(57)【要約】  カテーテル及びカテーテルシステムは、体内管腔に近接する標的物質、多くの場合、患者の血管の管腔壁の狭窄物質又は組織、のリモデリング及び／又は除去に適合したエネルギーを使用することができる。径方向に拡張可能な構造体を有する細長い可撓性カテーテル本体は、上記構造体が拡張すると径方向に管腔壁と係合する複数の電極又は他の電気外科的エネルギー送達表面を有していてもよい。電圧、電流、電力、温度、インピーダンス振幅、インピーダンス位相角、及び周波数の１つ又は複数のパラメータを使用するフィードバックを使用して、エネルギー送達を選択的に制御することができる。
2014533130.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
エネルギーに基づく治療を、血管のステント内再狭窄及び他の狭窄に送達するための方法であって、前記方法は、
近位端部及び遠位端部を有するとともにその間に軸を有する細長い可撓性カテーテル本体の径方向に拡張可能な構造体を、前記血管のある位置に位置決めする位置決め工程であって、前記径方向に拡張可能な構造体が、前記カテーテル本体の前記遠位端部付近にある、前記位置決め工程と、
前記径方向に拡張可能な構造体に配置されている複数の電極を組織と係合させ、かつ、電気回路であって、電源、前記電極の１つ、及び治療領域内の前記係合された組織を含む電気回路を規定するように、前記径方向に拡張可能な構造体を拡張させる工程と、
前記電源、前記電極の１つ、及び治療領域内の前記係合された組織を使用して、少なくとも１つの回路を励起させる工程と、
前記電源と接続されているプロセッサを使用して、前記エネルギーの送達を制御する制御工程であって、前記電気回路の存在の確認し、電極を選択的に励起させ、前記電気回路からのフィードバックのモニタリングに基づいて前記電気回路の１つ又は複数のパラメータを調節して、前記治療領域に送達されるエネルギーが、その中の組織を約５５℃〜約７５℃の温度に加熱するが、前記治療領域に付随する組織を約４５℃未満に加熱し、それにより、狭窄をリモデリングし、熱損傷により引き起こされるその後の組織閉塞応答を回避する組織応答を誘導する、前記制御工程と、を含む方法。
【請求項２】
前記複数の電極が、電極アレイを形成するように、拡張する構造体の周縁に分布されており、前記電極が、前記拡張可能な構造体の拡張時に前記カテーテルの軸と実質的に平行に配向される細長い形状を有する、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記拡張可能な構造体がバルーンを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記バルーンに配置されている前記電極が、１つ又は複数のフレックス回路に含まれており、各フレックス回路が、単極電極又は双極電極対を含む、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記電極が、放射線不透性物質を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記１つ又は複数のフレックス回路が、前記電極の少なくとも１つに近接する温度感知構造を更に含み、前記温度感知構造が、フィードバックを提供するように、前記プロセッサと電気的に接続されている、請求項４に記載の方法。
【請求項７】
周波数範囲、インピーダンス振幅、インピーダンス位相角、温度、電力、電圧、及び電流の少なくとも１つの変化に応じて、前記電極へのエネルギー送達をモニタリング及び変更する工程を更に含み、前記変化が、組織及び移植構造体の近傍の加熱の少なくとも１つに関連している、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記プロセッサは、前記電極の１つへのエネルギー送達を停止させるが、別の電極へのエネルギー送達の励起及び制御を継続させる、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記バルーンが、約１０気圧（１０１３ｋＰａ）以下の膨張圧力で膨張される、請求項３に記載の方法。
【請求項１０】
前記拡張可能な構造体の拡張された直径が、約２ｍｍ〜約１０ｍｍである、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
前記プロセッサは、前記少なくとも１つの回路のインピーダンス振幅及び位相角の、周波数範囲内の組織特徴プロファイル曲線を使用して、前記治療領域の組織を特徴付ける、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
前記プロセッサは、移植構造体を特定するために前記回路を特徴付ける、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記プロセッサは、前記血管周囲の複数の物質を位置付け及び特徴付け、かつ、異なるリモデリングエネルギー治療を選択された電極に適用することにより異なる特徴付けられた物質を選択的に治療する、請求項１１に記載の方法。
【請求項１４】
前記プロセッサは、前記組織特徴プロファイルの相対的な傾き及び前記組織特徴プロファイル間のオフセットの少なくとも１つを使用して、電極を選択的に励起させ、かつ前記治療しようとする組織を特徴付ける、請求項１１に記載の方法。
【請求項１５】
前記プロセッサは、前記電気回路のモニターされたパラメータに基づき、電力、負荷サイクル、電流、及び電圧の１つ又は複数を調節することにより、電極を選択的に励起させる、請求項１に記載の方法。
【請求項１６】
前記電極が、順次励起される、請求項１に記載の方法。
【請求項１７】
第１のパターンの治療領域と第２のパターンの治療領域との間隙を最小限に抑えるために、第１の群の電極が、前記第１のパターンの治療領域を規定するために順次励起され、第２の群の電極が、前記第２のパターンの治療領域を規定するために順次励起される、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
電極は、０．５ワット〜２０ワットの電力で０．５秒〜１８０秒間励起される、請求項１に記載の方法。
【請求項１９】
前記拡張可能な構造体を縮径させ、前記カテーテルを次の位置に移動させることにより、前記カテーテルを前記血管の部分に沿って再配置する工程を更に含む、請求項１に記載の方法。
【請求項２０】
エネルギー送達は、前記回路のインピーダンスに応じた前記移植構造体の組成の決定に基づき、前記プロセッサにより選択される、請求項１２に記載の方法。
【請求項２１】
前記電源は、高周波発生器を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項２２】
エネルギーに基づく治療を、血管のステント内再狭窄及び他の狭窄に送達するためのシステムであって、前記システムは、
近位端部及び遠位端部を有するとともにその間に軸を有する細長い可撓性カテーテル本体と、
前記カテーテル本体の前記遠位端部付近にある径方向に拡張可能な構造体と、
前記径方向に拡張可能な構造体の拡張時に組織と係合するように、前記径方向に拡張可能な構造体に配置された複数の電極と、
前記電極と接続されている電源であって、電極が組織と係合すると、前記電源、前記電極、及び前記係合された組織を含む電気回路が規定される電源と、
前記電源と接続されているプロセッサであって、前記電気回路の存在の確認し、前記係合された電極を選択的に励起させ、前記電気回路からのフィードバックのモニタリングに基づいて前記電気回路の１つ又は複数のパラメータを調節することにより前記エネルギーの送達を制御するように構成されており、組織治療領域に送達されるエネルギーが、その中の組織を約５５℃〜約７５℃の温度に加熱するが、前記治療領域に付随する組織を約４５℃未満に加熱し、それにより、狭窄をリモデリングし、熱損傷により引き起こされるその後の組織閉塞応答を回避する組織応答を誘導する、プロセッサと、を含むシステム。
【請求項２３】
前記複数の電極が、電極アレイを形成するように、前記拡張する構造体の周縁に分布されており、前記電極が、前記拡張可能な構造体の拡張時に前記カテーテルの軸と実質的に平行に配向される細長い形状を有する、請求項２２に記載のシステム。
【請求項２４】
前記拡張可能な構造体がバルーンを含む、請求項２２に記載のシステム。
【請求項２５】
前記バルーンに配置されている前記電極が、１つ又は複数のフレックス回路に含まれており、各フレックス回路が、単極電極又は双極電極対を含む、請求項２４に記載のシステム。
【請求項２６】
前記電極が、放射線不透性物質を含む、請求項２２に記載のシステム。
【請求項２７】
前記１つ又は複数のフレックス回路が、前記電極の少なくとも１つに近接してそれに取り付けられている温度感知構造を更に含み、前記温度感知構造が、前記電源を制御するためのフィードバックを提供するように、前記プロセッサと電気的に接続されている、請求項２５に記載のシステム。
【請求項２８】
前記プロセッサは、周波数範囲、インピーダンス振幅、インピーダンス位相角、温度、電力、電圧、及び電流の少なくとも１つの変化に応じて、前記電源による電極へのエネルギー送達をモニタリング及び変更するように構成されており、前記変化が、組織及び移植構造体の近傍の加熱の少なくとも１つに関連している、請求項２２に記載のシステム。
【請求項２９】
前記プロセッサは、ある電極へのエネルギー送達を停止させるが、選択的に別の電極へのエネルギー送達の励起及び制御を継続させる、請求項２８に記載のシステム。
【請求項３０】
前記バルーンの膨張圧力が、約１０気圧（１０１３ｋＰａ）以下である、請求項２４に記載のシステム。
【請求項３１】
前記拡張可能な構造体の拡張された直径が、約２ｍｍ〜約１０ｍｍである、請求項２２に記載のシステム。
【請求項３２】
前記プロセッサは、前記回路のインピーダンス振幅及び位相角の、周波数範囲内の組織特徴プロファイル曲線を使用して、治療領域の組織を特徴付けるように構成されている、請求項２２に記載のシステム。
【請求項３３】
前記プロセッサは、治療しようとする組織及び移植構造体の少なくとも１つを特定するために、前記組織特徴プロファイル曲線を少なくとも１つの他の組織特徴プロファイル曲線と比較することにより、電極を選択的に励起することにより、組織を特徴付けるように構成されている、請求項３２に記載のシステム。
【請求項３４】
前記プロセッサは、前記血管周囲の複数の物質を位置付け及び特徴付け、かつ、異なるリモデリングエネルギー治療を選択された電極に適用することにより異なる特徴付けられた物質を選択的に治療するように構成されている、請求項３２に記載のシステム。
【請求項３５】
前記プロセッサは、前記組織特徴プロファイルの相対的な傾き及び前記組織特徴プロファイル間のオフセットの少なくとも１つを使用することにより、電極を選択的に励起させ、かつ前記治療しようとする組織を特徴付けるように構成されている、請求項３２に記載のシステム。
【請求項３６】
前記プロセッサは、前記電気回路のモニターされたパラメータに基づき、電力、負荷サイクル、電流、及び電圧の１つ又は複数を調節することにより、電極を選択的に励起させる、請求項２２に記載のシステム。
【請求項３７】
前記電極が、順次励起される、請求項２２に記載のシステム。
【請求項３８】
第１のパターンの治療領域と第２のパターンの治療領域との間隙を最小限に抑えるために、第１の群の電極が、前記第１のパターンの治療領域を規定するために順次励起され、第２の群の電極が、前記第２のパターンの治療領域を規定するために順次励起される、請求項３７に記載のシステム。
【請求項３９】
電極は、０．５ワット〜２０ワットの電力で０．５秒〜１８０秒間励起される、請求項２２に記載のシステム。
【請求項４０】
前記拡張可能な構造体が、前記血管の部分に沿って前記カテーテルを再配置することを可能にするように、膨張及び縮径される、請求項２２に記載のシステム。
【請求項４１】
エネルギー送達が、インピーダンス測定による前記移植構造体の組成の決定に基づき、前記プロセッサにより選択される、請求項３３に記載のシステム。
【請求項４２】
前記電源が、高周波発生器を含むように構成されている、請求項２２に記載のシステム。
【請求項４３】
ステント内再狭窄を治療するための方法であって、前記方法は、
その上に複数の電極を有する、拡張可能な構造体を含むように構成されている遠位端部を有するエネルギー送達カテーテルを、ステント内狭窄病変に近接して配置する工程と、
電極を組織と係合させて、前記電極及び組織を含む電気回路が形成されるように、前記拡張可能な構造体を拡張させる工程と、
狭窄組織を約５５℃〜約７５℃の温度に加熱するが、前記狭窄に付随する組織を約４５℃未満に加熱するのに十分なリモデリングエネルギーを適用するために、選択された電極を、前記電極に電気的に接続されている電源を用いて励起して、それにより、狭窄をリモデリングし、熱損傷により引き起こされるその後の組織閉塞応答を回避する組織応答を誘導する工程と、
を含む方法。
【請求項４４】
ステント内再狭窄を治療するための方法であって、前記方法は、
その上に複数のエネルギー送達表面を有する、拡張可能な構造体を含むように構成されている遠位端部を有するエネルギー送達カテーテルを、ステント内狭窄病変に近接して配置する工程と、
エネルギー送達表面を狭窄組織に十分に近接して配置して、エネルギーが前記エネルギー送達表面から前記組織に伝達されることを可能にするように、前記拡張可能な構造体を拡張させる工程と、
狭窄組織を約５５℃〜約７５℃の温度に加熱するが、前記狭窄に付随する組織を約４５℃未満に加熱するのに十分なリモデリングエネルギーを適用するために、選択されたエネルギー送達表面を、前記エネルギー送達表面に電気的に接続されている電源を用いて励起して、それにより、狭窄をリモデリングし、熱損傷により引き起こされるその後の組織閉塞応答を回避する組織応答を誘導する工程と、
を含む方法。
【請求項４５】
エネルギーに基づく治療を、血管のステント内再狭窄及び他の狭窄に送達するためのカテーテルであって、前記カテーテルは、
近位端部及び遠位端部を有するとともにその間に軸を有する細長い可撓性カテーテル本体と、
前記カテーテル本体の前記遠位端部付近にある径方向に拡張可能な構造体と、
前記径方向に拡張可能な構造体に配置された複数の電極であって、前記径方向に拡張可能な構造体の拡張時に電極位置の組織と係合する、複数の電極と、を含み、
前記係合された電極に近接する組織が組織治療領域を規定する、カテーテル。
【請求項４６】
前記複数の電極が、電極アレイを形成するように、前記拡張する構造体の周縁に分布されており、前記電極が、前記拡張可能な構造体の拡張時に前記カテーテルの軸と実質的に平行に配向される細長い形状を有する、請求項４５に記載のカテーテル。
【請求項４７】
前記拡張可能な構造体がバルーンを含む、請求項４５に記載のカテーテル。
【請求項４８】
前記バルーンに配置されている前記電極が、フレックス回路で構成されており、前記回路が、単極電極又は双極電極対を含むように構成されている、請求項４７に記載のカテーテル。
【請求項４９】
前記電極が、放射線不透性物質で構成されている、請求項４５に記載のカテーテル。
【請求項５０】
１つ又は複数のフレックス回路が、少なくとも１つの電極に近接してそれに取り付けられている温度感知構造を含み、前記温度感知構造が、少なくとも１つの電極近傍の温度を感知することにより前記電源を制御するためのフィードバックの手段を含むように、前記プロセッサと電気的に接続されている、請求項４５に記載のカテーテル。
【請求項５１】
前記バルーンの膨張圧力が、約１０気圧（１０１３ｋＰａ）以下である、請求項４７に記載のカテーテル。
【請求項５２】
前記拡張可能な構造体の拡張された直径が、約２ｍｍ〜約１０ｍｍである、請求項４５に記載のカテーテル。
【請求項５３】
前記拡張可能な構造体が、前記血管の部分に沿って前記カテーテルを再配置することを可能にするように、膨張及び縮径され得る、請求項４５に記載のカテーテル。
【請求項５４】
エネルギーに基づく治療を、血管のステント内再狭窄及び他の狭窄に送達するための方法であって、前記方法は、
近位端部及び遠位端部と、その間に伸長する長手方向軸と、前記遠位端部付近に配置されている径方向に拡張可能な構造体と、を有し、かつ前記拡張可能な構造体が同構造体に設けられた複数の電極を有する細長い可撓性カテーテル本体を準備する工程と、
前記径方向に拡張可能な構造体を前記血管のある位置に位置決めする工程と、
前記複数の電極が組織と係合して組織治療領域を規定するように、前記径方向に拡張可能な構造体を拡張させる工程と、
前記電極と接続されている電源を使用して回路を励起させる工程であって、電極が組織と係合すると、前記電源と前記電極と前記係合された組織とを含む電気回路が規定される、前記励起させる工程と、
前記電源と接続されているプロセッサを使用して前記エネルギーの送達を制御する工程であって、前記組織と係合している前記電極を選択的に励起させ、前記電気回路からのフィードバックのモニタリングに基づいて前記電気回路の１つ又は複数のパラメータを調節して、組織治療領域に送達されるエネルギーが、治療される組織の治療温度への加熱をもたらすが、熱損傷により引き起こされる付随組織のその後の組織閉塞応答を回避することにより、制御する工程と、を含む方法。
【請求項５５】
エネルギーに基づく治療を、血管のステント内再狭窄及び他の狭窄に送達するためのシステムであって、前記システムは、
近位端部と、遠位端部と、その間に伸長する長手方向軸と、を有する細長い可撓性カテーテル本体と、
前記カテーテル本体の前記遠位端部付近で同カテーテル本体に配置されている径方向に拡張可能な構造体と、
前記径方向に拡張可能な構造体に配置された複数の電極であって、前記径方向に拡張可能な構造体の拡張時に組織と係合し、前記係合された電極に近接する組織が組織治療領域を規定する、複数の電極と、
前記電極と接続されている電源であって、前記複数の電極の１つの電極が前記組織と係合すると、前記電源と前記係合された電極と前記電極により係合された組織とを含む電気回路が規定され得る電源と、
前記電源に接続され、かつ前記電気回路から得たフィードバックのモニタリングに基づいて前記電気回路の１つ又は複数のパラメータを制御することにより、前記エネルギーの送達を制御するように構成されたプロセッサであって、前記エネルギーの制御された送達が、前記治療しようとする組織を第１の治療温度に加熱するが、前記治療領域に隣接する付随組織を、前記第１の治療よりも低い第２の温度に加熱し、かつ前記第２の温度が、前記第１の治療温度よりも少なくとも約１０℃低くなるように構成されている、プロセッサと、を含むシステム。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般的に、医療用デバイス、システム、及び方法に関する。例示的な実施形態では、本発明は、カテーテルに基づく体内組織の治療を提供し、それは、管腔組織、特に血管狭窄、及び／又は管腔壁近隣へのエネルギー送達の治療を更に含んでいてもよい。本発明の方法、システム及び構造は、多くの場合、電気的診断及び／又は制御シグナル並びに電気外科的エネルギーを両方とも使用して、組織治療エネルギーの制御された送達、組織リモデリング及び／又は除去を可能にする。
【背景技術】
【０００２】
医師は、カテーテルを使用して、身体の内部組織、特に血管等の体内の管腔内に接近し、修復を行う。標的位置周囲の区域に局所的な治療効果を提供するための様々な方法が、当技術分野で知られている。例えば、バルーン血管形成、アテレクトミー（ａｔｈｅｔｅｒｃｔｏｍｙ）、レーザ−、極低温切除、ステント、及び同様の他のカテーテルに基づく治療が、疾患により狭くなった動脈を広げるために使用されることが多い。
【０００３】
バルーン血管形成は、狭窄した血管を広げるのに効果的であることが多いが、バルーン拡張に伴う外傷は、深刻な傷害を起こす場合があり、その結果、バルーン拡張の有益性は、時間的に制限される場合がある。ステントは、一般的に、血管拡張の有益性を増加させるために使用される。
【０００４】
バルーン拡張を併用したステント留置は、アテローム性動脈硬化等の狭窄疾患の好ましい治療であることが多い。ステント留置では、縮径された金属フレームワークが、体内に導入されるバルーン付きカテーテルに取り付けられている。ステントは、狭窄部位へと挿入され、下部にあるバルーンを拡張させることにより適所に拡張される。ステント留置は、広く受け入れらており、一般的に許容され得る結果をもたらす場合が多い。血管（特に冠動脈）の治療に加えて、ステントは、再発性閉塞、胃腸閉塞、及び肺閉塞の治療等、体内の多くの他の管閉塞を治療するのに使用することもできる。
【０００５】
治療された血管が、その初期介入治療後に再び阻止される場合、再狭窄が生じる。再狭窄は、通常、初期術後の６か月以内に生じる。バルーン血管形成後の再狭窄の機序は、反跳、動脈血管リモデリング、及び新生内膜過形成の組み合わせである。ステント留置区間の晩期内腔損失（Ｌａｔｅ  ｌｕｍｅｎ  ｌｏｓｓ）は、内膜過形成の結果である。バルーン血管形成単独の場合、再狭窄の確率が、例えば約４０％であると推測することができるのと比較して、ステントは、幾つかの場合では、再狭窄の確率を約２５％に低減させることが示されている。したがって、今日では、血管形成術を受ける大多数の患者は、ステントで治療される。ステント使用後に再狭窄が生じる場合があり、医師はそれをステント内再狭窄（ｉｎ−ｓｔｅｎｔ  ｒｅｓｔｅｎｏｓｉｓ）と呼び、典型的にはステント留置術の３〜６か月後に見られる。切除、アテレクトミー、及び薬物溶出ステントを含む幾つかの手法が、再狭窄を治療するために開発されている。加えて、手術成功率を向上させる可能性もある全身性薬物送達（静脈内又は経口）を用いる研究も開始されている。ステント内再狭窄を治療するための既存の利用可能な選択肢は、手術の複雑さ、既に存在している移植片により引き起こされる制約、長期有効性の制限、非常に高い製品開発コスト及び長期にわたる許認可過程、高価な薬物治療計画、及び脚部等の場所の血管生体力学的な困難性等の制限を受ける場合がある。
【０００６】
ステント内再狭窄は、動脈壁内に新しい組織が増殖することであり、血小板、多形核白血球、マクロファージ集合の生物学的なカスケード機序により引き起こされる場合があり、脈管内膜層での平滑筋細胞増殖に伴う媒体から内膜への平滑筋細胞の遊走に結び付く。
【０００７】
ステント内再狭窄の急性発症は、フィブリン及び血小板沈着を促進する内皮傷害に対する急性炎症反応と共に、プラークの移動及び血栓の再構築から始まる場合がある。白血球は、バルーン拡張及びステント移植により引き起こされた傷害部分及びその周辺に集合する。生物学的カスケードが継続するので、白血球動員が更に維持される。
【０００８】
ステント内再狭窄のプロセスが継続すると共に、内側層の平滑筋細胞は、新生内膜組織として更に増殖する前に、修飾され、内側層から内膜層に移動する。狭窄新生内膜組織の体積は、主にプロテオグリカン及びコラーゲンで構成される細胞外マトリックスの平滑筋細胞合成により増加する。
【０００９】
利用可能な介入療法はいずれも、最適な急性結果をもたらさず、長期的結果は不良である場合がある。これは、特に一般的に起こるステント内びまん性再狭窄病変に当てはまる。例えば、オーバーラップベアメタルステント（ｏｖｅｒｌａｐｐｉｎｇ  ｂａｒｅ  ｍｅｔａｌ  ｓｔｅｎｔ）による、びまん性の長い冠状動脈病変の治療には、高い再狭窄率が伴うことが知られている。例としては、オーバーラッピングステントを必要とするびまん性の長い冠状動脈病変の場合、薬物溶出ステントが、著しくかつ持続的に新生内膜増殖を抑制するための画期的な方法であると考えられていた。しかしながら、過敏性反応又は細胞毒性が、抗増殖薬でコーティングされているステントの深刻な問題であることが示されている。Ｎｅｂｅｋｅｒらは、最近、薬物溶出ステントに伴う血栓リスクの期間が、ベアメタルステントで見られるものをはるかに越えて長期化することを示唆するデータを発表しており、したがって、薬物溶出ステント患者には、手術後の抗血小板療法が不可欠である場合がある（非特許文献１）。この文献の内容は全て参照により本明細書に組み込まれる。更に、米国食品医薬品局の報告及び剖検調査結果は、薬物溶出ステントが、ある場合には晩期血栓症及び死亡に関連する全身性ステント内過敏性反応の原因である可能性があることを示唆している。薬物担体を含むコーティングにより誘導される可能性が高いこの過敏性又は細胞毒性は、治癒の遅延及び不良な内皮化に関連する（非特許文献２）。この文献の内容は全て参照により本明細書に組み込まれる。
