(57)【要約】  本発明は、電位依存性ナトリウムチャネル、より詳細にはＮａｖ１．７の阻害剤である、式ＩまたはＩＩの化合物、またはその薬剤的に許容される塩を提供する。2014521749.tif 000108該化合物は、チャネルの阻害により治療可能な疾患、例えば疼痛障害などの治療において有用である。本発明の化合物を含む医薬組成物もまた、提供される。
2014521749.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式ＩまたはＩＩの化合物、またはその医薬として許容される塩であって：
【化１】
2014521749.tif 000103
式中、
各Ｘ１、Ｘ２またはＸ３は独立して、ＣＲａまたはＮであり；
各Ｒａは独立して、水素、ハロ、Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、または−ＣＮであり；
各Ｒｂは独立して、水素またはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１は、Ｏ、ＮもしくはＳから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５もしくは６員のヘテロアリールもしくはヘテロシクロアルキル基、または５もしくは６員のアリールもしくはシクロアルキル基であり、ここで前記ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはシクロアルキル基は、非置換であるか、またはハロ、Ｃ１−６アルキル、−ＯＨ、−ＯＣ１−６アルキルもしくは−ＮＲｂＲｂから選択される１〜４個の置換基で置換され；
Ｒ２は５〜１０員のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基であり、前記ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル基は、Ｏ、ＮもしくはＳから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有し、ここで前記シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基は、非置換であるか、または−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＦ２Ｈ、−ＯＣ１−６アルキル、−ＯＣＦ３、−Ｃ１−６アルキル、ハロ、−Ｃ≡Ｃ−Ｒｂ、−ＣＮ、−ＮＲｂＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｃ１−６アルキルもしくはＹから独立して選択される１〜４個の置換基で置換され；
Ｙは、Ｏ、ＮもしくはＳから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５もしくは６員のヘテロアリールもしくはヘテロシクロアルキル基、または６員のアリールまたは５もしくは６員のシクロアルキル基であり、前記ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはシクロアルキル基は、非置換であるか、または−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＦ２Ｈ、−ＯＣ１−６アルキル、−ＯＣＦ３、Ｃ１−６アルキル、ハロ、−Ｃ≡Ｃ−Ｒｂ、−ＣＮ、−ＮＲｂＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキルもしくはＺから独立して選択される１〜４個の置換基で置換され；
Ｚは、Ｏ、ＮまたはＳから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する３〜６員のヘテロシクロアルキル基であり；
Ｒ３は、水素、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−６アルキル、または−Ｓ（＝Ｏ）２Ｃ１−６アルキルであり；ならびに
Ｒ４は、水素またはＣ１−６アルキルであり、
但し、式Ｉの化合物は、
１−メチル−３−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−２−ピリミジニル−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミド；
３−（１−（３−アゼチジニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１−メチル−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミド；
３−（２−（５−アセチル−２−チオフェニル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１−メチル−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミド；
１−メチル−３−（５−フェニル−２−チオフェニル）−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミド；
Ｎ−（４−（（１Ｒ）−１−メトキシエチル）−１，３−チアゾール−２−イル）−１−メチル−３−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミド、
Ｎ−（４−（（１Ｓ）−１−メトキシエチル）−１，３−チアゾール−２−イル）−１−メチル−３−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミド；
１−メチル−３−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミド；
Ｎ−（３−エチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−１−メチル−３−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミド；
１−メチル−３−（４−（（メチルスルホニル）アミノ）フェニル）−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミド；または
３−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル）−１−メチル−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミド
ではないことを条件とする、化合物、またはその医薬として許容される塩。
【請求項２】
Ｒ４が水素またはメチルである、請求項１に記載の化合物またはその医薬として許容される塩。
【請求項３】
Ｒ４が水素である、請求項１に記載の化合物またはその医薬として許容される塩。
【請求項４】
Ｘ１がＣＨであり、Ｘ２がＣＨであり、およびＸ３がＣＨである、請求項１に記載の化合物またはその医薬として許容される塩。
【請求項５】
Ｒ３がメチルまたは水素である、請求項１に記載の化合物またはその医薬として許容される塩。
【請求項６】
Ｒ３がメチルである、請求項１に記載の化合物またはその医薬として許容される塩。
【請求項７】
Ｒ３が水素である、請求項１に記載の化合物またはその医薬として許容される塩。
【請求項８】
Ｒ３が水素、メチル、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、または−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３である、請求項１に記載の化合物またはその医薬として許容される塩。
【請求項９】
Ｒ３がＣ１−６アルキルである、請求項１に記載の化合物またはその医薬として許容される塩。
【請求項１０】
Ｒ１が、Ｏ、ＮまたはＳから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５または６員のヘテロアリール基である、請求項１に記載の化合物またはその医薬として許容される塩。
【請求項１１】
Ｒ１が、
【化２】
2014521749.tif 000104
である、請求項１に記載の化合物またはその医薬として許容される塩。
【請求項１２】
Ｒ１が、
【化３】
2014521749.tif 000105
である、請求項１に記載の化合物またはその医薬として許容される塩。
【請求項１３】
Ｒ２が、５、６または１０員のアリールまたはヘテロアリール基であり、前記ヘテロアリール基はＯ、ＮまたはＳから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有し、およびここで前記アリールまたはヘテロアリール基は非置換であるか、または−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＦ２Ｈ、−ＯＣ１−６アルキル、−ＯＣＦ３、−Ｃ１−６アルキル、ハロ、−Ｃ≡Ｃ−Ｒｂ、−ＣＮ、−ＮＲｂＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｃ１−６アルキル、もしくはＹから独立して選択される１〜４個の置換基で置換され；
Ｙは、Ｏ、ＮもしくはＳから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５もしくは６員のヘテロアリールもしくはヘテロシクロアルキル基、または６員のアリールまたは５もしくは６員のシクロアルキル基であり、前記ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはシクロアルキル基は、非置換であるか、または−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＦ２Ｈ、−ＯＣ１−６アルキル、−ＯＣＦ３、Ｃ１−６アルキル、ハロ、−Ｃ≡Ｃ−Ｒｂ、−ＣＮ、−ＮＲｂＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキルもしくはＺから独立して選択される１〜４個の置換基で置換され；ならびに
Ｚは、Ｏ、ＮまたはＳから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する、３〜６員のヘテロシクロアルキル基である、
請求項１に記載の化合物またはその医薬として許容される塩。
【請求項１４】
Ｒ２が、６員のアリールまたはヘテロアリール基であり、前記ヘテロアリール基はＯ、ＮまたはＳから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有し、およびここで前記アリールまたはヘテロアリール基は、非置換であるか、または−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＦ２Ｈ、−ＯＣ１−６アルキル、−ＯＣＦ３、−Ｃ１−６アルキル、ハロ、−Ｃ≡Ｃ−Ｒｂ、−ＣＮ、−ＮＲｂＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｃ１−６アルキル、もしくはＹから独立して選択される１〜４個の置換基で置換され；
Ｙは、Ｏ、ＮもしくはＳから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５もしくは６員のヘテロアリールもしくはヘテロシクロアルキル基、または６員のアリールまたは５もしくは６員のシクロアルキル基であり、前記ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはシクロアルキル基は、非置換であるか、または−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＦ２Ｈ、−ＯＣ１−６アルキル、−ＯＣＦ３、Ｃ１−６アルキル、ハロ、−Ｃ≡Ｃ−Ｒｂ、−ＣＮ、−ＮＲｂＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキルもしくはＺから独立して選択される１〜４個の置換基で置換され；ならびに
Ｚは、Ｏ、ＮまたはＳから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する３〜６員のヘテロシクロアルキル基である、
請求項１に記載の化合物またはその医薬として許容される塩。
【請求項１５】
Ｒ２が、６員のアリールまたはヘテロアリール基であり、前記ヘテロアリール基はＯ、ＮまたはＳから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有し、およびここで前記アリールまたはヘテロアリール基は、非置換であるか、または−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＦ２Ｈ、−ＯＣ１−６アルキル、−ＯＣＦ３、−Ｃ１−６アルキル、ハロ、−Ｃ≡Ｃ−Ｒｂ、−ＣＮ、−ＮＲｂＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｃ１−６アルキル、もしくはＹから独立して選択される１〜４個の置換基で置換され；
Ｙは、
【化４】
2014521749.tif 000106
である、
請求項１に記載の化合物またはその医薬として許容される塩。
【請求項１６】
Ｒ２が、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＦ２Ｈ、−ＯＣ１−６アルキル、−ＯＣＦ３、−Ｃ１−６アルキル、ハロ、−Ｃ≡Ｃ−Ｒｂ、−ＣＮ、−ＮＲｂＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｃ１−６アルキル、またはＹから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されたフェニルであり；
Ｙは、Ｏ、ＮまたはＳから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５または６員のヘテロアリール基であり、前記ヘテロアリール基は、非置換であるか、または−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＦ２Ｈ、−ＯＣ１−６アルキル、−ＯＣＦ３、Ｃ１−６アルキル、ハロ、−Ｃ≡Ｃ−Ｒｂ、−ＣＮ、−ＮＲｂＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキルもしくはＺから独立して選択される１〜４個の置換基で置換され；ならびに
Ｚは、Ｏ、ＮまたはＳから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する、３〜６員のヘテロシクロアルキル基である、
請求項１に記載の化合物またはその医薬として許容される塩。
【請求項１７】
Ｒ２が、
【化５】
2014521749.tif 000107
である、請求項１に記載の化合物、またはその医薬として許容される塩。
【請求項１８】
以下から選択される、化合物またはその医薬として許容される塩：
３−（４−クロロ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミド；
３−（４−クロロ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル）−１−メチル−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミド；
１−イソプロピル−３−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミド；
１−アセチル−３−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミド；
３−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミド；
メチル６−（Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）スルファモイル）−３−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート；
３−（２−（１−メチル−１ｈ−ピラゾール−５−イル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１−（メチルスルホニル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミド；
１−メチル−３−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−１ｈ−インドール−６−スルホンアミド；
１−メチル−３−（ピリジン−３−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミド；
３−（２，５−ジフルオロフェニル）−１−メチル−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミド；
１−メチル−３−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミド；
１−メチル−３−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミド；
１−メチル−３−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミド；
１−メチル−３−（５−（プロパ−１−イン−１−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミド；
１−メチル−３−（３−（ピリジン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミド；
３−（２−シアノ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１−メチル−ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−１ｈ−インドール−６−スルホンアミド；
３−（３−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−１−メチル−ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−１ｈ−インドール−６−スルホンアミド；
１−メチル−３−（２−（ピリジン−４−イル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミド；
３−（２−（１−（アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１−メチル−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミド；
１−メチル−３−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（５−メチル−４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミド；
３−（２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１−メチル−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミド；
１−メチル−３−（２−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミド；
３−（２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１−メチル−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミド；
３−（３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１−メチル−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミド；
３−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−スルホンアミド；
１−メチル−３−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−スルホンアミド；
１−アセチル−３−（２−（１−メチル−１ｈ−ピラゾール−５−イル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−スルホンアミド；
３−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−１−メチル−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミド；
３−（３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチル−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミド；
３−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−１−メチル−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミド；
３−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）−１−メチル−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミド；
１−メチル−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−３−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミド；
１−メチル−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−３−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミド；
３−（３−シアノフェニル）−１−メチル−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミド；
１−メチル−３−フェニル−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミド；
３−（２，４−ジメトキシフェニル）−１−メチル−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミド；
１−メチル−３−（ナフタレン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミド；
１−メチル−３−（キノリン−５−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミド；
１−メチル−３−（３−（メチルスルホニル）フェニル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミド；
３−（４−メトキシナフタレン−１−イル）−１−メチル−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミド；
３−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−１−メチル−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミド；
３−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−メチル−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミド；
３−（４−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）−１−メチル−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミド；
１−メチル−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミド；
３−（２−アミノ−５−メチルピリジン−３−イル）−１−メチル−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミド；
３−（４−シアノ−２−メチルフェニル）−１−メチル−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミド；
３−（３−（ジメチルアミノ）フェニル）−１−メチル−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミド；
１−メチル−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミド；
３−（４−メトキシ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１−メチル−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミド；
Ｎ−（３−ブロモ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−１−メチル−３−（２−（１−メチル−１ｈ−ピラゾール−５−イル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミド；
３−（３−クロロピリジン−４−イル）−１−メチル−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミド；
１−メチル−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミド；
１−メチル−３−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミド塩酸塩；
１−メチル−３−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）−ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミド塩酸塩；
３−（１−シクロプロピル−１ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−メチル−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミド；
３−（５−フルオロ−２−メトキシピリジン−４−イル）−１−メチル−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミド；
１−メチル−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミド；
１−メチル−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−３−（２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミド；
３−（ベンゾフラン−２−イル）−１−メチル−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミド；
３−（３−シアノ−４−メトキシフェニル）−１−メチル−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミド；
３−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１−メチル−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミド；
１−（４−クロロ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−スルホンアミド；
１−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−スルホンアミド；
１−メチル−３−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミド；
１−メチル−３−（２−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミド；または
１−メチル−３−（２−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミド。
【請求項１９】
疼痛の治療方法であって、必要とする患者に、治療的有効量の、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬として許容される塩を投与することを含む、方法。
【請求項２０】
前記治療が、慢性疼痛、急性疼痛、神経因性疼痛、関節リウマチに伴う疼痛、変形性関節症に伴う疼痛、またはがんに伴う疼痛のためである、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬として許容される塩、および医薬として許容される賦形剤を含む、医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、電位依存性ナトリウムチャネル（Ｎａｖ）、より詳細にはＮａｖ１．７の阻害剤であり、ナトリウムチャネルの阻害により治療可能な疾患、例えば疼痛障害などの治療において有用な、化合物を提供する。本発明の化合物を含む、医薬組成物もまた提供される。
【背景技術】
【０００２】
定義によれば、慢性疼痛は、疼痛経路のニューロン：末梢感覚ニューロン、脊髄ニューロン、脳の疼痛マトリックス中のニューロン（例えば、体性感覚皮質、島皮質、前帯状皮質）、および／または脳幹のニューロンの、異常な電気的活動電位が関与する。これらのニューロンの発火は多数の異なる受容体、酵素、および成長因子により調節および制御されているが、ほとんどのニューロンにおいて、電気的活動電位の急激な上昇は、電位依存性ナトリウムチャネルを通じたナトリウムイオンの流入により生じる（Ｈｉｌｌｅ  Ｂ，Ｉｏｎ  Ｃｈａｎｎｅｌｓ  ｏｆ  Ｅｘｃｉｔａｂｌｅ  Ｍｅｍｂｒａｎｅｓ．Ｓｉｎａｕｅｒ  Ａｓｓｏｃｉａｔｅｓ，Ｉｎｃ．：Ｓｕｎｄｅｒｌａｎｄ  ＭＡ，３ｒｄ  Ｅｄ．２００１）。電位依存性ナトリウムチャネル（Ｎａｖ１．１〜Ｎａｖ１．９）には９つの異なるアイソフォームが存在し、それらは、ニューロンならびに心筋および骨格筋を含む組織において、別個の特徴的な発現パターンを有する（Ｇｏｌｄｉｎ，Ａ．Ｌ，“Ｒｅｓｕｒｇｅｎｃｅ  ｏｆ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌ  ｒｅｓｅａｒｃｈ，”Ａｎｎ  Ｒｅｖ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  ６３：８７１−８９４，２００１；Ｗｏｏｄ，Ｊ．Ｎ．ａｎｄ，Ｂｏｏｒｍａｎ，Ｊ．“Ｖｏｌｔａｇｅ−ｇａｔｅｄ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌ  ｂｌｏｃｋｅｒｓ；ｔａｒｇｅｔ  ｖａｌｉｄａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ，”Ｃｕｒｒ．Ｔｏｐ  Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．５：５２９−５３７，２００５）。リドカイン、メキシレチン、およびカルバマゼピンなどの非選択的ナトリウムチャネル阻害剤は、神経因性疼痛を含む慢性疼痛において、臨床的有効性を示すが、用量および使用において制限があり、それは、疼痛経路の外部のナトリウムチャネルへの影響に起因する可能性が高い。
【０００３】
いくつかの独立した遺伝的研究からの最近の証拠は、テトロドトキシン感受性電位依存性ナトリウムイオンチャネルＮａｖ１．７（ＳＣＮ９Ａ）が、疼痛を感知するために必要であることを示している。重症慢性疼痛の稀な遺伝型である、原発性肢端紅痛症および発作性激痛障害は、Ｎａｖ１．７の活性を増加させる突然変異に起因する（Ｆｅｒｔｌｅｍａｎ  Ｃ．Ｒ．，Ｂａｋｅｒ  Ｍ．Ｄ．，Ｐａｒｋｅｒ  Ｋ．Ａ．，Ｍｏｆｆａｔｔ  Ｓ．，ｅｔ  ａｌ．，“ＳＣＮ９Ａ  ｍｕｔａｔｉｏｎｓ  ｉｎ  ｐａｒｏｘｙｓｍａｌ  ｅｘｔｒｅｍｅ  ｐａｉｎ  ｄｉｓｏｒｄｅｒ：ａｌｌｅｌｉｃ  ｖａｒｉａｎｔｓ  ｕｎｄｅｒｌｉｅ  ｄｉｓｔｉｎｃｔ  ｃｈａｎｎｅｌ  ｄｅｆｅｃｔｓ  ａｎｄ  ｐｈｅｎｏｔｙｐｅｓ，”Ｎｅｕｒｏｎ  ５２：７６７−７７４，２００６；Ｙａｎｇ  Ｙ．，Ｗａｎｇ  Ｙ．，Ｌｉ  Ｓ，ｅｔ  ａｌ．，“Ｍｕｔａｔｉｏｎｓ  ｉｎ  ＳＣＮ９Ａ，ｅｎｃｏｄｉｎｇ  ａ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌ  ａｌｐｈａ  ｓｕｂｕｎｉｔ，ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｐｒｉｍａｒｙ  ｅｒｙｔｈｅｒｍａｌｇｉａ，”Ｊ．Ｍｅｄ．Ｇｅｎｅｔ．４１：１７１−１７４，２００４；Ｄｒｅｎｔｈ  Ｊ．Ｐ．Ｈ．，ｔｅ  Ｍｏｒｓｃｈｅ  Ｒ．Ｈ．Ｍ．，Ｇｕｉｌｌｅｔ  Ｇ．，Ｔａｉｅｂ  Ａ．，ｅｔ  ａｌ．，“ＳＣＮ９Ａ  ｍｕｔａｔｉｏｎｓ  ｄｅｆｉｎｅ  ｐｒｉｍａｒｙ  ｅｒｙｔｈｅｒｍａｌｇｉａ  ａｓ  ａ  ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ  ｄｉｓｏｒｄｅｒ  ｏｆ  ｖｏｌｔａｇｅ  ｇａｔｅｄ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌｓ，”Ｊ  Ｉｎｖｅｓｔ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ  １２４：１３３３−１３３８）。逆に、２つの別個な臨床研究が、遺伝性障害である先天性無痛覚症（ＣＩＰ）の根本的原因が、タンパク質を切断し機能を破壊する突然変異による、Ｎａｖ１．７の機能の損失であることを確認している（Ｃｏｘ  Ｊ．Ｊ．，Ｒｅｉｍａｎｎ  Ｆ，Ｎｉｃｈｏｌａｓ  Ａ．Ｋ．，ｅｔ  ａｌ．“Ａｎ  ＳＣＮ９Ａ  ｃｈａｎｎｅｌｏｐａｔｈｙ  ｃａｕｓｅｓ  ｃｏｎｇｅｎｉｔａｌ  ｉｎａｂｉｌｉｔｙ  ｔｏ  ｅｘｐｅｒｉｅｎｃｅ  ｐａｉｎ，”Ｎａｔｕｒｅ  ４４４：８９４−８９８，２００６；Ｇｏｌｄｂｅｒｇ  Ｙ．Ｐ．，ＭａｃＦａｒｌａｎｅ  Ｊ．，ＭａｃＤｏｎａｌｄ  Ｍ．  Ｌ．，Ｔｈｏｍｐｓｏｎ  Ｊ．，ｅｔ  ａｌ．“Ｌｏｓｓ−ｏｆ−ｆｕｎｃｔｉｏｎ  ｍｕｔａｔｉｏｎｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｎａｖ１．７  ｇｅｎｅ  ｕｎｄｅｒｌｉｅ  ｃｏｎｇｅｎｉｔａｌ  ｉｎｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅ  ｔｏ  ｐａｉｎ  ｉｎ  ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｈｕｍａｎ  ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎｓ，”Ｃｌｉｎ  Ｇｅｎｅｔ  ７１：３１１−３１９，２００７）。この障害は、メンデルの劣性の法則に従って、１００％の浸透度で遺伝する。ＣＩＰに伴う表現型は極端であり、罹患した個人は、無痛の火傷、出産、虫垂炎、および骨折を経験し、ならびに、ピンプリックまたは腱の圧迫などの疼痛の臨床測定に対する非感受性を有することが報告されている。しかし、感覚機能、運動機能、自律神経機能、および他の測定された機能は正常であり、唯一報告されている異常は、嗅覚脱失である（匂いに対する能力の欠如）。これらの研究は、疼痛経路における多くの可能性のある標的の中でも、Ｎａｖ１．７が、疼痛知覚におい���決定的な１つまたは複数の制御点を支配することを示す。従って、Ｎａｖ１．７を阻害する治療薬は、ヒトにおける疼痛を有効に治療すると思われる。本発明は、Ｎａｖ１．７の阻害剤である化合物を提供する。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００４】
【非特許文献１】Ｈｉｌｌｅ  Ｂ，Ｉｏｎ  Ｃｈａｎｎｅｌｓ  ｏｆ  Ｅｘｃｉｔａｂｌｅ  Ｍｅｍｂｒａｎｅｓ．Ｓｉｎａｕｅｒ  Ａｓｓｏｃｉａｔｅｓ，Ｉｎｃ．：Ｓｕｎｄｅｒｌａｎｄ  ＭＡ，３ｒｄ  Ｅｄ．２００１
【非特許文献２】Ｇｏｌｄｉｎ，Ａ．Ｌ，“Ｒｅｓｕｒｇｅｎｃｅ  ｏｆ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌ  ｒｅｓｅａｒｃｈ，”Ａｎｎ  Ｒｅｖ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  ６３：８７１−８９４，２００１
【非特許文献３】Ｗｏｏｄ，Ｊ．Ｎ．ａｎｄ，Ｂｏｏｒｍａｎ，Ｊ．“Ｖｏｌｔａｇｅ−ｇａｔｅｄ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌ  ｂｌｏｃｋｅｒｓ；ｔａｒｇｅｔ  ｖａｌｉｄａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ，”Ｃｕｒｒ．Ｔｏｐ  Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．５：５２９−５３７，２００５
【非特許文献４】Ｆｅｒｔｌｅｍａｎ  Ｃ．Ｒ．，Ｂａｋｅｒ  Ｍ．Ｄ．，Ｐａｒｋｅｒ  Ｋ．Ａ．，Ｍｏｆｆａｔｔ  Ｓ．，ｅｔ  ａｌ．，“ＳＣＮ９Ａ  ｍｕｔａｔｉｏｎｓ  ｉｎ  ｐａｒｏｘｙｓｍａｌ  ｅｘｔｒｅｍｅ  ｐａｉｎ  ｄｉｓｏｒｄｅｒ：ａｌｌｅｌｉｃ  ｖａｒｉａｎｔｓ  ｕｎｄｅｒｌｉｅ  ｄｉｓｔｉｎｃｔ  ｃｈａｎｎｅｌ  ｄｅｆｅｃｔｓ  ａｎｄ  ｐｈｅｎｏｔｙｐｅｓ，”Ｎｅｕｒｏｎ  ５２：７６７−７７４，２００６
【非特許文献５】Ｙａｎｇ  Ｙ．，Ｗａｎｇ  Ｙ．，Ｌｉ  Ｓ，ｅｔ  ａｌ．，“Ｍｕｔａｔｉｏｎｓ  ｉｎ  ＳＣＮ９Ａ，ｅｎｃｏｄｉｎｇ  ａ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌ  ａｌｐｈａ  ｓｕｂｕｎｉｔ，ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｐｒｉｍａｒｙ  ｅｒｙｔｈｅｒｍａｌｇｉａ，”Ｊ．Ｍｅｄ．Ｇｅｎｅｔ．４１：１７１−１７４，２００４
【非特許文献６】Ｄｒｅｎｔｈ  Ｊ．Ｐ．Ｈ．，ｔｅ  Ｍｏｒｓｃｈｅ  Ｒ．Ｈ．Ｍ．，Ｇｕｉｌｌｅｔ  Ｇ．，Ｔａｉｅｂ  Ａ．，ｅｔ  ａｌ．，“ＳＣＮ９Ａ  ｍｕｔａｔｉｏｎｓ  ｄｅｆｉｎｅ  ｐｒｉｍａｒｙ  ｅｒｙｔｈｅｒｍａｌｇｉａ  ａｓ  ａ  ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ  ｄｉｓｏｒｄｅｒ  ｏｆ  ｖｏｌｔａｇｅ  ｇａｔｅｄ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌｓ，”Ｊ  Ｉｎｖｅｓｔ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ  １２４：１３３３−１３３８
【非特許文献７】Ｃｏｘ  Ｊ．Ｊ．，Ｒｅｉｍａｎｎ  Ｆ，Ｎｉｃｈｏｌａｓ  Ａ．Ｋ．，ｅｔ  ａｌ．“Ａｎ  ＳＣＮ９Ａ  ｃｈａｎｎｅｌｏｐａｔｈｙ  ｃａｕｓｅｓ  ｃｏｎｇｅｎｉｔａｌ  ｉｎａｂｉｌｉｔｙ  ｔｏ  ｅｘｐｅｒｉｅｎｃｅ  ｐａｉｎ，”Ｎａｔｕｒｅ  ４４４：８９４−８９８，２００６
【非特許文献８】Ｇｏｌｄｂｅｒｇ  Ｙ．Ｐ．，ＭａｃＦａｒｌａｎｅ  Ｊ．，ＭａｃＤｏｎａｌｄ  Ｍ．  Ｌ．，Ｔｈｏｍｐｓｏｎ  Ｊ．，ｅｔ  ａｌ．“Ｌｏｓｓ−ｏｆ−ｆｕｎｃｔｉｏｎ  ｍｕｔａｔｉｏｎｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｎａｖ１．７  ｇｅｎｅ  ｕｎｄｅｒｌｉｅ  ｃｏｎｇｅｎｉｔａｌ  ｉｎｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅ  ｔｏ  ｐａｉｎ  ｉｎ  ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｈｕｍａｎ  ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎｓ，”Ｃｌｉｎ  Ｇｅｎｅｔ  ７１：３１１−３１９，２００７
【発明の概要】
【０００５】
実施形態１において、本発明は、式ＩまたはＩＩ：
【化１】
2014521749.tif 000003
で表される化合物、またはその薬剤的に許容される塩を提供し、式中、
各Ｘ１、Ｘ２またはＸ３は独立して、ＣＲａまたはＮであり；
各Ｒａは独立して、水素、ハロ、Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、または−ＣＮであり；
各Ｒｂは独立して、水素またはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１は、Ｏ、ＮもしくはＳから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５もしくは６員のヘテロアリールもしくはヘテロシクロアルキル基、または５もしくは６員のアリールもしくはシクロアルキル基であり、ここで前記ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはシクロアルキル基は、非置換であるか、またはハロもしくはＣ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキルもしくは−ＮＲｂＲｂから選択される１〜４個の置換基で置換され；
Ｒ２は５〜１０員のシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基であり、前記ヘテロアリール基はＯ、ＮもしくはＳから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有し、およびここで前記アリールまたはヘテロアリール基は、非置換であるか、または−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＦ２Ｈ、−ＯＣ１−６アルキル、−ＯＣＦ３、−Ｃ１−６アルキル、ハロ、−Ｃ≡Ｃ−Ｒｂ、−ＣＮ、−ＮＲｂＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｃ１−６アルキル、もしくはＹから独立して選択される１〜４個の置換基で置換され；
Ｙは、Ｏ、ＮもしくはＳから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する、５もしくは６員のヘテロアリールもしくはヘテロシクロアルキル基、またはアリールもしくはシクロアルキル基であり、前記ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはシクロアルキル基は、非置換であるか、または−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＦ２Ｈ、−ＯＣ１−６アルキル、−ＯＣＦ３、Ｃ１−６アルキル、ハロ、−Ｃ≡Ｃ−Ｒｂ、−ＣＮ、−ＮＲｂＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキルもしくはＺから独立して選択される１〜４個の置換基で置換され；
Ｚは、Ｏ、ＮもしくはＳから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する、３〜６員のヘテロシクロアルキル基であり；
Ｒ３は、水素、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−６アルキル、または−Ｓ（＝Ｏ）２Ｃ１−６アルキルであり；ならびに
Ｒ４は、水素またはＣ１−６アルキルであるが、式Ｉの化合物が以下ではないことを条件とする：
１−メチル−３−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−２−ピリミジニル−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミド；
３−（１−（３−アゼチジニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１−メチル−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミド；
３−（２−（５−アセチル−２−チオフェニル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１−メチル−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミド；
１−メチル−３−（５−フェニル−２−チオフェニル）−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミド；
Ｎ−（４−（（１Ｒ）−１−メトキシエチル）−１，３−チアゾール−２−イル）−１−メチル−３−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミド、Ｎ−（４−（（１Ｓ）−１−メトキシエチル）−１，３−チアゾール−２−イル）−１−メチル−３−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミド；
１−メチル−３−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミド；
Ｎ−（３−エチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−１−メチル−３−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミド；
１−メチル−３−（４−（（メチルスルホニル）アミノ）フェニル）−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミド；または
３−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル）−１−メチル−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミド。
【０００６】
実施形態１ａにおいて、本発明は、式ＩまたはＩＩ：
【化２】
2014521749.tif 000004
で表される化合物、またはその薬剤的に許容される塩を提供し、式中、
各Ｘ１、Ｘ２またはＸ３は独立して、ＣＲａまたはＮであり；
各Ｒａは独立して、水素、ハロ、Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、または−ＣＮであり；
