(57)【要約】  本出願は、少なくとも部分的に、治療が必要な対象における自己免疫障害の治療で使用するための、メトトレキセートを含む組成物に関する。１つの例示的な態様において、組成物は、針補助ジェット注射デバイスから、前記対象の皮下組織内に、メトトレキセートを含む組成物を導入することを含み、ここで、前記組成物は約５ｍｇ〜約５０ｍｇの範囲の用量でメトトレキセートを含む、そして前記針補助ジェット注射デバイスによる前記メトトレキセートの投与後に得られる、前記メトトレキセートの薬物動態学的プロファイルは、筋内注射または皮下注射によって投与された際の前記メトトレキセートの同じ用量の薬物動態学的プロファイルと実質的に同じである。本発明は、メトトレキセートを投与する慣用的な方法に勝る、改善された臨床上の有用性、改善された治療上の効果を含む、利点および改善を提供する。
2014521690.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
メトトレキセートを含む組成物を、針補助ジェット注射デバイスから、対象の皮下組織内に導入することによる治療が必要な対象において、自己免疫障害の治療において使用するための、メトトレキセートを含む組成物であって、前記組成物が約５ｍｇ〜約５０ｍｇの範囲の用量でメトトレキセートを含み、そして
前記針補助ジェット注射デバイスによる前記メトトレキセートの投与後に得られる、前記メトトレキセートの薬物動態学的プロファイルが、筋内注射または皮下注射によって投与された際の前記メトトレキセートの同じ用量の薬物動態学的プロファイルと実質的に同じである、
前記組成物。
【請求項２】
前記薬物動態学的プロファイルが：
（ａ）前記針補助ジェット注射デバイスによる前記投与後の前記メトトレキセートの生物学的利用能；
（ｂ）前記針補助ジェット注射デバイスによる前記投与後の前記メトトレキセートの血液（血清または血漿）濃度−時間曲線のピーク濃度時間（Ｔｍａｘ）；
（ｃ）前記針補助ジェット注射デバイスによる前記投与後の前記メトトレキセートの血液（または血清または血漿）濃度・時間曲線のピーク高さ濃度（Ｃｍａｘ）；
（ｄ）前記針補助ジェット注射デバイスによる投与後の前記メトトレキセートの血液（血清または血漿）濃度−時間曲線下面積（ＡＵＣ）；
（ｅ）前記針補助ジェット注射デバイスによる投与後の前記メトトレキセートの半減期（Ｔ１／２）；ならびに
（ｅ）（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）および（ｅ）の組み合わせ
からなる群より選択される１またはそれより多い薬物動態学的パラメータのセットを含む、請求項１の組成物。
【請求項３】
前記Ｃｍａｘが：メトトレキセート用量が約１０ｍｇである場合、約１７０ｎｇ／ｍｌ〜約２６６ｎｇ／ｍｌ；メトトレキセート用量が約１５ｍｇである場合、約２８４ｎｇ／ｍｌ〜約４４５ｎｇ／ｍｌ；メトトレキセート用量が約２０ｍｇである場合、約３３３ｎｇ／ｍｌ〜約５２１ｎｇ／ｍｌ；およびメトトレキセート用量が約２５ｍｇである場合、約３９２ｎｇ／ｍｌ〜約６１３ｎｇ／ｍｌからなる群より選択される値を有する、請求項２の組成物。
【請求項４】
前記Ｃｍａｘが：メトトレキセート用量が約１０ｍｇである場合、約２１３ｎｇ／ｍｌ；メトトレキセート用量が約１５ｍｇである場合、約３５６ｎｇ／ｍｌ；メトトレキセート用量が約２０ｍｇである場合、約４１７ｎｇ／ｍｌ；およびメトトレキセート用量が約２５ｍｇである場合、約４９１ｎｇ／ｍｌからなる群より選択される値を有する、請求項３の組成物。
【請求項５】
前記ＡＵＣが：メトトレキセート用量が約１０ｍｇである場合、約９１２ｎｇ＊時間／ｍｌ〜約１４２６ｎｇ＊時間／ｍｌのＡＵＣ（０〜ｔ）；メトトレキセート用量が約１０ｍｇである場合、約９２０ｎｇ＊時間／ｍｌ〜約１４３７ｎｇ＊時間／ｍｌのＡＵＣ（０〜２４）；メトトレキセート用量が約１０ｍｇである場合、約９２９ｎｇ＊時間／ｍｌ〜約１４５１ｎｇ＊時間／ｍｌのＡＵＣ（０〜ｉｎｆ）；およびその組み合わせからなる群より選択される値を有する、請求項２の組成物。
【請求項６】
前記ＡＵＣが：メトトレキセート用量が約１５ｍｇである場合、約１５５６ｎｇ＊時間／ｍｌ〜約２４３５ｎｇ＊時間／ｍｌのＡＵＣ（０〜ｔ）；メトトレキセート用量が約１５ｍｇである場合、約１５５８ｎｇ＊時間／ｍｌ〜約２４３５ｎｇ＊時間／ｍｌのＡＵＣ（０〜２４）；メトトレキセート用量が約１５ｍｇである場合、約１５８３ｎｇ＊時間／ｍｌ〜約２４７３ｎｇ＊時間／ｍｌのＡＵＣ（０〜ｉｎｆ）；およびその組み合わせからなる群より選択される値を有する、請求項２の組成物。
【請求項７】
前記ＡＵＣが：メトトレキセート用量が約２０ｍｇである場合、約１７５０ｎｇ＊時間／ｍｌ〜約２７３５ｎｇ＊時間／ｍｌのＡＵＣ（０〜ｔ）；メトトレキセート用量が約２０ｍｇである場合、約１７５０ｎｇ＊時間／ｍｌ〜約２７３５ｎｇ＊時間／ｍｌのＡＵＣ（０〜２４）；メトトレキセート用量が約２０ｍｇである場合、約１７７５ｎｇ＊時間／ｍｌ〜約２７７３ｎｇ＊時間／ｍｌのＡＵＣ（０〜ｉｎｆ）；およびその組み合わせからなる群より選択される値を有する、請求項２の組成物。
【請求項８】
前記ＡＵＣが：メトトレキセート用量が約２５ｍｇである場合、約２２３９ｎｇ＊時間／ｍｌ〜約３４９８ｎｇ＊時間／ｍｌのＡＵＣ（０〜ｔ）；メトトレキセート用量が約２５ｍｇである場合、約２２３９ｎｇ＊時間／ｍｌ〜約３４９８ｎｇ＊時間／ｍｌのＡＵＣ（０〜２４）；およびメトトレキセート用量が約２５ｍｇである場合、約２２６８ｎｇ＊時間／ｍｌ〜約３５４５ｎｇ＊時間／ｍｌのＡＵＣ（０〜ｉｎｆ）からなる群より選択される値を有する、請求項２の組成物。
【請求項９】
１またはそれより多い薬物動態学的パラメータの前記セットが：メトトレキセート用量が約１０ｍｇである場合、約１．０６時間〜約１．６６時間のＴｍａｘ；メトトレキセート用量が約１０ｍｇである場合、約２．６時間〜約４．０６時間の半減期；およびその組み合わせからなる群より選択される、請求項２の組成物。
【請求項１０】
１またはそれより多い薬物動態学的パラメータの前記セットが：メトトレキセート用量が約１５ｍｇである場合、約１時間〜約１．５６時間のＴｍａｘ；メトトレキセート用量が約１５ｍｇである場合、約２．９４時間〜約４．６０時間の半減期；およびその組み合わせからなる群より選択される、請求項２の組成物。
【請求項１１】
１またはそれより多い薬物動態学的パラメータの前記セットが：メトトレキセート用量が約２０ｍｇである場合、約０．９３時間〜約１．４６時間のＴｍａｘ；メトトレキセート用量が約２０ｍｇである場合、約２．８６時間〜約４．４７時間の半減期；およびその組み合わせからなる群より選択される、請求項２の組成物。
【請求項１２】
１またはそれより多い薬物動態学的パラメータの前記セットが：メトトレキセート用量が約２５ｍｇである場合、約０．９８時間〜約１．５４時間のＴｍａｘ；メトトレキセート用量が約２５ｍｇである場合、約３．０２時間〜約４．７２時間の半減期からなる群より選択される、請求項２の組成物。
【請求項１３】
前記ＡＵＣが：約１１４１ｎｇ＊時間／ｍｌのＡＵＣ（０〜ｔ）；約１１５０ｎｇ＊時間／ｍｌのＡＵＣ（０〜２４）；約１１６１ｎｇ＊時間／ｍｌのＡＵＣ（０〜ｉｎｆ）；およびその組み合わせからなる群より選択される値を有する、請求項５の組成物。
【請求項１４】
前記ＡＵＣが：約１９４５ｎｇ＊時間／ｍｌのＡＵＣ（０〜ｔ）；約１９４８ｎｇ＊時間／ｍｌのＡＵＣ（０〜２４）；約１９７９ｎｇ＊時間／ｍｌのＡＵＣ（０〜ｉｎｆ）；およびその組み合わせからなる群より選択される値を有する、請求項６の組成物。
【請求項１５】
前記ＡＵＣが：約２１８８ｎｇ＊時間／ｍｌのＡＵＣ（０〜ｔ）；約２１８８ｎｇ＊時間／ｍｌのＡＵＣ（０〜２４）；約２２１９ｎｇ＊時間／ｍｌのＡＵＣ（０〜ｉｎｆ）；およびその組み合わせからなる群より選択される値を有する、請求項７の組成物。
【請求項１６】
前記ＡＵＣが：約２７９９ｎｇ＊時間／ｍｌのＡＵＣ（０〜ｔ）；約２７９９ｎｇ＊時間／ｍｌのＡＵＣ（０〜２４）；約２８３６ｎｇ＊時間／ｍｌのＡＵＣ（０〜ｉｎｆ）；およびその組み合わせからなる群より選択される値を有する、請求項８の組成物。
【請求項１７】
１またはそれより多い薬物動態学的パラメータの前記セットが：約１．３３時間のＴｍａｘ；約３時間の半減期からなる群より選択される、請求項９の組成物。
【請求項１８】
１またはそれより多い薬物動態学的パラメータの前記セットが：約１．２５時間のＴｍａｘ；約３．６８時間の半減期；およびその組み合わせからなる群より選択される、請求項１０の組成物。
【請求項１９】
前記Ｔｍａｘが約１．１７時間であり；前記半減期が約３．５８時間である、請求項１１の組成物。
【請求項２０】
前記Ｔｍａｘが約１．２３時間であり；前記半減期が約３．７８時間である、請求項１２の組成物。
【請求項２１】
前記メトトレキセートが、約５ｍｇ〜約１０ｍｇ、約５ｍｇ〜約１２．５ｍｇ、約５ｍｇ〜約１５ｍｇ、約５ｍｇ〜約１７．５ｍｇ、約５ｍｇ〜約２０ｍｇ、約５ｍｇ〜約２２．５ｍｇ、約５ｍｇ〜約２５ｍｇ、約５ｍｇ〜約３０ｍｇ、約５ｍｇ〜約４０ｍｇ、約７．５ｍｇ〜約１０ｍｇ、約７．５ｍｇ〜約１２．５ｍｇ、約７．５ｍｇ〜約１５ｍｇ、約７．５ｍｇ〜約１７．５ｍｇ、約７．５ｍｇ〜約２０ｍｇ、約７．５ｍｇ〜約２２．５ｍｇ、約７．５ｍｇ〜約２５ｍｇ、約７．５ｍｇ〜約３０ｍｇ、約７．５ｍｇ〜約４０ｍｇ、約７．５ｍｇ〜約５０ｍｇ、約１０ｍｇ〜約１２．５ｍｇ、約１０ｍｇ〜約１５ｍｇ、約１０ｍｇ〜約１７．５ｍｇ、約１０ｍｇ〜約２０ｍｇ、約１０ｍｇ〜約２２．５ｍｇ、約１０ｍｇ〜約２５ｍｇ、約１０ｍｇ〜約３０ｍｇ、約１０ｍｇ〜約４０ｍｇ、約１５ｍｇ〜約１７．５ｍｇ、約１５ｍｇ〜約２０ｍｇ、約１５ｍｇ〜約２２．５ｍｇ、約１５ｍｇ〜約２５ｍｇ、約１５ｍｇ〜約３０ｍｇ、約１５ｍｇ〜約３５ｍｇ、約１５ｍｇ〜約４０ｍｇ、約１５ｍｇ〜約３５ｍｇ、約１５ｍｇ〜約５０ｍｇ、約２０ｍｇ〜約２５ｍｇ、約２２．５ｍｇ〜約２５ｍｇ、約２０ｍｇ〜約３０ｍｇ、約２０ｍｇ〜約３５ｍｇ、約２０ｍｇ〜約４０ｍｇ、約２０ｍｇ〜約５０ｍｇ、約２２．５ｍｇ〜約３０ｍｇ、約２２．５ｍｇ〜約３５ｍｇ、約２２．５ｍｇ〜約４０ｍｇ、約２２．５ｍｇ〜約５０ｍｇ、約２５ｍｇ〜約３０ｍｇ、約２５ｍｇ〜約３５ｍｇ、約２５ｍｇ〜約４０ｍｇ、約２５ｍｇ〜約５０ｍｇ、約２５ｍｇ〜約３０ｍｇ、約２５ｍｇ〜約３５ｍｇ、約２５ｍｇ〜約４０ｍｇ、約２５ｍｇ〜約５０ｍｇ、約３０ｍｇ〜約３５ｍｇ、約３０ｍｇ〜約４０ｍｇ、約３０ｍｇ〜約５０ｍｇ、または約３５ｍｇ〜約５０ｍｇの範囲の量で提示される、請求項１の組成物。
【請求項２２】
前記自己免疫障害が、若年性特発性関節炎（ＪＩＡ）、若年性関節リウマチ（ＪＲＡ）、乾癬性関節炎（ＰＡ）、および関節リウマチ（ＲＡ）からなる群より選択される、請求項１〜２１のいずれか一項の組成物。
【請求項２３】
前記メトトレキセートが、１またはそれより多い生物製剤のセットと組み合わせて投与される、請求項１〜２２のいずれか一項の組成物。
【請求項２４】
１またはそれより多い生物製剤の前記セットが、１またはそれより多いアルファＴＮＦ阻害剤を含む、請求項２３の組成物。
【請求項２５】
１またはそれより多い生物製剤の前記セットが、エタネルセプト（またはエンブレル）またはインフリキシマブ（またはレミケード）またはその組み合わせを含む、請求項２３の組成物。
【請求項２６】
前記使用がメトトレキセート用量レベルの増加に線形比例して増加する薬物動態学的プロファイルを提供する、請求項１〜２５のいずれか一項の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
[0001]本出願は、本明細書にその全体が援用される、２０１１年８月２日出願の米国仮出願第６１／５１４，１１２号に優先権を請求する。
【０００２】
発明の分野
[0002]本発明は、一般的に、自己免疫および炎症性障害を治療する方法であって、対象の皮膚の皮下区画に向けて、メトトレキセートおよび／または薬学的に許容されうるその塩を含む組成物をターゲティングすることによって、前記組成物を送達するための針補助ジェット注射デバイスの使用を含む、前記方法に関する。
【発明の概要】
【０００３】
[0003]メトトレキセート（以前のアメトプテリン）は、特定の新生物疾患、重症乾癬、および成人関節リウマチの治療において用いられる代謝拮抗剤である。メトトレキセートの国際純正応用化学連合（「ＩＵＰＡＣ」）命名は、Ｎ−［４−［［（２，４−ジアミノ−６−プテリジニル）メチル］メチルアミノ］ベンゾイル］−Ｌ−グルタミン酸である。メトトレキセートは、以下の構造式を有する。
【０００４】
【化１】
2014521690.tif 000003
【０００５】
[0004]米国において、メトトレキセートの使用のための食品医薬品局が認可する適応症には、妊娠性絨毛癌、破壊性絨毛腺腫および胞状奇胎を含む新生物疾患；乾癬、特に重症不応性障害性乾癬の治療；ならびに重症活動性関節リウマチ（ＡＣＲ基準）の選択された成人、または活動性多関節型若年性関節リウマチの小児の管理が含まれる。
【０００６】
[0005]単回使用のみのためのまたは多数回使用のための、保存剤を含むまたは含まない多様な強度のメトトレキセートの注射可能溶液が、Ｈｏｐｓｉｒａ，  Ｉｎｃ．、Ｓａｎｄｏｚ，  Ｉｎｃ．およびＭｅｄａｃ  ＧｍｂＨを含む、多くの薬剤製造業者から入手可能である。Ｈｏｐｓｉｒａ−メトトレキセート注射剤、ＵＳＰ、等張液は、保存剤を含有し、各々、５０ｍｇメトトレキセートと同等のメトトレキセートナトリウムを含有する２５ｍｇ／ｍｌ、２ｍｌバイアルである。Ｈｏｐｓｉｒａ−メトトレキセート注射剤、ＵＳＰ、等張液、保存剤不含、１０ｍｇ／ｍｌ、２ｍｌ単回用量バイアルは、２０ｍｇメトトレキセートと同等のメトトレキセートナトリウムを含有する。Ｈｏｐｓｉｒａ−メトトレキセート注射剤、ＵＳＰ、等張液、保存剤不含、単回使用２５ｍｇ／ｍｌ、２０ｍｌ、４０ｍｌおよび１００ｍｌバイアルは、それぞれ、５００ｍｇ、１ｇおよび２．５ｇメトトレキセートと同等のメトトレキセートナトリウムを含有する。
