(57)【要約】  本発明は、式Ｉの化合物、またはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、もしくは薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物（記号は本明細書に定義される通りである）、それを含む薬学的組成物、およびそれを使用して自己免疫疾患を治療または予防するための方法に関する。
2014528449.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩であって、
【化１】
2014528449.tif 000084
式中、
Ｘは、存在しないか、またはアルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、もしくは複素環であり、
Ｒ１の各存在は、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、複素環、またはアリールであり、
Ｒ２およびＲ３の各存在は、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、ＯＨ、アルコキシ、−（ＣＨ２）ｐＮＲａＲｂであるか、またはＲ２およびＲ３は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルを任意に形成し、
ｎは、２〜４の整数であり、
各ｑは、１〜２の整数であり、
Ｙは、ＮＲ９またはＯであり、
Ｒ８は、水素、アルキル、シクロアルキル、単環式複素環、またはアリールであり、
Ｒ９は、Ｈ、Ｍｅ、Ｅｔ、ｎ−Ｐｒ、ｉ−Ｐｒ、ｎ−Ｂｕ、ｉ−Ｂｕ、ｔ−Ｂｕ、ＣＨ２ＣＭｅ３、Ｐｈ、ＣＨ２Ｐｈ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、（ＣＨ２）ｐＯＲａ、および（ＣＨ２）ｐＮＲｂＲｃであり、式中、Ｒ１２は、アルキル、フェニル、または複素環であり、Ｒａ、Ｒｂ、およびＲｃは、それぞれ独立して、水素もしくは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであるか、またはＲｂおよびＲｃは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、３〜７個の環原子を含有する飽和もしくは不飽和の複素環式環を形成し、この環は、窒素、酸素、および硫黄からなる群から選択されるもう１つのヘテロ原子を任意に含有し得、アルキル、フェニル、およびベンジルからなる群から選択される同じかまたは異なり得る１〜４個の基によって任意に置換され得、ｐは２〜４であるか、
あるいは、前記Ｒ８およびＲ９は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、１〜４個のヘテロ原子を含む複素環を任意に形成し、前記複素環は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルによって任意に置換されるか、
あるいは、Ｒ１およびＲ８は、２〜４個のヘテロ原子を含む複素環を任意に形成し、前記複素環は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルによって任意に置換され、
Ｒ４は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アリール、複素環、ＯＲａ、−ＣＨ２ＯＲａ、ＳＲａ、Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、ＮＲｂＲｃ、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａであり、
Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アリール、複素環、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、ＮＲｂＲｃ、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、アルカリール、アルキル複素環式、もしくはＮＲｂ（ＣＨ２）ｐＮＲｂＲｃであるか、または前記Ｒ５およびＲ６は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、１〜４個のヘテロ原子を含む複素環を任意に形成し、前記複素環は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルで任意に置換され、
Ｌは、存在しないか、または２〜１０個の炭素原子を含有するアルキルもしくはアルケニルであり、
Ｒ７は、Ｈ、アルキル、ヘテロアリール、−Ｏ（ＣＨ２）ｐＯＲａ、またはＮＲ１０Ｒ１１であり、前記ヘテロアリールは、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルで任意に置換され、
Ｒ１０およびＲ１１は、それぞれ独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アリール、もしくはアルキルアリールであるか、またはＲ１０およびＲ１１は、それらが結合する窒素原子と一緒になって複素環を形成し、
ｐは、０、１、２、３、４、５、または６の整数であり、
Ｒａの各存在は、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、複素環、またはアリールであり、
ＲｂおよびＲｃの各存在は、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、複素環、アリールであるか、または前記ＲｂおよびＲｃは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、１〜４個のヘテロ原子を含む複素環を任意に形成し、前記複素環は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルで任意に置換される、化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｘは、存在しない、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｘは、アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｘは、シクロアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｘは、複素環である、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｘは、アラルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｘは、−フェニル−（ＣＨ２）−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｌは、２〜４個の炭素原子を含有するアルキルまたはアルケニルである、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
式ＩＩの構造を有し、
【化２】
2014528449.tif 000085
式中、
Ｒ１の各存在は、独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、アリール、または窒素、硫黄、および酸素から選択される同じかもしくは異なり得る１〜３個のヘテロ原子を含有する飽和もしくは不飽和であり得る５〜７員複素環であり、前記複素環は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、フェニル、またはベンジルで任意に置換され、
Ｒ２およびＲ３の各存在は、独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、−（ＣＨ２）ｐＮＲａＲｂであるか、またはＲ２およびＲ３は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルを任意に形成し、
Ｒ８は、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、アリール、または窒素、硫黄、および酸素から選択される同じかもしくは異なり得る１〜３個のヘテロ原子を含有する飽和もしくは不飽和であり得る５〜７員複素環であり、前記複素環は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、フェニル、またはベンジルで任意に置換され、
Ｒ９は、Ｈ、Ｍｅ、Ｅｔ、ｎ−Ｐｒ、ｉ−Ｐｒ、ｎ−Ｂｕ、ｉ−Ｂｕ、ｔ−Ｂｕ、ＣＨ２ＣＭｅ３、Ｐｈ、ＣＨ２Ｐｈ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、（ＣＨ２）ｐＯＲａ、および（ＣＨ２）ｐＮＲｂＲｃであり、式中、Ｒ１２は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、フェニル、または窒素、硫黄、および酸素から選択される同じかもしくは異なり得る１〜３個のヘテロ原子を含有する飽和もしくは不飽和であり得る５〜７員複素環であり、前記複素環は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、フェニル、またはベンジルで任意に置換され、Ｒａ、Ｒｂ、およびＲｃは、それぞれ独立して、水素もしくは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであるか、またはＲｂおよびＲｃは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、３〜７個の環原子を含有する飽和もしくは不飽和の複素環式環を形成し、この環は、窒素、酸素、および硫黄からなる群から選択されるもう１つのヘテロ原子を任意に含有し得、アルキル、フェニル、およびベンジルからなる群から選択される同じかまたは異なり得る１〜４個の基で任意に置換され得、ｐは２〜４であるか、
あるいは、前記Ｒ８およびＲ９は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、１〜４個のヘテロ原子を含む飽和または不飽和であり得る３〜７員複素環を任意に形成し、前記複素環は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルによって任意に置換されるか、
あるいは、Ｒ１およびＲ８は、２〜４個のヘテロ原子を含む飽和または不飽和であり得る５〜７員複素環を任意に形成し、前記複素環は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルによって任意に置換され、
Ｒ４は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、アリール、複素環、ＯＲａ、−ＣＨ２ＯＲａ、ＳＲａ、Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、ＮＲｂＲｃ、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａであり、前記複素環は、窒素、硫黄、および酸素から選択される同じかまたは異なり得る１〜３個のヘテロ原子を含有する飽和または不飽和であり得る５〜７員複素環式環であり、前記複素環は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、フェニル、またはベンジルで任意に置換され、
Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、アリール、複素環、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、ＮＲｂＲｃ、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、アルカリール、アルキル複素環式、またはＮＲｂ（ＣＨ２）ｐＮＲｂＲｃであり、前記複素環は、窒素、硫黄、および酸素から選択される同じかまたは異なり得る１〜３個のヘテロ原子を含有する飽和または不飽和であり得る５〜７員複素環であり、前記複素環は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、フェニル、またはベンジルで任意に置換され、
Ｌは、２〜１０個の炭素原子を含有するアルキルまたはアルケニルであり、
Ｒ７は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヘテロアリール、−Ｏ（ＣＨ２）ｐＯＲａ、またはＮＲ１０Ｒ１１であり、前記ヘテロアリールは、窒素、硫黄、および酸素から選択される同じかまたは異なり得る１〜３個のヘテロ原子を含有する飽和または不飽和であり得る５〜６員芳香環であり、前記ヘテロアリールは、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルで任意に置換され、
Ｒ１０およびＲ１１は、それぞれ独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、アリール、もしくは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアリールであるか、またはＲ１０およびＲ１１は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、窒素、硫黄、および酸素から選択される同じかもしくは異なり得る１〜３個のヘテロ原子を含有する飽和もしくは不飽和であり得る３〜７員複素環を形成し、前記複素環は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、フェニル、またはベンジルで任意に置換され、
ｍは、２〜６の整数であり、
ｎは、２〜４の整数であり、
各ｑは、１〜２の整数であり、
Ｒａの各存在は、独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ５−Ｃ７）シクロアルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、アリール、または窒素、硫黄、および酸素から選択される同じかもしくは異なり得る１〜３個のヘテロ原子を含有する飽和もしくは不飽和であり得る３〜７員複素環であり、前記複素環は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、フェニル、またはベンジルで任意に置換され、
ＲｂおよびＲｃの各存在は、独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、アリール、または窒素、硫黄、および酸素から選択される同じかもしくは異なり得る１〜３個のヘテロ原子を含有する飽和もしくは不飽和であり得る５〜７員複素環であり、前記複素環は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、フェニル、またはベンジルで任意に置換されるか、あるいは前記ＲｂおよびＲｃは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、１〜４個のヘテロ原子を含む飽和または不飽和であり得る３〜７員複素環を任意に形成し、前記複素環は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルで任意に置換される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
式ＩＩＩの構造を有し、
【化３】
2014528449.tif 000086
式中、
Ｒ１の各存在は、独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、アリール、または窒素、硫黄、および酸素から選択される同じかもしくは異なり得る１〜３個のヘテロ原子を含有する飽和もしくは不飽和であり得る５〜７員複素環であり、前記複素環は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、フェニル、またはベンジルで任意に置換され、
Ｒ２およびＲ３の各存在は、独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、−（ＣＨ２）ｐＮＲａＲｂであるか、またはＲ２およびＲ３は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルを任意に形成し、
Ｒ８は、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、アリール、または窒素、硫黄、および酸素から選択される同じかもしくは異なり得る１〜３個のヘテロ原子を含有する飽和もしくは不飽和であり得る５〜７員複素環であり、前記複素環は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、フェニル、またはベンジルで任意に置換され、
Ｒ９は、Ｈ、Ｍｅ、Ｅｔ、ｎ−Ｐｒ、ｉ−Ｐｒ、ｎ−Ｂｕ、ｉ−Ｂｕ、ｔ−Ｂｕ、ＣＨ２ＣＭｅ３、Ｐｈ、ＣＨ２Ｐｈ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、（ＣＨ２）ｐＯＲａ、および（ＣＨ２）ｐＮＲｂＲｃであり、式中、Ｒ１２は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、フェニル、または窒素、硫黄、および酸素から選択される同じかもしくは異なり得る１〜３個のヘテロ原子を含有する飽和もしくは不飽和であり得る５〜７員複素環であり、前記複素環は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、フェニル、またはベンジルで任意に置換され、Ｒａ、Ｒｂ、およびＲｃは、それぞれ独立して、水素もしくは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであるか、またはＲｂおよびＲｃは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、３〜７個の環原子を含有する飽和もしくは不飽和の複素環式環を形成し、この環は、窒素、酸素、および硫黄からなる群から選択されるもう１つのヘテロ原子を任意に含有し得、アルキル、フェニル、およびベンジルからなる群から選択される同じかまたは異なり得る１〜４個の基で任意に置換され得、ｐは２〜４であるか、
あるいは、前記Ｒ８およびＲ９は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、１〜４個のヘテロ原子を含む飽和または不飽和であり得る３〜７員複素環を任意に形成し、前記複素環は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルによって任意に置換されるか、
あるいは、Ｒ１およびＲ８は、２〜４個のヘテロ原子を含む飽和または不飽和であり得る５〜７員複素環を任意に形成し、前記複素環は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルによって任意に置換され、
Ｒ４は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、アリール、複素環、ＯＲａ、−ＣＨ２ＯＲａ、ＳＲａ、Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、ＮＲｂＲｃ、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａであり、前記複素環は、窒素、硫黄、および酸素から選択される同じかまたは異なり得る１〜３個のヘテロ原子を含有する飽和または不飽和であり得る５〜７員複素環式環であり、前記複素環は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、フェニル、またはベンジルで任意に置換され、
Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、アリール、複素環、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、ＮＲｂＲｃ、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、アルカリール、アルキル複素環式、またはＮＲｂ（ＣＨ２）ｐＮＲｂＲｃであり、前記複素環は、窒素、硫黄、および酸素から選択される同じかまたは異なり得る１〜３個のヘテロ原子を含有する飽和または不飽和であり得る５〜７員複素環であり、前記複素環は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、フェニル、またはベンジルで任意に置換され、
Ｌは、２〜１０個の炭素原子を含有するアルキルまたはアルケニルであり、
Ｒ７は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヘテロアリール、−Ｏ（ＣＨ２）ｐＯＲａ、またはＮＲ１０Ｒ１１であり、前記ヘテロアリールは、窒素、硫黄、および酸素から選択される同じかまたは異なり得る１〜３個のヘテロ原子を含有する飽和または不飽和であり得る５〜６員芳香環であり、前記ヘテロアリールは、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルで任意に置換され、
ｍは、２〜６の整数であり、
ｎは、２〜４の整数であり、
各ｑは、１〜２の整数であり、
Ｒ１０およびＲ１１は、それぞれ独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、アリール、もしくは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアリールであるか、またはＲ１０およびＲ１１は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、窒素、硫黄、および酸素から選択される同じかもしくは異なり得る１〜３個のヘテロ原子を含有する飽和もしくは不飽和であり得る３〜７員複素環を形成し、前記複素環は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、フェニル、またはベンジルで任意に置換され、
Ｒａの各存在は、独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ５−Ｃ７）シクロアルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、アリール、または窒素、硫黄、および酸素から選択される同じかもしくは異なり得る１〜３個のヘテロ原子を含有する飽和もしくは不飽和であり得る３〜７員複素環であり、前記複素環は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、フェニル、またはベンジルで任意に置換され、
ＲｂおよびＲｃの各存在は、独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、アリール、または窒素、硫黄、および酸素から選択される同じかもしくは異なり得る１〜３個のヘテロ原子を含有する飽和もしくは不飽和であり得る５〜７員複素環であり、前記複素環は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、フェニル、またはベンジルで任意に置換されるか、あるいは前記ＲｂおよびＲｃは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、１〜４個のヘテロ原子を含む飽和または不飽和であり得る３〜７員複素環を任意に形成し、前記複素環は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルで任意に置換される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ７は、ＮＲ１０Ｒ１１であり、式中、Ｒ１０およびＲ１１は、それぞれ独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアリールである、請求項９または１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ７は、ＮＲ１０Ｒ１１であり、式中、Ｒ１０およびＲ１１は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、窒素、硫黄、および酸素から選択される同じかまたは異なり得る１〜３個のヘテロ原子を含有する飽和または不飽和であり得る３〜７員複素環を形成し、前記複素環は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、フェニル、またはベンジルで任意に置換される、請求項９または１０に記載の化合物。
【請求項１３】
ＮＲ１０Ｒ１１およびＮＲ８Ｒ９は、それぞれ独立して、
【化４】
2014528449.tif 000087
から選択される複素環であり、式中、Ｒｄは、Ｈ、Ｍｅ、Ｅｔ、ｎ−Ｐｒ、ｉ−Ｐｒ、ｎ−Ｂｕ、ｉ−Ｂｕ、ｔ−Ｂｕ、ＣＨ２ＣＭｅ３、Ｐｈ、ＣＨ２Ｐｈ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、（ＣＨ２）ｐＯＲａ、および（ＣＨ２）ｐＮＲｂＲｃであり、式中、Ｒ１２は、アルキル、フェニル、または複素環であり、Ｒａ、Ｒｂ、およびＲｃは、それぞれ独立して、水素もしくは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであるか、またはＲｂおよびＲｃは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、３〜７個の環原子を含有する飽和もしくは不飽和の複素環式環を形成し、この環は、窒素、酸素、および硫黄からなる群から選択されるもう１つのヘテロ原子を任意に含有し得、アルキル、フェニル、およびベンジルからなる群から選択される同じかまたは異なり得る１〜４個の基によって任意に置換され得、ｐは、２〜４である、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４】
ＮＲ１０Ｒ１１およびＮＲ８Ｒ９は、それぞれ独立して、
【化５】
2014528449.tif 000088
から選択される複素環であり、式中、Ｒｄは、Ｈ、Ｍｅ、Ｅｔ、ｎ−Ｐｒ、ｉ−Ｐｒ、ｎ−Ｂｕ、ｉ−Ｂｕ、ｔ−Ｂｕ、ＣＨ２ＣＭｅ３、Ｐｈ、またはＣＨ２Ｐｈである、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ１およびＲ８は、一緒になって、２〜４個のヘテロ原子を含む複素環を形成し、前記複素環は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルで任意に置換される、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ１およびＲ８は、一緒になって、
【化６】
2014528449.tif 000089
を形成し、式中、Ｒ９は、Ｈ、Ｍｅ、Ｅｔ、ｎ−Ｐｒ、ｉ−Ｐｒ、ｎ−Ｂｕ、ｉ−Ｂｕ、ｔ−Ｂｕ、ＣＨ２ＣＭｅ３、Ｐｈ、ＣＨ２Ｐｈ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、（ＣＨ２）ｐＯＲａ、および（ＣＨ２）ｐＮＲｂＲｃであり、式中、Ｒ１２は、アルキル、フェニル、または複素環であり、Ｒａ、Ｒｂ、およびＲｃは、それぞれ独立して、水素もしくは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであるか、またはＲｂおよびＲｃは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、３〜７個の環原子を含有する飽和もしくは不飽和複素環式環を形成し、この環は、窒素、酸素、および硫黄からなる群から選択されるもう１つのヘテロ原子を任意に含有し得、アルキル、フェニル、およびベンジルからなる群から選択される同じかまたは異なり得る１〜４個の基で任意に置換され得、ｐは２〜４である、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒｄは、Ｈ、Ｍｅ、Ｅｔ、ｎ−Ｐｒ、ｉ−Ｐｒ、ｎ−Ｂｕ、ｉ−Ｂｕ、ｔ−Ｂｕ、ＣＨ２ＣＭｅ３、Ｐｈ、またはＣＨ２Ｐｈである、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ１は、Ｈである、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立してＨである、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２０】
表１〜２から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項２１】
少なくとも１つの請求項１〜２０のいずれか１項に記載の化合物と、薬学的に許容される担体または希釈剤と、を含む、薬学的組成物。
【請求項２２】
自己免疫疾患の治療を、それを必要とする哺乳動物種において行う方法であって、前記哺乳動物種に、少なくとも１つの請求項１〜２０のいずれか１項に記載の化合物の治療有効量を投与することを含む、方法。
【請求項２３】
前記自己免疫疾患は、皮膚および全身性エリテマトーデス、インスリン依存性糖尿病、関節リウマチ、多発性硬化症、アテローム性動脈硬化、乾癬、乾癬性関節炎、炎症性腸疾患、強直性脊椎炎、自己免疫性溶血性貧血、ベーチェット症候群、グッドパスチャー症候群、グレーヴス病、ギラン・バレー症候群、橋本甲状腺炎、特発性血小板減少性紫斑病、重症筋無力症、悪性貧血、結節性多発動脈炎、多発性筋炎／皮膚筋炎、原発性胆汁性肝硬変、サルコイドーシス、硬化性胆管炎、シェーグレン症候群、全身性硬化症（強皮症およびＣＲＥＳＴ症候群）、高安動脈炎、側頭動脈炎、ウェゲナー肉芽腫症、抗リン脂質抗体症候群、および自己免疫関連心血管疾患から選択される、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
ＴＬＲ媒介性免疫賦活の阻害を、それを必要とする哺乳動物種において行う方法であって、前記哺乳動物種に、少なくとも１つの請求項１〜２０のいずれか１項に記載の化合物の治療有効量を投与することを含む、方法。
【請求項２５】
ＴＬＲ媒介性免疫賦活シグナル伝達を阻害する方法であって、ＴＬＲを発現する細胞を、少なくとも１つの請求項１〜２０のいずれか１項に記載の化合物の治療有効量と接触させることを含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本出願は、２０１１年１０月４日に出願された米国特許仮出願第６１／５４３，０８２号の優先権を主張し、これは、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
本発明は、概して、免疫学の分野に関する。より具体的には、本発明は、免疫機能を改変するための組成物および方法に関する。より具体的には、本発明は、Ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）分子を通じて媒介される免疫賦活に影響を与えるための組成物および方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
免疫系の賦活は、自然免疫および獲得免疫のいずれか、またはその両方の賦活を含み、宿主に対して防御的または有害な生理学的転帰のいずれかをもたらし得る複雑な現象である。近年、自然免疫を基礎とする機序への関心が大きくなっており、自然免疫は、獲得免疫を惹起し、支持すると考えられている。このような関心は、部分的に、病原体関連分子パターン（ＰＡＭＰ）の受容体として自然免疫に関与すると考えられるＴｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）として知られる、高度に保存されたパターン認識受容体タンパク質の一ファミリーが最近発見されたことにより巻き起こっている。自然免疫の調節に有用な組成物および方法は、したがって、自己免疫、炎症、アレルギー、喘息、移植片拒絶、移植片対宿主病（ＧｖＨＤ）、感染、癌、ワクチン技術、および免疫不全に関与する状態に対する治療的アプローチに影響を及ぼし得るため、非常に注目されている。
【０００３】
Ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）は、自然免疫に関与するパターン認識およびシグナル伝達分子のファミリーである。このファミリーには、ＴＬＲ１〜ＴＬＲ１０と呼ばれる、少なくとも１０個のメンバーが含まれ、機能および特異性は、全てではないがほとんどのメンバーについて既知である。これらのＴＬＲのいくつかは、特定の種類の核酸分子との接触に応答してシグナル伝達を行うことが既知である。例えば、ＴＬＲ９は、ＣｐＧ含有ＤＮＡに応答してシグナル伝達を行い、ＴＬＲ３は、二本鎖ＲＮＡに応答してシグナル伝達を行い、ＴＬＲ７およびＴＬＲ８は、ある特定の一本鎖ＲＮＡに応答してシグナル伝達を行う。ＣｐＧ核酸および二本鎖ＲＮＡを含む、ある特定の種類の核酸分子の免疫賦活作用について記載した多くの報告がある。注目すべきことに、Ｔｏｌｌ様受容体９（ＴＬＲ９）が細菌ＤＮＡおよびＣｐＧ  ＤＮＡを認識し、一方でＴＬＲ７および８は一本鎖ＲＮＡを認識することが報告された：Ｈｅｍｍｉ  Ｈ．，ｅｔ  ａｌ．（２０００）Ｎａｔｕｒｅ  ４０８：７４０−５、Ｂａｕｅｒ  Ｓ．ｅｔ  ａｌ．（２００１）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ９８：９２３７−４２、Ｈｅｉｌ，ｅｔ  ａｌ．（２００４）Ｓｃｉｅｎｃｅ，３０３：１５２６。それらの天然リガンドに加えて、これらの核酸応答性ＴＬＲのある特定の合成または人工リガンドもまた既知である。これらには、ある特定のＣｐＧオリゴデオキシリボヌクレオチド（ＣｐＧ  ＯＤＮ）、オリゴリボヌクレオチド（ＯＲＮ）、およびある特定のＯＲＮ類似体、ならびにイミキモド（Ｒ−８３７）およびレシキモド（Ｒ−８４８）を含むある特定の小分子が含まれる。イミキモドおよびレシキモドは、イミダゾアミノキノリン−４−アミンとして分類され、前者は、パピローマウイルス感染に関連する肛門性器疣贅の局所治療のために、３Ｍ  ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓによりＡｌｄａｒａ（商標）として現在市販されている。パピローマウイルス等のある特定のウイルス感染の治療におけるそれらの使用に加えて、ある特定のＴＬＲアゴニストもまた、アジュバント、抗癌剤、および抗アレルギー剤として有用であると考えられる。多くの疾患および状態が、自然免疫を向上させることにより治療可能であるため、追加および改善されたＴＬＲアゴニストに対する継続した必要性が存在する。
【０００４】
ＩｇＧおよび核酸を含有する免疫複合体が、ある特定の自己免疫疾患において、ＴＬＲ９を賦活させ、Ｂ細胞活性化に関与する可能性があることもまた、最近報告された。Ｌｅａｄｂｅｔｔｅｒ  Ｅ．Ａ．，ｅｔ  ａｌ．（２００２）Ｎａｔｕｒｅ  ４１６：５９５−８。（２００２）Ｎａｔｕｒｅ  ４１６：５９５−８。これらの主張の類似および追加の記載が、ＴＬＲ７、８、および９についてなされており、Ｓｕｎ  Ｓ．，ｅｔ  ａｌ．（２００７）Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ａｌｌｅｒｇｙ−Ｄｒｕｇ  Ｔａｒｇｅｔｓ  ６：２２３−２３５において概説されている。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】Ｎａｔｕｒｅ  ４０８：７４０−５（２０００）
【非特許文献２】Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ９８：９２３７−４２（２００１）
【非特許文献３】Ｓｃｉｅｎｃｅ，３０３：１５２６（２００４）
【非特許文献４】Ｎａｔｕｒｅ  ４１６：５９５−８（２００２）
【非特許文献５】Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ａｌｌｅｒｇｙ−Ｄｒｕｇ  Ｔａｒｇｅｔｓ  ６：２２３−２３５（２００７）
【発明の概要】
【０００６】
イミダゾキノリンのコアを有する免疫系調節剤としての化合物について記載する。本明細書に記載される分子は、ＴＬＲシグナル伝達を阻害することによって、ＴＬＲ媒介性免疫賦活シグナル伝達を改変することができ、したがって、免疫賦活の阻害剤として有用であり得る。本明細書に記載される組成物および方法は、インビトロおよびインビボでの免疫賦活の阻害に有用である。このような組成物および方法は、したがって、炎症および自己免疫障害を含む、不必要な免疫活性に関与する状態を治療するための薬学的薬剤および方法としてを含む、多くの臨床用途に有用である。本発明の組成物はまた、種々の炎症および自己免疫障害を含む、不必要な免疫活性に関与する状態の治療に使用するための医薬品を調製する方法に使用することができる。
【０００７】
一態様において、本発明は、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩であって、
【化１】
2014528449.tif 000003
式中、
Ｘは、存在しないか、またはアルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、もしくは複素環であり、
Ｒ１の各存在は、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、複素環、またはアリールであり、
Ｒ２およびＲ３の各存在は、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、ＯＨ、アルコキシ、−（ＣＨ２）ｐＮＲａＲｂであるか、またはＲ２およびＲ３は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルを任意に形成し、
ｎは、２〜４の整数であり、
各ｑは、１〜２の整数であり、
Ｙは、ＮＲ９またはＯであり、
Ｒ８は、水素、アルキル、シクロアルキル、単環式複素環、またはアリールであり、
Ｒ９は、Ｈ、Ｍｅ、Ｅｔ、ｎ−Ｐｒ、ｉ−Ｐｒ、ｎ−Ｂｕ、ｉ−Ｂｕ、ｔ−Ｂｕ、ＣＨ２ＣＭｅ３、Ｐｈ、ＣＨ２Ｐｈ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、（ＣＨ２）ｐＯＲａ、および（ＣＨ２）ｐＮＲｂＲｃであり、式中、Ｒ１２は、アルキル、フェニル、または複素環であり、Ｒａ、Ｒｂ、およびＲｃは、それぞれ独立して、水素もしくは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであるか、またはＲｂおよびＲｃは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、３〜７個の環原子を含有する飽和もしくは不飽和の複素環式環を形成し、この環は、窒素、酸素、および硫黄からなる群から選択されるもう１つのヘテロ原子を任意に含有し得、アルキル、フェニル、およびベンジルからなる群から選択される同じかまたは異なり得る１〜４個の基によって任意に置換され得、ｐは２〜４であるか、
あるいは、前記Ｒ８およびＲ９は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、１〜４個のヘテロ原子を含む複素環を任意に形成し、複素環は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルによって任意に置換されるか、
あるいは、Ｒ１およびＲ８は、２〜４個のヘテロ原子を含む複素環を任意に形成し、複素環は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルによって任意に置換され、
Ｒ４は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アリール、複素環、ＯＲａ、−ＣＨ２ＯＲａ、ＳＲａ、Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、ＮＲｂＲｃ、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａであり、
Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アリール、複素環、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、ＮＲｂＲｃ、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、アルカリール、アルキル複素環式、もしくはＮＲｂ（ＣＨ２）ｐＮＲｂＲｃであるか、または前記Ｒ５およびＲ６は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、１〜４個のヘテロ原子を含む複素環を任意に形成し、複素環は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルで任意に置換され、
Ｌは、存在しないか、または２〜１０個の炭素原子を含有するアルキルもしくはアルケニルであり、
Ｒ７は、Ｈ、アルキル、ヘテロアリール、−Ｏ（ＣＨ２）ｐＯＲａ、またはＮＲ１０Ｒ１１であり、ヘテロアリールは、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルで任意に置換され、
Ｒ１０およびＲ１１は、それぞれ独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アリール、もしくはアルキルアリールであるか、またはＲ１０およびＲ１１は、それらが結合する窒素原子と一緒になって複素環を形成し、
ｐは、０、１、２、３、４、５、または６の整数であり、
Ｒａの各存在は、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、複素環、またはアリールであり、
ＲｂおよびＲｃの各存在は、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、複素環、アリールであるか、または前記ＲｂおよびＲｃは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、１〜４個のヘテロ原子を含む複素環を任意に形成し、複素環は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルで任意に置換される、化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【０００８】
いくつかの実施形態において、Ｘは存在しない。他の実施形態において、Ｘはアルキルである。さらに他の実施形態において、Ｘはシクロアルキルである。さらに他の実施形態において、Ｘは複素環である。さらに他の実施形態において、Ｘはアラルキルである。さらに他の実施形態において、Ｘは−フェニル−（ＣＨ２）−である。
【０００９】
前述の実施形態のいずれにおいても、Ｌは、２〜４個の炭素原子を含有するアルキルまたはアルケニルである。
【００１０】
いくつかの実施形態において、本化合物は、式ＩＩの構造を有し、
【化２】
2014528449.tif 000004
式中、
Ｒ１の各存在は、独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、アリール、または窒素、硫黄、および酸素から選択される同じかもしくは異なり得る１〜３個のヘテロ原子を含有する飽和もしくは不飽和であり得る５〜７員複素環であり、複素環は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、フェニル、またはベンジルで任意に置換され、
Ｒ２およびＲ３の各存在は、独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、−（ＣＨ２）ｐＮＲａＲｂであるか、またはＲ２およびＲ３は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルを任意に形成し、
Ｒ８は、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、アリール、または窒素、硫黄、および酸素から選択される同じかもしくは異なり得る１〜３個のヘテロ原子を含有する飽和もしくは不飽和であり得る５〜７員複素環であり、複素環は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、フェニル、またはベンジルで任意に置換され、
Ｒ９は、Ｈ、Ｍｅ、Ｅｔ、ｎ−Ｐｒ、ｉ−Ｐｒ、ｎ−Ｂｕ、ｉ−Ｂｕ、ｔ−Ｂｕ、ＣＨ２ＣＭｅ３、Ｐｈ、ＣＨ２Ｐｈ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、（ＣＨ２）ｐＯＲａ、および（ＣＨ２）ｐＮＲｂＲｃであり、式中、Ｒ１２は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、フェニル、または窒素、硫黄、および酸素から選択される同じかもしくは異なり得る１〜３個のヘテロ原子を含有する飽和もしくは不飽和であり得る５〜７員複素環であり、複素環は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、フェニル、またはベンジルで任意に置換され、Ｒａ、Ｒｂ、およびＲｃは、それぞれ独立して、水素もしくは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであるか、またはＲｂおよびＲｃは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、３〜７個の環原子を含有する飽和もしくは不飽和の複素環式環を形成し、この環は、窒素、酸素、および硫黄からなる群から選択されるもう１つのヘテロ原子を任意に含有し得、アルキル、フェニル、およびベンジルからなる群から選択される同じかまたは異なり得る１〜４個の基で任意に置換され得、ｐは２〜４であるか、