【００１０】
組織へのエネルギー適用は、体内管腔の組織又はそれに近接する組織の治療を含む、有益な治療応答を促進することが示されている。例えば、制御された投与量の熱エネルギーは、ヒートショックタンパク質（ＨＳＰ）の活性化により、熱療法後の組織減量（ｄｅｂｕｌｋｉｎｇ）に役割を果たす場合がある。ＨＳＰは、ほとんどの生細胞（つまり、哺乳動物、植物、及び酵母）に存在するタンパク質である。ＨＳＰは、細胞の正常な機能性タンパク質が、適切な時に適切な場所に存在することを保証する「シャペロン」のように作用することが多い。ＨＳＰの濃度は、熱、寒さ、又は酸素欠乏等のストレスに応答して増加する場合がある。ＨＳＰの存在の増加は、疾患又は壊死細胞に対する免疫系へのシグナルであり、したがって熱治療後の組織減量に役割を果たすことができる。有益な熱誘導性組織効果は、米国特許出願第１１／９７５，４７４号に開示されており、その開示全体は、参照により本明細書に組み込まれる。
【００１１】
エネルギー源に近接する組織へのエネルギー適用は、組織減量の誘導に限定されない。例えば、電気生理学及び神経調節の分野では、高周波エネルギーを使用して、神経組織のエネルギー誘導に影響を及ぼすことができ、一般的な例には、心拍動を調節するための心臓アブレーション；脳、消化器系、排泄プロセス、腎臓、及び他の臓器機能、及び感覚機能等の生理学的プロセスにおける多種多様な異なる遠心性及び求心性の神経活性に影響を及ぼす神経調節が含まれる。
【００１２】
神経組織の熱治療の例では、そのような治療は、アブレーションであってもよく、又は非アブレーションであってもよい。アブレーションは、長期的な組織損傷を引き起こすが、非アブレーションエネルギーは、神経伝導の刺激又は妨害の形態であってもよい。神経伝導の妨害は、神経シグナル伝達を阻止又は妨害する手段により達成することができ、例えば、神経組織特性の性質を変更する手段により達成することができる。妨害の期間及び範囲は、特定の生物学的プロセスに適合させることができ、標的部位に適用されるエネルギー投与量の関数である場合がある。
【００１３】
ステント内再狭窄の例では、高周波エネルギーの制御された適用を使用して、抵抗加熱を引き起こすことができ、その結果、組織に含まれているコラーゲンの水素結合を破壊することができる。この結合破壊により、狭窄は、より柔軟になり、通常のバルーン血管形成に典型的な比較的高い圧力（約１０〜１５気圧（１０１３〜１５１９ｋＰａ））とは対照的に、低い圧力（６気圧（６０８ｋＰａ）以下）を血管壁に加えながら、バルーン付きカテーテル付近で形状を変化させることができる。そのため、これにより、バルーンによる再狭窄組織圧縮を促進させることができ、より大きな血管管腔をもたらすことができる。加えて、Ｂｒａｓｓｅｌｅｔらは、適度な加熱が、平滑筋細胞増殖減少を伴う機序により新生内膜過形成を低減させる有望な手法であると報告している（非特許文献３）。この文献の内容は全て、参照により本明細書に組み込まれる。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００１４】
【非特許文献１】Ｊ  Ａｍ  Ｃｏｌｌ  Ｃａｒｄｉｏｌ  （２００６），４７：１７５−１８１
【非特許文献２】Ｖｉｒｍａｎｉ，ｅｔ  ａｌ．，Ｃｏｒｏｎ  Ａｒｔｅｒｙ  Ｄｉｓ（２００４），１５：３１３−３１８
【非特許文献３】Ｅｕｒ  Ｈｅａｒｔ  Ｊ．（２００８）２９（３）：４０２−１２
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１５】
上記に照らして、体内の管腔、特に血管の狭窄を更に含む場合がある組織を診断し、特徴付けし、リモデリングし、及び／又は治療用エネルギーを送達するための新しいデバイス、システム、及び方法を提供することは有利であろう。具体的には、ステント内再狭窄を治療するための、又は管腔に近接する他の組織にエネルギーを送達するためのデバイス、システム、及び方法を提供し、制御された投与量の形態でのエネルギー送達が、生物活性を妨害するための手段を提供することが望ましいだろう。多大なコスト又は複雑さを回避しつつ、プラーク又は他の狭窄性物質、神経組織、又は管腔に近接して見出される組織等の他の組織等の標的組織の特徴付け及びリモデリングが両方とも可能であるか、又は標的組織を除去することができる構造を提供することが更に望ましいだろう。慢性炎症応答に結び付く場合がある、膨張及び組織への熱エネルギーの過剰投与等に伴うことが知られている外傷に頼らなければならないことを回避することが、更に有利である。また、診断及び治療システムが、治療の進行中に、あるフィードバックを提供することができれば有益だろう。
【課題を解決するための手段】
【００１６】
本発明は、一般的に、体内管腔の疾患を含む、体内管腔に近接する組織を治療するための改良されたデバイス、システム、及び方法を提供する。本発明の実施形態は、これら体内管腔に沿った物質の治療及び／又は分析を可能にし、場合によっては、神経組織、プラーク、ステント内再狭窄、又は他の病変等の標的組織を、可変周波数電気出力又はシグナル発生源を使用して特徴付けることを可能にすることができる。組織は、電極アレイ支持構造を（例えば）血管内に径方向に拡張することにより、局所的に治療することができる。更に、上記アレイの選択された電極を使用して形成された回路は、付随組織の著しい熱変更を回避しつつ、標的組織領域に所望の治療を送達するために、血管に沿っている又は隣接している組織の温度及び／又は電気的特徴（特性周波数、インピーダンス位相角、及びインピーダンス振幅等）をモニタリングするために使用することができる。場合によっては、同じ電極を使用して、選択的に（及び多くの場合は偏心的に）標的組織を治療してもよい。
【００１７】
本発明の実施形態では、標的組織及び／又は他の身体構造を選択的に加熱するために、電気エネルギーを使用することができる。例えば、電力エネルギー波形、適用サイクル、電位、及び送達システム等は、付随組織構造体に対する傷害を抑制しつつ、血管の標的組織への直接的治療エネルギー適用を支援するように調整することができる。調整することにより、管腔療法の効力を向上させることができ、付随組織損傷を減少させることができ、ステント内再狭窄の場合には、移植ステントと直接接触することにより引き起こされる電気的アースを回避しつつ、狭窄性物質にエネルギーを送達するための手段を提供することができる。
【００１８】
ステント内再狭窄を治療する場合、電極アレイの地点に近接する温度及び／又は電気的特徴に基づき、特徴の変化をモニタリングすると共に選択的に電極を励起させる能力は、エネルギーの制御された送達を可能にし得る。更に、電気的特徴の変化をモニタリングすることにより、狭窄が依然として存在している可能性がある他の周囲位置には、実質的に均一な血流再開が生じるまでエネルギー送達が継続されることを可能にしつつ、電極が、以前に移植されているステントに接近又は直接接触した際にエネルギー送達を停止させる能力が提供される。物理的標的化（例えば、血管内から閉塞組織を軸方向及び／又は半径方向に標的化すること）及び／又は周波数標的化の例示的な治療システム及び方法は、標的組織又は疾患の位置情報（例えば、血管内画像化又はインピーダンス測定からの情報）を使用することができ、場合によっては、冷却を使用して、管腔壁に沿って少なくとも幾つかの組織を保護することができる。
【００１９】
第１の態様では、本発明は、患者の体内管腔の又はそれに近接する物質をリモデリング及び／又は減少させるためにエネルギーを送達するためのエネルギー送達カテーテルシステムを提供する。このシステムは、近位端部及び遠位端部を有し、その間に軸を有する細長い可撓性カテーテル本体を含む。好ましくは電極を含むように構成されている少なくとも１つのエネルギー送達表面が、遠位端部付近に配置されている。電源が、１つ又は複数のエネルギー送達表面に電気的に接続されている。電源は、付随組織損傷を抑制しつつ、エネルギーによる標的物質の加熱を支援する電気エネルギー形態で、１つ又は複数のエネルギー送達表面を励起させる。
【００２０】
別の態様では、本発明は、血管の血管壁を分析する方法及びシステムを提供する。上記方法は、血管壁を、プローブの電極（最も好ましくは、拡張する構造体で構成されている）に係合させ、可変周波数電源を用いて電極を励起することを含む。電源の周波数は可変であり、血管壁の標的位置は、電気回路の周波数依存性特徴をモニタリングすることにより特徴付けられる。電気回路は、電源、電極、及び係合された血管壁を含む。上記システムは、近位端部、遠位端部、及び血管壁と係合するための遠位端部付近に配置された少なくとも１つの電極を有する血管プローブを含む。可変周波数電源は、電極が血管壁と係合した際に、電気回路（電源、電極、及び係合された血管壁を含む）が確立され得るように、電極に接続されていてもよい。プロセッサが、可変周波数電源に接続されていてもよく、上記プロセッサは、電気回路の周波数依存性特徴をモニタリングすることにより、血管壁の１つ又は複数の標的治療領域へのエネルギー送達を制御するように構成されている。
【００２１】
場合によっては、上記プローブは、複数の電極を血管壁に係合させるように血管内に径方向に拡張する。拡張されたプローブの電極は、一般的に、円周方向に分布する電極アレイを規定することができ、上記アレイの電極は、上記プローブの関連する拡張可能な構造体に支持されていてもよい。拡張可能な構造体は、バルーン、又はその代わりに非円形管腔内の血管壁に上記アレイを接続するように、血管内で弾力的に及び独立して拡張させることができる、支柱（ｓｔｒｕｔ）を有する拡張可能なバスケットを含んでいてもよい。上記アレイの偏心的サブセット、場合によっては、標的組織に近接する単一の電極又は１対の電極を励起して、組織の局所的な特徴付け、及び／又はリモデリング電位を使用して、特徴付けられた標的組織を偏心的に治療することができる。リモデリングのフィードバックは、リモデリング中に、又は少なくとも一時的なリモデリング停止、のいずれかで可変周波数シグナルを適用しつつ、温度及び／又は電気回路の１つ又は複数の特徴をモニタリングすることにより得ることができる。
【００２２】
例示的な実施形態では、特徴付けられた標的組織は、血管の狭窄部分を含んでいてもよく、リモデリングは、温度及び／又は回路の電気的特徴に応じて停止させることができる。例えば、リモデリングは、組織温度、ステント等の金属体との実際の又はさし迫った電気的接触等に関連している場合がある、選択された周波数又は周波数範囲でのインピーダンス位相角及び振幅等の組織特徴的シグナルの変化に応じて停止させることができる。標的組織は、組織特徴及び／又は組織特徴プロファイルを使用して特徴付けることができ、組織特徴プロファイルは、周波数範囲の全体にわたる様々な周波数での複数の組織特徴測定値を表わす曲線又はデータセットを含む。標的組織は、測定された組織特徴プロファイルを、少なくとも１つの他の組織特徴プロファイルと比較することにより特徴付けることができ、管腔周縁の電極を偏心的に選択することが可能になる場合がある。幾つかの実施形態では、場合によっては、特徴プロファイルの組織特徴測定値のサブセットの変化を調べることにより、移植片又は他の無機物体、標的組織、及び治療されていない他の組織を区別することが可能である場合がある。組織特徴プロファイルは、患者の既知組織（血管内超音波法又は他の公知の技術を使用して特定された健常組織等）に対して正規化及び／又はベンチマーク試験されてもよい。標的組織は、組織特徴プロファイルの相対的傾き又は組織特徴プロファイル間のオフセット（及び好ましくは両方）を使用して特徴付けることができる。上記プロファイルの周波数範囲は、５０ｋＨｚ未満、典型的には約５０ｋＨｚ未満から１ＭＨｚ超、及び幾つかの実施形態では、約４Ｈｚ以上約２ＭＨｚ以下の範囲であることが多いだろう。
【００２３】
多くの実施形態が、５ｍｍ以上もの深部にある血管に、又は血管壁面に近接して分布している複数の局在化物質を治療又は特徴付けるために、場合によっては、電極を使用した異なるリモデリング治療で特徴付けられた物質を選択的に治療するために好適であるだろう。
【００２４】
多くの実施形態では、血管を拡張する前、拡張中、及び／又は拡張後に加えられた穏やかな熱エネルギーは、合併症を低下させつつ拡張有効性を増加させることができる。加熱の有益性は、外膜層の加熱を有害応答閾値未満に制限することにより、増強（及び／又は合併症を抑制）させることができる。多くの場合、内膜及び／又は媒体のそのような加熱は、約１８０秒未満、多くの場合は６０秒未満、及び時には１０秒以下の加熱時間を使用して提供することができる。電力は、０．５ワット未満から２０ワット以上の範囲であってもよい。幾つかの場合では、より高い電力がより短期間に使用される場合があり、他の場合では、非常に低い電力がより長期間使用される場合がある。回路の駆動電位を標的組織位相角に一致させることによる標的組織に対するエネルギーの効率的なカップリングは、望ましい加熱効率を増強させ、電力曲線下の面積を効果的に最大化させることができる。位相角の一致は、絶対に必要ということではなく、特徴付けられた標的組織との完全相一致は有益性を有する場合があるが、代替的システムでは、典型的な標的組織と実質的に一致するように適切な電位を事前に設定してもよい。実際の位相角は正確には一致しない場合があるが、標的組織内の局所加熱は、標準的電力形態を使用するよりも著しく良好である場合がある。
【００２５】
多くの実施形態では、電極は、閉ループ制御を使用して励起することができる。最も典型的には、電力発生装置を制御して、制御された出力が実質的に一定に保持されるように電圧又は電極励起時間を変化させることができる。或いは、電流を変化させてもよい。更に、制御ループパラメータは、電力、インピーダンス、インピーダンス位相角、及び温度の１つ又は複数から選択してもよい。本明細書に記載の実施形態と組み合わせて使用することができる発電及び制御は、「Ｐｏｗｅｒ  Ｇｅｎｅｒａｔｉｎｇ  ａｎｄ  Ｃｏｎｔｒｏｌ  Ａｐｐａｒａｔｕｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｔｉｓｓｕｅ」という名称の米国特許出願第６１／３４２，１９１号に記載されている。この文献の開示は全て、参照により本明細書に組み込まれる。
【００２６】
電力が制御パラメータとして使用される実施形態では、電圧及び電流を測定し、電圧を調節して、事前に設定した又は規定の電力設定値に従って許容範囲内にある比較的一定の出力を達成することができる。場合によっては、位相角差に基づく電力率補正を行うために、電圧と電流との位相角差が、電力計算に含まれていてもよい。
【００２７】
インピーダンスが制御パラメータとして使用される実施形態では、組織温度及び／又は組織状態の変化に基づくインピーダンス又はインピーダンス位相角の実測変化を使用して、規定のインピーダンス又は位相角を、ある期間許容範囲内に維持するために電力を調節する場合に、電力を停止させるか又は継続させることができるかについての閾値を規定することができる。
【００２８】
温度が制御パラメータとして使用される実施形態では、熱電対、サーミスタ、又は赤外線センサ等で構成される温度センサを使用して温度を測定することができ、規定の温度又は温度範囲を、電力調節と共に使用して、センサ近隣の温度をある温度範囲内に維持することができる。幾つかの実施形態では、励起された電極に近接する領域の比較的均一な温度は、電極を励起させて、ある温度に到達させ、その後各電極に対する電力の負荷サイクルを制御することによって温度を保持するために、基準電圧を確定し、１つ又は複数の電極の励起時間を変化させることにより達成することができる。電力制御スキームでは、最も大きなドロー（ｄｒａｗ）を示す電極の所要電力を計算し、次に、所与の時間間隔（多くの場合、数分の１秒）にわたって、より少ない電力ドローを示す電極の励起時間を調節することができる。
【００２９】
幾つかの実施形態では、電圧、電流、インピーダンス、及び温度の２つ以上を、閉ループ制御パラメータとして使用することができる。例えば、電力が金属ステント等の高電導性材料の近隣に送達される場合、電流が、閉ループ制御パラメータであってもよい。この場合、インピーダンスが所与のレベル以下である場合、電力送達を停止させる等により、電流を制限することが賢明である場合がある。又は、電力制限制御アルゴリズム（インピーダンス低下時に、電流を増加させることになる）の場合、所定のインピーダンスレベル以下で送達される最大電流を更に制限してもよい。この方法は、インピーダンスが所与の閾値未満に低下すると、電力を低下させる効果を有する。場合によっては、幾つかの実施形態では、制御手段として、エネルギーのパルス幅調節及びエネルギーの振幅調節の１つ又は両方を使用してもよい。
【００３０】
エネルギーが同時に複数の電極に送達される実施形態では、電極は、それら自体が制御ループを有する個別の独立した回路又はそれら電極への逐次励起のいずれかにより、励起及び制御することができる。電極は、同時に励起してもよく、亜群で順に、組み合わせて、又は任意の順序で個別に励起してもよい。例えば、電極の組み合わせは、治療領域間の空間を最小限に抑えるように選択することができ、治療領域は、電極対間の組織体積により規定することができる。例えば、ステント内再狭窄は、管腔の周縁全体へのエネルギー送達を必要とする場合があるが、管腔の開口部分は、健常血管の自然な状態における中心と同心性でない場合がある。この状況では、個々の対の双極性電極は、所望の温度に到達するか、又は移植ステント近隣に到達するまで、励起及び制御することができる。場合によっては、第１の組織治療領域間の間隙を満たすために、電極対を再度選択することができ、本質的に管腔の周縁全体が治療を受けるように、エネルギーの制御された送達を繰り返してもよい。ステント内再狭窄を治療するための好ましい実施形態では、電極対を順次励起して、第１のパターンの治療領域を生成する。その後、第１の治療領域と少なくともある程度重複する第２のパターンの治療領域を生成するために、次に励起される電極対を指標付けし、その後順次励起して、使用されるエネルギー治療投与量を完了させる。
【００３１】
組織治療は、典型的には、高周波、マイクロ波、及び／又は超音波エネルギーの形態のエネルギーを電極に適用することを含む。このエネルギーは、標的組織及び／又は管腔壁に近接する付随組織の温度を制限するように、例えば、動脈構造の内膜層のステント内再狭窄の加熱に限定するように、制御されることになる。幾つかの実施形態では、表面温度範囲は、約５０℃以上約９０℃以下である。穏やかな加熱の場合、表面温度は、約５０℃以上約７５℃以下の範囲であってもよく、より侵襲的な加熱の場合は、表面温度は、約７５℃以上約９０℃以下の範囲であってもよい。バルク組織温度がほとんど５０℃〜５５℃未満に留まるように、標的組織の加熱を約５０℃以上７５℃以下の範囲の表面温度未満に制限することにより、そうでなければ狭窄に結び付く場合がある免疫応答を抑制することができる。例えば、約５０℃〜約７５℃の、最も好ましくは約５０℃〜約６５℃の比較的穏やかな表面温度が、治療中、治療直後、及び／又は治療の１時間後以降、１日後以降、１週間後以降、又は１か月後以降でさえ、組織の治癒応答によりタンパク質結合を変性及び破壊し、より大きな血管管腔及び血流の向上を提供するのに十分である場合がある。
【図面の簡単な説明】
【００３２】
【図１Ａ】複数の血管のかなりの長さにわたって有効直径が制限されているびまん性アテローム性動脈硬化疾患を示す図である。
【図１Ｂ】血管内の不安定プラークを示す図である。
【図１Ｃ】幾つかの血管の急な屈曲又はねじれを示す図である。
【図１Ｄ】分岐点でのアテローム性動脈硬化疾患を示す図である。
【図１Ｅ】四肢のアテローム性動脈硬化疾患に関連する病変を示す図である。
【図１Ｆ】ステント破壊又は腐食の実例を示す図である。
【図１Ｇ】血管内の解離を示す図である。
【図１Ｈ】健常動脈周囲の動脈壁の円周方向測定を示す図である。
【図１Ｉ】再狭窄動脈周囲のアテロームの円周方向分布を示す図である。
【図２】本発明によるエネルギー送達カテーテルシステムを模式的に示す図である。
【図３】アテローム性動脈硬化物質をリモデリングするための、図２のカテーテルを含むカテーテルシステムを模式的に示す図である。
【図４】図２のカテーテルシステムの拡張可能なバスケット及び関連する電極アレイを示す図である。
【図５】円周方向アレイに軸方向に交互にオフセットされている電極を有する例示的なバスケット構造体を示す図である。
【図６】円周方向アレイに軸方向に交互にオフセットされている電極を有する例示的なバスケット構造体を示す図である。
【図７Ａ】図２のカテーテルシステムを使用して、アテローム性動脈硬化物質をリモデリング及び／又は除去するための例示的な方法を示す図である。
【図７Ｂ】図２のカテーテルシステムを使用して、アテローム性動脈硬化物質をリモデリング及び／又は除去するための例示的な方法を示す図である。
【図７Ｃ】図２のカテーテルシステムを使用して、アテローム性動脈硬化物質をリモデリング及び／又は除去するための例示的な方法を示す図である。
【図７Ｄ】図２のカテーテルシステムを使用して、アテローム性動脈硬化物質をリモデリング及び／又は除去するための例示的な方法を示す図である。
【図７Ｅ】図２のカテーテルシステムを使用して、アテローム性動脈硬化物質をリモデリング及び／又は除去するための例示的な方法を示す図である。
【図８】図２のシステムの電極を選択的に励起するためのコントローラを模式的に示す図である。
【図９】図２のシステムの電極を選択的に励起するためのコントローラを模式的に示す図である。
【図１０】図２のシステムの電極を選択的に励起するためのコントローラを模式的に示す図である。
【図１１】図２のシステムの電極を選択的に励起するための代替的なコントローラを示す図である。
【図１２Ａ】電極表面として使用するために局所的に広げられた幅を有する独立した支柱を、その部品と共に用いて形成された代替的バスケット構造体を示す図である。
【図１２Ｂ】電極表面として使用するために局所的に広げられた幅を有する独立した支柱を、その部品と共に用いて形成された代替的バスケット構造体を示す図である。
【図１２Ｃ】電極表面として使用するために局所的に広げられた幅を有する独立した支柱を、その部品と共に用いて形成された代替的バスケット構造体を示す図である。
【図１２Ｄ】電極表面として使用するために局所的に広げられた幅を有する独立した支柱を、その部品と共に用いて形成された代替的バスケット構造体を示す図である。
【図１２Ｅ】電極表面として使用するために局所的に広げられた幅を有する独立した支柱を、その部品と共に用いて形成された代替的バスケット構造体を示す図である。
【図１２Ｆ】電極表面として使用するために局所的に広げられた幅を有する独立した支柱を、その部品と共に用いて形成された代替的バスケット構造体を示す図である。
【図１２Ｇ】電極表面として使用するために局所的に広げられた幅を有する独立した支柱を、その部品と共に用いて形成された代替的バスケット構造体を示す図である。
【図１２Ｈ】電極表面として使用するために局所的に広げられた幅を有する独立した支柱を、その部品と共に用いて形成された代替的バスケット構造体を示す図である。
【図１３】アテローム性動脈硬化物質を偏心的にリモデリングするために、異なる電極による異なる電力レベルでの適用を示す模式的な断面図である。
【図１４Ａ】本明細書に記載の治療方法及びデバイスの更なる態様を示す、体内管腔からの断面側面図である。
【図１４Ｂ】本明細書に記載の治療方法及びデバイスの更なる態様を示す、体内管腔からの断面側面図である。
【図１４Ｃ】本明細書に記載の治療方法及びデバイスの更なる態様を示す、体内管腔からの断面側面図である。
【図１４Ｄ】本明細書に記載の治療方法及びデバイスの更なる態様を示す、体内管腔からの断面側面図である。
【図１４Ｅ】本明細書に記載の治療方法及びデバイスの更なる態様を示す、体内管腔からの断面側面図である。
【図１４Ｆ】偏心的治療方法及びデバイスの更なる態様を示すために、体内管腔及び治療デバイスを断面で切り取った断面図である。
【図１４Ｇ】偏心的治療方法及びデバイスの更なる態様を示すために、体内管腔及び治療デバイスを断面で切り取った断面図である。
【図１４Ｈ】偏心的治療方法及びデバイスの更なる態様を示すために、体内管腔及び治療デバイスを断面で切り取った断面図である。
【図１５Ａ】ゼラチン動脈モデルにおける偏心的治療デバイス及び方法を示す図である。
