(57)【要約】カバジタキセル、可溶化剤、トコフェロールポリエチレングリコールスクシネート（ＴＰＧＳ）、１種または複数のヒドロトロープ、必要に応じて約３〜約６のｐＫａを有する１種または複数の作用物質、ならびに必要に応じて１種または複数の抗酸化剤を含み、ポリソルベートおよびポリエトキシ化ヒマシ油を実質的に含まない医薬製剤。可溶化剤は、グリコフロールまたはエタノールを含むことができる。あるいは、医薬製剤は、カバジタキセル、可溶化剤、必要に応じて約３〜約６のｐＫａを有する１種または複数の作用物質、ならびに必要に応じて１種または複数の抗酸化剤を含むことができ、ポリソルベートおよびポリエトキシ化ヒマシ油を実質的に含まない。これらの製剤は、ＴＰＧＳおよび１種または複数のヒドロトロープを含む希釈剤と組み合わせることができる。カバジタキセル製剤を投与する方法は、製剤を輸液と組み合わせるステップを含む。【特許請求の範囲】
【請求項１】
処置を必要としている患者の処置に使用するための、滅菌医薬製剤であって、
（ａ）カバジタキセルまたは薬学的に許容されるその塩、
（ｂ）グリコフロールおよびエタノールから選択される可溶化剤、
（ｃ）トコフェロールポリエチレングリコールスクシネート（ＴＰＧＳ）、
（ｄ）１種または複数のヒドロトロープ、
（ｅ）必要に応じて、約３〜約６のｐＫａを有する１種または複数の作用物質、ならびに
（ｆ）必要に応じて、１種または複数の抗酸化剤
を含み、ポリソルベートおよびポリエトキシ化ヒマシ油を実質的に含まない、医薬製剤。
【請求項２】
前記カバジタキセルが、約８〜約１２ｍｇ／ｍＬの量で存在する、請求項１に記載の医薬製剤。
【請求項３】
前記カバジタキセルが、約１０ｍｇ／ｍＬの量で存在する、請求項１に記載の医薬製剤。
【請求項４】
前記可溶化剤が、製剤の総体積の約１０〜約３５％で存在する、請求項１に記載の医薬製剤。
【請求項５】
前記可溶化剤がグリコフロールである、請求項１に記載の医薬製剤。
【請求項６】
前記ＴＰＧＳが、約０．１５〜約０．３５ｇ／ｍＬの量で存在する、請求項１に記載の医薬製剤。
【請求項７】
前記１種または複数のヒドロトロープが、少なくともポリエチレングリコール（ＰＥＧ）である、請求項１に記載の医薬製剤。
【請求項８】
前記ＰＥＧが、ＰＥＧ２００、３００、４００または８００である、請求項７に記載の医薬製剤。
【請求項９】
前記ＰＥＧが、前記製剤の総体積に対して適量で存在する、請求項７に記載の医薬製剤。
【請求項１０】
約３〜約６のｐＫａを有する１種または複数の作用物質を含む、請求項１に記載の医薬製剤。
【請求項１１】
前記約３〜約６のｐＫａを有する１種または複数の作用物質が、約０．３〜約０．５ｍｇ／ｍＬの量で存在する、請求項１０に記載の医薬製剤。
【請求項１２】
前記約３〜約６のｐＫａを有する１種または複数の作用物質が、少なくとも酸である、請求項１０に記載の医薬製剤。
【請求項１３】
前記酸がクエン酸である、請求項１２に記載の医薬製剤。
【請求項１４】
前記酸が、カルボン酸またはヒドロキシカルボン酸である、請求項１２に記載の医薬製剤。
【請求項１５】
前記カルボン酸が、脂肪族酸または芳香族酸である、請求項１４に記載の医薬製剤。
【請求項１６】
前記脂肪族酸が酢酸である、請求項１５に記載の医薬製剤。
【請求項１７】
前記芳香族酸がコハク酸である、請求項１５に記載の医薬製剤。
【請求項１８】
前記ヒドロキシカルボン酸が、脂肪族酸または芳香族酸である、請求項１４に記載の医薬製剤。
【請求項１９】
前記脂肪族酸が乳酸である、請求項１８に記載の医薬製剤。
【請求項２０】
前記芳香族酸がサリチル酸である、請求項１８に記載の医薬製剤。
【請求項２１】
１種または複数の抗酸化剤を含む、請求項１に記載の医薬製剤。
【請求項２２】
前記１種または複数の抗酸化剤が、少なくともα−リポ酸である、請求項２１に記載の医薬製剤。
【請求項２３】
前記α−リポ酸が、約０．２〜約１ｍｇ／ｍＬの量で存在する、請求項２２に記載の医薬製剤。
【請求項２４】
注射用の水をさらに含む、請求項１に記載の医薬製剤。
【請求項２５】
沈殿物を実質的に含まない、請求項２４に記載の医薬製剤。
【請求項２６】
ポリソルベートおよびポリエトキシ化ヒマシ油を実質的に含まない、カバジタキセルまたは薬学的に許容されるその塩の滅菌製剤を調製する方法であって、
（ａ）カバジタキセルまたは薬学的に許容されるその塩、
（ｂ）グリコフロールおよびエタノールから選択される可溶化剤、
（ｃ）トコフェロールポリエチレングリコールスクシネート（ＴＰＧＳ）、
（ｄ）１種または複数のヒドロトロープ、
（ｅ）必要に応じて、約３〜約６のｐＫａを有する１種または複数の作用物質、ならびに
（ｆ）必要に応じて、１種または複数の抗酸化剤
を一緒に組み合わせるステップを含む、方法。
【請求項２７】
前記可溶化剤がグリコフロールである、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
前記１種または複数のヒドロトロープが、少なくともポリエチレングリコール（ＰＥＧ）である、請求項２６に記載の方法。
【請求項２９】
前記ＰＥＧが、ＰＥＧ３００、４００または８００である、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
約３〜約６のｐＫａを有する１種または複数の作用物質を組み合わせるステップを含む、請求項２６に記載の方法。
【請求項３１】
前記約３〜約６のｐＫａを有する１種または複数の作用物質が、少なくとも酸である、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
前記酸がクエン酸である、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
１種または複数の抗酸化剤を組み合わせるステップを含む、請求項２６に記載の方法。
【請求項３４】
前記１種または複数の抗酸化剤が、少なくともα−リポ酸である、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
前記カバジタキセルまたは薬学的に許容されるその塩と、前記可溶化剤とを別々に組み合わせるステップを含む、請求項２６に記載の方法。
【請求項３６】
前記カバジタキセルまたは薬学的に許容されるその塩が、前記可溶化剤に溶解される、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
カバジタキセルまたは薬学的に許容されるその塩、可溶化剤、ＴＰＧＳ、１種または複数のヒドロトロープ、必要に応じて約３〜約６のｐＫａを有する１種または複数の作用物質、ならびに必要に応じて１種または複数の抗酸化剤の組合せを滅菌するステップをさらに含む、請求項２６に記載の方法。
【請求項３８】
処置を必要としている患者の処置に使用するための、滅菌医薬製剤であって、
（ａ）カバジタキセルまたは薬学的に許容されるその塩、
（ｂ）グリコフロールおよびエタノールから選択される可溶化剤、
（ｃ）必要に応じて、約３〜約６のｐＫａを有する１種または複数の作用物質、ならびに
（ｄ）必要に応じて、１種または複数の抗酸化剤
