(57)【要約】  脳組織などの組織中の局所血流の連続的な監視に利用可能なセンサが提供される。センサを用いて局所血流を監視する方法、並びにこの方法のためのシステム及びコンピュータ可読媒体も提供される。
2014532475.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
生体組織中の血流を監視するセンサであって、（ａ）第１の微小電極を有する流量センサであって、前記微小電極を通る電流の伝導によって加熱することができる流量センサと、（ｂ）第２の微小電極を有する温度センサとを備え、（ａ）及び（ｂ）が可撓性基板上に配置され、（ａ）が、前記センサが配置される組織の温度よりも０．５℃〜３℃高い安定した目標温度に加熱されるときに、（ｂ）が、（ａ）によって生じる温度場の範囲外となるように（ａ）が（ｂ）に対して配置されている、血流を監視するセンサ。
【請求項２】
第１の微小電極を備える前記流量センサが４ワイヤ構造を有する、請求項１に記載の血流を監視するセンサ。
【請求項３】
前記流量センサが定温流量センサである、請求項１又は２に記載の血流を監視するセンサ。
【請求項４】
前記温度センサが、前記血流を監視するセンサが配置される媒体の温度を定量し、前記血流を監視するセンサが、前記流量センサの出力が前記温度センサの出力によって前記媒体の温度変化に対して補正されるような電気回路の構成要素である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の血流を監視するセンサ。
【請求項５】
前記電気回路がインターフェイス回路を含む、請求項１〜４のいずれか１項に記載の血流を監視するセンサ。
【請求項６】
前記媒体が生体組織を含む、請求項１〜５のいずれか１項に記載の血流を監視するセンサ。
【請求項７】
前記媒体が、前記生体組織中の血液を含む、請求項１〜６のいずれか１項に記載の血流を監視するセンサ。
【請求項８】
前記微小電極が導電ワイヤに接続され、前記各導電ワイヤが、そのリード線抵抗を低減する材料で電気めっきされている、請求項１〜７のいずれか１項に記載の血流を監視するセンサ。
【請求項９】
前記導電ワイヤが、銅で電気めっきされている、請求項８に記載の血流を監視するセンサ。
【請求項１０】
前記微小電極が金を含む、請求項１〜９のいずれか１項に記載の血流を監視するセンサ。
【請求項１１】
前記微小電極がチタンを含む、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の血流を監視するセンサ。
【請求項１２】
前記微小電極及び／又は前記導電ワイヤが可撓性絶縁被膜をさらに備える、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の血流を監視するセンサ。
【請求項１３】
前記可撓性絶縁被膜が、ポリ（４，４’−オキシジフェニレン−ピロメリトイミド）を含む、請求項１２に記載の血流を監視するセンサ。
【請求項１４】
前記導電ワイヤが、１種以上のポリ（ｐ−キシリレン）ポリマーをさらに含む、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の血流を監視するセンサ。
【請求項１５】
２０秒以下の連続時間に亘って前記センサが配置される前記組織の温度よりも０．１℃〜３．５℃高い温度に（ａ）を加熱することができる、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の血流を監視するセンサ。
【請求項１６】
前記可撓性基板が、ポリイミド、ポリ（ｐ−キシリレン）、及びポリフッ化ビニリデントリフルオロエチレン（ＰＤＶＦ−ＴｒＦＥ）からなる群から選択される１種以上のポリマーを含む、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の血流を監視するセンサ。
【請求項１７】
前記センサが、圧力センサ、ｐＨセンサ、グルコースセンサ、微小透析プローブ、酸素センサ、乳酸センサ、ピルビン酸センサ、グルタミン酸センサ、及び二酸化炭素センサの１種以上をさらに備えるアセンブリに組み込まれている、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の血流を監視するセンサ。
【請求項１８】
前記センサが、螺旋状に巻かれた可撓性ポリマーの微小管として製造される、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の血流を監視するセンサ。
【請求項１９】
前記センサが、血管用のカテーテルとして製造されるか、又は血管用のカテーテル内に配置されるように製造される、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の血流を監視するセンサ。
【請求項２０】
前記温度センサへの入力電流及び／又は入力電圧を制御し、且つ前記流量センサへの入力電流及び／又は入力電圧を制御する制御装置に動作可能に接続されている、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の血流を監視するセンサ。
【請求項２１】
前記流量センサ及び／又は前記温度センサの出力を受け取って処理する１つ以上のデータプロセッサに動作可能に接続されている、請求項１〜２０のいずれか１項に記載の血流を監視するセンサ。
【請求項２２】
前記１つ以上のデータプロセッサが、前記温度センサの前記出力から決定される前記媒体の温度変化に対して前記流量センサの前記出力を補正する、請求項２１に記載の血流を監視するセンサ。
【請求項２３】
前記１つ以上のデータプロセッサが、（ａ）が加熱されている間に前記流量センサのピーク出力から決定される前記媒体の熱伝導率の変化に対して前記流量センサの前記出力をさらに補正する、請求項２２に記載の血流を監視するセンサ。
【請求項２４】
前記媒体の前記熱伝導率が、前記センサが配置される前記組織の温度よりも１℃〜３℃高い安定した目標温度に（ａ）を加熱するために必要なピーク初期電流のサンプリングから決定される、請求項２３に記載の血流を監視するセンサ。
【請求項２５】
前記ピーク初期電流は、前記流量センサの温度が前記安定した目標温度よりも０．０５℃〜０．３℃高いときにサンプリングされる、請求項２４に記載の血流を監視するセンサ。
【請求項２６】
前記ピーク初期電流は、２５ミリ秒〜２００ミリ秒の間にサンプリングされる、請求項２４又は２５に記載の血流を監視するセンサ。
【請求項２７】
前記ピーク初期電流は、７５ミリ秒〜１２５ミリ秒の間にサンプリングされる、請求項２６に記載の血流を監視するセンサ。
【請求項２８】
前記媒体の前記熱伝導率が、２つのピーク初期電流のサンプリングの平均の二乗から決定される、請求項２４〜２７のいずれか１項に記載の血流を監視するセンサ。
【請求項２９】
前記血流量が、前記流量センサの前記出力から決定され、前記媒体の前記熱伝導率に対して補正され、且つ前記媒体の温度変化に対して補正される、請求項１〜２８のいずれか１項に記載の血流を監視するセンサ。
【請求項３０】
前記媒体が、生体組織及び／又は前記生体組織中の血液である、請求項１〜２９のいずれか１項に記載の血流を監視するセンサ。
【請求項３１】
前記第１の微小電極が熱抵抗微小電極を含み、及び／又は前記第２の微小電極が熱抵抗微小電極を含む、請求項１〜３０のいずれか１項に記載の血流を監視するセンサ。
【請求項３２】
前記センサを、前記組織の温度よりも１℃〜３℃高い安定した目標温度に加熱し、続いて５〜１０秒の全期間内に前記組織の温度に冷却することができる、請求項１〜３１のいずれか１項に記載の血流を監視するセンサ。
【請求項３３】
電圧の出力が前記血流量に比例する、請求項１〜３２のいずれか１項に記載の血流を監視するセンサ。
【請求項３４】
前記血流が脳血流であり、且つ前記組織が脳組織である、請求項１〜３３のいずれか１項に記載の血流を監視するセンサ。
【請求項３５】
対象の組織に配置される、請求項１〜３４のいずれか１項に記載の血流を監視するセンサを用いて前記血流を測定することを含む、前記対象の前記組織中の血流を決定する方法。
【請求項３６】
