(57)【要約】本開示内容は、小児治療計画、高齢者およびヒト以外の動物の治療への適用に限らず、特定の副腎機能障害の治療に関する。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
有効量のヒドロコルチゾンおよび結合剤を含むマイクロ微粒子担体と、該マイクロ微粒子担体と接している味覚マスキングポリマー層とを含有してなる、経口投与に最適化した薬学的組成物であって、該組成物が小児および高齢被検体の副腎機能障害の治療に使用されるものである薬学的組成物。
【請求項２】
担体が糖ビーズを含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
担体が微結晶性セルロースを含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
層状粒子の直径が１００μｍ〜１２００μｍである、請求項１から３のいずれか一に記載の組成物。
【請求項５】
層状粒子の直径が４００μｍ〜１０００μｍである、請求項４に記載の組成物。
【請求項６】
微結晶性セルロース粒子が、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルエチルセルロース、またはヒドロキシプロピルメチルセルロースアセチルスクシナートを含む、請求項３から５のいずれか一に記載の組成物。
【請求項７】
微結晶性セルロース粒子がヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む、請求項６に記載の組成物。
【請求項８】
結合剤がヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む、請求項１から７のいずれか一に記載の組成物。
【請求項９】
結合剤が、組成物０．１％〜５．０％ｗ／ｗで供給される、請求項１から８のいずれか一に記載の組成物。
【請求項１０】
結合剤が組成物の０．６０〜０．７０％ｗ／ｗである、請求項９に記載の組成物。
【請求項１１】
結合剤がヒドロキシプロピルメチルセルロースであり、約０．６５％ｗ／ｗで供給される、請求項１０に記載の組成物。
【請求項１２】
ヒドロコルチゾンの有効量（用量）が、単位投与量あたり０．２５〜３０ｍｇのヒドロコルチゾンである、請求項１から１１のいずれか一に記載の組成物。
【請求項１３】
有効量（用量）が、単位投与量当たり約０．２５ｍｇ、０．５ｍｇ、１．０ｍｇ、２．０ｍｇ、５．０ｍｇ、１０ｍｇ、２０ｍｇまたは３０ｍｇである、請求項１２に記載の組成物。
【請求項１４】
ヒドロコルチゾンが、組成物の０．１〜１０％ｗ／ｗで担体中または担体上に存在する、請求項１から１３のいずれか一に記載の組成物。
【請求項１５】
ヒドロコルチゾンの濃度が、組成物の約０．６５％ｗ／ｗで担体中または担体上に存在する、請求項１４に記載の組成物。
【請求項１６】
前記組成物が、前記結合剤およびヒドロコルチゾンと接し、結合剤とヒドロコルチゾンとの間にシーリング層を提供する更なる層と、味覚マスキングポリマー層とを含む、請求項１から１５のいずれか一に記載の組成物。
【請求項１７】
シーリング層がヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む、請求項１６に記載の組成物。
【請求項１８】
シーリング層が、組成物の２５〜３５％ｗ／ｗである、請求項１６又は１７に記載の組成物。
【請求項１９】
シーリング層が、組成物の約３０％ｗ／ｗである、請求項１８に記載の組成物。
【請求項２０】
味覚マスキングポリマー層が、組成物の０．５％〜２．５％ｗ／ｗで供給される、請求項１から１９のいずれか一に記載の組成物。
【請求項２１】
味覚マスキングポリマー層が、組成物の約２％ｗ／ｗで供給される、請求項２０に記載の組成物。
【請求項２２】
前記味覚マスキングポリマー層がヒドロキシプロピルメチルセルロースとエチルセルロースとの組み合わせである、請求項１から２１のいずれか一に記載の組成物。
【請求項２３】
ヒドロキシプロピルメチルセルロースが、組成物の０．２５〜０．３５％ｗ／ｗである、請求項２２に記載の組成物。
【請求項２４】
エチルセルロースが１〜２％ｗ／ｗで供給される、請求項２２または２３に記載の組成物。
【請求項２５】
ヒドロキシプロピルメチルセルロースが組成物の約０．３％ｗ／ｗで供給され、エチルセルロースが組成物の約１．２％ｗ／ｗで供給される、請求項２２から２４のいずれか一に記載の組成物。
【請求項２６】
前記組成物が、
ｉ）少なくとも６０％ｗ／ｗのマイクロ微粒子から本質的になる担体、
ｉｉ）担体と接する、少なくとも０．６０％ｗ／ｗのヒドロコルチゾンと少なくとも０．６０％ｗ／ｗのヒドロキシプロピルメチルセルロースとから本質的になる薬剤層、
ｉｉｉ）該薬剤層と接する、少なくとも２９％ｗ／ｗのヒドロキシプロピルメチルセルロースと少なくとも２％のステアリン酸マグネシウムとから本質的になるシーリング層、および
ｉｖ）該シーリング層と接する、少なくとも０．２５％ｗ／ｗのヒドロキシプロピルメチルセルロースと少なくとも１％ｗ／ｗのエチルセルロースと少なくとも０．４％ｗ／ｗのステアリン酸マグネシウムとから本質的になる味覚マスキング層
を含んでなる、請求項１から２５のいずれか一に記載の組成物。
【請求項２７】
前記組成物が表４に定義される、請求項２６に記載の組成物。
【請求項２８】
前記組成物が、ヒドロコルチゾンが実質的に迅速に放出されるように最適化されている、請求項１から２７のいずれか一に記載の組成物。
【請求項２９】
ヒドロコルチゾンが口中で水系におよそ５分より前には実質的に放出されない、請求項２８に記載の組成物。
【請求項３０】
ヒドロコルチゾンが嚥下後に放出される、請求項２８に記載の組成物。
【請求項３１】
薬学的組成物が懸濁剤として製剤化される、請求項１から３０のいずれか一に記載の組成物。
【請求項３２】
組成物が食品または飲料と組み合わされる、請求項１から３０のいずれか一に記載の組成物。
【請求項３３】
