(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｎ及びＹは、本明細書に記載されたとおりである］で示される５−ＨＴ２Ａ受容体及びＤ３受容体の新規の選択的二重調節薬、ならびにその薬学的に許容しうる塩及びエステルに関する。さらに、本発明は、式（Ｉ）の化合物の製造、それらを含む医薬組成物、及び医薬としての、それらの使用に関する。
2014513109.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１００】
2014513109.tif 000104
［式中、
ｎは、０、１、２、３又は４であり；
Ｙは、−Ｃ（Ｏ）−又は−Ｓ（Ｏ）２−であり；
Ｒ１は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、シクロアルキル、アダマンチル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルに縮環しているアリール、ヘテロアリール、−ＮＲ６Ｒ７、ヒドロキシ、アルコキシ、又はハロアルコキシであり；そして
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アルコキシ及びハロアルコキシは、場合により、１、２又は３個の独立したＲ４で置換されており；そして
ここで、シクロアルキル、アダマンチル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルに縮環しているアリール、及びヘテロアリールは、場合により、１、２又は３個の独立したＲ５で置換されており；
Ｒ２、Ｒ３は、独立に、水素、ハロゲン、シアノ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ又はハロアルコキシであり；
Ｒ４は、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＨ（ＣＯ）−アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、オキソ、又は−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６であり；そして
ここで、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールは、場合により、１、２又は３個の独立したＲ５で置換されており；
Ｒ５は、ハロゲン、シアノ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＨ（ＣＯ）−アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、オキソ、又は−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６であり、そして
ここで、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールは、場合により、ハロゲン、シアノ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、及びオキソより独立に選択される１、２又は３個の置換基で置換されており；
Ｒ６、Ｒ７は、独立に、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、又はヘテロアリールである］で示される化合物ならびにその薬学的に許容しうる塩及びエステル。
【請求項２】
ｎが、０、１又は２である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｙが、−Ｃ（Ｏ）−である、請求項１〜２のいずれかに記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、シクロアルキル、アダマンチル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルに縮環しているアリール、ヘテロアリール、−ＮＲ６Ｒ７、ヒドロキシ、アルコキシ、又はハロアルコキシであり；そしてここで、アルキル、及びハロアルキルは、場合により、１、２又は３個の独立したＲ４で置換されており；そしてここで、シクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールは、場合により、１、２又は３個の独立したＲ５で置換されており；そしてここで、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、請求項１に記載されたとおりである、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が、水素、メチル、メトキシで置換されているメチル、ｎ−プロピル、ヒドロキシで置換されているｎ−プロピル、イソ−プロピル、ヒドロキシで置換されているイソ−プロピル、ｎ−ブチル、tert−ブチル、ｎ−プロペニル、イソ−ブテニル、プロピニル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、ヒドロキシで置換されているトリフルオロエチル、シクロプロピル、フルオロで置換されているシクロプロピル、ヒドロキシで置換されているシクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシル、tert−ブチルで置換されているシクロヘキシル、トリフルオロメチルで置換されているシクロヘキシル、メトキシで置換されているシクロヘキシル、アダマンチル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ジオキサニル、フェニル、Ｒ８で置換されているフェニル、ベンゾジオキソリル、イソオキサゾリル、メチルで置換されているイソオキサゾリル、チエニル、メチル−スルホニルで置換されているチエニル、ピリジニル、メチルで置換されているピリジニル、モルホリニルで置換されているピリジニル、ピラジニル、モルホリニルで置換されているピラジニル、キノリニル、ベンゾイソオキサゾリル、−Ｎ（メチル）２、ヒドロキシ、又はメトキシであり；
そしてここで、Ｒ８は、フルオロ、クロロ、シアノ、メチル、エチル、イソ−プロピル、イソ−ブチル、tert−ブチル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、シクロヘキシル、ピペリジニル、メチル−ピペラジニル、モルホリニル、ジオキソ−チオモルホリニル、フェニル、ピロリル、ピラゾリル、メチル−オキサジアゾリル、ピリジニル、tert−ブトキシ、又はメチル−スルホニルより選択される、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１が、シクロヘキシル、tert−ブチルで置換されているシクロヘキシル、テトラヒドロピラニル、ジオキサニル、メトキシ、フェニル、又はフェニル（エチル、イソ−プロピル、イソ−ブチル、tert−ブチル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、ピペリジニル、モルホリニル、メチル−オキサジアゾリル、及びtert−ブトキシのリストより選択される置換基で置換されている）である、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ２及びＲ３が、水素である、請求項１〜６のいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ４が、シアノ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ６Ｒ７、ヒドロキシ、アルコキシ、又は−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６である、請求項１〜７のいずれかに記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ４が、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（メチル）２、ヒドロキシ、メトキシ、又はメチル−スルホニルである、請求項１〜８のいずれかに記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ５が、ハロゲン、シアノ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、又はアルキルスルホニルであり；そしてここで、ヘテロシクロアルキル、及びヘテロアリールは、場合により、アルキル、及びオキソより独立に選択される、１、２又は３個の置換基で置換されている、請求項１〜９のいずれかに記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ５が、フルオロ、クロロ、シアノ、メチル、エチル、イソ−プロピル、イソ−ブチル、tert−ブチル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、シクロヘキシル、ピペリジニル、メチル−ピペラジニル、モルホリニル、ジオキソ−チオモルホリニル、フェニル、ピロリル、ピラゾリル、メチル−オキサジアゾリル、ピリジニル、ヒドロキシ、メトキシ、tert−ブトキシ、又はメチル−スルホニルである、請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ５が、エチル、イソ−プロピル、イソ−ブチル、tert−ブチル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、ピペリジニル、モルホリニル、メチル−オキサジアゾリル、又はtert−ブトキシである、請求項１〜１１のいずれかに記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ６及びＲ７が、独立に、アルキルより選択される、請求項１〜１２のいずれかに記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ６及びＲ７が、メチルである、請求項１〜１３のいずれかに記載の化合物。
【請求項１５】
下記：
trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾフラン−３−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−アセトアミド；
trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾフラン−３−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−３−メトキシ−プロピオンアミド；
テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸 trans−｛４−［２−（４−ベンゾフラン−３−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−アミド；
trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾフラン−３−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アセトアミド；
trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾフラン−３−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−プロピオンアミド；
trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾフラン−３−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−２−メトキシ−アセトアミド；
trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾフラン−３−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−２−メタンスルホニル−アセトアミド；
trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾフラン−３−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−（ＲＳ）−２−［１，４］ジオキサン−２−イル−アセトアミド；
trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾフラン−３−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−ベンズアミド；
trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾフラン−３−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−２−（３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−アセトアミド；
trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾフラン−３−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−２−ヒドロキシ−アセトアミド；
trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾフラン−３−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−３，３，３−トリフルオロ−プロピオンアミド；
trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾフラン−３−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−４−モルホリン−４−イル−ベンズアミド；
trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾフラン−３−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−イソブチルアミド；
trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾフラン−３−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−３−メチル−ブチルアミド；
trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾフラン−３−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピオンアミド；
（ＲＳ）−テトラヒドロ−フラン−３−カルボン酸 trans−｛４−［２−（４−ベンゾフラン−３−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−アミド；
（ＲＳ）−テトラヒドロ−フラン−２−カルボン酸 trans−｛４−［２−（４−ベンゾフラン−３−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−アミド；
キノリン−４−カルボン酸 trans−｛４−［２−（４−ベンゾフラン−３−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−アミド；
シクロブタンカルボン酸 trans−｛４−［２−（４−ベンゾフラン−３−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−アミド；
trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾフラン−３−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−３−ヒドロキシ−プロピオンアミド；
１−ヒドロキシ−シクロプロパンカルボン酸 trans−｛４−［２−（４−ベンゾフラン−３−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−アミド；
trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾフラン−３−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−２−シアノ−アセトアミド；
trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾフラン−３−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−４−フルオロ−ベンズアミド；
trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾフラン−３−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−２−シクロプロピル−アセトアミド；
テトラヒドロ−ピラン−３−カルボン酸 trans−｛４−［２−（４−ベンゾフラン−３−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−アミド；
シクロプロパンカルボン酸 trans−｛４−［２−（４−ベンゾフラン−３−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−アミド；
trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾフラン−３−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−２，２−ジメチル−プロピオンアミド；
trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾフラン−３−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−２−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）−アセトアミド；
２，２−ジフルオロ−シクロプロパンカルボン酸 trans−｛４−［２−（４−ベンゾフラン−３−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−アミド；
trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾフラン−３−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−（ＲＳ）−２−メチル−ブチルアミド；
trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾフラン−３−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−（ＲＳ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−プロピオンアミド；
trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾフラン−３−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−ブチルアミド；
trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾフラン−３−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−３−ヒドロキシ−３−メチル−ブチルアミド；
trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾフラン−３−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−（Ｒ）−４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−ブチルアミド；
trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾフラン−３−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−メタンスルホンアミド；
エタンスルホン酸 trans−｛４−［２−（４−ベンゾフラン−３−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−アミド；
trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾフラン−３−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド；
trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾフラン−３−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミド；
trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾフラン−３−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−３，３−ジメチル−ブチルアミド；
３−メチル−イソオキサゾール−５−カルボン酸 trans−｛４−［２−（４−ベンゾフラン−３−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−アミド；
trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾフラン−３−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−Ｎ’，Ｎ’−ジメチル−スクシンアミド；
Ｎ’−（trans−４−｛２−［４−（ベンゾフラン−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファミド；
trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾフラン−３−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−４，４，４−トリフルオロ−ブチルアミド；
４−メチル−ペンタン酸 trans−｛４−［２−（４−ベンゾフラン−３−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−アミド；
（Ｒ）−３−ヒドロキシ−ペンタン酸 trans−｛４−［２−（４−ベンゾフラン−３−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−アミド；
（Ｓ）−３−ヒドロキシ−ペンタン酸 trans−｛４−［２−（４−ベンゾフラン−３−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−アミド；
trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾフラン−３−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−２−シクロブチル−アセトアミド；
trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾフラン−３−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−４−クロロ−ベンズアミド；
trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾフラン−３−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾフラン−３−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−４−ピペリジン−１−イル−ベンズアミド；
trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾフラン−３−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−３，３−ジメトキシ−プロピオンアミド；
３−メチル−ブタ−２−エン酸 trans−｛４−［２−（４−ベンゾフラン−３−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−アミド；
（Ｅ）−ペンタ−３−エン酸 trans−｛４−［２−（４−ベンゾフラン−３−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−アミド；
ブタ−２−イン酸 trans−｛４−［２−（４−ベンゾフラン−３−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−アミド；
trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾフラン−３−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−ホルムアミド；
ペンタン酸 trans−｛４−［２−（４−ベンゾフラン−３−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−アミド；
ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−カルボン酸 trans−｛４−［２−（４−ベンゾフラン−３−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−アミド；
trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾフラン−３−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−４−ピラゾール−１−イル−ベンズアミド；
trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾフラン−３−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−４−tert−ブチル−ベンズアミド；
trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾフラン−３−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−ベンズアミド；
trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾフラン−３−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド；
ビフェニル−４−カルボン酸 trans−｛４−［２−（４−ベンゾフラン−３−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−アミド；
trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾフラン−３−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−４−ピリジン−３−イル−ベンズアミド；
trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾフラン−３−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−６−モルホリン−４−イル−ニコチンアミド；
trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾフラン−３−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−４−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル）−ベンズアミド；
５−モルホリン−４−イル−ピラジン−２−カルボン酸 trans−｛４−［２−（４−ベンゾフラン−３−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−アミド；
trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾフラン−３−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−４−ピロール−１−イル−ベンズアミド；
trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾフラン−３−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−６−メチル−ニコチンアミド；
trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾフラン−３−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−４−シアノ−ベンズアミド；
trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾフラン−３−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−４−tert−ブトキシ−ベンズアミド；
trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾフラン−３−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−２−trans−（４−メトキシ−シクロヘキシル）−アセトアミド；
