(57)【要約】  本発明は、スルファミド誘導体の改善された調製プロセスを目的とする。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物及びその薬理学的に許容される塩を調製するプロセスであって、式（Ｉ）の化合物は、以下の式
【化１】
2014528399.tif 000036
であって、式中、
Ｒ１及びＲ２は、各々独立して水素及び低級アルキルからなる群から選択され、
Ｒ４は、水素及び低級アルキルからなる群から選択され、
ａは、１〜２の整数であり、
【化２】
2014528399.tif 000037
であり、
式中、ｂは０〜４の整数であり、各Ｒ５は独立して、ハロゲン及び低級アルキルからなる群から選択される、化合物であり、
前記プロセスは、
【化３】
2014528399.tif 000038
対応する式（Ｉ）の化合物及びアンモニアを生じさせるために、緩衝系の存在下で、水又は水性溶媒系中で、還流温度において、式（Ｖ）の化合物と式（ＶＩ）の化合物とを反応さる、ことを含む、前記プロセス。
【請求項２】
Ｒ１は水素であり、Ｒ２は水素であり、Ｒ４は水素であり、ａは１であり、
【化４】
2014528399.tif 000039
は、２−（６−クロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル）である、請求項１に記載のプロセス。
【請求項３】
式（Ｉ−Ｓ）の化合物、
【化５】
2014528399.tif 000040
又はその薬理学的に許容される塩を、調製するプロセスであって、
【化６】
2014528399.tif 000041
前記プロセスは、対応する式（Ｉ−Ｓ）の化合物及びアンモニアを生じさせるために、緩衝系の存在下で、水又は水性溶媒系中で、還流温度において、式（Ｖ−Ｓ）の化合物と式（ＶＩ−Ｓ）の化合物とを反応させる、ことを含む、前記プロセス。
【請求項４】
前記式（ＶＩ−Ｓ）の化合物は約３．３モル当量の量で存在する、請求項３に記載のプロセス。
【請求項５】
前記水又は水性溶媒系は、水又は水とイソプロピルアルコールとの混合物である、請求項３に記載のプロセス。
【請求項６】
水とイソピルアルコールとの前記混合物は、８：１の混合物である、請求項５に記載のプロセス。
【請求項７】
前記緩衝系は、１．２モル当量のＨＣｌと、１．３モル当量のＤＩＰＥＡとの混合物である、請求項３に記載のプロセス。
【請求項８】
前記還流温度は、約８５℃〜約９０℃の範囲の温度である、請求項３に記載のプロセス。
【請求項９】
前記式（Ｖ−Ｓ）の化合物と前記式（ＶＩ−Ｓ）の化合物との前記反応で形成される前記アンモニアの蒸留を更に含む、請求項３に記載のプロセス。
【請求項１０】
請求項３に記載のプロセスに従って調製される、化合物。
【請求項１１】
薬理学的に許容される担体と請求項１０に記載の化合物とを含む、医薬組成物。
【請求項１２】
請求項１０に記載の化合物と薬理学的に許容される担体とを混合することにより製造される、医薬組成物。
【請求項１３】
請求項１０に記載の化合物と薬理学的に許容される担体とを混合することを含む、医薬組成物を製造するプロセス。
【請求項１４】
不安及び関連障害、双極性鬱病及び躁病、鬱病、癲癇及び関連障害、癲癇発生、グルコース関連障害、脂質関連障害、片頭痛、肥満症、疼痛、並びに薬物乱用よりなる群から選択される障害の治療方法、又は神経保護の方法であって、それらを必要とする患者に、治療有効量の請求項１０に記載の化合物を投与することを含む、方法。
【請求項１５】
前記障害が、鬱病、癲癇及び関連障害、並びに、グルコース関連障害からなる群から選択される、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記障害が鬱病である、請求項１４に記載の方法。
【請求項１７】
不安及び関連障害、双極性鬱病及び躁病、鬱病、癲癇及び関連障害、癲癇発生、グルコース関連障害、脂質関連障害、片頭痛、肥満症、疼痛、並びに薬物乱用よりなる群から選択される障害において、それらを必要とする患者を治療するための薬剤の調製における請求項１０に記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、スルファミド誘導体の改善された調製プロセスに関する。
【背景技術】
【０００２】
２００６年２月２３日に公開されたＭｃＣｏｍｓｅｙ，Ｄ．らの米国特許出願公開第２００６／００４１０００８（Ａ１）号は、以下の式のスルファミド誘導体を開示しており、
【０００３】
【化１】
2014528399.tif 000002
これは、癲癇及び関連障害の治療に有用である。ＭｃＣｏｍｓｅｙらは、更に、以下に示されるプロセスを含む、スルファミド誘導体の調製プロセスを開示しており、
【０００４】
【化２】
2014528399.tif 000003
ここで、式（Ｂ）の化合物は、ＴＨＦ、オキサンなどの有機溶媒中で、好ましくは約５０℃〜約１００℃の範囲の高温、より好ましくはほぼ還流温度で、スルファミドと反応して対応する式（Ａ）の化合物を生じる。
【０００５】
Ａｂｄｅｌ−Ｍａｇｉｄ，Ａ．らの米国特許出願公開第２００９／０２４７６１７（Ａ１）号（２００９年９月２６日）は、以下に示すようにスルファミド誘導体の調製プロセスを開示しており、
【０００６】
【化３】
2014528399.tif 000004
ここで、式（Ｂ）の好適な置換化合物は、有機塩基又は無機塩基の存在下、非プロトン性溶媒中、式（Ｃ）の窒素保護化合物（式中、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ０は、例えば、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルキルオキシカルボニルなどの窒素保護基である）と反応して、式（Ｄ）の中間化合物を生じ、次に、既知の方法に従って、脱保護し、対応する式（Ａ）の化合物を生じる。
【０００７】
Ｂａｌｌｅｎｔｉｎｅ，ｓ．らの米国特許出願公開第２００９／０２４７６１８（Ａ１）号（２００９年９月２６日）は、以下に示すようにスルファミド誘導体の調製プロセスを開示しており、
【０００８】
【化４】
2014528399.tif 000005
ここで、式（Ｂ）の好適な置換化合物は、ＴＨＦ、ジオキサンなどの有機溶媒中で、好ましくは約５０℃〜約１００℃の範囲の高温下、より好ましくはほぼ還流温度で、スルファミドと反応して対応する式（Ａ）の化合物が生じる。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
以下で定義されるように、式（Ｉ）の化合物、より詳しくは、式（Ｉ−Ｓ）の化合物の調製において、大規模な製造に好適である調製プロセスへの必要性が依然として存在している。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明は、式（Ｉ）の化合物及びその薬理学的に許容される塩を調製するプロセスであって、式（Ｉ）の化合物は、以下の式
【００１１】
【化５】
2014528399.tif 000006
だって、式中、
Ｒ１及びＲ２は、各々独立して、水素及び低級アルキル（好ましくは、Ｒ１及びＲ２は各々が水素である）からなる群から選択され、
Ｒ４は、水素及び低級アルキル（好ましくはＲ４は水素である）からなる群から選択され、
ａは１〜２の整数であり、
【００１２】
【化６】
2014528399.tif 000007
であり、
式中、ｂは、０〜４の整数であり、各Ｒ５は、独立して、ハロゲン及び低級アルキルからなる群から選択される、化合物であり、
前記調製プロセスは、
【００１３】
【化７】
2014528399.tif 000008
対応する式（Ｉ）の化合物及び複製物としてアンモニアを生じさせるために、緩衝系の存在下で、水又は水性溶媒系中で、還流温度において、式（Ｖ）の化合物と式（ＶＩ）の化合物とを反応させることを含む。
【００１４】
１つの実施形態では、本発明は、式（Ｉ−Ｓ）の化合物
【００１５】
【化８】
2014528399.tif 000009
又はその薬理学的に許容される塩を調製するプロセスであって、
【００１６】
【化９】
2014528399.tif 000010
前記プロセスは、対応する式（Ｉ−Ｓ）の化合物及び副生物としてアンモニアを生じさせるために、緩衝系の存在下で、水又は水性溶媒系中で、還流温度において、式（Ｖ−Ｓ）の化合物と式（ＶＩ−Ｓ）の化合物とを反応させることを含む。
【００１７】
本発明は、本明細書に記載のプロセスに従って調製される製品を更に目的とする。
【００１８】
本発明の実例は、薬理学的に許容される担体を含む医薬組成物、及び本明細書に記載のプロセスに従って調製される製品である。本発明の実例は、本明細書に記載のプロセスに従って調製される製品と、薬理学的に許容される担体とを混合することにより調製される医薬組成物である。本発明を例示することは、本明細書に記載のプロセスに従って調製される製品と、薬理学的に許容される担体とを混合することを含む、医薬組成物を作製するプロセスである。
【００１９】
本発明の代表例は、癲癇又は関連障害の治療方法であって、治療有効量の上述の任意の化合物又は医薬組成物を、それを必要とする患者に投与することを含む。本発明の別の例は、治療を必要とする患者において、癲癇又は関連障害を治療するための薬剤の調製における、本明細書に記載の任意の化合物の使用である。他の例では、本発明は、治療を必要とする患者において、癲癇又は関連障害の治療方法において使用する本発明のプロセスに従って調製される化合物を目的とする。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
本発明は、式（Ｉ）の化合物の改善された調製プロセスを目的とし、
【００２１】
【化１０】
2014528399.tif 000011
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、ａ及び
【００２２】
【化１１】
2014528399.tif 000012
は、本明細書で定義されている通りのものである。１つの実施形態では、本発明は、式（Ｉ−Ｓ）の化合物
【００２３】
【化１２】
2014528399.tif 000013
又はその薬理学的に許容される塩の改善された調製プロセスを目的とする。式（Ｉ）の化合物は、２００６年２月２３日に発行されたＭｃＣｏｍｓｅｙらの米国特許出願公開第２００６／００４１０００８（Ａ１）号に開示されているように、癲癇及び関連障害の治療に有用である。
【００２４】
本発明は、本明細書でより詳細に記載されるように、式（Ｉ）の化合物、好ましくは式（Ｉ−Ｓ）の化合物の改善された調製プロセスを目的とする。
【００２５】
１つの態様において、本発明のプロセスは、（本明細書で記載されるように、式（Ｖ）の化合物と式（ＶＩ）の化合物との）カップリング反応は、水又は水性溶媒系中で、好ましくは約８５℃〜約９０℃の温度で行われ得るという予期せぬ発見を含むものである。この発見は、カップリング反応における反応物質の１つは、それほど水に溶けやすいわけではないために（例えば、式（Ｖ−Ｓ）の化合物の水中での溶解度は、室温で、０．３５ｇ／水１００ｇ）予期せぬものとなった。また、カップリング反応において緩衝系を使用することで（例えば、緩衝系を使用することで、式（Ｖ−Ｓ）の化合物のように、反応物質の溶解度が上昇するのが予測される）、カップリング反応の速度が上がることを予期せずに発見した。
【００２６】
また、式（Ｖ）の化合物と式（ＶＩ）の化合物とのカップリングにおいて、水又は水性溶媒系を使用することで、１つ以上の以下の更なる利益及び／又は予期せぬ利益が提供され、これは特に、所望の製品の大規模な製造において有利である。