副腎機能障害が、原発性または二次的または三次的な副腎不全、先天性副腎過形成、遅発性の先天性副腎過形成、多嚢胞性卵巣不全、グルココルチコイド奏功性アルドステロン症（ＧＲＡ）からなる群から選択される病態によって引き起こされる、請求項１から３２のいずれか一に記載の組成物。
【請求項３４】
副腎機能障害が先天性副腎機能不全によって引き起こされる、請求項３３に記載の組成物。
【請求項３５】
ヒドロコルチゾン製剤の製造のための方法であって、
ｉ）ヒドロコルチゾンと結合剤を含む溶液を形成する工程、
ｉｉ）マイクロ微粒子担体を提供する工程、
ｉｉｉ）前記ヒドロコルチゾン溶液を前記マイクロ微粒子担体にアプライして、前記担体をコートする工程、
ｉｖ）前記ヒドロコルチゾン被覆マイクロ微粒子担体を乾燥させる工程、
ｖ）シーリングポリマーを含む溶液を形成し、該シーリングポリマー溶液を乾燥させたマイクロ微粒子担体にアプライする工程、および
ｖｉ）味覚マスキングポリマーを含む溶液を形成し、該味覚マスキングポリマーを該シールしたヒドロコルチゾン被覆マイクロ微粒子担体にアプライして、層状のヒドロコルチゾン製剤を形成する工程
を含む方法。
【請求項３６】
結合剤がヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
マイクロ微粒子担体が微結晶セルロースまたは糖ビーズである、請求項３５または３６に記載の方法。
【請求項３８】
シーリングポリマーがヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む、請求項３５から３７のいずれか一に記載の方法。
【請求項３９】
味覚マスキングポリマーがヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む、請求項３５から３８のいずれか一に記載の方法。
【請求項４０】
味覚マスキングポリマーがさらにエチルセルロースを含む、請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
ヒドロコルチゾンおよび結合剤溶液が噴霧によりアプライされる、請求項３５から４０のいずれか一に記載の方法。
【請求項４２】
シーリングポリマー溶液が噴霧によりアプライされる、請求項３５から４０のいずれか一に記載の方法。
【請求項４３】
味覚マスキングポリマー溶液が噴霧によりアプライされる、請求項３５から４０のいずれか一に記載の方法。
【請求項４４】
請求項３５から４３のいずれか一に記載の方法により製造される製剤。
【請求項４５】
ｉ）少なくとも６０％ｗ／ｗのマイクロ微粒子から本質的になる担体、
ｉｉ）少なくとも０．６０％ｗ／ｗのヒドロコルチゾンと少なくとも０．６０％ｗ／ｗのヒドロキシプロピルメチルセルロースとから本質的になり、前記担体と接する薬剤層、
ｉｉｉ）少なくとも２９％ｗ／ｗのヒドロキシプロピルメチルセルロースと少なくとも２％のステアリン酸マグネシウムとから本質的になり、前記薬剤層と接するシーリング層、および、
ｉｖ）少なくとも０．２５％ｗ／ｗのヒドロキシプロピルメチルセルロースと少なくとも１％ｗ／ｗのエチルセルロースと少なくとも０．４％ｗ／ｗのステアリン酸マグネシウムとから本質的になり、前記シーリング層と接する味覚マスキング層
を含む薬学的組成物。
【請求項４６】
前記組成物が表４に定義される、請求項４５に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、小児治療計画、高齢者およびヒト以外の動物の治療への適用に限らず、特定の副腎機能障害の治療に関する。
【背景技術】
【０００２】
副腎不全は、成人の約１／１００００および乳児の１／１６０００に生じる。それは、原発性副腎不全（例えば、一般的に副腎に対する自己免疫損傷や結核後に発生するアジソン病）、または二次的副腎不全（下垂体部腫瘍または手術によって引き起こされうる下垂体の損傷により生じるもの）のどちらかに起因する可能性がある。原発性副腎不全の場合、下垂体からのＡＣＴＨレベルが高くなり、二次的副腎不全の場合、ＡＣＴＨレベルは不適切に低い。三次的副腎不全は、副腎不全の共通する他の原因であり、化学療法、関節リウマチおよび喘息のために使用されるもののようなステロイド治療による正常な下垂体副腎機能の抑制である。副腎不全に起因する他の病態は、アルドステロンの分泌が増加した結果生じるグルココルチコイド奏功性アルドステロン症（ＧＲＡ）である。このように、副腎不全は、比較的一般的な病態であり、多くの患者は長期のステロイド補充療法を受けなければならない。
【０００３】
子ども、成人および高齢者の治療のための投与計画は、発達段階及び生理学的状態などのパラメータの数に応じて変化することは明らかである。
【０００４】
例えば、副腎機能障害に苦しむ子どもたちの治療は多くの理由により問題が多く、副腎不全を患う成人を治療するために用いる治療計画は非成人（例えば、新生児、乳児、小さな子どもおよび思春期前の子ども）に適用する場合と同様というわけにはいかない。小児副腎機能障害の治療には特定の問題があり、乳幼児投与の薬物動態学的および薬力学的問題に対処できる薬学的製剤を必要とする。肝ミクロソーム酵素プロセスは、１つ、２つまたはそれ以上の用量の薬剤の代替的な投薬量および投与計画を必要としうる乳児において開発されていない。肝臓によって除去される薬物では、小児期から成熟した成人までの間を通して薬剤クリアランス速度が徐々に増加するので、用量と投与計画の慎重なモニタリングが再度必要となる。
【０００５】
