(57)【要約】本発明はキサントン類似体に関する。そのような化合物は細菌感染症の治療に使用され得る。
2014531431.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2014531431.tif 000117
式（Ｉ）
の化合物であって、式中、
Ｒ１とＲ２のそれぞれは各々独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１１、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ１１、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＳＯ２Ｒ１１、−ＳＯ２ＮＲ１２Ｒ１３、またはＲ１４であり、その中でＲ１４は
【化２】
2014531431.tif 000118
式（Ｉａ）または
【化３】
2014531431.tif 000119
式（Ｉｂ）であり、
式中、
ｎは０〜２０であり、
Ｘは−Ｏ−、−（Ｃ＝Ｏ）−、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−、−（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ１１）−、−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）−、−Ｎ（Ｒ１１）（Ｃ＝Ｏ）−、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）−、−Ｎ（Ｒ１１）（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ１２）（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）−、−ＮＲ１１ＳＯ２−、または−ＳＯ２ＮＲ１１−であり、
Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、およびＲ２２のそれぞれは、それぞれの出現に関して独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ハライド、シアノ、ニトロ、イソシアネート、−Ｒ１４、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１１、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ１１、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ１１、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｏ（Ｃ＝
Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１２（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ１３、−ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｎ（Ｒ１２）２Ｒ１３、−Ｎ（Ｒ１２）−ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１２（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１３、−（Ｓ＝Ｏ）Ｒ１１、−ＳＯ２Ｒ１１、−ＳＯ３Ｒ１１、−ＯＳＯ３Ｒ１１、−ＯＰＯ２ＯＲ１１、−ＳＯ２ＮＲ１２Ｒ１３、−（Ｃ＝ＮＲ１２）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１３（Ｃ＝ＮＲ１２）Ｒ１１、または−Ｎ（Ｒ１３）（Ｃ＝ＮＲ１２）ＮＲ１２Ｒ１３であり、またはＲ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、もしくはＲ２３のうちのいずれか二例が、それらが結合している炭素と一緒になって（Ｃ＝Ｏ）を形成し、またはＲ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、もしくはＲ２３のうちのいずれか二例が、それらが結合している炭素と一緒になって３〜８員の炭素環または複素環を形成し、またはＲ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、もしくはＲ２３のうちのいずれか二例が一緒になって結合を形成し、
Ｒ２３は、それぞれの出現に関して独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ハライド、シアノ、ニトロ、イソシアネート、−Ｒ１４、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１１、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ１１、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ１１、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１２（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ１３、−ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｎ（Ｒ１２）２Ｒ１３、−Ｎ（Ｒ１２）−ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１２（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１３、−（Ｓ＝Ｏ）Ｒ１１、−ＳＯ２Ｒ１１、−ＳＯ３Ｒ１１、−ＯＳＯ３Ｒ１１、−ＯＰＯ２ＯＲ１１、−ＰＯ２ＯＲ１１、−ＳＯ２ＮＲ１２Ｒ１３、−（Ｃ＝ＮＲ１２）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１３（Ｃ＝ＮＲ１２）Ｒ１１、−ＮＲ１１（Ｃ＝ＮＲ１２）Ｒ１３、−Ｎ（Ｒ１３）（Ｃ＝ＮＲ１２）ＮＲ１２Ｒ１３、
【化４】
2014531431.tif 000120
であり、
Ｒ３とＲ１０のそれぞれは、それぞれの出現に関して独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アラルキル、ヘテロシクロアルキ
ル、ヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ１１、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＯＳＯ３Ｒ１１、または−ＯＰＯ２ＯＲ１１であり、
Ｒ４とＲ５のそれぞれは独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、−ＯＲ１１、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ１１、または−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３であり、またはＲ４とＲ５は、それらが結合している炭素と一緒になって（Ｃ＝Ｏ）を形成し、
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９のそれぞれは、それぞれの出現に関して独立して水素であり、またはＲ６とＲ７が一緒になって結合を形成し、またはＲ８とＲ９が一緒になって結合を形成し、
Ｒ１１は、それぞれの出現に関して独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、またはＲ１４であり、および
Ｒ１２とＲ１３のそれぞれは、それぞれの出現に関して独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、またはＲ１４であり、またはＲ１もしくはＲ２の少なくとも一方がＲ１４であるときにＲ１２またはＲ１３が一緒になって３〜８員の複素環を形成する、前記化合物またはその塩。
【請求項２】
Ｒ１０がアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ４とＲ５が、それらが結合している炭素と一緒になって（Ｃ＝Ｏ）を形成する、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ６とＲ７が一緒になって結合を形成し、Ｒ８とＲ９が一緒になって結合を形成する、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１とＲ２のそれぞれがＲ１４である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１とＲ２のそれぞれが（ＣＨ２）ｎＲ２３であり、Ｒ２３は、それぞれの出現に関して独立してヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ハライド、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１１、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ１１、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ１１、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１２（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ１３、−ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｎ（Ｒ１２）２Ｒ１３、−Ｎ（Ｒ１２）−ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１２（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１３、−（Ｓ＝Ｏ）Ｒ１１、−ＳＯ２Ｒ１１、−ＳＯ３Ｒ１１、−ＯＳＯ３Ｒ１１、−ＯＰＯ２ＯＲ１１、−ＳＯ２ＮＲ１２Ｒ１３、−（Ｃ＝ＮＲ１２）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１３（Ｃ＝ＮＲ１２）Ｒ１１、または−Ｎ（Ｒ１３）（Ｃ＝ＮＲ１２）ＮＲ１２Ｒ１３である、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ２３が、
【化５】
2014531431.tif 000121
および臭化物からなる群より選択される、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
式ＩＩ：
【化６】
2014531431.tif 000122
式（ＩＩ）
の化合物であって、式中、
ｍは０〜１０であり、
ＹはＯまたはＨ２であり、
ＢはＯＨ、ＯＲ１１、またはＮＲ１１Ｒ２４であり、
Ｒ３とＲ１０のそれぞれは、それぞれの出現に関して独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ１１、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＯＳＯ３Ｒ１１、または−ＯＰＯ２ＯＲ１１であり、
Ｒ４とＲ５のそれぞれが独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、−ＯＲ１１、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ１１、または−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３であり、またはＲ４とＲ５が、それらが結合している炭素と一緒になって（Ｃ＝Ｏ）を形成し、
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９のそれぞれは、それぞれの出現に関して独立して水素であり、またはＲ６とＲ７が一緒になって結合を形成し、またはＲ８とＲ９が一緒になって結合を形成し、
Ｒ１１は、それぞれの出現に関して独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリール、またはヘテロアラルキルであり、またはＲ１１とＲ２４が、それらが結合している窒素と一緒になって３〜８員の複素環を形成し、
Ｒ１２とＲ１３のそれぞれは、それぞれの出現に関して独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリール、またはヘテロアラルキルであり、またはＲ１２もしくはＲ１３が一緒になって３〜８員の複素環を形成し、
Ｒ２４が
【化７】
2014531431.tif 000123
式（ＩＩａ）または
【化８】
2014531431.tif 000124
式（ＩＩｂ）であって、
式中、
ｎは０〜１２であり、
Ｘは−Ｏ−、−（Ｃ＝Ｏ）−、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−、−（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ１１）−、−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）−、−Ｎ（Ｒ１１）（Ｃ＝Ｏ）−、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）−、−Ｎ（Ｒ１１）（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ１２）（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）−、−ＮＲ１１ＳＯ２−、または−ＳＯ２ＮＲ１１−であり、
Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、およびＲ２２のそれぞれは、それぞれの出現に関して独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ハライド、シアノ、ニトロ、イソシアネート、−Ｒ２４、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１１、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ１１、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ１１、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３
、−ＮＲ１２（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ１３、−ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｎ（Ｒ１２）２Ｒ１３、−Ｎ（Ｒ１２）−ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１２（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１３、−（Ｓ＝Ｏ）Ｒ１１、−ＳＯ２Ｒ１１、−ＳＯ３Ｒ１１、−ＯＳＯ３Ｒ１１、−ＯＰＯ２ＯＲ１１、−ＰＯ２ＯＲ１１、−ＳＯ２ＮＲ１２Ｒ１３、−（Ｃ＝ＮＲ１２）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１３（Ｃ＝ＮＲ１２）Ｒ１１、−ＮＲ１１（Ｃ＝ＮＲ１２）Ｒ１３、または−Ｎ（Ｒ１３）（Ｃ＝ＮＲ１２）ＮＲ１２Ｒ１３であり、またはＲ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、もしくはＲ２３のうちのいずれか二例が、それらが結合している炭素と一緒になって（Ｃ＝Ｏ）を形成し、またはＲ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、もしくはＲ２３のうちのいずれか二例が、それらが結合している炭素と一緒になって３〜８員の炭素環または複素環を形成し、またはＲ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、もしくはＲ２３のうちのいずれか二例が一緒になって結合を形成し、および
Ｒ２３は、それぞれの出現に関して独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ハライド、シアノ、ニトロ、イソシアネート、アミノ酸、ジペプチド、トリペプチド、オリゴペプチド、−Ｒ２４、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１１、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ１１、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ１１、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１２（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ１３、−ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｎ（Ｒ１２）２Ｒ１３、−Ｎ（Ｒ１２）−ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１２（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１３、−（Ｓ＝Ｏ）Ｒ１１、−ＳＯ２Ｒ１１、−ＳＯ３Ｒ１１、−ＯＳＯ３Ｒ１１、−ＯＰＯ２ＯＲ１１、−ＰＯ２ＯＲ１１、−ＳＯ２ＮＲ１２Ｒ１３、−（Ｃ＝ＮＲ１２）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１３（Ｃ＝ＮＲ１２）Ｒ１１、−ＮＲ１１（Ｃ＝ＮＲ１２）Ｒ１３、−Ｎ（Ｒ１３）（Ｃ＝ＮＲ１２）ＮＲ１２Ｒ１３、
【化９】
2014531431.tif 000125
【化１０】
2014531431.tif 000126
である、前記化合物またはその塩。
【請求項９】
Ｒ１０がアルキルである、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ４とＲ５が、それらが結合している炭素と一緒になって（Ｃ＝Ｏ）を形成する、請求項８または９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ６とＲ７が一緒になって結合を形成し、Ｒ８とＲ９が一緒になって結合を形成する、請求項８〜１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｍが１であり、ＢがＮＨＲ２４であり、そして、Ｒ２４が、
【化１１】
2014531431.tif 000127
【化１２】
2014531431.tif 000128
からなる群より選択される、請求項８〜１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
式ＩＩＩ：
【化１３】
2014531431.tif 000129
式（ＩＩＩ）
の化合物であって、式中、
ｍは１〜１０であり、
Ｒ３とＲ１０のそれぞれは、それぞれの出現に関して独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ１１、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＯＳＯ３Ｒ１１、または−ＯＰＯ２ＯＲ１１であり、
Ｒ４とＲ５は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、−ＯＲ１１、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ１１、および−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３から独立して選択され、またはＲ４とＲ５が、それらが
結合している炭素と一緒になって（Ｃ＝Ｏ）を形成し、
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９のそれぞれは、それぞれの出現に関して独立して水素であり、またはＲ６とＲ７が一緒になって結合を形成し、またはＲ８とＲ９が一緒になって結合を形成し、
Ｒ１１は、それぞれの出現に関して独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキルであり、またはＲ１１とＲ２４が、それらが結合している窒素と一緒になって３〜８員の複素環を形成し、
Ｒ１２とＲ１３のそれぞれは、それぞれの出現に関して独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリール、またはヘテロアラルキルであり、またはＲ１２もしくはＲ１３が一緒になって３〜８員の複素環を形成し、
Ｒ２４は
【化１４】
2014531431.tif 000130
式（ＩＩＩａ）または
【化１５】
2014531431.tif 000131
式（ＩＩＩｂ）であり、
式中、
ｎは０〜１２であり、
Ｘは−Ｏ−、−（Ｃ＝Ｏ）−、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−、−（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ１１）−、−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）−、−Ｎ（Ｒ１１）（Ｃ＝Ｏ）−、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）−、−Ｎ（Ｒ１１）（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ１２）（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）−、−ＮＲ１１ＳＯ２−、または−ＳＯ２ＮＲ１１−であり、
Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、およびＲ２２のそれぞれは、それぞれの出現に関して独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ハライド、シアノ、ニトロ、イソシアネート、−Ｒ２４、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１１、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ１１、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ１１、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１２（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ１３、−ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｎ（Ｒ１２）２Ｒ１３、−Ｎ（Ｒ１２）−ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１２（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１３、−（Ｓ＝Ｏ）Ｒ１１、−ＳＯ２Ｒ１１、−ＳＯ３Ｒ１１、−ＯＳＯ３Ｒ１１、−ＯＰＯ２ＯＲ１１、−ＰＯ２ＯＲ１１
、−ＳＯ２ＮＲ１２Ｒ１３、−（Ｃ＝ＮＲ１２）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１３（Ｃ＝ＮＲ１２）Ｒ１１、−ＮＲ１１（Ｃ＝ＮＲ１２）Ｒ１３、または−Ｎ（Ｒ１３）（Ｃ＝ＮＲ１２）ＮＲ１２Ｒ１３であり、またはＲ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、もしくはＲ２３のうちのいずれか二例が、それらが結合している炭素と一緒になって（Ｃ＝Ｏ）を形成し、またはＲ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、もしくはＲ２３のうちのいずれか二例が、それらが結合している炭素と一緒になって３〜８員の炭素環または複素環を形成し、またはＲ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、もしくはＲ２３のうちのいずれか二例が一緒になって結合を形成し、
Ｒ２３は、それぞれの出現に関して独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ハライド、シアノ、ニトロ、イソシアネート、−Ｒ１４、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１１、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ１１、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ１１、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１２（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ１３、−ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｎ（Ｒ１２）２Ｒ１３、−Ｎ（Ｒ１２）−ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１２（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１３、−（Ｓ＝Ｏ）Ｒ１１、−ＳＯ２Ｒ１１、−ＳＯ３Ｒ１１、−ＯＳＯ３Ｒ１１、−ＯＰＯ２ＯＲ１１、−ＳＯ２ＮＲ１２Ｒ１３、−（Ｃ＝ＮＲ１２）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１３（Ｃ＝ＮＲ１２）Ｒ１１、
【化１６】
2014531431.tif 000132
である、前記化合物またはその塩。
【請求項１４】
Ｒ１０がアルキルである、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ４とＲ５が、それらが結合している炭素と一緒になって（Ｃ＝Ｏ）を形成する、請求項１３または１４に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ６とＲ７が一緒になって結合を形成し、Ｒ８とＲ９が一緒になって結合を形成する、請求項１３〜１５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ２４が
【化１７】
2014531431.tif 000133
である、請求項１３〜１６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１８】
前記化合物が、
【化１８】
2014531431.tif 000134
【化１９】
2014531431.tif 000135
【化２０】
2014531431.tif 000136
【化２１】
2014531431.tif 000137
【化２２】
2014531431.tif 000138
【化２３】
2014531431.tif 000139
【化２４】
2014531431.tif 000140
【化２５】
2014531431.tif 000141
【化２６】
2014531431.tif 000142
【化２７】
2014531431.tif 000143
【化２８】
2014531431.tif 000144
【化２９】
2014531431.tif 000145
【化３０】
2014531431.tif 000146
からなる群より選択される、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１９】
前記化合物が
【化３１】
2014531431.tif 000147
である、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
前記化合物が
【化３２】
2014531431.tif 000148
である、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２１】
請求項１〜２０のいずれか一項に記載の化合物を薬学的に許容可能な担体と共に含む医薬組成物。
【請求項２２】
医薬品として使用するための請求項１〜２０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２３】
微生物感染症の治療用の医薬品の調製または製造における請求項１〜２０のいずれか一項に記載の化合物の使用法。
【請求項２４】
前記微生物感染症がグラム陽性細菌またはグラム陰性細菌によって引き起こされる細菌感染症である、請求項２３に記載の使用法。
【請求項２５】
前記微生物感染症がマイコバクテリアまたは真菌によって引き起こされる、請求項２３に記載の使用法。
【請求項２６】
前記グラム陽性細菌が、ストレプトコッカス属（Streptococcus）の種、スタフィロコ
ッカス属（Staphylococcus）の種、バシラス属（Bacillus）の種、コリネバクテリウム属（Carynebacterium）の種、クロストリジウム属（Clostridium）の種、リステリア属（Listeria）の種、およびエンテロコッカス属（Enterococcus）の種からなる群より選択される、請求項２４に記載の使用法。
【請求項２７】
前記グラム陽性細菌が黄色ブドウ球菌（Staphylococcus aureus）である、請求項２４
に記載の使用法。
【請求項２８】
前記黄色ブドウ球菌がメチシリン耐性黄色ブドウ球菌である、請求項２７に記載の使用法。
【請求項２９】
前記医薬品が１種類以上のさらなる活性薬剤と共に投与され得る、請求項２３〜２８のいずれか一項に記載の使用法。
【請求項３０】
前記の１種類以上のさらなる活性薬剤が前記医薬品と同時に、別個に、または順次投与され得る、請求項２９に記載の使用法。
【請求項３１】
請求項１〜２０のいずれか一項に記載の化合物を含む医薬剤形。
【請求項３２】
請求項２１に記載の組成物を含む医薬剤形。
【請求項３３】
請求項１〜２０のいずれか一項に記載の化合物と使用指示書を含むキット。
【請求項３４】
請求項２１に記載の化合物と使用指示書を含むキット。
【請求項３５】
請求項３１または請求項３２に記載の医薬剤形と使用指示書を含むキット。
【請求項３６】
請求項１〜２０のいずれか一項に記載の化合物の有効量を投与するステップを含む、微生物感染症を治療するための方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本開示は概してキサントン化合物の誘導体に関する。本開示は微生物病の治療におけるキサントン化合物の誘導体の使用にも関連する。
【背景技術】
【０００２】
通常、抗生物質による治療が患者における微生物感染症の治療に用いられる。かつては人々を殺した多くの病気も現在では抗生物質によって効果的に治療され得る。しかしながら、一般的に使用される抗生物質に対して耐性になった微生物もいる。
【０００３】
抗生物質耐性細菌は大半の抗生物質では殺菌することが非常に困難であり、多くの場合、非常に高い濃度またはいくつかの抗生物質の組合せを必要とする細菌である。それらの細菌は１種類以上の抗生剤の存在下で生存でき、そして、増殖することさえできる。大半の感染症の原因となる細菌は少なくともいくつかの抗生物質に対して耐性となり得る。多くの抗生物質に対して耐性である細菌は多剤耐性生物（ＭＲＯ）または多剤耐性菌（ＭＤＲ）として知られる。
【０００４】
抗生物質耐性は重篤な疾患、長期の疾患および／または死を引き起こす可能性があり、それは世界的な重要な公衆衛生問題である。それは、抗生物質の不必要な処方および過剰処方を避け、処方された抗生物質を適切に使用すること、および好適な衛生と感染管理によって最小化され得る。
【０００５】
自然状態でいくつかの抗生物質に対して耐性である細菌もいる。例えば、ベンジルペニシリンはヒト消化系（腸）に見出される大半の生物に対してほとんど効果を持たない。いくつかの細菌は、それらを治療するためにかつて一般的に使用された抗生物質に対する耐性を発達させた。例えば、スタフィロコッカス・アウレウス（Staphylococcus aureus）
（「黄色ブドウ球菌」）および淋菌（Neisseria gonorrhoeae）（淋病の原因）は現在で
はほとんどいつもベンジルペニシリンに対して耐性である。過去においてはこれらの感染症はたいていペニシリンによって管理された。
【０００６】
抗生物質耐性について最も深刻な懸念は、容易に入手可能な抗生物質のほとんど全てに対して細菌が耐性になっていることである。重要な例はメチシリン耐性黄色ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）、バンコマイシン耐性腸球菌（ＶＲＥ）および多剤耐性結核菌（Mycobacterium tuberculosis）（ＭＤＲ−ＴＢ）である。
【０００７】
ＭＲＳＡは現在では最も深刻な院内感染症であり、それはほとんどすべての公知で最も強力な抗生物質による治療に対して応答しないので、それはヒトの制御を離れた「スーパーバグ」と名付けられた。実際に、その「スーパーバグ」の荒々しい性質から、専門家は抗生物質の時代は過ぎ去ろうとしていると予測してきている。
【０００８】
ＭＲＳＡ感染症に効果的に対処する一つの有望なアプローチは、天然の抗菌ペプチド（ＡＭＰ）の分子的模倣と天然化合物の利用というアプローチによって新世代の抗生物質を開発することである。
【０００９】
上記の欠点のうちの１つ以上を克服する、または少なくとも改善する代替の抗生剤を提供する必要がある。
【発明の概要】
【００１０】
第１の態様によると、式Ｉ：
【化１】
2014531431.tif 000003
式（Ｉ）
の化合物であって、式中、
Ｒ１とＲ２のそれぞれは各々独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１１、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ１１、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＳＯ２Ｒ１１、−ＳＯ２ＮＲ１２Ｒ１３、またはＲ１４であり、その中でＲ１４は
【化２】
2014531431.tif 000004
式（Ｉａ）または
【化３】
2014531431.tif 000005
式（Ｉｂ）であり、
式中、
ｎは０〜２０であり、
Ｘは−Ｏ−、−（Ｃ＝Ｏ）−、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−、−（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ１１）−、−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）−、−Ｎ（Ｒ１１）（Ｃ＝Ｏ）−、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）−、−Ｎ（Ｒ１１）（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ１２）（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）−、−ＮＲ１１ＳＯ２−、または−ＳＯ２ＮＲ１１−であり、
Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、およびＲ２２のそれぞれは、それぞれの出現に関して独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ハライド、シアノ、ニトロ、イソシアネート、−Ｒ１４、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１１、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ１１、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ１１、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｏ（Ｃ＝
Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１２（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ１３、−ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｎ（Ｒ１２）２Ｒ１３、−Ｎ（Ｒ１２）−ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１２（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１３、−（Ｓ＝Ｏ）Ｒ１１、−ＳＯ２Ｒ１１、−ＳＯ３Ｒ１１、−ＯＳＯ３Ｒ１１、−ＯＰＯ２ＯＲ１１、−ＳＯ２ＮＲ１２Ｒ１３、−（Ｃ＝ＮＲ１２）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１３（Ｃ＝ＮＲ１２）Ｒ１１、または−Ｎ（Ｒ１３）（Ｃ＝ＮＲ１２）ＮＲ１２Ｒ１３であり、またはＲ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、もしくはＲ２３のうちのいずれか二例が、それらが結合している炭素と一緒になって（Ｃ＝Ｏ）を形成し、またはＲ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、もしくはＲ２３のうちのいずれか二例が、それらが結合している炭素と一緒になって３〜８員の炭素環または複素環を形成し、またはＲ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、もしくはＲ２３のうちのいずれか二例が一緒になって結合を形成し、
Ｒ２３は、それぞれの出現に関して独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ハライド、シアノ、ニトロ、イソシアネート、−Ｒ１４、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１１、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ１１、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ１１、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１２（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ１３、−ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｎ（Ｒ１２）２Ｒ１３、−Ｎ（Ｒ１２）−ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１２（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１３、−（Ｓ＝Ｏ）Ｒ１１、−ＳＯ２Ｒ１１、−ＳＯ３Ｒ１１、−ＯＳＯ３Ｒ１１、−ＯＰＯ２ＯＲ１１、−ＰＯ２ＯＲ１１、−ＳＯ２ＮＲ１２Ｒ１３、−（Ｃ＝ＮＲ１２）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１３（Ｃ＝ＮＲ１２）Ｒ１１、−ＮＲ１１（Ｃ＝ＮＲ１２）Ｒ１３、−Ｎ（Ｒ１３）（Ｃ＝ＮＲ１２）ＮＲ１２Ｒ１３、
【化４】
2014531431.tif 000006
であり、
Ｒ３とＲ１０のそれぞれは、それぞれの出現に関して独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１
１、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ１１、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＯＳＯ３Ｒ１１、または−ＯＰＯ２ＯＲ１１であり、
Ｒ４とＲ５のそれぞれは独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、−ＯＲ１１、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ１１、または−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３であり、またはＲ４とＲ５は、それらが結合している炭素と一緒になって（Ｃ＝Ｏ）を形成し、
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９のそれぞれは、それぞれの出現に関して独立して水素であり、またはＲ６とＲ７が一緒になって結合を形成し、またはＲ８とＲ９が一緒になって結合を形成し、
Ｒ１１は、それぞれの出現に関して独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、またはＲ１４であり、および
Ｒ１２とＲ１３のそれぞれは、それぞれの出現に関して独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、またはＲ１４であり、またはＲ１もしくはＲ２の少なくとも一方がＲ１４であるときにＲ１２またはＲ１３が一緒になって３〜８員の複素環を形成する、前記化合物またはその塩が提供される。
【００１１】
第２の態様によると、式ＩＩ：
【化５】
2014531431.tif 000007
式（ＩＩ）
の化合物であって、式中、
ｍは０〜１０であり、
ＹはＯまたはＨ２であり、
ＢはＯＨ、ＯＲ１１、またはＮＲ１１Ｒ２４であり、
Ｒ３とＲ１０のそれぞれは、それぞれの出現に関して独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ１１、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＯＳＯ３Ｒ１１、または−ＯＰＯ２ＯＲ１１であり、
Ｒ４とＲ５のそれぞれが独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、−ＯＲ１１、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ１１、または−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３であり、またはＲ４とＲ５が、それらが結合している炭素と一緒になって（Ｃ＝Ｏ）を形成し、
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９のそれぞれは、それぞれの出現に関して独立して水素であ
り、またはＲ６とＲ７が一緒になって結合を形成し、またはＲ８とＲ９が一緒になって結合を形成し、
Ｒ１１は、それぞれの出現に関して独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリール、またはヘテロアラルキルであり、またはＲ１１とＲ２４が、それらが結合している窒素と一緒になって３〜８員の複素環を形成し、
Ｒ１２とＲ１３のそれぞれは、それぞれの出現に関して独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリール、またはヘテロアラルキルであり、またはＲ１２もしくはＲ１３が一緒になって３〜８員の複素環を形成し、
Ｒ２４は
【化６】
2014531431.tif 000008
式（ＩＩａ）または
【化７】
2014531431.tif 000009
式（ＩＩｂ）であり、
式中、
ｎは０〜１２であり、
Ｘは−Ｏ−、−（Ｃ＝Ｏ）−、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−、−（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ１１）−、−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）−、−Ｎ（Ｒ１１）（Ｃ＝Ｏ）−、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）−、−Ｎ（Ｒ１１）（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ１２）（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）−、−ＮＲ１１ＳＯ２−、または−ＳＯ２ＮＲ１１−であり、
Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、およびＲ２２のそれぞれは、それぞれの出現に関して独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ハライド、シアノ、ニトロ、イソシアネート、−Ｒ２４、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１１、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ１１、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ１１、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１２（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ１３、−ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｎ（Ｒ１２）２Ｒ１３、−Ｎ（Ｒ１２）−ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１２（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１３、−（Ｓ＝Ｏ）Ｒ１１、−ＳＯ２Ｒ１１、−ＳＯ３Ｒ１１、−ＯＳＯ３Ｒ１１、−ＯＰＯ２ＯＲ１１、−ＰＯ２ＯＲ１１、−ＳＯ２ＮＲ１２Ｒ１３、−（Ｃ＝ＮＲ１２）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１３（Ｃ＝ＮＲ１２）Ｒ１１、−ＮＲ１１（Ｃ＝ＮＲ１２）Ｒ１３、または−Ｎ（Ｒ１３）（Ｃ＝ＮＲ１２）ＮＲ１２Ｒ１３であり、またはＲ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、もしくはＲ２３のうちのいずれか二例が、それらが結合している炭素と一緒になって（Ｃ＝Ｏ）を形成し、またはＲ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ
２０、Ｒ２１、Ｒ２２、もしくはＲ２３のうちのいずれか二例が、それらが結合している炭素と一緒になって３〜８員の炭素環または複素環を形成し、またはＲ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、もしくはＲ２３のうちのいずれか二例が一緒になって結合を形成し、およびＲ２３は、それぞれの出現に関して独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ハライド、シアノ、ニトロ、イソシアネート、アミノ酸、ジペプチド、トリペプチド、オリゴペプチド、−Ｒ２４、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１１、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ１１、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ１１、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１２（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ１３、−ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｎ（Ｒ１２）２Ｒ１３、−Ｎ（Ｒ１２）−ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１２（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１３、−（Ｓ＝Ｏ）Ｒ１１、−ＳＯ２Ｒ１１、−ＳＯ３Ｒ１１、−ＯＳＯ３Ｒ１１、−ＯＰＯ２ＯＲ１１、−ＰＯ２ＯＲ１１、−ＳＯ２ＮＲ１２Ｒ１３、−（Ｃ＝ＮＲ１２）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１３（Ｃ＝ＮＲ１２）Ｒ１１、−ＮＲ１１（Ｃ＝ＮＲ１２）Ｒ１３、−Ｎ（Ｒ１３）（Ｃ＝ＮＲ１２）ＮＲ１２Ｒ１３、
【化８】
2014531431.tif 000010
【化９】
2014531431.tif 000011
である、前記化合物またはその塩が提供される。
【００１２】
第３の態様によると、式ＩＩＩ：
【化１０】
2014531431.tif 000012
式（ＩＩＩ）
の化合物であって式中、
ｍは１〜１０であり、
Ｒ３とＲ１０のそれぞれは、それぞれの出現に関して独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ１１、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＯＳＯ３Ｒ１１、または−ＯＰＯ２ＯＲ１１であり、
Ｒ４とＲ５は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、−ＯＲ１１、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ１１、および−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３から独立して選択され、またはＲ４とＲ５が、それらが結合している炭素と一緒になって（Ｃ＝Ｏ）を形成し、
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９のそれぞれは、それぞれの出現に関して独立して水素であり、またはＲ６とＲ７が一緒になって結合を形成し、またはＲ８とＲ９が一緒になって結
合を形成し、
Ｒ１１は、それぞれの出現に関して独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキルであり、またはＲ１１とＲ２４が、それらが結合している窒素と一緒になって３〜８員の複素環を形成し、
Ｒ１２とＲ１３のそれぞれは、それぞれの出現に関して独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリール、またはヘテロアラルキルであり、またはＲ１２もしくはＲ１３が一緒になって３〜８員の複素環を形成し、
Ｒ２４は
【化１１】
2014531431.tif 000013
式（ＩＩＩａ）または
【化１２】
2014531431.tif 000014
式（ＩＩＩｂ）であり、
式中、
ｎは０〜１２であり、
Ｘは−Ｏ−、−（Ｃ＝Ｏ）−、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−、−（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ１１）−、−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）−、−Ｎ（Ｒ１１）（Ｃ＝Ｏ）−、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）−、−Ｎ（Ｒ１１）（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ１２）（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）−、−ＮＲ１１ＳＯ２−、または−ＳＯ２ＮＲ１１−であり、
Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、およびＲ２２のそれぞれは、それぞれの出現に関して独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ハライド、シアノ、ニトロ、イソシアネート、−Ｒ２４、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１１、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ１１、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ１１、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１２（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ１３、−ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｎ（Ｒ１２）２Ｒ１３、−Ｎ（Ｒ１２）−ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１２（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１３、−（Ｓ＝Ｏ）Ｒ１１、−ＳＯ２Ｒ１１、−ＳＯ３Ｒ１１、−ＯＳＯ３Ｒ１１、−ＯＰＯ２ＯＲ１１、−ＰＯ２ＯＲ１１、−ＳＯ２ＮＲ１２Ｒ１３、−（Ｃ＝ＮＲ１２）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１３（Ｃ＝ＮＲ１２）Ｒ１１、−ＮＲ１１（Ｃ＝ＮＲ１２）Ｒ１３、または−Ｎ（Ｒ１３）（Ｃ＝ＮＲ１２）ＮＲ１２Ｒ１３であり、またはＲ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、もしくはＲ２３のうちのいずれか二例が、それらが結合している炭素と一緒になって（Ｃ＝Ｏ）を形成し、またはＲ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ
２０、Ｒ２１、Ｒ２２、もしくはＲ２３のうちのいずれか二例が、それらが結合している炭素と一緒になって３〜８員の炭素環または複素環を形成し、またはＲ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、もしくはＲ２３のうちのいずれか二例が一緒になって結合を形成し、
Ｒ２３は、それぞれの出現に関して独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ハライド、シアノ、ニトロ、イソシアネート、−Ｒ１４、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１１、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ１１、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ１１、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１２（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ１３、−ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｎ（Ｒ１２）２Ｒ１３、−Ｎ（Ｒ１２）−ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１２（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１３、−（Ｓ＝Ｏ）Ｒ１１、−ＳＯ２Ｒ１１、−ＳＯ３Ｒ１１、−ＯＳＯ３Ｒ１１、−ＯＰＯ２ＯＲ１１、−ＳＯ２ＮＲ１２Ｒ１３、−（Ｃ＝ＮＲ１２）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１３（Ｃ＝ＮＲ１２）Ｒ１１、
【化１３】
2014531431.tif 000015
である、前記化合物またはその塩が提供される。
【００１３】
第４の態様によると、式：
【化１４】
2014531431.tif 000016
の化合物が提供される。
【００１４】
第５の態様によると、式：
【化１５】
2014531431.tif 000017
の化合物が提供される。
【００１５】
第６の態様によると、本明細書において定義される化合物を担体と共に含む組成物が提供される。
【００１６】
第７の態様によると、本明細書において定義される化合物を薬学的に許容可能な担体と共に含む医薬組成物が提供される。
【００１７】
第８の態様によると、医薬品として使用される、本明細書において定義される化合物が提供される。
【００１８】
第９の態様によると、微生物感染症の治療用の医薬品の調製または製造における本明細書において定義される化合物の使用法が提供される。
【００１９】
第１０の態様によると、本明細書において定義される化合物を含む医薬剤形が提供される。
【００２０】
第１１の態様によると、本明細書において定義される組成物を含む医薬剤形が提供される。
【００２１】
第１２の態様によると、本明細書において定義される化合物と使用指示書を含むキットが提供される。
【００２２】
第１３の態様によると、本明細書において定義される組成物と使用指示書を含むキットが提供される。
【００２３】
第１４の態様によると、本明細書において定義される医薬剤形と使用指示書を含むキットが提供される。
【００２４】
第１５の態様によると、微生物感染症を治療するための方法であって、本明細書において定義される化合物または本明細書において定義される組成物の有効量をそのような治療を必要とする患者に投与するステップを含む方法が提供される。
【図面の簡単な説明】
【００２５】
添付の図面は開示された実施形態を例示し、開示された実施形態の原理を説明するように働く。しかしながら、図面は例示のみを目的として描かれており、本発明の限度の定義としては描かれていないことが理解されるものとする。
【図１】本明細書に記載されるＡＭ−０１６化合物に曝露されたＭＲＳＡのＤＭ２１４５５株の殺菌曲線を示す図である。
【図２】様々な濃度の生理食塩水溶液中のＡＭ−０１６の吸光度曲線を示す図である。
【図３】様々な濃度の水中のＡＭ−０１６の吸光度曲線を示す図である。
【図４】ウサギの眼に対するインビボ細胞傷害性アッセイの結果を示す図である。
【図５】ウサギ角膜創傷治癒モデルにおけるＡＭ−０１６とバンコマイシンの間の細胞傷害性の比較試験の結果を示す図である。
【図６】バンコマイシン、ＡＭ−０１６または生理食塩水溶液を使用する３日の期間にわたるウサギ角膜創傷治癒モデルにおける創傷閉鎖のパーセンテージを図表で示す図である。
【図７】バンコマイシンおよびＡＭ−０１６についての薬剤耐性曲線を図表で示す図である。
【図８】フェカリス菌（E. faecalis）ＡＴＣＣ２９２１２株、黄色ブドウ球菌ＤＭ２１４５５（ＭＲＳＡ）株、バンコマイシン中程度耐性黄色ブドウ球菌（ＶＩＳＡ）株および黄色ブドウ球菌ＡＴＣＣ７００６９９株に対するＡＭ０１６の最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）（μｇ／ｍＬ）のプロットである。
【図９】臨床黄色ブドウ球菌ＤＭ４００１株（起源：眼）を使用するＡＭ−０１６の脱分極試験の結果を示す図である。
【図１０】臨床黄色ブドウ球菌ＤＭ４００１株（起源：眼）を使用するＡＭ−００５の脱分極試験の結果を示す図である。
【図１１】ＳＹＴＯＸグリーンアッセイを用いる、本明細書に記載される化合物により誘導された膜易透化の効果を示す図である。
【図１２】グラム陰性細菌（大腸菌ＡＴＣＣ８７３９株）に対して本明細書に記載される化合物によって誘導された観察可能なＳＹＴＯＸグリーン蛍光発光の結果を示す図である。
【図１３】グラム陽性細菌とグラム陰性細菌に対する本明細書に記載される化合物の膜易透化の効果を示す図である。
【図１４ａ】本明細書に記載される活性化合物によってかなりの量のＳＹＴＯＸグリーン染色黄色ブドウ球菌（緑色の蛍光）が誘発されることを示す蛍光顕微鏡観察像を示す図である。
【図１４ｂ】本明細書に記載される活性化合物によってかなりの量のＳＹＴＯＸグリーン染色黄色ブドウ球菌（緑色の蛍光）が誘発されることを示す蛍光顕微鏡観察像を示す図である。
【図１４ｃ】本明細書に記載される活性化合物によってかなりの量のＳＹＴＯＸグリーン染色黄色ブドウ球菌（緑色の蛍光）が誘発されることを示す蛍光顕微鏡観察像を示す図である。
【図１５】細胞外ＡＴＰ漏出アッセイの結果を示す図である。
【図１６】ＭＲＳＡ−２１４５５株に対するＡＭ−０１６、バンコマイシンおよびダプトマイシンの抗菌活性を示す図である。
【図１７】ＭＲＳＡ−０９０８０Ｒ株に対するＡＭ−０１６、バンコマイシンおよびダプトマイシンの抗菌活性を示す図である。
【図１８】ＭＲＳＡ−４２４１２株に対するＡＭ−０１６、バンコマイシンおよびダプトマイシンの抗菌活性を示す図である。
【図１９】ＭＲＳＡ−２１５９５株に対するＡＭ−０１６、バンコマイシンおよびダプトマイシンの抗菌活性を示す図である。
【図２０】ＭＲＳＡ−７００６９９株に対するＡＭ−０１６、バンコマイシンおよびダプトマイシンの抗菌活性を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００２６】
定義
本明細書において使用されている次の言葉と用語は、表示されている意味を持つものとする。
【００２７】
次のものは本発明の記述を理解するうえで有用であり得るいくつかの定義である。これらは一般的な定義であって、決して本発明の範囲をそれらの用語のみに限定するものではなく、以降の記載をよりよく理解するために記述されるものである。
【００２８】
別途文脈から要求されない限り、または逆のことを具体的に述べられない限り、単数の完全体、ステップまたは要素として本明細書において列挙されている本発明の完全体、ステップ、または要素は、それらの列挙されている完全体、ステップ、または要素の単数形と複数形の両方を明らかに包含する。
【００２９】
本明細書を通して、別途文脈から要求されない限り、「含む（comprise）」という言葉、または「含む（comprises）」もしくは「含む（comprising）」のような変形は、述べ
られたステップもしくは要素もしくは完全体、または複数のステップもしくは要素もしくは完全体からなる群の包含を意味するが、他のどのようなステップもしくは要素もしくは完全体、または複数の要素もしくは完全体からなる群の排除を意味しないと理解される。したがって、本明細書の文脈では、「含む（comprising）」という用語は、「主に含むが、必ずしもそれだけを含むわけではない」という意味である。
【００３０】
当業者は、本明細書に記載される発明は具体的に記載されているもの以外に変更や改変を受けやすいことを理解する。本発明はあらゆるそのような変更や改変を包含すると理解されるものとする。本発明はまた、本明細書において言及されている、または示されているステップ、特徴、組成および化合物の全てを個々に、または全体的に包含し、または前記のステップもしくは特徴のいずれかの組合せ、および全ての組合せ、もしくはそれらのいずれか２つ以上を包含する。
【００３１】
本明細書の文脈では、「アミノ酸」という用語は、少なくとも１つの第一級、第二級、第三級または第四級アミノ基と少なくとも１つの酸基であって、カルボン酸、スルホン酸、またはホスホン酸、またはそれらの混合物であり得る酸基を有するものと定義される。アミノ基は酸基に対して「α」、「β」、「γ」…〜「ω」であり得る。「アミノ酸」の骨格はハロゲン基、ヒドロキシ基、グアニド基、複素環基から選択される１つ以上の基で置換され得る。したがって、「アミノ酸」という用語はまた、その範囲内にグリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、メチオニン、プロリン、フェニルアラニン、トリプトファン、セリン、トレオニン、システイン、チロシン、アスパラギン、グルタミン、アスパルテ（asparte）、グルタミン、リシン、アルギニン、およびヒスチジン、タ
ウリン、ベタイン、Ｎ‐メチルアラニンなどを包含する。アミノ酸の（Ｌ）型と（Ｄ）型は本発明の範囲に含まれる。「アミノ酸」という用語はまた、オルニチンおよびその誘導体、アラニン誘導体、脂環式アミノ酸、アルギニン誘導体、芳香族アミノ酸、アスパラギン誘導体、アスパラギン酸誘導体、β‐アミノ酸、システイン誘導体、ＤＡＢ（２，４‐ジアミノ酪酸、Ｎ‐メチルアミノ酸、Ｄ‐アミノ酸、ジアミノ酸、ＤＡＰ（２，３‐ジアミノプロピオン酸）、グルタミン酸誘導体、グルタミン誘導体グリシン誘導体、ヒスチジン誘導体、ホモ‐アミノ酸、イソロイシン誘導体、ロイシン誘導体、直鎖状コアアミノ酸、リシン誘導体、メチオニン誘導体、Ｎ‐メチルアミノ酸、ノルロイシン誘導体、ノルバリン誘導体、ペニシラミン誘導体、フェニルアラニン誘導体、フェニルグリシン誘導体、プロリン誘導体、ピルビン酸誘導体、ピログルタミン誘導体、セリン誘導体、トレオニン誘導体、トリプトファン誘導体、チロシン誘導体およびバリン誘導体などの非通常型または非天然型のアミノ酸を包含するものとする。
【００３２】
「オリゴペプチド」という用語は２個から２０個のアミノ酸を含むペプチドを指す。
【００３３】
本明細書において使用される場合、「アルキル基」という用語はその意味に、１個から１０個までの炭素原子、例えば１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、または１０個の炭素原子を有する一価（「アルキル」）および二価（「アルキレン」）の直鎖または分岐鎖の飽和脂肪族基を包含する。例えば、アルキルという用語はメチル、エチル、１‐プロピル、イソプロピル、１‐ブチル、２‐ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ‐ブチル、アミル、１，２‐ジメチルプロピル、１，１‐ジメチルプロピル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、４‐メチルペンチル、１‐メチルペンチル、２‐メチルペンチル、３‐メチルペンチル、２，２‐ジメチルブチル、３，３‐ジメチルブチル、１，２‐ジメチルブチル、１，３‐ジメチルブチル、１，２，２‐トリメチルプロピル、１，１，２‐トリメチルプロピル、２‐エチルペンチル、３‐エチルペンチル、ヘプチル、１‐メチルヘキシル、２，２‐ジメチルペンチル、３，３‐ジメチルペンチル、４，４‐ジメチルペンチル、１，２‐ジメチルペンチル、１，３‐ジメチルペンチル、１，４‐ジメチルペンチル、１，２，３‐トリメチルブチル、１，１，２‐トリメチルブチル、１，１，３‐トリメチルブチル、５‐メチルヘプチル、１‐メチルヘプチル、オクチル、ノニル、デシルなどを包含するが、これらに限定されない。
【００３４】
「アルケニル基」という用語はその意味に、２個から１０個までの炭素原子、例えば２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、または１０個の炭素原子を有し、アルキル鎖のどこかに少なくとも１つの二重結合を有し、該当する場合は、Ｅ、Ｚ、ｃｉｓま
たはｔｒａｎｓのいずれかの立体化学の性質を有する一価（「アルケニル」）および二価（「アルケニレン」）の直鎖または分岐鎖の不飽和脂肪族炭化水素基を包含する。アルケニル基の例にはエテニル、ビニル、アリル、１‐メチルビニル、１‐プロペニル、２‐プロペニル、２‐メチル‐１‐プロペニル、２‐メチル‐１‐プロペニル、１‐ブテニル、２‐ブテニル、３‐ブテンチル（butentyl）、１，３‐ブタジエニル、１‐ペンテニル、２‐ペンテンチル（pententyl）、３‐ペンテニル、４‐ペンテニル、１，３‐ペンタジ
