(57)【要約】  本発明は、（ｉ）式２３（式中、Ｒ１は、水素、ハロゲン、及び（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択される）の化合物のＮ＝Ｃ結合の切断、及び（ｉｉ）溶媒媒質中塩基の存在下における、生成中間体の、５−クロロ−チオフェン−２−カルボニルクロリドによるアシル化を含む、チオフェン−２−カルボキサミド化合物、とりわけリバロキサバン、及び合成中間体を得るための方法に関する。本発明は、式２３の化合物及びリバロキサバンの入手におけるそれらの使用にも関する。
2014513711.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式ＲＶＸ
【化１】
2014513711.tif 000024
のチオフェン−２−カルボキサミドを得る方法であって、
下記の工程：
（ｉ）式２３
【化２】
2014513711.tif 000025
（上記式中、Ｒ１は、水素、ハロゲン、及び（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択される）
の化合物のＮ＝Ｃ結合の切断、及び
（ｉｉ）溶媒媒質中で塩基の存在下における、式５
【化３】
2014513711.tif 000026
の生成中間体の、式７
【化４】
2014513711.tif 000027
の酸塩化物によるアシル化
を含む、方法。
【請求項２】
工程（ｉ）が、溶媒媒質中での酸による式２３の化合物の加水分解と、続く塩基による中和を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
酸が、塩酸、臭化水素酸、酢酸、又は硫酸であり、溶媒媒質が、エステル、エーテル、芳香族炭化水素、ケトン、ハロゲン化炭化水素又は水、又はそれらの混合物であり、塩基が、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、水酸化カルシウム、炭酸カルシウム又は炭酸水素カルシウム、又はそれらの混合物である、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
工程（ｉ）が、任意の溶媒媒質中における式２３の化合物と第一級アミンとの反応を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
任意の溶媒媒質が、エステル、エーテル、芳香族炭化水素、脂肪族炭化水素、ケトン、アルコール、ハロゲン化炭化水素又は水、又はそれらの混合物である、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
工程 （ｉｉ）の溶媒媒質が、エステル、エーテル、芳香族炭化水素、ケトン、ハロゲン化炭化水素又は水、又はそれらの混合物であり、塩基が、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、水酸化カルシウム、炭酸カルシウム又は炭酸水素カルシウム、又はそれらの混合物である、請求項１−５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
工程 （ｉｉ）の溶媒媒質が、酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸イソプロピル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、メチル第三級ブチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、トルエン、ｏ−キシレン、ｍ−キシレン、ｐ−キシレン、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、 ジクロロメタン、ジクロロエタン又は水、又はそれらの混合物である、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
Ｒ１が、水素又は４−クロロである、請求項１−７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
式２３
【化５】
2014513711.tif 000028
（上記式中、Ｒ１は、水素、ハロゲン、及び（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択される）
の化合物を得る方法であって、
塩基の存在下及び溶媒媒質中において、式１９
【化６】
2014513711.tif 000029
（上記式中、Ｌは脱離基である）
の化合物と、式２２
【化７】
2014513711.tif 000030
（上記式中、Ｒ１は２３におけるのと同じ意味を有する）
の化合物との反応を含む、方法。
【請求項１０】
脱離基ＬはＯ−Ｒ２であり、そしてＲ２は（Ｃ１−Ｃ１５）アルキル、アリール、アリール−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、
ａ）アリールは任意に置換されることができるフェニル又はナフチル基であり、
ｂ）ヘテロアリールは、窒素、酸素及び硫黄から独立して選択される１−４個のヘテロ原子を含みかつ任意に置換されることができる５又は６員の単環性芳香族環又は８−１０員の二環性芳香族環であり、
「任意に置換される」という表現は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＣＯＲ’、−ＯＣＯＲ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ”ＣＯ２Ｒ’、−ＳＯＲ’、及び−ＳＯ２Ｒ’（上記式中、Ｒ’及びＲ”は独立して水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、 フェニル又はナフチルを表す）から独立して選択される１−３個の置換基の任意の存在として定義される、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
塩基が、リチウム第三級ブトキシド又はリチウム第三級アモキシドであり、溶媒媒質が、エーテル、脂肪族炭化水素、ハロゲン化炭化水素又はニトリル、又はそれらの混合物を含む、請求項９又は１０に記載の方法。
【請求項１２】
溶媒媒質が、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、メチル第三級ブチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、ヘプタン、ヘキサン、ジクロロメタン、ジクロロエタン、アセトニトリル、プロピオニトリル、ブチロニトリル又はベンゾニトリル、又はそれらの混合物を含む、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
式ＲＶＸ
【化８】
2014513711.tif 000031
のチオフェン−２−カルボキサミドを得るための方法であって、
下記の工程:
（ｉ）塩基の存在下及び溶媒媒質中での、式１９
【化９】
2014513711.tif 000032
（上記式中、Ｌは脱離基である）
の化合物と、式２２
【化１０】
2014513711.tif 000033
（上記式中、Ｒ１は、水素、ハロゲン及び（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択される）
の化合物との反応、
（ｉ）工程（ｉ）で形成された式２３
【化１１】
2014513711.tif 000034
（上記式中、Ｒ１は２２におけるのと同じ意味を有する）
の化合物のＮ＝Ｃ結合の切断、及び
（ｉｉ）溶媒媒質中で塩基の存在下における、式５ 
【化１２】
2014513711.tif 000035
の生成中間体の、式７
【化１３】
2014513711.tif 000036
の酸塩化物によるアシル化
を含む、方法。
【請求項１４】
脱離基ＬはＯ−Ｒ２であり、次に、Ｒ２は（Ｃ１−Ｃ１５）アルキル、アリール、アリール−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、
ａ）アリールは任意に置換されることができるフェニル又はナフチル基であり、
ｂ）ヘテロアリールは、窒素、酸素及び硫黄から独立して選択される１−４個のヘテロ原子を含みかつ任意に置換されることができる５又は６員の単環性芳香族環又は８−１０員の二環性芳香族環であり、