キノリン−６−カルボン酸 trans−｛４−［２−（４−ベンゾフラン−３−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−アミド；
trans−２−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾフラン−３−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−アセトアミド；
５−メタンスルホニル−チオフェン−２−カルボン酸 trans−｛４−［２−（４−ベンゾフラン−３−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−アミド；
trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾフラン−３−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−２−オキセタン−３−イル−アセトアミド；
４−tert−ブチル−シクロヘキサンカルボン酸 trans−｛４−［２−（４−ベンゾフラン−３−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−アミド；
アダマンタン−１−カルボン酸 trans−｛４−［２−（４−ベンゾフラン−３−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−アミド；
４−トリフルオロメチル−シクロヘキサンカルボン酸 trans−｛４−［２−（４−ベンゾフラン−３−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−アミド；
trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾフラン−３−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−４−イソブチル−ベンズアミド；
trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾフラン−３−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−４−エチル−ベンズアミド；
trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾフラン−３−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−４−シクロヘキシル−ベンズアミド；
trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾフラン−３−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−４−イソプロピル−ベンズアミド；
trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾフラン−３−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−４−シクロプロピル−ベンズアミド；
trans−２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾフラン−３−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−アセトアミド；
trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾフラン−３−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−４−メタンスルホニル−ベンズアミド；
trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾフラン−３−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−２，４−ジクロロ−ベンズアミド；
trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾフラン−３−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−４−tert−ブチル−ベンゼンスルホンアミド
からなる群より選択される、請求項１〜１４のいずれかに記載の化合物ならびにその薬学的に許容しうる塩及びエステル。
【請求項１６】
下記：
trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾフラン−３−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−３−メトキシ−プロピオンアミド；
trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾフラン−３−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アセトアミド；
trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾフラン−３−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−２−メトキシ−アセトアミド；
trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾフラン−３−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−（ＲＳ）−２−［１，４］ジオキサン−２−イル−アセトアミド；
trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾフラン−３−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−４−モルホリン−４−イル−ベンズアミド；
trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾフラン−３−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾフラン−３−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−４−ピペリジン−１−イル−ベンズアミド；
trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾフラン−３−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−４−tert−ブチル−ベンズアミド；
trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾフラン−３−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−ベンズアミド；
trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾフラン−３−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−４−tert−ブトキシ−ベンズアミド；
４−tert−ブチル−シクロヘキサンカルボン酸 trans−｛４−［２−（４−ベンゾフラン−３−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−アミド；
trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾフラン−３−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−４−イソブチル−ベンズアミド；
trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾフラン−３−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−４−エチル−ベンズアミド；
trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾフラン−３−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−４−イソプロピル−ベンズアミド；
trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾフラン−３−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−４−シクロプロピル−ベンズアミド
からなる群より選択される、請求項１〜１５のいずれかに記載の化合物ならびにその薬学的に許容しうる塩及びエステル。
【請求項１７】
請求項１〜１６のいずれかに記載の化合物の調製方法であって：
ａ）  式（Ｖ）：
【化１０１】
2014513109.tif 000105
で示される化合物と、式Ｒ１（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＨ、Ｒ１（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ又はＲ１（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）２Ｃｌで示される化合物との反応；あるいは
ｂ）  式（ＩＩ）：
【化１０２】
2014513109.tif 000106
で示される化合物と、式（ＶＩ）：
【化１０３】
2014513109.tif 000107
で示される化合物との反応［式中、ｎ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、請求項１〜１６のいずれかにに定義したとおり、そしてＲは、アルキルである］を含む、方法。
【請求項１８】
請求項１７記載の方法により得ることが可能な、請求項１〜１６のいずれかに記載の化合物。
【請求項１９】
請求項１〜１６のいずれかに記載の化合物及び薬学的に許容しうる賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項２０】
治療上活性な物質としての使用のための、請求項１〜１６のいずれかに記載の化合物。
【請求項２１】
精神障害、うつ病、不安症、薬物依存、注意欠陥多動性障害、認知症及び記憶障害（ここで、精神障害は、統合失調症、統合失調症に関連する陽性、陰性及び／又は認知症状、統合失調感情障害、双極性疾患、躁病、精神病性うつ病、ならびにパラノイア及び妄想を伴う他の精神病を含む）の治療又は予防のための、請求項１〜１６のいずれかに記載の化合物。
【請求項２２】
精神障害、うつ病、不安症、薬物依存、注意欠陥多動性障害、認知症及び記憶障害（ここで、精神障害は、統合失調症、統合失調症に関連する陽性、陰性及び／又は認知症状、統合失調感情障害、双極性疾患、躁病、精神病性うつ病、ならびにパラノイア及び妄想を伴う他の精神病を含む）の治療又は予防のための方法であって、請求項１〜１６のいずれかに記載の化合物をヒト又は動物に投与することを含む、方法。
【請求項２３】
医薬の製造のための請求項１〜１６のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項２４】
精神障害、うつ病、不安症、薬物依存、注意欠陥多動性障害、認知症及び記憶障害（ここで、精神障害は、統合失調症、統合失調症に関連する陽性、陰性及び／又は認知症状、統合失調感情障害、双極性疾患、躁病、精神病性うつ病、ならびにパラノイア及び妄想を伴う他の精神病を含む）の治療又は予防に有用な医薬の製造のための、請求項１〜１６のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項２５】
精神障害、うつ病、不安症、薬物依存、注意欠陥多動性障害、認知症及び記憶障害（ここで、精神障害は、統合失調症、統合失調症に関連する陽性、陰性及び／又は認知症状、統合失調感情障害、双極性疾患、躁病、精神病性うつ病、ならびにパラノイア及び妄想を伴う他の精神病を含む）の治療又は予防のための、請求項１〜１６のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項２６】
本明細書に上記のとおりの発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、５−ＨＴ２Ａ受容体及びＤ３受容体の二重調節薬、その製造、それを含む医薬組成物、及び医薬としての、その使用に関する。
【０００２】
特に、本発明は、式（Ｉ）：
【化１】
2014513109.tif 000003
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｎ及びＹは、本明細書に記載されたとおりである］で示される化合物、ならびにその薬学的に許容しうる塩及びエステルに関する。
【０００３】
本発明の化合物及びその薬学的に許容しうる塩は、ドーパミンＤ３受容体及びセロトニン５−ＨＴ２Ａ受容体の両方について高い親和性及び選択性を有し、そして単独で又は他の薬剤と組み合わせて、精神障害、ならびに他の疾患、例えばうつ病、不安症、薬物依存、注意欠陥多動性障害、認知症及び記憶障害の治療又は予防において有効であると同時に、より少ない関連する副作用を示す。精神障害は、統合失調症、統合失調症に関連する陽性、陰性及び／又は認知性の症状、統合失調情動障害、双極性疾患、躁病、精神病性うつ病、ならびにパラノイア及び妄想を伴う他の精神病を含む様々な疾患を包含する。
【０００４】
特に統合失調症は、陽性症状（すなわち、妄想及び幻覚）及び陰性症状（すなわち無快感症、思考及び会話の、制限された流暢性及び生産性）を含む複雑な総体的症状を特徴とする。さらに、認知障害が、他の欠損と同様に作動記憶の喪失を特徴とする統合失調症の３番目の主な診断区分であることは現在十分に認識されている。他の症状としては、攻撃性、うつ病及び不安症を含む（Stahl, S. M., Essential Psychopharmacology. Neuroscientific Basis and Practical Applications (2000) 2nd edition, Cambridge University Press, Cambridge, UK）。
【０００５】
主なカテコールアミン神経伝達物質であるドーパミンは、情動、認知、運動機能及び陽性強化を含む様々な機能の制御に関与する。ドーパミンの生物活性は、Ｇタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）によって媒介され、ヒトでは、５つの異なるドーパミン受容体Ｄ１〜Ｄ５が同定されており、ここでＤ２様受容体（Ｄ２、Ｄ３及びＤ４）はＧタンパク質ＧαＩに共役する。Ｄ３ドーパミン受容体は、側坐核において最も高度に発現し、そして、前頭前皮質及び帯状皮質に加えて様々な視床核にも投射する、腹側被蓋領域、海馬及び扁桃から側坐核へのニューロン投射からなる中脳辺縁系経路を調節すると提唱されている。辺縁系回路は、情動行動にとって重要であると考えられるので、Ｄ３受容体アンタゴニストは、幻覚、妄想及び思考障害のような精神病的症状を調節すると提唱されている（Joyce J. N., Millan M. J., Drug Discovery Today (2005) 10:917-925）。さらに、薬物未投与の統合失調症患者がＤ３受容体発現（Gurevich E. V. et al., Arch. Gen. Psychiatry (1997) 54, 225-232）及びドーパミン放出（Laruelle M., Presentation at Institut de Recherches Internationales Servier Workshop on Schizophrenia: Pathological Bases and Mechanisms of Antipsychotic Action, Chicago,  IL, 2000）のレベルの変化を示すことが報告されており、このことは、ドーパミンの乱れたホメオスタシスが統合失調症の症状の病因において重要な役割を果たすことを示している。
【０００６】
神経伝達物質であるセロトニン（５−ヒドロキシトリプタミン；５−ＨＴ）は、統合失調症を含むいくつかの精神病態に関与している（Kandel E. R. et al. (eds.), Principles of Neural Science (2000) 3rdedition, Appleton & Lange, Norwalk, CT）。精神障害におけるセロトニンの関与は、幻覚のような統合失調症様症状を誘導することができる向精神薬リセルグ酸（ＬＳＤ；セロトニンアゴニスト）を用いてヒトを処置することを含む複数の研究によって示唆されている（Leikin J. B. et al., Med. Toxicol. Adverse Drug Exp. (1989) 4:324-350）。さらに、セロトニン受容体の変化した脳内分布に加えて、変化したセロトニン作動性の気分が統合失調症患者において検出されている(Harrison P. J., Br. J. Psychiatry Suppl. (1999) 38:12-22）。
【０００７】
哺乳類では、セロトニンは、１４の５−ＨＴ ＧＰＣＲのファミリーによってその生物活性を発揮する。５−ＨＴ２Ａ受容体は、前前頭皮質において最も顕著に発現し、そして、ヒト脳における基底核及び海馬においてより低いレベルで発現し、そして、Ｇタンパク質Ｇαｑに主に共役する。統合失調症に対する５−ＨＴ２Ａ多形に関する遺伝連鎖研究（Spurlock G. et al., Mol. Psychiatry (1998) 3:42-49）に加えて、抗精神病薬に対する反応性（Arranz, M. J. et al., Lancet (2000) 355:1615-1616）も、精神病の処置及び病理の両方における５−ＨＴ２Ａ受容体の役割を示唆している。加えて、ドーパミン作動性の神経伝達は、５−ＨＴ２Ａ受容体の求心的な制御下にあると思われる（Porras G. et al., Neuropsychopharmacology (2002) 26:311-324）。全体的に、５−ＨＴ２Ａ受容体アンタゴニストは、ドーパミン作動系の機能障害に関連する障害の処置に適していると提唱されている。さらに、５−ＨＴ２Ａ受容体アンタゴニズムは、精神病の処置に有益なものであると認識されている（de Angelis L., Curr. Opin. Investig. Drugs (2002) 3:106-112）。
【０００８】
上記精神障害に加えて、Ｄ３受容体及び５−ＨＴ２Ａ受容体はさらに、パラノイア及び妄想を伴う他の精神病（Reavill C. et al., JPET (2000) 294:1154-1165; HarrisonP. J., Br. J. Psychiatry Suppl. (1999) 38:12-22）、薬物依存、薬物乱用、及び薬物離脱（Vorel S. R. et al., J. Neurosci. (2002) 22:9595-9603; Campos A. C. et al., Soc. Neurosci. Abstr., (2003) 322:8; Ashby C. R. et al., Synapse (2003) 48:154-156）、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）（Retz W. et al., J. Neural. Transm. (2003) 110:531-572; Levitan R.D. et al., J. Affective Disorder (2002) 71:229-233）、ならびに不安症及びうつ病（Reavill C. et al., JPET (2000) 294:1154-1165; Drescher K. et al. Am. Soc. Neurosci. (2002) 894:6）にも関連していることが報告されている。
【０００９】
統合失調症、双極性躁病及び他の精神病を処置するために現在使用されている医薬は、定型薬（Ｄ２／Ｄ３選択性）又はより最近では、複数の受容体（例えばＤ１、Ｄ２、Ｄ３、Ｄ４、５−ＨＴ１Ａ、５−ＨＴ２Ａ、５−ＨＴ２Ｃ、Ｈ１、Ｍ１、Ｍ２、Ｍ４等）と相互作用する複合薬理を示す非定型薬の両方を含む（Roth B. L. et al., Nat. Rev. Drug Discov. (2004) 3:353-359）。これら抗精神病薬は、統合失調症の陽性症状の処置には比較的成功している（一部の患者は処置耐性を示す）が、陰性症状、認知障害、ならびに関連するうつ病及び不安症（これらはすべて、低下する患者の生活の質の及び社会経済的な問題に至る）の処置においてはそれほど有効ではない。さらに、患者のコンプライアンスは、体重増加、錐体外路系症状（ＥＰＳ）及び心血管系作用のような頻発な副作用によって危うくさせられる（Lieberman J. A. et al., N. Engl. J. Med. (2005) 353:1209-1223）。
【００１０】
本発明では、Ｄ３受容体及び５−ＨＴ２Ａ受容体について高い親和性及び改善された選択性を有する化合物が記載され、そして、より少ない関連する副作用で、精神病及び他の疾患を処置することが提唱されている。本発明の化合物は、５−ＨＴ２Ａ受容体及びＤ３受容体の二重調節薬であり、そして、Ｄ２受容体において選択的である。
【００１１】
抗精神病薬による処置は、広範囲にわたるＤ２アンタゴニズムの重篤な副作用、特に黒質から線条体へのドーパミン作動性投射のアンタゴニズムによって引き起こされる錐体外路症候群又はパーキンソン症候群を度々併発する。Ｄ２受容体遮断は、カタレプシーを誘導し、そして、認知に対する負の効果に関連している。また、Ｄ２受容体に対してＤ３受容体の選択的遮断は、認知機能を維持及び／又は強化し、そして、前頭皮質のコリン作動性伝達を増強する（Joyce J. N., Millan M. J., Drug Discovery Today (2005) 10:917-925, Moore N.A. et al., European Journal of Pharmacology (1993) 237:1-7; Barth V.N., Typical and atypical antipsychotics : Relationships between rat in vivo dopamine D(2) receptor occupancy assessed using LC/MS and changes in neurochemistry and catalepsy. Dissertation Indiana University(2006); Millan M.J. et al., Fr. Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics (2008) 324:1212-1226; Wiecki T.V. et al., Psychopharmacology (2009) 204:265-277）。
【００１２】
今日、市販されている典型的な抗精神病薬は、Ｄ２アンタゴニズムを示し、そして、大部分は偽パーキンソンニズムび遅発性ジスキネジーのような錐体外路の副作用（ＥＰＳ）を有する（Howard H.R., Seeger T.F., Annual Reports in Medicinal Chemistry (1993) 28:39）。Ｄ２受容体は、思考過程に関与する辺縁域よりも運動制御に関与する脳の線条体領域においてより多く存在することが、選択的結合実験によって示されている。Ｄ３受容体は、線条体領域よりも辺縁域においてより多く存在する。したがって、選択的なＤ３リガンドは、Ｄ２受容体の遮断に関連するＥＰＳを引き起こすことなく統合失調症の症状を軽減することができると考えられる（Gackenheimer S.L. et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. (1995) 274:1558, Belliotti T.R., Bioorg. Med. Chem. Lett. (1997) 7:2403）。
【００１３】
特に定義されていない限り、本明細書において使用するすべての技術用語および科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって一般に理解される同じ意味を有する。本明細書に記載されたものと類似又は等価の方法及び材料を、本発明の実施または試験において使用することができるが、適切な方法及び材料は、以下に記載するものである。
【００１４】
本明細書において言及したすべての刊行物、特許出願、特許、及び他の参考文献は、全体として参照により組み入れられる。
【００１５】
本出願書で使用される命名法は、特記のない限り、ＩＵＰＡＣ系統的命名法に基づく。
【００１６】
本明細書において構造中の炭素、酸素、硫黄又は窒素の原子に出現する任意の空原子価（open valency）は、特記のない限り、水素の存在を示す。
【００１７】
本明細書において記載する定義は、対象となる用語が単独で現れるか又は組み合わせで現れるかに関係なく適用される。本明細書において記載する定義は、例えば、「ヘテロシクロアルキル−アリール」、「ハロアルキル−ヘテロアリール」、「アリール−アルキル−ヘテロシクロアルキル」、又は「アルコキシ−アルキル」のような化学的に関連する組み合わせを形成するために付加される場合もあることが考えられる。組み合わせの最後の構成員は、組合せのその他の構成員によって逆順に置換されている基である。
【００１８】
置換基の数を示す場合、用語「１個以上の」は、１個の置換基から置換の可能な最大数までの範囲、すなわち、置換基による１個の水素の置換からすべての水素の置換までを指す。
【００１９】
用語「任意の」又は「場合により」は、後に続く記載の事象又は状況が起こってもよいが起こる必要もなく、そしてその記載が、その事象又は状況が起こる場合と起こらない場合とを含むことを意味する。
【００２０】
用語「置換基」とは、親分子上の水素原子を置き換える原子又は一群の原子を意味する。
【００２１】
用語「置換されている」は、特定の基が１個以上の置換基を有していることを意味する。任意の基が複数の置換基を有することができ、且つ様々な可能な置換基が提供される場合、置換基は、独立して選択され、そして同じ置換基である必要はない。用語「非置換である」は、特定の基が置換基を有しないことを意味する。用語「場合により置換されている」は、特定の基が非置換であるか、又は可能な置換基の群から独立して選択される１個以上の置換基により置換されていることを意味する。置換基の数を示す場合、用語「１個以上の」は、１個の置換基から置換の可能な最大数まで、すなわち、置換基による１個の水素の置換からすべての水素の置換までを意味する。
【００２２】
用語「この発明の化合物」及び「本発明の化合物」は、式（Ｉ）で示される化合物、ならびにその立体異性体、互変異性体、溶媒和物、及び塩（例えば、薬学的に許容しうる塩）を指す。
【００２３】
本発明の化合物を官能基において誘導体化して、インビボで親化合物に変換し戻すことができる誘導体を提供しうることが理解されよう。インビボで本発明の親化合物を産出できる、生理的に許容し得、且つ代謝的に変化しやすい誘導体も、本発明の範囲内である。
【００２４】
用語「薬学的に許容しうるエステル」は、カルボキシ基（ここで、カルボキシ基は、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−を意味する）がエステルに変換されている、本発明の化合物の誘導体を意味する。メチル−、エチル−、メトキシメチル−、メチルチオメチル−、及びピバロイルオキシメチルエステルは、かかる適切なエステルの例である。さらに用語「薬学的に許容しうるエステル」は、ヒドロキシ基が、無機又は有機酸、例えば、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、又はｐ−トルエンスルホン酸で対応するエステルに変換されている、本発明の化合物の誘導体を包含し、そしてこれらは生物に対して非毒性である。
【００２５】
用語「薬学的に許容しうる塩」は、生物学的にも、それ以外にも望ましくないものでない、塩を意味する。薬学的に許容しうる塩は、酸付加塩及び塩基付加塩の両方を含む。
【００２６】
用語「薬学的に許容しうる酸付加塩」は、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、炭酸、リン酸）を用いて、ならびに有機酸の脂肪族、脂環式、芳香族、芳香脂肪族、複素環、カルボキシル及びスルホニル類（例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、アスパラギン酸、アスコルビン酸、グルタミン酸、アントラニル酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、エンボン酸、フェニル酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、及びサリチル酸）より選択される有機酸を用いて、形成されるそれら薬学的に許容しうる塩を意味する。
【００２７】
用語「薬学的に許容しうる塩基付加塩」は、有機塩基又は無機塩基を用いて形成されるそれら薬学的に許容しうる塩を意味する。許容しうる無機塩基の例は、ナトリウム、カリウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン及びアルミニウム塩を含む。薬学的に許容しうる有機非毒性塩基から誘導される塩は、第一級、第二級及び第三級アミン、天然に存在する置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、ならびに塩基性イオン交換樹脂（例えば、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、２−ジエチルアミノエタノール、トリメタミン、ジシクロヘキシルアミン、リシン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペリジン（piperizine）、ピペリジン（piperidine）、Ｎ−エチルピペリジン及びポリアミン樹脂）の塩を含む。