（ａ）安全性及び操作性の改善：１，４−ジオキサン及び他の溶媒は、特に大規模な製造において、健康上、安全性、取り扱い性及び／又は環境（例えば、廃棄）の問題を起こすが、水又は水性溶媒系の使用によってそれらは避けられる。
（ｂ）反応時間の減少：一例として、式（Ｖ−Ｓ）の化合物と式（ＶＩ−Ｓ）の化合物との反応は、１，４−ジオキサンよりも水中又は好適な水性溶媒系中においてより速く進むことが観察された。結果として、所定時間で合成され得る製品量は増加し、この利点は、特に大規模な製造において重要である。
（ｃ）収率の増加：水又は水性溶媒系を使用することで、反応混合物の共沸蒸留が可能となる。反応混合物の共沸蒸留によって、反応混合物からアンモニア（反応による生成物のうちの１つ）が除去される。このようにして、共沸蒸留とアンモニアの除去を組み合わせて反応が進むことで、所望の製品を調製し、それによって全収率が上がる。また、水又は水性溶媒系を使用することで、約９０℃以下の温度で反応が完了するので、製品（例えば、式（Ｉ−Ｓ）の化合物）の分解を最小化することができる。
（ｄ）純度の改善：例えば、式（Ｉ−Ｓ）の化合物の合成において、水又は水性溶媒系を使用することで、より純度の高い所望の製品を単離できることが分かった。本発明のプロセスにおける多くの副生成物及び／又は不純物は、所望の製品よりも水により多く溶解し、水中又は水性溶媒系中でカップリング反応を行うことで、混合物から所望の製品が析出され、及び溶液中に副生成物及び／又は不純物が残存するため、単離した製品の純度が改善される。
【００２７】
１つの実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物の調製プロセスを目的とし、式中、Ｒ１は、水素及びメチルからなる群から選択される。他の実施形態では、式（Ｉ）の化合物の調製プロセスを目的とし、式中、Ｒ２は、水素及びメチルからなる群から選択される。更に他の実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物の調製プロセスを目的とし、式中、Ｒ１及びＲ２は、各々が水素であるか、又はＲ１及びＲ２は、各々がメチルである。
【００２８】
１つの実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物の調製プロセスを目的とし、式中、−（ＣＨ２）ａ−は、−ＣＨ２−及び−ＣＨ２−ＣＨ２−からなる群から選択される。他の実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物の調製プロセスを目的とし、式中、−（ＣＨ２）ａ−は、−ＣＨ２−である。
【００２９】
１つの実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物の調製プロセスを目的とし、式中、Ｒ４は、水素及びメチルからなる群から選択され、好ましくは、Ｒ４は水素である。
【００３０】
１つの実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物の調製プロセスを目的とし、式中、ａは１である。
【００３１】
１つの実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物の調製プロセスを目的とし、式中、ｂは０〜２の整数である。他の実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物の調製プロセスを目的とし、式中、ｂは０〜１の整数である。
【００３２】
他の実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物の調製プロセスを目的とし、式中、
【００３３】
【化１３】
2014528399.tif 000014
は、２−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル）、２−（６−クロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル）、２−（６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル）、２−（５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル）、２−（７−クロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル）、２−（７−メチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル）、２−（５−クロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル）、２−（６−ブロモ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル）、２−（６，７−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル）及び２−（８−クロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル）からなる群から選択される。
【００３４】
他の実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物の調製プロセスを目的とし、式中、
【００３５】
【化１４】
2014528399.tif 000015
は、２−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル）、２−（６−クロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル）、２−（７−クロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル）、２−（７−メチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル）、２−（６−ブロモ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル）及び２−（６，７−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル）からなる群から選択される。他の実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物の調製プロセスを目的とし、式中、
【００３６】
【化１５】
2014528399.tif 000016
は、２−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル）、２−（７−メチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル）及び２−（６−ブロモ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル）からなる群から選択される。
【００３７】
他の実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物の調製プロセスを目的とし、式中、
【００３８】
【化１６】
2014528399.tif 000017
は、２−（６−クロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル）、２−（５−クロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル）及び２−（６，７−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル）からなる群から選択される環構造である。他の実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物の調製プロセスを目的とし、式中、
【００３９】
【化１７】
2014528399.tif 000018
は、２−（５−クロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル）及び２−（６，７−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル）からなる群から選択される環構造である。他の実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物の調製プロセスを目的とし、式中、
【００４０】
【化１８】
2014528399.tif 000019
は、２−（６−クロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル）である。
【００４１】
１つの実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物の調製プロセスを目的とし、式中、Ｒ５は、クロロ、フルオロ、ブロモ及びメチルから選択される。他の実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物の調製プロセスを目的とし、式中、Ｒ５はクロロである。
【００４２】
１つの実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物の調製プロセスを目的とし、式中、式（Ｉ）の化合物の立体中心はＳ立体配置である。他の実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物の調製プロセスを目的とし、式中、式（Ｉ）の化合物の立体中心はＲ立体配置である。
【００４３】
１つの実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物の調製プロセスを目的とし、式中、式（Ｉ）の化合物は、鏡像異性的に濃縮された混合物として存在し、鏡像異性的濃縮率（％ｅｅ）は、約７５％超であり、好ましくは約９０％超であり、より好ましくは約９５％超であり、最も好ましくは９８％超である。１つの実施形態では、本発明は、式（Ｉ−Ｓ）の化合物の調製プロセスを目的とし、式中、式（Ｉ−Ｓ）の化合物は、鏡像異性的に濃縮された混合物として存在し、鏡像異性的濃縮率（％ｅｅ）は、約７５％超であり、好ましくは約９０％超であり、より好ましくは約９５％超であり、最も好ましくは９８％超である。
【００４４】
他の実施形態では、本発明は、以下の表１で列挙される任意の代表的な化合物の調製プロセスを目的とする。以下の表において、「立体」という見出しの列は、星印の付された結合に付着した
【００４５】
【化１９】
2014528399.tif 000020
基の炭素原子における立体構成を示す。表中、表記されていない化合物は、立体構成の混合物として調製されたものである。「Ｒ」又は「Ｓ」の表記がされている場合、その立体構成は鏡像異性的に濃縮された出発物質に基づく。
【００４６】
【表１】
2014528399.tif 000021
【００４７】
本明細書で使用するとき、特に断りがない限り、用語「ハロゲン」は塩素、臭素、フッ素、及びヨウ素を意味する。
【００４８】
本明細書で使用するとき、特に断りがない限り、用語「アルキル」は、単独で又は置換基の一部として使用されるいずれの際にも、直鎖及び分枝鎖を含む。例えば、アルキル基は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチルなどを含む。特に断りがない限り、「低級」は、アルキルと共に使用される場合、１〜４個の炭素原子の炭素鎖構成を意味する。
【００４９】
本明細書で使用するとき、表記「＊」は、ステレオジェン中心の存在を示すものとする。