【０００７】
[0006]Ｓａｎｄｏｚ−メトトレキセート注射剤、ＵＳＰ（保存剤不含）は、以下のパッケージ強度で、基準として２５ｍｇ／ｍｌのメトトレキセートを含有する単回用量バイアル中に供給される：２ｍｌ多用量バイアル中の５０ｍｇ（１０ずつにパッケージング）、１０ｍｌ中の２５０ｍｇ（１０ずつにパッケージング）、および４０ｍｌ単回用量バイアル中の１グラム（個々にパッケージング）。
【０００８】
[0007]Ｍｅｄａｃ  ＧｍｂＨのＭｅｔｏｊｅｃｔ（登録商標）１０ｍｇ／ｍｌは、メトトレキセートを含有する、注射のためのすぐに使用できるあらかじめ充填されたシリンジであり、そして注射針とともに提供される。Ｍｅｔｏｊｅｃｔ（登録商標）１０ｍｇ／ｍｌは、２０００年からＭｅｄａｃ  ＧｍｂＨによって市販されてきている。これは、静脈内、筋内（筋肉、例えば大腿内に）または皮下注射可能である。
【０００９】
[0008]２００８年、Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ  Ａｇｅｎｃｙ（ＭＰＡ）は、Ｍｅｄａｃ  Ｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ  Ｆｕｒ  ａｎｄ  Ｋｌｉｎｉｓｃｈｅ  Ｓｐｅｚｉａｌｐｒａｐａｒａｔｅ  ＭＢＨに、注射用Ｍｅｔｏｊｅｃｔ（登録商標）５０ｍｇ／ｍｌ溶液の製造承認を許諾した。Ｍｅｔｏｊｅｃｔ（登録商標）１０ｍｇ／ｍｌと同様に、Ｍｅｔｏｊｅｃｔ（登録商標）５０ｍｇ／ｍｌ注射溶液は、メトトレキセートを含有する、すぐに使用できるあらかじめ充填されたシリンジであり、そして注射針とともに提供される。ＭＰＡは、スウェーデンにおける、および他の欧州締約国における、薬剤および他の医薬品の開発、製造および販売の制御および監視に関与するスウェーデン国内当局である。
【００１０】
[0009]スウェーデンにおいてＭｅｔｏｊｅｃｔ（登録商標）５０ｍｇ／ｍｌを市販する要求を裏付けた、Ｍｅｄａｃ  ＧｍｂＨによって提出された出願を再検討し、そして評価した後、ＭＰＡは、公開審査報告書の形で、その決定および知見を公表した。ＭＰＡのＭｅｔｏｊｅｃｔ（登録商標）５０ｍｇ／ｍｌに関する公開審査報告書によれば、「ＭＴＸ（メトトレキセート）のより高い強度（５０ｍｇ／ｍＬ）の投与は、ｉ．ｍ．投与およびｓ．ｃ．投与後、どちらでも、市販されるより低い強度のもの（１０ｍｇ／ｍＬ）と比較して、ＡＵＣに関しては、類似の総曝露を生じたが、いくぶん高いＣｍａｘ（１５〜２０％、より高い）を生じた」。
【００１１】
[0010]したがって、同じ用量のメトトレキセートを皮下または筋内経路を通じて投与したかに関わらず、信頼性を持って一貫している、患者にメトトレキセートを投与する慣用的な方法に勝る、全身生物学的利用能およびＣｍａｘを含む薬物動態を達成する、メトトレキセートの注射可能低強度および高強度溶液を投与して、臨床有用性改善、患者に対する療法的有効性改善を含む、利点および改善を提供する、より効率的な方法に関して、緊急の必要性が存在する。
【００１２】
発明の要約
[0011]本発明の１つの側面にしたがって、薬学的調製物での治療が必要な対象において、自己免疫または炎症性障害を治療する方法を提供する。例示的な態様にしたがって、方法は、約５ｍｇ〜約５０ｍｇの範囲の用量でメトトレキセートを含む組成物を、針補助ジェット注射デバイスから、対象の皮下組織内に導入することを含み、ここで、前記針補助ジェット注射デバイスによって送達される前記メトトレキセートの薬物動態学的プロファイルは、筋内注射または皮下注射を用いて投与された際の前記メトトレキセートの同じ用量の薬物動態学的プロファイルと実質的に同じである。１つの態様において、前記薬物動態学的プロファイルは、前記メトトレキセートの生物学的利用能を含む。別の態様において、前記薬物動態学的プロファイルは、前記メトトレキセートの血液（血清または血漿）濃度−時間曲線のピーク濃度の時間（Ｔｍａｘ）を含む。さらに別の態様において、前記薬物動態学的プロファイルは、前記メトトレキセートの血液（または血清または血漿）濃度・時間曲線のピーク高さ濃度（Ｃｍａｘ）を含む。別の態様において、前記薬物動態学的プロファイルは、前記メトトレキセートの血液（血清または血漿）濃度−時間曲線下面積（ＡＵＣ）を含む。
【００１３】
[0012]本発明の別の側面にしたがって、メトトレキセートでの治療が必要な対象において、自己免疫または炎症性障害を治療する方法を提供する。例示的な態様において、前記方法は、約５ｍｇ〜約５０ｍｇの範囲の用量でメトトレキセートを含む組成物を、対象の皮膚を通じて、そして前記対象の皮下組織内に導入することを含み、ここで、前記メトトレキセートは、針補助ジェット注射デバイスを用いて、あるいは筋内注射または皮下注射を用いて、対象の皮下組織内に導入した際と実質的に同じ薬物動態学的プロファイルを有する。１つの態様において、前記針補助ジェット注射デバイスから前記メトトレキセートを導入することによって得られる前記薬物動態学的プロファイルは、前記針補助ジェット注射デバイスによる前記導入後に前記対象の血液（血漿または血清）中でアッセイした際、筋内注射または皮下注射を用いて同じ用量を投与した際の前記メトトレキセートに関するＣｍａｘと実質的に同じ、前記メトトレキセートに関するＣｍａｘを含む。別の態様において、前記薬物動態学的プロファイルは、前記針補助ジェット注射デバイスによる導入後に前記対象の血液（血漿または血清）中でアッセイした際、筋内注射または皮下注射を用いて同じ用量を投与した際の前記メトトレキセートに関するＡＵＣと実質的に同じ、前記メトトレキセートに関するＡＵＣを含む。さらに別の態様において、前記薬物動態学的プロファイルは、前記針補助ジェット注射デバイスによる導入後に前記対象の血液（血漿または血清）中でアッセイした際、筋内注射または皮下注射を用いて同じ用量を投与した際の前記メトトレキセートに関するＴｍａｘと実質的に同じ、前記メトトレキセートに関するＴｍａｘを含む。別の態様において、前記薬物動態学的プロファイルは、メトトレキセートに関するＴｍａｘ、ＣｍａｘおよびＡＵＣの任意の組み合わせを含む。
【００１４】
[0013]１つの態様において、前記自己免疫障害は、若年性特発性関節炎（ＪＩＡ）、若年性関節リウマチ（ＪＲＡ）、乾癬性関節炎（ＰＡ）、および関節リウマチ（ＲＡ）からなる群より選択される。別の態様において、前記自己免疫障害は、若年性関節リウマチ（ＪＲＡ）、および関節リウマチ（ＲＡ）からなる群より選択される。さらに別の態様において、前記自己免疫障害は、若年性関節リウマチ（ＪＲＡ）である。別の態様において、前記自己免疫障害は、関節リウマチ（ＲＡ）である。１つの態様において、前記自己免疫障害は、疼痛、硬直、腫脹、疲労感およびその組み合わせより選択される１つの状態の少なくとも１つを伴う、中程度から重度の関節リウマチである。１つの態様において、前記炎症性障害は、炎症に関連する心臓血管疾患である。１つの態様において、前記炎症性障害は、泡沫細胞と関連するアテローム性動脈硬化斑による。１つの態様において、前記炎症性障害は、関節リウマチと関連する心臓血管疾患である。本発明の方法の態様において、薬物動態学的プロファイルは、メトトレキセート用量が約１０ｍｇである場合、約２１３ｎｇ／ｍｌの平均Ｃｍａｘを提供する。別の態様において、薬物動態学的プロファイルは、メトトレキセート用量が約１０ｍｇである場合、約１１４１ｎｇ＊時間／ｍｌのＡＵＣ（０〜ｔ）を提供する。別の態様において、薬物動態学的プロファイルは、メトトレキセート用量が約１０ｍｇである場合、約１１５０ｎｇ＊時間／ｍｌのＡＵＣ（０〜２４）を提供する。別の態様において、薬物動態学的プロファイルは、メトトレキセート用量が約１０ｍｇである場合、約１１６１ｎｇ＊時間／ｍｌのＡＵＣ（０〜ｉｎｆ）を提供する。別の態様において、薬物動態学的プロファイルは、メトトレキセート用量が約１０ｍｇである場合、約１．３３時間のＴｍａｘを提供する。別の態様において、薬物動態学的プロファイルは、メトトレキセート用量が約１０ｍｇである場合、約３時間の半減期を提供する。別の態様において、薬物動態学的プロファイルは、メトトレキセート用量が約１０ｍｇである場合、約１７０ｎｇ／ｍｌ〜約２６６ｎｇ／ｍｌ平均Ｃｍａｘを提供する。別の態様において、薬物動態学的プロファイルは、メトトレキセート用量が約１０ｍｇである場合、約９１２ｎｇ＊時間／ｍｌ〜約１４２６ｎｇ＊時間／ｍｌのＡＵＣ（０〜ｔ）を提供する。別の態様において、薬物動態学的プロファイルは、メトトレキセート用量が約１０ｍｇである場合、約９２０ｎｇ＊時間／ｍｌ〜約１４３７ｎｇ＊時間／ｍｌのＡＵＣ（０〜２４）を提供する。別の態様において、薬物動態学的プロファイルは、メトトレキセート用量が約１０ｍｇである場合、約９２９ｎｇ＊時間／ｍｌ〜約１４５１ｎｇ＊時間／ｍｌのＡＵＣ（０〜ｉｎｆ）を提供する。別の態様において、薬物動態学的プロファイルは、メトトレキセート用量が約１０ｍｇである場合、約１．０６時間〜約１．６６時間のＴｍａｘを提供する。別の態様において、薬物動態学的プロファイルは、メトトレキセート用量が約１０ｍｇである場合、約２．６時間〜約４．０６時間の半減期を提供する。別の態様において、薬物動態学的プロファイルは、メトトレキセート用量が約１５ｍｇである場合、約３５６ｎｇ／ｍｌの平均Ｃｍａｘを提供する。別の態様において、薬物動態学的プロファイルは、メトトレキセート用量が約１５ｍｇである場合、約１９４５ｎｇ＊時間／ｍｌのＡＵＣ（０〜ｔ）を提供する。別の態様において、薬物動態学的プロファイルは、メトトレキセート用量が約１５ｍｇである場合、約１９４８ｎｇ＊時間／ｍｌのＡＵＣ（０〜２４）を提供する。別の態様において、薬物動態学的プロファイルは、メトトレキセート用量が約１５ｍｇである場合、約１９７９ｎｇ＊時間／ｍｌのＡＵＣ（０〜ｉｎｆ）を提供する。別の態様において、薬物動態学的プロファイルは、メトトレキセート用量が約１５ｍｇである場合、約１．２５時間のＴｍａｘを提供する。別の態様において、薬物動態学的プロファイルは、メトトレキセート用量が約１５ｍｇである場合、約３．６８時間の半減期を提供する。別の態様において、薬物動態学的プロファイルは、メトトレキセート用量が約１５ｍｇである場合、約２８４ｎｇ／ｍｌ〜約４４５ｎｇ／ｍｌの平均Ｃｍａｘを提供する。別の態様において、薬物動態学的プロファイルは、メトトレキセート用量が約１５ｍｇである場合、約１５５６ｎｇ＊時間／ｍｌ〜約２４３５ｎｇ＊時間／ｍｌのＡＵＣ（０〜ｔ）を提供する。別の態様において、薬物動態学的プロファイルは、メトトレキセート用量が約１５ｍｇである場合、約１５５８ｎｇ＊時間／ｍｌ〜約２４３５ｎｇ＊時間／ｍｌのＡＵＣ（０〜２４）を提供する。別の態様において、薬物動態学的プロファイルは、メトトレキセート用量が約１５ｍｇである場合、約１５８３ｎｇ＊時間／ｍｌ〜約２４７３ｎｇ＊時間／ｍｌのＡＵＣ（０〜ｉｎｆ）を提供する。別の態様において、薬物動態学的プロファイルは、メトトレキセート用量が約１５ｍｇである場合、約１時間〜約１．５６時間のＴｍａｘを提供する。別の態様において、薬物動態学的プロファイルは、メトトレキセート用量が約１５ｍｇである場合、約２．９４時間〜約４．６０時間の半減期を提供する。別の態様において、薬物動態学的プロファイルは、メトトレキセート用量が約２０ｍｇである場合、約４１７ｎｇ／ｍｌの平均Ｃｍａｘを提供する。別の態様において、薬物動態学的プロファイルは、メトトレキセート用量が約２０ｍｇである場合、約２１８８ｎｇ＊時間／ｍｌのＡＵＣ（０〜ｔ）を提供する。別の態様において、薬物動態学的プロファイルは、メトトレキセート用量が約２０ｍｇである場合、約２１８８ｎｇ＊時間／ｍｌのＡＵＣ（０〜２４）を提供する。別の態様において、薬物動態学的プロファイルはメトトレキセート用量が約２０ｍｇである場合、約２２１９ｎｇ＊時間／ｍｌのＡＵＣ（０〜ｉｎｆ）を提供する。別の態様において、薬物動態学的プロファイルは、メトトレキセート用量が約２０ｍｇである場合、約１．１７時間のＴｍａｘを提供する。別の態様において、薬物動態学的プロファイルは、メトトレキセート用量が約２０ｍｇである場合、約３．５８時間の半減期を提供する。別の態様において、薬物動態学的プロファイルは、メトトレキセート用量が約２０ｍｇである場合、約３３３ｎｇ／ｍｌ〜約５２１ｎｇ／ｍｌの平均Ｃｍａｘを提供する。別の態様において、薬物動態学的プロファイルは、メトトレキセート用量が約２０ｍｇである場合、約１７５０ｎｇ＊時間／ｍｌ〜約２７３５ｎｇ＊時間／ｍｌのＡＵＣ（０〜ｔ）を提供する。別の態様において、薬物動態学的プロファイルは、メトトレキセート用量が約２０ｍｇである場合、約１７５０ｎｇ＊時間／ｍｌ〜約２７３５ｎｇ＊時間／ｍｌのＡＵＣ（０〜２４）を提供する。別の態様において、薬物動態学的プロファイルは、メトトレキセート用量が約２０ｍｇである場合、約１７７５ｎｇ＊時間／ｍｌ〜約２７７３ｎｇ＊時間／ｍｌのＡＵＣ（０〜ｉｎｆ）を提供する。別の態様において、薬物動態学的プロファイルは、メトトレキセート用量が約２０ｍｇである場合、約０．９３時間〜約１．４６時間のＴｍａｘを提供する。別の態様において、薬物動態学的プロファイルは、メトトレキセート用量が約２０ｍｇである場合、約２．８６時間〜約４．４７時間の半減期を提供する。別の態様において、薬物動態学的プロファイルは、メトトレキセート用量が約２５ｍｇである場合、約４９１ｎｇ／ｍｌの平均Ｃｍａｘを提供する。別の態様において、薬物動態学的プロファイルは、メトトレキセート用量が約２５ｍｇである場合、約２７９９ｎｇ＊時間／ｍｌのＡＵＣ（０〜ｔ）を提供する。別の態様において、薬物動態学的プロファイルは、メトトレキセート用量が約２５ｍｇである場合、約２７９９ｎｇ＊時間／ｍｌのＡＵＣ（０〜２４）を提供する。別の態様において、薬物動態学的プロファイルは、メトトレキセート用量が約２５ｍｇである場合、約２８３６ｎｇ＊時間／ｍｌのＡＵＣ（０〜ｉｎｆ）を提供する。別の態様において、薬物動態学的プロファイルは、メトトレキセート用量が約２５ｍｇである場合、約１．２３時間のＴｍａｘを提供する。別の態様において、薬物動態学的プロファイルは、メトトレキセート用量が約２５ｍｇである場合、約３．７８時間の半減期を提供する。別の態様において、薬物動態学的プロファイルは、メトトレキセート用量が約２５ｍｇである場合、約３９２ｎｇ／ｍｌ〜約６１３ｎｇ／ｍｌの平均Ｃｍａｘを提供する。別の態様において、薬物動態学的プロファイルは、メトトレキセート用量が約２５ｍｇである場合、約２２３９ｎｇ＊時間／ｍｌ〜約３４９８ｎｇ＊時間／ｍｌのＡＵＣ（０〜ｔ）を提供する。別の態様において、薬物動態学的プロファイルは、メトトレキセート用量が約２５ｍｇである場合、約２２３９ｎｇ＊時間／ｍｌ〜約３４９８ｎｇ＊時間／ｍｌのＡＵＣ（０〜２４）を提供する。別の態様において、薬物動態学的プロファイルは、メトトレキセート用量が約２５ｍｇである場合、約２２６８ｎｇ＊時間／ｍｌ〜約３５４５ｎｇ＊時間／ｍｌのＡＵＣ（０〜ｉｎｆ）を提供する。別の態様において、薬物動態学的プロファイルは、メトトレキセート用量が約２５ｍｇである場合、約０．９８時間〜約１．５４時間のＴｍａｘを提供する。別の態様において、薬物動態学的プロファイルは、メトトレキセート用量が約２５ｍｇである場合、約３．０２時間〜約４．７２時間の半減期を提供する。
