(57)【要約】本発明は、ＢＴＫに関連する疾患または障害の重症度または進行を処置、安定化、または軽減する方法を提供する。例えば、Ｂ細胞非ホジキンリンパ腫、慢性リンパ性白血病、およびワルデンシュトレームマクログロブリン血症からなる群より選択される疾患または障害の重症度または進行を処置、安定化、または軽減する方法であって、Ｎ−（３−（５−フルオロ−２−（４−（２−メトキシエトキシ）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）アクリルアミド（１）を含む薬学的に許容され得る組成物を、投与の必要がある患者に投与する工程を包含する、方法が提供される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ｂ細胞非ホジキンリンパ腫、慢性リンパ性白血病、およびワルデンシュトレームマクログロブリン血症からなる群より選択される疾患または障害の重症度または進行を処置、安定化、または軽減する方法であって、Ｎ−（３−（５−フルオロ−２−（４−（２−メトキシエトキシ）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）アクリルアミド（１）：
【化３】
2014532658.tif 000009
を含む薬学的に許容され得る組成物を、投与の必要がある患者に投与する工程を包含する、方法。
【請求項２】
前記Ｂ細胞非ホジキンリンパ腫が不活性である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記Ｂ細胞非ホジキンリンパ腫が濾胞性リンパ腫および辺縁層リンパ腫から選択される、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記Ｂ細胞非ホジキンリンパ腫が侵襲性である、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記Ｂ細胞非ホジキンリンパ腫が、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫およびマントル細胞リンパ腫から選択される、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記薬学的に許容され得る組成物が経口剤形として製剤化される、請求項１〜５のいずれかに記載の方法。
【請求項７】
前記薬学的に許容され得る組成物が１日に１回投与される、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記薬学的に許容され得る組成物が１日に２回投与される、請求項６に記載の方法。
【請求項９】
前記薬学的に許容され得る組成物が少なくとも１回の２８日サイクルの間投与される、請求項７または８に記載の方法。
【請求項１０】
前記患者が少なくとも１回の先の治療に失敗している、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
化合物１がベンゼンスルホン酸塩の形態である、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
前記組成物が約１０％〜約５０％のＮ−（３−（５−フルオロ−２−（４−（２−メトキシエトキシ）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）アクリルアミドベシレートを含む、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記組成物が約１０％のＮ−（３−（５−フルオロ−２−（４−（２−メトキシエトキシ）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）アクリルアミドベシレートを含む、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記組成物が約４２％のＮ−（３−（５−フルオロ−２−（４−（２−メトキシエトキシ）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）アクリルアミドベシレートを含む、請求項１２に記載の方法。
【請求項１５】
前記組成物が約５重量％〜約１５重量％の湿潤剤を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１６】
前記組成物が約１０重量％の湿潤剤を含む、請求項１２に記載の方法。
【請求項１７】
前記湿潤剤が、ポロキサマー、ポリオキシエチレンエーテル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリソルベート、セチルアルコール、グリセロール脂肪酸エステル、ポリオキシメチレンステアレート、ラウリル硫酸ナトリウム、ソルビタン脂肪酸エステル、ショ糖脂肪酸エステル、塩化ベンザルコニウム、ポリエトキシ化ヒマシ油、およびドキュセートナトリウムから選択される、請求項１５または１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記湿潤剤がポロキサマーである、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記ポロキサマーがポロキサマー４０７である、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
Ｂ細胞非ホジキンリンパ腫、慢性リンパ性白血病、およびワルデンシュトレームマクログロブリン血症からなる群より選択される疾患または障害の重症度または進行を予防、処置、安定化、または軽減する方法であって、治療有効量の化合物１を含む組成物を投与の必要がある患者に投与する工程を含有し、ここで、該治療有効量が約１２５ｍｇ〜約１２５０ｍｇである、方法。
【請求項２１】
前記治療有効量が約１２５ｍｇ〜約１０００ｍｇである、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記治療有効量が約１２５ｍｇ〜約７５０ｍｇである、請求項２０に記載の方法。
【請求項２３】
前記治療有効量が約１２５ｍｇ〜約６２５ｍｇである、請求項２０に記載の方法。
【請求項２４】
前記治療有効量が約２５０ｍｇ〜約１２５０ｍｇである、請求項２０に記載の方法。
【請求項２５】
前記治療有効量が約２５０ｍｇ〜約１０００ｍｇである、請求項２０に記載の方法。
【請求項２６】
前記治療有効量が約２５０ｍｇ〜約７５０ｍｇである、請求項２０に記載の方法。
【請求項２７】
前記治療有効量が約２５０ｍｇ〜約６２５ｍｇである、請求項２０に記載の方法。
【請求項２８】
前記治療有効量が約２５０ｍｇ〜約４００ｍｇである、請求項２０に記載の方法。
【請求項２９】
前記治療有効量が約４００ｍｇ〜約１２５０ｍｇである、請求項２０に記載の方法。
【請求項３０】
前記治療有効量が約４００ｍｇ〜約１０００ｍｇである、請求項２０に記載の方法。
【請求項３１】
前記治療有効量が約４００ｍｇ〜約７５０ｍｇである、請求項２０に記載の方法。
【請求項３２】
前記治療有効量が約４００ｍｇ〜約６２５ｍｇである、請求項２０に記載の方法。
【請求項３３】
前記治療有効量が約６２５ｍｇ〜約１２５０ｍｇである、請求項２０に記載の方法。
【請求項３４】
前記治療有効量が約６２５ｍｇ〜約１０００ｍｇである、請求項２０に記載の方法。
【請求項３５】
前記治療有効量が約６２５ｍｇ〜約７５０ｍｇである、請求項２０に記載の方法。
【請求項３６】
前記治療有効量が約７５０ｍｇ〜約１２５０ｍｇである、請求項２０に記載の方法。
【請求項３７】
前記治療有効量が約７５０ｍｇ〜約１０００ｍｇである、請求項２０に記載の方法。
【請求項３８】
前記治療有効量が約１０００ｍｇ〜約１２５０ｍｇである、請求項２０に記載の方法。
【請求項３９】
前記治療有効量が約３７５ｍｇ  ＢＩＤである、請求項２０に記載の方法。
【請求項４０】
前記治療有効量が約５００ｍｇ  ＢＩＤである、請求項２０に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の引用
本願は、２０１１年１０月２８日に出願された米国仮出願第６１／５５２，９３６号；２０１１年１２月１２日に出願された米国仮出願第６１／５６９，４７５号；２０１２年１月３０日に出願された米国仮出願第６１／５９２，３５１号；２０１２年１月３１日に出願された米国仮出願第６１／５９３，０５６号；２０１２年２月２９日に出願された米国仮出願第６１／６０４，７８０号；２０１２年３月３０日に出願された米国仮出願第６１／６１８，３４７号；２０１２年５月２１日に出願された米国仮出願第６１／６４９，４５０号および２０１２年６月１５日に出願された米国仮出願第６１／６６０，３１９号に対する優先権を主張する。これらの出願のそれぞれは、全体が本明細書に参考として援用される。
【０００２】
発明の分野
本発明は、ブルトン型チロシンキナーゼ（「ＢＴＫ」）阻害剤と関連する疾患または障害の重症度または進行を処置、安定化、または軽減する方法を提供する。
【背景技術】
【０００３】
発明の背景
新たな治療剤の探索は、近年、疾患と関連する酵素または他の生体分子の構造の良好な理解によって大きく助けられてきた。広範な研究の対象となっている１つの重要な酵素のクラスはプロテインキナーゼである。
【０００４】
プロテインキナーゼは、細胞の中の様々なシグナル伝達プロセスの制御を担う、構造的に関連する酵素の大きなファミリーを構成している。プロテインキナーゼは、それらの構造および触媒機能の保存性から、共通の先祖遺伝子から進化したと考えられている。ほぼすべてのキナーゼが、類似する２５０〜３００アミノ酸触媒ドメインを含有している。これらのキナーゼは、これらがリン酸化する基質によってファミリーに分類されてもよい（例えば、タンパク質−チロシン、タンパク質−セリン／スレオニン、脂質など）。
【０００５】
一般的に、プロテインキナーゼは、シグナル伝達経路に関与しているタンパク質受容体にヌクレオシド三リン酸からのホスホリル転移をもたらすことによって細胞内シグナル伝達を媒介する。これらのリン酸化事象は、標的タンパク質の生物学的機能を調節または制御できる分子のオン／オフスイッチとして作用する。これらのリン酸化事象は、最終的には、様々な細胞外刺激および他の刺激に応答して誘発される。このような刺激の例としては、環境および化学ストレスシグナル（例えば、浸透圧ショック、熱ショック、紫外線照射、細菌内毒素、およびＨ２Ｏ２）、サイトカイン（例えば、インターロイキン−１（ＩＬ−１）および腫瘍壊死因子α（ＴＮＦ−α））、および成長因子（例えば、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）、および線維芽細胞成長因子（ＦＧＦ））が挙げられる。細胞外刺激は、細胞の増殖、移動、分化、ホルモンの分泌、転写因子の活性化、筋肉の収縮、グルコース代謝、タンパク質合成の調整、および細胞周期の制御に関連する１つ以上の細胞応答に影響を与え得る。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
多くの疾患は、上記のように、プロテインキナーゼによって媒介された事象によって誘発された異常な細胞応答と関連付けられている。これらの疾患には、自己免疫疾患、炎症性疾患、骨疾患、代謝性疾患、神経疾患および神経変性疾患、癌、循環器疾患、アレルギーおよび喘息、アルツハイマー病、ならびにホルモン関連疾患が挙げられるがこれらに限定されない。従って、治療剤として有用であるプロテインキナーゼ阻害剤を見い出すことの必要性が依然として存在する。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
発明の要旨
本発明は、ＢＴＫと関連する１つ以上の疾患および状態の重症度または進行を処置、安定化、または軽減する方法を提供する。ある局面において、本発明は、Ｎ−（３−（５−フルオロ−２−（４−（２−メトキシエトキシ）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）アクリルアミド（１）：
【化１】
2014532658.tif 000002
を含む薬学的に許容され得る組成物を、投与の必要がある患者に投与する工程を包含する、ＢＴＫと関連する１つ以上の疾患および状態の重症度または進行を処置、安定化、または軽減する方法を提供する。
【０００８】
ある実施形態において、本発明は、Ｂ細胞非ホジキンリンパ腫、慢性リンパ性白血病、およびワルデンシュトレームマクログロブリン血症からなる群より選択されるＢＴＫと関連する１つ以上の疾患および状態の重症度または進行を処置、安定化、または軽減する方法を提供し、この方法は、化合物１を含む薬学的に許容され得る組成物を、投与の必要がある患者に投与する工程を包含する。
【０００９】
ある実施形態において、提供される方法は、化合物１を含む組成物を患者に経口投与する工程を包含する。ある実施形態において、このような組成物はカプセル製剤である。一般的に、提供される方法は、化合物１、ならびに、例えば、結合剤、希釈剤、崩壊剤、湿潤剤、滑沢剤、および吸着剤などの１つ以上の薬学的に許容され得る賦形剤を含む組成物を投与する工程を包含する。
【００１０】
ある実施形態において、本発明はまた、投与の必要がある患者への化合物１の投与のための投薬レジメンおよびプロトコールも提供する。
【図面の簡単な説明】
【００１１】
【図１】図１は、２０１２年９月１１日までのコホート１、２、３、４、および５についての処置期間を示す。各被験体は、継続的な１日の経口用量としてそれぞれミリグラム用量を投与された。ドットを付したバーは、２０１２年９月１１日の時点でなお処置中の被験体を示す。刻み線のバーは処置を中止した被験体を示す。
【００１２】
【図２】図２は、２０１２年９月１１日までのコホート６Ａおよび６Ｂについての処置期間を示す。各被験体は、経口用量としてそれぞれミリグラム用量を投与された（１日に１回、１０００ｍｇまたは１日に２回、３７５ｍｇ）。ドットを付したバーは、２０１２年９月１１日の時点でなお処置中の被験体を示す。
【００１３】
【図３】図３は、２０１２年９月１１日までのＣＬＬ拡大コホートＣについての処置期間を示す。各被験体は、継続的な１日の経口用量としてそれぞれミリグラム用量を投与された。ドットを付したバーは、２０１２年９月１１日の時点でなお処置中の被験体を示す。刻み線のバーは処置を中止した被験体を示す。
【００１４】
【図４】図４は、コホート２、３、および４について≧２５０ｍｇのＮ−（３−（５−フルオロ−２−（４−（２−メトキシエトキシ）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）アクリルアミドベシレートを用いたＢｔｋ占有率を示す。
【００１５】
