し、そしてアセトン／ドライアイス槽を用いて、−７０〜−７８℃に冷却した。三臭化ホウ素（２５．４ｍＬ、２６９ｍｍｏｌ）を２００ｍＬのジクロロメタンで希釈し、そして反応混合物にゆっくりと１時間に渡って添加した。反応混合物を室温に温め、そして１６時間攪拌した。次いで、反応混合物を氷槽で０℃に冷却し、そして３０分間に渡ってメタノール（１５０ｍＬ）を添加することによって、反応を停止させ、そして室温で２０分間攪拌した。溶媒を除去し、そして残渣をジクロロメタンで希釈し、そして水性重炭酸ナトリウム溶液、その後、水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、そして濃縮して未精製産物を得た。これを、ジクロロメタン中の２→３％メタノールで溶出させるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、３４ｇ（８０％収率）の表題化合物を得た。
【０１８１】
【化４０】
2014513724.tif 000042
【０１８２】
中間体４：  １−（トランス−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝シクロヘキシル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール
【０１８３】
【化４１】
2014513724.tif 000043
【０１８４】
窒素下、０℃に冷却したＴＨＦ（３０ｍＬ）中の１−（トランス−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝シクロヘキシル）−４−ヨード−１Ｈ−ピラゾール（１．１４ｇ、２．８０ｍｍｏｌ）に、５分間に渡って塩化イソプロピルマグネシウム（ＴＨＦ中の２．０Ｍ、２．３ｍＬ、４．６ｍｍｏｌ）を１滴ずつ添加した。反応混合物を０℃で１時間攪拌し、次いで、２−メトキシ−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（０．９５ｍＬ、５．６ｍｍｏｌ）を添加し、そして攪拌を室温で１時間続けた。次いで、飽和水性ＮＨ４Ｃｌ溶液（１０ｍＬ）を添加し、そして混合物をＥｔＯＡｃ（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ抽出物を、水（１０ｍＬ）および塩水（１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、そして減圧下で濃縮した。ヘキサン中の１０％ＥｔＯＡｃで溶出させるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、１．１０ｇ（９６％収率）の表題化合物を得た。
【０１８５】
【化４２】
2014513724.tif 000044
【０１８６】
１−（トランス−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝シクロヘキシル）−４−ヨード−１Ｈ−ピラゾール
【０１８７】
【化４３】
2014513724.tif 000045
【０１８８】
トランス−４−（４−ヨード−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）シクロヘキサノール（１．００ｇ、３．４２ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（１．０３ｇ、６．８５ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（８０ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）、イミダゾール（６９９ｍｇ、１０．３ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（２０ｍＬ、３００ｍｍｏｌ）の混合物を室温で２０分間攪拌した。物質を分液漏斗に移し、ＤＣＭおよび飽和ＮａＨＣＯ３で抽出した。有機層をカラムクロマトグラフィーのため、シリカゲル上に乾燥装填し、３％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出させた。純粋産物を含有する分画を真空中で濃縮して、ゆっくりと固化する透明な油として表題化合物を得た。典型的な収率は、≧９５％であった。
【０１８９】
【化４４】
2014513724.tif 000046
【０１９０】
トランス−およびシス−４−（４−ヨードピラゾル−１−イル）シクロヘキサノール
【０１９１】
【化４５】
2014513724.tif 000047
【０１９２】
窒素大気下、室温で、水素化ホウ素ナトリウム（０．２９ｇ、７．６ｍｍｏｌ）を、４−（４−ヨードピラゾル−１−イル）シクロヘキサノン（４．５０ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２０ｍＬ）溶液に添加した。混合物を室温で２時間攪拌した。ワークアップ：溶媒を蒸発させ、そして残渣に水を添加して、そしてＥｔＯＡｃ（３ｘ６０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、そして真空中で濃縮して、オフホワイト固体を得た。４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出することによって、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによってこの物質を精製した。得られた最初の（より極性でない）スポットはシス異性体と同定され、そして得られた第二の（より極性の）スポットはトランス異性体と同定された。あるいは、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンからの結晶化によって、上述の還元において得られるシス／トランス異性体から、トランス異性体を単離してもよい。
【０１９３】
シス−異性体：オフホワイト固体、ｍｐ．  ９８〜９９℃。
【０１９４】
【化４６】
2014513724.tif 000048
【０１９５】
トランス−異性体：白色固体、ｍｐ．  ８２〜８６℃。
【０１９６】
【化４７】
2014513724.tif 000049
【０１９７】
４−（４−ヨードピラゾル−１−イル）シクロヘキサノン
【０１９８】
【化４８】
2014513724.tif 000050
【０１９９】
アセトン（３００ｍＬ）およびＨ２Ｏ（３００ｍＬ）中の１−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］ｄｅｃ−８−イル）−４−ヨード−１Ｈ−ピラゾール（２０．０ｇ、５９．８ｍｍｏｌ）、ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム（３０．１ｇ、１２０ｍｍｏｌ）の混合物を、６５℃で１６時間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１００ｍＬ）の間で分配し、そして層を分離した。水性層をＥｔＯＡｃ（３ｘ１００ｍＬ）で再抽出し、そして合わせた有機分画を塩水（１ｘ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、そして真空中で濃縮して、１７．１ｇ（９８％収率）の表題化合物を得た。物質をさらに精製せずに次の工程で用いた。
【０２００】
【化４９】
2014513724.tif 000051
【０２０１】
１−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］ｄｅｃ−８−イル）−４−ヨード−１Ｈ−ピラゾール
【０２０２】
【化５０】
2014513724.tif 000052
【０２０３】
無水脱気ＤＭＦ（６００ｍＬ）中の４−ヨードピラゾール（２３．８ｇ、１２３ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサスピロ［４．５］ｄｅｃ−８−イル４−メチルベンゼンスルホネート（ＵＳ  ４，３６０，５３１にしたがって調製）（４２．２ｇ、１３５ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（６０．０ｇ、１８４ｍｍｏｌ）の溶液を１００℃に４時間加熱した。反応混合物にさらなる１，４−ジオキサスピロ［４．５］ｄｅｃ−８−イル４−メチルベンゼンスルホネート（５．２０ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１６．０ｇ、４９．１ｍｍｏｌ）を装填し、そして１００℃でさらに１６時間加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、ＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）および飽和水性ＮａＨＣＯ３溶液（２００ｍＬ）の間で分配し、そして層を分離させた。水性層をＥｔＯＡｃ（３ｘ１５０ｍＬ）で再抽出し、そして合わせた有機分画をＨ２Ｏ（３ｘ１５０ｍＬ）、塩水（１ｘ１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、そして真空中で濃縮して、４５ｇのオフホワイト固体を得た。これをｉ−ＰｒＯＨ（２５０ｍＬ）から結晶化させ、そしてフリット漏斗を通じて白色結晶をろ過して、白色結晶として表題化合物を得た（３１ｇ、７６％収率）。母液からの結晶の第二の収穫物は、わずかにより純粋でなかった。
【０２０４】
【化５１】
2014513724.tif 000053
【実施例】
【０２０５】
実施例１：  ３−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）−２−フルオロエチル］−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
【０２０６】
【化５２】
2014513724.tif 000054
【０２０７】
ＭｅＯＨ（１．０ｍＬ）およびＴＨＦ（０．３０ｍＬ）中の３−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）−２−フルオロ−２，２−ビス（フェニルスルホニル）エチル］−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（８．０ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）およびリン酸水素二ナトリウム（３３．０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の混合物に、−２０℃で、ナトリウムアマルガム（９５：５  水銀：ナトリウム、０．０９８ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を添加した。生じた混合物を−１０℃で２時間攪拌した。次いで、不溶性無機物質をろ過によって除去した。残った溶液をＭｅＯＨ（２．０ｍＬ）および飽和水性ＮＨ４Ｃｌ溶液（２．０ｍＬ）によって希釈した。減圧下で溶媒を除去して未精製残渣を得て、これをシリカゲルカラム（ＤＣＭ中の３０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、表題化合物を得た。
【０２０８】
【化５３】
2014513724.tif 000055
【０２０９】
３−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）−２−フルオロ−２，２−ビス（フェニルスルホニル）エチル］−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
【０２１０】
【化５４】
2014513724.tif 000056
【０２１１】
