(57)【要約】本発明は、その互変異性体ならびに薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、溶媒和物および水和物を包含する、縮合環式ピリミジン化合物を有する、選択的プロトン共役葉酸輸送体および葉酸受容体ならびにグリシンアミドリボヌクレオチドホルミル転移酵素および／または他の葉酸代謝酵素のインヒビターを提供する。これらの化合物は、がんを処置する方法、プロトン共役葉酸輸送体、葉酸受容体アルファおよび／または葉酸受容体ベータ経路を介してがん性細胞を選択的に標的とする方法、がん性細胞中のＧＡＲＦＴａｓｅおよび／または他の葉酸代謝酵素を阻害する方法、ならびに関節リウマチなどの自己免疫疾患を有する患者において活性化マクロファージを選択的に標的とする方法において有用である。
2014504258.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化３３】
2014504258.tif 000036
を含む化合物であって、式中、
Ｒ１は、（ａ）水素（Ｈ）、（ｂ）ＯＨ、（ｃ）ＣＨ３および（ｄ）ＮＨＲ（ここで、Ｒは、Ｈまたは１から６個の炭素原子を有するアルキル基のいずれかである）ならびに該（ｂ）および該（ｄ）の互変異性体のうちの１つであり；
Ｒ２は、（ａ）水素（Ｈ）、（ｂ）ＣＨ３、（ｃ）ＯＨおよび（ｄ）ＮＨＲ（ここで、Ｒは、Ｈまたは１から６個の炭素原子を有するアルキル基のいずれかである）のうちの１つであり；
Ａは、（ａ）ＣＲ’Ｒ”、（ｂ）ＮＲ’（ここで、Ｒ’およびＲ”は同じであるかまたは異なり、Ｈまたは１から６個の炭素原子を有するアルキル基のいずれかである）、（ｃ）硫黄（Ｓ）および（ｄ）酸素（Ｏ）のうちの１つであり；
５〜６位の結合は、単結合または二重結合のいずれであってもよく；
５員環の５、６または７位に側鎖が結合しており、該側鎖の結合が７位にある場合、Ａは、（ａ）ＣＲ’および（ｂ）Ｎのうちの１つであり、場合によって、５および６位の炭素原子に独立に、（ａ）炭素原子５と６との間の結合が単結合であるときには２個の水素原子もしくは炭素原子５と６との間の結合が二重結合であるときには１個の水素原子、または（ｂ）５位および６位の炭素原子の間の結合が単結合であるときには１から６個の炭素原子を有するアルキル基および水素原子もしくは炭素原子５と６との間の結合が二重結合であるときには１から６個の炭素原子を有するアルキル基のいずれか、ならびにそれらの組合せが結合していることを包含し；
Ｒ３は、（ａ）水素（Ｈ）、（ｂ）ＣＨ３、（ｃ）トリフルオロメチル、（ｄ）ジフルオロメチル、（ｅ）モノフルオロメチル、（ｆ）メチルケトン、（ｇ）トリフルオロメチルケトン、（ｈ）ジフルオロメチルケトン、（ｉ）モノフルオロメチルケトン、（ｊ）ホルミル、（ｋ）メチルアルコール、（ｌ）メチルアミンまたは（ｍ）結合のうちの１つであり；
Ｘは、ヘテロシクロアルキル−カルボニル−Ｌ−グルタメート基、ヘテロシクロアリール−カルボニル−Ｌ−グルタメート基または水素（Ｈ）のいずれかであり、ここで、Ｘが水素である場合、Ｒ４は、ヘテロシクロアルキル−カルボニル−Ｌ−グルタメート基またはヘテロシクロアリール−カルボニル−Ｌ−グルタメート基であり、Ｘがヘテロシクロアルキル−カルボニル−Ｌ−グルタメート基またはヘテロシクロアリール−カルボニル−Ｌ−グルタメート基である場合、Ｒ４は水素または結合であり；
Ｒ５は、Ｒ５が結合ではないこと以外はＲ３と同じであり；
ｙは０から７以下の範囲の整数であり；
ｚは、０から７以下の範囲の整数であり、ここで、整数ｙおよびｚの合計は７以下である、
化合物。
【請求項２】
前記側鎖の結合が炭素原子６位にあり、Ａが前記ＣＲ’Ｒ”であることを含み、前記５位の炭素原子に独立に、（ａ）５位および６位の炭素原子の間の結合が単結合であるときには２個の水素原子もしくは５位および６位の炭素原子の間の結合が二重結合であるときには１個の水素原子、または（ｂ）５位および６位の炭素原子の間の結合が二重結合であるときには１から６個の炭素原子を有するアルキル基もしくは５位および６位の炭素原子の間の結合が単結合であるときには１から６個の炭素原子を有するアルキル基および水素原子のいずれか、ならびにそれらの組合せが結合していることをさらに含む、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
前記側鎖の結合が炭素原子６位にあり、ＡがＮＲ’（ここで、Ｒ’は水素原子または１から６個の炭素原子を有するアルキル基のいずれかである）であり、前記５位の炭素原子に独立に、（ａ）５位および６位の炭素原子の間の結合が単結合であるときには２個の水素原子もしくは５位および６位の炭素原子の間の結合が二重結合であるときには１個の水素原子、または（ｂ）５位および６位の炭素原子の間の結合が二重結合であるときには１から６個の炭素原子を有するアルキル基もしくは５位および６位の炭素原子の間の結合が単結合であるときには１から６個の炭素原子を有するアルキル基および水素原子のいずれか、ならびにそれらの組合せが結合していることを含む、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
前記側鎖の結合が炭素原子５位にあり、Ａが前記ＣＲ’Ｒ”であることを含み、前記６位の炭素原子に独立に、（ａ）５位および６位の炭素原子の間の結合が単結合であるときには２個の水素原子もしくは５位および６位の炭素原子の間の結合が二重結合であるときには１個の水素原子、または（ｂ）５位および６位の炭素原子の間の結合が二重結合であるときには１から６個の炭素原子を有するアルキル基もしくは５位および６位の炭素原子の間の結合が単結合であるときには１から６個の炭素原子を有するアルキル基および水素原子のいずれか、ならびにそれらの組合せが結合していることをさらに含む、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
前記側鎖の結合が炭素原子５位にあり、ＡがＮＲ’（ここで、Ｒ’は水素原子または１から６個の炭素原子を有するアルキル基のいずれかである）であり、前記６位の炭素原子に独立に、（ａ）５位および６位の炭素原子の間の結合が単結合であるときには２個の水素原子もしくは５位および６位の炭素原子の間の結合が二重結合であるときには１個の水素原子、または（ｂ）５位および６位の炭素原子の間の結合が二重結合であるときには１から６個の炭素原子を有するアルキル基もしくは５位および６位の炭素原子の間の結合が単結合であるときには１から６個の炭素原子を有するアルキル基および水素原子のいずれか、ならびにそれらの組合せが結合していることを含む、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
前記ヘテロシクロアルキル−カルボニル−Ｌ−グルタメート基が、ジヒドロチオフェン−カルボニル−Ｌ−グルタメート基、テトラヒドロチオフェン−カルボニル−Ｌ−グルタメート基、ジヒドロフラン−カルボニル−Ｌ−グルタメート基、テトラヒドロフラン−カルボニル−Ｌ−グルタメート基、ジヒドロピロール−カルボニル−Ｌ−グルタメート基、テトラヒドロピロール−カルボニル−Ｌ−グルタメート基、モノヒドロピリジル−カルボニル−Ｌ−グルタメート基、ジヒドロピリジル−カルボニル−Ｌ−グルタメート基およびピペリジル−カルボニル−Ｌ−グルタメート基ならびにそれらの立体異性体からなる群より選択されることを含む、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
１個または複数の炭素−炭素二重または三重結合を（Ｃ）ｙおよび（Ｃ）ｚの炭素原子の間に有する前記側鎖を含む、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
ＡがＮＲ’であり、Ｒ’が水素原子であり、ｙが１から６個の炭素原子であり、ｚが０であり、Ｒ３およびＲ５がそれぞれ水素原子であり、Ｘがヘテロシクロアルキル−カルボニル−Ｌ−グルタメート基およびヘテロシクロアリール−カルボニル−Ｌ−グルタメート基からなる群より選択されることを含む、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
前記ヘテロシクロアリール−カルボニル−Ｌ−グルタメート基が、チオフェン−カルボニル−Ｌ−グルタメート基、フラン−カルボニル−Ｌ−グルタメート基、ピロール−カルボニル−Ｌ−グルタメート基およびピリジン−カルボニル−Ｌ−グルタメート基からなる群より選択されることを含む、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
式Ｉの前記側鎖が、Ｅ異性体およびＺ異性体を構成する二重結合を０個または１個もしくは複数含む、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
請求項１に記載の化合物であって、薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、溶媒和物または水和物を含む、化合物。
【請求項１２】
治療有効量の式Ｉ：
【化３４】
2014504258.tif 000037
を含む化合物を含む医薬組成物であって、式中、
Ｒ１は、（ａ）水素（Ｈ）、（ｂ）ＯＨ、（ｃ）ＣＨ３および（ｄ）ＮＨＲ（ここで、Ｒは、Ｈまたは１から６個の炭素原子を有するアルキル基のいずれかである）ならびに該（ｂ）および該（ｄ）の互変異性体のうちの１つであり；
Ｒ２は、（ａ）水素（Ｈ）、（ｂ）ＣＨ３、（ｃ）ＯＨおよび（ｄ）ＮＨＲ（ここで、Ｒは、Ｈまたは１から６個の炭素原子を有するアルキル基のいずれかである）のうちの１つであり；
Ａは、（ａ）ＣＲ’Ｒ”、（ｂ）ＮＲ’（ここで、Ｒ’およびＲ”は同じであるかまたは異なり、Ｈまたは１から６個の炭素原子を有するアルキル基のいずれかである）、（ｃ）硫黄（Ｓ）および（ｄ）酸素（Ｏ）のうちの１つであり；
５〜６位の結合は、単結合または二重結合のいずれであってもよく；
５員環の５、６または７位に側鎖が結合しており、該側鎖の結合が７位にある場合、Ａは、（ａ）ＣＲ’および（ｂ）Ｎのうちの１つであり、場合によって、５および６位の炭素原子に独立に、（ａ）炭素原子５と６との間の結合が単結合であるときには２個の水素原子もしくは炭素原子５と６との間の結合が二重結合であるときには１個の水素原子、または（ｂ）５位および６位の炭素原子の間の結合が単結合であるときには１から６個の炭素原子を有するアルキル基および水素原子もしくは炭素原子５と６との間の結合が二重結合であるときには１から６個の炭素原子を有するアルキル基のいずれか、ならびにそれらの組合せが結合していることを包含し；
Ｒ３は、（ａ）水素（Ｈ）、（ｂ）ＣＨ３、（ｃ）トリフルオロメチル、（ｄ）ジフルオロメチル、（ｅ）モノフルオロメチル、（ｆ）メチルケトン、（ｇ）トリフルオロメチルケトン、（ｈ）ジフルオロメチルケトン、（ｉ）モノフルオロメチルケトン、（ｊ）ホルミル、（ｋ）メチルアルコール、（ｌ）メチルアミンまたは（ｍ）結合のうちの１つであり；
Ｘは、ヘテロシクロアルキル−カルボニル−Ｌ−グルタメート基、ヘテロシクロアリール−カルボニル−Ｌ−グルタメート基または水素（Ｈ）のいずれかであり、ここで、Ｘが水素である場合、Ｒ４は、ヘテロシクロアルキル−カルボニル−Ｌ−グルタメート基またはヘテロシクロアリール−カルボニル−Ｌ−グルタメート基であり、Ｘがヘテロシクロアルキル−カルボニル−Ｌ−グルタメート基またはヘテロシクロアリール−カルボニル−Ｌ−グルタメート基である場合、Ｒ４は水素または結合であり；
Ｒ５は、Ｒ５が結合ではないこと以外はＲ３と同じであり；
ｙは０から７以下の範囲の整数であり；
ｚは、０から７以下の範囲の整数であり、ここで、整数ｙおよびｚの合計は７以下である、
医薬組成物。
【請求項１３】
前記側鎖の結合が炭素原子６位にあり、Ａが前記ＣＲ’Ｒ”であることを含み、前記５位の炭素原子に独立に、（ａ）５位および６位の炭素原子の間の結合が単結合であるときには２個の水素原子もしくは５位および６位の炭素原子の間の結合が二重結合であるときには１個の水素原子、または（ｂ）５位および６位の炭素原子の間の結合が二重結合であるときには１から６個の炭素原子を有するアルキル基もしくは５位および６位の炭素原子の間の結合が単結合であるときには１から６個の炭素原子を有するアルキル基および水素原子のいずれか、ならびにそれらの組合せが結合していることをさらに含む、請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
前記側鎖の結合が炭素原子６位にあり、ＡがＮＲ’（ここで、Ｒ’は水素原子または１から６個の炭素原子を有するアルキル基のいずれかである）であり、前記５位の炭素原子に独立に、（ａ）５位および６位の炭素原子の間の結合が単結合であるときには２個の水素原子もしくは５位および６位の炭素原子の間の結合が二重結合であるときには１個の水素原子、または（ｂ）５位および６位の炭素原子の間の結合が二重結合であるときには１から６個の炭素原子を有するアルキル基もしくは５位および６位の炭素原子の間の結合が単結合であるときには１から６個の炭素原子を有するアルキル基および水素原子のいずれか、ならびにそれらの組合せが結合していることを含む、請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
前記側鎖の結合が炭素原子５位にあり、Ａが前記ＣＲ’Ｒ”であることを含み、前記６位の炭素原子に独立に、（ａ）５位および６位の炭素原子の間の結合が単結合であるときには２個の水素原子もしくは５位および６位の炭素原子の間の結合が二重結合であるときには１個の水素原子、または（ｂ）５位および６位の炭素原子の間の結合が二重結合であるときには１から６個の炭素原子を有するアルキル基もしくは５位および６位の炭素原子の間の結合が単結合であるときには１から６個の炭素原子を有するアルキル基および水素原子のいずれか、ならびにそれらの組合せが結合していることをさらに含む、請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
前記側鎖の結合が炭素原子５位にあり、ＡがＮＲ’（ここで、Ｒ’は水素原子または１から６個の炭素原子を有するアルキル基のいずれかである）であり、前記６位の炭素原子に独立に、（ａ）５位および６位の炭素原子の間の結合が単結合であるときには２個の水素原子もしくは５位および６位の炭素原子の間の結合が二重結合であるときには１個の水素原子、または（ｂ）５位および６位の炭素原子の間の結合が二重結合であるときには１から６個の炭素原子を有するアルキル基もしくは５位および６位の炭素原子の間の結合が単結合であるときには１から６個の炭素原子を有するアルキル基および水素原子のいずれか、ならびにそれらの組合せが結合していることを含む、請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
前記ヘテロシクロアルキル−カルボニル−Ｌ−グルタメート基が、ジヒドロチオフェン−カルボニル−Ｌ−グルタメート基、テトラヒドロチオフェン−カルボニル−Ｌ−グルタメート基、ジヒドロフラン−カルボニル−Ｌ−グルタメート基、テトラヒドロフラン−カルボニル−Ｌ−グルタメート基、ジヒドロピロール−カルボニル−Ｌ−グルタメート基、テトラヒドロピロール−カルボニル−Ｌ−グルタメート基、モノヒドロピリジル−カルボニル−Ｌ−グルタメート基、ジヒドロピリジル−カルボニル−Ｌ−グルタメート基およびピペリジル−カルボニル−Ｌ−グルタメート基ならびにそれらの立体異性体からなる群、ジヒドロチオフェン−Ｌ−グルタメート基、テトラヒドロチオフェン−Ｌ−グルタメート基、ジヒドロフラン−Ｌ−グルタメート基、テトラヒドロフラン−Ｌ−グルタメート基、ジヒドロピロール−Ｌ−グルタメート基およびテトラヒドロピロール−Ｌ−グルタメート基からなる群より選択されることを含む、請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
１個または複数の炭素−炭素二重または三重結合を（Ｃ）ｙおよび（Ｃ）ｚの炭素原子の間に有する前記側鎖を含む、請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
ＡがＮＲ’であり、Ｒ’が水素原子であり、ｙが１から６個の炭素原子であり、ｚが０であり、Ｒ３およびＲ５がそれぞれ水素原子であり、Ｘがヘテロシクロアルキル−カルボニル−Ｌ−グルタメート基およびヘテロシクロアリール−カルボニル−Ｌ−グルタメート基からなる群より選択されることを含む、請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
前記ヘテロシクロアリール−カルボニル−Ｌ−グルタメート基が、チオフェン−カルボニル−Ｌ−グルタメート基、フラン−カルボニル−Ｌ−グルタメート基、ピロール−カルボニル−Ｌ−グルタメート基およびピリジン−カルボニル−Ｌ−グルタメート基からなる群より選択されることを含む、請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
式Ｉの前記側鎖が、Ｅ異性体およびＺ異性体を構成する二重結合を０個または１個もしくは複数含む、請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
請求項１２に記載の医薬組成物であって、薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、溶媒和物または水和物を含む、医薬組成物。
【請求項２３】
がんと診断された患者を処置する方法であって、該患者に、治療有効量の式Ｉ：
【化３５】
2014504258.tif 000038
の化合物を投与するステップを含み、式中、
Ｒ１は、（ａ）水素（Ｈ）、（ｂ）ＯＨ、（ｃ）ＣＨ３および（ｄ）ＮＨＲ（ここで、Ｒは、Ｈまたは１から６個の炭素原子を有するアルキル基のいずれかである）ならびに該（ｂ）および該（ｄ）の互変異性体のうちの１つであり；
Ｒ２は、（ａ）水素（Ｈ）、（ｂ）ＣＨ３、（ｃ）ＯＨおよび（ｄ）ＮＨＲ（ここで、Ｒは、Ｈまたは１から６個の炭素原子を有するアルキル基のいずれかである）のうちの１つであり；
Ａは、（ａ）ＣＲ’Ｒ”、（ｂ）ＮＲ’（ここで、Ｒ’およびＲ”は同じであるかまたは異なり、Ｈまたは１から６個の炭素原子を有するアルキル基のいずれかである）、（ｃ）硫黄（Ｓ）および（ｄ）酸素（Ｏ）のうちの１つであり；
５〜６位の結合は、単結合または二重結合のいずれであってもよく；
５員環の５、６または７位に側鎖が結合しており、該側鎖の結合が７位にある場合、Ａは、（ａ）ＣＲ’および（ｂ）Ｎのうちの１つを含み、場合によって、５および６位の炭素原子に独立に、（ａ）炭素原子５と６との間の結合が単結合であるときには２個の水素原子もしくは炭素原子５と６との間の結合が二重結合であるときには１個の水素原子、または（ｂ）５位および６位の炭素原子の間の結合が単結合であるときには１から６個の炭素原子を有するアルキル基および水素原子もしくは炭素原子５と６との間の結合が二重結合であるときには１から６個の炭素原子を有するアルキル基のいずれか、ならびにそれらの組合せが結合していることを包含し；
Ｒ３は、（ａ）水素（Ｈ）、（ｂ）ＣＨ３、（ｃ）トリフルオロメチル、（ｄ）ジフルオロメチル、（ｅ）モノフルオロメチル、（ｆ）メチルケトン、（ｇ）トリフルオロメチルケトン、（ｈ）ジフルオロメチルケトン、（ｉ）モノフルオロメチルケトン、（ｊ）ホルミル、（ｋ）メチルアルコール、（ｌ）メチルアミンまたは（ｍ）結合のうちの１つであり；
Ｘは、ヘテロシクロアルキル−カルボニル−Ｌ−グルタメート基、ヘテロシクロアリール−カルボニル−Ｌ−グルタメート基または水素（Ｈ）のいずれかであり、ここで、Ｘが水素である場合、Ｒ４は、ヘテロシクロアルキル−カルボニル−Ｌ−グルタメート基またはヘテロシクロアリール−カルボニル−Ｌ−グルタメート基であり、Ｘがヘテロシクロアルキル−カルボニル−Ｌ−グルタメート基またはヘテロシクロアリール−カルボニル−Ｌ−グルタメート基である場合、Ｒ４は水素または結合であり；
Ｒ５は、Ｒ５が結合ではないこと以外はＲ３と同じであり；
ｙは０から７以下の範囲の整数であり；
ｚは、０から７以下の範囲の整数であり、ここで、整数ｙおよびｚの合計は７以下である、
方法。
【請求項２４】
前記側鎖の結合が炭素原子６位にあり、Ａが前記ＣＲ’Ｒ”であり、前記５位の炭素原子に独立に、（ａ）５位および６位の炭素原子の間の結合が単結合であるときには２個の水素原子もしくは５位および６位の炭素原子の間の結合が二重結合であるときには１個の水素原子、または（ｂ）５位および６位の炭素原子の間の結合が二重結合であるときには１から６個の炭素原子を有するアルキル基もしくは５位および６位の炭素原子の間の結合が単結合であるときには１から６個の炭素原子を有するアルキル基および水素原子のいずれか、ならびにそれらの組合せが結合していることをさらに含む前記化合物を含むことを包含する、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
前記側鎖の結合が炭素原子６位にあり、ＡがＮＲ’（ここで、Ｒ’は水素原子または１から６個の炭素原子を有するアルキル基のいずれかである）であり、前記５位の炭素原子に独立に、（ａ）５位および６位の炭素原子の間の結合が単結合であるときには２個の水素原子もしくは５位および６位の炭素原子の間の結合が二重結合であるときには１個の水素原子、または（ｂ）５位および６位の炭素原子の間の結合が二重結合であるときには１から６個の炭素原子を有するアルキル基もしくは５位および６位の炭素原子の間の結合が単結合であるときには１から６個の炭素原子を有するアルキル基および水素原子のいずれか、ならびにそれらの組合せが結合している前記化合物を含むことを包含する、請求項２３に記載の方法。
【請求項２６】
前記側鎖の結合が炭素原子５位にあり、Ａが前記ＣＲ’Ｒ”であり、前記６位の炭素原子に独立に、（ａ）５位および６位の炭素原子の間の結合が単結合であるときには２個の水素原子もしくは５位および６位の炭素原子の間の結合が二重結合であるときには１個の水素原子、または（ｂ）５位および６位の炭素原子の間の結合が二重結合であるときには１から６個の炭素原子を有するアルキル基もしくは５位および６位の炭素原子の間の結合が単結合であるときには１から６個の炭素原子を有するアルキル基および水素原子のいずれか、ならびにそれらの組合せが結合していることをさらに含む前記化合物を含むことを包含する、請求項２３に記載の方法。
【請求項２７】
前記側鎖の結合が炭素原子５位にあり、ＡがＮＲ’（ここで、Ｒ’は水素原子または１から６個の炭素原子を有するアルキル基のいずれかである）であり、前記６位の炭素原子に独立に、（ａ）５位および６位の炭素原子の間の結合が単結合であるときには２個の水素原子もしくは５位および６位の炭素原子の間の結合が二重結合であるときには１個の水素原子、または（ｂ）５位および６位の炭素原子の間の結合が二重結合であるときには１から６個の炭素原子を有するアルキル基もしくは５位および６位の炭素原子の間の結合が単結合であるときには１から６個の炭素原子を有するアルキル基および水素原子のいずれか、ならびにそれらの組合せが結合している前記化合物を含むことを包含する、請求項２３に記載の方法。
【請求項２８】
前記ヘテロシクロアルキル−カルボニル−Ｌ−グルタメート基が、ジヒドロチオフェン−カルボニル−Ｌ−グルタメート基、テトラヒドロチオフェン−カルボニル−Ｌ−グルタメート基、ジヒドロフラン−カルボニル−Ｌ−グルタメート基、テトラヒドロフラン−カルボニル−Ｌ−グルタメート基、ジヒドロピロール−カルボニル−Ｌ−グルタメート基、テトラヒドロピロール−カルボニル−Ｌ−グルタメート基、モノヒドロピリジル−カルボニル−Ｌ−グルタメート基、ジヒドロピリジル−カルボニル−Ｌ−グルタメート基およびピペリジル−カルボニル−Ｌ−グルタメート基ならびにその立体異性体からなる群より選択されることを含むことを包含する、請求項２３に記載の方法。
【請求項２９】
前記側鎖が１個または複数の炭素−炭素二重または三重結合を（Ｃ）ｙおよび（Ｃ）ｚの炭素原子の間に有する前記化合物を含むことを包含する、請求項２３に記載の方法。
【請求項３０】
ＡがＮＲ’であり、Ｒ’が水素原子であり、ｙが１から６個の炭素原子であり、ｚが０であり、Ｒ３およびＲ５がそれぞれ水素原子であり、Ｘがヘテロシクロアルキル−カルボニル−Ｌ−グルタメート基およびヘテロシクロアリール−カルボニル−Ｌ−グルタメート基からなる群より選択される前記化合物を含むことを包含する、請求項２３に記載の方法。
【請求項３１】
前記ヘテロシクロアリール−カルボニル−Ｌ−グルタメート基が、チオフェン−カルボニル−Ｌ−グルタメート基、フラン−カルボニル−Ｌ−グルタメート基、ピロール−カルボニル−Ｌ−グルタメート基およびピリジン−カルボニル−Ｌ−グルタメート基からなる群より選択される前記化合物を含むことを包含する、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
式Ｉの前記側鎖が、Ｅ異性体およびＺ異性体を構成する二重結合を０個または１個もしくは複数含む前記化合物を含むことを包含する、請求項２３に記載の方法。
【請求項３３】
前記化合物の薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物または水和物を含むことを包含する、請求項２３に記載の方法。
【請求項３４】
プロトン共役葉酸輸送体経路を介してがん性細胞を標的とするための方法であって、
（ａ）式Ｉ：
【化３６】
2014504258.tif 000039
を含む化合物を得るステップであって、式中、
Ｒ１は、（ａ）水素（Ｈ）、（ｂ）ＯＨ、（ｃ）ＣＨ３および（ｄ）ＮＨＲ（ここで、Ｒは、Ｈまたは１から６個の炭素原子を有するアルキル基のいずれかである）ならびに該（ｂ）および該（ｄ）の互変異性体のうちの１つであり；
Ｒ２は、（ａ）水素（Ｈ）、（ｂ）ＣＨ３、（ｃ）ＯＨおよび（ｄ）ＮＨＲ（ここで、Ｒは、Ｈまたは１から６個の炭素原子を有するアルキル基のいずれかである）のうちの１つであり；
Ａは、（ａ）ＣＲ’Ｒ”、（ｂ）ＮＲ’（ここで、Ｒ’およびＲ”は同じであるかまたは異なり、Ｈまたは１から６個の炭素原子を有するアルキル基のいずれかである）、（ｃ）硫黄（Ｓ）および（ｄ）酸素（Ｏ）のうちの１つであり；
５〜６位の結合は、単結合または二重結合のいずれであってもよく；
５員環の５、６または７位に側鎖が結合しており、該側鎖の結合が７位にある場合、Ａは、（ａ）ＣＲ’および（ｂ）Ｎのうちの１つを含み、場合によって、５および６位の炭素原子に独立に、（ａ）炭素原子５と６との間の結合が単結合であるときには２個の水素原子もしくは炭素原子５と６との間の結合が二重結合であるときには１個の水素原子、または（ｂ）５位および６位の炭素原子の間の結合が単結合であるときには１から６個の炭素原子を有するアルキル基および水素原子もしくは炭素原子５と６との間の結合が二重結合であるときには１から６個の炭素原子を有するアルキル基のいずれか、ならびにそれらの組合せが結合していることを包含し；
Ｒ３は、（ａ）水素（Ｈ）、（ｂ）ＣＨ３、（ｃ）トリフルオロメチル、（ｄ）ジフルオロメチル、（ｅ）モノフルオロメチル、（ｆ）メチルケトン、（ｇ）トリフルオロメチルケトン、（ｈ）ジフルオロメチルケトン、（ｉ）モノフルオロメチルケトン、（ｊ）ホルミル、（ｋ）メチルアルコール、（ｌ）メチルアミンまたは（ｍ）結合のうちの１つであり；
Ｘは、ヘテロシクロアルキル−カルボニル−Ｌ−グルタメート基、ヘテロシクロアリール−カルボニル−Ｌ−グルタメート基または水素（Ｈ）のいずれかであり、ここで、Ｘが水素である場合、Ｒ４は、ヘテロシクロアルキル−カルボニル−Ｌ−グルタメート基またはヘテロシクロアリール−カルボニル−Ｌ−グルタメート基であり、Ｘがヘテロシクロアルキル−カルボニル−Ｌ−グルタメート基またはヘテロシクロアリール−カルボニル−Ｌ−グルタメート基である場合、Ｒ４は水素または結合であり；
Ｒ５は、Ｒ５が結合ではないこと以外はＲ３と同じであり；
ｙは０から７以下の範囲の整数であり；
ｚは、０から７以下の範囲の整数であり、ここで、整数ｙおよびｚの合計は７以下である、
ステップと；
（ｂ）ヒトプロトン共役葉酸輸送体（ＰＣＦＴ）を発現するがん性細胞を該式Ｉの化合物に供するステップと；
（ｃ）該式Ｉの化合物と該ヒトＰＣＦＴとの選択的結合を確立するステップと；
（ｄ）該ヒトＰＣＦＴに結合している該式Ｉの化合物の、標的がん性細胞に対する選択的輸送を生じさせるステップであって、該式Ｉの化合物が、該標的がん性細胞の増殖インヒビターとして作用し、該標的がん性細胞内でＧＡＲＦＴａｓｅを阻害する、ステップと
を含む、方法。
【請求項３５】
前記式Ｉの化合物が、発現しているがん性細胞に関連しているＦＲアルファの受容体およびヒトＰＣＦＴについて選択的であることを包含する、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
前記式Ｉの化合物が、還元葉酸キャリアシステムを使用して、組織または細胞によって有意に取り込まれないことを包含する、請求項３４に記載の方法。
【請求項３７】
前記側鎖の結合が炭素原子６位にあり、Ａが前記ＣＲ’Ｒ”であり、前記５位の炭素原子に独立に、（ａ）５位および６位の炭素原子の間の結合が単結合であるときには２個の水素原子もしくは５位および６位の炭素原子の間の結合が二重結合であるときには１個の水素原子、または（ｂ）５位および６位の炭素原子の間の結合が二重結合であるときには１から６個の炭素原子を有するアルキル基もしくは５位および６位の炭素原子の間の結合が単結合であるときには１から６個の炭素原子を有するアルキル基および水素原子のいずれか、ならびにそれらの組合せが結合していることをさらに含む前記化合物を含むことを包含する、請求項３４に記載の方法。
【請求項３８】
前記側鎖の結合が炭素原子６位にあり、ＡがＮＲ’（ここで、Ｒ’は水素原子または１から６個の炭素原子を有するアルキル基のいずれかである）であり、前記５位の炭素原子に独立に、（ａ）５位および６位の炭素原子の間の結合が単結合であるときには２個の水素原子もしくは５位および６位の炭素原子の間の結合が二重結合であるときには１個の水素原子、または（ｂ）５位および６位の炭素原子の間の結合が二重結合であるときには１から６個の炭素原子を有するアルキル基もしくは５位および６位の炭素原子の間の結合が単結合であるときには１から６個の炭素原子を有するアルキル基および水素原子のいずれか、ならびにそれらの組合せが結合している前記化合物を含むことを包含する、請求項３４に記載の方法。
【請求項３９】
前記側鎖の結合が炭素原子５位にあり、Ａが前記ＣＲ’Ｒ”であり、前記６位の炭素原子に独立に、（ａ）５位および６位の炭素原子の間の結合が単結合であるときには２個の水素原子もしくは５位および６位の炭素原子の間の結合が二重結合であるときには１個の水素原子、または（ｂ）５位および６位の炭素原子の間の結合が二重結合であるときには１から６個の炭素原子を有するアルキル基もしくは５位および６位の炭素原子の間の結合が単結合であるときには１から６個の炭素原子を有するアルキル基および水素原子のいずれか、ならびにそれらの組合せが結合していることをさらに含む前記化合物を含むことを包含する、請求項３４に記載の方法。
【請求項４０】
前記側鎖の結合が炭素原子５位にあり、ＡがＮＲ’（ここで、Ｒ’は水素原子または１から６個の炭素原子を有するアルキル基のいずれかである）であり、前記６位の炭素原子に独立に、（ａ）５位および６位の炭素原子の間の結合が単結合であるときには２個の水素原子もしくは５位および６位の炭素原子の間の結合が二重結合であるときには１個の水素原子、または（ｂ）５位および６位の炭素原子の間の結合が二重結合であるときには１から６個の炭素原子を有するアルキル基もしくは５位および６位の炭素原子の間の結合が単結合であるときには１から６個の炭素原子を有するアルキル基および水素原子のいずれか、ならびにそれらの組合せが結合している前記化合物を含むことを包含する、請求項３４に記載の方法。
【請求項４１】
前記ヘテロシクロアルキル−カルボニル−Ｌ−グルタメート基がジヒドロチオフェン−カルボニル−Ｌ−グルタメート基、テトラヒドロチオフェン−カルボニル−Ｌ−グルタメート基、ジヒドロフラン−カルボニル−Ｌ−グルタメート基、テトラヒドロフラン−カルボニル−Ｌ−グルタメート基、ジヒドロピロール−カルボニル−Ｌ−グルタメート基、テトラヒドロピロール−カルボニル−Ｌ−グルタメート基、モノヒドロピリジル−カルボニル−Ｌ−グルタメート基、ジヒドロピリジル−カルボニル−Ｌ−グルタメート基およびピペリジル−カルボニル−Ｌ−グルタメート基ならびにその立体異性体からなる群より選択される前記化合物を含むことを包含する、請求項３４に記載の方法。
【請求項４２】
前記側鎖が１個または複数の炭素−炭素二重または三重結合を（Ｃ）ｙおよび（Ｃ）ｚの炭素原子の間に有する前記化合物を包含することを含む、請求項３４に記載の方法。
【請求項４３】
ＡがＮＲ’であり、Ｒ’が水素原子であり、ｙが１から６個の炭素原子であり、ｚが０であり、Ｒ３およびＲ５がそれぞれ水素原子であり、Ｘがヘテロシクロアルキル−カルボニル−Ｌ−グルタメート基およびヘテロシクロアリール−カルボニル−Ｌ−グルタメート基からなる群より選択される前記化合物を含むことを包含する、請求項３４に記載の方法。
【請求項４４】
前記ヘテロシクロアリール−カルボニル−Ｌ−グルタメート基がチオフェン−カルボニル−Ｌ−グルタメート基、フラン−カルボニル−Ｌ−グルタメート基、ピロール−カルボニル−Ｌ−グルタメート基およびピリジン−カルボニル−Ｌ−グルタメート基からなる群より選択されることを含むことを包含する、請求項４３に記載の方法。
【請求項４５】
式Ｉの前記側鎖が、Ｅ異性体およびＺ異性体を構成する二重結合を０個または１個もしくは複数含む前記化合物を含むことを包含する、請求項３４に記載の方法。
【請求項４６】
前記化合物の薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物または水和物を含むことを包含する、請求項３４に記載の方法。
【請求項４７】
前記化合物が、卵巣の腫瘍、乳房の腫瘍、子宮頚部の腫瘍、腎臓の腫瘍および脳の腫瘍からなる群より選択されるがん性細胞を標的とすることを包含する、請求項３４に記載の方法。
【請求項４８】
がん性細胞中のＧＡＲＦＴａｓｅを阻害するための方法であって、
（ａ）細胞毒性効果を有する式Ｉ：
【化３７】
2014504258.tif 000040
の化合物を得るステップであって、式中、
Ｒ１は、（ａ）水素（Ｈ）、（ｂ）ＯＨ、（ｃ）ＣＨ３および（ｄ）ＮＨＲ（ここで、Ｒは、Ｈまたは１から６個の炭素原子を有するアルキル基のいずれかである）ならびに該（ｂ）および該（ｄ）の互変異性体のうちの１つであり；
Ｒ２は、（ａ）水素（Ｈ）、（ｂ）ＣＨ３、（ｃ）ＯＨおよび（ｄ）ＮＨＲ（ここで、Ｒは、Ｈまたは１から６個の炭素原子を有するアルキル基のいずれかである）のうちの１つであり；
Ａは、（ａ）ＣＲ’Ｒ”、（ｂ）ＮＲ’（ここで、Ｒ’およびＲ”は同じであるかまたは異なり、Ｈまたは１から６個の炭素原子を有するアルキル基のいずれかである）、（ｃ）硫黄（Ｓ）および（ｄ）酸素（Ｏ）のうちの１つであり；
５〜６位の結合は、単結合または二重結合のいずれであってもよく；
５員環の５、６または７位に側鎖が結合しており、該側鎖の結合が７位にある場合、Ａは、（ａ）ＣＲ’および（ｂ）Ｎのうちの１つを含み、場合によって、５および６位の炭素原子に独立に、（ａ）炭素原子５と６との間の結合が単結合であるときには２個の水素原子もしくは炭素原子５と６との間の結合が二重結合であるときには１個の水素原子、または（ｂ）５位および６位の炭素原子の間の結合が単結合であるときには１から６個の炭素原子を有するアルキル基および水素原子もしくは炭素原子５と６との間の結合が二重結合であるときには１から６個の炭素原子を有するアルキル基のいずれか、ならびにそれらの組合せが結合していることを包含し；
Ｒ３は、（ａ）水素（Ｈ）、（ｂ）ＣＨ３、（ｃ）トリフルオロメチル、（ｄ）ジフルオロメチル、（ｅ）モノフルオロメチル、（ｆ）メチルケトン、（ｇ）トリフルオロメチルケトン、（ｈ）ジフルオロメチルケトン、（ｉ）モノフルオロメチルケトン、（ｊ）ホルミル、（ｋ）メチルアルコール、（ｌ）メチルアミンまたは（ｍ）結合のうちの１つであり；
Ｘは、ヘテロシクロアルキル−カルボニル−Ｌ−グルタメート基、ヘテロシクロアリール−カルボニル−Ｌ−グルタメート基または水素（Ｈ）のいずれかであり、ここで、Ｘが水素である場合、Ｒ４は、ヘテロシクロアルキル−カルボニル−Ｌ−グルタメート基またはヘテロシクロアリール−カルボニル−Ｌ−グルタメート基であり、Ｘがヘテロシクロアルキル−カルボニル−Ｌ−グルタメート基またはヘテロシクロアリール−カルボニル−Ｌ−グルタメート基である場合、Ｒ４は水素または結合であり；
Ｒ５は、Ｒ５が結合ではないこと以外はＲ３と同じであり；
ｙは０から７以下の範囲の整数であり；
ｚは、０から７以下の範囲の整数であり、ここで、整数ｙおよびｚの合計は７以下である、
ステップと；
（ｂ）該化合物を該がん性細胞に選択的に送達するステップと；
（ｃ）該がん性細胞中への該化合物の進入を生じさせるステップと；
（ｄ）該化合物とＧＡＲＦＴａｓｅ酵素との結合を生じさせるのに十分な時間、該化合物を該がん性細胞内に保持するステップと；
（ｅ）該化合物と該ＧＡＲＦＴａｓｅ酵素との結合および該がん性細胞のＤＮＡ複製の阻害を介して、該がん性細胞を溶解するステップと
を含む、方法。
【請求項４９】
前記化合物が、発現しているがん性細胞に関連しているＦＲアルファの受容体について選択的であることを含むことを包含する、請求項４８に記載の方法。
【請求項５０】
前記側鎖の結合が炭素原子６位にあり、Ａが前記ＣＲ’Ｒ”であり、前記５位の炭素原子に独立に、（ａ）５位および６位の炭素原子の間の結合が単結合であるときには２個の水素原子もしくは５位および６位の炭素原子の間の結合が二重結合であるときには１個の水素原子、または（ｂ）５位および６位の炭素原子の間の結合が二重結合であるときには１から６個の炭素原子を有するアルキル基もしくは５位および６位の炭素原子の間の結合が単結合であるときには１から６個の炭素原子を有するアルキル基および水素原子のいずれか、ならびにそれらの組合せが結合していることをさらに含む前記化合物を含むことを包含する、請求項４８に記載の方法。
【請求項５１】
前記側鎖の結合が炭素原子６位にあり、ＡがＮＲ’（ここで、Ｒ’は水素原子または１から６個の炭素原子を有するアルキル基のいずれかである）であり、前記５位の炭素原子に独立に、（ａ）５位および６位の炭素原子の間の結合が単結合であるときには２個の水素原子もしくは５位および６位の炭素原子の間の結合が二重結合であるときには１個の水素原子、または（ｂ）５位および６位の炭素原子の間の結合が二重結合であるときには１から６個の炭素原子を有するアルキル基もしくは５位および６位の炭素原子の間の結合が単結合であるときには１から６個の炭素原子を有するアルキル基および水素原子のいずれか、ならびにそれらの組合せが結合している前記化合物を含むことを包含する、請求項４８に記載の方法。
【請求項５２】
前記側鎖の結合が炭素原子５位にあり、Ａが前記ＣＲ’Ｒ”であり、前記６位の炭素原子に独立に、（ａ）５位および６位の炭素原子の間の結合が単結合であるときには２個の水素原子もしくは５位および６位の炭素原子の間の結合が二重結合であるときには１個の水素原子、または（ｂ）５位および６位の炭素原子の間の結合が二重結合であるときには１から６個の炭素原子を有するアルキル基もしくは５位および６位の炭素原子の間の結合が単結合であるときには１から６個の炭素原子を有するアルキル基および水素原子のいずれか、ならびにそれらの組合せが結合していることをさらに含む前記化合物を含むことを包含する、請求項４８に記載の方法。
【請求項５３】
前記側鎖の結合が炭素原子５位にあり、ＡがＮＲ’（ここで、Ｒ’は水素原子または１から６個の炭素原子を有するアルキル基のいずれかである）であり、前記６位の炭素原子に独立に、（ａ）５位および６位の炭素原子の間の結合が単結合であるときには２個の水素原子もしくは５位および６位の炭素原子の間の結合が二重結合であるときには１個の水素原子、または（ｂ）５位および６位の炭素原子の間の結合が二重結合であるときには１から６個の炭素原子を有するアルキル基もしくは５位および６位の炭素原子の間の結合が単結合であるときには１から６個の炭素原子を有するアルキル基および水素原子のいずれか、ならびにそれらの組合せが結合している前記化合物を含むことを包含する、請求項４８に記載の方法。
【請求項５４】
