(57)【要約】  本発明は、医薬及び医薬品化学の分野に関し、具体的には、式（Ｉ）によって表される新規なホモハリントニンのアミノ化誘導体又は薬学的に許容されるその塩、前記化合物を調製する方法、該化合物を含む医薬組成物、及び抗腫瘍薬の調製におけるその用途に関する。
2014521730.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）のアミノ化ホモハリントニン誘導体
【化１】
2014521730.tif 000029
（式中、
Ｒ１及びＲ２は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ１８アルキル、Ｃ２−Ｃ１８アルケニル、Ｃ２−Ｃ１８アルキニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル若しくはシクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール−Ｃ１−Ｃ４アルキル、ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ４アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ４アルキルから独立に選択され、又は
Ｒ１及びＲ２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ−ヘテロシクリル、アリール−Ｎ−ヘテロシクリル若しくはヘテロアリール−Ｎ−ヘテロシクリルを形成し、
前記基のそれぞれは、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ハロゲン、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、ヒドロキシルＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、チオール及びＣ１−Ｃ６アルキルチオからなる群から選択される１又は２以上の置換基で置換されていてもよい）；
又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項２】
Ｒ１及びＲ２が、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル若しくはシクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール−Ｃ１−Ｃ４アルキル、ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ４アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ４アルキルから独立に選択され、又はＲ１及びＲ２が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ−ヘテロシクリル、アリール−Ｎ−ヘテロシクリル若しくはヘテロアリール−Ｎ−ヘテロシクリルを形成し、前記基のそれぞれが、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ハロゲン、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、ヒドロキシル−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、チオール及びＣ１−Ｃ６アルキルチオからなる群から選択される１又は２以上の置換基で置換されていてもよい、請求項１に記載のアミノ化ホモハリントニン誘導体又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項３】
Ｒ１及びＲ２が、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ４アルキルから独立に選択され、又はＲ１及びＲ２が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、それらが連接している窒素原子を含むＮ−ヘテロシクリル、アリール−Ｎ−ヘテロシクリル若しくはヘテロアリール−Ｎ−ヘテロシクリルを形成し、前記基のそれぞれが、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ハロゲン、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、ヒドロキシルＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、チオール及びＣ１−Ｃ６アルキルチオからなる群から選択される１又は２以上の置換基で置換されていてもよい、請求項１に記載のアミノ化ホモハリントニン誘導体又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項４】
アリールが、フェニル又はナフチルである、請求項１〜３のいずれかに記載のアミノ化ホモハリントニン誘導体又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項５】
ヘテロアリールが、フラニル、チオフェニル、ピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル又はピリジニルであり；好ましくは、フラニル、チオフェニル又はチアゾリルである、請求項１〜３のいずれかに記載のアミノ化ホモハリントニン誘導体又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項６】
ヘテロシクリルラジカル又はＮ−ヘテロシクリルが、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジル、ピロリジル、ピロリニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリジニル又はピラゾリジニルである、請求項１〜３のいずれかに記載のアミノ化ホモハリントニン誘導体又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項７】
Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルである、請求項１〜３のいずれかに記載のホモハリントニン誘導体又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項８】
置換基が、ハロゲン、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシルＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルから選択され；好ましくは、メチル、エチル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、フッ素又は塩素から選択される、請求項１〜３のいずれかに記載のホモハリントニン誘導体又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項９】
Ｒ１及びＲ２が、Ｈ、シクロヘキシルなどのＣ３−Ｃ７シクロアルキル、フルフリル若しくはメチルフルフリルなどのヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ４アルキルから独立に選択され、或いはＲ１及びＲ２が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ピロリジニル、ピペリジル若しくはジメチルアミノピペリジルなどのＮ−ヘテロシクリル、又は４−フェニルピペラジン−１−イル若しくは４−（４−フルオロフェニル）−ピペラジン−１−イルなどのアリール−Ｎ−ヘテロシクリルを形成する、請求項１に記載のホモハリントニン誘導体又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項１０】
【化２】
2014521730.tif 000030
2014521730.tif 000031
からなる群から選択される、請求項１に記載のホモハリントニン誘導体又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項１１】
式（Ｉ）の化合物を調製するための方法であって、
【化３】
2014521730.tif 000032
ホモハリントニンを、アルカリ若しくはアルカリ性試薬の存在下で穏やかな加水分解にかけて、中間体としてのホモハリントニン酸を生成し、次いで、前記中間体及び有機アミンＲ１Ｒ２ＮＨを、縮合剤及びアルカリの存在下で縮合アミノ化させて、アミノ化若しくはアミド化ホモハリントニン誘導体を生成するステップ；又は、ホモハリントニン及び有機アミンＲ１Ｒ２ＮＨを、縮合剤若しくはアルカリ性試薬の存在下で１段階の縮合アミノ化にかけて、アミノ化若しくはアミド化ホモハリントニン誘導体を生成するステップを含む（全ての式におけるＲ１及びＲ２は、請求項１〜１０のいずれかに定義されたとおりである）方法。
【請求項１２】
請求項１〜１０のいずれかに記載のアミノ化ホモハリントニン誘導体又は薬学的に許容されるその塩及び薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項１３】
抗腫瘍薬の製造における、請求項１〜１０のいずれかに記載のアミノ化ホモハリントニン誘導体又は薬学的に許容されるその塩の使用。
【請求項１４】
腫瘍を患う対象を治療する方法であって、それを必要とする対象に、請求項１〜１０のいずれかに記載のアミノ化ホモハリントニン誘導体又は薬学的に許容されるその塩の有効量を投与するステップを含む方法。
【請求項１５】
抗腫瘍剤としての使用のための、請求項１〜１０のいずれかに記載のアミノ化ホモハリントニン誘導体又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項１６】
腫瘍が、白血病、多発性骨髄腫、リンパ腫、肝癌、胃癌、乳癌、胆管細胞癌腫、膵癌、肺癌、結腸直腸癌、骨肉腫、ヒト子宮頸癌、神経膠腫、上咽頭癌腫、咽頭癌腫、食道癌、中耳腫瘍、黒色腫及び前立腺癌から選択される、請求項１３、１４又は１５に記載の使用、方法又はアミノ化ホモハリントニン誘導体。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、生薬及び薬化学の分野に属し、新規なホモハリントニン誘導体、とりわけアミノ化ホモハリントニン誘導体、これらの化合物の調製のための方法、このような化合物を含有する組成物及び抗新生物薬の調製におけるそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
Ｏ−３−［（２Ｒ）−２，６−ジヒドロキシ−２−（２’−メトキシ−２’−オキソエチル）−６−メチルヘプタノイル］セファロタキシンとしても知られているホモハリントニン（ＨＨＴ）は、イヌガヤ科（Cephalotaxaceae family）の中国産薬用植物、とりわけセファトタクサス・フォルツネイ（cephatotaxus fortuneif）又はその同属種から抽出及び分離されるアルカロイドである。イヌガヤ科のセファトタクサス属（Cephatotaxus genus）の植物は、９種からなり、これらのうちの８種は、中国原産である。この属の植物は、複数種のアルカロイドを含有し、これらの中で、ハリントニン、ホモハリントニン、イソハリントニン及びデオキシハリントニンが、抽出され、同定され、広範囲に研究されている［ZHONG Sanbao et al., Studies on Semi-synthesis of Cephalotaxine Esters and Correlation of Their Structures with Antitumor activity, Acta Pharmaceutica Sinica, 1994, 29 (1), 33-39；WANG Dingzhi et al., Studies on Alkaloids in Cephatotaxus genus Plants, Acta Pharmaceutica Sinica, 1992, 03, 178-184］。その上、非エステルアルカロイド（即ち、セファロタキシン（cephalotacine））も、主成分としてセファトタクサスから分離される。