ヒドロコルチゾンの現在の製剤は、（低）用量ヒドロコルチゾンにコルチゾールの生理学的レベルを再現させることはできないので、使用されるヒドロコルチゾン製剤は、適切に、特に小児集団のコルチゾール欠乏を補充することはできない。例えば、副腎機能障害と診断された後、通常は出生時、英国で規定されているヒドロコルチゾンの一般的な用量は、１日当たり７．５ｍｇを３回の等分量（すなわち１日当たり３×２．５ｍｇ）とするものである。しかし、英国や多くの欧州で現在利用可能な最も低用量のヒドロコルチゾン錠剤は１０ｍｇのヒドロコルチゾン（米国では５ｍｇのヒドロコルチゾンＣｏｒｔｅｆ（登録商標））である。これらの錠剤は、半分にし、および／または四等分にし、あるいは粉砕し、小分けにして必要な用量を得ている。１０ｍｇのヒドロコルチゾン錠を利用する場合、４等分以上に錠剤を正確に分けることが困難であるため、２．５ｍｇの用量が通常達成可能な最小用量である。５ｍｇのヒドロコルチゾン錠を利用する場合、１．２５ｍｇの用量が通常達成可能な最小用量である。英国では、小児臨床医と患者は、７．５ｍｇ日用量は新生児（０〜２８日齢）、乳児（１〜２４か月齢）および幼児（２〜６歳）にとって非常に多すぎであり、この疾患は適切に管理されているのではなく過剰な治療だと考えている。例えば、ヒドロコルチゾンなどのグルココルチコイドによる過剰治療は、子どもが発達の間に重度の成長不良、体重管理不良および代謝問題を抱えることを意味する。幼少期のグルココルチコイド過剰治療の結果として、子どもたちは、彼らの遺伝的に達成されうる身長に完全には達することができず、思春期に（および成人期への）低骨密度を患い、肥満と代謝プロファイル不良のリスクを負った結果、成人期には心臓血管的なリスクが増すこととなる。
【０００６】
乳児については、粉砕したヒドロコルチゾン錠剤は、薬物の溶解度が不良であるので均一に投与するために懸濁送達法を行う必要があるので、用量が一致しない。個々の症例報告は、粉砕した錠剤の経口投与後の不十分なアンドロゲン管理に関連して、過剰なコルチゾールレベルまたは低コルチゾールレベルのいずれかが生じ、先天性副腎過形成の管理不良を示している。さらに、幼児や子どもはヒドロコルチゾンの味が好きではないので、投与を難しくし、コンプライアンスが得られない。これらの錠剤の安定性に及ぼす生物学的利用能／薬物動態を調査した研究は、分割した場合、特に新生児、乳幼児、すべての最も脆弱な患者ではこのような慣例の有効性と倫理が疑問視される次善の治療法であることを示している。
【０００７】
子どもの正常かつ健全な成長に必要なレベルに応じてヒドロコルチゾンを送達する上での共通の問題は、（ａ）現在入手可能な錠剤製剤はヒドロコルチゾンの正確な低用量力価を可能としない、（ｂ）懸濁送達を可能にするために粉砕した場合の錠剤製剤は均一に投薬することが難しく、限られた貯蔵寿命（４℃で１か月未満）しかなく、冷蔵保存を必要とし、さらに最終用途を複雑にしている、ことである。さらに、高齢者はさまざまな問題がある。高齢患者は投与された薬剤の副作用の影響を受けやすい。高齢者は、複数の医薬を服用していることが多く、この医薬が互いに作用して治療中に現れる副作用の可能性を高めている。加齢に伴って臓器機能が低下し、結果的に、成人と比較すると高齢者では薬剤はあまり効率良く代謝されない。加齢に伴って記憶を失い、コンプライアンスが不良となるために投薬が不十分となり疾患管理が不良となる。さらに、薬物治療を受けている被験者が摂取時に有効成分を味わうことができる場合には、彼らは、決められた投与計画に従わない可能性がある。これは、錠剤またはカプセルを飲み込む問題がありうる小児および高齢患者にとって特に深刻である。１日を通して複数用量が必要とされる場合にも問題である。
【０００８】
現在では、副腎機能障害を患うすべての患者が用量を滴定する能力が限られているために過剰なグルココルチコイドを投与されていることがますます認識されている。この過剰なグルココルチコイドは、副腎機能障害を患う患者における死亡率の増加と関連している。成人では、体重に応じて少なくとも１日３回の投与が適切な治療とされている。１日当たりの総用量は１０〜３０ｍｇの間で変動するが、午前中には比較的高用量を必要とするので、現在の投与製剤では十分な力価を可能とすることができず、一日中または一日の異なる時間の治療の下で患者にリスクを与えている。
【０００９】
本開示内容は、ヒドロコルチゾンの改善された薬学的製剤、および新生児、乳児、小さい子ども、思春期前の子どもおよび高齢者の副腎機能障害の管理におけるその使用に関する。また、疾患管理の改善、コンプライアンスの改善および副作用プロファイルの低減を示す治療計画を開示する。
【発明の概要】
【００１０】
本発明の一態様によれば、有効量のヒドロコルチゾンおよび結合剤を含むマイクロ微粒子担体と、該マイクロ微粒子担体と接している味覚マスキングポリマー層とを含有してなる、経口投与に最適化した薬学的製剤であって、該組成物が小児および高齢被検体の副腎機能障害の治療に使用されるものである薬学的製剤が提供される。
【００１１】
本発明の一態様によれば、実質的に迅速な放出に最適化された有効量のヒドロコルチゾンと、場合によって、味覚マスキングないしは風味改善分子および／またはポリマーとを含有してなる薬学的組成物であって、該ヒドロコルチゾンは、治療を必要とする小児または高齢者に投与された場合に実質的に迅速なヒドロコルチゾンの溶解を付与する少なくとも一の担体分子および／またはポリマーと組み合わされており、該組成物が副腎機能障害の治療に使用されるためのものである、薬学的組成物が提供される。
【００１２】
本発明の好適な実施形態では、前記被検体は小児被検体である。
【００１３】
本発明の他の好適な実施形態では、前記被検体は高齢被検体である。
【００１４】
小児被検体には、新生児（０〜２８日齢）、乳児（１〜２４か月齢）、幼児（２〜６歳）および思春期前の子ども（７〜１４歳）が含まれる。高齢被検体にはおよそ６０歳を超えた人が含まれる。
【００１５】
本発明の好適な実施形態では、ヒドロコルチゾンの有効量（用量）は、単位用量あたり約０．２５ｍｇ〜１３０ｍｇのヒドロコルチゾンである。
【００１６】
好ましくは、前記有効量（単位用量）は、単位用量あたり約０．２５ｍｇ、０．５ｍｇ、１．０ｍｇ、２．０ｍｇ、５．０ｍｇ、１０ｍｇ、２０ｍｇ、および３０ｍｇである。
【００１７】
本発明の好適な実施形態では、前記担体は、一または複数の親水性分子またはポリマーを含む。
【００１８】
本発明の好適な実施形態では、前記親水性の分子またはポリマーは、マンニトール、キシリトール、スクロースまたはグルコースからなる群から選択される。
【００１９】
好ましくは、前記親水性分子はショ糖ビーズの形態である。
【００２０】
本発明の他の好適な実施形態では、前記担体は一つの親水性ポリマーである。
【００２１】