各Ｒｂは独立して、水素またはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１は、Ｏ、ＮもしくはＳから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５もしくは６員のヘテロアリールもしくはヘテロシクロアルキル基、または５もしくは６員のアリールもしくはシクロアルキル基であり、ここで前記ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはシクロアルキル基は、非置換であるか、またはハロもしくはＣ１−６アルキル、−ＯＨ、−ＯＣ１−６アルキルもしくは−ＮＲｂＲｂから選択される１〜４個の置換基で置換され；  
Ｒ２は５〜１０員のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基であり、前記ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル基はＯ、ＮもしくはＳから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有し、ここで前記シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基は、非置換であるか、または−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＦ２Ｈ、−ＯＣ１−６アルキル、−ＯＣＦ３、−Ｃ１−６アルキル、ハロ、−Ｃ≡Ｃ−Ｒｂ、−ＣＮ、−ＮＲｂＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｃ１−６アルキル、もしくはＹから独立して選択される１〜４個の置換基で置換され；
Ｙは、Ｏ、ＮもしくはＳから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５もしくは６員のヘテロアリールもしくはヘテロシクロアルキル基、または６員のアリール、または５もしくは６員のシクロアルキル基であり、前記ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはシクロアルキル基は、非置換であるか、または−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＦ２Ｈ、−ＯＣ１−６アルキル、−ＯＣＦ３、Ｃ１−６アルキル、ハロ、−Ｃ≡Ｃ−Ｒｂ、−ＣＮ、−ＮＲｂＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキルもしくはＺから独立して選択される１〜４個の置換基で置換され；
Ｚは、Ｏ、ＮまたはＳから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する３〜６員のヘテロシクロアルキル基であり；
Ｒ３は、水素、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−６アルキル、または−Ｓ（＝Ｏ）２Ｃ１−６アルキルであり；ならびに
Ｒ４は、水素またはＣ１−６アルキルであるが、式Ｉの化合物が以下ではないことを条件とする：
１−メチル−３−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−２−ピリミジニル−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミド；
３−（１−（３−アゼチジニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１−メチル−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミド；
３−（２−（５−アセチル−２−チオフェニル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１−メチル−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミド；
１−メチル−３−（５−フェニル−２−チオフェニル）−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミド；
Ｎ−（４−（（１Ｒ）−１−メトキシエチル）−１，３−チアゾール−２−イル）−１−メチル−３−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミド；
Ｎ−（４−（（１Ｓ）−１−メトキシエチル）−１，３−チアゾール−２−イル）−１−メチル−３−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミド；
１−メチル−３−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミド；
Ｎ−（３−エチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−１−メチル−３−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミド；
１−メチル−３−（４−（（メチルスルホニル）アミノ）フェニル）−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミド；または
３−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル）−１−メチル−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミド。
【０００７】
実施形態２において、本発明は、Ｒ４が水素またはメチルである、実施形態１または１ａの化合物またはその薬剤的に許容される塩を提供する。
【０００８】
実施形態３において、本発明は、Ｒ４が水素である、実施形態１または１ａの化合物またはその薬剤的に許容される塩を提供する。
【０００９】
実施形態４において、本発明は、Ｘ１がＣＨであり、Ｘ２がＣＨであり、およびＸ３がＣＨである、実施形態１または１ａの化合物またはその薬剤的に許容される塩を提供する。
【００１０】
実施形態５において、本発明は、Ｒ３がメチルまたは水素である、実施形態１または１ａの化合物またはその薬剤的に許容される塩を提供する。
【００１１】
実施形態６において、本発明は、Ｒ３がメチルである、実施形態１または１ａの化合物またはその薬剤的に許容される塩を提供する。
【００１２】
実施形態７において、本発明は、Ｒ３が水素である、実施形態１または１ａの化合物またはその薬剤的に許容される塩を提供する。
【００１３】
実施形態８において、本発明は、Ｒ３が水素、メチル、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、または−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３である、実施形態１または１ａの化合物またはその薬剤的に許容される塩を提供する。
【００１４】
実施形態９において、本発明は、Ｒ３がＣ１−６アルキルである、実施形態１または１ａの化合物またはその薬剤的に許容される塩を提供する。
【００１５】
実施形態１０において、本発明は、Ｒ１がＯ、ＮまたはＳから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５または６員のヘテロアリール基である、実施形態１または１ａの化合物またはその薬剤的に許容される塩を提供する。
【００１６】
実施形態１１において、本発明は、Ｒ１が、
【化３】
2014521749.tif 000005
である、実施形態１または１ａの化合物またはその薬剤的に許容される塩を提供する。
【００１７】
実施形態１２において、本発明は、でＲ１が、
【化４】
2014521749.tif 000006
である、実施形態１または１ａの化合物またはその薬剤的に許容される塩を提供する。
【００１８】
実施形態１３において、本発明は、実施形態１または１ａの化合物またはその薬剤的に許容される塩を提供し、ここでＲ２は、５、６または１０員のアリールまたはヘテロアリール基であり、前記ヘテロアリール基はＯ、ＮまたはＳから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有し、およびここで前記アリールまたはヘテロアリール基は、非置換であるか、または−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＦ２Ｈ、−ＯＣ１−６アルキル、−ＯＣＦ３、−Ｃ１−６アルキル、ハロ、−Ｃ≡Ｃ−Ｒｂ、−ＣＮ、−ＮＲｂＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｃ１−６アルキル、もしくはＹから独立して選択される１〜４個の置換基で置換され；
Ｙは、Ｏ、ＮもしくはＳから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５もしくは６員のヘテロアリールもしくはヘテロシクロアルキル基、または６員のアリール、または５もしくは６員のシクロアルキル基であり、前記ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはシクロアルキル基は、非置換であるか、または−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＦ２Ｈ、−ＯＣ１−６アルキル、−ＯＣＦ３、Ｃ１−６アルキル、ハロ、−Ｃ≡Ｃ−Ｒｂ、−ＣＮ、−ＮＲｂＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキルもしくはＺから独立して選択される１〜４個の置換基で置換され；ならびに
Ｚは、Ｏ、ＮまたはＳから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する、３〜６員のヘテロシクロアルキル基である。
【００１９】
実施形態１４において、本発明は、実施形態１または１ａの化合物またはその薬剤的に許容される塩を提供し、ここでＲ２は、６員のアリールまたはヘテロアリール基であり、前記ヘテロアリール基はＯ、ＮまたはＳから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有し、およびここで前記アリールまたはヘテロアリール基は、非置換であるか、または−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＦ２Ｈ、−ＯＣ１−６アルキル、−ＯＣＦ３、−Ｃ１−６アルキル、ハロ、−Ｃ≡Ｃ−Ｒｂ、−ＣＮ、−ＮＲｂＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｃ１−６アルキル、もしくはＹから独立して選択される１〜４個の置換基で置換され；
Ｙは、Ｏ、ＮもしくはＳから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５もしくは６員のヘテロアリールもしくはヘテロシクロアルキル基、または６員のアリールまたは５もしくは６員のシクロアルキル基であり、前記ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはシクロアルキル基は、非置換であるか、または−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＦ２Ｈ、−ＯＣ１−６アルキル、−ＯＣＦ３、Ｃ１−６アルキル、ハロ、−Ｃ≡Ｃ−Ｒｂ、−ＣＮ、−ＮＲｂＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキルもしくはＺから独立して選択される１〜４個の置換基で置換され；ならびに
Ｚは、Ｏ、ＮまたはＳから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する、３〜６員のヘテロシクロアルキル基である。
【００２０】
実施形態１５において、本発明は、実施形態１または１ａの化合物またはその薬剤的に許容される塩を提供し、ここでＲ２は、６員のアリールまたはヘテロアリール基であり、前記ヘテロアリール基はＯ、ＮまたはＳから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有し、およびここで前記アリールまたはヘテロアリール基は、非置換であるか、または−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＦ２Ｈ、−ＯＣ１−６アルキル、−ＯＣＦ３、−Ｃ１−６アルキル、ハロ、−Ｃ≡Ｃ−Ｒｂ、−ＣＮ、−ＮＲｂＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｃ１−６アルキル、もしくはＹから独立して選択される１〜４個の置換基で置換され；
Ｙは、
【化５】
2014521749.tif 000007
である。
【００２１】
実施形態１６において、本発明は、実施形態１または１ａの化合物またはその薬剤的に許容される塩を提供し、ここでＲ２は、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＦ２Ｈ、−ＯＣ１−６アルキル、−ＯＣＦ３、−Ｃ１−６アルキル、ハロ、−Ｃ≡Ｃ−Ｒｂ、−ＣＮ、−ＮＲｂＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｃ１−６アルキル、またはＹから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されたフェニルであり；
Ｙは、Ｏ、ＮまたはＳから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５または６員のヘテロアリール基であり、前記ヘテロアリール基は、非置換であるか、または−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＦ２Ｈ、−ＯＣ１−６アルキル、−ＯＣＦ３、Ｃ１−６アルキル、ハロ、−Ｃ≡Ｃ−Ｒｂ、−ＣＮ、−ＮＲｂＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキルもしくはＺから独立して選択される１〜４個の置換基で置換され；ならびに
Ｚは、Ｏ、ＮまたはＳから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する、３〜６員のヘテロシクロアルキル基である。
【００２２】
実施形態１７において、本発明は、Ｒ２が：
【化６】
2014521749.tif 000008
である、実施形態１または１ａの化合物またはその薬剤的に許容される塩を提供する。
【００２３】
実施形態１８において、本発明は、以下から選択される化合物またはその薬剤的に許容される塩を提供する：
３−（４−クロロ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミド；
３−（４−クロロ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル）−１−メチル−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミド；
１−イソプロピル−３−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミド；
１−アセチル−３−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミド；
３−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミド；
メチル６−（Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）スルファモイル）−３−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート；
３−（２−（１−メチル−１ｈ−ピラゾール−５−イル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１−（メチルスルホニル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミド；
１−メチル−３−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−１ｈ−インドール−６−スルホンアミド；
１−メチル−３−（ピリジン−３−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミド；
３−（２，５−ジフルオロフェニル）−１−メチル−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミド；
１−メチル−３−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミド；
１−メチル−３−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミド；
１−メチル−３−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミド；
１−メチル−３−（５−（プロパ−１−イン−１−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミド；
１−メチル−３−（３−（ピリジン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミド；
３−（２−シアノ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１−メチル−ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−１ｈ−インドール−６−スルホンアミド；
３−（３−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−１−メチル−ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−１ｈ−インドール−６−スルホンアミド；
１−メチル−３−（２−（ピリジン−４−イル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミド；
３−（２−（１−（アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１−メチル−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミド；
１−メチル−３−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（５−メチル−４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミド；
３−（２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１−メチル−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミド；
１−メチル−３−（２−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミド；
３−（２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１−メチル−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミド；
３−（３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１−メチル−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミド；
３−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−スルホンアミド；
１−メチル−３−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−スルホンアミド；
１−アセチル−３−（２−（１−メチル−１ｈ−ピラゾール−５−イル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−スルホンアミド；
３−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−１−メチル−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミド；
３−（３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチル−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミド；
３−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−１−メチル−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミド；
３−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）−１−メチル−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミド；
１−メチル−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−３−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミド；
１−メチル−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−３−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミド；
３−（３−シアノフェニル）−１−メチル−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミド；
１−メチル−３−フェニル−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミド；
３−（２，４−ジメトキシフェニル）−１−メチル−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミド；
１−メチル−３−（ナフタレン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミド；
１−メチル−３−（キノリン−５−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミド；
１−メチル−３−（３−（メチルスルホニル）フェニル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミド；
３−（４−メトキシナフタレン−１−イル）−１−メチル−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミド；
３−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−１−メチル−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミド；
３−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−メチル−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミド；
３−（４−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）−１−メチル−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミド；
１−メチル−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミド；
３−（２−アミノ−５−メチルピリジン−３−イル）−１−メチル−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミド；
３−（４−シアノ−２−メチルフェニル）−１−メチル−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミド；
３−（３−（ジメチルアミノ）フェニル）−１−メチル−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミド；
１−メチル−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミド；
３−（４−メトキシ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１−メチル−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミド；
Ｎ−（３−ブロモ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−１−メチル−３−（２−（１−メチル−１ｈ−ピラゾール−５−イル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミド；
３−（３−クロロピリジン−４−イル）−１−メチル−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミド；
１−メチル−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミド；
１−メチル−３−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミド塩酸塩；
１−メチル−３−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）−ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミド塩酸塩；
３−（１−シクロプロピル−１ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−メチル−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミド；
３−（５−フルオロ−２−メトキシピリジン−４−イル）−１−メチル−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミド；
１−メチル−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミド；
１−メチル−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−３−（２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミド；
３−（ベンゾフラン−２−イル）−１−メチル−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミド；
３−（３−シアノ−４−メトキシフェニル）−１−メチル−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミド；
３−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１−メチル−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミド；
１−（４−クロロ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−スルホンアミド；
１−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−スルホンアミド；
１−メチル−３−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミド；
１−メチル−３−（２−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミド；または
１−メチル−３−（２−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミド。
【００２４】
実施形態１９において、本発明は、疼痛の治療方法であって、前記方法が、それを必要とする患者に、治療的有効量の、実施形態１、１ａ〜１８のうちのいずれか１つの化合物またはその薬剤的に許容される塩を投与することを含む、方法を提供する。
【００２５】
実施形態２０において、本発明は、前記治療が、慢性疼痛、急性疼痛、神経因性疼痛、関節リウマチに伴う疼痛、変形性関節症に伴う疼痛、またはがんに伴う疼痛のためである、実施形態１９の方法を提供する。
【００２６】
実施形態２１において、本発明は、実施形態１、１ａ〜１８のうちのいずれか１つの化合物またはその薬剤的に許容される塩、および薬剤的に許容される賦形剤を含む、医薬組成物を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００２７】
本発明は、上に定義される式ＩまたはＩＩの化合物またはその薬剤的に許容される塩を提供する。本発明はまた、式ＩまたはＩＩの化合物またはその薬剤的に許容される塩を含む医薬組成物、ならびに式ＩまたはＩＩの化合物またはその薬剤的に許容される塩を使用する、疾患および／または状態、例えば疼痛の治療方法を提供する。
【００２８】
「アルキル」という用語は、直鎖または分岐炭化水素を意味する。アルキル基の代表的な例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ペンチルおよびヘキシルが挙げられる。一般的なアルキル基は、通常Ｃ１−８アルキルと表される、１〜８個の炭素原子を有するアルキル基である。
【００２９】
「アルコキシ」という用語は、酸素原子に結合しているアルキル基を意味する。アルコキシ基の代表的な例としては、メトキシ、エトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、プロポキシおよびイソブトキシが挙げられる。一般的なアルコキシ基は、Ｃ１−８アルコキシである。
【００３０】
「ハロゲン」または「ハロ」という用語は、塩素、フッ素、臭素またはヨウ素を意味する。
【００３１】
「アルケニル」という用語は、１つまたは複数の炭素−炭素二重結合を有する、分岐または直鎖炭化水素を意味する。代表的なアルケニル基の例としては、エテニル、プロペニル、アリル、ブテニルおよび４−メチルブテニルが挙げられる。一般的なアルケニル基は、Ｃ２−８アルケニルである。
【００３２】
「アルキニル」という用語は、１つまたは複数の炭素−炭素三重結合を有する、分岐または直鎖炭化水素を意味する。アルキニル基の代表的な例としては、エチニル、プロピニル（プロパルギル）およびブチニルが挙げられる。一般的なアルキニル基は、Ｃ２−８アルキニルである。
【００３３】
「シクロアルキル」という用語は、環状非芳香族炭化水素を意味する。シクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルが挙げられる。シクロアルキル基は、１つまたは複数の二重結合を含み得る。二重結合を含むシクロアルキル基の例としては、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニルおよびシクロブタジエニルが挙げられる。一般的なシクロアルキル基は、Ｃ３−８シクロアルキル基である。シクロアルキル基はまた、アリールまたはヘテロアリール環と縮合したシクロアルキル環を含む、二環式基でもあり得る。そのような縮合した二環式基の例はテトラヒドロナフタレンである。
【００３４】
「ペルフルオロアルキル」という用語は、水素原子のすべてがフッ素原子で置換されているアルキル基を意味する。一般的なペルフルオロアルキル基は、Ｃ１−８ペルフルオロアルキルである。一般的なペルフルオロアルキル基の例は、＿ＣＦ３である。
【００３５】
「アシル」という用語は、有機酸から、ヒドロキシ基（−ＯＨ）の除去により誘導される基を意味する。例えば、アシル基ＣＨ３Ｃ（＝Ｏ）＿は、ＣＨ３Ｃ（＝Ｏ）ＯＨからのヒドロキシ基の除去により形成される。
【００３６】
「アリール」という用語は、環状芳香族炭化水素を意味する。アリール基の例としては、フェニルおよびナフチルが挙げられる。一般的なアリール基は、６〜１３員の環である。
【００３７】
本明細書で使用される「ヘテロ原子」という用語は、酸素、窒素または硫黄原子を意味する。
【００３８】
「ヘテロアリール」という用語は、アリール基の１つまたは複数の炭素原子がヘテロ原子で置換されている、環状芳香族炭化水素を意味する。ヘテロアリール基が２つ以上のヘテロ原子を含む場合、ヘテロ原子は同じであっても異なっていてもよい。ヘテロアリール基の例としては、ピリジル、ピリミジニル、イミダゾリル、チエニル、フリル、ピラジニル、ピロリル、インドリル、トリアゾリル、ピリダジニル、インダゾリル、プリニル、キノリジニル、イソキノリル、キノリル、ナフチリジニル、キノキサリニル、イソチアゾリルおよびベンゾ［ｂ］チエニルが挙げられる。一般的なヘテロアリール基は、１〜４個のヘテロ原子を含む、５〜１３員の環である。１〜３個のヘテロ原子を含む５員および６員の環であるヘテロアリール基が、特に一般的である。
【００３９】
「ヘテロシクロアルキル」という用語は、炭素原子のうちの１つまたは複数がヘテロ原子で置換されている、シクロアルキル基を意味する。ヘテロシクロアルキル基が２つ以上のヘテロ原子を含む場合、ヘテロ原子は同じであっても異なっていてもよい。ヘテロシクロアルキル基の例としては、テトラヒドロフリル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニルおよびピロリジニルが挙げられる。ヘテロシクロアルキル基が、１つまたは複数の二重結合を有することも可能であるが、それは芳香族ではない。二重結合を含むヘテロシクロアルキル基の例としては、ジヒドロフランが挙げられる。一般的なヘテロシクロアルキル基は、１〜４個のヘテロ原子を含む３〜１０員の環である。１〜２個のヘテロ原子を含む５および６員の環であるヘテロシクロアルキル基が、特に一般的である。ヘテロシクロアルキル基はまた、アリールまたはヘテロアリール環と縮合したヘテロシクロアルキル環を含む、二環式基でもあり得る。そのような縮合した二環式環の例としては、テトラヒドロキノリンまたはテトラヒドロイソキノリンが挙げられる。
【００４０】
環状基、すなわちアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルが、２つ以上の環を含み得ることもまた、留意される。例えば、ナフチル基は融合した二環系である。本発明が、架橋原子を有する環状基、またはスピロ配向を有する環状基を含むこともまた、意図される。
【００４１】
所望により１つまたは２つのヘテロ原子を有する、５〜６員芳香環の代表的な例としては、フェニル、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリジアジニル、ピリミジニル、およびピラジニルが挙げられる。
【００４２】
所望により１〜３個のヘテロ原子を有する、部分的に飽和、完全に飽和または完全に不飽和の５〜８員環の代表的な例は、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルおよびフェニルである。さらなる、例となる５員環は、フリル、チエニル、ピロリル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、ピロリジニル、１，３−ジオキソラニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、２Ｈ−イミダゾリル、２−イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリル、２−ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、１，２−ジチオリル、１，３−ジチオリル、３Ｈ−１，２−オキサチオリル、１，２，３−オキサジザオリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４オキサジアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリザオリル、１，３，４−チアジアゾリル、３Ｈ−１，２，３−ジオキサゾリル、１，２，４−ジオキサゾリル、１，３，２−ジオキサゾリル、１，３，４−ジオキサゾリル、５Ｈ−１，２，５−オキサチアゾリル、および１，３−オキサチオリルである。
【００４３】
さらなる、例となる６員環は、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、ピリジニル、ピペリジニル、１，２−ジオキシニル、１，３−ジオキシニル、１，４−ジオキサニル、モルホリニル、１，４−ジチアニル、チオモルホリニル、ピンダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピペラジニル、１，３，５−トリアジニル、１，２，４−トリアジニル、１，２，３−トリアジニル、１，３，５−トリチアニル、４Ｈ−１，２−オキサジニル、２Ｈ−１，３−オキサジニル、６Ｈ−１，３−オキサジニル、６Ｈ−１，２−オキサジニル、１，４−オキサジニル、２Ｈ−１，２−オキサジニル、４Ｈ−１，４−オキサジニル、１，２，５−オキサチアジニル、１，４−オキサジニル、ｏ−イソキサジニル、ｐ−イソキサジニル、１，２，５−オキサチアジニル、１，２，６−（３オキサチアジニル、および１，４，２−オキサジアジニルである。
【００４４】
さらなる、例となる７員環は、アゼピニル、オキセピニル、チエピニルおよび１，２，４−トリアゼピニルである。
【００４５】
さらなる、例となる８員環は、シクロオクチル、シクロオクテニルおよびシクロオクタジエニルである。
【００４６】
所望により１〜４個のヘテロ原子を有する、２つの縮合した、部分的に飽和、完全に飽和または完全に不飽和の５および／または６員環から成る、例となる二環式環は、インドリジニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、シクロペンタ（ｂ）ピリジニル、ピラノ（３，４−ｂ）ピロリル、ベンゾフリル、イソベンゾフリル、ベンゾ（ｂ）チエニル、ベンゾ（ｃ）チエニル、１Ｈ−インダゾリル、インドキサジニル、ベンゾオキサゾリル、アントラニリル、ベンゾイミダゾリル、ベンズチアゾリル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノニリル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、１，８−ナフチリジニル、プテリジニル、インデニル、イソインデニル、ナフチル、テトラリニル、デカリニル、２Ｈ−１−ベンゾピラニル、ピリド（３，４−ｂ）ピリジニル、ピリド（３，２−ｂ）ピリジニル、ピリド（４，３−ｂ）−ピリジニル、２Ｈ−１，３−ベンゾオキサジニル、２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジニル、１Ｈ−２，３−ベンゾオキサジニル、４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジニル、２Ｈ−１，２−ベンゾオキサジニルおよび４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジニルである。
【００４７】
環基は、１つより多い様式によって、別の基に結合し得る。特定の結合の結合配置が指定されていない場合、すべての可能性のある配置が意図される。例えば、「ピリジル」という用語には、２−、３−、または４−ピリジルが含まれ、「チエニル」という用語には、２−、または３−チエニルが含まれる。
【００４８】
「置換された」という用語は、分子または基上の水素原子が、基または原子で置換されていることを意味する。一般的な置換基としては、ハロゲン、Ｃ１−８アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１−８アルコキシ、−ＮＲｘＲｘ、ニトロ、シアノ，ハロまたはペルハロＣ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、−ＳＲｘ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｘ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｘ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｘが挙げられ、ここで各Ｒｘは独立して、水素またはＣ１−Ｃ８アルキルである。置換基が−ＮＲｘＲｘである場合、Ｒｘ基は窒素原子と一緒になって、環を形成し得ることが留意される。
【００４９】
「オキソ」という用語は、置換基として使用される場合、一般的に炭素原子に結合している、＝Ｏ基を意味する。
【００５０】
水素原子を置換する基または原子は、置換基とも呼ばれる。
【００５１】
いかなる特定の分子または基も、置換され得る水素原子の数に応じて、１つまたは複数の置換基を有し得る。
【００５２】
記号「−」は共有結合を表し、ラジカル基において、別の基との結合点を示すために使用することもできる。化学構造において、該記号は一般的に、分子中のメチル基を表すために使用される。
【００５３】
「治療的有効量」という用語は、特定の疾患もしくは状態の１つもしくは複数の症状を寛解、減弱させるかもしくは除去するか、または特定の疾患もしくは状態の１つもしくは複数の症状の発症を予防するかもしくは遅延させる、化合物の量を意味する。
【００５４】
「患者」という用語は、例えばイヌ、ネコ、ウシ、ウマ、ヒツジおよびヒトなどの、動物を意味する。特定の患者は哺乳類である。患者という用語には、雄性および雌性が含まれる。
【００５５】
「薬剤的に許容される」という用語は、言及される物質、例えば本発明の化合物または本発明の化合物を含む製剤、または特定の賦形剤が、患者への投与に好適であることを意味する。
【００５６】
「治療すること」、「治療する」または「治療」等の用語には、予防的（ｐｒｅｖｅｎｔａｔｉｖｅ）（例えば、予防的（ｐｒｏｐｈｙｌａｃｔｉｃ））治療および対症療法が含まれる。
【００５７】
「それを必要とする患者」という用語は、例えば慢性疼痛などの、Ｎａｖ１．７の阻害により治療され得る疾患および／または状態を有するか、または疾患および／または状態を有するリスクを有する患者を意味する。
【００５８】
「賦形剤」という用語は、一般的に、製剤および／または患者への投与のために含まれる、あらゆる薬剤的に許容される添加物、担体、希釈剤、アジュバント、または活性医薬成分（ＡＰＩ）以外の他の成分を意味する。
【００５９】
本発明の化合物は、治療的有効量で、患者に投与される。化合物は単独で、または薬剤的に許容される組成物もしくは製剤の一部として、投与することができる。さらに、化合物または組成物を、例えば大量瞬時投与注射などにより、すべて一度に投与することができ、例えば一連の錠剤などにより、複数回投与することができ、または例えば経皮送達などを使用して、ある期間にわたって実質的に均一に送達することもできる。化合物の用量が、時間経過とともに、変化し得るということもまた、留意される。
【００６０】
さらに、本発明の化合物を、単独で、他の本発明の化合物との組み合わせで、または他の薬学的に活性な化合物とともに投与することができる。他の薬学的に活性な化合物が、本発明の化合物と同一の疾患もしくは状態、または異なる疾患もしくは状態を治療することが、意図され得る。患者が、複数の薬学的に活性な化合物を投与される予定であるかまたは投与されている場合、化合物を同時に、または順次、投与することができる。例えば、錠剤の場合、活性化合物は１つの錠剤または個別の錠剤中に含まれていてもよく、それらを一度に投与することも、またはいかなる順序で順次投与することもできる。さらに、組成物は異なる形態であり得ることが、認識されるべきである。例えば、１つまたは複数の化合物を錠剤により送達し、別のものは注射またはシロップ剤として経口により投与してもよい。すべての組み合わせ、送達方法および投与順序が意図される。
【００６１】
本発明の化合物を、例えば疼痛等の、Ｎａｖ１．７に媒介される疾患および／または状態の治療のための薬物の製造において使用し得る。
【００６２】
疼痛は一般的に、疼痛の持続時間に基づいて、慢性疼痛および急性疼痛という、主要な種類に分類される。一般的に、慢性疼痛は、３か月よりも長い間持続する。慢性疼痛の例としては、関節リウマチ、変形性関節症、腰仙部神経根症またはがん、に伴う疼痛が挙げられる。慢性疼痛にはまた、特定された原因が存在しない疼痛である、突発性疼痛も含まれる。突発性疼痛の例は、維筋痛症である。
【００６３】
別の種類の疼痛は、侵害受容性疼痛である。侵害受容性疼痛は、例えば温度的、機械的または化学的刺激などの、侵害性の高い事象に反応する、末梢神経線維の刺激により生じる。
【００６４】
さらに別の種類の疼痛は、神経因性疼痛である。神経因性疼痛は、神経系の一部を冒している損傷または疾患により生じる疼痛である。幻肢痛は、神経因性疼痛の一種である。幻肢痛においては、既に存在しない身体の部分から、身体が疼痛を検知する。例えば、脚を切断した人が、既に脚は存在しないにもかかわらず、脚の疼痛を感じ得る。
【００６５】