【０００３】
【化１】
2014521730.tif 000003
【０００４】
臨床研究によって、ＨＨＴは、急性骨髄性白血病の寛解導入及び寛解後治療に、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ，myelodysplastic syndrome）、慢性骨髄性白血病、真性赤血球増加症及び悪性リンパ腫などの治療に、特に急性非リンパ性白血病の治療に適用し得ることが示されている［ZHANG, Zhixue et al., Clinical study of HAG projects for the treatment of middle and high risk myeloid hyperplasia singular syndrome and acute myeloid leukemia, Journal of Jinggangshan University, 2010, 31(6),108-110；DENG, Jianqun et al., The impact of homoharringtonine to leukemia proto-oncogene bcl-2, c-myc, tumor suppressor gene p15, Chin J of Clinical Rational Drug Use, 2010, 3(7), 15-16；CHEN, Lijuan et al., A Study of Apoptosis on Non-lymphocytic Leukemia Cells Induced by Cytosine Arabinoside and Homoharringtonine, Jiangsu Medical Journal, 1999, 25(4), 257-258；ZHANG, Hui et al., 27 clinical analysis of LD-HA regimen in the treatment of acute myeloid leukemia, Acta Academiae Medicinae Suzhou, 1997, 17(4), 689-690；DING, Suxin et al., 26 clinical analysis of LD-HA regimen in the treatment of hypoplastic leukemia, Acta Academiae Medicinae Suzhou, 1997, 17(1), 89-90；XUE, Yanping et al., Clinical observation of HAD regimen in the treatment of adult acute non-lymphocytic leukemia, Chinese Journal of Hematology, 1995, 16(2), 59-61］。
【０００５】
ＨＨＴは、細胞分化及びアポトーシスを促進し得る［WANG Yun et al., Experimental study of K562 and CML cell apoptosis and differentiation induced by homoharringtonine, Shanghai Medical Journal, 2001, 24(3), 166-168；LU, Dayong et al., Effect of homoharringtonine on leukemia cell differentiation and tumor metastasis, Journal of Shanghai University, 1999, 5(2), 175-177］。
【０００６】
同期ＫＢ（ヒト口腔類表皮癌腫）細胞の研究によれば、ＨＨＴは、細胞周期特異性を所持し、Ｇ１及びＧ２期における細胞に対して最も強い殺滅効果を有し、Ｓ期における細胞に対して比較的より弱い効果を有する［JIN, Wei et al., Studies on the effect of homoharringtonine on HL-60 cells and QCY7703 cells, Acta Chinese Medicine and Pharmacology, 2001, 29(3), 44-45；LUO, Chenmei et al., Effect of homoharringtonine and Xueshuantong on human pterygium fibroblasts cell cyclic variation, Journal of Traditional Chinese Ophthalmology, 1999, 9(2), 67-70］。
【０００７】
ＨＨＴの薬理効果は、主に真核細胞のタンパク質合成を阻害することにあり、アミノアシル−ｔＲＮＡのリボースへの結合並びにそのリボソーム及びペプチド鎖の形成を阻害し、それによりポリマー形成の初期段階に影響を与え、ポリリボソームを分解させ、リボソームタンパク質機能を妨げ、細胞内ＤＮＡの合成も阻害する［CAI, Zhen et al., Involvement of apoptosis-related gene Survivin, bcl-2 and bax in the homoharringtonine-induced apoptosis of myelodysplastic syndrome cell line(MUTZ-1), Journal of Practical Oncology, 2003, 18(3), 188-191；CAI, Zhen et al., Expression of survivin mRNA in HHT-induced cell apoptosis of hematological malignancy cell lines, Journal of Zhejiang University, 2006, 35(2), 204-208；WANG, Hengxiang et al., Homoharringtonine Induces Apoptosis of K562 Cells through Inhibition of P210bcr/abl, Chinese Journal of Experimental Hematology, 2000, 8(4), 287-289；CHEN, Chunyan et al., Comparative proteomics research of apoptosis initiation induced by homoharringtonine in HL-60 cells, Chinese Journal of Hematology, 2003, 24(12), 624-628；LI, Yufeng et al., Effect of homoharringtonine on the telomerase activity of bone marrow CD34+ cells in patients of chronic myeloid leukemia, Journal of Leukemia-Lymphoma, 2004, 13(1), 42-43；LI, Yufeng et al., Effect of homoharringtonine on bone marrow CD34〜＋CD7〜＋cells in patients of chronic myeloid leukemia, Chinese Journal of Hematology, 2007, 28(10), 706-707；LI, Yufeng et al., Effect of homoharringtonine on T and Th lymphocytes subsets in patients of chronic myeloid leukemia, Leukemia-Lymphoma, 2006, 15(1), 37-39；LI, Yufeng et al., Effect of homoharringtonine on the telomerase activity of bone marrow cells and K562 cells in patients of chronic myeloid leukemia, Chinese Journal of Hematology, 2003, 24(6), 329-329；MENG, Xiaoli, Effects of homoharringtonine on telomerase activity in HL60 cells, Journal of Zhengzhou University, 2004, 39(3), 440-442；XIE, Wanzhuo et al., Effect of telomerase in homoharringtonine-induced apoptosis of HL-60 cells, Chinese Journal of Medical Genetics, 2002, 19(2), 169-171］。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】ZHONG Sanbao et al., Studies on Semi-synthesis of Cephalotaxine Esters and Correlation of Their Structures with Antitumor activity, Acta Pharmaceutica Sinica, 1994, 29 (1), 33-39
【非特許文献２】WANG Dingzhi et al., Studies on Alkaloids in Cephatotaxus genus Plants, Acta Pharmaceutica Sinica, 1992, 03, 178-184
【非特許文献３】ZHANG, Zhixue et al., Clinical study of HAG projects for the treatment of middle and high risk myeloid hyperplasia singular syndrome and acute myeloid leukemia, Journal of Jinggangshan University, 2010, 31(6),108-110
【非特許文献４】DENG, Jianqun et al., The impact of homoharringtonine to leukemia proto-oncogene bcl-2, c-myc, tumor suppressor gene p15, Chin J of Clinical Rational Drug Use, 2010, 3(7), 15-16
【非特許文献５】CHEN, Lijuan et al., A Study of Apoptosis on Non-lymphocytic Leukemia Cells Induced by Cytosine Arabinoside and Homoharringtonine, Jiangsu Medical Journal, 1999, 25(4), 257-258
【非特許文献６】ZHANG, Hui et al., 27 clinical analysis of LD-HA regimen in the treatment of acute myeloid leukemia, Acta Academiae Medicinae Suzhou, 1997, 17(4), 689-690
【非特許文献７】DING, Suxin et al., 26 clinical analysis of LD-HA regimen in the treatment of hypoplastic leukemia, Acta Academiae Medicinae Suzhou, 1997, 17(1), 89-90
