(57)【要約】  抗血小板療法、例えばクロピドグレルを用いた療法に耐性である被験体を同定する方法を提示する。該方法は、被験体が中鎖多価不飽和脂肪酸の長鎖多価不飽和脂肪酸への効率的変換者であるかどうかを決定することを含む。やはり提供するのは、中鎖多価不飽和脂肪酸の長鎖多価不飽和脂肪酸への効率的変換者である被験体において、抗血小板療法に対する耐性を治療する方法であって、オメガ−３長鎖多価不飽和脂肪酸を含む組成物の有効量を該被験体に補助的に投与することを含む、前記方法である。抗血小板療法の改善法であって、改善が、遊離酸型のオメガ−３長鎖多価不飽和脂肪酸を含む組成物の補助的投与を含む、前記改善法を提供する。少なくとも１つの抗血小板剤、および遊離酸型のオメガ−３長鎖多価不飽和脂肪酸を含む組成物を含む、オメガ−３長鎖多価不飽和脂肪酸を含む組成物を含む投薬型を提供する。
2014531444.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
効率的変換者であり、そして抗血小板療法が臨床的に示される被験体において、抗血小板療法に対する耐性を治療するか、逆転させるか、阻害するか、または防止するための方法であって：
オメガ−３  ｌｃ−ＰＵＦＡを含む組成物（「オメガ−３組成物」）の有効量を該被験体に投与する
ことを含む前記方法。
【請求項２】
被験体が効率的変換者であるかどうかを決定する、その前の工程をさらに含む、請求項１の方法。
【請求項３】
被験体が効率的変換者であるかどうかを決定することが、ＦＡＤＳ１、ＦＡＤＳ２、およびＦＡＤＳ３からなる群より選択される、１またはそれより多い遺伝子に関連する１またはそれより多い多型で、被験体の遺伝子型を決定することを含む、請求項２の方法。
【請求項４】
被験体が効率的変換者であるかどうかを決定することが、被験体由来の試料において、アラキドン酸レベルを測定することを含む、請求項２の方法。
【請求項５】
オメガ−３組成物の量が、血漿中のアラキドン酸（ＡＡ）濃度を少なくとも約５％減少させるのに有効である、請求項１の方法。
【請求項６】
オメガ−３組成物の量が、血漿ＡＡ濃度を少なくとも約１０％減少させるのに有効である、請求項５の方法。
【請求項７】
オメガ−３組成物の量が、血漿ＡＡ濃度を少なくとも約２０％減少させるのに有効である、請求項６の方法。
【請求項８】
オメガ−３組成物の量が、血漿アラキドン酸濃度を少なくとも約５０μｇ／ｍＬ減少させるのに有効である、請求項１の方法。
【請求項９】
オメガ−３組成物の量が、血漿アラキドン酸濃度を少なくとも約７５μｇ／ｍＬ減少させるのに有効である、請求項８の方法。
【請求項１０】
オメガ−３組成物の量が、血漿ＥＰＡ／ＡＡ比を少なくとも約０．２５に増加させるのに有効である、請求項１の方法。
【請求項１１】
オメガ−３組成物の量が、血漿ＥＰＡ／ＡＡ比を少なくとも約０．５０に増加させるのに有効である、請求項１０の方法。
【請求項１２】
オメガ−３組成物の量が、血漿ＥＰＡ／ＡＡ比を少なくとも約０．６５に増加させるのに有効である、請求項１１の方法。
【請求項１３】
オメガ−３組成物がｎ−３  ＦＦＡ組成物である、請求項１の方法。
【請求項１４】
オメガ−３組成物がｎ−３  ＦＦＡ組成物である、請求項１２の方法。
【請求項１５】
ｎ−３  ＦＦＡ組成物が少なくとも５０％（ａ／ａ）のＥＰＡを含む、請求項１３の方法。
【請求項１６】
ｎ−３  ＦＦＡ組成物が少なくとも１５％（ａ／ａ）のＤＨＡをさらに含む、請求項１５の方法。
【請求項１７】
ｎ−３  ＦＦＡ組成物が少なくとも２．５％（ａ／ａ）のＤＰＡをさらに含む、請求項１６の方法。
【請求項１８】
オメガ−３組成物の量が４ｇ／日を超えない、請求項１の方法。
【請求項１９】
オメガ−３組成物の量が２ｇ／日を超えない、請求項１８の方法。
【請求項２０】
オメガ−３組成物がｎ−３  ＦＦＡ組成物である、請求項１９の方法。
【請求項２１】
必要な被験体に抗血小板療法を提供する方法であって：
（ａ）被験体が効率的変換者であるかどうかを決定し；そして
（ｂ）効率的変換者と決定された被験体において、（ｉ）有効量のオメガ−３組成物、および（ｉｉ）有効量の抗血小板剤を補助的に投与する
ことを含む、前記方法。
【請求項２２】
必要な被験体に抗血小板療法を提供する方法であって、改善が：
（ａ）被験体が効率的変換者であるかどうかを決定し；そして
（ｂ）ｍｃ−ＰＵＦＡのｌｃ−ＰＵＦＡへの効率的変換者と決定された被験体において、有効量のオメガ−３組成物を補助的に投与する
ことを含む、前記方法。
【請求項２３】
被験体が効率的変換者であるかどうかを決定することが、ＦＡＤＳ１、ＦＡＤＳ２、およびＦＡＤＳ３からなる群より選択される、１またはそれより多い遺伝子に関連する１またはそれより多い多型で、被験体の遺伝子型を決定することを含む、請求項２１の方法。
【請求項２４】
被験体が効率的変換者であるかどうかを決定することが、被験体由来の試料において、アラキドン酸レベルを測定することを含む、請求項２１の方法。
【請求項２５】
オメガ−３組成物の量が、血漿中のアラキドン酸（ＡＡ）濃度を少なくとも約５％減少させるのに有効である、請求項２１の方法。
【請求項２６】
オメガ−３組成物の量が、血漿ＡＡ濃度を少なくとも約１０％減少させるのに有効である、請求項２５の方法。
【請求項２７】
オメガ−３組成物の量が、血漿ＡＡ濃度を少なくとも約２０％減少させるのに有効である、請求項２６の方法。
【請求項２８】
オメガ−３組成物の量が、血漿アラキドン酸濃度を少なくとも約５０μｇ／ｍＬ減少させるのに有効である、請求項２１の方法。
【請求項２９】
オメガ−３組成物の量が、血漿アラキドン酸濃度を少なくとも約７５μｇ／ｍＬ減少させるのに有効である、請求項２８の方法。
【請求項３０】
オメガ−３組成物の量が、血漿ＥＰＡ／ＡＡ比を少なくとも約０．２５に増加させるのに有効である、請求項２１の方法。
【請求項３１】
オメガ−３組成物の量が、血漿ＥＰＡ／ＡＡ比を少なくとも約０．５０に増加させるのに有効である、請求項１０の方法。
【請求項３２】
オメガ−３組成物の量が、血漿ＥＰＡ／ＡＡ比を少なくとも約０．６５に増加させるのに有効である、請求項３１の方法。
【請求項３３】
オメガ−３組成物がｎ−３  ＦＦＡ組成物である、請求項２１の方法。
【請求項３４】
オメガ−３組成物がｎ−３  ＦＦＡ組成物である、請求項２２の方法。
【請求項３５】
ｎ−３  ＦＦＡ組成物が少なくとも５０％（ａ／ａ）のＥＰＡを含む、請求項３３の方法。
【請求項３６】
ｎ−３  ＦＦＡ組成物が少なくとも１５％（ａ／ａ）のＤＨＡをさらに含む、請求項３５の方法。
【請求項３７】
ｎ−３  ＦＦＡ組成物が少なくとも２．５％（ａ／ａ）のＤＰＡをさらに含む、請求項３６の方法。
【請求項３８】
オメガ−３組成物の量が４ｇ／日を超えない、請求項２１の方法。
【請求項３９】
オメガ−３組成物の量が２ｇ／日を超えない、請求項３８の方法。
【請求項４０】
抗血小板剤がクロピドグレル二硫酸塩およびアスピリンからなる群より選択される、請求項２１の方法。
【請求項４１】
抗血小板剤がクロピドグレル二硫酸塩である、請求項４０の方法。
【請求項４２】
患者を抗血小板剤で治療する方法であって：
（ａ）療法的に有効な量の血小板凝集阻害剤を投与し；そして
（ｂ）有効量のｎ−３  ＦＦＡ組成物を補助的に投与する
ことを含む、前記方法。
【請求項４３】
患者を抗血小板剤で治療する方法であって、改善が：
有効量のｎ−３  ＦＦＡ組成物を補助的に投与する
ことを含む、前記方法。
【請求項４４】
ｎ−３  ＦＦＡ組成物の量が、血漿中のアラキドン酸（ＡＡ）濃度を少なくとも約５％減少させるのに有効である、請求項４２の方法。
【請求項４５】
ｎ−３  ＦＦＡ組成物の量が、血漿ＡＡ濃度を少なくとも約１０％減少させるのに有効である、請求項４４の方法。
【請求項４６】
ｎ−３  ＦＦＡ組成物の量が、血漿ＡＡ濃度を少なくとも約２０％減少させるのに有効である、請求項４５の方法。
【請求項４７】
ｎ−３  ＦＦＡ組成物の量が、血漿アラキドン酸濃度を少なくとも約２５μｇ／ｍＬ減少させるのに有効である、請求項４２の方法。
【請求項４８】
ｎ−３  ＦＦＡ組成物の量が、血漿アラキドン酸濃度を少なくとも約５０μｇ／ｍＬ減少させるのに有効である、請求項４７の方法。
【請求項４９】
ｎ−３  ＦＦＡ組成物の量が、血漿アラキドン酸濃度を少なくとも約７５μｇ／ｍＬ減少させるのに有効である、請求項４８の方法。
【請求項５０】
ｎ−３  ＦＦＡ組成物の量が、血漿ＥＰＡ／ＡＡ比を少なくとも約０．２５に増加させるのに有効である、請求項４２の方法。
【請求項５１】
ｎ−３  ＦＦＡ組成物の量が、血漿ＥＰＡ／ＡＡ比を少なくとも約０．５０に増加させるのに有効である、請求項５０の方法。
【請求項５２】
ｎ−３  ＦＦＡ組成物の量が、血漿ＥＰＡ／ＡＡ比を少なくとも約０．６５に増加させるのに有効である、請求項５１の方法。
【請求項５３】
ｎ−３  ＦＦＡ組成物が少なくとも５０％（ａ／ａ）のＥＰＡを含む、請求項４２の方法。
【請求項５４】
ｎ−３  ＦＦＡ組成物が少なくとも１５％（ａ／ａ）のＤＨＡをさらに含む、請求項５３の方法。
【請求項５５】
ｎ−３  ＦＦＡ組成物が少なくとも２．５％（ａ／ａ）のＤＰＡをさらに含む、請求項３６の方法。
【請求項５６】
ｎ−３  ＦＦＡ組成物が、約５５％のＤＰＡ（ａ／ａ）、約２０％のＤＨＡ％（ａ／ａ）、および約５％（ａ／ａ）のＤＰＡを含む、請求項４２または請求項４３の方法。
【請求項５７】
ｎ−３  ＦＦＡ組成物の量が４ｇ／日を超えない、請求項４２の方法。
【請求項５８】
ｎ−３  ＦＦＡ組成物の量が２ｇ／日を超えない、請求項５７の方法。
【請求項５９】
抗血小板剤が、クロピドグレル二硫酸塩およびアスピリンからなる群より選択される、請求項４２の方法。
【請求項６０】
抗血小板剤がクロピドグレル二硫酸塩である、請求項５９の方法。
【請求項６１】
オメガ−３組成物；および
抗血小板剤
を含む単位投薬型であって、オメガ−３組成物がカプセル内に含有され、そして抗血小板剤が前記カプセル外部上にコーティングされている、前記投薬型。
【請求項６２】
抗血小板剤が、クロピドグレル二硫酸塩またはアスピリンである、請求項６１の単位投薬型。
【請求項６３】
抗血小板剤がクロピドグレル二硫酸塩である、請求項６２の単位投薬型。
【請求項６４】
オメガ−３組成物の少なくとも０．５ｇが被包されている、請求項６１の単位投薬型。
【請求項６５】
オメガ−３組成物の少なくとも１ｇが被包されている、請求項６４の単位投薬型。
【請求項６６】
オメガ−３組成物がｎ−３  ＦＦＡ組成物である、請求項６１の単位投薬型。
【請求項６７】
ｎ−３  ＦＦＡ組成物が少なくとも５０％（ａ／ａ）のＥＰＡを含む、請求項６６の単位投薬型。
【請求項６８】
ｎ−３  ＦＦＡ組成物が少なくとも１５％（ａ／ａ）のＤＨＡをさらに含む、請求項６７の単位投薬型。
【請求項６９】
ｎ−３  ＦＦＡ組成物が少なくとも２．５％（ａ／ａ）のＤＰＡをさらに含む、請求項６８の単位投薬型。
【請求項７０】
カプセルがブタ（ｐｏｒｃｉｎｅ）Ａ型軟ゼラチンカプセルである、請求項６６の単位投薬型。
【請求項７１】
カプセルが、ゼラチンの間に介在するコーティングおよび抗血小板剤を含むコーティングをさらに含む、請求項７０の単位投薬型。
【請求項７２】
介在するコーティングが、ｉｎ  ｖｉｔｒｏで、水性媒体中、３７℃で少なくとも３０分間、ｎ−３  ＦＦＡ組成物の放出を遅延させることができる、請求項７１の単位投薬型。
【請求項７３】
介在するコーティングが、中性ポリ（エチルアクリレート−メチルメタクリレート）ポリマーである、請求項７１の単位投薬型。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
１．関連出願に対するクロスリファレンス
[0001]本出願は、３５  Ｕ．Ｓ．Ｃ．§１１９（ｅ）のもとに、２０１１年９月１５日出願の米国仮出願第６１／５３５，１９２号および２０１１年１０月２１日出願の第６１／５４９，９０７号の優先権を請求し、これらの両文献の内容は、その全体が本明細書に援用される。
【発明の概要】
【０００２】
２．背景
[0002]クロピドグレル二硫酸塩（Ｐｌａｖｉｘ（登録商標））は、心臓発作、脳卒中、末梢動脈疾患または急性冠動脈症候群の病歴がある患者において、致死性または非致死性心臓発作または脳卒中に対して保護するために投与される血小板凝集阻害剤である。広範に使用され、そして臨床的な利点があるにもかかわらず、クロピドグレルに対する血小板反応には、有意な個体変動性が観察されてきている。Ｓｅｒｅｂｒｕａｎｙら，  ２００５，  Ｊ．  Ａｍ．  Ｃｏｌｌ．  Ｃａｒｄｉｏｌ．  ４５（２）：２４６−２５１。４％〜３０％の患者が「クロピドグレル耐性」を示すと概算されており、すなわち慣用的な用量のクロピドグレルで治療した際、これらの患者は適切な抗血小板反応を示さない。Ｎｇｕｙｅｎら，  ２００５，  Ｊ．  Ａｍ．  Ｃｏｌｌ．  Ｃａｒｄｉｏｌ．  ４５（８）：  １１５７−６４。クロピドグレル耐性は、特定のサブセットの患者において、再発性の心臓血管事象のリスクを増加させることが見出されてきている。Ｎｇｕｙｅｎら，  ２００５，  Ｊ  Ａｍ．  Ｃｏｌｌ．  Ｃａｒｄｉｏｌ．  ４５（８）：  １１５７−６４；  Ｍａｔｅｔｚｋｙら，  ２００４，  Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ  １０９：３１７１−７５。
【０００３】
[0003]肝臓チトクロムＰ４５０アイソザイムＣＹＰ２Ｃ１９をコードする遺伝子における多型は、健康な被験体において、そして冠動脈疾患を有する患者または心臓介入を経験している患者において、クロピドグレルに対する血小板反応減少と関連することが見出されてきている。Ｈｕｌｏｔら，  ２００６，  Ｂｌｏｏｄ  １０８（７）：２２４４−４７；  Ｓｃｈｕｌｉｎｄｅｒら，  ２００９，  ＪＡＭＡ  ３０２（８）：８４９−８５８。２Ｃ１９遺伝子における機能喪失型多型は、クロピドグレルの活性代謝産物への変換減少およびより劣った心臓血管アウトカムと関連する。Ｓｃｈｕｌｉｎｄｅｒら，  ２００９，  ＪＡＭＡ  ３０２（８）：８４９−８５８；  Ｐｅｔｔｅｒｓｅｎら，  ２０１１，  Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ  Ｊ．  ９：４−１１。ＣＹＰ２Ｃ１９における遺伝子変動は、クロピドグレル療法に対する臨床反応の非常に重要な予測因子である、説得力がある証拠があるため、ＦＤＡはＰｌａｖｉｘ（登録商標）は、代謝が劣った患者においては有効性減少を示しうるという警告を発している。
【０００４】
[0004]Ｇｌａｄｄｉｎｇらに対する米国特許公報第２０１１／００４５４８１号および第２０１１／００６０５３２号は、ＣＹＰ２Ｃ１９多型を分析することによって、抗血小板療法に対する被験体の反応を予測するかまたは決定するための方法、および血小板凝集に関連する疾患のための治療措置または介入に対する患者の適切性を決定する方法を記載している。産学連携基金延世大学に対する米国特許公報第２０１１／０１５９４７９号は、ＣＹＰ２Ｃ１９における多型を検出することによって、クロピドグレルに対するヒト被験体の耐性を予測するための方法を記載する。
【０００５】
[0005]にもかかわらず、１つの研究が、ＣＹＰ２Ｃ１９＊２多型を持たない患者の２２％が耐性である一方、該多型を持つ患者の約５０％が反応者であることを見出したように、ＣＹＰ遺伝子における多型は、クロピドグレル耐性に寄与する唯一の因子ではない。Ｐｅｔｔｅｒｓｅｎら，  ２０１１，  Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ  Ｊ．  ９：４−１１。
【０００６】
[0006]したがって、特に耐性被験体において、抗血小板療法の有効性を増加させる、血小板凝集阻害（「抗血小板療法」）（例えばクロピドグレルでの療法およびアスピリンでの療法）を必要とする患者を治療するための組成物および方法に対する必要性がある。
【０００７】
３．要約
[0007]本発明者らは、アラキドン酸（「ＡＡ」）の血漿レベル上昇が抗血小板療法に対して耐性である患者サブセットにおいて、抗血小板療法に対する耐性と関連し；特定のこうした患者におけるＡＡレベル上昇が、中鎖多価不飽和脂肪酸（「ｍｃ−ＰＵＦＡ」）の長鎖多価不飽和脂肪酸（「ｌｃ−ＰＵＦＡ」）への変換能増進に寄与することができ；そしてこうした効率的変換者における抗血小板療法に対する耐性は、オメガ−３  ｌｃ−ＰＵＦＡが豊富な組成物での治療によって、治療するか、逆転させるか、阻害するか、または防止することができることを発見した。効率的変換者は、以下により詳細に記載するように、効率的変換者ではない被験体よりも、食餌中鎖脂肪酸から長鎖多価不飽和脂肪酸産物をより効率的に産生する被験体である。
【０００８】
[0008]本発明者らは、遊離酸型でオメガ−３  ｌｃ−ＰＵＦＡを含む組成物（「ｎ−３  ＦＦＡ組成物」）が、ＡＡ血漿レベルを減少させる際に予期せぬ強度を提供することをさらに発見した。この例外的な強度によって、こうしたｎ−３  ＦＦＡ組成物を臨床的に適切な用量で用いて、効率的変換者において、抗血小板療法に対する耐性を治療するか、逆転させるか、阻害するかまたは防止することが可能となる。また、高い強度によって、こうしたｎ−３  ＦＦＡ組成物を、上昇した血漿ＡＡレベルを有するものおよび平均ＡＡ血漿レベルを有するものの両方の効率的変換者でない患者における、抗血小板療法に対する補助剤として、同じまたは減少した投薬量で投与して、ｎ−３  ＦＦＡ組成物の強力なＡＡ低下効果により、ほぼすべてのこうした患者において、抗血小板療法の有効性を改善することができる。
【０００９】
[0009]したがって、第一の側面において、効率的変換者であり、そして抗血小板療法が臨床的に示される被験体において、抗血小板療法に対する耐性を治療するか、逆転させるか、阻害するか、または防止するための方法を提示する。該方法は、オメガ−３  ｌｃ−ＰＵＦＡを含む組成物（「オメガ−３組成物」）の有効量を該被験体に投与する工程を含む。特定の態様において、方法は、被験体が効率的変換者であるかどうかを決定する、その前の工程をさらに含む。
【００１０】
[0010]特定の態様において、被験体が効率的変換者であるかどうかを決定する工程は、ＦＡＤＳ１、ＦＡＤＳ２、およびＦＡＤＳ３からなる群より選択される、１またはそれより多い遺伝子に関連する１またはそれより多い多型で、被験体の遺伝子型を決定する工程を含む。多様な態様において、被験体が効率的変換者であるかどうかを決定する工程は、被験体由来の試料において、アラキドン酸レベルを測定する工程を含む。
【００１１】
[0011]典型的な態様において、オメガ−３組成物の量は、血漿中のアラキドン酸（ＡＡ）濃度を少なくとも約５％減少させるのに有効である。特定の態様において、オメガ−３組成物の量は、血漿ＡＡ濃度を少なくとも約１０％減少させるのに有効である。一連の態様において、オメガ−３組成物の量は、血漿ＡＡ濃度を少なくとも約２０％減少させるのに有効である。
【００１２】
[0012]多様な態様において、オメガ−３組成物の量は、血漿アラキドン酸濃度を少なくとも約５０μｇ／ｍＬ、さらに少なくとも約７５μｇ／ｍＬ減少させるのに有効である。
【００１３】
[0013]多様な態様において、オメガ−３組成物の量は、血漿ＥＰＡ／ＡＡ比を少なくとも約０．２５に増加させるのに有効であり、そしていくつかの態様において、血漿ＥＰＡ／ＡＡ比を少なくとも約０．５０に、さらに少なくとも約０．６５に増加させるのに有効である。
【００１４】
[0014]特定の態様において、多価不飽和脂肪酸は、遊離酸型の組成物（「ｎ−３  ＦＦＡ組成物」）で存在する。多様な態様において、ｎ−３  ＦＦＡ組成物は、組成物中の総脂肪酸のＧＣクロマトグラム上の面積で、少なくとも５０％のＥＰＡを含む（「５０％（ａ／ａ）」）。多様な態様において、ｎ−３  ＦＦＡ組成物は、少なくとも１５％（ａ／ａ）のＤＨＡをさらに含む。さらにさらなる態様において、ｎ−３  ＦＦＡ組成物は、少なくとも２．５％（ａ／ａ）のＤＰＡをさらに含む。
【００１５】
[0015]特定される態様において、オメガ−３組成物の量は４ｇ／日を超えない。特定の態様において、オメガ−３組成物の量は２ｇ／日を超えない。
【００１６】
[0016]別の側面において、必要な被験体に抗血小板療法を提供するための方法を提示する。該方法は、（ａ）被験体が効率的変換者であるかどうかを決定し；そして（ｂ）効率的変換者と決定された被験体において、（ｉ）有効量のオメガ−３組成物、および（ｉｉ）有効量の抗血小板剤を補助的に投与する工程を含む。
【００１７】
[0017]関連する側面において、必要な被験体に抗血小板療法を提供する改善法であって、改善が：（ａ）被験体が効率的変換者であるかどうかを決定し；そして（ｂ）ｍｃ−ＰＵＦＡのｌｃ−ＰＵＦＡへの効率的変換者と決定された被験体において、有効量のオメガ−３組成物を補助的に投与する工程を含む、前記方法を提供する。
【００１８】
[0018]これらの方法の多様な態様において、被験体が効率的変換者であるかどうかを決定する工程は、ＦＡＤＳ１、ＦＡＤＳ２、およびＦＡＤＳ３からなる群より選択される、１またはそれより多い遺伝子に関連する１またはそれより多い多型で、被験体の遺伝子型を決定する工程を含む。特定の態様において、被験体が効率的変換者であるかどうかを決定する工程は、被験体由来の試料において、アラキドン酸レベルを測定する工程を含む。