【図５】図５は、２０１２年５月２２日までのコホート１、２、３、４、および５について報告された有害事象を示す。
【００１６】
【図６】図６は、２０１２年９月１１日までの処置期間のＣＬＬ患者におけるリンパ節サイズの変化を示す。
【００１７】
【図７】図７は、２０１２年９月１１日までの処置期間のＣＬＬ患者における絶対リンパ球数（ＡＬＣ）の変化を示す。
【００１８】
【図８】図８は、２０１２年９月１１日までの処置期間のＢ−ＮＨＬ患者におけるリンパ節サイズのパーセント変化を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
発明の詳細な説明
定義
本明細書で使用される場合、「ＢＴＫと関連する疾患または障害」とは、ＢＴＫまたはその変異型が関与することが知られているかまたは疑われている、任意の疾患または他の有害な状態を意味する。従って、本発明の別の実施形態は、ＢＴＫまたはその変異型が関与することが知られているかまたは疑われている、１つ以上の疾患の重症度または進行を予防、処置、安定化、または軽減することに関する。詳細には、本発明は、増殖性障害の重症度を処置または軽減する方法に関し、上記方法は、化合物１またはその薬学的に許容され得る組成物を、投与が必要な患者に投与する工程を包含する。
【００２０】
本明細書で使用される場合、「治療有効量」とは、所望の生物学的応答を引き起こす物質（例えば、治療剤、組成物、および／または製剤）の量を意味する。ある実施形態において、物質の治療有効量は、疾患、障害、および／または状態の発症を処置、診断、予防、および／または遅延させるために、疾患、障害、および／または状態に罹患しているかまたはその感受性の被験体に投薬レジメンの一部として投与されるときに、十分である量である。当業者によって理解されるであろうように、物質の有効量は、所望の生物学的エンドポイント、送達される物質、標的となる細胞または組織などのような因子に依存して変化する可能性がある。例えば、疾患、障害、および／または状態を処置するための製剤中の化合物の有効量は、疾患、障害、および／もしくは状態の１つ以上の徴候または特徴の発症を緩和し、改善し、取り除き、阻害し、予防し、遅延させ、その重症度を減少させ、ならびに／またはその発生を減少させる量である。ある実施形態において、「治療有効量」とは、ブルトン型チロシンキナーゼと関連する障害または状態の１つ以上の徴候を処置するのに十分である化合物、またはその化合物を含有する組成物の少なくとも最小限の量である。
【００２１】
「被験体」という用語は、本明細書で使用される場合、哺乳動物を意味し、ヒト被験体、および飼育動物などの動物被験体（例えば、ウマ、イヌ、ネコなど）を含む。
【００２２】
「処置する」または「処置すること」という用語は、本明細書で使用される場合、部分的にまたは完全に、障害もしくは状態の、または障害もしくは状態の１つ以上の徴候の発症を緩和し、阻害し、遅延させ、障害もしくは状態、または障害もしくは状態の１つ以上の徴候を予防し、改善し、および／もしくは取り除くことをいう。本明細書で使用される場合、「処置」、「処置する」、および「処置すること」という用語は、本明細書に記載されるように、部分的にまたは完全に、障害もしくは状態の、または障害もしくは状態の１つ以上の徴候の発症を緩和し、阻害し、遅延させ、障害もしくは状態、または障害もしくは状態の１つ以上の徴候を予防し、改善し、および／もしくは取り除くことをいう。ある実施形態において、処置は、１つ以上の徴候が現れた後に施されてもよい。ある実施形態において、「処置すること」という用語には、疾患または障害の進行を予防することまたは停止させることが含まれる。他の実施形態において、処置は、徴候の非存在下で施されてもよい。例えば、処置は、徴候の発症前に感受性個体に施されてもよい（例えば、徴候の病歴を考慮して、および／または遺伝因子もしくは他の感受性因子を考慮して）。処置はまた、徴候が解消した後で、例えば、それらの再発を予防または遅延させるために継続されてもよい。従って、ある実施形態において、「処置すること」という用語は、疾患または障害のぶり返しまたは再発を予防することを含む。
【００２３】
「単位剤形」という表現は、本明細書で使用される場合、処置される被験体に適した本発明の製剤の物理的に分けられた単位をいう。しかし、本発明の組成物の全体的な日々の用法は、担当の医師によって健全な医学的判断の範囲内で決定されることが理解されるであろう。任意の特定の被験体または生物のための具体的な有効用量レベルは、処置される障害およびその障害の重症度；利用される特定の活性剤の活性；利用される特定の組成物；被験体の年齢、体重、全体的健康、性別、および食事；利用される特定の活性剤の投与の時間、および排出の速度；処置の期間；利用される特定の化合物と組み合わせてまたは同時に使用される薬物および／またはさらなる療法、ならびに医学分野で周知である同様の要因を含む様々な要因に依存するであろう。
【００２４】
化合物１は不可逆的ＢＴＫ阻害剤である
２０１０年２月４日に公開された米国特許出願公開番号ＵＳ２０１０／００２９６１０（「‘６１０公開」、その全体は、参照により本明細書に援用される）は、ＴＥＣ−キナーゼのメンバーであるＢＴＫを含む１つ以上のプロテインキナーゼの活性を共有結合的かつ不可逆的に阻害する特定の２，４−二置換ピリミジン化合物を記載している。このような化合物としては、‘６１０公開において化合物番号Ｉ−１８２と命名されている化合物１が挙げられる。化合物１の合成は、実施例２０において詳細に記載されている。化合物１は、ＢＴＫの共有結合的、不可逆的阻害を実証する、様々なアッセイおよび治療モデルにおいて（酵素アッセイおよび細胞アッセイにおいて）活性である。注目すべきことに、化合物１は、Ｂ細胞増殖および活性化を阻害することが見い出された。従って、化合物１は、ＢＴＫの活性と関連する１つ以上の障害を処置するために有用である。
【００２５】
本発明は、化合物１を含む薬学的に許容され得る組成物を投与の必要がある患者に投与する工程を包含する、ＢＴＫと関連する１つ以上の疾患および状態の重症度または進行を処置、安定化、または軽減する方法を提供し、ここで、薬学的に許容され得る組成物は経口剤形である。いくつかのこのような実施形態において、薬学的に許容され得る組成物はカプセルとして製剤化される。化合物１を含む薬学的に許容され得る組成物の投与のためのこのような方法、投薬レジメン、およびプロトコールは、以下にさらに詳細に記載される。
【００２６】
Ｉ．一般的投薬プロトコール
上記に記載されたように、本発明は、ＢＴＫと関連する１つ以上の疾患または状態の重症度または進行を処置、安定化、または軽減する方法を提供し、ここで、この方法は、化合物１を含む薬学的に許容され得る組成物を投与が必要な患者に投与する工程を包含する。ある実施形態において、本発明は、ＢＴＫと関連する疾患または障害の進行を予防する方法を提供する。
【００２７】
ある実施形態において、提供される方法は、製剤の総重量に基づいて、約５％〜約６０％の化合物１を含む薬学的に許容され得る組成物を、投与の必要のある患者に投与する工程を包含する。ある実施形態において、提供される方法は、組成物の総重量に基づいて、約５％〜約１５％または約７％〜約１５％または約７％〜約１０％または約９％〜約１２％の化合物１を含む薬学的に許容され得る組成物を投与が必要な患者に投与する工程を包含する。ある実施形態において、提供される方法は、製剤の総重量に基づいて、約２５％〜約７５％または約３０％〜約６０％または約４０％〜約５０％または約４０％〜約４５％の化合物１を含む薬学的に許容され得る組成物を投与が必要な患者に投与する工程を包含する。特定の実施形態において、提供される方法は、所定の組成物または製剤の総重量に基づいて、約６％、約７％、約８％、約９％、約１０％、約１１％、約１２％、約１３％、約２０％、約３０％、約４０％、約４１％、約４２％、約４３％、約４４％、約４５％、約５０％、約６０％、約７０％，または約７５％の化合物１を含む薬学的に許容され得る組成物を投与が必要な患者に投与する工程を包含する。
【００２８】
ある実施形態において、提供される方法は、１日に１回、２回、３回、または４回、化合物１を含む薬学的に許容され得る組成物を投与する工程を包含する。ある実施形態において、化合物１を含む薬学的に許容され得る組成物は１日に１回投与される（「ＱＤ」）。ある実施形態において、化合物１を含む薬学的に許容され得る組成物は１日に２回投与される（「ＢＩＤ」）。ある実施形態において、化合物１を含む薬学的に許容され得る組成物は１日に３回投与される（「ＴＩＤ」）。ある実施形態において、化合物１を含む薬学的に許容され得る組成物は１日に４回投与される（「ＱＩＤ」）。例えば、３７５ｍｇ用量の化合物１「ＢＩＤ」の投与は、患者が１日の中で２回の別々の３７５ｍｇ用量を投与されることを意味する。
【００２９】
ある実施形態において、提供される方法は、１日に１回（「ＱＤ」）、化合物１を含む薬学的に許容され得る組成物を投与する工程を包含する。ある実施形態において、化合物１を含む薬学的に許容され得る組成物は、１日、２日、３日、４日、５日、６日、７日、８日、９日、１０日、１１日、１２日、１３日、１４日、１５日、１６日、１７日、１８日、１９日、２０日、２１日、２２日、２３日、２４日、２５日、２６日、２７日または２８日の期間の間、１日に１回投与される。ある実施形態において、化合物１を含む薬学的に許容され得る組成物は、連続２８日の間（「２８日サイクル」）、１日に１回投与される。ある実施形態において、化合物１を含む薬学的に許容され得る組成物は、少なくとも１回の２８日サイクルの間、１日に１回投与される。ある実施形態において、化合物１を含む薬学的に許容され得る組成物は、少なくとも２回、少なくとも３回、少なくとも４回、少なくとも５回、または少なくとも６回の２８日サイクルの間、１日に１回投与される。ある実施形態において、化合物１を含む薬学的に許容され得る組成物は、少なくとも７回、少なくとも８回、少なくとも９回、少なくとも１０回、少なくとも１１回、または少なくとも１２回の２８日サイクルの間、１日に１回投与される。ある実施形態において、化合物１を含む薬学的に許容され得る組成物は、少なくとも１３回、少なくとも１４回、少なくとも１５回、少なくとも１６回、少なくとも１７回、少なくとも１８回、少なくとも１９回、または少なくとも２０回の２８日サイクルの間、１日に１回投与される。ある実施形態において、化合物１を含む薬学的に許容され得る組成物は、患者の寿命の期間の間、患者に投与される。
【００３０】
ある実施形態において、２つの隣接する２８日サイクルは、休止期間によって分けられてもよい。このような休止期間は、患者が単位用量の化合物１を投与されない１日間、２日間、３日間、４日間、５日間、６日間、７日間、またはそれ以上の日数の期間であってもよい。好ましい実施形態において、２つの隣接する２８日サイクルは連続している。
【００３１】
ある実施形態において、提供される方法は、化合物１を含む薬学的に許容され得る組成物を投与が必要な患者に投与する工程を包含し、ここで、患者は少なくとも１回の先の治療に失敗している。
【００３２】
単位剤形
本発明における使用のための薬学的組成物は、単位剤形として調製されてもよい。当業者は、本明細書に記載される単位剤形が遊離塩基としての化合物１の量をいうことを理解するであろう。当業者はさらに、薬学的組成物が塩型、例えば、ベシル酸塩型の化合物１を含む場合、組成物中に存在する塩型の量は、化合物１の遊離塩基の単位用量に等価な量であることを理解するであろう。例えば、化合物１のベシル酸塩を含む薬学的組成物は、化合物１の遊離塩基の２５ｍｇ相当の単位用量を送達するために必要な３４．９７ｍｇのベシル酸塩型を含有することになろう。
【００３３】
ある実施形態において、提供される方法は、治療有効量の化合物１を含む組成物を投与が必要な患者に投与する工程を包含し、ここで、治療有効量は約１２５ｍｇ〜約６２５ｍｇである。ある実施形態において、提供される方法は、治療有効量の化合物１を含む組成物を投与が必要な患者に投与する工程を包含し、ここで、治療有効量は約１２５ｍｇ〜約７５０ｍｇである。ある実施形態において、提供される方法は、治療有効量の化合物１を含む組成物を投与が必要な患者に投与する工程を包含し、ここで、治療有効量は約１２５ｍｇ〜約１０００ｍｇである。ある実施形態において、提供される方法は、治療有効量の化合物１を含む組成物を投与が必要な患者に投与する工程を包含し、ここで、治療有効量は約１２５ｍｇ〜約１２５０ｍｇである。
【００３４】
ある実施形態において、化合物１の治療有効量は、約１２５ｍｇ〜約５００ｍｇ、または約１２５ｍｇ〜約４００ｍｇ、または約１２５ｍｇ〜約３２５ｍｇ、または約１２５ｍｇ〜約２５０ｍｇ、または約２５０ｍｇ〜約１２５０ｍｇ、または約２５０ｍｇ〜約１０００ｍｇ、または約２５０ｍｇ〜約７５０ｍｇ、または約２５０ｍｇ〜約６２５ｍｇ、または約２５０ｍｇ〜約５００ｍｇ、または約２５０ｍｇ〜約４００ｍｇ、または約２５０ｍｇ〜約３２５ｍｇ、または約３２５ｍｇ〜約１２５０ｍｇ、または約３２５ｍｇ〜約１０００ｍｇ、または約３２５ｍｇ〜約７５０ｍｇ、または約３２５ｍｇ〜約６２５ｍｇ、または約３２５ｍｇ〜約５００ｍｇ、または約３２５ｍｇ〜約４００ｍｇ、または約４００ｍｇ〜約１２５０ｍｇ、または約４００ｍｇ〜約１０００ｍｇ、または約４００ｍｇ〜約７５０ｍｇ、または約４００ｍｇ〜約６２５ｍｇ、または約４００ｍｇ〜約５００ｍｇ、または約５００ｍｇ〜約１２５０ｍｇ、または約５００ｍｇ〜約１０００ｍｇ、または約５００ｍｇ〜約７５０ｍｇ、または約５００ｍｇ〜約６２５ｍｇ、または約６２５ｍｇ〜約１２５０ｍｇ、または約６２５ｍｇ〜約１０００ｍｇ、または約６２５ｍｇ〜約７５０ｍｇである。
【００３５】