を含む、滅菌医薬製剤。
【請求項３９】
前記可溶化剤がグリコフロールである、請求項３８に記載の医薬製剤。
【請求項４０】
約３〜約６のｐＫａを有する１種または複数の作用物質を含む、請求項３８に記載の医薬製剤。
【請求項４１】
前記約３〜約６のｐＫａを有する１種または複数の作用物質が、クエン酸である、請求項４０に記載の医薬製剤。
【請求項４２】
前記約３〜約６のｐＫａを有する１種または複数の作用物質が、カルボン酸またはヒドロキシカルボン酸である、請求項４０に記載の医薬製剤。
【請求項４３】
希釈剤をさらに含む、請求項３８に記載の医薬製剤。
【請求項４４】
前記希釈剤が、１３％エタノール、ＴＰＧＳまたはその組合せを含む、請求項４４に記載の医薬製剤。
【請求項４５】
前記ＴＰＧＳが、少なくとも約２００ｍｇ／ｍｌの量で存在する、請求項４４に記載の医薬製剤。
【請求項４６】
前記希釈剤が、１種または複数のヒドロトロープをさらに含む、請求項４３に記載の医薬製剤。
【請求項４７】
前記１種または複数のヒドロトロープが、少なくともポリエチレングリコール（ＰＥＧ）である、請求項４６に記載の医薬製剤。
【請求項４８】
前記ＰＥＧが、ＰＥＧ２００、３００、４００または８００である、請求項４７に記載の方法。
【請求項４９】
請求項３８に記載の医薬製剤および希釈剤を含む、キット。
【請求項５０】
前記希釈剤が、１３％エタノール、ＴＰＧＳまたはその組合せを含む、請求項４９に記載の医薬製剤。
【請求項５１】
前記ＴＰＧＳが、少なくとも約２００ｍｇ／ｍｌの量で存在する、請求項５０に記載の医薬製剤。
【請求項５２】
前記希釈剤が、１種または複数のヒドロトロープをさらに含む、請求項４９に記載の医薬製剤。
【請求項５３】
前記１種または複数のヒドロトロープが、少なくともポリエチレングリコール（ＰＥＧ）である、請求項５２に記載の医薬製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願への相互参照
本願は、２０１０年３月１１日に出願された米国特許出願第１２／７２１，５６４号（５６４出願）の一部継続出願であり、この米国特許出願は、２００９年１０月１９日に出願された米国特許出願第１２／５８９，１４５号（１４５出願）の一部継続出願である。５６４出願および１４５出願の双方は、本明細書中に参考として援用される。
【０００２】
発明の分野
本発明は、カバジタキセルおよび可溶化剤を含み、ポリソルベートおよびポリエトキシ化ヒマシ油を実質的に含まない医薬製剤に関する。本発明はまた、カバジタキセル、可溶化剤および希釈剤を含む医薬製剤に関する。希釈剤は、１種または複数のヒドロトロープを含むことができる。さらに本発明は、医薬製剤であって、カバジタキセル、可溶化剤、希釈剤、およびこの製剤を患者に投与するための輸液を含む、医薬製剤に関する。本発明はさらに、他のタキサンを含む製剤、または分子を可溶化しにくい製剤に関する。さらに本発明は、製剤の投与を必要としている患者に製剤を投与する方法、および製剤を調製する方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
発明の背景
抗新生物薬は、細胞の不規則な増殖から生じる組織の異常腫瘤である新生物の発生を阻害し、それに対抗するものである。このような抗新生物薬として、イチイ植物の再生可能な針葉バイオマス（ｎｅｅｄｌｅ  ｂｉｏｍａｓｓ）に由来するタキサン化合物であるカバジタキセルが挙げられる。カバジタキセルは、遊離チューブリンに結合し、微小管の集合を促進してチューブリンの利用性を低減し、それによって細胞分裂を防止する。それと同時に、カバジタキセルは微小管の分解を阻害し、アポトーシスを引き起こす。ＪＥＶＴＡＮＡ（登録商標）処方情報を参照されたい。
【０００４】
カバジタキセルは、ＪＥＶＴＡＮＡ（登録商標）として市販されており、これは、既にドセタキセルによる処置を受けているホルモン不応性の転移性前立腺癌の患者の処置に、プレドニゾンと組み合わせて適応である。ＪＥＶＴＡＮＡは、（ａ）１．５ｍＬのポリソルベート８０中にカバジタキセル６０ｍｇを含有するＪＥＶＴＡＮＡ注射液、および（ｂ）およそ５．７ｍＬの１３％（ｗ／ｗ）エタノールを含有する希釈剤からなるキットとして供給されている。ＪＥＶＴＡＮＡ注射液は、投与前に、まず希釈剤と混合し、それによってカバジタキセルの量が１０ｍｇ／ｍＬになるように希釈し、次に、注入のための０．９％塩化ナトリウム溶液または５％デキストロース溶液のいずれかを含む２５０ｍＬのＰＶＣフリー容器に入れて、さらに希釈しなければならない。得られた最終輸液中のカバジタキセルの濃度は、０．１０ｍｇ／ｍＬ〜０．２６ｍｇ／ｍＬの間になるはずである。ＪＥＶＴＡＮＡ処方情報を参照されたい。
【０００５】
他のタキサン化合物としてドセタキセルが挙げられ、これは、ＴＡＸＯＴＥＲＥ（登録商標）として市販されており、乳癌、非小細胞肺癌、ホルモン不応性前立腺癌、胃腺癌腫、ならびに頭部および頸部癌の扁平上皮癌腫に対してＦＤＡの承認を受けている。ＴＡＸＯＴＥＲＥは、すぐに輸液に添加することができる単一バイアル注射用濃縮物として利用可能である。ＴＡＸＯＴＥＲＥ処方情報を参照されたい。
【０００６】
ＪＥＶＴＡＮＡおよびＴＡＸＯＴＥＲＥにおけるポリソルベート８０の存在は、重篤な副作用を生じる場合がある。全身性発疹／紅斑症、低血圧症および／もしくは気管支痙攣、または非常にまれではあるが致命的なアナフィラキシーを特徴とするこのような反応が、患者に生じたと報告されている。過敏反応が生じると、タキサン注入および適切な治療の投与を直ちに中断する必要が生じ得る。
【０００７】
ポリソルベート８０によって誘発される副作用を低減するために、ＪＥＶＴＡＮＡをそれぞれ投与する前に、患者をデキサメタゾンで処置する場合がある。デキサメタゾンは、患者の免疫応答を抑制するステロイドであり、したがって化学治療を受けており、その化学治療処置によって健康な細胞が破壊されることに起因して免疫が既に損なわれている場合がある癌患者にとっては、特に有害になるおそれがある。結果として、こうした患者は、細菌および真菌感染症に感染しやすいおそれがある。さらに、患者は、デキサメタゾン前投薬を受けているにもかかわらず、タキサン化合物による処置から生じる副作用の過敏症を訴える場合がある。
【０００８】
これらの副作用に起因して、患者は、タキサン化合物による治療を停止するか、投与を省くか、または低用量でさらなる治療継続し得る。同様に、ＣＲＥＭＯＰＨＯＲ  ＥＬ（登録商標）などの他の可溶化剤は、市販のパクリタキセル製品であるＴＡＸＯＬ（登録商標）に関連して使用されるポリエトキシ化ヒマシ油であり、類似のアレルギー反応を誘発し、ステロイドの前投薬が必要となる。
【０００９】
したがって、現在市販の製剤に関連するこれらの副作用、前投薬要件および患者の服薬不履行の問題を回避するために、カバジタキセルまたは他のタキサン化合物の新しい製剤が必要である。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１０】
発明の要旨