【００１９】
[0019]これらの方法の態様には、オメガ−３組成物の量が、血漿中のアラキドン酸（ＡＡ）濃度を少なくとも約５％、少なくとも約１０％、そして少なくとも約２０％減少させるのに有効であるものが含まれる。特定の態様において、オメガ−３組成物の量は、血漿アラキドン酸濃度を少なくとも約５０μｇ／ｍＬ、さらに少なくとも約７５μｇ／ｍＬ減少させるのに有効である。多様な態様において、オメガ−３組成物の量は、血漿ＥＰＡ／ＡＡ比を少なくとも約０．２５に、少なくとも約０．５０に、さらに少なくとも約０．６５に増加させるのに有効である。
【００２０】
[0020]現在好ましい態様において、オメガ−３組成物はｎ−３  ＦＦＡ組成物である。特定の態様において、ｎ−３  ＦＦＡ組成物は少なくとも５０％（ａ／ａ）のＥＰＡを含む。特定の態様において、ｎ−３  ＦＦＡ組成物は少なくとも１５％（ａ／ａ）のＤＨＡをさらに含む。特定の態様において、ｎ−３  ＦＦＡ組成物は少なくとも２．５％（ａ／ａ）のＤＰＡをさらに含む。
【００２１】
[0021]これらの方法の態様において、オメガ−３組成物の量は４ｇ／日を超えない。特定の態様において、オメガ−３組成物の量は２ｇ／日を超えない。
【００２２】
[0022]特定の態様において、抗血小板剤は、クロピドグレル二硫酸塩またはアスピリン、あるいはその組み合わせである。特定の態様において、抗血小板剤はクロピドグレル二硫酸塩である。
【００２３】
[0023]別の側面において、患者を抗血小板剤で治療するための方法を提示する。該方法は、（ａ）療法的に有効な量の血小板凝集阻害剤を投与し；そして（ｂ）有効量のｎ−３  ＦＦＡ組成物を補助的に投与する工程を含む。関連する側面において、抗血小板療法で患者を治療する改善法であって、改善が、有効量のｎ−３  ＦＦＡ組成物を補助的に投与する工程を含む、前記改善法を提供する。
【００２４】
[0024]特定の態様において、ｎ−３  ＦＦＡ組成物の量は、血漿中のアラキドン酸（ＡＡ）濃度を少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、さらに少なくとも２５％減少させるのに有効である。
【００２５】
[0025]多様な態様において、ｎ−３  ＦＦＡ組成物の量は、血漿アラキドン酸濃度を少なくとも約１０μｇ／ｍＬ、少なくとも約１５μｇ／ｍＬ、少なくとも約２０μｇ／ｍＬ、そして少なくとも約２５μｇ／ｍＬ減少させるのに有効である。特定の態様において、ｎ−３  ＦＦＡ組成物の量は、血漿アラキドン酸濃度を少なくとも約５０μｇ／ｍＬ、さらに少なくとも約７５μｇ／ｍＬ減少させるのに有効である。
【００２６】
[0026]特定の態様において、ｎ−３  ＦＦＡ組成物の量は、血漿ＥＰＡ／ＡＡ比を少なくとも約０．２５、少なくとも約０．５０、さらに少なくとも約０．６５に増加させるのに有効である。
【００２７】
[0027]現在好ましい態様において、ｎ−３  ＦＦＡ組成物は少なくとも５０％（ａ／ａ）のＥＰＡを含む。特定の態様において、ｎ−３  ＦＦＡ組成物は少なくとも１５％（ａ／ａ）のＤＨＡをさらに含む。特定の態様において、ｎ−３  ＦＦＡ組成物は少なくとも２．５％（ａ／ａ）のＤＰＡをさらに含む。特定の態様において、ｎ−３  ＦＦＡ組成物が、約５５％のＥＰＡ（ａ／ａ）、約２０％のＤＨＡ％（ａ／ａ）、および約５％（ａ／ａ）のＤＰＡを含む。
【００２８】
[0028]いくつかの態様において、方法は、４ｇ／日を超えないｎ−３  ＦＦＡ組成物を投与する工程を含む。いくつかの態様において、２ｇ／日を超えない量が投与される。
【００２９】
[0029]典型的な態様において、抗血小板剤は、クロピドグレル二硫酸塩およびアスピリンからなる群より選択され、そして特定の態様において、抗血小板剤はクロピドグレル二硫酸塩である。
【００３０】
[0030]さらなる側面において、単位投薬型が提示される。単位投薬型は、オメガ−３組成物および抗血小板剤の両方を含む。典型的な態様において、オメガ−３組成物はカプセル内に含有され、そして抗血小板剤は前記カプセル外部上にコーティングされている。
【００３１】
[0031]典型的な態様において、抗血小板剤は、クロピドグレル二硫酸塩またはアスピリンである。特定の態様において、抗血小板剤はクロピドグレル二硫酸塩である。
【００３２】
[0032]多様な態様において、オメガ−３組成物の少なくとも０．５ｇは、単位投薬型中に被包されている。特定の態様において、オメガ−３組成物の少なくとも１ｇが被包されている。
【００３３】
[0033]現在好ましい態様において、単位投薬型中に被包されるオメガ−３組成物はｎ−３  ＦＦＡ組成物である。典型的な態様において、ｎ−３  ＦＦＡ組成物は少なくとも５０％（ａ／ａ）のＥＰＡを含む。特定の態様において、ｎ−３  ＦＦＡ組成物は少なくとも１５％（ａ／ａ）のＥＰＡをさらに含む。特定の態様において、ｎ−３  ＦＦＡ組成物は少なくとも２．５％（ａ／ａ）のＤＰＡをさらに含む。
【００３４】
[0034]多様な態様において、そして特に、オメガ−３組成物がｎ−３  ＦＦＡ組成物である態様において、単位投薬型のカプセルはブタ（ｐｏｒｃｉｎｅ）Ａ型軟ゼラチンカプセルである。
【００３５】
[0035]特定の態様において、カプセルは、ゼラチンの間に介在するコーティングをさらに含み、そしてコーティングは抗血小板剤を含む。典型的なこうした態様において、介在するコーティングは、ｉｎ  ｖｉｔｒｏで、水性媒体中、３７℃で少なくとも３０分間、ｎ−３  ＦＦＡ組成物の放出を遅延させることができる。特定の態様において、介在するコーティングは、中性ポリ（エチルアクリレート−メチルメタクリレート）ポリマーである。
【００３６】
[0036]開示の特徴および利点は、付随する図、およびその態様の以下の詳細な説明からさらに明らかとなるであろう。
【００３７】
４．図の簡単な説明
【図面の簡単な説明】
【００３８】
【図１】[0037]図１は、ヒト体内での、食餌脂肪酸、リノール酸（オメガ−６脂肪酸）およびα−リノレン酸（オメガ−３脂肪酸）の長鎖多価不飽和脂肪酸（「ｌｃ−ＰＵＦＡ」）への変換の既知の代謝経路を示す。
【図２】[0038]図２は、実施例２にさらに記載する臨床試験における、それぞれ同定するＳＮＰでの遺伝子型にしたがってグループ分けされた被験体の、（Ａ）ベースライン（μｇ／ｍＬ）、および（Ｂ）ｎ−３  ＦＦＡ組成物（本明細書において以下に定義する）での治療の第１５日（ベースラインからの変化パーセント）での、アラキドン酸（ＡＡ）血漿レベルを示す。各遺伝子型に関して、四分位範囲はボックスによって示され、中央値は四分位ボックス内部の水平な線によって示され、そして平均は菱形によって示される。異常値は白抜きの円によって示される。ウィスカーは、最小および最大の非異常値に渡る。スコア１は、メジャー・アレルでホモ接合体である被験体を同定し；スコア３は、マイナー・アレルでホモ接合体である被験体を同定し；そしてスコア２はヘテロ接合体を示す。
【図３】[0038]図３は、実施例２にさらに記載する臨床試験における、それぞれ同定するＳＮＰでの遺伝子型にしたがってグループ分けされた被験体の、（Ａ）ベースライン（μｇ／ｍＬ）、および（Ｂ）ｎ−３  ＦＦＡ組成物（本明細書において以下に定義する）での治療の第１５日（ベースラインからの変化パーセント）での、アラキドン酸（ＡＡ）血漿レベルを示す。各遺伝子型に関して、四分位範囲はボックスによって示され、中央値は四分位ボックス内部の水平な線によって示され、そして平均は菱形によって示される。異常値は白抜きの円によって示される。ウィスカーは、最小および最大の非異常値に渡る。スコア１は、メジャー・アレルでホモ接合体である被験体を同定し；スコア３は、マイナー・アレルでホモ接合体である被験体を同定し；そしてスコア２はヘテロ接合体を示す。
【図４】[0038]図４は、実施例２にさらに記載する臨床試験における、それぞれ同定するＳＮＰでの遺伝子型にしたがってグループ分けされた被験体の、（Ａ）ベースライン（μｇ／ｍＬ）、および（Ｂ）ｎ−３  ＦＦＡ組成物（本明細書において以下に定義する）での治療の第１５日（ベースラインからの変化パーセント）での、アラキドン酸（ＡＡ）血漿レベルを示す。各遺伝子型に関して、四分位範囲はボックスによって示され、中央値は四分位ボックス内部の水平な線によって示され、そして平均は菱形によって示される。異常値は白抜きの円によって示される。ウィスカーは、最小および最大の非異常値に渡る。スコア１は、メジャー・アレルでホモ接合体である被験体を同定し；スコア３は、マイナー・アレルでホモ接合体である被験体を同定し；そしてスコア２はヘテロ接合体を示す。
【図５】[0038]図５は、実施例２にさらに記載する臨床試験における、それぞれ同定するＳＮＰでの遺伝子型にしたがってグループ分けされた被験体の、（Ａ）ベースライン（μｇ／ｍＬ）、および（Ｂ）ｎ−３  ＦＦＡ組成物（本明細書において以下に定義する）での治療の第１５日（ベースラインからの変化パーセント）での、アラキドン酸（ＡＡ）血漿レベルを示す。各遺伝子型に関して、四分位範囲はボックスによって示され、中央値は四分位ボックス内部の水平な線によって示され、そして平均は菱形によって示される。異常値は白抜きの円によって示される。ウィスカーは、最小および最大の非異常値に渡る。スコア１は、メジャー・アレルでホモ接合体である被験体を同定し；スコア３は、マイナー・アレルでホモ接合体である被験体を同定し；そしてスコア２はヘテロ接合体を示す。
【図６】[0038]図６は、実施例２にさらに記載する臨床試験における、それぞれ同定するＳＮＰでの遺伝子型にしたがってグループ分けされた被験体の、（Ａ）ベースライン（μｇ／ｍＬ）、および（Ｂ）ｎ−３  ＦＦＡ組成物（本明細書において以下に定義する）での治療の第１５日（ベースラインからの変化パーセント）での、アラキドン酸（ＡＡ）血漿レベルを示す。各遺伝子型に関して、四分位範囲はボックスによって示され、中央値は四分位ボックス内部の水平な線によって示され、そして平均は菱形によって示される。異常値は白抜きの円によって示される。ウィスカーは、最小および最大の非異常値に渡る。スコア１は、メジャー・アレルでホモ接合体である被験体を同定し；スコア３は、マイナー・アレルでホモ接合体である被験体を同定し；そしてスコア２はヘテロ接合体を示す。
【図７】[0038]図７は、実施例２にさらに記載する臨床試験における、それぞれ同定するＳＮＰでの遺伝子型にしたがってグループ分けされた被験体の、（Ａ）ベースライン（μｇ／ｍＬ）、および（Ｂ）ｎ−３  ＦＦＡ組成物（本明細書において以下に定義する）での治療の第１５日（ベースラインからの変化パーセント）での、アラキドン酸（ＡＡ）血漿レベルを示す。各遺伝子型に関して、四分位範囲はボックスによって示され、中央値は四分位ボックス内部の水平な線によって示され、そして平均は菱形によって示される。異常値は白抜きの円によって示される。ウィスカーは、最小および最大の非異常値に渡る。スコア１は、メジャー・アレルでホモ接合体である被験体を同定し；スコア３は、マイナー・アレルでホモ接合体である被験体を同定し；そしてスコア２はヘテロ接合体を示す。
【図８】[0038]図８は、実施例２にさらに記載する臨床試験における、それぞれ同定するＳＮＰでの遺伝子型にしたがってグループ分けされた被験体の、（Ａ）ベースライン（μｇ／ｍＬ）、および（Ｂ）ｎ−３  ＦＦＡ組成物（本明細書において以下に定義する）での治療の第１５日（ベースラインからの変化パーセント）での、アラキドン酸（ＡＡ）血漿レベルを示す。各遺伝子型に関して、四分位範囲はボックスによって示され、中央値は四分位ボックス内部の水平な線によって示され、そして平均は菱形によって示される。異常値は白抜きの円によって示される。ウィスカーは、最小および最大の非異常値に渡る。スコア１は、メジャー・アレルでホモ接合体である被験体を同定し；スコア３は、マイナー・アレルでホモ接合体である被験体を同定し；そしてスコア２はヘテロ接合体を示す。
【図９】[0038]図９は、実施例２にさらに記載する臨床試験における、それぞれ同定するＳＮＰでの遺伝子型にしたがってグループ分けされた被験体の、（Ａ）ベースライン（μｇ／ｍＬ）、および（Ｂ）ｎ−３  ＦＦＡ組成物（本明細書において以下に定義する）での治療の第１５日（ベースラインからの変化パーセント）での、アラキドン酸（ＡＡ）血漿レベルを示す。各遺伝子型に関して、四分位範囲はボックスによって示され、中央値は四分位ボックス内部の水平な線によって示され、そして平均は菱形によって示される。異常値は白抜きの円によって示される。ウィスカーは、最小および最大の非異常値に渡る。スコア１は、メジャー・アレルでホモ接合体である被験体を同定し；スコア３は、マイナー・アレルでホモ接合体である被験体を同定し；そしてスコア２はヘテロ接合体を示す。
【図１０】[0038]図１０は、実施例２にさらに記載する臨床試験における、それぞれ同定するＳＮＰでの遺伝子型にしたがってグループ分けされた被験体の、（Ａ）ベースライン（μｇ／ｍＬ）、および（Ｂ）ｎ−３  ＦＦＡ組成物（本明細書において以下に定義する）での治療の第１５日（ベースラインからの変化パーセント）での、アラキドン酸（ＡＡ）血漿レベルを示す。各遺伝子型に関して、四分位範囲はボックスによって示され、中央値は四分位ボックス内部の水平な線によって示され、そして平均は菱形によって示される。異常値は白抜きの円によって示される。ウィスカーは、最小および最大の非異常値に渡る。スコア１は、メジャー・アレルでホモ接合体である被験体を同定し；スコア３は、マイナー・アレルでホモ接合体である被験体を同定し；そしてスコア２はヘテロ接合体を示す。
【図１１】[0038]図１１は、実施例２にさらに記載する臨床試験における、それぞれ同定するＳＮＰでの遺伝子型にしたがってグループ分けされた被験体の、（Ａ）ベースライン（μｇ／ｍＬ）、および（Ｂ）ｎ−３  ＦＦＡ組成物（本明細書において以下に定義する）での治療の第１５日（ベースラインからの変化パーセント）での、アラキドン酸（ＡＡ）血漿レベルを示す。各遺伝子型に関して、四分位範囲はボックスによって示され、中央値は四分位ボックス内部の水平な線によって示され、そして平均は菱形によって示される。異常値は白抜きの円によって示される。ウィスカーは、最小および最大の非異常値に渡る。スコア１は、メジャー・アレルでホモ接合体である被験体を同定し；スコア３は、マイナー・アレルでホモ接合体である被験体を同定し；そしてスコア２はヘテロ接合体を示す。
【図１２】[0038]図１２は、実施例２にさらに記載する臨床試験における、それぞれ同定するＳＮＰでの遺伝子型にしたがってグループ分けされた被験体の、（Ａ）ベースライン（μｇ／ｍＬ）、および（Ｂ）ｎ−３  ＦＦＡ組成物（本明細書において以下に定義する）での治療の第１５日（ベースラインからの変化パーセント）での、アラキドン酸（ＡＡ）血漿レベルを示す。各遺伝子型に関して、四分位範囲はボックスによって示され、中央値は四分位ボックス内部の水平な線によって示され、そして平均は菱形によって示される。異常値は白抜きの円によって示される。ウィスカーは、最小および最大の非異常値に渡る。スコア１は、メジャー・アレルでホモ接合体である被験体を同定し；スコア３は、マイナー・アレルでホモ接合体である被験体を同定し；そしてスコア２はヘテロ接合体を示す。
【図１３】[0038]図１３は、実施例２にさらに記載する臨床試験における、それぞれ同定するＳＮＰでの遺伝子型にしたがってグループ分けされた被験体の、（Ａ）ベースライン（μｇ／ｍＬ）、および（Ｂ）ｎ−３  ＦＦＡ組成物（本明細書において以下に定義する）での治療の第１５日（ベースラインからの変化パーセント）での、アラキドン酸（ＡＡ）血漿レベルを示す。各遺伝子型に関して、四分位範囲はボックスによって示され、中央値は四分位ボックス内部の水平な線によって示され、そして平均は菱形によって示される。異常値は白抜きの円によって示される。ウィスカーは、最小および最大の非異常値に渡る。スコア１は、メジャー・アレルでホモ接合体である被験体を同定し；スコア３は、マイナー・アレルでホモ接合体である被験体を同定し；そしてスコア２はヘテロ接合体を示す。
【図１４】[0038]図１４は、実施例２にさらに記載する臨床試験における、それぞれ同定するＳＮＰでの遺伝子型にしたがってグループ分けされた被験体の、（Ａ）ベースライン（μｇ／ｍＬ）、および（Ｂ）ｎ−３  ＦＦＡ組成物（本明細書において以下に定義する）での治療の第１５日（ベースラインからの変化パーセント）での、アラキドン酸（ＡＡ）血漿レベルを示す。各遺伝子型に関して、四分位範囲はボックスによって示され、中央値は四分位ボックス内部の水平な線によって示され、そして平均は菱形によって示される。異常値は白抜きの円によって示される。ウィスカーは、最小および最大の非異常値に渡る。スコア１は、メジャー・アレルでホモ接合体である被験体を同定し；スコア３は、マイナー・アレルでホモ接合体である被験体を同定し；そしてスコア２はヘテロ接合体を示す。
【図１５】[0038]図１５は、実施例２にさらに記載する臨床試験における、それぞれ同定するＳＮＰでの遺伝子型にしたがってグループ分けされた被験体の、（Ａ）ベースライン（μｇ／ｍＬ）、および（Ｂ）ｎ−３  ＦＦＡ組成物（本明細書において以下に定義する）での治療の第１５日（ベースラインからの変化パーセント）での、アラキドン酸（ＡＡ）血漿レベルを示す。各遺伝子型に関して、四分位範囲はボックスによって示され、中央値は四分位ボックス内部の水平な線によって示され、そして平均は菱形によって示される。異常値は白抜きの円によって示される。ウィスカーは、最小および最大の非異常値に渡る。スコア１は、メジャー・アレルでホモ接合体である被験体を同定し；スコア３は、マイナー・アレルでホモ接合体である被験体を同定し；そしてスコア２はヘテロ接合体を示す。
【図１６】[0038]図１６は、実施例２にさらに記載する臨床試験における、それぞれ同定するＳＮＰでの遺伝子型にしたがってグループ分けされた被験体の、（Ａ）ベースライン（μｇ／ｍＬ）、および（Ｂ）ｎ−３  ＦＦＡ組成物（本明細書において以下に定義する）での治療の第１５日（ベースラインからの変化パーセント）での、アラキドン酸（ＡＡ）血漿レベルを示す。各遺伝子型に関して、四分位範囲はボックスによって示され、中央値は四分位ボックス内部の水平な線によって示され、そして平均は菱形によって示される。異常値は白抜きの円によって示される。ウィスカーは、最小および最大の非異常値に渡る。スコア１は、メジャー・アレルでホモ接合体である被験体を同定し；スコア３は、マイナー・アレルでホモ接合体である被験体を同定し；そしてスコア２はヘテロ接合体を示す。
【図１７】[0038]図１７は、実施例２にさらに記載する臨床試験における、それぞれ同定するＳＮＰでの遺伝子型にしたがってグループ分けされた被験体の、（Ａ）ベースライン（μｇ／ｍＬ）、および（Ｂ）ｎ−３  ＦＦＡ組成物（本明細書において以下に定義する）での治療の第１５日（ベースラインからの変化パーセント）での、アラキドン酸（ＡＡ）血漿レベルを示す。各遺伝子型に関して、四分位範囲はボックスによって示され、中央値は四分位ボックス内部の水平な線によって示され、そして平均は菱形によって示される。異常値は白抜きの円によって示される。ウィスカーは、最小および最大の非異常値に渡る。スコア１は、メジャー・アレルでホモ接合体である被験体を同定し；スコア３は、マイナー・アレルでホモ接合体である被験体を同定し；そしてスコア２はヘテロ接合体を示す。
【図１８】[0038]図１８は、実施例２にさらに記載する臨床試験における、それぞれ同定するＳＮＰでの遺伝子型にしたがってグループ分けされた被験体の、（Ａ）ベースライン（μｇ／ｍＬ）、および（Ｂ）ｎ−３  ＦＦＡ組成物（本明細書において以下に定義する）での治療の第１５日（ベースラインからの変化パーセント）での、アラキドン酸（ＡＡ）血漿レベルを示す。各遺伝子型に関して、四分位範囲はボックスによって示され、中央値は四分位ボックス内部の水平な線によって示され、そして平均は菱形によって示される。異常値は白抜きの円によって示される。ウィスカーは、最小および最大の非異常値に渡る。スコア１は、メジャー・アレルでホモ接合体である被験体を同定し；スコア３は、マイナー・アレルでホモ接合体である被験体を同定し；そしてスコア２はヘテロ接合体を示す。
【図１９】[0038]図１９は、実施例２にさらに記載する臨床試験における、それぞれ同定するＳＮＰでの遺伝子型にしたがってグループ分けされた被験体の、（Ａ）ベースライン（μｇ／ｍＬ）、および（Ｂ）ｎ−３  ＦＦＡ組成物（本明細書において以下に定義する）での治療の第１５日（ベースラインからの変化パーセント）での、アラキドン酸（ＡＡ）血漿レベルを示す。各遺伝子型に関して、四分位範囲はボックスによって示され、中央値は四分位ボックス内部の水平な線によって示され、そして平均は菱形によって示される。異常値は白抜きの円によって示される。ウィスカーは、最小および最大の非異常値に渡る。スコア１は、メジャー・アレルでホモ接合体である被験体を同定し；スコア３は、マイナー・アレルでホモ接合体である被験体を同定し；そしてスコア２はヘテロ接合体を示す。