「任意に置換される」という表現は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＣＯＲ’、−ＯＣＯＲ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ”ＣＯ２Ｒ’、−ＳＯＲ’、及び−ＳＯ２Ｒ’（上記式中、Ｒ’及びＲ”は独立して水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、 フェニル又はナフチルを表す）から独立して選択される１−３個の置換基の任意の存在として定義される、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
Ｒ１が水素又は４−クロロである、請求項１３又は１４に記載の方法。
【請求項１６】
工程（ｉｉ）が、工程（ｉ）で形成された式２３の化合物を溶媒媒質中で酸による加水分解と、続く塩基による中和を含む、請求項１３−１５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７】
酸が、塩酸、臭化水素酸、酢酸又は硫酸であり、溶媒媒質が、エステル、エーテル、芳香族炭化水素、ケトン、ハロゲン化炭化水素又は水、又はそれらの混合物であり、塩基が、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、水酸化カルシウム、炭酸カルシウム又は炭酸水素カルシウム、又はそれらの混合物である、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
工程（ｉｉ）が、工程（ｉ）で形成された式２３の化合物と第一級アミンとの任意の溶媒媒質中での反応によって構成される、請求項１３−１５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９】
任意の溶媒媒質が、エステル、エーテル、芳香族炭化水素、ケトン、アルコール、ハロゲン化炭化水素又は水、又はそれらの混合物である、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
ａ）工程（ｉ）において、 塩基が、リチウム第三級ブトキシド又はリチウム第三級アモキシドであり、溶媒媒質が、エーテル、脂肪族炭化水素、ハロゲン化炭化水素又はニトリル、又はそれらの混合物によって構成され、
ｃ）工程（ｉｉｉ）において、溶媒媒質が、エステル、エーテル、芳香族炭化水素、ケトン、ハロゲン化炭化水素又は水、又はそれらの混合物であり、塩基が、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、水酸化カルシウム、炭酸カルシウム又は炭酸水素カルシウム、又はそれらの混合物である、請求項１３−１９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２１】
ａ）工程（ｉ）において、溶媒媒質が、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、メチル第三級ブチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、ヘプタン、ヘキサン、ジクロロメタン、ジクロロエタン、アセトニトリル、プロピオニトリル、ブチロニトリル又はベンゾニトリル、又はそれらの混合物によって構成されており、
ｃ）工程（ｉｉｉ）において、溶媒媒質が、酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸イソプロピル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、メチル第三級ブチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、トルエン、ｏ−キシレン、ｍ−キシレン、ｐ−キシレン、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、 ジクロロメタン、ジクロロエタン又は水、又はそれらの混合物である、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
式２３
【化１４】
2014513711.tif 000037
（上記式中、Ｒ１が、水素、ハロゲン及び（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択される）
の化合物。
【請求項２３】
Ｒ１が、水素又は４−クロロである、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２４】
リバロキサバン（ＲＶＸ）の合成のための、請求項２２又は２３に記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、チオフェン−２−カルボキサミド、特にリバロキサバン（ＲＶＸ）を得る方法に関する。リバロキサバン（ＲＶＸ）は、化学的には（Ｓ）−５−クロロ−Ｎ−（（２−オキソ−３−（４−（３−オキソモルホリン）フェニル）オキサゾリジン−５−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミドに相当し、活性形の凝固因子Ｘ（因子Ｘａ）の阻害剤である。それは、臨床的には凝固防止薬として用いられる。その構造式は、
【化１】
2014513711.tif 000003
である。
【背景技術】
【０００２】
先行技術の状態
幾つかの合成経路が、リバロキサバン（ＲＶＸ）を得る目的で今日までに記載されている。それらのいずれもが共通して、重要な中間体としてアニリン１を使用している。
【０００３】
記載されている第一の経路は、生成物特許である米国特許第７１５７４５６Ｂ２号明細書の経路であり、これは続いて米国特許第７３５１８２３Ｂ２号明細書で最適化され、２Ｋｇのオーダーに増大された（図１）。
【化２】
2014513711.tif 000004
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００４】
最適化方法の包括的収率は６２％であり、酢酸中での再結晶による最終精製段階を含んでいる。この方法は、幾つかの論文にも記載されている：  Journal of Medicinal Chemistry 2005, 48, 5900-5908、Drugs of the Future 2006, 31, 484-493、及びIP.com Journal 2009, 9(4A), 10。
【０００５】
記載されている第二の経路は、特許出願ＷＯ２００４０６０８８７Ａ１号明細書に記載されている。記載されている方法は、２５ｇの規模について例示されている（図２）。
【化３】
2014513711.tif 000005
【０００６】
この方法の包括的収率は、３７％である。
【０００７】
最後に、米国特許第７８１６３５５Ｂ１号明細書には、中間体１５を介して（１ｍｇの規模で）リバロキサバンを２６％の包括的収率で得る方法が例示されている（図３）。
【化４】
2014513711.tif 000006
【０００８】
要約すると、今日までに知られている経路は概して低収率であり、ある場合には、（Ｓ）−Ｎ−グリシジルフタルイミド（２）のような高価な出発材料を用いている。低収率及び高価な出発材料の使用は、高い生産コストを伴う。
【０００９】
従って、本発明者らは、今日までに記載されている方法によれば、リバロキサバンを工業的に適当な収率でかつ高価な出発材料を使用せずに得るための新規な方法が必要であると結論している。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１０】
発明の概要
本発明は、図４のチャートに従ってリバロキサバン（ＲＶＸ）を得るための新規で有利な工業的方法を提供する。
【化５】
2014513711.tif 000007
【００１１】
この方法の包括的収率は、７０％−８５％である。（Ｓ）−Ｎ−グリシジルフタルイミド（２）にとって代わる廉価な試薬の使用に伴うこの収率の向上により、本発明の方法を通して当該技術分野の状態と比較して著しい費用低減が達成される。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
発明の詳細な説明
本発明の目的は、チオフェン−２−カルボキサミド、とりわけリバロキサバン（ＲＶＸ）
【化６】
2014513711.tif 000008
及び合成中間体を得るための方法を提供することであって、当該方法は下記の工程：
（ｉ）式２３
【化７】
2014513711.tif 000009