本発明の好適な実施形態では、前記親水性ポリマーはヒドロキシプロピルメチルセルロースまたはヒドロキシプロピルエチルセルロースまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースアセチルスクシナートである。
【００２２】
本発明の他の好適な実施形態では、前記担体は、疎水性ポリマーまたは小分子である。
【００２３】
好ましくは、前記疎水性ポリマーは、微結晶性セルロースまたはリン酸二カルシウムである。
【００２４】
本発明の好適な実施形態では、前記担体は微結晶性セルロース粒子を含み、該粒子の直径は１００μｍ〜１２００μｍである。
【００２５】
好ましくは、前記粒子の直径は１００μｍ〜８００μｍである。
【００２６】
好ましくは、層状粒子の直径は４００μｍ〜１０００μｍである。
【００２７】
本発明の好適な実施形態では、ヒドロコルチゾンは０．１〜１０％ｗ／ｗの濃度で前記担体中または担体上に存在する。
【００２８】
より好ましくは、前記担体中または担体上のヒドロコルチゾンの濃度は０．１〜８％ｗ／ｗの濃度である。
【００２９】
本発明の好適な実施形態では、結合剤は組成物の０．１〜５．０％ｗ／ｗである。
【００３０】
好ましくは、結合剤は組成物の０．６０〜０．７０％ｗ／ｗである。
【００３１】
本発明の好適な実施形態では、結合剤はヒドロキシプロピルメチルセルロースであり、およそ０．６５％ｗ／ｗである。
【００３２】
本発明の好適な実施形態では、前記組成物は、結合剤およびヒドロコルチゾンと接し、結合剤とヒドロコルチゾンとの間にシーリング層を提供する更なる層と、味覚マスキングポリマー層とを含む。
【００３３】
好ましくは、シーリング層はヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む。
【００３４】
本発明の好適な実施形態では、シーリング層は組成物の２５〜３５％ｗ／ｗである。好ましくは、シーリング層は組成物のおよそ３０％ｗ／ｗである。
【００３５】
医薬の味覚マスキングないしは風味改善は当分野で知られており、典型的には活性剤の味覚をマスクするための分子／ポリマーの使用、または風味付け食物や飲料に医薬を添加することによって味覚を覆い隠すことを伴う。味覚マスキング分子の例は、小児集団での使用と互換性があり、共通の一般的知識を表す賦形剤のハンドブック[2010]から選択することができる。あるいは、または加えて、活性剤の味覚をマスキングすることには、風味付け飲料または食物の使用、例えば製剤を砂糖風味の飲料、例えばフルーツジュース、風味付け水またはコーディアルと組み合わせること、ソースなどの半固形食品、例えばリンゴソース、野菜抽出物、例えばＭａｒｍｉｔｅ（登録商標）、ヨーグルト、生クリーム、クリームなどの乳製品が含まれうる。新生児、乳児および幼児に投与されると、組成物は、カプセルが開き、水性または半水性溶媒へ懸濁液として直接組成物が添加されることにより投与される。組成物と溶媒との組み合わせは、計量スプーン（使い捨て/再利用可能）により、予め充填されたスプーンにより、注射器により、点滴器により、ストローにより、または用量固有の方法により投与されうる。
【００３６】
本発明の好適な実施形態では、前記味覚マスキング賦形剤は、組成物の０．５〜１０％ｗ／ｗ、好ましくは０．５〜５％ｗ／ｗ、最も好ましくはおよそ２％ｗ／ｗである。
【００３７】
本発明の好適な実施形態では、前記組成物は、８０〜９０％ｗ／ｗのヒドロコルチゾン、９〜１６％ｗ／ｗのセルロースアセテートおよび１〜４％ｗ／ｗのポリビニルピロリドンから本質的になる。
【００３８】
本発明の好適な実施形態では、前記組成物は、８０％ｗ／ｗのヒドロコルチゾン、１６％ｗ／ｗのセルロースアセテートおよび４％ｗ／ｗのポリビニルピロリドンからなる。
【００３９】
本発明の他の好適な実施形態では、前記組成物は、６０〜８０％ｗ／ｗのヒドロコルチゾン、５〜１０％ｗ／ｗのアミノアルキルメタクリレートおよび１０〜３５％ｗ／ｗのポリビニルアセテートから本質的になる。
【００４０】
本発明の好適な実施形態では、前記組成物は、８０％ｗ／ｗのヒドロコルチゾン、１０％ｗ／ｗのアミノアルキルメタクリレートおよび１０％ｗ／ｗのポリビニルアセテートからなる。
【００４１】
本発明の好適な実施形態では、前記組成物は、６０％ｗ／ｗのヒドロコルチゾン、１０％ｗ／ｗのアミノアルキルメタクリレートおよび３０％ｗ／ｗのポリビニルアセテートからなる。
【００４２】
本発明の好適な実施形態では、前記組成物は、６０％ｗ／ｗのヒドロコルチゾン、５％ｗ／ｗのアミノアルキルメタクリレートおよび３５％ｗ／ｗのポリビニルアセテートからなる。
【００４３】
本発明の好適な実施形態では、味覚マスキングポリマー層はヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびエチルセルロースの組み合わせである。
【００４４】
本発明の好適な実施形態では、味覚マスキングポリマー層は組成物の１．５％ｗ／ｗ〜２．５％ｗ／ｗである。好ましくは、味覚マスキングポリマー層は組成物のおよそ２％ｗ／ｗである。
【００４５】
本発明の更なる他の実施形態では、前記組成物は、およそ８０％ｗ／ｗのヒドロコルチゾン、およそ８％ｗ／ｗのヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびおよそ１２％ｗ／ｗのエチルセルロースから本質的になる。
【００４６】
本発明の好適な実施形態では、前記組成物は、８０％ｗ／ｗのヒドロコルチゾン、８％ｗ／ｗのヒドロキシプロピルメチルセルロースおよび１２％ｗ／ｗのエチルセルロースからなる。
【００４７】
本発明の好適な実施形態では、ヒドロキシプロピルメチルセルロースは組成物の０．２５〜０．３５％ｗ／ｗである。好ましくは、エチルセルロースは１〜２％ｗ／ｗである。
【００４８】
本発明の好適な実施形態では、ヒドロキシプロピルメチルセルロースは組成物のおよそ０．３％ｗ／ｗであり、エチルセルロースは組成物のおよそ１．２％ｗ／ｗである。
【００４９】
本発明の好適な実施形態では、前記組成物は、