前記ヘテロシクロアルキル−カルボニル−Ｌ−グルタメート基がジヒドロチオフェン−カルボニル−Ｌ−グルタメート基、テトラヒドロチオフェン−カルボニル−Ｌ−グルタメート基、ジヒドロフラン−カルボニル−Ｌ−グルタメート基、テトラヒドロフラン−カルボニル−Ｌ−グルタメート基、ジヒドロピロール−カルボニル−Ｌ−グルタメート基、テトラヒドロピロール−カルボニル−Ｌ−グルタメート基、モノヒドロピリジル−カルボニル−Ｌ−グルタメート基、ジヒドロピリジル−カルボニル−Ｌ−グルタメート基およびピペリジル−カルボニル−Ｌ−グルタメート基ならびにその立体異性体からなる群より選択される前記化合物を含むことを包含する、請求項４８に記載の方法。
【請求項５５】
前記側鎖が１個または複数の炭素−炭素二重または三重結合を（Ｃ）ｙおよび（Ｃ）ｚの炭素原子の間に有する前記化合物を含むことを包含する、請求項４８に記載の方法。
【請求項５６】
ＡがＮＲ’であり、Ｒ’が水素原子であり、ｙが１から６個の炭素原子であり、ｚが０であり、Ｒ３およびＲ５がそれぞれ水素原子であり、Ｘがヘテロシクロアルキル−カルボニル−Ｌ−グルタメート基およびヘテロシクロアリール−カルボニル−Ｌ−グルタメート基からなる群より選択される前記化合物を含むことを包含する、請求項４８に記載の方法。
【請求項５７】
前記ヘテロシクロアリール−カルボニル−Ｌ−グルタメート基が、チオフェン−カルボニル−Ｌ−グルタメート基、フラン−カルボニル−Ｌ−グルタメート基、ピロール−カルボニル−Ｌ−グルタメート基およびピリジン−カルボニル−Ｌ−グルタメート基からなる群より選択される前記化合物を含むことを包含する、請求項５６に記載の方法。
【請求項５８】
式Ｉの前記側鎖が、Ｅ異性体およびＺ異性体を構成する二重結合を０個または１個もしくは複数含む前記化合物を含むことを包含する、請求項４８に記載の方法。
【請求項５９】
前記化合物の薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物または水和物を含むことを包含する、請求項４８に記載の方法。
【請求項６０】
自己免疫疾患を有する患者において活性化マクロファージを選択的に標的とするための方法であって、
（ａ）式Ｉ：
【化３８】
2014504258.tif 000041
を含む化合物を得るステップであって、式中、
Ｒ１は、（ａ）水素（Ｈ）、（ｂ）ＯＨ、（ｃ）ＣＨ３および（ｄ）ＮＨＲ（ここで、Ｒは、Ｈまたは１から６個の炭素原子を有するアルキル基のいずれかである）ならびに該（ｂ）および該（ｄ）の互変異性体のうちの１つであり；
Ｒ２は、（ａ）水素（Ｈ）、（ｂ）ＣＨ３、（ｃ）ＯＨおよび（ｄ）ＮＨＲ（ここで、Ｒは、Ｈまたは１から６個の炭素原子を有するアルキル基のいずれかである）のうちの１つであり；
Ａは、（ａ）ＣＲ’Ｒ”、（ｂ）ＮＲ’（ここで、Ｒ’およびＲ”は同じであるかまたは異なり、Ｈまたは１から６個の炭素原子を有するアルキル基のいずれかである）、（ｃ）硫黄（Ｓ）および（ｄ）酸素（Ｏ）のうちの１つであり；
５〜６位の結合は、単結合または二重結合のいずれであってもよく；
５員環の５、６または７位に側鎖が結合しており、該側鎖の結合が７位にある場合、Ａは、（ａ）ＣＲ’および（ｂ）Ｎのうちの１つを含み、場合によって、５および６位の炭素原子に独立に、（ａ）炭素原子５と６との間の結合が単結合であるときには２個の水素原子もしくは炭素原子５と６との間の結合が二重結合であるときには１個の水素原子、または（ｂ）５位および６位の炭素原子の間の結合が単結合であるときには１から６個の炭素原子を有するアルキル基および水素原子もしくは炭素原子５と６との間の結合が二重結合であるときには１から６個の炭素原子を有するアルキル基のいずれか、ならびにそれらの組合せが結合していることを包含し；
Ｒ３は、（ａ）水素（Ｈ）、（ｂ）ＣＨ３、（ｃ）トリフルオロメチル、（ｄ）ジフルオロメチル、（ｅ）モノフルオロメチル、（ｆ）メチルケトン、（ｇ）トリフルオロメチルケトン、（ｈ）ジフルオロメチルケトン、（ｉ）モノフルオロメチルケトン、（ｊ）ホルミル、（ｋ）メチルアルコール、（ｌ）メチルアミンまたは（ｍ）結合のうちの１つであり；
Ｘは、ヘテロシクロアルキル−カルボニル−Ｌ−グルタメート基、ヘテロシクロアリール−カルボニル−Ｌ−グルタメート基または水素（Ｈ）のいずれかであり、ここで、Ｘが水素である場合、Ｒ４は、ヘテロシクロアルキル−カルボニル−Ｌ−グルタメート基またはヘテロシクロアリール−カルボニル−Ｌ−グルタメート基であり、Ｘがヘテロシクロアルキル−カルボニル−Ｌ−グルタメート基またはヘテロシクロアリール−カルボニル−Ｌ−グルタメート基である場合、Ｒ４は水素または結合であり；
Ｒ５は、Ｒ５が結合ではないこと以外はＲ３と同じであり；
ｙは０から７以下の範囲の整数であり；
ｚは、０から７以下の範囲の整数であり、ここで、整数ｙおよびｚの合計は７以下である、
ステップと；
（ｂ）葉酸受容体（ＦＲ）を発現する活性化マクロファージを該式Ｉの化合物に供するステップと；
（ｃ）該式Ｉの化合物と該ＦＲとの選択的結合を確立するステップと；
（ｄ）該ＦＲに結合している該式Ｉの化合物の、該自己免疫疾患の標的活性化マクロファージに対する選択的輸送を生じさせるステップであって、該式Ｉの化合物が、該活性化マクロファージによる破壊性炎症性メディエイタ放出のインヒビターとして作用する、ステップと
を含む、方法。
【請求項６１】
前記式Ｉの化合物が、発現しているマクロファージ細胞に関連しているＦＲアルファの受容体およびヒトプロトン共役葉酸輸送体について選択的であることを包含する、請求項６０に記載の方法。
【請求項６２】
前記ＦＲを発現する前記活性化マクロファージ細胞を有する前記自己免疫疾患が関節リウマチであることを包含する、請求項６０に記載の方法。
【請求項６３】
前記側鎖の結合が炭素原子６位にあり、Ａが前記ＣＲ’Ｒ”であり、前記５位の炭素原子に独立に、（ａ）５位および６位の炭素原子の間の結合が単結合であるときには２個の水素原子もしくは５位および６位の炭素原子の間の結合が二重結合であるときには１個の水素原子、または（ｂ）５位および６位の炭素原子の間の結合が二重結合であるときには１から６個の炭素原子を有するアルキル基もしくは５位および６位の炭素原子の間の結合が単結合であるときには１から６個の炭素原子を有するアルキル基および水素原子のいずれか、ならびにそれらの組合せが結合していることをさらに含む前記化合物を含むことを包含する、請求項６０に記載の方法。
【請求項６４】
前記側鎖の結合が炭素原子６位にあり、ＡがＮＲ’（ここで、Ｒ’は水素原子または１から６個の炭素原子を有するアルキル基のいずれかである）であり、前記５位の炭素原子に独立に、（ａ）５位および６位の炭素原子の間の結合が単結合であるときには２個の水素原子もしくは５位および６位の炭素原子の間の結合が二重結合であるときには１個の水素原子、または（ｂ）５位および６位の炭素原子の間の結合が二重結合であるときには１から６個の炭素原子を有するアルキル基もしくは５位および６位の炭素原子の間の結合が単結合であるときには１から６個の炭素原子を有するアルキル基および水素原子のいずれか、ならびにそれらの組合せが結合している前記化合物を含むことを包含する、請求項６０に記載の方法。
【請求項６５】
前記側鎖の結合が炭素原子５位にあり、Ａが前記ＣＲ’Ｒ”であり、前記６位の炭素原子に独立に、（ａ）５位および６位の炭素原子の間の結合が単結合であるときには２個の水素原子もしくは５位および６位の炭素原子の間の結合が二重結合であるときには１個の水素原子、または（ｂ）５位および６位の炭素原子の間の結合が二重結合であるときには１から６個の炭素原子を有するアルキル基もしくは５位および６位の炭素原子の間の結合が単結合であるときには１から６個の炭素原子を有するアルキル基および水素原子のいずれか、ならびにそれらの組合せが結合していることをさらに含む前記化合物を含むことを包含する、請求項６０に記載の方法。
【請求項６６】
前記側鎖の結合が炭素原子５位にあり、ＡがＮＲ’（ここで、Ｒ’は水素原子または１から６個の炭素原子を有するアルキル基のいずれかである）であり、前記６位の炭素原子に独立に、（ａ）５位および６位の炭素原子の間の結合が単結合であるときには２個の水素原子もしくは５位および６位の炭素原子の間の結合が二重結合であるときには１個の水素原子、または（ｂ）５位および６位の炭素原子の間の結合が二重結合であるときには１から６個の炭素原子を有するアルキル基もしくは５位および６位の炭素原子の間の結合が単結合であるときには１から６個の炭素原子を有するアルキル基および水素原子のいずれか、ならびにそれらの組合せが結合している前記化合物を含むことを包含する、請求項６０に記載の方法。
【請求項６７】
前記ヘテロシクロアルキル−カルボニル−Ｌ−グルタメート基が、ジヒドロチオフェン−カルボニル−Ｌ−グルタメート基、テトラヒドロチオフェン−カルボニル−Ｌ−グルタメート基、ジヒドロフラン−カルボニル−Ｌ−グルタメート基、テトラヒドロフラン−カルボニル−Ｌ−グルタメート基、ジヒドロピロール−カルボニル−Ｌ−グルタメート基、テトラヒドロピロール−カルボニル−Ｌ−グルタメート基、モノヒドロピリジル−カルボニル−Ｌ−グルタメート基、ジヒドロピリジル−カルボニル−Ｌ−グルタメート基およびピペリジル−カルボニル−Ｌ−グルタメート基ならびにその立体異性体からなる群より選択される前記化合物を含むことを包含する、請求項６０に記載の方法。
【請求項６８】
前記側鎖が１個または複数の炭素−炭素二重または三重結合を（Ｃ）ｙおよび（Ｃ）ｚの炭素原子の間に有する前記化合物を包含することを含む、請求項６０に記載の方法。
【請求項６９】
ＡがＮＲ’であり、Ｒ’が水素原子であり、ｙが１から６個の炭素原子であり、ｚが０であり、Ｒ３およびＲ５がそれぞれ水素原子であり、Ｘがヘテロシクロアルキル−カルボニル−Ｌ−グルタメート基およびヘテロシクロアリール−カルボニル−Ｌ−グルタメート基からなる群より選択される前記化合物を含むことを包含する、請求項６０に記載の方法。
【請求項７０】
前記ヘテロシクロアリール−カルボニル−Ｌ−グルタメート基がチオフェン−カルボニル−Ｌ−グルタメート基、フラン−カルボニル−Ｌ−グルタメート基、ピロール−カルボニル−Ｌ−グルタメート基およびピリジン−カルボニル−Ｌ−グルタメート基からなる群より選択されることを含むことを包含する、請求項６０に記載の方法。
【請求項７１】
式Ｉの前記側鎖が、Ｅ異性体およびＺ異性体を構成する二重結合を０個または１個もしくは複数含む前記化合物を含むことを包含する、請求項６０に記載の方法。
【請求項７２】
前記式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物または水和物を含むことを包含する、請求項６０に記載の方法。
【請求項７３】
前記式Ｉの化合物または該式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物もしくは水和物を、患者の関節または滑液内への注射によって送達するステップを包含する、請求項６０に記載の方法。
【請求項７４】
式ＩＩ：
【化３９】
2014504258.tif 000042
を含む化合物であって、式中、
Ｒ１は、水素（Ｈ）または１から６個の炭素原子を有するアルキル基のうちの１つであり；
Ｒ２は、（ａ）水素（Ｈ）、（ｂ）ＣＨ３、（ｃ）ＯＨおよび（ｄ）ＮＨＲ（ここで、Ｒは、Ｈまたは１から６個の炭素原子を有するアルキル基のいずれかである）のうちの１つであり；
Ａは、（ａ）ＣＲ’Ｒ”、（ｂ）ＮＲ’（ここで、Ｒ’およびＲ”は同じであるかまたは異なり、Ｈまたは１から６個の炭素原子を有するアルキル基のいずれかである）、（ｃ）硫黄（Ｓ）および（ｄ）酸素（Ｏ）のうちの１つであり；
５〜６位の結合は二重結合であり；
式ＩＩの複素環の５員環の６位に側鎖が結合しており、場合によって、５位および６位の炭素原子に独立に、（ａ）１個の水素原子、または（ｂ）１から６個の炭素原子を有するアルキル基のいずれか、およびその組合せが結合していることを包含し；
Ｒ３は、（ａ）水素（Ｈ）、（ｂ）ＣＨ３、（ｃ）トリフルオロメチル、（ｄ）ジフルオロメチル、（ｅ）モノフルオロメチル、（ｆ）メチルケトン、（ｇ）トリフルオロメチルケトン、（ｈ）ジフルオロメチルケトン、（ｉ）モノフルオロメチルケトン、（ｊ）ホルミル、（ｋ）メチルアルコール、（ｌ）メチルアミンまたは（ｍ）結合のうちの１つであり；
Ｂは、（ａ）硫黄（Ｓ）原子、（ｂ）酸素（Ｏ）原子、（ｃ）ＣＨ２または（ｄ）ＮＲ’のうちの１つであり；
ｙは、０から８以下の範囲の整数であり、
式ＩＩの該側鎖の（ＣＨ）ｙは、式ＩＩの該側鎖の５員環に式ＩＩの該側鎖の該５員環の２、３、４および５位（式ＩＩの該側鎖の該５員環の元素Ｂを１位として時計回りに番号付け）のうちのいずれか１つで結合しており、式ＩＩの該側鎖のカルボニル−Ｌ−グルタメート置換基は、式ＩＩの該側鎖の該５員環に、該２、３、４および５位のいずれか１つで結合しているが、但し、該（ＣＨ）ｙおよび該カルボニル−Ｌ−グルタメートは、式ＩＩの該側鎖の該５員環の異なる位置で結合している、
化合物。
【請求項７５】
前記側鎖が、１個または複数の炭素−炭素二重または三重結合を（Ｃ）ｙ１〜８の炭素原子の間に有することを含む、請求項７４に記載の化合物。
【請求項７６】
式ＩＩの前記側鎖が、Ｅ異性体およびＺ異性体を構成する二重結合を０個または１個もしくは複数含む、請求項７４に記載の化合物。
【請求項７７】
請求項７４に記載の化合物であって、薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、溶媒和物または水和物のうちの１つを含む、化合物。
【請求項７８】
式ＩＩの前記複素環の互変異性体を包含する、請求項７４に記載の化合物。
【請求項７９】
前記互変異性体が、ケト−エノール形態またはラクタム−ラクチム形態のものである、請求項７８に記載の化合物。
【請求項８０】
前記式ＩＩの位置による位置異性体、幾何異性体、光学異性体および配座異性体を包含する、請求項７４に記載の化合物。
【請求項８１】
治療有効量の請求項７４に記載の化合物を含む、医薬組成物。
【請求項８２】
Ａが硫黄原子である式Ｉの前記化合物を与えることによって、ＡＩＣＡＲＦＴａｓｅを阻害するステップを包含する、請求項４８に記載の方法。
【請求項８３】
式ＩＩＩ：
【化４０】
2014504258.tif 000043
を含む化合物であって、式中、
Ｒ１は、水素（Ｈ）または１から６個の炭素原子を有するアルキル基のうちの１つであり；
Ｒ２は、（ａ）水素（Ｈ）、（ｂ）ＣＨ３、（ｃ）ＯＨおよび（ｄ）ＮＨＲ（ここで、Ｒは、Ｈまたは１から６個の炭素原子を有するアルキル基のいずれかである）のうちの１つであり；
Ａは、（ａ）ＣＲ’Ｒ”、（ｂ）ＮＲ’（ここで、Ｒ’およびＲ”は同じであるかまたは異なり、Ｈまたは１から６個の炭素原子を有するアルキル基のいずれかである）、（ｃ）硫黄（Ｓ）および（ｄ）酸素（Ｏ）のうちの１つであり；
５〜６位の結合は二重結合であり；
式ＩＩＩの複素環の５員環の６位に側鎖が結合しており、場合によって、５位および６位の炭素原子に独立に、（ａ）１個の水素原子、または（ｂ）１から６個の炭素原子を有するアルキル基のいずれか、およびその組合せが結合していることを包含し；
Ｒ３は、（ａ）水素（Ｈ）、（ｂ）ＣＨ３、（ｃ）トリフルオロメチル、（ｄ）ジフルオロメチル、（ｅ）モノフルオロメチル、（ｆ）メチルケトン、（ｇ）トリフルオロメチルケトン、（ｈ）ジフルオロメチルケトン、（ｉ）モノフルオロメチルケトン、（ｊ）ホルミル、（ｋ）メチルアルコール、（ｌ）メチルアミンまたは（ｍ）結合のうちの１つであり；
Ｂは、（ａ）硫黄（Ｓ）原子、（ｂ）酸素（Ｏ）原子、（ｃ）ＣＨ２または（ｄ）ＮＲ’のうちの１つであり；
ｙは、０から８以下の範囲の整数であり、
式ＩＩＩの該側鎖の（ＣＨ）ｙは、式ＩＩＩの該側鎖の５員環に式ＩＩＩの該側鎖の該５員環の２、３、４および５位（式ＩＩＩの該側鎖の該５員環の元素Ｂを１位として時計回りに番号付け）のうちのいずれか１つで結合しており、式ＩＩＩの該側鎖のカルボニル−Ｌ−グルタメート置換基は、式ＩＩＩの該側鎖の該５員環に、該２、３、４および５位のいずれか１つで結合しているが、但し、該（ＣＨ）ｙおよび該カルボニル−Ｌ−グルタメートは、式ＩＩＩの該側鎖の該５員環の異なる位置で結合している、
化合物。
【請求項８４】
前記側鎖が、１個または複数の炭素−炭素二重または三重結合を（Ｃ）ｙ１〜８の炭素原子の間に有することを含む、請求項８３に記載の化合物。
【請求項８５】
式ＩＩＩの前記側鎖が、Ｅ異性体およびＺ異性体を構成する二重結合を０個または１個もしくは複数含む、請求項８３に記載の化合物。
【請求項８６】
請求項８３に記載の化合物であって、薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、溶媒和物または水和物のうちの１つを含む、化合物。
【請求項８７】
式ＩＩＩの前記複素環の互変異性体を包含する、請求項８３に記載の化合物。
【請求項８８】
前記互変異性体が、ケト−エノール形態またはラクタム−ラクチム形態のものである、請求項８７に記載の化合物。
【請求項８９】
前記式ＩＩＩの位置による位置異性体、幾何異性体、光学異性体および配座異性体を包含する、請求項８３に記載の化合物。
【請求項９０】
治療有効量の請求項８３に記載の化合物を含む、医薬組成物。
【請求項９１】
式ＩＶ：
【化４１】
2014504258.tif 000044
を含む化合物であって、式中、
Ｒ１は、水素（Ｈ）または１から６個の炭素原子を有するアルキル基のうちの１つであり；
Ｒ２は、（ａ）水素（Ｈ）、（ｂ）ＣＨ３、（ｃ）ＯＨおよび（ｄ）ＮＨＲ（ここで、Ｒは、Ｈまたは１から６個の炭素原子を有するアルキル基のいずれかである）のうちの１つであり；
Ａは、（ａ）ＣＲ’Ｒ”、（ｂ）ＮＲ’（ここで、Ｒ’およびＲ”は同じであるかまたは異なり、Ｈまたは１から６個の炭素原子を有するアルキル基のいずれかである）、（ｃ）硫黄（Ｓ）および（ｄ）酸素（Ｏ）のうちの１つであり；
５〜６位の結合は二重結合であり；
式ＩＶの複素環の５員環の６位に側鎖が結合しており、場合によって、５位および６位の炭素原子に独立に、（ａ）１個の水素原子、または（ｂ）１から６個の炭素原子を有するアルキル基のいずれか、およびその組合せが結合していることを包含し；
Ｒ３は、（ａ）水素（Ｈ）、（ｂ）ＣＨ３、（ｃ）トリフルオロメチル、（ｄ）ジフルオロメチル、（ｅ）モノフルオロメチル、（ｆ）メチルケトン、（ｇ）トリフルオロメチルケトン、（ｈ）ジフルオロメチルケトン、（ｉ）モノフルオロメチルケトン、（ｊ）ホルミル、（ｋ）メチルアルコール、（ｌ）メチルアミンまたは（ｍ）結合のうちの１つであり；
Ｂは、（ａ）硫黄（Ｓ）原子、（ｂ）酸素（Ｏ）原子、（ｃ）ＣＨ２または（ｄ）ＮＲ’のうちの１つであり；
ｙは、０から８以下の範囲の整数であり、
式ＩＶの該側鎖の（ＣＨ）ｙは、式ＩＶの該側鎖の５員環に式ＩＶの該側鎖の該５員環の２、３、４および５位（式ＩＶの該側鎖の該５員環の元素Ｂを１位として時計回りに番号付け）のうちのいずれか１つで結合しており、式ＩＶの該側鎖のカルボニル−Ｌ−グルタメート置換基は、式ＩＶの該側鎖の該５員環に、該２、３、４および５位のいずれか１つで結合しているが、但し、該（ＣＨ）ｙおよび該カルボニル−Ｌ−グルタメートは、式ＩＶの該側鎖の該５員環の異なる位置で結合している、
化合物。
【請求項９２】
前記側鎖が、１個または複数の炭素−炭素二重または三重結合を（Ｃ）ｙ１〜８の炭素原子の間に有することを含む、請求項９１に記載の化合物。
【請求項９３】
式ＩＶの前記側鎖が、Ｅ異性体およびＺ異性体を構成する二重結合を０個または１個もしくは複数含む、請求項９１に記載の化合物。
【請求項９４】
請求項９１に記載の化合物であって、薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、溶媒和物または水和物のうちの１つを含む、化合物。
【請求項９５】
式ＩＶの前記複素環の互変異性体を包含する、請求項９１に記載の化合物。
【請求項９６】
前記互変異性体が、ケト−エノール形態またはラクタム−ラクチム形態のものである、請求項９５に記載の化合物。
【請求項９７】
前記式ＩＶの位置による位置異性体、幾何異性体、光学異性体および配座異性体を包含する、請求項９１に記載の化合物。
【請求項９８】
治療有効量の請求項９１に記載の化合物を含む、医薬組成物。
【請求項９９】
式Ｖ：
【化４２】
2014504258.tif 000045
を含む化合物であって、式中、
ＸはＮまたはＣＨであり；
ＸがＣＨである場合は、ＹはＮであるか、またはＸがＮである場合は、ＹはＣＨであり；
ＲはＨである、
化合物。
【請求項１００】
請求項９９に記載の化合物であって、薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、溶媒和物または水和物のうちの１つを含む、化合物。
【請求項１０１】
式Ｖの前記複素環の互変異性体を包含する、請求項９９に記載の化合物。
【請求項１０２】
前記互変異性体がケト−エノール形態またはラクタム−ラクチム形態のものである、請求項１０１に記載の化合物。
【請求項１０３】
前記式Ｖの位置による位置異性体、幾何異性体、光学異性体および配座異性体を包含する、請求項９９に記載の化合物。
【請求項１０４】
治療有効量の請求項９９に記載の化合物を含む、医薬組成物。
【請求項１０５】
式ＶＩ：
【化４３】
2014504258.tif 000046
を含む化合物であって、式中、
ＲはＨである、
化合物。
【請求項１０６】
請求項１０５に記載の化合物であって、薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、溶媒和物または水和物のうちの１つを含む、化合物。
【請求項１０７】
式ＶＩの前記複素環の互変異性体を包含する、請求項１０５に記載の化合物。
【請求項１０８】
前記互変異性体がケト−エノール形態またはラクタム−ラクチム形態のものである、請求項１０７に記載の化合物。
【請求項１０９】
前記式ＶＩの位置による位置異性体、幾何異性体、光学異性体および配座異性体を包含する、請求項１０５に記載の化合物。
【請求項１１０】
治療有効量の請求項１０５に記載の化合物を含む、医薬組成物。
【請求項１１１】
式ＶＩＩ：
【化４４】
2014504258.tif 000047
を含む化合物であって、式中、
ＲはＨである、
化合物。
【請求項１１２】
請求項１１１に記載の化合物であって、薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、溶媒和物または水和物のうちの１つを含む、化合物。
【請求項１１３】
式ＶＩＩの前記複素環の互変異性体を包含する、請求項１１１に記載の化合物。
【請求項１１４】
前記互変異性体がケト−エノール形態またはラクタム−ラクチム形態のものである、請求項１１３に記載の化合物。
【請求項１１５】
前記式ＶＩＩの位置による位置異性体、幾何異性体、光学異性体および配座異性体を包含する、請求項１１１に記載の化合物。
【請求項１１６】
治療有効量の請求項１１１に記載の化合物を含む、医薬組成物。
【請求項１１７】
式ＶＩＩＩ：
【化４５】
2014504258.tif 000048
を含む化合物であって、式中、
ＸはＣＨまたはＳであり；
ＸがＣＨである場合は、ＹはＳであり、ＸがＳである場合は、ＹはＣＨであり；
ＲはＨである、
化合物。
【請求項１１８】
請求項１１７に記載の化合物であって、薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、溶媒和物または水和物のうちの１つを含む、化合物。
【請求項１１９】
式ＶＩＩＩの前記複素環の互変異性体を包含する、請求項１１７に記載の化合物。
【請求項１２０】
前記互変異性体がケト−エノール形態またはラクタム−ラクチム形態のものである、請求項１１９に記載の化合物。
【請求項１２１】
前記式ＶＩＩＩの位置による位置異性体、幾何異性体、光学異性体および配座異性体を包含する、請求項１１７に記載の化合物。
【請求項１２２】
治療有効量の請求項１１７に記載の化合物を含む、医薬組成物。
【請求項１２３】
式ＩＸ：
【化４６】
2014504258.tif 000049
を含む化合物であって、式中、
ＸはＣＨまたはＳであり；
ＸがＣＨである場合は、ＹはＳであり、ＸがＳである場合は、ＹはＣＨであり；
ＲはＨである、
化合物。
【請求項１２４】
請求項１２３に記載の化合物であって、薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、溶媒和物または水和物のうちの１つを含む、化合物。
【請求項１２５】
式ＩＸの前記複素環の互変異性体を包含する、請求項１２３に記載の化合物。
【請求項１２６】
前記互変異性体がケト−エノール形態またはラクタム−ラクチム形態のものである、請求項１２５に記載の化合物。
【請求項１２７】
前記式ＩＸの位置による位置異性体、幾何異性体、光学異性体および配座異性体を包含する、請求項１２３に記載の化合物。
【請求項１２８】
治療有効量の請求項１２３に記載の化合物を含む、医薬組成物。
【請求項１２９】
式Ｘ：
【化４７】
2014504258.tif 000050
を含む化合物であって、式中、
ＸはＣＨまたはＮであり；
ＸがＮである場合は、ＹはＣＨであり、ＸがＣＨである場合は、ＹはＮであり；
ＲはＨである、
化合物。
【請求項１３０】
請求項１２９に記載の化合物であって、薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、溶媒和物または水和物のうちの１つを含む、化合物。
【請求項１３１】
式Ｘの前記複素環の互変異性体を包含する、請求項１２９に記載の化合物。
【請求項１３２】
前記互変異性体がケト−エノール形態またはラクタム−ラクチム形態のものである、請求項１２９に記載の化合物。
【請求項１３３】
前記式Ｘの位置による位置異性体、幾何異性体、光学異性体および配座異性体を包含する、請求項１２９に記載の化合物。
【請求項１３４】
治療有効量の請求項１２９に記載の化合物を含む、医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願への相互参照
この実用特許出願は、２００８年１０月１日に出願された米国特許出願番号第１２／２４２，９８８号の一部継続特許出願であり、米国特許出願番号第１２／２４２，９８８号への優先権の利益を主張する。米国特許出願番号第１２／２４２，９８８号の全容は、本明細書に参考として援用される。
【０００２】
政府の権利
本発明は、契約番号Ｒ０１  ＣＡ１２５１５３のもとで、米国保健社会福祉省・国立衛生研究所によって一部支援された。政府は本発明において一定の権利を有する場合がある。
【０００３】
発明の分野
本発明は、選択的プロトン共役葉酸輸送体（ＰＣＦＴ）およびアルファ葉酸受容体（ＦＲアルファ）、ベータ葉酸受容体（ＦＲベータ）ならびにグリシンアミドリボヌクレオチドホルミル転移酵素（ＧＡＲＦＴａｓｅ）酵素のインヒビター化合物と、それらの使用方法とに関する。好ましくは、これらの化合物は、ヘテロシクロアルキル−カルボニル−Ｌ−グルタメート置換基またはヘテロシクロアリール−カルボニル−Ｌ−グルタメート置換基を有する。経口活性な選択的抗腫瘍薬を提供するために、本発明の化合物を水溶性の塩にすることができる。
【背景技術】
【０００４】
公知のがん化学療法薬は、正常細胞およびがん性腫瘍細胞の両方を標的とする。腫瘍細胞についてのこの選択性の欠如が、正常細胞に対して細胞毒性をもたらし、がん治療における化学療法の失敗の主な原因の１つである。さらに、進行段階の腫瘍および化学療法薬に耐性のある腫瘍は、例えばこれらに限られないが、カルボプラチンまたはパクリタキセル（ドシタキセル（ｄｏｃｉｔａｘｅｌ））などの公知の化学療法薬を用いて治療することが困難なことがある。
【０００５】
葉酸は、ヌクレオチド前駆体、セリンおよびメチオニンを１炭素移動反応で合成するための補因子であるビタミンＢ群のメンバーである。哺乳動物は、葉酸をデノボ合成することができないので、これらの誘導体の細胞内取り込みは、細胞増殖および組織再生に不可欠である。その親水性陰イオン性の性質を反映して、葉酸は、拡散だけでは生体膜を通過することはない。したがって、哺乳動物細胞では、葉酸の蓄積を促進するための精巧な膜輸送系が進化した。
【０００６】
遍在的に発現される還元葉酸キャリア（ＲＦＣ）は、哺乳動物細胞における葉酸のための主な輸送系であり、葉酸基質の集中的な取り込みを媒介する。ＲＦＣは、輸送体の主なファシリテータースーパーファミリーのメンバーであり、その生理学的基質である５−メチルテトラヒドロフォレートについてマイクロモル親和性を有する内在性膜貫通タンパク質である。重要なことに、ＲＦＣはまた、メトトレキサート（ＭＴＸ）、ラルチトレキセド（ＺＤ１６９４、Ｔｏｍｕｄｅｘ）（ＲＴＸ）およびペメトレキセド（ＬＹ２３１５１４、Ａｌｉｍｔａ）（ＰＭＸ）を包含する、がんで使用される臨床関連抗葉酸薬の主な輸送体でもある。ＲＦＣレベルまたは機能の低下は、抗葉酸耐性の共通する様式である。以前には認知されていなかったプロトン共役葉酸輸送体（ＰＣＦＴ）が、十二指腸での葉酸吸収に寄与することが最近報告されたが、その組織特異性および葉酸ホメオスターシスにおける全体的な役割はまだ明確ではない。
【０００７】
葉酸受容体（ＦＲ）のファミリーは、哺乳動物細胞内への葉酸取り込みについてさらに他の様式を示す。ＦＲは、第１１染色体のｑ１３．３〜ｑ１３．５に位置決定されており、ＦＲアルファ、ＦＲベータおよびＦＲガンマと称される３種の別個の遺伝子によってコードされる高親和性葉酸結合タンパク質である。ＲＦＣおよびＰＣＦＴとは対照的に、ＦＲアルファおよびＦＲベータは、グリコシルホスファチジルイノシトール（ＧＰＩ）アンカーによって形質膜にアンカーされている。ＦＲガンマはＧＰＩアンカーを含有せず、分泌される。ＦＲアルファおよびＦＲベータは、受容体媒介性細胞内取り込み作用によって低い（ナノモル）濃度で葉酸の細胞内蓄積を媒介する（ＦＲガンマは媒介しない）のに対して、これらの相同タンパク質は、還元葉酸基質についての結合親和性において差違を示す。
【０００８】
その限局的組織発現パターンおよび機能から、高親和性ＦＲは、有望な選択的腫瘍標的化手段を提示する。例えば、ＦＲアルファは、腎臓、胎盤および脈絡叢などの正常組織の頂端膜表面で発現される一方で、ＦＲベータは、胎盤、脾臓および胸腺で発現される。重要なことに、ＦＲアルファは、卵巣がんのうちの９０％までを包含するいくつかのがん腫において過剰発現される。ＦＲアルファ発現レベルと、卵巣腫瘍の悪性度および分化状態との間には、緊密な関連性が報告された。正常組織では（腫瘍とは異なり）、ＦＲアルファは循環には到達し得ないことが報告されている。ＦＲベータは、広範な骨髄性白血病細胞で発現される。正常造血（ｈｅｍａｔｏｐｏｅｔｉｃ）細胞内のＦＲベータは、葉酸リガンドに結合できないことにおいて白血病細胞内のＦＲベータとは異なる。
【０００９】
葉酸コンジュゲートされている細胞毒素、リポソームもしくは放射性核種または細胞毒性抗葉酸は全て、ＦＲを標的とするために使用されている。残念なことに、古典的抗葉酸（ＲＴＸ、ＰＭＸおよびロメテレキソール（ＬＭＸ）を包含）などのほとんどの葉酸ベースの治療薬では、腫瘍選択性が失われている。それというのも、ＦＲと遍在的に発現されるＲＦＣとの間で基質が共有されているためである。実際にこのことによって、ＬＭＸを用いてのフェーズ１試験において遭遇する重度の骨髄機能抑制が説明され得る。
【００１０】
ＦＲ標的化リガンド自体が、ＲＦＣ活性を有することなく細胞毒性であるとしたら、選択的腫瘍標的化が起こるであろう。ＣＢ３７１７、さらに最近では、シクロペンタ［ｇ］キナゾリン抗葉酸ＢＧＣ６３８およびＢＧＣ９４５を包含する、ＲＦＣよりもＦＲを選択的に標的とする抗葉酸が記載されており、それらは全て、細胞内でチミジル酸シンターゼ（ＴＳ）を強力に阻害する。ＢＧＣ９４５をマウスで試験したところ、体重減少に反映されるとおり、正常組織に対しては毒性が存在せず、また、主な臓器に対する毒性の肉眼的徴候も何ら存在せず、このことは、ＦＲ標的化が高度に選択的であるという仮定と一致した。
【００１１】
当業者に公知であるとおり、ＦＲアルファおよびＦＲベータなどのＦＲは、いくつかの種類のがん性腫瘍のかなりな量の特定の表面で過剰発現される。ＦＲアルファは、卵巣、子宮内膜、腎臓、肺、中皮腫、乳房および脳の腫瘍において過剰発現されることが公知である。ＦＲベータは、急性骨髄性白血病において過剰発現されることが公知である。
【００１２】
ほとんどの正常細胞には、ＦＲは存在しない。ほとんどの正常細胞では、葉酸は還元葉酸キャリア（ＲＦＣ）系によって取り込まれない。組織および腫瘍による葉酸および抗葉酸の取り込みは主に、遍在的に発現されるＲＦＣ系による。葉酸の特異性を考慮して、毒素、リポソーム、画像診断薬および細胞毒性薬をＦＲ発現腫瘍に選択的に送達するために、葉酸のコンジュゲートが使用されている。葉酸コンジュゲートの主な限界は、例えば細胞毒性薬を放出するためには、それらが葉酸部分から切断されることが必要とされることである。葉酸コンジュゲートからの細胞毒性薬部分の切断は多くの場合に、達成が困難であり、細胞毒性薬を放出することができないこと、またはその低い放出能の結果として、抗腫瘍活性は妨害されるか、または存在しない。葉酸コンジュゲートの他の限界は、輸送中およびがん性腫瘍に達する前に、細胞毒性薬が早期放出されることを必然的に伴うことである。したがってその早期放出によって、正常細胞に望ましくない毒性がもたらされる。
【００１３】
ＦＲアルファおよびベータは、他の様式の葉酸取り込みを示し、当業者によって選択的腫瘍取り込みのための有望な化学療法標的であるとみなされている。２００８年２月２１日に公開された特許文献１（Ａｌｅｅｍ  Ｇａｎｇｊｅｅ）は、がん腫瘍を治療するための化合物を記載しており、そこでは、縮合環式ピリミジンを使用して、ＦＲアルファおよびＦＲベータを発現しており、グリシンアミドリボヌクレオチドホルミル転移酵素（ＧＡＲＦＴａｓｅ）酵素を阻害しているがん性腫瘍のＦＲを選択的に標的とする。その化合物は、ＲＦＣ系を使用して、細胞または組織によって有意に取り込まれない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１４】
【特許文献１】米国特許出願公開第２００８／００４５７１０号明細書
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１５】
がん性細胞のＦＲアルファおよびＦＲベータを選択的に標的化し、がん性細胞中のＧＡＲＦＴａｓｅを阻害し、ＲＦＣについては無視できるほどの基質活性を有する強力な抗腫瘍活性を有する単独の化合物が必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【００１６】
本発明は、選択的プロトン共役葉酸輸送体（ＰＣＦＴ）ならびにアルファおよびベータＦＲ、ならびにＧＡＲＦＴａｓｅ酵素および／または他の葉酸代謝酵素のインヒビター化合物を提供することによって上記の必要性を満たすものである。他の葉酸代謝酵素は、例えばこれらに限られないが、チミジル酸シンターゼ（ＴＳ）、ジヒドロ葉酸レダクターゼ（ＤＨＦＲ）およびＡＩＣＡＲＦＴａｓｅ（５−アミノ−４−イミダゾールカルボキサミドリボヌクレオチドホルミル転移酵素）などである。
【００１７】
本発明は、式Ｉを含む化合物を提供する：
【００１８】
【化１】
2014504258.tif 000003
［式中、Ｒ１は、（ａ）水素（Ｈ）、（ｂ）ＯＨ、（ｃ）ＣＨ３および（ｄ）ＮＨＲ（ここで、Ｒは、Ｈまたは１から６個の炭素原子を有するアルキル基のいずれかである）ならびに（ｂ）および（ｄ）の互変異性体のうちの１つを含み；Ｒ２は、（ａ）水素（Ｈ）、（ｂ）ＣＨ３、（ｃ）ＯＨおよび（ｄ）ＮＨＲ（ここで、Ｒは、Ｈまたは１から６個の炭素原子を有するアルキル基のいずれかである）のうちの１つを含み；Ａは、（ａ）ＣＲ’Ｒ”、（ｂ）ＮＲ’（ここで、Ｒ’およびＲ”は同じであるかまたは異なり、Ｈまたは１から６個の炭素原子を有するアルキル基のいずれかである）、（ｃ）硫黄（Ｓ）および（ｄ）酸素（Ｏ）のうちの１つを含み；５〜６位の結合は、単結合または二重結合のいずれであってもよく；５員環の５、６または７位に側鎖が結合しており、前記側鎖の結合が７位にある場合、Ａは、（ａ）ＣＲ’および（ｂ）Ｎのうちの１つを含み、場合によって、５および６位の炭素原子に独立に、（ａ）炭素原子５と６との間の結合が単結合であるときには２個の水素原子もしくは炭素原子５と６との間の結合が二重結合であるときには１個の水素原子、または（ｂ）５位および６位の炭素原子の間の結合が単結合であるときには１から６個の炭素原子を有するアルキル基および水素原子もしくは炭素原子５と６との間の結合が二重結合であるときには１から６個の炭素原子を有するアルキル基のいずれか、ならびにそれらの組合せが結合していることを包含し；Ｒ３は、（ａ）水素（Ｈ）、（ｂ）ＣＨ３、（ｃ）トリフルオロメチル、（ｄ）ジフルオロメチル、（ｅ）モノフルオロメチル、（ｆ）メチルケトン、（ｇ）トリフルオロメチルケトン、（ｈ）ジフルオロメチルケトン、（ｉ）モノフルオロメチルケトン、（ｊ）ホルミル、（ｋ）メチルアルコール、（ｌ）メチルアミンまたは（ｍ）結合のうちの１つを含み；Ｘは、ヘテロシクロアルキル−カルボニル−Ｌ−グルタメート基、ヘテロシクロアリール−カルボニル−Ｌ−グルタメート基または水素（Ｈ）のいずれかであり、ここで、Ｘが水素である場合、Ｒ４は、ヘテロシクロアルキル−カルボニル−Ｌ−グルタメート基またはヘテロシクロアリール−カルボニル−Ｌ−グルタメート基であり、Ｘがヘテロシクロアルキル−カルボニル−Ｌ−グルタメート基またはヘテロシクロアリール−カルボニル−Ｌ−グルタメート基である場合、Ｒ４は水素または結合であり；Ｒ５は、Ｒ５が結合ではないこと以外はＲ３と同じであり；ｙは０から７以下の範囲の整数であり；ｚは、０から７以下の範囲の整数であり、ここで、整数ｙおよびｚの合計は７以下である］。
【００１９】
本発明の他の実施形態は、側鎖の結合が炭素原子６位に位置し、ＡがＣＲ’Ｒ”であり、５位の炭素原子に独立に、（ａ）５位および６位の炭素原子の間の結合が単結合であるときには２個の水素原子もしくは５位および６位の炭素原子の間の結合が二重結合であるときには１個の水素原子、または（ｂ）５位および６位の炭素原子の間の結合が二重結合であるときには１から６個の炭素原子を有するアルキル基もしくは５位および６位の炭素原子の間の結合が単結合であるときには１から６個の炭素原子を有するアルキル基および水素原子のいずれか、ならびにそれらの組合せが結合している、本明細書に記載されているとおりの式Ｉの化合物を含む。
【００２０】
本発明の他の実施形態では、側鎖の結合が炭素原子６位にあり、ＡがＮＲ’（ここで、Ｒ’は、水素原子または１から６個の炭素原子を有するアルキル基のいずれかである）であり、５位の炭素原子に独立に、（ａ）５位および６位の炭素原子の間の結合が単結合であるときには２個の水素原子もしくは５位および６位の炭素原子の間の結合が二重結合であるときには１個の水素原子、または（ｂ）５位および６位の炭素原子の間の結合が二重結合であるときには１から６個の炭素原子を有するアルキル基もしくは５位および６位の炭素原子の間の結合が単結合であるときには１から６個の炭素原子を有するアルキル基および水素原子のいずれか、ならびにそれらの組合せが結合していることを含む、本明細書に記載されているとおりの式Ｉの化合物を提供する。
【００２１】
本発明のさらに他の実施形態では、前記側鎖の結合が炭素原子５位にあり、ＡがＣＲ’Ｒ”であり、６位の炭素原子に独立に、（ａ）５位および６位の炭素原子の間の結合が単結合であるときには２個の水素原子もしくは５位および６位の炭素原子の間の結合が二重結合であるときには１個の水素原子、または（ｂ）５位および６位の炭素原子の間の結合が二重結合であるときには１から６個の炭素原子を有するアルキル基もしくは５位および６位の炭素原子の間の結合が単結合であるときには１から６個の炭素原子を有するアルキル基および水素原子のいずれか、ならびにそれらの組合せが結合していることを含む、本明細書に記載されているとおりの式Ｉの化合物を提供する。
【００２２】
本発明の他の実施形態は、側鎖の結合が炭素原子５位にあり、ＡがＮＲ’（ここで、Ｒ’は、水素原子または１から６個の炭素原子を有するアルキル基のいずれかである）であり、６位の炭素原子に独立に、（ａ）５位および６位の炭素原子の間の結合が単結合であるときには２個の水素原子もしくは５位および６位の炭素原子の間の結合が二重結合であるときには１個の水素原子、または（ｂ）５位および６位の炭素原子の間の結合が二重結合であるときには１から６個の炭素原子を有するアルキル基もしくは５位および６位の炭素原子の間の結合が単結合であるときには１から６個の炭素原子を有するアルキル基および水素原子のいずれか、ならびにそれらの組合せが結合していることを含む、本明細書に記載されているとおりの式Ｉの化合物を提供する。
【００２３】
本発明の他の実施形態では、本明細書に記載されているとおりの式Ｉの化合物は、１個または複数の炭素−炭素二重または三重結合を（Ｃ）ｙおよび（Ｃ）ｚの炭素原子の間に有する側鎖を含む。
