(57)【要約】  嫌な味の酸性医薬有効成分、特にケトプロフェン、及び任意のアルカリ剤と併せて、主要味覚マスキング剤としてイオン交換樹脂を含有する、そして更に１つ又はそれ以上の副次的な味覚マスキング剤を場合により含有する、可食性経口フィルムストリップ剤形が提供される。可食性経口フィルムストリップ製剤マトリックスは、少なくとも１つの水溶性又は水混和性の１つ又は複数のポリマーから形成される。任意の副次的な味覚マスキング成分は、１つ又はそれ以上の１つ又は複数の着香料、１つ又は複数の甘味料、１つ又は複数の冷感剤、及び１つ又は複数の味覚受容体ブロッカーを含む。本発明の製剤は、多くの酸性医薬有効成分にかかわる苦味、灼熱感及び喉刺激を最小化又は完全にマスクする。発明の可食性経口フィルムストリップ剤形を製造する方法が開示され、並びにそれらの投与方法が開示される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも１つの水分散性又は水崩壊性フィルム形成ポリマー、
酸性医薬有効成分、及び
主要味覚マスキング剤としての少なくとも１つのアニオン交換樹脂、
を含んでなる、可食性経口フィルムストリップ。
【請求項２】
前記ストリップは更に可食性アルカリ剤を含む、請求項１に記載の可食性経口フィルムストリップ。
【請求項３】
前記アルカリ剤は、水酸化物、可食性重炭酸塩、可食性炭酸塩、塩基性アミノ酸、緩衝剤及びそれらの混合物から選択される、請求項２に記載の可食性経口フィルムストリップ。
【請求項４】
前記ストリップは更に１つ又はそれ以上の副次的な味覚マスキング剤を含む、請求項１に記載の可食性経口フィルムストリップ。
【請求項５】
副次的な味覚マスキング剤は、１つ又は複数の甘味料、１つ又は複数の着香料、１つ又は複数の冷感剤、及び１つ又は複数の味覚受容体ブロッカーの１つ又はそれ以上から選択される、請求項４に記載の可食性経口フィルムストリップ。
【請求項６】
前記副次的な味覚マスキング剤は、デキストロース、ラクトース、フルクトース、マンニトール、庶糖、トレハロース、スクラロース、キシリトール、マンニット、アスパルテーム、サッカリン、ソルビトール、サッカリンナトリウム、シクラミン酸ナトリウム、アセスルファム、蜂蜜、イソマルト、マルトデキストリン、デキストリン、デキストレートから選択される少なくとも１つの甘味料を含む、請求項５に記載の可食性経口フィルムストリップ。
【請求項７】
前記副次的な味覚マスキング剤は、イソマルト、及びスクラロース、アスパルテーム、サッカリン及びアセスルファムの１つ又はそれ以上から選択される甘味料を含む甘味料組成物を含む、請求項４に記載の可食性経口フィルムストリップ。
【請求項８】
前記副次的な味覚マスキング剤は、メントール、ウインターグリーン、ペパーミント、スイートミント、スペアミント、バニリン、チェリー、バタースコッチ、チョコレート、シナモン、クローブ、レモン、オレンジ、ラズベリー、バラ、スパイス、バイオレット、薬草、フルーツ、ストロベリー、ブドウ、パイナップル、バニラ、ペパーミント、モモ、キウイ、パパイヤ、マンゴ、ココナツ、トウッティフルッティ、りんご、コーヒー、プラム、スイカ、ナッツ、緑茶、グレープフルーツ、バナナ、バター、及びカモミールの精油又は抽出物から選択される少なくとも１つの着香料を含む、請求項４に記載の可食性経口フィルムストリップ。
【請求項９】
副次的な味覚マスキング剤は、メントール、ウインターグリーン、ペパーミント、スイートミント、スペアミントの精油又は抽出物の１つ又はそれ以上から選択される冷感剤を含む、請求項４に記載の可食性経口フィルムストリップ。
【請求項１０】
副次的な味覚マスキング剤は、味覚受容体ブロッカーとしてＰＥＧ−４０硬化ヒマシ油を含む、請求項４に記載の可食性経口フィルムストリップ。
【請求項１１】
酸性医薬有効成分は、サリチレート類、プロピオン酸誘導体、酢酸誘導体、エノール酸誘導体及びフェナム酸誘導体から選択される、請求項１に記載の可食性経口フィルムストリップ。
【請求項１２】
酸性医薬有効成分はケトプロフェンである、請求項１に記載の可食性経口フィルムストリップ。
【請求項１３】
活性成分は、単位当り約３ｍｇから約７５ｍｇまで変動する量で経口フィルムストリップ中に存在する、請求項１に記載の可食性経口フィルムストリップ。
【請求項１４】
アニオン交換樹脂は強塩基性アニオン交換樹脂である、請求項１に記載の可食性経口フィルムストリップ。
【請求項１５】
アニオン交換樹脂はコレスチラミンである、請求項１に記載の可食性経口フィルムストリップ。
【請求項１６】
フィルム形成ポリマーは、セルロース、セルロース誘導体、合成又は天然ゴム、メタクリル酸ポリマー、メタクリル酸コポリマー、アクリル酸ポリマー、アクリル酸コポリマー、ポリアクリルアミド、ポリアルキレンオキシド、ポリアルキレングリコール、カラギーナン、プルラン（pullnan）、ローカストビーンガム、マメ澱粉、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、アルギン酸、アルギン酸塩、カルボキシビニルポリマー、ペクチン、ペクチン誘導体、キサンタンガム、キサンタンガム誘導体、エンドウ澱粉及び澱粉誘導体の１つ又はそれ以上、並びにそれらの混合物である、請求項１に記載の可食性経口フィルムストリップ。
【請求項１７】
フィルム形成ポリマーは、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、及びそれらの混合物から選択されるセルロース誘導体である、請求項１に記載の可食性経口フィルムストリップ。
【請求項１８】
フィルム形成ポリマーは、カルボキシメチルセルロースナトリウム又はメチルセルロース及びヒドロキシプロピルメチルセルロースの混合物である、請求項１に記載の可食性経口フィルムストリップ。
【請求項１９】
経口フィルムストリップは、ヒマシ油誘導体、セチル及びパルミチルアルコール、エタノール、水添植物油、ポリビニルアルコール、シメチコン、ソルビタンエステル、グリセリルモノステアレート、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンステアレート、ポロキサマー、ポリエチレンソルビタン脂肪酸エステル及びそれらの混合物から選択される少なくとも１つの乳化剤を含む、請求項１に記載の可食性経口フィルムストリップ。
【請求項２０】
経口フィルムストリップは更に、粘膜結合のための生体接着剤、更なるｐＨ調節のための緩衝剤、着色剤、安定剤、抗酸化剤、賦形剤、透過促進剤、可塑剤及び殺菌保存料から選択される少なくとも１つの補助成分を含む、請求項１に記載の可食性経口フィルムストリップ。
【請求項２１】
前記経口フィルムストリップは、医薬有効成分としてのケトプロフェン、アニオン交換樹脂としてのコレスチラミン、アルカリ剤、及び味覚受容体ブロッキング剤、冷感剤、少なくとも２つの甘味料及び１つ又はそれ以上の着香料を含む副次的味覚マスキング剤を含む、請求項１に記載の可食性経口フィルムストリップ。
【請求項２２】
請求項１に記載の可食性経口フィルムストリップであって、該経口フィルムストリップは、
乾燥経口フィルムストリップの質量に基づいて、約１０から５０ｗｔ％まで変動する量で医薬有効成分としてのケトプロフェン；
乾燥経口フィルムストリップの質量に基づいて、約１２から５０ｗｔ％まで変動する量で少なくとも１つのアニオン交換樹脂；
アルカリ剤の有効量を、
乾燥経口フィルムストリップの質量に基づいて、約０．１７から６．５ｗｔ％まで変動する量で味覚受容体ブロッキング剤；
乾燥経口フィルムストリップの質量に基づいて、約０．７から３．０ｗｔ％まで変動する量で冷感剤；
乾燥経口フィルムストリップの質量に基づいて、約０．２５から３．０ｗｔ％まで変動する量で少なくとも２つの甘味料を含んでなる甘味料組成物；
及び
乾燥経口フィルムストリップの質量に基づいて、約０．３から４．５ｗｔ％まで変動する量で１つ又はそれ以上の着香料、
を含む、上記可食性経口フィルムストリップ。
【請求項２３】
請求項１に記載の可食性経口フィルムストリップを製造する方法であって、
臨床的有効量の酸性医薬有効成分を薬理学的に認められた溶媒中に溶解又は懸濁して活性成分溶液を形成する工程；
場合により、活性成分溶液のｐＨを５．０と１０．０間のｐＨに調整する工程；
少なくとも１つのアニオン交換樹脂を場合によりｐＨ調整された活性成分溶液に導入する工程；
活性成分／アニオン交換樹脂溶液を１つ又はそれ以上の水溶性又は水混和性ポリマーと混合して、フィルム形成組成物を製造する工程；
場合により清涼剤、乳化剤、着香料、甘味料、味覚受容体ブロッカー又は補助添加剤から選択される１つ又はそれ以上の添加剤を組み込む工程；
場合によりフィルム形成組成物を超音波処理及び／又は真空処理して取り込まれた空気を除去する工程；
場合により脱気されたフィルム形成組成物をコーティング、押出し又はキャスティングして、キャスティング基材上に湿潤フィルムを形成する工程；
コーティング、押出し又はキャスティング湿潤フィルムを乾燥する工程；
乾燥フィルムをキャスティング基材から取り外す工程；及び
乾燥フィルムを個々の経口フィルムストリップに切断する工程；
を含んでなる、上記可食性経口フィルムストリップを製造する方法。
【請求項２４】
患者の口腔へ、場合により粘膜接着剤を介して、可食性経口フィルムストリップ剤形を貼付する工程、及び剤形が患者のＧＩ管におけるその後の吸収のために溶解するのを可能にする工程を含んでなる、上記可食性経口フィルムストリップを投与する方法。
【請求項２５】
少なくとも１つの水分散性又は水崩壊性フィルム形成ポリマー、
塩基性医薬有効成分、
主要味覚マスキング剤としての少なくとも１つの陽イオン交換樹脂、
任意の可食性酸性薬剤、
及び１つ又はそれ以上の任意の副次的味覚マスキング剤、
を含んでなる可食性経口フィルムストリップ。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、嗜好性不良の１つ又は複数の臨床的医薬有効成分（active pharmaceutical ingredient）の送達及び放出のための、１つ又はそれ以上の味覚マスキング成分を含有する可食性経口フィルムストリップ剤形に関連する。
【背景技術】
【０００２】
非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）は鎮痛及び解熱作用を備えた薬物である。ＮＳＡＩＤは、とりわけプロピオン酸誘導体、酢酸誘導体及びエノール酸誘導体を含み、それらの化学構造に基づいて分類されることができる。プロピオン酸誘導体としては、イブプロフェン、ナプロキセン及びケトプロフェンが挙げられる。最も強力なＮＳＡＩＤの１つであるケトプロフェンは、慢性関節炎、変形性関節症、急性腱炎、滑液包炎、頭痛、片頭痛、慢性神経障害性疼痛、帯状疱疹、月経前症状、スポーツ損傷などに伴う症状を処置するのに周知である。
【０００３】
伝統的に、ケトプロフェンは種々の錠剤剤形で市販されてきた。しかしながら、錠剤は、嚥下困難を有する若年、ある不特定多数（general public）及び高齢者集団に適しているとはいえない。嚥下を容易にするための更なる水及び経口液体の必要条件は更に、前述の患者集団における錠剤剤形の有効な投与を邪魔する。
【０００４】
活性医薬品を送達するための可食性経口ストリップ／ウエハース薄膜フィルム（以後「経口薄膜フィルム」）剤形は、薬剤の自己投与を容易にして患者コンプライアンス及び順守を強化するための１つの手段である。可食性経口フィルムストリップ剤形は一般的に、従来の主として口腔粘膜を介する送達である、その後の送達のために活性成分を薄膜フィルム中に組み込む。可食性経口フィルムストリップ剤形はより具体的には、容易な嚥下を可能にする水又は更なる経口液体なしで口腔の唾液中に容易に分散及び崩壊されることができる、医薬有効成分を臨床的に取り込む。しかしながら、現在まで、医薬有効成分を薬剤的に組み込む、非常の少数の可食性経口フィルムストリップ剤形だけが市販されている。
【０００５】
不運にも、ケトプロフェンは灼熱感を備えた不快な苦味を有し、可食性経口フィルムストリップへのその組み込みを制限する。ケトプロフェンはまた嚥下中に咽喉粘膜を刺激する。しかしながら、Ｃｏｘ２阻害剤の望ましくない副作用に因る臨床的に立証されたより安全な鎮痛剤に対する最近の新たな関心を考えると、ケトプロフェンを含有する可食性経口ストリップ／ウエハース薄膜フィルム剤形の開発成功は、大きな市場的関心である。
【０００６】
これまで、当業者は、非常に複雑な製剤課題であるケトプロフェンを含有する可食性経口フィルムストリップ剤形の開発を検討してきた。特に、当業者にはこれまで、ケトプロフェンの苦味及び灼熱感の完全マスキングは可能になり得ないと理解されてきた。
【０００７】
特許文献１は水中でのケトプロフェンの動物用溶液製剤を開示している。溶液薬物は水中で弱塩基によりケトプロフェンを可溶化することによって調製される。１０：1の比の弱塩基及びケトプロフェンは、水中でケトプロフェンを可溶化するために利用された。更なる着香料及び甘味剤は、溶液の嗜好性を増加させるためにケトプロフェン水溶液に加えられた。しかしながら、この刊行物はケトプロフェンを活性にマスクする味を含有する剤形を開示していない。
【０００８】
その米国同等物が特許文献３である、特許文献２は、ケトプロフェンの不快な味をマスクするために１つ又は複数の可食性アルカリ化剤で中和されている活性成分として、ケトプロフェンを用いた薄膜フィルム剤形を開示している。しかしながら、この刊行物は、ケトプロフェンの不快な味を更に及び完全にマスクする、代替又は複数の相乗的味覚マスキング方法を利用していない。その点では、２００５年の前半に、この発明者らは、特許文献４で使用されるような通常の実験用可食性アルカリ剤を用いたケトプロフェンの中和は、ケトプロフェンの不快な味の全体を成功裏にブロックできなかったことを決める試験を行った。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】米国特許出願公開番号２００２／０１６９２１２
【特許文献２】国際特許出願ＷＯ２００７／１０９０５７Ａ２
【特許文献３】米国特許出願公開番号２００７／０２９２５１５
【特許文献４】ＷＯ２００７／１０９０５７
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
それ故に、口腔内において嫌な味のＮＳＡＩＤなどの、嫌な味の１つ又は複数の医薬有効成分を送達することができる、より強固な可食性経口フィルムストリップ剤形を開発するという当技術分野において強い必要性が残っている。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