【００２８】
本明細書において使用される立体化学的定義及び規約は、一般的に、S. P. Parker, Ed., McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (1984) McGraw-Hill Book Company, New York;及びEliel, E. and Wilen, S., "Stereochemistry of Organic Compounds", John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994に従う。光学活性化合物の記載において、接頭辞のＤ及びＬ又はＲ及びＳを用いて、そのキラル中心周りの分子の絶対配置を表す。対象のキラル中心に結合する置換基は、Cahn-Ingold-Prelogの順位則（Cahn et al. Angew. Chem. Inter. Edit. 1966, 5, 385; errata 511）に従ってランク付けされている。接頭辞のＤ及びＬ又は（＋）及び（−）を用いて、化合物による平面偏光の回転の記号を明示し、ここで（−）又はＬは化合物が左旋性であることを明示している。（＋）又はＤが接頭辞として付いている化合物は、右旋性である。
【００２９】
用語「トランス配置」は、一対の置換基が立体異性基の反対側に結合されている、分子内の配置を意味する。
【００３０】
用語「保護基」は、多官能化合物において、ある反応部位を、化学反応が、合成化学においてそれと慣習的に関連する意味において別の非保護反応部位で選択的に実施することができるように、選択的にブロックする基を意味する。保護基は、適切な時点で除去することができる。例示的な保護基は、アミノ保護基、カルボキシ保護基又はヒドロキシ保護基である。
【００３１】
用語「アミノ保護基」は、アミノ基を保護することを意図する基を意味し、そして、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル（カルボベンジルオキシ、ＣＢＺ）、Ｆｍｏｃ（９−フルオレニルメチルオキシカルボニル）、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、及びトリフルオロアセチルを含む。これら基の更なる例は、T. W. Greene and P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", 2nd ed., John Wiley & Sons, Inc., New York, NY, 1991, chapter 7; E. Haslam, "Protective Groups in Organic Chemistry", J. G. W. McOmie, Ed., Plenum Press, New York, NY, 1973, Chapter 5, and T.W. Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley and Sons, New York, NY, 1981 に見出される。用語「保護されているアミノ基」は、アミノ保護基で置換されているアミノ基を指す。
【００３２】
用語「脱保護」又は「脱保護すること」は、選択的反応が完了した後に保護基を除去する方法を意味する。脱保護試薬は、酸、塩基又は水素、特に、炭酸カリウム又は炭酸ナトリウム、アルコール溶液中の水酸化リチウム、メタノール中の亜鉛、酢酸、トリフルオロ酢酸、パラジウム触媒又は三臭化ホウ素を含む。
【００３３】
用語「ハロ」、「ハロゲン」、及び「ハライド」は、本明細書において互換可能に使用され、そしてフルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードを意味する。ハロゲンの特定な例は、フルオロ及びクロロである。
【００３４】
用語「アルキル」は、１〜１２個の炭素原子、特に１〜７個の炭素原子、より特定には１〜４個の炭素原子の一価直鎖又は分岐鎖の飽和炭化水素基、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、sec−ブチル、又はtert−ブチルを意味する。アルキルの特定な例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、及びtert−ブチル、最も特定にはメチル、エチル、イソ−プロピル、イソ−ブチル及びtert−ブチルである。
【００３５】
用語「アルケニル」は、少なくとも１個の二重結合を有し、２〜７個の炭素原子、特に２〜４個の炭素原子の、一価の直鎖又は分岐鎖の炭化水素基を意味する。アルケニルの例は、エテニル、プロペニル、プロパ−２−エニル、イソ−プロペニル、ｎ−ブテニル、イソ−ブテニル、及びtert−ブテニルを含む。アルキレンの特定な例は、ｎ−プロペニル及びイソ−ブチレン、特にプロパ−２−エニル及びイソ−ブテニルである。
【００３６】
用語「アルキニル」は、２〜７個の炭素原子、特に２〜４個の炭素原子、そして１、２又は３個の三重結合を含む、一価の直鎖又は分岐鎖の飽和炭化水素基を意味する。アルキニルの例は、エチニル、プロピニル、プロパ−２−イニル、イソプロピニル、ｎ−ブチニル、及びイソ−ブチニルを含む。アルキニルの特定な例は、プロピニル、最も特定にはプロパ−１−イニルである。
【００３７】
用語「アルコキシ」は、式−Ｏ−Ｒ’［式中、Ｒ’は、アルキル基である］の基を意味する。アルコキシ部分の例は、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、及びtert−ブトキシを含む。アルコキシの特定な例は、メトキシ及びtert−ブトキシである。
【００３８】
用語「ハロアルキル」は、アルキル基の水素原子のうちの少なくとも１個が、同じか又は異なるハロゲン原子、特にフルオロ原子で置き換えられている、アルキル基を意味する。ハロアルキルの例は、モノフルオロ−、ジフルオロ−もしくはトリフルオロ−メチル、−エチル又は−プロピル、例えば、３，３，３−トリフルオロプロピル、２−フルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、フルオロメチル、又はトリフルオロメチルを含む。用語「ペルハロアルキル」は、アルキル基のすべての水素原子が、同じか又は異なるハロゲン原子で置き換えられている、アルキル基を意味する。ハロアルキルの特定な例は、トリフルオロメチル、及びトリフルオロエチル、最も特定にはトリフルオロメチルである。
【００３９】
用語「ハロアルコキシ」は、アルコキシ基の水素原子のうちの少なくとも１つが、同じか又は異なるハロゲン原子、特にフルオロ原子で置換されている、アルコキシ基を意味する。ハロアルコキシルの例は、モノフルオロ−、ジフルオロ−もしくはトリフルオロ−メトキシ、−エトキシ又は−プロポキシ、例えば、３，３，３−トリフルオロプロポキシ、２−フルオロエトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、フルオロメトキシ、又はトリフルオロメトキシを含む。用語「ペルハロアルコキシ」は、アルコキシ基のすべての水素原子が、同じか又は異なるハロゲン原子で置き換えられている、アルコキシ基を意味する。
【００４０】
用語「シクロアルキル」は、３〜１０個の環炭素原子の一価飽和単環式又は二環式の炭化水素基、特に３〜８個の環炭素原子の一価飽和単環式の炭化水素基を意味する。二環式は、１個以上の炭素原子を共有する２個の飽和炭素環からなることを意味する。特定のシクロアルキル基は、単環式である。単環式シクロアルキルの例は、シクロプロピル、シクロブタニル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチルである。二環式シクロアルキルの例は、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、又はビシクロ［２．２．２］オクタニルである。特定のシクロアルキルの例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシル、最も特定にはシクロプロピル及びシクロヘキシルである。
【００４１】
用語「シクロアルキルアルキル」は、アルキル基の水素原子のうちの少なくとも１個が、シクロアルキル基で置き換えられている、アルキル基を意味する。シクロアルキルアルキルの例は、シクロプロピルメチル、シクロプロピルエチル、シクロブチルプロピル及びシクロペンチルブチルを含む。
【００４２】
用語「ヘテロシクロアルキル」は、Ｎ、Ｏ及びＳより選択される１、２、又は３個の環ヘテロ原子を含み、残りの環原子が炭素である、４〜９個の環原子の一価の飽和又は部分不飽和の単環式又は二環式環系を意味する。二環式は、２個の環原子を共有する２個の環からなることを意味する、すなわち、２個の環を分ける橋が、単結合か又は１もしくは２個の環原子の鎖のいずれかである。単環式飽和ヘテロシクロアルキルの例は、アゼチジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロ−チエニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イル、アゼパニル、ジアゼパニル、ホモピペラジニル又はオキサゼパニルである。二環式飽和ヘテロシクロアルキルの例は、８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクチル、キヌクリジニル、８−オキサ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクチル、９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノニル、３−オキサ−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノニル、又は３−チア−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノニルである。部分不飽和のヘテロシクロアルキルの例は、ジヒドロフリル、イミダゾリニル、ジヒドロ−オキサゾリル、テトラヒドロ−ピリジニル、又はジヒドロピラニルである。ヘテロシクロアルキルの特定な例は、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、及びジオキサニルである。ヘテロシクロアルキルの最も特定な例は、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、及びジオキサニルである。
【００４３】
用語「ヘテロシクロアルキルアルキル」は、アルキル基の水素原子のうちの少なくとも１個が、ヘテロシクロアルキル基で置き換えられている、アルキル基を意味する。
【００４４】
用語「芳香族」は、文献、特にＩＵＰＡＣ - Compendium of Chemical Terminology, 2nd, A. D. McNaught & A. Wilkinson (Eds). Blackwell Scientific Publications, Oxford (1997)に定義されているような芳香族性の慣習的概念を意味する。
【００４５】
用語「アリール」は、６〜１０個の炭素環原子を含む一価芳香族炭素環式単環式又は二環式環系を意味する。アリール部分の例は、フェニル及びナフチル、最も特定にはフェニルを含む。
【００４６】
用語「ヘテロシクロアルキルに縮環しているアリール」は、２個の隣接する環原子を共有して共に縮合している、本明細書に定義されたとおりのアリール及び本明細書に定義されたとおりのヘテロシクロアルキルを意味する。ヘテロシクロアルキルに縮環しているアリールの例は、場合により置換されているベンゾジオキソリルを含む。
【００４７】
用語「ヘテロアリール」は、Ｎ、Ｏ及びＳより選択される１、２、３又は４個のヘテロ原子を含み、残りの環原子が炭素である、５〜１２個の環原子の一価芳香族複素環単環式又は二環式環系を意味する。ヘテロアリール部分の例は、ピロリル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、トリアジニル、アゼピニル、ジアゼピニル、イソオキサゾリル、ベンゾフラニル、イソチアゾリル、ベンゾチエニル、インドリル、イソインドリル、イソベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、又はキノキサリニルを含む。ヘテロアリールの特定な例は、ピロリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チエニル、ピリジニル、ピラジニル、キノリニル、及びベンゾイソオキサゾリル、最も特定には、オキサジアゾリルである。
【００４８】
用語「オキソ」は、二価の酸素原子＝Ｏを意味する。
【００４９】
用語「アルキルスルホニル」は、基−ＳＯ２−Ｒ’［式中、Ｒ’は、アルキルである］を意味する。アルキルスルホニルの例は、メチルスルホニル、及びエチルスルホニル、特にメチルスルホニルを含む。
【００５０】
用語「活性薬剤成分」（又は「ＡＰＩ」）は、特定の生物活性を有する医薬組成物中の化合物を意味する。
【００５１】
用語「薬学的に許容しうる」は、一般的に安全で無毒性、且つ生物学的にも他の面でも望ましくないものでない医薬組成物を調製するのに有用であり、そしてヒトへの薬学的使用ばかりでなく獣医学的使用にも許容しうる、材料の特質を意味する。
【００５２】
用語「薬学的に許容しうる賦形剤」は、治療活性を有さず、且つ無毒性である任意の成分、例えば、医薬製品を処方する際に使用される崩壊剤、結合剤、充填剤、溶媒、緩衝剤、等張化剤、安定剤、抗酸化剤、界面活性剤又は滑沢剤を意味する。
【００５３】
用語「医薬組成物」（又は「組成物」）は、治療有効量の活性医薬成分を薬学的に許容しうる賦形剤と共に含み、それを必要としている哺乳動物、例えば、ヒトに投与されるべき混合物又は溶液を意味する。
【００５４】
用語「調節薬」は、標的と相互作用する分子を意味する。相互作用は、例えば、アゴニスト活性、アンタゴニスト活性、又はインバースアゴニスト活性を含む。
【００５５】
用語「アンタゴニスト」は、例えば、Goodman and Gilman's "The Pharmacological Basis of Therapeutics, 7th ed.", ページ35, Macmillan Publ. Company, Canada, 1985の中に定義されているように、別の化合物又は受容体部位の作用を減退させる又は阻止する化合物を意味する。特に、アンタゴニストは、アゴニストの効果を減弱させる化合物を指す。「競合的アンタゴニスト」は、アゴニストと同じ部位に結合するが、しかしそれを活性化せず、したがってアゴニストの作用を遮断する。「非競合的アンタゴニスト」は、受容体上のアロステリック(非−アゴニスト)部位に結合して、受容体の活性化を阻害する。「可逆性アンタゴニスト」は、受容体に非共有結合的に結合するので、それゆえ「洗い流す」ことができる。「非可逆性アンタゴニスト」は、受容体に共有結合的に結合し、そしてリガンドの競合又は洗浄のいずれによっても移動させることはできない。
【００５６】
用語「阻害定数」（Ｋｉ）は、受容体に対する特定阻害剤の絶対結合親和性を意味する。それは、競合結合アッセイを使用して測定され、そして競合リガンド（例えば、放射性リガンド）が存在しない場合、特定阻害剤が受容体の５０％を占めるであろう濃度に等しい。Ｋｉ値を、ｐＫｉ値（-log Ｋｉ）に対数的に変換することができ、ここで、より高い値は、指数関数的により高い力価を示す。
【００５７】
用語「治療有効量」は、被験体に投与する場合、（i）特定の疾患、病状もしくは障害を治療又は予防するか、（ii）特定の疾患、病状もしくは障害の１つ以上の症状を和らげるか、改善するか又は取り除くか、あるいは（iii）本明細書に記載した特定の疾患、病状もしくは障害の１つ以上の症状の発症を防ぐか又は遅延させる、本発明の化合物の量を意味する。治療有効量は、化合物、処置される病態、処置される疾患の重症度、被験体の年齢及び相対的な健康状態、投与の経路及び形態、担当医師又は獣医の判断ならびに他の要因に応じて変化するであろう。
【００５８】
病態を「処置すること」又は病態の「処置」という用語は、（１）病態を予防すること、すなわち、病態に曝されているか又は罹りやすくなっている可能性があるが、病態の症状をまだ経験又は表していない被験体に、病態の臨床症状を発生させないこと、（２）病態を阻害すること、すなわち、病態又はその臨床症状の発生を阻止すること、あるいは（３）病態を軽減すること、すなわち、病態又はその臨床症状の一時的もしくは永続的後退を引き起こすことを含む。
【００５９】
用語「被験体」は、脊椎動物を意味する。一定の実施態様において、脊椎動物は、哺乳動物である。哺乳動物は、ヒト、ヒト以外の霊長類（例えば、チンパンジー及び他の類人猿及びサル種）、家畜（例えば、ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ及びブタ）、飼育動物（例えば、ウサギ、イヌ及びネコ）、げっ歯類（例えば、ラット、マウス及びモルモット）を含む実験動物を含む。一定の実施態様において、哺乳動物は、ヒトである。被験体という用語は、特定の年齢又は性別を意味しない。
【００６０】
詳細には、本発明は、式（Ｉ）：
【化２】
2014513109.tif 000004
［式中、
ｎは、０、１、２、３又は４であり；
Ｙは、−Ｃ（Ｏ）−又は−Ｓ（Ｏ）２−であり；
Ｒ１は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、シクロアルキル、アダマンチル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルに縮環しているアリール、ヘテロアリール、−ＮＲ６Ｒ７、ヒドロキシ、アルコキシ、又はハロアルコキシであり；そして
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アルコキシ及びハロアルコキシは、場合により、１、２又は３個の独立したＲ４で置換されており；そして
ここで、シクロアルキル、アダマンチル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルに縮環しているアリール、及びヘテロアリールは、場合により、１、２又は３個の独立したＲ５で置換されており；
Ｒ２、Ｒ３は、独立に、水素、ハロゲン、シアノ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ又はハロアルコキシであり；
Ｒ４は、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＨ（ＣＯ）−アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、オキソ、又は−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６であり；そして
ここで、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールは、場合により、１、２又は３個の独立したＲ５で置換されており；
Ｒ５は、ハロゲン、シアノ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＨ（ＣＯ）−アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、オキソ、又は−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６であり、そして
ここで、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールは、場合により、ハロゲン、シアノ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、及びオキソより独立に選択される１、２又は３個の置換基で置換されており；
Ｒ６、Ｒ７は、独立に、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、又はヘテロアリールである］で示される化合物ならびにその薬学的に許容しうる塩及びエステルに関する。
【００６１】
本発明の特定の実施態様は、式（Ｉ）で示される化合物ならびにその薬学的に許容しうる塩及びその薬学的に許容しうるエステルである。
【００６２】
さらに、本明細書に開示されたとおりの特定の残基ｎ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、又はＲ７に関するすべての実施態様は、本明細書に開示されたとおりの別の残基ｎ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、又はＲ７に関する任意の他の実施態様と組み合わせうることが理解されるべきである。
【００６３】
本発明の特定の実施態様は、式（Ｉ）［式中、分子骨格の中心シクロヘキシル部分で２つの対向する置換基、アミジル残基及びピペリジニル−エチル残基は、トランス配置に配向されている］で示される化合物に関する。
【００６４】
本発明の特定の実施態様は、式（Ｉ’）：
【化３】
2014513109.tif 000005
［式中、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、本明細書で定義されたとおりである］で示される化合物に関する。
【００６５】
本発明の特定の実施態様は、式（Ｉ”）：
【化４】
2014513109.tif 000006
［式中、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、本明細書で定義されたとおりである］で示される化合物に関する。
【００６６】
式（Ｉ）で示される化合物の特定の実施態様において、ｎは、０である。
【００６７】
式（Ｉ）で示される化合物の特定の実施態様において、ｎは、１である。
【００６８】
式（Ｉ）で示される化合物の特定の実施態様において、ｎは、２である。
【００６９】
式（Ｉ）で示される化合物の特定の実施態様において、ｎは、３である。
【００７０】
式（Ｉ）で示される化合物の特定の実施態様において、ｎは、４である。
【００７１】
式（Ｉ）で示される化合物の特定の実施態様において、ｎは、０、１又は２である。
【００７２】
式（Ｉ）で示される化合物の特定の実施態様において、Ｙは、−Ｃ（Ｏ）−である。
【００７３】
式（Ｉ）で示される化合物の特定の実施態様において、Ｙは、−Ｓ（Ｏ）２−である。
【００７４】
式（Ｉ）で示される化合物の特定の実施態様において、Ｒ１は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、シクロアルキル、アダマンチル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルに縮環しているアリール、ヘテロアリール、−ＮＲ６Ｒ７、ヒドロキシ、アルコキシ、又はハロアルコキシであり；そしてここで、アルキル、及びハロアルキルは、場合により、１、２又は３個の独立したＲ４で置換されており；そしてここで、シクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールは、場合により、１、２又は３個の独立したＲ５で置換されている。
【００７５】
式（Ｉ）で示される化合物の特定の実施態様において、Ｒ１は、水素、メチル、メトキシで置換されているメチル、ｎ−プロピル、ヒドロキシで置換されているｎ−プロピル、イソ−プロピル、ヒドロキシで置換されているイソ−プロピル、ｎ−ブチル、tert−ブチル、ｎ−プロペニル、イソ−ブテニル、プロピニル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、ヒドロキシで置換されているトリフルオロエチル、シクロプロピル、フルオロで置換されているシクロプロピル、ヒドロキシで置換されているシクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシル、tert−ブチルで置換されているシクロヘキシル、トリフルオロメチルで置換されているシクロヘキシル、メトキシで置換されているシクロヘキシル、アダマンチル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ジオキサニル、フェニル、Ｒ８で置換されているフェニル、ベンゾジオキソリル、イソオキサゾリル、メチルで置換されているイソオキサゾリル、チエニル、メチル−スルホニルで置換されているチエニル、ピリジニル、メチルで置換されているピリジニル、モルホリニルで置換されているピリジニル、ピラジニル、モルホリニルで置換されているピラジニル、キノリニル、ベンゾイソオキサゾリル、−Ｎ（メチル）２、ヒドロキシ、又はメトキシであり；
そしてここで、Ｒ８は、フルオロ、クロロ、シアノ、メチル、エチル、イソ−プロピル、イソ−ブチル、tert−ブチル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、シクロヘキシル、ピペリジニル、メチル−ピペラジニル、モルホリニル、ジオキソ−チオモルホリニル、フェニル、ピロリル、ピラゾリル、メチル−オキサジアゾリル、ピリジニル、tert−ブトキシ、又はメチル−スルホニルより選択される。
【００７６】
式（Ｉ）で示される化合物の特定の実施態様において、Ｒ１は、シクロヘキシル、tert−ブチルで置換されているシクロヘキシル、テトラヒドロピラニル、ジオキサニル、メトキシ、フェニル、又はフェニル（エチル、イソ−プロピル、イソ−ブチル、tert−ブチル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、ピペリジニル、モルホリニル、メチル−オキサジアゾリル、及びtert−ブトキシのリストより選択される置換基で置換されている）である。
【００７７】
式（Ｉ）で示される化合物の特定の実施態様において、Ｒ２は、水素である。
【００７８】
式（Ｉ）で示される化合物の特定の実施態様において、Ｒ３は、水素である。
【００７９】
式（Ｉ）で示される化合物の特定の実施態様において、Ｒ２及びＲ３は、水素である。
【００８０】
式（Ｉ）で示される化合物の特定の実施態様において、Ｒ４は、シアノ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ６Ｒ７、ヒドロキシ、アルコキシ、又は−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６である。
【００８１】
式（Ｉ）で示される化合物の特定の実施態様において、Ｒ４は、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（メチル）２、ヒドロキシ、メトキシ、又はメチル−スルホニルである。
【００８２】
式（Ｉ）で示される化合物の特定の実施態様において、Ｒ５は、ハロゲン、シアノ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、又はアルキルスルホニルであり；そしてここで、ヘテロシクロアルキル、及びヘテロアリールは、場合により、アルキル、及びオキソより独立に選択される、１、２又は３個の置換基で置換されている。
【００８３】
式（Ｉ）で示される化合物の特定の実施態様において、Ｒ５は、フルオロ、クロロ、シアノ、メチル、エチル、イソ−プロピル、イソ−ブチル、tert−ブチル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、シクロヘキシル、ピペリジニル、メチル−ピペラジニル、モルホリニル、ジオキソ−チオモルホリニル、フェニル、ピロリル、ピラゾリル、メチル−オキサジアゾリル、ピリジニル、ヒドロキシ、メトキシ、tert−ブトキシ、又はメチル−スルホニルである。
【００８４】
式（Ｉ）で示される化合物の特定の実施態様において、Ｒ５は、エチル、イソ−プロピル、イソ−ブチル、tert−ブチル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、ピペリジニル、モルホリニル、メチル−オキサジアゾリル、又はtert−ブトキシである。
【００８５】
式（Ｉ）で示される化合物の特定の実施態様において、Ｒ６及びＲ７は、独立に、アルキルより選択される。
【００８６】
式（Ｉ）で示される化合物の特定の実施態様において、Ｒ６及びＲ７は、メチルである。
【００８７】
本発明の特定の実施態様は、個々の化合物として実施例中に記載したとおりの式（Ｉ）で示される化合物ならびにその薬学的に許容しうる塩及びその薬学的に許容しうるエステルに関する。さらに、以下に記載した特定の実施例中に見出されるような置換基は、個々に、本発明の別個の特定の実施態様を構成する。
【００８８】
本発明の式（Ｉ）で示される特定の化合物は、下記：
trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾフラン−３−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−アセトアミド；
trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾフラン−３−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−３−メトキシ−プロピオンアミド；
テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸 trans−｛４−［２−（４−ベンゾフラン−３−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−アミド；
trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾフラン−３−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アセトアミド；
trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾフラン−３−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−プロピオンアミド；
trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾフラン−３−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−２−メトキシ−アセトアミド；
trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾフラン−３−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−２−メタンスルホニル−アセトアミド；
trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾフラン−３−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−（ＲＳ）−２−［１，４］ジオキサン−２−イル−アセトアミド；
trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾフラン−３−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−ベンズアミド；
trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾフラン−３−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−２−（３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−アセトアミド；
trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾフラン−３−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−２−ヒドロキシ−アセトアミド；
trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾフラン−３−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−３，３，３−トリフルオロ−プロピオンアミド；
trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾフラン−３−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−４−モルホリン−４−イル−ベンズアミド；
trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾフラン−３−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−イソブチルアミド；
trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾフラン−３−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−３−メチル−ブチルアミド；
trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾフラン−３−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピオンアミド；
（ＲＳ）−テトラヒドロ−フラン−３−カルボン酸 trans−｛４−［２−（４−ベンゾフラン−３−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−アミド；
（ＲＳ）−テトラヒドロ−フラン−２−カルボン酸 trans−｛４−［２−（４−ベンゾフラン−３−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−アミド；
キノリン−４−カルボン酸 trans−｛４−［２−（４−ベンゾフラン−３−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−アミド；
シクロブタンカルボン酸 trans−｛４−［２−（４−ベンゾフラン−３−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−アミド；
trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾフラン−３−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−３−ヒドロキシ−プロピオンアミド；
１−ヒドロキシ−シクロプロパンカルボン酸 trans−｛４−［２−（４−ベンゾフラン−３−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−アミド；
trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾフラン−３−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−２−シアノ−アセトアミド；
trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾフラン−３−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−４−フルオロ−ベンズアミド；
trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾフラン−３−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−２−シクロプロピル−アセトアミド；
テトラヒドロ−ピラン−３−カルボン酸 trans−｛４−［２−（４−ベンゾフラン−３−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−アミド；
シクロプロパンカルボン酸 trans−｛４−［２−（４−ベンゾフラン−３−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−アミド；
trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾフラン−３−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−２，２−ジメチル−プロピオンアミド；
trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾフラン−３−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−２−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）−アセトアミド；
２，２−ジフルオロ−シクロプロパンカルボン酸 trans−｛４−［２−（４−ベンゾフラン−３−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−アミド；
trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾフラン−３−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−（ＲＳ）−２−メチル−ブチルアミド；
trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾフラン−３−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−（ＲＳ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−プロピオンアミド；
trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾフラン−３−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−ブチルアミド；
trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾフラン−３−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−３−ヒドロキシ−３−メチル−ブチルアミド；
trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾフラン−３−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−（Ｒ）−４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−ブチルアミド；
trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾフラン−３−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−メタンスルホンアミド；
エタンスルホン酸 trans−｛４−［２−（４−ベンゾフラン−３−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−アミド；
trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾフラン−３−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド；
trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾフラン−３−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミド；
trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾフラン−３−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−３，３−ジメチル−ブチルアミド；
３−メチル−イソオキサゾール−５−カルボン酸 trans−｛４−［２−（４−ベンゾフラン−３−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−アミド；
trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾフラン−３−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−Ｎ’，Ｎ’−ジメチル−スクシンアミド；
Ｎ’−（trans−４−｛２−［４−（ベンゾフラン−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファミド；
trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾフラン−３−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−４，４，４−トリフルオロ−ブチルアミド；
４−メチル−ペンタン酸 trans−｛４−［２−（４−ベンゾフラン−３−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−アミド；
（Ｒ）−３−ヒドロキシ−ペンタン酸 trans−｛４−［２−（４−ベンゾフラン−３−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−アミド；
（Ｓ）−３−ヒドロキシ−ペンタン酸 trans−｛４−［２−（４−ベンゾフラン−３−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−アミド；
trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾフラン−３−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−２−シクロブチル−アセトアミド；
trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾフラン−３−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−４−クロロ−ベンズアミド；
trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾフラン−３−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾフラン−３−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−４−ピペリジン−１−イル−ベンズアミド；
trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾフラン−３−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−３，３−ジメトキシ−プロピオンアミド；
３−メチル−ブタ−２−エン酸 trans−｛４−［２−（４−ベンゾフラン−３−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−アミド；
（Ｅ）−ペンタ−３−エン酸 trans−｛４−［２−（４−ベンゾフラン−３−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−アミド；
ブタ−２−イン酸 trans−｛４−［２−（４−ベンゾフラン−３−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−アミド；
trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾフラン−３−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−ホルムアミド；
ペンタン酸 trans−｛４−［２−（４−ベンゾフラン−３−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−アミド；
ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−カルボン酸 trans−｛４−［２−（４−ベンゾフラン−３−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−アミド；
trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾフラン−３−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−４−ピラゾール−１−イル−ベンズアミド；
trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾフラン−３−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−４−tert−ブチル−ベンズアミド；
trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾフラン−３−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−ベンズアミド；
trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾフラン−３−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド；
ビフェニル−４−カルボン酸 trans−｛４−［２−（４−ベンゾフラン−３−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−アミド；
trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾフラン−３−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−４−ピリジン−３−イル−ベンズアミド；
trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾフラン−３−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−６−モルホリン−４−イル−ニコチンアミド；
trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾフラン−３−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−４−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル）−ベンズアミド；
５−モルホリン−４−イル−ピラジン−２−カルボン酸 trans−｛４−［２−（４−ベンゾフラン−３−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−アミド；
trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾフラン−３−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−４−ピロール−１−イル−ベンズアミド；
trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾフラン−３−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−６−メチル−ニコチンアミド；
trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾフラン−３−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−４−シアノ−ベンズアミド；
trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾフラン−３−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−４−tert−ブトキシ−ベンズアミド；
trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾフラン−３−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−２−trans−（４−メトキシ−シクロヘキシル）−アセトアミド；
キノリン−６−カルボン酸 trans−｛４−［２−（４−ベンゾフラン−３−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−アミド；
trans−２−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾフラン−３−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−アセトアミド；
５−メタンスルホニル−チオフェン−２−カルボン酸 trans−｛４−［２−（４−ベンゾフラン−３−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−アミド；
trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾフラン−３−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−２−オキセタン−３−イル−アセトアミド；
４−tert−ブチル−シクロヘキサンカルボン酸 trans−｛４−［２−（４−ベンゾフラン−３−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−アミド；
アダマンタン−１−カルボン酸 trans−｛４−［２−（４−ベンゾフラン−３−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−アミド；
４−トリフルオロメチル−シクロヘキサンカルボン酸 trans−｛４−［２−（４−ベンゾフラン−３−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−アミド；
trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾフラン−３−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−４−イソブチル−ベンズアミド；
trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾフラン−３−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−４−エチル−ベンズアミド；
trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾフラン−３−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−４−シクロヘキシル−ベンズアミド；
trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾフラン−３−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−４−イソプロピル−ベンズアミド；
trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾフラン−３−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−４−シクロプロピル−ベンズアミド；
trans−２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾフラン−３−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−アセトアミド；
trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾフラン−３−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−４−メタンスルホニル−ベンズアミド；
trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾフラン−３−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−２，４−ジクロロ−ベンズアミド；
trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾフラン−３−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−４−tert−ブチル−ベンゼンスルホンアミド
ならびにその薬学的に許容しうる塩及びエステルからなる群より選択されるものである。  
【００８９】
本発明の式（Ｉ）で示される特定の化合物は、下記：
trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾフラン−３−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−３−メトキシ−プロピオンアミド；
trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾフラン−３−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アセトアミド；
trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾフラン−３−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−２−メトキシ−アセトアミド；
trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾフラン−３−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−（ＲＳ）−２−［１，４］ジオキサン−２−イル−アセトアミド；
trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾフラン−３−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−４−モルホリン−４−イル−ベンズアミド；
trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾフラン−３−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾフラン−３−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−４−ピペリジン−１−イル−ベンズアミド；
trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾフラン−３−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−４−tert−ブチル−ベンズアミド；
trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾフラン−３−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−ベンズアミド；
trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾフラン−３−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−４−tert−ブトキシ−ベンズアミド；
４−tert−ブチル−シクロヘキサンカルボン酸 trans−｛４−［２−（４−ベンゾフラン−３−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−アミド；
trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾフラン−３−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−４−イソブチル−ベンズアミド；
trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾフラン−３−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−４−エチル−ベンズアミド；
trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾフラン−３−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−４−イソプロピル−ベンズアミド；
trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾフラン−３−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−４−シクロプロピル−ベンズアミド
ならびにその薬学的に許容しうる塩及びエステルからなる群より選択されるものである。
【００９０】
本発明は、さらに、先に定義したとおりの式（Ｉ）で示される化合物の製造方法であって：
ａ）  式（Ｖ）：
【化５】
2014513109.tif 000007
で示される化合物と、式Ｒ１（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＨ、Ｒ１（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ又はＲ１（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）２Ｃｌで示される化合物との反応［式中、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、先に定義したとおりであり、そしてＲは、アルキルである］；あるいは
ｂ）  式（ＩＩ）：
【化６】
2014513109.tif 000008
で示される化合物と、式（ＶＩ）：
【化７】
2014513109.tif 000009
で示される化合物との反応［式中、ｎ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、先に定義したとおりである］を含む、方法に関する。
【００９１】
特に、式（Ｉ）の化合物は、スキーム１又は２による下記の標準的方法に従って調製されうる。
【００９２】
スキーム１によると、式（ＩＶ）の化合物を与えるために、第一工程において、式（ＩＩ）の化合物を、還元的アミノ化条件下、例えば、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（Ｎａ（ＡｃＯ）３ＢＨ）の使用の下、溶媒（例えば、１，２−ジクロロエタン）中、メタノール（ＭｅＯＨ）又は酢酸（ＡｃＯＨ）のような酸の存在下、式（ＩＩＩ）のアルデヒドと反応させる。アルデヒド（ＩＩＩ）のアミノ部分を、アミノ−保護基（例えば、Ｂｏｃ部分）で保護する。第二工程において、式（Ｖ）の化合物を与えるために、式（ＩＶ）の化合物を脱保護する。アミノ−保護基がＢｏｃ官能基である場合、式（ＩＶ）の化合物を、適切な溶媒混合物（例えば、酢酸エチル（ＡｃＯＥｔ）及びＭｅＯＨ）中、酸（例えば、ＨＣｌ）と反応させて、ＨＣｌ塩として単離された第一級アミン（Ｖ）を与えることができる。
【００９３】