（上記式中、Ｒ１は、水素、ハロゲン、及び（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択される）
の化合物のＮ＝Ｃ結合の切断、及び
（ｉｉ）溶媒媒質中で塩基の存在下における、式５
【化８】
2014513711.tif 000010
の生成中間体の、式７
【化９】
2014513711.tif 000011
の酸塩化物によるアシル化
を含む。
【００１３】
好ましい実施態様では、Ｒ１は、水素又は４−クロロである。
【００１４】
工程（ｉ）は、溶媒媒質中で酸による加水分解と、続く塩基による中和によって、又は任意の溶媒媒質中で第一級アミンとの反応によって行うことができる。
【００１５】
特定の実施態様では、工程（ｉ）は、式２３の化合物の溶媒媒質中での酸による加水分解と、続く塩基による中和を含む。
【００１６】
好ましい実施態様では、限定というよりむしろ例示として、工程（ｉ）では、酸は、塩酸、臭化水素酸、酢酸、又は硫酸であり、溶媒媒質は、エステル、エーテル、芳香族炭化水素、ケトン、ハロゲン化炭化水素又は水、又はそれらの混合物であり、塩基はトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、水酸化カルシウム、炭酸カルシウム又は炭酸水素カルシウム、又はそれらの混合物である。
【００１７】
更に好ましくは、工程（ｉ）で用いられる溶媒媒質は、酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸イソプロピル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、メチル第三級ブチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、トルエン、ｏ−キシレン、ｍ−キシレン、ｐ−キシレン、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、ジクロロメタン、ジクロロエタン又は水、又はそれらの混合物である。
【００１８】
もう一つの特定の実施態様では、工程（ｉ）は、任意の溶媒媒質中での式２３の化合物と第一級アミンの反応を含む。
【００１９】
好ましい実施態様では、限定というよりむしろ例示として、工程（ｉ）において、第一級アミンは、とりわけメチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン又はイソブチルアミンであり、任意の溶媒媒質は、エステル、エーテル、芳香族炭化水素、脂肪族炭化水素、ケトン、アルコール、ハロゲン化炭化水素又は水、又はそれらの混合物である。
【００２０】
更に好ましくは、工程（ｉ）において用いられる任意の溶媒媒質は、酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸イソプロピル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、メチル第三級ブチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、トルエン、ｏ−キシレン、ｍ−キシレン、ｐ−キシレン、ヘプタン、ヘキサン、アセトン、メチルエチルケトン、メタノール、エタノール、ｎ−ブタノール、第三級ブタノール、ジクロロメタン、ジクロロエタン又は水、又はそれらの混合物である。
【００２１】
もう一つの好ましい実施態様では、工程（ｉｉ）において、溶媒媒質は、エステル、エーテル、芳香族炭化水素、ケトン、ハロゲン化炭化水素又は水、又はそれらの混合物であり、塩基は、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、水酸化カルシウム、炭酸カルシウム又は炭酸水素カルシウム、又はそれらの混合物である。
【００２２】
もう一つの実施態様では、工程（ｉｉ）において更に好ましくは、溶媒媒質は、酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸イソプロピル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、メチル第三級ブチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、トルエン、ｏ−キシレン、ｍ−キシレン、ｐ−キシレン、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、 ジクロロメタン、ジクロロエタン又は水、又はそれらの混合物である。
【００２３】
式２３
【化１０】
2014513711.tif 000012
（上記式中、Ｒ１は、水素、ハロゲン、及び（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択される）
の化合物を得る方法を提供することも、本明細書記載の発明の目的であり、当該方法は、
塩基の存在下及び溶媒媒質中において、式１９
【化１１】
2014513711.tif 000013
（上記式中、Ｌは脱離基である）
の化合物と、式２２
【化１２】
2014513711.tif 000014
（上記式中、Ｒ１は２３におけるのと同じ意味を有する）
の化合物との反応を含む。
【００２４】
好ましい実施態様では、脱離基ＬはＯ−Ｒ２（式中、Ｒ２は（Ｃ１−Ｃ１５）アルキル、アリール、アリール−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、アリールは任意に置換されることができるフェニル又はナフチル基を意味する）である。同様に、ヘテロアリールは、窒素、酸素及び硫黄から独立して選択される１−４個のヘテロ原子を含みかつ任意に置換されることができる５又は６員の単環性芳香族環又は８−１０員の二環性芳香族環を意味する。芳香族環は、本発明では総ての原子がｓｐ２混成を有し、π電子の総数が４ｎ＋２（式中、ｎは値が１又は２の整数である）の不飽和環として定義される。ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基において、ヘテロアリール基は、芳香族環で利用可能な任意のヘテロ原子を介して分子の残りに結合することができる。ヘテロアリール基の例としては、とりわけ、フラン、イミダゾール、ピラゾール、ピロール、チオフェン、ピリジン、ピリミジン、ベンズイミダゾール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、インドール、キノリン及びキノキサリンが挙げられる。本発明において、「任意に置換される」とは、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＣＯＲ‘、−ＯＣＯＲ’、−Ｒ‘、−ＣＯＮＲ’Ｒ“、−ＮＲ’Ｒ“、−ＮＲ“ＣＯ２Ｒ’、−ＳＯＲ‘、及び−ＳＯ２Ｒ’（上記式中、Ｒ’及びＲ“は独立して水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、 フェニル又はナフチルを表す）から独立して選択される１−３個の置換基の任意の存在として定義される。
【００２５】
もう一つの好ましい実施態様では、 塩基は、リチウム第三級ブトキシド又はリチウム第三級アモキシドであり、溶媒媒質は、限定というよりむしろ例示として、エーテル、脂肪族炭化水素、ハロゲン化炭化水素又はニトリル、又はそれらの混合物を含む。
【００２６】
更に好ましくは、溶媒媒質は、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、メチル第三級ブチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、ヘプタン、ヘキサン、ジクロロメタン、ジクロロエタン、アセトニトリル、プロピオニトリル、ブチロニトリル又はベンゾニトリル、又はそれらの混合物を含む。
【００２７】
更に本発明の目的は、式ＲＶＸ
【化１３】
2014513711.tif 000015
のチオフェン−２−カルボキサミドを得るための方法を提供することであり、当該方法は下記の工程:
（ｉ）塩基の存在下及び溶媒媒質中での、式１９
【化１４】
2014513711.tif 000016
（上記式中、Ｌは脱離基である）
の化合物と、式２２
【化１５】
2014513711.tif 000017
（上記式中、Ｒ１は、水素、ハロゲン及び（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択される）
