(57)【要約】  構造式Ｉの化合物の固体非晶質形を含み、最大約９４ｍ２／ｇのＢＥＴ比表面積を有する原薬、このような原薬を含む医薬組成物、このような原薬を調製する工程ならびにこのような原薬および医薬組成物の使用を開示する。【選択図】図１
2014513127.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造式Ｉ
【化１】
2014513127.tif 000027
の化合物を含む原薬であって、前記原薬が固体であり、そして、前記原薬が約２．９ｍ２／ｇから約９４ｍ２／ｇまでのＢＥＴ比表面積を有する、原薬。
【請求項２】
前記原薬が約２．９ｍ２／ｇから約９．６ｍ２／ｇまでのＢＥＴ比表面積を有する、請求項１に記載の原薬。
【請求項３】
前記原薬が約２．９ｍ２／ｇから約９．４ｍ２／ｇまでのＢＥＴ比表面積を有する、請求項１または請求項２に記載の原薬。
【請求項４】
請求項１から３のいずれかに記載の少なくとも１つの原薬および少なくとも１つの医薬的に許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項５】
少なくとも１つの賦形剤をさらに含む、請求項４に記載の医薬組成物。
【請求項６】
原薬を分離する工程であって、前記工程が、
ａ）約５．０℃より低い温度で過飽和溶液から構造式Ｉ
【化２】
2014513127.tif 000028
の化合物を沈殿させてスラリーを形成し、
ｂ）場合により前記スラリーを蒸留して濃縮物を形成し、
ｃ）前記スラリーまたは濃縮物を濾過して湿ったケークを形成し、そして、
ｄ）前記湿ったケークを乾燥して粉末を形成することを含み、
ここで、粉末は、分離した原薬を含み、そして、前記分離された原薬は約２．９ｍ２／ｇから約９４ｍ２／ｇまでのＢＥＴ比表面積を有する、工程。
【請求項７】
前記蒸留ステップｂ）を行う、請求項６に記載の工程。
【請求項８】
前記蒸留ステップｂ）を、約−１５．０℃から約３５．０℃までの範囲の温度で行う、請求項６または請求項７に記載の工程。
【請求項９】
前記蒸留ステップｂ）を、約１５．０℃から約３０．１℃までの範囲の温度で行う、請求項６から８のいずれかに記載の工程。
【請求項１０】
前記蒸留ステップｂ）を、約１５．０℃から約２４．６℃までの範囲の温度で行う、請求項６から９のいずれかに記載の工程。
【請求項１１】
前記蒸留ステップｂ）を、蒸留の最初の１０時間の間、約１５．１℃から約２４．６℃までの範囲の温度で行う、請求項１０に記載の工程。
【請求項１２】
前記蒸留ステップｂ）を、約−１５．０℃から約１５．０℃までの範囲の温度で行う、請求項６から８のいずれか一項に記載の工程。
【請求項１３】
前記蒸留ステップｂ）を、合計２０から３０時間かけて行う、請求項６から１２のいずれかに記載の工程。
【請求項１４】
前記濾過ステップｃ）を、約−１５．０℃から約１５．０℃までの範囲の温度で行う、請求項６から１３のいずれかに記載の工程。
【請求項１５】
原薬を分離する工程であって、
ａ）約５．０℃より低い温度で過飽和溶液から構造式Ｉ
【化３】
2014513127.tif 000029
の化合物を沈殿させてスラリーを形成し、
ｂ）５．０℃から２５℃の間のエージング温度まで前記スラリーを加熱し、一定期間、前記エージング温度で前記スラリーを保持し、
ｃ）約−５．０℃から約３５．０℃の間の温度で前記スラリーを蒸留して濃縮物を形成し、ここで、蒸留の最初の４から６時間の間、蒸留温度が前記エージング温度以下であり、
ｄ）前記濃縮物を濾過して湿ったケークを形成し、そして、
ｅ）前記湿ったケークを乾燥して粉末を形成し、ここで、前記粉末は分離された原薬を含み、そして、前記分離された原薬は約２．９ｍ２／ｇから約９４ｍ２／ｇまでのＢＥＴ比表面積を有する、
ことを含む、工程。
【請求項１６】
前記加熱ステップｂ）を、１４℃から１８℃の間の温度で行う、請求項１４に記載の工程。
【請求項１７】
前記加熱ステップｂ）が、６時間の間、前記温度で前記スラリーを保持することを含む、請求項１５または請求項１６に記載の工程。
【請求項１８】
前記蒸留ステップｃ）を、約１３．０℃から約３０．１℃までの範囲の温度で行う、請求項１５から１７のいずれかに記載の工程。
【請求項１９】
請求項６から１８のいずれかに記載の工程によって調製される、原薬。
【請求項２０】
原薬が約２．９ｍ２／ｇから約９．６ｍ２／ｇまでのＢＥＴ比表面積を有する、請求項１９に記載の原薬。
【請求項２１】
請求項１９または請求項２０に記載の原薬および医薬的に許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項２２】
少なくとも１つの賦形剤をさらに含む、請求項２１に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
治療を必要とする患者における、ＨＣＶ感染症の予防もしくは治療、またはＨＣＶ感染症の可能性もしくは症状の重症度の減少における、請求項１、２、３、１９または２０のいずれかに記載の原薬の使用。
【請求項２４】
治療を必要とする患者における、ＨＣＶ感染症の予防もしくは治療、またはＨＣＶ感染症の可能性もしくは症状の重症度の減少における、請求項４、５、２１または２２のいずれかに記載の医薬組成物の使用。
【請求項２５】
治療を必要とする患者における、ＨＣＶ感染症を予防または治療するための薬剤の調製における、構造式Ｉ
【化４】
2014513127.tif 000030
の化合物の調製における、請求項６から１８のいずれかに記載の工程の使用。
【請求項２６】
治療を必要とする患者における、ＨＣＶ感染症の可能性もしくは症状の重症度を減少するための構造式Ｉ
【化５】
2014513127.tif 000031
の化合物の調製における、請求項６から１８のいずれかに記載の工程の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本開示は、有利な特性を有する、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）の阻害剤を含む原薬、このような原薬を含む医薬組成物、このような原薬を調製する方法、およびこのような原薬によりＣ型肝炎ウイルス感染症を治療する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）感染症は、相当数の感染者に肝硬変および肝細胞癌などの慢性肝疾患をもたらす重大な健康問題である。ＨＣＶ感染症の現在の治療には、遺伝子組換えインターフェロンα単独でまたはヌクレオシド類似体リバビリンと組み合わせた免疫療法が含まれる。
【０００３】
いくつかのウイルス性コード化酵素は、メタロプロテアーゼ（ＮＳ２−３）、セリンプロテアーゼ（ＮＳ３、アミノ酸残基１−１８０）、ヘリカーゼ（ＮＳ３、完全長）、ＮＳ３プロテアーゼ補助因子（ＮＳ４Ａ）、膜タンパク質（ＮＳ４Ｂ）、亜鉛金属タンパク質（ＮＳ５Ａ）およびＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼ（ＮＳ５Ｂ）を含む、治療介入のための推定標的である。ＮＳ３プロテアーゼは、ＮＳ３タンパク質のＮ末端ドメインに位置しており、ＮＳ３／４Ａ部位での分子内切断、およびＮＳ４Ａ／４Ｂ、ＮＳ４Ｂ／５ＡおよびＮＳ５Ａ／５Ｂ接合部での下流の分子間プロセシングの原因となるので、主要な創薬標的と考えられる。
【０００４】
米国特許第７，０１２，０６６号明細書には、ＨＣＶ  ＮＳ３阻害剤として有用であり、ＨＣＶおよびＨＣＶ感染症により引き起こされる症状の治療に有用である化合物が記載されている。このようなＨＣＶ非構造タンパク質３（ＮＳ３）セリンプロテアーゼ阻害剤の１つがボセプレビルである。ボセプレビルは、（１Ｒ，５Ｓ）−Ｎ−［３−アミノ−１−（シクロブチルメチル）−２，３−ジオキソプロピル］−３−［２（Ｓ）−［［［（１，１−ジメチルエチル）アミノ］カルボニル］アミノ］−３，３−ジメチル−１−オキソブチル］−６，６−ジメチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２（Ｓ）−カルボキサミドという化学名を有する。ボセプレビルの構造は、
【化１】
2014513127.tif 000003
【０００５】
である。
【０００６】