全く予想外に、本発明は、酸性医薬有効成分、特にケトプロフェンのような酸ベースのＮＳＡＩＤに一般的に伴う不快な味及び灼熱感を最小化し又は完全に除去する可食性経口フィルム／ウエハース薄膜フィルム剤形を提供する。本発明は特に、ケトプロフェンのような嫌な味の酸性医薬有効成分の有効量を、一次及び任意の副次的な味覚マスキング剤と併せて含有する唾液分散性及び崩壊性の１つ又は複数の薄膜フィルムを含む。主要味覚マスキング剤はイオン交換樹脂、特にアニオン交換樹脂である。副次的な味覚マスキング剤は、１つ又はそれ以上の味覚受容体ブロッキング剤、冷感剤、甘味料及び着香料から選択される。
【００１２】
本発明はこのように、主要味覚マスキング剤として１つ又は複数のイオン交換樹脂を含有し、そして場合により嫌な味の臨床的医薬有効成分、例えばケトプロフェンの有効量の、フィルム形成ポリマーマトリックスからの送達及び放出のための副次的な味覚マスキング剤を更に含む、可食性経口ストリップ形態に関連する。本発明の可食性経口ストリップは、臨床で１つ又は複数の活性成分を口腔粘膜を介してその後の吸収により口腔へ送達及び放出する。
【００１３】
特に有利な実施態様では、本発明の可食性経口フィルムストリップ剤形は更に、イオン交換樹脂への医薬有効成分のイオン結合を容易にするために、１つ又は複数のｐＨ調整剤を含む。
【００１４】
更なる本発明の態様は、本発明の可食性経口フィルムストリップを形成する方法、並びにそれらのその後の投与を含む。
【００１５】
本発明の可食性経口フィルムストリップは、嫌な味の酸性活性医薬品、化粧品又は食品関連成分、及び任意の１つ又は複数の可食性ｐＨ調整剤、１つ又は複数の味覚マスキング剤及び１つ又は複数の乳化剤と併せた、主要味覚マスキング剤として少なくとも１つのイオン交換樹脂を更に含有する、唾液分散性及び崩壊性の１つ又は複数の薄膜又はシートから形成される。味マスク活性成分を放出するように口腔に適用されるとき、経口フィルムストリップは崩壊し、次いで吸収するように嚥下される。本発明の経口フィルムストリップは特に口腔の唾液中で容易に崩壊し、そして次いで患者によって吸収されるように味マスク活性剤の臨床的有効量を放出する。
【００１６】
本発明の経口フィルムストリップマトリックスを形成するのに使用される唾液分散性及び崩壊性薄膜ストリップは、口部に又は口の粘膜への適用のために平面形状又はウエハース形状の投与形態で用いる当技術分野で公知のいずれか公知のモノグラフフィルム形成材料であってよい。本発明の経口フィルムストリップとしては、一般的に少なくとも１つの水溶性及び／又は水和性フィルム形成ポリマー、特に薬理学的に許容される溶媒中でキャスティング時に適度に強いフィルムを形成することができる、少なくとも１つの唾液可溶性及び／又は唾液分散性フィルム形成ポリマーが挙げられる。
【００１７】
本発明の経口フィルムストリップ内のフィルム形成又はマトリックス形成材料としての使用に好適な、例示的水溶性又は水混和性ポリマーは、限定されるものではないが、セルロース、セルロース誘導体、キサンタンガム、トラガカントガム、グアーガム、アカシアガム、アラビアゴム、ローカストビーンガムなどの合成又は天然ゴム、メタクリル酸ポリマー、メタクリル酸コポリマー、アクリル酸ポリマー、アクリル酸コポリマー、ポリアクリルアミド、ポリアルキレンオキシド、ポリアルキレングリコール、カラギーナン、プルナン、ローカストビーンガム、マメ澱粉、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、アルギン酸、アルギン酸塩、カルボキシビニルポリマー、ペクチン、ペクチン誘導体、キサンタンガム、キサンタンガム誘導体、エンドウマメ澱粉、澱粉澱粉誘導体、カラギーナン、アルギン酸、アルギン酸塩、及びその混合物の１つ又はそれ以上を含む。特に有利な実施態様では、２つ又はそれ以上のより多くのフィルム形成又はマトリックス形成材料の混合物が本発明の経口フィルムストリップに組み込まれる。
【００１８】
本発明の経口フィルムストリップを製造するための好適なガムとしては、キサンタンガム、トラガカントガム、グアーガム、アカシアガム、アラビアゴム、ローカストビーンガム、及びその混合物が挙げられる。
【００１９】
本発明の経口フィルムストリップを形成するのに用いる好適な例示的セルロース誘導体としては、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、及びその混合物が挙げられる。特に有利な実施態様では、本発明の経口フィルムストリップは、カルボキシメチルセルロースナトリウム又はヒドロキシプロピルメチルセルロース及び／又はヒドロキシプロピルセルロースの混合物から形成される。一般にセルロースガムと呼ばれるカルボキシメチルセルロースナトリウムは、Ashland Inc., of Covington, KentuckyのAQUALON（登録商標）ＣＭＣ−７ＬＦカルボキシメチルセルロースナトリウム（「ＣＭＣ」）などを含み、多くのサプライヤーのいずれからも市販されている。ヒプロメロースとも呼ばれるヒドロキシプロピルメチルセルロース（「ＨＰＭＣ」）は、Dow Chemical Company, Midland, Michigan のMETHOCEL(登録商標)、Ashland, Inc. of Covington, Kentucky のBENECEL（登録商標）及びShin-Etsu Chemical Col, Ltd. of Tokyo, Japan のPHARMACOAT（登録商標）及びShin Etsu Chemical Co. Ltd of Tokyo のMETOLOSE（登録商標）なども含み、多くのサプライヤーから市販されている。ヒドロキシプロピルセルロース（「ＨＰＣ」）は、Hercules Incorporated, Wilmington, Delawareの KLUCEL（登録商標）として市販されている。
【００２０】
有利なこととして、本発明の経口フィルムストリップは、より低いそしてより高い粘度のセルロース誘導体の両方を含有するフィルム形成混合物を組み込む。本発明の経口フィルムストリップは、例えばより低いそしてより高い粘度のＨＰＭＣの混合物を組み込み得る。より低い粘度のセルロース誘導体の例示的範囲は、約２〜２０ｍＰａｓ、特に約３ｍＰａｓなどの、約１．５から２５ｍＰａｓまでである。より高い粘度のセルロース誘導体の例示的範囲は、約４０から８０ｍＰａｓまで、特に約５０ｍＰａｓなどの、約２５以上から１００ｍＰａｓまでである。３ｍＰａｓの粘度を有するＨＰＭＣはPHARMACOAT（登録商標）603として市販され、そして５０の粘度を有するＨＰＭＣはMETOLOSE（登録商標）60SH50として市販されている。より低い粘度のセルロース誘導体は、一般的により高い粘度のセルロース誘導体よりも大きい量でフィルム形成混合物内に存在する。より低い粘度のセルロース誘導体は、より高い粘度のセルロース誘導体と比べて、約１．５：１から６：１までの範囲に、特に約３：１などの約２．０：１〜４：１に変動する質量比（より低い粘度のセルロース誘導体：より高い粘度のセルロース誘導体）のようないずれかの有効な質量比で、フィルム形成混合物内に存在し得る。
【００２１】
特に便宜的な実施態様では、カルボキシメチルセルロースナトリウム及びヒドロキシプロピルメチルセルロースの混合物は、この混合物がいずれも優れたフィルム形成能力、経口フィルムストリップ取扱適性、有利な口内感触、並びに高速溶解時間を有することが明らかにされている。ヒドロキシプロピルメチルセルロースに対するカルボキシメチルセルロースナトリウムの特定の比率が、合理的に薄いフィルムで望ましい溶解時間及び口内感触をもたらすように、そして更に許容範囲の製品取扱適性を与えるように選択される。理論に縛られることを望むものではないが、出願人は、カルボキシメチルセルロースは口内に溶解の容易さ及び確固とした口内感触を与え、一方でヒドロキシプロピルメチルセルロースは機械的強度の改善、特に引裂強度の改善を与えるとの仮説を立てている。
【００２２】
フィルム形成材料又はマトリックスは一般的に、乾燥経口フィルムストリップの質量に基づいて、約５質量％（ｗｔ％）から７５ｗｔ％まで、特に約１５から５０ｗｔ％まで変動する量で、本発明の経口フィルムストリップ内に存在する。カルボキシメチルセルロースナトリウムの例示的量は、乾燥経口フィルムストリップの質量に基づいて約７から４０ｗｔ％まで変動する。ヒドロキシプロピルメチルセルロースの例示的量は、乾燥経口フィルムストリップの質量に基づいて約３．５から１４ｗｔ％まで変動する。ヒドロキシプロピルセルロースの例示的量は、乾燥経口フィルムストリップの質量に基づいて約１０から４０ｗｔ％まで変動する。ペクチンの例示的量は、乾燥経口フィルムストリップの質量に基づいて約４から２５ｗｔ％まで変動する。
【００２３】
本発明の経口フィルムストリップ内に組み込みのための好適な活性成分は、いかなる、嫌な味の酸性医薬有効成分、特にいずれもの嫌な味のＮＳＡＩＤをも含む。例示的ＮＳＡＩＤとしては、アスピリンのようなサリチレート類、プロピオン酸誘導体、酢酸誘導体、エノール酸誘導体及びフェナム酸誘導体が挙げられる。例示的プロピオン酸誘導体ＮＳＡＩＤとしては、ケトプロフェン、イブプロフェン、ナプロキセン、フェノプロフェン、フルルビプロフェン、オキサプロジン及びロキソプロフェンが挙げられる。
【００２４】
特に有利な実施態様では、活性成分はケトプロフェンで、化学式Ｃ16Ｈ14Ｏ3を有する（ＲＳ）−２−（３−ベンゾイルフェニル）プロピオン酸として公知である。ケトプロフェンは、水に溶け難く、エーテル、アルコール、アセトン、クロロホルム、ＤＭＦ及び酢酸エチルに可溶性の白色結晶性粉末である。活性成分は十分な鎮痛及び解熱効果を与えるのに有効ないかなる量、特に疼痛を低減又は軽減するのに有効ないかなる量でも存在し得る。本発明の経口フィルムストリップに含まれ得るケトプロフェンのような活性成分の例示的な臨床的有効量は、一般的に乾燥経口フィルムストリップの質量に基づいて、経口フィルムストリップ単位当り（即ち投薬量当り）約３ｍｇから約７５ｍｇ、特に経口フィルムストリップ単位当り約４から約５０ｍｇまで、具体的に経口フィルムストリップ単位当り約６から約２５ｍｇまで変動する。出願人は更に、従来の錠剤が本発明の経口フィルムストリップ内で必要とされるよりもかなり多い量の活性成分を含有することを謹んで提案する。
【００２５】
本発明の経口フィルムストリップ内に含まれ得る活性成分の、特にケトプロフェンの例示的質量百分率は、乾燥経口フィルムストリップに基づいて、約２０から３６ｗｔ％までのように、約１０から５０ｗｔ％まで変動する。
【００２６】
全く予想外に、出願人は、本発明の経口フィルムストリップ内において１つ又はそれ以上のアニオン交換樹脂の形態で、少なくとも主要味覚マスキング剤の添加が、活性成分、具体的にケトプロフェンに伴う不快な味及び灼熱感を大きく減少させ又は完全に除去することを見出している。特に便宜的な実施態様では、味覚マスキング剤の相乗的ブレンドは本発明の経口フィルムストリップへ組み込まれ、具体的に１つ又は複数の甘味料、１つ又は複数の着香料、１つ又は複数の冷感剤、及び１つ又は複数の味覚受容体ブロッカーから選択される１つ又はそれ以上の副次的な味覚マスキング剤と併せて、主要味覚マスキング剤として１つ又はそれ以上のアニオン交換樹脂を含むブレンドである。
【００２７】
本明細書で使用される用語「味覚マスキング」は、これまで通常は多くの酸性活性成分、特にケトプロフェンに伴う苦味、灼熱感及び／又は喉刺激を実質的に又は完全に減少させ又は除去することを意味する。
【００２８】
本発明の経口フィルムストリップ中の主要味覚マスキング剤として組み込みのための例示的アニオン交換樹脂（「アニオン交換樹脂」）としては、いかなる公知の薬学的に許容されるそして大要（compendium）承認されたアニオン交換樹脂、特にいかなる公知の不溶性強塩基性アニオン交換樹脂が挙げられる。特に有利な実施態様では、公知のアニオン交換樹脂の、コレスチラミン（cholestryamine）樹脂ＵＳＰは、主要味覚マスキング剤として本発明の経口フィルムストリップ中に組み込まれる。コレスチラミン樹脂は、Dow Chemical Corporation of Midland, MIのDUOLITE(登録商標)樹脂として市販されている。
【００２９】
驚くべきことに、出願人は、本発明の経口フィルムストリップの味及び化学的安定性の両方は、活性成分をアニオン交換樹脂に結合すると劇的に改善されることを見出した。アニオン交換樹脂は、治療薬物濃度において活性成分の最大結合を可能にする量で組み込まれ、一方で経口フィルムストリップに対して許容できるフィルム強度を保持し、それにより得られる経口フィルムストリップの物理的性質への損害なしに最大味覚マスキング能力をもたらす。
【００３０】
アニオン交換樹脂はとりわけ、医薬有効成分、例えばケトプロフェンを結合するのに十分な量で含まれ、それにより得られる経口フィルムストリップの物理的性質へ著しく有害な影響を与えることなく、その苦味、灼熱感及び喉刺激を減少させる。本発明の経口フィルムストリップ中に含まれるアニオン交換樹脂の例示的有効量は、乾燥経口フィルムストリップの質量に基づいて、約２０から４０ｗｔ％までのように、約１２から５０ｗｔ％まで変動する。
【００３１】
活性成分及びアニオン交換樹脂は一般に、約０．９：１（活性成分：アニオン交換樹脂）から１．５：１（活性成分：アニオン交換樹脂）まで変動する質量比とほぼ等しい質量比で存在している。特に便宜的な実施態様では、活性成分は、約１．０２：１〜１．１：１の比（活性成分：アニオン交換樹脂）のようなアニオン交換樹脂と比べて若干過剰で存在している。
【００３２】
出願人は更に、アニオン交換樹脂への酸性活性成分の結合が、アルカリ性又は塩基性薬品を用いて活性成分溶液のｐＨを増加させることにより改善され得ること明らかにした。水、アセトン又は含水アルコール溶媒中で多くの酸性活性成分溶液は、前述の溶媒をベースにしたケトプロフェン溶液のように、一般的に約４．０のｐＨを有する。出願人は、酸性医薬有効成分のｐＨ範囲は、医薬有効成分のイオン交換樹脂への最大結合を確実にするように、約６．０から８．０までのような約５．０から１０．０までの最適ｐＨ範囲に調整され得ることを見出している。
【００３３】
いかなる可食性又は薬学的に許容されるｐＨ増加性アルカリ性又は塩基性薬品も、酸性活性成分のｐＨを最適範囲に増加させるのに利用され得る。例示的ｐＨ増加剤としては、水酸化物、可食性重炭酸塩、可食性炭酸塩、塩基性アミノ酸、緩衝剤及びその混合物が挙げられる。酸性活性成分のｐＨを増加させるための好適な水酸化物としては、水酸化ナトリウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム、水酸化カリウム及びその混合物が挙げられる。好適な可食性炭酸塩としては、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム及び炭酸カリウムなどのアルカリ金属炭酸塩が挙げられる。例示的可食性重炭酸塩としては、炭酸水素ナトリウム及び炭酸水素カリウムなどのアルカリ金属重炭酸塩が挙げられる。例示的塩基性アミノ酸としては、リジン及びアルギニンが挙げられる。例示的緩衝剤としては、リン酸ナトリウム緩衝剤、リン酸カリウム緩衝剤；クエン酸ナトリウム緩衝剤及びクエン酸カリウム緩衝剤が挙げられる。