式（Ｉ）の化合物を得るために、第三工程において、式（Ｖ）の化合物を多くの異なる求核剤と反応させることができる。例えば、カップリング剤（例えば、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（ＴＢＴＵ））及び塩基（例えば、Hunig's 塩基（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ＤＩＰＥＡ））の存在下、溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ））中、式（Ｖ）の化合物と一般構造Ｒ１（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＨのカルボン酸との反応は、式（Ｉ’）の化合物をもたらす。幾つかの例において、式（Ｉ’）の化合物を得るために、一般構造Ｒ１（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＨのカルボン酸又はそれらの塩を、溶媒（例えば、ジクロロメタン（ＤＣＭ））中、試薬（例えば、ＬｉＯＨのような塩基）又は穏やかな試薬（カリウムトリメチルシラノラート（ＫＯＳｉＭｅ３）のような）を用いて、式Ｒ１（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ［式中、Ｒは、アルキルである］のエステルのけん化、続くすべての溶媒の完全蒸発、そして上記のアミドカップリング工程における粗生成物の直接の使用により調製することができる。
【００９４】
【化８】
2014513109.tif 000010
スキーム１、ここで、ｎ、Ｒ１、Ｒ２，及びＲ３は、先に定義したとおりであり、Ｚは、アミノ−保護基であり、そしてＲは、アルキルである。
【００９５】
さらに別の例において、式（Ｉ”）の化合物を得るために、式（Ｖ）の化合物を、溶媒（例えば、ＤＣＭ）中、塩基（例えば、トリエチルアミン（Ｅｔ３Ｎ））の存在下、一般構造Ｒ１（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）２Ｃｌの適切な試薬と反応させることができる。
【００９６】
第一級アミンでの誘導体化は、最終工程で必ずしも実施する必要はなく、既に還元的アミノ化工程の前に起こっているので、アミノ−保護基の使用を回避することができる。スキーム２によると、当業者に周知の条件下の、式（ＶＩ）のアルデヒドによる式（ＩＩ）の化合物の還元的アミノ化は、式（Ｉ）のアミドを直接もたらす。この工程のための適切な条件の例は、溶媒（例えば、１，２−ジクロロエタン）中、ＭｅＯＨ又は酸（例えば、ＡｃＯＨ）の存在下又は非存在下、Ｎａ（ＡｃＯ）３ＢＨの使用である。式（ＶＩ）の化合物を産生する方法は、記載されている（例えば、WO 2007/093540）。
【００９７】
【化９】
2014513109.tif 000011
スキーム２、ここで、ｎ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、先に定義したとおりである。
【００９８】
スキーム３によると、式（ＩＩ）の化合物は、対応する式（ＶＩＩ）の３−ブロモベンゾフラン化合物、及び市販されている式（ＶＩＩＩ）［式中、Ｚは、アミノ−保護基、特にＢｏｃである］のtert−ブチル ４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート又は同様のボロン酸誘導体からクロスカップリング反応により、tert−ブチル ４−（ベンゾフラン−３−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート（ＩＸ）とし、続く脱保護そして水素化により調製されうる。
【００９９】
スキーム３によると、式（ＩＩ）の化合物は、式（ＶＩＩ）の化合物と、式（ＶＩＩＩ）［式中、Ｚは、アミノ−保護基、特にＢｏｃである］の化合物又は同様のボロン酸誘導体とのクロス−カップリングにより得られうる。式（ＶＩＩＩ）の最も特定な化合物は、市販されているtert−ブチル ４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラートである。式（ＩＸ）の化合物を得る、特にtert−ブチル ４−（ベンゾフラン−３−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラートを得るための、式（ＶＩＩ）の化合物と式（ＶＩＩＩ）の化合物との間のカップリングは、当業者に周知の条件下で実施され、例えば、鈴木条件下では、溶媒（特に、１，２−ジメトキシエタン）中、配位子（特に、トリフェニルホスフィン）の存在下、塩基（特に、炭酸水素カリウム）の存在下、触媒（例えば、酢酸パラジウム（II））を使用する。他のカップリング条件は、当業者に周知である。式（ＩＩ）の所望のベンゾフランピペリジンを得るために、式（ＩＸ）［式中、Ｚは、アミノ−保護基、特にＢｏｃである］の化合物を、適切な溶媒混合物（特に、ジオキサン及びＭｅＯＨ）中、酸（特にＨＣｌ）で脱保護し、続いてＰｄ／Ｃを用いる二重結合の水素化をおこなうことができる。
【０１００】
【化１０】
2014513109.tif 000012
スキーム３、ここで、Ｒ２、及びＲ３は、先に定義したとおりであり、そしてＺは、アミノ−保護基である。
【０１０１】
式（Ｉ）の化合物の酸との対応する塩は、当業者に公知の標準的方法、例えば、適切な溶媒（たとえば、ジオキサン又はテトラヒドロフラン（ＴＨＦ））中、式（Ｉ）の化合物を溶解すること、そして対応する酸の適切な量を添加することにより得られうる。生成物は、通常、濾過によるか又はクロマトグラフィーにより単離されうる。
【０１０２】
薬学的に許容しうるエステルへの式（Ｉ）の化合物の変換は、例えば、縮合試薬（例えば、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムへキサフルオロホスファート（ＢＯＰ）、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）又はＯ−（１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１−ピリジル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎ−テトラ−メチルウロニウム−テトラフルオロボラート（ＴＰＴＵ））を使用して、例えば、分子中に存在する適切なヒドロキシ基を適切なカルボン酸で処理することにより実施されうる。
【０１０３】
それらの調製法が本実施例に記載されない場合、式（Ｉ）の化合物及びすべての中間体生成物は、類似方法によるか又は先に記載の方法により調製されうる。出発物質は、市販されているか、当技術分野において公知であるか、又は当技術分野において公知の方法によるかもしくはそれと類似の方法により調製されうる。
【０１０４】
本発明は、また、先に記載したとおりの方法によって調製された場合、先に定義したとおり式（Ｉ）の化合物に関する。
【０１０５】
別の実施態様は、本発明の化合物及び治療上不活性な担体、希釈剤もしくは薬学的に許容しうる賦形剤を含む医薬組成物又は医薬、ならびにそのような組成物及び医薬を製造するために本発明の化合物を使用する方法を提供する。
【０１０６】
組成物は、良好な医療行為に一致する方法で、処方、投薬及び投与される。この状況において考慮される要素は、処置される特定の障害、処置される特定の哺乳動物、個々の患者の臨床状態、障害の原因、薬剤の送達の部位、投与の方法、投与のスケジュール、及び医師に公知の他の要素を含む。
【０１０７】
本発明の化合物は、経口、局所（頬側及び舌下を含む）、直腸、腟内、経皮、非経口、皮下、腹腔内、肺内、皮内、くも膜下腔内及び硬膜外、及び鼻腔内投与、ならびに局所処置のために所望な場合の病巣内投与を含む、任意の適切な手段によって投与され得る。非経口注入は、筋肉内、静脈内、動脈内、腹腔内又は皮下投与を含む。
【０１０８】
本発明の化合物は、任意の好都合な投与形態、例えば、錠剤、粉末剤、カプセル剤、液剤、分散剤、懸濁剤、シロップ剤、スプレー剤、坐剤、ゲル剤、エマルジョン剤、パッチ等で投与され得る。そのような組成物は、医薬製剤に慣用的な成分、例えば、希釈剤、担体、ｐＨ調節剤、防腐剤、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色料、香味料、浸透圧を変えるための塩、緩衝剤、マスキング剤、抗酸化剤、及びさらなる活性剤を含み得る。またそれらは、さらに、他の治療上有益な物質を含むこともできる。
【０１０９】
典型的な製剤は、本発明の化合物及び担体又は賦形剤を混合することによって調製される。適切な担体及び賦形剤は、当業者に周知であり、そして例えば、Ansel H.C. et al., Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (2004) Lippincott, Williams & Wilkins, Philadelphia; Gennaro A.R. et al., Remington: The Science and Practice of Pharmacy (2000) Lippincott, Williams & Wilkins, Philadelphia; and Rowe R.C, Handbook of Pharmaceutical Excipients (2005) Pharmaceutical Press, Chicagoに詳細に説明されている。製剤はまた、１つ以上の緩衝剤、安定化剤、界面活性剤、湿潤剤、滑沢剤、乳化剤、懸濁化剤、防腐剤、抗酸化剤、不透明化剤、滑剤、加工助剤、着色料、甘味料、芳香剤、着香剤、希釈剤、及び薬剤（すなわち、本発明の化合物又はその医薬組成物）の洗練された体裁を提供するため、又は医薬製品（すなわち、医薬）の製造を助けるための他の公知の添加剤を含み得る。
【０１１０】
本発明の化合物を投与することができる投与量は、広い範囲内で変えることができ、そして当然ながら、各々特定の症例における個々の要求に適合させられるだろう。必要であれば下記の上限を超えることもできるが、一般に、経口投与の場合、一般式（Ｉ）で示される化合物の、１人当たり約０．１〜１０００mgの１日投与量が適切であるべきである。
【０１１１】
適切な経口剤形の例は、無水乳糖 約３０〜９０mg、クロスカルメロースナトリウム 約５〜４０mg、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）K30 約５〜３０mg、及びステアリン酸マグネシウム 約１〜１０mgと混ぜ合わせた本発明の化合物 約１００mg〜５００mgを含む錠剤である。最初に、粉末成分を一緒に混合し、そして次にＰＶＰの溶液と混合する。得られた組成物を乾燥させ、顆粒化し、ステアリン酸マグネシウムと混合し、そして慣用の機器を使用して錠剤形に圧縮することができる。
【０１１２】
エアゾール製剤の例は、本発明の化合物、例えば、１０〜１００mgを、適切な緩衝溶液（例えば、リン酸塩緩衝液）に溶解し、所望であれば、等張剤（例えば、塩化ナトリウムのような塩）を加えることによって、調製されうる。この溶液を、例えば０．２μmフィルターを使用して濾過し、不純物及び汚染物を除去しうる。
【０１１３】
先に記載したように、本発明の新規な化合物ならびにそれらの薬学的に許容しうる塩及びエステルは、有益な薬理学的特性を有し、そして５−ＨＴ２Ａ及びＤ３受容体の二重調節薬あることが見出された。したがって、本発明の化合物を、単独か又は他の薬剤と組み合わせるかのいずれかで、５−ＨＴ２Ａ又はＤ３受容体のリガンドによって調整される疾患の治療又は予防のために、使用することができる。これらの疾患は、精神障害、うつ病、不安症、薬物依存、注意欠陥多動性障害、認知症及び記憶障害（ここで、精神障害は、統合失調症、統合失調症に関連する陽性、陰性及び／又は認知症状、統合失調感情障害、双極性疾患、躁病、精神病性うつ病、ならびにパラノイア及び妄想を伴う他の精神病を含む）を非限定的に含む。
【０１１４】
したがって、本発明はまた、先に定義したとおりの化合物及び薬学的に許容しうる賦形剤を含む医薬組成物に関する。
【０１１５】
本発明は、同様に、治療活性物質として、特に、５−ＨＴ２Ａ又はＤ３受容体に関連する疾患の治療又は予防のための、特に、精神障害、うつ病、不安症、薬物依存、注意欠陥多動性障害、認知症及び記憶障害（ここで、精神障害は、統合失調症、統合失調症に関連する陽性、陰性及び／又は認知症状、統合失調感情障害、双極性疾患、躁病、精神病性うつ病、ならびにパラノイア及び妄想を伴う他の精神病を含む）の治療又は予防のための、治療活性物質としての使用のための、先に記載したとおりの化合物を包含する。
【０１１６】
別の実施態様において、本発明は、５−ＨＴ２Ａ又はＤ３受容体に関連する疾患の治療又は予防のための、特に精神障害、うつ病、不安症、薬物依存、注意欠陥多動性障害、認知症及び記憶障害（ここで、精神障害は、統合失調症、統合失調症に関連する陽性、陰性及び／又は認知症状、統合失調感情障害、双極性疾患、躁病、精神病性うつ病、ならびにパラノイア及び妄想を伴う他の精神病を含む）の治療又は予防のための方法であって、先に定義したとおりの化合物をヒト又は動物に投与することを含む方法に関する。
【０１１７】
本発明はまた、５−ＨＴ２Ａ又はＤ３受容体に関連する疾患の治療又は予防のための、特に精神障害、うつ病、不安症、薬物依存、注意欠陥多動性障害、認知症及び記憶障害（ここで、精神障害は、統合失調症、統合失調症に関連する陽性、陰性及び／又は認知症状、統合失調感情障害、双極性疾患、躁病、精神病性うつ病、ならびにパラノイア及び妄想を伴う他の精神病を含む）の治療又は予防のための、先に定義したとおりの化合物の使用を包含する。
【０１１８】
本発明はまた、５−ＨＴ２Ａ又はＤ３受容体に関連する疾患の治療又は予防のための、特に精神障害、うつ病、不安症、薬物依存、注意欠陥多動性障害、認知症及び記憶障害（ここで、精神障害は、統合失調症、統合失調症に関連する陽性、陰性及び／又は認知症状、統合失調感情障害、双極性疾患、躁病、精神病性うつ病、ならびにパラノイア及び妄想を伴う他の精神病を含む）の治療又は予防のための、医薬の製造のための先に記載したとおりの化合物の使用に関する。かかる医薬は、先に記載したとおりの化合物を含む。
【０１１９】
特に、本発明の化合物は、統合失調症ならびに統合失調症に関連する陽性、陰性及び／又は認知症状を含む精神障害の治療又は予防において使用されうる。
【０１２０】
本発明は、以下の実施例を参照することによって、より十分に理解されるであろう。しかしながら、それらは、本発明の範囲を限定するものと解釈されるべきではない。
【０１２１】
中間体
中間体Ａ：  trans−４−［２−（４−ベンゾフラン−３−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシルアミン二塩酸塩
【化１１】
2014513109.tif 000013
【０１２２】
工程Ａ
１，２−ジメトキシエタン（８５mL）及び２M 炭酸ナトリウム溶液（２１．１mL、４２．３mmol）中の市販されている３−ブロモベンゾフラン（２．５０ｇ、１２．７mmol）と市販されているtert−ブチル ４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート（４．３２ｇ、１４．０mmol）との混合物を、超音波浴中で５分間、アルゴンでパージした。次にトリフェニルホスフィン（６６６mg、２．５４mmol）及び酢酸パラジウム（II）（２８５mg、１．２７mmol）を加え、反応混合物を８５℃で１７時間撹拌した。反応混合物を室温に冷やし、水（３０mL）に注ぎ、ジエチルエーテル（２×１２０mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（６０mL）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、蒸発させた。粗生成物（５．７８ｇ）を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル ４：１）によりさらに精製して、tert−ブチル ４−（ベンゾフラン−３−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラートを黄色の油状物（２．０６ｇ、５４％）として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝３００．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０１２３】
工程Ｂ
ジクロロメタン（５０mL）中のtert−ブチル ４−（ベンゾフラン−３−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート（２．０６ｇ、６．８８mmol）の撹拌した溶液に、室温で、塩酸溶液（ジオキサン中４M、２５．８mL、１０３mmol）を加え、反応混合物を２時間撹拌した。反応混合物をジオキサン（２５mL）で希釈し、沈殿物を濾過により集め、ジオキサンで洗浄し、乾燥させて、４−（ベンゾフラン−３−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン塩酸塩をオフホワイトの固体（１．３７ｇ、８５％）として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝２００．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点２７６℃。
【０１２４】
工程Ｃ
４−（ベンゾフラン−３−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン塩酸塩（１．５７ｇ、６．６６mmol）、パラジウム担持炭素（１０％、０．３５ｇ、０．３３mmol）、ギ酸アンモニウム（２．１ｇ、３３．３mmol）及びＭｅＯＨ（６１mL）の撹拌した混合物を、還流条下１時間加熱し、室温に冷やし、濾過し、蒸発させた。残留物を氷水（２０mL）及び３M ＮａＯＨ（１０mL）で希釈し、ジクロロメタン／メタノール ９：１（４×５０mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１×２５mL）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、蒸発させた。粗生成物（１．３７ｇ）を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール／ＮＨ４ＯＨ ６５：１０：１）により精製して、４−（ベンゾフラン−３−イル）−ピペリジンを明黄色の油状物（１．１ｇ、８２％）として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝２０２．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０１２５】
工程Ｄ
ジクロロメタン（３１mL）中の４−（ベンゾフラン−３−イル）−ピペリジン（１．１ｇ、５．４７mmol）の撹拌した溶液に、室温で、市販されているtrans−tert−ブチル−４−（２−オキソエチル）−シクロヘキシルカルバマート（１．８６ｇ、６．５６mmol）及びトリエチルアミン（１．１１ｇ、１．５２mL、１０．９mmol）を加え、溶液を３０分間撹拌した。水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（２．０９ｇ、９．８４mmol）を少しずつ加え、混合物を室温で１６時間撹拌した。溶液を飽和重炭酸ナトリウム溶液（２０mL）に注ぎ、ジクロロメタン（２×４０mL）で抽出した。合わせた有機層を飽和重炭酸ナトリウム溶液（２０mL）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、蒸発させた。粗物質（３．０５ｇ）をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／ＭｅＯＨ ２〜６％）により精製して、trans−｛４−［２−（４−ベンゾフラン−３−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−カルバミン酸 tert−ブチルエステルを白色の半固体（２．３１ｇ、９９％）として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝４２７．４［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０１２６】
工程Ｅ
ジクロロメタン（４０mL）中のtrans−｛４−［２−（４−ベンゾフラン−３−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−カルバミン酸 tert−ブチルエステル（２．３ｇ、５．３９mmol）の混合物に、室温で、塩酸溶液（ジオキサン中４M、２０．２mL、８０．９mmol）を加え、混合物を２時間撹拌し、ジエチルエーテル（５０mL）を加え、混合物を室温で３０分間撹拌した。沈殿物を濾過により集め、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させて、標記化合物を白色の固体（１．８９ｇ、８８％）として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝３２７．４［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点３３９℃。
【０１２７】
実施例
実施例１：  trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾフラン−３−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−アセトアミド
【化１２】
2014513109.tif 000014
ＤＭＦ（３mL）中のtrans−４−［２−（４−ベンゾフラン−３−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシルアミン二塩酸塩（中間体Ａ）（１００mg、０．２５mmol）の撹拌した混合物に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１１３mg、１５０μL、０．８８mmol）、酢酸（２２．６mg、２１．５μL、３７６μmol）及びＴＢＴＵ（１２１mg、３７６μmol）を加えた。混合物を室温で１６時間撹拌し、氷／水（５mL）及び１N ＮａＯＨ（５mL）に注ぎ、ジクロロメタン（２×２０mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０mL）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、蒸発させた。粗物質をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ １５０：１０：１）、及びジクロロメタン（１mL）及びヘプタン（５mL）から３０分間トリチュレーションによりさらに精製し、沈殿物を濾過により集め、ヘプタンで洗浄し、乾燥させて、標記化合物を白色の固体（３９mg、４２％）として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝３６９．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点１６２℃。
【０１２８】
実施例２：  trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾフラン−３−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−３−メトキシ−プロピオンアミド
【化１３】
2014513109.tif 000015
標記化合物［白色の固体（５１mg、５０％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝４１３．５［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点１３６℃］を、実施例１の一般方法に従い、trans−４−［２−（４−ベンゾフラン−３−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシルアミン二塩酸塩（中間体Ａ）（１００mg、０．２５mmol）及び３−メトキシ−プロピオン酸から調製した。
【０１２９】
実施例３：  テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸 trans−｛４−［２−（４−ベンゾフラン−３−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−アミド
【化１４】
2014513109.tif 000016
標記化合物［白色の固体（６６mg、６０％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝４３９．４［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点１７５℃］を、実施例１の一般方法に従い、trans−４−［２−（４−ベンゾフラン−３−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシルアミン二塩酸塩（中間体Ａ）（１００mg、０．２５mmol）及びテトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸から調製した。
【０１３０】
実施例４：  trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾフラン−３−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アセトアミド
【化１５】
2014513109.tif 000017
標記化合物［白色の固体（５８mg、５１％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝４５３．４［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点１７５℃］を、実施例１の一般方法に従い、trans−４−［２−（４−ベンゾフラン−３−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシルアミン二塩酸塩（中間体Ａ）（１００mg、０．２５mmol）及び２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アセトアミドから調製した。
【０１３１】
実施例５：  trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾフラン−３−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−プロピオンアミド
【化１６】
2014513109.tif 000018
標記化合物［黄色の固体（６１mg、６４％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝３８３．４［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点１６２℃］を、実施例１の一般方法に従い、trans−４−［２−（４−ベンゾフラン−３−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシルアミン二塩酸塩（中間体Ａ）（１００mg、０．２５mmol）及びプロピオン酸から調製した。
【０１３２】
実施例６：  trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾフラン−３−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−２−メトキシ−アセトアミド
【化１７】
2014513109.tif 000019
標記化合物［白色の固体（５９mg、５９％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝３９９．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点１１５℃］を、実施例１の一般方法に従い、trans−４−［２−（４−ベンゾフラン−３−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシルアミン二塩酸塩（中間体Ａ）（１００mg、０．２５mmol）及び２−メトキシ−酢酸から調製した。
【０１３３】
実施例７：  trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾフラン−３−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−２−メタンスルホニル−アセトアミド
【化１８】
2014513109.tif 000020
標記化合物［白色の固体（７９mg、７１％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝４４７．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点１８７℃］を、実施例１の一般方法に従い、trans−４−［２−（４−ベンゾフラン−３−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシルアミン二塩酸塩（中間体Ａ）（１００mg、０．２５mmol）及び２−メタンスルホニル−酢酸から調製した。
【０１３４】
実施例８：  trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾフラン−３−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−（ＲＳ）−２−［１，４］ジオキサン−２−イル−アセトアミド
【化１９】
2014513109.tif 000021