【００５０】
特定の基が「置換された」場合（例えば、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールなど）、その基は、置換基のリストから独立して選択される複数の置換基、好ましくは１〜５つの置換基、より好ましくは１〜３つの置換基、最も好ましくは１〜２つの置換基を有してよい。
【００５１】
置換基に関して、用語「独立して」は、１つを超えるかかる置換基が可能な場合、かかる置換基は同一であっても、又は互いに異なっていてもよいことを意味する。
【００５２】
本開示全体で使用される標準的な命名法の下では、指定される側鎖の末端部が最初に記載され、結合点に向かって隣接する官能基が続く。したがって、例えば、「フェニルＣ１〜Ｃ６アルキルアミノカルボニルＣ１〜Ｃ６アルキル」置換基は、以下の式の基を指す。
【００５３】
【化２０】
2014528399.tif 000022
【００５４】
明細書、特にスキーム及び実施例で使用される略語は、以下の通りである。
【００５５】
【表２】
2014528399.tif 000023
【００５６】
本明細書で使用するとき、特に断りがない限り、用語「単離された形態」は、化合物が、別の化合物との任意の固体混合物、溶媒系又は生物学的環境から分離された形態で存在することを意味するものとする。１つの実施形態では、本発明はプロセスを目的とし、ここで、式（Ｉ）の化合物は単離された形態で調製される。１つの実施形態では、本発明はプロセスを目的とし、ここで、式（Ｉ−Ｓ）の化合物は単離された形態で調製される。
【００５７】
本明細書で使用するとき、特に断りがない限り、用語「実質的に純粋な化合物」は、単離された化合物中の不純物のモルパーセントが、約５モルパーセント未満、好ましくは約２モルパーセント未満、より好ましくは約０．５モルパーセント未満、最も好ましくは約０．１モルパーセント未満であることを意味するものとする。１つの実施形態では、本発明はプロセスを目的とし、ここで、式（Ｉ）の化合物は実質的に純粋な化合物として調製される。１つの実施形態では、本発明はプロセスを目的とし、ここで、式（Ｉ−Ｓ）の化合物は実質的に純粋な化合物として調製される。
【００５８】
他の実施形態では、本発明は、本明細書に記載の任意のプロセスに従って調製される製品を目的とし、ここで、製品は実質的に純粋である。他の実施形態では、本発明は、本明細書に記載の任意のプロセスに従って調製される製品を目的とし、ここで、製品は式（Ｉ−Ｓ）の化合物の実質的に純粋な形態である。
【００５９】
本明細書で使用するとき、別途記載のない限り、式（Ｉ）の化合物を説明するために用いる際、用語「対応する塩形態を実質的に含まない」は、式（Ｉ）の単離された化合物中の対応する塩形態のモルパーセントが、約５モルパーセント未満、好ましくは約２モルパーセント未満、より好ましくは約０．５モルパーセント未満、最も好ましくは約０．１モルパーセント未満であることを意味するものとする。１つの実施形態では、本発明はプロセスを目的とし、ここで、式（Ｉ）の化合物は、対応する塩形態を実質的に含まない形態で調製される。１つの実施形態では、本発明はプロセスを目的とし、ここで、式（Ｉ−Ｓ）の化合物は、対応する塩形態を実質的に含まない形態で調製される。
【００６０】
式（Ｉ）の化合物は、以下の刊行物に開示されるように、多くの障害の治療及び／又は予防に有用であるベンゾ縮合スルファミド誘導体である：２００６年２月２３日公開の米国特許出願公開第２００６−００４１００８（Ａ１）号は、癲癇及び関連障害の治療に有用なベンゾ縮合スルファミド誘導体を開示し；２００８年１１月１８日公開の同第２００７−０２９３４４１（Ａ１）号は、ベンゾ縮合スルファミド誘導体と１つ以上の、抗痙攣剤及び／又は抗癲癇剤の投与を含む、癲癇及び関連障害の治療のための連携療法を開示し；２００１年１０月１日に公開の同第２００９−０２４７６１６（Ａ１）号は、不安及び関連障害の治療におけるベンゾ縮合スルファミド誘導体の使用を開示し；２００７年７月５日公開の同第ＵＳ２００７−０１５５８２６（Ａ１）号は、双極性鬱病及び躁病の治療におけるベンゾ縮合スルファミド誘導体の使用を開示し；２００７年７月５日公開の同第ＵＳ２００７−０１５５８２７（Ａ１）号は、鬱病の治療におけるベンゾ縮合スルファミド誘導体の使用を開示し；２００７年７月５日公開の同第ＵＳ２００７−０１５５８２４（Ａ１）号は、癲癇発生の治療におけるベンゾ縮合スルファミド誘導体の使用を開示し；２００７年７月５日公開の同第ＵＳ２００７−０１５５８２１（Ａ１）号は、グルコース関連障害の治療、及び脂質関連疾患の治療におけるベンゾ縮合スルファミド誘導体の使用を開示し；２００７年８月１６日公開の同第ＵＳ２００７−０１９１４７４（Ａ１）号は、片頭痛の治療におけるベンゾ縮合スルファミド誘導体の使用を開示し；２００７年７月５日公開の同第ＵＳ２００７−０１５８２３（Ａ１）号は、神経保護におけるベンゾ縮合スルファミド誘導体の使用を開示し；２００８年１月３１日公開の同第ＵＳ２００８−００２７１３１（Ａ１）号は、肥満症の治療におけるベンゾ縮合スルファミド誘導体の使用を開示し；２００７年７月５日公開の同第ＵＳ２００７−０１５５８２２（Ａ１）号は、疼痛の治療におけるベンゾ縮合スルファミド誘導体の使用を開示し；２００７年７月５日公開の同第ＵＳ２００７−０１５５８２５（Ａ１）号は、薬物乱用及び／薬物嗜癖の治療におけるベンゾ縮合スルファミド誘導体の使用を開示し、これらは参照としてその全体が本明細書に組み込まれる。
【００６１】
１つの実施形態では、（ａ）癲癇及び関連障害（好ましくは、癲癇、本態性振戦又はむずむず足症候群）、（ｂ）不安及び関連障害、（ｃ）双極性障害、（ｄ）躁病、（ｅ）鬱病（好ましくは、大鬱病性障害、単極性鬱病又は治療抵抗性鬱病）、（ｆ）癲癇発生、（ｇ）グルコース関連障害、（ｈ）脂質関連障害、（ｉ）片頭痛、（ｊ）肥満、（ｋ）疼痛、（ｌ）薬物乱用及び／又は薬物嗜癖（好ましくは、アルコール乱用及び／又はアルコール嗜癖）からなる群から選択される障害の発症を治療及び／又は予防する方法、又は（ｍ）神経保護をする方法を目的とし、この方法は、本明細書に記載される任意のプロセスに従って調製される治療有効量の製品を、それを必要とする患者に投与することを含む。他の実施形態では、本発明は、癲癇及び関連障害の治療方法を目的とし、この方法は、本明細書に記載される任意のプロセスに従って調製される治療有効量の製品を、それを必要とする患者に投与することを含む。他の実施形態では、本発明は、鬱病（好ましくは、大鬱病性障害、単極性鬱病又は治療抵抗性鬱病）の治療方法を目的とし、この方法は、本明細書に記載される任意のプロセスに従って調製される治療有効量の製品を、それを必要とする患者に投与することを含む。
【００６２】
本明細書で使用するとき、特に断りがない限り、用語「不安及び関連障害」は、全般性不安障害、急性ストレス障害、心的外傷後ストレス障害、強迫神経障害、社会恐怖症（社会不安障害としても知られる）、特定恐怖症、広場恐怖症を伴う又は伴わないパニック障害、パニック障害歴を伴わない広場恐怖症、一般的な医学的な病状による不安障害、薬物乱用誘発性不安障害、及び特定不能の不安障害などの不安及び関連障害に定義されるものとする（それらの病状は、参照として本明細書に組み込まれる、Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ａｎｄ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｍｅｎｔａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ，４ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｔｅｘｔ  Ｒｅｖｉｓｉｏｎ，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，２０００に記載の、それらの診断基準によって説明される）。好ましくは、不安及び関連障害は、全般性不安障害、急性ストレス障害、心的外傷後ストレス障害、及び強迫神経障害よりなる群から選択される。より好ましくは、不安及び関連障害は、全般性不安障害である。
【００６３】
双極性障害は、躁（又は軽躁）から鬱への予測不能な気分変動によって特徴付けられる精神障害である。本明細書で使用するとき、用語「双極性障害」は、双極性Ｉ型障害、双極性ＩＩ型障害、循環性障害、及び特定不能の双極性障害を含むものとする。好ましくは、双極性障害は、鬱病相と躁病相（又は軽躁病相）とによって特徴付けられ、これらの相は循環する。好ましくは、双極性障害は、双極性Ｉ型障害又は双極性ＩＩ型障害である。
【００６４】
本明細書で使用するとき、用語「双極性鬱病」は、双極性障害の特性又は症状に関連した鬱病を意味するものとする。したがって、双極性鬱病を治療する本発明の方法は、鬱病及び／又は双極性障害の鬱病相を治療する方法を目的とする。
【００６５】
本明細書で使用するとき、特に断りがない限り、用語「循環」又は「双極性循環」は、双極性障害の鬱病相と躁病相の特性間の気分の交互変化を指すものとする。したがって、本発明は、限定されるものではないが、循環の頻度の減少、並びに／又は、躁病相及び／又は鬱病相の程度の減少が含まれる、この循環の安定化のための方法を含む。
【００６６】
本明細書で使用するとき、用語「躁病」は、根本にある原因に関わらず、躁病又は躁状態の相を含むものとする。本明細書で使用するとき、用語「双極性躁病」は、双極性障害の特性又は症状に関連した躁病を意味するものとする。したがって、双極性躁病を治療する本発明の方法は、躁病及び／又は双極性障害の躁病相を治療する方法を目的とする。
【００６７】
本明細書で使用するとき、用語「鬱病」は、大鬱病性障害（単発性及び再発性のものを含む）、単極性鬱病、治療抵抗性鬱病、抵抗性鬱病、不安鬱病、及び気分変調症（気分変調性障害とも称する）を含むように定義されるものとする。更に、用語「鬱病」は、Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ａｎｄ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｍｅｎｔａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ，４ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｔｅｘｔ  Ｒｅｖｉｓｉｏｎ，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，２０００に記載の診断基準によって定義される、任意の大鬱病性障害、気分変調性障害、及び特定不能の鬱病性障害を含むものとする。好ましくは、鬱病は、大鬱病性障害、単極性鬱病、治療抵抗性鬱病、抵抗性鬱病、又は不安鬱病である。より好ましくは、鬱病は、大鬱病性障害である。
【００６８】
本明細書で使用するとき、特に明記しない限り、用語「癲癇及び関連傷害」は、患者（好ましくはヒトの成人、小児又は乳児）が１回以上の発作及び／又は振戦を経験する任意の障害を意味する。好適な例としては、癲癇（局所関連癲癇、全身癲癇、全身化及び局所的発作の両方が起こる癲癇などが挙げられるが、これらに限定されない）、疾患又は病状の合併としての発作（脳障害、フェニルケトン尿、若年性ゴーシェ病、ルントボルク進行性間代性筋痙攣癲癇、脳卒中、頭部外傷、ストレス、ホルモン変化、薬物使用又は離脱、アルコール使用又は離脱、睡眠遮断などに伴う発作など）、本態性振戦、むずむず足症候群などが挙げられるが、これらに限定されない。好ましくは、障害は、癲癇（型、根本にある原因、又は起源に関わらず）、本態性振戦、又はむずむず足症候群から選択され、より好ましくは、障害は癲癇（型、根本にある原因又は起源に関わらず）又は本態性振戦である。