【非特許文献８】XUE, Yanping et al., Clinical observation of HAD regimen in the treatment of adult acute non-lymphocytic leukemia, Chinese Journal of Hematology, 1995, 16(2), 59-61
【非特許文献９】WANG Yun et al., Experimental study of K562 and CML cell apoptosis and differentiation induced by homoharringtonine, Shanghai Medical Journal, 2001, 24(3), 166-168
【非特許文献１０】LU, Dayong et al., Effect of homoharringtonine on leukemia cell differentiation and tumor metastasis, Journal of Shanghai University, 1999, 5(2), 175-177
【非特許文献１１】JIN, Wei et al., Studies on the effect of homoharringtonine on HL-60 cells and QCY7703 cells, Acta Chinese Medicine and Pharmacology, 2001, 29(3), 44-45
【非特許文献１２】LUO, Chenmei et al., Effect of homoharringtonine and Xueshuantong on human pterygium fibroblasts cell cyclic variation, Journal of Traditional Chinese Ophthalmology, 1999, 9(2), 67-70
【非特許文献１３】CAI, Zhen et al., Involvement of apoptosis-related gene Survivin, bcl-2 and bax in the homoharringtonine-induced apoptosis of myelodysplastic syndrome cell line(MUTZ-1), Journal of Practical Oncology, 2003, 18(3), 188-191
【非特許文献１４】CAI, Zhen et al., Expression of survivin mRNA in HHT-induced cell apoptosis of hematological malignancy cell lines, Journal of Zhejiang University, 2006, 35(2), 204-208
【非特許文献１５】WANG, Hengxiang et al., Homoharringtonine Induces Apoptosis of K562 Cells through Inhibition of P210bcr/abl, Chinese Journal of Experimental Hematology, 2000, 8(4), 287-289
【非特許文献１６】CHEN, Chunyan et al., Comparative proteomics research of apoptosis initiation induced by homoharringtonine in HL-60 cells, Chinese Journal of Hematology, 2003, 24(12), 624-628
【非特許文献１７】LI, Yufeng et al., Effect of homoharringtonine on the telomerase activity of bone marrow CD34+ cells in patients of chronic myeloid leukemia, Journal of Leukemia-Lymphoma, 2004, 13(1), 42-43
【非特許文献１８】LI, Yufeng et al., Effect of homoharringtonine on bone marrow CD34〜＋CD7〜＋cells in patients of chronic myeloid leukemia, Chinese Journal of Hematology, 2007, 28(10), 706-707
【非特許文献１９】LI, Yufeng et al., Effect of homoharringtonine on T and Th lymphocytes subsets in patients of chronic myeloid leukemia, Leukemia-Lymphoma, 2006, 15(1), 37-39
【非特許文献２０】LI, Yufeng et al., Effect of homoharringtonine on the telomerase activity of bone marrow cells and K562 cells in patients of chronic myeloid leukemia, Chinese Journal of Hematology, 2003, 24(6), 329-329
【非特許文献２１】MENG, Xiaoli, Effects of homoharringtonine on telomerase activity in HL60 cells, Journal of Zhengzhou University, 2004, 39(3), 440-442
【非特許文献２２】XIE, Wanzhuo et al., Effect of telomerase in homoharringtonine-induced apoptosis of HL-60 cells, Chinese Journal of Medical Genetics, 2002, 19(2), 169-171
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
他方では、アミノ化又はアミド化された小分子が、医薬の研究、開発及び用途に広く応用されている。しかし、アミノ化又はアミド化ホモハリントニン誘導体の合成及び用途に関する報告は、未だ見られない。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明の一つの目的は、式（Ｉ）
【００１１】
【化２】
2014521730.tif 000004
【００１２】
（式中、Ｒ１及びＲ２は、Ｈ、置換又は非置換Ｃ１−Ｃ１８アルキル、置換又は非置換Ｃ２−Ｃ１８アルケニル又はアルキニル、置換又は非置換Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル又はアルケニル、置換又は非置換アリール、置換又は非置換ヘテロシクリル又はヘテロアリールから選択される。前記置換基は、ハロゲン、アミノ、Ｃ１−Ｃ６置換アミノ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、チオール及びＣ１−Ｃ６アルキルチオからなる群から選択される。Ｒ１及びＲ２は、同一若しくは異なってよく、又はそれらが結合している窒素原子と一緒になって環を形成してよい）
を特徴とする新規なアミノ化又はアミド化ホモハリントニン誘導体、又は薬学的に許容されるそれらの付加物、錯体若しくは塩を提供することである。
【００１３】
本発明の別の目的は、本発明の式（Ｉ）のアミノ化又はアミド化ホモハリントニン誘導体を調製するための方法を提供することである。
【００１４】
【化３】
2014521730.tif 000005
【００１５】
本発明の式（Ｉ）のアミノ化又はアミド化ホモハリントニン誘導体は、上記図式に示された２段階反応で調製することができる。最初に、ホモハリントニンを、アルカリ又はアルカリ性試薬の存在下で穏やかな加水分解にかけて、中間体として酸のホモハリントニンを生成し、次いで、前記中間体及び適切な有機アミンＲ１Ｒ２ＮＨを、縮合剤及びアルカリの存在下で縮合アミノ化させて、アミノ化又はアミド化ホモハリントニン誘導体を生成する。別法として、ホモハリントニン及び適切な有機アミンＲ１Ｒ２ＮＨを、縮合剤又はアルカリ性試薬の存在下で１段階の縮合アミノ化にかけて、アミノ化又はアミド化ホモハリントニン誘導体を生成する。式（Ｉ）におけるＲ１及びＲ２は、式（Ｉ）について上記に定義されたとおりである。
【００１６】
本発明の別の目的は、少なくとも１種の本発明の化合物を含み、薬学的に許容される賦形剤を含んでもよい、本発明の化合物を含有する医薬組成物を提供することである。
【００１７】
本発明のさらに別の目的は、薬剤、とりわけ抗腫瘍薬の製造における、本発明の化合物又は前記化合物を含む医薬組成物の使用を提供することである。従って、本発明は、腫瘍を患う対象を治療する方法であって、それを必要とする対象に、本発明の少なくとも１種の化合物の有効量を投与するステップを含む方法も提供する。前記腫瘍は、特に、白血病、多発性骨髄腫、リンパ腫、肝癌、胃癌、乳癌、胆管細胞癌腫、膵癌、肺癌、結腸直腸癌、骨肉腫、黒色腫、ヒト子宮頸癌、神経膠腫、上咽頭癌腫、咽頭癌腫、食道癌、中耳腫瘍及び前立腺癌などから選択される。
【００１８】
本発明は、腫瘍を治療するために使用される本発明の化合物にも関する。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
具体的には、本発明は、とりわけ以下の項目に関する。
【００２０】
１．式（Ｉ）のアミノ化ホモハリントニン誘導体
【００２１】
【化４】
2014521730.tif 000006
【００２２】
（式中、
Ｒ１及びＲ２は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ１８アルキル、Ｃ２−Ｃ１８アルケニル、Ｃ２−Ｃ１８アルキニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル若しくはシクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール−Ｃ１−Ｃ４アルキル、ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ４アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ４アルキルから独立に選択され、又は
Ｒ１及びＲ２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ−ヘテロシクリル、アリール−Ｎ−ヘテロシクリル若しくはヘテロアリール−Ｎ−ヘテロシクリルを形成し、
前記基のそれぞれは、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ハロゲン、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、ヒドロキシルＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、チオール及びＣ１−Ｃ６アルキルチオからなる群から選択される１種若しくは２種以上の置換基で置換されていてもよい）；
又は薬学的に許容されるその塩。
【００２３】