標記化合物［白色の固体（６０mg、５３％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝４５５．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点１７２℃］を、実施例１の一般方法に従い、trans−４−［２−（４−ベンゾフラン−３−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシルアミン二塩酸塩（中間体Ａ）（１００mg、０．２５mmol）及び（ＲＳ）−２−［１，４］ジオキサン−２−イル−酢酸から調製した。
【０１３５】
実施例９：  trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾフラン−３−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−ベンズアミド
【化２０】
2014513109.tif 000022
標記化合物［明黄色の固体（６５mg、６０％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝４３１．５［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点１８９℃］を、実施例１の一般方法に従い、trans−４−［２−（４−ベンゾフラン−３−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシルアミン二塩酸塩（中間体Ａ）（１００mg、０．２５mmol）及び安息香酸から調製した。
【０１３６】
実施例１０：  trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾフラン−３−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−２−（３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−アセトアミド
【化２１】
2014513109.tif 000023
標記化合物［オフホワイトの固体（８４mg、７４％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝４５０．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点１６５℃］を、実施例１の一般方法に従い、trans−４−［２−（４−ベンゾフラン−３−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシルアミン二塩酸塩（中間体Ａ）（１００mg、０．２５mmol）及び２−（３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−酢酸から調製した。
【０１３７】
実施例１１：  trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾフラン−３−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−２−ヒドロキシ−アセトアミド
【化２２】
2014513109.tif 000024
標記化合物［オフホワイトの固体（７０mg、７３％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝３８５．４［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点１６１℃］を、実施例１の一般方法に従い、trans−４−［２−（４−ベンゾフラン−３−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシルアミン二塩酸塩（中間体Ａ）（１００mg、０．２５mmol）及び２−ヒドロキシ−酢酸から調製した。
【０１３８】
実施例１２：  trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾフラン−３−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−３，３，３−トリフルオロ−プロピオンアミド
【化２３】
2014513109.tif 000025
標記化合物［オフホワイトの固体（８４mg、７７％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝４３７．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点１８２℃］を、実施例１の一般方法に従い、trans−４−［２−（４−ベンゾフラン−３−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシルアミン二塩酸塩（中間体Ａ）（１００mg、０．２５mmol）及び３，３，３−トリフルオロ−プロピオン酸から調製した。
【０１３９】
実施例１３：  trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾフラン−３−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−４−モルホリン−４−イル−ベンズアミド
【化２４】
2014513109.tif 000026
標記化合物［明黄色の固体（１０３mg、８０％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝５１６．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点２４９℃］を、実施例１の一般方法に従い、trans−４−［２−（４−ベンゾフラン−３−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシルアミン二塩酸塩（中間体Ａ）（１００mg、０．２５mmol）及び４−モルホリン−４−イル−安息香酸から調製した。
【０１４０】
実施例１４：  trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾフラン−３−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−イソブチルアミド
【化２５】
2014513109.tif 000027
標記化合物［オフホワイトの固体（７０mg、７０％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝３９７．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点１７３℃］を、実施例１の一般方法に従い、trans−４−［２−（４−ベンゾフラン−３−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシルアミン二塩酸塩（中間体Ａ）（１００mg、０．２５mmol）及びイソ酪酸から調製した。
【０１４１】
実施例１５：  trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾフラン−３−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−３−メチル−ブチルアミド
【化２６】
2014513109.tif 000028
標記化合物［オフホワイトの固体（７４mg、７２％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝４１１．５［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点１８２℃］を、実施例１の一般方法に従い、trans−４−［２−（４−ベンゾフラン−３−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシルアミン二塩酸塩（中間体Ａ）（１００mg、０．２５mmol）及び３−メチル−酪酸から調製した。
【０１４２】
実施例１６：  trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾフラン−３−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピオンアミド
【化２７】
2014513109.tif 000029
標記化合物［白色の固体（６５mg、６３％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝４１３．４［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点１６９℃］を、実施例１の一般方法に従い、trans−４−［２−（４−ベンゾフラン−３−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシルアミン二塩酸塩（中間体Ａ）（１００mg、０．２５mmol）及び２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピオンアミドから調製した。
【０１４３】
実施例１７：  （ＲＳ）−テトラヒドロ−フラン−３−カルボン酸 trans−｛４−［２−（４−ベンゾフラン−３−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−アミド
【化２８】
2014513109.tif 000030
標記化合物［明黄色の固体（７９mg、７５％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝４２５．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点１８３℃］を、実施例１の一般方法に従い、trans−４−［２−（４−ベンゾフラン−３−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシルアミン二塩酸塩（中間体Ａ）（１００mg、０．２５mmol）及び（ＲＳ）−テトラヒドロ−フラン−３−カルボン酸から調製した。
【０１４４】
実施例１８：  （ＲＳ）−テトラヒドロ−フラン−２−カルボン酸 trans−｛４−［２−（４−ベンゾフラン−３−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−アミド
【化２９】
2014513109.tif 000031
標記化合物［オフホワイトの固体（７４mg、７０％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝４２５．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点１３２℃］を、実施例１の一般方法に従い、trans−４−［２−（４−ベンゾフラン−３−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシルアミン二塩酸塩（中間体Ａ）（１００mg、０．２５mmol）及び（ＲＳ）−テトラヒドロ−フラン−２−カルボン酸から調製した。
【０１４５】
実施例１９：  キノリン−４−カルボン酸 trans−｛４−［２−（４−ベンゾフラン−３−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−アミド
【化３０】
2014513109.tif 000032
標記化合物［黄色の固体（１０６mg、８８％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝４８２．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点１６９℃］を、実施例１の一般方法に従い、trans−４−［２−（４−ベンゾフラン−３−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシルアミン二塩酸塩（中間体Ａ）（１００mg、０．２５mmol）及びキノリン−４−カルボン酸から調製した。
【０１４６】
実施例２０：  シクロブタンカルボン酸 trans−｛４−［２−（４−ベンゾフラン−３−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−アミド
【化３１】
2014513109.tif 000033
標記化合物［オフホワイトの固体（７０mg、６９％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝４０９．４［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点１８０℃］を、実施例１の一般方法に従い、trans−４−［２−（４−ベンゾフラン−３−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシルアミン二塩酸塩（中間体Ａ）（１００mg、０．２５mmol）及びシクロブタンカルボン酸から調製した。
【０１４７】
実施例２１：  trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾフラン−３−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−３−ヒドロキシ−プロピオンアミド
【化３２】
2014513109.tif 000034
標記化合物［オフホワイトの固体（２０mg、２０％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝３９９．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点１４８℃］を、実施例１の一般方法に従い、trans−４−［２−（４−ベンゾフラン−３−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシルアミン二塩酸塩（中間体Ａ）（１００mg、０．２５mmol）及び３−ヒドロキシ−プロピオン酸から調製した。
【０１４８】
実施例２２：  １−ヒドロキシ−シクロプロパンカルボン酸 trans−｛４−［２−（４−ベンゾフラン−３−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−アミド
【化３３】
2014513109.tif 000035
標記化合物［白色の固体（６７mg、６５％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝４１１．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点２００℃］を、実施例１の一般方法に従い、trans−４−［２−（４−ベンゾフラン−３−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシルアミン二塩酸塩（中間体Ａ）（１００mg、０．２５mmol）及び１−ヒドロキシ−シクロプロパンカルボン酸から調製した。
【０１４９】
実施例２３：  trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾフラン−３−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−２−シアノ−アセトアミド
【化３４】
2014513109.tif 000036
標記化合物［オフホワイトの固体（５０mg、５１％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝３９４．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点１８６℃］を、実施例１の一般方法に従い、trans−４−［２−（４−ベンゾフラン−３−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシルアミン二塩酸塩（中間体Ａ）（１００mg、０．２５mmol）及び２−シアノ−酢酸から調製した。
【０１５０】
実施例２４：  trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾフラン−３−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−４−フルオロ−ベンズアミド
【化３５】
2014513109.tif 000037
標記化合物［明黄色の固体（９２mg、８２％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝４４９．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点１９３℃］を、実施例１の一般方法に従い、trans−４−［２−（４−ベンゾフラン−３−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシルアミン二塩酸塩（中間体Ａ）（１００mg、０．２５mmol）及び４−フルオロ−安息香酸から調製した。
【０１５１】
実施例２５：  trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾフラン−３−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−２−シクロプロピル−アセトアミド
【化３６】
2014513109.tif 000038
標記化合物［明黄色の固体（７４mg、７３％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝４０９．４［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点１６５℃］を、実施例１の一般方法に従い、trans−４−［２−（４−ベンゾフラン−３−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシルアミン二塩酸塩（中間体Ａ）（１００mg、０．２５mmol）及び２−シクロプロピル−酢酸から調製した。
【０１５２】
実施例２６：  テトラヒドロ−ピラン−３−カルボン酸 trans−｛４−［２−（４−ベンゾフラン−３−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−アミド
【化３７】
2014513109.tif 000039
標記化合物［明黄色の固体（７８mg、７１％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝４３９．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点１８８℃］を、実施例１の一般方法に従い、trans−４−［２−（４−ベンゾフラン−３−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシルアミン二塩酸塩（中間体Ａ）（１００mg、０．２５mmol）及び（ＲＳ）−テトラヒドロ−ピラン−３−カルボン酸から調製した。
【０１５３】
実施例２７：  シクロプロパンカルボン酸 trans−｛４−［２−（４−ベンゾフラン−３−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−アミド
【化３８】
2014513109.tif 000040
標記化合物［白色の固体（７３mg、７４％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝３９５．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点２０４℃］を、実施例１の一般方法に従い、trans−４−［２−（４−ベンゾフラン−３−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシルアミン二塩酸塩（中間体Ａ）（１００mg、０．２５mmol）及びシクロプロパンカルボン酸から調製した。
【０１５４】
実施例２８：  trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾフラン−３−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−２，２−ジメチル−プロピオンアミド
【化３９】
2014513109.tif 000041
標記化合物［白色の固体（７６mg、７４％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝４１１．５［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点１５７℃］を、実施例１の一般方法に従い、trans−４−［２−（４−ベンゾフラン−３−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシルアミン二塩酸塩（中間体Ａ）（１００mg、０．２５mmol）及び２，２−ジメチル−プロピオン酸から調製した。
【０１５５】
実施例２９：  trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾフラン−３−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−２−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）−アセトアミド
【化４０】
2014513109.tif 000042
標記化合物［オフホワイトの固体（６２mg、５６％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝４３９．４［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点１４９℃］を、実施例１の一般方法に従い、trans−４−［２−（４−ベンゾフラン−３−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシルアミン二塩酸塩（中間体Ａ）（１００mg、０．２５mmol）及びrac−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）−酢酸から調製した。
【０１５６】
実施例３０：  ２，２−ジフルオロ−シクロプロパンカルボン酸 trans−｛４−［２−（４−ベンゾフラン−３−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−アミド
【化４１】
2014513109.tif 000043
標記化合物［明褐色の固体（８１mg、７５％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝４３１．４［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点１８９℃］を、実施例１の一般方法に従い、trans−４−［２−（４−ベンゾフラン−３−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシルアミン二塩酸塩（中間体Ａ）（１００mg、０．２５mmol）及び２，２−ジフルオロ−シクロプロパン−カルボン酸から調製した。
【０１５７】
実施例３１：  trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾフラン−３−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−（ＲＳ）−２−メチル−ブチルアミド
【化４２】
2014513109.tif 000044
標記化合物［オフホワイトの固体（７７mg、７５％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝４１１．４［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点１７２℃］を、実施例１の一般方法に従い、trans−４−［２−（４−ベンゾフラン−３−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシルアミン二塩酸塩（中間体Ａ）（１００mg、０．２５mmol）及び（ＲＳ）−２−メチル−酪酸から調製した。
【０１５８】
実施例３２：  trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾフラン−３−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−（ＲＳ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−プロピオンアミド
【化４３】
2014513109.tif 000045
標記化合物［明黄色の固体（９１mg、８１％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝４５３．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点２０６℃］を、実施例１の一般方法に従い、trans−４−［２−（４−ベンゾフラン−３−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシルアミン二塩酸塩（中間体Ａ）（１００mg、０．２５mmol）及び（ＲＳ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−プロピオン酸から調製した。
【０１５９】
実施例３３：  trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾフラン−３−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−ブチルアミド
【化４４】
2014513109.tif 000046
標記化合物［オフホワイトの固体（６０mg、６０％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝３９７．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点１５５℃］を、実施例１の一般方法に従い、trans−４−［２−（４−ベンゾフラン−３−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシルアミン二塩酸塩（中間体Ａ）（１００mg、０．２５mmol）及び酪酸から調製した。
【０１６０】
実施例３４：  trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾフラン−３−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−３−ヒドロキシ−３−メチル−ブチルアミド
【化４５】
2014513109.tif 000047
標記化合物［明黄色の固体（５９mg、５５％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝４２７．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点１５０℃］を、実施例１の一般方法に従い、trans−４−［２−（４−ベンゾフラン−３−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシルアミン二塩酸塩（中間体Ａ）（１００mg、０．２５mmol）及び３−ヒドロキシ−３−メチル−酪酸から調製した。
【０１６１】
実施例３５：  trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾフラン−３−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−（Ｒ）−４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−ブチルアミド
【化４６】
2014513109.tif 000048
標記化合物［オフホワイトの固体（７９mg、６８％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝４６７．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点１６６℃］を、実施例１の一般方法に従い、trans−４−［２−（４−ベンゾフラン−３−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシルアミン二塩酸塩（中間体Ａ）（１００mg、０．２５mmol）及び（Ｒ）−４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−酪酸から調製した。
【０１６２】
実施例３６：  trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾフラン−３−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−メタンスルホンアミド
【化４７】
2014513109.tif 000049
ジクロロメタン（１．５mL）中のtrans−４−［２−（４−ベンゾフラン−３−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシルアミン二塩酸塩（中間体Ａ）（１００mg、０．２５mmol）の撹拌した混合物に、室温で、トリエチルアミン（８８．７mg、１２２μL、０．８７６mmol）及びメタンスルホニルクロリド（４３mg、２９．２μL、３７６μmol）を加えた。混合物を室温で１８時間撹拌し、その後、蒸発させた。粗物質をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ １５０：１０：１）及びジクロロメタン（１mL）及びヘプタン（５mL）で３０分間のトリチュレーションにより、さらに精製し、標記化合物を白色の固体（６２mg、６１％、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝４０５．４［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点１４２℃）として得た。
【０１６３】
実施例３７：  エタンスルホン酸 trans−｛４−［２−（４−ベンゾフラン−３−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−アミド