あるいは、前記Ｒ８およびＲ９は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、１〜４個のヘテロ原子を含む飽和または不飽和であり得る３〜７員複素環を任意に形成し、複素環は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルによって任意に置換されるか、
あるいは、Ｒ１およびＲ８は、２〜４個のヘテロ原子を含む飽和または不飽和であり得る５〜７員複素環を任意に形成し、複素環は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルによって任意に置換され、
Ｒ４は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、アリール、複素環、ＯＲａ、−ＣＨ２ＯＲａ、ＳＲａ、Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、ＮＲｂＲｃ、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａであり、複素環は、窒素、硫黄、および酸素から選択される同じかまたは異なり得る１〜３個のヘテロ原子を含有する飽和または不飽和であり得る５〜７員複素環式環であり、複素環は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、フェニル、またはベンジルで任意に置換され、
Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、アリール、複素環、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、ＮＲｂＲｃ、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、アルカリール、アルキル複素環式、またはＮＲｂ（ＣＨ２）ｐＮＲｂＲｃであり、複素環は、窒素、硫黄、および酸素から選択される同じかまたは異なり得る１〜３個のヘテロ原子を含有する飽和または不飽和であり得る５〜７員複素環であり、複素環は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、フェニル、またはベンジルで任意に置換され、
Ｌは、２〜１０個の炭素原子を含有するアルキルまたはアルケニルであり、
Ｒ７は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヘテロアリール、−Ｏ（ＣＨ２）ｐＯＲａ、またはＮＲ１０Ｒ１１であり、ヘテロアリールは、窒素、硫黄、および酸素から選択される同じかまたは異なり得る１〜３個のヘテロ原子を含有する飽和または不飽和であり得る５〜６員芳香環であり、ヘテロアリールは、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルで任意に置換され、
Ｒ１０およびＲ１１は、それぞれ独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、アリール、もしくは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアリールであるか、またはＲ１０およびＲ１１は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、窒素、硫黄、および酸素から選択される同じかもしくは異なり得る１〜３個のヘテロ原子を含有する飽和もしくは不飽和であり得る３〜７員複素環を形成し、複素環は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、フェニル、またはベンジルで任意に置換され、
ｍは、２〜６の整数であり、
ｎは、２〜４の整数であり、
各ｑは、１〜２の整数であり、
Ｒａの各存在は、独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ５−Ｃ７）シクロアルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、アリール、または窒素、硫黄、および酸素から選択される同じかもしくは異なり得る１〜３個のヘテロ原子を含有する飽和もしくは不飽和であり得る３〜７員複素環であり、複素環は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、フェニル、またはベンジルで任意に置換され、
ＲｂおよびＲｃの各存在は、独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、アリール、または窒素、硫黄、および酸素から選択される同じかもしくは異なり得る１〜３個のヘテロ原子を含有する飽和もしくは不飽和であり得る５〜７員複素環であり、複素環は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、フェニル、またはベンジルで任意に置換されるか、あるいは前記ＲｂおよびＲｃは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、１〜４個のヘテロ原子を含む飽和または不飽和であり得る３〜７員複素環を任意に形成し、複素環は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルで任意に置換される。
【００１１】
いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物は、式ＩＩＩの構造を有し、
【化３】
2014528449.tif 000005
式中、
Ｒ１の各存在は、独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、アリール、または窒素、硫黄、および酸素から選択される同じかもしくは異なり得る１〜３個のヘテロ原子を含有する飽和もしくは不飽和であり得る５〜７員複素環であり、複素環は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、フェニル、またはベンジルで任意に置換され、
Ｒ２およびＲ３の各存在は、独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、−（ＣＨ２）ｐＮＲａＲｂであるか、またはＲ２およびＲ３は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルを任意に形成し、
Ｒ８は、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、アリール、または窒素、硫黄、および酸素から選択される同じかもしくは異なり得る１〜３個のヘテロ原子を含有する飽和もしくは不飽和であり得る５〜７員複素環であり、複素環は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、フェニル、またはベンジルで任意に置換され、
Ｒ９は、Ｈ、Ｍｅ、Ｅｔ、ｎ−Ｐｒ、ｉ−Ｐｒ、ｎ−Ｂｕ、ｉ−Ｂｕ、ｔ−Ｂｕ、ＣＨ２ＣＭｅ３、Ｐｈ、ＣＨ２Ｐｈ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、（ＣＨ２）ｐＯＲａ、および（ＣＨ２）ｐＮＲｂＲｃであり、式中、Ｒ１２は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、フェニル、または窒素、硫黄、および酸素から選択される同じかもしくは異なり得る１〜３個のヘテロ原子を含有する飽和もしくは不飽和であり得る５〜７員複素環であり、複素環は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、フェニル、またはベンジルで任意に置換され、Ｒａ、Ｒｂ、およびＲｃは、それぞれ独立して、水素もしくは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであるか、またはＲｂおよびＲｃは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、３〜７個の環原子を含有する飽和もしくは不飽和の複素環式環を形成し、この環は、窒素、酸素、および硫黄からなる群から選択されるもう１つのヘテロ原子を任意に含有し得、アルキル、フェニル、およびベンジルからなる群から選択される同じかまたは異なり得る１〜４個の基で任意に置換され得、ｐは２〜４であるか、
あるいは、前記Ｒ８およびＲ９は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、１〜４個のヘテロ原子を含む飽和または不飽和であり得る３〜７員複素環を任意に形成し、複素環は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルによって任意に置換されるか、
あるいは、Ｒ１およびＲ８は、２〜４個のヘテロ原子を含む飽和または不飽和であり得る５〜７員複素環を任意に形成し、複素環は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルによって任意に置換され、
Ｒ４は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、アリール、複素環、ＯＲａ、−ＣＨ２ＯＲａ、ＳＲａ、Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、ＮＲｂＲｃ、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａであり、複素環は、窒素、硫黄、および酸素から選択される同じかまたは異なり得る１〜３個のヘテロ原子を含有する飽和または不飽和であり得る５〜７員複素環式環であり、複素環は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、フェニル、またはベンジルで任意に置換され、
Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、アリール、複素環、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、ＮＲｂＲｃ、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、アルカリール、アルキル複素環式、またはＮＲｂ（ＣＨ２）ｐＮＲｂＲｃであり、複素環は、窒素、硫黄、および酸素から選択される同じかまたは異なり得る１〜３個のヘテロ原子を含有する飽和または不飽和であり得る５〜７員複素環であり、複素環は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、フェニル、またはベンジルで任意に置換され、
Ｌは、２〜１０個の炭素原子を含有するアルキルまたはアルケニルであり、
Ｒ７は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヘテロアリール、−Ｏ（ＣＨ２）ｐＯＲａ、またはＮＲ１０Ｒ１１であり、ヘテロアリールは、窒素、硫黄、および酸素から選択される同じかまたは異なり得る１〜３個のヘテロ原子を含有する飽和または不飽和であり得る５〜６員芳香環であり、ヘテロアリールは、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルで任意に置換され、
ｍは、２〜６の整数であり、
ｎは、２〜４の整数であり、
各ｑは、１〜２の整数であり、
Ｒ１０およびＲ１１は、それぞれ独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、アリール、もしくは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアリールであるか、またはＲ１０およびＲ１１は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、窒素、硫黄、および酸素から選択される同じかもしくは異なり得る１〜３個のヘテロ原子を含有する飽和もしくは不飽和であり得る３〜７員複素環を形成し、複素環は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、フェニル、またはベンジルで任意に置換され、
Ｒａの各存在は、独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ５−Ｃ７）シクロアルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、アリール、または窒素、硫黄、および酸素から選択される同じかもしくは異なり得る１〜３個のヘテロ原子を含有する飽和もしくは不飽和であり得る３〜７員複素環であり、複素環は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、フェニル、またはベンジルで任意に置換され、
ＲｂおよびＲｃの各存在は、独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、アリール、または窒素、硫黄、および酸素から選択される同じかもしくは異なり得る１〜３個のヘテロ原子を含有する飽和もしくは不飽和であり得る５〜７員複素環であり、複素環は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、フェニル、またはベンジルで任意に置換されるか、あるいは前記ＲｂおよびＲｃは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、１〜４個のヘテロ原子を含む飽和または不飽和であり得る３〜７員複素環を任意に形成し、複素環は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルで任意に置換される。
【００１２】
いくつかの実施形態において、Ｒ７は、ＮＲ１０Ｒ１１であり、式中、Ｒ１０およびＲ１１は、それぞれ独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアリールである。
【００１３】
いくつかの実施形態において、Ｒ７は、ＮＲ１０Ｒ１１であり、式中、Ｒ１０およびＲ１１は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、窒素、硫黄、および酸素から選択される同じかまたは異なり得る１〜３個のヘテロ原子を含有する飽和または不飽和であり得る３〜７員複素環を形成し、複素環は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、フェニル、またはベンジルで任意に置換される。
【００１４】
いくつかの実施形態において、ＮＲ１０Ｒ１１およびＮＲ８Ｒ９は、それぞれ独立して、
【化４】
2014528449.tif 000006
から選択される複素環であり、式中、Ｒｄは、Ｈ、Ｍｅ、Ｅｔ、ｎ−Ｐｒ、ｉ−Ｐｒ、ｎ−Ｂｕ、ｉ−Ｂｕ、ｔ−Ｂｕ、ＣＨ２ＣＭｅ３、Ｐｈ、ＣＨ２Ｐｈ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、（ＣＨ２）ｐＯＲａ、および（ＣＨ２）ｐＮＲｂＲｃであり、式中、Ｒ１２は、アルキル、フェニル、または複素環であり、Ｒａ、Ｒｂ、およびＲｃは、それぞれ独立して、水素もしくは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであるか、またはＲｂおよびＲｃは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、３〜７個の環原子を含有する飽和もしくは不飽和の複素環式環を形成し、この環は、窒素、酸素、および硫黄からなる群から選択されるもう１つのヘテロ原子を任意に含有し得、アルキル、フェニル、およびベンジルからなる群から選択される同じかまたは異なり得る１〜４個の基によって任意に置換され得、ｐは、２〜４である。
【００１５】
いくつかの実施形態において、ＮＲ１０Ｒ１１およびＮＲ８Ｒ９は、それぞれ独立して、
【化５】
2014528449.tif 000007
から選択される複素環であり、式中、Ｒｄは、Ｈ、Ｍｅ、Ｅｔ、ｎ−Ｐｒ、ｉ−Ｐｒ、ｎ−Ｂｕ、ｉ−Ｂｕ、ｔ−Ｂｕ、ＣＨ２ＣＭｅ３、Ｐｈ、またはＣＨ２Ｐｈである。
【００１６】
いくつかの実施形態において、Ｒ１およびＲ８は、一緒になって、２〜４個のヘテロ原子を含む複素環を形成し、複素環は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルによって任意に置換される。
【００１７】
いくつかの実施形態において、Ｒ１およびＲ８は、一緒になって、
【化６】
2014528449.tif 000008
を形成し、式中、Ｒ９は、Ｈ、Ｍｅ、Ｅｔ、ｎ−Ｐｒ、ｉ−Ｐｒ、ｎ−Ｂｕ、ｉ−Ｂｕ、ｔ−Ｂｕ、ＣＨ２ＣＭｅ３、Ｐｈ、ＣＨ２Ｐｈ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、（ＣＨ２）ｐＯＲａ、および（ＣＨ２）ｐＮＲｂＲｃであり、式中、Ｒ１２は、アルキル、フェニル、または複素環であり、Ｒａ、Ｒｂ、およびＲｃは、それぞれ独立して、水素もしくは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであるか、またはＲｂおよびＲｃは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、３〜７個の環原子を含有する飽和もしくは不飽和の複素環式環を形成し、この環は、窒素、酸素、および硫黄からなる群から選択されるもう１つのヘテロ原子を任意に含有し得、アルキル、フェニル、およびベンジルからなる群から選択される同じかまたは異なり得る１〜４個の基で任意に置換され得、ｐは２〜４である。
【００１８】
いくつかの実施形態において、Ｒｄは、Ｈ、Ｍｅ、Ｅｔ、ｎ−Ｐｒ、ｉ−Ｐｒ、ｎ−Ｂｕ、ｉ−Ｂｕ、ｔ−Ｂｕ、ＣＨ２ＣＭｅ３、Ｐｈ、またはＣＨ２Ｐｈである。
【００１９】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、Ｈである。いくつかの実施形態において、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して、Ｈである。いくつかの実施形態において、本化合物は、表１〜２から選択される。
【００２０】
別の態様において、少なくとも１つの本明細書に記載される式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体または希釈剤とを含む、薬学的組成物について記載する。
【化７】
2014528449.tif 000009
【００２１】
さらに別の実施形態において、自己免疫疾患の治療を、それを必要とする哺乳動物種において行う方法であって、哺乳動物種に、少なくとも１つの本明細書に記載される式Ｉの化合物の治療有効量を投与することを含む、方法について記載する。
【化８】
2014528449.tif 000010
【００２２】
いくつかの実施形態において、自己免疫疾患は、皮膚および全身性エリテマトーデス、インスリン依存性糖尿病、関節リウマチ、多発性硬化症、アテローム性動脈硬化、乾癬、乾癬性関節炎、炎症性腸疾患、強直性脊椎炎、自己免疫性溶血性貧血、ベーチェット症候群、グッドパスチャー症候群、グレーブズ病、ギラン・バレー症候群、橋本甲状腺炎、特発性血小板減少性紫斑病、重症筋無力症、悪性貧血、結節性多発動脈炎、多発性筋炎／皮膚筋炎、原発性胆汁性肝硬変、サルコイドーシス、硬化性胆管炎、シェーグレン症候群、全身性硬化症（強皮症およびＣＲＥＳＴ症候群）、高安動脈炎、側頭動脈炎、ウェゲナー肉芽腫症、ならびに自己免疫関連心血管疾患から選択される。いくつかの特定の実施形態において、自己免疫疾患は、全身性エリテマトーデスである。いくつかの特定の実施形態において、自己免疫疾患は、インスリン依存性糖尿病である。いくつかの特定の実施形態において、自己免疫疾患は、関節リウマチである。いくつかの特定の実施形態において、自己免疫疾患は、多発性硬化症である。いくつかの特定の実施形態において、自己免疫疾患は、多発性硬化症である。いくつかの特定の実施形態において、自己免疫疾患は、シェーグレン症候群である。いくつかの特定の実施形態において、自己免疫疾患は、乾癬である。
【００２３】
さらに別の実施形態において、ＴＬＲ媒介性免疫賦活の阻害を、それを必要とする哺乳動物種において行う方法であって、哺乳動物種に、少なくとも式Ｉの化合物の治療有効量を投与することを含む、方法について記載し、
【化９】
2014528449.tif 000011
式中、
Ｘは、存在しないか、またはアルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、もしくは複素環であり、
Ｒ１の各存在は、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、複素環、またはアリールであり、
Ｒ２およびＲ３の各存在は、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、ＯＨ、アルコキシ、−（ＣＨ２）ｐＮＲａＲｂであるか、またはＲ２およびＲ３は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルを任意に形成し、
ｎは、２〜４の整数であり、
各ｑは、１〜２の整数であり、
Ｙは、ＮＲ９またはＯであり、
Ｒ８は、水素、アルキル、シクロアルキル、単環式複素環、またはアリールであり、
Ｒ９は、Ｈ、Ｍｅ、Ｅｔ、ｎ−Ｐｒ、ｉ−Ｐｒ、ｎ−Ｂｕ、ｉ−Ｂｕ、ｔ−Ｂｕ、ＣＨ２ＣＭｅ３、Ｐｈ、ＣＨ２Ｐｈ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、（ＣＨ２）ｐＯＲａ、および（ＣＨ２）ｐＮＲｂＲｃであり、式中、Ｒ１２は、アルキル、フェニル、または複素環であり、Ｒａ、Ｒｂ、およびＲｃは、それぞれ独立して、水素もしくは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであるか、またはＲｂおよびＲｃは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、３〜７個の環原子を含有する飽和もしくは不飽和の複素環式環を形成し、この環は、窒素、酸素、および硫黄からなる群から選択されるもう１つのヘテロ原子を任意に含有し得、アルキル、フェニル、およびベンジルからなる群から選択される同じかまたは異なり得る１〜４個の基によって任意に置換され得、ｐは２〜４であるか、
あるいは、前記Ｒ８およびＲ９は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、１〜４個のヘテロ原子を含む複素環を任意に形成し、複素環は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルによって任意に置換されるか、
あるいは、Ｒ１およびＲ８は、２〜４個のヘテロ原子を含む複素環を任意に形成し、複素環は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルによって任意に置換され、
Ｒ４は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アリール、複素環、ＯＲａ、−ＣＨ２ＯＲａ、ＳＲａ、Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、ＮＲｂＲｃ、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａであり、
Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アリール、複素環、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、ＮＲｂＲｃ、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、アルカリール、アルキル複素環式、もしくはＮＲｂ（ＣＨ２）ｐＮＲｂＲｃであるか、または前記Ｒ５およびＲ６は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、１〜４個のヘテロ原子を含む複素環を任意に形成し、複素環は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルで任意に置換され、
Ｌは、存在しないか、または２〜１０個の炭素原子を含有するアルキルもしくはアルケニルであり、
Ｒ７は、Ｈ、アルキル、ヘテロアリール、−Ｏ（ＣＨ２）ｐＯＲａ、またはＮＲ１０Ｒ１１であり、ヘテロアリールは、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルで任意に置換され、
Ｒ１０およびＲ１１は、それぞれ独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アリール、もしくはアルキルアリールであるか、またはＲ１０およびＲ１１は、それらが結合する窒素原子と一緒になって複素環を形成し、
ｐは、０、１、２、３、４、５、または６の整数であり、
Ｒａの各存在は、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、複素環、またはアリールであり、
ＲｂおよびＲｃの各存在は、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、複素環、アリールであるか、または前記ＲｂおよびＲｃは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、１〜４個のヘテロ原子を含む複素環を任意に形成し、複素環は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルで任意に置換される。
【００２４】
さらに別の態様において、ＴＬＲ媒介性免疫賦活シグナル伝達を阻害する方法であって、ＴＬＲを発現する細胞を、少なくとも１つの式Ｉの化合物の有効量と接触させることを含む、方法について記載し、
【化１０】
2014528449.tif 000012
式中、
Ｘは、存在しないか、またはアルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、もしくは複素環であり、
Ｒ１の各存在は、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、複素環、またはアリールであり、
Ｒ２およびＲ３の各存在は、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、ＯＨ、アルコキシ、−（ＣＨ２）ｐＮＲａＲｂであるか、またはＲ２およびＲ３は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルを任意に形成し、
ｎは、２〜４の整数であり、
各ｑは、１〜２の整数であり、
Ｙは、ＮＲ９またはＯであり、
Ｒ８は、水素、アルキル、シクロアルキル、単環式複素環、またはアリールであり、
Ｒ９は、Ｈ、Ｍｅ、Ｅｔ、ｎ−Ｐｒ、ｉ−Ｐｒ、ｎ−Ｂｕ、ｉ−Ｂｕ、ｔ−Ｂｕ、ＣＨ２ＣＭｅ３、Ｐｈ、ＣＨ２Ｐｈ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、（ＣＨ２）ｐＯＲａ、および（ＣＨ２）ｐＮＲｂＲｃであり、式中、Ｒ１２は、アルキル、フェニル、または複素環であり、Ｒａ、Ｒｂ、およびＲｃは、それぞれ独立して、水素もしくは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであるか、またはＲｂおよびＲｃは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、３〜７個の環原子を含有する飽和もしくは不飽和の複素環式環を形成し、この環は、窒素、酸素、および硫黄からなる群から選択されるもう１つのヘテロ原子を任意に含有し得、アルキル、フェニル、およびベンジルからなる群から選択される同じかまたは異なり得る１〜４個の基によって任意に置換され得、ｐは２〜４であるか、
あるいは、前記Ｒ８およびＲ９は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、１〜４個のヘテロ原子を含む複素環を任意に形成し、複素環は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルによって任意に置換されるか、
あるいは、Ｒ１およびＲ８は、２〜４個のヘテロ原子を含む複素環を任意に形成し、複素環は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルによって任意に置換され、
Ｒ４は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アリール、複素環、ＯＲａ、−ＣＨ２ＯＲａ、ＳＲａ、Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、ＮＲｂＲｃ、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａであり、
Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アリール、複素環、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、ＮＲｂＲｃ、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、アルカリール、アルキル複素環式、もしくはＮＲｂ（ＣＨ２）ｐＮＲｂＲｃであるか、または前記Ｒ５およびＲ６は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、１〜４個のヘテロ原子を含む複素環を任意に形成し、複素環は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルで任意に置換され、
Ｌは、存在しないか、または２〜１０個の炭素原子を含有するアルキルもしくはアルケニルであり、
Ｒ７は、Ｈ、アルキル、ヘテロアリール、−Ｏ（ＣＨ２）ｐＯＲａ、またはＮＲ１０Ｒ１１であり、ヘテロアリールは、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルで任意に置換され、
Ｒ１０およびＲ１１は、それぞれ独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アリール、もしくはアルキルアリールであるか、またはＲ１０およびＲ１１は、それらが結合する窒素原子と一緒になって複素環を形成し、
ｐは、０、１、２、３、４、５、または６の整数であり、
Ｒａの各存在は、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、複素環、またはアリールであり、
ＲｂおよびＲｃの各存在は、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、複素環、アリールであるか、または前記ＲｂおよびＲｃは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、１〜４個のヘテロ原子を含む複素環を任意に形成し、複素環は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルで任意に置換される。
【発明を実施するための形態】
【００２５】
発明のさらなる説明
定義
以下は、本明細書において使用される用語の定義である。本明細書において基または用語に与えられた最初の定義は、別途示されない限り、個々に、または別の基の一部として、本明細書全体を通じて、その基または用語に適用される。別途定義されない限り、本明細書に使用される全ての技術および科学用語は、当業者によって一般的に理解されるものと同じ意味を有する。
【００２６】
「アルキル」および「アルク（ａｌｋ）」という用語は、１〜１２個の炭素原子、好ましくは１〜６個の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖アルカン（炭化水素）ラジカルを指す。例示的な「アルキル」基には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、４，４−ジメチルペンチル、オクチル、２，２，４−トリメチルペンチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル等が挙げられる。「（Ｃ１−Ｃ４）アルキル」という用語は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、およびイソブチル等、１〜４個の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖アルカン（炭化水素）ラジカルを指す。「置換アルキル」とは、任意の利用可能な結合点において、１つ以上の置換基、好ましくは１〜４個の置換基と置換されたアルキル基を指す。例示的な置換基には、限定されないが、次の基の１つ以上が挙げられる：水素、ハロゲン（例えば、単一のハロゲン置換基もしくは複数のハロ置換基、後者の場合はＣＦ３もしくはＣＣｌ３を有するアルキル基等の基を形成する）、シアノ、ニトロ、オキソ（すなわち、＝Ｏ）、ＣＦ３、ＯＣＦ３、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、複素環、アリール、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｓ（＝Ｏ）Ｒｅ、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｅ、Ｐ（＝Ｏ）２Ｒｅ、Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲｅ、Ｐ（＝Ｏ）２ＯＲｅ、ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＳ（＝Ｏ）２Ｒｅ、ＮＲｂＰ（＝Ｏ）２Ｒｅ、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、Ｐ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｄ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｅ、ＮＲｄＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｄＳ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、ＮＲｄＰ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、またはＮＲｂＰ（＝Ｏ）２Ｒｅ、式中、Ｒａの各存在は、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、複素環、もしくはアリールであり、Ｒｂ、Ｒｃ、およびＲｄの各存在は、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、複素環、アリールであるか、または前記ＲｂおよびＲｃは、それらが結合するＮと一緒になって、複素環を任意に形成し、Ｒｅの各存在は、独立して、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、複素環、またはアリールである。前述の例示的な置換基において、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルケニル、複素環、およびアリール等の基は、それ自体が任意に置換され得る。
【００２７】
「アルケニル」という用語は、２〜１２個の炭素原子および少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含有する直鎖または分枝鎖の炭化水素ラジカルを指す。例示的なこのような基には、エテニルまたはアリルが挙げられる。「Ｃ２−Ｃ６アルケニル」という用語は、エチレニル、プロペニル、２−プロペニル、（Ｅ）−ブト−２−エニル、（Ｚ）−ブト−２−エニル、２−メチ（Ｅ）−ブト−２−エニル、２−メチ（Ｚ）−ブト−２−エニル、２，３−ジメチ−ブト−２−エニル、（Ｚ）−ペント−２−エニル、（Ｅ）−ペント−１−エニル、（Ｚ）−ヘキシ−１−エニル、（Ｅ）−ペント−２−エニル、（Ｚ）−ヘキシ−２−エニル、（Ｅ）−ヘキシ−２−エニル、（Ｚ）−ヘキシ−１−エニル、（Ｅ）−ヘキシ−１−エニル、（Ｚ）−ヘキシ−３−エニル、（Ｅ）−ヘキシ−３−エニル、および（Ｅ）−ヘキシ−１，３−ジエニル等、２〜６個の炭素原子および少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含有する、直鎖または分枝鎖の炭化水素ラジカルを指す。「置換アルケニル」とは、任意の利用可能な結合点において、１つ以上の置換基、好ましくは１〜４個の置換基と置換されたアルケニル基を指す。例示的な置換基には、限定されないが、次の基の１つ以上が挙げられる：水素、ハロゲン（例えば、単一のハロゲン置換基もしくは複数のハロ置換基、後者の場合はＣＦ３、もしくはＣＣｌ３を有するアルキル基等の基を形成する）、シアノ、ニトロ、オキソ（すなわち、＝Ｏ）、ＣＦ３、ＯＣＦ３、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、複素環、アリール、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｓ（＝Ｏ）Ｒｅ、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｅ、Ｐ（＝Ｏ）２Ｒｅ、Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲｅ、Ｐ（＝Ｏ）２ＯＲｅ、ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＳ（＝Ｏ）２Ｒｅ、ＮＲｂＰ（＝Ｏ）２Ｒｅ、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、Ｐ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｄ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｅ、ＮＲｄＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｄＳ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、ＮＲｄＰ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、またはＮＲｂＰ（＝Ｏ）２Ｒｅ、式中、Ｒａの各存在は、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、複素環、もしくはアリールであり、Ｒｂ、Ｒｃ、およびＲｄの各存在は、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、複素環、アリールであるか、または前記ＲｂおよびＲｃは、それらが結合するＮと一緒になって、複素環を任意に形成し、Ｒｅの各存在は、独立して、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、複素環、またはアリールである。例示的な置換基は、それ自体が、任意に置換され得る。
【００２８】
「アルキニル」という用語は、２〜１２個の炭素原子および少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含有する直鎖または分枝鎖の炭化水素ラジカルを指す。例示的なこのような基には、エテニルが挙げられる。「Ｃ２−Ｃ６アルキニル」という用語は、エチニル、プロプ−１−イニル、プロプ−２−イニル、ブト−１−イニル、ブト−２−イニル、ペント−１−イニル、ペント−２−イニル、ヘキシ−１−イニル、ヘキシ−２−イニル、ヘキシ−３−イニル等、２〜６個の炭素原子および少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含有する、直鎖または分枝鎖の炭化水素ラジカルを指す。「置換アルキニル」は、任意の利用可能な結合点において、１つ以上の置換基、好ましくは１〜４個の置換基と置換されたアルキニル基を指す。例示的な置換基には、限定されないが、次の基の１つ以上が挙げられる：水素、ハロゲン（例えば、単一のハロゲン置換基もしくは複数のハロ置換基、後者の場合はＣＦ３、もしくはＣＣｌ３を有するアルキル基等の基を形成する）、シアノ、ニトロ、オキソ（すなわち、＝Ｏ）、ＣＦ３、ＯＣＦ３、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、複素環、アリール、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｓ（＝Ｏ）Ｒｅ、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｅ、Ｐ（＝Ｏ）２Ｒｅ、Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲｅ、Ｐ（＝Ｏ）２ＯＲｅ、ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＳ（＝Ｏ）２Ｒｅ、ＮＲｂＰ（＝Ｏ）２Ｒｅ、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、Ｐ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｄ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｅ、ＮＲｄＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｄＳ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、ＮＲｄＰ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、またはＮＲｂＰ（＝Ｏ）２Ｒｅ、式中、Ｒａの各存在は、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、複素環、もしくはアリールであり、Ｒｂ、Ｒｃ、およびＲｄの各存在は、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、複素環、アリールであるか、または前記ＲｂおよびＲｃは、それらが結合するＮと一緒になって、複素環を任意に形成し、Ｒｅの各存在は、独立して、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、複素環、またはアリールである。例示的な置換基は、それ自体が、任意に置換され得る。
【００２９】
「シクロアルキル」という用語は、１〜４個の環および１つの環につき３〜８個の炭素を含有する完全飽和の環式炭化水素基を指す。「Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル」は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、またはシクロヘプチルを指す。「置換シクロアルキル」は、任意の利用可能な結合点において、１つ以上の置換基、好ましくは１〜４個の置換基と置換されたシクロアルキル基を指す。例示的な置換基には、限定されないが、次の基の１つ以上が挙げられる：水素、ハロゲン（例えば、単一のハロゲン置換基もしくは複数のハロ置換基、後者の場合はＣＦ３、もしくはＣＣｌ３を有するアルキル基等の基を形成する）、シアノ、ニトロ、オキソ（すなわち、＝Ｏ）、ＣＦ３、ＯＣＦ３、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、複素環、アリール、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｓ（＝Ｏ）Ｒｅ、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｅ、Ｐ（＝Ｏ）２Ｒｅ、Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲｅ、Ｐ（＝Ｏ）２ＯＲｅ、ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＳ（＝Ｏ）２Ｒｅ、ＮＲｂＰ（＝Ｏ）２Ｒｅ、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、Ｐ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｄ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｅ、ＮＲｄＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｄＳ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、ＮＲｄＰ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、またはＮＲｂＰ（＝Ｏ）２Ｒｅ、式中、Ｒａの各存在は、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、複素環、もしくはアリールであり、Ｒｂ、Ｒｃ、およびＲｄの各存在は、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、複素環、アリールであるか、または前記ＲｂおよびＲｃは、それらが結合するＮと一緒になって、複素環を任意に形成し、Ｒｅの各存在は、独立して、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、複素環、またはアリールである。例示的な置換基は、それ自体が、任意に置換され得る。例示的な置換基にはまた、スピロ結合または縮合の環状置換基、特に、スピロ結合シクロアルキル、スピロ結合シクロアルケニル、スピロ結合複素環（ヘテロアリールを除く）、縮合シクロアルキル、縮合シクロアルケニル、縮合複素環、または縮合アリールが挙げられ、ここで、前述のシクロアルキル、シクロアルケニル、複素環、およびアリール置換基は、それ自体が、任意に置換され得る。