【００３４】
本発明の経口フィルムストリップのｐＨを十分増加させるために必要とされるアルカリ性又は塩基性薬品の例示的量は、乾燥経口フィルムストリップに基づいて、約３．５から６．５ｗｔ％までのように，約１．５から１０ｗｔ％まで変動する。
【００３５】
活性成分の味覚マスキングは、主として活性成分を有効量のアニオン交換樹脂と結合することによって実現されるが、本発明の経口フィルムストリップは、医薬有効成分に伴ういかなる残りの不快な味を更にブロックするために、加えて１つ又はそれ以上の副次的な味覚マスキング剤を有利に含んでよい。特に有利な実施態様では、副次的な味覚マスキング剤は、医薬有効成分に伴ういかなる残りの不快な味を完全にブロックし、即ち本発明の経口フィルムストリップは、消化時に苦味、灼熱感及び／又は喉刺激を、もはや有さない。
【００３６】
例示的副次的な味覚マスキング剤としては、１つ又はそれ以上の、１つ又は複数の甘味料、１つ又は複数の着香料、１つ又は複数の冷感剤、及び１つ又は複数の味覚受容体ブロッカーが挙げられる。特に便宜的な実施態様では、複数の成分は副次的な味覚マスキング組成物又草本レンド内に含有される。
【００３７】
例示的甘味料としては、デキストロース、ラクトース、フルクトース、マンニトール、庶糖、トレハロース、スクラロース、キシリトール、アスパルテーム、サッカリン、ソルビトール、サッカリンナトリウム、シクラミン酸ナトリウム、アセスルファム、蜂蜜、イソマルト、マルトデキストリン、デキストリン、デキストレート及びその混合物が挙げられる。本発明の経口フィルムストリップ内に組み込むための特に有利な甘味料としては、イソマルト、スクラロース、アスパルテーム、サッカリン及びアセスルファム甘味料、及びその混合物が挙げられる。特に便宜的な実施態様では、本発明の経口フィルムストリップは、２つの甘味料を含有する甘味料組成物のような１つの甘味料よりも多くを含む。そのような実施態様の特に便宜的な態様では、イソマルトは、一次甘味料、特に１つ又はそれ以上のスクラロース、アスパルテーム、サッカリン及びアセスルファムから選択される一次甘味料に加えて補助甘味料として使用される。イソマルトは、Cargill Incorporated, Minnetonka, Minnesota のISOMALTIDEX(登録商標)として市販されている。特に便宜的な実施態様では、イソマルトは、１つ又はそれ以上のスクラロース、アスパルテーム、サッカリン及びアセスルファムから選択される一次甘味料に加えて補助甘味料として使用される。そのような実施態様では、イソマルトは一般的に、乾燥経口フィルムストリップに基づいて、３．５から４．５ｗｔ％までのように，約１．５から７ｗｔ％まで変動する量で補助甘味料として存在している。
【００３８】
全体の甘味料組成又は一次甘味料割合は、乾燥経口フィルムストリップに基づいて、０．５から１．６ｗｔ％までのように、約０．２５から３ｗｔ％までのようないずれかの有効量で含まれてよい。
【００３９】
例示的な着香料としては、メントール、ウインターグリーン、ペパーミント、スイートミント、スペアミント、バニリン、チェリー、バタースコッチ、チョコレート、シナモン、クローブ、レモン、オレンジ、ラズベリー、バラ、スパイス、バイオレット、薬草（herbal）、フルーツ、ストロベリー、ブドウ、パイナップル、バニラ、モモ、キウイ、パパイヤ、マンゴ、ココナツ、トウッティフルッティ、りんご、コーヒー、プラム、スイカ、ナッツ、緑茶、グレープフルーツ、バナナ、バター、カモミール、マスキングフレーバーの種々の精油又は抽出物、及びその混合物が挙げられる。特に有利な実施態様では、本発明の経口フィルムストリップは、ライム、トウッティフルッティ、チェリー、ウインターグリーン、スペアミント、ペパーミント、及びオレンジから選択される１つ又はそれ以上の着香料を組み込む。好適な医薬品グレードの着香料は多くのサプライヤーのいずれからも取得され得る。芳香剤としてのそれらの使用に加えて、前述の着香料の幾つかは同様に清涼剤としての機能を果たし得る。
【００４０】
着香料は、乾燥経口フィルムストリップの質量に基づいて、約０．６から３．５ｗｔ％までのように，約０．３から約４．５ｗｔ％までのようないずれかの有効量で含まれてよい。
【００４１】
マスキングフレーバーはまた、特に更なる着香料と組み合わせて本発明の経口フィルムストリップ内に組み込まれてよい。マスキングフレーバーはFirmenich of Geneva, Switzerlandを含む多くのサプライヤーから市販されている。マスキングフレーバーは、乾燥経口フィルムストリップの質量に基づいて、約０．６５から１．７ｗｔ％までのように，約０．３４から約２．５ｗｔ％までのようないずれかの有効量で含まれ得る。
【００４２】
１つ又はそれ以上の冷感剤はまた、主要味覚マスキング剤の添加の後で酸性活性成分に伴ういずれかの灼熱感、特にいずれかの残りの灼熱感を減少させ又は全く除去するために、本発明の経口フィルムストリップ内の副次的な味覚マスキング剤として有利に含まれ得る。例示的な冷感剤としては、メントール、ウインターグリーン、ペパーミント、スイートミント、スペアミントの精油又は抽出物、及びその混合物が挙げられる。
【００４３】
冷感剤は、乾燥経口フィルムストリップの質量に基づいて、約１．３から２．５ｗｔ％までのように，約０．７から約３．０ｗｔ％までのようないずれかの有効量で含まれ得る。
【００４４】
１つ又はそれ以上の味覚受容体ブロッカーはまた、本発明の経口フィルムストリップ内の副次的な味覚マスキング剤として有利に含まれ得る。例示的味覚受容体ブロッカーは、いかなるモノグラフ味覚受容体ブロッカーをも含む。便宜的な実施態様では、本発明の経口フィルムストリップは、味覚受容体ブロッカーとしてＰＥＧ−４０硬化ヒマシ油を含む。ＰＥＧ−４０硬化ヒマシ油は、Ludwigshafen, GermanyのBASF SEの CREMOPHOR（登録商標）として市販されている。
【００４５】
味覚受容体ブロッカーは、乾燥経口フィルムストリップの質量に基づいて、約０．１７から約６．５ｗｔ％までのような、特に約０．３０から４．５０ｗｔ％までのいずれかの有効量で含まれ得る。
【００４６】
本発明の経口フィルムストリップは、経口フィルムストリップ処理中に水相内にフレーバーを安定化するために、更に有利に少なくとも１つの乳化剤を含むことができる。いかなる周知の水溶性モノグラフ乳化剤は本発明の経口フィルムストリップで用いるのに好適である。好適な乳化剤の例としては、限定されるものではないが、ヒマシ油誘導体、セチル及びパルミチルアルコール、エタノール、水添植物油、ポリビニルアルコール、シメチコン、ソルビタンエステル、モノステアリン酸グリセリン、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ステアリン酸ポリオキシエチレン、ポロキサマー、ポリエチレンソルビタン脂肪酸エステル及びその混合物が挙げられる。例示的乳化剤は、種々様々なサプライヤーから市販のポリオキシエチレンソルビタン２０モノオレアートとしても公知のポリソルベート８０を含む。
【００４７】
乳化剤は、経口フィルムストリップ処理中に水相内に着香料を安定化させるために有効ないずれかの量で本発明の経口フィルムストリップ内に含まれ得る。乳化剤は一般的に、乾燥経口フィルムストリップの質量に基づいて、０．５０から１．５０ｗｔ％までのような、約０．２５から２．２５ｗｔ％まで変動する量で本発明の経口フィルムストリップ内に存在してよい。
【００４８】
本発明の経口フィルムストリップ内への組み込みに好適な更なる補助成分は、限定されるものではないが、１つ又はそれ以上の下記の薬学的に許容される賦形剤：粘膜結合のための生体接着剤（粘膜接着剤とも呼ばれる）、更なるｐＨ調節のための緩衝剤、着色剤、安定剤、抗酸化剤、賦形剤（fillers）、透過促進剤、可塑剤及び殺菌保存料（microbial preservatives）を含む。そのような補助成分は、所定の成分に対して当業者により通常考えられる量で本発明の経口フィルムストリップ内に含まれる。
【００４９】
１つ又は複数の粘膜接着剤は、当技術分野で公知のように、局所吸収及び持続性作用のために頬、口蓋又は舌の表面のような口腔粘膜に接着する。例示的粘膜接着剤としては、可食性シリコーン及びポリアクリル酸、特にLubrizol Corporation of Wickliffe, OHから市販のCARBOPOL（登録商標）ポリマーのファミリーのようなポリアルケニルエーテル又はジビニルグリコールと架橋されたポリアクリル酸ポリマーが挙げられる。
【００５０】
好適な着色剤の例としては、承認可食性色素、染料、天然食品色素、及びFD&C着色剤及びその混合物などの合成着色剤が挙げられる。
【００５１】
好適な安定剤及び／又は抗酸化剤の例は、エチレンジアミン四酢酸（「ＥＤＴＡ」）、エチレングリコール四酢酸（「ＥＧＴＡ」）、重亜硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、アスコルビン酸、アスコルビン酸パルミテート及びその混合物などのキレート剤を含む。
【００５２】
例示的増量剤はいかなる水溶性不活性増量剤をも含む。本発明の経口フィルムストリップに組み込みのための好適な水溶性不活性増量剤としては、マンニトール、キシリトール、グルコース、フルクトース、庶糖、スクラロース、ラクトース、トレハロース、マルトデキストリン、デキストラン、デキストリン、化工澱粉、デキストロース、ソルビトール、デキストレート及びその混合物が挙げられる。
【００５３】
可食性経口薄膜はまた、口腔粘膜及び／又はＧＩ管表面を介して１つ又は複数の医薬有効成分に好適な天然又は合成透過促進剤（permeation enhancer）を含有し得る。当技術分野では当然のことながら、「透過促進剤」は粘膜表面を通して活性剤の吸収を容易にする天然又は合成化合物である。例示的透過促進剤としては、ラウリル硫酸ナトリウム及びラウリン酸ナトリウムなどの陰イオン界面活性剤；塩化セチルピリジニウムのような陽イオン界面活性剤；ポロキサマー、Ｂｒｉｊ、Ｓｐａｎ、Ｍｙｒｊ及びＴｗｅｅｎなどの非イオン界面活性剤；胆汁酸塩；グリコデオキシコール酸ナトリウム；グリココール酸ナトリウム、タウロデオキシコール酸ナトリウム、タウロコール酸ナトリウム、Azone（登録商標）;オレイン酸及びカプリル酸などの脂肪酸；α−、β−、γ−シクロデキストリン、メチル化β−シクロデキストリンなどのシクロデキストリン；ＥＤＴＡ、クエン酸ナトリウム及びポリアクリレートなどのキレート剤；キトサン、トリメチルキトサンなどのポリマー及びポリ−Ｌ−アルギニン及びＬ−リジンなどの陽イオンアミノ酸が挙げられる。Ｂｒｉｊは、多くのサプライヤーから市販の非イオン性ポリオキシエチレンファミリーの商標名である。Ｓｐａｎは、ソルビタントリオレアート（Ｓｐａｎ８５）及びソルビタントリステアラート（Ｓｐａｎ６０）などの多くのサプライヤーから市販のソルビタン界面活性剤ファミリーの商標名である。Ｍｙｒｊは、ポリオキシエチレンモノステアラート（Ｍｙｒｊ４９）などの多くのサプライヤーから市販のポリエトキシル化脂肪酸ファミリーの商標名である。Ｔｗｅｅｎは、多くのサプライヤーから市販のポリオキシエチレンソルビタントリオレアート（Ｔｗｅｅｎ８５）及びポリソルベート８０（Ｔｗｅｅｎ８０）などのポリオキシエチレンソルビタン又はポリソルベート界面活性剤ファミリーの商標名である。Azoneは、１−ドデシルヘキサヒドロ−２ｈ−アゼピン−２−オンの商標名である。
【００５４】
可塑剤としては、限定されるものではないが、アルキレングリコール、ポリアルキレングリコール、グリセロール、トリアセチン、脱アセチル化モノグリセリド、ポリエチレングリコール、ジエチルサラート、クエン酸トリエチル、及びその混合物が挙げられる。
【００５５】
可食性経口フィルムストリップ経口フィルムストリップ形態はまた、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、パラベン類、パラベン誘導体、ソルビン酸及び誘導体、安息香酸及び誘導体、プロピオン酸及び誘導体、酢酸及び誘導体並びにその混合物を含有し得る。
【００５６】
本発明の経口フィルムストリップは単層か又は多層フィルムの形態であってよい。多層実施態様では、各々又は個々の層は、同じか又は異なる量で同一か又は異なる賦形剤を含有してよい。種々のフィルム層は、例えば、異なる溶解時間を示し又は種々の活性成分負荷を含有するように製剤化され得る。本発明の経口フィルムストリップは、５０から１２０ミクロンまで、特に約６０から１１５ミクロンまでの範囲の厚さなど、ウエハース又は薄膜に基づく経口フィルムストリップで従来の厚さに調製される。
【００５７】
本発明の経口フィルムストリップを形成するのに用いるために適する好適な溶媒としては、１つ又はそれ以上の純水、アセトン、エタノール又は４炭素又はそれ以下の長さの他の薬理学的に許容されるアルコールが挙げられる。薬理学的に許容される溶媒は、いかなる組み合わせ及びいかなる溶媒比で使用し得る。特に有利な実施態様では、本発明の経口フィルムストリップは、一次溶媒としての水と併せて、共溶媒としてのアセトン、エタノール又は他のアルコールを含む溶媒組成物を用いて形成される。共溶媒は、溶媒組成の総質量に基づいて、約２５から５０ｗｔ％物まで変動する量のような、約５から７５ｗｔ％まで一般的に変動する量で溶媒組成物内に存在してよい。
【００５８】
溶媒は、経口フィルムストリップ形成、特に経口フィルムストリップキャスティング、コーティング又は押出に先立って成分の全体を液体マス中に溶解及び／又は懸濁するのに有効な量で使用される。得られる液体マスは、可食性経口フィルムストリップ経口フィルムストリップを形成するのに使用されるフィルム形成ブレンドに常套的な、中程度に増加した粘度を有する。溶媒は、キャスティング（casting）／コーティング／押出組成物の質量に基づいて、約６０から９０％まで変動する量のような、液体マス内に約９５ｗｔ％までの量で存在してよい。溶媒は次いで、経口フィルムストリップ製造中その後の乾燥工程で湿潤フィルムをキャスティング、コーティング又は押出し後に除去される。
【発明を実施するための形態】
【００５９】