【図２０】[0038]図２０は、実施例２にさらに記載する臨床試験における、それぞれ同定するＳＮＰでの遺伝子型にしたがってグループ分けされた被験体の、（Ａ）ベースライン（μｇ／ｍＬ）、および（Ｂ）ｎ−３  ＦＦＡ組成物（本明細書において以下に定義する）での治療の第１５日（ベースラインからの変化パーセント）での、アラキドン酸（ＡＡ）血漿レベルを示す。各遺伝子型に関して、四分位範囲はボックスによって示され、中央値は四分位ボックス内部の水平な線によって示され、そして平均は菱形によって示される。異常値は白抜きの円によって示される。ウィスカーは、最小および最大の非異常値に渡る。スコア１は、メジャー・アレルでホモ接合体である被験体を同定し；スコア３は、マイナー・アレルでホモ接合体である被験体を同定し；そしてスコア２はヘテロ接合体を示す。
【図２１】[0038]図２１は、実施例２にさらに記載する臨床試験における、それぞれ同定するＳＮＰでの遺伝子型にしたがってグループ分けされた被験体の、（Ａ）ベースライン（μｇ／ｍＬ）、および（Ｂ）ｎ−３  ＦＦＡ組成物（本明細書において以下に定義する）での治療の第１５日（ベースラインからの変化パーセント）での、アラキドン酸（ＡＡ）血漿レベルを示す。各遺伝子型に関して、四分位範囲はボックスによって示され、中央値は四分位ボックス内部の水平な線によって示され、そして平均は菱形によって示される。異常値は白抜きの円によって示される。ウィスカーは、最小および最大の非異常値に渡る。スコア１は、メジャー・アレルでホモ接合体である被験体を同定し；スコア３は、マイナー・アレルでホモ接合体である被験体を同定し；そしてスコア２はヘテロ接合体を示す。
【図２２】[0038]図２２は、実施例２にさらに記載する臨床試験における、それぞれ同定するＳＮＰでの遺伝子型にしたがってグループ分けされた被験体の、（Ａ）ベースライン（μｇ／ｍＬ）、および（Ｂ）ｎ−３  ＦＦＡ組成物（本明細書において以下に定義する）での治療の第１５日（ベースラインからの変化パーセント）での、アラキドン酸（ＡＡ）血漿レベルを示す。各遺伝子型に関して、四分位範囲はボックスによって示され、中央値は四分位ボックス内部の水平な線によって示され、そして平均は菱形によって示される。異常値は白抜きの円によって示される。ウィスカーは、最小および最大の非異常値に渡る。スコア１は、メジャー・アレルでホモ接合体である被験体を同定し；スコア３は、マイナー・アレルでホモ接合体である被験体を同定し；そしてスコア２はヘテロ接合体を示す。
【図２３】[0038]図２３は、実施例２にさらに記載する臨床試験における、それぞれ同定するＳＮＰでの遺伝子型にしたがってグループ分けされた被験体の、（Ａ）ベースライン（μｇ／ｍＬ）、および（Ｂ）ｎ−３  ＦＦＡ組成物（本明細書において以下に定義する）での治療の第１５日（ベースラインからの変化パーセント）での、アラキドン酸（ＡＡ）血漿レベルを示す。各遺伝子型に関して、四分位範囲はボックスによって示され、中央値は四分位ボックス内部の水平な線によって示され、そして平均は菱形によって示される。異常値は白抜きの円によって示される。ウィスカーは、最小および最大の非異常値に渡る。スコア１は、メジャー・アレルでホモ接合体である被験体を同定し；スコア３は、マイナー・アレルでホモ接合体である被験体を同定し；そしてスコア２はヘテロ接合体を示す。
【図２４】[0038]図２４は、実施例２にさらに記載する臨床試験における、それぞれ同定するＳＮＰでの遺伝子型にしたがってグループ分けされた被験体の、（Ａ）ベースライン（μｇ／ｍＬ）、および（Ｂ）ｎ−３  ＦＦＡ組成物（本明細書において以下に定義する）での治療の第１５日（ベースラインからの変化パーセント）での、アラキドン酸（ＡＡ）血漿レベルを示す。各遺伝子型に関して、四分位範囲はボックスによって示され、中央値は四分位ボックス内部の水平な線によって示され、そして平均は菱形によって示される。異常値は白抜きの円によって示される。ウィスカーは、最小および最大の非異常値に渡る。スコア１は、メジャー・アレルでホモ接合体である被験体を同定し；スコア３は、マイナー・アレルでホモ接合体である被験体を同定し；そしてスコア２はヘテロ接合体を示す。
【図２５】[0039]図２５は、実施例２にさらに記載する試験における、ＳＮＰ  ｒｓ１７４５３７での各遺伝子型に関するベースラインおよび第１５日のＡＡレベル（μｇ／ｍＬ）のバーチャートである。
【図２６】[0040]図２６は、Ｅｐａｎｏｖａ（登録商標）およびワーファリンの相互作用の臨床研究におけるＳＮＰ  ｒｓ１７４５４６での各遺伝子型に関するベースラインおよび治療終了時（「ＥＯＴ」）のＥＰＡレベル（μｇ／ｍＬ）のバーチャートであり、ここで、ベースラインＥＰＡは、ワーファリン／Ｅｐａｎｏｖａアームに関しては第７日および第８日由来、そしてＬｏｖａｚａアームに関しては第−１日および第１日の、７つの投薬前血漿濃度値の平均である。治療終了時ＥＰＡは、ワーファリン／Ｅｐａｎｏｖａアームに関しては第１８日、第１９日、および第２０日由来、そしてＬｏｖａｚａアームに関しては第１１日、第１２日および第１３日の、３つの投薬前血漿濃度値の平均である。
【図２７】[0041]図２７は、実施例３にさらに記載するＥＶＯＬＶＥ研究の設計を例示する治療フロー図を提供する。
【図２８】[0042]図２８は、より詳細なＥＶＯＬＶＥ試験設計を要約し、研究来診のタイミングをさらに同定する。
【図２９】[0043]図２９は、ＥＶＯＬＶＥ試験における被験体の配置を示す。
【図３０−１】[0044]図３０Ａ〜３０Ｅは、ＥＶＯＬＶＥ試験の治療アーム各々に関する、ＥＰＡ（図３０Ａ）、ＤＨＡ（図３０Ｂ）、ＤＰＡ（図３０Ｃ）およびＡＡ（図３０Ｄ）に関する、平均ベースラインおよび治療終了時（「ＥＯＴ」）の血漿レベル（μｇ／ｍＬ）を示す。図３０Ｅは、実施例３に記載するＥＶＯＬＶＥ試験の各治療アームに関する、平均ベースラインおよびＥＯＴのＥＰＡレベル、実施例３に記載するＥＶＯＬＶＥ試験の対照（オリーブオイル）アーム、および関連しないＪＥＬＩＳ試験に関して文献に先に報告された値（「ＪＥＬＩＳ」）を比較する。
【図３０−２】[0044]図３０Ａ〜３０Ｅは、ＥＶＯＬＶＥ試験の治療アーム各々に関する、ＥＰＡ（図３０Ａ）、ＤＨＡ（図３０Ｂ）、ＤＰＡ（図３０Ｃ）およびＡＡ（図３０Ｄ）に関する、平均ベースラインおよび治療終了時（「ＥＯＴ」）の血漿レベル（μｇ／ｍＬ）を示す。図３０Ｅは、実施例３に記載するＥＶＯＬＶＥ試験の各治療アームに関する、平均ベースラインおよびＥＯＴのＥＰＡレベル、実施例３に記載するＥＶＯＬＶＥ試験の対照（オリーブオイル）アーム、および関連しないＪＥＬＩＳ試験に関して文献に先に報告された値（「ＪＥＬＩＳ」）を比較する。
【図３１】[0045]図３１Ａ〜３１Ｄは、ＥＰＡ（図３１Ａ）、ＤＨＡ（図３１Ｂ）、ＤＰＡ（図３１Ｃ）およびＡＡ（図３１Ｄ）に関する、中央値ベースラインおよび治療終了時（「ＥＯＴ」）の血漿レベル（μｇ／ｍＬ）をプロットする。
【図３２−１】[0046]図３２Ａおよび３２Ｂは、ＥＶＯＬＶＥ試験の治療アーム各々に関する、ＡＡ、ＤＨＡ、ＥＰＡ、およびＤＰＡの絶対血漿レベル（μｇ／ｍＬ）のベースラインからＥＯＴへの変化をプロットし、図３２Ａはベースラインからの平均変化をプロットし、そして図３２Ｂは中央値変化を示す。
【図３２−２】[0046]図３２Ａおよび３２Ｂは、ＥＶＯＬＶＥ試験の治療アーム各々に関する、ＡＡ、ＤＨＡ、ＥＰＡ、およびＤＰＡの絶対血漿レベル（μｇ／ｍＬ）のベースラインからＥＯＴへの変化をプロットし、図３２Ａはベースラインからの平均変化をプロットし、そして図３２Ｂは中央値変化を示す。
【図３３−１】[0047]図３３Ａは、ＥＶＯＬＶＥ試験の治療アーム各々における、ＡＡ、ＤＨＡ、ＥＰＡ、およびＤＰＡに関するベースライン値の割合としての、ベースラインからＥＯＴへの平均変化をプロットし、図３３ＢはベースラインからＥＯＴへの中央値変化パーセントをプロットする。
【図３３−２】[0047]図３３Ａは、ＥＶＯＬＶＥ試験の治療アーム各々における、ＡＡ、ＤＨＡ、ＥＰＡ、およびＤＰＡに関するベースライン値の割合としての、ベースラインからＥＯＴへの平均変化をプロットし、図３３ＢはベースラインからＥＯＴへの中央値変化パーセントをプロットする。
【図３４】[0048]図３４は、ＥＰＡＮＯＶＡの２ｇおよび４ｇ用量間のＥＰＡ、ＤＨＡ、ＤＰＡ、およびＡＡの血漿レベルにおけるベースラインからの中央値変化割合の変化率（傾斜の絶対値）をプロットする。
【発明を実施するための形態】
【００３９】
５．詳細な説明
[0049]本発明者らは、アラキドン酸（「ＡＡ」）の上昇した血漿レベルが、抗血小板療法に耐性である患者のサブセットにおける抗血小板療法に対する耐性と関連し；特定のこうした患者におけるＡＡレベル上昇が、中鎖多価不飽和脂肪酸（「ｍｃ−ＰＵＦＡ」）から長鎖多価不飽和脂肪酸（「ｌｃ−ＰＵＦＡ」）への変換能増進に起因する可能性もあり；そしてこうした効率的変換者における抗血小板療法に対する耐性は、オメガ−３  ｌｃ−ＰＵＦＡが豊富な組成物での治療によって、治療するか、逆転させるか、阻害するか、または防止することも可能であることを発見してきている。以下により詳細に記載するような効率的変換者は、効率的変換者でない被験体よりも、食餌中鎖脂肪酸から長鎖多価不飽和脂肪酸をより効率的に産生する被験体である。
【００４０】
[0050]本発明者らは、遊離酸型でオメガ−３  ｌｃ−ＰＵＦＡを含む組成物（「ｎ−３  ＦＦＡ組成物」）が、ＡＡ血漿レベルを減少させる際に、前例がない強度を提供することをさらに発見している。この例外的な強度によって、こうしたｎ−３  ＦＦＡ組成物を臨床的に適切な用量で用いて、効率的変換者において、抗血小板療法に対する耐性を治療するか、逆転させるか、阻害するかまたは防止することが可能となる。高い強度によって、また、こうしたｎ−３  ＦＦＡ組成物を、上昇した血漿ＡＡレベルを有するものおよび平均ＡＡ血漿レベルを有するものの両方の効率的変換者でない患者における、抗血小板療法に対する補助剤として、同じまたは減少した投薬量で投与して、ｎ−３  ＦＦＡ組成物の強力なＡＡ低下効果により、ほぼすべてのこうした患者において、抗血小板療法の有効性を改善することができる。
【００４１】
５．１  「効率的変換者」状態の決定
[0051]したがって、第一の側面において、本明細書において、抗血小板療法、例えばクロピドグレルまたはアスピリンでの療法に耐性であるか、または耐性であることが証明されるであろう被験体を同定するための方法を提供する。該方法は、抗血小板療法が臨床的に示される被験体において、被験体がｍｃ−ＰＵＦＡからｌｃ−ＰＵＦＡへの効率的変換者であるかどうかを決定する工程を含む。効率的変換者状態は、表現型的に、遺伝子型決定的に、または表現型および遺伝子型決定を合わせることによって、決定可能である。
【００４２】
[0052]用語「多価不飽和脂肪酸」は、本明細書において、式：
【００４３】
【化１】
2014531444.tif 000003
【００４４】
を有する化合物を指し、式中、Ｒは、２またはそれより多い二重結合を有するＣ１８〜Ｃ２４炭素鎖を示す。ｍｃ−ＰＵＦＡは、最大１８炭素を有する炭素鎖（Ｒ）を有する脂肪酸である。ｌｃ−ＰＵＦＡは、２０またはそれより多い炭素を有する炭素鎖（Ｒ）を有する脂肪酸である。多価不飽和脂肪酸は、「Ｃａ：ｂ」と命名可能であり、式中、「ａ」は炭素原子の総数を示す整数であり、そして「ｂ」は炭素鎖中の二重結合の数を指す整数である。
【００４５】
[0053]多価不飽和脂肪酸の２つのシリーズ：オメガ−３多価不飽和脂肪酸およびオメガ−６多価不飽和脂肪酸が本明細書において適切である。用語「オメガ−３脂肪酸」または「オメガ−３  ＰＵＦＡ」は、本明細書において、第一の二重結合が、炭素鎖（Ｒ）の未結合（ｆｒｅｅ）メチル端から番号付けしてＲ中の第三の炭素より後に位置する多価不飽和脂肪酸を指す。オメガ−３脂肪酸はまた、「ｎ−３」または「ω−３」脂肪酸とも命名可能である。用語「オメガ−６脂肪酸」は、本明細書において、第一の二重結合が、炭素鎖（Ｒ）の未結合メチル端から番号付けしてＲ中の第六の炭素より後に位置する多価不飽和脂肪酸を指す。オメガ−６脂肪酸はまた、「ｎ−６」または「ω−６」脂肪酸とも命名可能である。
【００４６】
[0054]ｌｃ−ＰＵＦＡは、食餌から直接得られ、そしてまた特定の必須ｍｃ−ＰＵＦＡから代謝的に合成される。図１を参照すると、中鎖Ｃ１８：２  オメガ−６脂肪酸リノール酸（「ＬＡ」）は、Ｃ２０：４  オメガ−６アラキドン酸（「ＡＡ」）の合成前駆体として働き、そして中鎖Ｃ１８：３  オメガ−３脂肪酸α−リノレン酸（「ＡＬＡ」）は、Ｃ２０：５  オメガ−３  ｌｃ−ＰＵＦＡエイコサペンタエン酸（「ＥＰＡ」）の合成前駆体として働く。図１に示すように、ｌｃ−ＰＵＦＡの合成は、特異的エロンガーゼおよびデサチュラーゼ酵素によって触媒される伸張工程および不飽和化工程によって進行する。
【００４７】
[0055]本明細書において、用語「効率的変換者」は、平均的な個体よりも、ｍｃ−ＰＵＦＡ前駆体からｌｃ−ＰＵＦＡ産物をより効率的に合成する個体を指す。効率的変換者状態は、表現型的に、１またはそれより多い酵素変換効率の測定値を評価することによって、遺伝子型的に、または表現型および遺伝子型の両方を決定することによって、決定可能である。
【００４８】
５．１．１．  表現型による決定
[0056]ｍｃ−ＰＵＦＡからｌｃ−ＰＵＦＡへの生合成変換における酵素効率増加の結果として、効率的変換者は、それぞれのｍｃ−ＰＵＦＡ前駆体に対するｌｃ−ＰＵＦＡ産物のより高い比（逆に、それぞれのｌｃ−ＰＵＦＡ産物に対するｍｃ−ＰＵＦＡ前駆体のより低い比）を有し、そしてときにまた、効率的変換者でない個体よりも、より高い絶対レベルのｌｃ−ＰＵＦＡを有するであろう。効率的変換者状態の表現型的決定は、したがって、ｍｃ−ＰＵＦＡ前駆体のレベルを決定し、そしてそれぞれのｌｃ−ＰＵＦＡ産物に対して比較することによって、ｌｃ−ＰＵＦＡ産物の絶対レベルを決定することによって、オメガ−６およびオメガ−３  ｌｃ−ＰＵＦＡのレベルを決定し、そして比較することによって、そして／またはオメガ−３指数（以下に定義する）を決定することによって、実行可能である。エロンガーゼおよびデサチュラーゼ酵素は、オメガ−６およびオメガ−３脂肪酸合成経路に共有されているため（図１を参照されたい）、効率的変換者状態の表現型的決定は、オメガ−６  ｍｃ−ＰＵＦＡ前駆体およびそのｌｃ−ＰＵＦＡ産物、オメガ３  ｍｃ−ＰＵＦＡ前駆体およびそのｌｃ−ＰＵＦＡ産物、またはその両方のレベルを決定することによって実行可能である。典型的な態様において、表現型的決定は、オメガ−６シリーズの産物および前駆体を測定することによって行われる。
【００４９】
[0057]食餌脂肪酸のＡＡ、ＥＰＡおよび他のｌｃ−ＰＵＦＡへの変換における律速酵素は、Δ５−およびΔ６−脂肪酸デサチュラーゼであり、これはそれぞれ、ヒトにおいて、染色体１１ｑ１２−１３上の脂肪酸デサチュラーゼ（ＦＡＤＳ）１および脂肪酸デサチュラーゼ（ＦＡＤＳ）２遺伝子によってコードされる（図１を参照されたい）。したがって、特定の態様において、効率的変換者表現型は、Δ５−およびΔ６−脂肪酸デサチュラーゼの一方または両方のより効率的な活性によって与えられる。
【００５０】
[0058]したがって、特定の態様において、効率的変換者状態は、産物対前駆体のレベルを決定し、そして比較することによって有用に決定され、ここで、Δ５−およびΔ６−脂肪酸デサチュラーゼの少なくとも１つが、測定される前駆体から測定される産物への合成変換に必要である。いくつかの態様において、例えば、状態は、Δ５−脂肪酸デサチュラーゼ産物ＡＡおよびそのすぐ前のΔ５−脂肪酸デサチュラーゼ前駆体、ジホモ−γ−リノレン酸（Ｃ２０：３  ｎ−６）（「ＤＧＬＡ」）を測定し、そして比較することによって決定可能である。特定の態様において、ｌｃ−ＰＵＦＡ産物ＡＡを測定し、そして生合成経路中のより早い前駆体、例えばγ−リノレン酸（「ＧＬＡ」）および／またはリノール酸（「ＬＡ」）のレベルに比較する。特定の態様において、効率的変換者状態は、Δ６−デサチュラーゼ脂肪酸産物ＧＬＡおよびそのすぐ前のΔ６−脂肪酸デサチュラーゼ前駆体、ＬＡのレベルを測定し、そして比較することによって、有用に決定可能である。
【００５１】
[0059]オメガ−３シリーズの代わりにまたはそれに加えて、類似の決定を実行してもよい。したがって、いくつかの態様において、測定産物：前駆体比は、ＥＰＡ対エイコサテトラエン酸（Ｃ２０：４  ｎ−３）（「ＥＴＡ」）の比である。いくつかの態様において、測定産物：前駆体比は、ＥＰＡ対ステアリドン酸（Ｃ１８：４  ｎ−３）（「ＳＴＡ」）の比である。いくつかの態様において、測定産物：前駆体比は、ＥＰＡ対α−リノレン酸（Ｃ１８：３  ｎ−３）（「ＡＬＡ」）の比である。いくつかの態様において、測定産物：前駆体比は、ＳＴＡ対ＡＬＡの比である。
【００５２】
[0060]特定の態様において、被験体は、産物対前駆体比が１より大きい場合、効率的変換者と同定される。したがって、いくつかの態様において、被験体は、被験体の産物：前駆体比が、少なくとも約１．５：１、少なくとも約２：１、少なくとも約２．５：１、少なくとも約３：１、少なくとも約３．５：１、少なくとも約４：１、少なくとも約４．５：１、少なくとも約５：１、少なくとも約５．５：１、少なくとも約６：１、少なくとも約６．５：１、少なくとも約７：１、少なくとも約７．５：１、少なくとも約８：１、少なくとも約８．５：１、少なくとも約９：１、少なくとも約９．５：１、少なくとも約１０：１、少なくとも約１１：１、少なくとも約１２：１、少なくとも約１３：１、少なくとも約１４：１、または少なくとも約１５：１である場合、効率的変換者と決定される。特定の態様において、被験体は、産物：前駆体比が、前述の値いずれかの間の範囲である、例えば２〜６．５、５〜１０、６〜８．５等である場合、効率的変換者と決定される。特定の態様において、被験体は、産物：前駆体比が、少なくとも約６：１、少なくとも約６．５：１、少なくとも約７：１、少なくとも約７．５：１、少なくとも約８：１、少なくとも約８．５：１、少なくとも約９：１、少なくとも約９．５：１、少なくとも約１０：１、少なくとも約１１：１、少なくとも約１２：１、少なくとも約１３：１、少なくとも約１４：１、または少なくとも約１５：１である場合、効率的変換者と同定される。
【００５３】
[0061]多様な態様において、被験体は、効率的変換者の組織における脂肪酸前駆体対産物比（「前駆体：産物比」）を測定することによって、効率的変換者であると決定される。したがって、いくつかの態様において、測定される前駆体：産物比はＤＧＬＡ：ＡＡの比である。他の態様において、測定される前駆体：産物比はＬＡ：ＧＬＡの比である。他の態様において、測定される前駆体：産物比はＬＡ：ＡＡの比である。さらに他の態様において、測定される前駆体：産物比はＧＬＡ：ＡＡの比である。多様な態様において、測定される前駆体：産物比はＥＴＡ：ＥＰＡの比である。いくつかの態様において、測定される前駆体：産物比はＡＬＡ：ＳＴＡの比である。いくつかの態様において、測定される前駆体：産物比はＡＬＡ：ＥＰＡの比である。いくつかの態様において、測定される前駆体：産物比はＳＴＡ：ＥＰＡの比である。
【００５４】
[0062]特定の態様において、被験体は、前駆体：産物比が１未満である場合、効率的変換者と同定される。したがって、いくつかの態様において、前駆体：産物比が少なくとも約１：１．５、少なくとも約１：２、少なくとも約１：２．５、少なくとも約１：２、少なくとも約１：２．５、少なくとも約１：３、少なくとも約１：３．５、少なくとも約１：４、少なくとも約１：４．５、少なくとも約１：５、少なくとも約１：５．５、少なくとも約１：６、少なくとも約１：６．５、少なくとも約１：７、少なくとも約１：７．５、少なくとも約１：８、少なくとも約１：８．５、少なくとも約１：９、少なくとも約１：９．５、少なくとも約１：１０、少なくとも約１：１１、少なくとも約１：１２、少なくとも約１：１３、少なくとも約１：１４、または少なくとも約１：１５である場合、被験体は効率的変換者であると決定される。特定の態様において、被験体は、前駆体：産物比が、前述の値いずれかの間の範囲である場合、効率的変換者と決定される。特定の態様において、被験体は、前駆体：産物比が、少なくとも約１：６、少なくとも約１：６．５、少なくとも約１：７、少なくとも約１：７．５、少なくとも約１：８、少なくとも約１：８．５、少なくとも約１：９、少なくとも約１：９．５、少なくとも約１：１０、少なくとも約１：１１、少なくとも約１：１２、少なくとも約１：１３、少なくとも約１：１４、または少なくとも約１：１５である場合、効率的変換者であると同定される。
【００５５】
[0063]特定の態様において、被験体は、被験体の１またはそれより多い組織、例えば全血、赤血球、血漿、または血清において、ＡＡの絶対レベルを測定することによって、効率的変換者であると決定される。多様な態様において、被験体は、ＡＡが、それぞれの組織中の総脂肪酸重量の約５％より多い、約６％より多い、約７％より多い、約８％より多い、約９％より多い、約１０％より多い、約１１％より多い、約１２％より多い、約１３％より多い、約１４％より多い、または約１５％より多い量で、１またはそれより多い組織中に存在している場合、効率的変換者と同定される。多様な態様において、被験体はＡＡが組織中の総脂肪酸重量の約１０％またはそれより多い量で組織中に存在する場合、効率的変換者であると決定される。
【００５６】
