(57)【要約】  （Ｓ）−エチル２−アミノ−３−（４−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（４−クロロ−２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパノエート（テロトリスタット）を含む医薬固形剤、及びそれを製造する方法、並びにその製造に有用な組成物を開示している。【選択図】図１
2014532073.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
テロトリスタット又はその医薬上許容される塩を含む錠剤であって、約４０℃及び約７５％相対湿度で６ヶ月間貯蔵した場合に、（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（４−クロロ−２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパン酸が、１．０パーセント未満、０．８パーセント未満又は０．５パーセント未満である、錠剤。
【請求項２】
約４０℃及び約７５％相対湿度で３ヶ月間貯蔵した場合に、（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（４−クロロ−２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパン酸が、０．５パーセント未満又は０．４パーセント未満である、請求項１に記載の錠剤。
【請求項３】
テロトリスタットエチプレート、ラクトース、ヒドロキシプロピルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、及び二酸化ケイ素から実質的になるコアを有する錠剤。
【請求項４】
請求項１〜３のいずれか一項に記載の錠剤と乾燥剤とを含むボトル。
【請求項５】
テロトリスタットエチプレート、ラクトース、ヒドロキシルプロピルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、及び二酸化ケイ素を含む顆粒。
【請求項６】
ステアリン酸マグネシウムが、約３重量パーセント、４重量パーセント又は５重量パーセントより大きい量で存在する、請求項５に記載の顆粒。
【請求項７】
前記セルロースが、ヒドロキシルプロピルセルロース及び／又は微結晶性セルロースである、請求項５に記載の顆粒。
【請求項８】
約０．３ｋｇ／秒、０．３５ｋｇ／秒又は０．４ｋｇ／秒より大きい平均流量指数を有する、請求項５に記載の顆粒を含む粒質物。
【請求項９】
錠剤を製造する方法であって、該方法が、
顆粒内成分を含む顆粒を、少なくとも１つの顆粒外成分と合わせることと、
錠剤をもたらすように、該顆粒を加圧することと、
を含み、前記顆粒内成分が、テロトリスタット又はその医薬上許容される塩、ステアリン酸マグネシウム、及びラクトースを含み、
前記少なくとも１つの顆粒外成分がラクトースである、方法。
【請求項１０】
前記セルロースが、ヒドロキシルプロピルセルロース又は微結晶性セルロースである、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記顆粒内成分が、クロスカルメロースナトリウムを更に含む、請求項９に記載の方法。
【請求項１２】
前記少なくとも１つの顆粒外成分が、クロスカルメロースナトリウム、コロイド状二酸化ケイ素、及びステアリン酸マグネシウムの１つ又は複数を更に含む、請求項９に記載の方法。
【請求項１３】
前記顆粒内成分のローラー圧縮により作られるリボンを粉砕することによって、前記顆粒を調製する、請求項９に記載の方法。
【請求項１４】
前記錠剤を腸溶コーティングでコーティングすることを更に含む、請求項９に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
１．発明の分野
本発明は、（Ｓ）−エチル２−アミノ−３−（４−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（４−クロロ−２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパノエート（テロトリスタット）の医薬固形剤（solid pharmaceutical dosage forms）に関する。