ある実施形態において、化合物１の治療有効量は、約１２５ｍｇ、１３０ｍｇ、１３５ｍｇ、１４０ｍｇ、１４５ｍｇ、１５０ｍｇ、１５５ｍｇ、１６０ｍｇ、１６５ｍｇ、１７０ｍｇ、１７５ｍｇ、１８０ｍｇ、１８５ｍｇ、１９０ｍｇ、１９５ｍｇ、２００ｍｇ、２０５ｍｇ、２１０ｍｇ、２１５ｍｇ、２２０ｍｇ、２２５ｍｇ、２３０ｍｇ、２３５ｍｇ、２４０ｍｇ、２４５ｍｇ、２５０ｍｇ、２５５ｍｇ、２６０ｍｇ、２６５ｍｇ、２７０ｍｇ、２７５ｍｇ、２８０ｍｇ、２８５ｍｇ、２９０ｍｇ、２９５ｍｇ、３００ｍｇ、３０５ｍｇ、３１０ｍｇ、３１５ｍｇ、３２０ｍｇ、３２５ｍｇ、３３０ｍｇ、３３５ｍｇ、３４０ｍｇ、３４５ｍｇ、３５０ｍｇ、３５５ｍｇ、３６０ｍｇ、３６５ｍｇ、３７０ｍｇ、３７５ｍｇ、３８０ｍｇ、３８５ｍｇ、３９０ｍｇ、３９５ｍｇ、４００ｍｇ、４０５ｍｇ、４１０ｍｇ、４１５ｍｇ、４２０ｍｇ、４２５ｍｇ、４３０ｍｇ、４３５ｍｇ、４４０ｍｇ、４４５ｍｇ、４５０ｍｇ、４５５ｍｇ、４６０ｍｇ、４６５ｍｇ、４７０ｍｇ、４７５ｍｇ、４８０ｍｇ、４８５ｍｇ、４９０ｍｇ、４９５ｍｇ、５００ｍｇ、５０５ｍｇ、５１０ｍｇ、５１５ｍｇ、５２０ｍｇ、５２５ｍｇ、５３０ｍｇ、５３５ｍｇ、５４０ｍｇ、５４５ｍｇ、５５０ｍｇ、５５５ｍｇ、５６０ｍｇ、５６５ｍｇ、５７０ｍｇ、５７５ｍｇ、５８０ｍｇ、５８５ｍｇ、５９０ｍｇ、５９５ｍｇ、６００ｍｇ、６０５ｍｇ、６１０ｍｇ、６１５ｍｇ、６２０ｍｇ、６２５ｍｇ、６３０ｍｇ、６３５ｍｇ、６４０ｍｇ、６４５ｍｇ、６５０ｍｇ、６５５ｍｇ、６６０ｍｇ、６６５ｍｇ、６７０ｍｇ、６７５ｍｇ、６８０ｍｇ、６８５ｍｇ、６９０ｍｇ、６９５ｍｇ、７００ｍｇ、７０５ｍｇ、７１０ｍｇ、７１５ｍｇ、７２０ｍｇ、７２５ｍｇ、７３０ｍｇ、７３５ｍｇ、７４０ｍｇ、７４５ｍｇ、７５０ｍｇ、７５５ｍｇ、７６０ｍｇ、７６５ｍｇ、７７０ｍｇ、７７５ｍｇ、７８０ｍｇ、７８５ｍｇ、７９０ｍｇ、７９５ｍｇ、８００ｍｇ、８０５ｍｇ、８１０ｍｇ、８１５ｍｇ、８２０ｍｇ、８２５ｍｇ、８３０ｍｇ、８３５ｍｇ、８４０ｍｇ、８４５ｍｇ、８５０ｍｇ、８５５ｍｇ、８６０ｍｇ、８６５ｍｇ、８７０ｍｇ、８７５ｍｇ、８８０ｍｇ、８８５ｍｇ、８９０ｍｇ、８９５ｍｇ、９００ｍｇ、９０５ｍｇ、９１０ｍｇ、９１５ｍｇ、９２０ｍｇ、９２５ｍｇ、９３０ｍｇ、９３５ｍｇ、９４０ｍｇ、９４５ｍｇ、９５０ｍｇ、９５５ｍｇ、９６０ｍｇ、９６５ｍｇ、９７０ｍｇ、９７５ｍｇ、９８０ｍｇ、９８５ｍｇ、９９０ｍｇ、９９５ｍｇ、１０００ｍｇ、１００５ｍｇ、１０１０ｍｇ、１０１５ｍｇ、１０２０ｍｇ、１０２５ｍｇ、１０３０ｍｇ、１０３５ｍｇ、１０４０ｍｇ、１０４５ｍｇ、１０５０ｍｇ、１０５５ｍｇ、１０６０ｍｇ、１０６５ｍｇ、１０７０ｍｇ、１０７５ｍｇ、１０８０ｍｇ、１０８５ｍｇ、１０９０ｍｇ、１０９５ｍｇ、１１００ｍｇ、１１０５ｍｇ、１１１０ｍｇ、１１１５ｍｇ、１１２０ｍｇ、１１２５ｍｇ、１１３０ｍｇ、１１３５ｍｇ、１１４０ｍｇ、１１４５ｍｇ、１１５０ｍｇ、１１５５ｍｇ、１１６０ｍｇ、１１６５ｍｇ、１１７０ｍｇ、１１７５ｍｇ、１１８０ｍｇ、１１８５ｍｇ、１１９０ｍｇ、１１９５ｍｇ、１２００ｍｇ、１２０５ｍｇ、１２１０ｍｇ、１２１５ｍｇ、１２２０ｍｇ、１２２５ｍｇ、１２３０ｍｇ、１２３５ｍｇ、１２４０ｍｇ、１２４５ｍｇまたは１２５０ｍｇである。
【００３６】
ある実施形態において、提供される方法は、単位用量の化合物１を含む薬学的組成物を投与が必要な患者に投与する工程を包含する。いくつかのこのような実施形態において、単位用量は、約２５ｍｇ、約５０ｍｇ、約７５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１７５ｍｇ、約２００ｍｇ、約２２５ｍｇまたは約２５０ｍｇである。
【００３７】
ＩＩ．化合物および薬学的に許容され得る組成物の使用
本明細書に記載される化合物１および組成物は、一般的には、１種以上の酵素のプロテインキナーゼ活性の阻害のために有用である。本明細書に記載される化合物１および組成物によって阻害され、かつ本明細書に記載される方法が有用であるキナーゼの例としては、ＢＴＫ、ならびにＩＴＫ、ＴＥＣ、ＢＭＸおよびＲＬＫを含む他のＴＥＣ−キナーゼ、またはこれらの変異型が挙げられる。
【００３８】
ＴＥＣ−キナーゼのメンバーであるブルトン型チロシンキナーゼ（「ＢＴＫ」）は、Ｔリンパ球を除く大部分の造血細胞型において発現される、重要なシグナル伝達酵素である。ＢＴＫは、細胞表面Ｂ細胞受容体（ＢＣＲ）刺激を下流の細胞内応答に結びつけるＢ細胞シグナル伝達経路において必須の役割を果たす。
【００３９】
ＢＴＫは、Ｂ細胞の発生、活性化、シグナル伝達、および生存の重要な調節因子である（Ｋｕｒｏｓａｋｉ，Ｃｕｒｒ．Ｏｐ．Ｉｍｍ．，２０００，２７６−２８１；Ｓｃｈａｅｆｆｅｒ  ａｎｄ  Ｓｃｈｗａｒｔｚｂｅｒｇ，Ｃｕｒｒ．Ｏｐ．Ｉｍｍ．２０００，２８２−２８８）。加えて、ＢＴＫは、多数の他の造血細胞シグナル伝達経路、例えば、マクロファージにおけるＴｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）およびサイトカイン受容体媒介ＴＮＦ−α産生、肥満細胞におけるＩｇＥ受容体（Ｆｃ＿ｅｐｓｉｌｏｎ＿ＲＩ）シグナル伝達、Ｂ系統リンパ球様細胞におけるＦａｓ／ＡＰＯ−１アポトーシスシグナルの阻害、およびコラーゲンによって刺激される血小板凝集に関与する。例えば、Ｃ．Ａ．Ｊｅｆｆｒｉｅｓ，ｅｔ  ａｌ．，（２００３），Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２７８：２６２５８−２６２６４；Ｎ．Ｊ．Ｈｏｒｗｏｏｄ，ｅｔ  ａｌ．，（２００３），Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  １９７：１６０３−１６１１；Ｉｗａｋｉ  ｅｔ  ａｌ．（２００５），Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２８０（４８）：４０２６１−４０２７０；Ｖａｓｓｉｌｅｖ  ｅｔ  ａｌ．（１９９９），Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２７４（３）：１６４６−１６５６，ａｎｄ  Ｑｕｅｋ  ｅｔ  ａｌ．（１９９８），Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  ８（２０）：１１３７−１１４０を参照のこと。
【００４０】
ＢＴＫの変異を有する患者は、Ｂ細胞発生において深刻な遮断を有し、成熟Ｂリンパ球および形質細胞のほぼ完全な非存在、激しく減少したＩｇレベル、およびリコール抗原に対する体液性応答の深刻な阻害を生じる（Ｖｉｈｉｎｅｎ  ｅｔ  ａｌ  Ｆｒｏｎｔｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ  ５：ｄ９１７−９２８において概説されている）。ＢＴＫが欠損しているマウスもまた、末梢Ｂ細胞の数が減少しており、ＩｇＭおよびＩｇＧ３の血清レベルが大きく減少している。マウスにおけるＢＴＫ欠失は、抗ＩｇＭによって誘導されるＢ細胞増殖に対して深刻な影響があり、胸腺非依存性ＩＩ型抗原に対する免疫応答を阻害する（Ｅｌｌｍｅｉｅｒ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ  Ｅｘｐ  Ｍｅｄ  １９２：１６１１−１６２３（２０００））。ＢＴＫはまた、高親和性ＩｇＥ受容体（Ｆｃ＿ｅｐｓｉｌｏｎ＿ＲＩ）を通して、肥満細胞活性化において決定的な役割を果たす。ＢＴＫ欠損マウス肥満細胞は、Ｆｃ＿ｅｐｓｉｌｏｎ＿ＲＩ架橋後に脱顆粒の減少および炎症誘発性サイトカインの産生の減少を有する（Ｋａｗａｋａｍｉ  ｅｔ  ａｌ．Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｌｅｕｋｏｃｙｔｅ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  ６５：２８６−２９０）。
【００４１】
化合物１はＢＴＫの阻害剤であり、それゆえに、ＢＴＫの活性と関連する１つ以上の障害を処置するために有用である。従って、ある実施形態において、本発明は、Ｎ−（３−（５−フルオロ−２−（４−（２−メトキシエトキシ）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）アクリルアミド、またはその薬学的に許容され得る組成物を、投与が必要な患者に投与する工程を包含する、ＢＴＫが媒介する障害の重症度または進行を処置、安定化、または軽減する方法を提供する。
【００４２】
本明細書で使用される場合、「ＢＴＫが媒介する」障害または状態という用語は、本明細書で使用されるように、ＢＴＫまたはその変異型が関与することが知られているかまたはそのことが疑われている任意の疾患または他の有害な状態を意味する。従って、本発明の別の実施形態は、ＢＴＫまたはその変異型が関与することが知られているかまたはそのことが疑われている１つ以上の疾患の重症度または進行を処置、安定化、または軽減することに関する。具体的には、本発明は、増殖性障害の重症度または進行を処置、安定化、または軽減する方法に関し、ここで、上記方法は、本発明に従う化合物１または組成物を投与が必要な患者に投与する工程を包含する。
【００４３】
多くがＢ細胞起源と分類されている非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）および慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）は、米国において全体の癌の内でかなりの割合を占めている。ＮＨＬについては、およそ６５，５００件の新たな症例および２０，２００件の死亡が２０１０年には予想され；一方、ＣＬＬについては、およそ１５，０００件の新たな症例および４，４００件の新たな死亡が予測された。ＮＨＬは、米国における癌の発生および癌による死亡のおよそ４％を計上している。
【００４４】
１．Ｂ細胞非ホジキンリンパ腫
Ｂ細胞非ホジキンリンパ腫（Ｂ−ＮＨＬ）は、変動する臨床的挙動を示し、主に形態学的判断基準に基づいて分類される。多くの特定の実体が認識されているが、２つの最も割合が高いカテゴリーは、非ホジキンリンパ腫のおよそ３３％であるびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、および２０〜２５％を含む濾胞性Ｂ細胞リンパ腫を含む。他の臨床的に関連するカテゴリーには、マントル細胞リンパ腫、辺縁層リンパ腫（粘膜関連リンパ系組織［ＭＡＬＴ］の節外性辺縁層リンパ腫を含む）、縦隔原発大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、およびバーキットリンパ腫が含まれる。
【００４５】
びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫は、典型的には、侵襲性新生物として現れ、処置せずに放置したならば１年未満のメジアン生存である。数十年の間、シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、およびプレドニゾン（ＣＨＯＰ）を用いる多剤併用化学療法が、最前線の標準処置であった。このレジメンは、３年目で４１％の疾患のない状態、および５４％の全生存（ＯＳ）を生じ、より複雑かつ毒性の化学療法の投薬レジメンと同程度に有効であることが実証された。ＣＨＯＰ単独と比較して、ＣＨＯＰと同時に投与される抗ＣＤ２０モノクローナル抗体リツキシマブ（Ｒ−ＣＨＯＰ）の現在の最前線処置標準は、リスクが高い高齢患者（年齢６０〜８０歳；７年間追跡：ＥＦＳ  ２５％（ＣＨＯＰ）対４２％（Ｒ−ＣＨＯＰ）；ＯＳ  ３５％対５３％）、ならびに、リスクが低い若年患者（年齢１８〜６０歳；３年間の追跡：ＥＦＳ  ５９％（ＣＨＯＰ）対７９％（Ｒ−ＣＨＯＰ）；ＯＳ  ８４％対９３％）の両方において、優れたイベントフリー生存率（ＥＦＳ）およびＯＳを生じる。臨床スコア指標、国際予後指標（ＩＰＩ）は、予後によって患者を層別化するために開発された。より最近では、遺伝子発現プロファイリングが、ＤＬＢＣＬを有する患者を３つの予後グループ：胚中心Ｂ細胞様、活性化Ｂ細胞様、およびびまん性３型グループに区別するために利用された。これらの３つの分子サブグループは、ＤＬＢＣＬのいかなる特異的組織学的サブタイプにも厳密には関連しておらず、そしてこれらは、ＩＰＩとは独立したアントラサイクリンベースの化学療法後の生存を予測した。びまん性３型グループについての３９％、および活性化Ｂ細胞様グループについての３５％と比較して、胚中心Ｂ細胞様グループについてのアントラサイクリンベースの化学療法後の５年間ＯＳは６０％であった。
【００４６】
ＤＬＢＣＬを処置する際のＲ−ＣＨＯＰの成功にも関わらず、いくらかの患者は再発する。主にＰＡＲＭＡ研究に基づいて、疾患が再発した患者に適合する標準処置アプローチは、サルベージ化学療法、および自家幹細胞移植（ＡＳＣＴ）に伴う硬化を利用することである。ＰＡＲＭＡ治験において、サルベージ化学療法後の移植の利用は、継続的なサルベージ化学療法単独に対し、５年間ＥＦＳ（４６％対１２％）およびＯＳ（５３％対３２％）の改善を生じた。
【００４７】
濾胞性ＮＨＬは、比較的不活性な（ｉｎｄｏｌｅｎｔ）臨床経過、ならびに様々な化学療法、免疫療法、放射免疫療法、および放射線療法に対する高い応答率によって特徴付けられる。すべての症例で緊急処置が必要となるわけではなく、ある場合については「経過観察」が１つの選択肢のままである。それにも関わらず、多くの患者は、最終的には、進行的にかさばった腫瘍の臨床的合併症のための処置を必要とし、変動する寛解の程度、続いてますます間隔が短くなる連続的な進行によって特徴付けられる複数の処置の経過を経験する。リツキシマブ前の時期における診断からのメジアンＯＳは８〜１０年であったが、様々な臨床予後および分子による分類は、明確に乏しい転帰を伴うサブセットを同定し、これには、４〜５年のメジアン生存のみを有するものが含まれた。リツキシマブを用いる単独療法は、最前線と再発性の両方の濾胞性リンパ腫において臨床的に有意義な応答を生じ；そしてリツキシマブを用いるものに対して、アルキル化剤および／またはアントラサイクリンベースの化学療法単独の組み合わせを比較するランダム化研究において、リツキシマブの追加は、進行なしかつ短期（３〜４年間の追跡）のメジアンＯＳの改善を生じた。しかし、リツキシマブの導入および末期濾胞性リンパ腫の管理における他の進歩にも関わらず、これらの疾患は、それを患う人の大部分について多くが治癒不能のままである。
【００４８】
不活性ＮＨＬは、ゆっくりと増殖する、または低悪性度型のＮＨＬである。不活性ＮＨＬ型は、１０年もの長いメジアン生存を伴う比較的良好な予後を呈するが、これらは、末期の臨床段階においては通常は治癒不能である。初期段階の不活性ＮＨＬ（Ｉ期およびＩＩ期）は、伝統的に、放射線療法を用いて処置されてきた。しかし、継続的再発率が通常は不活性ＮＨＬの末期段階で見られる。従って、不活性ＮＨＬの処置のための療法の改善の必要性が依然として存在する。本発明は、不活性非ホジキンリンパ腫の重症度または進行を処置、安定化、または軽減する方法を提供し、ここで、上記方法は、化合物１またはその薬学的に許容され得る組成物を投与が必要な患者に投与する工程を包含する。
【００４９】
当業者は、「Ｂ細胞リンパ腫」として特徴付けられる疾患が、疾患または障害の連続体として存在することを理解しているであろう。Ｂ細胞リンパ腫の連続体は、時折、「侵襲性」Ｂ細胞リンパ腫または「不活性」Ｂ細胞リンパ腫の観点から議論されているが、当業者は、不活性と特徴付けられるＢ細胞リンパ腫が、進行しかつ侵襲性Ｂ細胞リンパ腫になるかもしれないことを理解しているであろう。逆に、侵襲性型のＢ細胞リンパ腫は、不活性または安定型のＢ細胞リンパ腫にダウングレードされるかもしれない。当業者により一般的に理解されているように、このような特徴付けは本質的に動的であり、個人の特定の状況に依存するという認識を伴って、不活性および侵襲性Ｂ細胞リンパ腫に対して言及がなされる。