[0064]オメガ−３およびオメガ−６シリーズの両方で、ｍｃ−ＰＵＦＡからｌｃ−ＰＵＦＡへの変換効率に増加があるであろうが、効率的変換表現型は、典型的には、オメガ−３およびオメガ−３  ＰＵＦＡ、ならびにそのそれぞれの前駆体の食餌消費の相違によって引き起こされるＥＰＡおよびＡＡレベルの相違を増強するであろう。したがって、いくつかの態様において、被験体は、ＥＰＡ：ＡＡ比によって、効率的変換者と同定される。これらの態様において、被験体は、ＥＰＡ：ＡＡ比が約１：１０（０．１０）未満である場合、効率的変換者と同定される。したがって、特定の態様において、被験体は、ＥＰＡ：ＡＡ比が約１：１５未満、約１：２０未満、そしてさらにそれより低い場合、効率的変換者と同定される。
【００５７】
[0065]特定の態様において、被験体は、オメガ−３指数によって効率的変換者と同定される。本明細書において、用語「オメガ−３指数」は、赤血球試料中の総脂肪酸のパーセントとして表される、赤血球試料中のＥＰＡおよびＤＨＡの量を指す。したがって、いくつかの態様において、被験体は、オメガ−３指数が、総脂肪酸の約８％未満、約７．５％未満、約７％未満、約６．５％未満、約６％未満、約５．５％未満、約５％未満、約４．５％未満、約４％未満、約３．５％未満、約３％未満、約２．５％未満、約２％未満、約１．５％未満、または約１％未満である場合、効率的変換者であると決定される。特定の態様において、被験体は、オメガ−３指数が総脂肪酸の約４％未満である場合、効率的変換者と同定される。特定の態様において、被験体は、オメガ−３指数が前述の値いずれかの間の範囲である場合、効率的変換者と決定される。
【００５８】
[0066]脂肪酸レベルは、限定されるわけではないが、全血、血漿、血清、赤血球の膜、または脂肪組織の試料を含む、任意の体性試料中で測定可能である。いくつかの態様において、特定の脂肪酸の量は、試料中の総脂肪酸の割合として表される。脂肪酸レベルは、当該技術分野に知られる任意の方法によって測定可能である。特定の態様において、脂肪酸レベルは、限定されるわけではないが、ガスクロマトグラフィ、液体クロマトグラフィ−質量分析、ガスクロマトグラフィ−質量分析、および高性能液体クロマトグラフィを含むクロマトグラフィ法によって測定される。他の態様において、脂肪酸レベルは、限定されるわけではないが、核磁気共鳴およびフーリエ変換赤外分光を含む、分光法によって測定される。
【００５９】
５．１．２  遺伝子型による決定
[0067]Δ５−およびΔ６−脂肪酸デサチュラーゼは、それぞれ、ヒトにおいて、染色体１１ｑ１２−１３上の脂肪酸デサチュラーゼ（ＦＡＤＳ）１および脂肪酸デサチュラーゼ（ＦＡＤＳ）２遺伝子によってコードされる（図１を参照されたい）。用語「脂肪酸デサチュラーゼ遺伝子」または「ＦＡＤＳ」は、本明細書において、ｌｃ−ＰＵＦＡの合成に必要な、ヒトまたは非ヒト動物における、脂肪酸デサチュラーゼタンパク質をコードする遺伝子を指す。脂肪酸デサチュラーゼ遺伝子には、Δ５デサチュラーゼをコードするヒトＦＡＤＳ遺伝子ＦＡＤＳ  １（ＧｅｎＢａｎｋ寄託番号ＮＭ＿０１３４０２．４）、Δ６−デサチュラーゼをコードするＦＡＤＳ  ２（ＧｅｎＢａｎｋ寄託番号ＮＭ＿００４２６５．２）およびＦＡＤＳ  ３（ＧｅｎＢａｎｋ寄託番号ＮＭ＿０２１７２７．３）が含まれる。非ヒト動物の脂肪酸デサチュラーゼ遺伝子および酵素は、ＧｅｎＢａｎｋ（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／ｇｅｎｂａｎｋ／）から容易に確認可能である。
【００６０】
[0068]特定の効率的変換者は、１またはそれより多い脂肪酸デサチュラーゼ遺伝子中に、ｍｃ−ＰＵＦＡからｌｃ−ＰＵＦＡへのより効率的な変換を導く、１またはそれより多い多型を有する。図１を参照すると、いくつかの態様において、Δ６−デサチュラーゼをコードするＦＡＤＳ２遺伝子中に多型が存在し、そしてＬＡからγ−リノレン酸（「ＧＬＡ」）へのより効率的な変換、および／またはＡＬＡからＳＴＡへのより効率的な変換を生じる。他の態様において、Δ５−デサチュラーゼをコードするＦＡＤＳ１遺伝子に多型が存在し、そしてＤＧＬＡからＡＡへのより効率的な変換、および／またはエイコサテトラエン酸からＥＰＡへのより効率的な変換を生じる。
【００６１】
[0069]本明細書において、「脂肪酸デサチュラーゼ遺伝子中の」多型は、遺伝子のコーディング領域、イントロン、あるいは遺伝子の上流または下流制御領域中の多型であってもよい。多様な態様において、多型は、一塩基多型（「ＳＮＰ」）である。特定のアレル変異体が本明細書において明記されていない場合、ＳＮＰは、マイナー変異体（すなわち、集団中でもっとも少ない普及を有するアレル）を指す。
【００６２】
[0070]以下の実施例２にさらに詳細に論じるように、これらの一塩基多型部位の特定のものの遺伝子型は、より高いベースラインＡＡレベルに相関し、そしてまた、オメガ−３  ＰＵＦＡを含む薬学的組成物での治療に対するＡＡ血漿レベルの増加した反応性と相関する。
【００６３】
[0071]図２Ａに示すように、例えば、ＦＡＤＳ１  ＳＮＰ  ｒｓ１７４５３７のマイナー・アレルに関してホモ接合体である（遺伝子型：ＧＧ）被験体は、より高い中央値および平均ベースラインＡＡレベルを有し、そしてしたがって、抗血小板療法に対するより高い潜在的耐性を有する。図２Ｂに示すように、これらの個体は、他の遺伝子型に比較して、ｎ−３  ＦＦＡ組成物での２週間の治療後、ＡＡレベルのより高い割合の減少を有する。絶対ベースラインおよびＥＯＴレベルを図２５に示す。類似の結果が、ＦＡＤＳ１  ＳＮＰ、ｒｓ１７４５５４（図３Ａおよび３Ｂ）、ｒｓ１７４５４６（図４Ａおよび４Ｂ）、およびｒｓ１０２２７５（図５Ａおよび５Ｂ）に関して観察された。実施例２にさらに論じ、そして図６Ａに示すように、ＦＡＤＳ２  ＳＮＰ  ｒｓ  １７４５６８のマイナー・アレルに関してホモ接合体である被験体（遺伝子型：ＣＣ）は、より高い中央値および平均ベースラインＡＡレベルを有し、そしてしたがって、抗血小板療法に対するより高い潜在的耐性を有する。図６Ｂに示すように、これらの個体は、他の遺伝子型に比較して、ｎ−３  ＦＦＡ組成物での治療後、ＡＡレベルのより高い割合の減少を有する。類似の結果が、ＦＡＤＳ２  ＳＮＰ、ｒｓ１５３５（図７Ａおよび７Ｂ）およびｒｓ１７４５８３（ＦＡＤＳ２イントロン）（図８Ａおよび８Ｂ）に関して観察される。
【００６４】
[0072]図１２（ｒｓ１７４５７５、ＦＡＤＳ２）および図１３（ｒｓ１７４５７９、ＦＡＤＳ２）は、特定のＳＮＰに関して、マイナー・アレルではなく、メジャー・アレルに関してホモ接合体である被験体が、より高い平均および中央値ベースラインＡＡレベルを有することを立証する。これらの２つの多型部位でメジャー・アレルに関してホモ接合体である個体におけるＡＡの血漿レベルは、ベースライン血漿レベルがより低いヘテロ接合体であるかまたはマイナー・アレルでホモ接合体であるものの血漿レベルよりも、ｎ−３  ＦＦＡ組成物での１４日間の治療に対してより反応性である。
【００６５】
[0073]他のＳＮＰに関しては、ベースラインおよび治療後ＡＡレベルに対する遺伝子型の寄与は、図１４〜２４に示すように多様である。
【００６６】
[0074]したがって、特定の態様において、効率的変換者状態は、例えば、ベースラインでのアラキドン酸レベル増加と関連する、１またはそれより多い多型の存在を決定することによって、遺伝子型的に有用に決定される。多様な態様において、効率的変換者状態は、ｍｃ−ＰＵＦＡからｌｃ−ＰＵＦＡへの生合成経路における、１またはそれより多いデサチュラーゼ酵素の酵素効率増加と関連する１またはそれより多い多型の存在を決定することによって、有用に決定される。
【００６７】
[0075]特定の態様において、効率的変換者表現型を与える多型部位でのアレルはマイナー・アレルである。特定の態様において、効率的変換者表現型を与える多型部位でのアレルはメジャー・アレルである。多様な態様において、多型は、ＦＡＤＳ１遺伝子中のＳＮＰ、例えばｒｓ１７４５３７、ｒｓ１７４５５４、ｒｓ１７４５４６、またはｒｓ１０２２７５である。いくつかの態様において、多型は、ＦＡＤＳ２遺伝子中のＳＮＰ、例えばｒｓ１７４５６８またはｒｓ１５３５である。いくつかの態様において、多型は、ＳＮＰ、例えばｒｓ１７４５５６、ｒｓ１７４５４９、ｒｓ１７４５５５、ｒｓ１７４５５６、ｒｓ１７４５７６、ｒｓ１７４５７９、ｒｓ９６８５６７、ｒｓ１７３５３４、ｒｓ１７４５６７、または図２〜２４に同定されるものである。ヒトおよび非ヒト動物のＦＡＤＳ１およびＦＡＤＳ２遺伝子中に見られる他の一塩基多型は、ＮＣＢＩ  ＳＮＰデータベース「ｄｂＳＮＰ」に見出されることも可能であり、このデータベースはｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／ｐｒｏｊｅｃｔｓ／ＳＮＰ／で入手可能である。
【００６８】
[0076]一塩基多型を含む多型は、試料、例えば有核血球を含有する試料において、当該技術分野に知られる任意の方法によって、検出可能である。ＳＮＰを検出する方法には、ＤＮＡ配列決定、プライマーまたはプローブのアレル特異的ハイブリダイゼーションを必要とする方法（例えばダイナミックアレル特異的ハイブリダイゼーション（ＤＡＳＨ））、分子ビーコンの使用、およびＡｆｆｙｍｅｔｒｉｘヒトＳＮＰアレイ６．０の使用、多型の近くかまたは多型に隣接して結合するプライマーへのヌクレオチドのアレル特異的取り込み（「一塩基伸張」、または「ミニ配列決定」）、オリゴヌクレオチドのアレル特異的連結（連結連鎖反応または連結南京錠（ｐａｄｌｏｃｋ）プローブ）、オリゴヌクレオチドまたはＰＣＲ産物の制限酵素（制限断片長多型分析またはＲＦＬＰ）または化学薬品もしくは他の剤によるアレル特異的切断、侵襲性構造特異的酵素を含む構造特異的酵素による、電気泳動またはクロマトグラフィー移動度におけるアレル依存性相違の分離、あるいは質量分析が含まれる。コーディング領域にＳＮＰが存在し、そしてアミノ酸変化を生じる場合、アミノ酸変動の分析もまた、使用可能である。
【００６９】
５．１．３．  表現型および遺伝子型の両方による決定
[0077]特定の態様において、被験体は、上述のような、表現型決定および遺伝子型決定の両方によって、効率的変換者と同定される。
【００７０】
[0078]特定の態様において、例えば、被験体は、ＡＡ：ＤＧＬＡの比を決定することによって、そしてｒｓ１７４５３７、ｒｓ１７４５５４、ｒｓ１７４５４６、ｒｓ１０２２７５、ｒｓ１７４５６８、ｒｓ１５３５、およびｒｓ１７４５８３、またはその組み合わせより選択される一塩基多型部位で効率的変換者アレルを検出することによって、効率的変換者と同定される。いくつかの態様において、被験体は、ＡＡ：ＤＧＬＡの比を決定することによって、そしてｒｓ１７４５３７、ｒｓ１０２２７５、ｒｓ１７４５４６、ｒｓ１７４５５６、ｒｓ１５３５、ｒｓ１７４５７６、ｒｓ１７４５７９、ｒｓ９６８５６７、ｒｓ１７３５３４、ｒｓ１７４５４９、ｒｓ１７４５５５、ｒｓ１７４５５６、ｒｓ１７４５６８、ｒｓ１７４５６７およびその組み合わせより選択される一塩基多型部位で遺伝子型決定することにより効率的変換者アレルを検出することによって、効率的変換者と同定される。特定の態様において、ＡＡ：ＤＧＬＡ比は約６より大きい。
【００７１】
[0079]特定の態様において、被験体は、被験体の体組織中のＡＡの絶対レベルを決定することによって、そしてｒｓ１７４５３７、ｒｓ１７４５５４、ｒｓ１７４５４６、ｒｓ１０２２７５、ｒｓ１７４５６８、ｒｓ１５３５、およびｒｓ１７４５８３、またはその組み合わせより選択される一塩基多型部位で効率的変換者アレルを検出することによって、効率的変換者と同定される。いくつかの態様において、被験体は、体組織中のＡＡのレベルを決定することによって、そしてｒｓ１７４５３７、ｒｓ１０２２７５、ｒｓ１７４５４６、ｒｓ１７４５５６、ｒｓ１５３５、ｒｓ１７４５７６、ｒｓ１７４５７９、ｒｓ９６８５６７、ｒｓ１７３５３４、ｒｓ１７４５４９、ｒｓ１７４５５５、ｒｓ１７４５５６、ｒｓ１７４５６８、ｒｓ１７４５６７およびその組み合わせより選択される脂肪酸デサチュラーゼ遺伝子中の一塩基多型部位で効率的変換者アレルを検出することによって、効率的変換者と同定される。特定の態様において、ＡＡレベルは、試料中の総脂肪酸の重量約１０％より多い。
【００７２】
[0080]他の態様において、被験体は、ＥＰＡ：ＡＡの比を決定することによって、そしてｒｓ１７４５３７、ｒｓ１７４５５４、ｒｓ１７４５４６、ｒｓ１０２２７５、ｒｓ１７４５６８、ｒｓ１５３５、およびｒｓ１７４５８３、またはその組み合わせより選択されるＳＮＰ部位で効率的変換者アレルの存在を検出することによって、効率的変換者と同定される。いくつかの態様において、被験体は、ＥＰＡ：ＡＡ比を決定することによって、そしてｒｓ１７４５３７、ｒｓ１０２２７５、ｒｓ１７４５４６、ｒｓ１７４５５６、ｒｓ１５３５、ｒｓ１７４５７６、ｒｓ１７４５７９、ｒｓ９６８５６７、ｒｓ１７３５３４、ｒｓ１７４５４９、ｒｓ１７４５５５、ｒｓ１７４５５６、ｒｓ１７４５６８、ｒｓ１７４５６７およびその組み合わせより選択される一塩基多型部位で効率的変換者アレルを検出することによって、効率的変換者と同定される。特定の態様において、ＥＰＡ：ＡＡ比は約０．１０未満である。
【００７３】
[0081]さらなる態様において、被験体は、オメガ−３指数を決定することによって、そしてｒｓ１７４５３７、ｒｓ１７４５５４、ｒｓ１７４５４６、ｒｓ１０２２７５、ｒｓ１７４５６８、ｒｓ１５３５、およびｒｓ１７４５８３、またはその組み合わせより選択される一塩基多型部位で効率的変換者アレルの存在を検出することによって、効率的変換者と同定される。いくつかの態様において、被験体は、オメガ−３指数を決定することによって、そしてｒｓ１７４５３７、ｒｓ１０２２７５、ｒｓ１７４５４６、ｒｓ１７４５５６、ｒｓ１５３５、ｒｓ１７４５７６、ｒｓ１７４５７９、ｒｓ９６８５６７、ｒｓ１７３５３４、ｒｓ１７４５４９、ｒｓ１７４５５５、ｒｓ１７４５５６、ｒｓ１７４５６８、ｒｓ１７４５６７およびその組み合わせより選択される一塩基多型部位で遺伝子型決定することによって、効率的変換者と同定される。特定の態様において、オメガ−３指数が総脂肪酸の約４％未満である場合、被験体は効率的変換者と同定される。
【００７４】
５．２．  治療法
５．２．１．  効率的変換者において、抗血小板療法に対する耐性を治療するか、逆転させるか、阻害するか、または防止する方法
[0082]上述し、そして以下の実施例２に詳細に論じるように、そして図２〜２５にさらに例示するように、上昇した血漿アラキドン酸レベルと相関する遺伝子型を有する被験体は、オメガ−３  ＰＵＦＡを含む薬学的組成物での治療に対して、血漿アラキドン酸レベルの反応性増加も有する。
【００７５】
[0083]したがって、別の側面において、本明細書において、ｍｃ−ＰＵＦＡからｌｃ−ＰＵＦＡへの効率的変換者であり、そして抗血小板療法が臨床的に示される被験体において、抗血小板療法に対する耐性を治療するか、逆転させるか、阻害するか、または防止するための方法を提供する。該方法は、ｍｃ−ＰＵＦＡからｌｃ−ＰＵＦＡへの効率的変換者であると決定されてきており、そして抗血小板療法が臨床的に示される被験体に、抗血小板療法に対する耐性を治療するか、逆転させるか、阻害するかまたは防止するのに有効な量の、オメガ−３  ｌｃ−ＰＵＦＡを含む組成物（「オメガ−３組成物」）を投与する工程を含む。
【００７６】
[0084]典型的な態様において、被験体は、上述の方法にしたがって効率的変換者であると決定されている。特定の態様において、方法にはさらに、被験体が劣ったクロピドグレル代謝者遺伝子型を有するかどうか決定する工程が含まれる。本明細書において、「劣ったクロピドグレル代謝者遺伝子型」を有する被験体は、劣った代謝者表現型を与えるチトクロムＰ４５０アイソザイム遺伝子をコードする遺伝子中に多型を有する被験体を指す。特定の態様において、遺伝子は、ＣＹＰ２Ｃ１９、ＣＹＰ３Ａ５、ＣＹＰ２Ｃ９およびＣＹＰ２Ｂ６より選択されるチトクロムＰ４５０アイソザイムをコードする。特定の態様において、多型は、ｒｓ４２４４２８５、ｒｓ４９８６８９３、ｒｓ２８３９９５０４、ｒｓ１２２４８５６０、ｒｓ７７６７４６、ｒｓ１０５７９１０、ｒｓ３７４５２７４およびその組み合わせからなる群より選択される一塩基多型である。
【００７７】
[0085]該方法において使用するのに適したオメガ−３  ｌｃ  ＰＵＦＡを含む組成物を以下のセクション５．３に記載する。使用に有効な量を以下のセクション５．２．４に記載し、そして投薬スケジュールを以下のセクション５．２．５に記載する。
【００７８】
５．２．２．  抗血小板療法で効率的変換者を治療する方法
[0086]別の側面において、必要な被験体に抗血小板療法を提供するための方法であって、（ａ）被験体が、ｍｃ−ＰＵＦＡからｌｃ−ＰＵＦＡへの効率的変換者であるかどうかを決定し、そして（ｂ）ｍｃ−ＰＵＦＡからｌｃ−ＰＵＦＡへの効率的変換者と決定された被験体において、（ｉ）抗血小板療法に対する耐性を治療するか、逆転させるか、阻害するか、または防止するのに有効な量の、オメガ−３  ｌｃ−ＰＵＦＡを含む組成物、および（ｉｉ）有効量の抗血小板剤を補助的に投与する工程を含む、前記方法を提供する。
【００７９】
[0087]さらなる側面において、必要な被験体に抗血小板療法を提供する改善法を提供する。改善法は、被験体が、ｍｃ−ＰＵＦＡからｌｃ−ＰＵＦＡへの効率的変換者であるかどうかを決定し、そしてｍｃ−ＰＵＦＡからｌｃ−ＰＵＦＡへの効率的変換者と決定された被験体において、抗血小板療法に対する耐性を治療するか、逆転させるか、阻害するか、または防止するのに有効な量の、オメガ−３  ｌｃ−ＰＵＦＡを含む組成物を補助的に投与する工程を含む。
【００８０】
[0088]典型的な態様において、被験体は、上述の方法にしたがって効率的変換者であると決定されている。特定の態様において、方法にはさらに、被験体が劣ったクロピドグレル代謝者遺伝子型を有するかどうか決定する工程が含まれる。本明細書において、「劣ったクロピドグレル代謝者遺伝子型」を有する被験体は、劣った代謝者表現型を与えるチトクロムＰ４５０アイソザイム遺伝子をコードする遺伝子中に多型を有する被験体を指す。特定の態様において、遺伝子は、ＣＹＰ２Ｃ１９、ＣＹＰ３Ａ５、ＣＹＰ２Ｃ９およびＣＹＰ２Ｂ６より選択されるチトクロムＰ４５０アイソザイムをコードする。特定の態様において、多型は、ｒｓ４２４４２８５、ｒｓ４９８６８９３、ｒｓ２８３９９５０４、ｒｓ１２２４８５６０、ｒｓ７７６７４６、ｒｓ１０５７９１０、ｒｓ３７４５２７４およびその組み合わせより選択される一塩基多型である。
【００８１】
[0089]該方法において使用するのに適したオメガ−３  ｌｃ  ＰＵＦＡを含む組成物を以下のセクション５．３に記載する。特定の態様において、オメガ−３  ｌｃ−ＰＵＦＡを含む組成物は、セクション５．３．４に記載するタイプの二重投薬型中に含まれる。ｌｃ−オメガ−３  ＰＵＦＡおよび抗血小板剤を含む組成物の有効量を、以下のセクション５．２．４に記載し、そして投薬スケジュールを以下のセクション５．２．５に記載する。
【００８２】
[0090]オメガ−３  ｌｃ−ＰＵＦＡを含む組成物を、有効量の抗血小板療法と同時に、または補助的に投与する。「同時」または「補助的」投与によって、オメガ−３  ｌｃ−ＰＵＦＡを含む組成物が、抗血小板剤が血液中に存在するのと同時に、血漿ＡＡレベルの減少を確実にするのに十分な時点で、そして十分な時間、投与されることが意図される。したがって、オメガ−３  ｌｃ−ＰＵＦＡ組成物を抗血小板療法の投与と同時に投与してもよく、そして抗血小板療法の前に開始しても、そして／または抗血小板療法の停止後に続けてもよい。
【００８３】
[0091]用語「抗血小板療法」または「血小板阻害剤療法」は、本明細書において、血小板が凝集する能力に干渉する１またはそれより多い剤の投与を指す。
【００８４】
[0092]抗血小板療法に有用な剤（「抗血小板剤」）が知られる。特定の態様において、抗血小板療法剤は、アデノシン二リン酸（ＡＤＰ）受容体阻害剤、例えばクロピドグレル（Ｐｌａｖｉｘ（登録商標））、チクロピジン（Ｔｉｃｌｉｄ（登録商標））、プラスグレル（Ｅｆｆｉｅｎｔ（登録商標））、およびチカグレロル（Ｂｒｉｌｉｎｔａ（登録商標））；ホスホジエステラーゼ阻害剤、例えばシロスタゾール（Ｐｌｅｔａｌ（登録商標））；糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩＩａ阻害剤、例えばアブシキシマブ（ＲｅｏＰｒｏ（登録商標））、エプチフィバチド（Ｉｎｔｅｇｒｉｌｉｎ（登録商標））およびチロフィバン（Ａｇｇｒａｓｔａｔ（登録商標））である。多様な態様において、抗血小板療法剤は、アデノシン再取り込み阻害剤、例えばジピリダモール（Ｐｅｒｓａｎｔｉｎｅ（登録商標））；トロンボキサン阻害剤、例えばトロンボキサンシンターゼ阻害剤またはトロンボキサン受容体アンタゴニスト、例えばテルトロバン、ならびにその組み合わせである。
【００８５】