前記血流を監視するセンサに非加熱電流を加えて、前記センサの出力を測定することによって基準組織温度を決定することを含む、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
前記非加熱電流が０．１〜２０秒の間加えられる、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
前記流量センサの温度を、前記センサに加熱電流を加えることによって、前記センサが配置される前記組織の温度よりも１℃〜３℃高い安定した温度にすることを含む、請求項３５〜３７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３９】
前記流量センサの温度を、前記センサに加熱電流を加えることによって、前記センサが配置される前記組織の温度よりも１．９℃〜２．１℃高い安定した温度にすることを含む、請求項３５〜３８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４０】
前記加熱電流が０．１〜２０秒の間加えられる、請求項３８又は３９に記載の方法。
【請求項４１】
前記加熱電流が加えられる期間の最後の５秒間、前記流量センサの出力を測定することを含む、請求項３８、３９又は４０に記載の方法。
【請求項４２】
前記加熱電流が加えられる期間の最後の１／４の期間、前記流量センサの出力を測定することを含む、請求項３８、３９又は４０に記載の方法。
【請求項４３】
前記流量センサを前記脳組織の温度よりも１℃〜３℃高い安定した温度に加熱するために必要な前記ピーク初期電流をサンプリングすることによって前記脳組織の熱伝導率を決定することをさらに含む、請求項３５〜４２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４４】
前記組織中の血流を、前記血流を監視するセンサを用いて複数の異なる時点で測定する、請求項３５〜４３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４５】
前記血流を監視するセンサを、第１の加熱電流の終了から第２の加熱電流が加えられるまでの間に冷却することができる、請求項３５〜４４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４６】
前記血流を監視するセンサを冷却できる期間が２〜２０秒である、請求項４５に記載の方法。
【請求項４７】
前記血流を監視するセンサに非加熱電流を加えることによって基準組織温度を決定すること、及び前記血流を監視するセンサを冷却できる期間中に前記センサの出力を測定することを含む、請求項３５〜４６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４８】
前記血流を監視するセンサを冷却できる期間の最後の部分の間、且つ加熱電流が加えられる直前に基準脳組織温度を決定することを含む、請求項３５〜４７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４９】
前記血流を監視するセンサを、前記対象の脳血管又は他の脳組織に配置し、脳血流を決定する、請求項３５〜４８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５０】
前記血流を監視するセンサを、前記対象の脳血管に配置することをさらに含む、請求項４９に記載の方法。
【請求項５１】
前記加熱期間及びそれに続く冷却期間の合計が５〜１０秒である、請求項３５〜５０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５２】
対象の血流を監視するシステムであって、
請求項１〜３４のいずれか１項に記載の血流を監視するセンサに接続された１つ以上のデータ処理装置と、
保存された命令を有する前記１つ以上のデータ処理装置に接続されたコンピュータ可読媒体であって、前記命令が、前記１つ以上のデータ処理装置によって実行されると、前記１つ以上のデータ処理装置が、請求項３５〜５１のいずれか１項に記載の方法を実行して対象の血流を監視する、コンピュータ可読媒体と
を備える、システム。
【請求項５３】
前記血流が脳血流である、請求項５２に記載のシステム。
【請求項５４】
保存された命令を含む非一時的コンピュータ可読媒体であって、前記命令が、データ処理装置によって実行されると、前記データ処理装置が、請求項３５〜５１のいずれか１項に記載の方法を実行して対象の血流を監視する、非一時的コンピュータ可読媒体。
【請求項５５】
前記血流が脳血流である、請求項５４に記載のシステム。
【請求項５６】
前記対象が、脳損傷を負っているか、又は脳の外科手術若しくは治療的介入を受けている、請求項１〜５５のいずれか１項に記載の発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本出願は、参照により開示内容が本明細書に組み組み込まれる２０１１年１０月２８日出願の米国仮特許出願第６１／５５２，８５５号明細書の利益を請求するものである。
【０００２】
（連邦政府支援に関する陳述）
本発明は、米国国防総省によって授与された認可番号：Ｗ８１ＸＷＨ−Ｉ−０９の下で政府支援がなされた。米国政府は、本発明に対して一定の権利を有する。
【背景技術】
【０００３】
本出願を通して、様々な特許及び他の刊行物は、括弧内に示すものとする。参考文献の全ての引用は、本明細書の末尾で確認することができる。これらの特許及び刊行物の開示は、本発明が属する技術をより完全に説明するために参照によりそれらの全開示内容が本明細書に組み込まれるものとする。
【０００４】
脳損傷によるニューロン減少の一般的なメカニズムは、ニューロンに対する不十分な脳血流（ＣＢＦ）である。病的状態、例えば、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）又はくも膜下出血（ＳＡＨ）の際に、ＣＢＦは、組織の生存度を示す重要な上流の監視パラメータと見なされる（１〜３）。従って、ＣＢＦの監視は、脳神経外科手術の実施において重要な役割を果たす。ＣＢＦの連続的な監視は、診断の機会を提供して、組織の酸素化及び代謝の不足が認められる前に不十分なＣＢＦを改善することができる。ＣＢＦを評価する様々な技術、例えば、安定キセノンコンピュータ断層撮影法（stable xenon-enhanced computed tomography）、単光子放射型コンピュータ断層撮影法、磁気共鳴影像法、ポジトロン放出断層撮影法、及びレーザードップラー流量計が利用可能である。しかしながら、これらの技術の殆どは、永続的な技術的問題によってルーチンでは臨床応用されていない。近年、局所脳潅流の直接的且つ定量的な評価を可能にする熱拡散流量測定ベースの測定技術が、頭部損傷患者の管理における有望な監視ツールである（４〜５）。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明は、組織中の局所血流、特に脳血流を評価及び／又は監視するための改善された装置及び方法の要求に取り組む。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は、生体組織中の血流を監視するセンサを提供し、このセンサは、（ａ）第１の微小電極を有する流量センサであって、この微小電極を通る電流の伝導によって加熱することができる流量センサと、（ｂ）第２の微小電極を有する温度センサとを備え、（ａ）及び（ｂ）が可撓性基板上に配置され、（ａ）は、このセンサが配置される組織の温度よりも０．５℃〜３℃高い安定した目標温度に加熱されるときに、（ｂ）が、（ａ）によって生じる温度場（温度領域）の範囲外となるように（ａ）が（ｂ）に対して配置される。
【０００７】
本発明の別の態様では、本明細書に記載される、対象の組織に配置される血流を監視するセンサを用いて血流を測定することを含む、対象の組織中の血流を測定する方法が提供される。
【０００８】
対象の血流を監視するシステムも提供され、このシステムは、本明細書に記載される血流を監視するセンサに接続された１つ以上のデータ処理装置と；この１つ以上のデータ処理装置に接続された、保存された命を有するコンピュータ可読媒体であって、この命令が、この１つ以上のデータ処理装置によって実行されると、この１つ以上のデータ処理装置が、本明細書に記載される方法を実行して対象の血流を監視する、コンピュータ可読媒体とを備える。