【０００２】
［関連出願の相互参照］
本出願は、２０１１年１０月１７日付けで出願された米国仮特許出願第６１／５４７，８９４号（この全体は参照により本明細書中に援用される）に対する優先権を主張するものである。
【背景技術】
【０００３】
２．発明の背景
化合物（Ｓ）−エチル２−アミノ−３−（４−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（４−クロロ−２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパノエート（テロトリスタット）は、５−ヒドロキシトリプタミン（セロトニン）の生合成における律速段階に関与する酵素であるトリプトファンヒドロキシラーゼの阻害剤である。例えば、特許文献１を参照されたい。本化合物は、下痢型過敏性腸症候群及びカルチノイド症候群等の異常レベルのセロトニンに関連付けられる疾患及び障害の治療に有用であると考えられる。残念ながら、テロトリスタットの物理化学的特性のために、商業的に実現可能な剤形中へのテロトリスタットの組み込み（incorporation）は困難となっている。
【０００４】
テロトリスタットは水と接触すると加水分解する。それ故、テロトリスタットを含む剤形は、可能な限りこの分解を制限する必要があり、また水分への化合物の曝露を制限する方法を用いて製造しなければならない。テロトリスタットの結晶性馬尿酸塩（テロトリスタットエチプレート（etiprate））の低い流動性が、テロトリスタットを含む剤形の製造を更に複雑にしている。更にこの問題に加えて、少なくとも１００ｍｇの化合物を含有しかつ経口投与に際して化合物を急速に放出する、単回投与剤形（single unit dosage forms）を提供することが望まれている。
【０００５】
これらの要因を考慮すると、標準的な温度レベル及び湿度レベルで商業的に実現可能な期間、貯蔵できるテロトリスタットの固形剤、及びその製造方法が望まれている。好ましい剤形は、経口投与に際して化合物を急速に送達することができるものである。特に、良好な化学的安定性、十分な経口バイオアベイラビリティ、良好な加工性、及び高薬物充填量を有する、テロトリスタットの速放性錠剤製剤が特に望まれている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】米国特許第７，７０９，４９３号
【発明の概要】
【０００７】
３．発明の概要
本発明は、テロトリスタットの固形剤に関する。特定の剤形は、テロトリスタットの馬尿酸塩（テロトリスタットエチプレート）から作られる錠剤である。
【０００８】
本発明の一実施の形態は、少なくとも１００ｍｇ、２００ｍｇ又は３００ｍｇの医薬品有効成分（ＡＰＩ）を含む、患者への投与に適する錠剤を包含し、該錠剤は、水中で１０分未満、５．０分未満、２．３分未満、２．０分未満又は１．８分未満の崩壊時間を有し、該ＡＰＩはテロトリスタット又はその医薬上許容される塩である。
【０００９】
別の実施の形態は、遊離塩基をベースとして少なくとも１００ｍｇ、２００ｍｇ又は３００ｍｇのＡＰＩを含む、患者への投与に適する錠剤を包含し、該錠剤は、コーティングを含み、また水中で５．５分未満、４．５分未満又は４．０分未満の崩壊時間を有し、該ＡＰＩはテロトリスタット又はその医薬上許容される塩である。
【００１０】
別の実施の形態は、テロトリスタットヒプレート（telotristat hippurate：馬尿酸テロトリスタット）、ラクトース、ヒドロキシプロピルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、及び二酸化ケイ素から基本的になるコアを有する錠剤を包含する。
【００１１】
別の実施の形態は、テロトリスタット又はその医薬上許容される塩を含む錠剤であって、約４０℃及び約７５％相対湿度で６ヶ月間貯蔵した場合に、１．０パーセント未満、０．８パーセント未満又は０．５パーセント未満の（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（４−クロロ−２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパン酸を生成する、錠剤を包含する。
【００１２】