[0093]特定の態様において、抗血小板療法剤は、アスピリン、アロキシプリン、ベノリレート、ジフルニサール、エテンザミド、サリチル酸マグネシウム、サリチル酸メチル、サルサレート、サリシン、サリチルアミド、サリチル酸ナトリウム、アリールアルカン酸、ジクロフェナク、アセクロフェナク、アセメタシン、アルクロフェナク、ブロムフェナク、エトドラク、インドメタシン、インドメタシンファルネシル、マブメトン、オキサメタシン、プログルメタシン、スリンダク、トルメチン、イブプロフェン、アルミノプロフェン、ベノキサプロフェン、カルプロフェン、デキシブプロフェン、デクスケトプロフェン、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルノキサプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロキサム、インドプロフェン、ケトプロフェン、ケトロラク、ロキソプロフェン、ミロプロフェン、ナプロキセン、オキサプロジン、ピルプロフェン、スプロフェン、タレンフルルビル、チアプロフェン酸、メフェナム酸、フルフェナム酸、メクロフェナム酸、トルフェナム酸、フェニルブタゾン、アムピロン、アザプロパゾン、クロフェゾン、ケブゾン、メタミゾール、モフェブタゾン、オキシフェンブタゾン、フェナゾン、スルフィンピラゾン、ピロキシカム、ドロキシカム、ロルノキシカム、メロキシカム、テノキシカム、アムピロキシカム、セレコキシブ、デラコキシブ、エトリコキシブ、フィロコキシブ、ルミラコキシブ、パレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、ニメスリド、ナプロキシノド、フルプロクアゾン、およびその組み合わせからなる群より選択される、非ステロイド性抗炎症性薬剤である。
【００８６】
[0094]特定の態様において、抗血小板剤はクロピドグレルである。いくつかの態様において、抗血小板剤はアスピリンである。特定の態様において、抗血小板剤はクロピドグレルおよびアスピリンの組み合わせである。
【００８７】
[0095]抗血小板療法で治療されている被験体、または抗血小板療法が臨床的に示されている被験体は、血管損傷を生じる、１またはそれより多い臨床的徴候を患う可能性もある。
【００８８】
[0096]したがって、特定の態様において、方法は、（ａ）血管損傷を生じる１またはそれより多い臨床的徴候を患う被験体が、ｍｃ−ＰＵＦＡからｌｃ−ＰＵＦＡへの効率的変換者であるかどうかを決定し、そして（ｂ）ｍｃ−ＰＵＦＡからｌｃ−ＰＵＦＡへの効率的変換者と決定された被験体において、（ｉ）抗血小板療法に対する耐性を治療するか、逆転させるか、阻害するか、または防止するのに有効な量の、オメガ−３  ｌｃ−ＰＵＦＡを含む組成物、および（ｉｉ）有効量の抗血小板剤を補助的に投与する工程を含む。
【００８９】
[0097]いくつかの態様において、例えば、方法は、被験体が、非ＳＴ部分上昇型ＡＣＳ（不安定狭心症／非ＳＴ部分上昇心筋梗塞（ＮＳＴＥＭＩ））、および急性ＳＴ部分上昇型心筋梗塞（ＳＴＥＭＩ）を含む急性冠動脈症候群（「ＡＣＳ」）、動脈硬化性血管疾患、心筋梗塞（ＭＩ）、脳血管傷害、例えば最近の脳卒中および確立された末梢閉塞性動脈疾患からなる群より選択される臨床徴候を有するかどうかを決定する。
【００９０】
[0098]特定の態様において、方法は、被験体が、脳の一過性虚血、冠動脈血管形成術、ステント移植、下肢動脈移植、頸動脈内膜剥離術、冠動脈バイパス術、動脈細動、心臓弁置換術の術後血栓塞栓合併症、骨髄増殖性障害に続発する血小板血症および間欠性跛行からなる群より選択される臨床的徴候を有するかどうかを決定する工程を含む。他の態様において、被験体は、心臓血管疾患を発展させる高いリスクを有する。
【００９１】
５．２．３．  血小板凝集を阻害する改善法
[0099]実施例３にさらに記載するように、本発明者らは、ｌｃ−オメガ−３  ＰＵＦＡを遊離酸型で含む組成物（「ｎ−３  ＦＦＡ組成物」）が、ＡＡ血漿レベルを減少させる際に前例のない強度を提供することを発見している。この例外的な強度によって、こうしたｎ−３  ＦＦＡ組成物を用いて、効率的変換者において、抗血小板療法に対する耐性を治療するか、逆転させるか、阻害するかまたは防止することが可能となるだけでなく、さらに、こうしたｎ−３  ＦＦＡ組成物を、上昇した血漿ＡＡレベルを有するものおよび平均ＡＡ血漿レベルを有するものを含む、効率的変換者でない患者において、抗血小板療法に対する補助剤として、同じまたは減少した投薬量で投与して、ｎ−３  ＦＦＡ組成物の強力なＡＡ低下効果により、ほぼすべてのこうした患者において、抗血小板療法の有効性を改善することができる。
【００９２】
[0100]したがって、別の側面において、抗血小板剤で患者を治療する改善法であって、改善が、抗血小板療法の有効性を改善するのに有効な量のｎ−３  ＦＦＡ組成物を補助的に投与する工程を含む、前記改善法を提供する。関連する側面において、抗血小板剤で患者を治療する方法を提供する。該方法は、（ａ）療法的に有効な量の血小板凝集阻害剤を投与し；そして（ｂ）抗血小板療法の有効性を改善するのに有効な量のｎ−３  ＦＦＡ組成物を補助的に投与する工程を含む。
【００９３】
[0101]このサブセクションに記載する方法で使用するのに適したｎ−３  ＦＦＡ組成物をセクション５．３．２に記載する。特定の態様において、ｎ−３  ＦＦＡ組成物は、セクション５．３．４に記載するタイプの二重投薬型中に含まれる。ｎ−３  ＦＦＡおよび抗血小板剤の有効量を、セクション５．２．４に記載する。ｎ−３  ＦＦＡ組成物投薬スケジュールをセクション５．２．５に記載する。
【００９４】
[0102]ｎ−３  ＦＦＡ組成物を、有効量の抗血小板療法と同時に、または抗血小板療法に補助的に投与する。特定の態様において、抗血小板療法剤は、アデノシン二リン酸（ＡＤＰ）受容体阻害剤、例えばクロピドグレル（Ｐｌａｖｉｘ（登録商標））、チクロピジン（Ｔｉｃｌｉｄ（登録商標））、プラスグレル（Ｅｆｆｉｅｎｔ（登録商標））、およびチカグレロル（Ｂｒｉｌｉｎｔａ（登録商標））；ホスホジエステラーゼ阻害剤、例えばシロスタゾール（Ｐｌｅｔａｌ（登録商標））；糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩＩａ阻害剤、例えばアブシキシマブ（ＲｅｏＰｒｏ（登録商標））、エプチフィバチド（Ｉｎｔｅｇｒｉｌｉｎ（登録商標））およびチロフィバン（Ａｇｇｒａｓｔａｔ（登録商標））である。多様な態様において、抗血小板療法剤は、アデノシン再取り込み阻害剤、例えばジピリダモール（Ｐｅｒｓａｎｔｉｎｅ（登録商標））；トロンボキサン阻害剤、例えばトロンボキサンシンターゼ阻害剤またはトロンボキサン受容体アンタゴニスト、例えばテルトロバン、ならびにその組み合わせである。
【００９５】
[0103]特定の態様において、抗血小板療法剤は、アスピリン、アロキシプリン、ベノリレート、ジフルニサール、エテンザミド、サリチル酸マグネシウム、サリチル酸メチル、サルサレート、サリシン、サリチルアミド、サリチル酸ナトリウム、アリールアルカン酸、ジクロフェナク、アセクロフェナク、アセメタシン、アルクロフェナク、ブロムフェナク、エトドラク、インドメタシン、インドメタシンファルネシル、マブメトン、オキサメタシン、プログルメタシン、スリンダク、トルメチン、イブプロフェン、アルミノプロフェン、ベノキサプロフェン、カルプロフェン、デキシブプロフェン、デクスケトプロフェン、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルノキサプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロキサム、インドプロフェン、ケトプロフェン、ケトロラク、ロキソプロフェン、ミロプロフェン、ナプロキセン、オキサプロジン、ピルプロフェン、スプロフェン、タレンフルルビル、チアプロフェン酸、メフェナム酸、フルフェナム酸、メクロフェナム酸、トルフェナム酸、フェニルブタゾン、アムピロン、アザプロパゾン、クロフェゾン、ケブゾン、メタミゾール、モフェブタゾン、オキシフェンブタゾン、フェナゾン、スルフィンピラゾン、ピロキシカム、ドロキシカム、ロルノキシカム、メロキシカム、テノキシカム、アムピロキシカム、セレコキシブ、デラコキシブ、エトリコキシブ、フィロコキシブ、ルミラコキシブ、パレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、ニメスリド、ナプロキシノド、フルプロクアゾン、およびその組み合わせからなる群より選択される、非ステロイド性抗炎症性薬剤である。
【００９６】
[0104]特定の態様において、抗血小板剤はクロピドグレルである。いくつかの態様において、抗血小板剤はアスピリンである。特定の態様において、抗血小板剤はクロピドグレルおよびアスピリンの組み合わせである。
【００９７】
[0105]特定の態様において、血漿アラキドン酸レベルを（投与前のレベルに比較した際）少なくとも５％減少させるのに有効な量のｎ−３  ＦＦＡ組成物を投与する。いくつかの態様において、量は、少なくとも１０％、１５％、さらに少なくとも２０％、２５％またはそれより多く血漿ＡＡレベルを減少させるのに有効である。特定の態様において、オメガ−３  ｌｃ−ＰＵＦＡを含む組成物の量は、抗血小板療法に耐性でない個体の間で平均される値まで、血漿ＡＡを減少させるのに十分である。多様な態様において、血漿アラキドン酸レベルを、少なくとも２５μｇ／ｍＬ、少なくとも５０μｇ／ｍＬ、少なくとも７５μｇ／ｍＬ、さらに少なくとも１００μｇ／ｍＬ減少させるのに有効な量のｎ−３  ＦＦＡ組成物を投与する。多様な態様において、少なくとも約０．３０、少なくとも約０．４０、少なくとも約０．５０、少なくとも約０．６０、少なくとも約０．６５、さらに少なくとも約０．７０のＥＰＡ／ＡＡ比を提供するのに十分な量のｎ−３  ＦＦＡ組成物を投与する。
【００９８】
５．２．４．  有効量
[0106]本明細書記載の方法は、抗血小板療法に対する耐性を治療するか、逆転させるか、阻害するか、または防止するのに有効な量の、オメガ−３  ｌｃ−ＰＵＦＡを含む組成物を投与する工程を含む。
【００９９】
[0107]多様な態様において、有効量はあらかじめ決定される。
【０１００】
[0108]他の態様において、方法は、抗血小板療法の有効性の望ましい度合いを達成する投薬量を力価決定する（ｔｉｔｒａｔｉｎｇ）工程をさらに含む。場合によって、方法は、抗血小板療法の有効性を測定した後、オメガ−３  ｌｃ−ＰＵＦＡを含む組成物の投薬量を調整する工程をさらに含む。
【０１０１】
[0109]血小板機能に対する抗血小板療法の効果は、当該技術分野に知られる任意の方法によって測定可能である。
【０１０２】
[0110]特定の態様において、血小板機能は、血小板凝集を測定する非生化学的方法、例えば光透過性または電気インピーダンスによって測定可能である。特定の態様において、抗血小板剤を投与される前および後に測定されるように、ＬＴＡによってアデノシン二リン酸（ＡＤＰ）誘導性血小板凝集を測定することによって、耐性を測定する。「ＬＴＡ」は、光学的光透過性凝集測定であり、時間に渡る光透過性の増加によって、血小板が凝集している血小板リッチ血漿試料の濁度減少を測定する。特定の態様において、３０％より大きいかまたは３０％に等しい血小板凝集減少は、抗血小板剤が有効である証拠である。他の態様において、耐性は、ＬＴＡによる、ＡＤＰ誘導性凝集の１０％減少未満から凝集の２０％減少未満である。
【０１０３】
[0111]他の態様において、血小板機能は、生化学的方法によって測定される。生化学的アッセイの例には、限定されるわけではないが、例えばＥＬＩＳＡアッセイを用いた血清または尿トロンボキサンの測定、および例えばフローサイトメトリーを用いた血管拡張剤刺激性リンタンパク質血小板反応性指数（ＶＡＳＰ−ＰＲＩ）測定が含まれる。商業的に入手可能なポイントオブケア血小板機能デバイスもまた、被験体における血小板反応を測定するのに使用可能である。ポイントオブケアデバイスには、小さい開口部を通じて血液を抜き取り、そして開口部が血小板プラグによってどのくらい迅速に「閉鎖」されるかを測定することによって、高い剪断ストレス下での血小板機能を測定する、血小板機能分析装置−１００（ＰＦＡ−１００、Ｄａｄｅ−Ｂｅｈｒｉｎｇ、フロリダ州マイアミ）、光に基づく全血凝集測定を用いるＶｅｒｉｆｙＮｏｗＴＭアッセイ（Ａｃｃｕｍｅｔｒｉｃｓ、カリフォルニア州サンディエゴ）、および血餅張力を測定するトロンボエラストグラフ（ＴＥＧＴＭ）が含まれる。
【０１０４】
[0112]いくつかの態様において、本明細書記載のオメガ−３  ｌｃ−ＰＵＦＡ組成物の有効量は、血管拡張剤刺激性リンタンパク質反応性指数（ＶＡＳＰ−ＰＲＩ）を、約５０％より多いものから、約４０％〜約５０％に減少させるものである。他の態様において、オメガ−３脂肪酸組成物の有効量は、ＶｅｒｉｆｙＮｏｗ  Ｐ２Ｙ１２アッセイにおいて、アデノシン二リン酸（ＡＤＰ）に対する反応によって測定した際、約２３６  Ｐ２Ｙ１２受容体反応単位未満を達成するものである。さらに他の態様において、オメガ−３  ｌｃ−ＰＵＦＡ組成物の量は、血小板リッチ血漿において濁度測定によって測定した際、約４６％未満の最大５μＭ  ＡＤＰ誘導性血小板凝集、好ましくは約４６％〜約４０％の最大５μＭ  ＡＤＰ誘導性血小板凝集を誘導するものである。さらなる態様において、オメガ−３  ｌｃ−ＰＵＦＡ組成物の有効量は、Ｍｕｌｔｉｐｌａｔｅ（登録商標）インピーダンス凝集測定によって測定した際、ＡＤＰに反応して、１分あたり約４６８恣意的凝集単位未満、好ましくは約１８８〜約４６８恣意的凝集単位を達成するものである。多様な態様において、抗血小板療法に対する耐性を治療するかまたは防止するためのオメガ−ｌｃ−ＰＵＦＡ組成物の有効量は、Ｐ２Ｙ１２アッセイ、ＡＤＰ誘導性血小板凝集アッセイ、およびＡＤＰアッセイに反応した１分あたりの恣意的凝集単位の２またはそれより多くにおいて、望ましい終点を達成する。特定の態様において、オメガ−３  ｌｃ−ＰＵＦＡ組成物の有効量は、３つのアッセイすべてにおいて、望ましい終点を達成する。
【０１０５】
[0113]特定の態様において、方法は、ＡＡの望ましい絶対血漿レベル；ＡＡの血漿レベルの望ましい度合いの割合の減少；ＡＡの血液または血清レベルの望ましい絶対値または割合の減少；望ましいＥＰＡ／ＡＡ比；および／または望ましいオメガ−３指数を達成する、オメガ−３  ｌｃ−ＰＵＦＡを含む組成物の投薬量を力価決定する工程をさらに含む。場合によって、方法は、ＰＵＦＡレベルを測定した後、オメガ−３  ｌｃ−ＰＵＦＡを含む組成物の投薬量を調整する工程をさらに含む。
【０１０６】
[0114]典型的な態様において、抗血小板療法に対する耐性を治療するか、逆転させるか、阻害するかまたは防止するのに有効である、オメガ−３  ｌｃ−ＰＵＦＡを含む組成物の量は、血漿アラキドン酸レベルを少なくとも５％減少させるのに有効な量である。いくつかの態様において、量は、少なくとも１０％、１５％、さらに少なくとも２０％、２５％またはそれより多く血漿ＡＡレベルを減少させるのに有効である。特定の態様において、オメガ−３  ｌｃ−ＰＵＦＡを含む組成物の量は、抗血小板療法に耐性でない個体の間の平均である値まで、血漿ＡＡを減少させるのに十分である。
【０１０７】
[0115]多様な態様において、オメガ−３  ｌｃ−ＰＵＦＡを含む組成物の量は、血漿アラキドン酸レベルを、少なくとも２５μｇ／ｍＬ、少なくとも５０μｇ／ｍＬ、少なくとも７５μｇ／ｍＬ、さらに少なくとも１００μｇ／ｍＬ減少させるのに有効である。
【０１０８】
[0116]多様な態様において、オメガ−３  ｌｃ−ＰＵＦＡを含む組成物の量は、少なくとも約０．３０、少なくとも約０．４０、少なくとも約０．５０、少なくとも約０．６０、少なくとも約０．６５、さらに少なくとも約０．７０のＥＰＡ／ＡＡ比を生じるのに十分である。
【０１０９】
[0117]被験体体内のｌｃ−ＰＵＦＡのレベルは、当該技術分野に知られる任意の方法によって確認可能である。生物学的試料におけるｌｃ−ＰＵＦＡレベルを監視する例示的な方法には、限定されるわけではないが、クロマトグラフィ法、例えばガスクロマトグラフィ（ＧＣ）、ガス液体クロマトグラフィ（ＧＬＣ）、質量分析（ＭＳ）、高性能液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）、逆相ＨＰＬＣ、薄層クロマトグラフィ（ＴＬＣ）、ＧＣ−ＭＳおよびＴＬＣ−ＧＬＣ等、ならびに分光法、例えば核磁気共鳴分光（ＮＭＲ）およびフーリエ変換赤外分光（ＦＴＩＲ）が含まれる。
【０１１０】
[0118]本明細書記載の方法で使用するためのオメガ−３  ｌｃ−ＰＵＦＡ組成物の適切な有効用量は、組成物、投薬型、患者の体のサイズ、および治療しようとする状態の深刻さに応じて、１日あたり約１ｇ〜１日あたり約１０ｇ；１日あたり約２ｇ〜約９ｇ；１日あたり約３ｇ〜約８ｇ；１日あたり約４ｇ〜約７ｇ；１日あたり約５ｇ〜約６ｇの範囲である。
【０１１１】
[0119]態様の特定のシリーズにおいて、オメガ−３  ｌｃ−ＰＵＦＡ組成物の有効投薬量は、１日あたり約１ｇ〜約４ｇの範囲である。したがって、本明細書記載のオメガ−３  ｌｃ−ＰＵＦＡ組成物の適切な有効用量は、少なくとも約１ｇ／日、少なくとも約２ｇ／日、少なくとも約３ｇ／日、または少なくとも約４ｇ／日である。
【０１１２】
５．２．５．  投薬スケジュール
[0120]本明細書記載のオメガ−３  ｌｃ−ＰＵＦＡ組成物の有効量は、１日あたりに投与される総量を指す。有効用量を単一用量で、または分割用量として投与してもよい。１つの態様において、有効用量を約２４時間ごとに１回投与する。別の態様において、有効用量を分割し、そして２４時間の経過に渡って２回の用量で投与する。特定の態様において、有効用量を１日１回、毎日同じかまたはほぼ同じときに投与する。別の特定の態様において、有効用量を２４時間に渡って２回の用量で、それぞれを毎日同じかまたはほぼ同じときに投与する。
【０１１３】
[0121]投与が必要な量が十分に小さい場合、単一単位投薬型を用いて、例えば１つのカプセルまたは錠剤中で用量を投与してもよい。典型的な態様において、各投与は、多数の単位投薬型、例えば２、３または４つのカプセルを必要とする。
【０１１４】
[0122]いくつかの態様において、オメガ−３  ｌｃ−ＰＵＦＡ組成物をまず、抗血小板療法に対する耐性を治療するか、逆転させるか、阻害するか、または防止するのに十分に、血漿アラキドン酸レベルを減少させるのに十分な時間、抗血小板療法の前に投与する。特定の態様において、オメガ−３  ｌｃ−ＰＵＦＡ組成物を、抗血小板療法の前に、少なくとも１日間、少なくとも２日間、少なくとも３日間、少なくとも４日間、少なくとも５日間、少なくとも６日、少なくとも１週間、少なくとも２週間、少なくとも３週間、または少なくとも１ヶ月間、あるいはそれよりも長く、投与する。他の態様において、オメガ−３  ｌｃ−ＰＵＦＡ組成物を抗血小板療法の開始と同時に、最初に投与する。
【０１１５】
[0123]多様な態様において、オメガ−３  ｌｃ−ＰＵＦＡ組成物を、抗血小板療法の期間に投与する。いくつかの態様において、オメガ−３  ｌｃ−ＰＵＦＡ組成物を、抗血小板療法の前に最初に投与し、そして次いで、抗血小板療法と同時に投与する。
【０１１６】
[0124]特定の態様において、状態の性質および重症度に応じて、オメガ−３  ｌｃ−ＰＵＦＡ組成物を、２週間、４週間、６週間、８週間、１２週間、４ヶ月、６ヶ月、８ヶ月、１２ヶ月、２４ヶ月、またはそれより長く投与する。
【０１１７】
[0125]特定の態様において、オメガ−３組成物を、食物とともに、典型的には朝食および／または夕食とともに投与する。他の態様において、組成物を絶食状態の被験体に投与する。
【０１１８】
[0126]特定の態様において、脂肪酸組成物は、場合によって、抗血小板療法剤以外の１またはそれより多いさらなる療法剤と同時に投与するか、あるいは抗血小板剤以外の１またはそれより多いさらなる療法剤を含む単位用量薬学的配合物中で提供し、ここで、１またはそれより多いさらなる療法剤は、心臓血管疾患の発生を減少させるか、または心臓血管疾患が起こるかもしくは進行することを防止するのに有用であるか、あるいは心臓血管疾患と一般的に関連する、根底にあるリスク要因のいずれかを治療する際に有効である。こうしたさらなる療法剤には、限定されるわけではないが、強心配糖体（例えばジゴキシン）、抗不整脈剤（例えばプロカインアミド、ベラパミル、プロパノロール）、抗狭心症剤（例えばニトログリセリン、ジルチアゼム）、抗高血圧剤（例えばヒドロクロロチアジド、カプトプリル、プラゾシン）、抗凝血剤（例えばクーマディン、ヘパリン）、血栓溶解剤（例えばアルテプラーゼ、ストレプトキナーゼ、ウロキナーゼ）、コレステロール低下剤（例えばスタチン、フィブラート、ニコチン酸）、およびその薬学的に許容されうるエステル、誘導体、コンジュゲート、前駆体または塩、ならびにその組み合わせが含まれる。
【０１１９】
[0127]さらなる療法剤の有効量は、剤に応じて、当該技術分野に知られるであろう。しかし、さらなる療法剤の最適有効量範囲を決定するのは、十分に当業者の視野範囲内である。
【０１２０】
５．３．  オメガ−３  ｌｃ−ＰＵＦＡ組成物
５．３．１．  一般的な組成側面