式ＩまたはＩＩの化合物またはその薬剤的に許容される塩を使用する、本発明により提供される治療方法の一実施形態において、疾患は慢性疼痛である。別の態様において、慢性疼痛は、限定されないが、帯状疱疹後神経痛（帯状疱疹）、関節リウマチ、変形性関節症、糖尿病性神経障害、複合性局所疼痛症候群（ＣＲＰＳ）、がんまたは化学療法に誘発される疼痛、慢性背痛、幻肢痛、三叉神経痛、ＨＩＶ誘発性神経障害、群発性頭痛障害、および片頭痛、原発性肢端紅痛症、および発作性激痛障害に付随する。Ｎａｖ１．７阻害剤の他の適応症としては、限定されないが、うつ病（Ｍｏｒｉｎｖｉｌｌｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｃｏｍｐ  Ｎｅｕｒｏｌ．，５０４：６８０−６８９（２００７））、双極性障害および他のＣＮＳ障害（Ｅｔｔｉｎｇｅｒ  ａｎｄ  Ａｒｇｏｆｆ，Ｎｅｕｒｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，４：７５−８３（２００７））、てんかん：同書、およびＧｏｎｚａｌｅｚ，Ｔｅｒｍｉｎ，Ｗｉｌｓｏｎ，Ｍｅｔｈｏｄｓ  ａｎｄ  Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｉｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２９：１６８−１９２（２００６））、多発性硬化症（Ｗａｘｍａｎ，Ｎａｔｕｒｅ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．７：９３２−９４１（２００６））、パーキンソン病（Ｄｏ  ａｎｄ  Ｂｅａｎ，Ｎｅｕｒｏｎ  ３９：１０９−１２０（２００３）；Ｐｕｏｐｏｌｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２７：６４５−６５６（２００７））；、下肢静止不能症候群、運動失調、振戦、筋力低下、ジストニア、強縮（Ｈａｍａｎｎ  Ｍ．，ｅｔ．ａｌ．，Ｅｘｐ．Ｎｅｕｒｏｌ．１８４（２）：８３０−８３８，２００３）、不安症、うつ病：ＭｃＫｉｎｎｅｙ  Ｂ．Ｃ，ｅｔ．ａｌ．，Ｇｅｎｅｓ  Ｂｒａｉｎ  Ｂｅｈａｖ．７（６）：６２９−６３８，２００８）、学習障害および記憶障害、認知障害（Ｗｏｏｄｒｕｆｆ−Ｐａｋ  Ｄ．Ｓ．，ｅｔ．ａｌ．，Ｂｅｈａｖ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．１２０（２）：２２９−２４０，２００６）、心不整脈および心細動、心収縮、うっ血性心不全、洞不全症候群（Ｈａｕｆｅ  Ｖ．，ｅｔ．ａｌ．，．Ｊ  Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ  Ｃａｒｄｉｏｌ．４２（３）：４６９−４７７，２００７）、統合失調症、脳卒中後の神経保護、薬剤およびアルコール乱用（Ｊｏｈａｎｎｅｓｓｅｎ  Ｌ．Ｃ．，ＣＮＳ  Ｄｒｕｇｓ  ２２（１）２７−４７，２００８）、アルツハイマー病（Ｋｉｍ  Ｄ．Ｙ．，  ｅｔ．ａｌ．，Ｎａｔ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．９（７）：７５５−７６４，２００７）、およびがん（Ｇｉｌｌｅｔ  Ｌ．，ｅｔ．ａｌ．，Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  ２００９，Ｊａｎ  ２８（ｅｐｕｂ））が挙げられる。
【００６６】
本発明の別の態様は、急性および／または慢性の炎症性および神経因性疼痛、歯痛、一般的頭痛、片頭痛、群発性頭痛、混合脈管性および非脈管性症候群、緊張性頭痛、一般的炎症、関節炎、リウマチ性疾患、関節リウマチ、変形性関節症、炎症性腸障害、炎症性眼障害、炎症性膀胱障害または不安定膀胱障害、乾癬、炎症性成分による皮膚愁訴、慢性炎症性状態、炎症性疼痛および付随する痛覚過敏およびアロディニア、神経因性疼痛および付随する痛覚過敏およびアロディニア、糖尿病性神経障害疼痛、灼熱痛、交感神経的に維持される疼痛、求心路遮断症候群、喘息、上皮組織の損傷または障害、単純ヘルペス、呼吸器系領域、尿生殖器系領域、胃腸系または脈管系領域の内臓運動障害、創傷、熱傷、アレルギー性皮膚反応、掻痒症、白斑症、一般的胃腸障害、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、下痢、壊死性薬剤に誘発性される胃の病変、発毛、血管運動性またはアレルギー性鼻炎、気管支障害または膀胱障害の治療方法に関し、前記方法には、本発明の化合物を投与するステップが含まれる。治療される疼痛の好ましい種類は、慢性神経因性疼痛である。治療される疼痛の別の好ましい種類は、慢性炎症性疼痛である。
【００６７】
本発明の別の態様においては、本発明の化合物を、疼痛の治療に使用される他の化合物と組み合わせて使用することができる。そのような他の化合物の例としては、限定されないが、アスピリン、セレコキシブ、ヒドロコドン、オキシコドン、コデイン、フェンタニル、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセン、アセトアミノフェン、ガバペンチンおよびプレガバリンが挙げられる。本発明の化合物との組み合わせで使用し得る化合物を含む薬剤のクラスの例としては、非ステロイド系抗炎症性化合物（ＮＳＡＩＤＳ）、ステロイド系化合物、シクロオキシゲナーゼ阻害剤およびオピオイド鎮痛薬が挙げられる。
【００６８】
本発明の化合物を、他の薬学的に活性な化合物と組み合わせて使用し得る。「薬学的に活性な化合物」という用語は、例えばタンパク質、抗体およびペプチボディ等の生物製剤を含み得ることが、留意される。
【００６９】
本発明の一態様が、別々に投与し得る薬学的に活性な化合物の組み合わせによる、疾患／状態の治療を意図するため、本発明はさらに、個々の医薬組成物を、キット形態に組み合わせることに関する。キットには、本発明の化合物、および第２の医薬品化合物の、２つの別個の医薬組成物が含まれる。キットには、個々の組成物を含有するための容器、例えば分割されたボトル、または分割された箔パケットが含まれる。さらなる容器の例としては、シリンジ、箱および袋が挙げられる。一般的に、キットには、個々の成分の使用のための説明書が含まれる。キット形態は、個々の成分が異なる剤形（例えば経口および非経口の）で投与されることが好ましい場合、異なる投薬間隔で投与される場合、または処方医もしくは獣医による、組み合わせの個々の成分の用量設定が所望の場合、特に有利である。
【００７０】
そのようなキットの例は、いわゆるブリスターパックである。ブリスターパックは、包装業界において公知であり、医薬品の単位剤形（錠剤、カプセル剤等）の包装のために、広範に使用されている。ブリスターパックは一般的に、好ましくは透明なプラスチック材料の箔に覆われた、比較的硬質な材料のシートから成る。包装プロセスの間に、プラスチック箔にくぼみを形成する。くぼみは、包装される錠剤またはカプセル剤のサイズおよび形状を有する。次に、錠剤またはカプセル剤をくぼみに配置し、比較的硬質な材料のシートを、プラスチック箔に対して、くぼみが形成された方向と逆の方向の箔の面に封着する。結果として、錠剤またはカプセル剤は、プラスチック箔とシート間のくぼみに密封される。シートの強度は、くぼみに手動で圧力を印加し、それによりくぼみの場所でシートに開口部が形成されることにより、錠剤またはカプセル剤をブリスターパックから取り出すことができるような強度であることが好ましい。次いで、錠剤またはカプセルを、前記開口部から取り出すことができる。
【００７１】
例えば、指定された錠剤またはカプセル剤を摂取すべき、投与計画の日数と対応する数字が、錠剤またはカプセルの剤の隣に記された形態などの記憶補助を、キットにおいて提供する事が望ましい場合もある。そのような記憶補助の別の例は、カード上に、例えば「第一週、月曜、火曜、…等、第二週、月曜、火曜、…」等のように印刷されたカレンダーである。記憶補助の他の変型は、容易に明らかとなるであろう。「一日量」は、所与の日に摂取される、単一の錠剤もしくはカプセル、またはいくつかの丸剤もしくはカプセル剤であり得る。また、本発明の化合物の一日量は、１つの錠剤またはカプセルから成り得、一方第２の化合物の一日量は、いくつかの錠剤またはカプセル剤から成り得る；その逆も可能である。記憶補助は、これを反映し、活性薬剤の正確な投与を補助するべきである。
【００７２】
本発明の別の特定の実施形態においては、一日量を、それらの意図される使用の順に、一回に１つずつ計量分配するよう設計されたディスペンサーを提供する。ディスペンサーは、投与計画に沿った服薬遵守をさらに促進するために、記憶補助を備えていることが好ましい。そのような記憶補助の例は、計量分配された一日量の数を示す機械的計数機である。そのような記憶補助の別の例は、液晶読み取り部と連結された電池式のマイクロチップメモリー、または、例えば最後の一日量が摂取された日付を読みあげる、および／もしくはいつ次の用量を摂取すべきかを思い出させる、可聴式の備忘録である。
【００７３】
所望の場合、本発明の化合物および他の薬学的に活性な化合物を、経口、経直腸、非経口（例えば、静脈内、筋肉内、または皮下）大槽内、膣内、腹腔内、膀胱内、局所的に（例えば、散剤、軟膏または滴剤）、または頬側もしくは鼻噴霧のいずれかにより、患者に投与することができる。薬学的に活性な薬剤を投与するために、当業者により使用されるすべての方法が、意図される。
【００７４】
非経口注射に好適な組成物は、生理学的に許容される無菌の水溶液もしくは非水溶液、分散液、懸濁液、または乳濁液、および無菌の注射液または分散液中に再構成するための、無菌の散剤を含み得る。好適な水性および非水性の担体、希釈剤、溶媒、またはビヒクルの例としては、水、エタノール、ポリオール（プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセリン等）、それらの好適な混合物、植物油（例えばオリーブ油）およびオレイン酸エチルなどの有機エステルが挙げられる。例えば、レシチン等のコーティングの使用により、分散液の場合には必要とされる粒径を維持することにより、および界面活性剤の使用により、適切な流動性を維持することができる。
【００７５】
これらの組成物はまた、保存剤、湿潤剤、乳化剤、および分散剤などのアジュバントを含み得る。微生物汚染は、種々の抗菌薬および抗真菌薬、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸等を添加することにより防ぐことができる。糖類、塩化ナトリウム等の等張剤を含むことが、望ましい場合もある。吸収を遅延させる薬剤、例えば、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンの使用により、注射用医薬組成物の長期にわたる吸収をもたらすことができる。
【００７６】
経口投与のための固体剤形としては、カプセル剤、錠剤、散剤、および粒剤が挙げられる。このような固体剤形においては、活性化合物を、少なくとも１つの不活性な通例の賦形剤（または担体）、例えばクエン酸ナトリウムもしくはリン酸二カルシウム、または（ａ）デンプン、ラクトース、スクロース、マンニトール、およびケイ酸などの充填剤もしくは増量剤；（ｂ）カルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース、およびアカシアなどの結合剤；（ｃ）グリセロールなどの湿潤剤；（ｄ）寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモもしくはタピオカデンプン、アルギン酸、ある特定の複合シリケート、および炭酸ナトリウムなどの崩壊剤；（ａ）パラフィンなどの溶液遅延剤；（ｆ）第四級アンモニウム化合物などの吸収促進剤；セチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセロールなどの湿潤剤；（ｈ）カオリンおよびベントナイトなどの吸着剤；ならびに（ｉ）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムなどの滑沢剤；またはそれらの混合物と混和する。カプセル剤および錠剤の場合、剤形は、緩衝剤も含み得る。
【００７７】
ラクトース、すなわち乳糖、および高分子量ポリエチレングリコール等の賦形剤を使用して、類似の種類の固体組成物を、ソフトおよびハード充填ゼラチンカプセル中の充填剤として使用することもできる。
【００７８】
錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤、および粒剤などの固体剤形は、コーティングおよびシェル、例えば腸溶コーティングおよび当技術分野で公知の他のものを用いて調製することができる。それらは乳白剤を含んでもよく、また、腸管中のある特定の部分において、活性化合物（１つまたは複数）を遅延した様式で放出するような組成物でもあり得る。使用し得る包埋組成物の例は、ポリマー物質および蝋である。活性化合物は、適切な場合には上述の賦形剤のうちの１つまたは複数を含む、マイクロカプセル化された形態でもあり得る。
【００７９】
経口投与のための液体剤形には、薬剤的に許容される乳濁液、溶液、懸濁液、シロップ剤、およびエリキシル剤が含まれる。活性化合物に加え、液体剤形は、当技術分野で通常使用される不活性希釈剤、例えば水または他の溶媒、可溶化剤および乳化剤、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、エチルカルボネート、酢酸エチル、ベンジルアルコール、ベンジルベンゾエート、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油、特に、綿実油、落花生油、トウモロコシ胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、および胡麻油、グリセリン、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル、またはこれらの物質の混合物等を含み得る。
【００８０】
組成物はまた、このような不活性希釈剤の他に、例えば湿潤剤、乳化剤および懸濁化剤、甘味剤、香味剤、および芳香剤などのアジュバントをも含み得る。懸濁液は、活性化合物に加え、懸濁化剤、例えば、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天、およびトラガント、またはこれらの物質の混合物等を含み得る。
【００８１】
直腸投与のための組成物はこのましくは坐薬であり、座薬は、通常の室温では固体であるが体温では液体であり、それゆえ直腸または膣腔中で溶解して活性成分を放出する好適な非刺激性の賦形剤または担体、例えばココアバター、ポリエチレングリコールまたは座薬ワックスと、本発明の化合物を混合することにより、調製することができる。
【００８２】
本発明の化合物の局所投与のための剤形には、軟膏、散剤、噴霧剤および吸入剤が含まれる。活性化合物または適当な化合物を、生理学的に許容される担体、および必要とされ得るいずれかの保存剤、緩衝剤、または噴霧剤と、無菌状態下で混和する。眼科用製剤、眼用軟膏、散剤、および溶液もまた、本発明の範囲に含まれると意図される。
【００８３】
本発明の化合物を、１日あたり約０．１〜約３，０００ｍｇの範囲の用量レベルで、患者に投与することができる。約７０ｋｇの体重を有する正常な成人のヒトに対しては、体重のキログラム当たり約０．０１〜約１００ｍｇの範囲の用量が、一般的に十分である。使用し得る特定の用量および用量範囲は、患者の必要条件、治療される状態または疾患の重症度、および投与される化合物の薬理学的な活性を含む、いくつかの要因に依存する。特定の患者に対する用量範囲および最適な用量の決定は、当業者の技術の範囲内である。
【００８４】
本発明の化合物を、薬剤的に許容される塩、エステル、アミドまたはプロドラッグとして投与することができる。「塩」という用語は、本発明の化合物の無機塩および有機塩を指す。塩は、化合物の最後の単離および精製の間にｉｎ  ｓｉｔｕで調製することができ、またはその遊離塩基または遊離酸の形態の精製された化合物を、好適な有機または無機の塩基または酸と反応させ、そうして形成された塩を単離することにより、調製することができる。代表的な塩としては、臭化水素酸塩、塩酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、硝酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、ホウ酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、リン酸塩、トシル酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、ナフチル酸塩、メシル酸塩、グルコヘプトン酸塩、ラクトビオン酸塩、およびラウリルスルホン酸塩等が挙げられる。塩は、アルカリおよびアルカリ土類金属、例えば、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム等に基づくカチオン、ならびに非毒性のアンモニウム、第四級アンモニウム、および限定されないが、アンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エチルアミン等を含むアミンカチオンを含み得る。例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅ，ｅｔ  ａｌ．，“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ，”Ｐｈａｒｍ  Ｓｃｉ，６６：１−１９（１９７７）を参照のこと。
【００８５】
本発明の化合物の薬剤的に許容されるエステルの例としては、Ｃ１−Ｃ８アルキルエステルが挙げられる。許容されるエステルには、Ｃ５−Ｃ７シクロアルキルエステル、およびベンジルなどのアリールアルキルエステルも含まれる。Ｃ１−Ｃ４アルキルエステルが、一般に使用される。本発明の化合物のエステルは、当技術分野に公知の方法に従って、調製し得る。
【００８６】
本発明の化合物の薬剤的に許容されるアミドの例としては、アンモニア、第一級Ｃ１−Ｃ８アルキルアミン、および第二級Ｃ１−Ｃ８ジアルキルアミンから誘導されるアミドが挙げられる。２級アミンの場合、アミンは、少なくとも１つの窒素原子を含む、５または６員のヘテロシクロアルキル基の形態でもあり得る。アンモニア、Ｃ１−Ｃ３第一級アルキルアミンおよびＣ１−Ｃ２ジアルキル第二級アミンから誘導されるアミドが、一般に使用される。本発明の化合物のアミドは、当業者に公知の方法に従って、調製し得る。
【００８７】
「プロドラッグ」という用語は、ｉｎ  ｖｉｖｏで転換されて本発明の化合物を生じる化合物を意味する。転換は、例えば血液中での加水分解を介するなどの、種々の機序により生じ得る。プロドラッグの使用に関する議論はＴ．Ｈｉｇｕｃｈｉ  ａｎｄ  Ｗ．Ｓｔｅｌｌａ，“ｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，”Ｖｏｌ．１４  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓにより、およびＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，ｅｄ．Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，１９８７において提供される。
【００８８】
例示説明として、本発明の化合物がカルボン酸官能基を有する場合、プロドラッグは、酸性基の水素原子を、例えば以下のような基：（Ｃ１−Ｃ８アルキル、（Ｃ２−Ｃ１２）アルカノイルオキシメチル、４〜９個の炭素原子を有する１−（アルカノイルオキシ）エチル、５〜１０個の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルカノイルオキシ）エチル、３〜６個の炭素原子を有するアルコキシカルボニルオキシメチル、４〜７個の炭素原子を有する１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、５〜８個の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、３〜９個の炭素原子を有するＮ−（アルコキシカルボニル）アミノメチル、４〜１０個の炭素原子を有する１−（Ｎ−（アルコキシカルボニル）アミノメチル、３−フタリジル、４−クロトノラクトニル、ガンマ−ブチロラクトン−４−イル、ジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ２）アルキルアミノ（Ｃ２−Ｃ３）アルキル（例えばβ−ジメチルアミノエチル）、カルバモイル−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−Ｃ２）アルキルカルバモイル−（Ｃ１−Ｃ２）アルキルおよびピペリジノ−、ピロリジノ−またはモルホリノ（Ｃ２−３）アルキル、で置換することにより形成されるエステルを含み得る。
【００８９】
同様に、本発明の化合物がアルコール官能基を含む場合、プロドラッグは、アルコール基の水素原子を、例えば以下のような基：（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシメチル、１−（（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシ）エチル、１−メチル−１−（（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシ）エチル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニルオキシメチル、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニルアミノメチル、スクシノイル、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイル、α−アミノ（Ｃ１−Ｃ４）アルカノイル、アリールアシルおよびα−アミノアシル、またはα−アミノアシル−α−アミノアシル、で置換することにより形成することができ、ここで各α−アミノアシル基は独立して、天然に存在するＬ−アミノ酸、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２またはグリコシル（炭水化物のヘミアセタール形態のヒドロキシル基の除去により生じるラジカル）から選択される。
【００９０】
さらに、本発明の化合物がスルホンアミド部分を含む場合、プロドラッグは、スルホンアミドのＮ（Ｈ）を、−ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２または−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキルなどの基で置換することにより形成することができる。
【００９１】
本発明の化合物にはまた、プロドラッグの互変異性型も含まれる。
【００９２】
本発明の化合物は、不斉中心またはキラル中心を含み得、従って、異なる立体異性型で存在し得る。化合物のすべての立体異性型、およびラセミ混合物を含むそれらの混合物が、本発明の一部を形成することが意図される。さらに、本発明は、全ての幾何学異性体および位置異性体を意図する。例えば、化合物が二重結合を含む場合、シスおよびトランス形態（それぞれＳおよびＥと呼ばれる）の両方、ならびに混合物が意図される。
【００９３】
立体異性体の混合物、例えばジアステレオマー混合物を、クロマトグラフィーおよび／または分別再結晶などの公知の方法により、それらの物理的化学的差異に基づいて、それらの個々の立体化学的成分に分離することができる。エナンチオマーはまた、適切な光学活性化合物（例えば、アルコール）との反応により、エナンチオマー混合物をジアステレオマー混合物に変換し、ジアステレオマーを分離し、および個々のジアステレオマーを対応する純粋なエナンチオマーに変換（例えば、加水分解）することによって、分離することができる。また、いくつかの化合物は、アトロプ異性体（例えば、置換ビアリール）であり得る。
【００９４】
本発明の化合物は、非溶媒和形態、および薬剤的に許容される溶媒、例えば水（水和物）、エタノール等との溶媒和形態で存在し得る。本発明は、溶媒和および非溶媒和形態の両方を意図し、かつ包含する。
【００９５】
本発明の化合物が、異なる互変異性型で存在することも可能である。本発明の化合物のすべての互変異性体が意図される。例えば、テトラゾール部分の互変異性型すべてが、本発明に含まれる。また、例えば、化合物の全てのケト−エノールまたはイミン−エナミン形態が、本発明に含まれる。互変異性の別の例は以下である：
【化７】
2014521749.tif 000009
【００９６】
当業者は、本明細書に含まれる化合物の名称および構造が、化合物の特定の互変異性体に基づき得ることを認識するであろう。特定の互変異性体のみに対する名称および構造が使用され得るが、別途指示が無い限り、すべての互変異性体が本発明により包含されることが意図される。
【００９７】
本発明が、合成化学者に公知のものなどの実験技術を使用してｉｎ  ｖｉｔｒｏで合成された化合物；または代謝、発酵、消化等のｉｎ  ｖｉｖｏ技術を使用して合成された化合物を包含することもまた、意図される。本発明の化合物を、ｉｎ  ｖｉｔｒｏおよびｉｎ  ｖｉｖｏ技術の組み合わせを使用して合成し得ることもまた、意図される。
【００９８】
本発明にはまた、本明細書に記載されるものと同一であるが、１つまたは複数の原子が、通常自然界にみられる原子質量または質量数と異なる原子質量または質量数を有する原子により置換されているという事実により、同位体標識された化合物も含まれる。本発明の化合物に導入し得る同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、亜リン酸、フッ素および塩素の同位体、例えば２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１６Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、および３６Ｃｌが挙げられる。別の態様において、本発明の化合物には、１つまたは複数の水素原子の代りに、１つまたは複数の重水素原子（２Ｈ）が含まれる。
【００９９】
前述の同位体および／または他の原子の他の同位体を含む本発明の化合物は、本発明の範囲に含まれる。ある特定の同位体標識された本発明の化合物、例えば放射性の同位体、例えば３Ｈおよび１４Ｃが導入されたものは、薬剤および／または基質組織分布アッセイにおいて、有用である。トリチウム標識された、すなわち３Ｈ、および炭素−１４、すなわち１４Ｃ同位体は、調製および検出が容易なため、特に好ましい。さらに、重水素、すなわち２Ｈなどのより重い同位体による置換は、より大きな代謝安定性によりもたらされる、ある特定の治療的優位性、例えば増加したｉｎ  ｖｉｖｏ半減期または減少した必要用量などを提供することができ、従って、いくつかの場合において好ましい場合が有る。同位体標識された本発明の化合物は、同位体標識されていない試薬の代りに、容易に入手可能な同位体標識された試薬を使用することにより、一般的に調製することができる。
【０１００】
本発明の化合物は、結晶状態および非結晶状態を含む、種々の固体状態で存在し得る。本発明の化合物の、同質異象とも呼ばれる異なる結晶状態、および非結晶状態は、本発明の一部として意図される。
【０１０１】
本発明の化合物の合成において、ある特定の脱離基を使用することが望ましい場合もある。「脱離基」（「ＬＧ」）という用語は、一般的に、求核試薬により取り外すことが可能な基を指す。そのような脱離基は、当技術分野で公知である。脱離基の例としては、限定されないが、ハロゲン化物（例えば、Ｉ、Ｂｒ、Ｆ、Ｃｌ）、スルホネート（例えば、メシレート、トシレート）、硫化物（例えば、ＳＣＨ３）、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール等が挙げられる。求核試薬の例としては、限定されないが、アミン、チオール、アルコール、グリニャール試薬、アニオン種（例えば、アルコキシド、アミド、カルボアニオン）等が挙げられる。
【０１０２】
本明細書に記載されるすべての特許および他の刊行物は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【０１０３】
以下に示す実施例は、本発明の特定の実施形態を例示説明するものである。これらの実施例は、代表としての意味で示され、いかなる様式によっても、特許請求の範囲を限定することを意図してはいない。
【０１０４】
パーセント（％）が液体に関して使用される場合、溶液に関する、体積パーセントであることが留意される。固体に関して使用される場合、固体組成物に関するパーセントである。商業的供給業者から取得した材料を、一般的に、さらに精製することなく使用した。空気または湿気感受性試薬を含む反応は、一般的に、窒素またはアルゴン雰囲気下で実施した。純度は、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）システムを使用し、２５４ｎｍおよび２１５ｎｍでのＵＶ検出を用いて測定した（システムＡ：Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｚｏｒｂａｘ  Ｅｃｌｉｐｓｅ  ＸＤＢ−Ｃ８、４．６ｘ１５０ｍｍ、５ミクロン、０．１％ＴＦＡを含むＨ２Ｏ中５〜１００％ＣＨ３ＣＮ、１．５ｍＬ／分で１５分間；システムＢ：Ｚｏｒｂａｘ  ＳＢ−Ｃ８、４．６ｘ７５ｍｍ、０．１％ギ酸を含むＨ２Ｏ中１０〜９０％ＣＨ３ＣＮ、１．０ｍＬ／分で１２分間）（アジレントテクノロジー社（Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）、カリフォルニア州、サンタクララ）。シリカゲルクロマトグラフィーは、一般的に、パック済みのシリカゲルカートリッジ（バイオテージ社（Ｂｉｏｔａｇｅ）、スウェーデン、ウプサラ、またはテレダイン−イスコ社（Ｔｅｌｅｄｙｎｅ−Ｉｓｃｏ）、ネブラスカ州、リンカーン）を用いて実施した。１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ  ＡＶ−４００（４００ＭＨｚ）分光計（ブルーカー社（Ｂｒｕｋｅｒ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ワイオミング州、マジソン）またはＶａｒｉａｎ（アジレントテクノロジー社（Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）、カリフォルニア州、サンタクララ）４００ＭＨｚ分光計で、周囲温度にて記録した。全ての観察されたプロトンは、指示される適切な溶媒中のテトラメチルシラン（ＴＭＳ）または他の内部基準から低磁場側の百万分率（ｐｐｍ）として報告される。データは以下の通り報告される：化学シフト、多重度（ｓ＝一重線、ｄ＝二重線、ｔ＝三重線、ｑ＝四重線、ｂｒ＝広域、ｍ＝多重線）、結合定数、およびプロトンの数。低解像度質量スペクトル（ＭＳ）データは、Ａｇｉｌｅｎｔ１１００シリーズ（アジレントテクノロジー社（Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）、カリフォルニア州、サンタクララ）ＬＣＭＳで、２５４ｎｍおよび２１５ｎｍでのＵＶ検出および低共鳴エレクトロスプレーモード（ＥＳＩ）を用いて判定した。
【０１０５】
以下の略語が、本明細書で使用され得る：
【表１】
2014521749.tif 000010
2014521749.tif 000011
2014521749.tif 000012
【実施例】
【０１０６】
一般的合成スキーム
【化８】
2014521749.tif 000013
ブロモインドールとの鈴木反応は、種々の塩基（例えばＣｓ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、Ｋ３ＰＯ４、またはＮａ２ＣＯ３）、触媒（例えばＰｄ−（ＡｍＰｈｏｓ）２Ｃｌ２、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２またはＰｄ（ＰＰｈ３）４）、および溶媒（例えば水性の１，４−ジオキサン、ＤＭＥ、ＥｔＯＨ、ＤＭＦまたはｔ−ＢｕＯＨ）を使用して達成し得る。ジメトキシベンジル保護基の除去は、メタノール中ＡｃＣｌ（ｉｎ  ｓｉｔｕでＨＣｌを生成するため）、純ＴＦＡ、ＤＣＭ中のＴＦＡ溶液、および１，４−ジオキサン中４ＮのＨＣｌ溶液を含む、いくつかの条件下で達成し得る。
【０１０７】
【化９】
2014521749.tif 000014
ブロモインドールとの鈴木反応は、種々の塩基（例えばＣｓ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、Ｋ３ＰＯ４、またはＮａ２ＣＯ３）、触媒（例えばＰｄ−（ＡｍＰｈｏｓ）２Ｃｌ２、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２またはＰｄ（ＰＰｈ３）４）、および溶媒（例えば水性の１，４−ジオキサン、ＤＭＥ、ＥｔＯＨ、ＤＭＦまたはｔ−ＢｕＯＨ）を使用して達成し得る。インドール窒素のアルキル化は、種々の塩基（例えばＮａＨまたはＣｓ２ＣＯ３、またはＬＨＭＤＳ）、溶媒（例えばＤＭＦ、ＴＨＦ、またはアセトニトリル）、および求電子試薬（例えばハロゲン化アルキルまたはハロゲン化アルキル等価物、塩化アシル、塩化スルホニル、および塩化カルバモイル）を用いて達成し得る。ジメトキシベンジル保護基の除去は、メタノール中ＡｃＣｌ（ｉｎ  ｓｉｔｕでＨＣｌを生成するため）、純ＴＦＡ、ＤＣＭ中のＴＦＡ溶液、および１，４−ジオキサン中４ＮのＨＣｌ溶液を含む、いくつかの条件下で達成し得る。
【０１０８】
【化１０】
2014521749.tif 000015
アリールスルホンアミドの導入は、いくつかの溶媒（例えばＴＨＦまたはアセトニトリル）中のいくつかの塩基（例えばＬＨＭＤＳ、ＬＤＡ、またはＮａＨＭＤＳ）を用いて、達成し得る。
【０１０９】
【化１１】
2014521749.tif 000016
インドール臭化物のボリル化は、種々の溶媒（例えば１，４−ジオキサンまたはＤＭＳＯ）中のいくつかの触媒（例えばＰｄ２（ｄｂａ）３−Ｘ−ホスまたはＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２）を用いて、達成し得る。
【０１１０】
【化１２】
2014521749.tif 000017
アリールボロネートとの鈴木反応は、種々の塩基（例えばＣｓ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、Ｋ３ＰＯ４、またはＮａ２ＣＯ３）、触媒（例えばＰｄ−（ＡｍＰｈｏｓ）２Ｃｌ２、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２またはＰｄ（ＰＰｈ３）４）、および溶媒（例えば水性の１，４−ジオキサン、ＤＭＥ、ＥｔＯＨ、ＤＭＦまたはｔ−ＢｕＯＨ）を使用して達成し得る。残りのハロゲン化アリールとの、その後の鈴木反応は、同様の条件下で達成し得る。ジメトキシベンジル保護基の除去は、メタノール中ＡｃＣｌ（ｉｎ  ｓｉｔｕでＨＣｌを生成するため）、純ＴＦＡ、ＤＣＭ中のＴＦＡ溶液、および１，４−ジオキサン中４ＮのＨＣｌ溶液を含む、いくつかの条件下で達成し得る。
【０１１１】
【化１３】
2014521749.tif 000018
スルホンアミドの形成は、アミンの性質に応じて、種々の塩基を用いて実施し得る。保護されたアミン（ＰＧは保護基）には、強塩基（例えばＬＨＭＤＳ、ＬＤＡ、ＮａＨ）が好ましい。非保護アミンには、より弱い塩基（例えば炭酸カリウム、トリエチルアミン）を使用し得る。好適な保護基としては、２，４−ジメトキシベンジルおよび４−メトキシベンジルが挙げられる。ニトロ基の還元は、いくつかの還元剤、例えば酸性媒体中の鉄、水素雰囲気下のパラジウム炭素、およびＳｎＣｌ２などを使用して達成し得る。ベンゾイミダゾールの形成は、ギ酸、またはオルトギ酸トリメチルなどのオルトギ酸トリアルキルのいずれかを用いて達成し得る。
【０１１２】
中間体Ａ：３−ブロモ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミド
【化１４】
2014521749.tif 000019
【０１１３】
ステップ１：６−ブロモ−１−（トリイソプロピルシリル）−１Ｈ−インドール
５００ｍＬの三首丸底フラスコに、６−ブロモ−１Ｈ−インドール（５．９５ｇ、３０．４ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（６０ｍｌ）を充填して、濃赤色の溶液を得た。フラスコにＮ２スイープを取り付け、次いで、氷浴中で、２〜５℃の内部温度に達するまで冷却した。この時点で、内部温度が１０℃より低く維持されるように、水素化ナトリウム（１．４５７ｇ、３６．４ｍｍｏｌ）を、何度かに分けて、２〜３分間に渡り添加した。得られた混合物をこの温度で２０分間撹拌し、その後塩化トリイソプロピルシリル（８．１２ｍｌ、３７．９ｍｍｏｌ）を、１分間に渡り添加した。冷浴を除去し、混合物を室温で１５分間撹拌した。揮発物を真空で蒸発させ、残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１５０ｍＬ）中に取り込んだ。混合物をＤＣＭで抽出し（２ｘ２５０ｍＬ）、合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物を、シリカゲル上のクロマトグラフィー（０〜１０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、透明油状の６−ブロモ−１−（トリイソプロピルシリル）−１Ｈ−インドール（７．３３ｇ、２０．８０ｍｍｏｌ、収率６８．５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ＝８．２２（ｔｄ、Ｊ＝０．８、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．８５−７．７０（ｍ、２Ｈ）、７．５８（ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．７８（ｄｄ、Ｊ＝１．０、３．１Ｈｚ、１Ｈ）、１．８４−１．６５（ｍ、３Ｈ）、１．１７（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１８Ｈ）。
【０１１４】
ステップ２：１−（トリイソプロピルシリル）−１Ｈ−インドール−６−スルホニルクロリド
５００ｍＬの丸底フラスコに、６−ブロモ−１−（トリイソプロピルシリル）−１Ｈ−インドール（４．１０８ｇ、１１．６６ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（１００ｍＬ）を充填して、透明の溶液を得た。フラスコをドライアイスおよびアセトン浴中で１０分間冷却し、次いでｎ−ブチルリチウム（５．５８ｍｌ、１２．８２ｍｍｏｌ）を５分間に渡り滴加した。得られた混合物を１５分間撹拌し、次いで二酸化硫黄をシリンジにより添加した。ガスを２０分間添加し、次いで混合物を室温まで温め、真空中で濃縮した。残渣をジエチルエーテル（１００ｍＬ）中に溶解し、得られた溶液を氷浴中で冷却した。ｎ−クロロスクシンイミド（１．５５７ｇ、１１．６６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２０分間撹拌した。セライト（登録商標）（珪藻土）を通した混合物の濾過により、固体を除去し、ジエチルエーテルで洗浄した（３ｘ）。濾液を合わせ、合わせた溶液を真空中で濃縮した。粗生成物を、シリカゲル上のクロマトグラフィー（０〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、白色固体の１−（トリイソプロピルシリル）−１Ｈ−インドール−６−スルホニルクロリドを得た（３．０２８ｇ、８．１４ｍｍｏｌ、収率６９．８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ＝８．２２（ｔｄ、Ｊ＝０．８、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．８５−７．７０（ｍ、２Ｈ）、７．５８（ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．７８（ｄｄ、Ｊ＝１．０、３．１Ｈｚ、１Ｈ）、１．８４−１．６５（ｍ、３Ｈ）、１．１７（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１８Ｈ）。
【０１１５】
ステップ３：３−ブロモ−１−（トリイソプロピルシリル）−１Ｈ−インドール−６−スルホニルクロリド
２５０ｍＬの丸底フラスコに、１−（トリイソプロピルシリル）−１Ｈ−インドール−６−スルホニルクロリド（４．２ｇ、１１．２９ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（５７ｍｌ）を充填して、透明栗色の溶液を得た。ｎ−ブロモスクシンイミド（２．２１０ｇ、１２．４２ｍｍｏｌ）を一度に添加し、得られた混合物を一晩撹拌した。シリカゲル（１０．６ｇ）を添加し、混合物を濃縮した。含浸させたシリカゲルを、０〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンを用いるシリカゲルカラム上に溶出して、淡黄色固体の３−ブロモ−１−（トリイソプロピルシリル）−１Ｈ−インドール−６−スルホニルクロリドを得た（３．８０９ｇ、８．４５ｍｍｏｌ、収率７４．８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ＝８．２０（ｄｄ、Ｊ＝０．４、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．８９−７．７１（ｍ、２Ｈ）、７．５５（ｓ、１Ｈ）、１．７２（ｑｕｉｎ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）、１．１８（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１８Ｈ）。
【０１１６】
ステップ４：３−ブロモ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミド
１００ｍＬのフラスコに、Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−１，２，４−チアジアゾール−５−アミン（２．１６０ｇ、８．５９ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（３４ｍｌ）を充填して、透明淡黄色の溶液を得た。フラスコを、ドライアイスおよびアセトン浴中で１０分間冷却し、次いでリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中１Ｍ）（８．５９ｍｌ、８．５９ｍｍｏｌ）を、３０秒に渡り添加して、懸濁液を得た。冷浴を１０分間除去すると、透明橙色の溶液が形成された。フラスコをドライアイスおよびアセトン冷浴に５分間戻して、濁った混合物を得、次いで最少量のＴＨＦ中の３−ブロモ−１−（トリイソプロピルシリル）−１Ｈ−インドール−６−スルホニルクロリド（３．１ｇ、６．８８ｍｍｏｌ）溶液を、１分間に渡り滴加して、透明褐色の溶液を得た。添加後、冷浴を除去した。混合物が室温に達した際、ＴＢＡＦ（８．２５ｍＬのＴＨＦ中１．０Ｍ溶液）（８．２５ｍｌ、８．２５ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を一晩撹拌した。朝、混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液および水で希釈し、次いでＥｔＯＡｃで抽出した（２ｘ）。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。未精製の残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィー（０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製した。純粋な生成物を含む画分を合わせ、濃縮して、１．０７ｇの生成物を得た。残りの純粋でない画分を合わせ、濃縮した。残渣を、シリカゲル上のクロマトグラフィー（０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によりさらに精製して、生成物の追加の回収物を得た。生成物の回収物を合わせ、３−ブロモ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミドを得た（２．０４ｇ、４．００ｍｍｏｌ、収率５８．２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ＝１２．０８（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、８．３５（ｓ、１Ｈ）、８．０１（ｄｄ、Ｊ＝０．６、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．９５（ｓ、１Ｈ）、７．６６−７．５１（ｍ、２Ｈ）、６．９３（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．４５（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．３６（ｄｄ、Ｊ＝２．３、８．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．０７（ｓ、２Ｈ）、３．７３（ｓ、３Ｈ）、３．６８（ｓ、３Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）５３１．０（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【０１１７】
中間体Ｂ：Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−３−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミド
【化１５】
2014521749.tif 000020
バイアルに、３−ブロモ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミド（３２４ｍｇ、０．６３６ｍｍｏｌ）、（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル）ボロン酸（中間体Ｇ）（２２３ｍｇ、０．８２７ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（４０５ｍｇ、１．９０８ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ＡｍＰｈｏｓ）２Ｃｌ２（２２．５２ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（２．４ｍＬ）、および水（０．８ｍＬ）を充填した。バイアルをＡｒで洗い流し、密封し、マイクロ波反応装置中、９０℃まで４０分間加熱した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２ｘ）。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物を、シリカゲル上のクロマトグラフィー（５０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、黄色泡状のＮ−（２，４−ジメトキシベンジル）−３−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミド（３３５．１ｍｇ、０．５１２ｍｍｏｌ、収率８０％）を得、それはＮＭＲの評価によると約９０％純粋であった。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ＝１１．９２（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．３４（ｓ、１Ｈ）、８．００（ｄｄ、Ｊ＝０．４、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．９５−７．８７（ｍ、２Ｈ）、７．７９−７．７６（ｍ、１Ｈ）、７．７１（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９（ｄｄ、Ｊ＝１．９、８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．２０（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．９２（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．４５（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．４０−６．３４（ｍ、２Ｈ）、５．０９（ｓ、２Ｈ）、３．７２（ｓ、３Ｈ）、３．６８（ｓ、３Ｈ）、３．１９（ｓ、３Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）６５５．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１１８】