２．Ｒ１及びＲ２が、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル若しくはシクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール−Ｃ１−Ｃ４アルキル、ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ４アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ４アルキルから独立に選択され、又はＲ１及びＲ２が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ−ヘテロシクリル、アリール−Ｎ−ヘテロシクリル若しくはヘテロアリール−Ｎ−ヘテロシクリルを形成し、前記基のそれぞれが、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ハロゲン、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、ヒドロキシル−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、チオール及びＣ１−Ｃ６アルキルチオからなる群から選択される１種又は２種以上の置換基で置換されていてもよい、請求項１に記載のアミノ化ホモハリントニン誘導体又は薬学的に許容されるその塩。
【００２４】
３．Ｒ１及びＲ２が、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ４アルキルから独立に選択され、又はＲ１及びＲ２が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、それらが連接している窒素原子を含むＮ−ヘテロシクリル、アリール−Ｎ−ヘテロシクリル若しくはヘテロアリール−Ｎ−ヘテロシクリルを形成し、前記基のそれぞれが、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ハロゲン、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、ヒドロキシルＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、チオール及びＣ１−Ｃ６アルキルチオからなる群から選択される１種又は２種以上の置換基で置換されていてもよい、請求項１に記載のアミノ化ホモハリントニン誘導体又は薬学的に許容されるその塩。
【００２５】
４．アリールが、フェニル又はナフチルである、請求項１〜３のいずれかに記載のアミノ化ホモハリントニン誘導体又は薬学的に許容されるその塩。
【００２６】
５．ヘテロアリールが、フラニル、チオフェニル、ピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル又はピリジニルであり；好ましくは、フラニル、チオフェニル又はチアゾリルである、請求項１〜３のいずれかに記載のアミノ化ホモハリントニン誘導体又は薬学的に許容されるその塩。
【００２７】
６．複素環式ラジカル又はＮ−ヘテロシクリルが、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジル、ピロリジル、ピロリニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリジニル又はピラゾリジニルである、請求項１〜３のいずれかに記載のアミノ化ホモハリントニン誘導体又は薬学的に許容されるその塩。
【００２８】
７．Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルである、請求項１〜３のいずれかに記載のホモハリントニン誘導体又は薬学的に許容されるその塩。
【００２９】
８．置換基が、ハロゲン、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシルＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルから選択され；好ましくは、メチル、エチル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、フッ素又は塩素から選択される、請求項１〜３のいずれかに記載のホモハリントニン誘導体又は薬学的に許容されるその塩。
【００３０】
９．Ｒ１及びＲ２が、Ｈ、シクロヘキシルなどのＣ３−Ｃ７シクロアルキル、フルフリル若しくはメチルフルフリルなどのヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ４アルキルから独立に選択され、或いはＲ１及びＲ２が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ピロリジニル、ピペリジル若しくはジメチルアミノピペリジルなどのＮ−ヘテロシクリル、又は４−フェニルピペラジン−１−イル若しくは４−（４−フルオロフェニル）−ピペラジン−１−イルなどのアリール−Ｎ−ヘテロシクリルを形成する、請求項１に記載のホモハリントニン誘導体又は薬学的に許容されるその塩。
【００３１】
本発明のアミノ化又はアミド化ホモハリントニン誘導体のいくつかの例を以下に示す。これらの例は、もっぱら本発明をさらに例示することを意図したものであり、本発明の範囲を制限することを全くもって意図していない。
【００３２】
【化５】
2014521730.tif 000007
2014521730.tif 000008
2014521730.tif 000009
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2014521730.tif 000013
2014521730.tif 000014
【００３３】
上記の化合物のいくつかの特性データを次の表に列挙する。
【００３４】
【表１】
2014521730.tif 000015
【００３５】
別の実施形態において、本発明によれば、以下の式（Ｉ）の化合物が特に好ましい。
【００３６】
【化６】
2014521730.tif 000016
Ｏ−３−［（２Ｒ）−２，６−ジヒドロキシ−２−（２’−ピロリル−２’−オキソエチル）−６−メチルヘプタノイル］セファロタキシン
2014521730.tif 000017
Ｏ−３−［（２Ｒ）−２，６−ジヒドロキシ−２−（２’−シクロヘキサンアミノ−２’−オキソエチル）−６−メチルヘプタノイル］セファロタキシン
2014521730.tif 000018
Ｏ−３−［（２Ｒ）−２，６−ジヒドロキシ−２−（２’−（４−（４−フルオロフェニル）ピペラジニル）−２’−オキソエチル）−６−メチルヘプタノイル］セファロタキシン
2014521730.tif 000019
Ｏ−３−［（２Ｒ）−２，６−ジヒドロキシ−２−（２’−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピペリジルピロリル−２’−オキソエチル）−６−メチルヘプタノイル］セファロタキシン
2014521730.tif 000020
Ｏ−３−［（２Ｒ）−２，６−ジヒドロキシ−２−（２’−（５−メチル）フラン−２−メチルアミノ−２’−オキソエチル）−６−メチルヘプタノイル］セファロタキシン
【００３７】
本発明は、本発明の式（Ｉ）の化合物の塩、溶媒和物、水和物、付加物、錯体、多形体又はプロドラッグにも関する。
【００３８】
本明細書で使用される用語「アルキル」は、指定数の炭素原子を含有する直鎖状又は分岐状炭化水素ラジカル、例えば、Ｃ１−Ｃ１８アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキルなどを意味する。アルキルの例には、これらに限定するものではないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−エイコシルなどが含まれる。
【００３９】
用語「アルケニル」は、指定数の炭素原子及び少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を含有する直鎖状又は分岐状炭化水素ラジカル、例えば、Ｃ２−Ｃ１８アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ７アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ２−Ｃ３アルケニルなどを意味する。アルケニルの例には、これらに限定するものではないが、ビニル、アリル及びオクタデセニルが含まれる。
【００４０】
用語「アルキニル」は、指定数の炭素原子及び少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を含有する直鎖状又は分岐状炭化水素ラジカル、例えば、Ｃ２−Ｃ１８アルキニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ２−Ｃ７アルキニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ２−Ｃ４アルキニル、Ｃ２−Ｃ３アルキニルなどを意味する。アルキニルの例には、これらに限定するものではないが、エチニル、プロパルギル及びオクタデシニルが含まれる。
【００４１】
用語「Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル又はシクロアルケニル」は、飽和又は不飽和の３〜７員単環式炭化水素ラジカルを意味する。Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルの代表例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロプロペニル及びシクロヘキセニルであり得る。
【００４２】
用語「アリール」は、６〜１４個の炭素原子を含有する単環式アリール又は縮合若しくは非縮合多環式アリールを意味する。多環式アリールの場合、少なくとも１個の環は、芳香族である。アリールは、複素環式ラジカルと縮合したものであってもよい。アリールの例には、フェニル、ビフェニル、ナフチル、５，６，７，８−テトラヒドロナフチル、２，３−ジヒドロベンゾフラニルなどが含まれる。
【００４３】
用語「ヘテロアリール」は、環原子（複数可）として環中に１〜４個のヘテロ原子（例えば１、２、３又は４個のヘテロ原子）を有する芳香族環基を意味する。ヘテロ原子は、窒素、酸素又は硫黄を意味する。ヘテロアリールは、５〜７個の環原子を有する単環式ヘテロアリール又は７〜１１個の環原子を有する二環式ヘテロアリールであり得る。前記二環式ヘテロアリールは、少なくとも１個の芳香族複素環を含むべきであり、他の環（複数可）は、ヘテロ原子を含む又は含まない芳香族又は非芳香族であってよい。ヘテロアリールの例には、例えば、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、フラニル、チオフェニル、イソオキサゾリル、インドリルなどが含まれる。
【００４４】
「ヘテロシクリル」は、環原子として１〜４個のヘテロ原子（例えば１、２、３又は４個のヘテロ原子）を含有する非芳香族環式基を意味する。ヘテロ原子は、窒素、酸素又は硫黄を意味する。複素環式ラジカルは、４〜８個の環原子を有する単環式複素環式ラジカル又は７〜１１個の環原子を有する二環式複素環式ラジカルであり得る。複素環式ラジカルは、飽和していてよく、又は飽和しておらず同時に芳香族でなくてよい。複素環式ラジカルの例には、アザシクロブチル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、ピペラジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオフェニルなどが含まれる。
【００４５】
用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を意味する。
【００４６】
用語「アルキルアミノ」は、指定数の炭素原子を有する１個又は２個のアルキル（シクロアルキルを含む）で置換されたアミノ基を意味する。
【００４７】
用語「アルコキシ」には、アルコキシ及びシクロアルキルオキシが含まれる。
【００４８】
用語「アルキルチオ」には、アルキルチオ及びシクロアルキルチオが含まれる。
【００４９】
用語「式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される付加物及び錯体」は、非化学結合又は非共有分子間力を介してさらに結合した小分子又は生体高分子と、本発明の化合物によって形成される生成物を意味する。
【００５０】