の化合物との反応、
（ｉ）工程（ｉ）で形成された式２３
【化１６】
2014513711.tif 000018
（上記式中、Ｒ１は２２におけるのと同じ意味を有する）
の化合物のＮ＝Ｃ結合の切断、及び
（ｉｉ）溶媒媒質中で塩基の存在下における、式５ 
【化１７】
2014513711.tif 000019
の生成中間体の、式７
【化１８】
2014513711.tif 000020
の酸塩化物によるアシル化
を含み；従って、この方法の好ましい実施態様は、工程（ｉ）における脱離基Ｌ、塩基及び溶媒媒質、工程（ｉｉｉ）における溶媒媒質及び塩基、並びに工程（ｉｉ）による式２３の化合物からアミン５を得るための様々な方法の上記定義であり、すなわち溶媒媒質中での酸による加水分解と、続く任意の溶媒媒質中における塩基による中和及び第一級アミンとの反応、及び上記方法の好ましい実施態様のそれぞれである。
【００２８】
また、本発明の目的は、式２３
【化１９】
2014513711.tif 000021
（上記式中、Ｒ１は、水素、ハロゲン及び（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択され、水素および４−クロロが好ましい）
の化合物を提供することである。
【００２９】
最後に、本発明の目的は、式２３の化合物を、好ましくはＲ１が水素又は４−クロロであるときに、リバロキサバン（ＲＶＸ）の合成に使用することでもある。
【００３０】
本発明において、（Ｃ１−ｘ）アルキルという用語は、１−ｘ個の炭素原子を含む線状又は分枝状のアルキル鎖を指す。例えば、（Ｃ１−１５）アルキル基は、１−１５個の炭素原子を含む線状又は分枝状のアルキル鎖に関する。従って、（Ｃ１−１５）アルキル基としては、とりわけメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第二級−ブチル、第三級−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシル、ｎ−ウンデシル、ｎ−ドデシル、ｎ−トリデシル、ｎ−テトラデシル及びｎ−ペンタデシルが挙げられる。Ｒ２が（Ｃ１−Ｃ１５）アルキルであるときには、ｎ−ウンデシル、ｎ−ドデシル、ｎ−トリデシル、ｎ−テトラデシル及びｎ−ペンタデシル基が特に好ましい。
【００３１】
本発明において、（Ｃ１−４）アルコキシという用語は、１−４個の炭素原子を含む線状又は分枝状のアルコキシ鎖を指す。従って、（Ｃ１−４）アルコキシ基としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、第二級−ブトキシ及び第三級−ブトキシが挙げられる。
【００３２】
本発明において、オキサゾリジノン２３から生成する中間体５を、ＲＶＸを生じる酸塩化物７との反応の目的で単離する必要はないことに注目しなければならない。
【００３３】
例示として、表１には、図４のチャートに示される通りに行われる反応について得られる収率をまとめている。本発明では、２種類のクロロホルメート１８及び２種類の異なるベンズアルデヒド２１を用いて（図５）、それぞれ化合物２３ａ（Ｒ１＝Ｃｌ）又は２３ｂ（Ｒ１＝Ｈ）を得た。
【化２０】
2014513711.tif 000022
【００３４】
【表１】
2014513711.tif 000023
【００３５】
これらの結果から見て、ＲＶＸは本明細書に概略を述べた方法によって、包括的収率（アニリン１から出発）が７０％−８５％で得られることが分かる。
【００３６】
本発明を、下記の実施例によって以下に例示するが、これらは如何なる場合にも本発明の範囲を限定するものと理解すべきではない。
【実施例】
【００３７】
例１：ベンジル（４-（３−オキソモルホリン）フェニル）カルバメート（１９ａ）の入手
アセトン４３９ｍｌと水２２０ｍｌの混合物に４−（４−アミノフェニル）モルホリン−３−オン（１）２０ｇ（１０４ミリモル）を溶解したものを調製する。溶液を０℃に冷却し、炭酸ナトリウム１８．５ｇ（１７５ミリモル）を加える。１０分後、混合物にベンジルクロロホルメート（１８ａ）１５．９ｍｌ（１ １ １ミリモル）を徐々に加え、室温で４時間撹拌する。得られた固形物を濾過し、水で洗浄する。室温で真空乾燥し、目的生成物（１９ａ）３２．５ｇ（９６％収率）を白色固形物として得る。Mp: 198℃.MS: m/z= 349 (M+Na). IR(cm-1)= 1650, 1725. 1H RMN (500 MHz, CDCl3) δ 7.38 (m, 7H), 7.23 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.87 (s, 1H), 5.20 (s, 2H), 4.32 (s, 2H), 4.04 - 3.97 (m, 2H), 3.75 - 3.68 (m, 2H).
【００３８】
例２：ドデシル（４−（３−オキソモルホリン）フェニル）カルバメート（１９ａ）の入手
４-（４−アミノフェニル）モルホリン−３−オン（１ ）１ｇ（５．２ミリモル）をアセトン２２ｍｌと水１１ｍｌの混合物に溶解したものを調製する。溶液を０℃に冷却し、炭酸ナトリウム０．９３ｇ（８．８ミリモル）を加える。１０分後、混合物にドデシルクロロホルメート（１８ｂ）１ ．５ｍｌ（５．６ミリモル）を徐々に加え、室温で４時間撹拌する。得られた固形物を濾過し、水で洗浄する。固形物をジクロロメタンに再溶解し、無水炭酸ナトリウムを加え、濾過し、溶媒を減圧で除去する。室温で真空乾燥し、目的生成物（１９ｂ）１．９８ｇ（９４％収率）を白色固形物として得る。Mp: 152℃.MS: m/z= 405 (M+1). IR(cm-1)= 1650, 1725. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.44 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.26 (s, 2H), 6.71 (s, 1H), 4.35 (s, 2H), 4.17 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 4.04 (dd, J = 5.7, 4.3 Hz, 2H), 3.78 - 3.72 (m, 2H), 1.72 - 1.64 (m, 2H), 1.42 - 1.23 (m, 18H), 0.89 (t, J = 6.9 Hz, 3H)
【００３９】
例３：（Ｓ）−１−クロロ−３−［（４−クロロベンジリジン）−アミノ］−プロパン−２−オール（２２ａ）の入手
４−クロロベンズアルデヒド（２１ａ）１ｇ（７ミリモル）をメチル第三級ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）４．３ｍｌに溶解したものを調製する。３０％アンモニア水０．７ｍｌ（１ １ミリモル）を加え、混合物を室温で１５分間撹拌する。（Ｓ）−（＋）−エピクロルヒドリン（２０）０．５６ｍｌ（７ミリモル）を徐々に加え、室温で４０分間撹拌する。４０℃に加熱し、この温度で更に１８時間撹拌する。
【００４０】
相を分離し、有機相から溶媒を減圧で除去する。
【００４１】
ＭＴＢＥ２ｍｌ及びヘキサン２ｍｌで再構成し、０−５℃に２時間冷却する。溶液に目的生成物の種結晶を入れ、０−５℃で１時間後に得られた結晶を濾過し、それらを冷ヘキサンで洗浄する。固形物を室温で真空乾燥し、目的生成物０．８４ｇを得る。母液に再度種結晶を入れ、０−５℃で１８時間後に得られた結晶を濾過し、それらを冷ヘキサンで洗浄し、室温で真空乾燥し、目的生成物０．１２ｇを得る。得られた固形物を合わせ、目的生成物（２２ａ）０．９６ｇ（５９％収率）を白色固形物として得る。Mp = 89-95℃. IR (cm-1): 1670. 1H RMN (500 MHz, CD3OD) δ 8.33 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.44 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 4.07 (p, J = 5.5 Hz, 1H), 3.84 (dd, J = 12.2, 4.8 Hz, 1H), 3.72 - 3.63 (m, 2H), 3.60 (dd, J = 11.2, 5.6 Hz, 1H). MS: m/z= 232 (M). ［α］D=α/c l = -12.58 ± 0.10°g-1 mL dm-1 (c=1.51g/100mL in chloroform).