【００６９】
本明細書で使用するとき、用語「癲癇発生」は、中枢神経系（ＣＮＳ）を含めた神経組織を、再発性で自発的な発作が起こりやすくさせる、生化学的、遺伝的、組織学的又は他の構造的若しくは機能的なプロセスあるいは変化を意味するものとする。加えて、用語「癲癇発生」は、限定するわけではないが、障害及びその症状の悪化若しくは進行、又は「薬剤抵抗性」（ここで障害は、薬剤感度の低下又は非発作傾向神経組織の癲癇発生のプロセスによる漸増加をもたらす、神経生物学的変化の結果として、更に治療し難くなる）の発生を含めた、癲癇又は他の発作障害あるいは類似の発作関連障害の患者において観察される臨床的進行に寄与する変化及び／又はプロセスを指すために、本明細書では、より広い意味でも使用する。更に用語「癲癇発生」は、本明細書では、明らかに非癲癇性障害の兆候及び症状を経時的に進行して悪化させる類似現象を指すために、可能な限り広い意味で使用し、そのような障害には精神医学的障害が含まれ、その病因は発作に関連していると思われる。
【００７０】
癲癇発生は２段階プロセスであり、「第１段階の癲癇発生」は、第１癲癇発作又は類似の発作関連障害の症状に先立つ、癲癇発生プロセスの開始であり、ある種の脳への損傷又は外傷、すなわち脳卒中、疾患（例えば、脳膜炎のような感染）、又は頭部への偶発的衝撃若しくは脳に施された外科的治療のような外傷の結果であることが多い。「第２段階の癲癇発生」は、癲癇発作又は類似の発作関連障害の発作関連現象を既に起こしやすくなっている脳組織が、頻度及び／又は重症度の増大した発作を一層起こしやすくなり、かつ／あるいは治療への反応性が小さくなる間のプロセスを指す。
【００７１】
本明細書で使用するとき、用語「グルコース関連障害」は、高血糖値によって特徴付けられる任意の障害として定義されるものとする。グルコース関連障害としては、高血糖値、前糖尿病、耐経口グルコース能異常、血糖コントロールの不良、ＩＩ型糖尿病、Ｘ症候群（代謝症候群としても知られる）、妊娠糖尿病、インスリン抵抗性、高血糖症、及び高血糖症の結果としての筋量の損失（悪液質）を含む。
【００７２】
グルコース関連障害の治療は、血糖値の低下、血糖コントロールの改善、インスリン抵抗性の減少、及び／又はグルコース関連障害の発現の予防（例えば、耐経口グルコース能異常又は高血糖値の患者をＩＩ型糖尿病から予防する）を含み得る。
【００７３】
本明細書で使用するとき、用語「脂質関連障害」は、非正常の脂質値によって特徴付けられる任意の障害として定義されるものとする。脂質関連障害は、高トリグリセリド値、低ＨＤＬコレステロール及び脂質異常症を含み、好ましくは高トリグリセリド値、低ＨＤＬコレステロール値を含む。脂肪関連障害の治療は、トリグリセリドの低下、ＨＤＬコレステロールの上昇及び／又はトリグリセリド／ＨＤＬの比率の改善を含み得る。
【００７４】
本明細書で使用するとき、用語「片頭痛」は、４〜７２時間持続する、中程度から重度の拍動性片側性頭痛の存在により診断される、慢性、突発性、及び衰弱性の病態を意味し、前兆を伴わない片頭痛と前兆を伴う片頭痛とを含むものとする。
【００７５】
本明細書で使用するとき、「前兆を伴わない片頭痛」は、次の（ａ）頭痛発作が、片側位置、拍動特性、日常生活動作に直接影響する中程度から重度の強度、及び階段上昇若しくは類似の日常活動による悪化の特徴のうちの少なくとも２つを有したまま４〜７２時間持続すること、（ｂ）頭痛の間、悪心及び／又は嘔吐、並びに光恐怖及び音恐怖、のうち少なくとも１つが発生すること、という規準を満たす、少なくとも５回の発作を意味するものとする。
【００７６】
本明細書で使用するとき、「前兆を伴う片頭痛」は、次の（ａ）１回以上の完全可逆性前兆症状、（ｂ）４分超にわたり段階的に発現する少なくとも１回の前兆症状、又は連続して発生する２回以上の症状、（ｃ）６０分を超えて持続する前兆症状ではないこと、（ｄ）前兆と頭痛との間の無症状期が約６０分未満で、頭痛が前兆より前、同時、又は続いて発生すること、という４つの特徴のうちの少なくとも３つを伴う、少なくとも２回の発作を意味するものとする。
【００７７】
本明細書で使用するとき、用語「予防」は、片頭痛発作（頭痛）の予防、片頭痛発作（頭痛）の頻度の減少、片頭痛発作（頭痛）の重症度の減少、及び／又は片頭痛発作（頭痛）の持続時間の減少を含むものとする。
【００７８】
本明細書で使用するとき、用語「肥満症」は、約２５以上の体格指数（ＢＭＩ）、好ましくは約３０以上のＢＭＩとして定義されるものとする。したがって、本明細書で使用するとき、用語「肥満症」は、過剰体重の被験体／患者と、臨床的肥満の患者／罹病者との双方を含むものとする。
【００７９】
本明細書で使用するとき、用語「疼痛」は、急性、慢性、炎症性、及び神経障害性疼痛（好ましくは糖尿病性神経障害）を含むように定義されるものとする。更に、疼痛は、中枢媒介疼痛、末梢媒介疼痛、構造的組織損傷による疼痛、軟組織損傷による疼痛、又は進行性疾患による疼痛であってよい。中枢媒介、末梢媒介、構造的組織損傷、軟組織損傷、又は進行性疾患に関する任意の疼痛も、急性又は慢性であり得る。
【００８０】
本明細書で使用するとき、特に断りのない限り、疼痛は、炎症性疼痛、中枢媒介疼痛、末梢媒介疼痛、内臓痛、構造的関連疼痛、癌性疼痛、軟組織損傷関連疼痛、進行性疾患関連疼痛、神経障害性疼痛、急性損傷による急性疼痛、外傷による急性疼痛、外科手術による急性疼痛、頭痛、歯痛、背部痛（好ましくは腰痛）、神経障害性の病状による慢性疼痛、及び脳卒中後の病状による慢性疼痛を含むものとする。
【００８１】
本発明の１つの実施形態では、疼痛の治療方法であり、疼痛は急性疼痛である。本発明の別の実施形態では、疼痛の治療方法であり、疼痛は慢性疼痛である。本発明の別の実施形態では、疼痛の治療方法であり、疼痛は神経障害性疼痛、より好ましくは糖尿病性神経障害である。本発明の更に別の実施形態では、疼痛の治療方法であり、疼痛は炎症性疼痛である。
【００８２】
１つの実施形態では、疼痛は、変形性関節症、関節リウマチ、線維筋症、頭痛、歯痛、火傷、日焼け、動物咬傷（イヌ咬傷、ネコ咬傷、ヘビ咬傷、クモ咬傷、昆虫刺傷など）、神経障害性膀胱障害、前立腺肥大、間質性膀胱炎、鼻炎、接触性皮膚炎／過敏症、痒み、湿疹、咽頭炎、粘膜炎、腸炎、セルライト、カウザルギー、坐骨神経炎、舌咽神経痛、末梢神経炎、多発神経炎、断端痛、幻想肢痛、術後腸閉塞、胆嚢炎、乳房切除後疼痛症候群、口腔神経因性疼痛、シャルコー疼痛、反射性交感神経性ジストロフィー、ギラン・バレー症候群、知覚異常性大腿神経痛、口腔内灼熱症候群、ヘルペス後神経痛、三叉神経痛、末梢神経障害、両側性末梢神経障害、糖尿病性神経障害、ヘルペス後神経痛、三叉神経痛、視神経炎、発熱後の神経炎、遊走性神経炎、分節性神経炎、ゴンボール神経炎、ニューロン炎、頚上腕神経痛、頭部神経痛、膝神経痛、舌咽神経痛、片頭痛神経痛、特発性神経痛、肋間神経痛、乳房神経痛、モートン神経痛、鼻毛様体神経痛、後頭神経痛、紅神経痛、スラダー神経痛、スプレノパラチン神経痛、眼窩上神経痛、ヴィディアン神経痛、炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、陣痛、出産、月経性痙攣、癌、背部痛、腰痛、及び手根管症候群の疼痛よりなる群から選択される。
【００８３】
急性疼痛は、急性損傷、外傷、疾病、又は外科手術（例えば、開胸手術（心臓切開又はバイパス手術を含む））に起因する疼痛を含む。急性疼痛にはまた、頭痛、術後疼痛、腎石痛、胆嚢痛、胆石痛、産科的疼痛、リウマチ痛、歯痛又はスポーツ医科的損傷により生じる疼痛、手根管症候群、火傷、筋骨格の捻挫及び筋挫傷、筋腱挫傷、頚腕痛症候群、消化不良、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、月経困難又は子宮内膜症が挙げられるが、これらに限定されない。
【００８４】
慢性疼痛には、炎症性病状、変形性関節症、関節リウマチに起因する疼痛、あるいは疾患後遺症として、急性損傷若しくは外傷に起因する疼痛が挙げられる。慢性疼痛にはまた、頭痛、上背部痛若しくは腰痛（系統的、領域的又は原発的脊椎疾患（神経根症から選択される）から生じる背痛から選択される）、骨痛（変形性関節症、骨粗鬆症、骨転移又は未知の理由に起因する骨痛から選択される）、骨盤痛、脊髄損傷関連の疼痛、心臓性胸痛、非心臓性胸痛、中心部卒中後痛、筋膜疼痛、癌性疼痛、ＡＩＤＳ性疼痛、鎌状赤血球疼痛、老人病性疼痛、又は、頭痛、片頭痛、三叉神経痛、顎関節症候群、線維筋痛症候群、変形性関節症、関節リウマチ、痛風、線維筋痛症又は胸郭出口症候群から生じる疼痛、が挙げられるが、これらに限定されない。
【００８５】
神経障害性疼痛は、慢性若しくは衰弱性の病状又は障害から生じる疼痛を含む。神経障害性疼痛につながり得る慢性又は消耗性の、病状又は障害には、有痛性の糖尿病性末梢神経疾患、帯状疱疹後神経痛、三叉神経痛、卒中後痛、多発性硬化症関連の疼痛、神経系関連疼痛、例えば、特発性若しくは外傷後の神経痛及び単神経炎、ＨＩＶ関連神経因性疼痛、癌関連神経因性疼痛、手根管関連神経因性疼痛、脊髄損傷関連疼痛、複合領域疼痛症候群、線維筋痛関連神経因性疼痛、腰痛及び頸痛、反射性交感神経性ジストロフィー、幻肢症候群及び他の慢性及び消耗性病状関連疼痛症候群が挙げられるが、これらに限定されない。
【００８６】
本明細書で使用するとき、用語「薬物乱用の治療」は、薬物乱用又は薬物嗜癖の治療を含むものとし、渇望、離脱、及び他の嗜癖若しくは乱用の症状の治療を含むが、これらに限定されない。本明細書で使用するとき、特に断りのない限り、用語「薬物」は、乱用及び／又は嗜癖する薬物を指す場合、患者又は罹病者が嗜癖を発症する合法あるいは非合法の任意の薬物をも含むものとする。好適な例としては、アルコール、コカイン、ヘロイン、メタンフェタミン、ケタミン、エクスタシー、ニコチン、オキシコンチン／オキシコドン、コデイン、モルヒネなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００８７】
本明細書で使用するとき、用語「神経保護」は、脳、中枢神経系、又は末梢神経系内のニューロン（好ましくは脳又は脊髄内の）を、死滅及び／又は損傷から保護することを意味するものとする。好ましくは、ニューロンは、酸化的ストレス、例えば酸素ラジカルを起因とする死滅又は損傷から保護される。
【００８８】
本発明の方法に含まれる「急性神経変性障害」には、脳血管不全、限局性脳外傷、瀰漫性脳損傷及び脊髄損傷、すなわち、塞栓性閉塞又は血栓性閉塞、再潅流後急性虚血、周産期低酸素性虚血性損傷、心停止、並びに、任意のタイプの頭蓋内出血（硬膜外、硬膜下、クモ膜下及び脳内）及び、頭蓋内及び脊椎内の疾患部位（挫傷、貫通、剪断、圧縮及び裂傷が挙げられるがこれらに限定されない）及び、むち打ち症揺さぶられっ子症候群といった脳虚血、脳梗塞などのニューロン死又は損傷に関連する種々のタイプの急性神経変性障害が挙げられるが、これらに限定されない。好ましくは、急性神経変性障害は、脳卒中、急性虚血損傷、頭部損傷、又は脊柱損傷の結果である。
【００８９】