【００３０】
「シクロアルケニル」という用語は、１〜４個の環および１つの環につき３〜８個の炭素を含有する部分不飽和の環状炭化水素基を指す。例示的なこのような基には、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル等が挙げられる。「置換シクロアルケニル」とは、任意の利用可能な結合点において、１つ以上の置換基、好ましくは１〜４個の置換基と置換されるシクロアルケニル基を指す。例示的な置換基には、限定されないが、次の基の１つ以上が挙げられる：水素、ハロゲン（例えば、単一のハロゲン置換基もしくは複数のハロ置換基、後者の場合はＣＦ３、もしくはＣＣｌ３を有するアルキル基等の基を形成する）、シアノ、ニトロ、オキソ（すなわち、＝Ｏ）、ＣＦ３、ＯＣＦ３、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、複素環、アリール、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｓ（＝Ｏ）Ｒｅ、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｅ、Ｐ（＝Ｏ）２Ｒｅ、Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲｅ、Ｐ（＝Ｏ）２ＯＲｅ、ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＳ（＝Ｏ）２Ｒｅ、ＮＲｂＰ（＝Ｏ）２Ｒｅ、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、Ｐ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｄ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｅ、ＮＲｄＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｄＳ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、ＮＲｄＰ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、またはＮＲｂＰ（＝Ｏ）２Ｒｅ、式中、Ｒａの各存在は、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、複素環、もしくはアリールであり、Ｒｂ、Ｒｃ、およびＲｄの各存在は、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、複素環、アリールであるか、または前記ＲｂおよびＲｃは、それらが結合するＮと一緒になって、複素環を任意に形成し、Ｒｅの各存在は、独立して、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、複素環、またはアリールである。例示的な置換基は、それ自体が、任意に置換され得る。例示的な置換基にはまた、スピロ結合または縮合の環状置換基、特に、スピロ結合シクロアルキル、スピロ結合シクロアルケニル、スピロ結合複素環（ヘテロアリールを除く）、縮合シクロアルキル、縮合シクロアルケニル、縮合複素環、または縮合アリールが挙げられ、ここで、前述のシクロアルキル、シクロアルケニル、複素環、およびアリール置換基は、それ自体が、任意に置換され得る。
【００３１】
「アリール」という用語は、１〜５個の芳香環を有する環状芳香族炭化水素基、特に、フェニル、ビフェニル、またはナフチル等の単環式または二環式基を指す。２つ以上の芳香環を含有する場合（二環式等）、アリール基の芳香環は、単一の点で結合（例えば、ビフェニル）、または縮合（例えば、ナフチル、フェナントレニル等）され得る。「置換アリール」とは、任意の利用可能な結合点において、１つ以上の置換基、好ましくは１〜３個の置換基で置換されるアリール基を指す。例示的な置換基には、限定されないが、次の基の１つ以上が挙げられる：水素、ハロゲン（例えば、単一のハロゲン置換基もしくは複数のハロ置換基、後者の場合はＣＦ３、もしくはＣＣｌ３を有するアルキル基等の基を形成する）、シアノ、ニトロ、オキソ（すなわち、＝Ｏ）、ＣＦ３、ＯＣＦ３、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、複素環、アリール、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｓ（＝Ｏ）Ｒｅ、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｅ、Ｐ（＝Ｏ）２Ｒｅ、Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲｅ、Ｐ（＝Ｏ）２ＯＲｅ、ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＳ（＝Ｏ）２Ｒｅ、ＮＲｂＰ（＝Ｏ）２Ｒｅ、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、Ｐ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｄ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｅ、ＮＲｄＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｄＳ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、ＮＲｄＰ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、またはＮＲｂＰ（＝Ｏ）２Ｒｅ、式中、Ｒａの各存在は、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、複素環、もしくはアリールであり、Ｒｂ、Ｒｃ、およびＲｄの各存在は、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、複素環、アリールであるか、または前記ＲｂおよびＲｃは、それらが結合するＮと一緒になって、複素環を任意に形成し、Ｒｅの各存在は、独立して、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、複素環、またはアリールである。例示的な置換基は、それ自体が、任意に置換され得る。例示的な置換基には、縮合環状基、特に、縮合シクロアルキル、縮合シクロアルケニル、縮合複素環、または縮合アリールも挙げられ、ここで、上述のシクロアルキル、シクロアルケニル、複素環、およびアリール置換基は、それ自体が、任意に置換され得る。
【００３２】
「炭素環」という用語は、１〜４個の環および１つの環につき３〜８個の炭素を含有する完全飽和もしくは部分飽和の環状炭化水素基、または１〜５個の芳香環を有する環状芳香族炭化水素基、特に、フェニル、ビフェニル、もしくはナフチル等の単環式もしくは二環式の基を指す。「炭素環」という用語は、上に定義されるように、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、およびアリールを包含する。「置換炭素環」という用語は、任意の利用可能な結合点において、１つ以上の置換基、好ましくは１〜４個の置換基と置換された炭素環または炭素環式基を指す。例示的な置換基には、置換シクロアルキル、置換シクロアルケニル、置換シクロアルキニル、および置換アリールについて上述のものが挙げられるが、これらに限定されない。例示的な置換基にはまた、任意の利用可能な結合点または各結合点において、スピロ結合または縮合の環状置換基、特に、スピロ結合シクロアルキル、スピロ結合シクロアルケニル、スピロ結合複素環（ヘテロアリールを除く）、縮合シクロアルキル、縮合シクロアルケニル、縮合複素環、または縮合アリールが挙げられ、ここで、上述のシクロアルキル、シクロアルケニル、複素環、およびアリール置換基は、それ自体が、任意に置換され得る。
【００３３】
「複素環」および「複素環式」という用語は、少なくとも１つの炭素原子含有環に少なくとも１つのヘテロ原子を有する芳香族（すなわち、「ヘテロアリール」）環状基（例えば、４〜７員単環系、７〜１１員二環系、または８〜１６員三環系）を含む、完全飽和、または部分もしくは完全不飽和を指す。ヘテロ原子を含有する複素環式基の各環は、窒素原子、酸素原子、および／または硫黄原子から選択される１、２、３、または４個のヘテロ原子を有し得、ここで、窒素および硫黄ヘテロ原子は、任意に酸化され得、窒素ヘテロ原子は、任意に四級化され得る。（「ヘテロアリーリウム」という用語は、四級窒素原子、したがって正電荷を有するヘテロアリール基を指す）。複素環式基は、環または環系の任意のヘテロ原子または炭素原子において、分子の残基に結合させることができる。例示的な単環式複素環式基には、アゼチジニル、ピロリジニル、ピロリル、ピラゾリル、オキセタニル、ピラゾリニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、イソキサゾリニル、イソキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、フリル、テトラヒドロフリル、チエニル、オキサジアゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロロジニル、２−オキソアゼピニル、アゼピニル、ヘキサヒドロジアゼピニル、４−ピペリドニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン、１，３−ジオキソラン、およびテトラヒドロ−１，１−ジオキソチエニル等が挙げられる。例示的な二環式複素環式基には、インドリル、イソインドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンゾキサジアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソリル、２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシニル、キヌクリジニル、キノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾピラニル、インドリジニル、ベンゾフリル、ベンゾフラザニル、クロモニル、クマリニル、ベンゾピラニル、シンノリニル、キノキサリニル、インダゾリル、ピロロピリジル、フロピリジニル（例えば、フロ［２，３−ｃ］ピリジニル、フロ［３，２−ｂ］ピリジニル］、またはフロ［２，３−ｂ］ピリジニル）、ジヒドロイソインドリル、ジヒドロキナゾリニル（例えば、３，４−ジヒドロ−４−オキソ−キナゾリニル）、トリアジニルアゼピニル、テトラヒドロキノリニル等が挙げられる。例示的な三環式複素環式基には、カルバゾリル、ベンズイドリル、フェナントロリニル、アクリジニル、フェナントリジニル、キサンテニル等が挙げられる。
【００３４】
「置換複素環」および「置換複素環式」（「置換ヘテロアリール）等）は、任意の利用可能な結合点において、１つ以上の置換基、好ましくは１〜４個の置換基と置換された複素環または複素環式基を指す。例示的な置換基には、限定されないが、次の基の１つ以上が挙げられる：水素、ハロゲン（例えば、単一のハロゲン置換基もしくは複数のハロ置換基、後者の場合はＣＦ３、もしくはＣＣｌ３を有するアルキル基等の基を形成する）、シアノ、ニトロ、オキソ（すなわち、＝Ｏ）、ＣＦ３、ＯＣＦ３、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、複素環、アリール、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｓ（＝Ｏ）Ｒｅ、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｅ、Ｐ（＝Ｏ）２Ｒｅ、Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲｅ、Ｐ（＝Ｏ）２ＯＲｅ、ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＳ（＝Ｏ）２Ｒｅ、ＮＲｂＰ（＝Ｏ）２Ｒｅ、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、Ｐ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｄ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｅ、ＮＲｄＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｄＳ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、ＮＲｄＰ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、またはＮＲｂＰ（＝Ｏ）２Ｒｅ、式中、Ｒａの各存在は、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、複素環、もしくはアリールであり、Ｒｂ、Ｒｃ、およびＲｄの各存在は、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、複素環、アリールであるか、または前記ＲｂおよびＲｃは、それらが結合するＮと一緒になって、複素環を任意に形成し、Ｒｅの各存在は、独立して、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、複素環、またはアリールである。例示的な置換基は、それ自体が、任意に置換され得る。例示的な置換基にはまた、任意の利用可能な結合点または各結合点において、スピロ結合または縮合の環状置換基、特に、スピロ結合シクロアルキル、スピロ結合シクロアルケニル、スピロ結合複素環（ヘテロアリールを除く）、縮合シクロアルキル、縮合シクロアルケニル、縮合複素環、または縮合アリールが挙げられ、ここで、上述のシクロアルキル、シクロアルケニル、複素環、およびアリール置換基は、それ自体が、任意に置換され得る。
【００３５】
「アルキルアミノ」という用語は、構造−ＮＨＲ’を有する基を指し、式中、Ｒ’は、本明細書に定義されるように、水素、アルキルもしくは置換アルキル、シクロアルキルもしくは置換シクロアルキルである。アルキルアミノ基の例には、メチルアミノ、エチルアミノ、ｎ−プロピルアミノ、イソ−プロピルアミノ、シクロプロピルアミノ、ｎ−ブチルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ、ネオペンチルアミノ、ｎ−ペンチルアミノ、ヘキシルアミノ、シクロヘキシルアミノ等が挙げられるが、これらに限定されない。
【００３６】
「ジアルキルミノ」という用語は、構造−ＮＲＲ’を有する基を指し、式中、ＲおよびＲ’は、それぞれ独立して、本明細書に定義されるように、アルキルもしくは置換アルキル、シクロアルキルもしくは置換シクロアルキル、シクロアルケニルもしくは置換シクロアルケニル、アリールもしくは置換アリール、ヘテロシクリルもしくは置換ヘテロシクリルである。ＲおよびＲ’は、ジアルキルアミノ部分において同じかまたは異なり得る。ジアルキルアミノ基の例には、ジメチルアミノ、メチルエチルアミノ、ジエチルアミノ、メチルプロピルアミノ、ジ（ｎ−プロピル）アミノ、ジ（イソ−プロピル）アミノ、ジ（シクロプロピル）アミノ、ジ（ｎ−ブチル）アミノ、ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）アミノ、ジ（ネオペンチル）アミノ、ジ（ｎ−ペンチル）アミノ、ジ（ヘキシル）アミノ、ジ（シクロヘキシル）アミノ等が挙げられるが、これらに限定されない。ある特定の実施形態において、ＲおよびＲ’は、結合して環状構造を形成する。結果として得られる環状構造は、芳香族または非芳香族であり得る。環状ジアミノアルキル基の例には、アジリジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピロリル、イミダゾリル、１，３，４−トリアノリル、およびテトラゾリルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３７】
「ハロゲン」または「ハロ」という用語は、塩素、臭素、フッ素、またはヨウ素を指す。
【００３８】
別途示されない限り、原子価を満たしていないいずれのヘテロ原子も、原子価を満たすために十分な水素原子を有すると推測される。
【００３９】
本発明の化合物は、塩を形成し得、これもまた本発明の範囲内である。本発明の化合物への言及は、別途示されない限り、その塩への言及を含むと理解される。本明細書に使用される「塩」という用語は、無機および／または有機酸および塩基から形成される酸性および／または塩基性の塩を表す。さらに、本発明の化合物が、限定されないがピリジンまたはイミダゾール等の塩基性部分、および限定されないがカルボン酸等の酸性部分の両方を含有する場合、双性イオン（「分子内塩」）が形成され得、本明細書に使用される「塩」という用語に含まれる。薬学的に許容される（すなわち、非毒性で生理学的に許容される）塩が好ましいが、他の塩もまた、例えば、調製時に用いられ得る単離または精製ステップにおいて有用である。本発明の化合物の塩は、例えば、塩が析出するもの等の媒体、または後に凍結乾燥される水性媒体において、化合物Ｉを、当量等、ある量の酸または塩基と反応させることにより形成することができる。
【００４０】
限定されないが、アミン、またはピリジンもしくはイミダゾール環等の塩基性部分を含有する本発明の化合物は、種々の有機および無機酸により塩を形成し得る。例示的な酸付加塩には、酢酸塩（酢酸、またはトリハロ酢酸、例えば、トリフルオロ酢酸で形成されるもの等）、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、硫酸水素塩、ホウ酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、ヒドロキシエタンスルホン酸塩（例えば、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩）、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩（例えば、２−ナフタレンスルホン酸塩）、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、フェニルプロピオン酸塩（例えば、３−フェニルプロピオン酸塩）、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩（硫酸で形成されるもの等）、スルホン酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩などのトルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩等が挙げられる。
【００４１】
限定されないがカルボン酸等の酸性部分を含有する本発明の化合物は、種々の有機および無機塩基により塩を形成し得る。例示的な塩基性塩には、アンモニウム塩、ナトリウム塩、リチウム塩、およびカリウム塩等のアルカリ金属塩、カルシウム塩およびマグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩、ベンザチン、ジシクロヘキシルアミン、ヒドラバミン（Ｎ，Ｎ−ビス（デヒドロアビエチル）エチレンジアミンで形成）、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グリカミド、ｔ−ブチルアミン等の有機塩基（例えば、有機アミン）を有する塩、およびアルギニン、リジン等のアミノ酸を有する塩等が挙げられる塩基性窒素含有基は、低級ハロゲン化アルキル（例えば、塩化、臭化、およびヨウ化メチル、エチル、プロピル、およびブチル）、硫酸ジアルキル（例えば、硫酸ジメチル、硫酸ジエチル、硫酸ジブチル、および硫酸ジアミル）、長鎖ハロゲン化物（例えば、塩化、臭化、およびヨウ化デシル、ラウリル、ミリスチル、およびステアリル）、ハロゲン化アラルキル（例えば、臭化ベンジルおよびフェネチル）等の物質で四級化され得る。
【００４２】
本発明の化合物のプロドラッグおよび溶媒和物もまた、本明細書において企図される。本明細書において使用される「プロドラッグ」という用語は、対象に投与すると、代謝的または化学的プロセスにより化学変換が行われ、本発明の化合物またはその塩および／もしくは溶媒和物がもたらされる化合物を表す。本発明の化合物の溶媒和物には、例えば、水和物が含まれる。
【００４３】
本発明の化合物およびその塩または溶媒和物は、それらの互変異性形態（例えば、アミドまたはイミノエーテルとして）で存在してもよい。全てのこのような互変異性形態は、本発明の一部として本明細書において企図される。
【００４４】
エナンチオマー形態およびジアステレオマー形態を含む、本化合物の全ての立体異性体（例えば、種々の置換基上の不斉炭素により存在し得るもの）は、本発明の範囲内に企図される。本発明の化合物の個々の立体異性体は、例えば、他の異性体を実質的に含まないか（例えば、特定の活性を有する純粋もしくは実質的に純粋な光学異性体として）、あるいは、例えば、ラセミ化合物として、または全ての他の、もしくは他の選択された立体異性体と混合され得る。本発明のキラル中心は、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｕｎｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｕｒｅ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（ＩＵＰＡＣ）１９７４  Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓにより定義される、ＳまたはＲの立体配置を有し得る。ラセミ体は、例えば、ジアステレオマー誘導体の分別結晶化、分離、もしくは結晶化、またはキラルカラムクロマトグラフィーによる分離等の物理的方法によって分割することができる。個々の光学異性体は、例えば、光学活性酸で塩を形成した後に結晶化する等、従来的な方法を含むがそれらに限定されない、任意の好適な方法によって、ラセミ化合物から得ることができる。
【００４５】
本発明の化合物を、それらの調製後に、好ましくは単離および精製して、重量基準で９０％以上、例えば、９５％以上、９９％以上の量の本化合物を含有する組成物（「実質的に純粋な」化合物）を得、次いで、これを本明細書に記載されるように使用または製剤化する。このような「実質的に純粋な」本発明の化合物も、本発明の一部として本明細書において企図される。
【００４６】
本発明の化合物の全ての立体配置異性体は、混合物、または純粋もしくは実質的に純粋な形態のいずれかで、企図される。本発明の化合物の定義は、シス（Ｚ）およびトランス（Ｅ）の両方のアルケン異性体、ならびに環状炭化水素または複素環式環のシスおよびトランス異性体を包含する。
【００４７】
本明細書全体を通じて、基およびそれらの置換基は、安定な部分および化合物をもたらすように選択することができる。
【００４８】
特定の官能基および化学用語の定義を、以下により詳細に説明する。本発明の目的で、化学元素は、Ｐｅｒｉｏｄｉｃ  Ｔａｂｌｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｅｌｅｍｅｎｔｓ，ＣＡＳ  ｖｅｒｓｉｏｎ，Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｐｈｙｓｉｃｓ，７５ｔｈ  Ｅｄ．，ｉｎｓｉｄｅ  ｃｏｖｅｒに従って識別され、特定の官能基は、一般に、その中に記載されるように定義される。さらに、有機化学の一般原理、ならびに特定の官能部分および反応性は、“Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，Ｔｈｏｍａｓ  Ｓｏｒｒｅｌｌ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｂｏｏｋｓ，Ｓａｕｓａｌｉｔｏ：１９９９に記載され、その全内容は、参照により本明細書に組み込まれる。
【００４９】
本発明のある特定の化合物は、特定の幾何学的または立体異性体形態で存在し得る。本発明は、シスおよびトランス異性体、ＲおよびＳエナンチオマー、ジアステレオマー、（Ｄ）−異性体、（Ｌ）−異性体、それらラセミ混合物、ならびにそれらの他の混合物を含む、全てのこのような化合物を、本発明の範囲内に含まれるとして企図する。さらなる不斉炭素原子が、アルキル基等の置換基に存在してもよい。全てのこのような異性体、ならびにそれらの混合物は、本発明に含まれることが意図される。
【００５０】
種々の異性体比のいずれかを含有する異性体混合物を、本発明に従って利用することができる。例えば、２つの異性体のみを組み合わせる場合、５０：５０、６０：４０、７０：３０、８０：２０、９０：１０、９５：５、９６：４、９７：３、９８：２、９９：１、または１００：０の異性体比を含有する混合物は全て、本発明により企図される。当業者であれば、類似の比が、より複雑な異性体混合物に対して企図されることを容易に理解するであろう。
【００５１】
本発明はまた、同位体標識化合物も含み、これらは、本明細書に開示される化合物と同一であるが、１つ以上の原子が、通常天然に見られる原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子によって置き換えられている。本発明の化合物に組み込まれ得る同位体の例には、それぞれ、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１１Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、および３６Ｃｌといった、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、および塩素の同位体が挙げられる。上述の同位体および／または他の原子の他の同位体を含有する、本発明の化合物、またはそれらのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、または薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物は、本発明の範囲内である。本発明のある特定の同位体標識化合物、例えば、３Ｈおよび１４Ｃ等の放射性同位体が組み込まれたものは、薬物および／または基質組織分布アッセイに有用である。トリチウム化、すなわち３Ｈ、および炭素−１４、すなわち１４Ｃ同位体が、調製および検出可能性の容易さのため、特に好ましい。さらに、重水素、すなわち２Ｈ等、より重い同位体との置換は、より優れた代謝安定性、例えば、インビボの半減期の増加または必要投与量の低減をもたらす、ある特定の治療的利点を得ることができ、したがって、いくつかの状況においては好ましい場合がある。同位体標識化合物は、一般に、非同位体標識試薬の代わりに、容易に利用可能な同位体標識試薬を用いて、以下のスキームおよび／または実施例において開示される手順を実行することによって調製することができる。
【００５２】
例えば、本発明の化合物の特定のエナンチオマーが所望される場合、それは、不斉合成によって、またはキラル補助基での誘導によって調製することができ、この場合、結果として得られるジアステレオマー混合物を分離し、補助基を切断して、純粋な所望されるエナンチオマーを得る。あるいは、分子がアミノ等の塩基性官能基またはカルボキシル等の酸性官能基を含有する場合、ジアステレオマー塩は、適切な光学活性酸または塩基を用いて形成され、続いて当技術分野において周知の分別結晶化またはクロマトグラフィーの手段によって、このように形成されたジアステレオマーを分割し、続いて純粋なエナンチオマーを回収する。
【００５３】
本明細書に記載されるように、本化合物は、任意の数の置換基または官能部分と置換され得ることが理解されるだろう。一般に、「任意に」という用語が先行するかどうかにかかわらず、「置換」という用語、および本発明の式中に含有される置換基は、所与の構造の水素ラジカルと、指定の置換基のラジカルとの置き換えを指す。任意の所与の構造において２つ以上の位置が、指定の群から選択される２つ以上の置換基で置換され得る場合、置換基は、全ての位置で同じであるかまたは異なるかのいずれかであり得る。本明細書に使用される際、「置換」という用語は、有機化合物の全ての許容可能な置換基を含むことが企図される。広範な態様において、許容可能な置換基には、有機化合物の非環式および環式、分枝および非分枝、炭素環式および複素環式、芳香族および非芳香族の置換基が含まれる。本発明の目的で、窒素等のヘテロ原子は、ヘテロ原子の原子価を満たす、本明細書に記載される有機化合物の水素置換基および／または許容可能な置換基を有し得る。さらに、本発明は、いかなる手段によっても、有機化合物の許容可能な置換基によって限定されることを意図するものではない。本発明により想定される置換基と変数との組み合わせは、好ましくは、例えば、感染性疾患または増殖性障害の治療に有用な安定した化合物の形成をもたらすものである。本明細書に使用される「安定した」という用語は、好ましくは、製造を可能にするのに十分な安定性を有し、検出するのに十分な期間、および好ましくは本明細書に詳述される目的に有用であるのに十分な期間、化合物の完全性を維持する化合物を指す。
【００５４】
本明細書に使用される際、「獲得免疫応答」という用語は、任意の種類の抗原特異的免疫応答を指す。当技術分野において特異的免疫応答としても知られており、リンパ球が関与する獲得免疫応答はまた、免疫学的記憶を特徴とし、それによって、抗原への２回目以降の暴露に対する応答は、抗原への１回目の暴露に対する応答よりも激しくなる。獲得免疫応答という用語は、体液性（抗体）免疫および細胞媒介性（細胞）免疫の両方を包含する。
【００５５】
本明細書に使用される際、「アレルギー」とは、物質（アレルゲン）に対する獲得過敏性を指す。アレルギー状態には、湿疹、アレルギー性鼻炎または鼻感冒、花粉症、喘息、蕁麻疹（じんましん）および食物アレルギー、ならびに他のアトピー性状態が含まれる。
【００５６】
本明細書に使用される際、「抗原性物質」という用語は、獲得（特異的）免疫応答を誘発する任意の物質を指す。抗原は、典型的に、Ｔ細胞抗原受容体、抗体、またはＢ細胞抗原受容体によって特異的に結合され得る任意の物質である。抗原性物質には、ペプチド、タンパク質、炭水化物、脂質、リン脂質、核酸、オータコイド、およびホルモンが挙げられるがこれらに限定されない。抗原性物質はさらに、具体的には、アレルゲン、癌抗原、および微生物抗原として分類される抗原を含む。
【００５７】
本明細書に使用される際、「喘息」とは、炎症、気道の狭窄、および吸入剤に対する気道の反応性の増加を特徴とする、呼吸器系の障害を指す。喘息は、限定されないが、アトピー性またはアレルギー性症状と関連することが多い。例えば、喘息は、アレルゲンへの暴露、寒気への暴露、呼吸感染、および運動により引き起こされ得る。
【００５８】
本明細書に使用される際、「自己免疫疾患」、ならびに同等な「自己免疫障害」および「自己免疫」という用語は、宿主由来の組織または器官に対する、免疫学的に媒介される急性または慢性の損傷を指す。これらの用語は、細胞および抗体の両方に媒介される自己免疫現象、ならびに器官特異的および器官非特異的自己免疫を包含する。自己免疫疾患には、インスリン依存性糖尿病、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、アテローム性動脈硬化、乾癬、および炎症性腸疾患が含まれる。自己免疫疾患にはまた、強直性脊椎炎、自己免疫性溶血性貧血、ベーチェット病、グッドパスチャー症候群、グレーヴス病、ギラン・バレー症候群、橋本甲状腺炎、特発性血小板減少性紫斑病、重症筋無力症、悪性貧血、結節性多発動脈炎、多発性筋炎／皮膚筋炎、原発性胆汁性肝硬変、サルコイドーシス、硬化性胆管炎、シェーグレン症候群、全身性硬化症（強皮症およびＣＲＥＳＴ症候群）、高安動脈炎、側頭動脈炎、ウェゲナー肉芽腫症、抗リン脂質抗体症候群、および自己免疫関連心血管疾患が挙げられるが、これらに限定されない。自己免疫疾患にはまた、ある特定の免疫複合体関連疾患が含まれる。
【００５９】
本明細書に使用される際、「癌」および同等な「腫瘍」という用語は、宿主起源の異常複製細胞が、対象において検出可能な量で存在する状態を指す。癌は、悪性または非悪性癌であり得る。癌または腫瘍には、胆管癌、脳癌、乳癌、子宮頚部癌、絨毛癌、結腸癌、子宮内膜癌、食道癌、胃（ｇａｓｔｒｉｃ）（胃（ｓｔｏｍａｃｈ））癌、上皮内新生物、白血病、リンパ腫、肝臓癌、肺癌（例えば、小細胞および非小細胞）、黒色腫、神経芽細胞腫、口腔癌、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、直腸癌、腎（腎臓）癌、肉腫、皮膚癌、精巣癌、甲状腺癌、ならびに他の癌腫および肉腫が挙げられるが、これらに限定されない。癌は、原発性または転移性であり得る。
【００６０】
本明細書に使用される際、「ＣｐＧ  ＤＮＡ」という用語は、シトシン−グアニン（ＣＧ）ジヌクレオチドを含有する免疫賦活性核酸を指し、そのＣ残基は、非メチル化である。免疫調節に対するＣｐＧ核酸の作用は、米国特許第号６，１９４，３８８号、同第６，２０７，６４６号、同第６，２３９，１１６号、および同第６，２１８，３７１号等の米国特許に広範に記載され、Ｗ０９８／３７９１９号、Ｗ０９８／４０１００号、Ｗ０９８／５２５８１号、およびＷ０９９／５６７５５号等の国際特許出願に公開されている。免疫賦活性核酸の全体が非メチル化であり得るか、または部分が非メチル化であり得るが、少なくとも５’−ＣＧ−３’のＣは、非メチル化でなければならない。
【００６１】
一実施形態において、ＣｐＧ  ＤＮＡは、５’−ＴＣＧＴＣＧＴＴＴＴＧＴＣＧＴＴＴＴＧＴＣＧＴＴ−３’（ＯＤＮ  ２００６、配列番号：１）により得られる塩基配列を有するＣｐＧ  ＯＤＮである。ＣｐＧ  ＯＤＮは、構造および機能によって、少なくとも次の３つのクラスまたは種類にさらに分類され、これらの全ては、本明細書に使用されるＣｐＧ  ＤＮＡという用語に包含されることを意図する：ＯＤＮ  ２００６等のＢクラスのＣｐＧ  ＯＤＮには、最初に記載された免疫賦活ＣｐＧ  ＯＤＮが含まれ、特徴としてＢ細胞およびＮＫ細胞を活性化するが、Ｉ型インターフェロン（例えば、ＩＦＮ−ａ）の発現を誘発しないか、またはわずかに誘発するだけである。公開済みのＰＣＴ国際出願ＷＯ０１／２２９９０号に記載のＡクラスのＣｐＧ  ＯＤＮは、ＣｐＧモチーフを組み込み、キメラホスホジエステル／ホスホロチオエート骨格を含み、特徴としてＮＫ細胞を活性化し、大量のＩＦＮ−ａを発現する形質細胞様樹状細胞を誘発するが、Ｂ細胞を活性化しないか、またはわずかに活性化するだけである。ＡクラスのＣｐＧ  ＯＤＮの例は、５’−Ｇ＊Ｇ＊ＧＧＧＡＣＧＡＴＣＧＴＣＧ＊Ｇ＊Ｇ＊Ｇ＊Ｇ＊Ｇ−３’（ＯＤＮ  ２２１６、配列番号：２）であり、ここで、「＊」はホスホロチオエートを表し、「＊」の欠如はホスホジエステルを表す。ＣクラスのＣｐＧ  ＯＤＮは、ＣｐＧを組み込み、全体にホスホロチオエート骨格を含み、ＧＣリッチな回文領域または回文に近い領域を含み、Ｂ細胞の活性化およびＩＦＮ−ａ発現の誘発の両方が可能である。ＣクラスのＣｐＧ  ＯＤＮは、例えば、公開済みの米国特許出願第２００３／０１４８９７６号に記載されている。ＣクラスのＣｐＧ  ＯＤＮの例は、５’−ＴＣＧＴＣＧＴＴＴＴＣＧＧＣＧＣＧＣＧＣＣＧ−３’（ＯＤＮ  ２３９５、配列番号３）である。種々のクラスのＣｐＧ  ＯＤＮの概説については、Ｖｏｌｌｍｅｒ  Ｊ．ｅｔ  ａｌ．（２００４）Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．３４：２５１−６２もまた参照されたい。
【００６２】
本明細書に使用される際、「サイトカイン」とは、免疫細胞の活性化および機能の状態に影響を与える特異的受容体を通じて免疫細胞に作用する、多数の可溶性タンパク質または糖タンパク質のいずれかを指す。サイトカインには、インターフェロン、インターロイキン、腫瘍壊死因子、形質転換成長因子β、コロニー刺激因子（ＣＳＦ）、ケモカイン等が挙げられる。種々のサイトカインは、自然免疫、獲得免疫、またはその両方に影響を与える。サイトカインには具体的に、ＩＦＮ−ａ、ＩＦＮ−ｐ、ＩＦＮ−ｙ、ＩＬ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−３、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−６、ＩＬ−９、ＩＬ−１０、ＩＬ−１２、ＩＬ−１３、ＩＬ−１８、ＴＮＦ−ａ、ＴＧＦ−β、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）、および顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）が挙げられるが、これらに限定されない。ケモカインには具体的に、ＩＬ−８、ＩＰ−１０、Ｉ−ＴＡＣ、ＲＡＮＴＥＳ、ＭＩＰ−ｌａ、ＭＩＰ−１ｐ、Ｇｒｏ−ａ、Ｇｒｏ−、Ｇｒｏ−ｙ、ＭＣＰ−１、ＭＣＰ−２、およびＭＣＰ−３が挙げられるが、これらに限定されない。
【００６３】
ほとんどの成熟ＣＤ４＋Ｔヘルパー細胞は、Ｔｈ１またはＴｈ２という２つのサイトカイン関連交差制御性サブセットまたは表現型のうちの１つに分類することができる。Ｔｈ１細胞は、ＩＬ−２、ＩＬ−３、ＩＦＮ、ＧＭ−ＣＳＦ、および高レベルのＴＮＦ−ａと関連する。Ｔｈ２細胞は、ＩＬ−３、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−６、ＩＬ−９、ＩＬ−１０、ＩＬ−１３、ＧＭ−ＣＳＦ、および低レベルのＴＮＦ−ａと関連する。Ｔｈ１サブセットは、細胞媒介性免疫、およびマウスにおけるＩｇＧ２ａへの免疫グロブリンクラススイッチを特徴とする体液性免疫の両方を促進する。Ｔｈ１応答はまた、遅延型過敏症および自己免疫疾患と関連し得る。Ｔｈ２サブセットは、原発性体液性免疫を誘発し、マウスにおけるＩｇＥおよびＩｇＧＩへの免疫グロブリンクラススイッチを誘発する。Ｔｈ１応答と関連する抗体アイソタイプは、一般に、良好な中和およびオプソニン化能力を有するが、Ｔｈ２応答と関連するものは、アレルギー応答とより関連している。
【００６４】
いくつかの因子は、Ｔｈ１またはＴｈ２プロファイルへの分化決定に影響を及ぼすことが示されている。最も特徴のある制御因子は、サイトカインである。ＩＬ−１２およびＩＦＮ−ｙは、正のＴｈ１制御因子および負のＴｈ２制御因子である。ＩＬ−１２は、ＩＦＮ−ｙ産生を促進し、ＩＦＮ−ｙは、ＩＬ−１２の正のフィードバックをもたらす。ＩＬ−４およびＩＬ−１０は、Ｔｈ２サイトカインプロファイルの確立に必要とされ、Ｔｈ１サイトカイン産生を下方制御すると見られ、ＩＬ−４の作用は、いくつかの場合においては、ＩＬ−１２のものよりも優勢である。ＩＬ−１３は、ＩＬ−４に類似の方法で、ＬＰＳに誘発される単球によって、ＩＬ−１２およびＴＮＦ−ａを含む炎症性サイトカインの発現を阻害することが示された。
【００６５】
本明細書に使用される際、「有効量」とは、所望される結果を得るかまたは促進するために必要または十分な任意の量を指す。いくつかの例において、有効量は、治療有効量である。治療有効量は、対象において所望される生物学的応答を促進または達成するために必要または十分な任意の量である。いずれの具体的な用途のための有効量も、治療される疾患もしくは状態、投与される具体的な薬剤、対象の寸法、または疾患もしくは状態の重症度に応じて多様であり得る。当業者であれば、過度の実験を必要とすることなく、特定の薬剤の治療有効量を経験的に決定することができる。
【００６６】
本明細書に使用される際、「移植片拒絶」とは、宿主以外の源に由来する組織または器官に対する、免疫学的に媒介される、超急性、急性、または慢性の損傷を指す。したがって、この用語は、細胞および抗体の両方に媒介される拒絶、ならびに同種移植片および異種移植片の両方の拒絶を包含する。
【００６７】
本明細書に使用される際、「免疫細胞」という用語は、免疫系に属する細胞を指す。免疫細胞には、Ｔリンパ球（Ｔ細胞）、Ｂリンパ球（Ｂ細胞）、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞、顆粒球、好中球、マクロファージ、単球、樹状細胞、ならびに上述のものいずれかの特別な形態、例えば、形質細胞様樹状細胞、形質細胞、ＮＫＴ、Ｔヘルパー、および細胞傷害性Ｔ細胞（ＣＴＬ）が含まれる。
【００６８】
本明細書に使用される際、「免疫複合体」という用語は、抗体および抗体により特異的に結合される抗原を含む、任意の抱合体を指す。一実施形態において、抗原は、自己抗原である。
【００６９】
本明細書に使用される際、「核酸を含む免疫複合体」という用語は、抗体および抗体により特異的に結合される核酸含有抗原を含む、任意の抱合体を指す。核酸含有抗原には、クロマチン、リボソーム、小核タンパク質、ヒストン、ヌクレオソーム、ＤＮＡ、ＲＮＡ、またはそれらの任意の組み合わせが含まれ得る。抗体は、核酸含有抗原の核酸成分に特異的に結合し得るが、必ずしも結合する必要はない。いくつかの実施形態において、「核酸を含む免疫複合体」という用語はまた、ＨＭＧＢ１、核酸ＬＬ−３７、ならびにヒストン、転写因子、および酵素等の他の核酸結合タンパク質といった、非抗体複合体を指す。
【００７０】
本明細書に使用される際、「免疫複合体関連疾患」という用語は、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）および関連結合組織疾患、関節リウマチ、Ｃ型肝炎およびＢ型肝炎関連免疫複合体疾患（例えば、クリオグロブリン血症）、ベーチェット症候群、自己免疫糸球体腎炎、ならびにＬＤＬ／抗ＬＤＬ免疫複合体の存在と関連する血管障害を含むがこれらに限定されない、免疫複合体の産生および／または組織沈着を特徴とする任意の疾患を指す。
【００７１】
本明細書に使用される際、「免疫不全」とは、対象の免疫系が、正常な能力で機能しないか、あるいは対象の免疫応答を促進して、例えば、対象における腫瘍もしくは癌（例えば、脳、肺（例えば、小細胞および非小細胞）、卵巣、乳房、前立腺、結腸、ならびに他の癌腫および肉腫）、または感染を排除するのに有用であろう能力で機能しない、疾患または障害を指す。免疫不全は、獲得され得るか、または先天性であり得る。
【００７２】
本明細書に使用される際、「対象における免疫賦活性核酸関連応答」とは、対象への免疫賦活性核酸の投与に関連する、対象における測定可能な応答を指す。このような応答には、サイトカイン、ケモカイン、成長因子、または免疫グロブリンの同化、免疫細胞表面活性化マーカーの発現、Ｔｈ１／Ｔｈ２の偏り、および臨床疾患活性が含まれるがこれらに限定されない。
【００７３】
本明細書に使用される際、「感染」および同等な「感染性疾患」という用語は、感染性生物または物質が、検出可能な量で、対象の血中または通常は無菌である組織もしくは通常は無菌である部分に存在する状態を指す。感染性生物および物質には、ウイルス、細菌、真菌、および寄生生物が挙げられる。これらの用語は、急性および慢性感染の両方、ならびに敗血症を包含する。
【００７４】
本明細書に使用される際、「自然免疫応答」という用語は、ある特定の病原体関連分子パターン（ＰＡＭＰ）に対する任意の種類の免疫応答を指す。当技術分野において自然または天然の免疫としても知られている自然免疫には、主として、好中球、顆粒球、単核貪食細胞、樹状細胞、ＮＫＴ細胞、およびＮＫ細胞が関与する。自然＜ＢＲ＞＜ＢＲ＞免疫応答には、Ｉ型インターフェロン産生（例えば、ＩＦＮ−ａ）、好中球活性化、マクロファージ活性化、食作用、オプソニン化、補体活性化、およびそれらの任意の組み合わせが含まれ得るが、これらに限定されない。
【００７５】
本明細書に使用される際、「自己ＤＮＡ」という用語は、宿主対象のゲノム由来の任意のＤＮＡを指す。一実施形態において、自己ＤＮＡには、宿主対象由来の相補的ＤＮＡ（ｃＤＮＡ）が含まれる。自己ＤＮＡには、無傷および分解されたＤＮＡが含まれる。
【００７６】
本明細書に使用される際、「自己ＲＮＡ」という用語は、宿主対象のゲノム由来の任意のＲＮＡを指す。一実施形態において、自己ＲＮＡは、宿主対象由来のメッセンジャーＲＮＡ（ｍＲＮＡ）である。別の実施形態において、自己ＲＮＡは、マイクロＲＮＡ等の制御性ＲＮＡである。一実施形態において、自己ＲＮＡには、宿主対象由来のリボソームＲＮＡ（ｒＲＮＡ）が含まれる。自己ＲＮＡには、無傷および分解されたＲＮＡが含まれる。
【００７７】
本明細書に使用される際、「対象」という用語は、脊椎動物を指す。一実施形態において、対象は哺乳動物である。一実施形態において、対象はヒトである。他の実施形態において、対象は、非ヒト霊長類、実験動物、家畜、馴化動物、および非馴化動物を含むがそれらに限定されない非ヒト脊椎動物である。
【００７８】
本明細書に使用される際、「ＴＬＲ媒介性免疫賦活を有するか、またはそれを発症する危険性にある対象」とは、ＰＡＭＰまたは他のＴＬＲリガンドに暴露されたか、または暴露の危険性にある対象を指す。
【００７９】
本明細書に使用される際、「Ｔｏｌｌ様受容体」および同等な「ＴＬＲ」という用語は、病原体関連分子パターン（ＰＡＭＰ）を認識し、自然免疫における重要なシグナル伝達要素として機能する、少なくとも１０個の高度に保存された哺乳動物のパターン認識受容体タンパク質（ＴＬＲ１〜ＴＬＲ１０）のファミリーの任意のメンバーを指す。ＴＬＲポリペプチドは、ロイシンリッチ反復配列を有する細胞外（細胞質外）ドメイン、膜貫通ドメイン、およびＴＬＲシグナル伝達に関与する細胞内（細胞質内）ドメインを含む特徴的な構造を共有する。ＴＬＲには、ヒトＴＬＲが含まれるが、それらに限定されない。
【００８０】