【０００９】
本発明の別の態様では、保存された命令を含む非一時的コンピュータ可読媒体が提供され、この非一時的コンピュータ可読媒体は、この命令が、データ処理装置によって実行されると、このデータ処理装置が、本明細書に記載される方法を実行して対象の血流を監視する。
【００１０】
本発明のさらなる目的は、以下の説明から明らかになるであろう。
【図面の簡単な説明】
【００１１】
【図１Ａ−Ｂ】（Ａ）は、スマートカテーテル流量センサ（ＳＣＦ）の概略図である。（Ｂ）は、作動原理を示し：周期的な加熱技術を使用して生体内原位置の温度を測定し、熱伝導率を補正する。
【図２Ａ−Ｂ】（Ａ）は、温度センサ及び流量センサを備える微細加工スマートカテーテル（内径：１．３ｍｍ；外径；１．６５ｍｍ）の写真である。（Ｂ）は、開発された流量センサ信号調整インターフェイス回路の写真である。
【図３Ａ−Ｂ】熱力学的平衡試験を示している。（Ａ）は、温度測定のための冷却期間（Ｉ、ＩＩ）が６秒であり、熱導電率及び流量の測定のための加熱期間（ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ）が４秒であるタイミング図を示している。（Ｂ）は、異なる冷却期間及び加熱期間におけるＳＣＦの出力を示している。
【図４】加熱期間中の温度補正を示している。中心の線は、組み込みＳＣＴによって測定された媒体の温度変化（低下率）を示している。補正されていない出力は、補正された出力よりも高い。対照的に、補正された出力は、媒体の温度変化にかかわらず一定のままである。
【図５Ａ−Ｃ】熱伝導率補正試験を示している。（Ａ）は、異なる熱伝導率（グルコース溶液：０．６２１、０．５７１、０．５３４、及び０．４６１Ｗ・ｍ−１・Ｋ−１）を有する媒体のタイミング図を示している。（Ｂ）は、加えられた電流の二乗に対する熱伝導率の校正曲線を示している。（Ｃ）は、異なる流量における加えられた電流の二乗を示している。
【図６Ａ−Ｂ】流量センサの出力と流量との間の関係を示している。（Ａ）は、異なる流量における波形の連続的な記録を示している。（Ｂ）は、校正曲線を示している。感度は、０〜１８０ｍｌ／１００ｇ−分の範囲で０．９７３ｍＶ／ｍｌ／１００ｇ−分である。
【図７】ＳＣＦの出力を、３０ｍｌ／１００ｇ−分の流量での５日間記録した長期安定性試験を示している。
【図８】温度補正試験を示している。温水を注いで混合して、３℃、５℃、及び８℃の迅速な温度変化を起こす。記載される温度補正計画では、ＳＣＦの出力は、その元のレベルに戻る。しかしながら、温度補正なしでは、ＳＣＦの出力はその元のレベルには決して戻らない。
【図９】熱伝導率の測定を示している。一定の電流を加えて、媒体の温度よりも２℃高い点まで、ＳＣＦの抵抗を増加させた。抵抗が増加する速度は、媒体の熱伝導率による影響を受けた。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
略語：
ＳＣＦ−スマートカテーテル流量センサ
ＣＢＦ−脳血流
ＳＣＴ−別個の温度センサ
【００１３】
本明細書で使用される「センサ」は、物理量を測定して、観察者又は機器が読み取ることができる信号に変換する装置である。温度センサの場合、温度が測定される。液体流量センサの場合、測定される別のパラメータ、例えば、温度から流量が計算される。装置は、微小電極ベースの装置、例えば、熱抵抗（thermoresistive）微小電極ベースの装置とすることができる。出力は、決定されるパラメータ、例えば、温度に関連する、例えば、温度に比例する電気出力（例えば、信号）である。
【００１４】
本明細書で使用される「生体組織」は、血液が供給されている動物の任意の組織、又は動物から採取された任意の組織である。従って、生体組織は、限定されるものではないが、生体内原位置の組織、及び移植目的で、例えば、ヒトから採取された組織を含む。
【００１５】
本明細書で使用される「可撓性基板」は、殆どの対象において、生体内原位置にあるときに炎症及び／又は免疫応答を誘発しない任意の適切な支持体である。どの個体も、異物に対して炎症反応及び／又は免疫反応を起こさないようにすることは不可能であるが、多くの材料は、略不活性であるとして許容される。可撓性であり、可撓性基板として使用できるこのような材料は、当該技術分野で公知である。本発明に使用できる可撓性基板の１種類の例としては、ポリイミド、ポリ（ｐ−キシリレン）、及びポリフッ化ビニリデントリフルオロエチレン（ＰＤＶＦ−ＴｒＦＥ）、ポリ乳酸−コ−グリコール酸（ＰＬＧＡ）、ポリエチレン、及びポリジメチルシロキサン（ＰＤＭＳ）が挙げられる。
【００１６】
本発明は、生体組織中の血流を監視するセンサを提供し、このセンサは、（ａ）第１の微小電極を備える流量センサであって、この微小電極を通る電流の伝導によって加熱することができる流量センサと、（ｂ）第２の微小電極を備える温度センサとを備え、（ａ）及び（ｂ）は可撓性基板に配置され、（ａ）は、センサが配置される組織の温度よりも０．５℃〜３℃高い安定した目標温度に加熱されるときに（ｂ）が（ａ）によって生じる温度場の範囲外となるように、（ａ）が（ｂ）に対して配置されている。
【００１７】
図１（ａ）に概略的に示されている、（ａ）によって生じる温度場は、（ａ）の周りの領域であり、この領域内では、（ａ）が所定の安定した目標温度に加熱されると、実際の測定可能な温度の上昇が起こる。
【００１８】
血流を監視するセンサは、血管に十分に挿入できる小さいサイズである。一実施形態では、血流を監視するセンサは１０μｍ〜２５μｍの厚さである。好ましい実施形態では、組織に挿入するためのセンサを備える装置は２０μｍ以下の厚さである。最も好ましい実施形態では、組織に挿入するセンサを備える装置は１５μｍ以下の厚さである。一実施形態では、組織に挿入するためのセンサを備える装置は１０μｍ〜２５μｍの厚さである。
【００１９】
センサの可撓性は、センサを配置する際の組織の損傷を軽減し、且つ血管内への挿入を容易にする。センサは、限定されるものではないが、螺旋状に巻く技術（spirally rolling technology）などの当該技術分野で公知の任意の手段を用いて製造することができる。例えば、センサは、螺旋状に巻かれた可撓性ポリマーの微小管として製造することができ、この製造は、参照によりその開示内容が本明細書に組み入れられる米国特許出願公開第２００９／０２９７５７４  Ａ１号明細書に記載されている。好ましい一実施形態では、血流を監視するセンサは、血管用のカテーテルとして製造されるか、又は血管用のカテーテル内に配置されるように製造される。図２Ａは、非限定例の製造を示している。
【００２０】
血流を監視するセンサは、アセンブリの一部としても、アセンブリと一体にしても良く、このアセンブリは、圧力センサ、ｐＨセンサ、グルコースセンサ、微小透析プローブ、酸素センサ、乳酸センサ、ピルビン酸センサ、グルタミン酸センサ、及び／又は二酸化炭素センサの１つ以上をさらに含む。
【００２１】
好ましい一実施形態では、血流を監視するセンサは、このセンサに含まれる各センサの抵抗をレシオメトリックに測定する（ratiometrically measure）ように動作する。これにより、ブリッジ型熱拡散流量センサよりも正確な測定となる。好ましい一実施形態では、第１の微小電極を備える流量センサは、４ワイヤ構造を有する。これは、リードワイヤの影響を有利に排除する。好ましい一実施形態では、第１の微小電極を備える温度センサは、４ワイヤ構造を有する。
【００２２】
一実施形態では、温度センサは、血流を監視するセンサが配置される媒体の温度を定量し、この血流を監視するセンサは、流量センサの出力が、温度センサの出力によって媒体の温度変化に対して補正されるように電気回路の構成要素である。最も好ましい実施形態では、媒体は生体組織を含む。従って、一実施形態では、血流を監視するセンサは定温流量センサであり、媒体の基準温度変化を補正し、従って、測定の精度が改善される。好ましい一実施形態では、電気回路はインターフェイス回路を含む。
【００２３】