【００４２】
例４：（Ｓ）−３−（ベンジリデンアミノ）−１ −クロロ−プロパン−２−オール（２２ｂ）の入手
ベンズアルデヒド（２１ｂ）（２６ミリモル）をＭＴＢＥ１５．４ｍｌに溶解した２．６ｍｌ溶液を調製する。３０％アンモニア水２．６ｍｌ（３８ミリモル）を加え、混合物を室温で１５分間撹拌する。（Ｓ）−（＋）−エピクロルヒドリン（２０）２ｍｌ（２６ミリモル）を徐々に加え、室温で４０分間撹拌する。４０℃に加熱し、この温度で更に１８時間撹拌する。 相を分離し、有機相の溶媒を減圧で半分に減少させる。ヘキサン１０ｍｌを加え、０℃で４５分間冷却する。得られた沈澱を濾過し、冷ヘキサン（３×５ｍｌ）で洗浄する。固形物を室温で真空乾燥し、目的生成物３．８ｇ（７５％収率）（２２ｂ）を白色固形物として得る。Mp = 46℃. IR (cm-1): 1698.8. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.36 (s, 1H), 7.74 (dd, J = 7.7, 1.4 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 7.3 Hz, 3H), 4.14 (p, J = 5.6 Hz, 1H), 3.83 (ddd, J = 12.6, 5.0, 1.1 Hz, 1H), 3.77 (ddd, J = 12.7, 5.9, 1.1 Hz, 1H), 3.67 (dd, J = 5.4, 4.8 Hz, 2H). ［α］D= α /c l = +1.72 ± 0.06°g-1 mL dm-1 (c=0.86mg/100mL in chloroform).
【００４３】
例５：（Ｓ）−４−［４−（５−｛［（４−クロロベンジリデン）−アミノ］−メチル｝−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−フェニル］−モルホリン−３−オン（２３ａ）の入手
【００４４】
１９ａ及び２２ａから：
ベンジル（４−（３−オキソモルホリン）フェニル）カルバメート（１９ａ）０．３２ｇ（１ミリモル）及びｔ−ＢｕＯＬｉ０．２ｇ（２．５ミリモル）を含む混合物に、ジクロロメタン１０ｍｌを加えた後に（Ｓ）−１ −クロロ−３−［（４−クロロベンジリデン）−アミノ］−プロパン−２−オール（２２ａ）０．２５ｇ（１ミリモル）を加える。混合物を、還流温度で２４時間加熱する。水（１×１０ｍｌ; １×５ｍｌ）で抽出する。ジクロロメタンを留去し、ジクロロメタン５ｍｌとｉＰｒＯＨ１５ｍｌで再構成する。１０ｍｌの体積まで濃縮し、−１０／２０℃で冷却する。得られた固形物を濾過し、冷ｉＰｒＯＨで洗浄し、室温で真空乾燥し、目的生成物（２３ａ）０．２７ｇ（６７％収率）を黄色固形物として得る。Mp = 157-160℃. IR (cm-1): 2850.62, 1725, 1651. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.35 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.59 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.36 (dd, J = 12.6, 8.7 Hz, 4H), 4.98 (dq, J = 10.2, 5.1 Hz, 1H), 4.34 (s, 2H), 4.14 (ddd, J = 14.6, 13.0, 7.4 Hz, 2H), 4.06 - 4.01 (m, 2H), 3.95 (ddd, J = 36.6, 13.1, 4.6 Hz, 2H), 3.78 - 3.73 (m, 2H). MS: m/z= 420 (M+Li), 833 (2M+Li), 1248 (3M+Li). ［α］D= α /c l = -215.57 ± 0.39°g-1 mL dm-1(c=0.86mg/100mL in chloroform).
【００４５】
１９ａ及び２２ａから：
ドデシル（４−（３−オキソモルホリン）フェニル）カルバメート（１９ｂ）０．３２ｇ（０．７８ミリモル）及びｔ−ＢｕＯＬｉ０．１６ｇ（２ミリモル）を含む混合物にジクロロメタン６ｍｌを加えた後に（Ｓ）−１ −クロロ−３−［（４−クロロベンジリジン）−アミノ］−プロパン−２−オール（２２ａ）０．２ｇ（０．８６ミリモル）を加える。混合物を還流温度で１．５日間加熱する。水（１×１０ｍｌ；１×５ｍｌ）で抽出する。ジクロロメタンを留去し、ジクロロメタン５ｍｌとｉＰｒＯＨ１５ｍｌで再構成する。１０ｍｌの体積まで濃縮し、−１０／−２０℃で冷却する。 得られた固形物を濾過し、冷ｉＰｒＯＨで洗浄し、 室温で真空乾燥し、目的生成物（２３ａ）０．２９ｇ（９０％収率）を黄色固形物として得る。Mp = 157-160℃. IR (cm-1): 2850.62, 1725, 1651. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.35 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.59 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.36 (dd, J = 12.6, 8.7 Hz, 4H), 4.98 (dq, J = 10.2, 5.1 Hz, 1H), 4.34 (s, 2H), 4.14 (ddd, J = 14.6, 13.0, 7.4 Hz, 2H), 4.06 - 4.01 (m, 2H), 3.95 (ddd, J = 36.6, 13.1, 4.6 Hz, 2H), 3.78 - 3.73 (m, 2H). MS: m/z= 420 (M+Li), 833 (2M+Li), 1248 (3M+Li). [α]D= α /c l = -215.57 ± 0.39°g-1mL dm-1 (c=0.86mg/100mL in chloroform).
【００４６】
例６：（Ｓ）−４−（４−｛５−［（ベンジリデン−アミノ）−メチル］−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル｝−フェニル）−モルホリン−３−オン（２３ｂ）の入手
【００４７】
１９ａ及び２２ｂから：
ベンジル（４-（３−オキソモルホリン）フェニル）カルバメート（１９ａ）０．２６ｇ（０．７８ミリモル）及びｔ−ＢｕＯＬｉ０．１６ｇ（２．０ミリモル）を含む混合物に、ジクロロメタン６ｍｌを加えた後に（Ｓ）−３−（ベンジリデン−アミノ）−１ −クロロ−プロパン−２−オール（２２ｂ）０．１７ｇ（０．８６ミリモル）を加える。混合物を還流温度で２４時間加熱する。水（１×１０ｍｌ；１×５ｍｌ）で抽出する。ジクロロメタンを留去し、ジクロロメタン５ｍｌとｉＰｒＯＨ１５ｍｌ で再構成する。１０ｍｌの体積まで濃縮し、−１０／−２０℃で冷却する。得られた固形物を濾過し、冷ｉＰｒＯＨで洗浄し、室温で真空乾燥し、目的生成物（２３ｂ）０．２６ｇ（８８％収率）を黄色固形物として得る。Mp = 136 ℃. IR (cm-1): 2874.46, 2851.06; 1727.59, 1649.82. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ8.40 (s, 1H), 7.73 - 7.68 (m, 2H), 7.60 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.47 - 7.37 (m, 3H), 7.34 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 4.98 (td, J = 10.9, 5.5 Hz, 1H), 4.34 (s, 2H), 4.20 - 4.09 (m, 2H), 4.05 - 4.02 (m, 2H), 3.96 (ddd, J = 18.4, 11.2, 6.4 Hz, 2H), 3.78 - 3.72 (m, 2H).