窒素下で、１，４−ジオキサン（４．０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１．０ｍＬ）中の１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（９．０ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）、５−ブロモ−３−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）−２−フルオロ−２，２−ビス（フェニルスルホニル）エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（２０．０ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）およびフッ化カリウム（５．０ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）の攪拌混合物に、（１，１’−ビス−（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン）パラジウムジクロリド（２．１ｍｇ、０．００２９ｍｍｏｌ）を添加した。生じた混合物を９０℃で１時間攪拌した。減圧下で溶媒を除去して未精製残渣を得て、これをシリカゲルカラム（ＤＣＭ中の２０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して表題化合物を得た。
【０２１２】
【化５５】
2014513724.tif 000057
【０２１３】
５−ブロモ−３−［１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）−２−フルオロ−２，２−ビス（フェニルスルホニル）エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
【０２１４】
【化５６】
2014513724.tif 000058
【０２１５】
ＴＨＦ（８．０ｍＬ）中の１，１’−［（フルオロメタンジイル）ジスルホニル］ジベンゼン［Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．  ２００８，  ７３（１５），  ５６９９−５７１３に記載されるように調製］（９７８ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、−７８℃でヘキサン中の２．５Ｍのｎ−ＢｕＬｉ（１．４５ｍＬ、３．６３ｍｍｏｌ）を添加し、生じた混合物を、使用前に、−７８℃で３０分間攪拌した。無水ＴＨＦ（５．０ｍＬ）中の（５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）メタノール（中間体１）（４０２．０ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、０℃で、塩化チオニル（０．２２ｍＬ、３．１１ｍｍｏｌ）を添加した。生じた混合物を室温で３０分間攪拌し、次いで、窒素下で溶媒を除去して、そして高真空下で残渣を乾燥させた。この残渣を無水ＴＨＦ（１５．０ｍＬ）に溶解し、そして−７８℃に冷却した；次いで、この溶液に、上述の先に調製した｛−７８℃のＴＨＦ中、２．５Ｍのｎ−ＢｕＬｉおよび１，１’−［（フルオロメタンジイル）ジスルホニル］ジベンゼン｝を、−７８℃でカニューレによって添加した。生じた混合物を約１時間で室温まで温めた。飽和水性ＮＨ４Ｃｌ溶液（５．０ｍＬ）を添加することによって、反応を停止した。溶媒の大部分を減圧下で除去して、残渣を得て、これをＤＣＭ（２０．０ｍＬ）によって希釈して、そしてＤＣＭ（２０．０ｍＬｘ３）によって抽出した。有機相を合わせ、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そして真空中で濃縮して未精製残渣を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィー（溶出剤：ＤＣＭ中の１０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、表題化合物を得た。
【０２１６】
【化５７】
2014513724.tif 000059
【０２１７】
中間体５：  トランス−４−（４−｛３−［−１−（２−クロロ−３−フルオロ−６−メトキシフェニル）−２−フルオロエチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）シクロヘキサノール
【０２１８】
【化５８】
2014513724.tif 000060
【０２１９】
−２０℃のＭｅＯＨ（１５．０ｍＬ）中の５−［１−（トランス−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝シクロヘキシル）−１Ｈ−ピラゾル−４−イル］−３−［１−（２−クロロ−３−フルオロ−６−メトキシフェニル）−２−フルオロ−２，２−ビス（フェニルスルホニル）エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（４７０．０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）およびリン酸水素二ナトリウム（１．５ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）の混合物に、ナトリウムアマルガム（９５：５  水銀：ナトリウム、４．５ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）を添加した。生じた混合物を、−１５℃〜−５℃の間で、１．５時間攪拌した。混合物をろ過によって別のフラスコに移して、不溶性物質を除去した。ＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液（２ｍＬ）を混合物に添加し、次いで、溶媒を減圧下で除去して残渣を得て、これをＤＣＭ（１０．０ｍＬ）によって希釈して、そしてＤＣＭ（２０．０ｍＬｘ３）によって抽出した。合わせた有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濃縮して未精製産物（表題化合物のＴＢＤＭＳエーテル）を得て、これをいかなるさらなる精製も伴わずに、直ちに次の工程に用いた。
【０２２０】
【化５９】
2014513724.tif 000061
【０２２１】
上で調製した未精製物質を、０℃で、ＴＨＦ（１０．００ｍＬ）中に溶解し、Ｈ２Ｏ中の４．０ＭのＨＣｌ（４．０ｍＬ、１６．０ｍｍｏｌ）を、０℃で添加し、そして生じた混合物を室温で３０分間攪拌した。ＮａＨＣＯ３（１．５６ｇ、１８．６ｍｍｏｌ）を混合物にゆっくりと添加した。次いで、減圧下で溶媒を除去して残渣を得て、これをＤＣＭ（１０ｍＬ）によって希釈し、そしてＤＣＭ（２０ｍＬｘ３）によって抽出した。合わせた有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濃縮して未精製残渣を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィー（溶出剤：ＤＣＭ中の５％ＭｅＯＨ）によって精製して、表題化合物を得た（２工程に渡って、７０％収率）。
【０２２２】
【化６０】
2014513724.tif 000062
【０２２３】
５−［１−（トランス−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝シクロヘキシル）−１Ｈ−ピラゾル−４−イル］−３−［１−（２−クロロ−３−フルオロ−６−メトキシフェニル）−２−フルオロ−２，２−ビス（フェニルスルホニル）エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
【０２２４】
【化６１】
2014513724.tif 000063
【０２２５】
１，４−ジオキサン（１０．０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２．５ｍＬ）中の１−（トランス−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝シクロヘキシル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（中間体４）（２９８．０ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）、５−ブロモ−３−［１−（２−クロロ−３−フルオロ−６−メトキシフェニル）−２−フルオロ−２，２−ビス（フェニルスルホニル）エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（４００．０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）およびフッ化カリウム（１０２．２ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）の攪拌混合物に、窒素大気下、（１，１’−ビス−（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン）パラジウムジクロリド（２１．４ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、生じた混合物を９０℃で９０分間攪拌した。減圧下で溶媒を除去して残渣を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィー（溶出剤：ＤＣＭ中の２０→３０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、表題化合物を得た（８２％収率）。
【０２２６】
【化６２】
2014513724.tif 000064
【０２２７】
５−ブロモ−３−［１−（２−クロロ−３−フルオロ−６−メトキシフェニル）−２−フルオロ−２，２−ビス（フェニルスルホニル）エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
【０２２８】
【化６３】
2014513724.tif 000065
【０２２９】
ＴＨＦ（８．０ｍＬ）中の１，１’−［（フルオロメタンジイル）ジスルホニル］ジベンゼン（９７８．２ｍｇ、３．１１ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、−７８℃で、ヘキサン中、２．５Ｍのｎ−ＢｕＬｉ（１．４５ｍＬ、３．６３ｍｍｏｌ）を添加し；生じた混合物を、使用前に−７８℃で３０分間攪拌した。無水ＴＨＦ（５．００ｍＬ）中の（５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）（２−クロロ−３−フルオロ−６−メトキシフェニル）メタノール（中間体２）（４００．０ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、０℃で、塩化チオニル（０．２２ｍＬ、３．１１ｍｍｏｌ）を添加した。生じた混合物を、室温で３０分間攪拌し、次いで、窒素下で溶媒を除去して、そして残渣を高真空下で乾燥させた。この残渣を無水ＴＨＦ（１５．００ｍＬ）中に溶解し、そして−７８℃に冷却し；次いで、この溶液に、上述の先に調製した｛−７８℃のＴＨＦ中、２．５Ｍのｎ−ＢｕＬｉおよび１，１’−［（フルオロメタンジイル）ジスルホニル］ジベンゼン｝を、−７８℃でカニューレによって添加した。生じた混合物を約１時間で室温まで温めた。飽和水性ＮＨ４Ｃｌ溶液（５．０ｍＬ）を添加することによって、反応を停止した。溶媒の大部分を減圧下で除去して、残渣を得て、これをＤＣＭ（２０．０ｍＬ）によって希釈して、そしてＤＣＭ（２０．０ｍＬｘ３）によって抽出した。有機相を合わせ、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濃縮して未精製残渣を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィー（溶出剤：ＤＣＭ中の１０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、表題化合物を得た（８５％収率）。
【０２３０】
【化６４】
2014513724.tif 000066
【０２３１】
実施例２および３：  トランス−４−（４−｛３−［（１Ｒ）−１−（２−クロロ−３−フルオロ−６−メトキシフェニル）−２−フルオロエチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）シクロヘキサノールおよびトランス−４−（４−｛３−［（１Ｓ）−１−（２−クロロ−３−フルオロ−６−メトキシフェニル）−２−フルオロエチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）シクロヘキサノール
