(57)【要約】  本発明は、式ＩａまたはＩｂ［式中、Ｒ１は、−ＣＯ２Ｒ３、−ＣＯＲ４または−Ｒ５を表し、Ｒ３は、非置換または置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルを表し、Ｒ４は、水素、非置換または置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルを表し、Ｒ５は、水素、非置換または置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルを表し、Ｒ２は、−Ｎ＋（Ｒ６）（Ｒ７）（Ｒ８）Ｘ−またはニトロ基を表し、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８は、互いに独立に、非置換もしくは置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたは非置換もしくは置換−（ＣＨ２）ｎ−（ｎ＝１〜１２）を表し、但し、置換基Ｒ６、Ｒ７およびＲ８のうち少なくとも２つは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｘ−は、ハライド、スルホナート、非置換もしくは置換アセテート、サルフェート、硫酸水素基、ニトレート、パークロレートまたはオクサレートを表す］の化合物に関する。
2014521677.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式ＩａまたはＩｂ
【化１】
2014521677.tif 000032
［式中、
Ｒ１は、−ＣＯ２Ｒ３、−ＣＯＲ４または−Ｒ５を表し、
Ｒ３は、非置換または置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルを表し、
Ｒ４は、水素、非置換または置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルを表し、
Ｒ５は、水素、非置換または置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルを表し、
Ｒ２は、−Ｎ＋（Ｒ６）（Ｒ７）（Ｒ８）Ｘ−またはニトロを表し、
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８は、互いに独立に、非置換もしくは置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたは非置換もしくは置換−（ＣＨ２）ｎ−（ｎ＝１〜１２）を表し、但し、置換基Ｒ６、Ｒ７およびＲ８のうち少なくとも２つは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｘ−は、ハライド、スルホナート、非置換もしくは置換アセテート、サルフェート、硫酸水素、ニトレート、パークロレートまたはオクサレートを表す］
の化合物。
【請求項２】
Ｒ３が、メチル、エチル、ｔｅｒｔ−ブチル、（９Ｈ−フルオレニル）メチル、アリルおよびベンジルからなる群から選択され、かつ／または
Ｒ４が、水素、メチルおよびトリフルオロメチルからなる群から選択され、かつ／または
Ｒ５が、ベンジル、メトキシベンジル、ジメトキシベンジル、アリル、ジフェニルおよびトリチルからなる群から選択され、かつ／または
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８が、独立に、メチル、エチルおよびｔｅｒｔ−ブチルからなる群から選択され、かつ／または
Ｘ−が、クロライド、ブロマイド、ヨージド、メシレートおよびトリフレートからなる群から選択される
ことを特徴とする、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ３が、ｔｅｒｔ−ブチルを表し、
Ｒ４が、メチルを表し、
Ｒ５が、トリチルを表し、
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８が、メチルを表し、
Ｘ−が、ヨージドを表す
ことを特徴とする、請求項１または請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
（−）−５−（８−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルピリジン−２−ヨウ化アミニウム。
【請求項５】
請求項１から４のいずれか一つに記載の式Ｉａの化合物の調製方法であって、パラジウム触媒を用いて式ＩＩ
【化２】
2014521677.tif 000033
の化合物と２−フルオロ−５−ヨードピリジンとを反応させて、式ＩＩＩ
【化３】
2014521677.tif 000034
の化合物を生成するステップを含むことを特徴とする、方法。
【請求項６】
パラジウム触媒を用いて水素により式ＩＩＩの化合物の保護基を切断して、式（ＩＶ）の化合物を得るステップをさらに含むことを特徴とする、請求項５に記載の方法。
【化４】
2014521677.tif 000035
【請求項７】
式ＩＶの化合物の鏡像異性体分離によって式Ｖおよび／または式ＶＩ
【化５】
2014521677.tif 000036
の化合物を得るステップを含むことを特徴とする、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
式Ｖの化合物のフッ素をジアルキルアミンで置換して、式ＶＩＩ
【化６】
2014521677.tif 000037
［式中、Ｒ１３およびＲ１４は、独立に、メチル、エチルおよびｔｅｒｔ−ブチルからなる群から選択される］
の化合物を得るステップをさらに含むことを特徴とする、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
保護基を式ＶＩＩの化合物に導入して、式ＶＩＩＩ
【化７】
2014521677.tif 000038
の化合物を得るステップを含むことを特徴とする、請求項６または７に記載の方法。
【請求項１０】
式ＶＩＩＩの化合物をアルキル化剤によって四級化して式Ｉａの化合物を生成するステップを含むことを特徴とする、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
式ＩＸａ
【化８】
2014521677.tif 000039
の化合物を調製するための、請求項１から４のいずれか一つに記載の式Ｉａの化合物の使用。
【請求項１２】
式Ｘａ
【化９】
2014521677.tif 000040
［式中、
Ｒ１は、−ＣＯ２Ｒ３、−ＣＯＲ４または−Ｒ５を表し、
Ｒ３は、非置換または置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルを表し、
Ｒ４は、水素、非置換または置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルを表し、
Ｒ５は、水素、非置換または置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルを表す］
の化合物を調製するための、請求項１から４のいずれか一つに記載の式Ｉａの化合物の使用。
【請求項１３】
式Ｘａの化合物を酸と反応させて、式ＩＸａ
【化１０】
2014521677.tif 000041
の化合物を生成することを特徴とする、請求項１２に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、鏡像異性的に純粋なニコチン性アセチルコリン受容体リガンドの（−）−［１８Ｆ］ノルクロロ−フルオロ−ホモエピバチジンおよび（＋）−［１８Ｆ］ノルクロロ−フルオロ−ホモエピバチジンの放射性合成のための前駆体化合物に関する。さらに、本発明は、前記前駆体化合物の調製方法および前記前駆体化合物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
（−）−［１８Ｆ］ノルクロロ−フルオロ−ホモエピバチジン（以下、（−）−［１８Ｆ］ＮＣＦＨＥＢと称す）および（＋）−［１８Ｆ］ノルクロロ−フルオロ−ホモエピバチジン（以下、（＋）−［１８Ｆ］ＮＣＦＨＥＢと称す）は、動物実験の核医学診断に好適なＰＥＴ放射性トレーサーである（Ｓｙｎａｐｓｅ  ２００８、６２、２０５〜１８（非特許文献１））。陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）は、核医学画像診断の標準方法であり、特に腫瘍学および神経学において、ならびに本明細書では、とりわけ認知症の診断に用いられる。
【０００３】
【化１】
2014521677.tif 000003
【０００４】
