(57)【要約】本発明はＣ型肝炎ウイルスに感染した患者におけるＣ型肝炎の治療のためのインターロイキン−７の使用、ここで、該患者はウイルス量を減少する抗ウイルス剤または抗ウイルス剤の組み合わせにより治療されたかまたは治療を受けているものである、に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
抗ウイルス剤または抗ウイルス剤の組み合わせと、組み合わせてまたはそれに続いて、Ｃ型肝炎ウイルスに感染した患者のＣ型肝炎の処置に使用するためのインターロイキン−７（ＩＬ−７）。
【請求項２】
抗ウイルス剤または抗ウイルス剤の組み合わせが、ＨＣＶウイルス量を５  Ｌｏｇ１０  ＩＵ／ｍＬ未満、好ましくは４  Ｌｏｇ１０  ＩＵ／ｍＬ未満、より好ましくは３  Ｌｏｇ１０  ＩＵ／ｍＬ未満に減少する治療上有効な量である、請求項１に記載のＣ型肝炎の処置に使用するためのＩＬ−７。
【請求項３】
ＩＬ−７が、ＩＬ−７の投与の前に、ウイルス量を減少させるために、抗ウイルス剤または抗ウイルス剤の組み合わせで処置された患者において使用され、抗ウイルス剤または抗ウイルス剤の組み合わせが、ＩＬ−７投与の前にＨＣＶウイルス量を５  Ｌｏｇ１０  ＩＵ／ｍＬ未満、好ましくは４  Ｌｏｇ１０  ＩＵ／ｍＬ未満、より好ましくは３  Ｌｏｇ１０  ＩＵ／ｍＬ未満に減少する、請求項１または２に記載のＣ型肝炎の処置に使用するためのＩＬ−７。
【請求項４】
抗ウイルス剤がテラプレビルまたはボセプレビルなどのプロテアーゼ阻害剤、ポリメラーゼ阻害剤、ウイルス侵入抑制剤、ヘリカーゼ阻害剤またはそれらの組み合わせ、任意にそれらとインターフェロンおよび／またはリバビリンとの組み合わせ、からなる群から選択される、請求項１〜３のいずれか１項に記載のＣ型肝炎の処置に使用するためのＩＬ−７。
【請求項５】
抗ウイルス剤が、インターフェロンアルファまたはコンセンサスインターフェロンまたはインターフェロンラムダ、このましくはＩＦＮアルファ−２ａまたはＩＦＮアルファ−２ｂなどのインターフェロン単独か、またはリバビリンなどの他の抗ウイルス剤との組み合わせであり、好ましくはペグ化形態のインターフェロンである、請求項１〜３のいずれか１項に記載のＣ型肝炎の処置に使用するためのＩＬ−７。
【請求項６】
抗ウイルス剤または抗ウイルス剤の組み合わせでの処置が、ＩＬ−７での処置と同時に開始され、ＩＬ−７での処置の少なくとも一部の期間、好ましくは６〜１２週間の間維持される、請求項１〜５のいずれか１項に記載のＣ型肝炎の処置に使用するためのＩＬ−７。
【請求項７】
抗ウイルス剤または抗ウイルス剤の組み合わせでの処置が、ＩＬ−７での処置の前に開始され、ＩＬ−７での処置の少なくとも一部の期間、好ましくは６〜１２週間の間維持される、請求項１〜５のいずれか１項に記載のＣ型肝炎の処置に使用するためのＩＬ−７。
【請求項８】
ＩＬ−７が、好ましくは２〜６週間、好ましくは４週間、の期間の間、１週間に１回投与され、これによりＩＬ−７処置サイクルを定義し、任意に、このサイクルが少なくとも１回繰り返される、請求項１〜７のいずれか１項に記載のＣ型肝炎の処置に使用するためのＩＬ−７。
【請求項９】
ＩＬ−７が、抗ウイルス剤または抗ウイルス剤の組み合わせと、独立して、同時に、または連続的に投与され、ＩＬ−７処置が抗ウイルス剤または抗ウイルス剤の組み合わせの前に、好ましくは１週間前に開始される、請求項１〜８のいずれか１項に記載のＣ型肝炎の処置に使用するためのＩＬ−７。
【請求項１０】
ウイルス量を低減するために、１週間の第一段階の間、患者が抗ウイルス剤または抗ウイルス剤の組み合わせを投与され、抗ウイルス剤または抗ウイルス剤の組み合わせと組み合わせられた、４週間のＩＬ−７の第二段階が続き、好ましくは抗ウイルス剤または抗ウイルス剤の組み合わせは全ての処置段階で同じであり得る、請求項１〜７のいずれか１項に記載のＣ型肝炎の処置に使用するためのＩＬ−７。
【請求項１１】
ＩＬ−７の投与に続いて、抗ウイルス剤または抗ウイルス剤の組み合わせでの１〜９週間の第三段階があり、好ましくは抗ウイルス剤または抗ウイルス剤の組み合わせは全ての処置段階で同じであり得る、請求項１〜９のいずれか１項に記載のＣ型肝炎の処置に使用するためのＩＬ−７。
【請求項１２】
患者が慢性Ｃ型肝炎遺伝子型１〜６、好ましくは遺伝子型１〜４、好ましくは遺伝子型１に感染している、請求項１〜１１のいずれか１項に記載のＣ型肝炎の処置に使用するためのＩＬ−７。
【請求項１３】
ＨＣＶウイルス除去、肝線維症および肝硬変の開始の防止または遅延、および／またはＨＣＶ感染の再発の防止のための、請求項１〜１２のいずれか１項に記載のＣ型肝炎の処置に使用するためのＩＬ−７。
【請求項１４】
ＩＬ−７が、融合タンパク質の形態であり、好ましくは免疫グロブリンのＦｃ断片と融合している、請求項１〜１３のいずれか１項に記載のＣ型肝炎の処置に使用するためのＩＬ−７。
【請求項１５】
ＩＬ−７が、野生型ヒトＩＬ−７またはその変異体、好ましくは高グリコシル化形態である、請求項１〜１４のいずれか１項に記載のＣ型肝炎の処置に使用するためのＩＬ−７。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はＣ型肝炎治療の分野に関する。特に、インターロイキン−７（ＩＬ−７）を使用する、Ｃ型肝炎に対する新しい療法を提供する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
Ｃ型肝炎は、慢性肝疾患、および肝線維症および肝硬変を含むそれらの複合、肝不全および肝細胞癌の主な原因となる。
【０００３】
Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）は世界中の公衆衛生上の大きな問題である。世界保健機関（ＷＨＯ）は、世界中の最大１億７０００万人の人（世界人口の３％）がＣ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）に感染しており、それらの１億３０００万人以上の人が慢性的に感染しており、肝硬変および肝臓がんに発展するリスクがあると見積っている。毎年、約４００万人がＨＣＶに感染している（世界保健機関、ウイルス性のがん：Ｃ型肝炎、オンラインｗｗｗ．ｗｈｏ．ｉｎｔ；ＷＨＯ２０１０）。
【０００４】
肝臓からのＨＣＶの根絶のための今日の標準的治療は、ペグインターフェロンＩ型（ＰｅｇＩＦＮ）および合成ヌクレオシドリバビリン（ＲＢＶ）療法からなる（Ｆｒｉｅｄ  ＭＷ  ｅｔ  ａｌ；  Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ．  ２００２；  ３４７（１３）：９７５−８２；  ＥＡＳＬ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅ：  Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ  ｏｆ  ｈｅｐａｔｉｔｉｓ  Ｃ  ｖｉｒｕｓ  ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ，  Ｊ  Ｈｅｐａｔｏｌ．  ２０１１；  ５５：２４５−２６４）。しかしながら、この標準的治療は、限定的で予測できない効力、頻繁に治療中止をもたらす広範な毒性プロフィールを有しており、さらに非常に高価である。遺伝子型１および４の慢性的なＨＣＶ−感染者の半数未満が、標準的治療（ＰｅｇＩＦＮ／ＲＢＶ）の長期治療（４８週間）に応答する（Ｔｅｓｔｉｎｏ  Ｇ  ｅｔ  ａｌ；  Ｈｅｐａｔｏｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ  ２０１１；  ５８（１０６）：５３６−８）。
【０００５】
インターフェロン（ＩＦＮ）は非常にアクティブな抗ウイルス性のサイトカインであるが、それは臨床的耐性に乏しい、リンパ球減少性である。つまり、ＩＦＮは抗ウイルス性活性を示すが、それはまた長期の保護的なセントラル記憶Ｔ細胞の生産と維持を妨げる。これはＰｅｇＩＦＮ／ＲＢＶで治療された慢性のＨＣＶ感染者における高頻度の再発と言い換えられる。さらに、対照群と比べて、高度の慢性Ｃ型肝炎患者のペグインターフェロンでの長期処置が過剰な全死亡率に関連する（Ｄｉ  Ｂｉｓｃｅｇｌｉｅ  ＡＭ  ｅｔ  ａｌ；  Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ  ２０１１；  ５３（４）：１１００−８）。