【００２４】
本発明の好ましい実施形態では、ＡがＮＲ’であり、Ｒ’が水素原子であり、ｙが１から６個の炭素原子であり、ｚが０であり、Ｒ３およびＲ５がそれぞれ、水素原子であり、Ｘが、ヘテロシクロアルキル−カルボニル−Ｌ−グルタメート基およびヘテロシクロアリール−カルボニル−Ｌ−グルタメート基からなる群より選択されることを含む、本明細書に記載されているとおりの式Ｉの化合物を提供する。ヘテロシクロアルキル−カルボニル−Ｌ−グルタメート基は、ジヒドロチオフェン−カルボニル−Ｌ−グルタメート基、テトラヒドロチオフェン−カルボニル−Ｌ−グルタメート基、ジヒドロフラン−カルボニル−Ｌ−グルタメート基、テトラヒドロフラン−カルボニル−Ｌ−グルタメート基、ジヒドロピロール−カルボニル−Ｌ−グルタメート基、テトラヒドロピロール−カルボニル−Ｌ−グルタメート基、モノヒドロピリジル−カルボニル−Ｌ−グルタメート基、ジヒドロピリジル−カルボニル−Ｌ−グルタメート基およびピペリジル−カルボニル−Ｌ−グルタメート基ならびにそれらの立体異性体からなる群より選択される。ヘテロシクロアリール−カルボニル−Ｌ−グルタメート基は、チオフェン−カルボニル−Ｌ−グルタメート基、フラン−カルボニル−Ｌ−グルタメート基、ピロール−カルボニル−Ｌ−グルタメート基およびピリジン−カルボニル−Ｌ−グルタメート基からなる群より選択される。
【００２５】
本発明の他の実施形態では、式Ｉの側鎖が、Ｅ異性体およびＺ異性体を構成する二重結合を０個または１個もしくは複数含む、本明細書に記載されているとおりの式Ｉの化合物を提供する。
【００２６】
本発明の他の実施形態は、環系の二重結合が切れている場合の本発明の複素環式化合物のＲおよびＳ光学異性体を提供する。
【００２７】
本発明の他の実施形態は、治療有効量の、本明細書に記載されているとおりの式Ｉを含む化合物および式Ｉを含む化合物の薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物または水和物を有する医薬組成物を提供する。
【００２８】
本発明のさらなる実施形態は、がんを治療する方法、プロトン共役葉酸輸送体経路を介してがん性細胞を標的とする方法、がん性細胞中のＧＡＲＦＴａｓｅを阻害する方法および関節リウマチなどの自己免疫疾患を有する患者において活性化マクロファージを選択的に標的とする方法を提供する。
【００２９】
本発明の好ましい実施形態は、式ＩＩを含む化合物を提供する：
【００３０】
【化２】
2014504258.tif 000004
［式中、Ｒ１は、水素（Ｈ）または１から６個の炭素原子を有するアルキル基のうちの１つであり；
Ｒ２は、（ａ）水素（Ｈ）、（ｂ）ＣＨ３、（ｃ）ＯＨおよび（ｄ）ＮＨＲ（ここで、Ｒは、Ｈまたは１から６個の炭素原子を有するアルキル基のいずれかである）のうちの１つであり；
Ａは、（ａ）ＣＲ’Ｒ”、（ｂ）ＮＲ’（ここで、Ｒ’およびＲ”は同じであるかまたは異なり、Ｈまたは１から６個の炭素原子を有するアルキル基のいずれかである）、（ｃ）硫黄（Ｓ）および（ｄ）酸素（Ｏ）のうちの１つであり；
５〜６位の結合は二重結合であり；
式ＩＩの複素環の５員環の６位に側鎖が結合しており、場合によって、５位および６位の炭素原子に独立に、（ａ）１個の水素原子、または（ｂ）１から６個の炭素原子を有するアルキル基のいずれか、およびその組合せが結合していることを包含し；
Ｒ３は、（ａ）水素（Ｈ）、（ｂ）ＣＨ３、（ｃ）トリフルオロメチル、（ｄ）ジフルオロメチル、（ｅ）モノフルオロメチル、（ｆ）メチルケトン、（ｇ）トリフルオロメチルケトン、（ｈ）ジフルオロメチルケトン、（ｉ）モノフルオロメチルケトン、（ｊ）ホルミル、（ｋ）メチルアルコール、（ｌ）メチルアミンまたは（ｍ）結合のうちの１つであり；
Ｂは、（ａ）硫黄（Ｓ）原子、（ｂ）酸素（Ｏ）原子、（ｃ）ＣＨ２または（ｄ）ＮＲ’のうちの１つであり；
ｙは、０から８以下の範囲の整数であり、
式ＩＩの側鎖の（ＣＨ）ｙは、式ＩＩの側鎖の５員環に式ＩＩの側鎖の５員環の２、３、４および５位（式ＩＩの側鎖の５員環の元素Ｂを１位として時計回りに番号付けして）のうちのいずれか１つで結合しており、式ＩＩの側鎖のカルボニル−Ｌ−グルタメート置換基は、式ＩＩの側鎖の５員環に２、３、４および５位のうちのいずれか１つで結合しているが、但し、（ＣＨ）ｙおよびカルボニル−Ｌ−グルタメートは、式ＩＩの側鎖の５員環の異なる位置で結合している（即ち、ＣＨｙ基およびカルボニル−Ｌ−グルタメート置換基は、どのような所定の組合せにおいても同じ位置を占めることは決してない）］。
【００３１】
本発明の他の実施形態では、本明細書に記載されているとおりの式ＩＩの化合物は、式ＩＩの側鎖が１つまたは複数の炭素−炭素二重結合または三重結合を（Ｃ）ｙ１〜８の炭素原子の間に有することを包含する。
【００３２】
本発明の他の実施形態は、式ＩＩの側鎖がＥ異性体およびＺ異性体を構成する二重結合を０個または１個もしくは複数含む場合を包含する式ＩＩの化合物を提供する。
【００３３】
本発明のさらに他の実施形態は、式ＩＩの化合物の薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物または水和物を提供する。
【００３４】
本発明の他の実施形態は、式ＩＩの複素環の互変異性体を包含する式ＩＩの化合物を提供する。これらの互変異性体には、例えば化合物のケト−エノール形態またはラクタム−ラクチム形態などが包含される。
【００３５】
本発明の他の実施形態は、式ＩＩの位置による位置異性体、幾何異性体、光学異性体および配座異性体を包含する式ＩＩの化合物を提供する。
【００３６】
本発明の他の実施形態は、式ＩＩＩを含む化合物を包含する：
【００３７】
【化３】
2014504258.tif 000005
［式中、Ｒ１は、水素（Ｈ）または１から６個の炭素原子を有するアルキル基のうちの１つを含み；Ｒ２は、（ａ）水素（Ｈ）、（ｂ）ＣＨ３、（ｃ）ＯＨおよび（ｄ）ＮＨＲ（ここで、Ｒは、Ｈまたは１から６個の炭素原子を有するアルキル基のいずれかである）のうちの１つを含み；Ａは、（ａ）ＣＲ’Ｒ”、（ｂ）ＮＲ’（ここで、Ｒ’およびＲ”は同じであるかまたは異なり、Ｈまたは１から６個の炭素原子を有するアルキル基のいずれかである）、（ｃ）硫黄（Ｓ）および（ｄ）酸素（Ｏ）のうちの１つを含み；５〜６位の結合は二重結合であり；式ＩＩＩの複素環の５員環の６位に側鎖が結合しており、場合によって、５位および６位の炭素原子に独立に、（ａ）１個の水素原子、または（ｂ）１から６個の炭素原子を有するアルキル基のいずれか、およびその組合せが結合していることを包含し；Ｒ３は、（ａ）水素（Ｈ）、（ｂ）ＣＨ３、（ｃ）トリフルオロメチル、（ｄ）ジフルオロメチル、（ｅ）モノフルオロメチル、（ｆ）メチルケトン、（ｇ）トリフルオロメチルケトン、（ｈ）ジフルオロメチルケトン、（ｉ）モノフルオロメチルケトン、（ｊ）ホルミル、（ｋ）メチルアルコール、（ｌ）メチルアミンまたは（ｍ）結合のうちの１つを含み；Ｂは、（ａ）硫黄（Ｓ）原子、（ｂ）酸素（Ｏ）原子、（ｃ）ＣＨ２または（ｄ）ＮＲ’のうちの１つであり；ｙは、０から８以下の範囲の整数であり、式ＩＩＩの側鎖の（ＣＨ）ｙは、式ＩＩＩの側鎖の５員環に式ＩＩＩの側鎖の５員環の２、３、４および５位（式ＩＩＩの側鎖の５員環の元素Ｂを１位として時計回りに番号付けして）のうちのいずれか１つで結合しており、式ＩＩＩの側鎖のカルボニル−Ｌ−グルタメート置換基は、式ＩＩＩの側鎖の５員環に前記２、３、４および５位のうちのいずれか１つで結合しているが、但し、（ＣＨ）ｙおよびカルボニル−Ｌ−グルタメートは、式ＩＩＩの側鎖の５員環の異なる位置で結合している（即ち、ＣＨｙ基およびカルボニル−Ｌ−グルタメート置換基は、どのような所定の組合せにおいても同じ位置を占めることは決してない）。
【００３８】
本発明の他の実施形態は、側鎖が１個または複数の炭素−炭素二重または三重結合を（Ｃ）ｙ１〜８の炭素原子の間に有し；式ＩＩＩの側鎖が、Ｅ異性体およびＺ異性体を構成する二重結合を０個または１個もしくは複数含む式ＩＩＩの化合物を提供し；ここで、式ＩＩＩの薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物または水和物を提供し；例えばこれらに限られないが、式ＩＩＩのケト−エノール形態またはラクタム−ラクチム形態を包含する式ＩＩＩの複素環の互変異性体を提供し；式ＩＩＩの位置による位置異性体、幾何異性体、光学異性体および配座異性体を提供し；治療有効量の式ＩＩＩの化合物を含む医薬組成物を提供する。
【００３９】
本発明の別の実施形態は、式ＩＶを含む化合物を提供する：
【００４０】
【化４】
2014504258.tif 000006
［式中、Ｒ１は、水素（Ｈ）または１から６個の炭素原子を有するアルキル基のうちの１つであり；Ｒ２は、（ａ）水素（Ｈ）、（ｂ）ＣＨ３、（ｃ）ＯＨおよび（ｄ）ＮＨＲ（ここで、Ｒは、Ｈまたは１から６個の炭素原子を有するアルキル基のいずれかである）のうちの１つを含み；Ａは、（ａ）ＣＲ’Ｒ”、（ｂ）ＮＲ’（ここで、Ｒ’およびＲ”は同じであるかまたは異なり、Ｈまたは１から６個の炭素原子を有するアルキル基のいずれかである）、（ｃ）硫黄（Ｓ）および（ｄ）酸素（Ｏ）のうちの１つであり；５〜６位の結合は二重結合であり；
式ＩＶの複素環の５員環の６位に側鎖が結合しており、場合によって、５位および６位の炭素原子に独立に、（ａ）１個の水素原子、または（ｂ）１から６個の炭素原子を有するアルキル基のいずれか、およびその組合せが結合していることを包含し；Ｒ３は、（ａ）水素（Ｈ）、（ｂ）ＣＨ３、（ｃ）トリフルオロメチル、（ｄ）ジフルオロメチル、（ｅ）モノフルオロメチル、（ｆ）メチルケトン、（ｇ）トリフルオロメチルケトン、（ｈ）ジフルオロメチルケトン、（ｉ）モノフルオロメチルケトン、（ｊ）ホルミル、（ｋ）メチルアルコール、（ｌ）メチルアミンまたは（ｍ）結合のうちの１つであり；Ｂは、（ａ）硫黄（Ｓ）原子、（ｂ）酸素（Ｏ）原子、（ｃ）ＣＨ２または（ｄ）ＮＲ’のうちの１つであり；ｙは、０から８以下の範囲の整数であり、式ＩＶの側鎖の（ＣＨ）ｙは、式ＩＶの側鎖の５員環に式ＩＶの側鎖の５員環の２、３、４および５位（式ＩＶの側鎖の５員環の元素Ｂを１位として時計回りに番号付けして）のうちのいずれか１つで結合しており、式ＩＶの側鎖のカルボニル−Ｌ−グルタメート置換基は、式ＩＶの側鎖の５員環に前記２、３、４および５位のうちのいずれか１つで結合しているが、但し、前記（ＣＨ）ｙおよびカルボニル−Ｌ−グルタメートは、式ＩＶの側鎖の５員環の異なる位置で結合している（即ち、ＣＨｙ基およびカルボニル−Ｌ−グルタメート置換基は、どのような所定の組合せにおいても同じ位置を占めることは決してない）。
【００４１】
本発明の他の実施形態は、側鎖が１個または複数の炭素−炭素二重または三重結合を（Ｃ）ｙ１〜８の炭素原子の間に有し；式ＩＶの側鎖が、Ｅ異性体およびＺ異性体を構成する二重結合を０個または１個もしくは複数有することを包含する式ＩＶの化合物を提供し；式ＩＶの化合物の薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物または水和物のうちの１つを提供し；例えば式ＩＶの化合物のケト−エノール形態またはラクタム−ラクチム形態などを包含する式ＩＶの化合物の複素環の互変異性体を提供し；式ＩＶの化合物の位置による位置異性体、幾何異性体、光学異性体および配座異性体を提供し；治療有効量の式ＩＶの化合物を含む医薬組成物を提供する。
【００４２】
本発明のさらに他の実施形態では、式Ｖを含む化合物を提供する：
【００４３】
【化５】
2014504258.tif 000007
［式中、ＸはＮまたはＣＨであり；ＸがＣＨである場合、ＹはＮであり、ＸがＮである場合、ＹはＣＨであり；ＲはＨである］。他の実施形態は、式Ｖの化合物の薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物または水和物；例えばこれらに限られないが、ケト−エノール形態またはラクタム−ラクチム形態の互変異性体などを包含する式Ｖの化合物の複素環の互変異性体；式Ｖの化合物の位置による位置異性体、幾何異性体、光学異性体および配座異性体；ならびに治療有効量の式Ｖの化合物を含む医薬組成物を提供する。
【００４４】
他の実施形態は、式ＶＩを含む化合物を提供する：
【００４５】
【化６】
2014504258.tif 000008
［式中、ＲはＨである］。他の実施形態は、式Ｖの化合物の薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物または水和物；例えばこれらに限られないが、ケト−エノール形態またはラクタム−ラクチム形態の互変異性体などを包含する式ＶＩの複素環の互変異性体；式ＶＩの化合物の位置による位置異性体、幾何異性体、光学異性体および配座異性体；ならびに治療有効量の式ＶＩの化合物を含む医薬組成物を提供する。
【００４６】
他の実施形態は、式ＶＩＩを含む化合物を提供する：
【００４７】
【化７】
2014504258.tif 000009
［式中、ＲはＨである］。他の実施形態は、式ＶＩＩの化合物の薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物または水和物；例えばこれらに限られないが、ケト−エノール形態またはラクタム−ラクチム形態の互変異性体などを包含する式ＶＩＩの化合物の複素環の互変異性体；式ＶＩＩの化合物の位置による位置異性体、幾何異性体、光学異性体および配座異性体；ならびに治療有効量の式ＶＩＩの化合物を含む医薬組成物を提供する。
【００４８】
本発明のさらに他の実施形態では、式ＶＩＩＩを含む化合物を提供する：
【００４９】
【化８】
2014504258.tif 000010
［式中、ＸはＣＨまたはＳであり；ＸがＣＨである場合、ＹはＳであり、ＸがＳである場合、ＹはＣＨであり；ＲはＨである］。他の実施形態には、式ＶＩＩＩの化合物の薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物または水和物；例えばこれらに限られないが、ケト−エノール形態またはラクタム−ラクチム形態などを包含する式ＶＩＩＩの化合物の複素環の互変異性体；式ＶＩＩＩの化合物の位置による位置異性体、幾何異性体、光学異性体および配座異性体；ならびに治療有効量の式ＶＩＩＩの化合物を含む医薬組成物が包含される。
【００５０】
他の実施形態は、式ＩＸを含む化合物を提供する：
【００５１】
【化９】
2014504258.tif 000011
［式中、ＸはＣＨまたはＳであり；ＸがＣＨである場合、ＹはＳであり、ＸがＳである場合、ＹはＣＨであり；ＲはＨである］。他の実施形態は、式ＩＸの化合物の薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物または水和物；例えばこれらに限られないが、ケト−エノール形態またはラクタム−ラクチム形態の互変異性体などを包含する式ＩＸの化合物の複素環の互変異性体；式ＩＸの化合物の位置による位置異性体、幾何異性体、光学異性体および配座異性体；ならびに治療有効量の式ＩＸの化合物を含む医薬組成物を提供する。
【００５２】
本発明の他の実施形態は、式Ｘを含む化合物を提供する：
【００５３】
【化１０】
2014504258.tif 000012
［式中、ＸはＮまたはＣＨであり；ＸがＮである場合、ＹはＣＨであり、ＸがＣＨである場合、ＹはＮであり；ＲはＨである］。他の実施形態は、式Ｘの化合物の薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物または水和物；例えばこれらに限られないが、ケト−エノール形態またはラクタム−ラクチム形態の互変異性体などを包含する式Ｘの化合物の複素環の互変異性体；式Ｘの化合物の位置による位置異性体、幾何異性体、光学異性体および配座異性体；ならびに治療有効量の式Ｘの化合物を含む医薬組成物を提供する。
【００５４】
下記の好ましい実施形態の記載を添付の図面と併せ読むことで、本発明を完全に理解することができる。
【図面の簡単な説明】
【００５５】
【図１】図１は、本発明の化合物例、即ち、試料ＩＤ  Ｇ１０４、Ｇ１０６、Ｇ１０８、Ｇ１１９、Ｇ１２０、Ｇ１２１、Ｇ１２２およびＧ１２３の化学構造を示している。
【図２】図２は、本発明の化合物例、即ち、試料ＩＤ  Ｇ１０５、Ｇ１０７、Ｇ１０９、Ｇ１１４、Ｇ１１５、Ｇ１１６、Ｇ１１７およびＧ１１８の化学構造を示している。
【図３】図３は、本発明の化合物例、即ち、試料ＩＤ  Ｇ１５０およびＧ１５４の化学構造を示している。
【図４】図４は、本発明の化合物例、即ち、試料ＩＤ  Ｇ１５２およびＧ１５５の化学構造を示している。
【図５】図５は、ｈＲＦＣ、ｈＰＣＦＴおよびＦＲ発現細胞系に対する本発明の化合物Ｇ１０４〜Ｇ１０９の生物学的効果を示している。
【図６】図６は、ｈＲＦＣ、ｈＰＣＦＴおよびＦＲ発現細胞系に対する本発明の化合物Ｇ１１４〜Ｇ１２３の生物学的効果を示している。
【図７】図７は、ｈＲＦＣ、ｈＰＣＦＴおよびＦＲ発現細胞系に対する本発明の化合物Ｇ１５０、Ｇ１５２、Ｇ１５４およびＧ１５５の生物学的効果を示している。
【発明を実施するための形態】
【００５６】
本発明は、式Ｉを含む化合物を提供する：
【００５７】
【化１１】
2014504258.tif 000013
［式中、Ｒ１は、（ａ）水素（Ｈ）、（ｂ）ＯＨ、（ｃ）ＣＨ３および（ｄ）ＮＨＲ（ここで、Ｒは、Ｈまたは１から６個の炭素原子を有するアルキル基のいずれかである）ならびに（ｂ）および（ｄ）の互変異性体のうちの１つを含み；Ｒ２は、（ａ）水素（Ｈ）、（ｂ）ＣＨ３、（ｃ）ＯＨおよび（ｄ）ＮＨＲ（ここで、Ｒは、Ｈまたは１から６個の炭素原子を有するアルキル基のいずれかである）のうちの１つを含み；Ａは、（ａ）ＣＲ’Ｒ”、（ｂ）ＮＲ’（ここで、Ｒ’およびＲ”は同じであるかまたは異なり、Ｈまたは１から６個の炭素原子を有するアルキル基のいずれかである）、（ｃ）硫黄（Ｓ）および（ｄ）酸素（Ｏ）のうちの１つを含み；５〜６位の結合は、単結合または二重結合のいずれであってもよく；５員環の５、６または７位に側鎖が結合しており、前記側鎖の結合が７位にある場合、Ａは、（ａ）ＣＲ’および（ｂ）Ｎのうちの１つを含み、場合によって、５および６位の炭素原子に独立に、（ａ）炭素原子５と６との間の結合が単結合であるときには２個の水素原子もしくは炭素原子５と６との間の結合が二重結合であるときには１個の水素原子、または（ｂ）５位および６位の炭素原子の間の結合が単結合であるときには１から６個の炭素原子を有するアルキル基および水素原子もしくは炭素原子５と６との間の結合が二重結合であるときには１から６個の炭素原子を有するアルキル基のいずれか、ならびにそれらの組合せが結合していることを包含し；Ｒ３は、（ａ）水素（Ｈ）、（ｂ）ＣＨ３、（ｃ）トリフルオロメチル、（ｄ）ジフルオロメチル、（ｅ）モノフルオロメチル、（ｆ）メチルケトン、（ｇ）トリフルオロメチルケトン、（ｈ）ジフルオロメチルケトン、（ｉ）モノフルオロメチルケトン、（ｊ）ホルミル、（ｋ）メチルアルコール、（ｌ）メチルアミンまたは（ｍ）結合のうちの１つを含み；Ｘは、ヘテロシクロアルキル−カルボニル−Ｌ−グルタメート基、ヘテロシクロアリール−カルボニル−Ｌ−グルタメート基または水素（Ｈ）のいずれかであり、ここで、Ｘが水素である場合、Ｒ４は、ヘテロシクロアルキル−カルボニル−Ｌ−グルタメート基またはヘテロシクロアリール−カルボニル−Ｌ−グルタメート基であり、Ｘがヘテロシクロアルキル−カルボニル−Ｌ−グルタメート基またはヘテロシクロアリール−カルボニル−Ｌ−グルタメート基である場合、Ｒ４は水素または結合であり；Ｒ５は、Ｒ５が結合ではないこと以外はＲ３と同じであり；ｙは０から７以下の範囲の整数であり；ｚは、０から７以下の範囲の整数であり、ここで、整数ｙおよびｚの合計は７以下である］。
【００５８】
本発明の他の実施形態は、側鎖の結合が炭素原子６位に位置し、ＡがＣＲ’Ｒ”であり、５位の炭素原子に独立に、（ａ）５位および６位の炭素原子の間の結合が単結合であるときには２個の水素原子もしくは５位および６位の炭素原子の間の結合が二重結合であるときには１個の水素原子、または（ｂ）５位および６位の炭素原子の間の結合が二重結合であるときには１から６個の炭素原子を有するアルキル基もしくは５位および６位の炭素原子の間の結合が単結合であるときには１から６個の炭素原子を有するアルキル基および水素原子のいずれか、ならびにそれらの組合せが結合している、本明細書に記載されているとおりの式Ｉの化合物を含む。
【００５９】
本発明の他の実施形態では、側鎖の結合が炭素原子６位にあり、ＡがＮＲ’（ここで、Ｒ’は、水素原子または１から６個の炭素原子を有するアルキル基のいずれかである）であり、５位の炭素原子に独立に、（ａ）５位および６位の炭素原子の間の結合が単結合であるときには２個の水素原子もしくは５位および６位の炭素原子の間の結合が二重結合であるときには１個の水素原子、または（ｂ）５位および６位の炭素原子の間の結合が二重結合であるときには１から６個の炭素原子を有するアルキル基もしくは５位および６位の炭素原子の間の結合が単結合であるときには１から６個の炭素原子を有するアルキル基および水素原子のいずれか、ならびにそれらの組合せが結合していることを含む、本明細書に記載されているとおりの式Ｉの化合物を提供する。
【００６０】
本発明のさらに他の実施形態では、前記側鎖の結合が炭素原子５位にあり、ＡがＣＲ’Ｒ”であり、６位の炭素原子に独立に、（ａ）５位および６位の炭素原子の間の結合が単結合であるときには２個の水素原子もしくは５位および６位の炭素原子の間の結合が二重結合であるときには１個の水素原子、または（ｂ）５位および６位の炭素原子の間の結合が二重結合であるときには１から６個の炭素原子を有するアルキル基もしくは５位および６位の炭素原子の間の結合が単結合であるときには１から６個の炭素原子を有するアルキル基および水素原子のいずれか、ならびにそれらの組合せが結合していることを含む、本明細書に記載されているとおりの式Ｉの化合物を提供する。
【００６１】
本発明の他の実施形態は、側鎖の結合が炭素原子５位にあり、ＡがＮＲ’（ここで、Ｒ’は、水素原子または１から６個の炭素原子を有するアルキル基のいずれかである）であり、６位の炭素原子に独立に、（ａ）５位および６位の炭素原子の間の結合が単結合であるときには２個の水素原子もしくは５位および６位の炭素原子の間の結合が二重結合であるときには１個の水素原子、または（ｂ）５位および６位の炭素原子の間の結合が二重結合であるときには１から６個の炭素原子を有するアルキル基もしくは５位および６位の炭素原子の間の結合が単結合であるときには１から６個の炭素原子を有するアルキル基および水素原子のいずれか、ならびにそれらの組合せが結合していることを含む、本明細書に記載されているとおりの式Ｉの化合物を提供する。
【００６２】
ヘテロシクロアルキル−カルボニル−Ｌ−グルタメート基は、ジヒドロチオフェン−カルボニル−Ｌ−グルタメート基、テトラヒドロチオフェン−カルボニル−Ｌ−グルタメート基、ジヒドロフラン−カルボニル−Ｌ−グルタメート基、テトラヒドロフラン−カルボニル−Ｌ−グルタメート基、ジヒドロピロール−カルボニル−Ｌ−グルタメート基、テトラヒドロピロール−カルボニル−Ｌ−グルタメート基、モノヒドロピリジル−カルボニル−Ｌ−グルタメート基、ジヒドロピリジル−カルボニル−Ｌ−グルタメート基およびピペリジル−カルボニル−Ｌ−グルタメート基ならびにそれらの立体異性体からなる群より選択される。
【００６３】
ヘテロシクロアリール−カルボニル−Ｌ−グルタメート基は、チオフェン−カルボニル−Ｌ−グルタメート基、フラン−カルボニル−Ｌ−グルタメート基、ピロール−カルボニル−Ｌ−グルタメート基およびピリジン−カルボニル−Ｌ−グルタメート基からなる群より選択される。
【００６４】
本発明の他の実施形態では、本明細書に記載されているとおりの式Ｉの化合物は、１個または複数の炭素−炭素二重または三重結合を（Ｃ）ｙおよび（Ｃ）ｚの炭素原子の間に有する側鎖を含む。
【００６５】
本発明の好ましい実施形態では、ＡがＮＲ’であり、Ｒ’が水素原子であり、ｙが１から７個の炭素原子であり、ｚが０であり、Ｒ３およびＲ５がそれぞれ、水素原子であり、Ｘが、ヘテロシクロアルキル−カルボニル−Ｌ−グルタメート基およびヘテロシクロアリール−カルボニル−Ｌ−グルタメート基からなる群より選択されることを含む、本明細書に記載されているとおりの式Ｉの化合物を提供する。
【００６６】
本発明の他の実施形態では、式Ｉの側鎖が、Ｅ異性体およびＺ異性体を構成する二重結合を０個または１個もしくは複数含む、本明細書に記載されているとおりの式Ｉの化合物を提供する。
【００６７】
本発明の他の実施形態は、本明細書に記載されているとおりの式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物または水和物を提供する。
【００６８】
本発明のさらに他の実施形態では、治療有効量の式Ｉを含む化合物を含む医薬組成物を提供する：
【００６９】
【化１２】
2014504258.tif 000014
［式中、Ｒ１は、（ａ）水素（Ｈ）、（ｂ）ＯＨ、（ｃ）ＣＨ３および（ｄ）ＮＨＲ（ここで、Ｒは、Ｈまたは１から６個の炭素原子を有するアルキル基のいずれかである）ならびに（ｂ）および（ｄ）の互変異性体のうちの１つであり；Ｒ２は、（ａ）水素（Ｈ）、（ｂ）ＣＨ３、（ｃ）ＯＨおよび（ｄ）ＮＨＲ（ここで、Ｒは、Ｈまたは１から６個の炭素原子を有するアルキル基のいずれかである）のうちの１つであり；Ａは、（ａ）ＣＲ’Ｒ”、（ｂ）ＮＲ’（ここで、Ｒ’およびＲ”は同じであるかまたは異なり、Ｈまたは１から６個の炭素原子を有するアルキル基のいずれかである）、（ｃ）硫黄（Ｓ）および（ｄ）酸素（Ｏ）のうちの１つであり；５〜６位の結合は、単結合または二重結合のいずれであってもよく；５員環の５、６または７位に側鎖が結合しており、前記側鎖の結合が７位にある場合、Ａは、（ａ）ＣＲ’および（ｂ）Ｎのうちの１つであり、場合によって、５および６位の炭素原子に独立に、（ａ）炭素原子５と６との間の結合が単結合であるときには２個の水素原子もしくは炭素原子５と６との間の結合が二重結合であるときには１個の水素原子、または（ｂ）５位および６位の炭素原子の間の結合が単結合であるときには１から６個の炭素原子を有するアルキル基および水素原子もしくは炭素原子５と６との間の結合が二重結合であるときには１から６個の炭素原子を有するアルキル基のいずれか、ならびにそれらの組合せが結合していることを包含し；Ｒ３は、（ａ）水素（Ｈ）、（ｂ）ＣＨ３、（ｃ）トリフルオロメチル、（ｄ）ジフルオロメチル、（ｅ）モノフルオロメチル、（ｆ）メチルケトン、（ｇ）トリフルオロメチルケトン、（ｈ）ジフルオロメチルケトン、（ｉ）モノフルオロメチルケトン、（ｊ）ホルミル、（ｋ）メチルアルコール、（ｌ）メチルアミンまたは（ｍ）結合のうちの１つであり；Ｘは、ヘテロシクロアルキル−カルボニル−Ｌ−グルタメート基またはヘテロシクロアリール−カルボニル−Ｌ−グルタメート基または水素（Ｈ）のいずれかであり、ここで、Ｘが水素である場合、Ｒ４は、ヘテロシクロアルキル−カルボニル−Ｌ−グルタメート基またはヘテロシクロアリール−カルボニル−Ｌ−グルタメート基であり、Ｘがヘテロシクロアルキル−カルボニル−Ｌ−グルタメート基またはヘテロシクロアリール−カルボニル−Ｌ−グルタメート基である場合、Ｒ４は水素または結合であり；Ｒ５は、Ｒ５が結合ではないこと以外はＲ３と同じであり；ｙは０から７以下の範囲の整数であり；ｚは、０から７以下の範囲の整数であり、ここで、整数ｙおよびｚの合計は７以下である］。
【００７０】
本発明の他の実施形態では、医薬組成物は、側鎖の結合が炭素原子６位にあり、ＡがＣＲ’Ｒ”であることを含み、５位の炭素原子に独立に、（ａ）５位および６位の炭素原子の間の結合が単結合であるときには２個の水素原子もしくは５位および６位の炭素原子の間の結合が二重結合であるときには１個の水素原子、または（ｂ）５位および６位の炭素原子の間の結合が二重結合であるときには１から６個の炭素原子を有するアルキル基もしくは５位および６位の炭素原子の間の結合が単結合であるときには１から６個の炭素原子を有するアルキル基および水素原子のいずれか、ならびにそれらの組合せが結合していることをさらに含む。
【００７１】
本発明の他の実施形態では、式Ｉの医薬組成物は、側鎖の結合が炭素原子６位にあり、ＡがＮＲ’（ここで、Ｒ’は水素原子または１から６個の炭素原子を有するアルキル基のいずれかである）であり、５位の炭素原子に独立に、（ａ）５位および６位の炭素原子の間の結合が単結合であるときには２個の水素原子もしくは５位および６位の炭素原子の間の結合が二重結合であるときには１個の水素原子、または（ｂ）５位および６位の炭素原子の間の結合が二重結合であるときには１から６個の炭素原子を有するアルキル基もしくは５位および６位の炭素原子の間の結合が単結合であるときには１から６個の炭素原子を有するアルキル基および水素原子のいずれか、ならびにそれらの組合せが結合していることを含む。
【００７２】
本発明の他の実施形態は、側鎖の結合が炭素原子５位にあり、ＡがＣＲ’Ｒ”であることを含み、６位の炭素原子に独立に、（ａ）５位および６位の炭素原子の間の結合が単結合であるときには２個の水素原子もしくは５位および６位の炭素原子の間の結合が二重結合であるときには１個の水素原子、または（ｂ）５位および６位の炭素原子の間の結合が二重結合であるときには１から６個の炭素原子を有するアルキル基もしくは５位および６位の炭素原子の間の結合が単結合であるときには１から６個の炭素原子を有するアルキル基および水素原子のいずれか、ならびにそれらの組合せが結合していることをさらに含む、式Ｉの医薬組成物を提供する。
【００７３】
本発明のさらなる実施形態は、側鎖の結合が炭素原子５位にあり、ＡがＮＲ’（ここで、Ｒ’は水素原子または１から６個の炭素原子を有するアルキル基のいずれかである）であり、６位の炭素原子に独立に、（ａ）５位および６位の炭素原子の間の結合が単結合であるときには２個の水素原子もしくは５位および６位の炭素原子の間の結合が二重結合であるときには１個の水素原子、または（ｂ）５位および６位の炭素原子の間の結合が二重結合であるときには１から６個の炭素原子を有するアルキル基もしくは５位および６位の炭素原子の間の結合が単結合であるときには１から６個の炭素原子を有するアルキル基および水素原子のいずれか、ならびにそれらの組合せが結合していることを含む、式Ｉの医薬組成物を提供する。
【００７４】
本発明の他の実施形態は、１個または複数の炭素−炭素二重または三重結合を（Ｃ）ｙおよび（Ｃ）ｚの炭素原子の間に有する側鎖を含む、式Ｉの医薬組成物を提供する。
【００７５】
本発明の好ましい実施形態では、式Ｉの医薬組成物は、ＡがＮＲ’であり、Ｒ’が水素原子であり、ｙが１から７個の炭素原子であり、ｚが０であり、Ｒ３およびＲ５がそれぞれ水素原子であり、Ｘがヘテロシクロアルキル−カルボニル−Ｌ−グルタメート基およびヘテロシクロアリール−カルボニル−Ｌ−グルタメート基からなる群より選択されることを含む。
【００７６】
本発明の他の実施形態では、式Ｉの医薬組成物は、式Ｉの前記側鎖が、Ｅ異性体およびＺ異性体を構成する二重結合を０個または１個もしくは複数含むことを含む。
【００７７】
本発明は、本明細書に記載されているとおり、式Ｉの医薬組成物の薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物または水和物を提供する。
【００７８】
本発明では、がんと診断された患者を治療する方法であって、患者に、治療有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む方法を提供する
【００７９】
【化１３】
2014504258.tif 000015
［式中、Ｒ１は、（ａ）水素（Ｈ）、（ｂ）ＯＨ、（ｃ）ＣＨ３および（ｄ）ＮＨＲ（ここで、Ｒは、Ｈまたは１から６個の炭素原子を有するアルキル基のいずれかである）ならびに（ｂ）および（ｄ）の互変異性体のうちの１つであり；Ｒ２は、（ａ）水素（Ｈ）、（ｂ）ＣＨ３、（ｃ）ＯＨおよび（ｄ）ＮＨＲ（ここで、Ｒは、Ｈまたは１から６個の炭素原子を有するアルキル基のいずれかである）のうちの１つであり；Ａは、（ａ）ＣＲ’Ｒ”、（ｂ）ＮＲ’（ここで、Ｒ’およびＲ”は同じであるかまたは異なり、Ｈまたは１から６個の炭素原子を有するアルキル基のいずれかである）、（ｃ）硫黄（Ｓ）および（ｄ）酸素（Ｏ）のうちの１つであり；５〜６位の結合は、単結合または二重結合のいずれであってもよく；５員環の５、６または７位に側鎖が結合しており、前記側鎖の結合が７位にある場合、Ａは、（ａ）ＣＲ’および（ｂ）Ｎのうちの１つであり、場合によって、５および６位の炭素原子に独立に、（ａ）炭素原子５と６との間の結合が単結合であるときには２個の水素原子もしくは炭素原子５と６との間の結合が二重結合であるときには１個の水素原子、または（ｂ）５位および６位の炭素原子の間の結合が単結合であるときには１から６個の炭素原子を有するアルキル基および水素原子もしくは炭素原子５と６との間の結合が二重結合であるときには１から６個の炭素原子を有するアルキル基のいずれか、ならびにそれらの組合せが結合していることを包含し；Ｒ３は、（ａ）水素（Ｈ）、（ｂ）ＣＨ３、（ｃ）トリフルオロメチル、（ｄ）ジフルオロメチル、（ｅ）モノフルオロメチル、（ｆ）メチルケトン、（ｇ）トリフルオロメチルケトン、（ｈ）ジフルオロメチルケトン、（ｉ）モノフルオロメチルケトン、（ｊ）ホルミル、（ｋ）メチルアルコール、（ｌ）メチルアミンまたは（ｍ）結合のうちの１つであり；Ｘは、ヘテロシクロアルキル−カルボニル−Ｌ−グルタメート基、ヘテロシクロアリール−カルボニル−Ｌ−グルタメート基または水素（Ｈ）のいずれかであり、ここで、Ｘが水素である場合、Ｒ４は、ヘテロシクロアルキル−カルボニル−Ｌ−グルタメート基またはヘテロシクロアリール−カルボニル−Ｌ−グルタメート基であり、Ｘがヘテロシクロアルキル−カルボニル−Ｌ−グルタメート基またはヘテロシクロアリール−カルボニル−Ｌ−グルタメート基である場合、Ｒ４は水素または結合であり；Ｒ５は、Ｒ５が結合ではないこと以外はＲ３と同じであり；ｙは０から７以下の範囲の整数であり；ｚは、０から７以下の範囲の整数であり、ここで、整数ｙおよびｚの合計は７以下である］。
【００８０】
本発明の他の実施形態では、がんを有する患者を治療する方法は、本明細書に記載されているとおり、側鎖の結合が炭素原子６位にあり、ＡがＣＲ’Ｒ”であることを含み、５位の炭素原子に独立に、（ａ）５位および６位の炭素原子の間の結合が単結合であるときには２個の水素原子もしくは５位および６位の炭素原子の間の結合が二重結合であるときには１個の水素原子、または（ｂ）５位および６位の炭素原子の間の結合が二重結合であるときには１から６個の炭素原子を有するアルキル基もしくは５位および６位の炭素原子の間の結合が単結合であるときには１から６個の炭素原子を有するアルキル基および水素原子のいずれか、ならびにそれらの組合せが結合していることをさらに含む式Ｉの化合物を患者に投与することを包含する。
【００８１】
本発明の他の実施形態は、本明細書に記載されているとおり、がんを有する患者を治療する方法を提供し、その方法は、側鎖の結合が炭素原子６位にあり、ＡがＮＲ’（ここで、Ｒ’は水素原子または１から６個の炭素原子を有するアルキル基のいずれかである）であり、５位の炭素原子に独立に、（ａ）５位および６位の炭素原子の間の結合が単結合であるときには２個の水素原子もしくは５位および６位の炭素原子の間の結合が二重結合であるときには１個の水素原子、または（ｂ）５位および６位の炭素原子の間の結合が二重結合であるときには１から６個の炭素原子を有するアルキル基もしくは５位および６位の炭素原子の間の結合が単結合であるときには１から６個の炭素原子を有するアルキル基および水素原子のいずれか、ならびにそれらの組合せが結合していることを含む式Ｉの化合物を患者に投与することを包含する。
【００８２】
本発明の他の実施形態では、本明細書に記載されているとおり、がんを有する患者を治療する方法は、側鎖の結合が炭素原子５位にあり、ＡがＣＲ’Ｒ”であり、６位の炭素原子に独立に、（ａ）５位および６位の炭素原子の間の結合が単結合であるときには２個の水素原子もしくは５位および６位の炭素原子の間の結合が二重結合であるときには１個の水素原子、または（ｂ）５位および６位の炭素原子の間の結合が二重結合であるときには１から６個の炭素原子を有するアルキル基もしくは５位および６位の炭素原子の間の結合が単結合であるときには１から６個の炭素原子を有するアルキル基および水素原子のいずれか、ならびにそれらの組合せが結合していることをさらに含む、式Ｉの化合物を患者に投与することを包含する。
【００８３】
本発明の他の実施形態では、本明細書に記載されているとおり、がんを有する患者を治療する方法は、側鎖の結合が炭素原子５位にあり、ＡがＮＲ’（ここで、Ｒ’は水素原子または１から６個の炭素原子を有するアルキル基のいずれかである）であり、６位の炭素原子に独立に、（ａ）５位および６位の炭素原子の間の結合が単結合であるときには２個の水素原子もしくは５位および６位の炭素原子の間の結合が二重結合であるときには１個の水素原子、または（ｂ）５位および６位の炭素原子の間の結合が二重結合であるときには１から６個の炭素原子を有するアルキル基もしくは５位および６位の炭素原子の間の結合が単結合であるときには１から６個の炭素原子を有するアルキル基および水素原子のいずれか、ならびにそれらの組合せが結合している式Ｉの化合物を患者に投与することを包含する。
【００８４】
本明細書に記載されているとおり、がんを有する患者を治療する方法は、ヘテロシクロアルキル−カルボニル−Ｌ−グルタメート基が、ジヒドロチオフェン−カルボニル−Ｌ−グルタメート基、テトラヒドロチオフェン−カルボニル−Ｌ−グルタメート基、ジヒドロフラン−カルボニル−Ｌ−グルタメート基、テトラヒドロフラン−カルボニル−Ｌ−グルタメート基、ジヒドロピロール−カルボニル−Ｌ−グルタメート基、テトラヒドロピロール−カルボニル−Ｌ−グルタメート基、モノヒドロピリジル−カルボニル−Ｌ−グルタメート基、ジヒドロピリジル−カルボニル−Ｌ−グルタメート基およびピペリジル−カルボニル−Ｌ−グルタメート基ならびにそれらの立体異性体からなる群より選択されること、およびヘテロシクロアリール−カルボニル−Ｌ−グルタメート基が、チオフェン−カルボニル−Ｌ−グルタメート基、フラン−カルボニル−Ｌ−グルタメート基、ピロール−カルボニル−Ｌ−グルタメート基およびピリジン−カルボニル−Ｌ−グルタメート基からなる群より選択されることを包含する。
【００８５】
本明細書に記載されているとおり、がんを有する患者を治療する方法は、側鎖が１個または複数の炭素−炭素二重または三重結合を（Ｃ）ｙおよび（Ｃ）ｚの炭素原子の間に有する式Ｉの化合物を有効量で、患者に投与することを包含する。
【００８６】
好ましくは、本明細書に記載されているとおり、がんを有する患者を治療する方法は、本明細書に記載されているとおり、ＡがＮＲ’であり、Ｒ’が水素原子であり、ｙが１から７個の炭素原子であり、ｚが０であり、Ｒ３およびＲ５がそれぞれ水素原子であり、Ｘがヘテロシクロアルキル−カルボニル−Ｌ−グルタメート基またはヘテロシクロアリール−カルボニル−Ｌ−グルタメート基からなる群より選択される式Ｉの化合物を有効量で患者に投与することを包含する。本明細書に記載されているとおり、がんを有する患者を治療する方法は、式Ｉの側鎖がＥ異性体およびＺ異性体を構成する二重結合を０個または１個もしくは複数含む式Ｉの化合物を有効量で患者に投与することを包含する。
【００８７】
本明細書に記載されているとおり、がんを有する患者を治療する方法は全て、本明細書に記載されているとおりの式Ｉの化合物または本明細書に記載されているとおりの式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物もしくは水和物を有効量で患者に投与することを包含する。
【００８８】
プロトン共役葉酸輸送体経路を介してがん性細胞を標的とする方法であって、
（ａ）式Ｉを含む化合物を得るステップと、
【００８９】
【化１４】
2014504258.tif 000016
［式中、Ｒ１は、（ａ）水素（Ｈ）、（ｂ）ＯＨ、（ｃ）ＣＨ３および（ｄ）ＮＨＲ（ここで、Ｒは、Ｈまたは１から６個の炭素原子を有するアルキル基のいずれかである）ならびに（ｂ）および（ｄ）の互変異性体のうちの１つであり；
Ｒ２は、（ａ）水素（Ｈ）、（ｂ）ＣＨ３、（ｃ）ＯＨおよび（ｄ）ＮＨＲ（ここで、Ｒは、Ｈまたは１から６個の炭素原子を有するアルキル基のいずれかである）のうちの１つであり；
Ａは、（ａ）ＣＲ’Ｒ”、（ｂ）ＮＲ’（ここで、Ｒ’およびＲ”は同じであるかまたは異なり、Ｈまたは１から６個の炭素原子を有するアルキル基のいずれかである）、（ｃ）硫黄（Ｓ）および（ｄ）酸素（Ｏ）のうちの１つであり；