ｉ）少なくとも６０％ｗ／ｗのマイクロ微粒子から本質的になる担体、
ｉｉ）担体と接する、少なくとも０．６０％ｗ／ｗのヒドロコルチゾンと少なくとも０．６０％ｗ／ｗのヒドロキシプロピルメチルセルロースとから本質的になる薬剤層、
ｉｉｉ）該薬剤層と接する、少なくとも２９％ｗ／ｗのヒドロキシプロピルメチルセルロースと少なくとも２％のステアリン酸マグネシウムとから本質的になるシーリング層、および
ｉｖ）該シーリング層と接する、少なくとも０．２５％ｗ／ｗのヒドロキシプロピルメチルセルロースと少なくとも１％ｗ／ｗのエチルセルロースと少なくとも０．４％ｗ／ｗのステアリン酸マグネシウムとから本質的になる味覚マスキング層
を含んでなる。
【００５０】
好ましくは、前記組成物は表４に定義される。
【００５１】
本発明の好適な実施形態では、組成物はヒドロコルチゾンが実質的に迅速に放出されるように最適化されている。
【００５２】
好ましくは、ヒドロコルチゾンは口中で水系におよそ５分より前には実質的に放出されない。
【００５３】
本発明の好適な実施形態では、ヒドロコルチゾンは嚥下後に放出される。
【００５４】
好ましくは、副腎機能障害は、原発性または二次的または三次的な副腎不全、先天性副腎過形成、遅発性の先天性副腎過形成、多嚢胞性卵巣不全、グルココルチコイド奏功性アルドステロン症（ＧＲＡ）からなる群から選択される病態によって引き起こされる。
【００５５】
本発明の好適な実施形態では、副腎機能障害は先天性副腎機能不全によって引き起こされる。
【００５６】
経口投与に適した組成物は、カプセル、錠剤、ミニ錠剤、トローチ剤、所定量の活性成分をそれぞれ含むもののような個別の単位として提供されうる。
【００５７】
本発明の好適な実施形態では、前記組成物は、錠剤またはカプセル剤であり、好ましくはカプセル剤である。
【００５８】
他の組成物は、水性液体または非水性液体の懸濁液を含む。経口投与用の液体剤形には、薬学的に許容されるエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップおよびエリキシル剤が含まれる。活性化合物に加えて、液体剤形は、当分野で一般的に用いられる不活性希釈剤、例として水または他の溶媒、可溶化剤および乳化剤、例としてエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル、およびこれらの混合物が挙げられる。不活性希釈剤以外に、経口組成物は、湿潤剤、乳化剤および懸濁剤などのアジュバント、甘味料、香味料および香料も含んでいてよい。懸濁液は、活性化合物に加えて、エトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステルなどの懸濁剤、微結晶性セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天、およびトラガカントおよびこれらの混合物を含有してよい。
【００５９】
投与される場合、ヒドロコルチゾン調製物は薬学的に許容される製剤で投与される。このような調製物は通常、薬学的に許容される濃度の塩、緩衝剤、保存剤および適合性のある担体を含有しうる。
【００６０】
このような量は、もちろん、治療する特定の病態、病態の重症度、年齢、身体状態、サイズおよび体重を含む個々の患者のパラメータ、治療期間、併用療法の性質（もしあれば）、および医療従事者の知識と経験の範囲内の類似の要因に応じて異なる。これらの要因は、当業者によく知られており、単に日常的な実験で対処することができる。一般的に、個々の成分ないしはその組み合わせの最大用量、すなわち医学的判断に従って最も安全性の高い用量で使用されることが好ましい。
【００６１】
使用されるヒドロコルチゾン調製物は、患者への投与に適した重量又は容量の単位で所望の応答を生じさせるために有効な量の薬剤を含む。
【００６２】
被検体に投与されるヒドロコルチゾンの用量は、異なるパラメーター、特に被検体の状態、その体表面積、およびその体重に応じて選択することができる。他の要因には所望の治療期間が含まれる。被検体における応答が適用された初期用量で不十分である場合には、より高い用量（または他のより局所的な送達経路による有効な高用量）を患者の耐容性が許す程度まで用いてよい。
【００６３】
用量は治療する動物の大きさに応じて異なるであろうが、ヒト以外の哺乳動物へのヒドロコルチゾン調製物の投与（例えば、試験目的または獣医学的治療目的のために）は、上述したのと実質的に同じ条件で行われる。ステロイド治療は、いずれの原因の副腎機能不全の動物にも、いずれの原因の炎症、関節疾患および癌の動物にも用いられる。ここでいう被検体は、哺乳動物、好ましくはヒトであり、ヒト以外の霊長類、ウシ、ウマ、ブタ、ヒツジ、ヤギ、イヌ、ネコ又は齧歯類が含まれる。
【００６４】
投与される場合、ヒドロコルチゾン調製物は、薬学的に許容される量で、そして薬学的に許容される組成物で投与される。「薬学的に許容される」という用語は、活性成分の生物活性の有効性を妨げない非毒性物質を意味する。このような調製物は通常、塩類、緩衝剤、保存剤、適合性のある担体、および必要に応じて他の治療剤を含有してよい。医薬に使用される場合、塩類は薬学的に許容されるものであるが、非薬学的に許容される塩類が都合良く用いられ、その薬学的に許容される塩類が調製されてもよく、このような場合でも本発明の範囲から逸脱しない。このような薬理学的および薬学的に許容される塩類には、限定されるものではないが、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、マレイン酸、酢酸、サリチル酸、クエン酸、ギ酸、マロン酸、コハク酸などの酸から調製されたものが含まれる。また、薬学的に許容される塩類は、ナトリウム、カリウムまたはカルシウム塩などのアルカリ金属またはアルカリ土類塩として調製されうる。
【００６５】