【０００６】
ＨＣＶライフサイクルの異なる段階の抑制を標的とする新規な抗ウイルス性化合物が開発されている。Ｃ型肝炎のためのいくつかの新規な抗ウイルス剤（プロテアーゼ阻害剤およびポリメラーゼ阻害剤を含む、直接作動薬（ＤＡＡ）とも呼ばれる、低分子のウイルス複製阻害剤）が、現在開発がかなり進んだ段階である。テラプレビルおよびボセプレビルは市場に届いている（Ｇｈａｎｙ  ｅｔ  ａｌ，  Ｈｅｐａｔｈｏｌｏｇｙ，  ２０１１，  ５４（４）：１４３３−１４４４）。これらの新規な抗ウイルス剤は、標準療法（ＰｅｇＩＦＮ／ＲＢＶ）の有無にかかわらず単剤療法または多剤併用療法で試験された。
【０００７】
しかしながら、直接作動抗ウイルス単剤療法は一般にその有効性をかなり減少させ、治療の失敗を引き起こす薬物耐性の発達をもたらす。薬物耐性はＤＡＡの使用の重要な制限である。例えば、テラプレビル（ＮＳ３／４プロテアーゼ阻害剤）単剤療法は、療法開始の２日以内におよそ９９％のウイルス量減少を誘導するが、処理を継続しても、頻繁に、薬物耐性の出現により（Ｒｏｎｇ  Ｌ  ｅｔ  ａｌ；  Ｓｃｉ  Ｔｒａｎｓｌ  Ｍｅｄ；  ２０１０  Ｍａｙ  ５；  ２（３０）：３０ｒａ３２）、１０日以内にウイルス量のリバウンドがある（Ｋｉｅｆｆｅｒ  ＴＬ  ｅｔ  ａｌ；  Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ；  ２００７  Ｓｅｐ；  ４６（３）：６３１−９）。慢性感染症は、主に肝臓において、上昇した変異速度およびＣ型肝炎ウイルスの急速なターンオーバーによって維持される。Ｃ型肝炎ウイルスのこの高い可変性と多様性は１または複数のクラスのＤＡＡへの抵抗を引き起こす。その結果、ほとんどの治療が抗ウイルス剤に対して抵抗性の変異体の複製のために失敗する。一方で、単剤または多剤併用療法による直接作動抗ウイルス剤は奏効率の増加および／または、治療継続時間の短縮の可能性を示したが、それらはＰｅｇＩＦＮ／ＲＢＶとの治療上で付加的に働くのみである（ＭｃＨｕｔｃｈｉｓｏｎ  ＪＧ他；  Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ。  ２００９；  ３６０（１８）：１８２７−３８）。これらの併用療法の効力は遺伝子１型感染のためだけに示された。その上、それらは、より多くの副作用を引き起こし、治療費を上昇させる。最終的に、それらの効力は潜在的な薬物耐性の問題により不確実なままである。
【０００８】
ＨＣＶに対して一般的および特異的な免疫応答を刺激できるいくつかの免疫調節剤（モノクロナール抗体、新規なインターフェロンラムダなどのサイトカイン、ワクチン、およびＴＬＲアゴニストなど）もまた開発中である。
【０００９】
多くの科学団体が、現在、ＨＣＶ感染を予防および治療するためのＴ細胞および抗体の両方を基にしたワクチンを開発するために働いているが、ワクチンは今までのところ、まったく存在していない。さらに、ウイルスによって示された高度の遺伝的多様性のために、全てのＨＣＶ遺伝子型を標的とするワクチンを開発することは可能でないかもしれない。
【００１０】
Ｔ細胞発生と定常性に重要なサイトカインであるＩＬ−７は、慢性のＬＣＭＶの臨床前のモデル（持続性の高レベルのウイルス血症を有するＬＣＭＶクローン−１３に感染しているマウス）における対象となる抗ウイルス性活性を示したが、この活性は入院患者で試験するには適切でない非常に高い投与量のＩＬ−７で発現するだけである。
【００１１】
ウイルスを制御するための様々な療法が過去の１０年間改良されているという事実にもかかわらず、治療継続時間；慢性ＨＣＶ治療における治癒効力；治療耐性、過度の費用および不十分なアクセスなどの制限がまだ残っている。全てのＨＣＶ−感染患者が抗ウイルス薬治療の利益を得るわけではない。今までのところ提案されている治療のいずれも、再発からの保護を提供する持続効果と共に、非常に短い期間（週単位）で広い奏効率を提供することができない。今日、不応答ＨＣＶ−感染患者は、治療法の選択肢が制限されている。それゆえ、改良された療法が、ＨＣＶ感染、ＨＣＶ関連の疾患および死を治療するために必要である。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
発明の概要
本発明は、循環ＨＣＶウイルス濃縮を減少させる短い抗ウイルス薬治療と組み合わせた、ＨＣＶウイルスに対して効率的な免疫反応を刺激する、ＩＬ−７免疫療法を提案する。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
本発明は、Ｃ型肝炎ウイルスに感染している患者のＣ型肝炎の治療における使用のための、抗ウイルス剤または抗ウイルス剤の組み合わせとの組み合わせまたはそれに先立つ、ＩＬ−７を提供する。
【００１４】
好ましくは、抗ウイルス剤または抗ウイルス剤の組み合わせは、ＨＣＶウイルス量を５  Ｌｏｇ１０  ＩＵ／ｍＬ未満、好ましくは４  Ｌｏｇ１０  ＩＵ／ｍＬ未満、より好ましくは３  Ｌｏｇ１０  ＩＵ／ｍＬ未満に減少する治療上有効な量である。
【００１５】
好ましい実施形態において、ＩＬ−７は、ＩＬ−７の投与の前に、ウイルス量を減少させるために、抗ウイルス剤または抗ウイルス剤の組み合わせで処置された患者において使用される。
【００１６】
それゆえ、必要とするヒト対象におけるＣ型肝炎感染を処置または抑制するための新しい治療レジメンであって、
−Ｃ型肝炎ウイルス量を減少させるために抗ウイルス薬治療を投与する、および
−治療の中止の後に、免疫機能を回復し、安定的な治癒を提供するためにインターロイキン−７医薬組成物を投与すること、
を含む治療レジメンが提供される。
【００１７】
好ましくは、抗ウイルス剤または抗ウイルス剤の組み合わせは、ＩＬ−７投与の前にＨＣＶウイルス量を５  Ｌｏｇ１０  ＩＵ／ｍＬ未満、好ましくは４  Ｌｏｇ１０  ＩＵ／ｍＬ未満、より好ましくは３  Ｌｏｇ１０  ＩＵ／ｍＬ未満に減少する。
【００１８】
抗ウイルス剤は、インターフェロン、プロテアーゼ阻害剤、ポリメラーゼ阻害剤、ウイルス侵入抑制剤、ヘリカーゼ阻害剤、リバビリンまたはそれらの組み合わせからなる群から有利に選択される。
【００１９】
言い換えると、本発明はインターロイキン−７（ＩＬ−７）の、Ｃ型肝炎ウイルスに感染している患者のＣ型肝炎の治療における処置のための、抗ウイルス剤または抗ウイルス剤の組み合わせとの組み合わせまたはそれに先立つ、薬剤の製造のための使用に関する。
【００２０】
患者に、ＨＣＶウイルス量を減少させるための治療上有効量の抗ウイルス剤または抗ウイルス剤の組み合わせを投与し、一方で残存ウイルスに対する効率的な免疫応答を刺激するための治療上有効量のＩＬ−７を投与すること、を含むＣ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）に感染した患者におけるＣ型肝炎の治療方法が記載される。
【００２１】
特定の実施形態において、抗ウイルス剤または抗ウイルス剤の組み合わせでの処置は、ＩＬ−７での処置と同時に開始され、ＩＬ−７での処置の少なくとも一部の期間、好ましくは６〜１２週間の間維持される。
【００２２】
他の実施形態において、抗ウイルス剤または抗ウイルス剤の組み合わせでの処置は、ＩＬ−７での処置の前に開始され、ＩＬ−７での処置の少なくとも一部の期間、好ましくは６〜１２週間の間維持される。
【００２３】
他の実施形態において、抗ウイルス剤または抗ウイルス剤の組み合わせでの処置は、ＩＬ−７での処置の１週間後に開始され、ＩＬ−７での処置の少なくとも一部の期間、好ましくは６〜１２週間の間維持される。このレジメンは特に、抗ウイルス剤がインターフェロンである際に有用であり得る。実際に、インターフェロンがリンパ球減少性であるときに、１週間前にＩＬ−７療法を開始することは、効率的な免疫系応答を助けることができる。
【００２４】
本発明は、多くのウイルス亜種（ｑｕａｓｉ  ｓｐｅｃｉｅｓ）を標的とし、変異によるウイルス回避を防止し処置完了または中止の後のＨＣＶ再発を防ぐ、広範で安定な抗ウイルス免役応答を誘導することを可能にする。
【００２５】