【０２３２】
【化６５】
2014513724.tif 000067
【０２３３】
中間体５のラセミ化合物を、キラル安定相上で、ＳＦＣ分離に供して、２つのエナンチオマーを得た。調製用ＳＦＣ（ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＩＡ  ２１ｘ２５０  ｍｍ  Ｉ．Ｄ．、溶媒６０：４０  ｓｃＣＯ２／イソプロパノール（０．２％イソプロピルアミン）均一濃度、流速３０ｍＬ／分、２５４ｎｍでのＵＶ検出）：  ｔＲ＝１０．３２分［（１Ｒ）エナンチオマー＝実施例２］；  ｔＲ＝１４．７２分［（１Ｓ）エナンチオマー＝実施例３］。両方のエナンチオマーに関する１ＨＮＭＲおよびＬＣ−ＭＳデータは、ラセミ混合物から得たデータと同一である。
【０２３４】
中間体６：  トランス−４−［４−（３−｛−１−［２−クロロ−６−（ジフルオロメトキシ）−３−フルオロフェニル］−２−フルオロエチル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾル−１−イル］シクロヘキサノール
【０２３５】
【化６６】
2014513724.tif 000068
【０２３６】
−７８°ＣのＭｅＯＨ／ＴＨＦ（無水ＭｅＯＨ：５０．０ｍＬ、無水ＴＨＦ：１０．０ｍＬ）中の５−［１−（トランス−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝シクロヘキシル）−１Ｈ−ピラゾル−４−イル］−３−｛１−［２−クロロ−６−（ジフルオロメトキシ）−３−フルオロフェニル］−２−フルオロ−２，２−ビス（フェニルスルホニル）エチル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（２．０ｇ、２．１８ｍｍｏｌ）およびリン酸水素二ナトリウム（３．７ｇ、２６．１６ｍｍｏｌ、１２当量）の混合物に、ナトリウムアマルガム（８０：２０  水銀：ナトリウム、Ａｌｄｒｉｃｈ、２．５０ｇ、２１．８ｍｍｏｌ、１０当量）を窒素下で添加した。生じた混合物を−７８℃で９時間激しく攪拌した。混合物を別のフラスコに注意深く注いだ。元来のフラスコに残ったＮａ／ＨｇをＤＣＭで３回（１０ｍＬｘ３）洗浄した。すべての有機物を合わせて、混合物にＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液（３０ｍＬ）を添加した。次いで、混合物をＤＣＭ（２００ｍＬ、その後、３０ｍＬｘ３）によって抽出した。合わせた有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、そして真空中で濃縮して未精製産物を得て（表題化合物のＴＢＤＭＳエーテル）、これをいかなるさらなる精製も伴わずに、次の工程に直ちに用いた。
【０２３７】
【化６７】
2014513724.tif 000069
【０２３８】
上記の未精製物質をＴＨＦ（４０．０ｍＬ）中に０℃で溶解し、Ｈ２Ｏ中の４．０ＭのＨＣｌ（１６．５ｍＬ、６６．０ｍｍｏｌ、３０当量）を０℃で添加し、そして生じた混合物を室温で３０〜４５分間攪拌した。ＮａＨＣＯ３（４５当量）を０℃でゆっくりと混合物に添加して、ｐＨを≫９に調整した。次いで、溶媒の大部分を減圧下で除去して残渣を得て、これをＤＣＭ（１００ｍＬ）によって希釈し、そしてＤＣＭ（２００ｍＬ、その後、３０ｍＬｘ３）によって抽出した。合わせた有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、そして真空中で濃縮させて、未精製残渣を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィー（溶出剤：ＤＣＭ中の３０％ＥｔＯＡｃ、次いで、ＤＣＭ中の２％ＭｅＯＨ〜ＤＣＭ中の５％ＭｅＯＨ）によって精製して表題化合物を得た（７０〜７５％収率、２工程）。
【０２３９】
【化６８】
2014513724.tif 000070
【０２４０】
５−［１−（トランス−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝シクロヘキシル）−１Ｈ−ピラゾル−４−イル］−３−｛１−［２−クロロ−６−（ジフルオロメトキシ）−３−フルオロフェニル］−２−フルオロ−２，２−ビス（フェニルスルホニル）エチル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
【０２４１】
【化６９】
2014513724.tif 000071
【０２４２】
１，４−ジオキサン（８０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２０ｍＬ）中の１−（トランス−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝シクロヘキシル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（中間体４）（４．９６ｇ、９．７８ｍｍｏｌ）、５−ブロモ−３−｛１−［２−クロロ−６−（ジフルオロメトキシ）−３−フルオロフェニル］−２−フルオロ−２，２−ビス（フェニルスルホニル）エチル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（５．２０ｇ、７．２４ｍｍｏｌ）およびフッ化カリウム（１．４７ｇ、２５．４ｍｍｏｌ）の攪拌混合物に、窒素大気下、（１，１’−ビス−（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）パラジウムジクロリド（２６４ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、生じた混合物を９０℃で９０分間攪拌した。ＬＣ−ＭＳは、反応完了を示した。次いで、減圧下で溶媒を除去して、残渣を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィー（溶出剤：純粋なＤＣＭからＤＣＭ中の２０〜３０％ＥｔＯＡｃまで）によって精製して、所望の産物を得た（８２％収率）。
【０２４３】
【化７０】
2014513724.tif 000072
【０２４４】
５−ブロモ−３−｛１−［２−クロロ−６−（ジフルオロメトキシ）−３−フルオロフェニル］−２−フルオロ−２，２−ビス（フェニルスルホニル）エチル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
【０２４５】
【化７１】
2014513724.tif 000073
【０２４６】
ＴＨＦ（２００ｍＬ）中の１，１’−［（フルオロメタンジイル）ジスルホニル］ジベンゼン（２６．３ｇ、８３．７ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ヘキサン中、２．５Ｍのｎ−ＢｕＬｉ（３２．４ｍＬ、８０．９ｍｍｏｌ）を−７８℃で添加した；生じた混合物を、使用前に、−７８℃で３０分間攪拌した。無水ＴＨＦ（１２０ｍＬ）中の５−ブロモ−３−｛［２−クロロ−６−（ジフルオロメトキシ）−３−フルオロフェニル］（メトキシ）メチル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（中間体３）（１２．１５ｇ、２７．８９ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に塩化チオニル（１０．２ｍＬ、１３９ｍｍｏｌ）を室温で添加した。生じた混合物を６０℃で９０〜１２０分間攪拌し、次いで、溶媒および未反応塩化チオニルを、減圧下、蒸留で除き、そして残渣を高真空下で１〜２時間乾燥させた。この残渣を、窒素下で無水ＴＨＦ（２００ｍＬ）中に溶解し、そして−７８℃に冷却した。次いで、この溶液に、上述の先に調製した｛−７８℃のＴＨＦ中、２．５Ｍのｎ−ＢｕＬｉおよび１，１’−［（フルオロメタンジイル）ジスルホニル］ジベンゼン｝を、−７８℃でカニューレによって添加した。生じた混合物を約２時間で室温まで温めた。ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）および飽和水性ＮＨ４Ｃｌ溶液（５０ｍＬ）によって、反応を停止した。溶媒の大部分を減圧下で除去して、残渣を得て、これをＤＣＭ（１００ｍＬ）によって希釈して、そしてＤＣＭ（１００ｍＬｘ３）によって抽出した。合わせたＤＣＭ層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、そして真空中で濃縮して未精製残渣を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィー（溶出剤：純粋なＤＣＭからＤＣＭ中の１０％ＥｔＯＡｃまで）によって精製して、表題化合物（７５％収率）を得た。
【０２４７】
【化７２】
2014513724.tif 000074
【０２４８】
実施例４および５：  トランス−４−［４−（３−｛（１Ｒ）−１−［２−クロロ−６−（ジフルオロメトキシ）−３−フルオロフェニル］−２−フルオロエチル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾル−１−イル］シクロヘキサノールおよびトランス−４−［４−（３−｛（１Ｓ）−１−［２−クロロ−６−（ジフルオロメトキシ）−３−フルオロフェニル］−２−フルオロエチル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾル−１−イル］シクロヘキサノール
【０２４９】
【化７３】
2014513724.tif 000075
【０２５０】
中間体６のラセミ化合物を、キラル安定相上で、ＳＦＣ分離に供して、２つのエナンチオマーを得た。調製用ＳＦＣ（ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＩＡ  ２１ｘ２５０  ｍｍ  Ｉ．Ｄ．、溶媒６０：４０  ｓｃＣＯ２／イソプロパノール（０．２％イソプロピルアミン）均一濃度、流速３０ｍＬ／分、２５４ｎｍでのＵＶ検出）：  ｔＲ＝１６．７０分［（１Ｒ）エナンチオマー＝実施例４］；  ｔＲ＝２１．９３分［（１Ｓ）エナンチオマー＝実施例５］。両方のエナンチオマーに関する１ＨＮＭＲおよびＬＣ−ＭＳデータは、ラセミ混合物から得たデータと同一である。
【０２５１】
さらなる側面において、本発明の化合物には以下が含まれる：
【０２５２】
【化７４】
2014513724.tif 000076
【０２５３】
【表１−１】
2014513724.tif 000077
【０２５４】
【表１−２】
2014513724.tif 000078
【０２５５】
【表１−３】
2014513724.tif 000079
【０２５６】
【表１−４】
2014513724.tif 000080
【０２５７】
さらなる側面において、本発明の化合物にはまた以下が含まれる：
【０２５８】
【化７５】
2014513724.tif 000081
【０２５９】
【表２−１】
2014513724.tif 000082
【０２６０】
【表２−２】
2014513724.tif 000083
【０２６１】
【表２−３】
2014513724.tif 000084
【０２６２】
さらなる側面において、本発明の化合物にはまた以下が含まれる：
【０２６３】
【化７６】
2014513724.tif 000085
【０２６４】
【表３−１】
2014513724.tif 000086
【０２６５】
【表３−２】
2014513724.tif 000087
【０２６６】
【表３−３】
2014513724.tif 000088
【０２６７】
生物学的データ