中間体Ｃ：３−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−インドール−６−スルホニルクロリド
【化１６】
2014521749.tif 000021
【０１１９】
ステップ１：６−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−インドール
１−の丸底フラスコに、６−ブロモ−１Ｈ−インドール（１４．８８ｇ、７６ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（１５０ｍｌ）を充填して、濃栗色の溶液を得た。フラスコをＮ２スイープ下に置き、水素化ナトリウム（６０重量％）（３．６４ｇ、９１ｍｍｏｌ）を、数回に分けて、１５分間に渡り添加した。得られた混合物を２０分間撹拌し、次いでヨードメタン（５．９４ｍｌ、９５ｍｍｏｌ）をシリンジにより添加した。数分間のうちに、発熱が観察された。２０分間撹拌した後、混合物を真空中で濃縮し、残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液中に取り込み、ＤＣＭで抽出した（３ｘ）。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲル上のクロマトグラフィー（０〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、淡色油状の６−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−インドールを得た（１４．４４ｇ、６８．７ｍｍｏｌ、収率９１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ＝７．５１−７．４６（ｍ、２Ｈ）、７．２４−７．１９（ｍ、１Ｈ）、７．０３（ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．４７（ｄｄ、Ｊ＝０．９、３．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．７７（ｓ、３Ｈ）。
【０１２０】
ステップ２：１−メチル−１Ｈ−インドール−６−スルホニルクロリド
１−Ｌの丸底フラスコに、６−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−インドール（１４．４４ｇ、６８．７ｍｍｏｌ）を充填した。フラスコをＡｒで洗い流し、次いでＴＨＦ（３００ｍＬ）を添加して、透明な溶液を得た。フラスコをドライアイスおよびアセトン浴中で２０分間冷却し、次いでｎ−ブチルリチウム（３６．０ｍｌ、７６ｍｍｏｌ）を、１０分間に渡り滴加して、白色のスラリーを得た。混合物を２０分間撹拌し、次いで混合物に、二酸化硫黄（ｇ）を、針により、１５分間に渡って添加した。次いで混合を０℃まで温め、真空中で濃縮した。残渣をジエチルエーテル（４００ｍＬ）中に懸濁した。フラスコを５０℃の油浴中で２〜３分間回転させ（ロータリーエバポレーター上で）、より細かい固体にした。混合物を０℃まで冷却し、次いでｎ−クロロスクシンイミド（９．１８ｇ、６８．７ｍｍｏｌ）を一度に添加した。混合物を１５分間撹拌し、次いでシリカゲル（２０ｇ）を添加し、混合物をさらに５分間、０℃で撹拌し、その後、セライト（登録商標）（珪藻土）のパッドを通して濾過した。フィルタパッドをジエチルエーテルで２回洗浄し、濾液を合わせた。合わせた溶液を濃縮し、次いでジエチルエーテル中に取り込んだ。懸濁液を、５℃の冷蔵庫中に一晩置いた。朝、混合物を濾過し、回収した固体を氷冷ジエチルエーテルで洗浄し（３ｘ）、次いで５分間風乾して、約３．８ｇの黄色の固体を得た。濾液を濃縮し、残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィー（０〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製した。生成物を含む画分を、上述の固体と合わせ、ＤＣＭ中に溶解し、濃縮して、黄色固体の１−メチル−１Ｈ−インドール−６−スルホニルクロリドを得た（９．５９ｇ、４１．８ｍｍｏｌ、収率６０．７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ＝８．０８（ｔｄ、Ｊ＝０．８、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．８２−７．７２（ｍ、２Ｈ）、７．３９（ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．９３（ｓ、３Ｈ）。
【０１２１】
ステップ３：３−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−インドール−６−スルホニルクロリド
ＤＣＭ（１９０ｍｌ）中の１−メチル−１Ｈ−インドール−６−スルホニルクロリド（８．７６４ｇ、３８．２ｍｍｏｌ）溶液を、ｎ−ブロモスクシンイミド（７．４７ｇ、４２．０ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を暗所で２．５時間撹拌し、次いでシリカゲルパッドを通して濾過した。フィルタパッドをＤＣＭで洗浄し（２ｘ）、濾液を合わせた。合わせた溶液を濃縮して、橙色固体の３−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−インドール−６−スルホニルクロリドを得た（１１．５６２ｇ、３７．５ｍｍｏｌ、収率９８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ＝８．０８（ｄｄ、Ｊ＝０．４、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．８７−７．８０（ｍ、１Ｈ）、７．７９−７．７０（ｍ、１Ｈ）、７．４２（ｓ、１Ｈ）、３．９３（ｓ、３Ｈ）。
【０１２２】
中間体Ｄ：３−ブロモ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−１−メチル−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミド
【化１７】
2014521749.tif 000022
１Ｌの丸底フラスコに、Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−１，２，４−チアジアゾール−５−アミン（１０．３６ｇ、４１．２ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（１９０ｍｌ）を充填して、透明淡黄色の溶液を得た。フラスコを、ドライアイスおよびアセトン浴中で−７８℃まで冷却し、次いでリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中１Ｍ）（４３．１ｍｌ、４３．１ｍｍｏｌ）を滴加した。冷浴を１０分間除去し、それにより透明橙色の溶液が形成された。フラスコを冷浴中に５分間戻し、次いで最少量のＴＨＦ中の３−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−インドール−６−スルホニルクロリド（１１．５６ｇ、３７．５ｍｍｏｌ）溶液を、カニューレにより滴加した。添加後、冷浴を除去し、反応物を２時間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液および水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２ｘ）。水層を濾過して、いくらかの所望の生成物を、淡紅色固体として得た。濾液を再度ＥｔＯＡｃで抽出し、有機抽出物を合わせた。合わせた溶液を、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃで摩砕し、得られた固体を濾過により回収して、所望の生成物の第２の回収物を得た。濾液をシリカゲルに吸収させ、含浸させたシリカゲルを、シリカゲルカラム（０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）上に溶出した。このようにして得た材料はまだ純粋ではなかったため、シリカゲル上のクロマトグラフィー（０〜１０％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）によりさらに精製して、所望の生成物の第３の回収物を得た。３つの回収物を合わせて、薄桃色固体の３−ブロモ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−１−メチル−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミドを得た（１６．４７ｇ、３１．５ｍｍｏｌ、収率８４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ＝８．３４（ｓ、１Ｈ）、８．０５（ｄｄ、Ｊ＝０．６、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．９５（ｓ、１Ｈ）、７．６６−７．５２（ｍ、２Ｈ）、６．９５（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．４７−６．２６（ｍ、２Ｈ）、５．１２（ｓ、２Ｈ）、３．８８（ｓ、３Ｈ）、３．６９（ｓ、３Ｈ）、３．６６（ｓ、３Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）５４５．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１２３】
中間体Ｅ：ペルフルオロフェニル１−メチル−３−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−インドール−６−スルホネート
【化１８】
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【０１２４】
ステップ１：ペルフルオロフェニル３−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−インドール−６−スルホネート
バイアルに、３−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−インドール−６−スルホニルクロリド（５０５．０ｍｇ、１．６３７ｍｍｏｌ）、ペンタフルオロフェノール（４５２ｍｇ、２．４５５ｍｍｏｌ）、およびＤＣＭ（８．１ｍＬ）を充填して、透明淡黄色の溶液を得た。トリエチルアミン（３４２μｌ、２．４５５ｍｍｏｌ）を滴加し、得られた混合物を４５分間撹拌し、その後真空中で濃縮した。粗生成物をシリカゲル上のクロマトグラフィー（４０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、オフホワイト固体のペルフルオロフェニル３−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−インドール−６−スルホネートを得た（７１２．３ｍｇ、１．５６１ｍｍｏｌ、収率９５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）  δ＝８．０４（ｔ、Ｊ＝１．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．８２−７．６７（ｍ、２Ｈ）、７．４１（ｓ、１Ｈ）、３．９１（ｓ、３Ｈ）。
【０１２５】
ステップ２：ペルフルオロフェニル１−メチル−３−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−インドール−６−スルホネート
以下の反応を２つの個々のバイアル中で実施し、反応混合物を合わせ、その後精製した：バイアルに、ペルフルオロフェニル３−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−インドール−６−スルホネート（５２．１ｍｇ、０．１１４ｍｍｏｌ）、（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル）ボロン酸（中間体Ｇ）（４０．１ｍｇ、０．１４８ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（７２．７ｍｇ、０．３４３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＡｍＰｈｏｓ）２Ｃｌ２（４．０４ｍｇ、５．７１μｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（４２８μｌ）、および水（１４３μｌ）を充填した。バイアルをＡｒで洗い流し、密封し、マイクロ波反応装置中、９０℃まで３０分間加熱した。別個のバイアルに、ペルフルオロフェニル３−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−インドール−６−スルホネート（１８０ｍｇ、０．３９５ｍｍｏｌ）、（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル）ボロン酸（１３９ｍｇ、０．５１３ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（２５１ｍｇ、１．１８４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＡｍＰｈｏｓ）２Ｃｌ２（１３．９７ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（１４８０μｌ）、および水（４９３μｌ）を充填した。バイアルをＡｒで洗い流し、密封し、反応装置中、９０℃まで３０分間加熱した。両バイアルからの反応混合物を合わせ、合わせた混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２ｘ）。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲル上のクロマトグラフィー（１０〜６０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、淡紅色泡状のペルフルオロフェニル１−メチル−３−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−インドール−６−スルホネートを得た（２５０．０ｍｇ、０．４１６ｍｍｏｌ、収率８２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ＝８．０９−８．０１（ｍ、１Ｈ）、７．９１−７．８１（ｍ、３Ｈ）、７．７６−７．６７（ｍ、２Ｈ）、７．５３（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．７９（ｓ、１Ｈ）、６．３８（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．８１（ｓ、３Ｈ）、３．２３（ｓ、３Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）６０２．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１２６】
中間体Ｆ：（４−クロロ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル）ボロン酸
【化１９】
2014521749.tif 000024
【０１２７】
ステップ１：４−クロロ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アニリン
２５０ｍＬの丸底フラスコに、４−クロロ−２−ヨードアニリン（６．１８９ｇ、２４．４２ｍｍｏｌ）、１−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（７．６２ｇ、３６．６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１３．５０ｇ、９８ｍｍｏｌ）、およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２（０．９９７ｇ、１．２２１ｍｍｏｌ）を充填した。フラスコをＡｒで洗い流し、次いで１，４−ジオキサン（６１．０ｍｌ）および水（２０．３５ｍｌ）を順に添加した。還流冷却器を取り付け、フラスコを７０℃まで４時間加熱した。室温まで冷却した後、混合物を水およびＥｔＯＡｃで希釈した（乳濁液を透明にするために少量のブラインを添加した）。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（２ｘ）。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を部分的に、シリカゲル上のクロマトグラフィー（３０〜８０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製した。部分的に精製された生成物を、ヘプタン（１００ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）の沸騰した混合物中に取り込み、不透明な溶液を得た。固体を含む２５０ｍＬフラスコに、ヘプタン（１００ｍＬ）を充填した。３時間後、混合物を室温まで冷却し、次いで固体を濾過により回収し、ヘプタンで洗浄し（３ｘ５０ｍＬ）、Ｎ２の通気下で２０分間乾燥して、淡紫色固体の４−クロロ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アニリンを得た（３．７３２ｇ、１７．９７ｍｍｏｌ、収率７３．６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ＝７．５０（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．１６（ｄｄ、Ｊ＝２．６、８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．０２（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．７８（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．２９（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．０７（ｓ、２Ｈ）、３．６５（ｓ、３Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）２０８．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１２８】
ステップ２：５−（２−ブロモ−５−クロロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール
１００ｍＬフラスコに、臭化銅（ｉｉ）（２．４７２ｇ、１１．０７ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル（４５ｍＬ）を充填して、緑色の懸濁液を得た。亜硝酸１，１−ジメチルエチル（１．４６２ｍｌ、１１．０７ｍｍｏｌ）を添加し、得られた暗緑色の混合物を２０分間撹拌した。フラスコを氷浴中で１０分間冷却し、次いでアセトニトリル（２ｍＬフラスコ／シリンジ洗浄液を含む、５ｍＬ）中の４−クロロ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アニリン（１．１４９ｇ、５．５３ｍｍｏｌ）溶液を滴加した。得られた混合物を室温で７２時間撹拌した。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し（３ｘ）、合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を、シリカゲル上のクロマトグラフィー（０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により２回精製して、褐色油状の５−（２−ブロモ−５−クロロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾールを得た（０．９９２３、３．６５ｍｍｏｌ、収率６６．０％）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）２７１．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１２９】
ステップ３：（４−クロロ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル）ボロン酸
５０ｍＬの丸底フラスコに、５−（２−ブロモ−５−クロロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール（９９２．０ｍｇ、３．６５ｍｍｏｌ）、ジエチルエーテル（１８ｍＬ）、およびホウ酸トリイソプロピル（１ｍＬ、４．３８ｍｍｏｌ）を充填した。フラスコをドライアイス−アセトン浴中で１０分間冷却し、次いでｎ−ＢｕＬｉ（１．９１ｍＬ、４．３８ｍｍｏｌ）を２〜３分間に渡り滴加した。添加後、冷浴を除去し、混合物を室温まで温めた。２ＮのＮａＯＨ水溶液（２０ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を２時間激しく撹拌した。混合物を水およびジエチルエーテルで希釈した。層を分離し、エーテル層を水で抽出した（２ｘ）。水層を合わせ、合わせた水性混合物をジエチルエーテルでで洗浄した。エーテル層をもう一度逆抽出し、水層をすべて合わせた。合わせた水溶液を、３ＮのＨＣｌ水溶液で、約ｐＨ１まで酸性化して、透明の溶液を得た。水溶液をＥｔＯＡｃで抽出し（３ｘ）、合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をＤＣＭ中に溶解し、真空中で濃縮して、淡黄色泡状の（４−クロロ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル）ボロン酸を得た（６６０ｍｇ、２．７９ｍｍｏｌ、収率７６％）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）２３７．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１３０】
中間体Ｇ：（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル）ボロン酸
【化２０】
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【０１３１】
ステップ１：５−（２−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール
丸底フラスコに、１−ブロモ−２−ヨード−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン（５．００ｇ、１４．２５ｍｍｏｌ）、１−メチル−１ｈ−ピラゾール−５−ボロン酸ピナコールエステル（３．４１ｇ、１６．３９ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（６．０５ｇ、２８．５ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２（１．１６４ｇ、１．４２５ｍｍｏｌ）を充填した。フラスコをＡｒで洗い流し、次いでＤＭＦ（４７．５ｍｌ）を添加した。フラスコを密封し、６０℃まで１２時間加熱し、次いで室温で４８時間撹拌した。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３ｘ）。合わせた有機物をブラインで洗浄し、乾燥し、真空中で濃縮した。粗生成物をシリカゲル上のクロマトグラフィー（０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、褐色固体の５−（２−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾールを得た（２．９５６ｇ、９．６９ｍｍｏｌ、収率６８．０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ＝８．０６（ｔｄ、Ｊ＝０．７、８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．８６−７．７３（ｍ、２Ｈ）、７．５３（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．４１（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．６４（ｓ、３Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）３０５．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１３２】
ステップ２：（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル）ボロン酸
２５０ｍＬの丸底フラスコに、５−（２−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール（２．９５６ｇ、９．６９ｍｍｏｌ）、ジエチルエーテル（７４．５ｍｌ）、およびホウ酸トリイソプロピル（２．７０ｍｌ、１１．６３ｍｍｏｌ）を充填した。フラスコを−７８℃まで１０分間冷却し、その後ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ）（４．６５ｍｌ、１１．６３ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を３０分間撹拌し、次いで室温まで温めた。２ＮのＮａＯＨ水溶液（１００ｍＬ）、および得られた二相混合物を、１時間激しく撹拌した。混合物を水で希釈し、層を分離した。エーテル層を水で抽出し（２ｘ）、水層を合わせ、ジエチルエーテルで洗浄した。エーテル層をもう一度逆抽出し、すべての水層を合わせ、６ＮのＨＣｌ水溶液で約ｐＨ２まで酸性化して、透明の溶液を得た。水層を酢酸エチルで抽出し（２ｘ）、合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をＤＣＭから濃縮して、黄色固体の（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル）ボロン酸を得た（２．３６ｇ、８．７４ｍｍｏｌ、収率９０％）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）２７１．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１３３】
中間体Ｈ：Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−１−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミド
【化２１】
2014521749.tif 000026
ネジ溝を切ったネジ蓋を備える１５０ｍＬの厚壁の圧力フラスコに、３−ブロモ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−１−メチル−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミド（４．００ｇ、７．６４ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）二ホウ素（５．８２ｇ、２２．９３ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（３．００ｇ、３０．６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．７００ｇ、０．７６４ｍｍｏｌ）、およびＸ−ホス（０．７２９ｇ、１．５２８ｍｍｏｌ）を充填した。１，４−ジオキサン（５０．９ｍｌ）を添加し、フラスコをＡｒで洗い流し、密封し、反応物を６０℃まで加熱し、１８時間撹拌した。反応物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。単離した固体材料を、酢酸エチル中で摩砕し、１５分間撹拌した。溶液を濾過し、固体を酢酸エチルで洗浄して、純粋なＮ−（２，４−ジメトキシベンジル）−１−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミドを得た。濾液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＲｅｄｉＳｅｐ  Ｇｏｌｄ（テレダインイスコ社（Ｔｅｌｅｄｙｎｅ−Ｉｓｃｏ）、ネブラスカ州、リンカーン）８０ｇ、濃度勾配溶出、０〜５％ＥｔＯＡｃ：ＤＣＭ）により精製し、純粋な画分を、先に単離した物質と合わせて、淡黄色固体のＮ−（２，４−ジメトキシベンジル）−１−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミドを得た。
【０１３４】
中間体Ｉ：３−（２−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−１−メチル−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミド
【化２２】
2014521749.tif 000027
バイアルに、Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−１−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミド（．５００ｇ、０．８７６ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−１−ヨード−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン（０．７６９ｇ、２．１９１ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（０．６５１ｇ、３．０７ｍｍｏｌ）、およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２（０．０７２ｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）を充填した。ＤＭＦ（５．８４ｍｌ）およびバイアルをアルゴンで洗い流し、密封し、６０℃で２時間撹拌した。反応物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。物質を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、濃度勾配溶出、０〜１００％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）により精製して、オフホワイト固体の３−（２−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−１−メチル−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミドを得た（．２５５ｇ、０．３８２ｍｍｏｌ、収率４３．６％）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）６６７．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１３５】
中間体Ｊ：Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−３−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミド
【化２３】
2014521749.tif 000028
【０１３６】
ステップ１：６−ブロモ−１−（トリイソプロピルシリル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−Ｂ］ピリジン
２００ｍＬの丸底フラスコに、６−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（２．９６１ｇ、１５．０３ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（３０ｍｌ）を充填して、黄色の溶液を得た。フラスコにＮ２スイープを取り付け、次いで水素化ナトリウム（鉱物油中６０％分散物）（０．７２１ｇ、１８．０３ｍｍｏｌ）を２分間に渡り添加し、得られた混合物を４０分間撹拌した。トリイソプロピルシリル塩化物（４．０２ｍｌ、１８．７９ｍｍｏｌ）を一度に添加し、混合物を３０分間撹拌し、その後真空中で濃縮した。残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液中に溶解し、ＤＣＭで抽出した（３ｘ）。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲル上のクロマトグラフィー（０〜１０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、白色固体の６−ブロモ−１−（トリイソプロピルシリル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンを得た（２．９５２ｇ、８．３５ｍｍｏｌ、収率５５．６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ＝７．７２（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．２６（ｄ、Ｊ＝３．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．１８（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．５３（ｄ、Ｊ＝３．５Ｈｚ、１Ｈ）、１．８１（ｓｐｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）、１．１３（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１８Ｈ）。
【０１３７】
ステップ２：１−（トリイソプロピルシリル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−Ｂ］ピリジン−６−スルホニルクロリド
２５０ｍＬの丸底フラスコに、６−ブロモ−１−（トリイソプロピルシリル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（２．９５ｇ、８．３５ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（８０ｍｌ）を充填して、透明な溶液を得た。フラスコを、ドライアイスおよびアセトン浴中で２０分間冷却し、次いでｎ−ブチルリチウム（３．９９ｍｌ、９．１８ｍｍｏｌ）を５分間に渡り滴加した。得られた混合物を２０分間撹拌し、次いで二酸化硫黄を、針を通して、１５分間に渡り添加した。添加後、混合物を室温まで温め、次いで真空中で濃縮した。残渣をジエチルエーテル（８０ｍＬ）中に取り込み、不透明な混合物を得た。混合物を氷浴中で１０分間冷却し、次いで午前１１：１５に、ｎ−クロロスクシンイミド（１．１１５ｇ、８．３５ｍｍｏｌ）を一度に添加した。混合物を２０分間撹拌し、セライト（登録商標）（珪藻土）とともに１０分間撹拌し、次いでジエチルエーテルを補助として用いて、セライト（登録商標）（珪藻土）を通して濾過した。濾液を濃縮し、粗生成物をシリカゲル上のクロマトグラフィー（０〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、白色結晶性固体の１−（トリイソプロピルシリル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−スルホニルクロリドを得た（２．１１３ｇ、５．６７ｍｍｏｌ、収率６７．９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ＝８．１０（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．８７（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．６６（ｄ、Ｊ＝３．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．７６（ｄ、Ｊ＝３．５Ｈｚ、１Ｈ）、１．９０（ｑｕｉｎ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、３Ｈ）、１．１５（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１８Ｈ）。
【０１３８】
ステップ３：３−ブロモ−１−（トリイソプロピルシリル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−Ｂ］ピリジン−６−スルホニルクロリド
１００ｍＬの回収フラスコに、１−（トリイソプロピルシリル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−スルホニルクロリド（２．１１ｇ、５．６６ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（２８ｍｌ）を充填して、透明な溶液を得た。ｎ−ブロモスクシンイミド（１．１０８ｇ、６．２２ｍｍｏｌ）を一度に添加した。得られた混合物を暗所で４時間撹拌し、次いで追加分のｎ−ブロモスクシンイミド（１．１０８ｇ、６．２２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を一晩撹拌した。朝、シリカゲルを添加し、混合物を濃縮した。含浸させたシリカゲルをカラムに充填し、カラムを０〜１５％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンを用いるシリカゲルカラム上に溶出し、淡黄色個体の３−ブロモ−１−（トリイソプロピルシリル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−スルホニルクロリドを得た（２．１４ｇ、４．７４ｍｍｏｌ、収率８４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ＝８．０８（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．９５（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３（ｓ、１Ｈ）、１．８８（ｓｐｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、４Ｈ）、１．１５（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１８Ｈ）。
【０１３９】
ステップ４：３−ブロモ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−Ｂ］ピリジン−６−スルホンアミド
５０ｍＬの丸底フラスコに、Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−１，２，４−チアジアゾール−５−アミン（０．９６２ｇ、３．８３ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（１７ｍＬ）を充填して、透明な淡黄色の溶液を得た。フラスコをドライアイス−アセトン浴中で５分間冷却し、次いでリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中１Ｍ）（３．８３ｍｌ、３．８３ｍｍｏｌ）を滴加した。添加後、フラスコを浴から１０分間除去し、次いで浴中で１０分間再冷却した。ＴＨＦ（１ｍＬのシリンジ／バイアル洗浄液を含む、３ｍＬ）中の３−ブロモ−１−（トリイソプロピルシリル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−スルホニルクロリド（１．５７３ｇ、３．４８ｍｍｏｌ）溶液を、２分間に渡り滴加した。混合物を室温まで温め、次いでテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリド（ＴＨＦ中１Ｍ）（３．６６ｍｌ、３．６６ｍｍｏｌ）を添加した。さらに２時間撹拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液およびＥｔＯＡｃで、混合物を希釈した。有機層を水で洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥した。混合物を真空中で濃縮し、ついでＥｔＯＡｃから再度濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ中に取り込み、濾過した。回収した固体をＥｔＯＡｃで洗浄し（２ｘ）、次いでＮ２の通気下で乾燥して、淡桃色固体の３−ブロモ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−スルホンアミドを得た（１．２４５２ｇ、２．４４０ｍｍｏｌ、収率７０．１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ＝１２．７９（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、８．３６（ｓ、１Ｈ）、８．１２−８．０７（ｍ、２Ｈ）、７．８０（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．９６（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．４０（ｓ、１Ｈ）、６．３４（ｄｄ、Ｊ＝２．４、８．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．１７（ｓ、２Ｈ）、３．６９（ｓ、３Ｈ）、３．６８（ｓ、３Ｈ）。
【０１４０】
ステップ５：ＴＥＲＴ−ブチル３−ブロモ−６−（Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）スルファモイル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−Ｂ］ピリジン−１−カルボキシレート
１５ｍＬの丸底フラスコに、３−ブロモ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−スルホンアミド（１．０４２４ｇ、２．０４２ｍｍｏｌ）、フッ化セシウム（０．０３１ｇ、０．２０４ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（８ｍＬ）を充填して、濃厚なスラリーを得た。二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（０．４９０ｇ、２．２４７ｍｍｏｌ）を添加し、その後追加分のフッ化セシウム（０．０３１ｇ、０．２０４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた濃厚なスラリーを、３時間撹拌し、その時点で固体は溶解していた。乳濁液を透明にするために少量のブラインを加えて、混合物を水とＥｔＯＡｃに分配した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲル上のクロマトグラフィー（０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、白色泡状のｔｅｒｔ−ブチル３−ブロモ−６−（Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）スルファモイル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−カルボキシレートを得た（１．１１２ｇ、１．８２１ｍｍｏｌ、収率８９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ＝８．３６（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、２Ｈ）、８．１９（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．０４（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．９９（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．３８（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．３３（ｄｄ、Ｊ＝２．４、８．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．２７（ｓ、２Ｈ）、３．６９（ｓ、３Ｈ）、３．６７（ｓ、３Ｈ）、１．５７（ｓ、９Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）６１０．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１４１】
ステップ６：ＴＥＲＴ−ブチル６−（Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）スルファモイル）−３−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−Ｂ］ピリジン−１−カルボキシレート