[0128]特定の態様において、本明細書記載の方法で使用するためのオメガ−３  ｌｃ−ＰＵＦＡを含む組成物（「オメガ−３組成物」）は、薬学的に許容されうるエステル、例えばＣ１〜Ｃ５アルキルエステル、例えばメチルエステル、エチルエステル、プロピルエステル、ブチルエステル等の形の脂肪酸を含む。特定の態様において、組成物中の脂肪酸は、エチルエステルの形である。他の特定の態様において、組成物中の脂肪酸は、遊離酸型である。特定の態様において、組成物中の脂肪酸は、遊離酸の塩である。別に記載しない限り、オメガ−３またはオメガ−６脂肪酸の特定の種、例えば「ＥＰＡ」、「ＤＨＡ」等に関する言及は、遊離酸型およびその塩、薬学的に許容されうるエステル、アミド、トリグリセリド、ジグリセリド、モノグリセリド、リン脂質、および限定されるわけではないがアルファ置換誘導体を含む誘導体、限定されるわけではないがサリチレート、フィブラート、ナイアシン、シクロオキシゲナーゼ阻害剤、もしくは抗生物質などの活性成分とのコンジュゲートを含むコンジュゲート、またはその塩、あるいは前述のいずれかの混合物を含むよう意味される。
【０１２１】
[0129]本明細書記載の組成物の脂肪酸内容物は、当該技術分野に知られる任意の方法によって決定可能である。組成物の脂肪酸プロファイルを決定するための例示的な方法には、限定されるわけではないが、クロマトグラフィ法、例えばガスクロマトグラフィ（ＧＣ）、ガス液体クロマトグラフィ（ＧＬＣ）、質量分析（ＭＳ）、高性能液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）、逆相ＨＰＬＣ、薄層クロマトグラフィ（ＴＬＣ）、ＧＣ−ＭＳおよびＴＬＣ−ＧＬＣ等、ならびに分光法、例えば核磁気共鳴分光（ＮＭＲ）およびフーリエ変換赤外分光（ＦＴＩＲ）が含まれる。
【０１２２】
[0130]特定の態様において、組成物は、オメガ−３  ｌｃ−ＰＵＦＡ種、ＥＰＡを含む。多様な態様において、組成物はＥＰＡおよびＤＨＡを含む。多様な態様において、組成物は、オメガ−３  ｌｃ−ＰＵＦＡ種、ドコサペンタエン酸（ｎ−３）（「ＤＰＡ」）を含む。いくつかの態様において、組成物は、ＥＰＡ、ＤＨＡ、およびＤＰＡを含む。
【０１２３】
[0131]多様な態様において、組成物は、組成物中の総脂肪酸のＧＣクロマトグラム上の面積の割合として（「％（ａ／ａ）」）、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、または少なくとも約９７％、または少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、またはさらに約１００％の量のＥＰＡを含む。特定の態様において、組成物は、前述の値いずれかの間の範囲の量のＥＰＡを含む。
【０１２４】
[0132]特定の態様において、組成物は、組成物中の総脂肪酸のＧＣクロマトグラム上の面積の割合として、少なくとも約５％、または少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、または少なくとも約９５％の量のＤＨＡを含む。特定の態様において、組成物は、前述の値いずれかの間の範囲の量のＤＨＡを含む。
【０１２５】
[0133]特定の態様において、組成物は、組成物中の総脂肪酸のＧＣクロマトグラム上の面積の割合として、組成物中の総脂肪酸の約１０％を超えない、約９％を超えない、約８％を超えない、約７％を超えない、約６％を超えない、約５％を超えない、約４％を超えない、約３％を超えない、約２％を超えない、約１％を超えない、または約０．５％を超えない量のＤＨＡを含む。特定の態様において、組成物は、検出可能なＤＨＡを含まない。
【０１２６】
[0134]特定の態様において、組成物は、組成物中の総脂肪酸のＧＣクロマトグラム上の面積の割合として、組成物中の総脂肪酸重量の少なくとも２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、または少なくとも約９５％の量のＥＰＡを含み、そして組成物中の総脂肪酸のＧＣクロマトグラム上の面積の割合として、組成物中の総ＥＰＡ＋ＤＨＡが、組成物中の総脂肪酸重量の少なくとも２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、またはさらに約１００％であるような量のＤＨＡをさらに含む。
【０１２７】
[0135]特定の態様において、組成物は、検出可能なＤＨＡを伴わず、組成物中の総脂肪酸のＧＣクロマトグラム上の面積の割合として、少なくとも約９６％の量のエチルエステル型のＥＰＡ（エイコサペントエチル）を含む。特定の態様において、組成物は、検出可能なＤＨＡを伴わず、組成物中の総脂肪酸の重量の割合として、少なくとも約９６％の量のエチルエステル型のＥＰＡ（エイコサペントエチル）を含む。特定の態様において、組成物はＶａｓｃｅｐａ（Ａｍａｒｉｎ社）である。
【０１２８】
[0136]特定の態様において、組成物は、約１：１の、約１．２５：１の、約１．５：１の、約１．７５：１の、約２：１の、約２．２５：１の、約２．５：１の、約２．７５：１の、約３：１の、約３．２５：１の、約３．５：１の、約３．７５：１の、約４：１の、約４．２５：１の、約４．５：１の、約４．７５：１の、または約５：１の比（ＧＣクロマトグラム上の面積の割合の比、または重量比としてのいずれか）のＥＰＡおよびＤＨＡを含む。特定の態様において、組成物は、約２：１の、約３：１の、約１．２４：１の、約４：１の、または約４．１：１の比のＥＰＡおよびＤＨＡを含む。特定の態様において、組成物は、約１．２４：１〜約１．４３の重量比で、エチルエステル型のＥＰＡおよびＤＨＡを含む。
【０１２９】
[0137]特定の態様において、組成物は、約２：１〜約４：１の範囲の重量比の遊離酸型のＥＰＡおよびＤＨＡを含む。
【０１３０】
[0138]いくつかの態様において、組成物は、組成物中の総脂肪酸の重量約４０％〜約５０％の量のエチルエステル型のＥＰＡ、および重量約３０％〜約４５％の量のエチルエステル型のＤＨＡを含む。他の態様において、組成物は、重量約４３％〜約４９．５％の量のエチルエステル型のＥＰＡ、および重量約３４．７％〜約４０．３％の量のエチルエステル型のＤＨＡを含む。他の態様において、組成物は、重量約７０％〜約８０％の量のＥＰＡエチルエステル、および重量約１０％〜約２０％の量のＤＨＡを含む。さらに他の態様において、薬学的組成物は、重量少なくとも約９６％の量のエチルエステル型のＥＰＡを含み、そして検出可能なＤＨＡを含まない。特に好ましい態様において、組成物は、組成物中の総脂肪酸の重量約５０％〜約６０％の量の遊離酸型のＥＰＡ、および重量約１５％〜約２５％の量の遊離酸型のＤＨＡを含む。
【０１３１】
[0139]多様な態様において、組成物は、ＥＰＡまたはＤＨＡ以外の少なくとも１種のオメガ−３またはオメガ−６脂肪酸を、組成物中の脂肪酸の総重量の約３０％を超えない、約２５％を超えない、約２０％を超えない、約１５％を超えない、約１０％を超えない、約９％を超えない、約８％を超えない、約７％を超えない、約６％を超えない、約５％を超えない、約４％を超えない、約３％を超えない、約２％を超えない、または約１％を超えない量で含む。
【０１３２】
[0140]特定の態様において、組成物は、組成物中の脂肪酸の総重量の重量約１２％〜約２０％の量で、ＥＰＡおよびＤＨＡ以外の脂肪酸種を含む。こうした種の例示的な例には、飽和脂肪酸、モノ不飽和脂肪酸、オメガ−６  ＰＵＦＡ種、例えばアラキドン酸（ＡＡ、Ｃ２０：４）、リノール酸（ＬＡ、Ｃ１８：２）、γ−リノレン酸（ＧＬＡ、Ｃ２０：３）、およびα−リノレン酸（ＡＬＡ、Ｃ１８：３）、およびオメガ−３脂肪酸、例えばステアリドン酸（ＳＴＡ、Ｃ１８：４）、エイコサトリエン酸（ＥＴＡ、Ｃ２０：３）、エイコサテトラエン酸（ＥＴＥ、Ｃ２０：４）、ドコサペンタエン酸（ＤＰＡ、Ｃ２２：５）、ヘンエイコサペンタエン酸（ＨＰＡ、Ｃ２１：５）、テトラコサペンタエン酸（Ｃ２４：５）およびテトラコサヘキサエン酸（Ｃ２４：６）が含まれる。
【０１３３】
[0141]特定の態様において、ＥＰＡおよびＤＨＡ以外の脂肪酸種は、エステル型である。特定の態様において、組成物は、組成物中の脂肪酸の総重量の重量約１２％〜約２０％の合わせた総量で、エチルエステル型のＤＰＡ、ＳＴＡ、ＨＰＡ、ＥＴＥおよびＡＬＡを含む。
【０１３４】
[0142]特定の態様において、組成物は、ＥＰＡおよびＤＨＡ以外の検出可能なオメガ−３脂肪酸を含まない。多様な態様において、組成物は、組成物中の総脂肪酸の重量約１％を超えない、重量約２％を超えない、重量約３％を超えない、重量約４％を超えない、重量約５％を超えない、重量約６％を超えない、重量約７％を超えない、重量約８％を超えない、重量約９％を超えない、重量約１０％を超えない、重量約１１％を超えない、重量約１２％を超えない、重量約１３％を超えない、重量約１４％を超えない、重量約１５％を超えない、重量約１６％を超えない、重量約１７％を超えない、重量約１８％を超えない、重量約１９％を超えない、または重量約２０％を超えない量の、ＤＨＡおよびＥＰＡ以外のオメガ−３脂肪酸を含む。特定の態様において、組成物は、ＥＰＡおよびＤＨＡ以外のオメガ−３脂肪酸を、前述の値いずれかの間の範囲の量、例えば、総脂肪酸の重量１％〜１５％、重量４％〜１２％、重量１０％〜１５％、重量５％〜１０％、重量１％〜４％等の量で含む。
【０１３５】
[0143]特定の態様において、組成物は、組成物の総脂肪酸の重量約２０％を超えない、重量約１９％を超えない、重量約１８％を超えない、重量約１７％を超えない、重量約１６％を超えない、重量約１５％を超えない、重量約１４％を超えない、重量約１３％を超えない、重量約１２％を超えない、重量約１１％を超えない、重量約１０％を超えない、重量約９％を超えない、重量約８％を超えない、重量約７％を超えない、重量約６％を超えない、重量約５％を超えない、重量約４％を超えない、重量約３％を超えない、重量約２％を超えない、重量約１％を超えない、または重量約０．５％を超えない、合わせた量の総オメガ−６  ＰＵＦＡを含む。いくつかの態様において、組成物は、組成物の総脂肪酸重量の約１０％を超えない合わせた量のオメガ−６脂肪酸を含む。いくつかの態様において、組成物は、組成物の総脂肪酸のクロマトグラフィ面積の約１０％を超えない、合わせた量のオメガ−６脂肪酸を含む。
【０１３６】
[0144]いくつかの態様において、組成物は、組成物の総脂肪酸の重量約１０％を超えない、重量約９％を超えない、重量約８％を超えない、重量約７％を超えない、重量約６％を超えない、重量約５．５％を超えない、重量約５％を超えない、重量約４．５％を超えない、重量約４％を超えない、重量約３．５％を超えない、重量約３％を超えない、重量約２．５％を超えない、重量約２％を超えない、重量約１．５％を超えない、重量約１％を超えない、または重量約０．５％を超えない量のＡＡを含む。特定の態様において、組成物は、組成物中の総脂肪酸重量の約４．５％を超えない量のＡＡを含む。いくつかの態様において、組成物は、組成物の総脂肪酸のクロマトグラフィ面積の約４．５％を超えない量のＡＡを含む。
【０１３７】
[00145]多様な態様において、組成物は、組成物の総脂肪酸の重量約５％を超えない、重量約４％を超えない、重量約３％を超えない、重量約２％を超えない、または重量約１％を超えない量の飽和脂肪酸などの他の脂肪酸、および／または組成物中の総脂肪酸の重量約７％を超えない、重量約６％を超えない、重量約５％を超えない、重量約４％を超えない、重量約３％を超えない、重量約２％を超えない、または重量約１％を超えない量のモノ不飽和脂肪酸を含む。いくつかの態様において、組成物は、組成物の総脂肪酸の重量約７％を超えない、重量約６％を超えない、重量約５％を超えない、重量約４％を超えない、重量約３％を超えない、重量約２％を超えない、または重量約１％を超えない量の多価不飽和脂肪酸およびモノ不飽和脂肪酸以外の不飽和脂肪酸を含む。特定の態様において、組成物は、組成物中の総脂肪酸の重量約３％を超えない量の飽和脂肪酸、重量５％を超えない量のモノ不飽和脂肪酸、ならびに重量５％を超えない量のオメガ−３およびオメガ−６多価不飽和脂肪酸およびモノ不飽和脂肪酸以外の不飽和脂肪酸を含む。別の特定の態様において、組成物は、組成物中の総脂肪酸のクロマトグラフィ面積の約３％を超えない量の飽和脂肪酸、５％を超えない量のモノ不飽和脂肪酸、ならびに５％を超えない量のオメガ−３およびオメガ−６多価不飽和脂肪酸およびモノ不飽和脂肪酸以外の不飽和脂肪酸を含む。
【０１３８】
[0146]特定の態様において、組成物はＬｏｖａｚａ（ＧＳＫ）である。特定の態様において、組成物はＶａｓｃｅｐａ（Ａｍａｒｉｎ社）である。特定の態様において、組成物はＯｍａｘ３（Ｃｅｎｅｓｔｒａ  Ｈｅａｌｔｈ）である。
【０１３９】
[0147]本明細書記載の薬学的組成物で使用するための脂肪酸の供給源には、限定されるわけではないが、魚油、海産微細藻類油、植物油またはその組み合わせが含まれる。いくつかの態様において、脂肪酸は藻類由来である。特定の態様において、本明細書記載の薬学的組成物で使用するための脂肪酸の供給源は、魚油である。脂肪酸は天然供給源に由来するため、特定の態様において、組成物には、供給源油由来の微量の他の物質、例えば脂溶性ビタミン、例えばビタミンＡおよび／またはビタミンＤ、および／またはコレステロールが含まれる。
【０１４０】
[0148]本明細書記載の組成物で使用するための脂肪酸は、当該技術分野に知られる任意の方法によって単離され、そして精製されることも可能である。特定の態様において、脂肪酸エステルの組成物が望ましい場合、（ｉ）未精製海産油トリグリセリドを精錬しそして脱臭し；（ｉｉ）脂肪酸をエステル化し；（ｉｉｉ）例えば分画蒸留によって、エステルを分画し、そして濃縮し；（ｉｖ）飽和脂肪酸および他の混入物質を取り除き；そして（ｖ）脂肪酸エステルを、例えば蒸留によって、濃縮して、最終産物を得ることによって、海産油より、脂肪酸を抽出し、そして精製する。特定の態様において、遊離脂肪酸の組成物が望ましい場合、工程（ｉｖ）の後で得られた脂肪酸エステルを、例えば塩基加水分解によって加水分解し、そして次いで分画蒸留によってさらに精製してもよい。他の態様において、海産油を製錬工程より前に、例えば蒸留または水酸化ナトリウムでの洗浄によって脱酸して、遊離脂肪酸を除去してもよい。脂肪酸組成物を得る例示的な方法は、例えば、Ｎｏｒｓｋ  Ｈｙｄｒｏ  ＡＳに対する米国特許第５，６５６，６６７号および第６，６３０，１８８号、Ｏｃｅａｎ  Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ  Ｃａｎａｄａ，  Ｌｔｄ．に対する米国特許第７，８０７，８４８号、ならびにＬａｘｄａｌｅ  Ｌｔｄに対する米国特許第７．１１９，１１８号に見出される。
【０１４１】
５．３．２．  ｎ−３  ＦＦＡ組成物
[0149]以下の実施例３にさらに記載するように、本発明者らは、遊離酸型のｌｃ−オメガ−３  ＰＵＦＡを含む組成物（「ｎ−３  ＦＦＡ組成物」）が、ＡＡ血漿レベルを減少させる際に前例のない強度を提供することをさらに発見している。したがって、特定の一連の態様において、本明細書記載の方法で使用するための遊離酸組成物は、遊離酸型のｌｃ−ＰＵＦＡを含む。
【０１４２】
[0150]多様な態様において、ｎ−３  ＦＦＡ組成物は、少なくとも約５０％（ａ／ａ）の量のＥＰＡを含む。特定の態様において、ｎ−３  ＦＦＡ組成物は、少なくとも約１５％（ａ／ａ）の量のＤＨＡを含む。
【０１４３】
[0151]多様な態様において、ｎ−３  ＦＦＡ組成物は、以下の表１に示すように、組成物中の総脂肪酸の割合（ａ／ａ）として表したそれぞれの平均からの、各々、±３標準偏差の範囲内のＥＰＡおよびＤＨＡを含む。いくつかの態様において、ｎ−３  ＦＦＡ組成物は、以下の表１に示すように、それぞれの平均からの、各々、±２標準偏差の範囲内のＥＰＡおよびＤＨＡを含む。いくつかの態様において、ｎ−３  ＦＦＡ組成物は、以下の表１に示すように、それぞれの平均からの、各々、±１標準偏差の範囲内のＥＰＡおよびＤＨＡを含む。多様な態様において、ｎ−３  ＦＦＡ組成物は、以下の表１に示す、それぞれの平均に等しい量のＥＰＡおよびＤＨＡを含む。
【０１４４】
[0152]多様な態様において、ｎ−３  ＦＦＡ組成物は、さらにＤＰＡを含む。いくつかの態様において、ＤＰＡは、少なくとも約２．５％（ａ／ａ）の量で存在する。多様な態様において、ＤＰＡは、以下の表１に示すように、組成物中の総脂肪酸の割合（ａ／ａ）として表した、それぞれの平均からの±３標準偏差の範囲内で存在する。多様な態様において、ＤＰＡは、以下の表１に示すように、組成物中の総脂肪酸の割合（ａ／ａ）として表した、それぞれの平均からの±２標準偏差の範囲内で存在する。いくつかの態様において、ＤＰＡは、以下の表１に示すように、組成物中の総脂肪酸の割合（ａ／ａ）として表した、それぞれの平均からの±１標準偏差の範囲内で存在する。多様な態様において、ｎ−３  ＦＦＡ組成物は、以下の表１に示す平均にほぼ等しい量のＤＰＡを含む。
【０１４５】
【表１】
2014531444.tif 000004
【０１４６】
[0153]多様な態様において、ｎ−３  ＦＦＡ組成物は、ＡＡをさらに含む。特定の態様において、ＡＡは、上記表１に示すような平均の±３標準偏差の範囲の量で存在する。いくつかの態様において、ＡＡは、表１に示すような平均の±２標準偏差の範囲の量で存在する。特定の態様において、ＡＡは、表１の平均の±１標準偏差の範囲の量で存在する。いくつかの態様において、ＡＡは、ほぼ、表１に示す平均の量で存在する。特定の態様において、ＡＡは、約５％（ａ／ａ）または５％（ｗ／ｗ）を超えない量で存在する。多様な態様において、ＡＡは、約４．５％（ａ／ａ）または４．５％（ｗ／ｗ）を超えない量で存在する。
【０１４７】
[0154]特定の態様において、ｎ−３  ＦＦＡ組成物は、ＥＰＡ、ＤＨＡ、ＤＰＡ、ＡＡ、および表１に列挙する１またはそれより多いさらなるｌｃ−ＰＵＦＡ種を含む。特定の態様において、ｎ−３  ＦＦＡ組成物は、表１に列挙するｌｃ−ＰＵＦＡ種をすべて含む。特定の態様において、ｎ−３  ＦＦＡ組成物は、以下の表２に示す組成物を有する。
【０１４８】
[0155]多様な態様において、組成物は、組成物中の総脂肪酸の質量の割合として計算した、総量の約７０．０〜８０．０％（ｍ／ｍ）のＥＰＡ＋ＤＨＡを含む。特定の態様において、組成物は、約７５．０％（ｍ／ｍ）のＥＰＡプラスＤＨＡを含む。典型的な態様において、総オメガ−３脂肪酸は、薬学的組成物中の総脂肪酸の約８０．０〜約９５％（ｍ／ｍ）を含む。
【０１４９】
[0156]組成物は、典型的な態様において、約３．０％（ａ／ａ）を超えない飽和脂肪酸、約５．０％（ａ／ａ）を超えないモノ不飽和脂肪酸、および約０．１ｐｐｍを超えないエチルカルバメートを含む。多様な態様において、組成物は、０．１ｐｐｍ未満のエチルカルバメートを含む。
【０１５０】
[0157]本明細書に記載し、そして表１および２に提示するｎ−３  ＦＦＡ組成物を産生するためのプロセスは、その開示の全体が本明細書に援用される、２０１２年１月６日出願の米国仮出願第６１／５８３，７９６号に記載される。
【０１５１】
５．３．３．  薬剤産物および投薬型
[0158]特定の態様において、ｎ−３  ＦＦＡ組成物を含む、本明細書記載の方法で使用するオメガ−３  ｌｃ−ＰＵＦＡを含む薬学的組成物は、当該技術分野で典型的に使用される、１またはそれより多い薬学的に許容されうるキャリアー、賦形剤または安定化剤（本明細書において、「賦形剤」と称される）、すなわち、充填剤、安定化剤、増量剤、結合剤、加湿剤、界面活性剤、潤滑剤、保存剤、酸化防止剤、フレーバー剤、着色剤および他の種々の添加剤を含有する。経口投薬型を配合するのに使用可能な薬学的に許容されうるキャリアーおよび賦形剤の特定の例は、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ，  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ（１９８６）およびＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，  第１６版（Ｏｓｏｌ監修  １９８０）に記載される。こうした添加剤は、使用する投薬量および濃度で、レシピエントに対して非毒性でなければならない。賦形剤は不活性であってもよいし、または薬学的利点を所持してもよい。
【０１５２】
[0159]特定の態様において、本明細書記載のオメガ−３組成物は、酸化防止剤を含む。適切な酸化防止剤には、限定されるわけではないが、トコフェロール、例えばα−トコフェロール、β−トコフェロール、γ−トコフェロール、δ−トコフェロール、およびトコトリエノール、例えばα−トコトリエノール、β−トコトリエノール、γ−トコトリエノール、およびδ−トコトリエノールが含まれる。特定の態様において、酸化防止剤は、組成物中の総脂肪酸の重量約０．１％〜約０．５％、重量約０．１５％〜約０．２５％、重量約０．２％〜約０．４％、重量約０．２％〜約０．４％、重量約０．２５％〜約０．３５％の量で、組成物中に存在可能である。1つの態様において、酸化防止剤は、組成物重量の約０．４％〜約０．４４％の量で存在するα−トコフェロールである。別の態様において、α−トコフェロールは、組成物重量の約０．２７％〜約０．３３％の量で存在する。
【０１５３】
[0160]賦形剤は、投与の意図される型に関連して選択され、そして慣用的な薬学的実施と一致する。好ましくは、組成物は、例えば錠剤、カプセル、粉末、シロップ、懸濁物等で、経口投与される。