血流を監視するセンサの微小電極はそれぞれ、リード線の抵抗を低減する材料で好ましくは電気めっきされた導電ワイヤに接続されている。ワイヤに適切な電気めっき材料としては、銅が挙げられる。一実施形態では、ワイヤは、銅で１〜４μｍの厚さに被覆される。好ましい一実施形態では、ワイヤは、銅で１．５〜２．５μｍの厚さに被覆される。最も好ましい実施形態では、ワイヤは、銅で２μｍの厚さに被覆される。金は、適切なベース、例えば、絶縁体上の１種以上の導電材料、例えば、金属を堆積させることによって製造することができる。好ましい一実施形態では、微小電極は金を含む。好ましい一実施形態では、微小電極は、チタンをさらに含む。一実施形態では、金は、例えば、可撓性絶縁体上に厚さ８００〜１６００Åの層に堆積される。適切な絶縁体としては、非限定例として、ポリ（４，４’−オキシジフェニレン−ピロメリトイミド）が挙げられる。好ましい一実施形態では、金は、厚さ１０００〜１４００Åの層に堆積される。最も好ましい実施形態では、金は、厚さ１２００Åの層に堆積される。好ましい一実施形態では、チタンは、金の上に厚さ８０〜２００Åの層に堆積される。好ましい一実施形態では、チタンは、厚さ１２０〜１８０Åの層に堆積される。最も好ましい実施形態では、チタンは、厚さ１５０Åの層に堆積される。一実施形態では、絶縁体は、５〜１５μｍの厚さである。好ましい一実施形態では、絶縁体は６〜１０μｍの厚さである。最も好ましい実施形態では、絶縁体は７．５μｍの厚さである。微小電極は、当該技術分野で公知の薄膜リソグラフィ及びエッチング処理を用いて完成させることができる。構成要素は、１種以上のポリ（ｐ−キシリレン）ポリマーでさらに被覆することができる。一実施形態では、ポリ（ｐ−キシリレン）ポリマーは２〜１０μｍの厚さである。好ましい一実施形態では、ポリ（ｐ−キシリレン）ポリマーは４〜７μｍの厚さである。最も好ましい実施形態では、ポリ（ｐ−キシリレン）ポリマーは５μｍの厚さである。
【００２４】
血流を監視するセンサでは、（ａ）は、媒体の温度よりも高い安定した温度に加熱することができる。一実施形態では、（ａ）は、この（ａ）を通る電流によって、２０秒以下の連続期間に亘ってセンサが配置される組織の温度よりも０．１℃〜３．５℃高い温度に加熱することができる。好ましい一実施形態では、この（ａ）を通る電流によって、２０秒以下の連続期間に亘ってセンサが配置される組織の温度よりも１℃〜２．５℃高い温度に加熱することができる。最も好ましい実施形態では、（ａ）は、この（ａ）を通る電流によって、２０秒以下の連続期間に亘ってセンサが配置される組織の温度よりも２℃高い温度に加熱することができる。
【００２５】
好ましい一実施形態では、血流を監視するセンサは、温度センサへの入力電流及び／又は入力電圧を制御し、且つ流量センサへの入力電流及び／又は入力電圧を制御する制御装置に動作可能に接続される。最も好ましい実施形態では、センサは、流量センサ及び／又は温度センサの出力を受け取って処理する１つ以上のデータプロセッサに動作可能に接続される。このデータプロセッサは、好ましくは、温度センサの出力から決定される媒体の温度変化（例えば、脳の局所温度変化）に対して流量センサの出力を補正することができる。
【００２６】
一実施形態では、血流を監視するセンサは、装置が配置されている媒体の熱伝導率を補正することもできる。好ましい一実施形態では、１つ以上のデータプロセッサは、（ａ）が加熱されている期間に流量センサのピーク出力から決定される媒体の熱伝導率の変化に対して流量センサの出力をさらに補正する。
【００２７】
一実施形態では、媒体の熱伝導率は、センサが配置される組織の温度よりも１℃〜３℃高い安定した目標温度に（ａ）を加熱するために必要なピーク初期電流のサンプリングから決定される。好ましい一実施形態では、媒体の熱伝導率は、センサが配置される組織の温度よりも２℃高い安定した目標温度に（ａ）を加熱するために必要なピーク初期電流のサンプリングから決定される。
【００２８】
一実施形態では、ピーク初期電流は、流量センサの温度が安定した目標温度よりも０．０５℃〜０．３℃高いときにサンプリングされる。好ましい一実施形態では、ピーク初期電流は、流量センサの温度が安定した目標温度よりも０．１℃〜０．２℃高いときにサンプリングされる。ピーク初期電流は、任意の適切な時間に亘ってサンプリングすることができる。一実施形態では、ピーク初期電流は、２５ミリ秒〜２００ミリ秒の間サンプリングされる。好ましい一実施形態では、ピーク初期電流は、７５ミリ秒〜１２５ミリ秒の間サンプリングされる。最も好ましい実施形態では、ピーク初期電流は、１００ミリ秒の間サンプリングされる。誤差を小さくするために、媒体の熱伝導率は、２つのピーク初期電流のサンプリングの平均の二乗から好ましくは決定される。
【００２９】
血流量は、媒体の熱伝導率に対して補正され、且つ媒体の温度変化に対して補正された流量センサの出力から好ましくは決定される。このような方法は、最も正確な決定を与えることになる。記載される発明は、非常に良好な相関電圧出力が血流量に比例することを示す。好ましい実施形態では、この相関に対するＲ２の線形係数は０．９５を超える。最も好ましい実施形態では、この相関に対するＲ２の線形係数は０．９９を超える。
【００３０】
血流は、記載されるセンサを用いていずれの組織でも測定することができる。好ましい一実施形態では、組織は脳組織であり、血流は脳血流である。
【００３１】
本発明の方法の別の態様では、本明細書に記載される、対象の組織に配置される血流を監視するセンサを使用して血流を測定することを含む、対象の組織中の血流を決定する方法が提供される。
【００３２】
実施形態では、基準組織温度は、血流を監視するセンサに非加熱電流を加えて、このセンサの出力を測定することによって決定される。一実施形態では、非加熱電流は、０．１〜２０秒の間加えられる。好ましい一実施形態では、非加熱電流は、２〜８秒の間加えられる。より好ましい実施形態では、非加熱電流は、３〜６秒の間加えられる。
【００３３】
一実施形態では、この方法は、加熱電流を流量センサに加えることによって、このセンサの温度を、このセンサが配置される組織、例えば、脳組織の温度よりも０．５℃〜３℃高い安定した温度にすることも含む。好ましい一実施形態では、組織の温度よりも１℃〜２．５℃高い安定した温度にする。最も好ましい実施形態では、組織の温度よりも２℃高い安定した温度にすることができる。一実施形態では、流量センサの温度を組織の温度よりも高くするために、加熱電流が、０．１〜２０秒の間加えられる。好ましい一実施形態では、加熱電流は、２〜８秒の間加えられる。最も好ましい実施形態では、加熱電流は、３秒間、４秒間、又は３〜４秒の期間加えられる。
【００３４】
流量センサの出力は、加熱電流が加えられる期間の後半に好ましくは測定される。一実施形態では、流量センサの出力の測定は、加熱電流が加えられる期間の最後の０．１〜８秒の間に行われる。一実施形態では、流量センサの出力の測定は、加熱電流が加えられる期間の最後の０．１〜６秒の間に行われる。一実施形態では、流量センサの出力の測定は、加熱電流が加えられる期間の最後の０．１〜５秒の間に行われる。一実施形態では、流量センサの出力の測定は、加熱電流が加えられる期間の最後の０．１〜４秒の間に行われる。好ましい一実施形態では、流量センサの出力の測定は、加熱電流が加えられる期間の最後の０．１〜３秒の間に行われる。最も好ましい実施形態では、流量センサの出力の測定は、加熱電流が加えられる期間の最後の０．５〜２秒の間に行われる。一実施形態では、流量センサの出力の測定は、加熱電流が加えられる期間の最後の１秒の間に行われる。一実施形態では、流量センサの出力の測定は、加熱電流が加えられる期間の最後の１／３の期間、最後の１／４の期間、又は最後の１／５の間に行われる。
【００３５】
実施形態では、本明細書に記載される装置及び／又は方法は、血管痙攣、及び潅流不全の他の状態の早期検出に使用される。この方法の一実施形態では、組織は脳組織である。好ましい一実施形態では、本明細書に記載される装置及び／又は方法は、外傷性脳損傷の対象における二次損傷を管理するときの脳血流の監視に使用される。別の好ましい実施形態では、本明細書に記載される装置及び／又は方法は、脳神経外科手術への適用中、例えば、対象の脳神経外科手術中、及び／又は対象の脳神経外科手術後の回復期間中の脳血流量の監視に使用される。好ましい一実施形態では、対象はヒトである。