出願人は、ポリソルベートおよびポリエトキシ化ヒマシ油を少なくとも実質的に含まない、安定なカバジタキセル製剤を開発した。これらのカバジタキセル製剤は、（ａ）輸液ですぐに希釈できる単一バイアルに入れられた滅菌液である、単一バイアル注射用濃縮物、（ｂ）希釈剤と混合した後、輸液でさらに希釈することを必要とする、二重バイアル注射用濃縮物、（ｃ）二重バイアル注射用濃縮物を特別な希釈剤と混合したものである、希釈注射用濃縮物、および（ｄ）単一バイアル注射用濃縮物または希釈注射用濃縮物を輸液と組み合わせたものである、すぐに投与できる注入用最終希釈物であってよい。出願人は、二重バイアル注射用濃縮物、および希釈注射用濃縮物を調製するための希釈剤を含むキット、カバジタキセルを必要としている患者にカバジタキセルを投与する方法、ならびにカバジタキセル製剤を調製する方法も開発した。
【００１１】
したがって、本発明の一態様は、処置を必要としている患者の処置に使用するための、単一バイアル注射用濃縮物などの滅菌医薬製剤に関し、この製剤は、（ａ）カバジタキセルまたは薬学的に許容されるその塩、（ｂ）グリコフロールおよびエタノールから選択される可溶化剤、（ｃ）トコフェロールポリエチレングリコールスクシネート（ＴＰＧＳ）、（ｄ）１種または複数のヒドロトロープ、（ｅ）必要に応じて、約３〜約６のｐＫａを有する１種または複数の作用物質、ならびに（ｆ）必要に応じて、１種または複数の抗酸化剤を含み、ポリソルベートおよびポリエトキシ化ヒマシ油を実質的に含まない。
【００１２】
本発明の別の態様は、ポリソルベートおよびポリエトキシ化ヒマシ油を実質的に含まない、単一バイアル注射用濃縮物などの滅菌カバジタキセル製剤を調製する方法に関し、したがってこの方法は、（ａ）カバジタキセルまたは薬学的に許容されるその塩、（ｂ）グリコフロールおよびエタノールから選択される可溶化剤、（ｃ）トコフェロールポリエチレングリコールスクシネート（ＴＰＧＳ）、（ｄ）１種または複数のヒドロトロープ、（ｅ）必要に応じて、約３〜約６のｐＫａを有する１種または複数の作用物質、ならびに（ｆ）必要に応じて、１種または複数の抗酸化剤を一緒に組み合わせるステップを含む。
【００１３】
いくつかの実施形態では、カバジタキセルは、約８〜約１２ｍｇ／ｍＬまたは約１０ｍｇ／ｍＬの量で存在する。
【００１４】
特定の実施形態では、可溶化剤は、製剤の総体積の約１０〜約３５％で存在する。いくつかの実施形態では、可溶化剤は、グリコフロールである。
【００１５】
さらなる実施形態では、ＴＰＧＳは、約０．１５〜約０．３５ｇ／ｍＬの量で存在する。
【００１６】
特定の実施形態では、１種または複数のヒドロトロープは、ＰＥＧ２００、３００、４００または８００などの少なくともポリエチレングリコール（ＰＥＧ）である。いくつかの実施形態では、ＰＥＧは、製剤の総体積に対して適量で存在する。
【００１７】
特定の実施形態では、医薬製剤は、約３〜約６のｐＫａを有する１種または複数の作用物質を含む。いくつかの実施形態では、約３〜約６のｐＫａを有する１種または複数の作用物質は、約０．３〜約０．５ｍｇ／ｍＬの量で存在する。いくつかの実施形態では、約３〜約６のｐＫａを有する１種または複数の作用物質は、少なくとも酸である。いくつかの実施形態では、酸は、クエン酸である。特定の実施形態では、酸は、脂肪族酸（例えば酢酸）または芳香族酸（例えばコハク酸）などのカルボン酸である。いくつかの実施形態では、酸は、脂肪族酸（例えば乳酸）または芳香族酸（例えばサリチル酸）などのヒドロキシカルボン酸である。
【００１８】
特定の実施形態では、医薬製剤は、１種または複数の抗酸化剤を含む。いくつかの実施形態では、１種または複数の抗酸化剤は、少なくともα−リポ酸である。さらなる実施形態では、α−リポ酸は、約０．２〜約１ｍｇ／ｍＬの量で存在する。
【００１９】
特定の実施形態では、医薬製剤は、注射用の水をさらに含み得る。いくつかの実施形態では、製剤は、沈殿物を実質的に含まない。
【００２０】
本発明のさらに別の態様は、処置を必要としている患者の処置に使用するための、二重バイアル注射用濃縮物などの滅菌医薬製剤に関し、この製剤は、（ａ）カバジタキセルまたは薬学的に許容されるその塩、（ｂ）グリコフロールおよびエタノールから選択される可溶化剤、（ｃ）必要に応じて、約３〜約６のｐＫａを有する１種または複数の作用物質、ならびに（ｄ）必要に応じて、１種または複数の抗酸化剤を含む。いくつかの実施形態では、可溶化剤は、グリコフロールである。特定の実施形態では、医薬製剤は、約３〜約６のｐＫａを有する１種または複数の作用物質を含む。特定の実施形態では、約３〜約６のｐＫａを有する１種または複数の作用物質は、クエン酸である。さらなる実施形態では、約３〜約６のｐＫａを有する１種または複数の作用物質は、カルボン酸またはヒドロキシカルボン酸である。いくつかの実施形態では、医薬製剤は、希釈剤をさらに含む。
【００２１】
特定の実施形態では、希釈剤は、１３％エタノール、ＴＰＧＳまたはその組合せを含む。いくつかの実施形態では、ＴＰＧＳは、ＴＰＧＳ１０００である。さらなる実施形態では、ＴＰＧＳは、少なくとも約２００ｍｇ／ｍｌの量で存在する。またさらなる実施形態では、希釈剤は、１種または複数のヒドロトロープも含む。いくつかの実施形態では、１種または複数のヒドロトロープは、少なくともＰＥＧである。特定の実施形態では、ＰＥＧは、ＰＥＧ３００、４００または８００である。
【００２２】
本発明の別の態様は、二重バイアル注射用濃縮物などの滅菌医薬製剤および希釈剤を含むキットに関する。いくつかの実施形態では、医薬製剤は、前述の通り、（ａ）カバジタキセルまたは薬学的に許容されるその塩、（ｂ）グリコフロールおよびエタノールから選択される可溶化剤、（ｃ）必要に応じて、約３〜約６のｐＫａを有する１種または複数の作用物質、ならびに（ｄ）必要に応じて、１種または複数の抗酸化剤を含む。いくつかの実施形態では、医薬製剤は、約３〜約６のｐＫａを有する１種もしくは複数の作用物質、および／または１種もしくは複数の抗酸化剤を含む。特定の実施形態では、希釈剤は、前述の通り、１３％エタノール、ＴＰＧＳまたはその組合せ、および１種または複数のヒドロトロープを含む。
【００２３】
本発明のさらなる一態様は、本発明の医薬製剤を必要としている患者に、該医薬製剤を投与することに関する。
【００２４】
これらおよび他の実施形態は、以下の発明を実施するための形態によって開示されており、または以下から明らかになり、以下に包含される。
【発明を実施するための形態】
【００２５】
詳細な説明
本発明は、単一バイアル注射用濃縮物、二重バイアル注射用濃縮物、希釈注射用濃縮物、および注入用最終希釈物の滅菌カバジタキセル製剤；カバジタキセルの二重バイアル注射用濃縮物、および希釈注射用濃縮物を調製するための希釈剤を含むキット；ならびにカバジタキセルの投与を必要としている患者にカバジタキセルを投与する方法、およびカバジタキセル製剤を調製する方法に関する。
【００２６】