本明細書で使用される用語「式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩」の例としては、薬学的に許容される陰イオンを有する有機酸によって形成される有機酸塩が挙げられる。これらの有機酸塩には、これらに限定するものではないが、トシル酸塩、メタンスルホン酸塩、リンゴ酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、マロン酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩、アスコルビン酸塩、α−ケトグルタル酸塩、及びα−グリセロリン酸塩が含まれる。これらに限定するものではないが、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、重炭酸塩及び炭酸塩、リン酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩などを含む好適な無機塩も形成され得る。
【００５１】
薬学的に許容される塩は、当技術分野でよく知られている標準的な手法を使用して、例えば、十分な量のアルカリ化合物を、薬学的に許容される陰イオンを提供する好適な酸と反応させることによって得ることができる。
【００５２】
本明細書で使用される用語「多形体」は、本発明の化合物又はその錯体の固体結晶形態を意味する。一つの同じ化合物の種々の多形体が、異なる物理的、化学的及び／又は分光学的特性を示し得る。異なる物理的特性には、これらに限定するものではないが、安定性（例えば、熱及び光安定性）、圧縮性及び密度（これらは、製品の製剤化及び製造のために重要である）、及び溶出速度（これは、その生物学的利用能及び吸収性に影響を与え得る）が含まれる。安定性における差異は、化学反応性（例えば、一つの多形体からなる剤形が、別の多形体からなるものに比べてより急速に変色するような、特異的酸化）又は機械的特性（例えば、貯蔵において、動力学的に有利な多形体の錠剤の粉砕された部分は、熱力学的により安定な多形体に変換される）又は両方（例えば、一つの多形体からなる錠剤は、高湿度においてより崩壊しやすい）において変化をもたらし得る。種々の多形体の異なる物理的特性は、それらの加工に影響を与え得る。例えば、一つの多形体は、例えば、それらの異なる粒子形状又は粒度分布のために、別のものに比べて、より溶媒和を形成しやすいことがあり、又は洗浄によって濾過若しくは精製されにくいことがある。
【００５３】
本明細書で使用される用語「水和物」は、非共有分子間力で結合した化学量論量又は非化学量論量の水をさらに含む本発明の化合物又はその塩を意味する。
【００５４】
他に指示がない限り、本明細書で使用される用語「プロドラッグ」は、生物学的条件（インビトロ又はインビボ）下で加水分解、酸化、又は他の反応によって、本発明の化合物を提供し得る本発明の化合物の誘導体を意味する。プロドラッグは、生物学的条件下でこのような反応によってのみ活性になり得、又はその未反応形態で活性を有し得る。典型的には、プロドラッグは、既知の方法、例えば、Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery (1995) 172-178, 949-982 (Manfred E. Wolff, 5th edition)、Prodrugs and Targeted Delivery by J. Rautio (2011) 31-60 (Wiley-VCH, Methods and Principles in Medicinal Chemistry, Vol. 47)、及びFundamentals of Medicinal Chemistry (2003) by G. Thomas, 195-200 (Wiley)に記載されたものを使用して調製され得る。
【００５５】
本発明の化合物において、ホモハリントニン誘導体は、構造式（Ｉ）によって示される立体化学構造中に四つのキラル中心を有する。本明細書で使用される立体化学的な定義及び慣例は、一般的に、MCGRAW-HILL DICTIONARY OF CHEMICAL TERMS (S. P. Parker, Ed., McGraw-Hill Book Company, New York, 1984)；及びELIEL, E. AND WILEN, S., STEREOCHEMISTRY OF ORGANIC COMPOUNDS (John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994)に従う。多くの有機化合物は、光学活性な形態で存在する、即ち、それらは、平面偏光の平面を回転させる能力を有する。
【００５６】
本明細書で使用される用語「治療」、「治療すること」、「治療する」などは、一般的に、所望の薬理学的及び／又は生理学的効果を得ることを意味する。効果は、疾患又はその症状を完全に又は部分的に防ぐことに関して予防的であり得、並びに／又は疾患及び／若しくは該疾患に起因する副作用の部分的若しくは完全な安定化若しくは治癒に関して治療的であり得る。本明細書で使用される「治療」は、対象における疾患のいかなる治療も対象にし、（ａ）疾患又は症状にかかりやすいが、それを有すると未だ診断されていない対象において疾患又は症状が発生するのを防ぐこと；（ｂ）疾患の症状を抑制すること、即ち、その進行を止めること；或いは（ｃ）疾患の症状を軽減すること、即ち、疾患又は症状の退行を引き起こすことを含む。
【００５７】
本発明の化合物は、従来の有機化学合成方法により調製することができる。例えば、本発明の式（Ｉ）の化合物は、次のとおり調製される。
【００５８】
【化７】
2014521730.tif 000021
【００５９】
式（Ｉ）のアミノ化ホモハリントニン誘導体は、最初に抽出された天然ホモハリントニン（ＨＨＴ）を加水分解し、次いで、それを、適切な有機アミンと縮合によって反応させることによって調製することができる。式（Ｉ）におけるＲ１及びＲ２は、式（Ｉ）について上記に定義されたものと同一である。
【００６０】
上記の加水分解反応は、典型的に、アルカリ又はアルカリ性試薬の存在下で行われる。本明細書のアルカリは、それだけには限らないが、無機アルカリ、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム又は水酸化リチウムであってよい。
【００６１】
上記の加水分解反応は、典型的に、溶液中で行われる。本明細書で使用される溶媒には、それだけには限らないが、極性溶媒、例えば、メタノール、水、又はメタノール及び水の混合溶媒などが含まれる。
【００６２】
上記の加水分解反応は、典型的に、０℃〜４０℃の温度下で行われ、この温度は、使用されるアルカリ又はその濃度によって変化し得る。
【００６３】
加水分解反応のための原料は、ホモハリントニン（ＨＨＴ）であり、これは、天然産物からの抽出によって得られ、市販されている。アミノ化又はアミド化反応のための有機アミンは、全て市販されている。
【００６４】
ホモハリントニンの加水分解物、即ち、中間体としての酸を、縮合剤及びアルカリの存在下で、適切な有機アミンと縮合アミノ化させて、式（Ｉ）のアミノ化又はアミド化ホモハリントニン誘導体を生成する。
【００６５】
アミノ化又はアミド化反応は、典型的に、縮合剤の存在下で実施する。本明細書の縮合剤は、これらに限定するものではないが、有機縮合剤、例えば、２−（７−アゾベンゾトリアゾリル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、ベンゾトリアゾリル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロボレート（ＨＢＴＵ）、ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）、及びベンゾトリアゾリル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロボレート（ＴＢＴＵ）であってよい。
【００６６】
アミノ化又はアミド化反応は、典型的に、アルカリの存在下で実施する。本明細書のアルカリは、これらに限定するものではないが、有機アルカリ、例えば、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、トリエチルアミン（ＴＥＡ）、ピリジン及び４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）であってよい。
【００６７】
アミノ化又はアミド化反応は、典型的に、溶媒の存在又は非存在下で実施する。本明細書で使用される溶媒には、これらに限定するものではないが、有機極性溶媒、例えば、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）などが含まれる。
【００６８】
アミノ化又はアミド化反応の典型的な操作は、これらに限定するものではないが、反応物、アルカリ及び縮合剤を適切な割合でＤＣＭに添加するステップ；室温下で２４時間撹拌するステップ；得られる生成物を有機溶媒で抽出するステップ；それを水及び飽和食塩水で洗浄し、乾燥及び濃縮して粗生成物を得るステップ；並びに粗生成物をＨＰＬＣで精製して純粋な生成物を得るステップを含み得る。
【００６９】
従来の化学変換方法が、本発明を実施するために使用され得る。当業者は、これらの化学変換のために、好適な化学薬品、溶媒、保護基、及び反応条件を決めることができる。関連する情報は、例えば、R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989)；T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., John Wiley and Sons (1999)；L. Fieser and M. Fieser, Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994)；及びL. Paquette, ed., Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995)及びそれらの後続版に記載されている。
【００７０】
保護基は、活性部分（例えば、ヒドロキシル又はアミノ基）に付着することによって、後続の反応において該部分を干渉から防ぎ、該反応の後、従来の方法によって取り除くことができる基を意味する。ヒドロキシル保護基の例には、これらに限定されるものではないが、アルキル、ベンジル、アリル、トリチル（トリフェニルメチルとしても知られている）、アシル（例えば、ベンゾイル、アセチル、又はＨＯＯＣ−Ｘ”−ＣＯ−（式中、Ｘ”は、アルキリデン、アルケニレン、シクロアルキレン、又はアリーレンである））、シリル（例えば、トリメチルシリル、トリエチルシリル、及びｔ−ブチルジメチルシリル）、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル（例えば、ジメチルアミノカルボニル、メチルエチルアミノカルボニル、及びフェニルアミノカルボニル）、アルコキシメチル、ベンジルオキシメチル、及びアルキルメルカプトメチルが含まれる。アミノ保護基の例には、これらに限定するものではないが、アルコキシカルボニル、アルカノイル、アリールオキシカルボニル、アリール置換されたアルキルなどが含まれる。ヒドロキシル及びアミノ保護基は、T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd. Ed., John Wiley and Sons (1991)において議論されている。全てのヒドロキシル及びアミノ保護基は、反応後に従来の方法によって取り除くことができる。
【００７１】
本発明は、本発明の式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物も提供する。
【００７２】
本発明は、上記に定義された本発明の式（Ｉ）の少なくとも１種の化合物を含み、薬学的に許容される賦形剤を含んでもよい医薬組成物を提供する。
【００７３】