【００４８】
１９ａ及び２２ｂから：
ドデシル（４−（３−オキソモルホリン）フェニル）カルバメート（１９ｂ）０．３２ｇ（０．７８ミリモル）及びｔ−ＢｕＯＬｉ０．１６ｇ（２．０ミリモル）を含む混合物に、ジクロロメタン６ｍｌを加えた後に（Ｓ）−３−（ベンジリデン−アミノ）−１ −クロロ−プロパン−２−オール（２２ｂ）０．１７ｇ（０．８６ミリモル）を加える。混合物を還流温度で１．５日間加熱する。水（１×１０ｍｌ；１×５ｍｌ）で抽出する。ジクロロメタンを留去し、ジクロロメタン５ｍｌとｉＰｒＯＨ１５ｍｌで再構成する。１０ｍｌの体積まで濃縮し、−１０／−２０℃で冷却する。得られた固形物を濾過し、冷ｉＰｒＯＨで洗浄し、室温で真空乾燥し、目的生成物（２３ｂ）０．２５ｇ（８３％収率）を黄色固形物として得る。Mp = 136 ℃. IR (cm-1): 2874.46, 2851.06; 1727.59, 1649.82. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ8.40 (s, 1H), 7.73 - 7.68 (m, 2H), 7.60 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.47 - 7.37 (m, 3H), 7.34 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 4.98 (td, J = 10.9, 5.5 Hz, 1H), 4.34 (s, 2H), 4.20 - 4.09 (m, 2H), 4.05 - 4.02 (m, 2H), 3.96 (ddd, J = 18.4, 11.2, 6.4 Hz, 2H), 3.78 - 3.72 (m, 2H).
【００４９】
例７：（Ｓ）−４−［４−（５−アミノメチル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）フェニル］モルホリン−３−オン（５）の入手
【００５０】
７ａ）
（Ｓ）−４−［４−（５−｛［（４−クロロベンジリジン）−アミノ］−メチル｝−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−フェニル］−モルホリン−３−オン（２３ａ）０．５ｇ（１．２ミリモル）、水１７．５ｍｌ及びＡｃＯＥｔ１７．５ｍｌを混合する。次いで、３７％ＨＣｌ水０．２ｍｌ（２．４ミリモル）を加え、室温で２時間撹拌する。相を分離する。水性相をＡｃＯＥｔ３５ｍｌで抽出する。有機相を廃棄する。水性相を塩基性にしてｐＨ＝１０とし、ジクロロメタン（５×５ｍｌ）で抽出する。有機相を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して、溶媒を減圧で留去する。目的生成物（５）１７８ｍｇ（５１％収率）が、白色固形物として得られる。Mp = 145-147℃. IR (cm-1): 3377, 3357, 3273, 3178, 2868, 1747, 1724, 1650. 1H NMR (400 MHz, dmso) δ 7.62 -7.51 (m, 2H), 7.42 - 7.31 (m, 2H), 4.59 (td, J = 11.2, 4.9 Hz, 1H), 4.17 (s, 2H), 4.06 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 3.97 - 3.92 (m, 2H), 3.85 (dd, J = 8.9, 6.4 Hz, 1H), 3.75 - 3.62 (m, 2H), 2.81 (qd, J = 13.7, 5.0 Hz, 2H).
【００５１】
７ｂ）
（Ｓ）−４−［４−（５−｛［（４−クロロ−ベンジリジン）−アミノ］−メチル｝−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−フェニル］−モルホリン−３−オン（２３ａ）３６８ｇ（０．８９モル）をトルエン２７６０ｍｌ及びイソブチルアミン９２０ｍｌに溶解したものを調製する。８０−８５℃で加熱し、６時間保持する。室温で冷却し、イソブチルアミンとトルエンの一部を真空蒸留する。２０℃で濾過し、トルエン５００ｍｌで室温で２回洗浄する。真空オーブン中で５０℃で乾燥し、目的生成物２５４ｇ（収率９８．５％）を得る。
【００５２】
７ｃ）
（Ｓ）−４−［４−（５−｛［（４−クロロ−ベンジリジン）−アミノ］−メチル｝−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−フェニル］−モルホリン−３−オン（２３ａ）１ｇをプロピルアミン１０ｍｌに溶解したものを調製する。還流温度で加熱し、１５時間持続する。目的生成物が、９８％を上回る変換率で得られる（ＨＰＬＣによって分析）。
【００５３】
７ｄ）
（Ｓ）−４−［４−（５−｛［（４−クロロ−ベンジリデン）−アミノ］−メチル｝−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−フェニル］−モルホリン−３−オン（２３ａ）３６ｇを、トルエン１８０ｍｌ及びイソブチルアミン１８０ｍｌに溶解したものを調製する。還流温度で加熱し、３時間持続する。室温で冷却し、溶媒を減圧留去する。得られた残渣を１０℃未満の温度でトルエン１０８ｍｌ中で撹拌する。濾過して、トルエン５０ｍｌで洗浄した後、トルエン２０ｍｌで洗浄する。真空オーブン中で５０℃で乾燥し、目的生成物２５．１９ｇ（収率９９．７％）を得る。
【００５４】
例８：（Ｓ）−５−クロロ−Ｎ−（（２−オキソ−３−（４−（３−オキソモルホリン）フェニル）オキサゾリジン−５−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド（ＲＶＸ）の入手
【００５５】
ａ）５−クロロ−チオフェン−２−カルボニルクロリド（７）の入手
５−クロロ−チオフェン−２２−カルボン酸（６）２ｇ（１２ミリモル）と塩化チオニル３１ｍｌ（４２２ミリモル）を混合し、還流温度で２時間加熱する。過剰の塩化チオニルを減圧留去し、褐色油状生成物を得て、これを更に精製することなく次の合成段階に使用する。
【００５６】
ｂ１）２３ａ（２３，Ｒ＝４−Ｃｌ）リバロキサバンの入手
（Ｓ）−４−［４−（５−｛［（４−クロロベンジリジン）−アミノ］−メチル｝−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−フェニル］−モルホリン−３−オン（２３ａ）０．２５ｇ（０．６ミリモル）、水１９ｍｌ及びＡｃＯＥｔ１９ｍｌを混合する。次いで、３７％ＨＣｌ水（１．２ミリモル）０．１ｍｌを加え、室温で２時間撹拌する。相を分離する。水性相を、ＡｃＯＥｔ２０ｍｌで抽出する。１Ｎ  ＮａＯＨを加えて、水性相をｐＨ７−８にする。次いで、５−クロロ−チオフェン−２−カルボニルクロリド（７）０．１１ｇ（０．６ミリモル）をジクロロメタン１９ｍｌに溶解したものを加える。１Ｎ  ＮａＯＨを加えることによってｐＨを７−８に保持しながら、室温で４時間撹拌する。相を分離する。水性相を、ジクロロメタン２０ｍｌで抽出する。有機相を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧留去する。粗製物質をヘキサン（３ｍｌ）に懸濁させる。得られた固形物を濾過し、室温で真空乾燥し、目的生成物に相当する白色固形物０．２２ｇ（８３％収率）を得る。Mp = 220-225℃. IR (cm-1): 3351; 1754.2, 1645.23, 1630.21. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.56 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.29 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 6.49 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.85 (ddd, J = 9.4, 7.8, 4.6 Hz, 1H), 4.34 (s, 2H), 4.10 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 4.06 - 4.01 (m, 2H), 3.92 - 3.87 (m, 1H), 3.84 (dd, J = 9.3, 6.8 Hz, 1H), 3.77 - 3.70 (m, 3H). MS: m/z= 458 (M +Na) ,436 (M), 893 (2M +Na), 1330 (3M +Na). [α]D= α/c l = -29.35 ± 0.93°g-1 mL dm-1(c=0.295g/100mL in DMSO).