バイアルに、ｔｅｒｔ−ブチル３−ブロモ−６−（Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）スルファモイル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−カルボキシレート（５３１．８ｍｇ、０．８７１ｍｍｏｌ）、（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル）ボロン酸（３０６ｍｇ、１．１３２ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（５５５ｍｇ、２．６１ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ＡｍＰｈｏｓ）２Ｃｌ２（３０．８ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）を充填した。１，４−ジオキサン（２１７８μｌ）および水（７２６μｌ）を順に添加した。バイアルを密封し、マイクロ波反応装置中、９０℃で３０分間加熱した。有機層をピペットにより除去し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（２ｘ）。合わせた有機抽出物を真空中で濃縮した。粗生成物をシリカゲル（０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）上のクロマトグラフィーにより精製して、白色固体のｔｅｒｔ−ブチル６−（Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）スルファモイル）−３−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−カルボキシレートを得た（４６９ｍｇ、０．６２１ｍｍｏｌ、収率７１．２％）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）７５６．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１４２】
ステップ７：Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−３−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−Ｂ］ピリジン−６−スルホンアミド
５０ｍＬの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル６−（Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）スルファモイル）−３−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−カルボキシレート（４６９ｍｇ、０．６２１ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（４ｍＬ）を充填し、透明な溶液を得た。テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリド（ＴＨＦ中１Ｍ）（３１０３μｌ、３．１０ｍｍｏｌ）を一度に添加した。混合物を３時間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃで希釈した。有機溶液を飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄し、水で洗浄し（２ｘ）、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲル上のクロマトグラフィー（１０〜６０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、オフホワイト泡状のＮ−（２，４−ジメトキシベンジル）−３−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−スルホンアミドを得た（３６３．８６ｍｇ、０．５５５ｍｍｏｌ、収率８９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ＝１２．６８（ｓ、１Ｈ）、８．３６（ｓ、１Ｈ）、８．０９（ｓ、１Ｈ）、７．９８−７．８７（ｍ、２Ｈ）、７．８３−７．７９（ｍ、１Ｈ）、７．７３（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３−７．３６（ｍ、２Ｈ）、６．９８（ｓ、１Ｈ）、６．４６−６．３１（ｍ、３Ｈ）、５．１８（ｓ、２Ｈ）、３．７０（ｓ、３Ｈ）、３．６９（ｓ、３Ｈ）、３．２６（ｓ、３Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）６５６．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１４３】
中間体Ｋ：３−ブロモ−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−１，２，４−チアジアゾール−５−アミン
【化２４】
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丸底フラスコに、３−ブロモ−５−クロロ−１，２，４−チアジアゾール（２．７３ｇ、１３．６９ｍｍｏｌ）、ｉ−ＰｒＯＨ（２５ｍＬ）、およびトリエチルアミン（３．８２ｍｌ、２７．４ｍｍｏｌ）を充填して、透明な溶液を得た。４−メトキシベンジルアミン（２．１３２ｍｌ、１６．４２ｍｍｏｌ）を室温で滴加し、得られた混合物を２時間撹拌し、その後ＥｔＯＡｃで希釈した。有機溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、水で洗浄し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲル上のクロマトグラフィー（０〜４０％ＥｔｏＡｃ／ヘプタン）により精製して、白色の固体を得た。固体をヘプタン中に懸濁し、スラリーを濾過した。回収した固体をヘプタンで洗浄し（３ｘ）、次いでＮ２の通気下で一晩乾燥して、白色綿毛様固体の３−ブロモ−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−１，２，４−チアジアゾール−５−アミンを得た（２．７７４ｇ、９．２４ｍｍｏｌ、収率６７．５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ＝９．２０（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、７．３３−７．２０（ｍ、２Ｈ）、７．０１−６．８４（ｍ、２Ｈ）、４．４３（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）、３．７４（ｓ、３Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）３００．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１４４】
中間体Ｌ：２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４−（トリフルオロメチル）アニリン
【化２５】
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丸底フラスコに、２−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）アニリン（４．１１５ｇ、１７．１４ｍｍｏｌ）、１−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（４．６４ｇ、２２．２９ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（１０．９２ｇ、５１．４ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ＡｍＰｈｏｓ）２Ｃｌ２（０．６０７ｇ、０．８５７ｍｍｏｌ）を充填した。ジオキサン（３０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）を添加して、濃厚な懸濁液を得た。フラスコに還流冷却器を取り付け、９０℃の油浴中に４時間置いた。混合物を熱から離し、次いで水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３ｘ）。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を、シリカゲル上のクロマトグラフィーにより、最初に２５〜７５％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン、次いで２０〜７０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンを用いて、部分的に２回精製した。このようにして得られた、部分的に精製された物質をメタノール中に溶解し、１０ｇのＳＣＸ−２イオン交換カラムに充填した。カラムをメタノール、次いでメタノール中２Ｎのアンモニアで溶出した。塩基性画分を合わせ、濃縮して、黄褐色固体の２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４−（トリフルオロメチル）アニリンを得た（０．５５２６ｇ、２．２９１ｍｍｏｌ、収率１３．３６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ＝７．５２（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３（ｄｄｄ、Ｊ＝０．５、２．３、８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２６（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．８８（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．３２（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．６２（ｓ、２Ｈ）、３．６４（ｓ、３Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）２４２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１４５】
中間体Ｍ：Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−フルオロ−３−ニトロ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド
【化２６】
2014521749.tif 000031
丸底フラスコに、Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−１，２，４−チアジアゾール−５−アミン（８５１ｍｇ、３．３９ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（１０ｍＬ）を充填して、透明な淡黄色の溶液を得た。フラスコを、ドライアイスおよびアセトン浴中で１０分間冷却し、次いでリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中１Ｍ）（３３８７μｌ、３．３９ｍｍｏｌ）を１分間にわたり滴加して、懸濁液を得た。フラスコを冷浴から１０分間除去し、次いで５分間再冷却した。ＴＨＦ（１ｍＬのフラスコ／シリンジ洗浄液を含む、３ｍＬ）中の４−フルオロ−３−ニトロベンゼン−１−スルホニルクロリド（７３７．７２ｍｇ、３．０８ｍｍｏｌ）溶液を２分間に渡り滴加した。混合物をさらに５分間撹拌し、次いで混合物を室温まで温めた。反応混合物を水で希釈しＥｔＯＡｃで抽出した（３ｘ）。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲル上のクロマトグラフィー（０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、黄色固体のＮ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−フルオロ−３−ニトロ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミドを得た（７５８ｍｇ、１．６６８ｍｍｏｌ、収率５４．２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  δ＝８．２４（ｓ、１Ｈ）、８．１８（ｄｄ、Ｊ＝２．４、６．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．９９（ｄｄｄ、Ｊ＝２．４、３．９、８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３−７．２８（ｍ、１Ｈ）、７．０９（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．３２（ｄｄ、Ｊ＝２．３、８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．２１（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．３７（ｓ、２Ｈ）、３．７６（ｓ、３Ｈ）、３．６３（ｓ、３Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）４７７．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１４６】
中間体Ｎ：ＴＥＲＴ−ブチル４−（２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート
【化２７】
2014521749.tif 000032
【０１４７】
ステップ１：ＴＥＲＴ−ブチル４−（２−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート
１，４−ジオキサン（３６．４ｍｌ）および水（１２．１３ｍｌ）中の１−ブロモ−２−ヨード−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン（１．５９８ｍｌ、９．７０ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（３．００ｇ、９．７０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（０．３９６ｇ、０．４８５ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（２．３２９ｇ、３８．８ｍｍｏｌ）溶液を、７０℃で１８時間撹拌した。反応物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。物質を、カラムクロマトグラフィー（Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐ  Ｇｏｌｄ  ８０ｇシリカゲルカラム（テレダインイスコ社（Ｔｅｌｅｄｙｎｅ−Ｉｓｃｏ）、ネブラスカ州、リンカーン）、濃度勾配溶出、０〜１００％Ｅｔ２Ｏ：ヘプタン）により精製して、淡黄色油状のｔｅｒｔ−ブチル４−（２−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレートを得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）４２８．１（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【０１４８】
ステップ２：ＴＥＲＴ−ブチル４−（２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート
丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（２．３２ｇ、５．７１ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）二ホウ素（２．９０ｇ、１１．４２ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（３．６４ｇ、１７．１３ｍｍｏｌ）、ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．２６１ｇ、０．２８６ｍｍｏｌ）、およびＸ−ホス（０．２７２ｇ、０．５７１ｍｍｏｌ）を充填した。１，４−ジオキサン（２８．６ｍｌ）を添加し、フラスコに還流冷却器を取り付け、反応物を９０℃まで加熱し、４時間撹拌した。反応物を室温まで冷却し、珪藻土を通して濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＲｅｄｉＳｅｐ  Ｇｏｌｄ  ８０ｇシリカゲルカラム（テレダインイスコ社（Ｔｅｌｅｄｙｎｅ−Ｉｓｃｏ）、ネブラスカ州、リンカーン）、濃度勾配溶出、０〜２５％エーテル：ヘプタン）により精製して、黄色油状のｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレートを得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）３５４．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１４９】
中間体Ｏ：ＴＥＲＴ−ブチル４−（２−（１−メチル−６−（（ペルフルオロフェノキシ）スルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート
【化２８】
2014521749.tif 000033
表題化合物を、カップリングパートナーとしてペルフルオロフェニル３−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−インドール−６−スルホネートおよびｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（中間体Ｎ）を使用して、中間体Ｅに記載されるものと類似した方法で調製し、橙色油性固体のｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（１−メチル−６−（（ペルフルオロフェノキシ）スルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレートを得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）７２６．３（Ｍ＋Ｎａ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δｐｐｍ＝８．２６（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．９５（ｓ、１Ｈ）、７．７７−７．７３（ｍ、１Ｈ）、７．７２（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．６６（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９（ｄｄ、Ｊ＝１．８、８．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．８２（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、３．９９（ｓ、３Ｈ）、３．８４（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）、３．１０（ｔ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、２Ｈ）、１．８９（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）、１．３８−１．２９（ｍ、９Ｈ）。
【０１５０】
実施例１：３−（４−クロロ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミド
【化２９】
2014521749.tif 000034
【０１５１】
ステップ１：３−（４−クロロ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミド
マイクロ波バイアルに、３−ブロモ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミド（８３．６ｍｇ、０．１６４ｍｍｏｌ）、（４−クロロ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル）ボロン酸（中間体Ｆ）（５０．４ｍｇ、０．２１３ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（１０５ｍｇ、０．４９２ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ＡｍＰｈｏｓ）２Ｃｌ２（５．８１ｍｇ、８．２１μｍｏｌ）を充填した。バイアルをＡｒで洗い流し、次いでジオキサン（０．６ｍＬ）および水（０．２ｍＬ）を添加した。バイアルを密封し、マイクロ波反応装置中、９０℃で２０分間加熱した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（３ｘ）、合わせた有機抽出物を濃縮した。粗生成物をシリカゲル上のクロマトグラフィー（０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、オフホワイト泡状の３−（４−クロロ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミドを得た（７４ｍｇ、０．１１９ｍｍｏｌ、収率７２．６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ＝１１．８１（ｓ、１Ｈ）、８．３４（ｓ、１Ｈ）、８．０１−７．９４（ｍ、１Ｈ）、７．７０−７．５８（ｍ、３Ｈ）、７．５５−７．５１（ｍ、１Ｈ）、７．４５（ｄｄ、Ｊ＝１．９、８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．１６（ｓ、１Ｈ）、６．９１（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．４５（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．３７（ｄｄ、Ｊ＝２．４、８．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．２８（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．０８（ｓ、２Ｈ）、３．７２（ｓ、３Ｈ）、３．６８（ｓ、３Ｈ）、３．２１（ｓ、３Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）６２１．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５２】
ステップ２：３−（４−クロロ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミド
【０１５３】
バイアルに、メタノール（０．５ｍＬ）中の３−（４−クロロ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミド（中間体Ａ）（２８．４４ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）を充填した。塩化水素（１，４−ジオキサン中４Ｍ）（１１４μｌ、０．４５８ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を３０分間撹拌した。混合物をＤＣＭで希釈し、真空中で濃縮した。残渣をＭｅＯＨ中に懸濁し、次いでセライト（登録商標）（珪藻土）を通して濾過した。濾液を濃縮し、残渣をメタノール中に溶解し、５００ｍｇのＳＣＸ−２イオン交換カラムに充填した。カラムを、メタノールで溶出し、次いでメタノール中２Ｎのアンモニア溶液で溶出した。塩基性画分を濃縮して、淡黄色個体の３−（４−クロロ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミド３−（４−クロロ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェニル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミドを得た（１９．３６ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ、収率９０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ＝１１．５７（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、８．０５（ｓ、１Ｈ）、７．８５（ｄｄ、Ｊ＝０．５、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．７１−７．５８（ｍ、２Ｈ）、７．５４（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３−７．３３（ｍ、２Ｈ）、７．２３−７．０４（ｍ、１Ｈ）、６．９３（ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．３０（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．１９（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）４７１．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５４】
実施例２：３−（４−クロロ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル）−１−メチル−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミド
【化３０】
2014521749.tif 000035
【０１５５】
ステップ１：Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−１−メチル−３−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミド
１０ｍＬの丸底フラスコに、ＴＨＦ（１ｍＬ）中の３−（４−クロロ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミド（実施例１のステップ１で調製された）（４１．４６ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）を充填した。フラスコを氷浴中で５分間冷却し、次いでリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中１Ｍ）（８０μｌ、０．０８０ｍｍｏｌ）を滴加して明黄色の溶液を得た。１０分後、ヨードメタン（５．０１μｌ、０．０８０ｍｍｏｌ）を添加し、冷浴を除去した。混合物を一晩撹拌した。朝、追加分のリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中１Ｍ）（８０μｌ、０．０８０ｍｍｏｌ）およびヨードメタン（０．０１０ｍＬ）を順に添加した。バイアルを密封し、６０℃の油浴中に、４５分間置いた。反応混合物を室温まで冷却し、シリカゲル上のクロマトグラフィー（０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）に直接付して、白色固体のＮ−（２，４−ジメトキシベンジル）−１−メチル−３−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミドを得た（３５．７９ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ、収率８４％）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）６３５．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５６】
ステップ２：３−（４−クロロ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル）−１−メチル−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミド
【０１５７】
１０ｍＬの丸底フラスコに、Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−１−メチル−３−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミド（３５．７９ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）およびメタノール（１ｍＬ）を充填した。塩化水素（１，４−ジオキサン中４Ｍ）（１４１μｌ、０．５６３ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液を４５分間撹拌した。反応混合物を、５００ｍｇ  ＳＣＸ−２イオン交換カラム（シリサイクル社（Ｓｉｌｉｃｙｃｌｅ）、カナダ、ケベックシティー）に充填した。カラムを、メタノール、次いでメタノール中２Ｎのアンモニア溶液で溶出した。塩基性画分を合わせ、濃縮した。残渣を、シリカゲル上のクロマトグラフィー（０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によりさらに精製して、クリーム色固体の３−（４−クロロ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル）−１−メチル−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミド（１２．０５ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ、収率４４．１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ＝８．３５（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、７．９０（ｄ、Ｊ＝１．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２（ｄ、Ｊ＝１．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．５６−７．３１（ｍ、４Ｈ）、７．１２（ｓ、１Ｈ）、６．２７（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．７９（ｓ、３Ｈ）、３．２３（ｓ、３Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）４８５．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５８】
実施例３：１−イソプロピル−３−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミド
【化３１】
2014521749.tif 000036
バイアルに、Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−３−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミド（中間体Ｂ）（５７．４ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（８６ｍｇ、０．２６３ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（０．５ｍＬ）、および２−ヨードプロパン（２６．３μｌ、０．２６３ｍｍｏｌ）を充填した。バイアルを密封し、７０℃まで１時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２ｘ）。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（１ｍＬ）中に取り込み、次いで塩化アセチル（３１．２μｌ、０．４３８ｍｍｏｌ）を添加した。１時間撹拌した後、混合物を真空中で濃縮した。残渣をメタノール中２Ｎのアンモニア溶液中に取り込み、得られたスラリーを真空中で濃縮した。粗生成物を、シリカゲル上のクロマトグラフィー（０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、淡黄色個体の１−イソプロピル−３−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミドを得た（３８．５２ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ、収率８０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ＝８．３６（ｓ、１Ｈ）、８．００（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．９６−７．８９（ｍ、２Ｈ）、７．７９−７．７５（ｍ、１Ｈ）、７．７０（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８（ｄｄ、Ｊ＝１．７、８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．４４（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．０９（ｓ、１Ｈ）、６．４２（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．８６（ｔｄ、Ｊ＝６．５、１３．２Ｈｚ、１Ｈ）、１．３３（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、６Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）５４７．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５９】
実施例４：１−アセチル−３−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミド
【化３２】
2014521749.tif 000037
１０ｍＬの丸底フラスコに、Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−３−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミド（中間体Ｂ）（８５．９５ｍｇ、０．１３１ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１．３ｍＬ）を充填して、透明淡黄色の溶液を得た。水素化ナトリウム（鉱物油中６０％）（７．８８ｍｇ、０．１９７ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を１５分間撹拌した。無水酢酸（２４．７７μｌ、０．２６３ｍｍｏｌ）を滴加して、濃厚なスラリーを得た。１５分間撹拌した後、混合物を、水、ＥｔＯＡｃ、および少量のブラインで希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（１ｍＬ）中に溶解し、塩化アセチル（４６．７μｌ、０．６５６ｍｍｏｌ）の液滴で、１．５時間処理した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣をＤＣＭ（２ｍＬ）およびトリエチルアミン（０．５ｍＬ）中に懸濁した。得られた溶液を再度濃縮して、粗生成物をシリカゲル上のクロマトグラフィー（０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、黄色固体の１−アセチル−３−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミドを得た（４８．７７ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ、収率６８．０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ＝８．８２（ｄｄ、Ｊ＝０．５、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．４２（ｓ、１Ｈ）、８．０６−７．９７（ｍ、１Ｈ）、７．９３−７．８５（ｍ、３Ｈ）、７．６０（ｄｄ、Ｊ＝１．８、８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３（ｓ、１Ｈ）、６．３１（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．４３（ｓ、３Ｈ）、２．５９（ｓ、３Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）５４７．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６０】
実施例５：３−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミド
【化３３】
2014521749.tif 000038
脱保護反応のトリエチルアミンクエンチを、メタノール中２Ｎのアンモニアで置き換えたことを除いては、実施例４と類似した方法で、表題化合物を調製した。これにより、脱アシル化が生じ、オフホワイト固体の３−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミドを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ＝１１．７５（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．２５（ｓ、１Ｈ）、７．９５−７．８６（ｍ、３Ｈ）、７．７５（ｓ、１Ｈ）、７．６３（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６−７．３５（ｍ、２Ｈ）、７．０５（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．３８（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．１７（ｓ、３Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）５０５．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６１】
実施例６：メチル６−（Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）スルファモイル）−３−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート
【化３４】
2014521749.tif 000039
表題化合物を、無水酢酸の代りにクロロギ酸メチルを使用して、実施例４に記載されるものと類似した方法で調製し、黄色固体の所望の生成物、メチル６−（Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）スルファモイル）−３−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレートを単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ＝８．５９（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．４１（ｓ、１Ｈ）、８．０１−７．９４（ｍ、１Ｈ）、７．９０−７．８６（ｍ、２Ｈ）、７．７０（ｓ、１Ｈ）、７．６２（ｄｄ、Ｊ＝１．７、８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．３０（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．０１（ｓ、３Ｈ）、３．３９（ｓ、３Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）５６３．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６２】
実施例７：３−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１−（メチルスルホニル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミド
【化３５】
2014521749.tif 000040
表題化合物を、無水酢酸の代りに塩化メタンスルホニルを使用して、実施例４に記載されるものと類似した方法で調製し、クリーム色固体の所望の生成物、３−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１−（メチルスルホニル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミドを単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ＝８．４０−８．２５（ｍ、２Ｈ）、８．０２−７．９２（ｍ、２Ｈ）、７．８９（ｓ、１Ｈ）、７．７０−７．６４（ｍ、１Ｈ）、７．６０−７．５６（ｍ、１Ｈ）、７．４６（ｓ、１Ｈ）、７．３７（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．３４（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．４４（ｓ、３Ｈ）、３．３５（ｓ、３Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）５８３．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６３】
実施例８：１−メチル−３−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミド
【化３６】
2014521749.tif 000041
マイクロ波バイアルに、３−ブロモ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−１−メチル−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミド（中間体Ｄ）（４８．１７ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）、（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル）ボロン酸（中間体Ｇ）（３２．３ｍｇ、０．１２０ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（５８．６ｍｇ、０．２７６ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ＡｍＰｈｏｓ）２Ｃｌ２（３．２６ｍｇ、４．６０μｍｏｌ）を充填した。バイアルをＡｒで洗い流し、次いで１，４−ジオキサン（０．４ｍＬ）および水（０．１２５ｍＬ）を順に添加した。バイアルを密封し、マイクロ波反応装置中、９０℃で２０分間加熱した。混合物を水で希釈し、次いでＥｔＯＡｃで抽出した（３ｘ）。合わせた有機抽出物を濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（１ｍＬ）中に取り込み、氷浴中で５分間冷却した。塩化アセチル（６５．４μｌ、０．９２０ｍｍｏｌ）を滴加し、得られた混合物を２時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮して過剰なＨＣｌを除去し、残渣をメタノール中２Ｎのアンモニア中に取り込んだ。得られた混合物を真空下で再度濃縮した。粗生成物をシリカゲル上のクロマトグラフィー（０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、淡黄色個体の１−メチル−３−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミドを得た（３５．３８ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ、収率７４．１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ＝８．３７（ｓ、１Ｈ）、７．９７−７．８３（ｍ、３Ｈ）、７．７７（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０−７．５３（ｍ、１Ｈ）、７．４７−７．３６（ｍ、２Ｈ）、７．１７（ｓ、１Ｈ）、６．３５（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．８１（ｓ、３Ｈ）、３．２２（ｓ、３Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）５１９．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６４】
実施例９：１−メチル−３−（ピリジン−３−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミド
【化３７】
2014521749.tif 000042
表題化合物を、ピリジン−３−イルボロン酸を使用して、実施例８に記載されるものと類似した方法で調製し、淡黄色個体の所望の生成物、１−メチル−３−（ピリジン−３−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミドを単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ＝８．９０（ｄｄ、Ｊ＝０．８、２．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．４７（ｄｄ、Ｊ＝１．６、４．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．２７（ｓ、１Ｈ）、８．１１−７．９１（ｍ、４Ｈ）、７．５６（ｄｄ、Ｊ＝１．７、８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．４７（ｄｄｄ、Ｊ＝０．９、４．８、７．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．９４（ｓ、３Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）３７２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６５】