以下の方法によって、ｃ−ＭＥＴに対する本発明の化合物の細胞活性を決定してもよい。Ｆａｌｃｏｎ  ３０７２  ９６ウェルプレート中、増殖培地（ＲＰＭＩ、１０％ＦＢＳ、１％Ｌ−グルタミン）中に、５０００細胞／ウェルの密度でＭＫＮ４５細胞をプレーティングし、そして３７℃、５％ＣＯ２で一晩インキュベーションした。翌日、６点希釈シリーズで、１０ｘ濃度の化合物を１／１０体積でウェルに添加した。希釈シリーズは、ＤＭＳＯ中の最初の１：５希釈、その後、増殖培地中の１：１０希釈で構成され、細胞に対する最終ＤＭＳＯ濃度は０．５％であった。対照ウェルを０．５％ＤＭＳＯで処理した。希釈の典型的な範囲は、１０μＭ〜３ｎＭであった。化合物を細胞に添加したら、プレートを３７℃、５％ＣＯ２で４時間インキュベーションした。次いで、プレートをＰＢＳで洗浄し、そしてｔｒｉｔｏｎに基づく溶解緩衝液中で溶解した。Ｂｉｏｓｏｕｒｃｅによって作製された、プレコーティング捕捉プレート（カタログ番号ＫＨＯ０２８１）に溶解物を移した。リン酸化ＭＥＴに対するウサギポリクローナル抗体（［ｐＹｐＹｐＹ１２３０／１２３４／１２３５］）、その後、ＨＲＰにコンジュゲート化された抗ウサギ抗体とインキュベーションすることによって、リン酸化ＭＥＴレベルを測定した。Ｗａｌｌａｃ  Ｖｉｃｔｏｒプレート読み取り装置上、４５０ｎｍで、シグナルを測定した。対照ウェルのＤＭＳＯシグナルを１００％と定義し、そしてリン酸化ＭＥＴ阻害パーセントを対照のパーセントとして表した。標準４パラメータモデルを用いて、対照データのパーセントからＩＣ５０値を決定した。
【０２６８】
少なくとも２つ組の実験において、本明細書記載の方法にしたがって、ＭＫＮ４５細胞株を用いたＭＥＴ細胞機構アッセイにおいて決定した、本発明の例示的な化合物のＩＣ５０値を、以下のように略し、そして表１に示す：Ａ、ＩＣ５０≦０．０３μＭ；Ｂ、０．０３μＭ＜ＩＣ５０≦０．１μＭ；Ｃ、０．１μＭ＜ＩＣ５０≦１μＭ；Ｄ、１μＭ＜ＩＣ５０≦３μＭ；ＮＤ、未決定。表１の実施例番号は、実施例セクションに例示するような化合物実施例番号に対応する。
【０２６９】
表１：ＭＥＴ細胞機構アッセイにおける実施例のＩＣ５０値（ＭＫＮ４５）
【０２７０】
【表４】
2014513724.tif 000089
【０２７１】
以下のプロトコルを用いて、ＭＫＮ４５細胞の増殖に対する阻害剤の影響を決定した。Ｃｏｒｎｉｎｇ  ３９１７  ９６ウェル白色組織培養処理プレート中、増殖培地（ＲＰＭＩ、１０％ＦＣＳ）中、総体積１３５μＬ中で、５０００細胞／ウェルの密度で、ＭＫＮ４５細胞をプレーティングし、そして３７℃、５％ＣＯ２、９５％湿度で一晩インキュベーションした。翌日、８点希釈シリーズで、１０ｘ濃度の化合物を１／１０体積でウェルに添加した。希釈シリーズは、ＤＭＳＯ中の化合物の１０ｍＭストックの最初の１：５希釈、その後、ＤＭＳＯ中の連続１：４希釈、次いで、細胞プレートへの１：１０希釈の前に、増殖培地中の１：２０希釈で構成された。細胞に対する最終ＤＭＳＯ濃度は０．１％であり、０．１％ＤＭＳＯおよびＤＭＳＯ不含で処理する対照ウェル両方があった。典型的な希釈範囲は、１０μＭ〜０．６ｎＭであった。化合物を細胞に添加したら、プレートを３７℃、５％ＣＯ２、９５％湿度で３日間インキュベーションした。３日目、すべての細胞および試薬を室温にした後、２５μＬのＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ  ＃Ｇ７５７３）をウェルに添加した。プラットホーム上でプレートを１０分間振盪した後、発光を０．１秒間読み取った。対照ウェルのシグナルを１００％増殖とし、そして増殖阻害を対照のパーセントとして表した。標準４パラメータモデルを用いて、対照データのパーセントからＩＣ５０値を決定した。
【０２７２】
少なくとも２つ組の実験において、本明細書記載の方法にしたがって、ＭＫＮ４５細胞株を用いた細胞増殖アッセイにおいて決定した、本発明の例示的な化合物のＩＣ５０値を、以下のように略し、そして表２に示す：Ａ、ＩＣ５０≦０．０３μＭ；Ｂ、０．０３μＭ＜ＩＣ５０≦０．１μＭ；Ｃ、０．１μＭ＜ＩＣ５０≦１μＭ；Ｄ、１μＭ＜ＩＣ５０≦３μＭ；ＮＤ、未決定。表２の実施例番号は、実施例セクションに例示するような化合物実施例番号に対応する。
【０２７３】
ＭＫＮ４５は、ｃ−ＭＥＴの高レベルの増幅およびｃ−ＭＥＴの恒常的活性化を示す、ヒト胃癌細胞株である。この細胞株を選択的ｃ−ＭＥＴ阻害剤で処理すると、アポトーシス誘導および増殖阻害が導かれ、一方、非ＭＥＴ増幅細胞株は影響を受けない［Ｓｍｏｌｅｎら，  Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．  ＵＳＡ，  １０３（７）：２３１６−２３２１（２００６）］。したがって、この細胞株は、ｃ−ＭＥＴによって「駆動」され、そして抗増殖効果はｃ−ＭＥＴリン酸化の阻害と非常によく相関し、したがって、細胞増殖ＩＣ５０値をｃ−ＭＥＴ細胞機構ＩＣ５０値の代用物として使用することも可能である。
【０２７４】
表２：ＭＫＮ４５細胞増殖アッセイにおける実施例のＩＣ５０値
【０２７５】
【表５】
2014513724.tif 000090
【０２７６】
ＲＯＮに対する本発明の化合物の細胞活性を、以下の方法によって決定してもよい。Ｆａｌｃｏｎ  ３０７２  ９６ウェルプレート中、増殖培地（ＤＭＥＭ、１０％ＦＢＳ、１％Ｌ−グルタミン）中に、１００００細胞／ウェルの密度でＨｅＬａ細胞をプレーティングし、そして３７℃、５％ＣＯ２で一晩インキュベーションした。翌日、５０μＬ  ＯＰＴＩ−ＭＥＭの存在下で、ウェルあたり０．５μＬ  Ｌｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ２０００を用い、０．２μｇのｓｆＲＯＮ−ｐｃＤＮＡプラスミドＤＮＡと３７℃、５％ＣＯ２で一晩インキュベーションして、細胞をトランスフェクションした。Ｃｏｓｔａｒ  ３９１５  ９６ウェルアッセイプレートを、２．０μｇ／ｍＬのウサギ抗ＲＯＮ抗体でコーティングし、密封し、そして４℃で一晩インキュベーションした。３日目、コーティングしたプレートをＰＢＳで洗浄し、そして３％ＢＳＡでブロッキングした。ｓｆＲＯＮトランスフェクション細胞に関して、６点希釈シリーズで、１０ｘ濃度の化合物を１／１０体積でウェルに添加した。希釈シリーズは、ＤＭＳＯ中の化合物の１０ｍＭ  ＤＭＳＯストック溶液の最初の１：５希釈、その後、増殖培地中の１：１０希釈で構成され、細胞に対する最終ＤＭＳＯ濃度は０．５％であった。対照ウェルを０．５％ＤＭＳＯで処理した。希釈の典型的な範囲は、１０μＭ〜３ｎＭであった。化合物を細胞に添加したら、プレートを３７℃、５％ＣＯ２で４時間インキュベーションした。次いで、プレートをＰＢＳで洗浄し、そしてｔｒｉｔｏｎに基づく溶解緩衝液中で溶解した。ブロッキングした捕捉プレートに溶解物を移した。リン酸化ＲＯＮに対するヤギポリクローナル抗体（［ｐＹｐＹ１２３８／１２３９］）、その後、ＨＲＰにコンジュゲート化された抗ヤギ抗体とインキュベーションすることによって、リン酸化ＲＯＮレベルを測定した。Ｗａｌｌａｃ  Ｖｉｃｔｏｒプレート読み取り装置上、発光を用いて、シグナルを測定した。対照ウェルのＤＭＳＯシグナルを１００％と定義し、そしてリン酸化ＲＯＮ阻害パーセントを対照のパーセントとして表した。標準４パラメータモデルを用いて、対照データのパーセントからＩＣ５０値を決定した。
【０２７７】
少なくとも２つ組の実験において、本明細書記載の方法にしたがって、ＨｅＬａ細胞株を用いたｓｆＲＯＮ細胞機構アッセイにおいて決定した、本発明の例示的な化合物のＩＣ５０値を、以下のように略し、そして表３に示す：Ａ、ＩＣ５０≦０．０３μＭ；Ｂ、０．０３μＭ＜ＩＣ５０≦０．１μＭ；Ｃ、０．１μＭ＜ＩＣ５０≦１μＭ；Ｄ、１μＭ＜ＩＣ５０≦３μＭ；ＮＤ、未決定。表３の実施例番号は、実施例セクションに例示するような化合物実施例番号に対応する。
【０２７８】
表３：ｓｆＲＯＮ細胞機構アッセイにおける実施例のＩＣ５０値（ＨｅＬａ）
【０２７９】
【表６】
2014513724.tif 000091
【０２８０】
オーロラＢに対する本発明の化合物の細胞活性を以下の方法によって決定してもよい。完全増殖培地（ＭｃＣｏｙ  ５Ａ、１０％ＦＣＳ、１％Ｌ−グルタミン）中で増殖させたＨＴ−２９細胞を、４ｘ１０４細胞／０．０９ｍｌ培地／ウェルの細胞密度で、９６ウェル組織培養プレート（Ｆａｌｃｏｎ  ３０７２）のウェル内にプレーティングした。続いて、５％ＣＯ２加湿３７℃インキュベーター中で、細胞を一晩インキュベーションした。翌日、培地中で連続希釈した試験化合物１０ｘストックの１０μｌを細胞に添加し、そして３７℃で１時間インキュベーションし、その時点で、カリクリンＡ（Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  ＃９９０２）を１００ｎＭの濃度で添加し、そして５％ＣＯ２加湿３７℃インキュベーター中で、さらに３０分間細胞をインキュベーションした。次いで、培地を吸引し、そしてＴｒｉｔｏｎに基づく溶解緩衝液を用いて細胞を溶解した。ＰａｔｈＳｃａｎホスホ−ヒストンＨ３（Ｓｅｒ１０）ＥＬＩＳＡキット（＃７１５５）においてＣｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇによって供給される、プレコーティング抗ヒストンＨ３抗体コーティングプレートに溶解物を移した。溶解物と一晩インキュベーションした後、製造者の指示にしたがって、ＥＬＩＳＡを続けた。Ｗａｌｌａｃ  Ｖｉｃｔｏｒプレート読み取り装置上、４５０ｎｍで、シグナルを測定した。ＤＭＳＯ対照処理細胞は１００％として働き、そしてオーロラＢキナーゼ阻害剤は１００％阻害として働いた。ホスホ−ヒストンＨ３（Ｓｅｒ１０）の阻害パーセントを対照の％として表した。標準４パラメータモデルを用いて、対照データのパーセントからＩＣ５０値を決定した。
【０２８１】
少なくとも２つ組の実験において、本明細書記載の方法にしたがって、ＨＴ−２９細胞株を用いたオーロラＢ細胞機構アッセイにおいて決定した、本発明の例示的な化合物のＩＣ５０値を、以下のように略し、そして表４に示す：Ａ、ＩＣ５０≦０．０３μＭ；Ｂ、０．０３μＭ＜ＩＣ５０≦０．１μＭ；Ｃ、０．１μＭ＜ＩＣ５０≦１μＭ；Ｄ、１μＭ＜ＩＣ５０≦３μＭ；ＮＤ、未決定。表４の実施例番号は、実施例セクションに例示するような化合物実施例番号に対応する。
【０２８２】
表４：オーロラＢ細胞機構アッセイにおける実施例のＩＣ５０値（ＨＴ−２９）
【０２８３】
【表７】
2014513724.tif 000092
【０２８４】
以下のプロトコルを用いて、Ｋａｒｐａｓ−２９９細胞（ＤＳＭＺ番号ＡＣＣ３１）の増殖に対する阻害剤の影響を決定した。９６ウェル白色組織培養処理プレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ  ３９１７）中、増殖培地（ＲＰＭＩ、１０％ＦＣＳ）中、総体積１３５μＬ中で、５０００細胞／ウェルの密度で、Ｋａｒｐａｓ−２９９細胞をプレーティングし、そして３７℃、５％ＣＯ２、９５％湿度で一晩インキュベーションした。翌日、８点希釈シリーズで、１０ｘ濃度の化合物を１／１０体積でウェルに添加した。１０ｘ作業濃度（５％ＤＭＳＯ）に増殖培地中で希釈する前に、１０ｍＭストック溶液から、ＤＭＳＯ中で化合物を連続希釈した（１：４）。化合物処理ウェルにおけるＤＭＳＯの最終濃度は０．５％であった。増殖培地または増殖培地／０．５％ＤＭＳＯを含有する対照ウェルをすべての試験プレートに含めた。典型的な希釈範囲は、１０μＭ〜０．１ｎＭであった。化合物を細胞に添加したら、プレートを３７℃、５％ＣＯ２、９５％湿度で３日間インキュベーションした。７２時間後、すべての細胞および試薬を室温に平衡化し、１５μＬのＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ  ＃Ｇ７５７３）をウェルに添加した。プラットホーム上、室温でプレートを１０分間振盪した後、発光を読み取った。対照ウェルのシグナルを１００％増殖とし、そして増殖阻害を対照のパーセントとして表した。標準４パラメータ曲線適合等式を用いて、対照データのパーセントからＩＣ５０値を決定した。
【０２８５】
少なくとも２つ組の実験において、本明細書記載の方法にしたがって、Ｋａｒｐａｓ−２９９細胞株を用いた細胞増殖アッセイにおいて決定した、本発明の例示的な化合物のＩＣ５０値を、以下のように略し、そして表５に示す：Ａ、ＩＣ５０≦０．０３μＭ；Ｂ、０．０３μＭ＜ＩＣ５０≦０．１μＭ；Ｃ、０．１μＭ＜ＩＣ５０≦１μＭ；Ｄ、１μＭ＜ＩＣ５０≦３μＭ；ＮＤ、未決定。表５の実施例番号は、実施例セクションに例示するような化合物実施例番号に対応する。
【０２８６】