本発明の方法の範囲内に含まれる「慢性神経変性障害」としては、アルツハイマー病、ピック病、びまん性レヴィ小体病、進行性核上性麻痺（スチール−リチャードソン症候群）、多系統変性症（シャイ−ドレーガー症候群）、神経変性関連の慢性癲癇症状、筋萎縮性側策硬化症を含む運動ニューロン疾患、変性運動失調症、大脳皮質基底核変性症、グアムのＡＬＳ−パーキンソン−痴呆複合症、亜急性硬化性全脳炎、ハンチングトン病、パーキンソン病、シヌクレイン病（多系統萎縮症を含む）、原発性進行性失語症、線条体黒質変性症、マシャド−ジョセフ病／脊髄小脳失調症３型及びオリーブ橋小脳変性症、ジル・ドゥ・ラ・トゥレット病、球麻痺及び偽性球麻痺、脊柱脊髄性筋萎縮症（ケネディー病）、多発性硬化症、原発性側索硬化症、家族性痙性対麻痺、ウェルドニッヒ−ホフマン病、クーゲルベルク−ヴェランダー病、テイ−サックス病、サンドホフ病、家族性痙性病、ウォルファルト−クーゲルベルク−ヴェランダー病、痙攣性不全対麻痺、進行性多巣性白質脳症、家族性自律神経障害（ライリー−デイ症候群）、並びにプリオン病（クロイツフェルト−ヤコブ病、ゲルストマン−シュトロイスラー−シャインカ−病、クールー及び致死性家族性不眠症が挙げられるが、これらに限定されない）が挙げられるが、これらに限定されない。好ましくは、慢性神経変性障害は、アルツハイマー病、パーキンソン病、多発性硬化症、又は脳性麻痺から選択される。
【００９０】
ニューロンの死滅又は損傷を顕症し、したがって本発明の方法の範囲内に含むものとする他の障害としては、根本にある病因に関わらず、加齢性痴呆と、アルツハイマー病関連の痴呆、血管性痴呆、びまん性白質疾患（ビンスヴァンガー病）、内分泌又は代謝起源の痴呆、頭部外傷及びびまん性脳損傷の痴呆、拳闘家痴呆、並びに前頭葉痴呆を含めた記憶喪失を伴う他の痴呆及び病状とを含む痴呆が挙げられる。
【００９１】
脳、中枢神経系、又は末梢神経系への損傷後の神経保護の方法（すなわち、ニューロンの死滅及び／又は損傷の予防方法）もまた本発明の範囲内に含まれ、この損傷は、化学的、毒性、感染性、放射線、及び／又は外傷性の損傷から生じる。好ましくは、本発明の方法は、原因に関わらない、脳、頭部、及び／又は脊髄の外傷あるいは損傷後の、ニューロンの死滅又は損傷の予防を目的とする。
【００９２】
本明細書で使用するとき、別途記載のない限り、「治療する」、「治療」などの用語は、疾患、病状、又は障害への対処を目的とする、患者又は罹病者（好ましくは哺乳動物、より好ましくはヒト）の管理及びケアを含み、並びに症状若しくは合併症の発現の予防、症状若しくは合併症の緩和、又は疾患、病状、若しくは障害の除去のための、本発明の化合物の投与を含むものとする。
【００９３】
本明細書で使用するとき、特に断りがない限り、用語「予防する」及び「予防」などは、（ａ）１つ以上の症状の頻度の低減、（ｂ）１つ以上の症状の重篤度の低下、（ｃ）更なる症状の発現の遅延又は回避、及び／又は（ｄ）障害又は病状の発生の遅延又は回避を含むものとする。
【００９４】
本発明が予防方法を目的とする場合、この方法を必要とする患者（すなわち、予防を必要とする患者）が、予防されるべき障害、疾患、若しくは症状のうち少なくとも１つの症状を経験又は示している任意の患者あるいは罹病者（好ましくは哺乳類、より好ましくはヒト）をも含むことを、当業者は理解するであろう。更に、この方法を必要とする患者は加えて、予防されるべき障害、疾患、又は病状の任意の症状も示していないが、それらの障害、疾患又は病状の発現のリスクがあると医師、臨床医、又は他の医療専門家によって見なされている患者（好ましくは哺乳動物、より好ましくはヒト）であってもよい。例えば、限定されるものではないが、家族暦、個体素因、合併（併発）障害又は合併（併発）症状、遺伝子検査などを含めた、患者の医療履歴の結果として、患者は障害、疾患又は病状の発生のリスクがあると（またそれゆえ、予防又は予防的治療の必要があると）見なされる場合がある。
【００９５】
本明細書で使用するとき、用語「患者」は、治療、観察若しくは実験の対象であるか又はこれらの対象であった、動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトを指す。
【００９６】
本明細書で使用するとき、用語「治療有効量」は、研究者、獣医、医師又は他の臨床医により求められている、治療されている疾患又は障害の症状の緩和を含む生体学的反応又は医薬反応を組織系、動物又はヒトにおいて引き出す活性化合物又は薬剤の量を意味する。
【００９７】
本明細書で使用されるように、用語「組成物」は、特定の成分を特定の量で含む製品、及び特定の成分の特定の量での組み合わせから直接又は間接的に生じる任意の製品を含むことを意図する。
【００９８】
本発明による化合物が少なくとも１つのキラル中心を有する場合、この化合物はしたがってエナンチオマーとして存在し得る。化合物が２つ以上のキラル中心を持つ場合、この化合物はジアステレオマーとして存在し得る。このような異性体全て及びこれらの混合物が本発明の範囲内に包括されることが理解されるであろう。更に、化合物の結晶形態の一部は、多形体として存在してよく、それらも本発明に含まれることが意図される。加えて、化合物の一部は、水（即ち、水和物）又は一般的な有機溶媒と溶媒和物を形成でき、かかる溶媒和物も本発明の範囲内に含まれることが意図される。
【００９９】
本発明による化合物の調製方法が、立体異性体の混合物を生じる場合、これらの異性体は、例えば分取クロマトグラフィーなどの従来の技術により分離することができる。化合物はラセミ体で調製されてもよく、又は個々のエナンチオマーをエナンチオ選択的合成、又は分割のいずれかにより調製することができる。化合物は、例えば、（−）−ジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸及び／又は（＋）−ジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸等の光学活性酸を用いて塩を形成させた後に、分別結晶化を行い、遊離塩基を再生させることによりジアステレオマー対を形成させる等の標準的技術により、それら化合物の成分であるエナンチオマーに分割することもできる。化合物はまた、ジアステレオマーエステル又はアミドを形成させた後に、クロマトグラフィー分離を行い、キラル補助基を除去することによっても分割されてよい。代替的に、化合物は、キラルＨＰＬＣカラムを使用して分割されてもよい。
【０１００】
本発明の化合物の任意の調製方法中、関与する任意の分子の感受性基又は反応性基を保護することが必要及び／又は望ましいと思われる。これは、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ｅｄ．Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ，Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ，１９７３、及びＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ＆  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，１９９１で記載されるものなどの従来の保護基によって達成できる。保護基は、続く都合のよい段階で、当技術分野にて公知の方法を用いて除去され得る。
【０１０１】
更に、標準物質に対するキラルＨＰＬＣを用いて、鏡像体過剰率（％ｅｅ）を決定することができる。鏡像体過剰率は、以下のように算出することができる：
［（Ｒモル−Ｓモル）／（Ｒモル＋Ｓモル）］×１００％
式中、Ｒモル及びＳモルは、Ｒモル＋Ｓモル＝１となるような、混合物中のＲ及びＳモル分率である。あるいは、鏡像体過剰率は、以下のように、所望の鏡像体及び調製された混合物の比旋光度から算出することもできる：
ｅｅ＝（［α−ｏｂｓ］／［α−ｍａｘ］）×１００
【０１０２】
本明細書においてより詳しく記述されるように、例えば「反応性」及び「反応した」などの用語は、本明細書において、（ａ）そのような化学的実体の実際に記述されている形態、及び（ｂ）その化合物が名称付けられる際にあると見なされる媒質内でのそのような化学的実体の任意の形態のうち、任意の１つである化学的実態に関連して使用される。
【０１０３】
当業者は、特に指示がない限り、各反応工程は、好適な条件下で、公知の方法に従って行われて、所望の生成物を提供することを認識するであろう。当業者は、更に、本明細書に提示された明細書及び特許請求の範囲において、試薬又は試薬のクラス／種類（例えば、塩基、溶媒等）がプロセスの複数の工程に引用されている場合、個々の試薬は、各反応工程に関して独立して選択され、同一であっても又は互いに異なっていてもよいことを認識するであろう。例えば、方法の２つの工程が、試薬として有機塩基又は無機塩基を挙げている場合、第１工程に関して選択される有機塩基又は無機塩基は、第二工程の有機塩基又は無機塩基と同一でも又は異なっていてもよい。更に、当業者は、本発明の反応工程を、様々な溶媒又は溶媒系中で行うことができ、前記反応工程はまた、好適な溶媒又は溶媒系の混合物中でも行うことができることを認識するであろう。当業者は、２つの連続反応又はプロセス工程が、中間生成物（すなわち、２つの連続反応又はプロセス工程の最初の生成物）を単離することなく実行される場合、第１及び第２の反応又はプロセス工程が、同じ溶媒又は溶媒系で実行され得る、又は溶媒交換後に異なる溶媒又は溶媒系で実行され得、これらは既知の方法に従って完了し得ることを更に理解する。
【０１０４】
より簡潔な説明を提供するために、本発明に提供されるいくつかの量的表現は、用語「約」により修飾されていない。用語「約」が明白に使用されていても、又はされていなくとも、本明細書に提供されるあらゆる量は、実際の提供される値を指すことを意味し、また、そのような所定の値に関する実験条件及び／又は測定条件による近似値を含む、当業者に基づき合理的に推測されるそのような所定の値の近似値を指すことも意味することが理解される。
【０１０５】
より簡潔な説明を提供するために、本明細書の定量的表現の一部は、約Ｘの量〜約Ｙの量の範囲として記載される。範囲が記載されている箇所では、範囲は、記載されている上限及び下限に制限されるものではなく、むしろ、約Ｘの量から約Ｙの量の全範囲又はその中の任意の範囲を含むものであることが理解される。
【０１０６】
好適な溶媒、塩基、反応温度、並びに他の反応パラメータ及び成分の例は、本明細書で以下に詳細に説明される。当業者は、上記例の列挙が、以後の特許請求の範囲に記載される発明を決して限定する意図はなく、そのように解釈すべきではないことを認識する。
【０１０７】
本明細書で使用するとき、特に断りがない限り、用語「非プロトン性溶媒」は、プロトンを生成しない任意の溶媒を意味するものとする。好適な例としては、ＤＭＦ、１，４−ジオキサン、ＴＨＦ、アセトニトリル、ピリジン、１，１−ジクロロエタン、ジクロロメタン、ＭＴＢＥ、トルエン、アセトンなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１０８】
本発明は、その範囲内に本発明の化合物のプロドラッグを含む。概してそのようなプロドラッグは、必要な化合物に容易にインビボで変換され得る化合物の機能的誘導体である。すなわち、本発明の治療法では、用語「投与」は、記載した種々の障害を、具体的に開示される化合物を用いて、又は具体的には開示しなくともよいが、患者に投与された後にインビボで特定の化合物に転換する化合物を用いて治療することを含むべきである。好適なプロドラッグ誘導体の選択及び調製に関する通常の手順は、例えば、「Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」，ｅｄ．Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５で記載されている。
【０１０９】