認知症の半数以上は、アルツハイマー病（ＡＤ）によって起こる。ＡＤの確定診断は、認知症の段階において、すなわち既に重篤な認知的症状が現れている場合にのみ可能である。コリン作動性指標酵素は、ＡＤの病気が進行した段階には著しく減少する可能性が高いが、病理学的研究によって、ニコチン性アセチルコリン受容体の減少はＡＤに特異的な初期事象であると仮定するに至っている（Ｂｉｏｌ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  ２００１、４９、２００〜２１０、Ａｒｃｈ  Ｎｅｕｒｏｌ  ２００６、６３、１７７１〜６（非特許文献２））。これまで、ごく少数の臨床画像研究のみが、単光子放出コンピュータ断層撮影（ＳＰＥＣＴ）またはＰＥＴによってニコチン性アセチルコリン受容体を示している（Ｅｕｒ  Ｊ  Ｎｕｃｌ  Ｍｅｄ  Ｍｏｌ  Ｉｍａｇｉｎｇ  ２００８、３５  Ｓｕｐｐｌ  １、Ｓ３０〜４５、Ｊ  Ｎｅｕｒｏｌ  Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  ２００７、７８、３５６〜６２（非特許文献３））。しかし、これらの研究で使用した放射性リガンドは、高非特異的結合を示すか、またはニコチン性アセチルコリン受容体を完全に定量化するのに系統的には不適当であるかのいずれかである。神経変性病、とりわけＡＤおよびＡＤの予備段階、いわゆる軽度認識障害（ＭＣＤ）の患者に２−［１８Ｆ］Ｆ−Ａ８５３８０を用いた試験は、ＭＣＤ段階で既にニコチン性アセチルコリン受容体の早期減少を示し、患者の予後を考慮したステートメントの想定につながっている。しかし、患者にニコチン性アセチルコリン受容体の神経画像検査するための従来の放射性トレーサーである（２−［１８Ｆ］Ｆ−Ａ８５３８０）の使用は、７時間の撮像時間を要するため、この放射性トレーサーは定期的なＰＥＴ臨床試験に適さない。初期の前臨床試験においては、新規な放射性リガンド（−）−［１８Ｆ］ＮＣＦＨＥＢは、マウスおよび子豚の脳への取り込みが［１８Ｆ］ＮＣＦＨＥＢの２倍を上回っている（Ｓｙｎａｐｓｅ  ２００８、６２、２０５〜１８）。子豚におけるＰＥＴ試験は、（−）−［１８Ｆ］ＮＣＦＨＥＢが脳内で２−［１８Ｆ］Ｆ−Ａ８５３８０よりも著しく速い結合反応速度を有することを示した。したがって、このより速い反応速度のため、（−）−［１８Ｆ］ＮＣＦＨＥＢをＡＤは第１の潜在的診断初期マーカーとして臨床的に使用できるはずである。場合により、（−）−［１８Ｆ］ＮＣＦＨＥＢによって、前認知症（ｐｒｅ−ｄｅｍｅｎｔｉａ）の段階で既に予後ステートメントを作成することができる。その上、（−）−［１８Ｆ］ＮＣＦＨＥＢによって、新規な治療法を評価するためのＰＥＴｉｎ  ｖｉｖｏ画像撮影が利用可能となるであろう。
【０００５】
最新技術によれば、（−）−［１８Ｆ］ＮＣＦＨＥＢの合成は、トロパン窒素がカルバミン酸エチルとして保護されているラセミ体のブロモ前駆体を出発原料とする。合成はマイクロ波を使用して行う。放射性合成後、鏡像異性体はキラルＨＰＬＣによって分離される。この後、逆相上で第２のＨＰＬＣにかけ、最後に生成物を精製する。放射化学的収率は、およそ２％である（Ｊ．Ｌａｂ．Ｃｏｍｐ．Ｒａｄｐｈａｒｍ．２００３、４６、１６８、Ｓｙｎａｐｓｅ  ２００８、６２、２０５（非特許文献４））。
【０００６】
【化２】
2014521677.tif 000004
【０００７】
低い全収率と高価な精製のため、前記前駆体は商業的利用の可能性は低く、臨床的に使用するための対応するＦ−１８化合物（ｓ．化合物１および２）の調製が困難になる。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】Ｓｙｎａｐｓｅ  ２００８、６２、２０５〜１８
【非特許文献２】Ｂｉｏｌ．  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  ２００１、４９、２００〜２１０、Ａｒｃｈ  Ｎｅｕｒｏｌ  ２００６、６３、１７７１〜６
【非特許文献３】Ｅｕｒ  Ｊ  Ｎｕｃｌ  Ｍｅｄ  Ｍｏｌ  Ｉｍａｇｉｎｇ  ２００８、３５  Ｓｕｐｐｌ  １、Ｓ３０〜４５、Ｊ  Ｎｅｕｒｏｌ  Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  ２００７、７８、３５６〜６２
【非特許文献４】Ｊ．Ｌａｂ．Ｃｏｍｐ．Ｒａｄｐｈａｒｍ．２００３、４６、１６８、Ｓｙｎａｐｓｅ  ２００８、６２、２０５
【非特許文献５】Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．１、２００１、１０４４
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明の目的は、従来技術の欠点をなくすことである。特に、（−）−［１８Ｆ］ＮＣＦＨＥＢおよび（＋）−［１８Ｆ］ＮＣＦＨＥＢのより簡易な調製を可能にする化合物を提供する。さらに、前記化合物の調製方法および放射性合成における前記化合物の使用を提供する。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
この目的は、請求項１、４、５、１１および１２に記載の特徴によって解決される。本発明の実際の実施形態は、従属請求項の特徴に由来する。
【００１１】
本発明によれば、式ＩａまたはＩｂ
【００１２】
【化３】
2014521677.tif 000005
［式中、
Ｒ１は、−ＣＯ２Ｒ３、−ＣＯＲ４または−Ｒ５を表し、
Ｒ３は、非置換または置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルを表し、
Ｒ４は、水素、非置換または置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルを表し、
Ｒ５は、水素、非置換または置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルを表し、
Ｒ２は、−Ｎ＋（Ｒ６）（Ｒ７）（Ｒ８）Ｘ−またはニトロ基を表し、
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８は、互いに独立に、非置換もしくは置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたは非置換もしくは置換−（ＣＨ２）ｎ−（ｎ＝１〜１２）を表し、但し、置換基Ｒ６、Ｒ７およびＲ８のうち少なくとも２つは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｘ−は、ハライド、スルホナート、非置換もしくは置換アセテート、サルフェート、硫酸水素、ニトレート、パークロレートまたはオクサレートを表す］
の化合物が提供される。
【００１３】
式ＩａおよびＩｂの化合物は、それぞれ、放射性トレーサーの（−）−［１８Ｆ］ＮＣＦＨＥＢ（式Ｘａの化合物）および（＋）−［１８Ｆ］ＮＣＦＨＥＢ（式Ｘｂの化合物）を調製するための前駆体である。式ＩａおよびＩｂの化合物を前駆体として使用すると、７０％を超える収率の、化学的および放射化学的純度が高いこれらの放射性トレーサーが得られる。鏡像異性的に純粋な式Ｉａの前駆体を利用すると、時間のかかる鏡像異性体の分離が省かれ、診断用ＰＥＴ試験のための、高い比活性度（＞３５０ＧＢｑ／μｍｏｌ）および高活量（最大４００ＧＢｑ）を有する式Ｘａの化合物を、短い全合成時間で無菌で調製することができる。
【００１４】
「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」という用語は、１〜６個の炭素原子を含む直鎖または分岐、飽和脂肪族炭化水素基に関する。Ｃ１〜Ｃ６アルキル基の例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシルである。
【００１５】
「置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル」という用語は、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯ２ＨまたはＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）からなる群から選択される１つまたは複数の置換基を有し、前述のＣ１〜Ｃ４アルキル基が、それぞれ、置換されていないまたは少なくとも１つのハロゲン原子によって置換されている上記のＣ１〜Ｃ６アルキルに関する。
【００１６】
「非置換または置換−（ＣＨ２）ｎ−（ｎ＝１〜１２）」という用語は、完全に飽和しており、Ｎ＋（Ｒ６）（Ｒ７）（Ｒ８）Ｘ−基のアンモニウム性窒素原子への第１の結合および固相への第２の結合を有する、１〜１２個のメチレン単位（ＣＨ２）の直鎖炭素鎖に関する。少なくとも１つのメチレン単位は、たとえば少なくとも１つのハロゲン原子で置換されてもよい。たとえば、１つまたはすべてのメチレン単位は全フッ素置換されていてもよい。
【００１７】
固相の例は、固体または半固体の表面、たとえば、樹脂、ポリマー、ガラスなど、または他の表面などを持つ材料である。
【００１８】
「ニトロ」という用語は、炭素原子に結合している基ＮＯ２に関する。
【００１９】
「ハロゲン化物」という用語は、塩化物、臭化物およびヨウ化物に関する。
【００２０】
「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素に関する。
【００２１】
Ｘ−に関して示したハライド（ｈａｌｉｄｅ）、スルホナート（ｓｕｌｐｈｏｎａｔｅ）、アセテート（ａｃｅｔａｔｅ）、サルフェート（ｓｕｌｐｈａｔｅ）、硫酸水素（ｈｙｄｒｏｇｅｎ  ｓｕｌｐｈａｔｅ）、ニトレート（ｎｉｔｒａｔｅ）、パークロレート（ｐｅｒｃｈｌｏｒａｔｅ）およびオクサレート（ｏｘａｌａｔｅ）は、それぞれ対応する塩の陰イオン基を示す。陰イオン基が二価または多価である場合、陽イオンは陰イオン基の原子価に相当する量で存在する。
【００２２】
「スルホナート」という用語は、一般式Ｒ９−ＳＯ３−［式中、Ｒ９は、ハロゲン置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル基または置換アリール基を表してもよい］のスルホン酸の塩に関する。スルホナートの例は、メシル酸基（Ｒ９＝ＣＨ３）、トリフレート基（Ｒ９＝ＣＦ３）およびトシレート基（Ｒ９＝４−メチルフェニル）である。
【００２３】