【図１５Ｂ】ゼラチン動脈モデルにおける偏心的治療デバイス及び方法を示す図である。
【図１６】例示的なカテーテルアセンブリの透視図である。
【図１７Ａ】長手軸方向運動による血管内の物理的標的化を示す図である。
【図１７Ｂ】径方向での電極活性化による血管内の物理的標的化を示す図である。
【図１７Ｃ】径方向及び長手軸方向の電極活性化の組み合わせによる物理的標的化を示す図である。
【図１８】疾患及び非疾患組織の電気インピーダンス対周波数特性を示す図である。
【図１９】周囲の低インピーダンス組織により、高インピーダンス組織を電流から遮蔽することを示す図である。
【図２０】複数の径方向に離間されている電極を利用する電気インピーダンス測定を示す図である。
【図２１】多周波数療法のバリエーションを示す図である。
【図２２】所望の又は最適なエネルギー設定を決定するために、電気インピーダンス測定と組み合わせて、外部供給源からの物理的組織特徴を使用することを示す図である。
【図２３】接触及び組織インピーダンスを測定するための、複数電極にわたって分布されている４電極測定システムを示す図である。
【図２４】血管壁及び周囲組織にエネルギーを導く非イオン性流体で血管を充水して、天然流体の喪失を低減させることを示す図である。
【図２５】ＩＶＵＳ等の外部供給源からの組織情報を使用して血管内の病変を自動的に診断及び治療するための閉ループ制御系の１つの実施形態を示す図である。
【図２６Ａ】外部制御ボックスのスイッチング機構を示す図である。
【図２６Ｂ】カテーテルの遠位端部にあるスイッチング機構を示す図である。
【図２６Ｃ】カテーテルの近位端部にあるスイッチング機構を示す図である。
【図２７】プラークの選択的治療を示す図である。
【図２７Ａ】プラークを分析又は特徴付けるために使用することができる、組織のスペクトル相関性を示す図である。
【図２７Ｂ】プラークを分析又は特徴付けるために使用することができる、組織のスペクトル相関性を示す図である。
【図２７Ｃ】プラークを分析又は特徴付けるために使用することができる、組織のスペクトル相関性を示す図である。
【図２８Ａ】カテーテルシステムの例示的な実施形態で治療された動物脂モデルを使用する組織のベンチトップリモデリングを示す図である。
【図２８Ｂ】カテーテルシステムの例示的な実施形態で治療された動物脂モデルを使用する組織のベンチトップリモデリングを示す図である。
【図２８Ｃ】カテーテルシステムの例示的な実施形態で治療された動物脂モデルを使用する組織のベンチトップリモデリングを示す図である。
【図２８Ｄ】カテーテルシステムの例示的な実施形態で治療された動物脂モデルを使用する組織のベンチトップリモデリングを示す図である。
【図２９Ａ】カテーテルシステムの例示的な実施形態による血管内画像化及び偏心的リモデリングを示す図である。
【図２９Ｂ】カテーテルシステムの例示的な実施形態による血管内画像化及び偏心的リモデリングを示す図である。
【図３０】腔内組織及び他の物質分析及び特徴付けに使用することができる、図２のシステムの部品を示す単純化された模式図である。
【図３１Ａ】図２のシステムの電極間に係合及び配置されている物質を電気的に分析及び特徴付けるために使用することができる、ある周波数範囲における位相角とインピーダンスとの関係性をグラフで示す図である。
【図３１Ｂ】図２のシステムの電極間に係合及び配置されている物質を電気的に分析及び特徴付けるために使用することができる、ある周波数範囲における位相角とインピーダンスとの関係性をグラフで示す図である。
【図３１Ｃ】図２のシステムの電極間に係合及び配置されている物質を電気的に分析及び特徴付けるために使用することができる、ある周波数範囲における位相角とインピーダンスとの関係性をグラフで示す図である。
【図３１Ｄ】図２のシステムの電極間に係合及び配置されている物質を電気的に分析及び特徴付けるために使用することができる、ある周波数範囲における位相角とインピーダンスとの関係性をグラフで示す図である。
【図３１Ｅ】図２のシステムの電極間に係合及び配置されている物質を電気的に分析及び特徴付けるために使用することができる、ある周波数範囲における位相角とインピーダンスとの関係性をグラフで示す図である。
【図３１Ｆ】図２のシステムの電極間に係合及び配置されている物質を電気的に分析及び特徴付けるために使用することができる、ある周波数範囲における位相角とインピーダンスとの関係性をグラフで示す図である。
【図３１Ｇ】図２のシステムの電極間に係合及び配置されている物質を電気的に分析及び特徴付けるために使用することができる、ある周波数範囲における位相角とインピーダンスとの関係性をグラフで示す図である。
【図３１Ｈ】図２のシステムの電極間に係合及び配置されている物質を電気的に分析及び特徴付けるために使用することができる、ある周波数範囲における位相角とインピーダンスとの関係性をグラフで示す図である。
【図３１Ｉ】図２のシステムの電極間に係合及び配置されている物質を電気的に分析及び特徴付けるために使用することができる、ある周波数範囲における位相角とインピーダンスとの関係性をグラフで示す図である。
【図３１Ｊ】図２のシステムの電極間に係合及び配置されている物質を電気的に分析及び特徴付けるために使用することができる、ある周波数範囲における位相角とインピーダンスとの関係性をグラフで示す図である。
【図３２】図２のシステムにより特徴付け及び選択的に治療するための様々な組織を示す図である。
【図３２Ａ】治療前後の組織の組織学的画像と共に、組織の治療に関連する周波数範囲における位相角とインピーダンスとの関係性の変化を示す図である。
【図３２Ｂ】治療前後の組織の組織学的画像と共に、組織の治療に関連する周波数範囲における位相角とインピーダンスとの関係性の変化を示す図である。
【図３２Ｃ】治療前後の組織の組織学的画像と共に、組織の治療に関連する周波数範囲における位相角とインピーダンスとの関係性の変化を示す図である。
【図３３】拡張する構造体がバルーンを含む、図２のシステムの代替的実施形態を模式的に示す図である。
【図３３Ａ】体内管腔に近接する組織にエネルギーを送達するために配置される、図３３のシステムを模式的に示す図である。
【図３４】図３３のバルーンの断面図である。
【図３５Ａ】閉塞を有する体内管腔の断面図である。
【図３５Ｂ】拡張手順及びステント移植後の、図３５Ａの体内管腔の断面図である。
【図３５Ｃ】ステント内再狭窄をその後に発症した、図３５Ａ〜３５Ｂの体内管腔の断面図である。
【図３５Ｄ】図３５Ｃの体内管腔での使用及び治療のために配置されている、図３３のシステムの模式的な断面図である。
【図３５Ｅ】図３５Ｃの体内管腔での使用及び治療のために配置されている、図３３のシステムの模式的な断面図である。
【図３５Ｆ】図３５Ｃの体内管腔での使用及び治療のために配置されている、図３３のシステムの模式的な断面図である。
【図３６】図２及び３３のシステムのエネルギー送達と電極間隔との関係性を示す図である。
【図３７】７日目に１ワットを８秒間適用した場合の組織学的結果を示す図である。
【図３８】８日目に２ワットを２秒間適用した場合の組織学的結果を示す図である。
【図３９Ａ】７日目に４ワットを１秒間適用した場合の組織学的結果を示す図である。
【図３９Ｂ】７日目に４ワットを１秒間適用した場合の組織学的結果を示す図である。
【図３９Ｃ】３０日目に４ワットを１秒間適用した場合の組織学的結果を示す図である。
【図４０Ａ】７日目に２ワットを４秒間適用した場合の組織学的結果を示す図である。
【図４０Ｂ】７日目に２ワットを４秒間適用した場合の組織学的結果を示す図である。
【図４０Ｃ】３０日目に２ワットを４秒間適用した場合の組織学的結果を示す図である。
【図４１Ａ】７日目に３ワットを２秒間適用した場合の組織学的結果を示す図である。
【図４１Ｂ】３０日目に３ワットを２秒間適用した場合の組織学的結果を示す図である。
【図４２】温度感知手段を有する電極構成の模式的な図である。
【図４３Ａ】それぞれ、移植ステントがある場合及びない場合の、４ワットで２秒間、円周方向全体にエネルギー送達した温度プロットである。
【図４３Ｂ】それぞれ、移植ステントがある場合及びない場合の、４ワットで２秒間、円周方向全体にエネルギー送達した温度プロットである。
【図４４Ａ】それぞれ、移植ステントがある場合及びない場合の、４ワットで１秒間、円周方向全体にエネルギー送達した温度プロットである。
【図４４Ｂ】それぞれ、移植ステントがある場合及びない場合の、４ワットで１秒間、円周方向全体にエネルギー送達した温度プロットである。
【図４５Ａ】それぞれ、移植ステントがある場合及びない場合の、４ワットで２．５秒間、その後４ワットで１．５秒間エネルギー送達した時間−温度プロットである。
【図４５Ｂ】それぞれ、移植ステントがある場合及びない場合の、４ワットで２．５秒間、その後４ワットで１．５秒間エネルギー送達した時間−温度プロットである。
【図４６】移植ステントがある場合の、４ワットで２．５秒間、その後４ワットで１秒間、エネルギー送達した時間−温度プロットである。
【図４７】移植ステントがある場合の、４ワットで２．５秒間、その後４ワットで１．５秒間、エネルギー送達した時間−温度プロットである。
【図４８】移植ステントがある場合の、４ワットで２秒間、その後４ワットで１秒間、エネルギー送達した時間−温度プロットである。
【図４９Ａ】それぞれ、手術前、急性手術後、及び手術後９０日目の患者番号００１のステント内再狭窄を示す図である。
【図４９Ｂ】それぞれ、手術前、急性手術後、及び手術後９０日目の患者番号００１のステント内再狭窄を示す図である。
【図４９Ｃ】それぞれ、手術前、急性手術後、及び手術後９０日目の患者番号００１のステント内再狭窄を示す図である。
【図５０Ａ】それぞれ、手術前、急性手術後、及び手術後９０日目の患者番号００２のステント内再狭窄を示す図である。
【図５０Ｂ】それぞれ、手術前、急性手術後、及び手術後９０日目の患者番号００２のステント内再狭窄を示す図である。
【図５０Ｃ】それぞれ、手術前、急性手術後、及び手術後９０日目の患者番号００２のステント内再狭窄を示す図である。
【図５１Ａ】それぞれ、手術前、急性手術後、及び手術後９０日目の患者番号００５のステント内再狭窄を示す図である。
【図５１Ｂ】それぞれ、手術前、急性手術後、及び手術後９０日目の患者番号００５のステント内再狭窄を示す図である。
【図５１Ｃ】それぞれ、手術前、急性手術後、及び手術後９０日目の患者番号００５のステント内再狭窄を示す図である。
【図５２Ａ】ブタ左大腿動脈を４Ｗ×２秒×１秒でエネルギー治療した場合の２７日目の組織学的結果を示す図である。
【図５２Ｂ】ブタ左腸骨動脈を４Ｗ×２秒×１秒でエネルギー治療した場合の２７日目の組織学的結果を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００３３】
本発明は、管腔組織及又は管腔に近接する組織を治療及び／又は分析するためのデバイス、システム、及び方法を提供する。カテーテルを配置する解剖学的構造は、以下のものであってもよい：例えば、食道、口腔、鼻咽頭腔、耳管及び鼓室、脳腔、動脈系、静脈系、心臓、喉頭、気管、気管支、胃、十二指腸、回腸、結腸、直腸、膀胱、腎臓、肝臓、尿管、射精管、輸精管、尿道、子宮腔、膣管、及び頚管。本発明は、以前のステント移植の結果として発生した狭窄を更に含む、動脈管腔を広げ、血流を増加させる等の、動脈に沿った物質の特徴付け及び治療に特に有用であろう。リモデリング（Ｒｅｍｏｄｅｌｉｎｇ）は、典型的には、高周波、レーザ、マイクロ波、又は超音波エネルギー電位の形態の電気外科的エネルギーを、電極、アンテナ、及び他のそのようなエネルギー送達構造等のエネルギー送達表面に適用することを含んでいてもよい。このエネルギーは、好ましくは、標的組織及び／又は付随組織の温度を制限するように、例えば、標的組織に付随する健常組織の加熱を制限するように制御されることになる。多くの実施形態では、エネルギーは、血管の外層又は外膜の最高温度を、約６５℃以下に制限するように制御されることになる。非標的組織（ステント内再狭窄に隣接する内膜層等）の加熱を抑制することにより、そうでなければ更なる再狭窄に結び付く場合がある免疫応答を抑制することができる。多くの実施形態では、加熱エネルギーを選択的に適用することにより付随的損傷を抑制しつつ、約８５℃以上といった加熱を引き起こすのに十分なエネルギーを標的組織に適用することができる。比較的穏やかな加熱エネルギーが、治療中、治療直後、及び／又は治療の１時間後以降若しくは１か月後以降でさえ、治療に対する治癒応答により狭窄物質を変性及び収縮させ、より大きな血管管腔及び血流の向上を提供するのに十分な場合がある。
【００３４】
平滑筋収縮は、実際にそれを死滅又は除去せずに、平滑筋を４７〜４８℃に加熱することにより回避することができる。アクチン及びミオシンタンパク質は変性するが、重要な酸化代謝性酵素は依然として無傷である。これは、管腔拡張を促進することができるか、又は最低でも、収縮（つまり、急性狭心症発作の要因として関連付けられることが多い血管形成バルーン拡張血管反跳又は血管けいれん）を防止する。また、熱エネルギーを十分に低くして「熱固定」を防止しなければならない。組織が「固定される」とは、所望の免疫系活性化組織減量を防止するホルマリン固定と同様である。組織温度効果の一般的な指針として、下記は、所与の温度において２〜１０秒間の期間範囲内での組織温度相関性のリストである：
４２℃＝タンパク質変性
４１℃〜４４℃＝ＤＮＡ感受性
４３℃＝自発的脱分極
４５℃＝ミトコンドリア分解
４７．５℃＝収縮性タンパク質分解
４８℃＝脱分極不能
５０℃＝血液細胞が無構造になる。
【００３５】
５０℃＝細胞内毒性
５０℃＝不可逆的細胞死
＞５０℃＝腫瘍症
たとえ１秒間でも高周波エネルギーを用いて治療温度を誘導すると、周囲組織への熱拡散を継続させる蓄積熱により高温期間がより長期化する場合がある。不可逆細胞死温度が、上記で示唆されているが、現実には、そのような効果は幅広い温度で起こり得る。こうした温度は、ｙ＝０．０１１ｘ＋５５．０１の「線形フィッティング」アルゴリズムにより数学的に記述することができる。式中、Ｙ軸は温度（℃）であり、Ｘ軸は時間（秒）である。これにより、５５℃で１秒間から４５℃で１０００秒間までの上述されている傾きを有する温度対時間の関係性として、不可逆細胞死が示される。５５℃より高い温度では、細胞死までの時間は短すぎるため有効に測定することができず、４５℃未満では、必要とされる時間は長すぎるので有用ではない。６０℃を超える組織温度の過剰な又は制御されていない適用は、直ちに組織減量を可能にするが、健常血管組織を狭窄、炭化、穿孔、蒸発させる場合がある。こうした組織温度効果の例は、以下の通りである：
７２℃〜８６℃＝１型コラーゲンの分解
８５℃＝血液凝固／クランピング
８２〜９６℃＝３型コラーゲンの分解
１００℃＝細胞内／間質性液相転移−「ポッピング」
＞１００℃＝組織乾燥
１００℃〜２００℃＝組織グルコースが電極に付着する。
【００３６】
＞２００℃＝急速な蒸発／細胞爆発（切断）、炭化
熱療法は、組織減量を支援するヒートショックタンパク質の活性化を引き起こすことができる。ヒートショックタンパク質は、ほとんどの生細胞に存在しており、細胞の正常機能性タンパク質が、適切な時に適切な場所に存在することを保証している。それらの濃度は、熱、寒さ、又は酸素欠乏等のストレスに応答して増加する場合がある。ヒートショックタンパク質の存在の増加は、疾患又は除去が必要な壊死細胞の存在に対する免疫系へのシグナルであり、したがって熱治療後の組織減量に役割を果たすことができる。ヒートショックタンパク質を活性化するが、望ましくない組織損傷を引き起こすのに十分なエネルギー適用を回避するエネルギーの制御された送達は、管腔壁に近接する組織に治療効果を送達するための有効な手段を提供することができる。この生物学的応答は、熱エネルギーに対する急性応答を使用して、更なる再狭窄をもたらす場合がある熱損傷を回避しつつ、それ自体がステントの拡張又は存在に対する慢性炎症反応の産物であった過形成狭窄組織増殖を減量することができるステント内再狭窄の治療に特に有利であり得る。したがって、管腔に近接した組織のエネルギー治療は、標的組織の、穏やかな加熱、除去、変性、収縮、及び溶解等を含んでいてもよい。場合によっては、動脈の層内の標的物質は、その後組織損傷による閉塞を引き起こす場合がある残屑又は病変の発生を回避しつつ、血流を向上させるか又は生物学的機能を妨害するように変性させることができる。双極性電極構成は、管腔壁に近接する組織を選択的に治療するエネルギーの流れをより良好に制御するための、実施に最も好ましい方法である。
【００３７】
本発明の実施形態は、多くの場合、狭窄、アテローム、及び／又は血管壁の測定に好適な電気外科的能力、感知、及び画像化を提供することになる。狭窄は、５０％を超える確率で、恐らくは７５％もの（又は更にそれを超える）確率で、血管の軸に対して偏心的であり得る。本発明のデバイス及び方法は、多くの場合、管腔に近接する物質の円周方向検知又は画像化に応じて、治療を偏心的に導くために特によく好適であることが多いだろう。本明細書に記載の方法及びデバイスは、そのような偏心的治療を可能にするが、上記デバイスは、径方向に対称的なパターンで選択的にエネルギーを導くことにより、径方向に対称的な管腔又は組織の治療にも使用することができる。
【００３８】
本発明は、ステント留置及び／又はバルーン拡張と組み合わせて使用することができるが、ステント内再狭窄、及び狭窄が１つの区域に局在化しておらず、むしろ動脈のかなり長さに沿って広がっているびまん性疾患の治療等の、ステント留置及びバルーン血管形成が制限を受けることが知られている、血管の開口直径を増加させるのに特によく好適である。また、本発明は、管腔壁に近接しているが、その表面に位置してはない組織、例えば、５ｍｍ以上もの深部にある組織の治療に利点を提供することができる。また、本発明は、ステントをそのような血管の急な屈曲に進入又は拡張させる必要がないため、ねじれて急に屈曲した血管の治療に有利な使用を見出すことができる。これは、以前のステント留置が、移植片破壊、持続的びまん性疾患、又は血管のねじれにより悪化した脚部の動脈を更に含んでいてもよい。また更なる有利な応用には、二分岐に沿った治療（この場合、側鎖閉塞が問題となる場合がある）、及びサイズの限界又はステントの使用が妨げられる他の要因により移植片が到達できない脚、足、及び腕等の末梢四肢の治療が含まれる。
【００３９】
本発明の実施形態では、回路、及び特に管腔壁又は他の組織と結合された電極を含む回路のインピーダンスを測定してもよい。交流（ＡＣ）回路のそのようなインピーダンス測定は、多くの場合、インピーダンスの実数部分すなわち振幅、及びインピーダンスの虚数部分すなわち位相角の両方を測定することを含んでいてもよい。電極に結合された組織が適切な周波数にて発生させるインピーダンスの振幅及び位相角は、組織特徴を提供することができる。組織特徴測定の正確さを増強するために、複数の個々の測定値（３つ以上であることが多い）を得て、それを平均してもよい。ある周波数範囲内の複数の異なる周波数にて組織特徴を測定することにより、組織の特徴プロファイルを生成することができる。この特徴プロファイルは、場合によっては、周波数範囲の全体にわたる位相角及び振幅の曲線又は曲線フィッティングを含む。例えば、測定は、１つの周波数、又はわずか２つの異なる周波数、又は１００以上もの異なる周波数で行われてもよい。幾つかの実施形態では、組織特徴測定値を比較してもよく、及び／又はより少数のそのような測定値（２〜１０個又は５〜５０個）が、組織特徴プロファイルに含まれてもよい。組織特徴測定は、特に測定が、径方向に拡張可能な支持構造により支持されている２つの電極間に双極性組織感知電流を伝達することにより実施される場合、測定条件（電極／組織結合の構成を含む）に依存する場合がある。にもかかわらず、異なる患者の異なる組織の相対的組織特徴及び／又は特徴プロファイル、特に相対的オフセット及び／又は相対的傾きは、十分に一貫していることが多く、組織特徴及び特徴プロファイルが、移植片表面、標的組織、電極に近接する組織の１つ又は複数を区別するために使用されることを可能にするだろう。
【００４０】
本発明は、組織特性の違いを更に利用することができる。ある組織が、別のタイプの組織よりも良好な熱伝導度（ｋ）を有する場合、その組織は、より迅速に熱を放出するだろう。ある組織が、別のタイプの組織よりも低い比熱容量（ｃｐ）を有する場合、その温度は、同じ質量（及び体積；組織密度が比較的同様であれば）に適用されたエネルギー量が同じだとすると、より上昇することになる。あるタイプの組織が、より高密度の血管構造を有するか、又は十分にかん流された区域により接近していることが確実である場合、その組織は、熱をより迅速に放出するだろう。
【００４１】
場合によっては、組織特徴及び／又は特徴プロファイルは人によって異なるため、血管内超音波法、光干渉断層撮影法等により特徴付けることができる組織の基線測定を実施して、隣接した組織の区別を支援することができる。加えて、組織特徴及び／又は特徴プロファイル曲線を正規化して、異なる組織間で、関連する傾き、オフセット等の特定を容易にすることができる。十分な周波数及びプロファイル相関性が、幾つかの異なる患者及び測定条件で、異なる組織の組織特徴及びプロファイル間で確立されれば、少なくとも幾人かの患者の組織特徴付けは、他の基線組織特徴付け手法に頼る必要なく提供することができる。相関性には、それらの相対的傾き及び／又はオフセットを含む、インピーダンス振幅、位相角のいずれが含まれていてもよい。
【００４２】
びまん性疾患及び不安定プラークが、図１Ａ及び１Ｂに示されている。図１Ｃには、四肢のアテローム性動脈硬化疾患に起因する場合がある血管が示されている。図１Ｆには、最終的に動脈の再狭窄をもたらす場合があるステント構造部材破壊が示されている。
【００４３】
動脈解離及び再狭窄は、図１Ｇ〜１ｌ図を参照すると理解することができる。動脈は、３つの層、即ち、内皮層、内側層、及び外膜層を含む。血管形成中に、内部層は、壁面から部分的に離層又は剥離し、図１Ｇに示されるように解離を形成する場合がある。そのような解離は、血流を迂回させ、血流を妨害する場合がある。図１Ｈ及び１ｌを比較すると理解することができるように、血管形成は、血管組織に傷害を与える場合がある比較的侵襲性の術式である。この傷害、ステントの存在に応答して、及び／又は元のアテローム性動脈硬化疾患の持続的進行に応答して、広げられた動脈は、図１ｌに示されるように、再狭窄するか又はその後直径が減少する場合がある。
【００４４】
一般的に、本発明は、医師が比較的迅速に使用し易いカテーテルを提供する。本発明のカテーテルシステムは、公称の又は自然な状態の動脈直径のかなりの割合にまで動脈を広げることを可能にすることができる。幾つかの実施形態では、動脈は、約８５％に広げることができるが、急速に広げる場合は、８５％未満である場合がある。穏やかな加熱を使用して約５０℃以上約６５℃以下の範囲の温度に組織を局所的に加熱するのに十分な電力を使用して、急速な狭窄低減を達成することができる。
【００４５】
或いは、より穏やかな治療を実施してもよい。例えば、治療完了時に自然な状態の直径の約５０％の管腔がもたらされるが、更に、その後の加熱プロセスの完了後には自然な血管の開口直径の８０％以上をもたらすことができる（表３を参照）。治療された管腔組織の再吸収は、標的組織治療区域による好ましい生物学的応答である。幾つかの実施形態では、少なくともある狭窄組織を、約５５℃以上約８０℃以下の範囲の温度に加熱してもよい。最大約１００℃のより高い温度を、組織治療の目的に使用することができる。
【００４６】
他の実施形態では、加熱は、約５０℃〜約６５℃の範囲の組織温度を提供するように制御され、幾つかの実施形態では、約６３℃の最大組織温度から利益を得ることができる。本発明のシステム及び方法は、バルーン血管形成に典型的に伴うバルーン拡張圧力未満（１０気圧（１０１３ｋＰａ）以上とは対照的に、６気圧（６０８ｋＰａ）以下）で使用することができ、それにより慢性的に再狭窄をもたらすことが知られている解離及び拡張による組織傷害を回避することができるという利点がある。場合によっては、組織の治療は、管腔の所望の開口を提供又は維持するために、単一の外科処置中に又はその１か月後以降に（その１年後以降でさえ）繰り返すことができる。
【００４７】