現在知られている１０個全てのヒトＴＬＲの核酸およびアミノ酸配列は、ＧｅｎＢａｎｋ等の公共のデータベースから利用可能である。同様に、多くの非ヒト種由来の種々のＴＬＲの核酸およびアミノ酸配列もまた、ＧｅｎＢａｎｋを含む公共のデータベースから利用可能である。例えば、ヒトＴＬＲ９（ｈＴＬＲ９）の核酸およびアミノ酸配列は、それぞれ、ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＡＦ２４５７０４（ヌクレオチド１４５〜３２４３に及ぶコード領域）およびＡＡＦ７８０３７として見出すことができる。マウスＴＬＲ９（ｍＴＬＲ９）の核酸およびアミノ酸配列は、それぞれ、ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＡＦ３４８１４０（ヌクレオチド４０〜３１３８に及ぶコード領域）およびＡＡＫ２９６２５として見出すことができる。推定ヒトＴＬＲ９タンパク質は、１，０３２個のアミノ酸を含有し、７５．５％の全体的なアミノ酸同一性をマウスＴＬＲ９と共有する。他のＴＬＲタンパク質と同様に、ヒトＴＬＲ９は、細胞外ロイシンリッチ反復配列（ＬＲＲ）および細胞質Ｔｏｌｌ／インターロイキン−１Ｒ（ＴＩＲ）ドメインを含有する。それはまた、シグナルペプチド（残基１〜２５）および膜貫通ドメイン（残基８１９〜８３６）を有する。
【００８１】
ヒトＴＬＲ８（ｈＴＬＲ８）の核酸およびアミノ酸配列は、それぞれ、ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＡＦ２４５７０３（ヌクレオチド４９〜３１７４に及ぶコード領域）およびＡＡＦ７８０３６として見出すことができる。マウスＴＬＲ８（ｍＴＬＲ８）の核酸およびアミノ酸配列は、それぞれ、ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＡＹ０３５８９０（ヌクレオチド５９〜３１５７に及ぶコード領域）およびＡＡＫ６２６７７として見出すことができる。
【００８２】
ヒトＴＬＲ７（ｈＴＬＲ７）の核酸およびアミノ酸配列は、それぞれ、ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＡＦ２４０４６７（ヌクレオチド１３５〜３２８５に及ぶコード領域）およびＡＡＦ６０１８８として見出すことができる。マウスＴＬＲ７（ｍＴＬＲ７）の核酸およびアミノ酸配列は、それぞれ、ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＡＹ０３５８８９（ヌクレオチド４９〜３２０１に及ぶコード領域）およびＡＡＫ６２６７６として見出すことができる。
【００８３】
ヒトＴＬＲ３（ｈＴＬＲ３）の核酸およびアミノ酸配列は、それぞれ、ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＮＭ００３２６５（ヌクレオチド１０２〜２８１６に及ぶコード領域）およびＮＰ００３２５６として見出すことができる。マウスＴＬＲ３（ｈＴＬＲ３）の核酸およびアミノ酸配列は、それぞれ、ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＡＦ３５５１５２（ヌクレオチド４４〜２７６１に及ぶコード領域）およびＡＡＫ２６１１７として見出すことができる。
【００８４】
ｈＴＬＲ１は遍在的に発現するが、ｈＴＬＲ２、ｈＴＬＲ４、およびｈＴＬＲ５は、単球、多形核食細胞、および樹状細胞中に存在する。Ｍｕｚｉｏ  Ｍ．，ｅｔ  ａｌ．（２０００）Ｊ．Ｌｅｕｋｏｃ．Ｂｉｏｌ．６７：４５０−６。最近の刊行物により、ｈＴＬＲ１、ｈＴＬＲ６、ｈＴＬＲ７、ｈＴＬＲ９、およびｈＴＬＲ１０がヒトＢ細胞中に存在することが報告された。ヒトＴＬＲ７およびｈＴＬＲ９は、形質細胞様樹状細胞（ｐＤＣ）中に存在し、一方で骨髄樹状細胞は、ｈＴＬＲ７およびｈＴＬＲ８を発現するが、ｈＴＬＲ９は発現しない。ヒトＴＬＲ８は、しかしながら、ｐＤＣでは発現しないと見られる。
【００８５】
炎症誘発性インターロイキン１受容体（ＩＬ−１Ｒ）ファミリーのメンバーとして、ＴＬＲは、Ｔｏｌｌ／ＩＬ−１Ｒ相同性（ＴＩＲ）ドメインと称される、それらの細胞質ドメインの相同性を共有する。ＰＣＴ公開出願第ＰＣＴ／ＵＳ９８／０８９７９号およびＰＣＴ／ＵＳ０１／１６７６６号を参照されたい。ＴＬＲによって媒介される細胞内シグナル伝達機序は、一般に、非常に重要な役割を有すると見られる、ＭｙＤ８８および腫瘍壊死因子受容体関連因子６（ＴＲＡＦ６）と類似すると考えられる。Ｗｅｓｃｈｅ  Ｈ．，ｅｔ  ａｌ．（１９９７）Ｉｍｍｕｎｉｔｙ  ７：８３７−４７、Ｍｅｄｚｈｉｔｏｖ  Ｒ．，ｅｔ  ａｌ．（１９９８）Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ  ２：２５３−８、Ａｄａｃｈｉ  Ｏ．，ｅｔ  ａｌ．（１９９８）Ｉｍｍｕｎｉｔｙ  ９：１４３−５０、Ｋａｗａｉ  Ｔ．，ｅｔ  ａｌ．（１９９９）Ｉｍｍｕｎｉｔｙ  １１：１１５−２２）、Ｃａｏ  Ｚ．，ｅｔ  ａｌ．（１９９６）Ｎａｔｕｒｅ  ３８３：４４３−６、Ｌｏｍａｇａ  Ｍ．Ａ．，ｅｔ  ａｌ．（１９９９）Ｇｅｎｅｓ  Ｄｅｖ  １３：１０１５−２４。ＭｙＤ８８とＴＲＡＦ６との間のシグナル変換は、少なくともＩＲＡＫ−１およびＩＲＡＫ−２を含む、セリン−スレオニンキナーゼＩＬ−１受容体関連キナーゼ（ＩＲＡＫ）のメンバーが関与することが知られている。Ｍｕｚｉｏ  Ｍ．，ｅｔ  ａｌ．（１９９７）Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２７８：１６１２−５。
【００８６】
簡潔には、ＭｙＤ８８は、ＴＬＲまたはＩＬ−１ＲのＴＩＲドメインとＩＲＡＫ（ＩＲＡＫ−１、ＩＲＡＫ−２、ＩＲＡＫ−４、およびＩＲＡＫ−Ｍの少なくともいずれか１つを含む）との間のアダプター分子として機能すると考えられる。ＭｙＤ８８は、Ｃ末端Ｔｏｌｌ相同性ドメインおよびＮ末端デスドメインを含む。ＭｙＤ８８のＴｏｌｌ相同性ドメインは、ＴＬＲまたはＩＬ−１ＲのＴＩＲドメインと結合し、ＭｙＤ８８のデスドメインは、セリンキナーゼＩＲＡＫのデスドメインと結合する。ＩＲＡＫは、ＴＲＡＦ６と相互作用し、これは、１つが転写因子ＮＦ−ＫＢの活性化をもたらし、もう１つが活性化因子タンパク質−１（ＡＰ−１）転写因子ファミリーのメンバーであるＪｕｎおよびＦｏｓの活性化をもたらす、少なくとも２つの経路への通路として機能する。ＮＦ−ＫＢの活性化には、ＭＡＰ３キナーゼ（ＭＡＰＫ）ファミリーのメンバーであるＴＡＫ−１、およびＩＫＢキナーゼの活性化が関与する。ＩｏＢキナーゼは、ＩＫＢをリン酸化し、その分解およびＮＦ−ＫＢの核への転位をもたらす。ＪｕｎおよびＦｏｓの活性化には、ＭＡＰキナーゼキナーゼ（ＭＡＰＫＫ）およびＭＡＰキナーゼＥＲＫ、ｐ３８、ならびにＪＮＫ／ＳＡＰＫが関与すると考えられる。ＮＦ−ＫＢおよびＡＰ−１のいずれも、種々のサイトカインおよび共賦活分子の遺伝子を含む、多くの重要な免疫応答遺伝子の転写を制御することに関与する。Ａｄｅｒｅｍ  Ａ．，ｅｔ  ａｌ．（２０００）Ｎａｔｕｒｅ  ４０６：７８２−７、Ｈａｃｋｅｒ  Ｈ．，ｅｔ  ａｌ．（１９９９）ＥＭＢＯ  Ｊ  １８：６９７３−８２を参照されたい。
【００８７】
本明細書に使用される際、「ＴＬＲリガンド」、ならびに同等な「ＴＬＲのリガンド」および「ＴＬＲシグナル伝達アゴニスト」という用語は、ＴＩＲドメイン以外のＴＬＲドメインを通じてＴＬＲと直接的または間接的に相互作用し、ＴＬＲ媒介性シグナル伝達を誘発する、本明細書に記載される式Ｉによる小分子以外の分子を指す。一実施形態において、ＴＬＲリガンドは、天然リガンド、すなわち、天然に見られるＴＬＲリガンドである。一実施形態において、ＴＬＲリガンドとは、ＴＬＲの天然リガンド以外の分子、例えば、ヒトの活動によって調製される分子を指す。一実施形態において、ＴＬＲはＴＬＲ９であり、ＴＬＲシグナルアゴニストはＣｐＧ核酸である。
【００８８】
全てではないが、多数のＴＬＲのリガンドについて説明されている。例えば、ＴＬＲ２が、ペプチドグリカンおよびリポペプチドに応答してシグナル伝達を行うことが報告されている。Ｙｏｓｈｉｍｕｒａ  Ａ．，ｅｔ  ａｌ．（１９９９）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６３：１−５、Ｂｒｉｇｈｔｂｉｌｌ  Ｈ．Ｄ．，ｅｔ  ａｌ．（１９９９）Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２８５：７３２−６、Ａｌｉｐｒａｎｔｉｓ  Ａ．Ｏ．，ｅｔ  ａｌ．（１９９９）Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２８５：７３６−９、Ｔａｋｅｕｃｈｉ  Ｏ．，ｅｔ  ａｌ．（１９９９）Ｉｍｍｕｎｉｔｙ  １１：４４３−５１、Ｕｎｄｅｒｈｉｌｌ  Ｄ．Ｍ．，ｅｔ  ａｌ．（１９９９）Ｎａｔｕｒｅ  ４０１：８１１−５。ＴＬＲ４は、リポ多糖（ＬＰＳ）に応答してシグナル伝達を行うことが報告されている。Ｈｏｓｈｉｎｏ  Ｋ．，ｅｔ  ａｌ．（１９９９）Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６２：３７４９−５２、Ｐｏｌｔｏｒａｋ  Ａ．，ｅｔ  ａｌ．（１９９８）Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２８２：２０８５−８、Ｍｅｄｚｈｉｔｏｖ  Ｒ．，ｅｔ  ａｌ．（１９９７）Ｎａｔｕｒｅ  ３８８：３９４−７を参照されたい。細菌性フラジェリンは、ＴＬＲ５の天然リガンドであると報告されている。Ｈａｙａｓｈｉ  Ｆ．，ｅｔ  ａｌ．（２００１）Ｎａｔｕｒｅ  ４１０：１０９９−１１０３を参照されたい。ＴＬＲ６は、ＴＬＲ２と併せて、プロテオグリカンに応答してシグナル伝達を行うことが報告されている。Ｏｚｉｎｓｋｙ  Ａ．，ｅｔ  ａｌ．（２０００）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ９７：１３７６６−７１、Ｔａｋｅｕｃｈｉ  Ｏ．，ｅｔ  ａｌ．（２００１）Ｉｎｔ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１３：９３３−４０を参照されたい。
【００８９】
最近、ＴＬＲ９が、ＣｐＧ  ＤＮＡの受容体であることが報告された。Ｈｅｍｍｉ  Ｈ．，ｅｔ  ａｌ．（２０００）Ｎａｔｕｒｅ  ４０８：７４０−５、Ｂａｕｅｒ  Ｓ．，ｅｔ  ａｌ．（２００１）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ９８：９２３７−４２。細菌性ＤＮＡ、およびシトシンが非メチル化であるＣＧジヌクレオチドを有する合成ＤＮＡを含むＣｐＧ  ＤＮＡは、本明細書の他の箇所でより詳細に説明されている。Ｍａｒｓｈａｋ−Ｒｏｔｈｓｔｅｉｎらもまた、最近、ＴＬＲ９シグナル伝達が、ある特定の自己免疫疾患において、ＩｇＧおよびクロマチンを含有する免疫複合体に応答して生じ得るという所見を報告した。Ｌｅａｄｂｅｔｔｅｒ  Ｅ．Ａ．，ｅｔ  ａｌ．（２００２）Ｎａｔｕｒｅ  ４１６：５９５−８。したがって、広範な意味で、ＴＬＲ９は、核酸が好適な状況において、例えば、免疫複合体の一部として存在する場合、ＤＮＡまたはＲＮＡのいずれかである自己または非自己核酸に応答してシグナル伝達を行うことができると見られる。
【００９０】
最近、抗ウイルス活性を有するある特定のイミダゾキノリン化合物が、ＴＬＲ７およびＴＬＲ８のリガンドであることが報告された。Ｈｅｍｍｉ  Ｈ．，ｅｔ  ａｌ．（２００２）Ｎａｔ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．３：１９６−２００、Ｊｕｒｋ  Ｍ．，ｅｔ  ａｌ．（２００２）Ｎａｔ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．３：４９９。イミダゾキノリンは、抗ウイルスおよび抗腫瘍特性を有する免疫細胞の強力な合成活性化因子である。野生型およびＭｙＤ８８欠損マウスに由来するマクロファージを使用して、Ｈｅｍｍｉらは、最近、イミキモドおよびレシキモド（Ｒ８４８）という２つのイミダゾキノリンが、ＴＬＲを通じた活性化と一致して、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）およびインターロイキン−１２（ＩＬ−１２）を誘発し、野生型細胞においてのみＮＦ−ＫＢを活性化することを報告した。Ｈｅｍｍｉ  Ｈ．，ｅｔ  ａｌ．（２００２）Ｎａｔ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．３：１９６−２００。ＴＬＲ７欠損であるが、他のＴＬＲは欠損していないマウスに由来するマクロファージは、これらのイミダゾキノリンに応答して検出可能なサイトカインを生成しなかった。さらに、イミダゾキノリンは、野生型マウス由来の細胞において、脾臓Ｂ細胞の用量依存性増殖および細胞内シグナル伝達カスケードの活性化を誘発したが、ＴＬＲ７−／−マウス由来の細胞では誘発しなかった。ルシフェラーゼ分析により、ヒト胎児腎臓細胞におけるヒトＴＬＲ７の発現は、レシキモドに応答してＮＦ−ＫＢ活性化をもたらすが、ＴＬＲ２またはＴＬＲ４の発現はそれをもたらさないことが確立された。Ｈｅｍｍｉらの発見は、したがって、これらのイミダゾキノリン化合物が、ＴＬＲ７を通じたシグナル伝達を誘発し得る、ＴＬＲ７の非天然リガンドであることを示唆した。最近、Ｒ８４８もまた、ヒトＴＬＲ８のリガンドであることが報告された。Ｊｕｒｋ  Ｍ．，ｅｔ  ａｌ．（２００２）Ｎａｔ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．３：４９９を参照されたい。ｓｓＲＮＡが天然リガンドであること、ならびにＲＮＡ複合体によるＴＬＲ７および／またはＴＬＲ８の異常な賦活が自己免疫に関与することもまた報告されている。
【００９１】
最近、ＴＬＲ３のリガンドに、ポリ（Ｉ：Ｃ）および二本鎖ＲＮＡ（ｄｓＲＮＡ）が含まれることが報告された。本発明の目的で、ポリ（Ｉ：Ｃ）および二本鎖ＲＮＡ（ｄｓＲＮＡ）は、オリゴヌクレオチド分子として分類される。広範なＴＬＲのうちの１つを発現する腎臓細胞を、ポリ（Ｉ：Ｃ）で刺激することによって、Ａｌｅｘｏｐｏｕｌｏｕらは、ＴＬＲ３を発現する細胞のみが、ＮＦ−ａＢを活性化することにより応答することを報告した。Ａｌｅｘｏｐｏｕｌｏｕ  Ｌ．，ｅｔ  ａｌ．（２００１）Ｎａｔｕｒｅ  ４１３：７３２−８を参照されたい。
【００９２】
Ａｌｅｘｏｐｏｕｌｏｕらはまた、ポリ（Ｉ：Ｃ）で刺激した野生型細胞は、ＮＦ−ＫＢを活性化し、炎症性サイトカインＩＬ−６、ＩＬ−１２、およびＴＮＦ−ａを産生するが、対応するＴＬＲ３−／−細胞の応答は、著しく低かったことを報告した。対照的に、ＴＬＲ３−／−細胞は、リポ多糖、ペプチドグリカン、およびＣｐＧジヌクレオチドに応答して、野生型細胞と同等の応答を示した。ＭｙＤ８８−／−細胞の分析は、このアダプタータンパク質が、ｄｓＲＮＡに誘発されるサイトカインの産生および増殖応答に関与するが、ＮＦ−ＫＢおよびＭＡＰキナーゼの活性化は影響を受けないことを示し、これらの細胞応答の別々の経路を示している。Ａｌｅｘｏｐｏｕｌｏｕらは、ＴＬＲ３が、ウイルスに対する宿主防御において役割を有し得ることを提案した。
【００９３】
本明細書に使用される際、「ＴＬＲを発現する細胞」とは、天然または人工のいずれかで、機能的ＴＬＲを発現する任意の細胞を指す。機能的ＴＬＲは、そのリガンドとの相互作用に応答してシグナルを誘発することができる、全長ＴＬＲタンパク質またはそのフラグメントである。
【００９４】
一般に、機能的ＴＬＲには、全長ＴＬＲの細胞外ドメインの少なくともＴＬＲリガンド結合フラグメント、および別のＴｏｌｌ相同性ドメイン含有ポリペプチド、例えば、ＭｙＤ８８と相互作用することができる少なくともＴＩＲドメインのフラグメントが含まれる。種々の実施形態において、機能的ＴＬＲは、ＴＬＲ１、ＴＬＲ２、ＴＬＲ３、ＴＬＲ４、ＴＬＲ５、ＴＬＲ６、ＴＬＲ７、ＴＬＲ８、ＴＬＲ９、およびＴＬＲ１０から選択される全長ＴＬＲである。
【００９５】
化合物
一態様において、免疫系調節剤としての新規なイミダゾキノリン化合物について記載する。クロロキン、キンダゾリン、およびキナクリンのものに類似の置換基を有するアゴニストであるイミダゾキノリン、ならびに本明細書に開示されるイミダゾキノリン化合物は、免疫複合体関連疾患および自己免疫障害を治療するための方法を含む、インビトロおよびインビボ両方において、免疫応答を阻害するための方法に有用である。いかなる理論または機序にも束縛されるものではなく、本発明によって記載される小分子は、ＴＬＲとの相互作用を介して免疫賦活に影響を及ぼすと考えられる。より具体的には、本発明によって記載される小分子の多くは、ＴＬＲ拮抗作用を介して免疫賦活を阻害すると考えられる。具体的には、本発明によって記載される小分子の多くは、ＴＬＲ９、８、７、３の拮抗作用を介して免疫賦活を阻害すると考えられる。
【００９６】
別の態様において、本発明は、新規なイミダゾキノリン組成物を提供する。以下により詳細に記載されるように、これらの組成物および他のイミダゾキノリン組成物は、免疫複合体関連疾患および自己免疫障害の治療のための方法を含む、インビトロおよびインビボ両方において免疫応答を阻害するための方法に有用である。さらに、本明細書に記載される新規なイミダゾキノリン組成物は、マラリアの予防および治療、ならびに他の疾患の治療に使用可能であると考えられる。
【００９７】
一態様において、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩について説明し、
【化１１】
2014528449.tif 000013
式中、
Ｘは、存在しないか、またはアルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、もしくは複素環であり、
Ｒ１の各存在は、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、複素環、またはアリールであり、
Ｒ２およびＲ３の各存在は、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、ＯＨ、アルコキシ、−（ＣＨ２）ｐＮＲａＲｂであるか、またはＲ２およびＲ３は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルを任意に形成し、
ｎは、２〜４の整数であり、
各ｑは、１〜２の整数であり、
Ｙは、ＮＲ９またはＯであり、
Ｒ８は、水素、アルキル、シクロアルキル、単環式複素環、またはアリールであり、
Ｒ９は、Ｈ、Ｍｅ、Ｅｔ、ｎ−Ｐｒ、ｉ−Ｐｒ、ｎ−Ｂｕ、ｉ−Ｂｕ、ｔ−Ｂｕ、ＣＨ２ＣＭｅ３、Ｐｈ、ＣＨ２Ｐｈ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、（ＣＨ２）ｐＯＲａ、および（ＣＨ２）ｐＮＲｂＲｃであり、式中、Ｒ１２は、アルキル、フェニル、または複素環であり、Ｒａ、Ｒｂ、およびＲｃは、それぞれ独立して、水素もしくは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであるか、またはＲｂおよびＲｃは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、３〜７個の環原子を含有する飽和もしくは不飽和の複素環式環を形成し、この環は、窒素、酸素、および硫黄からなる群から選択されるもう１つのヘテロ原子を任意に含有し得、アルキル、フェニル、およびベンジルからなる群から選択される同じかまたは異なり得る１〜４個の基によって任意に置換され得、ｐは２〜４であるか、
あるいは、前記Ｒ８およびＲ９は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、１〜４個のヘテロ原子を含む複素環を任意に形成し、複素環は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルによって任意に置換されるか、
あるいは、Ｒ１およびＲ８は、２〜４個のヘテロ原子を含む複素環を任意に形成し、複素環は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルによって任意に置換され、
Ｒ４は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アリール、複素環、ＯＲａ、−ＣＨ２ＯＲａ、ＳＲａ、Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、ＮＲｂＲｃ、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａであり、
Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アリール、複素環、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、ＮＲｂＲｃ、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、アルカリール、アルキル複素環式、もしくはＮＲｂ（ＣＨ２）ｐＮＲｂＲｃであるか、または前記Ｒ５およびＲ６は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、１〜４個のヘテロ原子を含む複素環を任意に形成し、複素環は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルで任意に置換され、
Ｌは、存在しないか、または２〜１０個の炭素原子を含有するアルキルもしくはアルケニルであり、
Ｒ７は、Ｈ、アルキル、ヘテロアリール、−Ｏ（ＣＨ２）ｐＯＲａ、またはＮＲ１０Ｒ１１であり、ヘテロアリールは、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルで任意に置換され、
Ｒ１０およびＲ１１は、それぞれ独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アリール、もしくはアルキルアリールであるか、またはＲ１０およびＲ１１は、それらが結合する窒素原子と一緒になって複素環を形成し、
ｐは、０、１、２、３、４、５、または６の整数であり、
Ｒａの各存在は、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、複素環、またはアリールであり、
ＲｂおよびＲｃの各存在は、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、複素環、アリールであるか、または前記ＲｂおよびＲｃは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、１〜４個のヘテロ原子を含む複素環を任意に形成し、複素環は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルで任意に置換される。
【００９８】
いくつかの実施形態において、Ｘは存在しない。他の実施形態において、Ｘはアルキルである。さらに他の実施形態において、Ｘはシクロアルキルである。さらに他の実施形態において、Ｘは複素環である。さらに他の実施形態において、Ｘはアラルキルである。さらに他の実施形態において、Ｘは−フェニル−（ＣＨ２）−である。
【００９９】
前述の実施形態のいずれにおいても、Ｌは、２〜４個の炭素原子を含有するアルキルまたはアルケニルである。
【０１００】
他の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ）の構造を有し、
【化１２】
2014528449.tif 000014
式中、
Ｒ１の各存在は、独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、アリール、または窒素、硫黄、および酸素から選択される同じかもしくは異なり得る１〜３個のヘテロ原子を含有する飽和もしくは不飽和であり得る５〜７員複素環であり、複素環は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、フェニル、またはベンジルで任意に置換され、
Ｒ２およびＲ３の各存在は、独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、−（ＣＨ２）ｐＮＲａＲｂであるか、またはＲ２およびＲ３は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルを任意に形成し、
Ｒ８は、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、アリール、または窒素、硫黄、および酸素から選択される同じかもしくは異なり得る１〜３個のヘテロ原子を含有する飽和もしくは不飽和であり得る５〜７員複素環であり、複素環は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、フェニル、またはベンジルで任意に置換され、
Ｒ９は、Ｈ、Ｍｅ、Ｅｔ、ｎ−Ｐｒ、ｉ−Ｐｒ、ｎ−Ｂｕ、ｉ−Ｂｕ、ｔ−Ｂｕ、ＣＨ２ＣＭｅ３、Ｐｈ、ＣＨ２Ｐｈ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、（ＣＨ２）ｐＯＲａ、および（ＣＨ２）ｐＮＲｂＲｃであり、式中、Ｒ１２は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、フェニル、または窒素、硫黄、および酸素から選択される同じかもしくは異なり得る１〜３個のヘテロ原子を含有する飽和もしくは不飽和であり得る５〜７員複素環であり、複素環は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、フェニル、またはベンジルで任意に置換され、Ｒａ、Ｒｂ、およびＲｃは、それぞれ独立して、水素もしくは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであるか、またはＲｂおよびＲｃは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、３〜７個の環原子を含有する飽和もしくは不飽和の複素環式環を形成し、この環は、窒素、酸素、および硫黄からなる群から選択されるもう１つのヘテロ原子を任意に含有し得、アルキル、フェニル、およびベンジルからなる群から選択される同じかまたは異なり得る１〜４個の基で任意に置換され得、ｐは２〜４であるか、
あるいは、前記Ｒ８およびＲ９は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、１〜４個のヘテロ原子を含む飽和または不飽和であり得る３〜７員複素環を任意に形成し、複素環は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルによって任意に置換されるか、
あるいは、Ｒ１およびＲ８は、２〜４個のヘテロ原子を含む飽和または不飽和であり得る５〜７員複素環を任意に形成し、複素環は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルによって任意に置換され、
Ｒ４は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、アリール、複素環、ＯＲａ、−ＣＨ２ＯＲａ、ＳＲａ、Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、ＮＲｂＲｃ、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａであり、複素環は、窒素、硫黄、および酸素から選択される同じかまたは異なり得る１〜３個のヘテロ原子を含有する飽和または不飽和であり得る５〜７員複素環式環であり、複素環は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、フェニル、またはベンジルで任意に置換され、
Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、アリール、複素環、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、ＮＲｂＲｃ、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、アルカリール、アルキル複素環式、またはＮＲｂ（ＣＨ２）ｐＮＲｂＲｃであり、複素環は、窒素、硫黄、および酸素から選択される同じかまたは異なり得る１〜３個のヘテロ原子を含有する飽和または不飽和であり得る５〜７員複素環であり、複素環は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、フェニル、またはベンジルで任意に置換され、
Ｌは、２〜１０個の炭素原子を含有するアルキルまたはアルケニルであり、
Ｒ７は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヘテロアリール、−Ｏ（ＣＨ２）ｐＯＲａ、またはＮＲ１０Ｒ１１であり、ヘテロアリールは、窒素、硫黄、および酸素から選択される同じかまたは異なり得る１〜３個のヘテロ原子を含有する飽和または不飽和であり得る５〜６員芳香環であり、ヘテロアリールは、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルで任意に置換され、
Ｒ１０およびＲ１１は、それぞれ独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、アリール、もしくは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアリールであるか、またはＲ１０およびＲ１１は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、窒素、硫黄、および酸素から選択される同じかもしくは異なり得る１〜３個のヘテロ原子を含有する飽和もしくは不飽和であり得る３〜７員複素環を形成し、複素環は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、フェニル、またはベンジルで任意に置換され、
ｍは、２〜６の整数であり、
ｎは、２〜４の整数であり、
各ｑは、１〜２の整数であり、
Ｒａの各存在は、独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ５−Ｃ７）シクロアルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、アリール、または窒素、硫黄、および酸素から選択される同じかもしくは異なり得る１〜３個のヘテロ原子を含有する飽和もしくは不飽和であり得る３〜７員複素環であり、複素環は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、フェニル、またはベンジルで任意に置換され、
ＲｂおよびＲｃの各存在は、独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、アリール、または窒素、硫黄、および酸素から選択される同じかもしくは異なり得る１〜３個のヘテロ原子を含有する飽和もしくは不飽和であり得る５〜７員複素環であり、複素環は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、フェニル、またはベンジルで任意に置換されるか、あるいは前記ＲｂおよびＲｃは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、１〜４個のヘテロ原子を含む飽和または不飽和であり得る３〜７員複素環を任意に形成し、複素環は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルで任意に置換される。
【０１０１】
さらに他の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩＩ）の構造を有し、
【化１３】
2014528449.tif 000015
式中、
Ｒ１の各存在は、独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、アリール、または窒素、硫黄、および酸素から選択される同じかもしくは異なり得る１〜３個のヘテロ原子を含有する飽和もしくは不飽和であり得る５〜７員複素環であり、複素環は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、フェニル、またはベンジルで任意に置換され、
Ｒ２およびＲ３の各存在は、独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、−（ＣＨ２）ｐＮＲａＲｂであるか、またはＲ２およびＲ３は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルを任意に形成し、
Ｒ８は、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、アリール、または窒素、硫黄、および酸素から選択される同じかもしくは異なり得る１〜３個のヘテロ原子を含有する飽和もしくは不飽和であり得る５〜７員複素環であり、複素環は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、フェニル、またはベンジルで任意に置換され、
Ｒ９は、Ｈ、Ｍｅ、Ｅｔ、ｎ−Ｐｒ、ｉ−Ｐｒ、ｎ−Ｂｕ、ｉ−Ｂｕ、ｔ−Ｂｕ、ＣＨ２ＣＭｅ３、Ｐｈ、ＣＨ２Ｐｈ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、（ＣＨ２）ｐＯＲａ、および（ＣＨ２）ｐＮＲｂＲｃであり、式中、Ｒ１２は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、フェニル、または窒素、硫黄、および酸素から選択される同じかもしくは異なり得る１〜３個のヘテロ原子を含有する飽和もしくは不飽和であり得る５〜７員複素環であり、複素環は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、フェニル、またはベンジルで任意に置換され、Ｒａ、Ｒｂ、およびＲｃは、それぞれ独立して、水素もしくは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであるか、またはＲｂおよびＲｃは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、３〜７個の環原子を含有する飽和もしくは不飽和の複素環式環を形成し、この環は、窒素、酸素、および硫黄からなる群から選択されるもう１つのヘテロ原子を任意に含有し得、アルキル、フェニル、およびベンジルからなる群から選択される同じかまたは異なり得る１〜４個の基で任意に置換され得、ｐは２〜４であるか、
あるいは、前記Ｒ８およびＲ９は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、１〜４個のヘテロ原子を含む飽和または不飽和であり得る３〜７員複素環を任意に形成し、複素環は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルによって任意に置換されるか、
あるいは、Ｒ１およびＲ８は、２〜４個のヘテロ原子を含む飽和または不飽和であり得る５〜７員複素環を任意に形成し、複素環は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルによって任意に置換され、
Ｒ４は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、アリール、複素環、ＯＲａ、−ＣＨ２ＯＲａ、ＳＲａ、Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、ＮＲｂＲｃ、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａであり、複素環は、窒素、硫黄、および酸素から選択される同じかまたは異なり得る１〜３個のヘテロ原子を含有する飽和または不飽和であり得る５〜７員複素環式環であり、複素環は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、フェニル、またはベンジルで任意に置換され、
Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、アリール、複素環、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、ＮＲｂＲｃ、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、アルカリール、アルキル複素環式、またはＮＲｂ（ＣＨ２）ｐＮＲｂＲｃであり、複素環は、窒素、硫黄、および酸素から選択される同じかまたは異なり得る１〜３個のヘテロ原子を含有する飽和または不飽和であり得る５〜７員複素環であり、複素環は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、フェニル、またはベンジルで任意に置換され、
Ｌは、２〜１０個の炭素原子を含有するアルキルまたはアルケニルであり、
Ｒ７は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヘテロアリール、−Ｏ（ＣＨ２）ｐＯＲａ、またはＮＲ１０Ｒ１１であり、ヘテロアリールは、窒素、硫黄、および酸素から選択される同じかまたは異なり得る１〜３個のヘテロ原子を含有する飽和または不飽和であり得る５〜６員芳香環であり、ヘテロアリールは、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルで任意に置換され、
ｍは、２〜６の整数であり、
ｎは、２〜４の整数であり、
各ｑは、１〜２の整数であり、
Ｒ１０およびＲ１１は、それぞれ独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、アリール、もしくは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアリールであるか、またはＲ１０およびＲ１１は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、窒素、硫黄、および酸素から選択される同じかもしくは異なり得る１〜３個のヘテロ原子を含有する飽和もしくは不飽和であり得る３〜７員複素環を形成し、複素環は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、フェニル、またはベンジルで任意に置換され、
Ｒａの各存在は、独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ５−Ｃ７）シクロアルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、アリール、または窒素、硫黄、および酸素から選択される同じかもしくは異なり得る１〜３個のヘテロ原子を含有する飽和もしくは不飽和であり得る３〜７員複素環であり、複素環は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、フェニル、またはベンジルで任意に置換され、
ＲｂおよびＲｃの各存在は、独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、アリール、または窒素、硫黄、および酸素から選択される同じかもしくは異なり得る１〜３個のヘテロ原子を含有する飽和もしくは不飽和であり得る５〜７員複素環であり、複素環は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、フェニル、またはベンジルで任意に置換されるか、あるいは前記ＲｂおよびＲｃは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、１〜４個のヘテロ原子を含む飽和または不飽和であり得る３〜７員複素環を任意に形成し、複素環は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルで任意に置換される。
【０１０２】
いくつかの実施形態において、Ｒ７は、ＮＲ１０Ｒ１１であり、式中、Ｒ１０およびＲ１１は、それぞれ独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアリールである。
【０１０３】
いくつかの実施形態において、Ｒ７は、ＮＲ１０Ｒ１１であり、式中、Ｒ１０およびＲ１１は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、窒素、硫黄、および酸素から選択される同じかまたは異なり得る１〜３個のヘテロ原子を含有する飽和または不飽和であり得る３〜７員複素環を形成し、複素環は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、フェニル、またはベンジルで任意に置換される。
【０１０４】
いくつかの実施形態において、ＮＲ１０Ｒ１１およびＮＲ８Ｒ９は、それぞれ独立して、
【化１４】
2014528449.tif 000016
から選択される複素環であり、式中、Ｒｄは、Ｈ、Ｍｅ、Ｅｔ、ｎ−Ｐｒ、ｉ−Ｐｒ、ｎ−Ｂｕ、ｉ−Ｂｕ、ｔ−Ｂｕ、ＣＨ２ＣＭｅ３、Ｐｈ、ＣＨ２Ｐｈ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、（ＣＨ２）ｐＯＲａ、および（ＣＨ２）ｐＮＲｂＲｃであり、式中、Ｒ１２は、アルキル、フェニル、または複素環であり、Ｒａ、Ｒｂ、およびＲｃは、それぞれ独立して、水素もしくは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであるか、またはＲｂおよびＲｃは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、３〜７個の環原子を含有する飽和もしくは不飽和の複素環式環を形成し、この環は、窒素、酸素、および硫黄からなる群から選択されるもう１つのヘテロ原子を任意に含有し得、アルキル、フェニル、およびベンジルからなる群から選択される同じかまたは異なり得る１〜４個の基によって任意に置換され得、ｐは、２〜４である。
【０１０５】
いくつかの実施形態において、ＮＲ１０Ｒ１１およびＮＲ８Ｒ９は、それぞれ独立して、
【化１５】
2014528449.tif 000017
から選択される複素環であり、式中、Ｒｄは、Ｈ、Ｍｅ、Ｅｔ、ｎ−Ｐｒ、ｉ−Ｐｒ、ｎ−Ｂｕ、ｉ−Ｂｕ、ｔ−Ｂｕ、ＣＨ２ＣＭｅ３、Ｐｈ、またはＣＨ２Ｐｈである。
【０１０６】
いくつかの実施形態において、Ｒ１およびＲ８は、一緒になって、２〜４個のヘテロ原子を含む複素環を形成し、複素環は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルによって任意に置換される。
【０１０７】
いくつかの実施形態において、Ｒ１およびＲ８は、一緒になって、
【化１６】
2014528449.tif 000018
を形成し、式中、Ｒ９は、Ｈ、Ｍｅ、Ｅｔ、ｎ−Ｐｒ、ｉ−Ｐｒ、ｎ−Ｂｕ、ｉ−Ｂｕ、ｔ−Ｂｕ、ＣＨ２ＣＭｅ３、Ｐｈ、ＣＨ２Ｐｈ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、（ＣＨ２）ｐＯＲａ、および（ＣＨ２）ｐＮＲｂＲｃであり、式中、Ｒ１２は、アルキル、フェニル、または複素環であり、Ｒａ、Ｒｂ、およびＲｃは、それぞれ独立して、水素もしくは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであるか、またはＲｂおよびＲｃは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、３〜７個の環原子を含有する飽和もしくは不飽和複素環式環を形成し、この環は、窒素、酸素、および硫黄からなる群から選択されるもう１つのヘテロ原子を任意に含有し得、アルキル、フェニル、およびベンジルからなる群から選択される同じかまたは異なり得る１〜４個の基で任意に置換され得、ｐは２〜４である。
【０１０８】
いくつかの実施形態において、Ｒｄは、Ｈ、Ｍｅ、Ｅｔ、ｎ−Ｐｒ、ｉ−Ｐｒ、ｎ−Ｂｕ、ｉ−Ｂｕ、ｔ−Ｂｕ、ＣＨ２ＣＭｅ３、Ｐｈ、またはＣＨ２Ｐｈである。
【０１０９】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、Ｈである。いくつかの実施形態において、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して、Ｈである。いくつかの実施形態において、本化合物は、表１〜２から選択される。
【０１１０】
一態様において、本発明は、表１および２に記載される化合物番号１〜７０から選択される化合物を提供する。表１および２に列挙される化合物は、代表的かつ非限定的な式（Ｉ）の本発明のイミダゾピリジン化合物である。
【表１】
2014528449.tif 000019
2014528449.tif 000020
【表２】
2014528449.tif 000021
2014528449.tif 000022
2014528449.tif 000023
2014528449.tif 000024
2014528449.tif 000025
【０１１１】
別の態様において、本発明は、少なくとも１つの本明細書に記載される式Ｉ、ＩＩ、およびＩＩＩの化合物と、薬学的に許容される担体または希釈剤と、を含む、薬学的組成物を提供する。
【０１１２】
さらに別の態様において、本発明は、自己免疫疾患の治療を、それを必要とする哺乳動物種において行うための方法であって、哺乳動物種に、少なくとも１つの式Ｉの化合物の治療有効量を投与することを含む、方法を提供し、
【化１７】
2014528449.tif 000026
式中、
Ｘは、存在しないか、またはアルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、もしくは複素環であり、
Ｒ１の各存在は、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、複素環、またはアリールであり、
Ｒ２およびＲ３の各存在は、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、ＯＨ、アルコキシ、−（ＣＨ２）ｐＮＲａＲｂであるか、またはＲ２およびＲ３は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルを任意に形成し、
ｎは、２〜４の整数であり、
各ｑは、１〜２の整数であり、
Ｙは、ＮＲ９またはＯであり、
Ｒ８は、水素、アルキル、シクロアルキル、単環式複素環、またはアリールであり、