【００５０】
ある実施形態において、Ｂ細胞リンパ腫は、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫／白血病、マントル細胞リンパ腫、縦隔（胸腺）大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、辺縁層リンパ腫（節外性辺縁層Ｂ細胞リンパ腫および節性辺縁層Ｂ細胞リンパ腫を含む）、リンパ形質細胞性リンパ腫／ワルデンシュトレームマクログロブリン血症から選択されるＢ細胞非ホジキンリンパ腫である。ある実施形態において、Ｂ細胞リンパ腫は慢性リンパ性白血病／小リンパ球性リンパ腫（ＣＬＬ／ＳＬＬ）である。ある実施形態において、Ｂ細胞リンパ腫はワルデンシュトレームマクログロブリン血症である。
【００５１】
侵襲性Ｂ細胞非ホジキンリンパ腫としては、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、バーキットリンパ腫／白血病、マントル細胞リンパ腫、および縦隔リンパ腫が挙げられる。
【００５２】
不活性または増殖が遅いＢ細胞非ホジキンリンパ腫としては、濾胞性リンパ腫、辺縁層リンパ腫、およびリンパ芽球性リンパ腫／ワルデンシュトレームマクログロブリン血症が挙げられる。
【００５３】
２．慢性リンパ性白血病
Ｂ細胞障害である慢性リンパ性白血病／小リンパ球性リンパ腫（ＣＬＬ／ＳＬＬ）は、血液／骨髄の関与（ＣＬＬ）対リンパ節の関与（ＳＬＬ）の程度が異なる、同じ疾患プロセスのスペクトルの２つの末端を表す。慢性リンパ性白血病は米国において最も一般的な白血病であり、典型的には、ＣＤ５＋、ＣＤ２３＋、ＣＤ１０−、ＣＤ１９＋、ＣＤ２０  ｄｉｍ、ｓＩｇ  ｄｉｍ、およびサイクリンＤ１−として免疫表現型的に特徴付けられる（後者の点はマントル細胞リンパ腫からの識別特徴である）。慢性リンパ性白血病は、モノクローナルＢリンパ球増加症からもまた識別されなければならない（絶対モノクローナルＢ細胞数＜５０００／μＬおよびアデノパシーまたはリンパ球増殖性障害の他の臨床的特徴の非存在）。ＣＬＬ／ＳＬＬ生物学および予後因子の理解、ならびにＣＬＬ／ＳＬＬの処置に対するリスク層別化アプローチを定式化する際の進歩が、最近、Ｌａｎａｓａ、Ｆｕｒｍａｎ、およびＮａｔｉｏｎａｌ  Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｃａｎｃｅｒ  ＮｅｔｗｏｒｋのＮＨＬパネルによって検討された。
【００５４】
同種幹細胞移植は、ＣＬＬのための唯一治癒の可能性がある処置であるが、罹患した患者の７０％が診断の時点で年齢が≧６５歳であり；このような療法のための適格性を限定する合併症状を有し；そして特定の処置のあるなしでの自然経過の延長を示すかもしれない。ＣＬＬの実際の予後は変動性であり、主として、臨床段階ならびに特定の遺伝的および分子的特徴に依存する。ＲａｉとＢｉｎｅｔの両方の臨床段階システムでは、最も末期の段階の１９ヶ月（血小板減少）から、最も初期段階の＞１５０ヶ月（アデノパシー、臓器肥大、または定義された貧血／血小板減少を伴わない血液および骨髄のリンパ球増加）までの範囲のメジアンＯＳを有する患者予後グループを識別することが可能である。免疫グロブリン重鎖遺伝子体細胞変異（ＩｇＶＨ）の存在または非存在による、および後天的な染色体異常について探索される間期蛍光インサイチュハイブリダイゼーション（ｉＦＩＳＨ）分析による分類は、臨床段階に対してさらなる予後の区別を加え、変異していないＩｇＶＨならびにｄｅｌ（１１ｑ）およびｄｅｌ（１７ｐ）細胞遺伝学が、乏しい転帰を予測する。
【００５５】
ＣＬＬ処置アルゴリズムは複雑であり、第１に、処置の決定（例えば、疲労または寝汗；かさ高いアデノパシー／臓器肥大；進行性貧血／血小板減少などの徴候の存在）；および第２に、通常は、プリンヌクレオシド（フルダラビン）、アルキル化剤（シクロホスファミド、クロラムブシル、ベンダムスチン）、コルチコステロイド、抗ＣＤ２０モノクローナル抗体（リツキシマブ／オファツムマブ），または抗ＣＤ５２モノクローナル抗体（アレムツズマブ）の１つ以上を含む、処置レジメンの選択を必要とする。具体的な療法の選択は、患者の年齢、疾患パターン（例えば、主として結節性対非結節性）、予期される薬物耐容性、および禁忌、ならびにｄｅｌ（１１ｑ）またはｄｅｌ（１７ｐ）などの有害な予後特徴の有無に依存する。多数の療法の選択肢があるにもかかわらず、処置オプションは最終的には、薬物毒性および抵抗性によって限定され、他の疾病に屈しない患者は、血球減少に関連する進行性の合併症、リンパアデノパシーおよび臓器肥大の影響、全身性徴候、ならびに感染合併症に耐える。患者集団がしばしば高齢であることを考慮すると、ＣＬＬの新規な弱点を利用する、経口的に利用でき十分に耐容される処置が歓迎されるであろう。
【００５６】
３．ワルデンシュトレームマクログロブリン血症
ワルデンシュトレームマクログロブリン血症（ＷＭ）は、モノクローナル五量体免疫グロブリンＭ（ＩｇＭ）の産生によって特徴付けられる悪性Ｂ細胞リンパ形質増殖性障害である。米国では毎年およそ１０００〜１５００件の新たな症例が発生し、白人男性において過度である。臨床徴候は、腫瘍浸潤（貧血、骨髄浸潤に続く血小板減少；リンパアデノパシーおよび臓器肥大）；過度のモノクローナルＩｇＭからの血清過粘稠（出血、眼、神経学的、および心臓血管の徴候）；組織中のＩｇＭの沈着（糸球体−タンパク尿、腸−下痢、皮膚−丘疹／結節）；およびＩｇＭの自己抗体活性（寒冷凝集素に付随する慢性免疫溶血性貧血、末梢神経障害）に関連する。骨髄における特徴的なリンパ形質細胞浸潤は、最も頻繁には表面ＩｇＭ陽性（ｓＩｇＭ＋）、ＣＤ１９＋、ＣＤ２０＋、ＣＤ２２＋、およびＣＤ７９＋であるが；ＷＭのいくつかの症例は、ＣＤ５、ＣＤ１０，またはＣＤ２３を発現するかもしれない。鑑別診断には、ＣＬＬおよびマントル細胞リンパ腫が含まれる。
【００５７】
ＷＭにおける処置の開始のための判断基準は、専門家のコンセンサス委員会によって規定され、いくつかの最近の概説が、処置の推奨を要約している。療法の開始はＩｇＭレベルそれ自体に基づいていないが、むしろ、全身症状、リンパアデノパシー／臓器肥大、貧血、血小板減少、血清過粘稠の所見などの臨床所見に基づく。推奨される第一選択療法には、リツキシマブ、アルキル化剤（クロラムブシル）、ヌクレオシドアナログ（フルダラビン、クラドリビン）、およびこれらの薬剤とリツキシマブとの種々の組み合わせが含まれる。シクロホスファミドまたはヌクレオシドアナログとリツキシマブとの組み合わせは、７０〜８０％の全奏功率および１０％の完全奏功を生じる。ボルテゾミブおよびデキサメタゾンとリツキシマブとの組み合わせは、９６％の全奏功率を実証し、これには完全奏功を伴う２２％が含まれる。結果的に、ボルテゾミブを伴うリツキシマブなどのレジメンが、即時の疾患制御の必要がある患者のためのサルベージレジメンとしてならびに第一線管理のために推奨されてきた。なぜなら、このレジメンを用いる応答のメジアン時間はわずか１．１ヶ月であったからである。他のサルベージアプローチには、以前に効果があった第一選択レジメンの再利用、リツキシマブを伴うサリドマイド、アレムツズマブ、ならびに自己幹細胞および強度軽減移植前処置を伴う同種幹細胞移植が含まれる。
【００５８】
リツキシマブは、特に、高ＩｇＭレベル＞３ｇ／Ｌでの患者への単独療法として投与されたときに、症候性過粘稠ならびに他の兆候および徴候をもたらし得るＩｇＭフレアが付随する可能性がある。ＩｇＭレベルの上昇は数ヶ月間持続する可能性があり、これは、骨髄リンパ形質細胞浸潤の同時減少によって証明されるように、必ずしも処置の失敗の前兆ではない。その反対に、ボルテゾミブを用いる処置は、骨髄リンパ形質細胞浸潤の有意な減少を伴わずに血清ＩｇＭレベルの急速な減少が付随する可能性があり、このことは、顕在的な細胞の殺傷を伴わないＩｇＭ分泌の阻害を示唆する。確かに、骨髄クローンＢ細胞の迅速な減少にも関わらず、処置が血清Ｍタンパク質の減少の遅延を誘導し得ることが実証されてきたが；しかし、一方、骨髄中で容易に同定可能な残渣のＣＤ１３８＋モノクローナル形質細胞がそのままであり、Ｍタンパク質の持続的な産生を説明している。リツキシマブおよびボルテゾミブをベースとする療法を用いて観察される、血清ＩｇＭレベルと骨髄浸潤の度合いとの間の不調和応答は、血清ＩｇＭレベルが臨床状況から出現する可能性がある状況において、骨髄検査が、根底にある疾患負担を明らかにするために検討されるという推奨を生じた。
【００５９】
ＷＭのための療法の発達および様々な利用可能な処置オプションにも関わらず、療法は、有害な耐容性および最終的な抵抗性によって限定されている。ＷＭは、一般的に、治癒不可のままであり、大部分の患者は疾患により死亡する。１９９９年の概説は５年間のメジアン生存を報告した。１０年後、２００９年に、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症のための国際予後スコアシステム（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｐｒｏｇｎｏｓｔｉｃ  Ｓｃｏｒｉｎｇ  Ｓｙｓｔｅｍ  ｆｏｒ  Ｗａｌｄｅｎｓｔｒｏｍ’ｓ  Ｍａｃｒｏｇｌｏｂｕｌｉｎｅｍｉａ）（ＩＳＳＷＭ）が報告され、これは、処置のためのコンセンサス委員会判断基準に合致する５８７例のＷＭ患者を分析し、４年未満から１２年までの範囲のサブグループに分類されたリスクがある処置の開始からのメジアン生存を報告し、全体で７年間のメジアンであった。ある実施形態において、化合物１は、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症におけるリツキシマブで誘導されるＩｇＭフレアを和らげ、および/またはそれを処置する際に有効である。
Ｂ−ＮＨＬ、ＣＬＬ、およびＷＭにおいてＢｔｋを標的とすることの理論的根拠
【００６０】
Ｂ細胞リンパ腫病因のメカニズムが近年検討されている。大部分のＢ細胞リンパ腫は、生存のためにＢ細胞受容体の発現に依存しており、ＢＣＲを通しての抗原活性化シグナル伝達が、リンパ腫の病因にとって重要な因子であるようである。ＲＮＡ干渉遺伝子スクリーニングは、ＢＣＲシグナル伝達成分であるＢｔｋが、野生型カスパーゼ補充ドメインファミリーメンバー１１（ＣＡＲＤ１１）を有する、活性化Ｂ細胞様（ＡＢＣ）ＤＬＢＣＬの生存のために必須であることを明らかにした。Ｂｔｋを標的とする低分子ヘアピンＲＮＡ（ｓｈＲＮＡ）は、下流の野生型ＣＡＲＤ１１を有するＡＢＣ細胞系統に対して毒性であったが、ＮＦ−κＢ経路を通して構成的にシグナル伝達が可能な変異型ＣＡＲＤ１１を有する細胞系統に対しては有害ではなかった。このことは、さらなる分子経路精査および臨床相関が、腫瘍表現型に個別化したキナーゼ阻害ストラテジーへの道を開くかもしれないことを示唆している。
【００６１】
ＣＬＬにおけるＢＣＲシグナル伝達の重要性もまた研究されており、そこでは、すべてのＣＬＬの半分がインビトロでＢＣＲシグナル伝達を保持していること、およびＩｇＶＨがＢＣＲ応答性の重要な決定因子であることが報告されている。２つのグループが、変異型および非変異型ＣＬＬ細胞の、ＢＣＲのＩｇＭライゲーションに対する応答は示差的であり、非変異型では、ＣＬＬ細胞は、広範囲のチロシンリン酸化の増加を伴い、かつ細胞周期調節と関連するいくつかの遺伝子をアップレギュレートすることによってＢＣＲ刺激に応答し、細胞の増殖および拡大を可能にしたが、しかし変異型ではそうではなかったことを報告している。これらのデータは、ＢＣＲシグナル伝達がＩｇＶＨ変異の状態に依存してＣＬＬ生理学において果たす示差的な役割を強調し、ＢＣＲシグナル伝達の阻害剤に対するＣＬＬの示差的な応答性の可能性を示唆しているかもしれない。他のインビトロ研究は、治験薬ＰＣＩ−３２７６５を用いる特異的Ｂｔｋ阻害が、通常のＢ細胞と比較して、ＣＬＬ細胞において実質的により多くのアポトーシスおよび細胞傷害性を生じ；ならびに抗アポトーシス性微小環境シグナルにも関わらずアポトーシスを誘導すること、ケモカインＣＣＬ３およびＣＣＬ４の分泌の減少、ケモカインＣＸＣＬ１２およびＣＸＣＬ１３に向けた走化性の減少を報告している。ＷＭの起源および/または維持におけるＢｔｋの病態生理学的役割の詳細な研究はまだ報告されていない。しかし、トランスジェニックマウスモデルを調べた最近の報告は、脾臓および骨髄におけるＩｇＭ＋形質細胞の数の増加および有意に上昇した血清ＩｇＭによって証明されるように、構成的に活性なＢｔｋ発現が、形質細胞分化とは独立して胚中心に追い込まれたＢ−１細胞の選択的拡大または生存を生じたことを実証した。抗ヌクレオソーム自己抗体および糸球体ＩｇＭ沈着もまた観察された。しかし、低ガンマグロブリン血Ｇおよび／またはＡを有する１９例のＷＭ患者における配列決定分析の１つ研究は、Ｂｔｋのプロモーター、隣接するイントロン、またはエキソンにおいて任意の新規な改変体を見い出すことに失敗した。
【００６２】
Ｂ細胞を特異的に標的とするストラテジー、例えば、Ｂ細胞を枯渇させる抗ＣＤ２０モノクローナル抗体リツキシマブおよびオファツムマブは、Ｂ細胞リンパ腫およびＣＬＬにおける臨床効力を実証してきた。脾臓チロシンキナーゼ（Ｓｙｋ）は、Ｂｔｋに近接したＢＣＲシグナル伝達経路におけるキナーゼである。経口的に利用可能なＳｙｋ阻害剤ホスタマチニブ二ナトリウムを用いるＳｙｋの阻害は、ＤＬＢＣＬ、ＣＬＬ、およびマントル細胞リンパ腫において臨床応答を生じた。最も手応えのあることとして、Ｂｔｋ阻害のための概念の臨床的証拠は、ＤＬＢＣＬ；マントル細胞、辺縁層／粘膜関連リンパ系組織（ＭＡＬＴ）、および濾胞性リンパ腫；ワルデンシュトレームマクログロブリン血症；およびＣＬＬ／ＳＬＬの患者において、良好な耐容性を伴って目的の抗腫瘍応答が報告された、経口利用可能なＢｔｋ阻害剤ＰＣＩ−３２７６５の臨床研究によって実証されてきた。
【００６３】
従って、種々の悪性Ｂ細胞の生存および増殖のためにＢｔｋを通して媒介されるＢＣＲシグナル伝達の決定的な重要性；Ｂ細胞、マクロファージ、および単球におけるＢｔｋの限られた細胞発現；ならびに受容可能な臨床耐容性を伴って、Ｂｔｋ阻害が有益な抗リンパ腫、ＣＬＬ、およびＷＭ効果を生じるという概念の実証された臨床前および初期臨床証拠に基づいて、選択的Ｂｔｋ阻害剤を用いてＢｔｋを標的とすることは、病院においてさらに研究するべき有望かつ適切な治療ストラテジーである。
【００６４】