組織の表面温度を約５０℃以上約６５℃以下の範囲に維持するために、所望の組織応答を導き出すために選択される電力及び時間の組み合わせを使用して、治療領域（電極対間にある組織）に電力を適用する。表１には、種々の電極エネルギー設定、及び達成された表面温度対時間を使用して、屍体大動脈で行われた実験的試験のサンプル結果が示されている。平均電力を１〜５ワットで０．５〜１０秒間変化させることにより到達された表面温度は、５０℃〜６５℃であった。試験投与量は、下記の表１に示されている。
【００４８】
【表１】
2014533130.tif 000003
特定の対にある電極の長さ及び間隔の場合、これら要因は、電力及びインピーダンスと相互に関連する。電極の長さが減少すると共に、発電装置から見たインピーダンスは上昇することになるが、組織の体積は低下することになり、そのため発電装置の電力設定は減少する場合がある。電極間の間隙が広がると共に、発電装置から見たインピーダンスは上昇することになるが、組織の体積も同様に増加することになり、そのため発電装置の電力設定は増大するはずである。したがって、電極の長さを減少させ、電極間隔を増加させる場合、負荷インピーダンスに対する効果はおおよそ反対である。
【００４９】
所望の電力、エネルギー、及び治療時間は、同様に相互に関連しており、少なくとも電極の幾何学的配置とも関連する場合もある。非常に一般的に言えば、長期間加えられた低電力治療は、比較的より高い総エネルギーによる治療になる傾向があり、より短期間の高電力治療は、より低エネルギー治療になる傾向がある。電極間隔が２倍になると、電力は４倍増加する場合がある。組織に伝達される電力は、多くの場合電力及びエネルギー密度を望ましい範囲に維持するために、特定の電極配置に対して較正及び基準化することができる。
【００５０】
電力設定は、電極配置を変えることにより、基準化してもよい。例えば、電極の内部端部間距離が２倍になると、組織の体積がおよそ４倍になるため、およそ４倍の電力が加えられる場合がある。そのため、本明細書に記載の例示的な実施形態とは多少異なる電極配置を、およそ４〜２０ワットの電力範囲内で使用することができる。電極を短くし、したがってリモデリング領域の体積を短縮及び低減すると、組織体積に加えることができる電力の大きさも影響を受けるだろう。
【００５１】
図３６を参照すると、この複雑な一連の関係性を定量化し、例示的な治療デバイスが作動する好ましい間隔に結びつけるために、これらパラメータの幾つかの安全値間の経験的な関連性が生成され、グラフ的に、表の形態で、又は数学的関係性により提供されてもよい。特に有利な関連性を記述する例示的な数式は、以下の通りである：電力＝ｂ＊ｘ＾２＊Ｌ＊（ｔ＾（−０．５９））、式中、ｂは、０．２〜０．６の範囲のパラメータであり、ｘは、ミリメートルで表された電極の内部端部間距離であり、Ｌは、ミリメートルで表された電極の長さであり（リモデリング領域の近似的な長さでもある）、電力はワットで表されており、ｔは秒で表された時間であり、ｂの単位は、ワット／（ｍｍ＾３）＊（秒＾０．５９）である。この数式により記述される範囲での例示的な治療には、本明細書に記載の例示的な電極の幾何学的配置を使用した、４ワットで２秒間、３ワットで３秒間、２ワットで４秒間、及び１ワットで１２秒間等の治療が含まれる。加えて、０．２５ワットで１８０秒間等の非常に低い電力での長期間の治療が、この関連性に含まれている。代替的な好適治療範囲は、電極の寸法による最大電力及び時間の概数を示す、図３６に示されている一連の曲線内又はその付近に入る。また更なる代替的治療パラメータ値は、少数の異なる電極対の幾何学的配置の電力及び時間の異なる組み合わせの場合の総エネルギーを示す表２を参照すると理解することができる。
【００５２】
【表２】
2014533130.tif 000004
例示的なカテーテルシステム１０が、図２及び３に模式的に示されている。エネルギー送達カテーテル１２は、近位端部１６及び遠位端部１８を有するカテーテル本体１４を含む。カテーテル本体１４は、可撓性であり、カテーテル軸２０を規定し、吸引管腔２２及び洗浄管腔２４を含む（図を３参照）。以下に述べるように、また更なる管腔が、ガイドワイヤ又は画像システム等のために設けられてもよい。管腔２２は、吸引だけでなく、感知及び／又は画像化用に使用してもよい。
【００５３】
カテーテル１２は、遠位端部１８に隣接した径方向に拡張可能な構造体２６及び近位端部１６に隣接した筺体２８を含む。遠位先端３０は、吸引管腔２２を密閉し、ガイドワイヤ及び画像化装置等の通過を可能にするための一体型先端バルブを含んでいてもよい。
【００５４】
近位筺体２８は、吸引管腔２２と流体連通している第１のコネクタ３２を含む。吸引管腔２２は、吸引すなわち拡張可能な構造体内からの残屑及びガスの吸引を可能にするように、拡張可能な構造体２６内に吸引ポートを有していてもよい。また、吸引管腔２２は、ガイドワイヤの、血管内画像化カテーテルの、及び／又は血管内放射線治療用カテーテル若しくは狭窄阻害薬を遠位に進入させるための接近管腔として使用してもよい。したがって、コネクタ３２は、遠位端部１８に隣接及び／又はそれを越えてカテーテル本体１４内に進入可能なアテローム性動脈硬化物質検出器３６を有する画像化カテーテル３４を選択的に収納することができ、上記検出器は、血管内超音波振動子、光干渉断層撮影センサ、又はＭＲＩアンテナ等を含むことが多い。画像化カテーテル３４の画像化コネクタ３８は、ディスプレイ３９の軸２０周囲のアテローム性動脈硬化厚の円周方向測定を可能にする画像化シグナルを送信する。
【００５５】
場合によっては、コネクタ３２は、再狭窄阻害治療カテーテル４０も収納する。この場合は、上記治療カテーテルは、血管内放射線カテーテルを含む。そのような放射線カテーテルは、この場合も拡張可能な構造体２６に又はそれを越えてカテーテル本体１４内を遠位に進入させることができる放射線源４２を含んでいてもよい。
【００５６】
近位筺体２８の第２のコネクタ４４は、洗浄管腔２４と流体連通している（図４を参照）。第２のコネクタ４４は、導電性又は非導電性の液体等を導入するための、理想的にはヘパリン処理生理食塩水を導入するための洗浄流体供給源に接続されていてもよい。第１及び第２のコネクタ３２、４４は両方とも、場合によっては、Ｌｕｅｒ−Ｌｏｃ（商標）コネクタ等の標準的コネクタを含んでいてもよい。図３には、吸引真空源／輸液供給源４５に接続されているコネクタ４４が、模式的に示されている。
【００５７】
次に、図１６を参照すると、例示的なカテーテルシステム２８０が示されている。この実施形態では、カテーテル本体２８２は、画像化カテーテルをそこに収納し、洗浄流体を洗浄ポート２８４に流すための洗浄管腔としても使用するのに十分な程度に大きな単一管腔のみを含む。管腔は、直径が洗浄ポート２８４の遠位で減少してもよく、直径が減少した部分２８６は、複数の洗浄ポートからの洗浄液体を径方向外向きに導くように、その管腔内で画像化カテーテルを適宜受容する。この実施形態は、穏やかな加熱が、場合によっては吸引を必要とせずに血管サイズを改善する図１４Ａ〜１４Ｈに示されている方法を使用して、アテローム性動脈硬化物質をリモデリングする際に特に有用であり得る。
【００５８】
カテーテル本体２８２は、導電性ワイヤ（例えば、銅線又はベリリウム−銅ワイヤ）が、例えばポリイミド層などの高温及び／又は高強度断熱材で覆われている編組シャフトを含んでいてもよい。編組ワイヤは、カテーテル本体２８２のシャフトを形成する物質の層の間に挟まれていてもよい。例えば、シャフトは、ポリエチレンの層、内側Ｔｅｆｌｏｎ（商標）ＰＴＦＥ層、及び外側ナイロン層等を含んでいてもよい。
【００５９】
シャフト２８２のワイヤは、電流がそれらを流れる際にワイヤ間の容量性喪失を抑制するために編組されていてもよい。エネルギー源からカテーテルシステムの電極に電流を流すワイヤと、電極からエネルギー源に電流を戻すワイヤとが平行でなく、角度があり、理想的には垂直であると、容量性喪失を減少させることができる。これは、１インチ（２．５４ｃｍ）当たりの適切なピッチで又は幾つかのピークで、ワイヤを編組することにより達成することができる。カテーテルシステム２８０のバスケット構造体１７０が含まれていてもよく、バスケット構造体は、図１２Ａ〜１２Ｈを参照してより詳細に記述されている。ガイド２８６は、バスケット１７０を貫通して伸張していてもよく、場合によっては、ＨＤＰＥ又はＰＥＴ等を含む、画像化カテーテルに対して透明な材料を含んでいてもよい。
【００６０】
次に、図２、３及び４を参照すると、近位筺体２８は、電気コネクタ４６も収納する。コネクタ４６は、複数の電気的接続部を含んでおり、各々が専用導体５２を介して電極５０に電気的に接続している。これにより、電極５０のサブセットを容易に励起させることが可能になり、電極は、双極性又は単極性の高周波エネルギーで励起されることが多い。したがって、電気コネクタ４６は、コントローラ４７を介して高周波発生器に接続されていることが多く、コントローラは、係合された管腔壁の偏心部分にエネルギーを選択的に導くことを可能にする。単極性高周波エネルギーが使用される場合、患者アースは、（例えば）外部電極又はカテーテル本体１４の電極により提供される場合がある。プロセッサ４９は、画像化カテーテル３４からの信号を操作してディスプレイ３９に画像を生成することができ、吸引、洗浄、及び／又は治療を協調させることができ、治療を画像に自動的に登録することができる。
【００６１】
プロセッサ４９は、典型的には、コンピュータハードウェア及び／又はソフトウェアを含むことになり、本明細書に記載の方法の１つ又は複数の幾つか又は全てを実施するための機械可読プログラム指示又はコードを実行する１つ又は複数のプログラム可能なプロセッサユニットを含んでいることが多い。コードは、メモリ（場合によっては、読み出し専用メモリ、ランダムアクセスメモリー、不揮発性メモリ等）及び／又は記録媒体（フロッピー（登録商標）ディスク、ハードドライブ、ＣＤ、ＤＶＤ、メモリスティック等）等の有形媒体に具現化されていることが多いだろう。また、コード並びに／又は関連データ及びシグナルは、ネットワーク接続（ワイヤレスネットワーク、イーサネット（登録商標）、インターネット、イントラネット等）を介してプロセッサに又はプロセッサから送信することができ、コードの幾つか又は全てを、１つ又は複数のバスを介してカテーテルシステム１０の部品間に及びプロセッサ４９内に送信することもでき、適切な標準的又は専用の通信カード、コネクタ、及びケーブルが、プロセッサに含まれていることが多いだろう。プロセッサ４９は、プロセッサをソフトウェアコードでプログラムすることにより、本明細書に記載の計算及びシグナル送信ステップを少なくとも部分的に実施するように構成されることが多いだろう。ソフトウェアコードは、単一のプログラム、一連の個別のサブルーチン、又は関連プログラムとして書かれていてもよい。プロセッサは、標準的な又は専用のデジタル及び／又はアナログ信号処理ハードウェア、ソフトウェア、及び／又はファームウェアを含んでいてもよく、典型的には、患者の治療中に本明細書に記載の計算を実施するのに十分な処理能力を有しているだろう。場合によっては、プロセッサは、パソコン、ノート型コンピュータ、タブレットコンピュータ、専用処理ユニット、又はそれらの組み合わせを含む。また、現代的なコンピュータシステムに備わっている標準的な又は専用の入力デバイス（マウス、キーボード、タッチスクリーン、ジョイスティック等）及び出力デバイス（プリンタ、スピーカ、ディスプレイ等）が含まれていてもよく、複数の処理ユニット（又は別々のコンピュータであってもよい）を有するプロセッサを、広範な集中データ処理構造又は分散データ処理構造に使用することができる。
【００６２】
一般的に、本発明では、高度に弾性の拡張可能な、特にバルーンの構造体又はバスケットを規定するように穿孔により隔てられている構造部材から形成される拡張可能な構造体を使用することができる。そのような構造体は、アテローム性動脈硬化物質を除去する前、除去中、及び／又は除去した後に、動脈直径と一致させることができる。この拡張性により、電極を標的区域に直接接触させることが可能になるが、本発明のシステムは、高周波エネルギー経路を完成するために導電性流体環境を使用してもよく、又は逆に、非導電性流体を使用して、組織を介して導かれるエネルギーを増強してもよい。複数の電極を、拡張可能な構造体の中間部分周囲に円周方向に分布させることができ、偏心的な組織治療を可能にするように、これら電極のサブセットを活性化させることができる。
【００６３】
拡張可能な構造体２６は、図４に、より詳細に示されている。拡張可能な構造体２６は、拘束シース内部から開放された際に弾性的に拡張してもよく、又は先端３０を、場合によっては引張りワイヤ又は内部カテーテル本体５８等を使用して、遠位端部１８に向かって引張ることにより拡張させてもよい（図２を参照）。拡張可能な構造体２６は、この場合、その間に開口又は穿孔５６を有する一連の構造支柱又はエレメント５４を有する穿孔構造又はバスケットを含む。穿孔５６は、例えば、可撓性チューブ材料に細長いスリットを切ることにより形成されていてもよく、又はバスケットは、編組した細長いワイヤ若しくはリボン又は他の好適な材料により形成されていてもよい。
【００６４】
拡張可能な構造体２６は、一般的に、近位部分６０、遠位部分６２、及びその間の中間部分６４を含む。各電極５０は、中間部分６４に沿って、関連するバスケットエレメント５４に取り付けられており、関連する導体５２は、電極から近位に伸長している。電極５０は、アレイの軸２０の周りに円周方向に分布されており、隣接する電極は、好ましくは軸方向にオフセットされており、理想的には、近位軸位置と遠位軸位置との間で互い違いに又は交互に配置されている。これにより、双極性エネルギーを、隣接する円周方向電極間（軸方向にオフセットされている場合がある）、隣接する遠位電極間、及び隣接する近位電極間等に導くことが可能になる。
【００６５】
幾つかの実施形態では、近位及び遠位バリヤ６６、６８は、拡張可能な構造体２６の近位及び遠位部分６０、６２で径方向に拡張する。バリヤ６６、６８は、隣接する電極５０で発生したあらゆる残屑及びガスが、カテーテル１２を越えて体内管腔内に移動するのを抑制する。また、バリヤ６６、６８は、例えば、血管内の血液をより有利な電極用の流体環境に置換することにより、少なくとも部分的に隔離された環境が、体内管腔内に確立されることを可能にする。代替的なバリヤが、バリヤ６６、６８の代わりに（又はそれらと組み合わせて）設けられていてもよい。それらには、拡張可能な部材２６、弾性リップ、又は他のそのようなバリヤ構造から軸方向にオフセットされている１つ又は複数のバルーンが含まれる。他の実施形態では、リモデリングは、著しい残屑を発生させずに達成することができ、所望の治療環境は、幾つかのシステムがバリヤの使用を回避できるように局所的な洗浄及び／又は吸引流動を提供することができる。
【００６６】
例示的な拡張可能な構造体２６は、ニッケルチタン合金又はＮｉｔｉｎｏｌ（商標）チューブ等の超弾性合金チューブにスロットを切ることにより形成される。図６を参照すると理解することができるように、拡張可能な構造体５４は、電極及び／又は電極取付位置８２に隣接して増強された円周方向幅８０を有していてもよい。図５に示されているように、電極取付用パッド８２に隣接する幅８０の局所的な増強は、上述のように、軸方向にオフセットされていてもよい。拡張可能な部材５４を形成するスロット、したがって拡張可能な部材それ自体は、例えば、長さが約０．８インチ（２．０３ｃｍ）であってもよく、上記拡張可能な部材は、約０．２５インチ（０．６４ｃｍ）の円周方向幅を有する。
【００６７】
次に、図７Ａ及び７Ｂを参照すると、縮径可能な円錐の形態である拡張可能バリヤの側面図及び端面図が示されている。バリヤ６６は、この場合、例えば、Ｎｉｔｉｎｏｌ（商標）編組等の超弾性合金の編組を、液体シリコーンに浸漬して、それを硬化させることにより、シリコーンでコーティングされた編組Ｎｉｔｉｎｏｌ（商標）ワイヤ８４を含む。その後、そのような円錐を、拡張可能な構造体の近位及び遠位部分を覆うように取り付けてもよい。上記で述べたように、様々な代替的バリヤ膜を使用することができる。図７Ｃには、バスケットに直接コーティングされている一体型バリヤ７７を有するバスケット７５が示されている。バリヤ７７は、非常に断裂耐性であり得るポリウレタンを含む。代替的バリヤ膜は、ＰＴ１−Ｅ等の他の物質を含んでいてもよい。
【００６８】
次に、図８及び９を参照すると、ポリイミド合金の拡張可能な部材５４により支持されている例示的な電極５０は、高温ポリマーでコーティングされていてもよい。導体５２は、上述のように電極５０から近位に伸長する。金、白金、又は白金／イリジウム合金等の高コントラスト放射線不透過性マーカが、これら支柱に又は同支柱の付近に取り付けられていてもよい。マーカは、電極として使用することもできる。
【００６９】
次に、図３３、３３Ａ、３４、３５Ａ〜３５Ｆを参照すると、本発明は、組織を穏やかにリモデリングして、動脈を広げることができるように、穏やかな熱を使用して約５０℃〜約６５℃の範囲の組織表面温度を提供するカテーテルシステムを使用して、動脈組織をリモデリングするための方法を開示する。上記方法は、バルーンを動脈組織に接触させる第１の圧力を用いて、カテーテルバルーンを動脈管腔内で拡張することを含む。複数の電極６３４は、バルーン６２０が動脈組織６５０と接触すると、動脈組織６５０と結合し、動脈組織６５０の複数のリモデリング領域を規定する。その後、複数の電極対６３４Ａ〜６３４Ｆを、関連する所望量の双極性組織リモデリングエネルギーで励起して、複数のリモデリング領域の各々を、関連する所望の組織リモデリングエネルギーで加熱する。リモデリングエネルギーは、筋収縮並びに管腔の急性及び長期閉塞を両方とも抑制するように構成される。幾つかの場合、治療しようとする組織の基線測定を得ることが望ましい場合がある（血管内超音波法、光干渉断層撮影法等の手段により特徴付けることができる）。組織特徴及び／又は特徴プロファイルは人によって異なる場合があるため、隣接する組織の区別を支援するために基線測定を行う場合がある。加えて、組織特徴及び／又は特徴プロファイル曲線を正規化して、異なる組織間で、関連する傾き、オフセット等の特定を容易にすることができる。
【００７０】
図３３に示されているように、本発明で使用されるカテーテルシステムの１つの実施形態は、血管形成バルーン６２０の外部に取り付けられた複数の電極６３４を有する血管形成カテーテルを含む。高周波コントローラ４９、発電装置又は電源６４２、及び接続ケーブル４６は、カテーテルにエネルギーを供給する。カテーテルは、長さがおよそ１３５ｃｍであってもよく、一般的な動脈サイズに収容されるように約２ｍｍ〜約１０ｍｍの範囲の直径のバルーンが設けられていてもよい。上記カテーテルでは、ステント内再狭窄等の管腔６６０に近接する組織又は他の疾患組織を改変して、より大きな動脈管腔をもたらすために、機械的エネルギー及び放射エネルギーが使用される。発生される温度は低く、合計適用時間は、今日実施されているほとんどの血管形成術よりも短い。上記カテーテルデバイスは、標準的血管形成装置と互換性があり、それにより、従来の血管形成技術を使用して、対側性又は同側性の一般的な大腿部からの血管接近が可能になる。カテーテルシステム１０は、近位端部１６及び遠位端部１８を有するカテーテル本体１４を有するバルーンカテーテル１２を含む。カテーテル本体１４は可撓性であり、カテーテル軸２０を規定しており、ガイドワイヤ管腔及び膨張管腔等の１つ又は複数の管腔を含んでいてもよい。灌流、流体送達、又は画像化等の他の治療又は応用が所望の場合、また更なる管腔が設けられていてもよい。カテーテル１２は、膨張可能なバルーン６２０を含む。筺体６２９は、ガイドワイヤ管腔６２２と流体連通している第１のコネクタ６２６及び膨張管腔６２４と流体連通している第２のコネクタ６２８を含む。膨張管腔６２４は、バルーン６２０と第２のコネクタ２８との間に伸長する。第１及び第２のコネクタ６２６、６２８は両方とも、場合によっては、Ｌｕｅｒ−Ｌｏｃ（商標）コネクタ等の標準的コネクタを含んでいてもよい。また、筺体６２９は、導体６３６を介して電極６３４に電気的に接続されている電気コネクタ６３８を収容する。これにより、電極６３４の容易な励起が可能になり、上記電極は、コントローラ４９、及び双極性又は単極性高周波エネルギー、マイクロ波エネルギー、超音波エネルギー、又は他の好適なエネルギー源等の電源６４２により励起されることが多い。１つの実施形態では、電気コネクタ４６は、コントローラ４９を介して高周波発生器に接続されており、コントローラ４９は、電極６３４にエネルギーを選択的に導くことを可能にする。電極６３４がバルーン６２０の表面に取り付けられており、関連する導体６３６が、電極から近位に伸長している。電極６３４は、多くの異なるパターン又はアレイでバルーン６２０に配置されていてもよい。システム１０は、単極性又は双極性のエネルギー適用に使用することができる。単極性エネルギーの送達の場合、外部電極パッド等の、カテーテルシャフト１４又は患者皮膚のいずれかでアースされている電極が使用される。双極性エネルギーの送達の場合、隣接する電極は、双極性エネルギーを隣接する円周方向の（軸方向にオフセットされている）電極６３４間に導くこと可能にするように、軸方向にオフセットされている。
【００７１】
図３３、３３Ａ、３４、及び３５Ｄを参照すると、選択されたアレイ又はサブアレイの電極間の多重化は、６３４Ａ〜６３４Ｆに示されているもの等、複数の電極対を選択的に励起することにより達成することができる。サブアレイの治療領域は、エネルギーがそこを通過するように、対をなす電極間に配置される。例えば、バルーン６２０周囲に分布されている電極６３４Ａ、６３４Ｂ、６３４Ｃ、６３４Ｄ、６３４Ｅ、６３４Ｆから選択される１対の電極（場合によっては、選択された電極は、互いに相対向する側に配置されている）を励起し、その後遮断し、次いで別の対を励起し、としてもよい。励起順序の一例は、６３４Ａ及び６３４Ｄ、その後６３４Ｂ及び６３４Ｅ、次に６３４Ｃ及び６３４Ｆであってもよい。対をなす電極間の双極性電位は、同じ一般組織領域にエネルギー経路６５３を誘導することができ、組織に消散する電力は、実質的に一定である。電極の組み合わせ６３４Ａ〜６３４Ｆは、エネルギー経路６５３により示されているような治療領域間の空間を最小限にするように選択することができ、治療領域は、電極対間の組織体積により規定することができる。例えば、ステント内再狭窄は、管腔の周縁全体へのエネルギー送達を必要とする場合があるが、管腔の開口部分は、健常血管の自然な状態での中心と同心性でない場合がある（例えば、図３５Ａに示されているように）。この状況では、電極６３４Ａ〜６３４Ｆの個々の対は、所望の温度に到達するか、又は移植ステント６５２近隣に到達するまで、励起及び制御することができる（図３５Ｅ）。場合によっては、第１の組織治療領域６５３間の間隙を満たすために、電極対を再度選択することができ、本質的に管腔の周縁全体が治療を受け、図３５Ｆに示されているように回復するように、エネルギーの制御された送達を繰り返してもよい。最も好ましくは、ステント内再狭窄を治療する場合、６３４Ａ〜６３４Ｆから選択される第１の複数の電極対を順次励起して、第１のパターンの治療領域を生成する。その後、第１の治療領域と少なくともある程度重複している第２のパターンの治療領域を生成するために、６３４Ａ〜６３４Ｆから選択される指標付けされた複数の電極対を選択し、その後順次励起して、使用されるエネルギー治療投与量を完了させる。ステント内再狭窄のための例示的なエネルギー投与量は、第１の複数の電極の場合、４ワットの電力で２秒間供給され、第２の複数の電極には４ワットの電力で１秒間供給されてもよい。
【００７２】
次に、図１３を参照すると、本明細書に記載のカテーテルシステムのコントローラは、様々な対の電極に対する様々な電力レベルの分布を可能にすることができる。例えば、図１３に示されているもの等のアテローム性動脈硬化物質ＡＭの円周方向分布に応じて、コントローラは、５０ワットのエネルギーを第１の電極２３０に、３０ワットのエネルギーを１対の第２の電極２３２に、わずか１０ワットのエネルギーを１対の第３の電極２３４に導くことができる。他の電極には、エネルギーが導かれていなくともよい。幾つかの実施形態では、様々な電極に導かれる様々な電力は、負荷サイクルを制御することにより供給される。例えば、５０ワットが、５０％の時間で１つ又は複数の電極を励起することにより供給され、３０ワットが、３０％の時間で電極を励起することにより供給される等である。上記サイクルの電力及び継続期間は、所望の治療を達成するための任意の値であってもよく、例えば、温度制御閉ループ制御アルゴリズム内で算出される電力及び時間が含まれていてもよい。
【００７３】