【００１５】
[0014]１つの側面において、本発明は、治療が必要な対象における自己免疫障害を治療する方法であって、約５ｍｇ〜約５０ｍｇの範囲の用量でメトトレキセートを含む組成物を、針補助ジェット注射デバイスから、前記対象の皮下組織内に導入することを含み、ここで、前記方法は、メトトレキセート用量レベルの増加に線形比例して増加する薬物動態学的プロファイルを提供する。別の態様において、薬物動態学的プロファイルは、メトトレキセート用量レベルの増加に線形比例して増加するメトトレキセート曝露（ＡＵＣまたはＣｍａｘ）を提供する。別の態様において、薬物動態学的プロファイルは、メトトレキセート用量レベルの増加に線形比例して増加するＡＵＣを提供する。別の態様において、薬物動態学的プロファイルは、メトトレキセート用量レベルの増加に線形比例して増加するＣｍａｘを提供する。
【００１６】
[0015]本発明のさらなる特徴にしたがって、治療スケジュールを提供する。１つの態様において、自己免疫障害を治療する前記方法は、メトトレキセートを含む組成物を、対象の皮下組織内に導入することを含み、ここで、前記組成物は、メトトレキセートの週全体の用量すべてを含有し、そして１回用量で週１回投与される。１つの態様において、前記メトトレキセートの週全体の用量すべては、多数回の用量に分けられ、そして多数回の毎日注射として注射される。別の態様において、前記メトトレキセートの週全体の用量すべては、多数回の用量に分けられ、そして１週間の期間に渡る、少なくとも２またはそれより多い日数に渡って、注射される。
【００１７】
[0016]別の側面において、本発明は、メトトレキセートを含む組成物を、針補助ジェット注射デバイスから、対象の皮下組織内に導入することによる治療が必要な対象において、自己免疫障害の治療で使用するためのメトトレキセートを含む組成物であって、前記組成物が約５ｍｇ〜約５０ｍｇの範囲の用量でメトトレキセートを含み、前記針補助ジェット注射デバイスによる前記メトトレキセートの送達後に得られる、前記メトトレキセートの薬物動態学的プロファイルが、筋内注射または皮下注射によって投与された際の前記メトトレキセートの同じ用量の薬物動態学的プロファイルと実質的に同じである、前記組成物を提供する。
【００１８】
[0017]１つの態様において、組成物は：（ａ）前記針補助ジェット注射デバイスによる前記送達後の前記メトトレキセートの生物学的利用能；（ｂ）前記針補助ジェット注射デバイスによる前記送達後の前記メトトレキセートの血液（または血清または血漿）濃度−時間曲線のピーク濃度時間（Ｔｍａｘ）；（ｃ）前記針補助ジェット注射デバイスによる前記送達後の前記メトトレキセートの血液（または血清または血漿）濃度・時間曲線のピーク高さ濃度（Ｃｍａｘ）（ｄ）前記針補助ジェット注射デバイスによる送達後の前記メトトレキセートの血液（血清または血漿）濃度−時間曲線下面積（ＡＵＣ）；ならびに（ｅ）（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、および（ｄ）の組み合わせからなる群より選択される１またはそれより多い薬物動態学的パラメータのセットを含む、薬物動態学的プロファイルを提供する。
【００１９】
[0018]１つの態様において、前記Ｃｍａｘは：メトトレキセート用量が約１０ｍｇである場合、約１７０ｎｇ／ｍｌ〜約２６６ｎｇ／ｍｌ；メトトレキセート用量が約１５ｍｇである場合、約２８４ｎｇ／ｍｌ〜約４４５ｎｇ／ｍｌ；メトトレキセート用量が約２０ｍｇである場合、約３３３ｎｇ／ｍｌ〜約５２１ｎｇ／ｍｌ；およびメトトレキセート用量が約２５ｍｇである場合、約３９２ｎｇ／ｍｌ〜約６１３ｎｇ／ｍｌからなる群より選択される値を有する。さらなる態様において、前記Ｃｍａｘは：メトトレキセート用量が約１０ｍｇである場合、約２１３ｎｇ／ｍｌ；メトトレキセート用量が約１５ｍｇである場合、約３５６ｎｇ／ｍｌ；メトトレキセート用量が約２０ｍｇである場合、約４１７ｎｇ／ｍｌ；およびメトトレキセート用量が約２５ｍｇである場合、約４９１ｎｇ／ｍｌからなる群より選択される値を有する。
【００２０】
[0019]１つの態様において、組成物は：メトトレキセート用量が約１０ｍｇである場合、約９１２ｎｇ＊時間／ｍｌ〜約１４２６ｎｇ＊時間／ｍｌのＡＵＣ（０〜ｔ）；メトトレキセート用量が約１０ｍｇである場合、約９２０ｎｇ＊時間／ｍｌ〜約１４３７ｎｇ＊時間／ｍｌのＡＵＣ（０〜２４）；およびメトトレキセート用量が約１０ｍｇである場合、約９２９ｎｇ＊時間／ｍｌ〜約１４５１ｎｇ＊時間／ｍｌのＡＵＣ（０〜ｉｎｆ）；ならびにその組み合わせからなる群より選択されるＡＵＣを提供する。さらなる態様において、前記ＡＵＣは：約１１４１ｎｇ＊時間／ｍｌのＡＵＣ（０〜ｔ）；約１１５０ｎｇ＊時間／ｍｌのＡＵＣ（０〜２４）；約１１６１ｎｇ＊時間／ｍｌのＡＵＣ（０〜ｉｎｆ）；およびその組み合わせからなる群より選択される。
【００２１】
[0020]１つの態様において、組成物は、メトトレキセート用量が約１５ｍｇである場合、約１５５６ｎｇ＊時間／ｍｌ〜約２４３５ｎｇ＊時間／ｍｌのＡＵＣ（０〜ｔ）；メトトレキセート用量が約１５ｍｇである場合、約１５５８ｎｇ＊時間／ｍｌ〜約２４３５ｎｇ＊時間／ｍｌのＡＵＣ（０〜２４）；メトトレキセート用量が約１５ｍｇである場合、約１５８３ｎｇ＊時間／ｍｌ〜約２４７３ｎｇ＊時間／ｍｌのＡＵＣ（０〜ｉｎｆ）；およびその組み合わせからなる群より選択されるＡＵＣを提供する。さらなる態様において、前記ＡＵＣは：約１９４５ｎｇ＊時間／ｍｌのＡＵＣ（０〜ｔ）；約１９４８ｎｇ＊時間／ｍｌのＡＵＣ（０〜２４）；約１９７９ｎｇ＊時間／ｍｌのＡＵＣ（０〜ｉｎｆ）；およびその組み合わせからなる群より選択される値を有する。
【００２２】
[0021]１つの態様において、組成物は：メトトレキセート用量が約２０ｍｇである場合、約１７５０ｎｇ＊時間／ｍｌ〜約２７３５ｎｇ＊時間／ｍｌのＡＵＣ（０〜ｔ）；メトトレキセート用量が約２０ｍｇである場合、約１７５０ｎｇ＊時間／ｍｌ〜約２７３５ｎｇ＊時間／ｍｌのＡＵＣ（０〜２４）；メトトレキセート用量が約２０ｍｇである場合、約１７７５ｎｇ＊時間／ｍｌ〜約２７７３ｎｇ＊時間／ｍｌのＡＵＣ（０〜ｉｎｆ）；およびその組み合わせからなる群より選択されるＡＵＣを提供する。さらなる態様において、前記ＡＵＣは：約２１８８ｎｇ＊時間／ｍｌのＡＵＣ（０〜ｔ）；約２１８８ｎｇ＊時間／ｍｌのＡＵＣ（０〜２４）；約２２１９ｎｇ＊時間／ｍｌのＡＵＣ（０〜ｉｎｆ）；およびその組み合わせからなる群より選択される値を有する。
【００２３】
[0022]１つの態様において、組成物は：メトトレキセート用量が約２５ｍｇである場合、約２２３９ｎｇ＊時間／ｍｌ〜約３４９８ｎｇ＊時間／ｍｌのＡＵＣ（０〜ｔ）；メトトレキセート用量が約２５ｍｇである場合、約２２３９ｎｇ＊時間／ｍｌ〜約３４９８ｎｇ＊時間／ｍｌのＡＵＣ（０〜２４）；およびメトトレキセート用量が約２５ｍｇである場合、約２２６８ｎｇ＊時間／ｍｌ〜約３５４５ｎｇ＊時間／ｍｌのＡＵＣ（０〜ｉｎｆ）からなる群より選択されるＡＵＣを提供する。さらなる態様において、前記ＡＵＣは：約２７９９ｎｇ＊時間／ｍｌのＡＵＣ（０〜ｔ）；約２７９９ｎｇ＊時間／ｍｌのＡＵＣ（０〜２４）；約２８３６ｎｇ＊時間／ｍｌのＡＵＣ（０〜ｉｎｆ）；およびその組み合わせからなる群より選択される値を有する。
【００２４】
[0023]１つの態様において、組成物は：メトトレキセート用量が約１０ｍｇである場合、約１．０６時間〜約１．６６時間のＴｍａｘ；メトトレキセート用量が約１０ｍｇである場合、約２．６時間〜約４．０６時間の半減期；およびその組み合わせからなる群より選択される、１またはそれより多い薬物動態学的パラメータのセットを提供する。さらなる態様において、１またはそれより多い薬物動態学的パラメータの前記セットは：約１．３３時間のＴｍａｘ；約３時間の半減期からなる群より選択される。
【００２５】
[0024]１つの態様において、組成物は：メトトレキセート用量が約１５ｍｇである場合、約１時間〜約１．５６時間のＴｍａｘ；メトトレキセート用量が約１５ｍｇである場合、約２．９４時間〜約４．６０時間の半減期；およびその組み合わせからなる群より選択される、１またはそれより多い薬物動態学的パラメータのセットを提供する。さらなる態様において、１またはそれより多い薬物動態学的パラメータの前記セットは：約１．２５時間のＴｍａｘ；約３．６８時間の半減期；およびその組み合わせからなる群より選択される。
【００２６】
[0025]１つの態様において、組成物は：メトトレキセート用量が約２０ｍｇである場合、約０．９３時間〜約１．４６時間のＴｍａｘ；メトトレキセート用量が約２０ｍｇである場合、約２．８６時間〜約４．４７時間の半減期；およびその組み合わせからなる群より選択される、１またはそれより多い薬物動態学的パラメータのセットを提供する。さらなる態様において、前記Ｔｍａｘは約１．１７時間であり；前記半減期は約３．５８時間である。
【００２７】
[0026]１つの態様において、組成物は：メトトレキセート用量が約２５ｍｇである場合、約０．９８時間〜約１．５４時間のＴｍａｘ；メトトレキセート用量が約２５ｍｇである場合、約３．０２時間〜約４．７２時間の半減期からなる群より選択される、１またはそれより多い薬物動態学的パラメータのセットを提供する。さらなる態様において、前記Ｔｍａｘは約１．２３時間であり；前記半減期は約３．７８時間である。
【００２８】
[0027]組成物の１つの態様において、前記メトトレキセートは、約５ｍｇ〜約１０ｍｇ、約５ｍｇ〜約１５ｍｇ、約５ｍｇ〜約２０ｍｇ、約５ｍｇ〜約２５ｍｇ、約５ｍｇ〜約３０ｍｇ、約５ｍｇ〜約４０ｍｇ、約５ｍｇ〜約５０ｍｇ、約７．５ｍｇ〜約１０ｍｇ、約７．５ｍｇ〜約１５ｍｇ、約７．５ｍｇ〜約２０ｍｇ、約７．５ｍｇ〜約２５ｍｇ、約７．５ｍｇ〜約３０ｍｇ、約７．５ｍｇ〜約４０ｍｇ、約７．５ｍｇ〜約５０ｍｇ、約１０ｍｇ〜約１５ｍｇ、約１０ｍｇ〜約２０ｍｇ、約１０ｍｇ〜約２５ｍｇ、約１０ｍｇ〜約３０ｍｇ、約１０ｍｇ〜約４０ｍｇ、約１５ｍｇ〜約２０ｍｇ、約１５ｍｇ〜約２５ｍｇ、約１５ｍｇ〜約３０ｍｇ、約１５ｍｇ〜約３５ｍｇ、約１５ｍｇ〜約４０ｍｇ、約１５ｍｇ〜約３５ｍｇ、約１５ｍｇ〜約５０ｍｇ、約２０ｍｇ〜約２５ｍｇ、約２０ｍｇ〜約３０ｍｇ、約２０ｍｇ〜約３５ｍｇ、約２０ｍｇ〜約４０ｍｇ、約２０ｍｇ〜約５０ｍｇ、約２５ｍｇ〜約３０ｍｇ、約２５ｍｇ〜約３５ｍｇ、約２５ｍｇ〜約４０ｍｇ、約２５ｍｇ〜約５０ｍｇ、約３０ｍｇ〜約３５ｍｇ、約３０ｍｇ〜約４０ｍｇ、約３０ｍｇ〜約５０ｍｇ、または約３５ｍｇ〜約５０ｍｇの範囲の量で存在する。
【００２９】
[0028]組成物の別の態様において、前記自己免疫障害は、若年性特発性関節炎（ＪＩＡ）、若年性関節リウマチ（ＪＲＡ）、乾癬性関節炎（ＰＡ）、および関節リウマチ（ＲＡ）からなる群より選択される。
【００３０】
[0029]組成物のさらに別の態様において、前記メトトレキセートは、１またはそれより多い生物製剤のセットと組み合わせて投与される。さらなる態様において、１またはそれより多い生物製剤の前記セットは、１またはそれより多いアルファＴＮＦ阻害剤を含む。１つの態様において、１またはそれより多い生物製剤の前記セットは、エタネルセプト（またはエンブレル）またはインフリキシマブ（またはレミケード）またはその組み合わせを含む。
【００３１】
[0030]組成物の１つの態様において、前記使用はメトトレキセート用量レベルの増加に線形比例して増加する薬物動態学的プロファイルを提供する。
【００３２】
図面の簡単な説明
[0031]前述の要約、ならびに本発明の以下の詳細な説明は、付随する図と組み合わせて読むとよりよく理解されるであろう。本発明を例示する目的のため、図中に、現在好ましい態様を示す。しかし、本発明は、異なる型で具体化可能であり、そしてしたがって本明細書に示す態様に限定されるとは見なされないものとする。
【図面の簡単な説明】