カバジタキセルは、癌細胞を根絶し得るクラスの化合物であるタキサンに分類される。このクラスの化合物は、事実上水不溶性であり、したがって患者に静脈内（ＩＶ）投与するためにタキサンを製剤化するには、製剤は、タキサンを溶液に可溶化する添加剤を含まなくてはならない。さらに、タキサンは細胞傷害性なので、これらの溶液は、患者に投与する前に希釈されなければならないが、希釈によって、特にＩＶ投与のための輸液で希釈した後、または患者の血液流にタキサンを投与している際中に、タキサンを沈殿させてはならない。さらに、選択される添加剤は、タキサンを、副作用を最小限に抑えながら安全かつ有効にＩＶ経路によって患者に投与できるものでなければならない。この目的のために、出願人は、カバジタキセルを可溶化し、希釈時にカバジタキセルが沈殿するのを防止し、そして前述の通りほとんどの場合に患者に副作用を誘発し、前投薬を必要とするポリソルベートおよびポリエトキシ化ヒマシ油を使用しなくて済む製剤を開発した。
【００２７】
定義
本明細書で使用される場合、「カバジタキセル」は、化学名（２α，５β，７β，１０β，１３α）−４−アセトキシ−１３−（｛（２Ｒ，３Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔブトキシカルボニル）アミノ］−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロパノイル｝オキシ）−１−ヒドロキシ−７，１０−ジメトキシ−９−オキソ−５，２０−エポキシタキサ−１１−エン−２−イル  ベンゾエート−プロパン−２−オン（１：１）を有する薬物物質を指す。カバジタキセルは、以下の構造式を有する。
【００２８】
【化１】
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現在Ｓａｎｏｆｉ−Ａｖｅｎｔｉｓから市販されているカバジタキセルは、実験式Ｃ４５Ｈ５７ＮＯ１４・Ｃ３Ｈ６Ｏおよび分子量８９４．０１（アセトン溶媒和物の場合）／８３５．９３（溶媒を含まない場合）を有する、白色からほぼ白色の粉末である。
【００２９】
本明細書で使用される場合、「注射用濃縮物」は、カバジタキセルまたは他の親油性分子を、１種または複数の添加剤と組み合わせて含む溶液を指す。
【００３０】
「単一バイアル注射用濃縮物」（時に「単一バイアル中の滅菌液」と呼ばれる）は、輸液で希釈すると患者にＩＶ投与できる単一バイアル中の滅菌液を指し、すなわち、輸液で希釈する前に他の希釈を必要としない場合がある。
【００３１】
「二重バイアル注射用濃縮物」（時に「初期濃縮物」と呼ばれる）は、初期希釈した後、患者に投与するための輸液で希釈することを必要とする、安定な注射用濃縮物を指す。初期希釈は、希釈剤を用いて実施される。
【００３２】
「希釈注射用濃縮物」（時に「初期希釈溶液」または「中間濃縮物」と呼ばれる）は、二重バイアル注射用濃縮物を、希釈剤と組み合わせて得られたものを指す。
【００３３】
「注入用最終希釈物」（時に「最終濃縮物」と呼ばれる）は、単一バイアル注射用濃縮物または希釈注射用濃縮物を、輸液と組み合わせて得られたものを指す。注入用最終希釈物は、患者にすぐに投与することができる。
【００３４】
「輸液」は、患者に投与するために、単一バイアル注射用濃縮物または希釈注射用濃縮物を希釈するために用いられる、典型的にバッグまたは瓶に保存される滅菌等張溶液を指す。
【００３５】
本明細書で使用される場合、「可溶化剤」は、カバジタキセルもしくは薬学的に許容されるその塩、または任意のこのような親油性分子を溶解して、単一バイアル注射用濃縮物または二重バイアル注射用濃縮物などの製剤を調製することができる溶媒を指す。
【００３６】
本明細書で使用される場合、「ヒドロトロープ」は、十分な量（適量）で存在する場合に、カバジタキセルもしくは薬学的に許容されるその塩、または任意のこのような親油性分子を可溶化することができ、単一バイアルまたは二重バイアル注射用濃縮物中の滅菌液が輸液でさらに希釈される場合に、沈殿を防止する物質を指す。１種のヒドロトロープは、可溶化剤と同程度には薬物を溶解しない。２種以上のヒドロトロープは、可溶性に対して相乗的に作用することができ、したがって、この組合せを本発明の文脈では「可溶化剤」として使用することができる。
【００３７】
本明細書で使用される場合、「実質的に含まない」は、特定波長に設定したＵＶ検出器を用いてＨＰＬＣによって測定して、約５％未満（ピーク面積（％））または約３％または約１％または約０．５％または約０．１％または約０％（すなわち、完全に含まない）の量で物質が存在することを指す。
【００３８】
本明細書で使用される場合、「不純物」は、薬物製品中、薬物物質でも添加剤でもない薬物製品の任意の構成成分添加剤を指す。ＩＣＨ  Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ：  Ｉｍｐｕｒｉｔｉｅｓ  ｉｎ  Ｎｅｗ  Ｄｒｕｇ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓの６を参照されたい。不純物は、薬物製品の任意の分解物を含む場合もある。
【００３９】
ポリソルベートおよびポリエトキシ化ヒマシ油を実質的に含まない
本発明の製剤は、ポリソルベートおよびポリエトキシ化ヒマシ油を実質的に含まない。結果として、癌患者において、本発明の製剤はより良好に忍容されるはずであり、それによってこうした患者は、現在市販の製剤、すなわちＪＥＶＴＡＮＡと比較して、投与中断および／または用量低減なしに、より長期間にわたって医薬品を摂取することができる。例えば、ポリエトキシ化ヒマシ油またはポリソルベート８０なしに製剤化されたカバジタキセルは、２５ｍｇ／ｍ２（体表面積の算出に基づく）という、ＪＥＶＴＡＮＡの用量範囲よりもかなり高用量で、および／または３週間未満の処置間隔で患者に投与することができる。さらにＪＥＶＡＴＡＮＡは、現在、ステロイドと組み合わせて前立腺癌に適応であるが、ポリエトキシ化ヒマシ油またはポリソルベート８０を含まないカバジタキセルの製剤は、乳房、肺、結腸、肝臓、膵臓および腎臓癌などの他の癌を処置するのにも治療有用性を有することができる。
【００４０】
さらに、ポリソルベートおよびポリエトキシ化ヒマシ油を実質的に含まないカバジタキセル製剤は、ステロイドを前投薬せずに患者に投与することができる。ステロイドによる前処置段階が低減または排除されると、免疫系低下および他の副作用、ならびに患者が摂取し得る他の薬物との相互作用の懸念が低減され得る。また、製剤にポリソルベートが含まれないことにより、皮膚発疹、浮腫、低血圧症および徐脈の危険性が除去され得る。
【００４１】
カバジタキセル製剤
注射用濃縮物
本発明は、カバジタキセル製剤に関する。単一バイアル注射用濃縮物は、カバジタキセルまたは薬学的に許容されるその塩、１種または複数の可溶化剤、ＴＰＧＳ、および１種または複数のヒドロトロープを含むことができる。二重バイアル注射用濃縮物は、カバジタキセルまたは薬学的に許容されるその塩、および１種または複数の可溶化剤を含むことができる。必要に応じて、単一バイアル注射用濃縮物および二重バイアル注射用濃縮物は、約３〜約６のｐＫａを有する１種もしくは複数の作用物質、１種もしくは複数の抗酸化剤、および／または注射用の水を含むこともできる。
【００４２】