「置換アセテート」という用語は、一般式（Ｒ１０）（Ｒ１１）（Ｒ１２）−ＣＣＯ−［式中、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２は、ハロゲンである］のハロゲン化アセテートに関する。置換アセテートの例は、トリフルオロアセテート（Ｒ１０＝Ｒ１１＝Ｒ１２＝Ｆ）およびトリクロロアセテート（Ｒ１０＝Ｒ１１＝Ｒ１２＝Ｃｌ）である。
【００２４】
好ましくは、Ｒ３は、メチル、エチル、ｔｅｒｔ−ブチル、（９Ｈ−フルオレニル）メチル、アリルおよびベンジルからなる群から選択される。より好ましくは、Ｒ３は、ｔｅｒｔ−ブチルである。
【００２５】
Ｒ４は、好ましくは、水素、メチルおよびトリフルオロメチルからなる群から選択される。特に好ましいＲ４は、メチルである。
【００２６】
好ましくは、Ｒ５は、ベンジル、メトキシベンジル、ジメトキシベンジル、アリル、ジフェニルおよびトリチルからなる群から選択される。特に好ましいＲ５は、トリチルである。
【００２７】
好ましくは、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８は、独立に、メチル、エチルおよびｔｅｒｔ−ブチルからなる群から選択される。好ましくは、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８は、メチルである。
【００２８】
Ｘ−は、好ましくは、クロライド（塩化物基）、ブロマイド（臭化物基）、ヨージド（ヨウ化物基）、メシレート（メシル酸基）およびトリフレートからなる群から選択される。特に好ましいのはヨウ化物基である。
【発明を実施するための形態】
【００２９】
好ましい化合物は、（−）−５−（８−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルピリジン−２−ヨウ化アミニウム（式Ｉａ−１の化合物）である。
【００３０】
【化４】
2014521677.tif 000006
【００３１】
本発明によれば、以下のステップのうち少なくとも１つを含む、式Ｉａの化合物の調製方法がさらに提供される。好ましくは、方法は、少なくともステップ１、２および３を所与の順序で含む。より好ましくは、方法は、少なくともステップ１、２、３、４、５および６を所与の順序で含む。
【００３２】
当業者であれば、記載した手順を類推によって式Ｉｂの化合物の合成に適用できること、唯一の違いが、ステップ５を式Ｖの化合物の代わりに式ＶＩの化合物を用いて開始し、次にステップ６でこの変更したステップ５の反応生成物を用いることであることが、容易にわかるであろう。
【００３３】
（−）−［１８Ｆ］ＮＣＦＨＥＢ前駆体である、式Ｉａ−１の化合物の合成を、以下のスキーム１に示す。化合物Ｉａ−１は、一般式Ｉａに該当する化合物である。
【００３４】
【化５】
2014521677.tif 000007
【００３５】
ステップ１
本発明による方法は、パラジウム触媒を用いて式ＩＩ
【００３６】
【化６】
2014521677.tif 000008
の化合物と２−フルオロ−５−ヨードピリジンとを反応させて、式ＩＩＩ
【００３７】
【化７】
2014521677.tif 000009
の化合物を生成するステップを含むことができる。
【００３８】
方法は、ベンジルオキシカルボニル保護基を有する式ＩＩの化合物の反応を含む。この種の化合物は、当業者であれば、文献（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．１、２００１、１０４４（非特許文献５））に記載の既知の合成法によって入手可能である。ベンジルオキシカルボニル保護基を使用すると、式ＩＩの親化合物の効率的合成が可能になり、穏やかな水素化分解条件下で保護基を外すことができる。
【００３９】
好ましくは、式ＩＩの化合物は、還元的Ｈｅｃｋカップリングによって式ＩＩＩのラセミ化合物に変換する。ピリジン置換基のエクソ特異的（ｅｘｏ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ）導入に好適なパラジウム触媒は、酢酸パラジウム（ＩＩ）、テトラキス（トリフェニル−ホスフィン）パラジウム、ビス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）二酢酸およびトランス−ジ（μ−アセテート）ビス［ｏ−（ジ−ｏ−トリル−ホスフィン）ベンジル］ジパラジウム（ＩＩ）（ＣａｔａＣＸｉｕｍ（登録商標）Ｃ）であり、トランス−ジ（μ−アセテート）ビス［ｏ−（ジ−ｏ−トリル−ホスフィン）ベンジル］ジパラジウム（ＩＩ）が好ましい。トランス−ジ（μ−アセテート）ビス［ｏ−（ジ−ｏ−トリル−ホスフィン）ベンジル］ジパラジウム（ＩＩ）の市販例は、「ＣａｔａＣＸｉｕｍ（登録商標）Ｃ」（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｏ．、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＵＳによって販売されている商標名）である。
【００４０】
ステップ２
本発明による方法は、パラジウム触媒を用いて水素により式ＩＩＩの化合物の保護基を切断して、式（ＩＶ）
【００４１】
【化８】
2014521677.tif 000010
の化合物を得ることをさらに含み得る。
【００４２】
したがって、このプロセスのステップは、水素化分解切断によって式ＩＩＩの化合物から保護基を切断し、式ＩＶの化合物を得ることを含む。この保護基の切断は、キラル固定相を使用するキラルＨＰＬＣによって、遊離アミンを効率的に個々の鏡像異性体に分離できるため、好都合である。
【００４３】
ステップ３
さらに、本発明による方法は、式ＩＶの化合物の鏡像異性体分離によって式Ｖおよび／または式ＶＩの化合物を得ることを含み得る。
【００４４】
【化９】
2014521677.tif 000011
【００４５】
ここでは、式ＶおよびＶＩの化合物は、互いに分離して得られる。鏡像異性体分離は、当業者に知られているエナンチオ選択的な相、たとえば、ブラシ、らせんポリマー、シクロデキストリンもしくはクラウンエーテルによって、または配位子交換相、タンパク質、大環状配位子交換相、炭素もしくはセラミックベースの相によって実施してもよい。好ましくは、鏡像異性体分離は、キラル固定相を使用して行う。好適な市販のキラル固定相の一例は、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）ＩＡ相（Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ  Ｌｔｄ、ＪＰの商標名）である。好ましい移動相溶媒（ｍｏｂｉｌｅ  ｓｏｌｖｅｎｔ）は、アセトニトリル／０．１％ジエチルアミンである。
【００４６】
こうして得られた鏡像異性体は、（−）−ノルクロロ−フルオロ−ホモエピバチジン（（−）−ＮＣＦＨＥＢとも称される）（式Ｖの化合物）および（＋）−ノルクロロ−フルオロ−ホモエピバチジン（（＋）−ＮＣＦＨＥＢとも称される）（式ＶＩの化合物）である。（−）−ＮＣＦＨＥＢは、鏡像異性的に純粋な式Ｉａ−１の前駆体の合成の出発原料として使用することができる。さらに、（−）−ＮＣＦＨＥＢは、放射性合成における低温参照基準として使用してもよい。
【００４７】
（＋）−ＮＣＦＨＥＢは、鏡像異性的に純粋な式Ｉｂ−１
【００４８】
【化１０】
2014521677.tif 000012
の前駆体の合成の出発原料として使用してもよい。さらに、（＋）−ＮＣＦＨＥＢは、放射性合成における低温参照基準として使用してもよい。
【００４９】
ステップ４
その上、本発明による方法は、式Ｖの化合物中のフッ素をジアルキルアミンと置換して、式ＶＩＩ
【００５０】
【化１１】
2014521677.tif 000013
［式中、Ｒ１３およびＲ１４は、独立に、メチル、エチルおよびプロピルからなる群から選択される。好ましくは、Ｒ１３およびＲ１４は、メチルである。ここで、ジアルキルアミンの一般式は（Ｒ１３Ｒ１４）ＮＨである］
の化合物を得ることを含み得る。
【００５１】
好ましくは、反応は、ジメチルスルホキシド中、ジメチルアミン塩酸塩および炭酸カリウムを用いて１００℃で実施する。より好ましくは、合成は、オートクレーブ中で、ジメチルアミンのエタノール溶液中の式Ｖの化合物を加熱することによって実施する。
【００５２】
ステップ５
加えて、本発明による方法は、保護基を式ＶＩＩの化合物に導入して、式ＶＩＩＩ
【００５３】
【化１２】
2014521677.tif 000014
の化合物を得ることを含み得る。
【００５４】
式ＶＩＩの化合物は、容易には四級化できない。したがって、最終の四級化の前に、トロパン環の窒素は、再度、同様に放射性合成に好適な保護基を含むことが必要であり、これにより、式ＶＩＩＩの化合物が得られる。
【００５５】
ステップ６
加えて、本発明による方法は、アルキル化剤で式ＶＩＩＩの化合物を四級化して式Ｉａの化合物を生成することを含み得る。好ましいアルキル化剤はヨウ化メチルである。
【００５６】
アルキル化剤の選択は、反応の成功の決め手となる。通常、従来技術では、ヨウ化メチルまたはメチルトリフレートでアルキル化する。驚くべきことに、前記アルキル化剤の高い反応性に起因して多くの副生成物が生じてしまうため、メチルトリフレートの使用はトリメチルアンモニウム塩の調製に適さないことが今回わかった。ヨウ化メチルの使用によってのみ、標的化合物Ｉａ−１を高収率で非常に良好な純度で得られる。化合物Ｉａ−１
【００５７】
【化１３】
2014521677.tif 000015
の対陰イオンは、当業者に知られている方法によって置き換えることができる。
【００５８】
化合物Ｉａ−１は、一般式Ｉａに該当する化合物である。
【００５９】
本発明によれば、式ＩＸａ
【００６０】
【化１４】
2014521677.tif 000016