米国特許第７，７２８，１６５号明細書、同第７，７２３，５３１号明細書、同第７，５９５，４１９号明細書、同第７，５６９，７０５号明細書、同第７，５２８，２６３号明細書、同第７，３２６，７９５号明細書、同第７，３０９，７１７号明細書および同第６，９９２，２２０号明細書、ならびに米国特許出願公開第２０１１／００３４７０５号明細書、同第２０１０／０２５６３９３号明細書、同第２０１０／０１４５０６９号明細書、同第２０１０／０１４５０１３号明細書、同第２０１０／０１１３８２１号明細書、同第２００９／０３２６２４４号明細書、同第２００８／０２５４１２８号明細書および同第２００８／０１９３５１８号明細書、ならびに国際公開第２００９／０７３３８０号パンフレットには、特定の物理的性状を有する医薬製剤用粒子を調製する工程を含む、このような化合物を調製する工程および／またはこのような化合物を含有する製剤を調製する工程が記載されている。米国特許第７，７７２，１７８号明細書には、ボセプレビルを含む医薬製剤が記載されている。上記の特許および刊行物の各開示は、その全体が組み込まれる。
【０００７】
しかしながら、ＮＳ３／４Ａ部位の分子内切断の強力な阻害剤となる化合物を含む原薬、組成物および製剤を調製する工程の改善が、引き続き必要とされている。本開示はこの必要性に取り組むものである。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】米国特許第７，０１２，０６６号明細書
【特許文献２】米国特許第７，７２８，１６５号明細書
【特許文献３】米国特許第７，７２３，５３１号明細書
【特許文献４】米国特許第７，５９５，４１９号明細書
【特許文献５】米国特許第７，５６９，７０５号明細書
【特許文献６】米国特許第７，５２８，２６３号明細書
【特許文献７】米国特許第７，３２６，７９５号明細書
【特許文献８】米国特許第７，３０９，７１７号明細書
【特許文献９】米国特許第６，９９２，２２０号明細書
【特許文献１０】米国特許出願公開第２０１１／００３４７０５号明細書
【特許文献１１】米国特許出願公開第２０１０／０２５６３９３号明細書
【特許文献１２】米国特許出願公開第２０１０／０１４５０６９号明細書
【特許文献１３】米国特許出願公開第２０１０／０１４５０１３号明細書
【特許文献１４】米国特許出願公開第２０１０／０１１３８２１号明細書
【特許文献１５】米国特許出願公開第２００９／０３２６２４４号明細書
【特許文献１６】米国特許出願公開第２００８／０２５４１２８号明細書
【特許文献１７】米国特許出願公開第２００８／０１９３５１８号明細書
【特許文献１８】国際公開第２００９／０７３３８０号パンフレット
【特許文献１９】米国特許第７，７７２，１７８号明細書
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００９】
ボセプレビルはカプセル封入固体剤形として製造され、販売されている。ボセプレビル原薬は、構造式Ｉ
【化２】
2014513127.tif 000004
【００１０】
の化合物のジアステレオマーのほぼ均等な混合物である。
【００１１】
この化合物は５つのキラル中心を有し、そのうちの４つは製造工程中に制御される。残りのキラル中心は、およそ１：１ジアステレオマー混合物を生成するように制御される。ボセプレビルジアステレオマー混合物は非晶質である。
【００１２】
固体剤形であるので、溶解は経口投与のための生物学的利用能を達成する重要な性能性状である。原薬の比表面積はボセプレビルの溶解に有意な効果を有する。これは、ボセプレビルの十分なｉｎ  ｖｉｖｏ溶解を確保するために制御しなければならない重要な物理化学的特性である。
【００１３】
本発明は、比表面積を限定した原薬、このような原薬を含む医薬組成物、およびこのような原薬を調製する工程に関する。
【００１４】
本発明の他の実施形態、態様および特徴は、後に続く説明、実施例および添付の請求の範囲にさらに記載されているか、またはこれらから明らかである。
【図面の簡単な説明】
【００１５】
【図１】原薬の分離工程の略図である。
【図２】特許請求した発明によるスラリーを調製するのに有用なティー形コネクタ（Ｔｅｅ−ｆｉｔｔｉｎｇ  ａｐｐａｒａｔｕｓ）の概略的な断面図である。
【図３】実施例３による、特許請求した原薬分離工程における蒸留前の原薬のＢＥＴ比表面積と蒸留後の原薬のＢＥＴ比表面積との相関関係をグラフに表したものである。
【図４】実施例３による、特許請求した原薬分離工程におけるプロセシングの間のＢＥＴ比表面積に対する変化をグラフに表したものである。
【図５】表２および実施例３に示す情報をグラフに表したものである。
【図６】実施例１０による、特許請求した原薬分離工程におけるプロセシングの間の原薬のＢＥＴ比表面積を経時的にグラフに表したものである。
【図７Ａ】実施例８の工程により調製されたボセプレビル原薬の形態を図示する。
【図７Ｂ】実施例８の工程により調製されたボセプレビル原薬の形態を図示する。
【図８】実施例９による、異なる平衡温度に関する時間に応じた原薬のＢＥＴ比表面積をグラフに表したものである。
【図９】実施例１１による、原薬のＢＥＴ比表面積に対する熱履歴の効果をグラフに表したものである。
【図１０】実施例１２による、原薬の組成物のＢＥＴ比表面積の効果をグラフに表したものである。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
本発明の第１の実施形態は、構造式Ｉ
【化３】
2014513127.tif 000005
【００１７】
の化合物を含む原薬に関し、ここで、原薬は固体であり、そして、原薬は約２．９ｍ２／ｇから約９４ｍ２／ｇまでのＢＥＴ比表面積を有する。この第１の実施形態の態様では、原薬は約２．９ｍ２／ｇから約９．６ｍ２／ｇまでのＢＥＴ比表面積を有する。この第１の実施形態の特定の態様では、原薬は約２．９ｍ２／ｇから約９．４ｍ２／ｇまでのＢＥＴ比表面積を有する。
【００１８】
本発明の第２の実施形態は、少なくとも１つの原薬および少なくとも１つの医薬的に許容される担体を含む医薬組成物に関し、ここで、少なくとも１つの原薬が構造式Ｉ
【化４】
2014513127.tif 000006
【００１９】
の化合物を含み、原薬は固体であり、そして、原薬は約２．９ｍ２／ｇから約９４ｍ２／ｇまでのＢＥＴ比表面積を有する。この第２の実施形態の態様では、原薬は約２．９ｍ２／ｇから約９．６ｍ２／ｇまでのＢＥＴ比表面積を有する。この第２の実施形態の特定の態様では、原薬は約２．９ｍ２／ｇから約９．４ｍ２／ｇまでのＢＥＴ比表面積を有する。この第２の実施形態の追加の態様では、医薬組成物はさらに少なくとも１つの賦形剤を含む。
【００２０】
本発明の第３の実施形態は原薬を分離する工程に関し、この工程は、ａ）約５．０℃より低い温度で過飽和溶液から構造式Ｉ
【化５】
2014513127.tif 000007
【００２１】
の化合物を沈殿させてスラリーを形成し、ｂ）場合によりスラリーを蒸留して濃縮物を形成し、ｃ）濃縮物を濾過して湿ったケークを形成し、ｄ）湿ったケークを乾燥して粉末を形成することを含み、ここで、粉末は分離した原薬を含み、そして、分離された原薬は約２．９ｍ２／ｇから約９４ｍ２／ｇまでのＢＥＴ比表面積を有する。
【００２２】
この第３の実施形態の第１の態様では、原薬は約２．９ｍ２／ｇから約９．６ｍ２／ｇまでのＢＥＴ比表面積を有する。この第３の実施形態のこの第１の態様の特定の例では、原薬は約２．９ｍ２／ｇから約９．４ｍ２／ｇまでのＢＥＴ比表面積を有する。この第１の態様の全ての例では、ステップは全て第３の実施形態の他の態様の一部または全部に示してある通りである。
【００２３】
第３の実施形態の第２の態様では、蒸留ステップｂ）を行う。この第２の態様の全ての例では、ステップは全て第３の実施形態の他の態様の一部または全部に示してある通りである。
【００２４】
第３の実施形態の第３の態様では、約−１５．０℃から約３５．０℃までの範囲の温度で蒸留ステップｂ）を行う。第３の実施形態の第３の態様における一部の例では、約１５．０℃から約３０．１℃までの範囲（例えば約１５．１℃から約２４．６℃までの範囲）の温度で蒸留ステップｂ）を行う。特定の例では、蒸留の最初の１０時間、約１５．０℃から約３０．１℃までの範囲（例えば約１５．１℃から約２４．６℃までの範囲）の温度で蒸留ステップｂ）を行う。第３の実施形態の第３の態様における一部の追加例では、約−１５．０℃から約１５．０℃までの範囲の温度で蒸留ステップｂ）を行う。この第３の態様の全ての例では、他のステップは全て第３の実施形態の他の態様の一部または全部に示してある通りである。