本発明は、患者における特異的免疫反応のレパートリーを広げる（すなわち、ＴＣＲレパートリーの多様性が広げられる）。これは再発を防ぐ結果をもたらす。
【００２６】
急速で有効な抗ウイルス応答が展開され、ウイルス排除が得られる。さらに、持続している保護は、宿主（患者）ウイルスに特異的な長期の保護的なセントラル記憶Ｔ細胞の生産により達成され、支持される。
【図面の簡単な説明】
【００２７】
【図１】図１は、短いサイクルのＩＬ−７（ＣＹＴ１０７）が追加された（１０μｇ／ｋｇ、１週間に１回、日数０から開始して４週間）、５２週間の標準ｐｅｇＩＦＮ＋ＲＢＶ（リバビリン）療法（標準療法への応答を欠くことを核にするためにＩＬ−７療法の９週間（中央値）前に開始される）に供された１２人の患者における、時間経過（日）毎のＨＣＶ  ＲＮＡの定量により決定された、ＨＣＶウイルス量の変化を示すグラフである。  ＨＣＶウイルスを除去された患者は、ＨＣＢウイルス量がＤ０とスクリーニングの間で２  Ｌｏｇ１０  ＩＵ／ｍＬ（平均値）まで減少され、ＩＬ−７療法の前に５  Ｌｏｇ１０  ＩＵ／ｍＬ未満のウイルス量を有した。
【図２】図２は、短いサイクルのＩＬ−７（ＣＹＴ１０７）が追加された（１０μｇ／ｋｇ、１週間に１回、日数０から開始して４週間）、５２週間の標準ｐｅｇＩＦＮ＋ＲＢＶ（リバビリン）療法（標準療法への応答を欠くことを核にするためにＩＬ−７療法の９週間（中央値）前に開始される）に供された１２人の患者における、Ｔ細胞の多様性の変化を示すグラフである。  ５／１２人の患者が、ＩＬ−７療法の前に、少しのまたはいくらかの免役多様性の減少を示す、多様性減少性（ｄｉｖｐｅｎｉｃ）であった。ＩＬ−７療法の後、全ての患者で正常Ｔ細胞多様性が回復し、少なくともＤ５６まで安定した状態を維持した。
【発明を実施するための形態】
【００２８】
発明の詳細な説明
本明細書において、ＨＣＶウイルスに感染している患者に、該患者における追加の療法としてのインターロイキン−７（ＩＬ−７）の投与を含む、Ｃ型肝炎を治療するための方法が記載される。
【００２９】
驚くべきことに、様々な患者集団において様々な関連性を試験することにより、本発明者らは、ＩＬ−７療法が慢性ＨＣＶ感染において不活性であり、一般に観察される抗ウイルス量（すなわち、ＨＣＶ  ＲＮＡが５  Ｌｏｇ１０  ＩＵ／ｍＬより多く、一般的に５〜７  Ｌｏｇ１０  ＩＵ／ｍＬである）の患者においてウイルス除去ができないようにみえる一方で、抗ウイルス剤を、ウイルス量を中間または低いレベル（すなわち、ＨＣＶ  ＲＮＡが５  Ｌｏｇ１０  ＩＵ／ｍＬ未満、好ましくは４  Ｌｏｇ１０  ＩＵ／ｍＬ未満）まで減少させるために使用し、その後ＩＬ−７療法を短期間追加すれば、治療完了または中止の後にＨＣＶ再発を避けながら、（１）対象の抗ウイルス活性を発現させ、大部分の患者のウイルスを速やかに除去し、（２）Ｔ細胞数、多様性および機能性を拡大し、（３）効率的で安定的な免役応答を誘導する、ことができる。追加のＩＬ−７療法はまた、Ｃ型肝炎関連線維症を予防し、肝硬変のリスクを最小にすることができる。
【００３０】
これは、以前は標準療法（ＰｅｇＩＦＮ／ＲＢＶ）の不応答者として認識されていた、慢性ＨＣＶ患者でよく示され、標準療法の再導入後にウイルス量の少しの減少が示され、ウイルス量が４  Ｌｏｇ１０  ＩＵ／ｍＬ未満に低下したときにＩＬ−７療法を追加することでウイルスを除去した。
【００３１】
Ｃ型肝炎は、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）による感染から生じるウイルス性肝炎である。いかなるＨＣＶ株または遺伝子型（１、２、３、４、５、６）も本明細書の対象である。好ましくは、患者はＨＣＶ遺伝子型１または４に感染している。
【００３２】
本発明の文脈において、本明細書に使用される「治療」または「処置」なる用語は、その用語が適用される疾患または病気、またはそのような疾患または病気の１以上の症状の治癒、治療、軽減、進行の防止、予防を意味する。好ましくは、「治癒」なる用語は、ウイルス除去が観察されることを意味する。
【００３３】
「ウイルス量の減少」による、とは、例えば定量的ＲＴ−ＰＣＲで、測定できる循環ＨＣＶウイルスの量が減少していることを意味する。ウイルス量はＬｏｇ１０  ＩＵ／ｍＬで表される。
【００３４】
本発明によると、「患者」または「必要とする患者」なる用語は、ＨＣＶに感染したか感染しそうなヒトまたは非ヒト哺乳動物を意図する。患者は、子供または十代の青少年を含むいかなる年令の男性または女性であり得る。患者は、無症候性であるか、または肝炎の早期または高度な兆候を示し得る。特定の実施形態において、患者は、抗ウイルス剤での処置を始める際に高いＨＣＶウイルス量を示し得る。「高いＨＣＶウイルス量」は一般に２  Ｌｏｇ１０  ＩＵ／ｍＬを超え、好ましくは３  Ｌｏｇ１０  ＩＵ／ｍＬを超え、より好ましくは４  Ｌｏｇ１０  ＩＵ／ｍＬを超え、さらに好ましくは５  Ｌｏｇ１０  ＩＵ／ｍＬを超えることを意味する。
【００３５】
他の実施形態において、あらゆる患者が、そのＨＣＶウイルス量にかかわらず、本発明の処置の利益を享受し得る。
【００３６】
抗ウイルス剤
ＨＣＶウイルス量は、抗ウイルス剤または抗ウイルス剤の組み合わせでの第一段階の処置の間に、５  Ｌｏｇ１０  ＩＵ／ｍＬ未満、好ましくは４  Ｌｏｇ１０  ＩＵ／ｍＬ未満、より好ましくは３  Ｌｏｇ１０  ＩＵ／ｍＬ未満に減少する。
【００３７】
特定の実施形態において、抗ウイルス剤は、インターフェロン、リバビリン、ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤、ＨＣＶポリメラーゼ阻害剤（ヌクレオシド、ヌクレオチド、および非ヌクレオシドポリメラーゼ阻害剤を含む）、ＨＣＶウイルス侵入阻害剤、ヘリカーゼ阻害剤、およびそれらの組み合わせを含み得る。インターフェロン（ＩＦＮ）は、リバビリンと組み合わせられたかまたは組み合わせられていない、ペグ化されたかまたはされていない、ＩＦＮアルファ−２ａまたはＩＦＮアルファ−２ｂなどのＩＦＮアルファ変異体を含むＩＦＮアルファ、ＩＦＮラムダまたはＩＦＮオメガ、特にインターフェロンアルファ−２ａおよびさらに好ましくはペグインターフェロンアルファ−２ａを含むがこれらに限定されない。リバビリンと組み合わせられたペグインターフェロンアルファ−２ａは、現在の標準治療である。また、インターフェロンの、関連するかまたはしていないリバビリン、ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤またはＨＣＶポリメラーゼ阻害剤との組み合わせもまた考慮される。あるいはまた、直接作動抗ウイルス剤（ＤＡＡ）の組み合わせ、好ましくは少なくとも１個のＨＣＶプロテアーゼ阻害剤および少なくとも１個のＨＣＶポリメラーゼ阻害剤、は抗ウイルス剤として使用され得る。
【００３８】
概して、抗ウイルス薬治療は以下に記載された薬物、特にインターフェロン、リバビリン、ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤、ＨＣＶポリメラーゼ阻害剤（ヌクレオシド、ヌクレオチド、および非ヌクレオシドポリメラーゼ阻害剤を含む）、侵入阻害剤、ヘリカーゼ阻害剤、および他の抗Ｃ型肝炎剤、またはそれらの組み合わせのいずれかを含み得る：（１）インターフェロンおよび／またはリバビリン；（２）基質ベースのＮＳ３プロテアーゼ阻害剤（ＷＯ９８／２２４９６）；（３）ＲＤ３−４０８２およびＲＤ３−４０７８、前者は１４炭素鎖でアミドが置換され、後者はパラフェノキシフェニル基が処理されている、を含む、２，４，６−トリヒドロキシ−３−ニトロ−ベンズアミド誘導体などの非基質ベースの阻害剤（Ｓｕｄｏ  Ｋ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ，  ２３８：６４３−６４７  （１９９７）；  Ｓｕｄｏ  Ｋ．，  ｅｔ  ａｌ．  Ａｎｔｉｖｉｒａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ，  ９：１８６  （１９９８））；（４）ＮＳ３／４Ａ融合タンパク質およびＮＳ５Ａ／５Ｂ基質での逆相ＨＰＬＣアッセイで関連する阻害を示すチアゾリジン誘導体、（Ｓｕｄｏ  Ｋ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ａｎｔｉｖｉｒａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，  ３２：  ９−１８  （１９９６））、特に化合物ＲＤ−１−６２５０、長アルキル鎖で置換された融合シンナモイル部分を有するＲＤ４  ６２０５およびＲＤ４  ６１９３；（５）チアゾリジンおよびベンズアニリド、Ｋａｋｉｕｃｈｉ  Ｎ．  