５〜６位の結合は、単結合または二重結合のいずれであってもよく；
５員環の５、６または７位に側鎖が結合しており、前記側鎖の結合が７位にある場合、Ａは、（ａ）ＣＲ’および（ｂ）Ｎのうちの１つであり、場合によって、５および６位の炭素原子に独立に、（ａ）炭素原子５と６との間の結合が単結合であるときには２個の水素原子もしくは炭素原子５と６との間の結合が二重結合であるときには１個の水素原子、または（ｂ）５位および６位の炭素原子の間の結合が単結合であるときには１から６個の炭素原子を有するアルキル基および水素原子もしくは炭素原子５と６との間の結合が二重結合であるときには１から６個の炭素原子を有するアルキル基のいずれか、ならびにそれらの組合せが結合していることを包含し；
Ｒ３は、（ａ）水素（Ｈ）、（ｂ）ＣＨ３、（ｃ）トリフルオロメチル、（ｄ）ジフルオロメチル、（ｅ）モノフルオロメチル、（ｆ）メチルケトン、（ｇ）トリフルオロメチルケトン、（ｈ）ジフルオロメチルケトン、（ｉ）モノフルオロメチルケトン、（ｊ）ホルミル、（ｋ）メチルアルコール、（ｌ）メチルアミンまたは（ｍ）結合のうちの１つであり；
Ｘは、ヘテロシクロアルキル−カルボニル−Ｌ−グルタメート基、ヘテロシクロアリール−カルボニル−Ｌ−グルタメート基または水素（Ｈ）のいずれかであり、ここで、Ｘが水素である場合、Ｒ４は、ヘテロシクロアルキル−カルボニル−Ｌ−グルタメート基またはヘテロシクロアリール−カルボニル−Ｌ−グルタメート基であり、Ｘがヘテロシクロアルキル−カルボニル−Ｌ−グルタメート基またはヘテロシクロアリール−カルボニル−Ｌ−グルタメート基である場合、Ｒ４は水素または結合であり；
Ｒ５は、Ｒ５が結合ではないこと以外はＲ３と同じであり；
ｙは０から７以下の範囲の整数であり；
ｚは、０から７以下の範囲の整数であり、ここで、整数ｙおよびｚの合計は７以下である］；
（ｂ）ヒトプロトン共役葉酸輸送体（ＰＣＦＴ）を発現するがん性細胞を前記式Ｉの化合物に供するステップと；
（ｃ）前記式Ｉの化合物と前記ヒトＰＣＦＴとの選択的結合を確立するステップと；
（ｄ）前記ヒトＰＣＦＴに結合している前記式Ｉの化合物の、標的がん性細胞に対する選択的輸送を生じさせるステップであって、前記式Ｉの化合物が、前記標的がん性細胞の増殖インヒビターとして作用し、前記標的がん性細胞内でＧＡＲＦＴａｓｅを阻害する、ステップと
を含む方法を提供する。
【００９０】
本明細書に記載されているとおり、本発明のがん性細胞を標的とするこの方法の他の実施形態は、式Ｉの化合物が、発現しているがん性細胞に関連しているＦＲアルファの受容体およびヒトＰＣＦＴについて選択的であることを包含する。がん性細胞を標的とするこの方法では、式Ｉの化合物は、還元葉酸キャリア（ＲＦＣ）システムを使用して、組織または細胞によって有意に取り込まれない。
【００９１】
がん性細胞を標的とするこの方法の他の実施形態は、本明細書に記載されているとおりの様々な式Ｉの化合物または式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物もしくは水和物のうちの任意のものを使用することを含み、したがって、本明細書に記載されているとおり、いずれの位置での側鎖の結合も、本発明の実施形態であることは、当業者であれば理解するであろう。がん細胞を標的とするこれらの方法は、その化合物が、卵巣、乳房、子宮頚部および腎臓、脳腫瘍からなる群より選択されるがん性細胞を標的とすることを包含する。
【００９２】
がん性細胞中のＧＡＲＦＴａｓｅを阻害する方法であって、
（ａ）細胞毒性効果を有する式Ｉの化合物を得るステップと、
【００９３】
【化１５】
2014504258.tif 000017
［式中、Ｒ１は、（ａ）水素（Ｈ）、（ｂ）ＯＨ、（ｃ）ＣＨ３および（ｄ）ＮＨＲ（ここで、Ｒは、Ｈまたは１から６個の炭素原子を有するアルキル基のいずれかである）ならびに（ｂ）および（ｄ）の互変異性体のうちの１つであり；
Ｒ２は、（ａ）水素（Ｈ）、（ｂ）ＣＨ３、（ｃ）ＯＨおよび（ｄ）ＮＨＲ（ここで、Ｒは、Ｈまたは１から６個の炭素原子を有するアルキル基のいずれかである）のうちの１つであり；
Ａは、（ａ）ＣＲ’Ｒ”、（ｂ）ＮＲ’（ここで、Ｒ’およびＲ”は同じであるかまたは異なり、Ｈまたは１から６個の炭素原子を有するアルキル基のいずれかである）、（ｃ）硫黄（Ｓ）および（ｄ）酸素（Ｏ）のうちの１つであり；
５〜６位の結合は、単結合または二重結合のいずれであってもよく；
５員環の５、６または７位に側鎖が結合しており、前記側鎖の結合が７位にある場合、Ａは、（ａ）ＣＲ’および（ｂ）Ｎのうちの１つであり、場合によって、５および６位の炭素原子に独立に、（ａ）炭素原子５と６との間の結合が単結合であるときには２個の水素原子もしくは炭素原子５と６との間の結合が二重結合であるときには１個の水素原子、または（ｂ）５位および６位の炭素原子の間の結合が単結合であるときには１から６個の炭素原子を有するアルキル基および水素原子もしくは炭素原子５と６との間の結合が二重結合であるときには１から６個の炭素原子を有するアルキル基のいずれか、ならびにそれらの組合せが結合していることを包含し；
Ｒ３は、（ａ）水素（Ｈ）、（ｂ）ＣＨ３、（ｃ）トリフルオロメチル、（ｄ）ジフルオロメチル、（ｅ）モノフルオロメチル、（ｆ）メチルケトン、（ｇ）トリフルオロメチルケトン、（ｈ）ジフルオロメチルケトン、（ｉ）モノフルオロメチルケトン、（ｊ）ホルミル、（ｋ）メチルアルコール、（ｌ）メチルアミンまたは（ｍ）結合のうちの１つであり；
Ｘは、ヘテロシクロアルキル−カルボニル−Ｌ−グルタメート基、ヘテロシクロアリール−カルボニル−Ｌ−グルタメート基または水素（Ｈ）のいずれかであり、ここで、Ｘが水素である場合、Ｒ４は、ヘテロシクロアルキル−カルボニル−Ｌ−グルタメート基またはヘテロシクロアリール−カルボニル−Ｌ−グルタメート基であり、Ｘがヘテロシクロアルキル−カルボニル−Ｌ−グルタメート基またはヘテロシクロアリール−カルボニル−Ｌ−グルタメート基である場合、Ｒ４は水素または結合であり；
Ｒ５は、Ｒ５が結合ではないこと以外はＲ３と同じであり；
ｙは０から７以下の範囲の整数であり；
ｚは、０から７以下の範囲の整数であり、ここで、整数ｙおよびｚの合計は７以下である］；
（ｂ）前記化合物を前記がん性細胞に選択的に送達するステップと；
（ｃ）前記がん性細胞中への前記化合物の進入を生じさせるステップと；
（ｄ）前記化合物とＧＡＲＦＴａｓｅ酵素との結合を生じさせるのに十分な時間、前記化合物を前記がん性細胞内に保持するステップと；
（ｅ）前記化合物と前記ＧＡＲＦＴａｓｅ酵素との前記結合および前記がん性細胞のＤＮＡ複製の阻害を介して、前記がん性細胞を溶解するステップと
を含む方法を提供する。
【００９４】
好ましくは、本明細書に記載されているとおり、ＧＡＲＦＴａｓｅを阻害する本発明の方法は、式Ｉの化合物または式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物もしくは水和物が、発現しているがん性細胞に関連しているＦＲアルファの受容体について選択的であることを含む。
【００９５】
本明細書に記載されているとおり、ＧＡＲＴａｓｅを阻害する本発明の他の実施形態は、本明細書に記載されているとおり、側鎖の結合を５、６または７位の様々な位置に含むことを包含する、本明細書に記載されているとおりの式Ｉの化合物の様々な実施形態または薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、溶媒和物もしくは水和物のうちのいずれか１種を使用することを包含する。
【００９６】
本発明の他の実施形態は、式Ｉの化合物においてＡが硫黄原子に等しい場合には、ＡＩＣＡＲＦＴａｓｅの阻害を提供する。
【００９７】
関節リウマチは、世界中で数百万人の患者の生活の質に影響を及ぼしている自己免疫疾患である。関節リウマチは、患者の関節の炎症ならびに患者の軟骨および骨の破壊によって特徴付けられる。関節リウマチの病理は複雑であるが、患者の罹患関節の滑膜内への破壊性炎症性メディエイタの放出と共に、免疫細胞の浸潤および活性化を伴うことが公知である。Ｐａｕｌｏｓ，  Ｃｈｒｙｓｔａｌ  Ｍ．ら、「Ｆｏｌａｔｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ−ｍｅｄｉａｔｅｄ  ｔａｒｇｅｔｉｎｇ  ｏｆ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ａｎｄ  ｉｍａｇｉｎｇ  ａｇｅｎｔｓ  ｔｏ  ａｃｔｉｖａｔｅｄ  ｍａｃｒｏｐｈａｇｅｓ  ｉｎ  ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ  ａｒｔｈｒｉｔｉｓ」、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖｉｅｗｓ、５６巻、１２０５〜１２１７頁（２００４年）は、自然に関節リウマチを生じている患者モデル（ヒトおよび動物）における活性化マクロファージ細胞上での葉酸受容体発現の発見を記載しており、特にセクション３、１２０８頁およびセクション５、１２１２〜１２１４頁が参照によって本明細書に組み込まれる。
【００９８】
本発明は、自己免疫疾患を有する患者において活性化マクロファージを選択的に標的とする方法であって、
（ａ）式Ｉを含む化合物を得るステップと、
【００９９】
【化１６】
2014504258.tif 000018
［式中、Ｒ１は、（ａ）水素（Ｈ）、（ｂ）ＯＨ、（ｃ）ＣＨ３および（ｄ）ＮＨＲ（ここで、Ｒは、Ｈまたは１から６個の炭素原子を有するアルキル基のいずれかである）ならびに（ｂ）および（ｄ）の互変異性体のうちの１つであり；
Ｒ２は、（ａ）水素（Ｈ）、（ｂ）ＣＨ３、（ｃ）ＯＨおよび（ｄ）ＮＨＲ（ここで、Ｒは、Ｈまたは１から６個の炭素原子を有するアルキル基のいずれかである）のうちの１つであり；
Ａは、（ａ）ＣＲ’Ｒ”、（ｂ）ＮＲ’（ここで、Ｒ’およびＲ”は同じであるかまたは異なり、Ｈまたは１から６個の炭素原子を有するアルキル基のいずれかである）、（ｃ）硫黄（Ｓ）および（ｄ）酸素（Ｏ）のうちの１つであり；
５〜６位の結合は、単結合または二重結合のいずれであってもよく；
５員環の５、６または７位に側鎖が結合しており、前記側鎖の結合が７位にある場合、Ａは、（ａ）ＣＲ’および（ｂ）Ｎのうちの１つであり、場合によって、５および６位の炭素原子に独立に、（ａ）炭素原子５と６との間の結合が単結合であるときには２個の水素原子もしくは炭素原子５と６との間の結合が二重結合であるときには１個の水素原子、または（ｂ）５位および６位の炭素原子の間の結合が単結合であるときには１から６個の炭素原子を有するアルキル基および水素原子もしくは炭素原子５と６との間の結合が二重結合であるときには１から６個の炭素原子を有するアルキル基のいずれか、ならびにそれらの組合せが結合していることを包含し；
Ｒ３は、（ａ）水素（Ｈ）、（ｂ）ＣＨ３、（ｃ）トリフルオロメチル、（ｄ）ジフルオロメチル、（ｅ）モノフルオロメチル、（ｆ）メチルケトン、（ｇ）トリフルオロメチルケトン、（ｈ）ジフルオロメチルケトン、（ｉ）モノフルオロメチルケトン、（ｊ）ホルミル、（ｋ）メチルアルコール、（ｌ）メチルアミンまたは（ｍ）結合のうちの１つであり；
Ｘは、ヘテロシクロアルキル−カルボニル−Ｌ−グルタメート基、ヘテロシクロアリール−カルボニル−Ｌ−グルタメート基または水素（Ｈ）のいずれかであり、ここで、Ｘが水素である場合、Ｒ４は、ヘテロシクロアルキル−カルボニル−Ｌ−グルタメート基またはヘテロシクロアリール−カルボニル−Ｌ−グルタメート基であり、Ｘがヘテロシクロアルキル−カルボニル−Ｌ−グルタメート基またはヘテロシクロアリール−カルボニル−Ｌ−グルタメート基である場合、Ｒ４は水素または結合であり；
Ｒ５は、Ｒ５が結合ではないこと以外はＲ３と同じであり；
ｙは０から７以下の範囲の整数であり；
ｚは、０から７以下の範囲の整数であり、ここで、整数ｙおよびｚの合計は７以下である］；
（ｂ）葉酸受容体（ＦＲ）を発現する活性化マクロファージを前記式Ｉの化合物に供するステップと；
（ｃ）前記式Ｉの化合物と前記ＦＲとの選択的結合を確立するステップと；
（ｄ）前記ＦＲに結合している前記式Ｉの化合物の、前記自己免疫疾患の標的活性化マクロファージに対する選択的輸送を生じさせるステップであって、前記式Ｉの化合物が、前記活性化マクロファージによる破壊性炎症性メディエイタ放出のインヒビターとして作用する、ステップと
を含む方法を提供する。
【０１００】
活性化マクロファージを選択的に標的とする本発明の方法は、式Ｉの化合物が、発現しているマクロファージ細胞に関連しているＦＲアルファおよびヒトプロトン共役葉酸輸送体（ＰＣＦＴ）の受容体について選択的であることを包含する。
【０１０１】
好ましくは、本明細書に記載されているとおり、自己免疫疾患を有する患者において活性化マクロファージを選択的に標的とする方法は、ＦＲを発現する活性化マクロファージ細胞が関節リウマチであることを包含する。
【０１０２】
自己免疫疾患を有する患者において活性化マクロファージ細胞を標的とする方法の他の実施形態は、式Ｉの化合物または式Ｉの化合物の薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、溶媒和物または水和物が、本明細書に記載されているとおりに、５、６または７位のいずれかに側鎖の結合を包含する本明細書に記載されているとおりの式Ｉの化合物の様々な実施形態のいずれかを包含することを包含する。
【０１０３】
好ましくは、関節リウマチである自己免疫疾患を有する患者において活性化マクロファージを選択的に標的とする方法は、式Ｉの化合物または式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物もしくは水和物を、患者の関節または滑液への注射によって送達することを包含する。
【０１０４】
本発明の好ましい実施形態は、式ＩＩを含む化合物を提供する：
【０１０５】
【化１７】
2014504258.tif 000019
［式中、Ｒ１は、水素（Ｈ）または１から６個の炭素原子を有するアルキル基のうちの１つであり；
Ｒ２は、（ａ）水素（Ｈ）、（ｂ）ＣＨ３、（ｃ）ＯＨおよび（ｄ）ＮＨＲ（ここで、Ｒは、Ｈまたは１から６個の炭素原子を有するアルキル基のいずれかである）のうちの１つであり；
Ａは、（ａ）ＣＲ’Ｒ”、（ｂ）ＮＲ’（ここで、Ｒ’およびＲ”は同じであるかまたは異なり、Ｈまたは１から６個の炭素原子を有するアルキル基のいずれかである）、（ｃ）硫黄（Ｓ）および（ｄ）酸素（Ｏ）のうちの１つであり；
５〜６位の結合は二重結合であり；
複素環の５員環は、６位に結合している側鎖を有し、場合によって、５位および６位の炭素原子に独立に、（ａ）１個の水素原子、または（ｂ）１から６個の炭素原子を有するアルキル基ならびにその組合せが結合していることを包含し；
Ｒ３は、（ａ）水素（Ｈ）、（ｂ）ＣＨ３、（ｃ）トリフルオロメチル、（ｄ）ジフルオロメチル、（ｅ）モノフルオロメチル、（ｆ）メチルケトン、（ｇ）トリフルオロメチルケトン、（ｈ）ジフルオロメチルケトン、（ｉ）モノフルオロメチルケトン、（ｊ）ホルミル、（ｋ）メチルアルコール、（ｌ）メチルアミンまたは（ｍ）結合のうちの１つであり；
Ｂは、（ａ）硫黄（Ｓ）原子、（ｂ）酸素（Ｏ）原子、（ｃ）ＣＨ２または（ｄ）ＮＲ’のうちの１つであり；
ｙは、０から８以下の範囲の整数であり、
式ＩＩの側鎖の（ＣＨ）ｙは、式ＩＩの側鎖の５員環に式ＩＩの側鎖の５員環の２、３、４および５位（式ＩＩの側鎖の５員環の元素Ｂを１位として時計回りに番号付け）のうちのいずれか１つで結合しており、式ＩＩの側鎖のカルボニル−Ｌ−グルタメート置換基は、式ＩＩの側鎖の５員環に２、３、４および５位のうちのいずれか１つで結合しているが、但し、（ＣＨ）ｙおよびカルボニル−Ｌ−グルタメートは、式ＩＩの側鎖の５員環の異なる位置で結合している（即ち、側鎖の５員環に結合しているＣＨｙ基の炭素原子およびカルボニル−Ｌ−グルタメート置換基の炭素原子は、どのような所定の組合せにおいても５員環上の同じ位置でそれぞれ結合していることは決してない）。式ＩＩは、側鎖の５員環の置換基結合は、例えばこれらに限られないが、２および５位で（「Ｂ」を１位として時計回りに番号付け）、２および３位で、２および４位で、３および４位で、３および５位で、ならびに４および５位でなど、多くの可能な位置的組合せにあることを示している］。
【０１０６】
本発明の他の実施形態は、側鎖が１個または複数の炭素−炭素二重または三重結合を（Ｃ）ｙ１〜８の炭素原子の間に有することを含む式ＩＩの化合物を提供する。本発明の他の実施形態では、式ＩＩの化合物は、側鎖がＥ異性体およびＺ異性体を構成する二重結合を０個または１個もしくは複数含むことを含む。他の実施形態は、薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、溶媒和物または水和物のうちの１つを含む式ＩＩの化合物を提供する。治療有効量の式ＩＩの化合物を含む医薬組成物もまた提供する。本発明の他の好ましい実施形態は、式ＩＩの化合物を、式Ｉの化合物によって得られる好ましい互変異性体として使用して、本明細書に記載されているとおりのがんを治療する方法、プロトン共役葉酸輸送体、葉酸受容体アルファおよび／または葉酸受容体ベータ経路を介してがん性細胞を選択的に標的とする方法、がん性細胞中のＧＡＲＦＴａｓｅを阻害する方法ならびに自己免疫疾患を有する患者において活性化マクロファージを選択的に標的とする方法を提供する。
【０１０７】
本発明の他の実施形態は、式ＩＩの複素環の互変異性体を包含する式ＩＩの化合物を提供する。これらの互変異性体には、例えば化合物のケト−エノール形態またはラクタム−ラクチム形態などが包含される。
【０１０８】
本発明の他の実施形態は、式ＩＩの位置による位置異性体、幾何異性体、光学異性体および配座異性体を包含する式ＩＩの化合物を提供する。
【０１０９】
本発明の他の実施形態は、式ＩＩＩを含む化合物を包含する：
【０１１０】
【化１８】
2014504258.tif 000020
［式中、Ｒ１は、水素（Ｈ）または１から６個の炭素原子を有するアルキル基のうちの１つであり；
Ｒ２は、（ａ）水素（Ｈ）、（ｂ）ＣＨ３、（ｃ）ＯＨおよび（ｄ）ＮＨＲ（ここで、Ｒは、Ｈまたは１から６個の炭素原子を有するアルキル基のいずれかである）のうちの１つであり；Ａは、（ａ）ＣＲ’Ｒ”、（ｂ）ＮＲ’（ここで、Ｒ’およびＲ”は同じであるかまたは異なり、Ｈまたは１から６個の炭素原子を有するアルキル基のいずれかである）、（ｃ）硫黄（Ｓ）および（ｄ）酸素（Ｏ）のうちの１つであり；５〜６位の結合は二重結合であり；
式ＩＩＩの複素環の５員環の６位に側鎖が結合しており、場合によって、５位および６位の炭素原子に独立に、（ａ）１個の水素原子、または（ｂ）１から６個の炭素原子を有するアルキル基のいずれか、およびその組合せが結合していることを包含し；Ｒ３は、（ａ）水素（Ｈ）、（ｂ）ＣＨ３、（ｃ）トリフルオロメチル、（ｄ）ジフルオロメチル、（ｅ）モノフルオロメチル、（ｆ）メチルケトン、（ｇ）トリフルオロメチルケトン、（ｈ）ジフルオロメチルケトン、（ｉ）モノフルオロメチルケトン、（ｊ）ホルミル、（ｋ）メチルアルコール、（ｌ）メチルアミンまたは（ｍ）結合のうちの１つであり；Ｂは、（ａ）硫黄（Ｓ）原子、（ｂ）酸素（Ｏ）原子、（ｃ）ＣＨ２または（ｄ）ＮＲ’のうちの１つであり；ｙは、０から８以下の範囲の整数であり、式ＩＩＩの側鎖の（ＣＨ）ｙは、式ＩＩＩの側鎖の５員環に式ＩＩＩの側鎖の５員環の２、３、４および５位（式ＩＩＩの側鎖の５員環の元素Ｂを１位として時計回りに番号付けして）のうちのいずれか１つで結合しており、式ＩＩＩの側鎖のカルボニル−Ｌ−グルタメート置換基は、式ＩＩＩの側鎖の５員環に前記２、３、４および５位のうちのいずれか１つで結合しているが、但し、（ＣＨ）ｙおよびカルボニル−Ｌ−グルタメートは、式ＩＩＩの側鎖の５員環の異なる位置で結合している（即ち、側鎖の５員環に結合しているＣＨｙ基の炭素原子およびカルボニル−Ｌ−グルタメート置換基の炭素原子は、どのような所定の組合せにおいても５員環の同じ位置でそれぞれ結合していることは決してない）。式ＩＩＩは、側鎖の５員環の置換基結合は、例えばこれらに限られないが、２および５位で（「Ｂ」を１位として時計回りに番号付け）、２および３位で、２および４位で、３および４位で、３および５位で、ならびに４および５位でなど、多くの可能な位置的組合せにあることを示している］。
【０１１１】
本発明の他の実施形態は、側鎖が１個または複数の炭素−炭素二重または三重結合を（Ｃ）ｙ１〜８の炭素原子の間に有し；式ＩＩＩの側鎖が、Ｅ異性体およびＺ異性体を構成する二重結合を０個または１個もしくは複数含む式ＩＩＩの化合物を提供し；ここで、式ＩＩＩの薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物または水和物を提供し；例えばこれらに限られないが、式ＩＩＩのケト−エノール形態またはラクタム−ラクチム形態を包含する式ＩＩＩの複素環の互変異性体を提供し；式ＩＩＩの位置による位置異性体、幾何異性体、光学異性体および配座異性体を提供し；治療有効量の式ＩＩＩの化合物を含む医薬組成物を提供する。
【０１１２】
本発明の他の実施形態は、式（ＩＶ）を含む化合物を提供する：
【０１１３】
【化１９】
2014504258.tif 000021
［式中、Ｒ１は、水素（Ｈ）または１から６個の炭素原子を有するアルキル基のうちの１つであり；Ｒ２は、（ａ）水素（Ｈ）、（ｂ）ＣＨ３、（ｃ）ＯＨおよび（ｄ）ＮＨＲ（ここで、Ｒは、Ｈまたは１から６個の炭素原子を有するアルキル基のいずれかである）のうちの１つを含み；Ａは、（ａ）ＣＲ’Ｒ”、（ｂ）ＮＲ’（ここで、Ｒ’およびＲ”は同じであるかまたは異なり、Ｈまたは１から６個の炭素原子を有するアルキル基のいずれかである）、（ｃ）硫黄（Ｓ）および（ｄ）酸素（Ｏ）のうちの１つであり；５〜６位の結合は二重結合であり；
式ＩＶの複素環の５員環は、６位に結合している側鎖を有し、場合によって、５位および６位の炭素原子に独立に、（ａ）１個の水素原子、または（ｂ）１から６個の炭素原子を有するアルキル基ならびにその組合せが結合していることを包含し；Ｒ３は、（ａ）水素（Ｈ）、（ｂ）ＣＨ３、（ｃ）トリフルオロメチル、（ｄ）ジフルオロメチル、（ｅ）モノフルオロメチル、（ｆ）メチルケトン、（ｇ）トリフルオロメチルケトン、（ｈ）ジフルオロメチルケトン、（ｉ）モノフルオロメチルケトン、（ｊ）ホルミル、（ｋ）メチルアルコール、（ｌ）メチルアミンまたは（ｍ）結合のうちの１つであり；Ｂは、（ａ）硫黄（Ｓ）原子、（ｂ）酸素（Ｏ）原子、（ｃ）ＣＨ２または（ｄ）ＮＲ’のうちの１つであり；ｙは、０から８以下の範囲の整数であり、式ＩＶの側鎖の（ＣＨ）ｙは、式ＩＶの側鎖の５員環に式ＩＶの側鎖の５員環の２、３、４および５位（式ＩＶの側鎖の５員環の元素Ｂを１位として時計回りに番号付け）のうちのいずれか１つで結合しており、式ＩＶの側鎖のカルボニル−Ｌ−グルタメート置換基は、式ＩＶの側鎖の５員環に前記２、３、４および５位のうちのいずれか１つで結合しているが、但し、（ＣＨ）ｙおよびカルボニル−Ｌ−グルタメートは、式ＩＶの側鎖の５員環の異なる位置で結合している（即ち、側鎖の５員環に結合しているＣＨｙ基の炭素原子およびカルボニル−Ｌ−グルタメート置換基の炭素原子は、どのような所定の組合せにおいても５員環上の同じ位置でそれぞれ結合していることは決してない）。式ＩＶは、側鎖の５員環の置換基結合は、例えばこれらに限られないが、２および５位で（「Ｂ」を１位として時計回りに番号付け）、２および３位で、２および４位で、３および４位で、３および５位で、ならびに４および５位でなど、多くの可能な位置的組合せにあることを示している］。
【０１１４】
本発明の他の実施形態は、側鎖が１個または複数の炭素−炭素二重または三重結合を（Ｃ）ｙ１〜８の炭素原子の間に有し；式ＩＶの側鎖が、Ｅ異性体およびＺ異性体を構成する二重結合を０個または１個もしくは複数有することを包含する式ＩＶの化合物を提供し；式ＩＶの化合物の薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物または水和物のうちの１つを提供し；例えば式ＩＶの化合物のケト−エノール形態またはラクタム−ラクチム形態などを包含する式ＩＶの化合物の複素環の互変異性体を提供し；式ＩＶの化合物の位置による位置異性体、幾何異性体、光学異性体および配座異性体を提供し；治療有効量の式ＩＶの化合物を含む医薬組成物を提供する。
【０１１５】
本発明のさらに他の実施形態では、式Ｖを含む化合物を提供する：
【０１１６】
【化２０】
2014504258.tif 000022
［式中、ＸはＮまたはＣＨであり；ＸがＣＨである場合、ＹはＮであり、ＸがＮである場合、ＹはＣＨであり；ＲはＨである］。他の実施形態は、式Ｖの化合物の薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物または水和物；例えばこれらに限られないが、ケト−エノール形態またはラクタム−ラクチム形態の互変異性体などを包含する式Ｖの化合物の複素環の互変異性体；式Ｖの化合物の位置による位置異性体、幾何異性体、光学異性体および配座異性体；ならびに治療有効量の式Ｖの化合物を含む医薬組成物を提供する。
【０１１７】
他の実施形態は、式ＶＩを含む化合物を提供する：
【０１１８】
【化２１】
2014504258.tif 000023
［式中、ＲはＨである］。他の実施形態は、式Ｖの化合物の薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物または水和物；例えばこれらに限られないが、ケト−エノール形態またはラクタム−ラクチム形態の互変異性体などを包含する式ＶＩの複素環の互変異性体；式ＶＩの化合物の位置による位置異性体、幾何異性体、光学異性体および配座異性体；ならびに治療有効量の式ＶＩの化合物を含む医薬組成物を提供する。
【０１１９】
他の実施形態は、式ＶＩＩを含む化合物を提供する：
【０１２０】
【化２２】
2014504258.tif 000024
［式中、ＲはＨである］。他の実施形態は、式ＶＩＩの化合物の薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物または水和物；例えばこれらに限られないが、ケト−エノール形態またはラクタム−ラクチム形態の互変異性体などを包含する式ＶＩＩの化合物の複素環の互変異性体；式ＶＩＩの化合物の位置による位置異性体、幾何異性体、光学異性体および配座異性体；ならびに治療有効量の式ＶＩＩの化合物を含む医薬組成物を提供する。
【０１２１】
本発明のさらに他の実施形態では、式ＶＩＩＩを含む化合物を提供する：
【０１２２】
【化２３】
2014504258.tif 000025
［式中、ＸはＣＨまたはＳであり；ＸがＣＨである場合、ＹはＳであり、ＸがＳである場合、ＹはＣＨであり；ＲはＨである］。他の実施形態には、式ＶＩＩＩの化合物の薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物または水和物；例えばこれらに限られないが、ケト−エノール形態またはラクタム−ラクチム形態などを包含する式ＶＩＩＩの化合物の複素環の互変異性体；式ＶＩＩＩの化合物の位置による位置異性体、幾何異性体、光学異性体および配座異性体；ならびに治療有効量の式ＶＩＩＩの化合物を含む医薬組成物が包含される。
【０１２３】
他の実施形態は、式ＩＸを含む化合物を提供する：
【０１２４】
【化２４】
2014504258.tif 000026
［式中、ＸはＣＨまたはＳであり；ＸがＣＨである場合、ＹはＳであり、ＸがＳである場合、ＹはＣＨであり；ＲはＨである］。他の実施形態は、式ＩＸの化合物の薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物または水和物；例えばこれらに限られないが、ケト−エノール形態またはラクタム−ラクチム形態の互変異性体などを包含する式ＩＸの化合物の複素環の互変異性体；式ＩＸの化合物の位置による位置異性体、幾何異性体、光学異性体および配座異性体；ならびに治療有効量の式ＩＸの化合物を含む医薬組成物を提供する。
【０１２５】
他の実施形態は、式Ｘを含む化合物を提供する：
【０１２６】
【化２５】
2014504258.tif 000027
［式中、ＸはＮまたはＣＨであり；ＸがＮである場合、ＹはＣＨであり、ＸがＣＨである場合、ＹはＮであり；ＲはＨである］。他の実施形態は、式Ｘの化合物の薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物または水和物；例えばこれらに限られないが、ケト−エノール形態またはラクタム−ラクチム形態の互変異性体などを包含する式Ｘの化合物の複素環の互変異性体；式ＩＸの化合物の位置による位置異性体、幾何異性体、光学異性体および配座異性体；ならびに治療有効量の式Ｘの化合物を含む医薬組成物を提供する。
【０１２７】
本明細書で使用される場合、「患者」という用語は、これに限られないが、ヒトを包含する動物界のメンバーを意味する。本明細書で使用される場合、「がんを有する」という用語の意味は、その患者ががんと診断されていることを意味する。
【０１２８】
本明細書で使用される場合、「治療有効量」という用語は、患者において所望の効果をもたらすのに必要な本化合物のいずれかの量を指す。所望の効果は、治療される疾病に応じて変わるはずである。例えば、所望の効果は、腫瘍サイズの縮小、がん性細胞の破壊、および／または転移の予防であってもよく、それらのうちのいずれか１つが、所望の治療的応答であってもよい。その最も基本的なレベルでは、治療有効量は、がん性細胞の有糸分裂を阻害するのに必要な量である。
【０１２９】
式ＩからＩＸおよび薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、溶媒和物または水和物に及ぶ本発明の化合物はまた、１種または複数の追加の治療剤、即ち、化学療法薬と共に投与することができる。追加の化学療法薬に適した候補には、例えばこれらに限られないが、パクリタキセル、ドセタキセル、ビンカアルカロイド、コルヒチン、コルセミド、シスプラチンおよびノカダゾール（ｎｏｃａｄａｚｏｌ）が包含される。
【０１３０】
本明細書で使用される場合、「低級アルキル」基という用語は、例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチルまたはシクロブチルメチル基などの１から約１０個までの炭素原子を有する低級アルキル基を指す。共通して１から約６個の炭素原子を有するアルキル基が好ましい。これらの低級アルキル基は、直鎖、分岐鎖または環式（脂環式炭化水素）の配置である。これらの直鎖、分岐鎖または環式配置されたアルキル基の炭素原子は、炭素原子に結合している水素の代わりに１個または複数の置換基を有してもよい。
【０１３１】
本明細書で使用される場合、「ヘテロアルキル」という用語は、炭素のうちの１個または複数が窒素、酸素または硫黄で置き換えられている１から約３個の原子のアルキル鎖を指す。したがって、当業者には明らかであるとおり、「ヘテロアルキル」基には例えば、
【０１３２】
【数１】
2014504258.tif 000028
および他の様々な組合せが包含される。上記のリストは、排他的であることを意味するものではなく、多くの組合せが本発明の範囲内で企図される。
【０１３３】
「アリール」基という用語は、本明細書で使用される場合、ベンゼンの６炭素環などの芳香環構造か、または他の芳香族誘導体の縮合６炭素環などの縮合もしくは非縮合のいずれかの多環をその分子が有する化合物を指す。「アリール」という用語にはまた、それぞれ２個、３個またはそれ以上の環を有するであろうジアリール、トリアリールおよびポリアリール基も包含されると定義される。したがって、適切なアリール基には例えば、フェニル、ビフェニル、ナフチル、フェナントレン、アントラセン基およびアリールオキシアリール基が包含されるであろう。このリストは、排他的であることを意味するものではなく、これらの用語が上記で定義され、当技術分野で一般的に認められるとおり、任意のアリール基が、本発明の範囲内である。
【０１３４】
「ヘテロアリール」という用語は、酸素、窒素または硫黄などの、炭素ではない少なくとも１個の原子を環中に有する芳香環構造を指す。他にも「ヘテロアリール」は本明細書で使用される場合、縮合でも非縮合でもよく、環のうちの１個は上記のとおりである２員または３員環系などのより大きな環構造の一部である芳香環構造も指す。したがって、「ヘテロアリール」は、１個または複数の環はヘテロ原子を含有し、１個または複数の環はヘテロ原子を含有しない環系を指す。このリストは、排他的であることを意味するものではなく、これらの用語が上記で定義され、当技術分野で一般的に認められるとおり、任意のヘテロアリール基が本発明の範囲内であることは理解されるであろう。ヘテロアリール環系は、縮合環系または非縮合環系であってよい。ヘテロアリール環系の例には例えばこれらに限られないが、ピリジン、キノリン、イソキノロイン（ｉｓｏｑｕｉｎｏｌｏｉｎｅ）、ピロール、チオフェン、フラン、イミダゾールなど、さらに、ベンゾフラン、インドール、プリンなどの種々のサイズの環を有する縮合環構造などが包含される。
【０１３５】
他にも、その用語が当技術分野で理解されるとおりの脂環式基および複素環式基が、本発明の範囲内に包含される。本明細書で使用される場合、「複素環式基」という用語は、１個または複数の環員が、炭素ではなく、例えば酸素、硫黄または窒素である非芳香族環式置換基を指す。
【０１３６】
「アルキルアリール」（または「アルカリール」）または「アルキルヘテロアリール」という用語は本明細書で使用される場合、アリールまたはヘテロアリール環に結合しているアルキル部分を有する基を指す。アルキル部分は好ましくは、１から約６個の炭素原子を有する直鎖、分岐または環式アルキル基である。このアルキル部分はまた、酸素、窒素または硫黄も含有してよく、したがって、アルコキシ基であることもある。アルキルアリール基のアリールまたはヘテロアリール部分は、これらの用語が上記で定義されているとおり、置換または非置換アリールまたはヘテロアリール基である。本明細書で使用される場合、「アルキルアリール」または「アルキルヘテロアリール」という用語はまた、それらの用語が当技術分野で理解されるとおり、アリールアルキル基またはヘテロアリールアルキル基を指すためにも使用され、その基のアルキルまたはアリール部分のいずれかにそのような置換基が結合していることを示している。したがって、例えばベンジル基は、「アルキルアリール」という用語に内包されるであろう。
【０１３７】
アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、脂環式または複素環式基などの上記の環式置換基はいずれも、上記で列挙されているとおりの１個または複数の置換基で場合によって置換されていてもよい。１個超の置換基の場合には、置換基は独立に選択される。「アルコキシ基」および「アルキル基」には、約１０員までを有する直鎖または分岐鎖が包含される。「ハロゲン」は、塩素、臭素、ヨウ素およびフッ素を指す。「アリールおよびヘテロアリール基」は上記のとおりである。カルボン酸が置換基である場合、その部分は安息香酸などの酸を表すことは理解されるであろう。本明細書で使用される場合、それらの用語が当業者によって理解されるとおり、ヘテロシクロアリール−カルボニル−Ｌ−グルタメート基という用語は例えば、チオフェン−カルボニル−Ｌ−グルタメート基、フラン−カルボニル−Ｌ−グルタメート基、ピロール−カルボニル−Ｌ−グルタメート基およびピリジン−カルボニル−Ｌ−グルタメート基を包含することができ、ヘテロシクロアルキル−カルボニル−Ｌ−グルタメート基という用語は例えば、ジヒドロチオフェン−カルボニル−Ｌ−グルタメート基、テトラヒドロチオフェン−カルボニル−Ｌ−グルタメート基、ジヒドロフラン−カルボニル−Ｌ−グルタメート基、テトラヒドロフラン−カルボニル−Ｌ−グルタメート基、ジヒドロピロール−カルボニル−Ｌ−グルタメート基、テトラヒドロピロール−カルボニル−Ｌ−グルタメート基、モノヒドロピリジル−カルボニル−Ｌ−グルタメート基、ジヒドロピリジル−カルボニル−Ｌ−グルタメート基およびピペリジル−カルボニル−Ｌ−グルタメート基ならびにその立体異性体を包含することができる。
【０１３８】
本明細書で使用される場合、ｐ−アロイル−Ｌ−グルタメートという用語の範囲内で使用される場合など、「アロイル」または「ヘテロアロイル」という用語は、それらの用語が当業者によって理解されるとおり、ベンゾイル、ナフトイル、チオフェノイル、フロフェノイル、ピロイルおよび任意の他の「アロイル」または「ヘテロアロイル」を指す。「アロイル」および「ヘテロアロイル」は一般に当技術分野では、カルボニル部分を有する芳香族またはヘテロ芳香族化合物として定義される。本明細書で使用される場合、「グルタメート」という用語は、エステル形態（グルタミン酸エステル）および酸形態（グルタミン酸）の両方を表すと理解されるであろう。
【０１３９】
当業者であれば、式ＩＩの化学構造は、本発明の好ましい一例であり、式ＩＩは、式Ｉの化合物の実施形態の互変異性体であることを理解するはずである。当業者であれば、化学構造は多くの場合に、他はさしおいて１つの互変異性形態として図示されていることを理解する。本発明は、式ＩからＸの記載によってカバーされるとおりの数種の互変異性形態を提供する。本発明の式ＩからＸによって教示される互変異性形態は、当業者によって認められるであろういくつかの構造的実施形態を提供する。
【０１４０】
本発明の方法によって治療することができる増殖性疾患および／または障害には、限定ではないが、卵巣がん、子宮内膜および子宮頸のがん、腎臓がん、および乳がんならびに例えば関節リウマチなどの自己免疫疾患が包含される。
【０１４１】
投与の容易さおよび投薬量の均一性のために、非経口組成物を投薬単位形態で製剤化することは、特に有利である。投薬単位形態は、本明細書で使用される場合、治療される患者にとっての単位投薬量として適した物理的に別個の単位を指し、その際、それぞれの単位は、所望の効果を生ずるために予め決定された量または有効量の本発明の化合物を医薬担体と共に含有する。本発明の投薬単位形態の特定は、具体的な化合物および達成されることが望ましい具体的な効果または治療的応答によって規定され、それらに直接的に依存する。
【０１４２】
式ＩからＸの化合物または薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、溶媒和物もしくは水和物は、非経口、経口または腹腔内を包含する様々な経路を介して患者（動物またはヒト）に投与することができる。非経口投与には、胃腸管（消化管）外；静脈内；筋肉内；組織間腔、動脈内；皮下；眼内；頭蓋内；脳室内；滑液包内；経皮、吸入を介しての肺、眼、舌下および頬側を包含する経上皮；皮膚、眼、直腸または吸入もしくは噴霧を介しての経鼻吸入を包含する局所である経路が包含される。具体的な投与様式は、適応症に左右されるはずである。具体的な投与経路および用量レジームの選択は、臨床家が、臨床家に公知の方法に従って、最適な臨床応答が得られるように調節または用量設定すべきである。投与される化合物の量は、治療上有効な量である。患者に投与される投薬量は、例えばこれらに限られないが、患者の年齢、体重、健康状態を包含する治療される患者の特徴ならびに、もし存在するならば、任意の他の化学療法薬（複数可）の同時治療の種類および頻度に左右されるはずであり、それらは全て、臨床家が当業者として決定する。
【０１４３】
経口投与される式ＩからＸの化合物または薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、溶媒和物または水和物は、硬質または軟質シェルゼラチンカプセルに封入するか、または圧縮して錠剤にすることができる。化合物はまた、添加剤と混合して、経口摂取可能な錠剤、バッカル錠、トローチ剤、カプセル剤、サシェ剤、ロゼンジ剤、エリキシル剤、懸濁剤、シロップ剤、ウェハ剤などの形態で使用することができる。式ＩからＸの化合物は、散剤もしくは顆粒剤、水性液体もしくは非水性液体中の溶液もしくは懸濁剤の形態で、または水中油型乳剤であり得る。
【０１４４】