【００２５】
第３の実施形態の第４の態様では、２０から３０時間（例えば約２４時間）にわたり蒸留ステップｂ）を行う。この第４の態様の全ての例では、他のステップは全て第３の実施形態の他の態様の一部または全部に示してある通りである。
【００２６】
第３の実施形態の第５の態様では、約−２０．０℃から約１５．０℃までの範囲（例えば約−１５．０℃から約１５．０℃までの範囲）の温度で濾過ステップｃ）を行う。この第５の態様の全ての例では、他のステップは全て第３の実施形態の他の態様の一部または全部に示してある通りである。
【００２７】
本発明の第４の実施形態は原薬を分離する工程に関し、ａ）約５．０℃より低い温度で過飽和溶液から構造式Ｉ
【化６】
2014513127.tif 000008
【００２８】
の化合物を沈殿させてスラリーを形成し、ｂ）５．０℃から２５℃の間のエージング温度までスラリーを加熱し、一定期間、エージング温度でスラリーを保持し、ｃ）約−５．０℃から約３５．０℃の間の温度でスラリーを蒸留して濃縮物を形成し、ここで、蒸留の最初の４から６時間の間、蒸留温度はエージング温度以下であり、ｄ）濃縮物を濾過して湿ったケークを形成し、そして、ｅ）湿ったケークを乾燥して粉末を形成することを含み、ここで、粉末は分離した原薬を含み、そして、分離された原薬は約２．９３ｍ２／ｇから約９４ｍ２／ｇまでのＢＥＴ比表面積を有する。
【００２９】
この第４の実施形態の第１の態様では、原薬は約２．９ｍ２／ｇから約９．６ｍ２／ｇまでのＢＥＴ比表面積を有する。この第４の実施形態のこの第１の態様の特定の例では、原薬は約２．９ｍ２／ｇから約９．４ｍ２／ｇまでのＢＥＴ比表面積を有する。この第１の態様の全ての例では、ステップは全て第４の実施形態の他の態様の一部または全部に示してある通りである。
【００３０】
第４の実施形態の第２の態様では、約１４℃から約１８℃までの範囲の温度で加熱ステップｂ）を行う。この第２の態様の全ての例では、他のステップは全て第４の実施形態の他の態様の一部または全部に示してある通りである。
【００３１】
第４の実施形態の第３の態様では、最大１６時間の間、エージング温度で加熱ステップｂ）のスラリーを保持する。特定の例では、６時間の間、エージング温度でスラリーを保持する。この第３の態様の全ての例では、他のステップは全て第４の実施形態の他の態様の一部または全部に示してある通りである。
【００３２】
第４の実施形態の第４の態様では、約０．０℃から約３５．０℃までの範囲の温度で蒸留ステップｃ）を行う。第４の実施形態の第４の態様における一部の例では、約１３．０℃から約３０．１℃までの範囲の温度で蒸留ステップｃ）を行う。この第４の態様の全ての例では、他のステップは全て第４の実施形態の他の態様の一部または全部に示してある通りである。
【００３３】
第４の実施形態の第５の態様では、蒸留の最初の４から６時間の間、エージング温度以下の温度で蒸留ステップｃ）を行う。この第５の態様の全ての例では、他のステップは全て第４の実施形態の他の態様の一部または全部に示してある通りである。
【００３４】
第４の実施形態の第６の態様では、２０から３０時間にわたり蒸留ステップｃ）を行う。この第６の態様の全ての例では、他のステップは全て第４の実施形態の他の態様の一部または全部に示してある通りである。
【００３５】
本発明の第５の実施形態は、第３または第４の実施形態に従った工程によって調製される原薬に関する。第５の実施形態の態様では、原薬は約２．９ｍ２／ｇから約９．６ｍ２／ｇまでのＢＥＴ比表面積を有する。この第５の実施形態の特定の態様では、原薬は約２．９ｍ２／ｇから約９．４ｍ２／ｇまでのＢＥＴ比表面積を有する。
【００３６】
本発明の第６の実施形態は、第５の実施形態による原薬および医薬的に許容される担体を含む医薬組成物に関する。第６の実施形態の態様では、医薬組成物は少なくとも１つの賦形剤をさらに含む。
【００３７】
本発明の第７の実施形態では、本発明の原薬は、下に示す実施例に記載の例示的な化学種から選択する。
【００３８】
本発明の第８の実施形態は、第７の実施形態による原薬および医薬的に許容される担体を含む医薬組成物に関する。第８の実施形態の態様では、医薬組成物は少なくとも１つの賦形剤をさらに含む。
【００３９】
本発明の他の実施形態は、以下を含む。
【００４０】
（ａ）ＨＣＶ抗ウイルス薬、免疫調節薬および抗感染症薬からなる群から選択される第２の治療薬をさらに含む、第２、第６または第８の実施形態の医薬組成物。
【００４１】
（ｂ）ＨＣＶ抗ウイルス薬がＨＣＶプロテアーゼ阻害剤およびＨＣＶ  ＮＳ５Ｂポリメラーゼ阻害剤からなる群から選択される抗ウイルス薬である、（ａ）の医薬組成物。
【００４２】
（ｃ）（ｉ）第２、第６または第８の実施形態の医薬組成物、および（ｉｉ）ＨＣＶ抗ウイルス薬、免疫調節薬および抗感染症薬からなる群から選択される第２の治療薬、の医薬の組み合わせであって、ここで、第２、第６または第８の実施形態の医薬組成物および第２の治療薬は、ＨＣＶ  ＮＳ３プロテアーゼの阻害またはＨＣＶ感染症の治療および／もしくはＨＣＶ感染症の可能性もしくは症状の重症度の減少に対して効果的な組合せとなる量で用いられる、医薬の組み合わせ。
【００４３】
（ｄ）ＨＣＶ抗ウイルス薬が、ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤およびＨＣＶ  ＮＳ５Ｂポリメラーゼ阻害剤からなる群から選択される抗ウイルス薬である、（ｃ）の組み合わせ。
【００４４】
（ｅ）第２、第６または第８の実施形態の医薬組成物の有効量を患者に投与することを含む、治療を必要とする患者のＨＣＶ  ＮＳ３プロテアーゼを阻害する方法。
【００４５】
（ｆ）第２、第６または第８の実施形態の医薬組成物の有効量を患者に投与することを含む、治療を必要とする患者のＨＣＶ感染症を治療する方法および／またはＨＣＶ感染症の可能性もしくは症状の重症度を減少させる方法。
【００４６】
（ｇ）第２、第６または第８の実施形態の医薬組成物を、ＨＣＶ抗ウイルス薬、免疫調節薬および抗感染症薬からなる群から選択される少なくとも１つの第２の治療薬の有効量と併せて投与する、（ｆ）の方法。
【００４７】
（ｈ）ＨＣＶ抗ウイルス薬が、ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤およびＨＣＶ  ＮＳ５Ｂポリメラーゼ阻害剤からなる群から選択されるウイルス薬である（ｇ）の方法。
【００４８】
（ｉ）第２、第６または第８の実施形態または（ａ）から（ｄ）の実施形態の医薬組成物を患者に投与することを含む、治療を必要とする患者のＨＣＶ  ＮＳ３プロテアーゼを阻害する方法。
【００４９】
（ｊ）第２、第６または第８の実施形態または（ａ）から（ｄ）の実施形態の医薬組成物を患者に投与することを含む、治療を必要とする患者のＨＣＶ感染症を治療する方法および／またはＨＣＶ感染症の可能性もしくは症状の重症度を減少させる方法。
【００５０】
（ｋ）第１、第５または第７の実施形態の原薬の、治療を必要とする患者のＨＣＶ感染症の予防もしくは治療またはＨＣＶ感染症の可能性もしくは症状の重症度の減少における使用。本明細書で使用されるように、用語「予防」は、原薬の使用がＨＣＶ感染症の重症度または可能性を減少させ得ることを示し、用語「治療」は、原薬の使用がＨＣＶ感染症に関連する症状のウイルス負荷または重症度を減少し得ることを示す。
【００５１】
（ｌ）第２、第６または第８の実施形態または実施形態（ａ）から（ｄ）の医薬組成物の、治療を必要とする患者のＨＣＶ感染症の予防もしくは治療またはＨＣＶ感染症の可能性もしくは症状の重症度の減少における使用。
【００５２】
（ｍ）治療を必要とする患者のＨＣＶ感染症の予防もしくは治療またはＨＣＶ感染症の可能性もしくは症状の重症度の減少のための化合物を製造するための、第３または第４の実施形態による工程の使用。
【００５３】
（ｎ）治療を必要とする患者のＨＣＶ感染症の可能性または症状の重症度の減少のための化合物を製造するための、第３の実施形態または第４の実施形態による工程の使用。
【００５４】