【００５７】
ｂ２）２３ｂ（２３，Ｒ＝Ｈ）からリバロキサバンの入手
（Ｓ）−４−（４−｛５−［（ベンジリデン−アミノ）−メチル］−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル｝−フェニル）−モルホリン−３−オン（２３ｂ）８７ｍｇ（０．２３ミリモル）水７ｍｌ及びＡｃＯＥｔ７ｍｌを混合する。次いで、３７％ＨＣｌ水０．０４ｍｌ（０．４６ミリモル）を加え、室温で２時間撹拌する。相を分離する。水性相をＡｃＯＥｔ２０ｍｌで抽出する。１Ｎ  ＮａＯＨを加えて、水性相をｐＨ ７−８にする。次いで、５−クロロ−チオフェン−２−カルボニルクロリド（７）４２ｍｇ（０．２３ミリモル）をジクロロメタン８ｍｌに溶解したものを加える。室温で２時間撹拌する。相を分離する。水性相を、ジクロロメタン２０ｍｌで抽出する。有機相を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧留去する。粗製物質をヘキサン（３ｍｌ）に懸濁させる。得られた固形物を濾過し、室温で真空乾燥し、目的生成物に相当する白色固形物７２ｍｇ（７２％収率）を得る。
【００５８】
ｂ３）（Ｓ）−４−［４−（５−アミノメチル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）フェニル］モルホリン−３−オン（５）からリバロキサバンの入手
【００５９】
ｂ３．ａ）
（Ｓ）−４−［４−（５−アミノメチル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）フェニル］モルホリン−３−オン（５）０．１４５ｇ（０．５ミリモル）を、ジクロロメタン４ｍｌに溶解させる。トリエチルアミン０．１ｍｌ（０．７５ミリモル）を加えた後、５−クロロチオフェン−２-カルボニルクロリド（７）０．１ｇ（０．５５ミリモル）をジクロロメタン１ｍｌに溶解したものを加える。室温で３時間撹拌する。水１０ｍｌ及びジクロロメタン１０ｍｌを加え、有機相を分離して、水性相を更にジクロロメタン１０ｍｌで再度抽出する。有機相を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧留去する。目的生成物に相当する白みがかった固形物２０９ｍｇ（９６％収率）が得られる。
【００６０】
ｂ３．ｂ）
（Ｓ）−４−［４−（５−アミノメチル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）フェニル］モルホリン−３−オン（５）（０．６ミリモル）０．１７５ｇをＴＨＦ５ｍｌに溶解させる。トリエチルアミン０．１３ｍｌ（０．９ミリモル）を加えた後、５−クロロチオフェン−２-カルボニルクロリド（７）０．１２ｇ（０．６６ミリモル）をＴＨＦ１ｍｌに溶解したものを加える。室温で３時間撹拌する。水１０ｍｌ及びジクロロメタン１０ｍｌを加え、有機相を分離し、水性相を更にジクロロメタン１０ｍｌで再度抽出する。有機相を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧留去する。目的生成物に相当する白みがかった固形物２６２ｍｇ（１００％収率）が得られる。
【００６１】
ｂ３．ｃ）
（Ｓ）−４−［４−（５−アミノメチル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）フェニル］モルホリン−３−オン（５）８５ｇ（０．２９モル）、水２１２．５ｍｌ、アセトン１７０ｍｌ及びトルエン６８ｍｌを混合する。次いで、炭酸ナトリウム４６．２ｇ（０．４４モル）を加える。混合物を、５５−６０℃で加熱する。この温度で、５−クロロチオフェン−２−カルボニルクロリド（７）７２．４ｇ（０．４０モル）をトルエン２７２ｍｌに溶解したものを１５分間で加える。５５−６０℃で５時間撹拌する。０−５℃で冷却し、この温度で１時間撹拌し、濾過する。トルエン１７０ｍｌで２回及び水１７０ｍｌで２回洗浄する。湿った粗製物質１３８ｇが得られ、これは乾燥した粗製物質１１４．５ｇを表す（収率９０％）。
【００６２】
粗製の湿ったリバロキサバン１３７ｇを酢酸９１５ｍｌから再結晶させ、９０℃にして粗製物質を溶解させる。２０℃で冷却し、この温度で１時間撹拌する。濾過して、水３４３．５ｍｌで３回洗浄する。５０℃で真空乾燥し、再結晶生成物９９．６ｇを得る（収率８７％）。
【手続補正書】
【提出日】平成25年1月10日(2013.1.10)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式ＲＶＸ
【化１】
2014513711.tif 000038
のチオフェン−２−カルボキサミドを得る方法であって、
下記の工程：
（ｉ）式２３
【化２】
2014513711.tif 000039
（上記式中、Ｒ１は、水素、ハロゲン、及び（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択される）
の化合物の、任意の溶媒媒質中における化合物２３と第一級アミンとの反応による、Ｎ＝Ｃ結合の切断、及び
（ｉｉ）溶媒媒質中で塩基の存在下における、式５
【化３】
2014513711.tif 000040
の生成中間体の、式７
【化４】
2014513711.tif 000041
の酸塩化物によるアシル化
を含む、方法。
【請求項２】
第一級アミンが、メチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン及びイソブチルアミンからなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
任意の溶媒媒質が、エステル、エーテル、芳香族炭化水素、脂肪族炭化水素、ケトン、アルコール、ハロゲン化炭化水素又は水、又はそれらの混合物である、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項４】
工程 （ｉｉ）の溶媒媒質が、エステル、エーテル、芳香族炭化水素、ケトン、ハロゲン化炭化水素又は水、又はそれらの混合物であり、塩基が、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、水酸化カルシウム、炭酸カルシウム又は炭酸水素カルシウム、又はそれらの混合物である、請求項１−３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
工程 （ｉｉ）の溶媒媒質が、酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸イソプロピル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、メチル第三級ブチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、トルエン、ｏ−キシレン、ｍ−キシレン、ｐ−キシレン、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、 ジクロロメタン、ジクロロエタン又は水、又はそれらの混合物である、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
Ｒ１が、水素又は４−クロロである、請求項１−５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
式２３
【化５】
2014513711.tif 000042
（上記式中、Ｒ１は、水素、ハロゲン、及び（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択される）
の化合物を得る方法であって、
塩基の存在下及び溶媒媒質中において、式１９
【化６】
2014513711.tif 000043
（上記式中、Ｌは脱離基である）
の化合物と、式２２
【化７】
2014513711.tif 000044
（上記式中、Ｒ１は２３におけるのと同じ意味を有する）