の化合物を調製するための、式Ｉａの化合物の使用がさらに提供される。
【００６１】
化合物ＩＸａの調製方法は、好ましくは、ステップ７および８のうち少なくとも一方を含む。好ましくは、方法は、ステップ７および８を所与の順序で含む。
【００６２】
当業者であれば、記載の手順が（＋）−［１８Ｆ］ＮＣＦＨＥＢの合成に類推的に適用できるが、式Ｉｂの化合物が化合物ＩＸｂ
【００６３】
【化１５】
2014521677.tif 000017
の調製に使用される点のみ異なることを容易に認識するであろう。
【００６４】
【化１６】
2014521677.tif 000018
【００６５】
ステップ７
式Ｉａの化合物は、式Ｘａ
【００６６】
【化１７】
2014521677.tif 000019
［式中、
Ｒ１は、−ＣＯ２Ｒ３、−ＣＯＲ４または−Ｒ５を表し、
Ｒ３は、非置換または置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルを表し、
Ｒ４は、水素、非置換または置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルを表し、
Ｒ５は、非置換または置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルを表す］
の化合物に変換される。
【００６７】
ステップ７で、式Ｉａの化合物は、１８Ｆ−フッ化物による求核フッ素化において、対応するフッ素化された式Ｘａの化合物に変換する。通常、１８Ｆ−フッ化物を、１６ＭｅＶのエネルギーの陽子を有する９８％濃縮Ｈ２１８Ｏの照射によって、サイクロトロン中で調製する。このようにして得られた１８Ｆ−フッ化物水溶液を、有機溶媒（好ましくはＭｅＣＮ）に直接移すが、この溶媒中には、規定量の相間移動触媒（ＰＴＣ）、たとえば、クラウンエーテルまたは第四級アンモニウム塩およびアルカリまたはアルカリ土類塩が溶解される。ＰＴＣとして、好ましくは、［２，２，２］−クリプタンド（Ｋｒｙｐｔｏｆｉｘ（登録商標）またはＫ２２２）または水酸化テトラブチルアンモニウムまたは任意選択により他のクラウンエーテル、たとえば１８−Ｃ−６を使用する。好ましくは、１８Ｆ標識化は、密閉反応容器中で高温において熱反応下で実施する。３０分未満の反応時間で、高い標識収率が得られ、放射性副生成物は概してわずかである。
【００６８】
１８Ｆ標識化は、またマイクロ波ベースの反応と同様に実施できる。そのために、５０〜１５０Ｗ、好ましくは７５〜８５Ｗの電力のマイクロ波を特殊な密閉反応容器上に放射する。
【００６９】
標識収率および放射性副生成物を確認するために、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）および高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を使用してもよい。
【００７０】
ステップ８
式Ｘａの化合物を、酸と反応させて、式ＩＸａ
【００７１】
【化１８】
2014521677.tif 000020
の化合物を生成する。
【００７２】
好ましくは、酸は希釈酸である。希釈酸の例には、塩酸またはリン酸などの鉱酸、酢酸またはシュウ酸などの有機酸がある。
【００７３】
ステップ７の１８Ｆ標識化に続いて、ステップ８では、従来の方法に従って、しかし好ましくは最適化された新規な手順によって、１８Ｆ中間体から保護基の切断を実施する。ここで、切断するための試薬（切断溶液）を水溶液のバッチに添加することにより、特に水混和性溶媒のＭｅＣＮ、ＤＭＦまたはＤＭＳＯとの反応を実施することが可能になる。酸および塩基それぞれのモル溶液の使用ならびに８０℃〜１００℃、好ましくは１００℃の高温により、短い反応時間で高い変換率が得られる。当業者に知られているトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）に加えて、２０％酢酸またはシュウ酸などの有機酸、しかし特に０．５〜１Ｍ塩酸または０．５〜１Ｎリン酸などの無機酸を酸性切断溶液として使用してもよい。塩基性切断溶液として、０．５〜１Ｎ水酸化ナトリウム溶液が好ましい。
【００７４】
続いて、反応生成物をクリーンアップするために、好ましくは、ＲＰ相またはイオン交換樹脂を使用する固相抽出（ＳＰＥ）をカートリッジ技術として使用してもよい。エタノールでコンディショニングされたＣ１８相のカートリッジ、たとえばＳｅｐ−Ｐａｋ  Ｃ１８  Ｐｌｕｓ（Ｗａｔｅｒｓ、ＵＳＡ）または陽イオン交換体および逆相の機能を用いたミックスモード相、たとえばＯＡＳＩＳ  ＭＣＸ（Ｗａｔｅｒｓ、ＵＳＡ）は、特に十分な実績がある。
【００７５】
水性反応溶液（保護基を切断した後の）は、半分取ＨＰＬＣに直接かける方が良く、この場合、任意選択で酸性、中性または塩基性環境で、緩衝水性有機溶離液を用いて従来のＣ１８逆相上で分離することにより、高い分離性能および高純度の生成物の溶液が確実に得られる。
【００７６】
このようにして、放射性トレーサーの（−）−［１８Ｆ］ＮＣＦＨＥＢ（式ＩＸａの化合物）を、高い化学的および放射化学的純度で、７０％を超える収率で得る。式Ｉａのキラル前駆体を使用すると、時間のかかる鏡像異性体の分離が省かれ、診断用ＰＥＴ試験のための、高比活性度（＞３５０ＧＢｑ／μｍｏｌ）および高活量（最大４００ＧＢｑ）を有する化合物を、短い全合成時間で無菌で調製することができる。
【００７７】
以下で、本発明を、例を用いてより詳細に説明するが、これらの例は本発明を限定することを意図するものではない。
【００７８】
例
使用する略語には、以下の意味を有する：
Ｂｏｃ＝ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル
Ｂｏｃ２Ｏ＝ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート
ＤＣＭ＝ジクロロメタン
ＤＭＡＰ＝４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン
ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＥＥ＝酢酸エステル（酢酸エチル）
ＥｔＯＨ＝エタノール
ｅｑ＝当量
ＦＭＯＣ−Ｃｌ＝フルオレニルオキシカルボニルクロリド
ＨＣｌ＝塩酸
Ｈｅｘ＝ヘキサン
ＨＮＭｅ２＝ジメチルアミン
ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィー
Ｋ２２２＝１，１０−ジアザ−４，７，１３，１６，２１，２４−ヘキサオキサビシクロ［８．８．８］ヘキサコサン
Ｋ２ＣＯ３＝炭酸カリウム
ＭｅＣＮ＝アセトニトリル
Ｍｅｌ＝ヨウ化メチル
ＭｅＯＨ＝メタノール
Ｐｄ／Ｃ＝パラジウム担持活性炭
ＰＥ＝石油エーテル
ＰＴＣ＝相間移動触媒作用（ｃａｔａｌｙｓｉｓ）
ＲＴ＝室温
ＴＥＡ＝トリエチルアミン
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
【００７９】
例１
（＋／−）−ｅｘｏ−６−（６−フルオロ−ピリジン−３−イル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸ベンジルエステル（ＩＩＩ）の調製
【００８０】
【化１９】
2014521677.tif 000021
【００８１】
７．７９ｇ（３２ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のメソ−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−６−エン−８−カルボン酸ベンジルエステル（ＩＩ）を７３ｍｌのＤＭＦに溶解する。１５．５ｍｌのＴＥＡ（１１２ｍｍｏｌ、３．５ｅｑ）および１７．９ｇ（８０ｍｍｏｌ、２．５ｅｑ）の２−フルオロ−５−ヨードピリジンを添加する。溶液をアルゴン下に置き、１．８ｇ（１．９２ｍｍｏｌ、６ｍｏｌ％）のｔｒａｎｓ−ビス（アセタト）ビス［ｏ−（ジ−ｏ−トリルホスフィノ）ベンジル］−ジパラジウム（ＩＩ）を添加する。最後に、３．２ｍｌ（８４．９ｍｍｏｌ、２．６５ｅｑ）のギ酸を添加する。反応混合物を７０℃で４時間撹拌する。ＲＴに冷却後、セライト上で濾過し、ＥＥで洗浄する。これをＥＥおよびＨ２Ｏで希釈し、相を分離し、水相をＥＥで２回抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で溶媒を除去する。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（ＥＥ：ｈｅｘ＝１：５）によって精製する。８．７８ｇ（２５．８ｍｍｏｌ、８０％）の薄茶色の固体が得られる。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）二種の回転異性体（ＲｏｔＡ／ＲｏｔＢ）いくつかのシグナルを倍加させる：δ＝７．９８〜８．０４（ｍ，１Ｈ，ＲｏｔＡ，１Ｈ，ＲｏｔＢ）、７．５９（ｄｄｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，５．６Ｈｚ，２．５Ｈｚ，１Ｈ，ＲｏｔＢ）、７．５３（ｄｄｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，５．６Ｈｚ，２．５Ｈｚ，１Ｈ，ＲｏｔＡ）、７．２７〜７．４３（ｍ，５Ｈ，ＲｏｔＡ，５Ｈ，ＲｏｔＢ）、６．８２（ｄｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２．９Ｈｚ，１Ｈ，ＲｏｔＢ）、６．７５（ｄｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２．９Ｈｚ，１Ｈ，ＲｏｔＡ）、５．１６〜５．２４（ｍ，１Ｈ，ＲｏｔＡ，２Ｈ，ＲｏｔＢ）、５．１３（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ，ＲｏｔＡ）、４．５３（ｂｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ，ＲｏｔＡ）、４．４６（ｂｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ，ＲｏｔＢ）、４．２２（ｂｓ，１Ｈ，ＲｏｔＢ）、４．１３（ｂｓ，１Ｈ，ＲｏｔＡ）、３．２０〜３．２７（ｍ，１Ｈ，ＲｏｔＡ，１Ｈ，ＲｏｔＢ）、２．２６〜３．３６（ｍ，１Ｈ，ＲｏｔＡ，１Ｈ，ＲｏｔＢ）、１．５８〜１．９９（ｍ，６Ｈ，ＲｏｔＡ，６Ｈ，ＲｏｔＢ）、１．４８〜１．５８（ｍ，１Ｈ，ＲｏｔＡ，１Ｈ，ＲｏｔＢ）。