薬剤で使用するために、本発明の化合物の塩は非毒性の「薬理学的に許容される塩」を指す。しかし他の塩も本発明による化合物又はそれらの薬理学的に許容される塩の調製に有用となり得る。化合物の薬理学的に許容される好適な塩としては、例えば、化合物の溶液を、薬理学的に許容される酸、例えば塩酸、硫酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、安息香酸、クエン酸、酒石酸、炭酸又はリン酸の溶液と共に混合して形成され得る酸付加塩が挙げられる。更に、本発明の化合物が酸性部分を有する場合、その好適な薬理学的に許容される塩としては、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩又はカリウム塩など）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム塩又はマグネシウム塩など）、及び好適な有機リガンドで形成された塩（例えば、第四級アンモニウム塩など）が挙げられ得る。したがって、代表的な、薬理学的に許容される塩には以下のものが挙げられるが、これらに限定されない：酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、重酒石酸塩、硼酸塩、臭化物、エデト酸カルシウム、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物、クラブラン酸塩、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストラート、エシラート、フマル酸塩、グリセプテート、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコーリルアルサニレート、ヘキシルレゾルシネート、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフタレン酸塩、ヨウ化物、イソチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、臭化メチル、硝酸メチル、硫酸メチル、ムコ酸塩、ナプシレート、硝酸塩、Ｎ−メチルグルカミンアンモニウム塩、オレイン酸塩、パモ酸塩（エンボネート）、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、硫酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクレート、トシル酸塩、トリエチオジド及び吉草酸塩。
【０１１０】
薬理学的に許容される塩の調製に使用され得る代表的な酸としては、以下のものが挙げられるが、これらに限定されない：酢酸、２，２−ジクロロ酢酸、アシル化アミノ酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、Ｌ−アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、４−アセトアミド安息香酸、（＋）−カンファー酸、カンファースルホン酸、（＋）−（１Ｓ）−カンファー−１０−スルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、ケイ皮酸、クエン酸、シクラミン酸、ドデシル硫酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチシン酸、グルコヘプトン酸、Ｄ−グルコン酸、Ｄ−グルコロン酸（D-glucoronic acid）、Ｌ−グルタミン酸、α−オキソ−グルタル酸、グリコール酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、（＋）−Ｌ−乳酸、（±）−ＤＬ−乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、（−）−Ｌ−リンゴ酸、マロン酸、（±）−ＤＬ−マンデル酸、メタンスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、ニコチン酸、硝酸、オレイン酸、オロチン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、リン酸、Ｌ−ピログルタミン酸、サリチル酸、４−アミノ−サリチル酸、セバシン酸（sebaic acid）、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、タンニン酸、（＋）−Ｌ−酒石酸、チオシアン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、及びウンデシレン酸。
【０１１１】
薬理学的に許容される塩の調製に使用され得る代表的な塩基には、以下のものが挙げられるが、これらに限定されない：アンモニア、Ｌ−アルギニン、ベネタミン、ベンザチン、水酸化カルシウム、コリン、デアノール、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、２−（ジエチルアミノ）−エタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチル−グルカミン、ヒドラバミン、１Ｈ−イミダゾール、Ｌ−リシン、水酸化マグネシウム、４−（２−ヒドロキシエチル）−モルホリン、ピペラジン、水酸化カリウム、１−（２−ヒドロキシエチル）−ピロリジン、第二級アミン、水酸化ナトリウム、トリエタノールアミン、トロメタミン、及び水酸化亜鉛。
【０１１２】
本発明は、以下にスキーム１でより詳しく要約するように、式（Ｉ）の化合物の調製プロセスを目的とする。
【０１１３】
【化２１】
2014528399.tif 000024
【０１１４】
結果的に、式（Ｖ）の好適な置換化合物、既知の化合物又は既知の方法に従って調製された化合物を、式（ＶＩ）の好適な置換化合物、既知の化合物又は既知の方法に従って調製された化合物と反応させ、
【０１１５】
ここで、式（ＶＩ）の化合物は、（式（Ｖ）の化合物のモルに対して）約１．０〜約５．０モル当量の範囲の量、より好ましくは、約２．０〜約４．０モル当量の範囲の量、より好ましくは約３．０〜約３．５モル当量の範囲の量、より好ましくは約３．３モル当量の量で存在し、
【０１１６】
好ましくは、例えば、ＨＣｌ、ＨＢｒ、Ｈ２ＳＯ４などであって、好ましくはＨＣｌである好適に選択された酸と、ＤＩＰＥＡ、ＤＢＵ、ピリジンなどであって、好ましくはＤＩＰＥＡである好適に選択された有機塩基との混合物のような、好適に選択された緩衝系の存在下で、反応させ、
【０１１７】
ここで、酸は、好ましくは、（式（Ｖ）の化合物のモルに対して）約１．０〜約１．５モル当量の範囲の量、より好ましくは、１．２モル当量の量で存在し、かつ有機塩基は、好ましくは、（式（Ｖ）の化合物のモルに対して）約１．０〜約１．５モル当量の範囲の量、より好ましくは、約１．３モル当量の量で存在し、
【０１１８】
水又は水性溶媒系中であって、ここで水性溶媒系は、水と、ＩＰＡ、ＥｔＯＨ、ｎ−プロパノールなどのアルコールのような好適に選択された溶媒との混合物であって、好ましくは、水とＩＰＡとの混合物であり、より好ましくは、水：ＩＰＡが８：１の混合物（すなわち、ＩＰＡが１１％混合物）中、
【０１１９】
対応する式（Ｉ）の化合物、及び副生成物としてアンモニアを生じるさせるために、約９０℃未満／又は９０℃以下の還流温度、より好ましくは約８５℃〜約９０℃の還流温度において、好ましくは約２〜約６時間の範囲、より好ましくは約４時間にわたって反応させる。
【０１２０】
好ましくは、所望の製品である式（Ｉ）の化合物を調製する反応を進行させるために、反応時間を通してアンモニア（反応の副生成物として形成される）が除去される（例えば、蒸留によって）条件下で、式（Ｖ）の化合物を、式（ＶＩ）の化合物と反応させる。
【０１２１】
好ましくは、式（Ｉ）の化合物は、既知の方法に従って更に単離及び／又は精製される。一例では、式（Ｉ）の化合物は、濾過によって単離される。他の例においては、式（Ｉ）の化合物は、再結晶化によって精製される。
【０１２２】
１つの実施形態では、本発明は、以下にスキーム２でより詳しく要約する、式（Ｉ−Ｓ）の化合物の調製プロセスを目的とする。
【０１２３】
【化２２】
2014528399.tif 000025
【０１２４】
したがって、既知の化合物又は既知の方法に従って調製される化合物である式（Ｖ−Ｓ）の好適に置換された化合物を、既知の化合物又は既知の方法で調製される化合物である式（ＶＩ−Ｓ）の好適に置換された化合物と反応させ、
【０１２５】
ここで、式（ＶＩ−Ｓ）の化合物は、好ましくは（式（Ｖ−Ｓ）の化合物のモルに対して）約１．０〜約５．０モル当量の範囲の量、より好ましくは約２．０〜約４．０モル当量の範囲の量、より好ましくは約３．０〜約３．５モル当量の範囲の量、より好ましくは約３．３モル当量の量で存在し、
【０１２６】
好ましくは、例えば、ＨＣｌ、ＨＢｒ、Ｈ２ＳＯ４などであって、好ましくはＨＣｌである好適に選択された酸と、ＤＩＰＥＡ、ＤＢＵ、ピリジンなどであって、好ましくはＤＩＰＥＡである好適に選択された有機塩基との混合物中のような、好適に選択された緩衝系の存在下で、
【０１２７】
ここで、酸は、好ましくは（式（Ｖ−Ｓ）の化合物のモルに対して）約１．０〜約１．５モル当量の範囲の量、より好ましくは約１．２モル当量の量で存在し、有機塩基は、好ましくは、（式（Ｖ−Ｓ）の化合物のモルに対して）約１．０〜約１．５モル棟梁の範囲、より好ましくは約１．３モル当量の量で存在し、
【０１２８】
水又は水性溶媒系中であって、ここで水性溶媒系は、水と、ＩＰＡ、ＥｔＯＨ、ｎ−プロパノールなどのアルコールのような好適に選択された溶媒との混合物であって、好ましくは、水とＩＰＡとの混合物であり、より好ましくは、水：ＩＰＡが８：１の混合物（すなわち、ＩＰＡが１１％混合物）中、
【０１２９】
対応する式（Ｉ−Ｓ）の化合物、及び副生成物としてアンモニアを生じさせるために、約９０℃未満／又は９０℃以下の還流温度、より好ましくは約８５℃〜約９０℃の還流温度において、好ましくは約２〜約６時間の範囲、より好ましくは約４時間にわたって反応させる。
【０１３０】
好ましくは、所望の製品である式（Ｉ−Ｓ）の化合物を調製する反応を進行させるために、反応時間を通してアンモニア（反応の副生成物として形成される）が除去される（例えば、蒸留によって）条件下で、式（Ｖ−Ｓ）の化合物を式（ＶＩ−Ｓ）の化合物と反応させる。
【０１３１】
好ましくは、式（Ｉ−Ｓ）の化合物は、既知の方法に従って、更に単離及び／又は精製される。一例では、式（Ｉ−Ｓ）の化合物は、濾過によって単離される。他の例では、式（Ｉ−Ｓ）の化合物は、再結晶化によって精製される。
【０１３２】
好ましくは、式（Ｉ−Ｓ）の化合物は、例えば濾過又は再結晶のような既知の方法に従って更に単離される。好ましくは、式（Ｉ−Ｓ）の化合物は、例えば、結晶化又は再結晶化であって、所望により任意の種晶添加を用いる（本明細書中、以下の実施例２で記載されるような）既知の方法に従って更に精製される。
【０１３３】
本発明は、更に、薬理学的に許容される担体とともに、本明細書に記載の任意のプロセスに従って調製される１つ以上の式（Ｉ）の化合物を含有する医薬組成物を含む。本明細書に記載した本発明の化合物のうちの１つ以上を活性成分として含有する医薬組成物は、従来の製薬学的配合技術に従って、その化合物又は複数化合物を薬理学的に許容される担体と均質に混合することによって調製することができる。担体は、所望の投与経路（例えば、経口、非経口）に応じて様々な形態をとることができる。したがって、縣濁剤、エリキシル剤及び溶液のような液体経口製剤では、好適な担体及び添加剤として、水、グリコール、油、アルコール、香味剤、保存剤、安定剤、着色剤などが挙げられ、散剤、カプセル剤及び錠剤のような固体経口製剤では、好適な担体及び添加剤として、デンプン、糖、希釈剤、造粒剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤などが挙げられる。固体経口製剤は、例えば糖などの物質でコーティングされてもよく、又は主要な吸収部位を調節するために腸溶コーティングされてもよい。非経口投与のための担体は通常無菌水からなり、また他の成分を加えて溶解度又は保存性を向上させてもよい。注射用の懸濁液又は溶液は、水性担体を適切な添加剤と共に用いて調製されてもよい。