別の実施の形態は、テロトリスタット又はその医薬上許容される塩を含む錠剤であって、約４０℃及び約７５％相対湿度で３ヶ月間貯蔵した場合に、０．５パーセント未満又は０．４パーセント未満の（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（４−クロロ−２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパン酸を生成する、テロトリスタット又はその医薬上許容される塩を包含する。
【００１３】
別の実施の形態は、テロトリスタットエチプレート、ラクトース、ヒドロキシルプロピルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、及び二酸化ケイ素を含む顆粒を包含する。
【００１４】
別の実施の形態は、錠剤を製造する方法であって、顆粒内成分を含む顆粒を、少なくとも１つの顆粒外成分と合わせることと、錠剤をもたらすように、顆粒を加圧することとを含み、顆粒内成分が、テロトリスタット又はその医薬上許容される塩、ステアリン酸マグネシウム、及びラクトースを含み、少なくとも１つの顆粒外成分がラクトースである、方法を包含する。
【００１５】
４．図面の簡単な説明
本発明の特定の態様は添付の図面を参照して理解することができる。
【図面の簡単な説明】
【００１６】
【図１】テロトリスタットの結晶形態の粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す図である。株式会社リガク製ＭｉｎｉＦｌｅｘ回折計（銅Ｋα線）を用いてディフラクトグラムを得た。
【図２】テロトリスタットエチプレートの結晶形態のＸＲＰＤパターンを示す図である。Bruker製Ｄ８  Ａｄｖａｎｃｅ（銅Ｋα線）を用いてディフラクトグラムを得た。
【図３】テロトリスタットの種々の剤形における、加水分解物（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（４−クロロ−２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパン酸の生成に対する温度、湿度及び時間の影響を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
５．発明の詳細な説明
本発明は、医薬品有効成分（ＡＰＩ）が（Ｓ）−エチル２−アミノ−３−（４−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（４−クロロ−２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパノエート（テロトリスタット）：
【００１８】
【化１】
2014532073.tif 000003
【００１９】
又はその医薬上許容される塩である、医薬固形剤に関する。化合物、その塩及び結晶形態は、当該技術分野で既知の方法によって得ることができる。例えば、特許文献１を参照されたい。
【００２０】
特定の剤形は、結晶性テロトリスタット遊離塩基を生成する。この化合物の一形態は、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）によって測定した場合に約１０４℃の融点（開始温度）を有する。ＤＳＣ温度に関連して使用される場合、「約」という用語は±３℃を意味する。この形態は、約１０．７、１２．２、１２．８、１７．７及び／又は２２．０度２θにピークを含有する粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す。ＸＲＰＤピークに関連して使用される場合、「約」という用語は±０．３度２θを意味する。当業者が十分に認識しているように、結晶性材料のＸＲＰＤパターンにおけるピークの相対強度は、サンプルの調製方法及びデータの収集方法に応じて様々な値をとり得る。この点を考慮して、この結晶形態のＸＲＰＤパターンの例を図１に示す。
【００２１】
特定の剤形は、テロトリスタットの馬尿酸塩（テロトリスタットヒプレート、テロトリスタットエチプレート）を含む。この塩の特定の結晶形態は、約１４２℃の融点（ＤＳＣ開始温度、約１４７℃にピークを有する）を有する。特定の結晶形態は、約８．２、９．５、１２．６、１６．９、２１．８、２２．０、２２．７、２４．３及び／又は２９．１度２θにピークを含有するＸＲＰＤパターンを示す。この形態のＸＲＰＤパターンの例を図２に示す。