ヒドロコルチゾン調製物は、必要に応じて、薬学的に許容される担体と組み合わせることができる。ここでいう「薬学的に許容可能な担体」なる用語は、ヒトへの投与に適切であり典型的には不活性である、一または複数の適合性のある固体または液体充填剤、希釈剤またはカプセル化物質を意味する。「担体」なる用語は、活性成分と組み合わせて適用を容易にする、天然又は合成の有機または無機の成分を意味する。薬学的組成物の成分は、所望の医薬効果を実質的に損なう相互作用がないような方法で、互いに、ヒドロコルチゾンと混合することもできる。
【００６６】
マルチパーティクルコアマトリックスは、薬学的に許容される賦形剤と組み合わされ、（ａ）ラクトース、マルトース、リン酸二カルシウム、微結晶性セルロース、デンプン、アルファ化デンプンなどのフィラー、（ｂ）ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリ酢酸ビニルなどの結合剤、（ｃ）コロイド状二酸化ケイ素などの粉末流動促進剤、（ｄ）ステアリン酸マグネシウム、ステアリルフマル酸ナトリウムなどの潤滑剤、（ｅ）デンプングリコール酸ナトリウムおよびポリビニルピロリドンなどの崩壊剤、および（ｆ）タルクなどの粘着防止剤、（ｇ）スクロース、セルロースアセテート、セルロースブチレート、ポリビニルアセテート、ポリビニルアルコール、ポリメタクリレート類などの味覚マスキング剤が含まれうる。
【００６７】
本発明の他の態様によれば、８０〜９０％ｗ／ｗのヒドロコルチゾン、９〜１６％ｗ／ｗの酢酸セルロースおよび１〜４％のポリビニルピロリドンから本質的になる薬学的組成物が提供される。
【００６８】
本発明の好適な実施形態では、前記組成物は、８０％ｗ／ｗのヒドロコルチゾン、１６％ｗ／ｗの酢酸セルロースおよび４％のポリビニルピロリドンからなる。
【００６９】
本発明の他の態様によれば、６０〜８０％ｗ／ｗのヒドロコルチゾン、５〜１０％ｗ／ｗのアミノアルキルメタクリレートおよび１０〜３５％ｗ／ｗのポリビニルアセテートから本質的になる薬学的組成物が提供される。
【００７０】
本発明の好適な実施形態では、前記組成物は、８０％ｗ／ｗのヒドロコルチゾン、１０％ｗ／ｗのアミノアルキルメタクリレートおよび１０％のポリビニルアセテートからなる。
【００７１】
本発明の好適な実施形態では、前記組成物は、６０％ｗ／ｗのヒドロコルチゾン、１０％ｗ／ｗのアミノアルキルメタクリレートおよび３０％ｗ／ｗのポリビニルアセテートからなる。
【００７２】
本発明の好適な実施形態では、前記組成物は、６０％ｗ／ｗのヒドロコルチゾン、５％ｗ／ｗのアミノアルキルメタクリレートおよび３５％ｗ／ｗのポリビニルアセテートからなる。
【００７３】
本発明の他の態様によると、およそ８０％ｗ／ｗのヒドロコルチゾン、およそ８％ｗ／ｗのヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびおよそ１２％ｗ／ｗのエチルセルロースから本質的になる薬学的組成物が提供される。
【００７４】
本発明の好適な実施形態では、前記組成物は、８０％ｗ／ｗのヒドロコルチゾン、８％ｗ／ｗのヒドロキシプロピルメチルセルロースおよび１２％ｗ／ｗのエチルセルロースからなる。
【００７５】
本発明の他の態様によると、被検体の副腎機能障害を管理するための治療計画であって、有効量の本発明に係る組成物を、副腎機能障害の治療が必要な被検体に少なくとも１日１回投与することを含む治療計画が提供される。
【００７６】
本発明の好適な方法では、前記組成物は、およそ６時間の間隔をあけて１日に３〜４回投与される。
【００７７】
本発明の好適な方法では、前記被検体は小児、高齢者またはヒト以外の動物被検体である。
【００７８】
本発明の態様によると、ヒドロコルチゾン製剤の製造のための方法であって、
ｉ）ヒドロコルチゾンと結合剤を含む溶液を形成する工程、
ｉｉ）マイクロ微粒子担体を提供する工程、
ｉｉｉ）前記ヒドロコルチゾン溶液を前記マイクロ微粒子担体にアプライして、前記担体をコートする工程、
ｉｖ）前記ヒドロコルチゾン被覆マイクロ微粒子担体を乾燥させる工程、
ｖ）シーリングポリマーを含む溶液を形成し、該シーリングポリマー溶液を乾燥したマイクロ微粒子担体にアプライする工程、および
ｖｉ）味覚マスキングポリマーを含む溶液を形成し、該味覚マスキングポリマーを該シールしたヒドロコルチゾン被覆マイクロ微粒子担体にアプライして、層状のヒドロコルチゾン製剤を形成する工程
を含む方法が提供される。
【００７９】
本発明の好適な方法では、結合剤にはヒドロキシプロピルメチルセルロースが含まれる。
【００８０】
本発明の好適な方法では、マイクロ微粒子担体は、微結晶セルロースまたは糖ビーズである。
【００８１】
本発明の好適な方法では、シーリングポリマーはヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む。
【００８２】
本発明の好適な方法では、味覚マスキングポリマーはヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む。
【００８３】
本発明の好適な方法では、味覚マスキングポリマーはさらにエチルセルロースを含む。
【００８４】
好ましくは、ヒドロコルチゾンおよび結合剤溶液と、シーリングポリマー溶液と、味覚マスキングポリマー溶液は噴霧によりアプライされる。
【００８５】
本発明の他の態様によれば、本発明に係る方法によって製造される製剤が提供される。
【００８６】
本発明の他の態様によると、
ｉ）少なくとも６０％ｗ／ｗのマイクロ微粒子から本質的になる担体、
ｉｉ）少なくとも０．６０％ｗ／ｗのヒドロコルチゾンと少なくとも０．６０％ｗ／ｗのヒドロキシプロピルメチルセルロースとから本質的になり、前記担体と接する薬剤層、
ｉｉｉ）少なくとも２９％ｗ／ｗのヒドロキシプロピルメチルセルロースと少なくとも２％のステアリン酸マグネシウムとから本質的になり、前記薬剤層と接するシーリング層、および、
ｉｖ）少なくとも０．２５％ｗ／ｗのヒドロキシプロピルメチルセルロースと少なくとも１％ｗ／ｗのエチルセルロースと少なくとも０．４％ｗ／ｗのステアリン酸マグネシウムとから本質的になり、前記シーリング層と接する味覚マスキング層
を含む薬学的組成物が提供される。
【００８７】
好ましくは、前記組成物は表４に定義される。
【００８８】