次に、図３４を参照すると、バルーン６２０は、一般的には、膨張管腔６２４に接続されている近位部分６３０、及びガイドワイヤ管腔６２２に接続されている遠位部分６３２を含む。バルーン６２０は、流体又はガスで膨張すると、径方向に拡張する。幾つかの実施形態では、流体又はガスは、非導電性及び／冷却されていてもよい。幾つかの実施形態では、バルーン６２０は、動脈組織と接触するように６気圧（６０８ｋＰａ）以下に加圧される低圧バルーンであってもよい。他の実施形態では、バルーン６２０は、標準的な血管形成バルーンである。バルーン６２０は、特に使用後に再配置するか又は取り出すために、径方向に拡張した膨張構成から小型構成へのバルーン再構成を容易にするように折り畳まれている、柔軟性又は非柔軟性バルーンを含んでいてもよい。好ましい実施形態では、バルーン６２０は、柔軟な材料で構成されており、６気圧（６０８ｋＰａ）以下の圧力に膨張する。
【００７４】
高周波エネルギーを試料に直接送達するには、単極性又は双極性の経路が必要とされる。単極構成には、エネルギーが発散する単極又は電極、及びエネルギーを吸収し、回路を完成させるアース板又はパッドが存在する。この構成では、アース用パッドよりも高いエネルギー密度が電極で生成され、電極の幾何学的配置及び電極に適用される電力と直接的に関連する、電極での単一患部区域又は治療領域がもたらされる。単極性電極の表面積が増加すると共に、治療領域のサイズも増加する。双極性構成では、２つの極又は電極を使用して、電極間に電界が確立され、したがって電流が流れるための導電経路が生成される。表面積のみで治療領域が確定される単極電極構成とは異なり、双極性電極構成には、３つの決定要因、即ち、電極間隔、平行の長さ、及び幅があり、それらの各々は、治療領域に対して別々の異なる効果を有する。
【００７５】
各決定的要因が患部治療領域に及ぼす効果及び発電装置から見た全体的インピーダンスを考慮に入れると、電極間の間隔又は距離は、最も大きな影響を及ぼし、その次が平行の長さであり、最後が電極幅である。電極間隔は、クーロンの法則に従う。つまり、非常に近距離では、発電装置から見たインピーダンスは非常に小さく、電極の間隔が増加すると共に、インピーダンスは、それらの間隔の２乗に比例する割合で増加する。この間隔が増加すると共に、インピーダンスの増加のため、より高い電位エネルギーが生成され、より深い治療深度をもたらすより大きな線束密度が生成される。２つの電極が共有する平行の長さを増加させると、平行な電極の長さが増加する分だけ治療領域を増加させる効果がある。更なる深度効果はなく、追加された長さによる増加があるのみである。この追加の長さは、電流が流れる可能性のある平行な経路が増加するため、発電装置から見たインピーダンスの低下を引き起こす。電極幅は、治療領域に及ぼす影響が最も少なく、電極間隔と同じ法則に従う。電極の幅が漸増的に増加しても、既存の電極エレメントの外縁に配置されている各漸増エレメントは逆二乗則に従うため、追加効果は小さい。この効果は小さい場合があるが、電極対の内縁の電流密度を低減することにより、発生する表面熱を低減する手助けとなる。この効果は、最小抵抗の経路が電極自体ではなく組織になるため、電極材料のコンダクタンスが、治療中の組織のコンダクタンスに接近するにつれて、増幅される。
【００７６】
図３３及び３３Ａを参照すると、遠位端部１８及びバルーン６２０を有する、カテーテルシステム１０のカテーテル本体１４は、電極６３４が、管腔壁６５０の組織及び管腔壁６６０に近接する組織等の、電極６３４に近接する組織にエネルギーを送達することができるように、体内管腔内に配置されている。組織６５０及び６６０のタイプ及び位置は、体内管腔の最大約１ｃｍ以上の距離の近隣に見出されるあらゆるタイプであってもよく、最も好ましい距離は、およそ約５ｍｍ以内又は以下である。
【００７７】
次に、図３５Ａ〜３５Ｆを参照すると、アテローム性動脈硬化（図３５Ａ）は、動脈管腔壁６５０に影響を及ぼす組織疾患の一般的な形態であり、大きく低減された管腔直径６５１又は完全に閉塞した管腔（非表示）をもたらす。当業者であれば、治療エネルギーの送達により治療されることが望ましい特定の解剖学的位置及び／又は生物学的プロセスに関連している場合があるため、管腔壁６５０が、内膜層、内側層、及び外膜層で構成されており、多数の細胞及び／又は組織状態及びタイプで更に構成されている場合があることを理解するだろう。
【００７８】
図３５Ｂに示されているように、血管形成及びステント構造体６５２の移植により、術後管腔６５１Ａの増大を直ちに確立することにより、血流の回復がもたらされる。血管形成及びステント移植は、動脈狭窄を治療するための十分に確立されている手段である。しかしながら、血管形成術に応答して発生する場合がある生物学的カスケードの副産物として、治療された管腔の再狭窄が生じることが多い。
【００７９】
再狭窄は、動脈壁内に新しい組織が増殖することであり、血小板、多形核白血球、マクロファージ集合の生物学的なカスケード機序により引き起こされ、内膜層での平滑筋細胞増殖に伴う、媒体から内膜への平滑筋細胞の遊走に結び付く。ステント内再狭窄の急性発症は、フィブリン及び血小板沈着を促進する内皮傷害に対する急性炎症反応と共に、プラークの移動及び血栓の再構築から始まる。白血球は、バルーン拡張及びステント移植により引き起こされる傷害に及びその周辺に集合する。生物学的カスケードが継続すると共に、白血球動員は更に維持される。ステント内再狭窄のプロセスが継続すると共に、内側層の平滑筋細胞は、新生内膜組織として更に増殖する前に、改変され、内側層から内膜層に移動する。狭窄新生内膜組織の体積は、主にプロテオグリカン及びコラーゲンで構成される細胞外マトリックスの平滑筋細胞合成により増加する。
【００８０】
図３５Ｃ、４９Ａ、５０Ａ、及び５１Ａには、ステント内再狭窄が、後に治療管腔の低減をもたらす様子が示されている。上述の生物学的プロセスの結果として、術後管腔直径６５１Ａは、管腔直径６５１Ｂに低減される。ステント構造体６５２は、依然として完全であるが、管腔壁６５０の細胞増殖は、ステント構造体６５２を完全に取り囲み、管腔開存性の維持を無効にしている。再狭窄及び移植ステント存在の組み合わせは、有効な治療に対する幾つかの困難をもたらす。血管形成の再実施は、再狭窄が元の血管形成術により引き起こされた局所的外傷の結果であり得るため、効果的ではない可能性が高い。更に、移植ステント構造体６５２が、第２のステント内血管形成術中に破損する可能性があるというリスクがある。機械的切除術は、ステント内再狭窄を治療するための血管形成の代替治療であるが、機械的切除は、更なる組織外傷をもたらすことが多く、また、ステント構造体６５２を損傷する可能性を示す場合がある。加熱切除は、血管形成の更なる代替治療であるが、組織の切除除去に伴う高温も、切除部位に隣接する組織の熱傷の結果として、組織損傷及び管腔の最終的な再狭窄をもたらす場合がある。したがって、管腔壁６５０の隣接組織に対する外傷的熱損傷を回避し、ステント構造体６５２に対する損傷を回避する、ステント内再狭窄を熱的に減量するための手段及び術式は、現在利用可能な治療手段に対して有利性を示す。
【００８１】
次に、図３５Ｄを参照すると、図３３のカテーテルシステム１０のバルーン６２０は、再狭窄直径６５１Ｂに近似する直径の管腔壁６５０と膨張接触した状態で示されている（図３５Ｃ）。バルーン圧力は、電極６３４Ａ〜６３４Ｆと管腔壁６５０との電気的接触をもたらし、エネルギー経路６５３を、必要に応じて種々の電極６３４Ａ〜６３４Ｆ間で確立させ得るのに十分である。組織の第１の分析は、一連の周波数のエネルギーバーストを使用して、エネルギー経路６５３からエネルギーを適用して、インピーダンスを測定することにより、本明細書に記載のＩＶＵＳ等の他の画像化様式を使用することにより、又はインピーダンス分析及び画像化を組み合わせてを使用することにより行うことができる。説明のために、バルーン６２０は、複数の電極６３４Ａ〜６３４Ｆと共に示されているが、任意の数の電極を、バルーン６２０の周縁に分布させることができる。加えて、エネルギー経路６５３は、説明のために特定の電極間に示されているが、単極構成、双極構成、及び電極多重化の双極構成を使用して、対を形成する任意の電極間で形成されていてもよい。この配置は、特に、特定深度の電極対間の体積を有する電極対６３４Ａ〜６３４Ｆ（「リモデリング領域」又は「治療領域」）間の組織の治療領域又は区間に、エネルギー又は熱（「組織リモデリングエネルギー」）を送達する、組織を通るエネルギー経路６５３を生成する。異なる組み合わせの電極対を使用すると、重複する対を使用することによりリモデリング領域間の間隔を低減又は排除することができる。
【００８２】
双極システムにおいて電極６３４Ａ〜６３４Ｆの対を使用することにより、組織リモデリングエネルギーは、リモデリング領域の電極対間にある非標的組織、標的組織、又は非標的組織と標的組織との組み合わせの１つ又は複数を通過することになる。任意の数の電極対を、異なるパターン又はアレイで使用して、幾つかのリモデリング領域を生成することができる。コントローラ４９（図２及び３３）は、定電力、定電流、又は定電圧のいずれかを加えてもよく、又は一定温度に調節してもよく、最も有利なものを選べばよい。本明細書に記載の加熱及び制御方法を使用して、治療投与量のエネルギーを管腔壁６５０に適用し、ステント内再狭窄の収縮及びリモデリングを引き起こし、組織外傷及び更なるその後の管腔狭窄を生ずるかもしれない程度に非標的組織が加熱されることを回避しつつ、エネルギーの適用により標的組織を減量することができる。
【００８３】
次に、図３５Ｅを参照すると、進行中のステント内再狭窄の熱治療が示されている。バルーン６２０の直径は、管腔壁６５０との組織接触を維持するように更に増加される場合があるが、バルーン６２０の圧力は、管腔拡張の手段としては使用されない。バルーン６２０の電極６３４が、経路６５３に沿った治療エネルギーの送達を継続すると共に、管腔壁６５０の以前の閉塞性組織は収縮し、管腔開存性の回復がもたらされる。開存性が回復されると共に、ステント構造体６５２は、露出し始める場合がある。電極６３４Ａ〜６３４Ｆは、選択的に励起させることができるため、電極６３４とステント構造体６５２との接近又は実際の接触の程度に応じて、ある特定の電極を励起させるか又は励起させないことを選択するかのいずれかであり得る。図に示されているように、電極対６３４Ｆ及び６３４Ａは、電極６３４Ａとステント構造体６５２との「接触」地点があるため、励起が中止される。代替的な例として、電極６３４Ｅ及び６３４Ｆを選択して、電極６３４Ｆとステント構造体６５２とが実際に接触するまで励起させてもよく、又は電極６３４Ｆがステント構造体６５２に十分に近接しているため励起を中止してもよい。電極対６３４Ｄ及び６３４Ｅ並びに電極対６３４Ｂ及び６３４Ｃは、ステント構造体６５２への実際の接触又は十分な接近が達成されるまで、励起を継続させてもよい。エネルギー経路６５３に沿って電極対により形成される電気回路のインピーダンスの変化を使用して、電極６３４へのステント構造体６５２の接近度を決定することができ、治療前及び／又は治療中の組織特徴付けに基づいて、電極６３４Ａ〜６３４Ｆを選択的に励起させることができる。
【００８４】
次に、図３５Ｆを参照すると、管腔壁６５０による以前のステント内再狭窄を熱治療した後の、その結果生じた管腔直径６５１Ｃは、以前の直径６５１Ｂより増加している（図３５Ｃ）。説明のために、管腔６５１Ｃは、ステント構造体６５２の内径とほぼ同じであるように示されている。管腔の最終直径は、エネルギー送達、組織温度制御、医師が選択した要件等に基づき、任意の好ましい直径であってもよい。
【００８５】
ステント内再狭窄を治療するための方法は、本明細書に記載の同じエネルギー送達及び組織治療デバイス並びに方法を使用して、血管のステント留置部分の外にある病変又はステント留置部分の間にある病変の治療を含むように更に構成されていてもよい。これは、ステント内狭窄、ステント間の狭窄、及び／又は動脈の長さのかなりの部分に沿った狭窄を有する動脈の区間を有することが一般的であるびまん性動脈疾患の場合に特に有利であり得る。
【００８６】
本発明の物理的実施形態を使用したステント内再狭窄の熱治療の１つの好ましい例では、バルーンを、管腔組織と電極との電気的接触を引き起こすのに十分な圧力に膨張させる。バルーン圧力は、約２０気圧（２０２６ｋＰａ）以下、より好ましくは約１０気圧（１０１３ｋＰａ）以下、最も好ましくは約６気圧（６０８ｋＰａ）以下であってもよい。図３５Ｄの例示的な電極配置を使用して、電極対６３４Ｆ及び６３４Ａ、６３４Ｂ及び６３４Ｃ、６３４Ｄ及び６３４Ｅを、約４ワットの電力で約２秒間励起させる。その後、６３４Ａ及び６３４Ｂ、６３４Ｃ及び６３４Ｄ、６３４Ｅ及び６３４Ｆの交互の電極対を選択して、約４ワットの電力で約１秒間励起させる。標的組織には、約６５℃以下の治療リモデリングエネルギーが提供される。
【００８７】
コントローラ４９（図２及び３３）は、電極を約０．２５〜５ワットの平均電力で１〜１８０秒間励起させることができる。より高エネルギー治療は、０．５ワットで９０秒間又は０．２５ワットで１８０秒間等のより低電力及びより長継続期間で実施することができる。治療の電力及び継続期間を大規模化するには、より広い電極間隔を使用することが適切だろう。その場合には、平均電力は５ワットを超えていてもよく、総エネルギーは４５ジュールを超えていてもよい。同様に、より短いか又はより小さな電極対を使用する場合、平均電力の規模を低下させることが必要となるだろう。総エネルギーは４ジュール未満であってもよい。電力と継続期間は、深刻な損傷を引き起こさない程度に少なく、特に血管内の疾患組織４８を切除しない程度に少なく較正される。また、本システムでの応用及び／又は使用に好適な方法及びデバイスは、中でも以下の文献に記載されており、これらの文献の各々の開示は全て、参照により本明細書に組み込まれる：米国特許第５，０９８，４３１号明細書；米国特許第５，７４９，９１４号明細書；米国特許第５，４５４，８０９号明細書；米国特許第４，６８２，５９６号明細書；米国特許第６，５８２，４２３号明細書。
【００８８】
異なる組織タイプは、ある周波数又は周波数範囲のエネルギーを他の周波数よりも容易に組織に吸収させる異なる特徴的電気インピーダンスを有する。組織がより伝導性である特定の周波数又は周波数範囲のエネルギーを適用することにより、エネルギーはより容易にその組織に浸透する。周波数標的化とは、標的組織のインピーダンスが、非標的組織のインピーダンス以上である周波数又は周波数範囲を決定することにより、閾値周波数以下での手術等により、より多くのエネルギーを標的組織に送達しようとすることである。例えば、特定の周波数又は周波数範囲で送達されるエネルギーは、それら特定の周波数以外で送達されるエネルギーよりも付随組織でより多くの熱を消散させる場合がある。
【００８９】
閉ループ制御は、図２５を参照すると理解することができる。周波数範囲にわたる及び複数の電極にわたるインピーダンス測定を使用して、場合によっては、治療前及び治療中にＩＶＵＳ等の併用腔内測定デバイスと相関させることにより、組織目標に対する電極位置を確認することができる。コントローラは、場合によっては、温度変化、電極対組織境界インピーダンス、組織インピーダンス、電極対組織又は血液接触、及び超音波源又は他の供給源からの腔内幾何学的配置及び組織タイプを含む、組織状態に関するデータを、閉ループ制御系３６６への入力として使用することができる。
【００９０】
図３３〜３５Ｆを参照すると、エネルギー送達は、電極６３４の励起を制御するために使用されるコントローラ４９（図３、３３）による閉ループ制御を使用して制御することができる。最も典型的には、電力発生装置６４２を制御して、一定の出力が達成されるように電圧を変化させることができる。或いは、電流を変化させてもよい。更に、制御ループ変数は、電力、インピーダンス、インピーダンス位相角、及び温度の１つ又は複数から選択してもよい。
【００９１】
電力が制御パラメータとして使用される場合、電圧及び電流を測定し、電圧を調節して、事前に設定した又は規定の電力設定値に従って許容範囲内にある比較的一定の出力を達成することができる。場合によっては、位相角差に基づく電力率補正を行うために、電圧と電流との位相角差が、電力計算に含まれていてもよい。インピーダンスが制御パラメータとして使用される場合、組織温度及び／又は組織状態の変化に基づくインピーダンス実測変化を使用して、規定のインピーダンスをある期間許容範囲内に維持するために電力を調節する場合に、電力を停止させるか又は継続させるかの閾値を規定することができる。
【００９２】
温度が制御パラメータとして使用される場合、熱電対、サーミスタ、又は赤外線センサ等で構成されている随意の温度センサ６７０又は７０３（それぞれ、図３３Ａ及び図４２に示されている）を使用して温度を測定することができ、規定の温度又は温度範囲を電力調節と共に使用して、センサ６７０又は７０３近隣の温度をある温度範囲内に維持することができる。図４２に示されている本発明の１つの電極実施形態では、バルーン６２０（図３３Ａ）の電極等の、電極７００の１つ又は複数が、バルーンに取り付けられていてもよく、電極７００は、電極導体７０１、複数のエネルギー送達表面７０２及び導体７０４を有する温度感知手段７０３を含むように更に構成されているフレックス回路で構成されている。温度感知手段７０３は、サーミスタ、熱電対、又は赤外線センサ等で構成されていてもよく、導体７０４を介して電力制御ループに測定情報を送信することができる。電極７００は、放射線不透性材料を含むように構成されていてもよく、１つの好ましい手法では、複数のエネルギー送達表面７０２の１つ又は複数が、金又は白金等の導電性放射線不透性材料を使用して構成されている。バルーン６２０周囲の電極７００の数及び分布パターンは、付随組織に対する相当な熱損傷を回避しつつ、組織治療領域にエネルギーを送達するための十分に均一な手段を提供する任意のパターンであってもよい。回路の可撓性を支援し、未拡張バルーンの存在感を最小限にするのを支援するために、導体７０１及び７０４は、１平方フィート（０．０９３ｍ２）当たり０．５オンス（１４．１８ｇ）の薄い導電性層を有する約０．０００５インチ（０．０１３ｍｍ）の薄さの厚さを有する基材で構成されていてもよい。電極７００の１つ又は複数の表面は、バルーン６２０への接着のために、及び／又は導体７０１、７０４と組織との間にバリヤを提供するためにポリマーで構成されていてもよい。
【００９３】
電圧、電流、インピーダンス、及び温度の１つ又は複数を、閉ループ制御パラメータとして使用することができる。例えば、電力が金属ステント等の高電導性材料の近隣に送達される場合は、電流が、閉ループ制御パラメータであってもよい。この場合、インピーダンスが、ある／所定の／規定のレベル以下である場合、電力送達を停止させる等により、電流を制限することが賢明である場合がある。又は、電力制限制御アルゴリズムの場合（インピーダンス低下時に、電流を増加させることになる）、ある／事前設定のインピーダンスレベル以下で送達される最大電流を更に制限してもよい。この方法は、インピーダンスが、ある／事前設定の閾値未満に低下すると共に、電力を低下させる効果を有する。場合によっては、エネルギーのパルス幅調節及びエネルギーの振幅調節の１つ又は両方が、制御手段内に含まれていてもよい。幾つかの場合、その組成（例えば、コバルトクロム対ニッケルチタン、ポリマー、ポリマーコーティング等）の性質に十分な程度に、ステントのインピーダンスを大きく変動させて、ステントと又はその近隣との接触を示す場合があるインピーダンスの範囲を提供することができる。幾つかの実施形態では、インピーダンスを使用して、非ステント新生内膜狭窄組織の既知の基線電気的特徴を比較することにより、及びそれら特徴をステント内狭窄組織の特徴と比較することにより、移植ステントの性質を特定及び／又はそれに従ってエネルギー送達を調整することができる。測定された違いは、移植ステントの性質に起因する場合があり、したがって、プロセッサ及び発電装置は、ステントの存在を考慮に入れることにより、それに従って制御パラメータを適用することができる。幾つかの実施形態では、既知のステントタイプの既知の電気的特徴の表が、エネルギー送達制御アルゴリズムに組み込まれていてもよく、エネルギー送達プロファイルは、組織分析により自動的に選択されるか又は作業者により選択されるかのいずれでもよい。エネルギー送達が、移植ステントの性質を明示的に補償することができる実施形態では、エネルギー送達は、組成物の材料及びコーティング等の温度感受性属性を有するステントに対する熱損傷を回避するように制御することができる。
【００９４】
図２５を参照すると、システムプロセッサのハードウェア及び／又はソフトウェアを利用する閉ループ治療コントローラ３６６を使用するインピーダンス測定は、治療制御を容易にすることができる。周波数範囲にわたる及び複数の電極にわたるそのような制御を使用して、適用区域の組織の組織収縮又は変性等の物理変化をモニター及び確認することができる。このデータを使用して、超音波法等の他の腔内観察技術により観察される物理変化を確認することができる。超音波等の腔内測定デバイスからの入力３７０と組み合わせたインピーダンス測定からのデータ３６８を使用して、コントローラ又はプロセッサモジュール３７２の一連の所定の規則から電極選択を決定することができる。また、このタイプの制御系を自動モードで使用して、疾患腔内組織、ステント内再狭窄、又は他のそのような標的組織を診断及び治療することができるか、又は管腔に近接する標的組織を特定し、エネルギーを導くことができる。
【００９５】
電極スイッチングの実施には、多種多様な選択的励起電極回路、スイッチタイプ、及びスイッチ位置等のいずれを使用してもよく、それらの幾つかは、図２６Ａ〜２６Ｃに模式的に示されている。電極スイッチは、１つの外部コネクタ点３７６が、カテーテル３７８の各電極に設けられ、１つの電極３８０当たり１つのワイヤが、カテーテルの本体に対して、本体に、及び／又は本体に沿って伸張するように、外部機器又は外部制御ボックス３７４に配置することができる。或いは、電極スイッチ機構３８６、３８８は、外部スイッチング用にはカテーテルの近位端部付近、又は内部スイッチング用にはカテーテルの遠位端部付近のいずれかで、それぞれカテーテル３８２、３８４に埋め込まれていてもよい。限られた数（例えば、４つの）ワイヤ３９０が、スイッチング機構の近位に伸長していてもよく、１つの電極当たり１つのワイヤが、スイッチング機構の遠位に伸長していてもよい。個々の電極と高周波発生器又はインピーダンス測定デバイスとの接続は、電気機械的手段又はソリッドステート手段のいずれかにより達成することができる。
【００９６】
カテーテルの遠位端部に配置されたスイッチング機構が有利である場合がある。カテーテルに配置されている場合、スイッチング機構は、カテーテル本体のワイヤの数を減少させるために遠位端部に配置されていてよく、又は近位端部に配置されていてもよい。スイッチング機構がカテーテルの遠位端部に配置されている実施形態では、外部制御回路は、場合によっては、インピーダンス測定に使用されるのと同じワイヤを介してスイッチング機構と通信する。カテーテルの近位端部又は他の位置にあるスイッチング機構を使用することもできる。スイッチング機構は、実施又はコストの点で有利である場合、カテーテルの近位端部又は任意の他の位置に配置してもよい。
【００９７】
エネルギーが複数の電極６３４（図３４、３５Ｄ）に同時に送達される場合、電極６３４は、それら自体が制御ループを有する別々の独立した回路によるか、又は１つ若しくは複数の電極６３４を、同じ回路を使用して時間的に順次励起するかのいずれかにより、励起又は制御することができる。その場合には、制御ループも順次閉じられる。
【００９８】
図１３〜１７Ｂには、動物研究で実施された試験の組織学的結果が示されている。図１３は、手術後７日目における１ワットで８秒間の適用を示し、ベンチトップ試験での最大表面温度は５０℃であった。挿入されている矢印の部位で平滑筋の中程度に短縮されたことが示されている。図１４は、手術後８日目における２ワットで２秒間の適用を示し、この場合もベンチトップ試験での最大表面温度は５０℃であった。図１５Ａ、１５Ｂは、７日目での、及び図１５Ｃは、手術後３０日目での４ワットで１秒間の適用を示す。各電極（黒い矢印）に対応した明白な熱適用が存在する。また、血管壁の膠原性区域の幾つかに対する熱変更（ａｌｔｅｒａｔｉｏｎ）が存在すると考えられる。これは、６０℃をほんのわずかに超えるバルク組織温度を示唆する。図１６Ａ、１６Ｂは、手術後７日目での、及び図１６Ｃは、３０日目での２ワットで４秒間の適用を示す。この図は、各電極−組織境界での熱療法を示す（黒色矢印は、治療領域の端部を示す）。また、膠原性区域深部への対応する熱効果及び組織収縮の全体的観察が存在する。また、この図は、治療領域間の組織へのある程度の熱拡散を示す。これにより、コラーゲン変性ももたらされた。これは、電極下の熱蓄積の局所区域が、７０℃以上に達した可能性があることを示す。無論、電極間で傾斜し、電極から径方向に遠ざかり、血管及び周囲組織の深部に達する温度勾配が存在する。図１７Ａは、手術後７日目での、及び図１７Ｂは、３０日目での３ワットで２秒間の適用を示す。