本発明は更に、可食性経口フィルムストリップ経口フィルムストリップ形態を調製する方法を提供する。本発明の方法は一般的に、酸性医薬有効成分、例えばアニオン交換樹脂で最適結合特性を備えるように調整されるそのｐＨを場合により有するケトプロフェンの、臨床的に有効な経口フィルムストリップを組み合わせることを含む。例示的発明方法は特に、医薬有効成分、例えばケトプロフェンを水、アセトン及び／又はアルコールから選択される溶媒に混合すること、得られる活性成分溶液のｐＨを場合により調整すること、及び続いて１つ又は複数のアニオン交換樹脂の有効量を活性成分溶液中へ導入することを含む。アニオン交換樹脂を含有する場合によりｐＨ調整された活性成分溶液は次いで、十分な物理的安定性を有するフィルム形成溶液を提供するために、１つ又はそれ以上の水溶性又は水混和性ポリマーと混合され得る。清涼剤、乳化剤、着香料、甘味料、味覚受容体ブロッカーを含む任意の賦形剤及び補助添加剤は、次いでフィルム形成組成物を完成するのに加えられ得る。フィルム形成に先立って、粘性均一混合物は、フィルム形成組成物内に取り込まれた空気を除去するために、超音波処理され、吸引され及び／又は真空処理されることができる。続いて、場合により脱気されたフィルム形成組成物が、キャスティング、コーティング又は押出によるなど、当技術分野で周知の方法を用いて規定の湿潤厚さを有する薄膜に形成される。更に詳細には、本発明のフィルム形成組成物は、好適なキャスティング基材上でキャスティング、コーティング又は押出しされ得て、それにより規定の湿潤厚さを有する湿潤フィルムを形成する。この湿潤フィルムは次いで、当業者に周知の従来のプロセス用機器及び条件を用いて均一な層流加熱炉又は他の好適な乾燥機などで乾燥され得る。乾燥フィルムは次いで、コーティング基材から取り外され、そして続いてダイス切断、パンチング、ナイフ、又は回転裁断機などの好適な切断方法を用いて、種々の幾何形状及びサイズに切断され得る。
【００６０】
特に有利な実施態様では、本発明方法は、ケトプロフェンの有効量を水、アセトン又は含水アルコール共溶媒中で分散させ、一般的に約４．０のケトプロフェン溶液ｐＨにすることを含む。ケトプロフェン溶液のｐＨは、強塩基性アニオン交換樹脂と最適結合を行うために５．０から１０．０までのｐＨに調整される；
そしてコレスチラミンのような強塩基性アニオン交換樹脂は、次いでｐＨ調整ケトプロフェン溶液中へ混合される。アニオン交換樹脂／ケトプロフェン混合物は、次いでフィルムマトリックスを形成し得て、そして得られるフィルムの化学的及び物理的安定性を強化し得る水溶性又は混和性ポリマーと均一に混合される。メントール、フレーバー、イソマルトなどの賦形剤及び他の甘味料成分は、次いで舌の上で最適な涼感及び甘い感じを与えるのに利用できる。更なる賦形剤のＰＥＧ−４０硬化ヒマシ油はまた、活性成分又は他の賦形剤に伴ういかなる残存苦味又は灼熱感を制御するために、味覚受容体ブロッカーとして加えることができる。ケトプロフェン、アニオン交換樹脂、水溶性ポリマー及び最適賦形剤組成物を含有するフィルム形成組成物は、次いで滑らかな粘性混合物を作り出すために十分な混合に付せられる。この粘性混合物は混合に続いて脱気されてそして次に従来のコーティング機器を用いてキャスティング基板上でキャスティングされ得る。キャストフィルムは次いで、乾燥され、キャスティング基板から取り外されそして種々の幾何形状のストリップ及びウエハースに切断される。本発明の経口フィルムストリップの例示的形状は、円形、楕円形、正方形及び長方形などのいかなる幾何形状及びいかなる他の不規則幾何形状のものをも含む。
【００６１】
本発明の経口フィルムストリップを投与する方法もまた本明細書で提供される。本発明の投与方法は一般的に、本発明の味マスク活性成分の臨床的有効用量を患者又は個人の口腔に適用又は配置すること、及びそれを唾液以外の更なる水又は口腔液体なしに有利に溶解又は崩壊させ、続いて患者又は個人のＧＩ管に吸収させることを可能にすることを含む。有利なこととして、本発明の経口フィルムストリップは、生理液又はそのような人工シミュレーション液中に沈められた１０ｃｍ2の経口フィルムストリップに基づいて、５分未満の溶解時間、及び最も好ましくは１分未満の溶解時間など、１５分未満の溶解時間を有する。
【００６２】
有利な実施態様では、本発明の投与方法は、味マスクケトプロフェン又は他のＮＳＡＩＤの臨床的有効量を、臨床病状又は病態に伴う症状を軽減するようにＧＩ管へその後吸収させるべく個人の口腔に投与するための、本発明の経口フィルムストリップの使用に関する。出願人は、特にｐＨ調整を介しての活性成分のアニオン交換樹脂への有利な結合が、活性成分、それが急速に取り込まれる場合に胃内への例えばケトプロフェンの放出を可能にすることを謹んで提案する。この特有の製剤は非常に迅速な疼痛軽減を可能にする。例えば、ケトプロフェンを組み込む経口フィルムストリップは、５〜１０分以内に頭痛症状を強力に軽減することができる。
【００６３】
本発明の味マスク経口フィルムストリップは、慢性関節炎、変形性関節症、急性腱炎、滑液包炎、頭痛、片頭痛、慢性神経障害性疼痛、帯状疱疹、月経前症状、スポーツ損傷及び他の慢性疼痛及び類似の病態を含む、いずれもの多くの病状又は病態に伴う症状を処置するのに使用され得る。本発明の経口フィルムストリップは、ＧＩ管に吸収すべく医薬有効成分の容易嚥下及び以後の放出のために、口腔内で急速に崩壊及び分散又は溶解するように設計される。本発明の経口フィルムストリップは、１つ又はそれ以上の前述の病状又は病態に伴う症状を軽減するように、必要に応じて個人によって自己投与され得る。あるいは、経口フィルムストリップは、局所吸収及び持続性疼痛軽減作用のために頬、口蓋又は舌の表面のような粘膜に接着させるように、特に医療専門家によって、１つ又は複数の粘膜接着剤の手段により口腔に適用され得る。
【００６４】
ケトプロフェンの有効量を組み込む本発明の経口フィルムストリップは、約５分後に効き始めて、その効果は３時間まで持続する。従って、本発明の経口フィルムストリップは非常に堅固であり、速い発現を有し、従来の錠剤と比べて少量投薬量であり、容易に輸送され、そして容易に投与され長い貯蔵期間を有する。
【００６５】
味マスク酸性活性成分が崩壊性経口ウエハース又は薄膜に関して本明細書に記載されている一方で、味マスク酸性活性成分は種々様々な薬理学的に許容される固体剤形に組み込まれ得る。例えば、味マスク酸性活性成分は、口腔内で迅速に崩壊しそして嚥下されようとする活性成分を放出する経口崩壊錠剤に組み込まれ得る。
【００６６】
その関連で、本発明に記載されるイオン交換樹脂技術は、フィルム、錠剤、経口液体、クリーム剤などを含むいかなる公知の剤形に適用できる。特に、いかなる剤形も、本発明に記載される同じ比率で、１つ又は複数の活性成分、１つ又は複数の水溶性ポリマー、１つ又は複数のイオン交換樹脂、任意のｐＨ調整剤、副次的な味覚マスキング剤及び補助賦形剤の混合物を形成することにより形成され得る。得られる混合物は固形か又は液体形態であってよく、但し剤形が錠剤に打錠キャスティングされる予定の場合、液体形態は溶媒を除くために凍結乾燥できる。
【００６７】
上記のように、出願人は試験を行って、そしてケトプロフェンを含有する前述の公知可食性経口フィルムストリップ剤形は、苦味があってそして更に著しい喉刺激を引き起こしたことを明らかにしている。全く予想外に、出願人は、特にｐＨ調整を経たイオン交換樹脂へのケトプロフェンの結合が、ケトプロフェンのより高い味覚マスキングの成功を可能にすることを見出した。
【００６８】
出願人は更に、本発明の味マスク可食性経口フィルムが、悪い味の種々の医薬有効成分を送達するのに有用であることに注目する。経口フィルムストリップ形態は、特に嚥下の困難な若年、ある一般及び老人患者に対して容易な患者アドヒアランス及びコンプライアンスを可能にするように、水及び可食性液体なしで投与され得る。
【００６９】
出願人はその上、発明がアニオン交換樹脂に引かれる活性成分、即ち負電荷を有する医薬有効成分に主として向けられているけれども、本発明はそのような活性成分に限定されないことに注目する。特に、正電荷を有する臨床的医薬有効成分は陽イオン交換樹脂に結合され得ることは本発明の範囲内である。特に、経口フィルムストリップは、本発明に記載される同じ比率で、正電荷の１つ又は複数の活性成分（即ち塩基性活性成分）、１つ又は複数のフィルム形成ポリマー、１つ又は複数の陽イオン交換樹脂、副次的な味覚マスキング剤及び補助賦形剤の混合物を形成することにより形成され得るが、例外として任意の可食性酸性薬品は任意のアルカリ性又は塩基性薬品の代わりに使用され得て、そしてｐＨはそれ故より酸性になるように調整され得る。
【実施例】
【００７０】
限定されない下記の実施例は、本発明の特に有利な実施態様及びそれを作るための便宜的な関連方法を説明するためにだけ提供される。
【００７１】
下記の本発明の経口フィルムストリップは、別に示されていなくあるいはその反対で文脈から明白でない限り、常温、即ちほぼ２３℃、及び大気圧で作られた。
【００７２】
〔実施例１〕
味マスクケトプロフェンを含有する崩壊性経口フィルムは下記の成分から作り出した：
【表１】
2014516061.tif 000002
【００７３】
約４３．４８ｇの水及び３０．２５ｇのエタノールを含有する溶媒混合液を最初に容器中に入れた。次いで約６．５４ｇのケトプロフェンを溶媒混合液に加え、そして５分間超音波処理して混合し、そして５００ｒｐｍで混合した。次いでケトプロフェン／溶媒溶液のｐＨを、ｐＨが５．５以上になるまで１ＮＮａＯＨで調整し、その結果合計１．５４ｇのＮａＯＨの添加となった。次いで６．４２ｇのDUOLITE（登録商標）1083 コレスチラミンイオン交換樹脂を、攪拌下にｐＨ調整ケトプロフェン溶液にゆっくり加えた。次いで２．３４ｇの塩酸リジンを、ケトプロフェンのイオン交換樹脂への最大薬物結合のため更にｐＨ調節する目的で加えた。次いで、約０．２０ｇのマスキングフレーバー、約０．４ｇのメントール、約０．１６ｇのCREMOPHOR（登録商標） ELP PEG-40 硬化ヒマシ油及び ０．１６ｇのsacraliseを加えそして５００ｒｐｍで混合した。いずれもShin Etsu Chemical Co. Ltd of Tokyo, Japanの、約６．７９ｇの低粘度PHARMACOAT (登録商標)603ヒドロキシプロピルメチルセルロース(“LV HPMC”)及び約２．２９ｇの高粘度METOLOSE(登録商標)60SH50 ヒドロキシプロピルメチルセルロース(“HV HPMC”)を、ケトプロフェン／溶媒／味覚マスキング剤組成物に加え、そして得られたコーティング溶液は約５分間超音波処理した。次いで超音波処理されたコーティング溶液は従来のコーティング技術を用いて単層ウエハースに形成した。得られたウエハースの平均質量は７７．６６ｍｇ（ｓｄ＝４．２５ｍｇ）で、そして厚さは１１５μｍ（ｓｄ＝８．２μｍ）であった。実施例１に従って形成されたウエハースは苦味及び／又は喉刺激がなかった。
【００７４】
〔実施例２〕
味マスクケトプロフェンを含有する崩壊性経口フィルムは下記の成分から作り出した：
【表２】
2014516061.tif 000003
【００７５】
約４６．３３ｇの水及び３０．１７ｇのエタノールを含有する溶媒混合液を容器に入れ、そして続いて約６．４７ｇのケトプロフェンを加えた。ケトプロフェンは溶解するまで溶媒混合液中で混合し、５分間超音波処理し、そして次いで５００ｒｐｍで混合した。ケトプロフェン／溶媒混合液のｐＨは、約１．０３ｇの量１ＮＮａＯＨを用いて５．５以上のｐＨに調整し、そして１５〜２０分間混合した。約６．８０ｇのDUOLITE（登録商標）1083 コレスチラミンアニオン交換樹脂を、ｐＨ調整ケトプロフェン／溶媒混合液に加え、そして得られた組成物は最大結合のために約３０分間混合した。約０．２０ｇのマスキングフレーバー、約０．１０ｇのCREMOPHOR（登録商標） ELP PEG-40硬化ヒマシ油、約０．４１ｇのメントール、及び次いで 約０．１６ｇのスクラロースをｐＨ調整ケトプロフェン／溶媒混合液／交換樹脂組成物に加え、そして５００ｒｐｍで１５分間混合した。約６．８０ｇのPHARMACOAT (登録商標)603 HPMC及び約２．１９ｇのMETOLOSE(登録商標)60SH50 HPMCを加え、そして得られた組成物をコーティング溶液を形成するために１９００ｒｐｍで３０分間混合した。コーティング溶液は１０分間超音波処理した。超音波処理されたコーティング溶液は次いで従来のコーティング技術を用いて単層ウエハースに形成した。各ウエハースの平均質量は６６．３０ｍｇ（ｓｄ＝７．０３ｍｇ）で、そして厚さは１１２μｍ（ｓｄ＝６．２μｍ）であった。ウエハースは苦味及び／又は喉刺激がなかった。
【００７６】
〔実施例３〕
味マスクケトプロフェンを含有する崩壊性経口フィルムは下記の成分から作り出した：
【表３】
2014516061.tif 000004
【００７７】
約４４．１２ｇの水及び３０．０７ｇのエタノールを含有する溶媒混合液を容器に入れ、そして続いて約６．５０ｇのケトプロフェンを溶媒混合液に加えた。ケトプロフェン／溶媒混合液は溶解するまで混合し、５分間超音波処理し、そして次いで５００ｒｐｍで混合した。ケトプロフェン／溶媒混合液のｐＨは次いで約１．３６ｇの量の１ＮＮａＯＨを用いて５．５以上のｐＨに調整し、そして約１０分間混合した。約６．５０ｇのDUOLITE（登録商標）1083 コレスチラミンアニオン交換樹脂を、ｐＨ調整ケトプロフェン／溶媒混合液に５００ｒｐｍで３０分間混合下にゆっくり加えた。約１．５６ｇの塩酸リジンを、ｐＨを安定化するためにケトプロフェン／溶媒／イオン交換樹脂組成物に加えた。約０．２０ｇのマスキングフレーバー、約０．２０ｇのチェリーフレーバー、約０．２０ｇのポリソルベート８０、約０．４０ｇのメントール、及び次いで 約０．２５ｇのスクラロースをｐＨ安定化組成物に加え、そしてそれを５００ｒｐｍで混合した。約６．８０ｇのPHARMACOAT (登録商標)603 HPMC及び約２．２０ｇのMETOLOSE(登録商標)60SH50 HPMCを加え、そして得られた組成物を、コーティング溶液を形成するために１９００ｒｐｍで３０分間混合した。コーティング溶液は１０分間超音波処理し、そしてアスピレータを用いて脱気した。脱気されたコーティング溶液は、次いで従来のコーティング技術を用いて単層ウエハースに形成した。各ウエハースの平均質量は５５．１５ｍｇ（ｓｄ＝１．７５ｍｇ）で、そして厚さは８９μｍ（ｓｄ＝３．２μｍ）であった。得られたウエハースは苦味及び／又は喉刺激がなかった。
【００７８】
〔実施例４〕
味マスクケトプロフェンを含有する崩壊性経口フィルムは下記の成分から作り出した：
【表４】
2014516061.tif 000005
【００７９】