【００３６】
測定値は、組織の熱伝導率の補正によって修正することができる。一実施形態では、この方法は、流量センサを脳組織の温度よりも１℃〜３℃高い安定した温度に加熱するために必要なピーク初期電流をサンプリングすることによって脳組織の熱伝導率を決定することを含む。好ましい一実施形態では、この方法は、流量センサを脳組織の温度よりも１．５℃〜２．５℃高い安定した温度に加熱するために必要なピーク初期電流をサンプリングすることによって脳組織の熱伝導率を決定することを含む。最も好ましい実施形態では、この方法は、流量センサを脳組織の温度よりも２℃高い安定した温度に加熱するために必要なピーク初期電流をサンプリングすることによって脳組織の熱伝導率を決定することを含む。
【００３７】
この方法を使用して、所望に応じて、血流を連続的又は不連続的に監視することができる。一実施形態では、組織血流を、血流を監視するセンサを用いて複数の異なる時点で測定した。
【００３８】
好ましくは、血流を監視するセンサは、第１の加熱電流の終了後に冷却し、第２の又は次の加熱電流の印加を開始することができる。一実施形態では、血流を監視するセンサの冷却が許容される期間は１〜２０秒である。好ましい一実施形態では、血流を監視するセンサの冷却が許容される期間は２〜１０秒である。最も好ましい実施形態では、血流を監視するセンサの冷却が許容される期間は２〜５秒である。
【００３９】
基準脳組織温度は、血流を監視するセンサの冷却が許容される期間中に、血流を監視するセンサに非加熱電流を加えてセンサの出力を測定することによって決定することができる。これにより、基準温度を監視して、基準温度のいずれの変化にも対してセンサを再校正することができる。一実施形態では、この方法は、血流を監視するセンサの冷却が許容されている期間の最後、且つ加熱電流が加えられる直前に、基準脳組織温度を決定することを含む。
【００４０】
センサの一実施形態では、センサは、組織の温度よりも１℃〜３℃高い安定した目標温度に加熱し、続いて５〜１０秒の全期間内に組織の温度に冷却できるように構成される。一実施形態では、センサは、組織の温度よりも１．９℃〜２．１℃高い安定した目標温度に加熱し、続いて５〜１０秒の全期間内に組織の温度に冷却できるように構成される。
【００４１】
この方法の一実施形態では、センサは、組織の温度よりも１℃〜３℃高い安定した目標温度に加熱され、続いて５〜１０秒の全期間内に組織の温度に冷却される。この方法の一実施形態では、センサは、組織の温度よりも１．９℃〜２．１℃高い安定した目標温度に加熱され、続いて５〜１０秒の全期間内に組織の温度に冷却される。
【００４２】
対象の血流を監視するためのシステムも提供され、このシステムは：
本明細書に記載される血流を監視するセンサに接続された１つ以上のデータ処理装置と；
１つ以上のデータ処理装置に接続された、保存された命令を有するコンピュータ可読媒体であって、この命令が、１つ以上のデータ処理装置によって実行されると、１つ以上のデータ処理装置が、本明細書に記載される方法を実行して対象の血流を監視するコンピュータ可読媒体とを備える。好ましい一実施形態では、血流は脳血流である。一実施形態では、コンピュータ可読媒体は非一時的である。
【００４３】
本発明の別の態様では、保存された命令を含む非一時的コンピュータ可読媒体が提供され、この非一時的コンピュータ可読媒体は、この命令が、１つのデータ処理装置によって実行されると、このデータ処理装置が、本明細書に記載される方法を実行して対象の血流を監視する。好ましい一実施形態では、血流は脳血流である。
【００４４】
本明細書に記載される装置、センサ、方法、及びシステムの別の態様では、血流は、脳損傷を受けた対象、又は脳の外科手術若しくは治療的介入を受けている対象で決定される。
【００４５】
実施形態では、本明細書に記載される装置及び／又は方法を使用して、非脳組織中の血流を監視する。実施形態では、本明細書に記載される装置及び／又は方法を使用して、哺乳動物の器官の組織中の血流を監視する。好ましい一実施形態では、組織、又は器官自体は、移植されようとしている組織、移植されている組織、又は既に移植された組織である。本明細書に記載される方法及び装置は、変更すべきところは変更して、血流ではなく組織中の流体の流量を測定することができる。一実施形態では、この流体は、器官生存用保存液である。一実施形態では、この器官は、肺、腎臓、肝臓、膵臓、腸、胸腺、又は心臓である。
【００４６】
本明細書に記載される本発明の実施形態及び機能的な動作の全ては、デジタル電子回路において、又はコンピュータソフトウェア、ファームウェア、若しくはハードウェア、例えば、本明細書に記載される構造及びこの構造の均等物、若しくはこれらの１つ以上の組み合わせにおいて実施することができる。本発明の実施形態は、１つ以上のコンピュータプログラム製品、即ち、データ処理装置による実行のために、又はこのデータ処理装置の動作の制御のために、コンピュータ可読媒体上で符号化されるコンピュータプログラム命令の１つ以上のモジュールとして実施することができる。コンピュータ可読媒体は、機械可読記憶装置、機械可読記憶基板、メモリ素子、又はこれらの１つ以上の組み合わせとすることができる。「データ処理装置」という語は、例として、プログラム可能なプロセッサ、コンピュータ、マルチプロセッサ、又はマルチコンピュータなどのデータを処理するための全ての装置、デバイス、及び機械を含む。このデータ処理装置は、ハードウェアに加えて、問題となっているコンピュータプログラムの実行環境を作成するコード、例えば、プロセッサファームウェア、プロトコルスタック、データベース管理システム、オペレーティングシステム、又はこれらの１つ以上の組み合わせを構成するコードを含み得る。
【００４７】
コンピュータプログラム（プログラム、ソフトウェア、ソフトウェアアプリケーション、スクリプト、又はコードとしても知られている）は、コンパイラ型言語又はインタープリタ型言語などの任意の形式のプログラミング言語で書くことができ、且つスタンドアロン型プログラム、又はモジュール、コンポーネント、サブルーチン、若しくはコンピュータ環境での使用に適した他のユニットなどの任意の形式で展開することができる。コンピュータプログラムは、ファイルシステムのファイルに必ずしも一致するものではない。プログラムは、問題となっているプログラム専用の１つのファイル、又は複数の協調ファイル（例えば、１つ以上のモジュール、サブプログラム、又はコードの部分を保存するファイル）において、他のプログラム又はデータ（例えば、マークアップ言語の文書で保存された１つ以上のスクリプト）を保持するファイルの一部に保存することができる。コンピュータプログラムは、１つのコンピュータにおいて、又は１つの場所に位置する、若しくは複数の場所に分散し、通信網によって接続されている複数のコンピュータにおいて実行するために展開することができる。
【００４８】
本明細書に記載される方法又はその一部、処理、及び論理の流れは、１つ以上のプログラム可能なプロセッサによって実行することができる。この１つ以上のプログラム可能なプロセッサは、入力データに対して動作し、出力を生成することによって、１つ以上のコンピュータプログラムを実行して機能を実施する。この方法又はその一部、処理、及び論理の流れは、専用論理回路、例えば、ＦＰＧＡ（フィールドプログラマブルゲートアレイ）又はＡＳＩＣ（特定用途向け集積回路）によって実施することもでき、装置も、このような専用論理回路として実施することができる。
【００４９】
コンピュータプログラムを実行するのに適したプロセッサは、例として、一般的なマイクロプロセッサと専用マイクロプロセッサの両方、及び任意の種類のデジタルコンピュータの１つ以上のプロセッサを含む。一般に、プロセッサは、読み出し専用メモリ、ランダムアクセスメモリ、又はこれらの両方から命令及びデータを受信する。コンピュータの必須要素は、命令を実行するためのプロセッサ、並びに命令及びデータを保存するための１つ以上のメモリ素子である。一般に、コンピュータは、データを保存するための１つ以上の大容量記憶装置も備えるか、又は、この大容量記憶装置からのデータの受信、この大容量記憶装置へのデータ転送、若しくはそれらの両方を行なうためにこの大容量記憶装置に動作可能に接続される。この大容量記憶装置は、例えば、磁気ディスク、光磁気ディスク、又は光ディスクである。しかしながら、コンピュータは、このような装置を備えなくても良い。さらに、コンピュータは、別の装置に組み込むこともできる。コンピュータプログラム命令及びデータを保存するのに適したコンピュータ読取可能な媒体は、不揮発性メモリ、媒体、及びメモリ素子などの任意の形式を含み、例として、半導体記憶装置、例えば、ＥＰＲＯＭ、ＥＥＰＲＯＭ、及びフラッシュメモリ素子；磁気ディスク、例えば、内蔵型ハードディスク又はリムーバブルディスク；光磁気ディスク；並びにＣＤ−ＲＯＭディスク及びＤＶＤ−ＲＯＭディスクを含む。プロセッサ及びメモリは、専用論理回路によって補完しても、専用論理回路に組み込んでも良い。