【０１５４】
[0161]特定の態様において、薬学的投薬型はカプセルである。特定の態様において、投薬型はゼラチンカプセルである。特定の態様において、ゼラチンカプセルは硬ゼラチンカプセルである。他の態様において、投薬型は軟ゼラチンカプセルである。本明細書記載の薬学的組成物を被包するためのゼラチンカプセルは、例えばブタ皮膚（ブタＡ型ゼラチン）から作製されるＡ型ゼラチン（すなわちコラーゲン供給源の酸前処理を含むプロセスによって抽出されるゼラチン）、またはＢ型ゼラチン（コラーゲン供給源のアルカリ前処理を含むプロセスによって抽出されたゼラチン）、例えばウシＢ型ゼラチンから作製可能である。ゼラチン産生のためのコラーゲン供給源には、限定されるわけではないが、ブタ、ウシ、および魚が含まれる。カプセルはまた、動物副産物でない物質、例えば寒天、カラゲナン、ペクチン、コンニャク（ｋｏｎｊａｋ）、グアーゴム、食物デンプン、加工コーンスターチ、ジャガイモデンプン、およびタピオカから作製可能である。カプセルを作製するのに使用可能な物質の非動物供給源は、Ｏｃｅａｎ  Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ  Ｃａｎａｄａ  Ｌｔｄに譲渡された米国特許公報第２０１１／０１１７１８０号に記載される。
【０１５５】
[0162]特定の態様において、本明細書記載の薬学的組成物の投薬型は、Ａ型ブタゼラチンから作製される軟ゼラチンカプセルである。特定の態様において、投薬型は、Ａ型ブタゼラチンから作製される軟ゼラチンカプセルであり、活性充填物は上記セクション５．３．２．に記載されるようなｎ−３  ＦＦＡ組成物である。
【０１５６】
[0163]ゼラチンまたは非動物ゲル化剤に加えて、特定の態様において、可塑剤および水を含有する軟ゼラチンカプセルシェルを用いる。軟ゼラチンカプセルで使用するための可塑剤には、限定されるわけではないが、小分子ポリヒドロキシ化合物、例えばグリセロール、ソルビトール、プロピレングリコール、スクロース、マルチトールおよびその混合物が含まれる。特定の態様において、ゼラチンカプセルは、保存剤、例えばメチルパラベンまたはプロピルメチルパラベン、着色剤、不透過剤、例えば二酸化チタン、フレーバー剤、糖、キレート剤および薬剤より選択される１またはそれより多い物質を含有する。特定の態様において、ゼラチンカプセルは、組成物の重量少なくとも約１％、重量少なくとも約２％、重量少なくとも約３％、重量少なくとも約４％、重量少なくとも約５％、重量少なくとも約６％、重量少なくとも約７％、重量少なくとも約８％、重量少なくとも約９％、または重量少なくとも約１０％の量の水を含む。特定の態様において、ゼラチンカプセルは、前述の値いずれかの間の範囲の量、例えば重量１％〜５％、重量２％〜８％、重量６％〜１０％、重量５％〜１０％等の量の水を含む。特定の態様において、ゼラチンカプセルは、組成物の重量約６％〜約１０％の量の水を含む。いくつかの態様において、ゼラチンカプセルは、組成物重量の約０．１％を超えない、約０．２％を超えない、約０．３％を超えない、約０．４％を超えない、約０．５％を超えない、約０．６％を超えない、約０．７％を超えない、約０．８％を超えない、約０．９％を超えない、または約１％を超えない量の可塑剤を含む。
【０１５７】
[0164]特定の態様において、ゼラチンカプセルはコーティングされない。他の態様において、ゼラチンカプセルはコーティングされる。
【０１５８】
[0165]多様なコーティング態様において、カプセルは、胃を通過する後まで脂肪酸組成物の放出を遅延させる、溶腸コーティングを有する。他の態様において、カプセルは、摂取後、少なくとも３０分間、脂肪酸組成物の放出を遅延させるようにコーティングされる。多様な態様において、脂肪酸組成物の放出は、摂取後約３０分〜約６０分間遅延される。脂肪酸組成物の放出遅延を達成するのに適したコーティングが当業者に知られ、そしてこれには、ｐＨではなく、時間依存方式で、溶解に耐性であるコーティングが含まれる。特定の態様において、ゼラチンカプセルは、ポリ（エチルアクリレート−メチルアクリレート）ポリマーでコーティングされる。1つの態様において、投薬型は、中性ポリアクリレート、例えばポリ（エチルアクリレート−メチルメタクリレート）、例えば約８００，０００の平均分子量を有するＥｕｄｒａｇｉｔ  ＮＥ  ３０−Ｄ（Ｒｏｈｍ  Ｐｈａｒｍａ  ＧｍｂＨ）でコーティングされた軟ゼラチンカプセルである。特定の態様において、投薬型は、Ｔｉｏｌｌｏｔｔｓ  Ｐｈａｒｍａ  ＡＧに対する米国特許第７，９６０，３７０号に記載されるような、コーティングされたＡ型ブタ軟ゼラチンカプセルである。
【０１５９】
[0166]いくつかの態様において、投薬型は、オメガ−３  ＰＵＦＡを含む、２５０ｍｇの組成物を含む。多様な態様において、投薬型は、２５０ｍｇ投薬型、３００ｍｇ投薬型、３５０ｍｇ投薬型、４００ｍｇ投薬型、４５０ｍｇ投薬型、５００ｍｇ投薬型、６００ｍｇ投薬型、７００ｍｇ投薬型、８００ｍｇ投薬型、９００ｍｇ投薬型、１ｇ投薬型、１．２ｇ投薬型、および１．５ｇ投薬型より選択される。いくつかの態様において、投薬型は１．５ｇ投薬型である。特定の態様において、投薬型は１ｇ投薬型である。特定の態様において、１ｇ投薬型は、上述のような、コーティングされた軟ブタＡ型ゼラチンカプセルである。特定の態様において、１ｇ投薬型は、１ｇ投薬型あたり少なくとも約８００ｍｇ、少なくとも約８２５ｍｇ、少なくとも約８５０ｍｇ、少なくとも約８７５ｍｇ、少なくとも約９００ｍｇ、少なくとも約９２５ｍｇ、少なくとも約９５０ｍｇ、少なくとも約９６０ｍｇ、または少なくとも約９７５ｍｇの量の総オメガ−３脂肪酸を含む。
【０１６０】
[0167]特定の態様において、１ｇ投薬型は、前述の値いずれかの間の範囲の量、例えば８００ｍｇ〜９５０ｍｇ、８７５ｍｇ〜９００ｍｇ、９００ｍｇ〜９７５ｍｇ等の量の総オメガ−３脂肪酸を含む。１つの特定の態様において、投薬型は、総オメガ−３脂肪酸のエチルエステルを少なくとも約９００ｍｇ含む、１ｇ軟ゼラチンカプセルである。別の特定の態様において、投薬型は、遊離酸型の総オメガ−３脂肪酸を約８００ｍｇ〜約９５０ｍｇ含む、１ｇ軟ゼラチンカプセルである。さらに別の態様において、投薬型は、ＥＰＡのエチルエステル型を約４００ｍｇ〜約４９５ｍｇ、約４２５ｍｇ〜約４８０ｍｇ、または約４５０ｍｇ〜約４９０ｍｇ含む、５００ｍｇカプセルである。さらに他の態様において、投薬型は、ＥＰＡおよびＤＨＡエチルエステルを少なくとも約１，３００ｍｇ、少なくとも約１，３５０ｍｇ、少なくとも約１，４００ｍｇ、少なくとも約１，４５０ｍｇ含む、１．５ｇカプセルである。
【０１６１】
[0168]特定の一連の態様において、投薬型は、セクション５．３．２に記載するようなｎ−３  ＦＦＡ組成物が充填され、そしてＵＳＰ装置２中、３７℃、ｐＨ５．５で、ｉｎ  ｖｉｔｒｏで試験した際、少なくとも３０分間カプセル破裂を遅延させるように配合されたＥｕｄｒａｇｉｔ  ＮＥ−３０Ｄでコーティングされた、ブタＡ型軟ゼラチンカプセルである。
【０１６２】
５．３．４．  オメガ−３  ｌｃ−ＰＵＦＡ組成物および少なくとも１つの抗血小板剤を含む投薬型
[0169]別の側面において、（ａ）オメガ−３  ｌｃ−ＰＵＦＡを含む組成物および（ｂ）抗血小板療法のための１またはそれより多い組成物（「抗血小板剤」）を含む投薬型を提供する。
【０１６３】
[0170]こうした二重組成物中に包含されるのに適した抗血小板剤には、アデノシン二リン酸（ＡＤＰ）受容体阻害剤、例えばクロピドグレル（Ｐｌａｖｉｘ（登録商標））、チクロピジン（Ｔｉｃｌｉｄ（登録商標））、プラスグレル（Ｅｆｆｉｅｎｔ（登録商標））、およびチカグレロル（Ｂｒｉｌｉｎｔａ（登録商標））；ホスホジエステラーゼ阻害剤、例えばシロスタゾール（Ｐｌｅｔａｌ（登録商標））；糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩＩａ阻害剤、例えばアブシキシマブ（ＲｅｏＰｒｏ（登録商標））、エプチフィバチド（Ｉｎｔｅｇｒｉｌｉｎ（登録商標））およびチロフィバン（Ａｇｇｒａｓｔａｔ（登録商標））が含まれる。多様な態様において、抗血小板療法剤は、アデノシン再取り込み阻害剤、例えばジピリダモール（Ｐｅｒｓａｎｔｉｎｅ（登録商標））；トロンボキサン阻害剤、例えばトロンボキサンシンターゼ阻害剤またはトロンボキサン受容体アンタゴニスト、例えばテルトロバン、ならびにその組み合わせである。
【０１６４】
[0171]特定の態様において、抗血小板療法剤は、アスピリン、アロキシプリン、ベノリレート、ジフルニサール、エテンザミド、サリチル酸マグネシウム、サリチル酸メチル、サルサレート、サリシン、サリチルアミド、サリチル酸ナトリウム、アリールアルカン酸、ジクロフェナク、アセクロフェナク、アセメタシン、アルクロフェナク、ブロムフェナク、エトドラク、インドメタシン、インドメタシンファルネシル、マブメトン、オキサメタシン、プログルメタシン、スリンダク、トルメチン、イブプロフェン、アルミノプロフェン、ベノキサプロフェン、カルプロフェン、デキシブプロフェン、デクスケトプロフェン、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルノキサプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロキサム、インドプロフェン、ケトプロフェン、ケトロラク、ロキソプロフェン、ミロプロフェン、ナプロキセン、オキサプロジン、ピルプロフェン、スプロフェン、タレンフルルビル、チアプロフェン酸、メフェナム酸、フルフェナム酸、メクロフェナム酸、トルフェナム酸、フェニルブタゾン、アムピロン、アザプロパゾン、クロフェゾン、ケブゾン、メタミゾール、モフェブタゾン、オキシフェンブタゾン、フェナゾン、スルフィンピラゾン、ピロキシカム、ドロキシカム、ロルノキシカム、メロキシカム、テノキシカム、アムピロキシカム、セレコキシブ、デラコキシブ、エトリコキシブ、フィロコキシブ、ルミラコキシブ、パレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、ニメスリド、ナプロキシノド、フルプロクアゾン、およびその組み合わせからなる群より選択される、非ステロイド性抗炎症性薬剤である。
【０１６５】
[0172]特定の態様において、抗血小板剤はクロピドグレルである。いくつかの態様において、抗血小板剤はアスピリンである。特定の態様において、抗血小板剤はクロピドグレルおよびアスピリンの組み合わせである。
【０１６６】
[0173]いくつかの態様において、オメガ−３  ｌｃ−ＰＵＦＡおよび抗血小板療法は、重量約１：１０００〜約１０００：１、好ましくは約２００：１〜約２００：１の範囲で存在する。いくつかの態様において、オメガ−３  ｌｃ−ＰＵＦＡは、約１ｍｇ〜約３０００ｍｇ、より好ましくは約５００ｍｇ〜約２０００ｍｇの量で存在してもよい。いくつかの態様において、抗血小板療法は、約１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、より好ましくは約５ｍｇ〜約５００ｍｇ、そしてさらにより好ましくは約５ｍｇ〜約１００ｍｇの量で存在してもよい。いくつかの好ましい態様において、抗血小板療法はクロピドグレルである。
【０１６７】
[0174]特定の態様において、オメガ−３  ｌｃ−ＰＵＦＡ組成物は、上述のように被包され、そして１またはそれより多い抗血小板剤は、カプセル上にコーティングされる。カプセル上に活性薬学的組成物をコーティングするための技術は、例えば、本明細書にその全体が援用される、米国特許出願公報第２００７／０２１２４１１号に記載される。
【０１６８】
[0175]カプセル上の１またはそれより多いコーティングは、限定されるわけではないが、パンコーティング、液体床コーティングまたはスプレーコーティングを含む、任意の慣用的技術によって、適用可能である。コーティング（単数または複数）は、例えば、溶液、懸濁物、スプレー、ダストまたは粉末として適用可能である。いくつかの態様において、コーティング層の平均の厚さは、５〜４００ミクロン、好ましくは１０〜２００ミクロン、より好ましくは２０〜１００ミクロン、もっとも好ましくは４０〜８０ミクロンである。
【０１６９】
[0176]特定の態様において、コーティング層は、ポリマーを含む。適切なポリマーには、当業者に知られる任意の薬学的に許容されうるポリマーが含まれる。好ましいポリマーには、限定されるわけではないが、セルロース誘導体、例えばヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルピロリドン／酢酸ビニル・コポリマー、エチルセルロース水性分散物およびその組み合わせ、好ましくはヒドロキシプロピルセルロース、エチルセルロース、およびその組み合わせが含まれる。
【実施例】
【０１７０】
６．実施例
６．１．  実施例１：遊離酸型のＰＵＦＡの薬学的組成物（「ｎ−３  ＦＦＡ組成物」）。
【０１７１】
[0177]遊離酸型のＰＵＦＡを含む薬学的組成物（「ｎ−３  ＦＦＡ組成物」）の１０の例示的な産物バッチを調製した。オメガ−３（「ｎ−３」）およびオメガ−６（「ｎ−６」）シリーズの多様なｌｃ−ＰＵＦＡ種に関して、平均、標準偏差（ＳＴＤＥＶ、またはＳＤ）、およびデルタ（＋１ＳＤおよび−１ＳＤの間の絶対相違（「１Ｓデルタ」）；＋２ＳＤおよび−２ＳＤの間の絶対相違（「２Ｓデルタ」）；ならびに＋３ＳＤおよび−３ＳＤの間の絶対相違（「３Ｓデルタ」））を計算した。結果を以下に再現する表１に示す。
【０１７２】
【表２】
2014531444.tif 000005
【０１７３】
６．２．  実施例２：上昇したベースラインＡＡレベルは、ＦＡＤＳ１およびＦＡＤＳ２遺伝子中の特定のＳＮＰでの遺伝子型と相関し、そして該レベルは、臨床的に適切な用量のｎ−３  ＦＦＡ組成物で減少させうる
[0178]研究薬剤（Ｅｐａｎｏｖａ（登録商標））−各々、１グラム（１ｇ）のオメガ−３  ＦＦＡ組成物を含有するＡ型ブタ軟ゼラチンカプセルを調製した（「ＡＰＩ」）。カプセルをＥｕｄｒａｇｉｔ  ＮＥ  ３０−Ｄ（Ｅｖｏｎｉｋ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ  ＡＧ）でコーティングした。ＡＰＩは、以下の表２に提供する組成を有した（Ｏｍｅｆａｓロット＃３６３９５）。
【０１７４】
【表３−１】
2014531444.tif 000006
【０１７５】
【表３−２】
2014531444.tif 000007
【０１７６】
[0179]研究設計−本研究（ＯＭ−００７）は、シンバスタチンおよびＥｐａｎｏｖａ（登録商標）の間のＰＫ相互作用を評価することを主に意図した非盲検２方向クロスオーバー設計を使用した。各Ｅｐａｎｏｖａ（登録商標）用量は、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＮＥ−３０Ｄ（Ｅｐａｎｏｖａ（登録商標））でコーティングされたブタＡ型軟ゼラチンカプセル中に被包された１ｇのｎ−３  ＦＦＡ組成物（表２を参照されたい）からなった。
【０１７７】
[0180]治療条件「Ａ」は、４０ｍｇのシンバスタチン（１錠剤）、８１ｍｇのアスピリン（１錠剤）および４ｇ（４カプセル）のＥｐａｎｏｖａ（登録商標）の経口用量の同時投与からなり、絶食条件下で、第１日〜第１４日の朝、全部で１４用量を、２４０ｍＬの水とともに１日１回（２４時間ごと）投与した。治療条件「Ｂ」は、４０ｍｇのシンバスタチン（１錠剤）および８１ｍｇのアスピリン（１錠剤）の経口用量の投与からなり、絶食条件下で、第１日〜第１４日の朝、全部で１４用量を、２４０ｍＬの水とともに１日１回（２４時間ごと）投与した。治療間には１４日の洗い流しがあった。
【０１７８】
[0181]総数５２人の被験体が登録され、そして治療の順序に関してランダム化された。Ｅｐａｎｏｖａ（登録商標）（治療「Ａ」）の治療アームにしたがって、チェックイン時（第１日）およびチェックアウト時（第１５日）、血漿脂肪酸レベル（ＥＰＡ、ＤＨＡ、ＡＡ）のために血液を抜き取った。ＤＧＬＡからＡＡへの変換に関与するＳＮＰ（ＳＮＰ  ｒｓ１７４５３７）を含む、ＦＡＤＳ１遺伝子、ＦＡＤＳ２遺伝子、およびＳｃｄ−１遺伝子中のＳＮＰを含む、先に同定された多様なＳＮＰで、遺伝子型決定を行った。
【０１７９】
[0182]図２〜２４は、それぞれ同定されるＳＮＰでの遺伝子型にしたがってグループ分けされた、（Ａ）ベースライン（μｇ／ｍＬ）、および（Ｂ）治療「Ａ」の第１５日（ベースラインからの変化パーセント）での、アラキドン酸（ＡＡ）血漿レベルを示す。各遺伝子型に関して、四分位範囲はボックスによって示され、中央値は四分位ボックス内部の水平な線によって示され、そして平均は菱形によって示される。異常値は白抜きの円によって示される。ウィスカーは、最小および最大の非異常値に渡る。スコア１は、メジャー（最も高頻度）・アレルでホモ接合体である被験体を同定し；スコア３は、マイナー・アレルでホモ接合体である被験体を同定し；そしてスコア２はヘテロ接合体を示す。以下の表３は、試験したＳＮＰ各々が関連する遺伝子、および結果をプロットしたそれぞれの図を同定する。
【０１８０】
【表４−１】
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【０１８１】
【表４−２】
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【０１８２】
[0183]図２Ａに示すように、ＦＡＤＳ１  ＳＮＰ  ｒｓ１７４５３７のマイナー・アレルに関してホモ接合体である被験体（遺伝子型：ＧＧ）は、より高い中央値および平均ベースラインＡＡレベルを有し、そしてしたがって、抗血小板療法に対するより高い潜在的耐性を有する。図２Ｂに示すように、これらの個体は、他の遺伝子型に比較して、４ｇ／日のＥｐａｎｏｖａ（登録商標）での１４日間の治療後、ＡＡレベルのより高い割合の減少を有する。類似の結果が、ＦＡＤＳ１  ＳＮＰ、ｒｓ１７４５５４（図３Ａおよび３Ｂ）、ｒｓ１７４５４６（図４Ａおよび４Ｂ）、およびｒｓ１０２２７５（図５Ａおよび５Ｂ）に関して観察される。
【０１８３】
[0184]図６Ａに示すように、ＦＡＤＳ２  ＳＮＰ  ｒｓ  １７４５６８のマイナー・アレルに関してホモ接合体である被験体（遺伝子型：ＣＣ）は、より高い中央値および平均ベースラインＡＡレベルを有し、そしてしたがって、抗血小板療法に対するより高い潜在的耐性を有する。図６Ｂに示すように、これらの個体は、他の遺伝子型に比較して、４ｇ／日のＥｐａｎｏｖａ（登録商標）での１４日間の治療後、ＡＡレベルのより高い割合の減少を有する。類似の結果が、ＦＡＤＳ２  ＳＮＰ、ｒｓ１５３５（図７Ａおよび７Ｂ）およびｒｓ１７４５８３（ＦＡＤＳ２イントロン）に関して観察される。
【０１８４】
[0185]図９は、ＦＡＤＳ３遺伝子に関連するＳＮＰであるｒｓ１７１５６５３５に関する類似の結果を示す。
【０１８５】
[0186]図１０（ｒｓ１７４５８９、ＦＡＤＳ遺伝子クラスタ）および図１１（ｒｓ１７４５７９、ＦＡＤＳ遺伝子クラスタ）は、特定のＳＮＰに関して、マイナー・アレルよりも、メジャー・アレルに関してホモ接合体である被験体が、より高い平均および中央値ベースラインＡＡレベルを有することを立証する。これらの個体において、メジャー・アレル・ホモ接合体におけるＡＡの血漿レベルは、ベースライン血漿レベルがより低かったヘテロ接合体またはマイナー・アレルでホモ接合であるものに関する血漿レベルよりも、４ｇ／日  Ｅｐａｎｏｖａ（登録商標）での１４日間の治療により反応性である。他のＳＮＰに関しては、図１２〜２４に示すように、ベースラインおよび治療後ＡＡレベルに対する明らかな遺伝子型寄与は見られない。
【０１８６】
６．３．  実施例３：  ｎ−３  ＦＦＡ組成物は、血漿ＡＡレベルを減少させ、そしてＥＰＡ／ＡＡ比を上昇させる際に前例のない強度を有する
６．３．１．  薬剤
[0187]研究薬剤（Ｅｐａｎｏｖａ（登録商標））−各々、１グラム（１ｇ）の、遊離酸型のオメガ−３  ＰＵＦＡを含むＰＵＦＡ組成物を含有するＡ型ブタ軟ゼラチンカプセルを調製した（「ＡＰＩ」）。カプセルをＥｕｄｒａｇｉｔ  ＮＥ  ３０−Ｄ（Ｅｖｏｎｉｋ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ  ＡＧ）でコーティングした。ＡＰＩは、表２に提供する組成を有した（上記実施例２を参照されたい）。
【０１８７】
[0188]プラセボ−対照として使用するため、オリーブオイルを含有するカプセルを調製した。
【０１８８】
６．３．２．  研究設計
[0189]１２週の二重盲検オリーブオイル対照研究を、米国、デンマーク、ハンガリー、インド、オランダ、ロシア、およびウクライナで行った。被験体は、５００〜２，０００ｍｇ／ｄＬの範囲の高いトリグリセリドレベルに基づいて選択された。被験体をランダムに選択して、２、３、または４グラムのＥｐａｎｏｖａ（登録商標）、あるいはプラセボとしての４グラムのオリーブオイルを投与した。一般的な試験設計を図２７に例示し、図２８は研究来診のタイミングをさらに同定する、より詳細な治療フロー図を提供する。研究の一次終点は、ベースラインから治療終了時（「ＥＯＴ」）までの血漿トリグリセリドレベルの変化パーセントであった。二次終点は、ベースラインからＥＯＴまでの血漿非ＨＤＬコレステロール（「非ＨＤＬ−ｃ」）の変化パーセントであった。