所与の量の活性成分を有する種々の医薬組成物を調製する方法は、知られており、又は本開示に照らして当業者には明らかである。REMINGTON'S PHARMACEUTICAL SCIENCES, Martin, E.W., ed., Mack Publishing Company, 19th ed. (1995)に記載されているように、このような医薬組成物を調製する方法は、他の好適な医薬賦形剤、担体、希釈剤などの組み込みを含む。
【００７４】
本発明の医薬製剤は、混合、溶解又は凍結乾燥プロセスを含めた既知の方法によって生成される。
【００７５】
本発明の化合物は、医薬組成物に処方し、選択された投与様式に適した経路で、例えば、経口で又は非経口（例えば、静注経路、筋肉内経路、局所経路又は皮下経路によって）で対象に投与することができる。
【００７６】
従って、本化合物は、不活性希釈剤又は食用担体などの薬学的に許容される担体と共に、全身投与、例えば、経口投与することができる。それらは、硬又は軟ゼラチンカプセル剤に封入することができ、又は錠剤に圧縮することができる。治療的経口投与について、活性化合物は、１種又は２種以上の賦形剤と組み合わせることができ、摂取可能な錠剤、バッカル錠剤、トローチ剤、カプセル剤、エリキシル剤、懸濁剤、シロップ剤、カシェ剤（wafer）などの形態に取り入れることができる。このような組成物又は製剤は、少なくとも０．１％の活性化合物を含有すべきである。当然、組成物及び製剤中の活性化合物の割合は、変わってよく、所与の単位剤形の約１重量％から約９９重量％であってよい。治療的に有用な組成物において、活性化合物は、有効な用量レベルが達成される量で存在する。
【００７７】
錠剤、トローチ剤、丸剤、カプセル剤などは、結合剤、例えばトラガカントゴム、アラビアゴム、コーンスターチ若しくはゼラチン；賦形剤、例えばリン酸二水素カルシウム；崩壊剤、例えばコーンスターチ、バレイショデンプン、アルギン酸など；滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム；及び甘味剤、例えば、スクロース、フルクトース、ラクトース若しくはアスパルテーム；又は着香料、例えば、ペパーミント、ウインターグリーン油若しくはサクランボ香料も含むことができる。単位剤形がカプセル剤である場合、それは、上記の材料に加えて、植物油又はポリエチレングリコールなどの液体媒体を含むことができる。種々の他の材料が、コーティングとして存在してよく、又は固体単位剤形の物理的形態を他の状態に変更することがある。例えば、錠剤、丸剤又はカプセル剤は、ゼラチン、ワックス、セラック又は砂糖などでコーティングすることができる。シロップ剤又はエリキシル剤は、活性化合物、スクロース又はフルクトースなどの甘味剤、メチルパラベン又はプロピルパラベンなどの保存料、染料及び着香料（サクランボ又はオレンジ香料など）を含有することがある。当然、単位剤形の調製において使用されるいかなる材料も、薬学的に許容され、使用される量において実質的に非毒性であるべきである。加えて、活性化合物は、持続放出製剤又はデバイスに組み込むことができる。
【００７８】
活性化合物は、注入又は注射によって静脈内又は腹腔内投与することもできる。活性化合物又はその塩の水溶液を調製してよく、非毒性の界面活性剤と混合してもよい。同様に、調製し得るものは、グリセロール、液体ポリエチレングリコール、トリアセチン、又はそれらの混合物中、又は油中の分散液である。通常の貯蔵及び使用条件下で、これらの製剤は、微生物の成長を防ぐために保存料を含有する。
【００７９】
注射又は注入に適する医薬品剤形は、活性成分（リポソーム中に封入されていてもよい）を含む無菌水溶液、分散液又は無菌粉末を含んでよく、これらは、無菌注射又は注入用溶液又は分散液の即時調製に適合している。あらゆる場合において、最終剤形は、製造及び貯蔵条件下で無菌の安定な液体でなければならない。液体担体又は媒体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、液体ポリエチレングリコールなど）、植物油、非毒性グリセリルエステル、及びそれらの好適な混合物を含む溶媒又は液体分散媒であってよい。適正な流動性は、例えば、リポソームの形成によって、分散液の場合における必要粒径の維持によって又は界面活性剤の使用によって維持され得る。微生物の予防は、種々の抗菌剤及び抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサールなどによって達成することができる。多くの場合、好ましくは、等張剤、例えば、砂糖、緩衝剤又は塩化ナトリウムが含まれる。注射用組成物の持続的吸収は、吸収を遅らせるための薬剤、例えば、モノステアリン酸アルミニウム及びゼラチンの組成物の使用によって得ることができる。
【００８０】
注射用無菌溶液は、好適な溶媒中の活性化合物の必要量を上記に列挙された種々の追加の所望の成分と組み合わせ、続いて濾過及び滅菌することによって調製する。注射用無菌溶液を調製するために使用される無菌粉末について、好ましい調製方法は、真空乾燥及び凍結乾燥技術であり、これらの技術は、以前に濾過した無菌溶液中に存在するいかなる追加の所望の成分も加えた活性成分の粉末をもたらす。
【００８１】
有用な固体担体には、タルク、クレイ、微結晶性セルロース、シリカ、アルミナなどの微粉固体が含まれる。有用な液体担体には、水、エタノール若しくはエチレングリコール又は水−エタノール／エチレングリコール混合物が含まれ、これらの中に、本発明の化合物を、任意選択で非毒性の界面活性剤を用いて、有効な含有率で溶解又は分散することができる。アジュバント（香料など）及び追加の抗菌剤を、所与の用途のための特性を最適化するために添加することができる。
【００８２】
粘稠化剤（合成ポリマー、脂肪酸、脂肪酸塩及びエステル、脂肪アルコール、変性セルロース又は変性無機材料など）は、使用者の皮膚に直接塗布するための塗り広げ可能なペースト剤、ゲル、軟膏、石鹸などを形成するために液体担体と共に使用することもできる。
【００８３】
治療に必要な化合物又はその活性塩若しくは誘導体の量は、選択される特定の塩のみならず、投与経路、治療すべき状態の性質並びに対象の年齢及び状態に応じて変わり、最終的には、主治内科医又は臨床医の裁量によって決められる。
【００８４】
上記製剤は、ヒト又は他の哺乳類への投与に適している単位用量を含有する物理的に分離した単位である単位剤形で存在してよい。単位剤形は、１個のカプセル剤若しくは１個の錠剤、又は複数個のカプセル剤若しくは錠剤であってよい。目的とする特定の療法に応じて、単位剤形中の活性成分の量を、約０．１ｍｇ〜約１，０００ｍｇ以上の範囲で変更又は調節することができる。
【００８５】
本発明は、薬剤、特に抗腫瘍薬の製造における、本発明による化合物又は本発明の化合物を含む医薬組成物の使用も提供する。従って、本発明は、腫瘍を患う対象を治療する方法であって、それを必要とする対象に、本発明の少なくとも１種の化合物の治療有効量を投与するステップを含む方法を提供する。本発明のホモハリントニン誘導体又は薬学的に許容されるその塩を、例えば、白血病、多発性骨髄腫、リンパ腫、肝癌、胃癌、乳癌、胆管細胞癌腫、膵癌、肺癌、結腸直腸癌、骨肉腫、黒色腫、子宮頸癌、神経膠腫、上咽頭癌腫、咽頭癌腫、食道癌、中耳腫瘍、前立腺癌などの治療のために使用することができる。
【００８６】
本発明を、以下の実施例によってより詳細に説明する。しかし、以下の実施例は、例示のみを目的としており、決して本発明の範囲を制限することを目的としていないことは理解されるべきである。
【００８７】
以下の実施例において使用される原料薬品は、市販されているか、当技術分野で知られている合成法によって得ることができる。
【００８８】
アミノ化反応の一般的図式及びプロセス：
【００８９】
【化８】
2014521730.tif 000022
【００９０】
ホモハリントニン（ＨＨＴ、２．５ｇ、４．５８ｍｍｏｌ）を、メタノール（１８ｍＬ）中に溶解し、これに、アルカリ溶液（１Ｍ、４．６ｍＬ）を添加し、ここで、アルカリは、水酸化ナトリウム又は水酸化リチウムのいずれかであってよい。混合物を、室温下で７時間、撹拌し、反応溶液のｐＨを、酸溶液（１Ｎ）を用いて５〜７に調節し、ここで、酸は、ＨＣｌ又は別の無機酸のいずれかであってよい。有機溶媒を濃縮によって除去する。得られる水溶液を、数回、トルエンで処理し、濃縮及び乾燥して白色固体としてホモハリントニン酸（２．５ｇ、８８％の純度）を得る。原料の残り５％を再循環し、次いで再び加水分解することができる。
【００９１】
ホモハリントニン酸Ｘ０１−１（１．０当量）及びアミン（１．０〜１．５当量）を、無水ＤＭＦ（２０〜５０当量）中に溶解し、これに、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−エチルアミン（２．０当量）及び２−（７−アゾベンゾトリアゾリル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（１．５当量）も添加する。室温下で２時間撹拌した後、水を反応溶液に添加し、次いで酢酸エチルで抽出する。有機相を飽和食塩水で洗浄し、乾燥及び濃縮する。得られる粗生成物をＨＰＬＣで精製して２’−アミノ化ホモハリントニンを得る。
【実施例１】
【００９２】
化合物ＢＳ−ＨＨ−０４３の合成
【００９３】
【化９】
2014521730.tif 000023
【００９４】
式中、Ｘ０１−１：ホモハリントニン酸；Ｚｉ：フラン−２−エチルアミン；ＨＡＴＵ：２−（７−アゾベンゾトリアゾリル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート；ＤＩＰＥＡ：Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン。
【００９５】
ホモハリントニンを、上記の一般的図式に従って加水分解する。その後、中間体としてのホモハリントニンの加水分解から得られる酸のＸ０１−１（１０６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、及び２−アミノメチルフラン（２４ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＦ（２ｍＬ）中に溶解する。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５２ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）及び２−（７−アゾベンゾトリアゾリル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（１１４ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を３０℃未満で３時間撹拌する。水（６ｍＬ）を５〜１０℃未満で添加し、この混合物を酢酸エチルで抽出する。有機相を飽和食塩水で洗浄し、乾燥及び濃縮する。粗生成物を、シリカゲルカラム（ＤＣＭ：メタノール＝１０：１）で分離及び精製して無色の油状生成物としてＢＳ−ＨＨ−０４３（９ｍｇ、６％）を得る。
ＬＣ−ＭＳ：保持時間：１．１８分（６０．６％）、ｍ／ｚ：６１１．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．３４（ｓ，１Ｈ）、６．６７（ｓ，１Ｈ）、６．５８（ｓ，１Ｈ）、６．３１（ｄ，１Ｈ）、６．２０（ｄ，１Ｈ）、５．９４〜５．８７（ｍ，３Ｈ）、４．３４（ｍ，２Ｈ）、３．８１（ｓ，１Ｈ）、３．７１（ｓ，３Ｈ）、２．０２（ｍ，３Ｈ）、１．１７（ｓ，６Ｈ）。
【００９６】
ＢＳ−ＨＨ−００８は、ホモハリントニンの加水分解から得られる酸中間体のＸ０１−１を２−アミノチアゾールと反応させることによって、同じカップリング試薬を使用して、実施例１における方法に従って得られる。
ＬＣ−ＭＳ：保持時間：１．０９分（９０．３５％）、ｍ／ｚ：６１４．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００９７】
ＢＳ−ＨＨ−００９は、上記と同じカップリング試薬の存在下で、ホモハリントニンの加水分解から得られる酸中間体のＸ０１−１を１−メチルピペラジンと反応させることによって実施例１における方法に従って得られる。