約４３．８３ｇの水及び約３０．０３ｇのエタノールを含有する溶媒混合液を容器に入れ、そして続いて約６．３８ｇのケトプロフェンを加えた。ケトプロフェン／溶媒混合液が溶解するまで混合し、５分間超音波処理し、そして５００ｒｐｍで混合した。次いでケトプロフェン／溶媒混合液のｐＨは、約１．０２ｇの量の１ＮＮａＯＨを用いて５．５以上のｐＨに調整し、そして約１５分間混合した。約６．３９ｇのDUOLITE（登録商標）1093 コレスチラミンアニオン交換樹脂を、ｐＨ調整ケトプロフェン／溶媒混合液に５００ｒｐｍで３０分間混合下にゆっくり加えた。約２．１０ｇのリジン水和物を、ｐＨを安定化させるためにｐＨ調整ケトプロフェン／溶媒混合液／交換樹脂組成物に加えた。約０．２１ｇのマスキングフレーバー、約０．１６ｇのライムフレーバー、約０．１０ｇのCREMOPHOR（登録商標） RH40 PEG-40硬化ヒマシ油、約０．１５ｇのポリソルベート８０、約０．４０ｇのメントール、約０．１５ｇのスクラロースを、ｐＨ安定化組成物に加え、そして５００ｒｐｍで混合した。約６．７９ｇのPHARMACOAT (登録商標)603 HPMC及び約２．２１ｇのMETOLOSE(登録商標)60SH50 HPMCを加え、そして得られた組成物はコーティング溶液を形成させるために１９００ｒｐｍで３０分間混合した。コーティング溶液は次いで１０分間超音波処理し、そしてアスピレータを用いて脱気した。脱気したコーティング溶液は次いで従来のコーティング技術を用いて単層ウエハースに形成した。ウエハースの平均質量は５５．１５ｍｇ（ｓｄ＝１．７５ｍｇ）で、そして厚さは８９μｍ（ｓｄ＝３．２μｍ）であった。ウエハースは苦味及び／又は喉刺激がなかった。
【００８０】
〔実施例５〕
味マスクケトプロフェンを含有する崩壊性経口フィルムは下記の成分から作り出した：
【表５】
2014516061.tif 000006
【００８１】
約４７．７３ｇの水及び約３０．１０ｇのエタノールを含有する溶媒混合液を容器に入れた。約７．５５ｇのケトプロフェンを溶媒混合液に加えそして溶解するまで混合し、５分間超音波処理し、そして５００ｒｐｍで混合した。次いでケトプロフェン／溶媒混合液のｐＨは、約１．１９ｇの量の１ＮＮａＯＨを用いて５．５以上のｐＨに調整し、そして約１５分間混合した。約７．４２ｇのDUOLITE（登録商標）1093 コレスチラミンアニオン交換樹脂を、ｐＨ調整ケトプロフェン／溶媒混合液に５００ｒｐｍで３０分間混合下にゆっくり加えた。約２．４５ｇのリジン水和物を、ｐＨを安定化させるためにケトプロフェン／溶媒／交換樹脂混合物に加えた。約０．２０ｇのマスキングフレーバー、約０．４６ｇのチェリーフレーバー、約０．１０ｇのCREMOPHOR（登録商標） RH40 PEG-40硬化ヒマシ油、約０．２２ｇのポリソルベート８０、約０．４０ｇのメントール、約０．１５ｇのスクラロースを、ｐＨ安定化組成物に加え、そして５００ｒｐｍで混合した。約６．８６ｇのPHARMACOAT (登録商標)603 HPMC及び約２．２０ｇのMETOLOSE(登録商標)60SH50 HPMCを加え、そして得られた組成物はコーティング溶液を形成するために１９００ｒｐｍで３０分間混合した。コーティング溶液を次いで約１０分間超音波処理し、そしてアスピレータを用いて脱気した。脱気されたコーティング溶液は次いで従来のコーティング技術を用いて単層ウエハースに形成した。ウエハースの平均質量は５０．１１ｍｇ（ｓｄ＝２．１６ｍｇ）で、そして厚さは６８μｍ（ｓｄ＝３．９μｍ）であった。得られたウエハースは苦味及び／又は喉刺激がなかった。
【００８２】
〔実施例６〕
味マスクケトプロフェンを含有する崩壊性経口フィルムは下記の成分から作り出した：
【表６】
2014516061.tif 000007
【００８３】
約４５．９０ｇの水及び約３０．１４ｇのエタノールを含有する溶媒混合液を容器に入れた。約６．４７ｇのケトプロフェンを溶媒混合液に加えそして溶解するまで混合し、５分間超音波処理し、そして５００ｒｐｍで混合した。次いでケトプロフェン／溶媒混合液のｐＨは、約１．０２ｇの量１ＮＮａＯＨを用いて５．５以上のｐＨに調整し、そして約１５分間混合した。約６．３９ｇのDUOLITE（登録商標）1093 コレスチラミンアニオン交換樹脂を、ｐＨ調整ケトプロフェン／溶媒混合液に５００ｒｐｍで３０分間混合下にゆっくり加えた。約０．２０ｇのマスキングフレーバー、約０．１５ｇのライムフレーバー、約０．１０ｇのCREMOPHOR（登録商標） RH40 PEG-40硬化ヒマシ油、約０．１７ｇのポリソルベート８０、約０．４０ｇのメントール、約０．１５ｇのスクラロースを、ｐＨ安定化組成物に加え、そして５００ｒｐｍで混合した。約６．８１ｇのPHARMACOAT (登録商標)603 HPMC及び約２．２０ｇのMETOLOSE(登録商標)60SH50 HPMCを加え、そして得られた組成物はコーティング溶液を形成するために１９００ｒｐｍで３０分間混合した。コーティング溶液は約１０分間超音波処理し、そしてアスピレータを用いて脱気した。脱気されたコーティング溶液は次いで従来のコーティング技術を用いて単層ウエハースに形成した。ウエハースの平均質量は５３．７１ｍｇ（ｓｄ＝３．３１ｍｇ）で、そして厚さは８１μｍ（ｓｄ＝３．９μｍ）であった。得られたウエハースは苦味及び／又は喉刺激がなかった。
【００８４】
〔実施例７〕
味マスクケトプロフェンを含有する崩壊性経口フィルムは下記の成分から作り出した：
【表７】
2014516061.tif 000008
【００８５】
約７３．２７ｇの水を容器に入れた。約４．２ｇのリジン水和物を加えそして溶解するまで５００ｒｐｍで混合した。リジン水和物／水混合液のｐＨは次いで、約６．５１ｇの量のケトプロフェンを用いて５．５以上のｐＨに調整し、そして約１５分間混合した。約６．４０ｇのDUOLITE（登録商標）1093 コレスチラミンアニオン交換樹脂を、ｐＨ調整混合液に５００ｒｐｍで３０分間混合下にゆっくり加えた。約０．２０ｇのマスキングフレーバー、約０．１６ｇのライムフレーバー、約０．１０ｇのCREMOPHOR（登録商標） RH40PEG-40硬化ヒマシ油、約０．１５ｇのポリソルベート８０、約０．４０ｇのメントール、及び約０．１６ｇのスクラロースを組成物に加え、そして５００ｒｐｍで混合した。約６．５０ｇのPHARMACOAT (登録商標)603 HPMC及び約２．０１ｇのMETOLOSE(登録商標)60SH50 HPMCを加え、そして得られた組成物はコーティング溶液を形成するために１９００ｒｐｍで３０分間混合した。コーティング溶液は約１０分間超音波処理し、そしてアスピレータを用いて脱気した。脱気されたコーティング溶液は次いで従来のコーティング技術を用いて単層ウエハースに形成した。ウエハースの平均質量は５９．７１ｍｇ（ｓｄ＝１．６７ｍｇ）で、そして厚さは８８μｍ（ｓｄ＝４．８μｍ）であった。得られたウエハースは苦味及び／又は喉刺激がなかった。
【００８６】
〔実施例８〕
味マスクケトプロフェンを含有する崩壊性経口フィルムは下記の成分から作り出した：
【表８】
2014516061.tif 000009
【００８７】
約７２．８２ｇの水及び約１．５ｇのＮａＯＨを容器に入れ、そして５００ｒｐｍで混合した。約６．５１ｇのケトプロフェンをｐＨが５．５以上になるまでゆっくり加え、１５分間混合し、５分間超音波処理し、そして０．０４ｇの１ＮＮａＯＨを溶液が６.５〜６.８のｐＨになるように加えた。約６．３９ｇのDUOLITE（登録商標）1093 コレスチラミンアニオン交換樹脂を、ｐＨ調整混合液に５００ｒｐｍで３０分間混合下にゆっくり加えた。約２．３４ｇの塩酸リジンを、等モル量で１ＮＮａＯＨに加え、約２．３４ｇの量を溶液に加えた。約０．４０ｇのマスキングフレーバー、約０．３０ｇのライムフレーバー、約０．３０ｇのCREMOPHOR（登録商標） RH40 PEG-40硬化ヒマシ油、約０．３０ｇのポリソルベート８０、約０．４０ｇのメントール、及び約０．３０ｇのスクラロースを組成物に加え、そして１０００ｒｐｍで混合した。約６．５０ｇのPHARMACOAT (登録商標)603 HPMC及び約２．０２ｇのMETOLOSE(登録商標)60SH50 HPMCを加え、そして得られた組成物をコーティング溶液を形成するために２０００ｒｐｍで最低限３０分間混合した。コーティング溶液を約１０分間超音波処理し、そしてアスピレータを用いて脱気した。脱気されたコーティング溶液は次いで従来のコーティング技術を用いて単層ウエハースに形成した。ウエハースの平均質量は６４．３８ｍｇ（ｓｄ＝２．４４ｍｇ）で、そして厚さは８６μｍ（ｓｄ＝４．６μｍ）であった。この製剤化は優れた機械的特性、特に改良された引裂強度を備えた良好なフィルムを形成した。得られたウエハースの味は苦味及び／又は喉刺激及び／又は灼熱感がなく良好であった。
【００８８】
〔実施例９〕
味マスクケトプロフェンを含有する崩壊性経口フィルムは下記の成分から作り出した：
【表９】
2014516061.tif 000010
【００８９】
約７３．４０ｇの水及び約２５．６０ｇの１ＮＮａＯＨを容器に入れ、そしてよく混合した。約６．５１ｇのケトプロフェンを攪拌しながら加えた。ケトプロフェンを溶解するまで、次いでケトプロフェン溶液を１５〜２０分間超音波処理した。約０．４ｇのＮａＯＨを加え、そして溶液が６.５〜６.８のｐＨになるまで溶液を５００ｒｐｍで混合した。約６．４０ｇのDUOLITE（登録商標）1093 コレスチラミンアニオン交換樹脂を、ｐＨ調整混合液に５００ｒｐｍで３０分間混合下にゆっくり加えた。約２．１１ｇのリジン水和物を加えた。約０．４１ｇのマスキングフレーバー、約０．３０ｇのライムフレーバー、約０．８０ｇのCREMOPHOR（登録商標） RH40 PEG-40硬化ヒマシ油、約０．３０ｇのポリソルベート８０、約０．４１ｇのメントール、及び約０．３０ｇのスクラロースを組成物に加え、そして５００ｒｐｍで混合した。約６．５１ｇのPHARMACOAT (登録商標)603 HPMC及び約２．００ｇのMETOLOSE(登録商標)60SH50 HPMCを加え、そして得られた組成物は、コーティング溶液を形成するために２０００ｒｐｍで最低限３０分間混合した。コーティング溶液を約１０分間超音波処理し、そしてアスピレータを用いて脱気した。脱気されたコーティング溶液は次いで従来のコーティング技術を用いて単層ウエハースに形成した。ウエハースの平均質量は５３．６３ｍｇ（ｓｄ＝３．１４ｍｇ）で、そして厚さは７９μｍ（ｓｄ＝３．１μｍ）であった。得られたウエハースの味は苦味及び／又は喉刺激及び／又は灼熱感がなく良好であった。
【００９０】
〔実施例１０〕
味マスクケトプロフェンを含有する崩壊性経口フィルムは下記の成分から作り出した：
【表１０】
2014516061.tif 000011
【００９１】
約７５ｇの水及び約１ｇの水酸化ナトリウムを容器に入れ、そしてすべてのＮａＯＨが溶解するまで４００ｒｐｍで混合した。約６．５４ｇのケトプロフェンを加え、混合液は４００ｒｐｍで攪拌した。約６．４０ｇのDUOLITE（登録商標）1093 コレスチラミンアニオン交換樹脂を混合下にゆっくり加え、そして得られた組成物は６００ｒｐｍで約２０分間そして次いで５０ｒｐｍで５０分間混合した。約０．３０ｇのスクラロース及び０．４０ｇの人工ライムフレーバーを加え、そして得られた混合液を４００ｒｐｍで攪拌した。マスキングフレーバー、約０．３１ｇの天然ライムフレーバー、約０．３０ｇのCREMOPHOR（登録商標） RH40 PEG-40硬化ヒマシ油、約０．２９ｇのポリソルベート８０、及び約０．４１ｇのメントールプレミックスを次いで加えそして６００ｒｐｍで数分間混合し、そして次に混合速度を１０００ｒｐｍまで上げそして均一になるまで混合した。次いで約６．５０ｇのPHARMACOAT (登録商標)603 HPMC及び約２．０２ｇのMETOLOSE(登録商標)60SH50 HPMCを含有するプレミックスを加え、そして得られた組成物は３５０ｒｐｍで混合し、そしてポリマーを完全に投入後ＨＰＭＣが溶解するまで速度を２００ｒｐｍに減速し、コーティング溶液を得た。コーティング溶液は次いで従来のコーティング技術を用いて単層ウエハースに形成した。ウエハースの平均質量は４７．２４ｍｇ（ｓｄ＝２．８８ｍｇ）で、そして厚さは８０μｍ（ｓｄ＝２．７μｍ）であった。得られたウエハースの味は苦味及び／又は喉刺激がなく良好であった。
【００９２】
〔実施例１１〕
味マスクケトプロフェンを含有する崩壊性経口フィルムは下記の成分から作り出した：
【表１１】
2014516061.tif 000012
【００９３】
約７４．７４ｇの水及び約１．０８ｇの水酸化ナトリウムを容器に入れ、そしてすべてのＮａＯＨが溶解するまで４００ｒｐｍで混合した。約６．５１ｇのケトプロフェンをゆっくり加え、そして混合液をｐＨが５.５以上になるまで４００ｒｐｍで攪拌した。約６．４２ｇのDUOLITE（登録商標）1093 コレスチラミンアニオン交換樹脂を混合下にゆっくり加え、そして得られた組成物は６００ｒｐｍで約３０分間混合した。約０．９０ｇのリジン水和物、０．３０ｇのスクラロース及び約０．４１ｇの人工ライムフレーバーＮｏ．５３を加え、そして得られた混合液は４００ｒｐｍで約１０分間攪拌した。次いで約０．３１ｇの天然ライムフレーバー、０．４５ｇのCREMOPHOR（登録商標） RH40 PEG-40硬化ヒマシ油、約０．３７ｇのポリソルベート８０、及び約０．４２ｇのメントールを含有するプレミックスを加えそして６００ｒｐｍで３０分間混合し、その後混合速度を１０００ｒｐｍまで上げそして組成物を均一になるまで混合した。次いで約６．５４ｇのPHARMACOAT (登録商標)603 HPMC及び約２．４９ｇのMETOLOSE(登録商標)60SH50 HPMCを含有するプレミックスを加え、そして得られた組成物は２５０〜４００ｒｐｍで混合し、そしてポリマーを完全に投入後、ＨＰＭＣが溶解するまで速度を２００ｒｐｍに減速し、コーティング溶液を得た。コーティング溶液を続いて脱気した。脱気されたコーティング溶液は従来のコーティング技術を用いて単層ウエハースに形成した。ウエハースの平均質量は５０．７８ｍｇ（ｓｄ＝１．７７ｍｇ）で、そして厚さは６７μｍ（ｓｄ＝２．５μｍ）であった。得られたウエハースの味は苦味及び／又は喉刺激がなく良好であった。
【００９４】
〔実施例１２〕
味マスクケトプロフェンを含有する崩壊性経口フィルムは下記の成分から作り出した：
【表１２】
2014516061.tif 000013
【００９５】
約７５．５７ｇの水及び約１．０８ｇの水酸化ナトリウムを容器に入れ、そしてすべてのＮａＯＨが溶解するまで４００ｒｐｍで混合した。約６．５１ｇのケトプロフェンをゆっくり加え、そして混合液をｐＨが５.５以上になるまで４００ｒｐｍで攪拌した。約６．４８ｇのDUOLITE（登録商標）1093 コレスチラミンアニオン交換樹脂を混合下にゆっくり加え、そして得られた組成物は６００ｒｐｍで約３０分間混合した。次いで約０．３２ｇのスクラロース、約０．４１ｇのマスキングフレーバー、約０．３０ｇの人工ライムフレーバー、約０．３４ｇのCREMOPHOR（登録商標） RH40 PEG-40硬化ヒマシ油、約０．３０ｇのポリソルベート８０、及び約０．４２ｇのメントールを含有するプレミックスを加え、そして６００ｒｐｍで３０分間混合し、その後混合速度を１０００ｒｐｍまで上げそして組成物を均一になるまで混合した。次いで約６．５９ｇのPHARMACOAT (登録商標)603