錠剤、トローチ剤、丸剤、カプセル剤などは他にも、例えば、ゴムトラガカント、アラビアゴム、コーンスターチなどの結合剤；リン酸二カルシウムなどのゲル化賦形剤；コーンスターチ、バレイショデンプン、アルギン酸などの崩壊剤；ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤；スクロース、ラクトースまたはサッカリンなどの甘味剤；または香味剤を含有することができる。投薬単位形態がカプセル剤である場合、これは、上記の物質に加えて、液体担体を含有することができる。様々な他の物質が、コーティングとして、または別段に、投薬単位の物理的形態を調整するために存在することができる。例えば、錠剤、丸剤またはカプセル剤を、シェラック、糖またはその両方でコーティングすることができる。シロップ剤またはエリキシル剤は、活性化合物、甘味剤としてのスクロース、保存剤としてのメチルおよびプロピルパラベン、染料ならびに香味剤を含有することができる。任意の投薬単位形態を調製する際に使用される物質はいずれも、薬学的に純粋で、実質的に非毒性であるべきである。加えて、式Ｉ〜Ｘの化合物または式ＩからＸの薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物または水和物を、持続放出調製物および製剤に組み込むことができる。
【０１４５】
式ＩからＸの化合物または薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、溶媒和物もしくは水和物を、中枢神経系、非経口または腹腔内に投与することができる。遊離塩基または薬学的に許容される塩としての化合物の溶液は、ヒドロキシプロピルセルロースなどの適切な界面活性剤と混合された水中で調製することができる。分散剤はまた、グリセロール、液体ポリエチレングリコールおよびそれらの混合物中で、オイル中で調製することができる。通常の貯蔵および使用条件下では、微生物の増殖または化学的変性を防ぐために、これらの調製物は、保存剤および／または抗酸化剤を含有することができる。
【０１４６】
注射用途に適した医薬形態には、限定ではないが、滅菌水性液剤または分散剤および滅菌注射用液剤または分散剤を即時調製するための滅菌散剤が包含される。全ての場合において、形態は、滅菌されているべきであり、易注射可能性が存在する程度には流動性であるべきである。これは、製造および貯蔵条件下で安定的であり得、細菌および真菌などの微生物の汚染作用に対して保護されていなければならない。
【０１４７】
本発明の化合物は、特定の望ましい投与経路に従って患者に投与するために適した（許容される）医薬担体の中に含有されても、それと混合されても、またはそれに結合させてもよい。適切な、または許容される医薬担体は、本発明の化合物を溶解し、不相容性の問題を起こさない任意の医薬担体を指し、それには、任意および全ての溶媒、分散媒体、コーティング、抗菌剤および抗真菌剤、等張化剤、吸収遅延剤などが包含される。そのような適切か、または許容される医薬担体の使用は、当業者には周知である。好ましい担体には、滅菌水、生理食塩水および水中５パーセントのデキストロースが包含される。他の適切か、または許容される医薬担体の例には、これらに限られないが、エタノール、ポリオール（プロピレングリコールおよび液体ポリエチレングリコールなど）、その適切な混合物または植物油が包含される。例えば、レシチンなどのコーティングを使用することによって、必要な粒径を維持することによって（分散剤の場合において）、界面活性剤を使用することによって、適正な流動性を維持することができる。様々な抗菌剤および抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサールなどによって、微生物の作用を予防することができる。多くの場合に、等張化剤、例えば、糖または塩化ナトリウムを包含することが好ましい。
【０１４８】
必要な量の式Ｉ〜Ｘの化合物を適切な溶媒中で、必要とされる上記で列挙された様々な他の成分と混合し、続いて減菌濾過することによって、滅菌注射用液剤を調製する。一般に、式Ｉ〜Ｘのいずれかの滅菌された化合物を、塩基性分散媒体および上記で列挙されたものからの任意の他の成分を含有する滅菌ビヒクルに混合することによって、分散剤を調製する。滅菌注射用液剤を調製するための滅菌散剤の場合には、好ましい調製方法は、真空乾燥および凍結乾燥である。
【０１４９】
鼻腔および口腔に投与するのに適した医薬組成物には、限定ではないが、エアロゾール、アトマイザーおよびネブライザーなどの自己噴射製剤および噴霧製剤が包含される。
【０１５０】
本明細書に記載されているとおりの治療用の式ＩからＸの化合物は患者に、単独で、または薬学的に許容される担体と組み合わせて、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物または水和物として投与することができ、その割合は、化合物の溶解性および化学的性質、患者への投与に選択された経路ならびに標準的な医薬実施によって決定される。
【０１５１】
本発明を次の非限定的実施例でより詳細に記載するが、これは、その実施例における多数の変更形態および変形形態が当業者には明らかなとおり、実例としてのみ意図されたものである。
【実施例】
【０１５２】
図５、６および７は、様々な本発明の化合物、即ち、試料：Ｇ１０５、Ｇ１０７、Ｇ１０９、Ｇ１０４、Ｇ１０６、Ｇ１０８、Ｇ１１４〜Ｇ１２３およびＧ１５０、Ｇ１５２、Ｇ１５４およびＧ１５５の生物学的効果を示している。これらの化合物を一揃いの細胞系、即ち、ＦＲおよびＲＦＣ、ＰＣ４３−１０を発現するＫＢヒト腫瘍細胞ならびにＲＦＣを発現するチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）およびＦＲは発現するがＲＦＣは発現しないＲＴ１６チャイニーズハムスター卵巣細胞に対する細胞毒性について評定した。図５、６および７は、それぞれのがん細胞系に対する本発明の化合物試料それぞれのＩＣ５０を示している。ＩＣ５０は、細胞増殖の５０パーセント阻害を実行するのに必要なインヒビター濃度である。
【０１５３】
ヒト還元葉酸キャリア（ｈＲＦＣ）による輸送が低レベルであるＦＲ標的化治療薬を同定するための、抗葉酸であるＭＴＸ、ＰＭＸ、ＲＴＸ、ＬＭＴＸ  ＧＷ１８４３Ｕ８９（Ｇｌａｘｏ  Ｗｅｌｌｃｏｍｅ）およびＰＴ５２３の発明者による当初研究の後に（Ｄｅｎｇら、２００８年）、本発明の化合物、即ち、実施例化合物１Ｇ１０４〜Ｇ１０９、Ｇ１１４〜Ｇ１２３およびＧ１５０、Ｇ１５２、Ｇ１５４およびＧ１５５をＫＢヒト腫瘍細胞で試験した（図５、６および７を参照されたい）。蛍光ベース（「Ｃｅｌｌ  Ｔｉｔｅｒ−ｂｌｕｅ」）の細胞毒性スクリー（ｓｃｒｅｅ）を使用して、ＦＲアルファおよびｈＲＦＣは発現するが、ヒトプロトン共役葉酸輸送体（ｈＰＣＦＴ）は非有意なレベルでしか発現しないＫＢヒト腫瘍細胞に対するその増殖阻害効果について、化合物を初めに試験した。ＫＢ細胞では、化合物Ｇ１０７、Ｇ１１７、Ｇ１１８およびＧ１５０から、０．６８、０．１４、０．１３および０．３１ｎＭのＩＣ５０が測定された。これらの予期せぬ結果は、本発明の化合物が、ＭＴＸ、ＲＴＸ、ＰＭＸおよびＬＭＴＸなどの臨床実施で現在使用されている化合物のＩＣ５０に対して１０から２０倍の上昇、一部の場合には１００倍の上昇を有することを示している。葉酸（２００ｎＭ）と同時処理することによって、ＦＲ標的化活性を確認したが、その葉酸は、これらの薬剤の増殖阻害を完全に逆転させた。化合物を他にも、ヒトＦＲ−（ＲＴ１６）またはｈＲＦＣ（ＰＣ４３−１０）を発現するように操作されている同質遺伝子型のチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）亜系統で試験した。ＰＣ４３−１０では、結果を、それらが由来するｈＲＦＣ−およびＦＲ−ヌルＲ２ＣＨＯ細胞についての結果と比較する一方で、ＲＴ１６細胞での結果を、ＫＢ細胞と同様に、高濃度の葉酸の存在下で並行してインキュベーションした場合の結果と比較した。図５〜７に示されているデータは、２〜１０の実験についての平均値である（括弧内にプラス／マイナスＳＥＭ）。結果は、薬物（抗葉酸化合物）を伴わずにインキュベートされた細胞に対して増殖を５０％阻害する濃度に対応するＩＣ５０値として表されている。増殖阻害アッセイを、輸送体ヌル［Ｒ２、Ｒ２（ＶＣ）］ＣＨＯ細胞と比較するために、ｈＲＦＣ（ＰＣ４３−１０）、ＦＲ（ＲＴ１６、Ｄ４）またはｈＰＣＦＴ（Ｒ２／ｈＰＣＦＴ４）を発現するように操作されたＣＨＯ亜系統で、ＫＢおよびＩＧＲＯＶ１（卵巣）腫瘍亜系統（ｈＲＦＣ、ＦＲＲおよびｈＰＣＦＴを発現）で行った。ＦＲ実験では、増殖阻害アッセイを、２００ｎＭの葉酸（ＦＡ）の存在および不在下で行った。
【０１５４】
図５
図５は、化合物Ｇ１０４〜Ｇ１０９（Ｇ１０８以外）は、ヒトＦＲα（葉酸受容体α）を葉酸／抗葉酸の唯一の輸送体として含有する細胞（ＲＴ１６）を選択的に輸送および阻害することを示している。１．２５〜２１５ｎＭの範囲の値および化合物Ｇ１０５、Ｇ１０６およびＧ１０７は、公知の臨床化合物ＭＴＸ、ＰＭＸなどよりもかなり良好なインヒビターである。化合物Ｇ１０７は、ＫＢ腫瘍細胞において評定される最も効力のある類似体であり、ＰＭＸ（ペメトレキセド）よりも１００倍効力がある。加えて、ＬＭＴＸを除いて、Ｇ１０５およびＧ１０７は両方とも、ＫＢ腫瘍細胞に対して、ＭＴＸ、ＰＭＸ、ＲＴＸ、ＧＷ１８４３Ｕ８９およびＰＴ５２３よりも良好である。これらの化合物は、ＲＦＣのみを含有するＰＣ４３−１０細胞によっては輸送されず、したがって、Ｇ１０４〜Ｇ１０９（Ｇ１０８以外）は、葉酸受容体αおよびβを発現する腫瘍細胞を選択的に阻害すると期待される。
【０１５５】
図６
図６は、化合物Ｇ１１４〜Ｇ１２３が、葉酸／抗葉酸輸送体を含有するＰＣ４３−１０（ＲＦＣ）に対しては活性ではないが、Ｇ１１６〜Ｇ１１８およびＧ１２２〜Ｇ１２３が、ＦＲα（ＲＴ１６）を含有する細胞に対しては有意に効力があり、Ｇ１１７およびＧ１１８もまた、ＰＣＦＴ発現細胞に対して効力があることを示している。したがってＧ１１６〜Ｇ１１８およびＧ１２２〜Ｇ１２３は、葉酸／抗葉酸輸送体を発現する腫瘍に対して選択的である。標準的な化合物ＭＴＸ、ＰＭＸ、ＲＴＸは、ｈＲＦＣを発現する細胞（ＰＣ４３−１０細胞）に対して活性であるので、選択的ではない。化合物Ｇ１１６〜Ｇ１１８、特にＧ１１７およびＧ１１８は、標準と比較してＫＢ腫瘍細胞および卵巣がん細胞（ＩＧＲＯＶ１）に対して有意により効力がある。したがってＧ１１７〜Ｇ１１８は、ＲＦＣを発現する正常細胞には非毒性であり、ＭＴＸ、ＰＭＸおよびＲＴＸは、この選択性を持たない。
【０１５６】
図７
図７は、化合物Ｇ１５０が、標準化合物ＭＴＸ、ＰＭＸ、ＲＴＸなどよりもかなり効力のあるＫＢ細胞のインヒビターであることを示している。これはまた、ｈＲＦＣ（ＰＣ４３−１０）よりもｈＦＲα（ＲＴ１６）について約１００倍選択的である。化合物は、ＰＣＦＴを介しての輸送も有する。
【０１５７】
マウスでの本発明の化合物の先行（１週）インビボ研究評価によって、対照（化合物投与なし）と比較して、本発明の化合物が腫瘍増殖を抑制すること、および本発明の化合物が腫瘍増殖に対して阻害効果を有することが裏付けられる。したがって、マウスに本発明の化合物を投与して最初の１週後には、有意な抗腫瘍活性が検出された。
【０１５８】
ｈＰＣＦＴによって選択的に輸送される本発明の式ＩからＸの化合物などの新規な小分子細胞毒素の開発は、充実性腫瘍標的化について刺激的で新規な治療適用を提供する。このことは、本発明の細胞毒性化合物を選択的に送達するために、充実性腫瘍に必須の生物学的特徴、即ちその酸性微細環境を有効に「ハイジャック」するという考えに基づく。
【０１５９】
化合物の合成
化学
【０１６０】
【化２６】
2014504258.tif 000029
１．ピリドイル側鎖（４炭素橋）を有する２−アミノ−４−オキソ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンの合成
【０１６１】
【化２７】
2014504258.tif 000030
スキーム１ａ  古典的２−アミノ−４−オキソ−６−置換−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンＧ１０４〜Ｇ１０９の合成
ａ条件：（ａ）３１９〜３２１、ＣｕＩ、Ｐｄ（０）（ＰＰｈ３）４、Ｅｔ３Ｎ、ＤＭＦ、室温、１２時間；（ｂ）１０％Ｐｄ／Ｃ、Ｈ２、５５ｐｓｉ、２時間；（ｃ）ｉ．１ＮのＮａＯＨ、室温、６時間；ｉｉ．１ＮのＨＣｌ。
【０１６２】
【化２８】
2014504258.tif 000031
スキーム２ａ  中間体３１９〜３２１の合成
ａ条件：（ａ）Ｎ−メチルモルホリン、２−クロロ−４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン、Ｌ−グルタメートジエチルエステルヒドロクロリド、ＤＭＦ、室温、１２時間。
【０１６３】
目的化合物Ｇ１０４〜Ｇ１０９（スキーム１）の合成を、報告されている中間体３０３１から開始した。３０３を３１９〜３２１と薗頭カップリングさせて、３２２〜３２４を収率５４〜５７％で得た。続いて３２２〜３２４を水素化およびけん化して、それぞれ目的化合物Ｇ１０５、Ｇ１０７およびＧ１０９を得た。中間体３２２〜３２４を直接加水分解して、Ｇ１０４、Ｇ１０６およびＧ１０８を収率９５％で得た。市販のブロモ−置換ピリド−カルボン酸３１６〜３１８をＬ−グルタメートジエチルエステルヒドロクロリドとペプチドカップリングさせることによって、化合物３１９〜３２１（スキーム２）を合成した。
【０１６４】
【化２９】
2014504258.tif 000032
２．チエノイル側鎖（４炭素橋）を有する２−アミノ−４−オキソ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンの合成
【０１６５】
【化３０】
2014504258.tif 000033
スキーム３ａ  古典的２−アミノ−４−オキソ−６−置換−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンＧ１１４〜Ｇ１２３の合成
ａ条件：（ａ）３３３〜３３７、ＣｕＩ、Ｐｄ（０）（ＰＰｈ３）４、Ｅｔ３Ｎ、ＤＭＦ、室温、１２時間；（ｂ）１０％Ｐｄ／Ｃ、Ｈ２、５５ｐｓｉ、２時間；（ｃ）ｉ．１ＮのＮａＯＨ、室温、６時間；ｉｉ．１ＮのＨＣｌ。
【０１６６】
【化３１】
2014504258.tif 000034
スキーム４ａ  中間体３３３〜３３７の合成
ａ条件：（ａ）Ｎ−メチルモルホリン、２−クロロ−４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン、Ｌ−グルタメートジエチルエステルヒドロクロリド、ＤＭＦ、室温、１２時間。
【０１６７】
目的化合物Ｇ１１４〜Ｇ１２３（スキーム３）の合成を、報告されている中間体３０３１から開始した。３０３を３３３〜３３７と薗頭カップリングさせて、３３８〜３４２を収率５０〜５６％で得た。続いて３３８〜３４２を水素化およびけん化して、目的化合物Ｇ１１４〜Ｇ１１８を得た。中間体３３８〜３４２を直接加水分解して、Ｇ１１９〜Ｇ１２３を収率９５％で得た。市販のブロモ−置換チオフェン−カルボン酸３２８〜３３２をＬ−グルタメートジエチルエステルヒドロクロリドとペプチドカップリングさせることによって、化合物３３３〜３３７（スキーム４）を合成した。
【０１６８】
３．  チエノイル側鎖（３炭素橋）を有する２−アミノ−４−オキソ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンの合成
【０１６９】
【化３２】
2014504258.tif 000035
スキーム５ａ  古典的な２−アミノ−４−オキソ−６−置換−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンＧ１５０およびＧ１５４および２，４−ジアミノ−５−置換−フロ［２，３−ｄ］ピリミジンＧ１５２およびＧ１５５の合成
ａ条件：（ａ）４−ブロモ−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステルまたは５−ブロモ−チオフェン−３−カルボン酸メチルエステル、ＣｕＩ、ＰｄＣｌ２、ＰＰｈ３、Ｅｔ３Ｎ、ＣＨ３ＣＮ、１００℃、６時間；（ｂ）１０％Ｐｄ／Ｃ、Ｈ２、５５ｐｓｉ、ＭｅＯＨ、４時間；（ｃ）２．２当量のＨ５ＩＯ６、２ｍｏｌ％のＰＣＣ、ＣＨ３ＣＮ、０℃、１時間；（ｄ）塩化オキサリル、ＣＨ２Ｃｌ２、還流、１時間；（ｅ）ジアゾメタン、Ｅｔ２Ｏ、室温、１時間；ｆ．濃ＨＣｌ、還流、１．５時間；ｇ．２４、ＤＭＦ、６０℃、３日間；（ｈ）ｉ．１ＮのＮａＯＨ、室温、１２時間；ｉｉ．１ＮのＨＣｌ；（ｉ）Ｎ−メチルモルホリン、２−クロロ−４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン、Ｌ−グルタメートジエチルエステルヒドロクロリド、ＤＭＦ、室温、１２時間。
【０１７０】
目的化合物の合成をスキーム５に示した。４−ブロモ−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステルまたは５−ブロモ−チオフェン−３−カルボン酸メチルエステルをブタ−３−イン−１−オール、２８０とパラジウム触媒薗頭カップリングさせて、チオフェンブチニルアルコール４０８〜４０９を得、これを接触水素化させて、飽和アルコール４１０〜４１１を得た。続いて、過ヨウ素酸（ｐｅｒｉｏｉｄｉｃ  ａｃｉｄ）およびＰＣＣを酸化剤として使用して４１０〜４１１を酸化させて、カルボン酸４１２〜４１３を得、これを酸塩化物４１４〜４１５に変換し、ジアゾメタンと、続いて濃ＨＣｌと直ちに反応させて、所望のα−クロロメチルケトン４１８〜４１９を得た。２，６−ジアミノ−３Ｈ−ピリミジン−４−オン、２４を４１８〜４１９と６０℃で３日間縮合させて、２−アミノ−４−オキソ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン４２０〜４２１および２，４−ジアミノ−フロ［２，３−ｄ］ピリミジン４２２〜４２３をそれぞれ得た。４２０〜４２１および４２２〜４２３を加水分解して、対応する遊離酸４２４〜４２５および４２６〜４２７を得た。続いて、２−クロロ−４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジンを活性化剤として使用して、Ｌ−グルタメートジエチルエステルとカップリングさせて、ジエステル４２８〜４２９および４３０〜４３１を得た。ジエステルを最後にけん化して、目的化合物Ｇ１５０、Ｇ１５２、Ｇ１５４およびＧ１５５を得た。
【０１７１】
実験
全ての蒸発を、真空中で回転蒸発器を用いて実施した。分析試料をＣＨＥＭ−ＤＲＹ乾燥装置内、Ｐ２Ｏ５上、６０℃で真空乾燥（０．２ｍｍＨｇ）させた。ＦＬＵＫＥ  ５１  Ｋ／Ｊ電子温度計を備えたＭＥＬ−ＴＥＭＰ  ＩＩ融点装置で、融点を決定し、補正していない。プロトンについての核磁気共鳴スペクトル（１Ｈ  ＮＭＲ）をＢｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ＩＩ  ４００（４００ＭＨｚ）および５００（５００ＭＨｚ）分光計で記録した。化学シフト値は内部標準としてのテトラメチルシランに対するｐｐｍ（百万分率）で表されている：ｓ、一重項；ｄ、二重項；ｔ、三重項；ｑ、四重項；ｍ、多重項；ｂｒ、ブロードの一重項。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）をＷｈａｔｍａｎ  Ｓｉｌ  Ｇ／ＵＶ２５４シリカゲルプレート上で蛍光インジケーターを用いて行い、スポットを２５４および３６６ｎｍの照明下で可視化した。ＴＬＣで使用される溶媒の割合は体積による。カラムクロマトグラフィーを２３０〜４００メッシュシリカゲル（Ｆｉｓｈｅｒ、Ｓｏｍｅｒｖｉｌｌｅ、ＮＪ）カラムで行った。カラムクロマトグラフィーでのシリカゲルの量（重量）は、分離される粗製化合物の量（重量）の５０〜１００倍の範囲であった。別段に規定されていない限り、カラムをドライパックした。元素分析はＡｔｌａｎｔｉｃ  Ｍｉｃｒｏｌａｂ，Ｉｎｃ．、Ｎｏｒｃｒｏｓｓ、ＧＡが行った。元素組成は、算出値の±０．４％の範囲内である。抗葉酸の一部の分析試料において多くの場合に見出される水または有機溶媒のモル分率は、２４〜４８時間の真空乾燥にもかかわらず防ぐことができず、可能な場合には、１Ｈ  ＮＭＲスペクトルにおけるその存在によって確認された。高分解能質量分析法（ＨＲＭＳ）は、Ｗａｔｅｒｓ  Ｑ−ＴＯＦ（ＡＰＩ−ＵＳ）で、Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ｐｉｔｔｓｂｕｒｇｈ、Ｐｉｔｔｓｂｕｒｇｈ、ＰＡが行った。全ての溶媒および化学薬品をＡｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．およびＦｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃから購入し、受け取ったままで使用した。
【０１７２】
化合物３２２〜３２４を合成する一般的手順
電磁式攪拌機およびガス入口を備えた２５０ｍＬ丸底フラスコに、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３７０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２．０２ｇ、２０ｍｍｏｌ）、３１９、３２０または３２１（１．１３ｇ、３ｍｍｏｌ）および無水ＤＭＦ（２０ｍＬ）の混合物を加えた。撹拌混合物にＮ２下で、ヨウ化銅（Ｉ）（６１ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）および３０３（４０４ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、反応混合物を室温で一晩（１７〜１８時間）撹拌した。反応熟成物にシリカゲル（１ｇ）を加え、溶媒を減圧蒸発させた。生じたプラグをシリカゲルカラム（２×１２ｃｍ）に載せ、ＣＨＣｌ３で、続いてＣＨＣｌ３中３％のＭｅＯＨ、次いでＣＨＣｌ３中５％のＭｅＯＨで溶離した。所望のＲｆ（ＴＬＣ）を有するフラクションを貯留し、蒸発させて、３２２〜３２４を得た。
【０１７３】
（Ｓ）−２−（｛６−［４−（２−アミノ−４−オキソ−４，７−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−ブタ−１−イニル］−ピリジン−３−カルボニル｝−アミノ）−ペンタンジオイック酸ジエチルエステル（３２２）：３２２を調製するために記載された一般的な方法を使用して、３０３（４０４ｍｇ、２ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−２−［（６−ブロモ−ピリジン−３−カルボニル）−アミノ］−ペンタンジオイック酸ジエチルエステル、３１９（１．１６ｇ、３ｍｍｏｌ）から、化合物３２２を調製して、５５９ｍｇ（５５％）の３２２を茶色の粉末として得た。融点８１〜８２℃；ＴＬＣ  Ｒｆ０．５３（ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ  ５：１）；１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １．１５−１．１８  （ｍ，  ６Ｈ，  ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３），  １．９７−２．１０  （ｍ，  ２Ｈ，  β−ＣＨ２），  ２．４２−２．４６  （ｍ，  ２Ｈ，  γ−ＣＨ２），  ２．８０  （ｍ，  ４Ｈ，  ＣＨ２ＣＨ２），  ４．０１−４．１３  （ｍ，  ４Ｈ，  ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３），  ４．４４  （ｍ，  １Ｈ，  α−ＣＨ），  ６．０１  （ｓ，  ３Ｈ，  Ｃ５−ＣＨ，  ２−ＮＨ２，  交換性），  ７．５３−７．５５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ，  Ａｒ），  ８．１６−８．１８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ，  ＣＯＮＨ，  交換性），  ８．９３−８．９７  （ｍ，  ２Ｈ，  Ａｒ），  １０．１６  （ｓ，  １Ｈ，  ３−ＮＨ，  交換性），  １０．９０  （ｓ，  １Ｈ，  ７−ＮＨ，  交換性）。
【０１７４】
（Ｓ）−２−（｛５−［４−（２−アミノ−４−オキソ−４，７−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−ブタ−１−イニル］−ピリジン−２−カルボニル｝−アミノ）−ペンタンジオイック酸ジエチルエステル（３２３）：３２２〜３２４を調製するために記載された一般的な方法を使用して、３０３（４０４ｍｇ、２ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−２−［（５−ブロモ−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−ペンタンジオイック酸ジエチルエステル、３２０（１．１６ｇ、３ｍｍｏｌ）から、化合物３２３を調製して、５７９ｍｇ（５７％）の３２３を茶色の粉末として得た。融点７９〜８０℃；ＴＬＣ  Ｒｆ０．５３（ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ  ５：１）；１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ１．１２−１．１８  （ｍ，  ６Ｈ，  ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３），  ２．０３−２．１７  （ｍ，  ２Ｈ，  β−ＣＨ２），  ２．３３−２．３８  （ｍ，  ２Ｈ，  γ−ＣＨ２），  ２．７９  （ｍ，  ４Ｈ，  ＣＨ２ＣＨ２），  ３．９７−４．１３  （ｍ，  ４Ｈ，  ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３），  ４．４６−４．５２  （ｍ，  １Ｈ，  α−ＣＨ），  ６．０１  （ｓ，  ３Ｈ，  Ｃ５−ＣＨ，  ２−ＮＨ２，  交換性），  ７．９６  （ｓ，  ２Ｈ，  Ａｒ），  ８．６２  （ｓ，  １Ｈ，  Ａｒ），  ８．９８−９．００  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ，  ＣＯＮＨ，  交換性），  １０．１５  （ｓ，  １Ｈ，  ３−ＮＨ，  交換性），  １０．８９  （ｓ，  １Ｈ，  ７−ＮＨ，  交換性）。
【０１７５】
（Ｓ）−２−（｛６−［４−（２−アミノ−４−オキソ−４，７−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−ブタ−１−イニル］−ピリジン−２−カルボニル｝−アミノ）−ペンタンジオイック酸ジエチルエステル（３２４）：３２２〜３２４を調製するために記載された一般的な方法を使用して、３０３（４０４ｍｇ、２ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−２−［（６−ブロモ−ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−ペンタンジオイック酸ジエチルエステル、３２１（１．１６ｇ、３ｍｍｏｌ）から、化合物２４を調製して、５４８ｍｇ（５４％）の３２４を茶色の粉末として得た。融点８０〜８１℃；ＴＬＣ  Ｒｆ０．５２（ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ  ５：１）；１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ１．１４−１．２１  （ｍ，  ６Ｈ，  ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３），  ２．０７−２．２２  （ｍ，  ２Ｈ，  β−ＣＨ２），  ２．３６−２．３９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  ２Ｈ，  γ−ＣＨ２），  ２．８０−２．８５  （ｍ，  ４Ｈ，  ＣＨ２ＣＨ２），  ４．００−４．０５  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ，  ２Ｈ，  ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３），  ４．１０−４．１６  （ｍ，  ２Ｈ，  ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３），  ４．５２−４．５６  （ｍ，  １Ｈ，  α−ＣＨ），  ６．０１  （ｓ，  ２Ｈ，  ２−ＮＨ２，  交換性），  ６．０４  （ｓ，  １Ｈ，  Ｃ５−ＣＨ），  ７．６５−７．６７  （ｍ，  １Ｈ，  Ａｒ），  ７．９５−８．０  （ｍ，  ２Ｈ，  Ａｒ），  ８．８３−８．８５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ，  ＣＯＮＨ，  交換性），  １０．１６  （ｓ，  １Ｈ，  ３−ＮＨ，  交換性），  １０．９１  （ｓ，  １Ｈ，  ７−ＮＨ，  交換性）。
【０１７６】
化合物３２５〜３２７を合成するための一般的手順
Ｐａｒｒフラスコに、３２２、３２３または３２４（２００ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、活性炭上１０％のパラジウム（１００ｍｇ）およびＭｅＯＨ（５０ｍＬ）を加えた。水素化をＨ２５５ｐｓｉで４時間実施した。反応混合物をセライトで濾過し、ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）で洗浄し、減圧下で濃縮して、３２５〜３２７を得た。
【０１７７】
（Ｓ）−２−（｛６−［４−（２−アミノ−４−オキソ−４，７−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−ブチル］−ピリジン−３−カルボニル｝−アミノ）−ペンタンジオイック酸ジエチルエステル３２５）：３２５〜３２７を調製するために記載された一般的方法を使用して、３２２（２００ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）から化合物３２５を調製して、Ｇ１１５ｍｇ（９５％）の３２５を薄黄色の粉末として得た。融点８１〜８２℃；ＴＬＣ  Ｒｆ０．５４（ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ  ５：１）；１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ１．１７−１．２０  （ｍ，  ６Ｈ，  ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３），  １．６０  （ｍ，  ２Ｈ，  ＣＨ２），  １．７１  （ｍ，  ２Ｈ，  ＣＨ２），  ２．０１−２．１１  （ｍ，  β−ＣＨ２），  ２．４４−２．４７  （ｍ，  ２Ｈ，  γ−ＣＨ２），  ２．５３  （ｍ，  ２Ｈ，  ＣＨ２），  ２．８６−２．８９  （ｍ，  ２Ｈ，  ＣＨ２），  ４．０３−４．１３  （ｍ，  ４Ｈ，  ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３），  ４．４６  （ｍ，  １Ｈ，  α−ＣＨ），  ５．９１  （ｓ，  １Ｈ，  Ｃ５−ＣＨ），  ６．４６  （ｓ，  ２Ｈ，  ２−ＮＨ２，  交換性），  ７．５５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ，  Ａｒ），  ８．３１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ，  ＣＯＮＨ，  交換性），  ８．９９  （ｍ，  ２Ｈ，  Ａｒ），  １０．５７  （ｓ，  １Ｈ，  ３−ＮＨ，  交換性），  １１．０７  （ｓ，  １Ｈ，  ７−ＮＨ，  交換性）。
【０１７８】
（Ｓ）−２−（｛５−［４−（２−アミノ−４−オキソ−４，７−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−ブチル］−ピリジン−２−カルボニル｝−アミノ）−ペンタンジオイック酸ジエチルエステル（３２６）：３２５〜３２７を調製するために記載された一般的方法を使用して、３２３（２００ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）から化合物３２６を調製して、Ｇ１１５ｍｇ（９５％）の３２６を薄黄色の粉末として得た。融点７７〜７８℃；ＴＬＣ  Ｒｆ０．５３（ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ  ５：１）；１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ１．１０−１．１９  （ｍ，  ６Ｈ，  ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３），  １．６０  （ｍ，  ４Ｈ，  ＣＨ２ＣＨ２），  ２．０３−２．１７  （ｍ，  ２Ｈ，  β−ＣＨ２），  ２．３４−２．３８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  ２Ｈ，  γ−ＣＨ２），  ２．５２−２．５４  （ｍ，  ２Ｈ，  ＣＨ２），  ２．６９−２．７２  （ｍ，  ２Ｈ，  ＣＨ２），  ３．９７−４．１３  （ｍ，  ４Ｈ，  ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３），  ４．４８−４．５３  （ｍ，  １Ｈ，  α−ＣＨ），  ５．９２  （ｓ，  １Ｈ，  Ｃ５−ＣＨ），  ６．５３  （ｓ，  ２Ｈ，  ２−ＮＨ２，  交換性），  ７．８１−７．８３  （ｄｄ，  Ｊ１  ＝  ２．０  Ｈｚ，  Ｊ１  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ，  Ａｒ），  ７．９２−７．９４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ，  Ａｒ），  ８．５１  （ｓ，  １Ｈ，  Ａｒ），  ８．８８−８．９０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ，  ＣＯＮＨ，  交換性），  １０．６１  （ｓ，  １Ｈ，  ３−ＮＨ，  交換性），  １１．０９  （ｓ，  １Ｈ，  ７−ＮＨ，  交換性）。
【０１７９】
（Ｓ）−２−（｛６−［４−（２−アミノ−４−オキソ−４，７−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−ブチル］−ピリジン−２−カルボニル｝−アミノ）−ペンタンジオイック酸ジエチルエステル（３２７）：３２５〜３２７を調製するために記載された一般的方法を使用して、３２４（２００ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）から化合物３２７を調製して、Ｇ１１５ｍｇ（９５％）の３２７を薄黄色の粉末として得た。融点８０〜８１℃；ＴＬＣ  Ｒｆ０．５４（ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ  ５：１）；１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ１．１１−１．１４  （ｍ，  ６Ｈ，  ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３），  １．６２−１．７９  （ｍ，  ４Ｈ，  ＣＨ２ＣＨ２），  ２．０５−２．２２  （ｍ，  ２Ｈ，  β−ＣＨ２），  ２．３７−２．４０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  ２Ｈ，  γ−ＣＨ２），  ２．５３−２．５６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  ２Ｈ，  ＣＨ２），  ２．８４−２．８７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  ２Ｈ，  ＣＨ２），  ３．９９−４．０３  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ，  ２Ｈ，  ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３），  ４．１０−４．１７  （ｍ，  ２Ｈ，  ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３），  ４．５２−４．５７  （ｍ，  １Ｈ，  α−ＣＨ），  ５．８７  （ｓ，  １Ｈ，  Ｃ５−ＣＨ），  ５．９９  （ｓ，  ２Ｈ，  ２−ＮＨ２，  交換性），  ７．４９−７．５０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  １Ｈ，  Ａｒ），  ８．８３−７．９２  （ｍ，  ２Ｈ，  Ａｒ），  ８．７７−８．７９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ，  ＣＯＮＨ，  交換性），  １０．１４  （ｓ，  １Ｈ，  ３−ＮＨ，  交換性），  １０．８１  （ｓ，  １Ｈ，  ７−ＮＨ，  交換性）。
【０１８０】
化合物Ｇ１０４〜Ｇ１０９を合成するための一般的手順
３２２〜３２７（１００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の溶液に、１ＮのＮａＯＨ（５ｍＬ）を加え、混合物をＮ２下、室温で１６時間撹拌した。ＴＬＣは、出発物質の消失（Ｒｆ０．５４、ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ  ５：１）および起点に１つの大きなスポットを示した。反応混合物を減圧下で乾燥するまで蒸発させた。残渣を水（１０ｍＬ）に溶かし、生じた溶液を氷浴中で冷却し、１ＮのＨＣｌを滴加することで、ｐＨを３〜４に調節した。生じた懸濁液をドライアイス−アセトン浴中で凍結させ、冷蔵庫中で４〜５℃まで解凍し、濾過した。残渣を少量の冷水で洗浄し、Ｐ２Ｏ５を使用して真空中で乾燥させて、Ｇ１０４〜Ｇ１０９を得た。
【０１８１】
（Ｓ）−２−（｛６−［４−（２−アミノ−４−オキソ−４，７−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−ブチル］−ピリジン−３−カルボニル｝−アミノ）−ペンタンジオイック酸（Ｇ１０５）：Ｇ１０４〜Ｇ１０９を調製するために記載された一般的方法を使用して、３２５（１００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）から化合物Ｇ１０５を調製して、８２ｍｇ（９５％）のＧ１０５を薄黄色の粉末として得た。融点１７７〜１７８℃；１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ１．５４−１．７１  （ｍ，  ４Ｈ，  ＣＨ２ＣＨ２），  １．９０−２．１２  （ｍ，  ２Ｈ，  β−ＣＨ２），  ２．３３−２．３７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  ２Ｈ，  γ−ＣＨ２），  ２．５１  （ｍ，  ２Ｈ，  ＣＨ２），  ２．７７−２．８１  （ｍ，  ２Ｈ，  ＣＨ２），  ４．３７−４．４２  （ｍ，  １Ｈ，  α−ＣＨ），  ５．８３  （ｓ，  １Ｈ，  Ｃ５−ＣＨ），  ５．９５  （ｓ，  ２Ｈ，  ２−ＮＨ２，  交換性），  ７．３４−７．３６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ，  Ａｒ），  ８．１０−８．１２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ，  Ａｒ），  ８．７２−８．７４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  １Ｈ，  ＣＯＮＨ，  交換性），  ８．９１  （ｓ，  １Ｈ，  Ａｒ），  １０．１１  （ｓ，  １Ｈ，  ３−ＮＨ，  交換性），  １０．７８  （ｓ，  １Ｈ，  ７−ＮＨ，  交換性），  １２．４４  （ｂｒ，  ２Ｈ，  ＣＯＯＨ，  交換性）。分析：（Ｃ２１Ｈ２４Ｎ６Ｏ６・０．７Ｈ２Ｏ）についての計算値：Ｃ、５３．７７；Ｈ、５．４６；Ｎ、１７．９２；実測値：Ｃ、５３．８１；Ｈ、５．５０；Ｎ、１７．８２。