化合物１は、ＢＣＲシグナル伝達複合体の主要な成分であるブルトン型チロシンキナーゼ（Ｂｔｋ）の、強力で、選択的で、経口投与される低分子阻害剤である。Ｂｔｋの発現は、主としてＢリンパ球、肥満細胞、単球、および好塩基球に限られている。化合物１は、ＢｔｋのＡＴＰ結合部位に高い親和性で結合すること、および標的Ｂｔｋタンパク質と共有結合を形成することによってＢｔｋ活性を阻害し、急速、完全かつ長期的なＢｔｋ活性の阻害をインビトロとインビボの両方で提供する。
【００６５】
強壮性と活性化の両方のＢＣＲシグナル伝達は、区別できるＢ細胞リンパ腫ならびにＣＬＬのサブタイプの増殖および生存に関与してきた。ｓｉＲＮＡノックダウンによる、ＢＣＲの免疫グロブリンα（Ｉｇα）または免疫グロブリンβ（Ｉｇβ）サブユニットの発現の減少は、Ｂ細胞リンパ腫細胞系統の増殖を減少させた。加えて、侵襲性疾患は、典型的には、変異を有さない免疫グロブリン可変重鎖によってコードされたＢＣＲを示すので、ＣＬＬにおける変異状態のＢＣＲは、疾患進行の最強の予測因子の１つである。
【００６６】
ＩＩＩ．ＢＴＫと関連する疾患または障害を処置する方法
ある実施形態において、本発明は、Ｂ細胞非ホジキンリンパ腫、慢性リンパ性白血病、およびワルデンシュトレームマクログロブリン血症からなる群より選択される疾患または障害の重症度または進行を処置、安定化、または軽減する方法を提供し、この方法は、化合物１を含む治療有効量の薬学的に許容され得る組成物を投与が必要な患者に投与する工程を包含し、ここで、この薬学的に許容され得る組成物は経口剤形として投与される。いくつかのこのような実施形態において、この経口剤形はカプセルである。
【００６７】
ある実施形態において、本発明は、Ｂ細胞非ホジキンリンパ腫、慢性リンパ性白血病、およびワルデンシュトレームマクログロブリン血症からなる群より選択される疾患または障害の重症度または進行を処置、安定化、または軽減する方法を提供し、この方法は、単位用量の化合物１を含む固形経口剤形を投与が必要な患者に投与する工程を含み、ここで、この単位用量は、約２５ｍｇ、約５０ｍｇ、約７５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１７５ｍｇ、約２００ｍｇ、約２２５ｍｇまたは約２５０ｍｇである。
【００６８】
ある実施形態において、本発明は、Ｂ細胞非ホジキンリンパ腫、慢性リンパ性白血病、およびワルデンシュトレームマクログロブリン血症からなる群より選択される疾患または障害の重症度または進行を処置、安定化、または軽減する方法を提供し、この方法は、化合物１を含む薬学的組成物を投与が必要な患者に投与する工程を包含し、ここで、この患者は、少なくとも１回の先の治療に失敗している。ある実施形態において、本発明は、Ｂ細胞非ホジキンリンパ腫、慢性リンパ性白血病、およびワルデンシュトレームマクログロブリン血症からなる群より選択される疾患または障害の進行を予防する方法を提供し、この方法は、化合物１を含む薬学的組成物を投与が必要な患者に投与する工程を包含し、ここで、この患者は、少なくとも１回の先の治療に失敗している。
【００６９】
ある実施形態において、本発明は、不活性非ホジキンリンパ腫の重症度または進行を処置、安定化、または軽減する方法を提供し、上記方法は、化合物１またはその薬学的に許容され得る組成物を投与が必要な患者に投与する工程を包含する。ある実施形態において、不活性非ホジキンリンパ腫は、濾胞性リンパ腫、辺縁層リンパ腫、およびリンパ芽球性リンパ腫／ワルデンシュトレームマクログロブリン血症から選択される。ある実施形態において、不活性非ホジキンリンパ腫は、濾胞性リンパ腫および辺縁層リンパ腫から選択される。
【００７０】
ある実施形態において、本発明は、侵襲性非ホジキンリンパ腫の重症度または進行を処置、安定化、または軽減する方法を提供し、上記方法は、化合物１またはその薬学的に許容され得る組成物を投与が必要な患者に投与する工程を包含する。ある実施形態において、侵襲性非ホジキンリンパ腫は、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、バーキットリンパ腫／白血病、マントル細胞リンパ腫、および縦隔リンパ腫から選択される。
【００７１】
ある実施形態において、本発明は、Ｂ細胞非ホジキンリンパ腫、慢性リンパ性白血病、およびワルデンシュトレームマクログロブリン血症からなる群より選択される疾患または障害の重症度または進行を処置、安定化、または軽減する方法を提供し、この方法は、約１２５ｍｇ〜約６２５ｍｇの化合物１を含む薬学的組成物を投与が必要な患者に投与する工程を包含する。ある実施形態において、本発明は、Ｂ細胞非ホジキンリンパ腫、慢性リンパ性白血病、およびワルデンシュトレームマクログロブリン血症からなる群より選択される疾患または障害の重症度または進行を処置、安定化、または軽減する方法を提供し、この方法は、約１２５ｍｇ〜約７５０ｍｇの化合物１を含む薬学的組成物を投与が必要な患者に投与する工程を包含する。ある実施形態において、本発明は、Ｂ細胞非ホジキンリンパ腫、慢性リンパ性白血病、およびワルデンシュトレームマクログロブリン血症からなる群より選択される疾患または障害の重症度または進行を処置、安定化、または軽減する方法を提供し、この方法は、約１２５ｍｇ〜約１０００ｍｇの化合物１を含む薬学的組成物を投与が必要な患者に投与する工程を包含する。ある実施形態において、本発明は、Ｂ細胞非ホジキンリンパ腫、慢性リンパ性白血病、およびワルデンシュトレームマクログロブリン血症からなる群より選択される疾患または障害の重症度または進行を処置、安定化、または軽減する方法を提供し、この方法は、約１２５ｍｇ〜約１２５０ｍｇの化合物１を含む薬学的組成物を投与が必要な患者に投与する工程を包含する。
【００７２】
ある実施形態において、本発明は、Ｂ細胞非ホジキンリンパ腫、慢性リンパ性白血病、およびワルデンシュトレームマクログロブリン血症からなる群より選択される疾患または障害の重症度または進行を処置、安定化、または軽減する方法を提供し、この方法は、治療有効量の化合物１を投与が必要な患者に投与する工程を包含し、ここで、この治療有効量には、約１２５ｍｇ、１３０ｍｇ、１３５ｍｇ、１４０ｍｇ、１４５ｍｇ、１５０ｍｇ、１５５ｍｇ、１６０ｍｇ、１６５ｍｇ、１７０ｍｇ、１７５ｍｇ、１８０ｍｇ、１８５ｍｇ、１９０ｍｇ、１９５ｍｇ、２００ｍｇ、２０５ｍｇ、２１０ｍｇ、２１５ｍｇ、２２０ｍｇ、２２５ｍｇ、２３０ｍｇ、２３５ｍｇ、２４０ｍｇ、２４５ｍｇ、２５０ｍｇ、２５５ｍｇ、２６０ｍｇ、２６５ｍｇ、２７０ｍｇ、２７５ｍｇ、２８０ｍｇ、２８５ｍｇ、２９０ｍｇ、２９５ｍｇ、３００ｍｇ、３０５ｍｇ、３１０ｍｇ、３１５ｍｇ、３２０ｍｇ、３２５ｍｇ、３３０ｍｇ、３３５ｍｇ、３４０ｍｇ、３４５ｍｇ、３５０ｍｇ、３５５ｍｇ、３６０ｍｇ、３６５ｍｇ、３７０ｍｇ、３７５ｍｇ、３８０ｍｇ、３８５ｍｇ、３９０ｍｇ、３９５ｍｇ、４００ｍｇ、４０５ｍｇ、４１０ｍｇ、４１５ｍｇ、４２０ｍｇ、４２５ｍｇ、４３０ｍｇ、４３５ｍｇ、４４０ｍｇ、４４５ｍｇ、４５０ｍｇ、４５５ｍｇ、４６０ｍｇ、４６５ｍｇ、４７０ｍｇ、４７５ｍｇ、４８０ｍｇ、４８５ｍｇ、４９０ｍｇ、４９５ｍｇ、５００ｍｇ、５０５ｍｇ、５１０ｍｇ、５１５ｍｇ、５２０ｍｇ、５２５ｍｇ、５３０ｍｇ、５３５ｍｇ、５４０ｍｇ、５４５ｍｇ、５５０ｍｇ、５５５ｍｇ、５６０ｍｇ、５６５ｍｇ、５７０ｍｇ、５７５ｍｇ、５８０ｍｇ、５８５ｍｇ、５９０ｍｇ、５９５ｍｇ、６００ｍｇ、６０５ｍｇ、６１０ｍｇ、６１５ｍｇ、６２０ｍｇ、６２５ｍｇ、６３０ｍｇ、６３５ｍｇ、６４０ｍｇ、６４５ｍｇ、６５０ｍｇ、６５５ｍｇ、６６０ｍｇ、６６５ｍｇ、６７０ｍｇ、６７５ｍｇ、６８０ｍｇ、６８５ｍｇ、６９０ｍｇ、６９５ｍｇ、７００ｍｇ、７０５ｍｇ、７１０ｍｇ、７１５ｍｇ、７２０ｍｇ、７２５ｍｇ、７３０ｍｇ、７３５ｍｇ、７４０ｍｇ、７４５ｍｇ、７５０ｍｇ、７５５ｍｇ、７６０ｍｇ、７６５ｍｇ、７７０ｍｇ、７７５ｍｇ、７８０ｍｇ、７８５ｍｇ、７９０ｍｇ、７９５ｍｇ、８００ｍｇ、８０５ｍｇ、８１０ｍｇ、８１５ｍｇ、８２０ｍｇ、８２５ｍｇ、８３０ｍｇ、８３５ｍｇ、８４０ｍｇ、８４５ｍｇ、８５０ｍｇ、８５５ｍｇ、８６０ｍｇ、８６５ｍｇ、８７０ｍｇ、８７５ｍｇ、８８０ｍｇ、８８５ｍｇ、８９０ｍｇ、８９５ｍｇ、９００ｍｇ、９０５ｍｇ、９１０ｍｇ、９１５ｍｇ、９２０ｍｇ、９２５ｍｇ、９３０ｍｇ、９３５ｍｇ、９４０ｍｇ、９４５ｍｇ、９５０ｍｇ、９５５ｍｇ、９６０ｍｇ、９６５ｍｇ、９７０ｍｇ、９７５ｍｇ、９８０ｍｇ、９８５ｍｇ、９９０ｍｇ、９９５ｍｇ、１０００ｍｇ、１００５ｍｇ、１０１０ｍｇ、１０１５ｍｇ、１０２０ｍｇ、１０２５ｍｇ、１０３０ｍｇ、１０３５ｍｇ、１０４０ｍｇ、１０４５ｍｇ、１０５０ｍｇ、１０５５ｍｇ、１０６０ｍｇ、１０６５ｍｇ、１０７０ｍｇ、１０７５ｍｇ、１０８０ｍｇ、１０８５ｍｇ、１０９０ｍｇ、１０９５ｍｇ、１１００ｍｇ、１１０５ｍｇ、１１１０ｍｇ、１１１５ｍｇ、１１２０ｍｇ、１１２５ｍｇ、１１３０ｍｇ、１１３５ｍｇ、１１４０ｍｇ、１１４５ｍｇ、１１５０ｍｇ、１１５５ｍｇ、１１６０ｍｇ、１１６５ｍｇ、１１７０ｍｇ、１１７５ｍｇ、１１８０ｍｇ、１１８５ｍｇ、１１９０ｍｇ、１１９５ｍｇ、１２００ｍｇ、１２０５ｍｇ、１２１０ｍｇ、１２１５ｍｇ、１２２０ｍｇ、１２２５ｍｇ、１２３０ｍｇ、１２３５ｍｇ、１２４０ｍｇ、１２４５ｍｇまたは１２５０ｍｇの化合物１が含まれる。
【００７３】
ある実施形態において、治療有効量の化合物１は、１日に１回、２回、３回、または４回投与される。ある実施形態において、治療有効量の化合物１は１日に１回投与される（「ＱＤ」）。ある実施形態において、治療有効量の化合物１は１日に２回投与される（「ＢＩＤ」）。ある実施形態において、治療有効量の化合物１は１日に３回投与される（「ＴＩＤ」）。ある実施形態において、治療有効量の化合物１は１日に４回投与される（「ＱＩＤ」）。ある実施形態において、治療有効量の化合物１は１日に１回投与され（「ＱＤ」）、ここで、治療有効量は１２５ｍｇ、２５０ｍｇ、４００ｍｇ、６２５ｍｇ、７５０ｍｇ、１０００ｍｇまたは１２５０ｍｇである。ある実施形態において、治療有効量の化合物１は１日に２回投与され（ＢＩＤ）、ここで、治療有効量は１２５ｍｇ、２５０ｍｇ、３７５ｍｇまたは５００ｍｇである。ある実施形態において、化合物１は、３７５ｍｇ  ＢＩＤで投与される。ある実施形態において、化合物１は５００ｍｇ  ＢＩＤで投与される。
【００７４】
ある実施形態において、治療有効量の化合物１は、連続２８日の期間にわたって投与される（「２８日サイクル」）。ある実施形態において、治療有効量の化合物１は、２回、３回、４回、５回、または６回の２８日サイクルの間投与される。ある実施形態において、治療有効量の化合物１は、７回、８回、９回、１０回、１１回、１２回、またはそれ以上の２８日サイクルの間投与される。ある実施形態において、化合物１を含む薬学的に許容され得る組成物は、少なくとも１３回、少なくとも１４回、少なくとも１５回、少なくとも１６回、少なくとも１７回、少なくとも１８回、少なくとも１９回、または少なくとも２０回の２８日サイクルの間、１日に１回投与される。ある実施形態において、治療有効量の化合物１は、患者の寿命の期間の間、患者に投与される。
【００７５】
ある実施形態において、２つの隣接する２８日サイクルは、休止期間によって分けられてもよい。このような休止期間は、患者が単位用量の化合物１を投与されない１日間、２日間、３日間、４日間、５日間、６日間、７日間、またはそれ以上の日数の期間であってもよい。好ましい実施形態において、２つの隣接する２８日サイクルは連続している。
【００７６】
ある実施形態において、治療有効量の化合物１は、少なくとも１回の先の治療に失敗している患者に投与される。
【００７７】
ＩＶ．化合物１を含む製剤
上記に記載されるように、提供される方法は、化合物１を含む薬学的に許容され得る組成物を投与が必要な患者に投与する工程を包含し、ここで、この薬学的に許容され得る組成物は、経口剤形である。ある実施形態において、薬学的に許容され得る組成物はカプセルとして製剤化される。
【００７８】
特定の実施形態において、提供される方法は、化合物１、ならびに、例えば、結合剤、フィルムコーティング、希釈剤、崩壊剤、湿潤剤、滑沢剤、および吸着剤などの１つ以上の薬学的に許容され得る賦形剤、またはこれらの組み合わせを含む薬学的に許容され得る組成物を投与が必要な患者に投与する工程を包含する。当業者は、特定の成分が挙げられているカテゴリーが限定を意図するものではなく；ある場合において、特定の成分は１つよりも多くのカテゴリーに適切に適合する可能性があることを容易に理解するであろう。また、理解されるであろうように、同一の成分が、時折、例えば、配合成分の量ならびに／または他の配合成分および／もしくは活性化合物の存在に依存して、異なる機能を発揮できるか、または特定の製剤の状況において１つより多くの機能を発揮できる。ある実施形態において、薬学的に許容され得る組成物はブレンド粉末である。
【００７９】
ｉ．結合剤および希釈剤
本発明における使用のための薬学的組成物は１種以上の結合剤を含んでもよい。結合剤は、固形経口剤形の製剤において、活性医薬配合成分および不活性配合成分を一緒に粘着性混合物の中で保持するために使用される。ある実施形態において、本発明の薬学的組成物は、約５％〜約５０％（ｗ／ｗ）の１種以上の結合剤および／または希釈剤を含む。ある実施形態において、本発明の薬学的組成物は、約２０％（ｗ／ｗ）の１種以上の結合剤および／または希釈剤を含む。適切な結合剤および／または希釈剤（「充填剤」とも呼ばれる）は当該分野において公知である。代表的な結合剤および／または希釈剤としては、セルロース（低分子量  ＨＰＣ（ヒドロキシプロピル  セルロース）、微結晶セルロース（例えば、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標））、低分子量ＨＰＭＣ（ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、低分子量カルボキシメチルセルロース、エチルセルロース）などのデンプン、ラクトース（すなわち、ラクトース一水和物）、スクロース、デキストロース、フルクトース、マルトース、グルコースなどの糖類、ならびにソルビトール、マンニトール、ラクチトール、マリトール、およびキシリトールなどのポリオール、またはこれらの組み合わせが挙げられるがこれらに限定されない。ある実施形態において、提供される組成物は、微結晶セルロースおよび／またはラクトース一水和物の結合剤を含む。
【００８０】
ｉｉ．崩壊剤
本発明における使用のための薬学的組成物は、１種以上の崩壊剤をさらに含んでもよい。適切な崩壊剤は当該分野において公知であり、寒天、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム（クロスカルメロースナトリウム）、カルボキシメチルデンプンナトリウム（デンプングリコール酸ナトリウム）、微結晶セルロース、またはこれらの組み合わせが挙げられるがこれらに限定されない。ある実施形態において、提供される製剤は、製剤の総重量に基づいて、約１％〜約２５％の崩壊剤を含む。