単一バイアル注射用濃縮物は、カバジタキセルを、その使用および適用に応じて様々な量で含むことができるが、最も典型的な量は、約８〜約１２ｍｇ／ｍＬまたは約１０ｍｇ／ｍＬである。二重注射用濃縮物も、カバジタキセルを様々な量で含むことができるが、最も典型的な量は、約４０〜約８０ｍｇ／ｍＬまたは約６０ｍｇ／ｍＬである。
【００４３】
本発明で使用される可溶化剤として、以下に限定されるものではないが、グリコフロール、エタノール、酢酸およびベンジルアルコールが挙げられる。グリコフロールは、テトラヒドロフルフリルアルコールポリエチレングリコールエーテルとしても公知であり、以下の構造を有する。
【００４４】
【化２】
2014521722.tif 000003
式中、ｎは、グリコフロール７５などでは平均２であるが、ｎ＝１などの他の整数であってもよい。
【００４５】
グリコフロールは、ＰＥＧ２００、ＰＥＧ３００またはＰＥＧ４００などの液体ＰＥＧと組み合わせることができる。得られた混合物は、グリコフロールとＰＥＧを、約１５：８５〜約８５：１５、または約３０：７０〜約７０：３０、または約５０：５０の比（％）で含むことができる。同様に、グリコフロールは、エタノールと組み合わせることができ、またはエタノールは、前述の比でＰＥＧと組み合わせることができる。あるいは、所望の濃度のカバジタキセル溶液を得るために、グリコフロール、エタノールおよびＰＥＧの三成分混合物を、異なる比で混合することができる。
【００４６】
カバジタキセルはエタノールに可溶性なので、エタノールは、注射用濃縮物に使用できる別の可溶化剤である。
【００４７】
可溶化剤は、単一バイアルまたは二重バイアル注射用濃縮物中に、製剤を最終標的体積にするのに十分な量で、すなわち量的に十分な量（ｑｕａｎｔｉｔｙ  ｓｕｆｆｉｃｉｅｎｔ；ｑ．ｓ．）（適量）で存在することができる。例えば、注射用濃縮物の最終標的体積が約１ｍＬである場合、可溶化剤は、約１ｍＬまでの適量であってよい。あるいは、当業者は、過度の実験法なしにカバジタキセルを可溶化するのに適した可溶化剤の量を決定することができる。
【００４８】
約３〜約６のｐＫａを有する１種または複数の作用物質は、酸または緩衝剤を含むことができる。約３〜約６のｐＫａを有する１種または複数の作用物質は、弱酸などの酸または緩衝剤であってよい。本発明で使用される弱酸として、それに限定されるものではないが、クエン酸、酢酸、アスコルビン酸、安息香酸、乳酸、シュウ酸、プロパン酸（ｐｒｏｐａｎｉｃ  ａｃｉｄ）および尿酸が挙げられる。
【００４９】
緩衝剤は、有機緩衝物質を含むことができ、この物質として、それに限定されるものではないが、以下の物質：クエン酸、酒石酸、ｂ−アラニン、乳酸、アスパラギン酸、ｇ−アミノ酪酸、コハク酸、シュウ酸、ｅ−アミノカプロン酸、酢酸、プロピオン酸およびマロン酸と一緒に、それらのコンジュゲート塩が挙げられる（遊離化合物／塩コンジュゲートは、緩衝物質の分野で公知の通り、遊離化合物またはコンジュゲート塩のいずれかを単独で添加することによってインサイチュ形成することができる）。
【００５０】
本発明のヒドロトロープとして、それに限定されるものではないが、ＰＥＧ２００、ＰＥＧ３００およびＰＥＧ４００などのＰＥＧ；プロピレングリコール（ＰＧ）；５０％ＰＥＧ４００／５０％ＰＧ；ＰＥＧ中ＬＵＴＲＯＬ（登録商標）（ＳＯＬＵＴＯＬ（登録商標）として公知）２％；トコフェロールスクシネートエステル；ならびに酢酸を挙げることができる。特定の実施形態では、ヒドロトロープは、ＴＰＧＳ、ＰＥＧまたはその組合せであってよい。
【００５１】
本発明の抗酸化剤として、それに限定されるものではないが、α−リポ酸、ジヒドロリポ酸、ブチル化ヒドロキシアニソール（「ＢＨＡ」）、ブチル化ヒドロキシトルエン（「ＢＨＴ」）、アセチルシステイン、パルミチン酸アスコルビル、モノチオグリセロール、硝酸カリウム、アスコルビン酸ナトリウム、ホルムアルデヒドスルホキシル酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、ビタミンＥもしくはその誘導体、没食子酸プロピル、エデト酸塩（「ＥＤＴＡ」）（例えば、エデト酸二ナトリウム）、ジエチレントリアミン五酢酸（「ＤＴＰＡ」）、トリグリコラメート（「ＮＴ」）、またはその組合せを挙げることができる。抗酸化剤は、メチオニンおよびシステインなどのチオアミノ酸を含むこともできる。
【００５２】
いくつかの実施形態では、注射用濃縮物は、注射用の水を含むこともできる。注射用の水の量は、注射用濃縮物の総体積の約０．５％〜約１０％の間または約２％〜約８％の間であってよい。
【００５３】
ＴＰＧＳ、約３〜約６のｐＫａを有する作用物質、ヒドロトロープおよび抗酸化剤の量は、過度の実験法なしに当業者によって決定され得る。例えば、ＴＰＧＳまたはヒドロトロープの量は、数々の理由の中でも、注射用の最終希釈物がカバジタキセル沈殿物を含有している場合に増加することができる。別の例として、抗酸化剤の量は、数々の理由の中でも、製剤が酸化的分解物を含有している場合に増加することができる。
【００５４】
カバジタキセルの注射用濃縮物は、室温（約１５〜約３０℃）または冷蔵条件（約２〜約８℃）で保存することができる。注射用濃縮物は、少なくとも１年半から２年間室温で保存することができ、冷蔵条件下ではさらに長期間保存することができる。
【００５５】
カバジタキセルの注射用濃縮物は、凍結乾燥させることができる。例えば、カバジタキセルは、ヒドロトロープ（ＴＰＧＳなど）および増量剤（可溶性糖類または二糖（ｄｉｓｓａｃｈａｒｉｄｅ）など）と共に、溶媒（エタノール、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフランまたはジオキサンなど）に溶解させることができ、次に溶媒は、凍結乾燥によって除去することができる。得られた凍結乾燥物は、１３％エタノールまたは希釈剤のいずれかで再構成することができる。凍結乾燥手順は、当技術分野で公知の凍結乾燥方法に従うことができる。
【００５６】
希釈注射用濃縮物
本発明はまた、希釈注射用濃縮物に関し、これは、二重バイアル注射用濃縮物を希釈剤と組み合わせることによって得られた製剤である。
【００５７】
希釈剤は、少なくとも１種のヒドロトロープ、および必要に応じて少なくとも１種の可溶化剤、必要に応じて張度調整剤、および必要に応じてｐＨ調節剤を含むことができる。ヒドロトロープおよび可溶化剤は、前述の通りであってよい。
【００５８】
張度調整剤は、一般に、カバジタキセルの可溶性および安定性に著しい影響を及ぼさずに製剤のイオン濃度を変える溶質であり得る。様々な実施形態では、張度調整剤は、無機塩、有機塩、糖またはその組合せから選択することができる。無機塩の例として、塩化ナトリウム、塩化カリウムおよび塩化マグネシウムが挙げられる。有機塩として、それに限定されるものではないが、酢酸ナトリウムおよびクエン酸ナトリウムを挙げることができる。本発明の範囲に含まれる張度調整剤を企図される糖として、デキストロース、マンニトール、スクロース等を挙げることができる。
【００５９】
ｐＨ調節剤は、約３〜約６のｐＫａを有する緩衝剤もしくは作用物質または酸であり得る。希釈剤における約３〜約６のｐＫａを有する緩衝剤および作用物質は、前述の通りである。