【０１８２】
（Ｓ）−２−（｛５−［４−（２−アミノ−４−オキソ−４，７−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−ブチル］−ピリジン−２−カルボニル｝−アミノ）−ペンタンジオイック酸（Ｇ１０７）：Ｇ１０４〜Ｇ１０９を調製するために記載された一般的方法を使用して、３２６（１００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）から化合物Ｇ１０７を調製して、８２ｍｇ（９５％）のＧ１０７を薄黄色の粉末として得た。融点１７８〜１７９℃；１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ１．５６  （ｍ，  ４Ｈ，  ＣＨ２ＣＨ２），  １．９７−２．１４  （ｍ，  ２Ｈ，  β−ＣＨ２），  ２．２５−２．２９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  ２Ｈ，  γ−ＣＨ２），  ２．５１  （ｍ，  ２Ｈ，  ＣＨ２），  ２．６８−２．７１  （ｍ，  ２Ｈ，  ＣＨ２），  ４．４１−４．４６  （ｍ，  １Ｈ，  α−ＣＨ），  ５．８５  （ｓ，  １Ｈ，  Ｃ５−ＣＨ），  ５．９５  （ｓ，  ２Ｈ，  ２−ＮＨ２，  交換性），  ７．３４−７．３６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ，  Ａｒ），  ７．８０−７．８２  （ｍ，  １Ｈ，  Ａｒ），  ８．４９  （ｓ，  １Ｈ，  Ａｒ），  ８．７５−８．７７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ，  ＣＯＮＨ，  交換性），  １０．１２  （ｓ，  １Ｈ，  ３−ＮＨ，  交換性），  １０．７８  （ｓ，  １Ｈ，  ７−ＮＨ，  交換性），  １２．５９  （ｂｒ，  ２Ｈ，  ＣＯＯＨ，  交換性）。分析：（Ｃ２１Ｈ２４Ｎ６Ｏ６・１．２Ｈ２Ｏ）についての計算値：Ｃ、５２．７６；Ｈ、５．５７；Ｎ、１７．５８；実測値：Ｃ、５２．９０；Ｈ、５．４３；Ｎ、１７．４３。
【０１８３】
（Ｓ）−２−（｛６−［４−（２−アミノ−４−オキソ−４，７−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−ブチル］−ピリジン−２−カルボニル｝−アミノ）−ペンタンジオイック酸（Ｇ１０９）：Ｇ１０４〜Ｇ１０９を調製するために記載された一般的方法を使用して、３２７（１００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）から化合物Ｇ１０９を調製して、８２ｍｇ（９５％）のＧ１０９を薄黄色の粉末として得た。融点１７５〜１７６℃；１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ１．６２−１．７９  （ｍ，  ４Ｈ，  ＣＨ２ＣＨ２），  １．９９−２．２０  （ｍ，  ２Ｈ，  β−ＣＨ２），  ２．２９−２．３２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  ２Ｈ，  γ−ＣＨ２），  ２．５３−２．５６  （ｔ，  Ｊ  ＝  １２．０  Ｈｚ，  ２Ｈ，  ＣＨ２），  ２．８４−２．８７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  ２Ｈ，  ＣＨ２），  ４．４８−４．５３  （ｍ，  １Ｈ，  α−ＣＨ），  ５．８８  （ｓ，  １Ｈ，  Ｃ５−ＣＨ），  ５．９６  （ｓ，  ２Ｈ，  ２−ＮＨ２，  交換性），  ７．４８−７．５０  （ｄｄ，  Ｊ１  ＝  １．０  Ｈｚ，  Ｊ２  ＝  ７．５  Ｈｚ，  １Ｈ，  Ａｒ），  ７．８４−７．９２  （ｍ，  ２Ｈ，  Ａｒ），  ８．７１−８．７３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ，  ＣＯＮＨ，  交換性），  １０．１４  （ｓ，  １Ｈ，  ３−ＮＨ，  交換性），  １０．８０  （ｓ，  １Ｈ，  ７−ＮＨ，  交換性），  １２．５１  （ｂｒ，  ２Ｈ，  ＣＯＯＨ，  交換性）。分析：（Ｃ２１Ｈ２４Ｎ６Ｏ６・１．０Ｈ２Ｏ）についての計算値：Ｃ、５３．１６；Ｈ、５．５２；Ｎ、１７．７１；実測値：Ｃ、５３．１４；Ｈ、５．４６；Ｎ、１７．６５。
【０１８４】
（Ｓ）−２−（｛６−［４−（２−アミノ−４−オキソ−４，７−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−ブタ−１−イニル］−ピリジン−３−カルボニル｝−アミノ）−ペンタンジオイック酸（Ｇ１０４）：Ｇ１０４〜Ｇ１０９を調製するために記載された一般的方法を使用して、３２２（１００ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）から化合物Ｇ１０４を調製して、８４ｍｇ（９５％）のＧ１０４を薄黄色の粉末として得た。融点１７８〜１７９℃；１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ１．９４−２．０７  （ｍ，  ２Ｈ，  β−ＣＨ２），  ２．３３−２．３７  （ｍ，  ２Ｈ，  γ−ＣＨ２），  ２．６６  （ｍ，  ２Ｈ，  ＣＨ２），  ２．９４  （ｍ，  ２Ｈ，  ＣＨ２），  ４．４０  （ｍ，  １Ｈ，  α−ＣＨ），  ６．００  （ｓ，  ３Ｈ，  Ｃ５−ＣＨ，  ２−ＮＨ２，  交換性），  ７．５２−７．５４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ，  Ａｒ），  ８．１６−８．１９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ，  ＣＯＮＨ，  交換性），  ８．９４−９．０２  （ｍ，  ２Ｈ，  Ａｒ），  １０．１６  （ｓ，  １Ｈ，  ３−ＮＨ，  交換性），  １０．８９  （ｓ，  １Ｈ，  ７−ＮＨ，  交換性），  １２．５５  （ｂｒ，  ２Ｈ，  ＣＯＯＨ，  交換性）。分析：（Ｃ２１Ｈ２０Ｎ６Ｏ６・０．８Ｈ２Ｏ）についての計算値：Ｃ、５４．０３；Ｈ、４．６６；Ｎ、１８．００；実測値：Ｃ、５３．９９；Ｈ、４．６０；Ｎ、１８．１０。
【０１８５】
（Ｓ）−２−（｛５−［４−（２−アミノ−４−オキソ−４，７−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−ブタ−１−イニル］−ピリジン−２−カルボニル｝−アミノ）−ペンタンジオイック酸（Ｇ１０６）：Ｇ１０４〜Ｇ１０９を調製するために記載された一般的方法を使用して、３２３（１００ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）から化合物Ｇ１０６を調製して、８４ｍｇ（９５％）のＧ１０６を薄黄色の粉末として得た。融点１８１〜１８２℃；１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ２．０２−２．１１  （ｍ，  ２Ｈ，  β−ＣＨ２），  ２．２７  （ｍ，  ２Ｈ，  γ−ＣＨ２），  ２．８０  （ｍ，  ４Ｈ，  ＣＨ２ＣＨ２），  ４．４４  （ｍ，  １Ｈ，  α−ＣＨ），  ６．０１  （ｓ，  ３Ｈ，  Ｃ５−ＣＨ，  ２−ＮＨ２，  交換性），  ７．９７  （ｓ，  ２Ｈ，  Ａｒ），  ８．６２  （ｓ，  １Ｈ，  Ａｒ），  ８．８４  （ｓ，  １Ｈ，  ＣＯＮＨ，  交換性），  １０．１６  （ｓ，  １Ｈ，  ３−ＮＨ，  交換性），  １０．８９  （ｓ，  １Ｈ，  ７−ＮＨ，  交換性），  １２．５７  （ｂｒ，  ２Ｈ，  ＣＯＯＨ，  交換性）。分析：（Ｃ２１Ｈ２０Ｎ６Ｏ６・０．２ＣＨＣｌ３）についての計算値：Ｃ、５３．４６；Ｈ、４．２７；Ｎ、１７．６４；実測値：Ｃ、５３．６２；Ｈ、４．６０；Ｎ、１７．２９。
【０１８６】
（Ｓ）−２−（｛６−［４−（２−アミノ−４−オキソ−４，７−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−ブタ−１−イニル］−ピリジン−２−カルボニル｝−アミノ）−ペンタンジオイック酸（Ｇ１０８）：Ｇ１０４〜Ｇ１０９を調製するために記載された一般的方法を使用して、３２４（１００ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）から化合物Ｇ１０８を調製して、８４ｍｇ（９５％）のＧ１０８を薄黄色の粉末として得た。融点１８０〜１８１℃；１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ１．９４−２．２０  （ｍ，  ２Ｈ，  β−ＣＨ２），  ２．２８−２．３１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  ２Ｈ，  γ−ＣＨ２），  ２．７９−２．８６  （ｍ，  ４Ｈ，  ＣＨ２ＣＨ２），  ４．４０  （ｍ，  １Ｈ，  α−ＣＨ），  ６．００  （ｓ，  １Ｈ，  Ｃ５−ＣＨ），  ６．０４  （ｓ，  ２Ｈ，  ２−ＮＨ２，  交換性），  ７．６４−７．６６  （ｄｄ，  Ｊ１  ＝  ２．５  Ｈｚ，  Ｊ２  ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ，  Ａｒ），  ７．９６−８．００  （ｍ，  ２Ｈ，  Ａｒ），  ８．７０−８．２１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ，  ＣＯＮＨ，  交換性），１０．１７  （ｓ，  １Ｈ，  ７−ＮＨ，  交換性），  １０．９１  （ｓ，  １Ｈ，  ７−ＮＨ，  交換性），  １２．５３  （ｂｒ，  ２Ｈ，  ＣＯＯＨ，  交換性）。分析：（Ｃ２１Ｈ２０Ｎ６Ｏ６・１．５Ｈ２Ｏ）についての計算値：Ｃ、５２．６１；Ｈ、４．８４；Ｎ、１７．５３；実測値：Ｃ、５２．５０；Ｈ、４．７９；Ｎ、１７．４３。
【０１８７】
化合物３３８〜３４２を合成するための一般的手順
電磁式攪拌機およびガス入口を備えた２５０ｍＬ丸底フラスコに、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２７７ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．５２ｇ、１５ｍｍｏｌ）、３３３〜３３７（８８２ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）および無水ＤＭＦ（２０ｍＬ）の混合物を加えた。撹拌混合物にＮ２下で、ヨウ化銅（Ｉ）（４６ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）および３０３（３０３ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で一晩（１７〜１８時間）撹拌した。次いで、シリカゲル（０．５ｇ）を加え、溶媒を減圧下で蒸発させた。生じたプラグをシリカゲルカラム（１．５×１２ｃｍ）上に載せ、ＣＨＣｌ３で、続いてＣＨＣｌ３中３％のＭｅＯＨで、次いでＣＨＣｌ３中５％のＭｅＯＨで溶離した。所望のＲｆ（ＴＬＣ）を有するフラクションを貯留し、蒸発させて、３３８〜３４２を得た。
【０１８８】
（Ｓ）−２−（｛２−［４−（２−アミノ−４−オキソ−４，７−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−ブタ−１−イニル］−チオフェン−３−カルボニル｝−アミノ）−ペンタンジオイック酸ジエチルエステル（３３８）：３３８〜３４２を調製するために記載された一般的な方法を使用して、３０３（３０３ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−２−［（２−ブロモ−チオフェン−３−カルボニル）−アミノ］−ペンタンジオイック酸ジエチルエステル、３３３（８８２ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）から、化合物３３８を調製して、４１２ｍｇ（５３％）の３３８を茶色の粉末として得た。融点８１〜８２℃；ＴＬＣ  Ｒｆ０．５３（ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ  ５：１）；１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ１．１６−１．２２  （ｍ，  ６Ｈ，  ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３），  １．９２−２．１４  （ｍ，  ２Ｈ，  β−ＣＨ２），  ２．４３−２．４６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８  Ｈｚ，  ２Ｈ，  γ−ＣＨ２），  ２．８０  （ｍ，  ４Ｈ，  ＣＨ２ＣＨ２），  ４．０１−４．５２  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７  Ｈｚ，  ２Ｈ，  ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３），  ４．１０−４．１６  （ｍ，  ２Ｈ，  ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３），  ４．４３−４．４８  （ｍ，  １Ｈ，  α−ＣＨ），  ５．９９  （ｓ，  １Ｈ，  Ｃ５−ＣＨ），  ６．０１  （ｓ，  ２Ｈ，  ２−ＮＨ２，  交換性），  ７．３５−７．３６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．５  Ｈｚ，  １Ｈ，  Ａｒ），  ７．５３−７．５４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．５  Ｈｚ，  １Ｈ，  Ａｒ），  ８．３４−８．３６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  １Ｈ，  ＣＯＮＨ，  交換性），  １０．１６  （ｓ，  １Ｈ，  ３−ＮＨ，  交換性），  １０．８８  （ｓ，  １Ｈ，  ７−ＮＨ，  交換性）。
【０１８９】
（Ｓ）−２−（｛３−［４−（２−アミノ−４−オキソ−４，７−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−ブタ−１−イニル］−チオフェン−２−カルボニル｝−アミノ）−ペンタンジオイック酸ジエチルエステル（３３９）：３３８〜３４２を調製するために記載された一般的な方法を使用して、３０３（３０３ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−２−［（３−ブロモ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−ペンタンジオイック酸ジエチルエステル、３３４（８８２ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）から、化合物３３９を調製して、４２３ｍｇ（５５％）の３３９を茶色の粉末として得た。融点７７〜７８℃；ＴＬＣ  Ｒｆ０．５２（ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ  ５：１）；１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ１．１６−１．２２  （ｍ，  ６Ｈ，  ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３），  １．９２−２．１８  （ｍ，  ２Ｈ，  β−ＣＨ２），  ２．３９−２．４３  （ｍ，  ２Ｈ，  γ−ＣＨ２），  ２．８４  （ｍ，  ４Ｈ，  ＣＨ２ＣＨ２），  ３．９９−４．０３  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７  Ｈｚ，  ２Ｈ，  ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３），  ４．１４−４．１８  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７  Ｈｚ，  ２Ｈ，  ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３），  ４．５３−４．５７  （ｍ，  １Ｈ，  α−ＣＨ），  ６．００  （ｓ，  １Ｈ，  Ｃ５−ＣＨ），  ６．０１  （ｓ，  ２Ｈ，  ２−ＮＨ２，  交換性），  ７．１６−７．１７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．０  Ｈｚ，  １Ｈ，  Ａｒ），  ７．８１−７．８２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．０  Ｈｚ，  １Ｈ，  Ａｒ），  ８．１９−８．２０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  １Ｈ，  ＣＯＮＨ，  交換性），  １０．１６  （ｓ，  １Ｈ，  ３−ＮＨ，  交換性），  １０．９１  （ｓ，  １Ｈ，  ７−ＮＨ，  交換性）。
【０１９０】
（Ｓ）−２−（｛４−［４−（２−アミノ−４−オキソ−４，７−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−ブタ−１−イニル］−チオフェン−３−カルボニル｝−アミノ）−ペンタンジオイック酸ジエチルエステル（３４０）：３３８〜３４２を調製するために記載された一般的な方法を使用して、３０３（３０３ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−２−［（４−ブロモ−チオフェン−３−カルボニル）−アミノ］−ペンタンジオイック酸ジエチルエステル、３３５（８８２ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）から、化合物３４０を調製して、４３３ｍｇ（５６％）の３４０を茶色の粉末として得た。融点８０〜８１℃；ＴＬＣ  Ｒｆ０．５３（ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ  ５：１）；１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ１．１６−１．２２  （ｍ，  ６Ｈ，  ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３），  １．９２−２．１４  （ｍ，  ２Ｈ，  β−ＣＨ２），  ２．４２−２．４６  （ｍ，  ２Ｈ，  γ−ＣＨ２），  ２．６９−２．７８  （ｍ，  ４Ｈ，  ＣＨ２ＣＨ２），  ４．０１−４．０５  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７  Ｈｚ，  ２Ｈ，  ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３），  ４．１１−４．１６  （ｍ，  ２Ｈ，  ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３），  ４．４５−４．５０  （ｍ，  １Ｈ，  α−ＣＨ），  ５．９９  （ｓ，  １Ｈ，  Ｃ５−ＣＨ），  ６．００  （ｓ，  ２Ｈ，  ２−ＮＨ２，  交換性），  ７．１６−７．１７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．５  Ｈｚ，  １Ｈ，  Ａｒ），  ８．０８−８．０９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．５  Ｈｚ，  １Ｈ，  Ａｒ），  ８．４０−８．４１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  １Ｈ，  ＣＯＮＨ，  交換性），  １０．１６  （ｓ，  １Ｈ，  ３−ＮＨ，  交換性），  １０．８８  （ｓ，  １Ｈ，  ７−ＮＨ，  交換性）。
【０１９１】
（Ｓ）−２−（｛４−［４−（２−アミノ−４−オキソ−４，７−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−ブタ−１−イニル］−チオフェン−２−カルボニル｝−アミノ）−ペンタンジオイック酸ジエチルエステル（３４１）：３３８〜３４２を調製するために記載された一般的な方法を使用して、３０３（３０３ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−２−［（４−ブロモ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−ペンタンジオイック酸ジエチルエステル、３３６（８８２ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）から、化合物３４１を調製して、４０６ｍｇ（５３％）の３４１を茶色の粉末として得た。融点７９〜８０℃；ＴＬＣ  Ｒｆ０．５３（ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ  ５：１）；１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ１．１６−１．２２  （ｍ，  ６Ｈ，  ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３），  １．９２−２．１２  （ｍ，  ２Ｈ，  β−ＣＨ２），  ２．４２−２．４５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  ２Ｈ，  γ−ＣＨ２），  ２．７１−２．７８  （ｍ，  ４Ｈ，  ＣＨ２ＣＨ２），  ４．０３−４．０７  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７  Ｈｚ，  ２Ｈ，  ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３），  ４．０９−４．１３  （ｑ，  Ｊ  ＝  ６．５  Ｈｚ，  ２Ｈ，  ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３），  ４．３６−４．４０  （ｍ，  １Ｈ，  α−ＣＨ），  ６．００  （ｓ，  １Ｈ，  Ｃ５−ＣＨ），  ６．０２  （ｓ，  ２Ｈ，  ２−ＮＨ２，  交換性），  ７．８７−７．８８  （ｍ，  ２Ｈ，  Ａｒ），  ８．７６−８．７７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  １Ｈ，  ＣＯＮＨ，  交換性），  １０．１７  （ｓ，  １Ｈ，  ３−ＮＨ，  交換性），  １０．９０  （ｓ，  １Ｈ，  ７−ＮＨ，  交換性）。
【０１９２】
（Ｓ）−２−（｛５−［４−（２−アミノ−４−オキソ−４，７−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−ブタ−１−イニル］−チオフェン−３−カルボニル｝−アミノ）−ペンタンジオイック酸ジエチルエステル（３４２）：３３８〜３４２を調製するために記載された一般的な方法を使用して、３０３（３０３ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−２−［（５−ブロモ−チオフェン−３−カルボニル）−アミノ］−ペンタンジオイック酸ジエチルエステル、３３７（８８２ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）から、化合物３４２を調製して、３８７ｍｇ（５０％）の３４２を茶色の粉末として得た。融点８１〜８２℃；ＴＬＣ  Ｒｆ０．５３（ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ  ５：１）；１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ１．１６−１．２２  （ｍ，  ６Ｈ，  ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３），  １．９２−２．１２  （ｍ，  ２Ｈ，  β−ＣＨ２），  ２．４１−２．４４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  ２Ｈ，  γ−ＣＨ２），  ２．７８  （ｍ，  ４Ｈ，  ＣＨ２ＣＨ２），  ４．０３−４．０７  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７  Ｈｚ，  ２Ｈ，  ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３），  ４．０９−４．１３  （ｍ，  ２Ｈ，  ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３），  ４．３６−４．４１  （ｍ，  １Ｈ，  α−ＣＨ），  ６．００  （ｓ，  １Ｈ，  Ｃ５−ＣＨ），  ６．０１  （ｓ，  ２Ｈ，  ２−ＮＨ２，  交換性），  ７．５８−７．５９  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．５  Ｈｚ，  １Ｈ，  Ａｒ），  ８．１２−８．１３  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．５  Ｈｚ，  １Ｈ，  Ａｒ），  ８．５６−８．５８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  １Ｈ，  ＣＯＮＨ，  交換性），  １０．１６  （ｓ，  １Ｈ，  ３−ＮＨ，  交換性），  １０．８８  （ｓ，  １Ｈ，  ７−ＮＨ，  交換性）。
【０１９３】
化合物３４３〜３４７を合成するための一般的手順
Ｐａｒｒフラスコに、３３８〜３４２（２００ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、活性炭上１０％のパラジウム（１００ｍｇ）およびＭｅＯＨ（５０ｍＬ）を加えた。水素化をＨ２５５ｐｓｉで４時間実施した。反応混合物をセライトで濾過し、ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）で洗浄し、減圧下で濃縮して、３４３〜３４７を得た。
【０１９４】
（Ｓ）−２−（｛２−［４−（２−アミノ−４−オキソ−４，７−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−ブチル］−チオフェン−３−カルボニル｝−アミノ）−ペンタンジオイック酸ジエチルエステル（３４３）：３４３〜３４７を調製するために記載された一般的方法を使用して、３３８（２００ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）から化合物３４３を調製して、１９１ｍｇ（９５％）の３４３を薄黄色の粉末として得た。融点８１〜８２℃；ＴＬＣ  Ｒｆ０．５４（ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ  ５：１）；１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ１．１５−１．１７  （ｍ，  ６Ｈ，  ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３），  １．６１  （ｍ，  ４Ｈ，  ＣＨ２ＣＨ２），  １．９１−２．１２  （ｍ，  ２Ｈ，  β−ＣＨ２），  ２．４１−２．４４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ，  ２Ｈ，  γ−ＣＨ２），  ２．５１−２．５３  （ｍ，  ４Ｈ，  ＣＨ２ＣＨ２），  ４．０３−４．０７  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７  Ｈｚ，  ２Ｈ，  ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３），  ４．０８−４．１３  （ｍ，  ２Ｈ，  ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３），  ４．３５−４．４０  （ｍ，  １Ｈ，  α−ＣＨ），  ５．９６  （ｓ，  ３Ｈ，  Ｃ５−ＣＨ，  ２−ＮＨ２，  交換性），  ７．３５  （ｓ，  ２Ｈ，  Ａｒ），  ８．４０−８．４２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  １Ｈ，  ＣＯＮＨ，  交換性），  １０．９９  （ｓ，  １Ｈ，  ３−ＮＨ，  交換性），  １１．３５  （ｓ，  １Ｈ，  ７−ＮＨ，  交換性）。
【０１９５】
（Ｓ）−２−（｛３−［４−（２−アミノ−４−オキソ−４，７−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−ブチル］−チオフェン−２−カルボニル｝−アミノ）−ペンタンジオイック酸ジエチルエステル（３４４）：３４３〜３４７を調製するために記載された一般的方法を使用して、３３９（２００ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）から化合物３４４を調製して、１８７ｍｇ（９３％）の３４４を薄黄色の粉末として得た。融点８０〜８１℃；ＴＬＣ  Ｒｆ０．５３（ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ  ５：１）；１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ１．１５−１．２０  （ｍ，  ６Ｈ，  ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３），  １．５７  （ｍ，  ４Ｈ，  ＣＨ２ＣＨ２），  １．９３−２．１２  （ｍ，  ２Ｈ，  β−ＣＨ２），  ２．４０−２．４３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  ２Ｈ，  γ−ＣＨ２），  ２．５１  （ｍ，  ２Ｈ，  ＣＨ２），  ２．８７  （ｍ，  ２Ｈ，  ＣＨ２），  ４．０３−４．０７  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ，  ２Ｈ，  ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３），  ４．０８−４．１４  （ｍ，  ２Ｈ，  ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３），  ４．３４−４．３９  （ｍ，  １Ｈ，  α−ＣＨ），  ５．９６  （ｍ，  ３Ｈ，  Ｃ５−ＣＨ，  ２−ＮＨ２，  交換性），  ７．０２−７．０３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．０  Ｈｚ，  １Ｈ，  Ａｒ），  ７．５９−７．６０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．０  Ｈｚ，  １Ｈ，  Ａｒ），  ８．３９−８．４０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  １Ｈ，  ＣＯＮＨ，  交換性），  １１．０９  （ｓ，  １Ｈ，  ３−ＮＨ，  交換性），  １１．４１  （ｓ，  １Ｈ，  ７−ＮＨ，  交換性）。
【０１９６】
（Ｓ）−２−（｛４−［４−（２−アミノ−４−オキソ−４，７−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−ブチル］−チオフェン−３−カルボニル｝−アミノ）−ペンタンジオイック酸ジエチルエステル（３４５）：３４３〜３４７を調製するために記載された一般的方法を使用して、３４０（２００ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）から化合物３４５を調製して、１９３ｍｇ（９６％）の３４５を薄黄色の粉末として得た。融点７９〜８０℃；ＴＬＣ  Ｒｆ０．５４（ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ  ５：１）；１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ１．１７−１．１８  （ｍ，  ６Ｈ，  ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３），  １．５６  （ｍ，  ４Ｈ，  ＣＨ２ＣＨ２），  １．９１−２．１１  （ｍ，  ２Ｈ，  β−ＣＨ２），  ２．４３−２．４６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  ２Ｈ，  γ−ＣＨ２），  ２．４６−２．４９  （ｍ，  ２Ｈ，  ＣＨ２），  ２．７５−２．７７  （ｍ，  ２Ｈ，  ＣＨ２），  ４．０３−４．０８  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ，  ２Ｈ，  ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３），  ４．０８−４．１３  （ｍ，  ２Ｈ，  ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３），  ４．３５−４．３９  （ｍ，  １Ｈ，  α−ＣＨ），  ５．８３  （ｓ，  １Ｈ，  Ｃ５−ＣＨ），  ５．９８  （ｓ，  ２Ｈ，  ２−ＮＨ２，  交換性），  ７．２０−７．２１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．５  Ｈｚ，  １Ｈ，  Ａｒ），  ７．９２−７．９３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．５  Ｈｚ，  １Ｈ，  Ａｒ），  ８．５３−８．５４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  １Ｈ，  ＣＯＮＨ，  交換性），  １０．１３  （ｓ，  １Ｈ，  ３−ＮＨ，  交換性），  １０．７８  （ｓ，  １Ｈ，  ７−ＮＨ，  交換性）。
【０１９７】
（Ｓ）−２−（｛４−［４−（２−アミノ−４−オキソ−４，７−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−ブチル］−チオフェン−２−カルボニル｝−アミノ）−ペンタンジオイック酸ジエチルエステル（３４６）：３４３〜３４７を調製するために記載された一般的方法を使用して、３４１（２００ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）から化合物３４６を調製して、１８５ｍｇ（９２％）の３４６を薄黄色の粉末として得た。融点８１〜８２℃；ＴＬＣ  Ｒｆ０．５５（ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ  ５：１）；１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ１．１７−１．１９  （ｍ，  ６Ｈ，  ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３），  １．６２  （ｍ，  ４Ｈ，  ＣＨ２ＣＨ２），  １．９５−２．１２  （ｍ，  ２Ｈ，  β−ＣＨ２），  ２．４１−２．４５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  ２Ｈ，  γ−ＣＨ２），  ２．５４−２．６２  （ｍ，  ４Ｈ，  ＣＨ２ＣＨ２），  ４．０３−４．０７  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ，  ２Ｈ，  ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３），  ４．０９−４．１３  （ｍ，  ２Ｈ，  ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３），  ４．３６−４．４０  （ｍ，  １Ｈ，  α−ＣＨ），  ５．９９  （ｓ，  ３Ｈ，  Ｃ５−ＣＨ，  ２−ＮＨ２，  交換性），  ７．４１  （ｓ，  １Ｈ，  Ａｒ），  ７．７６  （ｓ，  １Ｈ，  Ａｒ），  ８．６７−８．６８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  １Ｈ，  ＣＯＮＨ，  交換性），  １１．００  （ｓ，  １Ｈ，  ３−ＮＨ，  交換性），  １１．３９  （ｓ，  １Ｈ，  ７−ＮＨ，  交換性）。
【０１９８】
（Ｓ）−２−（｛５−［４−（２−アミノ−４−オキソ−４，７−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−ブチル］−チオフェン−３−カルボニル｝−アミノ）−ペンタンジオイック酸ジエチルエステル（３４７）：３４３〜３４７を調製するために記載された一般的方法を使用して、３４２（２００ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）から化合物３４７を調製して、１８３ｍｇ（９１％）の３４７を薄黄色の粉末として得た。融点８２〜８３℃；ＴＬＣ  Ｒｆ０．５４（ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ  ５：１）；１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ１．１５−１．１８  （ｍ，  ６Ｈ，  ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３），  １．６４  （ｍ，  ４Ｈ，  ＣＨ２ＣＨ２），  １．９３−２．１２  （ｍ，  ２Ｈ，  β−ＣＨ２），  ２．４１−２．４４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  ２Ｈ，  γ−ＣＨ２），  ２．５５  （ｍ，  ２Ｈ，  ＣＨ２），  ２．８１  （ｍ，  ２Ｈ，  ＣＨ２），  ４．０３−４．０７  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ，  ２Ｈ，  ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３），  ４．０８−４．１２  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ，  ２Ｈ，  ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３），  ４．３６−４．４０  （ｍ，  １Ｈ，  α−ＣＨ），  ５．９６  （ｓ，  ３Ｈ，  Ｃ５−ＣＨ，  ２−ＮＨ２，  交換性），  ７．２６  （ｓ，  １Ｈ，  Ａｒ），  ７．９８  （ｓ，  １Ｈ，  Ａｒ），  ８．４６−８．４８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ，  ＣＯＮＨ，  交換性），  １０．７６  （ｓ，  １Ｈ，  ３−ＮＨ，  交換性），  １１．２２  （ｓ，  １Ｈ，  ７−ＮＨ，  交換性）。
【０１９９】
化合物Ｇ１１４〜Ｇ１２３を合成するための一般的手順