【００９９】
本発明の１つの態様では、図７Ａ〜７Ｅを参照することにより理解することができるように、カテーテルシステム１０を使用して、ステント内再狭窄に追加して又はそれと異なる管腔標的組織を治療することができる。説明のため、以下の考察における標的組織は、体内管腔のステント留置部分に位置していないアテローム性動脈硬化になるだろう。しかしながら、治療の方法は、管腔壁に近接する任意の標的組織に治療投与量のエネルギーを送達するための方法であることを理解することができる。幾つかの場合では、ステント留置位置に局在化しないびまん性動脈疾患の場合に一般的であるように、ある部分がステント内にあり、他の部分がそのステントに外部にある、管腔に沿った狭窄位置を治療することが望ましい場合がある。加えて、図７Ａ〜７Ｅには、説明のためにバスケットが示されている。しかしながら、拡張可能な構造体は、本発明により包含されるものであればどれでもよい。図７Ａに示されているように、治療部位への接近は、アテローム性動脈硬化物質ＡＭの標的部位にある、及びそれを越えて遠位にあることが多い血管Ｖ内にガイドワイヤＧＷを進行させることを含むことが多いだろう。多種多様なガイドワイヤを使用することができる。完全な閉塞を有する血管に接近する場合、ガイドワイヤＧＷは、前向きの光干渉反射率計（ｏｐｔｉｃａｌ  ｃｏｈｅｒｅｎｃｅ  ｒｅｆｌｅｃｔｒｏｍｅｔｒｙ）及び高周波アブレーションを有するＳａｆｅ−Ｃｒｏｓｓ（商標）高周波システムガイドワイヤを含む、そのような完全閉塞を越えるのに好適な任意の市販のガイドワイヤを含んでいてもよい。アテローム性動脈硬化物質ＡＭが、管腔の完全閉塞をもたらさない場合、そのような能力がガイドワイヤＧＷに提供されている必要はないが、他の有利な特徴が提供されていてもよい。例えば、ガイドワイヤＧＷは、ガイドワイヤを適所に保持し、切除残屑等の移動を更に抑制するための遠位バルーンを含んでいてもよい。ガイドワイヤＧＷは、蛍光透視（又は他の）画像法の下に配置されていてもよい。
【０１００】
カテーテル１２は、図７Ａ及び７Ｂを参照すると理解することができるように、ガイドワイヤＧＷを越えて遠位に前進し、アテローム性動脈硬化物質ＡＭに隣接して、多くの場合は閉塞の遠位部分に向かって配置される。拡張可能な構造体２６は、電極５０がアテローム性動脈硬化物質ＡＭと径方向に係合するように、血管の管腔内に径方向に拡張する。拡張可能な構造体２６は、例えば、拡張可能な本体２６の遠位部分６２に接続されている（直接的に又は間接的に）カテーテル本体１４から伸長する引張りワイヤを引くことにより、拡張されてもよい（図４を参照）。或いは、内部カテーテル本体５８を、外部カテーテル本体１４に対して近位に移動させることができ、内部カテーテルは、この場合も拡張可能な本体の遠位部分に接続されている。また更なる代替が可能であり、それらには、拡張可能な本体付近からシースを引き出すこと、拡張可能な本体、バスケット２６（図２）を径方向外向きに曲げること、又はバルーン６２０（図３３）を膨張させることが含まれる。少なくとも幾つかの実施形態では、カテーテル１２の近位端部から作動させるか、又は単に拡張可能な本体を放出することにより作動させるかに関わらず、拡張可能な本体を規定する構造部材は、超弾性Ｎｉｔｉｎｏｌ（商標）金属又はポリイミド等を熱硬化させること等により、径方向外向きに拡張するように処理された弾性又は超弾性材料を含んでいてもよい。幾つかの実施形態では、ガイドワイヤＧＷは、切除カテーテルが配置された後、及び／又は拡張可能な本体が拡張された後で、取り外すことができる。アテローム性動脈硬化物質ＡＭは、カテーテル１２の周りに偏心的に分布されているため、電極５０の幾つかは、図７Ｂ及び７Ｃを参照すると理解することができるように、管腔壁Ｗと直接的に係合する。
【０１０１】
画像化カテーテル３４は、検出器４２が、隣接するアテローム性動脈硬化物質ＡＭに伸長するように、カテーテル１２の管腔内に配置される。画像化カテーテルは、図７Ｃに示されているように、カテーテル１２に同心的なアテローム性動脈硬化物質の厚さを測定するために、カテーテル１２内で及び／又はカテーテル１２から操作される。測定は、血管内のアテローム性動脈硬化物質ＡＭの軸方向変化を測定するために複数の軸位置で行われることが多く、そのような測定は、近位へと進むことが多い。多くの場合、アテローム性動脈硬化物質ＡＭは、図７Ｃに示されているように、血管壁内に偏心的に分布しているだろう。留意すべきことは、血管の１つの部分又は側面に沿ったアテロームの比較的薄い層は、血管Ｖの反対側のアテローム性動脈硬化物質の非常に厚い層よりも、厚さが大きく異なる場合があるため、閉塞が偏心性であることを示すために、血管壁の部分が、測定分布のためのアテローム性動脈硬化物質により完全に露出される必要はない。幾つかの方法では、１つの側面に沿った全てのアテロームのリモデリング及び／又は切除は、治療開始後にのみ電極／血管壁係合をもたらすことができる。
【０１０２】
幾つかの場合、画像化カテーテル３４は、ステント内再狭窄、アテローム性動脈硬化物質、プラーク、組織、及び病変の、血管内からの特定及び／又は特徴付けを可能にすることができる。例えば、画像化カテーテル３４は、治療しようとする狭窄の軸方向及び／又は円周方向の局在性を決定することができる。管腔の血流を増強するために、管腔の完全な又は部分的な狭窄を治療しようとする場合、治療を調整して、管腔直径及び血流の短期的及び／又は長期的増加を提供することができる。カテーテル３４を使用して、標的組織の組成を示すために（例えば、ステント、平滑筋細胞、脂質貯留、石灰化等の特定及び位置により）、組織学的検査から入手可能な情報に類似する情報を提供することができる血管内超音波法、光干渉断層撮影法、血管内ＭＲＩアンテナ、及び他のカテーテルに基づく画像化システム、又はＭＲＩシステム等の非侵襲性画像化法を使用することができる。
【０１０３】
本カテーテルシステムで使用するための好適な画像化カテーテルは、様々な製造業者から市販されている。好適な技術及び／又はカテーテルは、例えば、ＳｃｉＭｅｄ  Ｌｉｆｅ  Ｓｙｓｔｅｍｓ社及びＪｏｉｎｅｄ−Ｖｏｌｃａｎｏ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ社（血管内超音波カテーテルの供給業者）、Ｌｉｇｈｔ  Ｌａｂ（商標）Ｉｍａｇｉｎｇ社（開発及び実用化中の血管内画像化用光干渉断層撮影カテーテル）、及びＭｅｄｔｒｏｎｉｃ  ＣａｒｄｉｏＲｈｙｔｈｍ社等から市販されている場合がある。超高速磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）及び電気インピーダンスアテローム深部測定法、光干渉反射率測定法を含む、また更なる代替的技術を使用してもよい。
【０１０４】
本明細書に記載のシステム、デバイス、及び方法は、場合によっては、少なくとも部分的に（場合によっては完全に）体内管腔の外部に配置されている、場合によっては患者体内の外部に配置されている画像化技術及び／又は組織検出デバイスを使用することができる。使用することができる非侵襲性画像化法には、Ｘ線又は蛍光透視システム、ＭＲＩシステム、及び外部超音波振動子等が含まれる。また、場合によっては、外部及び／又は血管内組織検出器を使用して、温度情報を提供することができる。例えば、ＭＲＩアンテナを有するシステムは、組織温度を検出することができ、治療透過のグラフ表示を、システムディスプレイに表示させることができる。また、組織温度情報は、超音波及び／又は光干渉断層撮影システムから入手可能な場合があり、温度情報を、進行中の治療に指図を与えるための、治療する組織を選択するためのフィードバックとして使用されてもよい（例えば、高温又は不安定プラークを特定することにより）。加えて、図３３Ａ及び図４２に示されているように、１つ又は複数の温度センサ６７０又は７０３が、管腔に近接する標的組織区域に治療エネルギー投与量を送達中に組織温度の感知を提供するように、エネルギー送達表面６３４又は７０２に近接する拡張可能な構造体６２０に取り付けられていてもよい。
【０１０５】
ガイドワイヤＧＷの位置決め及びカテーテル１２の前進と同様に、画像化カテーテル３４のセンサ３０の位置決めは、蛍光透視法又は他の画像化法により容易になる場合がある。拡張可能な構造体２６に対するセンサ３６の位置は、センサ３６に隣接するカテーテル３４の放射線不透過性マーカにより、放射線不透過性構造（又は、それに若しくはその付近に設置された対応する放射線不透過性マーカ）拡張可能な構造体２６により、及び／又は放射線不透性材料を含むように構成されている電極の使用により容易になる場合がある。例としては、金及び白金は、導電性でもあるため、望ましい選択であり得る２つの一般的な放射線不透性材料である。しかしながら、あらゆる生体適合性放射線不透性材料を使用することができる。
【０１０６】
血管Ｖ内で拡張可能な構造体２６を拡張させることにより、随意の近位及び遠位バリヤ６６、６８（図４を参照）は、血管内に少なくとも部分的に、好ましくは実質的に隔離された環境を形成することができる。その環境は、近位及び遠位バリヤ６６、６８間に配置されている吸引管腔２２のポートから血液を吸引することにより、及び上述のように所望の流体で隔離環境を洗浄することにより、その後のリモデリング及び／又は切除を向上させるのに適している場合がある。それらが設けられている場合、吸引及び／又は洗浄は、あらゆる揮発ガス及び切除残屑等を除去するための流動を制御環境内に生成するために、場合によっては同時に実施することができる。
【０１０７】
次に、図７Ｃ及び７Ｄを参照すると、円周方向の画像化は、治療エネルギーが血管壁Ｗの偏心部分又は領域Ｒに標的化されるべきであることを示すことが多い。電極を円周方向標的組織分布と位置合わせすること（ｒｅｇｉｓｔｅｒｉｎｇ）を支援するために、拡張可能な構造体２６の１つの支柱は、識別可能な画像を示し、支柱が回転アラインメントキーの役割を果たすことを可能にする。或いは、放射線不透過性マーカを、バルーンを含む拡張可能な構造体に使用してもよい。電極の位置合わせは、血管内超音波法（ＩＶＵＳ）、光干渉断層撮影法（「ＯＣＴ」）、又は血管内ＭＲＩ等の血管内画像化法を使用し、場合によっては蛍光透視法及び磁気共鳴画像法（「ＭＲＩ」）等の外部画像化法を使用して達成することができる。また、電子的な位置合わせ（ｒｅｇｉｓｔｒａｔｉｏｎ）を使用してもよい。この情報に応じて、高周波エネルギーが、領域Ｒ内の電極に導かれる。これら能動的に励起された電極は、電極の全アレイのサブセットを規定し、電極のこのサブセットの選択は、本明細書に記載のようにコントローラを使用して実施することができる。
【０１０８】
次に、図７Ｅを参照すると、上述されているように、狭窄物質を全て完全に血管内から除去することが必要ではない場合がある。公称の自然な状態での管腔直径の８０％以上の有効径を有する開口管腔の提供で十分である場合がある。リモデリング治療は、約３０％以上約５０％以下の範囲の急性有効開口直径を提供することができる。幾つかの実施形態では、表３のデータが示すように、励起された電極又は他の表面に指向するエネルギーを用いて標的組織に引き起こされる熱治療は、治癒プロセスにより治療終了後に血管の開口を更に提供するように、標的組織のその後の再吸収をもたらすことができる。
【０１０９】
幾つかの実施形態では、拡張可能な構造体は、カテーテル１２が管腔（例えば、血管）を移動する間、管腔壁面Ｗに対して膨張を維持することができ、カテーテルは、エネルギー治療中に又は治療と治療の間に近位に引かれることが多い。或いは、拡張可能な構造体を繰り返し収縮させ、カテーテル１２の軸方向移動を使用して拡張可能な構造体を再配置し、管腔壁に近接する標的区域に沿った複数の治療位置の各々にて、その後上記構造体を膨張させることができる。カテーテル１２の円周方向の血管内画像化又は他の測定を繰り返して使用することができ、エネルギーは、画像が手術中に断続的に得られることを可能にするように、しばしば、一時的に停止される。最終的な画像を撮影して、エネルギー治療が成功したことを確認することができる。
【０１１０】
次に、図８及び９を参照すると、代替コントローラ９２ａ、９２ｂは、高周波発生器９４から供給される高周波電力を用いてカテーテル１２の電極を選択的に励起させる。５００Ｋｈｚのバースト及び様々なタイプの波形等を含む、広範な高周波エネルギータイプを使用することができる。コントローラ９２ａでは、単純なダイヤル９６を、励起させようとする所望の電極対の箇所に回す。場合によっては、「キー」電極を、血管内画像化システムで、電子的に、又は電極、電極支持部材、若しくは血管内画像ディスプレイに別個の画像を示す付属マーカを設けることのいずれかにより位置合わせすることができる。これにより、標的区域に沿った１つ又は複数の偏心的電極対の選択が単純化される。管腔壁の周縁に近接する組織に対して偏心的に治療エネルギーを正確に送達するために、カテーテル１２を適切な方向に回転させる必要がないことは有利である。コントローラ９２ｂは、同様の能力を含むが、双極性高周波エネルギーをその間に駆動するために、作業者による複数電極の選択を可能にし、複数の電極を同時に励起させることを可能にするより高い柔軟性を提供する。図１０を参照すると理解することができるように、図８及び９のものと同様の単極制御配置を使用することもできる。患者アースは、患者アース板、又はバスケット２６に２〜５ｃｍ近接する環状電極等により達成することができる。この場合もまた、電極選択コントローラにより種々の偏心的配向性を選択することができるため、標識組織に隣接するカテーテルの活動側面を配向させるためにカテーテルを回転させる必要はない。
【０１１１】
例示的な自己拡張可能バスケットが、図１２Ａ〜１２Ｈに示されている。これらの図面から理解することができるように、電極は、例えば、図１２Ｂ及び１２Ｅに示されているように、支柱の軸方向中央部分に配置されている各支柱の局所的拡張部１７４の径方向外向きに配向されている表面を使用して、バスケットがそこから形成されている支柱１７２の一部として製作することができる。各アームは、場合によってはＮｉｔｉｎｏｌ（商標）ニッケル−チタン形状記憶合金を含む一片の材料から形成することができ、支柱は、場合によってはＮｉｔｉｎｏｌ（商標）チューブからレーザで切断される。電極／バスケットは、例えば、ポリイミド等の高温ポリマーでコーティングされていてもよい。電極１７４は、電極表面が組織との接触のために露出するように、関連する支柱１７２の所望の部分のコーティングを抑制するか又はそこからコーティングを除去することにより形成することができる（図１２Ｅに示されているように）。少なくとも活性電極表面は、金、銀、又は銅合金等の高導電性金属でコーティングされていてもよく、コーティングは、好ましくはバスケット構造体の可撓性を維持及び耐容することになり、コーティング材料は場合によっては圧延等がなされている。導電性電極を、適切に構成された（径方向外向きに配向された）ものに限定することにより、電極と管腔内の血液又は他の導電性流体との電気的接続を限定することができる。支柱は、互いに隔てられており、バスケット１７０を形成するための、紫外線（「ＵＶ」）硬化又は熱収縮スリーブ、ポリエチレン、Ｎｙｌｏｎ（商標）等の絶縁材料で、構造的に支持されている。多くの画像化法（血管内超音波法、光干渉断層撮影法、及び血管内ＭＲＩ等を含む）は、Ｎｉｔｉｎｏｌ（商標）で形成されたバスケット等の金属構造体内に画像検出構造体を配置することにより、少なくとも部分的に阻止されるか又は劣化する場合がある。したがって、プラスチック又はポリマーを含むバスケット等の代替的な拡張可能な構造体を形成することが有利な場合がある。更に、本明細書に記載のシステムの電極により生じる熱の場合、ポリイミド等の高温ポリマーを含むそのようなポリマーバスケット構造体が有利な場合がある。代替的バスケット構造体は、ＨＤＰＥ、ＰＥＴ、Ｎｙｌｏｎ（商標）、及びＰＥＢＡＸ（商標）等を含んでいてもよく、バスケットは、ポリマー材料のチューブから支柱を切断することにより形成することができる。
【０１１２】
例示的な治療方法は、図１４Ａ〜１４Ｈに示されている。図１４Ａでは、カテーテルシステム２６０は、上述のようなアテローム性動脈硬化物質検出及び治療カテーテル２６４を覆うバスケットカバーシース２６２を含む。この実施形態では、外部バスケットシース２６２は、バスケット２６６を径方向に拘束し、バスケット２６６は、図１４Ｂに示されているように、外部シースから開放されると径方向に拡張する。幾つかの実施形態では、バスケットは、引張りワイヤを引くことにより、又はカテーテルの一方の部分を他方に対して回転等させること等により、外部スリーブを後退させた後で、膨張させてもよい。いずれにしても、バスケットが血管Ｖ内で拡張すると、バスケットの電極５０が、周囲の血管壁と係合する。治療カテーテルの管腔に配置されている画像化カテーテルのバスケット２６６付近の画像変換器により血管Ｖを評価し、検出／治療カテーテルシステム２６４を、動脈又は血管Ｖに沿って近位に引張る。
【０１１３】
各支柱１７２を使用して、電極表面１７４と、支柱からコントローラに向かって近位に伸長する電気導体との間にエネルギーを伝導させることができる。そのような導体を接続するための近位パッドは図１２Ｃに示されており、遠位構造パッド１７８は、図１２Ｄに示されている。隣接する電極１７４は、図１２Ｆに示されているように、軸方向にオフセットされていてもよく、又は互い違いになっていてもよい。各支柱１７２に沿った絶縁コーティングは、関連する導電性ワイヤの接続を容易にするように、点溶接又は他の結合手段等により、近位パッド１７６の内部表面から抑制又は除去することができる。また、パリレンコーティングを含む代替的ポリマー又は非ポリマー絶縁材料を使用してもよく、絶縁ＵＶ硬化を使用した接着結合、パッド構造をポリエチレン又は他のポリマーに埋め込むことを含む、支柱１７２をカテーテル本体に結合させるための代替方法を使用してもよい。バスケット１７０の支柱１７２をカテーテル本体１８０に固定するための例示的な構造は、図１２Ｇに示されている。
【０１１４】
次に、図１２Ｆ及び１２Ｈを参照すると、バスケット１７０の選択された電極１７４を回転的に位置合わせするための識別可能な画像を、画像又は他の組織物質測定に提供する代替的な印（ｉｎｄｉｃｉａ）を理解することができる。この実施形態では、電極１として参照される電極１７４ｉは、関連する支柱１７２ｉに配置された放射線不透過性マーカ１８２を有していてもよい。関連する第２の電極１７４ｉｉを支持する支柱１７２ｉｉは、円周方向に非対称的なカウントインジケータを提供し、全ての電極が一義的に参照されることを可能にする２つの放射線不透過性マーカ１８２を有していてもよい。電極５０の形状は様々であってもよく、例えば、電極１７４は、図１２Ａ〜Ｇに示されているように、支柱１７２の他の部分より幅広であってもよい。
【０１１５】
幾つかの実施形態では、リモデリングは、洗浄及び／又は吸引流動を使用して実施することができる。多くのそのような実施形態では、洗浄ポートにより、生理食塩水等の流体が洗浄管腔からバスケット内部に導かれる。吸引ポートは、吸引管腔とバスケット内部との流体連通を提供することができる。これら流体流動の１つ又は両方は、連続的に駆動されてもよく、又はその代わりに治療前、治療中、及び／又は治療後に脈動させてもよい。幾つかの実施形態では、吸引及び／又は洗浄流動は、洗浄ポートと吸引ポートとの間を循環するように、急速に又は同時に生じてもよい。場合によっては、流動は、残屑を吸引ポートへと運搬することができ、残屑は、吸引管腔から排除することができる。洗浄系と吸引系とは協働させることができ、洗浄流体は、バスケットが血管内で拡張される際、残屑の塞栓形成を抑制するために、バスケットに密接に隣接する区域に依然として封じ込められる。そのような協調は、例えば、残屑の遠位移動を抑制することができ、並びに／又は遠位及び／若しくは近位バリヤ若しくは膜の必要性を一切排除することができる。幾つかの実施形態では、洗浄ポートと呼吸ポートとの間の流体循環は、電極近傍に無血環境を効果的に生成し、治療、組織の画像化、又は療法の他の態様を容易にすることができる。
【０１１６】
画像化カテーテルが、図１４Ｃに示されているようにアテローム性動脈硬化物質ＡＭを検出すると、適切なサブセット（単一の電極５０のみを含む場合もある）が活性化され、図１４Ｄに示されているようにアテローム性動脈硬化物質ＡＭをリモデリングし、開口血管管腔サイズは、治療中に適度に増加する。カテーテルを、次のアテロームの近位に引張り、再び検出及び治療する。図１４Ｆには、治療前の制限されている開口管腔の断面図が模式的に示されており、この図には、カテーテル２６４の生理食塩水フラッシュ又は洗浄管腔２６８も示されている。治療エネルギー、及び血管Ｖの開口管腔直径の適度な増加が、図１４Ｇの断面図に模式的に示されている。治癒応答が開口管腔直径を徐々に増加させた後、図１４Ｈに模式的に示されている長期的開口管腔結果がもたらされる場合がある。
【０１１７】
次に、図１５Ａ及びＢを参照すると、ゼラチン動脈モデル２７０での偏心的な物質除去が示されている。試験前では、動脈モデルは、図１５Ａに示されているように一貫した管腔２７２を含む。円周方向アレイの電極を支持する拡張可能なバスケットを有する試験的偏心性治療カテーテル２７４が、管腔２７２に導入されており、拡張可能なバスケットは、管腔壁と係合している電極を支持している。試験カテーテル２７４の選択された電極を、ゼラチン動脈モデル２７４を偏心的に治療するように励起させ、それにより、この場合は偏心的な体積２７６を管腔２７２の１つの側面に沿って除去することにより、ゼラチンモデルの偏心的リモデリングを達成した。除去された物質の配向性及び量は、試験カテーテル２７４の電極を選択的に励起することにより制御した。
【０１１８】
また更なる代案形態が利用可能である。例えば、管腔に近接する組織に対して高周波エネルギーを使用する別の方法は、隣接電極を位相アレイとして使用するために、様々な高周波シグナルを用いて隣接電極の複数を励起することであってもよい。位相アレイは、アレイの隣接エレメントのシグナル間の建設的干渉及び相殺的干渉を使用して、電磁気シグナルを所望の方向に指向又は誘導することができる。隣接シグナルの位相を制御することにより、電極の位相アレイは、集束した及び／又は誘導可能な高周波シグナルを提供することができる。
【０１１９】
誘導性及び指向性の制御に加えて、隣接する高周波電極の位相を調節することにより、シグナル間の建設的干渉及び相殺的干渉を使用して、電極表面及び深さＤ間の高周波エネルギー送達を抑制しつつ、治療領域内部の所望の深さＤに高周波エネルギーの一部又はほとんどを集束させることが可能になる場合がある。例えば、そのようなシステムを使用して、再狭窄を低減するためにプラークのキャップを保存することができる。プラークの内部部分に向かってエネルギーを集束させつつ、キャップの加熱を抑制することにより、そうでなければ再狭窄に結び付く場合がある、熱に対する免疫応答を低下させることができる。したがって、キャップの加熱抑制は、再狭窄を低減させることができる。或いは、有効量のエネルギーを、管腔壁から離れている標的化されている深さＤの組織に導くことができる。
【０１２０】
図１７Ａ〜１７Ｃを参照すると理解することができるように、組織の物理的標的化は、標的組織の近傍に位置決めされるまで、血管を長手軸方向に移動することによって電極を位置決めすることにより達成することができる。図１７Ａに模式的に示されているように、体内管腔３０４内でカテーテル３０２の形態のプローブの遠位端部を軸方向に移動させることにより、管腔壁の異なる軸方向部分を分析及び治療のために標的とすることが可能になる。偏心的疾患を放射状様式で物理的に標的化する更なる方法は、図１７Ｂを参照すると理解することができるように、標的組織にエネルギーを導くために特定の電極３０６に双極性エネルギーを選択的に適用することである。幾つかの実施形態では、径方向かつ軸方向の物理的標的化は、図１７Ｃに示されているように、拡張可能な本体３１０に径方向又は軸方向に分布している電極の選択的な活性化により達成することができる。