本明細書の記載および請求項を通して、「含む」および「含有する」なる用語、ならびにこれらが変化した用語、例えば「含んでいる」および「（３人称単数が主語の）含む」は、「これらだけに限定されないが含んでいる」ことを意味し、他の部分、添加物、成分、整数値またはステップを排除することを目的としない（また排除しない）。
【００８９】
本明細書の記載および請求項を通して、文脈が別に求める場合を除いて、単数は複数を包含する。特に、不明確な物品が使用される場合、本明細書は、文脈が別に求める場合を除いて、単独と同様に多数も考慮するものとして理解されたい。
【００９０】
本発明の特定の態様、実施形態または実施例に関係して記載される、特徴、整数値、特性、化合物、化学部分または化学基は、本明細書に記載の任意の他の態様、実施形態または実施例に、これと矛盾しない限り適用できることを理解されたい。
【００９１】
ここで、以下の図を参照して、本発明の実施形態を例示としてのみ記載する。
【図面の簡単な説明】
【００９２】
【図１】溶解特性：製剤Ｄ：溶解は米国薬局方、方法２（パドル）を用いて１００ｒｐｍの攪拌速度で９００ｍｌのリン酸緩衝液中で行った。示したデータは、ｎ＝３の平均である。
【発明を実施するための形態】
【００９３】
ここで、以下の材料、方法および表を参照して、本発明の実施形態を例示としてのみ記載する。
【００９４】
材料および方法
定義
「結合剤」：アルギン酸、カルボキシメチルセルロース、圧縮用糖ナトリウム、エチルセルロースゼラチン、液体グルコース、メチルセルロース、ポビドン、アルファ化デンプンなどの、錠剤顆粒中の粉末粒子の接着を引き起こすために使用される物質である。
【００９５】
「マイクロ微粒子担体」：所望の薬剤が溶解、封入、カプセル封入またはマイクロ粒子マトリックスに結合している、１〜１０００μｍのサイズを有する微粒子分散物または固体粒子として定義される。
【００９６】
「シーリングポリマー被覆」：摩擦の影響を防ぐために、防湿層と硬い錠剤表面を提供する。コーティング材料には、糖、ワックス、シェラック、セルロース誘導体、ゼラチン、有機酸、アミノアルキルアリールポリマー、またはポリビニルスチレン化合物が含まれる。
【００９７】
「即時放出」：増強、遅延または持続放出効果を有することなく、投与時または少し遅れて活性成分を放出することが意図する剤形。
【００９８】
溶解方法論
ヒドロコルチゾン即時放出マルチ粒子の溶解試験は、ＵＳＰ装置Ｉ（Ｂａｓｋｅｔｓ）を用いて、合計９００ｍＬの溶解培地（ｐＨ１．２）にて行った。
【００９９】
ヒドロコルチゾンの検定
溶解評価の間に放出されるマルチ粒子中のヒドロコルチゾンの濃度は、以下の方法を用いて決定した。ヒドロコルチゾン溶液はテトラヒドロフラン／水（２０：８０  ｖ／ｖ）を含む移動相溶液で希釈した。得られた溶液を、フェノメネックスルナＣ１８（２）カラム（５μｍ、１５０ｍｍ×４．６ｍｍ、４５℃で平衡化）を配置したＨＰＬＣに用いた。試料は、１．５ｍｌ／分の流速で、移動相としてテトラヒドロフラン／水（２０：８０  ｖ／ｖ）を用いたアイソクラティック条件にて実行した。検出は２５４ｎｍのＵＶ波長により行った。
【０１００】
小児患者のための投与計画
乳児では、ＨＣは通常、１日当たり１２〜１８ｍｇ／ｍ２体表面積の用量で投与される。治療の初期段階では、乳児は、著しく上昇した副腎ホルモンを低減するために２５ｍｇ／ｍ２／日以下のヒドロコルチゾンを必要とする場合がある。この用量範囲は、正常な乳児や小児の１日のコルチゾール分泌率を超えるものであり、正常な新生児では７〜９ｍｇ／ｍ２体表面積、小児および青少年では６〜７ｍｇ／ｍ２体表面積であると推定されている。治療は通常、３〜４回の用量に分割される。未熟児では、毎日６時間ごとに０．２５ｍｇを４回使用することがある。通常の大きさの新生児では、１日に０．５ｍｇ〜１．０ｍｇを３〜４回（６時間おき）用いることがある。小児には、起床時に初回用量、日中に２回目、午後に３回目とし、１日当たり１．０〜２．０ｍｇを３回投薬する。通常、午前中に与える用量を高用量とする。青少年の場合も同様とするが、合計日量は体表面積に応じて５〜２０ｍｇに増加することになる。
【０１０１】
以下の表に示すような投薬計画で１日３回与える。
2014533679.tif 000003
【０１０２】
小児投薬計画に用いた製剤
製剤１ａ（不水溶性ポリマーの例）
2014533679.tif 000004
製剤１ｂ（不水溶性ポリマーの例）
2014533679.tif 000005
【０１０３】
調製方法
１）ヒドロコルチゾンは２５℃の流動床混合機（グラットＧＰＣ−Ｇ３）にて流体化する。
２）ポリマー溶液は、アセトン／水混合物（９：１体積比）にポリビニルピロリドンと酢酸セルロースとを混合することによって、６．７％のポリマー含量を有する溶液を形成する。
３）ポリマー溶液は、以下のプロセスパラメータ、すなわち噴霧空気圧（１．５〜２．０バール）、吸入空気量６０ｃｍ３／秒を用いて２５℃の流動床混合機（グラットＧＰＣ−Ｇ３）の流動化ヒドロコルチゾン上に噴霧する。重量増加は製剤条件に基づいて調整する。
４）排出前に、流動床混合機（グラットＧＰＣ−Ｇ３）中で１０〜２０分間ポリマー被覆を硬化させる。
５）最終生成物は、適当な分配媒体／装置に充填する。
【０１０４】
製剤２ａ（反腸溶性ポリマー調合）
2014533679.tif 000006
製剤２ｂ（反腸溶性ポリマー調合）
2014533679.tif 000007
製剤２ｃ（反腸溶性ポリマー調合）
2014533679.tif 000008
【０１０５】
調製方法
１）ヒドロコルチゾンは２５℃の流動床混合機（グラットＧＰＣ−Ｇ３）にて流体化する。
２）ポリマー溶液は、アセトン／イソプロパノール／水混合物（４：４：１体積比）にポリビニルアセテートとアミノアルキルメタクリレートコポリマーとを混合することによって、６．７％のポリマー含量を有する溶液を形成する。
３）ポリマー溶液は、以下のプロセスパラメータ、すなわち噴霧空気圧（１．５〜２．０バール）、吸入空気量６０ｃｍ３／秒を用いて２５℃の流動床混合機（グラットＧＰＣ−Ｇ３）の流動化ヒドロコルチゾン上に噴霧する。重量増加は製剤条件に基づいて調整する。