エニル、２，４‐ペンタジエニル、１，４‐ペンタジエニル、３‐メチル‐２‐ブテニル、１‐ヘキセニル、２‐ヘキセニル、３‐ヘキセニル、１，３‐ヘキサジエニル、１，４‐ヘキサジエニル、２‐メチルペンテニル、１‐ヘプテニル、２‐ヘプテンチル（heptentyl）、３‐ヘプテニル、１‐オクテニル、１‐ノネニル、１‐デセニルなどが挙げられ
るが、これらに限定されない。
【００３５】
本明細書において使用される場合、「アルキニル基」という用語はその意味に、２個から１０個までの炭素原子を有し、炭素鎖のどこかに少なくとも１つの三重結合を有する一価（「アルキニル」）および二価（「アルキニレン」）の直鎖または分岐鎖の不飽和脂肪族炭化水素基を包含する。アルキニル基の例にはエチニル、１‐プロピニル、１‐ブチニル、２‐ブチニル、１‐メチル‐２‐ブチニル、３‐メチル‐１‐ブチニル、１‐ペンチニル、１‐ヘキシニル、メチルペンチニル、１‐ヘプチニル、２‐ヘプチニル、１‐オクチニル、２‐オクチニル、１‐ノニル、１‐デシニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３６】
「シクロアルキル」という用語は、本明細書において使用される場合、環式飽和脂肪族基を指し、その意味に３個から１０個までの炭素原子、例えば３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、または１０個の炭素原子を有する一価（「シクロアルキル」）および二価（「シクロアルキレン」）の飽和単環式、二環式、多環式、または融合多環式炭化水素ラジカルを包含する。シクロアルキル基の例にはシクロプロピル、２‐メチルシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、２‐メチルシクロペンチル、３‐メチルシクロペンチル、シクロヘキシルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３７】
「ヘテロアルキル」という用語は、鎖に２個から１２個までの原子を有し、それらのうちの１個以上がＳ、Ｏ、およびＮから選択されるヘテロ原子である、直鎖または分岐鎖アルキル基を指す。例となるヘテロアルキルにはアルキルエーテル、第二級および第三級アルキルアミン、アルキルスルフィドなどが挙げられる。
【００３８】
「シクロアルケニル」という用語は、本明細書において使用される場合、環式不飽和脂肪族基を指し、その意味に３個から１０個までの炭素原子を有し、アルキル鎖のどこかに少なくとも１つの二重結合を有し、該当する場合は、Ｅ、Ｚ、ｃｉｓまたはｔｒａｎｓのいずれかの立体化学の性質を有する一価（「シクロアルケニル」）および二価（「シクロアルケニレン」）の単環式、二環式、多環式、または融合多環式炭化水素ラジカルを包含する。シクロアルケニル基の例にはシクロプロペニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、などが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３９】
本明細書において使用される場合、「ヘテロシクロアルキル」という用語はその意味に、３個から１０個までの環原子を有し、その中で１個から５個の環原子がＯ、Ｎ、ＮＨ、またはＳから選択されるヘテロ原子である、一価（「ヘテロシクロアルキル」）および二価（「ヘテロシクロアルキレン」）の飽和単環式、二環式、多環式、または融合炭化水素ラジカルを包含する。例にはアゼチジニル、オキシラニル、シクロヘキシルイミノ、イミダゾリジニル（imdazolidinyl）、イミダゾリニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペ
リジニル、ピリジル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピロリジニル、ピロリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロピラニル
などが挙げられる。
【００４０】
本明細書において使用される場合、「ヘテロシクロアルケニル」という用語はその意味に、３個から１０個までの環原子と少なくとも１つの二重結合を有し、その中で１個から５個の環原子がＯ、Ｎ、ＮＨまたはＳから選択されるヘテロ原子である、一価（「ヘテロシクロアルケニル」）および二価（「ヘテロシクロアルケニレン」）の飽和、単環式、二環式、多環式、または融合多環式炭化水素ラジカルを包含する。
【００４１】
本明細書において使用される場合、「複素芳香族基」という用語および「ヘテロアリール」または「ヘテロアリーレン」などの変形はその意味に、６個から２０個の原子を有し、その中で１個から６個の原子がＯ、Ｎ、ＮＨおよびＳから選択されるヘテロ原子である、一価（「ヘテロアリール」）および二価（「ヘテロアリーレン」）の単核および多核複合および融合芳香族ラジカルを包含する。そのような基の例にはベンズイミダゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾピラゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾキサゾリル、フラニル、フラザニル、フリル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリジニル、インドリニル、インドリル、イソベンゾフラニル、イソインドリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、フェナントロリニル、プリニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジニル、２，２’‐ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、キノリニル、キノリル、チアジアゾリル、チアゾリル、チオフェニル、トリアゾリルなどが挙げられる。
【００４２】
「ハロゲン」という用語または「ハライド」または「ハロ」などの変形は、本明細書において使用される場合、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を指す。
【００４３】
「ヘテロ原子」という用語または「ヘテロ−」などの変形は、本明細書において使用される場合Ｏ、Ｎ、ＮＨおよびＳを指す。
【００４４】
「アルコキシ」という用語は、本明細書において使用される場合、直鎖または分岐アルキルオキシ基を指す。例にはメトキシ、エトキシ、ｎ‐プロポキシ、イソプロポキシ、ｔｅｒｔ‐ブトキシなどが挙げられる。
【００４５】
「アミノ」という用語は、本明細書において使用される場合、−ＮＲａＲｂという形の基を指し、その式においてＲａとＲｂは、水素、所望により置換されたアルキル基、所望により置換されたアルケニル基、所望により置換されたアルキニル基、および所望により置換されたアリール基を含むが、これらに限定されない基から個別に選択される。
【００４６】
「芳香族基」という用語または「アリール」もしくは「アリーレン」のような変形は、本明細書において使用される場合、６個から１０個の炭素原子を有する芳香族炭化水素の一価（「アリール」）および二価（「アリーレン」）の単核、多核、複合および誘導残基を指す。そのような基の例にはフェニル、ビフェニル、ナフチル、フェナントレニルなどが挙げられる。
【００４７】
本明細書において使用される場合、「アラルキル」という用語は、その意味に、二価の飽和直鎖および分岐鎖アルキレンラジカルに結合した一価（「アリール」）および二価（「アリーレン」）の単核、多核、複合および融合芳香族炭化水素ラジカルを包含する。
【００４８】
本明細書において使用される場合、「ヘテロアラルキル」という用語はその意味に、二価の飽和直鎖および分岐鎖アルキレンラジカルに結合した一価（「ヘテロアリール」）および二価（「ヘテロアリーレン」）の単核、多核、複合および融合芳香族炭化水素ラジカルを包含する。
【００４９】
「所望により置換された」という用語は、本明細書において使用される場合、この用語が言及する非置換型でありうる基、またはアルキル、アルケニル、アルキニル、チオアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ハロ、カルボキシル、ハロアルキル、ハロアルキニル、ヒドロキシル、アルコキシ、チオアルコキシ、アルケニルオキシ、ハロアルコキシ、ハロアルケニルオキシ、ニトロ、アミノ、ニトロアルキル、ニトロアルケニル、ニトロアルキニル、ニトロヘテロシクリル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルケニルアミン、アルキニルアミノ、アシル、アルケノイル、アルキノイル、アシルアミノ、ジアシルアミノ、アシルオキシ、アルキルスルホニルオキシ、ヘテロシクロキシ、ヘテロシクロアミノ、ハロヘテロシクロアルキル、アルキルスルフェニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルチオ、アシルチオ、ホスホノおよびホスフィニルなどのリン含有基、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、シアノ、シアネート、イソシアネート、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、および−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２から独立して選択される１つ以上の基で置換され得る基を意味する。
【００５０】
「ハロアルキル」という用語は、鎖に２個から１２個までの炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルケニル基であって、１個以上の水素がハロゲンで置換されているアルケニル基を指す。例示的なハロアルキル基にはトリフルオロメチル、２‐ブロモプロピル、３‐クロロヘキシル、１‐ヨード‐イソブチルなどが挙げられる。
【００５１】
本発明はその範囲に本明細書において開示された化合物の、あらゆるジアステレオ異性体、ラセミ体およびエナンチオマーを含むあらゆる異性体を包含する。したがって、式（Ｉ）および（ＩＩ）は、各事例において適切である場合、その化合物の、例えば、Ｅ型、Ｚ型、ｃｉｓ型、ｔｒａｎｓ型、（Ｒ）型、（Ｓ）型、（Ｌ）型、（Ｄ）型、（＋）型、および／または（−）型を含むと理解されるものとする。
【００５２】
本発明の背景では、「投与する（administering）」という用語および「投与する（administer）」および「投与（administration）」を含むその用語の変形は、あらゆる適切
な方法によって本発明の化合物または組成物を生物または表面に接触、適用、送達、または供与することを包含する。
【００５３】
本明細書の文脈では、「患者」という用語はヒト、ならびにヒツジ属、ウシ属、ウマ属、イノシシ属、ネコ属、イヌ属、霊長類（ヒトおよび非ヒト霊長類を含む）、げっ歯類、ネズミ科、ヤギ属、ウサギ科、および鳥類のメンバーを含むがこれらに限定されない社会的に、経済的に、または研究上重要なあらゆる種の個体を包含する。
【００５４】
「置換された」という用語は、「置換された」を使用している表現で表されている基の１個以上（例えば、１個、２個、３個、４個、または５個；いくつかの実施形態では、１個、２個、または３個；および他の実施形態では、１個または２個）の水素原子が、提示されている有機基または無機基からの選択物によって、または提示されている原子の正常な価数を越えないことを条件として、当業者に知られている適切な有機基または無機基によって置換されること、および、その置換により安定な化合物が生じることを表すものとする。適切な提示されている有機基または無機基には、例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環、シクロアルキル、アルカノイル、アルコキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、トリフルオロメチルチオ、ジフルオロメチル、アシルアミノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、カルボキシ、カルボキシアルキル、ケト、チオキソ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルシリル、およびシアノが挙げられる。さらに、適切な提示されて
いる基は、例えば、-Ｘ、-Ｒ、-Ｏ-、-ＯＲ、-ＳＲ、-Ｓ-、-ＮＲ２、-ＮＲ３、＝ＮＲ、-ＣＸ３、-ＣＮ、-ＯＣＮ、-ＳＣＮ、-Ｎ＝Ｃ＝Ｏ、-ＮＣＳ、-ＮＯ、-ＮＯ２、＝Ｎ２、-Ｎ３、ＮＣ（＝Ｏ）Ｒ、-Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、-Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＲ-Ｓ（＝Ｏ）２Ｏ-、-Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ、-Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ、-ＯＳ（＝Ｏ）２ＯＲ、-Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ、-Ｓ（＝Ｏ）Ｒ、-ＯＰ（＝Ｏ）Ｏ２ＲＲ、-Ｐ（＝Ｏ）Ｏ２ＲＲ-Ｐ（＝Ｏ）（Ｏ-）２、-Ｐ（＝Ｏ）
（ＯＨ）２、-Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、-Ｃ（＝Ｏ）Ｘ、-Ｃ（Ｓ）Ｒ、-Ｃ（Ｏ）ＯＲ、-Ｃ（Ｏ）
Ｏ-、-Ｃ（Ｓ）ＯＲ、-Ｃ（Ｏ）ＳＲ、-Ｃ（Ｓ）ＳＲ、-Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ、-Ｃ（Ｓ）ＮＲＲ、-Ｃ（ＮＲ）ＮＲＲを包含することができ、式中、各Ｘは独立してハロゲン（または
「ハロ」基）、すなわち、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩであり、各Ｒは独立してＨ、アルキル、アリール、複素環、保護基またはプロドラッグ部分である。当業者であれば容易に理解するように、置換基がケト（すなわち、＝Ｏ）またはチオキソ（すなわち、＝Ｓ）などであるとき、置換される原子の２個の水素原子が置換される。
【００５５】
本明細書の文脈では、「治療」という用語は、病気の状態または症状を治療し、病気の確立を防ぎ、またはそうでなければ、病気もしくは何であれ多少なりとも望ましくない他の症状の進行を防ぐ、妨げる、遅らせる、もしくは反転させるありとあらゆる用途を指す。
【００５６】
本開示の文脈では、「投与する（administering）」という用語および「投与する（administer）」および「投与（administration）」を含むその用語の変形は、あらゆる適切
な方法によって、本発明の化合物または組成物を生物または表面に接触、適用、送達、または供与することを包含する。
【００５７】
本開示の文脈では、「患者」という用語はヒト、ならびにヒツジ、ウシ、ウマ、ブタ、ネコ、イヌ、霊長類（ヒトおよび非ヒト霊長類を含む）、げっ歯類、ネズミ、ヤギ、ウサギ、および鳥類の種類のメンバーを含むがこれらに限定されない社会的に、経済的に、または研究上重要なあらゆる種の個体を包含する。
【００５８】
本開示の文脈では、「治療」という用語は、病気の状態または症状を治療し、病気の確立を防ぎ、またはそうでなければ、病気もしくは何であれ多少なりとも望ましくない他の症状の進行を防ぐ、妨げる、遅らせる、もしくは反転させるありとあらゆる用途を指す。
【００５９】
「投与単位剤形」は、本明細書において使用される場合、治療を受ける個体への単位投与量として合した物理的に別個の単位を指し、所定の量の化合物を含有する各単位は必要とされる医薬担体と併せて所望の治療効果を引き起こすように計算されている。その化合物の効果量が、許容可能な投与単位中に適切な薬学的に許容可能な担体と共に投与に便利で効果的であるように製剤され得る。追加の有効成分を含有する組成物の場合では、投与量は、前記の成分の通常の投与用量と投与方法を参照して決定される。
【００６０】
本開示の文脈では、「治療的有効量」という用語は、所望の治療効果または診断効果をもたらすのに充分であるが、無毒である本発明の化合物または組成物の量を意味することを含む。必要とされる正確な量は、治療を受けている種、対象の年齢および一般健康状態、治療を受ける健康状態の重症度、投与されている特定の薬剤、投与方法などのような因子に応じて対象毎に異なる。したがって、正確な「効果量」を特定することはできない。しかしながら、どのような所与の事例についても、適切な「効果量」は当業者によって日常的な実験法のみを用いて決定され得る。
【００６１】
「薬学的に許容可能な担体」という言葉は、溶媒、分散媒体、被覆材、抗菌剤および抗真菌剤、等張剤および吸収遅延剤などを包含するものとする。薬学的活性物質のためにそのような媒体および薬剤を使用することは、当技術分野において周知である。どのようも
のであれ、従来の媒体または薬剤が化合物と不適合である場合を除いて、治療用組成物および治療と予防の方法にそれらを使用することが企図される。
【００６２】
「単位投与剤形」または「剤形」または「投与単位剤形」は、本明細書において使用される場合、治療を受ける個体への単位投与量として合した物理的に別個の単位を指し、所定の量の化合物を含有する各単位は必要とされる医薬担体と併せて所望の治療効果を引き起こすように計算されている。その化合物の効果量が、許容可能な投与単位中に適切な薬学的に許容可能な担体と共に投与に便利で効果的であるように製剤され得る。追加の有効成分を含有する組成物の場合では、投与量は、前記の成分の通常の投与用量と投与方法を参照して決定される。
【００６３】
「薬学的に許容可能な塩」によって、堅実な医学判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などを引き起こすことなくヒトおよび下等動物の組織との接触に使用するのに適切であり、正当なベネフィット・リスク比にふさわしい塩が意味される。薬学的に許容可能な塩は当技術分野において周知である。
【００６４】
「実質的に」という言葉は「完全に」を排除することはなく、例えば、「実質的にＹが無い」組成物は完全にＹが無い場合があり得る。必要に応じて、「実質的に」という言葉は本発明の定義から省略され得る。
【００６５】
別途特定されない限り、「含む（comprising）」および「含む（comprise）」という用語、およびそれらの文法上の変形は、列挙されている要素を含むが、また列挙されていない他の要素の包含も許すように、「開放的」または「包含的」な言葉を表すものとする。
【００６６】
本明細書において使用される場合、「約」という用語は、製剤の成分の濃度についての文脈では、典型的には記載されている値の±５％を意味し、より典型的には記載されている値の±４％を意味し、より典型的には記載されている値の±３％を意味し、より典型的には記載されている値の±２％を意味し、さらにより典型的には記載されている値の±１％を意味し、およびさらにより典型的には記載されている値の±０．５％を意味する。
【００６７】
本開示を通して、ある特定の実施形態がレンジ形式で開示され得る。レンジ形式での記載は単に簡便および簡潔であるためであり、開示の範囲の余地に対する変更の余地がない限定と解釈されてはならないと理解されるべきである。したがって、範囲の記載は、特定的に開示されるあらゆる可能な部分範囲ならびにその範囲内の個々の数値を有すると考えられるべきである。例えば、１から６までのような範囲の記載は、１から３まで、１から４まで、１から５まで、２から４まで、２から６まで、３から６まで、などのような特定的に開示される部分範囲、ならびにその範囲内の個々の数値、例えば１、２、３、４、５、および６を有すると考えられるべきである。このことは範囲の大きさと無関係に適用される。
【００６８】
ある特定の実施形態は本明細書において概括的および包括的に記載されることもあり得る。その包括的な開示の範囲内に納まるより限定的な種および包括度が低い分類の各々も本開示の部分を形成する。これには、削除された記述が本明細書において具体的に列挙されているか否かに関係なく、上位の分類からどのようなものであれ目的の記述を削除することを条件とする、またはそのような記述を削除する否定による限定による実施形態の包括的な記載が含まれる。
【００６９】
最適な実施形態の開示
本明細書において提供される化合物の例となる、非限定的な実施形態が今から開示される。
【００７０】
１つの実施形態では、化合物またはその塩は次の式：
【化１６】
2014531431.tif 000018
式（Ｉ）
の化合物であって、式中、
Ｒ１とＲ２のそれぞれは各々独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１１、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ１１、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＳＯ２Ｒ１１、−ＳＯ２ＮＲ１２Ｒ１３、またはＲ１４であり、その中でＲ１４が
【化１７】
2014531431.tif 000019
式（Ｉａ）または
【化１８】
2014531431.tif 000020
式（Ｉｂ）であり、
式中、
ｎは０〜２０であり、
Ｘは−Ｏ−、−（Ｃ＝Ｏ）−、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−、−（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ１１）−、−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）−、−Ｎ（Ｒ１１）（Ｃ＝Ｏ）−、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）−、−Ｎ（Ｒ１１）（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ１２）（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）−、−ＮＲ１１ＳＯ２−、または−ＳＯ２ＮＲ１１−であり、
Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、およびＲ２２のそれぞれは、それぞれの出現に関して独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ハライド、シアノ、ニトロ、イソシアネート、−Ｒ１４、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１１、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ１１、−Ｏ