【００８１】
ｉｉｉ．湿潤剤
生物学的利用能のエンハンサーとも呼ばれる湿潤剤は、当該分野において周知であり、典型的には、乏しい溶解性の薬物の溶解度を増強することによって、薬物放出および吸収を容易にする。代表的な湿潤剤としては、ポロキサマー、ポリオキシエチレンエーテル、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリソルベート、およびこれらの組み合わせが挙げられるがこれらに限定されない。特定の実施形態において、湿潤剤はポロキサマーである。いくつかのこのような実施形態において、ポロキサマーはポロキサマー４０７である。ある実施形態において、本発明における使用のための組成物は、ブレンド粉末の総重量に基づいて、約１重量％〜約３０重量％の湿潤剤を含む。
【００８２】
ｉｖ．滑沢剤
本発明の薬学的組成物は１種以上の滑沢剤をさらに含んでもよい。滑沢剤は、特定のプロセス特性を改善するために製剤に少量で添加される薬剤である。滑沢剤は、粒子間の摩擦を減少させることによって、製剤混合物が圧縮機械に粘着することを防止し、生成物の流れを増強する。代表的な滑沢剤としては、ステアリン酸マグネシウム、ベヘン酸グリセリル、フマル酸ステアリルナトリウム、および脂肪酸（すなわちパルミチン酸およびステアリン酸）が挙げられるがこれらに限定されない。特定の実施形態において、滑沢剤はステアリン酸マグネシウムである。ある実施形態において、提供される製剤は、所定の製剤の総重量に基づいて、約０．２％〜約３％の滑沢剤を含む。
【００８３】
ｖ．吸着剤
本発明の薬学的組成物は１種以上の吸着剤をさらに含んでもよい。代表的な吸着剤としては、シリカ（すなわち、ヒュームドシリカ）、微結晶セルロース、デンプン（すなわち、トウモロコシデンプン）および炭酸塩（すなわち、炭酸カルシウムおよび炭酸マグネシウム）が挙げられるがこれらに限定されない。ある実施形態において、提供される製剤は、所定の製剤の総重量に基づいて、約０．２％〜約３％の吸着剤を含む。
【００８４】
ｖｉ．Ｎ−（３−（５−フルオロ−２−（４−（２−メトキシエトキシ）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）アクリルアミドベシレート
上記に記載されたように、本発明は、Ｂ細胞非ホジキンリンパ腫、慢性リンパ性白血病、およびワルデンシュトレームマクログロブリン血症から選択される疾患または障害を処置する方法を提供し、この方法は、化合物１を含む薬学的に許容され得る組成物を投与が必要な患者に投与する工程を包含する。化合物１、Ｎ−（３−（５−フルオロ−２−（４−（２−メトキシエトキシ）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）アクリルアミドベンゼンスルホン酸塩のベシル酸塩が最近同定され、再発したかまたは難治性のＢ細胞非ホジキンリンパ腫（Ｂ−ＮＨＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、およびワルデンシュトレームマクログロブリン血症（ＷＭ）を有する被験体における単独療法として、現在、臨床試験中である。従って、ある実施形態において、提供される方法は、化合物１のベシル酸塩を投与が必要な患者に投与する工程を包含する。
【００８５】
ある実施形態において、提供される方法は、製剤の総重量に基づいて、約５％〜約６０％の化合物１のベシル酸塩を含む薬学的に許容され得る組成物を投与が必要な患者に投与する工程を包含する。ある実施形態において、提供される方法は、組成物の総重量に基づいて、約５％〜約１５％または約７％〜約１５％または約７％〜約１０％または約９％〜約１２％の化合物１のベシル酸塩を含む薬学的に許容され得る組成物を投与が必要な患者に投与する工程を包含する。ある実施形態において、提供される方法は、製剤の総重量に基づいて、約２５％〜約７５％または約３０％〜約６０％または約４０％〜約５０％または約４０％〜約４５％の化合物１のベシル酸塩を含む薬学的に許容され得る組成物を投与が必要な患者に投与する工程を包含する。特定の実施形態において、提供される方法は、所定の組成物または製剤の総重量に基づいて、約８％、約９％、約１０％、約１１％、約１２％、約１３％、約２０％、約３０％、約４０％、約４１％、約４２％、約４３％、約４４％、約４５％、約５０％、約６０％、約７０％，または約７５％の化合物１のベシル酸塩を含む薬学的に許容され得る組成物を投与が必要な患者に投与する工程を包含する。
【００８６】
いくつかのこのような実施形態において、提供される方法は、単位用量の化合物１を含む薬学的組成物を投与が必要な患者に投与する工程を包含し、ここで、化合物１はベシル酸塩の形態である。いくつかのこのような実施形態において、単位用量は、約２５ｍｇ、約５０ｍｇ、約７５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１７５ｍｇ、約２００ｍｇ、約２２５ｍｇまたは約２５０ｍｇの化合物１の遊離塩基を提供するために十分な量である。ある実施形態において、化合物１のベシル酸塩を含む薬学的組成物は固形経口剤形である。
【００８７】
ある実施形態において、本発明は、不活性非ホジキンリンパ腫の重症度または進行を処置、安定化、または軽減する方法を提供し、ここで、上記方法は、化合物１のベシル酸塩またはその薬学的に許容され得る組成物を投与が必要な患者に投与する工程を包含する。
【００８８】
ある実施形態において、本発明は、侵襲性非ホジキンリンパ腫の重症度または進行を処置、安定化、または軽減する方法を提供し、ここで、上記方法は、化合物１のベシル酸塩またはその薬学的に許容され得る組成物を投与が必要な患者に投与する工程を包含する。
【００８９】
ある実施形態において、本発明は、Ｂ細胞非ホジキンリンパ腫、慢性リンパ性白血病、およびワルデンシュトレームマクログロブリン血症からなる群より選択される疾患または障害の重症度または進行を処置、安定化、または軽減する方法を提供し、この方法は、化合物１のベシル酸塩、ならびに、結合剤、フィルムコーティング、希釈剤、崩壊剤、湿潤剤、滑沢剤、および吸着剤から選択される１種以上の薬学的に許容され得る賦形剤を含む組成物を投与が必要な患者に投与する工程を包含する。
【００９０】
ある実施形態において、本発明は、Ｂ細胞非ホジキンリンパ腫、慢性リンパ性白血病、およびワルデンシュトレームマクログロブリン血症からなる群より選択される疾患または障害の重症度または進行を処置、安定化、または軽減する方法を提供し、この方法は、化合物１のベシル酸塩を含む薬学的組成物を投与が必要な患者に投与する工程を包含し、ここで、ベシル酸塩の量は、約１２５ｍｇ、約２５０ｍｇ、約３２５ｍｇ、約３７５ｍｇ、約４００ｍｇ、約５００ｍｇ、約６２５ｍｇ、約７５０ｍｇ、約１０００ｍｇまたは約１２５０ｍｇの化合物１の遊離塩基を送達するために十分である。いくつかのこのような実施形態において、薬学的組成物は、結合剤、フィルムコーティング、希釈剤、崩壊剤、湿潤剤、滑沢剤、および吸着剤から選択される１種以上の薬学的に許容され得る賦形剤をさらに含む。いくつかのこのような実施形態において、薬学的組成物は、微結晶セルロース、ラクトース一水和物、デンプンナトリウム、ポロキサマー４０７、ヒュームドシリカ、およびステアリン酸マグネシウムから選択される１種以上の薬学的に許容され得る賦形剤を含む。
【００９１】
Ｖ．薬学的組成物を調製するためのプロセス
ドライブレンドプロセス
粉砕したＮ−（３−（５−フルオロ−２−（４−（２−メトキシエトキシ）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）アクリルアミドベシレート、粉砕した微結晶セルロース、粉砕したデンプングリコール酸ナトリウム、粉砕したラクトース一水和物、粉砕したポロキサマー４０７、およびふるいにかけたヒュームドシリカを秤量し、機械的にブレンドする。ブレンド機に、ふるいにかけたステアリン酸マグネシウムの顆粒内部分（０．５％または２．０％、表１、以下による）を加え、製剤をブレンドする。次いで、このブレンドした製剤をローラーで圧縮し、粉砕し、次いでブレンドする。ステアリン酸マグネシウムの残りすなわち顆粒外部分（０．５％または１．０％、表１、以下による）を加え、最終製剤をブレンドする。カプセルに、フラッドフィル法により、機械的にまたは手作業のいずれかで充填する。
【００９２】
本発明の各局面のすべての特徴は、必要な変更を加えて、すべての他の局面に適用される。
【００９３】
本明細書に記載された発明がより十分に理解され得るように、以下の実施例が説明される。これらの実施例は、例示目的のみのためであり、いかなる様式においても、本発明を限定するものとして解釈すべきでないことが理解されるべきである。
【実施例】
【００９４】
例示
以下の実施例において示されるように、特定の例示的な実施形態において、化合物は、以下の一般的手順に従って調製される。一般的方法は本発明の特定の化合物の合成を示すが、以下の一般的方法、および当業者に公知である他の方法は、本明細書に記載されるように、すべての化合物、ならびにこれらの化合物の各々のサブクラスおよび種に適用できることが理解されるであろう。
【００９５】
実施例１
用量増加研究
活性医薬配合成分（ＡＰＩ）、Ｎ−（３−（５−フルオロ−２−（４−（２−メトキシエトキシ）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）アクリルアミドベシレートは、ベンゼンスルホン酸塩として開発された、化学合成された低分子置換ピリミジンであり、白色からオフホワイトの結晶性粉末である。Ｎ−（３−（５−フルオロ−２−（４−（２−メトキシエトキシ）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）アクリルアミドベシレートは、経口用の、強力（ＩＣ５０＜０．５ｎＭ）、かつ選択的なＢｔｋの低分子阻害剤である。Ｎ−（３−（５−フルオロ−２−（４−（２−メトキシエトキシ）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）アクリルアミドベシレートは、水中でおよそ０．１６ｍｇ／ｍＬの溶解度を示し、およそｐＨ３．０において０．４０ｍｇ／ｍＬの最大水溶解度を示す。エタノール中でのＮ−（３−（５−フルオロ−２−（４−（２−メトキシエトキシ）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）アクリルアミドベシレートの溶解度は、およそ１０ｍｇ／ｍＬである。Ｎ−（３−（５−フルオロ−２−（４−（２−メトキシエトキシ）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）アクリルアミドベシレートは、特別な取り扱いを必要とする、環境による不安定性（すなわち、熱、酸、塩基）を示さない。
【００９６】
ＡＰＩは、研究薬物を得るために、表１に列挙された成分および量を含有するカプセルに製剤化された。表１に列挙されたすべてのカプセルは、用量増加研究および拡大コホート研究の間に、投与されたか、または投与されることになる。
表１．Ｎ−（３−（５−フルオロ−２−（４−（２−メトキシエトキシ）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）アクリルアミドベシレートカプセルの成分
【表１】
2014532658.tif 000003
【００９７】
研究設計：コホート１〜５。少なくとも１回の先の処置レジメンに失敗し、２以下のＥＣＯＧ  Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ  Ｓｔａｔｕｓグレードを有し、かつ適正な臓器機能を示す、再発したかまたは難治性のＢ−ＮＨＬ、ＣＬＬ／ＳＬＬ、またはＷＭを有する被験体を、修正フィボナッチ数列に従って一連の用量増加コホートに登録した。用量増加は、標準「３＋３」方法論によってコホート５（７５０ｍｇ用量）まで進め、３例の患者を用量レベル１に登録し、ＱＤで２８日間処置した。最初の３例（３）の登録被験体のいずれもがより低い用量で最初の２８日の処置の間に用量制限毒性（「ＤＬＴ」）を経験しなかったか（０）、または最初の６例（６）の登録被験体のわずか１例（１）がより低い用量で最初の２８日の処置の間に用量制限毒性（「ＤＬＴ」）を経験した場合においてのみ、次のより多い用量への登録による用量増加を許可した。患者内での用量増加は許可した。
【００９８】
６用量レベル（６）および２つの条件付用量レベル（２）を規定し、表２にまとめた。
【表２】
2014532658.tif 000004
＊用量増加研究の間、用量レベル２および３が安全かつ十分に耐容性であることが判明したならば、用量レベル２から３へ、また用量レベル３から４へ直接進めることが意図された。条件付用量レベル２．５および３．５は、用量レベル３または４のいずれかが最大耐量（「ＭＴＤ」）を超えることが見い出された場合において定義された（６例の被験体の≧２がＤＬＴを経験）。
【００９９】
コホート１〜５の登録は、制限されず、また特定のＢ−ＮＨＬ／ＣＬＬ／ＷＭの診断に基づく条件的なものでもなかった。各コホートの中では、被験体を、最初の２８日処置サイクルの間にＮ−（３−（５−フルオロ−２−（４−（２−メトキシエトキシ）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）アクリルアミドベシレート単独療法で、ＰＯ（経口）ＱＤ（毎日）処置し、安全性、耐容性、ＤＬＴ、薬物動態（「ＰＫ」）、および薬力学（「ＰＤ」）、ならびに疾患応答について評価した。特定の例において、医師−治験担当者は、研究の間に患者を休ませることを選択してもよく、その時間の間、患者は処置を受けない。例えば、医師−治験担当者は、有害事象の発生または再発に起因して、患者を休ませることを選択してもよい。透明性のために、休んだ患者は、その患者が処置を継続するべきでないことを医師−治験担当者が決定し、その決定の時点で、このような患者がさらなる処置を中断されるまで、研究における登録が維持される。この状況において、処置期間とは、すべての休止中の期間を含め、処置が中断するまでの、患者が研究に登録されている時間をいう。
【０１００】
研究設計：コホート６Ａ／Ｂ〜７Ａ／Ｂ．コホート６（１０００ｍｇ）で開始し、１２例の患者（１２）を各々引き続くＤＬおよび用量に登録した。４用量レベル（４）を規定し、表３にまとめた。
【表３】
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【０１０１】