Ｒ９は、Ｈ、Ｍｅ、Ｅｔ、ｎ−Ｐｒ、ｉ−Ｐｒ、ｎ−Ｂｕ、ｉ−Ｂｕ、ｔ−Ｂｕ、ＣＨ２ＣＭｅ３、Ｐｈ、ＣＨ２Ｐｈ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、（ＣＨ２）ｐＯＲａ、および（ＣＨ２）ｐＮＲｂＲｃであり、式中、Ｒ１２は、アルキル、フェニル、または複素環であり、Ｒａ、Ｒｂ、およびＲｃは、それぞれ独立して、水素もしくは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであるか、またはＲｂおよびＲｃは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、３〜７個の環原子を含有する飽和もしくは不飽和の複素環式環を形成し、この環は、窒素、酸素、および硫黄からなる群から選択されるもう１つのヘテロ原子を任意に含有し得、アルキル、フェニル、およびベンジルからなる群から選択される同じかまたは異なり得る１〜４個の基によって任意に置換され得、ｐは２〜４であるか、
あるいは、前記Ｒ８およびＲ９は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、１〜４個のヘテロ原子を含む複素環を任意に形成し、複素環は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルによって任意に置換されるか、
あるいは、Ｒ１およびＲ８は、２〜４個のヘテロ原子を含む複素環を任意に形成し、複素環は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルによって任意に置換され、
Ｒ４は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アリール、複素環、ＯＲａ、−ＣＨ２ＯＲａ、ＳＲａ、Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、ＮＲｂＲｃ、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａであり、
Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アリール、複素環、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、ＮＲｂＲｃ、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、アルカリール、アルキル複素環式、もしくはＮＲｂ（ＣＨ２）ｐＮＲｂＲｃであるか、または前記Ｒ５およびＲ６は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、１〜４個のヘテロ原子を含む複素環を任意に形成し、複素環は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルで任意に置換され、
Ｌは、存在しないか、または２〜１０個の炭素原子を含有するアルキルもしくはアルケニルであり、
Ｒ７は、Ｈ、アルキル、ヘテロアリール、−Ｏ（ＣＨ２）ｐＯＲａ、またはＮＲ１０Ｒ１１であり、ヘテロアリールは、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルで任意に置換され、
Ｒ１０およびＲ１１は、それぞれ独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アリール、もしくはアルキルアリールであるか、またはＲ１０およびＲ１１は、それらが結合する窒素原子と一緒になって複素環を形成し、
ｐは、０、１、２、３、４、５、または６の整数であり、
Ｒａの各存在は、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、複素環、またはアリールであり、
ＲｂおよびＲｃの各存在は、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、複素環、アリールであるか、または前記ＲｂおよびＲｃは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、１〜４個のヘテロ原子を含む複素環を任意に形成し、複素環は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルで任意に置換される。
【０１１３】
さらに別の態様において、本発明は、自己免疫疾患の治療を、それを必要とする哺乳動物種において行うための方法であって、哺乳動物種に、少なくとも１つの式ＩＩの化合物の治療有効量を投与することを含む、方法を提供し、
【化１８】
2014528449.tif 000027
式中、
Ｒ１の各存在は、独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、アリール、または窒素、硫黄、および酸素から選択される同じかもしくは異なり得る１〜３個のヘテロ原子を含有する飽和もしくは不飽和であり得る５〜７員複素環であり、複素環は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、フェニル、またはベンジルで任意に置換され、
Ｒ２およびＲ３の各存在は、独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、−（ＣＨ２）ｐＮＲａＲｂであるか、またはＲ２およびＲ３は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルを任意に形成し、
Ｒ８は、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、アリール、または窒素、硫黄、および酸素から選択される同じかもしくは異なり得る１〜３個のヘテロ原子を含有する飽和もしくは不飽和であり得る５〜７員複素環であり、複素環は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、フェニル、またはベンジルで任意に置換され、
Ｒ９は、Ｈ、Ｍｅ、Ｅｔ、ｎ−Ｐｒ、ｉ−Ｐｒ、ｎ−Ｂｕ、ｉ−Ｂｕ、ｔ−Ｂｕ、ＣＨ２ＣＭｅ３、Ｐｈ、ＣＨ２Ｐｈ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、（ＣＨ２）ｐＯＲａ、および（ＣＨ２）ｐＮＲｂＲｃであり、式中、Ｒ１２は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、フェニル、または窒素、硫黄、および酸素から選択される同じかもしくは異なり得る１〜３個のヘテロ原子を含有する飽和もしくは不飽和であり得る５〜７員複素環であり、複素環は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、フェニル、またはベンジルで任意に置換され、Ｒａ、Ｒｂ、およびＲｃは、それぞれ独立して、水素もしくは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであるか、またはＲｂおよびＲｃは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、３〜７個の環原子を含有する飽和もしくは不飽和の複素環式環を形成し、この環は、窒素、酸素、および硫黄からなる群から選択されるもう１つのヘテロ原子を任意に含有し得、アルキル、フェニル、およびベンジルからなる群から選択される同じかまたは異なり得る１〜４個の基で任意に置換され得、ｐは２〜４であるか、
あるいは、前記Ｒ８およびＲ９は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、１〜４個のヘテロ原子を含む飽和または不飽和であり得る３〜７員複素環を任意に形成し、複素環は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルによって任意に置換されるか、
あるいは、Ｒ１およびＲ８は、２〜４個のヘテロ原子を含む飽和または不飽和であり得る５〜７員複素環を任意に形成し、複素環は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルによって任意に置換され、
Ｒ４は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、アリール、複素環、ＯＲａ、−ＣＨ２ＯＲａ、ＳＲａ、Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、ＮＲｂＲｃ、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａであり、複素環は、窒素、硫黄、および酸素から選択される同じかまたは異なり得る１〜３個のヘテロ原子を含有する飽和または不飽和であり得る５〜７員複素環式環であり、複素環は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、フェニル、またはベンジルで任意に置換され、
Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、アリール、複素環、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、ＮＲｂＲｃ、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、アルカリール、アルキル複素環式、またはＮＲｂ（ＣＨ２）ｐＮＲｂＲｃであり、複素環は、窒素、硫黄、および酸素から選択される同じかまたは異なり得る１〜３個のヘテロ原子を含有する飽和または不飽和であり得る５〜７員複素環であり、複素環は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、フェニル、またはベンジルで任意に置換され、
Ｌは、２〜１０個の炭素原子を含有するアルキルまたはアルケニルであり、
Ｒ７は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヘテロアリール、−Ｏ（ＣＨ２）ｐＯＲａ、またはＮＲ１０Ｒ１１であり、ヘテロアリールは、窒素、硫黄、および酸素から選択される同じかまたは異なり得る１〜３個のヘテロ原子を含有する飽和または不飽和であり得る５〜６員芳香環であり、ヘテロアリールは、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルで任意に置換され、
Ｒ１０およびＲ１１は、それぞれ独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、アリール、もしくは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアリールであるか、またはＲ１０およびＲ１１は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、窒素、硫黄、および酸素から選択される同じかもしくは異なり得る１〜３個のヘテロ原子を含有する飽和もしくは不飽和であり得る３〜７員複素環を形成し、複素環は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、フェニル、またはベンジルで任意に置換され、
ｍは、２〜６の整数であり、
ｎは、２〜４の整数であり、
各ｑは、１〜２の整数であり、
Ｒａの各存在は、独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ５−Ｃ７）シクロアルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、アリール、または窒素、硫黄、および酸素から選択される同じかもしくは異なり得る１〜３個のヘテロ原子を含有する飽和もしくは不飽和であり得る３〜７員複素環であり、複素環は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、フェニル、またはベンジルで任意に置換され、
ＲｂおよびＲｃの各存在は、独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、アリール、または窒素、硫黄、および酸素から選択される同じかもしくは異なり得る１〜３個のヘテロ原子を含有する飽和もしくは不飽和であり得る５〜７員複素環であり、複素環は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、フェニル、またはベンジルで任意に置換されるか、あるいは前記ＲｂおよびＲｃは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、１〜４個のヘテロ原子を含む飽和または不飽和であり得る３〜７員複素環を任意に形成し、複素環は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルで任意に置換される。
【０１１４】
さらに別の態様において、本発明は、自己免疫疾患の治療を、それを必要とする哺乳動物種において行うための方法であって、哺乳動物種に、少なくとも１つの式ＩＩＩの化合物の治療有効量を投与することを含む、方法を提供し、
【化１９】
2014528449.tif 000028
式中、
Ｒ１の各存在は、独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、アリール、または窒素、硫黄、および酸素から選択される同じかもしくは異なり得る１〜３個のヘテロ原子を含有する飽和もしくは不飽和であり得る５〜７員複素環であり、複素環は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、フェニル、またはベンジルで任意に置換され、
Ｒ２およびＲ３の各存在は、独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、−（ＣＨ２）ｐＮＲａＲｂであるか、またはＲ２およびＲ３は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルを任意に形成し、
Ｒ８は、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、アリール、または窒素、硫黄、および酸素から選択される同じかもしくは異なり得る１〜３個のヘテロ原子を含有する飽和もしくは不飽和であり得る５〜７員複素環であり、複素環は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、フェニル、またはベンジルで任意に置換され、
Ｒ９は、Ｈ、Ｍｅ、Ｅｔ、ｎ−Ｐｒ、ｉ−Ｐｒ、ｎ−Ｂｕ、ｉ−Ｂｕ、ｔ−Ｂｕ、ＣＨ２ＣＭｅ３、Ｐｈ、ＣＨ２Ｐｈ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、（ＣＨ２）ｐＯＲａ、および（ＣＨ２）ｐＮＲｂＲｃであり、式中、Ｒ１２は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、フェニル、または窒素、硫黄、および酸素から選択される同じかもしくは異なり得る１〜３個のヘテロ原子を含有する飽和もしくは不飽和であり得る５〜７員複素環であり、複素環は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、フェニル、またはベンジルで任意に置換され、Ｒａ、Ｒｂ、およびＲｃは、それぞれ独立して、水素もしくは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであるか、またはＲｂおよびＲｃは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、３〜７個の環原子を含有する飽和もしくは不飽和の複素環式環を形成し、この環は、窒素、酸素、および硫黄からなる群から選択されるもう１つのヘテロ原子を任意に含有し得、アルキル、フェニル、およびベンジルからなる群から選択される同じかまたは異なり得る１〜４個の基で任意に置換され得、ｐは２〜４であるか、
あるいは、前記Ｒ８およびＲ９は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、１〜４個のヘテロ原子を含む飽和または不飽和であり得る３〜７員複素環を任意に形成し、複素環は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルによって任意に置換されるか、
あるいは、Ｒ１およびＲ８は、２〜４個のヘテロ原子を含む飽和または不飽和であり得る５〜７員複素環を任意に形成し、複素環は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルによって任意に置換され、
Ｒ４は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、アリール、複素環、ＯＲａ、−ＣＨ２ＯＲａ、ＳＲａ、Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、ＮＲｂＲｃ、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａであり、複素環は、窒素、硫黄、および酸素から選択される同じかまたは異なり得る１〜３個のヘテロ原子を含有する飽和または不飽和であり得る５〜７員複素環式環であり、複素環は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、フェニル、またはベンジルで任意に置換され、
Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、アリール、複素環、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、ＮＲｂＲｃ、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、アルカリール、アルキル複素環式、またはＮＲｂ（ＣＨ２）ｐＮＲｂＲｃであり、複素環は、窒素、硫黄、および酸素から選択される同じかまたは異なり得る１〜３個のヘテロ原子を含有する飽和または不飽和であり得る５〜７員複素環であり、複素環は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、フェニル、またはベンジルで任意に置換され、
Ｌは、２〜１０個の炭素原子を含有するアルキルまたはアルケニルであり、
Ｒ７は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヘテロアリール、−Ｏ（ＣＨ２）ｐＯＲａ、またはＮＲ１０Ｒ１１であり、ヘテロアリールは、窒素、硫黄、および酸素から選択される同じかまたは異なり得る１〜３個のヘテロ原子を含有する飽和または不飽和であり得る５〜６員芳香環であり、ヘテロアリールは、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルで任意に置換され、
ｍは、２〜６の整数であり、
ｎは、２〜４の整数であり、
各ｑは、１〜２の整数であり、
Ｒ１０およびＲ１１は、それぞれ独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、アリール、もしくは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアリールであるか、またはＲ１０およびＲ１１は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、窒素、硫黄、および酸素から選択される同じかもしくは異なり得る１〜３個のヘテロ原子を含有する飽和もしくは不飽和であり得る３〜７員複素環を形成し、複素環は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、フェニル、またはベンジルで任意に置換され、
Ｒａの各存在は、独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ５−Ｃ７）シクロアルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、アリール、または窒素、硫黄、および酸素から選択される同じかもしくは異なり得る１〜３個のヘテロ原子を含有する飽和もしくは不飽和であり得る３〜７員複素環であり、複素環は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、フェニル、またはベンジルで任意に置換され、
ＲｂおよびＲｃの各存在は、独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、アリール、または窒素、硫黄、および酸素から選択される同じかもしくは異なり得る１〜３個のヘテロ原子を含有する飽和もしくは不飽和であり得る５〜７員複素環であり、複素環は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、フェニル、またはベンジルで任意に置換されるか、あるいは前記ＲｂおよびＲｃは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、１〜４個のヘテロ原子を含む飽和または不飽和であり得る３〜７員複素環を任意に形成し、複素環は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルで任意に置換される。
【０１１５】
ある特定の実施形態において、イミダゾキノリン組成物は、水和物または薬学的に許容される塩の形態である。イミダゾキノリン組成物は、経口および非経口を含むがこれらに限定されない任意の好適な投与経路によって、対象に投与することができる。非経口投与経路は、置換４−一級アミノイミダゾキノリンに関して上に記載された通りである。
【０１１６】
ある特定の実施形態において、上述の薬学的に許容される水和物および塩、ならびに本明細書に記載される化合物の薬学的に許容される水和物および塩を、ＴＬＲによるシグナル伝達を阻害するために提供する。本発明のこの態様による方法は、インビトロで実行してもよく、またはインビボで実行してもよい。さらに、機能的ＴＬＲを発現する細胞は、免疫細胞であり得るが、必ずしもそうである必要はない。例えば、機能的ＴＬＲを発現する細胞は、細胞によるＴＬＲの発現を導く発現ベクターがトランスフェクトされた細胞であってもよい。一実施形態において、ＴＬＲはＴＬＲ９であり、本方法は、したがって、ＴＬＲ９による細胞内シグナル伝達を阻害するための方法である。一実施形態において、ＴＬＲはＴＬＲ８であり、本方法は、したがって、ＴＬＲ８による細胞内シグナル伝達を阻害するための方法である。一実施形態において、ＴＬＲはＴＬＲ７であり、本方法は、したがって、ＴＬＲ７による細胞内シグナル伝達を阻害するための方法である。一実施形態において、ＴＬＲはＴＬＲ３であり、本方法は、したがって、ＴＬＲ３による細胞内シグナル伝達を阻害するための方法である。
【０１１７】
ある特定の実施形態において、自己免疫疾患は、皮膚および全身性エリテマトーデス、インスリン依存性糖尿病、関節リウマチ、多発性硬化症、アテローム性動脈硬化、乾癬、乾癬性関節炎、炎症性腸疾患、強直性脊椎炎、自己免疫性溶血性貧血、ベーチェット症候群、グッドパスチャー症候群、グレーヴス病、ギラン・バレー症候群、橋本甲状腺炎、特発性血小板減少性紫斑病、重症筋無力症、悪性貧血、結節性多発動脈炎、多発性筋炎／皮膚筋炎、原発性胆汁性肝硬変、サルコイドーシス、硬化性胆管炎、シェーグレン症候群、全身性硬化症（強皮症およびＣＲＥＳＴ症候群）、高安動脈炎、側頭動脈炎、およびウェゲナー肉芽腫症から選択される。
【０１１８】
いくつかの実施形態において、自己免疫疾患は、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、乾癬、炎症性腸疾患、シェーグレン症候群、多発性禁煙、脈管炎、ウェゲナー肉芽腫症、サルコイドーシス、強直性脊椎炎、ライター症候群、乾癬性関節炎、およびベーチェット症候群からなる群から選択される。１つの具体的な実施形態において、自己免疫疾患は、全身性エリテマトーデスである。別の具体的な実施形態において、自己免疫疾患は、関節リウマチである。１つの具体的な実施形態において、自己免疫疾患は、乾癬である。さらに別の具体的な実施形態において、自己免疫疾患は、シェーグレン症候群である。一実施形態において、対象はヒトである。一実施形態において、自己免疫障害は、上に記載されるような免疫複合体関連疾患である。
【０１１９】
さらに別の態様において、本発明は、ＴＬＲ媒介性免疫賦活の阻害を、それを必要とする哺乳動物種において行う方法であって、哺乳動物種に、少なくとも１つの式Ｉの化合物の治療有効量を投与することを含む、方法を提供し、
【化２０】
2014528449.tif 000029
式中、
Ｘは、存在しないか、またはアルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、もしくは複素環であり、
Ｒ１の各存在は、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、複素環、またはアリールであり、
Ｒ２およびＲ３の各存在は、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、ＯＨ、アルコキシ、−（ＣＨ２）ｐＮＲａＲｂであるか、またはＲ２およびＲ３は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルを任意に形成し、
ｎは、２〜４の整数であり、
各ｑは、１〜２の整数であり、
Ｙは、ＮＲ９またはＯであり、
Ｒ８は、水素、アルキル、シクロアルキル、単環式複素環、またはアリールであり、
Ｒ９は、Ｈ、Ｍｅ、Ｅｔ、ｎ−Ｐｒ、ｉ−Ｐｒ、ｎ−Ｂｕ、ｉ−Ｂｕ、ｔ−Ｂｕ、ＣＨ２ＣＭｅ３、Ｐｈ、ＣＨ２Ｐｈ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、（ＣＨ２）ｐＯＲａ、および（ＣＨ２）ｐＮＲｂＲｃであり、式中、Ｒ１２は、アルキル、フェニル、または複素環であり、Ｒａ、Ｒｂ、およびＲｃは、それぞれ独立して、水素もしくは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであるか、またはＲｂおよびＲｃは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、３〜７個の環原子を含有する飽和もしくは不飽和の複素環式環を形成し、この環は、窒素、酸素、および硫黄からなる群から選択されるもう１つのヘテロ原子を任意に含有し得、アルキル、フェニル、およびベンジルからなる群から選択される同じかまたは異なり得る１〜４個の基によって任意に置換され得、ｐは２〜４であるか、
あるいは、前記Ｒ８およびＲ９は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、１〜４個のヘテロ原子を含む複素環を任意に形成し、複素環は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルによって任意に置換されるか、
あるいは、Ｒ１およびＲ８は、２〜４個のヘテロ原子を含む複素環を任意に形成し、複素環は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルによって任意に置換され、
Ｒ４は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アリール、複素環、ＯＲａ、−ＣＨ２ＯＲａ、ＳＲａ、Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、ＮＲｂＲｃ、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａであり、
Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アリール、複素環、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、ＮＲｂＲｃ、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、アルカリール、アルキル複素環式、もしくはＮＲｂ（ＣＨ２）ｐＮＲｂＲｃであるか、または前記Ｒ５およびＲ６は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、１〜４個のヘテロ原子を含む複素環を任意に形成し、複素環は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルで任意に置換され、
Ｌは、存在しないか、または２〜１０個の炭素原子を含有するアルキルもしくはアルケニルであり、
Ｒ７は、Ｈ、アルキル、ヘテロアリール、−Ｏ（ＣＨ２）ｐＯＲａ、またはＮＲ１０Ｒ１１であり、ヘテロアリールは、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルで任意に置換され、
Ｒ１０およびＲ１１は、それぞれ独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アリール、もしくはアルキルアリールであるか、またはＲ１０およびＲ１１は、それらが結合する窒素原子と一緒になって複素環を形成し、
ｐは、０、１、２、３、４、５、または６の整数であり、
Ｒａの各存在は、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、複素環、またはアリールであり、
ＲｂおよびＲｃの各存在は、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、複素環、アリールであるか、または前記ＲｂおよびＲｃは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、１〜４個のヘテロ原子を含む複素環を任意に形成し、複素環は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルで任意に置換される。
【０１２０】
さらに別の態様において、本発明は、ＴＬＲ媒介性免疫賦活の阻害を、それを必要とする哺乳動物種において行う方法であって、哺乳動物種に、少なくとも１つの式ＩＩの化合物の治療有効量を投与することを含む、方法を提供し、
【化２１】
2014528449.tif 000030
式中、
Ｒ１の各存在は、独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、アリール、または窒素、硫黄、および酸素から選択される同じかもしくは異なり得る１〜３個のヘテロ原子を含有する飽和もしくは不飽和であり得る５〜７員複素環であり、複素環は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、フェニル、またはベンジルで任意に置換され、
Ｒ２およびＲ３の各存在は、独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、−（ＣＨ２）ｐＮＲａＲｂであるか、またはＲ２およびＲ３は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルを任意に形成し、
Ｒ８は、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、アリール、または窒素、硫黄、および酸素から選択される同じかもしくは異なり得る１〜３個のヘテロ原子を含有する飽和もしくは不飽和であり得る５〜７員複素環であり、複素環は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、フェニル、またはベンジルで任意に置換され、
Ｒ９は、Ｈ、Ｍｅ、Ｅｔ、ｎ−Ｐｒ、ｉ−Ｐｒ、ｎ−Ｂｕ、ｉ−Ｂｕ、ｔ−Ｂｕ、ＣＨ２ＣＭｅ３、Ｐｈ、ＣＨ２Ｐｈ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、（ＣＨ２）ｐＯＲａ、および（ＣＨ２）ｐＮＲｂＲｃであり、式中、Ｒ１２は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、フェニル、または窒素、硫黄、および酸素から選択される同じかもしくは異なり得る１〜３個のヘテロ原子を含有する飽和もしくは不飽和であり得る５〜７員複素環であり、複素環は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、フェニル、またはベンジルで任意に置換され、Ｒａ、Ｒｂ、およびＲｃは、それぞれ独立して、水素もしくは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであるか、またはＲｂおよびＲｃは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、３〜７個の環原子を含有する飽和もしくは不飽和の複素環式環を形成し、この環は、窒素、酸素、および硫黄からなる群から選択されるもう１つのヘテロ原子を任意に含有し得、アルキル、フェニル、およびベンジルからなる群から選択される同じかまたは異なり得る１〜４個の基で任意に置換され得、ｐは２〜４であるか、
あるいは、前記Ｒ８およびＲ９は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、１〜４個のヘテロ原子を含む飽和または不飽和であり得る３〜７員複素環を任意に形成し、複素環は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルによって任意に置換されるか、
あるいは、Ｒ１およびＲ８は、２〜４個のヘテロ原子を含む飽和または不飽和であり得る５〜７員複素環を任意に形成し、複素環は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルによって任意に置換され、
Ｒ４は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、アリール、複素環、ＯＲａ、−ＣＨ２ＯＲａ、ＳＲａ、Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、ＮＲｂＲｃ、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａであり、複素環は、窒素、硫黄、および酸素から選択される同じかまたは異なり得る１〜３個のヘテロ原子を含有する飽和または不飽和であり得る５〜７員複素環式環であり、複素環は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、フェニル、またはベンジルで任意に置換され、
Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、アリール、複素環、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、ＮＲｂＲｃ、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、アルカリール、アルキル複素環式、またはＮＲｂ（ＣＨ２）ｐＮＲｂＲｃであり、複素環は、窒素、硫黄、および酸素から選択される同じかまたは異なり得る１〜３個のヘテロ原子を含有する飽和または不飽和であり得る５〜７員複素環であり、複素環は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、フェニル、またはベンジルで任意に置換され、
Ｌは、２〜１０個の炭素原子を含有するアルキルまたはアルケニルであり、
Ｒ７は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヘテロアリール、−Ｏ（ＣＨ２）ｐＯＲａ、またはＮＲ１０Ｒ１１であり、ヘテロアリールは、窒素、硫黄、および酸素から選択される同じかまたは異なり得る１〜３個のヘテロ原子を含有する飽和または不飽和であり得る５〜６員芳香環であり、ヘテロアリールは、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルで任意に置換され、
Ｒ１０およびＲ１１は、それぞれ独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、アリール、もしくは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアリールであるか、またはＲ１０およびＲ１１は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、窒素、硫黄、および酸素から選択される同じかもしくは異なり得る１〜３個のヘテロ原子を含有する飽和もしくは不飽和であり得る３〜７員複素環を形成し、複素環は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、フェニル、またはベンジルで任意に置換され、
ｍは、２〜６の整数であり、
ｎは、２〜４の整数であり、
各ｑは、１〜２の整数であり、
Ｒａの各存在は、独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ５−Ｃ７）シクロアルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、アリール、または窒素、硫黄、および酸素から選択される同じかもしくは異なり得る１〜３個のヘテロ原子を含有する飽和もしくは不飽和であり得る３〜７員複素環であり、複素環は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、フェニル、またはベンジルで任意に置換され、
ＲｂおよびＲｃの各存在は、独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、アリール、または窒素、硫黄、および酸素から選択される同じかもしくは異なり得る１〜３個のヘテロ原子を含有する飽和もしくは不飽和であり得る５〜７員複素環であり、複素環は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、フェニル、またはベンジルで任意に置換されるか、あるいは前記ＲｂおよびＲｃは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、１〜４個のヘテロ原子を含む飽和または不飽和であり得る３〜７員複素環を任意に形成し、複素環は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルで任意に置換される。
【０１２１】
さらに別の態様において、本発明は、ＴＬＲ媒介性免疫賦活シグナル伝達を阻害する方法であって、ＴＬＲを発現する細胞を、少なくとも１つの式ＩＩＩの化合物の有効量と接触させることを含む、方法を提供し、
【化２２】
2014528449.tif 000031
式中、
Ｒ１の各存在は、独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、アリール、または窒素、硫黄、および酸素から選択される同じかもしくは異なり得る１〜３個のヘテロ原子を含有する飽和もしくは不飽和であり得る５〜７員複素環であり、複素環は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、フェニル、またはベンジルで任意に置換され、
Ｒ２およびＲ３の各存在は、独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、−（ＣＨ２）ｐＮＲａＲｂであるか、またはＲ２およびＲ３は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルを任意に形成し、
Ｒ８は、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、アリール、または窒素、硫黄、および酸素から選択される同じかもしくは異なり得る１〜３個のヘテロ原子を含有する飽和もしくは不飽和であり得る５〜７員複素環であり、複素環は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、フェニル、またはベンジルで任意に置換され、
Ｒ９は、Ｈ、Ｍｅ、Ｅｔ、ｎ−Ｐｒ、ｉ−Ｐｒ、ｎ−Ｂｕ、ｉ−Ｂｕ、ｔ−Ｂｕ、ＣＨ２ＣＭｅ３、Ｐｈ、ＣＨ２Ｐｈ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、（ＣＨ２）ｐＯＲａ、および（ＣＨ２）ｐＮＲｂＲｃであり、式中、Ｒ１２は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、フェニル、または窒素、硫黄、および酸素から選択される同じかもしくは異なり得る１〜３個のヘテロ原子を含有する飽和もしくは不飽和であり得る５〜７員複素環であり、複素環は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、フェニル、またはベンジルで任意に置換され、Ｒａ、Ｒｂ、およびＲｃは、それぞれ独立して、水素もしくは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであるか、またはＲｂおよびＲｃは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、３〜７個の環原子を含有する飽和もしくは不飽和の複素環式環を形成し、この環は、窒素、酸素、および硫黄からなる群から選択されるもう１つのヘテロ原子を任意に含有し得、アルキル、フェニル、およびベンジルからなる群から選択される同じかまたは異なり得る１〜４個の基で任意に置換され得、ｐは２〜４であるか、
あるいは、前記Ｒ８およびＲ９は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、１〜４個のヘテロ原子を含む飽和または不飽和であり得る３〜７員複素環を任意に形成し、複素環は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルによって任意に置換されるか、
あるいは、Ｒ１およびＲ８は、２〜４個のヘテロ原子を含む飽和または不飽和であり得る５〜７員複素環を任意に形成し、複素環は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルによって任意に置換され、
Ｒ４は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、アリール、複素環、ＯＲａ、−ＣＨ２ＯＲａ、ＳＲａ、Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、ＮＲｂＲｃ、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａであり、複素環は、窒素、硫黄、および酸素から選択される同じかまたは異なり得る１〜３個のヘテロ原子を含有する飽和または不飽和であり得る５〜７員複素環式環であり、複素環は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、フェニル、またはベンジルで任意に置換され、
Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、アリール、複素環、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、ＮＲｂＲｃ、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、アルカリール、アルキル複素環式、またはＮＲｂ（ＣＨ２）ｐＮＲｂＲｃであり、複素環は、窒素、硫黄、および酸素から選択される同じかまたは異なり得る１〜３個のヘテロ原子を含有する飽和または不飽和であり得る５〜７員複素環であり、複素環は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、フェニル、またはベンジルで任意に置換され、
Ｌは、２〜１０個の炭素原子を含有するアルキルまたはアルケニルであり、
Ｒ７は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヘテロアリール、−Ｏ（ＣＨ２）ｐＯＲａ、またはＮＲ１０Ｒ１１であり、ヘテロアリールは、窒素、硫黄、および酸素から選択される同じかまたは異なり得る１〜３個のヘテロ原子を含有する飽和または不飽和であり得る５〜６員芳香環であり、ヘテロアリールは、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルで任意に置換され、
ｍは、２〜６の整数であり、
ｎは、２〜４の整数であり、
各ｑは、１〜２の整数であり、
Ｒ１０およびＲ１１は、それぞれ独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、アリール、もしくは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアリールであるか、またはＲ１０およびＲ１１は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、窒素、硫黄、および酸素から選択される同じかもしくは異なり得る１〜３個のヘテロ原子を含有する飽和もしくは不飽和であり得る３〜７員複素環を形成し、複素環は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、フェニル、またはベンジルで任意に置換され、
Ｒａの各存在は、独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ５−Ｃ７）シクロアルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、アリール、または窒素、硫黄、および酸素から選択される同じかもしくは異なり得る１〜３個のヘテロ原子を含有する飽和もしくは不飽和であり得る３〜７員複素環であり、複素環は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、フェニル、またはベンジルで任意に置換され、