Ｋａｒｐａｓ−２９９細胞株は、ｔ（２；５）染色体転位置を有し、そしてＮＰＭ−ＡＬＫ融合タンパク質を発現し、恒常的に活性であるＡＬＫを生じる。低分子ＡＬＫ阻害剤は、ＮＰＭ−ＡＬＫ総チロシンリン酸化の阻害に強い相関を示す濃度で、Ｋａｒｐａｓ−２９９細胞の増殖を阻害した［Ｃｈｒｉｓｔｅｎｓｅｎら，  Ｍｏｌ．  Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒ．  ６（１２）：３３１４−２２  （２００７）］。したがって、ＡＬＫによるこの「ＡＬＫ駆動」細胞株を用いると、細胞増殖ＩＣ５０値をｐ−ＡＬＫ細胞機構ＩＣ５０値の代用物として使用することも可能である。
【０２８７】
表５：Ｋａｒｐａｓ−２９９細胞増殖アッセイにおける実施例のＩＣ５０値
【０２８８】
【表８】
2014513724.tif 000093
【０２８９】
式Ｉ（Ｘ＝Ｃ１〜３ハロ脂肪族）の化合物は、ハロゲンを欠く点でのみ異なる比較化合物（Ｘ＝Ｃ１〜３脂肪族）に対して、ＲＯＮキナーゼに対するものを含めて、増加した強度を示した。表６は、この強度の利点を示す。表６の実施例番号は、上記実施例セクションに例示するような化合物実施例番号に対応する。表６に示すＩＣ５０値は以下のように略される：Ａ、ＩＣ５０≦０．０３μＭ；Ｂ、０．０３μＭ＜ＩＣ５０≦０．１μＭ；Ｃ、０．１μＭ＜ＩＣ５０≦１μＭ；Ｄ、１μＭ＜ＩＣ５０≦３μＭ；ＮＤ、未決定。
【０２９０】
表６：Ｘ＝Ｃ１〜３ハロアルキル対Ｘ＝Ｃ１〜３アルキルである実施例のＩＣ５０値の比較
【０２９１】
【表９】
2014513724.tif 000094
【０２９２】
組成物
本発明には、本発明の化合物または薬学的に許容されうるその塩を含む薬学的組成物であって、１またはそれより多い薬学的に許容されうるそして有用なキャリアーを含みまたは含まずに望ましい投与様式のために配合されている、前記組成物が含まれる。化合物はまた、１またはそれより多い他の療法的活性化合物と組み合わされて、薬学的組成物中に含まれてもよい。
【０２９３】
本発明の薬学的組成物は、本発明の化合物（または薬学的に許容されうるその塩）を活性成分として含み、場合による薬学的に許容されうるキャリア−（単数または複数）および場合によって他の療法成分またはアジュバントを含む。組成物には、経口、直腸、局所、および非経口（皮下、筋内、および静脈内）投与に適した組成物が含まれるが、任意の所定の場合で最も適した経路は、特定の宿主、ならびに活性成分を投与する状態の性質および重症度に応じるであろう。薬学的組成物は、好適に、単位投薬型で提示され、そして薬学業に周知の任意の方法によって調製されうる。
【０２９４】
本発明の化合物を、慣用的な薬学的混合技術にしたがって、薬学的キャリアーと念入りに混合して合わせてもよい。キャリアーは、投与、例えば経口または非経口（静脈内を含む）投与のために望ましい調製物の形に応じて、非常に多様な型を取ってもよい。したがって、本発明の薬学的組成物は、各々、あらかじめ決定された量の活性成分を含有するカプセル、カシェーまたは錠剤などの、経口投与に適した別個の単位として提示されてもよい。さらに、組成物は、粉末として、顆粒として、溶液として、水性液体中の懸濁物として、非水性液体として、水中油エマルジョンとして、または油中水液体エマルジョンとして、提示されてもよい。上に示す一般的な投薬型に加えて、式Ｉによって示される化合物、または薬学的に許容されうるその塩はまた、徐放手段および／または送達デバイスによって投与されてもよい。薬学業の方法のいずれによって、組成物を調製してもよい。一般的に、こうした方法には、活性成分と、１またはそれより多い必要な成分を構成するキャリアーを会合させる工程が含まれる。一般的に、組成物は、均一にそして念入りに、活性成分と液体キャリアーまたは細分割された固体キャリアーまたは両方と混ぜ合わせることによって調製される。次いで、産物が望ましい提示になるように、好適に成形してもよい。
【０２９５】
使用する薬学的キャリアーは、例えば、固体、液体、または気体であってもよい。固体キャリアーの例には、ラクトース、白土、スクロース、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アカシア、ステアリン酸マグネシウム、およびステアリン酸が含まれる。液体キャリアーの例は、シュガーシロップ、ピーナツ油、オリーブ油、および水である。気体キャリアーの例には、二酸化炭素および窒素が含まれる。
【０２９６】
圧縮またはモールディングによって、場合によって１またはそれより多い付属成分またはアジュバントとともに、本発明の組成物を含有する錠剤を調製してもよい。適切な装置中で、粉末または顆粒などの自由流動型の活性成分を、場合によって結合剤、潤滑剤、不活性希釈剤、表面活性剤または分散剤と混合して、圧縮することによって、圧縮錠剤を調製してもよい。適切な装置中で、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末化合物の混合物をモールディングすることによって、モールディング錠剤を作製してもよい。各錠剤は、好ましくは、約０．０５ｍｇ〜約５ｇの活性成分を含有し、そして各カシェーまたはカプセルは、好ましくは、約０．０５ｍｇ〜約５ｇの活性成分を含有する。
【０２９７】
ヒトへの経口投与に意図される配合物は、総組成物の約５〜約９５パーセントで多様であることも可能である、適切でそして好適な量のキャリアー物質と混合された、約０．５ｍｇ〜約５ｇの活性剤を含有してもよい。単位投薬型は、一般的に、約１ｍｇ〜約２ｇの間の活性成分、典型的には、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、８００ｍｇ、または１０００ｍｇを含有してもよい。
【０２９８】
本発明の化合物を、高純度、例えば少なくとも重量約９０％、９５％、または９８％の純度で、配合のために提供してもよい。
【０２９９】
非経口投与に適した本発明の薬学的組成物を、水中の活性化合物の溶液または懸濁物として調製してもよい。適切な界面活性剤には、例えば、ヒドロキシプロピルセルロースが含まれてもよい。グリセロール、液体ポリエチレングリコール、および油中のその混合物中で分散物を調製してもよい。さらに、微生物の有害な増殖を防止するために、保存剤を含めてもよい。
【０３００】
注射可能使用に適した本発明の薬学的組成物には、無菌水溶液または分散物が含まれる。さらに、組成物は、こうした無菌注射可能溶液または分散物の即時調製のための無菌粉末の形であってもよい。すべての場合で、最終注射可能型は無菌でなければならず、そして容易な注射可能性（ｓｙｒｉｎｇａｂｉｌｉｔｙ）のために有効に流動性でなければならない。薬学的組成物は、製造および保存の条件下で安定でなければならない；したがって、好ましくは、細菌および真菌などの微生物の混入作用に対して保存されなければならない。キャリアーは、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えばグリセロール、プロピレングリコールおよび液体ポリエチレングリコール）、植物油、およびその適切な混合物を含有する、溶媒または分散媒体であってもよい。
【０３０１】
本発明の薬学的組成物は、例えば、エアロゾル、クリーム、軟膏、ローション、散布粉末等の局所使用に適した型であってもよい。さらに、組成物は、経皮デバイスにおける使用に適した型であってもよい。慣用的なプロセシング法を通じて、本発明の式Ｉによって示される化合物、または薬学的に許容されうるその塩を利用して、これらの配合物を調製してもよい。例として、親水性物質および水を、約５重量％〜約１０重量％の化合物と一緒に混合して、望ましいコンシステンシーを有するクリームまたは軟膏を産生することによって、クリームまたは軟膏を調製する。
【０３０２】
本発明の薬学的組成物は、直腸投与に適した型であってもよく、ここでキャリアーは固体である。混合物が単位用量座薬を形成することが好ましい。適切なキャリアーにはココアバターおよび当該技術分野で一般的に用いられる他の材料が含まれる。組成物をまず、軟化または融解キャリアー（単数または複数）と混合し、その後、冷却し、そしてモールド中で成形することによって、座薬を好適に形成してもよい。
【０３０３】
前述のキャリアー成分に加えて、上記薬学的配合物には、適切なように、１またはそれより多いさらなるキャリアー成分、例えば希釈剤、緩衝剤、フレーバー剤、結合剤、表面活性剤、増粘剤、潤滑剤、保存剤（酸化防止剤を含む）等が含まれてもよい。さらに、配合物を、意図されるレシピエントの血液と等張にするため、他のアジュバントが含まれてもよい。式Ｉによって記載される化合物、または薬学的に許容されうるその塩を含有する組成物はまた、粉末または液体濃縮型でも調製可能である。
【０３０４】
使用
本発明の化合物は、ヒトを含む動物において、チロシンキナーゼ酵素の活性を阻害し、そして癌などの過剰増殖性障害などの多様な疾患および状態の治療および／または防止に有用である。特に、本明細書に開示する化合物は、ＭＥＴ、ＲＯＮ、およびＡＬＫキナーゼの少なくとも１つの阻害剤である。
【０３０５】
いくつかの側面において、本発明の化合物は、いくつかの側面において、ＭＥＴ、ＡＬＫ、およびＲＯＮキナーゼの少なくとも１つを含むキナーゼの阻害剤として有用である。いくつかの側面において、化合物は、ＩＲおよび／またはＩＧＦ−１Ｒに対して活性である。
【０３０６】
いくつかの側面において、本発明の化合物は、ＭＥＴ、ＲＯＮ、ＡＬＫ、Ｔｒｋ、ＡＸＬ、Ｔｉｅ−２、Ｆｌｔ３、ＦＧＦＲ３、Ａｂｌ、Ｊａｋ２、ｃ−Ｓｒｃ、ＩＧＦ−１Ｒ、ＩＲ、ＰＡＫ１、ＰＡＫ２、およびＴＡＫ１キナーゼの１またはそれより多くを含むキナーゼの阻害剤として有用である。いくつかの側面において、本発明の化合物は、Ｂｌｋ、ｃ−Ｒａｆ、ＰＲＫ２、Ｌｃｋ、Ｍｅｋ１、ＰＤＫ−１、ＧＳＫ３β、ＥＧＦＲ、ｐ７０Ｓ６Ｋ、ＢＭＸ、ＳＧＫ、ＣａＭＫＩＩ、およびＴｉｅ−２キナーゼの１またはそれより多くを含むキナーゼの阻害剤である。
【０３０７】
いくつかの側面において、本発明の化合物は、ＭＥＴ、ＲＯＮ、ＡＬＫ、ＩＧＦ−１Ｒ、またはＩＲの１またはそれより多くの選択的阻害剤として有用である。いくつかの態様において、化合物は、他のキナーゼターゲット、例えばＫＤＲおよび／またはオーロラキナーゼＢ（ＡＫＢ）を超える、ＭＥＴおよび／またはＲＯＮおよび／またはＡＬＫの選択的阻害剤として有用である。いくつかの側面において、本発明の化合物は、ＫＤＲおよびオーロラキナーゼＢ（ＡＫＢ）を超える選択性を持つ、ＭＥＴ、ＲＯＮ、ＡＬＫの選択的阻害剤として有用である。
【０３０８】
いくつかの側面において、本発明の化合物は、増殖性疾患、特にＭＥＴ、ＲＯＮ、ＡＬＫ、ＩＲ、もしくはＩＧＦ−１Ｒ、または他のターゲット（単数または複数）の１またはそれより多くによって仲介されるかまたは駆動される癌、あるいはこうしたターゲットの阻害が単独で、または他の活性剤と組み合わせて有用である癌を含む癌を治療する際に有用である。
【０３０９】
いくつかの側面において、本発明の化合物は、少なくとも約２、４、８、１０、１６、２０、３２、４０倍、またはそれより高く、ＡＫＢおよび／またはＫＤＲを超える選択性で、ＭＥＴ、ＲＯＮ、およびＡＬＫの１またはそれより多くの選択的阻害剤として有用である。
【０３１０】
いくつかの側面において、本発明には、癌、腫瘍、および腫瘍転移を治療する方法であって、治療の必要がある哺乳動物に、療法的に有効な量の本発明の化合物または塩を投与する工程を含む、前記方法が含まれる。
【０３１１】
いくつかの側面において、本発明には、少なくとも部分的にＲＯＮおよび／またはＭＥＴによって仲介される癌を治療する方法であって、治療の必要がある哺乳動物に、療法的に有効な量の式Ｉの化合物または塩を投与する工程を含む、前記方法が含まれる。
【０３１２】
いくつかの側面において、本発明には、膀胱癌、結腸直腸癌、非小細胞肺癌、乳癌、または膵臓癌、卵巣癌、胃癌、頭頸部癌、前立腺癌、肝細胞癌、腎臓癌、神経膠腫、または肉腫癌より選択される癌を治療する方法であって、治療の必要がある哺乳動物に、療法的に有効な量の式Ｉの化合物または塩を投与する工程を含む、前記方法が含まれる。
【０３１３】
本発明の式Ｉの化合物は、限定されるわけではないが、固形腫瘍、肉腫、線維肉腫、骨腫、黒色腫、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、神経膠芽腫、神経芽細胞腫、奇形腫癌、造血器腫瘍、および悪性腹水を含む、多様な癌の治療に有用である。より具体的には、癌には、限定されるわけではないが、肺癌、膀胱癌、膵臓癌、腎臓癌、胃癌、乳癌、結腸癌、前立腺癌（骨転移を含む）、肝細胞癌、卵巣癌、食道扁平上皮癌、黒色腫、未分化大細胞リンパ腫、炎症性筋線維芽細胞腫瘍および神経膠芽腫が含まれる。