【００２２】
水と接触させると、テロトリスタットは加水分解して、（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（２−アミノ−６−（（Ｒ）−１−（４−クロロ−２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル）フェニル）プロパン酸を生成し得る。本発明の好ましい剤形は、この分解を最小限に抑える。図３は、本発明の２つの錠剤（以下の実施例に記載される製剤６及び製剤８）と、ヒトのフェーズ１及びフェーズ２の臨床試験に使用したカプセル剤との間の相違を示すものである。カプセルは、２５０ｍｇのテロトリスタットと、２％のステアリン酸マグネシウムとの混合物を含有するものとした。錠剤製剤は両方とも、カプセル製剤よりも明らかに安定である。
【００２３】
ＡＰＩのバイオアベイラビリティは、患者に送達される製剤に大いに依存し得る。本明細書では、患者に投与されると急速に崩壊する錠剤が望ましい。本発明の特定のコーティングされていない錠剤は、水中で２．３分未満、２．０分未満若しくは１．８分未満の崩壊時間、又は０．１Ｎ  ＨＣｌ中で４．０分未満、３．０分未満若しくは２．７分未満の崩壊時間を有する。本発明の特定のフィルムコート錠は、水中で５．５分未満、４．５分未満若しくは４．０分未満の崩壊時間、又は０．１Ｎ  ＨＣｌ中で５．４分未満、５．０分未満若しくは４．８分未満の崩壊時間を有する。本明細書中で使用される場合、「崩壊時間」という用語は、ＵＳＰ＜７０１＞試験に従って測定した場合の、１００ｍＬの精製水又は０．１Ｎ  ＨＣｌ中における崩壊時間を指す。錠剤の崩壊は、錠剤に含まれる崩壊剤の影響を受け得る。崩壊剤の例としては、アルギネート、セルロース、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、及びデンプングリコール酸ナトリウムが挙げられる。好ましい崩壊剤はクロスカルメロースナトリウムである。
【００２４】
しかしながら、急速に崩壊するか又は溶解する錠剤の能力は、錠剤が必然的にその梱包内で粉々にならないようにバランスがとられたものでなければならない。よって、本発明の特定の錠剤は、８ｋＰ、９ｋＰ又は１０ｋＰより大きい硬度、及び０．４、０．３又は０．２５（損失パーセント）未満の破砕性を有する。
【００２５】
錠剤の硬度及び安定性は、錠剤に含まれる賦形剤の影響を受ける。賦形剤は、錠剤の製造し易さ（例えば、錠剤を構成する成分の流動性及び加圧性に影響することによって）にも影響を及ぼし得る。本発明の特定の錠剤は、テロトリスタットエチプレート、セルロース、ラクトース、クロスカルメロースナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、及び二酸化ケイ素を含む。
【００２６】
本発明は、水への化合物の曝露を制限するとともに、その形態の多くで示される低い流動特性に対処する、テロトリスタット及びその塩の固形剤を製造する方法を包含する。特定の実施形態では、ローラー圧縮を用いて、化合物を含む顆粒からなる顆粒状材料（「粒質物」）を調製し、その後それを付加的な賦形剤と合わせて加圧することによって錠剤コアを得る。次に、コアを任意にコーティングして、得られる錠剤の安定性を増大させる。
【００２７】
粒状顆粒（Particulate granules）は、テロトリスタットエチプレート、ヒドロキシプロピルセルロース、ラクトース、クロスカルメロースナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、及び二酸化ケイ素を含む。好ましい粒質物は、十分に流動して加圧され、本明細書中に記載される所望の硬度、安定性及び崩壊特性を備える錠剤の製造を容易く可能とするものである。
【００２８】