【００５０】
ユーザとの相互作用を実現するために、本発明の実施形態は、ユーザに情報を表示するための表示装置、例えば、ＣＲＴ（陰極線管）、ＬＥＤ（発光ダイオード）、ＬＣＤ／ＬＥＤ、又はＬＣＤ（液晶ディスプレイ）モニタと、ユーザによるコンピュータへの入力を可能にするキーボード及びポインティング装置、例えば、マウス又はトラックボールとを有するコンピュータ上で実施することができる。他の種類の装置も、ユーザとの相互作用を実現するために使用することができる；例えば、ユーザに供給されるフィードバックは、任意の形式の感覚フィードバック、例えば、視覚フィードバック、聴覚フィードバック、又は触覚フィードバックとすることができる；そしてユーザからの入力は、音響入力、音声入力、又は触覚入力を含む任意の形式で受信することができる。
【００５１】
本発明の実施形態は、バックエンドコンポーネント、例えば、データサーバを含むコンピュータシステムにおいて、ミドルウェアコンポーネント、例えば、アプリケーションサーバを含むコンピュータシステムにおいて、フロントエンドコンポーネント、例えば、ユーザによる本発明の実装との対話を可能にするグラフィックユーザインターフェイス又はウェブブラウザを有するクライアントコンピュータを含むコンピュータシステムにおいて、又はこのようなバックエンドコンポーネント、ミドルウェアコンポーネント、若しくはフロントエンドコンポーネントの１つ以上の任意の組み合わせを含むコンピュータシステムにおいて実施することができる。システムのコンポーネントは、デジタルデータ通信、例えば、通信網の任意の形式又は任意の媒体によって相互接続することができる。通信ネットワークの例として、ローカルエリアネットワーク（「ＬＡＮ」）及びワイドエリアネットワーク（「ＷＡＮ」）、例えば、インターネットが挙げられる。
【００５２】
コンピュータシステムは、クライアント及びサーバを含み得る。クライアント及びサーバは、一般に、互いに離れていて、典型的には、通信網を介して対話する。クライアントとサーバとの関係は、互いに対してクライアントとサーバの関係を有する、それぞれのコンピュータ上で動作するコンピュータプログラムによって生まれる。
【００５３】
実施形態では、脳血流について述べる場合の本明細書に記載される方法はそれぞれ、脳活動画像／定量化法に合わせて述べられているように適用する、又は脳活動画像／定量化法と同時に／同時期に適用することができる。脳活動画像／定量化法は、例えば、ＰＥＴ法、ｆＭＲＩ法、ＳＰＥＣＴ、及びＣＴである。実施形態では、このような方法は、脳活動画像／定量化法を行うために必要な１つ以上の化学物質、例えば、放射性核種を対象に投与することをさらに含む。一実施形態では、任意の２つ以上の脳活動画像／定量化法を共に使用して、脳活動のパターンが識別される詳細を提供することができる。ＰＥＴ画像は、脳の代謝活動化学を明示する。糖及び放射性核種の両方を含む放射性医薬品、例えば、フルオロデオキシグルコースを対象に注入して、その放出をＰＥＴスキャナで測定する。ＰＥＴシステムは、生物学的に活性な分子に対して、体内に導入された陽電子放出核種（トレーサ）によって間接的に放出されるγ線の対を検出する。画像化された濃度としての放射性医薬品、例えば、フルオロデオキシグルコースを、その時点における代謝活動の指標として使用することができる。磁気共鳴影像法（ＭＲＩ）は、核磁気共鳴（ＮＭＲ）の特性を利用して体内、この場合は脳の内部の原子核を画像化する。強い磁場の勾配により、様々な位置の核が様々な速度で回転する。３Ｄ空間情報を、各方向に勾配を付けることによって得ることができる。機能ＭＲＩ（ｆＭＲＩ）の実施形態では、スキャンを使用して、脳の神経活動に関連した血液動態反応を測定する。
【００５４】
一実施形態では、血流は、動脈血管内で測定される。別の実施形態では、血流は、静脈血管内で測定される。
【００５５】
本明細書に記載される方法及び装置の好ましい一実施形態では、血流が測定される組織は、哺乳動物の組織である。最も好ましい実施形態では、哺乳動物はヒトである。
【００５６】
本発明の一態様では、流量センサは、図１Ａに示されている通りである。
【００５７】
本明細書に記載される様々な要素の全ての組み合わせは、本明細書に特段の記載がなく、かつ文脈に明確に矛盾しない限りは、本発明の範囲内である。
【００５８】
本発明は、以下の実験の詳細からより良く理解できるであろう。しかしながら、当業者であれば、述べられている特定の方法及び結果が、添付の特許請求の範囲により完全に記載されている本発明の単なる例示であることを容易に理解されよう。
【実施例】
【００５９】
（実験結果）
＜イントロダクション＞
複数の生理学的パラメータ及び代謝パラメータを連続的に監視することができるスマートカテーテルが開発された（６〜１０）。ここで、スマートカテーテル流量センサ（ＳＣＦ）の開発を、脳潅流のリアルタイムの連続的な測定に関して説明する。好ましい一実施形態では、ＳＣＦは、リードワイヤの影響を排除し、定温モードで動作するように４ワイヤ構造を使用する。ＳＣＦの基本構造が、図１（ａ）に示されている。ＳＣＦは、加熱期間中の温度補正のために「熱的影響」の範囲外に配置された温度センサと、例えば、媒体よりも２℃高い温度に加熱される流量センサとの２つの構成要素を備える。図１（ｂ）は、好ましい操作手順を示している：（１）センサを十分に冷却する（領域Ｉ）；（２）自己加熱しない小電流を加えることによって媒体の温度を測定する（領域ＩＩ）；（３）最初の加熱期間中に、続く媒体の熱伝導率の補正のためにピーク出力をサンプリングする（領域ＩＩＩ）；（４）センサを基準温度よりも２℃高く加熱し、出力を、組み込み温度センサを用いて基準温度変化に対して補正する（領域ＩＶ）；及び（５）熱伝導率の補正を用いて流量を求める（領域Ｖ）。
【００６０】
本明細書に示される方式は、いくつかの利点を有する：（１）ＳＣＦは、連続的な加熱ではなく、周期的な加熱及び冷却を利用している。ＳＣＦは、出力のドリフトが０になるようにどの期間でも再校正する；（２）ＳＣＦは、より正確な出力が得られるように、組み込み温度センサを用いて加熱期間中の基準温度変化を補正し、そして媒体の熱伝導率の変動も補正する；及び（３）１つのパラメータのみを監視することができる現在の熱拡散流量測定と比較して、ＳＣＦは、複数のマイクロセンサと一体化され、多様な監視（multimodal monitoring）の目標を達成する。
【００６１】
＜材料及び方法＞
流量センサの微小電極は、厚さ７．５μｍのＫａｐｔｏｎ（登録商標）膜の上にＴｉの接着層（１５０Å）と共にＡｕ層（１２００Å）を堆積させて形成し、次いで、標準的な薄膜リソグラフィ及びエッチング処理を行った。続いて、流量センサの導線を、その抵抗を低減するためにＣｕで２μｍの厚さに電気めっきした。最後に、Ｐａｒｙｌｅｎｅ（登録商標）膜を５μｍの厚さに堆積させた。マイクロセンサを備えた膜を、適切なサイズにカットして、本発明者らの前の作業に基づいて金属ロッドに螺旋状に巻き付けて、心室内カテーテルを形成した（９）。開発した流量センサ及び信号調整インターフェイス回路が図２に示されている。
【００６２】
＜結果＞
電気的に加熱された熱抵抗センサの温度が上昇すると、この熱抵抗センサは、移動している流体の存在下で熱平衡に達するまで、その周囲に熱出力を損失する。これは、以下の動的熱エネルギー平衡式によって定義される：
【００６３】
【数１】
2014532475.tif 000003
【００６４】