【０３１４】
いくつかの側面において、上記方法を用いて、膀胱癌、結腸直腸癌、非小細胞肺癌、乳癌、または膵臓癌の１またはそれより多くを治療する。いくつかの側面において、上記方法を用いて、卵巣癌、胃癌、頭頸部癌、前立腺癌、肝細胞癌、腎臓癌、神経膠腫、神経膠腫、または肉腫癌の１またはそれより多くを治療する。
【０３１５】
そのいくつかの側面において、療法的有効併用措置において、少なくとも１つのさらなる抗癌剤を投与する。そのいくつかの側面において、さらなる剤は、代償性シグナル伝達、あるいはＲＯＮ、ＭＥＴ、またはＡＬＫの少なくとも１つとのクロストークに関与する生物学的ターゲットに作用する剤を含む。そのいくつかの側面において、併用措置における剤は、相乗的に振る舞う。いくつかの側面において、少なくとも１つのさらなる抗癌剤は、ＶＥＧＦ、ＩＧＦ−１Ｒ、またはＥＧＦＲ阻害剤を含む。
【０３１６】
いくつかの側面において、本発明には、治療の必要がある哺乳動物に、療法的に有効な量の本発明の化合物または塩を投与する工程を含む、癌を治療する方法であって、少なくとも１つのさらなる活性抗癌剤を方法の一部として用いる、前記方法が含まれる。いくつかの側面において、さらなる剤（単数または複数）は、ＥＧＦＲ阻害剤および／またはＩＧＦ−１Ｒ阻害剤である。
【０３１７】
いくつかの側面において、本発明には、上記方法を含む方法であって、化合物を用いてＥＭＴ（上皮間葉転換）を阻害する、前記方法が含まれる。
【０３１８】
一般的に、１日あたり、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１５０ｍｇ／ｋｇ体重の桁、あるいは１日あたり患者あたり約０．５ｍｇ〜約７ｇの投薬量レベルが、上に示す状態の治療に有用である。例えば、炎症、癌、乾癬、アレルギー／喘息、免疫系の疾患および状態、中枢神経系（ＣＮＳ）の疾患および状態は、１日あたり体重キログラムあたり約０．０１ｍｇ〜約５０ｍｇ、あるいは１日あたり患者あたり約０．５ｍｇ〜約３．５ｇの化合物の投与によって、有効に治療されうる。
【０３１９】
しかし任意の特定の患者に対する特定の用量レベルは、年齢、体重、全身健康状態、性別、食餌、投与時間、投与経路、排出速度、薬剤併用、および療法を受けている特定の疾患の重症度を含む多様な要因に応じるであろう。
【０３２０】
いくつかの側面において、本発明には、治療の必要がある哺乳動物に、療法的に有効な量の本発明の化合物または塩を投与する工程を含む、癌を治療する方法であって、少なくとも１つのさらなる活性抗癌剤を方法の一部として用いる、前記方法が含まれる。
【０３２１】
一般的な定義および略語
別に示さない限り、以下の一般的な慣例および定義を適用する。本明細書に別に示さない限り、専門用語および用語は、当業者に理解されるような最も広い合理的な解釈を与えられるものとする。提供するいかなる例も限定しない。
【０３２２】
本明細書のいかなるセクション見出しまたは小見出しも読者の便宜および／または公的な順守のためであり、そして限定しない。
【０３２３】
本明細書の化合物の記述は、記述する化合物を含有するいかなる物質または組成物に対してもオープンであり、そしてこうした物質または組成物をいずれも含む（例えば、ラセミ混合物、互変異体、エピマー、立体異性体、不純混合物等を含有する組成物）。化合物の塩、溶媒和物、または水和物、多形、または他の複合体には化合物自体が含まれるため、化合物の記述は、こうした型を含有する物質を含む。特に排除されている場合を除いて、同位体標識された化合物もまた含まれる。例えば、水素は中性子をまったく含有しない水素に限定されない。
【０３２４】
用語、本発明の「活性剤」は、任意の塩、多形、結晶、溶媒和物、または水和物型の本発明の化合物を意味する。
【０３２５】
用語「薬学的に許容されうる塩（単数または複数）」は、当該技術分野に知られ、そしてこれには、化合物中に存在可能であり、そして薬学的に許容されうる塩基または酸から調製されるかまたは生じることも可能な、酸性または塩基性基の塩が含まれる。
【０３２６】
用語「置換された」および本明細書の式に含有される置換は、所定の構造における１またはそれより多くの水素ラジカルの、明記されたラジカルでの置換、または明記されない場合は、任意の化学的に可能なラジカルでの置換を指す。所定の構造における１より多い位が、明記される基より選択される１より多い置換基で置換可能である場合、置換基は、別に示さない限り、すべての位で同じでもまたは異なってもいずれでもよい（独立に選択されうる）。いくつかの場合では、所定の構造における２つの位が、１つの共有される置換基で置換可能である。当業者が認識するであろうように、化学的に不可能であるか、または非常に不安定である立体配置は、望ましくないかまたは意図されないことが理解される。
【０３２７】
明細書および請求項において、主題（例えば所定の分子位での置換）が、ありうる群より選択されるとして記述される場合、記述は、記述する群のいかなるサブセットも含むと特に意図される。多数の多様な位または置換基がある場合、基または多様なサブセットのいかなる組み合わせもまた意図される。
【０３２８】
別に示さない限り、本明細書に言及する置換基、ジラジカルまたは他の基は、言及される主題分子に対して、いかなる適切な位を通じて結合されてもよい。例えば、用語、「インドリル」には、１−インドリル、２−インドリル、３−インドリル等が含まれる。
【０３２９】
特定の部分の炭素含量を記載するための慣例は、「（Ｃａ〜ｂ）」または「Ｃａ〜Ｃｂ」であり、該部分が、「ａ」から「ｂ」個の炭素原子のいかなる数を含有してもよいことを意味する。Ｃ０アルキルは、連結部分である場合、単一の共有化学結合を意味し、そして末端部分である場合、水素を意味する。同様に、「ｘ〜ｙ」は、ｘからｙ個の原子を含有する部分を示すことも可能であり、例えば５〜６ヘテロシクロアルキルは、５または６の環員（ｒｉｎｇ  ｍｅｍｂｅｒ）のいずれかを有するヘテロシクロアルキルを意味する。「Ｃｘ〜ｙ」は、基の中の炭素の数を定義するために使用可能である。例えば、「Ｃ０〜１２アルキル」は、０〜１２個の炭素を有するアルキルを意味し、Ｃ０アルキルは、連結基である場合、単一の共有化学結合を意味し、そして末端基である場合、水素を意味する。
【０３３０】
用語「存在しない」は、本明細書において構造変動を記載するよう用いられる場合（例えば「−Ｒ−は存在しない」）、別に示さない限り、ジラジカルＲが原子を持たず、そして単に他の隣接原子間での結合を示すことを意味する。
【０３３１】
別に示さない限り（例えば「−」で連結しない限り）、化合物名部分の連結は、最も右側に記述される部分でのものである。すなわち、置換基名は、末端部分から始まり、任意の架橋部分で続き、そして連結部分で終わる。例えば、ヘテロアリールチオＣ１〜４アルキルは、チオイオウを通じてＣ１〜４アルキルに連結されるヘテロアリール基であり、このアルキルが、置換基を所持する化学種と連結する。
【０３３２】
用語「脂肪族」は、いかなる炭化水素部分も指し、そして直鎖、分枝鎖、および環状部分を含有してもよく、そして飽和していてもまたは不飽和であってもよい。該用語には、例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、炭素環、およびその他が含まれる。
【０３３３】
用語「アルキル」は、直鎖または分枝鎖である任意の飽和炭化水素基を意味する。アルキル基の例には、メチル、エチル、プロピル、２−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル等が含まれる。
【０３３４】
用語「アルケニル」は、任意のエチレン的に（ｅｔｈｙｌｅｎｉｃａｌｌｙ）不飽和である直鎖または分枝鎖炭化水素基を意味する。代表的な例には、限定されるわけではないが、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、または３−ブテニル等が含まれる。
【０３３５】
用語「アルキニル」は、任意のアセチレン的に（ａｃｅｔｙｌｅｎｉｃａｌｌｙ）不飽和である直鎖または分枝鎖炭化水素基を意味する。代表的な例には、限定されるわけではないが、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、または３−ブチニル等が含まれる。
【０３３６】
用語「アルコキシ」は、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アルケニル、または−Ｏ−アルキニルを意味する。「ハロアルコキシ」は、−Ｏ−（ハロアルキル）基を意味する。代表的な例には、限定されるわけではないが、トリフルオロメトキシ、トリブロモメトキシ等が含まれる。
【０３３７】
「ハロアルキル」は、１またはそれより多い同じまたは異なるハロ原子で置換されたアルキル、好ましくはより低次のアルキルを意味する。
【０３３８】
「ヒドロキシアルキル」は、１、２、または３のヒドロキシ基で置換されたアルキル、好ましくはより低次のアルキルを意味し；例えば、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチルまたは２−ヒドロキシエチル、１，２−ジヒドロキシプロピル、１，３−ジヒドロキシプロピル、または２，３−ジヒドロキシプロピル等を意味する。
【０３３９】
用語「アルカノイル」は、−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−アルケニル、または−Ｃ（Ｏ）−アルキニルを意味する。
【０３４０】
「アルキルチオ」は、（アルキル）−Ｓ−または（非置換シクロアルキル）−Ｓ−基を意味する。代表的な例には、限定されるわけではないが、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、ブチルチオ、シクロプロピルチオ、シクロブチルチオ、シクロペンチルチオ、シクロヘキシルチオ等が含まれる。
【０３４１】
用語「環系」は、ヘテロ原子（Ｎ、Ｏ、またはＳ（Ｏ）０〜２）を含むまたは含まない、任意の環系を意味し、そしてこれは飽和していてもまたは不飽和であってもよい。環系は架橋されていてもよいし、そして融合環を含んでもよい。環系のサイズは、例えば「ｘ〜ｙ環系」などの用語を用いて記載可能であり、これは、ｘからｙ個の環原子を有しうる環状環系を意味する。例えば、用語「９〜１０炭素環」は、５，６または６，６融合二環炭素環系を意味し、これは飽和していても、不飽和であっても、または芳香族であってもよい。これはまた、１つの５または６員飽和または不飽和炭素環基に融合したフェニルも意味する。こうした基の限定しない例には、ナフチル、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、インデニル、インダニル等が含まれる。
【０３４２】
用語「炭素環」は、芳香族性を問わずに、環（単数または複数）中に炭素原子のみを含有する環状環部分を意味する。３〜１０員炭素環は、３〜１０の環原子を有する、化学的に可能な単環および融合二環炭素環を意味する。同様に、４〜６員炭素環は、４〜６の環炭素を有する単環炭素環部分を意味し、そして９〜１０員炭素環は、９〜１０の環炭素を有する融合二環炭素環部分を意味する。
【０３４３】
用語「シクロアルキル」は、非芳香族３〜１２炭素の単環、二環、または多環脂肪族環部分を意味する。シクロアルキルは、ビシクロアルキル、ポリシクロアルキル、架橋またはスピロアルキルであってもよい。環の１またはそれより多くは、１またはそれより多い二重結合を含有してもよいが、どの環も完全にコンジュゲート化されたパイ電子系は持たない。限定なしに、シクロアルキル基の例は、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロペンテン、シクロヘキサン、シクロヘキサジエン、アダマンタン、シクロヘプタン、シクロヘプタトリエン等が含まれる。
【０３４４】
用語「不飽和炭素環」は、少なくとも１つの二重結合または三重結合を含有する任意のシクロアルキルを意味する。用語「シクロアルケニル」は、環部分に少なくとも１つの二重結合を有するシクロアルキルを意味する。
【０３４５】