【００３３】
【図１−１】[0032]図１Ａは、治療による、元来のスケールでの時間に対する用量規準化メトトレキセート濃度（ｎｇ／ｍｌ／ｍｇ）を例示する；
【図１−２】[0033]図１Ｂは、治療による、対数スケールでの時間に対する用量規準化メトトレキセート濃度（ｎｇ／ｍｌ／ｍｇ）の幾何平均のプロットを例示する。
【図２】[0034]図２は、ＶｉｂｅｘＴＭデバイスを利用した皮下投与後のメトトレキセート（１０ｍｇ、１５ｍｇ、および２０ｍｇ）薬物動態学的パラメータの要約を例示する；
【図３】[0035]図３は、治療群によるメトトレキセート薬物動態学的パラメータの要約を例示する（ＶｉｂｅｘＴＭデバイスを利用したメトトレキセート（２５ｍｇ）の皮下投与後、ならびに針およびシリンジを利用したメトトレキセート（１０ｍｇ）の皮下投与後）；
【図４】[0036]図４は、針およびシリンジを利用した皮下投与後のメトトレキセート（１５ｍｇ、２０ｍｇ、および２５ｍｇ）薬物動態学的パラメータの要約を例示する；
【図５】[0037]図５は、針およびシリンジを利用した筋内投与後のメトトレキセート（１０ｍｇ、１５ｍｇ、および２０ｍｇ）薬物動態学的パラメータの要約を例示する；
【図６】[0038]図６は、針およびシリンジを利用した筋内投与後のメトトレキセート（２５ｍｇ）薬物動態学的パラメータの要約を例示する；
【図７】[0039]図７は、治療群（ＶｉｂｅｘＴＭデバイスＳＣ治療群、ならびに針およびシリンジＳＣ群）による、用量規準化メトトレキセート薬物動態学的パラメータの要約を例示する；
【図８】[0040]図８は、治療群（シリンジＩＭ群）による、用量規準化メトトレキセート薬物動態学的パラメータの要約を例示する；
【図９】[0041]図９は、治療群（ＶｉｂｅｘＴＭデバイスＳＣ治療群、ならびに針およびシリンジＳＣ群）による、用量規準化メトトレキセート薬物動態学的パラメータの混合モデル分析を例示する；
【図１０】[0042]図１０は、治療群（ＶｉｂｅｘＴＭデバイスＳＣ治療群、ならびに針およびシリンジＩＭ群）による、用量規準化メトトレキセート薬物動態学的パラメータの混合モデル分析を例示する；
【図１１】[0043]図１１は、治療群（Ａ：ＶｉｂｅｘＴＭデバイスＳＣ治療群；Ｂ：針およびシリンジＳＣ治療群；Ｃ：針およびシリンジＩＭ治療群）による、メトトレキセート（ＭＴＸ）用量（ｍｇ）に対する幾何平均Ｃｍａｘ（ｎｇ／ｍｌ）を例示する；そして
【図１２】[0044]図１２は、治療群（Ａ：ＶｉｂｅｘＴＭデバイスＳＣ治療群；Ｂ：針およびシリンジＳＣ治療群；Ｃ：針およびシリンジＩＭ治療群）による、メトトレキセート（ＭＴＸ）用量（ｍｇ）に対する幾何平均ＡＵＣ（ｎｇ＊時間／ｍｌ）を例示する。
【発明を実施するための形態】
【００３４】
[0045]代表的な態様を示す、付随する図および実施例に関連して、ここで、本主題をより詳細に言及する。本主題はしかし、異なる型で具体化可能であり、そして本明細書に示す態様に限定されると見なされてはならない。むしろ、これらの態様は、当該技術分野における技術の１つを記載し、そして可能にするために提供される。別に定義しない限り、本明細書で用いるすべての技術的および科学的用語は、主題が関連する技術分野の一般の当業者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有する。すべての刊行物、特許出願、特許、および本明細書に言及する他の参考文献は、その全体が本明細書に援用される。
【００３５】
[0046]メトトレキセートの薬物動態学的プロファイルは、一般的に知られる（例えば、Ａｑｕｅｒｒｅｔａ，  Ｉ．ら，  Ｐｅｄ．  Ｂｌｏｏｄ  ＆  Ｃａｎｃｅｒ（２００３）；  ４２（１），  ５２−５８；およびＳｅｉｄｅｍａｎ，  Ｐ．ら，  Ｂｒ．  Ｊ．  Ｃｌｉｎ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  （１９９３）  Ａｐｒｉｌ；  ３５（４）：４０９−４１２を参照されたい）。メトトレキセートは、約４．８〜約５．５の酸会合定数を持つ弱いジカルボン酸であり、そしてしたがって、生理学的ｐＨで、大部分、イオン化状態で存在する。静脈内投与の後、メトトレキセートの最初の平均分布体積は、典型的には、約０．１８Ｌ／Ｋｇ（または対象の体重の約１８％）であり、そして平均定常状態分布体積は、典型的には、約０．４Ｌ／Ｋｇ〜約０．８Ｌ／Ｋｇ（または対象の体重の約４０％〜約８０％）である。メトトレキセートは、一般的には、注射の非経口経路から完全に吸収される。メトトレキセートの筋内注射後、ピーク血清濃度（Ｃｍａｘ）は、大部分の患者で、約３０〜約６０分（Ｔｍａｘ）で生じる。しかし、注射されたメトトレキセートの個々の血漿濃度は、個々の対象間で大きく異なることが報告されてきている。例えば、若年性関節リウマチの小児患者では、メトトレキセートの平均血清濃度は、約１時間で約０．５９μＭ（約０．０３μＭ〜約１．４０μＭの範囲に渡る平均）であり、約２時間で約０．４４μＭの平均（約０．０１μＭ〜約１．００μＭの範囲に渡る平均）であり、そして約３時間で約０．２９μＭの平均（約０．０６μＭ〜約０．５８μＭの範囲に渡る平均）であった。急性リンパ球性白血病のために（約６．３ｍｇ／ｍ２〜約３０ｍｇ／ｍ２の用量）または若年性関節リウマチのために（約３．７５ｍｇ／ｍ２〜約２６．２ｍｇ／ｍ２の用量）、メトトレキセート注射を受けた小児患者では、メトトレキセートの最終半減期は、それぞれ、約０．７時間〜約５．８時間、または０．９時間〜約２．３時間の範囲であると報告されてきている。
【００３６】
[0047]Ｉ．定義
[0048]「ＡＵＣ」は、患者への化合物の投与後の時間の関数としての、化合物、例えば本明細書に定義するようなメトトレキセート、またはその代謝産物の、患者の血液または血漿または血清中の濃度に相当する曲線下の面積である。例えば、本明細書に記載するようなメトトレキセートの投与後、多様な時間間隔で、液体クロマトグラフィー−タンデム質量分析（ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ）などの方法を用いて血中のメトトレキセートまたはその代謝産物の濃度を測定し、そして血液、血漿または血清濃度対時間曲線下面積を計算することによって、メトトレキセートのＡＵＣを決定してもよい。濃度対時間曲線は、ときに、薬物動態学的プロファイルと称される。薬剤濃度対時間曲線由来のＡＵＣを計算するために適した方法は、当該技術分野において周知である。したがって、患者へのメトトレキセートの投与後、患者血中のメトトレキセート濃度を測定することによって、メトトレキセートに関するＡＵＣを決定することも可能である。ＡＵＣ（０〜２４）は、投与時（０時間）から投与２４時間後までの曲線下面積である。ＡＵＣ（ｓｓ，２４）は、何日かの期間に渡って投与する投薬措置（定常状態）後、２４時間の期間に渡る曲線下面積である。ＡＵＣ（０〜ｔ）は、メトトレキセート投薬時からメトトレキセートの最後に測定可能な濃度までの濃度対時間曲線下面積である。
【００３７】
[0049]「生物学的利用能」は、患者への化合物の投与後の、患者の全身循環に達し、そして例えば化合物の血液または血漿濃度を評価することによって決定可能な、メトトレキセートなどの化合物の量を指す。
【００３８】
[0050]「患者」および「対象」は、どちらも、独立に、哺乳動物、例えばヒトを含む。
【００３９】
[0051]「薬学的に許容されうる」は、ヒトを含む哺乳動物での使用のために、連邦または州政府の規制当局によって認可されるかまたは認可可能であるか、米国薬局方に列挙されるか、あるいは一般的に認識される他の薬局方に列挙されることを指す。
【００４０】
[0052]「薬学的に許容されうる塩」は、薬学的に許容可能であり、そして親化合物の望ましい薬理学的活性を所持する、メトトレキセートナトリウムなどの、化合物の塩を指す。こうした塩には、（ａ）塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸を含む無機酸で形成されるか；または酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタン−ジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、グルコヘプトン酸、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、三級ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸を含む有機酸で形成される、酸付加塩；ならびに（ｂ）親化合物中に存在する酸性プロトンが、金属イオン、例えばアルカリ金属イオン、アルカリ土類金属イオン、またはアルミニウムイオンによって置換されるか；あるいはエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、Ｎ−メチルグルカミンを含む有機塩基と配位する際に形成される塩が含まれる。特定の態様において、メトトレキセートの塩は塩酸塩である。他の態様において、メトトレキセートの塩はナトリウム塩である。
【００４１】
[0053]本明細書において、用語「約」は、言及する値のプラスまたはマイナス１０％を意味する。
【００４２】
[0054]ＩＩ．自己免疫障害を治療する方法
[0055]対象の血流中のメトトレキセート濃度は、対象に投与した組成物中のメトトレキセートの量、ならびに投与経路および用いた特定の配合物に応じるであろう。メトトレキセートのＩＭ投与およびＳＣ投与が、ＡＵＣに関して類似の総曝露を生じるとしても、１０ｍｇより高い強度で投薬されたメトトレキセートでは、１５％〜２０％のＣｍａｘの増加が観察されることが周知である。特に、Ｍｅｔｏｊｅｃｔ（登録商標）５０ｍｇ／ｍｌ（メトトレキセートおよび注射針を含有するすぐ使用できるあらかじめ充填されたシリンジ）は、より低い強度のＭｅｔｏｊｅｃｔ（登録商標）１０ｍｇ／ｍｌと比較した際、ＡＵＣに関して類似の総曝露を生じるが、１５％〜２０％、より高いＣｍａｘを提供する。したがって、当業者には、皮下投与および筋内投与を通じて対象に投与されるメトトレキセートまたはその薬学的に許容されうる塩の絶対量および相対量は、異なる薬物動態学的プロファイルを生じ、そしてしたがって、それぞれの薬物動態学的プロファイルに基づいて概算される、似ていないかまたは異なる薬物動態学的パラメータを生じることが明らかであろう。
【００４３】
[0056]メトトレキセートの予測される薬物動態とは対照的に、本発明者らは、針補助ジェット注射デバイス、例えばＶｉｂｅｘＴＭデバイスから対象の皮下組織内に導入すると、約５ｍｇ〜約５０ｍｇの範囲の用量のメトトレキセートは、針／シリンジで対象に筋内投与または皮下投与した際の同じ用量のメトトレキセートの薬物動態学的プロファイルと実質的に同じ（または類似の）メトトレキセート薬物動態学的プロファイルを提供することを発見した。
【００４４】
[0057]したがって、本開示は、部分的に、メトトレキセートおよび／または薬学的に許容されうるその塩で自己免疫疾患を治療する方法を提供する。例示的な態様において、方法は、驚くべきことに、そして好適に、約５ｍｇ〜約５０ｍｇの範囲のメトトレキセート用量に関して、針およびシリンジで筋内投与または皮下投与した際の同じ用量のメトトレキセートの薬物動態学的プロファイルと実質的に同じ（または類似の）薬物動態学的プロファイルを提供する。
【００４５】
[0058]１つの態様において、本発明の方法にしたがって対象に投与されるメトトレキセートは、筋内注射および／または皮下注射を用いて、前記対象に同じ用量のメトトレキセートを投与した際のメトトレキセートの、全身生物学的利用能を含む薬物動態と実質的に同じ、全身生物学的利用能を含む薬物動態を提供する。別の態様において、本発明にしたがった自己免疫障害を治療する方法は、約５ｍｇ〜約５０ｍｇの範囲の用量でメトトレキセートを含む組成物を、針補助ジェット注射デバイスから、対象の皮下組織内に導入することを含み、ここで、前記メトトレキセートの薬物動態学的プロファイルは、筋内注射または皮下注射によって前記対象に投与された際の前記メトトレキセートの同じ用量の薬物動態学的プロファイルと実質的に同じである。
【００４６】
[0059]１つの態様において、本発明にしたがって投与されるメトトレキセートは、筋内経路または皮下経路を通じて同じ用量のメトトレキセートが送達された場合に比較した際、同じ期間でＣｍａｘおよびＴｍａｘを生成することによって、匹敵する薬物動態学的プロファイルを達成する。
【００４７】