ＬＣ−ＭＳ：保持時間：１．０８分（９４．６％）、ｍ／ｚ：３０８．２［１／２Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ６．６０（ｓ，１Ｈ）、６．５９（ｓ，１Ｈ）、５．９５（ｍ，２Ｈ）、５．８０〜５．８（ｓ，１Ｈ）、５．０２（ｓ，１Ｈ）、４．４９（ｓ，１Ｈ）、３．７８（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．６８（ｓ，３Ｈ）、３．１３〜３．３９（ｍ，４Ｈ）、２．９５（ｍ，１Ｈ）、２．３９（ｍ，２Ｈ）、２．２８（ｓ，３Ｈ）、２．２６〜２．１６（ｍ，４Ｈ）、１．６９（ｍ，６Ｈ）、１．１８（ｄ，６Ｈ）。
【００９８】
ＢＳ−ＨＨ−０１１は、同じカップリング試薬の存在下で、ホモハリントニンの加水分解から得られる酸中間体のＸ０１−１をモルホリンと反応させることによって実施例１における方法に従って得られる。
ＬＣ−ＭＳ：保持時間：１．０５分（９０．０３％）、ｍ／ｚ：６０１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ６．６０（ｄ，２Ｈ）、５．９７（ｍ，２Ｈ）、５．８１（ｓ，１Ｈ）、５．０２（ｓ，１Ｈ）、４．３１（ｓ，１Ｈ）、３．７９（ｄ，１Ｈ）、３．６８（ｓ，３Ｈ）、３．５７（ｍ，２Ｈ）、２．５９（ｍ，２Ｈ）、２．３８（ｍ，１Ｈ）、２．００（ｓ，３Ｈ）、１．０５（ｓ，６Ｈ）。
【００９９】
ＢＳ−ＨＨ−０１２は、同じカップリング試薬の存在下で、ホモハリントニンの加水分解から得られる酸中間体のＸ０１−１をピロリジンと反応させることによって実施例１における方法に従って得られる。
ＬＣ−ＭＳ：保持時間：１．１４分（９５．１５％）、ｍ／ｚ：５８５．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ６．６０（ｄ，２Ｈ）、５．８９（ｍ，２Ｈ）、５．７９（ｓ，１Ｈ）、５．０１（ｓ，１Ｈ）、４．７６（ｓ，１Ｈ）、３．７８（ｄ，１Ｈ）、３．６８（ｓ，３Ｈ）、３．３６（ｍ，２Ｈ）、３．２７〜３．０１（ｍ，４Ｈ）、２．５９（ｍ，２Ｈ）、２．３８（ｍ，１Ｈ）、１．１８（ｓ，６Ｈ）。
【０１００】
ＢＳ−ＨＨ−０１４は、同じカップリング試薬の存在下で、ホモハリントニンの加水分解から得られる酸中間体のＸ０１−１をチオモルホリンと反応させることによって実施例１における方法に従って得られる。
ＬＣ−ＭＳ：保持時間：１．１７分（１００％）、ｍ／ｚ：６１７．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ６．５８（ｄ，２Ｈ）、６．００（ｍ，２Ｈ）、５．８０（ｓ，１Ｈ）、５．０２（ｓ，１Ｈ）、４．３２（ｓ，１Ｈ）、３．７５（ｄ，Ｊ＝９  Ｈｚ，１Ｈ）、３．６８（ｓ，３Ｈ）、３．４８（ｍ，２Ｈ）、２．９５（ｍ，１Ｈ）、２．３７（ｍ，１Ｈ）、２．２３（ｄ，１Ｈ）、１．１９（ｓ，６Ｈ）。
【０１０１】
ＢＳ−ＨＨ−０１８は、上記と同じカップリング試薬の存在下で、ホモハリントニンの加水分解から得られる酸中間体のＸ０１−１を２，５−ジヒドロピロールと反応させることによって実施例１における方法に従って得られる。
ＬＣ−ＭＳ：保持時間：１．０８分（１００％）、ｍ／ｚ：５８３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ６．６０（ｓ，１Ｈ）、６．５８（ｓ，１Ｈ）、６．０２（ｄ，Ｊ＝９  Ｈｚ，１Ｈ）、５．８５（ｍ，２Ｈ）、５．７８（ｍ，２Ｈ）、５．０１（ｓ，１Ｈ）、４．３７（ｓ，１Ｈ）、３．７８（ｄ，１Ｈ）、３．６７（ｓ，３Ｈ）、２．５６（ｍ，２Ｈ）、２．３８（ｍ，１Ｈ）、２．２４（ｄ，１Ｈ）、２．００（ｓ，３Ｈ）、１．１９（ｓ，６Ｈ）。
【０１０２】
ＢＳ−ＨＨ−０２０は、同じカップリング試薬の存在下で、ホモハリントニンの加水分解から得られる酸中間体のＸ０１−１を２−（ピペラジン−１−イル）エタノールと反応させることによって実施例１における方法に従って得られる。
ＬＣ−ＭＳ：保持時間：０．９１分（９６．６２％）、ｍ／ｚ：６４４．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ６．５９（ｄ，２Ｈ）、５．９３（ｍ，２Ｈ）、５．８０（ｓ，１Ｈ）、５．０２（ｓ，１Ｈ）、４．４３（ｓ，１Ｈ）、３．７９（ｄ，１Ｈ）、３．６８（ｓ，３Ｈ）、３．６１（ｍ，２Ｈ）、２．９５（ｍ，１Ｈ）、２．６１〜２．５４（ｍ，５Ｈ）、２．００（ｍ，４Ｈ）、１．３２（ｍ，６Ｈ）、１．１８（ｓ，６Ｈ）。
【０１０３】
ＢＳ−ＨＨ−０２１は、上記と同じカップリング試薬の存在下で、ホモハリントニンの加水分解から得られる酸中間体のＸ０１−１を４−ヒドロキシピペリジンと反応させることによって実施例１における方法に従って得られる。
ＬＣ−ＭＳ：保持時間：１．０２分（９８．１３％）、ｍ／ｚ：６１５．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ６．６０（ｓ，１Ｈ）、６．５８（ｓ，１Ｈ）、５．９９〜５．９０（ｍ，２Ｈ）、５．８０（ｓ，１Ｈ）、５．０１（ｓ，１Ｈ）、４，５４（ｄ，１Ｈ）、３．７８（ｄ，１Ｈ）、３．６８（ｓ，３Ｈ）、２．６１（ｍ，２Ｈ）、２．３９（ｍ，１Ｈ）、２．２６（ｍ，２Ｈ）、１．１８（ｓ，６Ｈ）。
【０１０４】
ＢＳ−ＨＨ−０２５は、上記と同じカップリング試薬の存在下で、ホモハリントニンの加水分解から得られる酸中間体のＸ０１−１を３−ヒドロキシピペリジンと反応させることによって実施例１における方法に従って得られる。
ＬＣ−ＭＳ：保持時間：１．０４分（９７．２６％）、ｍ／ｚ：６１５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ６．６１（ｄ，２Ｈ）、５．９０（ｍ，２Ｈ）、５．８１（ｓ，１Ｈ）、５．０２（ｓ，１Ｈ）、４．６０（ｓ，１Ｈ）、３．７６（ｄ，１Ｈ）、３．６８（ｓ，３Ｈ）、２．６３〜２．５６（ｍ，２Ｈ）、２．３６（ｍ，１Ｈ）、１．１８（ｓ，６Ｈ）。
【０１０５】
ＢＳ−ＨＨ−０２８は、上記と同じカップリング試薬の存在下で、ホモハリントニンの加水分解から得られる酸中間体のＸ０１−１を３−メトキシプロピルアミンと反応させることによって実施例１における方法に従って得られる。
ＬＣ−ＭＳ：保持時間：１．０６分（６９．３２％）、ｍ／ｚ：６０３．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１０６】
ＢＳ−ＨＨ−０３４は、上記と同じカップリング試薬の存在下で、ホモハリントニンの加水分解から得られる酸中間体のＸ０１−１を１−イソプロピルピペラジンと反応させることによって実施例１における方法に従って得られる。
ＬＣ−ＭＳ：保持時間：０．９５分（９８．３２％）、ｍ／ｚ：６４２．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ６．５８（ｄ，２Ｈ）、５．９５（ｍ，２Ｈ）、５．８２（ｄ，１Ｈ）、５．０１（ｓ，１Ｈ）、４．５６（ｓ，１Ｈ）、３．７９（ｄ，１Ｈ）、３．６８（ｓ，３Ｈ）、２．７２（ｍ，１Ｈ）、２．５５（ｍ，４Ｈ）、２．３６（ｍ，３Ｈ）、２．２５（ｓ，２Ｈ）、２．００（ｓ，３Ｈ）、１．３１（ｍ，６Ｈ）、１．１８（ｓ，６Ｈ）、１．０１（ｄ，６Ｈ）。
【０１０７】
ＢＳ−ＨＨ−０３５は、上記と同じカップリング試薬の存在下で、ホモハリントニンの加水分解から得られる酸中間体のＸ０１−１を４−シアノピペリジンと反応させることによって実施例１における方法に従って得られる。
ＬＣ−ＭＳ：保持時間：１．１１分（９９．３１％）、ｍ／ｚ：６２４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ６．６１（ｄ，２Ｈ）、５．９（ｍ，２Ｈ）、５．７９（ｄ，１Ｈ）、５．０１（ｓ，１Ｈ）、４．３０（ｄ，１Ｈ）、３．６７（ｓ，３Ｈ）、３．３５（ｍ，２Ｈ）、２．５９（ｍ，２Ｈ）、２．３８（ｍ，１Ｈ）、２．２４（ｍ，１Ｈ）、２．１６（ｄ，１Ｈ）、１．６６〜１．８７（ｍ，４Ｈ）、１．１９（ｓ，６Ｈ）。
【０１０８】
ＢＳ−ＨＨ−０３７は、上記と同じカップリング試薬の存在下で、ホモハリントニンの加水分解から得られる酸中間体のＸ０１−１を２−メチルピペリジンと反応させることによって実施例１における方法に従って得られる。
ＬＣ−ＭＳ：保持時間：１．５９分（９８．９１％）、ｍ／ｚ：６１３．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ６．６０（ｄ，２Ｈ）、５．８８（ｍ，２Ｈ）、５．８２（ｓ，１Ｈ）、５．０２（ｓ，１Ｈ），４．４１（ｄ，１Ｈ）、３．８０（ｄ，１Ｈ）、３．６９（ｓ，３Ｈ）、２．５９（ｍ，２Ｈ）、２．３８（ｍ，１Ｈ）、１．１８（ｓ，６Ｈ）。
【０１０９】
ＢＳ−ＨＨ−０３８は、上記と同じカップリング試薬の存在下で、ホモハリントニンの加水分解から得られる酸中間体のＸ０１−１を３−メチルピペリジンと反応させることによって実施例１における方法に従って得られる。
ＬＣ−ＭＳ：保持時間：１．５７分（９８．６９％）、ｍ／ｚ：６１３．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ６．５９（ｄ，２Ｈ）、５．９７〜５．８８（ｍ，２Ｈ）、５．８１（ｍ，１Ｈ）、５．０２（ｄ，１Ｈ）、４．６４（ｍ，１Ｈ）、３．８０（ｍ，１Ｈ）、３．６９（ｓ，３Ｈ）、２．５９（ｍ，２Ｈ）、２．２８（ｍ，２Ｈ）、１．１８（ｄ，６Ｈ）、０．９２〜０．８４（ｍ，３Ｈ）。
【０１１０】
ＢＳ−ＨＨ−０４１は、上記と同じカップリング試薬の存在下で、ホモハリントニンの加水分解から得られる酸中間体のＸ０１−１を１−エチルピペラジンと反応させることによって実施例１における方法に従って得られる。
ＬＣ−ＭＳ：保持時間：１．０８分（１００％）、ｍ／ｚ：６２８．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ６．５８（ｄ，２Ｈ）、５．９４（ｍ，２Ｈ）、５．８０（ｓ，１Ｈ）、５．０１（ｓ，１Ｈ）、３．７７（ｄ，１Ｈ）、３．６８（ｓ，３Ｈ）、３．３５〜３．０５（ｍ，４Ｈ）、１．７５（ｍ，４Ｈ）、１．１８（ｓ，６Ｈ）、１．０７（ｔ，３Ｈ）。
【０１１１】
ＢＳ−ＨＨ−０４２は、上記と同じカップリング試薬の存在下で、ホモハリントニンの加水分解から得られる酸中間体のＸ０１−１を２−アミノメチルフランと反応させることによって実施例１における方法に従って得られる。
ＬＣ−ＭＳ：保持時間：１．５７分（８５．３５％）、ｍ／ｚ：６１３．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ６．６６（ｄ，２Ｈ）、５．９７〜５．８８（ｍ，３Ｈ）、４．９１（ｓ，１Ｈ）、４．７４（ｄ，１Ｈ）、３．７８（ｓ，３Ｈ）、３．４８（ｍ，２Ｈ）、３．１９（ｍ，２Ｈ）、２．９０（ｍ，２Ｈ）、１．８８（ｍ，４Ｈ）、１．２０〜１．１７（ｍ，１０Ｈ）。
【０１１２】
ＢＳ−ＨＨ−０４４は、上記と同じカップリング試薬の存在下で、ホモハリントニンの加水分解から得られる酸中間体のＸ０１−１を１−（ピリジン−２−イル）ピペラジンと反応させることによって実施例１における方法に従って得られる。
ＬＣ−ＭＳ：保持時間：１．１７分（１００％）、ｍ／ｚ：６７７．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．２０（ｄｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．５０（ｍ，１Ｈ）、６．６８〜６．６３（ｍ，２Ｈ）、６．６０（ｄ，２Ｈ）、５．９６（ｄ，１Ｈ）、５．８１（ｓ，１Ｈ）、５．７４（ｓ，１Ｈ）、５．０２（ｓ，１Ｈ）、４．３９（ｓ，１Ｈ）、３．８３〜３．７３（ｍ，３Ｈ）、３．６８（ｓ，３Ｈ）、３．４５〜３．３０（ｍ，５Ｈ）、２．６３〜２．５６（ｍ，２Ｈ）、１．１９（ｓ，６Ｈ）。
【０１１３】
ＢＳ−ＨＨ−０４６は、上記と同じカップリング試薬の存在下で、ホモハリントニンの加水分解から得られる酸中間体のＸ０１−１を１−（４−フルオロフェニル）ピペラジンと反応させることによって実施例１における方法に従って得られる。