【化４８】
2014513109.tif 000050
標記化合物［白色の固体（５４mg、５１％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝４１９．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点１５３℃］を、実施例３６の一般方法に従い、trans−４−［２−（４−ベンゾフラン−３−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシルアミン二塩酸塩（中間体Ａ）（１００mg、０．２５mmol）及びエタンスルホニルクロリドから調製した。
【０１６４】
実施例３８：  trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾフラン−３−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド
【化４９】
2014513109.tif 000051
標記化合物［明褐色の固体（７９mg、６６％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝４８１．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点１４９℃］を、実施例３６の一般方法に従い、trans−４−［２−（４−ベンゾフラン−３−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシルアミン二塩酸塩（中間体Ａ）（１００mg、０．２５mmol）及びｐ−トルエンスルホニルクロリドから調製した。
【０１６５】
実施例３９：  trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾフラン−３−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミド
【化５０】
2014513109.tif 000052
標記化合物［オフホワイトの固体（４１mg、３９％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝４２３．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点１５２℃］を、実施例３６の一般方法に従い、trans−４−［２−（４−ベンゾフラン−３−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシルアミン二塩酸塩（中間体Ａ）（１００mg、０．２５mmol）及び２，２，２−トリフルオロ酢酸無水物から調製した。
【０１６６】
実施例４０：  trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾフラン−３−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−３，３−ジメチル−ブチルアミド
【化５１】
2014513109.tif 000053
標記化合物［オフホワイトの固体（８３mg、７８％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝４２５．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点１７４℃］を、実施例１の一般方法に従い、trans−４−［２−（４−ベンゾフラン−３−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシルアミン二塩酸塩（中間体Ａ）（１００mg、０．２５mmol）及び３，３−ジメチル−酪酸から調製した。
【０１６７】
実施例４１：  ３−メチル−イソオキサゾール−５−カルボン酸 trans−｛４−［２−（４−ベンゾフラン−３−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−アミド
【化５２】
2014513109.tif 000054
標記化合物［オフホワイトの固体（８９mg、８２％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝４３６．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点１７８℃］を、実施例１の一般方法に従い、trans−４−［２−（４−ベンゾフラン−３−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシルアミン二塩酸塩（中間体Ａ）（１００mg、０．２５mmol）及び３−メチル−イソオキサゾール−５−カルボン酸から調製した。
【０１６８】
実施例４２：  trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾフラン−３−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−Ｎ’，Ｎ’−ジメチル−スクシンアミド
【化５３】
2014513109.tif 000055
標記化合物［オフホワイトの固体（５５mg、４８％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝４５４．４［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点１６７℃］を、実施例１の一般方法に従い、trans−４−［２−（４−ベンゾフラン−３−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシルアミン二塩酸塩（中間体Ａ）（１００mg、０．２５mmol）及び４−（ジメチルアミノ）−４−オキソブタン酸から調製した。
【０１６９】
実施例４３：  Ｎ’−（trans−４−｛２−［４−（ベンゾフラン−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファミド
【化５４】
2014513109.tif 000056
標記化合物［明黄色の固体（５０mg、４６％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝４３４．４［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点２２９℃］を、実施例３６の一般方法に従い、trans−４−［２−（４−ベンゾフラン−３−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシルアミン二塩酸塩（中間体Ａ）（１００mg、０．２５mmol）及びジメチルスルファモイルクロリドから調製した。
【０１７０】
実施例４４：  trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾフラン−３−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−４，４，４−トリフルオロ−ブチルアミド
【化５５】
2014513109.tif 000057
標記化合物［明褐色の固体（８０mg、７１％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝４５１．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点１９２℃］を、実施例１の一般方法に従い、trans−４−［２−（４−ベンゾフラン−３−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシルアミン二塩酸塩（中間体Ａ）（１００mg、０．２５mmol）及び４，４，４−トリフルオロ−ブタン酸から調製した。
【０１７１】
実施例４５：  ４−メチル−ペンタン酸 trans−｛４−［２−（４−ベンゾフラン−３−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−アミド
【化５６】
2014513109.tif 000058
標記化合物［オフホワイトの固体（７２mg、６８％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝４２５．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点１７９℃］を、実施例１の一般方法に従い、trans−４−［２−（４−ベンゾフラン−３−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシルアミン二塩酸塩（中間体Ａ）（１００mg、０．２５mmol）及び４−メチル−ペンタン酸から調製した。
【０１７２】
実施例４６：  （Ｒ）−３−ヒドロキシ−ペンタン酸trans−｛４−［２−（４−ベンゾフラン−３−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−アミド
【化５７】
2014513109.tif 000059
ジオキサン（３mL）中の（Ｒ）−メチル ３−ヒドロキシペンタン酸（４９．６mg、４８．２μL）の撹拌した溶液に、室温で、カリウムトリメチルシラノラート（６４．２mg、０．５mmol）を加え、混合物をさらに１８時間撹拌した。その後、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチル−アミン（１７８mg、１．３８mmol）、trans−４−［２−（４−ベンゾフラン−３−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシルアミン二塩酸塩（中間体Ａ）（１００mg、０．２５mmol）及びＴＢＴＵ（１２１mg、０．３７６mmol）を加え、混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２０mL）に注ぎ、ジクロロメタン（２×４０mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０mL）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、蒸発させた。粗物質（１３０mg）をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ １５０：１０：１）によりさらに精製して、標記化合物を白色の固体（９５mg、８９％、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝４２７．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点１４２℃）として得た。
【０１７３】
実施例４７：  （Ｓ）−３−ヒドロキシ−ペンタン酸trans−｛４−［２−（４−ベンゾフラン−３−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−アミド
【化５８】
2014513109.tif 000060
標記化合物［白色の固体（９９mg、９３％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝４２７．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点１４０℃」を、実施例４６の一般方法に従い、trans−４−［２−（４−ベンゾフラン−３−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシルアミン二塩酸塩（中間体Ａ）（１００mg、０．２５mmol）及び（Ｓ）−メチル  ３−ヒドロキシペンタノアートから調製した。
【０１７４】
実施例４８：  trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾフラン−３−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−２−シクロブチル−アセトアミド
【化５９】
2014513109.tif 000061
標記化合物［オフホワイトの固体（６８mg、６４％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝４２３．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点１７３℃］を、実施例１の一般方法に従い、trans−４−［２−（４−ベンゾフラン−３−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシルアミン二塩酸塩（中間体Ａ）（１００mg、０．２５mmol）及び２−シクロブチル−アセトアミドから調製した。
【０１７５】
実施例４９：  trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾフラン−３−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−４−クロロ−ベンズアミド
【化６０】
2014513109.tif 000062
標記化合物［明褐色の固体（９５mg、８２％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝４６５．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点２０３℃］を、実施例１の一般方法に従い、trans−４−［２−（４−ベンゾフラン−３−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシルアミン二塩酸塩（中間体Ａ）（１００mg、０．２５mmol）及び４−クロロ−安息香酸から調製した。
【０１７６】
実施例５０：  trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾフラン−３−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【化６１】
2014513109.tif 000063
標記化合物［明褐色の固体（９８mg、７８％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝４９９．４［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点２１８℃］を、実施例１の一般方法に従い、trans−４−［２−（４−ベンゾフラン−３−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシルアミン二塩酸塩（中間体Ａ）（１００mg、０．２５mmol）及び４−トリフルオロメチル−安息香酸から調製した。
【０１７７】
実施例５１：  trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾフラン−３−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−４−ピペリジン−１−イル−ベンズアミド
【化６２】
2014513109.tif 000064
標記化合物［オフホワイトの固体（９５mg、７２％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝５１４．４［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点２２１℃］を、実施例１の一般方法に従い、trans−４−［２−（４−ベンゾフラン−３−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシルアミン二塩酸塩（中間体Ａ）（１００mg、０．２５mmol）及び４−ピペリジン−１−イル−安息香酸から調製した。
【０１７８】
実施例５２：  trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾフラン−３−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−３，３−ジメトキシ−プロピオンアミド
【化６３】
2014513109.tif 000065
標記化合物［白色の固体（７１mg、６４％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝４４３．４［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点１４８℃］を、実施例４６の一般方法に従い、trans−４−［２−（４−ベンゾフラン−３−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシルアミン二塩酸塩（中間体Ａ）（１００mg、０．２５mmol）及びメチル ３，３−ジメトキシ−プロパノアートから調製した。
【０１７９】
実施例５３：  ３−メチル−ブタ−２−エン酸 trans−｛４−［２−（４−ベンゾフラン−３−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−アミド
【化６４】
2014513109.tif 000066
標記化合物［オフホワイトの固体（８３mg、８１％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝４０９．４［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点１４７℃］を、実施例１の一般方法に従い、trans−４−［２−（４−ベンゾフラン−３−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシルアミン二塩酸塩（中間体Ａ）（１００mg、０．２５mmol）及び３−メチル−ブタ−２−エン酸から調製した。
【０１８０】
実施例５４：  （Ｅ）−ペンタ−３−エン酸 trans−｛４−［２−（４−ベンゾフラン−３−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−アミド
【化６５】
2014513109.tif 000067
標記化合物［白色の固体（７１mg、７０％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝４０９．４［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点１６５℃］を、実施例１の一般方法に従い、trans−４−［２−（４−ベンゾフラン−３−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシルアミン二塩酸塩（中間体Ａ）（１００mg、０．２５mmol）及び（Ｅ）−ペンタ−３−エン酸から調製した。
【０１８１】
実施例５５：  ブタ−２−イン酸 trans−｛４−［２−（４−ベンゾフラン−３−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−アミド
【化６６】
2014513109.tif 000068
標記化合物［明褐色の固体（７１mg、７２％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝３９３．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点１６１℃］を、実施例１の一般方法に従い、trans−４−［２−（４−ベンゾフラン−３−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシルアミン二塩酸塩（中間体Ａ）（１００mg、０．２５mmol）及びブタ−２−イン酸から調製した。
【０１８２】
実施例５６：  trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾフラン−３−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−ホルムアミド
【化６７】
2014513109.tif 000069
標記化合物［オフホワイトの固体（２０mg、２３％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝３５５．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点１５５℃］を、実施例１の一般方法に従い、trans−４−［２−（４−ベンゾフラン−３−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシルアミン二塩酸塩（中間体Ａ）（１００mg、０．２５mmol）及びギ酸から調製した。
【０１８３】
実施例５７：  ペンタン酸 trans−｛４−［２−（４−ベンゾフラン−３−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−アミド
【化６８】
2014513109.tif 000070
標記化合物［オフホワイトの固体（７７mg、７５％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝４１１．５［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点１６７℃］を、実施例１の一般方法に従い、trans−４−［２−（４−ベンゾフラン−３−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシルアミン二塩酸塩（中間体Ａ）（１００mg、０．２５mmol）及びペンタン酸から調製した。
【０１８４】
実施例５８：  ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−カルボン酸 trans−｛４−［２−（４−ベンゾフラン−３−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−アミド
【化６９】
2014513109.tif 000071
標記化合物［オフホワイトの固体（９７mg、８２％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝４７５．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点１９８℃］を、実施例１の一般方法に従い、trans−４−［２−（４−ベンゾフラン−３−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシルアミン二塩酸塩（中間体Ａ）（１００mg、０．２５mmol）及びベンゾ［１，３］ジオキソール−５−カルボン酸から調製した。
【０１８５】
実施例５９：  trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾフラン−３−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−４−ピラゾール−１−イル−ベンズアミド
【化７０】
2014513109.tif 000072
標記化合物［明黄色の固体（９３mg、７５％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝４９７．４［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点２０５℃］を、実施例１の一般方法に従い、trans−４−［２−（４−ベンゾフラン−３−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシルアミン二塩酸塩（中間体Ａ）（１００mg、０．２５mmol）及び４−ピラゾール−１−イル−安息香酸から調製した。
【０１８６】
実施例６０：  trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾフラン−３−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−４−tert−ブチル−ベンズアミド
【化７１】
2014513109.tif 000073
標記化合物［黄色の固体（１１０mg、９０％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝４８７．５［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点１８０℃］を、実施例１の一般方法に従い、trans−４−［２−（４−ベンゾフラン−３−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシルアミン二塩酸塩（中間体Ａ）（１００mg、０．２５mmol）及び４−tert−ブチル−安息香酸から調製した。
【０１８７】
実施例６１：  trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾフラン−３−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−ベンズアミド
【化７２】
2014513109.tif 000074
標記化合物［黄色の固体（１１１mg、８７％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝５１３．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点１９４℃］を、実施例１の一般方法に従い、trans−４−［２−（４−ベンゾフラン−３−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシルアミン二塩酸塩（中間体Ａ）（１００mg、０．２５mmol）及び４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−安息香酸から調製した。
【０１８８】
実施例６２：  trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾフラン−３−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド
【化７３】
2014513109.tif 000075
標記化合物［オフホワイトの固体（５６mg、４２％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝５２９．４［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点２４２℃］を、実施例１の一般方法に従い、trans−４−［２−（４−ベンゾフラン−３−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシルアミン二塩酸塩（中間体Ａ）（１００mg、０．２５mmol）及び４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−安息香酸から調製した。
【０１８９】
実施例６３：  ビフェニル−４−カルボン酸 trans−｛４−［２−（４−ベンゾフラン−３−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−アミド
【化７４】
2014513109.tif 000076
標記化合物［黄色の固体（１１９mg、９４％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝５０７．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点２３５℃］を、実施例１の一般方法に従い、trans−４−［２−（４−ベンゾフラン−３−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシルアミン二塩酸塩（中間体Ａ）（１００mg、０．２５mmol）及びビフェニル−４−カルボン酸から調製した。
【０１９０】
実施例６４：  trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾフラン−３−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−４−ピリジン−３−イル−ベンズアミド
【化７５】
2014513109.tif 000077
標記化合物［オフホワイトの固体（９８mg、７７％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝５０８．４［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点２２４℃］を、実施例１の一般方法に従い、trans−４−［２−（４−ベンゾフラン−３−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシルアミン二塩酸塩（中間体Ａ）（１００mg、０．２５mmol）及び４−ピリジン−３−イル−安息香酸から調製した。
【０１９１】
実施例６５：  trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾフラン−３−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−６−モルホリン−４−イル−ニコチンアミド
【化７６】
2014513109.tif 000078
標記化合物［明黄色の固体（８１mg、６３％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝５１７．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点２１５℃］を、実施例１の一般方法に従い、trans−４−［２−（４−ベンゾフラン−３−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシルアミン二塩酸塩（中間体Ａ）（１００mg、０．２５mmol）及び６−モルホリン−４−イル−ニコチン酸から調製した。
【０１９２】
実施例６６：  trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾフラン−３−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−４−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル）−ベンズアミド