ｅｔ  ａｌ．  Ｊ．  ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ４２１，  ２１７−２２０；  ａｎｄ  Ｔａｋｅｓｈｉｔａ  Ｎ．  ｅｔ  ａｌ．  Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  ２４７：  ２４２−２４６  （１９９７）で同定された；（６）ストレプトミセス属（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ  ｓｐ．）、例えば、Ｓｃｈ  ６８６３１（Ｃｈｕ  Ｍ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，  ３７：  ７２２９−７２３２  （１９９６））、およびシンチレーション近接アッセイにおいて活性を示す、真菌ペニシリウム・グリスコフルーム（Ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｕｍ  ｇｒｉｓｃｏｆｕｌｕｕｍ）から単離されたＳＣＨ３５１６３３、の発酵ブロスから単離された、ＳＤＳ−ＰＡＧＥおよびオートラジオグラフィーアッセイにおいてプロテアーゼに対して活性を有するフェナントレンキノン；（７）ヒルから単離された高分子エルジンｃ（ｅｌｇｉｎ  ｃ）に基づく、選択的ＮＳ３阻害剤（Ｑａｓｉｍ  Ｍ．  Ａ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  ３６：  １５９８−１６０７  （１９９７））；（８）ヘリカーゼ阻害剤（米国特許番号５，６３３，３５８）；（９）ヌクレオチド類似体、グリオトキシンなどのポリメラーゼ阻害剤（Ｆｅｒｒａｒｉ  Ｅ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｖｉｒｏｌｏｇｙ，  ７３：１６４９−１６５４  （１９９９））、および天然産物セルレニン（Ｌｏｈｍａｎｎ  Ｖ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｖｉｒｏｌｏｇｙ，  ２４９：  １０８−１１８  （１９９８））；（１０）ウイルスの５’非コドン領域（ＮＣＲ）内の配列伸長に相補的なアンチセンスホスホロチ��エート型オリゴデオキシヌクレオチド（Ｓ−ＯＤＮ）、またはＨＣＶ  ＲＮＡのＮＣＲの３’末端を含む第３２６−３４８位ヌクレオチドおよびコアコドン領域内に位置する第３７１−３８８位ヌクレオチド；（１１）ＩＲＥＳ依存性翻訳阻害剤；（１２）ヌクレアーゼ耐性リボザイム；および（１３）１−アミノ−アルキルシクロヘキサン（米国特許番号６，０３４，１３４、Ｇｏｌｄ  ｅｔ  ａｌ．）、アルキル脂質（米国特許番号５，９２２，７５７、Ｃｈｏｊｋｉｅｒ  ｅｔ  ａｌ．）、ビタミンＥおよび他の抗酸化剤（米国特許番号５，９２２，７５７、Ｃｈｏｊｋｉｅｒ  ｅｔ  ａｌ．）、スクアレン、アマンタジン、胆汁酸（米国特許番号５，８４６，９６４、Ｏｚｅｋｉ  ｅｔ  ａｌ．）、Ｎ−（ホスホノアセチル）−Ｌ−アスパラギン酸（米国特許番号５，８３０，９０５、Ｄｉａｎａ  ｅｔ  ａｌ．）、ベンゼンジカルボキサミド（米国特許番号５，６３３，３８８、Ｄｉａｎａ  ｅｔ  ａｌ．）、ポリアデニル酸誘導体（米国特許番号５，４９６，５４６、Ｗａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．）、２’，３’−ジデオキシイノシン（米国特許番号５，０２６，６８７、Ｙａｒｃｈｏａｎ  ｅｔ  ａｌ．）およびベンズイミダゾール（米国特許番号５，８９１，８７４、Ｃｏｌａｃｉｎｏ  ｅｔ  ａｌ．）を含む種々の化合物。
【００３９】
より最近、主に標的としてのポリメラーゼおよびプロテアーゼ酵素に依存する、直接作動抗ウイルス剤（ＤＡＡ）とも命名された他の抗ウイルス薬が開発され、それらは抗ウイルス剤としても使用され得る：
（１）ＮＳ３／ＮＳ４ａプロテアーゼの特異的ペプチド模倣阻害剤であるテラプレビル（ＶＸ−９５０）（Ｒｅｅｓｉｎｋ  ＨＷ  Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ  ２００６，  １３１：９９７−１００２）およびボセプレビル（ＳＣＨＳ０３０３４）（Ｓａｒｒａｚｉｎ  Ｃ  Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ  ２００７，  １３２：１２７０−１２７８）などのプロテアーゼ阻害剤、他の対象のプロテアーゼ阻害剤としてダノプレビル、バニプレビルが挙げられる、
（２）バロピシタビンなどの２’および３’置換リボヌクレオシド類似体のポリメラーゼ阻害剤、ヌクレオシド類似体２−Ｃ−メチルシチジン（ＮＭ２８３）のプロドラッグ（Ｐｉｅｒｒａ  Ｃ  Ｊ  ｍｅｄ  ｃｈｅｍ．  ２００６，  ４９：６６１４−６６２０）、およびベンズイミダゾール誘導体ＪＴＫ−１０９およびＪＴＫ−００３などの非ヌクレオシドＲＮＡ−依存ＲＮＡポリメラーゼ阻害剤（Ｔｏｍｅｉ  Ｌ．  Ｊ  Ｖｉｒｏｌｏｇｙ  ２００４，  ７８（２）：９３８−９４６）。
【００４０】
非ヌクレオシドポリメラーゼ阻害剤はテゴブビル、フィリブビルを含む。
【００４１】
ヌクレオシドまたはヌクレオチドポリメラーゼ阻害剤はＲＧ７１２８、ＰＳＩ−７９７７を含む。
【００４２】
イサトリビン（ＴＬＲ７）（Ｈｏｒｓｍａｎｓ  Ｙ，  Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ  ２００５，  ４２：７２４−７３１）、レシキモド（ＴＬＲ７および８）（Ｐｏｃｋｒｏｓ  ＰＪ，  Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ  ２００７，  ４７：１７４−１８２）およびＣＰＧ１０１０１（ＴＬＲ９）（ＭｃＨｕｔｃｈｉｓｏｎ  ＪＧ，  Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ  ２００７，  ４６：１３４１−１３４９）などのＴｏｌｌ様受容体アゴニストを含む、抗ウイルス応答を誘導できる免役モジュレーターが開発されている。
【００４３】
好ましい抗ウイルス剤は、それぞれ単独で、共に、または他の抗ウイルス剤と組み合わせて使用される、直接作動抗ウイルス剤（ＤＡＡ）またはインターフェロンまたはリバビリンである。テラプレビルおよびボセプレビルは本発明において有用な好ましいプロテアーゼ阻害剤である。
【００４４】
好ましい組み合わせは、（ｉ）インターフェロンおよびリバビリン、（ｉｉ）インターフェロン、リバビリンおよびＤＡＡ、（ｉｉｉ）インターフェロンおよびＤＡＡ、（ｉｖ）リバビリンおよびＤＡＡ、を含む。
【００４５】
インターフェロン（ＩＦＮ）は、様々な分裂促進因子への露出でのさまざまな真核細胞によって分泌されたサイトカインのよく知られたファミリーである。インターフェロンはそれらの化学的および生物学的特性によって、ＩＦＮ−アルファ（白血球）、ＩＦＮ−ベータ（線維芽細胞）、ＩＦＮ−ガンマ（リンパ球）、およびＩＦＮ−ラムダの４つの群に分類される。ＩＦＮ−アルファおよびベータはＩ型インターフェロンとして知られ；ＩＦＮ−ガンマはＩＩ型または免疫インターフェロンとして知られ、ＩＦＮ−ラムダはＩＩＩ型インターフェロンとして知られている。Ｉ型ＩＦＮとＩＩＩ型ＩＦＮはきわだって同様の生物活性を示す。ＩＩＩ型ＩＦＮ（ラムダインターフェロン（ＩＦＮ−λ）またはインターロイキン−２８／２９）は、Ｉ型ＩＦＮと異なった受容体複合体を通して活動を示すが、ＩＦＮ様活性を示す。ＩＦＮは抗ウイルス、免疫調節、および抗増殖性活性を示す。本発明において、使用するインターフェロンは好ましくはインターフェロン−アルファである。
【００４６】