【０１２１】
組織の周波数標的化が、図１８及び１９に示されている。図１８にグラフで示されているように、異なる組織タイプは、ある周波数又は周波数範囲のエネルギーを他の周波数よりも容易に組織に吸収させる異なる特徴的電気インピーダンスを有する。組織がより伝導性である特定の周波数又は周波数範囲にてエネルギーを適用することにより、エネルギーはより容易にその組織に浸透する。一般的に、疾患組織の試料は、健常組織の試料よりも高いインピーダンス特徴を示すことが示されている。図１９に示されているように、組織３１２の疾患区域が、比較的健常な組織３１４に囲まれている場合、健常組織は、健常組織のインピーダンスがより低いため、電流の流れから疾患組織を遮蔽する可能性が高い。したがって、双極性電流が電極３１６間で伝達される場合、最小限の（又は所望未満の）電流の流れ３１８が、疾患組織３１２を通過する場合があり、より重い電流の流れ３２０が、低インピーダンスの健常組織３１４で検出される場合がある。典型的には、組織インピーダンスが有用な程度に異なる周波数範囲は、１００キロヘルツ〜１０メガヘルツで生じる。
【０１２２】
周波数標的化とは、図１８に示されているように、疾患組織のインピーダンスが、健常組織のインピーダンス以下である周波数又は周波数範囲を決定することにより、閾値周波数３２２以上での手術等により、より多くのエネルギーを疾患組織に送達しようとすることである。特定の周波数又は周波数範囲で送達されるエネルギーは、それら特定の周波数以外で送達されるエネルギーよりも疾患組織でより多くの熱を消散させることができる。
【０１２３】
組織の位置及び／又は状態を決定するためのインピーダンス測定値の使用は、図２０を参照すると一般的に理解することができる。まず、管腔３３２内の径方向に離間されている電極３３０のアレイを使用したインピーダンス測定値を使用して、疾患組織３３４を分析することができる。アレイの電極間のインピーダンス測定値及び特に隣接する対の電極間のインピーダンス測定値（及び／又は隔てられている対の電極間の）は、電流経路が疾患組織３３４を通過する場合と、管腔壁の健常組織を通過する場合で異なる場合がある。したがって、疾患組織３３４のいずれかの側面の電極間のインピーダンス測定値は病変を示す場合があり、他の隣接する対の電極間の測定値は、健常組織を示す場合がある。
【０１２４】
組織の状態は、温度により影響を受ける／変化する場合がある。例えば、脂質は、８５℃で変性が始まり、新しい状態、つまり脂肪酸へと変化する。脂肪酸は、元の脂質よりも体積が９０％圧縮されている場合がある。或いは、インピーダンスを使用して、疾患を有する又は有していない組織タイプを特定及び標識化することができる。例えば、標的組織を、隣接組織とは異なる特徴に基づいて特定及び治療することができる。組織の状態が変化する温度、及び組織の状態が異なるインピーダンスが判明している場合、組織インピーダンスを測定することにより、状態の変化を検出すること及び／又は温度を推定することが可能であり、それにより、療法の進行をモニターすることが可能になる。例えば、脂質のインピーダンスが１００オームであり、脂肪酸のインピーダンスが９０オームであった場合（この場合、仮定の数値が使用されている）、及び約８５℃で脂質が脂肪酸に変化することが知られている場合、１００オーム以上９０オーム以下のインピーダンスの変化が検出されれば、それは、脂質が脂肪酸に変化したことを示しており、したがって、温度は約８５℃であるはずである。管腔に近接する組織の分析では、電気インピーダンス測定に基づき組織のタイプ及び状態を確認するために、特定の周波数を使用することができる。通常の使用は、腔内超音波法又は他の方法を使用して、疾患組織の発見及び特徴付けを含むだろう。径方向に離間されている電極にわたって組織電気インピーダンスを測定することにより、組織状態又はタイプの存在を確認することが可能になり、特定の組織に対する電極の位置に関する情報を提供することができる。更なる代替形態として、図３５Ｄ、３５Ｅには、電極６３４〜６３４Ｆに関連する移植片構造体６５２の位置及び相対的近接性を、いかにして感知し、送達６５３の制御を支援するために使用することができるかが示されている。図３５Ｅの「接触」地点に又は「接触」付近に示されているように、システム１０（図３３）を使用してステント内再狭窄を治療する場合、エネルギー６５３は、電極６３４Ｆ及び６３４Ａが移植片構造体６５２と接触するか接触しそうになった際に、送達が中止される場合がある。
【０１２５】
多周波数療法及びシグナルが、図２１に模式的に示されている。療法は、単一の周波数又は複数の周波数の電気的エネルギーの適用を含んでいてもよい。標的組織及び周囲組織の組成に応じて、最適な治療は、単一の組織タイプを標的とする単一の周波数、複数の組織タイプを標的とする複数の周波数、又は単一の組織タイプに適用される複数の周波数を含んでいてもよい。同じ周波数の複数のバースト３３６、様々な周波数の連続的バースト３３８等の様々な周波数、複数の周波数のバースト３４０、及び重ね合わされた複数の周波数（場合によってはバースト３４２）を使用することができる。
【０１２６】
複数の周波数は、標的組織又は周囲組織に接触する電極の任意の組み合わせから任意の順序で適用することができる。複数の周波数は、個別の周波数として適用してもよく、又は線形、対数、若しくは他の様式でのある範囲にわたる周波数掃引として適用してもよい。
【０１２７】
エネルギー制御配置は、図２２に模式的に示されている。一般的には、インピーダンス及び物理的組織特徴を使用して、出力又は治療パラメータを設定することができる。幾何学的配置及び組織タイプは、ＩＶＵＳ又は他の類似の検出技術を使用して、本明細書に記載のように決定することができる。複数の電極から電極インピーダンス測定値を得ることができる。システムプロセッサのアルゴリズムは、適切な初期投与量並びに初期設定及び／又は出力範囲を選択することができる。
【０１２８】
適切な初期投与量の設定に関して、治療しようとする標的組織の位置及びタイプは、超音波感知デバイス、光学的感知デバイス、又は他のタイプの腔内感知デバイスにより、一般的に診断及び特徴付けることもできる。多電極手法を使用すると、電気インピーダンス測定値を使用して、以前に診断された様々な幾何学的配置及びタイプの標的組織の電気的特徴を理解することができる。そのデータを使用すると、初期療法投与量設定を最適化することができる。
【０１２９】
療法中の適切な投与量の決定に関して、エネルギー送達のパターンは、様々な継続期間の休止期間により隔てられている様々な継続期間の単一パルス又は複数のパルスであってもよい。エネルギー送達中の組織の電気インピーダンス及び電極対組織境界の電気インピーダンス、及びエネルギーパルス間の電気インピーダンスの測定を使用して、エネルギー送達及び休止期間の至適期間を決定することができる。高周波エネルギーの治療前バーストを適用して、標的組織を馴化してもよい。馴化は、そのような組織のより良好な保護を得るために治療に先立って、健常組織又は非標的組織でのＨＳＰ活性化に使用される場合がある。高周波エネルギーの治療後バーストを適用して、組織の冷却時間を制御してもよい。高周波エネルギーの治療中バーストを適用して、複数の療法バースト間の標的及び周囲組織の温度を制御してもよい。エネルギーは、任意の組み合わせの電極から、任意の組み合わせの振幅及び周波数で送達することができる。エネルギーバースト及びパルス幅調節の幾つかの例が、図２１に示されている。
【０１３０】
また、複数電極のインピーダンス及び／又はインピーダンス位相角測定を使用することができる。複数電極デザインが使用される場合、電極の幾つかが管腔壁に接触し、他の電極が、血液又は他の既存の流体又は血栓又は既存のステント又は同種の外来物質に浮遊することになることもあり得る。種々の径方向の位置でインピーダンスを測定することにより、どの電極が管腔壁に接触しているか、及びどの電極が血液等の流体に接触しているかを決定することが可能になる。血液は、組織よりも小さいキャパシタンス及び大きなコンダクタンスを有する場合があり、より大きなインピーダンス位相角は、コンダクタンスに対するキャパシタンスの増加の指標であり得るため、位相角は、電極が組織と十分に接触した際のキャパシタンス増加及びコンダクタンス減少の指標であり得る。例としては、この情報を、発電装置のスクリーン又はユーザインタフェース等でユーザに表示して、組織治療を可能にするのに十分な接触が存在している否かを通知することができる。この接触決定を、更に超音波等の腔内観察デバイスと組み合わせて使用して、電極の物理的な配向性を決定することができる。
【０１３１】
複数電極間のインピーダンス測定を使用すると、各電極と組織又は血液との接触状態を決定することにより、電極搬送機構（カテーテル）が療法に適切な位置にあるか否かを決定することができる。複数電極間のインピーダンス測定を使用して、組織に対する電極の接触品質を決定することができる。不良な接触品質は、過度な又は望ましくない局所的加熱を引き起こす場合があるか、又はそうでなければ至適な治療を妨げる場合がある。接触品質の決定を使用して、この種の問題を最小限に抑えることができる。
【０１３２】
幾つかの場合では、電極の選択は、接触の位置及び品質を組み合わせることにより決定することができる。複数電極間のインピーダンス測定を使用して、どの電極がより良好に接触しているか又は特定の区域又は病変を治療するのにより良好な位置にあるかをより良好に理解することができる。標的に適用されるエネルギーレベル及び周波数の決定は、接触品質に基づいていてもよい。複数電極間のインピーダンス測定を使用して、最適なエネルギーレベル及び周波数を決定することができる。エネルギーは、単一の電極対に、複数の電極対間に、又は単一の電極から複数の電極に、又はそれらの任意の組み合わせで適用することができる。複数電極間のインピーダンス測定を使用して、最適なパターンを決定することができる。
【０１３３】
異なる実施形態では、図２３を参照すると理解することができるように、２対４の電極を使用したインピーダンス測定を使用することができる。４電極系は、多数の応用で電気インピーダンスの測定に使用されている。接触区域で生成される過剰な接触インピーダンス及び電気分極反応により２電極系で生成される不正確さのため、４電極系は２電極系よりも本質的に正確である。しかしながら、任意の好適な数の電極アレイを、特定の感知及びエネルギー送達適用に使用することができる。４電極系３４４では、エネルギーは、２つのエネルギー送達電極３４６により標的に送達され、インピーダンス測定は、エネルギー経路にある組織３５０と接触しているように模式的に示されている他の２つの高インピーダンス電極３４８間で行われる。この複数電極応用では、任意の２つの電極を使用してエネルギーを送達することができ、任意の他の２つの電極をインピーダンス測定に使用することができ、したがって４電極測定系を形成することができる。プローブ又はカテーテル３５は、組織との接触に使用することができる円周方向及び／又は長手軸方向に分布されている電極のアレイを含んでいてもよく、カテーテルの任意の４つの電極が、エネルギーを送達又はインピーダンスを測定するように構成されていてもよい。したがって、電極アレイは、２電極系又は４電極系として使用することができる。
【０１３４】
多くの応用では、標的組織に送達されているエネルギーの量、及び電極と組織との境界で消散しているエネルギーの量、を知ることは有用である。２電極系としてその後４電極系として測定を行うことにより、電極対組織境界を特徴付けてもよく、そのデータを使用して、電極対組織境界で消散しているエネルギーの量、及び標的組織に実際に送達されている量、を決定することができる。２電極構成又は４電極構成を含む、複数の電極構成での電気インピーダンスの測定は、小さな励磁シグナルを利用して静的に実施してもよく、又は通常の療法レベルのエネルギーを適用中に動的に測定してもよい。この技術を使用すると、組織電気インピーダンスを、エネルギー適用中に動的に測定して、治療組織及び周囲組織の状態を決定することができる。エネルギー送達投与量を制御するための組織電気インピーダンス特徴は、組織の温度変化及び分子状態により様々である。エネルギー適用中の組織の電気インピーダンスの動的測定は、組織の変化及び療法の進行をモニターするために使用することができる。電極系の４電極実装は、電極対組織境界の電気インピーダンスの測定、したがって接触表面における組織の温度変化及び接触組織の温度変化の測定を可能にするだろう。
【０１３５】
インピーダンス測定は、場合によっては、単極構成で実施されてもよい。対極電極が、患者の外側表面等に当てられている電気導電性パッドである場合、単極構成の複数電極系を使用することが可能である。この構成では、インピーダンス測定は、２電極モードでは、内部適用電極のいずれか１つと外部対極パッドとの間で実施してもよく、又は内部適用電極のいずれか１つが、外部対極パッドに流れるエネルギーを適用し、任意の他の２つの内部適用電極を使用してインピーダンスを測定してもよい。
【０１３６】
温度測定に関して、場合によっては、療法前に行われるインピーダンス測定を使用して、その初期値から温度変化を決定するための更なる計算に使用される正規化された値を算出してもよい。療法中の標的及び周囲組織の電気インピーダンスの動的モニターを使用して、組織の温度変化を計算することができる。幾つかの実施形態では、動的モニタリング又は電極と組織との境界の電気インピーダンスを使用して、例えば、境界での組織炭化又は血液凝固を防止することができる。
【０１３７】
療法中の温度変化を使用して、エネルギー送達設定の有効性を決定し、治療されている組織の状態を決定することができる。センサを使用することによる直接的温度測定に加えて、測定は、腔内超音波法又は他の機序により実施され、インピーダンス測定に由来するデータで確認することができる。
【０１３８】
イオン性及び非イオン性流体を用いる本明細書に記載のシステムの使用は、図２４を参照すると理解することができる。電流が、管腔３５６を満たしている血液等のイオン性流体を流れる場合、電極３５８が励起されると、電流の少なくとも一部が血液を通過する場合がある。標的組織３６０のいずれかの側面にある電極を用いる場合でさえ、標的組織の加熱は、電流が血液内を流れることにより低減される場合がある。動脈等の流体で満たされている管腔で使用する場合、カテーテルデバイスは、電極周囲の環境の導電率を変更するために天然流体を置換又は部分的に置換するための区域３６２を充水する非イオン性流体と組み合わせて使用することができる。この作用は、電流３６４の形態のエネルギーを、天然流体を介さずに管腔壁に導き、それにより、管腔を満たす流体へ消散を最小限に抑えて、周囲壁の組織にエネルギーを送達するために望ましい場合がある。非イオン性流体又はイオン性流体の第２の目的は、電極に、及び管腔壁の表面の組織に、及び管腔壁の表面の直下の組織に冷却を提供することである。
【０１３９】
電極での電気インピーダンス測定を使用して、周囲流体の電気伝導度を決定し、したがって天然流体中の非イオン性流体の濃度を測定することができる。このデータを制御系に送り、イオン性流体濃度を調整して、標的組織へのエネルギー送達を最適化し、周囲組織に対する望ましくない効果を最小限に抑えることが可能である。また、場合によっては、血液を接触境界として使用してもよい。血液は、良好な電極−組織接触及び低接触インピーダンスを保証する、電極と組織との境界として使用することができる電導性イオン性流体である。
【０１４０】
次に、図２７を参照すると、本明細書に記載のカテーテルデバイス４１８、システム、及び方法は、繊維組織４２０を有するプラークを治療するために使用されることが多いだろう。繊維組織４２０は、標的組織を約９０以上約９５Ｃ以下の範囲の温度に加熱することができ、それにより最大約５０％の収縮を提供することができる。脂質４２４は、約８０〜８５Ｃの範囲の目標温度に加熱して、最大約９０％の収縮を提供することができる。加熱を約６２℃未満に制限することにより、外膜層４２６への損傷を抑制又は上記層を保護することができる。これら及び他の温度及び収縮評価は、実験的試験等により、未発表の研究及び／又は発表されている研究から、又は数値的方法等の他の出所から更に決定される。図２７Ａ〜２７Ｃを参照すると、疾患組織とのスペクトル相関性は、以下の論文に記載のもの等の技術を使用して組織特徴付けを可能にすることができる：Ｔｊｅｅｒｄ  Ｊ．Ｒｏｍｅｒら、表題「Ｈｉｓｔｏｐａｔｈｏｌｏｇｙ  ｏｆ  Ｈｕｍａｎ  Ｃｏｒｏｎａｒｙ  Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ  ｂｙ  Ｑｕａｎｔｉｆｙｉｎｇ  Ｉｔｓ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ  ｗｉｔｈ  Ｒａｍａｎ  Ｓｐｅｃｔｒｏｓｃｏｐｙ」Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ  ９７巻：８７８〜８８５頁（１９９８年）。この文献の内容全体は、参照により本明細書に組み込まれる。
【０１４１】
次に、図２８Ａ〜２８Ｄを参照すると、組織収縮の実現可能性は、本明細書に記載されているもののようなカテーテルシステムを使用して、ベンチトップ実験（ｂｅｎｃｈ  ｔｏｐ  ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔ）で検討することができる。動物脂組織モデル４３０（図２８Ａでは治療前が示されている）は、組織リモデリング電気外科的エネルギーを用いて、治療中に組織の表面と接触するカテーテルの拡張可能な構造体及び関連する電極を手動で保持することにより治療することができる（図２８Ｂを参照）。治療後に、図２８Ｃ及び図２８Ｄの拡大図に示されているように、組織収縮を、目視で確認することができる。本明細書に記載の方法及びシステムによる血管内画像化の使用の実現可能性は、図２９Ａに示されているカテーテルの拡張可能な構造体の６つの個々の電極支持支柱４２８の画像により、並びに図２９Ｂに示されているように、より良好な血流をもたらすように有効動脈直径を増加させるために標的化された温和な誘導性の再形成エネルギー送達を使用して生成される偏心的空隙４３０を観察することにより確認することができる。
【０１４２】
次に、図３０及び３１Ａを参照すると、有利な実施形態では、Ｈｏｅｙらの米国特許第６，７６０，６１６号、発明の名称「Ｔｉｓｓｕｅ  Ｄｉｓｃｒｉｍｉｎａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｉｎ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ」に記載の電気的組織識別技術及びデバイスの態様を使用してもよい。この文献の開示は全て、参照により本明細書に組み込まれる。この文献により詳しく説明されているように、組織特定システム５１０は、ユーザ読取り可能な出力デバイス５１２、ユーザ入力デバイス５１６、プロセッサ５２０、及びプローブ５２２を含む。プロセッサ５２０は、中央処理装置（「ＣＰＵ」）５１４、デジタル−アナログ変換器（「Ｄ／Ａ」）、及びアナログ−デジタル変換器（「Ａ／Ｄ」）５１８を含む。プロセッサ５２０は、組織特定システム５１０がシステム１０にて実現され得るように、プロセッサ４９（図２及び３を参照）に含まれていてもよく、プローブ５２２は、本明細書に記載のカテーテル構造体のいずれかを含んでいてもよい。
【０１４３】
組織特定システム５１０は、可変周波数電源５２４を用いて電極を励起することにより、走査又は可変周波数電気シグナルを適用することができる。したがって、電源５２４、プローブ５２２の電極、及び患者Ｐの係合組織は、一般的に回路に含まれており、回路の電気的特徴は、様々な周波数で測定することができる。例示的な実施形態では、回路のインピーダンス（位相角及び振幅の両方）は、約４ｋＨｚ〜約２ｋＨｚの周波数範囲内の複数の周波数で測定される。各周波数／振幅／位相角のデータ点は、組織特徴測定値を表わすことができ、一連の個々のデータ点を同様の条件で得て（例えば、所与の周波数で、電極を移動させずに）、精度を向上させるために平均化されることが多い。組織特徴データ点は、回路の組織を特徴付けるために使用することができる組織特徴プロファイル又は関連性５３０、５３２、又は５３４を表す周波数／位相角／位相振幅曲線を生成するために、一連の周波数の全体にわたって複数の周波数で測定することができる。
【０１４４】
組織特徴プロファイル５３０、５３２、５４３を導き出すために使用されるシグナルは、本明細書に記載のカテーテルの電極間で駆動されることが多いだろう。好都合なことに、回路に含まれている組織は、電極の位置を変えて又は変えずに、試験用に異なる電極対を選択することにより制御することができる。個々の組織特徴測定値には、著しい患者間差（又は更に患者内の領域間差）がある場合があり、こうした差は、少なくとも部分的には、試験中の電極の構成が異なること、電極間距離が異なること等により引き起こされる場合がある。それにもかかわらず、関連性、特にプロファイル相関性の相対的な傾き、及び相関性間のオフセット等は、特に、患者又は組織領域の基線組織特徴プロファイルがＩＶＵＳ又はＯＣＴ等を使用して得られる組織特徴付けを可能にするのに十分な程度に一貫しているだろう。健常組織（例えば）の領域が、ＩＶＵＳを使用して特定することができ、患者の基線組織特徴プロファイルを生成するために使用することができる場合、その後、他の近くの組織特徴測定値又はプロファイルを、その基線に対して正規化し、基線と比較すること等ができる。オフセット及び傾きの差等から、組織を分析することができる。
【０１４５】
次に、図３１Ａ〜３１Ｊを参照すると、組織特徴プロファイル曲線間の関連性又は相関性を使用して、プローブの電極により係合されている組織を分析及び特徴付けることができる。例えば、線維性プラークに関連する相関性５３０（図３１Ａのグラフの左側を参照）は、石灰化プラーク５３４の相関性（プロットされたデータの右側を参照）及び血栓に関連する相関性５３２（一般的には、５３０と５３４との間）とは著しく異なる傾き及び振幅を両方とも示している。この場合の相関性間のオフセットは、所与のインピーダンスの位相の差、又は所与の位相のインピーダンスの差等を包含する。グラフプロットを参照すると理解することができるように、相関性間の関連性は、データを曲線フィティングすることにより、統計分析により、又は表を参照すること等により決定することができる。例示的な実施形態では、組織特徴測定値は、（例えば）Ｈｅｗｌｅｔｔ−Ｐａｃｋａｒｄ社製４１９３Ａ型等の市販されているベクトルインピーダンス計により得ることができ、相関性は、ＬａｂＶｉｅｗ（商標）ソフトウェアを使用して捕捉することができ、マイクロソフト社製のＥｘｃｅｌ（商標）表計算ソフト等を使用して、プロット又は操作することができる。十分にベンチマーク試験されたデータが得られ、様々なプローブ構成での再現性が確立されれば、各患者のベンチマーク試験をしない電気回路測定値組織特徴付けは、ＩＶＵＳ測定の費用を回避することができる。
【０１４６】
図３１Ｂに示されているように、関連性は、様々な組織の特徴付けと共に、管腔壁に近接する組織の治療のフィードバックとしても利用することもできる。例えば、治療前の線維性プラーク相関性又はプロファイル（プロットの右側）は、治療中に、治療後相関性又はプロファイル（左側）へと振幅が変化する。この場合の治療は、２秒間の２Ｗ電気外科的エネルギーを含んでおり、適度なリモデリング又は部分的な治療を、組織特定システム５１０の回路の電気的特徴を使用して、モニター、確認、及び／又は制御することができることが示されている。
【０１４７】
適切な周波数又は周波数範囲が決定されれば、オフセットを容易に特定することができるため、進行中の組織治療の分析及び／又は組織特徴付けのために組織特徴プロファイル全体を生成する必要はないことは有利である。例えば、特に温度が組織特徴のオフセットを変更する治療温度である場合、そのような測定により、組織温度の決定を可能にすることができる。組織分析に使用される電気的シグナルのエネルギーは、典型的には、リモデリング治療未満であってもよい。同様のプロットは、図３１Ｃ及び３１Ｄに示されており、この場合の治療後相関性は、それぞれ２Ｗで９秒間及び１Ｗで９秒間による治療後である。
【０１４８】