実施例１０：３−（２，５−ジフルオロフェニル）−１−メチル−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミド
【化３８】
2014521749.tif 000043
表題化合物を、（２，５−ジフルオロフェニル）ボロン酸を使用して、実施例８に記載されるものと類似した方法で調製し、淡黄色個体の所望の生成物、３−（２，５−ジフルオロフェニル）−１−メチル−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミドを単離した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ＝８．４１（ｓ、１Ｈ）、７．９９（ｄｄ、Ｊ＝１．５、１２．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．８４（ｄｄ、Ｊ＝１．５、８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６（ｄｄ、Ｊ＝１．７、８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９（ｄｄｄ、Ｊ＝３．２、６．０、９．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９（ｄｄｄ、Ｊ＝４．８、９．１、１０．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．２３−７．１２（ｍ、１Ｈ）、３．９６（ｓ、３Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）４０７．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６６】
実施例１１：１−メチル−３−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミド
【化３９】
2014521749.tif 000044
バイアルに、ペルフルオロフェニル１−メチル−３−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−インドール−６−スルホネート（中間体Ｅ）（３２．９８ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）、チアゾール−２−アミン（７．１４ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）、およびＴＨＦ（０．４ｍＬ）を充填し、透明な溶液を得た。リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中１Ｍ）（１３７μｌ、０．１３７ｍｍｏｌ）を５分間に渡り滴加し、得られた溶液を一晩撹拌した。朝、酢酸（０．０３ｍＬ）を添加し、粘着性の混合物が生じた。混合物をＤＣＭ／ＭｅＯＨで希釈し、フラスコに移し、真空中で濃縮した。粗生成物をシリカゲル上のクロマトグラフィー（０〜５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、黄褐色固体の１−メチル−３−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミドを得た（２０．６ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ、収率７２．６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ＝７．９６−７．８３（ｍ、３Ｈ）、７．７８−７．７１（ｍ、１Ｈ）、７．６０−７．４３（ｍ、２Ｈ）、７．４０（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．２１（ｓ、１Ｈ）、７．１２（ｓ、１Ｈ）、６．７９（ｄ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．３６（ｓ、１Ｈ）、３．８０（ｓ、３Ｈ）、３．２２（ｓ、３Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）５１８．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６７】
実施例１２：１−メチル−３−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミド
【化４０】
2014521749.tif 000045
２−アミノチアゾールの代りにピリミジン−４−アミンを使用し、室温の代りに０℃で反応を実施したことを除いては、実施例１１に記載されるものと類似した方法で、表題化合物を調製した。白色固体の所望の生成物、１−メチル−３−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミドを単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ＝１２．１７（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、８．６２（ｓ、１Ｈ）、８．３３（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．１１（ｓ、１Ｈ）、７．９５−７．８３（ｍ、２Ｈ）、７．７７（ｓ、１Ｈ）、７．６２−７．４９（ｍ、２Ｈ）、７．３８（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．１８（ｓ、１Ｈ）、７．０８（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．３４（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．８３（ｓ、３Ｈ）、３．２２（ｓ、３Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）５１３．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６８】
実施例１３：１−メチル−３−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミド
【化４１】
2014521749.tif 000046
２−アミノチアゾールの代りに１，３，４−チアジアゾール−２−アミンを使用し、室温の代りに０℃で反応を実施したことを除いては、実施例１１に記載されるものと類似した方法で、表題化合物を調製した。白色固体の所望の生成物、１−メチル−３−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミドを単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ＝１４．２０（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、８．７３（ｓ、１Ｈ）、７．９６−７．８４（ｍ、３Ｈ）、７．７７（ｓ、１Ｈ）、７．５８（ｓ、１Ｈ）、７．４８−７．３５（ｍ、２Ｈ）、７．１７（ｓ、１Ｈ）、６．３６（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．８２（ｓ、３Ｈ）、３．２２（ｓ、３Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）５１９．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６９】
実施例１４：１−メチル−３−（５−（プロパ−１−イン−１−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミド
【化４２】
2014521749.tif 000047
表題化合物を、（５−（プロパ−１−イン−１−イル）ピリジン−３−イル）ボロン酸（ＰＣＴ特許出願公開第ＷＯ２０１１０２４０７Ａ１号に記載される通り調製した）を使用し、実施例８に記載されるものと類似した方法で調製した。黄色固体の所望の生成物、１−メチル−３−（５−（プロパ−１−イン−１−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミドを単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ＝８．８３（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、４Ｈ）、８．４５（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、４Ｈ）、８．０４（ｓ、１Ｈ）、８．０１（ｄ、Ｊ＝４．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．９４−７．８７（ｍ、３Ｈ）、７．６０−７．５３（ｍ、１Ｈ）、３．９０（ｓ、３Ｈ）、２．１１（ｓ、３Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）４１０．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７０】
実施例１５：１−メチル−３−（３−（ピリジン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミド
【化４３】
2014521749.tif 000048
【０１７１】
ステップ１：３−（３−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−１−メチル−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミド
バイアルに、Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−１−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミド（０．２００ｇ、０．３５１ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（０．２６０ｇ、１．２２７ｍｍｏｌ）、およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２（０．０２９ｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）を充填した。ＤＭＦ（０．１５０ｍＬ）を添加し、その後１，３−ジブロモ−５−（トリフルオロメチル）ベンゼン（０．１６６ｍｌ、１．０５２ｍｍｏｌ）を添加した。バイアルをアルゴンで洗い流し、密封し、８５℃で２時間撹拌した。反応物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。物質を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、濃度勾配溶出、０〜７５％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）により精製して、白色固体の３−（３−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−１−メチル−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミドを得た（．０８１ｇ、０．１２１ｍｍｏｌ、収率３４．６％）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）６６８．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７２】
ステップ２：Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−１−メチル−３−（３−（ピリジン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミド
マイクロ波バイアルに、３−（３−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−１−メチル−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミド（０．０５０ｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）、ピリジン−４−イルボロン酸（０．０１８ｇ、０．１５０ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（０．０５６ｇ、０．２６２ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ＡｍＰｈｏｓ）２Ｃｌ２（５．３０ｍｇ、７．４９μｍｏｌ）を充填した。バイアルをＡｒで洗い流し、次いでジオキサン（０．３７５ｍｌ）および水（０．１２５ｍｌ）を順に添加した。バイアルを密封し、１００℃で３０分間、マイクロ波処理した。反応物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。物質をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、濃度勾配溶出、０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、黄色固体のＮ−（２，４−ジメトキシベンジル）−１−メチル−３−（３−（ピリジン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミドを得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）６６６．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７３】
ステップ３：１−メチル−３−（３−（ピリジン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミド
Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−１−メチル−３−（３−（ピリジン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミド（０．０５０ｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）を、０．５ｍＬのＤＣＭ中に溶解し、ＴＦＡ（．５ｍｌ、６．４９ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を、室温で１５分間撹拌した。反応物を濃縮し、アセトニトリル中に溶解し、ＰＥＡＸイオン交換カラム（バイオテージ（Ｂｉｏｔａｇｅ）ＬＬＣ、ノースカロライナ州、シャーロット、から購入）に通した。カラムをアセトニトリルで数回洗い流し、次いで１５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ中１ＭのＨＣｌ溶液で数回洗い流すことにより、生成物を遊離させた。溶液を濃縮して、黄色固体の１−メチル−３−（３−（ピリジン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミドを得た（．０２９ｇ、０．０５６ｍｍｏｌ、収率７５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ＝８．９４−８．８４（ｍ、２Ｈ）、８．４６（ｓ、１Ｈ）、８．４１（ｓ、１Ｈ）、８．３２（ｓ、１Ｈ）、８．３０（ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、２Ｈ）、８．１４−８．０９（ｍ、３Ｈ）、８．０５（ｄ、Ｊ＝１．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２（ｄｄ、Ｊ＝１．６、８．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．９８（ｓ、３Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）．５１６．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７４】
実施例１６：３−（２−シアノ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１−メチル−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミド
【化４４】
2014521749.tif 000049
バイアルに、Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−１−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミド（．０７５ｇ、０．１３１ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（０．０８２ｇ、０．３２９ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（０．０９８ｇ、０．４６０ｍｍｏｌ）、およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２（１０．７４ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）を充填した。ＤＭＦ（０．８７６ｍｌ）を添加し、バイアルをＡｒで洗い流し、密封し、８５℃まで２時間加熱した。反応物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。物質を、カラムクロマトグラフィー（０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、淡黄色固体の３−（２−シアノ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−１−メチル−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミドを得た。固体をＤＣＭ（０．５ｍｌ）およびＴＦＡ（０．５ｍｌ、６．４９ｍｍｏｌ）中に溶解し、得られた混合物を１５分間撹拌した。混合物を真空中で濃縮した。残渣をアセトニトリル中に溶解し、ＰＥＡＸイオン交換カラムに通した。カラムをアセトニトリルで数回洗い流し、次いで１５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ中１ＭのＨＣｌ溶液で数回洗い流すことにより、生成物を遊離させた。溶液を濃縮して、淡紅色固体の３−（２−シアノ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１−メチル−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミド（．０２２ｇ、０．０４７ｍｍｏｌ、収率３６．１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ＝８．４４（ｓ、１Ｈ）、８．４２（ｓ、１Ｈ）、８．１７（ｓ、１Ｈ）、８．１４−８．１０（ｍ、１Ｈ）、８．０７（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．９５（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．８３（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０（ｄｄ、Ｊ＝１．６、８．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．０１（ｓ、３Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）４６４．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７５】
実施例１７：３−（３−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−１−メチル−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミド
【化４５】
2014521749.tif 000050
表題化合物を、１，３−ジブロモ−５−（トリフルオロメチル）ベンゼンを使用して、実施例１６に記載されるものと類似した方法で調製した。紫色固体の所望の生成物、３−（３−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−１−メチル−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミドを単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝８．４４（ｓ、８Ｈ）、８．２６（ｓ、１Ｈ）、８．１４（ｓ、１Ｈ）、８．０３−７．９９（ｍ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．９６（ｓ、１Ｈ）、７．８２（ｓ、１Ｈ）、７．６６−７．５７（ｍ、１Ｈ）、３．９５（ｓ、３Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）５１７．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７６】
実施例１８：１−メチル−３−（２−（ピリジン−４−イル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミド
【化４６】
2014521749.tif 000051
マイクロ波バイアルに、３−（２−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−１−メチル−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミド（０．０５０ｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）、ピリジン−４−イルボロン酸（０．０１８ｇ、０．１５０ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（０．０５６ｇ、０．２６２ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ＡｍＰｈｏｓ）２Ｃｌ２（５．３０ｍｇ、７．４９μｍｏｌ）を充填した。バイアルをＡｒで洗い流し、次いで１，４−ジオキサン（０．３７５ｍｌ）および水（０．１２５ｍｌ）を順に添加した。バイアルを密封し、１００℃で３０分間、マイクロ波処理した。反応物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。物質をカラムクロマトグラフィー（Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐ  Ｇｏｌｄ（テレダインイスコ社（Ｔｅｌｅｄｙｎｅ−Ｉｓｃｏ）、ネブラスカ州、リンカーン、１２ｇ、濃度勾配溶出、０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、黄色固体のＮ−（２，４−ジメトキシベンジル）−１−メチル−３−（２−（ピリジン−４−イル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミドを得た。固体を、ＤＣＭ（０．５ｍｌ）およびＴＦＡ（０．５ｍｌ、６．４９ｍｍｏｌ）中に溶解し、得られた混合物を１５分間撹拌した。混合物を真空中で濃縮した。残渣をアセトニトリル中に溶解し、ＰＥＡＸイオン交換カラムに通した。カラムをアセトニトリルで数回洗い流し、次いで１５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ中１ＭのＨＣｌ溶液で数回洗い流すことにより、生成物を遊離させた。溶液を濃縮して、黄色固体の１−メチル−３−（２−（ピリジン−４−イル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミドを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ＝８．５５（ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、２Ｈ）、８．４４（ｓ、１Ｈ）、７．９７−７．９０（ｍ、２Ｈ）、７．８７（ｓ、１Ｈ）、７．８０（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６−７．４９（ｍ、３Ｈ）、７．３４（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．８５（ｓ、３Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）５１６．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７７】
実施例１９：３−（２−（１−（アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１−メチル−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミド塩酸塩
【化４７】
2014521749.tif 000052
表題化合物を、カップリングパートナーとしてｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アゼチジン−１−カルボキシレートを使用して、実施例１８に記載されるものと類似した方法で調製し、薄桃色固体の３−（２−（１−（アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１−メチル−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミド塩酸塩を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ＝９．１６−８．８７（ｍ、２Ｈ）、８．４３（ｓ、１Ｈ）、７．９６（ｄ、Ｊ＝１．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．８３（ｄ、Ｊ＝０．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．７０（ｓ、１Ｈ）、７．６８（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．６４−７．５８（ｍ、１Ｈ）、７．３８（ｓ、１Ｈ）、７．３２（ｄｄ、Ｊ＝１．７、８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．１４（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．２２（ｑｕｉｎ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．３１−４．２０（ｍ、２Ｈ）、４．１７−４．０７（ｍ、２Ｈ）、３．９３（ｓ、３Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）５６０．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７８】
実施例２０：１−メチル−３−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（５−メチル−４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミド
【化４８】
2014521749.tif 000053
フラスコに、ペルフルオロフェニル１−メチル−３−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−インドール−６−スルホネート（中間体Ｅ）（４４．４８ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）、５−メチル−４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−アミン（１７．５１ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（０．５ｍＬ）を充填した。フラスコを、氷浴中で５分間冷却し、次いでリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中１Ｍ）（１８５μｌ、０．１８５ｍｍｏｌ）を滴加して、橙色の溶液を得た。混合物を１時間撹拌し、次いで追加分の塩基溶液（０．０８ｍＬ）を添加した。２０分間後、冷浴を除去した。混合物をさらに２０分間撹拌し、次いで追加分の５−メチル−４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−アミン（１０ｍｇ）を添加した。混合物を２０分間撹拌し、次いでＡｃＯＨ（０．１ｍＬ）でクエンチし、ＭｅＯＨ／ＤＣＭから濃縮した。粗生成物をシリカゲル上のクロマトグラフィー（０〜５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、黄褐色固体の１−メチル−３−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（５−メチル−４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミドを得た（１２．２７ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ、収率２７．７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ＝８．０１（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．９４−７．８２（ｍ、２Ｈ）、７．７７（ｄ、Ｊ＝０．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．６１（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０（ｄｄ、Ｊ＝１．７、８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４（ｓ、１Ｈ）、６．３４（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．８２（ｓ、３Ｈ）、３．２４（ｓ、３Ｈ）、２．４０−２．３５（ｍ、３Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）６００．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７９】
実施例２１：３−（２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１−メチル−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミド
【化４９】
2014521749.tif 000054
表題化合物を、カップリングパートナーとしてｔｅｒｔ−ブチル４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレートを使用して、実施例１８に記載されるものと類似した方法で調製し、淡紅色固体の３−（２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１−メチル−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミドを得た。  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ＝８．４３（ｓ、１Ｈ）、７．９５（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．８５（ｄ、Ｊ＝１．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６８（ｓ、１Ｈ）、７．６６−７．６１（ｍ、１Ｈ）、７．５８−７．５３（ｍ、１Ｈ）、７．４２（ｓ、２Ｈ）、７．３１（ｄｄ、Ｊ＝１．６、８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．１４（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．９３（ｓ、３Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）５０５．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８０】
実施例２２：１−メチル−３−（２−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミド
【化５０】
2014521749.tif 000055
表題化合物を、カップリングパートナーとしてｔｅｒｔ−ブチル４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレートを使用して、実施例１８に記載されるものと類似した方法で調製した。さらに、物質をイオン交換カラムに通した後、溶液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、濃度勾配溶出、０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、白色固体の１−メチル−３−（２−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミドを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ＝８．７３（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）、８．３３（ｓ、１Ｈ）、８．００（ｄ、Ｊ＝１．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．８１−７．７６（ｍ、１Ｈ）、７．７５−７．６８（ｍ、３Ｈ）、７．５５（ｄｔ、Ｊ＝１．６、４．２Ｈｚ、２Ｈ）、５．８９（ｓ、１Ｈ）、３．９６（ｓ、３Ｈ）、３．７１（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）、２．９８（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）、２．１２（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）５２０．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８１】
実施例２３：３−（２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１−メチル−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミド
【化５１】
2014521749.tif 000056
ステップ１：３−（２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−１−メチル−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミド
バイアルに、Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−１−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミド（．５００ｇ、０．８７６ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（０．６５１ｇ、３．０７ｍｍｏｌ）、およびビス（トリ−ｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（０．０４５ｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）を充填した。バイアルをＡｒで洗い流し、次いで１，４−ジオキサン（６．５７ｍｌ）および水（２．１９１ｍｌ）を順に添加し、その後２−クロロ−１−ヨード−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン（０．４２６ｍｌ、２．６３ｍｍｏｌ）を添加した。バイアルを密封し室温で２時間撹拌した。反応物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。物質をカラムクロマトグラフィー（ＲｅｄｉＳｅｐ  Ｇｏｌｄ（テレダインイスコ社（Ｔｅｌｅｄｙｎｅ−Ｉｓｃｏ）、ネブラスカ州、リンカーン）４０ｇ、濃度勾配溶出、０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、淡黄色固体の３−（２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−１−メチル−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミド（０．４０５ｇ、０．６５０ｍｍｏｌ、収率７４．２％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）６２４．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８２】
ステップ２：３−（２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１−メチル−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミド
３−（２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−１−メチル−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミド（０．０２０ｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）を、０．５ｍＬのＤＣＭ中に溶解し、ＴＦＡ（０．５ｍｌ、６．４９ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１５分間撹拌した。反応物を濃縮し、アセトニトリル中に溶解し、ＰＥＡＸイオン交換カラムに通した。カラムをアセトニトリルで数回洗い流し、次いで１５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ中１ＭのＨＣｌ溶液で数回洗い流すことにより、生成物を遊離させた。溶液を濃縮して、黄褐色固体の３−（２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１−メチル−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミドを得た（０．０１６ｇ）。（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ＝８．４３（ｓ、７Ｈ）、８．０３（ｓ、１Ｈ）、８．０１−７．９７（ｍ、２Ｈ）、７．７９（ｄ、Ｊ＝１．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．６７（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、４Ｈ）、７．５５（ｄｄ、Ｊ＝１．７、８．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．９８（ｓ、３Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）４７３．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８３】
実施例２４：３−（３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１−メチル−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミド
【化５２】
2014521749.tif 000057
表題化合物を、カップリングパートナーとして４−ブロモ−２−クロロ−１−（トリフルオロメチル）ベンゼンを使用して、実施例２３に記載されるものと類似した方法で調製し、淡紅色固体の３−（３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１−メチル−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミドを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ＝８．４３（ｓ、１Ｈ）、８．２７（ｓ、１Ｈ）、８．０９（ｄｄ、Ｊ＝０．４、８．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．０２（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．９７（ｓ、１Ｈ）、７．９１−７．８４（ｍ、２Ｈ）、７．６１（ｄｄ、Ｊ＝１．７、８．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．９６（ｓ、３Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）４７２．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８４】
実施例２５：３−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−Ｂ］ピリジン−６−スルホンアミド
【化５３】
2014521749.tif 000058
バイアルに、Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−３−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−スルホンアミド（中間体Ｊ）（４６．４７ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（０．５ｍＬ）を充填して、透明な溶液を得た。ＴＦＡ（０．１ｍＬ）を滴加し、得られた混合物を３０分間撹拌した。混合物をメタノールで希釈し、次いでセライト（登録商標）（珪藻土）を通して濾過した。濾液を濃縮し、残渣をジエチルエーテルで摩砕して、白色の固体を得た。ジエチルエーテルをデカントし、固体を１０分間、再度真空下に置いた。ジエチルエーテルを添加し、懸濁液を１分間超音波処理して、微細な白色沈殿物を得た。混合物を膜フィルタで濾過し、回収した固体をジエチルエーテルで洗浄し（３ｘ）、次いでＮ２の通気下で乾燥して、白色固体の３−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−スルホンアミドを得た（１８．０２ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ、収率５０．３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ＝１２．４９（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．４５（ｓ、１Ｈ）、８．０１（ｓ、１Ｈ）、７．９４−７．８８（ｍ、２Ｈ）、７．７９（ｓ、１Ｈ）、７．６５（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０（ｓ、１Ｈ）、７．３５（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．３７（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．２３（ｓ、３Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）５０６．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８５】
実施例２６：１−メチル−３−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−Ｂ］ピリジン−６−スルホンアミド
【化５４】
2014521749.tif 000059
バイアルに、Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−３−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−スルホンアミド（中間体Ｊ）（７７．２ｍｇ、０．１１８ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１ｍＬ）を充填し、透明な溶液を得た。水素化ナトリウム（鉱物油中６０％）（７．０６ｍｇ、０．１７７ｍｍｏｌ）を一度に添加して、明黄色の混合物を得た。混合物を４５分間撹拌し、次いでヨードメタン（１４．７２μｌ、０．２３５ｍｍｏｌ）を添加した。さらに１時間撹拌した後、混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２ｘ）。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を、ＤＣＭ（０．９ｍＬ）およびＴＦＡ（０．１８ｍＬ）中に取り込み、得られた混合物を１．５時間撹拌した。混合物をＭｅＯＨ（５ｍＬ）で希釈し、次いでメタノールの補助を用いて、セライト（登録商標）（珪藻土）で濾過した。濾液を濃縮し、粗生成物をシリカゲル上のクロマトグラフィー（０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、白色泡状の１−メチル−３−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−スルホンアミドを得た（５１．４２ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ、収率８４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ＝８．４８（ｓ、１Ｈ）、７．９７−７．８５（ｍ、３Ｈ）、７．８３−７．７８（ｍ、１Ｈ）、７．６１（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．５３（ｓ、１Ｈ）、７．３８（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．３５（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．７５（ｓ、３Ｈ）、３．２８（ｓ、３Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）５２０．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８６】