【００６０】
酸として、それに限定されるものではないが、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸などの１つもしくは複数の無機鉱酸等、または酢酸、コハク酸、酒石酸、アスコルビン酸、クエン酸、グルタミン酸、安息香酸などの１つもしくは複数の有機酸等を挙げることができる。
【００６１】
いくつかの実施形態では、希釈剤は、注射用の水を含むこともできる。注射用の水の量は、得られた希釈注射用濃縮物の総体積の約１〜約１０％の間または約２〜８％の間であってよい。
【００６２】
初期希釈溶液は、ポリソルベート８０、ＣＲＥＭＯＰＨＯＲ（登録商標）、および／またはあらゆるポリエトキシ化植物油（完全に水素化された、部分的に水素化された、または水素化されていないもの）を実質的に含まなくてもよい。さらに、初期希釈溶液は、ヒドロキシアルキル置換セルロースポリマーを実質的に含まなくてもよい。
【００６３】
希釈注射用濃縮物は、その使用に従って様々な体積を構成することができる。ＴＰＧＳ、ｐＨ調節剤、ヒドロトロープ、抗酸化剤等の量は、前述の通り、過度の実験法なしに当業者によって決定され得る。
【００６４】
およそ室温で少なくとも約２４時間という条件であれば、検出可能なレベルの不純物が生じないので、初期希釈溶液は、これらの条件で保存することができる。さらに、室温で最大２４時間保存した後も、初期希釈溶液は無色透明である。さらに、初期希釈溶液におけるドセタキセルの効力は、約９８〜約１００％で維持され得る。初期希釈溶液は、冷蔵条件（約２〜約８℃）ではさらに長期間保存することもできる。
【００６５】
注入用最終希釈物
注入用最終希釈物は、単一バイアル注射用濃縮物または希釈注射用濃縮物を、輸液と組み合わせて得られたものを指す。注入用最終希釈物は、患者にすぐに投与することができる。
【００６６】
注入用最終希釈物において使用される輸液として、それに限定されるものではないが、注射用の水、０．９％塩化ナトリウム溶液（または生理食塩水）および５％デキストロース溶液などの大量非経口液が挙げられる。
【００６７】
注入用最終希釈物は、カバジタキセルを、約０．５ｍｇ／ｍＬ〜約０．３０ｍｇ／ｍＬまたは約０．１０ｍｇ／ｍＬ〜約０．２６ｍｇ／ｍＬの量で含むことができる。したがって、希釈注射用濃縮物または単一バイアル注射用濃縮物は、希釈注射用濃縮物または単一バイアル注射用濃縮物中のカバジタキセル濃度に依存し得る適切な量の輸液に添加される。例えば、希釈注射用濃縮物または単一バイアル注射用濃縮物が、８ｍｇ／ｍＬのカバジタキセルを含有する場合、注入用最終希釈物の調製は、希釈注射用濃縮物または単一バイアル注射用濃縮物１ｍＬを、それぞれ輸液約７９ｍＬまたは約３０．８ｍＬと混合して、カバジタキセル濃度が約０．１０ｍｇ／ｍＬまたは約０．２６ｍｇ／ｍＬである注入用最終希釈物を得ることを含み得る。
【００６８】
室温で少なくとも約８時間という条件であれば、検出可能なレベルの不純物が生じないので、注入用最終希釈物は、これらの条件で保存することができる。さらに、室温で最大８時間保存した後も、注入用最終希釈物は無色透明である。さらに、注入用最終希釈物におけるドセタキセルの効力は、１００％または９９％で維持される。
【００６９】
製剤の安定性
カバジタキセル製剤の安定性は、当技術分野で公知の方法によって決定され得る。例として、安定性は、製剤を事前設定条件で所定の期間にわたって保存し、次に、保存後にカバジタキセルの量または不純物レベルの変化について製剤を分析することによって評価することができる。
【００７０】
カバジタキセルの量および不純物レベルの変化は、当技術分野で公知の技術を使用して測定することができる。例えば、このような技術の１つは、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）である。当業者であれば、製剤の安定性を測定するためにＨＰＬＣを実施する方法を理解されよう。
【００７１】
安定性は、ＨＰＬＣを使用して、生じた不純物の特性を分析することによって評価することができる。例えば、その尺度の１つは、ＨＰＬＣによって検出される不純物のピーク面積（％）、またはＨＰＬＣによって検出されるすべての不純物の総ピーク面積（％）である。これらの測定は、保存前の製剤の測定と比較することができ、または製剤標準物（例えば、ＪＥＶＴＡＮＡの製剤）の測定と比較することができる。
【００７２】
パッケージおよびキット
本発明はまた、本発明の二重バイアル注射用濃縮物および希釈剤を含むパッケージ／キットに関する。二重バイアル注射用濃縮物および希釈剤は、バイアルまたは容器などの別々の器に収容することができる。
【００７３】
パッケージ／キットは、シリンジなどの回収手段、および／またはバイアルの温度を変える、例えばバイアルの温度を室温に変更するための手段を含むことができる。パッケージ／キットは、希釈剤を使用して二重バイアル注射用濃縮物を希釈するための説明書を含有することもできる。
【００７４】
カバジタキセル製剤の調製方法
本発明は、安定なカバジタキセル製剤を含めて、カバジタキセル製剤を調製する方法に関する。この方法は、単一バイアル注射用濃縮物を調製するために、カバジタキセル、１種または複数の可溶化剤、ＴＰＧＳ、約３〜約６のｐＫａを有する１種または複数の作用物質、および１種または複数のヒドロトロープを組み合わせるステップを含むことができる。またこの方法は、二重バイアル注射用濃縮物を調製するために、カバジタキセル、１種または複数の可溶化剤、および約３〜約６のｐＫａを有する１種または複数の作用物質を組み合わせるステップを含むことができる。
【００７５】
単一バイアルおよび二重バイアル注射用濃縮物の構成成分の添加は、当技術分野で公知の方法によって達成することができる。例えば、構成成分の１つもしくは複数を、互いに添加し、次に混合するための共通の入れ物に入れることができ、または複数の構成成分を、共通の入れ物に特定の順序で添加することができ、または複数の構成成分を、共通の入れ物に同時に添加することができる。特定の実施形態では、カバジタキセルまたは他の親油性分子、および可溶化剤は、他の構成成分とは別々に組み合わされる。いくつかの実施形態では、カバジタキセルまたは他の親油性分子は、他の構成成分とは別々に可溶化剤に溶解される。
【００７６】
単一バイアルおよび二重バイアル注射用濃縮物の構成成分は、当技術分野で公知の方法によって混合することができる。例えば、構成成分は、簡単な混合によって混合することができ、または混合デバイスを用いて継続的に、周期的に、もしくはそれらを組み合わせて混合することができる。混合デバイスとして、それに限定されるものではないが、磁気撹拌機、振とう機、パドルミキサー、ホモジナイザー、およびその任意の組合せを挙げることができる。
【００７７】
単一バイアルおよび二重バイアル注射用濃縮物の１つまたは複数の構成成分の添加および混合は、制御条件下で行うことができる。例えば、構成成分の添加および混合は、例えば窒素中もしくは特定湿度などの条件下等で行うことができ、または添加および混合は、特定温度で行うことができる。特定の実施形態では、添加および混合は、約２５℃〜約８０℃の温度条件下で行うことができる。さらに、添加および混合は、露光制御下（例えば、黄色光中または直接露光からの保護下）で行うことができる。