【００８２】
例２
（＋／−）−６−（６−フルオロ−ピリジン−３−イル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン（ＩＶ）の調製
【００８３】
【化２０】
2014521677.tif 000022
【００８４】
１０．５ｇ（３０．８ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の（＋／−）−ｅｘｏ−６−（６−フルオロ−ピリジン−３−イル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸ベンジルエステル（ＩＩＩ）を、１４０ｍｌのシクロヘキセンおよび２８０ｍｌのエタノール中で、完全に溶解するまで撹拌する。溶液をアルゴン下に置き、６．５５ｇ（６．１５ｍｍｏｌ、０．２ｅｑ）の１０％パラジウム担持活性炭を注意深く添加する。反応混合物を還流下で１９時間加熱する。ＲＴに冷却後、セライト上で濾過する。濾過残渣をＭｅＯＨで洗浄し、溶媒をロータリーエバポレーターで除去する。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ：ＥＥ＝１：３）によって精製する。５．２ｇ（２５．２ｍｍｏｌ、８１％）の無色の固体が得られる。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）：δ＝８．０７（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．８５（ｄｄｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，５．６Ｈｚ，２．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．８４（ｄｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，３．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．６４〜３．７０（ｍ，１Ｈ）、３．２１（ｓ，１Ｈ）、３．１５（ｄｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，５．０Ｈｚ，１Ｈ）、２．２２（ｄｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，９．３Ｈｚ，１Ｈ）、１．５０〜１．８９（ｍ，８Ｈ）。
【００８５】
例３
（−）−（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−（６−フルオロ−ピリジン−３−イル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン（Ｖ）および（＋）−（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（６−フルオロ−ピリジン−３−イル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン（ＶＩ）の調製
【００８６】
【化２１】
2014521677.tif 000023
【００８７】
ラセミ化合物の分割は、たとえば２５０×２０ｍｍ、５μＬ、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＩＡカラムなどを用いた半分取キラルＨＰＬＣによって行う。５．２ｇ（２５．２ｍｍｏｌ）の（＋／−）−ｅｘｏ−６−（６−フルオロ−ピリジン−３−イル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸ベンジルエステル（ＩＩＩ）を、４２ｍｌの移動相溶媒（ＭｅＣＮ／０．１％ジエチルアミン）に溶解する。注入容量は１ｍｌである。アイソクラティック条件下、２０ｍｌ／分の流量で分離を行った。波長２８０ｎｍのＵＶ検出器によって検出を実施する。（＋）−鏡像異性体（ＶＩ）の保持時間は、およそ８〜１３分であり、（−）−鏡像異性体（Ｖ）の保持時間は、およそ１９〜３８分である。ロータリーエバポレーターによってキラルＨＰＬＣ移動相溶媒を除去した後に、両方の鏡像異性体を、別々に採集する。鏡像異性的純度を、２５０×４．６ｍｍ、５μＬ、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＩＡカラムを用いる分析キラルＨＰＬＣによって決定する。１ｍｇの各鏡像異性体を、１ｍｌの移動相溶媒（ＭｅＯＨ／０．１％ＴＥＡ）に溶解する。注入容量は１０μＬである。アイソクラティック条件下、１ｍｌ／分の流量で分離を行った。検出を２８０ｎｍで行う。（＋）−鏡像異性体（ＶＩ）の保持時間は１１．５分で、（−）−鏡像異性体（Ｖ）の保持時間は１７．５分である。２．２４ｇ（１０．８６ｍｍｏｌ、４３％、＞９９％ｅｅ、［α］Ｄ２０（ＣＨＣｌ３、ｃ＝０．５）＝−３０．９°）の（−）−（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−（６−フルオロ−ピリジン−３−イル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン（Ｖ）および２．２ｇ（１０．６７ｍｍｏｌ、４２％、＞９９％ｅｅ、［α］Ｄ２０（ＣＨＣｌ３、ｃ＝０．５）＝＋２９．０°）の（＋）−（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（６−フルオロ−ピリジン−３−イル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン（ＶＩ）が、それぞれ、無色の固体として単離される。
【００８８】
例４
（−）−（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−［５−（８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−６−イル）−ピリジン−２−イル］−ジメチルアミン（ＶＩＩ−１）の調製
【００８９】
【化２２】
2014521677.tif 000024
【００９０】
１．０１ｇ（４．９ｍｍｏｌ）の（−）−（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−（６−フルオロ−ピリジン−３−イル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン（ＶＩ）を、４９ｍｌのジメチルアミン（５．６Ｍエタノール溶液）に溶解し、オートクレーブに移す。オートクレーブを閉め、２３時間撹拌しながら１００℃まで加熱する。ＲＴに冷却後、真空中で溶媒を除去する。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＥＥ：ＭｅＯＨ：ＴＥＡ＝９：１：０．１）によって精製する。０．９５ｇ（４．２５ｍｍｏｌ、８６％）の無色の固体が得られる。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）：δ＝８．０３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．４５（ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．４９（ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，３．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．６０〜３．６７（ｍ，１Ｈ）、３．２６（ｂｓ，１Ｈ）、３．０７（ｄｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，５．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．０５（ｓ，６Ｈ）、２．１８（ｄｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，９．２Ｈｚ，１Ｈ）、１．５７〜１．９１（ｍ，７Ｈ）、１．４６〜１．５４（ｍ，１Ｈ）。
【００９１】
例５
（−）−（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−（６−ジメチルアミノ−ピリジン−３−イル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ＶＩＩＩ−１）の調製
【００９２】
【化２３】
2014521677.tif 000025
【００９３】