本発明は、（ｉ）（ａ）ＨＣＶ  ＮＳ３プロテアーゼの阻害、または（ｂ）ＨＣＶ感染症の治療および／もしくはＨＣＶ感染症の可能性もしくは症状の重症度の減少のため、（ｉｉ）そのための薬剤として、または（ｉｉｉ）そのための薬剤の調製に使用するための本発明の原薬も含む。これらの用途では、本発明の原薬は、場合により、ＨＣＶ抗ウイルス薬、抗感染症薬および免疫調節薬から選択される１つまたは複数の第２の治療薬と併せて用いてもよい。
【００５５】
本発明の追加の実施形態には、上記実施形態（ａ）から（ｎ）で述べた医薬組成物、組合せおよび方法、ならびに前節で述べた使用が含まれ、そこで用いる本発明の化合物は、上記化合物の実施形態、態様、クラス、サブクラスまたは特徴のうちの１つの原薬である。
【００５６】
本明細書に示す実施形態では、その組合せが安定した原薬をもたらし、かつ実施形態の説明と一致する程度まで、各実施形態を１つまたは複数の他の実施形態と組み合わせてもよいことが理解されるべきである。上記実施形態（ａ）から（ｎ）として提供される組成物および方法の実施形態には、実施形態の組合せの結果として生じるような実施形態を含む、原薬の全ての実施形態が含まれると理解されるということがさらに理解されるべきである。
【００５７】
有益な中間体およびボセプレビルのような原薬の固体剤形の最終製品の特性を達成するために、製剤工程のロバスト性試験を頻繁に実施して、インペラ速度、造粒溶液の添加速度、湿塊化（ｗｅｔ−ｍａｓｓｉｎｇ）時間、水量、および原薬のＢＥＴ比表面積の潜在的な効果を評価する。さらに、製剤加工性に関する低ＢＥＴ比表面積の効果を別々に試験して、溶解などの望ましい製剤性状をもたらす原薬の最低ＢＥＴ比表面積の値の同定に使用した。ボセプレビルに関し、このような試験を実施例６から８として例証する。
【００５８】
これらの試験によって、特定の範囲の原薬のブルナウアーエメットテラー比表面積（「ＢＥＴ比表面積」または「ＢＥＴ  ＳＳＡ」）が、最終製品で望ましい溶解特性を得るのに望ましいということが確立された。ＢＥＴ比表面積は当業者に公知の物理吸着方法によって測定することができる。ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ  ＤＯＳＡＧＥ  ＦＯＲＭＳ：ＴＡＢＬＥＴＳ，ＶＯＬＵＭＥ  ３：ＭＡＮＵＦＡＣＴＵＲＥ  ＡＮＤ  ＰＲＯＣＥＳＳ  ＣＯＮＴＲＯＬ  ２７７−３０２（Ｌ．Ａｕｇｓｂｕｒｇｅｒ  ＆  Ｓ．Ｗ．Ｈｏａｇ編、Ｉｎｆｏｒｍａ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ  ＵＳＡ  Ｉｎｃ．２００８）のＷｅｂｂ，Ｐ．Ａ．，「Ｓｕｒｆａｃｅ  Ａｒｅａ，Ｐｏｒｏｓｉｔｙ，ａｎｄ  Ｒｅｌａｔｅｄ  Ｐｈｙｓｉｃａｌ  Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓ」に記載されているように、本明細書に記載した測定値は全て、ＴＲＩＳＴＡＲ  ２０００測定器（ＭＩＣＲＯＭＥＲＩＴＩＣＳ，Ｎｏｒｃｒｏｓｓ，ＧＡ）で窒素吸着法を使用して行った。窒素吸着法では、一定時間の間、固体試料が入っている管を特定の温度であらかじめ調整して固体の表面上に吸着したガス／蒸気を除去する。本明細書に記載した実施例に関しては、平衡温度は３０℃、時間は１６時間であった。次いで、管を測定器中に入れて排気する。排気後、管を液体窒素中に沈め、調節弁を用いて既知量の窒素（Ｎ２）ガスを管に導入する。Ｎ２ガスは膨張して管の自由体積を埋める。管の圧力ＰはｎＲＴ／Ｖと同じになることとなり、式中ｎは試料管に導入されたＮ２ガス分子数であり、Ｒは一般ガス定数であり、Ｔは絶対温度であり、Ｖは管の自由体積である。Ｗｅｂｂに（上に）記載されていたように、排気および異なる量のＮ２ガスの充填手順を繰り返すことにより、ＢＥＴ等温線曲線を得ることができ、ＢＥＴ曲線の勾配から固体のＢＥＴ比表面積を算出することができる。
【００５９】
本請求項の原薬を分離する工程には、沈殿、蒸留、濾過および乾燥という主要な４ステップが含まれている。具体的には、原薬を分離する工程は、
ａ）約５．０℃より低い温度で過飽和溶液から構造式Ｉ
【化７】
2014513127.tif 000009
【００６０】
の化合物を沈殿させてスラリーを形成し、
ｂ）場合により前記スラリーを蒸留して濃縮物を形成し、
ｃ）スラリーまたは濃縮物を濾過して湿ったケークを形成し、
ｄ）湿ったケークを乾燥して粉末を形成することを含み、
ここで、粉末は分離した原薬を含み、そして、分離された原薬は約２．９ｍ２／ｇから約９４ｍ２／ｇまでのＢＥＴ比表面積を有する。この分離工程は、図１に示す通りである。
【００６１】
沈殿ステップは粒子形成に関係する唯一のステップである。沈殿条件は、各原薬の物理的性状の初期値にのみ影響を与える。原薬の非晶質性により、原薬の性状は残りの工程を通じて変化し続ける場合がある。
【００６２】
沈殿ステップの粒子形成は、第１の原薬のＢＥＴ比表面積、形成された固体の外観および多形形態を限定する。他の沈殿工程と同様に、それは過飽和および混合強度の２つの因子により影響を受ける。過飽和は流れの組成物によって制御される。混合強度は、バッチとｎ−ヘプタンなどの抗溶剤とを混合するために使用する混合チャンバの幾何構造、抗溶剤：バッチの体積測定比（または速度比も同等に）、および抗溶剤のレイノルズ数による第２の濃度によって制御される。参照により本明細書に組み込まれている国際公開第２００７／１２７３８０（Ａ２）号パンフレット、米国特許出願公開第２００８／０１９３５１８号明細書および同第２００８／０２５４１２８号明細書の各開示には、これらの効果に関する詳細が記載されている。沈殿では、表面積が非常に大きい原薬が生じるが、実施例３に記載した商業規模ティーミキサーの幾何構造および条件について表１に示している。実施例２に記載したように、実験室規模のティーミキサーでは６９ｍ２／ｇから９４ｍ２／ｇの間のさらに大きな表面積が生じた。
【表１】
2014513127.tif 000010
【００６３】
沈殿の間に形成された原薬の高ＢＥＴ比表面積は、不変のままであるかまたは原薬の非晶質性のためにその後の処理中に著しく変化することがある。非晶質の化合物または物質は、特性温度、すなわちガラス転移温度によって特徴付けられる。ガラス転移温度未満では非晶質物質はガラスのようにふるまい、固体の分子の移動は全く起こらないかまたは非常に限定的である。しかしながら、ガラス転移温度より上では、非晶質物質の分子は移動性を獲得する。十分な高温での流動現象が観察されている。さらに、非晶質の原薬がガラス転移温度より高温にある時間は、原薬の特性に影響を与える。ガラス転移温度は、系の組成物に依存し、ＭＴＢＥおよび酢酸のような原薬を溶かす溶媒は、原薬のガラス転移温度を著しく低下させる。同じことが、医薬分子の公知の可塑剤である水についても言える。
【００６４】
この工程の蒸留ステップは、バッチ容器中のバッチ体積をバッチ蒸留することによって成し遂げることができる。蒸留ステップは、還流温度まで溶媒を加熱し、そして真空下で３０Ｘから１０Ｘまでバッチを濃縮することを含み、ここで、Ｘはｋｇで表したバッチサイズのことである。このステップの間、バッチ温度および組成物は活発に変化する。原薬のＢＥＴ比表面積のほとんどの変化がこのステップの間に起こる。
【００６５】
蒸留ステップの間、温度および組成物の両方は経時的に変化する。従って、蒸留ステップが原薬のＢＥＴ比表面積を限定すると予想される。最終の原薬のＢＥＴ比表面積と蒸留ステップ後のＢＥＴ比表面積との間の強い線形相関（相関係数、Ｒ２＝０．９９で示されるように）を説明した図３に示すように、この予想は実現した。先に証明され、国際公開第２００７／１２７３８０（Ａ２）号パンフレット、米国特許出願公開第２００８／０１９３５１８号明細書および同第２００８／０２５４１２８号明細書の中で開示されているように、図４に示すように蒸留の最初の９から１０時間のみが原薬のＢＥＴ比表面積の限定に極めて重要である。
【００６６】