[0060]いくつかの態様において、本発明にしたがって自己免疫障害を治療する方法は、約５ｍｇ〜約５０ｍｇの範囲の用量でメトトレキセートを含む組成物を、対象の皮膚を通じて、そして前記対象の皮下組織内に導入することを含み、ここで、前記メトトレキセートは、針補助ジェット注射デバイスを用いて、あるいは筋内注射または皮下注射を用いて、対象の皮下組織内に導入した際と実質的に同じ薬物動態学的プロファイルを有する。１つの態様において、前記メトトレキセートは、約５ｍｇ〜約７．５ｍｇ、約５ｍｇ〜約１０ｍｇ、約５ｍｇ〜約１２．５ｍｇ、約５ｍｇ〜約１５ｍｇ、約５ｍｇ〜約１７．５ｍｇ、約５ｍｇ〜約２０ｍｇ、約５ｍｇ〜約２２．５ｍｇ、約５ｍｇ〜約２５ｍｇ、約５ｍｇ〜約３０ｍｇ、約５ｍｇ〜約４０ｍｇ、または約５ｍｇ〜約５０ｍｇ、約７．５ｍｇ〜約１０ｍｇ、約７．５ｍｇ〜約１２．５ｍｇ、約７．５ｍｇ〜約１５ｍｇ、約７．５ｍｇ〜約１７．５ｍｇ、約７．５ｍｇ〜約２０ｍｇ、約７．５ｍｇ〜約２２．５ｍｇ、約７．５ｍｇ〜約２５ｍｇ、約７．５ｍｇ〜約３０ｍｇ、約７．５ｍｇ〜約３５ｍｇ、約７．５ｍｇ〜約４０ｍｇ、約７．５ｍｇ〜約４５ｍｇ、約７．５ｍｇ〜約５０ｍｇ、約１０ｍｇ〜約１２．５ｍｇ、約１０ｍｇ〜約１５ｍｇ、約１０ｍｇ〜約１７．５ｍｇ、約１０ｍｇ〜約２０ｍｇ、約１０ｍｇ〜約２２．５ｍｇ、約１０ｍｇ〜約２５ｍｇ、約１０ｍｇ〜約３０ｍｇ、約１０ｍｇ〜約４０ｍｇ、または約１０ｍｇ〜約５０ｍｇの範囲の量で存在する。別の態様において、前記メトトレキセートは、約１５ｍｇ〜約１７．５ｍｇ、約１５ｍｇ〜約２０ｍｇ、約１０ｍｇ〜約２２．５ｍｇ、約１５ｍｇ〜約２５ｍｇ、約１５ｍｇ〜約３０ｍｇ、約１５ｍｇ〜約３５ｍｇ、約１５ｍｇ〜約４０ｍｇ、または約１５ｍｇ〜約５０ｍｇの範囲の量で存在する。さらに別の態様において、前記メトトレキセートは、約２０ｍｇ〜約２２．５ｍｇ、約２０ｍｇ〜約２５ｍｇ、約２０ｍｇ〜約３０ｍｇ、約２０ｍｇ〜約３５ｍｇ、約２０ｍｇ〜約４０ｍｇ、または約３５ｍｇ〜約５０ｍｇの範囲の量で存在する。別の態様において、前記メトトレキセートは、約２２．５ｍｇ〜約３０ｍｇ、約２２．５ｍｇ〜約３５ｍｇ、約２２．５ｍｇ〜約４０ｍｇ、約２２．５ｍｇ〜約５０ｍｇ、約２５ｍｇ〜約３０ｍｇ、約２５ｍｇ〜約３５ｍｇ、約２５ｍｇ〜約４０ｍｇ、または約２５ｍｇ〜約５０ｍｇ、あるいはそれより多い量で存在する。
【００４８】
[0061]ＩＩＩ．薬物動態
[0062]本発明の１０ｍｇ用量の１つの態様において、薬物動態学的プロファイルは、約２１３ｎｇ／ｍｌの平均Ｃｍａｘを提供する。別の態様において、薬物動態学的プロファイルは、約１１４１ｎｇ＊時間／ｍｌのＡＵＣ（０〜ｔ）を提供する。別の態様において、薬物動態学的プロファイルは、約１１５０ｎｇ＊時間／ｍｌのＡＵＣ（０〜２４）を提供する。別の態様において、薬物動態学的プロファイルは、約１１６１ｎｇ＊時間／ｍｌのＡＵＣ（０〜ｉｎｆ）を提供する。別の態様において、薬物動態学的プロファイルは、約１．３３時間のＴｍａｘを提供する。別の態様において、薬物動態学的プロファイルは、約３時間の半減期を提供する。
【００４９】
[0063]本発明の１０ｍｇ用量の別の態様において、薬物動態学的プロファイルは、約１７０ｎｇ／ｍｌ〜約２６６ｎｇ／ｍｌの平均Ｃｍａｘを提供する。別の態様において、薬物動態学的プロファイルは、約９１２ｎｇ＊時間／ｍｌ〜約１４２６ｎｇ＊時間／ｍｌのＡＵＣ（０〜ｔ）を提供する。別の態様において、薬物動態学的プロファイルは、約９２０ｎｇ＊時間／ｍｌ〜約１４３７ｎｇ＊時間／ｍｌのＡＵＣ（０〜２４）を提供する。別の態様において、薬物動態学的プロファイルは、約９２９ｎｇ＊時間／ｍｌ〜約１４５１ｎｇ＊時間／ｍｌのＡＵＣ（０〜ｉｎｆ）を提供する。別の態様において、薬物動態学的プロファイルは、約１．０６時間〜約１．６６時間のＴｍａｘを提供する。別の態様において、薬物動態学的プロファイルは、約２．６時間〜約４．０６時間の半減期を提供する。
【００５０】
[0064]本発明の１５ｍｇ用量の１つの態様において、薬物動態学的プロファイルは、約３５６ｎｇ／ｍｌの平均Ｃｍａｘを提供する。別の態様において、薬物動態学的プロファイルは、約１９４５ｎｇ＊時間／ｍｌのＡＵＣ（０〜ｔ）を提供する。別の態様において、薬物動態学的プロファイルは、約１９４８ｎｇ＊時間／ｍｌのＡＵＣ（０〜２４）を提供する。別の態様において、薬物動態学的プロファイルは、約１９７９ｎｇ＊時間／ｍｌのＡＵＣ（０〜ｉｎｆ）を提供する。別の態様において、薬物動態学的プロファイルは、約１．２５時間のＴｍａｘを提供する。別の態様において、薬物動態学的プロファイルは、約３．６８時間の半減期を提供する。
【００５１】
[0065]本発明の１５ｍｇ用量の別の態様において、薬物動態学的プロファイルは、約２８４ｎｇ／ｍｌ〜約４４５ｎｇ／ｍｌの平均Ｃｍａｘを提供する。別の態様において、薬物動態学的プロファイルは、約１５５６ｎｇ＊時間／ｍｌ〜約２４３５ｎｇ＊時間／ｍｌのＡＵＣ（０〜ｔ）を提供する。別の態様において、薬物動態学的プロファイルは、約１５５８ｎｇ＊時間／ｍｌ〜約２４３５ｎｇ＊時間／ｍｌのＡＵＣ（０〜２４）を提供する。別の態様において、薬物動態学的プロファイルは、約１５８３ｎｇ＊時間／ｍｌ〜約２４７３ｎｇ＊時間／ｍｌのＡＵＣ（０〜ｉｎｆ）を提供する。別の態様において、薬物動態学的プロファイルは、約１時間〜約１．５６時間のＴｍａｘを提供する。別の態様において、薬物動態学的プロファイルは、約２．９４時間〜約４．６０時間の半減期を提供する。
【００５２】
[0066]本発明の２０ｍｇ用量の態様において、薬物動態学的プロファイルは、約４１７ｎｇ／ｍｌの平均Ｃｍａｘを提供する。別の態様において、薬物動態学的プロファイルは、約２１８８ｎｇ＊時間／ｍｌのＡＵＣ（０〜ｔ）を提供する。別の態様において、薬物動態学的プロファイルは、約２１８８ｎｇ＊時間／ｍｌのＡＵＣ（０〜２４）を提供する。別の態様において、薬物動態学的プロファイルは、約２２１９ｎｇ＊時間／ｍｌのＡＵＣ（０〜ｉｎｆ）を提供する。別の態様において、薬物動態学的プロファイルは、約１．１７時間のＴｍａｘを提供する。別の態様において、薬物動態学的プロファイルは、約３．５８時間の半減期を提供する。
【００５３】
[0067]本発明の２０ｍｇ用量の別の態様において、薬物動態学的プロファイルは、約３３３ｎｇ／ｍｌ〜約５２１ｎｇ／ｍｌの平均Ｃｍａｘを提供する。別の態様において、薬物動態学的プロファイルは、約１７５０ｎｇ＊時間／ｍｌ〜約２７３５ｎｇ＊時間／ｍｌのＡＵＣ（０〜ｔ）を提供する。別の態様において、薬物動態学的プロファイルは、約１７５０ｎｇ＊時間／ｍｌ〜約２７３５ｎｇ＊時間／ｍｌのＡＵＣ（０〜２４）を提供する。別の態様において、薬物動態学的プロファイルは、約１７７５ｎｇ＊時間／ｍｌ〜約２７７３ｎｇ＊時間／ｍｌのＡＵＣ（０〜ｉｎｆ）を提供する。別の態様において、薬物動態学的プロファイルは、約０．９３時間〜約１．４６時間のＴｍａｘを提供する。別の態様において、薬物動態学的プロファイルは、約２．８６時間〜約４．４７時間の半減期を提供する。
【００５４】
[0068]本発明の２５ｍｇ用量の態様において、薬物動態学的プロファイルは、約４９１ｎｇ／ｍｌの平均Ｃｍａｘを提供する。別の態様において、薬物動態学的プロファイルは、約２７９９ｎｇ＊時間／ｍｌのＡＵＣ（０〜ｔ）を提供する。別の態様において、薬物動態学的プロファイルは、約２７９９ｎｇ＊時間／ｍｌのＡＵＣ（０〜２４）を提供する。別の態様において、薬物動態学的プロファイルは、約２８３６ｎｇ＊時間／ｍｌのＡＵＣ（０〜ｉｎｆ）を提供する。別の態様において、薬物動態学的プロファイルは、約１．２３時間のＴｍａｘを提供する。別の態様において、薬物動態学的プロファイルは、約３．７８時間の半減期を提供する。
【００５５】
[0069]本発明の２５ｍｇ用量の別の態様において、薬物動態学的プロファイルは、約３９２ｎｇ／ｍｌ〜約６１３ｎｇ／ｍｌの平均Ｃｍａｘを提供する。別の態様において、薬物動態学的プロファイルは、約２２３９ｎｇ＊時間／ｍｌ〜約３４９８ｎｇ＊時間／ｍｌのＡＵＣ（０〜ｔ）を提供する。
【００５６】
[0070]本発明の２５ｍｇ用量の別の態様において、薬物動態学的プロファイルは、約２２３９ｎｇ＊時間／ｍｌ〜約３４９８ｎｇ＊時間／ｍｌのＡＵＣ（０〜２４）を提供する。別の態様において、薬物動態学的プロファイルは、約２２６８ｎｇ＊時間／ｍｌ〜約３５４５ｎｇ＊時間／ｍｌのＡＵＣ（０〜ｉｎｆ）を提供する。別の態様において、薬物動態学的プロファイルは、約０．９８時間〜約１．５４時間のＴｍａｘを提供する。別の態様において、薬物動態学的プロファイルは、約３．０２時間〜約４．７２時間の半減期を提供する。
【００５７】
[0071]本発明の５ｍｇ〜５０ｍｇ用量の態様において、薬物動態学的プロファイルは、投与したメトトレキセート用量の増加に線形比例して増加するメトトレキセート曝露を提供する。１つの態様において、薬物動態学的プロファイルは、メトトレキセート曝露（ＡＵＣおよび／またはＣｍａｘ）の用量比例増加を提供する。別の態様において、薬物動態学的プロファイルは、ＡＵＣ（ｎｇ＊時間／ｍｌ）値をデカルト平面において対応する用量値に対してプロットした際、メトトレキセートのＡＵＣ（ｎｇ＊時間／ｍｌ）およびメトトレキセートの用量の間の線形関係を提供する。別の態様において、薬物動態学的プロファイルは、Ｃｍａｘ値をデカルト平面において対応する用量値に対してプロットした際、メトトレキセートのＣｍａｘおよびメトトレキセートの用量の間の線形関係を提供する。
【００５８】
[0072]本発明の１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇおよび２５ｍｇの態様において、薬物動態学的プロファイルは、用量強度に線形比例して増加するＡＵＣを提供する。本発明の１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇおよび２５ｍｇの態様において、薬物動態学的プロファイルは、用量強度に線形比例して増加するＣｍａｘを提供する。
【００５９】
[0073]理論によって束縛されることは望ましくないが、１０ｍｇ〜２５ｍｇの用量範囲に関して観察される用量比例に基づいて、本発明の方法を用いると、５ｍｇおよび７．５ｍｇを含むより低い用量、そして３０ｍｇ、３５ｍｇ、４０ｍｇ、４５ｍｇおよび５０ｍｇまたはそれより高い用量を含むより高い用量が、用量比例（例えばＡＵＣおよび／またはＣｍａｘならびに用量の間の線形性）を示すであろうと考えられる。
【００６０】
[0074]したがって、本発明の別の態様は、治療の必要がある対象において、自己免疫障害を治療する方法であって、約５ｍｇ〜約５０ｍｇの範囲の用量でメトトレキセートを含む組成物を、前記対象の皮下組織内に、針補助ジェット注射デバイスから導入することを含み、メトトレキセート曝露が、メトトレキセートの用量強度（またはレベル）の増加に線形比例して増加する、薬物動態学的プロファイルを提供する、前記方法を提供する。１つの態様において、薬物動態学的プロファイルは、投与したメトトレキセートの用量強度（またはレベル）の増加に線形比例して増加するＡＵＣを提供する。別の態様において、薬物動態学的プロファイルは、投与したメトトレキセートの用量レベルの増加に線形比例して増加するＣｍａｘを提供する。
【００６１】
[0075]一般的に、本発明の方法を用いて、任意の適切な自己免疫障害を治療することも可能である。本発明の方法での治療に適した自己免疫障害の例には、限定なしに、サルコイドーシス；抗好中球細胞質抗体（ＡＮＣＡ）関連血管炎；巨細胞動脈炎、高安動脈炎、およびリウマチ性多発筋痛症を含む大血管血管炎；成人発症スチル病；皮膚筋炎および多発性筋炎を含む炎症性筋疾患；強皮症および混合結合組織疾患；全身性エリテマトーデス；クローン病を含む炎症性腸疾患；ブドウ膜炎；乾癬；乾癬性関節炎（ＰｓＡ）；ならびにその組み合わせが含まれる。
【００６２】
[0076]ＩＶ．動力注射器／針補助ジェット注射器
[0077]本発明の動力注射器および針補助ジェット注射デバイスを用いることによって、手動シリンジを通じた注射よりもより正確にそして完全に、そして約５秒未満で、約４秒病未満で、約３秒未満で、約２秒未満で、または約１秒未満で、対象内にメトトレキセートを注射可能である。本発明の方法とともに使用するのが適切であるパワージェット注射器、および針補助ジェット注射器を含むパワー注射器の例は、「有害剤注射系」と題され、そして２００９年３月２０日出願の米国仮特許出願第６１／１６２，１１４号に優先権の利益を主張する、２０１０年３月１９日出願の国際特許出願第ＰＣＴ／ＵＳ２０１０／０２８０１１号（現在、ＷＯ２０１０／１０８１１６  Ａ１として公開されている「０１１出願」）に見出されることも可能であり、これらはすべて、本明細書にその全体が援用される。
【００６３】
[0078]メトトレキセートは、本発明にしたがった動力注射器を通じて投与されると、患者が医療専門家から注射を受ける必要性と比較した際、また患者には不都合であり、そして患者が覚えていることが困難である措置である、週最大数回を要しうる経口投薬に比較した際、自己投与を通じたメトトレキセートの非臨床投与を可能にすることによって、患者コンプライアンスを増進するであろうと考えられる。動力注射器および／または針補助ジェット注射器がメトトレキセートを注射部位（例えば皮下組織）内に送達する速度が５秒未満であることによって、コンプライアンスは、さらに増進されうる。いくつかの態様において、前記動力注射器および／または針補助ジェット注射器は、約４秒未満、約３秒未満、約２秒未満または約１秒未満で、注射部位内にメトトレキセートを送達する。さらに、本発明にしたがったパワー注射器および／または針補助ジェット注射器は、より正確に、制御された送達方式で、メトトレキセートを送達可能であり、それによって注射部位の外に対するメトトレキセート曝露を減少させ、そしていくつかの態様において、こうした曝露を完全に排除すると考えられる。いくつかの態様において、動力注射器またはジェット注射器または動力ジェット注射器には、メトトレキセートがあらかじめ充填されており、したがって、使用者が手動のまたは伝統的なシリンジを用いた際にそうでなければ必要となるように、使用者がメトトレキセートを吸い上げる必要はない。これは、メトトレキセート投与において、操作および正確な投薬を容易にし、特に薬剤を吸い上げそして自分で注射することが困難である疾患または障害を有する患者にとっては、操作および正確な投薬を容易にする。したがって、動力注射器または動力ジェット注射デバイスまたは針ジェット注射器を通じたメトトレキセートの投与は、より安全な送達手段を提供し、そして動力注射器または動力ジェット注射デバイスまたは針ジェット注射器の非使用者へのメトトレキセートへの曝露リスクを有意に減少させ、そして動力注射器または動力ジェット注射デバイスまたは針ジェット注射器を利用する患者に対する不必要な毒性のリスクを減少させると考えられる。