典型的で好適なインターフェロン−アルファは、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，  Ｋｅｎｉｌｗｏｒｔｈ，  Ｎ．Ｊ．から利用可能なＩＮＴＲＯＮ  Ａインターフェロンなどの組換えＩＦＮα−２ｂ、Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ  Ｒｏｃｈｅ，  Ｎｕｔｌｅｙ，  Ｎ．Ｊ．から利用可能なＲＯＦＥＲＯＮ（登録商標）インターフェロンなどの組換えＩＦＮα−２ａ、Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ，  Ｉｎｃ．，  Ｒｉｄｇｅｆｉｅｌｄ，  Ｃｏｎｎ．から利用可能なＢｅｒｏｆｏｒ（登録商標）アルファ２インターフェロンなどのＩＦＮα−２ｃ、Ｓｕｍｉｔｏｍｏ，  Ｊａｐａｎから利用可能なＳＵＭＩＦＥＲＯＮ（登録商標）またはＧｌａｘｏ−Ｗｅｌｌｃｏｍｅ  Ｌｔｄ．，  Ｌｏｎｄｏｎ，  Ｇｒｅａｔ  Ｂｒｉｔａｉｎから利用可能なＷＥＬＬＦＥＲＯＮ（登録商標）ＩＦＮ−α  ｎ１（ＩＮＳ）などの天然アルファインターフェロンの精製混合物であるＩＦＮ−α  ｎ１、または米国特許番号４，８９７，４７１および４，６９５，６２３（特にそれらの実施例７、８または９）に記載されたようなものおよびＡｍｇｅｎ，  Ｉｎｃ．，  Ｎｅｗｂｕｒｙ  Ｐａｒｋ，  Ｃａｌｉｆ．から利用可能な特定の製品などのコンセンサス・アルファインターフェロン、またはＩｎｔｅｒｆｅｒｏｎ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓにより作成され、ＡＬＦＥＲＯＮ（登録商標）としてＰｕｒｄｕｅ  Ｆｒｅｄｅｒｉｃｋ  Ｃｏ．，  Ｎｏｒｗａｌｋ，  Ｃｏｎｎ．から利用可能な天然アルファインターフェロンの混合物であるＩＦＮ−α  ｎ３またはＦｒａｕｅｎｈｏｆｆｅｒ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ，  ＧｅｒｍａｎｙまたはＧｒｅｅｎ  Ｃｒｏｓｓ，  Ｓｏｕｔｈ  Ｋｏｒｅａから利用可能な組換えインターフェロンアルファなどを含むが、これらに限定されない。
【００４７】
ＩＦＮα−２ｂまたはＩＦＮα−２ａの使用が好ましい。最も好ましい実施形態において、インターフェロンはペグ化形態である。ペグインターフェロンはインターフェロンのポリエチレングリコール修飾結合体（ｃｏｎｊｕｇａｔｅ）である。
【００４８】
ＰＥＧＡＳＹＳ（登録商標）などの、ポリエチレングリコール−インターフェロンアルファ−２ａ結合体は好ましい（ＥＰ８０９９９６参照）。
【００４９】
ペグインターフェロンラムダもまた使用され得る（例えばＢｒｉｓｔｏｌ  Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂによって開発されたものなど）。
【００５０】
さらに、インターフェロンはアルブミンなどのタンパク質と融合または結合し得る。例えば、アルブミンインターフェロンアルファ−ｂ（ａｌｂ−ＩＦＮ）（Ａｌｂｕｆｅｒｏｎ（登録商標））は長期半減期のヒト血清アルブミンと治療活性のインターフェロンアルファが結合したポリペプチド分子である。
【００５１】
また好ましい実施形態において、インターフェロンは７週間を超えないように使用され、特にインターフェロンはＩＬ−７処置の後３週間を超えないように使用される。
【００５２】
実際に、本発明において、抗ウイルス剤は好ましくは患者のＨＣＶウイルス遺伝子型を標的とする、プロテアーゼ阻害剤またはポリメラーゼ阻害剤、および好ましくはそれらの組み合わせなどの、直接作動抗ウイルス剤（ＤＡＡ）である。
【００５３】
インターロイキン７：
本発明の文脈において、「ＩＬ−７」は哺乳動物（例えば、ヒト、サル、ウシ、ウマ、ネコまたはイヌ）ＩＬ−７ポリペプチドを指す。より具体的に、ＩＬ−７ポリペプチドはヒトＩＬ−７ポリペプチドである。
【００５４】
本発明の好ましいヒトＩＬ−７ポリペプチドはＥＰ３１４４１５またはＷＯ２００４／０１８６８１  Ａ２に記載されたアミノ酸配列、ならびにそれらのいかなる天然変異体およびホモログを含む。ヒトＩＬ−７の配列はまた遺伝子バンク上で利用可能である。典型的な野生型タンパク質は１５２個のアミノ酸および任意にＮ−末端メチオニン残基を含む。それらの変異体はより好ましくは、ＳＮＰ、スプライスバリアント等を含む天然多型からもたらされる天然の対立遺伝子多型である。
【００５５】
本発明で用いられるＩＬ−７ポリペプチドは好ましくは組換えＩｌ−７である。本明細書で使用される「組換え」なる用語は、組換え発現系から得られるかまたは由来する、すなわち、宿主細胞（例えば、微生物、昆虫または植物または哺乳動物）の培養物からの、またはＩＬ−７ポリペプチドをコードする核酸配列を含むように設計された遺伝子組換え植物または動物からのポリペプチドを意味する。「微生物の」は細菌性の発現系において生産された組換えタンパク質にも言及する。「哺乳動物の」は哺乳動物の発現系において生産された組換え糖タンパク質にも言及する。これらの宿主細胞の全てが、好ましくは、天然にまたは形質転換後に適切なグリコシルトランスフェラーゼおよび／またはシアリルトランスフェラーゼ遺伝子を発現するはずである。ＩＬ−７ポリペプチドはまた、ｉｎ  ｖｉｔｒｏまたはｉｎ  ｖｉｖｏでの適切なグリコシルトランスフェラーゼおよび／またはシアリルトランスフェラーゼ分子の使用を通じて、またはオリゴ糖構造の接合（ｇｒａｆｔｉｎｇ）によりグリコシル化できる。ＣＨＯ細胞が好ましい。
【００５６】
ヒトＩＬ−７ポリペプチドの特定の例は、ＥＰ１５２７１７９に記載のような、ジスルフィド架橋Ｃｙｓ２−Ｃｙｓ９２；Ｃｙｓ３４−Ｃｙｓ１２９およびＣｙｓ４７−Ｃｙｓ１４１を含む配列番号：１のポリペプチドである。
【００５７】
また、本発明のＩＬ−７ポリペプチドは、成熟ＩＬ−７ポリペプチド配列、または、例えば、分泌ペプチドのようなさらなる追加アミノ酸残基を含み得る。そのような分泌ペプチドの好ましい例は、制限の意図ではなく、ＥＰＯシグナルペプチド、ＳＥＡＰシグナルペプチド、ＩｇＧカッパシグナルペプチド、ラクトトランスフェリン／ビトロネクチンシグナルペプチド、ＶＩＰ／ビトロネクチンシグナルペプチドおよびシトスタチン２回シグナルペプチド（ｃｙｕｔｏｓｔａｔｉｎ  ｂｉｓ  ｓｉｇｎａｌ  ｐｅｐｔｉｄｅ）からなる群から選択されるシグナルペプチドを含む。
【００５８】
好ましい実施形態において、ＩＬ−７はＷＯ２００７／０１０４０１に記載のような高度にグリコシル化された形態である。
【００５９】
本発明の文脈において、「高度にグリコシル化されたＩＬ−７」なる用語は、少なくとも３個のグリコシル化されたアミノ酸残基を有し、平均等電点が６．５よりも下方であり、ＳＤＳゲル電気泳動で決定される平均分子量が２７ｋＤａよりも上方であるＩＬ−７ポリペプチドを指す。
【００６０】
高度にグリコシル化されたＩＬ−７ポリペプチドの特定のグリコシル化部位に付いたオリゴ糖ユニットの構造と数は可変である場合がある。例えば、これらはＮ−アセチルグルコサミン、Ｎ−アセチルガラクトサミン、マンノース、ガラクトース、ブドウ糖、フコース、キシローズ、グルクロン酸、イズロン酸、および／または、シアル酸であり得る。
【００６１】
より好ましくは、高度にグリコシル化されたＩＬ−７ポリペプチドは：
ａ）好ましくはＣＨＯ細胞により発現される型の、哺乳類型の糖鎖；
ｂ）Ｎ−炭水化物鎖複合体（例えば、三分岐または二分岐構造）を含む、より好ましくは高マンノースおよびアセチルグルコサミン分子および高末端シアル酸残基を含む糖鎖；
ｃ）末端シアル酸残基なしか、好ましくは有するＯ−炭水化物鎖を含む糖鎖；
ｄ）アルファ２，６−シアルトランスフェラーゼまたはアルファ２，３−シアルトランスフェラーゼによりシアル化された糖鎖；および／または
ｅ）３〜３０個の間、好ましくは７〜２３個の間のシアリル−Ｎ−アセチルガラクトサミンを示すシアル化糖鎖、
から選択されるＮ−結合および／またはＯ−結合炭水化物鎖を含む。
【００６２】
特に好ましい炭水化物鎖は部分的または完全なシアル化末端をもつ三分岐または二分岐構造を含む。さらに好ましい炭水化物鎖は、三分岐構造および三または二シアル化、および／または二シアル化をもつ二分岐構造を含む。
【００６３】