０．９５ｇ（４．２５ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の（−）−（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−［５−（８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−６−イル）−ピリジン−２−イル］−ジメチルアミン（ＶＩＩ−１）を、１４０ｍｌのＴＨＦに溶解する。０．８６ｍｌ（６．１７ｍｍｏｌ、１．４５ｅｑ）のＴＥＡを滴加した後、１０．５ｍｌのＴＨＦに溶かした１．３５ｇ（６．１８ｍｍｏｌ、１．４５ｅｑ）のジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネートの溶液を添加する。溶液をＲＴで４時間撹拌した後、ロータリーエバポレーターで溶媒を除去する。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（ＥＥ：Ｈｅｘ＝１：２）によって精製する。１．３４ｇ（４．０４ｍｍｏｌ、９５％）の無色の固体が得られる。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）二種の回転異性体（ＲｏｔＡ／ＲｏｔＢ）いくつかのシグナルを倍加させる：δ＝７．９４〜８．０２（ｍ，１Ｈ，ＲｏｔＡ，１Ｈ，ＲｏｔＢ）、７．２９〜７．３８（ｍ，１Ｈ，ＲｏｔＡ，１Ｈ，ＲｏｔＢ）、６．４７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ，ＲｏｔＡ，１Ｈ，ＲｏｔＢ）、４．４１（ｂｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ，ＲｏｔＡ）、４．２７（ｂｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ，ＲｏｔＢ）、４．０８（ｂｓ，１Ｈ，ＲｏｔＢ）、３．９６（ｂｓ，１Ｈ，ＲｏｔＡ）、３．００（ｍ，１Ｈ，ＲｏｔＡ，１Ｈ  ＲｏｔＢ）、３．０５（ｓ，６Ｈ，ＲｏｔＡ）、３．０４（ｓ，６Ｈ，ＲｏｔＢ）、２．１５〜２．２６（ｍ，１Ｈ，ＲｏｔＢ）、２．１９（ｄｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，９．５Ｈｚ，１Ｈ，ＲｏｔＡ）、１．４０〜１．９８（ｍ，７Ｈ，ＲｏｔＡ，７Ｈ，ＲｏｔＢ）、１．５０（ｓ，９Ｈ，ＲｏｔＡ）、１．４５（ｓ，９Ｈ，ＲｏｔＢ）。
【００９４】
例６
（−）−（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（８−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−６−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルピリジン−２−ヨウ化アミニウム（Ｉａ−１）の調製
【００９５】
【化２４】
2014521677.tif 000026
【００９６】
１．３４ｇ（４．０４ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の（−）−（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−（６−ジメチルアミノ−ピリジン−３−イル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ＶＩＩＩ−１）を、アルゴン下で、１２．９ｍｌのＭｅＯＨに溶解する。２５．１ｍｌ（４０４ｍｍｏｌ、１００ｅｑ）のヨウ化メチルおよび２０．８ｇ（１５０．５ｍｍｏｌ、３７．５ｅｑ）の炭酸カリウムを続けて添加する。反応フラスコをガラス栓で閉め、遮光下、ＲＴで５日間撹拌する。この時間の後、１３０ｍｌのＤＣＭで希釈し、濾過する。濾液を真空下で小容量まで濃縮し、７０ｍｌのＥＥに溶解し、シリンジフィルターで素早く濾過する。ロータリーエバポレーターで溶媒を除去する。残渣に１００ｍｌのジエチルエーテルを添加し、１時間激しく撹拌した。析出物をフリットに吸引し、ジエチルエーテルで３回洗浄する。粗生成物を５０ｍｌのジエチルエーテル中に懸濁させ、１０ｍｌのＤＣＭを混入させる。ＲＴで１時間撹拌した後、析出物を吸引し、ジエチルエーテルで３回洗浄する。１．３４ｇ（２．８３ｍｍｏｌ、７０％）の無色の固体が得られる。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）二種の回転異性体（ＲｏｔＡ／ＲｏｔＢ）いくつかのシグナルを倍加させる：δ＝８．３７（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ，ＲｏｔＡ，１Ｈ，ＲｏｔＢ）、８．２９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，ＲｏｔＢ）、８．２８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ，ＲｏｔＡ）、７．９２（ｄｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ，ＲｏｔＡ，１Ｈ，ＲｏｔＢ）、４．４５（ｂｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ，ＲｏｔＢ）、４．３５（ｂｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ，ＲｏｔＡ）、４．１０（ｂｓ，１Ｈ，ＲｏｔＡ）、４．０６（ｂｓ，１Ｈ，ＲｏｔＢ）、３．９７（ｓ，９Ｈ，ＲｏｔＢ）、３．９５（ｓ，９Ｈ，ＲｏｔＡ）、３．２７〜３．３４（ｍ，１Ｈ，ＲｏｔＢ）、３．３０（ｄｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，４．６Ｈｚ，１Ｈ，ＲｏｔＡ）、２．２８〜２．３８（ｍ，１Ｈ，ＲｏｔＡ，１Ｈ，ＲｏｔＢ）、１．９８〜２．０８（ｍ，１Ｈ，ＲｏｔＡ）、１．４１〜１．９７（ｍ，６Ｈ，ＲｏｔＡ，７Ｈ，ＲｏｔＢ）、１．５０（ｓ，９Ｈ，ＲｏｔＡ）、１．４８（ｓ，９Ｈ，ＲｏｔＢ）；［α］Ｄ２０（ＣＨＣｌ３，ｃ＝０．５）＝−４７．４°；元素分析−計算値：Ｃ５０．７４  Ｈ６．８１  Ｎ８．８８  Ｉ２６．８１−実測値：Ｃ４９．８８  Ｈ６．６５  Ｎ８．６８  Ｉ２６．７９。
【００９７】
例７
（−）−６−（６−ジメチルアミノ−ピリジン−３−イル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸−９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステル（ＶＩＩＩ−２）の調製
【００９８】
【化２５】
2014521677.tif 000027
【００９９】
２１９ｍｇ（０．９５ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の（−）−［５−（８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−６−イル）−ピリジン−２−イル］−ジメチルアミン（ＶＩＩ−１）を、１．８ｍｌのジオキサンおよび２．７５ｍｌの１０％炭酸ナトリウム溶液に溶解する。２５７ｍｇ（１ｍｍｏｌ、１．０５ｅｑ）のＦｍｏｃ−Ｃｌを一部添加し、ＲＴで１時間撹拌する。この後、ＥＥで希釈し、水で洗浄する。水相を、ＥＥで３回再抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で溶媒を除去する。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（ＥＥ：ｈｅｘ＝１：２）によって精製する。４２２ｍｇ（０．９３ｍｍｏｌ、９８％）の無色の発泡体／固体が得られる。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）二種の回転異性体（ＲｏｔＡ／ＲｏｔＢ）いくつかのシグナルを倍加させる：δ＝８．０２（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ，ＲｏｔＡ）、７．９８（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ，ＲｏｔＢ）、７．７８（ｂｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ，ＲｏｔＢ）、７．７３（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ，ＲｏｔＡ）、７．６４（ｂｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ，ＲｏｔＢ）、７．５３（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ，ＲｏｔＡ）、７．４７（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ，ＲｏｔＡ）、７．１７〜７．４３（ｍ，５Ｈ，ＲｏｔＡ，５Ｈ，ＲｏｔＢ）、６．４６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ，ＲｏｔＢ）、６．４５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ，ＲｏｔＡ）、４．４４〜４．５６（ｍ，２Ｈ，ＲｏｔＡ，２Ｈ，ＲｏｔＢ）、４．３８（ｄｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，７．３Ｈｚ，１Ｈ，ＲｏｔＡ）、４．３４（ｂｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ，ＲｏｔＢ）、４．２８（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ，ＲｏｔＢ）、４．２１（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ，ＲｏｔＡ）、４．１５（ｂｓ，１Ｈ，ＲｏｔＢ）、４．０７（ｂｓ，１Ｈ，ＲｏｔＡ）、３．１４（ｄｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，４．７Ｈｚ，１Ｈ，ＲｏｔＡ）、３．０９（ｄｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，４．８Ｈｚ，１Ｈ，ＲｏｔＢ）、３．０５（ｓ，６Ｈ，ＲｏｔＡ）、３．０４（ｓ，６Ｈ，ＲｏｔＢ）、２．１９〜２．２９（ｍ，１Ｈ，ＲｏｔＡ，１Ｈ，ＲｏｔＢ）、１．７３〜２．０３（ｍ，３Ｈ，ＲｏｔＡ，３Ｈ，ＲｏｔＢ）、１．５５〜１．７０（ｍ，３Ｈ，ＲｏｔＡ，３Ｈ，ＲｏｔＢ）、１．４０〜１．５３（ｍ，１Ｈ，ＲｏｔＡ，１Ｈ，ＲｏｔＢ）。