【００６４】
[0079]関節リウマチを含むいくつかの自己免疫障害のため、メトトレキセートで治療されている患者は、しばしば改善するが、活動性疾患を有し続ける。したがって、メトトレキセートを投与されているにもかかわらず、持続する関節リウマチを有する患者の場合を含むいくつかの場合、１またはそれより多いさらなる療法剤とメトトレキセートを組み合わせて、疾患活性の減少、および／または機能的活性増加、および／または健康に関連する生活の質の改善を含む、さらなる利益を患者に提供する必要がある可能性もある。したがって、本発明の側面は、治療が必要な対象において、自己免疫障害を治療する方法であって、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）遮断剤、例えばエタネルセプト（またはエンブレル）およびインフリキシマブ（またはレミケード）を含む１またはそれより多い療法剤とメトトレキセートの組み合わせを含む組成物を、前記対象の皮下組織内に、針補助ジェット注射デバイスから導入することを含み、前記メトトレキセートが約５ｍｇ〜約５０ｍｇの範囲の用量であり、そして前記針補助ジェット注射デバイスによって送達された前記メトトレキセートの薬物動態学的プロファイルが、筋内注射または皮下注射によって前記対象に投与された際の、前記メトトレキセートの同じ用量の薬物動態学的プロファイルと実質的に同じである、前記方法を提供する。１つの態様において、前記の１またはそれより多い療法剤は、１またはそれより多い生物製剤を含む。１つの態様において、前記の１またはそれより多い療法剤は、１またはそれより多い腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）アンタゴニスト（または阻害剤）を含む。１つの態様において、前記ＴＮＦアンタゴニストは、可溶性ＴＮＦ受容体融合タンパク質（ｐ７５）エンブレルである。
【００６５】
[0080]１つの態様において、本発明記載の動力注射器または動力ジェット注射器は、薬剤チャンバーにおいて中程度から低い圧力を生じて、指で駆動するシリンジからの圧力および速度と類似の低速で薬剤チャンバー中に含有される薬剤が発射される、エネルギー供給源を用いる。別の態様において、前記動力注射器または前記動力ジェット注射器は、薬剤チャンバーにおいて高圧を生じて、液体ジェットとして注射器を抜け出るのに十分な圧力、力および速度で薬剤を噴出するように選択されたエネルギー供給源を有するように設計可能である。高圧動力注射器または高圧動力ジェット注射器を通じて送達される薬剤は、組織内に迅速にスプレーされ、そして部分的に、離れて針先からスプレーされ、そして典型的には針先に局在するボーラス中に薬剤を蓄積しない。１つの態様において、針補助ジェット注射器は、針不含ジェット注射器よりもより低い圧を使用可能であり、これは、針補助ジェット注射器が、針を使用して皮膚の外側部分を破壊することが可能であるためであるが、浅い針挿入注射に典型的な漏洩が最小限となるかまたは起こらないように、液体ジェットとして薬剤が針先端から出て行くのに十分に高い、圧力および速度を有する。
【００６６】
[0081]本発明の方法にしたがって使用するための針補助ジェット注射器または動力注射器または動力ジェット注射デバイスのいくつかの態様において、注射速度は、少なくとも約０．７５ｍｌ／秒未満であり、いくつかの態様において、約０．６ｍｌ／秒未満であり、いくつかの態様において、少なくとも約０．２ｍｌ／秒であり、いくつかの態様において、少なくとも約０．３ｍｌ／秒であり、そしていくつかの態様において、少なくとも約０．４ｍｌ／秒である。いくつかの態様において、注射速度は、約０．７５ｍｌ／秒未満、約０．７ｍｌ／秒未満、約０．６５ｍｌ／秒未満、約０．６ｍｌ／秒未満、約０．５５ｍｌ／秒未満、約０．５ｍｌ／秒未満、約０．４５ｍｌ／秒未満、約０．４ｍｌ／秒未満、約０．３５ｍｌ／秒未満、約０．３ｍｌ／秒、および約０．２５ｍｌ／秒未満より選択される。いくつかの態様において、注射速度は、少なくとも約０．２ｍｌ／秒、少なくとも約０．２５ｍｌ／秒、少なくとも約０．３ｍｌ／秒、少なくとも約０．３５ｍｌ／秒、少なくとも約０．４ｍｌ／秒、少なくとも約０．４５ｍｌ／秒、少なくとも約０．５ｍｌ／秒、少なくとも約０．５５ｍｌ／秒、少なくとも約０．６ｍｌ／秒、少なくとも約０．６５ｍｌ／秒、および少なくとも約０．７ｍｌ／秒より選択される。
【００６７】
[0082]いくつかの態様において、薬剤の全量の注射は、約５秒未満、いくつかの態様において、約４．５秒未満、いくつかの態様において、約４秒未満、いくつかの態様において、約３．５秒未満、いくつかの態様において、約３秒未満、いくつかの態様において、約２．５秒未満、いくつかの態様において、約２秒未満、そしていくつかの態様において、約１．５秒未満で完了する。いくつかの態様において、薬剤注射は、少なくとも約１秒、いくつかの態様において、少なくとも約１．５秒、いくつかの態様において、少なくとも約１．７５秒、いくつかの態様において、少なくとも約２秒、いくつかの態様において、少なくとも約２．５秒、いくつかの態様において、少なくとも約３秒、いくつかの態様において、少なくとも約３．５秒、いくつかの態様において、少なくとも約４秒、そしていくつかの態様において、少なくとも約４．５秒を要する。いくつかの態様において、薬剤注射は、約０．５ｍｌ／秒で起こり、約１秒間で１ｍｌの注射が完了する。いくつかの態様において、０．５ｍｌの薬剤注射は、約１秒未満で起こる。いくつかの態様において、１．０ｍｌの薬剤注射は、約２秒未満で起こる。いくつかの態様において、０．４ｍｌの薬剤注射は、約２秒未満で起こる。いくつかの態様において、０．４ｍｌの薬剤注射は、約１秒未満で起こる。
【００６８】
[0083]１つの態様において、本発明の方法で使用するためのメトトレキセート溶液の送達体積（注射体積または注射の体積もまた）は、約１ｍｌ未満であるが、０ｍｌより多い。別の態様において、メトトレキセート溶液送達体積は約０．８ｍｌである。１つの態様において、メトトレキセート溶液送達体積は約０．７ｍｌである。別の態様において、メトトレキセート溶液送達体積は約０．６ｍｌである。さらに別の態様において、メトトレキセート溶液送達体積は約０．５ｍｌ、約０．４ｍｌ、または約０．３ｍｌである。
【００６９】
[0084]１つの態様において、本発明のメトトレキセートの送達体積（注射体積または注射の体積もまた）は、約１ｍｌ未満であるが、０ｍｌより多い。別の態様において、メトトレキセート溶液送達体積は約０．８ｍｌである。１つの態様において、メトトレキセート溶液送達体積は約０．７ｍｌである。別の態様において、メトトレキセート溶液送達体積は約０．６ｍｌである。さらに別の態様において、メトトレキセート溶液送達体積は約０．５ｍｌ、約０．４ｍｌ、または約０．３ｍｌである。
【００７０】
[0085]１つの態様において、メトトレキセート溶液送達体積は、約０．２ｍｌ〜約１ｍｌ、約０．２ｍｌ〜約０．８ｍｌ、約０．２ｍｌ〜約０．７ｍｌ、約０．２ｍｌ〜約０．６ｍｌ、約０．２ｍｌ〜約０．５ｍｌ、約０．２ｍｌ〜約０．４ｍｌ、または約０．２ｍｌ〜約０．３ｍｌである。
【００７１】
[0086]１つの態様において、メトトレキセート溶液送達体積は、約１ｍｌで好適に一定に保持され、一方、メトトレキセートの強度は、約５ｍｇ〜約５０ｍｇで多様である（例えば、５ｍｇ／１ｍｌ、６ｍｇ／１ｍｌ、７．５ｍｇ／１ｍｌ、１０ｍｇ／１ｍｌ；１５ｍｇ／１ｍｌ；２０ｍｇ／１ｍｌ；２５ｍｇ／１ｍｌ；４０ｍｇ／１ｍｌ；および５０ｍｇ／１ｍｌ）。別の態様において、メトトレキセート溶液送達体積は、約０．８ｍｌで好適に一定に保持され、一方、メトトレキセートの強度は、約１０ｍｇ〜約５０ｍｇで多様である（例えば、１０ｍｇ／０．８ｍｌ；１５ｍｇ／０．８ｍｌ；２０ｍｇ／０．８ｍｌ；２５ｍｇ／０．８ｍｌ；４０ｍｇ／０．８ｍｌ；および５０ｍｇ／０．８ｍｌ）。別の態様において、メトトレキセート溶液送達体積は、約０．７ｍｌで好適に一定に保持され、一方、メトトレキセートの強度は、約１０ｍｇ〜約５０ｍｇで多様である（例えば、１０ｍｇ／０．７ｍｌ；１５ｍｇ／０．７ｍｌ；２０ｍｇ／０．７ｍｌ；２５ｍｇ／０．７ｍｌ；４０ｍｇ／０．７ｍｌ；および５０ｍｇ／０．７ｍｌ）。別の態様において、メトトレキセート溶液送達体積は、約０．６ｍｌで好適に一定に保持され、一方、メトトレキセートの強度は、約１０ｍｇ〜約５０ｍｇで多様である（例えば、１０ｍｇ／０．６ｍｌ；１５ｍｇ／０．６ｍｌ；２０ｍｇ／０．６ｍｌ；２５ｍｇ／０．６ｍｌ；４０ｍｇ／０．６ｍｌ；および５０ｍｇ／０．６ｍｌ）。別の態様において、メトトレキセート溶液送達体積は、約０．５ｍｌで好適に一定に保持され、一方、メトトレキセートの強度は、約１０ｍｇ〜約５０ｍｇで多様である（例えば、１０ｍｇ／０．５ｍｌ；１５ｍｇ／０．５ｍｌ；２０ｍｇ／０．５ｍｌ；２５ｍｇ／０．５ｍｌ；４０ｍｇ／０．５ｍｌ；および５０ｍｇ／０．５ｍｌ）。別の態様において、メトトレキセート溶液送達体積は、約０．４ｍｌで好適に一定に保持され、一方、メトトレキセートの強度は、約１０ｍｇ〜約５０ｍｇで多様である（例えば、１０ｍｇ／０．４ｍｌ；１５ｍｇ／０．４ｍｌ；２０ｍｇ／０．４ｍｌ；２５ｍｇ／０．４ｍｌ；４０ｍｇ／０．４ｍｌ；および５０ｍｇ／０．４ｍｌ）。さらに別の態様において、メトトレキセート溶液送達体積は、約０．３ｍｌで好適に一定に保持され、一方、メトトレキセートの強度は、約１０ｍｇ〜約５０ｍｇで多様である（例えば、１０ｍｇ／０．３ｍｌ；１５ｍｇ／０．３ｍｌ；２０ｍｇ／０．３ｍｌ；２５ｍｇ／０．３ｍｌ；４０ｍｇ／０．３ｍｌ；および５０ｍｇ／０．３ｍｌ）。
【００７２】
[0087]ジェット注射器態様において、ジェット注射器の配置および注射に影響を及ぼす要因は、典型的な手動皮下シリンジを含む非経口送達の他の方法で見られるものと同じかまたは実質的に同じ、メトトレキセートに関するＣｍａｘを得るように選択可能である。別のジェット注射器態様において、注射器の配置および注射に影響を及ぼす要因は、典型的な手動皮下シリンジを含む非経口送達の他の方法で見られるものと同じかまたは実質的に同じ、メトトレキセートに関するＴｍａｘを得るように選択可能である。さらなるジェット注射器態様において、ジェット注射器の配置および注射に影響を及ぼす要因は、典型的な手動皮下シリンジを含む非経口送達の他の方法で見られるものと同じかまたは実質的に同じ、メトトレキセートに関するＣｍａｘおよびＴｍａｘの両方を得るように選択可能である。
【００７３】
[0088]当業者に理解されるであろうように、本明細書に記載されるようなジェット注射器および／またはシリンジは、同じものに関して一般的に用いられる任意の適切な材料から作製可能である。こうした材料の例には、ポリマー性材料およびガラスが含まれる。使用可能なポリマー性材料の限定されない例には、ポリプロピレン、ポリメチルペンテン、ポリオレフィン、例えば環状ポリオレフィン、ポリエチレンテレフタレート、ポリエチレンナフタレート、非結晶性ポリアクリレート、ＰＥＴ（ポリエチレンテレフタレート）、商品名（「ＴＰＸ」）下で販売される三井プラスチック、大協ＣＺ樹脂等が含まれる。
【００７４】
[0089]別の態様において、本発明にしたがって投与されるメトトレキセートは、迅速な速度（例えば約１秒）で、そして約５ｍｇ〜約５０ｍｇの範囲のメトトレキセート用量に関して、より信頼可能でそして一貫したＣｍａｘおよびＴｍａｘを生成して、筋内注射または皮下注射を通じて送達された際のメトトレキセートの同じ用量と実質的に同じ、ＣｍａｘおよびＴｍａｘを含む薬物動態学的プロファイルを生成する。前記ＴｍａｘおよびＣｍａｘは、薬物動態学的計算で、そして／または血清または血漿濃度−時間曲線から決定可能である。別の態様において、本発明にしたがって投与されるメトトレキセートの薬物動態学的プロファイルは、前記メトトレキセートの血清または血漿濃度−時間曲線下面積（ＡＵＣ）を含む。
【００７５】
[0090]理論によって束縛されることは望ましくないが、注射の一定体積は、他の多様な針補助ジェット注射デバイスまたは動力注射器または動力ジェット注射デバイスと組み合わされると、増加する用量濃度間のほぼ線形の薬物動態学的プロファイルを生成すると考えられる。
【００７６】
[0091]Ｖ．図
[0092]図１Ａおよび１Ｂを参照すると、針およびシリンジによって皮下投与または筋内投与した際に対する、ＶｉｂｅｘＴＭデバイスで皮下投与した際の血漿メトトレキセートレベルの時間経過が示される。図１Ａは、針およびシリンジによって皮下投与または筋内投与した際に対する、ＶｉｂｅｘＴＭで皮下投与した際の血漿メトトレキセートレベルの時間経過を示す。図１Ａは、治療による、元来のスケールでの時間に対する平均用量規準化血漿メトトレキセート濃度のプロットである。図１Ｂは、治療による、対数スケールでの時間に対する幾何平均用量規準化血漿メトトレキセート濃度のプロットを示す。図１Ａおよび１Ｂは、どちらも、針補助ジェット注射デバイス（ＶｉｂｅｘＴＭＳＣ）によって皮下送達されたメトトレキセートが、針およびシリンジの補助で皮下投与または筋内投与された同じメトトレキセート用量（それぞれ、非デバイスＩＭおよび非デバイスＳＣと称される）と、実質的に同じ薬物動態学的プロファイルを有することを示す。
【００７７】