対象となる、高度にグリコシル化されたインターロイキン−７ポリペプチドは、有利に６．５より下方の平均等電点、および質量分析で２５ｋＤａに翻訳される、ゲル電気泳動（ウエスタンブロットで確認される）により、見かけの平均分子量が２７ｋＤａの上方、２８ｋＤａと６５ｋＤａの間（理論的に７Ｎ＋１Ｏグリコシル化）、好ましくは２８ｋＤａと３５ｋＤａの間（３Ｎ＋１Ｏグリコシル化として）、を有する。
【００６４】
「グリコシル化部位」は、グリコシル化に供される、すなわち炭水化物構造の付加を受けることがある、ポリペプチド中のいかなるアミノ酸残基または領域を指す。そのような部位は典型的に、Ｎ−グリコシル化部位（すなわち、Ｎ−結合を通じて炭水化物構造の付加を許容する、ポリペプチド中のいかなるアミノ酸残基または領域）、および／またはＯ−グリコシル化部位（すなわち、Ｏ−結合を通じて炭水化物構造の付加を許容する、ポリペプチド中のいかなるアミノ酸残基または領域）である。グリコシル化部位のためのコンセンサス配列は当分野においてそれ自身として知られている。例示として、コンセンサスＮ−グリコシル化部位は、典型的に、以下の構造：Ｘがプロリン以外のいかなるアミノ酸であるところの、Ａｓｎ−Ｘ−Ｓｅｒ／Ｔｈｒ、を有する。そのようなグリコシル化部位は、ＩＬ−７ポリペプチド配列中に天然に存在する、および／または該配列内に人工的に付加または作成され得る。
【００６５】
本発明において有用な好ましいＩＬ−７組成物は、少なくとも３個のグリコシル化アミノ酸残基、６．５より下方の平均等電点、およびＳＤＳゲル電気泳動で測定される２７ｋＤａよりも上方の平均分子量を有し、Ｃｙｓ２−Ｃｙｓ９２；Ｃｙｓ３４−Ｃｙｓ１２９およびＣｙｓ４７−Ｃｙｓ１４１のジスルフィド架橋を含む、ヒトＩＬ−７組換えポリペプチドの少なくとも８０％を含む。
【００６６】
好ましいＩＬ−７ポリペプチドは、少なくとも３個の異なるアミノ酸残基がＮ−グリコシル化される。
【００６７】
他の好ましい実施形態において、ＩＬ−７は他のタンパク質実体（ｐｒｏｔｅｉｎ  ｅｎｔｉｔｙ）と融合する。ＩＬ−７融合タンパク質の例は、ＷＯ２００５／０６３８２０に記載される。例えばそれは、（１）典型的にペプチドヒンジ領域を通じて、ＩｇＧ重鎖のＦｃ部と機能的に結合したＩＬ−７、ここでＩｇＧ部分はＷＯ２００７／０１０４０１に記載のように好ましくはヒトＩｇＧ１またはＩｇＧ４である、（２）米国特許７，３２３，５４９および７，５８９，１７９および米国特許出願２００９００１０８７５に記載のような融合タンパク質、（３）ＷＯ２００７／０１０４０１に記載のように、融合タンパク質としてヒト血清アルブミン（「ＨＳＡ」）またはＨＳＡの一部と機能的に関連したＩＬ−７、または（４）融合タンパク質として、ヒト増殖因子（ＨＧＦ）またはその一部に機能的に関連したＩＬ−７、などの形態である。
【００６８】
ＩＬ−７の変異体は、野生型成熟哺乳動物細胞ＩＬ−７と実質的なアミノ酸配列同一性および、例えば標準的バイオアッセイまたはＩＬ−７受容体結合親和力のアッセイにおいて、実質的に同等な生物活性を示すものを含む。例えば、ＩＬ−７は、ｉ）ＩＬ−７ポリペプチドの天然の、または自然に起こる対立遺伝子多型、ｉｉ）ＩＬ−７ポリペプチドの生物学的活性断片、ｉｉｉ）ＩＬ−７ポリペプチドの生物学的活性ポリペプチドアナログ、またはｉｖ）ＩＬ−７ポリペプチドの生物学的化成変異体、のアミノ酸配列を有する組換え型、または非組換え型のポリペプチドのアミノ酸配列をいう。
【００６９】
ＩＬ−７タンパク質の「変異体」は１個以上のアミノ酸によって改変されるアミノ酸配列と定義される。変異体は、置換されたアミノ酸が類似の構造または化学的特性を有する、例えばロイシンのイソロイシンとの置換、のような「保存的」変化を有することができる。よりまれに、変異体は「非保存的」変化、例えばグリシンのトリプトファンへの置換、を有することができる。類似のマイナーな変異体はまた、アミノ酸欠失、挿入、または両方を含むことができる。生物活性を失わせずにどのおよびいくつのアミノ酸残基を置換、挿入、または欠失し得るかを決定するためのガイダンスは、当分野でよく知られているコンピュータプログラム、例えば分子モデリングまたはアラインメント生成のソフトウェア、を使用して見つけることができる。本発明に含まれる変異体ＩＬ−７タンパク質は、ＩＬ−７活性を保有するＩＬ−７タンパク質を含む。また、タンパク質が実質的に同等な生物学的ＩＬ−７活性を保有する限り、追加、置換または欠失を含むＩＬ−７ポリペプチドもまた、本発明に含まれる。例えば、ＩＬ−７タンパク質の完全長形態と匹敵する生物活性を保有するＩＬ−７のトランケーションは本発明に含まれる。ｉｎ  ｖｉｔｒｏの細胞増殖アッセイを使用することでＩＬ−７タンパク質の活性を測定できる。野生型ＩＬ−７と比べて、本発明のＩＬ−７つの変異体の活性は少なくとも３０％、少なくとも４０％、５０％、６０％、７０％、好ましくは少なくとも８０％、９０％、９５％または９９％の生物活性を維持する。
【００７０】
変異体ＩＬ−７タンパク質はまた、野生型ＩＬ−７と少なくとも約７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％より多くの配列同一性を有するポリペプチドを含む。２つのアミノ酸配列または２つの核酸のパーセント同一性を決定するために、配列は最適比較の目的のために並べられる（例えば、第２のアミノ酸または核酸配列との最適アラインメントのために、第１のアミノ酸または核酸配列の配列にギャップを導入できる）。２つの配列の間のパーセント同一性は配列によって共有された同じ位置の数の関数（すなわち、パーセント相同性＝同一位置の数／全位置の数×１００である。数学のアルゴリズムを使用することで２つの配列の間のパーセント相同性の決定を実行できる。２つの配列の比較に利用される数学のアルゴリズムの非限定的で好ましい例は、Ｋａｒｌｉｎ  ａｎｄ  Ａｌｔｓｃｈｕｌ  （１９９３）  Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．  ＵＳＡ  ９０：５８７３−７７で変更された、Ｋａｒｌｉｎ  ａｎｄ  Ａｌｔｓｃｈｕｌ  （１９９０）  Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．  ＵＳＡ  ８７：２２６４−６８のアルゴリズムである。そのようなアルゴリズムはＡｌｔｓｃｈｕｌ，  ｅｔ  ａｌ．  （１９９０）  Ｊ．  Ｍｏｌ．  Ｂｉｏｌ．  ２１５：４０３−１０のＮＢＬＡＳＴおよびＸＢＬＡＳＴプログラムに組み込まれる。ＢＬＡＳＴヌクレオチド検索はＮＢＬＡＳＴプログラム、スコア＝１００、語長＝１２で実施できる。ＢＬＡＳＴタンパク質検索はＸＢＬＡＳＴプログラム、スコア＝５０、語長＝３で実施できる。比較目的のためのギャップ配列を得るために、Ａｌｔｓｃｈｕｌ  ｅｔ  ａｌ．，  （１９９７）  Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ２５（１７）：３３８９−３４０２に記載されるように、Ｇａｐｐｅｄ  ＢＬＡＳＴを利用できる。ＢＬＡＳＴおよびＧａｐｐｅｄ  ＢＬＡＳＴプログラムを利用するとき、それぞれのプログラム（例えば、ＸＢＬＡＳＴおよびＮＢＬＡＳＴ）のデフォルトパラメータを使用できる。
【００７１】
レジメン：
本発明によると、ＩＬ−７は、好ましくは２〜６週間、好ましくは４週間、の期間の間、好ましくは１週間に１回または２回投与され、これはＩＬ−７処置サイクルを定義する。このようなサイクルは少なくとも１回繰り返される。
【００７２】
好ましい実施形態において、ＩＬ−７は４週間の間に、週に１回投与される。
【００７３】
好ましい実施形態において、抗ウイルス剤または抗ウイルス剤の組み合わせでの処置は、ＩＬ−７での処置の少なくとも一部の期間の間維持され、好ましくは、抗ウイルス剤または抗ウイルス剤の組み合わせでの処置は、中断されない。
【００７４】
最も好ましくは、ＩＬ−７は、抗ウイルス剤または抗ウイルス剤の組み合わせと組み合わせて投与される。ＩＬ−７は、抗ウイルス剤または抗ウイルス剤の組み合わせと、独立して、同時に、または連続的に投与できる。
【００７５】
特定の実施形態において、ＩＬ−７は、抗ウイルス剤または抗ウイルス剤の組み合わせと同時に投与される。
【００７６】
好ましいプロトコールにおいて、患者は抗ウイルス剤または抗ウイルス剤の組み合わせの前に、好ましくは１週間前にＩＬ−７を投与される。
【００７７】