本発明の固形剤（例えば錠剤）は、当該技術分野で既知の方法によって及び既知の容器を用いて、梱包することができる。梱包材料は、小分けになったボトル又は小分けになったホイルパケット等の複数の分割容器を形成するものであってもよい。容器は、医薬上許容される材料からなる、当該技術分野で既知の従来の形状又は形態のいずれのもの、例えば、紙箱若しくは段ボール箱、乾燥剤の有無にかかわらずガラス若しくはプラスチックのボトル若しくは広口瓶、再封止可能なバッグ（例えば、別の容器内に入れられた、錠剤の「詰め替え（refill）」を保持するようなもの）、又は治療スケジュールに従ってパックから押し出される個々の用量を有するブリスターパック（例えば、Ａｃｌａｒ（登録商標）ブリスター又はホイル／ホイルブリスター）であってもよい。好ましい実施形態では、乾燥剤パックを備えるインダクションシーリングされたＨＤＰＥボトル内に錠剤を貯蔵する。
【実施例】
【００２９】
６．実施例
６．１．錠剤及び成分の特性評価
コーティングされていない錠剤及びプレーンコーティングした（plain coated）錠剤を用いて、ＵＳＰ＜７０１＞のとおりに崩壊試験を実施した。崩壊は１０００ｍＬの精製水又は０．１Ｎ  ＨＣｌ中で実施した。崩壊終点を視覚的に求めた。
【００３０】
５０ｒｐｍに設定されるＵＳＰ  Ａｐｐａｒａｔｕｓ  ２（パドル）を用いて、３７℃で９００ｍＬの０．１Ｎ  ＨＣｌ中で溶解させた。溶解試験溶液の濾液を規定の時間間隔で回収した。ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＳｙｎｅｒｇｉ  ４μ  Ｍａｘ−ＲＰカラム及び１．０ｍＬ／分の流量における７０／３０／０．２（ｖ／ｖ／ｖ）メタノール／水／リン酸の移動相を用いた高速液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）によって、サンプルを分析した。ＨＰＬＣシステムは、２３７ｎｍの波長における紫外線（ＵＶ）検出を利用した。
【００３１】
顆粒粒径は、幾つかの篩（メッシュ２５、４０、６０、１００、１４０、２３０及びより細かいメッシュ）のそれぞれの風袋重量を記録し、上に最も粗い篩、下に最も細かい篩となる順序に篩を積み重ねて、およそ５グラムの粒質物材料を一番上の篩に移す、篩法を用いて求めた。アセンブリ（assembly）はＡＴＭ  ソニックシフターに固定及び設置し、パルス振幅及びシフト振幅はともに５に設定した。５分後、アセンブリを外して個々の篩を秤量した。流動特性は、J.R. JohansonのＦｌｏｗ  Ｉｎｄｉｃｉｚｅｒを用いて測定した。
【００３２】
６．２．一般的な錠剤の調製
３００ｍｇ（遊離塩基として測定）のＡＰＩテロトリスタットを馬尿酸塩形態で含む錠剤を、２つの一般的な工程で調製した。初めに、結晶性テロトリスタットエチプレートと、選択される賦形剤（顆粒内構成成分）とを含む顆粒を調製した。ローラー圧縮機を用いて材料を加圧して粉砕させた。次に、顆粒内材料と付加的な賦形剤（「顆粒外構成成分」）とを合わせ、得られる混合物を加圧して錠剤を得た。場合によっては、錠剤をコーティングした。
【００３３】
ステアリン酸マグネシウム以外の全ての顆粒内材料を２０メッシュスクリーンに通して篩にかけることによって、複数のバッチを調製した。構成成分は適切なサイズのＶ型ブレンダで１０分間配合させた。顆粒内ステアリン酸マグネシウムを、配合物の一部と合わせて、２０メッシュスクリーンに通して同時に篩にかけた（co-screened）。その後、篩にかけたステアリン酸マグネシウム配合物をＶ型ブレンダに入れ、更に３分間配合させた。続いて、目標リボン厚を１．５ｍｍとするVector製ＴＦ−Ｍｉｎｉローラー圧縮機を用いて配合物をローラー圧縮した。このリボンを１４メッシュスクリーン及び２０メッシュスクリーンに通して連続的に振動させることによって粉砕した。ステアリン酸マグネシウム以外の全ての顆粒外構成成分を合わせて、２０メッシュスクリーンに通して篩にかけた。顆粒のおよそ半分、その後篩にかけた顆粒外構成成分をＶ型ブレンダに入れた。顆粒の残りの半分はＶ型ブレンダに入れて、５分間配合させた。配合物のごく一部を取り出し、ステアリン酸マグネシウムと合わせて、２０メッシュスクリーンに通した。このステアリン酸マグネシウム配合物をＶ型ブレンダに入れ、更に３分間配合させた。最終配合物を加圧してＬＸ−１６０６錠剤（３００ｍｇ）とした。バッチによっては、Ｓｔｒｅａ  １（登録商標）  Ｆｌｕｉｄ  Ｂｅｄ  ＣｏａｔｅｒにおいてＯｐａｄｒｙ（登録商標） ２  Ｃｌｅａｒによるフィルムコーティングを施して４％増量させた。
【００３４】
６．３．製剤１
本実施例では、以下、表１に挙げた成分から錠剤を作製した。
【００３５】
【表１】
2014532073.tif 000004