【０１００】
例８
（−）−｛５−［８−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−６−イル］−ピリジン−２−イル｝−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルピリジン−２−ヨウ化アミニウム（Ｉａ−２）の調製
【０１０１】
【化２６】
2014521677.tif 000028
【０１０２】
１３７ｍｇ（０．３ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の（−）−６−（６−ジメチルアミノ−ピリジン−３−イル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸−９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステル（ＶＩＩＩ−２）を、アルゴン下で、１ｍｌのＤＣＭに溶解する。１．８８ｍｌ（３０．２ｍｍｏｌ、１００ｅｑ）のヨウ化メチルを添加する。反応フラスコをガラス栓で閉め、遮光下、ＲＴで４日間撹拌する。ロータリーエバポレーターで溶媒を除去する。残渣にジエチルエーテルを混入させ、１時間激しく撹拌する。析出物をフリットに吸引し、ジエチルエーテルで３回洗浄する。１．６６ｍｇ（０．２８ｍｍｏｌ、９２％）の淡黄色の固体が得られる。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６，５００ＭＨｚ）：δ＝８．４２（ｓ，１Ｈ）、７．７８〜８．０８（ｍ，４Ｈ）、７．１７〜７．７５（ｍ，６Ｈ）、４．３８〜４．６５（ｍ，２Ｈ）、４．０３〜４．３６（ｍ，２Ｈ）、３．８２〜３．９９（ｍ，１Ｈ）、３．３０〜３．７９（ｍ，１０Ｈ）、２．１５〜２．３４（ｍ，１Ｈ）、１．６９〜２．０１（ｍ，２Ｈ）、１．１７〜１．６６（ｍ，５Ｈ）。
【０１０３】
例９
（−）−ジメチル−［５−（８−トリチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−６−イル）−ピリジン−２−イル］−アミン（ＶＩＩＩ−３）の調製
【０１０４】
【化２７】
2014521677.tif 000029
【０１０５】
２１７ｍｇ（０．９４ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の（−）−［５−（８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−６−イル）−ピリジン−２−イル］−ジメチルアミン（ＶＩＩ−１）を、１ｍｌのクロロホルムに溶解する。１９５μＬ（１．４ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）のＴＥＡおよび２７４ｍｇ（０．９８ｍｍｏｌ、１．０５ｅｑ）のトリチルクロリドを添加する。ＲＴで１時間および２．５時間撹拌した後に、１９５μＬ（１．４ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）のＴＥＡおよび２７４ｍｇ（０．９８ｍｍｏｌ、１．０５ｅｑ）のトリチルクロリドを添加する。ＲＴで合計４時間撹拌した後、ＥＥで希釈する。水で１回洗浄し、水相をＥＥで２回再抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で溶媒を除去する。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（ＥＥ：ｈｅｘ＝１：３）によって精製する。１５８ｍｇ（０．３３ｍｍｏｌ、３５％）の無色の発泡体が得られる。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）：δ＝７．４７（ｂｓ，１Ｈ）、７．４０〜７．５０（ｍ，３Ｈ）、７．２１〜７．３５（ｍ，６Ｈ）、６．９７〜７．０７（ｍ，６Ｈ）、６．７７（ｄｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．３０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．０９（ｓ，１Ｈ）、３．７５（ｂｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．２７（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．０５（ｓ，６Ｈ）、２．４１〜２．５０（ｍ，１Ｈ）、２．１９〜２．２９（ｍ，１Ｈ）、１．７４〜１．９４（ｍ，２Ｈ）、１．７８（ｄｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，９．６Ｈｚ，１Ｈ）、１．６５〜１．７４（ｍ，１Ｈ）、１．４８（ｄｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，６．０Ｈｚ，１Ｈ）、１．３５〜１．４３（ｍ，１Ｈ）。
【０１０６】
例１０
（−）−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチル−［５−（８−トリチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−６−イル）−ピリジン−２−イル］−ピリジン−２−ヨウ化アミニウム（Ｉａ−３）の調製
【０１０７】
【化２８】
2014521677.tif 000030
【０１０８】
１２５ｍｇ（０．２６ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の（−）−ジメチル−［５−（８−トリチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−６−イル）−ピリジン−２−イル］−アミンを、アルゴン下で、０．８５ｍｌのＭｅＯＨに溶解する。１．６ｍｌ（２６．４ｍｍｏｌ、１００ｅｑ）のヨウ化メチルおよび１．３７ｇ（９．９ｍｍｏｌ、３７．５ｅｑ）の炭酸カリウムを続けて添加する。反応フラスコをガラス栓で閉め、遮光下、ＲＴで５日間撹拌する。この後、ＤＣＭで希釈し、濾過する。濾液を真空下で小容量まで濃縮する。残渣にジエチルエーテルを混入させ、１時間激しく撹拌する。析出物をフリットに吸引し、ジエチルエーテルで３回洗浄する。粗生成物を３ｍｌのジエチルエーテル中に懸濁させ、１ｍｌのＤＣＭを混入させる。ＲＴで１時間撹拌した後、析出物を吸引し、ジエチルエーテルで３回洗浄する。７４．６ｍｇ（０．１２ｍｍｏｌ、４５％）の無色の固体が得られる。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６，５００ＭＨｚ）：δ＝７．６２〜７．７８（ｍ，２Ｈ）、７．２０〜７．５３（ｍ，６Ｈ）、７．４４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．９３〜７．１７（ｍ，９Ｈ）、４．０７（ｓ，１Ｈ）、３．７４（ｂｓ，１Ｈ）、３．５７（ｓ，９Ｈ）、３．２６〜３．４４（ｍ，１Ｈ）、２．４１〜２．５６（ｍ，１Ｈ）、２．１９〜２．３１（ｍ，１Ｈ）、１．７６〜１．９４（ｍ，４Ｈ）、２．４８〜１．６２（ｍ，２Ｈ）。
【０１０９】
例１１
鏡像異性的に純粋な（−）−［１８Ｆ］ＮＣＦＨＥＢ（１Ｘａ）の放射性合成
【０１１０】
【化２９】
2014521677.tif 000031
【０１１１】
例１１ａ
（−）−（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（８−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−６−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルピリジン−２−ヨウ化アミニウム（Ｉａ−１）で開始する（−）−［１８Ｆ］ＮＣＦＨＥＢの放射性合成