蒸留ステップの間、バッチの温度および組成物は、狭い限度内で制御しなければならない。最初のバッチ組成物を狭い濃度内で制御するならば、バッチ蒸留に関し、組成物を単一パラメータ、すなわち蒸留したバッチ体積％にひとまとめにすることができることは、当業者に公知である。実施例３に記載した条件に従って実行したいくつかのバッチに関するバッチデータを慎重に分析することによって、バッチ温度および蒸留したバッチ体積％が表２に記載した範囲内であったとき、望ましい範囲のＢＥＴ比表面積を有する原薬を得たということが明らかになった。表２は、蒸留の最初の１０時間以内の各３時点に関する一連のバッチ温度および蒸留したバッチ体積％を示しており、−１５．０℃から加熱している間にバッチ温度が１２．１℃を上回る場合、表２の「蒸留の開始」が起こる。図５は、表２および実施例３で得た情報をグラフに表したものである。これらのバッチは全て、２．９ｍ２／ｇから９．６ｍ２／ｇの範囲内のＢＥＴ比表面積を有する原薬を生じた。３０．１℃という全体で最高のバッチ温度がこの範囲に生じたということがさらに明らかになった。従って、驚くべきことに、蒸留の最初の１０時間の間のバッチ蒸留温度および蒸留速度が原薬のＢＥＴ比表面積に影響を与えるということがわかった。
【表２】
2014513127.tif 000011
【００６７】
この説明は、例証となるように意図したものであって、限定されるものではない。本明細書に記載した実施形態の様々な変更または改変を当業者なら思いつくであろう。例えば、低温（−１５．０℃以下など）では原薬のＢＥＴ比表面積は変化しないということが示された。当業者は、沈殿ステップによって生じた値と同程度の高ＢＥＴ比表面積値を保持することとなる冷濾過法を設計することが可能である。または、適切な設備が利用可能な場合、極めて低温（約−１０．０℃〜−１５．０℃未満）で蒸留ステップを実施することが可能である。従って、商業規模ティーミキサーを使用する場合、６０ｍ２／ｇもの高ＢＥＴ比表面積の原薬を分離することが可能であり、また、実験室規模のティーミキサーを使用する場合、９４ｍ２／ｇでさえ可能である。これらの変化は、本発明の趣旨の範囲から逸脱せずに行うことができる。
【００６８】
濾過工程の間、バッチ流（ｂａｔｃｈ  ｓｔｒｅａｍ）の組成は変化しないが、加工温度および時間だけがこのステップの間に変化する。実施例３に記載した工程の濾過ステップの生成物は、湿ったケーク状であり、原薬のガラス転移温度を低下させる水、酢酸（ＡｃＯＨ）およびメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）などの溶媒を小量のみ含有している。ガラス転移温度は濾過温度より極めて高く、従って、原薬のＢＥＴ比表面積の変化は観察されなかった。図４は、実施例３による工程によって調製された商業規模の２つのバッチに関してこのことを示している。さらに、湿ったケークを長期間保持しても原薬のＢＥＴ比表面積に影響を与えない。従って、原薬のＢＥＴ比表面積は、このステップの間に影響を受けない。
【００６９】
蒸留を実施しないなどの本発明の異なる実施形態では、実施例３に記載した工程と比較して、ＭＴＢＥ、酢酸および水分の含有量が大幅に高いことがあり、ガラス転移温度は１０℃〜２０℃未満であることもある。このような実施形態では、濾過温度は原薬のＢＥＴ比表面積に影響を与えることがある。ガラス転移温度未満の温度は、ＢＥＴ比表面積の減少を最小限に抑えるかまたはなくすこととなる。従って、原薬のＢＥＴ比表面積を、濾過温度の操作によって望ましいレベルに制御してもよい。
【００７０】
乾燥ステップでは溶媒を除去する。しかしながら、水、酢酸（ＡｃＯＨ）およびメチルｔｅｒｔ−ブチル・エーテル（ＭＴＢＥ）などの溶媒濃度は、このステップの間、原薬のガラス転移温度を高温に確保するのに十分低く、従って原薬のＢＥＴ比表面積の任意の変化を最小限に抑える。後者は、摩耗によってのみ影響を受け、これは、実施例３に記載した方法に従って調製された商業規模の２つのバッチに関しては図４に示すように乾燥過程の始めにだけ起こり、原薬のＢＥＴ比表面積に著しい影響を与えない。
【００７１】
代替分離工程、または「エージング」分離工程と呼ばれる原薬の分離に関する工程は、
ａ）約５．０℃より低い温度で過飽和溶液から構造式Ｉ
【化８】
2014513127.tif 000012
【００７２】
の化合物を沈殿させてスラリーを形成し、
ｂ）５．０℃から２５℃の間のエージング温度でスラリーを加熱し、一定期間、エージング温度でスラリーを保持し、
ｃ）約−５．０℃から約３５．０℃までの間の温度でスラリーを蒸留して濃縮物を形成し、ここで、蒸留の最初の４から６時間の間、蒸留温度はエージング温度以下であり、
ｄ）濃縮物を濾過して湿ったケークを形成し、そして
ｅ）湿ったケークを乾燥して粉末を形成することを含み、ここで、粉末は分離した原薬を含み、そして、分離した原薬は約２．９ｍ２／ｇから約９４ｍ２／ｇまでのＢＥＴ比表面積を有する。
【００７３】
以前に記載した工程と同様に、この工程の蒸留ステップは、バッチ容器中のバッチ体積をバッチ蒸留することによって成し遂げることができ、そして、濾過ステップの生成物は、湿ったケークの形状でもよい。
【００７４】
沈殿の間、温度は５．０℃未満に維持する。
【００７５】
エージング工程によって、約２．９ｍ２／ｇから約９．６ｍ２／ｇまで（約２．９ｍ２／ｇから約９．４ｍ２／ｇまでなど）の望ましいＢＥＴ比表面積で原薬を得ることができる。エージング温度が低ければ低いほど、それだけ高いＢＥＴ比表面積を有する原薬を得ることとなる。エージング温度が高ければ高いほど、それだけさらに低いＢＥＴ比表面積の原薬を得ることとなり、望ましいパラメータによる製剤には適していない。上記の工程では、ＢＥＴ比表面積の制御をエージングステップで達成する。蒸留ステップは、単に、エージングステップの間に達成した値に原薬のＢＥＴ比表面積を「凍結する」ステップとして働く。この役割に関して、蒸留工程は、表２に記載した入念なバッチ温度−蒸留したバッチ体積％プロファイルに従う必要はない。
【００７６】
実施例
略語
ＡｃＯＨ  酢酸
Ｃ、℃  摂氏温度
ｈ  時間
ＨＣＩ  塩酸
ＫＢｒ  臭化カリウム
ｋｇ  キログラム
Ｋｇ／ｍｉｎ／ｋｇ  固体１ｋｇにつき溶液１分当たりのＫｇ
Ｌ  リットル
Ｍ  モル濃度
ｍ２／ｇ  １グラム当たりの平方メートル
ｍｉｎ  分
ｍＬ  ミリリットル
ＭＴＢＥ  メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル
Ｎ  ノルマル
Ｎ２  窒素ガス
ＮａＯＡｃ  酢酸ナトリウム
ＮａＯＣｌ  次亜塩素酸ナトリウム
ＲＰＭ  毎分回転数
ＲＴ  室温、およそ２５℃
Ｔ  温度
ＴＥＭＰＯ  ２，２，６，６−テトラメチル−１−ピペリジニルオキシフリーラジカル（Ａｌｄｒｉｃｈ社製）
混合チャンバを図２に従って構築した。混合チャンバは、ミキシングティー（１）を含み、ティー流路（ｔｅｅ  ｒｕｎ）すなわち静的ミキサー（３）の流出口脚部（ｏｕｔｌｅｔ  ｌｅｇ）（２）に連結されていてもよく、ここで、抗溶剤の流れは、抗溶剤注入管路（５）を通って直流注入口（４）（ｓｔｒａｉｇｈｔ  ｒｕｎ  ｉｎｌｅｔ）を矢印（６）の方向に貫通し、溶液の流れは、溶液注入管路（８）を介して分岐流路（ｂｒａｎｃｈ  ｒｕｎ）（７）の中を矢印（９）の方向に通過する。下の実施例で、図２に従った混合チャンバの脚部および管路の直径の寸法は、他に断らない限り内径である。
【００７７】
実施例１：ボセプレビルの合成
手順Ａ１
開示が参照により本明細書に組み込まれた米国特許出願第６１／４８２，５９２号明細書の実施例１の手順に従って、構造式Ｉの化合物（ボセプレビル）の前駆体を調製した。
【００７８】
手順Ａ２
開示が参照により本明細書に組み込まれた米国特許出願第６１／４８２，５９２号明細書の実施例３の手順に従って、構造式Ｉの化合物（ボセプレビル）を調製した。
【００７９】
実施例２
外径０．２５インチのバッチ流出口脚部（２）、直径０．１２インチの抗溶剤注入管路（５）を介する直径０．１２インチの直流注入口（４）および直径０．０２６インチの溶液注入管路（８）有する混合チャンバを図２に従って用意した。
【００８０】
実施例１、手順Ａ２の生成物（１９８．５ｇ）をＭＴＢＥ（８８１．３ｇ）に添加して０．２９Ｍの溶液を調製した。最終容量が２６．８ｇの水（２６．８ｇ）および１．１７ｇのＡｃＯＨを含有するように、水およびＡｃＯＨを溶液に添加した。温度２５℃に保持したｎ−ヘプタン２，４００ｍＬ／分と５℃に保持した０．２９Ｍの溶液６２５ｍＬ／分とを混合チャンバ内で混合することにより、スラリーを調製した。混合チャンバの産出物を温度制御ジャケットおよび撹拌パドルを備えた撹拌貯蔵タンクで約２から３分間回収し、ＲＴで保持した。スラリーは、ｎ−ヘプタン（約−２０℃）と接触させることにより、前もって冷却したブーフナー漏斗で直ちに濾過し、約３５から４５℃未満の温度で乾燥し、ＢＥＴ比表面積分析用の試料を採取した。原薬のＢＥＴ比表面積を約９４ｍ２／ｇと測定した。