式中、Ｖｓはセンサにかかる電圧であり、Ｒｓは抵抗であり、Ｔｓはセンサの温度であり、Ｔｆは流体の温度であり、ｍはセンサの質量であり、ｃは比熱であり、ｔは時間であり、υは流速であり、ａ、ｂ、及びｎは定数である。
【００６５】
薄膜Ａｕでは、センサの能動素子の抵抗とその温度との間に線形依存性が存在する：
Ｒｓ＝Ｒ０（１＋α（Ｔｓ−Ｔ０））            （２）
式中、αは開発したＡｕ膜の抵抗の温度係数（ＴＣＲ）である。
【００６６】
従って、式（１）は、次のように書き換えることができる：
【００６７】
【数２】
2014532475.tif 000004
【００６８】
式（３）から分かるように、熱力学的平衡に達する時間は、いくつかのパラメータ、例えば、ＳＣＦ抵抗、表面積、ＴＣＲ、及びその熱容量に依存する。ＳＣＦ抵抗は２０７±５．６Ωであり、表面積は１．８ｍｍ２であり、ＴＣＲは３２００ｐｐｍ／Ｋである。
【００６９】
熱力学的平衡試験を行って平衡状態に達するのに必要な時間を決定した。この試験では、ＳＣＦを冷却し、目標の抵抗を再計算し、定温モードを再開した。図３（ａ）は、ＳＣＦ出力のタイミング図を示している。冷却期間及び加熱期間を様々な時間にし、ＳＣＦ出力を図３（ｂ）に記録した。高い時間分解能及び正確な出力の両方を最適化するために、冷却期間及び加熱期間をそれぞれ、６秒及び４秒に設定する。たとえ動作期間が２倍であったとしても、ＳＣＦ出力で生じる誤差は、冷却期間及び加熱期間でそれぞれ、０．２２％未満及び０．５７％未満である。
【００７０】
流量測定における１つの最も重要な誤差の源は、媒体の温度変化によるセンサ校正における変化である。周期的な加熱法は、１つの温度点のみを必要とし、基準条件は、加熱の時点より前に設定される。従って、測定は、連続的な加熱法と比較して、空間的温度勾配による影響を受けない（１１）。しかしながら、加熱期間中に温度が変動すると、なお、流量測定が妨げられ得る。生理学系の温度は一定ではなく、数分の間に最大０．５〜１℃変動する。このような変動は、特に加熱期間中に起こると、流量測定が妨げられる可能性がある。この影響は、加熱されるＳＣＦの「熱的影響」の領域外に別個の温度センサ（ＳＣＴ）（１２）を組み込んで基準温度を連続的に監視することによって補正することができる。
【００７１】
加熱期間中の温度補正のあるＳＣＦ出力及び温度補正のないＳＣＦ出力を、冷却流系にＳＣＦを配設することによって測定した。この結果は図４に示されている。中心の線は、加熱期間（４秒）の最初と最後との間に組み込みＳＣＴによって測定された媒体の温度変化を示し、ＳＣＦの出力は、１０秒ごとに更新されている。図４から分かるように、温度補正のない出力は、温度補正のある出力よりも高い。これは、加熱期間の最初の計算目標抵抗が、媒体の温度低下（０〜６０秒間に０．０２５℃／秒；６０〜１３０秒間に０．０２℃／秒；１３０〜１７０秒間に０．０１５℃／秒）に従わず、センサが、媒体よりも上のその元の値よりも高い温度に維持されるためである。これは、有効目標抵抗が増加したかのように取り扱われ得る。補正されていない出力も、温度変化が有効目標抵抗に比例しているため、測定温度変化に線形に関連している。媒体の温度低下によって生じる誤差は、５ｍｌ／１００ｇ−分よりも大きかった。対照的に、補正された出力は、目標抵抗が加熱期間中に更新されるため、周囲温度の変化と無関係に一定のままである。この結果は、温度補正法を利用して正確な出力を得ることの有効性を裏付けている。
【００７２】
潅流組織では、熱輸送は、熱伝導率の組織特性による熱伝導と、微小血管の流体の流れによる対流との２つのメカニズムの寄与によるものである。従って、十分且つ信頼できる流量の測定を達成するために、熱伝導成分と対流成分とを分ける必要がある。固有の熱伝導率は、組織の水和のレベルにより時間と共に変化する動的パラメータである。従って、組織熱伝導率の頻繁な測定及び補正により、ＳＣＦの精度が大幅に改善される。本明細書に開示される方式では、熱伝導率の補正は、定温動作を回復させるために必要な開始電流のサンプリングによって達成される。この電流は、センサ温度が、目標温度よりも０．１５℃未満高いピーク値（１００ミリ秒の時間枠）付近でサンプリングされる。２つの電流サンプルを記録し、これらの平均二乗数を熱伝導率の補正に使用する。異なる熱伝導率を有する媒体（０．６２１、０．５７１、０．５３４、及び０．４６１Ｗ・ｍ−１・Ｋ−１の熱伝導率を有するグルコース溶液）におけるＳＣＦの過渡電流応答を、加熱期間の開始時に測定した（図５（ａ））。流量センサを一定の温度上昇（２℃）に維持するために必要な過渡電流の二乗は、図５（ｂ）に示されている媒体熱伝導率に線形に関連していた。このような時間枠では、開始電流は、図５（ｃ）の挿入グラフに示されているように、流量よりも媒体の固有熱伝導率に依存している。図５（ｃ）は、異なる流量に対してプロットされた電流の二乗を示している。流量当たりの関連誤差も例示されている。電流の二乗は、１００ｍｌ／１００ｇ−分よりも下の流量ではほぼ依存せず（＜現在のシステムの流量精度５ｍｌ／１００ｇ−分）、流量の校正をしなくても固有熱伝導率の推定が可能となる。
【００７３】
異なる流量で変化するＳＣＦ出力を測定するために、Ｔｈａｌａｙａｓｉｎｇｈａｍ及びＤｅｌｙ（１３）のシミュレータに類似の組織潅流シミュレータを製作した。グルコース水（ｋ＝０．５３４Ｗ・ｍ−１・Ｋ−１）を、スポンジ片（１０ｍｌ）を通る流れが容易に外に向かうように、管を介してこのスポンジ片に案内した。流量は、０．２ｍｌ〜２０ｍｌ（２ｍｌ〜２００ｍｌ／１００ｇ−分に等しい）の間で変動し、ＳＣＦ出力を測定した。この結果は図６に示されている。ＳＣＦの感度は、０〜１８０ｍｌ／１００ｇ−分の範囲、Ｒ２＝０．９９５３の線形係数で０．９７３ｍＶ／ｍｌ／１００ｇ−分である。ＳＣＦは、０．２５ｍｌ／１００ｇ−分の分解能に達することができ、精度は、フルスケールの５ｍｌ／１００ｇ−分よりも優れている。３０ｍｌ／１００ｇ−分の流量での５日間の長期試験が図７に示されている。出力は、ドリフトがなく十分にシステムの精度（５ｍｌ／１００ｇ−分）の範囲内である。
【００７４】
このセンサは、従来技術に対して利点を有する。例えば：
（１）このセンサは、自己校正し（例えば、５〜１０秒毎）、長期間の連続的な監視に対して実質的にドリフトが０に近づく。これにより、許容差がバルク材料ほど高くないＭＥＭＳベースの薄膜センサで非常に信頼できるデータが得られる。
（２）このセンサは、４ワイヤ構造を使用してリードワイヤの影響を排除し、レシオメトリック測定（ratiometric measurement）を利用してセンサの抵抗を低減することができる。従って、このセンサは、ブリッジ型熱拡散流量センサと比較してより精度が高い。
（３）このセンサは、組み込み温度センサを用いて加熱期間中の基準温度変化を補正し；そして媒体の熱伝導率の変化も補正して、より正確な測定を実現する。
（４）熱拡散流量測定の原理は、センサと組織との間の完全な熱接触の存在を必要とする。しかしながら、脳組織は動くため、時としてセンサと組織とが分離する可能性が高い。本明細書の方式は、数秒毎に再校正し、そしてセンサが組織と良好に接触しているか否かによって異なり得る熱伝導率を記録する。
（５）１つのパラメータのみを監視できる現在の熱拡散流量測定と比較して、新規なセンサは、複数のマイクロセンサと一体にして多様な監視の目標を達成することができる。
【００７５】
結論として、４ワイヤ構造の流量センサの周期的な加熱方式により、信頼できる結果が得られ、長期の連続的な監視でドリフトが０になる。一連のデータ補正アルゴリズムを使用して、対流性分と伝導成分を別個に得て；加熱期間中の一時的な基準温度変化を補正する。さらに、流量センサは、複数のマイクロセンサと共に１つのカテーテルに一体化できるため、多様な監視の魅力的な選択肢となる。
【００７６】
＜参考文献＞
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２．  Ｓ．Ｃ．Ｌｅｅ，Ｊ．Ｆ．Ｃｈｅｎ，Ｓ．Ｔ．Ｌｅｅ，Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  １２，５２０  （２００５）。
３．  Ａ．Ｄａｇａｌ，Ａ．Ｍ．Ｌａｍ，Ｃｕｒｒ  Ｏｐｉｎ  Ａｎｅｓｔｈｅｓｉｏ  ２４，１３１  （２０１１）。