（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ１１、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１２（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ１３、−ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｎ（Ｒ１２）２Ｒ１３、−Ｎ（Ｒ１２）−ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１２（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１３、−（Ｓ＝Ｏ）Ｒ１１、−ＳＯ２Ｒ１１、−ＳＯ３Ｒ１１、−ＯＳＯ３Ｒ１１、−ＯＰＯ２ＯＲ１１、−ＳＯ２ＮＲ１２Ｒ１３、−（Ｃ＝ＮＲ１２）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１３（Ｃ＝ＮＲ１２）Ｒ１１、または−Ｎ（Ｒ１３）（Ｃ＝ＮＲ１２）ＮＲ１２Ｒ１３であり、またはＲ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、もしくはＲ２３のうちのいずれか二例が、それらが結合している炭素と一緒になって（Ｃ＝Ｏ）を形成し、またはＲ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、もしくはＲ２３のうちのいずれか二例が、それらが結合している炭素と一緒になって３〜８員の炭素環または複素環を形成し、またはＲ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、もしくはＲ２３のうちのいずれか二例が一緒になって結合を形成し、
Ｒ２３は、それぞれの出現に関して独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ハライド、シアノ、ニトロ、イソシアネート、−Ｒ１４、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１１、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ１１、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ１１、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１２（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ１３、−ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｎ（Ｒ１２）２Ｒ１３、−Ｎ（Ｒ１２）−ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１２（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１３、−（Ｓ＝Ｏ）Ｒ１１、−ＳＯ２Ｒ１１、−ＳＯ３Ｒ１１、−ＯＳＯ３Ｒ１１、−ＯＰＯ２ＯＲ１１、−ＰＯ２ＯＲ１１、−ＳＯ２ＮＲ１２Ｒ１３、−（Ｃ＝ＮＲ１２）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１３（Ｃ＝ＮＲ１２）Ｒ１１、−ＮＲ１１（Ｃ＝ＮＲ１２）Ｒ１３、−Ｎ（Ｒ１３）（Ｃ＝ＮＲ１２）ＮＲ１２Ｒ１３、
【化１９】
2014531431.tif 000021
であり、
Ｒ３とＲ１０のそれぞれは、それぞれの出現に関して独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アラルキル、ヘテロシクロアルキ
ル、ヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ１１、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＯＳＯ３Ｒ１１、または−ＯＰＯ２ＯＲ１１であり、
Ｒ４とＲ５のそれぞれは独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、−ＯＲ１１、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ１１、または−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３であり、またはＲ４とＲ５は、それらが結合している炭素と一緒になって（Ｃ＝Ｏ）を形成し、
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９のそれぞれは、それぞれの出現に関して独立して水素であり、またはＲ６とＲ７が一緒になって結合を形成し、またはＲ８とＲ９が一緒になって結合を形成し、
Ｒ１１は、それぞれの出現に関して独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、またはＲ１４であり、および
Ｒ１２とＲ１３のそれぞれは、それぞれの出現に関して独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、またはＲ１４であり、またはＲ１もしくはＲ２の少なくとも一方がＲ１４であるときにＲ１２またはＲ１３が一緒になって３〜８員の複素環を形成する、前記化合物またはその塩である。
【００７１】
ある特定の実施形態では、Ｒ１４は-（ＣＨ２）ｎＲ２４であり、ｎは１〜２０である
。ある特定の実施形態では、ｎは２〜１２、２〜１０、２〜８、２〜６、または２〜４である。
【００７２】
ある特定の実施形態では、Ｒ１０はアルキルである。
【００７３】
ある特定の実施形態では、Ｒ４とＲ５が、それらが結合している炭素と一緒になって（Ｃ＝Ｏ）を形成する。
【００７４】
ある特定の実施形態では、Ｒ６とＲ７が一緒になって結合を形成し、Ｒ８とＲ９が一緒になって結合を形成する。
【００７５】
ある特定の実施形態では、Ｒ１とＲ２のそれぞれがＲ１４である。
【００７６】
ある特定の実施形態では、Ｒ１とＲ２のそれぞれが（ＣＨ２）ｎＲ２３であり、Ｒ２３は、それぞれの出現に関して独立してヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ハライド、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１１、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ１１、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ１１、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１２（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ１３、−ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｎ（Ｒ１２）２Ｒ１３、−Ｎ（Ｒ１２）−ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１２（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１３、−（Ｓ＝Ｏ）Ｒ１１、−ＳＯ２Ｒ１１、−ＳＯ３Ｒ１１、−ＯＳＯ３Ｒ１１、−ＯＰＯ２ＯＲ１１、−ＳＯ２ＮＲ１２Ｒ１３、−（Ｃ＝ＮＲ１２）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１３（Ｃ＝ＮＲ１２）Ｒ１１、または−Ｎ（Ｒ１３）（Ｃ＝ＮＲ１２）ＮＲ１２Ｒ１３である。
【００７７】
ある特定の実施形態では、Ｒ２３は、
【化２０】
2014531431.tif 000022
および臭化物からなる群より選択される。
【００７８】
１つの実施形態では、化合物またはその塩は次の式：
【化２１】
2014531431.tif 000023
式（ＩＩ）
の化合物であって、式中、
ｍは０〜１０であり、
ＹはＯまたはＨ２であり、
ＢはＯＨ、ＯＲ１１、またはＮＲ１１Ｒ２４であり、
Ｒ３とＲ１０のそれぞれは、それぞれの出現に関して独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１
１、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ１１、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＯＳＯ３Ｒ１１、または−ＯＰＯ２ＯＲ１１であり、
Ｒ４とＲ５のそれぞれが独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、−ＯＲ１１、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ１１、または−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３であり、またはＲ４とＲ５が、それらが結合している炭素と一緒になって（Ｃ＝Ｏ）を形成し、
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９のそれぞれは、それぞれの出現に関して独立して水素であり、またはＲ６とＲ７が一緒になって結合を形成し、またはＲ８とＲ９が一緒になって結合を形成し、
Ｒ１１は、それぞれの出現に関して独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリール、またはヘテロアラルキルであり、またはＲ１１とＲ２４が、それらが結合している窒素と一緒になって３〜８員の複素環を形成し、
Ｒ１２とＲ１３のそれぞれは、それぞれの出現に関して独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリール、またはヘテロアラルキルであり、またはＲ１２もしくはＲ１３が一緒になって３〜８員の複素環を形成し、
Ｒ２４は
【化２２】
2014531431.tif 000024
式（ＩＩａ）または
【化２３】
2014531431.tif 000025
式（ＩＩｂ）であり、
式中、
ｎは０〜１２であり、
Ｘは−Ｏ−、−（Ｃ＝Ｏ）−、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−、−（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ１１）−、−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）−、−Ｎ（Ｒ１１）（Ｃ＝Ｏ）−、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）−、−Ｎ（Ｒ１１）（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ１２）（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）−、−ＮＲ１１ＳＯ２−、または−ＳＯ２ＮＲ１１−であり、
Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、およびＲ２２のそれぞれは、それぞれの出現に関して独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ハライド、シアノ、ニトロ、イソシアネート、−Ｒ２４、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１１、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ１１、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ１１、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３
、−ＮＲ１２（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ１３、−ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｎ（Ｒ１２）２Ｒ１３、−Ｎ（Ｒ１２）−ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１２（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１３、−（Ｓ＝Ｏ）Ｒ１１、−ＳＯ２Ｒ１１、−ＳＯ３Ｒ１１、−ＯＳＯ３Ｒ１１、−ＯＰＯ２ＯＲ１１、−ＰＯ２ＯＲ１１、−ＳＯ２ＮＲ１２Ｒ１３、−（Ｃ＝ＮＲ１２）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１３（Ｃ＝ＮＲ１２）Ｒ１１、−ＮＲ１１（Ｃ＝ＮＲ１２）Ｒ１３、または−Ｎ（Ｒ１３）（Ｃ＝ＮＲ１２）ＮＲ１２Ｒ１３であり、またはＲ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、もしくはＲ２３のうちのいずれか二例が、それらが結合している炭素と一緒になって（Ｃ＝Ｏ）を形成し、またはＲ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、もしくはＲ２３のうちのいずれか二例が、それらが結合している炭素と一緒になって３〜８員の炭素環または複素環を形成し、またはＲ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、もしくはＲ２３のうちのいずれか二例が一緒になって結合を形成し、およびＲ２３は、それぞれの出現に関して独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ハライド、シアノ、ニトロ、イソシアネート、アミノ酸、ジペプチド、トリペプチド、オリゴペプチド、−Ｒ２４、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１１、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ１１、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ１１、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１２（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ１３、−ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｎ（Ｒ１２）２Ｒ１３、−Ｎ（Ｒ１２）−ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１２（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１３、−（Ｓ＝Ｏ）Ｒ１１、−ＳＯ２Ｒ１１、−ＳＯ３Ｒ１１、−ＯＳＯ３Ｒ１１、−ＯＰＯ２ＯＲ１１、−ＰＯ２ＯＲ１１、−ＳＯ２ＮＲ１２Ｒ１３、−（Ｃ＝ＮＲ１２）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１３（Ｃ＝ＮＲ１２）Ｒ１１、−ＮＲ１１（Ｃ＝ＮＲ１２）Ｒ１３、−Ｎ（Ｒ１３）（Ｃ＝ＮＲ１２）ＮＲ１２Ｒ１３、
【化２４】
2014531431.tif 000026
【化２５】
2014531431.tif 000027
である、前記の化合物またはその塩である。
【００７９】
ある特定の実施形態では、Ｒ１０はアルキルである。
【００８０】
ある特定の実施形態では、Ｒ４とＲ５が、それらが結合している炭素と一緒になって（Ｃ＝Ｏ）を形成する。
【００８１】
ある特定の実施形態では、Ｒ６とＲ７が一緒になって結合を形成し、Ｒ８とＲ９が一緒
になって結合を形成する。
【００８２】
ある特定の実施形態では、Ｍが１であり、ＢがＮＨＲ２４であり、そして、Ｒ２４が、
【化２６】
2014531431.tif 000028
【化２７】
2014531431.tif 000029
からなる群より選択される。
【００８３】
１つの実施形態では、化合物またはその塩は次の式：
【化２８】
2014531431.tif 000030
式（ＩＩＩ）
の化合物であって、式中、
ｍは１〜１０であり、
Ｒ３とＲ１０のそれぞれは、それぞれの出現に関して独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ１１、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＯＳＯ３Ｒ１１、または−ＯＰＯ２ＯＲ１１であり、
Ｒ４とＲ５は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、−ＯＲ１１、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ１１、および−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３から独立して選択され、またはＲ４とＲ５が、それらが結合している炭素と一緒になって（Ｃ＝Ｏ）を形成し、
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９のそれぞれは、それぞれの出現に関して独立して水素であり、またはＲ６とＲ７が一緒になって結合を形成し、またはＲ８とＲ９が一緒になって結合を形成し、
Ｒ１１は、それぞれの出現に関して独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキルであり、またはＲ１１とＲ２４が、それらが結合している窒素と一緒になって３〜８員の複素環を形成し、
Ｒ１２とＲ１３のそれぞれは、それぞれの出現に関して独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリール、またはヘテロアラルキルであり、またはＲ１２もしくはＲ１３が一緒になって３〜８員の複素環を形成し、
Ｒ２４は
【化２９】
2014531431.tif 000031
式（ＩＩＩａ）または
【化３０】
2014531431.tif 000032
式（ＩＩＩｂ）であり、
式中、
ｎは０〜１２であり、
Ｘは−Ｏ−、−（Ｃ＝Ｏ）−、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−、−（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ１１）−、−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）−、−Ｎ（Ｒ１１）（Ｃ＝Ｏ）−、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）−、−Ｎ（Ｒ１１）（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ１２）（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）−、−ＮＲ１１ＳＯ２−、または−ＳＯ２ＮＲ１１−であり、
Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、およびＲ２２のそれぞれは、それぞれの出現に関して独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ハライド、シアノ、ニトロ、イソシアネート、−Ｒ２４、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１１、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ１１、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ１１、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１２（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ１３、−ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｎ（Ｒ１２）２Ｒ１３、−Ｎ（Ｒ１２）−ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１２（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１３、−（Ｓ＝Ｏ）Ｒ１１、−ＳＯ
２Ｒ１１、−ＳＯ３Ｒ１１、−ＯＳＯ３Ｒ１１、−ＯＰＯ２ＯＲ１１、−ＰＯ２ＯＲ１１、−ＳＯ２ＮＲ１２Ｒ１３、−（Ｃ＝ＮＲ１２）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１３（Ｃ＝ＮＲ１２）Ｒ１１、−ＮＲ１１（Ｃ＝ＮＲ１２）Ｒ１３、または−Ｎ（Ｒ１３）（Ｃ＝ＮＲ１２）ＮＲ１２Ｒ１３であり、またはＲ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、もしくはＲ２３のうちのいずれか二例が、それらが結合している炭素と一緒になって（Ｃ＝Ｏ）を形成し、またはＲ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、もしくはＲ２３のうちのいずれか二例が、それらが結合している炭素と一緒になって３〜８員の炭素環または複素環を形成し、またはＲ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、もしくはＲ２３のうちのいずれか二例が一緒になって結合を形成し、
Ｒ２３は、それぞれの出現に関して独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ハライド、シアノ、ニトロ、イソシアネート、−Ｒ１４、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１１、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ１１、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ１１、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１２（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ１３、−ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｎ（Ｒ１２）２Ｒ１３、−Ｎ（Ｒ１２）−ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１２（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１３、−（Ｓ＝Ｏ）Ｒ１１、−ＳＯ２Ｒ１１、−ＳＯ３Ｒ１１、−ＯＳＯ３Ｒ１１、−ＯＰＯ２ＯＲ１１、−ＳＯ２ＮＲ１２Ｒ１３、−（Ｃ＝ＮＲ１２）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１３（Ｃ＝ＮＲ１２）Ｒ１１、