【００８１】
実施例３
直径１インチのバッチ流出口脚部（２）、直径０．８３４インチの抗溶剤注入管路（５）を介する直径０．８３４インチの直流注入口（４）、および直径０．１２インチの溶液注入管路（８）を有する混合チャンバを、図２に従って用意した。
【００８２】
各１４バッチのために、米国特許出願第６１／４８２，５９２号明細書の実施例３の手順に従って、実施例１、手順Ａ２の生成物を約０．２５Ｍから０．３２Ｍまでの範囲の濃度で含む溶液を調製した。温度−１５℃に保持したｎ−ヘプタン２０，０００ｍＬ／分と５℃に保持でした５，０００ｍＬ／分の溶液とを混合チャンバ内で混合することによりスラリーを調製した。混合チャンバの産出物を、温度制御ジャケット、真空管路および撹拌パドルを備えた撹拌貯蔵タンクで約６．０から６．５時間の間回収し、−１０℃未満の温度に保持した。続いて、温度１５℃でジャケットを運転することによりバッチを温めた。スラリーが温度１２．１℃に達したとき、容器は空になり、蒸留が開始した。
【００８３】
圧力およびジャケット温度を、蒸留中、表３に示すようなバッチ温度およびバッチ体積パーセントに従うように操作した。スラリーが最初に回収したスラリー体積の３３．３３％の体積に達するまで、蒸留を続けた。
【表３】
2014513127.tif 000013
【００８４】
蒸留後、０℃から１０℃の間の温度までバッチを冷却し、濾過し、約２００〜３００Ｌの新しいｎ−ヘプタンで洗浄した。最終的に、バッチを４８℃未満の温度で乾燥してボセプレビル原薬を得た。
【００８５】
スラリー試料を沈殿および蒸留ステップ直後に回収し、濾過し、ｎ−ヘプタン（−１０℃から−２０℃まで）で洗浄し、乾燥し、ＢＥＴ比表面積分析を行った。この分析結果を表４に示す。６０ｍ２／ｇもの原薬の高ＢＥＴ比表面積値を沈殿ステップから得た。表４に示す以下のバッチ温度−蒸留したバッチ体積％プロファイルの他に、蒸留中、３０．１℃の温度を上回らないことによって得た原薬のＢＥＴ比表面積は、３ｍ２／ｇから９．４ｍ２／ｇの間であった。濾過および乾燥ステップ中に原薬のＢＥＴ比表面積のわずかな増加を観察し、そして、最終の原薬のＢＥＴ比表面積は２．９ｍ２／ｇから９．６ｍ２／ｇの間の範囲に及んだ。
【表４】
2014513127.tif 000014
【００８６】
実施例４
直径１インチのバッチ流出口脚部（２）、直径０．８３４インチの抗溶剤注入管路（５）を介する直径１インチの直流注入口（４）、および直径０．１２インチの溶液注入管路（８）を有する混合チャンバを、図２に従って用意した。
【００８７】
実施例１、手順Ａ１の生成物（３２０ｋｇ）、ＫＢｒ（６４ｋｇ）、ＮａＯＡｃ（６４ｋｇ）、ＴＥＭＰＯ（９６ｋｇ）、氷酢酸（２３４ｋｇ）およびＭＴＢＥ（２５６０Ｌ）を後退翼型インペラ温度プローブおよび温度制御ジャケットを備えた１１０００Ｌの反応器に充填した。混合物を１０℃から２０℃の間の温度で冷却した。５％ＮａＯＣｌ溶液（約１１００Ｌ）を２時間から３時間にわたり混合物に添加したが、その間温度を１０℃から２０℃の間に維持した。ＮａＯＣｌ添加後、混合物を３時間かかて撹拌した。次いで、水（３２０Ｌ）を添加し、混合物の温度を０℃から１０℃の間に調整し、有機層と水層とを分離した。次いで、水（１６００Ｌ）でもう１回バッチを洗浄した。アスコルビン酸ナトリウム（３２０ｋｇ）、３６％ＨＣｌ溶液（１６６ｋｇ）および水（１４５０Ｌ）から調製したアスコルビン酸溶液を、約２時間かけてバッチに添加したが、その間温度を５℃から１０℃の間に維持した。混合物を３時間撹拌し、２層を分離した。続いて、水（９００Ｌ）および３６％ＨＣｌ溶液（４５４ｋｇ）から調製した３．５ＮのＨＣｌ溶液でバッチを洗浄したが、その間０℃から１０℃の間の温度を維持した。次いで、２層を分離し、０℃から１０℃の間の温度の水（１６００Ｌ）で有機層を４回洗浄した。次いで、バッチ体積を約１９２０Ｌに調整した。
【００８８】
−２０℃の温度に保持したｎ−ヘプタン２０，０００ｍＬ／分と０℃に保持したバッチ５，０００ｍＬ／分とを混合チャンバで混合することによりスラリーを調製した。混合チャンバの産出物を約６．０時間から６．５時間、温度制御ジャケット、真空管路および撹拌パドルを備えた撹拌貯蔵タンクで回収し、−１０℃未満の温度に保持した。続いて、バッチを１５℃の「エージング」温度まで温め、６時間この温度で平衡化した。６時間が経過するとすぐに容器は空になり、１３℃から１５℃の還流温度で蒸留が開始した。容器を全真空を達成するよう排気し、可能な限り速く蒸留を行った。スラリーが、最初に回収したスラリー体積の３３．３３％の体積に達するまで、２３．１℃未満の温度で蒸留を続けた。
【００８９】
蒸留後、バッチを０℃から１０℃の間の温度まで冷却し、濾過し、約２００〜３００Ｌの新しいｎ−ヘプタンで洗浄した。最終的に、バッチを４８℃未満の温度で乾燥してボセプレビル原薬を得た。スラリー試料を沈殿および蒸留ステップ直後に回収し、濾過し、ｎ−ヘプタンで洗浄し（−１０℃から−２０℃）、乾燥し、ＢＥＴ比表面積分析を行った。結果を表５に示す。優れたバッチ対バッチの再現性を得た。
【表５】
2014513127.tif 000015
【００９０】
実施例５：溶解および高剪断湿式造粒法の試験
実施例３に従って調製した４．１９ｍ２／ｇから９．４１ｍ２／ｇの範囲のＢＥＴ比表面積を有するボセプレビル原薬を使用して、半分実施要因統計的実験計画法において、異なる高剪断造粒条件で２０個の医薬品製剤バッチを製造して評価し、製剤工程のロバスト性を決定した。ボセプレビル医薬品を製造するために使用した高剪断湿式造粒製剤方法に対してこのロバスト性試験を実施した。インペラ速度、造粒溶液の添加速度、湿塊化した時間、添加した水量および原薬装填などのいくつかのプロセシングパラメータを、４つの反復された中心点を有する半分実施要因統計的実験計画法で試験した。１５０Ｌの高剪断造粒機を使用し、３１．２５ｋｇのバッチサイズを使用してこれらの実験を行った。試験した統計デザインおよび造粒パラメータを表６に要約する。
【表６】
2014513127.tif 000016
【００９１】
パドルを備えたＵＳＰ溶解装置２（ＤＩＳＴＥＫ，Ｎｅｗ  Ｂｒｕｎｓｗｉｃｋ，ＮＪ）で、結果として生じた医薬品に溶解試験を行った（米国薬局方（ＵＳＰ）総則７１１溶解（Ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎ）を参照）。０．１％ドデシル硫酸ナトリウムを含有する５０ミリモルの燐酸緩衝液（ｐＨ＝６．８）を使用した。試験は生理学的温度（３７．０℃±０．５℃）で実施した。溶解試験の結果を表７に示すことができる。
【表７】
2014513127.tif 000017
【００９２】
表７からわかるように、４５分後、全２０バッチの試験は７５％溶解基準に合致したかまたはこれを上回った。
【００９３】
ボセプレビル医薬品の製造に使用する高剪断湿式造粒製剤方法に関して、ロバスト性試験を実施した。インペラ速度、造粒溶液の添加速度、湿塊化した時間、添加した水量および原薬装填などのいくつかのプロセシングパラメータを試験した。試験したこれらのプロセスパラメータの範囲を下の表８に示す。３１．２５ｋｇのバッチサイズを使用して１５０Ｌの高剪断造粒機で医薬品のバッチを行った。結果を統計的方法によって解析し、どの要因が最終製品の溶解に有力かを決定した。統計解析の概要を下の表８に示し、試験した各因子に対するｐ値を示す。０．０５未満のｐ値は、９５％信頼レベルで統計的に有意である因子を示し、医薬品溶解に影響があると見なすことができる。表７の結果は、原薬のＢＥＴ比表面積のみが、統計的有意水準で最終製品の溶解速度に直接影響を及ぼしたということを明白に示している。
【表８】
2014513127.tif 000018
【００９４】
この試験からわかるように、ＢＥＴ比表面積のみが溶解に関する統計的に有意な効果を有する。
【００９５】
実施例６：低ＢＥＴ比表面積試験
実施例３のプロセスパラメータに従って、２．９３ｍ２／ｇおよび２．０１ｍ２／ｇのＢＥＴ比表面積を有するボセプレビル原薬を調製した。