１００〜３００μｌの［１８Ｆ］フッ素水溶液［活性：１０ＭＢｑ〜２ＧＢｑ］を直接ＭｅＣＮに移し、この中には１０ｍｇ（０．０２６６ｍｍｏｌ）〜２５ｍｇ（０．０６６４ｍｍｏｌ）のＫｒｙｐｔｏｆｉｘおよび類推的に１．８ｍｇ（０．０１３６ｍｍｏｌ）〜４．５９ｍｇ（０．０３３２ｍｍｏｌ）の炭酸カリウムが溶解される。溶媒を完全に除去し、反応容器を短時間冷却し、０．５〜１ｍｌのＭｅＣＮの添加を繰り返した後、２〜３分以内で７５〜８０℃まで加熱すると、密閉反応容器中で、ＰＴＣ錯体が生成される。１ｍｌのＭｅＣＮ中の０．５〜１．０ｍｇ（０．２３７〜０．４７３ｍｍｏｌ）の（−）−（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（８−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−６−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルピリジン−２−ヨウ化アミニウム（Ｉａ−１）をＫ［１８Ｆ］Ｆ−Ｋ２２２炭酸塩錯体に添加し、沸騰熱まで加熱した後、約８８％の標識収率が３０分の反応時間の後で得られる。脱保護のために、１ｍｌの１Ｍ  ＨＣｌまたは１Ｍ  Ｈ３ＰＯ４を本反応溶液に添加する。９０℃に加熱すると、５〜１０分後にＢｏｃ保護基が完全に外れる。続いて、水性の、好ましくは１Ｍ  ＮａＯＨまたは飽和ＮａＨＣＯ３溶液（好ましくはＰｆｒｉｍｍｅｒの溶液も使用する）を添加することによって、反応溶液を中和する。採集した画分の（−）−［１８Ｆ］ＮＣＦＨＥＢ（１〜３ｍｌ）を２５ｍｌの水で希釈してＲＰ−１８カートリッジ（ＳＥＰ−Ｐａｋ  Ｃ１８  Ｐｌｕｓ、Ｗａｔｅｒｓ  ＵＳ）上で、定圧で５〜８分以内撹拌する。それを一般の方法に従って使用するが、その直前にカートリッジをコンディショニング（５ｍｌＥｔＯＨ、５ｍｌ水、パージング）する。通例、適用中に、（−）−［１８Ｆ］ＮＣＦＨＥＢの定量的固定が起こる。溶媒の残渣を除去するために、カートリッジは空気または不活性ガスによってパージングし（２〜４分）、続いて２〜５ｍｌの水で洗浄し、再度空気または不活性ガスで処置する。この後、無水エタノールで溶出し、通例、主な画分である１．５ｍｌの（−）−［１８Ｆ］ＮＣＦＨＥＢ全体を単離する。
【０１１２】
別法として、酸性陽イオン交換体、好ましくは逆相および陽イオン交換機能を合わせたものを用いるカートリッジを使用してもよい。カートリッジへの適用は同様にして実施する。また、ＥｔＯＨ含有溶離液は、酸、塩または塩基の選択された添加剤を含有する。
【０１１３】
生成物バッチ（１ｍｌ  ＭｅＣＮ）を３ｍｌの水で希釈し、分割のために半分取ＨＰＬＣ系にかける。分割はＲＰ相で行う。カラム：Ｍｕｌｔｏｓｐｈｅｒ  １２０  ＲＰ１８  ＡＱ−５、１５０×１０ｍｍ、５μｍ粒径（ＣＳ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｉｅ  Ｓｅｒｖｉｃｅ、Ｇｅｒｍａｎｙ）。溶離液：２５％ＭｅＣＮ＋２０ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃ、１ｍｌ／分。ｔＲ［（−）−［１８Ｆ］ＮＣＦＨＥＢ］：〜２２分、全収率＞７０％。
【０１１４】
続いて、無菌の濾過を行うために、孔径０．２２μｍのフィルター、好ましくは滅菌使い捨て材および／または内毒素を同時保持するフィルターを使用する。
【０１１５】
静脈注射用の溶液を配合するために、無菌濾過後に得た溶液を滅菌最終容器に移すが、これは、とりわけ規定のオスモル濃度を調節するのに相当する量の好適な食塩水を含有する。最終溶液中の移されたエタノール部分は０．１〜１％となるはずであり、これが放射線分解から生成物を安定化させる。
【０１１６】
例１１ｂ
マイクロ波条件下で、（−）−（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（８−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−６−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルピリジン−２−ヨウ化アミニウム（Ｉａ−１）で開始する（−）−［１８Ｆ］ＮＣＦＨＥＢの放射性合成
０．５〜１．０ｍｇ（０．２３７〜０．４７３ｍｍｏｌ）の（−）−（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（８−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−６−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルピリジン−２−ヨウ化アミニウム（Ｉａ−１）を、余分の乾燥溶媒に溶解し、Ｋ［１８Ｆ］Ｆ−Ｋ２２２炭酸塩錯体に添加し、それぞれ約７５Ｗ／７０〜８０℃（ＭｅＣＮ）および約８５Ｗ／１１０〜１２０℃（ＤＭＳＯ）で反応させる。１、２、３および５分後、それぞれ約８５％および７５％の標識収率がコンスタントに得られる。
【０１１７】
例１１ｃ
（−）−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチル−［５−（８−トリチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−６−イル）−ピリジン−２−イル］−ピリジン−２−ヨウ化アミニウム（Ｉａ−３）で開始する（−）−［１８Ｆ］ＮＣＦＨＥＢの放射性合成
４〜６ｍｇの（−）−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチル−［５−（８−トリチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−６−イル）−ピリジン−２−イル］−ピリジン−２−ヨウ化アミニウム（Ｉａ−３）を、記載のＫ［１８Ｆ］Ｆ−Ｋ２２２炭酸塩錯体に添加する。１ｍｌのＭｅＣＮ中、沸騰熱下で、標識化を実施する。１５〜２０分の反応時間の後、一定の反応収率で１６〜１８％の放射性フッ素化中間体およびいくつかの１８Ｆ標識副生成物が得られる。
【０１１８】
ＤＭＦおよびＤＭＳＯなどの他の溶媒中での反応ならびに他のＰＴＣを使用では、標識収率が低いかまたはわずかに高くなる。トリチル保護中間体の脱保護は、反応バッチ中（１ｍｌのＭｅＣＮ）で、１ｍｌの１Ｍ  ＨＣｌを添加することによって行い（この場合、２０分後に変換率が５５〜６５％に至る）、好ましくは８５〜９０℃で１ｍｌの１Ｍ  Ｈ３ＰＯ４を添加することによって行う（この場合、１０分後に８０〜８５％に至る）。したがって、（−）−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチル−［５−（８−トリチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−６−イル）−ピリジン−２−イル］−ピリジン−２−ヨウ化アミニウム（Ｉａ−３）で放射性合成する場合、全収率がわずか１０〜１４％の（−）−［１８Ｆ］ＮＣＦＨＥＢが得られる。
【０１１９】
例１１ｄ
（−）−｛５−［８−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−６−イル］−ピリジン−２−イル｝−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルピリジン−２−ヨウ化アミニウム（Ｉａ−２）で開始する（−）−［１８Ｆ］ＮＣＦＨＥＢの放射性合成
２．５〜３ｍｇの（−）−｛５−［８−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−６−イル］−ピリジン−２−イル｝−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルピリジン−２−ヨウ化アミニウム（Ｉａ−２）を、Ｋ［１８Ｆ］Ｆ−Ｋ２２２炭酸塩錯体に添加する。１ｍｌのＭｅＣＮ中、沸騰熱下で、反応を実施する。およそ３０分の反応時間後、一定の反応収率で２０〜２５％の放射性フッ素化中間体およびいくつかの１８Ｆ副生成物が得られる。（−）−［１８Ｆ］ＮＣＦＨＥＢへの自発的な脱保護は、わずかしか（２〜４％）観察されず、その原因は弱塩基性環境である。ＤＭＦおよびＤＭＳＯなどの他の溶媒中での反応ならびに他のＰＴＣを使用では、収率は同程度かまたはより低かった。Ｆｍｏｃ保護中間体の脱保護は、反応バッチ（１ｍｌのＭｅＣＮ）中で、１ｍｌの１Ｍ  ＮａＯＨを８５〜９０℃で添加することによって行い、そこで約６０分の非常に長い反応時間の後で標的生成物（−）−［１８Ｆ］ＮＣＦＨＥＢがほぼ定量的（９３〜９８％）に形成される。Ｆｍｏｃ前駆体（Ｉａ−２）による放射性合成の場合、全収率がわずか１８〜２４％の（−）−［１８Ｆ］ＮＣＦＨＥＢが得られる。
【０１２０】
例１２
薄層クロマトグラフィー
非放射性成分の放射化学的純度および含有量は、以下の例で記載される薄層クロマトグラフィーによって決定できる。
【０１２１】
キャリヤ上の吸着剤、好ましくはシリカゲルＧ６０、蛍光指示薬Ｆ２５４（ＳＩＬＧ／ＵＶ２５４）付、移動相溶媒ＭＴＢＥ／ＴＥＡ９２：８（ｖ／ｖ）、密閉ＴＬＣチャンバ中での上昇展開、放射ＴＬＣバンドの評価：Ｒｆ（−）−［１８Ｆ］ＮＣＦＨＥＢ  ０．２７；Ｒｆ（−）−［１８Ｆ］Ｂｏｃ中間体；０．８３；Ｒｆ（−）−［１８Ｆ］Ｆｍｏｃ中間体０．７５；Ｒｆ（−）−［１８Ｆ］トリチル中間体０．８８。
【０１２２】
例１３
分析ＨＰＬＣ
別法として、非放射性成分の放射化学的純度および含有量は、ＲＰ相上での分析ＨＰＬＣによって決定することができる。
【０１２３】
カラム１：Ｍｕｌｔｏｓｐｈｅｒ  １２０  ＲＰ１８  ＡＱ−５、２５０×４．６ｍｍ、５μｍ粒径（ＣＳ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｉｅ  Ｓｅｒｖｉｃｅ、  Ｇｅｒｍａｎｙ）。溶離液勾配：５％  ＭｅＣＮ（０〜５分）、５％〜４０％（５〜４０分）、４０％  ＭｅＣＮ＋２０ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃ（４０〜５０分）、１ｍｌ／分、ｔＲ（−）−［１８Ｆ］ＮＣＦＨＥＢ〜３５分。
【国際調査報告】
2014521677.tif 000042
2014521677.tif 000043