４．  Ｇ．Ｒｏｓｅｎｔｈａｌ，Ｒ．Ｏ．Ｓａｎｃｈｅｚ−Ｍｅｊｉａ，Ｎ．Ｐｈａｎ，Ｊ．Ｃ．Ｈｅｍｐｈｉｌｌ，Ｃ．Ｍａｒｔｉｎ，Ｇ．Ｔ．Ｍａｎｌｅｙ，Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ  １１４，６２（２０１１）。
５．  Ｆ．Ｖｅｒｄｕ−Ｌｏｐｅｚ，Ｊ．Ｍ．Ｇｏｎｚａｌｅｚ−Ｄａｒｄｅｒ，Ｐ．Ｇｏｎｚａｌｅｚ−Ｌｏｐｅｚ，ａｎｄ  Ｌ．Ｂｏｔｅｌｌａ  Ｍａｃｉａ，Ｎｅｕｒｏｃｉｒｕｇｉａ  ２１，３７３（２０１０）。
６．  Ｃ．Ｌｉ，Ｊ．Ｈａｎ，Ｃ．Ｈ．Ａｈｎ，Ｂｉｏｓｅｎｓ  Ｂｉｏｅｌｅｃｔｒｏｎ  ２２，１９８８（２００７）。
７．  Ｃ．Ｌｉ，Ｐ．Ｍ．Ｗｕ，Ｊ．Ｈａｎ，Ｃ．Ｈ．Ａｈｎ，Ｂｉｏｍｅｄ  Ｍｉｃｒｏｄｅｖｉｃｅｓ  １０，６７１（２００８）。
８．  Ｃ．Ｌｉ，Ｐ．Ｍ．Ｗｕ，Ｗ．Ｊｕｎｇ，Ｃ．Ｈ．Ａｈｎ，Ｌ．Ａ．Ｓｈｕｔｔｅｒ，Ｒ．Ｋ．Ｎａｒａｙａｎ，Ｌａｂ  Ｃｈｉｐ  ９，１９８８（２００９）。
９．  Ｃ．Ｌｉ，Ｌ．Ａ．Ｓｈｕｔｔｅｒ，Ｐ．Ｍ．Ｗｕ，Ｃ．Ｈ．Ａｈｎ，Ｒ．Ｋ．Ｎａｒａｙａｎ，Ｌａｂ  Ｃｈｉｐ  １０，１４７６（２０１０）。
１０．  Ｃ．Ｌｉ，Ｐ．Ｍ．Ｗｕ，Ｌ．Ａ．Ｓｈｕｔｔｅｒ，Ｒ．Ｋ．Ｎａｒａｙａｎ，Ａｐｐｌ  Ｐｈｙｓ  Ｌｅｔｔ  ９６，０５３５０２−１（２０１０）。
１１．  Ｃ．Ｌｉ，Ｐ．Ｍ．Ｗｕ，Ｚ．Ｗｕ，Ｃ．Ｈ．Ａｈｎ，Ｊ．Ａ．Ｈａｒｔｉｎｇｓ，Ｒ．Ｋ．Ｎａｒａｙａｎ，Ｐｒｏｃ．Ｏｆ  ｔｈｅ  １０ｔｈ  ＩＥＥＥ  Ｓｅｎｓｏｒｓ  Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ（２０１１），Ａｃｃｅｐｔｅｄ。
１２．  Ｃ．Ｌｉ，Ｐ．Ｍ．Ｗｕ，Ｚ．Ｗｕ，Ｃ．Ｈ．Ａｈｎ，Ｄ．ＬｅＤｏｕｘ，Ｌ．Ａ．Ｓｈｕｔｔｅｒ，Ｊ．Ａ．Ｈａｒｔｉｎｇｓ，Ｒ．Ｋ．Ｎａｒａｙａｎ，Ｂｉｏｍｅｄ  Ｍｉｃｒｏｄｅｖｉｃｅｓ  ＤＯＩ：１０．１００７／ｓ１０５４４−０１１−９５８９−４（２０１１）。
１３．  Ｓ．Ｔｈａｌａｙａｓｉｎｇｈａｍ，Ｄ．Ｔ．Ｄｅｌｐｙ，Ｍｅｄ．Ｂｉｏｌ．Ｃｏｍｐｕｔ．２７，３９４（１９８９）。
【図１Ａ−Ｂ】
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【図２Ａ−Ｂ】
2014532475.tif 000006
【図３Ａ−Ｂ】
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【図４】
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【図５Ａ−Ｃ】
2014532475.tif 000009
【図６Ａ−Ｂ】
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【図７】
2014532475.tif 000011
【図８】
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【図９】
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【手続補正書】
【提出日】平成26年6月19日(2014.6.19)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
生体組織中の血流を監視するセンサであって、（ａ）第１の微小電極を有する流量センサと、（ｂ）第２の微小電極を有する温度センサとを備え、（ａ）及び（ｂ）が可撓性基板上に配置され、（ａ）が、前記センサが配置される組織の温度よりも０．５℃〜３℃高い安定した目標温度に加熱されるときに、（ｂ）が、（ａ）によって生じる温度場の範囲外となるように（ａ）が（ｂ）に対して配置されている、血流を監視するセンサ。
【請求項２】
第１の微小電極を備える前記流量センサが４ワイヤ構造を有する、請求項１に記載の血流を監視するセンサ。
【請求項３】
前記流量センサが定温流量センサである、請求項１又は２に記載の血流を監視するセンサ。
【請求項４】
前記温度センサが、前記血流を監視するセンサが配置される媒体の温度を定量し、前記血流を監視するセンサが、前記流量センサの出力が前記温度センサの出力によって前記媒体の温度変化に対して補正されるような電気回路の構成要素である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の血流を監視するセンサ。
【請求項５】
前記電気回路がインターフェイス回路を含む、請求項１〜４のいずれか１項に記載の血流を監視するセンサ。
【請求項６】
前記媒体が生体組織を含む、請求項１〜５のいずれか１項に記載の血流を監視するセンサ。
【請求項７】
前記媒体が、前記生体組織中の血液を含む、請求項１〜６のいずれか１項に記載の血流を監視するセンサ。
【請求項８】
前記微小電極がそれぞれ導電ワイヤに接続され、前記各導電ワイヤが、そのリード線抵抗を低減する材料で電気めっきされている、請求項１〜７のいずれか１項に記載の血流を監視するセンサ。
【請求項９】
前記導電ワイヤが、銅で電気めっきされている、請求項８に記載の血流を監視するセンサ。
【請求項１０】
前記微小電極が金を含む、請求項１〜９のいずれか１項に記載の血流を監視するセンサ。
【請求項１１】
前記微小電極がチタンを含む、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の血流を監視するセンサ。
【請求項１２】
前記微小電極及び／又は前記導電ワイヤが可撓性絶縁被膜をさらに備える、請求項８に記載の血流を監視するセンサ。
【請求項１３】
前記可撓性絶縁被膜が、ポリ（４，４’−オキシジフェニレン−ピロメリトイミド）を含む、請求項１２に記載の血流を監視するセンサ。
【請求項１４】
前記流量センサは、前記微小電極を通る電流の伝導によって加熱することができる、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の血流を監視するセンサ。
【請求項１５】
２０秒以下の連続時間に亘って前記センサが配置される前記組織の温度よりも０．１℃〜３．５℃高い温度に（ａ）を加熱することができる、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の血流を監視するセンサ。
【請求項１６】
前記可撓性基板が、ポリイミド、ポリ（ｐ−キシリレン）、及びポリフッ化ビニリデントリフルオロエチレン（ＰＤＶＦ−ＴｒＦＥ）からなる群から選択される１種以上のポリマーを含む、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の血流を監視するセンサ。
【請求項１７】
前記センサが、圧力センサ、ｐＨセンサ、グルコースセンサ、微小透析プローブ、酸素センサ、乳酸センサ、ピルビン酸センサ、グルタミン酸センサ、及び二酸化炭素センサの１種以上をさらに備えるアセンブリに組み込まれている、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の血流を監視するセンサ。
【請求項１８】
前記センサが、螺旋状に巻かれた可撓性ポリマーの微小管として製造される、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の血流を監視するセンサ。
【請求項１９】
対象の組織に配置される、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の血流を監視するセンサを用いて前記血流を測定することを含む、前記対象の前記組織中の血流を決定する方法。
【請求項２０】
対象の血流を監視するシステムであって、
請求項１〜１８のいずれか１項に記載の血流を監視するセンサに接続された１つ以上のデータ処理装置と、
保存された命令を有する前記１つ以上のデータ処理装置に接続されたコンピュータ可読媒体であって、前記命令が、前記１つ以上のデータ処理装置によって実行されると、前記１つ以上のデータ処理装置が、請求項１９に記載の方法を実行して対象の血流を監視する、コンピュータ可読媒体と
を備える、システム。
【国際調査報告】
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