の化合物との反応を含む、方法。
【請求項８】
脱離基ＬはＯ−Ｒ２であり、そしてＲ２は（Ｃ１−Ｃ１５）アルキル、アリール、アリール−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、
ａ）アリールは任意に置換されることができるフェニル又はナフチル基であり、
ｂ）ヘテロアリールは、窒素、酸素及び硫黄から独立して選択される１−４個のヘテロ原子を含みかつ任意に置換されることができる５又は６員の単環性芳香族環又は８−１０員の二環性芳香族環であり、
「任意に置換される」という表現は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＣＯＲ’、−ＯＣＯＲ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ”ＣＯ２Ｒ’、−ＳＯＲ’、及び−ＳＯ２Ｒ’（上記式中、Ｒ’及びＲ”は独立して水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、 フェニル又はナフチルを表す）から独立して選択される１−３個の置換基の任意の存在として定義される、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
塩基が、リチウム第三級ブトキシド又はリチウム第三級アモキシドであり、溶媒媒質が、エーテル、脂肪族炭化水素、ハロゲン化炭化水素又はニトリル、又はそれらの混合物を含む、請求項７又は８に記載の方法。
【請求項１０】
溶媒媒質が、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、メチル第三級ブチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、ヘプタン、ヘキサン、ジクロロメタン、ジクロロエタン、アセトニトリル、プロピオニトリル、ブチロニトリル又はベンゾニトリル、又はそれらの混合物を含む、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
式ＲＶＸ
【化８】
2014513711.tif 000045
のチオフェン−２−カルボキサミドを得るための方法であって、
下記の工程:
（ｉ）塩基の存在下及び溶媒媒質中での、式１９
【化９】
2014513711.tif 000046
（上記式中、Ｌは脱離基である）
の化合物と、式２２
【化１０】
2014513711.tif 000047
（上記式中、Ｒ１は、水素、ハロゲン及び（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択される）
の化合物との反応、
（ｉ）工程（ｉ）で形成された式２３
【化１１】
2014513711.tif 000048
（上記式中、Ｒ１は２２におけるのと同じ意味を有する）
の化合物の、任意の溶媒媒質中における化合物２３と第一級アミンとの反応による、Ｎ＝Ｃ結合の切断、及び
（ｉｉ）溶媒媒質中で塩基の存在下における、式５ 
【化１２】
2014513711.tif 000049
の生成中間体の、式７
【化１３】
2014513711.tif 000050
の酸塩化物によるアシル化
を含む、方法。
【請求項１２】
脱離基ＬはＯ−Ｒ２であり、次に、Ｒ２は（Ｃ１−Ｃ１５）アルキル、アリール、アリール−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、
ａ）アリールは任意に置換されることができるフェニル又はナフチル基であり、
ｂ）ヘテロアリールは、窒素、酸素及び硫黄から独立して選択される１−４個のヘテロ原子を含みかつ任意に置換されることができる５又は６員の単環性芳香族環又は８−１０員の二環性芳香族環であり、
「任意に置換される」という表現は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＣＯＲ’、−ＯＣＯＲ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ”ＣＯ２Ｒ’、−ＳＯＲ’、及び−ＳＯ２Ｒ’（上記式中、Ｒ’及びＲ”は独立して水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、 フェニル又はナフチルを表す）から独立して選択される１−３個の置換基の任意の存在として定義される、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
Ｒ１が水素又は４−クロロである、請求項１１又は１２に記載の方法。
【請求項１４】
第一級アミンが、メチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン及びイソブチルアミンからなる群から選択される、請求項１１−１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
任意の溶媒媒質が、エステル、エーテル、芳香族炭化水素、ケトン、アルコール、ハロゲン化炭化水素又は水、又はそれらの混合物である、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
ａ）工程（ｉ）において、 塩基が、リチウム第三級ブトキシド又はリチウム第三級アモキシドであり、溶媒媒質が、エーテル、脂肪族炭化水素、ハロゲン化炭化水素又はニトリル、又はそれらの混合物によって構成され、
ｃ）工程（ｉｉｉ）において、溶媒媒質が、エステル、エーテル、芳香族炭化水素、ケトン、ハロゲン化炭化水素又は水、又はそれらの混合物であり、塩基が、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、水酸化カルシウム、炭酸カルシウム又は炭酸水素カルシウム、又はそれらの混合物である、請求項１１−１５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７】
ａ）工程（ｉ）において、溶媒媒質が、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、メチル第三級ブチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、ヘプタン、ヘキサン、ジクロロメタン、ジクロロエタン、アセトニトリル、プロピオニトリル、ブチロニトリル又はベンゾニトリル、又はそれらの混合物によって構成されており、
ｃ）工程（ｉｉｉ）において、溶媒媒質が、酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸イソプロピル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、メチル第三級ブチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、トルエン、ｏ−キシレン、ｍ−キシレン、ｐ−キシレン、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、 ジクロロメタン、ジクロロエタン又は水、又はそれらの混合物である、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
式２３
【化１４】
2014513711.tif 000051
（上記式中、Ｒ１が、水素、ハロゲン及び（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択される）
の化合物。
【請求項１９】
Ｒ１が、水素又は４−クロロである、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
リバロキサバン（ＲＶＸ）の合成のための、請求項１８又は１９に記載の化合物の使用。
【国際調査報告】
2014513711.tif 000052
2014513711.tif 000053
2014513711.tif 000054