３３８〜３４７（１００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の溶液に、１ＮのＮａＯＨ（５ｍＬ）を加え、混合物をＮ２下、室温で１６時間撹拌した。ＴＬＣは、出発物質の消失（Ｒｆ０．５４、ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ  ５：１）および起点に１つの大きなスポットを示した。反応混合物を減圧下で乾燥するまで蒸発させた。残渣を水（１０ｍＬ）に溶かし、生じた溶液を氷浴中で冷却し、１ＮのＨＣｌを滴加することで、ｐＨを３〜４に調節した。生じた懸濁液をドライアイス−アセトン浴中で凍結させ、冷蔵庫中で４〜５℃まで解凍し、濾過した。残渣を少量の冷水で洗浄し、Ｐ２Ｏ５を使用して真空中で乾燥させて、Ｇ１１４〜Ｇ１２３を得た。
【０２００】
（Ｓ）−２−（｛２−［４−（２−アミノ−４−オキソ−４，７−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−ブチル］−チオフェン−３−カルボニル｝−アミノ）−ペンタンジオイック酸（Ｇ１１４）：Ｇ１１４〜Ｇ１２３を調製するために記載された一般的方法を使用して、３４３（１００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）から化合物Ｇ１１４を調製して、８３ｍｇ（９５％）のＧ１１４を薄黄色の粉末として得た。融点１８１〜１８２℃；１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ１．６１  （ｍ，  ４Ｈ，  ＣＨ２ＣＨ２），  １．８７−２．１０  （ｍ，  ２Ｈ，  β−ＣＨ２），  ２．３４−２．３７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  ２Ｈ，  γ−ＣＨ２），  ２．４７  （ｍ，  ２Ｈ，  ＣＨ２），  ３．０９−３．１１  （ｍ，  ２Ｈ，  ＣＨ２），  ４．３２−４．３７  （ｍ，  １Ｈ，  α−ＣＨ），  ５．８６  （ｓ，  １Ｈ，  Ｃ５−ＣＨ），  ５．９８  （ｓ，  ２Ｈ，  ２−ＮＨ２，  交換性），  ７．３３−７．３４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．０  Ｈｚ，  １Ｈ，  Ａｒ），  ７．３５−７．３６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．０  Ｈｚ，  １Ｈ，  Ａｒ），  ８．２８−８．２９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  １Ｈ，  ＣＯＮＨ，  交換性），  １０．１６  （ｓ，  １Ｈ，  ３−ＮＨ，  交換性），  １０．８０  （ｓ，  １Ｈ，  ７−ＮＨ，  交換性），  １２．３６  （ｂｒ，  ２Ｈ，  ＣＯＯＨ，  交換性）。分析：（Ｃ２０Ｈ２３Ｎ５Ｏ６Ｓ・１．８５Ｈ２Ｏ）についての計算値：Ｃ、４８．５５；Ｈ、５．４４；Ｎ、１４．１５；Ｓ、６．４８；実測値：Ｃ、４８．６０；Ｈ、５．０９；Ｎ、１３．９０；Ｓ、６．２３。
【０２０１】
（Ｓ）−２−（｛３−［４−（２−アミノ−４−オキソ−４，７−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−ブチル］−チオフェン−２−カルボニル｝−アミノ）−ペンタンジオイック酸（Ｇ１１５）：Ｇ１１４〜Ｇ１２３を調製するために記載された一般的方法を使用して、３４４（１００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）から化合物Ｇ１１５を調製して、８３ｍｇ（９５％）のＧ１１５を薄黄色の粉末として得た。融点１８０〜１８１℃；１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ１．５６  （ｍ，  ４Ｈ，  ＣＨ２ＣＨ２），  １．８８−２．１１  （ｍ，  ２Ｈ，  β−ＣＨ２），  ２．３３−２．３６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  ２Ｈ，  γ−ＣＨ２），  ２．４８  （ｍ，  ２Ｈ，  ＣＨ２），  ２．８６−２．８８  （ｍ，  ２Ｈ，  ＣＨ２），  ４．３１−４．３６  （ｍ，  １Ｈ，  α−ＣＨ），  ５．８５  （ｓ，  １Ｈ，  Ｃ５−ＣＨ），  ５．９８  （ｓ，  ２Ｈ，  ２−ＮＨ２，  交換性），  ７．０１−７．０２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．０  Ｈｚ，  １Ｈ，  Ａｒ），  ７．５８−７．５９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．０  Ｈｚ，  １Ｈ，  Ａｒ），  ８．２４−８．２６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  １Ｈ，  ＣＯＮＨ，  交換性），  １０．１６  （ｓ，  １Ｈ，  ３−ＮＨ，  交換性），  １０．７９  （ｓ，  １Ｈ，  ７−ＮＨ，  交換性），  １２．３８  （ｂｒ，  ２Ｈ，  ＣＯＯＨ，  交換性）。分析：（Ｃ２０Ｈ２３Ｎ５Ｏ６Ｓ・１．０Ｈ２Ｏ）についての計算値：Ｃ、５０．１０；Ｈ、５．２６；Ｎ、１４．６１；Ｓ、６．６９；実測値：Ｃ、５０．１２；Ｈ、５．１８；Ｎ、１４．４１；Ｓ、６．４３。
【０２０２】
（Ｓ）−２−（｛４−［４−（２−アミノ−４−オキソ−４，７−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−ブチル］−チオフェン−３−カルボニル｝−アミノ）−ペンタンジオイック酸（Ｇ１１６）：Ｇ１１４〜Ｇ１２３を調製するために記載された一般的方法を使用して、３４５（１００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）から化合物Ｇ１１６を調製して、８３ｍｇ（９５％）のＧ１１６を薄黄色の粉末として得た。融点１７９〜１８０℃；１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ１．５６  （ｍ，  ４Ｈ，  ＣＨ２ＣＨ２），  １．８７−２．１０  （ｍ，  ２Ｈ，  β−ＣＨ２），  ２．３５−２．３８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  ２Ｈ，  γ−ＣＨ２），  ２．４７−２．４８  （ｍ，  ２Ｈ，  ＣＨ２），  ２．７５−２．８１  （ｍ，  ２Ｈ，  ＣＨ２），  ４．３２−４．３６  （ｍ，  １Ｈ，  α−ＣＨ），  ５．８５  （ｓ，  １Ｈ，  Ｃ５−ＣＨ），  ５．９６  （ｓ，  ２Ｈ，  ２−ＮＨ２，  交換性），  ７．１９−７．２０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．０  Ｈｚ，  １Ｈ，  Ａｒ），  ７．９２−７．９３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．０  Ｈｚ，  １Ｈ，  Ａｒ），  ８．４０−８．４１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ，  ＣＯＮＨ，  交換性），  １０．１４  （ｓ，  １Ｈ，  ３−ＮＨ，  交換性），  １０．７８  （ｓ，  １Ｈ，  ７−ＮＨ，  交換性），  １２．３１  （ｂｒ，  ２Ｈ，  ＣＯＯＨ，  交換性）。分析：（Ｃ２０Ｈ２３Ｎ５Ｏ６Ｓ・０．４ＣＨＣｌ３）についての計算値：Ｃ、４８．１１；Ｈ、４．６３；Ｎ、１３．７５；Ｓ、６．３０；実測値：Ｃ、４８．１５；Ｈ、４．７９；Ｎ、１３．６６；Ｓ、５．９５。
【０２０３】
（Ｓ）−２−（｛４−［４−（２−アミノ−４−オキソ−４，７−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−ブチル］−チオフェン−２−カルボニル｝−アミノ）−ペンタンジオイック酸（Ｇ１１７）：Ｇ１１４〜Ｇ１２３を調製するために記載された一般的方法を使用して、３４６（１００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）から化合物Ｇ１１７を調製して、８３ｍｇ（９５％）のＧ１１７を薄黄色の粉末として得た。融点１８１〜１８２℃；１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ１．６１  （ｍ，  ４Ｈ，  ＣＨ２ＣＨ２），  １．８８−２．１１  （ｍ，  ２Ｈ，  β−ＣＨ２），  ２．３３−２．３６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  ２Ｈ，  γ−ＣＨ２），  ２．５６  （ｍ，  ４Ｈ，  ＣＨ２ＣＨ２），  ４．３２−４．３７  （ｍ，  １Ｈ，  α−ＣＨ），  ５．８８  （ｓ，  １Ｈ，  Ｃ５−ＣＨ），  ５．９６  （ｓ，  ２Ｈ，  ２−ＮＨ２，  交換性），  ７．３９  （ｓ，  １Ｈ，  Ａｒ），  ７．７５  （ｓ，  １Ｈ，  Ａｒ），  ８．５４−８．５５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ，  ＣＯＮＨ，  交換性），  １０．１３  （ｓ，  １Ｈ，  ３−ＮＨ，  交換性），  １０．８１  （ｓ，  １Ｈ，  ７−ＮＨ，  交換性），  １２．４５  （ｂｒ，  ２Ｈ，  ＣＯＯＨ，  交換性）。分析：（Ｃ２０Ｈ２３Ｎ５Ｏ６Ｓ・０．３１ＣＨＣｌ３）についての計算値：Ｃ、４８．９３；Ｈ、４．７１；Ｎ、１４．０４；Ｓ、６．４３；実測値：Ｃ、４９．０１；Ｈ、５．０４；Ｎ、１３．６４；Ｓ、６．３１。
【０２０４】
（Ｓ）−２−（｛５−［４−（２−アミノ−４−オキソ−４，７−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−ブチル］−チオフェン−３−カルボニル｝−アミノ）−ペンタンジオイック酸（Ｇ１１８）：Ｇ１１４〜Ｇ１２３を調製するために記載された一般的方法を使用して、３４７（１００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）から化合物Ｇ１１８を調製して、８３ｍｇ（９５％）のＧ１１８を薄黄色の粉末として得た。融点１７７〜１７８℃；１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ１．６４  （ｍ，  ４Ｈ，  ＣＨ２ＣＨ２），  １．８７−２．１０  （ｍ，  ２Ｈ，  β−ＣＨ２），  ２．３２−２．３５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  ２Ｈ，  γ−ＣＨ２），  ２．５５  （ｍ，  ２Ｈ，  ＣＨ２），  ２．８０−２．８２  （ｍ，  ２Ｈ，  ＣＨ２），  ４．３３−４．３７  （ｍ，  １Ｈ，  α−ＣＨ），  ５．８８  （ｓ，  １Ｈ，  Ｃ５−ＣＨ），  ５．９６  （ｓ，  ２Ｈ，  ２−ＮＨ２，  交換性），  ７．２７  （ｓ，  １Ｈ，  Ａｒ），  ７．９６  （ｓ，  １Ｈ，  Ａｒ），  ８．３１−８．３３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ，  ＣＯＮＨ，  交換性），  １０．１２  （ｓ，  １Ｈ，  ３−ＮＨ，  交換性），  １０．８０  （ｓ，  １Ｈ，  ７−ＮＨ，  交換性），  １２．４３  （ｂｒ，  ２Ｈ，  ＣＯＯＨ，  交換性）。分析：（Ｃ２０Ｈ２３Ｎ５Ｏ６Ｓ・１．５Ｈ２Ｏ）についての計算値：Ｃ、４９．１７；Ｈ、５．３６；Ｎ、１４．３４；Ｓ、６．５６；実測値：Ｃ、４８．８５；Ｈ、４．９６；Ｎ、１４．００；Ｓ、６．４９。
【０２０５】
（Ｓ）−２−（｛２−［４−（２−アミノ−４−オキソ−４，７−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−ブタ−１−イニル］−チオフェン−３−カルボニル｝−アミノ）−ペンタンジオイック酸（Ｇ１１９）：Ｇ１１４〜Ｇ１２３を調製するために記載された一般的方法を使用して、３３８（１００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）から化合物Ｇ１１９を調製して、８４ｍｇ（９５％）のＧ１１９を薄黄色の粉末として得た。融点１７５〜１７６℃；１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ１．９１−２．１３  （ｍ，  ２Ｈ，  β−ＣＨ２），  ２．３４−２．３７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７  Ｈｚ，  ２Ｈ，  γ−ＣＨ２），  ２．８１  （ｍ，  ４Ｈ，  ＣＨ２ＣＨ２），  ４．４１−４．４５  （ｍ，  １Ｈ，  α−ＣＨ），  ６．０１  （ｓ，  ３Ｈ，  Ｃ５−ＣＨ，  ２−ＮＨ２，  交換性），  ７．３７−７．３８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．５  Ｈｚ，  １Ｈ，  Ａｒ），  ７．５３−７．５４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．５  Ｈｚ，  １Ｈ，  Ａｒ），  ８．２５−８．２６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  １Ｈ，  ＣＯＮＨ，  交換性），  １０．１９  （ｓ，  １Ｈ，  ３−ＮＨ，  交換性），  １０．８８  （ｓ，  １Ｈ，  ７−ＮＨ，  交換性），  １２．４７  （ｂｒ，  ２Ｈ，  ＣＯＯＨ，  交換性）。分析：（Ｃ２０Ｈ１９Ｎ５Ｏ６Ｓ・１．０ＣＨ３ＣＯＯＨ）についての計算値：Ｃ、５１．０６；Ｈ、４．４８；Ｎ、１３．５３；Ｓ、６．２０；実測値：Ｃ、５０．６６；Ｈ、４．２２；Ｎ、１３．５７；Ｓ、６．２５。
【０２０６】
（Ｓ）−２−（｛３−［４−（２−アミノ−４−オキソ−４，７−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−ブタ−１−イニル］−チオフェン−２−カルボニル｝−アミノ）−ペンタンジオイック酸（Ｇ１２０）：Ｇ１１４〜Ｇ１２３を調製するために記載された一般的方法を使用して、３３９（１００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）から化合物Ｇ１２０を調製して、８３ｍｇ（９４％）のＧ１２０を薄黄色の粉末として得た。融点１７７〜１７８℃；１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ１．９６−２．１８  （ｍ，  ２Ｈ，  β−ＣＨ２），  ２．３１−２．３４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  ２Ｈ，  γ−ＣＨ２），  ２．８４  （ｍ，  ４Ｈ，  ＣＨ２ＣＨ２），  ４．４１−４．５３  （ｍ，  １Ｈ，  α−ＣＨ），  ６．０１  （ｓ，  ３Ｈ，  Ｃ５−ＣＨ，  ２−ＮＨ２，  交換性），  ７．１６−７．１７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．０  Ｈｚ，  １Ｈ，  Ａｒ），  ７．８０−７．８１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．０  Ｈｚ，  １Ｈ，  Ａｒ），  ８．２２−８．２３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  １Ｈ，  ＣＯＮＨ，  交換性），  １０．２０  （ｓ，  １Ｈ，  ３−ＮＨ，  交換性），  １０．８９  （ｓ，  １Ｈ，  ７−ＮＨ，  交換性），  １２．３０  （ｂｒ，  ２Ｈ，  ＣＯＯＨ，  交換性）。分析：（Ｃ２０Ｈ１９Ｎ５Ｏ６Ｓ・０．３ＣＨＣｌ３）についての計算値：Ｃ、４９．４３；Ｈ、３．９４；Ｎ、１４．２０；Ｓ、６．５０；実測値：Ｃ、４９．７１；Ｈ、４．３０；Ｎ、１４．０１；Ｓ、６．３１。
【０２０７】
（Ｓ）−２−（｛４−［４−（２−アミノ−４−オキソ−４，７−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−ブタ−１−イニル］−チオフェン−３−カルボニル｝−アミノ）−ペンタンジオイック酸（Ｇ１２１）：Ｇ１１４〜Ｇ１２３を調製するために記載された一般的方法を使用して、３４０（１００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）から化合物Ｇ１２１を調製して、８４ｍｇ（９５％）のＧ１２１を薄黄色の粉末として得た。融点１８１〜１８２℃；１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ１．９２−２．１４  （ｍ，  ２Ｈ，  β−ＣＨ２），  ２．３３−２．３７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  ２Ｈ，  γ−ＣＨ２），  ２．７０−２．８０  （ｍ，  ４Ｈ，  ＣＨ２ＣＨ２），  ４．４５−４．５０  （ｍ，  １Ｈ，  α−ＣＨ），  ６．００  （ｓ，  ３Ｈ，  Ｃ５−ＣＨ，  ２−ＮＨ２，  交換性），  ７．７４−７．７５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．０  Ｈｚ，  １Ｈ，  Ａｒ），  ８．１０−８．１１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．０  Ｈｚ，  １Ｈ，  Ａｒ），  ８．３０−８．３２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ，  ＣＯＮＨ，  交換性），  １０．１７  （ｓ，  １Ｈ，  ３−ＮＨ，  交換性），  １０．８６  （ｓ，  １Ｈ，  ７−ＮＨ，  交換性），  １２．４４  （ｂｒ，  ２Ｈ，  ＣＯＯＨ，  交換性）。分析：（Ｃ２０Ｈ１９Ｎ５Ｏ６Ｓ・０．３ＣＨＣｌ３）についての計算値：Ｃ、４９．４３；Ｈ、３．９４；Ｎ、１４．２０；Ｓ、６．５０；実測値：Ｃ、４９．８０；Ｈ、４．１４；Ｎ、１３．９５；Ｓ、６．１５。
【０２０８】
（Ｓ）−２−（｛４−［４−（２−アミノ−４−オキソ−４，７−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−ブタ−１−イニル］−チオフェン−２−カルボニル｝−アミノ）−ペンタンジオイック酸（Ｇ１２２）：Ｇ１１４〜Ｇ１２３を調製するために記載された一般的方法を使用して、３４１（１００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）から化合物Ｇ１２２を調製して、８５ｍｇ（９６％）のＧ１２２を薄黄色の粉末として得た。融点１７８〜１７９℃；１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ１．９１−２．１１  （ｍ，  ２Ｈ，  β−ＣＨ２），  ２．３４−２．３７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  ２Ｈ，  γ−ＣＨ２），  ２．７１−２．７９  （ｍ，  ４Ｈ，  ＣＨ２ＣＨ２），  ４．３２−４．３６  （ｍ，  １Ｈ，  α−ＣＨ），  ６．０１  （ｓ，  ３Ｈ，  Ｃ５−ＣＨ，  ２−ＮＨ２，  交換性），  ７．８６−７．８８  （ｍ，  ２Ｈ，  Ａｒ），  ８．６４−８．６５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  １Ｈ，  ＣＯＮＨ，  交換性），  １０．１６  （ｓ，  １Ｈ，  ３−ＮＨ，  交換性），  １０．８８  （ｓ，  １Ｈ，  ７−ＮＨ，  交換性），  １２．４６  （ｂｒ，  ２Ｈ，  ＣＯＯＨ，  交換性）。分析：（Ｃ２０Ｈ１９Ｎ５Ｏ６Ｓ・０．３７ＣＨ２Ｃｌ２）についての計算値：Ｃ、５０．０４；Ｈ、４．０７；Ｎ、１４．３３；Ｓ、６．５６；実測値：Ｃ、５０．４０；Ｈ、４．１３；Ｎ、１３．９５；Ｓ、６．５３。
【０２０９】
（Ｓ）−２−（｛５−［４−（２−アミノ−４−オキソ−４，７−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−ブタ−１−イニル］−チオフェン−３−カルボニル｝−アミノ）−ペンタンジオイック酸（Ｇ１２３）：Ｇ１１４〜Ｇ１２３を調製するために記載された一般的方法を使用して、３４２（１００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）から化合物Ｇ１２３を調製して、８４ｍｇ（９５％）のＧ１２３を薄黄色の粉末として得た。融点１７６〜１７７℃；１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ１．９２−２．１４  （ｍ，  ２Ｈ，  β−ＣＨ２），  ２．３３−２．３７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  ２Ｈ，  γ−ＣＨ２），  ２．７０−２．８０  （ｍ，  ４Ｈ，  ＣＨ２ＣＨ２），  ４．４５−４．５０  （ｍ，  １Ｈ，  α−ＣＨ），  ６．００  （ｓ，  ３Ｈ，  Ｃ５−ＣＨ，  ２−ＮＨ２，  交換性），  ７．７４−７．７５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．０  Ｈｚ，  １Ｈ，  Ａｒ），  ８．１０−８．１１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．０  Ｈｚ，  １Ｈ，  Ａｒ），  ８．３０−８．３２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ，  ＣＯＮＨ，  交換性），  １０．１７  （ｓ，  １Ｈ，  ３−ＮＨ，  交換性），  １０．８６  （ｓ，  １Ｈ，  ７−ＮＨ，  交換性），  １２．４４  （ｂｒ，  ２Ｈ，  ＣＯＯＨ，  交換性）。分析：（Ｃ２０Ｈ１９Ｎ５Ｏ６Ｓ・０．４１ＣＨ２Ｃｌ２）についての計算値：Ｃ、４９．８０；Ｈ、４．０６；Ｎ、１４．２３；Ｓ、６．５１；実測値：Ｃ、５０．０２；Ｈ、４．２１；Ｎ、１３．８３；Ｓ、６．４１。
【０２１０】
４−（４−ヒドロキシ−ブタ−１−イニル）−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（４０８）：４−ブロモ−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（４．４２ｇ、２０ｍｍｏｌ）の無水アセトニトリル（２０ｍＬ）中の溶液に、塩化パラジウム（１４２ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（２６１ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（６０８ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２０．２ｇ、０．２ｍｏｌ）およびブタ−３−イン−１−オール、２８０（２．１ｇ、３０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１００℃に６時間加熱した。次いで、シリカゲル（１０ｇ）を加え、溶媒を蒸発させて、減圧下でプラグを得た。生じたプラグをシリカゲルカラム（３．５×１２ｃｍ）に載せ、ヘキサンで、続いてヘキサン中５０％のＥｔＯＡｃで溶離した。所望のフラクション（ＴＬＣ）を貯留し、蒸発させて、２．８ｇ（６７％）の４０８を薄黄色のオイルとして得た。ＴＬＣ  Ｒｆ０．３３（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  １：１）；１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ２．５２−２．５５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  ２Ｈ，  ＣＨ２），  ３．５６−３．５９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  ２Ｈ，  ＣＨ２），  ３．８３  （ｓ，  ３Ｈ，  ＣＯＯＣＨ３），  ７．７３  （ｓ，  １Ｈ，  Ａｒ），  ８．０３  （ｓ，  １Ｈ，  Ａｒ）。
【０２１１】
５−（４−ヒドロキシ−ブタ−１−イニル）−チオフェン−３−カルボン酸メチルエステル（４０９）：５−ブロモ−チオフェン−３−カルボン酸メチルエステル（４．４２ｇ、２０ｍｍｏｌ）の無水アセトニトリル（２０ｍＬ）中の溶液に、塩化パラジウム（１４２ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（２６１ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（６０８ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２０．２ｇ、０．２ｍｏｌ）およびブタ−３−イン−１−オール、２８０（２．１ｇ、３０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１００℃に６時間加熱した。次いで、シリカゲル（１０ｇ）を加え、溶媒を蒸発させて、減圧下でプラグを得た。生じたプラグをシリカゲルカラム（３．５×１２ｃｍ）に載せ、ヘキサンで、続いてヘキサン中５０％のＥｔＯＡｃで溶離した。所望のフラクション（ＴＬＣ）を貯留し、蒸発させて、２．９６ｇ（７１％）の４０９を薄黄色のオイルとして得た。ＴＬＣ  Ｒｆ０．３３（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  １：１）；１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ２．５８−２．６１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．５  Ｈｚ，  ２Ｈ，  ＣＨ２），  ３．５６−３．５９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．５  Ｈｚ，  ２Ｈ，  ＣＨ２），  ３．８０  （ｓ，  ３Ｈ，  ＣＯＯＣＨ３），  ４．９３−４．９５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．５  Ｈｚ，  １Ｈ，  ＯＨ，  交換性），  ７．４７  （ｓ，  Ｊ  ＝  １．５  Ｈｚ，  １Ｈ，  Ａｒ），  ８．２８  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．５  Ｈｚ，  １Ｈ，  Ａｒ）。
【０２１２】
４−（４−ヒドロキシ−ブチル）−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（４１０）：Ｐａｒｒフラスコに、４０８（２．８ｇ、１３ｍｍｏｌ）、活性炭上１０％のパラジウム（１．４ｇ）およびＭｅＯＨ（５０ｍＬ）を加えた。水素化をＨ２５５ｐｓｉで４時間実施した。反応混合物をセライトで濾過し、ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３（１：１）（１００ｍＬ）で洗浄し、短いシリカゲルカラム（３×５ｃｍ）に通し、減圧下で濃縮して、２．７８ｇ（９９％）の４１０を黄色のオイルとして得た。ＴＬＣ  Ｒｆ０．３４（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  １：１）；１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ１．３８−１．４５  （ｍ，  ２Ｈ，  ＣＨ２），  １．５６−１．６４  （ｍ，  ２Ｈ，  ＣＨ２），  ２．５８−２．６２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ２Ｈ，  ＣＨ２），  ３．３９−３．４２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  ２Ｈ，  ＣＨ２），  ３．８１  （ｓ，  ３Ｈ，  ＣＯＯＣＨ３），  ７．５７  （ｓ，  １Ｈ，  Ａｒ），  ７．６７  （ｓ，  １Ｈ，  Ａｒ）。
【０２１３】
５−（４−ヒドロキシ−ブチル）−チオフェン−３−カルボン酸メチルエステル（４１１）：Ｐａｒｒフラスコに、４０９（２．９６ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）、活性炭上１０％のパラジウム（１．５ｇ）およびＭｅＯＨ（５０ｍＬ）を加えた。水素化をＨ２５５ｐｓｉで４時間実施した。反応混合物をセライトで濾過し、ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３（１：１）（１００ｍＬ）で洗浄し、短いシリカゲルカラム（３×５ｃｍ）に通し、減圧下で濃縮して、２．７８ｇ（９１％）の４１１を黄色のオイルとして得た。ＴＬＣ  Ｒｆ０．３４（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  １：１）；１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ１．４３−１．４９  （ｍ，  ２Ｈ，  ＣＨ２），  １．６０−１．６８  （ｍ，  ２Ｈ，  ＣＨ２），  ２．７９−２．８２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ２Ｈ，  ＣＨ２），  ３．４０−３．４２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．５  Ｈｚ，  ２Ｈ，  ＣＨ２），  ３．７８  （ｓ，  ３Ｈ，  ＣＯＯＣＨ３），  ４．４１  （ｓ，  １Ｈ，  ＯＨ，  交換性），  ７．１８  （ｓ，  １Ｈ，  Ａｒ），  ８．１３  （ｓ，  １Ｈ，  Ａｒ）。
【０２１４】
４−（３−カルボキシ−プロピル）−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（４１２）：アセトニトリル（４０ｍＬ）に過ヨウ素酸（６．５２ｇ、２８．６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１５分間激しく撹拌した。化合物４１０（２．７８ｇ、１３ｍｍｏｌ）を加え（氷−水浴中）、続いてＰＣＣ（５６ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させて、残渣を得た。次いで、生じた残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、ビネ（ｂｉｎｅ）−水、飽和ＮａＨＳＯ３水溶液およびブラインでそれぞれ洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して、２．３４ｇ（７９％）の４１２を薄黄色のオイルとして得た。ＴＬＣ  Ｒｆ０．５８（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  １：１）；１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ１．７８−１．８４  （ｍ，  ２Ｈ，  ＣＨ２），  ２．２０−２．２３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  ２Ｈ，  ＣＨ２），  ２．６０−２．６３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  ２Ｈ，  ＣＨ２），  ３．８１  （ｓ，  ３Ｈ，  ＣＯＯＣＨ３），  ７．５９  （ｓ，  １Ｈ，  Ａｒ），  ７．６８  （ｓ，  １Ｈ，  Ａｒ），  １２．０７  （ｂｒ，  １Ｈ，  ＣＯＯＨ，  交換性）。
【０２１５】
５−（３−カルボキシ−プロピル）−チオフェン−３−カルボン酸メチルエステル（４１３）：アセトニトリル（４０ｍＬ）に過ヨウ素酸（６．５２ｇ、２８．６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１５分間激しく撹拌した。化合物４１１（２．７８ｇ、１３ｍｍｏｌ）を加え（氷−水浴中）、続いてＰＣＣ（５６ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させて、残渣を得た。次いで、生じた残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、ビネ−水、飽和ＮａＨＳＯ３水溶液およびブラインでそれぞれ洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して、３．０１ｇ（９９％）の４１３を薄黄色のオイルとして得た。ＴＬＣ  Ｒｆ０．５８（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  １：１）；１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ１．８０−１．８７  （ｍ，  ２Ｈ，  ＣＨ２），  ２．２５−２．２８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ２Ｈ，  ＣＨ２），  ２．８１−２．８４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ２Ｈ，  ＣＨ２），  ３．７８  （ｓ，  ３Ｈ，  ＣＯＯＣＨ３），  ７．２０  （ｓ，  １Ｈ，  Ａｒ），  ８．１５  （ｓ，  １Ｈ，  Ａｒ），  １２．１５  （ｂｒ，  １Ｈ，  ＣＯＯＨ，  交換性）。
【０２１６】
４−［３−（２−アミノ−４−オキソ−４，７−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−プロピル］−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（４２０）：１００ｍＬフラスコ中の４１２（２．２８ｇ、１０ｍｍｏｌ）に、塩化オキサリル（７．６ｇ、６０ｍｍｏｌ）および無水ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）を加えた。生じた溶液を１時間還流させ、次いで室温に冷却した。溶媒を減圧下で蒸発させた後に、残渣をＥｔ２Ｏ２０ｍＬに溶かした。生じた溶液を、氷浴中の氷冷ジアゾメタン（Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｍｉｎｉ  Ｄｉａｚａｌｄ  Ａｐｐａｒａｔｕｓを使用することによって、ジアザルド（ｄｉａｚａｌｄ）１０ｇからその場で生じさせた）に１０分かけて滴加した。生じた混合物を３０分間放置し、次いで、さらに１時間撹拌した。この溶液に、濃ＨＣｌ（２０ｍＬ）を加えた。生じた混合物を１．５時間還流させた。室温に冷却した後に、有機層を分離し、水性層をＥｔ２Ｏ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層およびＥｔ２Ｏ抽出物を、２ポーションの１０％Ｎａ２ＣＯ３溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を蒸発させて、薄黄色の残渣を得た。無水ＤＭＦ（１５ｍＬ）中のこの残渣に、２，６−ジアミノ−３Ｈ−ピリミジン−４−オン、２４（１．２６ｇ、１０ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物をＮ２下、５０〜６０℃で３日間撹拌した。次いで、シリカゲル（２ｇ）を加え、溶媒を減圧下で蒸発させた。生じたプラグをシリカゲルカラム（２．５×１２ｃｍ）に載せ、ＣＨＣｌ３で、続いてＣＨＣｌ３中２％のＭｅＯＨで、次いでＣＨＣｌ３中４％のＭｅＯＨで溶離した。Ｒｆ０．１７（ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ  １０：１）を有するフラクションを貯留し、蒸発させて、９２０ｍｇ（２８％）の４２０を薄黄色の粉末として得た。融点１８２〜１８３℃；１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ１．８７−１．９４  （ｍ，  ２Ｈ，  ＣＨ２），  ２．４９−２．５２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  ２Ｈ，  ＣＨ２），  ２．６０−２．６４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  ２Ｈ，  ＣＨ２），  ３．８１  （ｓ，  ３Ｈ，  ＣＯＯＣＨ３），  ５．９５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ，  Ｃ５−ＣＨ），  ６．４３  （ｓ，  ２Ｈ，  ２−ＮＨ２，  交換性），  ７．６０  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．６  Ｈｚ，  １Ｈ，  Ａｒ），  ７．７０  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．６  Ｈｚ，  １Ｈ，  Ａｒ），  １０．５５  （ｓ，  １Ｈ，  ３−ＮＨ，  交換性），  １１．０８  （ｓ，  １Ｈ，  ７−ＮＨ，  交換性）。
【０２１７】
４−［３−（２，４−ジアミノ−フロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−プロピル］−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（４２２）：Ｒｆ０．２５（ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ  １０：１）を有するフラクションを貯留し、蒸発させて、３２０ｍｇ（９．６％）の４２２を薄黄色の粉末として得た。融点１５６〜１５７℃；１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ１．８１−１．８８  （ｍ，  ２Ｈ，  ＣＨ２），  ２．６３−２．６９  （ｍ，  ４Ｈ，  ＣＨ２，  ＣＨ２），  ３．８１  （ｓ，  ３Ｈ，  ＣＯＯＣＨ３），  ５．９７  （ｓ，  ２Ｈ，  ２−ＮＨ２，  交換性），  ６．４１  （ｓ，  ２Ｈ，  ４−ＮＨ２，  交換性），  ７．１４  （ｓ，  １Ｈ，  Ｃ６−ＣＨ），  ７．６１  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．２  Ｈｚ，  １Ｈ，  Ａｒ），  ７．７１  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．２  Ｈｚ，  １Ｈ，  Ａｒ）。
【０２１８】