ＣＬＬと診断された６例の被験体（６）およびＢ−ＮＨＬと診断された６例の患者（６）は、コホート６Ａおよび６Ｂの各々に登録された。コホート６Ａおよび６Ｂは同時に登録したが、続く増加のための要件に合致する場合、コホート７Ａおよび７Ｂを登録および評価することになる。各コホートの中で、被験体は、最初の２８日処置サイクルの間、表３に示されるように、ＰＯ（経口）で、ＱＤ（毎日）またはＢＩＤ（１日２回）のいずれかで、Ｎ−（３−（５−フルオロ−２−（４−（２−メトキシエトキシ）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）アクリルアミドベシレート単独療法で処置し、安全性、耐容性、および用量制限毒性（「ＤＬＴ」）について、ならびに薬物動態（「ＰＫ」）、薬力学（「ＰＤ」）、および疾患応答について評価した。
【０１０２】
すべてのコホートについて、用量制限毒性（ＤＬＴ）は、最初の２８日サイクルの中で観察され、処置に関連すると見なされた特定の有害事象（ＡＥ）であった。血液学的ＤＬＴは、ＣＬＬの患者のためのＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｗｏｒｋｓｈｏｐ  Ｃｒｉｔｅｒｉａ  ２００８、およびＢ−ＮＨＬまたはＷＭの患者のためのＮａｔｉｏｎａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  Ｃｏｍｍｏｎ  Ｔｅｒｍｉｎｏｌｏｇｙ  Ｃｒｉｔｅｒｉａ  ｆｏｒ  ＡＥ  ｖ４に従って等級付けした。血液学的ＤＬＴには、グレード４の貧血または血小板減少、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）にかかわらず５日間より長いグレード４の好中球減少、およびグレード３以上の発熱性好中球減少が含まれた。非血液学的ＤＬＴには、医学療法後に２４時間未満続く悪心、嘔吐、および下痢を例外とするグレード３以上の非血液学的ＡＥ、グレード４まで進行せずかつ医学的管理を伴う７日未満で消散する腫瘍溶解症候群、および一過性、急速に可逆性、かつ無症候性のグレード３の非血液学的実験室アノマリーが含まれた。
【０１０３】
処置の最初の２８日サイクルの終わりに疾患の進行を伴わず、かつＤＬＴを伴わない被験体は、（ｉ）患者が受け入れがたい毒性を経験するまで、（ｉｉ）根底にある悪性病変が進行するまで、（ｉｉｉ）患者が同意を撤回するまで、または（ｉｖ）処置を行う医師−治験担当者が他の場合に患者が処置を継続するべきでないと決定するまで、さらなる２８日サイクルの間、Ｎ−（３−（５−フルオロ−２−（４−（２−メトキシエトキシ）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）アクリルアミドベシレートを単独療法として継続して受容するのに適格であろう。リンパ球増加に伴う結節性応答（これは薬物が媒介するリンパ球再分布と関連するかもしれない）を経験しているＣＬＬ被験体もまたさらなる処置について適格であった。最初の２８日サイクルの終わりに血清免疫グロブリンＭ（「ＩｇＭ」）レベルの増加を伴うＷＭ被験体もまた、リンパアデノパシー／臓器肥大および骨髄浸潤について評価した。治験担当者は、ＩｇＭの増加と、安定なまたは減少したリンパアデノパシー／臓器肥大および骨髄浸潤の間の調和しない応答が存在したならば、第２の２８日サイクルにこれらの被験体を継続させるか否かを決定する際の判断を使用するよう許可された。
【０１０４】
用量増加はＤＬＴが観察されるまで継続されることになる。処置の最初の２８日サイクルおよび観察の間に、最初の３例の登録された被験体（３）のうちの誰もＤＬＴを経験しなかったか（０）、または先行する用量コホートの最初の６例の登録した被験体（６）のうちのわずか１例（１）がＤＬＴを経験した場合においてのみ、次のより多い用量への登録による用量増加が許可された。研究の用量増加部分についての１つの主要目的は、最大耐量（ＭＴＤ）および最適生物学的有効用量（ＯＢＥ）を特定することであった。ＯＢＥは以下のように定義された：
ａ．任意の用量レベルで、末梢血またはリンパ節生検のいずれかにおいて、１２例の被験体のうちの９例における≧９０％標的占有率；および／または
ｂ．用量の増加に伴う露出のさらなる増加がないこと；および／または
ｃ．サイクル１〜３の間に４／６のＣＬＬ被験体サブコホートにおいてリンパ球増加の≧２５％増加を生じること
【０１０５】
結果
研究結果の要約。６０例の以前に処置されたＣＬＬまたはＢ−ＮＨＬの患者（６０）は２０１２年９月１１日付けで登録した。３６例の患者（３６）は以下のように用量増加コホート１〜６Ａ／Ｂに登録した。
【表４】
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【０１０６】
別の２４例の患者を、以下の実施例２でより詳細に議論されるように、ＣＬＬ拡大コホートに登録した。１９例の患者（１９）は、用量増加コホート１〜６Ａ／ＢにおいてＣＬＬと診断された。コホート１〜５における１３例のＣＬＬ患者は以下の染色体異常を示した（蛍光インサイチュハイブリダイゼーション、ＦＩＳＨ）：２つの（２）１７ｐ−、１つの（１）１１ｑ２２−、１つの（１）１７ｐ−／１１ｑ２２−／１３ｑ−／＋１２、１つの（１）１７ｐ−／１１ｑ２２−／１３ｑ−、１つの（１）１７ｐ−／１３ｑ−；１つの（１）１１ｑ２２−／１３ｑ−、１つの（１）１３ｑ−／＋１２、１つの（１）＋１２、３つの（３）同定可能な染色体異常を伴わないもの、および１つの（１）未知の染色体状態。１３例のうち３例（３）が変異したＩＧＨＶを有し、８例（８）が変異していないＩＧＨＶを有し、そして２例（２）でＩＧＨＶ状態は不明であった。
【０１０７】
１７例の患者は、Ｂ−ＮＨＬと診断された（４例がびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）；５例が濾胞性（ＦＬ）；１例が脾臓辺縁層（ｓＭＺＬ）、１例が辺縁層リンパ腫（ＭＺＬ）；２例がマントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、２例がワルデンシュトレームマクログロブリン血症（ＷＭ）、１例が縦隔大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＭＬＢＣＬ）、および１例が小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ））。
【０１０８】
２４例の患者は、進行性疾患（ＰＤ）または毒性まで、継続２８日サイクルで３＋３設計を使用する１２５、２５０、４００、６２５または７５０ｍｇ  ｐｏ  ＱＤの５コホートの１つでＡＰＩ投与した。１２例の患者（１２）は、１０００ｍｇ  ｐｏ  ＱＤ（７例の患者）または３７５ｍｇ  ｐｏ  ＢＩＤ（５例の患者）の２つのコホートの１つでＡＰＩ投与した。コホート６Ａおよび６Ｂの１２例の患者のうち、６例の患者をＣＬＬと診断し、６例の患者をＢ−ＮＨＬと診断した。主要目的は、安全性、ＤＬＴ、ＭＴＤ、ＰＫおよびＢｔｋ占有率であった。血漿ＡＰＩレベルは、ＬＣ−ＭＳ−ＭＳによって評価した。Ｂｔｋ占有率レベルは、末梢血単核細胞中での共有結合プローブアッセイによって評価した。今日まで、３６例の患者のうち２３例が、７７．５日間のメジアン処置時間（９〜３５７日間の範囲）で処置を継続中である。
【０１０９】
コホート１。ＣＬＬに罹患している３例の被験体を最初のコホート（１２５ｍｇ）に登録した。１例の男性および２例の女性のコホート１患者は、メジアン年齢５９（４５〜６４の範囲）であり、メジアン２の先の治療（２〜１０の範囲）であった。どの被験体もＤＬＴまたは疾患の進行を示さず、処置は継続された。コホート１（１２５ｍｇ）の３例の患者のうちの２例は、４回目の２８日サイクルの最後またはその近くで２５０ｍｇ用量に増加した。２５０ｍｇ用量に増加した２例の被験体のうちの１例は１０回目の２８日サイクルの最後またはその近くで６２５ｍｇにさらに増加した。３例すべての患者が、それぞれ、１８７日（６．６８サイクル）、３１９日（１１．４サイクル）および３３２日（１１．９サイクル）後に進行性の疾患を示し、処置は中断した。
【０１１０】
コホート２。２番目のコホートは、ＣＬＬと診断された１例の被験体およびＢ−ＮＨＬと診断された２例の被験体（１例の脾臓辺縁層リンパ腫および１例のＤＬＢＣＬ）からなった。１例は男性であり２例は女性であるコホート２患者はメジアン年齢６９歳（６７〜７６の範囲）であり、メジアン５の先の治療（２〜５の範囲）であった。第２のコホート（２５０ｍｇ）において処置された３例の被験体のうちの２例は、ＤＬＴまたは疾患進行を示さず、処置は継続された。ＤＬＢＣＬと診断された被験体は２８日の処置後に進行性疾患を示し、処置は中断された。１例の患者は、６回目の２８日サイクルの最後またはその近くで４００ｍｇ用量まで増加された。１例の患者は、１１回目の２８日サイクルの最後またはその近くで７５０ｍｇ用量まで増加された。両方の患者は、現在、１３回目の２８日サイクル中である。
【０１１１】
コホート３。第３のコホートは、ＣＬＬと診断された４例の被験体およびＢ−ＮＨＬと診断された２例の被験体（１例の辺縁層リンパ腫および１例の濾胞性リンパ腫）からなった。３例の男性および３例の女性のコホート３患者はメジアン年齢６９歳（５１〜７９の範囲）であり、メジアン２．５の先の治療（１〜５の範囲）であった。１例が辺縁層リンパ腫（ＭＺＬ）と診断され、２例がＣＬＬと診断され、第３のコホート（４００ｍｇ）で処置された３例の患者は、ＤＬＴまたは疾患の進行を示さず、処置が継続された。辺縁層リンパ腫（ＭＺＬ）の患者は７回目の２８日サイクルの最後またはその近くで６２５ｍｇ用量まで増加された。ＣＬＬ患者はＤＬＴまたは疾患進行を継続して示さず、現在、１１回目の２８日サイクルの処置中である。濾胞性リンパ腫と診断された被験体は用量制限毒性血小板減少（低血小板数；グレード４）を経験し、最初の２８日サイクルの完了前に処置は中断された。残りのＣＬＬ患者は進行性疾患を示し、１例は１６８日（６サイクル）後および１例は２３１日（８サイクル）後であり、処置は中断された。
【０１１２】
コホート４。第４のコホートは、ＣＬＬと診断された１例の被験体およびＢ−ＮＨＬと診断された５例の被験体（３例の濾胞性リンパ腫、１例のマントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、および１例のＤＬＢＣＬ）からなった。３例の男性および３例の女性のコホート４患者はメジアン年齢６２．５歳（５２〜７４の範囲）であり、メジアン１．５の先の治療（１〜６の範囲）であった。１例の患者（濾胞性リンパ腫）はＤＬＴまたは疾患の進行を示さず、７回の間処置を継続し、そして現在、８回目の２８日サイクル中である。４例の患者は進行性疾患を示した。マントル細胞リンパ腫患者は１０５日（３．７５サイクル）後に進行性疾患を示し、処置は中断された。ＤＬＢＣＬ患者は３３日（１．１８サイクル）後に進行性疾患を示し、処置は中断された。残りの２例の濾胞性リンパ腫患者は２サイクル（５６日）後および７．６サイクル（２１２日）後にそれぞれ進行性疾患を示し、処置は中断された。ＣＬＬ患者は、３サイクル（８５日）の完了後に好中球減少（有害事象）を示し、処置は中断された。
【０１１３】
コホート５。第５のコホートは、ＣＬＬと診断された４例の被験体、Ｂ−ＮＨＬ（ＤＬＢＣＬ）と診断された１例の被験体、および縦隔大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＭＬＢＣＬ）と診断された１例の被験体からなった。４例の男性および２例の女性のコホート５患者は、メジアン年齢６７歳（４３〜８１の範囲）、メジアン３の先の治療（範囲２〜６）であった。５例の患者はＤＬＴまたは疾患の進行を示さず、処置は継続された。２例のＣＬＬ患者は３回を完了し、現在、４回目の２８日サイクル中である。２例の残りのＣＬＬ患者は４回を完了し、現在、５回目の２８日サイクル中である。ＤＬＢＣＬ患者は５回目の２８日サイクルを完了し、その後、関係のない有害事象のために処置を中断した。ＭＬＢＣＬ患者は６４日（２．３サイクル）後に進行性疾患を示し、処置は中断された。
【０１１４】
コホート６Ａおよび６Ｂ。第６のコホートは、ＣＬＬを有する６例の被験体、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症（ＷＭ）を有する２例の被験体、ＦＬを有する１例の被験体、ＳＬＬを有する１例の被験体、ＤＬＢＣＬを有する１例の被験体、およびＭＣＬを有する１例の被験体からなった。２０１２年９月１１日現在で、１１例の患者はＤＬＴまたは疾患の進行を示さず、Ｎ−（３−（５−フルオロ−２−（４−（２−メトキシエトキシ）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）アクリルアミドベシレートを、継続的な単独療法として、継続して受容している。コホート６Ａおよび６Ｂの登録は継続中である。
【０１１５】
図１は、コホート１、２、３、４および５についての処置期間を示す。図２は、コホート６Ａおよび６Ｂについての処置期間を示す。ドットを付したバーは２０１２年９月１１日現在でなお処置中の被験体を示す。刻み線のバーは処置を中止した被験体を示す。各被験体に、コホート１〜５および６Ａについては１日に１回、コホート６Ｂについては１日に２回、それぞれミリグラム用量を投与した。
【０１１６】
Ｂｔｋ占有率。Ｎ−（３−（５−フルオロ−２−（４−（２−メトキシエトキシ）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）アクリルアミドベシレートの作用の共有結合メカニズムは、組織培養、動物組織、または臨床サンプルに由来する溶解物中の遊離の阻害されていないＢｔｋを検出するための共有結合プローブの開発を可能にした。投薬３０分前、投薬４時間後、または投薬２４時間後の全血サンプルから単離されたＰＢＭＣ溶解物は、ビオチン化共有結合プローブとともにインキュベートした。阻害されていないＢｔｋは共有結合プローブによって捕捉し、ＥＬＩＳＡによって定量した。未処理対照サンプルへの標準化は、Ｂｔｋ占有率％の決定を可能にした。
【０１１７】
Ｂｔｋ標的部位占有率ＥＬＩＳＡ：細胞溶解物または脾臓ホモジネートは、ＰＢＳ、０．０５％Ｔｗｅｅｎ−２０、１％ＢＳＡ溶液中の１μＭのＮ１−（３−（３−（４−（３−アクリルアミドフェニルアミノ）−５−メチルピリミジン−２−イルアミノ）フェノキシ）プロピル）−Ｎ５−（１５−オキソ−１９−（（３ａＳ，４Ｓ，６ａＲ）−２−オキソヘキサヒドロ−１Ｈ−チエノ［３，４−ｄ］イミダゾール−４−イル）−４，７，１０−トリオキサ−１４−アザノナデシル）グルタラミド（２）とともに、室温で１時間、インキュベートした。化合物２は以下の構造を有する；
【化２】
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【０１１８】