【００９６】
２．９３ｍ２／ｇ  ＢＥＴ比表面積
表３に記載した蒸留プロファイルに従って２．９３ｍ２／ｇのＢＥＴ比表面積を有する原薬を調製し、３０Ｌの高剪断造粒機および表９のパラメータを使用して、６．２５ｋｇのバッチサイズで医薬品バッチを製造した。結果として生じた溶解性能を、表１０に要約する。
【表９】
2014513127.tif 000019
【表１０】
2014513127.tif 000020
【００９７】
表１０からわかるように、２．９３ｍ２／ｇのＢＥＴ比表面積を有するボセプレビル原薬は、７５％の溶解基準に合致するかまたはこれを上回ると予想することができ、従って、望ましい品質および加工性状を有すると予想することができる。
【００９８】
２．０１ｍ２／ｇ  ＢＥＴ比表面積
表１１に記載した蒸留プロファイルに従って、２．０１ｍ２／ｇのＢＥＴ比表面積を有する原薬を得た。
【表１１】
2014513127.tif 000021
【００９９】
２．０１ｍ２／ｇのＢＥＴ比表面積を有するボセプレビル原薬の物理的特性により、この原薬の終了しているロットの粒子を試験することになった。
【０１００】
実施例７：高ＢＥＴ比表面積試験
実施例６のプロセスパラメータに従って調製したボセプレビル原薬を含み、１２．０６ｍ２／ｇのＢＥＴ比表面積を有する固体剤形を調製した。３０Ｌの高剪断造粒機および表１２に記載したパラメータを使用して医薬品バッチを６．２５ｋｇのバッチサイズで製造した。１２．０６ｍ２／ｇのＢＥＴ比表面積を有するボセプレビル原薬の物理的特性は、望ましい範囲内にはなかった。しかしながら、１２．０６ｍ２／ｇのＢＥＴ比表面積を有するボセプレビル原薬の溶解性能を表１３に要約する。
【表１２】
2014513127.tif 000022
【表１３】
2014513127.tif 000023
【０１０１】
表１３からわかるように、１２．０６ｍ２／ｇのＢＥＴ比表面積を有するボセプレビル原薬は、４５分で７５％の溶解基準に合致、またはこれを上回ることが一貫していたわけではなく、従って、望ましい品質および加工性状を有すると推測することはできない。
【０１０２】
実施例８：形態試験
図２に従って、外径０．３７５インチのバッチ流出口脚部（２）、直径０．３０５インチの抗溶剤注入管路（５）を介する直径０．３０５インチの直流注入口（４）、および直径０．０６９インチの溶液注入管路（８）を有する混合チャンバを用意した。
【０１０３】
実施例１、手順Ａ２の生成物（６０８．５ｇ）のＭＴＢＥ（２４５０ｍＬ）溶液を調製した。８４０ｍＬ／分の速度で混合チャンバ中に溶液を添加し、３４００ｍＬ／分の速度で流れるｎ−ヘプタンと合わせてスラリーを形成した。沈殿温度は２０℃に制御した。沈殿後、１つの試料を２０℃で濾過し、第二の試料を１℃／分の速度で５０℃まで加熱した。走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）によって原薬の粒子形態を試験し、粒子の画像を、それぞれ図７Ａおよび図７Ｂとして示す。
【０１０４】
熱した２試料間の形態の相違は容易に明らかである。図７Ａで示した２０℃で濾過した試料は、沈殿の間に得た粒子形態を保持した。図７Ｂで示した５０℃に熱した試料は、互いに融合した粒子からなり、一部の粒子は溶解しているように見える。異なる形態の粒子は、原薬の物理的性状も異なっていた。図７Ｂで示した粉末と比較して、図７Ａに示す粉末はＢＥＴ比表面積が１０倍高く、バルクおよびタップ密度が約２倍高いということが、表１４によりわかる。
【表１４】
2014513127.tif 000024
【０１０５】
実施例９：表面積プロファイル試験
実施例１、手順Ａ２の生成物のスラリーを、ｎ−ヘプタン（４１０．２ｇ、１６．４２質量部）、ＭＴＢＥ（９６．０ｇ、３．８４質量部）およびＡｃＯＨ（０．１４７ｇ、０．０５９質量部）を含有する混合溶媒に、原薬（２５ｇ、１質量部）を懸濁することにより調製した。形成した懸濁液を−１５℃まで冷却した。水（３．３７４ｇ、０．１３５質量部）を添加して原薬を沈殿させ、スラリーを形成し、スラリーを３０分間保持して温度を平衡化した。
【０１０６】
−１５℃の最初の温度でスラリーを保持し、２部に分割した。次いで、２つのスラリーを、それぞれ５℃および０℃の異なる一定の外部温度にさらした。スラリー温度が上昇するにつれて、ＢＥＴ比表面積の急激な減少が経時的に観察され、一定温度に達するとすぐにＢＥＴ比表面積は極めて遅い速度で減少し続けた。図８は、この実施例のスラリーに関するボセプレビル原薬のＢＥＴ比表面積プロファイルを示す。
【０１０７】
図８は、平衡温度が高い方が最終のボセプレビル原薬のＢＥＴ比表面積が低かったことも示している。従って、同一の組成物に関しては、ＢＥＴ比表面積変化の速度は作業温度の上昇とともに増加するが、ボセプレビル原薬のＢＥＴ比表面積の最終値は作業温度の上昇とともに減少することがわかる。
【０１０８】
実施例１０：表面積プロファイル試験
実施例１、手順Ａ２の生成物のｎ−ヘプタン中の試料を、ｎ−ヘプタン（４０８．８ｇ、１５．１４質量部）、ＭＴＢＥ（１．０３６ｇ、３．８４質量部）およびＡｃＯＨ（０．２３７８ｇ、０．０８８質量部）を含有する混合溶媒中に原薬（２７ｇ、１質量部）を懸濁することによって調製した。形成した懸濁液を、−１５℃まで冷却した。水の全体量が３．６４２９ｇ（０．１３５質量部）に達するまで水を添加し、スラリーを３０分間保持して−１５℃で温度を平衡化した。
【０１０９】
スラリーを１４℃のエージング温度まで３から４時間にわたり加熱し、１４℃に保持し、ついに原薬のＢＥＴ比表面積はあまり変化しなくなった。図６は、この実施例に従って原薬のＢＥＴ比表面積の経時的変化を経時的に説明する。図６は、沈殿から得た試料をエージング温度まで加熱している間にＢＥＴ比表面積の減少が起こることを示している。スラリー温度がエージング温度に達すると、ＢＥＴ比表面積の減少は速度を落とし、時間経過につれてＢＥＴ比表面積減少の速度はより小さくなる。エージング温度で３時間保持した後、ＢＥＴ比表面積に極めて小さな変化が起こり、プロセシング時間に対する原薬のＢＥＴ比表面積の依存は非常に弱いということが図６から明らかである。この観察に基づいて、エージング温度での保持期間を６時間に設定して原薬のＢＥＴ比表面積の変化を最小に確保した。
【０１１０】
実施例１１：表面積プロファイル試験
２つのスラリーを以下のように調製した。ラン１に関して、温度５℃を維持しながら、ｎ−ヘプタン（４１０．２ｇ）、ＭＴＢＥ（９８．０ｇ）、ＡｃＯＨ（０．１４５ｇ）および水（３．３７１ｇ）を含有する混合溶媒中で原薬（２５．０ｇ）を懸濁することにより、実施例１、手順Ａ２の生成物のスラリーを調製した。ラン２に関して、温度１５℃を維持しながら、ｎ−ヘプタン（４１０．３ｇ）、ＭＴＢＥ（９８．０ｇ）、ＡｃＯＨ（０．１４３ｇ）および水（３．３７１ｇ）を含有する混合溶媒中で原薬（２５．０ｇ）を懸濁することにより、実施例１、手順Ａ２の生成物のスラリーを調製した。
【０１１１】
ラン１を５℃で１時間平衡化し、次いで、１５℃まで加熱し、２時間その温度を保持した。ラン２を１５℃で１時間平衡化し、次いで、５℃まで冷却し、２時間その温度を保持した。図９は、この実施例に従った原薬のＢＥＴ比表面積の展開を説明する。スラリーを冷却することによって、原薬のＢＥＴ比表面積は特定の値に固定することができ、冷却により作業温度と原薬のガラス転移温度との間の差が減少し、従って、原薬が塊になる速度を固定するということが、図９からわかる。
【０１１２】
実施例１２：組成物試験
実施例１、手順Ａ２の生成物の試料を含有する２つのスラリーを、同量の原薬を同量の異なる混合溶媒中に懸濁することにより調製した。温度−１５℃を維持しながら、ＭＴＢＥ（１０５．５ｇ、４．８０質量部）、水（４．３５３２ｇ、０．１９８質量部）、ＡｃＯＨ（０．２６２ｇ、０．０１１９質量部）およびｎ−ヘプタン（３９７．７ｇ、１８．１質量部）の混合溶媒中にボセプレビル原薬（２２ｇ、１質量部）を懸濁することによって、第１のスラリー（低溶媒／高抗溶剤）を調製した。温度−１５℃を維持しながら、ＭＴＢＥ（８９．４ｇ、２．９８質量部）、水（１．８９２１ｇ、０．０６３質量部）、ＡｃＯＨ（１７７１ｇ、０．００５９質量部）およびｎ−ヘプタン（４４４．０、１４．８質量部）の混合溶媒中にボセプレビル原薬（３０ｇ、１質量部）を懸濁することによって、第２のスラリー（高溶媒／低抗溶剤）を調製した。次いで、同じ一定の外部温度（Ｔ＝１８℃）に両スラリーをさらし、原薬のＢＥＴ比表面積の展開を経時的に監視した。