ＲｂおよびＲｃの各存在は、独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、アリール、または窒素、硫黄、および酸素から選択される同じかもしくは異なり得る１〜３個のヘテロ原子を含有する飽和もしくは不飽和であり得る５〜７員複素環であり、複素環は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、フェニル、またはベンジルで任意に置換されるか、あるいは前記ＲｂおよびＲｃは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、１〜４個のヘテロ原子を含む飽和または不飽和であり得る３〜７員複素環を任意に形成し、複素環は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルで任意に置換される。
【０１２２】
いくつかの実施形態において、対象におけるＴＬＲ媒介性免疫賦活に影響を及ぼす方法は、ＴＬＲ媒介性免疫賦活を有するか、またはそれを発症する危険性にある対象に、本明細書に提供される式Ｉ〜ＩＩＩの化合物の有効量を投与して、対象におけるＴＬＲ媒介性免疫賦活を阻害することを含む。
【０１２３】
さらに別の態様において、本発明は、対象におけるＴＬＲ媒介性免疫賦活を阻害する方法を提供する。本発明のこの態様による方法は、ＴＬＲ媒介性免疫賦活を有するか、またはそれを発症する危険性にある対象に、上述の式Ｉ〜ＩＩＩのうちの１つの化合物の有効量を投与して、対象におけるＴＬＲ媒介性免疫賦活を阻害することを伴う。
【０１２４】
さらに別の態様において、本発明は、ＴＬＲ媒介性免疫賦活シグナル伝達を阻害する方法であって、ＴＬＲを発現する細胞を、少なくとも１つの式Ｉの化合物の有効量と接触させることを含む、方法を提供し、
【化２３】
2014528449.tif 000032
式中、
Ｘは、存在しないか、またはアルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、もしくは複素環であり、
Ｒ１の各存在は、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、複素環、またはアリールであり、
Ｒ２およびＲ３の各存在は、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、ＯＨ、アルコキシ、−（ＣＨ２）ｐＮＲａＲｂであるか、またはＲ２およびＲ３は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルを任意に形成し、
ｎは、２〜４の整数であり、
各ｑは、１〜２の整数であり、
Ｙは、ＮＲ９またはＯであり、
Ｒ８は、水素、アルキル、シクロアルキル、単環式複素環、またはアリールであり、
Ｒ９は、Ｈ、Ｍｅ、Ｅｔ、ｎ−Ｐｒ、ｉ−Ｐｒ、ｎ−Ｂｕ、ｉ−Ｂｕ、ｔ−Ｂｕ、ＣＨ２ＣＭｅ３、Ｐｈ、ＣＨ２Ｐｈ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、（ＣＨ２）ｐＯＲａ、および（ＣＨ２）ｐＮＲｂＲｃであり、式中、Ｒ１２は、アルキル、フェニル、または複素環であり、Ｒａ、Ｒｂ、およびＲｃは、それぞれ独立して、水素もしくは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであるか、またはＲｂおよびＲｃは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、３〜７個の環原子を含有する飽和もしくは不飽和の複素環式環を形成し、この環は、窒素、酸素、および硫黄からなる群から選択されるもう１つのヘテロ原子を任意に含有し得、アルキル、フェニル、およびベンジルからなる群から選択される同じかまたは異なり得る１〜４個の基によって任意に置換され得、ｐは２〜４であるか、
あるいは、前記Ｒ８およびＲ９は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、１〜４個のヘテロ原子を含む複素環を任意に形成し、複素環は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルによって任意に置換されるか、
あるいは、Ｒ１およびＲ８は、２〜４個のヘテロ原子を含む複素環を任意に形成し、複素環は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルによって任意に置換され、
Ｒ４は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アリール、複素環、ＯＲａ、−ＣＨ２ＯＲａ、ＳＲａ、Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、ＮＲｂＲｃ、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａであり、
Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アリール、複素環、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、ＮＲｂＲｃ、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、アルカリール、アルキル複素環式、もしくはＮＲｂ（ＣＨ２）ｐＮＲｂＲｃであるか、または前記Ｒ５およびＲ６は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、１〜４個のヘテロ原子を含む複素環を任意に形成し、複素環は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルで任意に置換され、
Ｌは、存在しないか、または２〜１０個の炭素原子を含有するアルキルもしくはアルケニルであり、
Ｒ７は、Ｈ、アルキル、ヘテロアリール、−Ｏ（ＣＨ２）ｐＯＲａ、またはＮＲ１０Ｒ１１であり、ヘテロアリールは、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルで任意に置換され、
Ｒ１０およびＲ１１は、それぞれ独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アリール、もしくはアルキルアリールであるか、またはＲ１０およびＲ１１は、それらが結合する窒素原子と一緒になって複素環を形成し、
ｐは、０、１、２、３、４、５、または６の整数であり、
Ｒａの各存在は、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、複素環、またはアリールであり、
ＲｂおよびＲｃの各存在は、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、複素環、アリールであるか、または前記ＲｂおよびＲｃは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、１〜４個のヘテロ原子を含む複素環を任意に形成し、複素環は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルで任意に置換される。
【０１２５】
さらに別の態様において、本発明は、ＴＬＲ媒介性免疫賦活シグナル伝達を阻害する方法であって、ＴＬＲを発現する細胞を、少なくとも１つの式ＩＩの化合物の有効量と接触させることを含む、方法を提供し、
【化２４】
2014528449.tif 000033
式中、
Ｒ１の各存在は、独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、アリール、または窒素、硫黄、および酸素から選択される同じかもしくは異なり得る１〜３個のヘテロ原子を含有する飽和もしくは不飽和であり得る５〜７員複素環であり、複素環は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、フェニル、またはベンジルで任意に置換され、
Ｒ２およびＲ３の各存在は、独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、−（ＣＨ２）ｐＮＲａＲｂであるか、またはＲ２およびＲ３は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルを任意に形成し、
Ｒ８は、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、アリール、または窒素、硫黄、および酸素から選択される同じかもしくは異なり得る１〜３個のヘテロ原子を含有する飽和もしくは不飽和であり得る５〜７員複素環であり、複素環は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、フェニル、またはベンジルで任意に置換され、
Ｒ９は、Ｈ、Ｍｅ、Ｅｔ、ｎ−Ｐｒ、ｉ−Ｐｒ、ｎ−Ｂｕ、ｉ−Ｂｕ、ｔ−Ｂｕ、ＣＨ２ＣＭｅ３、Ｐｈ、ＣＨ２Ｐｈ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、（ＣＨ２）ｐＯＲａ、および（ＣＨ２）ｐＮＲｂＲｃであり、式中、Ｒ１２は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、フェニル、または窒素、硫黄、および酸素から選択される同じかもしくは異なり得る１〜３個のヘテロ原子を含有する飽和もしくは不飽和であり得る５〜７員複素環であり、複素環は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、フェニル、またはベンジルで任意に置換され、Ｒａ、Ｒｂ、およびＲｃは、それぞれ独立して、水素もしくは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであるか、またはＲｂおよびＲｃは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、３〜７個の環原子を含有する飽和もしくは不飽和の複素環式環を形成し、この環は、窒素、酸素、および硫黄からなる群から選択されるもう１つのヘテロ原子を任意に含有し得、アルキル、フェニル、およびベンジルからなる群から選択される同じかまたは異なり得る１〜４個の基で任意に置換され得、ｐは２〜４であるか、
あるいは、前記Ｒ８およびＲ９は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、１〜４個のヘテロ原子を含む飽和または不飽和であり得る３〜７員複素環を任意に形成し、複素環は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルによって任意に置換されるか、
あるいは、Ｒ１およびＲ８は、２〜４個のヘテロ原子を含む飽和または不飽和であり得る５〜７員複素環を任意に形成し、複素環は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルによって任意に置換され、
Ｒ４は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、アリール、複素環、ＯＲａ、−ＣＨ２ＯＲａ、ＳＲａ、Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、ＮＲｂＲｃ、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａであり、複素環は、窒素、硫黄、および酸素から選択される同じかまたは異なり得る１〜３個のヘテロ原子を含有する飽和または不飽和であり得る５〜７員複素環式環であり、複素環は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、フェニル、またはベンジルで任意に置換され、
Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、アリール、複素環、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、ＮＲｂＲｃ、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、アルカリール、アルキル複素環式、またはＮＲｂ（ＣＨ２）ｐＮＲｂＲｃであり、複素環は、窒素、硫黄、および酸素から選択される同じかまたは異なり得る１〜３個のヘテロ原子を含有する飽和または不飽和であり得る５〜７員複素環であり、複素環は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、フェニル、またはベンジルで任意に置換され、
Ｌは、２〜１０個の炭素原子を含有するアルキルまたはアルケニルであり、
Ｒ７は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヘテロアリール、−Ｏ（ＣＨ２）ｐＯＲａ、またはＮＲ１０Ｒ１１であり、ヘテロアリールは、窒素、硫黄、および酸素から選択される同じかまたは異なり得る１〜３個のヘテロ原子を含有する飽和または不飽和であり得る５〜６員芳香環であり、ヘテロアリールは、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルで任意に置換され、
Ｒ１０およびＲ１１は、それぞれ独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、アリール、もしくは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアリールであるか、またはＲ１０およびＲ１１は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、窒素、硫黄、および酸素から選択される同じかもしくは異なり得る１〜３個のヘテロ原子を含有する飽和もしくは不飽和であり得る３〜７員複素環を形成し、複素環は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、フェニル、またはベンジルで任意に置換され、
ｍは、２〜６の整数であり、
ｎは、２〜４の整数であり、
各ｑは、１〜２の整数であり、
Ｒａの各存在は、独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ５−Ｃ７）シクロアルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、アリール、または窒素、硫黄、および酸素から選択される同じかもしくは異なり得る１〜３個のヘテロ原子を含有する飽和もしくは不飽和であり得る３〜７員複素環であり、複素環は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、フェニル、またはベンジルで任意に置換され、
ＲｂおよびＲｃの各存在は、独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、アリール、または窒素、硫黄、および酸素から選択される同じかもしくは異なり得る１〜３個のヘテロ原子を含有する飽和もしくは不飽和であり得る５〜７員複素環であり、複素環は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、フェニル、またはベンジルで任意に置換されるか、あるいは前記ＲｂおよびＲｃは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、１〜４個のヘテロ原子を含む飽和または不飽和であり得る３〜７員複素環を任意に形成し、複素環は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルで任意に置換される。
【０１２６】
さらに別の態様において、本発明は、ＴＬＲ媒介性免疫賦活シグナル伝達を阻害する方法であって、ＴＬＲを発現する細胞を、少なくとも１つの式ＩＩＩの化合物の有効量と接触させることを含む、方法を提供し、
【化２５】
2014528449.tif 000034
式中、
Ｒ１の各存在は、独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、アリール、または窒素、硫黄、および酸素から選択される同じかもしくは異なり得る１〜３個のヘテロ原子を含有する飽和もしくは不飽和であり得る５〜７員複素環であり、複素環は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、フェニル、またはベンジルで任意に置換され、
Ｒ２およびＲ３の各存在は、独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、−（ＣＨ２）ｐＮＲａＲｂであるか、またはＲ２およびＲ３は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルを任意に形成し、
Ｒ８は、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、アリール、または窒素、硫黄、および酸素から選択される同じかもしくは異なり得る１〜３個のヘテロ原子を含有する飽和もしくは不飽和であり得る５〜７員複素環であり、複素環は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、フェニル、またはベンジルで任意に置換され、
Ｒ９は、Ｈ、Ｍｅ、Ｅｔ、ｎ−Ｐｒ、ｉ−Ｐｒ、ｎ−Ｂｕ、ｉ−Ｂｕ、ｔ−Ｂｕ、ＣＨ２ＣＭｅ３、Ｐｈ、ＣＨ２Ｐｈ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、（ＣＨ２）ｐＯＲａ、および（ＣＨ２）ｐＮＲｂＲｃであり、式中、Ｒ１２は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、フェニル、または窒素、硫黄、および酸素から選択される同じかもしくは異なり得る１〜３個のヘテロ原子を含有する飽和もしくは不飽和であり得る５〜７員複素環であり、複素環は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、フェニル、またはベンジルで任意に置換され、Ｒａ、Ｒｂ、およびＲｃは、それぞれ独立して、水素もしくは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであるか、またはＲｂおよびＲｃは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、３〜７個の環原子を含有する飽和もしくは不飽和の複素環式環を形成し、この環は、窒素、酸素、および硫黄からなる群から選択されるもう１つのヘテロ原子を任意に含有し得、アルキル、フェニル、およびベンジルからなる群から選択される同じかまたは異なり得る１〜４個の基で任意に置換され得、ｐは２〜４であるか、
あるいは、前記Ｒ８およびＲ９は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、１〜４個のヘテロ原子を含む飽和または不飽和であり得る３〜７員複素環を任意に形成し、複素環は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルによって任意に置換されるか、
あるいは、Ｒ１およびＲ８は、２〜４個のヘテロ原子を含む飽和または不飽和であり得る５〜７員複素環を任意に形成し、複素環は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルによって任意に置換され、
Ｒ４は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、アリール、複素環、ＯＲａ、−ＣＨ２ＯＲａ、ＳＲａ、Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、ＮＲｂＲｃ、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａであり、複素環は、窒素、硫黄、および酸素から選択される同じかまたは異なり得る１〜３個のヘテロ原子を含有する飽和または不飽和であり得る５〜７員複素環式環であり、複素環は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、フェニル、またはベンジルで任意に置換され、
Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、アリール、複素環、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、ＮＲｂＲｃ、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、アルカリール、アルキル複素環式、またはＮＲｂ（ＣＨ２）ｐＮＲｂＲｃであり、複素環は、窒素、硫黄、および酸素から選択される同じかまたは異なり得る１〜３個のヘテロ原子を含有する飽和または不飽和であり得る５〜７員複素環であり、複素環は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、フェニル、またはベンジルで任意に置換され、
Ｌは、２〜１０個の炭素原子を含有するアルキルまたはアルケニルであり、
Ｒ７は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヘテロアリール、−Ｏ（ＣＨ２）ｐＯＲａ、またはＮＲ１０Ｒ１１であり、ヘテロアリールは、窒素、硫黄、および酸素から選択される同じかまたは異なり得る１〜３個のヘテロ原子を含有する飽和または不飽和であり得る５〜６員芳香環であり、ヘテロアリールは、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルで任意に置換され、
ｍは、２〜６の整数であり、
ｎは、２〜４の整数であり、
各ｑは、１〜２の整数であり、
Ｒ１０およびＲ１１は、それぞれ独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、アリール、もしくは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアリールであるか、またはＲ１０およびＲ１１は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、窒素、硫黄、および酸素から選択される同じかもしくは異なり得る１〜３個のヘテロ原子を含有する飽和もしくは不飽和であり得る３〜７員複素環を形成し、複素環は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、フェニル、またはベンジルで任意に置換され、
Ｒａの各存在は、独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ５−Ｃ７）シクロアルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、アリール、または窒素、硫黄、および酸素から選択される同じかもしくは異なり得る１〜３個のヘテロ原子を含有する飽和もしくは不飽和であり得る３〜７員複素環であり、複素環は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、フェニル、またはベンジルで任意に置換され、
ＲｂおよびＲｃの各存在は、独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、アリール、または窒素、硫黄、および酸素から選択される同じかもしくは異なり得る１〜３個のヘテロ原子を含有する飽和もしくは不飽和であり得る５〜７員複素環であり、複素環は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、フェニル、またはベンジルで任意に置換されるか、あるいは前記ＲｂおよびＲｃは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、１〜４個のヘテロ原子を含む飽和または不飽和であり得る３〜７員複素環を任意に形成し、複素環は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルで任意に置換される。
【０１２７】
いくつかの実施形態において、ＴＬＲ媒介性免疫賦活シグナル伝達を阻害する方法は、ＴＬＲを発現する細胞を、上に提供された式Ｉ〜ＩＩＩの化合物の有効量と接触させて、ＴＬＲのリガンドに応答するＴＬＲ媒介性免疫賦活シグナル伝達を阻害することを含む。
【０１２８】
いくつかの実施形態において、ＴＬＲ媒介性免疫賦活シグナル伝達を阻害する方法は、機能的ＴＬＲを発現する免疫細胞を、
（ａ）イミダゾキノリン組成物の不在下でＴＬＲによるシグナル伝達を賦活する、ＴＬＲシグナルアゴニストの有効量、および
（ｂ）イミダゾキノリン組成物の不在下でのＴＬＲシグナルアゴニストに応答するＴＬＲによるシグナル伝達と比較して、ＴＬＲシグナルアゴニストに応答するＴＬＲによるシグナル伝達を阻害するための本明細書に記載される構造式Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩを有するイミダゾキノリン組成物の有効量と、接触させることを含む。
【０１２９】
いくつかの特定の実施形態において、イミダゾキノリン組成物は、水和物または薬学的に許容される塩の形態である。いくつかの特定の実施形態において、ＴＬＲ媒介性免疫賦活シグナル伝達を阻害するための方法は、インビトロまたはインビボで実行される。
【０１３０】
いくつかの実施形態において、ＴＬＲはＴＬＲ９であり、ＴＬＲシグナルアゴニストは、ＴＬＲ９シグナルアゴニストである。これらの実施形態において、本方法は、ＴＬＲシグナルアゴニストに応答するＴＬＲ９による細胞内シグナル伝達を阻害する方法である。一実施形態におけるＴＬＲシグナルアゴニストは、ＣｐＧ  ＤＮＡであり、これは、オリゴデオキシヌクレオチド（ＯＤＮ）である。いくつかの実施形態において、ＣｐＧ  ＯＤＮは、ＯＤＮ  ２００６である。他の実施形態において、ＣｐＧ  ＯＤＮは、Ａクラス（例えば、ＯＤＮ  ２２１６）、Ｂクラス（例えば、ＯＤＮ  ２００６）、またはＣクラス（例えば、ＯＤＮ  ２３９５）を含む、任意のクラスのＣｐＧ  ＯＤＮに属する。
【０１３１】
一実施形態において、ＴＬＲシグナルアゴニストは、核酸を含む免疫複合体である。
【０１３２】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される方法は、ＴＬＲ媒介性シグナル伝達を改変するのに有用である。本方法を使用して、好適なＴＬＲリガンドまたはＴＬＲシグナル伝達アゴニストに応答するＴＬＲ媒介性シグナル伝達を改変させる。例えば、本方法を使用して、自己免疫、炎症、アレルギー、喘息、移植片拒絶、移植片対宿主病（ＧｖＨＤ）、感染、敗血症、癌、および免疫不全に関する種々の状態のいずれかを治療することができる。一般に、自己免疫、炎症、アレルギー、喘息、移植片拒絶、およびＧｖＨＤに関する状態の治療に有用な方法は、好適なＴＬＲリガンドまたはＴＬＲシグナル伝達アゴニストに応答するＴＬＲ媒介性シグナル伝達を阻害する小分子を利用することになる。一般に、感染、癌、および免疫不全に関する状態の治療に有用な方法は、好適なＴＬＲリガンドに応答するＴＬＲ媒介性シグナル伝達を増加させる小分子を利用することになる。いくつかの実施形態において、本方法を使用して、ＴＬＲリガンドまたはＴＬＲシグナル伝達アゴニストに応答するＴＬＲ媒介性シグナル伝達を阻害または促進する。いくつかの実施形態において、本方法を使用して、ＴＬＲリガンドまたはＴＬＲシグナル伝達アゴニストに応答するＴＬＲ媒介性免疫賦活シグナル伝達を阻害する。いくつかの実施形態にいおて、本方法を使用して、対象におけるＴＬＲ媒介性免疫賦活を阻害または促進する。いくつかの実施形態において、本方法を使用して、対象におけるＴＬＲ媒介性免疫賦活を阻害する。いくつかの実施形態において、本方法を使用して、対象における免疫賦活性核酸関連応答を阻害する。
【０１３３】
いくつかの実施形態において、ＴＬＲ媒介性シグナル伝達を改変させるのに有用な方法は、式Ｉ〜ＩＩＩの化合物の小分子組成物を使用する。本発明の組成物を使用して、好適なＴＬＲリガンドまたはＴＬＲシグナル伝達アゴニストに応答するＴＬＲ媒介性シグナル伝達を改変させる。例えば、本小分子を、自己免疫、炎症、アレルギー、喘息、移植片拒絶、ＧｖＨＤ、感染、敗血症、癌、および免疫不全に関する種々の状態のいずれかを治療するための方法に使用することができる。一般に、自己免疫、炎症、アレルギー、喘息、移植片拒絶、およびＧｖＨＤに関する状態の治療に有用な方法は、好適なＴＬＲリガンドまたはＴＬＲシグナル伝達アゴニストに応答するＴＬＲ媒介性シグナル伝達を阻害する小分子を利用することになる。一般に、感染、癌、および免疫不全に関する状態の治療に有用な方法は、好適なＴＬＲリガンドに応答するＴＬＲ媒介性シグナル伝達を増加させる小分子を利用することになる。いくつかの場合において、本分子は、ＴＬＲリガンドまたはＴＬＲシグナル伝達アゴニストに応答するＴＬＲ媒介性シグナル伝達を阻害または促進するための方法に使用することができる。いくつかの場合において、本小分子は、ＴＬＲリガンドまたはＴＬＲシグナル伝達アゴニストに応答するＴＬＲ媒介性免疫賦活シグナル伝達を阻害するための方法に使用することができる。いくつかの実施形態において、本小分子を、対象におけるＴＬＲ媒介性免疫賦活を阻害または促進するための方法に使用する。いくつかの実施形態において、本小分子を、対象におけるＴＬＲ媒介性免疫賦活を阻害するための方法に使用する。いくつかの実施形態において、本小分子を使用して、対象における免疫賦活性核酸関連応答を阻害する。
【０１３４】
さらに、本明細書に記載される方法を、追加の薬剤の投与と組み合わせて、ＴＬＲ媒介性免疫賦活に対する相乗効果を達成することができる。より具体的には、本明細書に記載される薬剤は、ＴＬＲに直接影響を及ぼし、したがって、ＴＬＲ保有細胞、例えば、抗原提示細胞（ＡＰＣ）に直接影響を及ぼすことがわかっているが、このような薬剤は、非ＡＰＣ免疫細胞、例えば、Ｔリンパ球（Ｔ細胞）に影響を及ぼす追加の薬剤と併せて使用してもよい。このようなアプローチは、自然免疫および獲得免疫という２つのレベルで、免疫調節性介入を効果的に導入する。自然免疫は、獲得免疫を惹起および支持すると見られているため、組み合わせ介入は、相乗的である。
【０１３５】
さらに別の態様において、対象における免疫賦活性核酸関連応答を阻害する方法を提供する。本方法は、このような治療を必要とする対象に、上に提供された式Ｉ〜ＩＩＩの化合物の有効量を投与して、対象における免疫賦活性核酸関連応答を阻害することを含む。
【０１３６】
一実施形態において、対象は、他の点では式Ｉ〜ＩＩＩのうちの１つの化合物での治療を要する症状を有さない。
【０１３７】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載されるイミダゾキノリン化合物での治療を受けている対象は、免疫系疾患を示す症状を有する。他の実施形態において、本明細書に記載されるイミダゾキノリン化合物での治療を受けている対象は、免疫系疾患を示す症状を全く有さない。
【０１３８】
いくつかの実施形態において、ＴＬＲはＴＬＲ９である。いくつかの特定の実施形態において、ＴＬＲのリガンドは、免疫賦活性核酸である。他の特定の実施形態において、免疫賦活性核酸は、ＣｐＧ核酸である。さらに他の特定の実施形態において、免疫賦活性核酸は、ＤＮＡ含有免疫複合体である。
【０１３９】
いくつかの実施形態において、ＴＬＲはＴＬＲ８である。いくつかの特定の実施形態において、ＴＬＲのリガンドは、ＴＬＲ８の天然リガンドである。他の特定の実施形態において、ＴＬＲのリガンドは、ＲＮＡである。さらに他の特定の実施形態において、ＴＬＲのリガンドは、免疫賦活性核酸である。さらに他の特定の実施形態において、免疫賦活性核酸は、ＲＮＡ含有免疫複合体である。さらに他の特定の実施形態において、ＴＬＲのリガンドは、免疫賦活性イミダゾキノリンである。さらに他の特定の実施形態において、ＴＬＲのリガンドは、レシキモド（Ｒ８４８）である。
【０１４０】
いくつかの実施形態において、ＴＬＲはＴＬＲ７である。いくつかの特定の実施形態において、ＴＬＲのリガンドは、ＴＬＲ７の天然リガンドである。他の特定の実施形態において、ＴＬＲのリガンドは、免疫賦活性核酸である。一実施形態において、ＴＬＲのリガンドは、ＲＮＡである。さらに他の特定の実施形態において、免疫賦活性核酸は、ＲＮＡ含有免疫複合体である。さらに他の特定の実施形態において、ＴＬＲのリガンドは、免疫賦活性イミダゾキノリンである。さらに他の特定の実施形態において、ＴＬＲのリガンドは、Ｒ８４８である。
【０１４１】
いくつかの実施形態において、ＴＬＲはＴＬＲ３である。いくつかの特定の実施形態において、ＴＬＲのリガンドは、二本鎖ＲＮＡである。他の特定の実施形態において、ＴＬＲのリガンドは、本明細書に記載される免疫複合体である。さらに他の特定の実施形態において、ＴＬＲのリガンドは、ポリ（Ｉ：Ｃ）である。さらに他の特定の実施形態において、ＴＬＲはＴＬＲ９であり、ＴＬＲシグナルアゴニストは、ＴＬＲ９シグナルアゴニストである。さらに他の特定の実施形態において、ＴＬＲシグナルアゴニストは、ＣｐＧ  ＤＮＡであり、これは、オリゴデオキシヌクレオチド（ＯＤＮ）であり得る。
【０１４２】
いくつかの実施形態において、ＴＬＲシグナルアゴニストは、核酸を含む免疫複合体である。
【０１４３】
さらに別の態様において、抗原性物質に対する免疫応答を阻害するための方法を提供する。本方法は、機能的Ｔｏｌｌ様受容体を発現する免疫細胞を、
（ａ）イミダゾキノリン組成物の不在下で、抗原性物質に対する免疫応答を賦活する、抗原性物質の有効量、および
（ｂ）イミダゾキノリン組成物の不在下での抗原性物質に対する応答と比較して、抗原性物質に対する免疫応答を阻害する、上に定義されるような構造式Ｉ〜ＩＩＩを有するイミダゾキノリン組成物の有効量と、接触させることを含む。
【０１４４】
いくつかの実施形態において、免疫応答は、自然免疫応答である。他の実施形態において、免疫応答には、獲得免疫応答が含まれる。いくつかの特定の実施形態において、イミダゾキノリン組成物は、水和物または薬学的に許容される塩の形態である。いくつかの特定の実施形態において、抗原性物質に対する免疫応答を阻害するための方法は、インビトロまたはインビボで実行される。
【０１４５】
いくつかの実施形態において、抗原性物質は、アレルゲンである。他の実施形態において、抗原性物質は、細菌、ウイルス、真菌、または寄生生物を含む、微生物剤であるかまたはそれに由来する、抗原である。さらに他の実施形態において、抗原性物質は、癌抗原である。
【０１４６】
ある特定の実施形態において、機能的ＴＬＲは、細胞によって自然に発現される。ＴＬＲを発現する細胞の非限定的な例には、ＲＰＭＩ  ８２２６細胞系が挙げられる。
【０１４７】
一実施形態において、この細胞は、機能的ＴＬＲを自然に発現し、ヒト多発性骨髄腫細胞系ＲＰＭＩ  ８２２６から単離された細胞である（ＡＴＣＣ  ＣＣＬ−１５５、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＡＴＣＣ），Ｍａｎａｓｓａｓ，ＶＡ）。この細胞系は、多発性骨髄腫（ＩｇＧλ型）の診断時に、６１歳の男性の末梢血から構築されたものである。Ｍａｔｓｕｏｋａ  Ｙ．，ｅｔ  ａｌ．（１９６７）Ｐｒｏｃ．Ｓｏｃ．Ｅｘｐ．Ｂｉｏｌ．Ｍｅｄ．１２５：１２４６−５０。ＲＰＭＩ  ８２２６は、既に、ＩＬ−６タンパク質およびＩＬ−１２ｐ４０  ｍＲＮＡの誘発により実証されるように、ＣｐＧ核酸に応答性であるとして報告されている。Ｔａｋｅｓｈｉｔａ  Ｆ．，ｅｔ  ａｌ．（２０００）Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．３０：１０８−１６；Ｔａｋｅｓｈｉｔａ  Ｆ．，ｅｔ  ａｌ．（２０００）Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．３０：１９６７−７６．Ｔａｋｅｓｈｉｔａらは、ＣｐＧ核酸のシグナル伝達に重要な転写因子結合部位を識別するために、プロモーター構築物を研究するだけの目的で、この細胞系を使用していた。現在では、ＲＰＭＩ  ８２２６細胞が、免疫賦活性核酸に応答して、ＩＬ−８、ＩＬ−１０、およびＩＰ−１０を含む、多くの他のケモカインおよびサイトカインを分泌することが知られている。この細胞系がＴＬＲ９を発現し、それを通じて、例えばＣｐＧ核酸といった免疫賦活性核酸がそれらの効果を媒介するため、これは、参照および試験化合物としてＣｐＧ核酸、ならびに他のＴＬＲ９リガンドに関連する本発明の方法で使用するのに好適な細胞系である。
【０１４８】
末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）に類似して、ＲＰＭＩ  ８２２６細胞系は、ＣｐＧ核酸暴露に応答して、ＣＤ７１、ＣＤ８６、およびＨＬＡ−ＤＲ等のマーカーのその細胞表面発現を上方制御することが観察されている。これは、細胞系のフローサイトメトリー分析によって観察されている。したがって、本明細書に提供される方法は、ケモカインもしくはサイトカイン産生または本明細書の他の箇所に記載される他の読み取り値に加えて、またはその代わりに、適切に選択された細胞表面マーカーの発現を読み取り値として使用するように構成され得る。
【０１４９】
ＲＰＭＩ  ８２２６細胞系はまた、イミダゾキノリン化合物を含む、ある特定の小分子に応答することが分かっている。例えば、ＲＰＭＩ  ８２２６細胞を、イミダゾキノリン化合物Ｒ８４８（レシキモド）とともにインキュベートすることにより、ＩＬ−８、ＩＬ−１０、およびＩＰ−１０産生が誘発される。Ｒ８４８が、ＴＬＲ７およびＴＬＲ８を通じてその免疫賦活作用を媒介することが、最近報告されている。ＲＰＭＩ  ８２２６がＲ８４８に応答する能力は、ＲＰＭＩ  ８２２６細胞系もまた、正常ヒトＢ細胞に対して既に報告されているように、ＴＬＲ７を発現することを示唆する。
【０１５０】
ＲＰＭＩ細胞系は、非修飾形態または修飾形態で使用することができる。一実施形態において、ＲＰＭＩ  ８２２６細胞に、レポーター構築物をトランスフェクトする。好ましくは、細胞に、レポーター構築物を安定にトランスフェクトする。レポーター構築物には、一般に、プロモーター、コード配列、およびポリアデニル化シグナルが含まれる。コード配列には、酵素（例えば、ルシフェラーゼ、アルカリホスファターゼ、β−ガラクトシダーゼ、クロラムフェニコールアセチルトランスフェラーゼ（ＣＡＴ）、分泌アルカリホスファターゼ等）、生物発光マーカー（例えば、緑色蛍光タンパク質（ＧＦＰ、米国特許第５，４９１，０８４号）等）、表面発現分子（例えば、ＣＤ２５）、分泌分子（例えば、ＩＬ−８、ＩＬ−１２  ｐ４０、ＴＮＦ−α等）、および当業者に既知の他の検出可能なタンパク質生成物からなる群から選択される、レポーター配列が含まれ得る。好ましくは、コード配列は、定量化可能なレベルまたは活性を有するタンパク質をコードする。
【０１５１】
ある特定の実施形態において、機能的ＴＬＲは、細胞によって、例えば機能的ＴＬＲのコード配列を有する発現ベクターを細胞に導入することによって、人工的に発現し（過剰発現を含む）、ここで、コード配列は、遺伝子発現配列に操作可能に結合している。本明細書に使用される際、コード配列および遺伝子発現配列は、それらが、コード配列の発現または転写および／もしくは翻訳を遺伝子発現配列の影響下または制御下に置くような方法で共有結合している場合、操作可能に結合していると称される。２つのＤＮＡ配列は、５´遺伝子発現配列におけるプロモーターの誘発がコード配列の転写をもたらす場合、ならびに２つのＤＮＡ配列の間の結合の性質が、（１）フレームシフト突然変異の導入をもたらすか、（２）プロモーター領域がコード配列の転写を指示する能力に干渉するか、（３）対応するＲＮＡ転写産物がタンパク質に翻訳される能力に干渉する場合に、操作可能に結合していると称される。したがって、遺伝子発現配列は、遺伝子発現配列が、結果として得られる転写産物が所望のタンパク質またはポリペプチドに翻訳されるように、そのコード配列の転写に作用することができる場合、そのコード配列に操作可能に結合されている。
【０１５２】
いくつかの実施形態において、コード配列とは、機能的ＴＬＲをコードする核酸配列を指す。いくつかの実施形態において、コード配列は、レポーターをコードする核酸配列を指す。
【０１５３】
機能的ＴＬＲを人工的に発現する細胞は、機能的ＴＬＲを発現しないが、ＴＬＲ発現ベクターを発現する細胞であり得る。例えば、ヒト２９３線維芽細胞（ＡＴＣＣ  ＣＲＬ−１５７３）は、ＴＬＲ３、ＴＬＲ７、ＴＬＲ８、またはＴＬＲ９を発現しない。以下の実施例に記載されるように、このような細胞は、ＴＬＲ３、ＴＬＲ７、ＴＬＲ８、ＴＬＲ９、またはそれらの任意の組み合わせを発現する細胞をもたらすように、好適な発現ベクター（複数可）を一過的または安定にトランスフェクトすることができる。あるいは、機能的ＴＬＲを人工的に発現する細胞は、ＴＬＲ発現ベクターを用いることで、ＴＬＲ発現ベクターを用いない場合よりも有意に高いレベルで機能的ＴＬＲを発現する細胞であり得る。
【０１５４】
本発明の方法で使用するために、機能的ＴＬＲを人工的に発現する細胞は、好ましくは、機能的ＴＬＲを発現する、安定にトランスフェクトされた細胞である。このような細胞はまた、好適なレポーター構築物を安定にトランスフェクトすることもできる。
【０１５５】
有効性のアッセイ
本発明の方法は、ＴＬＲ／ＩＬ−１Ｒシグナル伝達経路に基づく多数の可能性のある読み出しシステムを使用して評価することができる。いくつかの実施形態において、本方法の読み出しは、ＭｙＤ８８、ＴＲＡＦ、ｐ３８、および／またはＥＲＫが関与するＴＬＲ／ＩＬ−１Ｒシグナル伝達経路に応答性である、天然の遺伝子、または代替として、トランスフェクトされたかもしくはそうでなければ人工的に導入されたレポーター遺伝子構築物に基づく。Ｈaｃｋｅｒ  Ｈ．，ｅｔ  ａｌ．（１９９９）ＥＭＢＯ．Ｊ．１８：６９７３−８２。これらの経路は、κＢキナーゼ複合体およびｃ−Ｊｕｎ  Ｎ末端キナーゼを含む、キナーゼを活性化する。したがって、アッセイに特に有用なレポーター遺伝子およびレポーター遺伝子構築物には、例えば、ＮＦ−κＢに感受性のプロモーターに操作可能に結合したレポーター遺伝子が含まれる。このようなプロモーターの例には、ＮＦ−κＢ、ＩＬ−１β、ＩＬ−６、ＩＬ−８、ＩＬ−１２  ｐ４０、ＩＰ−１０、ＣＤ８０、ＣＤ８６、およびＴＮＦ−αのものが挙げられるがこれらに限定されない。ＴＬＲ感受性プロモーターに操作可能に結合したレポーター遺伝子には、酵素（例えば、ルシフェラーゼ、アルカリホスファターゼ、β−ガラクトシダーゼ、クロラムフェニコールアセチルトランスフェラーゼ（ＣＡＴ））、生物発光マーカー（例えば、緑色蛍光タンパク質、（ＧＦＰ、例えば、米国特許第５，４９１，０８４号）、青色蛍光タンパク質（ＢＦＰ、例えば、米国特許第６，４８６，３８２号）等）、表面発現分子（例えば、ＣＤ２５、ＣＤ８０、ＣＤ８６）、および分泌分子（例えば、ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８、ＩＬ−１２  ｐ４０、ＴＮＦ−α）が含まれ得るが、これらに限定されない。ある特定の実施形態において、レポーターは、ＩＬ−８、ＴＮＦ−α、ＮＦ−κＢ−ルシフェラーゼ（ＮＦ−κＢ−ｌｕｃ、Ｈaｃｋｅｒ  Ｈ．，ｅｔ  ａｌ．（１９９９）ＥＭＢＯ．Ｊ．１８：６９７３−８２）、ＩＬ−１２  ｐ４０−ｌｕｃ（Ｍｕｒｐｈｙ  Ｔ．Ｌ．，ｅｔ  ａｌ．（１９９５）Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．１５：５２５８−６７）、およびＴＮＦ−ｌｕｃ（Ｈaｃｋｅｒ  Ｈ．，ｅｔ  ａｌ．（１９９９）ＥＭＢＯ．Ｊ．１８：６９７３−８２）から選択される。酵素活性読み出しに基づくアッセイにおいて、基質は、アッセイの一部として提供され得、検出には、化学発光、蛍光、発色、放射標識の組み込み、薬物耐性、または酵素活性の他のマーカーの測定が関与し得る。分子の表面発現に基づくアッセイについては、検出は、フローサイトメトリー（ＦＡＣＳ）分析または機能アッセイを使用して達成することができる。分泌分子は、酵素免疫測定法（ＥＬＩＳＡ）またはバイオアッセイを使用してアッセイすることができる。これらの多くおよび他の好適な読み出しシステムは、当該技術分野で周知であり、市販利用可能である。
【０１５６】
レポーター構築物
機能的ＴＬＲを発現し、本発明の方法に有用な細胞は、いくつかの実施形態において、ＴＬＲシグナル伝達を検出するのに有用なレポーター構築物をコードする単離核酸を含む発現ベクターを有する。ＴＬＲシグナル伝達を検出するのに有用なレポーター構築物をコードする単離核酸を含む発現ベクターは、プロモーター応答要素（エンハンサー要素）の制御下にあるレポーター遺伝子を含み得る。いくつかの実施形態において、プロモーター応答要素は、出願者がＴＬＲシグナル伝達の結果として活性化されると考えている転写因子に応答性である最小プロモーターと関連する。このような最小プロモーターの例には、次の遺伝子のプロモーターが挙げられるがこれらに限定されない：ＡＰ−１、ＮＦ−κＢ、ＡＴＦ２、ＩＲＦ３、およびＩＲＦ７。これらの最小プロモーターは、それぞれ、ＡＰ−１、ＮＦ−κＢ、ＡＴＦ２、ＩＲＦ３、およびＩＲＦ７に感受性の対応するプロモーター応答要素を含有する。他の実施形態において、ＴＬＲシグナル伝達の検出に有用なレポーター構築物をコードする単離核酸を含む発現ベクターには、ＩＬ−６、ＩＬ−８、ＩＬ−１２  ｐ４０サブユニット、Ｉ型ＩＦＮ、ＲＡＮＴＥＳ、ＴＮＦ、ＩＰ−１０、Ｉ−ＴＡＣ、およびインターフェロン刺激応答要素（ＩＳＲＥ）に感受性の応答要素から選択されるプロモーター応答要素の制御下にある遺伝子が含まれ得る。プロモーター応答要素は、複数のコピー中に、例えば、タンデムリピートとして、存在する。例えば、１つのレポーター構築物において、ルシフェラーゼのコード配列は、ＮＦ−κＢ応答要素の上流の６回のタンデムリピートの制御下にある。いくつかの実施形態において、本発明に有用なＩＳＲＥルシフェラーゼレポーター構築物は、Ｓｔｒａｔａｇｅｎｅ（カタログ番号２１９０９２）から入手可能であり、ルシフェラーゼレポーター遺伝子の上流のＴＡＴＡボックスに結合する５回のＩＳＲＥタンデムリピートを含む。本明細書に記載のように、レポーター自体は、当該技術分野で認識されている方法による検出に好適な任意の遺伝子産物であり得る。このような検出方法には、例えば、自発的または刺激による光放射、酵素活性、可溶性分子の発現、細胞表面分子の発現等が含まれ得る。
【０１５７】
