(57)【要約】  本発明は、Ｒ−ビフェニルアラニノールを合成する新規な方法、ならびに本発明による方法で形成される中間体化合物、すなわち、Ｒ−ビフェニルアラニノールの合成において有用な新規な中間体に関する。本発明は、Ｒ−ビフェニルアラニノールにも関する。本発明による方法、Ｒ−ビフェニルアラニノールの中間体およびＲ−ビフェニルアラニノールはすべて、薬学的に活性な化合物の合成において有用である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物
2014525408.tif 000017
（式中、Ｂｏｃ＝ブトキシカルボニルである）
を製造する方法であって、
ａ）触媒活性、光学活性な金属錯体の存在下にて、式ＩＩの化合物
2014525408.tif 000018
（Ｒ＝Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１２直鎖状または分岐状アルキル、Ｃ１〜Ｃ１２アリールアルキルまたはＣ１〜Ｃ１２アリールであり、前記アリール環が任意に、ヘテロ原子を含んでいてもよく、Ｒは任意に置換されていてもよく、Ｂｚ＝ベンゾイルである）を不斉水素化して、式ＩＩＩの化合物
2014525408.tif 000019
が得られる工程と、
ｂ）続いて、化合物ＩＩＩを還元して、式ＩＶの化合物
2014525408.tif 000020
（式中、Ｂｎ＝ベンジルである）
が得られる工程と、
ｃ）続いて、化合物ＩＶを水素化分解して、式Ｖの化合物
2014525408.tif 000021
が得られる工程と、
ｄ）続いて、化合物ＶのＢｏｃ保護を行い、式Ｉの化合物が得られる工程と、
ｅ）任意に、式Ｉの化合物を単離する工程と、
を含み、
Ｂｏｃ２Ｏの存在下にて水素分解を行うことによって、工程ｃ）および工程ｄ）を合わせて、化合物Ｉを直接提供する、方法。
【請求項２】
前記触媒活性、光学活性な金属錯体が、Ｒｈ（Ｉ）錯体および鏡像異性的に富化された光学活性ホスホルアミダイト単座配位子から形成される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
式ＩＩ
2014525408.tif 000022
（式中、Ｒ＝Ｃ１〜Ｃ１２直鎖状または分岐状アルキル、Ｃ１〜Ｃ１２アリールアルキルまたはＣ１〜Ｃ１２アリールであり、前記アリール環が任意に、ヘテロ原子を含んでいてもよく、Ｒは任意に置換されていてもよく、Ｂｚ＝ベンゾイルである）
の光学的に純粋な化合物。
【請求項４】
式ＩＩＩ
2014525408.tif 000023
（式中、Ｒ＝Ｃ１〜Ｃ１２直鎖状または分岐状アルキル、Ｃ１〜Ｃ１２アリールアルキルまたはＣ１〜Ｃ１２アリールであり、前記アリール環が任意に、ヘテロ原子を含んでいてもよく、Ｒは任意に置換されていてもよく、Ｂｚ＝ベンゾイルである）
の化合物。
【請求項５】
式ＩＶ
2014525408.tif 000024
（式中、Ｂｎ＝ベンジルである）
の化合物。
【請求項６】
式Ｖ
2014525408.tif 000025
の化合物。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、Ｒ−ビフェニルアラニノールを合成するための新規な方法、ならびに本発明による方法で形成される中間体化合物、すなわち、Ｒ−ビフェニルアラニノールの合成において有用な新規な中間体に関する。本発明は、Ｒ−ビフェニルアラニノールにも関する。本発明による方法、Ｒ−ビフェニルアラニノールの中間体およびＲ−ビフェニルアラニノールはすべて、薬学的に活性な化合物の合成において有用である。
【０００２】
［発明の背景］
本発明は、薬学的に活性な化合物、例えば中性エンドペプチダーゼ（ＮＥＰ）阻害剤の合成における重要な中間体である、Ｎ−Ｂｏｃ保護ビフェニルアラニノールを製造する方法に関する（例えば、米国特許第４７２２８１０号明細書および欧州特許第００５９０４４２号明細書参照）。
【０００３】