用語「ビシクロアルキル」および「ポリシクロアルキル」は、共通の２またはそれより多い原子を有する、２またはそれより多いシクロアルキル部分からなる構造を意味する。シクロアルキル部分が、共通に、正確に２つの原子を有する場合、これらは「融合している」といわれる。例には、限定されるわけではないが、ビシクロ［３．１．０］ヘキシル、ペルヒドロナフチル等が含まれる。シクロアルキル部分が、共通に、２より多い原子を有する場合、これらは「架橋されている」と言われる。例には、限定されるわけではないが、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル（「ノルボルニル」）、ビシクロ［２．２．２］オクチル等が含まれる。
【０３４６】
用語「スピロアルキル」は、正確に１つの原子を共通に有する２つのシクロアルキル部分からなる構造を意味する。例には、限定されるわけではないが、スピロ［４．５］デシル、スピロ［２．３］ヘキシル等が含まれる。
【０３４７】
用語「芳香族」は、４ｎ＋２のパイ電子、式中、ｎは整数である、を含有する、平面状環部分を意味する。
【０３４８】
用語「アリール」は、環系に炭素原子しか含有しない芳香族部分を意味する。限定されない例には、フェニル、ナフチル、およびアントラセニルが含まれる。用語「アリール−アルキル」または「アリールアルキル」または「アラルキル」は、末端アリールと架橋部分を形成するいかなるアルキルも指す。
【０３４９】
「アラルキル」は、上に定義するようなアリール基で置換されたアルキル、好ましくはより低次のアルキルを意味し；例えば、フェニルＣＨ２−、フェニル（ＣＨ２）２−、フェニル（ＣＨ２）３−、フェニルＣＨ２（ＣＨ３）ＣＨＣＨ２−等、およびその誘導体を意味する。
【０３５０】
用語「複素環」は、少なくとも１つのヘテロ原子（Ｎ、Ｏ、またはＳ（Ｏ）０〜２）を含有する環状環部分を意味し、不飽和複素環を含む、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルが含まれる。
【０３５１】
用語「ヘテロシクロアルキル」は、１またはそれより多いヘテロ原子を有する、少なくとも１つの環を含有する３〜１２環原子の非芳香族単環、二環、または多環複素環部分を意味する。環はまた、１またはそれより多い二重結合を有してもよい。しかし、環は、完全にコンジュゲート化されたパイ電子系を持たない。ヘテロシクロアルキル環の例には、アゼチジン、オキセタン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、オキセパン、オキソカン、チエタン、チアゾリジン、オキサゾリジン、オキサゼチジン、ピラゾリジン、イソキサゾリジン、イソチアゾリジン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロチオピラン、チエパン、チオカン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、Ｎ−メチルピペリジン、アゼパン、１，４−ジアザパン、アゾカン、［１，３］ジオキサン、オキサゾリジン、ピペラジン、ホモピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、１，２，３，６−テトラヒドロピリジン等が含まれる。ヘテロシクロアルキル環の他の例には、イオウ含有環の酸化型が含まれる。したがって、テトラヒドロチオフェン−１−オキシド、テトラヒドロチオフェン−１，１−ジオキシド、チオモルホリン−１−オキシド、チオモルホリン−１，１−ジオキシド、テトラヒドロチオピラン−１−オキシド、テトラヒドロチオピラン−１，１−ジオキシド、チアゾリジン−１−オキシド、およびチアゾリジン−１，１−ジオキシドもまた、ヘテロシクロアルキル環と見なされる。用語「ヘテロシクロアルキル」にはまた、融合環系が含まれ、そして部分的にまたは完全に不飽和である炭素環、例えばベンゼン環を含み、ベンゾ融合ヘテロシクロアルキル環を形成してもよい。例えば、３，４−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン、テトラヒドロキノリン、テトラヒドロイソキノリン等が含まれる。用語「ヘテロシクロアルキル」にはまた、ヘテロビシクロアルキル、ヘテロポリシクロアルキル、またはヘテロスピロアルキルも含まれ、これらは、Ｏ、Ｎ、およびＳより選択される１またはそれより多いヘテロ原子によって、１またはそれより多い炭素原子（単数または複数）が置換されている、ビシクロアルキル、ポリシクロアルキル、またはスピロアルキルである。例えば、２−オキサ−スピロ［３．３］ヘプタン、２，７−ジアザ−スピロ［４．５］デカン、６−オキサ−２−チア−スピロ［３．４］オクタン、オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン、７−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、２−オキサ−ビシクロ［２．２．２］オクタン、８−アザビシクロ［３．２．１］オクチル、ビシクロ［３．１．０］ヘキシル、スピロ［３．３］ヘプト−２−イル、２−アザスピロ［３．３］ヘプト−６−イル、２−アザスピロ［３．３］ヘプト−２−イル、２，７−ジアザスピロ［３．５］ノン−７−イル等がこうしたヘテロシクロアルキルである。
【０３５２】
飽和複素環基の例には、限定されるわけではないが、オキシラニル、チアラニル、アジリジニル、オキセタニル、チアタニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジニル、１，４−ジオキサニル、１，４−オキサチアニル、モルホリニル、１，４−ジチアニル、ピペラジニル、１，４−アザチアニル、オキセパニル、チエパニル、アゼパニル、１，４−ジオキセパニル、１，４−オキサチエパニル、１，４−オキサアゼパニル、１，４−ジチエパニル、１，４−チエアゼパニル、および１，４−ジアゼパニルが含まれる。
【０３５３】
非アリール複素環基には、飽和および不飽和系が含まれ、そしてこれには、環系に４つの原子しか持たない基が含まれうる。複素環基には、ベンゾ融合環系および１またはそれより多いオキソ部分で置換された環系が含まれる。環イオウの記述には、適切な場合、スルフィド、スルホキシドまたはスルホンが含まれると理解される。複素環基にはまた、部分的に不飽和のまたは完全に飽和した４〜１０員環系も含まれ、例えばサイズが４〜８原子の単環、および非芳香族環に融合した芳香族６員アリールまたはヘテロアリール環を含む二環環系が含まれる。やはり含まれるのは、４〜６員環系（「４〜６員複素環」）であり、５〜６員ヘテロアリールが含まれ、そしてアゼチジニルおよびピペリジニルなどの基が含まれる。複素環には、こうしたものが可能である場合、ヘテロ原子が付着していてもよい。例えば、ピロール由来の基は、ピロル−１−イル（Ｎ付着）またはピロル−３−イル（Ｃ付着）であってもよい。他の複素環には、イミダゾ（４，５−ｂ）ピリジン−３−イルおよびベンゾイミダゾル−１−イルが含まれる。
【０３５４】
複素環基の例には、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、チオキサニル、ピペラジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ホモピペリジニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、インドリニル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、ピラゾリニル、ジチアニル、ジチオラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、３Ｈ−インドリル、キノリジニル等が含まれる。
【０３５５】
用語「不飽和複素環」は、少なくとも１つの不飽和結合を含有するヘテロシクロアルキルを意味する。用語「ヘテロビシクロアルキル」は、少なくとも１つの炭素原子がヘテロ原子で置換されている、ビシクロアルキル構造を意味する。用語「ヘテロスピロアルキル」は、少なくとも１つの炭素原子がヘテロ原子で置換されているスピロアルキル構造を意味する。
【０３５６】
部分的に不飽和であるヘテロ脂環基の例には、限定されるわけではないが：３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、２Ｈ−ピラニル、１，２，３，４−テトラヒドロピリジニル、および１，２，５，６−テトラヒドロピリジニルが含まれる。
【０３５７】
用語「ヘテロアリール」または「ヘタリール」は、５〜１２原子を含有する単環、二環、または多環芳香族複素環部分を意味する。こうしたヘテロアリール環の例には、限定されるわけではないが、フリル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、およびトリアジニルが含まれる。用語「ヘテロアリール」には、ベンゾ融合ヘテロアリールを形成するため、部分的にまたは完全に不飽和である融合炭素環系、例えばベンゼン環を持つヘテロアリール環も含まれる。例えばベンズイミダゾール、ベンゾキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾフラン、キノリン、イソキノリン、キノキサリン等がある。さらに、用語「ヘテロアリール」には、環連結部に場合によって１つの窒素原子を所持する、融合５−６、５−５、６−６環系が含まれる。こうしたヘタリール環の例には、限定されるわけではないが、ピロロピリミジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジニル等が含まれる。適用可能な場合、ヘテロアリール基をその炭素原子またはヘテロ原子（単数または複数）を通じて、他の基に付着させることも可能である。例えば、ピロールを窒素原子で、または任意の炭素原子で連結させてもよい。
【０３５８】
ヘテロアリールには、例えば、５員および６員単環、例えばピラジニルおよびピリジニル、ならびに９員および１０員融合二環部分、例えばキノリニルが含まれる。ヘテロアリールの他の例には、キノリン−４−イル、７−メトキシ−キノリン−４−イル、ピリジン−４−イル、ピリジン−３−イル、およびピリジン−２−イルが含まれる。ヘテロアリールの他の例には、ピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フラニル、チエニル、イソキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、シノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、フロピリジニル等が含まれる。５〜６員ヘテロアリールの例には、チオフェニル、イソキサゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、１，２，４オキサジアゾリル、１，２，５−トリアジニル、１，３，５−トリアジニル等が含まれる。
【０３５９】
単環ヘテロアリール基の例には、限定されるわけではないが：ピロリル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリル、１−オキサ−２，３−ジアゾリル、１−オキサ−２，４−ジアゾリル、１−オキサ−２，５−ジアゾリル、１−オキサ−３，４−ジアゾリル、１−チア−２，３−ジアゾリル、１−チア−２，４−ジアゾリル、１−チア−２，５−ジアゾリル、１−チア−３，４−ジアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、およびピラジニルが含まれる。
【０３６０】