【０１３４】
本発明の医薬組成物を調製するために、活性成分としての１つ又は複数の本発明の化合物を、従来の薬学的配合技術に従って、医薬担体と共に均質に混合するが、この担体は、例えば経口投与又は筋内などの非経口投与など、投与に望ましい製剤の形態に応じて様々な形態をとることができる。経口剤形における組成物の調製には、任意の通常の医薬媒体を用いることができる。したがって、例えば、懸濁剤、エリキシル剤及び液剤などの経口液体製剤のための好適な担体及び添加剤には、水、グリコール、油、アルコール、香味剤、保存剤、着色剤などが挙げられ、例えば、散剤、カプセル剤、カプレット剤、ジェルカップ及び錠剤などの経口固形製剤のための好適な担体及び添加剤には、澱粉、糖、希釈剤、造粒剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤などが挙げられる。投与における容易性のため、錠剤及びカプセル剤は最も有利な経口用量単位形態であり、その場合、固体の医薬担体が明らかに使用される。所望であれば、錠剤は、標準的な技術により、糖コーティング又は腸溶コーティングされてもよい。非経口のための担体は、通常、無菌水を含むが、例えば溶解性を助けるなどの目的のため、又は保存のために他の成分を含んでもよい。注射用の懸濁液も調製することができ、その場合、適切な液体担体、懸濁化剤などを使用することができる。本明細書の医薬組成物は、例えば錠剤、カプセル剤、散剤、注射液、茶さじなどの単位用量当たり、上述した有効用量を送達するのに必要な量の活性成分を含有する。本明細書の医薬組成物は調剤単位（例えば、錠剤、カプセル、散剤、注射、坐剤、茶さじなど）当たり約０．０１〜約１，０００ｍｇ又はこの範囲の任意の量若しくは範囲で含有し、１日当たり約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重、又はこの範囲の任意の量若しくは範囲で、好ましくは１日当たり約０．１〜約５０．０ｍｇ／ｋｇ体重、又はこの範囲の任意の量若しくは範囲で、好ましくは１日当たり約０．１〜約１５．０ｍｇ／ｋｇ体重、又はこの範囲の任意の量若しくは範囲で、好ましくは１日当たり約０．５ｍｇ／ｋｇ体重〜約７．５ｍｇ／ｋｇ体重、又はこの範囲の任意の量若しくは範囲の投薬量で与えてよい。しかしながら、投与量は、患者の要求量、治療されている病状の重症度、及び使用される化合物に応じて変動し得る。連日投与又は周期後（post-periodic）投与の使用のいずれかを用いることができる。
【０１３５】
好ましくは、これらの組成物は、経口、非経口、鼻腔内、舌下又は直腸投与、又は吸入若しくは送気による投与のための、例えば錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、顆粒、無菌非経口溶液又は懸濁液、定量エアゾル又は液体噴霧剤、ドロップ、アンプル、自動注入装置又は坐薬などの単位剤調剤の形態である。代替的に、組成物は、週１回又は月１回投与に好適な形態で存在することができ、例えば、活性化合物の不溶性塩、例えばデカン酸塩は、筋内注入のためのデポー製剤を提供するよう適合され得る。錠剤などの固形組成物の調製に関しては、主要活性成分を、医薬担体、例えば従来の打錠調製成分、例えばトウモロコシデンプン、乳糖、ショ糖、ソルビトール、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム、又はガム及び他の医薬希釈剤、例えば水と混合して、本発明の化合物又はその薬理学的に許容される塩の均質混合物を含む固形事前配合組成物を形成する。これらの事前配合組成物を均質と称する場合、これは、活性成分が組成物全体にむらなく分散し、それゆえに、この組成物を、同等に有効な、錠剤、丸剤及びカプセル剤などの剤形に容易に分割できることを意味する。この固体事前配合組成物は、次に０．０１〜約１，０００ｍｇ（又はその中の任意の量若しくは範囲）の本発明の活性成分を含有する、上述したタイプの単位剤形に再分割される。新規な組成物の錠剤又は丸剤は、長期間作用の利点を付与する剤形を提供するためにコーティングすることができ、又は別様に配合することができる。例えば、錠剤又は丸剤は、内側投与成分及び外側投与成分を含むことができ、後者は前者の外皮の形態である。２つの成分は、胃での崩壊を阻止し、また内側成分を無傷で十二指腸内まで通過させる、又は放出を遅延させることができる腸溶性の層により分離されることができる。このような腸溶性層又はコーティング用には様々な材料を使用することができ、そのような材料には、セラック、セチルアルコール及び酢酸セルロースのような材料を伴う多数のポリマー酸が挙げられる。
【０１３６】
経口投与又は注入により本発明の新規組成物を組み込み得る液体形態としては、水性液剤、好適に香味付けされたシロップ剤、水性又は油性縣濁剤、及び綿実油、ゴマ油、ヤシ油又はピーナッツ油のような食用油、並びにエリキシル剤及び同様の医薬賦形剤を含む、香味付けされたエマルションが挙げられる。水性懸濁剤のための好適な分散剤又は懸濁化剤には、合成及び天然ガム、例えばトラガカント、アカシア、アルギン酸塩、デキストラン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ポリビニル−ピロリドン又はゼラチンが挙げられる。
【０１３７】
本発明に記載の癲癇及び関連障害の治療方法は、本明細書で定義する任意の化合物及び薬理学的に許容される担体を含む医薬組成物を使用することでも行うことができる。医薬組成物は、約０．０１ｍｇ〜約１，０００ｍｇ、又はこの中の任意の量若しくは範囲の化合物、好ましくは約１０〜５００ｍｇ、又はこの中の任意の量若しくは範囲の化合物を含有してよく、選択される投与様式に好適な任意の形態に構成することができる。担体には、結合剤、懸濁化剤、潤滑剤、着香剤、甘味剤、保存剤、染料、及びコーティングが挙げられるがこれらに限定されない必要かつ不活性な薬学的賦形剤を含む。経口投与用に好適な組成物としては、丸剤、錠剤、カプレット剤、カプセル剤（それぞれ、迅速放出、時限放出及び持続放出製剤を含む）、顆粒、及び散剤のような固体形態、並びに液剤、シロップ剤、エリキシル剤、乳液、及び縣濁剤のような液体形態が挙げられる。非経口投与用に有用な形態は、無菌溶液、乳液及び懸濁液を含む。
【０１３８】
有利なことに、本発明の化合物は、単一の１日用量で投与されてもよく、又は全１日用量を１日２回、３回又は４回に分割して投与されてもよい。更に、本発明のための化合物は、当業者に周知の、好適な鼻腔内ビヒクルの局所使用による鼻腔投与形状で、又は経皮皮膚パッチを介して投与されてもよい。経皮送達システム形態で投与するために、用量の投与は、勿論、投与計画全体において断続的ではなく連続的であろう。
【０１３９】
例えば、錠剤又はカプセル剤の形態で経口投与するためには、有効薬剤成分を、エタノール、グリセロール、水などの毒性のない薬理学的に許容される経口不活性担体と組み合わせることができる。更に、所望又は必要であれば、好適な結合剤、潤滑剤、崩壊剤及び着色剤を混合物中に組み込むこともできる。好適な結合剤としては、デンプン、ゼラチン、ブドウ糖又はβ−乳糖などの天然糖、トウモロコシ甘味剤、アカシア、トラガカントなどの天然及び合成ガム、又はオレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム及びこれらに類するものが挙げられるが、これらに限定されない。崩壊剤としては、これらに限定されるものではないが、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガムなどが挙げられる。
【０１４０】
その液体は、合成及び天然ガム、例えばトラガカント、アカシア、メチル−セルロース及び同様物などの好適に香味付けされた懸濁化剤又は分散剤の形態をとる。非経口投与用には、無菌懸濁液及び溶液が望ましい。静脈内投与が所望される場合、適切な防腐剤を一般に含有する等張製剤を用いる。
【０１４１】
本発明の医薬組成物を調製するには、活性成分として本明細書に記載するようなプロセスに従って調製される式（Ｉ）の化合物を、従来の医薬配合技術に従って、医薬担体とともに均質に混合するが、その担体は、投与（例えば、経口又は非経口）に所望される製剤の形態に応じて、多種多様な形態をとることができる。薬理学的に許容される好適な担体は、当技術分野にて周知である。その薬理学的に許容される担体のいくつかの説明は、米国薬剤師会（American Pharmaceutical Association）及び英国薬剤師会（Pharmaceutical Society of Great Britain）により出版されたＴｈｅ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓに見出すことができる。
【０１４２】
医薬組成物配合の方法は、例えば、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ：Ｔａｂｌｅｔｓ，Ｓｅｃｏｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｒｅｖｉｓｅｄ  ａｎｄ  Ｅｘｐａｎｄｅｄ，Ｖｏｌｕｍｅｓ  １〜３，Ｌｉｅｂｅｒｍａｎら編、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ：Ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ  Ｍｅｄｉｃａｔｉｏｎｓ，Ｖｏｌｕｍｅｓ  １〜２，Ａｖｉｓら編、及びＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ：Ｄｉｓｐｅｒｓｅ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｖｏｌｕｍｅｓ  １〜２，Ｌｉｅｂｅｒｍａｎら編、（Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．により出版）など、数多くの出版物に記述されている。
【０１４３】
本発明の化合物は、前述の任意の組成物中で、当該技術分野において確立した投与計画に従い、不安及び関連障害、双極性鬱病及び躁病、鬱病、癲癇及び関連障害、癲癇発生、グルコース関連障害、脂質関連障害、片頭痛、肥満症、疼痛、薬物乱用の治療、又は神経保護がの治療が必要とされる場合にはいつでも、投与することができる。
【０１４４】
製品の１日用量は、ヒト成人につき１日当たり１．０〜１０，０００ｍｇ又はその中の任意の範囲の幅広い範囲で変動し得る。経口投与用に、組成物は、治療されるべき患者に対して投薬量の症状に関する調整のために、０．０１、０．０５、０．１、０．５、１．０、２．５、５．０、１０．０、１５．０、２５．０、５０．０、１００、１５０、２００、２５０及び５００ミリグラムの活性成分を含む錠剤形態で提供されることが好ましい。薬物の有効量は、通常、１日当たり約０．０１ｍｇ／ｋｇ体重〜約１０００ｍｇ／ｋｇ体重、又はその中の任意の範囲の用量レベルで供給される。好ましくは、この範囲は、１日当たり約０．５〜約５００ｍｇ／ｋｇ体重、又はその中の任意の範囲である。より好ましくは、１日当たり約１．０〜約２５０ｍｇ／ｋｇ体重、又はその中の任意の範囲である。より好ましくは、１日当たり約０．１〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重、又はその中の任意の範囲である。一例では、この範囲は、１日当たり約０．１〜約５０．０ｍｇ／ｋｇ体重、又はその中の任意の範囲であってよい。別の実施例では、この範囲は、１日当たり約０．１〜約１５．０ｍｇ／ｋｇ体重、又はその中の任意の範囲であってよい。更に別の実施例では、この範囲は、１日当たり約０．５〜約７．５ｍｇ／ｋｇ体重、又はその中の任意の範囲であってよい。化合物は、１日当たり１〜４回の投薬計画で投与されてもよい。