Ｒ−ビフェニルアラニノールは新規な化合物である。しかしながら、Ｓ−ビフェニルアラニノールは、国際特許出願公開第９９０２１５３号パンフレット（表１，２５ページ）に言及かつ使用されている。しかしながら、この物質の起源／製造法は開示されていない。このラセミ化合物の合成はＣＮ１０１２０９２４号明細書に記載されている（英語の要約に開示されている情報に基づいて）。しかしながら、そこに記載の経路は、比較的長く、鏡像異性的に富化された目的の生成物を得るために、更なる分割工程が必要である。Ｂｏｃ保護ビフェニルアラニノールのＳ−鏡像異性体は、米国特許第７６１８９８１号明細書；米国特許出願公開第２００７０１４９５１６号明細書；国際公開第２００５１０７７６２号パンフレット；国際公開第２００７０１４９５１６号パンフレット；および国際公開第２００８１３８５６１号パンフレットにも報告されている。Ｂｏｃ保護ビフェニルアラニノールのＳ−鏡像異性体を製造するための、それに記載される一般的な合成方法は、確立された化学を用いて、鏡像異性的に純粋なビフェニルアラニンから製造することができる、Ｂｏｃ保護ビフェニルアラニン（）の水酸化物の還元に基づく（Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，４ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，ｐａｇｅ  ７２５）。
【０００４】
Ｄ−ビフェニルアラニンを製造するためのいくつかの合成方法が報告されている。しかしながら、高価な原料の使用に基づくか（Ｄ−Ｔｙｒ；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９５，３８，１６８９）、または相当するラセミエステルの（酵素的）分割に依存し（欧州特許第１９８０６２２号明細書）、そのため工業的観点から、あまり魅力的ではない。さらに、Ｎ−アシルデヒドロアミノ酸誘導体の不斉水素化に基づく合成経路が知られている（Ａｄｖ．Ｓｙｎｔｈ．Ｃａｔ．２００３，３４５，３０８）。このアプローチの欠点は、必要とされるＮ−アセチル基の加水分解に時間がかかり、鏡像体過剰率の目減りが生じ得ることである。
【０００５】
したがって、Ｎ−Ｂｏｃ保護ビフェニルアラニノールを製造するための安価な方法を開発することが強く必要とされている。本発明はこの目的を満たし、したがって工業的に有利な方法を提供することが判明した。
【０００６】
本発明は、式５のＮ−Ｂｏｃ保護ビフェニルアラニノールを製造する方法を提供する。本発明による方法をスキーム１に示す。ビフェニルホルムアルデヒドをＮ−ベンゾイルグリシンおよび無水物と反応させることによって、式１の化合物が得られる。次に、前記化合物を式２の化合物に転化する。後者の化合物の不斉水素化によって、式３の化合物が生成され、それを式４の化合物へと転化する。水素化分解に続いてＮ−Ｂｏｃ保護によって、目的の化合物５が生成される。
【０００７】
【化１】
2014525408.tif 000002
本出願において、以下の略語が使用されている：Ｂｏｃ＝ブトキシカルボニル、Ｂｚ＝式Ｃ６Ｈ５Ｃ（Ｏ）−のベンゾイルおよびＢｎ＝式Ｃ６Ｈ５ＣＨ２−のベンジル。
【０００８】
触媒活性、光学活性なロジウムまたはイリジウム錯体の存在下にて、水素を用いて、基質２を目的の化合物３に不斉水素化することができる。使用される触媒活性錯体は好ましくは、鏡像異性的に富化された光学活性キラルホスホルアミダイト単座配位子とＲｈ（Ｉ）錯体との反応によって形成されるロジウム錯体である。かかる配位子の合成、かかる配位子の使用、使用する条件およびかかる配位子の多くの例は、参照により本明細書に組み込まれる、国際公開第０２／０４４６６号パンフレットに記述されている。
【０００９】
不斉水素化のための触媒活性、光学活性な錯体は、式ＭＬａＸｂＳｃによって表され、式中、Ｍは、ロジウムおよびイリジウムから選択される遷移金属であり、Ｌは、式（ＶＩ）
【化２】
2014525408.tif 000003