【００３６】
初めに、顆粒内構成成分を混合し、７０ｋｇ／ｃｍ２のローラー圧でローラー圧縮した。リボンは０．９９ｍｍ〜１．４２ｍｍ厚となった。リボン１インチ分をおよそ５００ｍＬのＤＩ水の入ったビーカーに入れて崩壊させることによって、ベンチトップリボン崩壊試験を実施した。リボンは１２．５分で崩壊した。ローラー圧縮機のローラー検査から、スティッキング（Sticking）が幾らか生じたことが示された。このリボンを１４メッシュスクリーン及び２０メッシュスクリーンに通して連続的に振動させることによって粉砕した。顆粒を顆粒外構成成分と配合して、物理試験を実施した。顆粒は流動しにくく、初期の錠剤は、重量の変動及び低平均錠剤重量を示した。製造された初めの錠剤には筋（Striations）及び欠け（chipping）も観察された。初期の錠剤は、０．８％以下の破砕性試験の損失限度になく、スティッキングによって、破砕性を改善させるための加圧力の増大も妨げられた。これらの問題は、顆粒外ステアリン酸マグネシウムを０．２５％増大させて残りの配合物と配合することによって処理される（表１に示されるステアリン酸マグネシウムの量がこの付加的な量を反映するものである）。得られる最終配合物を加圧して錠剤（０．３００インチ×０．６８０インチのカプセル形状の成形型）にした。更なるスティッキングは観察されなかった。
【００３７】
顆粒及び錠剤の特徴を以下、表２に示す。
【００３８】
【表２】
2014532073.tif 000005
【００３９】
錠剤の溶解特性を以下、表３に示す。
【００４０】
【表３】
2014532073.tif 000006
【００４１】
６．４．製剤２
本実施例では、以下、表４に挙げる成分から錠剤を作製した。
【００４２】
【表４】
2014532073.tif 000007
【００４３】
初めに、顆粒内構成成分を混合し、４５ｋｇ／ｃｍ２のローラー圧でローラー圧縮した。リボン厚は１．１６ｍｍ〜１．４６ｍｍの範囲となった。ベンチトップリボン崩壊試験により、３分の崩壊時間であった。スティッキングは配合物のローラー圧縮中に幾らか確認された。このリボンを１４メッシュスクリーン及び２０メッシュスクリーンに通して連続的に振動させることによって粉砕した。リボンは硬く、これ以上粉砕することが難しかった。バッチのおよそ０．７５％が振動体を通過しなかった。顆粒を顆粒外構成成分と配合して、物理試験を実施した。顆粒は低い流動特性を示すものの、加圧は管理可能であった。加圧中初期には錠剤パンチへの幾らかのスティッキングが観察され、パンチを洗浄するとこれはおさまった。この錠剤はくっきりとしない外観を示し、これは加圧力を増大させても改善しなかった。
【００４４】
６．５．製剤３
本実施例では、以下、表５に挙げた成分を用いて錠剤を調製した。
【００４５】
【表５】
2014532073.tif 000008
【００４６】
顆粒内構成成分の混合物を５０ｋｇ／ｃｍ２のローラー圧でローラー圧縮した。リボン厚は１．４０ｍｍ〜１．９０ｍｍの範囲となった。ベンチトップリボン崩壊試験により、１１分の望ましくない崩壊時間であった。スティッキングはローラー圧縮プロセス中に幾らか観察された。このリボンは製剤２に類似のものであり、粉砕しにくいものであった。顆粒を顆粒外構成成分と配合して、物理試験を実施した。顆粒は低い流動特性を示し、ラットホール（rat-holing）が加圧中ホッパー（hopper）内で幾らか観察されたが、これはホッパーを掻き混ぜることによって克服された。錠剤の加圧は、問題も無く完了した。しかしながら、水中及び０．１Ｎ  ＨＣｌ中における錠剤の崩壊試験によって、他の製剤で観察されるものよりも著しく長い崩壊時間となり、これにより、これらの製剤では、クロスポビドンがクロスカルメロースナトリウムよりも効果の低い崩壊剤であることが示唆された。
【００４７】
６．６．製剤４
本実施例では、以下、表６に挙げた成分を用いて顆粒を調製した。
【００４８】
【表６】
2014532073.tif 000009
【００４９】
この混合物から作製されるリボンについて行なわれる崩壊試験が１１分の崩壊時間を示したことから、この配合に対してそれ以上の研究は行なわなかった。
【００５０】
６．７．製剤５
本実施例では、以下、表７に挙げた成分を用いて錠剤を調製した。
【００５１】
【表７】
2014532073.tif 000010