５−［３−（２−アミノ−４−オキソ−４，７−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−プロピル］−チオフェン−３−カルボン酸メチルエステル（４２１）：１００ｍＬフラスコ中の４１３（２．２８ｇ、１０ｍｍｏｌ）に、塩化オキサリル（７．６ｇ、６０ｍｍｏｌ）および無水ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）を加えた。生じた溶液を１時間還流させ、次いで室温に冷却した。溶媒を減圧下で蒸発させた後に、残渣をＥｔ２Ｏ２０ｍＬに溶かした。生じた溶液を、氷浴中の氷冷ジアゾメタン（Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｍｉｎｉ  Ｄｉａｚａｌｄ  Ａｐｐａｒａｔｕｓを使用することによって、ジアザルド１０ｇからその場で生じさせた）に１０分かけて滴加した。生じた混合物を３０分間放置し、次いで、さらに１時間撹拌した。この溶液に、濃ＨＣｌ（２０ｍＬ）を加えた。生じた混合物を１．５時間還流させた。室温に冷却した後に、有機層を分離し、水性層をＥｔ２Ｏ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層およびＥｔ２Ｏ抽出物を、２ポーションの１０％Ｎａ２ＣＯ３溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を蒸発させて、薄黄色の残渣を得た。無水ＤＭＦ（１５ｍＬ）中のこの残渣に、２，６−ジアミノ−３Ｈ−ピリミジン−４−オン、２４（１．２６ｇ、１０ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物をＮ２下、５０〜６０℃で３日間撹拌した。次いで、シリカゲル（２ｇ）を加え、溶媒を減圧下で蒸発させた。生じたプラグをシリカゲルカラム（２．５×１２ｃｍ）に載せ、ＣＨＣｌ３で、続いてＣＨＣｌ３中２％のＭｅＯＨで、次いでＣＨＣｌ３中４％のＭｅＯＨで溶離した。Ｒｆ０．１７（ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ  １０：１）を有するフラクションを貯留し、蒸発させて、９８６ｍｇ（３０％）の４２１を薄黄色の粉末として得た。融点１８２〜１８３℃；１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ１．９０−１．９７  （ｍ，  ２Ｈ，  ＣＨ２），  ２．５１−２．５６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ２Ｈ，  ＣＨ２），  ２．８０−２．８３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ２Ｈ，  ＣＨ２），  ３．７８  （ｓ，  ３Ｈ，  ＣＯＯＣＨ３），  ５．９０  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．６  Ｈｚ，  １Ｈ，  Ｃ５−ＣＨ），  ５．９８  （ｓ，  ２Ｈ，  ２−ＮＨ２，  交換性），  ７．２１  （ｓ，  １Ｈ，  Ａｒ），  ８．１４  （ｓ，  １Ｈ，  Ａｒ），  １０．１５  （ｓ，  １Ｈ，  ３−ＮＨ，  交換性），  １０．８４  （ｓ，  １Ｈ，  ７−ＮＨ，  交換性）。
【０２１９】
５−［３−（２，４−ジアミノ−フロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−プロピル］−チオフェン−３−カルボン酸メチルエステル（４２３）：Ｒｆ０．２５（ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ  １０：１）を有するフラクションを貯留し、蒸発させて、３２７ｍｇ（９．８％）の４２３を薄黄色の粉末として得た。融点１５６〜１５７℃；１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ１．８３−１．９２  （ｍ，  ２Ｈ，  ＣＨ２），  ２．６６−２．７０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  ２Ｈ，  ＣＨ２），  ２．８６−２．８９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  ２Ｈ，  ＣＨ２），  ３．７８  （ｓ，  ３Ｈ，  ＣＯＯＣＨ３），  ５．９９  （ｓ，  ２Ｈ，  ２−ＮＨ２，  交換性），  ６．４４  （ｓ，  ２Ｈ，  ４−ＮＨ２，  交換性），  ７．１５  （ｓ，  １Ｈ，  Ｃ６−ＣＨ），  ７．２２  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．２  Ｈｚ，  １Ｈ，  Ａｒ），  ８．１４  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．２  Ｈｚ，  １Ｈ，  Ａｒ）。
【０２２０】
４−［３−（２−アミノ−４−オキソ−４，７−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−プロピル］−チオフェン−２−カルボン酸（４２４）：４２０（４６０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の溶液に、１ＮのＮａＯＨ（１０ｍＬ）を加え、混合物をＮ２下、４０℃で１６時間撹拌した。ＴＬＣは、出発物質の消失（Ｒｆ０．１６）および起点に１つの大きなスポットを示した（ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ  １０：１）。反応混合物を減圧下で乾燥するまで蒸発させた。残渣を水（１０ｍＬ）に溶かし、生じた溶液を氷浴中で冷却し、１ＮのＨＣｌを滴加することで、ｐＨを３〜４に調節した。生じた懸濁液をドライアイス−アセトン浴中で凍結させ、冷蔵庫中で４〜５℃まで解凍し、濾過した。残渣を少量の冷水で洗浄し、Ｐ２Ｏ５を使用して真空中で乾燥させて、３６７ｍｇ（８３％）の４２４を黄色の粉末として得た。融点１８１〜１８２℃；１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ１．８６−１．９３  （ｍ，  ２Ｈ，  ＣＨ２），  ２．４８−２．５２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  ２Ｈ，  ＣＨ２），  ２．５９−２．６２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  ２Ｈ，  ＣＨ２），  ５．９０  （ｓ，  １Ｈ，  Ｃ５−ＣＨ），  ６．０１  （ｓ，  ２Ｈ，  ２−ＮＨ２，  交換性），  ７．５３  （ｓ，  １Ｈ，  Ａｒ），  ７．６２  （ｓ，  １Ｈ，  Ａｒ），  １０．１７  （ｓ，  １Ｈ，  ３−ＮＨ，  交換性），  １０．８４  （ｓ，  １Ｈ，  ７−ＮＨ，  交換性），  １２．９８  （ｂｒ，  １Ｈ，  ＣＯＯＨ，  交換性）。
【０２２１】
５−［３−（２−アミノ−４−オキソ−４，７−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−プロピル］−チオフェン−３−カルボン酸（４２５）：４２１（４６０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の溶液に、１ＮのＮａＯＨ（１０ｍＬ）を加え、混合物をＮ２下、４０℃で１６時間撹拌した。ＴＬＣは、出発物質の消失（Ｒｆ０．１６）および起点に１つの大きなスポットを示した（ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ  １０：１）。反応混合物を減圧下で乾燥するまで蒸発させた。残渣を水（１０ｍＬ）に溶かし、生じた溶液を氷浴中で冷却し、１ＮのＨＣｌを滴加することで、ｐＨを３〜４に調節した。生じた懸濁液をドライアイス−アセトン浴中で凍結させ、冷蔵庫中で４〜５℃まで解凍し、濾過した。残渣を少量の冷水で洗浄し、Ｐ２Ｏ５を使用して真空中で乾燥させて、３７６ｍｇ（８５％）の４２５を黄色の粉末として得た。融点１８１〜１８２℃；１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ１．８９−１．９７  （ｍ，  ２Ｈ，  ＣＨ２），  ２．５１−２．５６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  ２Ｈ，  ＣＨ２），  ２．７８−２．８２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  ２Ｈ，  ＣＨ２），  ５．９０  （ｓ，  １Ｈ，  Ｃ５−ＣＨ），  ６．００  （ｓ，  ２Ｈ，  ２−ＮＨ２，  交換性），  ７．１７  （ｓ，  Ｊ  ＝  １．２  Ｈｚ，  １Ｈ，  Ａｒ），  ８．０５  （ｓ，  Ｊ  ＝  １．２  Ｈｚ，  １Ｈ，  Ａｒ），  １０．１７  （ｓ，  １Ｈ，  ３−ＮＨ，  交換性），  １０．８５  （ｓ，  １Ｈ，  ７−ＮＨ，  交換性），  １２．６２  （ｂｒ，  １Ｈ，  ＣＯＯＨ，  交換性）。
【０２２２】
４−［３−（２，４−ジアミノ−フロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−プロピル］−チオフェン−２−カルボン酸（４２６）：４２２（３２０ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の溶液に、１ＮのＮａＯＨ（１０ｍＬ）を加え、混合物をＮ２下、４０℃で１６時間撹拌した。ＴＬＣは、出発物質の消失（Ｒｆ０．２５）および起点に１つの大きなスポットを示した（ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ  １０：１）。反応混合物を減圧下で乾燥するまで蒸発させた。残渣を水（１０ｍＬ）に溶かし、生じた溶液を氷浴中で冷却し、１ＮのＨＣｌを滴加することで、ｐＨを３〜４に調節した。生じた懸濁液をドライアイス−アセトン浴中で凍結させ、冷蔵庫中で４〜５℃まで解凍し、濾過した。残渣を少量の冷水で洗浄し、Ｐ２Ｏ５を使用して真空中で乾燥させて、２８０ｍｇ（９２％）の４２６を薄黄色の粉末として得た。融点１５６〜１５７℃；１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ１．８０−１．８８  （ｍ，  ２Ｈ，  ＣＨ２），  ２．６３−２．６８  （ｍ，  ４Ｈ，  ＣＨ２，  ＣＨ２），  ５．９７  （ｓ，  ２Ｈ，  ２−ＮＨ２，  交換性），  ６．４１  （ｓ，  ２Ｈ，  ４−ＮＨ２，  交換性），  ７．１４  （ｓ，  １Ｈ，  Ｃ６−ＣＨ），  ７．５２  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．６  Ｈｚ，  １Ｈ，  Ａｒ），  ７．６１  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．６  Ｈｚ，  １Ｈ，  Ａｒ），  １２．９９  （ｂｒ，  １Ｈ，  ＣＯＯＨ，  交換性）。
【０２２３】
４−［３−（２，４−ジアミノ−フロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−プロピル］−チオフェン−２−カルボン酸（４２７）：４２３（３２０ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の溶液に、１ＮのＮａＯＨ（１０ｍＬ）を加え、混合物をＮ２下、４０℃で１６時間撹拌した。ＴＬＣは、出発物質の消失（Ｒｆ０．２５）および起点に１つの大きなスポットを示した（ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ  １０：１）。反応混合物を減圧下で乾燥するまで蒸発させた。残渣を水（１０ｍＬ）に溶かし、生じた溶液を氷浴中で冷却し、１ＮのＨＣｌを滴加することで、ｐＨを３〜４に調節した。生じた懸濁液をドライアイス−アセトン浴中で凍結させ、冷蔵庫中で４〜５℃まで解凍し、濾過した。残渣を少量の冷水で洗浄し、Ｐ２Ｏ５を使用して真空中で乾燥させて、２８３ｍｇ（９３％）の４２７を薄黄色の粉末として得た。融点１５６〜１５７℃；１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ１．８１−１．９１  （ｍ，  ２Ｈ，  ＣＨ２），  ２．６６−２．７０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  ２Ｈ，  ＣＨ２），  ２．８５−２．８８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  ２Ｈ，  ＣＨ２），  ５．９８  （ｓ，  ２Ｈ，  ２−ＮＨ２，  交換性），  ６．４４  （ｓ，  ２Ｈ，  ４−ＮＨ２，  交換性），  ７．１５  （ｓ，  １Ｈ，  Ｃ６−ＣＨ），  ７．１７  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．６  Ｈｚ，  １Ｈ，  Ａｒ），  ８．０３  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．２  Ｈｚ，  １Ｈ，  Ａｒ），  １２．６３  （ｂｒ，  １Ｈ，  ＣＯＯＨ，  交換性）。
【０２２４】
（Ｓ）−２−（｛４−［３−（２−アミノ−４−オキソ−４，７−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−プロピル］−チオフェン−２−カルボニル｝−アミノ）−ペンタンジオイック酸ジエチルエステル（４２８）：４２４（１５９ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の溶液に、Ｎ−メチルモルホリン（９１ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）および２−クロロ−４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン（１５８ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を室温で２時間撹拌した。この混合物に、Ｎ−メチルモルホリン（９１ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）およびＬ−グルタメートジエチルエステルヒドロクロリド（１８０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温でさらに４時間撹拌し、次いで、減圧下で乾燥するまで蒸発させた。残渣を最小量のＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ（４：１）に溶かし、シリカゲルカラム（１．５×１５ｃｍ）上で、ＭｅＯＨ中５％のＣＨＣｌ３を溶離剤として用いてクロマトグラフィー処理した。所望のスポット（ＴＬＣ）を示したフラクションを貯留し、溶媒を乾燥するまで蒸発させて、２２０ｍｇ（８７％）の４２８を黄色の粉末として得た。融点８１〜８２℃；ＴＬＣ  Ｒｆ０．１３（ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ  １０：１）；１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ１．１５−１．２１  （ｍ，  ６Ｈ，  ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３），  １．８７−２．１４  （ｍ，  ４Ｈ，  β−ＣＨ２， ＣＨ２），  ２．４１−２．４５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  ２Ｈ，  γ−ＣＨ２），  ２．５１−２．５５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  ２Ｈ，  ＣＨ２），  ２．５９−２．６２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  ２Ｈ，  ＣＨ２），  ４．０２−４．１４  （ｍ，  ４Ｈ，  ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３），  ４．３６−４．４１  （ｍ，  １Ｈ，  α−ＣＨ），  ５．９２−５．９３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ，  Ｃ５−ＣＨ），  ６．１４  （ｓ，  ２Ｈ，  ２−ＮＨ２，  交換性），  ７．４４  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．２  Ｈｚ，  １Ｈ，  Ａｒ），  ７．７８  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．２  Ｈｚ，  １Ｈ，  Ａｒ），  ８．６８−８．７０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  １Ｈ，  ＣＯＮＨ，  交換性），  １０．２８  （ｓ，  １Ｈ，  ３−ＮＨ，  交換性），  １０．９０  （ｓ，  １Ｈ，  ７−ＮＨ，  交換性）。
【０２２５】
（Ｓ）−２−（｛５−［３−（２−アミノ−４−オキソ−４，７−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−プロピル］−チオフェン−３−カルボニル｝−アミノ）−ペンタンジオイック酸ジエチルエステル（４２９）：４２５（１５９ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の溶液に、Ｎ−メチルモルホリン（９１ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）および２−クロロ−４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン（１５８ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を室温で２時間撹拌した。この混合物に、Ｎ−メチルモルホリン（９１ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）およびＬ−グルタメートジエチルエステルヒドロクロリド（１８０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温でさらに４時間撹拌し、次いで、減圧下で乾燥するまで蒸発させた。残渣を最小量のＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ（４：１）に溶かし、シリカゲルカラム（１．５×１５ｃｍ）上で、ＭｅＯＨ中５％のＣＨＣｌ３を溶離剤として用いてクロマトグラフィー処理した。所望のスポット（ＴＬＣ）を示したフラクションを貯留し、溶媒を乾燥するまで蒸発させて、２２３ｍｇ（８８％）の４２９を黄色の粉末として得た。融点８１〜８２℃；ＴＬＣ  Ｒｆ０．１３（ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ  １０：１）；１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ１．１５−１．２１  （ｍ，  ６Ｈ，  ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３），  １．８７−２．１１  （ｍ，  ４Ｈ，  β−ＣＨ２， ＣＨ２），  ２．４１−２．４４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  ２Ｈ，  γ−ＣＨ２），  ２．５４−２．５８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  ２Ｈ，  ＣＨ２），  ２．７８−２．８２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  ２Ｈ，  ＣＨ２），  ４．０２−４．１３  （ｍ，  ４Ｈ，  ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３），  ４．３６−４．４１  （ｍ，  １Ｈ，  α−ＣＨ），  ５．９４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ，  Ｃ５−ＣＨ），  ６．３４  （ｓ，  ２Ｈ，  ２−ＮＨ２，  交換性），  ７．２９  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．２  Ｈｚ，  １Ｈ，  Ａｒ），  ８．０１  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．２  Ｈｚ，  １Ｈ，  Ａｒ），  ８．４９−８．５１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ，  ＣＯＮＨ，  交換性），  １０．４６  （ｓ，  １Ｈ，  ３−ＮＨ，  交換性），  １．１８  （ｓ，  １Ｈ，  ７−ＮＨ，  交換性）。
【０２２６】
（Ｓ）−２−（｛４−［３−（２，４−ジアミノ−フロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−プロピル］−チオフェン−２−カルボニル｝−アミノ）−ペンタンジオイック酸ジエチルエステル（４３０）：４２６（１５９ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の溶液に、Ｎ−メチルモルホリン（９１ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）および２−クロロ−４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン（１５８ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を室温で２時間撹拌した。この混合物に、Ｎ−メチルモルホリン（９１ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）およびＬ−グルタメートジエチルエステルヒドロクロリド（１８０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温でさらに４時間撹拌し、次いで、減圧下で乾燥するまで蒸発させた。残渣を最小量のＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ（４：１）に溶かし、シリカゲルカラム（１．５×１５ｃｍ）上で、ＭｅＯＨ中２％のＣＨＣｌ３を溶離剤として用いてクロマトグラフィー処理した。所望のスポット（ＴＬＣ）を示したフラクションを貯留し、溶媒を乾燥するまで蒸発させて、２００ｍｇ（８０％）の４３０を黄色の粉末として得た。融点７９〜８０℃；ＴＬＣ  Ｒｆ０．２６（ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ  １０：１）；１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ１．１５−１．２１  （ｍ，  ６Ｈ，  ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３），  １．８２−２．１２  （ｍ，  ４Ｈ，  β−ＣＨ２， ＣＨ２），  ２．４１−２．４５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ２Ｈ，  γ−ＣＨ２），  ２．６４−２．７０  （ｍ，  ４Ｈ，  ＣＨ２， ＣＨ２），  ４．０２−４．１４  （ｍ，  ４Ｈ，  ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３），  ４．３６−４．４２  （ｍ，  １Ｈ，  α−ＣＨ），  ５．９７  （ｓ，  ２Ｈ，  ２−ＮＨ２，  交換性），  ６．４１  （ｓ，  ２Ｈ，  ４−ＮＨ２，  交換性），  ７．１６  （ｓ，  １Ｈ，  Ｃ６−ＣＨ），  ７．４４  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．２  Ｈｚ，  １Ｈ，  Ａｒ），  ７．７６  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．２  Ｈｚ，  １Ｈ，  Ａｒ），  ８．６５−８．６７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ，  ＣＯＮＨ，  交換性）。
【０２２７】
（Ｓ）−２−（｛５−［３−（２，４−ジアミノ−フロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−プロピル］−チオフェン−３−カルボニル｝−アミノ）−ペンタンジオイック酸ジエチルエステル（４３１）：４２７（１５９ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の溶液に、Ｎ−メチルモルホリン（９１ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）および２−クロロ−４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン（１５８ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を室温で２時間撹拌した。この混合物に、Ｎ−メチルモルホリン（９１ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）およびＬ−グルタメートジエチルエステルヒドロクロリド（１８０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温でさらに４時間撹拌し、次いで、減圧下で乾燥するまで蒸発させた。残渣を最小量のＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ（４：１）に溶かし、シリカゲルカラム（１．５×１５ｃｍ）上で、ＭｅＯＨ中２％のＣＨＣｌ３を溶離剤として用いてクロマトグラフィー処理した。所望のスポット（ＴＬＣ）を示したフラクションを貯留し、溶媒を乾燥するまで蒸発させて、２０５ｍｇ（８０％）の４３１を黄色の粉末として得た。融点７９〜８０℃；ＴＬＣ  Ｒｆ０．２６（ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ  １０：１）；１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ１．１５−１．２１  （ｍ，  ６Ｈ，  ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３），  １．８２−２．１３  （ｍ，  ４Ｈ，  β−ＣＨ２， ＣＨ２），  ２．４０−２．４４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  ２Ｈ，  γ−ＣＨ２），  ２．６８−２．７１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ２Ｈ，  ＣＨ２），  ２．８４−２．８８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ２Ｈ，  ＣＨ２），  ４．０２−４．１３  （ｍ，  ４Ｈ，  ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３），  ４．３６−４．４１  （ｍ，  １Ｈ，  α−ＣＨ），  ５．９９  （ｓ，  ２Ｈ，  ２−ＮＨ２，  交換性），  ６．４５  （ｓ，  ２Ｈ，  ４−ＮＨ２，  交換性），  ７．１６  （ｓ，  １Ｈ，  Ｃ６−ＣＨ），  ７．２９  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．２  Ｈｚ，  １Ｈ，  Ａｒ），  ７．９８  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．２  Ｈｚ，  １Ｈ，  Ａｒ），  ８．６５−８．４７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ，  ＣＯＮＨ，  交換性）。
【０２２８】
（Ｓ）−２−（｛４−［３−（２−アミノ−４−オキソ−４，７−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−プロピル］−チオフェン−２−カルボニル｝−アミノ）−ペンタンジオイック酸（Ｇ１５０）：４２８（２２０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の溶液に、１ＮのＮａＯＨ（１０ｍＬ）を加え、混合物をＮ２下、室温で１６時間撹拌した。ＴＬＣは、出発物質の消失（Ｒｆ０．１３）および起点に１つの大きなスポットを示した（ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ  １０：１）。反応混合物を減圧下で乾燥するまで蒸発させた。残渣を水（１０ｍＬ）に溶かし、生じた溶液を氷浴中で冷却し、１ＮのＨＣｌを滴加することで、ｐＨを３〜４に調節した。生じた懸濁液をドライアイス−アセトン浴中で凍結させ、冷蔵庫中で４〜５℃まで解凍し、濾過した。残渣を少量の冷水で洗浄し、Ｐ２Ｏ５を使用して真空中で乾燥させて、１２５ｍｇ（６２％）のＧ１５０を黄色の粉末として得た。融点１９１〜１９２℃；１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ１．８７−２．１２  （ｍ，  ４Ｈ，  β−ＣＨ２， ＣＨ２），  ２．３３−２．３７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ２Ｈ，  γ−ＣＨ２），  ２．５１−２．５３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ２Ｈ， ＣＨ２），  ２．５９−２．６２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ２Ｈ， ＣＨ２），  ４．３２−４．３７  （ｍ，  １Ｈ，  α−ＣＨ），  ５．９２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ，  Ｃ５−ＣＨ），  ５．９８  （ｓ，  ２Ｈ，  ２−ＮＨ２，  交換性），  ７．４３  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．２  Ｈｚ，  １Ｈ，  Ａｒ），  ７．７７  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．２  Ｈｚ，  １Ｈ，  Ａｒ），  ８．５５−８．５７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ，  ＣＯＮＨ，  交換性），  １０．１４  （ｓ，  １Ｈ，  ３−ＮＨ，  交換性），  １０．８４  （ｓ，  １Ｈ，  ７−ＮＨ，  交換性）  １２．４５  （ｂｒ，  ２Ｈ，  ＣＯＯＨ，  交換性）。分析：（Ｃ１９Ｈ２１Ｎ５Ｏ６Ｓ・１．７Ｈ２Ｏ）についての計算値：Ｃ、４７．７３；Ｈ、５．１４；Ｎ、１４．６５；Ｓ、６．７１；実測値：Ｃ、４７．７５；Ｈ、４．９５；Ｎ、１４．３８；Ｓ、６．５９。
【０２２９】
（Ｓ）−２−（｛５−［３−（２−アミノ−４−オキソ−４，７−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−プロピル］−チオフェン−３−カルボニル｝−アミノ）−ペンタンジオイック酸（Ｇ１５４）：４２９（２２０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の溶液に、１ＮのＮａＯＨ（１０ｍＬ）を加え、混合物をＮ２下、室温で１６時間撹拌した。ＴＬＣは、出発物質の消失（Ｒｆ０．１３）および起点に１つの大きなスポットを示した（ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ  １０：１）。反応混合物を減圧下で乾燥するまで蒸発させた。残渣を水（１０ｍＬ）に溶かし、生じた溶液を氷浴中で冷却し、１ＮのＨＣｌを滴加することで、ｐＨを３〜４に調節した。生じた懸濁液をドライアイス−アセトン浴中で凍結させ、冷蔵庫中で４〜５℃まで解凍し、濾過した。残渣を少量の冷水で洗浄し、Ｐ２Ｏ５を使用して真空中で乾燥させて、１３１ｍｇ（６５％）のＧ１５４を黄色の粉末として得た。融点１９１〜１９２℃；１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ１．８７−２．１０  （ｍ，  ４Ｈ，  β−ＣＨ２， ＣＨ２），  ２．３３−２．３６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ２Ｈ，  γ−ＣＨ２），  ２．５５−２．５７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ２Ｈ， ＣＨ２），  ２．７９−２．８２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ２Ｈ， ＣＨ２），  ４．３５  （ｍ，  １Ｈ，  α−ＣＨ），  ５．９２  （ｓ，  １Ｈ，  Ｃ５−ＣＨ），  ６．０３  （ｓ，  ２Ｈ，  ２−ＮＨ２，  交換性），  ７．３０  （ｓ，  １Ｈ，  Ａｒ），  ７．９９  （ｓ，  １Ｈ，  Ａｒ），  ８．３５−８．３７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  １Ｈ，  ＣＯＮＨ，  交換性），  １０．１９  （ｓ，  １Ｈ，  ３−ＮＨ，  交換性），  １０．８７  （ｓ，  １Ｈ，  ７−ＮＨ，  交換性）  １２．４１  （ｂｒ，  ２Ｈ，  ＣＯＯＨ，  交換性）。分析：（Ｃ１９Ｈ２１Ｎ５Ｏ６Ｓ・１．４Ｈ２Ｏ）についての計算値：Ｃ、４８．２８；Ｈ、５．０８；Ｎ、１４．８２；Ｓ、６．７８；実測値：Ｃ、４８．２３；Ｈ、４．９０；Ｎ、１４．７４；Ｓ、６．７３。
【０２３０】
（Ｓ）−２−（｛４−［３−（２，４−ジアミノ−フロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−プロピル］−チオフェン−２−カルボニル｝−アミノ）−ペンタンジオイック酸（Ｇ１５２）：４３０（２００ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の溶液に、１ＮのＮａＯＨ（１０ｍＬ）を加え、混合物をＮ２下、室温で１６時間撹拌した。ＴＬＣは、出発物質の消失（Ｒｆ０．２６）および起点に１つの大きなスポットを示した（ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ  １０：１）。反応混合物を減圧下で乾燥するまで蒸発させた。残渣を水（１０ｍＬ）に溶かし、生じた溶液を氷浴中で冷却し、１ＮのＨＣｌを滴加することで、ｐＨを３〜４に調節した。生じた懸濁液をドライアイス−アセトン浴中で凍結させ、冷蔵庫中で４〜５℃まで解凍し、濾過した。残渣を少量の冷水で洗浄し、Ｐ２Ｏ５を使用して真空中で乾燥させて、１４５ｍｇ（７９％）のＧ１５２を薄黄色の粉末として得た。融点１４８〜１４９℃；１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ１．８２−２．１２  （ｍ，  ４Ｈ，  β−ＣＨ２， ＣＨ２），  ２．３３−２．３７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  ２Ｈ，  γ−ＣＨ２），  ２．６４−２．７０  （ｍ，  ４Ｈ， ＣＨ２， ＣＨ２），  ４．３２−４．３７  （ｍ，  １Ｈ，  α−ＣＨ），  ６．０１  （ｓ，  ２Ｈ，  ２−ＮＨ２，  交換性），  ６．４５  （ｓ，  ２Ｈ，  ４−ＮＨ２，  交換性），  ７．１７  （ｓ，  １Ｈ，  Ｃ６−ＣＨ），  ７．４３  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．２  Ｈｚ，  １Ｈ，  Ａｒ），  ７．７７  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．２  Ｈｚ，  １Ｈ，  Ａｒ），  ８．５４−８．５６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ，  ＣＯＮＨ，  交換性），  １２．４４  （ｂｒ，  ２Ｈ，  ＣＯＯＨ，  交換性）。分析：（Ｃ１９Ｈ２１Ｎ５Ｏ６Ｓ・１．２ＨＣＯＯＨ）についての計算値：Ｃ、４８．２６；Ｈ、４．６９；Ｎ、１３．９３；Ｓ、６．３９；実測値：Ｃ、４８．３３；Ｈ、４．８３；Ｎ、１３．５５；Ｓ、６．８２。Ｃ１９Ｈ２１Ｎ５Ｏ６Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋についてのＨＲＭＳ計算値：４４８．１２８５；実測値：４４８．１２８０。
【０２３１】
（Ｓ）−２−（｛５−［３−（２，４−ジアミノ−フロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−プロピル］−チオフェン−３−カルボニル｝−アミノ）−ペンタンジオイック酸（Ｇ１５５）：４３１（２００ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の溶液に、１ＮのＮａＯＨ（１０ｍＬ）を加え、混合物をＮ２下、室温で１６時間撹拌した。ＴＬＣは、出発物質の消失（Ｒｆ０．２６）および起点に１つの大きなスポットを示した（ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ  １０：１）。反応混合物を減圧下で乾燥するまで蒸発させた。残渣を水（１０ｍＬ）に溶かし、生じた溶液を氷浴中で冷却し、１ＮのＨＣｌを滴加することで、ｐＨを３〜４に調節した。生じた懸濁液をドライアイス−アセトン浴中で凍結させ、冷蔵庫中で４〜５℃まで解凍し、濾過した。残渣を少量の冷水で洗浄し、Ｐ２Ｏ５を使用して真空中で乾燥させて、１４９ｍｇ（８１％）のＧ１５５を薄黄色の粉末として得た。融点１４８〜１４９℃；１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ１．８２−２．１１  （ｍ，  ４Ｈ，  β−ＣＨ２， ＣＨ２），  ２．３２−２．３６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  ２Ｈ，  γ−ＣＨ２），  ２．６８−２．７１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  ２Ｈ， ＣＨ２），  ２．８４−２．８８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  ２Ｈ， ＣＨ２），  ４．３２−４．３８  （ｍ，  １Ｈ，  α−ＣＨ），  ５．９９  （ｓ，  ２Ｈ，  ２−ＮＨ２，  交換性），  ６．４４  （ｓ，  ２Ｈ，  ４−ＮＨ２，  交換性），  ７．１６  （ｓ，  １Ｈ，  Ｃ６−ＣＨ），  ７．３０  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．２  Ｈｚ，  １Ｈ，  Ａｒ），  ７．９８  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．２  Ｈｚ，  １Ｈ，  Ａｒ），  ８．３４−８．３６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ，  ＣＯＮＨ，  交換性），  １２．４２  （ｂｒ，  ２Ｈ，  ＣＯＯＨ，  交換性）。分析：（Ｃ１９Ｈ２１Ｎ５Ｏ６Ｓ・０．３ＣＨＣｌ３）についての計算値：Ｃ、４７．９７；Ｈ、４．４４；Ｎ、１４．４９；Ｓ、６．６４；実測値：Ｃ、４８．３６；Ｈ、４．５８；Ｎ、１４．２５；Ｓ、６．４５。
【０２３２】
当業者であれば、本発明の広い概念から逸脱することなく、上記の実施形態を変化させることができるであろうことを認めるであろう。したがって、本発明は開示されている特定の実施形態に限定されず、添付の特許請求の範囲によって定義されるとおりの本発明の意図および範囲内の変更形態に及ぶことが意図されていることは理解される。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【国際調査報告】
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