ＬＣ−ＭＳ：保持時間：１．６１分（８９．２７％）、ｍ／ｚ：６９４．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ６．９８（ｍ，２Ｈ）、６．８５（ｍ，２Ｈ）、６．６１（ｄ，２Ｈ）、５．９８（ｄ，１Ｈ）、５．８８（ｄ，１Ｈ）、５．７８（ｄ，１Ｈ）、５．０２（ｓ，１Ｈ）、４．３６（ｓ，１Ｈ）、３．７９（ｄ，１Ｈ）、３．６８（ｓ，３Ｈ）、３．４４（ｍ，３Ｈ）、３．１２（ｍ，４Ｈ）、２．９３（ｍ，２Ｈ）、２．５９（ｓ，１Ｈ）、１．１９（ｓ，６Ｈ）。
【０１１４】
ＢＳ−ＨＨ−０５０は、上記と同じカップリング試薬の存在下で、ホモハリントニンの加水分解から得られる酸中間体のＸ０１−１を４−（Ｎ，Ｎ−メチルアミノ）ピペリジンと反応させることによって実施例１における方法に従って得られる。
ＬＣ−ＭＳ：保持時間：１．１０分（９０．３１％）、ｍ／ｚ：６４２．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ６．５９（ｄ，２Ｈ）、５．９８〜５．８６（ｍ，２Ｈ）、５．８０（ｍ，１Ｈ）、５．０２（ｍ，１Ｈ）、３．８０（ｍ，１Ｈ）、３．６９（ｓ，３Ｈ）、３．５７（ｓ，１Ｈ）、２．５９（ｍ，３Ｈ）、２．２８（ｄ，６Ｈ）、１．７１（ｍ，８Ｈ）、１．１９（ｓ，６Ｈ）。
【０１１５】
ＢＳ−ＨＨ−０５１は、上記と同じカップリング試薬の存在下で、ホモハリントニンの加水分解から得られる酸中間体のＸ０１−１をピペリジンと反応させることによって実施例１における方法に従って得られる。
ＬＣ−ＭＳ：保持時間：１．４８分（９８．４５％）、ｍ／ｚ：５９９．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ６．５９（ｄ，２Ｈ）、５．９５〜５．８１（ｍ，３Ｈ）、５．０１（ｓ，１Ｈ）、４．７２（ｓ，１Ｈ）、３．７８（ｄ，１Ｈ）、３．６８（ｓ，３Ｈ）、３．２５〜２．９０（ｍ，６Ｈ）、２．５９（ｍ，２Ｈ）、２．４０（ｍ，１Ｈ）、２．２６（ｓ，１Ｈ）、１．６９（ｍ，６Ｈ）、１．１８（ｓ，６Ｈ）。
【０１１６】
ＢＳ−ＨＨ−０５４は、上記と同じカップリング試薬の存在下で、ホモハリントニンの加水分解から得られる酸中間体のＸ０１−１を５−メチル−２−アミノメチルフランと反応させることによって実施例１における方法に従って得られる。
ＬＣ−ＭＳ：保持時間：１．２３分（６３．３９％）、ｍ／ｚ：６２５．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ６．７３（ｓ，１Ｈ）、６．６２（ｓ，１Ｈ）、６．０６〜５．８９（ｍ，４Ｈ）、４．３０（ｓ，１Ｈ）、３．７８（ｓ，３Ｈ）、２．２６（ｓ，３Ｈ）、１．３３（ｓ，６Ｈ）。
【０１１７】
ＢＳ−ＨＨ−０５５は、上記と同じカップリング試薬の存在下で、ホモハリントニンの加水分解から得られる酸中間体のＸ０１−１を２−アミノメチルチオフェンと反応させることによって実施例１における方法に従って得られる。
ＬＣ−ＭＳ：保持時間：１．２１分（８３．６４％）、ｍ／ｚ：６２７．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例２】
【０１１８】
抗白血病活性についての本発明のアミノ化ホモハリントニン誘導体の評価
（１）実験材料
白血病細胞株：Ｋ５６２／ａｄｒ（薬物耐性、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ，chronic myeloid leukemia））、ＮＢ４（急性前骨髄球性白血病（ＡＭＬ，acute promyelocytic leukemia））、Ｋａｓｕｍｉ−１（急性骨髄性白血病Ｍ２型（ＡＭＬ−Ｍ２，acute myeloid leukemia M2 type））、Ｊｕｒｋａｔ（急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ，acute lymphoblastic leukemia））（これらの全ては、Cancer Research Institute of Zhejiang University、Chinaによって寄贈される）；及びＨ９（急性リンパ芽球性白血病、ＡＬＬ）（これは、China Center for Type Culture Collectionから購入される）。
試薬：Taihua Natural Plant Pharmaceutical Co., Ltd.社、Shaanxi、Chinaから購入したホモハリントニン（ＨＨＴ）の標準試料；及び本発明のホモハリントニン誘導体。
主要な装置：Thermo Scientific 3111インキュベーター及びBio-Rad iMarkマイクロプレートリーダー。
【０１１９】
（２）実験方法
６０００個の十分に成長している白血病細胞を得、９６ウェル細胞培養プレートのウェルにそれらを接種する。培養基は、１０％ウシ胎仔血清を含有する１６４０細胞培養基である。様々な濃度のホモハリントニン誘導体を添加し均一に混合した後、３７℃の二酸化炭素細胞インキュベーター（５％ＣＯ２）中にプレートを置き、７２時間インキュベートする。次いで、生存細胞濃度を、ＭＴＴ法によって求める。本実験において、対照群（いかなる化合物によっても処理されていない）における細胞生存度を、１００％として設定する。このような基準に基づいて、７２時間における白血病細胞成長についての処理後の細胞生存度（％）及び化合物の半数阻害濃度（７２時間のＩＣ５０値）を計算する。
【０１２０】
（３）実験結果
実験結果を表１に示す。表１は、本発明のアミノ化ホモハリントニン誘導体は、ヒト慢性骨髄性白血病細胞、急性骨髄性白血病細胞及び急性リンパ性白血病細胞の細胞死を誘発し、これらの白血病細胞の成長を阻害し得ることを示している。本発明のアミノ化ホモハリントニン誘導体のＢＳ−ＨＨ−０１２、ＢＳ−ＨＨ−０４２、ＢＳ−ＨＨ−０５０及びＢＳ−ＨＨ−０５４は、強い抗Ｋ５６２／ａｄｒ（薬物耐性、慢性骨髄性白血病、ＣＭＬ）、抗ＮＢ４（急性前骨髄球性白血病、ＡＭＬ）、抗Ｋａｓｕｍｉ−１（急性骨髄性白血病Ｍ２型、ＡＭＬ−Ｍ２）及び抗Ｈ９（急性リンパ芽球性白血病、ＡＬＬ）活性を示した。
【０１２１】
【表２】
2014521730.tif 000024
2014521730.tif 000025
【実施例３】
【０１２２】
抗ヒト多発性骨髄腫及びリンパ腫細胞活性についての本発明のアミノ化ホモハリントニン誘導体の評価
（１）実験材料
多発性骨髄腫及びリンパ腫細胞株：ＲＰＭＩ８２２６（多発性骨髄腫）、Fuxiang Bio-tech Co. Ltd.社、Shanghai、Chinaより購入。
試薬：実施例２におけるものと同じ。
主要な装置：Thermo Scientific 3111インキュベーター及びBio-Rad iMarkマイクロプレートリーダー。
【０１２３】
（２）実験方法
６０００個の十分に成長している白血病細胞を得、９６ウェル細胞培養プレートのウェルにそれらを接種する。培養基は、１０％ウシ胎仔血清を含有する１６４０細胞培養基である。様々な濃度のホモハリントニン誘導体を添加し均一に混合した後、３７℃の二酸化炭素細胞インキュベーター（５％ＣＯ２）中にプレートを置き、７２時間インキュベートする。次いで、生存細胞濃度を、ＭＴＴ法によって求める。本実験において、対照群（いかなる化合物によっても処理されていない）における細胞生存度を、１００％として設定し、７２時間における白血病細胞成長についての処理後の細胞生存度（％）及び化合物の半数阻害濃度（７２時間のＩＣ５０値）を計算する。
【０１２４】
（３）実験結果
実験結果を表２に示す。表２は、本発明のアミノ化ホモハリントニン誘導体は、ヒト骨髄腫及びリンパ腫細胞の細胞死を誘発し、これらの腫瘍細胞の成長を阻害することができ、ここで、本発明のアミノ化ホモハリントニン誘導体のＢＳ−ＨＨ−０１２、ＢＳ−ＨＨ−０４２及びＢＳ−ＨＨ−０５４は、強い抗ＲＰＭＩ８２２６（多発性骨髄腫）効果を示したことを示している。
【実施例４】
【０１２５】
抗ヒト固形腫瘍効果についての本発明のアミノ化ホモハリントニン誘導体の評価
（１）実験材料
ヒト固形腫瘍細胞株：Ｈｅｐ−２（ヒト肝細胞癌腫）、Ａ５４９（ヒト肺癌）、ＣａＥＳ−１７（食道癌細胞）、ＰＣ−３（前立腺癌）、ＣＮＥ（上咽頭癌腫細胞）、及びＳＫ−ＯＶ−３（卵巣癌細胞）（これらの全ては、China Center For Type Culture Collectionから購入される）；ＲＫＯ（ヒト結腸腺癌細胞）、ＭＧＣ  ８０３（ヒト胃癌細胞）、ＭＧ６３（骨肉腫）及びＵ８７  ＭＧ（悪性神経膠腫細胞）（これらの全ては、Fuxiang Bio-tech Co. Ltd.社、Shanghai、Chinaから購入される）；ＰＡＮＣ−１（膵癌）、Ｈｕｈ７（ヒト肝癌細胞）、Ｂｅｃａｐ３７（ヒト乳癌細胞）、及びＨｅｌａ（ヒト子宮頸癌細胞）（これらの全ては、Cancer Research Institute of Zhejiang University、Chinaによって寄贈される）。
試薬：実施例２におけるものと同じ。
主要な装置：Thermo Scientific 3111インキュベーター及びBio-Rad iMarkマイクロプレートリーダー。
【０１２６】
（２）実験方法
４０００個の十分に成長したヒト固形腫瘍細胞を得、９６ウェル細胞培養プレートのウェルにそれらを接種する。培養基は、１０％ウシ胎仔血清を含有するＤＭＥＭ  Ｈｉｇｈ  Ｇｌｕｃｏｓｅ細胞培養基である。プレートを、３７℃の二酸化炭素細胞インキュベーター（５％ＣＯ２）中に置き、２４時間インキュベートする。様々な濃度のホモハリントニン誘導体を添加し均一に混合した後、プレートを、３７℃の二酸化炭素細胞インキュベーター（５％ＣＯ２）中に置き、７２時間インキュベートする。次いで、生存細胞濃度を、ＭＴＴ法によって求め、薬物処理後の細胞生存度（％）を計算する。本実験において、対照群（いかなる化合物によっても処理されていない）の細胞生存度を、１００％として設定する。
【０１２７】
（３）実験結果を表２に示す。
表２は、本発明のアミノ化ホモハリントニン誘導体は、ヒト固形腫瘍細胞の細胞死を誘発し、これらの腫瘍細胞の成長を阻害し得ることを示している。本発明のアミノ化ホモハリントニン誘導体のＢＳ−ＨＨ−０１２、ＢＳ−ＨＨ−０４２、ＢＳ−ＨＨ−０４６、ＢＳ−ＨＨ−０５０及びＢＳ−ＨＨ−０５４は、強い抗Ａ５４９（ヒト肺癌）効果、抗ＰＡＮＣ−１（膵癌）効果、抗Ｂｅｃａｐ３７（ヒト乳癌細胞）効果、抗ＭＧ６３（骨肉腫）効果、抗Ｈｕｈ７（ヒト肝癌細胞）効果、抗ＲＫＯ（ヒト結腸腺癌細胞）効果、抗Ｈｅｌａ（ヒト子宮頸癌細胞）効果、抗ＣａＥＳ−１７（食道癌細胞）効果、抗ＣＮＥ（上咽頭癌腫細胞）効果、抗Ｈｅｐ−２（喉頭癌腫）効果、抗ＰＣ−３（前立腺癌）効果及び抗ＳＫ−ＯＶ−３（卵巣癌細胞）効果を示した。
【０１２８】
【表３】
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【手続補正書】
【提出日】平成26年5月1日(2014.5.1)
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００８９】
【化８】
2014521730.tif 000033
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００９３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００９３】
【化９】
2014521730.tif 000034
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００９４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００９４】
式中、Ｘ０１−１：ホモハリントニン酸；ＨＡＴＵ：２−（７−アゾベンゾトリアゾリル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート；ＤＩＰＥＡ：Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン。
【国際調査報告】
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