【００７８】
注射用濃縮物を調製した後、その濃縮物は、当技術分野で公知の方法によって滅菌することができる。注射用濃縮物は、無菌濾過することができる（例えば、予め滅菌した０．２μｍの使い捨ての膜フィルターを使用する）。
【００７９】
さらに、注射用濃縮物は、容器（例えば、静注液バッグ、瓶、バイアル、アンプルまたはプレフィルド滅菌シリンジ）に入れることができる。容器は、皮下注射針によって穿刺するための滅菌アクセスポートを有することができる。いくつかの実施形態では、注射用濃縮物を、予め滅菌し、パイロジェン除去した（ｄｅｐｙｒｏｇｅｎｅａｔｅｄ）１つまたは複数のバイアルに充填し、予め滅菌したブチルストッパーで無菌封止することができる。
【００８０】
希釈注射用濃縮物は、二重バイアル注射用濃縮物および希釈剤を一緒に混合することによって形成することができる。一実施形態では、二重バイアル注射用濃縮物を、希釈剤に添加することができる。別の実施形態では、希釈剤を、二重バイアル注射用濃縮物に添加することができる。さらに別の実施形態では、二重バイアル注射用濃縮物および希釈剤を、予め滅菌した器内で一緒に組み合わせることができる。二重バイアル注射用濃縮物および希釈剤は、反復反転、回旋、または当技術分野で公知の他の技術によって混合することができる。希釈剤および二重バイアル注射用濃縮物にはポリソルベートが含まれていないので、混合中の気泡の発生は、全くかほとんどない。
【００８１】
注入用最終希釈物は、当技術分野で公知の方法に従って、単一バイアル注射用濃縮物または希釈注射用濃縮物を、本発明の輸液と組み合わせることによって調製することができる。例えば、単一バイアル注射用濃縮物もしくは希釈注射用濃縮物は、共通の入れ物内で輸液と混合することができ、または単一バイアル注射用濃縮物もしくは希釈注射用濃縮物は、輸液を含有する注入用バッグに注射することができる。
【００８２】
本発明は、カバジタキセルの送達に関するため、カバジタキセルを適切な注射（特に注入、大抵は特にＩＶ注入）濃度まで希釈したら、当技術分野で公知のカバジタキセル応答状態を処置するのに適した量で投与することができる。
【００８３】
患者への注入用カバジタキセル最終希釈物の投与は、ステロイドの前投薬を必要としない場合がある。抗ヒスタミン剤は、前処置として必要とされる可能性は低いが、予防策として患者に投与してもよい。
【００８４】
カバジタキセル製剤の投与方法
本発明は、本明細書に記載の製剤、特に注入用最終希釈物を投与する方法に関する。特定の実施形態では、注入用最終希釈物は、ＩＶ投与を必要としている患者に、室温で１時間の注入としてＩＶ投与される。
【００８５】
いくつかの実施形態では、投与中にインラインフィルターが使用される。特定の実施形態では、フィルターは、名目上の細孔径が０．２２μｍである。
【００８６】
他の親油性分子の製剤
本発明に従ってカバジタキセルを製剤化するのに使用される添加剤は、他の親油性分子を製剤化するために使用することもできる。特定の実施形態では、添加剤は、典型的に、ポリソルベートおよびポリエトキシ化ヒマシ油、ならびにリン脂質および２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン（ＨＰＢＣＤ）などのシクロデキストリンと共に製剤化される親油性分子を製剤化するために使用することができる。
【００８７】
他の親油性分子の例として、それに限定されるものではないが、テムシロリムス、アミオダロン、シロリムス、シクロスポリン、パクリタキセル、テニポシドおよびイクサベピロンが挙げられる。ＴＯＲＩＳＥＬ（登録商標）として市販されているテムシロリムスは、進行腎細胞癌腫の処置に適応であるキナーゼ阻害剤である。ＴＯＲＩＳＥＬは、注射用濃縮物として提供されているが、これは、希釈剤で希釈した後、注射のための輸液でさらに希釈しなければならない。希釈剤は、数々の成分の中でも、ポリソルベート８０を含んでいる。本発明の特定の実施形態では、テムシロリムスを、グリコフロールおよび／またはベンジルアルコールなどの１種または複数の可溶化剤、ＴＰＧＳ、ならびにＰＥＧなどの１種または複数のヒドロトロープと共に製剤化することができる。
【００８８】
ＣＯＲＤＡＲＯＮＥ（登録商標）として市販されているアミオダロンは、他の治療に不応性の患者の、頻繁に再発する心室細動および血行動態的に不安定な心室頻脈の処置および予防の開始に適応である。ＣＯＲＤＡＲＯＮＥのＩＶ製剤は、ポリソルベート８０を含有している。本発明の特定の実施形態では、アミオダロンを、ＴＰＧＳ、グリコフロールなどの１種または複数の可溶化剤、および必要に応じてＰＥＧなどの１種または複数のヒドロトロープと共に製剤化することができる。
【００８９】
ＲＡＰＡＭＵＮＥ（登録商標）として市販されているシロリムスは、腎臓移植を受けた１３歳以上の患者における臓器拒絶反応の予防に適応である免疫抑制剤である。ＲＡＰＡＭＵＮＥの経口溶液は、ポリソルベート８０を含有している。本発明の特定の実施形態では、シロリムスを、グリコフロールおよび／またはベンジルアルコールなどの１種または複数の可溶化剤、ＴＰＧＳ、ならびにＰＥＧなどの１種または複数のヒドロトロープと共に製剤化することができる。
【００９０】
シクロスポリンは、腎臓、肝臓および心臓の同種移植の臓器拒絶反応の予防、メトトレキサートに適切に応答しなかった重症の活動性関節リウマチを有する患者の処置、ならびに重症の不応性尋常性乾癬を有する非免疫不全の成体患者の特定の処置に適応である。シクロスポリンの経口溶液は、ポリオキシル４０水素化ヒマシ油を含有している。本発明の特定の実施形態では、シクロスポリンを、グリコフロールおよび／またはエタノールなどの１種または複数の可溶化剤、ＴＰＧＳ、ならびに必要に応じてＰＥＧなどの１種または複数のヒドロトロープと共に製剤化することができる。
【００９１】
ＴＡＸＯＬ（登録商標）として市販されているパクリタキセルは、進行卵巣癌腫の処置のための第１選択治療およびその後の治療、乳癌の特定の処置、およびＡＩＤＳに関係するカポジ肉腫の第２選択処置に適用である。ＴＡＸＯＬは、注射用濃縮物として提供されているが、これは、注射のための輸液で希釈しなければならない。注射用濃縮物は、ポリオキシエチレン化ヒマシ油を含有している。本発明の特定の実施形態では、パクリタキセルを、グリコフロールおよび／またはエタノールなどの１種または複数の可溶化剤、ならびにα−リポ酸、ならびに必要に応じてＴＰＧＳ、ＰＥＧなどの１種または複数のヒドロトロープ、ならびにクエン酸などの約３〜約６のｐＫａを有する１種または複数の作用物質と共に製剤化することができる。
【００９２】
テニポシドは、ＶＵＭＯＮ（登録商標）として市販されており、承認を受けた他の抗癌剤と組み合わせて、難治性小児急性リンパ性白血病を有する患者の導入治療に適応である。ＶＵＭＯＮは、注射用濃縮物として提供されているが、これは、注射のための輸液で希釈しなければならない。注射用濃縮物は、ポリオキシエチレン化ヒマシ油を含有している。
【００９３】