標準およびサンプルは、ストレプトアビジンコートされた９６ウェルＥＬＩＳＡプレートに移し、振盪しながら室温で１時間混合した。次いで、αＢｔｋ抗体（ＢＤ６１１１１６、ＰＢＳ＋０．０５％Ｔｗｅｅｎ−２０＋０．５％ＢＳＡ中で１：１０００希釈）を室温で１時間インキュベートした。洗浄後、ヤギαマウスＨＲＰ（ＰＢＳ＋０．０５％Ｔｗｅｅｎ−２０＋０．５％ＢＳＡ中で１：５０００希釈）を加え、室温で１時間インキュベートした。ＥＬＩＳＡは、テトラメチルベンジジン（ＴＭＢ）の添加により発色させ、続いて、停止溶液を加えてＯＤ４５０ｎｍにおいて読み取りを行った。ヒト全長組換えＢｔｋタンパク質を用いて標準曲線（１１．７〜３０００ｐｇ／μＬ）を生成し、Ｇｅｎ５ソフトウェア中で４パラメーターカーブフィットを使用してプロットした。サンプルによって検出された阻害されていないＢｔｋは、ＢＣＡタンパク質分析（Ｐｉｅｒｃｅ  Ｃａｔ．２３２２５）によって決定されるように、μｇ総タンパク質に標準化した。
【０１１９】
図４は、コホート２、３、および４についてのＢｔｋ占有率を示す。完全標的占有率は、すべての場合における各用量レベルでのＮ−（３−（５−フルオロ−２−（４−（２−メトキシエトキシ）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）アクリルアミドベシレートの投薬４時間後に達成された。コホート１の３例の患者の１例のみからの占有率は評価可能であり、投薬４時間後の７６％占有率および投薬２９日前の３６％占有率を実証した。これらの結果は、Ｎ−（３−（５−フルオロ−２−（４−（２−メトキシエトキシ）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）アクリルアミドベシレートにおいて同定されたＢｔｋ占有率を達成する用量レベルはまた、ＣＬＬおよびＢ−ＮＨＬを有する患者における毎日１回反復される投薬に伴って、完全な占有率を送達することを示唆する。コホート５、６Ａおよび６ＢについてのＢｔｋ占有率は評価中である。
【０１２０】
有害事象。図５は、コホート１、２、３、４および２０１２年５月２２日までの初期のコホート５について報告された有害事象を示す。拡大コホート５、ならびにコホート６Ａおよび６Ｂについての有害事象は、検討中である。
【０１２１】
コホート１の被験体は以下の発生を報告した：挫傷（打撲）（２例の患者）、下痢（３例の患者）、悪心（１例の患者）、上気道感染（２例の患者）、疲労（２例の患者）、頭痛（２例の患者）、肺炎（１例の患者）、血小板減少（１例の患者）、呼吸困難（１例の患者）、リンパ節痛（２例の患者）、消化不良（１例の患者）、腹部膨満（１例の患者）、顎の痛み（１例の患者）、筋けいれん（１例の患者）、体重減少（１例の患者）、発疹（１例の患者）、じんま疹（１例の患者）および副鼻腔炎（１例の患者）。
【０１２２】
コホート２の被験体は以下の発生を報告した：下痢の減少（２例の患者）、悪心（１例の患者）、疲労（１例の患者）、肺炎（１例の患者）、咳（１例の患者）、呼吸困難（１例の患者）、味覚障害（１例の患者）、好中球減少（１例の患者）、腹部膨満（１例の患者）、および体重減少（１例の患者）。
【０１２３】
コホート３の被験体は以下の発生を報告した：下痢（４例の患者）、上気道感染（２例の患者）、肺炎（１例の患者）、血小板減少（３例の患者）、好中球減少（２例の患者）、咳（２例の患者）、頭痛（１例の患者）、疲労（１例の患者）、貧血（１例の患者）、顎の痛み（１例の患者）、筋けいれん（１例の患者）、インフルエンザ様の病気（１例の患者）、発疹（１例の患者）、じんま疹（１例の患者）、尿貯留（１例の患者）および不眠（１例の患者）。
【０１２４】
コホート４の被験体は以下の発生を報告した：下痢（５例の患者）、悪心（２例の患者）、血小板減少（１例の患者）、頭痛（２例の患者）、好中球減少（１例の患者）、腹部の痛み（２例の患者）、消化不良（２例の患者）、味覚障害（２例の患者）、貧血（１例の患者）、インフルエンザ様の病気（１例の患者）、脱水（２例の患者）、尿貯留（１例の患者）、不眠（１例の患者）、眼の痛み（２例の患者）、および副鼻腔炎（１例の患者）。
【０１２５】
コホート５の被験体は以下の発生を報告した：下痢（１例の患者）および腹部の痛み（１例の患者）。
【０１２６】
報告された有害事象は、ＡＮＣの減少（好中球減少）、肺炎、および血小板減少を除いては、重症度グレード１および２であった。４例の患者（４）は、グレード３〜４の血小板減少を報告した。２例の患者（２）はグレード３〜４の肺炎を報告した。３例の患者（３）はグレード３〜４の好中球減少を報告した。
【０１２７】
コホート３における濾胞性リンパ腫患者について報告されたＤＬＴ以外には、他のＤＬＴは起こらず、ＭＴＤには到達しなかった。研究に関連がない重篤な有害事象としては、播種性帯状疱疹（コホート１の１例の患者）、肺炎（コホート１の１例の患者）、心房細動（コホート２の１例の患者）、血尿／尿貯留（コホート３の１例の患者）、肺炎／血小板減少／ＡＮＣ減少（コホート３の１例の患者）、および扁桃肥大（コホート４の１例の患者）が挙げられる。
【０１２８】
最も頻繁な処置中に発現したＡＥ（ＴＥＡＥ）（用量に関係なく少なくとも２例の被験体について報告された有害事象として定義される）としては、グレード１または２の一過性下痢（１５／２１；７１．４％）、グレード１または２の頭痛（５／２１；２３．８％）、および血小板減少（５／２１；２３．８％）があった。最も一般的なグレード３／４の有害事象としては、好中球減少（３／２１；おそらく関連がある）、肺炎（２／２１；おそらく関連がある）および血小板減少（４／２１；おそらく関連がある）があった。
【０１２９】
ＣＬＬ患者のリンパ節サイズ。図６は、利用可能なリンパ節評価を用いての、ＣＬＬ患者におけるリンパ節サイズの変化を示し、その１２例（１２）がコホート１〜５からである。これらの患者は、ある程度のリンパ節減少を経験していた：図に示される処置期間および追跡期間にわたって、２／１２の患者は結節性応答（＞５０％減少）を経験し；６／１２の患者は２５から５０％の間の減少を経験していた。示される用量は患者の開始用量を指す。各バーの上端の数字は、最後の利用できるリンパ節測定の時点での各被験体について完了したサイクルの数を示す。
【０１３０】
ＣＬＬ患者における絶対リンパ球数。図７は、ＣＬＬ患者における絶対リンパ球数（ＡＬＣ）の変化を示す。２０１２年９月１１日の時点で、少なくとも１回の２８日サイクルを完了し、絶対リンパ球数（ＡＬＣ）が利用可能であったコホート１〜６Ａ／Ｂの１５例（１５）のＣＬＬ患者のうちの１１例（１１）が、最初の２８日サイクルの間に絶対リンパ球数（ＡＬＣ）の早期増加（≧２５％）を示し、これは、ＡＰＩがＣＬＬリンパ球トラフィックに影響しているという仮説と一致していた。図７は、ベースラインからＣ１Ｄ８（サイクル１、８日）までのＡＬＣの増加または減少、ならびに、サイクル１から２９日（サイクル２、１日、すなわちＣ２Ｄ１）を含めた期間の任意の時間において観察された、ベースラインから最大までのＡＬＣのパーセント変化を示す。サイクル１を通しての追跡による、すべての用量レベルでの、すべてのＣＬＬ被験体を示す。７５０ｍｇ以上で処置された被験体は点線の下に示す。
【０１３１】
ＮＨＬ患者のリンパ節サイズ。６例のＢ−ＮＨＬ患者は、リンパ節サイズの減少を示した。図８は、ベースラインリンパ節測定および少なくとも１回の処置後追跡測定を行ったこれらのＢ−ＮＨＬ患者についてのリンパ節サイズのパーセント変化を示す。示される用量は患者の開始用量を指す。各バーの上端の数字は、最後の利用できるリンパ節測定の時点での各被験体について完了したサイクルの数を示す。１例のＦＬ患者は示されていない。なぜなら、この患者は、ＤＬＴのため最初の処置のサイクルにおいて研究から撤退し、応答について評価できなかったからである。
【０１３２】
観察。最初の５用量にわたり、１２５ｍｇ、２５０ｍｇ、４００ｍｇ、６２５ｍｇおよび７５０ｍｇのＮ−（３−（５−フルオロ−２−（４−（２−メトキシエトキシ）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）アクリルアミドベシレートの１日１回投薬は、一般的に安全でありかつ十分に耐容性であることが見い出された。２０１２年９月１１日時点で、コホート１〜６Ａ／Ｂにおける３６例（３６）の患者のうち２１例（２１）が処置を継続し、７７．５日のメジアン処置時間である（９〜３５７日の範囲）。ＰＫ露出（ＡＵＣｌａｓｔ）は直線状であり、１日目〜１５日目の蓄積を伴わなかった。完全Ｂｔｋ占有率は、用量レベル≧２５０ｍｇ  ＱＤで達成され、ＰＫは蓄積なしで予測可能であった。７５０ｍｇ  ＱＤのさらなる研究が進行中である。ＭＴＤにはまだ到達しておらず、コホート拡大が計画されている。
【０１３３】
実施例２
診断−特異的拡大コホート
実施例１におけるＤＬＴについての観察の完了後、実施例１からの蓄積された安全性、ＰＫ、およびＰＤのデータを評価して、診断特異的拡大コホート研究における独立かつ非ランダム化診断特異的拡大コホートに登録されるさらなる被験体への投与のために予備的な推奨されるフェーズ２用量を選択した。
コホートＡ：再発性、および／または難治性のびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）；
コホートＢ：再発性、および／または難治性の不活性マントルＢ細胞リンパ腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、および不確かな悪性潜在性の他のＢリンパ球増殖性障害（２４例の登録枠のうちの少なくとも１０例がマントル細胞リンパ腫を有する被験体に確保されることになる）；ならびに
コホートＣ：再発性、および／または難治性のＣＬＬ／ＳＬＬ
【０１３４】
研究結果：コホートＣ。２４例の被験体をＣＬＬ拡大コホートＣに登録し、安全性、耐容性、ＤＬＴ、ＰＫ、ＰＤおよび疾患応答について評価した。各被験体は、最小血液学的判断基準が満足されることを保証するために、登録の前に評価した。
【表５】
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【０１３５】
コホートＣの中で、２４例の被験体は、初回２８日処置サイクルの間、Ｎ−（３−（５−フルオロ−２−（４−（２−メトキシエトキシ）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）アクリルアミドベシレートを単独療法として用いて、７５０ｍｇ  ｐｏ  ＱＤで処置し、安全性、耐容性、ＤＬＴ、ＰＫ、ＰＤ、および疾患応答について評価した。
【０１３６】
拡大コホートＣに登録したすべての被験体は、ＤＬＴについて継続して評価した（以下のＤＬＴの定義を参照のこと）。２４例の患者はＤＬＴを示さず、そして２３例の患者は疾患の進行を示さず、Ｎ−（３−（５−フルオロ−２−（４−（２−メトキシエトキシ）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）アクリルアミドベシレートを継続単独療法として継続して受容している。１例の患者は７３日（２．６サイクル）後に進行性疾患を示し、処置は中断された。図３は、２０１２年９月１１日までのＣＬＬ拡大コホートＣの処置期間を示す。
【０１３７】
図６は、利用可能なリンパ節評価を用いてのＣＬＬ患者におけるリンパ節サイズの変化を示し、その１１例（１１）が拡大コホートＣからである。これらの患者は、ある程度のリンパ節減少を経験しており：図に示される処置および追跡期間にわたって、１／１１の患者が結節性応答を経験し（＞５０％減少）；６／１１の患者が２５から５０％の間の減少を経験した。
【０１３８】
２０１２年９月１１日の時点で、少なくとも１回の２８日サイクルを完了し、かつその絶対リンパ球数（ＡＬＣ）が利用可能であったＣＬＬ拡大コホートＣに登録された１８例（１８）の患者のうち１７例（１７）が、最初の２８日サイクルの間に絶対リンパ球数（ＡＬＣ）の早期増加（≧２５％）を示し、これは、ＡＰＩがＣＬＬリンパ球トラフィックに影響を与えるという仮説と一致した。拡大コホートＣについてのＡＬＣは図７に提示されている。
【０１３９】
同様のプロトコールは、拡大コホートＡおよびＢについても使用されることになる。しかし、特に、任意の特異的拡大コホートにおいて、≧９の被験体がＤＬＴを経験するならば、その特異的拡大コホートに登録されているすべての将来の被験体、およびその特異的コホートのサイクル１になおいる被験体は、１用量レベル減量することになる（表２による）。任意の特異的拡大コホートの２例以上の被験体がグレード≧４の同じＤＬＴを経験する場合には、そのコホートのすべての被験体は１用量レベル減量され、そして治験担当者およびスポンサーは、３つのすべての拡大コホートに用量減少を適用するか否かを決定することになる。適用可能であれば、この用量減少はまた、継続フェーズに入った実施例２からの任意の被験体に適用されることになり、これらは初期の予備的な推奨されるフェーズ２用量に増加された被験体内用量であった。
【０１４０】
実施例３
継続フェーズの処置
用量増加研究と診断特異的拡大コホート研究の両方において、治療の最初の２８日サイクルを完了した被験体は、研究の継続フェーズへのエントリーについて評価されることになる。被験体は以下の場合に継続ついて適格であることになる：１）彼らが疾患進行の証拠を明示していない；２）治験担当者の意見において、彼らは処置からの利益を継続して得るらしいと見なされている；および３）彼らは、中断を要求するいかなる毒性も経験していない。リンパ球増加に伴う結節性応答を経験しているＣＬＬの被験体もまた、さらなる処置のために適格であろう。処置の６サイクルの最後に血清ＩｇＭレベルの増加を伴うＷＭの被験体は、リンパアデノパシー／臓器肥大および骨髄浸潤についてもまた評価されるべきである。ＩｇＭの増加と、安定しまたは減少したリンパアデノパシー／臓器肥大および骨髄浸潤の間の調和しない応答が存在する場合、治験担当者は、これらの被験体を継続サイクルに継続させるか否かを決定する際の判断を使用してもよい。継続療法の間、受容できない毒性まで、または何らかの理由で被験体もしくは治験担当者が処置を中断するよう決断するまで、被験体は、２８日サイクルの中で、Ｎ−（３−（５−フルオロ−２−（４−（２−メトキシエトキシ）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）アクリルアミドベシレートを、単独療法として継続して受容することになる。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【国際調査報告】
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