他の好ましいプロトコールにおいて、患者は、療法の開始から抗ウイルス剤または抗ウイルス剤の組み合わせと同じ時に、好ましくはＤ０とＤ１０の間に開始、より好ましくはＤ３とＤ７の間に開始して、ＩＬ−７を投与される。
【００７８】
他の好ましいプロトコールにおいて、ウイルス量を低減するために、好ましくは少なくとも１週間継続される第一段階の間、患者は抗ウイルス剤または抗ウイルス剤の組み合わせを投与され、好ましくは抗ウイルス剤または抗ウイルス剤の組み合わせと組み合わせられた、２〜６週間のＩＬ−７の第二段階が続く。
【００７９】
ＩＬ−７の投与は、少なくとも１〜３週間続く第三段階に続き得るか、または抗ウイルス剤または抗ウイルス剤の組み合わせと４または６週間延長され得る。好ましくは、この第三段階は１〜９週間続く。
【００８０】
要するに、患者は６〜１２週間の期間、抗ウイルス剤または抗ウイルス剤の組み合わせを有利に投与される。
【００８１】
抗ウイルス剤または抗ウイルス剤の組み合わせは、好ましくは全ての処置段階で同じである。しかしながら、所望により変更することもできる。
【００８２】
好ましい実施形態において、上記の抗ウイルス処置がその後、この期間と数週間維持される一方で、プロトコールは患者のウイルス量の予備的な、しかし迅速な減少の後の短期間ＩＬ−７療法の追加を伴う。
【００８３】
処置が停止されると、患者の免疫系は効率的におよび安定的にＨＣＶウイルスをそれ自身で制御できる。
【００８４】
インターフェロンなどの抗ウイルス剤の量は毎週、週あたり２００〜１０００万ＩＵ、１週間または一日基準で２回または３回であり得る。好ましい実施形態において、投与されるインターフェロン−アルファは、インターフェロン−アルファ−２ｂであり、インターフェロンの量は週あたり二回または３回、３００万ＩＵ投与される。
【００８５】
特定の実施形態において、投与されるインターフェロン−アルファは、ペグインターフェロン−アルファ−２ｂであり、投与されるインターフェロンの量は毎週、週あたり０．５〜２．０マイクログラム／ｋｇ体重、１週間または一日基準で２回または３回である。あるいは、投与されるインターフェロンは、ペグインターフェロン−アルファ−２ａであり、投与されるインターフェロンの量は毎週、週あたり２０〜２５０マイクログラム／キログラム体重、１週間または一日基準で２回または３回である。
【００８６】
リバビリンなどの他の抗ウイルス剤は１日あたり約４００〜約１６００ｍｇ、好ましくは１日あたり約６００〜約１２００ｍｇまたは約８００〜約１２００ｍｇ、最も好ましくは患者の体重に基づいて１日あたり約１０００から約１２００ｍｇ／ｋｇまで投与され得る。
【００８７】
テラプレビルなどの他の抗ウイルス剤は一日当たり３回で（好ましくは７〜９時間間隔）で約７５０ｍｇ投与され得る。
【００８８】
ボセプレビルなどの他の抗ウイルス剤は一日当たり３回で（７〜９時間間隔）で約８００ｍｇ投与され得る。
【００８９】
好ましくは、投与される有効な量のインターロイキン−７は、約３〜３０μｇ／ｋｇの間、好ましくは約５〜２０μｇ／ｋｇの間に含まれ、好ましくは約１０μｇ／ｋｇ体重、より好ましくは２０μｇ／ｋｇ体重である。好ましくは、週基準で、好ましくは２〜６週間投与される。
【００９０】
所望により、ＩＬ−７は週当たり２回投与できる。
【００９１】
好ましい実施形態において、ＩＬ−７は２から４週間の周期の間に、週に１回投与できる。周期は少なくとも１回繰り返され得る。
【００９２】
ＩＬ−７および抗ウイルス剤は個別にまたは同じ処方内のいずれかにおいて同時に投与され得る。好ましくは、それらは同時に投与され、両方の療法は同時に開始され得るか、ＩＬ−７が抗ウイルス剤の１週間前に開始され得る。より好ましくは、それらは異なったスケジュール通りに個別に投与される。抗ウイルス剤投与量は、好ましくは、患者がＩＬ−７の投与を受けるのと同じ期間の間、投与される。
【００９３】
医薬組成物：
ＩＬ−７を含む医薬組成物は、経口、直腸、または非経口の径路、より具体的には鼻腔内ならびに静脈、皮下、皮内、動脈内、腹腔内または筋肉内径路であり得る。非経口経路、特に皮下が好ましい。例えば、有効成分は中性から弱酸性の、等張の、緩衝食塩水、溶液または懸濁液およびより好ましくはスクロース、トレハロース、およびアミノ酸から選択され得る医薬上許容される担体、賦形剤または希釈剤に関連する。医薬上適合できる担体は、好ましくは、等張液を形成するために適切なバッファーに含まれる。適切なバッファーは、４．５〜７．５の間、好ましくは５．０〜７．０より好ましくは約５．５に含まれるｐＨ領域を有し、好ましくはクエン酸ナトリウムバッファーまたは酢酸アンモニウムバッファーから選択される有機塩である。医薬組成物は懸濁液、溶液、ゲル、粉末、固体などの形態であり得る。好ましくは、組成物は液体である。
【００９４】
組成物は、糖、アミノ酸、タンパク質、界面活性剤などの安定剤を含み得る。組成物はリン酸塩、塩化物などを含むいかなる塩水も含み得る。
【００９５】
本発明の特定の医薬組成物は、活性薬剤物質に加えて、タンパク質および／または界面活性剤を含む。このタンパク質の存在、または他のいかなる天然起源の高分子量分子は、宿主免疫系へのＩＬ−７の暴露を減少させ、それゆえ副次的効果を避ける。より好ましくは、タンパク質はヒト起源のいかなるタンパク質などの対象で非免疫原性である。タンパク質の最も好ましい例はヒト血清アルブミンである。界面活性剤はポリソルベート製品などの既知の界面活性剤から選択され得、好ましくはＴｗｅｅｎ２０（登録商標）またはＴｗｅｅｎ８０（登録商標）である。本発明の特定の組成物はヒト血清アルブミン（望ましくは２〜５ｍｇ／ｍｌ）、ポリソルベート（Ｔｗｅｅｎ２０または８０（典型的には０．００５％））、または、タンパク質凝集および／または組成物の投与後の注射部位での薬剤製品の局所持続（ｌｏｃａｌ  ｐｅｒｓｉｓｔｅｎｃｅ）によるＩＬ−７免疫原性を防ぐことができる、張力活性物質またはアミノ酸（例えば、アルギニン、グルタミン酸塩またはアルギニンとグルタミン酸塩の混合物）または糖（例えば、スクロース、トレハロース、ソルビトール）などのいかなる他の物質も含む。
【００９６】
特定の実施形態において、投与経路は経口径路である。他のポリペプチドホルモンと比較して、このタンパク質の例外的な安定性のため、経口径路はＩＬ−７で、特に高グリコシル化形態において確実に許容できる。そして、組成物は、適切な医薬上許容される担体中で調製される、タブレット、または粉末またはカプセルなどの固体形態、またはシロップまたは乳剤などの液体形態とすることができる。好ましくは、担体自身は、消化管および循環系で安定であり、許容できる血中濃度半減期を示す。
【００９７】
ＩＬ−７ポリペプチドのマイクロエマルションまたはリポソーム処方を含む胃酸抵抗性カプセルなどの胃酸抵抗性カプセルは有利である。
【００９８】
免役刺激剤などの、好ましくは造血細胞増殖因子、サイトカイン、抗原分子（または抗原）およびアジュバントから選択される、追加の活性成分は、組み合わせて、個別にまたは連続的に使用され得る。
【００９９】
治療指標：
本発明はＨＣＶウイルス量の劇的な減少を許容する。
【０１００】
ウイルス除去および症状の緩和は、処置後１週間から６ヶ月、好ましくは１週間から３ヶ月の間に観察され得る。
【０１０１】
本発明は、病気の進行を抑制し、ウイルスの実質的に完全な除去を得ることを可能にする。言い換えれば、ＨＣＶ  ＲＮＡは患者で検知されなくなる。
【０１０２】
本発明は特に、ＨＣＶ感染から生じるいかなる有害な進行、特に肝線維症、肝硬変または肝臓癌のいかなる経過、を防ぐかまたは遅らせることに役立つ。
【０１０３】
本発明のプロトコールは特に、以前の治療に応答していない患者にとって興味のあるものである。これらの患者は不応答患者（ｎｏｎ−ｒｅｓｐｏｎｄｅｒ  ｐａｔｉｅｎｔ）（部分的応答者（ｐａｒｔｉａｌ  ｒｅｓｐｏｎｄｅｒ）または遅延応答者（ｓｌｏｗ  ｒｅｓｐｏｎｄｅｒ）とも呼ばれる）または無応答患者（ｎｕｌｌ−ｒｅｓｐｏｎｄｅｒ  ｐａｔｉｅｎｔ）を含む。特に、不応答患者（部分的応答者または遅延応答者とも呼ばれる）は処置の開始、特にインターフェロン単独の以前の治療、または現在の標準療法であるリバビリンおよびインターフェロンの組み合わせ、の後のＨＣＶ  ＲＮＡが１２週で２  ｌｏｇまで減少したが、２４週までに不検出とならない患者である。これらの患者は標準療法で処置しても、ＳＶＲ（持続したウイルス応答）を達成しそうにない。無応答者は、そのＨＣＶ  ＲＮＡが４週間の処置の後に少なくとも１  ｌｏｇ（因数が１０）まで、または１２週間の処置の後に２  ｌｏｇまで減少しない患者である。これらの患者は、標準療法で処置しても、ＳＶＲを全く達成しそうにない。