【化３１】
2014531431.tif 000033
である、前記化合物またはその塩である。
【００８４】
ある特定の実施形態では、Ｒ１０はアルキルである。
【００８５】
ある特定の実施形態では、Ｒ４とＲ５が、それらが結合している炭素と一緒になって（Ｃ＝Ｏ）を形成する。
【００８６】
ある特定の実施形態では、Ｒ６とＲ７が一緒になって結合を形成し、Ｒ８とＲ９が一緒になって結合を形成する。
【００８７】
ある特定の実施形態では、Ｒ２４は
【化３２】
2014531431.tif 000034
である。
【００８８】
１つの実施形態では、化合物またはその塩は次の式：
【化３３】
2014531431.tif 000035
式（ＩＶ）
の化合物であって、式中、
ｎ、ｍおよびｐは各々独立して０から２０までの整数であり、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、チオアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ハロ、カルボキシル、ハロアルキル、ハロアルキニル、ヒドロキシル、アルコキシ、チオアルコキシ、アルケニルオキシ、ハロアルコキシ、ハロアルケニルオキシ、ニトロ、アミノ、アミノ酸、非天然アミノ酸、オリゴペプチド、グアニジン、モルホリノ、トリアゾール、ニトロアルキル、ニトロアルケニル、ニトロアルキニル、ニトロヘテロシクリル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルケニルアミン、アルキニルアミノ、アシル、アルケノイル、アルキノイル、アシルアミノ、ジアシルアミノ、アシルオキシ、アルキルスルホニルオキシ、ヘテロシクロキシ、ヘテロシクロアミノ、ハロヘテロシクロアルキル、アルキルスルフェニル、アルキルカルボニルオキシ、ケト、チオキソ、アルキルチオ、アシルチオ、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、シアノ、シアネート、イソシアネート、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−ＣＯＯＨ、−ＳＯ３Ｈ−ＰＯ４Ｈ２、ポリエチレングリコールおよびスルホンアミドからなる群より各々独立して選択される、前記化合物またはその塩である。
【００８９】
ある特定の実施形態では、化合物は、
【化３４】
2014531431.tif 000036
【化３５】
2014531431.tif 000037
【化３６】
2014531431.tif 000038
【化３７】
2014531431.tif 000039
【化３８】
2014531431.tif 000040
【化３９】
2014531431.tif 000041
【化４０】
2014531431.tif 000042
【化４１】
2014531431.tif 000043
【化４２】
2014531431.tif 000044
【化４３】
2014531431.tif 000045
【化４４】
2014531431.tif 000046
【化４５】
2014531431.tif 000047
【化４６】
2014531431.tif 000048
からなる群より選択される。
【００９０】
別の実施形態では、化合物は式：
【化４７】
2014531431.tif 000049
を有する。
【００９１】
別の実施形態では、化合物は式：
【化４８】
2014531431.tif 000050
を有する。
【００９２】
１つの実施形態では、化合物は次の構造によって表されるグアニジン修飾α‐マンゴスチンまたはその塩であり得る：
【化４９】
2014531431.tif 000051
。
【００９３】
１つの実施形態では、グアニジン修飾α‐マンゴスチンは次の反応スキームに従って調製され得る：
【化５０】
2014531431.tif 000052
。
【００９４】
別の実施形態では、グアニジン修飾α‐マンゴスチンまたはその塩は、次の：
【化５１】
2014531431.tif 000053
からなる群より選択され得る。
【００９５】
別の実施形態では、本明細書に記載される化合物は飽和または不飽和窒素複素環修飾α‐マンゴスチン化合物であり得る。
【００９６】
１つの実施形態では、その飽和または不飽和窒素複素環化合物は次のモルホリン修飾α‐マンゴスチン化合物であり得る：
【化５２】
2014531431.tif 000054
。
【００９７】
別の実施形態では、その飽和または不飽和窒素複素環化合物は次の１，２，４‐トリアゾール修飾α‐マンゴスチン化合物であり得る：
【化５３】
2014531431.tif 000055
。
【００９８】
１つの実施形態では、その飽和または不飽和窒素複素環化合物は次のピロリドン修飾α‐マンゴスチン化合物であり得る：
【化５４】
2014531431.tif 000056
。
【００９９】
１つの実施形態では、化合物は１つ以上の陰イオン性官能基により修飾され得、例えば、モノ置換、ジ置換、トリ置換、またはそれより多くの置換を受け得る。
【０１００】
別の実施形態では、修飾には様々な長さの疎水性リンカーおよび親水性リンカーも含まれ得る。
【０１０１】
１つの実施形態では、本明細書に記載される化合物は次の構造で示されるＡ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆのうちの１つ以上において修飾され得る：
【化５５】
2014531431.tif 000057
。
【０１０２】
適切な陰イオン性官能基にはトリアゾール、−ＣＯ２Ｈ、−ＳＯ３Ｈ−ＯＳＯ３Ｈ-Ｐ
Ｏ３Ｈ２、および-ＯＰＯ３Ｈ２が含まれ得るが、これらに限定されない。
【０１０３】
１つの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、
【化５６】
2014531431.tif 000058
からなる群より選択され得る。
【０１０４】
別の実施形態では、化合物は、
【化５７】
2014531431.tif 000059
からなる群より選択され得る。
【０１０５】
別の実施形態では、化合物は、次の構造：
【化５８】
2014531431.tif 000060
を有することがあり得、式中、ｎ、ｍおよびｐは０から２０までの整数から各々独立して選択される。
【０１０６】
別の実施形態では、化合物は、次の構造：
【化５９】
2014531431.tif 000061
を有することがあり得、式中、ｎ、ｍおよびｐは０から２０までの整数から各々独立して選択される。
【０１０７】
１つの実施形態では、化合物は中性修飾α‐マンゴスチンであり得る。適切な中性修飾にはハロゲン、アルキル、スルホンアミドまたはポリエチレングリコール（ＰＥＧ）が含まれ得るが、これらに限定されない。１つの実施形態では、化合物は、次の構造：
【化６０】
2014531431.tif 000062
を有することがあり得、式中、ｎは０から２０までの整数であり、Ｒは本明細書に記載されるＲ１、Ｒ２およびＲ３についてこれまでに定義された通りである。
【０１０８】
１つの実施形態では、化合物は次の構造を有するブロモ修飾α‐マンゴスチンであり得る：
【化６１】
2014531431.tif 000063
。
【０１０９】
１つの実施形態では、ブロモ修飾α‐マンゴスチンは次の反応スキームによって合成され得る：
【化６２】
2014531431.tif 000064
。
【０１１０】
１つの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、次の構造：
【化６３】
2014531431.tif 000065
を有することがあり得、式中、ｎは２から２０までの整数である。
【０１１１】
別の実施形態では、本明細書に記載される化合物は次の構造：
【化６４】
2014531431.tif 000066
を有し得る。
【０１１２】
別の実施形態では、本明細書に記載される化合物は次の構造：
【化６５】
2014531431.tif 000067
を有し得る。
【０１１３】
別の実施形態では、本明細書に記載される化合物スルホンアミド修飾α‐マンゴスチンであり得る。１つの実施形態では、そのスルホンアミド修飾α‐マンゴスチンは次の構造：
【化６６】
2014531431.tif 000068
を有し得る。
【０１１４】
１つの実施形態では、スルホンアミド修飾α‐マンゴスチンは次の反応スキームによって合成され得る：
【化６７】
2014531431.tif 000069
。
【０１１５】
別の実施形態では、本明細書に記載される化合物はα‐マンゴスチンペプトイドまたはその塩であり得る。そのα‐マンゴスチン分子は１個以上の天然型（コード）または非通常型（非コード）アミノ酸によって修飾され得る。有利なことに、この修飾はペプチド様構造とペプチド様特性の両方をα‐マンゴスチン分子に付与し得る。
【０１１６】
１つの実施形態では、そのα‐マンゴスチンペプトイドは、次の一般構造：
【化６８】
2014531431.tif 000070
を有することがあり得、式中、ｎは０から２０までの整数であり、
Ｒは塩基性アミノ酸基、酸性アミノ酸基、中性アミノ酸基、非通常型アミノ基またはオリゴペプチドであり得る。
【０１１７】
１つの実施形態では、その天然アミノ酸はアルギニン、リシンまたはヒスチジンである。別の実施形態では、その酸性アミノ酸はアスパラギン酸またはグルタミン酸である。別の実施形態では、その中性アミノ酸、例えば、グリシン、アラニン、セリン、トレオニン、システイン、バリン、ロイシン、イソロイシン、メチオニン、プロリン、フェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、アスパラギンまたはグルタミンは求核性基、疎水性基、芳香族基またはアミド基を含む。別の実施形態では、その非通常型アミノ酸はオルニチンであり得る。別の実施形態では、そのオリゴペプチドは２〜８個のアミノ酸残基を含む。
【０１１８】
１つの実施形態では、α‐マンゴスチンペプトイドは次の反応スキームに従って合成され得る：
【化６９】
2014531431.tif 000071
。
【０１１９】
１つの実施形態では、α‐マンゴスチンペプトイドは次の構造：
【化７０】
2014531431.tif 000072
を有する。
【０１２０】
１つの実施形態では、α‐マンゴスチンペプトイドは次の構造：
【化７１】
2014531431.tif 000073
を有する。
【０１２１】
１つの実施形態では、α‐マンゴスチンペプトイドは次の構造：
【化７２】
2014531431.tif 000074
を有する。
【０１２２】
別の実施形態では、α‐マンゴスチンペプトイドは次の構造：
【化７３】
2014531431.tif 000075
を有する。
【０１２３】
１つの実施形態では、α‐マンゴスチンペプトイドは次の構造：
【化７４】
2014531431.tif 000076
を有する。
【０１２４】
１つの実施形態では、α‐マンゴスチンペプトイドは次の構造：
【化７５】
2014531431.tif 000077
を有する。
【０１２５】
１つの実施形態では、α‐マンゴスチンペプトイドは次の構造：
【化７６】
2014531431.tif 000078
を有する。
【０１２６】
１つの実施形態では、α‐マンゴスチンペプトイドは次の構造：
【化７７】
2014531431.tif 000079
を有する。
【０１２７】
別の実施形態では、本明細書に記載される化合物を担体と共に含む組成物が提供される。
【０１２８】
別の実施形態では、本明細書に記載される化合物を薬学的に許容可能な担体と共に含む医薬組成物が提供される。
【０１２９】
別の実施形態では、医薬品として使用される本明細書に記載される化合物または組成物が提供される。
【０１３０】
本開示に従うと、微生物感染症の治療または予防に使用されるとき、本開示の化合物は単独で投与され得る。あるいは、その化合物は、本開示による少なくとも１つ化合物を含む医薬製剤、獣医用製剤、農業用製剤、または工業用製剤として投与され得る。その化合物は、薬学的に許容可能な塩を含む、適切な塩として存在することもあり得る。
【０１３１】
本開示に従うと、本開示の化合物は、抗真菌治療法、抗生物質、殺菌剤などを含む、他の公知の治療法または抗菌剤と併用され得る。適切な薬剤は、例えば、Merck Index, An Encyclopoedia of Chemicals, Drugs and Biologicals、第１２版、１９９６年に記載さ
れている。
【０１３２】
本開示の化合物を含む活性薬剤の組合せは相乗的であり得る。
【０１３３】
本明細書に記載される化合物または組成物の別の活性薬剤との投与は同時、順次、または別個に行われ得る。
【０１３４】
本開示による化合物の適切な薬学的に許容可能な塩は、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸
、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、安息香酸、リン酸、酢酸、シュウ酸、炭酸、酒石酸、またはクエン酸などの薬学的に許容可能な酸を本発明の化合物と混合することによって調製され得る。本発明の化合物の適切な薬学的に許容可能な塩は、したがって、酸付加塩を含む。
【０１３５】
代表的な酸付加塩には酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩（asparate）、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、カンファー酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、ジグルコン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプトン酸塩、ヘキサン酸塩、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヨウ化水素酸塩、２‐ヒドロキシ‐エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２‐ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチニン酸塩、過硫酸塩、３‐フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などが挙げられる。代表的なアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩にはナトリウム塩、リチウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩などが含まれ、ならびに、無毒アンモニウムカチオン、第四級アンモニウムカチオンおよびアミンカチオンにはアンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エチルアミン、トリエタノールアミンなどが含まれるが、これらに限定されない。
【０１３６】
簡便な投与方法には注射（皮下、静脈内、など）、経口投与、吸入、経皮投与、局所的クリーム剤またはゲル剤または粉剤または点眼剤または局所的美容製品、または直腸投与が挙げられる。
【０１３７】
投与経路に応じて、製剤および／または化合物は、その化合物の治療活性を不活化し得る酵素、酸および他の自然条件の作用からその化合物を保護する物質によって被覆され得る。その化合物は非経口投与または腹腔内投与されることもあり得る。
【０１３８】
本発明による化合物の分散体は水（水性分散体として）、グリセロール、液体ポリエチレングリコール、およびそれらの混合物、ならびに油の中に調製されることもあり得る。通常の貯蔵および使用条件下では、医薬調製物は微生物の繁殖を防ぐための保存剤を含有し得る。
【０１３９】
注射に適切な医薬組成物には、滅菌水性溶液（水溶性の場合）または分散体、および無菌注射可能溶液または分散体を即席で調製するための滅菌粉剤が挙げられる。理想的には、その組成物は、製造および貯蔵条件下で安定であり、そして、細菌および真菌などの微生物の汚染混入性活動に対してその組成物を安定化するための保存剤を含み得る。
【０１４０】
本開示の１つの実施形態では、本開示の化合物は、例えば、不活性希釈剤または吸収可能食用担体と経口投与され得る。その化合物と他の成分は硬殻ゼラチンカプセルまたは軟殻ゼラチンカプセルに封入される、錠剤に打錠される、または個体の食餌に直接組み込まれることもあり得る。経口治療投与では、その化合物は、賦形剤と混合され、摂取可能な錠剤、バッカル錠剤、トローチ剤、カプセル剤、エリキシル剤、懸濁剤、シロップ剤、ウエハー剤などの形状で使用されることがあり得る。
【０１４１】
適切にも、そのような組成物および調製物は少なくとも１重量％の活性化合物を含み得る。医薬組成物および調製物における式（Ｉ）の化合物のパーセンテージは、当然、変わ
り得る。例えば、それは、好都合にも、投与単位の重量の約２％から約９０％まで、約５％から約８０％まで、約１０％から約７５％まで、約１５％から約６５％まで、約２０％から約６０％まで、約２５％から約５０％まで、約３０％から約４５％まで、または約３５％から約４５％までの範囲にあり得る。治療上有用な組成物における化合物の量は、適切な投与量が得られるようなものである。
【０１４２】
追加的な活性化合物を本発明による組成物に組み込むこともあり得る。投与の簡便性と投与の均一性のために非経口組成物を投与単位剤形に製剤することは特に利点がある。
【０１４３】
１つの実施形態では、担体は経口投与可能担体であり得る。
【０１４４】
別の剤形の医薬組成物は、経口投与に適切な腸溶性被覆顆粒剤、錠剤、またはカプセル剤として製剤された剤形である。
【０１４５】
遅延放出製剤も本発明の範囲に含まれる。
【０１４６】
本発明の化合物は「プロドラッグ」の形状で投与されることもあり得る。プロドラッグはインビボで活性型に変換される不活性型の化合物である。適切なプロドラッグには活性型のその化合物のエステル、ホスホン酸エステルなどが挙げられる。
【０１４７】
１つの実施形態では、化合物は注射によって投与され得る。注射可能溶液の場合、担体は溶媒または、例えば水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、および液体ポリエチレングリコールなど）、適切なそれらの混合物、および植物油を含有する分散媒体であり得る。例えば、レシチンなどの被覆材を使用することによって、分散の場合は必要とされる粒径を保持することによって、および界面活性剤を使用することによって、適切な流動性を維持することができる。様々な抗菌剤および／または抗真菌剤を含むことによって、微生物の活動の防御を達成することができる。適切な薬剤は当業者にとって周知であり、それには、例えば、パラベン類、クロロブタノール、フェノール、ベンジルアルコール、アスコルビン酸、チメロサールなどが挙げられる。多くの場合、組成物中に等張剤、例えば、糖、マンニトール、ソルビトールなどのポリアルコール、塩化ナトリウムを含むことが好ましいことがあり得る。注射可能組成物中に吸収を遅らせる薬剤、例えば、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンを含むことによって、その組成物の吸収の長期化を達成することができる。
【０１４８】
無菌注射可能溶液は、必要に応じて上に列挙した成分の１つ、またはそれらの組合せを有する適切な溶媒に必要とされる量の化合物／組成物を混合し、次に滅菌濾過して調製され得る。一般に、分散体は、基礎分散媒体と上に列挙した成分に由来する他の必要とされる成分を含有する無菌ベヒクルに化合物／組成物を混合することによって調製される。
【０１４９】
錠剤、トローチ剤、丸剤、カプセル剤などは次のものを含有することもあり得る：グラガカント（gragacanth）ガム、アカシアガム、コーンスターチまたはゼラチンなどの結合剤；リン酸二カルシウムなどの賦形剤；コーンスターチ、ジャガイモデンプン、アルギン酸などのような崩壊剤；ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤；およびショ糖、ラクトースまたはサッカリンなどの甘味料、またはペパーミント、冬緑油もしくはサクランボ香料などの着香料。投与単位剤形がカプセルであるとき、それは上記の種類の物質に加えて液体担体を含有し得る。他の様々な物質が被覆材として、または別の場合では投与単位の物理的形状を修飾するために存在し得る。例えば、錠剤、丸剤、またはカプセル剤はシェラック、糖、またはそれらの両方によって被覆され得る。シロップ剤またはエリキシル剤は類似体、甘味料としてのショ糖、保存剤としてのメチルパラベンおよびプロピルパラベン、色素、およびサクランボの香料またはオレンジの香料などの着香料を含有し得る。当
然、あらゆる投与単位剤形の調製に使用されるどのような物質も、薬学的に純粋であり、使用される量では実質的に無毒であるべきである。加えて、類似体は徐放性調製物および徐放性製剤に組み込まれ得る。
【０１５０】
好ましくは、医薬組成物は酸加水分解を最小にするために適切な緩衝剤をさらに含み得る。適切な緩衝剤は当業者にとって周知であり、それにはリン酸、クエン酸、炭酸それらの混合物が含まれるが、これらに限定されない。
【０１５１】
本発明による医薬組成物は一回、または複数回で投与され得る。当業者であれば、日常的な実験により、本発明の化合物および／または組成物の有効で無毒な投与レベル、ならびにその化合物および組成物が適用可能である疾患および／または感染症の治療に適切であろう投与パターンを決定することができるであろう。
【０１５２】
さらに、一定の日数の間に一日当たりに与えられる本発明の化合物または組成物の投与回数など、最適な一連の治療は、従来の一連の治療決定試験を用いて確定され得るということが当業者に明らかとなる。
【０１５３】