【００５２】
顆粒内構成成分の混合物を５０ｋｇ／ｃｍ２のローラー圧でローラー圧縮した。リボン厚は１．３７ｍｍ〜１．８３ｍｍの範囲となった。ベンチトップリボン崩壊時間は１分であった。スティッキングはローラー圧縮プロセスを通じて僅かに観察された。顆粒を顆粒外構成成分と配合して、物理試験を実施した。顆粒は低い流動特性を示したが、錠剤の加圧は、問題も無く完了した。製剤は、１８ｋＰを超える硬度を実現することができた。水中及び０．１Ｎ  ＨＣｌ中における錠剤の崩壊試験によって、即放性錠剤に許容可能な崩壊時間、例えば水中で２．０分、０．１Ｎ  ＨＣｌ中で４．０分〜５．２５分であった。しかしながら、アッセイ及び関連する物質試験から、乾燥剤無しで４０℃／７５％ＲＨにおいて貯蔵した場合に１ヶ月の時点で、ＡＰＩの加水分解物が著しく増大したと考えられるものの許容できない量が示された。
【００５３】
製剤５の更なるバッチを製造した。この場合、得られる錠剤をＯｐａｄｒｙ  Ｃｌｅａｒでコーティングした。顆粒ロットを５０ｋｇ／ｃｍ２のローラー圧でローラー圧縮すると、１．２４ｍｍ〜１．５７ｍｍの範囲のリボン厚であった。ベンチトップリボン崩壊時間は３．２５分であった。ローラーへのスティッキングはローラー圧縮プロセスを通じて僅かに観察された。配合物はホッパーの壁にもスティッキングすることが観察され、低流動性が示された。顆粒を顆粒外構成成分と配合して、物理試験を実施した。５分間の錠剤の加圧後にスティッキングが観察された。パンチを洗浄して加圧を再開したが、錠剤のスティッキングも即座に再び始まるため、スティッキングの問題を克服するには顆粒が更なる潤滑性又は潤滑時間の増大を必要とすることが示唆された。得られる錠剤を４％増量するまでコーティングした。これらの錠剤の溶解プロファイルは許容可能なものであったが、水中及び０．１Ｎ  ＨＣｌ中における崩壊時間はコーティングされていない錠剤よりも著しく長かった。アッセイ及び関連する物質試験から、理論上４％増量するように錠剤をコーティングすることによって分解度が減少することが示され、この分解度は乾燥剤の使用によって更に減少する。
【００５４】
６．８．製剤６
本実施例では、以下、表８に挙げた成分を用いて錠剤を調製した。
【００５５】
【表８】
2014532073.tif 000011
【００５６】
顆粒内構成成分の混合物を５０ｋｇ／ｃｍ２のローラー圧でローラー圧縮した。リボン厚は１．１１ｍｍ〜１．５２ｍｍの範囲となった。ベンチトップリボン崩壊時間は１分であった。ローラー圧縮プロセスを通じてスティッキングはほんの少し観察された。顆粒は低流動性を示したが、顆粒を配合及び加圧して錠剤にすると、その間に、スティッキングが幾らか観察された。錠剤は破砕性試験中に欠けを幾らか示した。溶解時間及び崩壊時間は、水中で１．３分〜１．５分、０．１Ｎ  ＨＣｌ中で１．５分〜２．８分であった。これらの錠剤は特に安定であり（４０℃／７５％相対湿度における１ヶ月後で０．２３面積パーセント）、乾燥剤とともに貯蔵した場合により安定であった（４０℃／７５％相対湿度における１ヶ月後で０．１６面積パーセント）。
【００５７】
６．９．製剤７
本実施例では、以下、表９に挙げた成分を用いて錠剤を調製した。
【００５８】
【表９】
2014532073.tif 000012
【００５９】
顆粒内構成成分の混合物を５０ｋｇ／ｃｍ２のローラー圧でローラー圧縮した。リボン厚は１．４５ｍｍ〜１．６３ｍｍの範囲となった。ベンチトップリボン崩壊時間は３分であった。スティッキングはローラー圧縮中ほんの少し観察された。低流動性を示した顆粒を配合及び加圧して錠剤にした。スティッキングは錠剤の加圧中にパンチ面及びダイ壁上に観察された。欠けも破砕性試験中に確認された。溶解時間及び崩壊時間は許容可能なものであったが、アッセイ及び関連する物質試験から、加速条件下において乾燥剤無しで１ヶ月間貯蔵した場合に、明らかなＡＰＩ加水分解物の著しい増大が示された（４０℃／７５％相対湿度における１ヶ月後で１．０１面積パーセント）。乾燥剤は、観測される加水分解物の量を０．１６まで減少させた。
【００６０】
６．１０．製剤８
本実施例では、以下、表１０に挙げた成分を用いて錠剤を調製した。
【００６１】
【表１０】
2014532073.tif 000013
【００６２】