読み出しには、典型的に、Ｔｏｌｌ／ＩＬ−１Ｒシグナル伝達の通常の要素、例えば、ＭｙＤ８８、ＴＲＡＦ、およびＩＲＡＫ分子が関与するが、ＴＬＲ３の場合には、ＭｙＤ８８の役割は、他のＴＬＲファミリーメンバーほど明確ではない。本明細書に記載のように、このような応答には、ＮＦ−κＢプロモーター等の特異的プロモーターの制御下における遺伝子の誘発、特定のサイトカインレベルの増加、特定のケモカインレベルの増加等が含まれる。ＮＦ−κＢプロモーターの制御下にある遺伝子は、自然にＮＦ−κＢプロモーターを含む遺伝子であり得るか、またはそれは、ＮＦ−κＢプロモーターが挿入された構築物中の遺伝子であってもよい。ＮＦ−κＢプロモーターを含む遺伝子および構築物には、ＩＬ−８、ＩＬ−１２  ｐ４０、ＮＦ−κＢ−ｌｕｃ、ＩＬ−１２  ｐ４０−ｌｕｃ、およびＴＮＦ−ｌｕｃが含まれるがこれらに限定されない。
【０１５８】
サイトカインレベルの増加は、ＴＬＲ媒介性シグナル伝達に応答したサイトカインの産生の増加、安定性の増加、分泌の増加、または前述ものの任意の組み合わせからもたらされ得る。サイトカインには、一般に、ＩＬ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−３、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＩＬ−１０、ＩＬ−１１、ＩＬ−１２、ＩＬ−１３、ＩＬ−１５、ＩＬ−１８、ＩＦＮ−α、ＩＦＮ−β、ＩＦＮ−γ、ＴＮＦ−α、ＧＭ−ＣＳＦ、Ｇ−ＣＳＦ、Ｍ−ＣＳＦが挙げられるがこれらに限定されない。Ｔｈ１サイトカインには、ＩＬ−２、ＩＦＮ−γ、およびＩＬ−１２が挙げられるがこれらに限定されない。Ｔｈ２サイトカインには、ＩＬ−４、ＩＬ−５、およびＩＬ−１０が挙げられるがこれらに限定されない。
【０１５９】
ケモカインレベルの増加は、ＴＬＲ媒介性シグナル伝達に応答したケモカインの産生の増加、安定性の増加、分泌の増加、または前述のものの任意の組み合わせからもたらされ得る。本発明に特に重要なケモカインには、ＣＣＬ５（ＲＡＮＴＥＳ）、ＣＸＣＬ９（Ｍｉｇ）、ＣＸＣＬ１０（ＩＰ−１０）、およびＣＸＣＬ１１（Ｉ−ＴＡＣ）、ＩＬ−８、ならびにＭＣＰ−１が挙げられるがこれらに限定されない。
2014528449.tif 000035
【０１６０】
調製方法
以下は、本発明の化合物を製造するための一般的な合成スキームである。これらのスキームは、例示であり、本明細書に開示される化合物を製造するために当業者が使用する可能性のある方法を制限することを意図するものではない。異なる方法が、当業者には明らかであろう。さらに、合成の種々のステップは、所望の化合物（複数可）が得られる代替的な順序または順番で行うことができる。本明細書に引用される全ての文書は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。例えば、以下の反応は、例示であるが、本明細書に使用される出発物質および実施例の一部の調製を制限するものではない。
【０１６１】
スキーム１〜４は、本発明の化合物を調製するために使用可能な中間体の合成のための種々の方法を記載する。これらの方法に対する種々の修正により、当業者が以下に示される発明者らのものに類似する結果を得ることが想定され得る。
【０１６２】
式Ｉのイミダゾキノリン化合物は、スキーム１に示されるように調製することができる。
【化２６】
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スキーム１
【０１６３】
ステップ１
キノリンＩ’を、硝酸を使用してニトロ基で置換して、ニトロキノリンＩＩ’を得ることができる。この反応に好適な溶媒には、硝酸（濃硝酸もしくは発煙硝酸（９０％））、または硝酸との併用での酢酸およびプロピオン酸が挙げられる。
【０１６４】
ステップ２
ニトロキノリンＩＩ’をＰＯＣｌ３で処理して、ジクロロキノリンＩＩＩ’を得ることができる。ＰＯＣｌ３を、溶媒なしで未希釈で使用してもよく、またはクロロホホルム、塩化メチレン、トルエン、およびクロロベンゼンを含む追加の好適な溶媒を使用してもよい。
【０１６５】
ステップ３
化合物ＩＩＩ’のキノリンの窒素に対してパラ位にある塩素を、Ｒ７ＬＮＨ２で置換して、化合物ＩＶ’を得る。この反応に好適な溶媒には、塩化メチレン、クロロホルム、２−プロパノール、ｎ−ブタノール、およびトルエンが挙げられる。
【０１６６】
ステップ４
化合物ＩＶ’を、求核試薬ＶＩＩ’と結合させて、置換ニトロキノリンＶ’を得ることができる。Ｘが存在する場合、Ｙ１はボロン酸−Ｂ（ＯＨ）２もしくはエステル−Ｂ（ＯＲ）２であり得るか、または、Ｙ１はスズ誘導体であり得る。反応は、炭酸カリウム等の塩基の存在下で、Ｐｄ（０）等の触媒を任意に使用して実行することができる。Ｘが存在しない場合、Ｙ１は、Ｈであり得る。この反応に好適な溶媒には、クロロホルム、塩化メチレン、トルエン、２−プロパノールおよびｎ−ブタノール、ならびにテトラヒドロフランが挙げられる。
【０１６７】
ステップ５
化合物Ｖ’のニトロ基を、還元して、アミノキノリンＶＩ’を得ることができる。好適な還元剤には、Ｈ２、ＳｎＣｌ２、および当該技術分野で既知の任意の他の還元剤が含まれる。この反応に好適な溶媒には、クロロホルム、塩化メチレン、トルエン、メタノール、エタノール、２−プロパノール、およびテトラヒドロフランが挙げられる。
【０１６８】
ステップ６
アミノキノリンＶＩ’を、Ｒ４ＣＯＣｌを使用して環化し、式Ｉの化合物を得ることができる。この反応に好適な溶媒には、クロロホルム、塩化メチレン、トルエン、およびテトラヒドロフランが挙げられる。
【０１６９】
あるいは、式Ｉのイミダゾールキノリン化合物は、スキーム２に示されるように調製することができる。
【化２７】
2014528449.tif 000037
スキーム２
【０１７０】
ステップ１
化合物ＩＶ’のニトロ基を還元して、アミノキノリンＶＩＩＩ’を得ることができる。好適な還元剤には、Ｈ２、ＳｎＣｌ２、および当該技術分野で既知の任意の他の還元剤が含まれる。この反応に好適な溶媒には、クロロホルム、塩化メチレン、トルエン、およびテトラヒドロフランが挙げられる。
【０１７１】
ステップ２
アミノキノリンＶＩＩＩ’をＲ４ＣＯＣｌを使用して環化し、化合物ＸＩ’を得ることができる。この反応に好適な溶媒には、クロロホルム、塩化メチレン、トルエン、およびテトラヒドロフランが挙げられる。
【０１７２】
ステップ３
化合物ＸＩ’を求核試薬ＶＩＩ’と結合させて、置換ニトロキノリンＶ’を得ることができる。Ｘが存在する場合、Ｙ１はボロン酸−Ｂ（ＯＨ）２もしくはエステル−Ｂ（ＯＲ）２であり得るか、またはＹ１はスズ誘導体であり得る。反応は、炭酸カリウム等の塩基の存在下で、Ｐｄ（０）等の触媒を任意に使用して実行することができる。Ｘが存在しない場合、Ｙ１は、Ｈであり得る。この反応に好適な溶媒には、クロロホルム、塩化メチレン、トルエン、２−プロパノールおよびｎ−ブタノール、ならびにテトラヒドロフランが挙げられる。
【０１７３】
さらに、式Ｉ〜ＩＩＩの他の化合物は、一般的に当業者に既知である方法によって調製することができる。具体的には、以下の実施例により、本発明の化合物を調製するためのさらなる方法を提供する。
【０１７４】
ここで、本発明を、本発明の好ましい実施形態である以下の実施例によってさらに説明する。これらの実施例は、制限ではなく例示されるものであり、本明細書に添付される特許請求の範囲によって定義される本発明の精神と範囲内に含まれる他の実施形態が存在し得ることが理解される。
【０１７５】
薬学的組成物
本発明はまた、本明細書に記載される化合物、または薬学的に許容されるそれらの塩もしくは溶媒和物のうちの少なくとも１つと、薬学的に許容される担体とを含む、薬学的組成物を提供する。
【０１７６】
さらに別の態様において、少なくとも１つの式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体または希釈剤とを含む、薬学的組成物について記載し、
【化２８】
2014528449.tif 000038
式中、
Ｘは、存在しないか、またはアルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、もしくは複素環であり、
Ｒ１の各存在は、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、複素環、またはアリールであり、
Ｒ２およびＲ３の各存在は、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、ＯＨ、アルコキシ、−（ＣＨ２）ｐＮＲａＲｂであるか、またはＲ２およびＲ３は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルを任意に形成し、
ｎは、２〜４の整数であり、
各ｑは、１〜２の整数であり、
Ｙは、ＮＲ９またはＯであり、
Ｒ８は、水素、アルキル、シクロアルキル、単環式複素環、またはアリールであり、
Ｒ９は、Ｈ、Ｍｅ、Ｅｔ、ｎ−Ｐｒ、ｉ−Ｐｒ、ｎ−Ｂｕ、ｉ−Ｂｕ、ｔ−Ｂｕ、ＣＨ２ＣＭｅ３、Ｐｈ、ＣＨ２Ｐｈ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、（ＣＨ２）ｐＯＲａ、および（ＣＨ２）ｐＮＲｂＲｃであり、式中、Ｒ１２は、アルキル、フェニル、または複素環であり、Ｒａ、Ｒｂ、およびＲｃは、それぞれ独立して、水素もしくは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであるか、またはＲｂおよびＲｃは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、３〜７個の環原子を含有する飽和もしくは不飽和の複素環式環を形成し、この環は、窒素、酸素、および硫黄からなる群から選択されるもう１つのヘテロ原子を任意に含有し得、アルキル、フェニル、およびベンジルからなる群から選択される同じかまたは異なり得る１〜４個の基によって任意に置換され得、ｐは２〜４であるか、
あるいは、前記Ｒ８およびＲ９は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、１〜４個のヘテロ原子を含む複素環を任意に形成し、複素環は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルによって任意に置換されるか、
あるいは、Ｒ１およびＲ８は、２〜４個のヘテロ原子を含む複素環を任意に形成し、複素環は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルによって任意に置換され、
Ｒ４は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アリール、複素環、ＯＲａ、−ＣＨ２ＯＲａ、ＳＲａ、Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、ＮＲｂＲｃ、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａであり、
Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アリール、複素環、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、ＮＲｂＲｃ、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、アルカリール、アルキル複素環式、もしくはＮＲｂ（ＣＨ２）ｐＮＲｂＲｃであるか、または前記Ｒ５およびＲ６は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、１〜４個のヘテロ原子を含む複素環を任意に形成し、複素環は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルで任意に置換され、
Ｌは、存在しないか、または２〜１０個の炭素原子を含有するアルキルもしくはアルケニルであり、
Ｒ７は、Ｈ、アルキル、ヘテロアリール、−Ｏ（ＣＨ２）ｐＯＲａ、またはＮＲ１０Ｒ１１であり、ヘテロアリールは、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルで任意に置換され、
Ｒ１０およびＲ１１は、それぞれ独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アリール、もしくはアルキルアリールであるか、またはＲ１０およびＲ１１は、それらが結合する窒素原子と一緒になって複素環を形成し、
ｐは、０、１、２、３、４、５、または６の整数であり、
Ｒａの各存在は、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、複素環、またはアリールであり、
ＲｂおよびＲｃの各存在は、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、複素環、アリールであるか、または前記ＲｂおよびＲｃは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、１〜４個のヘテロ原子を含む複素環を任意に形成し、複素環は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルで任意に置換される。
【０１７７】
さらに別の態様において、少なくとも１つの本明細書に記載される式ＩＩの化合物またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体または希釈剤とを含む、薬学的組成物について記載する。さらに別の態様において、少なくとも１つの本明細書に記載される式ＩＩＩの化合物またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体または希釈剤とを含む、薬学的組成物について記載する。
【０１７８】
本明細書に使用される「薬学的に許容される担体」という語句は、本主題の薬学的薬剤を身体の１つの器官または一部から、身体の別の器官または部分へと運搬または輸送することに関与する、液体もしくは固体充填剤、希釈剤、賦形剤、溶媒、または封入材料といった、薬学的に許容される材料、組成物、またはビヒクルを意味する。各担体は、製剤の他の成分と適合性があり、患者に有害でないという意味で、「許容される」必要がある。薬学的に許容される担体として機能し得る材料のいくつかの例には、ラクトース、グルコース、およびスクロース等の糖；トウモロコシデンプンおよびジャガイモデンプン等のデンプン；カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、および酢酸セルロース等、セルロースおよびその誘導体；粉末トラガント；麦芽；ゼラチン；タルク；ココアバターおよび坐剤ワックス等の賦形剤；ピーナッツ油、綿実油、サフラワー油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油、および大豆油等の油；ブチレングリコール等のグリコール；グリセリン、ソルビトール、マンニトール、およびポリエチレングリコール等のポリオール；オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチル等のエステル；寒天；水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウム等の緩衝剤；アルギン酸；発熱性物質不含水；等張食塩水；リンガー溶液；エチルアルコール；リン酸緩衝溶液；ならびに薬学的製剤に用いられる他の非毒性適合物質が挙げられる。「担体」という用語は、活性成分と組み合わせて、その用途を促進する、天然または合成の、有機または無機成分を表す。薬学的組成物の構成要素はまた、所望の薬学的効果を実質的に損なう相互作用がないような方式で、本発明の化合物と混合することができ、また互いに混合することができる。
【０１７９】
上述のように、本薬学的薬剤のある特定の実施形態は、薬学的に許容される塩の形態で提供され得る。「薬学的に許容される塩」という用語は、この点において、本発明の化合物の相対的に非毒性の、無機および有機酸付加塩を指す。これらの塩は、本発明の化合物の最終的な単離および精製の際にインサイツでか、またはその遊離塩基形態にある精製された本発明の化合物を、好適な有機もしくは無機酸と別個に反応させて、そのように形成された塩を単離することによって、調製することができる。代表的な塩には、臭化水素酸塩、塩酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、酢酸塩、吉草酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、リン酸塩、トシル酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、ナフチル酸塩、メシル酸塩、グルコヘプトン酸塩、ラクトビオン酸塩、およびラウリル硫酸塩等が挙げられる。（例えば、Ｂｅｒｇｅ，ｅｔ  ａｌ．，（１９７７）“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ”，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．６６：１−１９を参照されたい）。
【０１８０】
本主題の化合物の薬学的に許容される塩には、例えば、非毒性の有機または無機酸に由来する化合物の従来的な非毒性塩または四級アンモニウム塩が含まれる。例えば、このような従来的な非毒性塩には、塩酸塩、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン、窒素等の無機酸に由来するもの；および酢酸、ブチオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パルミチン酸、マイレン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イソチオン酸等の有機酸から調製された塩が挙げられる。
【０１８１】
他の場合において、本発明の化合物は、１つ以上の酸性官能基を含有し得、したがって、薬学的に許容される塩基を用いて薬学的に許容される塩を形成することができる。これらの事例における「薬学的に許容される塩」という用語は、本発明の化合物の相対的に非毒性の無機および有機塩基付加塩を指す。これらの塩は、同様に、本化合物の最終的な単離および精製の際にインサイツでか、またはその遊離酸形態にある精製された化合物を、薬学的に許容される金属カチオンの水酸化物、炭酸塩、もしくは重炭酸塩といった好適な塩基、アンモニア、または薬学的に許容される有機一級、二級、または三級アミンと別個に反応させることによって、調製することができる。代表的なアルカリまたはアルカリ土類塩には、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、およびアルミニウム塩等が挙げられる。塩基付加塩の形成に有用な代表的な有機アミンには、エチルアミン、ジエチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジン等が挙げられる。（例えば、Ｂｅｒｇｅ  ｅｔ  ａｌ．（上記）を参照されたい）。
【０１８２】
湿潤剤、乳化剤、および滑沢剤、例えば、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、およびポリエチレンオキシド−ポリブチレンオキシドコポリマー、ならびに着色剤、離型剤、コーティング剤、甘味剤、香味剤および芳香剤、保存剤、ならびに抗酸化剤もまた、本組成物中に存在し得る。
【０１８３】
本発明の製剤には、経口、鼻腔内、局所（口腔および舌下を含む）、直腸内、膣内、および／または非経口投与に好適なものが含まれる。製剤は、便宜的に、単位投薬形態で提示されてもよく、調剤学の分野で周知の任意の方法によって調製されてもよい。担体材料と組み合わせて単回投薬形態を生成することができる活性成分の量は、治療される宿主、具体的な投与形態に応じて異なるであろう。単回投薬形態を生成するために担体材料と組み合わせることができる活性成分の量は、一般に、治療効果をもたらす化合物の量となるであろう。一般に、この量は、１００％中、約１％〜約９９％の活性成分、好ましくは約５％〜約７０％、最も好ましくは、約１０％〜約３０％の範囲となるであろう。
【０１８４】
これらの製剤または組成物を調製する方法は、本発明の化合物と、担体、および任意で１つ以上の副成分とを会合させるステップを含む。一般に、製剤は、本発明の化合物を、液体担体もしくは微細固体担体、またはその両方と均一かつ緊密に会合させ、次いで、必要に応じて、生成物を成形することによって調製される。
【０１８５】
経口投与に好適な本発明の製剤は、カプセル、カシェ、丸剤、錠剤、ロゼンジ（風味付けした基剤、通常、スクロース、およびアカシアもしくはトラガカントを使用して）、粉末、顆粒の形態で、あるいは、水性もしく非水性の液体中の溶液もしくは懸濁液として、または水中油型もしくは油中水型液体エマルジョンとして、またはエリキシルもしくはシロップとして、またはトローチ（不活性基剤、例えば、ゼラチンおよびグリセリン、もしくはスクロースおよびアカシアを使用して）、ならびに／またはマウスウォッシュ等として存在し得、それぞれが、所定の量の本発明の化合物を活性成分として含有する。本発明の化合物はまた、ボーラス、舐剤、またはペーストとして投与され得る。
【０１８６】
経口投与のための本発明の固体投薬形態（カプセル、錠剤、丸剤、糖衣錠、粉末、顆粒等）において、活性成分を、クエン酸ナトリウムもしくはリン酸二カルシウム等、１つ以上の薬学的に許容される担体、ならびに／または次のうちのいずれか：デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、および／もしくはケイ酸等の充填剤または増量剤；例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース、および／もしくはアカシア等の結合剤；グリセロール等の保湿剤；寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモもしくはタピオカデンプン、アルギン酸塩、ある特定のケイ酸塩、炭酸ナトリウム、およびデンプングリコール酸ナトリウム等の崩壊剤；パラフィン等の溶液遅延剤；四級アンモニウム化合物等の吸収促進剤；例えば、セチルアルコール、モノステアリン酸グリセロール、およびポリエチレンオキシド−ポリブチレンオキシドコポリマー等の湿潤剤；カオリンおよびベントナイト粘度等の吸収剤；タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、およびそれらの混合物等の滑沢剤；ならびに着色剤と、混合する。カプセル、錠剤、および丸剤の場合、薬学的組成物はまた、緩衝剤を含み得る。類似の種類の固体組成物もまた、ラクトースまたは乳糖等の賦形剤、ならびに高分子量のポリエチレングリコール等を使用した、軟および硬充填ゼラチンカプセルにおいて、充填剤として用いることができる。
【０１８７】
錠剤は、１つ以上の副成分を任意に用いて、圧縮または成形により作製することができる。圧縮錠剤は、結合剤（例えば、ゼラチンもしくはヒドロキシブチルメチルセルロース）、滑沢剤、不活性希釈剤、保存剤、崩壊剤（例えば、デンプングリコール酸ナトリウムもしくは架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム）、表面活性または分散剤を使用して、調製することができる。成形錠剤は、不活性液体希釈剤で湿潤させた粉末化合物の混合物を、好適な機械で成形することにより作製することができる。
【０１８８】
錠剤、ならびに糖衣錠、カプセル、丸剤、および顆粒といった本発明の薬学的組成物の他の固体投薬形態は、腸溶性コーティングおよび薬学的製剤の分野で周知の他のコーティングといった、コーティングおよびシェルを用いて、任意に分割または調製することができる。それらはまた、例えば、所望の放出プロファイルをもたらすために種々の割合のヒドロキシブチルメチルセルロース、他のポリマーマトリクス、リポソーム、および／またはマイクロスフェアを使用して、その中の活性成分の徐放または制御放出をもたらすように製剤化することができる。これらは、例えば、細菌保持フィルターを通した濾過によって、または使用直前に滅菌水もしくは何らかの他の滅菌注射用媒体に溶解することができる滅菌固体組成物の形態で滅菌剤を組み込むことによって、滅菌することができる。これらの組成物はまた、不透明剤を任意に含有してもよく、活性成分（複数可）のみを、場合によっては遅延方式で、放出するか、または好ましくは、胃腸管のある特定の部分に放出する、組成物であり得る。使用可能な包埋組成物の例には、ポリマー物質およびワックスが挙げられる。活性成分はまた、適切な場合、上述の賦形剤の１つ以上を含む、マイクロカプセル化形態であってもよい。
【０１８９】
本発明の化合物の経口投与のための液体投薬形態には、薬学的に許容されるエマルジョン、マイクロエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップ、およびエリキシルが挙げられる。活性成分に加えて、液体投薬形態は、当該技術分野において通常使用される不活性希釈剤、例えば、水もしくは他の溶媒、可溶化剤および乳化剤、例えば、エチルアルコール、イソブチルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、ブチレングリコール、１，３−ブチレングリコール、油（具体的には、綿実油、ピーナッツ油、コーン油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコール、およびソルビタンの脂肪酸エステル、ならびにそれらの混合物を含有し得る。さらに、シクロデキストリン、例えば、ヒドロキシブチル−β−シクロデキストリンを使用して、化合物を可溶化することができる。
【０１９０】
不活性希釈剤に加えて、経口組成物は、アジュバント、例えば、湿潤剤、乳化剤および懸濁化剤、甘味剤、香味剤、着色剤、芳香剤、ならびに保存剤を含み得る。
【０１９１】
活性化合物に加えて、懸濁液は、懸濁化剤、例えば、エトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトール、およびソルビタンエステル、微結晶セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天、およびトラガカント、ならびにそれらの混合物を含有することができる。
【０１９２】
直腸内または膣内投与のための本発明の薬学的組成物の製剤は、１つ以上の本発明の化合物と、例えば、ココアバター、ポリエチレングリコール、坐剤ワックス、またはサリチル酸塩を含む、１つ以上の好適な非刺激性賦形剤もしくは担体とを混合することにより調製することができ、室温では固体であるが、体温では液体となるため、直腸もしくは膣腔内で融解し、本発明の活性薬学的薬剤を放出する、坐剤として提示することができる。
【０１９３】
膣内投与に好適な本発明の製剤にはまた、当該技術分野において適切であることが既知の担体等を含有する、ペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォーム、またはスプレー製剤が挙げられる。
【０１９４】
本発明の化合物の局所または経皮投与のための投薬形態には、粉末、スプレー、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、溶液、パッチ、および吸入剤が含まれる。活性化合物は、薬学的に許容される担体、および必要とされ得る、任意の保存剤、緩衝剤、または噴射剤と、滅菌条件下で混合することができる。
【０１９５】
軟膏、ペースト、クリーム、およびゲルは、本発明の活性化合物に加えて、賦形剤、例えば、動物および植物性脂肪、油、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルク、および酸化亜鉛、またはこれらの混合物を含有し得る。
【０１９６】
粉末およびスプレーは、本発明の化合物に加えて、ラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウム、およびポリアミド粉末、またはこれらの物質の混合物といった賦形剤を含有し得る。スプレーはさらに、ブタンおよびブタンといったクロロフルオロ炭化水素および揮発性非置換炭化水素等、通例の噴射剤を含有し得る。
【０１９７】
経皮パッチは、身体への本発明の化合物の制御送達を提供するというさらなる利点を有する。このような投薬形態は、薬学的薬剤を適正な媒体中に溶解または分散させることによって作製することができる。吸収増強剤もまた、本発明の薬学的薬剤の皮膚全体への流動を向上させるために使用することができる。このような流動の速度は、速度制御膜を提供するか、または本化合物をポリマーマトリクスもしくはゲル中に分散させるかのいずれかによって、制御することができる。
【０１９８】
眼科用製剤、眼軟膏、粉末、溶液等もまた、本発明の範囲内であるとして企図される。
【０１９９】
非経口投与に好適な本発明の薬学的組成物は、１つ以上の薬学的に許容される滅菌等張性水性もしくは非水性溶液、分散液、懸濁液もしくは乳液、または使用直前に滅菌注射溶液もしくは分散液に再構成することができ、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤、製剤を目的のレシピエントの血液と等張にする溶質、または懸濁剤もしくは増粘剤を含有し得る滅菌粉末との組み合わせで、１つ以上の本発明の化合物を含む。
【０２００】
いくつかの場合において、薬物の効果を持続させるために、皮下または筋肉内注射による薬物の吸収を遅らせることが望ましい。これは、難水溶性の結晶質または非晶質材料の液体懸濁液の使用によって達成することができる。薬物の吸収速度は、その溶解速度に依存することになり、これは、結晶の大きさおよび結晶形態に依存し得る。あるいは、非経口投与される薬物形態の吸収の遅延は、油ビヒクル中に薬物を溶解または懸濁することによって達成することができる。デポー注射のための１つの戦略としては、ビヒクルが室温で流体であり、体温で固化する場合、ポリエチレンオキシド−ポリブチレンオキシドコポリマーの使用が挙げられる。
【０２０１】
注射用デポー形態は、ポリラクチド−ポリグリコリド等の生分解性ポリマー中に本主題の化合物のマイクロカプセルマトリクスを形成することにより作製される。薬物とポリマーの比率および使用される具体的なポリマーの性質に応じて、薬物放出速度を制御することができる。他の生分解性ポリマーの例には、ポリ（オルトエステル）およびポリ（無水物）が挙げられる。デポー注射用製剤はまた、体組織と適合性のある、リポソームまたはマイクロエマルジョン中に薬物を封入することにより調製される。
【０２０２】
本発明の化合物を医薬品としてヒトおよび動物に投与する場合、それらは、それ自体を与えるか、または例えば、薬学的に許容される担体と組み合わせて、０．１％〜９９．５％（より好ましくは０．５％〜９０％）の活性成分を含有する薬学的組成物として与えることができる。
【０２０３】
本発明の化合物および薬学的組成物は、併用療法に使用することができる、すなわち、本化合物および薬学的組成物は、１種以上の他の所望される治療剤または医学的手法と同時に、その前に、またはその後に投与することができる。併用レジメンに用いる療法（治療剤または手法）の具体的な組み合わせは、所望の治療剤および／または手法の適合性、ならびに達成される所望の治療効果を考慮することになる。用いられる療法は、同じ障害に対して所望される効果を達成することができるか（例えば、本発明の化合物は、限定されないが、ＮＳＡＩＤ、ＤＭＡＲＤ、ステロイド、または抗体療法等の生物製剤といった、別の抗炎症剤または免疫抑制剤と同時に投与することができる）、あるいは、それらは異なる効果（例えば、任意の副作用の制御）を達成することができることもまた、理解される。
【０２０４】
本発明の化合物は、静脈内、筋肉内、腹腔内、皮下、局所、経口、または他の許容される手段によって投与することができる。本化合物を使用して、哺乳動物（すなわち、ヒト、家畜、および馴化動物）、鳥類、トカゲ類、および化合物を寛容し得る任意の他の生物の関節状態を治療することができる。
【０２０５】
本発明はまた、本発明の薬学的組成物の成分の１つ以上を充填した１つ以上の容器を含む、薬学的パックまたはキットを提供する。場合により、このような容器（複数可）には、医薬品または生物学的生成物の製造、使用、または販売を規制する政府機関によって規定される形式の通知が付随し得、この通知は、ヒトへの投与のための製造、使用、または販売に関する機関による承認を表す。
【０２０６】
対象への投与
本発明のいくつかの態様は、対象に、組成物の有効量を投与して、特定の転帰を達成することを伴う。本発明の方法によって有用な小分子組成物は、したがって、薬学的用途に好適な任意の方法で製剤化することができる。
【０２０７】
本発明の製剤は、薬学的に許容される溶液で投与され、これは、薬学的に許容される濃度の塩、緩衝剤、保存剤、適合性担体、アジュバント、および場合によっては他の治療成分を、日常的に含有し得る。
【０２０８】
治療法での使用については、本化合物の有効量を、化合物が適切な標的細胞によって取り込まれることを可能にする任意の様式で、対象に投与することができる。本発明の薬学的組成物を「投与する」ことは、当業者に既知の任意の手段によって達成することができる。特定の投与経路には、経口、経皮（例えば、パッチを介して）、非経口注射（皮下、皮内、筋肉内、静脈内、腹腔内、髄腔内等）、または粘膜（鼻腔内、気管内、吸収、直腸内、膣内等）が含まれるがこれらに限定されない。注射は、ボーラスまたは連続注入であってもよい。
【０２０９】
例えば、本発明による薬学的組成物は、しばしば、静脈内、筋肉内、もしくは他の非経口手段によって、または上皮への微粒子「遺伝子銃」適用によって投与される。これらはまた、鼻腔内適用、吸入、局所、経口によって、または移植片として投与することができ、直腸内または膣内使用ですら可能である。好適な液体または固体薬学的調製物形態は、例えば、注射または吸入のための水性または生理食塩溶液、マイクロカプセル化されたもの、渦巻き形にされたもの、微視的金粒子にコーティングされたもの、リポソームに含有されたもの、霧状のもの、エアロゾル、皮膚への移植のためのペレット、あるいは皮膚に傷を入れるための鋭利な物体上に乾燥させたものである。薬学的組成物にはまた、顆粒、粉末、錠剤、コーティング錠剤、（マイクロ）カプセル、坐剤、シロップ、エマルジョン、懸濁液、クリーム、ドロップ、または活性化合物を持続放出させる調製物が含まれ、これらの調製物において、崩壊剤、結合剤、コーティング剤、膨潤剤、滑沢剤、香味剤、甘味剤、または可溶化剤といった、賦形剤および添加剤ならびに／または補助剤が、上述のように通例的に使用される。薬学的組成物は、種々の薬物送達系における使用に好適である。薬物送達のための本方法の簡単な概要については、Ｌａｎｇｅｒ  Ｒ（１９９０）Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２４９：１５２７−３３を参照されたく、これは、参照により本明細書に組み込まれる。
【０２１０】
本発明の方法で使用される組成物中に含まれる化合物の濃度は、約１ｎＭ〜約１００μＭの範囲に及び得る。有効用量は、約１０ピコモル／ｋｇ〜約１００マイクロモル／ｋｇの範囲に及ぶと考えられる。
【０２１１】
薬学的組成物は、好ましくは、用量単位で調製および投与される。液体用量単位は、注射または他の非経口投与のためのバイアルまたはアンプルである。固体用量単位は、錠剤、カプセル、粉末、および坐剤である。患者の治療については、化合物の活性、投与様式、投与の目的（すなわち、予防または治療）、障害の性質および重症度、患者の年齢および体重に応じて、異なる用量が必要となる可能性がある。所与の用量の投与は、個々の用量単位の形態での単回投与、または複数回の低用量単位の両方で実行することができる。日、週、または月毎の特定の間隔での用量の反復および複数回投与もまた、本発明により企図される。
【０２１２】
組成物は、それ自体（未希釈）で、または薬学的に許容される塩の形態で投与することができる。医薬品に使用する場合、塩は、薬学的に許容されるものとするが、便宜上、非薬学的に許容される塩を使用して、その薬学的に許容される塩を調製してもよい。このような塩には、次の酸から調製されるものが挙げられるがこれらに限定されない：塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、マレイン酸、酢酸、サリチル酸、ｐ−トルエンスルホン酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、ギ酸、マロン酸、コハク酸、ナフタレン−２−スルホン酸、およびベンゼンスルホン酸。さらに、このような塩は、例えば、カルボン酸基のナトリウム、カリウム、またはカルシウム塩等、アルカリ金属またはアルカリ土類塩として調製することができる。
【０２１３】
好適な緩衝剤には、酢酸および塩（１〜２％ｗ／ｖ）、クエン酸および塩（１〜３％ｗ／ｖ）、ホウ酸および塩（０．５〜２．５％ｗ／ｖ）、ならびにリン酸および塩（０．８〜２％ｗ／ｖ）が挙げられる。好適な保存剤は、塩化ベンザルコニウム（０．００３〜０．０３％ｗ／ｖ）、クロロブタノール（０．３〜０．９％ｗ／ｖ）、パラベン（０．０１〜０．２５％ｗ／ｖ）、およびチメロサール（０．００４〜０．０２％ｗ／ｖ）が挙げられる。
【０２１４】
非経口投与に好適な組成物には、便宜的に、滅菌水性調製物が含まれ、これは、レシピエントの血液と等張であり得る。許容されるビヒクルおよび溶媒の中でもとりわけ、水、リンガー溶液、リン酸緩衝生理食塩水、および等張性塩化ナトリウム溶液である。さらに、滅菌の固定油が、溶媒または懸濁化媒体として従来的に用いられている。この目的で、合成モノまたはジグリセリドを含む、任意の無刺激性固定鉱物油または非鉱物油を用いることができる。さらに、オレイン酸等の脂肪酸は、注射剤の調製での使用を見出している。皮下、筋肉内、腹腔内、静脈内等の投与に好適な担体製剤は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡに見出すことができる。
【０２１５】
本発明に有用な化合物は、２つを上回るこのような化合物の混合物で送達され得る。混合物は、化合物の組み合わせに加えて、１つ以上のアジュバントをさらに含み得る。
【０２１６】
種々の投与経路が利用可能である。選択される具体的な様式は、当然ながら、選択される具体的な化合物、対象の年齢および一般的な健康状態、治療される具体的な状態、および治療効果に必要な用量に依存するだろう。本発明の方法は、一般的に言うと、臨床的に許容されない副作用を生じることなく有効なレベルの反応を生じる任意の様式を意味する、医学的に許容される任意の投与様式を使用して実施することができる。好ましい投与様式は、上に記載されている。
【０２１７】
組成物は、便宜的に、単位投薬形態で提示することができ、調剤学の分野で周知の方法のいずれかによって調製することができる。全ての方法は、化合物を、１つ以上の副成分を構成する担体と会合させるステップを含む。一般に、本組成物は、化合物を、液体担体、微細固体担体、またはその両方と均一かつ緊密に会合させ、次いで、必要であれば、生成物を成形することによって調製される。
【０２１８】
他の送達系には、時間放出、徐放、または持続放出の送達系が含まれ得る。このような系は、化合物の反復投与を避け、対象および医師にとっての利便性を増大させることができる。多数の放出送達系が利用可能であり、当業者に既知である。これらには、ポリ（ラクチド−グリコリド）、コポリオキサレート、ポリカプロラクトン、ポリエステルアミド、ポリオルトエステル、ポリヒドロキシ酪酸、およびポリ無水物等のポリマーに基づく系が含まれる。薬物を含有する上述のポリマーのマイクロカプセルは、例えば、米国特許第５，０７５，１０９号に記載されている。送達系にはまた、コレステロール、コレステロールエステル、および脂肪酸等のステロールを含む脂質、またはモノ、ジ、およびトリグリセリド等の中性脂肪；ヒドロゲル放出系；シラスチック系；ペプチドに基づく系；ワックスコーティング；従来の結合剤および賦形剤を使用した圧縮錠剤；部分融合移植片等である、非ポリマー系が含まれる。特定の例には、（ａ）本発明の薬剤が、米国特許第４，４５２，７７５号、同第４，６７５，１８９号、および同第５，７３６，１５２号に記載のもの等、マトリクス内の形態で含有される浸食系、ならびに（ｂ）活性成分が、米国特許第３，８５４，４８０号、同第５，１３３，９７４号、および同第５，４０７，６８６号に記載のもの等、ポリマーから制御速度で浸透する拡散系が含まれるが、これらに限定されない。さらに、ポンプに基づくハードウェア送達系を使用することができ、これらの一部は、移植用に適合される。
【０２１９】
等価物
以下の代表的な実施例は、本発明の例示を助けることを意図するものであり、本発明の範囲を限定することを意図するものでも、そのように解釈されるべきものでもない。実際に、本発明の種々の修正およびその多くのさらなる実施形態は、本明細書に示され、記載されるものに加えて、以下の実施例ならびに本明細書に引用される科学および特許文献への参照を含む、本明細書の全内容から当業者には明らかであろう。さらに、これらの引用された参考文献の内容が、最新技術の例示を助けるために、参照により本明細書に組み込まれることを理解されたい。以下の実施例は、重要な追加の情報、例証、および指導を含有し、これらは、その種々の実施形態およびそれらの等価物において、本発明の実施に適合可能である。
【実施例】
【０２２０】
実施例１。化合物３を、以下の手順を使用して調製した。
【化２９】
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酢酸（１２０ｍＬ）中の２，４−キノリンジオール（２０ｇ、０．１２４モル）の混合物を、濃硝酸（３２ｍＬ）を１回で（ｓｉｎｇｌｅ  ｐｏｒｔｉｏｎ）添加しながら撹拌した。結果として粘度の高い塊が得られた。これを、１０５℃に設定した油浴中で加熱した。数分後に、塊が液化し、混合物を撹拌することが可能となった。澄んだ茶色の溶液が形成された後、反応を１０５℃で１０分間進行させた。加熱浴を除去して、撹拌しながら水（２００ｍＬ）を添加し、スラリーを形成させた。３０分間撹拌した後、固体を濾過によって単離し、水で十分に洗浄した。固体を、次いで、真空下で乾燥させた。ニトロ化合物の収率は、黄色の固体として、２３ｇ（８９．９％）であった。
【化３０】
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【０２２１】
２，４−ジヒドロキシ−３−ニトロキノリン（２３ｇ、０．１１２モル）、およびジイソプロピルエチルアミン（２２．３ｇ、３０ｍＬ、０．１７２モル）の混合物を、トルエン（１００ｍＬ）中で撹拌し、氷浴中で冷却した。この混合物に、滴下漏斗を通じて、オキシ塩化リン（６７．４ｇ、４１ｍＬ、０．４４０モル）を１５分間にわたり添加した。添加が完了した後、茶色の溶液を、１０時間加熱還流させた。冷却後、反応溶液を、氷水（８００ｇ）中で撹拌し、水（２００ｍＬ）中の炭酸カリウム（８０ｇ）の溶液を、ゆっくりと注意深く（発泡）添加した。６０分間撹拌した後、酢酸エチル（２００ｍＬ）を添加し、有機相を単離した。水相を、酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出し、これらの抽出物を、元の有機相と合わせた。合わせた有機溶液を、硫酸マグネシウム上で乾燥させる前に、２０％炭酸カリウム溶液で洗浄した。濾過した後、溶媒を真空下で除去した。残留した茶色の固体を、２−プロパノールから再結晶化させた。濾過して、２−プロパノール、続いてヘキサンで洗浄した後、茶色の固体を、真空下で乾燥させた。収率は、１５．５ｇ（５６．９％）であった。
【化３１】
2014528449.tif 000041
【０２２２】
テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中の２，４−ジクロロ−３−ニトロキノリン（４．８６ｇ、２．０×１０−２モル）の溶液を、ジイソプロピルエチルアミン（２．８４ｇ、３．８３ｍＬ、２．２×１０−２モル）およびＮ−２−アミノエチルモルホリン（２．８６ｇ、２．８９ｍＬ、２．２×１０−２モル）を添加しながら撹拌した。この溶液を、室温で一晩撹拌した。黄色の反応混合物を、さらなる２−メチルテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）で希釈し、これを水（１００ｍＬ）、続いてブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。硫酸マグネシウム上で乾燥させた後、溶液を濾過し、溶媒を減圧下で除去した。油性残留物を、ジエチルエーテル（２５ｍＬ）とともに撹拌し、これを氷上で冷却して、生成物を結晶化させた。固体の黄色い生成物を、濾過によって単離し、エーテルで洗浄し、乾燥させた。収率は、３．７５ｇ（５５．７％）であった。
【化３２】
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【０２２３】
Ｎ−メチルピロリジノン（５ｍＬ）中のクロロニトロキノリン（３．６５ｇ、１．０８×１０−２モル）の溶液を、Ｎ−メチピペラジン（１．５ｇ、１．６６ｍＬ、１．５×１０−２モル）およびジイソプロピルエチルアミン（４．１９ｇ、５．６７ｍＬ、３．２４×１０−２モル）で処理した。この混合物を、１２５℃で２時間、圧力管中で加熱した。ＴＬＣ（シリカ、塩化メチレン中１０％メタノール）は、出発物質（Ｒｆ＝０．６３）から単一の生成物（Ｒｆ＝０．３４）への完全な変換を示した。冷却した後、混合物を、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、この溶液を、水（２×１００ｍＬ）および次いでブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。合わせた水性洗浄液を、酢酸エチル（５０ｍＬ）で逆抽出し、この抽出物を、元の有機溶液に添加する前にブラインで洗浄した。溶媒を真空下で除去し、濃い橙色の残留物質を、真空下で乾燥させた。
【化３３】
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【０２２４】
上で得られた粗製ニトロ化合物（１．０８×１０−２モル）を、メタノール（１００ｍＬ）中に溶解し、Ｐａｒｒ水素化装置上において、１０％パラジウム炭素上で、４０ｐｓｉの水素で水素化した。水素消費の停止後（約１５分）、Ｐａｒｒ瓶をアルゴンで洗い流し、無色透明の溶液を、セライトのパッドを通して濾過して、触媒を除去した。メタノールを真空下で除去して、乾燥トルエン（５０ｍＬ）を添加した。これもまた、真空下で除去して、微量のメタノールを除去し、残留物をトルエン（５０ｍＬ）中に再溶解した。