ＩＸＥＭＰＲＡ（登録商標）として市販されているイクサベピロンは、転移性または局所的進行乳癌を有する患者の特定の処置のためにカペシタビンと組み合わせて適応である。ＩＸＥＭＰＲＡは、注射用濃縮物として提供されているが、これは、希釈剤で希釈した後、注射用の輸液でさらに希釈しなければならない。希釈剤は、数々の成分の中でも、ポリオキシエチレン化ヒマシ油を含んでいる。本発明の特定の実施形態では、イクサベピロンを、グリコフロールおよび／またはエタノールなどの１種または複数の可溶化剤、ならびにα−リポ酸、ならびに必要に応じてＴＰＧＳ、ＰＥＧなどの１種または複数のヒドロトロープ、ならびにクエン酸などの約３〜約６のｐＫａを有する１種または複数の作用物質と共に製剤化することができる。
【００９４】
エベロリムスは、ＣＥＲＴＩＣＡＮ（登録商標）として市販されており、これは同種腎臓または心臓移植を受けた成体患者の臓器拒絶反応の予防に適応であり、ＡＦＦＩＮＩＴＯＲ（登録商標）としては、結節性硬化症に関連する上衣下巨細胞性星状細胞腫を有する患者の処置に適応である。本発明の特定の実施形態では、エベロリムスを、グリコフロールおよび／またはベンジルアルコールなどの１種または複数の可溶化剤、ＴＰＧＳ、ならびにＰＥＧなどの１種または複数のヒドロトロープと共に製剤化することができる。
【００９５】
最後に、ボリコナゾールは、侵襲性アスペルギルス症、カンジダ血症、食道カンジダ症、およびＳｃｅｄｏｓｐｏｒｉｕｍ  ａｐｉｏｓｐｅｒｍｕｍによって引き起こされる感染症などの真菌感染症の処置に適応である。ボリコナゾールは、スルホブチルエーテル（ｓｕｌｆａｂｕｔｙｌｅｔｈｅｒ）２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンを含有していることがある。本発明のいくつかの実施形態では、ボリコナゾールを、ＰＥＧもしくはＰＧ、クエン酸もしくは乳酸などの約３〜約６のｐＫａを有する１種もしくは複数の作用物質、チオグリセロールなどの１種もしくは複数の抗酸化剤、および／またはグリコフロールなどの１種もしくは複数の可溶化剤と共に製剤化することができる。
【００９６】
これらの他の製剤は、カバジタキセルの製剤化に関して先に記載した、１種もしくは複数の抗酸化剤、１種もしくは複数の緩衝剤、および／またはｐＨ調節剤、および／または約３〜約６のｐＫａを有する作用物質をさらに含むことができる。
【００９７】
さらに、親油性分子の製剤を調製する方法は、カバジタキセル製剤の調製について記載したステップを含むことができる。
【００９８】
ここで本発明を、以下の非限定的な例によってさらに説明し、本発明をさらに例示する。このような実施例は、本発明を制限することを企図せず、またそのように解釈されるべきではない。
【実施例】
【００９９】
（実施例１）
可溶性の研究を実施して、カバジタキセル、ならびに一般にポリソルベートおよびポリエトキシ化ヒマシ油、ならびにリン脂質およびシクロデキストリンと共に製剤化される他の親油性分子を有効に溶解し得る非毒性の溶媒を決定する。可溶性は、被験体において良好に忍容されるいくつかの異なる溶媒を使用して評価することができる。これらの溶媒として、表１に示したものを挙げることができる。  表１：可溶性を試験するための溶媒
【０１００】
【表１】
2014521722.tif 000004
＊ポリソルベートは、比較のために含まれ得る
（実施例２）
ポリソルベートを含まないカバジタキセル製剤の安定性に対する、α−リポ酸などの抗酸化剤の効果を決定するための研究を実施する。ポリソルベートを含まないカバジタキセル製剤を、表２に示す。
【０１０１】
表２：ポリソルベートを含まないカバジタキセル製剤
【０１０２】
【表２】
2014521722.tif 000005
カバジタキセル製剤を、４０℃で１週間〜３カ月間にわたって保存し、かつ／または２５℃で１週間〜３カ月間にわたって保存する。保存後に、製剤の安定性を、ＨＰＬＣを使用して試験する。
【０１０３】
（実施例３）
ポリソルベートを含まないカバジタキセル製剤の安定性に対する水の効果を決定するための研究を実施する。これらのカバジタキセル製剤を、表３に示す。
【０１０４】
表３：水を含むカバジタキセル製剤
【０１０５】
【表３】
2014521722.tif 000006
カバジタキセル製剤を、４０℃で１週間〜３カ月間にわたって保存し、かつ／または２５℃で１週間〜３カ月間にわたって保存する。保存後に、製剤の安定性を、ＨＰＬＣを使用して試験する。
【０１０６】
（実施例４）
ポリソルベートを含まないカバジタキセル製剤に、異なる可溶化剤、すなわちエタノールを使用することの安定性に対する効果を決定するための研究を実施する。これらのカバジタキセル製剤を、表４に示す。
【０１０７】
表４：エタノールを可溶化剤として含むカバジタキセル製剤
【０１０８】
【表４】
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カバジタキセル製剤を、４０℃で１、２および／もしくは３カ月間にわたって保存し、かつ／または２５℃で１、２および／もしくは３カ月間にわたって保存する。保存後に、製剤の安定性を、ＨＰＬＣを使用して試験する。
【０１０９】
（実施例５）
実施例３〜５で調製した１種または複数のカバジタキセル製剤の安定性と、ポリソルベート８０を含むカバジタキセル製剤の安定性とを比較する研究を実施する。ポリソルベート８０を含むカバジタキセル製剤は、ＪＥＶＴＡＮＡ注射用濃縮物および希釈剤である。表５および６は、それぞれＪＥＶＴＡＮＡ注射用濃縮物および希釈剤を含むＪＥＶＴＡＮＡ注射用濃縮物の構成成分を示す。
【０１１０】
表５：ＪＥＶＴＡＮＡ注射用濃縮物
【０１１１】
【表５】
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表６：ＪＥＶＴＡＮＡ注射用濃縮物および希釈剤
【０１１２】
【表６】
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製剤を４０℃で１時間〜３カ月間にわたって保存し、かつ／または２５℃で１時間〜３カ月間にわたって保存した後に、安定性を比較した。保存後に、製剤の安定性を、ＨＰＬＣを使用して試験する。
【０１１３】
（実施例６）
注射用の水による希釈なしのカバジタキセル製剤の安定性を評価する研究を実施する。実施例２〜４に記載の１種または複数のカバジタキセル製剤を、注射用の水と混合して、ＩＶ液に希釈することをシミュレートする。希釈したカバジタキセル製剤を、４０℃で１時間〜１週間にわたって保存し、かつ／または２５℃で１時間〜１週間にわたって保存する。保存後に、製剤の安定性を、ＨＰＬＣを使用して試験する。
【０１１４】
本発明の具体的な実施形態を論じてきたが、先の明細書は、例示的であり制限的なものではない。数々の変更および改変を本発明に加えることができ、このような変更および改変は、本発明の精神および範囲から逸脱せずに加え得ることを、当業者は理解されよう。
【国際調査報告】
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