[0093]図１Ａおよび１Ｂに示すように、多様な治療法によって提供される、メトトレキセートの観察される薬物動態学的プロファイルに基づいて概算された、Ｔｍａｘ、ＡＵＣおよびＣｍａｘを含む薬物動態学的パラメータもまた、実質的に同じであるかまたは類似であるようである。図２〜６は、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、および約２５ｍｇの投薬強度でメトトレキセートの単回用量を皮下投与および筋内投与した関節リウマチ対象に関する薬物動態学的データを提供する。薬物動態学的データには、観察される最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）、血漿濃度−時間曲線下総面積（ＡＵＣ（０〜ｔ）、ＡＵＣ（０〜２４）、ＡＵＣ（０〜ｉｎｆ））、および最大血漿濃度までの時間（Ｔｍａｘ）が含まれる。
【００７８】
[0094]図２を参照すると、ＶｉｂｅｘＴＭデバイスを利用して、１０ｍｇ、１５ｍｇ、および２０ｍｇの投薬量の皮下投与後に観察されるメトトレキセートの薬物動態学的パラメータの要約である。
【００７９】
[0095]例えば、メトトレキセートを、１０ｍｇの投薬量で、ＶｉｂｅｘＴＭデバイスで、好適に皮下投与して、約２１３ｎｇ／ｍｌの平均Ｃｍａｘ、約１１４１ｎｇ＊時間／ｍｌのＡＵＣ（０〜ｔ）、約１１５０ｎｇ＊時間／ｍｌのＡＵＣ（０〜２４）、約１１６１ｎｇ＊時間／ｍｌのＡＵＣ（０〜ｉｎｆ）、１．３３時間のＴｍａｘ、および約３時間の半減期を提供した。
【００８０】
[0096]例えば、メトトレキセートを、１０ｍｇの投薬量で、ＶｉｂｅｘＴＭデバイスで、好適に皮下投与して、約１７０ｎｇ／ｍｌ〜約２６６ｎｇ／ｍｌの平均Ｃｍａｘ、約９１２ｎｇ＊時間／ｍｌ〜約１４２６ｎｇ＊時間／ｍｌのＡＵＣ（０〜ｔ）、約９２０ｎｇ＊時間／ｍｌ〜約１４３７ｎｇ＊時間／ｍｌのＡＵＣ（０〜２４）、約９２９ｎｇ＊時間／ｍｌ〜約１４５１ｎｇ＊時間／ｍｌのＡＵＣ（０〜ｉｎｆ）、約１．０６時間〜約１．６６時間のＴｍａｘ、および約２．６時間〜約４．０６時間の半減期を提供した。
【００８１】
[0097]例えば、メトトレキセートを、１５ｍｇの投薬量で、ＶｉｂｅｘＴＭデバイスで、好適に皮下投与して、約３５６ｎｇ／ｍｌの平均Ｃｍａｘ、約１９４５ｎｇ＊時間／ｍｌのＡＵＣ（０〜ｔ）、約１９４８ｎｇ＊時間／ｍｌのＡＵＣ（０〜２４）、約１９７９ｎｇ＊時間／ｍｌのＡＵＣ（０〜ｉｎｆ）、約１．２５時間のＴｍａｘ、および約３．６８時間の半減期を提供した。
【００８２】
[0098]例えば、メトトレキセートを、１５ｍｇの投薬量で、ＶｉｂｅｘＴＭデバイスで、好適に皮下投与して、約２８４ｎｇ／ｍｌ〜約４４５ｎｇ／ｍｌの平均Ｃｍａｘ、約１５５６ｎｇ＊時間／ｍｌ〜約２４３５ｎｇ＊時間／ｍｌのＡＵＣ（０〜ｔ）、約１５５８ｎｇ＊時間／ｍｌ〜約２４３５ｎｇ＊時間／ｍｌのＡＵＣ（０〜２４）、約１５８３ｎｇ＊時間／ｍｌ〜約２４７３ｎｇ＊時間／ｍｌのＡＵＣ（０〜ｉｎｆ）、約１時間〜約１．５６時間のＴｍａｘ、および約２．９４時間〜約４．６０時間の半減期を提供した。
【００８３】
[0099]例えば、メトトレキセートを、２０ｍｇの投薬量で、ＶｉｂｅｘＴＭデバイスで、好適に皮下投与して、約４１７ｎｇ／ｍｌの平均Ｃｍａｘ、約２１８８ｎｇ＊時間／ｍｌのＡＵＣ（０〜ｔ）、約２１８８ｎｇ＊時間／ｍｌのＡＵＣ（０〜２４）、約２２１９ｎｇ＊時間／ｍｌのＡＵＣ（０〜ｉｎｆ）、約１．１７時間のＴｍａｘ、および約３．５８時間の半減期を提供した。
【００８４】
[00100]例えば、メトトレキセートを、２０ｍｇの投薬量で、ＶｉｂｅｘＴＭデバイスで、好適に皮下投与して、約３３３ｎｇ／ｍｌ〜約５２１ｎｇ／ｍｌの平均Ｃｍａｘ、約１７５０ｎｇ＊時間／ｍｌ〜約２７３５ｎｇ＊時間／ｍｌのＡＵＣ（０〜ｔ）、約１７５０ｎｇ＊時間／ｍｌ〜約２７３５ｎｇ＊時間／ｍｌのＡＵＣ（０〜２４）、約１７７５ｎｇ＊時間／ｍｌ〜約２７７３ｎｇ＊時間／ｍｌのＡＵＣ（０〜ｉｎｆ）、約０．９３時間〜約１．４６時間のＴｍａｘ、および約２．８６時間〜約４．４７時間の半減期を提供した。
【００８５】
[00101]図３を参照すると、ＶｉｂｅｘＴＭデバイスを利用した２５ｍｇの投薬量の皮下投与後に観察されるメトトレキセートの薬物動態学的パラメータの要約が示され、約４９１ｎｇ／ｍｌの平均Ｃｍａｘ、約２７９９ｎｇ＊時間／ｍｌのＡＵＣ（０〜ｔ）、約２７９９ｎｇ＊時間／ｍｌのＡＵＣ（０〜２４）、約２８３６ｎｇ＊時間／ｍｌのＡＵＣ（０〜ｉｎｆ）、約１．２３時間のＴｍａｘ、および約３．７８時間の半減期が提供された。
【００８６】
[00102]例えば、メトトレキセートを、２５ｍｇの投薬量で、ＶｉｂｅｘＴＭデバイスで、好適に皮下投与して、約３９２ｎｇ／ｍｌ〜約６１３ｎｇ／ｍｌの平均Ｃｍａｘ、約２２３９ｎｇ＊時間／ｍｌ〜約３４９８ｎｇ＊時間／ｍｌのＡＵＣ（０〜ｔ）、約２２３９ｎｇ＊時間／ｍｌ〜約３４９８ｎｇ＊時間／ｍｌのＡＵＣ（０〜２４）、約２２６８ｎｇ＊時間／ｍｌ〜約３５４５ｎｇ＊時間／ｍｌのＡＵＣ（０〜ｉｎｆ）、約０．９８時間〜約１．５４時間のＴｍａｘ、および約３．０２時間〜約４．７２時間の半減期を提供した。
【００８７】
[00103]図７を参照すると、治療群（ＶｉｂｅｘＴＭデバイスＳＣ治療群、ならびに針およびシリンジＳＣ群）による、メトトレキセートの用量規準化薬物動態学的パラメータの要約が示される。図７は、ＶｉｂｅｘＴＭデバイスによって、そして針およびシリンジによって皮下投与されたメトトレキセートの用量規準化薬物動態学的プロファイルが実質的に類似であることを示す。特に、用量規準化Ｃｍａｘ（ｎｇ／ｍｌ／ｍｇ）、Ｔｍａｘ（時間）、半減期（時間）、および用量規準化ＡＵＣ（０〜ｔ）（ｎｇ＊時間／ｍｌ）、ＡＵＣ（０〜２４）（ｎｇ＊時間／ｍｌ）、およびＡＵＣ（０〜ｉｎｆ）（ｎｇ＊時間／ｍｌ）を含む、両方の治療に関して観察される薬物動態学的パラメータが類似である。
【００８８】
[00104]図８を参照すると、シリンジおよび針を利用したメトトレキセートの筋内投与後に観察される、治療群によるメトトレキセートの用量規準化薬物動態学的パラメータの要約が示される。図７もまた、針およびシリンジによって筋内投与されるメトトレキセートの用量規準化薬物動態学的プロファイルが、メトトレキセートがＶｉｂｅｘＴＭデバイスによって、または針およびシリンジによってのいずれかで皮下投与された際に観察される薬物動態学的プロファイルと実質的に同じかまたは類似であることを示す。特に、用量規準化Ｃｍａｘ（ｎｇ／ｍｌ／ｍｇ）、Ｔｍａｘ（時間）、半減期（時間）、および用量規準化ＡＵＣ（０〜ｔ）（ｎｇ＊時間／ｍｌ）、ＡＵＣ（０〜２４）（ｎｇ＊時間／ｍｌ）、およびＡＵＣ（０〜ｉｎｆ）（ｎｇ＊時間／ｍｌ）を含む、メトトレキセートの筋内投与の観察される用量規準化薬物動態学的パラメータは、メトトレキセートがＶｉｂｅｘＴＭデバイスによって、またはシリンジおよび針によって皮下投与された際に観察される、対応する薬物動態学的パラメータと実質的に類似である。
【００８９】
[00105]図９および１０は、治療群、すなわちＶｉｂｅｘＴＭデバイスを用いた皮下投与、あるいは針およびシリンジを用いた皮下投与または筋内投与による、用量規準化メトトレキセート薬物動態学的パラメータの混合モデル分析の要約を提供する。
【００９０】
[00106]図９は、針およびシリンジを用いた皮下注射に対する、ＶｉｂｅｘＴＭデバイスを通じたメトトレキセート投与の比較分析を示す。ＶｉｂｅｘＴＭデバイス、ならびに針およびシリンジを用いた皮下注射に関するＡＵＣ（０〜２４）／用量、ＡＵＣ（０〜ｉｎｆ）／用量、およびＣｍａｘ／用量のＰＫパラメータの幾何ＬＳ平均の生物学的同等性の比は：
・ＡＵＣ（０〜２４）／用量の幾何ＬＳ平均の比は９６％であり、（９２．３％、１００．３％）の９０％ＣＩであり；
・ＡＵＣ（０〜ｉｎｆ）／用量の幾何ＬＳ平均の比は９６％であり、（９２．３％、１００．３％）の９０％ＣＩであり；そして
・Ｃｍａｘ／用量の幾何ＬＳ平均の比は９７％であり、（８７．９％、１０６．５％）の９０％ＣＩであった。
すべての比の信頼区間（ＣＩ）は、８０％〜１２５％の生物学的同等性範囲内に含有されるため、ＶｉｂｅｘＴＭデバイスは、針およびシリンジを用いた皮下注射と生物学的に同等であった。
【００９１】
[00107]図１０は、針およびシリンジを用いた筋内注射に対する、ＶｉｂｅｘＴＭデバイスを通じたメトトレキセート投与の比較分析を示す。ＶｉｂｅｘＴＭデバイス、ならびに針およびシリンジを用いた筋内注射のＡＵＣ（０〜２４）／用量、ＡＵＣ（０〜ｉｎｆ）／用量、およびＣｍａｘ／用量のＰＫパラメータの幾何ＬＳ平均の生物学的同等性の比は：
・ＡＵＣ（０〜２４）／用量の幾何ＬＳ平均の比は１０１％であり、（９７．１％、１０５．４％）の９０％ＣＩであり；
・ＡＵＣ（０〜ｉｎｆ）／用量の幾何ＬＳ平均の比は１０１％であり、（９７．２％、１０５．６％）の９０％ＣＩであり；そして
・Ｃｍａｘ／用量の幾何ＬＳ平均の比は９０％であり、（８１．６％、９８．８％）の９０％ＣＩであった。
すべての比のＣＩは、８０〜１２５％の生物学的同等性範囲内に含有されるため、ＶｉｂｅｘＴＭデバイスは、針およびシリンジを用いた筋内注射と生物学的に同等であった。
【００９２】
[00108]スウェーデンにおいて、Ｍｅｔｏｊｅｃｔ（登録商標）５０ｍｇ／ｍｌを市販する要求を裏付けた、Ｍｅｄａｃ  ＧｍｂＨなどの先の研究が、「ＭＴＸ（メトトレキセート）のより高い強度（５０ｍｇ／ｍｌ）の投与は、ｉ．ｍ．投与およびｓ．ｃ．投与後、どちらでも、市販されるより低い強度のもの（１０ｍｇ／ｍｌ）と比較して、ＡＵＣに関しては、類似の総曝露を生じたが、いくぶん高いＣｍａｘ（１５〜２０％、より高い）を生じた」ため、これらの知見は、予期されないものであった。
【００９３】
[00109]図２〜６を参照すると、本発明の方法にしたがって送達されるメトトレキセートの薬物動態は、薬剤の慣用的なＳＣ送達の薬物動態と実質的に類似であることが見出されてきており、本発明の方法にしたがったＶｉｂｅｘＴＭ  ＳＣ投与が臨床結果の改善を提供するであろうことを示す。また、観察されるメトトレキセートの血漿レベルは、１０ｍｇ〜２５ｍｇ用量範囲内のメトトレキセートの単回用量投与後、用量に線形比例する方式で増加するようであった。これらの知見は、１０ｍｇ〜２５ｍｇ用量範囲のメトトレキセートにのみ関連するのではなく、５ｍｇ〜５０ｍｇ用量範囲のそして／または７．５ｍｇ〜５０ｍｇの用量範囲のメトトレキセートにも関連する。したがって、１つの側面において、本発明は、治療の必要がある対象において、自己免疫障害を治療する方法であって、約５ｍｇ〜５０ｍｇの用量範囲または７．５ｍｇ〜約５０ｍｇの用量範囲のメトトレキセートを含む組成物を、針補助ジェット注射デバイスから、前記対象の皮下組織内に導入することを含み、用量に線形比例する方式で増加する対象血漿中のメトトレキセート血漿レベルを提供する、前記方法を提供する。
【００９４】
[00110]本発明は、例えば、手動シリンジを通じてメトトレキセートを投与する際に比較して、皮下組織中に蓄積するメトトレキセートのあらかじめ選択された用量の量が増加するように、皮下区画にメトトレキセートを送達する方法を含む。本発明に解説するように、皮下区画を直接ターゲティングすると、メトトレキセートの送達の他の様式に比較して、メトトレキセート効果のより迅速な開始、および組織生物学的利用能を含む匹敵するまたはより高い生物学的利用能が提供される。さらに、本発明は、皮下メトトレキセート適用に関する通常の針送達に匹敵するかまたはより優れた反応、メトトレキセート生物学的利用能の改善が、メトトレキセートの一貫した薬物動態学的プロファイルを提供する、メトトレキセートのより信頼可能でそして一貫した送達によるものでありうることを示唆する。本発明の方法にしたがって送達されるメトトレキセートは、皮下血管系に選択的にアクセスする制御皮下注射を通じて、迅速に吸収され、そして全身分布し、したがって、メトトレキセートは、例えば経口投与よりもより迅速にその有益な効果を発揮しうる。
【００９５】
[00111]本発明のこれらのおよび他の側面は、以下の実施例を考慮するとさらに理解され、この実施例は、請求項によって定義されるような本発明の範囲を限定することを意図しない。
【実施例】
【００９６】
[00112]ＶＩ．生物学的利用能試験
[00113]用量体積が一定であるため、メトトレキセート用量増加に伴う薬剤濃度増加を補償するため、塩化ナトリウムレベルを変化させることによって、ＶｉｂｅｘＴＭデバイス製品の等張性を１０ｍｇ〜２５ｍｇ用量に渡って調整した。最大の懸念となるはずである非経口配合要因は、とりわけ、モル浸透圧濃度である。一般的に、非経口製品は、可能な限り生理学的モル浸透圧濃度に近くなるように配合しなければならない。非生理学的モル浸透圧濃度を持つ注射の結果には、注射疼痛、注射部位での炎症プロセス（例えば静脈炎および蜂巣炎）、および低浸透圧製品を投与した際の溶血が含まれる。これらの炎症性プロセスのさらなる結果には、静脈損傷、血管外漏出、静脈炎後の塞栓形成、ならびに組織壊死および蜂巣炎後の壊疽が含まれる。したがって、モル浸透圧濃度を制御することは重要である。
【００９７】
[00114]ＶｉｂｅｘＴＭデバイス製品のｐＨを、水酸化ナトリウムで８〜８．５に調整した。刺痛、灼熱痛、疼痛、刺激、または組織損傷を防止するため、生理学的ｐＨ（７．４）に近いｐＨを有することが重要である。
【００９８】
[00115]メトトレキセートを含有する以下の配合物を調製して、多様な注射法（シリンジでの皮下、シリンジでの筋内、および針補助ジェット注射器での皮下）を利用してメトトレキセートの生物学的利用能を比較した。
【００９９】
[00116]Ａ．メトトレキセートの注射可能溶液
[00117]メトトレキセートを含有する注射可能溶液（１０ｍｇ）；塩化ナトリウム（１．９６ｍｇ）；水酸化ナトリウム（ｐＨ８．２〜８．５に調整）；および水（０．４ｍＬまで適量）。メトトレキセート二ナトリウムを含有する単位用量注射可能溶液は、０．４ｍｌあたり１０ｍｇメトトレキセートに対応する。分析証明書に基づき、注射可能溶液の実際の内容量は９．９８ｍｇ（１０ｍｇの９９．８％）とアッセイされた。