を有する、鏡像異性的に富化されたキラルホスホルアミダイト単座配位子であり、
上記式中、２個のＯ原子およびＰ原子と共にＣｎは、Ｃ原子２〜４個を有する置換または非置換環を形成し、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立して、Ｈ、任意に置換されているアルキル、アリール、アラルキルまたはアルカリール基を表し、あるいは、それらが結合しているＮ原子と共に（複素環式）環を形成してもよく、Ｘは対イオンであり、Ｓは配位子であり、ａは０．５〜３の範囲であり、ｂおよびｃはそれぞれ独立して、０〜２の範囲である。好ましくはＲ１およびＲ２はそれぞれ独立して、アルキル基、例えばＣ原子１〜６個、特にＣ原子１〜３個を有するアルキル基を表し、最も好ましくはＣ１およびＣ２はメチル基を表す。アルキル、アリール、アラルキルおよびアルカリール基は好ましくは、Ｃ原子１〜２０個を有し、例えば１つまたは複数のヒドロキシ、アルコキシ、ニトリルまたはカルボン酸エステル基、またはハロゲンで任意に置換されていてもよい。Ｒ１および／またはＲ２は、ポリマー主鎖の一部であり得る。
【００１０】
式ＭＬａＸｂＳｃによる触媒は、中性、アニオン性またはカチオン性であり得る。触媒は、式ＭＬａＸｂＳｃを有する予め形成された錯体からなり得る。これらの錯体は、触媒前駆物質とキラル配位子を反応させることによって製造することができる。しかしながら、好ましくは、水素化によって容易に除去される配位子を含有し得る、触媒前駆物質の溶液に、キラル配位子を添加することによって、その場で触媒が形成される。添加されるべき光学活性配位子の量は例えば、金属に対して０．５〜５当量、好ましくは１〜３．５当量の範囲であり得る。好ましくは、触媒中の光学活性配位子の目的の量に対して、少し過剰量の光学活性配位子を適用する。触媒における光学活性配位子と金属との最適な比は、光学活性配位子によって、かつ金属によって異なり、実験によって容易に決定することができる。
【００１１】
式（Ｉ）のキラル配位子Ｌにおいて、Ｃｎおよび／またはＲ１および／またはＲ２はキラルであるか、あるいはキラル体の一部である。Ｃｎは好ましくは、例えば、９５％を超える、特に９９％を超える、さらに特には９９．５％を超える鏡像体過剰率を有する、優勢な１つの立体配置のキラル置換Ｃ４鎖（任意に置換されているＣ原子４個を有する鎖）を表す。好ましくは、Ｏ原子２個およびＰ原子と共にＣｎは、２つずつでアリール基またはナフチル基の一部を形成する、Ｃ原子４個を有する７員環を形成する。本発明による適切なキラル配位子のいくつかの例を以下に示す：
【化３】
2014525408.tif 000004
【化４】
2014525408.tif 000005
【化５】
2014525408.tif 000006
【００１２】
１つの鏡像異性体が示されている場合、他の鏡像異性体が同様に適用可能であることを理解されたい。
【００１３】
したがって、本発明による方法は、式Ｉの化合物：
【化６】
2014525408.tif 000007
を製造する方法であって：
ａ）触媒活性、光学活性な金属錯体の存在下にて、式ＩＩの化合物
【化７】
2014525408.tif 000008
（式中、Ｒ＝Ｈ、直鎖状または分岐状アルキル、アリールアルキルまたはアリール基である）を不斉水素化して、式ＩＩＩの化合物
【化８】
2014525408.tif 000009
が得られる工程と、
ｂ）続いて、化合物ＩＩＩを還元して、式ＩＶの化合物
【化９】
2014525408.tif 000010
が得られる工程と、
ｃ）続いて、化合物ＩＶを水素化分解して、式Ｖの化合物
【化１０】
2014525408.tif 000011
が得られる工程と、
ｄ）化合物ＶのＢｏｃ保護を行い、式Ｉの化合物が得られる工程と、
ｅ）任意に、式Ｉの化合物を単離する工程と、
を含む方法である。
【００１４】