４）排出前に、流動床混合機（グラットＧＰＣ−Ｇ３）中で１０〜２０分間ポリマー被覆を硬化させる。
５）最終生成物は、適当な分配媒体／装置に充填する。
【０１０６】
製剤３ａ（親水性膨潤性ポリマー）
2014533679.tif 000009
【０１０７】
調製方法
１）ヒドロコルチゾンは２５℃の流動床混合機（グラットＧＰＣ−Ｇ３）にて流体化する。
２）ポリマー溶液は、水にエチルセルロース（Ｓｕｒｅｌｅａｓｅ）とヒドロキシプロピルメチルセルロースとを混合することによって、８．０％のポリマー含量を有する溶液を形成する。
３）ポリマー溶液は、以下のプロセスパラメータ、すなわち噴霧空気圧（１．５〜２．０バール）、吸入空気量６０ｃｍ３／秒を用いて４０℃の流動床混合機（グラットＧＰＣ−Ｇ３）の流動化ヒドロコルチゾン上に噴霧する。重量増加は製剤条件に基づいて調整する。
４）排出前に、流動床混合機（グラットＧＰＣ−Ｇ３）中で３０分間ポリマー被覆を硬化させる。
５）最終生成物は、適当な分配媒体／装置に充填する。
【０１０８】
小児の投薬計画に用いた製剤
製剤Ｄの説明：
ヒドロコルチゾンおよびヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ、ファーマコート６０６）を含む薬剤層、ＨＭＰＣ（ファーマコート６０６）およびステアリン酸マグネシウムを含む、薬剤層を覆うシールコート、ＨＰＭＣ（ファーマコート６０３）、エチルセルロース（エトセルｓｔｄ１０）およびステアリン酸マグネシウムを含む外側味覚マスキング層にて被覆した不活性のＣｅｌｌｅｔｓ（登録商標）３５０コア。
【０１０９】
製剤Ｄの定性的および定量的組成を表４に示す。
表４：０．５ｍｇ、１．０ｍｇ、２．０ｍｇおよび５．０ｍｇの用量強度での製剤Ｄの定性的および定量的組成
2014533679.tif 000010
１ヒドロコルチゾンＵＳＰ微粉化ＥＰ（ファイザー）として供給。
２ファーマコート６０６（信越）として供給。
３ファーマコート６０３（信越）として供給。
４エトセル標準１０（ダウケミカル）として供給。
（＊）処理中に削除され、最終製剤に含まれない。
【０１１０】
すべての用量強度のための製剤Ｄの製造
薬剤層化方法工程（1）の説明
１．Ｃｅｌｌｅｔｓ（登録商標）３５０、ヒドロコルチゾンおよびヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）結合剤材料と関連するバッチ数量の精製水を量る。
２．適当な容器に、ＨＰＭＣ結合剤を精製水に添加することによって薬剤層化懸濁液を調製し、ＨＭＰＣ結合剤が完全に溶解するまでオーバーヘッドスターラーを用いてかき混ぜる。
３．結合剤溶液にヒドロコルチゾンを加え、ハイシアースターラーまたはホモジナイザーを用いて混合し均質な懸濁液を形成する。
４．ハイシアースターラーまたはホモジナイザーを取り除き、オーバーヘッドスターラーと交換する。噴霧工程の間懸濁液が混合されていることを確認する。
５．適切なスプレー付属品と支持バスケットを有する流動床乾燥機をセットアップする。
６．流動床乾燥機にＣｅｌｌｅｔｓ（登録商標）３５０を置き、製品温度が２０℃以上に達するまで流動化する。
７．Ｃｅｌｌｅｔｓ（登録商標）３５０にヒドロコルチゾン懸濁液を噴霧する。
８．バッチに噴霧した懸濁液の量（重量割合）によってエンドポイントを決定する。（コーティングプロセス効率を考慮する）
９．噴霧プロセスが完了した後、ヒドロコルチゾン被覆Ｃｅｌｌｅｔｓ（登録商標）材を３０分間流動体化し、十分に乾燥させた。
１０．１．４ｍｍのふるいによりヒドロコルチゾン被覆Ｃｅｌｌｅｔｓ（登録商標）をふるいにかけ、任意の凝集体を取り除く。
【０１１１】
シールコート層化工程（２）の説明
１．関連するバッチ数量のＨＰＭＣ、ステアリン酸マグネシウムおよび精製水を量る。
２．精製水にＨＰＭＣを溶解し、シールコート溶液を形成する。
３．適切なスプレー付属品と支持バスケットを有する流動床乾燥機をセットアップする。
４．ステアリン酸マグネシウムをヒドロコルチゾン被覆Ｃｅｌｌｅｔｓ（登録商標）（工程１のもの）に添加し、低シアー乾燥混合機に充填する。
５．流動床乾燥機にステアリン酸マグネシウムヒドロコルチゾン被覆Ｃｅｌｌｅｔｓ（登録商標）混合物を置き、製品温度が２０〜２５℃に達するまで流動化する。
６．ＨＰＭＣ溶液にステアリン酸マグネシウムヒドロコルチゾン被覆Ｃｅｌｌｅｔｓ（登録商標）を噴霧する。
７．バッチに噴霧した溶液の量（重量割合）によってエンドポイントを決定する。
８．１．４ｍｍのふるいにより被覆した材料を選別し、凝集体を除去する。
【０１１２】
１．関連する量のＨＰＭＣ、エチルセルロース、精製水およびエタノールを量る。
２．精製水中のエチルセルロース、ＨＰＭＣとエタノール混合物とをオーバーヘッドスターラーを用いて溶液が得られるまで混合する。
３．適切なスプレー付属品と支持バスケットを有する流動床乾燥機をセットアップする。
４．ステアリン酸マグネシウムをシール被覆したヒドロコルチゾン被覆Ｃｅｌｌｅｔｓ（登録商標）（工程２のもの）に添加し、低シアー乾燥混合機に充填する。
５．流動床乾燥機にステアリン酸マグネシウムシール被覆ヒドロコルチゾン被覆Ｃｅｌｌｅｔｓ（登録商標）を置き、製品温度が２０〜２５℃に達するまで流動化する。
６．ステアリン酸マグネシウムシール被覆ヒドロコルチゾン被覆Ｃｅｌｌｅｔｓ（登録商標）に味覚マスキングポリマー溶液を噴霧する。
７．バッチに噴霧した溶液の量（重量割合）によってエンドポイントを決定する。
【０１１３】
溶解プロファイル：製剤Ｄ
溶解方法
溶解は、攪拌速度１００ｒｐｍで９００ｍｌの人工胃液（ｐＨ１．２）中で、米国薬局方、方法２（パドル）を用いて行った。示したデータはｎ＝３の平均である。これは図１に示す。
【図１】
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【国際調査報告】
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2014533679.tif 000013
2014533679.tif 000014