次に、図３１Ｅを参照すると、健常組織（右側）と線維性プラーク（左側）との関連性は、傾き及び振幅が両方とも著しく異なる、それらの関連する組織特徴プロファイル又は相関性から特定することができる。図３１Ｆには、治療前の繊維組織（左）、治療後の繊維組織（右）、及び健常組織（中央）の相関性又はプロファイル間の関連性が示されている。図３１Ｇ〜３１Ｊには、繊維組織及び治療された繊維組織に関連するプロファイル又は相関性間の関連性の更なるプロットが示されている。
【０１４９】
図３２を参照すると、以下の３つの基本的な分類のプラークを有する重篤な疾患血管が示されている：脂質豊富（脂肪性）プラーク、線維性プラーク、及び石灰化プラーク又は組織。全てが１つの試料内に存在する場合があり、１つの病変の（又は隣接する）疾患組織に存在する場合もあり、そのため、従来技術を使用して病変を治療するのは困難である。本明細書に記載の組織分析技術により、エネルギーの正確な処方及び投与量を標的化及び送達して、各病変を構成する構成成分の適切な位置にて様々な組織分類又はタイプの安全で適切な（多くの場合異なる）リモデリングを達成することができる。
【０１５０】
次に、図３２Ａを参照すると、このグラフには、ヒト大動脈標本から得られた組織特徴測定値及び組織特徴プロファイル結果が示されている。これらの結果は、治療前後の係合されている線維性プラークのものである。図３２Ｂ及び３２Ｃは、組織の組織病理学的画像を示す。各画像に見られるクラックは、取り付け過程でのアーチファクトの可能性がある。しかしながら、図３２Ｃに現われている核生成又は空隙は、組織のリモデリング自体を示していると考えられる。
【０１５１】
実験
管腔に近接する組織に対するエネルギー送達試験は、ステント内再狭窄の治療を含み、治験は、臨床前データ及びヒトでのデータをもたらした。
【０１５２】
１．臨床前データ
実験は、４つの深度レベルでの様々なエネルギー投与中の温度測定の比較を確立するために、低圧（６気圧（６０８ｋＰａ）未満）でバルーンを膨張させて実施した：１）０ｍｍ、血管壁の内皮層に相当するバルーンの表面；２）１ｍｍ、ステント位置における新内膜と媒体との境界に相当する；３）２ｍｍ、外膜内０．５ｍｍに相当する；及び４）３ｍｍ、外膜内１．５ｍｍに相当する。温度の比較は、２つの集団群間で行った。１つの群は、移植ステントを有する組織であり、第２の群は、移植ステントを有していない組織であった。この研究の目的は、ステントの外（１ｍｍ以上の深さ）の温度上昇を最小限に抑えつつ、約５５℃以上の温度を提供することになるエネルギー投与量を決定することである。
【０１５３】
３対の電極（７−８、８−９、及び９−１０）の表面、並びに１、２、及び３ｍｍの深さの温度を測定して、双極性高周波エネルギー送達を２回のラウンドで実施した。第１のラウンドでは、電極の半分のみを活性化し（電極１−２、３−４、５−６、７−８、９−１０の各対を順次励起させる）、第２のラウンドでは、電極の残り半分を活性化する（電極２−３、４−５、６−７、８−９、１０−１の対を、ここでも順次励起させる）。試験媒体を、公称のヒト体温である３７℃の基線温度に加熱する。電極が活性化された１〜２秒前に開始し、最後の電極（１０−１）を活性化した後約１０秒間継続して、６つの熱電対の各々から温度を捕捉した。全ての治療で、電極を全て活性化させた。これは第１及び第２の両ラウンドを活性化させ、「完全な円周方向」（ＦＣ）治療を実施したことを意味する。
【０１５４】
図４３Ａ〜４８を参照すると、個々の線は、３対の電極７０５（７−８；青色の線）、７０６（８−９；赤色の線）、７０７（９−１０；緑色の線）の表面の温度測定、及び３つの深度７０８（深さ１ｍｍ；紫色の線）、７０９（深さ２ｍｍ；水色の線）、及び７１０（深さ３ｍｍ；オレンジ色の線）の測定を示している。図４３Ａ〜４４Ｂに示されているように、エネルギー投与量ごとの温度測定値は、ステントを有する場合対ステントを有していない場合で比較可能である。各ラウンドのピーク温度は、ステントを有していない場合と比べて、ステントを有している場合でわずかにより高い。加えて、１ｍｍ深度で測定された温度は、ステントを有していない場合と比べて、ステントを有している場合でわずかにより高い。ステント内組織の推奨エネルギー投与量は、図４５Ａ〜４８に示されている。試験したエネルギー投与量の中では、図４８に示されているように、第１ラウンドでは、４ワットで２秒間、その後第２ラウンドでは、４ワットで１秒間の投与量（「４ｘ２ｘ１」）が、１ｍｍの深度で好ましい温度を維持しつつ、最も高い好ましいピーク表面温度（約６０℃）を示した。約５５℃〜約６５℃のピーク温度は、新内膜組織のコラーゲン変性、乾燥、及び体積低減を可能にする場合があり、細胞死は、新内膜組織に限定されることが予想される。外膜への熱浸透を防止することにより、傷害、炎症、線維症、及び再狭窄をより良好に回避することができ、バルーン膨張中の新内膜体積低減は、ステント内部の流量制限解離を防止することができ、それにより、より良好な急性かつ長期的な結果をもたらすことができる。
【０１５５】
ブタ動物対象体を、４ｘ２ｘ１エネルギー治療で治療し、２７日目に屠殺した。左大腿動脈及び左腸骨動脈の代表的な組織学的試料が、図５２Ａ及び図５２Ｂにそれぞれ示されている。管腔開存性が、対象体血管のエネルギー治療後に維持されており、血管が、再内皮化及び無血栓形成を示していることが示されている。４ｘ２ｘ１エネルギー治療に応答した、最も大きな観察された処理後管腔狭窄は、およそ１０．６％であった。これは、そのような治療が、標的組織又は付随組織のいずれにおけるその後の狭窄応答を回避しつつ、組織治療領域を加熱するための好ましい方法であり得るという結論を支援する。
【０１５６】
２．ヒトでのデータ
臨床前試験から判明した好ましいエネルギー送達に関する理解を当てはめて、４Ｗ×２秒×１秒のエネルギー投与量（電極は周縁全体に順次励起される）を、適切な術式及びプロトコールに基づく第１のヒト治験に適用した。患者群を選択した。各患者は、著しく再狭窄した６ｍｍ×１５０ｍｍのステントが表層大腿動脈に留置されていた。各患者の術前評価を実施して、ステント内再狭窄の程度、及び任意の関連する更なる病変情報（例えば、石灰化の存在）を確認した。各患者は、バルーンを取り付けた電極の作動期間に対する狭窄病変の長さに基づき、数回のエネルギー治療を受けた。この場合、直径６ｍｍのバルーンを各患者に使用した。表３に示されているように、狭窄割合は、組織内部増殖により低減される自然な状態の動脈直径のパーセントとして報告されている。したがって、９５％の治療前狭窄は、自然な状態の管腔直径の５％のみが依然として開口していることに相当することになる。報告された狭窄パーセントが小さいほど、動脈を通る正常な血流を回復するという点で結果はより好ましい。しかしながら、狭窄の低減パーセント及び狭窄の残存パーセントは両方とも、全体的結果を決定する要因と見なされる場合がある。表３のデータは、急性の結果を超えて継続するステント内再狭窄の大幅な低減を示す。図４９Ａ〜５１Ｃに示されているように、術後及び術後９０日目の血管造影と比較した各患者の術前血管造影は、血流の実質的な回復、及び以前に存在したステント内再狭窄の観察可能な除去を示す。当業者であれば理解するように、脚部のびまん性動脈疾患は、執拗であり、多くの場合疾患動脈のかなり部分に沿って存在することが知られている。
【０１５７】
【表３】
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脚部動脈の生体力学には、初期狭窄の治療及びより多くの場合再狭窄治療の両方のための治療選択を更に複雑にする拍動、屈曲、ねじれ、及び伸長／短縮運動が含まれることが知られている。次に、図４９Ａを参照すると、患者番号００１の術前状態は、１５０ｍｍのステントの長さ全体に沿ったステント内再狭窄（矢印マーカで示されている）により、動脈が、重大かつ容易に観察可能な狭細を示しており、最も高度に狭窄した位置では、自然な状態の動脈直径から９０％〜９５％低減している（円で囲まれた部分の内側に示されている）。図４９Ｂ及び４９Ｃは、それぞれ、患者番号００１の急性術後及び術後９０日目の管腔直径が、１５０ｍｍのステントの長さにわたって目に見えて改善されていることを示す。
【０１５８】
図５０Ａに示されているように、患者番号００２の最も狭窄した区画は、患者番号００１の病変よりも集中している（円で囲まれた部分の内側に示されている）。しかしながら、脚部のステント内再狭窄に一般的に見られるように、１５０ｍｍのステントの全長に沿って、びまん性の狭窄を観察することができる（矢印マーカにより示されている）。それぞれ図５０Ｂ及び５０Ｃに示されているように、患者番号００２の急性術後及び術後９０日目の管腔直径は、明白に改善されている。
【０１５９】
図５１Ａを参照すると、患者番号００５は、術前には２つの局所的狭窄区画を有しているが（円で囲まれた区域の内側に示されている）、患者番号００１及び００２と同様に、１５０ｍｍのステントの長さのほとんどにわたってびまん性狭窄を有している（矢印マーカにより示されている）。図５１Ｂ及び５１Ｃにそれぞれ示されている急性術後及び術後９０日目の管腔直径は、術前状態と比較して、管腔開存性の容易に観察可能な改善を示している。表３には、図４９Ａ〜５１Ｃに対応する、急性術後及び９０日目の狭窄の測定された変化が報告されている。
【０１６０】
例示的な実施形態が、例として及び明確に理解するために、ある程度詳細に説明されているが、当業者であれば、様々な改変、調節、及び変更を使用することができることを認識するだろう。
【図１ａ】
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【図１ｂ】
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【図１ｃ】
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【図１ｄ】
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【図１ｅ】
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【図１ｆ】
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【図１Ｇ】
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【図１Ｈ】
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【図１Ｉ】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７Ａ】
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【図７Ｂ】
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【図７Ｃ】
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【図７Ｄ】
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【図７Ｅ】
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【図１１】
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【図１２Ａ】
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【図１２Ｂ】
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【図１２Ｃ】
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【図１２Ｄ】
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【図１２Ｅ】
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【図１２Ｆ】
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【図１２Ｇ】
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【図１２Ｈ】
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【図１３】
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【図１４Ａ】
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【図１４Ｂ】
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【図１４Ｃ】
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【図１４Ｄ】
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【図１４Ｅ】
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【図１４Ｆ】
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【図１４Ｇ】
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【図１４Ｈ】
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【図１５Ａ】
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【図１５Ｂ】
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【図１６】
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【図１７Ａ】
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【図１７Ｂ】
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【図１７Ｃ】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２４】
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【図２７】
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【図２７Ｂ】
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【図２７Ｃ】
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【図２８Ａ】
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【図２８Ｂ】
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【図２８Ｃ】
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【図２８Ｄ】
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【図２９Ａ】
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【図２９Ｂ】
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【図３１Ａ】
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【図３１Ｂ】
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【図３１Ｃ】
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【図３１Ｄ】
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【図３１Ｅ】
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【図３１Ｆ】
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【図３１Ｇ】
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【図３１Ｈ】
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【図３１Ｉ】
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【図３１Ｊ】
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【図３２】
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【図３２Ａ】
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【図３２Ｂ】
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【図３２Ｃ】
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【図３３Ａ】
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【図３４】
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【図３５Ａ】
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【図３５Ｂ】
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【図３５Ｃ】
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【図３５Ｄ】
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【図３５Ｆ】
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【図３９Ｂ】
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【図４０Ｂ】
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【図４２】
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【図４９Ａ】
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【図４９Ｂ】
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【図４９Ｃ】
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【図５０Ａ】
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【図５０Ｂ】
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【図５０Ｃ】
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【図５１Ａ】
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【図５１Ｂ】
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【図５１Ｃ】
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【図５２Ａ】
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【図５２Ｂ】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１８】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２５】
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【図２６Ａ】
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【図２６Ｂ】
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【図２６Ｃ】
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【図２７Ａ】
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【図３０】
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【図３３】
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【図３５Ｅ】
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【図３６】
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【図３７】
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【図３８】
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【図３９Ａ】
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【図３９Ｃ】
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【図４０Ａ】
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【図４０Ｃ】
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【図４１Ａ】
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【図４１Ｂ】
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【図４３Ａ】
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【図４３Ｂ】
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【図４４Ａ】
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【図４４Ｂ】
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【図４５Ａ】
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【図４５Ｂ】
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【図４６】
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【図４７】
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【図４８】
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【国際調査報告】
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