実施例２７：１−アセチル−３−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−Ｂ］ピリジン−６−スルホンアミド
【化５５】
2014521749.tif 000060
ヨードメタンの代りに無水酢酸を使用したことを除いては、実施例２６に記載されるものと類似した方法で表題化合物を調製し、白色泡状の所望の生成物、１−アセチル−３−（２−（１−メチル−１ｈ−ピラゾール−５−イル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−１ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−スルホンアミドを単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ＝８．５１（ｓ、１Ｈ）、８．０２（ｓ、１Ｈ）、８．０１−７．８６（ｍ、４Ｈ）、７．７９（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．３５（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．４０（ｓ、３Ｈ）、２．７５（ｓ、３Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）５４８．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８７】
実施例２８：３−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−１−メチル−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミド
【化５６】
2014521749.tif 000061
４−フルオロ−２−メトキシフェニルボロン酸（０．０７５ｇ、０．４５０ｍｍｏｌ）を含むバイアルに、１ｍＬのジオキサン中の３−ブロモ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−１−メチル−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミド（中間体Ｄ）（０．１００ｇ、０．１９１ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＡｍＰｈｏｓ）２Ｃｌ２（０．０１４ｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）溶液を添加した。３１８μＬの水中のリン酸三カリウム（０．１４２ｇ、０．６６９ｍｍｏｌ）溶液を添加し、バイアルを密封し、加熱したシェーカーブロック中に置いた。バイアルを、１００℃で２時間振盪させた。バイアルの蓋をはずし、反応物を濃縮した。得られた固体を、１ｍＬのジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸（０．２９３ｍＬ、３．８２ｍｍｏｌ）溶液中に溶解した。反応物を、室温で１時間振盪させた。溶液を濾過し、固体をＤＣＭおよびメタノールで洗浄した。濾液を濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（８分間、濃度勾配溶出、１５〜７５％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ調整剤）により精製して、オフホワイト固体の３−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−１−メチル−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミドを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δｐｐｍ３．７９（ｓ、３Ｈ）３．８７（ｓ、３Ｈ）６．８３（ｔｄ、Ｊ＝８．４２、２．５２Ｈｚ、１Ｈ）７．０１（ｄ、Ｊ＝２．５２Ｈｚ、１Ｈ）６．９９（ｄ、Ｊ＝２．５２Ｈｚ、１Ｈ）７．４３−７．４８（ｍ、２Ｈ）７．５６（ｄ、Ｊ＝８．４８Ｈｚ、１Ｈ）７．６５（ｓ、１Ｈ）７．８４−７．９０（ｍ、２Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）４１８．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８８】
実施例２９：３−（３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチル−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミド
【化５７】
2014521749.tif 000062
表題化合物を、（３，５−ジメトキシフェニル）ボロン酸および３−ブロモ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−１−メチル−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミドを使用して、実施例２８に記載されるものと類似した方法で調製し、オフホワイト固体の所望の生成物、３−（３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチル−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミドを単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δｐｐｍ３．７８−３．８８（ｍ、９Ｈ）６．３９（ｔ、Ｊ＝２．２３Ｈｚ、１Ｈ）６．７７（ｄ、Ｊ＝２．２９Ｈｚ、２Ｈ）７．５２（ｄｄ、Ｊ＝８．４２、１．５５Ｈｚ、１Ｈ）７．７５−７．８９（ｍ、４Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）４３０．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８９】
実施例３０：３−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−１−メチル−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミド
【化５８】
2014521749.tif 000063
表題化合物を、（３−シアノ−４−フルオロフェニル）ボロン酸および３−ブロモ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−１−メチル−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミドを使用して、実施例２８に記載されるものと類似した方法で調製し、オフホワイト固体の所望の生成物、３−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−１−メチル−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミドを単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δｐｐｍ３．９０（ｓ、３Ｈ）７．５４−７．６０（ｍ、２Ｈ）７．９１−８．０７（ｍ、５Ｈ）８．１３（ｄｄ、Ｊ＝６．１３、２．３５Ｈｚ、１Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）４１３．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９０】
実施例３１：３−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）−１−メチル−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミド
【化５９】
2014521749.tif 000064
表題化合物を、（４−シアノ−３−フルオロフェニル）ボロン酸および３−ブロモ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−１−メチル−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミドを使用して、実施例２８に記載されるものと類似した方法で調製し、オフホワイト固体の所望の生成物、３−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）−１−メチル−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミドを単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δｐｐｍ３．９２（ｓ、３Ｈ）７．６０（ｄｄ、Ｊ＝８．５３、１．５５Ｈｚ、１Ｈ）７．７３−７．８０（ｍ、２Ｈ）７．８７−７．９７（ｍ、２Ｈ）８．０２−８．１０（ｍ、２Ｈ）８．２３（ｓ、１Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）４１３．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９１】
実施例３２：１−メチル−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−３−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミド
【化６０】
2014521749.tif 000065
表題化合物を、（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ボロン酸および３−ブロモ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−１−メチル−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミドを使用して、実施例２８に記載されるものと類似した方法で調製し、オフホワイト固体の所望の生成物、１−メチル−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−３−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミドを単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δｐｐｍ３．９０（ｓ、３Ｈ）７．４１（ｍ、Ｊ＝８．１３Ｈｚ、２Ｈ）７．５２−７．５８（ｍ、１Ｈ）７．７４−７．７９（ｍ，２Ｈ）７．８８−８．００（ｍ、４Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）４５４．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９２】
実施例３３：１−メチル−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−３−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミド
【化６１】
2014521749.tif 000066
表題化合物を、（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ボロン酸および３−ブロモ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−１−メチル−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミドを使用して、実施例２８に記載されるものと類似した方法で調製し、オフホワイト固体の所望の生成物、１−メチル−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−３−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミドを単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δｐｐｍ３．８９（ｓ、３Ｈ）７．２２（ｄ、Ｊ＝８．２５Ｈｚ、１Ｈ）７．５４−７．５８（ｍ、３Ｈ）７．７１（ｄ、Ｊ＝８．０２Ｈｚ、１Ｈ）７．８７−７．９２（ｍ、３Ｈ）７．９８（ｓ、１Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）４５４．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９３】
実施例３４：３−（３−シアノフェニル）−１−メチル−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミド
【化６２】
2014521749.tif 000067
表題化合物を、（３−シアノフェニル）ボロン酸および３−ブロモ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−１−メチル−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミドを使用して、実施例２８に記載されるものと類似した方法で調製し、オフホワイト固体の所望の生成物、３−（３−シアノフェニル）−１−メチル−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミドを単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δｐｐｍ３．９０（ｓ、３Ｈ）７．５６（ｄｄ、Ｊ＝８．４８、１．６０Ｈｚ、１Ｈ）７．６１−７．６９（ｍ、２Ｈ）７．８６−７．９２（ｍ、２Ｈ）７．９４−８．０７（ｍ、４Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）３９５．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９４】
実施例３５：１−メチル−３−フェニル−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミド
【化６３】
2014521749.tif 000068
表題化合物を、フェニルボロン酸および３−ブロモ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−１−メチル−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミドを使用して、実施例２８に記載されるものと類似した方法で調製し、オフホワイト固体の所望の生成物、１−メチル−３−フェニル−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミドを単離した。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ３．８８（ｓ、３Ｈ）７．１５−７．３０（ｍ、１Ｈ）７．４３（ｔ、Ｊ＝７．７３Ｈｚ、２Ｈ）７．４８−７．５５（ｍ、１Ｈ）７．６１−７．６８（ｍ、２Ｈ）７．８１（ｄ、Ｊ＝４．４７Ｈｚ、２Ｈ）７．８５−７．８９（ｍ、２Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）３７０．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９５】
実施例３６：３−（２，４−ジメトキシフェニル）−１−メチル−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミド
【化６４】
2014521749.tif 000069
表題化合物を、（２，４−ジメトキシフェニル）ボロン酸および３−ブロモ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−１−メチル−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミドを使用して、実施例２８に記載されるものと類似した方法で調製し、オフホワイト固体の所望の生成物、３−（２，４−ジメトキシフェニル）−１−メチル−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミドを単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δｐｐｍ３．７６（ｓ、３Ｈ）３．８０（ｓ、３Ｈ）３．８７（ｓ、３Ｈ）６．５９−６．６８（ｍ、２Ｈ）７．３５（ｄ、Ｊ＝８．２５Ｈｚ、１Ｈ）７．４３（ｄｄ、Ｊ＝８．４２、１．４３Ｈｚ、１Ｈ）７．５２−７．６０（ｍ、１Ｈ）７．８５（ｓ、１Ｈ）７．９４（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）４３０．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９６】
実施例３７：１−メチル−３−（ナフタレン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミド
【化６５】
2014521749.tif 000070
表題化合物を、ナフタレン−１−イルボロン酸および３−ブロモ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−１−メチル−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミドを使用して、実施例２８に記載されるものと類似した方法で調製し、オフホワイト固体の所望の生成物、１−メチル−３−（ナフタレン−１−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミドを単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δｐｐｍ３．９８（ｓ、３Ｈ）７．３７（ｄ、Ｊ＝８．３６Ｈｚ、１Ｈ）７．４４−７．４８（ｍ、２Ｈ）７．５１−７．６２（ｍ、３Ｈ）７．８０（ｓ、１Ｈ）７．９３（ｄｄ、Ｊ＝８．１９、４．６４Ｈｚ、２Ｈ）７．９７−８．０３（ｍ、２Ｈ）８．０８（ｓ、１Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）４２０．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９７】
実施例３８：１−メチル−３−（キノリン−５−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミド
【化６６】
2014521749.tif 000071
表題化合物を、キノリン−５−イルボロン酸および３−ブロモ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−１−メチル−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミドを使用して、実施例２８に記載されるものと類似した方法で調製し、オフホワイト固体の所望の生成物、１−メチル−３−（キノリン−５−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミドを単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δｐｐｍ３．９９（ｓ、３Ｈ）７．４３−７．５１（ｍ、３Ｈ）７．６４−７．６８（ｍ、１Ｈ）７．８２−７．８９（ｍ、２Ｈ）８．０１−８．０５（ｍ、２Ｈ）８．２０（ｓ、１Ｈ）８．３３（ｄ、Ｊ＝８．０２Ｈｚ、１Ｈ）８．９３（ｄｄ、Ｊ＝４．１２、１．６０Ｈｚ、１Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）４２１．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９８】
実施例３９：１−メチル−３−（３−（メチルスルホニル）フェニル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミド
【化６７】
2014521749.tif 000072
表題化合物を、（３−（メチルスルホニル）フェニル）ボロン酸および３−ブロモ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−１−メチル−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミドを使用して、実施例２８に記載されるものと類似した方法で調製し、オフホワイト固体の所望の生成物、１−メチル−３−（３−（メチルスルホニル）フェニル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミドを単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δｐｐｍ３．９１（ｓ、３Ｈ）７．５７（ｄｄ、Ｊ＝８．４８、１．４９Ｈｚ、１Ｈ）７．７１（ｔ、Ｊ＝７．７３Ｈｚ、１Ｈ）７．７７（ｄ、Ｊ＝８．０２Ｈｚ、１Ｈ）７．８４−７．９５（ｍ、３Ｈ）８．０２（ｄ、Ｊ＝７．９０Ｈｚ、２Ｈ）８．０５（ｓ、１Ｈ）８．１３（ｓ、１Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）４４８．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９９】
実施例４０：３−（４−メトキシナフタレン−１−イル）−１−メチル−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミド
【化６８】
2014521749.tif 000073
表題化合物を、（４−メトキシナフタレン−１−イル）ボロン酸および３−ブロモ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−１−メチル−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミドを使用して、実施例２８に記載されるものと類似した方法で調製し、オフホワイト固体の所望の生成物、３−（４−メトキシナフタレン−１−イル）−１−メチル−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミドを単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δｐｐｍ３．９６（ｓ、３Ｈ）４．０２（ｓ、３Ｈ）７．０６（ｄ、Ｊ＝８．０２Ｈｚ、１Ｈ）７．３２（ｄ、Ｊ＝８．３６Ｈｚ、１Ｈ）７．３７−７．４８（ｍ、３Ｈ）７．５１（ｄ、Ｊ＝８．２５Ｈｚ、１Ｈ）７．７２（ｓ、１Ｈ）７．８４（ｄ、Ｊ＝８．５９Ｈｚ、１Ｈ）７．９７（ｓ、１Ｈ）８．１３（ｓ、１Ｈ）８．２４（ｄ、Ｊ＝８．３６Ｈｚ、１Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）４５０．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２００】
実施例４１：３−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−１−メチル−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミド
【化６９】
2014521749.tif 000074
表題化合物を、（２−クロロ−４−メトキシフェニル）ボロン酸および３−ブロモ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−１−メチル−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミドを使用して、実施例２８に記載されるものと類似した方法で調製し、オフホワイト固体の所望の生成物、３−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−１−メチル−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミドを単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δｐｐｍ３．８２（ｓ、３Ｈ）３．９２（ｓ、３Ｈ）６．９６−７．０４（ｍ、１Ｈ）７．１７（ｄ、Ｊ＝２．６３Ｈｚ、１Ｈ）７．４２（ｄ、Ｊ＝８．５９Ｈｚ、１Ｈ）７．４５−７．５３（ｍ、２Ｈ）７．７１（ｓ、１Ｈ）７．９３（ｓ、１Ｈ）８．１９（ｓ、１Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）４３４．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０１】
実施例４２：３−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−メチル−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミド
【化７０】
2014521749.tif 000075
表題化合物を、（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）ボロン酸および３−ブロモ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−１−メチル−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミドを使用して、実施例２８に記載されるものと類似した方法で調製し、オフホワイト固体の所望の生成物、３−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−メチル−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミドを単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δｐｐｍ２．１３（ｓ、３Ｈ）２．３１（ｓ、３Ｈ）３．８９（ｓ、３Ｈ）７．４１−７．４９（ｍ、２Ｈ）７．６４（ｓ、１Ｈ）７．９０−７．９３（ｍ、１Ｈ）７．９８（ｓ、１Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）３８９．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０２】
実施例４３：３−（４−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）−１−メチル−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミド
【化７１】
2014521749.tif 000076
４−ブロモ−１−ヨード−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンを含むバイアルに、リン酸カリウム（０．１３０ｇ、０．６１４ｍｍｏｌ）を充填し、その後１ｍＬのＤＭＦ中のＮ−（２，４−ジメトキシベンジル）−１−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミド（中間体Ｈ）（０．１００ｇ、０．１７５ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２（０．０１４ｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）溶液を添加した。バイアルを密封し、シェーカーブロック中に置いた。ブロックを、８５℃で３時間、振盪させた。溶液を濾過し、ＤＭＦで洗浄し、濃縮した。得られた固体を、１ｍＬのＤＣＭ中のＴＦＡ（０．２７０ｍＬ、３．５１ｍｍｏｌ）溶液で処理した。バイアルを室温で２時間、振盪させた。溶液を濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（８分間濃度勾配溶出、１５〜７５％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ調整剤）により精製し、オフホワイト固体の３−（４−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）−１−メチル−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミドを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ３．９５（ｓ、３Ｈ）７．４０−７．５１（ｍ、３Ｈ）７．６９（ｓ、１Ｈ）７．９２−８．００（ｍ、２Ｈ）８．０３（ｄ、Ｊ＝１．９５Ｈｚ、１Ｈ）８．４０（ｓ、１Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）５１５．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０３】
実施例４４：１−メチル−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミド
【化７２】
2014521749.tif 000077
表題化合物を、１−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンを使用して、実施例４３に記載されるものと類似した方法で調製し、オフホワイト固体の所望の生成物、１−メチル−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミドを単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δｐｐｍ３．９５（ｓ、３Ｈ）７．４４−７．５６（ｍ、２Ｈ）７．５６−７．６３（ｍ、１Ｈ）７．６７（ｓ、１Ｈ）７．７４（ｔ、Ｊ＝７．４５Ｈｚ、１Ｈ）７．８７（ｄ、Ｊ＝７．９０Ｈｚ、１Ｈ）７．９９（ｓ、１Ｈ）８．４２（ｓ、１Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）４３８．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０４】
実施例４５：３−（２−アミノ−５−メチルピリジン−３−イル）−１−メチル−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミド
【化７３】
2014521749.tif 000078
表題化合物を、３−ブロモ−５−メチルピリジン−２−アミンを使用して、実施例４３に記載されるものと類似した方法で調製し、オフホワイト固体の所望の生成物、３−（２−アミノ−５−メチルピリジン−３−イル）−１−メチル−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミドを単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δｐｐｍ＝２．２３（ｓ、３Ｈ）３．９５（ｓ、３Ｈ）７．４３（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）７．５５（ｄｄ、Ｊ＝８．４２、１．５５Ｈｚ、１Ｈ）７．６３（ｄ、Ｊ＝８．４８Ｈｚ、１Ｈ）７．７８−７．９３（ｍ、３Ｈ）８．０４（ｓ、１Ｈ）８．４０（ｓ、１Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）４００．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０５】
実施例４６：３−（４−シアノ−２−メチルフェニル）−１−メチル−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミド
【化７４】
2014521749.tif 000079
表題化合物を、４−ブロモ−３−メチルベンゾニトリルを使用して、実施例４３に記載されるものと類似した方法で調製し、オフホワイト固体の所望の生成物、３−（４−シアノ−２−メチルフェニル）−１−メチル−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミドを単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δｐｐｍ＝２．３４（ｓ、３Ｈ）３．９６（ｓ、３Ｈ）７．５１−７．６５（ｍ、３Ｈ）７．７１（ｄ、Ｊ＝８．０２Ｈｚ、１Ｈ）７．８２（ｓ、１Ｈ）７．８８（ｓ、１Ｈ）８．０１（ｓ、１Ｈ）８．４２（ｓ、１Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）４０９．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０６】
実施例４７：３−（３−（ジメチルアミノ）フェニル）−１−メチル−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミド
【化７５】
2014521749.tif 000080
表題化合物を、３−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンを使用して、実施例４３に記載されるものと類似した方法で調製し、オフホワイト固体の所望の生成物、３−（３−ジメチルアミノ）フェニル）−１−メチル−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミドを単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δｐｐｍ＝２．９８（ｓ、６Ｈ）３．９３（ｓ、３Ｈ）６．７３（ｍ、１Ｈ）６．９７−７．０４（ｍ、２Ｈ）７．２８（ｔ、Ｊ＝７．６８Ｈｚ、１Ｈ）７．５３（ｄｄ、Ｊ＝８．４８、１．６０Ｈｚ、１Ｈ）７．９２（ｓ、１Ｈ）７．９６−８．０４（ｍ、２Ｈ）８．４４（ｓ、１Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）４１３．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０７】
実施例４８：１−メチル−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミド
【化７６】
2014521749.tif 000081
表題化合物を、１−ヨード−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンを使用して、実施例４３に記載されるものと類似した方法で調製し、オフホワイト固体の所望の生成物、１−メチル−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミドを単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δｐｐｍ＝３．９５（ｓ、３Ｈ）７．５０−７．６５（ｍ、２Ｈ）７．６９（ｔ、Ｊ＝７．７９Ｈｚ、１Ｈ）７．９３（ｓ、１Ｈ）７．９８−８．１０（ｍ、３Ｈ）８．１５（ｓ、１Ｈ）８．４３（ｓ、１Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）４３８．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０８】
実施例４９：３−（４−メトキシ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１−メチル−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミド
【化７７】
2014521749.tif 000082
表題化合物を、４−ブロモ−１−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンを使用して、実施例４３に記載されるものと類似した方法で調製し、オフホワイト固体の所望の生成物、３−（４−メトキシ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１−メチル−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミドを単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δｐｐｍ＝３．９５（ｓ、３Ｈ）７．５９（ｄｄ、Ｊ＝８．５３、１．５５Ｈｚ、１Ｈ）７．７８（ｄ、Ｊ＝８．３６Ｈｚ、２Ｈ）７．９０（ｄ、Ｊ＝８．１３Ｈｚ、２Ｈ）８．０１（ｄ、Ｊ＝１．３８Ｈｚ、１Ｈ）８．０７（ｄ、Ｊ＝８．５９Ｈｚ、１Ｈ）８．１４（ｓ、１Ｈ）８．４３（ｓ、１Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）４３８．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０９】
実施例５０：Ｎ−（３−ブロモ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−１−メチル−３−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミド
【化７８】
2014521749.tif 000083
【０２１０】
ステップ１：Ｎ−（３−ブロモ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−１−メチル−３−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミド
２５ｍＬの丸底フラスコに、３−ブロモ−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−１，２，４−チアジアゾール−５−アミン（中間体Ｋ）（１５７ｍｇ、０．５２２ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（２．６ｍＬ）を充填し、透明な溶液を得た。フラスコをドライアイス−アセトン浴中で１０分間冷却し、次いでリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中１Ｍ）（６５３μｌ、０．６５３ｍｍｏｌ）を滴加した。得られた透明の溶液を２０分間撹拌し、次いでＴＨＦ（０．５ｍＬバイアル／シリンジ洗浄液を含む、１ｍＬ）中のペルフルオロフェニル１−メチル−３−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−インドール−６−スルホネート（中間体Ｅ）（１５７ｍｇ、０．２６１ｍｍｏｌ）溶液を１分間に渡り滴加した。得られた溶液を１０分間撹拌し、次いでフラスコを氷浴中に２．５時間置いた。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２ｘ）。合わせた有機抽出物を濃縮し、粗生成物をシリカゲル上のクロマトグラフィー（０〜６０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、白色泡状のＮ−（３−ブロモ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−１−メチル−３−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミドを得た（１３６．８７ｍｇ、０．１９１ｍｍｏｌ、収率７３．１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ＝８．０９（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．９６−７．８３（ｍ、２Ｈ）、７．７９（ｄ、Ｊ＝１．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６６−７．４９（ｍ、２Ｈ）、７．３９（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１（ｓ、１Ｈ）、７．２６（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、６．８６−６．７９（ｍ、２Ｈ）、６．３３（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．０８（ｓ、２Ｈ）、３．８３（ｓ、３Ｈ）、３．６８（ｓ、３Ｈ）、３．２４（ｓ、３Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）７１７．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１１】
ステップ２：Ｎ−（３−ブロモ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−１−メチル−３−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミド
１０ｍＬの丸底フラスコに、Ｎ−（３−ブロモ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−１−メチル−３−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミド（２８ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（１ｍＬ）、およびトリフルオロ酢酸（６０．１μｌ、０．７８０ｍｍｏｌ）を充填した。フラスコを密封し、混合物を２．５時間撹拌した。追加分のＴＦＡ（０．１５ｍＬ）を添加し、得られた混合物を４８時間撹拌した。揮発物を真空中で除去し、残渣をＤＣＭから再度濃縮した。粗生成物をシリカゲル上のクロマトグラフィー（５〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、オフホワイト固体のＮ−（３−ブロモ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−１−メチル−３−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミド（１９．９１ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ、収率８５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ＝７．９４−７．８３（ｍ、３Ｈ）、７．７５（ｓ、１Ｈ）、７．５５（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６−７．３５（ｍ、２Ｈ）、７．０５（ｓ、１Ｈ）、６．３６（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．７８（ｓ、３Ｈ）、３．２１（ｓ、３Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）５９７．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１２】
実施例５１：３−（３−クロロピリジン−４−イル）−１−メチル−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミド
【化７９】
2014521749.tif 000084
表題化合物を、カップリングパートナーとして３−クロロ−４−ヨードピリジンを使用して、実施例２３に記載されるものと類似した方法で調製し、濃黄色固体の３−（３−クロロピリジン−４−イル）−１−メチル−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミドを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ＝８．７９（ｓ、１Ｈ）、８．５８（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．４６（ｓ、１Ｈ）、８．１９（ｓ、１Ｈ）、８．０９−８．０３（ｍ、１Ｈ）、７．８１（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．７１（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９（ｄｄ、Ｊ＝１．７、８．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．００（ｓ、３Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）４０６．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１３】
実施例５２：１−メチル−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミド
【化８０】
2014521749.tif 000085
表題化合物を、カップリングパートナーとして（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ボロン酸を使用して、実施例２８に記載されるものと類似した方法で調製し、オフホワイト固体の１−メチル−３−（１−メチル−１ｈ−ピラゾール−５−イル）−ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−１ｈ−インドール−６−スルホンアミドを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ−０．５０（ｓ、１Ｈ）、１．２４（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、３．１７（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）、３．６４（ｓ、２Ｈ）、３．８５（ｓ、３Ｈ）、６．９７（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、７．０８（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、７．１８（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、７．４７（ｄ、Ｊ＝８．３６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４（ｄｄ、Ｊ＝８．４２、１．４３Ｈｚ、１Ｈ）、７．７３（ｓ、１Ｈ）、７．９０（ｓ、１Ｈ）、７．９７（ｓ、１Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）３７４．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１４】