HPMC及び約２．０１ｇのMETOLOSE(登録商標)60SH50 HPMCを含有するプレミックスを加え、そして得られた組成物を２５０〜４００ｒｐｍで混合し、そしてポリマーを完全に投入後、ＨＰＭＣが溶解するまで速度を２００ｒｐｍに減速し、コーティング溶液を得た。コーティング溶液をウエハース形成に先立って緩やかに攪拌し、そして攪拌コーティング溶液は従来のコーティング技術を用いて単層ウエハースに形成した。得られたウエハースの平均質量は５１．１１ｍｇ（ｓｄ＝１．０５ｍｇ）で、そして厚さは７５μｍ（ｓｄ＝３．５μｍ）であった。得られたウエハースの味は苦味及び／又は喉刺激がなく良好であった。
【００９６】
〔実施例１３〕
味マスクケトプロフェンを含有する崩壊性経口フィルムは下記の成分から作り出した：
【表１３】
2014516061.tif 000014
【００９７】
約７２．９６ｇの水及び約１．５４ｇの水酸化ナトリウムを容器に入れ、そして５００ｒｐｍで混合した。約６．５２ｇのケトプロフェンをゆっくり加え、混合液をｐＨが５.５以上になるまで１５分間攪拌し、そして５分間超音波処理した。約６．３９ｇのDUOLITE（登録商標）1093 コレスチラミンアニオン交換樹脂を混合下にゆっくり加え、そして得られた組成物を６００ｒｐｍで約３０分間混合した。約２．３４ｇの塩酸リジンを計量しそして１ＮＮａＯＨに等モル量加え、溶液に溶解されるまで混合し、そして得られた溶液を混合液に加えた。次いで約０．３０ｇのスクラロース、約０．４０ｇのマスキングフレーバー、約０．６３ｇのトウッティフルッティ、約０．３０ｇのCREMOPHOR（登録商標） RH40 PEG-40硬化ヒマシ油、約０．３３ｇのポリソルベート８０、及び約０．４２ｇのメントールを含有するプレミックスを加え、そして次いで１０００ｒｐｍで混合した。次いで約６．５３ｇのPHARMACOAT (登録商標)603 HPMC及び約２．０２ｇのMETOLOSE(登録商標)60SH50 HPMCを含有するプレミックスを加え、そして得られた組成物は２０００ｒｐｍで最小限３０分間混合し、コーティング溶液を得た。コーティング溶液を続いて１０分間超音波処理しそしてアスピレータを用いて脱気した。脱気コーティング溶液は従来のコーティング技術を用いて単層ウエハースに形成した。得られたウエハースの平均質量は６０．６６ｍｇ（ｓｄ＝１．８２ｍｇ）で、そして厚さは８３μｍ（ｓｄ＝３．２μｍ）であった。得られたウエハースは苦味及び／又は喉刺激がなかった。
【００９８】
〔実施例１４〕
味マスクケトプロフェンを含有する崩壊性経口フィルムは下記の成分から作り出した：
【表１４】
2014516061.tif 000015
【００９９】
約１０９．７４ｇの水及び約１０％のＮａＯＨ溶液を容器に入れ、そして均一性を保証するために５００ｒｐｍで混合した。約１０．５９ｇのケトプロフェンをゆっくり加え、混合液をｐＨが５.５以上になるまで５００ｒｐｍで約３０分間攪拌し、そして溶液が透明になるまで１０分間超音波処理した。約１０．３２ｇのDUOLITE（登録商標）1093 コレスチラミンアニオン交換樹脂を混合下にゆっくり加え、そして得られた組成物を５００ｒｐｍで約３０分間混合した。約０．３６ｇのスクラロース、約１．５２ｇのISOMALTIDEX（登録商標） イソマルトを加えてそして混合液中で攪拌した。約１．２１ｇのペパーミントフレーバー、０．５７ｇのCREMOPHOR（登録商標） RH40 PEG-40硬化ヒマシ油、約０．２７ｇのポリソルベート８０、及び約０．８４ｇのメントールを含有するプレミックスを別のビーカー中で作製し、そしてこのフレーバープレミックスを加え、そして主製剤混合液へ混合し８００ｒｐｍで１時間攪拌した。次いで約９．７２ｇのPHARMACOAT (登録商標)603 HPMC及び約３．２ｇのMETOLOSE(登録商標)60SH50 HPMCを含有するプレミックスを加え、そして得られた組成物は８００ｒｐｍで１時間混合し、コーティング溶液を得た。コーティング溶液は続いて真空を用いて脱気した。脱気コーティング溶液は従来のコーティング技術を用いて単層ウエハースに形成した。得られたウエハースの平均質量は５２．３４ｍｇ（ＳＤ＝１．４４ｍｇ）であった。得られたウエハースの味は苦味及び／又は喉刺激がなく良好であった。
【０１００】
〔実施例１５〕
味マスクケトプロフェンを含有する崩壊性経口フィルムは下記の成分から作り出した：
【表１５】
2014516061.tif 000016
【０１０１】
約１０９．７４ｇの水及び約１０％のＮａＯＨ溶液を容器に入れ、そして均一性を保証するために５００ｒｐｍで混合した。約１０．５９ｇのケトプロフェンをゆっくり加え、混合液をｐＨが５.５以上になるまで５００ｒｐｍで約３０分間攪拌し、そして溶液が透明になるまで１０分間超音波処理した。約１０．３２ｇのDUOLITE（登録商標）1093 コレスチラミンアニオン交換樹脂を混合下にゆっくり加え、そして得られた組成物を５００ｒｐｍで約３０分間混合した。約０．３６ｇのスクラロース、約１．５２ｇのISOMALTIDEX（登録商標）イソマルトを加えてそして混合液中で攪拌した。約１．２１ｇのスペアミントフレーバー、０．５７ｇのCREMOPHOR（登録商標）RH40 PEG-40硬化ヒマシ油、約０．２７ｇのポリソルベート８０、及び約０．８４ｇのメントールを含有するプレミックスを別のビーカー中で作製し、そしてこのフレーバープレミックスを主製剤混合液へ混合し８００ｒｐｍで３０分間攪拌した。次いで約９．７２ｇのPHARMACOAT (登録商標)603 HPMC及び約３．２０ｇのMETOLOSE(登録商標)60SH50 HPMCを含有するプレミックスを加え、そして得られた組成物は８００ｒｐｍで１時間混合し、コーティング溶液を得た。コーティング溶液は続いて真空を用いて脱気した。脱気コーティング溶液は従来のコーティング技術を用いて単層ウエハースに形成した。得られたウエハースの味は苦味及び／又は喉刺激がなく良好であった。
【０１０２】
〔実施例１６〕
味マスクケトプロフェンを含有する崩壊性経口フィルムは下記の成分から作り出した：
【表１６】
2014516061.tif 000017
【０１０３】
約１０９．７４ｇの水及び約１０％のＮａＯＨ溶液を容器に入れ、そして均一性を保証するために５００ｒｐｍで混合した。約１０．３３ｇのケトプロフェンをゆっくり加え、混合液をｐＨが５.５以上になるまで５００ｒｐｍで約３０分間攪拌し、そして溶液が透明になるまで１０分間超音波処理した。約１０．０７ｇのDUOLITE（登録商標）1093 コレスチラミンアニオン交換樹脂を混合下にゆっくり加え、そして得られた組成物を５００ｒｐｍで約３０分間混合した。約０．３５ｇのスクラロース及び約１．４９ｇのISOMALTIDEX（登録商標）イソマルトを加えてそして混合液中で攪拌した。約０．９３ｇのペパーミントフレーバー、０．５６ｇのCREMOPHOR（登録商標）RH40 PEG-40硬化ヒマシ油、約０．２６ｇのポリソルベート８０、約１．２４ｇのサリチル酸メチル及び約０．８２ｇのメントールを含有するプレミックスを別のビーカー中で作製し、そしてこのフレーバープレミックスを主製剤混合液へ混合しそして８００ｒｐｍで１時間攪拌した。次いで約９．４８ｇのPHARMACOAT (登録商標)603 HPMC及び約３．１３ｇのMETOLOSE(登録商標)60SH50 HPMCを含有するプレミックスを加え、そして得られた組成物は８００ｒｐｍで１時間混合し、コーティング溶液を得た。コーティング溶液は続いて真空を用いて脱気した。脱気コーティング溶液は従来のコーティング技術を用いて単層ウエハースに形成した。得られたウエハースの味は苦味及び／又は喉刺激がなく良好であった。
【０１０４】
ＨＰＣ／ＨＰＭＣ製剤
〔実施例１７〕
味マスクケトプロフェンを含有する崩壊性経口フィルムは下記の成分から作り出した：
【表１７】
2014516061.tif 000018
【０１０５】
約７４．５２ｇの水及び約７．０２ｇのケトプロフェンを容器に入れ、そして約１０分間超音波処理した。約１．１０ｇの量の１ＮＮａＯＨをｐＨが５.５以上になるまで加え、そして１５〜２０分間混合した。約１０．０７ｇのDUOLITE（登録商標）1093 コレスチラミンアニオン交換樹脂を混合下に加え、そして得られた組成物を５００ｒｐｍで約３０分間混合した。約２．２７ｇのリジン水和物を、ｐＨを調節するために加えた。約０．１５ｇのスクラロース、約０．３１ｇのライムフレーバー、約０．１０ｇのCREMOPHOR（登録商標）RH40 PEG-40硬化ヒマシ油、約０．１９ｇのポリソルベート８０、約０．４０ｇのメントールを主製剤混合液中に混合し、そして５００ｒｐｍで１５分間攪拌した。次いでHercules of Inc. of Wilmington, DEから市販の約６．０４KLUCEL（登録商標）LF ヒドロキシプロピルセルロース ("HPC")、及び約２．０１ｇのMETOLOSE(登録商標)60SH50 HPMCを加え、そして得られた組成物を１９００ｒｐｍで３０分間混合し、コーティング溶液を得た。コーティング溶液は続いて１０分間超音波処理しそしてアスピレータを用いて脱気した。脱気コーティング溶液は従来のコーティング技術を用いて単層ウエハースに形成した。ウエハースの平均質量は５４．６８ｍｇ（ｓｄ＝２．０７ｍｇ）でそして厚さは７９μｍ（ｓｄ＝２．５μｍ）であった。得られたウエハースは苦味及び／又は喉刺激がなかった。
【０１０６】
〔実施例１８〕
味マスクケトプロフェンを含有する崩壊性経口フィルムは下記の成分から作り出した：
【表１８】
2014516061.tif 000019
【０１０７】
約７４．６５ｇの水及び約７．０５ｇのケトプロフェンを容器に入れ、そして約１０分間超音波処理した。約１．１１ｇの量の１ＮＮａＯＨをｐＨが５.５以上になるまで加え、そして１５〜２０分間混合した。約６．９３ｇのDUOLITE（登録商標）1093 コレスチラミンアニオン交換樹脂を混合下に加え、そして得られた組成物を５００ｒｐｍで約３０分間混合した。約０．１６ｇのスクラロース、約０．３１ｇのライムフレーバー、約０．１３ｇのCREMOPHOR（登録商標）RH40 PEG-40硬化ヒマシ油、約０．２１ｇのポリソルベート８０、約０．４１ｇのメントールを主製剤混合液中に混合し、そして５００ｒｐｍで１５分間攪拌した。次いで約６．０２KLUCEL（登録商標）LF HPC、及び約２．０３ｇのMETOLOSE(登録商標)60SH50 HPMCを加え、そして得られた組成物を１９００ｒｐｍで３０分間混合し、コーティング溶液を得た。コーティング溶液は続いて１０分間超音波処理しそしてアスピレータを用いて脱気した。脱気コーティング溶液は従来のコーティング技術を用いて単層ウエハースに形成した。ウエハースの平均質量は５３．７２ｍｇ（ｓｄ＝０．８５ｍｇ）でそして厚さは７５μｍ（ｓｄ＝２．９μｍ）であった。得られたウエハースは苦味及び／又は喉刺激がなくよい味を有した。
【０１０８】
〔実施例１９〕
味マスクケトプロフェンを含有する崩壊性経口フィルムは下記の成分から作り出した：
【表１９】
2014516061.tif 000020
【０１０９】
約７３．８４ｇの水及びリジン水和物を容器に入れ、そして５００ｒｐｍで混合した。約６．５４ｇのケトプロフェンをｐＨが５.５以上になるまでゆっくり加え、そして１５分間混合した。約６．４３ｇのDUOLITE（登録商標）1093 コレスチラミンアニオン交換樹脂を混合下にゆっくり加え、そして得られた組成物を５００ｒｐｍで約３０分間混合した。約０．３１ｇのライムフレーバー、約０．１０ｇのCREMOPHOR（登録商標）RH40 PEG-40硬化ヒマシ油、約０．２２ｇのポリソルベート８０、及び約０．４０ｇのメントールを含有するプレミックスを別のビーカーで作製し、そしてこのフレーバープレミックスを主製剤混合液中に混合した。約０．１６ｇのスクラロースを加えて５００ｒｐｍで１５分間攪拌した。次いで約２．０１ｇのMETOLOSE(登録商標)60SH50 HPMC及び約６．００ｇのKLUCEL（登録商標）LF HPCを加え、そして得られた組成物を１９００ｒｐｍで３０分間混合し、コーティング溶液を得た。コーティング溶液は続いてアスピレータを用いて脱気しそして１０分間超音波処理した。コーティング溶液は従来のコーティング技術を用いて単層ウエハースに形成した。ウエハースの平均質量は５７．６８ｍｇ（ｓｄ＝１．２ｍｇ）でそして厚さは７９μｍ（ｓｄ＝３．１μｍ）であった。得られたウエハースの味は苦味及び／又は喉刺激がなく良好であった。
【０１１０】
ＣＭＣ／ＨＰＭＣナトリウム製剤
〔実施例２０〕
味マスクケトプロフェンを含有する崩壊性経口フィルムは下記の成分から作り出した：
【表２０】
2014516061.tif 000021
【０１１１】
約８４．０２ｇの水、約５０．０１ｇのエタノール、約７．１４ｇのケトプロフェン及び約３．５０ｇのDUOLITE（登録商標）1083 コレスチラミンアニオン交換樹脂を容器に入れ、そして約３０分間超音波処理した。約０．２４ｇのライムフレーバー及び約０．１０ｇのポリソルベート８０を加え、そして混合液を１０分間超音波処理した。次いでAshland Chemical Company of Kentuckyから市販のセルロースガム、約９．１４ｇのAQUALON（登録商標）CMC-7LFカルボキシメチルセルロースナトリウム（“CMC ”）を加え、そして得られた組成物を４００ｒｐｍで１５分間混合し、その後攪拌速度を３０分間１９００ｒｐｍに増加し、コーティング溶液を得た。コーティング溶液は続いてアスピレータを用いて脱気しそして１５分間超音波処理した。コーティング溶液は従来のコーティング技術を用いて単層ウエハースに形成した。
【０１１２】
〔実施例２１〕
味マスクケトプロフェンを含有する崩壊性経口フィルムは下記の成分から作り出した：
【表２１】
2014516061.tif 000022
【０１１３】
約７５．２１ｇの水及び約６．５０ｇのケトプロフェンを容器に入れた。均一懸濁液を形成するために、得られた組成物を５００ｒｐｍで混合した。約１．５２ｇの量の１ＮＮａＯＨを加えることによって、そして約１５〜２０分間混合することによって、ｐＨが５.５以上になるまでｐＨを調整した。約６．３９ｇのDUOLITE（登録商標）1083 コレスチラミンアニオン交換樹脂を混合下に加え、そして得られた組成物を５００ｒｐｍで約３０分間混合した。約０．２３ｇのライムフレーバー、約０.１９ｇのポリソルベート８０、約０．４２ｇのメントール、約１．０７ｇのイソマルト及び約０．１２ｇのCREMOPHOR（登録商標）ELP PEG-40硬化ヒマシ油を加えた。約６．８３ｇの AQUALON(登録商標)CMC-7LF CMCナトリウム及び約２．２３ｇのMETOLOSE(登録商標)60SH50 HPMCを加え、そして得られた組成物を１９００ｒｐｍで３０分間混合し、コーティング溶液を得た。コーティング溶液は続いて１０分間超音波処理した。超音波処理コーティング溶液は従来のコーティング技術を用いて単層ウエハースに形成した。得られたウエハースの平均質量は４７．９３ｍｇ（ｓｄ＝０．５４ｍｇ）でそして厚さは７９μｍ（ｓｄ＝２．４μｍ）であった。得られたウエハースの味は苦味及び／又は喉刺激がなく良好であった。
【０１１４】