融合環ヘテロアリール基の例には、限定されるわけではないが：ベンゾデュラニル、ベンゾチオフェニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、ピロロ［２，３−ｃ］ピリジニル、ピロロ［３，２−ｃ］ピリジニル、ピロロ［３，２−ｂ］ピリジニル、イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジニル、イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジニル、ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリジニル、ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジニル、ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジニル、ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジニル、イソインドリル、インダゾリル、プリニル、インドリニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、イミダゾ［１，５−ａ］ピリジニル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジニル、ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジニル、イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジニル、キノリニル、イソキノリニル、シノリニル、アザキナゾリン、キノキサリニル、フタラジニル、１，６−ナフチリジニル、１，７−ナフチリジニル、１，８−ナフチリジニル、１，５−ナフチリジニル、２，６−ナフチリジニル、２，７−ナフチリジニル、ピリド［３，２−ｄ］ピリミジニル、ピリド［４，３−ｄ］ピリミジニル、ピリド［３，４−ｄ］ピリミジニル、ピリド［２，３−ｄ］ピリミジニル、ピリド［２，３−ｂ］ピラジニル、ピリド［３，４−ｂ］ピラジニル、ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジニル、ピリミド［２，３−ｂ］ピラジニル、およびピリミド［４，５−ｄ］ピリミジニルが含まれる。
【０３６１】
用語「ヘテロアラルキル」基は、ヘテロアリール基で置換されているアルキル、好ましくはより低次のアルキルを意味し；例えば、ピリジニルＣＨ２−、ピリミジニル（ＣＨ２）２−、イミダゾリル（ＣＨ２）３−等およびその誘導体が含まれる。
【０３６２】
「アリールチオ」は、本明細書に定義するようなアリールＳ−またはおよびヘテロアリールＳ−基を意味する。代表的な例には、限定されるわけではないが、フェニルチオ、ピリジニルチオ、フラニルチオ、チエニルチオ、ピリミジニルチオ等およびその誘導体が含まれる。
【０３６３】
用語「９〜１０員複素環」は、飽和、不飽和、または芳香族であってもよい、５，６または６，６二環複素環部分を意味する。用語「９〜１０員融合二環複素環」はまた、１つの５または６員複素環基に融合したフェニルも意味する。例には、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インドリル、ベンゾキサゾリル、３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−イル、ジヒドロフタジニル、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル、イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジル、１，３ベンゾ［１，３］ジオキソリル、２Ｈ−クロマニル、イソクロマニル、５−オキソ−２，３ジヒドロ−５Ｈ−［１，３］チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジル、１，３−ベンゾチアゾリル、１，４，５，６  テトラヒドロピリダジル、１，２，３，４，７，８ヘキサヒドロプテリジニル、２−チオキソ−２，３，６，９−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル、３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル、３，４−ジヒドロピリミジン−１−イル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、２Ｈ−クロメニル、クロマニル、３，４−ジヒドロフタラジニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリル、１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドル−２−イル、２，４，７−トリオキソ−１，２，３，４，７，８−ヘキサヒドロプテリジン−イル、チエノ［３，２−ｄ］ピリミジニル、４−オキソ−４，７−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−イル、１，３−ジメチル−６−オキソ−２−チオキソ−２，３，６，９−テトラヒドロ−１Ｈ−プリニル、１，２−ジヒドロイソキノリニル、２−オキソ−１，３−ベンゾキサゾリル、２，３−ジヒドロ−５Ｈ−１，３−チアゾロ−［３，２−ａ］ピリミジニル、５，６，７，８−テトラヒドロ−キナゾリニル、４−オキソクロマニル、１，３−ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、プリニル、フリルピリジル、チオフェニルピリミジル、チオフェニルピリジル、ピロリルピリジル、オキサゾリルピリジル、チアゾリルピリジル、３，４−ジヒドロピリミジン−１−イル  イミダゾリルピリジル、キノリイル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、ピラゾリル［３，４］ピリジン、１，２−ジヒドロイソキノリニル、シノリニル、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン４−イル、４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］−チオフェニル−２−イル、１，８−ナフチリジニル、１，５−ナフチリジニル、１，６−ナフチリジニル、１，７−ナフチリジニル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン、４，８−ジヒドロキシ−キノリニル、１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリニル、４−フェニル−［１，２，３］チアジアゾリル等が含まれる。
【０３６４】
「アリールオキシ」は、本明細書に定義するようなアリールＯ−またはヘテロアリールＯ−基を意味する。代表的な例には、限定されるわけではないが、フェノキシ、ピリジニルオキシ、フラニルオキシ、チエニルオキシ、ピリミジニルオキシ、ピラジニルオキシ等およびその誘導体が含まれる。
【０３６５】
当業者は、「オキソ」が、オキソが付着している原子からの第二の結合を必要とすることを理解する。したがって、オキソは、アリールまたはヘテロアリール環上には置換不能であることが理解される。
【０３６６】
用語「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードを意味する。
【０３６７】
「アシル」は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ基を意味し、式中、Ｒは、水素または場合によって置換されたより低次のアルキル、トリハロメチル、非置換シクロアルキル、アリールの限定されない群より選択されうる。「チオアシル」または「チオカルボニル」は、−Ｃ（Ｓ）Ｒ”基を意味し、Ｒは上に定義する通りである。
【０３６８】
用語「保護基」は、官能基に付着可能であり、そして後の段階で取り除いて、損なわれていない（ｉｎｔａｃｔ）官能基を現すことも可能な、適切な化学基を意味する。多様な官能基に適した保護基の例が、Ｔ．  Ｗ．  ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．  Ｇ．  Ｍ．  Ｗｕｔｓ，  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  第２版，  Ｊｏｈｎ  ＷｉｌｅｙおよびＳｏｎｓ（１９９１および後の版）；  Ｌ．  ＦｉｅｓｅｒおよびＭ．  Ｆｉｅｓｅｒ，  Ｆｉｅｓｅｒ  ａｎｄ  Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ（１９９４）；ならびにＬ．  Ｐａｑｕｅｔｔｅ監修  Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ（１９９５）に記載される。用語「ヒドロキシ保護基」には、本明細書において、別に示さない限り、Ａｃ、ＣＢＺ、およびＧｒｅｅｎｅに言及される基を含めて、当業者によく知られる、多様なヒドロキシ保護基が含まれる。
【０３６９】
本明細書において、用語「薬学的に許容されうる塩」は、親化合物の生物学的有効性および特性を保持し、そして持続性の安全性問題または毒性問題を提示しない塩を意味する。
【０３７０】
用語「薬学的組成物」は、被験体への有効な投与に適した任意の型の活性化合物、例えば化合物の混合物、および少なくとも１つの薬学的に許容されうるキャリアーを意味する。
【０３７１】
本明細書において、「生理学的／薬学的に許容されうるキャリアー」は、生物に重大な刺激を引き起こさず、そして投与される化合物の生物学的活性および特性を抑止しない、キャリアーまたは希釈剤を意味する。
【０３７２】
「薬学的に許容されうる賦形剤」は、化合物の投与をさらに促進するために、薬学的組成物に投与される不活性物質を意味する。限定なしに、賦形剤の例には、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、多様な糖および複数のタイプのデンプン、セルロース誘導体、ゼラチン、植物油およびポリエチレングリコールが含まれる。
【０３７３】
用語「治療する」、「治療」および「治療すること」は、こうした用語を適用する障害または状態、あるいはこうした障害または状態の１またはそれより多い症状を、逆転させるか、緩和するか、その進行を阻害するか、あるいは部分的にまたは完全に防止することを意味する。「防止すること」は、感染が生じる前に治療することを意味する。
【０３７４】
「療法的に有効な量」は、治療中の障害の１またはそれより多い症状を、ある程度の度合いまで軽減するか、あるいは状態の進行の阻害または少なくとも部分的な逆転を生じるであろう、投与される化合物の量を意味する。
【０３７５】
以下の略語を用いる：
ｍｉｎ．    分（単数または複数）
ｈ    時間（単数または複数）
ｄ    日（単数または複数）
ＲＴまたはｒｔ    室温
ｔＲ    保持時間
Ｌ    リットル
ｍＬ    ミリリットル
ｍｍｏｌ    ミリモル
μｍｏｌ    マイクロモル
ｅｑｕｉｖ．またはｅｑ．    当量
ＮＭＲ    核磁気共鳴
ＭＤＰ（Ｓ）    質量指向性ＨＰＬＣ精製（系）
ＬＣ／ＭＳ    液体クロマトグラフィー質量分析
ＨＰＬＣ    高性能液体クロマトグラフィー
ＴＬＣ    薄層クロマトグラフィー
ＣＤＣｌ３    重水素化クロロホルム
ＣＤ３ＯＤまたはＭｅＯＤ    重水素化メタノール
ＤＭＳＯ−ｄ６    重水素化ジメチルスルホキシド
ＬＤＡ    リチウムジイソプロピルアミド
ＤＣＭ    ジクロロメタン
ＴＨＦ    テトラヒドロフラン
ＥｔＯＡｃ    酢酸エチル
ＭｅＣＮ    アセトニトリル
ＤＭＳＯ    ジメチルスルホキシド
Ｂｏｃ    ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル
ＤＭＥ    １，２−ジメトキシエタン
ＤＭＦ    Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＩＰＥＡ    ジイソプロピルエチルアミン
ＰＳ−ＤＩＥＡ    ポリマー支持ジイソプロピルエチルアミン
ＰＳ−ＰＰｈ３−Ｐｄ    ポリマー支持Ｐｄ（ＰＰｈ３）４
ＥＤＣ    １−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド
ＨＯＢｔ    １−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＤＭＡＰ    ４−ジメチルアミノピリジン
ＴＢＴＵ    Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート
ＴＥＭＰＯ    ２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシル
ＴＦＡ    トリフルオロ酢酸
【国際調査報告】
2014513724.tif 000097
2014513724.tif 000098