実施例５３：１−メチル−３−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミド塩酸塩
【化８１】
2014521749.tif 000086
表題化合物を、カップリングパートナーとしてｔｅｒｔ−ブチル５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレートを使用して、実施例１８に記載されるものと類似した方法で調製し、褐色固体の１−メチル−３−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミド塩酸塩を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ＝９．３２（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）、８．４０（ｓ、１Ｈ）、７．９９（ｓ、１Ｈ）、７．７０（ｓ、１Ｈ）、７．４８（ｓ、２Ｈ）、７．３９−７．２９（ｍ、２Ｈ）、７．２４（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、４．３２（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）、３．２７（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）、２．８６（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）、１．７６（ｓ、３Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）４２６．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１５】
実施例５４：１−メチル−３−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミド塩酸塩
【化８２】
2014521749.tif 000087
表題化合物を、カップリングパートナーとしてｔｅｒｔ−ブチル８−ブロモ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレートを使用し、ＰＥＡＸイオン交換カラム（ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ中のＨＣｌで生成物を溶出）を用いて、実施例４３に記載されるものと類似した方法で調製し、淡桃色固体の１−メチル−３−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミド塩酸塩を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ＝７．８９（ｓ、１Ｈ）、７．７９（ｓ、１Ｈ）、７．５７（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、７．４８（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５−７．１３（ｍ、２Ｈ）、３．９９（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、３．８９（ｓ、３Ｈ）、２．９９（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）４２６．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１６】
実施例５５：３−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−メチル−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミド
【化８３】
2014521749.tif 000088
表題化合物を、カップリングパートナーとして１−シクロプロピル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールを使用し、実施例２８に記載されるものと類似した方法で調製して、オフホワイト固体の３−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−メチル−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミドを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δｐｐｍ０．９０−１．０２（ｍ、１Ｈ）、１．０５−１．１４（ｍ、１Ｈ）、１．１８−１．２８（ｍ、１Ｈ）、２．０８（ｓ、４Ｈ）、２．３３−２．４９（ｍ、３Ｈ）、２．５１−２．５４（ｍ、１Ｈ）、３．５９（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、３．７４（ｔｄｄ、Ｊ＝７．３９、７．３９、３．８５、３．７４Ｈｚ、１Ｈ）、３．８４（ｓ、１Ｈ）、７．４７（ｄｄ、Ｊ＝８．４０、１．５８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６９（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）７．７６（ｓ、１Ｈ）、７．８０−７．８９（ｍ、１Ｈ）、７．９９（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、８．０８−８．１５（ｍ、１Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）４０１．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１７】
実施例５６：３−（５−フルオロ−２−メトキシピリジン−４−イル）−１−メチル−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミド
【化８４】
2014521749.tif 000089
表題化合物を、カップリングパートナーとして（５−フルオロ−２−メトキシピリジン−４−イル）ボロン酸を使用して、実施例２８に記載されるものと類似した方法で調製し、オフホワイト固体の３−（５−フルオロ−２−メトキシピリジン−４−イル）−１−メチル−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミドを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δｐｐｍ−０．５０（ｓ、１Ｈ）、１．２３（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、３．７６−３．８２（ｍ、１Ｈ）、３．８７（ｓ，２Ｈ）、３．９４（ｓ、３Ｈ）、６．９８（ｓ、１Ｈ）、７．０６−７．１４（ｍ、１Ｈ）、７．１８（ｓ、１Ｈ）、７．５９（ｄｄ、Ｊ＝８．５３、１．５５Ｈｚ、１Ｈ）、７．８８（ｄ、Ｊ＝８．１３Ｈｚ、１Ｈ）７．９６（ｄ、Ｊ＝１．１５Ｈｚ、１Ｈ）、８．０４−８．１１（ｍ、２Ｈ）、８．２０（ｄ、Ｊ＝２．６３Ｈｚ、１Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）４２０．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１８】
実施例５７：１−メチル−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミド
【化８５】
2014521749.tif 000090
表題化合物を、４−ヨードベンゾトリフルオリドを使用して、実施例４３に記載されるものと類似した方法で調製し、オフホワイト固体の所望の生成物、１−メチル−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミドを単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δｐｐｍ−０．５０（ｓ、１Ｈ）、１．２３（ｓ、１Ｈ）、３．１７（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、３．５５（ｓ、１Ｈ）、３．９５（ｓ、２Ｈ）、７．５９（ｄｄ、Ｊ＝８．５３、１．５５Ｈｚ、１Ｈ）、７．７８（ｄ、Ｊ＝８．３６Ｈｚ、１Ｈ）、７．９０（ｄ、Ｊ＝８．１３Ｈｚ、２Ｈ）、８．０１（ｄ、Ｊ＝１．３８Ｈｚ、１Ｈ）、８．０７（ｄ、Ｊ＝８．５９Ｈｚ、１Ｈ）、８．１４（ｓ、１Ｈ）８．４３（ｓ、１Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）４３８．７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１９】
実施例５８：１−メチル−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−３−（２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミド
【化８６】
2014521749.tif 000091
表題化合物を、１−ヨード−２−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンを使用して、実施例４３に記載されるものと類似した方法で調製し、オフホワイト固体の所望の生成物、１−メチル−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−３−（２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミドを単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δｐｐｍ−０．５０（ｓ、２Ｈ）、１．２４（ｓ、１Ｈ）、３．１７（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、３．９３（ｄ、Ｊ＝２．４１Ｈｚ、４Ｈ）、７．３７（ｄ、Ｊ＝８．４８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６（ｄｄ、Ｊ＝８．４８、１．６０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７９（ｓ、１Ｈ）、７．８７−７．９５（ｍ、１Ｈ）、７．９７−８．０１（ｍ、１Ｈ）、８．４１（ｓ、１Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）４５５．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２０】
実施例５９：３−（ベンゾフラン−２−イル）−１−メチル−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミド
【化８７】
2014521749.tif 000092
表題化合物を、２−ブロモベンゾフランを使用して、実施例４３に記載されるものと類似した方法で調製し、オフホワイト固体の所望の生成物、３−（ベンゾフラン−２−イル）−１−メチル−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミドを単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ８．２１（ｓ、１Ｈ）、７．５６−７．６５（ｍ、１Ｈ）、７．２４（ｓ、１Ｈ）、３．９５（ｓ、１Ｈ）、３．１６（ｓ、２Ｈ）、２．５０（ｓ、７Ｈ）、−０．５０（ｓ、１Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）４１０．８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２１】
実施例６０：３−（３−シアノ−４−メトキシフェニル）−１−メチル−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミド
【化８８】
2014521749.tif 000093
表題化合物を、５−ブロモ−２−メトキシベンゾニトリルを使用して、実施例４３に記載されるものと類似した方法で調製し、オフホワイト固体の所望の生成物、３−（３−シアノ−４−メトキシフェニル）−１−メチル−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミドを単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ７．９０−７．９８（ｍ、１Ｈ）、７．６１（ｄ、Ｊ＝８．１３Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６（ｄ、Ｊ＝８．１３Ｈｚ、１Ｈ）、７．２２（ｓ、２Ｈ）、７．１２（ｓ、２Ｈ）、７．０１（ｓ、２Ｈ）、５．７３（ｓ、１Ｈ）、３．９１（ｓ、１Ｈ）、３．１７（ｓ、２Ｈ）、２．９１（ｓ、１Ｈ）、２．８３（ｓ、１Ｈ）、２．５４（ｓ、１Ｈ）、−０．５０（ｓ、１Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）４２５．８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２２】
実施例６１：３−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１−メチル−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミド
【化８９】
2014521749.tif 000094
表題化合物を、５−ヨード−２−メトキシピリジンを使用して、実施例４３に記載されるものと類似した方法で調製し、オフホワイト固体の所望の生成物、３−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１−メチル−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミドを単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ８．４２−８．４７（ｍ、１Ｈ）、７．８３−８．０１（ｍ、２Ｈ）、７．５３（ｄｄ、Ｊ＝１．５５，８．５３Ｈｚ、１Ｈ）、７．２２（ｓ、１Ｈ）、７．１２（ｓ、１Ｈ）、７．０２（ｓ、１Ｈ）、６．９２（ｄ、Ｊ＝８．４８Ｈｚ、１Ｈ）、３．９１（ｄ，Ｊ＝１８．３３Ｈｚ、４Ｈ）、３．８２（ｄ、Ｊ＝３．０９Ｈｚ、２Ｈ）、３．１７（ｓ、１Ｈ）、−０．５０（ｓ、１Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）４０１．８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２３】
実施例６２：１−（４−クロロ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−１Ｈ−ベンゾ［Ｄ］イミダゾール−５−スルホンアミド
【化９０】
2014521749.tif 000095
【０２２４】
ステップ１：４−（（４−クロロ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル）アミノ）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−３−ニトロ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド
丸底フラスコに、Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−フルオロ−３−ニトロ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド（中間体Ｍ）（１８９ｍｇ、０．４１６ｍｍｏｌ）、４−クロロ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アニリン（中間体Ｆの調製のステップ１の生成物）（９５ｍｇ、０．４５７ｍｍｏｌ）、およびＴＨＦ（２０７９μｌ）を充填し、褐色の溶液を得た。フラスコを氷浴中で５分間冷却し、次いでリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中１Ｍ）（１２４８μｌ、１．２４８ｍｍｏｌ）を１分間に渡り滴加して、濃栗色の混合物を得た。１０分後、混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液および水で希釈し、次いでＥｔＯＡｃで抽出した（３ｘ）。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲル上のクロマトグラフィー（２０〜７０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、明橙色固体の４−（（４−クロロ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル）アミノ）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−３−ニトロ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミドを得た（１９７．４６ｍｇ、０．３０８ｍｍｏｌ、収率７３．９％）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）６４２．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２５】
ステップ２：１−（４−クロロ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−１Ｈ−ベンゾ［Ｄ］イミダゾール−５−スルホンアミド
バイアルに、４−（（４−クロロ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル）アミノ）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−３−ニトロ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド（９５．５４ｍｇ、０．１４９ｍｍｏｌ）、鉄（８３ｍｇ、１．４８８ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（０．５ｍＬ）および酢酸（０．５ｍＬ）を充填した。バイアルを密封し、７０℃浴中で１時間加熱した。室温まで冷却した後、混合物をＤＣＭおよびＭｅＯＨで希釈し、次いでセライト（登録商標）（珪藻土）を通して濾過した。濾液を真空下で濃縮し、残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液中に取り込んだ。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（３ｘ）、合わせた有機抽出物を、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、オフホワイトの泡を得た。泡をマイクロ波バイアルに移し、ギ酸（０．７５ｍＬ）中に溶解した。得られた混合物を、１１０℃まで１２時間加熱した（マイクロ波）。室温まで冷却した後、混合物をメタノールおよびＤＣＭで希釈し、フラスコに移し、真空下で濃縮した。残渣を、メタノール（約２５ｍＬ）中２Ｎのアンモニアで希釈し、次いで再度濃縮した。残渣を、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ中に取り込み、不透明な混合物を得、それをシリカゲル上のクロマトグラフィー（０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、オフホワイト固体の１−（４−クロロ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−スルホンアミドを得た（５２．０８ｍｇ、０．１１０ｍｍｏｌ、収率７４．２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ＝８．３９−８．３１（ｍ、２Ｈ）、８．０６（ｄ、Ｊ＝１．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．８８（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．８５−７．７４（ｍ、２Ｈ）、７．６４（ｄｄ、Ｊ＝１．８、８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２１（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．８６（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．５９（ｓ、３Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）４７２．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２６】
実施例６３：１−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−１Ｈ−ベンゾ［Ｄ］イミダゾール−５−スルホンアミド
【化９１】
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ステップ１の４−クロロ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アニリンの代りに、２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４−（トリフルオロメチル）アニリン（中間体Ｌ）を使用したことを除いては、実施例６２に記載されるものと類似した方法で、表題化合物を調製した。明黄色固体の所望の生成物、１−（２−（１−メチル−１ｈ−ピラゾール−５−イル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−１ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−スルホンアミドを単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ＝８．３８（ｓ、１Ｈ）、８．３３（ｓ、１Ｈ）、８．１８−８．１２（ｍ、２Ｈ）、８．０８（ｄ、Ｊ＝１．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．０１（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６６（ｄｄ、Ｊ＝１．７、８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２６（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．９５（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．５７（ｓ、３Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）５０６．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２７】
実施例６４：１−メチル−３−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミド
【化９２】
2014521749.tif 000097
【０２２８】
ステップ１：ＴＥＲＴ−ブチル８−（６−（Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）スルファモイル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート
バイアルに、Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−１−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミド（中間体Ｈ）（０．１８８ｇ、０．３３０ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル８−ブロモ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート（０．２５７ｇ、０．８２４ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（０．３１５ｇ、１．４８３ｍｍｏｌ）、およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（０．０２７ｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）を充填した。ＤＭＦ（２．１９７ｍｌ）を添加し、バイアルをアルゴンで洗い流し、密封し、８５℃で２時間撹拌した。追加のｔｅｒｔ−ブチル８−ブロモ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート（オークウッド社（Ｏａｋｗｏｏｄ  Ｉｎｃ．）、サウスカロライナ州、コロンビア）（０．２５７ｇ、０．８２４ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を８５℃で２時間撹拌した。反応物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。物質をカラムクロマトグラフィー（ＲｅｄｉＳｅｐ  Ｇｏｌｄ  ４０ｇシリカゲルカラム（テレダインイスコ社（Ｔｅｌｅｄｙｎｅ−Ｉｓｃｏ）、ネブラスカ州、リンカーン）、濃度勾配溶出、０〜１００％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）により精製して、淡黄色固体のｔｅｒｔ−ブチル８−（６−（Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）スルファモイル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレートを得た。
【０２２９】
ステップ２：１−メチル−３−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミド
Ｔｅｒｔ−ブチル８−（６−（Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）スルファモイル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート（０．２２３ｇ、０．３３０ｍｍｏｌ）を、．５ｍＬのＤＣＭ中に溶解し、ＴＦＡ（０．１ｍｌ、１．２９８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で一晩撹拌した。反応物を濃縮し、アセトニトリル中に溶解し、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｕｔｅ（登録商標）ＰＥ−ＡＸイオン交換カラム（バイオテージＡＢ社（Ｂｉｏｔａｇｅ  ＡＢ）、スウェーデン、ウプサラ）に通した。カラムをアセトニトリルで数回洗い流し、次いで１５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ中のＨＣｌ溶液で数回洗い流すことにより、生成物を遊離させた。得られた溶液を濃縮した。物質をＤＣＭおよび酢酸エチル中に再溶解し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶液を濾過し、濃縮して、薄桃色固体の１−メチル−３−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−イル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミドを得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）４２７．０（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δｐｐｍ＝７．８９（ｓ、１Ｈ）、７．７９（ｓ、１Ｈ）、７．５７（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、７．４８（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５−７．１３（ｍ、２Ｈ）、３．９９（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、３．８９（ｓ、３Ｈ）、２．９９（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）
【０２３０】
実施例６５：１−メチル−３−（２−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミド２，２，２−トリフルオロアセテート
【化９３】
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２−アミノチアゾール（７．９３ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（１−メチル−６−（（ペルフルオロフェノキシ）スルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（中間体Ｏ）（０．０５３ｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）、およびＴＨＦ（０．５０３ｍｌ）の混合物を含むフラスコを、０℃まで冷却した。ＬＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１．０Ｍ）（０．１５１ｍｌ、０．１５１ｍｍｏｌ）を滴加し、反応物を０℃で１５分間撹拌した。追加の１当量のアミノチアゾールを添加し、その後２当量のＬＨＭＤＳ溶液を添加した。反応物を、０℃で１時間撹拌した。反応物を飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、ＤＣＭで希釈し、層を分離した。水層をＤＣＭで抽出し、合わせた有機層を濃縮した。物質をＤＣＭ中に溶解し、ＴＦＡ（０．１ｍｌ、１．２９８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を５０℃で一晩撹拌した。反応物を濃縮し、物質を、カラムクロマトグラフィー（ＲｅｄｉＳｅｐ  Ｇｏｌｄ、１２ｇシリカゲルカラム（テレダインイスコ社（Ｔｅｌｅｄｙｎｅ−Ｉｓｃｏ）、ネブラスカ州、リンカーン；濃度勾配溶出、０〜１０％ＭｅＯＨ：ＤＣＭ）により精製して、黄褐色固体の１−メチル−３−（２−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミド２，２，２−トリフルオロアセテートを得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）５１９．４（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δｐｐｍ＝１２．６１（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、８．７０（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）、７．９９（ｓ、１Ｈ）、７．８１−７．６７（ｍ、５Ｈ）、７．５９−７．５２（ｍ、２Ｈ）、７．２４（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．８１（ｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．８９（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、３．９５（ｓ、３Ｈ）、３．７１（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）、２．９８（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）、２．１１（ｂｒ．ｓ．、３Ｈ）
【０２３１】
実施例６６：１−メチル−３−（２−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミド
【化９４】
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２−アミノチアゾールの代りに４−アミノチアゾールを使用したことを除いては、実施例６５に記載されるものと類似した方法で表題化合物を調製し、最終生成物を、逆相ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｃ１８カラム  １５０ｘ３０ｍｍ、５ミクロン；０．１％ＴＦＡ調整剤を含む２５〜７０％ＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏ（フェノメネックス社（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ）、カリフォルニア州、トーランス））により精製した。生成物画分を、酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム溶液に分配した。水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、黄褐色固体の１−メチル−３−（２−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミドを得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）５１９．３（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δｐｐｍ＝８．８０（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．０２（ｓ、１Ｈ）、７．７３（ｓ、１Ｈ）、７．７１−７．６８（ｍ、１Ｈ）、７．６７−７．６２（ｍ、２Ｈ）、７．５４−７．５０（ｍ、２Ｈ）、６．９３（ｓ、１Ｈ）、５．８１（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、３．９１（ｓ、４Ｈ）、２．６３（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）、１．８８（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）
【０２３２】
Ｎａｖ１．７およびＮａｖ１．５のＩｎ  Ｖｉｔｒｏアッセイ
Ｎａｖ１．７またはＮａｖ１．５のいずれかで安定にトランスフェクトされた２９３細胞を、製造者（モレキュラーデバイス（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）ＬＬＣ、カリフォルニア州、サニーヴェール）の指示に従い、ＩｏｎＷｏｒｋｓ（登録商標）Ｑｕａｔｔｒｏ自動電気生理システムを用いて、ポピュレーション・パッチクランプモード（ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ  ｐａｔｃｈ−ｃｌａｍｐ  ｍｏｄｅ）で記録した。連続的により大きな失活を誘発した一連の脱分極に反応した、ナトリウムチャネル電流を測定した。
【０２３３】
細胞を、−１５ｍＶの保持電圧から、−１１０ｍＶに３秒間（Ｎａｖ１．７）または０．５秒間（Ｎａｖ１．５）保ち、次いで周波数５Ｈｚで、−２０ｍＶまでの、持続時間１５０ミリセカンドの、一連の２６回のパルスに付した。次いで細胞を３〜８分の間固定せずに置き、その間、単一濃度の試験化合物を添加した。次いで細胞を再び固定し、同じ電圧プロトコルに付した。２６回目の、−２０ｍＶまでのパルスの最後における電流を、２６回目の−２０ｍＶまでのパルスにより誘起されたピーク電流から差し引いて、リーク電流を補正した。各濃度について２回づつ、遮断率（％）を算出し、ＩＣ５０曲線を、濃度の関数として、遮断率（％）に適合させた。本発明の化合物に関するデータを以下の表に示す。
【０２３４】
【表２】
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2014521749.tif 000102
【０２３５】
本発明の化合物はまた、以下のｉｎ  ｖｉｖｏアッセイにおいても試験し得る。
【０２３６】
持続性疼痛のラット・ホルマリンモデル
試験当日、試験開始時に体重２６０〜３００ｇの動物（未処置の、雄性のスプラーグドーリーラット）を、ハーラン社（Ｈａｒｌａｎ）（インディアナ州、インディアナポリス）から入手することができる。すべての動物を、０６００時に照明を点灯する、１２／１２時間の明／暗周期下に収容し得る。トウモロコシの穂軸の寝床を備えた堅い底のケージ１つに、齧歯類を２匹収容することができ、それらは食料および水に自由にアクセスすることができる。試験を開始する前に、少なくとも５日間、動物を動物施設に慣れさせるべきであり、投薬の少なくとも３０分間前に試験室に搬入するべきである。所望の前処置の時間に（一般的には、試験開始の２時間前）、経口経管栄養または腹腔内注射のいずれかにより、動物を、適切な試験化合物で前処置し、次いで元のケージに戻す。投薬後、および試験開始の少なくとも３０分間前に、動物を個々の試験チャンバーに気候順化させることができる。試験時、各動物をタオルで静かに覆い、左の後足を露出させることができる。リン酸緩衝食塩水中のホルマリン（２．５％）希釈溶液を、左後足の背側表面に、３０ｇの針を用いて、５０μＬの体積で、皮下に注射することができる。注射の直後、小さな金属バンドを、ロックタイト１滴を用いて、左後足の足底側に固定することができる。次いで動物を、試験チャンバー中に置き、ホルマリン注射の１０〜４０分間後に、たじろぎの回数を記録することができる。たじろぎは、歩行に付随するものではない、注射した後足の迅速かつ自発的な運動と定義される。たじろぎは、カリフォルニア大学、サンディエゴ校、麻酔科により構築された、自動痛覚分析器（Ａｕｔｏｍａｔｅｄ  Ｎｏｃｉｃｅｐｔｉｏｎ  Ａｎａｌｙｚｅｒ）の補助により、定量化することができる。個々のデータは、以下の式により算出される、最大可能効果率（％）（ＭＰＥ％）として、表すことができる：（−（個々のスコア−ビヒクル平均スコア）／ビヒクル平均スコア））＊１００＝ＭＰＥ％。
【０２３７】
統計分析を、有意な主効果についてビヒクル群と比較して、ボンフェローニ法を使用する事後解析を伴う分散解析（ＡＮＯＶＡ）によって行うことができる。データは、各郡について、平均ＭＰＥ％＋／−標準誤差として、表すことができる。
【０２３８】
ラットのオープンフィールドアッセイ
試験当日、試験開始時に体重２６０〜３００ｇの動物（未処置の、雄性のスプラーグドーリーラット）を、ハーラン社（Ｈａｒｌａｎ）（インディアナ州、インディアナポリス）から入手し得る。すべての動物を、０６００時に照明を点灯する、１２／１２時間の明／暗周期下に収容することができる。トウモロコシの穂軸の寝床を備えた堅い底のケージ１つに、齧歯類を２匹収容することができ、それらは食料および水に自由にアクセスすることができる。試験を開始する前に、少なくとも５日間、動物を動物施設に慣れさせるべきであり、投薬の少なくとも３０分間前に試験室に搬入するべきである。試験室と個別の部屋で、所望の前処置の時間（一般的に、試験開始の２時間前）に、経口経管栄養または腹腔内注射のいずれかにより、適切な試験化合物で動物を前処置することができ、次いで前処置が経過するまで、それらのホームケージに戻すことができる。試験時、動物を、それらのホームケージ中のオープンフィールド試験室中に移すことができる。各動物を、個々の試験チャンバーに置いてもよく、および運動追跡システムを始動する。試験室中の照明は消灯すべきであり、動物に、新しいオープンフィールドを３０分間探索させることができる。カリフォルニア州、サンディエゴのサンディエゴ・インストルメント社（Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）製の自動運動追跡器を、赤外フォトビームを用いて使用して、動物の探索を捕捉し、動物の運動を検知することができる。これらの行動には、本アッセイの主要なエンドポイントとして使用し得る、基本的運動および垂直の立ち上がりが含まれる。試験終了時、照明を点灯することができ、動物を試験装置から移動させるべきである。以下の方程式を使用して、ビヒクル対照からの変化率（％）として、データを表すことができる。
（１−（試験平均／ビヒクル平均））＊１００＝変化率（％）。
【０２３９】
統計分析を分散解析（ＡＮＯＶＡ）によって行い、ダネット法を使用する事後解析により有意な主効果について追加分析を行うことができる。
【０２４０】
ＣＦＡ−熱アッセイ（Ｔｈｅｒｍａｌ  Ａｓｓａｙ）
試験開始時に体重２６０〜３００ｇの動物（未処置の、雄性のスプラーグドーリーラット）を、ハーラン社（Ｈａｒｌａｎ）（インディアナ州、インディアナポリス）から入手することができる。すべての動物を、０６００時に照明を点灯する、１２／１２時間の明／暗周期下に収容することができる。トウモロコシの穂軸の寝床を備え、食料および水に自由にアクセスしできる、堅い底のケージ１つに、齧歯類を２匹収容し得る。試験を開始する前に、少なくとも５日間、動物を動物施設に慣れさせることができ、投薬の少なくとも３０分間前に試験室に搬入してもよい。フロイント完全アジュバント（ＣＦＡ）−熱アッセイは、馴化日、ベースライン日、および試験日から成る、３日連続の試験スケジュールを使用し得る。第１日目、動物を、試験室中に運び入れ、標識を付け、試験装置上の個々の試験箱の中に入れことができる。実際に試験することなく、少なくとも１時間、動物にこの環境を探索させてもよい。馴化後、動物をそれらのホームケージに戻し、動物施設に戻すことができる。第２日目、動物を再び試験室中に運び入れ、試験装置上に置き、落ち着かせることができる（一般的に３０〜４５分間）。基本の熱閾値を、以下の手順により取得するべきである：落ち着いたら、ウゴベイジル社（Ｕｇｏ  Ｂａｓｉｌｅ）製足底デバイスを動物の左後足の下に置く；スタートボタンを押し下げ、徐々に増加する熱源およびタイマーをオンにする；動物が熱閾値に達すると、その後足をたじろがせ、タイマーおよび熱刺激が停止する。試験の間に少なくとも５分間おいて、たじろぎまでの潜伏時間を、各動物について３回記録することができ、平均スコアを動物のベースライン閾値として使用することができる。試験後、２５μｇ／５０μｌのフロイント完全アジュバントを、動物の左後足の足底内に注射することができる。次いで動物をホームケージに戻し、動物施設に戻す。試験当日、動物を熱試験装置上におき、上に概説された手順により、それらのＣＦＡ後ベースラインを取得することができる。所望の前処置の時間（一般的に、試験開始の２時間前）に、経口経管栄養または腹腔内注射のいずれかにより、適切な試験化合物で動物を前処置し、次いでそれらのホームケージに戻すことができる。試験の３０分前、動物を再び装置上に置くことができる。前処置時間が経過したら、動物を上述の手順で再度試験することができる。以下の式により、最大可能効果率（％）として、データを表し得る：
（（薬剤後平均−薬剤前平均）／（ベースライン平均−薬剤前平均））＊１００＝ＭＰＥ％
【０２４１】
統計分析を、有意な主効果についてビヒクル群と比較して、ボンフェローニ法を使用する事後解析を伴う分散解析（ＡＮＯＶＡ）によって、実施することができる。データは、各郡について、平均ＭＰＥ％＋／−標準誤差として、表すことができる。
【０２４２】
脊髄神経結紮（Ｃｈｕｎｇ）
最初の試験開始時に体重１５０〜２００ｇの動物（未処置の、雄性のスプラーグドーリーラット）を、ハーラン社（Ｈａｒｌａｎ）（インディアナ州、インディアナポリス）から入手することができる。すべての動物を、０６００時に照明を点灯する、１２／１２時間の明／暗周期下に収容し得る。トウモロコシの穂軸の寝床を備え、食料および水に自由にアクセスしできる、堅い底のケージ１つに、齧歯類を２匹収容することができる。試験を開始する前に、少なくとも５日間、動物を動物施設に慣れさせてもよい。次いで、ＫｉｍおよびＣｈｕｎｇ（１９９２）に記載される方法に基づいて、手術を実施し得る。簡単に説明すると、動物をイソフルランで麻酔し、無菌の手術場に置くことができる。腰椎脊椎の領域を切除し、Ｌ４〜Ｌ５の脊髄神経を露出させる。Ｌ５脊髄神経を特定し、５〜０絹縫合糸できつく結紮する。筋肉は吸収性縫合糸で、皮膚は創クリップで、縫合し得る。動物を７〜１４日間、動物施設に戻し、毎日モニタし得る。試験当日、動物を試験室に運び入れ、ワイヤメッシュ床上の、個々の試験チャンバー内に置くことができる。それらを、落ち着くまで順化させてもよい。次いで、Ｃｈａｐｌａｎら（１９９４）に記載された方法に従って、較正された屈曲力（ｃａｌｉｂｒａｔｅｄ  ｂｅｎｄｉｎｇ  ｆｏｒｃｅ）を有する一連のＳｅｍｍｅｓ−Ｗｅｉｎｓｔｅｉｎモノフィラメント（ｖｏｎ  Ｆｒｅｙヘア）を適用して、知覚過敏ベースラインを決定する。簡単に説明すると、次第に増加する力（その前の刺激に反応がない場合）または減少する力（その前の刺激に反応がある場合）を、ベースライン値に達するまで、フィラメントに印加する。次いで、所望の前処置の時間（一般的に試験開始の２時間前）に、経口経管栄養または腹腔内注射のいずれかにより、適切な試験化合物により動物を前処置し、次いでそれらのホームケージに戻す。試験の３０分前、動物を再度装置上に置く。前処置の時間が経過した後、上述の手順を繰り返して、薬剤の有効性を判定する。データは、侵害受容挙動を誘発する平均グラム重量として、表すことができる。統計分析を、有意な主効果についてビヒクル群と比較して、ボンフェローニ法を使用する事後解析を伴う分散解析（ＡＮＯＶＡ）によって実施することができる。
【国際調査報告】
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