【０１００】
[00118]メトトレキセートを含有する注射可能溶液（１５ｍｇ）；塩化ナトリウム（１．６ｍｇ）；水酸化ナトリウム（ｐＨ８．２〜８．５に調整）；および水（０．４ｍｌまで適量）。メトトレキセート二ナトリウムを含有する単位用量注射可能溶液は、０．４ｍｌあたり１５ｍｇメトトレキセートに対応する。分析証明書に基づき、注射可能溶液の実際の内容量は１５．４７ｍｇ（１５ｍｇの１０３．１％）とアッセイされた。
【０１０１】
[00119]メトトレキセートを含有する注射可能溶液（２０ｍｇ）；塩化ナトリウム（１．２８ｍｇ）；水酸化ナトリウム（ｐＨ８．２〜８．５に調整）；および水（０．４ｍｌまで適量）。メトトレキセート二ナトリウムを含有する単位用量注射可能溶液は、０．４ｍｌあたり２０ｍｇメトトレキセートに対応する。分析証明書に基づき、注射可能溶液の実際の内容量は２０．２０ｍｇ（２０ｍｇの１０１．１％）とアッセイされた。
【０１０２】
[00120]メトトレキセートを含有する注射可能溶液（２５ｍｇ）；塩化ナトリウム（０．５６ｍｇ）；水酸化ナトリウム（ｐＨ８．２〜８．５に調整）；および水（０．４ｍｌまで適量）。メトトレキセート二ナトリウムを含有する単位用量注射可能溶液は、０．４ｍｌあたり２５ｍｇメトトレキセートに対応する。分析証明書に基づき、注射可能溶液の実際の内容量は２５．８８ｍｇ（２５ｍｇの１０３．５％）とアッセイされた。
【０１０３】
[00121]３つの期間で、生物学的利用能を評価し、シリンジでの注射（非デバイスＳＣ）および筋内注射（非デバイスＩＭ）に対する、針補助ジェット注射デバイス（ＶｉｂｅｘＴＭデバイスＳＣ）を用いたメトトレキセート注射可能溶液の相対的生物学的利用能のクロスオーバー研究を行った。
【０１０４】
[00122]これは、３６人の対象を伴う、ランダム化非盲検３方向クロスオーバー研究であった。スクリーニング期間中、登録時の対象のその時点のＭＴＸ用量および疾患状態（制御されたＲＡ対非制御ＲＡ）に基づいて、各対象に関して、研究者が、４つのＭＴＸ用量群（１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、または２５ｍｇ）の１つを選択した。対象は、３回の別個の機会（３つの期間各々の第１日）に、単回用量のメトトレキセートを投与され、各期間の投薬日から始まって最小限７日間の洗い流し（ｗａｓｈｏｕｔ）を伴った。対象は、３つの期間各々の間、３つの異なる投与法（ＶｉｂｅｘＴＭデバイスＳＣ、非デバイスＳＣおよび非デバイスＩＭ）によって、４つの投薬量レベルのメトトレキセート（１０ｍｇ、１５ｍｇ用量、２０ｍｇおよび２５ｍｇ）を投与された。各期間は、メトトレキセートの単回投薬および研究評価の１日からなった。対象がメトトレキセートの各単回用量を投与される順序は、対象がランダム化された治療順列によって決定された。ランダム化スケジュールによって決定されるように、６つの治療順列の１つが可能であった。
【０１０５】
【表１】
2014521690.tif 000004
【０１０６】
[00123]登録された対象に関するランダム化順列は、以下の通りである。
【０１０７】
【表２−１】
2014521690.tif 000005
【０１０８】
【表２−２】
2014521690.tif 000006
【０１０９】
【表２−３】
2014521690.tif 000007
【０１１０】
＊Ａ＝ＶｉｂｅｘＴＭデバイス；Ｂ＝皮下針およびシリンジ；Ｃ＝筋内針およびシリンジ。
【０１１１】
[00124]投与法がＶｉｂｅｘＴＭデバイスＳＣ、非デバイスＳＣまたは非デバイスＩＭであるかに応じて、各研究薬剤の投与前および研究薬剤投与後２４時間の期間の間の明記する時点で、メトトレキセートの薬物動態学的分析のための血液試料を収集した。研究経過に渡って、各対象から総量およそ２００ｍｌの血液を得た。各期間に関して、対象は、第１日には１２時間、臨床施設に拘束され、そして投薬２４時間後の試料収集のために戻り、そして血液試料を以下のように収集された：投薬前、ならびに投薬後０．２５、０．５、０．７５、１．０、１．２５、１．５、１．７５、２．０、４．０、６．０、８．０、１０．０、１２．０および２４時間。
【０１１２】
[00125]Ｂ．試料収集
[00126]以下のように、メトトレキセート投薬に対する時間後に、ヘパリンナトリウムを含有する試験管内に、血液試料（４ｍｌ）を抜き取った：投薬前、ならびに投薬後０．２５、０．５、０．７５、１．０、１．２５、１．５、１．７５、２．０、４．０、６．０、８．０、１０．０、１２．０および２４時間。メトトレキセート投与に関して試験したすべての方法で、同じスケジュールにしたがった。各試料収集直後、各試験管を穏やかに反転させて、そして氷上に置いた。試料収集３０分以内に、細胞を血漿から分離するため、およそ４℃で、試験管を約２０００ｘＧで１５分間遠心分離した。分離のための補助剤は用いなかった。血漿を清浄なピペットでトランスファーし、そして等体積で２つのポリプロピレン保存試験管に入れた。保存試験管に以下の情報をラベルした：プロトコル番号、対象番号、期間番号、試料の相対時間、および分析物。ラベルをクリアテープで貼り付けて、ラベルが接着されていることを確実にした。保存試験管を分析するまで、−７０℃またはそれ未満のフリーザーに入れた。
【０１１３】
[00127]Ｃ．生物分析方法論
[00128]検証され、そして高感度のＬＣ／ＭＳ／ＭＳ（液体クロマトグラフィー／質量分析／質量分析）法を用いて、メトトレキセート濃度に関して、血漿試料をアッセイした。簡潔には、氷水槽中、１００μＬのヒトＫ２ＥＤＴＡ血漿試料を２ｍｌ遠心管に入れた。１０μＬの作業標準溶液および１０μＬの内部標準を試験管に添加した。その後、１０μＬの水中の３０％ギ酸を試験管に添加し、そして０．２ｍｌの冷たい沈殿溶液（アセトニトリル）を添加し、ボルテックスし、そして遠心分離した。ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ分析のため、上清を９６ウェルプレートに移した。試料のおよそ５μＬの体積をＬＣ／ＭＳ／ＭＳ系内に注入した。島津ＬＣ系とカップリングされたＳｃｉｅｘ  ＡＰＩ−４０００質量分析装置を用いて、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ分析を行った。加重線形回帰を用いて、メトトレキセート１〜１０００ｎｇ／ｍｌの範囲で８点曲線を用い、濃度を計算した。較正曲線および品質管理試料を各実行に含めた。どちらの分析に関しても、アッセイ範囲は１ｎｇ／ｍｌ〜１０００ｎｇ／ｍｌであり、そしてどちらの分析に関しても定量化の限界は１ｎｇ／ｍｌであった。研究バッチ中で用いられる較正標準は、１、２、１０、２５、１００、２５０、５００、および１０００ｎｇ／ｍｌのメトトレキセートの名目上の濃度で、分析日に、ヒト血漿中で、新鮮に調製された。低濃度、中程度の濃度および高濃度（それぞれ、３、４０、および９００ｎｇ／ｍｌ）のメトトレキセートＱＣ試料は、新鮮に、そして一度に調製され、そして名目上−７０℃で保存された。より低い品質管理標準に関する、変動係数として表される（％ＣＶ）内部アッセイ精密度は、メトトレキセートに関して８．３％であった。ヒト血漿中のメトトレキセート較正標準の日間ＣＶおよび平均バイアス値は、それぞれ、４．７％〜７．３％、および−３．９％〜３．０％の範囲であった。これらの分析バッチの測定係数（ｒ２）は、ヒト血漿中のメトトレキセートに関して≧０．９９０８であった。
【０１１４】
[00129]定量化限界未満（ＢＬＱ）と報告された濃度値を、平均濃度を計算するため、そして濃度−時間グラフにおいて、０として処理した。メトトレキセートの薬物動態学的分析のため、ＢＬＱ結果を入力ファイルに含めた。血漿中の濃度を報告されるように用いた；が、ＢＬＱ結果を得た後に観察された測定可能濃度は、分析から排除した。
【０１１５】
[00130]Ｄ．薬物動態学的測定
血漿中のメトトレキセート濃度を集計表内に入力した。
【０１１６】
[00131]線形アップ対数ダウン法（ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ（登録商標）プロフェッショナルの線形アップ／対数ダウンオプションと同等）を、ＡＵＣの計算に用いた。濃度データが増加している（または一定である）いかなる領域に関しても線形台形法を用い、そして濃度データが減少しているいかなる領域に関しても対数台形法を用いた。増加している（または一定の）濃度の時点で囲まれたいかなる時点に関しても、線形内挿ルールを用い、そして減少している濃度の時点で囲まれたいかなる時点に関しても、対数内挿ルールを用いて、濃度値の内挿を行った。
【０１１７】
[00132]非区画法を用いて、ＭＴＸの個々の濃度から薬物動態学的パラメータを計算した。各治療に関して計算された主なＰＫパラメータには、以下が含まれた：０時間から無限大までの用量規準化曲線下面積（ＡＵＣ（０−ｉｎｆ）／用量）、０時間から最後に測定可能な濃度までの用量規準化曲線下面積（ＡＵＣ（０−ｔ）／用量）、および用量規準化最大観察濃度（Ｃｍａｘ／用量）。研究は、１０ｍｇ〜２５ｍｇの用量範囲に渡って、デバイスなしのＳＣ注射およびＩＭ注射に対するＶｉｂｅｘＴＭデバイスの同等性に関する証拠を提供するよう設計されたため、各治療に関する最大観察濃度（Ｃｍａｘ）および曲線下面積（ＡＵＣ）結果を用量規準化して、所定の治療（治療Ａ、治療Ｂ、または治療Ｃ）におけるすべての用量群（１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、および２５ｍｇ）からのデータがプールされることを可能にした。各治療に関して計算したＰＫの二次パラメータは、以下の通りであった：最大濃度の時間（ｔｍａｘ）、半減期（ｔ１／２）、ラムダｚ、および外挿された曲線下の面積のパーセント。
【０１１８】
[00133]固定効果としての順列、治療、および治療期間、ならびにランダム効果としての順列内にネスト化された対象を用いた、Ｃｍａｘ、ＡＵＣ（０〜ｔ）、およびＡＵＣ（０〜ｉｎｆ）の対数変換用量規準化値の混合モデル分析によって、治療間の比較を評価した。これらのモデルを用いて、各治療の上記ＰＫパラメータに関する最小平方（ＬＳ）平均を決定した。治療間のＬＳ平均における相違、および治療間の対数スケールＬＳ平均の相違に関する９０％信頼区間（ＣＩ）もまた得た。冪乗によって、元来の値に結果を逆変換して、各治療に関する幾何ＬＳ平均を提供した。
【０１１９】
[00134]Ｃｍａｘ／用量、０時間〜２４時間までの曲線下面積（ＡＵＣ（０〜２４）／用量）、およびＡＵＣ（０〜ｉｎｆ）／用量の幾何ＬＳ平均の以下の比を実行して、相対生物学的利用能を決定した：
・ＶｉｂｅｘＴＭデバイス幾何ＬＳ平均／針およびシリンジでの皮下の幾何ＬＳ平均、および
・ＶｉｂｅｘＴＭデバイス幾何ＬＳ平均／針およびシリンジでの筋内注射の幾何ＬＳ平均。
【０１２０】
[00135]ＶｉｂｅｘＴＭデバイスは、Ｃｍａｘ／用量幾何ＬＳ平均の比の９０％ＣＩが８０％〜１２５％内に入り、そしてＡＵＣ（０〜ｉｎｆ）／用量幾何ＬＳ平均の比の９０％ＣＩが８０％〜１２５％内に入るならば、皮下針およびシリンジ、ならびに筋内針およびシリンジに、生物学的に同等であると見なされた。これらの基準は、以下に記載するように達成された。生物学的同等性に関するＦＤＡ指針は満たされた。ＶｉｂｅｘＴＭデバイスＳＣ／非デバイスＳＣ、およびＶｉｂｅｘＴＭデバイスＳＣ／非デバイスＩＭ間には有意な相違は示されなかった。この研究の結果は、本発明の針補助ジェット注射デバイスを用いたメトトレキセートの低用量皮下投与が、筋内注射または皮下注射を用いて送達された際のメトトレキセートの同じ用量のものと有意に異なる、そして有意に異ならないメトトレキセートの薬物動態学的プロファイルを提供するのに十分である。
【０１２１】
[00136]ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ（登録商標）プロフェッショナルの線形アップ／対数ダウンオプションからメトトレキセートに関して得られる薬物動態学的パラメータを図１〜８に示す。
【０１２２】
[00137]本発明の他の態様は、本明細書開示の本発明の明細書および実施を考慮することから、当業者には明らかであろう。明細書および実施例は、例示のみであり、本発明の真の範囲および精神は、以下の請求項に示されることが意図される。
【０１２３】
[00138]付随する請求項に定義されるような、本発明の精神および範囲から逸脱することなく、本明細書において多様な変化、置換、および改変を作製可能であることが理解されるべきである。さらに、本出願の範囲は、明細書に記載するプロセス、装置、製造、ならびに主題組成物、手段、方法および工程の特定の態様に限定されるとは意図されない。一般の当業者が本明細書の開示から容易に認識するであろうように、本明細書記載の対応する態様と、実質的に同じ機能を実行するか、または実質的に同じ結果を達成する、現在存在するかまたは後に開発されることになる、プロセス、装置、製造、主題組成物、手段、方法、または工程は、本発明にしたがって利用可能である。
【図１−１】
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【図１−２】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
2014521690.tif 000019
【図１２】
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【国際調査報告】
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