【０１１３】
図１０に、ボセプレビル原薬のＢＥＴ比表面積プロファイルに関するスラリー組成物のこれらの変化の効果を示す。図１０からわかるように、第１のスラリーの方が原薬のＢＥＴ比表面積が高く、原薬のＢＥＴ比表面積変化の速度は遅かった。第２のスラリーの方が原薬のＢＥＴ比表面積が低く、原薬のＢＥＴ比表面積変化の速度は速かった。
【０１１４】
実施例１３：エージング試験
５つの原薬バッチを実施例４に従って調製した。原薬のＢＥＴ比表面積の結果を表１５に要約する。
【表１５】
2014513127.tif 000025
【０１１５】
表１６は、分離工程の全体にわたり、バッチ１および２についての原薬のＢＥＴ比表面積の展開を示す。原薬のＢＥＴ比表面積はエージングステップで効果的に制御されており、エージングステップ後も全実験目的で不変のままであることが、結果から確かである。分離工程の残りの間の小さな変更は、エージングステップ直後の値の１０％を超えるまでにはＢＥＴ比表面積に影響を与えない。この結果は、蒸留ステップによる溶媒の除去が、エージングステップの間に開始された凝集現象を本質的に停止するという実施例１１の冷却と同様の効果があり、原薬のＢＥＴ比表面積を「固定する」ことを示す。
【表１６】
2014513127.tif 000026
【０１１６】
上記のおよび他の様々な特徴および機能、またはこれらの代替物を、望ましくは他の多くの異なる系または用途に組み合わせてもよいことが理解されよう。また、現在は予想または予期されないそれらの代替物、改変、変形または改善が、続いて当業者によってもたらされる可能性があり、これらもまた添付の特許請求の範囲に包含されることを意図する。
【図１】
2014513127.tif 000032
【図２】
2014513127.tif 000033
【図３】
2014513127.tif 000034
【図４】
2014513127.tif 000035
【図５】
2014513127.tif 000036
【図６】
2014513127.tif 000037
【図７Ａ】
2014513127.tif 000038
【図７Ｂ】
2014513127.tif 000039
【図８】
2014513127.tif 000040
【図９】
2014513127.tif 000041
【図１０】
2014513127.tif 000042
【手続補正書】
【提出日】平成26年1月14日(2014.1.14)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造式Ｉ
【化１】
2014513127.tif 000043
の化合物を含む原薬であって、前記原薬が固体であり、そして、前記原薬が約２．９ｍ２／ｇから約９４ｍ２／ｇまでのＢＥＴ比表面積を有する、原薬。
【請求項２】
前記原薬が約２．９ｍ２／ｇから約９．６ｍ２／ｇまでのＢＥＴ比表面積を有する、請求項１に記載の原薬。
【請求項３】
前記原薬が約２．９ｍ２／ｇから約９．４ｍ２／ｇまでのＢＥＴ比表面積を有する、請求項１または請求項２に記載の原薬。
【請求項４】
請求項１から３のいずれかに記載の少なくとも１つの原薬および少なくとも１つの医薬的に許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項５】
少なくとも１つの賦形剤をさらに含む、請求項４に記載の医薬組成物。
【請求項６】
原薬を分離する工程であって、前記工程が、
ａ）約５．０℃より低い温度で過飽和溶液から構造式Ｉ
【化２】
2014513127.tif 000044
の化合物を沈殿させてスラリーを形成し、
ｂ）場合により前記スラリーを蒸留して濃縮物を形成し、
ｃ）前記スラリーまたは濃縮物を濾過して湿ったケークを形成し、そして、
ｄ）前記湿ったケークを乾燥して粉末を形成することを含み、
ここで、粉末は、分離した原薬を含み、そして、前記分離された原薬は約２．９ｍ２／ｇから約９４ｍ２／ｇまでのＢＥＴ比表面積を有する、工程。
【請求項７】
前記蒸留ステップｂ）を行う、請求項６に記載の工程。
【請求項８】
前記蒸留ステップｂ）を、約−１５．０℃から約３５．０℃までの範囲の温度で行う、請求項６または請求項７に記載の工程。
【請求項９】
前記蒸留ステップｂ）を、約１５．０℃から約３０．１℃までの範囲の温度で行う、請求項６から８のいずれかに記載の工程。
【請求項１０】
前記蒸留ステップｂ）を、約１５．０℃から約２４．６℃までの範囲の温度で行う、請求項６から９のいずれかに記載の工程。
【請求項１１】
前記蒸留ステップｂ）を、蒸留の最初の１０時間の間、約１５．１℃から約２４．６℃までの範囲の温度で行う、請求項１０に記載の工程。
【請求項１２】
前記蒸留ステップｂ）を、約−１５．０℃から約１５．０℃までの範囲の温度で行う、請求項６から８のいずれか一項に記載の工程。
【請求項１３】
前記蒸留ステップｂ）を、合計２０から３０時間かけて行う、請求項６から１２のいずれかに記載の工程。
【請求項１４】
前記濾過ステップｃ）を、約−１５．０℃から約１５．０℃までの範囲の温度で行う、請求項６から１３のいずれかに記載の工程。
【請求項１５】
原薬を分離する工程であって、
ａ）約５．０℃より低い温度で過飽和溶液から構造式Ｉ
【化３】
2014513127.tif 000045
の化合物を沈殿させてスラリーを形成し、
ｂ）５．０℃から２５℃の間のエージング温度まで前記スラリーを加熱し、一定期間、前記エージング温度で前記スラリーを保持し、
ｃ）約−５．０℃から約３５．０℃の間の温度で前記スラリーを蒸留して濃縮物を形成し、ここで、蒸留の最初の４から６時間の間、蒸留温度が前記エージング温度以下であり、
ｄ）前記濃縮物を濾過して湿ったケークを形成し、そして、
ｅ）前記湿ったケークを乾燥して粉末を形成し、ここで、前記粉末は分離された原薬を含み、そして、前記分離された原薬は約２．９ｍ２／ｇから約９４ｍ２／ｇまでのＢＥＴ比表面積を有する、
ことを含む、工程。
【請求項１６】
前記加熱ステップｂ）を、１４℃から１８℃の間の温度で行う、請求項１５に記載の工程。
【請求項１７】
前記加熱ステップｂ）が、６時間の間、前記温度で前記スラリーを保持することを含む、請求項１５または請求項１６に記載の工程。
【請求項１８】
前記蒸留ステップｃ）を、約１３．０℃から約３０．１℃までの範囲の温度で行う、請求項１５から１７のいずれかに記載の工程。
【請求項１９】
請求項６から１８のいずれかに記載の工程によって調製される、原薬。
【請求項２０】
原薬が約２．９ｍ２／ｇから約９．６ｍ２／ｇまでのＢＥＴ比表面積を有する、請求項１９に記載の原薬。
【請求項２１】
請求項１９または請求項２０に記載の原薬および医薬的に許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項２２】
少なくとも１つの賦形剤をさらに含む、請求項２１に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
治療を必要とする患者における、ＨＣＶ感染症の予防もしくは治療、またはＨＣＶ感染症の可能性もしくは症状の重症度の減少における、請求項１、２、３、１９または２０のいずれかに記載の原薬の使用。
【請求項２４】
治療を必要とする患者における、ＨＣＶ感染症の予防もしくは治療、またはＨＣＶ感染症の可能性もしくは症状の重症度の減少における、請求項４、５、２１または２２のいずれかに記載の医薬組成物の使用。
【請求項２５】
治療を必要とする患者における、ＨＣＶ感染症を予防または治療するための薬剤の調製における、構造式Ｉ
【化４】
2014513127.tif 000046
の化合物の調製における、請求項６から１８のいずれかに記載の工程の使用。
【請求項２６】
治療を必要とする患者における、ＨＣＶ感染症の可能性もしくは症状の重症度を減少するための構造式Ｉ
【化５】
2014513127.tif 000047
の化合物の調製における、請求項６から１８のいずれかに記載の工程の使用。
【国際調査報告】
2014513127.tif 000048
2014513127.tif 000049