【０１４５】
投与するべき最適用量は、当業者により容易に決定することができ、また使用される特定の化合物、投与モード、製剤の強度、投与モード、及び疾患病状の進行により変動するであろう。加えて、罹病者の年齢、体重、食事及び投与時間などの、治療されている特定の罹病者に関連した因子も、用量の調整に必要となるであろう。
【０１４６】
当業者は、公知の及び一般に認められた好適な細胞及び／又は動物モデルを使用したインビボ及びインビトロの両方での試験により、所定の障害を治療又は予防する試験化合物の能力を予測できることを認識するであろう。
【０１４７】
当業者は更に、健康な受診者及び／又は上記障害に罹患している患者を対象としたヒト初回投与（first-in-human）、用量範囲及び効力試験を含むヒトの臨床試験を、臨床及び医学分野で周知な方法に従って実施できることを認識するであろう。
【０１４８】
以下の実施例は、本発明の理解を補助するよう示され、その後に続く特許請求の範囲に示される本発明を如何様にも限定するよう意図されるものではなく、また限定するよう解釈されるべきではない。
【０１４９】
以下の実施例において、いくつかの合成生成物は、残留物として単離されたものとして列挙されている。当業者は、用語「残留物」が、生成物が単離された物理的状態に限定するものではなく、例えば、固形物、油、泡状体、ガム、シロップ、などを含み得ることを理解するであろう。
【０１５０】
実施例１及び２では、表題の化合物の合成における配合／手順を記載する。この化合物の１つ以上のバッチを、以下に記載するような配合／手順に従って調製した。ここで、配合／手順は、時間、温度又は他の反応パラメータに関する範囲を列挙しており、手順は、時間、温度又は他の反応パラメータが列挙された範囲で維持できるように適用した。
【実施例】
【０１５１】
実施例１
１，４−ジオキサンでの式（Ｉ−Ｓ）の化合物の合成
【０１５２】
【化２３】
2014528399.tif 000026
【０１５３】
（２Ｓ）−６−クロロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−メタンアミン（１．６０ｇ、８ｍｍｏｌ）及びスルファミド（３．０８ｇ、３２ｍｍｏｌ）に１，４−ジオキサン（２０ｇ）を加え、生じた混合物を約１００℃で３６時間撹拌した後、３０℃〜５０℃の範囲の温度まで冷却した。次に、溶媒を蒸発させて残留物を生じさせた。この残留物に、水（１０ｇ）及びトルエン（１０ｇ）を加え、生じた混合物を７０℃〜８５℃の範囲の温度で撹拌した。生じた相を分離させ、有機層を（反応温度において／前冷却せずに）水（５ｇ）で洗浄した。次に、トルエン相を分離し、溶媒を蒸発させ、表題の化合物が結晶化するのを観察した。
【０１５４】
実施例２
水：ＩＰＡ中での式（Ｉ−Ｓ）の化合物の合成
【０１５５】
【化２４】
2014528399.tif 000027
【０１５６】
２０℃〜３０℃の範囲の温度で、（２Ｓ）−６−クロロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−メタンアミン（１５．０ｇ、７５ｍｍｏｌ）及びスルファミド（２３．８ｇ、２４８ｍｍｏｌ）に水（１２０ｇ）を加え、続けてイソプロパノール（１５．０ｇ）を加えた。次に、生じた懸濁液に塩酸（３７％、７．４ｇ、７５ｍｍｏｌ）を加えた。次に、生じた混合物を８０〜８５℃まで加熱し、この温度で、約３０〜５０分かけてＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１２．６ｇ、９７．５ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を更に３０〜６０分間還流させて、約１１〜１３ｇの溶媒を留去した。生じた混合物を６０℃〜７０℃の範囲の温度まで冷却した後、ｐＨが１．４〜２．２の範囲に到達するまで塩酸（３７％）を加えた。生じた混合物を４５℃〜２５℃の範囲の温度まで冷却し、所望の製品（４０ｍｇ）で種晶添加し、エマルションが懸濁液に変わるのを観察した。懸濁液を１５℃〜２５℃の範囲の温度まで冷却し、この温度で１．５〜３時間撹拌した。表題の化合物を濾過で単離し、水（１２０ｇ）で洗浄し、真空下で５０℃〜６０℃の範囲の温度で乾燥させた。
【０１５７】
実施例３：溶媒比較
以下の反応
【０１５８】
【化２５】
2014528399.tif 000028
【０１５９】
を、１，４−ジオキサン中で１回行い、８：１の水：ＩＰＡ（１１％）混合物である水性溶媒系中で１回行い、水中で数回行った。以下の表３には、異なる溶媒系における代表的な反応時間、収率及び純度が列挙してある。以下の表において、「水」の列にある「（最大）」という表記は、列挙された結果が、いくつかの水溶媒条件での実験の分析から得られた最も良い結果であることを示している。
【０１６０】
【表３】
2014528399.tif 000029
【０１６１】
実施例４：イソプロパノール／ｎ−ヘプタンからの式（Ｉ−Ｓ）の化合物の再結晶化
【０１６２】
【化２６】
2014528399.tif 000030
【０１６３】
以下に、バッチ配合又は手順を記載し、これに続けて式（Ｉ−Ｓ）の化合物の再結晶化を行った。ここで、配合／手順は、時間、温度又は他の反応パラメータにおける範囲を列挙しており、手順は、時間、温度又は他の反応パラメータが列挙された範囲で維持できるように適用した。
【０１６４】
式（Ｉ−Ｓ）の化合物（上述のように調製）の２分割（３．８０ｋｇ、１３．６ｍｏｌ）及び（５．５０ｋｇ、１９．８ｍｏｌ）を反応器に加えた。次に、イソプロパノール（１５．５ｋｇ）及びｎ−ヘプタン（１５．４ｋｇ）を加えた。生じた懸濁液を加熱して還流（内部温度７５℃）し、１５〜２５分間撹拌を続けた。内部温度を７０〜７２℃に調整し、生じた液体を第２反応器に濾過して入れた。濾過パッドを熱（７４℃）イソプロパノール（１．７ｋｇ）及びｎ−ヘプタン（１．７ｋｇ）で濯いだ。濾液の内部温度を約５０〜５４℃に調整し、液体を式（Ｉ−Ｓ）の化合物の多形体ＶＩ（０．０２ｋｇ）で種晶添加した（式（Ｉ−Ｓ）の化合物の多形体ＶＩ、及び式（Ｉ−Ｓ）の化合物の調製方法は、２０１０年１２月１９日に公開された米国特許出願公開第２００９−０３１８５４４（Ａ１）号に記載される）。この温度で４５〜５０分間、生じた混合物を撹拌した。次に、ｎ−ヘプタン（１４．４ｋｇ）を約１０〜３０分かけて加えた。生じた懸濁液を５０分かけて３℃まで冷却し、生じた混合物を６０〜１８０分間更に撹拌した。生じた懸濁液を遠心分離し、湿式濾過ケークをｎ−ヘプタン（１８．７ｋｇ）で洗浄し、生じた湿式固体（８．６ｋｇ、８６％）を真空下で５０℃〜６０℃で乾燥させ、白色の結晶固体として表題の化合物を得た。
ＨＰＬＣによる純度：９９．９５面積％
【０１６５】
実施例５：プロセスの不純物を測定するＨＰＬＣ法
合成プロセスにおける不純物のアッセイ測定に、Ａｇｉｌｅｎｔ  ＨＰ１１００等価物、ＤＡＤ検出器又は等価物及びＷａｔｅｒｓ  Ｅｍｐｏｗｅｒ  ２又は等価物を使用して、以下のＨＰＬＣ法を使用した。計器パラメータは以下の通りであった。
【０１６６】
【表４】
2014528399.tif 000031
【０１６７】
使用した試薬は以下の通りであった：ミリＱ水（Water Milli-Q）又は等価物、酢酸アンモニウム、Ｓｃｈａｒｌａｕ  ＨＰＬＣ等級（商品番号：ＡＭ０２５５）又は等価物、酢酸１００％、Ｍｅｒｃｋ  ｐ．ａ．（商品番号：１．０００６３．１０００）又は等価物、及びアセトニトリル、Ｓｃｈａｒｌａｕ勾配ＨＰＬＣ等級（商品番号：ＡＣ０３３１）又は等価物。
【０１６８】
全容１Ｌで、水中（９５０ｍＬ）に酢酸アンモニウム（７７．０８ｍｇ）を溶解し、次に、氷酢酸（０．１ｍＬ）及びアセトニトリル（５０ｍＬ）を加え、次によく混合して生じた混合物を脱ガス処理することで移動相Ａを調製した。全容１Ｌで、水中（９５０ｍＬ）に酢酸アンモニウム（７７．０８ｍｇ）を溶解し、次に、氷酢酸（０．１ｍＬ）及びアセトニトリル（９５０ｍＬ）を加え、次によく混合して生じた混合物を脱ガス処理することで移動相Ｂを調製した。
【０１６９】
使用された溶媒は、アセトニトリル／水が１：１（ｖ：ｖ）の混合物であった。５０ｍＬのメスフラスコに式（Ｉ−Ｓ）の化合物を測り入れることで（約５０ｍｇ±５ｍｇ）、標準原液を調製した。次に、フラスコの標線まで溶媒を充填することで材料を溶解し、よく混合した。１００ｍＬのメスフラスコに標準溶液（２．０ｍＬ）をピペッティングし、溶媒（５％溶液）を標線まで充填することで感度溶液（０．０５％）を調製した。次に、希釈溶液（２．５ｍＬ）を１００ｍＬのメスフラスコにピペッティングした後、溶媒を標線まで充填して０．０５％の感度溶液を生じさせた。５０ｍＬのメスフラスコにサンプル材料（５０．０ｍｇ±２．０ｍｇ）を測り入れることで特定溶液を調製した。次に、そのフラスコに不純物を含む溶液を加えて試験した（０．１ｍｇ／ｍＬの不純物を含む溶液を０．５ｍＬ）。次に、フラスコの標線まで材料を充填することで溶解し、よく混合した。５０ｍＬのメスフラスコにサンプル物質（５０．０ｍｇ±２．０ｍｇ）を測り入れることでサンプル溶液を調製した。次に、フラスコの標線まで溶媒を充填し、よく混合することで材料を溶解した。
【０１７０】
様々な不純物における典型的な保持時間を以下の表４に列挙した。
【０１７１】
【表５】
2014528399.tif 000032
【０１７２】
標準的な方法に従って、面積における純度％を算出した。
【０１７３】
実施例６：生成物の不純物プロファイル測定
【０１７４】
【化２７】
2014528399.tif 000033
【０１７５】
本発明の手順に従って、式（Ｉ−Ｓ）の化合物のバッチをいくつか調製した後、上述の実施例４に記載されるように、イソプロパノールとｎ−ヘプタンとの混合物から再結晶化した。
【０１７６】
再結晶化前に単離されたサンプル（以下で「粗」と区別される）及び再結晶化後に単離されたサンプル（以下で「再結晶」とラベル付けされる）を、上述の実施例５に記載されるような方法を適用することで、ＨＰＬＣによって分析し、任意の不純物の量を決定し及び同定した。以下の表５ａ及び５ｂには、サンプルにおける測定された不純物（面積％）を列挙した。表記「ｎｄ」は、不純物が検出されなかったことを示している。当業者は、このような表記は、不純物が存在しないか、若しくは存在するとしても、ＨＰＬＣ法の検出限界未満の量で存在することを示すということを認識している。
【０１７７】
【表６】
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【０１７８】
【表７】
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【０１７９】
配合実施例１
経口剤形−机上の理論的実施例
経口組成物の特定の実施形態として、実施例２で調製した化合物１００ｍｇを、十分な微粉砕乳糖と配合し、５８０〜５９０ｍｇの合計量を得て、サイズＯの硬質ゲルカプセル剤に充填した。
【０１８０】
上記の明細書は説明を目的として与えられた実施例と共に本発明の原理を教示するものであるが、本発明の実施には、以下の特許請求の範囲及びその均等物の範囲に含まれるすべての通常の変形例、適合例及び／又は改変例が含まれる点は理解されるであろう。
【国際調査報告】
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