【化７７】
2014513109.tif 000079
標記化合物［明黄色の固体（１１６mg、８２％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝５６４．４［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点２６９℃］を、実施例１の一般方法に従い、trans−４−［２−（４−ベンゾフラン−３−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシルアミン二塩酸塩（中間体Ａ）（１００mg、０．２５mmol）及び４−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル）−安息香酸から調製した。
【０１９３】
実施例６７：  ５−モルホリン−４−イル−ピラジン−２−カルボン酸 trans−｛４−［２−（４−ベンゾフラン−３−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−アミド
【化７８】
2014513109.tif 000080
標記化合物［オフホワイトの固体（９５mg、７３％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝５１８．４［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点２０２℃］を、実施例１の一般方法に従い、trans−４−［２−（４−ベンゾフラン−３−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシルアミン二塩酸塩（中間体Ａ）（１００mg、０．２５mmol）及び５−モルホリン−４−イル−ピラジン−２−カルボン酸から調製した。
【０１９４】
実施例６８：  trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾフラン−３−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−４−ピロール−１−イル−ベンズアミド
【化７９】
2014513109.tif 000081
標記化合物［オフホワイトの固体（７７mg、６２％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝４９６．４［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点２１２℃］を、実施例１の一般方法に従い、trans−４−［２−（４−ベンゾフラン−３−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシルアミン二塩酸塩（中間体Ａ）（１００mg、０．２５mmol）及び４−ピロール−１−イル−安息香酸から調製した。
【０１９５】
実施例６９：  trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾフラン−３−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−６−メチル−ニコチンアミド
【化８０】
2014513109.tif 000082
標記化合物［黄色の固体（６６mg、５９％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝４４６．４［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点２０３℃］を、実施例１の一般方法に従い、trans−４−［２−（４−ベンゾフラン−３−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシルアミン二塩酸塩（中間体Ａ）（１００mg、０．２５mmol）及び６−メチル−ニコチン酸から調製した。
【０１９６】
実施例７０：  trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾフラン−３−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−４−シアノ−ベンズアミド
【化８１】
2014513109.tif 000083
標記化合物［黄色の固体（５４mg、４７％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝４５６．５［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点１９５℃］を、実施例１の一般方法に従い、trans−４−［２−（４−ベンゾフラン−３−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシルアミン二塩酸塩（中間体Ａ）（１００mg、０．２５mmol）及び４−シアノ−安息香酸から調製した。
【０１９７】
実施例７１：  trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾフラン−３−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−４−tert−ブトキシ−ベンズアミド
【化８２】
2014513109.tif 000084
標記化合物［白色の固体（８２mg、６５％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝５０３．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点１８６℃］を、実施例１の一般方法に従い、trans−４−［２−（４−ベンゾフラン−３−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシルアミン二塩酸塩（中間体Ａ）（１００mg、０．２５mmol）及び４−tert−ブトキシ−安息香酸から調製した。
【０１９８】
実施例７２：  trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾフラン−３−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−２−trans−（４−メトキシ−シクロヘキシル）−アセトアミド
【化８３】
2014513109.tif 000085
標記化合物［オフホワイトの固体（７０mg、５８％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝４８１．４［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点１７９℃］を、実施例１の一般方法に従い、trans−４−［２−（４−ベンゾフラン−３−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシルアミン二塩酸塩（中間体Ａ）（１００mg、０．２５mmol）及びtrans−（４−メトキシ−シクロヘキシル）−酢酸から調製した。
【０１９９】
実施例７３：  キノリン−６−カルボン酸 trans−｛４−［２−（４−ベンゾフラン−３−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−アミド
【化８４】
2014513109.tif 000086
標記化合物［黄色の固体（１０６mg、８８％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝４８２．４［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点１９２℃］を、実施例１の一般方法に従い、trans−４−［２−（４−ベンゾフラン−３−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシルアミン二塩酸塩（中間体Ａ）（１００mg、０．２５mmol）及びキノリン−６−カルボン酸から調製した。
【０２００】
実施例７４：  trans−２−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾフラン−３−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−アセトアミド
【化８５】
2014513109.tif 000087
標記化合物［オフホワイトの固体（７９mg、６５％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝４８９．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点１７７℃］を、実施例１の一般方法に従い、trans−４−［２−（４−ベンゾフラン−３−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシルアミン二塩酸塩（中間体Ａ）（１００mg、０．２５mmol）及び２−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−酢酸から調製した。
【０２０１】
実施例７５：  ５−メタンスルホニル−チオフェン−２−カルボン酸 trans−｛４−［２−（４−ベンゾフラン−３−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−アミド
【化８６】
2014513109.tif 000088
標記化合物［黄色の固体（１０１mg、７８％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝５１５．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点２１４℃］を、実施例１の一般方法に従い、trans−４−［２−（４−ベンゾフラン−３−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシルアミン二塩酸塩（中間体Ａ）（１００mg、０．２５mmol）及び５−メタンスルホニル−チオフェン−２−カルボン酸から調製した。
【０２０２】
実施例７６：  trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾフラン−３−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−２−オキセタン−３−イル−アセトアミド
【化８７】
2014513109.tif 000089
標記化合物［白色の固体（９９mg、９３％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝４２５．４［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点１９７℃］を、実施例４６の一般方法に従い、trans−４−［２−（４−ベンゾフラン−３−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシルアミン二塩酸塩（中間体Ａ）（１００mg、０．２５mmol）及びメチル ２−（オキセタン−３−イル）アセタートから調製した。
【０２０３】
実施例７７：  ４−tert−ブチル−シクロヘキサンカルボン酸 trans−｛４−［２−（４−ベンゾフラン−３−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−アミド
【化８８】
2014513109.tif 000090
標記化合物［オフホワイトの固体（７７mg、６３％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝４９３．４［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点１９９℃］を、実施例１の一般方法に従い、trans−４−［２−（４−ベンゾフラン−３−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシルアミン二塩酸塩（中間体Ａ）（１００mg、０．２５mmol）及び４−tert−ブチル−シクロヘキサンカルボン酸から調製した。
【０２０４】
実施例７８：  アダマンタン−１−カルボン酸 trans−｛４−［２−（４−ベンゾフラン−３−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−アミド
【化８９】
2014513109.tif 000091
標記化合物［明黄色の固体（９４mg、７７％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝４８９．４［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点２００℃］を、実施例１の一般方法に従い、trans−４−［２−（４−ベンゾフラン−３−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシルアミン二塩酸塩（中間体Ａ）（１００mg、０．２５mmol）及びアダマンタン−１−カルボン酸から調製した。
【０２０５】
実施例７９：  ４−トリフルオロメチル−シクロヘキサンカルボン酸 trans−｛４−［２−（４−ベンゾフラン−３−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−アミド
【化９０】
2014513109.tif 000092
標記化合物［白色の固体（４２mg、３３％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝５０５．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点１９０℃］を、実施例１の一般方法に従い、trans−４−［２−（４−ベンゾフラン−３−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシルアミン二塩酸塩（中間体Ａ）（１００mg、０．２５mmol）及び４−トリフルオロメチル−シクロヘキサンカルボン酸から調製した。
【０２０６】
実施例８０：  trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾフラン−３−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−４−イソブチル−ベンズアミド
【化９１】
2014513109.tif 000093
標記化合物［オフホワイトの固体（８９mg、７３％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝４８７．４［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点１９０℃］を、実施例１の一般方法に従い、trans−４−［２−（４−ベンゾフラン−３−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシルアミン二塩酸塩（中間体Ａ）（１００mg、０．２５mmol）及び４−イソブチル−安息香酸から調製した。
【０２０７】
実施例８１：  trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾフラン−３−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−４−エチル−ベンズアミド
【化９２】
2014513109.tif 000094
標記化合物［白色の固体（９４mg、８２％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝４５９．５［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点１９２℃］を、実施例１の一般方法に従い、trans−４−［２−（４−ベンゾフラン−３−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシルアミン二塩酸塩（中間体Ａ）（１００mg、０．２５mmol）及び４−エチル−安息香酸から調製した。
【０２０８】
実施例８２：  trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾフラン−３−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−４−シクロヘキシル−ベンズアミド
【化９３】
2014513109.tif 000095
標記化合物［白色の固体（１１４mg、８９％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝５１３．６［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点２３０℃］を、実施例１の一般方法に従い、trans−４−［２−（４−ベンゾフラン−３−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシルアミン二塩酸塩（中間体Ａ）（１００mg、０．２５mmol）及び４−シクロヘキシル−安息香酸から調製した。
【０２０９】
実施例８３：  trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾフラン−３−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−４−イソプロピル−ベンズアミド
【化９４】
2014513109.tif 000096
標記化合物［明黄色の固体（４２mg、３６％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝４７３．４［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点１８８℃］を、実施例１の一般方法に従い、trans−４−［２−（４−ベンゾフラン−３−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシルアミン二塩酸塩（中間体Ａ）（１００mg、０．２５mmol）及び４−イソプロピル−安息香酸から調製した。
【０２１０】
実施例８４：  trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾフラン−３−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−４−シクロプロピル−ベンズアミド
【化９５】
2014513109.tif 000097
標記化合物［明黄色の固体（８５mg、７２％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝４７１．４［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点１９９℃］を、実施例１の一般方法に従い、trans−４−［２−（４−ベンゾフラン−３−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシルアミン二塩酸塩（中間体Ａ）（１００mg、０．２５mmol）及び４−シクロプロピル−安息香酸から調製した。
【０２１１】
実施例８５：  trans−２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾフラン−３−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−アセトアミド
【化９６】
2014513109.tif 000098
標記化合物［白色の固体（９３mg、７６％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝４８６．４［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点１７５℃］を、実施例１の一般方法に従い、trans−４−［２−（４−ベンゾフラン−３−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシルアミン二塩酸塩（中間体Ａ）（１００mg、０．２５mmol）及び２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−酢酸から調製した。
【０２１２】
実施例８６：  trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾフラン−３−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−４−メタンスルホニル−ベンズアミド
【化９７】
2014513109.tif 000099
標記化合物［オフホワイトの固体（９５mg、７５％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝５０９．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点２２４℃］を、実施例１の一般方法に従い、trans−４−［２−（４−ベンゾフラン−３−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシルアミン二塩酸塩（中間体Ａ）（１００mg、０．２５mmol）及び４−メタンスルホニル−安息香酸から調製した。
【０２１３】
実施例８７：  trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾフラン−３−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−２，４−ジクロロ−ベンズアミド
【化９８】
2014513109.tif 000100
標記化合物［明黄色の固体（８８mg、７０％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝４９９．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点１８７℃］を、実施例１の一般方法に従い、trans−４−［２−（４−ベンゾフラン−３−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシルアミン二塩酸塩（中間体Ａ）（１００mg、０．２５mmol）及び２，４−ジクロロ−安息香酸から調製した。
【０２１４】
実施例８８：  trans−Ｎ−｛４−［２−（４−ベンゾフラン−３−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−４−tert−ブチル−ベンゼンスルホンアミド
【化９９】
2014513109.tif 000101
標記化合物［白色の固体（９２mg、７０％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝５２３．６［（Ｍ＋Ｈ）＋］、融点１７１℃］を、実施例３６の一般方法に従い、trans−４−［２−（４−ベンゾフラン−３−イル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシルアミン二塩酸塩（中間体Ａ）（１００mg、０．２５mmol）及び４−tert−ブチル−ベンゼンスルホニルクロリドから調製した。
【０２１５】
生化学アッセイ
５−ＨＴ２Ａ、Ｄ３及びＤ２受容体に結合する本化合物の能力を、ＨＥＫ−２９３ ＥＢＮＡ細胞において選択的に発現されたクローン化受容体に結合する放射性リガンドを使用して、決定した。
【０２１６】
膜の調製
ＨＥＫ２９３ ＥＢＮＡ細胞を、それぞれ、ヒトＤ２もしくはＤ３受容体又はヒト５−ＨＴ２Ａ受容体についてコード化する発現プラスミドで一過性にトランスフェクトした。この細胞を、トランスフェクションの４８時間後に収集し、冷ＰＢＳで３回洗浄し、そして使用前に−８０℃で保存した。ペレットを、１０mM ＥＤＴＡを含む冷５０mM トリス−ＨＣｌ緩衝液（ｐＨ７．４）に懸濁し、そしてPolytron（Kinematica AG, Basel, Switzerland）を用いて２０〜３０秒間、１２，０００rpmでホモジナイズした。４８，０００×ｇ、４℃で３０分間の遠心分離後、ペレットを、０．１mM ＥＤＴＡを含む冷１０mM トリス−ＨＣｌ緩衝液（ｐＨ７．４）に再懸濁し、ホモジナイズし、そして先のように遠心分離した。このペレットをさらに、より少ない容量の、０．１mM ＥＤＴＡを含む氷冷１０mM トリス−ＨＣｌ緩衝液（ｐＨ７．４）に再懸濁し、そしてPolytronを用いて２０〜３０秒間、１２，０００rpmでホモジナイズした。このホモジェネートのタンパク質含有量を、標準としてγ−グロブリンを使用し、製造業者の指示に従って、Bio-Rad（Bradford）プロテインアッセイ（Biorad Laboratories GmbH, Munchen, Germany）で測定した。このホモジェネートを、アリコートで、−８０℃で保存し、そして使用の直前に解凍した。
【０２１７】
放射リガンド結合アッセイ
膜調製物のアリコートを、室温で解凍し、アッセイ緩衝液（Ｄ２、Ｄ３：５０mM トリス−ＨＣｌ、１２０mM ＮａＣｌ、５mM ＭｇＣｌ２、１mM ＥＤＴＡ、５mM ＫＣｌ、１．５mM ＣａＣｌ２、ｐＨ＝７．４；５−ＨＴ２Ａ：５０mM トリス−ＨＣｌ、１０mM ＭｇＣｌ２、１mM ＥＧＴＡ、ｐＨ＝７．４）に再懸濁し、Polytronを用いて２０〜３０秒間、１２，０００rpmでホモジナイズし、そしてそれぞれ約７．５μgタンパク質／ウェル（Ｄ２、Ｄ３）及び１５μgタンパク質／ウェル（５−ＨＴ２Ａ）の最終濃度に調整した。
【０２１８】
本化合物の結合親和性（Ｋｉ）を、放射性リガンド結合を使用して測定した。膜を、固定濃度の放射性リガンド（最終濃度：Ｄ２について約０．７nM ［３Ｈ］−スピペロン、Ｄ３について約０．５nM ［３Ｈ］−スピペロン、そして５−ＨＴ２Ａについて約１．１nM ［３Ｈ］−ケタンセリン）及び１０μM〜０．１nMの間の範囲の１０種の濃度の試験化合物を含む総容量 ２００μLで、室温で１時間インキュベートした。インキュベーションの最後に、反応混合物を、Filtermate 196採取機（Packard BioScience）を備え、結合ＧＦ／Ｃフィルターを備えたユニフィルター（unifilter）９６ウェル白色マイクロプレート（Packard BioScience, Zurich, Switzerland；アッセイ緩衝液中０．１％ ポリエチレンイミン（ＰＥＩ）中で１時間プレインキュベートした）上で濾過し、そして冷アッセイ緩衝液で３回洗浄した。非特異的結合を、１０μM 非標識スピペロンの存在下で、等しく構成された反応混合物を用いて測定した。ウェル毎にMicroscint 40（Perkin Elmer, Schwerzenbach, Switzerland）４５μLを加え、プレートを密閉し、２０分間振盪し、そしてクエンチング補正をしながら、Topcount Microplate Scintillation Counter（Canberra Packard SA, Zurich, Switzerland）上で３分間カウントした。
【０２１９】
データ算出
ある濃度の競合化合物の各々二連についてＣＰＭ値を平均し（ｙ１）、次に％特異的結合を、式（（（ｙ１−非特異的）／（全結合−非特異的））×１００）によって算出した。グラフを、Levenberg-Marquardtアルゴリズムを使用してデータを繰り返しプロットする曲線当てはめプログラム、XLfitを使用して、％特異的結合でプロットした。使用した単一部位競合分析式は、ｙ＝Ａ＋（（Ｂ−Ａ）／（１＋（（ｘ／Ｃ）Ｄ）））［式中、ｙは、％特異的結合であり、Ａは、最小値ｙであり、Ｂは、最大値ｙであり、Ｃは、ＩＣ５０であり、ｘは、競合化合物の濃度のlog10であり、そしてＤは、曲線の傾き（ヒル係数）である］であった。これらの曲線から、ＩＣ５０（放射性リガンドの５０％特異的結合が置き換えられた阻害濃度）及びヒル係数を決定した。親和性定数（Ｋｉ）を、Cheng-Prusoff式：Ｋｉ＝（ＩＣ５０／１＋（［Ｌ］／Ｋｄ）［式中、［Ｌ］は、放射性リガンドの濃度であり、そしてＫｄは、飽和等温式により決定されたとおりの受容体における放射性リガンドの解離定数である］を使用して算出した。
【０２２０】
本発明の化合物は、以下の表１に示すように、５−ＨＴ２Ａ及びＤ３受容体の選択的二重調節薬である。実施例の化合物が、上記アッセイで試験され、そして約０．１nM〜約１μMのＫｉ ５−ＨＴ２Ａ値、及び約０．１nM〜約１μMのＫｉ Ｄ３値を有することが見出された。式（Ｉ）の特定の化合物は、約０．１nM〜約１００nMのＫｉ ５−ＨＴ２Ａ値、及び約０．１nM〜約２００nMのＫｉ Ｄ３値を有することが見出された。式（Ｉ）のより特定な化合物は、約１nM〜約５０nMのＫｉ ５−ＨＴ２Ａ値、及び約０．１nM〜約５０nMのＫｉ Ｄ３値を有することが見出された。式（Ｉ）のより特定な化合物は、約１nM〜約１０nMのＫｉ ５−ＨＴ２Ａ値、及び約０．１nM〜約１０nMのＫｉ Ｄ３値を有することが見出された。
【０２２１】
式（Ｉ）の特定な化合物は、Ｄ２受容体よりも５−ＨＴ２Ａ受容体に対して、５倍以上、より特定には１０倍以上、最も特定には１５倍以上、より選択的に結合することが見出された。式（Ｉ）の特定な化合物は、Ｄ２受容体よりもＤ３受容体に対して、５倍以上、より特定には１０倍以上、最も特定には１５倍以上、より選択的に結合することが見出された。
【０２２２】
本発明の特定の実施態様は、Ｄ２受容体よりも５−ＨＴ２Ａ受容体に対して１４倍以上より選択的に結合し、かつＤ２受容体よりもＤ３受容体に対して１５倍以上より選択的に結合する、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容しうる塩及びエステルに関する。
【０２２３】
【表１】
2014513109.tif 000102
2014513109.tif 000103
【国際調査報告】
2014513109.tif 000108
2014513109.tif 000109
2014513109.tif 000110
2014513109.tif 000111