〔実施例２２〕
味マスクケトプロフェンを含有する崩壊性経口フィルムは下記の成分から作り出した：
【表２２】
2014516061.tif 000023
【０１１５】
約９６．９３ｇの水、約１０．０５ｇエタノール及び約６．５１ｇのケトプロフェンを容器に入れた。均一懸濁液を形成するために、得られた組成物を５００ｒｐｍで混合した。約１．５４ｇの量の１ＮＮａＯＨを加えることによって、そして約１５〜２０分間混合することによって、ｐＨが５.５以上になるまでｐＨを調整した。約６．４０ｇのDUOLITE（登録商標）1083 コレスチラミンアニオン交換樹脂を混合下に加え、そして得られた組成物を５００ｒｐｍで約３０分間混合した。別のビーカーに、透明溶液が形成されるまで１ＮＮａＯＨと等モル量の約２．３４ｇの塩酸リジンを混合した。この塩酸リジン溶液を混合液に加えた。約０．４１ｇのチェリーフレーバー、約０.２１ｇのポリソルベート８０、約０．４１ｇのメントール、約１．０９ｇのイソマルト及び約０．１２ｇのCREMOPHOR（登録商標）ELP PEG-40硬化ヒマシ油を加え、そして得られた混合液を１９００ｒｐｍで３０分間攪拌した。約６．８１ｇの AQUALON(登録商標)CMC-7LF CMCナトリウム及び約２．２２ｇのMETOLOSE(登録商標)60SH50 HPMCを加え、そして得られた組成物を１９００ｒｐｍで３０分間攪拌し、コーティング溶液を得た。コーティング溶液は続いて１０分間超音波処理した。超音波処理コーティング溶液は従来のコーティング技術を用いて単層ウエハースに形成した。ウエハースの平均質量は７０．７１ｍｇ（ｓｄ＝１．５０ｍｇ）でそして厚さは９４μｍ（ｓｄ＝４．０μｍ）であった。得られたフィルムは優れた機械的性質、特に引裂強度の改善を有し、快適な清涼感を有して苦味及び／又は喉刺激はなかった。
【０１１６】
〔実施例２３〕
味マスクケトプロフェンを含有する崩壊性経口フィルムは下記の成分から作り出した：
【表２３】
2014516061.tif 000024
【０１１７】
約９７．５４ｇの水、約１０．０３ｇエタノール及び約６．５４ｇのケトプロフェンを容器に入れ、そして均一懸濁液を形成するために、得られた組成物を５００ｒｐｍで混合した。約１．０３ｇの量の１ＮＮａＯＨを加えることにより、そして１５〜２０分間混合することにより、ｐＨが５.５以上になるまでｐＨを調整した。約６．４３ｇのDUOLITE（登録商標）1083 コレスチラミンアニオン交換樹脂を混合下に加え、そして得られた組成物を５００ｒｐｍで約３０分間混合した。約２．１１ｇの塩酸リジンをｐＨを更に安定化するために混合液に加えた。約０．４１ｇのチェリーフレーバー、約０.２２ｇのポリソルベート８０、約０．４０ｇのメントール、約１．０７ｇのイソマルト及び約０．１２ｇのCREMOPHOR（登録商標）ELP PEG-40硬化ヒマシ油を加え、そして得られた混合液を５００ｒｐｍで１５分間攪拌した。約６．８４ｇの AQUALON(登録商標)CMC-7LF CMCナトリウム及び約２．２４ｇのMETOLOSE(登録商標)60SH50 HPMCを加え、そして得られた組成物を１９００ｒｐｍで３０分間攪拌し、コーティング溶液を得た。コーティング溶液は続いて１０分間超音波処理し、そしてアスピレータを用いて脱気した。脱気コーティング溶液は従来のコーティング技術を用いて単層ウエハースに形成した。得られたウエハースの平均質量は４８．８７ｍｇ（ｓｄ＝０．９３ｍｇ）でそして厚さは７５μｍ（ｓｄ＝３．１μｍ）であった。この製剤は、優れた機械的性質、特に良好な引裂強度を備えた、苦味及び／又は喉刺激がない透明フィルムを形成した。
【０１１８】
〔実施例２４〕
味マスクケトプロフェンを含有する崩壊性経口フィルムは下記の成分から作り出した：
【表２４】
2014516061.tif 000025
【０１１９】
約４６．５３ｇの水、約３０．０４ｇエタノール及び約７．０１ｇのケトプロフェンを容器に入れた。均一懸濁液を形成するために得られた組成物を５００ｒｐｍで混合した。約１．１０ｇの量の１ＮＮａＯＨを加えることによって、そして約１５分間混合することによって、ｐＨが５.５以上になるまでｐＨを調整した。約６．８９ｇのDUOLITE（登録商標）1093 コレスチラミンアニオン交換樹脂を混合下に加え、そして得られた組成物を５００ｒｐｍで約３０分間混合した。約２．２７ｇの塩酸リジンを、ｐＨを更に安定化するために加えた。０．４２ｇのチェリーフレーバー、約０.１９ｇのポリソルベート８０、約０．４０ｇのメントール、約１．０２ｇのイソマルト及び約０．１０ｇのCREMOPHOR（登録商標）RH40 PEG-40硬化ヒマシ油を加え、そして得られた混合液を１９００ｒｐｍで３０分間攪拌した。約６．５０ｇの AQUALON(登録商標)CMC-7LF CMCナトリウムセルロースガム及び約２．０２ｇのMETOLOSE(登録商標)60SH50 HPMCを加え、そして得られた組成物を１９００ｒｐｍで３０分間攪拌し、コーティング溶液を得た。コーティング溶液は続いて１０分間超音波処理した。超音波処理コーティング溶液は従来のコーティング技術を用いて単層ウエハースに形成した。得られたウエハースの平均質量は５４．６８ｍｇ（ｓｄ＝２．０７ｍｇ）でそして厚さは７９μｍ（ｓｄ＝２．５μｍ）であった。得られたウエハースの味は苦味及び／又は喉刺激がなく良好であった。
【０１２０】
〔実施例２５〕
味マスクケトプロフェンを含有する崩壊性経口フィルムは下記の成分から作り出した：
【表２５】
2014516061.tif 000026
【０１２１】
約４６．６７ｇの水、約３０．０１ｇエタノール及び約７．０５ｇのケトプロフェンを容器に入れた。均一懸濁液を形成するために得られた組成物を５００ｒｐｍで１５〜２０分間混合した。約１．１１ｇの量の１ＮＮａＯＨを加えることによって、ｐＨが５.５以上になるまでｐＨを調整し、そして溶液を５００ｒｐｍで約１５〜２０分間混合した。約６．９０ｇのDUOLITE（登録商標）1093 コレスチラミンアニオン交換樹脂を混合下に加え、そして得られた組成物を５００ｒｐｍで約３０分間混合した。約０．３０ｇのライムフレーバー、約０.１９ｇのポリソルベート８０、及び約０．１１ｇのCREMOPHOR（登録商標）RH40 PEG-40硬化ヒマシ油を加え、そして得られた混合液を５００ｒｐｍで攪拌した。約０．４０ｇのメントール、約０．１７ｇのスクラロース及び約１．０１ｇのイソマルトを含有するプレミックスを加え、そして得られた組成物を５００ｒｐｍで３０分間混合した。約６．５１ｇの AQUALON(登録商標)CMC-7LF CMCナトリウムセルロースガム及び約２．０５ｇのMETOLOSE(登録商標)60SH50 HPMCを加え、そして得られた組成物を１９００ｒｐｍで３０分間攪拌し、コーティング溶液を得た。コーティング溶液は超音波及び低真空を用いて脱気した。脱気コーティング溶液は従来のコーティング技術を用いて単層ウエハースに形成した。得られたウエハースの平均質量は６０．０５ｍｇ（ｓｄ＝１．３５ｍｇ）でそして厚さは８３μｍ（ｓｄ＝２．２μｍ）であった。フィルムは優れた機械的性質を有した。得られたウエハースは苦味、灼熱感及び／又は喉刺激がなく良い味がした。
【０１２２】
〔実施例２６〕
味マスクケトプロフェンを含有する崩壊性経口フィルムは下記の成分から作り出した：
【表２６】
2014516061.tif 000027
【０１２３】
約６５．８４ｇの水、約０．８５ｇのＮａＯＨを容器に入れた。続いて、ケトプロフェンを、約５．５３ｇの量で、ｐＨが５.５以上になるまで加えた。約５．４１ｇのDUOLITE（登録商標）1093 コレスチラミンアニオン交換樹脂を混合下に加え、そして得られた組成物を４００ｒｐｍで約４０分間混合した。約０．２６ｇのライムフレーバー、約０.１３ｇのポリソルベート８０、及び約０．０８ｇのCREMOPHOR（登録商標）RH40 PEG-40硬化ヒマシ油及び約０．３２ｇのメントールを含有するフレーバープレ混合液を、別のビーカー中で形成し、そしてメントールが溶解するまで混合し、加えてそして得られた混合液を５００ｒｐｍで攪拌した。次いでフレーバープレミックスをケトプロフェン混合液に加えて、そして得られた混合液を３００ｒｐｍで１５分間攪拌した。約０．１６ｇのスクラロース及び約０．８４ｇのイソマルトを加え、そして得られた混合液を３００ｒｐｍで１５分間攪拌した。約５．１０ｇの AQUALON(登録商標)CMC-7LF CMCナトリウム及び約１．６３ｇのMETOLOSE(登録商標)60SH50 HPMCを含有するプレミックスを加えた。フィルム形成ポリマープレミックスの添加後、攪拌を停止しそして混合液を３０分間脱気できるようにした。この脱気コーティング溶液は従来のコーティング技術を用いて単層ウエハースに形成した。ウエハースの平均質量は３９．９８ｍｇ（ｓｄ＝０．６８ｍｇ）でそして厚さは６８μｍ（ｓｄ＝２．５μｍ）であった。フィルムは優れた機械的性質を有した。得られたウエハースは口中ですばやく溶解し、そしてウエハースの味は苦味及び／又は喉刺激がなく良好であった。
【０１２４】
〔実施例２７〕
味マスクケトプロフェンを含有する崩壊性経口フィルムは下記の成分から作り出した：
【表２７】
2014516061.tif 000028
【０１２５】
約７３．５６ｇの水及び次いで約４．２１ｇのリジン水和物を容器に入れた。この組成物を溶解するまで混合し、そして次いで５００ｒｐｍで混合した。ケトプロフェンを、約６．５２ｇの量で、ｐＨが５.５以上になるまでゆっくり加えた。約６．４１ｇのDUOLITE（登録商標）1093 コレスチラミンアニオン交換樹脂を混合下に加え、そして得られた組成物を５００ｒｐｍで約３０分間混合した。約０．３１ｇのライムフレーバー、約０.２１ｇのポリソルベート８０、及び約０．１４ｇのCREMOPHOR（登録商標）RH40 PEG-40硬化ヒマシ油及び約０．４０ｇのメントールを含有するフレーバープレ混合液を、別のビーカー中に形成し、そしてメントールが溶解するまで混合した。フレーバープレ混合液をケトプロフェン混合液に加えて、そして得られた混合液を攪拌した。約０．１６ｇのスクラロース及び約１．０４ｇのイソマルトを加え、そして得られた混合液を５００ｒｐｍで１５分間攪拌した。約５．５５ｇの AQUALON(登録商標)CMC-7LF CMCナトリウム及び約１．７５ｇのMETOLOSE(登録商標)60SH50 HPMCを加え、そして得られた組成物を１９００ｒｐｍで３０分間混合した。次いで組成物は１０分間超音波処理し、そしてアスピレータを用いて脱気した。吸引コーティング溶液は従来のコーティング技術を用いて単層ウエハースに形成した。ウエハースの平均質量は６１．７０ｍｇ（ｓｄ＝０．６４ｍｇ）でそして厚さは８２μｍ（ｓｄ＝３．１μｍ）であった。フィルムは優れた機械的性質、特に引裂強度
を改善した。得られたウエハースの味は苦味及び／又は喉刺激がなく良好であった。
【０１２６】
〔実施例２８〕
味マスクケトプロフェンを含有する崩壊性経口フィルムは下記の成分から作り出した：
【表２８】
2014516061.tif 000029
【０１２７】
約７３．５６ｇの水及び次いで約４．２２ｇのリジン水和物を容器に入れた。この組成物を溶解するまで混合し、そして次いで５００ｒｐｍで混合した。ケトプロフェンを、約６．５３ｇの量で、ゆっくり加え、そして１５分間混合した。約６．４２ｇのDUOLITE（登録商標）1093 コレスチラミンアニオン交換樹脂を混合下に加え、そして得られた組成物を５００ｒｐｍで約３０分間混合した。約０．４４ｇのライムフレーバー、約０.２２ｇのポリソルベート８０、及び約０．８０ｇのCREMOPHOR（登録商標）RH40 PEG-40硬化ヒマシ油及び０．４１ｇのメントール及び０．２３ｇのスクラロースを含有するフレーバープレ混合液を、別のビーカー中に形成し、そしてケトプロフェン混合液に加えた。約１．００ｇのイソマルトを加え、そして得られた混合液を５００ｒｐｍで１５分間攪拌した。約５．５７ｇの AQUALON(登録商標)CMC-7LF CMCナトリウム及び約１．７６ｇのMETOLOSE(登録商標)60SH50 HPMCを加え、そして得られた組成物を１９００ｒｐｍで３０分間混合した。次いで組成物は１０分間超音波処理し、そしてアスピレータを用いて脱気した。吸引コーティング溶液は従来のコーティング技術を用いて単層ウエハースに形成した。得られたウエハースの平均質量は６３．２０ｍｇ（ｓｄ＝１．３３ｍｇ）でそして厚さは９１μｍ（ｓｄ＝３．０μｍ）であった。製剤は優れた機械的性質、特に優れた引裂強度を備えたフィルムをもたらした。得られたウエハースの味は苦味及び／又は喉刺激がなく良好であった。
【０１２８】
ＨＰＭＣ／ペクチンＣＭＣナトリウム／ペクチン及びＣＭＣナトリウム／ＨＰＭＣ／ペクチン製剤
〔実施例２９〕
味マスクケトプロフェンを含有する崩壊性経口フィルムは下記の成分から作り出した：
【表２９】
2014516061.tif 000030
【０１２９】
約７３．５９ｇの水及び次いで約１．０２ｇのＮａＯＨを容器に入れた。この組成物を５００ｒｐｍで混合した。約６．５１ｇ量のケトプロフェンをゆっくり加えて、そして１５分間混合し、そして５分間超音波処理した。５００ｒｐｍで混合しながら、約６．４４ｇのDUOLITE（登録商標）1093 コレスチラミンアニオン交換樹脂をゆっくり加え、そして得られた組成物を５００ｒｐｍで約３０分間混合した。更にｐＨを安定化させるために約２．１１ｇのリジン水和物を加えた。約０．３０ｇのマスキングフレーバー、０．３１ｇのライムフレーバー、約０．３１ｇのポリソルベート８０、及び約０．４０ｇのCREMOPHOR（登録商標）RH40 PEG-40 硬化ヒマシ油及び０．４０ｇのメントール及び０．３０ｇのスクラロースをケトプロフェン混合液に加え、そして５００ｒｐｍで混合した。約２．００ｇのペクチン、約４．５０ｇのPHARMACOAT (登録商標)603 HPMC及び約２．０１ｇのMETOLOSE(登録商標)60SH50 HPMCを加え、そして得られた組成物を２０００ｒｐｍで最小限３０分間混合した。次いで組成物を１０分間超音波処理しそしてアスピレータを用いて脱気した。吸引コーティング溶液は従来のコーティング技術を用いて単層ウエハースに形成した。得られたウエハースの平均質量は５６．６４ｍｇ（ｓｄ＝０．６８ｍｇ）でそして厚さは１１８μｍ（ｓｄ＝５．８μｍ）であった。得られたウエハースの味は苦味及び／又は喉刺激及び／又は灼熱感がなく良好であった。
【０１３０】
〔実施例３０〕
味マスクケトプロフェンを含有する崩壊性経口フィルムは下記の成分から作り出した：
【表３０】
2014516061.tif 000031
【０１３１】