【化３４】
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【０２２５】
エトキシ酢酸（１．０９ｇ、０．９９２ｍＬ、１．０５×１０−２モル）および塩化チオニル（１．２５ｇ、０．７６６ｍＬ、１．０５×１０−２モル）を、トルエン（１０ｍＬ）中に合わせ、この溶液を、１００℃で２時間加熱した。この時間の後、ＨＣｌの発生を停止させ、アルゴンを１５分間溶液に通してＨＣｌおよびＳＯ２を除去した。この溶液を、上で得られたトルエン溶液に添加し、粘り気のある沈殿物を形成させた。この混合物を、１００℃で１時間加熱した。沈殿物が溶解しなかったため、トルエンを真空下で除去して、ＤＭＦ（１５ｍＬ）と入れ替えた。結果として得られた溶液に、エトキシ酢酸（０．５０ｍＬ）を添加し、この溶液を、１００℃で一晩加熱した。冷却した後、溶液を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、この溶液を、５％炭酸カリウム（２×５０ｍＬ）で洗浄した。酢酸エチル溶液を、次いで、５％ＨＣｌ溶液（２×５０ｍＬ）で抽出した。酸性抽出物を、酢酸エチル（５０ｍＬ）で洗浄し、次いで、固体炭酸カリウムの添加によって、塩基性にした。沈殿した油を、塩化メチレン（２００ｍＬ）中に抽出し、溶液を、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させて、茶色の固体を得た。これを、酢酸エチルから再結晶化させて、１．３ｇ（２８％）のイミダゾキノリンを黄褐色の固体として得た。
化合物３のＬＣ／ＭＳ：分子イオン４３９．３７（Ｍ＋１）であり、これは、構造と一致する。化合物３のＮＭＲは、次の通りであり、これは、構造と一致する。
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【０２２６】
実施例２（化合物５４）
【化３５】
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酢酸（１２０ｍＬ）中の２，４−ジヒドロキシ５，７−ジフルオロキノリン（２４．４ｇ、０．１２４モル）の混合物を、濃硝酸（３２ｍＬ）を１回で添加しながら撹拌する。結果として粘度の高い塊が得られる。これを、１０５℃に設定した油浴中で加熱する。数分後に、塊が液化し、混合物を撹拌することが可能となる。澄んだ茶色の溶液が形成された後、反応を、１０５℃で１０分間進行させる。加熱浴を除去して、撹拌しながら水（２００ｍＬ）を添加し、スラリーを形成させる。３０分間撹拌した後、固体を濾過によって単離し、水で十分に洗浄する。固体を、次いで、真空下で乾燥させる。ニトロ化合物の収率は、黄色の固体として、約２７ｇである。
【化３６】
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【０２２７】
２，４−ジヒドロキシ−５，７−ジフルオロ−３−ニトロキノリン（２７．１ｇ、０．１１２モル）、およびジイソプロピルエチルアミン（２２．３ｇ、３０ｍＬ、０．１７２モル）の混合物を、トルエン（１００ｍＬ）中で撹拌し、氷浴中で冷却する。この混合物に、滴下漏斗を通じて、オキシ塩化リン（６７．４ｇ、４１ｍＬ、０．４４０モル）を１５分間にわたり添加する。添加が完了した後、茶色の溶液を、１０時間加熱還流させる。冷却後、反応溶液を、氷水（８００ｇ）中で撹拌し、水（２００ｍＬ）中の炭酸カリウム（８０ｇ）の溶液を、ゆっくりと注意深く（発泡）添加する。６０分間撹拌した後、酢酸エチル（２００ｍＬ）を添加し、有機相を単離する。水相を、酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出し、これらの抽出物を、元の有機相と合わせる。合わせた有機溶液を、硫酸マグネシウム上で乾燥させる前に、２０％炭酸カリウム溶液で洗浄する。濾過した後、溶媒を真空下で除去する。残留した茶色の固体を、２−プロパノール等の適切な溶媒から再結晶化させる。濾過して、２−プロパノール、続いてヘキサンで洗浄した後、茶色の固体を、真空下で乾燥させる。収率は、約１８ｇである。
【化３７】
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【０２２８】
２−メチルテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中の２，４−ジクロロ−５，７−ジフルオロ−３−ニトロキノリン（５．５８ｇ、２．０×１０−２モル）の溶液を、ジイソプロピルエチルアミン（２．８４ｇ、２．２×１０−２モル）およびＮ−２−アミノエチル−Ｎ´メチルピペラジン（３．１５ｇ、２．２×１０−２モル）を添加しながら撹拌する。この溶液を、室温で一晩撹拌する。黄色の反応混合物を、さらなる２−メチル−テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）で希釈し、これを水（１００ｍＬ）、続いてブライン（５０ｍＬ）で洗浄する。硫酸マグネシウム上で乾燥させた後、溶液を濾過し、溶媒を減圧下で除去する。油性残留物を、ジエチルエーテル（２５ｍＬ）とともに撹拌し、これを氷上で冷却して、生成物を結晶化させる。固体の黄色い生成物を、濾過によって単離し、エーテルで洗浄し、乾燥させる。収率は、約４．３２ｇである。
【化３８】
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【０２２９】
Ｎ−メチルピロリジノン（５ｍＬ）中のクロロニトロキノリン（４．１７ｇ、１．０８×１０−２モル）の溶液を、Ｎ−メチピペラジン（１．５ｇ、１．５×１０−２モル）およびジイソプロピルエチルアミン（４．１９ｇ、３．２４×１０−２モル）で処理する。この混合物を、１２５℃で２時間、圧力管中で加熱する。ＴＬＣ（シリカ、塩化メチレン中１０％メタノール）は、出発物質から単一の生成物への完全な変換を示す。冷却した後、混合物を、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、この溶液を、水（２×１００ｍＬ）および次いでブライン（５０ｍＬ）で洗浄する。合わせた水性洗浄液を、酢酸エチル（５０ｍＬ）で逆抽出し、この抽出物を、元の有機溶液に添加する前にブラインで洗浄する。溶媒を真空下で除去し、濃い橙色の残留物質を、真空下で乾燥させる。
【化３９】
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【０２３０】
上で得られた粗製ニトロ化合物（１．０８×１０−２モル）を、メタノール（１００ｍＬ）中に溶解し、Ｐａｒｒ水素化装置上において、１０％パラジウム炭素上で、４０ｐｓｉの水素で水素化させる。水素消費の停止後、Ｐａｒｒ瓶をアルゴンで洗い流し、内容物を、セライトのパッドを通して濾過して、触媒を除去する。メタノールを真空下で除去して、乾燥トルエン（５０ｍＬ）を添加する。これもまた、真空下で除去して、微量のメタノールを除去し、残留物をトルエン（５０ｍＬ）中に再溶解させる。
【化４０】
2014528449.tif 000051
【０２３１】
トルエン（１０ｍＬ）中に溶解した塩化プロピオニル（０．９７ｇ、０．０１０５モル）を、上で得られたトルエン溶液に添加して、粘り気のある沈殿物を形成させる。この混合物を、１００℃で１時間加熱する。トルエンを真空下で除去し、ＤＭＦ（１５ｍＬ）と入れ替える。結果として得られる溶液を、１００℃で一晩加熱する。冷却した後、溶液を、酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、この溶液を、５％炭酸カリウム（２×５０ｍＬ）で洗浄する。酢酸エチル溶液を、次いで、５％ＨＣｌ溶液（２×５０ｍＬ）で抽出する。酸性抽出物を、酢酸エチル（５０ｍＬ）で洗浄し、次いで、固体炭酸カリウムの添加によって、塩基性にする。沈殿した物質を、塩化メチレン（２００ｍＬ）中に抽出し、溶液を、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させて、茶色の固体を得る。シリカゲル上でのクロマトグラフィーによって精製を達成し、約１．４ｇのイミダゾキノリンを得る。
【０２３２】
実施例３（化合物５６）
【化４１】
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酢酸（１２０ｍＬ）中の２，４−ジヒドロキシ６，７−ジクロロキノリン（２８．５ｇ、０．１２４モル）の混合物を、濃硝酸（３２ｍＬ）を１回で添加しながら撹拌する。結果として粘度の高い塊が得られる。これを、１０５℃に設定した油浴中で加熱する。数分後に、塊が液化し、混合物を撹拌することが可能となる。澄んだ茶色の溶液が形成された後、反応を、１０５℃で１０分間進行させる。加熱浴を除去して、撹拌しながら水（２００ｍＬ）を添加し、スラリーを形成させる。３０分間撹拌した後、固体を、濾過によって単離し、水で十分に洗浄する。固体を、次いで、真空下で乾燥させる。ニトロ化合物の収率は、黄色の固体として、約３０ｇである。
【化４２】
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【０２３３】
２，４−ジヒドロキシ−６，７−ジクロロ−３−ニトロキノリン（３０．８ｇ、０．１１２モル）、およびジイソプロピルエチルアミン（２２．３ｇ、３０ｍＬ、０．１７２モル）の混合物を、トルエン（１００ｍＬ）中で撹拌し、氷浴中で冷却する。この混合物に、滴下漏斗を通じて、オキシ塩化リン（６７．４ｇ、４１ｍＬ、０．４４０モル）を１５分間にわたり添加する。添加が完了した後、茶色の溶液を、１０時間加熱還流させる。冷却後、反応溶液を、氷水（８００ｇ）中で撹拌し、水（２００ｍＬ）中の炭酸カリウム（８０ｇ）の溶液を、ゆっくりと注意深く（発泡）添加する。６０分間撹拌した後、酢酸エチル（２００ｍＬ）を添加し、有機相を単離する。水相を、酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出し、これらの抽出物を、元の有機相と合わせる。合わせた有機溶液を、硫酸マグネシウム上で乾燥させる前に、２０％炭酸カリウム溶液で洗浄する。濾過した後、溶媒を真空下で除去する。残留した茶色の固体を、２−プロパノール等の適切な溶媒から再結晶化させる。濾過して、２−プロパノール、続いてヘキサンで洗浄した後、茶色の固体を、真空下で乾燥させる。収率は、約２０ｇである。
【化４３】
2014528449.tif 000054
【０２３４】
２−メチルテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中の２，４，６，７−テトラクロロ−３−ニトロキノリン（６．２４ｇ、２．０×１０−２モル）の溶液を、ジイソプロピルエチルアミン（２．８４ｇ、２．２×１０−２モル）およびＮ−２−アミノエチルピペリジン（２．８２ｇ、２．２×１０−２モル）を添加しながら撹拌する。この溶液を、室温で一晩撹拌する。黄色の反応混合物を、さらなる２−メチル−テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）で希釈し、これを水（１００ｍＬ）、続いてブライン（５０ｍＬ）で洗浄する。硫酸マグネシウム上で乾燥させた後、溶液を濾過し、溶媒を減圧下で除去する。油性残留物を、ジエチルエーテル（２５ｍＬ）とともに撹拌し、これを氷上で冷却して、生成物を結晶化させる。固体の黄色い生成物を、濾過によって単離し、エーテルで洗浄し、乾燥させる。収率は、約４．５ｇである。
【化４４】
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【０２３５】
Ｎ−メチルピロリジノン（５ｍＬ）中のクロロニトロキノリン（４．３６ｇ、１．０８×１０−２モル）の溶液を、モルホリン（１．３ｇ、１．５×１０−２モル）およびジイソプロピルエチルアミン（４．１９ｇ、５．６７ｍＬ、３．２４×１０−２モル）で処理する。この混合物を、１２５℃で２時間、圧力管中で加熱する。ＴＬＣ（シリカ、塩化メチレン中１０％メタノール）は、出発物質から単一の生成物への完全な変換を示す。冷却した後、混合物を、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、この溶液を、水（２×１００ｍＬ）および次いでブライン（５０ｍＬ）で洗浄する。合わせた水性洗浄液を、酢酸エチル（５０ｍＬ）で逆抽出し、この抽出物を、元の有機溶液に添加する前にブラインで洗浄する。溶媒を真空下で除去し、濃い橙色の残留物質を、真空下で乾燥させる。
【化４５】
2014528449.tif 000056
【０２３６】
上で得られた粗製ニトロ化合物（１．０８×１０−２モル）を、メタノール（１００ｍＬ）中に溶解し、Ｐａｒｒ水素化装置上において、１０％パラジウム炭素上で、４０ｐｓｉの水素で水素化させる。水素消費の速度が低下した時点で、Ｐａｒｒ瓶をアルゴンで洗い流し、内容物を、セライトのパッドを通して濾過して、触媒を除去する。メタノールを真空下で除去して、乾燥トルエン（５０ｍＬ）を添加する。これもまた、真空下で除去して、微量のメタノールを除去し、残留物をトルエン（５０ｍＬ）中に再溶解させる。
【化４６】
2014528449.tif 000057
【０２３７】
トルエン（１０ｍＬ）中に溶解した塩化フェニルアセチル（１．６２ｇ、０．０１０５モル）を、上で得られたトルエン溶液に添加して、粘り気のある沈殿物を形成させる。この混合物を、１００℃で１時間加熱する。トルエンを真空下で除去し、ＤＭＦ（１５ｍＬ）と入れ替える。結果として得られる溶液を、１００℃で一晩加熱する。冷却した後、溶液を、酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、この溶液を、５％炭酸カリウム（２×５０ｍＬ）で洗浄する。酢酸エチル溶液を、次いで、５％ＨＣｌ溶液（２×５０ｍＬ）で抽出する。酸性抽出物を、酢酸エチル（５０ｍＬ）で洗浄し、次いで、固体炭酸カリウムの添加によって、塩基性にする。沈殿した物質を、塩化メチレン（２００ｍＬ）中に抽出し、溶液を、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させて、茶色の固体を得る。シリカゲル上でのクロマトグラフィーによって精製を達成し、約１．６ｇのイミダゾキノリンを得る。
【０２３８】
実施例４（化合物５５）
【化４７】
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酢酸（１２０ｍＬ）中の２，４−ジヒドロキシ−７−トリフルオロメチルキノリン（３０．４ｇ、０．１２４モル）の混合物を、濃硝酸（３２ｍＬ）を１回で添加しながら撹拌する。結果として粘度の高い塊が得られる。これを、１０５℃に設定した油浴中で加熱する。数分後に、塊が液化し、混合物を撹拌することが可能となる。澄んだ茶色の溶液が形成された後、反応を、１０５℃で１０分間進行させる。加熱浴を除去して、撹拌しながら水（２００ｍＬ）を添加し、スラリーを形成させる。３０分間撹拌した後、固体を、濾過によって単離し、水で十分に洗浄する。固体を、次いで、真空下で乾燥させる。ニトロ化合物の収率は、黄色の固体として、約３４ｇである。
【化４８】
2014528449.tif 000059
【０２３９】
２，４−ジヒドロキシ−７−トリフルオロメチル−３−ニトロキノリン（３２．５ｇ、０．１１２モル）、およびジイソプロピルエチルアミン（２２．３ｇ、３０ｍＬ、０．１７２モル）の混合物を、トルエン（１００ｍＬ）中で撹拌し、氷浴中で冷却する。この混合物に、滴下漏斗を通じて、オキシ塩化リン（６７．４ｇ、４１ｍＬ、０．４４０モル）を１５分間にわたり添加する。添加が完了した後、茶色の溶液を、１０時間加熱還流させる。冷却後、反応溶液を、氷水（８００ｇ）中で撹拌し、水（２００ｍＬ）中の炭酸カリウム（８０ｇ）の溶液を、ゆっくりと注意深く（発泡）添加する。６０分間撹拌した後、酢酸エチル（２００ｍＬ）を添加し、有機相を単離する。水相を、酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出し、これらの抽出物を、元の有機相と合わせる。合わせた有機溶液を、硫酸マグネシウム上で乾燥させる前に、２０％炭酸カリウム溶液で洗浄する。濾過した後、溶媒を真空下で除去する。残留した茶色の固体を、２−プロパノール等の適切な溶媒から再結晶化させる。濾過して、２−プロパノール、続いてヘキサンで洗浄した後、茶色の固体を、真空下で乾燥させる。収率は、約２１ｇである。
【化４９】
2014528449.tif 000060
【０２４０】
２−メチルテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中の２，４−ジクロロ−７−トリフルオロメチル−３−ニトロキノリン（６．５４ｇ、２．０×１０−２モル）の溶液を、ジイソプロピルエチルアミン（２．８４ｇ、２．２×１０−２モル）およびＮ−２−アミノエチル−Ｎ’メチルピペラジン（３．１５ｇ、２．２×１０−２モル）を添加しながら撹拌する。この溶液を、室温で一晩撹拌する。黄色の反応混合物を、さらなる２−メチル−テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）で希釈し、これを水（１００ｍＬ）、続いてブライン（５０ｍＬ）で洗浄する。硫酸マグネシウム上で乾燥させた後、溶液を濾過し、溶媒を減圧下で除去する。油性残留物を、ジエチルエーテル（２５ｍＬ）とともに撹拌し、これを氷上で冷却して、生成物を結晶化させる。固体の黄色い生成物を、濾過によって単離し、エーテルで洗浄し、乾燥させる。収率は、約５．０ｇである。
【化５０】
2014528449.tif 000061
【０２４１】
上で得られた粗製ニトロ化合物（１．０８×１０−２モル）を、酢酸（４ｍＬ）を含有する水（１００ｍＬ）中に溶解する。この溶液を６０℃に加熱し、ヒドロ亜硫酸ナトリウム（１４ｇ）を、１５分間にわたり４回で添加する。最後の分量を添加した後、反応物を、６０℃で３０分間撹拌する。反応物を冷却し、炭酸カリウムの添加によって塩基性にする。沈殿した生成物を、塩化メチレン中に抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させる。残留物を、トルエン（５０ｍＬ）中に溶解する。
【化５１】
2014528449.tif 000062
【０２４２】
トルエン（１０ｍＬ）中に溶解した塩化プロピオニル（０．９７ｇ、０．０１０５モル）を、上で得られたトルエン溶液に添加して、粘り気のある沈殿物を形成させる。この混合物を、１００℃で１時間加熱する。トルエンを真空下で除去し、ＤＭＦ（１５ｍＬ）と入れ替える。結果として得られる溶液を、１００℃で一晩加熱する。冷却した後、溶液を、酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、この溶液を、５％炭酸カリウム（２×５０ｍＬ）で洗浄する。酢酸エチル溶液を、次いで、５％ＨＣｌ溶液（２×５０ｍＬ）で抽出する。酸性抽出物を、酢酸エチル（５０ｍＬ）で洗浄し、次いで、固体炭酸カリウムの添加によって、塩基性にする。沈殿した物質を、塩化メチレン（２００ｍＬ）中に抽出し、溶液を、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させて、茶色の固体を得る。シリカゲル上でのクロマトグラフィーによって精製を達成し、約１．３ｇの２−クロロイミダゾキノリンを得る。
【化５２】
2014528449.tif 000063
【０２４３】
Ｎ−メチルピロリジノン（５ｍＬ）中のクロロイミダゾキノリン（４．７７ｇ、１．０８×１０−２モル）の溶液を、Ｎ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミン（１．３２ｇ、１．５×１０−２モル）およびジイソプロピルエチルアミン（４．１９ｇ、５．６７ｍＬ、３．２４×１０−２モル）で処理する。この混合物を、１２５℃で４時間、圧力管中で加熱する。ＴＬＣ（シリカ、塩化メチレン中１０％メタノール）は、出発物質から単一の生成物への完全な変換を示す。冷却した後、混合物を、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、この溶液を、水（２×１００ｍＬ）および次いでブライン（５０ｍＬ）で洗浄する。合わせた水性洗浄液を、酢酸エチル（５０ｍＬ）で逆抽出し、この抽出物を、元の有機溶液に添加する前にブラインで洗浄する。溶媒を真空下で除去し、残留物質を、シリカ上でのクロマトグラフィーによって精製する。
【０２４４】
実施例５（化合物６０）
【化５３】
2014528449.tif 000064
【０２４５】
ＮＭＰ（１０ｍＬ）中の２−クロロ−Ｎ−（２−モルホリノエチル）−３−ニトロキノリン−４−アミン（４．３ｇ、１２．７ｍｍｏｌ、上に示されるように調製）を、ジメチル［２−（メチルアミノ）エチル］アミン（１．８ｇ、１７．８ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（６．７ｍＬ、３８．１ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を、１２５℃で２時間撹拌した。冷却後、混合物を、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、この溶液を、水（２×５０ｍＬ）、および次いでブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。水相を、ｐＨ９を上回るように調節した。合わせた水性洗浄液を、酢酸エチル（５０ｍＬ）で逆抽出し、この抽出物を、元の有機溶液に添加する前にブラインで洗浄した。溶媒を真空下で除去し、濃い橙色の残留物質を、真空下で乾燥させた。３．３ｇの粗製Ｎ２−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ２−メチル−Ｎ４−（２−モルホリノエチル）−３−ニトロキノリン−２，４−ジアミンを、カラムクロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝５０：１）後に単離した。
【化５４】
2014528449.tif 000065
【０２４６】
Ｎ２−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ２−メチル−Ｎ４−（２−モルホリノエチル）−３−ニトロキノリン−２，４−ジアミン（３．３ｇ、８．２ｍｍｏｌ）を、メタノール（１００ｍＬ）中に溶解し、パラジウム炭素（１．５ｇ）上で、５０ｐｓｉの水素で水素化した。混合物を室温で３時間撹拌した。濾過した後、メタノールを減圧下で除去した。２．９ｇの粗製Ｎ２−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ２−メチル−Ｎ４−（２−モルホリノエチル）キノリン−２，３，４−トリアミンを、単離した。
【０２４７】
【化５５】
2014528449.tif 000066
【０２４８】
ジクロロメタン中のエトキシ酢酸（０．８１ｇ、７．８ｍｍｏｌ）および塩化オキサリル（２．０ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で一晩撹拌した。溶媒を、エトキシアセチルクロリドの沸点が低いため、注意深く真空下で除去した。Ｎ２−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ２−メチル−Ｎ４−（２−モルホリノエチル）キノリン−２，３，４−トリアミン（２．９ｇ、７．８ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（３．０ｇ、３３．４ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中に溶解した。上で得られたエトキシアセチルクロリドを、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中に溶解し、滴下漏斗を通じて反応溶液中に充填した。混合物を、室温で２時間撹拌した。反応の完了を、ＬＣ／ＭＳによって確認した後、溶媒を濃縮し、ＤＭＦ（３０ｍＬ）と置き換えた。黒っぽい溶液を、１２５℃で一晩撹拌した。冷却後、混合物を、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、この溶液を、水（２×５０ｍＬ）、および次いでブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。洗浄液をＴＨＦ（５０ｍＬ）で抽出した。
合わせた有機溶液を濃縮し、粗生成物を単離した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣによって精製した。０．８７ｇの化合物６０が得られた。質量スペクトル、Ｍ＋１＝４４１．５０。
【０２４９】
実施例６（化合物６１）。化合物６１を、以下に示されるスキームに従って調製し、これには、化合物６０に使用したものに類似の手順を用いた。
【化５６】
2014528449.tif 000067
【０２５０】
２．５２ｇの化合物６１のＴＦＡ塩を、分取ＨＰＬＣ精製後に単離した。
質量スペクトル：Ｍ＋１＝３９９．５０。
【０２５１】
実施例７（化合物６２）。化合物６２を、以下に示されるスキームに従って調製し、これには、化合物６０に使用したものに類似の手順を用いた。
【化５７】
2014528449.tif 000068
【０２５２】
１．６ｇの化合物６２を、分取ＨＰＬＣ精製後に単離した。質量スペクトルＭ＋１＝３９７．３０。
【０２５３】
実施例８（化合物６３）。化合物６３を、以下に示されるスキームに従って調製し、これには、化合物６０に使用したものに類似の手順を用いた。
【化５８】
2014528449.tif 000069
【０２５４】
０．７５ｇの化合物６３のＴＦＡ塩を、分取ＨＰＬＣ精製後に単離した。ＮＭＲ（ＤＭＳＯ  Ｄ６）：１．１８ｐｐｍ，三重線，３Ｈ、２．９５ｐｐｍ，一重線，６Ｈ、３．３９ｐｐｍ，一重線，４Ｈ、３．６０ｐｐｍ，多重線，７Ｈ  ３．９２ｐｐｍ，四重線，２Ｈ  ４．７２ｐｐｍ，ブロード一重線，２Ｈ  ４．９０ｐｐｍ，一重線に加えて多重線，４Ｈ  ７．５１ｐｐｍ，ブロード一重線，１Ｈ  ７．９０ｐｐｍ，ブロード一重線，１Ｈ  ８．１５ｐｐｍ，ブロード一重線，１Ｈ  ８．３１ｐｐｍ，二重線，１Ｈ。
【０２５５】
実施例９（化合物６４）。化合物６４を、以下に示されるスキームに従って調製し、これには、化合物６０に使用したものに類似の手順を用いた。
【化５９】
2014528449.tif 000070
【０２５６】
１．４７ｇの化合物６４のＴＦＡ塩を、分取ＨＰＬＣ精製後に単離した。ＮＭＲ（ＤＭＳＯ  Ｄ６）１．１８ｐｐｍ，三重線，３Ｈ  ２．８６ｐｐｍ，一重線，３Ｈ  ３．４０ｐｐｍ，多重線，６Ｈ  ３．５８ｐｐｍ，多重線，６Ｈ  ３．９０ｐｐｍ，三重線，２Ｈ  ４．８５ｐｐｍ，一重線，２Ｈ  ４．９０ｐｐｍ，三重線，２Ｈ  ５．６５ｐｐｍ，ブロード一重線，２Ｈ  ７．４７ｐｐｍ，三重線，１Ｈ  ７．５４ｐｐｍ，三重線，１Ｈ  ７．８８ｐｐｍ，二重線，１Ｈ  ８．２８ｐｐｍ，二重線，１Ｈ。  
【０２５７】
実施例１０（化合物６５）。化合物６５を、以下に示されるスキームに従って調製し、これには、化合物６０に使用したものに類似の手順を用いたが、化合物６５の精製は次の手順に従って行ったことを除く：濃縮後の油性残留物をＡＣＮから再結晶化させた。濾過した後、茶色の固体をＭｅＯＨ中に溶解した。ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（３ｍＬ）を、溶液に落とした。
【化６０】
2014528449.tif 000071
【０２５８】
白色の固体が分離し、それを濾過によって単離して、０．５１ｇの化合物６５のＨＣｌ塩を得た。ＮＭＲ（ＤＭＳＯ  Ｄ６）１．２２ＰＰＭ，三重線，３Ｈ；２．７６ｐｐｍ，一重線，３Ｈ；２．８６ｐｐｍ，多重線，８Ｈ；３．１７ｐｐｍブロード一重線，３Ｈ；３．４５ｐｐｍ，多重線，２Ｈ；３．５３ｐｐｍ多重線，４Ｈ；３．６４ｐｐｍ，多重線，５Ｈ；４．９０ｐｐｍ，一重線と多重線の重複，６Ｈ；７．６２ｐｐｍ，三重線，１Ｈ；７．７８ｐｐｍ，三重線，１Ｈ；８．４０ｐｐｍ，多重線，１Ｈ；８．６０ｐｐｍ，ブロード一重線，１Ｈ。
【０２５９】
実施例１１（化合物６６）。化合物６６を、以下に示されるスキームに従って調製し、これには、化合物６０に使用したものと類似の手順を用いた。
【化６１】
2014528449.tif 000072
【０２６０】
０．６８ｇの化合物６６を、分取ＨＰＬＣ精製後に単離した。ＮＭＲ  ＤＭＳＯ（Ｄ６）１．１８ｐｐｍ，三重線，３Ｈ  ２．１５ｐｐｍ，一重線，３Ｈ  ２．２３ｐｐｍ，一重線，３Ｈ  ２．３３ｐｐｍ，ブロード一重線，４Ｈ  ２．４９ｐｐｍ，多重線，８Ｈ  ２．７８ｐｐｍ，三重線，２Ｈ  ３．５８ｐｐｍ，四重線，２Ｈ  ４．２０ｐｐｍ，ブロード一重線，４Ｈ  ４．７２ｐｐｍ，三重線，２Ｈ  ４．８１ｐｐｍ，一重線，２Ｈ  ７．３２ｐｐｍ，三重線，１Ｈ  ７．４９ｐｐｍ，三重線，１Ｈ  ７．７０ｐｐｍ，二重線，１Ｈ  ８．０９ｐｐｍ，二重線，１Ｈ。
【０２６１】
実施例１２（化合物６７）。化合物６７を、以下に示されるスキームに従って調製し、これには、化合物６０に使用したものと類似の手順を用いたが、以下のスキームの最後のステップは次のプロトコルに従って行ったことを除く：  
【０２６２】
オルトギ酸トリメチル（６０ｍＬ）中のＮ２，Ｎ４−ビス（２−（ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ２−メチルキノリン−２，３，４−トリアミン（５．０ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）の溶液を、１２５℃で一晩撹拌した。ＬＣ／ＭＳは、約６５％のＳＭが消費されたことを示した。溶媒を減圧下で除去し、残った油性残留物を、カラム（シリカ、ＤＣＭ：メタノール＝１０：１）により精製した。生成物を含有する画分をプールし、減圧下で蒸発させて、２．５ｇの生成物を油として得た。この油をメタノール中に溶解し、メタノール中ＨＣｌで溶解し、結晶質の塩酸塩を白色の固体として分離させた。塩酸塩を、酢酸エチル／メタノール＝５：１（１５ｍＬ）中で１時間撹拌した。濾過した後、０．７ｇの化合物６７のＨＣｌ塩を単離した。ＮＭＲ（ＤＭＳＯ  Ｄ６）３．０８ｐｐｍ，一重線，６Ｈ  ３．１１ｐｐｍ，一重線，６Ｈ  ３．６５ｐｐｍ，一重線，３Ｈ  ３．７８ｐｐｍ，三重線，２Ｈ  ３．８５ｐｐｍ，三重線，２Ｈ  ４．９９ｐｐｍ，三重線，２Ｈ  ５．３２ｐｐｍ，三重線，２Ｈ  ７．７７ｐｐｍ，三重線，１Ｈ  ７．８４ｐｐｍ，三重線，１Ｈ  ８．２６ｐｐｍ，二重線，１Ｈ  ８．４０ｐｐｍ，二重線，１Ｈ  ８．６３ｐｐｍ，一重線，１Ｈ。
【化６２】
2014528449.tif 000073
【０２６３】
実施例１３（化合物６８）。化合物６８を、以下に示されるスキームに従って調製し、これには、化合物６０に使用したものと類似の手順を用いたが、以下のスキームの最後のステップは次のプロトコルに従って行ったことを除く：  
【０２６４】
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のＮ２，Ｎ４−ビス（２−（ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ２−メチルキノリン−２，３，４−トリアミン（６．２ｇ、１８．８ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で撹拌した。この溶液に、カルボニルジイミダゾール（４．５ｇ、２８．２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、室温で３０分間撹拌した。追加のカルボニルジイミダゾール（４．５ｇ、２８．２ｍｍｏｌ）およびピリジン（９ｍＬ）を、反応溶液に添加した。この混合物を、撹拌しながら３時間加熱還流させた。反応物を、次いで、氷浴中で０℃に冷却し、白色の固体を分離させた。固体を濾過によって単離し、次いで、分取ＨＰＬＣによって精製した。０．６０ｇの化合物６８が得られた。
【化６３】
2014528449.tif 000074
【０２６５】
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ  Ｄ６）２．２１ｐｐｍ，一重線，６Ｈ  ２．３２ｐｐｍ，一重線，６Ｈ  ２．５９ｐｐｍ，三重線，２Ｈ  ２．８６ｐｐｍ，三重線，２Ｈ  ３．０８ｐｐｍ，一重線，３Ｈ  ３．５０ｐｐｍ，三重線，２Ｈ  ４．３０ｐｐｍ，三重線，２Ｈ  ７．３３ｐｐｍ，三重線，１Ｈ  ７．４５ｐｐｍ，三重線，１Ｈ  ７．６８ｐｐｍ，二重線，１Ｈ  ８．００ｐｐｍ，二重線，１Ｈ。
【０２６６】
実施例１４（化合物６９）。
【化６４】
2014528449.tif 000075
【０２６７】
クロロホルム（１００ｍＬ）中の２，４−ジクロロ−３−ニトロキノリン（４．８６ｇ、２．０×１０−２モル）の溶液を、ジイソプロピルエチルアミン（２．８４ｇ、３．８３ｍＬ、２．２×１０−２モル）およびヒスタミン（２．４５ｇ、２．２×１０−２モル）を添加しながら撹拌した。この溶液を、室温で一晩撹拌した。黄色の反応混合物を、水（１００ｍＬ）で希釈し、１０分間撹拌を継続した。固体の黄色い生成物を、濾過によって単離し、塩化メチレン、次いでエーテルで洗浄し、乾燥させた。収率は、３．１２ｇ（４９．１％）であった。ＴＬＣ（シリカ、塩化メチレン中１０％メタノール）は、Ｒｆ＝０．３１で単一の生成物を示した。
【化６５】
2014528449.tif 000076
【０２６８】
ｎ−ブタノール（２５ｍＬ）中のクロロニトロキノリン（３．１２ｇ、９．８×１０−３モル）の溶液を、Ｎ，Ｎ，Ｎ´−トリメチルエチレンジアミン（２．００ｇ、２．５ｍＬ、１．９６×１０−２モル）で処理した。この混合物を、１００℃で４時間加熱した。ＴＬＣ（シリカ、塩化メチレン中２５％メタノール）は、出発物質から単一の生成物（Ｒｆ＝０．２６）への完全な変換を示した。冷却後、混合物をジエチルエーテル（２００ｍＬ）で希釈し、固体を沈殿させた。これを２％塩酸（２×１００ｍＬ）中に抽出した。合わせた抽出物を、エーテル（１００ｍＬ）で洗浄し、次いで、固体炭酸カリウムの添加によって、塩基性にした。沈殿した赤色の油を塩化メチレン（２×１５０ｍＬ）中に抽出し、合わせた抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させた。溶液を濾過し、溶媒を真空下で除去した。残留した赤色の油を真空下で乾燥させ、さらなる精製なしに次のステップで使用した。
【化６６】
2014528449.tif 000077
【０２６９】
上で得られた粗製ニトロ化合物（９．８×１０−３モル）を、ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中に溶解し、Ｐａｒｒ水素化装置上において、１０％パラジウム炭素（５００ｍｇ）上で、５０ｐｓｉの水素で水素化した。還元を一晩進行させ、その後で、Ｐａｒｒ瓶を窒素で洗い流し、無色透明の溶液を濾過して触媒を除去した。ＴＨＦを真空下で除去し、乾燥トルエン（１００ｍＬ）を添加した。
【化６７】
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【０２７０】
ステップ３から得られたトルエン溶液に、カルボニルジイミダゾール（６．３６ｇ、３．９２×１０−２モル）を添加し、この溶液を、３０分間加熱還流させた。冷却後、水（２５ｍＬ）を添加し、２時間撹拌を継続した。水相を単離し、固体炭酸カリウムの添加によって塩基性にした。沈殿した生成物を塩化メチレン（２００ｍＬ）中に抽出し、抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させた。濾過した後、塩化メチレンを減圧下で蒸発させて、２．４８ｇの生成物を黄褐色の発泡体として得た。これを、エタノール（２５ｍＬ）中に溶解し、溶液を撹拌し、エタノール（１０ｍＬ）中の濃硫酸（９６２ｍｇ）の溶液で処理した。白色の固体が分離し、すぐに粘り気のある塊を形成した。エタノールを傾瀉し、ジエチルエーテル（１００ｍＬ）を添加した。２時間撹拌した後、黄褐色の固体を濾過によって単離し、エーテルで洗浄し、乾燥させて、２．６ｇの収率で、化合物６９の硫酸塩を得た。質量スペクトル、Ｍ＋１＝３８０．３８。
【０２７１】
実施例１５（化合物７０）。
【化６８】
2014528449.tif 000079
【０２７２】
テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中の２，４−ジクロロ−３−ニトロキノリン（６．１７ｇ、２．５４×１０−２モル）を、ジイソプロピルエチルアミン（３．６２ｇ、４．８８ｍＬ、２．８×１０−２モル）およびＮ−メチル−Ｎ’−（２−アミノエチル）ピペラジン（４．０ｇ、２．８×１０−２モル）を添加しながら撹拌した。この溶液を、室温で一晩撹拌した。ＴＨＦを減圧下で除去し、残った物質を、塩化メチレン（２００ｍＬ）と水（２００ｍＬ）とに分割した。水相の抽出を、再度塩化メチレン（１００ｍＬ）で行った。硫酸マグネシウム上で乾燥させた後、合わせた抽出物を濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残った黄色の油をジエチルエーテル（５０ｍＬ）とともに撹拌し、これを氷上で冷却し、生成物を結晶化させた。固体の黄色い生成物を、濾過によって単離し、エーテルで洗浄し、乾燥させた。収率は、３．６ｇ（４０．５％）であった。
【化６９】
2014528449.tif 000080
【０２７３】
２−ブタノール（５０ｍＬ）中のクロロニトロキノリン（３．４９ｇ、１．０×１０−２モル）の溶液を、Ｎ，Ｎ，Ｎ´−トリメチエチレンジアミン（２．０４ｇ、２．５４ｍＬ、２．０×１０−２モル）で処理した。この混合物を、１００℃で２時間加熱した。ＴＬＣ（シリカ、塩化メチレン中２５％メタノール）は、出発物質（Ｒｆ＝０．６１）から単一の生成物（Ｒｆ＝０．３３）への完全な変換を示した。冷却後、溶媒を減圧下で除去した。残った物質を、５％炭酸カリウム（１００ｍＬ）と塩化メチレン（２００ｍＬ）とに分割した。塩化メチレン溶液を、硫酸マグネシウム上で乾燥させた後に、濾過し、減圧下で蒸発させた。残った物質を、ジエチルエーテル（１００ｍＬ）中で撹拌し、これにより、少量の黒っぽい物質の沈殿をもたらした。これを濾過によって除去し、濾液を減圧下で蒸発させた。残った赤色の油性生成物を、３．８８ｇの収率で単離した。
【化７０】
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【０２７４】
上で得られた粗製ニトロ化合物（９．３３×１０−３モル）を、メタノール（５０ｍＬ）中に溶解し、Ｐａｒｒ水素化装置上において、１０％パラジウム炭素（５００ｍｇ）上で、５０ｐｓｉの水素で水素化した。水素の取り込みが停止するまで還元を進行させ、Ｐａｒｒ瓶を窒素で洗い流し、無色透明の溶液を濾過して、触媒を除去した。メタノールを減圧下で除去し、残った物質をホルムアミド（２５ｍＬ）中に溶解した。このトリアミンの溶液に、オルトギ酸トリメチル（２５ｍＬ）および濃塩酸（５ｍＬ）を添加した。溶液を、室温で一晩撹拌した。溶液に、水（２００ｍＬ）および炭酸カリウム（１０ｇ）を添加した。５間撹拌した後、混合物を塩化メチレン（２×１５０ｍＬ）で抽出し、抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させた。濾過した後、塩化メチレンを減圧下で蒸発させた。残った油を、ジエチルエーテル（１５０ｍＬ）中に溶解し、溶液を撹拌し、エーテル（５０ｍＬ）中の濃硫酸（１．８３ｇ）の溶液で処理した。１０分間撹拌した後、固体硫酸塩を濾過によって単離し、エーテルで洗浄し、真空下で乾燥させて、３．９ｇの収率で、化合物７０の硫酸塩を得た。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）２．２０ｐｐｍ，一重線，３Ｈ  ２．３０ｐｐｍ，一重線，６Ｈ  ２．４５ｐｐｍ，多重線，８Ｈ  ２．６５ｐｐｍ，三重線，２Ｈ  ２．８０ｐｐｍ，三重線，２Ｈ  ３．５１ｐｐｍ，一重線，３Ｈ  ４．２５ｐｐｍ，三重線，２Ｈ  ４．４５ｐｐｍ，三重線，２Ｈ  ７．３０ｐｐｍ，三重線，１Ｈ  ７．４０ｐｐｍ，三重線，１Ｈ  ７．７０ｐｐｍ，一重線，１Ｈ  ７．７５ｐｐｍ，二重線，１Ｈ  ７．８０ｐｐｍ，二重線，１Ｈ。ＬＣ／ＭＳ  Ｍ＋１＝３９６．５１。
【０２７５】
生物学的アッセイ
【０２７６】
ＴＬＲ９アンタゴニストアッセイ。
【０２７７】
ＨＥＫ−Ｂｌｕｅ（商標）−ｈＴＬＲ９細胞を、ＩｎｖｉｖｏＧｅｎ  Ｉｎｃ．より入手し、これを使用してヒトＴＬＲ９（ｈＴＬＲ９）により生じる応答の試験化合物の拮抗作用を判定した。ＨＥＫ−Ｂｌｕｅ（商標）−ｈＴＬＲ９細胞は、ＮＦ−ｋＢの活性化を監視することによって、ヒトＴＬＲ９の刺激を研究するために設計されている。製造者によって記載されるように、「ＨＥＫ−Ｂｌｕｅ（商標）−ｈＴＬＲ９細胞は、ｈＴＬＲ９遺伝子および最適化した分泌型胚性アルカリホスファターゼ（ＳＥＡＰ）レポーター遺伝子の、ＨＥＫ２９３細胞への共トランスフェクションにより得られた。ＳＥＡＰレポーター遺伝子を、５つのＮＦ−ｋＢおよびＡＰ−１結合部位に融合させたＩＦＮ−ｂ最小プロモーターの制御下に置く。ＴＬＲ９リガンドでの刺激が、ＮＦ−ｋＢおよびＡＰ−１を活性化させ、これが、ＳＥＡＰの産生を誘発する。ＳＥＡＰのレベルは、アルカリホスファターゼの存在下において、紫／青に変化する検出媒体であるＱＵＡＮＴＩ−Ｂｌｕｅ（商標）を用いて、容易に判定することができる」。
【０２７８】
ＴＬＲ９拮抗作用アッセイ
【０２７９】
１日目：
【０２８０】
５％（ｖ／ｖ）熱不活性化ＦＢＳを含有する試験媒体中、１ｍｌ当たり約４５０，０００細胞で、ＨＥＫ−Ｂｌｕｅ（商標）−ｈＴＬＲ９細胞の細胞懸濁液を調製した。１８０ｕｌの細胞懸濁液（約８０，０００細胞）を、平底９６ウェルプレートの各ウェルに添加し、３７℃で一晩、インキュベーターに入れた。
【０２８１】
２日目：
【０２８２】
試験化合物を、試験媒体中で、一般的には１０ｕＭで開始して連続希釈し、９６ウェルマスタープレート中で、３倍に希釈した。２０ｕｌの希釈試験化合物を、１２チャネルのマルチチャネルピペットを使用して、細胞プレートに移し、３７℃にて１時間インキュベートした。次いで、２０ｕｌのｈＴＬＲ９アゴニスト（例えば、ＯＤＮ２００６、１ｕＭ）を、各ウェルに添加し、プレートを一晩３７℃にてインキュベーションした。
【０２８３】
３日目：
【０２８４】
ＩｎｖｉｖｏｇｅｎのＱＵＡＮＴＩ−Ｂｌｕｅ（商標）を、製造業者の説明書に従って調製した。１８０ｍｌの再懸濁させたＱＵＡＮＴＩ−Ｂｌｕｅ（商標）を、平底９６ウェルプレートの各ウェルに添加した。次いで、ウェル当たり２０ｕｌの誘発されたＨＥＫ−Ｂｌｕｅ（商標）−ｈＴＬＲ９細胞上清を、プレートに添加し、プレートを３７℃にて１〜３時間インキュベーションした。ＳＥＡＰのレベルは、スペクトル計を６２０ｎｍで使用して判定した。
【０２８５】
ＩＣ５０の計算
【０２８６】
ｈＴＬＲ９依存性ＳＥＡＰ産生の濃度依存性阻害を、ｈＴＬＲアゴニスト単独によって誘発される最大濃度の半分のＳＥＡＰを生成する化合物の濃度として表した。パーセント活性は、式：％活性＝（（観察光学密度-バックグラウンド光学密度）／（アゴニストのみの光学密度-バックグラウンド光学密度））＊１００を使用して、各観察について計算した。５０％阻害濃度（ＩＣ５０）（表３）を、Ｓ字形曲線の変曲点が５０％活性の点として定義される、４パラメーターのＨｉｌｌプロットＳ字形曲線適合を使用して計算した。
【表３】
2014528449.tif 000082
【０２８７】
雄性Ｃ５７Ｂｌ／６マウスへの単回腹腔内投与後のＴｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）ノックダウンに対する試験品目の効果。
【０２８８】
試験品目のＴｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）ノックダウン効果を、Ｃ５７Ｂｌ／６Ｊマウスにおいて評価した。結果を、表４に概説する。主要な評価項目には、ＣｐＧ−ＤＮＡ  ＴＬＲ９アゴニスト注射に応答したサイトカイン産生の分析のための末端での採血が含まれた。Ｊａｃｋｓｏｎ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓからの約８週齢の雄性Ｃ５７Ｂｌ／６Ｊマウスを使用した。試験群は、治療群当たり３匹のマウスであり、この群に、４００ｕｇ〜１０ｕｇの範囲内の一連の漸減用量で、試験品目を投与した。試験品目での処置を、Ｔ＝０時間で腹腔内注射によって施した。アゴニスト（ＣｐＧ  ＯＤＮ１６６８）での処置を、１時間後、Ｔ＝１時間で、腹腔内注射によって施した。剖検を、アゴニスト処理の３時間後、Ｔ＝４時間で行った。血液試料を、血清分離管に採取し、少なくとも２０分間室温で凝固させ、周囲温度で１０分間、３０００ｇで遠心分離させ、血清を抽出した。ＥＬＩＳＡを、製造業者のプロトコル（ＢｉｏＬｅｇｅｎｄ  Ｉｎｃ．）に従って行い、マウスＩＬ−１２のレベルを判定した。血清ＩＬ−１２のレベルを計算し、アンタゴニストの投与量に対してプロットし、５０％の阻害用量（ＩＤ５０）を判定した。
【表４】
2014528449.tif 000083
【手続補正書】
【提出日】平成26年8月19日(2014.8.19)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２８６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２８６】
ｈＴＬＲ９依存性ＳＥＡＰ産生の濃度依存性阻害を、ｈＴＬＲアゴニスト単独によって誘発される最大濃度の半分のＳＥＡＰを生成する化合物の濃度として表した。パーセント活性は、式：％活性＝（（観察光学密度-バックグラウンド光学密度）／（アゴニストのみの光学密度-バックグラウンド光学密度））＊１００を使用して、各観察について計算した。５０％阻害濃度（ＩＣ５０）（表３）を、Ｓ字形曲線の変曲点が５０％活性の点として定義される、４パラメーターのＨｉｌｌプロットＳ字形曲線適合を使用して計算した。
【表３】
2014528449.tif 000090
【国際調査報告】
2014528449.tif 000091
2014528449.tif 000092