【０１０４】
以前の処置へのウイルス応答の欠如は、定量ＲＴ  ＰＣＲ試験での測定により、同様の技術で測定されたベースライン値と比較して、１２週後に２  ｌｏｇ未満にＨＣＶ  ＲＮＡ量が減少することにより定義される無応答または初期ウイルス応答（ＥＶＲ）の欠如として定義される。または、処置終期の応答の欠如は、処置の終期にＨＣＶ  ＲＮＡが検出可能であることにより定義される。
【０１０５】
本発明のプロトコールは、初回患者、すなわちＨＣＶ感染のための処置をまったく受けていない、より具体的にはリバビリンまたはいかなるインターフェロンで処置されていない患者を処置するためにも有利であり得る。
【０１０６】
感染のために、特にリバビリンまたはいかなるインターフェロンでの処置を受けたＣ型肝炎患者は、本発明の併用療法の良い候補であり得る。
【０１０７】
これらは過去の処置の初期応答後に再発したＣ型肝炎患者を含む。
【０１０８】
ウイルス学的ブレークスルーを示している患者もまた、本発明の処置の利益を得ることができる。ウイルス学的ブレークスルーは、患者が療法（特にインターフェロン療法）の下で応答を達成したが、その後の継続的療法にもかかわらず、応答を失うときに起こる。
【０１０９】
再発者、不応答者、および無応答者を含む、急性または慢性のＣ型肝炎感染を有する患者が、含まれる。
【０１１０】
特定の実施形態において、患者は、コード化されたインターフェロン−ラムダ−３をコードするＩＬ２８ｂ遺伝子座における一本鎖ヌクレオチド多型の遺伝子型とされている（Ｔｈｏｍｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ，  Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ．  ２０１０，  １３９（１）：１２０−９、および国際特許出願ＷＯ２０１１／０１３０１９を参照）。ＳＮＰ  ｒｓ１２９７９８６０のＣＣ遺伝子型は、ＳＯＣ処置、特にペグインターフェロン・アルファ（ＰＥＧ−ＩＦＮ−アルファ）とリバビリン（ＲＢＶ）処置、に応答する患者を暗示する。ＣＴまたはＴＴ遺伝子型は、不応答者または無応答者を暗示する。好ましい実施形態において、ＳＮＰ  ｒｓ１２９７９８６０でＣＴまたはＴＴ遺伝子型の患者は、有利に本発明の処置の利益を得ることができる。
【０１１１】
プロトコールは、Ｃ型肝炎ウイルスの高い可変性と多様性に対して有用であり、処置への抵抗の出現を避け、より多くの患者のためになる、より速く、効率的でより持続する応答を提供する。
【０１１２】
本発明のプロトコールはＨＣＶと別の、ＨＩＶ、ＨＢＶ、ＨＰＶ、ＨＳＶ、またはＣＭＶなどのウイルスに共感染している患者でさらに有用であり得る。
【０１１３】
特にこの方法は、低いＣＤ４  Ｔ細胞数（＜４００  ＣＤ４／μＬ）を提示するＨＩＶ／ＨＣＶ共感染者、とりわけ、インターフェロン処置と相性の悪い、非常に低いＣＤ４Ｔ細胞数（＜２５０  ＣＤ４／μＬ）のために処置できない患者に有用であり得る。
【０１１４】
この場合、本明細書に記載されたプロトコールを適用する前に、適切なＣＤ４  Ｔ細胞を復元するために、ＩＬ−７または他のいかなるＩＬ−７アゴニストの約２〜４週間の準備サイクル（ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ  ｃｙｃｌｅ）の後に、同様の治療レジメンが適用され得る。
【０１１５】
本発明のプロトコールはさらに、検出可能なウイルス量のＨＢＶをもつＨＣＶ／ＨＢＶ共感染者に適合できるであろう。この場合、エンテカビルまたはテノフォビルなどの直接抗ＨＢＶ抗ウイルス剤での３〜４カ月の前処理でＨＢＶウイルス量の予備的な減少を得ることができるであろう。
【０１１６】
図面および実施例は、範囲を制限せずに本発明を説明する。
【実施例】
【０１１７】
実施例１：第Ｉ／ＩＩａ相試験におけるＩＬ−７のＣ型肝炎肝疾患における評価
方法：
第Ｉ／ＩＩａ相試験は、Ｃ型肝炎１または４遺伝子型に感染し、現在のペグインターフェロンおよびリバビリンでの「標準療法」（ＳＯＣ）に対して、この標準二重治療（ｂｉ−ｔｈｅｒａｐｙ）の１２週後に抵抗性である、成人患者について、インターロイキン−７の週投与量の安全性および個々の利益を評価するために設計された。
【０１１８】
初期ウイルス応答（ＥＶＲ）の欠如として同定される、ペグインターフェロン−アルファ＋リバビリンでの現在の標準療法へのウイルス応答の欠如は、定量ＰＣＲ試験での測定により、同様の技術で測定されたベースライン値と比較して、１２週の標準療法の後に２  ｌｏｇ未満にＨＣＶ  ＲＮＡ量が減少することにより定義される。または、処置終期の応答の欠如は、処置の終期（２４週または４８週）にＨＣＶ  ＲＮＡが検出可能であることにより定義される。
【０１１９】
この非盲検、投与量逐次漸増（ｄｏｓｅ−ｅｓｃａｌａｔｉｎｇ）試験において（３、１０、および２０μｇ／ｋｇ／週）、ＣＹＴ１０７（組換えヒトグリコシル化ＩＬ−７）が、標準療法への応答の欠如を確認した、ＣＹＴ１０７の前の９週（中央値）で開始される、５２週間の標準療法への追加として、皮下径路で４週間（Ｄ０〜Ｄ２１）投与された。
【０１２０】
各々の投与レベルに６人、少なくとも２人以上の＞２  ｌｏｇのＨＣＶ  ＲＮＡ低下を有する患者があればさらに６人、の患者が含まれた。
【０１２１】
結果：
ＣＹＴ１０７処理に関連する生物学的パラメータには重大な有害事象も臨床的に関連する異常もなかった。
【０１２２】
Ｄ５６で、ＣＹＴ１０７（１０μｇ／ｋｇ／週）は、（中央値）で：
−予備ＣＹＴ１０７−ＳＯＣで誘導された修正されたリンパ球減少（−１４７／μＬ  ＣＤ４）よりも、＋３４１  ＣＤ４／μｌ（＋１６８％）および＋２０９  ＣＤ８／μｌ（＋１７９％）のＴ細胞増加、
−Ｄ０で低多様性（４５％）の４人の患者における、ＴＣＲレパートリー多様性の広がり（＋２５％）、
−α４／β７受容体発現ＣＤ３の数の増加（＋７３％）、
を誘導した。
【０１２３】
Ｔ細胞数、多様性および誘導のこれらの増加は、５／１２患者における１２週でのＨＣＶウイルス減少および除去の加速に関連した。
【０１２４】
その後、ＨＣＶ  ＲＮＡは不検出で維持された（中央値、現在の追跡で１１カ月まで）。応答した患者は、ＣＹＴ１０７開始時に適度のウイルス量（＜４．５２ｌｏｇ／ｍＬ）を有した。
【０１２５】
図１に示すように、標準二重療法で５  Ｌｏｇ１０  ＩＵ／ｍＬ未満までウイルス量を減少した５人の患者は同様のＩＬ−７処置（日数０で提供）で除去できた一方で、標準療法再導入の間にウイルス量を減少できない７人の患者は、ＩＬ−７の追加療法（１０μｇ／ｋｇ、週に１回、日数０で開始し４週間）でウイルスを除去できなかった。
【０１２６】
図２は、ＩＬ−７療法後に、通常のＴ細胞多様性が全ての患者で回復し、少なくともＤ５６まで維持されることを示す。
【０１２７】
結論：
ペグインターフェロンおよびリバビリンでの標準二重療法に対して不応答者として定義される慢性ＨＣＶ患者において、ＩＬ−７処置は安全で、効率的で安定した免役応答を提供する効果が知られている、ＣＤ４およびＣＤ８  Ｔ細胞の両方を拡張したＩＬ−７はまた、リンパ器官におけるＴ細胞追跡の増加およびＴＣＲレパートリー多様性レパートリーの多様性の回復に貢献したこの効果は、標準二重療法下でウイルス量を５  Ｌｏｇ１０  ＩＵ／ｍＬ未満に減少した患者におけるウイルス除去に系統的に関連した。
【図１】
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【図２】
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【配列表】
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【国際調査報告】
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2014521679.tif 000005
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