約８９．５０ｇの水及び次いで約１．０３ｇの１ＮＮａＯＨを容器に入れた。この組成物を５００ｒｐｍで混合した。約６．５３ｇの量で、ケトプロフェンをｐＨが５．５以上になるまでゆっくり加えた。ケトプロフェンを含有する混合液を１５分間攪拌し、そして５分間超音波処理した。５００ｒｐｍで混合しながら、約６．４２ｇのDUOLITE（登録商標）1093 コレスチラミンアニオン交換樹脂をゆっくり加え、そして得られた組成物を５００ｒｐｍで約３０分間混合した。約２．１１ｇのリジン水和物をｐＨを更に安定化させるために加えた。約０．３１ｇのマスキングフレーバー、０．３３ｇのライムフレーバー、約０.３０ｇのポリソルベート８０、及び約０．４２ｇのCREMOPHOR（登録商標）RH40 PEG-40 硬化ヒマシ油及び０．４３ｇのメントール及び０．３０ｇのスクラロースを含有するフレーバープレ混合液を、ケトプロフェン混合液に加えそして５００ｒｐｍで混合した。約２．０６ｇのペクチン、約３．５８ｇの AQUALON(登録商標)CMC-7LF CMCナトリウムセルロースガム及び約２．０１ｇのMETOLOSE(登録商標)60SH50 HPMCを加え、そして得られた組成物を２０００ｒｐｍで３０分間混合した。次いで組成物は１０分間超音波処理し、そしてアスピレータを用いて脱気した。吸引コーティング溶液は従来のコーティング技術を用いて単層ウエハースに形成した。得られたウエハースの平均質量は５３．０８ｍｇ（ｓｄ＝０．９７ｍｇ）でそして厚さは７９μｍ（ｓｄ＝３．４μｍ）であった。フィルムは優れた機械的性質を有した。得られたウエハースの味は苦味及び／又は喉刺激がなく良好であった。
【０１３２】
〔実施例３１〕
味マスクケトプロフェンを含有する崩壊性経口フィルムは下記の成分から作り出した：
【表３１】
2014516061.tif 000032
【０１３３】
粘度を下げるために約２０ｇの水を実施例２７からの約８０ｇの残存材料に加えた。次いで得られたコーティング溶液は従来のコーティング技術を用いて単層ウエハースに形成した。得られたウエハースの平均質量は４０．８６ｍｇ（ｓｄ＝０．３７ｍｇ）でそして厚さは６５μｍ（ｓｄ＝２．２μｍ）であった。得られたウエハースは苦味及び／又は喉刺激がなく良い味であった。
【０１３４】
〔実施例３２〕
味マスクケトプロフェンを含有する崩壊性経口フィルムは下記の成分から作り出した：
【表３２】
2014516061.tif 000033
【０１３５】
約８０．７６ｇの水及び次いで約０．３１ｇの１ＮＮａＯＨを容器に入れた。この組成物を５００ｒｐｍで混合した。ケトプロフェンを約４．５２ｇの量で、ｐＨが５．５以上になるまでゆっくり加えた。混合液を含有するケトプロフェンを５分間超音波処理しそして０．４ｇの１ＮＮａＯＨを加え、そして得られた組成物をｐＨが６．５〜６．８になるまで５００ｒｐｍで混合した。５００ｒｐｍで混合中に、約４．４４ｇのDUOLITE（登録商標）1093 コレスチラミンアニオン交換樹脂をゆっくり加え、そして得られた組成物を５００ｒｐｍで約３０分間混合した。約１．４８ｇのリジン水和物を、ｐＨを更に安定化させるために加えた。約０．２０ｇのマスキングフレーバー、０．３３ｇのライムフレーバー、約０.２０ｇのポリソルベート８０、及び約０．８１ｇのCREMOPHOR（登録商標）RH40 PEG-40硬化ヒマシ油及び０．４０ｇのメントール及び０．３０ｇのスクラロースを含有するフレーバープレ混合液を、ケトプロフェン混合液に加えそして５００ｒｐｍで混合した。約３．０３ｇのペクチン、約３．０４ｇの AQUALON(登録商標)CMC-7LF CMCナトリウム又はMETOLOSE(登録商標)60SH50 HPMCを加えて、そして得られた組成物を２０００ｒｐｍで３０分間混合した。次いで組成物は１０分間超音波処理し、そしてアスピレータを用いて脱気した。吸引コーティング溶液は従来のコーティング技術を用いて単層ウエハースに形成した。２〜３のウエハースの平均質量は４３．８７ｍｇ（ｓｄ＝２．０３ｍｇ）でそして厚さは６４μｍ（ｓｄ＝３．４μｍ）であった。得られたウエハースの味は苦味及び／又は喉刺激がなく良好であった。
【０１３６】
当然のことながら、種々の他の変更は明らかであり得てそして本発明の範囲及び精神から逸脱することなしに当業者によって容易になされ得るものである。従って、ここに補足される請求範囲は本明細書に記載の説明に限定されることを目的とするものではなく、請求項はむしろ、本発明が関係する当業者によってその同等物として取り扱われ得るすべての特性を含み、本発明中に属する特許を受けることができる新規性のすべての特性を包含すると解釈されるべきである。従って、本発明は、本明細書に記載のいずれかただ１つの実例の実施態様に限定されるものではない。
【０１３７】
要約の目的で、このように本発明は一般的に下記に関する：
（１）．少なくとも１つの水分散性又は水崩壊性フィルム形成ポリマー、
酸性医薬有効成分及び
主要味覚マスキング剤としての少なくとも１つのアニオン交換樹脂、
を含んでなる可食性経口フィルムストリップ。
（２）．前記ストリップは更に、
可食性アルカリ剤を含む、
上記（１）に記載の可食性経口フィルムストリップ。
（３）．ストリップは、水酸化物、可食性重炭酸塩、可食性炭酸塩、塩基性アミノ酸、緩衝剤及びその混合物から選択されるアルカリ剤を含む、上記（１）又は（２）に記載の可食性経口フィルムストリップ。
（４）．前記ストリップは更に１つ又はそれ以上の副次的な味覚マスキング剤を含む、１つ又はそれ以上の上記（１）〜（３）に記載の可食性経口フィルムストリップ。
（５）．副次的な味覚マスキング剤は、１つ又はそれ以上の１つ又は複数の甘味料、１つ又は複数の着香料、１つ又は複数の冷感剤、及び１つ又は複数の味覚受容体ブロッカーから選択される、１つ又はそれ以上の上記（１）〜（４）に記載の可食性経口フィルムストリップ。
（６）．前記副次的な味覚マスキング剤は、デキストロース、ラクトース、フルクトース、マンニトール、庶糖、トレハロース、スクラロース、キシリトール、マンニット、アスパルテーム、サッカリン、ソルビトール、サッカリンナトリウム、シクラミン酸ナトリウム、アセスルファム、蜂蜜、イソマルト、マルトデキストリン、デキストリン、デキストレートから選択される少なくとも１つの甘味料を含む、１つ又はそれ以上の上記（１）〜（５）に記載の可食性経口フィルムストリップ。
（７）．前記副次的な味覚マスキング剤は、イソマルトを含んでなる甘味料組成物及び１つ又はそれ以上のスクラロース、アスパルテーム、サッカリン及びアセスルファムから選択される甘味料を含む、１つ又はそれ以上の上記（１）〜（６）に記載の可食性経口フィルムストリップ。
（８）．前記副次的な味覚マスキング剤は、メントール、ウインターグリーン、ペパーミント、スイートミント、スペアミント、バニリン、チェリー、バタースコッチ、チョコレート、シナモン、クローブ、レモン、オレンジ、ラズベリー、バラ、スパイス、バイオレット、薬草、フルーツ、ストロベリー、ブドウ、パイナップル、バニラ、モモ、キウイ、パパイヤ、マンゴ、ココナツ、トウッティフルッティ、りんご、コーヒー、プラム、スイカ、ナッツ、緑茶、グレープフルーツ、バナナ、バター、及びカモミールの精油又は抽出物から選択される少なくとも１つの着香料を含む、１つ又はそれ以上の上記（１）〜（７）に記載の可食性経口フィルムストリップ。
（９）．副次的な味覚マスキング剤は、メントール、ウインターグリーン、ペパーミント、スイートミント、スペアミントの１つ又はそれ以上の精油又は抽出物から選択される冷感剤を含む、１つ又はそれ以上の上記（１）〜（８）に記載の可食性経口フィルムストリップ。
（１０）．副次的な味覚マスキング剤は、味覚受容体ブロッカーとしてＰＥＧ−４０硬化ヒマシ油を含む、１つ又はそれ以上の上記（１）〜（９）に記載の可食性経口フィルムストリップ。
（１１）．酸性医薬有効成分はサリチレート類、プロピオン酸誘導体、酢酸誘導体、エノール酸誘導体及びフェナム酸誘導体から選択される、１つ又はそれ以上の上記（１）〜（１０）に記載の可食性経口フィルムストリップ。
（１２）．酸性医薬有効成分はケトプロフェンである、１つ又はそれ以上の上記（１）〜（１１）に記載の可食性経口フィルムストリップ。
（１３）．活性成分は単位当り約３ｍｇから約７５ｍｇまで変動する量で経口フィルムストリップ中に存在する、１つ又はそれ以上の上記（１）〜（１２）に記載の可食性経口フィルムストリップ。
（１４）．アニオン交換樹脂は強塩基性アニオン交換樹脂である、１つ又はそれ以上の上記（１）〜（１３）に記載の可食性経口フィルムストリップ。
（１５）．アニオン交換樹脂はコレスチラミンである、１つ又はそれ以上の上記（１）〜（１４）に記載の可食性経口フィルムストリップ。
（１６）．フィルム形成ポリマーは、１つ又はそれ以上のセルロース、セルロース誘導体、合成又は天然ゴム、メタクリル酸ポリマー、メタクリル酸コポリマー、アクリル酸ポリマー、アクリル酸コポリマー、ポリアクリルアミド、ポリアルキレンオキシド、ポリアルキレングリコール、カラギーナン、プルラン（pullunan）、ローカストビーンガム類、マメ澱粉、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、アルギン酸、アルギン酸塩、カルボキシビニルポリマー、ペクチン、ペクチン誘導体、キサンタンガム、キサンタンガム誘導体、エンドウ澱粉及び澱粉誘導体及びその混合物である、１つ又はそれ以上の上記（１）〜（１５）に記載の可食性経口フィルムストリップ。
（１７）．フィルム形成ポリマーは、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、及びその混合物から選択されるセルロース誘導体である、１つ又はそれ以上の上記（１）〜（１６）に記載の可食性経口フィルムストリップ。
（１８）．フィルム形成ポリマーは、カルボキシメチルセルロースナトリウム又はメチルセルロース及びヒドロキシプロピルメチルセルロースの混合物である、１つ又はそれ以上の上記（１）〜（１７）に記載の可食性経口フィルムストリップ。
（１９）．経口フィルムストリップは、ヒマシ油誘導体、セチル及びパルミチルアルコール、エタノール、水添植物油、ポリビニルアルコール、シメチコン、ソルビタンエステル、グリセリルモノステアレート、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンステアレート、ポロキサマー、ポリエチレンソルビタン脂肪酸エステル及びその混合物から選択される少なくとも１つの乳化剤を含む、１つ又はそれ以上の上記（１）〜（１８）に記載の可食性経口フィルムストリップ。
（２０）．経口フィルムストリップは更に、粘膜結合のための生体接着剤、更なるｐＨ調節のための緩衝剤、着色剤、安定剤、抗酸化剤、賦形剤、透過促進剤、可塑剤及び殺菌保存料から選択される少なくとも１つの補助成分を含む、１つ又はそれ以上の上記（１）〜（１９）に記載の可食性経口フィルムストリップ。
（２１）．前記経口フィルムストリップは、医薬有効成分としてのケトプロフェン、アニオン交換樹脂としてのコレスチラミン、アルカリ剤、及び味覚受容体ブロッキング剤、冷感剤、少なくとも２つの甘味料及び１つ又はそれ以上の着香料を含んでなる副次的な味覚マスキング剤を含む、１つ又はそれ以上の上記（１）〜（２０）に記載の可食性経口フィルムストリップ。
（２２）．前記経口フィルムストリップは、乾燥経口フィルムストリップの質量に基づいて約１０から５０ｗｔ％まで変動する量で医薬有効成分としてのケトプロフェンを含む、１つ又はそれ以上の上記（１）〜（２１）に記載の可食性経口フィルムストリップ。
（２３）．前記経口フィルムストリップは、乾燥経口フィルムストリップの質量に基づいて、約１２から５０ｗｔ％まで変動する量で少なくとも１つのアニオン交換樹脂を含む、１つ又はそれ以上の上記（１）〜（２２）に記載の可食性経口フィルムストリップ。
（２４）．前記経口フィルムストリップは、乾燥経口フィルムストリップの質量に基づいて、約０．１７から６．５ｗｔ％まで変動する量で味覚受容体ブロッキング剤を含む、１つ又はそれ以上の上記（１）〜（２３）に記載の可食性経口フィルムストリップ。
（２５）．前記経口フィルムストリップは、乾燥経口フィルムストリップの質量に基づいて、約０．７から３．０ｗｔ％まで変動する量で冷感剤を含む、１つ又はそれ以上の上記（１）〜（２４）に記載の可食性経口フィルムストリップ。
（２６）．前記経口フィルムストリップは、乾燥経口フィルムストリップの質量に基づいて、約０．２５から３．０ｗｔ％まで変動する量で少なくとも２つの甘味料を含んでなる甘味料組成物を含む、１つ又はそれ以上の上記（１）〜（２５）に記載の可食性経口フィルムストリップ。
（２７）．前記経口フィルムストリップは、乾燥経口フィルムストリップの質量に基づいて、約０．３から４．５ｗｔ％まで変動する量で１つ又はそれ以上の着香料を含む、１つ又はそれ以上の上記（１）〜（２６）に記載の可食性経口フィルムストリップ。
（２８）．１つ又はそれ以上の上記（１）〜（２７）に記載の可食性経口フィルムストリップを製造する方法であって、
臨床的有効量の酸性医薬有効成分を薬理学的に認められた溶媒中に溶解又は懸濁して活性成分溶液を形成すること；
場合により活性成分溶液のｐＨを５．０と１０．０間のｐＨに調整すること；
少なくとも１つのアニオン交換樹脂を場合によりｐＨ調整された活性成分溶液に導入すること；
活性成分／アニオン交換樹脂溶液を１つ又はそれ以上の水溶性又は水混和性ポリマーと混合してフィルム形成組成物を製造すること；
清涼剤、乳化剤、着香料、甘味料、味覚受容体ブロッカー又は補助添加剤から選択される１つ又はそれ以上の添加剤を場合により組み込むこと；
フィルム形成組成物を場合により超音波処理及び／又は真空処理して取り込まれた空気を除去すること；
場合により脱気されたフィルム形成組成物をコーティング、押出し又はキャスティングしてキャスティング基材上に湿潤フィルムを形成すること；
コーティング、押出し又はキャスティング湿潤フィルムを乾燥すること；
乾燥フィルムをキャスティング基材から取り外すこと；及び
乾燥フィルムを個々の経口フィルムストリップに切断すること
を含んでなる、上記可食性経口フィルムストリップを製造する方法。
（２９）．患者の口腔へ場合により粘膜接着剤を介して１つ又はそれ以上の上記（１）〜（２８）に記載の可食性経口フィルムストリップ剤形を貼布すること、及び剤形が患者のＧＩ管におけるその後の吸収のために溶解するを可能にすることを含んでなる、可食性経口フィルムストリップを投与する方法。
（３０）．少なくとも１つの水分散性又は水崩壊性フィルム形成ポリマー、
塩基性医薬有効成分、
主要味覚マスキング剤としての少なくとも１つの陽イオン交換樹脂、
任意の可食性酸性薬剤、
及び１つ又はそれ以上の任意の副次的な味覚マスキング剤
を含んでなる可食性経口フィルムストリップ。
【０１３８】
本明細書及び添付特許請求の範囲で使用されるように、冠詞としての用語「ａ」は単数か又は複数を含んでよい。
【国際調査報告】
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2014516061.tif 000035
2014516061.tif 000036
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