一般に、２４時間当たりの有効な投与量は約０．０００１ｍｇ〜約１０００ｍｇ／ｋｇ体重の範囲、適切には約０．００１ｍｇ〜約７５０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲、約０．０１ｍｇ〜約５００ｍｇ／ｋｇ体重の範囲、約０．１ｍｇ〜約５００ｍｇ／ｋｇ体重の範囲、約０．１ｍｇ〜約２５０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲、または約１．０ｍｇ〜約２５０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲にあり得る。より適切には２４時間当たりの有効な投与量は約１．０ｍｇ〜約２００ｍｇ／ｋｇ体重の範囲、約１．０ｍｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重の範囲、約１．０ｍｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲、約１．０ｍｇ〜約２５ｍｇ／ｋｇ体重の範囲、約５．０ｍｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲、約５．０ｍｇ〜約２０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲、または約５．０ｍｇ〜約１５ｍｇ／ｋｇ体重の範囲にあり得る。
【０１５４】
あるいは、有効な投与量は最大で約５００ｍｇ／ｍ２であり得る。例えば、一般に、有効な投与量は約２５〜約５００ｍｇ／ｍ２の範囲、約２５〜約３５０ｍｇ／ｍ２の範囲、約２５〜約３００ｍｇ／ｍ２の範囲、約２５〜約２５０ｍｇ／ｍ２の範囲、約５０〜約２５０ｍｇ／ｍ２の範囲、および約７５〜約１５０ｍｇ／ｍ２の範囲にあると予期される。
【０１５５】
１つの実施形態では、本明細書に記載される化合物は約０．０００１〜約１０００μｇ／ｍｌ、約０．００１〜約５００μｇ／ｍｌ、約０．００１〜約１００μｇ／ｍｌ、約０．００１〜約５０μｇ／ｍｌ、約０．０１〜約１０μｇ／ｍｌ、約０．０４〜約５μｇ／ｍｌ、および約０．０４〜約１μｇ／ｍｌからなる群より選択される最小阻害濃度を有し得る。
【０１５６】
１つの実施形態では、本明細書に記載される化合物および組成物は医療機器を微生物の汚染混入から防御するために使用されることもあり得る。そのような抗菌防御はその化合物または組成物を医療機器、例えばカテーテルまたは医療機器移植物の表面に、例えば、共有結合で固定化することによって達成され得る。あるいは、その化合物または組成物であれば非金属製医療機器に染み込ませることができるだろう。浸透処理は、有利なことに、時間経過または使用によって表面が摩耗したときにも継続的な保護をその機器に提供し得る。
【０１５７】
１つの実施形態では、本明細書に記載される化合物および組成物は殺菌剤として表面に適用され得る。それらは溶液またはエアロゾルの形状で適用され得る。
【０１５８】
別の実施形態では、本明細書に記載される化合物または組成物の製剤を含む吸収性シー
トの形状のウェットティッシュが提供され得る。そのウェットティッシュは、病院、工場、または家庭にある表面を含む表面、例えば、侵襲的手技または他の外科的手技の前または後の処置台または患者の皮膚を殺菌するために使用され得る。
【０１５９】
別の実施形態では、本明細書に記載される化合物または組成物および使用指示書を含むキットが提供される。
【０１６０】
別の実施形態では、本明細書に記載される医薬剤形および使用指示書を含むキットが提供される。
【０１６１】
別の実施形態では、微生物感染症の治療用の医薬品の調製または製造における本明細書に記載される化合物または組成物の使用法が提供される。
【０１６２】
別の実施形態では、微生物感染症を治療するための方法であって、本明細書に記載される化合物または組成物の有効量をそのような治療を必要とする患者に投与するステップを含む方法が提供される。
【０１６３】
１つの実施形態では、その微生物感染症の原因は、グラム陽性細菌またはグラム陰性細菌によって引き起こされる細菌の感染であり得る。別の実施形態では、その微生物感染症はマイコバクテリウムまたは真菌によって引き起こされ得る。
【０１６４】
１つの実施形態では、そのグラム陰性細菌はシュードモナス属（Pseudomonas）の種で
あり得る。
【０１６５】
１つの実施形態では、そのグラム陽性細菌は、ストレプトコッカス属（Streptococcus
）の種、スタフィロコッカス属（Staphylococcus）の種、バシラス属（Bacillus）の種、コリネバクテリウム属（Carynebacterium）の種、クロストリジウム属（Clostridium）の種、リステリア属（Listeria）の種、およびエンテロコッカス属（Enterococcus）の種からなる群より選択され得る。
【０１６６】
１つの実施形態では、そのスタフィロコッカス属の種は黄色ブドウ球菌である。別の実施形態では、そのスタフィロコッカス属の種はメチシリン耐性黄色ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）である。
【０１６７】
本明細書に記載される化合物が１０〜２０分で試料中の９９．９％のＭＲＳＡを除去することができることは、それらの化合物の利点である。本明細書に記載される化合物が最小の細胞傷害性をもってインビトロおよびインビボの両方で使用され得ることは、それらの化合物のさらなる利点である。
【０１６８】
１つの実施形態では、そのストレプトコッカス属の種は表皮ブドウ球菌（Streptococcus epidermis）またはフェシウム菌（Streptococcus faecium）である。
【０１６９】
１つの実施形態では、そのバシラス属の種はセレウス菌（Bacillus cereus）である。
【０１７０】
１つの実施形態では、そのコリネバクテリウム属の種はジフテリア菌（Carynebacterium diptheriae）である。
【０１７１】
１つの実施形態では、そのクロストリジウムの種は、ボツリヌス菌（Clostridium botulinum）、クロストリジウム・ディフィシル（Clostridium difficile）、ウェルシュ菌（Clostridium perfringens）、破傷風菌（Clostridium tetani）およびクロストリジウム
・ソルデリイ（Clostridium sordellii）からなる群より選択される。
【０１７２】
１つの実施形態では、そのバシラス属の種はセレウス菌である。
【０１７３】
１つの実施形態では、そのリステリア属の種はリステリア菌（Listeria monocytogenes）である。
【０１７４】
１つの実施形態では、そのバシラス属の種はセレウス菌である
【０１７５】
１つの実施形態では、そのエンテロコッカス属の種は腸球菌（Enterococcus faecalis
）である。
【０１７６】
別の実施形態では、微生物感染症は真菌感染症である。その真菌感染症はクリプトコッカス・ガッティ（Cryptococcus gattii）、クリプトコッカス・ネオフォルマンス（Cryptococcus neoformans）、足白癬（Tinea pedis）、股部白癬（Tinea cruris）、体部白癬
（Tinea corpora）、顔部白癬（Tinea faciei）、頭部白癬（Tinea capitis）、手白癬（Tinea manuum）、爪白癬（Tinea unguium）、癜風（Tinia versicolor）、カンジダ属（Candida）の種、スポロトリックス・シェンキイ（Sporothrix schenckii）およびアスペルギラス属（Aspergillus）の種によって引き起こされる。
【０１７７】
１つの実施形態では、微生物病は、結核菌（Mycobacterium tuberculosis）、ウシ型結核菌（Mycobacterium bovis）およびらい菌（Mycobacterium leprae）を含む微生物によ
って引き起こされる。
【０１７８】
１つの実施形態では、本明細書に記載される化合物または組成物は１種類以上のさらなる活性薬剤と共に投与され得る。本明細書に記載される化合物および組成物を含む活性薬剤の組合せは相乗的であり得る。
【０１７９】
１種類以上のさらなる活性薬剤と本明細書に記載される医薬品の投与は同時、順次または別個に実施され得る。
【実施例】
【０１８０】
最良の形態を含む、本発明の非限定的な例および比較例が具体的な実施例を参照することによってより詳細にさらに説明するが、それらの実施例は本発明の範囲を多少なりとも限定するものと解釈されるべきではない。
【０１８１】
実施例１―  α‐マンゴスチン誘導体の合成
α‐マンゴスチンの位置Ｃ３とＣ６のヒドロキシル基を修飾して、抗菌ペプチド構造を模倣した。そのペプチド構造は疎水性コアと陽イオン性側鎖からなる。一般的な修飾ストラテジーは下に記載される。
【化７８】
2014531431.tif 000080
【０１８２】
上記の構造は本明細書に記載される合成化合物の一般構造を示す。抗菌ペプチドを模倣するために官能基がα‐マンゴスチンの３位、６位に導入された。「ｎ」は１から２０までの連結スペースの長さを指す。Ｒ部分は、ハロゲン、脂肪族アミン、芳香族アミン、アミノ酸、グアニジンなどのような様々な官能基から選択される。α‐マンゴスチン系合成抗生物質は、陽イオン性修飾、中性修飾および陰イオン性修飾を含むＲ官能基の特性によって３種類に分類された。
【０１８３】
１．１  α‐マンゴスチンの陽イオン性修飾
ジブロモ置換アプローチによる陽イオン性α‐マンゴスチン誘導体の合成
我々は、まず、長さが２から２０までの様々な長さのスペーサーであるω‐ブロモアルキルで置換されたα‐マンゴスチンを合成した。その中間体を３種類のアミンと結合して陽イオン性修飾α‐マゴスチン（magostin）誘導体を得た。これらの３種類のアミンは、エタンアミン、プロパン‐１‐アミン、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ジプロピルアミン、ジイソプロピルアミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、ｎ‐プロピルペンタン‐１‐アミン、ブタン‐１‐アミンなどの直鎖状脂肪族アミン、チアゾリジン、イソキサゾリジン、オキサゾリジン、ピロリドン、モルホリン、ピペラジン、チオモルホリン、１‐メチルイミダゾリジンなどの環式脂肪族アミン、および１，２，４‐トリアゾール、１Ｈ‐イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、１Ｈ‐１，２，３‐トリアゾールなどのような芳香族アミンを含む（スキーム１−１を参照のこと）。
【０１８４】
スキーム１−１
【化７９】
2014531431.tif 000081
スキーム１−１：ジブロモ置換アプローチによる陽イオン性α‐マンゴスチン誘導体の一般的な合成経路
【０１８５】
この種の類似体の具体的な例が以下に示される：
【化８０】
2014531431.tif 000082
【化８１】
2014531431.tif 000083
【化８２】
2014531431.tif 000084
【化８３】
2014531431.tif 000085
【化８４】
2014531431.tif 000086
【化８５】
2014531431.tif 000087
【化８６】
2014531431.tif 000088
。
【０１８６】
ＡＭ００５の合成
α‐マンゴスチン（１．０ｇ、２．４４ｍｍｏｌ）を１５ｍＬのアセトンに溶解し、次に炭酸カリウム（１．６ｇ、１２．２０ｍｍｏｌ）と１，４‐ジブロモブタン（４．３４ｍＬ、３６．６ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を２４時間還流した。反応が完了した後に（ＴＬＣ）、溶媒を減圧下で除去した。油性残留物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和塩水で二回、および水で一回洗浄した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、次にシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、２０／１、体積／体積）によって精製して、７６．５％の収率で黄色の固形物として１．２７ｇの生成物ＡＭ００５が生じた。
【０１８７】
ＡＭ０１２の合成
アセトン（４ｍＬ）中のＡＭ００５（１００ｍｇ、０．１４７ｍｍｏｌ）の溶液に１Ｈ‐ピラゾール（１００ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（１０１ｍｇ、７．３５ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を４８時間還流した。反応の終了後、溶媒を減圧下で除去した。残留物を５０ｍＬの酢酸エチルで希釈し、飽和塩水で三回洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。溶媒の除去後、残留混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／Ｅｔ３Ｎ、１００／２／１、体積／体積）によって精製して、７６．８％の収率で黄色の固形物として７３．９ｍｇの生成物ＡＭ０１２が生じた。
【０１８８】
ＡＭ０１６の合成
ＤＭＳＯ（４ｍＬ）中のＡＭ００５（１００ｍｇ、０．１４７ｍｍｏｌ）の溶液にジエチルアミン（４ｍＬ）を添加した。混合物を室温で３時間撹拌した。反応の終了後、混合物を５０ｍＬの酢酸エチルで希釈し、次にＮａＨＣＯ３水溶液と飽和塩水で洗浄した（それぞれ三回）。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空で濃縮した。残留粗製油をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／Ｅｔ３Ｎ、１００／２／１、体積／体積）によって精製して、８２．７％の収率で黄色の油として８０．８ｍｇの純粋な生成物ＡＭ０１６が生じた。
【０１８９】
１．１．２  ジカルボキシル置換アプローチによる陽イオン性α‐マンゴスチン誘導体の合成
ジカルボキシル置換α‐マンゴスチン誘導体を使用して陽イオン性修飾α‐マンゴスチン誘導体を合成した。陽イオン性修飾α‐マンゴスチン誘導体を得るために、アルギニン、ヒスチジン、リシン、スペルミジン、Ｎ，Ｎ‐ジメチルジプロピレントリアミン、ジエチレントリアミン、エタンアミン、Ｎ，Ｎ‐ジエチルジエチレントリアミン、トリエチレンテトラミン、ペンタエチレンヘキサミン、エチレンジアミン、プロパン‐１‐アミン、ジメチルアミン、ジエチルアミン、１，３‐ジ‐ｂｏｃ‐２‐（２‐ヒドロキシエチル）
グアニジンなどのような様々な種類のアミンまたはペプチドと中間体を結合させた。このＡＭシリーズ類似体のうちのいくつか、特にＡＭ−０５２はグラム陽性細菌とグラム陰性細菌に対する優れた抗菌活性、２３８μｇ／ｍＬというＨＣ５０を有する低溶血活性を持つ低細胞傷害性を示した。（スキーム１−２）。
【化８７】
2014531431.tif 000089
スキーム１−２：ジカルボキシル‐アルキル置換マンゴスチンの重要な中間体化合物とＡＭＰを模倣することによるα‐マンゴスチンの陽イオン性修飾のいくつかの目標分子の一般的な合成経路（Ａｒｇ＝アルギニン、Ｌｙｓ＝リシン、Ｈｉｓ＝ヒスチジン）
【０１９０】
この種の類似体の具体的な例が以下に示される：
【化８８】
2014531431.tif 000090
【化８９】
2014531431.tif 000091
【化９０】
2014531431.tif 000092
【化９１】
2014531431.tif 000093
【化９２】
2014531431.tif 000094
。
【０１９１】
ＡＭ０５０の合成
エタノール（３０ｍＬ）中のα‐マンゴスチン（０．５ｇ、１．２２ｍｍｏｌ）、ブロモ酢酸メチル（１．１２ｇ、７．３ｍｍｏｌ）およびＫＯＨ（３４１．６ｍｇ、６．１ｍｍｏｌ）の混合物を７２時間還流した。冷却後、その混合物を酢酸エチルで希釈し、ＮａＣｌ溶液で３回（３×５０ｍｌ）洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。
溶媒を蒸発させて油としての粗生成物が生じた。その後、さらに精製することなく次の工程反応に続く。
【０１９２】
ＡＭ０５１の合成
２０ｍｌのＴＨＦの中のＡＭ５０の溶液に、１０ｍｌの水の中のＬｉＯＨ（８７．８４ｍｇ、３．６６ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。室温で２時間撹拌した後、ＤＣＭを添加し、層を分離させた。混合物をＤＣＭで３回（３×２０ｍｌ）洗浄した。次に水層を希塩酸で酸性化した。混合物をブタノールで希釈し、ＮａＣｌ溶液で３回（３×５０ｍｌ）洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を蒸発させて粗残留物を生じさせ、その粗残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ／ＣＨ３ＣＯＯＨ、３：１：０．０４）により精製して３４５．６ｍｇの黄色の固形物が生じた。その二工程収率は５３．８％である。
【０１９３】
ＡＭ０５２の合成
ＨＯＢｔ（６４．１ｍｇ、０．４７５ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（５ｍＬ）中のＡＭ５１（１００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）に添加した。−１０℃においてＤＩＣ（５９．９ｍｇ、０．４７５ｍｍｏｌ）、Ｈ‐Ａｒｇ‐ＯＭｅ・２ＨＣｌ（１２４ｍｇ、０．４７５ｍｍｏｌ）を添加し、−１０℃で１時間撹拌した。室温で一晩撹拌した後、混合物を酢酸エチルで希釈し、ＮａＣｌ溶液で３回（３×５０ｍｌ）洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を蒸発させて粗残留物を生じさせ、その粗残留物をクロマトグラフィーにより精製して黄色の固形物が生じた。
【０１９４】
１．１．３  ジエポキシエチル置換アプローチによる陽イオン性α‐マンゴスチン誘導体の合成
また、ジエポキシエチル置換α‐マンゴスチン誘導体を使用して陽イオン性修飾α‐マンゴスチン誘導体を合成した。陽イオン性修飾α‐マンゴスチン誘導体を得るために、様々な種類のアミン、例えばエタンアミン、プロパン‐１‐アミン、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ジプロピルアミン、ジイソプロピルアミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、ｎ‐プロピルペンタン‐１‐アミン、ブタン‐１‐アミン、チアゾリジン、イソキサゾリジン、オキサゾリジン、ピロリドン、モルホリン、ピペラジン、チオモルホリン、１‐メチルイミダゾリジン、１，２，４‐トリアゾール、１Ｈ‐イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、１Ｈ‐１，２，３‐トリアゾールなどと中間体を結合させた（スキーム１−３を参照のこと）。
【０１９５】
スキーム１−３
【化９３】
2014531431.tif 000095
スキーム１−３：ジエポキシ置換マンゴスチンの重要な中間体化合物とα‐マンゴスチンの陽イオン性修飾の目標分子の一般的な合成経路。
【０１９６】
この種の類似体の具体的な例が以下に示される：
【化９４】
2014531431.tif 000096
【化９５】
2014531431.tif 000097
【化９６】
2014531431.tif 000098
。
【０１９７】
ＡＭ０５８の合成
エタノール（３０ｍＬ）中のα‐マンゴスチン（０．５ｇ、１．２２ｍｍｏｌ）、１‐ブロモ‐２，３‐エポキシプロパン（２．５０７ｇ、１８．３ｍｍｏｌ）およびＫＯＨ（３４１．６ｍｇ、６．１ｍｍｏｌ）の混合物を２４時間還流した。冷却後、混合物を酢酸エチルで希釈し、ＮａＣｌ溶液で３回（３×５０ｍｌ）洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を蒸発させて粗残留物を生じさせ、その粗残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＰＥ／ＥｔｏＡｃ／、３：１）により精製して黄色の固形物が生じた（収量収率：１３３．９ｍｇ、２１％）。
【０１９８】
ＡＭ０５９の合成
メタノール（４ｍＬ）中のＡＭ０５８（１００ｍｇ、０．１９１ｍｍｏｌ）の溶液にジエチルアミン（２ｍＬ）を添加した。その混合物を６時間還流した。反応の終了後、混合物を蒸発させて余分なアミンと溶媒を除去し、次に４０ｍＬの酢酸エチルで希釈し、次にＮａＨＣＯ３水溶液と飽和塩水で洗浄した（それぞれ三回）。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空で濃縮した。残留粗製油をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／Ｅｔ３Ｎ、１００／２／０．５、体積／体積）により精製して黄色の固形物が生じた（収量収率：９３．３ｍｇ、７３．１％）。
【０１９９】
１．２  陰イオン性修飾α‐マンゴスチンの合成
陽イオン性修飾α‐マンゴスチンに加えて陰イオン性修飾α‐マンゴスチンを合成した（スキーム１−４を参照のこと）。
【０２００】
スキーム１−４：
【化９７】
2014531431.tif 000099
スキーム１−４：陰イオン性α‐マンゴスチン類似体の一般的な合成
【０２０１】
この種の類似体の具体的な例が以下に示される：
【化９８】
2014531431.tif 000100
。
【０２０２】
ＡＭ０７１とＡＭ０７２の合成
α‐マンゴスチン（２０１．６ｍｇ、０．４９１ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（５ｍｌ）中でクロロ酢酸（８２６．８ｍｇ、８．７５ｍｍｏｌ）およびＮａＯＨ（０．５７６ｍｇ）と撹拌しながら７５℃で７２時間反応させた。反応混合物を冷却し、沈殿物がさらに形成されなくなるまで塩酸を添加した。溶媒を除去し、次に残留油分を飽和ＮａＣｌ溶液で３回洗浄した。有機抽出物を混合し、無水Ｎａ２ＳＯ４を使用して一晩乾燥した。溶媒を減圧下で除去した。その結果生じた残留物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔｏＡｃ／ＡＡ、７０／４０／１、体積／体積／体積）により精製した。収率：ＡＭ０７１、４５．２％；ＡＭ０７２、１６．９％
【０２０３】
１．３．  中性親水性修飾α‐マンゴスチン
中性修飾α‐マンゴスチン誘導体を合成した。陽イオン性および陰イオン性修飾α‐マンゴスチンと対照的に、ハロゲン、アルキル基、スルホンアミドまたはポリエチレングリコール（ＰＥＧ）などの電荷担体を持たない中性官能基を使用してα‐マンゴスチン構造を修飾した（スキーム１−５を参照のこと）。
【０２０４】
スキーム１−５：
【化９９】
2014531431.tif 000101
スキーム１−５：ＡＭシリーズのＰＥＧ‐マンゴスチン複合体の一般的な合成
【０２０５】
この種の類似体の具体的な例が以下に示される：
【化１００】