【０１８９】
６．３．３．  結果
[0190]図２９は、すべての被験体の性質を示し、「ＡＥ」は「副作用」の略語であり、そして「ＳＡＥ」は「深刻な副作用」の略語である。
【０１９０】
[0191]総数１，３５６人の被験体をまずスクリーニングし、そしてこれらのうち３９９人が研究に参加するよう選択された。３９９人の被験体のうち、９９人にはオリーブオイルプラセボを投与し、１００人にはＥｐａｎｏｖａ（登録商標）２ｇ／日を；１０１人にはＥｐａｎｏｖａ（登録商標）３ｇ／日を；そして９９人にはＥｐａｎｏｖａ（登録商標）４ｇ／日を投与した。表４は、米国心肺血液研究所によって作成された、成人における高い血中コレステロールの検出、評価および治療に関する専門家委員会の第三の報告書（成人治療委員会ＩＩＩ）に記載されるような望ましいレベルと比較した、ランダム化時点（治療前）での被験体の平均トリグリセリド（ＴＧ）およびコレステロール測定値を示す。
【０１９１】
【表５】
2014531444.tif 000010
【０１９２】
[0192]オリーブオイルを投与された患者のうち、全部で５人が、以下の理由：同意の撤回（１）、追跡調査できず（１）、および他の理由（３）によって研究から除かれた。Ｅｐａｎｏｖａ（登録商標）２ｇ／日を投与された患者のうち、全部で７人が以下の理由：副作用（５）、同意の撤回（１）、および他の理由（１）によって研究から除かれた。Ｅｐａｎｏｖａ（登録商標）３ｇ／日を投与された患者のうち、全部で１４人が以下の理由：副作用（７）、ノンコンプライアンス（２）、同意の撤回（１）、追跡調査できず（３）および他の理由（１）によって研究から除かれた。Ｅｐａｎｏｖａ（登録商標）４ｇ／日を投与された患者のうち、全部で９人が以下の理由：副作用（５）、ノンコンプライアンス（１）、同意の撤回（２）、および他の理由（１）によって研究から除かれた。
【０１９３】
[0193]Ｅｐａｎｏｖａ（登録商標）は、すべての用量で、トリグリセリド減少の一次終点、および非ＨＤＬコレステロール（総コレステロールレベルからＨＤＬ−コレステロールレベルを減じたもの）（「非ＨＤＬ−Ｃ」）の二次終点を達成し、そしてアテローム原性の多数の確立されたマーカー：アポＢ、アポＣＩＩＩ、ＲＬＰ、およびＬｐＰＬＡ２の統計的に有意な減少を生じた（データ未提示）。同時スタチン療法を受けている患者においては、Ｅｐａｎｏｖａ（登録商標）は、非常に重要な脂質パラメータ：ＴＧ；非ＨＤＬ−Ｃ；ＨＬＤ−ｃ；総コレステロール（ＴＣ）；およびＴＣ／ＨＤＬ−Ｃに対して付加的な効力を提供した（データ未提示）。
【０１９４】
[0194]Ｅｐａｎｏｖａ（登録商標）中、最も豊富なオメガ−３  ｌｃ−ＰＵＦＡの３種であるＥＰＡ、ＤＨＡ、およびＤＰＡの血漿レベルを、ベースラインおよび治療終了時（ＥＯＴ）に測定し、オメガ−６  ｌｃ−ＰＵＦＡ、アラキドン酸（ＡＡ）の血漿レベルも測定した。以下の表５は、ＥＰＡ、ＤＨＡ、ＤＰＡ、およびＡＡの平均および中央値ベースラインおよび治療終了時（ＥＯＴ）血漿レベル（μｇ／ｍＬ）を別個に表にする。
【０１９５】
【表６−１】
2014531444.tif 000011
【０１９６】
【表６−２】
2014531444.tif 000012
【０１９７】
ＥＰＡ、ＤＨＡ、ＤＰＡ、およびＡＡのベースライン血漿値は、治療アーム間の被験体の有効なランダム化を示す。ベースラインでのＥＰＡ：ＡＡ比は、約０．１０（以下の表８を参照されたい）であった。
【０１９８】
[0195]図３０Ａ〜３０Ｅは、ＥＶＯＬＶＥ試験の治療アーム各々に関する、ＥＰＡ（図３０Ａ）、ＤＨＡ（図３０Ｂ）、ＤＰＡ（図３０Ｃ）およびＡＡ（図３０Ｄ）に関する、平均ベースラインおよび治療終了時（「ＥＯＴ」）血漿レベル（μｇ／ｍＬ）をプロットする。図３０Ｅは、関連しないＪＥＬＩＳ試験に関して先に報告された値（「ＪＥＬＩＳ」）に対して、各治療アームおよび対照（オリーブオイル）アームに関する平均ベースラインおよびＥＯＴ  ＥＰＡレベルを比較する。ＪＥＬＩＳ試験中の日本人被験体は、より高いベースラインＥＰＡレベルを有したことに注目されたい。図３１Ａ〜３１Ｄは、ＥＰＡ（図３１Ａ）、ＤＨＡ（図３１Ｂ）、ＤＰＡ（図３１Ｃ）およびＡＡ（図３１Ｄ）に関する、中央値ベースラインおよび治療終了時（ＥＯＴ）血漿レベル（μｇ／ｍＬ）をプロットする。
【０１９９】
[0196]以下の表６は、ＥＰＡ、ＤＨＡ、ＤＰＡ、およびＡＡに関するベースラインからＥＯＴへの絶対血漿レベル（μｇ／ｍＬ）の平均変化および中央値変化を表にする。
【０２００】
【表７】
2014531444.tif 000013
【０２０１】
[0197]図３２Ａおよび３２Ｂは、ＥＶＯＬＶＥ試験の治療アーム各々に関する、ＡＡ、ＤＨＡ、ＥＰＡ、およびＤＰＡの絶対血漿レベル（μｇ／ｍＬ）のベースラインからＥＯＴへの変化を示す、上記表中のデータをプロットし、図３２Ａはベースラインからの平均変化をプロットし、そして図３２Ｂは中央値変化を示す。
【０２０２】
[0198]以下の表７は、ＥＰＡ、ＤＨＡ、ＤＰＡ、およびＡＡの平均および中央値血漿レベルのベースラインからＥＯＴへの変化割合を別個に表にする。表７はまた、ＥＰＡ、ＤＨＡ、およびＡＡに関するＬＳ平均変化（％）も提示する。
【０２０３】
【表８】
2014531444.tif 000014
【０２０４】
[0199]図３３Ａは、ＥＶＯＬＶＥ試験の治療アーム各々における、ＡＡ、ＤＨＡ、ＥＰＡ、およびＤＰＡに関するベースラインの割合としての、ベースラインからＥＯＴへの平均変化をプロットし、そして図３３ＢはベースラインからＥＯＴへの中央値変化パーセントをプロットする。
【０２０５】
[0200]以下の表８は、ＥＶＯＬＶＥ試験の治療アーム各々に関する開始時および治療終了時のＥＰＡ／ＡＡ比を提示する。
【０２０６】
【表９】
2014531444.tif 000015
【０２０７】
[0201]表５〜７および図３０〜３３からわかるように、Ｅｐａｎｏｖａ（登録商標）での１２週間治療は、ＥＰＡ、ＤＨＡ、およびＤＰＡの血漿レベルの劇的な増加を引き起こした。例えば、２ｇ用量では、ＥＰＡ血漿レベルにおけるベースラインからＥＯＴの平均変化割合は４１１％であり；４ｇ用量では７７８％であった。ＥＰＡ血漿レベルにおける中央値変化割合は、それぞれ、２５４％および４０５％であった。２ｇ用量では、ＤＨＡ血漿レベルにおけるベースラインからＥＯＴへの平均変化割合は６９％であり；４ｇ用量では、平均変化割合は１０６％であった。ＤＨＡ血漿レベルにおける中央値変化割合はより劇的でないようであり、２ｇ  Ｅｐａｎｏｖａ（登録商標）では６１．２％の変化であり、そして４ｇでは６５．５％の変化であった。
【０２０８】
[0202]ＥＰＡ、ＤＨＡ、およびＤＰＡの血漿レベルにおける増加には、血漿ＡＡレベルの有意な減少が付随し、４ｇ投薬措置は、９５．８μｇ／ｍＬの平均減少および８９．２μｇ／ｍＬの中央値減少を達成し、これは１８％の平均減少割合、２５．９％の中央値変化割合、および２３．２％のＬＳ平均変化に相当する。アラキドン酸投与にも関わらず、血漿アラキドン酸レベルの減少が観察されたことに注目すべきであり、これはこの試験で用いたＥｐａｎｏｖａ（登録商標）バッチ中の２．４４６％（ａ／ａ）で存在した。
【０２０９】
[0203]ＥＰＡ血漿レベルの増加およびそれと同時のＡＡ血漿レベルの減少により、表８に示すように、ＥＰＡ／ＡＡ比の有意な改善が引き起こされ、これは、４ｇ用量で、ベースラインでのおよそ０．１０からＥＯＴでのおよそ０．６７（平均）および０．６２（中央値）である。
【０２１０】
[0204]Ｅｐａｎｏｖａ（登録商標）中のオメガ−３  ＰＵＦＡの極端に高い生物学的利用能によって、オメガ−３種およびアラキドン酸の間のｐＫ反応の相違が明らかになった。図３４は、ＥＰＡＮＯＶＡの２ｇおよび４ｇ用量間のＥＰＡ、ＤＨＡ、ＤＰＡ、およびＡＡの血漿レベルにおけるベースラインから中央値変化割合の変化率（絶対値）をプロットする。以下の表９は、この結果を表にする。
【０２１１】
【表１０】
2014531444.tif 000016
【０２１２】
[0205]Ｅｐａｎｏｖａ（登録商標）用量を１日あたり２ｇから４ｇに倍加した際、ＤＨＡおよびＤＰＡの血漿レベルにほとんどまたはまったく増加がないことを考慮すると、ベースラインからの中央値変化割合の変化率（傾斜）はほぼゼロであり、用量をさらに増加させても、ＤＨＡおよびＤＰＡ血漿レベルにはさらなる増加はほとんど見られないと予測される。反応の類似のプラトー化は、トリグリセリドレベル、ＨＤＬ−ｃレベル、および非ＨＤＬ−ｃレベルで見られる（データ未提示）。
【０２１３】
[0206]対照的に、ＥＰＡに関する変化率は高く、傾斜は０．５９であり；Ｅｐａｎｏｖａ（登録商標）投薬量を４ｇ／日より高く増加させることによって、ＥＰＡ血漿レベルのさらなる増加が得られると予期される。重要なことに、Ｅｐａｎｏｖａ（登録商標）用量を１日あたり２ｇから４ｇに倍加した際のＡＡレベルの変化率は、ＥＰＡに関するものよりさらに高く；Ｅｐａｎｏｖａ（登録商標）投薬量を４ｇ／日より高く増加させた際には、ＡＡ血漿レベルのさらなる減少が予期される。したがって、Ｅｐａｎｏｖａ（登録商標）は、ＡＡレベルを減少させる能力において、前例がない強度を示す。
【０２１４】
[0207]本出願で引用するすべての刊行物、特許、特許出願および他の文書は、各個々の刊行物、特許、特許出願および他の文書が、すべての目的のために本明細書に援用されると個々に示されるのと同じ度合いまで、すべての目的のために、その全体が本明細書に援用される。
【０２１５】
[0208]多様な特定の態様が例示され、そして記載されているが、本発明（単数または複数）の精神および範囲から逸脱することなく、多様な変化を作製可能であることが認識されるであろう。
【図１】
2014531444.tif 000017
【図２】
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【図３】
2014531444.tif 000019
【図４】
2014531444.tif 000020
【図５】
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【図６】
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【図７】
2014531444.tif 000023
【図８】
2014531444.tif 000024
【図９】
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【図１０】
2014531444.tif 000026
【図１１】
2014531444.tif 000027
【図１２】
2014531444.tif 000028
【図１３】
2014531444.tif 000029
【図１４】
2014531444.tif 000030
【図１５】
2014531444.tif 000031
【図１６】
2014531444.tif 000032
【図１７】
2014531444.tif 000033
【図１８】
2014531444.tif 000034
【図１９】
2014531444.tif 000035
【図２０】
2014531444.tif 000036
【図２１】
2014531444.tif 000037
【図２２】
2014531444.tif 000038
【図２３】
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【図２４】
2014531444.tif 000040
【図２５】
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【図２６】
2014531444.tif 000042
【図３０−１】
2014531444.tif 000043
【図３０−２】
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【図３１】
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【図３２−１】
2014531444.tif 000046
【図３２−２】
2014531444.tif 000047
【図３３−１】
2014531444.tif 000048
【図３３−２】
2014531444.tif 000049
【図３４】
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【図２７】
2014531444.tif 000051
【図２８】
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【図２９】
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【手続補正書】
【提出日】平成26年5月15日(2014.5.15)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
効率的変換者であり、そして抗血小板療法が臨床的に示される被験体において、抗血小板療法に対する耐性を治療するか、逆転させるか、阻害するか、または防止するために用いる医薬組成物であって：
オメガ−３  ｌｃ−ＰＵＦＡを含む組成物（「オメガ−３組成物」）の有効量を含む前記組成物。
【請求項２】
前記組成物の投与前に、被験体が効率的変換者であるかどうかが決定される、請求項１の医薬組成物。
【請求項３】
被験体が効率的変換者であるかどうかを決定することが、ＦＡＤＳ１、ＦＡＤＳ２、およびＦＡＤＳ３からなる群より選択される、１またはそれより多い遺伝子に関連する１またはそれより多い多型で、被験体の遺伝子型を決定することを含む、請求項２の医薬組成物。
【請求項４】
被験体が効率的変換者であるかどうかを決定することが、被験体由来の試料において、アラキドン酸レベルを測定することを含む、請求項２の医薬組成物。
【請求項５】
オメガ−３組成物の量が、血漿中のアラキドン酸（ＡＡ）濃度を少なくとも５％減少させるのに有効である、請求項１の医薬組成物。
【請求項６】
オメガ−３組成物の量が、血漿アラキドン酸濃度を少なくとも５０μｇ／ｍＬ減少させるのに有効である、請求項１の医薬組成物。
【請求項７】
オメガ−３組成物の量が、血漿ＥＰＡ／ＡＡ比を少なくとも０．２５に増加させるのに有効である、請求項１の医薬組成物。
【請求項８】
オメガ−３組成物がｎ−３  ＦＦＡ組成物である、請求項１の医薬組成物。
【請求項９】
ｎ−３  ＦＦＡ組成物が少なくとも５０％（ａ／ａ）のＥＰＡを含む、請求項８の医薬組成物。
【請求項１０】
ｎ−３  ＦＦＡ組成物が少なくとも１５％（ａ／ａ）のＤＨＡをさらに含む、請求項９の医薬組成物。
【請求項１１】
ｎ−３  ＦＦＡ組成物が少なくとも２．５％（ａ／ａ）のＤＰＡをさらに含む、請求項１０の医薬組成物。
【請求項１２】
オメガ−３組成物の量が４ｇ／日を超えない、請求項１の医薬組成物。
【請求項１３】
必要な被験体に抗血小板療法を提供するために用いる、オメガ−３組成物の有効量を含む医薬組成物であって：
（ａ）被験体が効率的変換者であるかどうかが決定され；そして
（ｂ）効率的変換者と決定された被験体において、（ｉ）前記組成物、および（ｉｉ）有効量の抗血小板剤を補助的に投与する
ことを含む、前記組成物。
【請求項１４】
被験体が効率的変換者であるかどうかを決定することが、ＦＡＤＳ１、ＦＡＤＳ２、およびＦＡＤＳ３からなる群より選択される、１またはそれより多い遺伝子に関連する１またはそれより多い多型で、被験体の遺伝子型を決定することを含む、請求項１３の医薬組成物。
【請求項１５】
被験体が効率的変換者であるかどうかを決定することが、被験体由来の試料において、アラキドン酸レベルを測定することを含む、請求項１３の医薬組成物。
【請求項１６】
オメガ−３組成物の量が、血漿中のアラキドン酸（ＡＡ）濃度を少なくとも５％減少させるのに有効である、請求項１３の医薬組成物。
【請求項１７】
オメガ−３組成物の量が、血漿アラキドン酸濃度を少なくとも５０μｇ／ｍＬ減少させるのに有効である、請求項１３の医薬組成物。
【請求項１８】
オメガ−３組成物の量が、血漿ＥＰＡ／ＡＡ比を少なくとも０．２５に増加させるのに有効である、請求項１３の医薬組成物。
【請求項１９】
オメガ−３組成物がｎ−３  ＦＦＡ組成物である、請求項１３の医薬組成物。
【請求項２０】
ｎ−３  ＦＦＡ組成物が少なくとも５０％（ａ／ａ）のＥＰＡを含む、請求項１９の医薬組成物。
【請求項２１】
ｎ−３  ＦＦＡ組成物が少なくとも１５％（ａ／ａ）のＤＨＡをさらに含む、請求項２０の医薬組成物。
【請求項２２】
ｎ−３  ＦＦＡ組成物が少なくとも２．５％（ａ／ａ）のＤＰＡをさらに含む、請求項２１の医薬組成物。
【請求項２３】
オメガ−３組成物の量が４ｇ／日を超えない、請求項１３の医薬組成物。
【請求項２４】
抗血小板剤がクロピドグレル二硫酸塩およびアスピリンからなる群より選択される、請求項１３の医薬組成物。
【請求項２５】
抗血小板剤がクロピドグレル二硫酸塩である、請求項２４の医薬組成物。
【請求項２６】
患者を抗血小板剤で治療するために用いる、ｎ−３  ＦＦＡ組成物の有効量を含む医薬組成物であって：
（ａ）療法的に有効な量の血小板凝集阻害剤が投与され；そして
（ｂ）有効量の前記医薬組成物が補助的に投与される
前記組成物。
【請求項２７】
ｎ−３  ＦＦＡ組成物の量が、血漿中のアラキドン酸（ＡＡ）濃度を少なくとも５％減少させるのに有効である、請求項２６の医薬組成物。
【請求項２８】
ｎ−３  ＦＦＡ組成物の量が、血漿アラキドン酸濃度を少なくとも２５μｇ／ｍＬ減少させるのに有効である、請求項２６の医薬組成物。
【請求項２９】
ｎ−３  ＦＦＡ組成物の量が、血漿ＥＰＡ／ＡＡ比を少なくとも０．２５に増加させるのに有効である、請求項２６の医薬組成物。
【請求項３０】
ｎ−３  ＦＦＡ組成物が少なくとも５０％（ａ／ａ）のＥＰＡを含む、請求項２６の医薬組成物。
【請求項３１】
ｎ−３  ＦＦＡ組成物が少なくとも１５％（ａ／ａ）のＤＨＡをさらに含む、請求項３０の医薬組成物。
【請求項３２】
ｎ−３  ＦＦＡ組成物が少なくとも２．５％（ａ／ａ）のＤＰＡをさらに含む、請求項３１の医薬組成物。
【請求項３３】
ｎ−３  ＦＦＡ組成物の量が４ｇ／日を超えない、請求項２６の医薬組成物。
【請求項３４】
抗血小板剤が、クロピドグレル二硫酸塩およびアスピリンからなる群より選択される、請求項２６の医薬組成物。
【請求項３５】
抗血小板剤がクロピドグレル二硫酸塩である、請求項３４の医薬組成物。
【請求項３６】
率的変換者であり、そして抗血小板療法が臨床的に示される被験体において、抗血小板療法に対する耐性を治療するか、逆転させるか、阻害するか、または防止するために用いる医薬組成物の製造における、オメガ−３組成物の使用。
【請求項３７】
必要な被験体に抗血小板療法を提供するために用いる医薬組成物の製造における、オメガ−３組成物の使用であって：
（ａ）被験体が効率的変換者であるかどうかが決定され；そして
（ｂ）効率的変換者と決定された被験体において、（ｉ）前記組成物、および（ｉｉ）有効量の抗血小板剤を補助的に投与する
ことを含む、前記使用。
【請求項３８】
患者を抗血小板剤で治療するために用いる医薬組成物の製造における、ｎ−３  ＦＦＡ組成物の使用であって：
（ａ）療法的に有効な量の血小板凝集阻害剤が投与され；そして
（ｂ）有効量の前記医薬組成物が補助的に投与される
前記使用。
【請求項３９】
オメガ−３組成物；および
抗血小板剤
を含む単位投薬型であって、オメガ−３組成物がカプセル内に含有され、そして抗血小板剤が前記カプセル外部上にコーティングされている、前記投薬型。
【請求項４０】
抗血小板剤が、クロピドグレル二硫酸塩またはアスピリンである、請求項３９の単位投薬型。
【請求項４１】
抗血小板剤がクロピドグレル二硫酸塩である、請求項４０の単位投薬型。
【請求項４２】
オメガ−３組成物の少なくとも０．５ｇが被包されている、請求項３９の単位投薬型。
【請求項４３】
オメガ−３組成物がｎ−３  ＦＦＡ組成物である、請求項３９の単位投薬型。
【請求項４４】
ｎ−３  ＦＦＡ組成物が少なくとも５０％（ａ／ａ）のＥＰＡを含む、請求項４３の単位投薬型。
【請求項４５】
ｎ−３  ＦＦＡ組成物が少なくとも１５％（ａ／ａ）のＤＨＡをさらに含む、請求項４４の単位投薬型。
【請求項４６】
ｎ−３  ＦＦＡ組成物が少なくとも２．５％（ａ／ａ）のＤＰＡをさらに含む、請求項４５の単位投薬型。
【請求項４７】
カプセルがブタ（ｐｏｒｃｉｎｅ）Ａ型軟ゼラチンカプセルである、請求項４３の単位投薬型。
【請求項４８】
カプセルが、ゼラチンの間に介在するコーティングおよび抗血小板剤を含むコーティングをさらに含む、請求項４７の単位投薬型。
【請求項４９】
介在するコーティングが、ｉｎ  ｖｉｔｒｏで、水性媒体中、３７℃で少なくとも３０分間、ｎ−３  ＦＦＡ組成物の放出を遅延させることができる、請求項４８の単位投薬型。
【請求項５０】
介在するコーティングが、中性ポリ（エチルアクリレート−メチルメタクリレート）ポリマーである、請求項４８の単位投薬型。
【国際調査報告】
2014531444.tif 000054
2014531444.tif 000055