顆粒内構成成分の混合物を５５ｋｇ／ｃｍ２のローラー圧でローラー圧縮した。リボン厚は１．０７ｍｍ〜１．５２ｍｍの範囲となった。材料をうまく処理すると、長いリボンが得られた。ベンチトップリボン崩壊時間は２．５分であった。リボンのおよそ２％は２０メッシュ振動スクリーンを通過しなかった。顆粒を配合及び加圧して錠剤にした。配合物を十分に加圧しても、スティッキングは観察されなかった。ピッキング（picking）は僅かに幾らか観察された。
【００６３】
顆粒及び錠剤の物理特徴を以下、表１１に示す。
【００６４】
【表１１】
2014532073.tif 000014
【００６５】
錠剤の崩壊プロファイルは許容可能なものであり、コーティングされていない錠剤は、水中で１．８分〜２．３分及び０．１Ｎ  ＨＣｌ中で２．７分〜４．０分で崩壊し、コーティングされた錠剤は、水中で３．１分〜５．５分及び０．１Ｎ  ＨＣｌ中で４．４分〜５．４分で崩壊した。錠剤の溶解プロファイルを以下、表１２に示す。
【００６６】
【表１２】
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【００６７】
本処方の性能は安定性試験中に発揮され、乾燥剤を伴わないコーティングされていない錠剤（４０℃／７５％相対湿度における１ヵ月後で０．３９面積パーセント）、乾燥剤を伴うコーティングされていない錠剤（４０℃／７５％相対湿度における１ヵ月後で０．３２面積パーセント）、乾燥剤を伴うコーティングされた錠剤（４０℃／７５％相対湿度における１ヵ月後で０．３１面積パーセント）、Ａｃｌａｒ（登録商標）ブリスター（４０℃／７５％相対湿度における１ヵ月後で０．４２面積パーセント）、及びホイル／ホイルブリスター（４０℃／７５％相対湿度における１ヵ月後で０．３９面積パーセント）には加水分解物がほとんど観察されなかった。
【００６８】
６．１１．安定性の決定
錠剤の安定性は、下記条件を使用する逆相ＨＰＬＣに基づく方法によって求めた。
【００６９】
【表１３】
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【００７０】
使用されるポンププログラムは下記のとおりであった。
【００７１】
【表１４】
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【００７２】
およそ０．２５μｇ／ｍＬの濃度でテロトリスタットエチプレートをＴＨＦに溶解させることによって標準溶液を調製した。
【００７３】
３００ｍｇの錠剤から以下のようにサンプルを調製した。１）少なくとも４つの錠剤を秤量し、２）次に、乳鉢及び乳棒を用いて破砕し、３）約５０ｍｇの原薬に等しい量（すなわち、約１１７ｍｇ）を秤量して、１００ｍＬメスフラスコに移し、４）その後、希釈剤（ＴＨＦ）で約１／２〜２／３体積に希釈し、５）フラスコをその後少なくとも２０分間低速で振とう機に設置し、６）次に、体積を希釈剤で更に希釈させて、十分に混合し、７）一定分量を約５分間およそ３０００ＲＰＭで遠心分離にかけ、８）その後、上清液を一定分量注入用に採取し、９）工程３〜工程８を合計２回繰り返した後に注入し、１０）その後、ＡＰＩピークの平均保持時間を、標準溶液の初めの６回の注入について求め、１１）サンプル調剤における任意のピークの保持時間と、標準の初めの６回の注入におけるＡＰＩピークの平均保持時間との比率をその後算出した。
【００７４】
下記式を用いて効力を求めた。
１錠剤当たりのＡＰＩ（ｍｇ）＝（Ａサンプル×Ｗ合計）／（ＲＦ標準×Ｗサンプル×Ｎ合計）×ＤＦサンプル
式中、ＡサンプルはＡＰＩサンプルピーク面積であり、Ｗ合計は錠剤の総重量（ｍｇ）であり、ＤＦサンプルはサンプル希釈体積（ｍＬ）（３００ｍｇの錠剤に対して１００ｍＬ）であり、ＲＦ標準は標準平均応答係数（６回の注入の１回目）であり、Ｗサンプルは個々のサンプル重量（ｍｇ）であり、Ｎ合計は使用される錠剤の数（少なくとも４）である。個々の不純物は総積分ピーク面積のパーセントとして求めた。
【００７５】
本明細書中に引用される参考文献（例えば、特許及び特許出願）は、それらの全体が本明細書に参考として組み込まれる。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【国際調査報告】
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