2014531431.tif 000102
。
【０２０６】
ＡＭ−０７６の合成
ＤＭＦ（５ｍｌ）中のα‐マンゴスチン（１００ｍｇ、０．２４４ｍｍｏｌ）、ＰＥＧ−ＯＴ（０．４５４２ｇ、０．５０２ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（０．０４８８ｇ、０．３５３ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で撹拌した。反応の終了後、混合物を酢酸エチルで希釈し、ＮａＣｌ溶液で３回洗浄した。その結果生じた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔｏＡｃ／ＭｅＯＨ、５／３、体積／体積）で精製して、５７．１％の収率で褐色がかった黄色の液体として化合物ＡＭ−０７６が生じた。
【０２０７】
実施例２  生物活性
２．１  最小阻害濃度（ＭＩＣ）および選択性
以下の表は本明細書に記載される化合物のうちのいくつかの抗菌活性を示す。
【０２０８】
表２−１．  α‐マンゴスチン誘導体の抗菌活性（ＭＩＣ）、インビトロ毒性（ＨＣ５０）および選択性
【表１】
2014531431.tif 000103
【０２０９】
実施例２―  α‐マンゴスチン誘導体ＡＭ０１６の抗菌活性
ＡＭ０１６（３，６‐ビス‐［４‐（ジエチルアミノ）ブトキシ）］‐１‐ヒドロキシ‐７‐メトキシ‐２，８‐ビス（３‐メチルブト‐２‐エニル）‐９Ｈ‐キサンテン‐９‐オン、すなわち３，６‐Ｏ‐ビス［４‐（ジエチルアミノ）ブチル］‐α‐マンゴスチン）の抗菌活性を試験した。
【０２１０】
表１Ａに見られるように、化合物ＡＭ００１６はグラム陽性細菌、具体的には一連のＭＲＳＡ株に対して非常に良好な抗菌活性を示す。表１ａおよび１ｂは、抗菌活性に必要な化合物ＡＭ−０１６の最小阻害濃度（ＭＩＣ）（μｇ／ｍｌ）／（μＭ）を示す。
【０２１１】
ＡＭ−０１６はグラム陰性細菌に対する広範な抗菌活性も示す。ＡＭ０１６はグラム陰
性細菌に対しても有効である（表１ｂ）。
【０２１２】
ＡＭ−０１６は投与から２０分以内に試料中のＭＲＳＡの９９．９％を除去する（図１）。
【０２１３】
【表２】
2014531431.tif 000104
【０２１４】
【表３】
2014531431.tif 000105
【０２１５】
実施例２―  ＭＲＳＡおよびグラム陰性細菌に対するＡＭ−０５２の抗菌活性
ＡＭ−０５２は、２３８（μｇ／ｍＬ）というＨＣ５０を有する低溶血活性と共にＭＲＳＡとグラム陰性細菌に対する優れた抗菌活性を示す（表３を参照のこと）。
【０２１６】
【表４】
2014531431.tif 000106
【０２１７】
実施例３―  ＡＭ０１６およびＡＭ０５２の基礎生理化学特性
３．１  溶解性
表３−１は、様々な媒体の中での化合物ＡＭ０１６およびＡＭ０５２の溶解性を示す。
【０２１８】
【表５】
2014531431.tif 000107
【０２１９】
溶解性の決定を次のように行った。既知の重量のＡＭ０１６を１ｍＬの生理食塩水、純水または２０ｍＭでｐＨ７のリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）に添加した。化合物が完全に溶解するまで溶媒を段階的に添加した。次に、そのストック溶液を希釈して一連の希釈溶液を作製し、各希釈溶液の吸光度を決定した。
【０２２０】
ＰＢＳ緩衝液ではＡＭ−０１６は優れた溶解性を有する。ＰＢＳにおける溶解性は３ｍｇ／ｍｌである。
【０２２１】
生理食塩水溶液では、図２はＡＭ０１６の溶解性が１３０μｇ／ｍＬであることを示している。
【０２２２】
純水では溶解性は７０μｇ／ｍｌである。図３を参照のこと。
【０２２３】
３．２  様々な媒体におけるＡＭ０１６およびＡＭ０５２のｐＨ値
【表６】
2014531431.tif 000108
【０２２４】
実施例４―  化合物ＡＭ００２、ＡＭ００５、ＡＭ００８、ＡＭ００９、ＡＭ０１０の最小阻害濃度（ＭＩＣ）（μｇ／ｍｌ）／（μＭ）
黄色ブドウ球菌のいくつかの株を含むグラム陽性細菌に対してＡＭ００２、ＡＭ００５、ＡＭ００８、ＡＭ００９、ＡＭ０１０を試験した。表２に結果が示されている。化合物ＡＭ００８、ＡＭ００９およびＡＭ０１０は黄色ブドウ球菌のある特定の株に対して非常に良好な抗菌活性を示すことを見ることができる。ＡＭ−００５は、ジブロモアルキル置換の組み込みによる中性疎水性修飾α‐マンゴスチンであり、５０ｕｇ／ｍｌではグラム陽性細菌に対して活性を示さなかった（表４を参照のこと）。
【０２２５】
【表７】
2014531431.tif 000109
【０２２６】
実施例５―  化合物ＡＭ０７１およびＡＭ０７２の生物活性
表５はグラム陽性細菌のある特定の株に対する化合物ＡＭ０７１およびＡＭ０７２の生物活性を示す。
【０２２７】
【表８】
2014531431.tif 000110
【０２２８】
上の表５から分かるように、化合物ＡＭ０７１およびＡＭ０７２は黄色ブドウ球菌また
はセレウス菌に対してあまり良好な抗菌活性を示さない。
【０２２９】
実施例６―  ＡＭ−０１６のインビボ細胞傷害性試験
ＡＭ−０１６は薬剤投与から３日後にウサギの眼において細胞傷害性を示さない（図５ａおよびｂ）。
【０２３０】
最初の試験を、４００μｇ／ｍＬの濃度（５１３〜１０２６×ＭＩＣ）で一日に５回の投与を用いてウサギの眼で行った。ＡＭ０１６を局所的に投与した後に、マウスの角膜では識別可能な傷害性効果は観察されなかった。図５ａはＡＭ０１６の投与前のウサギの眼を示し、図５ｂはＡＭ０１６の局所投与後のウサギの眼を示す。
【０２３１】
実施例７―  ウサギ角膜の創傷治癒に対するＡＭ０１６の効果
図５はウサギ角膜創傷治癒モデルにおける細胞傷害性についてのＡＭ−０１６とバンコマイシンの間の比較試験の結果を示す。使用された特別のモデルは５ｍｍ直径角膜上皮剥離モデルであった。創傷のサイズを測定することができるようにフルオロセイン・ディスクロージャー色素を使用して細隙灯により創傷治癒をモニターした。化合物を一日に３回局所投与した。
【０２３２】
図に示されるように、ＡＭ−０１６は、正常対照と比較して、薬剤投与から３日後にどのような細胞傷害性もウサギの眼に対して示していない（図５を参照のこと）。
【０２３３】
図６は、バンコマイシン、ＡＭ−０１６または生理食塩水溶液を使用した、同じ３日にわたる創傷閉鎖の割合（％）を図表で示す。図に示されるように、ＡＭ−０１６の投与が創傷治癒を遅らせることはなく、このことは、ＡＭ−０１６がどのような細胞傷害性作用も示さないことを意味している。
【０２３４】
実施例８―  眼に由来するＭＲＳＡ株を使用するＡＭ−０１６の薬剤耐性試験
図７は、一定の濃度のＡＭ−０１６を有する培地で増殖した細菌の２０代の連続継代の期間にＭＲＳＡ  ＤＭ２１４５５株がＡＭ−０１６に対する薬剤耐性を発達させることは困難であることを示す。対照的に、ＭＲＳＡ  ＤＭ２１４５５株は、ＡＭ−０１６と比較すると、バンコマイシンに対する薬剤耐性をより急速に発達させる。
【０２３５】
図８は、黄色ブドウ球菌と腸球菌がやや阻害性の濃度で長期にわたって継代されている間にＡＭ０１６に対して内在変異性耐性を発達させる傾向について調査するための複数継代耐性選択試験の結果を示す。
【０２３６】
耐性は、複数継代試験中に発達した元々のＭＩＣの４倍を超える増加であると定義される。図８は、試験した４株のいずれにおいてもＡＭ０１６に対する耐性、または交差耐性の証拠が存在しなかったことを示す。
【０２３７】
実施例９―  ＡＭ−０１６の作用機序試験
膜電位感受性色素３，３’‐ジプロピルチアジカルボシアニンヨージド（ＤｉＳＣ３）を使用してＡＭ−０１６の細胞質膜脱分極活性を決定した。
【０２３８】
臨床黄色ブドウ球菌ＤＭ４００１株（起源：眼）の一夜培養物をミューラー・ヒントン培地（ＭＨＢ）中でＯＤ６２０＝０．３〜０．４まで増殖させた。次に、その細菌を２８００ｒ．ｐ．ｍ、３７℃で３０分間の遠心分離により収集し、５ｍＭ、ｐＨ７のＨＥＰＥＳ緩衝液で洗浄した。次に、０．２ｍＭのＥＤＴＡを含む同一の緩衝液にその細菌を再懸濁して０．９〜０．１のＯＤ６２０値を得た。その細胞懸濁液を次に０．１ＭのＫＣｌと０．４μＭのＤｉＳＣ３を使用して３７℃で３０分間インキュベートした。撹拌されてい
るキュベットの中で蛍光分光光度計（フォトン・テクノロジー。インターナショナル（ＰＴＩ）社、光電子倍増器検出システム、モデル８１４）により蛍光シグナルが安定するまで色素の取込をモニターした。所望の濃度のＡＭ−０１６を添加し、６２２ｎｍの励起波長と６７０ｎｍの発光波長で蛍光をモニターした。同じ濃度のＡＭ−０１６を使用し、細菌が存在しない状態で色素を使用するブランクを対照として用いた。
【０２３９】
図９は、１２．５ｕｇ／ｍＬのＡＭ−０１６を黄色ブドウ球菌の培養物に添加したときに蛍光が増加することを示す。このことは、ＡＭ−０１６が膜脱分極を引き起こし、その結果、ＤＩＳＣ３が培地に放出され、蛍光が増加することを意味する。したがって、ＡＭ−０１６は、グラム陽性細菌の膜電位を攪乱または散逸させることが可能である潜在的な膜標的抗菌剤である。対照的に、興味深いことに、その前駆体であるジブロモ置換ＡＭ−００５（末端基としての第三級アミンを持たない）は膜を脱分極しない（図１０）。
【０２４０】
加えて、時間殺菌（図１を参照のこと）と薬剤耐性（図７および８）も示唆されたＡＭ−０１６の脱分極機構を裏付ける。
【０２４１】
図１は、９９．９％を超えるＭＲＳＡが２０分以内に殺菌されたことを示す。膜標的抗菌剤では、細菌による抗菌剤の取込は必要ないため除去時間は非常に速い。その細菌は抗菌剤と接触すると殺菌される。
【０２４２】
図７は、２０代の連続継代の期間にＭＲＳＡがＡＭ−０１６に対する薬剤耐性を発達させることは困難であることを示す。膜標的抗菌剤に対する薬剤耐性を発達させるためには、細菌は細胞壁または細胞膜の組成を変化させてその抗菌剤との膜の相互作用を防がなくてはならない。しかしながら、膜組成のかなりの変化が起こるには、細菌は、最終的には細菌の生存と相容れない可能性がある複数回の変異を経験しなくてはならない［１］。バンコマイシンはＭＲＳＡ感染症を治療するために使用される抗菌剤である。バンコマイシンの抗菌作用機序にはペプチドグリカンの重合阻害が関わる。黄色ブドウ球菌（Staphylococcus aureas）における薬剤耐性はＡＭ−０１６と比較するとバンコマイシンでより顕
著である。まとめると、これらの結果はＡＭ−０１６が細菌と他の微生物の膜を標的とすることを強く示唆する。
【０２４３】
脱分極試験は、ＡＭ−０１６が臨床黄色ブドウ球菌ＤＭ４００１株の細菌膜を脱分極することを強く示唆する。対照的に前駆体であるジブロモ−アルキル置換ＡＭ−００５（末端基として第三級アミンを持たない）は膜を脱分極しない。この結果は、上記のＭＩＣスクリーニング、時間殺菌および薬剤耐性の結果を裏付ける。
【０２４４】
ＳＹＴＯＸグリーンアッセイ
ＳＹＴＯＸグリーンは膜不浸透性の色素である。ＳＹＴＯＸグリーンの核酸との相互作用がＳＹＴＯＸグリーンの蛍光発光を大いに強化する。黄色ブドウ球菌ＤＭ４００１株を早期対数期に回収し、０．０９のＯＤ６２０が得られるまで４０ｍＭのＰＢＳに懸濁した。次に、その細菌懸濁液を３μＭのＳＹＴＯＸグリーンと暗所でインキュベートした。蛍光が安定するまで５０４ｎｍの励起波長と５２３ｎｍの発光波長で撹拌されているキュベットの中でその混合物をモニターした。次に、１０μＭのＡＭ化合物を添加し、蛍光発光の変化をモニターした。図４−２Ａは、抗菌活性化合物（ＡＭ−００８、ＡＭ−０１０、ＡＭ−０１０、ＡＭ−０１１、ＡＭ−０１５、ＡＭ−０１６、ＡＭ−０１７）が膜易透化を誘発し、ＳＹＴＯＸグリーン蛍光の発光を増強することができたことを示す。対照的に、ＡＭ−００２、ＡＭ−００５、ＡＭ−００９、ＡＭ−０１２、ＡＭ−０４４およびＡＭ−０４５を含む不活性化合物は膜易透化を引き起こすことができなかった（図１１を参照のこと）。ＡＭ−０４３はより弱い膜易透化効果を有した。
【０２４５】
ＡＭ−００８、ＡＭ−０１０、ＡＭ−０１１、ＡＭ−０１６、ＡＭ−０１５およびＡＭ０１７はグラム陽性細菌に対して活性が有るが、グラム陰性細菌に対しては不活性であることが分かった。膜易透化は細菌の殺菌に重要であることをさらに確認するため、大腸菌（E. coli）ATCＣ８７３９株を使用してＳＹＴＯＸグリーンアッセイを行った。図１２は、ＳＹＴＯＸグリーン蛍光発光の識別可能な増加がなかったので、試験した全てのＡＭシリーズの化合物の添加が大腸菌の膜易透化を誘導しなかったことを示す。図１３は、選択された（グラム陽性細菌に対して活性が有る）化合物のグラム陽性細菌とグラム陰性細菌に対する膜易透化効果を示す。そのデータは、本明細書に記載される化合物にとって膜標的化と内膜易透化が細菌を殺菌するために重要であることを明確に示唆する。
【０２４６】
蛍光分光測定に加えて、我々は蛍光顕微鏡観察を用いてＡＭシリーズの化合物の内膜標的化特性をさらに確認する（図１４）。多数の染色された細菌が１０μＭの活性ＡＭシリーズ化合物（ＡＭ−００８、ＡＭ−０１０、ＡＭ−０１１、ＡＭ−０１５、ＡＭ−０１６、ＡＭ−０１７）と共にインキュベートされた培養物中に観察された。このことは、これらのＡＭシリーズが生きている細菌の細胞質膜を傷つけたことを明確に示している。対照的に、不活性化合物（ＡＭ−００２、ＡＭ−００５、ＡＭ−００９、ＡＭ−０１２、ＡＭ−０４４、ＡＭ−０４５）で処理した培養物では顕著な染色は観察されなかった。
【０２４７】
カルセイン漏出試験
活性化合物の内膜標的化による抗菌作用をさらに調査するため、カルセイン漏出試験を実施した。簡単に説明すると、細菌膜（ＤＯＰＥ：ＤＯＰＧ＝３：１）と赤血球細胞（ＤＯＰＣ：ＤＯＰＳ＝３：１）を模倣するリポソームを合成した。それらの脂質をメタノール／クロロホルム（１：２、体積比）に溶解した。次に、一定の窒素ガス流を用いて溶媒を穏やかに乾燥させた。次に、その脂質膜を少なくとも２時間真空下に置いた。次に、乾燥した脂質膜をカルセイン溶液（８０ｍＭカルセイン、５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、１００ｍＭ  ＮａＣｌ、０．３ｍＭ  ＥＤＴＡ、ｐＨ７．４）で水和した。水和した小胞を少なくとも７回凍結融解した（液体窒素中で凍結し、水槽中で温めた）。ミニ押し出し機（アバンティ・ポーラー・リピッド社）を使用する押出法を用いて均一な大単ラメラ小胞（ＬＵＶ）を作製した。ポリカーボネート膜（ワットマン社、孔径１００ｎｍ）を使用して少なくとも１０回押し出しを行って１００ｎｍの直径を有するＬＵＶを得た。カルセイン封入小胞を遊離カルセインから分離するため、ゲル濾過カラムＳｅｐｈａｄｅｘ  Ｇ−５０を使用した。総リン測定アッセイを用いて溶出したリポソームの濃度を決定した。蛍光分光測定（フォトン・テクノロジー・インターナショナル社モデル８１４）を４９０ｎｍの励起波長と５２０ｎｍの発光波長で使用して、ＡＭシリーズ化合物によって誘導されるリポソームからのカルセインの漏出をモニターすることができた。撹拌されているキュベットの中でＡＭシリーズ化合物に対してＬＵＶ懸濁液と脂質のアリコットを２、４および８の比率で混合し、蛍光発光強度をモニターした。０．１％のトリトンＸ−１００を使用して１００％の漏出時の強度を決定した。Ｉ０とＩｔがそれぞれα‐マンゴスチンの添加前と添加後の強度であり、Ｉ∞が０．１％のトリトンＸ−１００の添加後の強度である計算式％Ｌ＝［（Ｉｔ−Ｉ０）／（Ｉ∞−Ｉ０）］×１００］を用いて漏出のパーセンテージ（％Ｌ）を計算した。表４−３Ａは、ＡＭシリーズ化合物によって誘導されたリポソーム（ＤＯＰＥ：ＤＯＰＧ＝３：１）からのカルセイン漏出の割合（％）を示す。不活性キサントンは、脂質に対する化合物の比率が１：２になるまで識別可能な漏出を誘導しなかった。加えて、活性ＡＭシリーズ化合物はＤＯＰＣ：ＤＯＰＳ＝３：１のリポソームからのカルセインの漏出を誘導することもでき、このことはそれらの化合物についてのＨＣ５０値で確証される（表４−３Ｂ）。高低ＨＣ５０値を有するそれらの化合物はより強い漏出の割合（％）を有する。高ＨＣ５０値を有する化合物は無視できるほどのカルセイン漏出（１０％未満）を示す。ＡＭシリーズ化合物の内膜標的化作用をさらに調査するため、大腸菌脂質抽出物を使用してリポソームを構築した。全てのＡＭシリーズ化合物は大腸菌に対して不活性であるが、驚くことに、ＡＭ−０１０、ＡＭ−０１１、ＡＭ−００８、ＡＭ−
０１５、ＡＭ−０１６、ＡＭ０１７は大腸菌脂質抽出物からカルセインの漏出を誘導することができた（表４−３Ｃ）。したがって、グラム陰性細菌の外層（ＬＰＳ）はＡＭシリーズ化合物の内膜への到達を妨害する需要な役割を果たす可能性がある。カルセイン漏出データは活性化合物が内膜標的性であることを強く支持する。
【０２４８】
【表９】
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【０２４９】
【表１０】
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【０２５０】
【表１１】
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【０２５１】
細胞外ＡＴＰ漏出アッセイ
ＡＴＰ漏出アッセイも化合物の内膜標的化特性を試験するための重要なアッセイである。ＡＴＰは膜を傷つけられた細胞から放出され、放出されたＡＴＰの量が検出され得る。対照的に、化合物が膜の崩壊を誘導しない場合、放出された最小限のＡＴＰが検出される。この試験では、組換えホタルルシフェラーゼとその基質であるＤ‐ルシフェリンを使用する生物発光アッセイが用いられた。ＡＴＰはルシフェラーゼがルシフェリンと相互作用して発光するのに必要である。まず、所望の濃度を有するＡＭシリーズ化合物と細菌懸濁液（ＯＤ＝０．４）を３７℃で１０分間インキュベートした。次に、その懸濁液を３０００ｒ．ｐ．ｍ．で５分間遠心分離した。０．５ｍＭのＤ‐ルシフェリン、１．２５μｇ／ｍＬのホタルルシフェラーゼ、ｐＨ７．８で２５ｍＭのトリシン緩衝液、５ｍＭのＭｇＳＯ４、１００μＭのＥＤＴＡおよび１ｍＭのＤＴＴを含有する標準反応溶液を調製し、９６ウェルプレートに添加した。１０ｕＬの培養物溶液の上清を添加し、ルミノメーター（ＴＥＣＡＮインフィニティＭ２００Ｐｒｏ）を使用して放出されたＡＴＰを決定した。８μＭのナイシンを使用して完全ＡＴＰ漏出を引き起こした。図４−４はＡＭシリーズ化合物によって誘導されたＡＴＰ漏出を示す。グラム陽性細菌に対して活性が有る化合物は強いＡＴＰ漏出を誘導することができた。対照的に、不活性化合物はＡＴＰ漏出を誘導することができなかった。その結果は、活性ＡＭシリーズ化合物は内膜標的性であることをさらに示す（図１５を参照のこと）。
【０２５２】
抗菌作用試験の結果は、ＡＭシリーズ化合物は内膜標的性であることを明らかに示している。その機序はＡＭ０１６などの活性ＡＭシリーズ化合物の抗菌特性とよく相関する。図１は、９９．９％を超えるＭＲＳＡが２０分以内に殺菌されたことを示す。膜標的抗菌剤では、細菌による抗菌剤の取込は必要ないため、時間殺菌は非常に速い。その細菌は膜標的抗菌剤と接触すると殺菌される。
【０２５３】
加えて、図６および７は、２０代の連続継代の期間にＭＲＳＡがＡＭ−０１６に対する薬剤耐性を発達させることは困難であることを示す。膜標的抗菌剤に対する薬剤耐性を発達させるためには、細菌は細胞壁または細胞膜の組成を変化させて膜標的抗菌剤との相互作用を防がなくてはならない。しかしながら、膜組成の途方もない変化は複数の変異を必要とし、そのような変化は細胞の生存と相容れない可能性がある。
【０２５４】
実施例１０―  黄色ブドウ球菌の様々な株に対するバンコマイシンおよびダプトマイシンと比較したＡＭ−０１６の抗菌活性
ミューラー・ヒントン培地希釈方法を用いてＡＭ−０１６の抗菌活性を黄色ブドウ球菌の様々な株に対してバンコマイシンおよびダプトマイシンと比較した。
【０２５５】
図１６〜２０は、黄色ブドウ球菌の様々な株に対するＡＭ−０１６、バンコマイシンおよびダプトマイシンの抗菌活性を示す。図に示されるように、ＡＭ−０１６はＭＲＳＡ−２１４５５株（図１６を参照のこと）、ＭＲＳＡ−０９０８０Ｒ株（図１７を参照のこと）、ＭＲＳＡ−４２４１２株（図１８を参照のこと）、ＭＲＳＡ−２１５９５株（図１９を参照のこと）およびＭＲＳＡ−７００６９９株（図２０を参照のこと）に対する（μｇ／ｍｌ単位の最小阻害濃度により判定される）抗菌活性を示す。ＡＭ−０１６は、バンコマイシンと比べるとＭＲＳＡ−０９０８０Ｒ株、ＭＲＳＡ−２１５９５株およびＭＲＳＡ−４２４１２株に対して優れた抗菌活性を示す。しかしながら、ＡＭ−０１６は、ダプトマイシンとバンコマイシンの両方と比べるとＭＲＳＡ−７００６９９株に対して優れた抗菌活性を示し、最小阻害濃度は０．０４８μｇ／ｍｌである。
【０２５６】
最小阻害濃度（ＭＩＣ）は次の通りである。
【表１２】
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【０２５７】
グラム陽性細菌のある特定の他の株に対するＡＭ−０１６とバンコマイシンの最小阻害濃度は下にも提示されている。
【表１３】
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【０２５８】
表に示されるように、ＡＭ−０１６はバンコマイシンと比べて優れた抗菌特性を示す。
【０２５９】
実施例１１―  結核菌に対するα‐マンゴスチン誘導体化合物の抗菌活性
表１０は、結核菌に対する本明細書に記載されるいくつかのα‐マンゴスチン誘導体の抗菌活性を示す。
【０２６０】
【表１４】
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【０２６１】
表１０に提示される結果から分かるように、ＡＭ−００９は結核菌に対して最良の選択性を有するようである。
【０２６２】
文献
[1] Ooi, et al, XF-73, a novel antistaphylococcal membrane-active agent with rapid bactericidal activity, Journal of Antimicrobial Chemotherapy (2009) 64, 735-740.
【０２６３】
応用
前述の開示を読んだ後の当業者にとって、他の様々な改変と改作は、本発明の精神と範囲から逸脱することなく明らかとなる。あらゆるそのような改変と改作は添付の特許請求の範囲の範囲内に納まるものとする。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４ａ】
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【図１４ｂ】
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【図１４ｃ】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【国際調査報告】
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