化合物ＩＩＩまたはＩＶのいずれか１つを合成するために行わなければならない反応を妨げる基を含まない限り、多くの異なるＲ基が使用され得る。本発明による方法の好ましい実施形態において、Ｒ基は、ＨまたはＣ１〜Ｃ１２直鎖状または分岐状アルキル、Ｃ１〜Ｃ１２アリールアルキルまたはＣ１〜Ｃ１２アリールのいずれかであり、アリール環は任意に、例えばＮおよびＯなどのヘテロ原子を含んでもよく、Ｒ基は任意に置換されていてもよい。適切な置換基は当業者には公知であり、目的の反応の実施を妨げないように選択される。Ｒは好ましくは、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキル基である。
【００１５】
本発明による方法の好ましい実施形態において、Ｂｏｃ２Ｏの存在下にて水素化分解を行い、化合物Ｉを直接提供することによって、工程ｃ）および工程ｄ）を合わせる。
この方法では、有利なことに、工程数が減少し、中間体Ｖの単離が省かれる。
【００１６】
２の不斉水素化は有利なことには、２０〜２００℃の温度および１〜２００バールの水素圧力にて行われる。触媒と基質のモル比は有利なことには、１：１０００〜１：５０００、好ましくは１：１０００〜１：２０００である。不斉水素化に適した溶媒の例は、酢酸エチルなどのエステル、ジクロロメタンなどの塩素化溶媒またはテトラヒドロフランなどのエーテルである。好ましくはテトラヒドロフランが使用される。
【００１７】
エステル３のアミノアルコール４への転化は、エステルおよびアミドの還元に一般に公知の試薬、例えば水素化アルミニウムリチウムまたはボランを使用して達成することができる（Ｍａｒｃｈ  Ａｄｖａｎｃｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，６ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ  ｐａｇｅ  １８０６  ａｎｄ  １８４１）。これは、水素化アルミニウムリチウムなどの、両方の部分を還元するための公知の試薬を使用して、２つの別々の工程で行うことができるが、好ましくは、単一工程で行われる。
【００１８】
化合物４の脱ベンジル化は、水素およびパラジウム触媒を使用して、水素化分解などの一般に公知の技術によって達成することができる（Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，４ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，ｐａｇｅ  ８１４）。このようにして得られたアミノアルコールのＢｏｃ保護は、標準技術を使用して達成することができる（Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，４ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，ｐａｇｅ  ７２５）。
【００１９】
本発明による金属配位子触媒錯体は好ましくは、Ｒｈ（Ｉ）錯体および鏡像異性的に富化された光学活性ホスホルアミダイト単座配位子から形成される、触媒活性、光学活性な金属錯体である。最も好ましくは、ホスホルアミダイト配位子は（Ｓ）−１−（ジナフト［２，１−ｄ：１’，２’−ｆ］［１，３，２］ジオキサホスフェピン−４−イル）ピペリジン（Ｓ−ＰｉＰｈｏｓ）である。
【００２０】
本発明は、式ＩＩの化合物にも関する。
【化１１】
2014525408.tif 000012
【００２１】
本発明は、式ＩＩＩの化合物にも関する。
【化１２】
2014525408.tif 000013
【００２２】
本発明は、式ＩＶの化合物にも関する。
【化１３】
2014525408.tif 000014
【００２３】
本発明は、式Ｖの化合物にも関する。
【化１４】
2014525408.tif 000015
【００２４】
本発明によるすべての化合物が好ましくは、実質的に純粋である。本発明の骨組みにおいて、実質的に純粋とは、Ｓ−異性体を２重量％未満、さらに好ましくは１重量％未満、最も好ましくはＳ−異性体を０．５重量％未満含有すると定義される。好ましくは、本発明による化合物は光学的に純粋な化合物である。
【００２５】
式ＩＩＩ（Ｒ＝メチル）による化合物のラセミ混合物の合成が、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．２０００，７１２１に報告されており、式ＩＩＩ（Ｒ＝エチル）による化合物のラセミ混合物の合成がＣＮ１０１５５５２１１号明細書に報告されていることに留意されたい。しかしながら光学的に純粋な化合物は記述されてない。
【００２６】
［実施例］
［実施例１ａ］：化合物３の合成
ＣＨ２Ｃｌ２中のビス（１，５−シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）テトラフルオロボレート（７．５ｍｇ；２０μｍｏｌ）および（Ｓ）−１−（ジナフト［２，１−ｄ：１’，２’−ｆ］［１，３，２］ジオキサホスフェピン−４−イル）ピペリジン（Ｓ−ＰｉＰｈｏｓ）（１７．６ｍｇ；４４μｍｏｌ）から触媒を製造した。この溶液のうち５００μｌを、ＣＨ２Ｃｌ２５ｍｌ中の化合物２  ３６０ｍｇの溶液に添加した。このようにして得られた混合物を、完全に転化されるまで（ＨＰＬＣおよび１ＨＮＭＲに基づく）水素化し（Ｈ２２５バール；２５℃）、化合物３を定量的収率で得た（キラルＨＰＬＣで決定されたｅ．ｅ．（光学純度）＞９９．５％，：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＡ−３；ｎ−ヘプタン：エタノール８５：１５（体積比）；３０℃，１ｍＬ／分）。
【００２７】
【表１】
2014525408.tif 000016
【００２８】
［実施例１ｂ］ＴＨＦ中でＳ／Ｃ＝３０００にてオートクレーブを運転
触媒の製造：無水および酸素不含ジクロロメタン（５ｍＬ）に、Ｒｈ（ＮＢＤ）２ＢＦ４（９４．０ｍｇ；０．２５ｍｍｏｌ）を溶解した。この溶液に、（Ｓ）−１−（ジナフト［２，１−ｄ：１’，２’−ｆ［１，３，２］ジオキサホスフェピン−４−イル］ピペリジン（Ｓ−ＰｉＰｈｏｓ）（２０１ｍｇ；０．５０ｍｍｏｌ）を数回に分けて添加した。その色がオレンジ色にゆっくりと変化した。１時間攪拌した後、無水および酸素不含ｎ−ヘプタン（１０ｍＬ）を添加することによって、触媒を沈殿させた。沈殿物を濾過除去し、無水および酸素不含ｎ−ヘプタンで洗浄し、減圧下にて乾燥させて、触媒２７８ｍｇが得られた。
【００２９】
２００ｍＬのオートクレーブに、化合物２（３６．２５ｇ；１０１ｍｍｏｌ）、触媒（３６ｍｇ；３３μｍｏｌ；Ｓ／Ｃ＝３０００）およびＴＨＦ（１２０ｍＬ）を窒素下にて装入した。次いで、反応器を３０ミリバールに加圧し、１６時間攪拌した。反応器を減圧し、窒素を用いてベントし、揮発性物質を真空内で除去し、ｅ．ｅ．＞９９％の生成物３６．４ｇ（１００％）が得られた。
【００３０】
［実施例２］：化合物４の合成
乾燥した５０ｍｌ丸底フラスコに、化合物３  １０２９ｍｇ（２．８７ｍｍｏｌ）および無水ＴＨＦ１０ｍｌを添加した。得られた溶液に、ＬｉＡＩＨ４を数回に分けて添加した（合計２９０ｍｇ；７．６３ｍｍｏｌ）。続いて、反応混合物を加熱還流し、２時間攪拌した。２０℃に冷却した後、ＴＨＦ／水（３：１）を添加して反応を停止した。得られた物質を水（２ｍｌ）およびＴＨＦ（１０ｍｌ）で希釈した。沈殿した塩を濾過によって除去し、濾液を真空内で濃縮して、定量的収率で化合物４が得られた。
【００３１】
［実施例３］：化合物５の合成
ＴＨＦ（５ｍｌ）中の化合物４  １２５ｍｇ、Ｐｄ／Ｃ（Ｅｓｃａｔ  １９６１；ＢＡＳＦ）５０ｍｇおよびＢｏｃ２Ｏ１７２ｍｇを１８時間水素化した（３０℃，５バール）。濾過によって触媒を除去し、濾液を真空内で濃縮した。ＣＨＣｌ３で油状残留物を粉砕すると、化合物５が結晶化した（ｅ．ｅ．＞９９％）。
【国際調査報告】
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